(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルラン複合体を製造するための方法であって、下記工程：
a. スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（SBECD）の水溶液を調製する工程、
b. 該溶液の温度を2〜15℃の温度にコントロールする工程、
c. 水溶液にフルランを加える工程、
d. 複合体を製造するために反応させる工程、
e. 複合体を分離する工程
を特徴とする方法。
【請求項２】
工程a.で調製される水溶液が、5〜20重量％、好ましくは10〜15重量％の濃度でSBECDを含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
工程c.においてフルランをSBECDに対して4：1〜1：1、好ましくは3：1〜2：1のモル比で加えることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
複合体を凍結乾燥により分離することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
フルランが、セボフルラン、エンフルラン、イソフルラン、デスフルランおよびメトキシフルランからなる群より選択されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
フルランがセボフルランであることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法により得られ、フルラン含量が、8重量％超である、SBECDおよびフルランの複合体。
【請求項８】
フルラン含量が、8.2重量％超、より好ましくは8.5重量％超であることを特徴とする、請求項7に記載の複合体。
【請求項９】
フルランがセボフルランであることを特徴とする、請求項7または8に記載の複合体。
【請求項１０】
SBECD：フルランのモル比が、少なくとも1：0.6、より好ましくは少なくとも1：0.7、より好ましくは少なくとも1：0.8、より好ましくは少なくとも1：0.85であることを特徴とする、請求項7〜9のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１１】
医薬として用いるための、請求項7〜10のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項１２】
経口および／または静脈内投与のために製剤化される麻酔薬であって、該麻酔薬が、請求項7〜10のいずれか一項に記載の複合体を含むことを特徴とする麻酔薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルラン複合体および麻酔薬としてのその製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルランは、昏睡状態を維持または誘導するために麻酔において用いられる医薬であり、先行技術において吸入により吸収される。吸入麻酔薬は、ガスとしてまたは噴霧器によって気化した液体により、呼吸マスク、喉頭マスクまたは気管内チューブを通じて投与される。
【０００３】
フルランは、低沸点および高蒸気圧を有する。これは、ポリハロゲン化エーテルである。これは、とりわけ親油性により生じる細胞膜の構成要素との非特異的な相互作用によって麻酔の有効性が説明された親油性物質である。
【０００４】
シクロデキストリンとのフルランの複合体はすでに公知である（特許文献1、2）。このように、目的は、保存安定で投与容易な形態でこれらの揮発性物質を提供することである。しかしながら、保存安定性および特にインビボで投与できる形態を提供する製剤の両方は、まだ問題である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第2011/086146号A1
【特許文献２】独国特許出願公開第10 2010 042 615号A1
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、フルランの貯蔵可能で容易に投与可能な形態の効率的で簡単な製造が可能な、最初に言及されたタイプの方法を提供することである。
【０００７】
この目的は、下記工程：
a. スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（SBECD）の水溶液を調製する工程、
b. 該溶液の温度を2〜15℃の温度にコントロールする工程、
c. 水溶液にフルランを加える工程、
d. 複合体を製造するために反応させる工程、
e. 複合体を分離する工程
を含む方法により達成される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
驚くことに、複合体がSBECDの選択および2〜15℃の請求される低い温度における複合体形成の組合せによって製造され得て、これは、第一に揮発性フルランを放出することなく容易に貯蔵可能であり、第二に困難なく、例えば水に溶解させることにより、特別な手段または添加剤を必要とせずに投与可能な形態に変換され得ることが本発明により認められた。
【０００９】
シクロデキストリンは、一般的にドーナッツ型を有し、対応して形作られた空洞を有する。フルランエーテルは、水溶液に製剤化され得て、フルランが所期の医薬作用部位で利用可能となり得る非常に親油性なフルランの複合体が得られるように、ゲスト分子としてこの空洞へ入る。
【００１０】
シクロデキストリンは、α-1,4-グリコシド結合グルコース分子から構成される環状オリゴ糖である。β-シクロデキストリンは、7個のグルコース単位を有する。スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンにおいて、グルコース単位のヒドロキシル基は、スルホブチルアルコール中でエーテル化される。本発明によれば、一般的にβ-シクロデキストリンの21個のヒドロキシル基のうちのいくつかのみが、エーテル化される。
【００１１】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの製造は、当業者によく知られており、例えば米国特許第5,134,127号または国際公開第2009/134347号A2に記載されている。
【００１２】
スルホブチルエーテル基は、親水性および水溶性を増加させるために先行技術においてシクロデキストリンで用いられる。スルホブチルエーテル基がフルランおよび対応して置換されたβ-シクロデキストリンの複合体の安定性の増加に特に寄与し、それ故に特に揮発性であるフルランの保存安定性および製剤化能を相当向上させることが本発明により認められた。本発明に従い得られる複合体は、以下により詳細に示すように、保存安定な水溶液または固体として製剤化され得る。
【００１３】
スルホブチルエーテル基でのシクロデキストリンの置換度は、好ましくは3〜8、より好ましくは4〜7である。6〜7の平均置換度を有する適切なスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンは、例えば引用する国際公開第2009/134347号A2に記載されており、商品名Captisol（登録商標）の下で市販されている。また、利用可能なものは、4〜5、例えば4.2の置換度を有する、対応するシクロデキストリンである。
【００１４】
フルランは、ポリフッ素化エーテルであり、好ましくはセボフルラン、エンフルラン、イソフルラン、デスフルランおよびメトキシフルランからなる群より選択される。セボフルランが特に好ましい。
【００１５】
国際公開第2011/086146号A1はまた、保存安定な複合体（α-シクロデキストリンと）の製剤を開示しているが、この複合体を水溶液に容易に変換できず、むしろこのためには特別な手段または添加剤が必要とされることを示している。したがって、例えばこの先行技術に従いi.v.投与され得る液製剤は、問題がある。独国特許出願公開第10 2010 042 615号A1は、SBECDを含む様々なシクロデキストリンとのフルランの複合体形成を開示しているが、当該技術的教示は、50℃の高温における複合体形成である。この高温は、うまく複合体形成するために必要であると考えられる。対照的に、驚くことに複合体形成が極めて低い温度で可能であることが本発明により認められ、沸点が50℃以下であるガス状のフルランの、もしあるとしても、極めて少ない程度の放出を引き起こすことはまた相当な長所である。
【００１６】
複合体を調製するために、好ましくは空気を排除した密封容器中で反応を生じさせる。1〜10時間の時間が好ましく、より好ましくは2〜5時間、例えば約3時間である。好ましくは別の適切な方法で混合物を撹拌または混合する。この反応が完了すると、好ましくは均質の液相が得られる。
【００１７】
複合体の分離は、溶媒水の部分的または完全な除去を含み得る。
【００１８】
本発明に従い工程a.で調製される水溶液は、好ましくは5〜20重量％、好ましくは10〜15重量％の濃度でSBECDを含む。この濃度範囲において、請求される温度範囲と組み合わせて実質的に完全な複合体形成を生じさせ、得られる複合体は、均質な単相の水溶液中に残る。
【００１９】
工程c.においてフルランをSBECDに対して好ましくは4：1〜1：1、より好ましくは3：1〜2：1のモル比で加える。
【００２０】
本発明と関連して、適宜いくらかの溶媒水を除去した後調製される複合体の水溶液は、例えばi.v.投与用液剤として、直接用いられ得る。しかしながら、得られる複合体は、好ましくは固体として分離され、これは、本発明に従い好ましくは凍結乾燥によって溶媒を除去することにより実施され得る。凍結乾燥の特に好ましい条件は、12〜48時間の時間、例えば約24時間；-30℃〜-70℃の温度、例えば約-50℃；および減圧、例えば1〜20 Pa、好ましくは5〜10 Paの圧力である。このように、複合体化剤の化学構造および非晶質形態は本質的には変わらず、典型的には5重量％未満、例えば約3〜4重量％の低い残留水分含量を有する複合体を得る。
【００２１】
さらに本発明は、本発明による方法によって得られる複合体に関する。本発明による複合体のフルラン含量は、好ましくは8重量％超、より好ましくは8.2重量％超、より好ましくは8.5重量％超である。複合体中の複合体形成するフルランは、特に好ましくはセボフルランである。
【００２２】
本発明による複合体中のSBECD：フルランのモル比は、好ましくは少なくとも1：0.6、より好ましくは少なくとも1：0.7、より好ましくは少なくとも1：0.8、より好ましくは少なくとも1：0.85である。したがって、本発明に従い得られる複合体は、高い保存安定性、および問題なく投与可能な形態、例えば水溶液に製剤化できる特性を同時に有して、フルランの極めて高いモル含量を有する。
【００２３】
さらに本発明は、医薬として用いるための本発明に従い得られる複合体に関する。またさらに本発明は、本発明に従い得られる複合体を含む、経口および／または静脈内投与のために製剤化される麻酔薬に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
本発明の実施例を以下に記載する。図は以下を示す。
【図１】図1は、SBECDおよび本発明による複合体のX線粉末回折を示す。
【図２】図2は、SBECDおよび本発明による複合体のキャピラリー電気泳動を示す。
【実施例】
【００２５】
1. 用いた物質
- 蒸留水
- スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（SBECD）
- セボフルラン
SBECDは、Cyclo Lab Cyclodextrin Research & Development Laboratory Ltd.,（ハンガリー）から購入した。セボフルランは、Abbott GmbH（ヴィースバーデン）から購入した。
【００２６】
2. 製造した複合体のセボフルラン含量の測定
複合体のセボフルラン含量をガスクロマトグラフィーにより測定した。ガスクロマトグラフィーの条件は下記のとおりである：
【表１】
0006539671.tif 000002
【００２７】
試料調製
標準溶液：蒸留水1 mlとDMF 250μlをバイアルに入れる。
キャリブレーション溶液：セボフルラン100 mgを2 mlガラスフラスコに量り入れ、ストック溶液として標線までDMFで満たす。
このストック溶液の種々の量（20、65、110、155および200μl）をDMFでそれぞれ200μlにし、ヘッドスペースバイアル（19.5 ml）に蒸留水1 mlを入れる。
試料溶液：試料複合体50 mgを蒸留水1 mlおよびDMF 200μlとともにヘッドスペースバイアル（19.5 ml）に入れる。
【００２８】
実施例1
この実施例は、セボフルランのSBECD複合体の調製を記載する。
【００２９】
丸底フラスコにおいてSBECD 22.8 g（10.54 mmol）を連続撹拌下室温にて水190 mlに溶解させる。透明な溶液を得て、8℃に冷却した。セボフルラン5.1 g（25 mmol）を加え、丸底フラスコを堅く密閉し、当該溶液を3時間8℃で400 min-1にて撹拌した。0.75重量％のセボフルラン含量を有する均質な液相を得た。
【００３０】
得られた溶液を-50℃で凍結し、24時間6.0〜8.7 Paの範囲の圧力にて凍結乾燥した。非晶質固体を得て、粉砕し、メッシュサイズ0.3 mmの篩で篩にかけた。残留水分含量は低く（下記のデータ参照）、更なる凍結乾燥工程を必要としなかった。
【００３１】
固形複合体のセボフルラン含量（上記のように測定した）は、8.6重量％であった。
【００３２】
実施例2
複合体の調製に対する温度の影響をこの実施例において調べた。調製中に溶液の温度に変動を有させて実施例1の調製を繰り返した（非発明的比較例）。
【００３３】
固形複合体のセボフルラン含量は、22℃の調製温度において1.7重量％であり、30℃においては、0.7重量％であった。
【００３４】
22℃の温度でさえ、特に30℃でさえ、極めて低い収量しか達成できなきことは明白である。複合体のセボフルラン含量は、本発明による方法におけるものより有意に低い。したがって、独国特許出願公開第10 2010 042 615号A1（50℃での調製）に従い先行技術に記載の方法は、実際には実施し難いと予想される。
【００３５】
実施例3
SBECDおよび実施例1による複合体の構造をX線回折により試験した。従来のCuKα線を用いた。反射ピークを5〜40°の2θ角の範囲で記録した。
【００３６】
図1において、SBECD（下の曲線）および複合体（上の曲線）が同様に非晶質物質の反射パターンを有することがわかる。
【００３７】
偏光下100倍率の光学顕微鏡で観察することにより非晶質構造を確認した。非晶質構造を確認する干渉縞は見えなかった。
【００３８】
実施例4
この実施例において、複合体化剤の構造が本発明による方法により影響を受けず、完全なままであることをキャピラリー電気泳動によって確認した。図2（上のパネル）は、SBECDの電気泳動図を示し、下は、実施例1による複合体の対応する電気泳動図を示す。当該比較は、複合体化剤の構造が 本発明による方法によって悪影響を受けないことを示す。
【００３９】
実施例5
実施例1に従い得られた固体を開放容器中で40℃にて14日間貯蔵した。下記の表に示す特性を所与の時間間隔で測定した。
【表２】
0006539671.tif 000003
【００４０】
再溶解性を測定するために、複合体100 mgを蒸留水0.9 mlに分散させた。カールフィッシャー法により残留水分含量の測定を実施した。実験開始時および14日後の終了時のみ両パラメーターを測定した。
【００４１】
セボフルラン含量が好ましくない条件下での長期保存でさえ変化せず、それ故に複合体が極めて安定であることは明白である。この貯蔵条件下で14日後でさえ更なる添加剤なしで水で再構成でき、困難なく透明な溶液を得られる。この好ましくない貯蔵条件下での残留水分含量は少しだけ増加した。
【図１】
0006539671.tif 000004
【図２】
0006539671.tif 000005