(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）の化合物であり、
【化１】
0006539839.tif 000037
・・・（１）
同一である又は異なるＱ１〜Ｑ５はＣＲ６を表し、
Ｒ１は、１つの環又は２つの環の縮合環を含むＣ６−Ｃ１０アリールを表し、２〜５個の炭素原子はＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ６から選択されるヘテロ原子と置換され、最終的には、Ｒ６、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＯＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６及び（ＣＨ２）ｐＳＲ６から選択される５〜１１個の置換基で置換され、
Ｒ２は、ＳＯ２Ｒ１又はＲ６であり、Ｈではなく、
同一である又は異なるＲ３及びＲ４は、ＣＯＲ８及びＲ６から選択され、
Ｒ５は、Ｒ６、アリール、ＯＲ６、ＳＲ６、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７又はＮＨＣＯＲ６を表し、
同一である又は異なるＲ６及びＲ７は、Ｈ又はアルキルを表し、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリールから選択され、Ｒ８におけるアリールは同一である又は異なる１〜４個のＲ５置換基で置換されるか、又はＲ８は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７を表し、
ｐは０〜６の整数を表し、
ｑは０〜６の整数を表し、
チアゾリル基は、スルホンアミド基に対してメタ位又はパラ位で６員環と結合され、硫黄原子に対してα位又はβ位で６員環と結合され、
又は、適切な場合に、前記化学式（１）の化合物の薬学的に許容される塩、及び又は、互変異性体、溶媒和物、若しくは同位体変種であり、
以下の化合物、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、
２−（アセチルオキシ）−Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−ベンズアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−ベンズアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−３，４−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−４−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−４−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−４−メチル−ベンズアミド、
は除外される、化合物。
【請求項２】
化学式（２）で表され、
【化２】
0006539839.tif 000038
・・・（２）
Ｑ１〜Ｑ５、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１の定義通りであり、Ｒ９は、Ｒ６、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＯＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６又は（ＣＨ２）ｐＳＲ６を表し、
Ｒ６は請求項１の定義通りであり、ｎは１、２、３又は４を表し、ｐは０〜６の整数を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化学式（３）で表され、
【化３】
0006539839.tif 000039
・・・（３）
Ｑ１〜Ｑ５、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１の定義通りであり、Ｒ９は、Ｒ６、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＯＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６又は（ＣＨ２）ｐＳＲ６を表し、
Ｒ６は請求項１の定義通りであり、ｎは１、２、３又は４を表し、ｐは０、１、２、３、４、５又は６を表し、ナフチル基は４級炭素に対して１位、２位又は３位で硫黄原子に付加される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２はＳＯ２Ｒ１を表し、Ｒ１は、Ｒ６、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＯＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６及び（ＣＨ２）ｐＳＲ６から選択される１〜４個の、好ましくは１又は２個の置換基で選択的に置換されるフェニル基又はナフチル基であり、
Ｒ６とｐとは請求項１の定義通りである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３はＨを表し、Ｒ４はＨ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリールを表し、アリールは、Ｒ６、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７及びＮＲ６Ｒ７から選択される１個以上の置換基を含み、
Ｒ６及びＲ７は請求項１の定義通りである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記チアゾリル基は、前記スルホンアミド基に対してメタ位である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記チアゾリル基は、前記硫黄原子に対してβ位で６員芳香環と結合される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｑは５を表し、
Ｒ８は−（ＣＨ２）５−ＮＨ２を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
以下の化学式の化合物、
【化４】
0006539839.tif 000040
以下の化学式の化合物、
【化５】
0006539839.tif 000041
以下の化学式の化合物、
【化６】
0006539839.tif 000042
以下の化学式の化合物、
【化７】
0006539839.tif 000043
及び、以下の化学式の化合物
【化８】
0006539839.tif 000044
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化学式（１）の化合物であり、
【化９】
0006539839.tif 000045
・・・（１）
同一である又は異なるＱ１〜Ｑ５はＣＲ６を表し、
Ｒ１は、１つの環又は２つの環の縮合環を含むＣ６−Ｃ１０アリールを表し、２〜５個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮＲ６から選択されるヘテロ原子で置換され、最終的には、Ｒ６、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＯＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６及び（ＣＨ２）ｐＳＲ６から選択される５〜１１個の置換基で置換され、
Ｒ２は、ＳＯ２Ｒ１又はＲ６であり、Ｈではなく、
同一である又は異なるＲ３及びＲ４は、ＣＯＲ８及びＲ６から選択され、
Ｒ５は、Ｒ６、アリール、ＯＲ６、ＳＲ６、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７又はＮＨＣＯＲ６を表し、
同一である又は異なるＲ６及びＲ７は、Ｈ又はアルキルを表し、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリールから選択され、Ｒ８におけるアリールは同一である又は異なる１〜４個のＲ５置換基で置換されるか、又はＲ８は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７を表し、ｐは０〜６の整数を表し、ｑは０〜６の整数を表し、
チアゾリル基は、スルホンアミド基に対してメタ位又はパラ位で６員環と結合され、Ｓ原子に対してα位又はβ位で６員環と結合され、
又は、適切な場合に、前記化学式（１）の化合物の薬学的に許容される塩、及び又は、互変異性体、溶媒和物、若しくは同位体変種であり、
以下の化合物、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、
２−（アセチルオキシ）−Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−ベンズアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−ベンズアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−３，４−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−４−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−４−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−４−メチル−ベンズアミド、
は除外される、がんの処置における使用のための化合物。
【請求項１１】
化学式（１）の化合物
【化１０】
0006539839.tif 000046
・・・（１）
Ｑ１〜Ｑ５及びＲ１〜Ｒ５は請求項１の定義通りである、
を調製するための方法であり、
ａ．  化学式１’ａの化合物を適切な溶媒に含まれた臭素化剤で臭素化し、
【化１１】
0006539839.tif 000047
・・・（１’ａ）
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ５及びＲ５は請求項１の定義通りである、ステップと、
ｂ．  前記ステップａで取得された化合物２’ａをハンチュ反応の条件で化学式３ａの化合物と反応させ、
【化１２】
0006539839.tif 000048
・・・（２’ａ）
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ５及びＲ５は請求項１の定義通りであり、
【化１３】
0006539839.tif 000049
・・・（３ａ）
Ｒ３及びＲ４は請求項１の定義通りである、ステップと、
ｃ．  前記ステップｂで取得された化学式４’ａの化合物を、不活性溶媒内において還元条件のもと水素源と反応させ、
【化１４】
0006539839.tif 000050
・・・（４’ａ）
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ５、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１の定義通りである、ステップと、
ｄ．  前記ステップｃで取得された化学式５’ａの化合物を適切な溶媒内において化学式６ａの化合物と反応させ、
【化１５】
0006539839.tif 000051
・・・（５’ａ）
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ５、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１の定義通りであり、
【化１６】
0006539839.tif 000052
・・・（６ａ）
Ｒ１は請求項１の定義通りである、ステップと、
ｅ．  前記ステップｄで取得された化学式Ｉ’ａの化合物を、化学式（１）の化合物を取得するため、塩基の存在下において化学式Ｒ２Ｘの化合物と反応させ、
【化１７】
0006539839.tif 000053
・・・（Ｉ’ａ）
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ５、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１の定義通りであり、
Ｒ２は請求項１の定義通りであり、Ｘはハロゲン原子である、ステップと、
ｆ．  取得された化学式（１）の化合物を分離するステップとを含む、方法。
【請求項１２】
化学式（１）の化合物
【化１８】
0006539839.tif 000054
・・・（１）
Ｑ１〜Ｑ５及びＲ１〜Ｒ５は請求項１の定義通りである、
を調製するための方法であり、
ａ．  化学式１’ｃの化合物を、不活性溶媒内において化学式１ｅの化合物と反応させ、
【化１９】
0006539839.tif 000055
・・・（１’ｃ）
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ５は請求項１の定義通りであり、Ｘは脱離基を表し、
【化２０】
0006539839.tif 000056
・・・（１ｅ）
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１の定義通りであり、ＥはＳｎＢｕ３、Ｂ（ＯＨ）２及びＨから選択される、ステップと、
ｂ．  前記ステップａで取得された化学式２’ｃの化合物を、不活性溶媒内において還元条件のもと水素源と反応させ、
【化２１】
0006539839.tif 000057
・・・（２’ｃ）
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ５、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１の定義通りである、ステップと、
ｃ．  前記ステップｂで取得された化学式３’ｃの化合物を、非プロトン溶媒内において化学式６ａ化合物と反応させ、
【化２２】
0006539839.tif 000058
・・・（３’ｃ）
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ５、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１の定義通りであり、
【化２３】
0006539839.tif 000059
・・・（６ａ）
Ｒ１は請求項１の定義通りである、ステップと、
ｄ．  前記ステップｃで取得された化学式Ｉ’ｃの化合物を、塩基の存在下において化学式Ｒ２Ｘの化合物と反応させ、
【化２４】
0006539839.tif 000060
・・・（Ｉ’ｃ）
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ５、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１の定義通りであり、
Ｒ２は請求項１の定義通りであり、Ｘはハロゲン原子である、ステップと、
ｅ．  取得された化学式（１）の化合物を分離するステップとを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１０に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
動物又はヒトのがん病態を処置するための医薬組成物であり、請求項１３の組成物の治療有効量を前記がん病態を有する前記動物又はヒトに投与するステップを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
前記がんは黒色腫である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんの処置に有効である新規のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラノサイトの形質転換に由来する皮膚黒色腫は、若年成人の間で最も致死性の高いがんのうちの１つである。その発症はこの１０年間に大きな割合で増加している。黒色腫は他の器官への浸潤及び急速な転移をとりわけ起こしやすい。転移黒色腫の予後は非常に悪く、化学療法又は免疫療法の種々のプロトコルによる実際の延命効果は示されていない。神経節転移段階において、予後は実に５０％の５年後生存率を伴う相当な悪化を示す。また内臓転移段階において、予後は半年の生存期間中央値を伴う惨たるものである。それゆえ、皮膚がんのうちの５％のみである黒色腫は、この型のがんに関する死亡の８０％を示す。黒色腫は、１０年毎に発症が２倍になっており（フランスでは２００７年に１万件の新規症例）、社会的な健康医療の大きな問題になっている。また、２つのＢ-Ｒａｆ経路阻害剤であるベムラフェニブ及びダブラフェニブについて励みになる結果が近年得られたものの、その反応は一過性のものである。ベムラフェニブ及びダブラフェニブは、確かに、Ｂ-Ｒａｆにおいて変異した黒色腫のみを標的にする（転移黒色腫の約５０％）。しかし残念ながら、黒色腫は短期間の退縮後、すべての症例において薬剤に対する抵抗性を生じ、転移は患者の生存の余命を約２か月延長させるのみであり再び進行する。これらの抵抗性機序の特定は、現在数多くの研究における課題であるが、関連する機序を明確に特定できたものはない。
【０００３】
近年、患者の免疫反応を再活性化することが可能な抗ＣＴＬＡ４抗体であるイピリムマブが黒色腫の治療のために開発されたが、この方法では１０〜１５％の患者に客観性のある反応がもたらされるのみである。
【０００４】
このように、新規の候補分子の特定は、具体的な生物療法開発にとって主要な目的になっている。
【０００５】
本発明の発明者らは、当初、２型糖尿病の治療に用いられる分子ファミリーのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）に興味を示した。グルコース代謝におけるＰＰＡＲガンマの効果は、核内受容体であるＰＰＡＲガンマの活性化により媒介される。
【０００６】
本発明者らは、一部のＴＺＤが、ＰＰＡＲガンマ活性化とは関係なく、黒色腫のインビトロ及びインビボモデルで細胞の大量死をもたらすことを以前に示した。
【０００７】
これらを併せて、本発明者らは、黒色腫細胞の生存能の欠失をもたらすＴＺＤ由来の化合物のファミリーを合成し特定した。
【０００８】
また、本発明の化合物は、黒色腫のインビトロ及びインビボモデルで高い有効性を示す。本発明の化合物は、興味深いことに、ダブラフェニブとの構造の類似性を示すが、それらの信号経路及び作用機序は、ダブラフェニブの信号経路及び作用機序とは全く異なる。
【０００９】
さらに、本発明の化合物は、その他のいくつかのがん、つまり前立腺がん、乳がん及び結腸がんにも効果を示しており、これらの分子があらゆるタイプのがんに有効であり得るということを示す。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは下記に記載される意味を有する、下記化学式のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物に関し、
0006539839.tif 000002
【００１１】
そのような誘導体の調製の工程、そのような誘導体を含む組成物と使用とに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は化学式（１）の化合物に関し、
0006539839.tif 000003
【００１３】
同一である又は異なるＱ１〜Ｑ５はＣＲ６を表し、
Ｒ１は、１つの環又は２つの環の縮合環を含むＣ６−Ｃ１０アリールを表し、２〜５個の炭素原子はＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ６から選択されるヘテロ原子と置換され、最終的には、Ｒ６、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＯＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６及び（ＣＨ２）ｐＳＲ６から選択される５〜１１個の置換基で置換され得り、
Ｒ２は、ＳＯ２Ｒ１又はＲ６であり、
同一である又は異なるＲ３及びＲ４は、ＣＯＲ８及びＲ６から選択され、
Ｒ５は、Ｒ６、アリール、ＯＲ６、ＳＲ６、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７又はＮＨＣＯＲ６を表し、
同一である又は異なるＲ６及びＲ７は、Ｈ又はアルキルを表し、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリールから選択され、Ｒ８においてアリールは１〜４個の同一である又は異なるＲ５置換基で置換され得るか、又はＲ８は（ＣＨ２）ｑ-ＮＲ６Ｒ７を表し、
ｐは０〜６の整数を表し、
ｑは０〜６の整数を表し、
チアゾリル基は、スルホンアミド基に対してメタ位又はパラ位で６員環と結合され、またチアゾリル基は、硫黄原子に対してα又はβ位で６員環と結合され、
又は、適切な場合に、化学式（１）の化合物の薬学的に許容される塩、及び又は、異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは同位体変種であり、
以下の化合物、
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド，
２−（アセチルオキシ）−Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−ベンズアミド，
３−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−ベンズアミド，
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキサミド，
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキサミド，
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−２−メトキシ−ベンズアミド，
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド，
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−ベンズアミド，
２−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−ベンズアミド，
４−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−ベンズアミド，
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−３，４−ジメトキシベンズアミド，
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−３−メトキシベンズアミド，
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−４−メトキシベンズアミド，
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−３−メチル−ベンズアミド，
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−４−メチル−ベンズアミド，
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−４−ニトロ−ベンズアミド，
Ｎ−［４−［３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］−２−チアゾリル］−４−メチル−ベンズアミド，
は除外される。
【００１４】
好ましくは化学式（２）の化合物からなり、
0006539839.tif 000004
【００１５】
Ｑ１〜Ｑ５、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の定義通りであり、Ｒ９は、Ｒ６、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＯＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６又は（ＣＨ２）ｐＳＲ６を表し、
Ｒ６及びｐは上記の定義通りであり、ｎは１、２、３又は４を表す。
【００１６】
他に好ましくは化学式（３）の化合物からなり、
0006539839.tif 000005
【００１７】
Ｑ１〜Ｑ５、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の定義通りであり、Ｒ９は、Ｒ６、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＯＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６又は（ＣＨ２）ｐＳＲ６を表し、
Ｒ６及びｐは上記の定義通りであり、ｎは１、２、３又は４を表し、ナフチル基は４級炭素に対して１位、２位又は３位で硫黄原子に付加される。
【００１８】
上記一般化学式（１）（２）及び（３）において、
・Ｒ２は、好ましくはＨ又はＳＯ２Ｒ１を表し、Ｒ６、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＯＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６及び（ＣＨ２）ｐＳＲ６から選択される１〜４個の、好ましくは１又は２個の置換基で選択的に置換されたフェニル基又はナフチル基であり、好ましい置換基は、Ｒ６、ハロ、ＣＦ３、ＮＲ６Ｒ７である。Ｒ６とＲ７とは、Ｈ又はメチルを表す。
【００１９】
・好ましくは、Ｒ３はＨを表し、Ｒ４はＨ、アルキル、ＣＯ−アルキル、アリールを表し、アリールは、Ｒ６、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＯＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６及び（ＣＨ２）ｐＳＲ６から選択される１個以上の置換基を含み、Ｒ６、Ｒ７及びｐは上記の定義通りである。
【００２０】
・Ｒ６は、好ましくはＨ又はアルキルである。
【００２１】
・Ｒ９は、好ましくはＲ６、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＯＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ６及び（ＣＨ２）ｐＳＲ６である。
【００２２】
・チアゾリル基は、好ましくはスルホンアミド基に対してメタ位である。
【００２３】
・チアゾリル基はまた、好ましくは硫黄原子に対してβ位で６員芳香環と結合される。
【００２４】
上記一般化学式（１）〜（３）において、アルキルは、１、２、３、４又は５個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状の基を表す。またこれは、置換基を有するか、又は例えばＯ−アルキルラジカル、Ｓ−アルキルラジカルなどの他のラジカルの置換基として生成される場合についても同様である。適切なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。
【００２５】
シクロアルキルは３〜７個の炭素原子を含み、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロへプチルを含み、アリールは、６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環を表す。
【００２６】
そして、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群、特にフルオロ又はクロロから選択されるハロゲン原子を表す。
【００２７】
以下において、下記の構造のようなフェニル基の遊離価は、フェニルがメタ位又はパラ位において置換され得ることを意味する。
【００２８】
本発明に係る好ましい化合物は、以下の、
Ｎ−（４−（３−（５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）ナフタレン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（４−（３−（５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−４メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）−５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（４−（３−（５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（３−（５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）ピバルアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（ナフタレン−２−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（３−ニトロフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（フェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−６−アミノ−ヘキサンアミド、
である。
【００２９】
化学式（１）の化合物について、種々の置換基が提示されない限り上述の定義通りである下記に図示される方法（スキーム１〜２）などの従来の手順を用いて、化学式（１）の化合物が調製されてもよい。
【００３０】
［スキーム１］
0006539839.tif 000006
【００３１】
スキーム１による本発明の化合物の調製手順は、以下のステップを含む。
【００３２】
ステップ１：化学式２ａ及び２ｂの化合物を調製するためのステップであり、２ａ及び２ｂは、好ましくはＡｌＣｌ３などのルイス酸の存在下において、エーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ＴＨＦ又はＭｅＴＨＦなどの溶媒内において、適切な臭素化剤であるＢｒ２又はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）により、化学式１ａ又は１ｂの化合物の臭素化反応によって調製されてもよい（Ｄ．  Ｇｕｉａｎｖａｒｃｈ，  Ｒ．  Ｂｅｎｈｉｄａ，  Ｊ−Ｌ．  Ｆｏｕｒｒｅｙ，  Ｒ．  Ｍａｕｒｉｓｓｅ，  Ｊ−Ｓ．  Ｓｕｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．  ２００１年，  １８１４−１８１５）。
【００３３】
ステップ２：化学式４ａ及び４ｂの化合物を調製するためのステップであり、該ステップは、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、酢酸エチル、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦを含むがこれに限定されない適切な溶媒内において、化学式３ａのチオ尿素で化合物２ａ又は２ｂを縮合することからなる。反応は、原料の反応性次第で酸もしくは塩基触媒の存在下又は非存在下において、約２５°Ｃ〜１００°Ｃ、好ましくは６０°Ｃ〜８０°Ｃの温度でおこなわれてもよい。
【００３４】
ステップ３：化学式５ａ及び５ｂの化合物を調製するためのステップであり、パラジウム炭素誘導体、白金炭素誘導体、若しくはラネーニッケル炭素を含むがこれに限定されない金属触媒の存在下でＨ２源により、又はＮａＢＨ４／Ｐｄ／Ｃ、酸性条件下の金属（鉄、塩化スズ、塩化チタン、ＨＣｌ又はＡｃＯＨにおける亜鉛）などの他のＨ２源により還元がおこなわれてもよい。反応は、大気圧又は高圧のいずれかで、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＡｃＯＨ、酢酸エチルを含むがこれに限定されない不活性溶媒内においておこなわれることが可能である。
【００３５】
ステップ４：化学式Ｉａ及びＩｂの化合物を調製するためのステップであり、反応は、通常は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及び置換されたピリジン（例えばＤＭＡＰなど）などのアミンの存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２、ＡｃＯＥｔ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エーテル、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルなどの適切な溶媒内において、化学式５ａ又は５ｂの化合物を化学式６ａのスルホンクロリドと反応させることによっておこなわれる。また、反応は溶媒としてのピリジン内においておこなわれてもよい。
【００３６】
ステップ５：化学式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物を調製するためのステップであり、反応は、通常は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＬＤＡ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン又は置換されたピリジンを含むがこれに限定されない塩基の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２、ＡｃＯＥｔ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルなどの適切な溶媒内において、化学式Ｉａ又はＩｂの化合物をアルキル化剤Ｒ２Ｘ（Ｘはハロゲン、好ましくはＩ、Ｂｒ及びＣｌ）と反応させることによっておこなわれる。
【００３７】
［スキーム２］
0006539839.tif 000007
【００３８】
スキーム２による本発明の化合物（化合物Ｉｃ及びＩＩｃ、Ｉｄ及びＩＩｄ）の調製手順は、以下のステップを含む。
【００３９】
ステップ１：化学式２ｃ及び２ｄの化合物を調製するためのステップであり、当該分野における従来の技術を用いて、炭素−炭素結合が生成されてもよい。通常の反応では、化学式１ｃ及び１ｄの化合物（Ｘはパラジウム反応の脱離基、好ましくはＢｒ又はＩ）は、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、パラジウムジベンジリデンアセトンなどのパラジウム触媒の存在下で、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルなどの適切な溶媒内において、２０°Ｃ〜１４０°Ｃ、好ましくは２５°Ｃ〜７０°Ｃの温度において、ホウ素誘導体（鈴木・宮浦カップリング、オルガノボラン化合物のパラジウム触媒によるクロスカップリング反応（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｂｏｒｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９５年、９５（７）、ｐｐ．２４５７-２４８３）、亜鉛誘導体（スティルカップリング、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６年、２５、５０８-５２４、  Ｄ．Ｇｕｉａｎｖａｒｃ’ｈ、Ｊ−Ｌ  Ｆｏｕｒｒｅｙ、Ｊ−Ｓ．Ｓｕｎ、Ｒ．Ｍａｕｒｉｓｓｅ、Ｒ．Ｂｅｎｈｉｄａ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年，１１、２７５１−２７５９）、又は、直接的なＣ−Ｈ活性化（Ｊ．Ｙａｍａｇｕｃｈｉ、Ａ．Ｄ．Ｙａｍａｇｕｃｈｉ、Ｋ．Ｉｔａｍｉ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１２年、５１、８９６０−９００９）によって反応されてもよい。この反応は、原料の特性次第で、塩基（炭酸塩、アミン）、及び／若しくはリガンド（ホスフィン）、及び／若しくは例えばＣｕＩである銅源などの他の添加剤、又は当該技術におけるその他の従来の添加剤などをしばしば必要とする。
【００４０】
スキーム２のステップ２、３及び４は、上記スキーム１の、例えばステップ３、４及び５に記載されたもの（還元、スルホン化、及びアルキル化）とそれぞれ同様である。
【００４１】
化学式（１）の化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩及び塩基性塩を含む。
【００４２】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸より形成される。例として、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩・炭酸塩、重硫酸塩・硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシラート（ｅｓｙｌａｔｅ）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩・塩化物、臭化水素塩酸・臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸、リン酸塩・リン酸水素・リン酸二水素、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシラート、及びトリフルオロ酢酸塩、キシナホ酸塩を含む。
【００４３】
適切な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基より形成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩を含む。酸及び塩基のヘミ塩（Ｈｅｍｉｓａｌｔ）が形成されてもよく、例としてヘミ硝酸、ヘミカルシウムの塩などが挙げられる。
【００４４】
適切な塩を検討するにあたって、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」が参照されてもよい（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２年）。
【００４５】
化学式（１）の化合物の薬学的に許容される塩は、
（ｉ）化学式（１）の化合物を所望の酸又は塩基と反応させること、
（ｉｉ）化学式（１）の化合物の適切なプリカーサから、酸若しくは塩基に不安定な保護基を除くこと、又は、所望の酸若しくは塩基を用いて、例えばラクトン若しくはラクタムなどの適切な環状プリカーサを開環すること、或いは、
（ｉｉｉ）化学式（１）の化合物の１つの塩を、適切な酸若しくは塩基との反応によって、又は適切なイオン交換カラムを用いて、他の塩に変換すること、
という３つのうちの１つ以上の方法によって調製されてもよい。
【００４６】
これら３つの反応はすべて、通常は溶液内においておこなわれる。結果として取得された塩は、析出されて濾過によって収集されるか、又は溶媒の蒸発によって回収されてもよい。取得された塩のイオン化の度合は、完全にイオン化されたものから大部分がイオン化されたものまで変化し得る。
【００４７】
本発明の化合物は、非溶媒和及び溶媒和形態で存在してもよい。用語「溶媒」は、本発明の化合物を含む分子複合体と、例えばエタノールなどの化学量論的な量の薬学的に許容可能である１つ以上の溶媒分子とを述べるために本明細書において用いられる。用語「水和物」は、該溶媒が水である場合に用いられる。本発明の範囲内に含まれるのは、クラスレート、薬剤・ホスト包含複合体などの複合体であり、上述の溶媒とは異なり、薬剤とホストとは化学量論的又は非化学量論的な量で存在する。また、２つ以上の有機及び／又は無機成分を含む薬剤の複合体も包含され、これは化学量論的又は非化学量論的な量であり得る。取得される複合体はイオン化、部分的にイオン化、又は非イオン化されていてもよい。そのような複合体の検討にあたって、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９−１２８８（１９７５年８月）が参照されてもよい。
【００４８】
本明細書において、化学式（１）の化合物に対するすべての言及には、その塩、溶媒及び複合体、並びにその塩の溶媒及び複合体への言及が含まれる。
【００４９】
本発明の化合物は、本明細書において上述で定義された化学式（１）の化合物を含み、そのあらゆる多形体及び晶癖、本明細書において後述され定義されるそのプロドラッグ及び異性体（光学、幾何、及び互変異性体を含む）、並びに同位体標識された化学式（１）の化合物を含む。
【００５０】
また、提示されたように、化学式（１）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内に含まれる。つまり、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、又は有さない化学式（１）の化合物の特定の誘導体は、身体内若しくは身体上に投与されたときに、例えば加水分解などによって所望の活性を有する化学式（１）の化合物に変換されることが可能である。そのような誘導体は「プロドラッグ」として言及される。プロドラッグの使用におけるさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＷ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ）並びに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年、ｅｄ．Ｅ．Ｂ  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見受けられる。
【００５１】
本発明に係るプロドラッグは、例えば、化学式（１）の化合物が備える所定の官能性を、例としてＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に既知である特定の部分と置換することによって生成され得る。
【００５２】
本発明に係るプロドラッグの一部の例として、
（ｉ）化学式（１）の化合物はカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）、そのエステルを含み、例えば化学式（１）の化合物のカルボン酸官能性水素が（Ｃ１−Ｃ８）アルキルによって置換される化合物、
（ｉｉ）化学式（１）の化合物はアルコール官能基（−ＯＨ）、そのエーテルを含み、例えば化学式（１）の化合物のアルコール官能性水素が（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置換される化合物、
（ｉｉｉ）化学式（１）の化合物は第１級又は第２級アミノ官能基、そのアミドを含み、例えば、場合に応じて化学式（１）の化合物の一方又は双方のアミノ官能性水素が（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルによって置換される化合物、
が含まれる。
【００５３】
前述の例による置換基のさらなる例とその他のプロドラッグ型の例は上述の参考文献に見受けられる。さらに、化学式（１）の特定の化合物は、それ自体が化学式（１）の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００５４】
また、化学式（１）の化合物の代謝物、即ち薬剤の投与によってインビボで生成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明に係る代謝物の一部の例として、
（ｉ）メチル基、そのヒドロキシメチル誘導体を含む化学式（１）の化合物、
（ｉｉ）アルコキシ基、そのヒドロキシ誘導体を含む化学式（１）の化合物、
（ｉｉｉ）第３級アミノ基、その第２級アミノ誘導体を含む化学式（１）の化合物、
（ｉｖ）第２級アミノ基、その第１級アミノ誘導体を含む化学式（１）の化合物、
（ｖ）フェニル部分、そのフェニル誘導体を含む化学式（１）の化合物、
（ｖｉ）アミド基、そのカルボン酸誘導体を含む化学式（１）の化合物、
が含まれる。
【００５５】
１つ以上の不斉炭素原子を含む化学式（１）の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。本発明の範囲内に含まれるのは、化学式（１）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性型であり、１を超える異性型を示す化合物及びそれらの１つ以上の混合物を含む。また、対イオンが光学活性である、例えばｄ−乳酸若しくはｌ−リシン、又はラセミのｄｌ−酒石酸若しくはｄｌ−アルギニンなどの酸添加又は塩基塩も含まれる。各エナンチオマーについて、調製か若しくは分離の少なくとも一方をおこなうための従来技術は、光学的に純粋な適切なプリカーサからのキラル合成、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などを用いたラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）分割を含む。
【００５６】
代替的に、ラセミ体（又はラセミプリカーサ）は、例えばアルコール、又は化学式（１）の化合物が酸性若しくは塩基性部分を含む場合には酒石酸若しくは１−フェニルエチルアミンなどの酸若しくは塩基など、適切な光学活性化合物と反応されてもよい。取得されたジアステレオマー混合物はクロマトグラフフィー及び／又は分別結晶により分離され、一方又は双方のジアステレオ異性体が、当業者に既知である方法によって、対応する純粋なエナンチオマーに変換されてもよい。
【００５７】
本発明のキラル化合物（及びそのキラルプリカーサ）は、０〜５０体積％、通常は２〜２０体積％のイソプロパノールと、０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンとを含む、典型としてヘプタン又はヘキサンである炭化水素からなる移動相を伴う不斉樹脂において、典型ではＨＰＬＣ（キラルカラム）であるクロマトグラフィーを用いてエナンチオマー濃縮された形態において取得されてもよい。逆相ＨＰＬＣでは、ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ、ＭｅＯＨ又はｉＰｒＯＨ及びＨ２Ｏが溶媒として用いられる。溶出物の濃縮によって富化された混合物が得られる。
【００５８】
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法によって分離されてもよく、例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４年）、Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎによる「Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００８年、Ｇ．Ｂ．Ｃｏｘによる「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（Ｗｉｌｅｙ，２００５年）が参照される。
【００５９】
本発明の薬学的に許容される溶媒は、結晶の溶媒が同位体的に置換されている、例えばＤ２Ｏなどであり得るものを含む。化学式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又はそこから由来する型は、特に黒色腫、乳がん、前立腺がん及び結腸がんである様々ながんの処置及び予防に適する、薬学的に活性である有用な化合物である。
【００６０】
本発明の化合物は、結晶又は非結晶生成物として投与されてもよく、また例えば、析出、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥、又は蒸発乾燥などの方法によって、例えば固体プラグ（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇｓ）、粉末、又はフィルムとして取得されてもよい。このため、マイクロ波又は高周波乾燥が用いられてもよい。本発明の化合物は、単独で、又は本発明の１つ以上の他の化合物との組合せで、若しくは１つ以上の他の薬剤（若しくはその任意の組合せ）との組合せで投与されてもよく、通常は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を伴う製剤として投与される。本明細書で用いられる用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために用いられる。賦形剤の選択は、大方の場合、特定の投与形態、溶解性と安定性とにおける賦形剤の効果、剤形の性質などの要素次第である。本発明の化合物の送達に適切な医薬組成物とその調製方法とは、当業者に容易に理解される。そのような組成物及びその調製方法は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５年）などに見受けられる。
【００６１】
本発明の化合物は任意の適切な経路で投与されてもよい。
【００６２】
つまり、本発明の化合物は、経口、経口腔、経鼻内、非経口（例えば静脈内、筋肉内、若しくは皮下）、局所、若しくは直腸投与用に、又は吸入若しくはガス注入による投与に適する剤形で、医薬組成物として製剤化されてもよい。医薬組成物は、経口投与では、結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えばラクトース、結晶セルロース若しくはリン酸カルシウムなど）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカなど）、崩壊剤（例えばバレイショデンプン若しくはデンプングリコール酸ナトリウムなど）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウムなど）などの薬学的に許容される賦形剤と共に従来法で調製された、例えば錠剤又はカプセル剤などの剤形であってもよい。錠剤は該技術分野では既知の方法によってコーティングされてもよい。経口投与のための液剤は、例えば液剤、シロップ、若しくは懸濁剤などの剤形であってよく、又は使用前に水若しくは他の適切な媒体と共に構成される乾燥製品として提供されてもよい。
【００６３】
このような液剤は、懸濁剤（例えばソルビットシロップ、メチルセルロース、又は食用硬化脂など）、乳化剤（例えばレシチン又はアカシアなど）、非水性媒体（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコールなど）、及び保存剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸など）などの薬学的に許容される添加剤と共に従来法で調製されてもよい。
【００６４】
また組成物は、口腔内投与では、従来法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の剤形であってよい。本発明の化合物は、当業者には既知である方法により徐放性送達用に製剤化されてもよい。
【００６５】
このような製剤化の実施例は、米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号及び第３，４９２，３９７号において見受けられ、これらはその全体が参考文献として本明細書に組み込まれる。
【００６６】
本発明の化合物は、従来のカテーテル処置技術又は点滴の使用を含む、注射による非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用の製剤は、保存剤を添加した、例えばアンプル又は複数回用量容器などの単位用量剤形で提供されてもよい。組成物は、油性若しくは水性媒体の懸濁剤、液剤又は乳化剤などの剤形であってよく、懸濁、安定及び／又は分散剤などの製剤化剤を含んでもよい。代替的に、活性成分は、使用前に例えば滅菌パイロジェンフリー水などの適切な媒体と再構成される散剤の剤形であってよい。通常は、非経口用剤形は、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９）などの賦形剤を含み得る水性液剤であるが、一部の適用においては、滅菌非水性液剤、又は滅菌パイロジェンフリー水などの適切な媒体と共に用いられる乾燥剤形として、より適切に製剤化されてもよい。
【００６７】
例えば特定の疾患又は病態を治療する目的で、組合せの活性化合物を投与することは望ましいことから、少なくとも一方が本発明に係る化合物を含む２つ以上の医薬組成物が、組成物の併用投与に適するキットの形態で適宜組み合わせられ得るということは本発明の範囲内である。ゆえに、本発明によるキットは、その少なくとも一方が本発明に係る化学式（１）の化合物である２つ以上の個別の医薬組成物と、容器、分割されたボトル又は分割されたホイル小包など、個別に該組成物を保持する手段とを含む。また本発明のキットは、容器、分割されたボトル又は分割されたホイル小包など、個別に該組成物を保持することを意味する。このようなキットの例として、錠剤、カプセル剤などを包装するために使用されるよく知られたブリスターパックが挙げられる。
【００６８】
本発明のキットは、例えば非経口など、異なる剤形を投与すること、異なる投与間隔で個別の組成物を投与すること、又は相反する個別の組成物を用量設定することに特に適する。服薬コンプライアンスの補助のため、キットには通常は投与指示書が含まれ、いわゆる備忘録が提供されてもよい。
【００６９】
ヒト患者への投与における本発明の化合物の１日総用量は、当然のことながら投与形態次第で、通常は０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲である。例えば、静脈内投与の１日用量には、０．００１ｍｇ〜４０ｍｇが必要とされるのみであり得る。１日総用量は単独又は分割用量で投与されてもよく、また医師の判断で本明細書に提示される典型としての範囲から外れることもあり得る。
【００７０】
これらの用量は、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重である平均的ヒト対象者に基づいている。医師は、幼児や高齢者など、この範囲外の体重である対象者に対する用量を容易に決定可能であろう。
【００７１】
疑問を回避する目的で、本明細書の「処置」の言及には根治的、緩和的、予防的処置への言及が含まれる。
【００７２】
本発明の他の実施形態によると、化学式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、由来する型、若しくは組成物はまた、がんの処置、つまり黒色腫、乳がん、前立腺がん及び結腸がんなどの特に望ましい治療結果を得るために、患者に併用投与される１つ以上の追加の治療剤との組合せとして用いられることも可能である。
【００７３】
また、第２の、そしてさらに追加の治療剤は、化学式（１）〜（３）の化合物か、又はその薬学的に許容される塩、由来する型、若しくは組成物か、又は上述で挙げられた病態の処置において該技術分野で既知である１つ以上の化合物であり得る。より具体的には、第２の、そしてさらなる治療剤は、異なる分類の治療剤から選択されるであろう。
【００７４】
本明細書に用いられるように、化学式（１）の化合物と１つ以上の他の治療剤とを表す用語「併用投与」、「併用投与される」、及び「組合せで」は、化学式（１）〜（３）の化合物と治療剤とのそのような組合せを、その成分が実質的に同時に患者に放出される単独の剤形に共に製剤化されている場合に、処置を必要とする患者へ同時投与すること、化学式（１）の化合物と治療剤とのそのような組合せを、その成分が患者によって実質的に同時に摂取される個別の剤形にそれぞれ別に製剤化されて患者には実質的に同時に放出される場合に、処置を必要とする患者へ実質的に同時投与すること、化学式（１）の化合物と治療剤とのそのような組合せを、その成分が、各投与間に有意な間隔をあけて複数回連続して患者に摂取される個別の剤形にそれぞれ別に製剤化され、患者には実質的に異なる時間に放出される場合に、処置を必要とする患者へ連続して投与すること、そして、化学式（１）の化合物と治療剤とのそのような組合せを、その成分が、制御された方法で該成分を放出する単独の剤形に共に製剤化され、一緒に、連続して、並びに／又は、同じ及び／若しくは異なる時間に患者に投与され、それぞれが同様の又は異なる経路で投与され得る場合に、処置を必要とする患者へ連続して投与すること、を意味することが意図され、言及され、含まれる。化学式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、由来する型、若しくは組成物との組合せで用いられ得るその他の治療剤の適切な例は、
‐ダカルバジンなどのがん治療に用いられる抗がん剤、
‐フォテムスチンなどのニトロソウレア系アルキル化剤、
‐ベムラフェニブ又はダブラフェニブなどのＢＲＡＦ阻害剤、
‐トラメチニブなどのＭＥＫ阻害剤、
‐抗ＣＴＬＡ４抗体、すなわちイピリムマブ、を含むが、これに限定されない。
【００７５】
本明細書における処置に対するすべての言及は、根治的、緩和的及び予防的処置を含むことが理解される必要がある。以下の記載は、化学式（１）〜（３）の化合物が適用され得る治療的適用に関する。また、本発明のさらなる態様は、抗がん作用を有する薬剤の製造における、化学式（１）〜（３）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、由来する型、若しくは組成物の使用に関する。本発明は、特に、黒色腫の処置のための薬剤の製造における、化学式（１）〜（３）の化合物又はその薬学的に許容される塩、由来する型、若しくは組成物の使用に関する。ゆえに、本発明は、化学式（１）〜（３）の化合物又はその薬学的に許容される塩、由来する型、若しくは組成物の有効量で、ヒトを含む哺乳類を処置するための特に興味深い方法を提供する。より正確には、本発明は、特に上述される疾患及び／又は病態において、ヒトを含む哺乳類のがん疾患の処置をするための特に興味深い方法を提供し、化学式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩及び/又は由来する型の有効量を該哺乳類に投与することを含む。以下の実施例は、化学式（１）の化合物の調製とその薬理特性とを表す。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】図１は、ＨＡ１５が黒色腫細胞及びその他の型のがん細胞の細胞生存性を抑止することを表す。細胞生存性は、それぞれＬＮＣＡＰ及びＰＣ３として言及される２つの異なる種の前立腺細胞のサンプル、ＭＣＦ７として言及される乳細胞のサンプル、ＨＴ２９として言及される結腸細胞のサンプル、転移性黒色腫細胞株Ａ３７５のサンプル、及びＧＩＣとして言及される患者からの黒色腫細胞のサンプルにおける生存する細胞の数の計数によって評価される。細胞生存性の測定はトリパンブルー排除法を用いた細胞の計数によっておこなわれた。結果は、１００％値に関連付けられる負の対照に対応するＤＭＳＯの存在下における生存する細胞の数に対する細胞の生存率として表される。
【図２】図２は、ＨＡ１５が正常細胞の細胞生存性を抑止しないことを表す。ヒトの正常メラノサイトの初代細胞培養はヒトの包皮から用意された。メラノサイトと線維芽細胞との細胞生存性における化合物Ｈ１５の効果を測定するために、１０μＭのシグリタゾン又は１０μＭのＨＡ１５が細胞サンプルに添加された。細胞生存性の測定は図１と同様の方法でおこなわれた。結果は、図１のように、ＤＭＳＯの存在下における生存する細胞の数に対する細胞の生存率として表される。
【図３】図３は、[ＨＡ１５]と[ＳＲ５０]とがマウスの腫瘍形成を抑止することを表す。インビボでの（ＨＡ１５）と（ＳＲ５０）との潜在的抗腫瘍効果を評価するため、Ａ３７５黒色腫細胞（２．５×１０６）を、生後６週の雌の胸腺欠損ヌードマウスの皮下に注射し、５日後に、媒体（ラブラフィル（ｌａｂｒａｆｉｌ））又はＰＬＸ４０３２、（ＨＡ１５）及び（ＳＲ５０）（０．７ｍｇ／マウス／日）などの種々の化合物の注射により２４日間にわたって処置した。抑止効果は、８、１１、１５、１８、２２、及び２４日目に腫瘍体積（ｍｍ３）として表される。
【図４】図４は、Ａ３７５黒色腫細胞の細胞生存性における化合物［ＨＡ１５］、［ＨＡ１９］、［ＨＡ２０］、［ＨＡ２１］、［ＨＡ２２］、［ＨＡ２４］、［ＨＡ２５］、［ＨＡ２６］、［ＨＡ２１］、［ＨＡ２７］、［ＨＡ２７ｄｉ］、［ＨＡ２９］、［ＨＡ３０］、［ＨＡ３１］、［ＨＡ３２］、［ＨＡ３３］、［ＨＡ３４］、［ＨＡ３５］、［ＨＡ３６］、［ＨＡ３７］及び［ＨＡ３８］の効果を示す。細胞生存性の測定は図１と同様の方法でおこなわれた。結果は、図１のように、負の対照であるＤＭＳＯの存在下における生存する細胞の数に対する細胞の生存率として表される。
【図５】図５は、［ＨＡ１５］、［ＨＡ３２］及び［ＳＲ５０］がダブラフェニブに耐性のある細胞の生存性を抑止することを表す。細胞生存性の測定は図１と同様の方法でおこなわれた。結果は、負の対照であるＤＭＳＯの存在下における生存する細胞の数に対する細胞の生存率として表される。
【図６】図６は、Ａ３７５黒色腫細胞におけるＭＡＰベムラフェニブ活性における本発明の化合物とダブラフェニブとの効果を示すウェスタンブロッティングを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
[実施例]
‐化学合成及び特性‐
１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、２００又は５００のＢｕｒｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ分光計（１Ｈに対して２００又は５００ＭＨｚ、１３Ｃに対して５０ＭＨｚ）で記録された。ケミカルシフトは、テトラメチルシランにおいて百万分率で表される。分裂パターンは、ｓ（１重線）、ｄ（２重線）、ｔ（３重線）、ｍ（多重線）、及びｂｒ（ブロード）として示される。カップリング定数（Ｊ値）はヘルツ（Ｈｚ）で示される。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＭｅｒｃｋ社（ＶＷＲ）の前被覆されたシリカゲル６０Ｆ２５４プレートでおこなわれ、化合物はニンヒドリンテスト及び／又は紫外線光（２５４ｎｍ）下で可視化された。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル上でおこなわれた（Ｍｅｒｃｋ社、４０−６３μｍ）。そして、正モードのエレクトロスプレーイオン化分析（ＥＳＩ−ＭＳ）をＢｕｒｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ（Ｅｓｑｕｉｒｅ  ３０００  ｐｌｕｓ）装置でおこなった。異なるサイズのカラムを用いてウォーターズ社の機器でＨＰＬＣ分析を記録した。
【００７８】
＜実施例１＞
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）ナフタレン−１−スルホンアミド（Ｉａ１）の調製
＜１＞  ２−ブロモ−１−（３’−ニトロフェニル）エタノン（１ａ１，  Ｒ５＝Ｈ）の調製
0006539839.tif 000008
【００７９】
５％の塩化アルミニウム（１６０ｍｇ）を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）内の市販の３−ニトロアセトフェノン（４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）懸濁剤に添加し、反応混合物を０℃に配置した。そして、臭素（１当量、１．４ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応物を、出発物質が完全に取り込まれるまで室温で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）の添加後に、混合物をジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。生成物（２）を黄色固体として取得し、さらなる精製はせずに下記の反応に使用した。産生量5.7g (97%); SM (ESI) m/z = 266 [M+Na]+; 1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 4.42 (s, 2H, CH2), 7.67 (t, 1H, J= 8 Hz, H5’), 8.26 (ddd, 1H, J = 8 Hz, J =1.6 Hz, J = 1.1 Hz, H6’ ), 8.40 (ddd , 1H, J =8 Hz , J = 2 Hz , J = 1.1 Hz, H4’), 8.74 (t, 1H, J = 1.2Hz, H2’); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz): δ 29.9 (CH2),123.8 (CAr), 128.1 (CAr), 130.2 (CAr), 134.4(CAr),135.1 (CAr), 148.5 (CAr), 189.3 (Ccarbonyl)
＜２＞  ５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）ナフタレン−１−スルホンアミド（Ｉａ１／ＨＡ１９）の調製
0006539839.tif 000009
【００８０】
Ｎ−メチルチオ尿素（１当量）をエタノール（６０ｍＬ）に含まれた１−ブロモ−３−ニトロアセトフェノン（１０ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却するため置いた。沈殿物を濾過し、エタノール・エーテル混合物で洗浄して黄色固体としての化合物４ａ４（９７％産生率）を得た。Rf = 0.70 (CH2Cl2/MeOH:9/1); SM(ESI) m/z = 258 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz)δ : 2.90 (d, 3H, CH3), 7.40 (s, 1H, H5), 7.71 (m,2H, H5’, NH), 8.12 (ddd, 1H, J = 8.2, 2.3, 0.9 Hz, H6’),8.28 (m, 1H, H4’), 8.62 (m, 1H, H2’). 13C NMR(DMSO-d6, 50 MHz) δ: 30.9 (CH3), 103.6 (CAr), 119.9 (CAr),121.7 (CAr), 129.9 (CAr), 131.6 (CAr), 136.3(CAr), 147.7 (CAr), 148.1 (CAr), 169.6 (CAr)
＜３＞  ２−Ｎ−メチル−４−（３−アミノフェニル）チアゾール（５ａ４）の調製
0006539839.tif 000010
【００８１】
酢酸とエタノールとの混合物（１：１、ｖ／ｖ、５０ｍＬ）に含まれた化合物４ａ４（８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム活性炭素（１０％）の存在のもと水素雰囲気下で３時間撹拌した。セライトパッドを用いて濾過により触媒を除去した後、濾過物を減圧下で濃縮し、生成物をエチルエーテル内において結晶化して白色固体として取得される純粋化合物５ａ４（９６％産生率）を得た。Rf= 0.58 (CH2Cl2/MeOH: 9/1); SM (ESI) m/z = 228 [M+Na]+; 1HNMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 2.85 (d, 3H, CH3), 5.07 (s, 2H, NH2), 6.46(dt, 1H, J = 6.6, 2.4 Hz, H5’), 6.82 (s, 1H, H5), 7.01(m, 3H, 3HAr), 7.48 (m, 1H, NH) 13C NMR (DMSO, 50 MHz) δ:30.98 (CH3), 99.87 (CAr), 111.46 (CAr), 113.1(CAr), 113.5 (CAr), 128.8 (CAr), 135.5 (CAr),148.5 (CAr), 151.0 (CAr), 169.0 (CAr)
＜４＞  ５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル）ナフタレン−１−スルホンアミド（Ｉａ１）の調製
アミンのスルホン化の通常の方法
0006539839.tif 000011
【００８２】
室温、アルゴン下において、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に含まれた化合物（４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン，５ａ４）（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ダンシルクロリド（１．２当量、１３７ｍｇ）、トリエチルアミン（１．６当量、０．１１ｍＬ）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）を続けて添加し、２４時間反応させた。１５時間の撹拌と水（２０ｍＬ）の添加後に、混合物をＥｔＯＡｃ／水（３ｘ３０ｍＬ））で抽出し、複合有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を黄色固体としての純粋化合物が取得されるシリカゲルカラム（９：１〜８：２、シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ）において精製した。産生量(Ia1)170 mg (79%). Rf = 0.44 (cyclohexane /EtOAc:1/1);  SM (ESI) m/z =461 [M+Na]+; 1H NMR (DMSOd6, 200 MHz): δ 1.37 (s, 3H, CH3), 2.76 (s, 6H, N(CH3)2),6.86 (s, 1H, H5), 6.91 (dd, 1H, J = 8 Hz, J= 1 Hz, H4’)7.11 (t, 1H, J = 8 Hz, H5’), 7.22 (d, 1H, J = 7.32 Hz, Har),7.34 (d, 1H, J = 8 Hz, H6’), 7.52 (t, J = 1.7 Hz, H2’) ,7.56 (m, 3H, 2Har + NH(Me)) 8.23 (d, 1H, J = 6.3 Hz, Har), 8.39 (t,2H, J = 8.5 Hz, H3”, H7”), 10.69 (s, 1H, NH(SO2)); 13CNMR (DMSOd6, 50 MHz): δ 30.9 (CH3), 44.9 (2Cdimethylamino), 101.2(CAr), 115.2 (CAr), 116.2 (CAr),117.5(CAr),118.6(CAr),120.5(CAr),123.4(CAr),128.1(CAr),128.9(CAr),129.0(CAr),129.1(CAr),129.8(CAr),130.0(CAr),134.8(CAr), 135.6(CAr),137.8(CAr),149.4(CAr),151.4(CAr), 169.2 (Cthiazol(2))
＜実施例２＞
Ｎ−（４−（３−５−ナフタレン−２−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２ｙｌ）アセトアミド（Ｉａ２／ＨＡ２６）の調製
＜１＞  ２−ブロモ−１−（３’−ニトロフェニル）エタノン（１ａ１、Ｒ５＝Ｈ）の調製
該化合物は実施例１と同様の手順で調製された。
【００８３】
＜２＞  Ｎ−（４−（３’−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４ａ１、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ、Ａｃ）の調製
0006539839.tif 000012
【００８４】
エタノール（７０ｍＬ）に含まれた１−ブロモ−３−ニトロアセトフェノン（１ａ１、Ｒ５＝Ｈ）（２．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−アセチルチオ尿素（１当量、１．２５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。そして反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却するため置いた。沈殿物を濾過し、１：１のエタノール・エーテル溶液で洗浄して黄色固体としての化合物を取得し、さらなる精製はせずに下記の反応に使用した。産生量2.4 g (84%). Rf = 0.55 (cyclohexane /EtOAc: 1/1);SM (ESI) m/z = 266 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO-d6, 200MHz): δ 2.15 (s, 3H, CH3), 7.70 (t, 1H, J = 8 Hz, H5’),7.90 (s, 1H, H5), 8.15 (ddd, 1H, J = 1 Hz; J =2.2 Hz; J = 8 Hz, H6’), 8.31 (ddd, 1H, J = 8Hz , J = 1.2 Hz , J = 2.2 Hz, H4’), 8.72 (s,1H , H2’ ), 12.35 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz):δ 22.4 (CH3), 110.37 (CAr), 119.97 (CAr), 122.20 (CAr),130.31 (CAr), 131.65 (CAr), 135.75 (CAr),146.19 (CAr), 148.27 (CAr), 158.37 (CAr),168.75 (Ccarbonyl)
＜３＞  Ｎ−（４−（３’−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（５ａ１、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ、Ａｃ）の調製
0006539839.tif 000013
【００８５】
ＮＯ２還元の通常の方法
（４ａ１、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ、Ａｃ）（２．２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）とパラジウム活性炭素（１０％）とを含む０℃の混合物に、１：１のジクロロメタン・メタノール（３５ｍＬ）混合物に含まれたＮａＢＨ４（５当量、１．５８ｇ、４１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間撹拌した。セライトパッドを用いて濾過した後、濾過物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラム（９９：１〜９５：５、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）で精製して白色固体としての純粋化合物（５ａ１）を得た。産生量974 mg (50%); Rf=0.25 (cyclohexane /EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z= 256 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO d6, 200 MHz): δ 2.13 (s, 3H,CH3), 5.12 (s, 2H, NH2), 6.50 (dt, 1H, J = 6.44 Hz, J =2.4 Hz, H4’), 7.03 (m, 2H, H6’ and H5’), 7.34(s, 1H, H5), 7.93 (s, 1H, H2’), 12.22 (s, 1H, NH); 13CNMR (DMSO-d6 , 50 MHz): δ 22.4 (CH3), 106.8 (CAr), 111.2 (CAr),  113.5 (CAr),  129.1 (CAr), 134.8 (CAr),  148.8 (CAr),  149.5 (CAr), 157.5 (CAr),  162.2 (CAr), 168.5 (Ccarbonyl)
＜４＞  Ｎ−（４−（３−５−ナフタレン−２−スルホンアミド）フェニル）チアゾール−２イル）アセトアミド（Ｉａ２／ＨＡ２６）の調製
0006539839.tif 000014
【００８６】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）、２−ナフタレンスルホニルクロリド（１．２当量、９３．３ｍｇ）、トリエチルアミン（１．６当量、０．０７５ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）に含まれ手順３で得られた化合物（５ａ１）（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から処理及び精製後に白色固体として（Ｉａ２）を得た。産生量84.7 mg (60%); Rf = 0.38 (cyclohexane /EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z =446 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO d6, 200 MHz): δ2.14 (s, 3H, CH3), 7.01 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 1.2 Hz, H4’),7.21 (t, 1H, J = 8 Hz, H5’), 7.45 (s, 1H, H5), 7.48 (d,1H, J = 8 Hz, H6’), 7.63 (m, 2H, 2Har), 7.70 (t, 1H, J =1.7 Hz, H2’), 7.76 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, J = 1.8 Hz, Har),7.96 (m, 1H, Har), 8.06 (m, 2H, 2Har), 8.43 (s, 1H, Har),10.48 (s, 1H, NH(SO2)), 12.24 (s, 1H, NH(Ac)); 13C NMR (DMSO d6, 50MHz): δ  22.4 (CH3), 108.3 (CAr), 117.5 (CAr),119.5 (CAr), 121.5 (CAr), 121.9 (CAr), 127.6(CAr), 127.7 (CAr), 127.9 (CAr), 128.9 (CAr),129.1 (CAr), 129.4 (CAr), 131.4 (CAr), 134.1(CAr), 135.1 (CAr), 136.3 (CAr), 138.0 (2CAr),147.9 (CAr), 157.9 (CAr), 168.7 (Ccarbonyl)
＜実施例３＞
Ｎ−（４−（３’−（２’’’−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉａ３／ＨＡ  ２５）の調製
0006539839.tif 000015
【００８７】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）、２−フルオロベンゼン−１−スルホニル（１．２当量、７９．４ｍｇ）、トリエチルアミン（１．６当量、０．０７５ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）に含まれ手順３で得られた化合物（５ａ１）（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から処理及び精製後に白色固体として（４ｂ３）を得た。産生量105.7 mg (80%) ; Rf = 0.38 (cyclohexane /EtOAc: 1/1);SM (ESI) m/z = 414 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO d6, 200MHz): δ 2.14 (s, 3H, CH3), 7.03 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, J = 8 Hz, H4’),7.25 (t, 1H, J = 8 Hz, H5’), 7.32 (td, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1 Hz, H5”),7.39 (td, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1 Hz, H3”), 7.45 (s, 1H, H5),7.52 (d, 1H, J = 8 Hz, H6’), 7.61 (m, 1H, HAr ), 7.68 (t,1H, J = 1.8 Hz, H2’), 7.82 (td, 1H, J = 7.6 Hz, J = 2 Hz, H4”),10.69 (s, 1H, NH(SO2)), 12.25(s, 1H, NH(Ac)); 13C NMR (DMSO d6, 50MHz): δ 22.4 (CH3), 108.4 (CAr), 117.0 (CAr), 117.2(CAr), 117.4 (CAr), 119.2 (CAr), 121.6 (CAr),124.8 (CAr), 126.7 (CAr), 126.9 (CAr), 129.5(CAr), 130.4 (CAr), 135.2 (CAr), 137.5 (CAr),147.9 (CAr), 157.9 (CAr), 168.7 (Ccarbonyl)
＜実施例４＞
Ｎ−（４−（３−（３−（トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉａ４）の調製
0006539839.tif 000016
【００８８】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．２当量、０．０８３ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６当量、０．０９６ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）に含まれ手順３で得られた化合物（５ａ１）（１００ｍｇ、ｍｍｏｌ）から処理及び精製後に白色固体として（Ｉａ４）を得た。産生量46.7 mg (24%); Rf=0.3(cyclohexane /EtOAc: 1/1);SM (ESI) m/z = 464  [M+Na]+ ; 1H NMR (DMSO d6, 200MHz):δ 2.14 (s, 3H, CH3),6.97 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 1.3 Hz, H4’ ), 7.27 (t, 1H, J = 8 Hz, H5’),7.49 (s, 1H, H5), 7.57 (d, 1H, 8 Hz, H6’), 7.70 (t, 1H, J= 1.6 Hz, H2’), 7.78 (m, 1H, Har), 7.99 (m, 3H, 3Har),10.5 (s, 1H, NH(SO2)), 12.25 (s, 1H, NHAc); 13C NMR (DMSO d6, 50MHz):δ 22.4 (CH3),108.5 (CAr),118.2(CAr),120.1(CAr),120.5(CAr),122.1(CAr), 123.1(CAr),129.4(CAr),129.6(CAr),130.1(CAr),130.5(CAr),131.0(CAr),135.3(CAr),137.4(Cphenyl(3’)), 140.4 (CAr), 147.8 (CAr),158.0(CAr),168.7(Ccarbonyl)
＜実施例５＞
Ｎ−（４−（４’−（２’’，  ４’’−ジフルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉｂ１）の調製
＜１＞  ２−Ｎ−アセチルアミノ−４−（４−ニトロフェニル）チアゾール（４ｂ１）の調製
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【００８９】
エタノール（６０ｍＬ）に含まれた１−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−アセチルチオ尿素（１当量、１．２４ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却するため置いた。沈殿物を濾過し、エタノール・エーテル混合物で洗浄して黄色固体としての２．２ｇの化合物４ｂ１（９８％産生率）を得た。Rf = 0.7 (CH2Cl2/MeOH: 9/1);1H NMR (DMSO d6, 200 MHz) δ 2.17 (s, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.13 (d, 2H,J = 9.0), 8.30 (d, 2H, J = 9.0); 13C NMR (DMSO d6, 50 MHz) δ 22.9,112.7, 124.6, 126.8, 140.7, 146.8, 146.9, 158.9, 169.2; mass spectrum (ESI) m/z264.04376 (M+H)+ (C11H10N3O3Srequires m/z 264.04429)
＜２＞  ２−Ｎ−アセチルアミノ−４−（４−アミノフェニル）チアゾール（５ｂ１）の調製
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【００９０】
酢酸とエタノールとの混合物（１：１、ｖ／ｖ、５０ｍＬ）に含まれた化合物４ｂ１（２．２０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の溶液をパラジウム活性炭素（１０％）の存在のもと水素雰囲気下で３時間撹拌した。セライトパッドを用いた濾過による触媒の除去後、濾過物を減圧下で濃縮し、生成物をエチルエーテル内において結晶化して白色固体として取得される１．８５ｇの純粋化合物５ｂ１（９５％産生率）を得た。Rf= 0.54 (CH2Cl2/MeOH: 9/1); 1H NMR (DMSO d6,200 MHz) δ 2.15 (s, 3H), 5.26?5.28 (br s, 2H), 6.60 (d, 2H, J = 8.6), 7.17 (s,1H), 7.56 (d, 2H, J = 8.4); 13C NMR (DMSO d6, 50 MHz) δ 22.9, 103.5,114.1, 122.8, 127.0, 148.9, 150.1, 157.8, 168.7; mass spectrum (ESI) m/z234.06985 (M+H)+ (C11H12N3OSrequires m/z 234.07011)
＜３＞  Ｉｂ１の調製
0006539839.tif 000019
【００９１】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）、４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．２当量、０．０３４ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６当量、０．０４７ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）に含まれ手順２で得られた化合物（５ｂ１）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から処理及び精製後に黄色固体として（Ｉｂ１）を得た。産生量25 mg (29%);Rf = 0.33 (cyclohexane /EtOAc: 1/1); SM (ESI)m/z = 432 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO d6, 200MHz): δ 2.12 (s, 3H, CH3), 7.01 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, H3’,H5’), 7.23 (tdd, 1H, J = 1 Hz, J  = 2.5Hz, J = 9 Hz, H3”), 7.45 (s, 1H, H5), 7.52 (m,1H, H5”), 7.73 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H2’,H6’),7.89 (m, 1H, Har), 10.73 (s, 1H, NH(SO2)), 12.22 (s, 1H,NH(Ac)); 13CNMR (DMSO d6, 50MHz): δ 22.4 (CH3), 107.2 (CAr), 119.9 (CAr(3’,5’)),126.5 (CAr(2’,6’)), 130.5 (CAr), 136.3 (CAr),147.9 (CAr), 157.9 (CAr), 168.5 (Ccarbonyl)
＜実施例６＞
Ｎ−（４−（４−（４（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｉｂ２）の調製
0006539839.tif 000020
【００９２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．２当量、６１．６ｍｇ）、トリエチルアミン（１．６当量、０．０４７ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）に含まれ手順２で得られた化合物（５ｂ１）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から処理及び精製後に白色固体として（Ｉｂ２）を得た。産生量37.2 mg (40%); Rf=0.55 (cyclohexane /EtOAc: 1/1);SM (ESI) m/z = 464 [M+Na]+, 905 [2M+Na]+; 1HRMN (DMSOd6, 200 MHz):δ 2.12 (s, 3H, CH3),7.12 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3’,H5’), 7.45 (s, 1H, H5),7.73 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H2’,H6’), 7.94 (s, 4H, H2”,H3”, H5”, H6” ), 10.62 (br, 1H,NH(SO2)), 12.21(s, 1H, NH(Ac)); 13C NMR (DMSO d6, 50MHz): δ 22.4 (CH3), 107.4 (CAr), 120.6 (CAr),126.0, 126.5, 126.6, 127.7, 130.8, 132.2, 132.8, 147.8, 157.9, 166.3, 168.6(Ccarbonyl)
＜実施例７＞
さらなる中間物の調製
＜７．１．＞  ４−（３’−ニトロフェニル）−２−アミノチアゾール（４ａ２、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）の調製
0006539839.tif 000021
【００９３】
エタノール（７０ｍＬ）に含まれた１−ブロモ−３−ニトロアセトフェノン（１ａ１、Ｒ５＝Ｈ）（２．５ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にチオ尿素（１当量、０．７８ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。そして反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却するため置いた。沈殿物を濾過し、１：１のエタノール・エーテル溶液で洗浄して化合物（４ａ２）を黄色固体として取得し、さらなる精製はせずに下記の反応に使用した。産生量2 g (88%). Rf = 0.6 (cyclohexane-EtOAc: 1/1); SM(ESI) m/z = 222 [M+H]+; 1H NMR (DMSO d6, 200 MHz): δ7.47 (s, 1H, H5), 7.73 (t, 1H, J = 8 Hz, H5’), 8.19 (d,1H, J = 8 Hz, H6’), 8.20 (d, 1H, J = 8 Hz, H4’); 8.56 (t,1H, J= 1.9 Hz, H2’), 9.6 (br, 2H, NH2); 13CNMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 105.1 (CAr), 120.1 (CAr), 122.8(CAr), 130.3 (CAr), 131.8 (CAr), 133.6 (CAr),134.8 (CAr), 148.1 (CAr), 169.5 (CAr)
＜７．２．＞  Ｎ−（４−（３’−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（４ａ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）の調製
0006539839.tif 000022
【００９４】
ベンゾイルクロリド（１．２当量、０．３１ｍＬ）を、無水ピリジン（３５ｍＬ）に含まれた（４ａ２）（５０８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）溶液に０℃で滴下した。そしてベンゾイルクロリド（１．２当量、０．３１ｍＬ）を加えた。反応混合物を冷却するため室温に１５時間置いた。水を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。複合有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に溶媒（酢酸エチル及びピリジン）を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム（９：１〜８：２、シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製し純粋化合物（４ａ３）を白色固体として得た。産生量568 mg (76%). Rf = 0.26 (cyclohexane /EtOAc:1/1);SM (ESI): m/z = 348 [M+Na]+, m/z = 673[2M+Na]+; 1HNMR:(DMSOd6, 50 MHz): δ 7.54 (m, 3H, H4”, H5”, H6”),7.72 (t, 1H, J = 8 Hz, H5’), 7.99 (s, 1H, H5), 8.14 (m, 3H, H6’,H2”, H7”), 8.36 (dt, 1H, J = 8 Hz, J =1.5 Hz, H4’),8.79 (t, 1H, J = 1.9 Hz, H2’), 12.85 (s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6, 50MHz): δ 111.0 (CAr), 120.1 (CAr), 122.2 (CAr),128.1 (Cbenzoyl(3”,7”)), 128.5 (Cbenzoyl(4”,6”)), 130.3(CAr), 131.7 (2CAr), 132.7 (CAr), 135.8 (CAr),146.6 (CAr), 148.3 (CAr), 158.9 (CAr), 165.3(Ccarbonyl).
＜７．３．＞  Ｎ−（４−（３’−アミノフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（５ａ２、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ、Ａｃ）の調製
0006539839.tif 000023
【００９５】
ＮａＢＨ４（５当量、４５０．３ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）とパラジウム活性炭素（１０％）とで処理した、１：１のジクロロメタン・メタノール（３０ｍＬ）に含まれた（４ａ３）（７７０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）に手順１を適用した（反応時間７時間）。シリカゲルカラム（７／３、シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製し純粋化合物（５ａ２）を白色固体として得た。産生量521 mg (75%); Rf = 0.4 (cyclohexane /EtOAc: 1/1);SM (ESI) m/z = 318 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO d6,200 MHz): δ 5.22 (br, 2H, NH2), 7.06 (m, 2H, H6, H4’),7.13 (t, 1H, J = 1.4 Hz, H2’), 7.45 (s, 1H, H5), 7.59(tt, 1H, H5”), 7.55 (d, 2H, J = 7.32 Hz, H4”, H6”),7.53 (m, 1H, H5’), 8.11 (dd, 2H, J = 8 Hz, J = 1.5 Hz, H2’,H6’), 12.76 (s, 1H, NH) ;13C NMR (DMSO d6, 50MHz): δ 107.6 (CAr), 111.3 (CAr), 113.5 (CAr),113.7 (CAr), 128.1 (Cbenzoyl( 3”,7”)), 128.5 (Cbenzoyl(4”,6”)), 129.1 (CAr), 132.0 (CAr), 132.5 (CAr),134.9 (CAr), 148.8 (CAr), 149.9 (CAr), 158.2(CAr), 165.2 (Ccarbonyl)
下記の化合物は、上記記載の化合物と同様の手順を用いて調製された。
【００９６】
【表１】
0006539839.tif 000024
0006539839.tif 000025
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【００９７】
＜実施例８＞
本発明の化合物の抗がん作用
−材料と方法−
〔効力及び効能評価のための実験プロトコル〕
〔細胞の培養〕
新生児の包皮から取得された正常なヒトメラノサイト（ＮＨＭ）を、２％ＦＣＳ、ウシ脳下垂体抽出物（１０μｇ／ｍｌ）、ＰＭＡ（８ｎＭ）、ｂＦＧＦ（１ｎｇ／ｍｌ）、インスリン（５μｇ／ｍｌ）、ヒドロコルチゾン（０．５μｇ／ｍｌ）、フォルスコリン（１０μＭ）、ゲンタマイシン（２０μｇ／ｍｌ）、ペニシリン／ストレプトマイシン／アムホテリシンＢ（１００Ｕ／ｍｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で補完したＭＣＤＢ１５３（Ｓｉｇｍａ社）内において、５％ＣＯ２のもと３７℃で増殖させた。
【００９８】
新生児の包皮から取得された正常ヒト線維芽細胞を、１０％ＦＣＳ及びペニシリン／ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍｌ／５０ｍｇ／ｍｌ）で補完したＤＭＥＭ培地内において、５％ＣＯ２のもと３７℃で増殖させた。
【００９９】
種々の黒色腫細胞株をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（モルスアイム、フランス）から購入した。細胞を、１０％ＦＣＳ及びペニシリン／ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍｌ／５０ｍｇ／ｍｌ）で補完したＲＰＭＩ  １６４０（Ａ３７５、ＷＭ９及び患者の黒色腫細胞）又はＤＭＥＭ培地（Ｍｅｌ５０１）内において、３７℃、５％ＣＯ２のもと増殖させた。
【０１００】
患者の黒色腫細胞を、コラゲナーゼＡ（０．３３Ｕ／ｍｌ）、ジスパーゼ（０．８５Ｕ／ｍｌ）及びＤｎａｓｅ  Ｉ（１４４Ｕ／ｍｌ）で１〜２時間３７℃において消化後の生体組織から取得した。７０ｍｍの細胞濾過器での濾過により大きな組織片を除去した。
【０１０１】
〔トリパンブルー分析〕
細胞を６ウェルプレートに播種し（６００００細胞／ウェル）、枯渇させ、提示された時間で化合物と共にインキュベートした。そして細胞を２００μｌのＨｙＱＴａｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏ）の存在下で剥離し、２ｍｌのＲＰＭＩ  １６４０  Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ）を細胞溶液に添加した。１０μｌのこの溶液を、１０μｌの０．４％トリパンブルーで１分間染色し、Ｍａｌａｓｓｅｚチャンバーでカウントした。
【０１０２】
〔ウエスタンブロッティング分析〕
ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５、５０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１５ｍＭ）、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（１％）、並びにプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含むＦｉｓｈｅｒ緩衝剤内においてタンパク質を抽出した。短時間で、細胞溶解物（３０μｇ）をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、モルスアイム、フランス）に移し、そして所定の抗体に曝露した。タンパク質はＡｍｅｒｓｈａｍ（アーリントンハイツ、イリノイ州、アメリカ合衆国）のＥＣＬシステムで可視化された。表されるウェスタンブロッティングは少なくとも３つの独立した実験を示す。
【０１０３】
〔インビボでの実験〕
ＢＡＬＢ／Ｃ・ｎｕ／ｎｕ胸腺欠損マウス（Ｈａｒｌａｎ）を用いた。該動物は生後６週間で体重は２０〜２５ｇであった。マウスは１２時間毎の周期の動物のＣ３Ｍに収容された。動物は水と飼料を適宜与えられた。マウスを最初に１週間馴化させ、そしてＡ３７５細胞（２００μｌのＰＢＳに２５０万細胞）を右側と左側に皮下注射した。処置はがん細胞注射の８日後に始められた（腫瘍が見えるようになったとき）。種々の化合物を、ラブラフィル（９０％）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓe）、Ｔｗｅｅｎ８０（１％）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９％）の混合物に希釈した。０．７ｍｇ／日のＰＬＸ４０３２、ＳＲ４４（ＨＡ１５）、ＳＲ４７（ＨＡ３２）、ＳＲ５０（ＪＧ２５）又は対照のラブラフィルの混合物で腹腔内に毎日処置を受けた６匹のマウスからなる５つのグループを定義した。腫瘍の大きさは、カリパスを用いて週に３回測定された。
【０１０４】
‐結果‐
＜１＞  ＨＡ１５は黒色腫細胞及びその他のがん細胞型の細胞生存性を抑止する。
【０１０５】
細胞生存性における化合物の効果は種々の細胞型において調査された。図１に示されるように、細胞生存性はそれぞれＬＮＣＡＰ及びＰＣ３として言及される２つの異なる種の前立腺細胞のサンプル、ＭＣＦ７として言及される乳細胞のサンプル、ＨＴ２９として言及される結腸細胞のサンプル、転移性黒色腫細胞株Ａ３７５のサンプル、及びＧＩＣとして言及される患者からの黒色腫細胞のサンプルにおいて生存する細胞の数を計測することで評価される。前立腺、乳、結腸及び黒色腫Ａ３７５のがん細胞は細胞株培養より得られた。黒色腫細胞ＧＩＣの細胞培養は黒色腫を有するヒト患者の転移リンパ節から用意された。調査した細胞の細胞生存性における化合物ＨＡ１５の効果を測定するため、１０μＭのシグリタゾン又は１０μＭのＨＡ１５が細胞サンプルに添加された。細胞生存性の測定はトリパンブルー排除法を用いた細胞計数によっておこなわれた。
【０１０６】
結果は、１００％値に関連付けられる負の対照に対応するＤＭＳＯの存在下における生存する細胞の数に対する細胞の生存率として表される。シグリタゾンはチアゾリジンジオン系の核内受容体ＰＰＡＲガンマの合成リガンドである。この化合物は２型糖尿病の処置に用いられ、抗腫瘍効果を有する。予備的な研究では、シグリタゾンはインビトロ及びインビボ研究におけるアポトーシスによって黒色腫細胞の大量死をもたらすことが示されている。故に、シグリタゾンは、図１に示される実験における正の対照として選択された。結果は、ＤＮＳＯの存在下に配置された細胞とは異なり、シグリタゾン又は化合物ＨＡ１５の存在下におけるＬＮＣＡＰ、ＰＣ３、ＭＣＦ７、ＨＴ２９、Ａ３７５及びＧＩＣ細胞はその生存性が大きく低減された。またシグリタゾンを伴う正の対照に対して、化合物ＨＡ１５はがん細胞ＬＮＣＡＰ、ＰＣ３、ＭＣＦ７、ＨＴ２９、Ａ３７５及びＧＩＣの細胞生存性を抑止した。
【０１０７】
＜２＞  ＨＡ１５は正常細胞の細胞生存性を抑止しない。
【０１０８】
図２に示されるように、メラノサイト及び線維芽細胞の細胞生存性における化合物ＨＡ１５の効果が調査された。ヒト正常メラノサイトの初代細胞培養をヒトの包皮から用意した。メラノサイト及び線維芽細胞の細胞生存性における化合物ＨＡ１５の効果を測定するために、１０μＭシグリタゾン又は１０μＭのＨＡ１５が細胞サンプルに添加された。細胞生存性の測定は図１と同様の方法でおこなわれた。シグリタゾンの存在下における細胞生存性も調査された。正常メラノサイト及び線維芽細胞の細胞生存性はシグリタゾン及びＨＡ１５の両化合物に影響を受けず、化合物ＨＡ１は正常細胞に対して毒性がないことを表すということが、結果により示される。
【０１０９】
＜３＞  ［ＨＡ１５］及び［ＳＲ５０］はマウスにおける腫瘍形成を抑止する。
【０１１０】
インビボでの［ＨＡ１５］及び［ＳＲ５０］の潜在抗腫瘍効果を評価するため、Ａ３７５黒色腫細胞（２．５×１０６）を、生後６週の雌の胸腺欠損ヌードマウスの皮下に注射し、５日後に媒体（ラブラフィル）又はＰＬＸ４０３２、［ＨＡ１５］及び［ＳＲ５０］（０．７ｍｇ／マウス／日）などの種々の化合物の注射により２４日間にわたって処置した。ＲＯ５１８５４２６又はベムラフェニブとしても知られるＰＬＸ４０３２は、２０１１年８月より認証されている黒色腫の処置のための薬剤であり、本明細書では正の対照として用いられる。未処置の対照マウスにおいて、可視される腫瘍が急速に形成され、研究の経過を通して腫瘍の著しい成長が観察された。反対に、［ＨＡ１５］、［ＳＲ５０］及びＰＬＸ４０３２でのマウスの処置によって、細胞における可視される腫瘍の形成能が明らかに抑制された。実際に、腫瘍の大きさは、ラブラフィル注射の２４日後に５００ｍｍ３を超えたが、［ＨＡ１５］、［ＳＲ５０］及びＰＬＸ４０３２の注射の２４日後には１００ｍｍ３より小さかった。これらのデータは、ＰＬＸ４０３２のように［ＨＡ１５］又は［ＳＲ５０］がインビボで抗黒色腫作用を有することを明らかに示す。
【０１１１】
＜４＞  細胞生存性における化合物［ＨＡ１５］、［ＨＡ１９］、［ＨＡ２０］、［ＨＡ２１］、［ＨＡ２２］、［ＨＡ２４］、［ＨＡ２５］、［ＨＡ２６］、［ＨＡ２７］、［ＨＡ２７ｄｉ］、［ＨＡ２９］、［ＨＡ３０］、［ＨＡ３１］、［ＨＡ３２］、［ＨＡ３３］、［ＨＡ３４］、［ＨＡ３５］、［ＨＡ３６］、［ＨＡ３７］及び［ＨＡ３８］の効果。
【０１１２】
細胞生存性における該化合物の効果を測定するため、図１と同様の方法で細胞生存性の測定をおこなった。結果は、図１のように、負の対照であるＤＭＳＯの存在下における生存する細胞の数に対する細胞の生存率として表される。
【０１１３】
ＮＳ（刺激無し）及びＤＭＳＯは負の対照として用いられた。結果は、テストされたすべての化合物が細胞生存性を抑止することを示す。
【０１１４】
＜５＞  ［ＨＡ１５］、［ＨＡ３２］及び［ＳＲ５０］はダブラフェニブに耐性のある細胞の生存性を抑止する。
【０１１５】
ダブラフェニブに耐性のある黒色腫細胞は、処置され、ダブラフェニブへの耐性を示す患者から取得された。図５に示されるように、ダブラフェニブ、[ＨＡ１５］、［ＳＲ４７］及び［ＳＲ５０］は、耐性のある黒色腫細胞の細胞生存性における作用を測定するため、これらの耐性のある細胞でテストされた。［ＨＡ１５］、［ＨＡ３２］及び［ＳＲ５０］は、ダブラフェニブとは異なり、耐性のある黒色腫細胞の細胞生存性を抑止し、［ＨＡ１５］、［ＨＡ３２］及び［ＳＲ５０］の作用機序がダブラフェニブとは異なり、それゆえ本発明の化合物は、黒色腫の処置において、ダブラフェニブ又はその他の化学療法の薬剤との組合せ処置における適切な候補になることを示す。
【０１１６】
＜６＞  化合物［ＨＡ１５］、［ＳＲ４４］、［ＨＡ１９］、［ＨＡ２０］、［ＨＡ２１］、［ＨＡ２２］、［ＨＡ２４］、［ＨＡ２５］、［ＨＡ２６］、［ＨＡ２７］、［ＨＡ２７ｄｉ］、［ＨＡ２９］、［ＨＡ２９ｄｉ］  ［ＨＡ３０］、［ＨＡ３１］、［ＨＡ３２］、［ＨＡ３３］、［ＨＡ３４］、［ＨＡ３５］、［ＨＡ３６］、［ＨＡ３７］及び［ＨＡ３８］は、ＭＡＰベムラフェニブ活性においてダブラフェニブと異なる作用機序を有する。
【０１１７】
本発明の化合物の作用機序がダブラフェニブと異なることを示すため、ＭＡＰベムラフェニブのリン酸化、つまり活性を分析した。実際に、ＰＬＸ４０３２としてのダブラフェニブは、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異黒色腫におけるＢ−Ｒａｆの活性を阻害する。Ｂ−Ｒａｆの阻害は、ＭＡＰベムラフェニブカスケードの阻害を誘導し、ＭＡＰベムラフェニブのリン酸化の阻害により可視化され得る。図６に示されるように、ダブラフェニブは、負の対照（ＤＭＳＯ）と比較して、ＭＡＰベムラフェニブのリン酸化を完全に阻害する。考えられるように、ダブラフェニブは、ＭＡＰベムラフェニブ発現を変化させない。また、本発明の化合物はＭＡＰベムラフェニブのリン酸化を変化させず、作用機序がダブラフェニブとは異なることを示す。
【０１１８】
［参考］
本願明細書にわたって、様々な参考文献において本発明に関する最先端の技術が記載される。これら参考文献の開示は本開示に参考として組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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