(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与製剤であって、活性成分としてＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物を含有し、
（ｉ）  ｐＨ５．０〜８．０の条件において、３０ｍｉｎ内で、前記製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度はＹ30≧８０％であること、
（ｉｉ）  ｐＨ５．０〜８．０の条件において、６０ｍｉｎ内で、前記製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度はＹ60≧８０％であること、
から選ばれる一つまたは複数の特徴を有し、
かつ前記経口製剤は、さらに、
（ａ）  Ｘ１≧８５％で、ここで、Ｘ１＝Ｙ１／Ｙ30で、Ｙ１は、前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で３０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、３０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
（ｂ）  Ｘ２≧８５％で、ここで、Ｘ２＝Ｙ２／Ｙ30で、Ｙ２は、前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で６０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、３０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
（ｃ）  Ｘ３≧８５％で、ここで、Ｘ３＝Ｙ３／Ｙ30で、Ｙ３は、前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で１８０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、３０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
（ｄ）  Ｘ４≧８５％で、ここで、Ｘ４＝Ｙ４／Ｙ30で、Ｙ４は、前記経口製剤を温度２５℃±２℃、相対湿度６０％±１０％の条件で３６５日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、３０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
（ｅ）  Ｘ５≧８５％で、ここで、Ｘ５＝Ｙ５／Ｙ60で、Ｙ５は、前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で３０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、６０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
（ｆ）  Ｘ６≧８５％で、ここで、Ｘ６＝Ｙ６／Ｙ60で、Ｙ６は、前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で６０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、６０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
（ｇ）  Ｘ７≧８５％で、ここで、Ｘ７＝Ｙ７／Ｙ60で、Ｙ７は、前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で１８０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、６０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
（ｈ）  Ｘ８≧８５％で、ここで、Ｘ８＝Ｙ８／Ｙ60で、Ｙ８は、前記経口製剤を温度２５℃±２℃、相対湿度６０％±１０％の条件で３６５日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、６０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
から選ばれる一つまたは複数の特徴を有し、
前記経口製剤の中の微晶質セルロースの含有量は、１０質量％以下であり、
前記製剤は、以下の重量部を有する成分を含み、
【表１】
0006626891.tif 000030
ここで、前記活性成分は、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物であり、
前記Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の構造は、式Ｉで表され、
【化１】
0006626891.tif 000031
（式中において，Ｒ1、Ｒ2は独立にＨ、置換または無置換の−Ｃ1-10アルキル基、置換または無置換のＣ3-8シクロアルキル基、置換または無置換のベンゼン環、置換または無置換のベンゾイル基、置換または無置換の−ＣＯＣnＨ2n+1、置換または無置換の−ＣＯ
ＣrＨ2rＣＯＯＣmＨ2m+1、または−ＣＯＣpＨ2pＣＯＯ-Ｗから選ばれ、ここで、ｎ、ｐ、ｒ、ｍはそれぞれ独立に０〜１８の整数であり、ＷはＨ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、１／２Ｃａ2+、１／２Ｍｇ2+、１／２（ＡｌＯＨ）2+、または１／２Ｚｎ2+である。
前記置換とは、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アミン基、カルボキシ基の１〜３個を有することである）
前記経口投与製剤は錠剤である、
ことを特徴とする経口投与製剤。
【請求項２】
前記充填剤は、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、デンプンおよび無機塩のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記崩壊剤は、クロスポビドン（ＰＶＰＰ）、クロスカルメロースナトリウム（ＣＣ  Ｎａ）、カルボキシメチルナトリウムデンプン（ＣＭＳ−Ｎａ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、水添植物油のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記結合剤は、デンプンペースト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポビドン（ＰＶＰ）またはコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ＜商標＞）のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記流動促進剤は、アエロジル＜商標＞およびタルク粉のうちの１種類または２種類以上である、
ことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記充填剤は、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、デンプン、および無機塩のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記崩壊剤は、クロスポビドン（ＰＶＰＰ）、クロスカルメロースナトリウム（ＣＣ  Ｎａ）、カルボキシメチルナトリウムデンプン（ＣＭＳ−Ｎａ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコールのうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記結合剤は、デンプンペースト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポビドン（ＰＶＰ）またはコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ＜商標＞）のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記流動促進剤は、アエロジル＜商標＞、タルク粉のうちの１種類または２種類以上である、
ことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
請求項１に記載の経口投与製剤を製造する方法であって、
（１）  以下の材料を原料として提供する工程と、
【表２】
0006626891.tif 000032
ここで、前記活性成分は、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物である、
（２）  上記材料を経口投与製剤とする工程と、
を含むことを特徴とする、経口投与製剤の製造方法。
【請求項５】
（ｉ）抗腫瘍薬の製造、または
（ｉｉ）前立腺肥大を治療する薬物の製造、
に使用されることを特徴とする請求項１に記載の経口投与製剤の使用。
【請求項６】
前記Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物は、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシ、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシジ酢酸エステル、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−１７β−ヒドロキシ−２β−ヒドロキシモノコハク酸エステル、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジコハク酸エステル、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジ酪酸エステル、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシビス（トリクロロ酢酸エステル）、または
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β−ヒドロキシプロピオン酸エステル−１７β−ヒドロキシコハク酸エステル
である、
ことを特徴とする請求項１に記載の経口投与製剤。
【請求項７】
経口投与製剤であって、活性成分としてＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物を含有し、
（ｉ）  ｐＨ５．０〜８．０の条件において、３０ｍｉｎ内で、前記製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度はＹ30≧８０％であること、
（ｉｉ）  ｐＨ５．０〜８．０の条件において、６０ｍｉｎ内で、前記製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度はＹ60≧８０％であること、
から選ばれる一つまたは複数の特徴を有し、
かつ前記経口製剤は、さらに、
（ａ）  Ｘ１≧８５％で、ここで、Ｘ１＝Ｙ１／Ｙ30で、Ｙ１は、前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で３０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、３０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
（ｂ）  Ｘ２≧８５％で、ここで、Ｘ２＝Ｙ２／Ｙ30で、Ｙ２は、前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で６０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、３０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
（ｃ）  Ｘ３≧８５％で、ここで、Ｘ３＝Ｙ３／Ｙ30で、Ｙ３は、前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で１８０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、３０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
（ｄ）  Ｘ４≧８５％で、ここで、Ｘ４＝Ｙ４／Ｙ30で、Ｙ４は、前記経口製剤を温度２５℃±２℃、相対湿度６０％±１０％の条件で３６５日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、３０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
（ｅ）  Ｘ５≧８５％で、ここで、Ｘ５＝Ｙ５／Ｙ60で、Ｙ５は、前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で３０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、６０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
（ｆ）  Ｘ６≧８５％で、ここで、Ｘ６＝Ｙ６／Ｙ60で、Ｙ６は、前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で６０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、６０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
（ｇ）  Ｘ７≧８５％で、ここで、Ｘ７＝Ｙ７／Ｙ60で、Ｙ７は、前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で１８０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、６０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
（ｈ）  Ｘ８≧８５％で、ここで、Ｘ８＝Ｙ８／Ｙ60で、Ｙ８は、前記経口製剤を温度２５℃±２℃、相対湿度６０％±１０％の条件で３６５日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、６０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であること、
から選ばれる一つまたは複数の特徴を有し、
前記経口製剤の中の微晶質セルロースの含有量は、１０質量％以下であり、
前記製剤は、以下の重量部を有する成分を含み、
【表３】
0006626891.tif 000033
ここで、
前記Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物は、
２α，１７α−ジシアノ−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシ、又は
２α，１７α−ジヒドロキシプロピニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシであり、
前記経口投与製剤は錠剤である、
ことを特徴とする経口投与製剤。
【請求項８】
前記充填剤は、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、デンプンおよび無機塩のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記崩壊剤は、クロスポビドン（ＰＶＰＰ）、クロスカルメロースナトリウム（ＣＣ  Ｎａ）、カルボキシメチルナトリウムデンプン（ＣＭＳ−Ｎａ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、水添植物油のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記結合剤は、デンプンペースト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポビドン（ＰＶＰ）またはコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ＜商標＞）のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記流動促進剤は、アエロジル＜商標＞およびタルク粉のうちの１種類または２種類以上である、
ことを特徴とする請求項７に記載の経口投与製剤。
【請求項９】
（ｉ）抗腫瘍薬の製造、または
（ｉｉ）前立腺肥大を治療する薬物の製造、
に使用されることを特徴とする請求項７に記載の経口投与製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野に属し、具体的に、抗腫瘍作用および抗前立腺肥大作用を有するＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の経口投与製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性成分のＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物は、２０００年に李瑞麟らが自主的に研究・開発して合成した新規な化合物で、動物薬物効果試験では、優れた前立腺肥大の治療作用が示され、その発明特許を持っている（特許番号：ＺＬ００１１６７８１．２）。
【０００３】
その後、発明者らは、長期間のさらなる研究において、本製品は顕著な体内および体外の抗悪性腫瘍活性を有し、設計して抗悪性腫瘍薬物を製造することができることを見出した（特許番号：２０１１１００８８９４６．４）。新規な抗腫瘍薬であるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物は、新規な腫瘍血管新生阻害剤（ｔｕｍｏｒ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＴＡＩ）である。ＴＡＩは、伝統的な化学療法の薬物と異なり、腫瘍の血管新生を阻害または破壊することによって、腫瘍の栄養源を遮断して腫瘍を「飢え死に」させる。ＴＡＩ薬物は、高い選択性を有し、局部の癌細胞および全身転移の病巣を殺傷しつつも、正常細胞に対する毒性が低い。薬物効果実験では、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物は顕著な腫瘍成長抑制作用を有し、腫瘍増殖を抑制すると同時に、動物の体重減少を改善する利点を有することが証明された。正常細胞を影響しないまま選択的に腫瘍細胞の分裂を阻害することによって、腫瘍細胞の拡散を抑制するため、薬物の毒性が低く、治療効果が良い新規な抗腫瘍薬である。
【０００４】
現在、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の製剤は市販されていないし、研究報告もないため、本分野では、治療作用の発揮に有利で、有効な品質が安定で制御可能な剤形の提供が必要である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的は、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物を活性成分とし、品質が安定で制御可能で、薬物の吸収が良く、主剤の治療作用の発揮に有利な新規な経口投与製剤を提供することにある。
【０００６】
本発明の第一では、経口投与製剤であって、活性成分としてＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物を含有し、
（ｉ）  ｐＨ５．０〜８．０の条件において、３０ｍｉｎ内で、前記製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度はＹ３０≧８０％で、好ましくはＹ３０≧８５％で、より好ましくは≧９０％であること、
（ｉｉ）  ｐＨ５．０〜８．０の条件において、６０ｍｉｎ内で、前記製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度はＹ６０≧８０％で、好ましくはＹ６０≧８５％で、より好ましくは≧９０％であること、
から選ばれる一つまたは複数の特徴を有し、
かつ前記経口製剤は、さらに、
（ａ）  Ｘ１≧８５％で、ここで、Ｘ１＝Ｙ１／Ｙ３０で、Ｙ１は前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で３０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、３０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であり、好ましくはＸ１≧９０％で、より好ましくはＸ１≧９５％であること、
（ｂ）  Ｘ２≧８５％で、ここで、Ｘ２＝Ｙ２／Ｙ３０で、Ｙ２は前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で６０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０
の条件において、３０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であり、好ましくはＸ２≧９０％で、より好ましくはＸ２≧９５％であること、
（ｃ）  Ｘ３≧８５％で、ここで、Ｘ３＝Ｙ３／Ｙ３０で、Ｙ３は前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で１８０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、３０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であり、好ましくはＸ３≧９０％であること、
（ｄ）  Ｘ４≧８５％で、ここで、Ｘ４＝Ｙ４／Ｙ３０で、Ｙ４は前記経口製剤を温度２５℃±２℃、相対湿度６０％±１０％の条件で３６５日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、３０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であり、好ましくはＸ４≧９０％であること、
（ｅ）  Ｘ５≧８５％で、ここで、Ｘ５＝Ｙ５／Ｙ６０で、Ｙ５は前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で３０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、６０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であり、好ましくはＸ５≧９０％であること、
（ｆ）  Ｘ６≧８５％で、ここで、Ｘ６＝Ｙ６／Ｙ６０で、Ｙ６は前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で６０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、６０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であり、好ましくはＸ６≧９０％であること、
（ｇ）  Ｘ７≧８５％で、ここで、Ｘ７＝Ｙ７／Ｙ６０で、Ｙ７は前記経口製剤を温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件で１８０日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、６０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であり、好ましくはＸ７≧９０％であること、
（ｈ）  Ｘ８≧８５％で、ここで、Ｘ８＝Ｙ８／Ｙ６０で、Ｙ８は前記経口製剤を温度２５℃±２℃、相対湿度６０％±１０％の条件で３６５日間保存した後、ｐＨ５．０〜８．０の条件において、６０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度であり、好ましくはＸ８≧９０％であること、
から選ばれる一つまたは複数の特徴を有する製剤を提供する。
【０００７】
もう一つの好適な例において、ｐＨ６．０のＰＢＳの条件において、３０ｍｉｎ内で、前記製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度は≧９０％である。
もう一つの好適な例において、前記経口投与製剤を高温度６０度、高湿度９２．５％、光照射強度４５００ｏｘの条件で１０日間置いた時点で、ｐＨ６．０のＰＢＳの条件において、３０ｍｉｎ内で、前記製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度は≧８５％で、好ましくは≧９０％である。
【０００８】
もう一つの好適な例において、前記経口投与製剤を３か月、６か月ひいては１年置いた時点で、ｐＨ６．０のＰＢＳの条件において、３０ｍｉｎ内で、前記製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度は≧８５％で、好ましくは≧９０％である。
【０００９】
もう一つの好ましい例において、前記製剤は、以下の重量部を有する成分を含む。
【００１０】
【表１】
0006626891.tif 000002
【００１１】
ここで、前記活性成分は、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物である。
もう一つの好適な例において、活性成分以外、ほかの成分は主に水溶性補助剤で、ここで、水不溶性補助剤の重量の合計は前記経口投与製剤の補助剤の重量の０〜２０％、好ましくは０〜１０％、最も好ましくは０〜５％を占める。
【００１２】
もう一つの好適な例において、上記成分の重量の合計は前記経口投与製剤の合計重量の７０〜１００％、好ましくは８０〜１００％、より好ましくは９０〜１００％、最も好ましくは９５〜１００％を占める。
【００１３】
もう一つの好適な例において、前記経口投与製剤における微晶質セルロースの含有量は≦１０ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％、より好ましくは１ｗｔ％で、最も好ましくは前記経口投与製剤における微晶質セルロースの含有量は０ｗｔ％である。
【００１４】
もう一つの好適な例において、前記充填剤は、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、デンプンおよび無機塩のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記崩壊剤は、クロスポビドン（ＰＶＰＰ）、クロスカルメロースナトリウム（ＣＣ  Ｎａ）、カルボキシメチルデンプン（ＣＭＳ−Ｎａ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、水添植物油のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記結合剤は、デンプンペースト、ヒドロキシプロピルメチルセルコース（ＨＰＭＣ）、ポビドン（ＰＶＰ）またはコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記流動促進剤は、アエロジルおよびタルク粉のうちの１種類または２種類以上である。
【００１５】
もう一つの好適な例において、前記製剤は、錠剤、顆粒剤、またはカプセルである。
本発明の第二では、以下の重量部を有する成分を含む経口投与製剤を提供する。
【００１６】
【表２】
0006626891.tif 000003
【００１７】
ここで、前記活性成分は、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物である。
もう一つの好適な例において、活性成分以外、製剤に主に水溶性補助剤が含まれる。
もう一つの好適な例において、水不溶性補助剤の重量の合計は前記経口投与製剤の補助剤の重量の０〜２０％、好ましくは０〜１０％、最も好ましくは０〜５％を占める。
【００１８】
もう一つの好適な例において、上記成分の重量の合計は前記経口投与製剤の合計重量の７０〜１００％、好ましくは８０〜１００％、より好ましくは９０〜１００％、最も好ましくは９５〜１００％を占める。
【００１９】
もう一つの好適な例において、前記経口投与製剤における微晶質セルロースの含有量は≦１０ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％、より好ましくは１ｗｔ％で、最も好ましくは前記経口投与製剤における微晶質セルロースの含有量は０ｗｔ％である。
【００２０】
もう一つの好適な例において、前記充填剤は、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、および無機塩のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記崩壊剤は、クロスポビドン（ＰＶＰＰ）、クロスカルメロースナトリウム（ＣＣ  Ｎａ）、カルボキシメチルデンプン（ＣＭＳ−Ｎａ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールのうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記結合剤は、デンプンペースト、ヒドロキシプロピルメチルセルコース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール、ポビドン（ＰＶＰ）またはコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）のうちの１種類または２種類以上で、かつ／または
前記流動促進剤は、アエロジル、タルク粉のうちの１種類または２種類以上である。
【００２１】
もう一つの好適な例において、前記製剤は、錠剤、顆粒剤、またはカプセルである。
もう一つの好適な例において、前記錠剤の重量は１１０〜１３０ｍｇまたは２３０〜２５０ｍｇである。
【００２２】
もう一つの好適な例において、前記錠剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の含有量は１〜１００ｍｇ／錠、好ましくは１〜５０ｍｇ／錠である。
もう一つの好適な例において、前記経口投与製剤の溶出性能は第一に記載のようである。
【００２３】
本発明の第三では、第一また第二に記載の経口投与製剤の製造方法であって、
（１）  以下の材料を原料として提供する工程と、
【００２４】
【表３】
0006626891.tif 000004
【００２５】
ここで、前記活性成分は、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物である。
（２）  上記材料を経口投与製剤とする工程と、
を含む方法を提供する。
【００２６】
もう一つの好適な例において、工程（２）に、粉末直接打錠法、湿式造粒法または乾式造粒法で経口投与製剤を製造することが含まれる。
もう一つの好適な例において、粉末直接打錠法で前記製剤を製造し、製造方法は、
ａ１）等量逐次増加法によって活性成分、充填剤、崩壊剤、結合剤を均一に混合する工程と、
ｂ１）工程ａ１）で得られた混合物に潤滑剤および流動促進剤を入れ、均一に混合した後打錠して前記製剤を得る工程と、
を含む。
【００２７】
もう一つの好適な例において、湿式造粒法で前記製剤を製造し、製造方法は、
ａ２）等量逐次増加法によって活性成分、充填剤、崩壊剤を均一に混合する工程と、
ｂ２）工程ａ２）で得られた混合物に結合剤を入れて混練物を製造する工程と、
ｃ２）工程ｂ２）で得られた混練物を造粒、整粒した後、必要によって崩壊剤、潤滑剤および流動促進剤を入れ、均一に混合した後打錠して前記製剤を得る工程と、
を含む。
【００２８】
もう一つの好適な例において、乾式造粒法で前記製剤を製造し、製造方法は、
ａ３）等量逐次増加法によって活性成分、充填剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤を均一に混合する工程と、
ｂ３）工程ａ３）で得られた混合物を乾式法で造粒、整粒した後、潤滑剤および崩壊剤を入れ、均一に混合した後打錠して前記製剤を得る工程と、
を含む。
【００２９】
本発明において、前記Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の構造は、式Ｉで表される。
【００３０】
【化１】
0006626891.tif 000005
【００３１】
（式中において，Ｒ１、Ｒ２は独立にＨ、置換または無置換の−Ｃ１−１０アルキル基、置換または無置換の−Ｃ３−８シクロアルキル基、置換または無置換のベンゼン環、置換または無置換のベンゾイル基、置換または無置換の−ＣＯＣｎＨ２ｎ＋１、置換または無置換の−ＣＯＣｒＨ２ｒＣＯＯＣｍＨ２ｍ＋＋１、また−ＣＯＣｐＨ２ｐＣＯＯ−Ｗから選ばれ、ここで、ｎ、ｐ、ｒ、ｍはそれぞれ独立に０〜１８の整数で、ＷはＨ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋、１／２Ｃａ２＋、１／２Ｍｇ２＋、１／２（ＡｌＯＨ）２＋、または１／２Ｚｎ２＋である。
【００３２】
前記置換基とは、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アミン基、カルボキシ基の一つまたは複数（たとえば１〜３個）を有することである。）
好ましくは、前記Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物は、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシ化合物、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシジ酢酸エステル化合物、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル化合物、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシ−２β−モノコハク酸エステル化合物、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジコハク酸エステル化合物、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジ酪酸エステル化合物、
２α，１７α−ジヒドロキシプロパギル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシ化合物、
２α，１７α−ジシアノ−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシ化合物、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシビス（トリクロロ酢酸エステル）化合物、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシ−２β−プロピオン酸エステル−１７βコハク酸エステル化合物、
２α，１７α−ジプロパギル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシ化合物、または
２α，１７α−ジプロパギル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル化合物である。
【００３３】
本発明の第四では、第一また第二に記載の経口投与製剤の使用であって、（ｉ）抗腫瘍薬の製造、または（ｉｉ）前立腺肥大を治療する薬物の製造における使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記製剤は腫瘍または前立腺肥大の治療に使用され、投
与量は毎日２．５〜２０ｍｇ／回で、当該投与量は毎日１〜４回服用する。
【００３４】
もう一つの好適な例において、前記腫瘍は、前立腺癌、肝臓癌、膵臓腺癌、胃癌、腸癌、肺癌である。
本発明の経口投与製剤は、活性成分は顕著な悪性腫瘍細胞成長を抑制する作用を有し、薬物毒性が低く、治療効果が良く、標的性を持つ新規な抗悪性腫瘍薬物で、かつこのような化合物は腫瘍細胞だけに特異的に作用し、正常細胞を影響しない。当該活性成分は、さらに、抗前立腺肥大作用を有する。本発明の経口投与製剤は、活性成分と各補助剤の間は優れた相溶性があり、かつ経口投与製剤の安定性が高く、投与が便利で、優れた溶出性能を有し、たとえば温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％、または温度２５℃±２℃、相対湿度６０％±１０％などの条件で３０〜３６５日間保存した後、経口投与製剤の溶出度は置く前と比べてその比は≧８５％で、ひいては≧９０％または≧９５％で、品質が安定で制御可能で、使用は安全で信頼性があり、巨大な社会・経済効果がある。
【００３５】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（例えば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は実施例２で製造された錠剤の各条件における溶出曲線である。
【図２】図２は実施例５で製造された錠剤の各条件における溶出曲線である。
【図３】図３は実施例７で製造された錠剤の各条件における溶出曲線である。
【図４】図４は実施例９で製造された錠剤の各条件における溶出曲線である。
【図５】図５は微晶質セルロース含有錠剤の各条件における溶出曲線である。
【図６】図６は微晶質セルロース含有錠剤の各条件における溶出曲線である。
【発明の実施の形態】
【００３７】
本出願の発明者らは、幅広く深く研究したところ、意外に、経口投与製剤であって、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物を活性成分とし、様々な補助剤を配合し、中では、水不溶性補助剤が占める前記経口投与製剤の補助剤の重量の合計における比率は２０未満％、微晶質セルロースの含有量は≦１０ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％、より好ましくは１ｗｔ％で、最も好ましくは前記経口投与製剤における微晶質セルロースの含有量は０である製剤を研究・開発した。ｐＨ６．０のＰＢＳの条件において、３０ｍｉｎ内で、前記製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度は≧８０％で、好ましくは≧９０％で、３０日、６０日、１２０日、３６５日置いた時点で、経口投与製剤はｐＨ５．０〜８．０の条件において、３０ｍｉｎまたは６０ｍｉｎ内で、製剤におけるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶出度は置く前と比べてその比は≧８５％で、好ましくは≧９０％、ひいては≧９５％である。本発明の経口投与製剤は、品質が安定で制御可能で、消化管内で優れた溶出および吸収を有し、活性成分の治療作用の発揮に有利である。これに基づき、本発明を完成させた。
【００３８】
活性成分
本発明において、用語「活性成分」とは、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物で、以下のような構造を有する。
【００３９】
【化２】
0006626891.tif 000006
【００４０】
（式中において，Ｒ１、Ｒ２は独立にＨ、置換または無置換の−Ｃ１−１０アルキル基、置換または無置換の−Ｃ３−８シクロアルキル基、置換または無置換のベンゼン環、置換または無置換のベンゾイル基、置換または無置換の−ＣＯＣｎＨ２ｎ＋１、置換または無置換の−ＣＯＣｒＨ２ｒＣＯＯＣｍＨ２ｍ＋＋１、また−ＣＯＣｐＨ２ｐＣＯＯ−Ｗから選ばれ、ここで、ｎ、ｐ、ｒ、ｍはそれぞれ独立に０〜１８の整数で、ＷはＨ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋、１／２Ｃａ２＋、１／２Ｍｇ２＋、１／２（ＡｌＯＨ）２＋、または１／２Ｚｎ２＋である。
【００４１】
前記置換基とは、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アミン基、カルボキシ基の一つまたは複数（たとえば１〜３個）を有することである。）
好ましくは、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物は、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシ化合物（Ｉａ）、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシジ酢酸エステル化合物（Ｉｂ）、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル化合物（Ｉｃ）、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシ−２β−モノコハク酸エステル化合物（Ｉｄ）、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジコハク酸エステル化合物（Ｉｅ）、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジ酪酸エステル化合物（Ｉｆ）、
２α，１７α−ジヒドロキシプロパギル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシ化合物（Ｉｇ）、
２α，１７α−ジシアノ−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシ化合物（Ｉｈ）、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシビス（トリクロロ酢酸エステル）化合物（Ｉｉ）、
２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシ−２β−プロピオン酸エステル−１７βコハク酸エステル化合物（Ｉｊ）、
２α，１７α−ジプロパギル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシ化合物（Ｉｋ）、または
２α，１７α−ジプロパギル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル化合物（Ｉｌ）である。
【００４２】
経口投与製剤
本発明は、活性成分がＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物である経口投与製剤に関し、処方前研究によって薬物製剤の研究に根拠を提供する。
【００４３】
処方前研究の結果から、水不溶性薬物であるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物（水中溶解度は６．５μｇ／ｍＬで、局方によって不溶と定義される）は、腸液で良い溶出および吸収があり、体内における輸送、摂取および吸収の機序はいずれも受動拡散で、かつ摂取量は時間と投与量に依存することがわかった。Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物は経口投与様態によって投与することができる。そして、癌の治療に長期間の薬物の服用が必要であるから、経口投与は便利で、患者の適応性を向上させるため、本発明は経口投与、たとえば普通の経口投与錠剤、経口投与カプセルおよびほかの徐放性製剤に設計した。
【００４４】
本発明の経口投与製剤は、成分および各成分の重量部は以下の通りである。
【００４５】
【表４】
0006626891.tif 000007
【００４６】
前記の活性成分は、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物である。
添加される充填剤は１種類または複数種類の錠剤の重量および体積を増やす成分でもよい。本発明において、前記充填剤は、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、デンプンおよび無機塩のうちの１種類または２種類以上である。前記充填剤の使用量は、製剤の合計量の２０〜９５％、好ましくは６０〜９５％、より好ましくは７０〜９５％、最も好ましくは８０〜９５％を占める。乳糖を充填剤とする場合、乳糖の使用量は製剤の合計量の２０〜９５％を、ショ糖を充填剤とする場合、ショ糖の使用量は製剤の合計量の１０〜３０％を、ソルビトールを充填剤とする場合、ソルビトールの使用量は製剤の合計量の２０〜９５％を、マンニトールを充填剤とする場合、マンニトールの使用量は製剤の合計量の２０〜９５％を、無機塩を充填剤とする場合、無機塩の使用量は製剤の合計量の５〜２０％を占める。もう一つの好適な例において、前記充填剤は乳糖、マンニトール、ソルビトールまたはこれらの混合物、好ましくは、前記充填剤は乳糖とマンニトールの混合物である。
【００４７】
前記の崩壊剤は、クロスポビドン（ＰＶＰＰ）、クロスカルメロースナトリウム（ＣＣ
Ｎａ）、カルボキシメチルデンプン（ＣＭＳ−Ｎａ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）のうちの１種類または２種類以上で、中でも、ＰＶＰＰおよびＣＣ  Ｎａが好ましく、最も好ましくはＣＣ  Ｎａである。崩壊剤の使用量の範囲（合計量に対して）は０〜２０％で、通常の使用量は１〜１０％、最も好ましくは３〜５％である。
【００４８】
前記の潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、水添植物油のうちの１種類または２種類以上で、中でも、ステアリン酸マグネシウムが最も好ましい。潤滑剤の使用量の範囲（合計量に対して）は０．１〜５％で、通常の使用量は０．２〜４％、最も好ましくは０．３〜３％である。
【００４９】
使用される結合剤は１種類または複数種類の造粒に有利な成分である。前記の結合剤は、デンプンペースト、ヒドロキシプロピルメチルセルコース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール、ポビドン（ＰＶＰ）またはコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）のうちの１種類または２種類以上である。ＰＶＰが好適である。デンプンペーストを結合剤とする場合、デンプンペーストの使用量は製剤の合計量の１０〜３０％を、ＨＰＭＣを結合剤とする場合、ＨＰＭＣの使用量は製剤の合計量の２〜５％を、ＰＶＰを結合剤とする場合、ＰＶＰの使用量は製剤の合計量の２〜２０％を、ポビドンを結合剤とする場合、コポビドンの使用量は製剤の合計量の０．１〜１０％を占める。
【００５０】
前記の流動促進剤は、アエロジルおよびタルク粉のうちの１種類または２種類以上で、より好ましくはアエロジルである。
もう一つの好適な例において、前記無機塩は、硫酸カルシウム（２分子の結晶水を含む）、リン酸水素カルシウム、薬用炭酸カルシウムなどから選ばれる。
【００５１】
通常、本発明の錠剤は、さらに当業者に熟知のほかの容易に想到できる補助剤を含んでもよく、本発明の錠剤の製造は本分野で公知の製造技術を使用することができる。錠剤の製造時、粉末直接打錠法、湿式造粒打錠法、乾式造粒打錠法を使用することができる。
【００５２】
本発明は、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の通常の錠剤を提供し、薬力学の研究によって確定されたその臨床投与量は、臨床治療の需要を満足するため、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の錠剤の規格を１〜１００ｍｇ／錠、好ましくは１〜５０ｍｇ／錠、たとえば２．５ｍｇ／錠、５ｍｇ／錠、１０ｍｇ／錠、２５ｍｇ／錠などと決定した。
【００５３】
本発明で説明された上述特徴、或いは実施例で説明された特徴は任意に組み合わせることができる。本願説明書で開示されたすべての特徴はいずれの組成物の様態とも併用することができ、説明書で開示された各特徴は、いずれの相同、同等或いは類似の目的の代替性特徴にも任意に替えることができる。そのため、特に説明しない限り、開示された特徴は同等或いは類似の特徴の一般的な例にすぎない。
【００５４】
本発明の利点は、以下の通りである。
（１）腸管内で良い溶出および吸収を有する、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物を活性成分とする新規な経口投与剤形を提供し、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の剤形の空白を満たす。
【００５５】
（２）本発明の経口投与剤形の配合組成は簡単で合理的で、主に水溶性充填剤を使用し、通常の非水溶性微晶質セルロースを使用せず、経口投与剤形の品質は安定で制御可能で、活性成分の治療作用の発揮に有利である。
【００５６】
（３）本発明の経口投与剤形の製造プロセスは簡単で実施しやすく、かつ工業化生産につながりやすい。
（３）本発明の経口投与製剤は、外観が良好で、投与が便利で、使用は安全で信頼性が良く、患者が受けやすく、高い社会と経済の価値を有する。
【００５７】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、百分率および部は重量百分率および重量部である。
【００５８】
別の定義がない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、本分野の技術
者に知られている意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
【００５９】
共通の方法
溶出度
２０１０版の中国薬局方の付録ＸＣ「溶出度測定法」の第二法ペースト法に従って溶出度試験を行った。翼底部から溶出コップの内底部までの距離が２５ｍｍ±２ｍｍになるように、実験前に装置を調整し、回転数を５０ｒｐｍとした。それぞれ脱気処理された溶出媒体、たとえばｐＨ６．０のリン酸塩緩衝液９００ｍＬを量って取り、各溶出コップに置いた。溶出媒体の温度が３７℃±０．５℃に安定したら、被験品を６錠取り、それぞれ６つの溶出コップに投入し、被験品の表面に気泡がないように、装置を起動し、時間をカウントし、所定のサンプリング時間（５、１０、１５、３０、４５、６０ｍｉｎ）の時点で、溶出液１０ｍＬを吸い取ってすぐミクロポアフィルターでろ過し、サンプリングからろ過までの時間を３０秒とした。清澄ろ液を取ってＨＰＬＣ測定を行い、各錠の溶出量を計算した。
【００６０】
また、２０１０版の中国薬局方の付録ＸＩＸＣ「原薬と薬物製剤の安定性試験の指導原則」に従ってＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の錠剤の高温（６０℃）、高湿（２５℃、相対湿度９２．５％）、強光照射（４５００ｌｘ）の加速試験および長期間試験を行い、被験品の溶出度を測定し、そして０日のサンプルと比較した。
【実施例】
【００６１】
［実施例１］
＜投与経路の確定．＞
新薬として、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の製剤の研究は、まず、投与経路を確定した。本実施例は、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶解度、油水分配係数、細胞輸送、細胞摂取および胃腸吸収などの処方前の仕事を研究することによって、投与経路の確定に根拠を提供した。
【００６２】
＜１．１  平衡溶解度の測定＞
異なるｐＨのリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）（ｐＨはそれぞれ１．０、５．０、５．５、５．８、６．０、６．８、７．４）を調製し、平衡法でＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉａ）の異なるｐＨのＰＢＳにおける平衡溶解度を測定した。方法：５  ｍＬの各媒体を栓付き試験管に移し、それぞれ約３０  ｍｇのＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の原薬を入れ、３７℃の恒温シェーカーに置き、１００ｒｐｍで振とうした後、サンプリングし、サンプルのＨＰＬＣ分析を行い、結果を表１に示す。
【００６３】
【表５】
0006626891.tif 000008
【００６４】
結果から、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶解度はｐＨ依存性を有し、ＰＢＳ
溶液のｐＨの上昇に伴って増大したことがわかる。薬物の溶出は溶解度とある程度関連するため、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の酸性条件における溶解度が低いから、この時薬物の溶出は吸収の律速段階になる可能性がある。空腸および回腸のｐＨ条件（空腸におけるｐＨ値は６．５で、小腸近位端におけるｐＨ値は７で、遠位端回腸におけるｐＨ値は７．５である）において、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の溶解度は高く、溶出はＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の吸収を影響する要素にならないかもしれない。
【００６５】
＜１．２  油水分配係数＞
異なるｐＨのＰＢＳを調製し、フラスコ振とう法でＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉａ）の異なるｐＨの緩衝溶液、たとえばＰＢＳ（ｐＨはそれぞれ２．０、４．５、５．０、６．０、６．８、７．４）における油水分配係数を測定した。水で飽和させたｎ−オクタノールを用いて濃度が約１０  ｍｇ／ｍＬのＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の保存液を調製し、それぞれのｎ−オクタノールで飽和させたＰＢＳおよび水溶液５ｍｌを栓付きガラス試験管に取り、それぞれ０．５ｍＬのＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の保存液を入れ、完全に密封し、３７℃恒温槽に置き、２４ｈ振とうした後サンプリングし、水相および油相のサンプルに対してそれぞれＨＰＬＣ分析を行い、それぞれ薬物の水相および油相における濃度を計算し、ＬｏｇＰ＝−Ｌｏｇ（Ｃ油／Ｃ水）で油水分配係数（ＬｏｇＰ）を計算し、結果を表２に示す。
【００６６】
【表６】
0006626891.tif 000009
【００６７】
通常、薬物のＬｏｇＰが高すぎる（＞３）と、薬物の脂溶性が高すぎ、生物膜内から放出されにくいことを示すが、ＬｏｇＰが低すぎる（＜−２）と、薬物の水溶性が高すぎ、生物膜を透過して吸収されにくい。薬物の最適なＬｏｇＰ値は、−１＜ＬｏｇＰ＜２である。
【００６８】
結果から、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物は中性に近い条件において吸収が良い可能性があることが示される。また、胃腸管の異なる部位のｐＨ値はそれぞれ胃１．５〜２．５、十二指腸５．５〜６．１、空腸６．５、回腸７、結腸７．５であるため、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物は腸管で吸収が良い可能性がある。
【００６９】
＜１．３  体外細胞試験＞
＜細胞輸送＞
輸送試験の要求に合うＴｒａｎｓｗｅｌｌプレートを取り、Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩溶液  （ＨＢＳＳ）で薬物含有培養液を調製し、異なる濃度のＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉａ）のＣａｃｏ−２細胞における双方向輸送を考察し、結果を表３に示す。
【００７０】
【表７】
0006626891.tif 000010
【００７１】
結果から、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物のＣａｃｏ−２細胞における見かけ透過係数（Ｐａｐｐ）は濃度の増加に伴って高くなったが、除去率（ＥＲ）はほとんど変化しなかったことがわかり、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の輸送機構は主に受動拡散であることが推測される。各条件におけるＰａｐｐはいずれも＞１×１０−６ｃｍ／ｓで、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物は消化管において吸収がよいことが示唆される。
【００７２】
＜細胞摂取＞
Ｃａｃｏ−２細胞を６ウェルプレートに接種し、細胞が８×１０４個／ｍＬの接種密度に増殖したら、薬物含有培地で細胞を培養し、細胞摂取の摂取時間、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉａ）濃度との関係を考察し、実験終了後、細胞をかき取り、冷凍・解凍を繰り返して細胞を分解させ、細胞サンプルをアセトニトリルで沈殿させた後、ＨＰＬＣ分析を行った。
【００７３】
摂取試験の結果から、摂取量は摂取時間と線形に関連し（ｙ  ＝  ０．２０４ｘ  ＋  ６．１０７，ｒ  ＝  ０．９９５２）、摂取量は摂取時間の増加に伴って増加し、摂取量はＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉａ）の濃度と線形に関連し（ｙ  ＝  ４０．５９ｘ  −  １０．４７，ｒ＝０．９９９４）、摂取量はＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物濃度の増加に伴って増加したことがわかり、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の摂取機構は受動拡散であることが示唆される。
【００７４】
＜１．４  ラット体内試験＞
＜体内腸吸収＞
それぞれフェノールレッドを含有するｐＨ５．５とｐＨ６．８のＰＢＳで適切な濃度のＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉａ）の腸循環液を調製した。実験前に１２ｈ以上断食させたラットを選択し、濃度が０．３ｇ／ｍｌのウレタン溶液（投与量４ｍＬ／Ｋｇ）を腹腔注射して麻酔し、固定し、腹部の真ん中を縦に約３ｃｍ切開し、それぞれ十二指腸（幽門の下流１ｃｍの箇所から、ｐＨ５．５のＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の循環液）、空腸（幽門の下流２０ｃｍの箇所から、ｐＨ６．８のＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の循環液）、回腸（盲腸の上流３０ｃｍの箇所から、ｐＨ６．８のＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の循環液）に挿管し、結紮し、３７℃に加熱しておいた生理食塩水で腸の内容物を洗浄し、さらに空気を導入して生理食塩水を除去し、ガーゼで傷口を覆い、赤外ランプで照射して温度を保ち（３７℃）、還流装置を繋げ、恒温３７℃の５０ｍｌの薬物含有循環液を３ｍＬ／ｍｉｎで５ｍｉｎ平衡化した後、流速を１ｍＬ／ｍｉｎに調節して計時を開始し、それぞれ０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０ｍｉｎで１ｍＬサンプリングし、同時に空白循環液１ｍＬを追加し、サンプルを適切に処理した後ＨＰＬＣ分析を行った。フェノールレッドの濃度によって循環液の体積を校正し、さらにＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の濃度と循環液の体積から循環液における残留薬物量Ｘを計算し、ｌｎＸでｔに対して線形回帰分析を行い、直線の傾きは薬物の吸収速度定数（Ｋａ）で、２  ｈ薬物の吸収量（Ｑ）を吸収前の初期薬物量（Ｘ０）と比べて薬
物の累積吸収百分率（Ｐ）を求め、結果を表４および表５に示す。
【００７５】
【表８】
0006626891.tif 000011
【００７６】
【表９】
0006626891.tif 000012
【００７７】
結果からＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の空腸、回腸における吸収が良く、吸収百分率はいずれも＞５０％で、ｌｎＸでｔに対して線形回帰分析を行い、各回帰直線のｒ値はいずれも＞０．９であることが示され、これは空腸、回腸の部位では、薬物濃度の低下は循環時間と線形関連することを示し、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の吸収の動態学は一次吸収であることが示唆される。Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の吸収量は濃度と優れた線形関連を有し（ｙ＝２０．３４ｘ＋６４９．７，  ｒ＝０．９８６９）、これはＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の吸収機構は受動拡散である可能性があることを示す。腸吸収の結果から、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物は小腸において吸収が良いことが示される。
【００７８】
＜１．５  薬物動態学研究の生物的利用能＞
本製品は動物の体内において吸収が良く、原型薬物であるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉａ）のＡＵＣ０−ｔで、Ｂｅａｇｌｅ犬に１．０  ｍｇ／ｋｇの投与量で胃内投与した後の絶対生物的利用能は５６．８％で、全体内の主要代謝物のＡＵＣ０−ｔで、絶対生物的利用能は９３．０％であった。
【００７９】
注：全体内の主要代謝物は主要代謝物と代謝されていない原型薬物であるＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物および加水分解物である。
以上の処方前研究から、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物は腸液において溶解・吸収が良く、経口投与経路によって投与することができ、癌の治療に長期間の薬物の服用が必要であるから、経口投与は便利で、患者の適応性を向上させるため、本発明は普通の経口投与錠剤、経口投与カプセルおよびほかの徐放性製剤などの経口投与剤形に設計してもよい。
【００８０】
以下、錠剤を例とし、本発明の経口投与製剤の成分および調製を説明する。
［実施例２］
＜錠剤およびその製造＞
【００８１】
【表１０】
0006626891.tif 000013
【００８２】
Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉａ）をキシリトール、マンニトールおよび乳糖と均一に混合した。１２％（ｗｔ／ｖ）のヒドロキシポロピルメチルセルコース水溶液で造粒し、４０度で加熱乾燥し、２０メッシュ篩で整粒した。クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを乾燥顆粒に入れ、均一に混合し、打錠して得られた。
【００８３】
０日のサンプルおよび各影響要素の実験条件で１０日置いたサンプルの溶出曲線は図１を参照し、結果から、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の錠剤は当該溶出条件において、３０ｍｉｎで完全に溶出できることが示された（溶出度は９５％以上）。
【００８４】
また、検出したところ、相対湿度９２．５％、２５℃の条件、光照射強度４５００ｌｘの条件、高温６０℃の条件で１０日置いた時点で、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物と各補助剤の比率は置く前とほぼ同様で、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物は各補助剤の相溶性が良いことが示された。
【００８５】
［実施例３］
＜錠剤およびその製造＞
【００８６】
【表１１】
0006626891.tif 000014
【００８７】
Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉｂ）を乳糖および配合量の半分のクロスポビドンと均一に混合した。４％（ｗｔ／ｖ）のポビドン  Ｋ３０水溶液で造粒し、４０度で加熱乾燥し、２０メッシュ篩で整粒した。ステアリン酸マグネシウム、タルク粉および配
合量の残りのクロスポビドンを乾燥顆粒に入れ、均一に混合し、打錠して得られた。
【００８８】
検出したところ、０日のサンプルおよび高温６０度、光照射強度４５００ｌｘ、高湿９２．５％の条件で１０日置いたサンプルは溶出条件において、３０ｍｉｎの溶出度はいずれも９５％以上であった。
【００８９】
［実施例４］
＜錠剤およびその製造＞
【００９０】
【表１２】
0006626891.tif 000015
【００９１】
Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉｄ）を乳糖、マンニトールと均一に混合した。２０％（ｗｔ／ｖ）のポビドン  Ｋ３０のエタノール溶液（エタノールと水の体積比は３：７）で造粒し、４０度で半分程度に加熱乾燥し、２０メッシュ篩で整粒した後、加熱乾燥した。ステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを乾燥顆粒に入れ、均一に混合し、打錠して得られた。
【００９２】
検出したところ、０日のサンプルおよび高温６０度、光照射強度４５００ｌｘ、高湿９２．５％の条件で１０日置いたサンプルは溶出条件において、３０ｍｉｎの溶出度はいずれも９５％以上であった。
【００９３】
［実施例５］
＜錠剤およびその製造＞
【００９４】
【表１３】
0006626891.tif 000016
【００９５】
Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉｃ）をマンニトール、乳糖、クロスカルメロースナトリウムと均一に混合した。２５％（ｗｔ／ｖ）のデンプンペーストで造粒し、４
０度で半分程度に加熱乾燥し、２０メッシュ篩で整粒した後、加熱乾燥した。ステアリン酸マグネシウムおよびタルク粉を乾燥顆粒に入れ、均一に混合し、打錠して得られた。
【００９６】
０日のサンプルおよび各影響要素の実験条件６０℃、ＲＨ９２．５％および光照射で１０日置いたサンプルの溶出曲線は図２を参照し、結果から、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の錠剤は当該溶出条件において、３０ｍｉｎの溶出度はいずれも９５％以上で、完全に溶出したことが示された。
【００９７】
検出したところ、相対湿度９２．５％、２５℃の条件、光照射強度４５００ｌｘの条件、高温６０℃の条件で１０日置いた時点で、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物と各補助剤の比率は置く前とほぼ同様で、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物は各補助剤の相溶性が良いことが示された。
【００９８】
［実施例６］
＜錠剤およびその製造＞
【００９９】
【表１４】
0006626891.tif 000017
【０１００】
Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉｅ）をソルビトール、アルファー化デンプン、硫酸カルシウムおよびコポビドン  ＶＡ６４と均一に混合し、乾式プレスして粉砕し、２０メッシュ篩で整粒した。カルボキシメチルデンプン、ポリエチレングリコールおよびタルク粉を乾燥顆粒に入れ、均一に混合し、打錠して得られた。
【０１０１】
検出したところ、０日のサンプルおよび各影響要素の実験条件で１０日置いたサンプルは溶出条件において、３０ｍｉｎの溶出度はいずれも９５％以上であった。
［実施例７］
＜錠剤およびその製造＞
【０１０２】
【表１５】
0006626891.tif 000018
【０１０３】
Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉｆ）をヒドロキシポロピルメチルセルコース、マンニトールおよび乳糖と等量逐次増加で均一に混合した。混合物を乾式造粒機で造粒した。クロスカルメロースナトリウム、アエロジルおよびステアリン酸マグネシウムを製造された顆粒に均一に混合し、打錠した。
【０１０４】
０日のサンプルおよび影響要素の実験条件６０℃、ＲＨ９２．５％および光照射で１０日置いたサンプルの溶出曲線は図３を参照し、結果から、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の錠剤は当該溶出条件において、３０ｍｉｎの溶出度はいずれも９５％以上で、完全に溶出したことが示された。
【０１０５】
［実施例８］
＜錠剤およびその製造＞
【０１０６】
【表１６】
0006626891.tif 000019
【０１０７】
Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉｇ）をＬ−ＨＰＣ、マンニトールおよびアルファー化デンプンおよびコポビドン  ＶＡ６４、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アエロジルおよびステアリン酸マグネシウムと等量逐次増加で均一に混合した。得られた粉末をそのまま打錠して得られた。
【０１０８】
検出したところ、０日のサンプルおよび各影響要素の実験条件で１０日置いたサンプルは溶出条件において、３０ｍｉｎの溶出度はいずれも９５％以上であった。
［実施例９］
＜錠剤およびその製造＞
【０１０９】
【表１７】
0006626891.tif 000020
【０１１０】
Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉｈ）をコポビドン  ＶＡ６４、マンニトール、乳糖およびカルボオキシメチルセルロースナトリウムと等量逐次増加で均一に混合した。ステアリン酸マグネシウムおよびタルク粉を等量逐次増加で前の混合物と均一に混合した。得られた粉末をそのまま打錠して得られた。
【０１１１】
前記０日のサンプルおよび影響要素の実験条件６０℃、ＲＨ９２．５％および光照射で１０日置いたサンプルの溶出曲線は図４を参照する。結果から、Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物の錠剤は当該溶出条件において、３０ｍｉｎの溶出度はいずれも９５％以上で、完全に溶出したことが示された。
【０１１２】
［実施例１０］
＜錠剤およびその製造＞
【０１１３】
【表１８】
0006626891.tif 000021
【０１１４】
プロセスは実施例５とほぼ同様で、上記表に示すように異なる点は錠剤の成分だけである。
検出したところ、０日のサンプルおよび各影響要素の実験条件で１０日置いたサンプルは溶出条件において、３０ｍｉｎの溶出度はいずれも９５％以上であった。
【０１１５】
［実施例１１］
＜錠剤およびその製造＞
【０１１６】
【表１９】
0006626891.tif 000022
【０１１７】
プロセスは実施例５とほぼ同様で、上記表に示すように異なる点は錠剤の成分だけで、かつそれぞれ２α，１７α−ジエチニル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシ−２β−プロピオン酸エステル−１７βコハク酸エステル化合物（Ｉｊ）、２α，１７α−ジプロパギル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシ化合物（Ｉｋ）、２α，１７α−ジプロパギル−Ａ−ノル−５αアンドロスタン−２β，１７β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル化合物（Ｉｌ）を錠剤の活性成分とした。
【０１１８】
検出したところ、０日の各サンプルおよび各影響要素の実験条件で１０日置いた各サンプルは溶出条件において、３０ｍｉｎの溶出度はいずれも９５％以上であった。
［実施例１２］
＜加速および長期間の実験＞
２０１０版の中国薬局方の付録ＸＩＸＣ「原薬と薬物製剤の安定性試験の指導原則」に従って、実施例２〜実施例１１で製造されたサンプルに対して加速および長期間の実験を行った。
【０１１９】
表６、表７および表８はそれぞれ実施例２で製造されたサンプルの加速６か月および長期間６か月と２年の溶出度のデータを示す。
【０１２０】
【表２０】
0006626891.tif 000023
【０１２１】
【表２１】
0006626891.tif 000024
【０１２２】
【表２２】
0006626891.tif 000025
【０１２３】
結果から、実施例２で製造されたサンプルが加速６か月の実験を経た３０ｍｉｎにおける溶出度はまだ９１％〜９５％に達し、長期間６か月の実験を経た３０ｍｉｎにおける溶出度も９０％〜９５％に達し、ひいては長期間２年の実験を経た３０ｍｉｎにおける溶出度も８２％〜８８％に達し、優れた溶出性能を有することが示された。
【０１２４】
実施例３〜実施例１１で製造されたサンプルに対して加速および長期間の実験を行った結果から、実施例３〜実施例１１で製造された各サンプルが加速６か月の実験を経た３０ｍｉｎにおける溶出度は９０％〜９５％に達し、長期間６か月の実験を経た３０ｍｉｎにおける溶出度も９０％〜９５％に達し、長期間２年の実験を経た３０ｍｉｎにおける溶出度も８０％〜９０％に達し、優れた溶出性能を有することが示された。
【０１２５】
［比較例１］
＜微晶質セルロースを含有するＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の錠剤＞
【０１２６】
【表２３】
0006626891.tif 000026
【０１２７】
Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物をクロスポビドン、乳糖および微晶質セルロース１０１と均一に混合し、２０％（ｗｔ／ｖ）のポビドン  Ｋ３０の水溶液で造粒し、４０度で半分程度に加熱乾燥し、２０メッシュ篩で整粒した後、加熱乾燥した。ステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを乾燥顆粒に入れ、均一に混合し、打錠して得られた。
【０１２８】
０日のサンプルおよび影響要素の実験条件６０℃、ＲＨ９２．５％および光照射で１０日置いたサンプルの溶出曲線は図５を参照する。０日のサンプルの３０ｍｉｎの溶出度は７５％未満で、影響要素の実験条件６０℃、ＲＨ９２．５％および光照射で１０日置いたサンプルの溶出曲線の３０ｍｉｎの溶出度は６０％未満であった。結果から、各影響要素の条件で置いた後いずれも溶出が遅くなり、溶出が制限される現象があったことが示された。
【０１２９】
［比較例２］
＜微晶質セルロースを含有するＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の錠剤＞
【０１３０】
【表２４】
0006626891.tif 000027
【０１３１】
Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉｈ）をカルボキシメチルデンプン、コポビドン  ＶＡ６４および微晶質セルロース１０２と等量逐次増加で均一に混合した。アエロジルを等量逐次増加で前の混合物と均一に混合した。得られた粉末をそのまま打錠して得られた。
【０１３２】
０日のサンプルおよび影響要素の実験条件６０℃、ＲＨ９２．５％および光照射で１０日置いたサンプルの溶出曲線は図６を参照する。０日のサンプルの３０ｍｉｎの溶出度は約８０％で、影響要素の実験条件６０℃、ＲＨ９２．５％および光照射で１０日置いたサンプルの溶出曲線の３０ｍｉｎの溶出度は約６０％であった。結果から、各影響要素の条件で置いた後いずれも溶出が遅くなり、溶出が制限される現象があったことが示された。
【０１３３】
［比較例３］
＜微晶質セルロースを含有するＡ−ノル−５αアンドロスタン化合物の錠剤＞
【０１３４】
【表２５】
0006626891.tif 000028
【０１３５】
Ａ−ノル−５αアンドロスタン化合物（Ｉｃ）をキシリトール、マンニトール、乳糖および微晶質セルロース１０１と均一に混合した。１２％（ｗｔ／ｖ）のヒドロキシポロピルメチルセルコース水溶液で造粒し、４０度で加熱乾燥し、２０メッシュ篩で整粒した。クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを乾燥顆粒に入れ、均一に混合し、打錠して得られた。
【０１３６】
【表２６】
0006626891.tif 000029
【０１３７】
不溶性補助剤である微晶質セルロースを含有するサンプルを異なる条件で置いた後溶出度を検出し、結果は表９に示すように、不溶性補助剤である微晶質セルロースを含有する配合は、０日のサンプルの３０ｍｉｎの溶出度は約８０％で、４０度で１０日置いた時点での溶出度は約６０％に低下し、６０度で１０日置いた時点での溶出度は約５９％に低下し、かつ各影響要素の条件において、置く時間の延長に伴って溶出度が低くなった。
【０１３８】
以上の実験結果から、補助剤である微晶質セルロースは製剤の安定性および溶出度に対して大きい影響を与えることがわかる。本発明の製剤において、微晶質セルロースの含有量が少ないほど良い（たとえば≦５ｗｔ％、より好ましくは≦１ｗｔ％）が、ひいては微晶質セルロースを含有しない。
【０１３９】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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