(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
演算装置によって実行される併用薬の薬効の処理方法であって、
前記併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを取得するステップであって、前記用量反応曲バンドが、複数本の当量用量反応曲線のうちの、最も外縁にある２本で囲まれてなり、前記当量用量反応曲線とは、前記併用薬中のある１つの目標成分薬の用量を横軸とし、前記併用薬を任意の一つの成分薬に当量換算して得られた予期相加効果を縦軸として作成した曲線であり、前記当量換算は、取得した前記併用薬における各成分薬の投薬順序に従って当量換算するステップと、
前記併用薬の実際効果値が前記併用薬中の前記ある１つの目標成分薬の用量に応じて変化された実際用量反応関係曲線を取得するステップと、
前記実際用量反応関係曲線と前記用量反応曲バンドとの位置関係を比較するステップと、
前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの上方に位置する場合に、前記併用薬の薬効として相乗を出力し、
前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの下方に位置する場合に、前記併用薬の薬効として拮抗を出力し、
前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの範囲内に位置する場合に、前記併用薬の薬効として相加を出力するステップと、
を含むことを特徴とする併用薬の薬効の処理方法。
【請求項２】
前記併用薬は、第１成分薬Ａ及び第２成分薬Ｂを含み、前記併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを取得するステップの前に、前記処理方法は、複数本の前記当量用量反応曲線を作成するステップをさらに含み、複数本の前記当量用量反応曲線を作成するステップは、
前記第１成分薬Ａの第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）を取得するステップと、
前記第２成分薬Ｂの第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）を取得するステップと、
前記第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における前記第１成分薬Ａの併用用量Ａｍでの効果値ｆ（Ａｍ）を検索又は計算するステップと、
前記第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における前記効果値ｆ（Ａｍ）と同じである前記第２成分薬Ｂの効果値ｇ（Ｂｍ）が対応する当量用量値Ｂｍを検索又は計算するステップと、
前記第２成分薬Ｂの併用用量Ｂｎと前記当量用量Ｂｍとの合計用量（Ｂｎ＋Ｂｍ）を計算するステップと、
前記第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における前記第２成分薬Ｂの用量が前記合計用量（Ｂｎ＋Ｂｍ）である時に対応する効果値ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を検索又は計算するステップと、
前記効果値ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を前記併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換するステップと、
前記併用薬の予期相加効果値が前記第１成分薬Ａの用量によって変化する第１当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を作成するステップと、
前記第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における前記第２成分薬Ｂの併用用量Ｂｎでの効果値ｇ（Ｂｎ）を検索又は計算するステップと、
前記第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における前記効果値ｇ（Ｂｎ）と同じである前記第１成分薬Ａの効果値ｆ（Ａｎ）が対応する当量用量値Ａｎを検索又は計算するステップと、
前記第１成分薬Ａの併用用量Ａｍと前記当量用量Ａｎとの合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）を計算するステップと、
前記第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における前記第１成分薬Ａの用量が前記合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）である時に対応する効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を検索又は計算するステップと、
前記効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を前記併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換するステップと、
前記併用薬の予期相加効果値が前記第１成分薬Ａの用量によって変化する第２当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を作成するステップと、を含むことを特徴とする請求項１に記載の処理方法。
【請求項３】
前記併用薬の薬効出力結果が相乗である場合に、前記併用薬の薬効として相乗を出力するステップの後に、前記処理方法は、
前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの上方に位置する時に対応する前記ある１つの目標成分薬の第１用量範囲を計算するステップと、
前記第１用量範囲を前記ある１つの目標成分薬の相乗用量範囲として出力するステップと、をさらに含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の処理方法。
【請求項４】
前記ある１つの目標成分薬の相乗用量範囲を出力した後に、前記処理方法は、
前記併用薬中の前記ある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するステップと、
前記併用関係に基づいて、前記併用薬中のその他の成分薬の併用条件下での相乗用量範囲を計算するステップと、
前記その他の成分薬の相乗用量範囲を出力するステップと、をさらに含むことを特徴とする請求項３に記載の処理方法。
【請求項５】
前記併用薬の薬効出力結果が拮抗である場合に、前記併用薬の薬効として拮抗を出力するステップの後に、前記処理方法は、
前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの下方に位置する時に対応する前記ある１つの目標成分薬の第２用量範囲を計算するステップと、
前記第２用量範囲を前記ある１つの目標成分薬の拮抗用量範囲として出力するステップと、をさらに含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の処理方法。
【請求項６】
前記ある１つの目標成分薬の拮抗用量範囲を出力した後に、前記処理方法は、
前記併用薬中の前記ある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するステップと、
前記併用関係に基づいて前記併用薬中のその他の成分薬の併用条件下での拮抗用量範囲を計算するステップと、
前記その他の成分薬の拮抗用量範囲を出力するステップと、をさらに含むことを特徴とする請求項５に記載の処理方法。
【請求項７】
前記併用薬の薬効出力結果が相加である場合に、前記併用薬の薬効として相加を出力するステップの後に、前記処理方法は、
前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの範囲内に位置する時に対応する前記ある１つの目標成分薬の第３用量範囲を計算するステップと、
前記第３用量範囲を前記ある１つの目標成分薬の相加用量範囲として出力するステップと、をさらに含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の処理方法。
【請求項８】
前記ある１つの目標成分薬の相加用量範囲を出力した後、前記処理方法は、
前記併用薬中の前記ある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するステップと、
前記併用関係に基づいて前記併用薬中のその他の成分薬の併用条件下での相加用量範囲を計算するステップと、
前記その他の成分薬の相加用量範囲を出力するステップと、をさらに含むことを特徴とする請求項７に記載の処理方法。
【請求項９】
前記実際用量反応関係曲線と前記用量反応曲バンドとの位置関係を比較するステップは、
前記ある１つの目標成分薬の特定の併用用量における、対応する前記併用薬の前記用量反応曲バンドの範囲内の予期相加効果の最小値及び最大値を取得するステップと、
前記ある１つの目標成分薬の前記特定の併用用量における、対応する前記併用薬の前記実際用量反応関係曲線における実際効果値を取得するステップと、
前記実際効果値と前記予期相加効果の最小値との第１比を計算するステップと、
前記実際効果値と前記予期相加効果の最大値との第２比を計算するステップと、
前記第１比及び前記第２比をそれぞれＣＩｄ１及びＣＩｄ２としてマークするステップと、
前記ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに１よりも大きければ、前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの上方に位置すると確定するステップと、
前記ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに１よりも小さければ、前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの下方に位置すると確定するステップと、
前記ＣＩｄ１及びＣＩｄ２のうちの何れか一つが≧１又は≦１であれば、前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの範囲内に位置すると確定するステップと、を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の処理方法。
【請求項１０】
前記第１比及び前記第２比をそれぞれＣＩｄ１及びＣＩｄ２としてマークするステップの後に、前記処理方法は、前記ＣＩｄ１及びＣＩｄ２を出力するステップをさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の処理方法。
【請求項１１】
前記実際用量反応関係曲線と前記用量反応曲バンドとの位置関係を比較するステップは、
前記併用薬が前記用量反応曲バンドにおいて特定の効果を生じる時に対応する前記ある１つの目標成分薬の用量の最小値及び最大値を取得するステップと、
前記併用薬が前記実際用量反応関係曲線において前記特定の効果を生じる時に必要な実際併用用量を取得するステップと、
前記実際併用用量と前記最小値との第３比を計算するステップと、
前記実際併用用量と前記最大値との第４比を計算するステップと、
前記第３比及び前記第４比をそれぞれＣＩｅ１及びＣＩｅ２としてマークするステップと、
前記ＣＩｅ１及びＣＩｅ２がともに１よりも小さければ、前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの上方に位置すると確定するステップと、
前記ＣＩｅ１及びＣＩｅ２がともに１よりも大きければ、前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの下方に位置すると確定するステップと、
前記ＣＩｅ１及びＣＩｅ２のうちの何れか一つが≧１又は≦１であれば、前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの範囲内に位置すると確定するステップと、を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の処理方法。
【請求項１２】
前記第３比及び前記第４比をそれぞれＣＩｅ１及びＣＩｅ２としてマークするステップの後に、前記処理方法は、前記ＣＩｅ１及びＣＩｅ２を出力するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１１に記載の処理方法。
【請求項１３】
併用薬の薬効の処理装置であって、
前記併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを取得するための第１取得モジュールであって、前記用量反応曲バンドが、複数本の当量用量反応曲線のうちの、最も外縁にある２本で囲まれてなり、前記当量用量反応曲線のそれぞれは、前記併用薬中のある１つの目標成分薬の用量を横軸とし、前記併用薬を任意の一つの成分薬に当量換算して得られた予期相加効果を縦軸として作成した曲線であり、前記当量換算は前記併用薬中の各成分薬の投薬順序に従って当量換算する第１取得モジュールと、
前記併用薬の実際効果値が前記併用薬中の前記ある１つの目標成分薬の用量に応じて変化した実際用量反応関係曲線を取得するための第２取得モジュールと、
前記実際用量反応関係曲線と前記用量反応曲バンドとの位置関係を比較するための第１比較モジュールと、
前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの上方に位置する場合に、前記併用薬の薬効として相乗を出力するための第１出力モジュールと、
前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの下方に位置する場合に、前記併用薬の薬効として拮抗を出力するための第２出力モジュールと、
前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの範囲内に位置する場合に、前記併用薬の薬効として相加を出力するための第３出力モジュールと、
を備えることを特徴とする併用薬の薬効の処理装置。
【請求項１４】
前記併用薬は、第１成分薬Ａ及び第２成分薬Ｂを含み、前記処理装置は、前記第１取得モジュールが前記併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを取得するステップの前に、複数本の前記当量用量反応曲線を作成するための当量用量反応曲線作成モジュールをさらに含み、前記当量用量反応曲線作成モジュールは、
前記第１成分薬Ａの第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）を取得するための第１取得ユニットと、
前記第２成分薬Ｂの第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）を取得するための第２取得ユニットと、
前記第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における前記第１成分薬Ａの併用用量Ａｍでの効果値ｆ（Ａｍ）を検索又は計算するための第１検索ユニットと、
前記第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における前記効果値ｆ（Ａｍ）と同じである前記第２成分薬Ｂの効果値ｇ（Ｂｍ）が対応する当量用量値Ｂｍを検索又は計算するための第２検索ユニットと、
前記第２成分薬Ｂの併用用量Ｂｎと前記当量用量Ｂｍとの合計用量Ｂｍ＋Ｂｎを計算するための第１計算ユニットと、
前記第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における前記第２成分薬Ｂの用量が前記合計用量である時に対応する効果値ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を検索又は計算するための第３検索ユニットと、
前記効果値ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を前記併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換するための第１変換ユニットと、
前記併用薬の予期相加効果が前記第１成分薬Ａの用量によって変化する第１当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を作成するための第１曲線作成ユニットと、
前記第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における前記第２成分薬Ｂの併用用量Ｂｎでの効果値ｇ（Ｂｎ）を検索又は計算するための第４検索ユニットと、
前記第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における前記効果値ｇ（Ｂｎ）と同じである前記第１成分薬Ａの効果値ｆ（Ａｎ）に対応する当量用量値Ａｎを検索又は計算するための第５検索ユニットと、
前記第１成分薬Ａの併用用量Ａｍと前記当量用量Ａｎとの合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）を計算するための第２計算ユニットと、
前記第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における前記第１成分薬Ａの用量が前記合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）である時に対応する効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を検索又は計算するための第６検索ユニットと、
前記効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を前記併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換するための第２変換ユニットと、
前記併用薬の予期相加効果値が前記第１成分薬Ａの用量によって変化する第２当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を作成するための第２曲線作成ユニットと、を備えることを特徴とする請求項１３に記載の処理装置。
【請求項１５】
前記第１出力モジュールが前記併用薬の薬効として相乗を出力した後に、前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの上方に位置する時に対応する前記ある１つの目標成分薬の第１用量範囲を計算するための第１計算モジュールと、
前記第１用量範囲を前記ある１つの目標成分薬の相乗用量範囲として出力するための第４出力モジュールと、
をさらに備えることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の処理装置。
【請求項１６】
前記第４出力モジュールが前記第１用量範囲を前記ある１つの目標成分薬の相乗用量範囲として出力した後に、前記併用薬中の前記ある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するための第３取得モジュールと、
前記併用関係に基づいて、前記併用薬中のその他の成分薬の併用条件下での相乗用量範囲を計算するための第２計算モジュールと、
前記その他の成分薬の相乗用量範囲を出力するための第５出力モジュールと、
をさらに備えることを特徴とする請求項１５に記載の処理装置。
【請求項１７】
前記第２出力モジュールが前記併用薬の薬効を拮抗として出力した後に、前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの下方に位置する時に対応する前記ある１つの目標成分薬の第２用量範囲を計算するための第３計算モジュールと、
前記第２用量範囲を前記ある１つの目標成分薬の拮抗用量範囲として出力するための第６出力モジュールと、
をさらに備えることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の処理装置。
【請求項１８】
前記第６出力モジュールが前記第２用量範囲を前記ある１つの目標成分薬の拮抗用量範囲として出力した後に、前記併用薬中の前記ある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するための第４取得モジュールと、
前記併用関係に基づいて前記併用薬中のその他の成分薬の併用条件下での拮抗用量範囲を計算するための第４計算モジュールと、
前記その他の成分薬の拮抗用量範囲を出力するための第７出力モジュールと、
をさらに備えることを特徴とする請求項１７に記載の処理装置。
【請求項１９】
前記第３出力モジュールが前記併用薬の薬効として相加を出力した後に、前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの範囲内に位置する時に対応する前記ある１つの目標成分薬の第３用量範囲を計算するための第５計算モジュールと、
前記第３用量範囲を前記ある１つの目標成分薬の相加用量範囲として出力するための第８出力モジュールと、
をさらに備えることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の処理装置。
【請求項２０】
前記第８出力モジュールが前記第３用量範囲を前記ある１つの目標成分薬の相加用量範囲として出力した後に、前記併用薬中の前記ある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するための第５取得モジュールと、
前記併用関係に基づいて前記併用薬中のその他の成分薬の併用条件下での相加用量範囲を計算するための第６計算モジュールと、
前記その他の成分薬の相加用量範囲を出力するための第９出力モジュールと、
をさらに備えることを特徴とする請求項１９に記載の処理装置。
【請求項２１】
第１比較モジュールは、
前記ある１つの目標成分薬の特定の併用用量における、対応する前記併用薬の前記用量反応曲バンドの範囲内の予期相加効果の最小値及び最大値を取得するための第１取得サブモジュールと、
前記ある１つの目標成分薬の前記特定の併用用量における、対応する前記併用薬の前記実際用量反応関係曲線における実際効果値を取得するための第２取得サブモジュールと、
前記実際効果値と前記予期相加効果の最小値との第１比を計算するための第１計算サブモジュールと、
前記実際効果値と前記予期相加効果の最大値との第２比を計算するための第２計算サブモジュールと、
前記第１比及び前記第２比をそれぞれＣＩｄ１及びＣＩｄ２としてマークするための第１マークサブモジュールと、
前記ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに１よりも大きい場合、前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの上方に位置すると確定するための第１確定サブモジュールと、
前記ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに１よりも小さい場合、前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの下方に位置すると確定するための第２確定サブモジュールと、
当前記ＣＩｄ１及びＣＩｄ２のうちの何れか一つが≧１又は≦１である場合、前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの範囲内に位置すると確定するための第３確定サブモジュールと、を備えることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の処理装置。
【請求項２２】
前記第１マークサブモジュールが前記第１比及び前記第２比をそれぞれＣＩｄ１及びＣＩｄ２としてマークした後に、前記ＣＩｄ１及びＣＩｄ２を出力するための第１１出力モジュールをさらに備える、ことを特徴とする請求項２１に記載の処理装置。
【請求項２３】
第１比較モジュールは、
前記併用薬が前記用量反応曲バンドにおいて特定の効果を生じる時に対応する前記ある１つの目標成分薬の用量の最小値及び最大値を取得するための第３取得サブモジュールと、
前記併用薬が前記実際用量反応関係曲線において前記特定の効果を生じる時に必要な実際併用用量を取得するための第４取得サブモジュールと、
前記実際併用用量と前記最小値との第３比を計算するための第３計算サブモジュールと、
前記実際併用用量と前記最大値との第４比を計算するための第４計算サブモジュールと、
前記第３比及び前記第４比をそれぞれＣＩｅ１及びＣＩｅ２としてマークするための第２マークサブモジュールと、
前記ＣＩｅ１及びＣＩｅ２がともに１よりも小さい場合、前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの上方に位置すると確定するための第４確定サブモジュールと、
前記ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに１よりも大きい場合、前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの下方に位置すると確定するための第５確定サブモジュールと、
当前記ＣＩｄ１及びＣＩｄ２のうちの何れか一つが≧１又は≦１である場合、前記実際用量反応関係曲線が前記用量反応曲バンドの範囲内に位置すると確定するための第６確定サブモジュールと、を備えることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の処理装置。
【請求項２４】
前記第２マークサブモジュールが前記第３比及び前記第４比をそれぞれＣＩｅ１及びＣＩｅ２としてマークした後に、前記ＣＩｄ１及びＣＩｄ２を出力するための第１２出力モジュールをさらに備えることを特徴とする請求項２３に記載の処理装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物医薬分野に関し、具体的には、併用薬の薬効の処理方法及び処理装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在の新薬開発の基本プロセスとして、まず、ある疾患の関連ターゲットについて、候補化合物の選別と先導化合物の最適化を行い、さらに、ドラッガビリティの研究、前臨床評価及び臨床実験を行った後に、販売の許可が得られる。このような「単一ターゲット、単一疾患、単一薬物」に基づく研究パターン、特に、単一ターゲットを対象とする単一構造の化合物薬物の開発は、治療用途方面の発展が段々難しくなっている。難治性重大疾患の多くの病因には、通常、マルチターゲット、マルチ要素が絡んでおり、効果を奏するには、複数の要素を扱う必要があるが、複数の要素を扱う単一構造の化合物新薬を開発することは、ほぼ不可能である。問題解決の可能性及び実際効果から考えると、患者に連合応用用薬を投与するか、或いは新たな配合剤を開発することが、疾患治療及び新薬開発の将来進むべき道である。
【０００３】
また、現代医療実践において、単一薬物の使用も稀であり、少なくとも２〜３種類、多ければ７〜８種類、ひいては１０種類以上の薬物を連合応用することが一般的である。薬物の連合応用は、疾患に対する最も有効な治療手段の一つである。中国伝統医学において、複数種の動植物又は鉱物成分の連合利用、又はそれらからなる固定方剤も多く見られる。疾患に対する治療が複数の要素又は複数のターゲットを扱う必要があること、患者が幾つかの疾患を同時に患っている状況が多いこと、何の疾患の治療であっても原因療法と対症療法との両方が必要であること、何の薬物であっても、その適応症と治療ウィンドウとが限られ、且つ異なる性質及び異なる程度の毒性と副作用とを有することを含むことが、多剤連合応用の動機である。そのため、併用薬は、最大限の治療効果を得ることと、毒性と副作用とを最大限に軽減することとを目的としている。悪性腫瘍、感染性疾患、心脳血管疾患等の厳重疾患の治療に対して、薬物併用の治療効果はとても顕著である。新薬の開発にあたって、各種の新薬配合製剤の開発は、実際に最適な治療用途を発揮する複数種の薬物を連合応用し、最大合理性を固定化することである。
【０００４】
しかしながら、複数種の薬物を連合応用する場合に、薬物の間には、異なる方面に相互作用が発生する。１）薬物の物理化学的性質の相互影響とは、薬物が配合及び組合せられる時に、物理化学的性質に生じる変化のことである。中国薬物主管部門は、例えば薬物配合禁忌表等によって、臨床に用いる薬物の配合禁忌について厳格な使用規定を定めた。２）生体の代謝処置能力に対する相互影響とは、ある薬物が生体における薬物の代謝処置を担当する組織及び器官に影響を与えることにより、他の薬物の体内プロセスに大きな影響をもたらし、さらに薬効及び毒性の変化を引き起こすことである。国内外の薬事行政部門が公布する薬物の相互作用の影響の指導原則は、この部分についてのものである。３）薬物効果の間の相互影響とは、作用メカニズムの異なる又は相似する薬物を組合せて使用する場合、薬物効果の増強又は低減のことである。４）投薬順序（順次）の影響とは、複数の薬物を組合せて使用する場合に、投薬順序の違いにより、組織細胞状態の変化が異なり、これによって薬物効果に差が出ることである。
【０００５】
薬事行政部門は、前の両者に対して明確な管理指導規範を出しているが、後の両者のうちの薬物組合せ時の薬効相乗、相加及び拮抗の定量的検出については、具体的な指導方法がない。薬物の相互作用がどの方面に発生するかに関わらず、薬物の効果は必ず変化し、相乗、相加及び拮抗が発生する。
【０００６】
相乗、相加及び拮抗の定義について、現在公認される定義は、相乗とは実際の薬効が予期相加作用よりも大きいことであり、相加とは実際の薬効が予期相加作用と等しいことであり、拮抗とは実際の薬効が予期相加作用よりも小さいことである。薬物効果の点から見ると、相乗及び拮抗とは、実質上、薬物の間に相互作用が発生したことであり、相加とは、相互作用が発生していないことであるので、薬物の相加の定義はさらにゼロ相互作用の意味を派生した。薬物用量の変化の角度から見れば、相乗とは、同じ薬効レベルで、薬物の組合せの用量が予期の組合せの用量よりも小さいことであり、相加とは、同じ薬効レベルで、薬物の組合せの用量が予期の組合せの用量と等しいことであり、拮抗とは、薬物の組合せの用量が予期の組合せの用量よりも大きいことである。したがって、多剤組合せによる効果及び投薬量の変化は、実は同じコインの裏表であり、いずれも多剤組合せによる相乗、相加及び拮抗を定義することができる。
【０００７】
上記した相加効果に関する説明において、薬効に基づくものであっても用量に基づくものであっても、ある確定したコンビネーションの薬物組合せの予期相加効果は、確定の数値であるはずである。組合せ時の実際効果検出値と予期相加効果の数値とを比較することによって、相乗、相加及び拮抗を定量的に計算し、判断する。しかし、多剤連合応用の時に、各薬物メンバー及びコンビネーション薬の用量反応曲線の状況が複雑であり、薬物Ａ及び薬物Ｂの２つの薬物の連合応用を例に取って、各薬物メンバーが実際に臨む状況及び用量反応関係曲線の複雑な事情を以下に挙げる。
１）状況１：薬物Ａは効果があり、薬物Ｂは効果がなく、薬物ＡとＢを連合応用すると、薬物Ａの効果に明らかな変化が生じる。この場合に、２つの薬を連合応用する予期薬物相加効果の用量反応曲線は薬物Ａを単独使用する時の用量反応曲線であり、薬物の連合応用による相乗効果又は拮抗効果を定量し易い。
２）状況２：薬物Ａと薬物Ｂはいずれも効果がなく、薬物Ａと薬物Ｂを連合応用すると、薬物の効果が発生する。この場合に、２つの薬を連合応用する予期薬物相加効果の曲線は効果値がゼロの直線であり、薬物の連合応用による相乗効果を定量し易い。
３）状況３：薬物Ａは効果があり、薬物Ｂも効果があり、薬物Ａ及びＢを連合応用すると、それぞれの薬物効果が必ず変化する。薬物Ａを単独使用する効果とも、薬物Ｂを単独使用する効果とも異なる。それぞれの薬物メンバーの用量反応曲線は、独自に成立しながらも、互いに影響し合うので、予期相加効果曲線の確定は、非常に困難であり、そして、直面する薬物用量反応関係曲線は、
薬物Ａ単独使用時の用量反応関係曲線と、
薬物Ｂ単独使用時の用量反応関係曲線と、
薬物Ａ及びＢを一定の割合で併用する場合の、薬物Ａの用量反応曲線と、
薬物Ａ及びＢを一定の割合で併用する場合の、薬物Ｂの用量反応曲線と、
薬物Ａを一定の用量で薬物Ｂと併用する場合の、薬物Ｂの用量反応曲線と、
薬物Ｂを一定の用量で薬物Ａと併用する場合の、薬物Ａの用量反応曲線と、
を有する。
４）２つの薬の作用パターンが大きく異なれば、投薬順次（順序）の違いによる用量反応関係の変化も必ず大きくなり、複雑性が大幅に高まる。
５）３つ以上の薬物を連合応用すると、薬物用量反応曲線の変化状況がもっと複雑になる。
【０００８】
多剤併用時の薬効が相乗、相加又は拮抗であるかの計算方法について、この一世紀の間に、様々な計算方法に関する文献が多く発表され、例えば、Ｇｒｅｃｏ  ＷＲは、一つの文献レビューにおいて、１３種もの相乗及び拮抗に関する計算方法を帰納してまとめた。しかし、近２０年以来、新たな方法の発展は進んでいない。今公認される権威ある方法は、相変わらずＬｏｅｗｅの等効果線相加モデル及びＢｌｉｓｓの独立モデルである。
【０００９】
Ｌｏｅｗｅの等効果線相加モデルは、具体的に、２つの薬物ＡとＢのある1つの効果レベルにおける薬物用量ＤＡとＤＢとを、それぞれ直角座標系のＸ軸及びＹ軸上に表記し、両点の直線を繋ぐと、ｘ／ＤＡ＋ｙ／ＤＢ＝１の切片直線方程式を得る。Ｌｏｅｗｅによると、２つの薬をそれぞれ小さい用量ｄＡ及びｄＢで連合応用すると、単独使用の薬物用量ＤＡ又はＤＢで発生する効果を達成する場合に、
ｄＡ／ＤＡ＋ｄＢ／ＤＢ＝１であれば、相加効果であり、ｄＡ／ＤＡ＋ｄＢ／ＤＢ＜１であれば、相乗効果であり、ｄＡ／ＤＡ＋ｄＢ／ＤＢ＞１であれば、拮抗効果であるという関係を有する。
【００１０】
等効果線相加モデルは、予期相加作用を如何に計算するかという難問を巧妙に回避した。薬効が同じ場合における組合せの用量の減少の角度から、薬物の相乗、相加及び拮抗を評価する。同じ効果での異なる用量のコンビネーションを１つの直線と見なす。異なる組合せのコンビネーション用量の座標点と該直線との位置関係によって、相乗、相加及び拮抗を判断する。該計算方法は広く応用されているが、適用範囲が限られ、作用パターンが近似する２種の薬物にしか使用できず、「用量比」と「効果比」を同一視し、一定の割合での連合応用の評価のみに用いられ、より多くの薬物の連合応用に対する評価は極めて困難である。
【００１１】
Ｂｌｉｓｓ独立モデルは、具体的に、薬物Ａ及び薬物Ｂの効果は質的反応データであり、薬物効果の大きさ範囲が０〜１にある。２つの薬物の薬物効果を独立したイベントとしてみなし、確率相加計算公式ＰＡＢ＝ＰＡ＋ＰＢ−ＰＡ×ＰＢによって推理すると、薬物連合応用の相加効果がＥＡＢ＝ＥＡ＋ＥＢ−ＥＡ×ＥＢであることを得て、
ＥＡＢ／（ＥＡ＋ＥＢ−ＥＡ×ＥＢ）＝１であれば、相加作用であり、ＥＡＢ／（ＥＡ＋ＥＢ−ＥＡ×ＥＢ）＞１であれば、相乗作用であり、ＥＡＢ／（ＥＡ＋ＥＢ−ＥＡ×ＥＢ）＜１であれば、拮抗作用であるという関係を有する。
【００１２】
Ｂｌｉｓｓ独立モデル法は、確率相加公式を、質的反応の薬物の連合応用の分析に導入した。しかし、該方法は、薬物Ａ及び薬物Ｂのそれぞれの用量反応関係に基づいておらず、２つの薬の組合せを２つの孤立したイベントの発生確率の相加としてしか見ていない。中国国内に多く使われている金氏法は、該モデル由来のものであるが、該モデルは、薬物用量反応関係の基本法則に合致していない。
【００１３】
他の方法は、殆どこの２つの方法に基づいた推論及び進化（例えば、等効果線図法、Ｂの方法に公式法、分数分析法、中位値効果法、効果表面モデル、金氏公式法、分数乗積法等）したものであり、その他の計算方法もあるが、数学公式が非常に複雑であり、重要パラメータの設定は使用者の経験に依存し、計算が煩雑であり、多剤組合せの薬効変化に関するデータを精確に計算することが困難である。
【００１４】
以上から分かるように、現在、多剤連合応用の薬効／毒性に対する評価の方法は、殆ど薬物組合せ群と薬物単独使用群とを簡単に定量的比較することに止まっている。２つの薬の組合せ効果の評価は、特定の条件で、Ｌｏｅｗｅ等効果線相加モデル及びその関連モデルによって２つの薬の一定割合での連合応用薬効を計算することしかできない。質的反応効果データについて、Ｂｌｉｓｓ独立モデルによって計算することができる。また、１つの薬の用量を一定とし、もう１つの薬の用量を調整して比較試験を行うという、より簡単な方法もある。その他のタイプの薬物連合パターン、より多くの薬物メンバーの連合応用、及び新薬の多成分、複雑な配合製剤の開発に至っては、信頼性のある薬効／毒性定量計算方法がまだない。
【００１５】
そのため、上記の複雑な状況を踏まえて、複数の薬物を連合応用する時に、如何に多剤連合応用により効果の変化を定量的に評価するか、如何に薬物効果が相乗、相加及び拮抗の何れかが発生したかを確定するか、及び、如何にそれを定量的に検出するかは、長期間以来、未だに解決していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の主な目的は、併用薬の薬効処理方法及び処理装置を提供することにより、従来技術では、複数の薬物を連合応用する時に薬物の効果を確定し難い技術課題を解決することにある。
名詞解釈：
併用薬：本発明において、併用薬とは、連合応用するための複数の薬であり、併用薬は、連合応用する薬物の種類によって、異なる種の薬物を含む。２種の薬物を併用する場合に、併用薬とは２種の薬であり、３種の薬物を併用する場合に、併用薬とは３種の薬であり、３種類以上の複数種の薬物を併用する場合に、併用薬とは３種類以上の複数種の薬である。本発明における併用、組合せ使用、連合応用及び配合は、いずれも併用の意味である。実施例における具体的な異なる薬物を異なる併用条件で形成する組合せ群も併用薬の意味である。
用量反応関係：一定の用量範囲内において、薬物の用量が薬物の効果と比例することであり、このような関係は、用量−反応関係と称し、用量反応関係と略称する。
用量反応関係曲線：薬物効果が薬物用量又は濃度によって変化する法則を定量的に反映する曲線のことである。
用量組合せ指数：横軸において、ある確定した併用用量点から垂直線を引き、用量反応曲バンドに交わる点はそれぞれ該併用用量での予期相加効果の最小値及び最大値である。併用用量の実際薬効の値を相加薬効値範囲の最大値及び最小値とそれぞれ比較し、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２を計算する。
効果組合せ指数：縦軸において、ある確定した薬効点から、横軸に平行する直線を引き、用量反応曲バンドに交わる点はそれぞれ該薬効レベルにおいて予期相加効果を生じるための用量の最小値及び最大値である。実際の該レベル薬効を生じる時の併用用量を相加用量の最小値及び最大値とそれぞれ比較し、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２を計算する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上記目的を実現するために、本発明の一側面によれば、併用薬の薬効の処理方法であって、併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを取得するステップであって、用量反応曲バンドが、複数本の当量用量反応曲線のうちの、最も外縁にある２本で囲まれてなり、当量用量反応曲線とは、併用薬中のある１つの目標成分薬の用量を横軸とし、併用薬を任意の一つの成分薬に当量換算して得られた予期相加効果を縦軸として作成した曲線であり、当量換算は、取得した併用薬における各成分薬の投薬順序に従って当量換算するステップと、併用薬の実際効果値が併用薬中のある１つの目標成分薬の用量に応じて変化された実際用量反応関係曲線を取得するステップと、実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの位置関係を比較するステップと、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置する場合に、併用薬の薬効として相乗を出力し、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置する場合に、併用薬の薬効として拮抗を出力し、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置する場合に、併用薬の薬効として相加を出力するステップと、を含む併用薬の薬効の処理方法を提供する。
【００１８】
さらに、併用薬は、第１成分薬Ａ及び第２成分薬Ｂを含み、併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを取得するステップの前に、処理方法は、複数本の当量用量反応曲線を作成するステップをさらに含み、複数本の当量用量反応曲線を作成するステップは、第１成分薬Ａの第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）を取得するステップと、第２成分薬Ｂの第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）を取得するステップと、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における第１成分薬Ａの併用用量Ａｍでの効果値ｆ（Ａｍ）を検索又は計算するステップと、第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における効果値ｆ（Ａｍ）と同じである第２成分薬Ｂの効果値ｇ（Ｂｍ）が対応する当量用量値Ｂｍを検索又は計算するステップと、第２成分薬Ｂの併用用量Ｂｎと当量用量Ｂｍとの合計用量（Ｂｎ＋Ｂｍ）を計算するステップと、第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における第２成分薬Ｂの用量が合計用量（Ｂｎ＋Ｂｍ）である時に対応する効果値ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を検索又は計算するステップと、効果値ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換するステップと、併用薬の予期相加効果値が第１成分薬Ａの用量によって変化する第１当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を作成するステップと、第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における第２成分薬Ｂの併用用量Ｂｎでの効果値ｇ（Ｂｎ）を検索又は計算するステップと、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における効果値ｇ（Ｂｎ）と同じである第１成分薬Ａの効果値ｆ（Ａｎ）が対応する当量用量値Ａｎを検索又は計算するステップと、第１成分薬Ａの併用用量Ａｍと当量用量Ａｎとの合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）を計算するステップと、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における第１成分薬Ａの用量が合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）である時に対応する効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を検索又は計算するステップと、効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換するステップと、併用薬の予期相加効果値が第１成分薬Ａの用量によって変化する第２当量反応効果曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を作成するステップと、を含む。
【００１９】
さらに、併用薬の薬効出力結果が相乗である場合に、併用薬の薬効として相乗を出力するステップの後に、処理方法は、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置する時に対応するある１つの目標成分薬の第１用量範囲を計算するステップと、第１用量範囲をある１つの目標成分薬の相乗用量範囲として出力するステップと、をさらに含む。
【００２０】
さらに、ある１つの目標成分薬の相乗用量範囲を出力した後に、処理方法は、併用薬中のある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するステップと、併用関係に基づいて、併用薬のうちのその他の成分薬の併用条件下での相乗用量範囲を計算するステップと、その他の成分薬の相乗用量範囲を出力するステップと、をさらに含む。
【００２１】
さらに、併用薬の薬効出力結果が拮抗である場合に、併用薬の薬効として拮抗を出力するステップの後に、処理方法は、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置する時に対応するある１つの目標成分薬の第２用量範囲を計算するステップと、第２用量範囲をある１つの目標成分薬の拮抗用量範囲として出力するステップと、をさらに含む。
【００２２】
さらに、ある１つの目標成分薬の拮抗用量範囲を出力した後に、処理方法は、併用薬中のある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するステップと、併用関係に基づいて併用薬のうちのその他の成分薬の併用条件下での拮抗用量範囲を計算するステップと、その他の成分薬の拮抗用量範囲を出力するステップと、をさらに含む。
【００２３】
さらに、併用薬の薬効出力結果が相加である場合に、併用薬の薬効として相加を出力するステップの後に、処理方法は、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置する時に対応するある１つの目標成分薬の第３用量範囲を計算するステップと、第３用量範囲をある１つの目標成分薬の相加用量範囲として出力するステップと、をさらに含む。
【００２４】
さらに、ある１つの目標成分薬の相加用量範囲を出力した後、処理方法は、併用薬中のある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するステップと、併用関係に基づいて併用薬のうちのその他の成分薬の併用条件下での相加用量範囲を計算するステップと、その他の成分薬の相加用量範囲を出力するステップと、をさらに含む。
【００２５】
さらに、実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの位置関係を比較するステップは、ある１つの目標成分薬の特定の併用用量における、対応する併用薬の用量反応曲バンドの範囲内の予期相加効果の最小値及び最大値を取得するステップと、ある１つの目標成分薬の特定の併用用量における、対応する併用薬の実際用量反応関係曲線での実際効果値を取得するステップと、実際効果値と予期相加効果の最小値との第１比を計算するステップと、実際効果値と予期相加効果の最大値との第２比を計算するステップと、第１比及び第２比をそれぞれＣＩｄ１及びＣＩｄ２としてマークするステップと、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに１よりも大きければ、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置し、相乗併用であると確定するステップと、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに１よりも小さければ、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置し、拮抗併用であると確定するステップと、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２のうちの何れか一つが≧１又は≦１であれば、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置すると確定するステップと、を含む。
【００２６】
さらに、第１比及び第２比をそれぞれＣＩｄ１及びＣＩｄ２としてマークするステップの後に、処理方法は、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２を出力するステップをさらに含む。
【００２７】
さらに、実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの位置関係を比較するステップは、併用薬が用量反応曲バンドにおいて特定の効果を生じる時に対応するある１つの目標成分薬の用量の最小値及び最大値を取得するステップと、併用薬が実際用量反応関係曲線において特定の効果を生じる時に必要な実際併用用量を取得するステップと、実際併用用量と最小値との第３比を計算するステップと、実際併用用量と最大値との第４比を計算するステップと、第３比及び第４比をそれぞれＣＩｅ１及びＣＩｅ２としてマークするステップと、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２がともに１よりも小さければ、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置すると確定するステップと、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２がともに１よりも大きければ、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置すると確定するステップと、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２のうちの何れか一つが≧１又は≦１であれば、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置すると確定するステップと、を含む。
【００２８】
さらに、第３比及び第４比をそれぞれＣＩｅ１及びＣＩｅ２としてマークするステップの後に、処理方法は、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２を出力するステップをさらに含む。
【００２９】
本発明の他の一側面によれば、併用薬の薬効の処理装置であって、併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを取得するための第１取得モジュールであって、用量反応曲バンドが、複数本の当量用量反応曲線のうちの、最も外縁にある２本で囲まれてなり、当量用量反応曲線のそれぞれは、併用薬中のある１つの目標成分薬の用量を横軸とし、併用薬を任意の一つの成分薬に当量換算して得られた予期相加効果を縦軸として作成した曲線であり、当量換算は併用薬のうちの各成分薬の投薬順序に従って当量換算する第１取得モジュールと、併用薬の実際効果値が併用薬中のある１つの目標成分薬の用量に応じて変化された実際用量反応関係曲線を取得するための第２取得モジュールと、実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの位置関係を比較するための第１比較モジュールと、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置する場合に、併用薬の薬効として相乗を出力するための第１出力モジュールと、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置する場合に、併用薬の薬効として拮抗を出力するための第２出力モジュールと、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置する場合に、併用薬の薬効として相加を出力するための第３出力モジュールと、を備える併用薬の薬効の処理装置を提供する。
【００３０】
さらに、併用薬は、第１成分薬Ａ及び第２成分薬Ｂを含み、処理装置は、第１取得モジュールが併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを取得するステップの前に、複数本の当量用量反応曲線を作成するための当量用量反応曲線作成モジュールをさらに含み、当量用量反応曲線作成モジュールは、第１成分薬Ａの第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）を取得するための第１取得ユニットと、第２成分薬Ｂの第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）を取得するための第２取得ユニットと、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における第１成分薬Ａの併用用量Ａｍでの効果値ｆ（Ａｍ）を検索又は計算するための第１検索ユニットと、第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における効果値ｆ（Ａｍ）と同じである第２成分薬Ｂの効果値ｇ（Ｂｍ）が対応する当量用量値Ｂｍを検索又は計算するための第２検索ユニットと、第２成分薬Ｂの併用用量Ｂｎと当量用量Ｂｍとの合計用量Ｂｍ＋Ｂｎを計算するための第１計算ユニットと、第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における第２成分薬Ｂの用量が合計用量である時に対応する効果値ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を検索又は計算するための第３検索ユニットと、効果値ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換するための第１変換ユニットと、併用薬の予期相加効果が第１成分薬Ａの用量によって変化する第１当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を作成するための第１曲線作成ユニットと、第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における第２成分薬Ｂの併用用量Ｂｎでの効果値ｇ（Ｂｎ）を検索又は計算するための第４検索ユニットと、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における効果値ｇ（Ｂｎ）と同じである第１成分薬Ａの効果値ｆ（Ａｎ）に対応する当量用量値Ａｎを検索又は計算するための第５検索ユニットと、第１成分薬Ａの併用用量Ａｍと当量用量Ａｎとの合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）を計算するための第２計算ユニットと、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における第１成分薬Ａの用量が合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）である時に対応する効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を検索又は計算するための第６検索ユニットと、効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換するための第２変換ユニットと、併用薬の予期相加効果値が第１成分薬Ａの用量によって変化する第２当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を作成するための第２曲線作成ユニットと、を備える。
【００３１】
さらに、処理装置は、第１出力モジュールが併用薬の薬効として相乗を出力した後に、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置する時に対応するある１つの目標成分薬の第１用量範囲を計算するための第１計算モジュールと、第１用量範囲をある１つの目標成分薬の相乗用量範囲として出力するための第４出力モジュールと、をさらに備える。
【００３２】
さらに、処理装置は、第４出力モジュールが第１用量範囲をある１つの目標成分薬の相乗用量範囲として出力した後に、併用薬中のある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するための第３取得モジュールと、併用関係に基づいて、併用薬中のその他の成分薬の併用条件下での相乗用量範囲を計算するための第２計算モジュールと、その他の成分薬の相乗用量範囲を出力するための第５出力モジュールと、をさらに備える。
【００３３】
さらに、処理装置は、第２出力モジュールが併用薬の薬効を拮抗として出力した後に、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置する時に対応するある１つの目標成分薬の第２用量範囲を計算するための第３計算モジュールと、第２用量範囲をある１つの目標成分薬の拮抗用量範囲として出力するための第６出力モジュールと、をさらに備える。
【００３４】
さらに、処理装置は、第６出力モジュールが第２用量範囲をある１つの目標成分薬の拮抗用量範囲として出力した後に、併用薬中のある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するための第４取得モジュールと、併用関係に基づいて併用薬のうちのその他の成分薬の併用条件下での拮抗用量範囲を計算するための第４計算モジュールと、その他の成分薬の拮抗用量範囲を出力するための第７出力モジュールと、をさらに備える。
【００３５】
さらに、処理装置は、第３出力モジュールが併用薬の薬効として相加を出力した後に、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置する時に対応するある１つの目標成分薬の第３用量範囲を計算するための第５計算モジュールと、第３用量範囲をある１つの目標成分薬の相加用量範囲として出力するための第８出力モジュールと、をさらに備える。
【００３６】
さらに、処理装置は、第８出力モジュールが第３用量範囲をある１つの目標成分薬の相加用量範囲として出力した後に、併用薬中のある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するための第５取得モジュールと、併用関係に基づいて併用薬のうちのその他の成分薬の併用条件下での相加用量範囲を計算するための第６計算モジュールと、その他の成分薬の相加用量範囲を出力するための第９出力モジュールと、をさらに備える。
【００３７】
さらに、第１比較モジュールは、ある１つの目標成分薬の特定の併用用量における、対応する併用薬の用量反応曲バンドの範囲内の予期相加効果の最小値及び最大値を取得するための第１取得サブモジュールと、ある１つの目標成分薬の特定の併用用量における、対応する併用薬の実際用量反応関係曲線での実際効果値を取得するための第２取得サブモジュールと、実際効果値と予期相加効果の最小値との第１比を計算するための第１計算サブモジュールと、実際効果値と予期相加効果の最大値との第２比を計算するための第２計算サブモジュールと、第１比及び第２比をそれぞれＣＩｄ１及びＣＩｄ２としてマークするための第１マークサブモジュールと、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに１よりも大きい場合、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置すると確定するための第１確定サブモジュールと、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに１よりも小さい場合、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置すると確定するための第２確定サブモジュールと、当ＣＩｄ１及びＣＩｄ２のうちの何れか一つが≧１又は≦１である場合、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置すると確定するための第３確定サブモジュールと、を備える。
【００３８】
さらに、処理装置は、第１マークサブモジュールが第１比及び第２比をそれぞれＣＩｄ１及びＣＩｄ２としてマークした後に、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２を出力するための第１１出力モジュールをさらに備える。
【００３９】
さらに、第１比較モジュールは、併用薬が用量反応曲バンドにおいて特定の効果を生じる時に対応するある１つの目標成分薬の用量の最小値及び最大値を取得するための第３取得サブモジュールと、併用薬が実際用量反応関係曲線において特定の効果を生じる時に必要な実際併用用量を取得するための第４取得サブモジュールと、実際併用用量と最小値との第３比を計算するための第３計算サブモジュールと、実際併用用量と最大値との第４比を計算するための第４計算サブモジュールと、第３比及び第４比をそれぞれＣＩｅ１及びＣＩｅ２としてマークするための第２マークサブモジュールと、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２がともに１よりも小さい場合、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置すると確定するための第４確定サブモジュールと、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２がともに1よりも大きい場合、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置すると確定するための第５確定サブモジュールと、当ＣＩｅ１及びＣＩｅ２のうちの何れか一つが≧１又は≦１である場合、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置すると確定するための第６確定サブモジュールと、を備える。
【００４０】
さらに、処理装置は、第２マークサブモジュールが第３比及び第４比をそれぞれＣＩｅ１及びＣＩｅ２としてマークした後に、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２を出力するための第１２出力モジュールをさらに備える。
【００４１】
上記目的を実現するために、本発明の一側面によれば、記憶媒体を提供する。上記記憶媒体は、上記何れかの併用薬の薬効処理方法によって実行されるプログラムコードを格納するためのものである。
【００４２】
本発明のまた他の側面によれば、併用薬の薬効処理方法及び／又は装置に対応するプログラムコマンド及び／又はモジュールを記憶するためのメモリと、メモリ内に記憶されているプログラムコマンド及び／又はモジュールを実行することによって、各種の機能応用及びデータ処理を実行し、上記の併用薬の薬効処理方法を実現する１つ又は複数のプロセッサと、伝送装置と、を備えるコンピュータ端末を提供する。
【発明の効果】
【００４３】
本発明の技術手段を応用すれば、併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドに基づき、併用薬の実際用量反応曲線と対比し、そして、実際用量反応曲線と用量反応曲バンドとの位置関係によって併用薬の薬効を判断する。用量反応曲バンドが薬物の用量反応関係及び薬物併用時の薬効学の基本特徴に比較的適するので、この実施例の薬効処理方法は、複数の薬物を併用する時の投薬順序の違い及び異なる薬物用量反応関係の違いによる併用薬の薬効の影響を総合することにより、複数種類（２種類及び２種類以上）の薬物併用時の薬効を検出できるばかりでなく、定量的検出も実現できる。上記処理方法は、従来技術では、多剤併用時の薬効を精確に検出できない問題を解決するのみならず、検出によって得られる併用薬の薬効は、配合剤の開発、毒性学の研究及び環境評価に幅広く応用することができる。また、必要に応じて、さらに複数の薬物が異なる併用条件下で、相乗、相加及び拮抗を生じる用量の範囲、及び他の薬物併用に関連する指標を定量的に計算することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
本願の一部を構成する添付図面は、本発明に対する更なる理解を提供するためのものであり、本発明の模式的な実施例及びその説明は、本発明を解釈するためのものであり、それによって本発明を不当に限定するべきではない。図面において、
【図１】図１は本願の一好ましい実施例に係る併用薬の薬効処理方法の模式的なフローチャートを示す。
【図２】図２は本願の一好ましい実施例に係る併用薬の薬効処理装置の構造模式図を示す。
【図３Ａ】図３Ａはニトロヒドロキシ化合物（ＮＸ）単独薬の用量反応関係曲線を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂはパクリタキセル（ＴＸ）単独薬の用量反応関係曲線を示す。
【図３Ｃ】図３ＣはＮＸとＴＸとを一定の割合で組合せる場合の、組合せ群の実際薬効が薬物ＮＸの用量によって変化する用量反応関係曲線を示す。
【図３Ｄ】図３ＤはＮＸを異なる用量で、ＴＸを一定の用量で組合せる場合の、組合せ群の実際薬効が薬物ＮＸの用量によって変化する用量反応関係曲線を示す。
【図４】図４は本願の実施例１においてＮＸ＋ＴＸを一定の割合で組合せる場合に、組合せ群のＮＸの各用量レベルを横軸とし、各予期相加効果値を縦軸として作図して、予期相加効果の用量反応曲バンドのチャート及び実際用量反応関係曲線を構成することを示す。
【図５】図５は上記図４においてＮＸ＋ＴＸを一定の割合で組合せる場合に、ＮＸ＋ＴＸ併用の具体的併用用量点を複数増加し、組合せ群のＮＸの各用量レベルを横軸とし、各予期相加効果値及び実際効果値を縦軸として作図して、予期相加効果の用量反応曲バンド及び実際用量反応関係曲線を構成することを示す。
【図６】図６は上記図５において、ＥＤ５０薬効レベル線と予期相加効果との用量交差点をＡ及びＢとし、ＥＤ５０薬効レベル線と実際効果との用量交差点をＣとし、実際効果の用量交差点が予期相加効果の用量範囲点よりも大きく、用量反応曲バンドの下方に位置することを示す。
【図７】図７は本願実施例１においてＴＸを固定濃度で、ＮＸを異なる割合で組合せる場合に、組合せ群のＮＸの各用量レベルを横軸とし、各予期相加効果値を縦軸として作図して、予期相加効果の用量反応曲バンドのチャート及び実際用量反応関係曲線を構成することを示す。
【図８Ａ】図８Ａは単独薬であるエトポシド（Ａ）の用量反応関係曲線を示す。
【図８Ｂ】図８Ｂは単独薬であるビンクリスチン（Ｂ）の用量反応関係曲線を示す。
【図８Ｃ】図８Ｃは単独薬である５−フルオロウラシル（Ｃ）の用量反応関係曲線を示す。
【図８Ｄ】図８Ｄは薬物組合せ群におけるエトポシド（Ａ）の用量反応関係曲線を示す。
【図９Ａ】図９Ａは組合せ群のエトポシド（Ａ）の各用量レベルを横軸とし、３つの（Ａ＋Ｂ）＋Ｃ、（Ａ＋Ｃ）＋Ｂ、（Ｂ＋Ｃ）＋Ａの組合せの予期相加効果値及び実際効果値のデータを縦軸として作成した１２本の用量反応曲線及び実際用量反応曲線を示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは組合せ群のエトポシド（Ａ）の各用量レベルを横軸とし、３つの（Ａ＋Ｂ）＋Ｃ、（Ａ＋Ｃ）＋Ｂ、（Ｂ＋Ｃ）＋Ａの組合せの予期相加効果値及び実際効果値のデータを縦軸として作成した１２本の用量反応曲線のうちの最も外縁にある２本の曲線で囲まれてなる用量反応曲バンド及び実際用量反応曲線を示す。
【図１０】図１０は本発明の実施例２に係るＡ、Ｂ、Ｄの３つの薬の組合せ群の、一定の割合Ａ：Ｂ：Ｄ＝１２．５：２：４（μｇ／ｍｌ）での予期相加効果と実際効果との比較図を示す。
【図１１】図１１は本発明の実施例２に係るＡ、Ｃ、Ｄの３つの薬の組合せ群の、一定の割合Ａ：Ｃ：Ｄ＝１２．５：４５：４（μｇ/ｍｌ）での予期相加効果と実際効果との比較図を示す。
【図１２】図１２は本発明の実施例２に係るＢ、Ｃ、Ｄの３つの薬の組合せ群を一定の割合Ｂ：Ｃ：Ｄ＝２：４５：４（μｇ/ｍｌ）で併用する場合の予期相加効果と実際効果との比較図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
矛盾しない限り、本願における実施例及び実施例における特徴は、互いに組合せることができることを説明しておく。以下に、実施例を参照して本発明を詳しく説明する。
【００４６】
当業者が本願の方案をよりよく理解するために、以下に、本願実施例の図面を参照して、本願実施例における技術手段を明白、全面的に説明する。勿論、記載される実施例は、本願の一部の実施例に過ぎず、全ての実施例ではない。本願における実施例に基づいて、当業者が創造的な労働をせずに得られる全ての他の実施例は、いずれも本願の保護範囲に属するべきである。
【００４７】
説明しておくべきことは、本願の明細書、特許請求の範囲及び上記図面における用語「第１」、「第２」等は、類似する対象を区別するためのものであり、特定の順序又は前後の順序を表すものではない。このように使われるデータは、場合によって互換することができ、ここで記載される本願の実施例を、ここで図示又は記載される以外の順序で実施することができることを理解すべきである。なお、用語「含む」、「有する」及びそれらの全ての変形も、非排他的に含むことを包含することを意図し、例えば、一連のステップ又はユニットを含むプロセス、方法、システム、製品又はデバイスは、これらのステップ又はユニット全体を明白に列挙する必要がなく、明白に列挙されなかった、又はこれらのプロセス、方法、製品又はデバイスに固有な他のステップ又はユニットを含んでもよい。
【００４８】
図面のフローチャートで示されるステップは、例えばコンピュータが実行可能なコマンドのコンピュータシステム又はソフトウェアにて実行することができる。また、フローチャートでロジック順序が示されたが、場合によって、示される又は記載されるステップをここの順序と異なる順序で実行することができる。
【００４９】
本願実施例にて提供される方法は、モバイル端末、コンピュータ端末又は類似する演算装置によって実行することができる。
【００５０】
任意に、本実施例において、上記多剤併用時の薬効検出方法は、ネットワーク環境に応用できる。本実施例において、上記多剤併用時の薬効検出方法は、端末及びサーバによって構成されるハードウェアネットワーク環境に応用できる。端末は、ネットワークを介してサーバに接続される。上記ネットワークは、ワイドエリアネットワークや、メトロポリタンエリアネットワーク、ローカルエリアネットワークを含むが、それらに限定されない。本発明の実施例において、上記の端末は、モバイル端末、パーソナルコンピュータであってもよく、具体的に、端末は、スマートフォン、タブレットＰＣ、ＰＤＡ等の端末であってもよい。
【００５１】
上記実行環境において、本願は、図１に示す併用薬の薬効の処理方法を提供する。図１は、本願実施例に係る併用薬の薬効の処理方法のフローチャートである。
【００５２】
図１に示すように、該処理方法は以下のステップを含む。
ステップＳ２０２：併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを取得し、用量反応曲バンドが、複数本の当量用量反応曲線のうちの、最も外縁の２本で囲まれてなり、当量用量反応曲線のそれぞれは、併用薬中のある１つの目標成分薬の用量を横軸とし、併用薬を任意の一つの成分薬に当量換算して得られた予期相加効果を縦軸として作成した曲線であり、当量換算は、取得した併用薬における各成分薬の投薬順序に従って当量換算する。
ステップＳ２０４：併用薬の実際効果値が併用薬中のある１つの目標成分薬の用量に応じて変化された実際用量反応関係曲線を取得する。
ステップＳ２０６：実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの位置関係を比較する。
ステップＳ２０８：実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置する場合に、併用薬の薬効として相乗を出力し、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置する場合に、併用薬の薬効として拮抗を出力し、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置する場合に、併用薬の薬効として相加を出力する。
【００５３】
また、取得した併用薬のうちの各成分薬の投薬順序に、各成分薬の併用用量又は濃度、及び各成分薬の用量反応関係曲線が含まれる。
【００５４】
併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドに基づき、併用薬の実際用量反応曲線と対比し、そして、実際用量反応曲線と用量反応曲バンドとの位置関係によって併用薬の薬効を判断する。用量反応曲バンドが薬物の用量反応関係及び薬物併用時の薬効学の基本特徴に比較的適するので、この実施例の薬効処理方法は、複数の薬物を併用する時の投薬順序の違い及び異なる薬物用量反応関係の違いによる併用薬の薬効の影響を総合することにより、複数種類（２種類及び２種類以上）の薬物併用時の薬効を検出できるばかりでなく、定量的検出も実現できる。上記処理方法は、従来技術では、多剤併用時の薬効を精確に検出できない問題を解決するのみならず、検出によって得られる併用薬の薬効は、配合剤の開発、毒性学の研究及び環境評価に幅広く応用することができる。また、必要に応じて、さらに複数の薬物が異なる併用条件下で、相乗、相加及び拮抗を生じる用量の範囲、及び他の薬物併用に関連する指標（例えば、組合せ指数ＣＩｄ及びＣＩｅ）を定量的に計算することができる。
【００５５】
具体的に、併用薬のうちの各成分薬の用量反応関係曲線を取得した後、当量換算の原則により、併用薬の予期相加効果を、各成分薬の予期相加効果に当量換算し、そして、各併用薬の予期相加効果がある１つの目標成分薬の用量によって変化される当量用量反応曲線を作成する。次いで、複数本の当量用量反応曲線のうちの最も外縁にある２本で囲まれてなる曲バンド域を取得することによって、併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを得る。同時に、上記用量反応曲バンドを取得した後等に、併用薬の実際効果値が併用薬中のある１つの目標成分薬の用量に応じて変化された実際用量反応関係曲線を取得する。次いで、用量反応曲バンドと実際用量反応曲線との間の位置関係を比較し、実際用量反応曲線が用量反応曲バンドの上方、下方又は範囲内に位置するかによって、対応的に、併用薬の薬効として相乗、拮抗又は相加を出力する。
【００５６】
上記実施例において、併用薬の種の数及び成分薬の組合せ順序の違いに基づいて、併用薬の予期相加効果をそれぞれ各々の成分薬の当量用量反応曲線に当量換算することによって、得られる併用薬の予期相加効果の用量反応曲線は、いずれも各々の成分薬自身の用量反応曲線と同じであるようにされる。相加効果は、ゼロ相互作用であるので、複数の薬物が同時に生体組織におけるそれぞれの薬効実行単位に曝される場合に、薬効が作用を発揮する前後順序はランダムである。そのため、併用薬の予期相加効果は、全ての薬効実行単位の効果の合計である。一つの薬効実行単位が表す薬効発揮順序は、第1成分薬Ａが効果を発揮した上で、ＢがＢ自身の用量反応曲線に従って自身の用量の効果を発揮する。他の一つの薬効実行単位では、第２成分薬Ｂが効果を発揮した上で、ＡがＡ自身の用量反応曲線に従って自身の用量の効果を発揮する可能性がある。公式で示すと、下記数式（１）のようになる。
【数１】
0006574522.tif 000002
【００５７】
ただし、Ｌｏ＝Ｌｏｗ、Ｈｉ＝Ｈｉｇｈであり、下記数式（２）は数の集合内単位の関数値であり、低（Ｌｏｗ）から高（Ｈｉｇｈ）への順序で配列する必要があり、Ｂｎ及びＡｎは当量用量であり、Ａｍ及びＢｍは当量用量である。
【数２】
0006574522.tif 000003
【００５８】
したがって、２つの薬をある確定した用量で併用する時に（Ａｍ及びＢｎ）、予期相加効果値は一つの範囲、即ち数の集合である。２つの予期相加効果値は、この集合の境界値であり、それぞれ全ての薬効実行単位が１００％のＡｍ→Ｂｎであることと、１００％のＢｎ→Ａｍであることとを表し、その間の数値範囲は異なる割合のＡｍ→Ｂｎ及びＢｎ→Ａｍ薬効実行単位の薬効の累積和である。予期相加効果値は、従来技術のような直線ではなく、この数の集合の範囲内に用量反応曲バンドの関係とより一致する。
【００５９】
任意に、併用薬は、第１成分薬Ａ及び第２成分薬Ｂを含み、併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを取得するステップの前に、処理方法は、複数本の当量用量反応曲線を作成するステップをさらに含み、複数本の当量用量反応曲線を作成するステップは、第１成分薬Ａの第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）を取得するステップと、第２成分薬Ｂの第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）を取得するステップと、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における第１成分薬Ａの併用用量Ａｍでの効果値ｆ（Ａｍ）を検索又は計算するステップと、第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における効果値ｆ（Ａｍ）と同じである第２成分薬Ｂの効果値ｇ（Ｂｍ）が対応する当量用量値Ｂｍを検索又は計算するステップと、第２成分薬Ｂの併用用量Ｂｎと当量用量Ｂｍとの合計用量（Ｂｎ＋Ｂｍ）を計算するステップと、第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における第２成分薬Ｂの用量が合計用量（Ｂｎ＋Ｂｍ）である時に対応する効果値ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を検索又は計算するステップと、効果値ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換するステップと、併用薬の予期相加効果値が第１成分薬Ａの用量によって変化する第１当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を作成するステップと、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における効果値ｇ（Ｂｎ）と同じである第１成分薬Ａの効果値ｆ（Ａｎ）が対応する当量用量値Ａｎを検索又は計算するステップと、第１成分薬Ａの併用用量Ａｍと当量用量Ａｎとの合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）を計算するステップと、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における第１成分薬Ａの用量が合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）である時に対応する効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を検索又は計算するステップと、効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換するステップと、併用薬の予期相加効果値が第１成分薬Ａの用量によって変化する第２当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を作成するステップと、を含む。
【００６０】
上記当量用量反応曲線を作成するプロセスは、第１成分薬Ａの併用用量により生じる効果を第２成分薬Ｂに当量換算し、即ち、併用薬の予期相加効果を、第２成分薬Ｂの合計用量に対応する効果値に当量換算する。同様に、第２成分薬Ｂの併用用量により生じる効果を第１成分薬Ａに当量換算する場合に、上記ステップを繰返すことによって、作成した当量用量反応曲線は、第２成分薬Ｂの併用用量により生じる効果を第１成分薬Ａに当量換算し、併用薬の予期相加効果を第１成分薬Ａの合計用量に対応する効果値に当量換算したものとする。２つの薬物を併用する時の投薬順序も、Ａを使用してからＢを使用する、又はＢを使用してからＡを使用すると、違うパターンがあるので、併用薬の予期相加効果の当量用量反応曲線は上記のように２本ある。このように、上記２本の当量用量反応曲線で囲まれてなる用量反応曲バンドは、２つの薬を併用する時の予期相加効果の用量反応曲バンドである。
【００６１】
上記２つの薬を併用する予期相加効果の当量用量反応曲線を作成するステップと同様に、３つの薬を併用する予期相加効果は、任意２つの薬の相加効果を基に、３番目の薬物が自身の用量反応曲線に沿って自身の用量に達する時の薬効である。即ち、該併用薬の予期相加効果を３番目の薬物の用量反応曲線に当量用量の換算した後に、この当量用量と３番目の薬物用量とを併せ、３番目の薬物の用量反応関係関数に従って得られた関数値は、３つの薬を併用する予期相加効果値である。逆も同様に、一つの薬物効果に基づいて、任意に相加する他の２つの薬が自身の相加効果の用量反応曲線において自身の用量に達する時の薬効レベルである。ここで、任意２つの薬の相加効果は、上記した併用薬が第１成分薬Ａ及び第２成分薬Ｂの２つの薬を含む場合に得られる予期相加効果曲バンドである。つまり、３つの薬を併用する予期相加効果は、任意２つの薬をその併用用量に応じてそのうちの一つの成分薬に変換する時の当量用量反応曲線を基に、３番目の薬物が自身の用量反応曲線に沿って自身の用量に達する時の薬効レベルである。逆も同様である。
【００６２】
薬物ａ、薬物ｂ及び薬物ｃは、３つの異なる投薬順序の組合せがあり、それぞれ（ａ＋ｂ）＋ｃ、（ａ＋ｃ）＋ｂ、（ｂ＋ｃ）＋ａである。各投薬順序の組合せについて、上記第１成分薬Ａ及び第２成分薬Ｂの当量換算原則に従って、第１成分薬を薬物（ａ＋ｂ）、（ａ＋ｃ）及び（ｂ＋ｃ）に更新すると、（ａ＋ｂ）＋ｃの順序の組合せの予期相加効果として、（ａ＋ｂ）をｃの当量用量反応曲線に当量換算してもよいし、（ａ＋ｂ）の当量用量反応曲線に当量換算してもよい。また、（ａ＋ｂ）の当量用量反応曲線は、さらにａの当量用量反応曲線に当量換算してもよいし、ｂの当量用量反応曲線に当量換算してもよい。よって、（ａ＋ｂ）＋ｃの併用薬の予期相加効果は、当量用量反応曲線が４本ある。上記用薬組合せの違いによって、上記当量用量反応曲線を作成するプロセスを繰返すと、１２本の当量用量反応曲線を得る。そのうちの最も外縁にある２本で囲まれてなる曲バンドは、３つの薬を併用する予期相加効果の用量反応曲バンドである。
【００６３】
上記の２つの薬の併用及び３つの薬の併用時の予期相加効果の当量用量反応曲線を作成するステップと同様に、４つの薬を併用する時の予期相加効果の計算は、２つのケースの合計である。１）任意３つの薬の相加効果を基に、４番目の成分薬が自身の用量反応曲線に沿って自身の用量に達する時の薬効レベルである。即ち、該併用薬の予期相加効果を４番目の成分薬の用量反応曲線に当量用量の換算した後に、この当量用量と４番目の成分薬の用量とを併せ、４番目の成分薬の用量反応関係関数に従って得られた関数値は、４つの薬を併用する予期相加効果値である。逆も同様に、一つの薬物効果に基づいて、任意に相加する３つの薬が自身の相加効果の用量反応曲線において自身の用量に達する時の薬効レベルである。２）任意２つの薬の相加効果に基づいて、他の２つの薬のコンビネーションが自身の用量反応曲バンドにおいて達する自身の薬効レベルであり、当量換算原則は上記と同様である。
【００６４】
５つ、６つ、・・・ｎ種の薬物を併用する場合に、併用する薬の種類の違い、形成される薬物の組合せの数、及び薬物の組合せ順序の違いによって、上記の当量用量反応曲線の作成ステップを繰り返して実行し、逐次反複するだけで、全ての当量用量反応曲線を作成することができる。そして、全ての当量用量反応曲線のうちの最も外縁の曲線で囲まれてなる曲バンドを取得することで、多剤併用の予期相加効果の用量反応曲バンドを得ることができる。
【００６５】
以上から分かるように、併用薬が２種類、３種類、４種類、ひいてはｎ種類であっても、その当量用量反応曲線の作成ステップには、いずれも２つの薬の間の相互な当量換算によって当量用量反応曲線を作成するステップが含まれるので、上記実施例に記載された当量用量反応曲線の作成ステップは、全ての２種類以上の併用薬の当量用量反応曲線の作成が共有するステップを包含する。よって、ｎ（ｎ≧２）種の併用薬予期相加効果の用量反応曲バンドを取得する時の、上記の当量用量反応曲線の作成を利用するステップは、いずれも本願の範囲内に入る。
【００６６】
任意に、併用薬の薬効出力結果が相乗である場合に、併用薬の薬効として相乗を出力するステップの後に、上記処理方法は、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置する時に対応するある１つの目標成分薬の第１用量範囲を計算するステップと、第１用量範囲をある１つの目標成分薬の相乗用量範囲として出力するステップと、をさらに含む。
【００６７】
具体的に、実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの関数関係によって、ある１つの目標成分薬の実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの交点における用量を算出することができ、該用量によって、交点上方に位置する相乗効果に対応する第１用量範囲を算出することができる。
【００６８】
任意に、ある１つの目標成分薬の相乗用量範囲を出力した後に、上記処理方法は、併用薬中のある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するステップと、併用関係に基づいて、併用薬のうちのその他の成分薬の併用条件下での相乗用量範囲を計算するステップと、その他の成分薬の相乗用量範囲を出力するステップと、をさらに含む。
【００６９】
具体的に、併用薬中のある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するには、先に取得した併用薬中の各成分薬の併用関係によって得ることができる。例えば、併用薬がＡ、Ｂ及びＣの３つある場合に、３種の薬を一定の割合であるＡ：Ｂ：Ｃ＝２：２：５（μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ）で併用し、Ａを目標成分薬とすると、３種の薬物を併用する予期相加効果曲バンドと実際用量反応関係曲線とが交わる位置での用量によって、併用薬の薬効が相乗である場合の、Ａ成分薬の相乗用量範囲を算出することができる。また、Ａ成分薬とＢ成分薬が１：１の配合比率関係にあることから、Ｂ成分薬の相乗用量範囲を得ることができる。同様に、Ａ成分薬とＣ成分薬が２：５の配合比率関係にあることから、Ｃ成分薬の相乗用量範囲を得ることができる。
【００７０】
同様に、併用薬を他の併用条件で併用する場合に、具体的な併用条件の違いに応じて、その他の成分薬の相乗用量範囲を得ることができる。例えば、Ａ及びＢの２つの薬を併用する場合に、一定な１ｎｇ／ｍｌ濃度のＡと、異なる濃度（μｇ／ｍｌ）のＢ薬μｇ／ｍｌとを併用すると、目標薬物であるＢの相乗用量範囲を算出した時に、Ａ成分薬の相乗用量範囲は併用された一定の用量である。
【００７１】
各組成の相乗用量範囲を得ると、得られる各組成の相乗用量範囲を加算することによって、併用薬の薬効が相乗な相乗用量範囲を得ることができる。実際の応用において、配合剤の開発、毒性学の研究及び環境評価の要求に応じて、上記目標薬物の相乗用量範囲及び関連する用量組合せ指数及び／又は効果組合せ指数を得ることも可能である。
【００７２】
任意に、併用薬の薬効出力結果が拮抗である場合に、併用薬の薬効として拮抗を出力するステップの後に、上記処理方法は、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置する時に対応するある１つの目標成分薬の第２用量範囲を計算するステップと、第２用量範囲をある１つの目標成分薬の拮抗用量範囲として出力するステップと、をさらに含む。
【００７３】
具体的に、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置する時に対応するある１つの目標成分薬の第２用量範囲を計算する計算方法として、実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの交差位置に対応する用量から、効果が該用量反応の下方に位置する用量の範囲を、ある１つの目標成分薬の拮抗用量範囲として得ることもできる。実際の応用において、配合剤の開発、毒性学の研究及び環境評価の要求に応じて、標薬物の拮抗用量範囲を得ることも可能である。
【００７４】
任意に、ある１つの目標成分薬の拮抗用量範囲を出力した後に、該処理方法は、併用薬中のある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するステップと、併用関係に基づいて併用薬のうちその他の成分薬の併用条件下での拮抗用量範囲を計算するステップと、その他の成分薬の拮抗用量範囲を出力するステップと、をさらに含む。
【００７５】
他の組成の拮抗用量範囲は、相乗用量範囲の計算方法と同様に、併用薬のうちの各成分薬の間の併用関係に基づいて、ある１つの目標成分薬の拮抗用量範囲を得てから、上記相乗用量範囲と同じ計算方法に従ってその他の成分薬の拮抗用量範囲を得る。
【００７６】
任意に、併用薬の薬効出力結果が相加である場合に、併用薬の薬効として相加を出力するステップの後に、処理方法は、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置する時に対応するある１つの目標成分薬の第３用量範囲を計算するステップと、第３用量範囲をある１つの目標成分薬の相加用量範囲として出力するステップと、をさらに含む。
【００７７】
ある１つの目標成分薬の相加用量範囲は、その相乗用量範囲の計算方法と同様に、実際用量反応曲線と用量反応曲バンドとの交点は、併用薬が相加効果である時の該ある１つの目標成分薬の最小用量及び最大用量であり、２つの用量の間の用量は相加効果の用量範囲である。
【００７８】
任意に、ある１つの目標成分薬の相加用量範囲を出力した後、処理方法は、併用薬中のある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するステップと、併用関係に基づいて併用薬のうちその他の成分薬の併用条件下での相加用量範囲を計算するステップと、その他の成分薬の相加用量範囲を出力するステップと、をさらに含む。
【００７９】
その他の成分薬の相加用量範囲は、相乗用量範囲の計算方法と同様に、併用薬のうちの各成分薬の間の併用関係に基づいて、上記ある１つの目標成分薬の相加用量範囲を得た後に、上記相乗用量範囲と同じ計算方法に従ってその他の成分薬の相加用量範囲を得る。
【００８０】
任意に、併用薬が第１成分薬Ａ及び第２成分薬Ｂを含む場合に、上記のある１つの目標成分薬の相加用量範囲の計算は、上記に記載される実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの交点における用量から計算する以外に、以下のステップを実行することによって実現することもできる。
【００８１】
上記合計用量（Ｂｎ＋Ｂｍ）の変化数値を横軸とし、併用薬実際効果値及び予期相加効果値をそれぞれ縦軸として、第１合併用量実際効果曲線Ｙ’（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）及び第1合併用量予期相加効果曲線Ｙ’’（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｐ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を作成する。
【００８２】
上記第１合併用量実際効果曲線Ｙ’（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）及び第１合併用量予期相加効果曲線Ｙ’’（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｐ（Ｂｎ＋Ｂｍ）の交点に対応する効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）１を計算する。
【００８３】
併用薬実際効果値が第１成分薬Ａの用量によって変化する実際用量反応関係曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｈ（ｍ）を取得する。
【００８４】
上記実際用量反応関係曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｈ（ｍ）において、上記効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）１が対応する第１成分薬Ａの併用用量Ａｍ１を計算する。
【００８５】
上記合計用量（Ａｎ＋Ａｍ）の変化数値を横軸とし、併用薬実際効果値及び予期相加効果値をそれぞれ縦軸として、第２合併用量実際効果曲線Ｙ’（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）及び第２合併用量予期相加効果曲線Ｙ’’（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｑ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を作成する。
【００８６】
上記第２合併用量実際効果曲線Ｙ’（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）及び第２合併用量予期相加効果曲線Ｙ’’（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｑ（Ｂｎ＋Ｂｍ）の交点に対応する効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）２を計算する。
【００８７】
上記実際用量反応関係曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｈ（ｍ）において、上記効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）２が対応する第１成分薬Ａの併用用量Ａｍ２を計算する。
【００８８】
上記併用用量Ａｍ１と併用用量Ａｍ２の間の用量を、併用薬の薬効が相加効果である時の第１成分薬Ａの用量範囲とする。
【００８９】
第１成分薬Ａと第２成分薬Ｂの間の併用関係によって、併用薬の薬効が相加効果である時に第２成分薬Ｂの用量範囲を計算する。
【００９０】
上記相加効果の場合の各組成間の用量範囲の計算方法は、３種類及び３種類以上の成分薬の併用に同様に適用できる。併用薬の種類が２種類以上の場合に、上記ステップによって複数の第１成分薬Ａの併用用量Ａｍ１及びＡｍ２の相加効果用量値からなるような集合を得ることができ、該集合から、最小値及び最大値を２種類以上の併用薬相加効果の用量範囲として選択する。同様に、他の組成の相加効果用量範囲は、併用条件によって算出することができる。この方法は、相加効果用量範囲の計算にとってより便利である。
【００９１】
任意に、実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの位置関係を比較するステップは、ある１つの目標成分薬の特定の併用用量における、対応する併用薬の用量反応曲バンドの範囲内の予期相加効果の最小値及び最大値を取得するステップと、ある１つの目標成分薬の特定の併用用量における、対応する併用薬の実際用量反応関係曲線での実際効果値を取得するステップと、実際効果値と予期相加効果の最小値との第１比を計算するステップと、実際効果値と予期相加効果の最大値との第２比を計算するステップと、第１比及び第２比をそれぞれＣＩｄ１及びＣＩｄ２としてマークするステップと、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに１よりも大きければ、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置すると確定するステップと、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに１よりも小さければ、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置すると確定するステップと、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２のうち何れか一つが≧１又は≦１であれば、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置すると確定するステップと、を含む。
【００９２】
上記実施例によれば、所定の用量で、異なる効果値レベルでの実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの間の位置関係を判断するに便利である。同じ用量とする場合に、実際用量反応関係曲線上の対応する効果値を用量反応曲バンド上の対応する予期相加効果の最小値及び最大値とそれぞれに比較すると、用量に基づく組合せ指数ＣＩｄ１及びＣＩｄ２を得る。また、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに１よりも大きいことにより、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置すると判断でき、ともに１よりも小さいことにより、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置すると判断でき、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２のうち何れか一つが≧１であり、又はＣＩｄ１及びＣＩｄ２のうち何れか一つが≦１であることにより、そのうちの一つの実際効果値が予期相加効果の用量反応曲バンドに位置し、相加効果であることを示す。
【００９３】
任意に、第１比及び第２比をそれぞれＣＩｄ１及びＣＩｄ２としてマークするステップの後に、上記処理方法は、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２を出力するステップをさらに含む。このステップによって、実際配合剤の開発、毒性学の研究及び環境評価への応用において、実際の薬物の併用状況によって、用量組合せ指数を得る。
【００９４】
任意に、実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの位置関係を比較するステップは、併用薬が用量反応曲バンドにおいて特定の効果を生じる時に対応するある1つの目標成分薬の用量の最小値及び最大値を取得するステップと、併用薬が実際用量反応関係曲線において特定の効果を生じる時に必要な実際併用用量を取得するステップと、実際併用用量と最小値との第３比を計算するステップと、実際併用用量と最大値との第４比を計算するステップと、第３比及び第４比をそれぞれＣＩｅ１及びＣＩｅ２としてマークするステップと、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２がともに１よりも小さければ、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置すると確定するステップと、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２がともに１よりも大きければ、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置すると確定するステップと、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２のうち何れか一つが≧１又は≦１であれば、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置すると確定するステップと、を含んでもよい。
【００９５】
上記実施例によれば、所定の薬効レベルで、異なる用量範囲内の実際用量反応曲線と用量反応曲バンドとの間の位置関係を比較することに便利である。特定の薬効値、例えばＥＤ５０とする場合に、併用薬の用量反応関係曲バンドにおける縦軸が５０である箇所に、横軸に平行する直線を引き、用量反応曲バンド及び実際用量反応曲線とＡ、Ｂ及びＣの三点でそれぞれに交差することにより、Ａ、Ｂ及びＣの三点が対応する横軸の数値を得て、仮に、それぞれに１．０１２、１．３２１及び１．４５０とする。つまり、薬効ＥＤ５０で、ある1つの目標成分薬の予期相加効果の用量の最小値が１．０１２であり、最大値が１．３２１であり、実際効果の用量が１．４５０である。ＣＩｅ１＝１．４５０／１．０１２＞１、ＣＩｅ２＝１．４５０／１．３２１＞１であることから、同じ薬効を生じる時に、実際に必要なある1つの目標成分薬の用量が予期される必要用量よりも大きいので、該効果値において、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置し、薬効が拮抗であることを示す。同様に、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２が１よりも小さければ、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置すると確定し、１よりも大きければ、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置すると確定し、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２≧１であれば、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置すると確定する。
【００９６】
上記実施例の位置関係比較方法は、用量反応曲バンドに基づくものであるので、同じ用量条件又はある１つの所定の薬効レベルで、用量反応曲バンドにおける予期相加効果との間の２つの効果値又は２つの用量値によって、併用薬の組合せ指数から併用薬の薬効をより精確に、定量的に検出することができる。例えば、ＣＩｅ１＜１且つＣＩｅ２＜１である場合に、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置し、併用薬の薬効が相乗に属すと確定する。ＣＩｅ１及びＣＩｅ２の具体的数値が１から離れるほどに、併用薬の相乗が強くなることを示す。ＣＩｅ１及びＣＩｅ２の具体的数値が１に近接するほどに、併用薬の相乗効果が弱くなることを示す。よって、併用薬の薬効レベルを定量的に検出することができる。
【００９７】
任意に、第３比及び第４比をそれぞれＣＩｅ１及びＣＩｅ２としてマークするステップの後に、上記処理方法は、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２を出力するステップをさらに含むことを特徴とする。実際の応用中の配合剤の開発、毒性学の研究及び環境評価の要求に応じて、効果組合せ指数を得ることができる。
【００９８】
なお、前述の各方法実施例について、記載の便宜上、一連の動作の組合せとして表現したが、当業者であれば、本願は、ここに記載される動作の順序によって制限されず、本願によって、いくつかのステップは、他の順序で又は同時に行うこともできることが分かるはずである。また、当業者でれば、明細書に記載される実施例は、いずれも好ましい実施例であり、それらに関連する動作は、必ずしも本願にとって必須なものであるとは限らないことが分かるはずである。
【００９９】
以上の実施形態の記載により、当業者は、上記実施例の併用薬の薬効の処理方法がソフトウェアと必要な通用ハードウェアプラットフォームによって実現することができ、勿論、ハードウェアによって実現してもよいが、大抵の場合に、前者の方がより好ましい実施形態であることがよく分かるはずでる。このような知見から、本願の技術手段は、実質的に、或いは、従来技術に対して貢献する部分は、ソフトウェア製品の形で実現することができる。このコンピュータソフトウェア製品は、記憶媒体（例えばＲＯＭ／ＲＡＭ、磁気ディスク、光ディスク）に記憶され、端末デバイス（例えば、携帯電話、コンピュータ、サーバ、又はネットワークデバイス等）に、本願の各実施例に記載される方法を実行させるための複数のコマンドを含む。
【０１００】
本願の実施例によれば、併用薬の薬効の処理装置をさらに提供する。図２に示すように、該処理装置は、第１取得モジュール１０、第２取得モジュール３０、第１比較モジュール５０、第１出力モジュール７１、第２出力モジュール７３及び第３出力モジュール７５を備える。
【０１０１】
第１取得モジュール１０は、併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを取得するためのものである。用量反応曲バンドが、複数本の当量用量反応曲線のうち、最も外縁の２本で囲まれてなり、当量用量反応曲線のそれぞれは、併用薬中のある１つの目標成分薬の用量を横軸とし、併用薬を任意の一つの成分薬に当量換算して得られた予期相加効果を縦軸として作成した曲線である。当量換算は併用薬のうち各成分薬の投薬順序に従って当量換算する。
【０１０２】
第２取得モジュール３０は、併用薬の実際効果値が併用薬のうちのある１つの目標成分薬の用量に応じて変化された実際用量反応関係曲線を取得するためのものである。
【０１０３】
第１比較モジュール５０は、実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの位置関係を比較するためのものである。
【０１０４】
第１出力モジュール７１は、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置する場合に、併用薬の薬効として相乗を出力するためのものである。
【０１０５】
第２出力モジュール７３は、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置する場合に、併用薬の薬効として拮抗を出力するためのものである。
【０１０６】
第３出力モジュール７５は、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置する場合に、併用薬の薬効として相加を出力するためのものである。
【０１０７】
本願の上記実施例方案において、第１取得モジュール及び第２取得モジュールによって、併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンド及び実際用量反応関係曲線をそれぞれ取得した後に、第１比較モジュールによって実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドの位置関係を比較することによって、比較結果を得る。最後に、比較結果の違いによって、第１出力モジュール、第２出力モジュール又は第３出力モジュールによって併用薬の薬効の違いをそれぞれに出力する。
【０１０８】
上記実施例方案において、併用薬の用量反応曲バンドは、数学関数によって併用薬の予期相加効果を示すことができるだけでなく、該用量反応曲バンドは、薬物の用量反応関係及び多剤併用時の薬効学の特徴に適している。さらに、用量反応曲バンドは、薬効を発揮する順序の併用薬の薬効に対する影響及び薬効実行単位が併用薬のうちの各成分薬を実行する前後順序の最終併用薬の薬効に対する影響を総合した。したがって、併用薬の用量反応曲バンドと実際用量反応関係曲線の間の位置関係を利用して比較することによって、併用薬の薬効を精確に得ることができるばかりでなく、併用薬に関連する各種の指標を得ることもできる。
【０１０９】
具体的に、第１取得モジュールが併用薬のうちの各成分薬の用量反応関係曲線を取得した後、当量換算の原則により、併用薬の予期相加効果を、各成分薬の予期相加効果に当量換算し、そして、各併用薬の予期相加効果がある１つの目標成分薬の用量によって変化される当量用量反応曲線を作成する。次いで、複数本の当量用量反応曲線のうちの最も外縁にある２本で囲まれてなる曲バンドを取得することによって、併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを得る。同時に、第２取得モジュールが併用薬の実際効果値が併用薬中のある１つの目標成分薬の用量に応じて変化された実際用量反応関係曲線を取得した後に、第１比較モジュールによって、用量反応曲バンドと実際用量反応曲線との間の位置関係を比較するステップを実行する。最後に、実際用量反応曲線が用量反応曲バンドの上方、下方又は範囲内に位置するかによって、対応的に、第１出力モジュール、第２出力モジュール又は第３出力モジュールによって、併用薬の薬効として相乗、拮抗又は相加をそれぞれに出力する。
【０１１０】
上記実施例において、併用薬の種の数及び成分薬の組合せ順序の違いに基づいて、併用薬の予期相加効果をそれぞれ各々の成分薬の当量用量反応曲線に当量換算することによって、得られる併用薬の予期相加効果の用量反応曲線は、いずれも各々の成分薬自身の用量反応曲線と同じであるようにされる。相加効果は、ゼロ相互作用であるため、複数の薬物が同時に生体組織におけるそれぞれの薬効実行単位に曝される場合に、薬効が作用を発揮する前後順序はランダムである。そのため、併用薬の予期相加効果は、全ての薬効実行単位の効果の合計である。一つの薬効実行単位が表す薬効発揮順序は、第１成分薬Ａが効果を発揮した上で、ＢがＢ自身の用量反応曲線に従って自身の用量の効果を発揮する。また、もう一つの薬効実行単位では、第２成分薬Ｂが効果を発揮した上で、ＡがＡ自身の用量反応曲線に従って自身の用量の効果を発揮する可能性がある。
【０１１１】
したがって、２つの薬をある確定した用量で併用する時に（Ａｍ及びＢｎ）、予期相加効果値は一つの範囲、即ち数の集合である。２つの予期相加効果値は、この集合の境界値であり、それぞれ全ての薬効実行単位が１００％のＡｍ→Ｂｎであることと、１００％のＢｎ→Ａｍであることとを表し、その間の数値範囲は異なる割合でのＡｍ→Ｂｎ及びＢｎ→Ａｍ薬効実行単位の薬効の累積和である。予期相加効果値は、従来技術のような直線ではなく、この集合の範囲内に用量反応曲バンドの関係とより一致する。
【０１１２】
第１取得モジュールにおいて、用量反応曲バンドの取得プロセスは、複数本の当量用量反応曲線を作成することによって形成することができ、当量用量反応曲線の作成は、当量用量反応曲線作成モジュールによって実現することができる。
【０１１３】
任意に、併用薬は、第１成分薬Ａ及び第２成分薬Ｂを含み、上記処理装置は、第１取得モジュールが併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを取得するステップの前に、複数本の当量用量反応曲線を作成するための当量用量反応曲線作成モジュールをさらに含む。当量用量反応曲線作成モジュールは、第１取得ユニット、第２取得ユニット、第１検索ユニット、第２検索ユニット、第１計算ユニット、第３検索ユニット、第１変換ユニット、第１曲線作成ユニット、第４検索ユニット、第５検索ユニット、第２計算ユニット、第６検索ユニット、第２変換ユニット及び第２曲線作成ユニットを備える。ここで、第１取得ユニットは、第１成分薬Ａの第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）を取得するためのものである。第２取得ユニットは、第２成分薬Ｂの第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）を取得するためのものである。第１検索ユニットは、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における第１成分薬Ａの併用用量ｍでの効果値ｆ（Ａｍ）を検索するためのものである。第２検索ユニットは、検索第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における効果値ｆ（Ａｍ）と同じである第２成分薬Ｂの効果値ｇ（Ｂｍ）が対応する当量用量値Ｂｍを検索又は計算するためのものである。第１計算ユニットは、第２成分薬Ｂの併用用量ｎと当量用量Ｂｍとの合計用量を計算するためのものである。第３検索ユニットは、第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における第２成分薬Ｂの用量が合計用量である時に対応する効果値ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を検索するためのものである。第１変換ユニットは、効果値ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換するためのものである。第１曲線作成ユニットは、併用薬の予期相加効果値が第１成分薬Ａの用量によって変化する第１当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を作成するためのものでる。第４検索ユニットは、第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における第２成分薬Ｂの併用用量Ｂｎでの効果値ｇ（Ｂｎ）を検索又は計算するためのものである。第５検索ユニットは、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における効果値ｇ（Ｂｎ）と同じである第１成分薬Ａの効果値ｆ（Ａｎ）に対応する当量用量値Ａｎを検索又は計算するためのものである。第２計算ユニットは、第１成分薬Ａの併用用量Ａｍと当量用量Ａｎとの合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）を計算するためのものである。第６検索ユニットは、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における第１成分薬Ａの用量が合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）である時に対応する効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を検索又は計算するためのものである。第２変換ユニットは、効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換するためのものである。第２曲線作成ユニットは、併用薬の予期相加効果値が第１成分薬Ａの用量によって変化する第２当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を作成するためのものである。
【０１１４】
上記実施例において、当量用量反応曲線作成モジュールは、第１取得ユニット、第２取得ユニットによって、２つの成分薬の用量反応関係曲線をそれぞれに取得し、そして、第１検索ユニット、第２検索ユニット及び第１計算ユニットによって、第１成分薬Ａの併用用量により生じる効果を第２成分薬Ｂに当量換算し、次いで、第３検索ユニットによって検索することで、併用薬の予期相加効果を第２成分薬Ｂの合計用量に当量換算した時に対応する効果値を得る。その後、第１変換ユニットによって、第２成分薬Ｂの合計用量に対応する効果値を併用薬の予期相加効果に変換し、最後に、第１曲線作成ユニットによって、併用薬の予期相加効果が第１成分薬Ａの用量によって変化する第１当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を作成する。第４検索ユニットは、第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における第２成分薬Ｂの併用用量Ｂｎでの効果値ｇ（Ｂｎ）を検索又は計算するためのものであり、第５検索ユニットは、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における効果値ｇ（Ｂｎ）と同じである第１成分薬Ａの効果値ｆ（Ａｎ）が対応する当量用量値Ａｎを検索又は計算するためのものであり、第２計算ユニットは、第１成分薬Ａの併用用量Ａｍと当量用量Ａｎとの合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）を計算するためのものであり、第６検索ユニットは、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における第１成分薬Ａの用量が合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）である時に対応する効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を検索又は計算するためのものである。次いで、第２変換ユニットによって、効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換し、最後に、第２曲線作成ユニットによって、併用薬の予期相加効果値が第１成分薬Ａの用量によって変化する第２当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を作成する。
【０１１５】
２種の薬物を併用する場合に、第１成分薬Ａ及び第２成分薬Ｂは、ある２種の特定薬に限られず、成分薬の種類及び順序の違いによって常に更新されるものである。したがって、上記当量用量反応曲線作成モジュールにおいて、第１成分薬Ａ及び第２成分薬Ｂの用量反応関係曲線情報も、薬物種類及び順序の違いによって随時に更新される。例えば、第２成分薬Ｂが第１成分薬Ａに更新される場合、上記当量用量反応曲線作成モジュールが併用薬の薬効を第１成分薬Ａの当量用量反応に当量換算した曲線を作成する。第１取得モジュールは、当量用量反応曲線作成モジュールによって各当量用量反応曲線をそれぞれに作成し、第１取得モジュールは、全ての当量用量反応曲線のうちの最も外縁にある２本の当量用量反応曲線を取得することによって、併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを得ることができる。
【０１１６】
同様に、第１成分薬Ａが（ａ＋ｂ）２種の薬のコンビネーションに更新され、第２成分薬が３番目の薬ｃに更新される場合に、或いは、４種の薬、５種の薬、……、ｎ種の薬を併用した場合に、薬物のコンビネーション順序を更新し、上記当量用量反応曲線作成モジュールを繰返して作動させ、逐次反複するだけで、全ての当量用量反応曲線を作成することができる。そして、全ての当量用量反応曲線のうちの最も外縁の曲線で囲まれてなる曲バンドを取得することで、多剤併用の予期相加効果の用量反応曲バンドを得ることができる。
【０１１７】
任意に、上記処理装置は、第１計算モジュール及び第４出力モジュールをさらに備える。また、第１計算モジュールは、第１出力モジュールが併用薬の薬効として相乗を出力した後に、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置する時に対応するある１つの目標成分薬の第１用量範囲を計算するためのものである。第４出力モジュールは、第１用量範囲をある１つの目標成分薬の相乗用量範囲として出力するためのものである。
【０１１８】
具体的に、第１計算モジュールは、実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの関数関係によって、有る１つの目標成分薬の実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの交点における用量を算出することができる。さらに、この用量によって、交点の上方に位置する相乗効果に対応する第１用量範囲を算出することができる。
【０１１９】
任意に、上記処理装置は、第４出力モジュールが第１用量範囲をある１つの目標成分薬の相乗用量範囲として出力した後に、併用薬中のある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するための第３取得モジュールと、併用関係に基づいて、併用薬のうちその他の成分薬の併用条件下での相乗用量範囲を計算するための第２計算モジュールと、その他の成分薬の相乗用量範囲を出力するための第５出力モジュールと、をさらに備える。
【０１２０】
具体的に、第３取得モジュールは、併用薬のうちの各成分薬の併用関係によって併用薬中のある１つの目標成分薬とその他の成分薬の間の併用関係を得る。例えば、併用薬がＡ、Ｂ及びＣの３種類である場合に、３種の薬を一定の割合であるＡ：Ｂ：Ｃ＝２：２：５（μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ）で併用し、Ａを目標成分薬とすると、３種の薬物を併用する予期相加効果曲バンドと実際用量反応関係曲線とが交わる位置での用量によって、併用薬の薬効が相乗である場合の、Ａ成分薬の相乗用量範囲を算出することができる。また、Ａ成分薬とＢ成分薬が１：１の配合比率関係にあることから、第３取得モジュールは、Ａ成分薬とＢ成分薬の１：１の配合比率関係を得ることができる。そして、第２計算モジュールは、第４出力モジュールが出力したある１つの目標成分薬の相乗用量範囲によって、成分薬Ｂの相乗用量範囲を算出する。同様に、Ａ成分薬とＢ成分薬が２：５の配合比率関係にあることから、Ｃ成分薬の相乗用量範囲を得ることもできる。
【０１２１】
同様に、併用薬を他の併用条件下で併用する場合に、具体的な併用条件の違いに応じて、その他の成分薬の相乗用量範囲を得ることができる。例えば、Ａ及びＢの２つの薬を併用する場合に、一定な１ｎｇ／ｍｌの濃度のＡと異なる濃度（μｇ／ｍｌ）のＢ薬μｇ／ｍｌと併用すると、目標薬物であるＢの相乗用量範囲を算出した時に、Ａ成分薬の相乗用量範囲は併用された一定の用量である。
【０１２２】
各組成の相乗用量範囲を得ると、得られる各組成の相乗用量範囲を併用関係に従って併用すれば、併用薬の薬効が相乗である相乗用量範囲を得ることができる。
【０１２３】
任意に、処理装置は、上記第２出力モジュールが上記併用薬の薬効を拮抗として出力した後に、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置する時に対応するある１つの目標成分薬の第２用量範囲を計算するための第３計算モジュールと、第２用量範囲をある１つの目標成分薬の拮抗用量範囲として出力するための第６出力モジュールと、をさらに備える。
【０１２４】
具体的に、第３計算モジュールが実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置する時に対応するある１つの目標成分薬の第２用量範囲を計算する方法として、実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの交差位置に対応する用量から、効果が該用量反応の下方に位置する用量の範囲を、ある１つの目標成分薬の拮抗用量範囲として得ることもできる。
【０１２５】
任意に、処理装置は、上記第６出力モジュールが上記第２用量範囲をある１つの目標成分薬の拮抗用量範囲として出力した後に、併用薬中のある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するための第４取得モジュールと、併用関係に基づいて併用薬のうちその他の成分薬の併用条件下での拮抗用量範囲を計算するための第４計算モジュールと、その他の成分薬の拮抗用量範囲を出力するための第７出力モジュールと、をさらに備える。
【０１２６】
具体的に、上記第４取得モジュール及び第４計算モジュールが他の組成の拮抗用量範囲を計算する方法は、相乗用量範囲の計算方法と同様に、併用薬のうちの各成分薬の間の併用関係に基づいて、ある１つの目標成分薬の拮抗用量範囲を得てから、上記相乗用量範囲と同じ計算方法に従ってその他の成分薬の拮抗用量範囲を得る。
【０１２７】
任意に、第３出力モジュールの後に、処理装置は、上記第３出力モジュールが上記併用薬の薬効として相加を出力した後に、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置する時に対応するある１つの目標成分薬の第３用量範囲を計算するための第５計算モジュールと、第３用量範囲をある１つの目標成分薬の相加用量範囲として出力するための第８出力モジュールと、をさらに備える。
【０１２８】
具体的に、第５計算モジュールがある１つの目標成分薬の相加用量範囲を計算する方法は、相乗用量範囲を計算する方法と同様に、実際用量反応曲線と用量反応曲バンドとの交点は、併用薬が相加効果である時の該ある１つの目標成分薬の最小用量及び最大用量であり、２つの用量の間の用量は相加効果の用量範囲である。
【０１２９】
任意に、第８出力モジュールの後に、処理装置は、上記第８出力モジュールが上記第３用量範囲をある１つの目標成分薬の相加用量範囲として出力した後に、併用薬中のある１つの目標成分薬とその他の成分薬との間の併用関係を取得するための第５取得モジュールと、併用関係に基づいて併用薬のうちその他の成分薬の併用条件下での相加用量範囲を計算するための第６計算モジュールと、その他の成分薬の相加用量範囲を出力するための第９出力モジュールと、をさらに備える。
【０１３０】
具体的に、第５取得モジュール及び第６計算モジュールがその他の成分薬の相加用量範囲を計算する方法は、相乗用量範囲の計算方法と同様に、併用薬のうちの各成分薬の間の併用関係に基づいて、上記ある１つの目標成分薬の相加用量範囲を得た後に、上記相乗用量範囲と同じ計算方法に従ってその他の成分薬の相加用量範囲を得る。
【０１３１】
任意に、第１比較モジュールは、ある１つの目標成分薬の特定の併用用量における、対応する併用薬の用量反応曲バンドの範囲内の予期相加効果の最小値及び最大値を取得するための第１取得サブモジュールと、ある１つの目標成分薬の特定の併用用量における、対応する併用薬の実際用量反応関係曲線での実際効果値を取得するための第２取得サブモジュールと、実際効果値と予期相加効果の最小値との第１比を計算するための第１計算サブモジュールと、実際効果値と予期相加効果の最大値との第２比を計算するための第２計算サブモジュールと、第１比及び第２比をそれぞれＣＩｄ１及びＣＩｄ２としてマークするための第１マークサブモジュールと、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに１よりも大きい場合、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置すると確定するための第１確定サブモジュールと、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに１よりも小さい場合、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置すると確定するための第２確定サブモジュールと、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２のうち何れか一つが≧１又は≦１であれる場合、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置すると確定するための第３確定サブモジュールと、を備える。
【０１３２】
上記実施例によれば、所定の用量で、異なる効果値レベルでの実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの間の位置関係を判断するに便利である。同じ用量とする場合に、実際用量反応関係曲線上の対応する効果値を用量反応曲バンド上の対応する予期相加効果の最小値及び最大値とそれぞれに比較すると、用量に基づく組合せ指数ＣＩｄ１及びＣＩｄ２を得る。また、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに１よりも大きいことにより、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置すると判断でき、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに１よりも小さいことにより、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置すると判断でき、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２のうち何れか一つが≧１であり、又はＣＩｄ１及びＣＩｄ２のうち何れか一つが≦１であることにより、そのうちの一つの実際効果値が予期相加効果の用量反応曲バンドに位置し、相加効果であることを示す。
【０１３３】
任意に、上記処理装置は、上記第１マークサブモジュールが上記第１比及び第２比をそれぞれＣＩｄ１及びＣＩｄ２としてマークした後に、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２を出力するための１１出力モジュールをさらに備える。該モジュールは、実際の応用における組合せ用量の具体的数値に対する要求に応じて出力することができる。
【０１３４】
任意に、第１比較モジュールは、併用薬が用量反応曲バンドにおいて特定の効果を生じる時に対応するある１つの目標成分薬の用量の最小値及び最大値を取得するための第３取得サブモジュールと、併用薬が実際用量反応関係曲線において特定の効果を生じる時に必要な実際併用用量を取得するための第４取得サブモジュールと、実際併用用量と最小値との第３比を計算するための第３計算サブモジュールと、実際併用用量と最大値との第４比を計算するための第４計算サブモジュールと、第３比及び第４比それぞれをＣＩｅ１及びＣＩｅ２としてマークするための第２マークサブモジュールと、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２がともに１よりも小さい場合、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置すると確定するための第４確定サブモジュールと、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２がともに１よりも大きい場合、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置すると確定するための第５確定サブモジュールと、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２のうち何れか一つが≧１又は≦１である場合、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置すると確定するための第６確定サブモジュールと、を備える。
【０１３５】
上記実施例によれば、所定の薬効レベルで、異なる用量範囲内の実際用量反応曲線と用量反応曲バンドとの間の位置関係を比較することに便利である。特定の薬効値、例えばＥＤ５０とする場合に、併用薬の用量反応関係曲バンドにおける縦軸が５０である箇所に横軸に平行する直線を引き、用量反応曲バンド及び実際用量反応曲線とＡ、Ｂ及びＣの三点でそれぞれに交差することにより、Ａ、Ｂ及びＣの三点が対応する横軸の数値を得て、仮に、それぞれに１．０１２、１．３２１及び１．４５０とする。つまり、薬効ＥＤ５０で、ある１つの目標成分薬の予期相加効果の用量の最小値が１．０１２であり、最大値が１．３２１であり、実際効果の用量が１．４５０である。ＣＩｅ１＝１．４５０／１．０１２＞１、ＣＩｅ２＝１．４５０／１．３２１＞１であることから、同じ薬効を生じる時に、実際に必要なある１つの目標成分薬の用量が予期される必要用量よりも大きいので、該効果値において、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置し、薬効が拮抗であることを示す。同様に、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２が１よりも小さければ、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置すると確定し、１よりも大きければ、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置すると確定し、ＣＩｅ１及びＣＩｅ２≧１であれば、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置すると確定する。
【０１３６】
上記実施例の位置関係比較方法は、用量反応曲バンドに基づくものであるので、同じ用量条件又は所定の薬効レベルで、用量反応曲バンドにおける予期相加効果との間の２つの効果値又は２つの用量値によって、併用薬の組合せ指数から併用薬の薬効をより精確に、定量的に検出することができる。例えば、ＣＩｅ１＜１且つＣＩｅ２＜１である場合に、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置し、併用薬の薬効が相乗に属すると確定する。ＣＩｅ１及びＣＩｅ２の具体的数値が１から離れるほどに、併用薬の相乗が強くなることを示す。ＣＩｅ１及びＣＩｅ２の具体的数値が１に近接するほどに、併用薬の相乗効果が弱くなることを示す。よって、併用薬の薬効レベルを定量的に検出することができる。
【０１３７】
任意に、上記処理装置は、上記第２マークサブモジュールが第３比及び第４比をそれぞれＣＩｅ１及びＣＩｅ２としてマークした後に、上記ＣＩｅ１及びＣＩｅ２を出力するための第１２出力モジュールをさらに備える。該出力モジュールは、実際の応用における効果組合せ指数に対する要求を満たすことができる。
【０１３８】
本実施例に提供される各モジュールは、方法実施例における対応するステップで提供される使用方法と同様であり、使用シーンも同様であってもよい。勿論、注意すべきことは、上記モジュールに関する方案は、上記実施例における内容及びシーンに限定されず、また、上記モジュールは、コンピュータ端末又はモバイル端末において実行されることができ、ソフトウェア又はハードウェアによって実現されることができる。
【０１３９】
本願の実施例は、コンピュータ端末をさらに提供する。該コンピュータ端末は、コンピュータ端末群のうちの任意一つのコンピュータ端末デバイスであってもよい。任意に、本実施例において、上記コンピュータ端末の替わりに、モバイル端末等の端末デバイスとしてもよい。
【０１４０】
任意に、コンピュータ端末は、プロセッサ、メモリ及び伝送装置を一つ又は複数備えてもよい。
【０１４１】
メモリは、ソフトウェアプログラム及びモジュール、例えば、本願実施例における併用薬の薬効処理方法及び装置に対応するプログラムコマンド／モジュールを記憶するためのものであり、プロセッサは、メモリ内に記憶されているソフトウェアプログラム及びモジュールを実行することによって、各種の機能応用及びデータ処理を実行し、上記の併用薬の薬効処理方法を実現する。メモリは、高速ＲＡＭを備えてもよく、また、不揮発性メモリ、例えば一つ又は複数の磁気メモリ装置、フラッシュメモリ、又は他の不揮発性ソリッドメモリを備えてもよい。メモリがプロセッサに対して遠隔的に設けられたメモリを更に備え、これらの遠隔メモリがネットワークを介して、ある端末に接続されているケースもある。上記ネットワークの例として、インターネット、企業内部ネットワーク、ローカルエリアネットワーク、移動通信ネットワーク及びこれらの組合せを含むが、それらに限定されない。
【０１４２】
プロセッサは、伝送装置によってメモリ記憶の情報及びアプリケーションを呼び出すことで、併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを取得するステップであって、用量反応曲バンドが、複数本の当量用量反応曲線のうち、最も外縁の２本で囲まれてなり、当量用量反応曲線のそれぞれは、併用薬中のある１つの目標成分薬の用量を横軸とし、併用薬を任意の一つの成分薬に当量換算して得られた予期相加効果を縦軸として作成した曲線であり、当量換算は、取得した併用薬における各成分薬の投薬順序に従って当量換算するステップと、併用薬の実際効果値が併用薬中のある１つの目標成分薬の用量に応じて変化された実際用量反応関係曲線を取得するステップと、実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの位置関係を比較するステップと、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置する場合に、併用薬の薬効として相乗を出力し、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置する場合に、併用薬の薬効として拮抗を出力し、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置する場合に、併用薬の薬効として相加を出力するステップと、を実行することができる。
【０１４３】
任意に、併用薬は、第１成分薬Ａ及び第２成分薬Ｂを含み、上記処理方法は、併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを取得するステップの前に、複数本の当量用量反応曲線を作成するステップをさらに含み、複数本の当量用量反応曲線形成を作成するステップは、第１成分薬Ａの第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）を取得するステップと、第２成分薬Ｂの第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）を取得するステップと、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における第１成分薬Ａの併用用量ｍでの効果値ｆ（Ａｍ）を検索するステップと、第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における効果値ｆ（Ａｍ）と同じである第２成分薬Ｂの効果値ｇ（Ｂｍ）が対応する当量用量値Ｂｍを検索するステップと、第２成分薬Ｂの併用用量ｎと当量用量Ｂｍのと合計用量を計算するステップと、第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における第２成分薬Ｂの用量が合計用量である時に対応する効果値ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を検索するステップと、効果値ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換するステップと、併用薬の予期相加効果値が第１成分薬Ａの用量によって変化する第１当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を作成するステップと、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における効果値ｇ（Ｂｎ）と同じである第１成分薬Ａの効果値ｆ（Ａｎ）が対応する当量用量値Ａｎを検索又は計算するステップと、第１成分薬Ａの併用用量Ａｍと当量用量Ａｎとの合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）を計算するステップと、第1用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における第１成分薬Ａの用量が合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）である時に対応する効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を検索又は計算するステップと、効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換するステップと、併用薬の予期相加効果値が第１成分薬Ａの用量によって変化する第２当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を作成するステップと、を含む。
【０１４４】
併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドに基づき、併用薬の実際用量反応曲線と対比し、そして、実際用量反応曲線と用量反応曲バンドとの位置関係によって併用薬の薬効を判断する。用量反応曲バンドは、薬物の用量反応関係及び多剤併用時の薬効学の特徴に適し、この実施例の薬効処理方法は、複数種類の薬物を併用する時の投薬順序の違い及び異なる薬物の用量反応関係の違いによる併用薬の薬効の影響を総合したので、複数種類（２種類及び２種類以上）の薬物の併用時の薬効の検出を実現できるだけでなく、定量的検出を実現できる。この処理方法は、従来技術では、多剤併用時の薬効を精確に検出できない問題を解決するばかりでなく、検出で得られる併用薬の薬効は、配合剤の開発、毒性学の研究及び環境評価に幅広く応用することができる。また、複数の薬物が異なる併用方式で相乗、相加及び拮抗を生じる用量範囲及び他の薬物併用の関連する指標を定量的に計算することができる。
【０１４５】
本願の実施例は、記憶媒体をさらに提供する。任意に、本実施例において、上記記憶媒体は、上記実施例に提供される併用薬の薬効処理方法によって実行するプログラムコードを格納するためものである。
【０１４６】
任意に、本実施例において、上記記憶媒体は、コンピュータネットワークにおけるコンピュータ端末群のうちの何れか一つのコンピュータ端末に設けられてもよく、或いは、モバイル端末群のうちの何れか一つのモバイル端末に設けられてもよい。
【０１４７】
任意に、本実施例において、記憶媒体は、
併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドを取得するステップであって、用量反応曲バンドが、複数本の当量用量反応曲線のうち、最も外縁の２本で囲まれてなり、当量用量反応曲線のそれぞれは、併用薬中のある１つの目標成分薬の用量を横軸とし、併用薬を任意の一つの成分薬に当量換算して得られた予期相加効果を縦軸として作成した曲線であり、当量換算は、取得した併用薬における各成分薬の投薬順序に従って当量換算するステップと、併用薬の実際効果値が併用薬のうちのある１つの目標成分薬の用量に応じて変化された実際用量反応関係曲線を取得するステップと、実際用量反応関係曲線と用量反応曲バンドとの位置関係を比較するステップと、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの上方に位置する場合に、併用薬の薬効として相乗を出力し、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの下方に位置する場合に、併用薬の薬効として拮抗を出力し、実際用量反応関係曲線が用量反応曲バンドの範囲内に位置する場合に、併用薬の薬効として相加を出力するステップと、を実行するためのプログラムコードを記憶するように設けられている。
【０１４８】
任意に、記憶媒体は、以下のステップをさらに実行するプログラムコードを記憶するように設けられている。それぞれの当量用量反応曲線を形成するステップは、第１成分薬Ａの第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）を取得するステップと、第２成分薬Ｂの第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）を取得するステップと、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における第１成分薬Ａの併用用量ｍでの効果値ｆ（Ａｍ）を検索するステップと、第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における効果値ｆ（Ａｍ）と同じである第２成分薬Ｂの効果値ｇ（Ｂｍ）が対応する当量用量値Ｂｍを検索するステップと、第２成分薬Ｂの併用用量ｎと当量用量Ｂｍのと合計用量を計算するステップと、第２用量反応関係曲線Ｙ＝ｇ（ｘ）における第２成分薬Ｂの用量が合計用量である時に対応する効果値ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を検索するステップと、効果値ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換するステップと、併用薬の予期相加効果値が第１成分薬Ａの用量によって変化する第１当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｇ（Ｂｎ＋Ｂｍ）を作成するステップと、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における効果値ｇ（Ｂｎ）と同じである第１成分薬Ａの効果値ｆ（Ａｎ）が対応する当量用量値Ａｎを検索又は計算するステップと、第１成分薬Ａの併用用量Ａｍと当量用量Ａｎとの合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）を計算するステップと、第１用量反応関係曲線Ｙ＝ｆ（ｘ）における第１成分薬Ａの用量が合計用量（Ａｍ＋Ａｎ）である時に対応する効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を検索又は計算するステップと、効果値ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を併用薬の予期相加効果値Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）に変換するステップと、併用薬の予期相加効果値が第１成分薬Ａの用量によって変化する第２当量用量反応曲線Ｙ（Ａｍ＋Ｂｎ）＝ｆ（Ａｍ＋Ａｎ）を作成するステップと、を含む。
【０１４９】
本願の上記実施例方案において、併用薬の予期相加効果の用量反応曲バンドに基づき、併用薬の実際用量反応曲線と対比し、そして、実際用量反応曲線と用量反応曲バンドとの位置関係によって併用薬の薬効を判断する。用量反応曲バンドは、薬物の用量反応関係及び多剤併用時の薬効学の特徴に適し、この実施例の薬効処理方法は、複数種類の薬物を併用する時の投薬順序の違い及び異なる薬物の用量反応関係の違いによる併用薬の薬効の影響を総合したので、複数種類（２種類及び２種類以上）の薬物の併用時の薬効の検出を実現できるだけでなく、定量的検出を実現できる。この処理方法は、従来技術では、多剤併用時の薬効を精確に検出できない問題を解決するばかりでなく、検出で得られる併用薬の薬効は、配合剤の開発、毒性学の研究及び環境評価に幅広く応用することができる。また、複数の薬物が異なる併用方式で相乗、相加及び拮抗を生じる用量範囲及び他の薬物併用の関連する指標を定量的に計算することができる。
【０１５０】
上記本願実施例の番号は、記載するためのものに過ぎず、実施例の優劣を示すことはない。
本願の上記実施例において、各実施例の記載は、ぞれぞれ重点が異なり、ある実施例において詳述しなかった部分は、他の実施例の関連記載を参照することができる。
【０１５１】
本願が提供する幾つかの実施例において、理解すべきことは、開示される技術内容は、他の方式によって実現することができる。また、以上に記載される装置の実施例は、模式的なものであり、例えば、前記ユニットの区画は、ロジック機能の区画に過ぎず、実際に実現する時に、他の区画方式を採用してもよい。例えば、複数のユニット又は要素は、組合せ、又は他のシステムに集積されてもよい。或いは、幾つかの特徴を省略し、又は実行しなくてもよい。なお、示され又は検討される相互間の結合又は直接結合又は通信接続は、インターフェイス、ユニット又はモジュールを介した間接結合又は通信接続であってもよく、電気的又は他の形式のものであってもよい。
【０１５２】
前記独立部材として説明されるユニットは、物理的に独立するものであってもよいし、物理的に独立するものではなくてもよい。ユニットとして表現する部材は、物理ユニットであってもよいし、物理ユニットではなくてもよい。即ち、一つの場所にあってもよいし、複数のネットワークユニットに分布させてもよい。実際の要求に応じてそのうちの一部又は全てのユニットを選択して本実施例方案の目的を実現することができる。
【０１５３】
また、本願の各実施例において、各機能ユニットが１つの処理ユニットに集積されてもよいし、各ユニットが単独の物理的存在であってもよいし、２つの又は２つ以上のユニットが１つのユニットに集積されてもよい。上記集積ユニットは、ハードウェアの形で実現してもよいし、ソフトウェア機能ユニットの形で実現してもよい。
【０１５４】
前記集積のユニットは、ソフトウェア機能ユニットの形で実現され、独立の製品として販売又は使用される場合に、コンピュータが読取可能な記憶媒体に記憶されてもよい。このような理解に基づき、本願の技術手段は、実質的に、或いは、従来技術に対して貢献する部分、又は該技術手段の全部又は一部は、ソフトウェア製品の形で実現することができる。このコンピュータソフトウェア製品は、記憶媒体に記憶され、コンピュータデバイス（パーソナルコンピュータ、サーバ又はネットワークデバイス等）に、本願の各実施例に記載される方法の全部又は一部のステップを実行させるための複数のコマンドを含む。上記の記憶媒体は、ＵＳＢメモリ、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ、Ｒｅａｄ−Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ，Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、モバイルハードディスク、磁気ディスク又は光ディスク等の各種のプログラムコードを記憶可能な媒体を含む。
【０１５５】
以下に、具体的な実施例によって、本発明の有益な効果をさらに説明する。
【０１５６】
（実施例１）２薬組合せの薬効の処理方法
１）薬物ＮＸ及び薬物ＴＸを一定の割合で組合せる。
２）薬物ＴＸを一定の用量で、薬物ＮＸを異なる用量で連合応用する。
テーマ：ニトロヒドロキシ化合物（ＮＸ）は、抗感染薬であり、近年、標的抗癌活性を有することが発見され、ＳＦＤＡの許可によって臨床試験に投入した。パクリタキセル（ＴＸ）は、臨床で常用される抗癌薬物である。ＮＸ／ＴＸの連合応用について、ＭＴＴ法によって、ヒト肝癌細胞ＨｅｐＧ２の成長に対する抑制を検出する。相乗／相加／拮抗に関連する指標を定量的に処理する方法を検討し、新たな抗癌配合薬の開発のための参考を提供する。
【０１５７】
第１部分  ＮＸ／ＴＸを一定の割合ＮＸ：ＴＸ＝１：１（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）で２つの薬を組合せる薬効の処理方法
ステップ１  各単独薬及び組合せ群の各メンバーの用量レベルの用量反応関係表を作成し、それぞれの用量反応関係曲線方程式をフィッティングした。ニトロヒドロキシ化合物（ＮＸ）及びパクリタキセル（ＴＸ）の単独薬の用量反応関係データ、ＮＸ＋ＴＸを一定の割合で組合せ（１／１、μｇ／ｍｌ／ｎｇ／ｍｌ）、ＴＸを固定濃度（２ｎｇ／ｍｌ）で、ＮＸを異なる濃度で組合せる用量反応関係データを、表１に示した。
【０１５８】
【表１】
0006574522.tif 000004
薬物ＮＸ及び薬物ＴＸの単独使用、薬物組合せ群における薬物ＮＸの用量反応曲線図をプロットし、図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ及び図３Ｄに示した。
ｌｏｇｉｓｔｉｃプログラムによって、各図の用量反応関係方程式をそれぞれにフィッティングした。それぞれに、
単独使用薬物ＮＸ：Ｙ＝（４．３１８８−９４．２０９）／｛ｌ＋（Ｘ／１．９９８１）＾３．０８１５｝＋９４．２０９、その用量反応関係曲線が図３Ａに示され、
単独使用薬物ＴＸ：Ｙ＝（０．８７７９−９２．１６２６）／｛１＋（Ｘ／２．８４９４）＾１．７５６９｝＋９２．１６２６、その用量反応関係曲線が図３Ｂに示され、
一定割合の組合せ群におけるＮＸ：Ｙ＝（１５．８５９５−９４．９０１７）／｛１＋（Ｘ/１．７１９０）＾２．４４９０｝＋９４．９０１７、その実際用量反応関係曲線が図３Ｃに示され、
ＴＸ固定濃度組合せ群におけるＮＸ：Ｙ＝（７．２９４−９４．２２）／｛１＋（Ｘ/１．５６９＾３．１０８０｝＋９４．２２、その実際用量反応関係曲線が図３Ｄに示された。
【０１５９】
ステップ２  用量順次換算を行い、組合せ条件下で予期相加薬効曲バンドを構成する各用量反応関係データを計算した。
直接的な計算方法として、現有の幾つかの組合せ用量点を評価した。
ＮＸ／ＴＸ一定の割合下、現有の組合せ群の用量に対して、順次に当量用量の換算を行った後に、用量値を合併し、詳細を表２に示した。
【０１６０】
【表２】
0006574522.tif 000005
備考：表２中の計算公式：＜１＞ＮＸ：Ｙ＝（４．３１８８−９４．２０９）／｛１＋（Ｘ／１．９９８１）＾３．０８１５｝＋９４．２０９、＜２＞ＴＸ：Ｙ＝（０．８７７９−９２．１６２６）／｛１＋（Ｘ／２．８４９４）＾１．７５６９｝＋９２．１６２６。
表２中の各欄の数値計算の説明：（３）欄：（２）欄のデータで公式＜２＞によって算出した。（４）欄：（３）欄を公式＜１＞によって算出した。（５）欄：（１）欄＋（４）欄であり、（６）欄：（５）欄のデータで公式＜１＞によって算出した。
【０１６１】
【表３】
0006574522.tif 000006
備考：表３中の計算公式：＜１＞ＮＸ：Ｙ＝（４．３１８８−９４．２０９）／｛１＋（Ｘ／１．９９８１）＾３．０８１５｝＋９４．２０９、＜２＞ＴＸ：Ｙ＝（０．８７７９−９２．１６２６）／｛１＋（Ｘ／２．８４９４）＾１．７５６９｝＋９２．１６２６。
各欄の数値計算の説明：（７）欄：（１）欄のデータで公式＜１＞によって算出した。（８）欄：（７）データ用公式＜２＞によって算出した。（９）欄：（２）欄＋（８）欄であり、（１０）欄：（９）欄のデータで公式＜２＞によって算出した。「−」：ＴＸの用量反応範囲を超えた。
組合せ群のＮＸの各用量レベルを横軸とし、各予期相加効果値を縦軸として作図し、予期当量相加効果の用量反応曲バンドを構成した。同時に、同図において組合せ群の実際効果曲線を作成し、図４に示した。図４から、太線の曲線２本で囲んだ領域が予期相加効果の用量反応曲バンドであり、細線の曲線が組合せ群の実際用量反応関係曲線であり、この曲線と相加効果曲バンドとが交差していることが分かる。即ち、組合せ群の用量範囲において、相乗部分があり、相加部分があり、拮抗部分もある。
上記図４によって、組合せ群の各用量レベルでの予期相加効果を列記し、用量に基づく組合せ指数（ＣＩｄ）を計算し、詳細を表４に示した。
【０１６２】
【表４】
0006574522.tif 000007
各欄の数値計算の説明：（３）欄：表２由来、（４）欄：表３由来、（５）欄：表１由来、（６）欄：（５）欄のデータ／（３）欄のデータ、（７）欄：（５）欄のデータ／（４）欄のデータ、（８）欄：標準は上記ＣＩｄ計算を参照。
直接計算方法により、相乗、相加及び拮抗の状況を大体に判断することができる。現有の組合せ群の用量レベルを判断できるが、横軸における用量レベルごとの間の差が大きいため、各薬効の用量範囲を推算するしかできず、各部分の用量を精確に確定することができない。また、精確な計算を行う必要性があるか否かを判断できる。各薬効の用量範囲を精確に計算する必要がある場合に、用量レベルごとの間に、いくつかの中間用量値を挿入し、既に確立した用量反応関係関数によって、順次に用量換算をした後に、予期相加効果値を算出してから、関数フィッティングをする必要がある。
精確的計算方法：
組合せ群の予期相加効果曲バンドのフィッティング精度を向上させるために、必要に応じて、組合せ用量ごとの間に複数の中間用量値を挿入することができ、本群のデータでは、用量ごとの間に３〜４つの挿入値を設けた。例えば、０．５＋０．５と１＋１の間に、０．６＋０．６、０．７＋０．７、０．８＋０．８、０．９＋０．９を挿入した等、表５に示した。
まず、ＮＸを目標薬物とし、ＴＸに対して当量用量の換算を行った後に、当量用量を合併し、ＮＸ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算し、表４の（３）、（４）、（５）、（６）欄のデータであった。
【０１６３】
【表５】
0006574522.tif 000008
計算公式：＜１＞ＮＸ：Ｙ＝（４．３１８８−９４．２０９）／｛１＋（Ｘ／１．９９８１）＾３．０８１５｝＋９４．２０９、＜２＞ＴＸ：Ｙ＝（０．８７７９−９２．１６２６）／｛１＋（Ｘ／２．８４９４）＾１．７５６９｝＋９２．１６２６。各欄の数値計算の説明：（３）欄：（２）欄のデータで公式＜２＞によって算出した。（４）欄：（３）欄を公式＜１＞によって算出した。（５）欄：（１）欄＋（４）欄であり、（６）欄：（５）欄のデータで公式＜１＞によって算出した。
次に、ＴＸを目標薬物とし、ＮＸに対して当量用量の換算を行った後に、当量用量を合併し、ＴＸ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算し、表６の（７）、（８）、（９）、（１０）欄のデータであった。
【０１６４】
【表６】
0006574522.tif 000009
計算公式：＜１＞ＮＸ：Ｙ＝（４．３１８８−９４．２０９）／｛１＋（Ｘ／１．９９８１）＾３．０８１５｝＋９４．２０９、＜２＞ＴＸ：Ｙ＝（０．８７７９−９２．１６２６）／｛１＋（Ｘ／２．８４９４）＾１．７５６９｝＋９２．１６２６。
各欄の数値計算の説明：（５）欄のデータで公式＜１＞によって算出した。（７）欄：（１）欄のデータで公式＜１＞によって算出した。（８）欄：（７）データ用公式＜２＞によって算出した。（９）欄：（２）欄＋（８）欄であり、（１０）欄：（９）欄のデータで公式＜２＞によって算出した。「−」：ＴＸの用量反応範囲を超えた。
【０１６５】
ステップ３  用量反応曲線及びフィッティング曲線方程式の再構築
組合せ群のＮＸの各用量レベルを横軸とし、各予期相加効果値及びフィッティングの実際効果値［（６）欄、（１０）欄］を縦軸として作図し、予期当量相加効果の用量反応曲バンドを構成した。同時に、同図において方程式＜３＞ＮＸ＋ＴＸ：Ｙ＝（１５．８５９５−９４．９０１７）／｛１＋（Ｘ／１．７１９０）＾２．４４９０｝＋９４．９０１７の実際用量反応曲線を作成し、図５に示した。
組合せ群におけるＮＸの用量と、ＮＸを目標薬とする予期相加効果値とについて用量反応方程式フィッティングを行う。組合せ群におけるＮＸの用量と、ＴＸを目標薬とする予期相加効果値とについて用量反応方程式フィッティングを行い、予期相加効果の用量反応曲バンドを囲む２本の当量用量反応曲線を得て、当量用量反応曲線の方程式は、それぞれに、
ＮＸを目標薬とする：ＹＮＸ＝（−６．５７２−９４．３３）／｛１＋（Ｘ／０．９２３１）＾２．４５２｝＋９４．３３、
ＴＸを目標薬とする：ＹＴＸ＝（８．５３４−９３．９３）／｛１＋（Ｘ／１．４３９）＾２．４７８｝＋９３．９３であった。
【０１６６】
ステップ４  組合せ群の予期相加効果の用量反応曲バンドと実際用量反応曲線との位置関係を比較し、関連する指標を計算する。
［１］目視観測結果：図５から分かるように、組合せ用量点０．５＋０．５（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）が用量反応曲バンドの上方に位置し、相乗効果を呈した。組合せ用量点１＋１、２＋２、４＋４（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）が用量反応曲バンドの下方に位置し、拮抗効果を呈した。組合せ用量点８＋８、１６＋１６（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）が、ＴＸを目標とする予期相加効果曲線範囲を超え、組合せ用量点６＋６（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）以降に、予期相加効果の用量反応関係は、ＮＸを目標とする予期相加効果曲線のみになり、組合せ用量点８＋８（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）が拮抗であり、１６＋１６（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）が相乗であった。
［２］相乗、相加及び拮抗の用量範囲の計算
上記の２つの方程式について、それぞれに実際効果の用量反応方程式とともに解く。即ち、
方程式系１：
Ｙ＝（−６．５７２−９４．３３）／｛１＋（Ｘ／０．９２３１）＾２．４５２｝＋９４．３３
Ｙ＝（１５．８５９５−９４．９０１７）／｛１＋（Ｘ／１．７１９０）＾２．４４９０｝＋９４．９０１７
方程式系２：
Ｙ＝（８．５３４−９３．９３）／｛１＋（Ｘ／１．４３９）＾２．４７８｝＋９３．９３
Ｙ＝（１５．８５９５−９４．９０１７）／｛１＋（Ｘ／１．７１９０）＾２．４４９０｝＋９４．９０１７
方程式系１を解くと、Ｘ１＝０．６３４４、Ｙ１＝２２．１９０１、Ｘ２＝１１．２１２４、Ｙ２＝９４．１０９３になり、
方程式系２を解くと、Ｘ＝０．９３５９、Ｙ＝３０．４０９０になり、
相加効果のＮＸの用量の境界線として、０．６３４４及び０．９３５９μｇ／ｍｌが得られ、ＮＸとＴＸの組合せ関係（１：１）によって、ＴＸ相加効果の用量範囲を容易に得られる。ＮＸ及びＴＸは、共同の効果範囲内において、
相乗効果用量範囲（ＮＸ＋ＴＸ）：［０．５＋０．５、０．６３４４＋０．６３４４）μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌであり、
相加効果用量範囲（ＮＸ＋ＴＸ）：［０．６３４４＋０．６３４４、０．９３５９＋０．９３５９］μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌであり、
拮抗効果用量範囲（ＮＸ＋ＴＸ）：（０．９３５９＋０．９３５９、６＋６］μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌであった。
組合せ群の実際効果用量反応曲線において相加効果に属する範囲は、２２．１９０１％〜３０．４０９０％であった。
ＮＸ及びＴＸは、共同の効果範囲以外に、もう一つの相加効果点（ＮＸ＋ＴＸ：１１．２１２４＋１１．２１２４、μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍ）があり、組合せ用量点８＋８（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）はこの点の下方であることから、拮抗であり、１６＋１６（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）がこの点の上方にあることから、相乗であることが分かった。
［３］ＣＩｄの計算
表５及び表６から分かるように、用量点０．５＋０．５（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）での予期相加効果値は、それぞれに１１．５及び１４．２であり、実際観測値は１９．７であった（表４）。ＣＩｄ１が１９．７／１４．２＝１．３８７３＞１であり、ＣＩｄ２が１９．７／１１．５＝１．７１３０＞１であり、相乗であった。用量点１＋１（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）での予期相加効果値は、それぞれに４８．７及び３３．２であり、実際観測値が２３．８であった。ＣＩｄ１が２３．８／４８．７＝０．４８８７＜１であり、ＣＩｄ２が２３．８／３３．２＝０．７１６８＜１であり、拮抗であった。同様に、用量点２＋２（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）、４＋４（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）で、ＣＩｄ１及びＣＩｄ２がともに＜１であり、拮抗であることを推算できる。用量点８＋８（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）及び１６＋１６（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）ＣＩｄの計算は省略する。
［４］ＣＩｅの計算
薬効レベルを任意に選択し、例えば、ＥＤ５０としてもよいし、あるいは、必要に応じて薬効レベルを選択してもよい。組合せ群の用量反応関係曲線図において、縦軸の座標が５０であるところに、横軸に平行する直線を引き、図６に示すように、当量用量反応曲バンド及び実際用量反応曲線とそれぞれにＡ、Ｂ、Ｃ点で交わった。それぞれの横軸座標が１．０１９６、１．４０５９、１．５３７０であった。薬効ＥＤ５０において、予期相加効果の用量範囲点（ＮＸ＋ＴＸ）が１．０１９６＋１．０１９６（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）及び１．４０５９＋１．４０５９（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）であり、実際効果の用量点（ＮＸ＋ＴＸ）が１．５３７０＋１．５３７０（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）であり、用量反応曲バンドの下方に位置する。
ＣＩｅ１及びＣＩｅ２を計算し、それぞれにＣＩｅ１＝１．５３７０／１．４０５９＝１．０９３２＞１であり、ＣＩｅ２＝１．５３７０／１．０１９６＝１．５０７４＞１であり、拮抗であることを示した。
【０１６７】
第２部分  一定用量（２ｎｇ／ｍｌ）のＴＸと異なる濃度のＮＸの２薬組合せの計算
ステップ１  各単独薬及び組合せ群の各メンバーの用量レベルでの用量反応関係表を作成し、それぞれの用量反応関係曲線方程式をフィッティングした。
ニトロヒドロキシ化合物（ＮＸ）及びパクリタキセル（ＴＸ）の単独薬の用量反応関係データ、ＴＸを固定濃度（２ｎｇ／ｍｌ）で、ＮＸを異なる濃度で組合せる用量反応関係データは、上記表１を参照する。
薬物ＮＸ及び薬物ＴＸの単独使用、薬物組合せ群における薬物ＮＸの用量反応曲線図をプロットし、図３Ａ、図３Ｂ及び図３Ｄに示した。ｌｏｇｉｓｔｉｃｓプログラムによって、各用量反応関係方程式をそれぞれにフィッティングした。それぞれに、
単独使用薬物ＮＸ：Ｙ＝（４．３１８８−９４．２０９）／｛１＋（Ｘ／１．９９８１）＾３．０８１５｝＋９４．２０９
単独使用薬物ＴＸ：Ｙ＝（０．８７７９−９２．１６２６）／｛１＋（Ｘ／２．８４９４）＾１．７５６９｝＋９２．１６２６
ＴＸ固定濃度組合せ群におけるＮＸ：Ｙ＝（７．２９４−９４．２２）／｛１＋（Ｘ／１．５６９＾３．１０８０｝＋９４．２２であった。
【０１６８】
ステップ２  用量順次換算を行い、組合せ条件下で予期相加薬効曲バンドを構成する各用量反応関係データを計算した。
精確的計算方法：一定のＴＸ用量２ｎｇ／ｍｌで、順次に当量用量の換算を行った後の合併用量値を計算した。予期相加効果曲バンドのフィッティング精度を向上させるために、組合せ用量ごとの間に複数の中間用量値を挿入することができ、本群のデータにおける用量ごとの間にそれぞれ４つの挿入値を挿入した。例えば、０．５＋０．５と１＋１の間に、０．６＋０．６、０．７＋０．７、０．８＋０．８、０．９＋０．９等を挿入した。
先ず、ＮＸを目標薬物とし、ＴＸの当量用量の換算を行った後に、当量用量を合併し、用単独使用のＮＸの用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算し、表７の（３）、（４）、（５）、（６）欄のデータであった。
【０１６９】
【表７】
0006574522.tif 000010
計算公式：＜１＞ＮＸ：Ｙ＝（４．３１８８−９４．２０９）／｛１＋（Ｘ／１．９９８１）＾３．０８１５｝＋９４．２０９、＜２＞ＴＸ：Ｙ＝（０．８７７９−９２．１６２６）／｛１＋（Ｘ／２．８４９４）＾１．７５６９｝＋９２．１６２６。各欄の数値計算の説明：（３）欄：（２）欄のデータで公式＜２＞によって算出した。（４）欄：（３）欄を公式＜１＞によって算出した。（５）欄：（１）欄＋（４）欄。（６）欄：（５）欄のデータで公式＜１＞によって算出した。
次に、ＴＸを目標薬物とし、ＮＸの当量用量の換算を行った後に、当量用量を合併し、ＴＸ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算し、表８の（７）、（８）、（９）、（１０）欄のデータであった。
【０１７０】
【表８】
0006574522.tif 000011
計算公式：＜１＞ＮＸ：Ｙ＝（４．３１８８−９４．２０９）／｛１＋（Ｘ／１．９９８１）＾３．０８１５｝＋９４．２０９、＜２＞ＴＸ：Ｙ＝（０．８７７９−９２．１６２６）／｛１＋（Ｘ／２．８４９４）＾１．７５６９｝＋９２．１６２６。各欄の数値計算の説明：（５）欄のデータで公式＜１＞によって算出した。（７）欄：（１）欄のデータで公式＜１＞によって算出した。（８）欄：（７）データ用公式＜２＞によって算出した。（９）欄：（２）欄＋（８）欄であり、（１０）欄：（９）欄のデータで公式＜２＞によって算出した。「−」：ＴＸの用量反応範囲を超えた。
【０１７１】
ステップ３  用量反応曲線及びフィッティング曲線方程式の再構築
組合せ群のＮＸの各用量レベルを横軸とし、各予期相加効果値及びフィッティングの実際効果値［（６）欄、（１０）欄］を縦軸として作図し、図７に示すように、予期当量相加効果の用量反応曲バンドを構成した。同時に、同図において、方程式＜３＞ＮＸ＋ＴＸ（一定）：Ｙ＝（７．２９４−９４．２２）／｛１＋（Ｘ／１．５６９＾３．１０８０｝＋９４．２２の実際用量反応曲線を作成した。
組合せ群におけるＮＸの用量と、ＮＸを目標薬とする予期相加効果値とについて、用量反応方程式フィッティングを行う。組合せ群において、ＮＸの用量と、ＴＸを目標薬とする予期相加効果値とについて、用量反応方程式フィッティングを行い、予期相加効果の用量反応曲バンドを囲む２本の当量用量反応曲線を得て、その曲線方程式は、それぞれに、
ＮＸを目標薬とする：ＹＮＸ＝（４２．４６−９４．７）／｛１＋（Ｘ／１．１３６）＾１．８９２｝＋９４．７
ＴＸを目標薬とする：ＹＴＸ＝（３９．９５−９４．９１）／｛１＋（Ｘ／１．９７６）＾２．４１｝＋９４．９１であった。
【０１７２】
ステップ４  組合せ群の予期相加効果の用量反応曲バンドと実際用量反応曲線との位置関係を比較し、関連する指標を計算する。
［１］目視観測結果：図７から分かるように、組合せ用量点０．５＋２、１＋２、２＋２（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）が用量反応曲バンドの下方に位置し、拮抗効果を呈し、組合せ用量点４＋２（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）が用量反応曲バンド内に位置し、相加効果を呈し、組合せ用量点８＋２（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）が曲線に位置し、１６＋２（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）が用量反応曲バンドの範囲の上方に位置し、相乗効果を呈した。
［２］相乗、相加及び拮抗の用量範囲を計算する。
図７から分かるように、実際効果用量反応曲線は用量反応曲バンドの下方に明らかに交点があり、上方の曲線とも交点があるようであるため、２つの方程式系を解く必要がある。
方程式系１
ＹＮＸ＝（４２．４６−９４．７）／｛１＋（Ｘ／１．１３６）＾１．８９２｝＋９４．７
Ｙ＝（７．２９４−９４．２２）／｛１＋（Ｘ／１．５６９）＾３．１０８０｝＋９４．２２
方程式系２：
ＹＴＸ＝（３９．９５−９４．９１）／｛１＋（Ｘ／１．９７６）＾２．４１｝＋９４．９１
Ｙ＝（７．２９４−９４．２２）／｛１＋（Ｘ／１．５６９）＾３．１０８０｝＋９４．２２
方程式系１を解くと、Ｘ＝４．５７７７、Ｙ＝９１．２１０１になり、
方程式系２を解くと、Ｘ＝２．１２２９、Ｙ＝６９．７９８６になった。
相加効果のＮＸの用量境界線として２．１２２９〜４．５７７７μｇ／ｍｌを得た。ＮＸとＴＸのコンビネーション関係（一定用量２ｎｇ／ｍｌ）によって、ＴＸ相加効果の用量範囲を容易に得られる。ＮＸとＴＸが共同の効果範囲内において、
相乗効果用量範囲（ＮＸ＋ＴＸ）：［０．５＋２、２．１２２９＋２）μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ
相加効果用量範囲（ＮＸ＋ＴＸ）：［２．１２２９＋２、４．５７７７＋２］μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ
拮抗効果用量範囲（ＮＸ＋ＴＸ）：（４．５７７７＋２、６＋２］μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌである。
組合せ群の実際効果用量反応曲線において相加効果に属す範囲は６９．７９８６%〜９１．２１０１％であった。
共同効果領域以外の組合せ用量点では、組合せ用量点８＋２（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）の予期相加効果値の計算は、ＹＮＸ＝（４２．４６−９４．７）／｛１＋（Ｘ／１．１３６）＾１．８９２｝＋９４．７に従って、Ｘ＝８を代入して、９３．４３１を得た。実際観測値が９２．９であり、拮抗であった。組合せ用量点１６＋２（μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌ）の予期相加効果値が９４．１５６３であり、実際観測値が９６．１であり、相乗であった。
［３］ＣＩｄ及びＣＩｅを計算し、具体的な計算方法は上記のとおりであり、ここでは省略する。
【０１７３】
（実施例２）３薬組合せの薬効検出方法
テーマ：肺癌の治療において、化学療法剤の応用方案が複数種類あり、これらの方案では、化学療法剤は、化学療法剤の種類から言えば、主にトポイソメラーゼ阻害剤、チューブリン阻害剤、代謝阻害剤、アルキル化剤等の４種類を含む。この４種類に属す薬物から、1種類ずつ代表的な薬物として、それぞれ、エトポシド（Ａ）、ビンクリスチン（Ｂ）、５−フルオロウラシル（Ｃ）、ドキソルビシン（Ｄ）を選択し、任意３種の組合せの応用方案について、ＭＴＴ法によってヒト肺癌細胞Ｈ４６０細胞株成長に対する抑制効果を検出した。３つの方案として、順次にＡ＋Ｂ＋Ｃ、Ａ＋Ｂ＋Ｄ、Ａ＋Ｃ＋Ｄ、Ｂ＋Ｃ＋Ｄ等の４つの併用薬の組合せであり、それらの相乗、相加及び拮抗効果を定量的に評価した。
Ａ＋Ｂ＋Ｃ組合せ：Ａ：Ｂ：Ｃ＝１２．５：２：４５（μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ）
Ａ＋Ｂ＋Ｄ組合せ：Ａ：Ｂ：Ｄ＝１２．５：２：４（μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ）
Ａ＋Ｃ＋Ｄ組合せ：Ａ：Ｃ：Ｄ＝１２．５：４５：４（μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ）
Ｂ＋Ｃ＋Ｄ組合せ：Ｂ：Ｃ：Ｄ＝２：４５：４（μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ）
【０１７４】
第１部分  エトポシド（Ａ）、ビンクリスチン（Ｂ）及び５−フルオロウラシル（Ｃ）を組合せ、一定の割合であるＡ：Ｂ：Ｃ＝１２．５：２：４５（μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ）での３つの薬組合せの計算をした。
【０１７５】
ステップ１  各単独薬及び組合せ群の各メンバーの用量レベルの用量反応関係表を作成し、それぞれの用量反応関係曲線方程式をフィッティングした。
エトポシド（Ａ）、ビンクリスチン（Ｂ）及び５−フルオロウラシル（Ｃ）の単独薬の用量反応関係データ及びＡ：Ｂ：Ｃ＝１２．５：２：４５（μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ）で組合せ用量反応関係データを、表９及び表１０に示した。
【０１７６】
【表９】
0006574522.tif 000012
【０１７７】
【表１０】
0006574522.tif 000013
３つの薬であるエトポシド（Ａ）、ビンクリスチン（Ｂ）及び５−フルオロウラシル（Ｃ）の３つの単独薬の用量反応曲線図をプロットし、それぞれに図８Ａ、図８Ｂ、図８Ｃに示した。また、薬物組合せ群において、組合せ予期相加効果がエトポシド（Ａ）の用量によって変化する実際用量反応関係曲線図をプロットし、図８Ｄに示した。
ｌｏｇｉｓｔｉｃｓプログラムによって、各用量反応関係方程式をそれぞれにフィッティングした。それぞれに、
Ａ単独使用：Ｙ＝（−５．００３−９９．５４）／｛１＋（Ｘ／２．２６９）＾０．３０７３｝＋９９．５４
Ｂ単独使用：Ｙ＝（４．９０１−６３．００）／｛ｌ＋（Ｘ／０．０３２１６）＾１．３８５｝＋６３．００
Ｃ単独使用：Ｙ＝（−２．９４４−８６．７７）／｛１＋（Ｘ／１．１８２）＾０．８２１６｝＋８６．７７
３薬組合せにおけるＡ：Ｙ＝（１７．０１−８４．１３）／｛１＋（Ｘ／０．１０８３）＾０．６５４６｝＋８４．１３であった。
【０１７８】
ステップ２  用量順次換算を行い、組合せ条件下で予期相加薬効曲バンドを構成した各用量反応関係データを計算した。
エトポシド（Ａ）、ビンクリスチン（Ｂ）及び５−フルオロウラシル（Ｃ）に対して、一定の割合条件で、順次に当量用量の換算を行った後に、用量値を合併した。
先ず、Ａ＋Ｂ、Ａ＋Ｃ、Ｂ＋Ｃ等の、２つの薬の組合せの当量用量の換算を順次に行い、そして、（Ａ＋Ｂ）＋Ｃ、（Ａ＋Ｃ）＋Ｂ、（Ｂ＋Ｃ）＋Ａの当量用量の換算を順次に行った。３つの薬組合せの予期相加効果値の表現式は、下記数式（３）、（４）であった。ただし、数式（４）は数の集合内ユニットの関数値を示し、低（Ｌｏｗ）から高（Ｈｉｇｈ）へ配列する必要があり、数式（３）はＡ、Ｂ及びＣ３つの薬を併用する予期相加効果値が（Ａ＋Ｂ）＋Ｃ、（Ａ＋Ｃ）＋Ｂ、（Ｂ＋Ｃ）＋Ａである３つの組合せによって得られた効果値において、最小値から最大値までの間の集合を示す。
【数３】
0006574522.tif 000014
【数４】
0006574522.tif 000015
【０１７９】
（一）（Ａ＋Ｂ）＋Ｃの当量用量の順次換算
先ず、Ａを目標薬物とし、Ｂの当量用量の換算を行った後（Ａｂ）、当量用量を合併し（Ａ＋Ａｂ）、Ａ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算し、表１１の（３）、（４）、（５）、（６）欄のデータを得た。
【０１８０】
【表１１】
0006574522.tif 000016
計算公式：＜１＞Ａ単独使用：Ｙ＝（−５．００３−９９．５４）／｛１＋（Ｘ／２．２６９）＾０．３０７３｝＋９９．５４、＜２＞Ｂ単独使用：Ｙ＝（４．９０１−６３．００）／｛１＋（Ｘ／０．０３２１６）＾１．３８５）＋６３．００。各欄の数値計算の説明：（３）欄：（２）欄のデータで公式＜２＞によって算出した。（４）欄：（３）欄を公式＜１＞によって算出した。（５）欄：（１）欄＋（４）欄であり、（６）：（５）欄のデータで公式＜１＞によって算出した。
次に、Ｂを目標薬物とし、Ａの当量用量の換算を行った後（Ｂａ）、当量用量を合併し（Ｂ＋Ｂａ）、Ｂ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算し、表１２の（７）、（８）、（９）、（１０）欄のデータを得た。
【０１８１】
【表１２】
0006574522.tif 000017
計算公式：＜１＞Ａ単独使用：Ｙ＝（−５．００３−９９．５４）／｛１＋（Ｘ／２．２６９）＾０．３０７３｝＋９９．５４、＜２＞Ｂ単独使用：Ｙ＝（４．９０１−６３．００）／｛１＋（Ｘ／０．０３２１６）＾１．３８５｝＋６３．００。各欄の数値計算の説明：（７）欄：（１）欄のデータで公式＜１＞によって算出した。（８）欄：（７）欄のデータで公式＜２＞によって算出した。（９）欄：（２）欄＋（８）欄であり、（１０）：（９）欄のデータで公式＜２＞によって算出した。
次に、（Ａ＋Ｂ）＝（Ａ＋Ａｂ）を目標薬物とし、Ｃの当量用量の換算（Ａｃ）を行い、当量用量を合併し［（Ａ＋Ａｂ）＋Ａｃ］、Ａ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算し、表１３の（１１）、（１２）、（１３）、（１４）欄のデータを得た。
【０１８２】
【表１３】
0006574522.tif 000018
計算公式：＜１＞組合せ（Ａ＋Ｂ）＝（Ａ＋Ａｂ）：Ｙ＝（−５．００３−９９．５４）／｛１＋（Ｘ／２．２６９）＾０．３０７３｝＋９９．５４、＜２＞Ｃ単独使用：Ｙ＝（−２．９４４−８６．７７）／｛１＋（Ｘ／１．１８２）＾０．８２１６｝＋８６．７７。各欄の数値計算の説明：（１１）欄：（２）欄のデータで公式＜２＞によって算出した。（１２）欄：（１１）欄を公式＜１＞によって算出した。（１３）欄：（１）欄＋（１２）欄であり、（１４）欄：（１３）欄のデータで公式＜１＞によって算出した。
次に、（Ａ＋Ｂ）＝（Ｂ＋Ｂａ）を目標薬物とし、Ｃの当量用量の換算（Ｂｃ）を行い、当量用量を合併し［（Ｂ＋Ｂａ）＋Ｂｃ］、Ｂ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算し、表１４の（１５）、（１６）、（１７）、（１８）欄のデータを得た。
【０１８３】
【表１４】
0006574522.tif 000019
計算公式：＜１＞組合せ（Ａ＋Ｂ）＝（Ｂ＋Ｂｂ）：Ｙ＝（４．９０１−６３．００）／｛１＋（Ｘ／０．０３２１６）＾１．３８５｝＋６３．００、＜２＞Ｃ単独使用：Ｙ＝（−２．９４４−８６．７７）／｛１＋（Ｘ／１．１８２）＾０．８２１６｝＋８６．７７。各欄の数値計算の説明：（１５）欄：（２）欄のデータで公式＜２＞によって算出した。（１６）欄：（１５）欄を公式＜１＞によって算出した。（１７）欄：（１）欄＋（１６）欄であり、（１８）欄：（１７）欄のデータで公式＜１＞によって算出した。
次に、Ｃを目標薬物とし、（Ａ＋Ｂ）＝（Ａ＋Ａｂ）の当量用量の換算（Ｃ（Ａ＋Ａｂ））を行い、当量用量を合併し［Ｃ＋Ｃ（Ａ＋Ａｂ）］、Ｃ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算し、表１５の（１９）、（２０）、（２１）、（２２）欄のデータを得た。
【０１８４】
【表１５】
0006574522.tif 000020
計算公式：＜１＞組合せ（Ａ＋Ｂ）＝（Ａ＋Ａｂ）：Ｙ＝（−５．００３−９９．５４）／｛１＋（Ｘ／２．２６９）＾０．３０７３｝＋９９．５４、＜２＞Ｃ単独使用：Ｙ＝（−２．９４４−８６．７７）／｛１＋（Ｘ／１．１８２）＾０．８２１６｝＋８６．７７。各欄の数値計算の説明：（１９）欄：（１）欄のデータで公式＜１＞によって算出した。（２０）欄：（１９）欄を公式＜２＞によって算出した。（２１）欄：（１）欄＋（１２）欄であり、（２２）欄：（１３）欄のデータで公式＜２＞によって算出した。
次に、Ｃを目標薬物とし、（Ａ＋Ｂ）＝（Ｂ＋Ｂａ）の当量用量の換算（Ｃ（Ｂ＋Ｂａ））を行い、当量用量を合併し［Ｃ＋Ｃ（Ｂ＋Ｂａ）］、Ｃ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算し、表１６の（２３）、（２４）、（２５）、（２６）欄のデータを得た。
【０１８５】
【表１６】
0006574522.tif 000021
計算公式：＜１＞組合せ（Ａ＋Ｂ）＝（Ｂ＋Ｂａ）：Ｙ＝（４．９０１−６３．００）／｛１＋（Ｘ／０．０３２１６）＾１．３８５｝＋６３．００、＜２＞Ｃ単独使用：Ｙ＝（−２．９４４−８６．７７）／｛１＋（Ｘ／１．１８２）＾０．８２１６｝＋８６．７７。各欄の数値計算の説明：（２３）欄：（１）欄のデータで公式＜１＞によって算出した。（２４）欄：（２３）欄を公式＜２＞によって算出した。（２５）欄：（２）欄＋（１２）欄であり、（２６）欄：（２５）欄のデータで公式＜２＞によって算出した。
（Ａ＋Ｂ）＋Ｃの当量用量の順次換算後の予期相加効果値を総合し、つまり、表１１〜表１６を以下の表１７にまとめた。
【０１８６】
【表１７】
0006574522.tif 000022
【０１８７】
（二）（Ａ＋Ｃ）＋Ｂの当量用量の順次換算
プロセスは、「（一）（Ａ＋Ｂ）＋Ｃの当量用量の順次換算」のプロセスと同様であるため、以下に簡略的に記載する。
先ず、Ａを目標薬物とし、Ｃの当量用量の換算（Ａｃ）を行った後、当量用量を合併し（Ａ＋Ａｃ）、Ａ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算した。
次に、Ｃを目標薬物とし、Ａの当量用量の換算（Ｃａ）を行った後、当量用量を合併し（Ｃ＋Ｃａ）、Ｃ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算した。
次に、（Ａ＋Ｃ）＝（Ａ＋Ａｃ）を目標薬物とし、Ｂの当量用量の換算（Ａｂ）を行い、当量用量を合併し［（Ａ＋Ａｃ）＋Ａｂ］、Ａ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算した。
次に、（Ａ＋Ｃ）＝（Ｃ＋Ｃａ）を目標薬物とし、Ｂの当量用量の換算（Ｃｂ）を行い、当量用量を合併し［（Ｃ＋Ｃａ）＋Ｃｂ］、Ｃ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算した。
次に、Ｂを目標薬物とし、（Ａ＋Ｃ）＝（Ａ＋Ａｃ）の当量用量の換算（Ｂ（Ａ＋Ａｃ））を行い、当量用量を合併し［Ｂ＋Ｂ（Ａ＋Ａｃ）］、Ｂ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算した。
次に、Ｂを目標薬物とし、（Ａ＋Ｃ）＝（Ｃ＋Ｃａ）の当量用量の換算（Ｂ（Ｃ＋Ｃａ））を行い、当量用量を合併し［Ｂ＋Ｂ（Ｃ＋Ｃａ）］、Ｂ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算した。
各ステップの計算は、いずれも「（Ａ＋Ｂ）＋Ｃの当量用量の順次換算」の計算と同様であり、ここで、簡潔のために省略する。（Ａ＋Ｃ）＋Ｂの当量用量の順次換算後の予期相加効果値を総合し、以下の表１８にまとめた。
【０１８８】
【表１８】
0006574522.tif 000023
【０１８９】
（三）（Ｂ＋Ｃ）＋Ａの当量用量順次換算
プロセスは、「（一）（Ａ＋Ｂ）＋Ｃの当量用量の順次換算」のプロセスと同様であるため、以下に簡略的に記載する。
先ず、Ｂを目標薬物とし、Ｃの当量用量の換算（Ｂｃ）を行った後、当量用量を合併し（Ｂ＋Ｂｃ）、Ｂ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算した。
次に、Ｃを目標薬物とし、Ｂの当量用量の換算（Ｃｂ）を行った後、当量用量を合併し（Ｃ＋Ｃｂ）、Ｃ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算した。
次に、（Ｂ＋Ｃ）＝（Ｂ＋Ｂｃ）を目標薬物とし、Ａの当量用量の換算（Ｂａ）を行い、当量用量を合併し［（Ｂ＋Ｂｃ）＋Ｂａ］、Ｂ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算した。
次に、（Ｂ＋Ｃ）＝（Ｃ＋Ｃｂ）を目標薬物とし、Ａの当量用量の換算（Ｃａ）を行い、当量用量を合併し［（Ｃ＋Ｃｂ）＋Ｃａ］、Ｃ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算した。
次に、Ａを目標薬物とし、（Ｂ＋Ｃ）＝（Ｂ＋Ｂｃ）の当量用量の換算（Ａ（Ｂ＋Ｂｃ））を行い、当量用量を合併し［Ａ＋Ａ（Ｂ＋Ｂｃ）］、Ａ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算した。
次に、Ａを目標薬物とし、（Ｂ＋Ｃ）＝（Ｃ＋Ｃｂ）の当量用量の換算（Ａ（ｃ＋ｃｂ））を行い、当量用量を合併し［Ａ＋Ａ（Ｃ＋Ｃｂ）］、Ａ単独使用の用量反応曲線方程式によって、予期相加効果値を計算した。
各ステップの計算は、いずれも「（Ａ＋Ｂ）＋Ｃの当量用量順次の換算」の計算と同様であり、ここでは、簡潔のために省略する。（Ｂ＋Ｃ）＋Ａの当量用量の順次換算後の予期相加効果値を総合し、以下の表１９にまとめた。
【０１９０】
【表１９】
0006574522.tif 000024
【０１９１】
ステップ３  用量反応曲線及びフィッティング曲線方程式の再構築
組合せ群のエトポシド（Ａ）の各用量レベルを横軸とし、３つの（Ａ＋Ｂ）＋Ｃ、（Ａ＋Ｃ）＋Ｂ、（Ｂ＋Ｃ）＋Ａの組合せの予期相加効果値のデータを縦軸として、用量反応曲線を１２本作成した（そのうちの３本は同じものであるため、図中に９本が示された）。図９Ａに示すように、最外側の曲線を用量反応曲バンドを囲む境界線とした。
図９Ａから分かるように、当量用量反応曲バンドを構成する最も外縁の曲線が（Ａ＋Ａｂ＋Ａｃ）及び（Ｃ＋Ｃａ＋Ｃｂ）であり、実際効果曲線と当量用量反応曲バンドとの位置関係によって、この２本の曲線で囲んだ図形は、基本的に他の当量用量反応曲線を含めたと考えられる。したがって、この２本の曲線で改めて作図し、図９Ｂに示した。
組合せ群におけるエトポシド（Ａ）の濃度と予期相加効果等効果線のうちの（Ａ＋Ａｂ＋Ａｃ）及び（Ｃ＋Ｃａ＋Ｃｂ）で構成された外縁の効果値点の数値とについて、改めて用量反応方程式フィッティングを行い、予期相加効果の用量反応曲バンドを囲む２本の曲線方程式を得て、それぞれは、
Ｙ（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）：Ｙ（Ａ＋Ａｂ＋Ａｃ）＝（５．３４−８７．３１）／｛１＋（Ｘ／０．２８３５）＾０．７５２８｝＋８７．３１
Ｙ（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）：Ｙ（Ｃ＋Ｃａ＋Ｃｂ）＝（６．３７６−８６．２）／｛１＋（Ｘ／０．１３７４）＾０．７００８｝＋８６．２であった。
【０１９２】
ステップ４  組合せ群の予期相加効果の用量反応曲バンドと実際用量反応曲線との位置関係を比較し、関連する指標を計算する。
［１］目視観測結果：図９Ｂから分かるように、組合せ用量点の殆どが相加効果用量反応曲バンドの上方に位置し、相乗に属し、実際効果曲線の上端線分の極一部が用量反応曲バンドと交わり、相加及び拮抗の用量範囲に属す。
［２］相乗、相加及び拮抗の用量範囲の計算
図９Ａ及び図９Ｂから分かるように、実際効果用量反応曲線と用量反応曲バンドとの２本曲線は、明らかに交点があるので、２つの方程式系を解く必要がある。
方程式系１
Ｙ（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）：Ｙ（Ａ＋Ａｂ＋Ａｃ）＝（５．３４−８７．３１）／｛１＋（Ｘ／０．２８３５）＾０．７５２８｝＋８７．３１
３つの薬組合せにおけるＡ：Ｙ＝（１７．０１−８４．１３）／｛１＋（Ｘ／０．１０８３）＾０．６５４６｝＋８４．１３
方程式系２：
Ｙ（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）：Ｙ（Ｃ＋Ｃａ＋Ｃｂ）＝（６．３７６−８６．２）／｛１＋（Ｘ／０．１３７４）＾０．７００８｝＋８６．２
３つの薬組合せ  ａ：Ｙ＝（１７．０１−８４．１３）／｛１＋（Ｘ／０．１０８３）＾０．６５４６｝＋８４．１３
方程式系１を解くと、Ｘ＝５．４８８３、Ｙ＝７９．３５６４になった。
方程式系２を解くと、Ｘ＝１．８２８２、Ｙ＝７５．０１０４になった。
相加効果のエトポシド（Ａ）の用量境界線として１．８２８２〜５．４８８３μｇ／ｍｌを得た。Ａ：Ｂ：Ｃ＝１２．５：２：４５の組合せ関係によって、Ａ＋Ｂ＋Ｃの相加効果の用量範囲として、
エトポシド（Ａ）：１．８２８２〜５．４８８３μｇ／ｍｌ、
ビンクリスチン（Ｂ）：０．２９２５〜０．８７８１μｇ／ｍｌ、
５−フルオロウラシル（Ｃ）：６．５８１５〜１９．７５７９μｇ／ｍｌ
を容易に得た。
エトポシド（Ａ）、ビンクリスチン（Ｂ）及び５−フルオロウラシル（Ｃ）を組合せる（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）場合、一定の割合であるＡ：Ｂ：Ｃ＝１２．５：２：４５（μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ＋μｇ／ｍｌ）で３つの薬を組合せると、共同の効果範囲内において、
相乗効果用量範囲（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）が
［０．００００４７６８＋０．０００００７６３＋０．０００１７１６６、１．８２８２＋０．２９２５＋６．５８１５）μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌであり、
相加効果用量範囲（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）が
［１．８２８２＋０．２９２５＋６．５８１５、５．４８８３＋０．８７８１＋１９．７５７９］μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌであり、
拮抗効果用量範囲（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）が
（５．４８８３＋０．８７８１＋１９．７５７９、１２．５＋２＋４５］μｇ／ｍｌ＋ｎｇ／ｍｌであった。
組合せ群の実際効果用量反応曲線において相加効果に属する範囲は、７５．０１０４％〜７９．３５６４％であった。
［３］ＣＩｄ及びＣＩｅの計算（省略）
【０１９３】
第２部分  他の３つの薬を組合せる組合せの相乗、相加及び拮抗の定量的計算は、
１）エトポシド（Ａ）、ビンクリスチン（Ｂ）及びドキソルビシン（Ｄ）組合せ、一定の割合Ａ：Ｂ：Ｄ＝１２．５：２：４（μｇ／ｍｌ）と
２）エトポシド（Ａ）、５−フルオロウラシル（Ｃ）及びドキソルビシン（Ｄ）組合せ、一定の割合Ａ：Ｃ：Ｄ＝１２．５：４５：４（μｇ／ｍｌ）と
３）ビンクリスチン（Ｂ）、５−フルオロウラシル（Ｃ）、ドキソルビシン（Ｄ）組合せ、一定の割合Ｂ：Ｃ：Ｄ＝２：４５：４（μｇ／ｍｌ）とを含む。
計算プロセスは、第１部分のＡ＋Ｂ＋Ｃ組合せの計算（計算プロセス省略）、主な結果を以下に記載する。
Ａ：Ｂ：Ｄ組合せ群で再構築された予期相加効果の用量反応曲バンド及び実際用量反応曲線を、図１０に示した。
Ａ：Ｃ：Ｄ組合せ群で再構築された予期相加効果の用量反応曲バンド及び実際用量反応曲線を、図１１に示した。
Ｂ：Ｃ：Ｄ組合せ群で再構築された予期相加効果の用量反応曲バンド及び実際用量反応曲線を、図１２に示した。
図１０、図１１及び図１２の３つの図から分かるように、Ａ：Ｂ：Ｄ、Ａ：Ｃ：Ｄ及びＢ：Ｃ：Ｄの３つの薬物の組合せは、一定の割合で組合せる場合に、実際効果の用量反応曲線が基本的にいずれも予期相加効果曲バンドよりも低く位置し、殆ど拮抗効果の範囲に属する。
【０１９４】
総合的評価：現有の配合条件において、４つの薬のうちの任意３つの薬を組合せる場合に、ドキソルビシンと組合せるものは、いずれも拮抗効果を生じることになった。Ａ＋Ｂ＋Ｃを組合せる場合にのみ、相乗効果を生じた。
【０１９５】
以上に記載されたものは、本発明の好ましい実施例に過ぎず、本発明を制限するためのものではない。当業者にとって、本発明は、各種の変更及び変形が可能である。本発明の精神及び原則を逸脱しない限り、なされたすべての修正、当量置換、改善等は、いずれも本発明の保護範囲内に含むべきである。
【図１】
0006574522.tif 000025
【図２】
0006574522.tif 000026
【図３Ａ】
0006574522.tif 000027
【図３Ｂ】
0006574522.tif 000028
【図３Ｃ】
0006574522.tif 000029
【図３Ｄ】
0006574522.tif 000030
【図４】
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【図５】
0006574522.tif 000032
【図６】
0006574522.tif 000033
【図７】
0006574522.tif 000034
【図８Ａ】
0006574522.tif 000035
【図８Ｂ】
0006574522.tif 000036
【図８Ｃ】
0006574522.tif 000037
【図８Ｄ】
0006574522.tif 000038
【図９Ａ】
0006574522.tif 000039
【図９Ｂ】
0006574522.tif 000040
【図１０】
0006574522.tif 000041
【図１１】
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【図１２】
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