(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
キヌレニン経路を阻害することにより治療可能な疾患の治療のための、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物であって、式（Ｉ）の化合物が、
0006603649.tif 000425
(I)
［式中、Ｘ１が、ＣＲ１であり、Ｘ２が、ＣＲ２であり、Ｘ３が、Ｎであり、Ｘ４が、ＣＲ４であり、Ｙが、Ｏであり、Ｚが、ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、アミノアルキル、アルキルカルボキシル、（アルキル）カルボキシアミド、置換されていてもよい（アリール）アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）−、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲＡＲＢ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７及び、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ及びＮＲ７からなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を有し、置換されていてもよいヘテロシクリルオキシからなる群から独立して選択され、
ｎが、０から２であり、
ＲＡ及びＲＢが、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル及びパーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは二環式のＣ６−Ｃ１４アリール、単環式若しくは二環式のヘテロアリール、（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、単環式若しくは二環式のシクロアルキル、単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、アルキルカルボキシル、ヘテロシクリル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ又は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ及びＮＲＡからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルオキシであり、
Ｒ５及びＲ６が、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル及びパーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、並びに、
Ｒ８が、Ｈ又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである］
又はその薬学的に許容され得る塩であり、
前記疾患が、癌、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫媒介性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患又は心血管疾患である、組成物。
【請求項２】
式（Ｉ−Ｃ）：
0006603649.tif 000426
(I-C)
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉ−Ｅ）：
0006603649.tif 000427
(I-E)
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ又はＣＮである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７）２、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又は置換されていてもよいアリールオキシである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ２が、ハロゲンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ又は置換されていてもよいアリールオキシである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｎ（Ｒ７）２又は単環式若しくは二環式の置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、ＣＨ２−アリール、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、アミノアルキル、アルキルカルボキシル、（アルキル）カルボキシアミド、置換されていてもよい（アリール）アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）−、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲＡＲＢ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７並びに、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ及びＮＲ７からなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を有し、置換されていてもよいヘテロシクリルオキシであり、ｎが、０から２である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン又はＣＮである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ４が、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ４が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールアルキルである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ４が、置換されていてもよいアリールアルケニル又は置換されていてもよいアリールアルキニルである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ４が、Ｎ（Ｒ７）２である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ４が、置換されていてもよいジアリールアミン又は置換されていてもよいジフェニルアミンである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ４が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい二環式アリール、ヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｒ４が、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２１】
Ｒ４が、置換されていてもよいピリジン、置換されていてもよいピコリル又は置換されていてもよいピコリンアミドである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
Ｒ４が、置換されていてもよいフェニルである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
Ｒ４が、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
Ｒ４が、置換されていてもよいピリジンである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
Ｒ４が、置換されていてもよい（アルキル）カルボキシアミド、（アリール）カルボキシアミド、（アルキル）アミド、アルキルカルボキシル、（アルコキシ）カルボニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６シクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、パーフルオロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ７）２又はピリミジンである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２６】
Ｒ５又はＲ６が、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル又はパーフルオロアルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
Ｒ５又はＲ６が、置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
Ｒ５又はＲ６が、
0006603649.tif 000428
であり、
式中、ＲＣからＲＧが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、複素環、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＣＮ、−Ｏ（アリール）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
Ｒ５又はＲ６が、
0006603649.tif 000429
であり、
式中、ＲＣからＲＧが、Ｈ、ハロゲン、ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、モルホリン、ピペリジン、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ベンジル、ＣＮ、フェノキシ、エチニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３及びフェニルからなる群から独立して選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
Ｒ５又はＲ６が、
0006603649.tif 000430
であり、
式中、ＲＣからＲＧが、Ｈ及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
ＲＣからＲＧが、Ｈ及び、１つ以上のハロゲンで置換されているアリールからなる群から独立して選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
ＲＣからＲＧが、Ｈ及び、１つ以上のＣｌ又はＦで置換されているアリールからなる群から独立して選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
Ｒ５又はＲ６が、フェニル、２−Ｂｒ−４−Ｆ−フェニル、２，３，４−トリ−Ｃｌ−フェニル、２，３−ジ−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、２−Ｅｔ−フェニル、２，４−ジ−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−３−ＣＮ−フェニル、２，４−ジ−Ｆ−フェニル、２−テトラリン、２，３−ジ−Ｍｅ−フェニル、２−Ｍｅ−４−Ｂｒ−フェニル、２，４−ジ−Ｍｅ−フェニル、２，４−ジ−ＯＭｅ−フェニル、２−ピペリジン−フェニル、３−Ｂｒ−４，５−ジ−Ｆ−フェニル、３−Ｂｒ−４−Ｆ−フェニル、３−Ｂｒ−４−Ｍｅ−フェニル、３−Ｂｒ−フェニル、３−アセチレン−４−Ｆ−フェニル、３−アセチレン−フェニル、３−ＣＦ２Ｍｅ−４−Ｆ−フェニル、３−ＣＦ３−４−Ｂｒ−フェニル、３−ＣＦ３−４−Ｃｌ−フェニル、３−ＣＦ３−４−Ｆ−フェニル、３−ＣＦ３−フェニル、３−ＣＨ２−シクロブチル−フェニル、３−ＣＨ２−シクロプロピル−フェニル、３−ＣＨ２Ｐｈ−フェニル、３−ＣＨＦ２−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、３，５−ジ−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル、３−Ｃｌ−４，６−ジ−Ｆ−フェニル、３−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル、３−Ｃｌ−４−Ｉ−フェニル、３−Ｃｌ−４−Ｍｅ−フェニル、３−Ｃｌ−５−Ｍｅ−フェニル、３，６−ジ−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−６−Ｆ−フェニル、３−Ｃｌ−６−ＯＭｅ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、３−シクロヘキシル−フェニル、３−シクロプロピル−フェニル、３−Ｅｔ−フェニル、３，４，６−トリ−Ｆ−フェニル、３，４−ジ−Ｆ−フェニル、３，５−ジ−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、３−テトラリン、３−Ｉ−フェニル、３−ｉＰｒ−フェニル、３−Ｍｅ−４−Ｃｌ−フェニル、３−Ｍｅ−４−Ｆ−フェニル、３，４−ジ−Ｍｅ−フェニル、３，５−ジ−Ｍｅ−フェニル、３−Ｍｅ−フェニル、３−ＯＣＦ３−４−Ｆ−フェニル、ベンゾ［ｄ］ジオキソラン、３−ＯｉＰｒ−フェニル、３−ＯＭｅ−４−Ｃｌ−フェニル、３，５−ジ−ＯＭｅ−フェニル、３−ＯＭｅ−フェニル、３−Ｐｈ−フェニル、３−クロロピリジル、３−ピリジル、３，５−ジ−ｔＢｕ−フェニル、３−ｔＢｕ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、４−アセチレン−フェニル、４−ＣＦ３−フェニル、４−ＣＨ２Ｐｈ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、４−ＣＮ−フェニル、４−ＣＯＭｅ−フェニル、４−Ｆ−フェニル、４−Ｍｅ−フェニル、４−モルホリン−フェニル、４−ＯＣＦ３−フェニル、４−ＯＰｈ−フェニル又は５−Ｃｌ−６−Ｆ−フェニルである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３４】
Ｒ５又はＲ６が、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
Ｒ５又はＲ６が、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいピリジンである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
各ハロゲンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から独立して選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ハロゲンが、Ｃｌ又はＦである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
Ｒ５又はＲ６が、ベンゾ［ｄ］ジオキソランである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３９】
Ｒ５又はＲ６が、テトラヒドロナフタレンである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４０】
Ｒ５又はＲ６が、ピロリル、インドリル、ピリミジニル、アルキル、ベンジル、シクロアルキリル、ヘテロシクロアルキリル又はヘテロシクロアルキリルアルキルである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４１】
化合物が、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の何れか１つ以上を調節するためのものである、請求項１から４０の何れか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
化合物が、免疫抑制を治療するためのものである、請求項１から４１の何れか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記免疫抑制が、増加したキヌレニンレベル又は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの１つ以上の酵素活性に関連する、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
化合物が、免疫媒介性障害を低下又は除去するためのものである、請求項１から４１の何れか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記疾患が、うつ病、アルツハイマー病、痴呆、精神分裂病、ＨＩＶ感染、マラリア、関節リウマチ、不眠症又は多発性硬化症である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４６】
前記癌が、扁平上皮細胞、腹膜、前立腺、頭部、頸部、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、甲状腺癌、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、胆嚢、子宮、子宮頚、乳房、卵巣、子宮、膣、外陰、睾丸、陰茎、肛門、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、唾液腺、膵臓、脳、脊柱、副腎、皮膚又は白血球の癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４７】
前記化合物が、更に、１つ以上の治療剤を含む、請求項１から４６の何れか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
前記更なる治療剤又は治療が、癌ワクチン、標的化薬剤、標的化抗体、抗体フラグメント、代謝拮抗物質、抗悪性腫瘍剤、葉酸代謝拮抗剤、トキシン、アルキル化剤、ＤＮＡ鎖分解剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗ホルモン剤、免疫調節剤、抗副腎剤、サイトカイン、放射線療法、細胞療法又はホルモン療法を更に含む群から選択される化学療法剤である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記化学療法剤が、ドキソルビシン、エピルビシン、メトトレキサート、パクリタキセル若しくはその誘導体、シクロホスファミド、５−ＦＵ、シスプラチン、ゲムスタビシン、ダクチノマイシン、レバミソール、エトポシド、トポテカン、チオテパ、ビンブラスチン並びにドセタキセル及びカルボプラチン若しくはその誘導体からなる群から選択される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記治療剤が、癌ワクチン、標的化抗体、Ｔ細胞移入療法、標的化薬剤及びホルモン療法である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
前記標的化抗体が、抗−ＣＴＬＡ４、抗−ＰＤ１又は抗−ＰＤ−Ｌ１である、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２−クロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２，４−ジクロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−モルホリノフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，４−ジメチルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，５−ジメチルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，４−ジクロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−ブロモフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−ヨードフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−エチルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−ヨードフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−ベンジルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
３−（（２−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−フルオロベンゾニトリル、
Ｎ３−（４−フェノキシフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２，３、４−トリクロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２，４−ジメトキシフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−エチニルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，５−ジメトキシフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
４−（（２−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾニトリル、
Ｎ３−（ｐ−トリル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
１−（４−（（２−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）エタノン、
Ｎ３−（３−シクロプロピルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−イソプロピルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（ｍ−トリル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（ピリジン−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（５−クロロピリジン−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２，４−ジメチルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２，５−ジクロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタノール、
４−クロロ−Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メトキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−エチニルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン―２，３−ジアミン、
７−エチル−Ｎ３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−ベンジルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−エチル−Ｎ３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−プロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−プロピル−Ｎ３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−プロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−メチル−Ｎ３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−フェニル−Ｎ３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−イソプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−（シクロプロピルメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−７−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−ベンジル−Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−シクロヘキシルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−（シクロブチルメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−エチニルフェニル）−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−エチニルフェニル）−７−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−クロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−エチル−Ｎ３−（３−エチ二ルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
３−（（２−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾニトリル、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−クロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
５−ブトキシ−Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フェノキシ−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−エトキシ−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−シクロヘキシルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−エチル−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−２−イル）フルオロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−（ピリジン−２−イル）フルオロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−フェニルフルオロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル、
Ｎ３−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）フルオロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸、
２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３，５−トリアミン、
Ｎ３−（３−シクロブチルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−シクロペンチルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−フェノキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−２−イルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３，７−トリアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ７−（ピリジン−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３，７−トリアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（フェニルエチニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−（ピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−１−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）安息香酸メチル、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−ヨードフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−モルホリノピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−ブロモ−Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−クロロ−Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−ヨード−５−メトキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２，３，４−トリフルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−ブロモ−Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メトキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−メトキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
５−クロロ−Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ニトロベンゾフラン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−７−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
２−アミノ−３−（（２−クロロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
２−アミノ−３−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
２−アミノ−３−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
２−アミノ−３−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
Ｎ３−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−７−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−フルオロ−Ｎ３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，７−ジフルオロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド、
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（２−クロロフェニル）−Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ７，Ｎ７−ジフェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３，７−トリアミン、
Ｎ３−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２−クロロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（ピリジン−４−イル）−Ｎ３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（ナフタレン−１−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２−クロロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−フルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
４−（２−アミノ−３−（（２−クロロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド、
Ｎ３−（３−クロロフェニル）−５−フルオロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
５−フルオロ−Ｎ３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
５−フルオロ−Ｎ３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
４−（２−アミノ−３−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド、
５−フルオロ−Ｎ３−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−メトキシピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ３−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジアミン、
５−フルオロ−Ｎ３−（４−フルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ３−（２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−フルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−モルホリノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（ナフタレン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジアミン、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−フェニルピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ブチルピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−イソブチルピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−プロピルピコリンアミド、
Ｎ３−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロヘキシルピコリンアミド、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３，５−ジクロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）−Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−エチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
（４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、
（４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノン、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ペンチルピコリンアミド、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３，５−ジメチルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３，５−ジフルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−スチリルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（イソキノリン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ３−（ピリジン−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
３−（（２−アミノ−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゾニトリル、
Ｎ３−（４−クロロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−ヘキシル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−ベンジル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−シクロヘキシル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
（Ｅ）−Ｎ３−（４−フルオロフェニル）−７−スチリルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
（Ｅ）−Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−スチリルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
（Ｅ）−Ｎ３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−スチリルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
２−アミノ−３−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
７−（アミノメチル）−Ｎ３−（３−クロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルアセテート、
Ｎ−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド、
Ｎ３−（２−クロロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イルメチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
（２−アミノ−３−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メタノール、
Ｎ３−（３−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（シクロヘキシルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−スルホンアミド、
２−アミノ−３−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−スルホンアミド、
Ｎ３−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−エチルピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−イソプロピルピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）ピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド、
２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オル、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロフェニル）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４−フルオロフェニル）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（４−メチルピリミジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（６−フルオロピリミジン−４−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（４，５−ジフルオロピリミジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３−クロロフェニル）−７−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−Ｎ３−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（４−（メトキシメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（２−クロロ−６−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ−（４−（２−アミノ−３−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（４−プロポキシフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（４−モルホリノフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
５−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−フルオロフェノール、
５−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−クロロ安息香酸メチル、
３−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）ピコリンアミド）ブタン酸、
７−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−Ｎ３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
５−フルオロ−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
４−（２−アミノ−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド、
４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド、
５−フルオロ−Ｎ３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
７−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−Ｎ３−（３−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
Ｎ３−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピコリンアミド、
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピコリンアミド、
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２，３−ジクロロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン、又は、
からなる群から選択される、化合物。
【請求項５３】
式（ＩＩ）：
0006603649.tif 000431
(II)
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ及びＺが請求項１から４０の何れか一項で定義される通りであり、及びＲ９が、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、
を有するアシル化化合物である、プロドラッグ。
【請求項５４】
Ｒ９が、メチルである、請求項５３に記載のプロドラッグ。
【請求項５５】
式（ＩＩＩ）：
0006603649.tif 000432
(III)
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ及びＺが請求項１から４０の何れか一項で定義される通りであり、Ｒ１０が、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキルである、
を有するカルバメート化合物である、プロドラッグ。
【請求項５６】
Ｒ１０が、メチル、エチル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル及び１−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）エチルから選択される、請求項５５に記載のプロドラッグ。
【請求項５７】
式（ＩＶ）：
0006603649.tif 000433
(IV)
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ及びＺが請求項１から４０の何れか一項で定義される通りであり、Ｒ１１が、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキルである、
を有するジカルバメート化合物である、プロドラッグ。
【請求項５８】
Ｒ１１が、メチル、エチル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル及び１−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）エチルから選択される、請求項５７に記載のプロドラッグ。
【請求項５９】
Ｒ９からＲ１１が、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又は単環式若しくは二環式のＣ６−Ｃ１４アリール若しくはヘテロアリールである、請求項５３から５８の何れか一項に記載のプロドラッグ。
【請求項６０】
（３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバミン酸ベンジル、
（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバミン酸ベンジル、
（３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバミン酸エチル、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバミン酸エチル、
（３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバミン酸メチル、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバミン酸メチル、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（７−シアノ−２−（（エトキシカルボニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバミン酸エチル、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（７−（３−シアノフェニル）−２−（（エトキシカルボニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバミン酸エチル、
（３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−シアノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバミン酸ベンジル、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−７−ヨードフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバミン酸エチル、
（７−（４−カルバモイルフェニル）−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバミン酸エチル、
（７−（（４−カルバモイルフェニル）エチニル）−２−（（エトキシカルボニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバミン酸エチル、
（７−ブロモ−２−（（エトキシカルボニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバミン酸エチル、
（３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバミン酸エチル、
（３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバミン酸エチル、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（７−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−（（エトキシカルボニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバミン酸エチル、
２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−７−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸エチル、
（７−シアノ−２−（（エトキシカルボニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸エチル、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバミン酸エチル、又は、
（３，４−ジフルオロフェニル）（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバミン酸エチルである、請求項５３から５９の何れか一項に記載のプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この非仮出願は、２０１３年３月１４日に出願された、米国特許仮出願第６１７８２８４１号の利益を請求する。同仮出願は、その全体が出典明示により援用される。
【０００２】
本願は、概ね、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１及び／若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２並びに／又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素を調節し、Ｌ−トリプトファンのアミノ酸及びキヌレニン経路の代謝産物の変化したレベルによる疾患及び状態の治療に有効な薬学的化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
必須アミノ酸であるトリプトファン（Ｔｒｐ）は、キヌレニン（ＫＹＮ）経路により異化される。前記キヌレニン経路における最初の速度制限工程は、ヘム含有酸化還元酵素、例えば、トリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１（ＩＤＯ１）及びインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２（ＩＤＯ２）により行われる。ＩＤＯ１及びＩＤＯ２は、そのアミノ酸レベルにおいて、ＴＤＯと非常に限られた相同性を共有する。異なる分子構造を有するにもかかわらず、各酵素は、それらがそれぞれ、トリプトファンを触媒して、Ｎ−ホルミルキヌレニンを形成するという点で、同じ生化学活性を有する。ＩＤＯ１、ＩＤＯ２及び／又はＴＤＯ活性は、局所的なトリプトファン濃度を変化させ、これらの酵素の活性によるキヌレニン経路の代謝産物の蓄積は、免疫抑制に関連する数多くの状態をもたらし得る。
【０００４】
ＩＤＯ１及びＴＤＯは、腫瘍抵抗性の持続性、慢性感染、ＨＩＶ感染、マラリア、統合失調症、うつ病に関連する免疫抑制状態の維持、並びに、子宮における胎児拒絶を防止する向上した免疫寛容の正常な現象に関与する。ＩＤＯ１、ＩＤＯ２及びＴＤＯの活性を阻害する治療剤は、癌及びウイルス感染（例えば、ＨＩＶ−ＡＩＤＳ、ＨＣＶ）に関連する免疫抑制状態において、調節性Ｔ細胞を調節し、細胞傷害性Ｔ細胞を活性化するのに使用され得る。キヌレニン経路、特に、ＩＤＯ１及びＴＤＯの局所的な免疫抑制特性は、癌に関与する。大部分の原発性癌細胞は、ＩＤＯ１を過剰発現することが示されている。更に近年、ＴＤＯが、ヒト脳腫瘍に関与することが示されている。
【０００５】
最も初期の実験により、ＩＤＯ１についての抗菌的な役割が提案された。このことは、ＩＤＯ１によるトリプトファンの局所的な欠損が、微生物の死をもたらすことを示唆する（Yoshidaら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1978, 75(8):3998-4000）。その後の研究により、免疫抑制におけるＩＤＯ１についてのより複雑な役割の発見がもたらされた。これは、同種胎児に対する母体寛容性の場合において最も良く例示される。この場合、ＩＤＯ１が子宮からの胎児拒絶を防止するのにおける免疫抑制の役割を果たす。特定のＩＤＯ１阻害剤を投与された妊娠中のマウスは、Ｔ細胞の誘導により、同種胎児を直ちに拒絶する（Munnら, Science, 1998, 281(5380):1191-3）。ついで、研究から、ＩＤＯ１は、免疫系の特定障害の調節因子として確立されており、新たな宿主において生存するために、移植組織の能力において役割を果たすことが発見された（Raduら, Plast. Reconstr. Surg., 2007 Jun, 119(7):2023-8）。向上したＩＤＯ１活性が、増大したキヌレニン経路の代謝産物をもたらし、末梢、及び最終的に、全身性の免疫寛容をもたらすと考えられる。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの研究により、リンパ球の増殖及び機能が、キヌレニンに巧妙に感受性であることが示唆されている（Fallarinoら, Cell Death and Differentiation, 2002, 9(10):1069-1077）。活性化した樹状細胞によるＩＤＯ１の発現は、Ｔリンパ球における細胞周期の停止の誘導、Ｔリンパ球細胞受容体（ＴＣＲ）の低下調節及び調節性Ｔ細胞（Ｔ−ｒｅｇ）の活性化を含む機構により、免疫応答を抑制する（Ternessら, J. Exp. Med., 2002, 196(4):447-457、Fallarinoら, J. Immunol., 2006, 176(11):6752-6761）。
【０００６】
ＩＤＯ１は、ＨＩＶ感染により慢性的に誘導され、次に、患者における免疫抑制をもたらす調節性Ｔ細胞を増大させる（Sci. Transl. Med., 2010; 2）。ＨＩＶのマウスモデルにおいて、ＩＤＯ１阻害が、ウイルス特異的Ｔ細胞のレベルを向上させ、同時に、ウイルス感染マクロファージの数を減少させ得ることが近年示された（Potulaら, 2005, Blood, 106(7):2382-2390）。ＩＤＯ１活性は、他の寄生虫感染にも関与する。マウスのマラリアモデルにおけるＩＤＯ１の向上した活性が、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＩＤＯ１阻害により無効にされることも示された（Tetsutani K.ら, Parasitology. 2007 7:923-30）。
【０００７】
より近年、数多くの異なるグループにより公表された数多くの報告では、ＩＤＯ１を活性化することによる生存、増殖及び転移に適した寛容原性環境を形成する腫瘍の能力に焦点が当てられている（Prendergast, Nature, 2011, 478(7368):192-4）。腫瘍抵抗性の研究により、細胞が発現するＩＤＯ１が、調節性Ｔ細胞の数を増大させ、細胞傷害性Ｔ細胞応答を抑制することにより、免疫逃避を可能にし、腫瘍寛容を促進し得ることが示されている。
【０００８】
キヌレニン経路及びＩＤＯ１は、子宮における胎児拒絶を防止する母体寛容及び免疫抑制プロセスにおいて役割を果たすとも考えられている（Munnら, Science, 1998, 281(5380):1191-1193）。特定のＩＤＯ１阻害剤を投与された妊娠中のマウスは、Ｔ細胞活性の抑制により、同種胎児を直ちに拒絶する（Munnら, Science, 1998, 281(5380):1191-1193）。ついで、研究から、ＩＤＯ１は、免疫媒介性障害の調節因子として確立されており、新たな宿主において生存するために、移植組織の能力において役割を果たすことが示唆されている（Raduら, Plast. Reconstr. Surg., 2007 Jun, 119(7):2023-8）。
【０００９】
キヌレニン経路、特に、ＩＤＯ１及びＴＤＯの局所的な免疫抑制特性は、癌に関与する。大部分の原発性癌細胞は、ＩＤＯ１及び／又はＴＤＯを過剰発現する（Pilotteら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, Vol. 109(7):2497-2502）。複数の研究において、ＩＤＯ１を活性化することによる生存、増殖及び転移に適した寛容原性環境を形成する腫瘍の能力に焦点が当てられてきた（Prendergast, Nature, 2011, 478:192-4）。ＩＤＯ１及び／又はＴＤＯの過剰発現によるキヌレニン経路の異常調節に関連するＴ−ｒｅｇ数の増加及び細胞傷害性Ｔ細胞応答の抑制は、腫瘍抵抗性をもたらし、腫瘍寛容を促進することが明らかである。
【００１０】
臨床及び動物実験からのデータにより、ＩＤＯ１及び／又はＴＤＯ活性を阻害することが、癌患者に有益であり得ること、及び、腫瘍転移を遅延又は防止する場合があることが示唆されている（Mullerら, Nature Medicine, 2005, 11(3):312-319、Brodyら, Cell Cycle, 2009, 8(12):1930-1934、Witkiewiczら, Journal of the American College of Surgeons, 2008, 206:849-854、Pilotteら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, Vol. 109(7):2497-2502）。マウス（ＩＤＯ１−／−）におけるＩＤＯ１遺伝子の遺伝的除去により、ＤＭＢＡ誘因性前悪性皮膚パピローマの発生率の低下がもたらされた（Mullerら, PNAS, 2008, 105(44):17073-17078）。ｓｉＲＮＡによるＩＤＯ１発現のサイレンシング又は薬理学的ＩＤＯ１阻害剤である１−メチルトリプトファンは、腫瘍特異的殺傷を増大させた（Clin. Cancer Res., 2009, 15(2)）。更に、腫瘍を有する宿主におけるＩＤＯ１の阻害は、従来の化学療法による克服を低減した用量で改善させた（Clin. Cancer Res., 2009, 15(2)）。臨床において、複数のヒト腫瘍種において見出されたＩＤＯ１の著しい発現は、ネガティブな予後及び乏しい生存率に相関している（Zou, Nature Rev. Cancer, 2005, 5:263-274、Zamanakouら, Immunol. Lett. 2007, 111(2):69-75）。癌患者からの血清は、健常なボランティアからの血清と比較した場合、より高いキヌレニン／トリプトファン比、より多くの循環性Ｔ−ｒｅｇ及び増大したエフェクタＴ細胞アポトーシスを有する（Suzukiら, Lung Cancer, 2010, 67:361-365）。トリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの阻害による腫瘍免疫抵抗性の回復が、Ｐｉｌｏｔｔｅらにより研究されている（Pilotteら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 2012, Vol. 109(7):2497-2502）。このため、ＩＤＯ１及び／又はＴＤＯを阻害することによるキヌレニン産生速度の低下は、癌患者に有益である可能性がある。
【００１１】
ＩＤＯ１及びＩＤＯ２は、炎症性疾患に関与する。ＩＤＯ１ノックアウトマウスは、古典的炎症の特発性障害を示さず、ＩＤＯの既存の公知である小分子阻害剤は、一般化された炎症反応を誘発しない（Prendergastら Curr Med Chem. 2011;18(15):2257-62）。むしろ、ＩＤＯ障害は、慢性炎症、炎症関連関節炎及びアレルギー性気道疾患により促進される皮膚癌のモデルにおいて、疾患の重症度を軽減する。更に、ＩＤＯ２は、自己免疫関節炎における自己抗体産生及び炎症病因の重要なメディエータである。ＩＤＯ２ノックアウトマウスでは、野生型マウスと比較して、病原性の自己抗体及びＡｂ分泌細胞の減少により、関節の炎症が減少している（Merloら J. Immunol. (2014) vol. 192(5) 2082-2090）。このため、ＩＤＯ１及びＩＤＯ２の阻害剤は、関節炎及び他の炎症性疾患の治療に有用である。
【００１２】
キヌレニン経路の異常調節並びにＩＤＯ１及びＴＤＯは、脳腫瘍において重要な役割を果たし、複数の神経変性障害、例えば、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、痴呆における炎症性応答に関与する（Kimら, J. Clin. Invest, 2012, 122(8):2940-2954、Goldら, J. Neuroinflammation, 2011, 8:17、Parkinson's Disease, 2011, Volume 2011）。脳におけるＩＤＯ１活性及びキヌレニン代謝産物により誘引される免疫抑制は、ＩＤＯ１及び／又はＴＤＯの阻害剤により治療される可能性がある。例えば、循環性Ｔ−ｒｅｇレベルは、抗ウイルス剤であるＩＤＯ１阻害剤により治療される神経膠芽細胞腫を有する患者おいて低下することが見出された（Soderlundら, J. Neuroinflammation, 2010, 7:44）。
【００１３】
複数の研究において、キヌレニン経路の代謝産物が向神経活性及び神経毒性であることが見出されている。神経毒性のキヌレニン代謝産物は、実験的なアレルギー性脳脊髄炎により、ラットの脊髄において増加することが公知である（Chiarugiら, Neuroscience, 2001, 102(3):687-95）。前記キヌレニン代謝産物の神経毒性作用は、向上した血漿グルコースレベルにより悪化する。更に、キヌレニンの相対的又は絶対的な濃度変化が、複数の神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病及びパーキンソン病、脳卒中及びてんかんにおいて見出されている（Nemethら, Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry, 2007, 7:45-56、Wuら. 2013; PLoS One; 8(4)）。
【００１４】
神経精神疾患及び気分障害、例えば、うつ病及び統合失調症も、ＩＤＯ１及びキヌレニンの異常調節を有すると言われる。トリプトファン欠損及び神経伝達物質である５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の欠乏は、うつ病及び不安をもたらす。向上したＩＤＯ１活性は、キヌレニン経路を介したＴｒｙｐの異化を向上させることによる、５−ＨＴ合成に利用可能なトリプトファンの量を低下させることにより５−ＨＴの合成を減少させる（Plangarら(2012) Neuropsychopharmacol Hung 2012; 14(4): 239-244）。向上したＩＤＯ１活性並びにキヌレニン及びキヌレン酸の両方の増加したレベルは、死亡した統合失調症患者の脳において見出されている（Linderholmら, Schizophrenia Bulletin (2012) 38: 426-432）。このため、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２及びＴＤＯの阻害は、神経学的又は神経精神病学的疾患又は障害、例えば、うつ病及び統合失調症並びに不眠症を有する患者についての、重要な治療戦略でもある可能性がある。
【００１５】
キヌレニン経路の異常調節並びにＩＤＯ１及び／又はＴＤＯ活性は、心血管のリスク因子とも相関し、キヌレニン及びＩＤＯ１は、腎臓疾患に加えて、アテローム硬化症及び他の心血管の心疾患、例えば、冠動脈疾患用のマーカーである（Plattenら, Science, 2005, 310(5749):850-5、Wirlietnerら Eur J Clin Invest. 2003 Jul;33(7):550-4）。キヌレニンは、末期の腎臓疾患を有する患者における酸化的ストレス、炎症及び心血管疾患の有病率に関連する（Pawlakら, Atherosclerosis, 2009, (204)1:309-314）。キヌレニン経路の代謝産物が、慢性腎臓疾患を有する患者における内皮機能不全マーカーに関連することが、研究において示されている（Pawlakら, Advances in Medical Sciences, 2010, 55(2):196-203）。
【００１６】
インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１及び／若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２並びに／又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼ経路の阻害剤である化合物、並びに、このような阻害による恩恵を受け得る疾患を治療するための方法についての分野における必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１７】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを提供する。式中、Ｘ１−Ｘ４、Ｙ及びＺは、本願明細書に規定される。
0006603649.tif 000002
(I)
【００１８】
別の態様では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−ＡＡ）、（Ｉ−ＡＡＡ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−ＢＢ）、（Ｉ−ＢＢＢ）、（Ｉ−ＢＢＢＢ）、（Ｉ−ＢＢＢＢＢ）、（Ｉ−ＢＢＢＢＢＢ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−ＣＣ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−ＤＤ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−ＥＥ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−ＦＦ）、（Ｉ−Ｇ）及び（Ｉ−ＧＧ）の化合物が提供される。式中、Ｘ１−Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本願明細書に規定される。
0006603649.tif 000003
【００１９】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）を有する式（Ｉ）の化合物のプロドラッグに関し、提供する。式中、Ｒ９−Ｒ１１は、本願明細書に規定される。
0006603649.tif 000004
【００２０】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物の代謝産物若しくは前記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグに関する。
【００２１】
更なる態様では、本願明細書に記載した化合物又はそのプロドラッグと、薬学的に許容され得るキャリアとを含む組成物が提供される。
【００２２】
別の態様では、本願明細書に記載した式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物の代謝産物又はそのプロドラッグと、薬学的に許容され得るキャリアとを含む組成物が提供される。
【００２３】
更に別の態様では、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを含むキットが提供される。
【００２４】
別の態様では、キヌレニン経路を阻害することにより治療可能な疾患を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。別の態様では、キヌレニン経路を調節するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００２５】
別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上を調節する方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。別の態様では、前記調節は、前記キヌレニン経路又は前記酵素の１つ以上を阻害することである。
【００２６】
更なる態様でも、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１及び／若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２並びに／又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼを阻害することによりキヌレニン経路を調節する方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００２７】
一態様では、キヌレニン経路の代謝産物を減少させる方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００２８】
別の態様では、対象におけるトリプトファンレベルを変化させる方法が提供され、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。一態様では、前記トリプトファンレベルを向上させる。別の態様では、キヌレニン／トリプトファン比を低下させる。
【００２９】
一態様では、キヌレニン経路の異常調節に関連する、又は、同異常調節より生じる疾患を治療する方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００３０】
別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１及び／若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２並びに／又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼを阻害することにより、キヌレニン経路の異常調節により引き起こされる疾患を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００３１】
更に別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼ又は両酵素の活性化により引き起こされる疾患を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。更に別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２若しくはトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素又は両酵素の活性化により引き起こされる疾患を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００３２】
更に別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又は両方の活性化により引き起こされる疾患を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００３３】
別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上の活性化を阻害する方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００３４】
別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上に関連する疾患を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００３５】
更なる態様でも、キヌレニン経路の異常調節により生じる異常な免疫抑制により特徴付けられる疾患を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００３６】
更なる態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の何れか１つ以上の活性化により、異常調節されたキヌレニンにより生じる異常な免疫抑制により特徴付けられる疾患を調節するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物、その代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００３７】
一態様では、免疫抑制を治療する方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。別の態様では、前記免疫抑制は、増加したキヌレニンの代謝産物レベル又は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上の酵素活性に関連する。更に別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上に関連する免疫抑制を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。このため、態様において、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上に関連する免疫抑制の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。
【００３８】
更に別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素活性を阻害することにより免疫抑制を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００３９】
更に別の態様では、免疫媒介性障害を低下又は除去する方法が提供され、本願明細書に記載した式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを、患者に投与することを含む。
【００４０】
更に別の態様では、対象における自己免疫反応又は自己免疫抗体産生を阻害する方法が提供され、それを必要とする対象に、記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。別の態様では、自己免疫反応又は自己免疫抗体産生を阻害する方法は、（ｉ）インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２を阻害すること、又は、（ｉｉ）キヌレニン代謝産物を減少させることにより阻害し、それを必要とする対象に、記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。一態様では、自己免疫反応又は自己免疫抗体産生における前述の低下は、炎症性疾患、癌又は自己免疫障害に関連する。
【００４１】
一態様では、前記疾患の列記は、癌、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫媒介性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患又は心血管疾患を含む。別の態様では、全ての前述の方法は、１つ以上の治療剤の投与又は治療を含む。一態様では、前記治療剤は、癌ワクチン、標的化薬剤、標的化抗体、抗体フラグメント、代謝拮抗物質、抗悪性腫瘍剤、葉酸代謝拮抗剤、トキシン、アルキル化剤、ＤＮＡ鎖分解剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗ホルモン剤、免疫調節剤、抗副腎剤、サイトカイン、放射線療法、細胞療法又はホルモン療法を更に含む群から選択される化学療法剤である。
【００４２】
別の態様では、うつ病、アルツハイマー病、痴呆、統合失調症、ＨＩＶ感染、マラリア、関節リウマチ、不眠症又は多発性硬化症を治療する方法が提供され、本願明細書に記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを、患者に投与することを含む。
【００４３】
一態様では、前記疾患は、癌である。別の態様では、癌性疾患は、扁平上皮細胞、腹膜、前立腺、頭部、頸部、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、甲状腺癌、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、胆嚢、子宮、子宮頚、乳房、卵巣、子宮、膣、外陰、睾丸、陰茎、肛門、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、唾液腺、膵臓、脳、脊柱、副腎、皮膚又は白血球の癌である。別の態様では、腫瘍抵抗性を治療する方法が提供され、本願明細書に記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを、患者に投与することを含む。
【００４４】
別の態様では、前記ウイルス感染は、ＨＩＶ感染である。別の態様では、寄生虫感染は、マラリア又はリーシュマニアである。
【００４５】
別の態様では、本願明細書に記載したように、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を調製する方法が提供される。別の態様では、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を調製する方法により得られる化合物が提供される。
【００４６】
更に別の態様では、対象における、キヌレニン経路又は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上に関連する疾患を診断及び治療するための方法が提供され、（ｉ）対象由来の血液及び／又は組織のサンプルをアッセイすること、（ｉｉ）サンプル中の前記対象の血液及び／又は組織におけるトリプトファン若しくはキヌレニン濃度又は両濃度を測定すること、（ｉｉｉ）任意選択的に、前記対象のキヌレニン／トリプトファン比を決定すること、並びに、（ｉｖ）本願明細書に記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを、対象に投与することを含む。
【００４７】
更に別の態様では、対象における、キヌレニン経路又は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上に関連する疾患をモニターする方法が提供され、（ｉ）キヌレニン経路に関連する疾患を有する対象に、化合物を投与すること、（ｉｉ）治療計画中の１つ以上の時点又は連続的に、血液若しくは組織のサンプル又は両方を分析すること、（ｉｉｉ）血液若しくは組織のサンプル又は両サンプル中のトリプトファン及びキヌレニン濃度を測定すること、（ｉｖ）任意選択的に、前記対象のキヌレニン／トリプトファン比を決定すること、並びに、（ｖ）前記化合物の治療計画又は用量を調節することを含む。
【００４８】
更なる態様では、患者における、キヌレニン経路又は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上に関連する疾患を診断及び治療するための方法が提供され、（ｉ）変化したキヌレニン／トリプトファン比の有無について患者サンプルを分析することであって、変化したキヌレニン／トリプトファン比が検出された場合、前記患者が、キヌレニン経路に関連する疾患を有すると診断される分析すること、及び、（ｉｉ）前記診断された患者に化合物を投与することを含む。
【００４９】
更なる態様でも、患者における、キヌレニン経路又は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上に関連する疾患を治療するための方法は、（ｉ）患者のキヌレニンレベルが変化しているかどうかを決定するために、分析結果を提供する試験を要求すること、及び、（ｉｉ）前記患者のキヌレニンレベルが変化している場合、化合物を前記患者に投与することを含む。
【００５０】
更に別の態様では、前述の方法の使用が提供される。この場合、前記疾患は、癌、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫媒介性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患又は心血管疾患である。
【００５１】
本発明の他の態様及び利点は、以下の発明を実施するための形態から容易に明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１（ａ）】試験化合物２（ＮＳ中での３０％ＰＥＧ４００＋２０％ＰＧにおける４０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル単独の何れかを、ＢＩＤで経口投与した場合の、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＣＴ−２６腫瘍細胞の平均腫瘍成長速度を示す。
【図１（ｂ）】試験化合物９７（ＮＳ中での４０％ＰＥＧ４００＋２０％ＰＧ＋１０％ＤＡＣＭにおける７５ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル単独の何れかを、ＢＩＤで経口投与した場合の、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＣＴ−２６腫瘍細胞の平均腫瘍成長速度を示す。
【図１（ｃ）】試験化合物１６６（ＮＳ中での４０％ＰＥＧ４００＋２０％ＰＧ＋１０％ＤＡＣＭにおける６０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル単独の何れかを、ＢＩＤで経口投与した場合の、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＣＴ−２６腫瘍細胞の平均腫瘍成長速度を示す。
【図１（ｄ）】試験化合物１８４（ＮＳ中での４０％ＰＥＧ４００＋２０％ＰＧ＋１０％ＤＡＣＭにおける５０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル単独の何れかを、ＢＩＤで経口投与した場合の、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＣＴ−２６腫瘍細胞の平均腫瘍成長速度を示す。
【図２（ａ）】試験化合物１８４（ＮＳ中での４０％ＰＥＧ４００＋２０％ＰＧ＋１０％ＤＡＣＭにおける５０ｍｇ／ｋｇ）若しくはビヒクル単独又はドキソルビシン（ＤＯＸＯ）との組み合わせの何れかを、ＢＩＤで経口投与した場合の、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＣＴ−２６細胞の平均腫瘍成長速度を示す。
【図２（ｂ）】試験化合物９７（ＮＳ中での４０％ＰＥＧ４００＋２０％ＰＧ＋１０％ＤＡＣＭにおける７５ｍｇ／ｋｇ）若しくはビヒクル単独又はＤＯＸＯとの組み合わせの何れかを、ＢＩＤで経口投与した場合の、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＣＴ−２６腫瘍細胞の平均腫瘍成長速度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
定義
下記定義は、特に断らない限り、本発明の化合物について使用される。
【００５４】
この明細書の発明を実施するための形態及び特許請求の範囲全体を通して、「含む」の語並びに前記語の他の形態、例えば、「含むこと」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、含むが限定されるものではないことを意味し、例えば、他の添加物、成分、整数又は工程を除外することを意図していない。
【００５５】
発明を実施するための形態及び添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、他の方法で明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。このため、例えば、「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及は、２つ以上のこのような組成物の混合物を含む。
【００５６】
「任意の」又は「任意選択的に」は、後に記載した事象又は状況が起こる場合もあるし、又は、起こらない場合もあり、その説明は、前記事象又は状況が起こる例と、それが起こらない例とを含む。
【００５７】
下記定義は、特に断らない限り、本発明の化合物について使用される。一般的には、所定の基に存在する炭素原子数は、「Ｃｘ−Ｃｙ」で指定される。この場合、ｘ及びｙはそれぞれ、上限及び下限である。例えば、「Ｃ１−Ｃ６」で指定した基は、１から６個の炭素原子を含む。本願明細書における定義において使用する場合の炭素数は、炭素骨格及び炭素分岐を意味するが、置換基、例えば、アルコキシ置換基等の炭素原子を含まない。特に断らない限り、本願明細書において明確に規定していない置換基の命名法は、官能性の末端部分を左から右に命名し、続けて、付着点に対して隣接する官能性を命名することにより達成される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基（Ｃ６−Ｃ１４アリール）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。置換されていてもよい用語は、アルキル、アルコキシ、アリール、単環式若しくは二環式のシクロアルキル、単環式若しくは二環式のヘテロシクリルアルキル、（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、アミノアルキル、アルキルカルボキシル、（アルキル）カルボキシアミド、（アリール）アミノ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（アルキル）、モノ、ジ若しくはパーフルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アミド、一級若しくは二級アミンから形成されたアミド、ＮＯ２、ＯＨ、モノ−フルオロアルコキシ、ジ−フルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ及びヒドロキシアルキルで、基の水素原子を置換することを意味する。本願明細書において規定されていない用語は、当業者によりそれらが一般的に帰する意味を有する。
【００５８】
「アルキル」は、直鎖若しくは分岐鎖でもよく、示した数の炭素原子を含む炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基は、その中に１から１２個（包含）の炭素原子を有してもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びイソヘキシルがあげられる。Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、プロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−メチルヘックス−１−イル、２，３−ジメチルペント−２−イル、３−エチルペント−１−イル、オクチル、２−メチルヘプト−２−イル、２，３−ジメチルヘックス−１−イル及び２，３，３−トリメチルペント−１−イルがあげられる。アルキル基は、非置換であることができ、又は、ハロゲン、ＮＨ２、（アルキル）ＮＨ、（アルキル）（アルキル）Ｎ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、カルボキシアミドアルキル−、ＮＯ２及びアルキル−ＣＮの１つ以上で置換されていることができる。
【００５９】
「アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−を意味する。前記基中、Ｒは、上記規定したアルキル基である。例示となるＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔ−ブトキシがあげられる。アルコキシ基は、非置換であることができ、又は、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２、（アルキル）アミノ−、ジ（アルキル）アミノ−、（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、（アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（アルコキシ）カルボニル−、（アルキル）Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（アルキル）カルボキシル−又はカルボキシアミドアルキル−の１つ以上で置換されていることができる。
【００６０】
アリールは、芳香族性の、６から１４員の炭化水素基を意味する。Ｃ６−Ｃ１４アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル及びアセナナフチルがあげられる。Ｃ６−Ｃ１０アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル及びテトラヒドロナフチルがあげられる。アリール基は、非置換であることができ、又は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、Ｏ（ヒドロキシアルキル）、−Ｏ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（アルキル）（アルコキシ）ハロゲン、ＮＨ２、アミノアルキル−、ジアルキルアミノ−、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｏ（アルキル）Ｎ（アルキル）（アルキル）、Ｎ−アルキルアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（アルキル）アミド−、ＮＯ２、（アリール）アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アリール）アミノ、（アルコキシ）カルボニル−、（アルキル）アミド−、（アルキル）アミノ、アミノアルキル−、アルキルカルボキシル−、（アルキル）カルボキシアミド−、（アリール）アルキル−、（アリール）アミノ−、シクロアルケニル、ジ（アルキル）アミノ−、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル−、ヘテロシクリル、−Ｏ（ヘテロシクリル）、ヘテロシクリル（アルキル）−、（ヒドロキシアルキル）ＮＨ−、（ヒドロキシアルキル）２Ｎ、−ＳＯ２（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）又はスピロ置換基の１つ以上で置換されていることができる。
【００６１】
本願明細書で使用する場合、「二環」又は「二環式」の用語は、２つの縮合環を特徴とする分子を意味する。前記環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。一実施態様では、前記環は、２つの原子間の結合にわたって縮合される。それらから形成された二環式部分は、前記環の間の結合を共有する。別の実施態様では、前記二環式部分は、前記環の原子配列にわたる２つの環の縮合により形成されて、ブリッジヘッドを形成する。同様に、「ブリッジ」は、多環式化合物中の２つのブリッジヘッドを結合させる、１つ以上の原子の非分岐鎖である。別の実施態様では、前記二環式分子は、「スピロ」又は「スピロ環」部分である。前記スピロ環基は、前記スピロ環部分の１つの炭素原子から、炭素環又はヘテロ環部分の１つの炭素原子に結合した、炭素環又はヘテロ環である。一実施態様では、前記スピロ環基は、シクロアルキルであり、別のシクロアルキルに結合している。別の実施態様では、前記スピロ環基は、シクロアルキルであり、ヘテロシクリルに結合している。更なる実施態様では、前記スピロ環基は、ヘテロシクリルであり、別のヘテロシクリルに結合している。更に別の実施態様では、前記スピロ環基は、ヘテロシクリルであり、シクロアルキルに結合している。
【００６２】
「（アリール）アルキル」は、上記規定されたアルキル基を意味する。この場合、前記アルキル基の水素原子の１つ以上が、上記規定したアリール基で置き換えられている。（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル−部分としては、ベンジル、ベンズヒドリル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等があげられる。（アリール）アルキル基は、非置換であることができ、又は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、（アルキル）アミノ−、ジ（アルキル）アミノ−、（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、（アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（アルコキシ）カルボニル−、（アルキル）Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ（アルキル）−、（アルキル）カルボキシル−、カルボキシアミドアルキル−又はＮＯ２の１つ以上で置換されていることができる。
【００６３】
「（アルコキシ）カルボニル−」は、基アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。例示となる（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル−基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔ−ブトキシがあげられる。（アルコキシ）カルボニル基は、非置換であることができ、又は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、（アルキル）アミノ−、ジ（アルキル）アミノ−、（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、（アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（アルコキシ）カルボニル−、（アルキル）Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ（アルキル）−、（アルキル）カルボキシル−、カルボキシアミドアルキル−又はＮＯ２の１つ以上で置換されていることができる。
【００６４】
「（アルキル）アミド−」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を意味し、前記基の窒素原子が、上記規定したＣ１−Ｃ６アルキル基に付着している。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミド−基の代表例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３があげられる。
【００６５】
「（アルキル）アミノ−」は、−ＮＨ基を意味し、前記基の窒素原子が、上記規定したアルキル基に付着している。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−基の代表例としては、限定されるものではないが、ＣＨ３ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−及び（ＣＨ３）３ＣＮＨ−があげられる。（アルキル）アミノ基は、非置換であることができ、又は、ハロゲン、ＮＨ２、（アルキル）アミノ−、ジ（アルキル）アミノ−、（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、（アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（アルコキシ）カルボニル−、（アルキル）Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ（アルキル）−、（アルキル）カルボキシル−、カルボキシアミドアルキル−又はＮＯ２の１つ以上で置換されていることができる。
【００６６】
「アミノアルキル−」は、上記規定したアルキル基を意味し、アルキル基の水素原子の１つ以上が、−ＮＨ２で置き換えられており、ＮＨ２の一方又は両方のＨが、置換基で置き換かえられていてもよい。
【００６７】
「アルキルカルボキシル−」は、上記規定したアルキル基を意味し、カルボキシル（Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）官能性の酸素原子を介して、親構造に付着している。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシル−の例としては、アセトキシ、プロピオノキシ、プロピルカルボキシル及びイソペンチルカルボキシルがあげられる。
【００６８】
「（アルキル）カルボキシアミド−」は、−ＮＨＣ（Ｏ）−基を意味し、前記基のカルボニル炭素原子が、上記規定したＣ１−Ｃ６アルキル基に付着している。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−基の代表例としては、限定されるものではないが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３があげられる。
【００６９】
「（アリール）アミノ」は、式（アリール）−ＮＨ−の基を意味し、前記アリールは、上記規定の通りである。「（アリール）オキシ」は、基Ａｒ−Ｏ−を意味し、前記Ａｒは、上記規定したアリール基である。
【００７０】
「シクロアルキル」は、非芳香族性で、飽和、部分的に飽和の、単環式、二環式若しくは多環式の、３から１２員の環系の炭化水素を意味する。Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルの代表例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレン−１−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、デカヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル及びドデカヒドロ−インダセン−４−イルがあげられる。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルの代表例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレン−１−イル及びオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルがあげられる。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの代表例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びオクタヒドロペンタレン−２−イルがあげられる。シクロアルキルは、非置換であることができ、又は、ハロゲン、ＮＨ２、（アルキル）ＮＨ、（アルキル）（アルキル）Ｎ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル−、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、カルボキシアミドアルキル−及びＮＯ２の１つ以上で置換されていることができる。更に、前記炭素環の同じ炭素原子上の任意の２つの水素原子の各々が、酸素原子により置き換えられて、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し得る。
【００７１】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉを意味する。
【００７２】
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は、上記規定したＣ１−Ｃ６アルキル基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキルの水素原子の１つ以上が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで置き換えられている。各置換は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立して選択され得る。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−基の代表例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２Ｃｌ）があげられる。
【００７３】
「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子である酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１つの環原子を含む、単環式、二環式若しくは多環式の芳香環系を意味する。Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール基の例としては、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン及びイソキノリンがあげられる。二環式のＣ１−Ｃ９ヘテロアリール基としては、フェニル、ピリジン、ピリミジン又はピリダジンの環が、５又は６員の単環式ヘテロアリール環に縮合しているものがあげられる。前記ヘテロアリール環は、前記環に１又は２つの窒素原子を有し、１つの炭素原子が、前記環における１つの酸素若しくは１つの硫黄原子又は１つのＯ若しくはＳ環原子とまとまっている。単環式のＣ１−Ｃ４ヘテロアリール基の例としては、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−１，２，４−トリアゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール及びピロールがあげられる。ヘテロアリール基は、非置換であることができ、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ＮＨ２、アミノアルキル−、ジアルキルアミノ−、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ−アルキルアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（アルキル）アミド−、−ＮＯ２、（アリール）アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アリール）アミノ、（アルコキシ）カルボニル−、（アルキル）アミド−、（アルキル）アミノ、アミノアルキル−、アルキルカルボキシル−、（アルキル）カルボキシアミド−、（アリール）アルキル−、（アリール）アミノ−、シクロアルケニル、ジ（アルキル）アミノ−、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（アルキル）−、（ヒドロキシアルキル）ＮＨ−、（ヒドロキシアルキル）２Ｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）又はスピロ置換基の１つ以上で置換されていることができる。
【００７４】
「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、単環式、二環式、多環式若しくはブリッジヘッド式の分子を意味し、少なくとも１つの環原子が、ヘテロ原子である。複素環は、飽和でもよいし、又は、部分的に飽和でもよい。例示となるＣ１−Ｃ９ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、アジリジン、オキシラン、オキシレン、チイラン、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、オキサジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−オキサ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，７−ジオキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３，６−ジオキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、５，７−ジオキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル、３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル−、７−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル、チアジン、ジチアン及びジオキサンがあげられる。考えられる複素環又は環系は、最少で３員を有する。したがって、例えば、Ｃ１ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、オキサジラニル、ジアジリジニル及びジアジリニルがあげられる。Ｃ２ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、アジリジニル、オキシラニル及びジアゼチジニルがあげられる。Ｃ９ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、アゼカニル、テトラヒドロキノリニル及びパーヒドロイソキノリニルがあげられる。ヘテロシクリル基は、非置換であることができ、又は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ヒドロキシアルキル）、ＮＨ２、アミノアルキル−、ジアルキルアミノ−、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ−アルキルアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（アルキル）アミド−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）−ＣＮ、（アルキル）−ＣＮ又は−ＮＯ２の１つ以上で置換されていることができる。
【００７５】
「ヘテロシクリル（アルキル）−」は、上記規定したアルキル基を意味し、アルキル基の水素原子の１つ以上が、上記規定した複素環基で置き換えられている。ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−部分としては、１−ピペラジニルエチル、４−モルホリニルプロピル、６−ピペラジニルヘキシル等があげられる。ヘテロシクリル（アルキル）基は、非置換であることができ、又は、ハロゲン、ＮＨ２、（アルキル）アミノ−、ジ（アルキル）アミノ−、（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、（アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（アルコキシ）カルボニル−、（アルキル）Ｃ（Ｏ）−、４から７員の単環式のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルの１つ以上で置換されていることができる。
【００７６】
「ヘテロアリール（アルキル）」は、アルキル基に付着しているヘテロアリールを意味し、前記ヘテロアリールは、上記で規定されている。
【００７７】
「ヒドロキシアルキル」は、上記規定したアルキル基を意味し、前記アルキル基の水素原子の１つ以上が、ＯＨ基で置き換えられている。Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル部分の例としては、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ及び高級同族体があげられる。
【００７８】
「パーフルオロアルキル−」は、２つ以上のフッ素原子を有する、上記規定したアルキル基を意味する。Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルキル−基の例としては、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３及びＣＨ（ＣＦ３）２があげられる。これは、モノ又はジフッ素置換されたアルキル基、例えば、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆも意味してもよい。
【００７９】
「対象」は、哺乳類、例えば、限定されるものではないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ又は非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、バブーン若しくはゴリラである。特定の実施態様では、前記対象は、ヒトである。特定の実施態様では、前記対象は、非ヒト動物である。「個体」、「患者」及び「対象」の用語は、本願明細書において互換的に使用される。
【００８０】
「有効量」は、対象、組織、細胞、生物に投与した場合、キヌレニン経路又は、ＩＤＯ１及び／若しくはＩＤＯ２並びに／又はＴＤＯの活性を阻害するのに十分な化合物の量を意味する。
【００８１】
「治療的に有効量」は、疾患を治療するために対象に投与した場合、前記疾患についてのこのような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。前記「治療的に有効量」は、前記化合物、前記疾患及びその重症度並びに、治療される対象の年齢、体重等に応じて変動し得る。
【００８２】
本願明細書で使用する場合、「治療」、「治療剤」、「医薬品」及び「医薬」の用語は、明細書全体を通して互換的に使用され得る。
【００８３】
「化学療法剤」は、作用の機構にかかわらず、癌の治療に有用な生物学的（巨大分子）又は化学的（小分子）な化合物である。化学療法剤の分類としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗物質、紡錘体毒性植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、タンパク質、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害剤があげられる。化学療法剤としては、「標的化治療」及び非標的化の従来の化学療法に使用される化合物があげられる。
【００８４】
本願明細書で使用する場合、「同位体変異体」若しくは「同位体的に」又は「放射標識」の用語は、１つ以上の原子が、天然において典型的に見出される（すなわち、天然由来の）原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子により、置き換え又は置換されている、本発明の化合物を意味する。例えば、化合物の「同位体変異体」又は「放射標識」化合物は、１つ以上の非放射性同位体、例えば、重水素（２Ｈ若しくはＤ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素１１（１１Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、臭素−７５（７５Ｂｒ）、臭素−７６（７６Ｂｒ）、臭素−７７（７７Ｂｒ）、臭素−８２（８２Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１３１（１３１Ｉ）等を含み得る。このような同位体置換がなされた化合物において、下記原子は、存在する場合、例えば、何れかの水素が２Ｈ／Ｄでもよく、何れかの炭素が１３Ｃでもよく、又は、何れかの窒素が１５Ｎでもよいように変化してもよく、このような原子の存在及び配置は、当業者により決定されてもよいと理解されるであろう。同様に、本発明は、例えば、得られた化合物が薬剤及び／又は基質組織分布研究に使用され得る例において、放射性同位体による同位体変異体の調製を含んでもよい。放射性同位体であるトリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、その組込みの容易性及び検出手段の利便性の観点から、この目的に特に有用である。更に、陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎで置換されている化合物が調製されてもよく、基質受容体占有度を試験するための陽電子放出形コンピュータ断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用であろう。放射性の有無にかかわらず、本願明細書で提供した化合物の全ての同位体変異体は、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００８５】
「プロドラッグ」の用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて変換されて、本発明の化合物を生じる化合物を意味する。前記変換は、種々の機構、例えば、血中での加水分解、酸化又は還元により起こり得る。前記プロドラッグの使用の良好な検討は、T. Higuchi及びW. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series,及びBioreversible Carriers in Drug Design,編Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association an Pergamon Press, 1987に提供される。
【００８６】
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の身体中での代謝により産生される生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野において公知の通常の技術を使用して特定されてもよく、その活性は、本願明細書に記載したもの等の試験を使用して測定されてもよい。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂等により生じ得る。
【００８７】
「塩」は、開示した化合物の誘導体を意味し、親化合物が、既存の酸又は塩基部分を、その塩形態に変換することにより修飾される。塩の例としては、限定されるものではないが、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４）又は有機酸（例えば、酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸）、塩基性残基、例えば、アミン（一級、二級及び三級アミン、置換されているアミン、例えば、天然由来の置換されているアミン、環状アミン（例えば、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミン）、有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸）の塩；酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）若しくは有機（例えば、トリアルキルアンモニウム）塩；アルキル若しくはアリールアルキルのピリジニウム塩等があげられる。本発明の塩は、従来の化合法により、塩基性又は酸性の部分を含む親化合物から合成され得る。一般的には、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水若しくは有機溶媒又は前記２つの混合物中で反応させることにより調製され得る。一般的には、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルが好ましい。
【００８８】
「薬学的に許容され得る」の表現は、物質組成が、化学的及び／若しくは毒性学的に、配合に含まれる他の成分、並びに／又はそれにより治療される哺乳類と適合性でなければならないことを示す。
【００８９】
本願明細書で使用する場合、代表的な「薬学的に許容され得る塩」は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る有機又は無機の塩を意味し、限定されるものではないが、酸又は塩基のものを含む。適切な塩の列記は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th編, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p 1418及びJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に見出される。各文献は、その全体が出典明示により援用される。一実施態様では、前記薬学的塩は、水溶性及び非水溶性の塩、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、塩化物塩、コリン塩、クエン酸塩、エジシル酸塩（樟脳スルホン酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メチルスルホン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、カリウム塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及びタンニン酸塩から選択される。薬学的に許容され得る塩は、別の分子の含有物、例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他のカウンターイオンを含んでもよい。前記カウンターイオンは、親化合物上の電荷を安定させる、任意の有機又は無機部分でもよい。更に、薬学的に許容され得る塩は、複数のカウンターイオンを有し得る。したがって、薬学的に許容され得る塩は、１つ以上の荷電した原子及び／又は１つ以上のカウンターイオンを有し得る。
【００９０】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との物理的会合又は錯体を意味する。本発明の化合物は、非溶媒和物及び溶媒和した形態で存在してもよい。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンがあげられる。「水和物」の用語は、前記溶媒分子が水である錯体を意味する。この物理的会合は、変化する度合いのイオン性結合及び共有結合、例えば、水素結合を含む。特定の例では、前記溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に包含される場合、単離可能であろう。溶媒和物の調製は、一般的には、例えば、M. Cairaら J. Pharmaceutical Sci. 93(3), 601-611 (2004)において公知である。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製は、E.C. van Tonderら AAPS PharmSciTech, 5(1), article 12 (2004)、及びA.L. Binghamら Chem. Commun., 603-604 (2001)に記載されている。典型的な非限定的プロセスは、本発明の化合物を、所望量の所望の溶媒（有機若しくは水又はそれらの混合物）中に、室温より高い温度で溶解させ、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、ついで、標準的な方法により単離することを含む。分析技術、例えば、ＩＲ分光法等により、溶媒（又は、溶媒和物（若しくは水和物）としての結晶中の水）の存在が示される。
【００９１】
本願明細書で使用する場合、「相乗的」の用語は、２つ以上の単独剤の相加的効果より効果的な治療的組み合わせを意味する。本発明の化合物（一又は複数）と１つ以上の治療剤との間の相乗的相互作用の決定は、本願明細書に記載したアッセイから得られた結果に基づいてもよい。前記組み合わせ治療は、「相乗性」を提供し、「相乗的」であること、すなわち、活性成分を共に使用した場合に達成される効果が、前記化合物を別々に使用して得られる効果の合計より高いことを証明し得る。相乗効果は、活性成分が、（１）組み合わせた単位用量配合において、同時に共配合され、投与又は送達される、（２）別々の配合として交互又は平行して送達される、又は、（３）一部の他のレジメンによる場合にされ得る。交互治療において送達される場合、相乗効果は、例えば、別々のシリンジにおける別々の注入により、前記化合物が連続的に投与又は送達された場合に達成され得る。一般的には、交互治療中に、２つ以上の活性成分の有効な用量が共に投与される。
【００９２】
本願明細書で使用する場合、「向上」又は「向上させること」の用語は、所望の作用の効能又は持続性の何れかを、増大又は延長することを意味する。このため、治療剤の効果を向上させることに関して、前記「向上させること」の用語は、系における他の治療剤の作用の効能又は持続性の何れかを増大又は延長する能力を意味する。本願明細書で使用する場合、「向上した有効量」は、所望の系において別の治療剤の効果を向上させるのに十分な量を意味する。
【００９３】
本発明に含まれる一部の化合物は、１つ以上のキラル中心を有する場合がある。一部の実施態様では、各中心は、Ｒ又はＳ配置で存在する。本発明は、このような化合物の各別々のエナンチオマー及び前記エナンチオマーの混合物を含む。複数のキラル中心が本発明の化合物中に存在する場合、本発明は、化合物内のキラル中心の各可能性がある組み合わせ並びにそれら全ての可能性のあるエナンチオマー性及びジアステレオマー性混合物を含む。特定の立体化学又は異性体を具体的に示さない限り、構造上の全てのキラル、ジアステレオマー及びラセミ体を意図する。光学的に活性な形態を、例えば、ラセミ体の分割により、又は、光学的に活性な開始材料からの合成により調製する方法は、当該分野において周知である。本発明の化合物は、互変異体も含む。互変異体は、プロトンの同時転移と共に隣接する二重結合との単結合の交換により生じる。例えば、エノール及びケトンは、互変異体である。それらが、酸又は塩基の何れかでの処理により速やかに相互変換されるためである。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのａｃｉ−及びｎｉｔｒｏ−型であり、これも同様に、酸又は塩基での処理により形成される。互変異体は、所望の化合物の最適な化学反応性及び生物学的活性の達成に関連する場合がある。
【００９４】
本願明細書で使用する場合、前記「同位体変異体」の用語は、このような化合物を構成する原子の１つ以上において非天然の割合の同位体を含む化合物を意味する。例えば、化合物の「同位体変異体」は、１つ以上の非放射性同位体、例えば、重水素（２Ｈ又は２Ｄ）、炭素１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）等を含み得る。化合物において、このような同位体置換がなされる場合、下記原子は、存在する場合、例えば、何れかの水素が２Ｈ／Ｄでもよく、何れかの炭素が１３Ｃでもよく、又は、何れかの窒素が１５Ｎでもよいように変化してもよく、このような原子の存在及び配置は、当業者により決定されてもよいことが理解されるであろう。同様に、本発明は、例えば、得られた化合物が薬剤及び／又は基質組織分布研究に使用され得る例において、放射性同位体による同位体変異体の調製を含んでもよい。放射性同位体であるトリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、その組込みの容易性及び検出手段としての利便性の観点から、この目的に特に有用である。更に、陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎで置換されている化合物が調製されてもよく、基質受容体占有度を試験するための陽電子放出形コンピュータ断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用であろう。放射性の有無にかかわらず、本願明細書で提供した化合物の全ての同位体変異体は、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００９５】
本開示の目的で、「化合物」、「本発明の化合物」、「試験化合物」及び「組成物」の用語は、本願明細書に記載したキヌレニン経路−並びに／又は、ＩＤＯ１−及び／若しくはＩＤＯ２−並びに／又はＴＤＯの阻害剤、及びその代謝産物を等しく十分に表し、同阻害剤は、全てのエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、ラセミ体、ラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、互変異体、塩、多形体等を含む。前記「化合物」、「本発明の化合物」、「試験化合物」及び「組成物」の用語は、本明細書全体を通して互換的に使用される。
【００９６】
本開示の目的で、「疾患」、「状態」及び「障害」の用語は、対象が、キヌレニン経路並びに／又は、ＩＤＯ１及び／若しくはＩＤＯ２並びに／又はＴＤＯの調節により恩恵を受ける場合がある状態を等しく十分に表し、本明細書全体を通して互換的に使用され得る。
【００９７】
下記略称が使用され、示した定義を有する。
0006603649.tif 000005
0006603649.tif 000006
0006603649.tif 000007
【００９８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ及びその代謝産物並びにその薬学的組成物（まとめて、「本発明の化合物」若しくは「化合物」、「試験化合物」又は「組成物」）を提供する。これらは、単独での治療（単剤治療）として又は他の治療との組み合わせにおいて、免疫媒介性障害を低下又は除去可能である。前記他の治療としては、限定されるものではないが、抗ウイルス治療、抗炎症治療、従来の化学療法、又は、腫瘍成長を含む種々の状態又は疾患を遅延又は予防する、抗癌ワクチンとの組み合わせ若しくはホルモン療法との組み合わせがあげられる。本発明は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１（ＩＤＯ１）若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２（ＩＤＯ２）又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）又は、前記３つの酵素の任意の組み合わせを阻害することにより、血漿及び／又は組織における、キヌレニンレベルを低下させ、及び／又は、トリプトファンレベルを変化させることにより機能する化合物及び組成物を更に提供する。
【００９９】
一実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ）のもの若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグである。
0006603649.tif 000008
(I)
【０１００】
この化合物において、Ｘ１は、ＣＲ１、Ｎ又はＮＯであり、Ｘ２は、ＣＲ２、Ｎ又はＮＯであり、Ｘ３は、ＣＲ３、Ｎ又はＮＯであり、Ｘ４は、ＣＲ４、Ｎ又はＮＯである。一実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１又は２個は、Ｎである。別の実施態様では、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、ＣＲ４である。
【０１０１】
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ８であり、Ｚは、ＯＲ５、ＳＲ５又はＮＲ５Ｒ６である。
【０１０２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、アミノアルキル、アルキルカルボキシル、（アルキル）カルボキシアミド、置換されていてもよい（アリール）アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）−、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲＡＲＢ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７及び、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ及びＮＲ７からなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を有し、置換されていてもよいヘテロシクリルオキシからなる群から独立して選択される。
【０１０３】
一実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施態様では、Ｒ１は、Ｈである。更に別の実施態様では、Ｒ１は、ハロゲンである。更に別の実施態様では、Ｒ１は、Ｃｌである。更に別の実施態様では、Ｒ１は、メトキシ又はメチルである。更に別の実施態様では、Ｒ１は、ＣＮである。
【０１０４】
更なる実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７）２、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又は置換されていてもよいアリールオキシである。更なる実施態様でも、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。更に別の実施態様では、Ｒ２は、Ｈ又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。更に別の実施態様では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ又は置換されていてもよいアリールオキシである。更に別の実施態様では、Ｒ２は、Ｎ（Ｒ７）２又は単環式若しくは二環式の置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールである。
【０１０５】
別の実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２又はＣＮである。更なる実施態様でも、Ｒ３は、Ｈである。更に別の実施態様では、Ｒ３は、ＮＯ２又はＣＮである。
【０１０６】
Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、ＣＨ２−アリール、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、アミノアルキル、アルキルカルボキシル、（アルキル）カルボキシアミド、置換されていてもよい（アリール）アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）−、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲＡＲＢ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７並びに、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ及びＮＲ７からなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を有し、置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、及び、ｎは、０から２である。
【０１０７】
更なる実施態様でも、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン又はＣＮである。更に別の実施態様では、Ｒ４は、置換されていてもよいフェニルである。更なる実施態様では、Ｒ４は、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はハロゲンで置換されているフェニルである。更なる実施態様では、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで置換されているフェニルである。
【０１０８】
別の実施態様では、Ｒ４は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールアルキルである。更に別の実施態様では、Ｒ４は、Ｎ（Ｒ７）２である。更に別の実施態様では、Ｒ４は、置換されていてもよいアリールアルケニル又は置換されていてもよいアリールアルキニルである。更に別の実施態様では、Ｒ４は、置換されていてもよいジアリールアミン又は置換されていてもよいジフェニルアミンである。更なる実施態様では、Ｒ４は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい二環式アリール、ヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールである。更なる実施態様でも、Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロシクリルである。
【０１０９】
別の実施態様では、Ｒ４は、置換されていてもよいピリジン、置換されていてもよいピコリル、置換されていてもよいピコリンアミドである。更に別の実施態様では、Ｒ４は、置換されていてもよい（アルキル）カルボキシアミド、（アリール）カルボキシアミド、（アルキル）アミド、アルキルカルボキシル、（アルコキシ）カルボニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６シクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、パーフルオロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ７）２又はピリミジンである。
【０１１０】
ＲＡ及びＲＢは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル及びパーフルオロアルキルの中から独立して選択される。
【０１１１】
この化合物において、ｎは、０から２である。一実施態様では、ｎは、０である。別の実施態様では、ｎは、１である。更なる実施態様では、ｎは、２である。
【０１１２】
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは二環式のＣ６−Ｃ１４アリール、単環式若しくは二環式のヘテロアリール、（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、単環式若しくは二環式のシクロアルキル、単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、アルキルカルボキシル、ヘテロシクリル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ又は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ及びＮＲＡからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルオキシである。ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式若しくは二環式のＣ６−Ｃ１４アリール、単環式若しくは二環式のヘテロアリール、（アリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、（アルキル）アミド、（アルキル）アミノ、単環式若しくは二環式のシクロアルキル、単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、アルキルカルボキシル、ヘテロシクリル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ又は置換されていてもよいヘテロシクリルオキシである。
【０１１３】
Ｒ８は、Ｈ又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１４】
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル又はパーフルオロアルキルの中から独立して選択される。一実施態様では、Ｒ５又はＲ６は、置換されていてもよいフェニルである。別の実施態様では、Ｒ５又はＲ６は、下記構造のものである。式中、ＲＣからＲＧは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、複素環、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＣＮ、−Ｏ（アリール）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及び置換されていてもよいアリールの中から独立して選択される
0006603649.tif 000009
【０１１５】
更なる実施態様では、Ｒ５又はＲ６は、下記構造のものである。式中、ＲＣからＲＧは、Ｈ、ハロゲン、ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、モルホリン、ピペリジン、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ベンジル、ＣＮ、フェノキシ、エチニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３及びフェニルの中から独立して選択される。
0006603649.tif 000010
【０１１６】
更に別の実施態様では、Ｒ５又はＲ６は、下記構造のものである。式中、ＲＣからＲＧは、Ｈ及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される。一実施態様では、ＲＣからＲＧは、Ｈ及び、１つ以上のハロゲンで置換されているアリールの中から独立して選択される。更に別の実施態様では、各ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立して選択される。別の実施態様では、ＲＣからＲＧは、Ｈ及び、１つ以上のＣｌ又はＦで置換されているアリールの中から独立して選択される。
0006603649.tif 000011
【０１１７】
更なる実施態様でも、Ｒ５又はＲ６は、フェニル、２−Ｂｒ−４−Ｆ−フェニル、２，３，４−トリ−Ｃｌ−フェニル、２，３−ジ−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、２−Ｅｔ−フェニル、２，４−ジ−Ｆ−３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−３−ＣＮ−フェニル、２，４−ジ−Ｆ−フェニル、２−テトラリン、２，３−ジ−Ｍｅ−フェニル、２−Ｍｅ−４−Ｂｒ−フェニル、２，４−ジ−Ｍｅ−フェニル、２，４−ジ−ＯＭｅ−フェニル、２−ピペリジン−フェニル、３−Ｂｒ−４，５−ジ−Ｆ−フェニル、３−Ｂｒ−４−Ｆ−フェニル、３−Ｂｒ−４−Ｍｅ−フェニル、３−Ｂｒ−フェニル、３−アセチレン−４−Ｆ−フェニル、３−アセチレン−フェニル、３−ＣＦ２Ｍｅ−４−Ｆ−フェニル、３−ＣＦ３−４−Ｂｒ−フェニル、３−ＣＦ３−４−Ｃｌ−フェニル、３−ＣＦ３−４−Ｆ−フェニル、３−ＣＦ３−フェニル、３−ＣＨ２−シクロブチル−フェニル、３−ＣＨ２−シクロプロピル−フェニル、３−ＣＨ２Ｐｈ−フェニル、３−ＣＨＦ２−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、３，５−ジ−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル、３−Ｃｌ−４，６−ジ−Ｆ−フェニル、３−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル、３−Ｃｌ−４−Ｉ−フェニル、３−Ｃｌ−４−Ｍｅ−フェニル、３−Ｃｌ−５−Ｍｅ−フェニル、３，６−ジ−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−６−Ｆ−フェニル、３−Ｃｌ−６−ＯＭｅ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、３−シクロヘキシル−フェニル、３−シクロプロピル−フェニル、３−Ｅｔ−フェニル、３，４，６−トリ−Ｆ−フェニル、３，４−ジ−Ｆ−フェニル、３，５−ジ−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、３−テトラリン、３−Ｉ−フェニル、３−ｉＰｒ−フェニル、３−Ｍｅ−４−Ｃｌ−フェニル、３−Ｍｅ−４−Ｆ−フェニル、３，４−ジ−Ｍｅ−フェニル、３，５−ジ−Ｍｅ−フェニル、３−Ｍｅ−フェニル、３−ＯＣＦ３−４−Ｆ−フェニル、ベンゾ［ｄ］ジオキソラン、３−ＯｉＰｒ−フェニル、３−ＯＭｅ−４−Ｃｌ−フェニル、３，５−ジ−ＯＭｅ−フェニル、３−ＯＭｅ−フェニル、３−Ｐｈ−フェニル、３−クロロピリジル、３−ピリジル、３，５−ジ−ｔＢｕ−フェニル、３−ｔＢｕ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、４−アセチレン−フェニル、４−ＣＦ３−フェニル、４−ＣＨ２Ｐｈ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、４−ＣＮ−フェニル、４−ＣＯＭｅ−フェニル、４−Ｆ−フェニル、４−Ｍｅ−フェニル、４−モルホリン−フェニル、４−ＯＣＦ３−フェニル、４−ＯＰｈ−フェニル又は５−Ｃｌ−６−Ｆ−フェニルである。
【０１１８】
更に別の実施態様では、Ｒ５又はＲ６は、置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０１１９】
更なる実施態様では、Ｒ５又はＲ６は、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよいピリジンである。一実施態様では、各ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩの基から独立して選択される。
【０１２０】
一実施態様では、Ｒ５又はＲ６は、ピロリル、インドリル、ピリミジニル、アルキル、ベンジル、シクロアルキリル、ヘテロシクロアルキリル又はヘテロシクロアルキリルアルキルである。
【０１２１】
別の実施態様では、Ｒ５又はＲ６は、ベンゾ［ｄ］ジオキソランである。
【０１２２】
更なる実施態様でも、Ｒ５又はＲ６は、テトラヒドロナフタレンである。
【０１２３】
別の実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ−Ａ）のものである。式中、Ｘ１−Ｘ４、Ｙ、Ｒ５及びＲ６は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000012
(I-A)
【０１２４】
更なる実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ−ＡＡ）のものである。式中、Ｘ１−Ｘ４、Ｒ５及びＲ６は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000013
(I-AA)
【０１２５】
更に別の実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ−ＡＡＡ）のものである。式中、Ｘ１−Ｘ４、Ｒ５及びＲ６は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000014
(I-AAA)
【０１２６】
更なる実施態様でも、前記化合物は、式（Ｉ−Ｂ）のものである。式中、Ｘ１−Ｘ４、Ｙ及びＲ５は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000015
(I-B)
【０１２７】
別の実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ−ＢＢ）のものである。式中、Ｘ１−Ｘ４及びＲ５は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000016
(I-BB)
【０１２８】
更なる実施態様でも、前記化合物は、式（Ｉ−ＢＢＢ）のものである。式中、Ｘ１−Ｘ４及びＲ５は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000017
(I-BBB)
【０１２９】
更なる実施態様でも、前記化合物は、式（Ｉ−ＢＢＢＢ）のものである。式中、Ｘ１−Ｘ４、Ｙ及びＲ５は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000018
(I-BBBB)
【０１３０】
別の実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ−ＢＢＢＢＢ）のものである。式中、Ｘ１−Ｘ４及びＲ５は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000019
(I-BBBBB)
【０１３１】
更なる実施態様でも、前記化合物は、式（Ｉ−ＢＢＢＢＢＢ）のものである。式中、Ｘ１−Ｘ４及びＲ５は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000020
(I-BBBBBB)
【０１３２】
更に別の実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ−Ｃ）のものである。式中、Ｘ１−Ｘ４及びＲ５は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000021
(I-C)
【０１３３】
更なる実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ−ＣＣ）のものである。式中、Ｘ１−Ｘ４及びＲ５は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000022
(I-CC)
【０１３４】
更に別の実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ−Ｄ）のものである。式中、Ｒ５及びＲ６は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000023
(I-D)
【０１３５】
更なる実施態様でも、前記化合物は、式（Ｉ−ＤＤ）のものである。式中、Ｒ５及びＲ６は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000024
(I-DD)
【０１３６】
別の実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ−Ｅ）のものである。式中、Ｒ５及びＲ６は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000025
(I-E)
【０１３７】
更なる実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ−ＥＥ）のものである。式中、Ｒ５及びＲ６は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000026
(I-EE)
【０１３８】
更に別の実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ−Ｆ）のものである。式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４−Ｒ６は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000027
(I-F)
【０１３９】
更なる実施態様でも、前記化合物は、式（Ｉ−ＦＦ）のものである。式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４−Ｒ６は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000028
(I-FF)
【０１４０】
別の実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ−Ｇ）のものである。式中、Ｒ１−Ｒ５は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000029
(I-G)
【０１４１】
更なる実施態様でも、前記化合物は、式（Ｉ−ＧＧ）のものである。式中、Ｒ１−Ｒ５は、本願明細書で規定される。
0006603649.tif 000030
(I-GG)
【０１４２】
本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏにおける代謝産物も、本発明の範囲にある。このような代謝産物は、投与した前記化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素開裂等により生じる場合がある。したがって、本発明の化合物は、限定されるものではないが、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグの代謝産物を含む。更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物の代謝産物を含み、前記代謝産物は、例えば、合成的に製造され、及び／又は、本発明の化合物を哺乳類又は細胞、例えば、哺乳類の細胞（例えば、限定されるものではないが、ラット、マウス、ヒト、類人猿、サル、ウサギ、モルモット、ハムスター、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ネコ、イヌ等）若しくは真核生物の細胞、例えば、酵母細胞と、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、接触させることを含むプロセスによる化合物、並びに、そのプロドラッグを含む。
【０１４３】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識した（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）で、動物、例えば、ラット、マウス、モルモット、サル、ウサギ、ウシ属、例えば、ウシ、類人猿、ヤギ、ネコ又はヒトに非経口的に投与し、代謝に十分な時間を経過させ（典型的には、約３０秒から３０時間）、その変換生成物を尿、血液又は他の生物学的サンプルから単離することにより特定される。これらの生成物は、容易に単離される。それらが、標識されているためである（他のものは、代謝産物に残ったエピトープと結合可能な抗体を使用することにより単離される。）。ただし、前記代謝産物の最初の特定及び分析は、非放射標識化合物を使用して行われてもよい。一般的には、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物の構造は、従来の方法、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ又はＮＭＲ分析において決定される。
【０１４４】
一態様では、本発明は、前記式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグの精製及び単離した代謝産物、並びに、その代謝産物の薬学的に許容され得る塩に関する。別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグの薬学的に許容され得る代謝産物に関する。本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、式（Ｉ）の対応する化合物又は親化合物の分子量未満の分子量を有する。本発明の別の態様では、前記代謝産物の分子量は、式（Ｉ）の対応する化合物又は親化合物の分子量より大きい。本発明の一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物の分子量は、式（Ｉ）の対応する化合物又は親化合物の分子量より、１又は２単位小さい。本発明の別の実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物の分子量は、２単位小さい。本発明の更に別の態様では、代謝産物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、対応する（親）化合物に戻るように変換可能である。前記変換は、完全でもよいし、又は、部分的でもよい。したがって、式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、プロドラッグとして有用である。
【０１４５】
自然状態で塩基性である式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物は、種々の無機及び有機酸と、広い各種の種々の塩を形成可能である。このような塩は、動物及び哺乳類への投与について薬学的に許容され得なければならず、多くの場合、薬学的に許容され得ない塩として、反応混合物から化合物又は代謝産物を最初に単離し、ついで、アルカリ試薬による処理により、後者を遊離塩基化合物に単純に戻るように変換し、その後、前記遊離塩基を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換するのが、実務上望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、前記塩基性化合物を実質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸と、水性溶媒媒体又は適切な有機溶媒、例えば、限定されるものではないが、メタノール若しくはエタノール中で処理することにより容易に調製される。前記溶媒を注意深く蒸発させることに基づいて、所望の固体状の塩が得られる。
【０１４６】
本発明の塩基性化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩を調製するのに使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））等である。
【０１４７】
自然状態で酸性でもある式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物（例えば、式中、Ｒ１−Ｒ６が、ＣＯＯＨ又はテトラゾール部分を含む）は、種々の薬理学的に許容され得るカチオンと、塩基性塩を形成可能である。このような塩の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特に、ナトリウム及びカリウムの塩があげられる。これらの塩は、従来技術により調製される。本発明の薬学的に許容され得る塩基性塩を調製する試薬として使用される化学塩基は、式（Ｉ）の化合物の本願明細書に記載した酸性代謝産物と、非毒性の塩基性塩を形成するものである。これらの非毒性の塩基性塩としては、このような薬理学的に許容され得るカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等から得られるものがあげられる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の許容され得るカチオンを含む水性溶液で処理し、ついで、好ましくは減圧下において、得られた溶液を蒸発乾固することにより、容易に調製され得る。あるいは、それらは、前記酸性化合物の低級アルカン溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを混合し、ついで、先と同じ方法で、得られた溶液を蒸発乾固することによっても調製され得る。何れの場合でも、化学量論量の試薬が、反応完全性及び生成物の収率最大化を確保するために、好ましく使用される。
【０１４８】
本発明の一態様は、本発明の化合物のプロドラッグを対象とする。更なる実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグでもよい。本発明の別の態様は、前記化合物の代謝産物のプロドラッグを対象とする。
【０１４９】
一実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグでもよい。式（Ｉ）の化合物のアセチル、アミド、カルバメート、炭酸塩、エステル又は炭酸塩プロドラッグは、本願明細書に記載した方法を使用して調製されてもよい。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、塩化アシルと反応させてもよい。別の実施態様では、前記塩化アシルは、ＲＺＣ（Ｏ）Ｃｌでもよく、ＲＺは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール又はヘテロアリールである。実施態様において、前記プロドラッグは、式（ＩＩ）を有する式（Ｉ）のアシル化化合物である。式中、Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
0006603649.tif 000031
(II)
【０１５０】
一実施態様では、前記プロドラッグは、式（ＩＩ）のものであり、式中、Ｒ９は、メチルである。更なる実施態様では、前記反応は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを提供するために、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下において行われてもよい。更なる実施態様では、前記反応は、ピリジン等の塩基の存在下において行われてもよい。したがって、式（Ｉ）の化合物のアセチルアミドプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物とＭｅＣＮとの反応により調製されてもよい。一実施態様では、前記反応は、酸性条件下において行われる。
【０１５１】
このため、一実施態様では、前記プロドラッグは、式（Ｉ）のアセチル化化合物である。更なる実施態様では、前記プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のホスファミドである。更なる実施態様でも、前記プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物の酢酸塩である。
【０１５２】
別の実施態様では、前記プロドラッグは、式（ＩＩＩ）を有する式（Ｉ）の化合物のカルバメートである。式中、Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキルである。一実施態様では、前記プロドラッグの構造は、式（ＩＩＩ）であり、式中、Ｒ１０は、メチル、エチル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル及び１−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）エチルから選択される。
0006603649.tif 000032
(III)
【０１５３】
更に別の実施態様では、前記プロドラッグは、式（ＩＶ）を有する式（Ｉ）の化合物の（ビス）カルバメートである。式中、Ｒ１１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキルである。一実施態様では、前記プロドラッグの構造は、式（ＩＶ）であり、式中、Ｒ１１は、メチル、エチル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル及び１−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）エチルから選択される。
0006603649.tif 000033
(IV)
【０１５４】
このため、更なる実施態様でも、前記カルバメート基は、下記：
0006603649.tif 000034
から選択される。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが、当業者に公知の種々の方法を使用して調製され、薬理学的特性を調節するための手段として使用されてもよい。例えば、Rautio, Nature Reviews Drug Discovery, 7:255-270 (2008)及びEttmayer, J. Med. Chem., 47:2393-2404 (2004)を参照のこと。これらの文献は、出典明示により援用される。ヒドロキシ部分含む薬剤の場合には、アセチル及び他のエステル類似体が、プロドラッグとして使用するのが考えられる。例えば、Beaumont, Current Drug Metabolism, 4:461-485 (2003)を参照のこと。同文献は、出典明示により援用される。アミン部分を含む薬剤の場合には、アミド及びカルバメートを含むプロドラッグが考えられる。例えば、Simplicio, Molecules, 13:519-547 (2008)を参照のこと。同文献は、出典明示により援用される。具体的な例示として、（アルコキシカルボニルオキシ）アルキルカルバメート、（アシルオキシ）アルキルカルバメート及び（オキソジオキソレニル）アルキルカルバメートが、アミンについての効果的なプロドラッグ戦略として使用されてもよい。例えば、Li, Bioorg. Med. Chem. Lett., 7:2909-2912 (1997)、Alexander, J. Med. Chem., 34:78-81 (1991)、Alexander, J. Med. Chem., 31:318-322 (1988)、及びAlexander, J. Med. Chem., 39:480-486 (1996)を参照のこと。これらの文献は全て、本願明細書に出典明示により援用される。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物及びその代謝産物並びにその薬学的に許容され得る塩及びプロドラッグ、並びに、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの代謝産物（まとめて、「本発明の化合物」、「化合物」又は「試験化合物」）は、十分に本発明の範囲内である。
【０１５７】
調製のためのスキーム
本発明の化合物は、化学分野において周知のもの及び本願に含まれるものに類似するプロセスを含む合成経路により合成されてもよい。開始材料は、一般的には、商業的供給元、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｋｅｅ、Ｗｉｓ）から入手でき、又は、当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser及びMary Fieser, Reagents for Organic Sythesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967 - 1999編)、又は、Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (5th編) A.I. Vogelら、又は、Beilsteins Handbuch der organischen Chemi, 4, Aufl.編. Springer-Verlag, Berlin（補足を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ及びＲｅａｘｙｓオンラインデータベースからも利用可能）に一般的に記載されている方法により調製される）。
【０１５８】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩に変換されてもよく、塩は、従来法により、遊離塩基化合物に変換されてもよい。本発明の化合物は、遊離塩基として、又は、薬学的に許容され得る塩として、所望の特性、例えば、溶解性、分解性、吸湿性及び薬物動態に応じて、治療的に有効でもよい。薬学的に許容され得る塩の例としては、無機酸、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、ａｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸及びグルタミン酸との塩があげられる。前記塩は、メシル酸塩、塩酸塩、リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は硫酸塩でもよい。塩は、単塩又はビス塩でもよい。例えば、前記メシル酸塩は、モノメシル酸塩又はビスメシル酸塩でもよい。
【０１５９】
本発明の化合物は、水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
【０１６０】
中間体の官能基（例えば、一級又は二級アミン）の保護は、式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物の調製において必須である場合がある。このような保護の必要性は、離れた官能性の性質及び調製法の条件に応じて変化するであろう。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルエチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）があげられる。このような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びその使用の一般的な記載については、T.W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な方法が、以下の実施例に説明され、スキーム１−２８に一般化される。スキーム１−２８が、本発明に基づく、式（Ｉ）の他の化合物、プロドラッグ、代謝産物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩を製造するに適合され得ることを、当業者は認識するであろう。
【０１６２】
スキーム１
0006603649.tif 000035
スキーム１は、フロピリジン誘導体（Ｉ−Ｃ）の合成を示す。化合物Ａ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）で処理した。一実施態様では、前記アミン（Ｒ５−ＮＨ２）を、置換されていてもよいアニリンとした。別の実施態様では、前記アミン（Ｒ５−ＮＨ２）を、複素環アミンとした。更に別の実施態様では、前記アミン（Ｒ５−ＮＨ２）を、アルキルアミンとした。開始材料の完全な消失後に、アルキルシリルシアニドを添加して、化合物（Ｉ−Ｃ）を提供した。一実施態様では、前記アルキルシリルシアニドを、ＴＭＳＣＮとした。
【０１６３】
スキーム１Ａ
0006603649.tif 000036
スキーム１Ａは、化合物（Ｉ−Ｈ）の合成を示す。３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド１−１を、アミン（Ｒ５ＮＨ２）で処理した。一実施態様では、前記アミン（Ｒ５−ＮＨ２）を、置換されていてもよいアニリンとした。開始材料の完全な消失後に、ＴＭＳＣＮを添加して、化合物（Ｉ−Ｈ）を提供した。
【０１６４】
スキーム１Ｂ
0006603649.tif 000037
スキーム１Ｂは、フロピリジン誘導体１−２の合成を示す。３−ヒドロキシピリジン  ２−カルボキシアルデヒド１−１を、３−クロロ−４−フルオロアニリンで処理した。開始材料の完全な消失後に、ＴＭＳＣＮを添加して、化合物（１−２）を提供した。
【０１６５】
スキーム２
0006603649.tif 000038
スキーム２は、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を提供する。ナトリウム若しくはカリウムのアルコキシド又はＮａＨを、化合物Ｂ１の溶液に添加した。一実施態様では、前記カリウムアルコキシドを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとした。化合物Ｂ１を、塩化メトキシメチル又は塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＣｌ）と反応させて、ＭＯＭ又はＳＥＭ保護化合物Ｃ１を提供した。ついで、ＴＭＥＤＡ、ＨＭＰＡ、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡを、化合物Ｃ１の溶液に添加し、続けて、アルキルリチウム試薬を添加し、ついで、ＤＭＦ、Ｎ−ホルミルピペリジン又はギ酸エチルを添加して、カルバルデヒドＤ１を提供する。一実施態様では、前記アルキルリチウム試薬を、ｎ−ＢｕＬｉとした。ＭＯＭ又はＳＥＭ基の脱保護により、３−ヒドロキシカルバルデヒド化合物Ａ１を提供した。ついで、化合物Ａ１を、酸の存在下において、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）で処理して、イミンＥ１を提供した。ついで、イミンＥ１に、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応を行い、続けて、ＴＭＳＣＮを使用して分子内環化させて、フロピリジン化合物（Ｉ−Ｃ）を形成した。
【０１６６】
スキーム２Ａ
0006603649.tif 000039
スキーム２Ａは、式（Ｉ−Ｉ）の化合物を提供する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、３−ヒドロキシピリジン２−１の溶液に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、所望のＭＯＭ保護化合物２−２を得た。ついで、ＴＭＥＤＡを、化合物２−２に添加した。ついで、ｎ−ＢｕＬｉを、この溶液に添加した。ついで、ＤＭＦを添加して、ＭＯＭ保護カルバルデヒド２−３を提供した。前記ＭＯＭ基の脱保護により、化合物２−４を提供した。一実施態様では、３Ｎ  ＨＣｌ／ＴＨＦを使用して、前記脱保護を行った。ついで、化合物２−４を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）で処理して、中間体として、イミンＥ２を提供した。一実施態様では、前記アミン（Ｒ５−ＮＨ２）を、アニリンとした。ついで、イミンＥ２を、ＴＭＳＣＮと反応させて、フロピリジン化合物（Ｉ−Ｉ）を形成した。
【０１６７】
スキーム２Ｂ
0006603649.tif 000040
スキーム２Ｂは、化合物２−６の形成を提供する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、３−ヒドロキシピリジン２−１に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、所望のＭＯＭ保護化合物２−２を得た。ついで、ＴＭＥＤＡを、化合物２−２に添加し、続けて、ｎ−ＢｕＬｉを添加した。ついで、ＤＭＦを添加して、ＭＯＭ保護カルバルデヒド２−３を得た。前記ＭＯＭ基の脱保護により、３−ヒドロキシピリジン−２−カルバルデヒド２−４を提供した。一実施態様では、３Ｎ  ＨＣｌを使用して、前記脱保護を行った。化合物２−４を、３−クロロ−４−フルオロアニリンで処理して、イミン２−５を提供した。対応するイミンに、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応を行い、続けて、ＴＭＳＣＮを使用して分子内環化させて、フロピリジン２−６を形成した。
【０１６８】
スキーム３
0006603649.tif 000041
スキーム３は、化合物（Ｉ−Ｊ）の合成を示す。化合物Ｆ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）とカップリングさせた。一実施態様では、前記アミン（Ｒ５−ＮＨ２）を、置換されていてもよいアニリンとし、対応するイミン化合物Ｇ１を提供した。化合物Ｇ１を、ＴＭＳＣＮと反応させて、目的の化合物（Ｉ−Ｊ）を提供した。
【０１６９】
スキーム３Ａ
0006603649.tif 000042
スキーム３Ａは、化合物（Ｉ−Ｋ）の合成を示す。まず、化合物Ｆ２を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）とカップリングさせて、対応するＧ２イミンを提供した。ついで、イミンＧ２を、ＴＭＳＣＮと反応させて、化合物（Ｉ−Ｋ）を提供した。
【０１７０】
スキーム３Ｂ
0006603649.tif 000043
スキーム３Ｂは、［２−アミノ−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタノール３−３の合成を示す。ピリドキサール塩酸塩３−１を、４−フルオロ−３−クロロアニリンと反応させて、対応するイミン中間体３−２を提供した。ＴＭＳＣＮとの反応により、化合物３−３を提供した。
【０１７１】
スキーム４
0006603649.tif 000044
スキーム４は、フロピリジン誘導体（Ｉ−Ｃ）の別の合成を示す。化合物Ｂ１の撹拌溶液に、カリウム又はナトリウムアルコキシドを添加して、ＭＯＭ保護化合物Ｃ１を提供した。一実施態様では、前記カリウムアルコキシドを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとした。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、ＭＯＭ保護化合物Ｃ１を形成した。ＬＤＡ又はＬＴＭＰを、化合物Ｃ１の溶液に添加し、続けて、Ｎ−ホルミルピペリジン又はＤＭＦを添加して、化合物Ｄ１を提供した。アルデヒドＤ１を、酸とのその反応により脱保護した。一実施態様では、前記酸を、ＨＣｌ又はＴＦＡ／ＤＣＭとした。脱保護したアルデヒドＡ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）とカップリングさせて、イミン中間体Ｅ１を提供した。イミン中間体Ｅ１を、ＴＭＳＣＮで処理して、フロピリジン（Ｉ−Ｃ）を提供した。
【０１７２】
スキーム４Ａ
0006603649.tif 000045
スキーム４Ａは、フロピリジン誘導体（Ｉ−Ｌ）の合成を示す。化合物４−１に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、ＭＯＭ保護化合物４−２を形成した。ついで、ＬＤＡを、化合物４−２の溶液に添加した。ついで、Ｎ−ホルミルピペリジンを、この溶液に添加して、化合物４−３を形成した。ついで、酸を使用して、アルデヒド４−３を、化合物４−４に脱保護した。一実施態様では、３Ｎ  ＨＣｌを使用して、前記脱保護を行った。脱保護したアルデヒド４−４を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）とカップリングさせて、イミン中間体Ｅ２を提供した。前記対応するイミン中間体を、ＴＭＳＣＮで処理し、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応、続けて、分子内環化により、フロピリジン（Ｉ−Ｌ）を提供した。
【０１７３】
スキーム４Ｂ
0006603649.tif 000046
スキーム４Ｂは、フロピリジン誘導体４−６の合成を示す。３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン４−１に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、ついで、塩化メトキシメチルを添加して、ＭＯＭ保護化合物４−２を形成した。ＬＤＡを、化合物４−２に添加した。ついで、Ｎ−ホルミルピペリジンを添加して、化合物４−３を形成した。ＨＣｌを使用して、保護したアルデヒド４−３を脱保護して、３−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド４−４を得た。前記脱保護したアルデヒド４−４を、３−クロロ−４−フルオロアニリンとカップリングさせて、イミン中間体４−５を提供した。ついで、前記イミン中間体を、ＴＭＳＣＮで処理して、フロピリジン４−６を提供した。
【０１７４】
スキーム５
0006603649.tif 000047
スキーム５は、化合物（Ｉ−Ｃ）の合成を示す。ＮＢＳ又はＮ−ヨードスクシンイミドを、化合物Ｈ１に添加して、化合物Ｊ１を得た。ついで、化合物Ｊ１を、ビス（ピナコラト）ジボラン、酢酸カリウム若しくはナトリウム及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３と反応させて、化合物Ｋ１を提供した。ついで、化合物Ｋ１を、過ホウ素酸ナトリウム・４水和物と反応させて、化合物Ｂ１を提供した。カリウム若しくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び塩化メトキシメチル若しくはＳＥＭＣｌを使用して、化合物Ｂ１を、ＭＯＭエーテルとして保護した。得られた化合物Ｃ１を、ＴＭＥＤＡ又はＨＭＰＡとの反応によりホルミル化し、続けて、ｎ−ＢｕＬｉと反応させて、化合物Ｄ１を提供した。酸を使用して、対応するアルデヒドＤ１を脱保護して、化合物Ａ１を提供した。ついで、化合物Ａ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）と反応させて、イミン中間体Ｅ１を提供した。トリアルキルシリルシアニド、例えば、ＴＭＳＣＮを使用して、対応するイミンＥ１を、化合物（Ｉ−Ｃ）に変換した。
【０１７５】
スキーム５Ａ
0006603649.tif 000048
スキーム５Ａは、化合物（Ｉ−Ｍ）の合成を示す。ＮＢＳを、Ｒ１−置換されているピリジンと反応させて、化合物Ｍ１を得た。化合物Ｍ１、ビス（ピナコラト）ジボラン、酢酸カリウム及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭを反応させて、化合物Ｎ１を提供した。化合物Ｎ１を、過ホウ素酸ナトリウム・４水和物と水において反応させて、化合物Ｏ１を提供した。ついで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び塩化メトキシメチルを使用して、化合物Ｏ１を、ＭＯＭエーテルとして保護した。得られた化合物Ｐ１を、ＴＭＥＤＡとのその反応によりホルミル化し、続けて、ｎ−ＢｕＬｉを添加して、化合物Ｑ１を提供した。ついで、酸を使用して、対応するアルデヒドＱ１を脱保護して、化合物Ｒ１を提供した。ついで、化合物Ｒ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）と反応させて、イミン中間体Ｓ１を提供した。ついで、ＴＭＳＣＮを使用して、対応するイミンＳ１を、化合物（Ｉ−Ｍ）に変換した。
【０１７６】
スキーム５Ｂ
0006603649.tif 000049
スキーム５Ｂは、化合物５−９の合成を提供する。ＭｅＣＮ中において、ＮＢＳを、２−メトキシピリジンに添加して、化合物５−２を得た。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭの存在下において、５−ブロモ−２−メトキシピリジンを、ビス（ピナコラト）ジボラン及び酢酸カリウムと反応させて、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン５−３を提供した。化合物５−３を、水における過ホウ素酸ナトリウム・４水和物の懸濁液に添加して、６−メトキシピリジン−３−オル  ５−４を提供した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び塩化メトキシメチルを使用して、化合物５−４を、ＭＯＭエーテルとして保護した。ついで、化合物５−５を、ＴＭＥＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ及びＤＭＦを添加することによりホルミル化して、２−メトキシ−５−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド５−６を提供した。３Ｎ  ＨＣｌを使用して、アルデヒド５−６を脱保護して、５−ヒドロキシ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド５−７を提供した。ついで、化合物５−７を、３−クロロ−４−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体５−８を提供した。ＴＭＳＣＮを使用して、前記イミンを、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン５−９に変換した。
【０１７７】
スキーム６
0006603649.tif 000050
スキーム６において、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡを、化合物Ｂ１と反応させた。塩化メトキシメチル又はＳＥＭＣｌの添加により、ＭＯＭ又はＳＥＭ保護化合物Ｃ１を提供した。ついで、ＴＭＥＤＡを、化合物Ｃ１に添加し、続けて、アルキルリチウム試薬、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ又はｓｅｃ−ＢｕＬｉを添加し、続けて最後に、ＤＭＦを添加して、ＭＯＭ保護したカルバルデヒドＤ１を提供した。酸を使用して、化合物Ｄ１を脱保護して、化合物Ａ１を提供した。ついで、化合物Ａ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）で処理して、イミン中間体化合物Ｅ１を提供した。対応するイミンＥ１をトリアルキルシリルシアニド、例えば、ＴＭＳＣＮで処理することにより、化合物（Ｉ−Ｎ）を合成した。
【０１７８】
スキーム６Ａ
0006603649.tif 000051
スキーム６Ａにおいて、ＤＩＰＥＡを、３−ヒドロキシ−２−置換されているピリジンＢ２に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、ＭＯＭ保護化合物Ｃ２を提供した。ＴＭＥＤＡを、化合物Ｃ２に添加し、続けて、ｎ−ＢｕＬｉを添加し、続けて、ＤＭＦを添加して、ＭＯＭ保護したカルバルデヒドＤ２を提供した。３Ｎ  ＨＣｌを使用して、化合物Ｄ２を脱保護して、化合物Ａ２を提供した。ついで、化合物Ａ２を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）と反応させて、イミン中間体Ｅ２を提供した。イミンＥ２をＴＭＳＣＮと反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｏ）を合成した。
【０１７９】
スキーム６Ｂ
0006603649.tif 000052
スキーム６Ｂにおいて、ＤＩＰＥＡを、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン６−１に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、ＭＯＭ保護化合物６−２を提供した。ついで、ＴＭＥＤＡを添加し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサンにおける２．１７Ｍ）を添加し、ついで、ＤＭＦを添加して、ＭＯＭ保護したカルバルデヒド６−３を提供した。３Ｎ  ＨＣｌを使用して、カルバルデヒド６−３を脱保護して、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４−カルバルデヒド６−４を提供した。ついで、化合物６−４を、３−クロロ−４−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体６−５を形成した。イミン６−５をＴＭＳＣＮで処理することにより、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン６−６を合成した。
【０１８０】
スキーム７
0006603649.tif 000053
スキーム７は、化合物（Ｉ−Ｃ）の合成を提供する。具体的には、化合物Ｊ１、ビス（ピナコラト）ジボラン、酢酸カリウム若しくはナトリウム及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）３若しくはＰｄ２（ｄｂａ）３を反応させて、（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンＫ１を提供した。化合物Ｋ１を、過ホウ素酸ナトリウム・４水和物と反応させて、ピリジノール又はフェノール化合物Ｂ１を提供した。カリウム若しくはナトリウムアルコキシド、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、塩化メトキシメチル及びＴＭＥＤＡ若しくはＨＭＰＡと、化合物Ｂ１を組み合わせて、化合物Ｃ１を提供した。ついで、化合物Ｃ１を、アルキルリチウム試薬、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ又はｓ−ＢｕＬｉと反応させ、続けて、ＤＭＦ又はｎ−ホルミルピペリジンと反応させて、化合物Ｄ１を提供した。ついで、酸を使用して、化合物Ｄ１を脱保護して、化合物Ａ１を提供した。ついで、化合物Ａ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）と反応させて、イミン中間体Ｅ１を提供した。イミン中間体Ｅ１を、トリアルキルシリルシアニド、例えば、ＴＭＳＣＮで処理して、化合物（Ｉ−Ｃ）を提供した。
【０１８１】
スキーム７Ａ
0006603649.tif 000054
スキーム７Ａは、化合物（Ｉ−Ｐ）の合成を提供する。具体的には、Ｒ１−置換されている３−ブロモ−ピリジンＵ２、ビス（ピナコラト）ジボラン、酢酸カリウム及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭを反応させて、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンＶ２を提供した。化合物Ｖ２を、水における過ホウ素酸ナトリウム・４水和物と反応させて、Ｒ１−置換されているピリジン−３−オル  Ｗ２を提供した。化合物Ｗ２を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、塩化メトキシメチル及びＴＭＥＤＡと段階的に組み合わせて、化合物Ｘ２を提供した。ついで、化合物Ｘ２を、ｎ−ＢｕＬｉ、続けて、ＤＭＦと反応させて、化合物Ｙ２を提供した。ついで、酸を使用して、化合物Ｙ２を脱保護して、化合物Ｚ２を提供した。ついで、化合物Ｚ２を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）で処理して、イミン中間体ＡＡ２を提供した。イミン中間体ＡＡ２を、ＴＭＳＣＮで処理して、化合物（Ｉ−Ｐ）を提供した。
【０１８２】
スキーム７Ｂ
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スキーム７Ｂは、化合物７−８の合成を提供する。３−ブロモ−５−メトキシピリジン７−１、ビス（ピナコラト）ジボラン、酢酸カリウム及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭを反応させて、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン７−２を提供した。化合物７−２を、水における過ホウ素酸ナトリウム・４水和物の懸濁液と反応させて、５−メトキシ−ピリジン−３−オル  ７−３を提供した。化合物７−３、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び塩化メトキシメチルを反応させることにより、化合物７−４を調製した。ｎ−ＢｕＬｉ及びＴＭＥＤＡを使用して、化合物７−４をリチウム化した。得られたリチウム化種を、ＤＭＦでクエンチして、３−メトキシ−５−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド７−５を得た。３Ｎ  ＨＣｌを使用して、化合物７−５を脱保護して、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド７−６を提供した。ついで、化合物７−６を、３−クロロ−４−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体７−７を形成した。イミン中間体７−７を、ＴＭＳＣＮで処理して、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン７−８を提供した。
【０１８３】
スキーム８
0006603649.tif 000056
スキーム８は、化合物（Ｉ−Ｑ）の合成を記載する。具体的には、化合物ＢＢ１を、酸でバブリングして、アセトン溶液における化合物ＣＣ１を提供した。一実施態様では、前記酸を、無水ＨＣｌとした。ついで、塩化チオニル又は塩化オキサリルを、触媒量のＤＭＦの存在下において、化合物ＣＣ１に添加して、化合物ＤＤ１を提供した。Ｐｄ／Ｃ等の触媒及び酢酸ナトリウム若しくはカリウムを使用して、化合物ＤＤ１を、水素で水素化して、化合物ＥＥ１を提供した。化合物ＥＥ１のアルコール性基を酸化して、アルデヒドＦＦ１を提供した。一実施態様では、二酸化マンガン又はクロロクロム酸ピリジニウムを使用して、前記酸化を行った。ついで、化合物ＦＦ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）とカップリングして、イミン中間体を提供した。前記イミン中間体に、ｉｎ  ｓｉｔｕ  Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応を行い、続けて、酢酸の存在下において、ＴＭＳＣＮにより分子内環化して、化合物（Ｉ−Ｑ）を得た。
【０１８４】
スキーム８Ａ
0006603649.tif 000057
スキーム８Ａは、無水酸、例えば、ＨＣｌガス又は硫酸により、化合物ＢＢ２のアセトン溶液を処理して、化合物ＣＣ２を提供することによる、化合物（Ｉ−Ｒ）の合成を記載する。ついで、塩化チオニルを、化合物ＣＣ２に添加して、化合物ＤＤ２を提供した。Ｐｄ／Ｃ等の触媒及び酢酸ナトリウムを使用して、化合物ＤＤ２を、水素ガスで水素化して、化合物ＥＥ２を提供した。化合物ＥＥ２のアルコール性基を、二酸化マンガン等の試薬で酸化して、アルデヒドＦＦ２を提供した。ついで、化合物ＦＦ２を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）とカップリングして、イミン中間体を提供した。前記イミン中間体に、ｉｎ  ｓｉｔｕ  Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応を行い、続けて、酢酸の存在下において、ＴＭＳＣＮにより分子内環化して、化合物（Ｉ−Ｒ）を得た。
【０１８５】
スキーム８Ｂ
0006603649.tif 000058
スキーム８Ｂは、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン８−６の合成を記載する。無水ＨＣｌを、アセトンにおけるピリドキシン塩酸塩８−１の懸濁液にバブリングして、２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール塩酸塩８−２を得た。ついで、塩化チオニルを、化合物８−２の溶液に添加して、５−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩８−３を得た。Ｐｄ／Ｃ及び酢酸ナトリウムを使用して、水素下において、化合物８−３を水素化して、４−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジメチルピリジン−３−オル  ８−４を形成した。化合物８−４のアルコール性基を、二酸化マンガンで酸化して、アルデヒド８−５を得た。３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルイソニコチンアルデヒド８−５を、３−クロロ−４−フルオロアニリンとカップリングして、イミン中間体を形成した。前記イミン中間体に、ｉｎ  ｓｉｔｕ  Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応を行い、続けて、ＴＭＳＣＮにより分子内環化して、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン８−６を得た。
【０１８６】
スキーム９
0006603649.tif 000059
化合物（Ｉ−Ｓ）の合成を、スキーム９に提供する。ナトリウム又はカリウムアルコキシド等の強塩基を、化合物ＧＧ１に添加した。一実施態様では、前記強塩基を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとした。ついで、塩化メトキシメチルを滴加して、ＭＯＭ保護化合物ＨＨ１を形成した。化合物ＨＨ１の撹拌溶液に、Ｒ４−置換されているアルキル化剤及び触媒を添加して、化合物ＩＩ１を提供した。一実施態様では、前記アルキル化剤を、ホウ酸トリエチルとした。別の実施態様では、前記触媒を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４とした。ついで、ＴＭＥＤＡ又はＨＭＰＡを、化合物ＩＩ１の撹拌溶液に添加した。ついで、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ又はＬＴＭＰを添加し、続けて、ＤＭＦ又はＮ−ホルミルピペリジンを添加して、化合物ＪＪ１を得た。化合物ＪＪ１を脱保護して、化合物ＫＫ１を提供した。一実施態様では、酸を使用して、この反応を行った。別の実施態様では、前記酸を、ＨＣｌとした。ついで、化合物ＫＫ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）で処理して、イミン中間体ＬＬ１を提供した。ついで、トリアルキルシリルシアニド、例えば、ＴＭＳＣＮを使用して、化合物ＬＬ１を、化合物（Ｉ−Ｓ）に変換した。
【０１８７】
スキーム９Ａ
0006603649.tif 000060
化合物（Ｉ−Ｏ）の合成を、スキーム９Ａに提供する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、化合物ＧＧ２の溶液に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、ＭＯＭ保護化合物ＨＨ２を形成した。化合物ＨＨ２に、Ｒ４−置換されているアルキル化剤、例えば、ホウ酸トリエチル、Ｋ２ＣＯ３及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加して、化合物Ｃ２を提供した。ついで、ＴＭＥＤＡを、化合物Ｃ２に添加した。ついで、ｎ−ＢｕＬｉを添加し、続けて、ＤＭＦを添加して、化合物Ｄ２を得た。化合物Ｄ２を脱保護して、化合物Ｉ２を提供した。ついで、化合物Ｉ２を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）で処理して、イミン中間体Ｅ２を提供した。ついで、ＴＭＳＣＮを使用して、化合物Ｅ２を、化合物（Ｉ−Ｏ）に変換した。
【０１８８】
スキーム９Ｂ
0006603649.tif 000061
化合物９−７の合成を、スキーム９Ｂに示す。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、化合物９−１に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、ＭＯＭ保護化合物９−２を形成した。２−クロロ−３−メトキシメトキシ−ピリジン９−２の溶液に、ホウ酸トリエチル、Ｋ２ＣＯ３及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加して、２−エチル−３−メトキシメトキシピリジン９−３を得た。ＴＭＥＤＡを添加し、続けて、ｎ−ＢｕＬｉを添加し、ついで、ＤＭＦを添加して、２−エチル−３−メトキシメトキシピリジン−４−カルバルデヒド９−４を得た。３Ｎ  ＨＣｌを使用して、化合物９−４を脱保護して、２−エチル−３−ヒドロキシピリジン−４−カルバルデヒド９−５を提供した。化合物９−５を、３−クロロ−４−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体９−６を提供した。次に、ＴＭＳＣＮの存在下において、イミン中間体９−６を、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−エチル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン９−７に変換する。
【０１８９】
スキーム１０
0006603649.tif 000062
スキーム１０は、化合物（Ｉ−Ｓ）の別の合成を記載する。塩基及び塩化メトキシメチルを化合物ＧＧ１に添加することにより、化合物ＨＨ１を調製した。一実施態様では、前記塩基を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮａＨ又は炭酸カリウムの何れかとした。ついで、触媒及びＲ４−置換されているアルキル化剤を添加して、化合物ＩＩ１を提供した。一実施態様では、前記アルキル化剤を、プロピル塩化マグネシウムとした。他の実施態様では、前記アルキル化剤を、メチル臭化マグネシウム、エチル臭化マグネシウム又はアリール臭化マグネシウム、例えば、フェニル臭化マグネシウムの何れかとする。別の実施態様では、前記触媒を、Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２とした。ついで、ＴＭＥＤＡ又はＬＴＭＰを、化合物ＩＩ１に添加した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ又はｓ−ＢｕＬｉを、反応混合物に添加した。リチウム化種に、ＤＭＦを添加して、アルデヒド化合物ＪＪ１を提供した。アルデヒド化合物ＪＪ１を脱保護して、化合物ＫＫ１を提供した。一実施態様では、酸を使用して、前記脱保護を行った。別の実施態様では、前記酸を、ＨＣｌとした。別の実施態様では、前記酸を、ＴＦＡとした。ついで、カルバルデヒドＫＫ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）で処理して、イミン中間体ＬＬ１を提供した。トリアルキルシリルシアニド、例えば、ＴＭＳＣＮを使用して、イミン中間体ＬＬ１を化合物（Ｉ−Ｓ）に変換した。
【０１９０】
スキーム１０Ａ
0006603649.tif 000063
スキーム１０Ａは、（Ｉ−Ｔ）の合成を記載する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び塩化メトキシメチルを化合物９−１の溶液に添加することにより、化合物９−２を調製した。２−クロロ−３−メトキシメトキシピリジン９−２の溶液に、Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２及びプロピル塩化マグネシウム（２Ｍ溶液）を添加して、３−メトキシメトキシ−２−プロピルピリジン１０−３を提供した。ＴＭＥＤＡ又はｎ−ＢｕＬｉを、化合物１０−３に添加した。得られたリチウム化種に、ＤＭＦを添加して、３−メトキシメトキシ−２−プロピルピリジン−４−カルバルデヒド１０−４を提供した。３Ｎ  ＨＣｌを使用して、アルデヒド１０−４を脱保護して、３−ヒドロキシ−２−プロピルピリジン−４−カルバルデヒド１０−５を提供した。ついで、カルバルデヒド１０−５を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）で処理して、イミン中間体ＬＬ２を提供した。ＴＭＳＣＮを使用して、化合物ＬＬ２を、化合物（Ｉ−Ｔ）に変換した。
【０１９１】
スキーム１０Ｂ
0006603649.tif 000064
スキーム１０Ｂは、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−プロピル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン１０−７の合成を記載する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び塩化メトキシメチルを化合物９−１の溶液に添加することにより、化合物９−２を調製した。２−クロロ−３−メトキシメトキシピリジン９−２の溶液に、Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２及びプロピル塩化マグネシウム（２Ｍ溶液）を添加して、３−メトキシメトキシ−２−プロピルピリジン１０−３を提供した。ＴＭＥＤＡを、化合物１０−３に添加し、ついで、ｎ−ＢｕＬｉを添加した。リチウム化種に、ＤＭＦを添加して、３−メトキシメトキシ−２−プロピルピリジン−４−カルバルデヒド１０−４を提供した。３Ｎ  ＨＣｌを使用して、アルデヒド１０−４を脱保護して、３−ヒドロキシ−２−プロピルピリジン−４−カルバルデヒド１０−５を提供した。ついで、カルバルデヒド１０−５を、３−クロロ−４−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体１０−６を提供した。ＴＭＳＣＮを使用して、４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−２−プロピル−ピリジン−３−オル  １０−６を、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−プロピル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン１０−７に変換した。
【０１９２】
スキーム１１
0006603649.tif 000065
化合物（Ｉ−Ｕ）の合成を、スキーム１１に記載する。化合物ＳＳ１の溶液に、塩基を添加した。一実施態様では、前記塩基を、Ｋ２ＣＯ３とした。ついで、メタノールにおけるヨウ素を、化合物ＳＳ１に添加して、化合物ＴＴ１を得た。化合物ＴＴ１の撹拌溶液に、塩化メトキシメチル又はＳＥＭＣｌを添加し、続けて、有機塩基、例えば、ＤＩＰＥＡを添加して、化合物ＵＵ１を得た。ついで、化合物ＵＵ１を、ＣｕＢｒの存在下において、Ｒ２−置換されているアルコキシド又はアリールオキシドで処理して、Ｉ−置換基の置換により化合物ＶＶ１を提供した。一実施態様では、前記Ｒ２−置換されているアルコキシドを、ナトリウムメトキシドとした。ＴＭＥＤＡ又はＨＭＰＡを、化合物ＶＶ１に添加し、ｎ−ＢｕＬｉ又はｓ−ＢｕＬｉを添加して、リチウム化種を提供した。ついで、ＤＭＦを添加して、カルバルデヒドＷＷ１を提供した。酸を使用して、カルバルデヒドＷＷ１を脱保護して、化合物ＸＸ１を提供した。一実施態様では、前記酸を、ＨＣｌとした。化合物ＸＸ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）と反応させて、イミン中間体ＹＹ１を提供した。トリアルキルシリルシアニド、例えば、ＴＭＳＣＮを化合物ＹＹ１と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｕ）を合成した。
【０１９３】
スキーム１１Ａ
0006603649.tif 000066
化合物（Ｉ−Ｖ）の合成を、スキーム１１Ａに記載する。Ｋ２ＣＯ３を、化合物Ｂ２に添加した。ついで、メタノールにおけるヨウ素を添加して、化合物ＴＴ２を得た。化合物ＴＴ２の溶液に、塩化メトキシメチルを添加し、続けて、ＤＩＰＥＡを添加して、化合物ＵＵ２を得た。ついで、化合物ＵＵ２の溶液を、新鮮に調製したナトリウムメトキシドに添加し、続けて、ＣｕＢｒを添加して、化合物ＶＶ２を得た。ＴＭＥＤＡを、化合物ＶＶ２に添加し、ｎ−ＢｕＬｉを添加した。ついで、ＤＭＦを添加して、カルバルデヒドＷＷ２を提供した。ＨＣｌを使用することにより、カルバルデヒドＷＷ２を脱保護して、ＸＸ２を提供した。化合物ＸＸ２を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）と反応させて、イミン中間体ＹＹ２を提供した。ＴＭＳＣＮを化合物ＹＹ２の溶液に添加することにより、化合物（Ｉ−Ｖ）を合成した。
【０１９４】
スキーム１１Ｂ
0006603649.tif 000067
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−７−メチル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン１１−８の合成を、スキーム１１Ｂに記載する。Ｋ２ＣＯ３を、２−メチル−ピリジン−３−オル  １１−１に添加した。ついで、メタノールにおけるヨウ素を添加して、６−ヨード−２−メチルピリジン−３−オル  １１−２を得た。化合物１１−２に、塩化メトキシメチルを添加し、続けて、ＤＩＰＥＡを添加して、６−ヨード−３−メトキシメトキシ−２−メチルピリジン１１−３を得た。化合物１１−３を、新鮮に調製したナトリウムメトキシドに添加し、続けて、ＣｕＢｒを添加して、化合物１１−４を得た。ＴＭＥＤＡを、６−メトキシ−３−メトキシメトキシ−２−メチルピリジン１１−４に添加し、ｎ−ＢｕＬｉを添加し、続けて、ＤＭＦを添加して、カルバルデヒド１１−５を合成した。ついで、６−メトキシ−３−メトキシメトキシ−２−メチルピリジン−４−カルバルデヒド１１−５を脱保護して、３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−４−カルバルデヒド１１−６を提供した。ついで、化合物１１−６を、４−フルオロ−３−クロロアニリンと反応させて、イミン中間体１１−７を得た。ＴＭＳＣＮを化合物１１−７の溶液に添加することにより、生成物１１−８を合成した。
【０１９５】
スキーム１２
0006603649.tif 000068
スキーム１２は、化合物（Ｉ−Ｗ−１）の合成を示す。化合物ＺＺ１２−１を、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ等の塩基で処理し、続けて、アリール又はヘテロアリールニトリルを添加した。別の実施態様では、ハロゲン化酸又はＷｅｉｎｒｅｂアミドも使用し得る。ついで、混合物を、塩化アンモニウムでクエンチし、酸を使用して、ｐＨを、約２から約４に調節して、化合物ＺＺ１２−２を提供した。一実施態様では、ｐＨを、３に調節した。別の実施態様では、前記酸を、６Ｎ  ＨＣｌとした。Chubbら, J. Chem. Soc., Perkin. Trans., 1853-1854 (2001)を参照のこと。同文献は、出典明示により援用される。
【０１９６】
１００−１４０℃のオートクレーブにおいて、化合物ＺＺ１２−２を水酸化アンモニウムで処理することにより、化合物ＺＺ１２−３を得た。カリウム若しくはナトリウムアルコキシド、例えば、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ及び塩化メトキシメチル若しくはＳＥＭＣｌを使用して、化合物ＺＺ１２−４を提供するために、化合物ＺＺ１２−３のＯＨ基を、ＭＯＭ又はＳＥＭで保護した。保護化合物ＺＺ１２−４を、ＴＭＰ又はＴＭＥＤＡ及びｎ−ＢｕＬｉで処理し、続けて、ＤＭＦを添加して、保護されたアルデヒドＺＺ１２−５を生じさせた。酸により脱保護を行い、化合物ＺＺ１２−６を提供した。一実施態様では、前記酸を、塩酸とした。アルデヒドＺＺ１２−６をアミン（Ｒ５−ＮＨ２）で処理して、イミンＺＺ１を提供した。イミンＺＺ１を、ＴＭＳＣＮと更に反応させて、目的の化合物（Ｉ−Ｗ−１）を提供した。
【０１９７】
スキーム１２Ａ
0006603649.tif 000069
スキーム１２Ａは、化合物（Ｉ−Ｗ）の合成を示す。フラン１２−１を、ｎ−ＢｕＬｉで処理し、続けて、３−シアノピリジンを添加した。ついで、混合物を、塩化アンモニウムでクエンチし、酸を使用して、ｐＨを、約２から約４に調節して、化合物１２−２を提供した。一実施態様では、ｐＨを、３に調節した。別の実施態様では、前記酸を、６Ｎ  ＨＣｌとした。Chubbら, J. Chem. Soc., Perkin. Trans., 1853-1854 (2001)を参照のこと。同文献は、出典明示により援用される。１４０℃のオートクレーブにおいて、化合物１２−２を水酸化アンモニウムで処理することにより、化合物１２−３を得た。カリウム若しくはナトリウムアルコキシド、例えば、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ及び塩化メトキシメチル若しくはＳＥＭＣｌを使用して、化合物１２−４を提供するために、化合物１２−３のＯＨ基を、ＭＯＭ又はＳＥＭで保護した。保護化合物１２−４を、ＴＭＰ又はＴＭＥＤＡ及びｎ−ＢｕＬｉで処理し、続けて、ＤＭＦを添加して、保護されたアルデヒド１２−５を生成した。酸により脱保護を行い、化合物１２−６を提供した。一実施態様では、前記酸を、塩酸とした。アルデヒド１２−６をアミン（Ｒ５−ＮＨ２）で処理して、イミン中間体ＺＺ１を提供した。イミン中間体ＺＺ１を、ＴＭＳＣＮと更に反応させて、目的の化合物（Ｉ−Ｗ）を提供した。
【０１９８】
スキーム１２Ｂ
0006603649.tif 000070
スキーム１２Ｂは、化合物１２−８の合成を示す。フラン１２−１を、ｎ−ＢｕＬｉで処理し、続けて、３−シアノピリジンを添加した。ついで、混合物を、塩化アンモニウムでクエンチし、６Ｎ  ＨＣｌを使用して、ｐＨを、３に調節して、化合物１２−２を提供した。１４０℃のオートクレーブにおいて、化合物１２−２を水酸化アンモニウムで処理することにより、化合物１２−３を得た。ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ及び塩化メトキシメチルを使用して、化合物１２−４を提供するために、化合物１２−３のＯＨ基を、ＭＯＭで保護した。ＭＯＭ保護化合物１２−４を、ＴＭＰ及びｎ−ＢｕＬｉで処理し、続けて、ＤＭＦを添加して、ＭＯＭ保護されたアルデヒド１２−５を生成した。３Ｎ  ＨＣｌにより脱保護を行い、化合物１２−６を提供した。アルデヒド１２−６を４−フルオロ−３−クロロフェニルアミンで処理して、イミン１２−７を提供した。イミン１２−７を、ＴＭＳＣＮと更に反応させて、目的の化合物１２−８を提供した。
【０１９９】
スキーム１３
0006603649.tif 000071
スキーム１３は、シアノ置換されている化合物（Ｉ−Ｘ−１）の調製を示す。化合物ＡＡＡ１−１を、塩基で処理し、続けて、塩化メトキシメチルを添加して、ＭＯＭ保護生成物ＢＢＢ１−１を提供した。一実施態様では、前記塩基を、ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとした。化合物ＢＢＢ１−１を、ＴＭＰ又はＬＤＡ及びｎ−ＢｕＬｉで処理し、続けて、ＤＭＦ又はＮ−ホルミルピペリジンで処理して、化合物ＣＣＣ１−１を提供した。化合物ＣＣＣ１−１を、ＤＤＤ１−１に脱保護し、ついで、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）と縮合して、化合物ＥＥＥ１−１を提供した。ＥＥＥ１−１を、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応条件下において、ＴＭＳＣＮと更に反応させて、化合物（Ｉ−Ｘ−１）を提供した。
【０２００】
スキーム１３Ａ１
0006603649.tif 000072
スキーム１３Ａ１は、シアノ置換されている化合物（Ｉ−Ｘ）の調製を示す。化合物ＡＡＡ１を、塩基で処理し、続けて、塩化メトキシメチルを添加して、ＭＯＭ保護生成物ＢＢＢ１を提供した。一実施態様では、前記塩基を、ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとした。化合物ＢＢＢ１を、ＴＭＰ又はＬＤＡ及びｎ−ＢｕＬｉで処理し、続けて、ＤＭＦ又はＮ−ホルミルピペリジンで処理して、化合物ＣＣＣ１を提供した。化合物ＣＣＣ１を脱保護し、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）と縮合して、化合物ＥＥＥ１を提供した。化合物ＥＥＥ１を、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応条件下において、ＴＭＳＣＮと更に反応させて、化合物（Ｉ−Ｘ）を提供した。
【０２０１】
スキーム１３Ａ２
0006603649.tif 000073
スキーム１３Ａ２は、シアノ置換されている化合物（Ｉ−Ｙ）の調製を示す。化合物ＡＡＡ２を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理し、続けて、塩化メトキシメチルを添加して、ＭＯＭ保護生成物ＢＢＢ２を提供した。化合物ＢＢＢ２を、ＴＭＰ及びｎ−ＢｕＬｉで処理し、続けて、ＤＭＦで処理して、化合物ＣＣＣ２を提供した。化合物ＣＣＣ２を脱保護し、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）と縮合して、化合物ＥＥＥ２を提供した。化合物ＥＥＥ２を、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応条件下において、ＴＭＳＣＮと更に反応させて、化合物（Ｉ−Ｙ）を提供した。
【０２０２】
スキーム１３Ｂ
0006603649.tif 000074
スキーム１３Ｂは、シアノ置換されている化合物１３−６の調製を示す。２−シアノ−３−ヒドロキシピリジン１３−１を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理し、続けて、塩化メトキシメチルを添加して、ＭＯＭ保護生成物１３−２を提供した。化合物１３−２を、ＴＨＦにおいてＴＭＰ及びｎ−ＢｕＬｉで処理し、続けて、ＤＭＦで処理して、ホルミル化生成物１３−３を提供した。化合物１３−３を脱保護し、３−クロロ−４−フルオロアニリンと縮合して、化合物１３−５を提供した。化合物１３−５を、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応条件下において、ＴＭＳＣＮと更に反応させて、化合物１３−６を提供した。
【０２０３】
スキーム１４
0006603649.tif 000075
スキーム１４は、化合物（Ｉ−Ｕ）の調製を提供する。具体的には、上記のように調製した化合物ＥＥＥＥ１−１を、Ｒ４−置換されているボロン酸及びＰｄ触媒と反応させた。一実施態様では、前記触媒を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４とした。生成物ＳＳ１をヨウ化し、化合物ＴＴ１を提供した。一実施態様では、ヨウ素を使用して、前記ヨウ化を行った。ヨード化合物ＴＴ１を、ＭＯＭＣｌにより保護し、ついで、Ｐｄ触媒又は［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）の存在下において、Ｒ２置換して、化合物ＶＶ１を提供した。一実施態様では、前記触媒を、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）とした。別の実施態様では、アルキル化ホウ酸塩、例えば、ホウ酸トリエチルを使用して、前記Ｒ２置換を行った。ｎ−ＢｕＬｉを使用して、化合物ＶＶ１をリチウム化し、ＤＭＦを使用してホルミル化して、化合物ＸＸ１を得た。一実施態様では、ホルミル化剤としてＤＭＦを使用して、ＴＭＥＤＡにおいて、前記ホルミル化を行った。ホルミル化生成物ＸＸ１を、上記した中間体ＹＹ１を介して、化合物（Ｉ−Ｕ）に変換した。
【０２０４】
スキーム１４Ａ１
0006603649.tif 000076
スキーム１４Ａ１は、化合物（Ｉ−Ｚ）の調製を提供する。具体的には、上記のように調製した化合物ＥＥＥＥ１を、Ｒ４−置換されているボロン酸及びＰｄ触媒と反応させた。一実施態様では、前記触媒を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４とした。生成物ＷＷＷ１をヨウ化して、化合物ＸＸＸ１を提供した。一実施態様では、ヨウ素を使用して、前記ヨウ化を行った。ヨード化合物ＸＸＸ１を、ＭＯＭエーテルとして保護し、ついで、Ｐｄ触媒又は［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）の存在下において、Ｒ２置換して、化合物ＺＺＺ１を提供した。一実施態様では、前記触媒を、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）とした。別の実施態様では、アルキル化ホウ酸塩、例えば、ホウ酸トリエチルを使用して、前記Ｒ２置換を行った。ｎ−ＢｕＬｉを使用して、化合物ＺＺＺ１をリチウム化し、ＤＭＦを使用してホルミル化して、化合物ＢＢＢＢ１を提供した。一実施態様では、ホルミル化剤としてＤＭＦを使用して、ＴＭＥＤＡにおいて、前記ホルミル化を行った。ホルミル化生成物ＢＢＢＢ１を、上記した中間体ＹＹ２を介して、化合物（Ｉ−Ｚ）に変換した。
【０２０５】
スキーム１４Ａ２
0006603649.tif 000077
スキーム１４Ａ２は、化合物（Ｉ−Ｖ）の調製を提供する。具体的には、上記のように調製した２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン１４−２を、Ｒ４−置換されているボロン酸及び触媒と反応させた。一実施態様では、前記触媒を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４とした。生成物Ｂ２を、ヨウ素でヨウ化して、化合物ＴＴ２を提供した。化合物ＴＴ２を、カップリング反応により、ＭＯＭ保護し、ついで、触媒の存在下においてＲ２置換して、化合物ＶＶ２を提供した。一実施態様では、前記触媒を、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）とした。別の実施態様では、ホウ酸トリエチルを使用して、前記Ｒ２置換を行った。化合物ＶＶ２のホルミル化を、ｎ−ＢｕＬｉ及びＤＭＦとの反応により行って、化合物ＷＷ２を提供した。一実施態様では、Ｎ−ホルミルピペリジンを使用して、ＴＭＥＤＡにおいて、前記ホルミル化を行った。ホルミル化生成物ＷＷ２を、上記した中間体ＹＹ２を介して、化合物（Ｉ−Ｖ）に変換した。
【０２０６】
スキーム１４Ｂ
0006603649.tif 000078
スキーム１４Ｂは、化合物１４−１０の調製を提供する。具体的には、上記のように調製した２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン１４−２を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下において、フェニルボロン酸及び重炭酸ナトリウム溶液で還流した。生成物１４−３を、重炭酸ナトリウムの存在下において、ヨウ素でヨウ化して、化合物１４−４を提供した。ヨード化合物１４−４を、ＭＯＭ保護して、１４−５を得た。［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）の存在下において、ホウ酸トリエチルとのカップリング反応により、１４−５を１４−６に変換して、化合物１４−６を提供した。ＴＭＥＤＡにおける化合物１４−６とｎ−ＢｕＬｉとの反応により、リチウム化種を提供し、ＤＭＦを使用して、前記リチウム化種をホルミル化した。ホルミル化生成物１４−８を、本願明細書に記載した中間体１４−９を介して、化合物１４−１０に変換した。
【０２０７】
スキーム１５
0006603649.tif 000079
スキーム１５は、化合物（Ｉ−ＨＨ）の調製を記載する。化合物ＪＪＪ１を、ＤＭＦにおける炭酸カリウムの存在下において、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールで処理して、化合物ＫＫＫ１を得た。化合物ＫＫＫ１を、ＰＰＡ又はルイス酸、例えば、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３又はＡｌＢｒ３の存在下において還流して、化合物ＬＬＬ１を得た。一実施態様では、この反応を、高沸点の芳香族性溶媒、例えば、クロロベンゼン、トルエン、キシレン又はジフェニルエーテル中で行った。ついで、化合物ＬＬＬ１を、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応により、還流中のジオキサンにおいて、炭酸カリウムの存在下における、触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在下においてＲ２置換して、化合物ＦＦＦ１を得た。化合物ＦＦＦ１を臭化して、化合物ＧＧＧ１を得た。一実施態様では、クロロホルム及び酢酸の存在下においてＮＢＳを使用して、前記臭化を行った。ついで、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及びＴＦＡ又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、化合物ＧＧＧ１をニトロ化して、化合物ＨＨＨ１を得た。アミン（Ｒ５−ＮＨ２）を使用して、化合物ＨＨＨ１を、ＮＨＲ５置換して、化合物ＩＩＩ１を形成した。ついで、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルでの、水素ガス下において、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を使用して、化合物ＩＩＩ１に触媒的水素化を行って、化合物（Ｉ−ＨＨ）を得た。
【０２０８】
スキーム１５Ａ
0006603649.tif 000080
スキーム１５Ａは、化合物（Ｉ−ＩＩ）の調製を記載する。市販の４−ブロモチオフェノール１５−１を、ＤＭＦにおける炭酸カリウムの存在下において、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと反応させて、化合物１５−２を得た。１−ブロモ−４−［（２，２−ジエトキシエチル）スルファニル］ベンゼン１５−２を、ＰＰＡ又はルイス酸、例えば、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３又はＡｌＢｒ３の存在下において還流して、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン１５−３を得た。一実施態様では、この反応を、高沸点の芳香族溶媒、例えば、クロロベンゼン、トルエン、キシレン又はジフェニルエーテル中で行った。ついで、化合物１５−３を、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応により、還流中のジオキサンにおいて、炭酸カリウムの存在下における、触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在下においてＲ２置換して、化合物ＦＦＦ２を得た。化合物ＦＦＦ２を臭化して、化合物ＧＧＧ２を得た。一実施態様では、クロロホルム及び酢酸の存在下においてＮＢＳを使用して、前記臭化を行った。ついで、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及びＴＦＡ又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、化合物ＧＧＧ２をニトロ化して、化合物ＨＨＨ２を得た。アミン（Ｒ５−ＮＨ２）を使用して、化合物ＨＨＨ２を、ＮＨＲ５置換して、化合物ＩＩＩ２を得た。ついで、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルでの、水素ガス下において、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を使用して、化合物ＩＩＩ２に触媒的水素化を行って、化合物（Ｉ−ＩＩ）を得た。
【０２０９】
スキーム１５Ｂ
0006603649.tif 000081
スキーム１５Ｂは、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２，３−ジアミン１５−８の調製を記載する。４−ブロモチオフェノール１５−１を、ＤＭＦにおける炭酸カリウムの存在下において、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールで処理して、１５−２を得た。１−ブロモ−４−［（２，２−ジエトキシエチル）スルファニル］ベンゼン１５−２を、ＰＰＡ又はルイス酸、例えば、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３又はＡｌＢｒ３の存在下において還流して、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン１５−３を得た。一実施態様では、この反応を、高沸点の芳香族溶媒、例えば、クロロベンゼン、トルエン、キシレン又はジフェニルエーテル中で行った。ついで、化合物１５−３を、還流中のジオキサンにおいて、炭酸カリウムの存在下における、触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在下において、フェニルボロン酸によるＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応に供して、５−フェニル−１−ベンゾチオフェン１５−４を得た。化合物１５−４を臭化して、３−ブロモ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン１５−５を得た。一実施態様では、クロロホルム又は酢酸の存在下においてＮＢＳを使用して、前記臭化を行った。ついで、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及びＴＦＡ又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、化合物１５−５をニトロ化して、３−ブロモ−２−ニトロ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン１５−６を得た。化合物１５−６を、ＤＭＦにおいて、３−クロロ−４−フルオロアニリンとカップリングして、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−３−アミン１５−７を得た。ついで、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルでの、水素ガス下において、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を使用して、化合物１−７に触媒的水素化を行って、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２，３−ジアミン１５−８を得た。
【０２１０】
スキーム１６
0006603649.tif 000082
スキーム１６は、化合物（Ｉ−ＪＪ−１）の合成を示す。化合物ＮＮＮ１−１を塩素化して、化合物ＯＯＯ１−１を得た。一実施態様では、ヘキサクロロエタン又はＮ−クロロスクシンイミドを使用し、リチウム化剤として、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＴＭＰ、ＬＤＡ、ＬＴＭＳ又はＬＨＭＤＳを使用して、前記塩素化を行った。化合物ＯＯＯ１−１を、塩基、例えば、炭酸カリウム、ＴＥＡ、ＮａＨ又はカリウムｔ−ブトキシドの存在下において、チオグリコール酸メチルで処理して、化合物ＰＰＰ１−１を得た。化合物ＰＰＰ１−１を、亜硝酸ナトリウム及び臭化水素酸でジアゾ化させて、ジアゾニウム塩を形成した。前記ジアゾニウム塩を、臭化銅と反応させて、化合物ＱＱＱ１−１を得た。化合物ＱＱＱ１−１を、触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ｄｂａ）２及びＢＩＮＡＰ又はＸＰｈｏｓの存在下において、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）とのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈｅｒｔｗｉｇアミノ化反応に供して、化合物ＪＪＪ１−１を得た。ついで、化合物ＪＪＪ１−１を、塩基、例えば、ＴＥＡ、炭酸カリウム、ＤＩＰＥＡ、炭酸ナトリウム、ＮａＨ、ナトリウムｔ−ブトキシド又はカリウムｔ−ブトキシドの存在下において、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルによりＢｏｃ保護して、続けて、加水分解して、化合物ＬＬＬ１−１を得た。化合物ＬＬＬ１−１を、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位条件下において、アジド源、例えば、ＤＰＰＡ及びＤＩＰＥＡで処理して、化合物ＭＭＭ１−１を得た。ついで、溶媒、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ又はＤＣＭ中で、塩酸又はＴＦＡを使用して、化合物ＭＭＭ１−１にＢｏｃ脱保護を行って、化合物（Ｉ−ＪＪ−１）を得た。
【０２１１】
スキーム１６Ａ１
0006603649.tif 000083
スキーム１６Ａ１は、化合物（Ｉ−ＪＪ）の合成を示す。化合物ＮＮＮ１を塩素化して、化合物ＯＯＯ１を得た。一実施態様では、ヘキサクロロエタン又はＮ−クロロスクシンイミドを使用し、リチウム化剤として、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＴＭＰ、ＬＤＡ、ＬＴＭＳ又はＬＨＭＤＳを使用して、前記塩素化を行った。化合物ＯＯＯ１を、塩基、例えば、炭酸カリウム、ＴＥＡ、ＮａＨ又はカリウムｔ−ブトキシドの存在下において、チオグリコール酸メチルで処理して、化合物ＰＰＰ１を得た。化合物ＰＰＰ１を、亜硝酸ナトリウム及び臭化水素酸でジアゾ化させて、ジアゾニウム塩を形成した。前記ジアゾニウム塩を、臭化銅と反応させて、化合物ＱＱＱ１を得た。化合物ＱＱＱ１を、触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ｄｂａ）２及びＢＩＮＡＰ又はＸＰｈｏｓの存在下において、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）とのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈｅｒｔｗｉｇアミノ化反応に供して、化合物ＪＪＪ１を得た。ついで、化合物ＪＪＪ１を、塩基、例えば、ＴＥＡ、炭酸カリウム、ＤＩＰＥＡ、炭酸ナトリウム、ＮａＨ、ナトリウムｔ−ブトキシド又はカリウムｔ−ブトキシドの存在下において、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルによりＢｏｃ保護し、続けて、加水分解して、化合物ＬＬＬ１を得た。化合物ＬＬＬ１を、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位条件下において、アジド源、例えば、ＤＰＰＡ及びＤＩＰＥＡで処理して、化合物ＭＭＭ１を得た。ついで、溶媒、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ又はＤＣＭ中で、塩酸又はＴＦＡを使用して、化合物ＭＭＭ１にＢｏｃ脱保護を行って、化合物（Ｉ−ＪＪ）を得た。
【０２１２】
スキーム１６Ａ２
0006603649.tif 000084
スキーム１６Ａ２は、化合物（Ｉ−ＥＥ）の合成を示す。４−シアノピリジン１６−１を塩素化して、３−クロロピリジン−４−カルボニトリル１６−２を得た。一実施態様では、ヘキサクロロエタン又はＮ−クロロスクシンイミドを使用し、リチウム化剤として、リチウム化試薬、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＴＭＰ、ＬＤＡ、ＬＴＭＳ又はＬＨＭＤＳの存在下において、前記塩素化を行った。化合物１６−２を、炭酸カリウム、ＴＥＡ、ＮａＨ又はカリウムｔ−ブトキシドの存在下において、チオグリコール酸メチルで処理して、３−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル１６−３を得た。化合物１６−３を、亜硝酸ナトリウム及び臭化水素酸でジアゾ化させて、ジアゾニウム塩を形成した。前記ジアゾニウム塩を、臭化銅と反応させて、化合物１６−４を得た。メチル−３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート１６−４を、触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ｄｂａ）２及びＢＩＮＡＰ又はＸＰｈｏｓの存在下において、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）とのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈｅｒｔｗｉｇアミノ化反応に供して、化合物ＪＪＪ２を得た。ついで、化合物ＪＪＪ２を、塩基、例えば、ＴＥＡ、炭酸カリウム、ＤＩＰＥＡ、炭酸ナトリウム、ＮａＨ、ナトリウムｔ−ブトキシド又はカリウムｔ−ブトキシドの存在下において、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルによりＢｏｃ保護し、続けて、加水分解して、化合物ＬＬＬ２を得た。化合物ＬＬＬ２を、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位条件下において、アジド源、例えば、ＤＰＰＡ及びＤＩＰＥＡで処理して、化合物ＭＭＭ２を得た。ついで、溶媒、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ又はＤＣＭ中で、塩酸又はＴＦＡを使用して、化合物ＭＭＭ２にＢｏｃ脱保護を行って、化合物（Ｉ−ＥＥ）を得た。
【０２１３】
スキーム１６Ｂ
0006603649.tif 000085
スキーム１６Ｂは、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン塩酸塩１６−９の合成を示す。４−シアノピリジン１６−１を塩素化して、３−クロロピリジン−４−カルボニトリル１６−２を得た。一実施態様では、ヘキサクロロエタン又はＮ−クロロスクシンイミドを使用し、リチウム化剤として、リチウム化試薬、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＴＭＰ、ＬＤＡ、ＬＴＭＳ又はＬＨＭＤＳの存在下において、前記塩素化を行った。化合物１６−２を、炭酸カリウム、ＴＥＡ、ＮａＨ又はカリウムｔ−ブトキシドの存在下において、チオグリコール酸メチルで処理して、３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル１６−３を得た。化合物１６−３を、亜硝酸ナトリウム及び臭化水素酸でジアゾ化させて、ジアゾニウム塩を形成した。前記ジアゾニウム塩を、臭化銅と反応させて、化合物１６−４を得た。メチル−３−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート１６−４を、触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ｄｂａ）２及びＢＩＮＡＰ又はＸＰｈｏｓの存在下において、３−クロロ−４−フルオロアニリンとのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈｅｒｔｗｉｇアミノ化反応に供して、３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル１６−５を得た。ついで、化合物１６−５を、塩基、例えば、ＴＥＡ、炭酸カリウム、ＤＩＰＥＡ、炭酸ナトリウム、ＮａＨ、ナトリウムｔ−ブトキシド又はカリウムｔ−ブトキシドの存在下において、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルによりＢｏｃ保護し、続けて、加水分解して、化合物１６−７を得た。３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸１６−７を、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位条件下において、アジド源、例えば、ＤＰＰＡ及びＤＩＰＥＡで処理して、（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１６−８を得た。ついで、溶媒、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ又はＤＣＭ中で、塩酸又はＴＦＡを使用して、化合物１６−８にＢｏｃ脱保護を行って、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン塩酸塩１６−９を得た。
【０２１４】
スキーム１７
0006603649.tif 000086
スキーム１７は、化合物（Ｉ−ＫＫ）の合成を記載する。化合物ＳＳＳ１を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はＴＥＡの存在下において、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン又はトルエン中で、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールで処理して、化合物ＴＴＴ１を得た。ＰＰＡ又はルイス酸、例えば、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３若しくはＡｌＢｒ３の還流溶液に、化合物ＴＴＴ１を添加し、得られた反応混合物を、一晩還流して、化合物ＵＵＵ１とＶＶＶ１との混合物を得た。触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在下において、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はＭｅＣＮ中で、この混合物を、シアン化銅で処理して、化合物ＸＸＸ１とＷＷＷ１との混合物を得た。当該分野において公知の方法、例えば、カラムクロマトグラフィー又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを使用して、これらの化合物を分離した。化合物ＷＷＷ１を、ＮＢＳで臭化して、化合物ＦＦＦＦ１を得た。一実施態様では、ＮＢＳ又は臭素を使用して、前記臭化を行った。ついで、化合物ＦＦＦＦ１をニトロ化して、化合物ＧＧＧＧ１を得た。一実施態様では、硝酸カリウム／無水酢酸又は硝酸カリウム／ＴＦＡを使用して、前記ニトロ化を行った。化合物ＧＧＧＧ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）とカップリングして、化合物ＲＲＲ１を得た。ついで、化合物ＲＲＲ１に触媒的水素化を行って、化合物（Ｉ−ＫＫ）を得た。一実施態様では、メタノール、エタノール又はブタノールにおけるＺｎ粉末／ＮＨ４Ｃｌ又はＳｎ／酢酸の存在下において、この反応を行った。
【０２１５】
スキーム１７Ａ
0006603649.tif 000087
スキーム１７Ａは、化合物（Ｉ−ＬＬ）の合成を記載する。市販の３−ブロモチオフェノール１７−１を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はＴＥＡの存在下において、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン又はトルエン中で、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールで処理して、化合物１７−２を得た。１−ブロモ−４−［（２，２−ジエトキシエチル）スルファニル］ベンゼン１７−２を、ＰＰＡ又はルイス酸、例えば、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３若しくはＡｌＢｒ３の還流溶液に添加し、得られた反応混合物を、一晩還流して、６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン１７−３と４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン１７−４との混合物を得た。触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在下において、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はＭｅＣＮ中で、この混合物を、シアン化銅で処理して、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル１７−５とベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリル１７−６との混合物を得た。当該分野において公知の方法、例えば、カラムクロマトグラフィー又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを使用して、これらの化合物を分離した。化合物１７−５を、ＮＢＳで臭化して、３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル１７−７を得た。一実施態様では、ＮＢＳ又は臭素を使用して、前記臭化を行った。ついで、化合物１７−７をニトロ化して、３−ブロモ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル１７−８を得た。一実施態様では、硝酸カリウム／無水酢酸又は硝酸カリウム／ＴＦＡを使用して、前記ニトロ化を行った。化合物１７−８を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）とカップリングして、化合物ＲＲＲ２を得た。ついで、化合物ＲＲＲ２に触媒的水素化を行って、化合物（Ｉ−ＬＬ）を得た。一実施態様では、メタノール、エタノール又はブタノールにおけるＺｎ粉末／ＮＨ４Ｃｌ又はＳｎ／酢酸の存在下において、この反応を行った。
【０２１６】
スキーム１７Ｂ
0006603649.tif 000088
スキーム１７Ｂは、２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル１７−１０の合成を記載する。３−ブロモチオフェノール１７−１を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はＴＥＡの存在下において、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン又はトルエン中で、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールで処理して、化合物１７−２を得た。１−ブロモ−４−［（２，２−ジエトキシエチル）スルファニル］ベンゼン１７−２を、ＰＰＡ又はルイス酸、例えば、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３若しくはＡｌＢｒ３の還流溶液に添加し、得られた反応混合物を、一晩還流して、６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン１７−３と４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン１７−４との混合物を得た。触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在下において、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はＭｅＣＮ中で、この混合物を、シアン化銅で処理して、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル１７−５とベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリル１７−６との混合物を得た。当該分野において公知の方法、例えば、カラムクロマトグラフィー又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを使用して、これらの化合物を分離した。化合物１７−５を、ＮＢＳ又は臭素で臭化して、３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル１７−７を得た。一実施態様では、ＮＢＳ又は臭素を使用して、前記臭化を行った。ついで、化合物１７−７をニトロ化して、３−ブロモ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル１７−８を得た。一実施態様では、硝酸カリウム／無水酢酸又は硝酸カリウム／ＴＦＡを使用して、前記ニトロ化を行った。化合物１７−８を、溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、３−クロロ−４−フルオロアニリンとカップリングして、３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−６カルボニトリル１７−９を得た。ついで、化合物１７−９に触媒的水素化を行って、２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル１７−１０を得た。一実施態様では、メタノール、エタノール又はブタノールにおけるＺｎ粉末／ＮＨ４Ｃｌ又はＳｎ／酢酸の存在下において、この反応を行った。
【０２１７】
スキーム１８
0006603649.tif 000089
スキーム１８は、化合物（Ｉ−Ｂ）の合成を示す。化合物ＩＩＩＩ１を臭化して、化合物ＪＪＪＪ１を形成した。一実施態様では、ＮＢＳ又は臭素を使用して、前記臭化を行った。化合物ＪＪＪＪ１をニトロ化して、ニトロ化合物ＫＫＫＫ１を得た。一実施態様では、発煙硝酸及びＴＦＡ、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、前記ニトロ化を行った。化合物ＫＫＫＫ１を、Ｒ５−ＳＨと反応させて、化合物ＧＧＧＧ１を提供した。化合物ＧＧＧＧ１を水素化して、化合物ＨＨＨＨ１を形成した。一実施態様では、活性Ｐｄ／Ｃを使用して、水素ガス又はＺｎ／メタノール若しくはＳｎ／酢酸下において、前記水素化を行った。化合物ＨＨＨＨ１を、塩酸塩形成させて、化合物（Ｉ−Ｂ）を得た。一実施態様では、ジエチルエーテルに吸収させた塩化水素ガス又は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、ＥｔＯＡｃ若しくはＭＴＢＥに吸収させた塩化水素ガスを使用して、塩形成を行った。
【０２１８】
スキーム１８Ａ
0006603649.tif 000090
スキーム１８Ａは、化合物（Ｉ−ＭＭ）の合成を示す。市販のベンゾチオフェン１８−１を臭化して、３−ブロモ−ベンゾチオフェン１８−２を形成した。一実施態様では、ＮＢＳ又は臭素を使用して、前記臭化を行った。化合物１８−２をニトロ化して、ニトロ化合物１８−３を得た。一実施態様では、発煙硝酸及びＴＦＡ、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、前記ニトロ化を行った。３−ブロモ−２−ニトロベンゾチオフェン１８−３を、Ｒ５−ＳＨと反応させて、化合物ＧＧＧＧ２を提供した。化合物ＧＧＧＧ２を水素化して、化合物ＨＨＨＨ２を形成した。一実施態様では、活性Ｐｄ／Ｃを使用して、水素ガス又はＺｎ／メタノール若しくはＳｎ／酢酸下において、前記水素化を行った。化合物ＨＨＨＨ２を、塩酸塩形成させて、化合物（Ｉ−ＭＭ）を得た。一実施態様では、ジエチルエーテルに吸収させた塩化水素ガス又は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、ＥｔＯＡｃ若しくはＭＴＢＥに吸収させた塩化水素ガスを使用して、塩形成を行った。
【０２１９】
スキーム１８Ｂ
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スキーム１８Ｂは、３−［（３−クロロフェニル）スルファニル］−１−ベンゾチオフェン−２−アミン塩酸塩１８−６の合成を示す。化合物１８−１を臭化して、３−ブロモ−ベンゾチオフェン１８−２を形成した。一実施態様では、ＮＢＳ又は臭素を使用して、前記臭化を行った。化合物１８−２をニトロ化して、ニトロ化合物１８−３を得た。一実施態様では、発煙硝酸及びＴＦＡ、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、前記ニトロ化を行った。３−ブロモ−２−ニトロベンゾチオフェン１８−３を、ＮａＯＨにおける３−クロロチオフェノールと反応させて、化合物１８−４を提供した。３−［（３−クロロフェニル）スルファニル］−２−ニトロ−１−ベンゾチオフェン１８−４を水素化して、３−［（３−クロロフェニル）スルファニル］−１−ベンゾチオフェン−２−アミン１８−５を形成した。一実施態様では、活性Ｐｄ／Ｃを使用して、水素ガス、Ｚｎ／メタノール又はＳｎ／酢酸下において、前記水素化を行った。化合物１８−５を、塩酸塩形成させて、３−［（３−クロロフェニル）スルファニル］−１−ベンゾチオフェン−２−アミン塩酸塩１８−６を得た。一実施態様では、ジエチルエーテルに吸収させた塩化水素ガス又は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、ＥｔＯＡｃ若しくはＭＴＢＥに吸収させた塩化水素ガスを使用して、塩形成を行った。
【０２２０】
スキーム１９
0006603649.tif 000092
スキーム１９は、化合物（Ｉ−Ｃ）又は（Ｉ−Ｃ−１）の合成を記載する。化合物Ａ１又はＬＬＬＬ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）と反応させて、イミン中間体を形成した。前記イミン中間体を、トリアルキルシリルシアニド、例えば、ＴＭＳＣＮ又は無機シアニド塩、例えば、ＮａＣＮ、ＫＣＮ若しくはＺｎ（ＣＮ）２とｉｎ  ｓｉｔｕ  Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応させ、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下において、予期しない分子内環化して、化合物（Ｉ−Ｃ）又は（Ｉ−Ｃ−１）を得た。
【０２２１】
スキーム１９Ａ
0006603649.tif 000093
スキーム１９Ａは、化合物（Ｉ−ＮＮ）の合成を記載する。４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾニトリル１９−１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）と反応させて、イミン中間体を形成した。前記イミン中間体を、トリアルキルシリルシアニド、例えば、ＴＭＳＣＮ又は無機シアニド塩、例えば、ＮａＣＮ、ＫＣＮ若しくはＺｎ（ＣＮ）２とｉｎ  ｓｉｔｕ  Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応させ、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下において、予期しない分子内環化して、化合物（Ｉ−ＮＮ）を得た。
【０２２２】
スキーム１９Ｂ
0006603649.tif 000094
スキーム１９Ｂは、２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−アミノ）ベンゾフラン−６−カルボニトリル１９−２の合成を記載する。４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾニトリル１９−１を、３−クロロ−４−フルオロアニリンと反応させて、イミン中間体を形成した。前記イミン中間体を、トリアルキルシリルシアニド、例えば、ＴＭＳＣＮ又は無機シアニド塩、例えば、ＮａＣＮ、ＫＣＮ若しくはＺｎ（ＣＮ）２とｉｎ  ｓｉｔｕ  Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応させ、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下において、予期しない分子内環化して、２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾフラン−６−カルボニトリル１９−２を得た。
【０２２３】
スキーム２０
0006603649.tif 000095
スキーム２０は、化合物（ＺＺＺ１Ａ）及び（ＺＺＺ１Ｂ）の合成を記載する。化合物ＹＹＹ１を、ピリジン又はＴＥＡの存在下において、ＴＨＦ又はＤＣＭ中で、クロロギ酸アルキルで処理して、表題の化合物を得た。一実施態様では、前記クロロギ酸アルキルを、クロロギ酸エチルとした。他の実施態様では、前記クロロギ酸アルキルを、クロロギ酸メチル又はクロロギ酸ベンジルとした。
【０２２４】
スキーム２０Ａ
0006603649.tif 000096
スキーム２０Ａは、化合物（ＺＺＺ２Ａ）及び（ＺＺＺ２Ｂ）の合成を記載する。化合物ＹＹＹ２を、ピリジン又はＴＥＡの存在下において、ＴＨＦ又はＤＣＭ中で、クロロギ酸アルキルで処理し、表題の化合物を得た。一実施態様では、前記クロロギ酸アルキルを、クロロギ酸エチルとした。他の実施態様では、前記クロロギ酸アルキルを、クロロギ酸メチル又はクロロギ酸ベンジルとした。
【０２２５】
スキーム２０Ｂ
0006603649.tif 000097
スキーム２０Ｂは、モノカルバメートである３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバミン酸エチル２０−２及びジカルバメートである（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバミン酸エチル２０−３の合成を記載する。Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン２０−１を、ピリジンの存在下において、ＴＨＦ中で、クロロギ酸エチルで処理して、モノカルバメート２０−２及びジカルバメート２０−３を得た。当業者であれば、前記モノカルバメート、ジカルバメート又はそれらの組み合わせを調製するのに使用する、反応時間及び試薬量を必要に応じて変更可能であろう。
【０２２６】
スキーム２１
0006603649.tif 000098
スキーム２１は、化合物（Ｉ−Ｕ）の調製を提供する。ヒドロキシ化合物ＭＭＭＭ１のヨウ化により、合成を開始した。一実施態様では、ヨウ素及び炭酸ナトリウムを、ヨウ化試薬として使用した。別の実施態様では、テトラヒドロフラン及び水等の溶媒の混合物中で、前記ヨウ化を行って、化合物ＮＮＮＮ１を得た。得られた化合物ＮＮＮＮ１を、塩基の存在下において、ＭＯＭＣｌ又はＳＥＭＣｌをそれぞれ使用して、ＭＯＭ保護又はＳＥＭ保護して、生成物ＯＯＯＯ１を提供した。化合物ＯＯＯＯ１を、金属触媒クロスカップリング反応に供して、化合物ＶＶ１を得た。一実施態様では、前記触媒を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４とした。別の実施態様では、前記触媒を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３とした。化合物ＶＶ１を、塩基、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ又はＬＴＭＰの存在下において、ＤＭＦ又はＮ−ホルミルピペリジンにより、−７８℃でホルミル化して、生成物ＷＷ１を得た。化合物ＷＷ１を、ルイス酸の存在下において脱保護して、ＸＸ１を提供した。一実施態様では、前記酸を、ＴＦＡとした。化合物ＸＸ１を、アミン（Ｒ５ＮＨ２）、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物（Ｉ−Ｕ）を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、ＴＭＳＣＮとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、ＴＭＳＯＴｆとした。
【０２２７】
スキーム２１Ａ
0006603649.tif 000099
スキーム２１Ａは、化合物（Ｉ−Ｖ）の調製を提供する。ヨウ素及び炭酸ナトリウムを使用して、テトラヒドロフラン及び水等の溶媒の混合物中で、ヒドロキシピリジン化合物ＭＭＭＭ２をヨウ化して、化合物ＮＮＮＮ２を得た。得られた化合物ＮＮＮＮ２を、塩基の存在下において、ＭＯＭＣｌ又はＳＥＭＣｌをそれぞれ使用して、ＭＯＭ保護又はＳＥＭ保護して、生成物ＯＯＯＯ２を提供した。化合物ＯＯＯＯ２を、金属触媒クロスカップリング反応に供して、化合物ＶＶ２を得た。別の実施態様では、前記触媒を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４とした。別の実施態様では、前記触媒を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３とした。化合物ＶＶ２を、塩基、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ又はＬＴＭＰの存在下において、ＤＭＦ又はＮ−ホルミルピペリジンにより、−７８℃でホルミル化して、生成物ＷＷ２を得た。化合物ＷＷ２を、酸性条件下において脱保護して、ＸＸ２を提供した。一実施態様では、前記酸を、ＴＦＡとした。化合物ＸＸ２を、アミン（Ｒ５ＮＨ２）、ＴＭＳＣＮ及びＴＭＳＯＴｆで処理して、イミン形成、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応及び分子内環化等の反応順で、化合物（Ｉ−Ｖ）を提供した。
【０２２８】
スキーム２１Ｂ
0006603649.tif 000100
スキーム２１Ｂは、化合物Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−７−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン２１−７の調製を提供する。ヨウ素及び炭酸ナトリウムを使用する、テトラヒドロフラン及び水の溶媒の混合物中での、２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン２１−１のヨウ化により、合成を開始して、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ヨードピリジン２１−２を得た。得られた化合物２１−２を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下において、ＭＯＭＣｌを使用して、ＭＯＭ保護して、ＭＯＭ保護生成物２１−３を提供した。６−フルオロ−２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ピリジン２１−３を、ジオキサンにおけるリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下において、４−ピリジニルボロン酸による、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応条件に供して、６−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−２，４’−ビピリジン２１−４を得た。６−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−２，４’−ビピリジン２１−４を、ｎ−ＢｕＬｉの存在下において、ＤＭＦにより−７８℃でホルミル化して、ホルミル化生成物２１−５を得た。化合物２１−５を、ＴＦＡ−ＤＣＭ溶液で処理して、ＭＯＭ脱保護化合物である６−フルオロ−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルバルデヒド２１−６を得た。化合物２１−６を、３−クロロ−４−フルオロアニリン、ＴＭＳＣＮ、ＴＭＳＯＴｆ及びＤＣＭで、１つのポット中において室温で処理し、イミン形成、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応及び分子内環化等の反応順で、淡黄色固体として、所望の生成物であるＮ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−７−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン２１−７を得た。
【０２２９】
スキーム２２
0006603649.tif 000101
スキーム２２は、化合物（Ｉ−ＱＱ）の調製を提供する。ヒドロキシ化合物ＳＳＳＳ１のヨウ化により、合成を開始した。一実施態様では、ヨウ素及び炭酸ナトリウムを、ヨウ化試薬として使用した。別の実施態様では、テトラヒドロフラン及び水等の溶媒の混合物中で、前記ヨウ化を行って、化合物ＴＴＴＴ１を得た。得られた化合物ＴＴＴＴ１を、塩基の存在下において、ＭＯＭＣｌ又はＳＥＭＣｌをそれぞれ使用して、ＭＯＭ保護又はＳＥＭ保護して、生成物ＵＵＵＵ１を提供した。化合物ＵＵＵＵ１を、塩基、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ又はＬＴＭＰの存在下において、ＤＭＦ又はＮ−ホルミルピペリジンにより、−７８℃でホルミル化して、生成物ＶＶＶＶ１を得た。化合物ＶＶＶＶ１を、ルイス酸の存在下において脱保護して、ＷＷＷＷ１を提供した。一実施態様では、前記酸を、ＴＦＡとした。化合物ＷＷＷＷ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物ＸＸＸＸ１を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、ＴＭＳＣＮとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、ＴＭＳＯＴｆとした。化合物ＸＸＸＸ１を、ジカルバメートＹＹＹＹ１に変換した。一実施態様では、ＴＨＦにおけるピリジンの存在下において、クロロギ酸エチルを、モノカルバメート又はジカルバメートの形成に使用した。ジカルバメートＹＹＹＹ１を、クロスカップリング反応条件下において、生成物（Ｉ−ＱＱ）に変換した。
【０２３０】
スキーム２２Ａ
0006603649.tif 000102
スキーム２２Ａは、化合物（Ｉ−ＲＲ）の調製を提供する。３−ヒドロキシピリジン２２−１のヨウ化により、合成を開始した。３−ヒドロキシピリジン２２−１を、水における炭酸カリウムの存在下において、ヨウ素で処理して、２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン２２−２を得た。得られた化合物２２−２を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下において、ＭＯＭＣｌを使用して、ＭＯＭ保護して、ＭＯＭ保護生成物２２−３を得た。２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ピリジン２２−３を、ＴＨＦにおけるＬＤＡの存在下において、ＤＭＦにより−７８℃でホルミル化して、２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）−イソニコチンアルデヒド２２−４を得た。２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）−イソニコチンアルデヒド２２−４を、ＴＦＡ−ＤＣＭでのＭＯＭ脱保護に供して、３−ヒドロキシ−２−ヨードイソニコチンアルデヒド２２−５を得た。化合物２２−５を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物ＸＸＸＸ２を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、ＴＭＳＣＮとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、ＴＭＳＯＴｆとした。化合物ＸＸＸＸ２を、ジカルバメートＹＹＹＹ２に変換した。一実施態様では、ＴＨＦにおけるピリジンの存在下において、クロロギ酸エチルを、モノカルバメート又はジカルバメートの形成に使用した。ジカルバメートＹＹＹＹ２を、クロスカップリング反応条件下において、生成物（Ｉ−ＲＲ）に変換した。
【０２３１】
スキーム２２Ｂ
0006603649.tif 000103
スキーム２２Ｂは、（７−（（４−カルバモイルフェニル）エチニル）−２−（（エトキシカルボニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバミン酸エチル２２−８の合成を記載する。市販の３−ヒドロキシピリジン１４−１により、合成を開始し、水における炭酸カリウムの存在下において、３−ヒドロキシピリジン１４−１を、ヨウ素で処理して、２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン１４−２を得た。得られた化合物１４−２を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下において、ＭＯＭＣｌを使用して、ＭＯＭ保護して、ＭＯＭ保護生成物２２−３を得た。２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ピリジン２２−３を、ＴＨＦにおけるＬＤＡの存在下において、ＤＭＦにより−７８℃でホルミル化して、２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）−イソニコチンアルデヒド２２−４を得た。２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）−イソニコチンアルデヒド２２−４を、ＴＦＡ−ＤＣＭでＭＯＭ脱保護して、３−ヒドロキシ−２−ヨードイソニコチンアルデヒド２２−５を得た。化合物２２−５を、３−クロロ−４−フルオロアニリン、ＴＭＳＣＮで、１ポットにおいて処理し、続けて、ＤＣＭにおけるＴＭＳＯＴｆにより室温で処理して、イミン形成、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応及び分子内環化等の反応順で、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−ヨードフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン２２−６を得た。ＴＨＦにおけるピリジンの存在下において、クロロギ酸エチルを使用して、化合物２２−６を、ジカルバメート形成して、カルバミン酸ジエチル２２−７を得た。（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−７−ヨードフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバミン酸エチル２２−７を、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応条件下において、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＣｕＩ及びトリエチルアミンの存在下で、４−エチニルベンズアミドで処理して、褐色固体として、所望の生成物である（７−（（４−カルバモイルフェニル）エチニル）−２−（（エトキシカルボニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバミン酸エチル２２−８を得た。
【０２３２】
スキーム２３
0006603649.tif 000104
スキーム２３は、化合物（Ｉ−ＳＳ）の合成を記載する。塩基の存在下において、ＭＯＭＣｌ又はＳＥＭＣｌそれぞれを使用して、ＭＯＭ保護又はＳＥＭ保護に、開始ブロモヒドロキシ化合物ＺＺＺＺ１を供して、生成物ＡＡＡＡＡ１を提供した。次に、生成物ＡＡＡＡＡ１を、塩基、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ又はＬＴＭＰの存在下において、ＤＭＦ又はＮ−ホルミルピペリジンにより、−７８℃でホルミル化して、生成物ＢＢＢＢＢ１を得た。クロスカップリング反応を、ヘテロアリールボロン酸又はエステルにより、ＢＢＢＢＢ１に行って、化合物ＣＣＣＣＣ１を提供した。一実施態様では、前記ヘテロアリールボロンを、２−メチルピリジン−４−ボロン酸とした。別の実施態様では、リン酸三カリウム及びトリシクロヘキシルホスフィンの存在下において、ジオキサンにおけるＰｄ２（ｄｂａ）３を、触媒として使用した。生成物ＣＣＣＣＣ１を、ルイス酸の存在下において脱保護して、ＤＤＤＤＤ１を提供した。一実施態様では、前記酸を、ＴＦＡとした。化合物ＤＤＤＤＤ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）で処理して、イミンＥＥＥＥＥ１を提供した。一実施態様では、ＴＦＥとＭｅＣＮとの混合溶媒中で、イミン形成を行った。イミンＥＥＥＥＥ１を、シアニドイオン源と反応させて、生成物（Ｉ−ＳＳ）を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、ＴＭＳＣＮとした。別の実施態様では、前記溶媒を、ＤＣＭ−ＴＦＥの混合物とした。
【０２３３】
スキーム２３Ａ
0006603649.tif 000105
スキーム２３Ａは、化合物（Ｉ−ＴＴ）の合成を記載する。２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン２３−１を、ＴＨＦにおけるｔ−ＢｕＯＫの存在下において、ＭＯＭＣｌで処理して、２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン２３−２を形成した。ＭＯＭ保護化合物を、ＴＨＦにおけるＬＤＡの存在下において、ギ酸エチルにより、−７８℃でホルミル化して、２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド２３−３を得た。ジオキサンにおけるリン酸三カリウム及びトリシクロヘキシルホスフィン及びＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下において、２−メチルピリジン−４−ボロン酸により、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を、２３−３に行って、３−（メトキシメトキシ）−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルバルデヒド２３−４を得た。３−（メトキシメトキシ）−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルバルデヒド２３−４を、ＴＦＡ−ＤＣＭ溶液で処理して、ＭＯＭ脱保護化合物２３−５を得た。化合物２３−５を、アミン（Ｒ５ＮＨ２）で処理して、イミンＥＥＥＥＥ２を提供した。一実施態様では、ＴＦＥとＭｅＣＮとの混合溶媒中で、イミン形成を行った。イミンＥＥＥＥＥ２を、シアニドイオン源と反応させて、生成物（Ｉ−ＴＴ）を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、ＴＭＳＣＮとした。別の実施態様では、前記溶媒を、ＤＣＭ−ＴＦＥの混合物とした。
【０２３４】
スキーム２３Ｂ
0006603649.tif 000106
スキーム２３Ｂは、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン２３−７の合成を記載した。２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン２３−１を、ＴＨＦにおけるｔ−ＢｕＯＫの存在下において、ＭＯＭＣｌで処理して、２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン２３−２を形成した。ＭＯＭ保護化合物を、ＴＨＦにおけるＬＤＡの存在下において、ギ酸エチルにより、−７８℃でホルミル化して、２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド２３−３を得た。Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を、ジオキサンにおけるリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下において、２−メチルピリジン−４−ボロン酸により、２３−３に行って、３−（メトキシメトキシ）−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルバルデヒド２３−４を得た。３−（メトキシメトキシ）−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルバルデヒド２３−４を、ＴＦＡ−ＤＣＭ溶液で処理して、ＭＯＭ脱保護化合物２３−５を得た。化合物３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルバルデヒド２３−５を、ＴＦＥとＭｅＣＮとの混合溶媒中で、３−クロロ−４−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体２３−６を得た。イミン中間体２３−６を、ＤＣＭ−ＴＦＥの混合溶媒中で、ＴＭＳＣＮと更に反応させて、固体として、所望の生成物であるＮ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン２３−７を得た。
【０２３５】
スキーム２４
0006603649.tif 000107
スキーム２４は、（Ｉ−ＵＵ）の合成を示す。化合物ＢＢＢＢＢ１を、適切に置換されているアリール−又はヘテロアリールボロン酸又はエステルと、クロスカップリング反応条件下においてカップリングさせて、化合物ＦＦＦＦＦ１を提供した。一実施態様では、使用した前記ボロン酸エステルを、Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミドとした。別の実施態様では、前記カップリング反応を、ジオキサンにおけるリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下において行った。化合物ＦＦＦＦＦ１を、ルイス酸の存在下において脱保護して、ＧＧＧＧＧ１を提供した。一実施態様では、前記酸を、ＴＦＡとした。次に、ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を含む密封チューブ中において、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）、シアニドイオン源及びルイス酸により、化合物ＧＧＧＧＧ１を処理して、化合物（Ｉ−ＵＵ）を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、ＴＭＳＣＮとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、ＴＭＳＯＴｆとした。
【０２３６】
スキーム２４Ａ
0006603649.tif 000108
スキーム２４Ａは、化合物（Ｉ−ＶＶ）の合成を示す。化合物２３−３を、Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５―テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミドと、クロスカップリング反応条件下においてカップリングさせて、２４−４を提供した。一実施態様では、前記カップリング反応を、ジオキサンにおけるリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下において行った。化合物２４−４を、ルイス酸の存在下において脱保護して、２４−５を提供した。一実施態様では、前記酸を、ＴＦＡとした。ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を含む密封チューブ中において、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）、シアニドイオン源及びルイス酸により、化合物２４−５を処理して、化合物（Ｉ−ＶＶ）を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、ＴＭＳＣＮとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、ＴＭＳＯＴｆとした。
【０２３７】
スキーム２４Ｂ
0006603649.tif 000109
スキーム２４Ｂは、４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド２４−６の合成を示す。市販の４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸２４−１を、還流下において、塩化チオニルで処理して、中間体である塩化４−クロロピコリノイルを得た。前記中間体を、ＴＨＦにおけるメチルアミンとｉｎ  ｓｉｔｕ反応させて、アミド２４−２を得た。化合物４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド２４−２を、ビス（ピナコラト）ジボロンと、パラジウム触媒下において反応させて、Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド２４−３を得た。化合物２４−３を、（スキーム２３Ｂに基づいて調製した）２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド２３−３と、ジオキサンにおけるリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下においてカップリングして、４−ホルミル−３−（メトキシメトキシ）−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド２４−４を得た。次に、４−ホルミル−３−（メトキシメトキシ）−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド２４−４を、ＴＦＡ−ＤＣＭでＭＯＭ脱保護して、４−ホルミル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド２４−５を形成した。化合物２４−５を、３−クロロ−４−フルオロアニリンとカップリングして、中間体イミンを形成した。前記中間体イミンを、ＴＭＳＣＮ、続けて、ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を含む密封チューブ中で、ＴＭＳＯＴｆによりｉｎ  ｓｉｔｕにおいて処理して、固体として、環化生成物である４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド２４−６を形成した。
【０２３８】
スキーム２５
0006603649.tif 000110
スキーム２５は、化合物（Ｉ−Ｕ）の合成を記載する。ホウ酸塩試薬及び塩基を使用することにより、化合物ＨＨＨＨＨ１を、ホウ酸塩ＩＩＩＩＩ１に変換した。一実施態様では、使用した前記ホウ酸塩を、ホウ酸トリイソプロピルとした。別の実施態様では、使用した前記塩基を、ｎ−ＢｕＬｉとした。ホウ酸塩ＩＩＩＩＩ１を、酸化試薬の存在下において、ヒドロキシル化合物ＪＪＪＪＪ１に変換した。一実施態様では、使用した前記酸化試薬を、水における過ホウ酸ナトリウム・４水和物とした。得られた化合物ＪＪＪＪＪ１を、塩基の存在下において、ＭＯＭＣｌ又はＳＥＭＣｌをそれぞれ使用して、ＭＯＭ保護又はＳＥＭ保護して、生成物ＶＶ１を提供した。化合物ＶＶ１を、塩基、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ又はＬＴＭＰの存在下において、ＤＭＦ又はＮ−ホルミルピペリジンにより、−７８℃でホルミル化して、生成物ＷＷ１を得た。化合物ＷＷ１を、ルイス酸の存在下において脱保護して、ＸＸ１を提供した。一実施態様では、前記酸を、ＴＦＡとした。化合物ＸＸ１を、アミン（Ｒ５ＮＨ２）で処理して、イミンＹＹ１を提供した。イミンＹＹ１を、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物（Ｉ−Ｕ）を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、ＴＭＳＣＮとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、ＴＭＳＯＴｆとした。
【０２３９】
スキーム２５Ａ
0006603649.tif 000111
スキーム２５Ａは、化合物（Ｉ−Ｖ）の合成を記載する。ホウ酸塩試薬及び塩基を使用することにより、化合物ＨＨＨＨＨ２を、ホウ酸塩ＩＩＩＩＩ２に変換した。一実施態様では、使用した前記ホウ酸塩を、ホウ酸トリイソプロピルとした。別の実施態様では、使用した前記塩基を、ｎ−ＢｕＬｉとした。ホウ酸塩ＩＩＩＩＩ２を、酸化試薬の存在下において、ヒドロキシル化合物ＪＪＪＪＪ２に変換した。一実施態様では、使用した前記酸化試薬を、水における過ホウ酸ナトリウム・４水和物とした。得られた化合物ＪＪＪＪＪ２を、塩基の存在下において、ＭＯＭＣｌ又はＳＥＭＣｌをそれぞれ使用して、ＭＯＭ保護又はＳＥＭ保護して、生成物ＶＶ２を提供した。化合物ＶＶ２を、塩基、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ又はＬＴＭＰの存在下において、ＤＭＦ又はＮ−ホルミルピペリジンにより、−７８℃でホルミル化して、生成物ＷＷ２を得た。化合物ＷＷ２を、ルイス酸の存在下において脱保護して、ＸＸ２を提供した。一実施態様では、前記酸を、ＴＦＡとした。化合物ＸＸ２を、アミン（Ｒ５ＮＨ２）で処理して、イミンＹＹ２を提供した。イミンＹＹ２を、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物（Ｉ−Ｖ）を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、ＴＭＳＣＮとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、ＴＭＳＯＴｆとした。
【０２４０】
スキーム２５Ｂ
0006603649.tif 000112
スキーム２５Ｂは、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，７−ジフルオロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン２５−８の合成を記載する。２，６−ジフルオロピリジン２５−１を、ｎ−ＢｕＬｉの存在下において、ホウ酸トリイソプロピルで処理して、２，６−ジフルオロ−３−（４，４，５，５―テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン２５−２を得た。２，６−ジフルオロ−３−（４，４，５，５―テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン２５−２を、水における過ホウ酸ナトリウム・４水和物と更に反応させて、２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシピリジン２５−３を得た。化合物２５−３を、ジイソプロピルアミンの存在下において、ＭＯＭＣｌでＭＯＭ保護して、ＭＯＭ保護化合物２５−４を得た。２，６−ジフルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン２５−４を、ｎ−ＢｕＬｉの存在下において、ＤＭＦでホルミル化して、２，６−ジフルオロ−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド２５−５を得た。２，６−ジフルオロ−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド２５−５を、ＴＦＡ−ＤＣＭにより脱保護して、２５−６を得た。２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド２５−６を、３−クロロ−４−フルオロアニリンとカップリングして、イミン２５−７を得た。イミン２５−７を、ＴＭＳＣＮ及びＴＭＳＯＴｆで更に処理して、第１のＳｔｒｅｃｋｅｒ生成物を形成した。前記第１のＳｔｒｅｃｋｅｒ生成物を、ｉｎ  ｓｉｔｕにおいて、分子内環化して、褐色固体として、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，７−ジフルオロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン２５−８を得た。
【０２４１】
スキーム２６
0006603649.tif 000113
スキーム２６は、化合物（Ｉ−ＹＹ）の合成を示す。アルキル又は芳香族アミンを使用することにより、クロスカップリング反応条件下において、化合物ＡＡＡＡＡ１を、ＯＯＯＯＯ１に変換した。一実施態様では、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応を、クロスカップリング反応として行った。別の実施態様では、ジフェニルアミンを、アリールアミンとして使用した。更に別の実施態様では、使用した触媒を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びＤｐｐｆとした。化合物ＯＯＯＯＯ１を、塩基、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ又はＬＴＭＰの存在下において、ＤＭＦ又はＮ−ホルミルピペリジンにより、−７８℃でホルミル化して、生成物ＰＰＰＰＰ１を得た。化合物ＰＰＰＰＰ１を、ルイス酸の存在下において脱保護して、ＱＱＱＱＱ１を提供した。一実施態様では、前記酸を、ＴＦＡとした。化合物ＱＱＱＱＱ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）で処理して、イミンＲＲＲＲＲ１を提供した。イミンＲＲＲＲＲ１を、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物（Ｉ−ＹＹ）を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、ＴＭＳＣＮとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、ＴＭＳＯＴｆとした。
【０２４２】
スキーム２６Ａ
0006603649.tif 000114
スキーム２６Ａは、化合物（Ｉ−ＺＺ）の合成を示す。Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びＤｐｐｆの存在下において、ジフェニルアミンを使用して、２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン２３−２に、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応を行って、３−（メトキシメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニルピリジン−２−アミン２６−１を得た。化合物２６−１を、ｎ−ＢｕＬｉの存在下において、ＤＭＦでホルミル化して、２−（ジフェニルアミノ）−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド２６−２を得た。２−（ジフェニルアミノ）−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド２６−２を、ＭＯＭ脱保護して、２−（ジフェニルアミノ）−３−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド２６−３を得た。化合物２６−３を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）で処理して、イミンＲＲＲＲＲ２を提供した。イミンＲＲＲＲＲ２を、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物（Ｉ−ＺＺ）を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、ＴＭＳＣＮとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、ＴＭＳＯＴｆとした。
【０２４３】
スキーム２６Ｂ
0006603649.tif 000115
スキーム２６Ｂは、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ７，Ｎ７−ジフェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３，７−トリアミン２６−５の合成を示す。Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びＤｐｐｆの存在下において、ジフェニルアミンを使用して、２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン２３−２に、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応を行って、３−（メトキシメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニルピリジン−２−アミン２６−１を得た。化合物２６−１を、ｎ−ＢｕＬｉの存在下において、ＤＭＦでホルミル化して、２−（ジフェニルアミノ）−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド２６−２を得た。化合物２６−２を、ＭＯＭ脱保護して、２−（ジフェニルアミノ）−３−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド２６−３を得た。化合物２６−３を、３−クロロ−４−フルオロアニリンとカップリングして、イミン２６−４を形成した。イミン２６−４を、ＴＦＥにおけるＴＭＳＣＮで更に処理して、第１のＳｔｒｅｃｋｅｒ生成物を形成した。前記第１のＳｔｒｅｃｋｅｒ生成物を、ｉｎ  ｓｉｔｕ分子内環化して、固体として、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ７，Ｎ７−ジフェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３，７−トリアミン２６−５を形成した。
【０２４４】
スキーム２７
0006603649.tif 000116
スキーム２７は、化合物（Ｉ−ＣＣＣ）の調製を示す。開始化合物ＳＳＳＳＳ１を、塩基で処理し、ついで、適切なハロゲン化アルキルと反応させて、化合物ＴＴＴＴＴ１を形成した。化合物ＴＴＴＴＴ１を、酸触媒下において、化合物ＵＵＵＵＵ１に変換した。一実施態様では、クロロベンゼンにおけるＰＰＡを、酸触媒として使用した。化合物ＵＵＵＵＵ１をハロゲン化して、化合物ＶＶＶＶＶ１を提供した。一実施態様では、クロロホルムと酢酸との混合物中で、ＮＢＳを、ハロゲン化に使用した。化合物ＶＶＶＶＶ１をニトロ化して、ニトロ化合物ＷＷＷＷＷ１を提供した。一実施態様では、硝酸を、ニトロ化に使用した。化合物ＷＷＷＷＷ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）で処理して、化合物ＸＸＸＸＸ１を提供した。化合物ＸＸＸＸＸ１を、クロスカップリング反応において、アリール又はヘテロアリールボロン酸又はエステルと反応させて、化合物ＹＹＹＹＹ１を提供した。一実施態様では、ＤＭＦと水との混合物を、溶媒として使用した。別の実施態様では、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及び無機塩基を、触媒として使用した。別の実施態様では、前記無機塩基を、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３又はＣｓＦ又はＫ３ＰＯ４の何れかとした。更に別の実施態様では、前記ボロン酸を、２−メチル−４−ピリジニルボロン酸とした。次に、ニトロ化合物ＹＹＹＹＹ１を、アミンに還元して、化合物（Ｉ−ＣＣＣ）を提供した。一実施態様では、Ｐｄ／Ｃ及び水素を、還元に使用した。
【０２４５】
スキーム２７Ａ
0006603649.tif 000117
スキーム２７Ａは、化合物（Ｉ−ＤＤＤ）の調製を記載する。化合物２−ブロモチオフェノールを、アセトンにおける炭酸カリウムで処理し、ついで、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと反応させて、２−（ブロモフェニル）（２，２−ジエトキシエチル）スルファン２７−２を形成した。化合物２７−２を、クロロベンゼンにおけるＰＰＡと反応させて、７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン２７−３を提供した。次に、化合物２７−３を臭化して、クロロホルムと酢酸との混合物中で、ＮＢＳを使用することにより、３，７−ジブロモベンゾ［ｂ］チオフェン２７−４を形成した。この後、２７−４をニトロ化して、３，７−ジブロモ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン（２７−５）を提供した。化合物２７−５を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）で処理して、化合物ＸＸＸＸＸ２を提供した。化合物ＸＸＸＸＸ２を、クロスカップリング反応において、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールボロン酸又はエステルと反応させて、化合物ＹＹＹＹＹ２を提供した。一実施態様では、ＤＭＦと水との混合物を、溶媒として使用した。別の実施態様では、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及び無機塩基を、触媒として使用した。別の実施態様では、前記無機塩基を、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＣｓＦ又はＫ３ＰＯ４の何れか１つとした。更に別の実施態様では、前記ボロン酸を、２−メチル−４−ピリジニルボロン酸とした。次に、ニトロ化合物ＹＹＹＹＹ２を、アミンに還元して、化合物（Ｉ−ＤＤＤ）を提供した。一実施態様では、Ｐｄ／Ｃ及び水素を、還元に使用した。
【０２４６】
スキーム２７Ｂ
0006603649.tif 000118
スキーム２７Ｂは、化合物Ｎ３−（３−クロロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジアミン２７−８の調製を記載する。２−ブロモチオフェノールを、アセトンにおける炭酸カリウムで処理し、ついで、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと反応させて、２−（ブロモフェニル）（２，２−ジエトキシエチル）スルファン２７−２を形成した。化合物２７−２を、クロロベンゼンにおけるＰＰＡと反応させて、７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン２７−３を形成した。次に、化合物２７−３を臭化して、クロロホルムと酢酸との混合物中で、ＮＢＳを使用することにより、３，７−ジブロモベンゾ［ｂ］チオフェン２７−４を形成した。この後、２７−４をニトロ化して、３，７−ジブロモ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン２７−５を提供した。化合物２７−５を、ＤＭＦにおける３−クロロアニリンで処理して、７−ブロモ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミン２７−６を提供した。Ｋ３ＰＯ４及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下において、ＤＭＦと水との混合物中で、化合物２７−６を、２−メチル−４−ピリジニルボロン酸と反応させて、Ｎ−（３−クロロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミン２７−７を形成した。次に、Ｐｄ／Ｃ及び水素を使用することにより、ニトロ化合物２７−７を、アミンに還元して、Ｎ３−（３−クロロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジアミン２７−８を形成した。
【０２４７】
スキーム２８
0006603649.tif 000119
スキーム２８は、化合物（Ｉ−Ｕ）の合成を示す。化合物ＥＥＥＥ１−１を、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応条件下において、アリールボロン酸とカップリングさせて、化合物ＳＳ１を形成した。一実施態様では、ＤＭＦと水との混合物を、溶媒として使用した。別の実施態様では、前記溶媒を、１，４−ジオキサンとした。更に別の実施態様では、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及び無機塩基を、触媒として使用した。更に別の実施態様では、前記触媒を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３とした。更なる実施態様では、前記無機塩基を、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＣｓＦ又はＫ３ＰＯ４の何れかとした。更に別の実施態様では、前記アリールボロン酸を、フェニルボロン酸とした。化合物ＳＳ１を、塩基性媒体におけるヨウ素で処理して、化合物ＴＴ１を提供した。一実施態様では、前記塩基を、Ｎａ２ＣＯ３とした。化合物ＴＴ１を、塩基の存在下において、ＭＯＭＣｌでＭＯＭ保護して、ＭＯＭ保護化合物ＵＵ１を形成した。一実施態様では、前記塩基を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとした。化合物ＵＵ１を、新鮮に調製したナトリウムアルコキシド又はアリールオキシド溶液に添加した。次に、得られた混合物に、ＣｕＢｒを添加して、化合物ＶＶ１を形成した。一実施態様では、前記ナトリウムアリールオキシドを、ナトリウムフェノキシドとした。化合物ＶＶ１を、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ及びＴＭＥＤＡの何れか１つ以上の存在下において、でホルミル化して、化合物ＷＷ１を形成した。次に、化合物ＷＷ１を、酸性条件下において脱保護して、化合物ＸＸ１を得た。一実施態様では、前記酸を、ＨＣｌとした。別の実施態様では、前記酸を、ＴＦＡとした。まず、化合物ＸＸ１を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）とカップリングさせ、ついで、トリアルキルシリルシアニドで処理した。次に、得られた混合物を、ルイス酸で処理して、固体として、化合物（Ｉ−Ｕ）を形成した。一実施態様では、前記シアニド源を、ＴＭＳＣＮとした。別の実施態様では、前記シアニド源を、ＮａＣＮとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、ＴＭＳＯＴｆ、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、Ｆｅ（ＯＴｆ）２、Ｎｉ（ＯＴｆ）２又はＩｎ（ＯＴｆ）３の何れかとした。
【０２４８】
スキーム２８Ａ
0006603649.tif 000120
スキーム２８Ａは、化合物（Ｉ−Ｖ）の合成を記載する。２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン１４−２を、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応条件下において、アリールボロン酸とカップリングさせて、化合物Ｂ２を形成した。一実施態様では、ＤＭＦと水との混合物を、溶媒として使用した。別の実施態様では、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及び無機塩基を、触媒として使用した。更に別の実施態様では、前記無機塩基を、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＣｓＦ又はＫ３ＰＯ４の何れかとした。更に別の実施態様では、前記アリールボロン酸を、フェニルボロン酸とした。化合物Ｂ２を、塩基性媒体におけるヨウ素で処理して、化合物ＴＴ２を提供した。一実施態様では、前記塩基性媒体に使用した塩基を、Ｎａ２ＣＯ３とした。化合物ＴＴ２を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下において、ＭＯＭＣｌでＭＯＭ保護して、ＭＯＭ保護化合物ＵＵ２を形成した。化合物ＵＵ２を、新鮮に調製したナトリウムアルコキシド溶液に添加した。次に、反応混合物に、ＣｕＢｒを添加して、化合物ＶＶ２を形成した。一実施態様では、前記ナトリウムアリールオキシドを、ナトリウムフェノキシドとした。化合物ＶＶ２を、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ又はＬＤＡ及びＴＭＥＤＡの何れかの存在下において、ＤＭＦでホルミル化して、化合物ＷＷ２を形成した。次に、化合物ＷＷ２を、酸性条件下において脱保護して、化合物ＸＸ２を得た。一実施態様では、使用した前記酸を、ＨＣｌとした。まず、化合物ＸＸ２を、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）とカップリングさせ、ついで、トリアルキルシリルシアニドで処理し、ついで、ルイス酸で処理して、固体として、化合物（Ｉ−Ｖ）を形成した。一実施態様では、前記シアニド源を、ＴＭＳＣＮとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、ＴＭＳＯＴｆとした。
【０２４９】
スキーム２８Ｂ
0006603649.tif 000121
スキーム２８Ｂは、化合物Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フェノキシ−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン２８−４の合成を記載する。２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン１４−２を、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応下において、フェニルボロン酸とカップリングさせて、２−フェニル−３−ヒドロキシピリジン１４−３を形成した。化合物１４−３を、塩基性媒体におけるヨウ素で処理して、６−ヨード−２−フェニルピリジン−３−オル  １４−４を提供した。６−ヨード−２−フェニルピリジン−３−オル  １４−４を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下において、ＭＯＭＣｌでＭＯＭ保護して、ＭＯＭ保護化合物である６−ヨード−３−（メトキシメトキシ）−２−フェニルピリジン１４−５を形成した。化合物１４−５を、新鮮に調製したナトリウムフェノキシド溶液に添加し、続けて、ＣｕＢｒを添加した。得られた反応混合物を、１６時間還流して、３−（メトキシメトキシ）−６−フェノキシ−２−フェニルピリジン２８−１を形成した。化合物２８−１を、ｎ−ＢｕＬｉ及びＴＭＥＤＡの存在下において、ＤＭＦでホルミル化して、３−（メトキシメトキシ）−６−フェノキシ−２−フェニルイソニコチンアルデヒド２８−２を形成した。化合物２８−２を脱保護して、３−ヒドロキシ−６−フェノキシ−２−フェニルイソニコチンアルデヒド２８−３を得た。まず、化合物２８−３を、４−フルオロ−３−クロロアニリンとカップリングさせ、ついで、ＴＭＳＣＮで処理した。次に、得られた混合物を、ＴＭＳＯＴｆで処理して、固体として、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フェノキシ−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン２８−４を形成した。
【０２５０】
したがって、本発明は、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を調製する方法であって、
0006603649.tif 000122
(I-C)
式中、Ｘ１が、ＣＲ１、Ｎ又はＮＯであり、Ｘ２が、ＣＲ２、Ｎ又はＮＯであり、Ｘ３が、ＣＲ３、Ｎ又はＮＯであり、Ｘ４が、ＣＲ４、Ｎ又はＮＯであり、及び、
Ｒ５が、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル及びパーフルオロアルキルからなる群から選択され、
（ｉ）
0006603649.tif 000123
をアミン（Ｒ５−ＮＨ２）と反応させること、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）の生成物を、シアニド塩と反応させること、及び、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）の生成物を、ルイス酸と反応させることを含む方法にも関する。
【０２５１】
更なる実施態様では、前記ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、Ｆｅ（ＯＴｆ）２、Ｎｉ（ＯＴｆ）２又はＩｎ（ＯＴｆ）３である。更なる実施態様でも、前記シアニド塩は、トリアルキルシリルシアニド、ＮａＣＮ、ＫＣＮ及びＺｎ（ＣＮ）２からなる群から選択される。更に別の実施態様では、前記トリアルキルシリルシアニドは、ＴＭＳＣＮである。更なる実施態様でも、前記工程（ｉｉｉ）の反応は、緩衝液の存在下において行われる。一実施態様では、前記緩衝液は、酢酸アンモニウムバッファーである。
【０２５２】
本願明細書で開示した方法の実施により得られた化合物も、本発明の範囲にある。実施態様では、本発明は、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を調製する方法であって、
0006603649.tif 000124
(I-C)
式中、Ｘ１が、ＣＲ１、Ｎ又はＮＯであり、Ｘ２が、ＣＲ２、Ｎ又はＮＯであり、Ｘ３が、ＣＲ３、Ｎ又はＮＯであり、Ｘ４が、ＣＲ４、Ｎ又はＮＯであり、及び、
Ｒ５が、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい（アリール）アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（アルキル）、ヒドロキシアルキル及びパーフルオロアルキルからなる群から選択され、
（ｉ）
0006603649.tif 000125
をアミン（Ｒ５−ＮＨ２）と反応させること、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）の生成物を、シアニド塩と反応させること、及び、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）の生成物を、ルイス酸と反応させることを含む方法により得られた化合物に関する。
【０２５３】
更なる実施態様では、前記ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、Ｆｅ（ＯＴｆ）２、Ｎｉ（ＯＴｆ）２又はＩｎ（ＯＴｆ）３である。更なる実施態様でも、前記シアニド塩は、トリアルキルシリルシアニド、ＮａＣＮ、ＫＣＮ及びＺｎ（ＣＮ）２からなる群から選択される。更に別の実施態様では、前記トリアルキルシリルシアニドは、ＴＭＳＣＮである。更なる実施態様でも、前記工程（ｉｉｉ）の反応は、緩衝液の存在下において行われる。一実施態様では、前記緩衝液は、酢酸アンモニウムバッファーである。
【０２５４】
更に別の実施態様でも、本発明は、前記式（Ｉ−Ｃ）の化合物を調製する方法における、工程（ｉ）−（ｉｉｉ）の１つ以上の生成物である中間体化合物に関する。一実施態様では、前記工程（ｉ）の生成物又は中間体は、イミンである。
【０２５５】
薬学的組成物
本願明細書において有用な薬学的組成物は、薬学的に許容され得るキャリア中に、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はそのプロドラッグ（「本発明の化合物」又は「化合物」）を含み、任意選択的に、他の薬学的に許容され得る化学作用を起こさない又は不活性な成分を含む。別の実施態様では、式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物は、単一組成物で存在する。別の実施態様では、式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物の代謝産物は、単一組成物で存在する。更に別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、例えば、限定されるものではないが、式（ＩＩ）−（ＩＶ）の何れか１つを有する化合物は、単一組成物で存在する。更なる実施態様では、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグは、１つ以上の賦形剤及び／又は以下に記載した他の治療剤の１つ以上と組み合わせられる。
【０２５６】
薬学的組成物は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はそのプロドラッグ若しくはその薬学的に許容され得る塩を含む。薬学的組成物は、キヌレニン経路を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的塩若しくはプロドラッグを含む。本願明細書において有用な薬学的組成物は、対象におけるインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上を阻害することにより、キヌレニン経路を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はそのプロドラッグ若しくはその薬学的に許容され得る塩を含む。前記薬学的組成物は、対象におけるインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを含む。一態様では、前記薬学的組成物は、対象における、キヌレニン経路の代謝産物を減少させる、及び／又は、トリプトファンレベルを変化させる（例えば、増加させる）、及び／又は、キヌレニン／トリプトファン比を低下させるのに有効な量の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを含む。前記薬学的組成物は、対象における自己免疫抗体を減少又は除去するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを含む。別の態様では、薬学的組成物は、対象における免疫抑制を低下させるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを含む。
【０２５７】
具体的には、治療的効果を達成するための、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの用量は、製剤、患者の年齢、体重及び性別並びに送達の経路及び頻度により決まるであろう。式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの治療及び用量は、単位剤形で投与されてもよく、したがって、当業者は、活性の相対レベルを反映する単位剤形を調節するであろうことが考えられる。使用される具体的な用量（及び、１日あたりに投与される回数）に関する決定は、通常の技能を有する医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を生じさせる具体的な状況に対する用量設定により変化する場合がある。一実施態様では、治療的に有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重である。別の実施態様では、治療的に有効量は、約５ｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ又は約１μｇ／ｋｇ未満である。ただし、前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの治療的に有効量は、主治医により決定されることができ、治療される状態又は疾患、投与される前記化合物、送達の経路及び頻度、年齢、体重、患者の兆候の重症度及び患者の応答パターンにより決まる。
【０２５８】
前記治療的に有効量は、定期的なスケジュール、すなわち、毎日、毎週、毎月又は毎年において、又は、投与の日、週、月等の変化を有する不規則なスケジュールに基づいて提供されてもよい。あるいは、投与される前記治療的に有効量は変化してもよい。一実施態様では、最初の投与についての治療的に有効量は、その後の投与の１回以上についての治療的に有効量より高い。別の実施態様では、最初の投与についての治療的に有効量は、その後の投与の１回以上についての治療的に有効量より低い。同用量が、種々の期間、例えば、限定されるものではないが、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約毎週、約２週間毎、約３週間毎、約毎月、約２ヶ月毎、約４ヶ月毎、約６ヶ月毎、約９ヶ月毎及び約毎年にわたって投与されてもよい。完全な一連の治療に対応する投与の回数及び頻度は、医療従事者の判断に基づいて決定されるであろう。本願明細書に記載した治療的に有効量は、所定の期間に投与された総量を意味する。すなわち、１つより多くの式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はそのプロドラッグ若しくはその薬学的に許容され得る塩が投与される場合、前記治療的に有効量は、投与された総量に対応する。
【０２５９】
前記式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物はそれだけで、又は投与用の１つ以上の薬学的キャリアと共に配合されてもよい。前記薬学的キャリア（一又は複数）の量は、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はそのプロドラッグの溶解性及び化学的性質、選択した投与経路並びに標準的な薬理学上の実務により決定される。前記薬学的キャリア（一又は複数）は、固体又は液体でもよく、固体及び液体のキャリア両方を包含してもよい。各種の適切な液体キャリアが公知であり、当業者により容易に選択され得る。このようなキャリアとしては、例えば、ＤＭＳＯ、生理食塩水、緩衝生理食塩水、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン及びそれらの混合物があげられる。同様に、各種の固体キャリア及び賦形剤が、当業者に公知である。前記式（Ｉ）の化合物は、それが選択される特定の状態又は疾患を考慮して、任意の経路により投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はそのプロドラッグは、中でも、経口、注射、吸入（例えば、経口、鼻腔内及び気管内）、眼、経皮、血管内、皮下、筋肉内、舌下、頭蓋内、硬膜外、直腸内及び膣内に送達されてもよい。
【０２６０】
前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはそのプロドラッグは、単独で投与されてもよいが、生理学的に適合性の１つ以上の薬学的キャリアの存在下においても投与されてもよい。前記キャリアは、乾燥状態又は液体状でもよく、薬学的に許容され得なければならない。液体の薬学的組成物は、典型的には、無機の溶液又は懸濁液である。液体キャリアが非経口投与に使用される場合、それらは、望ましくは、無菌の液体である。液体キャリアは、典型的には、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ剤及びエリキシル剤を調製するのに使用される。一実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはそのプロドラッグが、液体キャリアに溶解される。別の実施態様では、前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはそのプロドラッグは、液体キャリアに懸濁される。製剤化の当業者は、投与経路に応じて、適切な液体キャリアを選択可能であろう。あるいは、前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはそのプロドラッグは、固体キャリアに配合されてもよい。一実施態様では、前記組成物は、単位剤形、すなわち、錠剤又はカプレット剤に圧縮されてもよい。別の実施態様では、前記組成物は、単位剤形、すなわち、カプセル剤に添加されてもよい。更なる実施態様では、前記組成物は、粉末としての投与用に製剤化されてもよい。前記固体キャリアは、各種の機能を果たしてもよい、すなわち、以下に記載した賦形剤の２つ以上の機能を果たしてもよい。例えば、固体キャリアは、着香剤、潤滑剤、溶解剤、懸濁剤、充填材、滑剤、圧縮助剤、バインダー、崩壊剤又はカプセル材料としても機能してもよい。
【０２６１】
前記組成物は、適切な量の前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはそのプロドラッグを含むように細分されてもよい。例えば、単位剤形は、パッケージ化された組成物、例えば、包装された粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジ又は液体を含む小袋であり得る。
【０２６２】
１つ以上の式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はそのプロドラッグと組み合わせられてもよい賦形剤の例としては、限定されるものではないが、補助剤、抗酸化剤、バインダー、バッファー、コーティング、着色剤、圧縮助剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、柔軟剤、カプセル材料、充填材、着香剤、滑剤、顆粒化剤、潤滑剤、金属キレート剤、浸透圧調節剤、ｐＨ調節剤、保存剤、溶解剤、吸着剤、安定剤、甘味料、界面活性剤、懸濁剤、シロップ剤、増粘剤又は粘度調節剤があげられる。例えば、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」, 5th編, Eds.: Rowe, Sheskey及びOwen, APhA Publications (Washington, DC), December 14, 2005に記載された賦形剤を参照のこと。同文献は、出典明示により援用される。
【０２６３】
一実施態様では、前記組成物は、吸入剤として使用されてもよい。この投与経路について、組成物は、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグと、噴霧スプレーポンプ又はガス注入用の乾燥粉末による送達用のビヒクルとを使用して、流体の単位剤形として調製されてもよい。
【０２６４】
別の実施態様では、前記組成物は、エアロゾル、すなわち、経口又は鼻腔内に使用されてもよい。この投与経路について、前記組成物は、ガス状又は液化噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパン等と共に加圧されたエアロゾル容器において使用するために製剤化される。１回以上の操作において計られた用量の送達も提供される。
【０２６５】
別の実施態様では、前記組成物は、持続型送達装置により投与されてもよい。本願明細書で使用する場合、「持続型送達」は、遅延又は他の方法で制御される、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの送達を意味する。当業者であれば、適切な持続型送達装置を知っている。このような持続型送達装置における使用について、前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグは、本願明細書に記載したように製剤化される。
【０２６６】
標識化合物及びアッセイ法
本発明の別の態様は、本発明の、蛍光染料、スピン標識、重金属又は同位体若しくは放射標識された化合物に関する。前記化合物は、画像化だけでなく、哺乳類の血液若しくは組織サンプル又は細胞中のＩＤＯ１若しくはＩＤＯ２又はＴＤＯ酵素の１つ以上を局在決定及び定量化するための、並びに、標識化合物の阻害結合によるＩＤＯ１若しくはＩＤＯ２又はＴＤＯの１つ以上のリガンドの特定及びスクリーニングするための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方におけるアッセイにも有用であろう。本発明の化合物は、調査若しくは試験目的又は任意の他の目的の試薬としての、他の治療剤又はアッセイ試薬、例えば、生物治療剤、例えば、標的化抗体若しくは抗体フラグメント又は薬剤の標的若しくは抗体、抗体フラグメント若しくはタンパク質にコンジュゲートしてもよい。したがって、本発明は、このような標識化合物を含む、ＩＤＯ１若しくはＩＤＯ２又はＴＤＯの酵素の１つ以上についての酵素アッセイを含む。アッセイの例としては、限定されるものではないが、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＥＬＩＳＰＯＴ等があげられる。
【０２６７】
本発明の一態様は、同位体標識化合物を含む。前記化合物は、前記式（Ｉ）に示されたもの若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグと同一であるが、１つ以上の原子が、天然に通常見出される原子量又は質量数とは通常異なる原子量又は質量数を有する原子により置き換えられているという事実がある。本発明の化合物内に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌがあげられる。前述の同位体及び他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内にある。
【０２６８】
有機化合物内に放射性同位体を組み込むための合成法を、本発明の化合物に適用可能であり、当該分野において周知である。本放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の具体的な用途により決まるであろう。このような同位体置換がなされている化合物において、下記原子は、存在する場合、例えば、何れかの水素が２Ｈ／Ｄでもよく、何れかの炭素が１３Ｃでもよく、又は、何れかの窒素が１５Ｎでもよいように変化してもよい。このような原子の存在及び配置は、当業者により決定されてもよい。例えば、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２又はＴＤＯ酵素の標識及び競合的アッセイについて、２Ｈ／Ｄ、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓが組み込まれた化合物が、一般的には、最も有用であろう。放射性同位体である３Ｈ及び１４Ｃは、その組込みの容易性及び検出手段としての利便性の観点から、この目的に特に有用である。
【０２６９】
同様に、本発明の化合物は、例えば、得られた化合物が薬剤及び／又は基質組織分布試験に使用され得る例において、放射性同位体を含む同位体変異体の調製を含んでもよい。例えば、放射性画像化用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７７Ｂｒが、一般的には、最も有用であろう。更に、陽電子放出形同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎで置換されている化合物が調製されてもよく、基質受容体占有度を試験するための陽電子放出形コンピュータ断層撮影法（ＰＥＴ）試験に有用であろう。一部の実施態様では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、８２Ｂｒの群から選択される。トリチウム標識した３Ｈ及び炭素１４、すなわち、１４Ｃが、その調製の容易性及び検出性のために好ましい。更に、より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈ／Ｄによる置換は、より高い代謝安定性、例えば、増大したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期又は低下した用量要求をもたらす、特定の治療的利益をもたらすことができ、このため、一部の状況において好ましくあり得る。本願明細書で提供される化合物の全ての同位体変異体が、放射性又は非放射性にかかわらず、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【０２７０】
同位体又は放射標識化合物は、化合物又は薬剤の標的を特定又は評価するためのスクリーニングアッセイに使用され得る。一般的には、新たに合成され、又は、特定された化合物（すなわち、試験化合物）は、ＩＤＯ１若しくはＩＤＯ２又はＴＤＯの酵素の１つ以上に対する放射標識化合物の結合を低下させるその能力について評価され得る。したがって、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２又はＴＤＯの酵素の１つ以上に対して直接結合させるために、標識化合物、例えば、同位体的、例えば、放射標識化合物又はフルオロセイン標識化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合活性と相関する。
【０２７１】
製品
前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ並びに本願明細書に記載した組成物を含む薬学的製剤のキット又はパッケージも、本願明細書において提供される。前記キットは、単独製剤又は各所望のタイミングで使用される製剤の組み合わせを示すように編制されてもよい。
【０２７２】
適切に、前記キットは、所望の送達経路用に配合された、前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを含むパッケージ又は容器を含む。適切に、前記キットは、投与に際する説明書及び活性剤に関するインサートを含む。任意選択的に、前記キットは、製品の循環レベルをモニターするための説明書及びこのようなアッセイを行うための用具、例えば、試薬、ウェルプレート、容器、マーカー又はラベル等を更に含んでもよい。このようなキットは、所望の適応症の治療に適した方法で容易にパッケージ化される。例えば、前記キットは、スプレーポンプ又は他の送達装置の使用のための説明書も含む。このようなキットに含まれる他の適切なコンポーネントは、所望の適応症及び送達経路を考慮して、当業者に容易に明らかであろう。
【０２７３】
前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ、又は本願明細書に記載した組成物は、単回投与又は連続的若しくは定期断続的な投与用であり得る。連続的な投与について、パッケージ又はキットは、各剤形（例えば、溶液、ローション、錠剤、丸剤又は上記した若しくは薬剤送達に使用される他の単位）における、前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグと、任意選択的に、予め決定された長さの期間又は処方通りに、毎日、毎週若しくは毎月投与するための説明書とを含み得る。前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが、断続的な方法で定期的に送達される場合、パッケージ又はキットは、前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが送達されない期間中の、プラセボを含み得る。組成物の濃度、前記組成物の成分濃度又は、前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ、又は組成物中の治療剤の相対割合を時間の経過に伴って変更することが望まれる場合、パッケージ又はキットは、所望の利用性を提供する順序の製剤を含んでもよい。
【０２７４】
周期的な経口用途の分配薬剤についての数多くのパッケージ又はキットが、当該分野において公知である。一実施態様では、前記パッケージは、各期間についてのインジケータを有する。別の実施態様では、前記パッケージは、標識したブリスターパッケージ、二重ディスペンサパッケージ又はボトルである。
【０２７５】
キットのパッケージ手段自体は、投与、例えば、吸入器、シリンジ、ピペット、点眼器又は他のこのような装置に適合してもよい。この場合、製剤は、対象内に注入され若しくは塗工された身体に影響を及ぼす領域、例えば、肺に適用されてもよく、前記キットの他の成分と混合されてもよい。
【０２７６】
これらのキットの組成は、乾燥又は凍結乾燥させた形態でも提供されてもよい。試薬又は成分は、乾燥させた形態として提供され、一般的には、適切な溶媒の添加により再構成される。前記溶媒も別のパッケージにおいて提供されてもよいことが考えられる。
【０２７７】
本発明のキットは、典型的には、販売時の厳重な密封しているバイアルを収容するための手段、例えば、射出又はブロー成形プラスチック容器も含むであろう。その中に、前記所望のバイアルが保持される。上記検討したパッケージの数又は種類にからわらず、前記キットは、注射／投与を補助するための別々の器具又は動物の身体内での前記組成物の配置を含み、又は、同器具又は同配置と共にパッケージされてもよい。このような器具は、吸入器、シリンジ、ピペット、鉗子、計量スプーン、点眼器又は任意のこのような治療的に承認された送達手段であり得る。
【０２７８】
一実施態様では、キットが提供され、式（Ｉ）の化合物を含む。別の実施態様では、前記キットは、前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを含む。更に別の実施態様では、前記キットは、式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物の代謝産物を含む。更に別の実施態様では、前記キットは、式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物のプロドラッグを含む。前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグは、上記キャリア又は賦形剤の１つ以上の存在下又は不存在下にあってもよい。更に別の実施態様では、前記キットは、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを含み、本願明細書に記載した他の治療剤の１つ以上にあってもよい。前記キットは、任意選択的に、医薬品並びに、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを、（ｉ）異常調節されたインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１及び／若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２並びに／又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼ活性により引き起こされるキヌレニン経路の異常調節、又は、（ｉｉ）免疫抑制又は（ｉｉｉ）自己免疫又は（ｉｖ）増大したキヌレニン代謝産物又は（ｖ）減少したトリプトファン又は（ｖｉ）増加したキヌレニン／トリプトファン比又は（ｖｉｉ）炎症により特徴付けられる疾患を有する対象に投与するための説明書を含んでもよい。
【０２７９】
更なる実施態様では、キットが提供され、第２剤形における式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はそのプロドラッグと、第３剤形における上記キャリア又は賦形剤の１つ以上とを含む。前記キットは、任意選択的に、医薬品並びに、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを、（ｉ）キヌレニン経路の異常調節により生じた異常な免疫抑制又は（ｉｉ）自己免疫又は（ｉｉｉ）増大したキヌレニン代謝産物又は（ｉｖ）減少したトリプトファン又は（ｖ）増加したキヌレニン／トリプトファン比により特徴付けられる疾患を有する対象に投与するための説明書を含んでもよい。
【０２８０】
更なる実施態様では、キットが提供され、第２剤形における式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグと、第３剤形における上記キャリア又は賦形剤の１つ以上とを含む。前記キットは、任意選択的に、医薬品並びに、式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１及び／若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２並びに／又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素活性により生じる異常な免疫抑制により特徴付けられる疾患を有する対象に投与するための説明書を含んでもよい。
【０２８１】
使用方法
本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ、並びに薬学的組成物は、キヌレニン経路に関連する疾患又は状態を治療又は調節するのに有用である。具体的には、前記化合物は、増大したキヌレニン経路の代謝産物、例えば、キヌレニン、又は、変化した（例えば、低下した）トリプトファンレベルに関連する疾患又は状態を治療又は調節するのに有用である。前記化合物は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上に関連する疾患又は状態を治療するのに有用である。本発明の化合物は、免疫抑制の治療に有用である。本発明の化合物は、免疫抑制の治療に有用である。一態様では、前記免疫抑制は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上に関連する。本願明細書に記載した化合物及び薬学的組成物は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上の活性化によるキヌレニン経路の異常調節により生じた向上した免疫抑制に関連する疾患を調節するのに有用である。本発明の化合物は、自己免疫の治療に有用である。一態様では、自己免疫性は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上に関連する。
【０２８２】
本願明細書で使用する場合、前記「調節」の用語又はその変形語は、生物学的経路の１つ以上の成分を阻害する、前記式（Ｉ）の化合物の能力を意味する。一実施態様では、「調節」は、キヌレニンの血漿及び／又は組織濃度の低下を意味する。別の実施態様では、「調節」は、キヌレニン／トリプトファン（ｋｙｎ／ｔｒｐ）比の血漿及び／又は組織濃度における低下を意味する。更に別の実施態様では、「調節」は、トリプトファンの血漿及び／又は組織濃度の向上を意味する。更に別の実施態様では、「調節」は、（ｉ）キヌレニン濃度及び／若しくはｋｙｎ／ｔｒｐ比の低下、並びに／又は、（ｉｉ）例えば、細胞培養系を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおけるトリプトファン濃度の向上を意味する。
【０２８３】
別の実施態様では、「調節」は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１活性の阻害を意味する。更に別の実施態様では、「調節」は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２活性の阻害を意味する。別の実施態様では、「調節」は、トリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼ活性の阻害を意味する。更なる実施態様では、「調節」は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１及びトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの活性の二重阻害を意味する。更なる実施様態でも、「調節」は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２及びトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの活性の二重阻害を意味する。更なる実施態様でも、「調節」は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１及びインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２の活性の二重阻害を意味する。更なる実施態様でも、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２及びトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの活性の三重阻害を意味する。
【０２８４】
前記化合物の有用性は、例えば、当該分野において公知及び本願明細書に記載したｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおけるその活性により説明され得る。前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグは、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１及び／若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２並びに／又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの阻害活性を示し、キヌレニン経路の代謝産物の産生を減少させる。したがって、本発明の化合物は、キヌレニン経路の代謝産物並びに／又は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２及びトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上に直接又は間接的に関係する又は関連する、疾患、障害又は状態の治療用の治療剤として使用され得る。
【０２８５】
本願明細書で使用する場合、「疾患」、「障害」及び「状態」は、対象における異常な状態を示すのに互換的に使用される。キヌレニン経路関連疾患は、キヌレニン経路の代謝産物レベルの低下若しくはトリプトファンレベルの増加又は両方により治療、予防、軽減又は治癒され得る疾患である。ＩＤＯ１−、ＩＤＯ２−及び／又はＴＤＯ−関連疾患は、酵素発現及び／又は活性化を調節することにより治療、予防、軽減又は治癒され得る何れかの疾患であり得る。前記関連は、直接的でも又は間接的でもよい。したがって、本願明細書に記載した化合物は、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２若しくはＴＤＯ又はこれらの酵素の任意の組み合わせ、又は、キヌレニン経路に直接又は間接的に関連する疾患を治療するのに有用である。
【０２８６】
一実施態様では、このような疾患は、異常な細胞増殖に関連する。前記「異常な細胞増殖」の用語は、哺乳類の身体に本来存在する細胞の制御できない成長を意味する。一実施態様では、異常な細胞増殖により特徴付けられる疾患は、癌であり、例えば、限定されるものではないが、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮扁平細胞癌）、腹膜、前立腺、頭部、頸部、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、甲状腺癌、胸、骨、肺（例えば、小細胞肺癌（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌腫）、結腸、直腸、胃（gastric）又は胃（stomach）（例えば、胃腸癌）、膀胱、子宮、子宮頚、乳房、卵巣、子宮（例えば、子宮内膜若しくは子宮の癌腫）、膣、外陰癌、睾丸、陰茎癌腫、肛門癌腫、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓若しくは腎、肝臓（例えば、肝細胞癌、肝臓癌腫及びヘパトーマ）、腸、唾液腺癌腫、膵臓、脳（例えば、神経膠芽腫）、中枢神経系、副腎、皮膚又は白血球の癌があげられる。したがって、癌を治療するための化合物の使用が提供される。当業者は、臨床状態における、低下したキヌレニンレベルと抗腫瘍活性との間における確立した関連が存在することを理解するであろう。
【０２８７】
本願明細書に記載したように、癌の治療に使用される場合、化合物の治療的に有効量は、癌細胞数を減少させ、腫瘍サイズを小さくし、転移を阻害し、腫瘍成長を阻害若しくは減少させ、腫瘍抵抗性を低下させ、腫瘍回避を減少させ、及び／又は、癌の兆候の１つ以上を軽減する場合がある量である。癌治療について、有効性は、例えば、疾患の進行に対する時間を評価すること、及び／又は、応答速度を測定することにより測定され得る。
【０２８８】
一実施態様では、前記状態は、免疫抑制である。本開示全体を通して使用される前記「免疫抑制（ｉｍｍｕｎｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）」又は「免疫抑制（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）」の用語は、身体の免疫系並びに感染及び他の疾患と戦うその能力の抑制を意味する。前記免疫系の抑制は、部分的でも又は完全でもよい。免疫抑制は、特定の疾患、例えば、限定されるものではないが、異常な細胞増殖若しくは癌、急性及び慢性感染、例えば、限定されるものではないが、細菌感染、例えば、結核、ウイルス感染、例えば、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ感染及び寄生虫感染、例えば、マラリア及びリーシュマニアにより生じる場合がある。更に、免疫抑制は、疾患治療、例えば、抗癌剤、例えば、テトラサイクリン又はその類似体による治療により生じる場合がある。本願明細書に記載した化合物は、免疫抑制を治療するのに有用である。より具体的には、前記化合物は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの１つ以上が役割を果たす、異常な細胞成長に関連する免疫抑制を低下させるために使用され得る。このため、前記化合物は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１及び／若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２並びに／又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの作用による、増加したキヌレニンレベルに関連する疾患、障害又は状態、例えば、癌の治療に有効である。
【０２８９】
免疫抑制が、状態若しくは疾患の治療又は骨髄若しくは他の臓器移植についての準備等の手法に望ましい場合、免疫抑制が、一般的に、ドナー組織の拒絶を予防する薬剤により誘発される。例としては、限定されるものではないが、同種造血系幹細胞移植（ＨＳＣＴ）、移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）、臓器移植等があげられる。本発明は、術後感染と戦うために、骨髄治療又は他の臓器移植後の免疫抑制からのより速い回復を誘導するための、本発明の化合物及び薬学的組成物の使用も提供する。前記化合物を使用するためのタイミングは、医療専門家又は医師により決定されるであろう。前記化合物は、骨髄移植又は末梢血系幹細胞移植後、及び、養子移植よる免疫治療において、補助剤としても使用され得る。したがって、免疫抑制を伴う状態を治療するための本願明細書に記載した化合物の使用が提供される。
【０２９０】
別の実施態様では、前記疾患は、感染性疾患である。一実施態様では、感染性疾患は、細菌感染である。治療可能な細菌感染の例としては、限定されるものではないが、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ感染及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｒｏｇｅｎｓ感染があげられる。具体的な細胞内細菌感染は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｓ及びＴｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉからなる群から選択されてもよい。したがって、前記細菌感染の治療用の化合物の使用が、本願明細書において提供される。
【０２９１】
更なる実施態様では、前記疾患は、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、ＨＰＶ又はＨＣＶ感染）である。本発明の化合物を使用して治療され得るウイルス感染の例としては、限定されるものではないが、ヒト免疫不全（ＨＩＶ）／ＡＩＤＳウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ヒトパピローマウイルス、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、ＳＡＲＳ、サイトメガロウイルス、ウイルス性出血熱（エボラ、マールブルク、ラッサ及び黄熱病のウイルス）、ポリオウイルス、エプスタインバーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス及びコクサッキーウイルスがあげられる。別の実施態様では、前記ウイルス感染は、ＨＣＶ感染である。別の実施態様では、前記ウイルス感染は、ＨＩＶ感染である。したがって、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ、ＨＰＶ又はＨＣＶ感染を治療するために、本願明細書に記載した化合物の使用が提供される。
【０２９２】
更に別の実施態様では、前記疾患は、寄生虫性疾患である。本発明の化合物を使用して治療され得る寄生虫性疾患の例としては、限定されるものではないが、リーシュマニア及びマラリアがあげられる。本発明の化合物及び薬学的組成物は、寄生虫に対する治療に有用であり、前記寄生虫としては、限定されるものではないが、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｘｉｃａｎａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ及びＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅがあげられる、したがって、寄生虫性疾患、例えば、リーシュマニア及びマラリアを治療するために、本願明細書に記載した化合物の使用が提供される。
【０２９３】
更なる実施態様でも、前記疾患は、免疫媒介性障害（例えば、Ｂ細胞媒介性障害若しくはマクロファージ媒介性障害又はＴ細胞媒介性免疫疾患）である。例えば、炎症誘発性サイトカイン、例えば、インターフェロンガンマにより、ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１、ＩＦＮ−アルファ及び−ベータによるより低い程度で、ＩＤＯ１が誘導される。ＩＤＯ２は、自己免疫性関節炎における炎症性病因及び自己反応性応答の重要なメディエータである。したがって、一実施態様では、前記疾患は、炎症性疾患である。炎症性障害又は状態の例としては、限定されるものではないが、関節炎、肺疾患、アレルギー性気道疾患、喘息、心血管及び神経血管疾患、例えば、アテローム硬化症、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、虚血、アルツハイマー病及び脳卒中、過敏性大腸症候群、クローン病及び骨盤内炎症性障害があげられる。一実施態様では、前記疾患は、関節炎である。別の実施態様では、関節炎は、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、強直性脊椎炎、通風及び乾癬性関節炎からなる群から選択される。当業者は、炎症性障害を有する対象におけるＩＤＯ１活性の阻害が循環性Ｔ−ｒｅｇ及びエフェクタＴ細胞アポトーシスを低下させ、免疫寛容を促進することを認識するであろう。このため、本願明細書に記載した化合物は、ＩＤＯ１若しくはＩＤＯ２又はＴＤＯの酵素の１つ以上に関連する炎症性障害を治療又は調節するのに有用である。前記化合物は、キヌレイン経路の代謝産物に関連する炎症性障害を治療又は調節するのに使用される。一実施態様では、前記化合物は、ＩＤＯ１関連免疫媒介性疾患を治療するのに有用である。別の実施態様では、前記化合物は、ＩＤＯ２関連免疫媒介性疾患を治療するのに有用である。別の実施態様では、前記化合物は、ＩＤＯ２関連免疫媒介性疾患を治療又は調節するのに有用である。別の実施態様では、前記化合物は、ＴＤＯ関連免疫媒介性障害を治療するのに有用である。更に別の実施態様では、前記化合物は、（ｉ）Ｔ細胞媒介性免疫障害、又は（ｉｉ）Ｂ細胞媒介性免疫障害、又は（ｉｉｉ）マクロファージ−若しくはマスト−細胞媒介性障害の１つ以上を治療又は調節するのに有用である。したがって、免疫媒介性障害、例えば、炎症性疾患を治療するために、本願明細書に記載した化合物の使用が提供される。一実施態様では、前記化合物は、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、強直性脊椎炎及び乾癬性関節炎を治療又は調節するのに有用である。別の実施態様では、化合物は、アルツハイマー病を治療又は調節するのに有用である。
【０２９４】
ＩＤＯ２は、自己免疫関節炎のマウスモデルにおいて、自己免疫抗体の産生を阻害することが示されている（Merloら. J. Immunol. (2014), 192(5), 2082-2090）。したがって、一実施態様では、前記疾患は、自己免疫障害である。本発明の化合物を使用して治療され得る自己免疫障害の例としては、限定されるものではないが、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、喘息、乾癬、炎症性大腸疾患、原発性硬化性胆管炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群−原発性及び二次性、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、脳脊髄炎、グレーブス病、自己免疫網膜症、（レコベリン関連網膜症とも呼ばれる）、強皮症、自己免疫血小板減少性紫斑病、アジソン病、セリアック病−スプルー、皮膚筋炎、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害、急性炎症性脱髄性多発性神経障害、アイザック症候群、メルシュ−ヴォルトマン症候群、Ｌａｍｂｅｒｔ−Ｅａｔｏｎ筋無力症候群及び重症筋無力症があげられる。一実施態様では、前記疾患は、関節リウマチである。別の実施態様では、前記疾患は、多発性硬化症である。更に別の実施態様では、前記疾患は、エリテマトーデスである。したがって、自己免疫疾患を治療するために、本願明細書に記載した化合物の使用が提供される。一態様では、多発性硬化症を治療するために、本願明細書に記載した化合物の使用が提供される。別の態様では、関節リウマチを治療するために、本願明細書に記載した化合物の使用が提供される。
【０２９５】
ＩＤＯ１及びＴＤＯは、脳において発現され、脳腫瘍において高発現される。脳腫瘍におけるＩＤＯ１活性は、生存にネガティブな影響を及ぼす（Wainrightら. Clin Cancer Res. 2012 Nov 15;18(22):6110-21）。脳のＩＤＯ１は、疼痛及びうつ病の併存症に寄与する（Kimら. J Clin Invest. 2012;122(8):2940-2954）。したがって、別の実施態様では、前記疾患は、神経系疾患である。本発明の化合物を使用して治療され得る中枢及び末梢神経系の疾患の例としては、限定されるものではないが、脳腫瘍、例えば、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経腫、神経炎症性及び神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソン病、ライム神経ボレリア症、遅発性ライム脳症、トゥーレット症候群、全身性硬化症、ギラン−バレー症候群、筋ジストロフィー、急性播種性脳脊髄炎及び視神経炎、横断性脊髄炎、視神経脊髄炎があげられる。疾患の例として、限定されるものではないが、神経精神病、例えば、気分障害及び睡眠障害もあげられる。別の実施態様では、前記疾患は、うつ病である。別の実施態様では、前記疾患は、統合失調症である。更に別の実施態様では、前記睡眠障害は、不眠症である。更に別の実施態様では、前記睡眠障害は、睡眠時無呼吸である。したがって、神経系疾患を治療するために、本願明細書に記載した化合物の使用が提供される。一態様では、多発性硬化症を治療するために、本願明細書に記載した化合物の使用が提供される。一態様では、アルツハイマー病を治療するために、本願明細書に記載した化合物の使用が提供される。別の態様では、うつ病を治療するために、本願明細書に記載した化合物の使用が提供される。更に別の態様では、統合失調症又は睡眠障害を治療するために、本願明細書に記載した化合物の使用が提供される。
【０２９６】
別の態様では、キヌレニン経路を調節するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物、その代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。一態様では、前記疾患は、提供された化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することにより治療可能な任意の疾患でもよい。別の態様では、キヌレニン経路を阻害することにより治療可能な疾患を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、化合物、その代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０２９７】
別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼ酵素の何れか１つ以上を調節する方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物、その代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０２９８】
別の態様では、前記調節することは、キヌレニン経路又は前記酵素の１つ以上を阻害することである。
【０２９９】
更なる態様でも、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１及び／又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼを阻害することにより、キヌレニン経路を調節する方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物を投与することを含む。
【０３００】
更なる態様でも、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２及び／又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼを阻害することにより、キヌレニン経路を調節する方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物を投与することを含む。
【０３０１】
更なる態様でも、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１及び／又はインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２を阻害することにより、キヌレニン経路を調節する方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物を投与することを含む。
【０３０２】
一態様では、キヌレニン経路の代謝産物を減少させる方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物若しくはその代謝産物又は薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０３０３】
別の態様では、対象におけるトリプトファンレベルを変化させる方法が提供され、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又は薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。一態様では、前記トリプトファンレベルが向上する。別の態様では、キヌレニン／トリプトファン比が低下する。
【０３０４】
更に別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの１つ以上を阻害することにより、トリプトファンレベルを向上させるための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物を投与することを含む。
【０３０５】
一態様では、キヌレニン経路の異常調節に関連するか、又は、同異常調節により生じる疾患を治療する方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０３０６】
別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１及び／若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２並びに／又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼを阻害することによるキヌレニン経路の異常調節により引き起こされる疾患を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物又はそのプロドラッグを投与することを含む。
【０３０７】
更に別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼ又は両酵素の活性化により引き起こされる疾患を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０３０８】
更に別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２若しくはトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素又は両方の活性化により引き起こされる疾患を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０３０９】
更に別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又は両方の活性化により引き起こされる疾患を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０３１０】
別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上の活性化を阻害する方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０３１１】
別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の何れか１つ以上に関連する疾患を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくは前記化合物の代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０３１２】
更なる態様でも、異常な免疫抑制、例えば、キヌレニン経路の異常調節により生じる向上した免疫抑制により特徴付けられる疾患を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０３１３】
更なる態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上の活性化により異常調節されたキヌレニンにより生じる異常な免疫抑制により特徴付けられる疾患を調節するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０３１４】
一態様では、免疫抑制を治療する方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。別の態様では、前記免疫抑制は、増加した、キヌレニン代謝産物レベル、又は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上の酵素活性に関連する。更に別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上に関連する免疫抑制を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。このため、態様において、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上に関連する免疫抑制の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。
【０３１５】
更に別の態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素活性を阻害することにより免疫抑制を治療するための方法が提供され、それを必要とする対象に、本願明細書に記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０３１６】
更に別の態様では、免疫媒介性障害を減少又は除去する方法が提供され、本願明細書に記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを、患者に投与することを含む。
【０３１７】
更に別の態様では、対象における自己免疫反応又は自己免疫抗体産生を阻害する方法が提供され、それを必要とする対象に、記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。別の態様では、（ｉ）インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２が阻害され、又は、（ｉｉ）キヌレニン代謝産物が減少する、自己免疫反応又は自己免疫抗体産生を阻害する方法が提供され、それを必要とする対象に、記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。一態様では、自己免疫反応又は自己免疫抗体産生における前述の減少は、炎症性疾患、癌又は自己免疫障害に関連する。
【０３１８】
一態様では、本発明の化合物を使用して治療され得る疾患は、癌、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫媒介性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患又は心血管疾患を含む。別の態様では、全ての前述の方法は、１つ以上の更なる医薬品若しくは治療剤又は治療の投与を含む。一態様では、前記治療剤は、癌ワクチン、標的化薬剤、標的化抗体、抗体フラグメント、代謝拮抗物質、抗悪性腫瘍剤、葉酸代謝拮抗剤、トキシン、アルキル化剤、ＤＮＡ鎖分解剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗ホルモン剤、免疫調節剤、抗副腎剤、サイトカイン、放射線療法、細胞療法、細胞減少療法、例えば、Ｂ細胞減少療法又はホルモン療法を更に含む群から選択される化学療法剤である。
【０３１９】
別の態様では、うつ病、アルツハイマー病、痴呆、多発性硬化症、統合失調症、ＨＩＶ感染、マラリア、関節リウマチ又は不眠症を治療する方法が提供され、本願明細書に記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを、患者に投与することを含む。
【０３２０】
一態様では、前記疾患は、癌である。別の態様では、癌疾患は、扁平上皮細胞、腹膜、前立腺、頭部、頸部、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、甲状腺癌、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、胆嚢、子宮、子宮頚、乳房、卵巣、子宮、膣、外陰、睾丸、陰茎、肛門、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、唾液腺、膵臓、脳、脊柱、副腎、皮膚又は白血球の癌である。別の態様では、腫瘍抵抗性を治療する方法が提供され、本願明細書に記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを、患者に投与することを含む。
【０３２１】
別の態様では、前記ウイルス感染は、ＨＩＶ感染である。別の態様では、寄生虫感染は、マラリア又はリーシュマニアである。
【０３２２】
更なる態様では、ウイルス感染を治療する方法が提供され、本願明細書に記載した化合物を、患者に投与することを含む。
【０３２３】
別の態様では、うつ病を治療する方法が提供され、本願明細書に記載した化合物を、患者に投与することを含む。
【０３２４】
更に別の態様では、統合失調症を治療する方法が提供され、本願明細書に記載した化合物を、患者に投与することを含む。
【０３２５】
更に別の態様では、アルツハイマー病を治療する方法が提供され、本願明細書に記載した化合物を、患者に投与することを含む。
【０３２６】
一実施態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼを阻害することによりキヌレニン経路を調節するための方法が提供され、それを必要とする患者に、化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０３２７】
別の実施態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの活性化により、異常調節されたキヌレニン経路により生じる異常な免疫抑制により特徴付けられる疾患を治療するための方法が提供され、それを必要とする患者に、化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０３２８】
別の実施態様では、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの１つ以上の活性化により、異常調節されたキヌレニン経路により生じる異常な免疫抑制により特徴付けられる疾患を治療するための方法が提供され、それを必要とする患者に、化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０３２９】
更に別の態様では、対象における、キヌレニン経路又は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の何れか１つ以上に関連する疾患を診断及び治療するための方法が提供され、（ｉ）対象由来の血液及び／又は組織のサンプルをアッセイすること、（ｉｉ）前記サンプル中の前記対象の血液及び／又は組織におけるトリプトファン若しくはキヌレニン濃度又は両濃度を測定すること、（ｉｉｉ）任意選択的に、前記対象のキヌレニン／トリプトファン比を決定すること、並びに、（ｉｖ）本願明細書に記載した化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを、対象に投与することを含む。
【０３３０】
更に別の態様では、対象における、キヌレニン経路又は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上に関連する疾患をモニターする方法が提供され、（ｉ）キヌレニン経路に関連する疾患を有する対象に、化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与すること、（ｉｉ）治療計画中の１つ以上の時点又は連続的に、血液若しくは組織のサンプル又は両サンプルを分析すること、（ｉｉｉ）血液若しくは組織のサンプル又は両サンプル中のトリプトファン及びキヌレニン濃度を測定すること、（ｉｖ）任意選択的に、対象のキヌレニン／トリプトファン比を決定すること、並びに、（ｖ）前記化合物の治療計画又は用量を調節することを含む。
【０３３１】
更なる態様では、患者における、キヌレニン経路又は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の何れか１つ以上に関連する疾患を診断及び治療するための方法が提供され、（ｉ）変化したキヌレニン／トリプトファン比の有無について患者サンプルを分析することであって、変化したキヌレニン／トリプトファン比が検出された場合、前記患者が、キヌレニン経路に関連する疾患を有すると診断される分析すること、及び、（ｉｉ）前記診断された患者に、化合物若しくはその代謝産物又は薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０３３２】
更なる態様でも、患者における、キヌレニン経路又は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼの酵素の１つ以上に関連する疾患を治療するための方法は、（ｉ）患者のキヌレニンレベルが変化しているかどうかを決定するために、分析結果を提供する試験を要求すること、及び、（ｉｉ）前記患者のキヌレニンレベルが変化している場合、化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを、前記患者に投与することを含む。
【０３３３】
別の態様では、本願明細書において、対象におけるキヌレニン経路に関連する疾患に使用するための化合物が提供され、患者由来の血液サンプルをアッセイすること、患者が血液及び／又は組織の高いキヌレニンレベルを有するかを決定すること、並びに、血液及び／又は組織のキヌレニンレベルが高い場合、本願明細書に記載した化合物を前記患者に投与することを含む。
【０３３４】
一態様では、本願明細書において、患者におけるキヌレニン経路に関連する疾患を治療するのに使用するための化合物が提供され、患者由来の血液サンプルをアッセイすること、患者が血液及び／又は組織の低いトリプトファンレベルを有するかを決定すること、並びに、血液及び／又は組織のトリプトファンレベルが低い場合、本願明細書に記載した化合物を前記患者に投与することを含む。
【０３３５】
一態様では、患者における、１つ以上のインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−１若しくはインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ−２又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼに関連する疾患を治療するのに使用するための化合物が提供され、患者由来の血液サンプルをアッセイすること、患者が血液及び／若しくは組織の高いキヌレニンレベル、又は、血液及び／若しくは組織の低いトリプトファンレベルを有するかを決定すること、並びに、血液及び／若しくは組織のキヌレニンレベルが高いか、又は、血液及び／若しくは組織のトリプトファンレベルが低い場合、本願明細書に記載した量の化合物を前記患者に投与することを含む。
【０３３６】
更に別の態様では、前述の方法の使用が提供され、前記疾患は、癌、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫媒介性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患又は心血管疾患である。
【０３３７】
一態様では、本願明細書において、患者における免疫抑制を治療するのに使用するための化合物が提供され、患者由来の血液サンプルをアッセイすること、患者が血液及び／若しくは組織の高いキヌレニンレベル、並びに／又は、血液及び／若しくは組織の低いトリプトファンレベルを有するかを決定すること、並びに、血液及び／若しくは組織のキヌレニンレベルが高い、並びに／又は、血液及び／若しくは組織のトリプトファンレベルが低い場合、本願明細書に記載した化合物を前記患者に投与することを含む。
【０３３８】
別の態様では、哺乳類におけるキヌレニン経路に関連する疾患を治療するための方法が提供され、哺乳類由来の血液及び／又は組織のサンプルをアッセイすること、哺乳類の血液及び／又は組織のトリプトファン及びキヌレニン濃度を測定すること、任意選択的に、哺乳類のキヌレニン／トリプトファン比を決定すること、並びに、本願明細書に記載した量の化合物を投与することを含む。
【０３３９】
一態様では、哺乳類におけるキヌレニン経路に関連する疾患を治療するための方法が提供され、対象由来の血液及び／又は組織のサンプルをアッセイすること、組織サンプルにおける患者のＩＤＯ１及び／若しくはＩＤＯ２並びに／又はＴＤＯの発現及び／又は活性を測定すること、並びに、本願明細書に記載した量の化合物を投与することを含む。
【０３４０】
更に別の態様では、哺乳類におけるキヌレニン経路に関連する疾患をモニター又は追跡する方法が提供され、キヌレニン経路に関連する疾患を有する哺乳類に、１つ以上の治療剤との組み合わせで化合物を投与すること、治療計画中の１つ以上の時点又は連続的に、血液及び／又は組織のサンプルを分析すること、哺乳類の血液及び／又は組織のトリプトファン及びキヌレニン濃度を測定すること、並びに／又は、キヌレニン／トリプトファン比を決定すること、前記化合物又は前記第２治療剤の投与計画又は用量を調節することを含む。
【０３４１】
別の態様では、哺乳類におけるキヌレニン経路に関連する疾患をモニター又は追跡する方法が提供され、キヌレニン経路に関連する疾患を有する哺乳類に、本願明細書に記載した化合物を投与すること、治療計画中の１つ以上の時点又は連続的に、前記哺乳類の血液及び／若しくは組織のサンプルを分析すること、投与した化合物の代謝産物の血液及び／又は組織における濃度を測定すること、並びに、投与計画又は治療的用量を調節することを含む。
【０３４２】
本発明の化合物は、本願明細書に記載した１つ以上の治療剤との組み合わせで使用されてもよい。このため、本発明の化合物は、キヌレニン経路に関連する疾患の治療及び同疾患の進行のモニタリングに有用である。
【０３４３】
更に別の態様では、患者におけるキヌレニン経路に関連する疾患を診断及び治療するための方法は、変化したキヌレニン及び／若しくはトリプトファン並びに／又はキヌレニン／トリプトファン比の有無について、患者のサンプルを分析することであって、変化したキヌレニン及び／若しくはトリプトファン並びに／又はキヌレニン／比が検出された場合、前記患者が、キヌレニン経路に関連する疾患を有すると診断される分析すること、並びに、前記診断された患者に治療的に有効量の化合物を投与することを含む。
【０３４４】
更に別の態様では、患者におけるキヌレニン経路に関連する疾患を治療するための方法は、患者のキヌレニン及び／若しくはトリプトファンのレベル並びに／又はキヌレニン／トリプトファン比が変化しているかどうかを決定するために、分析結果を提供する試験を要求すること、並びに、前記患者のキヌレニン及び／若しくはトリプトファンのレベル並びに／又はキヌレニン／トリプトファン比が変化している場合、治療的に有効量の化合物を前記患者に投与することを含む。
【０３４５】
更なる態様では、対象におけるＩＤＯ１若しくはＩＤＯ２又はＴＤＯに関連する癌を診断及び治療するための方法において、前記癌が、ＩＤＯ１若しくはＩＤＯ２又はＴＤＯのバイオマーカーの１つ以上の向上した発現及び／又は活性により特徴付けられる方法は、ｉ）前記対象から生物学的サンプルを得ること、ｉｉ）ＩＤＯ１若しくはＩＤＯ２又はＴＤＯに特異的なモノクローナル抗体を、前記サンプルに添加することであって、ＩＤＯ１若しくはＩＤＯ２又はＴＤＯの存在により、抗体−ＩＤＯ１若しくは抗体−ＩＤＯ２又は抗体−ＴＤＯのバイオマーカー複合体が形成される添加すること、ｉｉｉ）前記抗体−バイオマーカー複合体を検出する検出剤を添加すること、ｉｖ）ＩＤＯ１若しくはＩＤＯ２又はＴＤＯの１つ以上に関連する癌を診断することであって、前記工程ｉｉｉ）の検出剤が検出される診断すること、並びに、ｖ）化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを、前記対象に投与することを含む。
【０３４６】
更に別の態様では、患者におけるキヌレニン経路に関連する疾患を治療するための方法は、患者のＩＤＯ１及び／若しくはＩＤＯ２並びに／又はＴＤＯの発現及び／又は活性が向上しているかどうかを決定するために、分析結果を提供する試験を要求すること、並びに、前記患者のＩＤＯ１及び／若しくはＩＤＯ２並びに／又はＴＤＯの発現及び／又は活性が向上している場合、治療的に有効量の化合物を前記患者に投与することを含む。トリプトファン、キヌレニン経路の代謝産物、例えば、キヌレニン並びに／又は本発明の化合物の代謝産物の測定は、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、当該分野において公知の方法、例えば、限定されるものではないが、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、蛍光法、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ技術及び、皮膚若しくは眼の上に配置される装置、又は、皮膚若しくは組織内に挿入される装置を使用する、連続モニタリングセンサ技術を使用して行われ得る。ＩＤＯ１及び／若しくはＩＤＯ２並びに／又はＴＤＯの発現及び／又は活性の測定は、当該分野において公知のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、例えば、ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、酵素アッセイ並びに本願明細書に記載したｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して、非限定的な例として行われ得る。
【０３４７】
このため、本発明は、無細胞系又は、ＩＤＯ１及び／若しくはＩＤＯ２並びに／又はＴＤＯを発現する細胞を含む系（例えば、細胞培養系、組織、生きた生物、例えば、哺乳類又は血漿若しくは血清）における、ＩＤＯ１及び／ＩＤＯ２並びに／又はＴＤＯの活性をアッセイする化合物及び方法も提供し、同化合物及び方法は、試験サンプルを本発明の化合物と接触させること、及び、コントロール処理サンプルと比較して、トリプトファン分解又は異化の阻害並びにキヌレニン経路の代謝産物レベルの低下を測定することを含む。
【０３４８】
組み合わせ治療
１つ以上の式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物を、式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物の１つ以上の代謝産物及び／又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上のプロドラッグと組み合わせることも、本発明の範囲内である。組成物において使用するために上記した成分、並びに、前記式（Ｉ）の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはそのプロドラッグに加えて、前記組成物は、１つ以上の医薬品又は治療剤を含んでもよい。前記医薬品又は治療剤は、固体腫瘍及び本願明細書に記載した他の疾患を治療するのに使用される。治療的に有効量の更なる医薬品（一又は複数）又は治療剤は、当業者に周知である。ただし、送達される他の医薬品の量を、主治医又は医療専門家が決定することは十分に範囲内である。
【０３４９】
癌治療用の組み合わせ治療
一実施態様では、更なる医薬品は、化学療法剤である。化学療法剤の例は、「Physician's Desk Reference」, 64th編, Thomson Reuters, 2010に列記されたものがあげられる。同文献は、出典明示により援用される。大部分のこれらの化学療法剤を安全かつ効果的に投与するための方法は、当業者に公知である。更に、その投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与が、「Physician’s Desk Reference」（PDR, e.g., 2010 edition, PDR Network, Montvale, N.J.）に記載されている。その開示も、その全体が出典明示により援用される。一態様では、前記化学療法剤は、ドキソルビシン、パクリタキセル又はその誘導体、５−ＦＵ及びカルボプラチン又はその誘導体である。
【０３５０】
本発明の化合物との組み合わせで投与され得る、適切な抗悪性腫瘍化学療法剤は、例えば、限定されるものではないが、アルキル化剤（例えば、限定されるものではないが、ナイトロジェン・マスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアジン）、ウラシル・マスタード、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、クロルメチン、イホスファミド、メルファラ、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン・メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、テモゾロイド及びそれらの組み合わせを含み得る。
【０３５１】
他の化学療法剤又は抗癌剤としては、例えば、限定されるものではないが、代謝拮抗剤（例えば、限定されるものではないが、葉酸アンタゴニスト又は葉酸代謝拮抗剤、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンジアミナーゼ阻害剤）、例えば、メトトレキサート、フルオロウラシル、ゲムシタビン及びそれらの組み合わせがあげられる。適切な化学療法剤又は抗癌剤としては、更に、特定の天然物及びその誘導体があげられ、例えば、限定されるものではないが、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン及びエピポドヒロトキシン、例えば、ビンブラスチン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ−Ｃ、パクリタキセル（タキソール（商標））、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトラマイシン、Ｌ−アスパラギン、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシド及びテニポシド並びにそれらの組み合わせがあげられる。
【０３５２】
前記化合物は、種々の腫瘍に対する治療的ワクチン接種の効果を増大させるのに使用されてもよい。前記化合物が組み合わせで使用される場合、例えば、少なくとも１つの更なる治療剤は、ワクチンでもよい。前記ワクチンは、腫瘍ワクチン又はメラノーマワクチンでもあり得る。好ましくは、前記腫瘍ワクチンは、遺伝子組み換えされた腫瘍細胞又は遺伝子組み換えされた腫瘍細胞株を含む。このような場合には、好ましくは、前記遺伝子組み換えされた腫瘍細胞又は遺伝子組み換えされた細胞株は、顆粒球−マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を発現するように形質転換される。あるいは、前記ワクチンは、１つ以上の免疫原性ペプチド、好ましくは、癌睾丸抗原（ＣＴＡｇｓ）の免疫原性ペプチドを含んでもよい。このようなＣＴＡｇｓ及びその免疫原性ペプチドは、当該分野において周知である。ＣＴＡｇｓタンパク質としては、ＭＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＳＳＸ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ、ＳＣＰ、ＣＴＳＰ、ＣＴ７、ＣＴ８、ＣＴ９、ＣＴ１０、ＣＴ１１、ＳＡＧＥ、ＯＹ−ＴＥＳ−１、ＮＹ−ＳＡＲ−３５及びＮＹ−ＢＲ−１があげられる。複数のＭＡＧＥタンパク質が公知であり、ＭＡＧＥ−Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ１０、Ａ１２、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ２、Ｂ４、Ｃ１、Ｃ２及びＣ３のタンパク質があげられる。複数のＳＳＸタンパク質が存在し、ＳＳＸ１及びＳＳＸ２、ＳＳＸ３及びＳＳＸ５があげられる。ワクチンは、１つ以上のＤＮＡワクチン及び組換えウイルスを含んでもよい。更に、前記腫瘍ワクチンは、樹状細胞を含んでもよい。別の実施態様では、更なる医薬品は、癌ワクチンである。態様において、前記癌ワクチンは、樹状細胞系ワクチンである。一態様では、前記癌ワクチンは、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）ワクチン（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ  Ｃｏｒｐ）である。
【０３５３】
本発明は、本発明の化合物が、他の抗癌剤、例えば、抗体治療との組み合わせで使用されてもよいことを考慮する。更なる実施態様では、更なる医薬品は、標的化抗体、すなわち、特定の腫瘍種を標的とする抗体である。前記「抗体」の用語は、最も広い意味で使用され、具体的には、インタクトのモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、少なくとも２つのインタクトの抗体から形成された多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）及び、所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントが含まれる。前記「抗体フラグメント」の用語は、インタクトの抗体の一部、好ましくは、前記インタクトの抗体の抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖフラグメント；ディアボディ；直線状抗体（Zapataら. Protein Eng. 8(10):1057-1062, 1995）；一本鎖抗体分子；並びに、抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体があげられる。前記標的化抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体でもよく、Pasquettoら, 「Targeted Drug Delivery Using Immunoconjugates:  Principles and Applications」, J. Immunother., 34(9):611-628 (Nov-Dec 2011)に記載されたものから選択されてもよい。同文献は、出典明示により援用される。
【０３５４】
一態様では、前記標的化抗体は、中でも、ゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（商標））、リツキシマブ（リツキシン、マブテラ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、ニモツズマブ、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ．ＲＴＭ．，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ）、ベバシズマブ（アバスチン（商標））、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ．ＲＴＭ．，ｒｈｕＭａｂ  ２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ブレンツキシマブ・べドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（商標））、イピリムマブ（ＭＤＸ−１０１、Ｙｅｒｖｏｙとしても公知）、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）及びトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）の１つ以上である。別の態様では、前記標的化抗体は、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ・メルタンシン、カンツズマブ・メルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブ・ペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガミシン、イノツズマブ・オゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、トクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ及びビシリズマブの１つ以上である。別の実施態様では、更なる医薬品としては、中でも、免疫共刺激性分子、例えば、限定されるものではないが、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ及びＰＤ−１に対する抗体、サイトカイン（例えば、限定されるものではないが、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−ベータ等）及びケモカイン受容体（例えば、限定されるものではないが、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４等）に対する抗体があげられる。更に別の実施態様では、前記更なる医薬品は、標的化薬剤である。本願明細書で使用する場合、前記「標的化薬剤」の用語は、腫瘍成長に要求される特定の「標的化」分子を妨害することにより、癌細胞成長を防止する医薬品を意味する。上記引用したＰａｓｑｕｅｔｔｏを参照のこと。同文献は、出典明示により援用される。一態様では、前記標的化薬剤としては、限定されるものではないが、中でも、ダサトニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ボストニブ、レスタウルチニブ、ルキソリチニブ、クリゾチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、アフィベルセプト、アジポチド、デニロイキン・ジフチトックス、エベロリムス及びテモシロリムスがあげられる。
【０３５５】
他の化学療法剤又は抗癌剤としては、例えば、細胞傷害性剤、例えば、プラチナ配位剤（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改良剤、成長阻害剤、造血性増殖因子、免疫調節剤、ケモカイン、サイトカイン（例えば、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）又はＦＬＴ３−リガンド）、細胞移動阻害剤及び血管新生阻害剤があげられる。血管新生阻害剤としては、限定されるものではないが、アンジオスタチン、エンドスタチン、トロンボスポンジン、血小板因子４、軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）、レチノイド、インターロイキン−１２、メタロプロテアーゼ１、２及び３の組織阻害剤（ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２及びＴＩＭＰ−３）並びに、血管新生シグナル伝達カスケードを阻害するタンパク質、例えば、抗−ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）及びＩＦＮ−アルファがあげられる。
【０３５６】
代替的に、前記化合物は、放射線治療の効果を増大させるのに使用されてもよい。前記放射線治療は、腫瘍に対して局所的に、又は、全身に対して送達されてもよい。更に別の実施態様では、前記更なる医薬品は、ホルモン療法である。本願明細書で使用する場合、前記「ホルモン療法」の用語は、特定のホルモン、例えば、エストロゲン、テストステロン又はジヒドロテストステロンの活性を妨害することにより、癌細胞成長を阻害する医薬品を意味する。
【０３５７】
ウイルス感染用の組み合わせ治療
前記化合物が組み合わせで使用される場合、例えば、少なくとも１つの更なる治療剤は、抗ウイルスワクチンでもよく、例えば、限定されるものではないが、抗ＨＩＶワクチン、抗ＨＣＶワクチン及び抗ＨＰＶワクチンがあげられる。本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するのが考慮される他の適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤及び他の抗ウイルス剤を含む。ＮＲＴＩの例としては、ｚＩＤＯ１ｖｕｉｎｅ（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄＩ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スシタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデホビル・ジプロビキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−１０６５２；エミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；ベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃ及びベータ−Ｌ−２’，３’ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンとしても公知）；ＤＡＰＤ、（（−）Ｏベータ−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリン・ジオキソラン）；及びロデノシン（ＦｄｄＡ）があげられる。典型的に適切なＮＮＲＴＩとしては、ネビルピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；エファビルンツ（ＤＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；並びに（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢがあげられる。典型的に適切なプロテアーゼ阻害剤としては、サクイナビル（Ｒｏ  ３１−８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インディナビル（ＭＫ−６３９）；ネルフナビル（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；及びＡＧ−１  ５４９があげられる。他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシウレア、リババリン、ＩＬ−２、ＩＬ１２、ｐｅｒｎｔａｓｕｆｉｄｅ及びＹｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７があげられる。一態様では、前記ウイルスワクチンは、抗ＨＰＶワクチンである。
【０３５８】
細菌及び寄生虫感染用の組み合わせ治療
前記化合物が組み合わせで使用される場合、例えば、少なくとも１つの更なる治療剤は、抗菌剤（例えば、限定されるものではないが、結核菌に対するワクチン又は抗生物質）でもよいし、又は、抗寄生虫治療剤、例えば、抗寄生虫ワクチン、例えば、限定されるものではないが、マラリアに対するワクチンでもよい。本発明の化合物との組み合わせで使用されてもよい他の化合物としては、限定されるものではないが、クロロキニン、ヒドロクロロキニン、フェロキニン、アルテミシニン、アトバクオン／プログアニル、ドキシシクリン、メフロクイン（ラリアム）及びプリマクインがあげられる。抗マラリアワクチンとしては、限定されるものではないが、異種性のプライムブーストレジメにおけるＲＴＳ，Ｓマラリアワクチン、ＲＴＳ，Ｓ−ＡＳ０１遅延型三分割量、アデノウイルス（Ａｄ３５）ベクターＣＳ及びＲＴＳ，Ｓ−ＡＳ０１、ＣｈＡｄ６３／ＭＶＡ  ＭＥ−ＴＲＡＰ、ＣｈＡｄ６３／ＭＶＡ  ＭＥ−ＴＲＡＰ＋Ｍａｔｒｉｘ  Ｍ（商標）、ＰｆＳＰＺ、ポリエピトープＤＮＡ  ＥＰ１３００、ＰｆＣｅｌＴＯＳ  ＦＭＰ０１２、ＣＳＶＡＣ、ＣｈＡｄ６３／ＭＶＡ（ＣＳ；ＭＥ−ＴＲＡＰ）、ＣｈＡｄ６３／ＭＶＡ（ＣＳ；ＭＥ−ＴＲＡＰ、ＡＭＡ−１）、ＲＴＳ，Ｓ／ＡＳ０１Ｂ＋ＣｈＡｄ６３及びＭＶＡコードＭＥ−ＴＲＡＰ、ＥＢＡ１７５  ＲＩＩ、ＦＭＰ２．１／ＡＳ０１Ｂ（ＡＳＯ１ＢアジュバントにおいてＥ．ｃｏｌｉで発現させたＡＭＡ−１  ３Ｄ７）、ＧＭＺ２、ｐｆＡＭＡ１−ＤｉＣｏ、Ｐ２７Ａ、ＭＳＰ３［１８１−２７６］ｆｉｅｌｄ、ＳＥ３６、ＣｈＡｄ６３  ＡＭＡ１／ＭＶＡ  ＡＭＡ１、ＮＭＲＣ−Ｍ３Ｖ−Ａｄ−ＰｆＣＡ、ＮＭＲＣ−Ｍ３Ｖ−Ｄ／Ａｄ−ＰｆＣＡプライム／ブースト、ＰｆＰＥＢＳ、ＣｈＡｄ６３／ＡＭＡ  ＭＶＡ／ＡＭＡ１＋アルヒドロゲル／ＣＰＧ７９０９、ＣｈＡｄ６３  ＭＳＰ１／ＭＶＡ  ＭＳＰ１、Ｐｆｓ２５−ＥＰＡ、Ｐｆｓ２５  ＶＬＰ、ＣｈＡｄ６３／ＭＶＡ  ＰｖＤＢＰがあげられる。抗結核ワクチンとしては、限定されるものではないが、ｂａｃｉｌｌｉ  Ｃａｌｍｅｔｔｅｒ−Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、ＭＶＡ８５Ａ、ｒＢＣＧ３０、７２Ｆ融合タンパク質、ＥＳＡＴ６−Ａｇ８５ｂ融合タンパク質、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ抗原−抗原８５Ａ、８５Ｂ並びにＴＢ１０．４があげられる。一態様では、前記抗寄生虫ワクチンは、抗マラリアワクチンである。
【０３５９】
組み合わせ治療−他の疾患
本発明は、本発明の化合物の使用により治療可能な任意の疾患を治療する、１つ以上の医薬品又は治療と共に使用される本発明の化合物の使用にも関する。例えば、前記化合物は、Ｂ細胞減少療法、標的化薬剤、標的化抗体、ワクチン又は、炎症性疾患、例えば、限定されるものではないが、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、脊椎関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、線維筋痛症、通風等の他の治療剤との組み合わせで使用されてもよい。本発明の化合物との組み合わせで使用される治療の非限定的な例としては、ステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン）、ＮＳＡＩＤＳ（例えば、セレブレックス、メロキシカム、イブプロフェン）、標的化抗体若しくは抗体フラグメント、例えば（エンブレル、レミケード／インフリキシマブ、フミラ、リツキサン／抗ＣＤ２０）、代謝拮抗剤及び葉酸代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート）等があげられる。本発明の化合物は、自己免疫疾患（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症等）、心血管疾患（例えば、環状動脈疾患、末梢動脈疾患、アテローム硬化症及び虚血）、並びに腎臓疾患（例えば、末期の腎疾患）の治療用の組み合わせでも使用されてもよい。必要に応じて、本明細書の別の箇所で記載した組み合わせ治療は、本願明細書に列記した疾患の組み合わせ又は治療に使用されることが意図される。
【０３６０】
化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ、並びに／又は、他の医薬品（一又は複数）若しくは治療剤（一又は複数）が、単一の組成物において投与されてもよい。ただし、本発明は、それに限定されるものではない。本発明の化合物は、連続的、逐次的、交互又は、医療専門家又は医師が適切と考える任意の方法で投与されてもよい。他の実施態様では、前記化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグは、本発明の他の化合物又は化学療法剤、癌ワクチン、標的化薬剤、標識化抗体、ホルモン療法又は、必要に応じて他の薬剤とは別の１つ以上の配合において投与されてもよい。
【０３６１】
本発明の特定の実施態様に詳細に、参照がなされている。その例は、添付の構造及び式において説明される。前記開示の何れかの部分は、文脈において他の方法で表さない限り、前記開示の任意の他の部分との組み合わせで読まれてもよい。本発明は、列挙した実施態様と共に記載されるが、それらは、本発明をそれらの実施態様に限定することを意図しないことが理解されるであろう。全ての代替例、修飾及び均等物が含まれ、特許請求の範囲により規定した本発明の範囲内に含まれてもよいことが特に意図される。本明細書における種々の箇所において、本発明の化合物の置換基が、集合において開示されてもよい。本発明は、このような集合のメンバーのそれぞれ及び全ての個々の部分的組み合わせを含むことが特に意図される。
【０３６２】
明確にするために、別々の実施態様について記載した本発明の特定の特性は、単独の実施態様における組み合わせでも提供され得ることが更に理解される。逆に、簡潔さのために、単独の実施態様について記載した本発明の種々の特性も、別々に、又は、任意の適切な部分的組み合わせにおいて提供され得る。
【０３６３】
更に、特許請求の範囲が組成物を列挙する場合、本願明細書に開示した目的の何れかについての前記組成物を使用する方法が含まれることを理解されたい。特に断らない限り、又は、矛盾及び不一致が生じるであろうことを当業者が証明しないであろう限り、本願明細書に開示した製造方法の何れか又は当該分野において他の公知の方法に基づいて、前記組成物を調製する方法が含まれる。更に、本発明は、本願明細書に開示した化合物及び組成物を調製するための方法の何れかに基づいて調製された組成物を包含する。
【実施例】
【０３６４】
下記実施例は、例示のみであり、本発明を限定することを意図していない。前記下記実施例は、本発明を実施する方法を示唆することを意味するのみである。当業者であれば、記載した化学反応が、数多くの本発明の他の化合物を調製するのに容易に適合され得ること、及び、本発明の化合物を調製するための代替法が本発明の範囲内にあると考えることを認識するであろう。例えば、本発明に基づいて例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修飾により、例えば、干渉基を適切に保護することにより、記載されたもの以外の当該分野において公知の他の適切な試薬を使用することにより、及び／又は、反応条件の一般的な修飾を行うことにより、上手く行われ得る。あるいは、本願明細書に開示され、又は、当該分野において公知の他の反応が、本発明の他の化合物を調製するのに適合性を有すると認識されるであろう。
【０３６５】
0006603649.tif 000126
【０３６６】
0006603649.tif 000127
【０３６７】
全体的な合成手順
手順Ａ：
0006603649.tif 000128
化合物Ａ１（１．０ｍｍｏｌ当量）とアミン（Ｒ５−ＮＨ２）（１．０ｍｍｏｌ当量）との混合物を、ＴＦＥ（２０ｍＬ）：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の混合溶媒中で組み合わせ、２５℃で１時間撹拌した。終了時に、前記反応混合物を濃縮し、ｎ−ペンタンで粉砕することにより精製して、化合物Ｅ１を得た。
【０３６８】
混合溶媒［ＤＣＭ（１０ｍＬ）：ＴＦＥ（１０ｍＬ）］におけるＥ１（１．０ｍｍｏｌ当量）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（３．４ｍｍｏｌ当量）を２５℃で添加した。前記反応混合物を、２５℃で３時間撹拌し、濃縮した。粗製物（crude material）を、ｎ−ペンタンで粉砕して、固体として（Ｉ−Ｃ）を提供した。同様の手法に従って、置換されていてもよいアミン（Ｒ５−ＮＨ２）及び／又はピリジン誘導体から開始して、式（Ｉ）の目的とする分子を調製し得る。この場合、ヒドロキシルとアルデヒドとの官能性は、互いに隣接している。
【０３６９】
0006603649.tif 000129
３−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシアルデヒド（３ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−３−クロロフェニルアミン（３．５５ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）との混合物を、ＴＦＥ（２０ｍＬ）：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の混合溶媒中で組み合わせ、２５℃で１時間撹拌した。終了時に、前記反応混合物を濃縮し、ｎ−ペンタンで粉砕することにより精製して、６ｇの４−｛［３−クロロ−４−フルオロフェニルイミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オルを得た。
【０３７０】
0006603649.tif 000130
混合溶媒［ＤＣＭ（１０ｍＬ）：ＴＦＥ（１０ｍＬ）］における４−｛［３−クロロ−４−フルオロフェニルイミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オル（６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（１０．５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。前記反応混合物を、２５℃で３時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、ｎ−ペンタンで粉砕して、淡ピンク色固体として、４．９ｇのＮ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミンを提供した。同様の手法に従って、置換されていてもよいアミン（Ｒ５−ＮＨ２）及び／又はピリジン誘導体から開始して、式（Ｉ）の目的とする分子を調製し得る。この場合、ヒドロキシルとアルデヒドとの官能性は、互いに隣接している。
【０３７１】
手順Ｂ：
0006603649.tif 000131
化合物Ａ１（１．０ｍｍｏｌ当量）とアミン（Ｒ５−ＮＨ２）（１．０ｍｍｏｌ当量）との混合物を、ＴＦＥ（２０ｍＬ）：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の混合溶媒中で組み合わせ、２５℃で２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ  ＳｉＯ２によりモニターした。終了時に、反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＴＭＳＣＮ（３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、１２時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ペンタンで粉砕して、固体として化合物（Ｉ−Ｃ）を得た。同様の手法に従って、置換されていてもよいアミン（Ｒ５−ＮＨ２）及び／又はピリジン誘導体から開始して、式（Ｉ）の目的とする分子を調製し得る。この場合、ヒドロキシルとアルデヒドとの官能性は、互いに隣接している。
【０３７２】
0006603649.tif 000132
３−ヒドロキシピリジン  ２−カルボキシアルデヒド（５００ｍｇ、４．０６５ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−フルオロアニリン（５９１ｍｇ、４．０６５ｍｍｏｌ）との混合物を、ＴＦＥ（１０ｍＬ）：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中で組み合わせ、２５℃で２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ  ＳｉＯ２によりモニターした。終了時に、反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、ＴＭＳＣＮ（２．６ｍＬ、２１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、１２時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ペンタンで粉砕して、４５０ｍｇのＮ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，３−ジアミンを提供した。同様の手法に従って、置換されていてもよいアミン（Ｒ５−ＮＨ２）及び／又はピリジン誘導体から開始して、式（Ｉ）の目的とする分子を調製し得る。この場合、ヒドロキシルとアルデヒドとの官能性は、互いに隣接している。
【０３７３】
手順Ｃ：
0006603649.tif 000133
化合物Ａ１（１．０ｍｍｏｌ当量）とアミン（Ｒ５−ＮＨ２）（１ｍｍｏｌ当量）との混合物を、ＴＦＥ（２０ｍＬ）：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の混合溶媒中で組み合わせ、２５℃で２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによりモニターした。反応期間の終了時に、反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。次に、ＴＭＳＣＮ（３．４ｍｍｏｌ当量）、続けて、ＴＭＳＯＴｆ（０．２ｍｍｏｌ当量）を、得られた反応混合物に添加した。前記反応混合物を、１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗製物（crude mass）を提供した。前記粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ペンタンによる粉砕により精製して、化合物（Ｉ−Ｃ）を形成した。同様の手法に従って、置換されていてもよいアミン（Ｒ５−ＮＨ２）及び／又はピリジン誘導体から開始して、式（Ｉ）の目的とする分子を調製し得る。この場合、ヒドロキシルとアルデヒドとの官能性は、互いに隣接している。
【０３７４】
手順Ｄ：
0006603649.tif 000134
化合物ＱＱＱ１を、スキーム１６に基づいて調製した（European Journal of Medicinal Chemistry, 2009,44, 1893-1899）。トルエン（５ｍＬ）に溶解したブロモ−エステル化合物ＱＱＱ１（１．０ｍｍｏｌ当量）の撹拌溶液に、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）（１．４ｍｍｏｌ当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ当量）、ＢＩＮＡＰ（０．２ｍｍｏｌ当量）を添加し、２０分間脱気した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４８ｍｍｏｌ当量）を、前記反応混合物に添加した。前記反応混合物を、１００−１０５℃で１６時間加熱した。前記反応混合物を、セライトのベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で更に濃縮して、粗製物を形成した。溶出液としてＥｔＯＡｃとヘキサンとの混合溶媒を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、得られた粗製物を精製して、固体として、化合物ＪＪＪ１を形成した。
【０３７５】
次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（２．５ｍｍｏｌ当量）及びＤＭＡＰ（０．６ｍｍｏｌ当量）中に、化合物ＪＪＪ１を、０℃−５℃で溶解させた。１０分後、Ｂｏｃ−無水物（２．２ｍｍｏｌ当量）を、前記反応混合物に滴加し、５０℃−６０℃で４時間加熱した。前記反応の完了後に、前記反応混合物に、水を添加した。更に、前記反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を形成した。溶出液としてＥｔＯＡｃとヘキサンとの混合溶媒を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、Ｂｏｃ保護化合物を形成した。
【０３７６】
前記Ｂｏｃ保護化合物を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）：ＭｅＯＨ（９ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、それに、ＬｉＯＨ（２．０ｍｍｏｌ当量）を、０℃−５℃で添加した。前記反応混合物を、０℃−５℃で１６時間連続的に撹拌した。次に、前記反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水で希釈し、５％クエン酸溶液で酸性化した（ｐＨ＝４．０）。得られた固体の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、対応するカルボン酸を形成した。
【０３７７】
得られたカルボン酸を、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。次に、ＤＰＰＡ（１．２ｍｍｏｌ当量）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍｍｏｌ当量）を、前述の溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応の完了後、前記混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を形成した。前記残留物を、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を形成した。溶出液としてＭｅＯＨとＤＣＭとの混合溶媒を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、対応するカルバメートを形成した。
【０３７８】
得られたカルバメートを、ジオキサンに溶解し、それに、ジオキサン−ＨＣｌ溶液（４Ｍ、９．０ｍｍｏｌ当量）を、０℃−５℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で８時間撹拌した。前記反応の完了後、反応物を、減圧下で濃縮し、残留物を形成した。前記残留物を、ＤＣＭで希釈し、ＮＨ３水で塩基性化した。ＤＣＭ層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を形成した。その後、溶出液としてＭｅＯＨとＤＣＭとの混合溶媒を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、固体として、化合物（Ｉ−ＪＪ）を形成した。
【０３７９】
手順Ｅ：
0006603649.tif 000135
化合物ＬＬＬ１を、スキーム１５に基づいて調製した。トルエン：水（１：１ｍＬ）の混合物における、化合物ＬＬＬ１（１．０ｍｍｏｌ当量）、Ｒ２−置換されているアリール／ヘテロアリールボロン酸／エステル（１．０５ｍｍｏｌ当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｍｍｏｌ当量）、炭酸カリウム（１．５ｍｍｏｌ当量）の溶液を、１００℃で一晩還流した。反応の完了後に、前記混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。組み合わせたろ液を、水及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で更に濃縮して、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、固体として、化合物ＦＦＦ１を形成した。
【０３８０】
化合物ＦＦＦ１を、クロロホルム：酢酸（１：１ｍＬ）の混合物に溶解させ、０℃−５℃に冷却した。上記溶液に、ＮＢＳ（１．２６ｍｍｏｌ当量）を、少しずつ添加した。前記反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応の完了後に、反応物を、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液によりクエンチし、クロロホルムで抽出した。組み合わせた有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を形成した。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、対応する３−ブロモ−化合物を形成した。
【０３８１】
得られた３−ブロモ−化合物を、無水酢酸（１２．７ｍｍｏｌ当量）に溶解させた。前記溶液を、０℃に冷却した。酢酸（３．４ｍｍｏｌ当量）における発煙硝酸（６．８ｍｍｏｌ当量）の混合物を、上記溶液に添加し、得られた反応物を、２時間撹拌した。反応の完了後、前記混合物を、氷冷水中でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を形成した。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、得られた残留物を精製して、固体として、対応する２−ブロモ−３−ニトロ化合物を提供した。
【０３８２】
次に、２−ブロモ−３−ニトロ化合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、それに、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）（２．０ｍｍｏｌ当量）を添加した。前記反応混合物を、１２０℃で１時間加熱した。反応の完了後に、前記混合物を、撹拌しながら氷冷水内に注ぎ、固体の沈殿を得た。前記固体の沈殿物をろ過し、水で洗浄した。次に、前記沈殿物を、真空下で乾燥させ、ＤＣＭとヘキサンとの混合物で再結晶化して、化合物ＩＩＩ１を形成した。
【０３８３】
１０％活性Ｐｄ／Ｃを、メタノールにおける化合物ＩＩＩ１の溶液に、窒素ガス下において、室温で添加した。反応物を、水素ガス（バルーン）下において、３−４時間撹拌した。前記反応混合物を、窒素下において、セライトベッドでろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を蒸留させて、残留物を生じさせた。ついで、前記残留物を、ＤＣＭとヘキサンとの混合物で結晶化させて、固体として、化合物（Ｉ−ＨＨ）を形成した。
【０３８４】
手順Ｆ：
0006603649.tif 000136
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）における化合物ＲＲＲ１（１．０ｍｍｏｌ当量）の撹拌溶液に、亜鉛粉末（２．０ｍｍｏｌ当量）及びＮＨ４Ｃｌ（１．０ｍｍｏｌ当量）を室温で添加した。前記混合物を、３時間撹拌した。前記混合物を、セライトのパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ついで、水及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を生じさせた。前記粗製物を、ＭＴＢＥ及びペンタンで粉砕することにより精製して、固体として、化合物（Ｉ−ＫＫ）を形成した。
【０３８５】
手順Ｇ：
0006603649.tif 000137
ＴＨＦにおける化合物ＹＹＹ１（１．０ｍｍｏｌ当量）の撹拌溶液に、ピリジン（１．３ｍｍｏｌ当量）を添加し、続けて、クロロギ酸エチル（１．１ｍｍｏｌ当量）を、２５℃において添加した。前記反応混合物を、２５℃で３−１０時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、まず、水で洗浄し、続けて２番目に塩水で洗浄した。次に、前記粗製物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。前記粗製物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ／粉砕に供して、少量のジカルバメートを含む固体状のモノカルバメート化合物ＺＺＺ１Ａを形成した。
【０３８６】
手順Ｈ：
0006603649.tif 000138
ＴＨＦに溶解させた化合物ＹＹＹ１（１．０ｍｍｏｌ当量）の撹拌溶液に、ピリジン（１０．０ｍｍｏｌ当量）、続けて、クロロギ酸エチル（８．０ｍｍｏｌ当量）を、２５℃で添加した。反応混合物を、２５℃で２０時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水、続けて、塩水で十分に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。前記粗製物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ／粉砕に供して、固体としてモノカルバメートを伴う、所望のジカルバメート化合物ＺＺＺ１Ｂを主に得た。
【０３８７】
手順Ｉ：
0006603649.tif 000139
化合物ＷＷＷＷＷ１を、スキーム２７に基づいて調製した。簡潔に、ＤＭＦ（５ｍＬ）における化合物ＷＷＷＷＷ１（１．０ｍｍｏｌ当量）の撹拌溶液に、アミン（Ｒ５−ＮＨ２）（３．０ｍｍｏｌ当量）（０．６７２ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応物を、１００−１２０℃で加熱し、１２時間撹拌し続けた。反応の完了後、前記反応物を、氷水でクエンチした。固体が沈殿し、同固体をろ過し、水で洗浄して、湿った固形物を生じさせた。前記固形物を、熱風オーブンで乾燥させて、固体として、化合物ＸＸＸＸＸ１を得た。
【０３８８】
化合物ＸＸＸＸＸ１を、ＤＭＦ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に溶解させた。Ｒ４−置換されているアリール／ヘテロアリールボロン酸／エステル（１．３ｍｍｏｌ当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．０ｍｍｏｌ当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９ｍｍｏｌ当量）を、ＸＸＸＸＸ１に室温で添加した。得られた反応混合物を、１００−１２０℃で２時間撹拌した。前記反応の完了を、ＴＬＣによりモニターした。反応の完了後に、反応物を、室温に冷却し、セライトベッドでろ過した。ろ液を、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、湿気を除去した。更に、前記抽出物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、粗製物を得た。前記粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合溶媒を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として、ＹＹＹＹＹ１を形成した。
【０３８９】
メタノール（８ｍＬ）に溶解させた化合物ＹＹＹＹＹ１（１．０ｍｍｏｌ当量）の撹拌溶液に、窒素下において室温で、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。ついで、窒素ガスを、水素ガスバルーンにより置換し、大気温度において、３−４時間更に撹拌を継続した。反応の完了後、前記反応混合物を、Ｈｙｆｌｏベッドでろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を、減圧下で蒸発させて、粗製物を生じさせた。前記粗製物を、ペンタンを使用する粉砕により精製して、固体として、化合物（Ｉ−ＣＣＣ）を形成した。
【０３９０】
手順Ｊ：
0006603649.tif 000140
アミン（Ｒ５−ＮＨ２）（１ｍｍｏｌ当量）、ＴＭＳＣＮ（５．２ｍｍｏｌ当量）及びＴＭＳＯＴｆ（０．２ｍｍｏｌ当量）を、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）における化合物ＧＧＧＧＧ１（１ｍｍｏｌ当量）の撹拌溶液に、室温において密封チューブ中に添加した。前記反応混合物を、４０℃で１時間撹拌し、続けて、１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＯＡｃバッファー（３．０ｍＬ）を添加した。前記反応混合物を、１２時間撹拌し、焼成ロートでろ過した。ろ過した固体を、ＭＴＢＥ、ヘキサン、酢酸エチル又はそれらの混合物で洗浄し、少量の不純物を除去して、固体として、化合物（Ｉ−ＵＵ）を生じさせた。
【０３９１】
手順Ｋ：
0006603649.tif 000141
化合物ＫＫＫＫ１を、スキーム１８に基づいて調製した。簡潔に、ジオキサン（１ｍＬ）におけるＫＫＫＫ１（１．０ｍｍｏｌ当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．１ｍｍｏｌ当量）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合溶液におけるＲ５置換されているチオフェノール又はフェノールを、０℃で滴加した。前記反応混合物を、１−２時間撹拌した。反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。前記残留物を、適切な混合溶媒を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として、ＧＧＧＧ１を得た。
【０３９２】
酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解させた化合物ＧＧＧＧ１（１．０ｍｍｏｌ当量）の撹拌溶液に、窒素下において室温で、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。ついで、窒素ガスを、水素ガスバルーンにより置換し、大気温度において、１０−１２時間更に撹拌を継続した。反応の完了後、前記反応混合物を、Ｈｙｆｌｏベッドでろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を、減圧下で蒸発させて、粗製物を形成した。前記粗製物を、混合溶媒を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、アミン化合物を形成した。前記アミン化合物を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ジエチルエーテルにおけるＨＣｌの飽和溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応物を、室温において撹拌して、固体の沈殿を得た。前記沈殿物を、デカンテーションにより分離し、固体状の沈殿物を、真空下で乾燥させて、化合物（Ｉ−Ｂ）を形成した。
【０３９３】
実施例１
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物１）の合成
0006603649.tif 000142
３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド（５００ｍｇ、４．０６５ｍｍｏｌ）を、混合溶媒（ＴＦＥ（１０ｍＬ）：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ））に入れ、それに、３−クロロ−４−フルオロアニリン（５９１ｍｇ、４．０６５ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた混合物を、この温度で２時間撹拌した。ＴＬＣにおいて、ＳＭが残留していないことが示された。このイミンに、ＴＭＳＣＮ（２．６ｍＬ、２１．１３８ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。前記反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した後、それを濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ペンタンで粉砕して、４５０ｍｇのＮ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，３−ジアミン（収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ：２７８（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：９８．６４％。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07 (d,1H, J=4.8 Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.12-7.07 (m, 2H,), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.56-6.55 (m, 1H), 6.51-6.49 (m, 1H).
【０３９４】
実施例２
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物２）の合成
0006603649.tif 000143
工程１：  ３−メトキシメトキシ−ピリジン
0006603649.tif 000144
０℃でのＴＨＦ：ＤＭＦ（１２０：２８０ｍＬ）における３−ヒドロキシピリジン（６０ｇ、６６２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（８１．８ｍｇ、７２９．２８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。前記反応混合物を１５分間撹拌した後に、それに、塩化メトキシメチル（５２ｍＬ、６９６．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１００ｇの粗製物を得た。前記粗製物を、シリカ（１００−２００メッシュ）及び溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色液体として、３−メトキシメトキシ−ピリジン（５４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：１４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９５】
工程２：  ３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000145
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）における３−メトキシメトキシピリジン（２ｇ、１４．３８８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＥＤＡ（１．８３ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。前記反応混合物を、−７８℃に冷却し、−７８℃の温度を維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（７．３ｍＬ、１５．８２ｍｍｏｌ、ヘキサンにおける２．１７Ｍ）を滴加した。−７８℃で２時間撹拌した後、それに、ＤＭＦ（１．５２ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、−４０℃で冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液を滴加した。反応物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３ｇの粗製物（crude product）を得た。溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ（１００−２００メッシュ）のパッドを通過させて、淡黄色液体として、１．６ｇの３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒドを得た。ＧＣ−ＭＳ：１６７（ｍ／ｚ）。
【０３９６】
工程３：  ３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000146
ＴＨＦ（５０ｍＬ）における３−メトキシメトキシピリジン−４−カルバルデヒド（１１ｇ、６５．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、６０℃で１時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のＫ２ＣＯ３で、ｐＨを７に調節した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×５）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１５ｇの粗製物を得た。前記粗製物を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液として２３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として、４ｇの３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルバルデヒドを得た。ＧＣ−ＭＳ：１２３（ｍ／ｚ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.04 (bs,1H), 10.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=4.88 Hz), 7.46 (d, 1H, J=4.88Hz).ＧＣ−ＦＩＤ：９９．５１％。
【０３９７】
工程４：  ４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オル
0006603649.tif 000147
３−ヒドロキシピリジン−４−カルバルデヒド（３ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）を、混合溶媒（ＴＦＥ（２０ｍＬ）：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ））に入れ、それに、４−フルオロ−３−クロロアニリン（３．５５ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた混合物を、この温度で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、ｎ−ペンタンで粉砕することにより精製して、６ｇの４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オルを得た。ＬＣＭＳ：２５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
工程５：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000148
混合溶媒［ＤＣＭ（１０ｍＬ）：ＴＦＥ（１０ｍＬ）］における４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オル（６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（１０．５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。前記反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、ｎ−ペンタンで粉砕して、淡ピンク色固体として、４．９ｇ（収率７３％）のＮ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミンを提供した。ＬＣＭＳ：２７８（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：９８．６５％。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.41 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=5.08Hz), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.86 (d, 1H, J=5.08 Hz), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.48-6.45 (m, 1H).
【０３９９】
実施例３
（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタノール（化合物５６）の合成
0006603649.tif 000149
工程１：  ４−｛［（Ｅ）−３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン−３−オル
0006603649.tif 000150
３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン−４−カルバルデヒド塩酸塩（２５０ｍｇ、１．２２７７ｍｍｏｌ）を、混合溶媒（ＴＦＥ（３ｍＬ）：ＭｅＣＮ（３ｍＬ））に入れ、それに、４−フルオロ−３−クロロフェニルアミン（１７８ｍｇ、１．２２７７ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた混合物を、この温度で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１００ｍｇの４−｛［（Ｅ）−３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン−３−オルを得た。ＬＣＭＳ：２９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
工程２：  （２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタノール
0006603649.tif 000151
混合溶媒［ＤＣＭ（２ｍＬ）：ＴＦＥ（２ｍＬ）］における、４−｛［（Ｅ）−３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン−３−オル（１００ｍｇ、０．３４０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．１４９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。前記反応混合物を、２℃で４時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、ｎ−ペンタン、続けて、ＭＴＢＥで粉砕して、３０ｍｇ（収率２７％）の［２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタノールを得た。ＬＣＭＳ：３２２（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：９８．８２％。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.12 (t, 1H, J=9 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.54-6.53 (m, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
【０４０１】
実施例４
４−クロロ−Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物５７）の合成
0006603649.tif 000152
工程１：  ３−クロロ−５−メトキシメトキシ−ピリジン
0006603649.tif 000153
０℃でのＴＨＦ：ＤＭＦ（１ｍＬ：２．３ｍＬ）における３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔＢｕＯＫ（４８０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。前記反応混合物を１５分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル（３２０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を、０℃において添加した。得られた混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、シリカ（１００−２００メッシュ）及び溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色液体として、３−クロロ−５−メトキシメトキシ−ピリジン（２００ｍｇ）を得た。
【０４０２】
工程２：  ３−クロロ−５−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000154
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）における３−クロロ−５−メトキシメトキシピリジン（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（１Ｍ溶液、４．０５ｍＬ）を、−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、それに、Ｎ−ホルミル−ピペリジン（６５０ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で２時間撹拌した。前記反応混合物を、水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ（１００−２００メッシュ）のパッドを通過させて、淡黄色液体として、２５０ｍｇの粗製の３−クロロ−５−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒドを得た。ＧＣＭＳ：２０１（ｍ／ｚ）。
【０４０３】
工程３：  ３−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000155
ＴＨＦ（４ｍＬ）における３−クロロ−５−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（４５０ｍｇ、２．２３８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のＫ２ＣＯ３で、ｐＨを７に調節した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液として７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、１１０ｍｇの３−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ：１５６（Ｍ−Ｈ）。
【０４０４】
工程４：  ５−クロロ−４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オル
0006603649.tif 000156
３−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（１１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、混合溶媒［ＴＦＥ（１．５ｍＬ）：ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）］に入れ、それに、４−フルオロ−３−クロロフェニルアミン（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた混合物を、この温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ｎ−ペンタンで粉砕することにより精製して、１００ｍｇの５−クロロ−４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オルを得た。ＬＣＭＳ：２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
工程５：  ４−クロロ−Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000157
混合溶媒［ＤＣＭ（１．５ｍＬ）：ＴＦＥ（１．５ｍＬ）］における５−クロロ−４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（１２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。前記反応混合物を、２５℃で３時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＣＮで粉砕して、オフホワイト色固体として、２０ｍｇ（収率１８％）の４−クロロ−Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ：３１２（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：９７．０１％。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.11 (t, 1H, J=9.04 Hz), 7.06 (s, 1H), 6.58-6.57 (m, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H).
【０４０６】
実施例５
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物６４）の合成
0006603649.tif 000158
工程１：  ５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン
0006603649.tif 000159
ＭｅＣＮ（５４ｍＬ）における２−メトキシピリジン（２ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（３．９ｇ、２１．９９８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。前記反応混合物を、１６時間撹拌した。前記反応物を、シリカのパッドでろ過した。ろ液を蒸発させ、粗製物を提供した。カラムクロマトグラフィーにより、２ｇの５−ブロモ−２−メトキシピリジンを得た。
【０４０７】
工程２：  ２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
0006603649.tif 000160
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（５ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ酸塩（１０．１３ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１０．４４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（６０ｍＬ）に入れ、窒素で２０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２．１７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において、前記反応に添加した。得られた混合物を、２時間還流した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、前記混合物を、２５℃に冷却し、セライト（登録商標）試薬パッドでろ過した。ろ液を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水、続けて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。溶出液として、ヘキサンにおける１０％ＥｔＯＡｃを使用して、前記粗製物を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、３．６ｇの２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを得た。
【０４０８】
工程３：  ６−メトキシ−ピリジン−３−オル
0006603649.tif 000161
水における過ホウ酸ナトリウム・４水和物（６．８７ｇ、４４．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（７０ｍＬ）における２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（３．５ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。溶出液として、ヘキサンにおける２０％ＥｔＯＡｃを使用して、前記粗製物を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、２．４ｇの６−メトキシ−ピリジン−３−オルを得た。ＬＣＭＳ：１２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
工程４：  ２−メトキシ−５−メトキシメトキシ−ピリジン
0006603649.tif 000162
ＴＨＦ：ＤＭＦ（４ｍＬ：９ｍＬ）における６−メトキシピリジン−３−オル（２．４ｇ、１９．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３７ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。前記反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、塩化メトキシメチレン（１．６ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加した。前記反応混合物を、室温で４０分間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、続けて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。溶出液として、ヘキサンにおける１０％ＥｔＯＡｃを使用することによるシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、２ｇの２−メトキシ−５−メトキシメトキシピリジンを得た。ＬＣＭＳ：１７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
工程５：  ２−メトキシ−５−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000163
ＴＨＦ（１７ｍＬ）における２−メトキシ−５−メトキシメトキシ−ピリジン（１．７ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＥＤＡ（１．６５ｍＬ、１１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、−７８℃に冷却した。ついで、ｎ−ＢｕＬｉ（２．１７Ｍ、５．０９ｍＬ）を、−７８℃で滴加した。ついで、反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。ついで、ＤＭＦ（１．２ｍＬ、１４．５７ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴加した。反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。前記反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で粗製物に濃縮した。ヘキサンにおける８％ＥｔＯＡｃで溶出することによるシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製した。回収した画分を蒸発させて、１．４ｇの２−メトキシ−５−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒドを得た。ＧＣＭＳ：１９７（ｍ／ｚ）。
【０４１１】
工程６：  ５−ヒドロキシ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000164
ＴＨＦ（３ｍＬ）における２−メトキシ−５−メトキシメトキシピリジン−４−カルバルデヒド（１．５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を室温で添加した。前記反応混合物を、７０℃に２時間加熱した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、Ｋ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６００ｍｇの５−ヒドロキシ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒドを得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ  10.33 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.79 (s, 3H).
【０４１２】
工程７：  ４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−６−メトキシ−ピリジン−３−オル
0006603649.tif 000165
５−ヒドロキシ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（２５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、混合溶媒（ＴＦＥ（２．５ｍＬ）：ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ））に入れ、それに、４−フルオロ−３−クロロフェニルアミン（２４０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を、この温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ｎ−ペンタンで粉砕することにより精製して、３５０ｍｇの４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−６−メトキシ−ピリジン−３−オルを得た。ＬＣＭＳ：２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
工程８：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000166
混合溶媒［ＤＣＭ（３．５ｍＬ）：ＴＦＥ（３．５ｍＬ）］における４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−６−メトキシ−ピリジン−３−オル（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．６ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。前記反応混合物を、２５℃で８時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、ｎ−ペンタンで粉砕して、オフホワイト色固体として、７０ｍｇ（収率１８％）のＮ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミンを提供した。ＬＣＭＳ：３０８（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：９９．０２％。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.97 (s, 1H), 7.12 (t, 1H, J=9.1 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.55-6.53 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.75 (s, 3H).
【０４１４】
実施例６
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物６６）の合成
0006603649.tif 000167
工程１：  ３−メトキシメトキシ−２−メチル−ピリジン
0006603649.tif 000168
０℃でのＤＣＭ（２０ｍＬ）における３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（１．５ｇ、１３．７４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１６．４９４ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を１０分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル（１．２ｍＬ、１６．４９４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ（１００−２００メッシュ）及び溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色液体として、３−メトキシメトキシ−２−メチル−ピリジン（１．１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：１５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
工程２：３−メトキシメトキシ−２−メチル−ピリジン−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000169
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）における３−メトキシメトキシ−２−メチル−ピリジン（１．１ｇ、７．１８９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＥＤＡ（１．１ｍＬ、７．９０８４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。前記反応混合物を、−７８℃に冷却した。−７８℃の温度を維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（３．６ｍＬ、７．９０８４ｍｍｏｌ、ヘキサンにおける２．１７Ｍ）を滴加した。−７８℃で２時間撹拌した後、それに、ＤＭＦ（０．８０ｍＬ、１０．４２４７ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間撹拌した。ついで、温度を、ゆっくり２５℃に上昇させた。前記反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ（１００−２００メッシュ）のパッドを通過させて、淡黄色液体として、２５０ｍｇの粗製の３−メトキシメトキシ−２−メチルピリジン−４−カルバルデヒドを得た。ＧＣＭＳ：１８１（ｍ／ｚ）。
【０４１６】
工程３：  ３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000170
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）における３−メトキシメトキシ−２−メチルピリジン−４−カルバルデヒド（２５０ｍｇ、１．３８１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のＫ２ＣＯ３で、ｐＨを７に調節した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液として２３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色固体として、１００ｍｇの３−ヒドロキシ−２−メチル−ピリジン−４−カルバルデヒドを得た。ＧＣＭＳ：１３７（ｍ／ｚ）。
【０４１７】
工程４：  ４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−２−メチル−ピリジン−３−オル
0006603649.tif 000171
３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．７２９９ｍｍｏｌ）を、混合溶媒［ＴＦＥ（１ｍＬ）：ＭｅＣＮ（１ｍＬ）］に入れ、それに、４−フルオロ−３−クロロフェニルアミン（１０６ｍｇ、０．７２９９ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた混合物を、この温度で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、ｎ−ペンタンで粉砕することにより精製して、１５０ｍｇの４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−２−メチル−ピリジン−３−オルを得た。ＬＣＭＳ：２６２．８（Ｍ−Ｈ）。
【０４１８】
工程５：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000172
混合溶媒［ＤＣＭ（２ｍＬ）：ＴＦＥ（２ｍＬ）］における４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−２−メチル−ピリジン−３−オル（１５０ｍｇ、０．５６８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．２５ｍＬ、１．９８９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を、２５℃で５時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、ＭｅＣＮ／ペンタンで粉砕して、赤褐色固体として、４０ｍｇ（収率２４％）のＮ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ：２９２（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：９９．０６％。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ  7.93 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.71 (d, 1H, J=5.1 Hz), 6.54-6.52 (m, 1H), 6.48-6.45 (m, 1H), 2.49 (s, 3H).
【０４１９】
実施例７
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物６７）の合成
0006603649.tif 000173
工程１：  ３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
0006603649.tif 000174
３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ酸塩（４．０５ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．７８ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（２５ｍＬ）に入れ、窒素で２０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．８７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において、前記反応に添加した。得られた混合物を、２時間還流した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、前記反応混合物を、２５℃に冷却し、セライト（登録商標）試薬パッドでろ過した。ろ液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、続けて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。前記粗製物を、溶出液として、ヘキサンにおける１０％ＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、２．６ｇの３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを得た。ＬＣＭＳ：２３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
工程２：  ５−メトキシ−ピリジン−３−オル
0006603649.tif 000175
水における過ホウ酸ナトリウム・４水和物（７．８６ｇ、５１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ：８０ｍＬ）における３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（４ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。溶出液として、ヘキサンにおける２０％ＥｔＯＡｃを使用して、前記粗製物を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、１．５ｇの５−メトキシピリジン−３−オルを得た。ＬＣＭＳ：１２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
工程３：  ３−メトキシ−５−メトキシメトキシ−ピリジン
0006603649.tif 000176
ＴＨＦ：ＤＭＦ（４ｍＬ：９ｍＬ）における５−メトキシピリジン−３−オル（１．９ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８６ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。前記反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、塩化メトキシメチレン（１．２８ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。前記反応混合物を、室温で４０分間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、続けて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。溶出液として、ヘキサンにおける１０％ＥｔＯＡｃを使用することによるシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、１．５ｇの３−メトキシ−５−メトキシメトキシピリジンを得た。ＬＣＭＳ：１７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
工程４：  ３−メトキシ−５−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000177
ＴＨＦ（１５ｍＬ）における３−メトキシ−５−メトキシメトキシ−ピリジン（１．５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＥＤＡ（１．４５ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、−７８℃に冷却した。ついで、ｎ−ＢｕＬｉ（２．１７Ｍ、４．４９ｍＬ）を、−７８℃で滴加した。前記反応混合物を、この温度で１時間撹拌した。ついで、ＤＭＦ（１ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加した。得られた混合物を、同じ温度で１時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。ヘキサンにおける８％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、０．７ｇの３−メトキシ−５−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒドを得た。ＧＣＭＳ：１９７（ｍ／ｚ）。
【０４２３】
工程５：  ３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000178
ＴＨＦ（３ｍＬ）における３−メトキシ−５−メトキシメトキシピリジン−４−カルバルデヒド（０．７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（７ｍＬ）を、室温で添加した。前記反応混合物を、７０℃に２時間加熱した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、Ｋ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３００ｍｇの３−ヒドロキシ−５−メトキシピリジン−４−カルバルデヒドを得た。ＧＣＭＳ：１５３（ｍ／ｚ）。
【０４２４】
工程６：  ４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ピリジン−３−オル
0006603649.tif 000179
３−ヒドロキシ−５−メトキシピリジン−４−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、混合溶媒［ＴＦＥ（１．０ｍＬ）：ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）］に入れ、４−フルオロ−３−クロロフェニルアミン（９５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた混合物を、この温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ｎ−ペンタンで粉砕することにより精製して、１５０ｍｇの４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ピリジン−３−オルを得た。ＬＣＭＳ：２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
工程６：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000180
混合溶媒［ＤＣＭ（１．５ｍＬ）：ＴＦＥ（１．５ｍＬ）］における４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ピリジン−３−オル（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．２５ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。前記反応混合物を、２５℃で３時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＣＮで粉砕して、淡黄色固体として、６０ｍｇ（収率３７％）のＮ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ：３０８（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：９８．４７％。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, J=9.1 Hz), 6.99 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 3.68 (s, 3H).
【０４２６】
実施例８
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物７２）の合成
0006603649.tif 000181
工程１：  ２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール塩酸塩
0006603649.tif 000182
無水アセトン（１００ｍＬ）におけるピリドキシン塩酸塩（４．０ｇ）の冷懸濁液に、無水ＨＣｌを、１．５時間バブリングした。前記溶液を、更に１時間撹拌し、ついで、冷えた状態で一晩維持した。この段階で、白色の結晶が現れた。前記結晶を分離し、ＥｔＯＨにおいて再結晶化して、白色固体として、２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール塩酸塩（３．７０ｇ、収率９０．９％）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２１０．１１３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 7.90 (s, 1H), 5.13 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.40 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
【０４２７】
工程２：  ５−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩
0006603649.tif 000183
無水エーテル（２５０ｍＬ）における２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール塩酸塩（３．７ｇ、１７．６８３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化チオニル（９ｍＬ）を、０℃で添加した。５時間還流した後、沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下において乾燥させた。粗製物を、沸騰した無水エタノールで再結晶化して、白色固体として、５−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（２．５ｇ、収率８０％）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２２８．０７９。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.54 (s, 6H).
【０４２８】
工程３：  ４−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジメチルピリジン−３−オル
0006603649.tif 000184
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）における５−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（１．０ｇ、４．４０３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）及び無水ＮａＯＡｃ（３６６ｍｇ、４．４０３ｍｍｏｌ）の存在下において、水素下での室温で、２時間水素化した。反応の完了後、前記混合物を、セライト（登録商標）試薬ベッドで濾別し、前記ベッドを、メタノールで洗浄した。ろ液を回収し、減圧下において濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、室温で一晩保持した。わずかな沈殿物を濾別した後、前記溶液を、８０℃で１５分間加熱し、減圧下で濃縮して、乾燥させた。残留物を、エタノールで粉砕し、エタノール抽出物にジエチルエーテルを添加することにより、生成物を結晶化させた。前記固体を濾別し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液により塩基性化した。前記塩基性水性物を、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル上で酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、白色固体として、４−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジメチルピリジン−３−オル（４７０ｍｇ、収率６９．７７％）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１５４．０８６。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)
【０４２９】
工程４：  ３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルイソニコチンアルデヒド
0006603649.tif 000185
クロロホルム（２０ｍＬ）における４−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジメチルピリジン−３−オル（４７０ｍｇ、３．０７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｎＯ２（５．３３８ｇ、６１．４０６ｍｍｏｌ）を、窒素下での室温で添加した。前記反応混合物を、窒素下において、室温で２０時間撹拌した。前記触媒を、セライト（登録商標）試薬ベッドで濾別し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を、真空において濃縮した。５０％酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製物を精製して、白色固体として、３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルイソニコチンアルデヒド（２００ｍｇ、４４．１％）を得た。同固体を、次の工程に直接使用した。
【０４３０】
工程５：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000186
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）における３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルイソニコチンアルデヒド（２００ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（１９３ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）及び２滴の酢酸を、窒素下での室温で添加した。得られた反応混合物を、５０℃で１５分間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。アルデヒドの消費後に、ＴＭＳＣＮ（２６３ｍｇ、２．６４６ｍｍｏｌ）を、５０℃で滴加した。反応物を、更に２０分間撹拌した。前記反応物を、室温に冷却し、溶媒を真空蒸発により除去した。粗製物を、酢酸エチルで希釈し、コットンプラグでろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、酢酸エチルとヘキサンとの混合物により再結晶化して、オフホワイト色固体として、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（８０ｍｇ、収率２５％）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０６．０８０。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 (s, 1H), 7.08 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.73 (bs, 2H), 6.50-6.48 (m, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
【０４３１】
実施例９
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−エチル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物７３）の合成
0006603649.tif 000187
工程１：  ２−クロロ−３−メトキシメトキシ−ピリジン
0006603649.tif 000188
０℃でのＴＨＦ：ＤＭＦ（１０：２５ｍＬ）における２−クロロ−３−ヒドロキシ−ピリジン（５ｇ、３８．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（４．７６３ｇ、４２．４５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。前記反応混合物を１５分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル（３．０６２ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ（１００−２００メッシュ）及び溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡褐色液体として、２−クロロ−３−メトキシメトキシピリジン（５．４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：１７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
工程２：  ２−エチル−３−メトキシメトキシ−ピリジン
0006603649.tif 000189
ＤＭＦ（１０ｍＬ）における２−クロロ−３−メトキシメトキシ−ピリジン（３ｇ、１７．３４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホウ酸トリエチル（１．７８ｇ、１８．２０８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．５８ｇ、２６．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、アルゴンで脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５ｇ、０．４３３６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間加熱した。前記反応物を、セライト（登録商標）試薬でろ過した。ろ液を、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを使用して、ｐＨ４に酸性化した。得られた混合物を、１５分間撹拌した。この懸濁液に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加して、ｐＨ９にした。前記溶液を、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機部を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１．３ｇの２−エチル−３−メトキシメトキシ−ピリジンを提供した。ＬＣＭＳ：１６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３３】
工程３：  ２−エチル−３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000190
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）における２−エチル−３−メトキシメトキシピリジン（１ｇ、５．９８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＥＤＡ（１ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。前記反応混合物を、−７８℃に冷却した。−７８℃で温度を維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサンにおける２．１７Ｍ、３．０３ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃で２時間撹拌した後、ＤＭＦ（０．６７ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、−７８℃で１時間撹拌した。温度を、ゆっくり２５℃に上昇させた。前記反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ（１００−２００メッシュ）のパッドを通過させて、９００ｍｇの粗製の２−エチル−３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒドを得た。ＧＣＭＳ：１９５（ｍ／ｚ）。
【０４３４】
工程４：  ２−エチル−３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000191
ＴＨＦ（３ｍＬ）における２−エチル−３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（９００ｍｇ、４．６１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のＫ２ＣＯ３で、ｐＨを７に調節した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、３００ｍｇの２−エチル−３−ヒドロキシピリジン−４−カルバルデヒドを得た。ＧＣＭＳ：１５１（ｍ／ｚ）。
【０４３５】
工程５：  ４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−２−エチル−ピリジン−３−オル
0006603649.tif 000192
２−エチル−３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．３２４５ｍｍｏｌ）を、混合溶媒［ＴＦＥ（２ｍＬ）：ＭｅＣＮ（２ｍＬ）］に入れ、４−フルオロ−３−クロロフェニルアミン（１９２ｍｇ、１．３２４５ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた混合物を、この温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、３５０ｍｇの４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−２−エチル−ピリジン−３−オル（粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：２７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３６】
工程６：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−エチル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000193
混合溶媒［ＤＣＭ（２ｍＬ）：ＴＦＥ（２ｍＬ）］における４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−２−エチル−ピリジン−３−オル（粗製物）（３００ｍｇ、１．０７０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．５ｍＬ、３．７７７ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。前記反応混合物を、２５℃で２時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、薄い褐色固体として、８０ｍｇ（収率２４％）のＮ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−エチル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミンを得た。ＨＰＬＣ：９５．０２％、ＬＣＭＳ：３０６（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ  7.97 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J=5.1 Hz), 6.55-6.53 (m, 1H), 6.48-6.44 (m, 1H), 2.88-2.83 (q, 2H), 1.28 (t, 3H, J=7.6 Hz).
【０４３７】
実施例１０
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−プロピル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物７７）の合成
0006603649.tif 000194
工程１：  ２−クロロ−３−メトキシメトキシピリジン
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０℃でのＴＨＦ：ＤＭＦ（１０：２５ｍＬ）における２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（５ｇ、３８．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（４．７６３ｇ、４２．４５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。前記反応混合物を１５分間撹拌した後、塩化メトキシメチル（３．０６２ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ（１００−２００メッシュ）及び溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡褐色液体として、２−クロロ−３−メトキシメトキシピリジン（５．４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：１７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
工程２：  ３−メトキシメトキシ−２−プロピル−ピリジン
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Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）における２−クロロ−３−メトキシメトキシピリジン（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、０℃に冷却し、塩化プロピルマグネシウム（２Ｍ、４．３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、３時間還流した。反応物を、ｒｔ（２５℃）にし、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＭＴＢＥで洗浄した。水性部を、固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機部を、水、続けて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、粗製の３−メトキシメトキシ−２−プロピルピリジン（４３０ｍｇ）を提供した。ＬＣＭＳ：１８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
工程３：  ３−メトキシメトキシ−２−プロピル−ピリジン−４−カルバルデヒド
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無水ＴＨＦ（６ｍＬ）における３−メトキシメトキシ−２−プロピルピリジン（６５０ｍｇ、３．５９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＥＤＡ（０．６ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。前記反応混合物を、−７８℃に冷却した。−７８℃で温度を維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサンにおける２．１７Ｍ、１．８２ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃で２時間撹拌した後、ＤＭＦ（０．４ｍＬ、５．２０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、−７８℃で１時間撹拌した。温度を、ゆっくり２５℃に上昇させた。前記反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色液体として、４８０ｍｇの３−メトキシメトキシ−２−プロピル−ピリジン−４−カルバルデヒドを得た。ＧＣＭＳ：２０９（ｍ／ｚ）。
【０４４０】
工程４：３−ヒドロキシ−２−プロピル−ピリジン−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000198
ＴＨＦ（５ｍＬ）における３−メトキシメトキシ−２−プロピルピリジン−４−カルバルデヒド（４５０ｍｇ、２．１５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加し、前記混合物を、６０℃で２時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のＫ２ＣＯ３で、ｐＨを７に調節した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、２８５ｍｇの３−ヒドロキシ−２−プロピル−ピリジン−４−カルバルデヒドを得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.34 (bs, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.17(d, 1H), 4.43 (d, 1H), 2.80 (t, 2H), 1.69 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
【０４４１】
工程５：  ４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−２−プロピル−ピリジン−３−オル
0006603649.tif 000199
３−ヒドロキシ−２−プロピルピリジン−４−カルバルデヒド（２７４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、混合溶媒［ＴＦＥ（２ｍＬ）：ＭｅＣＮ（２ｍＬ）］に入れ、４−フルオロ−３−クロロフェニルアミン（２６５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を、この温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、５２０ｍｇの４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−２−プロピルピリジン−３−オルを得た。ＬＣＭＳ：２９２．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
工程６：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−プロピル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000200
混合溶媒［ＤＣＭ（４ｍＬ）：ＴＦＥ（４ｍＬ）］における４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−２−プロピル−ピリジン−３−オル（４９２ｍｇ、１．６８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（１．０９ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。前記反応混合物を、２５℃で４時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、ＭＴＢＥ／ペンタンで粉砕して、褐色固体として、１２０ｍｇ（収率２２％）のＮ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−プロピル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミンを提供した。ＨＰＬＣ：９６．２７％、ＬＣＭＳ：３２０（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ  7.96 (d, 1H, J=51 Hz), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.71 (d, 1H, J=5.1 Hz), 6.55-6.53 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 2.81 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.79-1.71 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz).
【０４４３】
実施例１１
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−７−メチル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物８５）の合成
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工程１：  ６−ヨード−２−メチル−ピリジン−３−オル
0006603649.tif 000202
水（１０ｍＬ）における２−メチルピリジン−３−オル（５００ｍｇ、４．５８１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６．０３５９ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を、室温で１０分間撹拌した。反応物を、氷浴において冷却し、ヨウ素（１．４ｇ、５．４９８０ｍｍｏｌ、メタノール（３ｍＬ）に溶解）を滴加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を、氷浴下において冷却し、チオ硫酸ナトリウム溶液を添加した。前記混合物を、５分間撹拌した。前記反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４００ｍｇの粗製物を得た。ＤＣＭ：ペンタン（１：１）を使用する沈殿／粉砕により、白色固体として、２００ｍｇの６−ヨード−２−メチルピリジン−３−オルを得た。ＬＣＭＳ：２３４（Ｍ−Ｈ）。
【０４４４】
工程２：  ６−ヨード−３−メトキシメトキシ−２−メチルピリジン
0006603649.tif 000203
−７８℃での窒素雰囲気下におけるＤＣＭ（５ｍＬ）での、６−ヨード−２−メチルピリジン−３−オル（２００ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メトキシメチル（０．０７７ｍＬ、１．０２１２ｍｍｏｌ）、続けて、ＤＩＰＥＡ（０．２１８ｍＬ、１．２７６５ｍｍｏｌ）を滴加した。前記混合物を、３時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２５０ｍｇの粗製物を得た。シリカ（１００−２００メッシュ）及び溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、無色液体として、６−ヨード−３−メトキシメトキシ−２−メチルピリジン（２００ｍｇ）を得た。ＧＣＭＳ：２７９（ｍ／ｚ）。
【０４４５】
工程３：  ２−メトキシ−３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000204
金属Ｎａ（８６ｍｇ、３．５８４２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）に、０℃において少しずつ添加した。前記溶液を、３０分間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）における６−ヨード−３−メトキシメトキシ−２−メチルピリジン（２００ｍｇ、０．７１６８ｍｍｏｌ）を、前記反応混合物に添加し、続けて、ＣｕＢｒ（２０．５ｍｇ、０．１４３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１６時間還流した。前記反応混合物を、室温に冷却し、セライト（登録商標）試薬ベッドでろ過した。ろ液を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出し、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２００ｍｇの粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色液体として、８０ｍｇの６−メトキシ−３−メトキシメトキシ−２−メチルピリジンを得た。ＧＣＭＳ：１８３（ｍ／ｚ）。
【０４４６】
工程４：  ６−メトキシ−３−メトキシメトキシ−２−メチルピリジン−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000205
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）における６−メトキシ−３−メトキシメトキシ−２−メチルピリジン（１ｇ、５．４６４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＥＤＡ（０．９ｍＬ、６．０１０９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。前記反応混合物を、−７８℃に冷却した。−７８℃で温度を維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（２．７ｍＬ、６．０１０９ｍｍｏｌ、ヘキサンにおける２．１７Ｍ）を滴加した。−７８℃で２時間撹拌した後、ＤＭＦ（０．６ｍＬ、７．９２３３ｍｍｏｌ）を添加し、前記混合物を、２５℃で２時間撹拌した。前記反応混合物を、−４０℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液を滴加した。反応物を、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．５ｇの粗製物を得た。溶出液として５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ（１００−２００メッシュ）のパッドを通過させて、淡黄色液体として、１ｇの粗製の６−メトキシ−３−メトキシメトキシ−２−メチルピリジン−４−カルバルデヒドを得た。ＧＣＭＳ：２１１（ｍ／ｚ）。
【０４４７】
工程５：  ３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−４−カルバルデヒド
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ＴＨＦ（３ｍＬ）における６−メトキシ−３−メトキシメトキシ−２−メチルピリジン−４−カルバルデヒド（１ｇ、４．７３９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、６０℃で１時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のＫ２ＣＯ３で、ｐＨを７に調節した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、７００ｍｇの粗製物を得た。シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色固体として、３５０ｍｇの３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチルピリジン−４−カルバルデヒドを得た。ＧＣＭＳ：１６７（ｍ／ｚ）。
【０４４８】
工程６：  ４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−オル
0006603649.tif 000207
３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチルピリジン−４−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．８９８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、混合溶媒［ＴＦＥ（２ｍＬ）：ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に入れ、４−フルオロ−３−クロロフェニルアミン（１３０ｍｇ、０．８９８２ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた混合物を、この温度で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、ｎ−ペンタンで粉砕することにより精製して、黄色固体として、２００ｍｇの４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−オルを得た。ＬＣＭＳ：２９３（Ｍ−Ｈ）。
【０４４９】
工程７：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−７−メチル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000208
混合溶媒［ＤＣＭ（２ｍＬ）：ＴＦＥ（２ｍＬ）］における４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−オル（２００ｍｇ、０．６８０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．２９７ｍＬ、２．３８０９ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。前記反応混合物を、２５℃で３時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、ｎ−ペンタンで粉砕して、褐色固体として、８０ｍｇ（収率３６％）のＮ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−７−メチル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミンを得た。ＨＰＬＣ：９８．５４％、ＬＣＭＳ：３２０（Ｍ−Ｈ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.11 (t, 1H, J=9.04 Hz), 7.01 (bs, 1H), 6.84 (bs, 2H), 6.54-6.51 (m, 1H), 6.47-6.43 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
【０４５０】
実施例１２
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物９４）の合成
0006603649.tif 000209
工程１：  フラン−２−イルピリジン−３−イルメタノン
0006603649.tif 000210
無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）におけるフラン（５ｇ、５．３７ｍＬ、７３．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で温度を維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（３７．２ｍＬ、８０．７９ｍｍｏｌ、ヘキサンにおける２．１７Ｍ）を滴加した。−７８℃で２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）における３−シアノピリジン（７．６４ｇ、７３．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。前記混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。塩化アンモニウムを、前記反応混合物に滴加し、６Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ３に酸性化した。反応物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ×４）で抽出し、ＥｔＯＡｃ部を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ（１００−２００メッシュ）を通過させて、淡黄色固体として、５．２ｇのフラン−２−イルピリジン−３−イル−メタノンを得た。ＬＣＭＳ：１７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
工程２：  ［２，３’］ビピリジニル−３−オル
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ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（４０ｍＬ）におけるフラン−２−イルピリジン−３−イルメタノン（４．７ｇ、２７．１６７ｍｍｏｌ）の溶液を、オートクレーブチャンバに充填し、１４０℃で２４時間撹拌した。前記反応混合物を、２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ＤＣＭに入れ、８Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄した。水性部を、６Ｎ  ＨＣｌ溶液で、ｐＨ７に中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出した。ＥｔＯＡｃ部を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として、２．６ｇの粗製の［２，３’］ビピリジニル−３−オルを得た。ＬＣＭＳ：１７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
工程３：  ３−メトキシメトキシ−［２，３’］ビピリジニル
0006603649.tif 000212
０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）における［２，３’］ビピリジニル−３−オル（０．５ｇ、２．９０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．３５８ｇ、３．１９７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。前記反応混合物を２０分間撹拌した後、塩化メトキシメチル（０．２３ｍＬ、３．０５２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、粗製残留物を、１０％ＩＰＡ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れ、ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性化した。有機部を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ（１００−２００メッシュ）及び溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色液体として、３−メトキシメトキシ−［２，３’］ビピリジニル（０．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
工程４：  ３−メトキシメトキシ−［２，３’］ビピリジニル−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000213
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）におけるＴＭＰ（０．３３ｍＬ、１．９４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−３０℃の温度を維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（０．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ、ヘキサンにおける２．１７Ｍ）を滴加した。温度を、ゆっくり０℃に上昇させた。前記混合物を０℃で３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）における３−メトキシメトキシ−［２，３’］ビピリジニル（０．２ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を、−７８℃の温度を維持しながら滴加した。前記混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（０．１４９ｍＬ、１．９４４ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した。前記反応混合物を、−４０℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液を滴加した。反応物を、酢酸エチル（５×２５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色液体として、１５０ｍｇの粗製の３−メトキシメトキシ−［２，３’］ビピリジニル−４−カルバルデヒドを得た。前記粗製物を、更なる精製をすることなく使用した。
【０４５４】
工程５：  ３−ヒドロキシ−［２，３’］ビピリジニル−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000214
ＴＨＦ（１ｍＬ）における３−メトキシメトキシ−［２，３’］ビピリジニル−４−カルバルデヒド（０．１５ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。前記混合物を、５０℃で１時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴中で冷却し、固体のＫ２ＣＯ３で、ｐＨを７に調節した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×５）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液としてＤＣＭにおける５％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色固体として、７０ｍｇの３−ヒドロキシ−［２，３’］ビピリジニル−４−カルバルデヒドを得た。ＧＣＭＳ：２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
工程６：  ４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−［２，３’］ビピリジニル−３−オル
0006603649.tif 000215
３−ヒドロキシ−［２，３’］ビピリジニル−４−カルバルデヒド（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、混合溶媒［ＴＦＥ（１ｍＬ）：ＭｅＣＮ（１ｍＬ）］に入れ、４−フルオロ−３−クロロフェニルアミン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた混合物を、この温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ｎ−ペンタンで粉砕することにより精製して、黄色固体として、５０ｍｇの４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−［２，３’］ビピリジニル−３−オルを得た。ＬＣＭＳ：３２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
工程７：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−ピリジン−３−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000216
混合溶媒［ＤＣＭ（１ｍＬ）：ＴＦＥ（１ｍＬ）］における４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−［２，３’］ビピリジニル−３−オル（５０ｍｇ、０．１５２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．０６５ｍＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。前記反応混合物を、２５℃で３時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、ｎ−ペンタン及びＣＨ３ＣＮで粉砕して、褐色固体として、２５ｍｇ（収率４６％）のＮ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−ピリジン−３−イル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミンを得た。ＨＰＬＣ：９９．４６％、ＬＣＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (CD3CN, 400 MHz): δ  9.51 (s, 1H), 8.63 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.66-6.59 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.51 (s, 2H).
【０４５７】
実施例１３
２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物１０６）の合成
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工程１：  ３−（メトキシメトキシ）ピコリノニトリル
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０℃でのＴＨＦ：ＤＭＦ（１：３；２ｍＬ／ｍｍｏｌ）における２−シアノ−３−ヒドロキシピリジン（５００ｍｇ、４．１６２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｔＢｕＯＫ（５１０ｍｇ、４．５７９ｍｍｏｌ、１．１当量）を、少しずつ添加した。前記反応混合物を１５分間撹拌した後、塩化メトキシメチル（０．３３ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の混合物を得た。前記混合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４００ｍｇの生成物を得た。収率＝５８％、ＬＣＭＳ：１６５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５８】
工程２：  ４−ホルミル−３−（メトキシメトキシ）ピコリノニトリル
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無水ＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）におけるＴＭＰ（０．４３ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ、２．０５当量）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．１２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ、２当量、ヘキサンにおける２．１７Ｍ）を、−４０℃で滴加した。−４０℃で１０分間撹拌した後、前記反応混合物を、０℃に温め、２０分間撹拌した。前記反応混合物を、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）における３−（メトキシメトキシ）ピコリノニトリル（２００ｍｇ、１．２１９ｍｍｏｌ、１当量）を、ゆっくり添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．１９ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ、２．０５当量）を添加し、−７８℃で更に３０分間撹拌した。ついで、塩化アンモニウムの飽和溶液を、−５０℃未満で滴加した。反応物を、０℃に冷却した。前記反応物を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、精製することなく次の工程に使用した。
【０４５９】
工程３：  ４−ホルミル−３−ヒドロキシピコリノニトリル
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ＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）における、粗製の４−ホルミル−３−（メトキシメトキシ）ピコリノニトリル（２００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。前記混合物を、６０℃で１時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却した。固体のＫ２ＣＯ３で、ｐＨを７に調節した。得られた混合物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、８０ｍｇの粗製物を得た。
【０４６０】
工程４：  （Ｅ）−４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミノ）メチル）−３−ヒドロキシピコリノニトリル
0006603649.tif 000221
この化合物を、手順Ａに基づいて調製し、更なる精製をすることなく、そのまま次の工程を行った。
【０４６１】
工程５：  ２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
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全体的な手順Ａに基づいて、２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリルを調製した（７ｍｇ）。ＨＰＬＣ：９５．２９％、ＬＣＭＳ：３０３（Ｍ＋Ｈ）、1H-NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 8.19 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.71 (s, 1H).
【０４６２】
実施例１４
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フェノキシ−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物１０４）の合成
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工程１：  ２−フェニルピリジン−３−オル
0006603649.tif 000224
ベンゼン（５０ｍｌ）における２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン（５．０ｇ、２２．６２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸（３．０３ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を、２５℃で添加した。前記反応混合物を、アルゴンで１５分間脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｇ、５ｍｏｌ％）を添加し、更に１０分間脱気した。得られた反応混合物を、４時間還流した。反応の完了後、前記反応混合物を、室温に冷却し、それに、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、ＭＴＢＥ／ＤＣＭで粉砕することにより精製して、２−フェニルピリジン−３−オル（３．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：１７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
工程２：  ６−ヨード−２−フェニルピリジン−３−オル
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ＴＨＦ（７５ｍＬ）における２−フェニルピリジン−３−オル（３．０ｇ、１７．５２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、７５ｍＬの水におけるＮａ２ＣＯ３（３．９ｇ、３６．７９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。反応物を、氷浴下において冷却し、ついで、ヨウ素（４．４５ｇ、３５．０６６ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を、氷浴下において冷却し、チオ硫酸ナトリウム溶液を、それに添加し、５分間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ヨード−２−フェニルピリジン−３−オル（１．６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２９７．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
工程３：  ６−ヨード−３−（メトキシメトキシ）−２−フェニルピリジン
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０℃での混合溶媒ＴＨＦ（６ｍＬ）：ＤＭＦ（１５ｍＬ）における６−ヨード−２−フェニルピリジン−３−オル（３．３ｇ、１１．１０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．５ｇ、１３．３６８ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。前記反応混合物を１５分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル（０．９８ｍＬ、１２．１７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ヨード−３−（メトキシメトキシ）−２−フェニルピリジン（２．４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３４１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６５】
工程４：  ３−（メトキシメトキシ）−６−フェノキシ−２−フェニルピリジン
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金属Ｎａ（０．３８ｇ、１７．２７２ｍｍｏｌ）を、フェノール（２０ｍＬ）に、０℃で少しずつ添加し、室温で３０分間撹拌し、ついで、６−ヨード−３−（メトキシメトキシ）−２−フェニルピリジン（１．２ｇ、３．５１７ｍｍｏｌ）、続けて、ＣｕＢｒ（０．０９６ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、１６時間還流した。反応の完了後、前記反応混合物を、室温に冷却し、セライトベッドでろ過した。ろ液を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（メトキシメトキシ）−６−フェノキシ−２−フェニルピリジン（０．８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６６】
工程５：  ３−（メトキシメトキシ）−６−フェノキシ−２−フェニルイソニコチンアルデヒド
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無水ＴＨＦ（３ｍＬ）における３−（メトキシメトキシ）−６−フェノキシ−２−フェニルピリジン（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＥＤＡ（０．１０７ｍＬ、０．９２０ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。前記反応混合物を、−７８℃に冷却し、ついで、ｎ−ＢｕＬｉ（０．３ｍＬ、２．２Ｍ）を−７８℃で滴加し、−７８℃で１時間撹拌した。それに、ＤＭＦ（０．０７２ｍＬ）を、−７８℃で添加した。得られた混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。ついで、塩化アンモニウムの飽和溶液を、−５０℃未満で滴加した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の３−（メトキシメトキシ）−６−フェノキシ−２−フェニルイソニコチンアルデヒド（０．１５ｇ）を得た。前記粗製物を、精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
工程６：  ３−ヒドロキシ−６−フェノキシ−２−フェニルイソニコチンアルデヒド
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ＴＨＦ（２ｍＬ）における粗製の３−（メトキシメトキシ）−６−フェノキシ−２−フェニルイソニコチンアルデヒド（０．１５ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のＫ２ＣＯ３で、ｐＨを７に調節した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ヒドロキシ−６−フェノキシ−２−フェニルイソニコチンアルデヒド（０．０５５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２８９．６（Ｍ−Ｈ）。
【０４６８】
工程７：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フェノキシ−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（手順Ｃ）
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ＤＣＭ（２ｍＬ）における３−ヒドロキシ−６−フェノキシ−２−フェニル−ピリジン−４−カルバルデヒド（０．０５０ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ−３−クロロアニリン（０．０２５ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．００６ｍＬ、０．０３４３ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＮ（０．１１ｍＬ、０．８９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で６時間撹拌した。反応の完了後、反応物を、ＤＣＭで希釈し、水、続けて、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、褐色の粗製物を提供した。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィー／粉砕により更に精製して、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−フェノキシ−７−フェニル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（０．０１５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 8.11 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.47-7.37 (m, 5H), 7.15-7.11 (m, 7H), 6.60 (bs, 1H), 6.52 (bs, 1H), 6.26 (s, 1H); LCMS: 444.2 (M+H).
【０４６９】
実施例１５
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−エチル−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物１０９）の合成
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工程１：  ２−フェニルピリジン−３−オル
0006603649.tif 000232
ＤＭＥ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）における、上記で調製した２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン（５ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸（３．０３ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ、１．７当量）を、２５℃で添加した。前記反応混合物を、アルゴンで１５分間脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。前記混合物を、更に１０分間脱気した。前記反応混合物を、４時間還流した。前記反応混合物を、ＲＴに冷却し、セライト（登録商標）試薬のパッドでろ過した。ろ液を濃縮した。残留物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１．６ｇの２−フェニルピリジン−３−オル（収率：４１％）を得た。ＬＣＭＳ：１７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
工程２：  ６−ヨード−２−フェニルピリジン−３−オル
0006603649.tif 000233
ＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）における２−フェニルピリジン−３−オル（３ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３．９ｇ、３６．８３ｍｍｏｌ、２．１当量、水における０．５Ｍ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。反応物を、氷浴下において冷却した。ヨウ素（４．４５ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ、１当量）を、少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を、氷浴下において冷却した。それに、チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、５分間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。カラムクロマトグラフィーにより前記粗製物を精製して、１．６ｇの６−ヨード−２−フェニルピリジン−３−オル（収率：３１％）を得た。ＬＣＭＳ：２９７．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
工程３：  ６−ヨード−３−（メトキシメトキシ）−２−フェニルピリジン
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０℃でのＴＨＦ：ＤＭＦ（１：３、２ｍＬ／ｍｍｏｌ）における６−ヨード−２−フェニルピリジン−３−オル（３．３ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．５ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、少しずつ添加した。前記反応混合物を１５分間撹拌した後、塩化メトキシメチル（０．９１ｍＬ、１２．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２．４ｇの６−ヨード−３−（メトキシメトキシ）−２−フェニルピリジン（収率：６３％）を得た。ＬＣＭＳ：３４１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７２】
工程４：  ６−エチル−３−（メトキシメトキシ）−２−フェニルピリジン
0006603649.tif 000235
ＤＭＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）における６−ヨード−３−（メトキシメトキシ）−２−フェニルピリジン（９００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ホウ酸トリエチル（５．２７ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおける１Ｍ、２当量）及びＫ２ＣＯ３（５４６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃で添加した。前記反応混合物を、アルゴンで脱気し、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（７６ｍｇ、０．０６５９ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）を添加した。前記反応混合物を、８０℃で１６時間加熱した。前記反応物を、室温に冷却し、セライト（登録商標）試薬でろ過した。ろ液を、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを使用して酸性化し（ｐＨ４）、１５分間撹拌した。この懸濁液に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加して、ｐＨ９にし、ＭＴＢＥで抽出した。有機部を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５００ｍｇの６−エチル−３−（メトキシメトキシ）−２−フェニルピリジンを得た（収率：７７％）。ＬＣＭＳ：２４３．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
工程５：  ６−エチル−３−（メトキシメトキシ）−２−フェニルイソニコチンアルデヒド
0006603649.tif 000236
無水ＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）における６−エチル−３−（メトキシメトキシ）−２−フェニルピリジン（２００ｍｇ、０．８２３０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＭＥＤＡ（０．１３５ｍＬ、０．９０５３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、２５℃で添加した。前記反応混合物を、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（０．４１７ｍＬ、０．９０５３ｍｍｏｌ、２．１７Ｍ、１．１当量）を、−７８℃で滴加し、−７８℃で１時間撹拌した。それに、ＤＭＦ（０．０９１ｍＬ、１．１９３４ｍｍｏｌ、１．４５当量）を、−７８℃で添加し、得られた混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。ついで、塩化アンモニウムの飽和溶液を、−５０℃未満で滴加した。反応物を、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層をろ過し、濃縮して、２００ｍｇの、粗製の６−エチル−３−（メトキシメトキシ）−２−フェニルイソニコチンアルデヒドを得た。前記粗製物を、精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：２７１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７４】
工程６：  ６−エチル−３−ヒドロキシ−２−フェニルイソニコチンアルデヒド
0006603649.tif 000237
ＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）における、粗製の６−エチル−３−（メトキシメトキシ）−２−フェニルイソニコチンアルデヒド（２００ｍｇ、０．７３８０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のＫ２ＣＯ３で、ｐＨを７に調節した。得られた混合物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇの６−エチル−３−ヒドロキシ−２−フェニルイソニコチンアルデヒド（２工程後の収率：６４％）を得た。ＬＣＭＳ：２２６．２（Ｍ−Ｈ）。
【０４７５】
工程７：  （Ｅ）−４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミノ）メチル）−６−エチル−２−フェニルピリジン−３−オル
0006603649.tif 000238
（Ｅ）−４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミノ）メチル）−６−エチル−２−フェニルピリジン−３−オル（５０ｍｇ）を、全体的な手順Ａに基づいて調製した。ＬＣＭＳ：３５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７６】
工程８：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−エチル−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000239
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−エチル−７−フェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（１５ｍｇ）を、全体的な手順Ａに基づいて調製した。ＨＰＬＣ：９７．６１％、ＬＣＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.25 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.84 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
【０４７７】
実施例１６
２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾフラン−６−カルボニトリル（化合物１１２）（手順Ａ、Ｂ）の合成
0006603649.tif 000240
ＤＣＭ（４ｍＬ）における４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾニトリル（０．２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．１９８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続けて、ＴＭＳＣＮ（０．８９ｍＬ、７．０７４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ−ＯＴｆ（０．０４９ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、密封チューブ中において、２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、前記反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。溶出液としてアセトン／ヘキサンを使用して、得られた粗製物を、アルミナ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤褐色固体として、２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）ベンゾフラン−６−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、８％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.96 (bs, 2H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J'=6.3 Hz, J"=2.7 Hz, 1H), 6.47 (dt, J'=8.8 Hz, J"=6.6 Hz, J"'=3.2 Hz, 1H)、ＬＣＭＳ：３００（Ｍ−Ｈ）。
【０４７８】
実施例１７
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物１２１）の合成
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工程１：  ３−クロロピリジン−４−カルボニトリル
0006603649.tif 000242
ＴＨＦ（１００ｍＬ）における２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１７．１６ｍＬ、１００．８５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．１７Ｍ、４４．２６ｍＬ、９６．０５２ｍｍｏｌ）を、−３０℃で添加した。前記混合物を２５℃で１５分間撹拌した後、それを、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）における４−シアノピリジン（５ｇ、４８．０２６ｍｍｏｌ）を滴加した。前記反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）におけるヘキサクロロエタン（２３．８７ｇ、１００．８５４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加した。得られた混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。前記反応混合物に、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ（１００−２００メッシュ）及び溶出液として５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡白色固体として、３−クロロピリジン−４−カルボニトリル（３．５ｇ、２５．２６１ｍｍｏｌ、５３％）を得た。ＧＣＭＳ：１３８（ｍ／ｚ）。
【０４７９】
工程２：  ３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
0006603649.tif 000243
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）における３−クロロピリジン−４−カルボニトリル（６．２ｇ、４４．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メルカプト酢酸メチルエステル（４．２６ｍＬ、４７．１７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．４ｇ、８９．８５５ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。前記反応混合物を、３時間還流し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、ｎ−ペンタンでの粉砕により精製して、淡黄色固体として、３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（７．５ｇ、３６．０１６ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：２０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８０】
工程３：  ３−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
0006603649.tif 000244
ＨＢｒ水溶液（４６ｍＬ、４８％）におけるＣｕＢｒ（２．７１ｇ、１８．９３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（３．７５ｇ、１８．０２８ｍｍｏｌ）を、−１０℃で添加した。水（４３ｍＬ）におけるＮａＮＯ２（１．４９ｇ、２１．６３４ｍｍｏｌ）を、−１０℃で滴加した。得られた混合物を、−１０℃で３０分間撹拌した。ついで、固体のＮａＮＯ２（０．１４９ｇ、２．１６３ｍｍｏｌ）を、前記反応物に−１０℃で添加した。−１０℃で３０分間撹拌した後、更なる部分の固体のＮａＮＯ２（０．１４９ｇ、２．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、前記反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（ｐＨ＝７）にゆっくり注ぎ、ＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、３−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１．５ｇ、５．５１２ｍｍｏｌ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ：２７１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
工程４：  ３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
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トルエン（５ｍＬ）における３−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．２ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．１４９ｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３３７ｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０９１ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間脱気した。ついで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３８ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。前記反応混合物を、セライト（登録商標）試薬のベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色固体として、３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−アミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．１ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：３３６．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８２】
工程５：  ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
0006603649.tif 000246
ＴＨＦ（１０ｍＬ）における３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．９ｇ、２．６７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．９３ｍＬ、６．６９６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１９６ｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で１０分間撹拌した。ついで、Ｂｏｃ無水物（１．３１ｍＬ、５．８９２ｍｍｏｌ）を滴加した。前記反応混合物を、６０℃で４時間加熱した。前記反応の完了後、水（１００ｍＬ）を、前記反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（４×７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液として１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．８ｇ、１．８３１ｍｍｏｌ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ：４３６．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
工程６：  ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
0006603649.tif 000247
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１５：９：３ｍＬ）の混合物における、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．８ｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．０８８ｇ、３．６６９ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、１６時間撹拌した。前記反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水（５ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸溶液で酸性化した（ｐＨ＝４）。得られた固体の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体として、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．７ｇ、１．６５５ｍｍｏｌ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：４２３（Ｍ＋）。
【０４８４】
工程７：  （２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
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ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）における３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．３ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（０．１８ｍＬ、０．８５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７８２ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた反応混合物を、１００℃に２時間加熱した。前記反応の完了後、前記混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。前記残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（４×７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８５】
工程８：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000249
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）における（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＭジオキサンＨＣｌ溶液（０．５９ｍＬ、２．３７３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で８時間撹拌した。前記反応の完了後、反応物を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。前記残留物を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３水で塩基性化した。ＤＣＭ層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（０．０１５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、２０％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 8.13 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.11 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.72 (bs, 2H), 6.50 (dd, J'=6.2 Hz, J"=2.4 Hz, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H)、ＬＣＭＳ：２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８６】
実施例１８
３−（（３−クロロフェニル）チオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン塩酸塩（化合物１２５）の合成
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工程１：  ３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン
0006603649.tif 000251
クロロホルム（７５ｍＬ）及び酢酸（７５ｍＬ）における、ベンゾ［ｂ］チオフェン（１０ｇ、７４．５１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１６．６ｇ、９３．２６８ｍｍｏｌ）を、０℃で４時間滴加した。前記混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、反応物を、クロロホルム（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。ついで、抽出した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。ついで、得られた赤色液体を、ヘキサンで溶出して、シリカゲルのパッドでろ過し、黄色オイルとして、３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン（１５．８７ｇ、７４．４７４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ及び質量を、報告した文献により確認した。
【０４８７】
工程２：  ３−ブロモ−２−ニトロ−１−ベンゾチオフェン
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０℃でのＴＦＡ（７．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）における、３−ブロモベンゾチオフェン（３ｇ、１４．１５５ｍｍｏｌ）の混合物に、発煙硝酸（８．６ｍＬ）を滴加した。反応物が、緑色を帯び、黄色固体が沈殿した。この反応混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、前記混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応物を、氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、黄色固体を得た。得られた黄色固体を、ＤＣＭとヘキサンとの混合物で結晶化して、黄色固体として、３−ブロモ−２−ニトロ−１−ベンゾチオフェン（１．５ｇ、５．８１１ｍｍｏｌ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ及び質量を、報告した文献により確認した。
【０４８８】
工程３：  ３−［（３−クロロフェニル）スルファニル］−２−ニトロ−１−ベンゾチオフェン
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０℃での水（２ｍＬ）とジオキサン（１８ｍＬ）との混合物における水酸化ナトリウム（０．０８５ｇ、２．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロチオフェノールを添加した。ついで、ジオキサン（２ｍＬ）における３−ブロモ−２−ニトロ−１−ベンゾチオフェン（０．５ｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。前記反応混合物を、同じ温度で１時間撹拌した。前記反応の完了後、反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。４％酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、黄色固体として、３−［（３−クロロフェニル）スルファニル］−２−ニトロ−１−ベンゾチオフェン（０．３７５ｇ、１．１６５ｍｍｏｌ、６０％）を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H).
【０４８９】
工程４：  ３−［（３−クロロフェニル）スルファニル］−１−ベンゾチオフェン−２−アミン
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酢酸エチル（１０ｍＬ）における３−［（３−クロロフェニル）スルファニル］−２−ニトロ−１−ベンゾチオフェン（０．３ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）の溶液に、活性Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ、１０％）を、水素ガス（バルーン）下において、室温で添加した。反応物を、１２時間撹拌した。前記反応混合物を、セライト（登録商標）試薬ベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を蒸発させて、残留物を得た。６％酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、ラディッシュ色の粘性液体として、３−［（３−クロロフェニル）スルファニル］−１−ベンゾチオフェン−２−アミン（０．１５ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、５５％）を得た。前記液体を、更なる精製をすることなく、次の段階に使用した。
【０４９０】
工程５：  ３−［（３−クロロフェニル）スルファニル］−１−ベンゾチオフェン−２−アミン塩酸塩
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ジエチルエーテル（５ｍＬ）における３−［（３−クロロフェニル）スルファニル］−１−ベンゾチオフェン−２−アミン（０．１５ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル溶液（１０ｍＬ）に吸収させた塩化水素ガスを添加した。反応物を、室温で３０分間撹拌した。褐色固体が表われた。前記溶媒を注ぎ出し、前記固体を、真空下で乾燥させて、淡褐色固体として、３−［（３−クロロフェニル）スルファニル］−１−ベンゾチオフェン−２−アミン塩酸塩（０．１ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、６０％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.45 (bh, 2H)、ＨＲＭＳ：２９０．９９４９（Ｍ−ＨＣｌ）＋。
【０４９１】
実施例１９
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジアミン（化合物１３４）の合成
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工程１：  １−ブロモ−４−［（２，２−ジエトキシエチル）スルファニル］ベンゼン
0006603649.tif 000257
４−ブロモチオフェノール（１０ｇ、５２．８９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム、続けて、ＤＭＦ（２５ｍＬ）におけるブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（８．９ｍＬ、６８．７５０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。前記反応混合物を、室温に温め、一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。前記反応の完了後、前記混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを使用して抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発乾固し、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、黄色液体として、１−ブロモ−４−［（２，２−ジエトキシエチル）スルファニル］ベンゼン（１４ｇ、５２．２８８ｍｍｏｌ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ及び質量を、報告した文献により確認した。
【０４９２】
工程２：  ５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン
0006603649.tif 000258
ポリリン酸（２８ｇ）を、クロロベンゼン（２５ｍＬ）に１２５℃で溶解させ、クロロベンゼン（２８ｍＬ）における１−ブロモ−４−［（２，２−ジエトキシエチル）スルファニル］ベンゼン（１４ｇ、５５．２８８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で添加した。前記反応混合物を、１２５℃で一晩還流した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。前記反応の完了後、前記混合物を、水で希釈し、トルエンを使用して抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させて、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、白色固体として、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン（５ｇ、４５．８６７ｍｍｏｌ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ及び質量を、報告した文献により確認した。
【０４９３】
工程３：  ５−フェニル−１−ベンゾチオフェン
0006603649.tif 000259
トルエン及び水（２０＋２０ｍＬ）の混合物における、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン（２ｇ、９．３８５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．２ｇ、９．８４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４４ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．７４７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩還流した。前記反応の完了後、前記混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）ベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。組み合わせたろ液を、水及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、白色固体として、５−フェニル−１−ベンゾチオフェン（１．７ｇ、８．０８４ｍｍｏｌ、８６％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J'=8.5 Hz, J"=0.7 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.52 (dd, J'=8.3 Hz, J"=1.7 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H).
【０４９４】
工程４：  ３−ブロモ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン
0006603649.tif 000260
５−フェニル−１−ベンゾチオフェン（１．５ｇ、７．１３２ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１５ｍＬ）と酢酸（１５ｍＬ）との混合物に溶解させ、０℃に冷却し、ついで、ＮＢＳ（１．６ｇ、８．９８９ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。前記反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。前記反応の完了後、反応物を、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液によりクエンチし、クロロホルムで抽出した。組み合わせた有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、黄色液体として、３−ブロモ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン（１．９ｇ、６．５７０ｍｍｏｌ、９２％）を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J'=8.3 Hz, J"=1.5 Hz, 2H), 7.67 (dd, J'=8.3 Hz, J"=1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H).
【０４９５】
工程５：  ３−ブロモ−２−ニトロ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン
0006603649.tif 000261
無水酢酸（２．２８ｍＬ）における３−ブロモ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン（０．５５ｇ、１．９０１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で冷却した。酢酸（０．３７ｍＬ）における発煙硝酸（０．５４ｍＬ）の混合物を添加し、反応物を、２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。前記反応の完了後、前記混合物を、氷冷水中でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、黄色固体として、３−ブロモ−２−ニトロ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン（０．１５ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、３４％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H).
【０４９６】
工程６：  Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−３−アミン
0006603649.tif 000262
ＤＭＦ（１ｍＬ）における、３−ブロモ−２−ニトロ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン（０．０７ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．０６１ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃に１時間加熱した。前記反応の完了後、前記混合物を、撹拌下において、氷冷水内に注いだ。固体が沈殿し、同固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、ＤＣＭとヘキサンとの混合物で再結晶化して、オレンジ色固体として、純粋なＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−３−アミン（０．０５ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、６０％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.03 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H).
【０４９７】
工程７：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２，３−ジアミン（手順Ｅ）
0006603649.tif 000263
メタノール（３ｍＬ）におけるＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−３−アミン（０．０５ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、活性Ｐｄ／Ｃ（０．００５ｇ、１０％）を、室温での水素ガス（バルーン）下において添加した。反応物を、３時間撹拌した。前記反応混合物を、セライト（登録商標）ベッドで、窒素下においてろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を蒸発させて、残留物を得た。前記残留物を、ＤＣＭとヘキサンとの混合物で結晶化させて、褐色固体として、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２，３−ジアミン（０．０２７ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、５８％）を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 5.94 (bs, 2H)、ＨＲＭＳ：３６７．０４７１［Ｍ−Ｈ］。
【０４９８】
実施例２０
２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（化合物１３６）の合成
0006603649.tif 000264
工程１：  １−ブロモ−３−［（２，２−ジエトキシエチル）スルファニル］ベンゼン
0006603649.tif 000265
ＤＭＦ（１８０ｍＬ）における３−ブロモチオフェノール（１０．０ｇ、５２．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（３．０ｇ、６３．４５ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加した。前記添加後、前記反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（６．８５ｍＬ、５８．１７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。前記反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、冷水及び塩水溶液で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液として２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、無色液体として、１−ブロモ−３−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）−ベンゼン（１１．０ｇ、３６．０３８ｍｍｏｌ、６８％）を得た。ＧＣＭＳ：２７７（ｍ／ｚ）。
【０４９９】
工程２：  ６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン及び４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン
0006603649.tif 000266
ＰＰＡ（４０．０ｇ）を、クロロベンゼン（１１０ｍＬ）と組み合わせ、１時間還流した。クロロベンゼン（４０ｍＬ）における１−ブロモ−３−（２，２−ジメトキシ−エチルスルファニル）−ベンゼン（１１．０ｇ、３６．０３８ｍｍｏｌ）を、前記還流した反応混合物に滴加し、還流を１２時間継続した。前記反応混合物を、室温に冷却し、上層を分離し、下層を、水（２００ｍＬ）で希釈し、ついで、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液としてヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色液体として、６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンと４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンとの混合物（７．０ｇ、３２．８４９ｍｍｏｌ、９１％）を得た。ＧＣＭＳ：２１３（ｍ／ｚ）。
【０５００】
工程３：  ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル
0006603649.tif 000267
ＤＭＦ（９０ｍＬ）における６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンと４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンの混合物（５．０ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）を、アルゴンで１５分間脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３５ｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を、１０分間更に脱気した。ついで、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．７５ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を、３時間還流した。前記混合物を、室温に冷却し、セライト（登録商標）試薬のパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で希釈し、冷水、続けて、塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液として２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、黄色液体として、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（１．２ｇ、７．５３７ｍｍｏｌ、３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.41 (d, 1H)、ＧＣＭＳ：１５９（ｍ／ｚ）。
【０５０１】
工程４：  ３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル
0006603649.tif 000268
ＣＨＣｌ３（７ｍＬ）及び酢酸（７ｍＬ）におけるベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（１．０ｇ、６．２８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．３４ｇ、７．５４７ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加し、前記混合物を、ｒｔで４８時間撹拌した。前記反応混合物を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液、続けて、塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液として２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（０．８ｇ、３．３５９ｍｍｏｌ、５３％）を得た。ＧＣＭＳ：２３８（ｍ／ｚ）。
【０５０２】
工程５：  ３−ブロモ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル
0006603649.tif 000269
ＤＣＭ（３ｍＬ）における３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（０．５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸（３．８７ｍＬ、２７．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。前記混合物を、３０分間撹拌し、ついで、ＫＮＯ３（０．２３ｇ、２．３１０ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加した。前記混合物を、更に３０分間撹拌した。前記混合物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水及び塩水溶液で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、５０％ＭＴＢＥ及びＤＣＭで粉砕することにより精製して、黄色固体として、３−ブロモ−２−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（０．２５ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ：２８１（Ｍ−Ｈ）。
【０５０３】
工程６：  ３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル
0006603649.tif 000270
ＤＭＦ（８ｍＬ）における、３−ブロモ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（０．８ｇ、２．８２６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−クロロフェニルアミン（０．４１ｇ、２．８２６ｍｍｏｌ）の溶液を、密封チューブにおいて、１００℃で１２時間加熱した。前記混合物を、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で希釈し、冷水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、ＭＴＢＥ及びペンタンで粉砕することにより精製して、黄色固体として、３−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（０．４５ｇ、１．２９４ｍｍｏｌ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ：３４６．２（Ｍ−Ｈ）。
【０５０４】
工程７：  ２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（手順Ｆ）
0006603649.tif 000271
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）における、３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（０．２ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜鉛粉末（０．０７５ｇ、１．１５０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．０６２ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記混合物を、３時間撹拌した。前記混合物を、セライト（登録商標）試薬のパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、ＭＴＢＥ及びペンタンで粉砕することにより精製して、淡褐色固体として、２−アミノ−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−６−カルボニトリル（０．０８ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、４４％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.11 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.63 (bs, 2H), 6.51 (dd, J'=6.2 Hz, J"=2.6 Hz, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H); LCMS: 316 (M-H).
【０５０５】
実施例２１
（３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバメート（化合物１４１）の合成（手順Ｇ）
0006603649.tif 000272
ＴＨＦにおけるＮ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（１．０当量）の撹拌溶液に、ピリジン（１．３当量）、続けて、クロロギ酸エチル（１．１当量）を、２５℃で添加した。前記反応混合物を、２５℃で３−１０時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水、続けて、塩水で十分洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ／粉砕に供して、固体として、少量のジカルバメートである、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）フロ−［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−カルバミン酸エチルを伴って、主に所望のモノカルバメートである、（３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバメート（４５−５０％）を得た。
【０５０６】
実施例２２
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）フロ−［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−カルバミン酸エチル（化合物１４２）の合成（手順Ｈ）
0006603649.tif 000273
ＴＨＦにおけるＮ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミンの撹拌溶液に、ピリジン（１０．０当量）、続けて、クロロギ酸エチル（８．０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を、２５℃で２０時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水、続けて、塩水で十分洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ／粉砕に供して、固体として、モノカルバメートである、（３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−カルバメート（２０−２５％）を伴って、所望のジカルバメートである、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）フロ−［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−カルバミン酸エチル（５０−５５％）を得た。
【０５０７】
実施例２３
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物１５８）の合成
0006603649.tif 000274
工程１：  ２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン
0006603649.tif 000275
０℃でのＴＨＦにおける２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（５０ｇ、２８７．３５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯ−Ｋ（５１．４９ｇ、４５９．７ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。前記反応混合物を１５分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル（３４．４７３ｍＬ、４５９．７７ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡褐色液体として、２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−ピリジン（４５ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (dd, J’ = 4.5 Hz, J” = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J’= 8.1 Hz, J” = 1.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J’ = 8.2 Hz, J” = 4.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
【０５０８】
工程２：  ２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド
0006603649.tif 000276
無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）における２−ブロモ−３−メトキシメトキシピリジン（１０．０ｇ、４５．８７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（７９．５ｍＬ、５９．６３３ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおける０．７５Ｍ）を、−７８℃で添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、それに、ギ酸エチル（５．５５９ｍＬ、６８．８０７ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で３０分間撹拌した。冷浴を取り外し、前記反応混合物を、−１０℃に保ち、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応物を、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として４％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）の小型パッドを通過させ、淡黄色固体として、２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（５．０ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.2 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.55 (s, 3H)).
【０５０９】
工程３：  ３−（メトキシメトキシ）−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000277
無水１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）における、２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（８．０ｇ、３２．５２ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−ボロン酸（４．４５５ｇ、３２．５２ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．５４７ｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（５５ｍＬ、１．２７Ｍ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．８９３ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を、アルゴンで５分間脱気した。ついで、反応混合物を、ゆっくり加熱し、約４時間還流した。反応の完了後、反応物を、室温に冷却し、セライトベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル（１００−２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色液体として、３−メトキシメトキシ−２’−メチル−［２，４’］ビピリジニル−４−カルバルデヒド（６．０ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
【０５１０】
工程４：  ３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000278
３−メトキシメトキシ−２’−メチル−［２，４’］−ビピリジニル−４−カルバルデヒド（６．０ｇ、６５．８３ｍｍｏｌ）を、氷浴下において、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れ、１０％ＴＦＡ−ＤＣＭ（６０ｍＬ）を、ゆっくり添加した。得られた混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、氷浴下において冷却し、炭酸カリウムで塩基性化し（ｐＨ１０）、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。水性部を、クエン酸で中和し、１０％ＩＰＡ−ＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機部を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。ＭＴＢＥ−ペンタンの混合溶媒を使用して粉砕することにより、前記粗製物を精製して、褐色固体として、３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−カルバルデヒド（４．０ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (bh, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)、ＬＣＭＳ：３１５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
工程５：  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミノ）メチル）−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−３−オル
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３−ヒドロキシ−２’−メチル−［２，４’］−ビピリジニル−４−カルバルデヒド（５．０ｇ、２３．３６４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＥ（３０ｍＬ）とＭｅＣＮ（３０ｍＬ）との混合溶媒に入れ、４−フルオロ−３−クロロフェニルアミン（３．４ｇ、２３．３６４ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた混合物を、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、ｎ−ペンタンで粉砕することにより精製して、４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−２’−メチル［２，４’］ビピリジニル−３−オル（６．０ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J’ = 6.7 Hz, J” = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 2.71 (s, 3H)、ＬＣＭＳ：３４１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
工程６：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000280
ＤＣＭ（３６ｍＬ）とＴＦＥ（３６ｍＬ）との混合溶媒における、４−｛［３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイミノ］−メチル｝−２’−メチル［２，４’］ビピリジニル−３−オル（６．０ｇ、１７．５９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（８．８０５ｍＬ、７０．３８１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。前記反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、揮発物質を除去し、粗製物を、ＭＴＢＥ／ペンタンでの粉砕により精製して、淡褐色固体として、所望の生成物であるＮ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（３．０ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.65 (s, 1H), 8.29-8.13 (m, 3H), 7.03 (bs, 2H), 6.66 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.78 (bs, 2H), 2.66 (s, 3H)、ＬＣＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
実施例２４
（７−（（４−カルバモイルフェニル）エチニル）−２−（（エトキシカルボニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバミン酸エチル（化合物１６０）の合成
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工程１：  ３−ヒドロキシ−２−ヨードピリジン
0006603649.tif 000282
水（３０００ｍＬ）における３−ヒドロキシピリジン（３０ｇ、３１５．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（７０ｇ、６６３．１５ｍｍｏｌ）、続けて、ヨウ素（８０ｇ、３１５．７８ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加した。前記反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化して、固体を得た。前記固体を濾別し、冷却した水、続けて、ＭＴＢＥ−ヘキサンで洗浄して、オフホワイト色固体として、所望の３−ヒドロキシ−２−ヨードピリジン（４５ｇ）を得た。
【０５１４】
工程２：  ２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ピリジン
0006603649.tif 000283
０℃でのＴＨＦ：ＤＭＦ（１０ｍＬ：２０ｍＬ）における３−ヒドロキシ−２−ヨードピリジン（１０ｇ、４５．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯ−Ｋ（６ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。前記反応混合物を３０分間撹拌した後、塩化メトキシメチル（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ（１００−２００メッシュ）及び溶出液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（６．０ｇ）を得た。
【０５１５】
工程３：  ２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド
0006603649.tif 000284
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）における２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（４．０ｇ、１５．０９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（２４．１５ｍＬ、１８．１１３ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおける０．７５Ｍ）を、−７８℃で滴加した。前記反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、それに、ＤＭＦ（１．７４ｍＬ、２２．６４２ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１５分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を、前記反応に−７８℃で滴加し、室温に温めた。得られたクエンチした反応物を、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ（１００−２００メッシュ）のパッドを通過させ、淡黄色固体として、２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド（２．２ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3.55 (s, 3H).
【０５１６】
工程４：  ３−ヒドロキシ−２−ヨードイソニコチンアルデヒド
0006603649.tif 000285
ＤＣＭ（３ｍＬ）における２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）−イソニコチンアルデヒド（１．２ｇ、４．０９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％ＴＦＡ−ＤＣＭ（１０ｍＬ）を、０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮した。粗製物を、水（２０ｍＬ）に入れ、炭酸カリウムで塩基性化し（ｐＨ１０）、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。水性部を、クエン酸で中和し、１０％ＩＰＡ−ＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機部を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。ＭＴＢＥ−ペンタンを使用する粉砕により、前記粗製物を精製して、黄色固体として、３−ヒドロキシ−２−ヨードイソニコチンアルデヒド（０．７５ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (bh, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.4 Hz, 1H)、ＬＣＭＳ：２４９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１７】
工程５：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−ヨードフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000286
無水ＤＣＭ（７０ｍＬ）における３−ヒドロキシ−２−ヨードイソニコチンアルデヒド（４．５ｇ、１８．０７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（２．６３ｇ、１８．０７２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（１１．３０５ｍＬ、９０．３６１ｍｍｏｌ）、続けて、ＴＭＳＯＴｆ（０．６５３ｍＬ、３．６１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で５時間撹拌した。前記反応の完了後、前記反応物に、水を添加し、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。前記粗製物を、ＭＴＢＥ／ペンタンでの粉砕により精製して、褐色固体として、所望の化合物であるＮ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−ヨードフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（５．０ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H)、ＬＣＭＳ：４０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１８】
工程６：  （３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−７−ヨードフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバミン酸エチル
0006603649.tif 000287
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）におけるＮ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−ヨードフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（５．０ｇ、１２．４０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（８．０１１ｍＬ、９９．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１５分間撹拌し、ついで、それに、クロロギ酸エチル（１１．８１１ｍＬ、１２４．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で４時間撹拌した。前記反応の完了後、反応物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。前記粗製物を、ＭＴＢＥ／ペンタンでの粉砕により精製して、褐色固体として、所望の化合物である（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−７−ヨードフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバミン酸エチル（９５．５ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J’ = 6.2 Hz, J” = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (dt, J’ = 8.8 Hz, J” = 6.8 Hz, J’” = 3.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 6H)、ＬＣＭＳ：５４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１９】
工程７：  （７−（（４−カルバモイルフェニル）エチニル）−２−（（エトキシカルボニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバミン酸エチル
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トリエチルアミン（５ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）における、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−７−ヨードフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバミン酸エチル（０．２ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−エチニルベンズアミド（０．０５８ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を、２０分間脱気し、ついで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間、再度脱気した。反応物を、５０℃に３時間加熱した。反応の完了後、反応物を、室温に冷却し、セライトベッドでろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。前記残留物を、水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ部を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカ（１００−２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色固体として、所望の生成物である、（７−（（４−カルバモイルフェニル）エチニル）−２−（（エトキシカルボニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバミン酸エチル（６０ｍｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J’ = 6.2 Hz, J” = 2.5 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H),  4.18 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.11 (t, J= 7.0 Hz, 6H)、ＬＣＭＳ：５６３．２（Ｍ−Ｈ）。
【０５２０】
実施例２５
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−７−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物１８０）の合成
0006603649.tif 000289
工程１：  ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ヨードピリジン
0006603649.tif 000290
ＴＨＦ（３００ｍＬ）における６−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン（１０ｇ、８８．４９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（３００ｍＬ）におけるＮａ２ＣＯ３（１９．６９７ｇ、１８５．８４１ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加し、２０分間撹拌した。ヨウ素（２２．４６１ｇ、８８．４９６ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、水性部を、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。前記粗製物を、ＤＣＭ／ペンタンで粉砕して、褐色固体として、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ヨードピリジン（１９．８ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.79 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H)、ＬＣＭＳ：２３９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
工程２：  ６−フルオロ−２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ピリジン
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０℃でのＴＨＦ（１８０ｍＬ）における６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ヨードピリジン（９．０ｇ、３７．６５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯ−Ｋ（６．７６ｇ、６０．２５１ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。前記反応混合物を３０分間撹拌した後、塩化メトキシメチル（４．５５ｍＬ、６０．２５１ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応物を、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物（９．６ｇ）を得た。シリカ（１００−２００メッシュ）及び溶出液として５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、黄色固体として、６−フルオロ−２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（８．０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２２】
工程３：  ６−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−２，４’−ビピリジン
0006603649.tif 000292
ジオキサン（１２０ｍＬ）における６−フルオロ−２−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（３．５ｇ、１２．３６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ピリジニルボロン酸（１．６７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６．５ｍＬ、２１．０２ｍｍｏｌ、水における１．２７Ｍ溶液）、Ｐ（Ｃｙ）３（０．７ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、アルゴンで２０分間脱気した。ついで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間脱気した。得られた混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、セライトベッドでろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として、６−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−２，４’−ビピリジン（２．８ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.94-7.89 (m, 3H), 7.28 (dd, J’ = 3.7 Hz, J” = 8.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.34 (s, 3H)、ＬＣＭＳ：２３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２３】
工程４：  ６−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルバルデヒド
0006603649.tif 000293
無水ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）における６−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−２，４’−ビピリジン（３．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、ヘキサンにおける２．０Ｍ）を、−７８℃で滴加した。−７８℃で１時間撹拌した後、それに、ＤＭＦ（１．５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１５分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を、反応物に−７８℃で滴加し、室温に温めた。反応物を、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物である６−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルバルデヒド（３．５ｍｇ）を得た。前記粗製物を、次の工程にそのまま使用した。
【０５２４】
工程５：  ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルバルデヒド
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ＤＣＭ（５．０ｍＬ）における、粗製の６−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−［２，４’−ビピリジン］−４−カルバルデヒド（３．５ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％ＴＦＡ−ＤＣＭ溶液（５０．０ｍＬ）を、０℃で添加した。反応物を、室温で５時間撹拌した。揮発物質を蒸発させ、残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウムで塩基性化し（ｐＨ１０）、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。水性部を、クエン酸で中和し、１０％ＩＰＡ−ＤＣＭ（５×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機部を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。ＭＴＢＥ−ペンタンを使用する粉砕により、前記粗製物を精製して、黄色固体として、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルバルデヒド（１．５ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.15 (bh, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.72 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.6 Hz, 2H).
【０５２５】
工程６：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−７−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000295
ＤＣＭ（７ｍＬ）における６−フルオロ−３−ヒドロキシ−［２，４’−ビピリジン］−４−カルバルデヒド（０．５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロ−３−クロロアニリン（０．３３３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−ＣＮ（１．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ−ＯＴｆ（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた反応混合物を、この温度で２０時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、続けて、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に入れ、ＴＭＳＣＮ（０．５ｍＬ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．０２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、冷蔵庫内で１６時間維持した。揮発物質を除去し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、続けて、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル／ＤＣＭを使用する粉砕により精製して、淡黄色固体として、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−７−（ピリジン−４−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（２１０ｍｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.63 (dd, J’ = 6.1 Hz, J” = 2.5 Hz, 1H), 6.53-6.49 (m, 2H)、ＬＣＭＳ：３７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２６】
実施例２６
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，７−ジフルオロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（化合物１９０）の合成
0006603649.tif 000296
工程１：  ２，６−ジフルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
0006603649.tif 000297
２，６  ジフルオロピリジン（５．０ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に入れ、−７８℃に冷却した。ついで、ｎ−ＢｕＬｉ（２６．０６ｍＬ、５２．１７３９ｍｍｏｌ、ヘキサンにおける２．０Ｍ）を、３０分にわたって滴加し、続けて、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（１１．０９５ｍＬ、４７．７８５ｍｍｏｌ）を、同じ温度で滴加し、２０分間維持した。得られた反応混合物を、室温に温め、ピナコール（５．６４７ｇ、４７．７８５ｍｍｏｌ）及び酢酸（４．９６９ｍＬ、８６．８８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）を、反応物に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）、続けて、塩水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、シリカパッドを通過させ、褐色の粘着性固体として、２，６−ジフルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（９．０ｇ）を取得し、次の工程にそのまま使用した。
【０５２７】
工程２：  ２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシピリジン
0006603649.tif 000298
水（１３０ｍＬ）における過ホウ酸ナトリウム・４水和物（１７．２ｇ、１１２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）及び２，６−ジフルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（９．０ｇ、３７．３４４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、シリカゲル（１００−２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、白色固体として、２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシピリジン（４．０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：１３０（Ｍ−Ｈ）。
【０５２８】
工程３：  ２，６−ジフルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン
0006603649.tif 000299
０℃でのＤＣＭ（８０ｍＬ）における２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシピリジン（４．０ｇ、３０．５３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．６ｍＬ、６１．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を１５分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル（３．４６ｍＬ、４５．８０２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。前記反応混合物に、水を添加し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機部を、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、シリカゲル（１００−２００メッシュのシリカ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色液体として、２，６−ジフルオロ−３−メトキシメトキシ−ピリジン（３．２ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (m, 1H), 7.13 (dd, J’ = 8.5 Hz, J” = 2.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
【０５２９】
工程３：  ２，６−ジフルオロ−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド
0006603649.tif 000300
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）における２，６−ジフルオロ−３−メトキシメトキシ−ピリジン（３．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、−７８℃に冷却し、ついで、−７８℃の温度を維持しながら、この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、ヘキサンにおける２．０Ｍ）を滴加した。−７８℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（２．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、−１０℃に温め、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（３０ｍＬ）を滴加することによりクエンチした。反応物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色液体として、２，６−ジフルオロ−３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（４．０ｇ）を得た。同液体を、次の工程にそのまま使用した。
【０５３０】
工程４：  ２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド
0006603649.tif 000301
ＤＣＭ（１０ｍＬ）における２，６−ジフルオロ−３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（４．０ｇ、１９．７０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％ＴＦＡ−ＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）を、０℃で添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、固体のＫ２ＣＯ３により中和し（ｐＨ〜７）、５％ＩＰＡ−ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水、続けて、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、（１００−２００メッシュのシリカ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色液体として、２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド（１．５ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (bh, 1H), 10.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J’ = 8.0 Hz, J” = 2.6 Hz, 1H).
【０５３１】
工程５：  ４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミノ）メチル）−２，６−ジフルオロピリジン−３−オル
0006603649.tif 000302
混合溶媒［ＴＦＥ（５ｍＬ）：ＭｅＣＮ（５ｍＬ）］における２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド（１．０ｇ、６．２８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロ−３−クロロアニリン（０．９１５ｇ、６．２８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応物を濃縮し、ｎ−ペンタンで粉砕して、黄色固体として、４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミノ）メチル）−２，６−ジフルオロピリジン−３−オル（１．３ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57-7.53 (M, 2H), 7.39 (s, 1H).
【０５３２】
工程６：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，７−ジフルオロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000303
混合溶媒［ＴＦＥ（５ｍＬ）：ＤＣＭ（５ｍＬ）］における４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミノ）メチル）−２，６−ジフルオロピリジン−３−オル（１．３ｇ、４．５４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（２．９５ｍＬ、２３．６３６ｍｍｏｌ）、続けて、ＴＭＳＯＴｆ（０．１６４ｍＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、ＤＣＭに入れ、ＮａＨＣＯ３溶液、続けて、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、シリカゲル（１００−２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色固体として、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，７−ジフルオロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジアミン（０．４ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (s, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.60 (dd, J’ = 6.2 Hz, J” = 2.7 Hz, 1H), 6.48 (dt, J’= 8.8 Hz, J” = 6.8 Hz, J’” = 3.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H)、ＬＣＭＳ：３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３３】
実施例２７
４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物１９５）の合成
0006603649.tif 000304
工程１：  ４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド
0006603649.tif 000305
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（５．０ｇ、３１．８４７ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）を添加し、３時間還流した。揮発物質を除去し、前記反応混合物を、ＴＨＦ（２２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ３Ｎ（１３．４２ｍＬ、９５．５４１ｍｍｏｌ）及びＭｅＮＨ２（１９．１ｍＬ、ＴＨＦにおける２Ｍ）を、０℃で添加した。前記反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、揮発物質を除去して、残留物を得た。前記残留物を、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、褐色液体として、４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（４．６ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (bs, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J  = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J’ = 5.3 Hz, J” = 2.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J= 4.8 Hz, 3H)、ＬＣＭＳ：１７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３４】
工程２：  Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５―テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド
0006603649.tif 000306
１，４−ジオキサン（２１５ｍＬ）における、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（４．６ｇ、２７．０５９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．２４６ｇ、３２．４７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）２（０．２４３ｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（０．３７９ｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．９８３ｇ、４０．５８８ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、窒素下において、１００℃で４時間加熱した。前記反応混合物を、セライトベッドでろ過した。ろ液を、真空において濃縮して、淡褐色液体として、粗製物である、Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（６．２ｇ）を得た。前記液体を、更なる精製をすることなく、次の工程にそのまま使用した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.28 (s, 12H).
【０５３５】
工程３：  ４−ホルミル−３−（メトキシメトキシ）−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド
0006603649.tif 000307
１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）における２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（５．０ｇ、２０．３２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、粗製のＮ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（３．６５９ｇ、２０．３２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７．２ｍＬ、３４．５５３ｍｍｏｌ、水における１．２７Ｍ）及びＰ（Ｃｙ）３（１．１４ｇ、４．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、アルゴンで２０分間脱気し、ついで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８６ｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、更に５分間、再度脱気した。前記反応混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応の完了後、前記反応混合物を、室温に冷却した。揮発物質を、減圧下で除去して、粗製の４−ホルミル−３−（メトキシメトキシ）−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド（６．３ｇ）を得た。同粗製物を、次の工程にそのまま使用した。ＬＣＭＳ：３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３６】
工程４：  ４−ホルミル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド
0006603649.tif 000308
１０％ＴＦＡ−ＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液を、ＤＣＭ（６ｍＬ）における、粗製の４−ホルミル−３−（メトキシメトキシ）−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド（６．１ｇ、２０．２６６ｍｍｏｌ）に、０℃で添加した。前記反応混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、水で希釈し、固体の炭酸カリウムを使用して塩基性化し、酢酸エチルで洗浄した。クエン酸を使用して、水性部をｐＨ６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ／ペンタンを使用する粉砕により、前記粗製物を精製して、淡褐色固体として、純粋な４−ホルミル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド（２．８ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J’ = 5.0 Hz, J” = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H)、ＬＣＭＳ：２５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３７】
工程５：  ４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
0006603649.tif 000309
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）における４−ホルミル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド（０．５ｇ、１．９４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．２８３ｇ、１．９４６ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（１．２６８ｍＬ、１０．１１７ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．０７１ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）を、密封チューブに室温で添加した。前記反応混合物を、４０℃で１時間撹拌し、続けて、１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＯＡｃバッファー（３．０ｍＬ）を添加し、１２時間撹拌した。前記反応混合物を、焼成ロートでろ過し、ＭＴＢＥ／ヘキサン／１０−２０％ＥＡ−ヘキサンで、固体を洗浄し、少量の不純物を除去して、オレンジ色固体として、所望の化合物である４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（０．４５０ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 2H), 8.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 4H), 6.98 (d,   J = 4.9 Hz, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 2.88 (d, J = 4.6 Hz, 3H)、ＬＣＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３８】
実施例２８
Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ７，Ｎ７−ジフェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３，７−トリアミン（化合物２００）の合成
0006603649.tif 000310
工程１：  ３−（メトキシメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニルピリジン−２−アミン
0006603649.tif 000311
トルエン（２７．５ｍＬ）における、２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−ピリジン（２．０ｇ、９．１７４ｍｍｏｌ）、ジフェニルアミン（２．０１８ｇ、１１．９２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（１．７６３ｇ、１８．３４９ｍｍｏｌ）及びＤｐｐｆ（０．３０５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間脱気し、この脱気した反応混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１６８ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、１０分間再度脱気し、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応物を、セライトベッドでろ過した。ろ液を、減圧下で蒸発させ、粗製物を得た。溶出液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル（１００−２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色固体として、（３−メトキシメトキシ−ピリジン−２−イル）−ジフェニル−アミン（２．０ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ   7.99 (dd, J’ = 4.7 Hz, J” = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J’ = 4.7 Hz, J” = 1.4 Hz, 1H),8.1 Hz, J” = 1.4 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 5H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 5.01 (s, 2H), 3.01 (s, 3H).
【０５３９】
工程２：  ２−（ジフェニルアミノ）−３−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド
0006603649.tif 000312
ＴＨＦ（１３ｍＬ）における（３−メトキシメトキシ−ピリジン−２−イル）−ジフェニル−アミン（１．０ｇ、３．２６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、ヘキサンにおける２Ｍ）を、−７８℃で滴加した。前記反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（０．３７７ｍＬ、４．８９６ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１５分間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の２−ジフェニルアミノ−３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（１．０ｇ）を得た。前記粗製物を、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：３３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４０】
工程３：  ２−（ジフェニルアミノ）−３−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド
0006603649.tif 000313
ＤＣＭ（５ｍＬ）における２−ジフェニルアミノ−３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（１．０ｇ、２．９９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％ＴＦＡ−ＤＣＭ（１５ｍＬ）を、０℃で添加した。前記反応混合物を室温で１時間撹拌した後、揮発物質を、減圧下で蒸発させた。ついで、得られた粗製物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウムにより、ｐＨ〜１０に塩基性化し、ＭＴＢＥで洗浄した。水性部を、クエン酸で中和し、１０％ＩＰＡ−ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、オレンジ色固体として、２−ジフェニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（０．５ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 4H)、ＬＣＭＳ：２９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４１】
工程４：  ４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミノ）メチル）−２−ジフェニルアミノ）ピリジン−３−オル
0006603649.tif 000314
トリフルオロエタノール（４ｍＬ）とアセトニトリル（４ｍＬ）との混合溶媒における、２−ジフェニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（０．５ｇ、１．７２２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．２５ｇ、１．７２２ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を、室温で５時間撹拌した。反応物を、減圧下で蒸発乾固して、赤褐色液体として、４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミノ）メチル）−２−ジフェニルアミノ）ピリジン−３−オル（０．７ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.74 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.7 Hz, 4H), 7.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 4H).
【０５４２】
工程５：  Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ７，Ｎ７−ジフェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３，７−トリアミン
0006603649.tif 000315
トリフルオロエタノール（５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）との混合溶媒における、４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミノ）メチル）−２−ジフェニルアミノ）ピリジン−３−オル（０．７ｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（１．０９ｍＬ、８．７１１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、大気温度で１６時間撹拌した。反応の完了後、前記溶媒を蒸発させた。次に、得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィー、続けて、エーテル／ペンタンでの粉砕により精製して、褐色固体として、Ｎ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ７，Ｎ７−ジフェニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３，７−トリアミン（０．１５ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.14 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 3H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 6.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.67 (bs, 2H), 6.59 (dd, J’ = 6.3 Hz, J” = 2.5 Hz, 1H), 6.49-6.44 (m, 1H)、ＬＣＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４３】
実施例２９
Ｎ３−（３−クロロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジアミン（化合物２４８）の合成
0006603649.tif 000316
工程１：  （２−ブロモフェニル）（２，２−ジエトキシエチル）スルファン
0006603649.tif 000317
アセトン（４０ｍＬ）におけるＫ２ＣＯ３（９．５６ｇ、６９．１７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−ブロモチオフェノール（１０．０ｇ、５３．２１ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、前記反応混合物を、同じ温度で２０−３０分間撹拌し、ついで、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１１．５ｇ、５８．３３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を２５℃で１８時間撹拌した。前記反応を、ｔｌｃによりモニターし、反応の完了後、揮発物質を、減圧下で除去して、濃縮物を得た。前記濃縮物を、水で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水、ついで、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として５％酢酸エチル／ヘキサンの混合物を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色オイルとして、（２−ブロモフェニル）（２，２−ジエトキシエチル）スルファン（１５．６ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
【０５４４】
工程２：  ７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン
0006603649.tif 000318
クロロベンゼン（１００ｍＬ）におけるＰＰＡ（４２．２２ｇ）の撹拌溶液に、クロロベンゼン（２０ｍＬ）における（２−ブロモフェニル）（２，２−ジエトキシエチル）スルファン（２６．２ｇ、８６．１８５ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で滴加した。反応物を、４時間撹拌した。反応の完了後、前記反応混合物を、室温に冷却し、有機層を注ぎ出し、それを別にして保存しておく。残留物を、トルエン（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。溶出液として２％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、無色液体として、７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（１２．７ｇ、５９．６２ｍｍｏｌ）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (dd, J’ = 8.2 Hz, J” = 0.9 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.8 Hz, 1H).
【０５４５】
工程３：  ３，７−ジブロモベンゾ［ｂ］チオフェン
0006603649.tif 000319
Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．７３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２５ｍＬ）及び酢酸（２５ｍＬ）における、７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（５．２８ｇ、２４．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でゆっくり添加した。得られた反応混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。前記反応を、ｔｌｃによりモニターした。反応の完了後、前記反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の飽和溶液及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、白色固体として、３，７−ジブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（４．７ｇ、１６．１３５ｍｍｏｌ）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (dd, J’ = 8.2 Hz, J” = 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
【０５４６】
工程４：  ３，７−ジブロモ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン
0006603649.tif 000320
無水酢酸（３０ｍＬ）における３，７−ジブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（４．７ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、発煙ＨＮＯ３、続けて、酢酸（３．２ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を、５−１０℃で滴加した。反応混合物を、同じ温度で２時間撹拌し、ついで、氷水でクエンチした。固体が沈殿した。同固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製物を得た。ＤＣＭ／ヘキサンを使用する結晶化により、前記粗製物を精製して、黄色固体として、３，７−ジブロモ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン（１．６３ｇ、４．８３９ｍｍｏｌ）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
【０５４７】
工程４：  ７−ブロモ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミン
0006603649.tif 000321
ＤＭＦ（５ｍＬ）における３，７−ジブロモ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン（０．６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロアニリン（０．６８１ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。前記反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応物を、氷水でクエンチした。固体が沈殿し、同固体をろ過し、水で洗浄して、湿った固体を得た。前記固体を、熱風オーブン下で乾燥させて、黄色固体として、所望の生成物である、７−ブロモ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミン（０．２５０ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、ＨＲＭＳ：３８０．９１０（Ｍ−Ｈ）。
【０５４８】
工程５：  Ｎ−（３−クロロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミン
0006603649.tif 000322
ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物における、７−ブロモ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミン（０．２５ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）及び２−メチル−４−ピリジニルボロン酸（０．１１６ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．４１５ｇ、１．９５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を、室温で添加した。得られた反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応の完了を、ｔｌｃによりモニターした。反応の完了後、反応物を、室温に冷却し、セライトベッドでろ過した。ろ液を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、ラディッシュ色固体として、Ｎ−（３−クロロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミン（０．０７ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.93 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H)、ＨＲＭＳ：３９６．０５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４９】
工程６：  Ｎ３−（３−クロロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジアミン
0006603649.tif 000323
メタノール（５ｍＬ）におけるＮ−（３−クロロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミン（０．０６ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、活性Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ、木炭における１０％Ｐｄ）を、窒素ガス下において室温で添加し、ついで、窒素ガスを、水素ガスバルーンにより置き換え、大気温度で２時間撹拌を継続した。反応の完了後、前記反応混合物を、セライトベッドでろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。ペンタンを使用する粉砕により、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、Ｎ３−（３−クロロフェニル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジアミン（０．０２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３６％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 8.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)、ＨＲＭＳ：３６６．０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５０】
本願明細書に記載した手順Ａ−Ｋ及び実施例１−２９に基づいて調製した本発明の化合物を、以下の表１に列記する。
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【０５５１】
表２は、本願明細書に記載した手順を使用して調製し得る、本発明の化合物の非排他的な列記である。
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【０５５２】
当業者であれば、本発明の化合物が本願明細書に記載され、当該分野において公知の方法により調製されてもよいことを認識するであろう。
【０５５３】
実施例３０
Ａ．  Ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ＩＤＯ１酵素（インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ）アッセイ
ヒトインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ１（ｈＩＤＯ１）は、トリプトファンのインドール骨格のピロール環の酸化的開裂を触媒して、Ｎ−ホルミルキヌレニンを生じさせる。Ｎ−ホルミルキヌレニンは、脱ホルミル化により、キヌレニン（ＫＹＮ）に変換され得る。Ｅ．ｃｏｌｉ細胞から発現及び精製した、Ｎ−末端Ｈｉｓタグを有するｈＩＤＯ１は、Ｅｎｚｏ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＹ、ＵＳＡの何れかから製造される。特に断らない限り、全ての材料は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭＯ、ＵＳＡから製造される。
【０５５４】
Ｌ−トリプトファンのＫＹＮへの変換をモニターするアッセイを、以下のように行った。ｈＩＤＯ１（１０ｎＭ）を、リン酸カリウムバッファー（５０ｍＭ、ｐＨ６．５）における、アスコルビン酸（２０ｍＭ）、メチレンブルー（１０μＭ）及びカタラーゼ（１００μｇ／ｍＬ）の存在下において、トリプトファン（３０μＭ）と共に、３７℃で３０分間インキュベートした。前記反応を、３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で終了させ、６５℃で１５分間更にインキュベートして、Ｎ−ホルミルキヌレニンをＫＹＮに完全に変換した。ついで、前記反応混合物を遠心分離して、沈殿物を除去した。Ｃ−１８カラムを備えるＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステムを使用する３６０ｎｍでのＵＶ−可視吸光分光法により、又は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより、上清中のＫＹＮを推定した。Sono, 1980, J. Biol. Chem., 255:1339-1345を参照のこと。同文献は、出典明示により援用される。
【０５５５】
試験化合物の各濃度におけるパーセント阻害を、１％ＤＭＳＯビヒクルを含む反応コントロールに対する、ＫＹＮの減少を推定することにより決定した。非線形回帰を使用して、データを分析し、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５を使用して、ＩＣ５０値を生成した。以下の表３に示したように、前記試験化合物は、ＩＤＯ１活性を阻害し、キヌレニン経路の代謝産物であるＫＹＮのレベルを低下させる。
【０５５６】
Ｂ．  ＨｅＬａ細胞系ＩＤＯ１（インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ）アッセイ
ＨｅＬａ細胞を、ＡＴＣＣから取得し、重炭酸ナトリウム（２．１ｇ／Ｌ）、ＨＥＰＥＳ（４．１ｇ／Ｌ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、非必須アミノ酸（８４ｍｇ／Ｌ）及びウシ胎児血清（１０％ＦＢＳ）を添加したＤＭＥＭ中で維持し、湿度９５％及びＣＯ２  ５％での、３７℃のインキュベータにおいて維持した。特に断らない限り、全ての材料は、Ｓｉｇｍａから調達された。ガンマ−インターフェロン（ＩＦＮγ）とのインキュベートに基づいて、ＨｅＬａ細胞は、ＩＤＯ１を発現する。ＩＤＯ１は、増殖培地に存在するトリプトファンから、Ｎ−ホルミルキヌレニンの形成を触媒する。前記アッセイを、下記のように行った。
【０５５７】
４８ウェルプレートのウェルあたりに１０万個の密度で、培地（３００μＬ）に細胞を播種した。ＩＦＮγ（５０ｎｇ／ｍＬ）（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、ＵＳＡ）で一晩処理することにより、ｈＩＤＯ１を誘導した。翌日、細胞を洗浄して、ＩＦＮγを除去し、８０μＭ  Ｌ−トリプトファンを含むＨａｎｋｓ平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）において、特定濃度の試験化合物（典型的には、１０μＭから１ｎＭ、最終容量３００μＬ）と共にインキュベートした。インキュベート後、上清（１５０μＬ）を、９６ウェルプレートに移し、その中に、３０％ＴＣＡ（３０μＬ）を添加した。内容物を、６５℃で１５分間更にインキュベートして、Ｎ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに完全に変換した。ついで、前記反応混合物を遠心分離して、沈殿物を除去した。Ｃ−１８カラムを備えるＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステムを使用する３６０ｎｍでのＵＶ−可視吸光分光法により、上清中のＫＹＮを推定した（Xiangdong Liuら. Blood 2010, Vol-117, 3520-30、上記Sono）。
【０５５８】
試験化合物の各濃度におけるパーセント阻害を、１％ＤＭＳＯビヒクルを含む反応コントロールに対する、ＫＹＮの減少を推定することにより決定した。非線形回帰を使用して、データを分析し、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５を使用して、ＩＣ５０値を生成した。前記試験化合物は、ＩＤＯ１を阻害し、キヌレニン経路の代謝産物であるＫＹＮを減少させる（表３）。
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0006603649.tif 000418
【０５５９】
Ｃ．  ＣＨＯ−Ｋ１細胞系ＴＤＯ（トリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼ）アッセイ
ヒトＴＤＯ（ｈＴＤＯ）形質転換ＣＨＯ−Ｋ１細胞を使用して、ＴＤＯ活性を阻害し、キヌレニン産生を低下させる、試験化合物を特定した。ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ）を、重炭酸ナトリウム（２．１ｇ／Ｌ）、ＨＥＰＥＳ（４．１ｇ／Ｌ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、非必須アミノ酸（８４ｍｇ／Ｌ）及びウシ胎児血清（１０％）を添加したＤＭＥＭ中で培養し、湿度９５％及びＣＯ２  ５％での、３７℃のインキュベータにおいて維持した。ＴＤＯ遺伝子（ＴＤＯ２）（アクセッション番号ＮＭ＿００５６５１．１）を、Ｏｒｉｇｅｎｅ（ＵＳＡ）から購入し、発現ベクターｐｃＤＮＡ４／Ｍｙｃ−ＨｉｓＢ  Ｈｙｇｒｏ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＳＡ）を使用して、ＣＨＯ−Ｋ１細胞中で、同ＴＤＯ遺伝子を安定的に発現させた。ＴＤＯ発現クローンを、前記細胞によるキヌレニン産生に基づいて特定した。増殖させたクローンを、以下に記載したアッセイに使用した。特に断らない限り、全ての材料は、Ｓｉｇｍａから調達された。
【０５６０】
ｈＴＤＯ形質転換ＣＨＯ−Ｋ１細胞（５万個／ウェル）を、９６ウェルプレートに播種し、湿度９５％及びＣＯ２  ５％での、３７℃のインキュベータにおいて１０％ＦＢＳ（２００μＬ）を含むＤＭＥＭ中で一晩維持した。翌日、細胞を洗浄し、８０μＭ  Ｌ−トリプトファンを含むＨａｎｋｓ平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）において、試験化合物（典型的には、３１μＭから１０ｎＭ、最終容量１５０μＬ）と共に、２時間インキュベートした。前記細胞からの上清（１５０μＬ）を、３０％ＴＣＡ（３０μＬ）で処理して、タンパク質を沈殿させた。上清を、６５℃で１５分間更にインキュベートして、Ｎ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに変換した。Ｃ−１８カラムを備えるＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＬＣシステムに連結した、ＡＰＩ４０００質量分光計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用するＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより、上清中のＫＹＮを測定した。
【０５６１】
前記試験化合物のパーセント阻害を、反応コントロール（ＤＭＳＯビヒクル）と比較して、ＫＹＮの減少を測定することにより決定した。上記と同様に、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５を使用して、ＩＣ５０値を算出した。以下の表４に示したように、化合物は、細胞培養系においてＴＤＯ活性を阻害し、キヌレニンの代謝産物であるＫＹＮのレベルを低下させた。
0006603649.tif 000419
0006603649.tif 000420
【０５６２】
Ｄ．  Ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ＩＤＯ２酵素（インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ２）アッセイ
ヒトインドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ２（ｈＩＤＯ２）は、トリプトファンのインドール骨格のピロール環の酸化的開裂を触媒して、Ｎ−ホルミルキヌレニンを生じさせる。Ｎ−ホルミルキヌレニンは、脱ホルミル化により、キヌレニン（ＫＹＮ）に変換され得る。Ｃ−末端Ｈｉｓタグを有するｈＩＤＯ２（Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｃ（Ｃｈｉｎａ））を、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞中で発現させ、当該分野において周知の標準的な方法を使用して、前記タンパク質を精製した。特に断らない限り、全ての材料は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭＯ、ＵＳＡから調達された。
【０５６３】
Ｌ−トリプトファンのＫＹＮへの変換をモニターするアッセイを、以下のように行った。ｈＩＤＯ２（１６０ｎＭ）を、リン酸カリウムバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）における、アスコルビン酸（２０ｍＭ）、メチレンブルー（１０μＭ）及びカタラーゼ（１００μｇ／ｍＬ）の存在下において、トリプトファン（５０００μＭ）と共に、３７℃で３０分間インキュベートした。前記反応を、３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で終了させ、６５℃で１５分間更にインキュベートして、Ｎ−ホルミルキヌレニンをＫＹＮに完全に変換した。ついで、前記反応混合物を遠心分離して、沈殿物を除去した。Ｃ−１８カラムを備えるＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステムを使用する３６０ｎｍでのＵＶ−可視吸光分光法により、又は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより、前記上清中のＫＹＮを測定した（C.J.D Austinら, Amino Acid 2009, 565-578）。
【０５６４】
試験化合物の各濃度におけるパーセント阻害を、１％ＤＭＳＯビヒクルを含む反応コントロールに対する、ＫＹＮの減少を測定することにより決定した。非線形回帰を使用して、データを分析し、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５を使用して、ＩＣ５０値を生成した。化合物２及び１８４を、上記のように試験した。化合物２及び１８４は、１μＭ未満のＩＣ５０でＩＤＯ２活性を阻害し、キヌレニン経路の代謝産物であるＫＹＮのレベルを低下させた（表５）。
0006603649.tif 000421
【０５６５】
実施例３０及び表３−５において本願明細書に記載したように、本発明の化合物は、ＩＤＯ１若しくはＩＤＯ２又はＴＤＯの１つ以上を阻害する。
【０５６６】
実施例３１
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＬＰＳ誘導性血漿キヌレニンレベルの低下
炎症性メディエータ、例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）及びインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮｇ）は、ＩＤＯ１発現の十分確立された誘導物質である。細菌のリポ多糖（ＬＰＳ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与により、ＬＰＳ投与後１日以内に、各種の組織においてピークＩＤＯ１活性が誘導され、キヌレニンの産生及び血流へのキヌレニンの放出がもたらされる（Takikawa, O.ら. (1986) J. Biol. Chem. 261:3648-53、Yoshida, H.ら. (1998) Cell 94:739-750）。ＬＰＳを注入されたマウスを、ＩＤＯ１発現及び活性を試験するモデルとして使用した。３−８匹の飼育されたＣ５７ＢＬ／６マウス（７−８週齢、体重：約２０−２２ｇ）に、細菌のリポ多糖（ＬＰＳ；２６：Ｂ６  Ｓｉｇｍａ）を、６ｍｇ／ｋｇの濃度で副腔内注入した。ついで、動物を、通常条件で２０時間収容し、その時点で、前記試験化合物を、通常の生理食塩水における、３０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）及び２０％プロピレングリコール（ＰＧ）を含む配合において経口投与した（投与量１０ｍＬ／ｋｇ）。血漿回収用に１００ｍＭ  ＥＤＴＡを含むチューブ内に、下記タイミング：ＬＰＳ処理直前、試験化合物投与直前（０時間）並びについで、試験化合物の投与後２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間及び４８時間で、後眼窩出血により、血液を採取した。Ｃ−１８カラムを備えるＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＬＣシステムに連結した、ＡＰＩ４０００質量分光計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用するＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより、血漿ＫＹＮ及び薬剤レベルを測定した。
【０５６７】
上記のように、化合物を試験し、データを、表６に示す。ＬＰＳ注入マウスモデルによるＩｎ  ｖｉｖｏ薬物動態試験により、本発明の化合物は、ＩＤＯ１の活性を阻害し、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける血漿キヌレニン代謝産物であるＫＹＮのレベルを低下させることが示される。
0006603649.tif 000422
【０５６８】
実施例３２
Ａ．  抗腫瘍活性についてのＫＹＮ経路阻害剤のＩｎ  ｖｉｖｏ試験
前記試験化合物による腫瘍体積減少を、以下に記載した、同一遺伝子型のＣＴ２６／Ｂａｌｂ／Ｃ腫瘍モデルにおいて評価した。Ｂａｌｂ／ｃマウスを、Ｖｉｖｏ  Ｂｉｏ  Ｔｅｃｈ、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａから購入し、Ｃｉｔｉｚｅｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ａｈｍｅｄａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ製の換気式ケージシステムを個々に使用して、無菌条件で収容した。試験前少なくとも７日間、マウスを隔離した。
【０５６９】
マウス大腸腫瘍形成細胞である、ＣＴ−２６細胞（ＡＴＣＣ、ＵＳＡ）を、ＤＭＥＭ及び、１×非必須アミノ酸（ＨｉＭｅｄｉａ）を添加した１０％ＦＢＳ培地で、３７℃、湿度９５％及びＣＯ２  ５％を維持したインキュベータ中で培養した。１００万個（１×１０６個）の生きた同一遺伝子型のＣＴ−２６細胞を、０．２ｍｌの１×ＦＢＳに懸濁させ、１日目に、麻酔下において、各Ｂａｌｂ／ｃマウス（６−８週齢、体重：約１８−２０ｇ）の右わき腹の皮下に注入した。８から１０匹のマウスを、試験群として使用した。皮下の細胞は、局所的な腫瘍を形成した。動物を、１日２回目視検査した。ノギスを使用して、注入後７日で腫瘍測定を開始した。７日目の腫瘍サイズは、典型的には、８０−１５０ｍｍ３の範囲であった。その後、腫瘍寸法を、３から４日毎に測定し、腫瘍体積を決定した。腫瘍が楕円形であると仮定して、式：
Ｖ＝（Ｄ×ｄ×ｄ）／２
式中、Ｄは、ｍｍにおける最長径であり、ｄは、ｍｍにおける最短径である。
を使用して、腫瘍体積を算出した。
【０５７０】
前記マウスにおける平均腫瘍体積が１００−１２０ｍｍ３に達した時点で、腫瘍を有するマウスを、試験化合物又はビヒクル単独の何れかでの処理用にランダム化した。試験化合物を、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）、プロピレングリコール（ＰＧ）及びジメチルアセトアミド（ＤＡＣＭ）を含む通常の生理食塩水に、ｐＨ４．５−５．０で一般的に配合し、４０−７５ｍｇ／ｋｇ（投与量５ｍＬ／ｋｇ）の範囲で、１日２回経口投与した。前記化合物の溶液を、前記動物に投与する直前に調製した。一般的に、腫瘍体積を、投与後の１日目から３４日目の種々のタイミングで測定した。
【０５７１】
非限定的な例示として提供する。腫瘍を有するマウスに、通常の生理食塩水における３０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）、２０％プロピレングリコール（ＰＧ）に配合した、ビヒクルコントロール又は試験化合物２の何れかを、４０ｍｇ／ｋｇ体重で１日２回経口投与した。上記した最初の投与後１、４、６、９、１１及び１４日目に、腫瘍を測定し、腫瘍体積を決定した。動物を、１４日目に犠牲にした。腫瘍及び血液サンプルを、更なる分析用に収集した。動物犠牲直後に、血漿回収用に０．２％ＥＤＴＡを含むチューブ内に、後眼窩的に血液を採取した。収集した腫瘍を秤量し、液体窒素中で直ちに急速冷凍した。Ｃ−１８カラムを備えるＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅＬＣシステムに連結した、ＡＰＩ４０００質量分光計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用するＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して、薬物動態分析用に、血漿ＫＹＮ濃度を測定した。
【０５７２】
化合物２は、コントロールビヒクル処理動物と比較して、１４日にわたって、化合物２処理動物における腫瘍成長を顕著に低下させた（図１（ａ））。同様に、化合物９７、１６６及び１８４を投与したマウスでは、コントロール動物と比較して、腫瘍成長が２６％−３８％（図１（ｂ）−１（ｄ））低下した。血漿ＫＹＮレベルは、コントロール動物と比較して、前記化合物処理動物において、４０−５０％低下した（データを示さず）。
【０５７３】
Ｂ．  化学療法剤との組み合わせ治療
化学療法剤であるドキソルビシン（ＤＯＸＯ，Ｓｔｅｒｌｉｎｇ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｉｎｄｉａ）との組み合わせ治療での有用性について、上記したマウス同一遺伝子型腫瘍モデルにおいて、試験化合物を評価した。
【０５７４】
前述の腫瘍を有するＢａｌｂ／ｃマウスをランダム化して、ビヒクル単独、試験化合物単独、ＤＯＸＯ単独又は、ＤＯＸＯとの組み合わせにおける試験化合物を投与した。腕にＤＯＸＯ処理した動物に、通常の生理食塩水に配合したＤＯＸＯを、１日目に腹腔内に注入した（７．５ｍｇ／ｋｇ）。５日目以降試験の最後までの期間に、前記動物に、試験化合物又はビヒクル単独の何れかを、１日２回経口投与した。３又は４ｍｇ／ｋｇでの２回目のより少ない用量のＤＯＸＯを、１回目のＤＯＸＯ投与後約３週間で、ＤＯＸＯ処理動物に投与した。腫瘍体積を、上記した動物において測定した。
【０５７５】
非限定的な例示は以下の通りである。試験化合物９７を、通常の生理食塩水における４０％ＰＥＧ、２０％ＰＧ、１０％ＤＡＣＭに配合した。１回目のＤＯＸＯ投与後５日目から、３５日目の試験期間の最後まで投与した。前記動物に、化合物９７（７５ｍｇ／ｋｇ）を、１日２回経口投与した。３週間後、ＤＯＸＯ処理動物に、２回目のＤＯＸＯ用量（３ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．注入した。腫瘍体積を、上記のようにモニターした。腫瘍組織及び最終的な血液サンプルを、最後の試験化合物投与後４時間で、前記マウスから収集した。腫瘍サンプルを秤量し、前述のように急速冷凍した。化合物９７とＤＯＸＯとの組み合わせで処理した動物は、ＤＯＸＯ又は試験化合物単独により達成されるより、高い腫瘍体積減少を示した（図２（ａ））。
【０５７６】
同様に、２回目のセットの試験を、通常の生理食塩水における４０％ＰＥＧ、２０％ＰＧ、１０％ＤＡＣＭに配合した試験化合物１８４で行った。上記のように、５０ｍｇ／ｋｇで試験化合物１８４を、試験期間中に１日２回動物に経口投与した。化合物１８４とＤＯＸＯとの組み合わせで処理した動物は、ＤＯＸＯ又は試験化合物単独により達成されるより、高い腫瘍体積減少を示した（図２（ｂ））。このため、腫瘍進行の時間は、本発明の化合物での処理により減少する。
【０５７７】
Ｃ．  組織浸透アッセイ
ｉ．  マウスにおける腫瘍浸透：
処理した動物の腫瘍及び血漿における試験化合物の腫瘍浸透及びＫＹＮレベルを、同一遺伝子型のＣＴ２６／Ｂａｌｂ／Ｃ腫瘍モデルにおいて決定した。簡潔に、３から４匹の腫瘍を有するＢａｌｂ／ｃマウス（腫瘍サイズ＝１５０−２００ｍｍ３）に、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に配合した試験化合物（例えば、化合物２）を、５０ｍｇ／ｋｇで４日間、１日２回経口投与した。ビヒクルコントロールを、前記試験化合物と共に含ませた。最後の投与の直前及び前記最後の投与の２時間後に、後眼窩出血又は最終的な心臓出血により、ヘパリンを含むチューブに、血液サンプルを回収した。最後の投与の２時間後に、動物を犠牲にした。直ちに、腫瘍を収集し、秤量した。ついで、腫瘍を、液体窒素中で急速冷凍し、すり潰し、均質化バッファー（冷アセトニトリル／水／ギ酸（１０：９０：０．１  ｖ／ｖ／ｖ）に溶解させて、試験化合物及びキヌレニンＫＹＮを抽出した。
【０５７８】
血漿及び腫瘍組織のＫＹＮレベルは、コントロールビヒクル処理動物と比較して、試験化合物処理動物において低下した（表７）。例えば、化合物２及び９７それぞれにより、腫瘍ＫＹＮレベルが、８１％低下した。ビヒクル単独で投与したコントロール動物と比較して、化合物２又は９７で処理した動物において、投与後２時間で、血漿ＫＹＮレベルはそれぞれ、６２％及び６７％低下した。ＡＰＩ４０００又はＡＰＩ５５００  Ｑｔｒａｐ質量分光計を使用するＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより、腫瘍組織抽出物における試験化合物の濃度を測定した。
0006603649.tif 000423
【０５７９】
ｉｉ．  ラットにおける脳への浸透：
血液脳関門の薬剤浸透の早く、正確な予測は、中枢神経系を標的とする薬剤の開発に重要である。したがって、血液脳関門を浸透する本発明の化合物の能力を、当該分野において十分確立した方法（Giorgettiら (2010) JPET 333:748-757, 2010）に基づいて試験した。簡潔に、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（試験した時点あたりに、ｎ＝３）に、４０％ＰＥＧ及び２０％ＰＧに配合した試験化合物２又は９７を、１０ｍｇ／ｋｇの単回用量において、静脈内投与した。投与後の下記時点：０．５時間、１．５時間及び３．０時間のそれぞれについて、３匹のラットを使用した。まず、深い麻酔中に、ヘパリン添加チューブ内に、血液を回収し、ついで、動物を犠牲にし、その脳を収集した。ついで、前記脳を、液体窒素中ですり潰し、固定量の氷冷均一化バッファー（１０％アセトニトリル、水における０．１％ギ酸）中でホモジナイズした。標準的な手法を使用して、血液から血漿を分離した。ＡＰＩ４０００又はＡＰＩ５５００  Ｑｔｒａｐ質量分光計を使用するＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより、試験化合物２及び９７の血漿及び脳における濃度を測定した。試験化合物２及び９７の脳／血漿比を、脳重量及びバッファー容量を正規化した後に決定した。
【０５８０】
化合物２及び９７は、血液脳関門を浸透して、脳組織に入ることが可能である（表８）。したがって、本発明の化合物は、キヌレニン経路−並びに／又は、ＩＤＯ１−及び／若しくはＩＤＯ２−並びに／又はＴＤＯ−関連脳疾患を治療するのに有用である。
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【０５８１】
実施例３３
Ｔ−細胞増殖の誘導
概念的に、キヌレニン経路の代謝産物又は、ＩＤＯ１若しくはＩＤＯ２又はＴＤＯの酵素の１つ以上の免疫抑制作用の低下は、腫瘍特異的免疫細胞の増大した数又は反応性をもたらし得る。更に、ＩＤＯ１若しくはＩＤＯ２又はＴＤＯの酵素の１つ以上の阻害は、他の治療剤、例えば、化学療法剤（例えば、ドキソルビシン）及び／又は免疫調節剤（例えば、抗−ＣＴＬＡ４並びに／又は抗ＰＤ−Ｌ１及び／若しくは抗−ＰＤ１抗体）と組み合わせた場合、腫瘍反応性免疫細胞の数又は反応性を更に増大させ得る。以下に記載した動物モデルでは、腫瘍反応性免疫細胞の数及び／又は活性を、直接及び／又は間接的に測定可能である場合がある。腫瘍反応性免疫細胞の数及び／又は反応性を測定するための方法は、十分確立されており、当業者によく知られている技術を使用して行われ得る（Current Protocols in Immunology, vol 4, Coligan, J.E.ら、Immunotherapy of Cancer, Human Press, 2006, Disis, M.L.及びその中の参考文献）。下記試験は、Ｔ細胞増殖を誘導し、キヌレニン経路の代謝産物の免疫抑制作用、又は、ＩＤＯ１若しくはＩＤＯ２又はＴＤＯの酵素の１つ以上の活性を低下させる本発明の化合物の能力を取り扱う。
【０５８２】
ＩＤＯ１発現樹状細胞により抑制されるＴ細胞増殖におけるキヌレニン経路阻害剤の効果
ヒト末梢血単核細胞から、白血球フォレシスにより単球を回収する。ついで、１０％ＦＢＳ及び２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（全て、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を使用する９６ウェルプレートに、１×１０６個／ウェルの密度で、単球を播種する。３７℃での一晩培養後、付着した細胞を、前記プレート上で保持する。ついで、付着した単球を、１００ｎｇ／ｍｌ  ＧＭ−ＣＳＦ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）及び２５０ｎｇ／ｍｌ  Ｌ４（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）で、５−７日間刺激し、続けて、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ由来のＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ）（０．５μｇ／ｍｌ）及び５０ｎｇ／ｍＬ  ＩＦＮガンマ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で、更に２日間活性化して、樹状細胞の成熟を誘導する。
【０５８３】
樹状細胞の活性化後、前記培地を、１００−２００Ｕ／ｍｌ  Ｌ−２（ＰｒｏＳｐｅｃ−Ｔａｎｙ  Ｔｅｃｈｎｏｇｅｎｅ）及び１００ｎｇ／ｍＬ  抗−ＣＤ３抗体（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）、Ｔ細胞（−３倍、１０５個／ウェル）及び段階希釈の試験化合物を添加した、完成したＲＰＭＩ１６４０で置き換える。更に２日間培養した後、比色定量細胞増殖ＥＬＩＳＡキットを使用する、ＢｒｄＵ取り込みアッセイにより、製造業者の説明書（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）に基づいて、Ｔ細胞増殖を測定した。１０μＭ  ＢｒｄＵ標識溶液の存在下において、細胞を１６−１８時間連続的に培養する。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を除去し、抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体コンジュゲート作業溶液を、１００μｌ／ウェルで添加する。反応を、室温で行う。ついで、前記抗体コンジュゲートを除去し、２００μｌ／ウェルの洗浄溶液で、細胞を３回洗浄した。最後に、１００μｌ／ウェルの基質溶液を添加し、発色中にマイクロリーダ（Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  Ｐｌｕｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、結果を得る。種々の時点で複数回読み取りを取得して、データが線形範囲内にあることを確認する。前記データを、反復試験からルーチンに取得する。適切なコントロールを含む（Terness Pら. (2002) J. Exp. Med. 196(4):447-57、及びHwu Pら (2000) J. Immunol. 164(7):3596-9）。
【０５８４】
実施例３４
Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＴＤＯアッセイ
Ｐ８１５マウス腫瘍モデル(Uyttenhove Cら. (2003) Nat Med 9:1269-1274、Pilotte Lら. PNAS 2012)を使用して、腫瘍におけるｉｎ  ｖｉｖｏでのＴＤＯ活性を阻害する試験化合物の能力を決定し得る。簡潔に、Ｐ８１５腫瘍細胞を、ＴＤＯ  ｃＤＮＡで形質転換する。ＴＤＯ発現腫瘍細胞を、未処理の同一遺伝子型ＤＢＡ／２マウス（Ｈａｒｌａｎ、ＵＳＡ）にｉ．ｐ．注入して、腫瘍成長をもたらす。腫瘍体積を、上記のように測定する。マウスにおける平均腫瘍体積が１００−１２０ｍｍ３に達した時点で、試験化合物又はビヒクル単独の何れかで処理するためにランダム化する。試験化合物を、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）、プロピレングリコール（ＰＧ）及びジメチルアセトアミド（ＤＡＣＭ）を含む通常の生理食塩水に、ｐＨ４．５−５．０で一般的に配合し、４０−７５ｍｇ／ｋｇ（投与量５ｍＬ／ｋｇ）の範囲で、１日２回経口投与する。前記化合物の溶液を、前記動物に投与する直前に調製する。一般的に、腫瘍体積を、１日目から３４日目の種々の投与後時点で測定する。腫瘍の進行及び血漿Ｋｙｎレベルの低下を、上記したように測定する。
【０５８５】
肝臓及び腫瘍組織のホモジネートを、試験化合物又はビヒクルの何れかで処理した前記マウスから得る。先に記載されたように（Pilotte Lら PNAS 2012）、基質としてＬ−Ｔｒｐを使用して、肝臓及び腫瘍のＴＤＯ活性についてのアッセイを行う。ウェットの肝臓重量１グラムあたり、１時間あたりに形成されたＫＹＮのμｍｏｌとして、活性を表現する。簡潔に、肝臓及び腫瘍組織の乾燥ペレットを、５０ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．５）に溶解させる。１５０ｍＭ  ＫＣｌ、２５０ｍＭスクロース、１ｍＭ  Ｌ−トリプトファン、１０μＭウシヘミン及びプロテアーゼ阻害剤（全くＥＤＴＡを含まない、Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）。まず、抽出物を、４℃で５分間、７００×ｇで遠心分離し、上清を、１５分間２０，０００×ｇで遠心分離する。ついで、ＨｉＴｒａｐ脱塩カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、前記分類した抽出物のバッファーを、５０ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．５）に交換する。アリコートを、液体窒素中で凍結させ、更に使用するまで、−８０℃で維持する。
【０５８６】
ＴＤＯ活性を、以下のように測定する。反応混合物は、試験化合物の存在又は非存在下で、（最終濃度）５０ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．５）、プロテアーゼ阻害剤、２０ｍＭアスコルビン酸、１０μＭメチレンブルー、５００ユニット／ｍｌカタラーゼ（ウシ肝臓、Ｓｉｇｍａ）及びＬ−トリプトファンを含む。１００μｌの細胞／組織抽出物を、３７℃に予め温めてある１００μｌの反応混合物に添加することにより、反応を開始する。前記反応を、３７℃で１０、３０、６０分間行い、４０μｌのＴＣＡ  ３０％（ｗｔ／ｖｏｌ）の添加により停止させた。Ｎ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに変換するために、前記反応混合物を、酢酸における、１２５μｌの２％（ｗｔ／ｖｏｌ）４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒドと混合し、室温で１０分間インキュベートする。ついで、前記反応混合物を遠心分離して、沈殿物を除去する。Ｃ−１８カラムを備えるＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＬＣシステムに連結した、ＡＰＩ４０００質量分光計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用するＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより、上清をモニターした。試験化合物の各濃度におけるパーセント阻害を、ＫＹＮの減少を推定することにより測定する。非線形回帰を使用して、データを分析し、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５を使用して、ＩＣ５０値を生成する。
【０５８７】
実施例３５
マウスモデルでのＬＰＳ誘導性うつ病様挙動における阻害剤のｉｎ  ｖｉｖｏ試験
免疫活性化又はＩＤＯ１活性化とは独立して、増加したレベルのキヌレニン経路の代謝産物は、増大した用量の外因性Ｌ−キヌレニンを投与したマウスにおけるうつ病様挙動を誘導可能である。ＬＰＳ投与は、ＩＤＯ１を活性化するのが公知であり、うつ病様挙動症候群になる。ＬＰＳ注入したマウスにおけるマウスのうつ病挙動は、強制水泳及び後肢懸垂試験の両方における、不動性期間の増加により特徴付けられる。本発明の化合物は、血漿ＫＹＮレベルを低下させる（実施例３１及び３２、表６及び７）。うつ病様挙動を減少させる本発明の化合物の能力を、ＬＰＳを注入したマウスにおいて試験する。ＬＰＳは、当該分野において周知の順序に基づいて、向上したＫＹＮレベル並びに向上したＩＤＯ１及び／又はＴＤＯ活性を示す（O’Connorら Mol. Psychiatry. 2009 May; 14(5): 511-522、Porsolt, R.D. Rev Neurosci. 2000;11(1):53-8）。
【０５８８】
挙動試験−歩行運動活性
歩行運動活性（ＬＭＡ）におけるＬＰＳの作用を、ホームケージに類似するが、寝床又は寝わらが無い、クリーンな、新しいケージに個々に入れたマウスにおいて評価する。前記ケージを、４つの仮想の四分円に分割する。５分の期間にわたって、線またぎ及び立ち上がりの回数をカウントすることにより、ＬＭＡを測定する。処理に対して盲検である熟練の観察者により、カウントを行う。
【０５８９】
挙動試験−強制水泳試験
強制水泳試験（ＦＳＴ）を、当該分野において十分確立され、公知の方法に基づいて行う（Porsolt, R.D. Rev Neurosci. 2000;11(1):53-8）。簡潔に、２３＋／−１℃で維持した１５ｃｍの水を含むシリンダ（直径２３ｃｍ、高さ３１ｃｍ）に、各マウスを個々に入れる。試験セッション間で、水を入れ替える。マウスを、前記水に６分間入れ、ついで、そのホームケージに戻す。前記試験中に、前記マウスを、上からビデオ録画する。「Ｏｂｓｅｒｖｅｒ  Ｂａｓｉｃ」ソフトウェア（Ｎｏｌｕｓ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）の移動性関数を使用して、前記試験の少なくとも５分にわたって、不動性期間を決定する。簡潔に、前記マウスは、その背景と対比して認識され、表面が、検出可能な物体（マウス）が所定の領域内を移動するものである場合、２つの異なる次元で追跡される。移動性を、時間経過にわたる検出可能な表面領域（マウス）の移動として規定し、３つのサンプル間隔にわたって平均化して、鋭い動き又はデジタル記録におけるフレームへの入れ損ないにより生じるエラーを減少させる。プログラム分析設定を、サンプリング速度＝３／ｓ、検出法＝２０の低閾値及び２５５の高閾値のサブストレーション（ｓｕｂｓｔｒａｔｉｏｎ）、並びに、２００ピクセルの最小検出可能物体サイズ、画像フィルタリング＝２ピクセル・エロージョン及びダイラテーション、３つの間隔平均化による２０％の移動閾値とし得る。他の設定が、当業者により使用され得ることが十分理解される。
【０５９０】
挙動試験−後肢懸垂試験
前記マウスを、そのホームケージから取り出し、粘着テープの小片を、しっぽの先端から約２ｃｍのところに貼る。前記テープに、１つの孔をあける。前記マウスを個々に、１０分の期間、歪みゲージに連結したフック上に吊るす。前記ゲージ上に発揮された力を処理するためのコンピュータシステム（マウス後肢懸垂パッケージ、ＭＥＤ−ＴＳＳ−ＭＳ、Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）により、自動的に補正し、各個々のマウスの動きを分析する。不動性時間を、各個々のマウスの閾値を確立した後に測定した。前記閾値を、全ての動きを排除し、不動性のみを包含するであろう、活動レベルおいて正確に設定する。前記閾値を下回る時間が、前記不動性時間を示す。プログラム分析設定を、統合＝ｏｎ、解像＝０．１、ゲイン＝４、開始リガー＝２０とし得る。
【０５９１】
必要に応じて、時間因子における繰り返し測定による、一方向（処理）、二方向（前処理×処理）又は三方向（前処理×処理×時間）ＡＮＯＶＡを使用し、続けて、相互作用が有意である場合、フィッシャーＬＳＤ法を使用する事後ペアワイズ多重比較法により、挙動データを分析する。
【０５９２】
実施例３６
ヒト免疫不全ウイルス−１（ＨＩＶ−１）脳炎モデルにおける阻害剤のＩｎ  ｖｉｖｏ試験
ＩＤＯ１阻害は、ヒト免疫不全症ウイルス−１（ＨＩＶ−１）脳炎の動物モデルの中枢神経系において、ＨＩＶ−１ウイルス感染マクロファージの除去を向上させることが公知である（Potulaら. Blood. (2005) 106: 2382-2390）。このように十分確立されたモデルを使用して、神経系における感染したＨＩＶ−１マクロファージを効果的に除去する前記試験化合物の能力を試験し得る。
【０５９３】
細胞単離及びウイルス感染
１０％熱不活性化プールヒト血清、１％グルタミン、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン、１０μｇ／ｍｌシプロフラキシン（Ｓｉｇｍａ）及び１０００Ｕ／ｍｌ高精製組換えヒトマクロファージコロニー刺激因子を添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白血球フォレシスパックの逆流遠心分離水簸により、単球及びＰＢＬを得ることができる。７日の培養後、０．０１の感染多重度において、ＨＩＶ−１ＡＤＡを、ＭＤＭに感染させる。
【０５９４】
Ｈｕ−ＰＢＬ−ＮＯＤ／ＳＣＩＤ  ＨＩＶＥマウス
４週齢のオスのＮＯＤ／Ｃ．Ｂ−１７  ＳＣＩＤマウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＮ、ＵＳＡ）等の供給元から購入し得る。無菌のマイクロアイソレータケージにおいて、病原体を含まない条件下で、動物を維持する。ラット抗−ＣＤ１２２（０．２５ｍｇ／マウス）を、ウサギ  アシアロ−ＧＭ１抗体（０．２ｍｇ／マウス）（Ｗａｋｏ）と共にＰＢＬ移植の３日前、ＰＢＬ注入（２０×１０６個／マウス）の１日前及び同注入の３日後に、全ての動物にｉ．ｐ．注入する。ＨＩＶ−１ＡＤＡ感染したＭＤＭ（１０μｌに３×１０５個）を、ＰＢＬ再構成の８日後に、頭蓋内（ｉ．ｃ．）に注入して、ｈｕ−ＰＢＬ−ＮＯＤ／ＳＣＩＤ  ＨＩＶＥマウスを生じさせた。ＨＩＶ−１感染したＭＤＭの頭蓋内注入直後に、前記ｈｕ−ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの皮下に、コントロール（ビヒクル）又は化合物ペレット（１４−２８日の遅効性、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ）を移植する。ｈｕ−ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおけるウイルス特異的ＣＴＬの誘導を、四量体染色及び脳組織からのＭＤＭ除去の神経障害分析により確認するように、試験を設計する。ついで、ヒトリンパ球再構成、体液性応答及び神経障害変性を分析するように、試験を設計する。これらの試験では、動物を、７日目に出血させ、ヒトＭＤＭのｉ．ｃ．注入後１４及び２１日で犠牲にする。ＥＤＴＡ含有チューブに回収した血液を、フローサイトメトリーに使用する。ＥＬＩＳＡ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用するＨＩＶ−１  ｐ２４の検出に、血漿を使用する。ＨＩＶ−１特異的抗体を、製造業者の説明書に基づいて、ウェスタンブロット試験により検出する（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＨＩＶ−１  ウェスタンブロットキット、Ｃａｌｙｐｔｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）。同量のウイルス特異的抗体を、コントロール及び化合物処理動物において検出する。３つの異なるヒト白血球ドナーを使用して、合計３回の独立した試験を行い得る。
【０５９５】
ｈｕ  ＰＢＬ−ＮＯＤ／ＳＣＩＤ  ＨＩＶＥマウスにおける末梢血及び脾臓のＦＡＣＳｃａｎ
ヒトＭＤＭのｉ．ｃ．注入後１−３週における末梢血、並びに、同注入後２及び３週間における脾臓において、２色ＦＡＣＳ分析を行い得る。ＣＤ４、ＣＤ、ＣＤ５６、ＣＤ３、ＩＦＮ−ガンマ（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に対する蛍光色素コンジュゲート・モノクローナル抗体（ｍＡｂ）と共に、４℃で３０分間、細胞をインキュベートする。細胞応答を評価するために、ＩＦＮ−ガンマの細胞内染色を、抗ヒトＣＤ８及びＦＩＴＣコンジュゲート抗マウスＣＤ４５との組み合わせで行って、ネズミ科の細胞を排除する。抗原特異的ＣＴＬを決定するために、ＨＩＶ−１ｇａｇ（ｐ１７（ａａ７７−８５）ＳＬＹＮＴＶＡＴＬ、ＳＬ−９）及びＨＩＶ−１ｐｏｌ［（ａ４７６−４８５）ＩＬＫＥＰＶＨＧＶ、Ｌ−９］についての、アロフィコシアニンコンジュゲート四量体染色を、ファイトヘマグルチニン／ＩＬ−２（ＰＨＡ／ＩＬ２）刺激した脾臓細胞において行う。ＮＩＨ／ＮＩＡＩＤ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔｅｔｒａｍｅｒ  Ｃｏｒｅ  Ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓの推奨に基づいて、細胞を染色する。ＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェアを使用するＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｏｒ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）により、データを分析する。
【０５９６】
病理組織学及び画像分析
ＭＤＭのｉ．ｃ．注入後１４日及び２１日で、脳組織を回収し、４％リン酸緩衝パラホルムアルデヒド中で固定し、後の使用のために、パラフィンに包埋するか、又は、−８０℃で凍結する。注入部位を特定するために、前記包埋したブロックから、冠状切片を切り出す。各マウスについて、３０−１００（厚み５μｍ）枚の連続切片を、ヒトＭＤＭ注入部位から切り出し、（１０枚の断片を空けて）３−７枚のスライドを分析する。キシレンで脳切片を脱パラフィン化し、勾配アルコールにおいて水和する。抗原回復のために、０．０１ｍｏｌ／Ｌクエン酸バッファーにおいて、９５℃で３０分間加熱することによる抗原回復を使用して、免疫組織学的染色を、基本的な間接的プロトコルに基づいて行う。マウス脳においてヒト細胞を特定するために、ビメンチンに対するｍＡｂ（１：５０、クローン３Ｂ４、Ｄａｋｏ  Ｃｏｒｐ）を使用する。前記ｍＡｂは、全てのヒト白血球を特定する。ヒトＭＤＭ及びＣＤ８＋リンパ球を、ＣＤ６８抗体（１：５０希釈、クローンＫＰ１）及びＣＤ８抗体（１：５０希釈、クローン１４４Ｂ）でそれぞれ検出する。ウイルス感染細胞を、ＨＩＶ−１ｐ２４（１：１０、クローンＫａｌ−１、全てＤＡＫＯ）に対するｍＡｂで標識する。反応性ネズミマイクログリア細胞を、Ｉｂａ−１抗体（１：５００、Ｗａｋｏ）で検出する。ヒトＩＤＯ１（ｈｕＩＤＯ１）及び／又はヒトＴＤＯ（ｈｕＴＤＯ）の発現を、Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＵＳＡ）及びＡｂｃａｍ（ＵＳＡ）から得たＡｂで可視化する。適切なビオチン化二次抗体で、一次抗体を検出し、アビジン−ビオチン複合体（Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ  Ｅｌｉｔｅ  ＡＢＣキット、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）又は西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−結合デキストランポリマー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ、ＤＡＫＯ）により可視化する。免疫染色した切片を、Ｍａｙｅｒヘマトキシリンで対比染色する。一次抗体を欠いている、又は、無関係のＩｇＧアイソタイプを包含する切片は、コントロールとして機能する。２つの独立した観察者が、盲検法において、各マウスからの各切片中のＣＤ８＋リンパ球、ＣＤ６８＋ＭＤＭ及びＨＩＶ−１ｐ２４細胞の数をカウントする。光学顕微試験を、Ｎｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ８００顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）で行う。Ｉｂａ１についての半定量分析（免疫染色により占められた面積の割合）を、コンピュータ支援画像分析（Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ．ＲＴＭ．Ｐｌｕｓ、Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ）により行う。
【０５９７】
Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ）を使用して、比較のためのスチューデントｔ−検定及びＡＮＯＶＡにより、データを分析する。Ｐ値＜０．５を、有意と考える（Potulaら Blood October 1, 2005, vol: 106(7) 2382-2390）。
【０５９８】
実施例３７
増加したレベルのＩＤＯ１及びキヌレニン経路の代謝産物が、アルツハイマー病の対象における脳をスライスする検死解剖において観察されている（Bondaら. Redox Rep. 2010; 15(4): 161-168）。キヌレニン代謝産物に対する循環性抗体も特定されている（Duleuら. International Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 2010, Article ID 501541, 6 pp, 2010. doi:10.4061/2010/501541）。キヌレニン経路又は、ＩＤＯ１若しくはＩＤＯ２又はＴＤＯの１つ以上を阻害することによる脳におけるキヌレニン経路の代謝産物を減少させる、前記試験化合物の能力を、アルツハイマー病の動物モデルを使用して試験する。
【０５９９】
種々のアルツハイマー病のマウスモデル動物（例えば、Ｂ６；１２９−Ｐｓｅｎ１ｔｍ１Ｍｐｍ  Ｔｇ（ＡＰＰＳｗｅ、ｔａｕＰ３０１Ｌ）１Ｌｆａ／Ｍｍｊａｘ、Ｂ６Ｃ３−Ｔｇ（ＡＰＰｓｗｅ、ＰＳＥＮ１ｄＥ９）８５Ｄｂｏ／Ｍｍｊａｘ、Ｂ６．Ｃｇ−Ｔｇ（ＡＰＰｓｗｅ、ＰＳＥＮ１ｄＥ９）８５Ｄｂｏ／Ｍｍｊａｘ、Ｂ６．１２９−Ｔｇ（ＡＰＰＳｗ）４０Ｂｔｌａ／Ｍｍｊａｘ、Ｂ６．Ｃｇ−Ｎｏｓ２ｔｍ１Ｌａｕ  Ｔｇ（Ｔｈｙ１  ＡＰＰＳｗＤｕｔＩｏｗａ）ＢＷｅｖｎ／Ｍｍｊａｘ）を、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＳＡから購入できる。非限定的な例として、Ｂ６；１２９−Ｐｓｅｎ１ｔｍ１Ｍｐｍ  Ｔｇ（ＡＰＰＳｗｅ、ｔａｕＰ３０１Ｌ）１Ｌｆａ／Ｍｍｊａｘマウスを購入し、先に記載した無菌条件に収容する。前記マウスは、約６ヶ月後に、海馬における神経原繊維濃縮体になり、その後、大脳皮質の残り部分において、神経原繊維濃縮体になる。神経損失はこれらのマウスにおいて報告されていないが、前記マウスにおける認知障害が、約４ヶ月齢で現れる。
【０６００】
約６ヶ月齢のマウスをランダム化し、先の実施例に記載したように、通常の生理食塩水におけるＰＥＧ及びＰＧに配合した、ビヒクルコントロール又は試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）の何れかを、単回用量で静脈内投与した。試験の一設定では、血液脳関門を浸透し、前記試験化合物により血漿キヌレニン代謝産物を減少させる、前記化合物の能力を試験した。投与後の下記時点：０．５時間、１．５時間及び３．０時間のぞれぞれについて、３匹のマウスを使用する。脳及び血漿の薬剤及びＫＹＮレベルを、前述のように、前記動物において測定する。キヌレニン経路の代謝産物に対する循環性抗体の存在及び減少を決定する（Duleuら. International Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 2010, Article ID 501541, 6 pp, 2010. doi:10.4061/2010/501541）。
【０６０１】
試験の第２セットでは、前記マウスの認知機能における試験化合物の効果を試験する。前記化合物及びビヒクルコントロールで処理した動物に、前述のように１日２回、８日間経口投与し、当該分野において公知の挙動試験に供する（Choiら. J. Neurochem. 2013, 124(1) 59-68）。
【０６０２】
簡潔に、以前に記載されたように（McKeeら. Brain Res. 2008, 1207, 225-236）、Ｍｏｒｒｉｓ  Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅを使用して、試験化合物又はビヒクルコントロールの何れかで処理したマウスにおいて、空間学習及び記憶を評価する。簡潔に、循環式のプラスチックプールに、非毒性の白色ペンキで着色した水（２２℃）を充填して、沈めた足場の位置がはっきり分からないようにする。前記足場を固定した位置のままで、前記マウスの向きを合わせるために、３つの視覚的キューを、前記タンクの周りに配置する。前記足場の位置を、訓練中の各マウスに対して一定を維持し、その位置を、水面下１．５ｃｍとする。各日において、訓練は、５つの試験からなる。各試験について、前記マウスを、４つのランダムに変更した開始位置の１つから、壁に面したプール内に入れ、前記足場を見つけるまで泳がせる。マウスが前記足場を６０秒以内で見つけるのに失敗した場合、前記マウスを、前記隠れた足場に手で導き、前記足場の上に３０秒間留まらせる。空間訓練の保持用のプローブ試験を、最後の訓練試験後１．５及び２４時間で行う。前記プローブ試験中に、前記足場を取り除き、マウスを、前記プール中に６０秒間自由に泳がせる。前記プール上の天井に直接取り付けたカメラで、マウスをモニターし、後の分析のために記録する。前記足場の位置を横切る逃避待機時間、前記足場位置を横切る回数及び経路の長さを記録する。認知機能を改善し、血漿及び脳のキヌレニン代謝産物レベルを低下させる前記試験化合物の能力を決定する。
【０６０３】
実施例３８
試験化合物の代謝産物の特定
当該分野において公知の一般的な技術を使用して、化合物のプロドラッグ及び代謝産物を特定することができる。例えば、BertoliniらJ. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997)、Shanら, J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767、Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995)、Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984)、Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985)、Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsenら編., Harwood Academic Publishers, 1991)、Dearら, J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000)、Spraulら J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605 (1992)、及びProxら, Xenobiol., 3, 103-112 (1992)を参照のこと。
【０６０４】
試験化合物の代謝産物を、コールド又は１４Ｃ標識化合物の何れかを使用する、肝臓のミクロソーム、肝臓のＳ９画分及び肝細胞とのｉｎ  ｖｉｔｒｏインキュベーションにより特定する。保持時間に基づくＨＰＬＣ、ＭＳ及びＭＳ／ＭＳフラグメント化時間並びにＮＭＲ分析を使用して、それらを特定する。
【０６０５】
Ａ．  肝臓のミクロソーム
試験化合物を、マウスからのプールした肝臓のミクロソームと共にインキュベートする。湯浴での振とうにおいて、３７℃でインキュベーションを行う。前記インキュベーション混合物は、０．１Ｍリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．４、０．５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、０．５ｍｇ／ｍｌ肝臓のミクロソームタンパク質（ｌｉｖｅｒ  ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ）及び２０μＭ試験化合物からなる。３７℃で５分間前インキュベーションした後、前記試験化合物及びＮＡＤＰＨの添加により、インキュベーションを開始する。６０分後、前記混合物を、一定量の冷アセトニトリルを添加することによりクエンチする。前記サンプルをボルテックスし、１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。上清のアリコート（２００μｌ）を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用に取得する。
【０６０６】
Ｂ．  肝臓のＳ９画分
前記試験化合物を、ヒトから取得し、プールした肝臓のＳ９画分と共に、湯浴での振とうにおいて、３７℃でインキュベートする。前記インキュベーション混合物は、０．１Ｍリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．４、０．５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、０．５ｍｇ／ｍｌ  肝臓のミクロソームタンパク質及び２０μＭ試験化合物からなる。３７℃で５分間前インキュベーションした後、前記試験化合物及びＮＡＤＰＨの添加により、インキュベーションを開始する。２時間後、前記混合物を、一定量の冷アセトニトリルを添加することによりクエンチする。前記サンプルをボルテックスし、１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。上清のアリコート（２００μｌ）を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用に取得する。
【０６０７】
Ｃ．  肝細胞
試験化合物を、３μＭから３０μＭの濃度で、マウスからのプールした肝細胞と共にインキュベートする。１０６個／ｍｌを含む適切な量のインキュベーション培地（２から５ｍｌ）において、それぞれ３μＭから３０μＭでのインキュベーション用に、アセトニトリルにおける、４．５μｌ／ｍｌの０．６７及び６．７μＭ  １４Ｃ標識化合物ストック溶液を添加することにより、前記インキュベーション混合物を調製する。全てのサンプルを、オービタルシェイカー上での５％ＣＯ２雰囲気下におけるインキュベータにおいて、３７℃で３時間インキュベートする。前記混合物を、一定量の冷アセトニトリルを添加することによりクエンチする。前記サンプルをボルテックスし、１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。２０μｌの上清における放射能を、液体シンチレーションにより測定し、２０μｌの前記上清を、代謝産物プロファイル用にＨＰＬＣに注入する。
【０６０８】
試験化合物の代謝産物は、１４Ｃ標識試験化合物を使用して、動物、例えば、ヒト由来のｉｎ  ｖｉｖｏにおける尿、胆汁、便及び血漿のサンプルからも特定され得る。代表的な試験を、以下に記載する。
【０６０９】
６匹のマウスに、１４Ｃ標識試験化合物を、１００ｍｇ／ｋｇ、１００μＣｉ／ｋｇの目的用量で経口投与する。投与液を、投与前日の夜に、５０ｍＭクエン酸バッファー中に調製し、暗所においてＲＴで保存する。胆汁、尿及び便を、投与後４８時間の間隔にわたって得る。投与前並びに投与後０．５、１、２、４、８、１２、２４及び４８時間で、血液を採取する。１０００ｇで１５分間遠心分離することにより、血液サンプルから血漿を調製する。
【０６１０】
Ａ．  胆汁
４８時間にわたって回収した、各胆汁サンプル／マウスの５％体積部を組み合わせることにより、代表的なプール胆汁サンプルを調製する。胆汁に水を添加することにより、前記プール胆汁サンプルを、１：１（ｖｏｌ：ｖｏｌ）希釈する。前記希釈した胆汁を、１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。上清（２０μｌアリコート）を、代謝産物特定用のＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析する。
【０６１１】
Ｂ．  尿
４８時間にわたって回収した、各尿サンプル／マウスの２０％体積部を組み合わせることにより、代表的なプール尿サンプルを調製する。胆汁に水を添加することにより、前記プール尿サンプルを、１：１（ｖｏｌ：ｖｏｌ）希釈する。前記希釈した胆汁を、１４６００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。上清（３０μｌアリコート）を、代謝産物特定用のＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析する。
【０６１２】
Ｃ．  血漿
各時点で回収した、各マウス由来の等量の血漿サンプルを組み合わせることにより、２つのプールサンプル（１時間及び４時間）を調製する。前記プールサンプルを、５ｍｌアセトニトリル／メタノール（体積で５０：５０）で１回それぞれ抽出し、３ｍｌアセトニトリル／エタノールで更に２回抽出する。有機溶媒による抽出後に、前記抽出したサンプルを、５℃において４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、各遠心工程からの上清を組み合わせる。前記上清を、Ｎ２ガス下において、ＲＴで蒸発乾固する。乾燥残留物を、８０％／２０％アセトニトリルを含む水の、３５０μｌ移動相において再構成する。前記サンプルを、５℃において１４０００ｒｐｍで１０分間再度遠心分離する。１００μｌ上清を、代謝産物特定用のＬＣ／ＭＳ／ＭＳに注入する。
【０６１３】
Ｄ．  便
４８時間にわたって回収した、各便サンプル／マウスの５％体積部を組み合わせることにより、代表的なプール便サンプルを調製する。前記プール便サンプル（１ｍｌ）を、２ｍｌメタノール／アセトニトリル（５０：５０  ｖｏｌ／ｖｏｌ）で抽出する。混合物をボルテックスし、超音波処理し、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離する。上清を回収し、メタノール／アセトニトリル／水（１：１：１  ｖ／ｖ／ｖ）で、ペレットを更に２回抽出する。前記上清を組み合わせ、Ｎ２ガス下において蒸発乾固する。乾燥残留物を、０．５ｍｌ  メタノール／水  １：１（ｖ／ｖ）に懸濁させ、１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。上清（６０μｌアリコート）を、代謝産物特定用のＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析する。
【０６１４】
上記典型例に拘束されるものではなく、本願明細書に記載した方法において、共投与、組み合わせの個々の成分は、任意の適切な手段により、同時（contemporaneously）、同時（simultaneously）、経時的、別々、交互又は、単独の薬学的配合において投与され得ることが理解されるであろう。共投与された化合物又は組成物が、別々の剤形、用量レベルで投与される場合、各化合物について１日あたりに投与される投与回数は、同じでも又は異なってもよい。前記化合物又は組成物は、同じ又は異なる投与経路により投与されてもよい。前記化合物又は組成物は、同時又は交互の計画に基づいて、一連の治療中の同じ又は異なるタイミングで、分割又は単一形態で同時に投与されてもよい。
【０６１５】
この明細書に引用された全ての刊行物は、出典明示により本願明細書に援用される。本発明は、具体的な実施態様に言及して記載されているが、本発明の精神を逸脱することなく、修飾がなされ得ることが理解されるであろう。このような修飾は、添付した特許請求の範囲の範囲内にあることを意図する。
【図１】
0006603649.tif 000434
【図２】
0006603649.tif 000435