(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の存在下でラパマイシンをアルキルフルオロアルキルスルホネートと反応させるステップを含む、エベロリムスを調製するための方法であって、前記塩基が、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（
・Ｒ１およびＲ２は独立に、２−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・Ｒ３は、−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルであり、前記アルキルは、直鎖または分枝状の炭素鎖Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである）
の塩基であり、
前記アルキルフルオロアルキルスルホネートが、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＬＧまたはＰＧＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＬＧ（式中、ＰＧは保護基であり、ＬＧはフルオロアルキルスルホネートである）である、方法。
【請求項２】
前記アルキルフルオロアルキルスルホネートのフルオロアルキルスルホネート部分が、少なくとも１つのフルオリドによって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルを含み、前記アルキルフルオロアルキルスルホネートのアルキル部分が官能基で置換されており、前記官能基が保護基で保護されている、請求項１に記載の、ラパマイシンをアルキルフルオロアルキルスルホネートと反応させるステップを含む、エベロリムスを調製するための方法。
【請求項３】
前記保護基を除去するステップをさらに含む、請求項２に記載の、エベロリムスを調製するための方法。
【請求項４】
塩基の存在下で、式（３）：
【化１】
0006574173.tif 000026
（式中、ＰＧは、保護基である）
で示されるアルコールを、フルオロアルキルスルホン酸無水物と反応させることによって、式（２）：
【化２】
0006574173.tif 000027
（式中、
・ＰＧは、保護基であり、
・ＬＧは、フルオロアルキルスルホネートである）
で示されるアルキルフルオロアルキルスルホネート化合物を調製するための方法であって、
前記塩基が、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（
・Ｒ１およびＲ２は独立に、２−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・Ｒ３は、−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５が、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルであり、前記アルキルは、直鎖または分枝状の炭素鎖Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである）
の塩基である、方法。
【請求項５】
（ａ）塩基の存在下でラパマイシンを式（２）
【化３】
0006574173.tif 000028
（式中、
・ＰＧは、保護基であり、
・ＬＧは、フルオロアルキルスルホネートである）
の化合物と反応させるステップと、
（ｂ）保護基を除去してエベロリムスを得るステップと
を含み、前記ＬＧが、トリフルオロメチルスルホネート、トリフルオロエチルスルホネート、またはノナフルオロブチルスルホネートである、請求項１から３のいずれか１項に記載の、エベロリムスを調製するための方法。
【請求項６】
アルキルフルオロアルキルスルホネートを含む化学反応における、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（式中、
・Ｒ１およびＲ２は独立に、２−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・Ｒ３は、−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルであり、前記アルキルは、直鎖または分枝状の炭素鎖Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである）
を有する塩基のエベロリムスの調製における使用であって、
前記アルキルフルオロアルキルスルホネートが、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＬＧまたはＰＧＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＬＧ（式中、ＰＧは保護基であり、ＬＧはフルオロアルキルスルホネートである）である、使用。
【請求項７】
前記塩基が、式（４）
【化４】
0006574173.tif 000029
（式中、Ｒ４およびＲ５は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルであり、前記アルキルは、直鎖または分枝状の炭素鎖Ｃ２〜Ｃ１０アルキルである）
または、前記塩基が、式（５）
【化５】
0006574173.tif 000030
（式中、Ｒは、アルキルである）
を有する、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法、または請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルノナン−５−アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２，４−ジメチルペンタン−３−アミンであり、前記保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチルｔｅｒｔ−ヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、およびトリチルからなる群から選択される、請求項２から５のいずれか１項に記載の化合物を調製するための方法、または請求項６に記載の使用。
【請求項９】
請求項１から３および５、７または８に従ってエベロリムスを調製するステップと、前記エベロリムスを、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と混合するステップとを含む、医薬製剤を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、化学技術の分野に関するものであり、特に、アルキルフルオロアルキルスルホネート（alkyl fluoroalkyl sulfonate）を使用して医薬品有効成分（ＡＰＩ）またはその中間体を調製するための方法に関する。特に、本発明は、塩基の存在下で、求核剤をアルキルフルオロアルキルスルホネートと反応させるステップを含む、化合物を調製するための方法に関する。本発明はまた、アルキルフルオロアルキルスルホネートを調製するための方法に関する。本発明はさらに、アルキルフルオロアルキルスルホネートを含む化学反応における塩基の使用に関する。本明細書に記述する方法および使用は、化合物、それらの反応物または中間体を調製すること、特に、ＡＰＩまたは反応物、例えば、エベロリムス、およびその調製に使用される反応物または試薬を調製することに適している。
【背景技術】
【０００２】
スルホン酸エステルは、置換反応において求核剤に対する反応性が高いので、合成有機化学において有用である。優れたスルホネート脱離基の例は、トリフルオロメタンスルホネート基であり、その基において、極めて電気陰性度の大きいフッ素原子が、アニオン性脱離基を特に安定にする。原理上は、任意のフッ化アルキルスルホネート、例えば、トリフルオロエチルスルホネート、ノナフルオロブチルスルホネートなども、反応性が高い脱離基として適用し得る。
【０００３】
トリフルオロメタンスルホネート基（ＣＦ３ＳＯ３−；別名トリフレート（triflate））は、不活性アニオンとしても、非常に良い脱離基としても機能することができるので、合成有機化学において特に有益である。アニオンの比較的良好な利便性、安全性、および安定性は、合成有機化学における、脱離基としてのトリフルオロメタンスルホネート基の有用性を高める。トリフルオロメタンスルホネート基をアルコールに導入するのによく使用される試薬は、反応性が高いトリフリン酸無水物（（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ）であり、これは、トリフルオロメタンスルホン酸のＰ２Ｏ５媒介脱水によって調製することができる（Hendrickson J. B., Sternbach D. D., Bair K. W., Acc Chem Res, 1977, 10, 306）。
【０００４】
アルキルフルオロアルキルスルホネート、特に、トリフルオロメタンスルホネート（トリフレートという名でも知られる）は、様々な手順を使用することにより調製することができる。例えば、アルキルフルオロアルキルスルホネートは、アルコールを適切なフルオロアルキルスルホン酸無水物と反応させることによって得ることができる（Hendrickson J. B., Sternbach D. D., Bair K. W., Acc Chem Res, 1977, 10, 306）。
【０００５】
アルキルフルオロアルキルスルホネートは、医薬品有効成分として作用する化合物の合成において利用することもできる。２つの例を挙げると、エベロリムスおよびウミロリムス（商品名Ｂｉｏｌｉｍｕｓ（登録商標））は、フルオロアルキルスルホネートの化学的性質を適用することによって調製することができる。エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、すなわち、式（１）の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシンは、ストレプトミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）によって産生される既知のマクロライド系抗生物質であるラパマイシン（シロリムス）の合成誘導体である。エベロリムスは、細胞内ｍＴＯＲ（「哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mammalian target of rapamycin）」）を阻害する、免疫抑制剤および抗癌剤である。エベロリムスは、細胞内受容体ＦＫＢＰ１２（ＦＫ５０６結合タンパク質１２）との相互作用を介して、および特異的ｍＲＮＡの翻訳を調節することによって効果を発揮する。エベロリムスは、商品名Ｚｏｒｔｒｅｓｓ（登録商標）（米国）およびＣｅｒｔｉｃａｎ（登録商標）（米国以外）で臓器移植用医薬品として、ならびに、腫瘍学においてＡｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）として、Ｎｏｖａｒｔｉｓによって販売されている。
【０００６】
【化１】
0006574173.tif 000002
【０００７】
ＷＯ２０１２／０６６５０２は、シロリムス（ラパマイシン）を、塩基、好ましくは２，６−ルチジンの存在下で、ジクロロメタン中、４または８当量の２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエチルトリフレートと反応させて、その後、ｔ−ブチルジメチルシリル保護基を切断することによってエベロリムスを調製する方法を開示している。２つのステップについての全収率は、せいぜい４５％である。収率がはるかに低い実施例が多く存在する。例えば、トルエンが、アルキル化ステップのための溶媒として使用された場合、ラパマイシンからエベロリムスへの２つのステップの反応の収率は、３０％未満に下がる。酢酸エチルが、アルキル化ステップのための溶媒として使用された場合、収率は、約３０％に下がる。ＷＯ２０１２／１０３９５９は、塩基、例えば、２，６−ルチジン、トリス（２−メチルプロピル）アミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下での、不活性溶媒における、ラパマイシンと２−（ｔ−ヘキシルジメチルシリルオキシ）エチルトリフレートとの反応に基づく、エベロリムスを調製する方法を開示している。次いで、得られたシリル化中間体は、シリル基の切断を受け、エベロリムスを得ることができる。その文献に記載されている唯一の実施例は、全収率５３％の、ラパマイシンからエベロリムスへの変換を示す。ここで、ラパマイシンを、７０℃で、１５％の１，２−ジメトキシエタンと８５％のトルエンとを含む溶媒混合物において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、４当量の前もって形成された２−（ｔ−ヘキシルジメチルシリルオキシ）エチルトリフレート（トリフレートは、トリス（２−メチルプロピル）アミンを塩基として使用して調製された）と反応させる。この反応の一つの欠点は、高い温度での、トリフレートエステルおよびラパマイシンの低い安定性である。さらなる欠点は、環境上問題のある溶媒である１，２−ジメトキシエタンの使用である。そうして形成された中間体は、次いで、メタノール中、塩酸によるシリル基の切断を受ける。Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 42, 29-41 (1999)における論文は、エベロリムスの合成におけるモノ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル保護基を開示している。ＵＳ２００５／１９２３１１Ａ１およびＵＳ２００９／２９２１１８Ａ１は、ウミロリムス（４０−Ｏ−［（２’−エトキシ）エチル］−ラパマイシン）を調製するための方法を開示している。ウミロリムスは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下でトリフレート試薬を反応させることによるアルキル化反応を介して、ラパマイシン（シロリムス）から調製される（１つのアルキル化ステップの収率は、３０〜４５％の範囲である）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、より短い時間で、より高い収率で、さらには改善された、より経済的で、簡易化された様式で化合物を調製することにおける、アルキルフルオロアルキルスルホネートの使用を可能にする、新規のアルキル化法を提供することである。本発明の特定の態様は、エベロリムス、またはその調製に関連する試薬を調製するために適用することができる。
【０００９】
フルオロアルキルスルホネート基、特に、トリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロエチルスルホネート、およびノナフルオロブチルスルホネートは、優れた脱離基なので、塩基の存在下での、この官能基を含む反応物のｉｎ  ｓｉｔｕ分解は、それらの適用の潜在的な問題である。反応物、例えば、フルオロアルキルスルホネート、例えば、アルキルトリフルオロメタンスルホネートの分解は、プロセス収率を低下させるか、または、過剰なアルキルフルオロアルキルスルホネート試薬、例えば、アルキルトリフルオロメタンスルホネート試薬が必要な場合、プロセスのコストを増加させる。そのような分解は、例えば、反応においてよく用いられる第三級アミン塩基の第四級化によって、またはスルホネート脱離基の脱離によって起こり得る。分解および副反応問題は、より長い反応時間を要する求核置換反応に特徴的である。そのような反応の一例は、立体障害のあるアルコールのアルキル化である。反応混合物における副反応は、すぐに開始する可能性があり、反応が長くなればなるほど、反応効率および収率への影響が大きくなる。例えば、この問題は、反応が終了するのに１時間超、２時間超、１０時間超、とりわけ、１８時間超、例えば、２４時間超かかる場合に、特に明白である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前述の目的を解決するために、本開示は、請求項１に記載の方法を提供する。本発明はさらに、請求項８に記載の方法、および請求項２８に記載の、アルキルフルオロアルキルスルホネートを含む反応における特に規定された塩基の使用を提供する。好ましい実施形態を、従属請求項に記述する。
【００１１】
驚くべきことに、塩基の存在下で求核剤をアルキルフルオロアルキルスルホネートと反応させる、化合物を調製する方法において、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（
・Ｒ１およびＲ２は独立に、２−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・Ｒ３は、−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである）
の塩基は、アルキルフルオロアルキルスルホネート試薬への反応性の大幅な低下を示すことが判明した。上述の式の塩基を選択することは、反応混合物におけるフルオロアルキルスルホネート試薬の不必要な分解を防ぎ、反応混合物における大過剰なアルキルフルオロアルキルスルホネート試薬の必要性を低減し、反応の経済性および収率を高め、方法を安価にする。加えて、塩基の助けによってアルキルフルオロアルキルスルホネート試薬の安定性を守ることによって、反応自体がよりクリーンになり、そのことによって、次の精製ステップがより容易かつより効率的になる。ある種の保護基と組み合わせて塩基を選択することは、方法の効率をさらに高め得る。
【００１２】
よく使用される塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリス（２−メチルプロピル）アミンの立体障害の増加が、塩基の存在下で求核剤をアルキルフルオロアルキルスルホネートと反応させる方法において、アルキルフルオロアルキルスルホネートの安定性に大きな影響を及ぼすことに驚いた。本明細書に記述する立体障害のある塩基は、市販されておらず、したがって、ほとんど注意を払われていなかった。特に、本発明に従って使用される好ましい塩基は、ここに示すような副反応を防ぐことと関連して選択される塩基として認識されていない。
【００１３】
以下の項目にまとめた、本発明の態様、有利な特徴、および好ましい実施形態は、それぞれ単独で、または組み合わさって、本発明の目的を解決することに寄与する。
【００１４】
１．塩基の存在下で求核剤をアルキルフルオロアルキルスルホネートと反応させるステップを含む、化合物を調製するための方法であって、塩基が、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（
・Ｒ１およびＲ２は独立に、２−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・Ｒ３は、−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである）
の塩基である、方法。
【００１５】
２．アルキルフルオロアルキルスルホネートのフルオロアルキルスルホネート部分が、少なくとも１つのフルオリドによって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルを含み、好ましくは、アルキルフルオロアルキルスルホネートが、アルキルトリフルオロメチルスルホネート、アルキルトリフルオロエチルスルホネート、またはアルキルノナフルオロブチルスルホネート、特に、アルキルトリフルオロメタンスルホネートである、項目１に記載の、求核剤をアルキルフルオロアルキルスルホネートと反応させるステップを含む、化合物を調製するための方法。
【００１６】
３．アルキルフルオロアルキルスルホネートのアルキル部分が官能基で置換されており、官能基が保護基で保護されている、項目１または２に記載の、化合物を調製するための方法。
【００１７】
４．求核剤が、官能基−ＯＨ、ＮＨ２、または−ＳＨ、好ましくは−ＯＨを有する、項目１から３のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法。
【００１８】
５．アルキルフルオロアルキルスルホネートが、式（２）
【００１９】
【化２】
0006574173.tif 000003
（式中、
・ＰＧは、保護基であり、
・ＬＧは、フルオロアルキルスルホネートである）
の化合物である、項目１から４のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法。
【００２０】
６．アルキルフルオロアルキルスルホネートのフルオロアルキルスルホネート部分が、トリフルオロメチルスルホネート、トリフルオロエチルスルホネート、またはノナフルオロブチルスルホネートであり、特に、フルオロアルキルスルホネートが、トリフルオロメチルスルホネートである、項目１から５のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法。
【００２１】
７．保護基を除去するステップをさらに含む、項目３から６のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法。
【００２２】
８．塩基の存在下でアルコールをフルオロアルキルスルホン酸無水物と反応させることによって、アルキルフルオロアルキルスルホネートを調製するための方法であって、塩基が、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（
・Ｒ１およびＲ２は独立に、２−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・Ｒ３は、−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである）
の塩基である、方法。
【００２３】
９．式（２）の化合物が調製され、前記方法が、式（３）
【００２４】
【化３】
0006574173.tif 000004
（ＰＧは、保護基である）
の化合物をフルオロアルキルスルホン酸無水物、好ましくはトリフルオロメチルスルホン酸無水物と反応させるステップを含む、項目８に記載の、アルキルフルオロアルキルスルホネートを調製するための方法。
【００２５】
１０．塩基に対する式（３）の化合物のモル比が、０．５〜２の間、好ましくは０．８０〜１の間、より好ましくは約０．９である、項目９に記載の、式（２）の化合物を調製するための方法。
【００２６】
１１．−１０℃〜２５℃の間、好ましくは約０℃の温度での、項目９または１０に記載の、式（２）の化合物を調製するための方法。
【００２７】
１２．方法に使用する溶媒が、非プロトン性有機溶媒である、項目９から１１のいずれか１項目に記載の、式（２）の化合物を調製するための方法。
【００２８】
１３．方法が、トルエン、トリフルオロメチルトルエン、キシレン、ジクロロメタン、ヘプタン、ペンタン、アセトニトリル、およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからなる群から選択される溶媒中で行われ、好ましくは、溶媒がトルエンである、項目１から７のいずれか１項目に記載の、塩基の存在下で求核剤をアルキルフルオロアルキルスルホネートと反応させるステップを含む、化合物を調製するための方法、または、項目８から１２のいずれか１項目に記載の、アルキルフルオロアルキルスルホネートを調製するための方法。
【００２９】
１４．求核剤が、ラパマイシンである、項目１から７のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法。
【００３０】
１５．化合物が、エベロリムスであり、方法が、
（ａ）塩基の存在下でラパマイシンを式（２）
【００３１】
【化４】
0006574173.tif 000005
（式中、
・ＰＧは、保護基であり、
・ＬＧは、フルオロアルキルスルホネートである）
の化合物と反応させるステップと、
（ｂ）保護基を除去してエベロリムスを得るステップと
を含む、項目１から７および１４のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法。
【００３２】
１６．ＬＧが、トリフルオロメチルスルホネート、トリフルオロエチルスルホネート、またはノナフルオロブチルスルホネート、特に、トリフルオロメチルスルホネートである、項目１５に記載の、化合物を調製するための方法。
【００３３】
１７．式（２）の化合物を調製するステップをさらに含む、項目１５に記載の、化合物を調製するための方法。
【００３４】
１８．式（２）の化合物が、項目９から１３のいずれか１項目に従って調製される、項目１６に記載の、化合物を調製するための方法。
【００３５】
１９．２５℃〜７０℃の間、好ましくは４０℃〜５０℃の間、特に４５℃の温度での、項目１４に記載の、化合物を調製するための方法。
【００３６】
２０．ステップ（ａ）において、ラパマイシンを２５℃〜７０℃の間、好ましくは４０℃〜５０℃の間、特に４５℃の温度で反応させる、項目１５から１７のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法。
【００３７】
２１．トルエン、トリフルオロメチルトルエン、キシレン、ジクロロメタン、ヘプタン、ペンタンおよびそれらの混合物からなる群から好ましくは選択され、特に、トルエンである非プロトン性有機溶媒中で、ラパマイシンを反応させる、項目１４から２０のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法。
【００３８】
２２．保護基が、酸で除去される、項目７または１５から２１のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法。
【００３９】
２３．保護基が、ＨＦ−ピリジン、フッ化アンモニウム、ＨＦ−トリエチルアミン、ヘキサフルオロイソプロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、またはそれらの組合せで、好ましくはＨＦ−ピリジンまたはヘキサフルオロイソプロパノールで除去される、項目７または１５から２２のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法。
【００４０】
２４．保護基が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトン、ヘプタン、メタノール、アセトニトリル、およびヘキサフルオロイソプロパノールからなる群から選択される溶媒、特に、テトラヒドロフランまたはヘキサフルオロイソプロパノール中で除去される、項目７または１５から２３のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法。
【００４１】
２５．保護基が、−７８℃〜７０℃の間、好ましくは０℃〜７０℃の温度で除去される、項目７または１５から２４のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法。
【００４２】
２６．保護基が、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルｔｅｒｔ−ヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、ベンズヒドリル、ジメトキシルトリチル、およびジフェニルメチルからなる群から選択される、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、およびジフェニルメチルからなる群から選択される、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、特に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、項目３から２５のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法。
【００４３】
２７．方法で使用する溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジエトキシエタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、および１−メチル−２−ピロリジンを含まない、項目１から２６のいずれか１項目に記載の方法。
【００４４】
２８．アルキルフルオロアルキルスルホネートを含む化学反応における、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（式中、
・Ｒ１およびＲ２は独立に、２−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・Ｒ３は、−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである）
を有する塩基の使用。
【００４５】
２９．アルキルフルオロアルキルスルホネートのフルオロアルキルスルホネート部分が、少なくとも１つのフルオリドによって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルを含み、好ましくは、アルキルフルオロアルキルスルホネートが、アルキルトリフルオロメチルスルホネート、アルキルトリフルオロエチルスルホネート、またはアルキルノナフルオロブチルスルホネート、特に、アルキルトリフルオロメチルスルホネートである、項目２８に記載の、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３を有する塩基の使用。
【００４６】
３０．アルキルフルオロアルキルスルホネートのアルキル部分が官能基で置換されており、官能基が保護基で保護されている、項目２８または２９に記載の、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３を有する塩基の使用。
【００４７】
３１．官能基が、−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２基、好ましくは、−ＯＨである、項目３０または３１に記載の、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３を有する塩基の使用。
【００４８】
３２．アルキルフルオロアルキルスルホネートが、アルキルトリフルオロメタンスルホネートである、項目２８から３１のいずれか１項目に記載の、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３を有する塩基の使用。
【００４９】
３３．アルキルフルオロアルキルスルホネートが、式（２）：
【００５０】
【化５】
0006574173.tif 000006
（式中、
・ＰＧは、保護基であり、
・ＬＧは、フルオロアルキルスルホネートである）
のアルキルフルオロアルキルスルホネートである、項目２８から３２に記載の、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３を有する塩基の使用。
【００５１】
３４．フルオロアルキルスルホンスルホネートが、トリフルオロメチルスルホネート、トリフルオロエチルスルホネート、またはノナフルオロブチルスルホネートであり、特に、フルオロアルキルスルホネートが、トリフルオロメチルスルホネートである、項目３３に記載の、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３を有する塩基の使用。
【００５２】
３５．塩基が、式（４）
【００５３】
【化６】
0006574173.tif 000007
（式中、Ｒ４およびＲ５は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである）
または式（５）
【００５４】
【化７】
0006574173.tif 000008
（式中、Ｒは、アルキルである）
を有する、項目１から２７のいずれか１項目に記載の方法、または項目２８から３４のいずれか１項目に記載の使用。
【００５５】
３６．Ｒ４およびＲ５が、両方ともエチルまたは両方ともブチルであり、Ｒが、イソプロピルである、項目３５に記載の方法、または項目３５に記載の使用。
【００５６】
３７．Ｒ４、Ｒ５が、プロピルである、項目３５もしくは３６に記載の方法、または項目３５もしくは３６に記載の使用。
【００５７】
３８．塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミンである、項目１から２７のいずれか１項目に記載の方法、または項目２８から３３のいずれか１項目に記載の使用。
【００５８】
３９．塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミンであり、保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチルｔｅｒｔ−ヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、およびトリチルからなる群から選択され、特に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、項目３から１３もしくは１５から２７のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法、または項目２８から３３のいずれか１項目に記載の使用。
【００５９】
４０．塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミンであり、保護基が、トリチルである、項目３から１３もしくは１５から２７のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法、または項目２８から３３のいずれか１項目に記載の使用。
【００６０】
４１．ラパマイシンに対するアルキルトリフルオロメタンスルホネートのモル比が、４〜１．５の間、好ましくは２〜３の間、より好ましくは２．５である、項目１４から２７または３６から３９のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法。
【００６１】
４２．塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルノナン−５−アミンであり、保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチルｔｅｒｔ−ヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、およびトリチルからなる群から選択され、特に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、項目３から１３もしくは１５から２７のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法、または項目２８から３３のいずれか１項目に記載の使用。
【００６２】
４３．塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルノナン−５−アミンであり、保護基が、トリチルである、項目３から１３もしくは１５から２７のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法、または項目２８から３３のいずれか１項目に記載の使用。
【００６３】
４４．塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２，４−ジメチルペンタン−３−アミンであり、保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチルｔｅｒｔ−ヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、およびトリチルからなる群から選択され、特に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、項目３から１３もしくは１５から２７のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法、または項目２８から３３のいずれか１項目に記載の使用。
【００６４】
４５．塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２，４−ジメチルペンタン−３−アミンであり、保護基が、トリチルである、項目３から１３もしくは１５から２７のいずれか１項目に記載の、化合物を調製するための方法、または項目２８から３３のいずれか１項目に記載の使用。
【００６５】
４６．塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルノナン−５−アミンである、項目１から２７のいずれか１項目に記載の方法、または項目２８から３３のいずれか１項目に記載の使用。
【００６６】
４７．塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２，４−ジメチルペンタン−３−アミンである、項目１から２７のいずれか１項目に記載の方法、または項目２８から３３のいずれか１項目に記載の使用。
【００６７】
４８．請求項１から７、１４から２７、または３５から４７のいずれか１項に従って化合物を調製するステップと、その化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と混合するステップとを含む、医薬製剤を調製するための方法。
【００６８】
４９．化合物が、エベロリムスである、項目４８に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
驚くべきことに、本発明者らは、塩基の存在下で求核剤をアルキルフルオロアルキルスルホネートと反応させるステップを含む、化合物を調製するための方法であって、塩基が、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（
・Ｒ１およびＲ２は独立に、２−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・Ｒ３は、−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである）
の塩基である、方法を発見した。同じ塩基を、アルキルフルオロアルキルスルホネートを最終の化合物、または後で使用する試薬として調製する方法において使用することができる。アルキルフルオロアルキルスルホネートを調製するために、対応するアルコールを、塩基の存在下で、フルオロアルキルスルホン酸無水物と反応させる。実際のところ、塩基は、副反応が起こることを防ぐことによって、反応の効率を高めると思われるので、試薬としてのアルキルフルオロアルキルスルホネートを含む任意の化学反応において塩基として使用する場合に有益であると思われる。
【００７０】
本明細書に規定する塩基は、通常とは異なる塩基であるが、他の塩基と比較して、反応混合物におけるアルキルフルオロアルキルスルホネートの安定性を驚くほどに高める。今までのところ、２，６−ルチジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基が、化学文献において、類似のアルキル化法のために開示されている。しかし、前記塩基は、反応の間に、アルキルフルオロアルキルスルホネートを分解させ、そのことは、不必要な副生成物の形成につながる。他方で、本明細書に示す塩基の使用は、あまり副反応を起こすことなく、化学合成を進めさせ、それゆえ、形成される副生成物が少ない。前述の塩基を含む新規の方法によって、収率がより高くなり、不純物が少なくなり、そのことは、化学反応の生成物を単離および精製する後処理をより容易に、かつより効率的にする。
【００７１】
本開示による、塩基の置換基Ｒ４、Ｒ５およびＲは、一緒になって、シクロアルキルを形成するアルキル、またはＲ４およびＲ５である。本明細書で使用する用語「アルキル」は、直鎖または分枝状（１回、所望および可能ならば、１回以上の）炭素鎖Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、特に、分枝状Ｃ２〜Ｃ５アルキル（例えば、イソプピル）または直鎖状Ｃ２〜Ｃ５アルキル（例えば、エチル）を意味する。用語「Ｃ２〜Ｃ１０」は、最大で１０個まで、とりわけ、最大で５個までの炭素原子を有する部分を意味し、前記部分は、分枝状（１回または複数回）または直鎖状であり、末端または非末端炭素を介して結合する。Ｃ２〜Ｃ１０アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、またはｎ−ヘプチル、好ましくはＣ２〜Ｃ５アルキル、特に、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、とりわけ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、好ましくは、エチル、イソプロピルまたはｎ−ブチルである。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、両方ともエチルである。別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、両方ともブチルである。あるいは、「シクロアルキル」は、Ｒ４およびＲ５アルキルが、例えば、Ｃ５またはＣ６炭素原子の環を形成する場合を意味する。可能なシクロアルキルの一例は、シクロヘキシルである。詳細には、最良の結果を示し、それゆえ本発明において好ましい塩基を、以下に示す。
【００７２】
【化８】
0006574173.tif 000009
すなわち、これらの塩基は、それぞれ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルノナン−５−アミン、およびＮ，Ｎ−ジイソブチル−２，４−ジメチルペンタン−３−アミンである。本開示において、イソブチルおよび２−メチルプロピルは、互換可能である。本明細書に記述する塩基は、例えば、Liebigs Ann. Chem. 1985, 2178-2193またはLiebigs Ann. Chem. 1974, 1543-1549に記載されている方法に従って、調製することができる。
【００７３】
本発明によれば、塩基は、塩基の存在下で求核剤をアルキルフルオロアルキルスルホネートと反応させる方法において使用される。本発明の文脈において求核剤は、反応性の求核性部分を有する出発物質である。求核剤および反応性求核部分は、反応において、電子対を求電子剤に供与して、化学結合を形成する任意の化学種である。任意の中性求核剤が、本開示の方法に適している。求核剤は、例えば、酸素求核剤、例えば、水、アルコール、過酸化水素；硫黄求核剤、例えば、硫化水素、チオール（ＲＳＨ）であり、窒素求核剤としては、アンモニア、アジド、アミン、および亜硝酸イオンが挙げられる。本発明の文脈において、求核剤をアルキルフルオロアルキルスルホネートと反応させて、求核剤にアルキル基を付加する。求核剤との反応は、その後の反応物、中間体、または最終化合物を生成することができる。化合物での反応性の求核性部分は、化合物の唯一の反応性基であり得る。求核剤、すなわち、出発物質は、場合により保護基で保護されている、他の反応性基を有することができる。求核性部分を含む出発物質は、例えば、１７ｇ／ｍｏｌ〜１００００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有することができる。出発化合物が、ポリマーである場合、モル質量は、１００００ｇ／ｍｏｌを超える可能性があり、例えば、５００００ｇ／ｍｏｌまでであり得る。本発明の方法は、８００ｇ／ｍｏｌ〜１５００ｇ／ｍｏｌの間、特に、９００〜１０００ｇ／ｍｏｌの間のモル質量の化合物に有効に適用することができる。特に、本開示の方法は、ラパマイシン（シロリムス）が出発物質として使用された場合に、適用することができる。
【００７４】
本明細書において、「フルオロアルキルスルホネート」は、少なくとも１つのフッ化Ｃ１〜Ｃ４アルキル成分を含む、式−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−フルオロアルキルのスルホネート基を意味する。Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル成分が、よりフッ化されているほど、より良い脱離基を形成し、それゆえ、不適切に選択された塩基によってより分解しやすくなることが明らかである。最良の脱離基は、パーフルオロアルキルスルホネートである。好ましい実施形態において、トリフルオロメチルスルホネート、ノナフルオロブチルスルホネート、またはトリフルオロエチルスルホネートが使用される。本開示の方法における求核剤に対するアルキルフルオロアルキルスルホネートのモル比は、典型的には、４〜１．５の間、好ましくは２〜３の間、より好ましくは約２．５である。
【００７５】
アルキルフルオロアルキルスルホネートを形成するためにフルオロアルキルスルホン酸でエステル化されたアルコールのアルキル部分を、先に定義した用語「アルキル」によって表す。アルキルフルオロアルキルスルホネートのアルキル部分（すなわち、アルコール部分）は、さらに置換することができる。一実施形態において、アルキル部分は、官能基で置換され、官能基は、例えば、−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２基であり得る。官能基が、−ＯＨもしくは−ＮＨ２、または任意の他の反応性基である場合、それを保護基に保護させることが最善であり、さもなければ、官能基は、さらなる副反応を引き起こし得る。一実施形態において、アルキルフルオロアルキルスルホネートのアルキル部分は、−ＯＨで置換されたエタンである。主要な実施形態において、−ＯＨ基は、保護基によって保護される。好ましい実施形態において、本明細書で使用するアルキルフルオロアルキルスルホネートは、アルキルトリフルオロメチルスルホネート、アルキルノナフルオロブチルスルホネート、またはアルキルトリフルオロエチルスルホネート、特に、アルキルトリフルオロメチルスルホネートである。アルキル部分が、ＰＧ−Ｏ−エチル−である場合、アルキルフルオロアルキルスルホネートは、式（２）の化合物を形成する。特に、試薬ＰＧ−Ｏ−エチル−トリフルオロメチルスルホネート、ＰＧ−Ｏ−エチル−ノナフルオロブチルスルホネート、またはＰＧ−Ｏ−エチル−トリフルオロエチルスルホネートを、本開示の方法において使用することができ、特に、試薬は、ＰＧ−Ｏ−エチル−トリフルオロメチルスルホネートである。保護基は、例えば、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルｔｅｒｔ−ヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、ベンズヒドリル、ジメトキシルトリチルであり得る。保護基を、場合により、以下の参考文献に従って導入することができる。ＷＯ２００７／１２４８９８Ａ１、２００７またはOrg. Lett., 2006, 8, 5983-5986に従ってｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；Tetrahedron Lett., 2000, 41, 4197-4200に従ってｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル；J. Med. Chem. 2006, 49, 2333-2338に従ってトリイソプロピルシリル；ＷＯ２０１２／１０３９５９Ａ１、２０１２に従ってジメチル−ｔｅｒｔ−ヘキシルシリル；Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 1300に従ってベンズヒドリル；およびJ. Org. Chem. 1992, 57, 6678-6680に従ってトリチル。上述および下述の反応において、いかなる場合でも、保護基を、たとえ、特に述べていなくても、適切な場合または所望により、所与の反応に関与することを意図するものではない官能基を保護するために使用することができ、適切なまたは所望の段階で導入および／または除去することができる。したがって、保護基の使用を含む反応は、保護および／または脱保護について特に述べられていない反応を本明細書に記述している場合でも、可能ならば含まれる。特に文脈で示されていなければ、本開示の範囲内で、特定の所望の最終生成物の構成成分ではない、容易に除去できる基のみを、「保護基」と示す。そのような保護基による官能基の保護、保護基自体、ならびに、それらの導入および除去に適した反応は、例えば、標準の参考文献、例えば、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999、"The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、"Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【００７６】
アルキルフルオロアルキルスルホネートは、分解に敏感であり、潜在的に、求核性出発物質も、用いられる反応条件下で安定でないので、有利には、該方法のために選択される溶媒は、使用されるアルキルフルオロアルキルスルホネートまたは求核剤に対して非反応性であり、用いられる反応条件下で、それ自体、非反応性である溶媒である。概して、溶媒は、非プロトン性有機溶媒、好ましくは、非極性非プロトン性溶媒のような、不活性溶媒であってもよい。そのような非反応性溶媒の例としては、限定されないが、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、トルエン、シクロヘキサン、オクタン、それらの混合物などからなる群から選択されるものを含めた脂肪族、環状、または芳香族炭化水素；限定されないがジクロロメタンからなる群から選択されるものを含めた塩素化炭化水素、４〜１０個の炭素原子および１〜３個の酸素原子を有する脂肪族（直鎖または分枝状）または環状エーテル、ならびにアルキルニトリル、ならびにそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、溶媒は、トルエン、トリフルオロメチルトルエン、キシレン、ジクロロメタン、ヘプタン、ペンタン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、またはそれらの混合物である。より好ましくは、溶媒は、トルエンである。溶媒は、場合によっては、完全に水分をなくすことができ、したがって、乾燥剤によって保存または処理することができる。加えて、溶媒は、例えば、窒素またはアルゴンのような不活性ガスによって脱気することができる。反応の温度は、反応混合物に装入される試薬に応じて調整することができるが、好ましくは、−８０℃〜９０℃、より好ましくは−５０℃〜７０℃の範囲となる。最善の反応条件に応じて、反応温度は、−１０℃〜２５℃、または２５℃〜５０℃に設定することができる。
【００７７】
好ましくは、反応に使用される溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジエトキシエタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、１−メチル−２−ピロリジンジメトキシエタン、または類似の極性非プロトン性溶媒を含まない。前記極性非プロトン性溶媒は、反応性を高めるために、求核置換反応においてよく使用される。しかし、本発明の方法において、前記溶媒を回避することができる。極性非プロトン性溶媒は、副反応を促進し、それゆえ、アルキルフルオロアルキルスルホネート反応物の分解を促進する。加えて、上に挙げた極性非プロトン性溶媒を含まない溶媒の使用は、人間の健康および環境の利益になる。
【００７８】
本発明の好ましい実施形態
本発明の好ましい実施形態は、医薬品活性成分（ＡＰＩ）、特に、エベロリムスの調製のための本発明の方法に関する。アルキルフルオロアルキルスルホネートを含む化学反応で通常使用されている塩基を、本明細書で特定した塩基に替えることによって、エベロリムスなどのＡＰＩを、より効率的な方式で、不純物をあまり含むことなくより高い収率で調製することができることを示した。これらの態様は、ＡＰＩの不純物プロファイルが特に重要である医薬品の分野で特に重要である。加えて、より良いプロセス効率は、プロセスの規模の拡大を容易にし、その拡大は、要求を満たすことができる生産量につながり得る。
【００７９】
エベロリムスを調製するための方法は、第１に、中間体の保護をもたらすことができ、そこでは、塩基の存在下でラパマイシンをアルキルフルオロアルキルスルホネートと反応させ、ここで、塩基は、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（
・Ｒ１およびＲ２は独立に、２−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・Ｒ３は、−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである）
の塩基である。下記の第２のステップのすべての詳細が適用される。
【００８０】
概して、エベロリムスを調製するための方法は、
（ａ）式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（
・Ｒ１およびＲ２は独立に、２−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・Ｒ３は、−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである）
の塩基の存在下で、ラパマイシンを式（２）の化合物
【００８１】
【化９】
0006574173.tif 000010
（式中、
・ＰＧは、保護基であり、
・ＬＧは、フルオロアルキルスルホネートである）
と反応させるステップ（下記の第２のステップ）と、
（ｂ）保護基を除去してエベロリムスを得るステップと
を含む。この方法に、式（２）の化合物を調製する第１のステップを加えることができる。
【００８２】
第１のステップにおいて、反応物、すなわち、アルキルフルオロアルキルスルホネートは、先に規定した塩基の存在下でアルコールをフルオロアルキルスルホン酸無水物と反応させる方法によって調製することができる。一般に、他の塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでも、このステップに使用することができる。そのような方法は、式（２）
【００８３】
【化１０】
0006574173.tif 000011
（式中、ＬＧは、フルオロアルキルスルホネート、すなわち、式−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−フルオロアルキルの脱離基を表し、ＰＧは、保護基である）の化合物の調製を可能する。好ましくは、ＬＧは、トリフルオロメチルスルホネート、ノナフルオロブチルスルホネート、またはトリフルオロエチルスルホネートである。特定の実施形態において、ＬＧは、トリフルオロメチルスルホネートを表す。この反応は、式（３）
【００８４】
【化１１】
0006574173.tif 000012
（ＰＧは、保護基である）の化合物を、以下の方式でフルオロアルキルスルホン酸無水物と反応させるステップを含む方法によって行うことができる。
【００８５】
【化１２】
0006574173.tif 000013
【００８６】
好ましい実施形態において、フルオロアルキルスルホン酸無水物は、トリフルオロメチルスルホン酸無水物、ノナフルオロブチルスルホン酸無水物、またはトリフルオロエチルスルホン酸無水物である。特に、フルオロアルキルスルホン酸無水物は、トリフルオロメチルスルホン酸無水物である。フルオロアルキルスルホン酸無水物を選択することによって、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−フルオロアルキルで表される対応するフルオロアルキルスルホネート脱離基（ＬＧ）は、式（２）の化合物上で得られる。塩基は、求核性の弱い任意の適切な塩基であり得るが、生成物の安定性を確保するために、反応収率を高めるために、副生成物の形成を低減するために、および精製をより簡単にするために、好ましくは、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（
・Ｒ１およびＲ２は独立に、２−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・Ｒ３は、−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである）
の塩基が使用される。特に好ましい塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルノナン−５−アミン、またはＮ，Ｎ−ジイソブチル−２，４−ジメチルペンタン−３−アミンである。塩基に対する式（３）の化合物のモル比は、０．５〜２の間、好ましくは０．８０〜１の間、より好ましくは約０．９である。該方法における反応温度は、−１０℃〜２５℃の間、好ましくは約０℃に調整される。使用される溶媒は、上記の溶媒、すなわち、不活性溶媒、例えば、非プロトン性有機溶媒、好ましくは非極性非プロトン性溶媒である。好ましくは、溶媒は、トルエン、トリフルオロメチルトルエン、キシレン、ジクロロメタン、ヘプタン、ペンタン、アセトニトリル、およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。最も好ましくは、溶媒は、トルエンである。
【００８７】
式（２）の化合物を調製する方法で使用される保護基は、上記した通り、当業者が、一般的な教科書的参考文献に基づいて選択する任意の保護基である。以下の保護基すなわち、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルｔｅｒｔ−ヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、ベンズヒドリル、ジメトキシルトリチル、およびジフェニルメチルが、特に好ましく、好ましくは、保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、ジメトキシルトリチル、およびジフェニルメチルからなる群から選択され、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、特に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである。式（２）の化合物を調製するための一般的指針として、手順は、以下のものに類似し得る：
−  溶媒中（０．５７Ｍ）の保護されたエチレングリコール誘導体（１当量）の溶液に、アミン塩基（１．０５〜１．１４当量）を添加した。次いで、溶液を０℃まで冷却し、温度を−２℃〜２℃の間に維持するように、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９７〜１．０当量）を滴下添加した。反応物を、周囲温度まで温め、さらに１時間撹拌した。ＧＣ−ＭＳ分析は、この時間の後、トリフレート形成が完了したことを示した。
式（２）の化合物を調製するための方法は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである保護基と、トルエンである溶媒と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである塩基との組合せ、または、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである保護基と、トルエンである溶媒と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ペンタン−３−アミンである塩基との組合せで、最もうまくいく。
【００８８】
第２のステップにおいて、求核剤のラパマイシンは、塩基の存在下で、式（２）の化合物によってアルキル化され、ここで、塩基は、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（
・Ｒ１およびＲ２は独立に、２−メチルプロピルまたはイソプロピルであり、
・Ｒ３は、−ＣＨ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、場合により連結して環を形成する、同一のまたは異なるアルキルである）
の塩基である。
【００８９】
【化１３】
0006574173.tif 000014
【００９０】
特に好ましい塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルノナン−５−アミン、またはＮ，Ｎ−ジイソブチル−２，４−ジメチルペンタン−３−アミンである。ラパマイシンを式（２）の化合物と反応させる方法は、上記の非プロトン性有機溶媒において、２５℃〜７０℃の間、好ましくは、４０℃〜５０℃の間、特に４０℃の温度で最もうまく行われる。特に、該方法は、トルエン、トリフルオロメチルトルエン、キシレン、ジクロロメタン、ヘプタン、ペンタン、またはそれらの混合物において、うまくいく。反応に最も好ましい溶媒は、トルエンである。方法に適した保護基としては、それらに限定されないが、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ヘキシルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、ジメトキシルトリチル、およびベンズヒドリルが挙げられる。反応は、例えば、以下の方法に類似し得る：
−  上述の第１のステップで調製したトリフレート（１．５〜５当量）の溶液に、塩基（１．７３〜５．７５当量）、その後、ラパマイシン（１当量）を添加した。さらに、溶媒を、洗浄するために使用して、ラパマイシンについて最終濃度を０．１１Ｍにした。反応物を、適切な温度まで加熱し、ＨＰＬＣによってモニタリングした。
このステップの反応条件の最良の組合せは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミン塩基と、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル保護基と、トルエンである溶媒との組合せである。第２のステップの上述の特定の条件により選択される最良の温度は、約４０℃〜５０℃の間である。
【００９１】
反応混合物における保護された中間体は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。特に、この技法は、シリルで保護されたエベロリムスの粗製の反応混合物を精製するのに適している。精製に使用される溶媒は、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルなどのエステルと、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン異性体、ヘキサン異性体、またはそれらの混合物などの非極性脂肪族溶媒との混合物であり得る。これらの溶媒系は、粗製生成物の十分な溶解度、その分離および溶出を確実にする。トルエンおよびメチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、イソプロパノールおよびエタノールをベースにした系は、次善の溶媒強度、共溶媒の溶解度、またはこれらの溶媒における粗製生成物の溶解度により失敗する。５体積％まで（例えば、１〜５体積％）の極性およびプロトン性共溶媒、例えば、水またはメタノールの添加は、シラノール基の酸性度を弱めることによって、固定相での標的分子の安定性を高める。加えて、反応混合物は、副生成物として形成した塩化合物の沈殿または結晶化によって前処理することができる。その後、副生成物を、シリカゲルに吸着させ、濾過によって除去することができ、その後に、順相シリカゲルクロマトグラフィーに基づいて精製することができる。選択的沈殿（結晶化）および吸着法は、固定相の長期的安定性を改善し、実行と実行の間のうんざりする定置洗浄の必要性、または塩化合物の除去のための、使い捨てフィルターカートリッジによる反応混合物の追加の前処理の必要性を回避することができる。純度の改善は、許容される選択性を示す固定相の選択によって実現される。全体として、反応ステップと反応ステップの間の精製は、出発物質の不純物の化学変換から生じる特定の副生成物の効率的な除去を可能にする。最終化合物の純度は、既にこの段階での前記副生成物の除去の効率にも依存する。
【００９２】
この精製ステップは、重大な不純物エチル−エベロリムスの前駆体を約０．２％のレベルに制御することを可能にする。同時に、それは、精製プロセスの間ずっと、標的生成物の安定性を確実にする。加えて、それは、堅固なプロセスであり、工業環境において、十分な商業的バッチに規模を拡大できる。
【００９３】
エベロリムスの調製における次のステップは、保護基の切断である。したがって、エベロリムスを調製する方法は、
（ａ）塩基の存在下でラパマイシンを式（２）の化合物と反応させるステップと
（ｂ）保護基を除去してエベロリムスを得るステップと
を含むことができる。エベロリムスを調製する方法は、さらに、得られたエベロリムスを含む医薬組成物を製剤化することに拡大することができる。
【００９４】
保護基の除去は、特に指定がない限り、酸または塩基、好ましくは、保護基の除去を引き起こすが、それと同時に、エベロリムスの化学分解を引き起こさない酸または塩基の非存在下、または通例的にその存在下で、当分野で既知の標準の反応条件、好ましくは、詳述した反応条件下で行うことができる。好ましくは、保護基は、酸で除去される。エベロリムスから保護基を除去するのに特に適した酸は、ＨＦ−ピリジン、ＨＦ−トリエチルアミン、フッ化アンモニウム、ヘキサフルオロイソプロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、またはそれらの組合せであり、好ましくは、酸は、ＨＦ−ピリジン、またはヘキサフルオロイソプロパノールである。保護基の除去は、前の反応ステップで使用された同じ溶媒において行うことができる。しかし、溶媒は、保護基の除去を容易にするものに置き換えることができる。例として、保護基は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトン、ヘプタン、メタノール、アセトニトリル、およびヘキサフルオロイソプロパノールからなる群から選択される溶媒、好ましくは、テトラヒドロフランまたはヘキサフルオロイソプロパノールにおいて除去することができる。保護基は、−７８℃〜７０℃の間、好ましくは０℃〜７０℃の間の温度で除去される。脱保護反応は、場合により周囲温度で、テトラヒドロフラン中のＨＦ−ピリジンで最もうまくいく。
【００９５】
【化１４】
0006574173.tif 000015
【００９６】
驚くべきことに、特定の保護基は、本明細書に記述する特定の塩基と併用した場合に、全体の反応収率を高めることができることが判明した。そのような保護基は、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルｔｅｒｔ−ヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、ベンズヒドリル、ジメトキシルトリチル、またはジフェニルメチルからなる群から選択することができ、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、およびジフェニルメチルからなる群、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルからなる群から選択され、特に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである。トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルｔｅｒｔ−ヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、ベンズヒドリル、またはジフェニルメチル保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、特に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル保護基との特定の組合せにおける、エベロリムスの調製のための本発明に記述する塩基の選択は、特に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルノナン−５−アミン、またはＮ，Ｎ−ジイソブチル−２，４−ジメチルペンタン−３−アミン塩基、とりわけ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミンと組み合わせた場合に、エベロリムスの調製のための方法を、有利に高い収率で行うことを可能にする。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミンおよび保護基ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルが、本開示による、エベロリムスを調製する方法のために選択される。
【００９８】
別の特定の実施形態において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミンおよび保護基ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが、エベロリムスを調製する方法のために選択される。
【００９９】
さらに別の実施形態において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミンおよび保護基トリチルが、エベロリムスを調製する方法のために選択される。
【０１００】
さらなる実施形態において、塩基Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルノナン−５−アミンが、本開示の方法において、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル保護基と併用される。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルノナン−５−アミンは、トリチル保護基と併用することもできる。
【０１０１】
加えて、Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２，４−ジメチルペンタン−３−アミンを、本開示の方法において、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル保護基と併用することができる。Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２，４−ジメチルペンタン−３−アミンとトリチル保護基との組合せも、本開示において特に想定している。Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２，４−ジメチルペンタン−３−アミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルノナン−５−アミンは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル保護基と一緒に使用することもできる。
【０１０２】
脱保護反応が終了した後、後処理プロセスおよび精製が、得られた化合物の物理化学的特性に応じて、適切な場合に選択される。エベロリムスなどの化合物の場合において、反応混合物は、中和され、生成物（例えば、エベロリムス）は、非水混和性有機溶媒によって抽出され、有機相から単離される。単離後、生成物（すなわち、エベロリムス）は、当業者に既知の方法によって、さらに洗浄、乾燥、および精製することができる。本開示の方法における、好ましい保護基と場合により組み合わされる、請求項１に規定する塩基の使用によって、合成生成物の純度はより高い。このことは、必要とされる精製ステップが少なくなることで、精製をより簡易にする。得られた生成物は、さらなる合成のために、または最終製品として使用することができる。例えば、着色剤または酸化防止剤のような添加剤を添加することができる。例えば、エベロリムスの場合のような、生成物がＡＰＩの場合、化合物を、酸化防止剤（例えば、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ブチルヒドロキシトルオールまたはＢＨＴとしても知られる））でさらに安定化させること、大量に包装すること、および／または医薬組成物に配合することができる。医薬製剤に製剤化することは、一般に、得られたＡＰＩ、例えば、エベロリムスと、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤、例えば、適切な担体および／または希釈剤とを混合することを意味する。添加剤としては、それらに限定されないが、増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調整剤、滑沢剤、糖もしくは甘味料、香料、保存料、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩、および／または緩衝剤が挙げられる。医薬組成物の形態、および投与経路に応じて、当業者は、適切な添加剤を選択する。医薬製剤の形態は、例えば、コーティング錠もしくは非コーティング錠、カプセル剤、（注射用）液剤、輸液、固形溶液、懸濁物、分散物、固体分散物、クリーム、ゲル剤、軟膏、ペースト剤、吸入粉末剤、フォーム剤、チンキ剤、坐剤、またはステント（もしくはステントの層）であり得る。同様に、当業者は、適切な投与経路を選択する方法を知っている：例えば、ＡＰＩまたは医薬製剤を、経腸的もしくは非経口的に、または、例えば、ステントの場合のような局所送達について、医療機器を介して投与する。
【実施例】
【０１０３】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つ一方で、反応ステップ、中間体、および／または遊離塩基形態の製品もしくは薬学的に許容されるその塩としての製品の調製方法の好ましい実施形態を示す。
【０１０４】
［実施例１］
（ＴＢＳまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基）
【０１０５】
【化１５】
0006574173.tif 000016
【０１０６】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（８．０４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５５ｇ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．９４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その透明な溶液を０℃に冷却し、温度を−２℃〜２℃の間に維持するように、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１．９７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、洗浄のために、さらにトルエン（５ｇ）を使用した。
【０１０７】
３０分後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミン（７．８７１ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トルエン（３ｇ）、およびトルエン（１８．４ｇ）で洗浄したラパマイシン（１０．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を４０℃にまで加熱し、この温度で４２時間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣ分析によれば、５面積％未満のラパマイシンが残っていた。反応物を、周囲温度に冷却し、次いで、ピリジン（２．６ｇ）を添加して、反応物をクエンチし、さらに３０分間撹拌した。反応物を濾過し、酢酸イソプロピルで希釈した。有機溶液を、１Ｍクエン酸溶液、１０％炭酸水素ナトリウム溶液、その後、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、２つに分けた。
【０１０８】
この粗製残留物の半分（９．６６ｇ）にＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、次いで、この溶液を、０℃で、ＨＦ＊ピリジン溶液（１：１、１７．７ｇ）に滴下添加した。洗浄するために、さらにＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用した。反応物を、４５℃に１．５時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、酢酸イソプロピル（１５０ｇ）で希釈した。次いで、反応物を、８％炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり添加し、さらに、酢酸イソプロピル（２５０ｇ）で洗浄した。次いで、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。
【０１０９】
残留物を、酢酸イソプロピルで希釈し、ブチルヒドロキシトルオール（ＢＨＴ；０．２％ｍ／ｍ）を添加し、エベロリムスの収率を、外部標準に対して、ＨＰＬＣ分析によって決定した（２．９６ｇ、５７％）。
【０１１０】
［実施例２］
（ＴＢＤＰＳまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル保護基）
【０１１１】
【化１６】
0006574173.tif 000017
【０１１２】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタノール（１３．１ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５１ｇ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミン（８．７ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その透明な溶液を０℃に冷却し、温度を−２℃〜２℃の間に維持するように、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．３ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、洗浄のために、さらにトルエン（５ｇ）を使用した。
【０１１３】
１．５時間後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミン（８．７ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トルエン（３ｇ）、およびトルエン（１８ｇ）で洗浄したラパマイシン（１０．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を４０℃にまで加熱し、この温度で２２．５時間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣ分析によれば、５面積％未満のラパマイシンが残っていた。反応物を、周囲温度に冷却し、次いで、ピリジン（１．０ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチし、さらに３０分間撹拌した。反応物を濾過し、酢酸イソプロピルで希釈した。有機溶液を、１Ｍクエン酸溶液、１０％炭酸水素ナトリウム溶液、その後、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製残留物（３５．６ｇ）にＴＨＦ（２４０ｍＬ）を添加し、次いで、この溶液を、０℃で、ＨＦ＊ピリジン溶液（１：１、３８．１ｇ）に滴下添加した。反応物を、４５℃に３．５時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、酢酸イソプロピル（３００ｇ）で希釈した。次いで、反応物を、８％炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり添加し、さらに、酢酸イソプロピル（２５０ｇ）で洗浄した。次いで、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸イソプロピルで希釈し、ＢＨＴ（０．２％ｍ／ｍ）を添加し、エベロリムスの収率を、外部標準に対して、ＨＰＬＣ分析によって決定した（６．８１ｇ、６５％）。
【０１１４】
［実施例３］
（ジメトキシトリチル保護基）
【０１１５】
【化１７】
0006574173.tif 000018
【０１１６】
ステップ（ａ）
２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）エタノール（３．０４９ｇ、８．３６６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．２ｇ）に溶解し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミン（１．６４８ｇ、９．６２１ｍｍｏｌ）、その後、トルエン（０．５ｇ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３７６ｍｌ、８．１４５ｍｍｏｌ）、その後、トルエン（１ｇ）を滴下添加した。反応混合物を室温にまで温め、この温度でさらに１時間撹拌した。次いで、さらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミン（１．６４８ｇ、９．６２１ｍｍｏｌ）、その後、トルエン（１ｇ）を添加した。次いで、ラパマイシン（２ｇ、２．０９２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、トルエン（３．７ｇ）で洗浄した。次いで、反応物を４０℃に１８時間加熱し、その後、周囲温度に冷却し、ピリジン（０．２０ｇ）を添加した。次いで、反応物を３０分間撹拌し、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、この有機相を、１Ｍクエン酸（２×４０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（８％、２６ｇ）、および最後に水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製生成物を、最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た。
【０１１７】
ステップ（ｂ）
次いで、この中間体を、アセトン（８．２ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（９ｍＬ）、その後、水（４．６ｇ）を添加した。次いで、二相性混合物を１０℃に冷却し、酢酸（３．４５ｍＬ）を滴下添加した。反応物を、この温度で１８時間撹拌し、次いで、酢酸イソプロピル（１５ｇ）で希釈し、０℃に冷却した。次いで、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、１７ｇ）を滴下添加し、相を分離した。水相を、酢酸イソプロピル（２×７．２ｇ）で抽出し、合わせた有機画分を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、無色油状物を得た。
【０１１８】
外部標準に対する、生成物エベロリムスのＨＰＬＣ分析は、２つのステップにわたって、３８１ｍｇ、１９％の収量・収率を示した。
【０１１９】
［実施例４］
（ジメトキシトリチル保護基）
【０１２０】
【化１８】
0006574173.tif 000019
【０１２１】
ステップ（ａ）を上述の通りに実施し、次いで、クロマトグラフィー後に得られた中間体を、ヘキサフルオロプロパノール（２６ｍＬ）に溶解した。反応物を５０℃で１．５時間加熱し、次いで、０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２６ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。外部標準に対する、生成物エベロリムスのＨＰＬＣ分析は、２つのステップにわたって、６２１ｍｇ、３１％の収量・収率を示した。
【０１２２】
［実施例５］
（Ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル保護基）
【０１２３】
【化１９】
0006574173.tif 000020
【０１２４】
ステップ（ａ）
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタノール（８．２２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｇ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミン（５．３９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その透明な溶液を０℃に冷却し、温度を−２℃〜２℃の間に維持するように、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、洗浄のために、さらにトルエン（５ｇ）を使用した。
【０１２５】
１．５時間後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミン（５．３９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トルエン（２．５ｇ）、およびトルエン（１２．５ｇ）で洗浄したラパマイシン（１０．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を４５℃にまで加熱し、この温度で２１時間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣ分析によれば、５面積％未満のラパマイシンが残っていた。反応物を、周囲温度に冷却し、次いで、ピリジン（１．０ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチし、さらに３０分間撹拌した。反応物を濾過し、酢酸イソプロピルで希釈した。有機溶液を、１Ｍクエン酸溶液、１０％炭酸水素ナトリウム溶液、その後、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。反応混合物を、２つに分け、その一方を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）を使用して精製し、黄色油状物を約５．７ｇ得た。
【０１２６】
ステップ（ｂ）
ピリジン（１２．２ｇ、１５４．４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次いで、ＨＦ＊ピリジン溶液６５％（５．５ｇ）の溶液を３０分にわたって滴下添加した。次いで、得られた溶液を、周囲温度に温め、次いで、シリルで保護されたエベロリムス誘導体（５．７ｇ）を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液として、滴下添加した。黄色溶液を、４０℃に２時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、酢酸イソプロピル（１５０ｇ）で希釈した。次いで、反応物を、８％炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｇ）にゆっくり添加し、さらに、酢酸イソプロピル（２５０ｇ）で希釈した。次いで、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸イソプロピルで希釈し、ブチルヒドロキシトルオール（ＢＨＴ：０．２％ｍ／ｍ）を添加し、エベロリムスの収率を、外部標準に対して、ＨＰＬＣ分析によって決定した（ラパマイシンから３．１４ｇ、６０．０％）。次いで、この材料を、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化し、高い純度のエベロリムスを得た（２．０５ｇ、６５％）。
【０１２７】
［実施例６］
（トリチル保護基）
【０１２８】
【化２０】
0006574173.tif 000021
【０１２９】
ステップ（ａ）
２−（トリチルオキシ）エタノール（１０．７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４２．８ｇ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミン（７．０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その透明な溶液を０℃に冷却し、温度を−２℃〜２℃の間に維持するように、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。
【０１３０】
２時間後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミン（７．０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その後、トルエン（１４．４ｇ）、およびトルエン（２．４ｇ）で洗浄したラパマイシン（８．２４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を４０℃にまで加熱し、この温度で２１時間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣ分析によれば、５面積％未満のラパマイシンが残っていた。反応物を、周囲温度に冷却し、次いで、ピリジン（０．８ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチし、さらに３０分間撹拌した。反応物を酢酸イソプロピルで希釈した。有機溶液を、１Ｍクエン酸溶液、１０％炭酸水素ナトリウム溶液、その後、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル）を使用して精製し、黄色油状物を得た（収量・収率、約６．８５ｇ、６５％）。
【０１３１】
ステップ（ｂ）
次いで、トリチルで保護されたエベロリムス誘導体（５．０ｇ、４．１６５ｍｍｏｌ）を、ヘキサフルオロイソプロパノールに溶解し、５８℃に３．５時間加熱した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。この希釈／濃縮の手順をもう１回繰り返し、次いで、粗製生成物を、シリカゲル（２５ｇ）で濾過し、ヘプタン／酢酸エチルで溶出させた。ヘプタン／酢酸エチルから再結晶し、所望の生成物を白色結晶として得た（１．６０ｇ、４０．１％）。外部標準に対する、母液のＨＰＬＣ分析は、さらに１２％の収率のエベロリムスがその中に含まれることを示した。
【０１３２】
［実施例７］
塩基選択が与える、反応収率への効果の比較
ステップ１：
【０１３３】
【化２１】
0006574173.tif 000022
【０１３４】
ステップ２：
【０１３５】
【化２２】
0006574173.tif 000023
【０１３６】
塩基
【０１３７】
【化２３】
0006574173.tif 000024
【０１３８】
【表１】
0006574173.tif 000025
【０１３９】
塩基、保護基、および、アルキルフルオロアルキルスルホネート（すなわち、スルホン酸エステル）／ラパマイシンのモル比の様々な組合せを用いて、反応を、本明細書に記述した通りに行った。使用した溶媒は、必ずトルエンであった。ステップ１において、アルキルフルオロアルキルスルホネートを調製した。ステップ２において、ラパマイシンをアルキル化して、保護されたエベロリムスを調製した。「エベロリムス−ＰＧのＨＰＬＣ面積」欄は、得られた保護されたエベロリムスのレベルを示す。その後、保護基を切断し、エベロリムスを得た。「粗製エベロリムスの収率＊」欄は、全体の反応収率を示す。Ｒ、Ｒ４およびＲ５は、式（４）および式（５）の化合物の塩基における置換基を指す。例えば、Ｒ４＝Ｒ５＝エチルの場合、使用した塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミンであったことを意味する。すべての反応は、９５％超の変換をもたらした（５％未満のラパマイシンが残った）ことに留意することが重要である。
ＨＰＬＣ法面積％３：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  ＣＣ  ２５０／４  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １２０−３  Ｃ１８  Ｃａｔ．Ｎｏ．：７２１６６６．４０、移動相：３５分で８０：２０のメタノール：水から１００：０のメタノール：水、流量１ｍＬ／分、検出波長＝２７５ｎｍ。
＊収率は、純粋なエベロリムスの、外部標準に対するＨＰＬＣ分析によって決定した
ＨＰＬＣ法の収率決定：Ａｔｌａｎｔｉｓ−ｄＣ１８、３．０μｍ、長さ１５０ｍｍ、内径３．０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ  ｎｏ．１８６００１３０７）または同等のカラム、移動相  酢酸アンモニウム試薬＋水＋メタノール＋アセトニトリル（１６０＋１６０＋３２０＋３６０）（Ｖ／Ｖ／Ｖ／Ｖ）、流量１．２ｍｌ／分
検出波長＝２７８ｎｍ、実行時間＝２５分
【０１４０】
結果は、トリス（２−メチルプロピル）アミンが、本開示によって含まれる２つの塩基（エントリー９、６５％、およびエントリー１０、６１％）と比較して、粗製エベロリムスの実質的により低い収率（エントリー１２、４７％）を達成することを示す。さらに、本明細書に記述したような立体障害のある塩基の使用は、より小さい数の当量のアルキルフルオロアルキルスルホネートの使用を可能にする（エントリー１１、使用したトリフレート２．５当量）。塩基としてのトリス（２−メチルプロピル）アミンと４当量のトリフレートを使用した、エントリー１２に記述した反応は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンタン−３−アミンを使用する同様の反応よりも、４０℃ではるかに遅く、９５％超の変換を得るために、反応が、５０℃で実施されなければならないのは、この理由による。明確にするために、もし、トリス（２−メチルプロピル）アミンの存在下の反応が、４０℃で行われた場合、同時点で測定される収率は、本開示に規定した塩基の存在下で得られる収率と比較して、ずっと低い。塩基としてのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（エントリー１３）で同じ観察を行った。反応を完了させるために、５０℃の温度、および合計６当量のアルキルフルオロアルキルスルホネートを必要とした。この手順も、５０％の収率で生成物をもたらし、それは、本開示により開示した２つの塩基を使用して得られたもの（エントリー９および１０）よりもかなり低い。したがって、本開示に従って使用された塩基は、方法が、より穏やかな条件（すなわち、より低い反応温度）においてさえ、より高い収率を実現することを可能にした。加えて、より良い収率を実現するために、より小さいモル過剰のアルキルフルオロアルキルスルホネートが必要であった。