(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006498705.tif 000081
［式中：
環Ａは、独立して、
【化２】
0006498705.tif 000082
から選択され；
Ｒ１は、フェニル（１個のＲｂと、０−２個のＲｇで置換される）、
【化３】
0006498705.tif 000083
およびＣ２−１２アルキニルより独立して選択され；
Ｒ２は、ＣＨ３およびＣＦ３より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ５は、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｒｃ、−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−ＣＯＮＨＰｈ（０−１個のＲｇで置換）より独立して選択され；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（０−１個のＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換される）、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−１０ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒｃは、炭素原子と、Ｎ、ＮＲｅ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロ環であり；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−８アルキル、およびＣ１−８ハロアルキルより独立して選択され；
Ｒｇは、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物。
【請求項２】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化４】
0006498705.tif 000084
［式中：
Ｒ１は
【化５】
0006498705.tif 000085
およびＣ２−１２アルキニルより独立して選択され；
Ｒ２は、ＣＦ３およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ５は、ＣＮ、テトラゾリル、−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、および−ＣＯＮＨ（４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）より独立して選択され；
Ｒ６はハロゲン、Ｃ１−４アルキル（０−１個のＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換される）、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒｂは、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、および−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３より独立して選択され；
Ｒｅは、−（ＣＨ２）１−６ＣＦ３であり；および
Ｒｇは、ハロゲンおよびＣ１−４アルコキシより独立して選択される］
で示される、上記したいずれかの態様の範囲内にある、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物。
【請求項３】
Ｒ１が
【化６】
0006498705.tif 000086
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
【化７】
0006498705.tif 000087
【化８】
0006498705.tif 000088
【化９】
0006498705.tif 000089
【化１０】
0006498705.tif 000090
【化１１】
0006498705.tif 000091
【化１２】
0006498705.tif 000092
【化１３】
0006498705.tif 000093
【化１４】
0006498705.tif 000094
【化１５】
0006498705.tif 000095
から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物。
【請求項５】
医薬的に許容される担体と、請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項６】
ＭＧＡＴ２  ＬＣＭＳアッセイを用いて、＜１μＭのｈＭＧＡＴ２  ＩＣ５０値を有する、請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＭＧＡＴ２  ＬＣＭＳアッセイを用いて、＜０.５μＭのｈＭＧＡＴ２  ＩＣ５０値を有する、請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＭＧＡＴ２  ＬＣＭＳアッセイを用いて、＜０.１μＭのｈＭＧＡＴ２  ＩＣ５０値を有する、請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物を含み、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤をさらに含む、医薬組成物。
【請求項１０】
ＭＧＡＴ２の活性に伴う疾患または障害を治療するための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅れ、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、異常性心機能、心筋虚血、卒中、代謝症候群、高血圧、肥満、脂質異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）、高低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）、非心臓性虚血、脂質障害、および／または緑内障からなる群より選択される少なくとも１つの疾患または障害を治療するための、請求項５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１４年３月７日付け出願の米国仮特許出願番号６１／９４９,５０６について優先権を主張し、その内容をすべて出典を明らかにすることで本明細書に取り込むものとする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ＭＧＡＴ２阻害剤である、新規なヘテロアリールジヒドロピリジノン化合物およびそのアナログ、該化合物を含有する組成物、およびそれらを使用する方法、例えば糖尿病、肥満、脂質異常症、および関連する症状の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
肥満および糖尿病の有病率は驚くべき割合で増加している。ＷＨＯによれば、２００８年で米国の成人集団の７０％が体重超過で、その内の３３％が肥満であった。２００８年に爆発的な数の人々が体重超過および肥満となったことと並行して、米国の人口集団の１２.３％が血中グルコースが高いと推定された［http：//www.who.int/diabetes/facts/en/］。肥満／糖尿病の蔓延は米国に独特なものではない。ＷＨＯ（ファクトシート第３１２、２０１２年９月）によれば、世界中で３４７百万人の人々が糖尿病である。肥満の治療および血糖管理の改善を効果的かつ安全に行うには、近代医学では大きな課題が残ったままである。
【０００４】
肥満およびＩＩ型糖尿病の治療に関する魅力的な標的として、モノアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ２（ＭＧＡＴ２）が出現した［Yen, C.L.ら、Nat. Med., 15（4）：442-446（2009）］。ＭＧＡＴ２は小腸で高度かつ選択的に発現され、そこで該物質はモノアシルグリセロール経路にて食物性脂肪の吸収に対して重要は役割を発揮する。食物性脂肪は摂取されると、膵リパーゼがトリグリセリドを遊離脂肪酸と２−モノアシルグリセロールに消化し、それらが腸上皮細胞により吸収される。腸細胞の内側に入ると、遊離脂肪酸および２−モノアシルグリセロールはビルディング・ブロックとして使用され、２種の連続的アシル化工程；最初はＭＧＡＴにより、次にＤＧＡＴ酵素反応によりトリグリセリドを再合成する。ついでトリグリセリドはカイロミクロンに取り込まれ、リンパ液中に分泌され、身体へのエネルギー供給体として利用される。ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスは、健康な代謝表現型を示し、肥満を誘発する高脂肪食に対して抵抗性、およびインスリン感受性の改善を示し、肝臓および脂肪組織における脂肪の蓄積は減少した。さらには、ＭＧＡＴ２の遺伝的欠失はＧＬＰ１が高濃度のマウスを生じさせる［Yen, C.L.ら、Nat. Med., 15（4）：442-446（2009９）］。まとめると、これらのデータは、ＭＧＡＴ２阻害剤が、肥満、ＩＩ型糖尿病および脂質異常などの代謝障害を治療する可能性を保持する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ＭＧＡＴ２阻害剤として有用である、ヘテロアリールジヒドロピリジノン化合物およびそのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を含む）を提供する。
【０００６】
本発明はまた、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物を製造するための方法および中間体を提供する。
【０００７】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体または溶媒和物とを含む、医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明の化合物は、糖尿病、肥満、脂質異常症および関連する症状、例えば、糖尿病に付随する微小血管性および大血管性合併症、心血管疾患、代謝症候群およびその構成する症状、グルコースおよび脂質代謝障害、ならびに他の病弊などのＭＧＡＴ２に伴う多数の疾患または障害の治療および／または予防において用いられてもよい。
【０００９】
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
【００１０】
本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２に伴う多数の疾患または障害の治療および／または予防のための医薬を製造するのに使用されてもよい。
【００１１】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１または２種の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【００１２】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
Ｉ．  発明の化合物
【００１４】
第１の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
0006498705.tif 000002
［式中：
環Ａは、独立して、炭素原子と、Ｎ、ＮＲｅ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールは、０−１個のＲ６および０−２個のＲ７で置換され；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環（該環は０−２個のＲｂと、０−２個のＲｇで置換される）、−（ＣＨ２）ｍ−５〜６員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは炭素原子と、Ｎ、ＮＲｅ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含み、０−１個のＲｂおよび０−２個のＲｇで置換される）、およびＣ１−１２炭化水素鎖（該炭化水素鎖は０−３個のＲａで置換され、直鎖または分岐鎖であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい）より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、およびＣ１−４ハロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、およびＣＮより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３とＲ４は、それらが結合する炭素原子と合わさって、３ないし６員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒｃ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−ＮＨＣＯＸ１ＳＯ２Ｒｉより独立して選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯからなる群より独立して選択され；
Ｘ１は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルで所望により置換されてもよいＣ１−４炭化水素鎖であり、；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（０−２個のＲｈで置換される）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｆＲｉ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、および４〜６員のヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲｅ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され；
Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択され；
あるいはまた、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に合わさって、５〜６員の炭素環式環、あるいは５〜６員のヘテロ環式環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲｅ、ＯおよびＳより選択される１−３個のヘテロ原子とを含む）を形成し；ここで該ヘテロ環は０−２個のＲｇで置換され；
Ｒａは、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯＯＨ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｃより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０ハロアルキルチオ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ４−２０アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ４−２０ハロアルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｒｃ、および−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ３−６シクロアルキル（０−２個のＲｄで置換される）、Ｃ３−６シクロアルケニル（０−２個のＲｄで置換される）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（フェニルは０−３個のＲｄで置換される）、および５〜６員のヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲｅ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され；ここで該ヘテロ環は０−２個のＲｄで置換され；
Ｒｄは、各々、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、テトラゾリル、ＯＢｎ、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６炭素環、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、およびＣＯＢｎより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｇは、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒｈは、各々、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒｉは、各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびフェニルからなる群より独立して選択され；
ｎは、各々独立して、０または１であり；
ｍは、各々独立して、０、１、２、３または４であり；
ｓは、各々独立して、１、２または３であり；および
ｔは、各々独立して、０または１である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物を提供する。
【００１５】
第２の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内にある、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物であって、ここで：
Ｒ１が、Ｃ３−６炭素環（０−２個のＲｂと、０−２個のＲｇで置換される）、５〜６員のヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲｅ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含み；０−１個のＲｂおよび０−２個のＲｇで置換される）、およびＣ１−１２炭化水素鎖（該炭化水素鎖は０−１個のＲａで置換され、直鎖または分岐鎖であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい）より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、およびＣＮより独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｂが、各々、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０ハロアルキルチオ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ４−２０アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ４−２０ハロアルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６ハロアルキル）、Ｒｃ、および−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃより独立して選択され；および
Ｒｄが、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、テトラゾリル、ＯＢｎ、およびフェニルより独立して選択される、ところの化合物を提供する。
【００１６】
第３の態様において、本発明は、第１および第２の態様の範囲内にある、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物であって、ここで：
環Ａが、ピロリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、およびピリミジニルより独立して選択され；ここで各環部分は０−１個のＲ６および０−２個のＲ７で置換され；および
あるいはまた、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に合わさって、６員の炭素環式環を形成する、ところの化合物を提供する。
【００１７】
第４の態様において、本発明は、上記したいずれかの態様の範囲内にある、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物であって、ここで：
環Ａが、
【化２】
0006498705.tif 000003
より独立して選択され；
Ｒ１が、フェニル（１個のＲｂと、０−２個のＲｇで置換される）、
【化３】
0006498705.tif 000004
およびＣ１−１２炭化水素鎖（該炭化水素鎖は０−１個のＲａで置換され、直鎖または分岐鎖であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい）より独立して選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ５が、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｒｃ、−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−ＣＯＮＨＰｈ（０−１個のＲｇで置換）より独立して選択され；
Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（０−１個のＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換される）、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシより独立して選択され；
Ｒａが、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒｂが、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−１０ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒｃが、炭素原子と、Ｎ、ＮＲｅ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロ環であり；
Ｒｇが、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択され；
ｍが、各々独立して、０、１、２または３であり；および
ｓが、各々独立して、１、２または３である、
ところの化合物を包含する。
【００１８】
第５の態様において、本発明は、上記したいずれかの態様の範囲内にある、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化４】
0006498705.tif 000005
［式中：
Ｒ１は
【化５】
0006498705.tif 000006
およびＣ１−１２炭化水素鎖より独立して選択され；ここで該炭化水素鎖は直鎖または分岐鎖であっても、飽和していても、不飽和であってもよく；
Ｒ２はＣＦ３およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ５は、ＣＮ、テトラゾリル、−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、および−ＣＯＮＨ（４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）より独立して選択され；
Ｒ６はハロゲン、Ｃ１−４アルキル（０−１個のＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換される）、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒｂは、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、および−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３より独立して選択され；
Ｒｅは、−（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、および−（ＣＨ２）０−１（Ｃ３−６シクロアルキル）より独立して選択され；および
Ｒｇは、ハロゲンおよびＣ１−４アルコキシより独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物を提供する。
【００１９】
もう一つ別の態様において、本発明は、上記したいずれかの態様の範囲内にある、式（ＩＩａ）：
【化６】
0006498705.tif 000007
［式中：
Ｒ１は、
【化７】
0006498705.tif 000008
およびＣ１−１２炭化水素鎖より独立して選択され；ここで該炭化水素鎖は直鎖または分岐鎖であっても、飽和していても、不飽和であってもよく；
Ｒ２は、ＣＦ３およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ５は、ＣＮ、テトラゾリル、−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、および−ＣＯＮＨ（４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）より独立して選択され；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（０−１個のＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換される）、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒｂは、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、および−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３より独立して選択され；
Ｒｅは、−（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、および−（ＣＨ２）０−１（Ｃ３−６シクロアルキル）より独立して選択され；および
Ｒｇは、ハロゲンおよびＣ１−４アルコキシより独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物を提供する。
【００２０】
もう一つ別の態様において、本発明は、上記したいずれかの態様の範囲内にある、式（ＩＩｂ）：
【化８】
0006498705.tif 000009
［式中：
Ｒ１は、
【化９】
0006498705.tif 000010
およびＣ１−１２炭化水素鎖より独立して選択され；ここで該炭化水素鎖は直鎖または分岐鎖であっても、飽和していても、不飽和であってもよく；
Ｒ２は、ＣＦ３およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ５は、ＣＮ、テトラゾリル、−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、および−ＣＯＮＨ（４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）より独立して選択され；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（０−１個のＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換される）、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒｂは、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、および−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３より独立して選択され；
Ｒｅは、−（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、および−（ＣＨ２）０−１（Ｃ３−６シクロアルキル）より独立して選択され；および
Ｒｇは、ハロゲンおよびＣ１−４アルコキシより独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物を提供する。
【００２１】
第６の態様において、本発明は、上記したいずれかの態様の範囲内にある、式（Ｉ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物であって、ここで：
Ｒ１が
【化１０】
0006498705.tif 000011
である、ところの化合物を包含する。
【００２２】
第７の態様において、本発明は、例示としての実施例より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を提供する。
【００２３】
もう一つ別の態様において、本発明は、上記したいずれの態様の範囲内にもある、どのような下位群の化合物からも選択される一の化合物、または例示としての実施例からの単一の化合物を提供する。
【００２４】
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２  ＬＣＭＳアッセイを用いて、＜１μＭのｈＭＧＡＴ２  ＩＣ５０値を有する。
【００２５】
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２  ＬＣＭＳアッセイを用いて、＜０.５μＭのｈＭＧＡＴ２  ＩＣ５０値を有する。
【００２６】
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２  ＬＣＭＳアッセイを用いて、＜０.１μＭのｈＭＧＡＴ２  ＩＣ５０値を有する。
【００２７】
ＩＩ．  発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法を提供する。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよびアログリプチンより選択される構成員の阻害剤）である、医薬組成物を提供する。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、ＭＧＡＴ２に伴う多数の疾患または障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの別の型の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００３４】
本発明に従って予防、調節または治療され得る、ＭＧＡＴ２の活性と関連付けられる疾患または障害の例として、限定されないが、糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅れ、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、異常性心機能、心筋虚血、卒中、代謝症候群、高血圧、肥満、脂質異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）、高低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）、非心臓性虚血、脂質障害、および緑内障が挙げられる。
【００３５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖症、妊娠性糖尿病、肥満、脂質異常症、および高血圧症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの別の型の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００３６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は糖尿病の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの別の型の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００３７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は高血糖症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの別の型の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００３８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は肥満の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの別の型の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００３９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は脂質異常症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの別の型の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００４０】
もう一つ別の実施態様において、本発明は高血圧症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの別の型の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００４１】
もう一つ別の実施態様において、本発明は療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
【００４２】
もう一つ別の実施態様において、本発明はＭＧＡＴ２に伴う多数の疾患または障害を治療するための療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
【００４３】
もう一つ別の実施態様において、本発明はＭＧＡＴ２に伴う多数の疾患または障害を治療するための医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００４４】
もう一つ別の実施態様において、本発明はＭＧＡＴ２に伴う多数の疾患または障害を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２の治療剤を投与することを含み、ここで該第１の治療剤が本発明の化合物であることを特徴とする方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤が、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよびアログリプチンより選択される構成員の阻害剤）である。
【００４５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法にて同時に、別々に、または連続して用いるための、本発明の化合物と、さらなる治療剤との組み合わせ製剤を提供する。
【００４６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＭＧＡＴ２に付随する多数の疾患または障害の治療において同時に、別々に、または連続して用いるための、本発明の化合物と、さらなる治療剤との組み合わせ製剤を提供する。
【００４７】
所望する場合には、本発明の化合物は、１または複数の他の型の抗糖尿病剤および／または１または複数の治療剤と組み合わせて使用されてもよく、それらは同じ剤形にて経口的に、別々の経口剤形にて、あるいは注射により投与されてもよい。本発明のＭＧＡＴ２阻害剤と所望により組み合わせて利用されてもよい他の型の抗糖尿病剤は、同じ剤形にて経口的に、別の経口剤形にて、または注射により投与される１、２、３種またはそれ以上の抗糖尿病剤または抗高血糖症剤であり、さらなる薬理学的利益をもたらすかもしれない。
【００４８】
本発明のＭＧＡＴ２阻害剤と組み合わせて使用される抗糖尿病剤は、限定されないが、インスリン分泌促進剤またはインスリン感作剤、他のＭＧＡＴ２阻害剤、あるいは他の抗糖尿病剤を包含する。これらの薬剤として、限定されないが、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、およびビルダグリプチン）、ビグアニド類（例えば、メトホルミン、およびフェンホルミン）、スルホニルウレア類（例えば、グリブリド、グリメピリド、およびグリピジド）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ二元的アゴニスト（例えば、ムラグリタザール、テサグリタザール、およびアレグリタザール）、グルコキナーゼアクチベータ、ＧＰＲ４０受容体モジュレータ（例えば、ＴＡＫ−８７５）、ＧＰＲ１１９受容体モジュレータ（ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、およびＡＰＤ５９７）、ナトリウム・グルコース輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、およびレマグリフロジン）、１１β−ＨＳＤ−１阻害剤（例えば、ＭＫ−０７３６、ＢＩ３５５８５、ＢＭＳ−８２３７７８、およびＬＹ２５２３１９９）、アミリン類似体、例えばプラムリンチド、レプチンシグナル伝達モジュレータ（例えば、メトレレプチン）、および／またはインスリンが挙げられる。
【００４９】
本発明のＭＧＡＴ２阻害剤はまた、所望により、１または複数の食欲減退剤および／または抗肥満剤、例えば、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オルリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンチド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト、オキシントモデュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ  Ｙ５受容体モジュレータ、ＮＰＹ  Ｙ２受容体モジュレータ、ＮＰＹ  Ｙ４受容体モジュレータ、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ受容体モジュレータ等と組み合わせて利用されてもよい。本発明の化合物はまた、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）のアゴニスト、例えば、エキセナチド、リラグルチド、ＧＰＲ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）と組み合わせて利用されてもよく、それらは注射で、鼻腔内に、経皮またはバッカル装置により投与されてもよい。
【００５０】
本発明のＭＧＡＴ２阻害剤はまた、所望により、１または複数の他の型の治療剤、例えばＤＧＡＴ阻害剤、ＬＤＬ降下剤、例えばスタチン（ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの阻害剤）またはコレステロール吸収阻害剤、ＰＣＳＫ９のモジュレータ、ＨＤＬを向上させる薬物、例えばＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて利用されてもよい。
【００５１】
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であるとも理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。
【００５２】
ＩＩＩ．  化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。「立体異性体」なる語は、原子または基の空間配置については異なるが、化学構成については同一である、化合物をいう。特に断りがなければ、すべてのキラル形態（エナンチオマーおよびジアステレオマー形態）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。「キラル」なる語は鏡像パートナーと重ね合わせることのできない特性を有する分子をいい、一方で「アキラル」なる語はその鏡像パートナーと重ね合わせることのできる分子をいう。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」なる語は、光学活性を欠く、２種のエナンチオマーの等モル混合物をいう。
【００５３】
Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物に存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。
【００５４】
本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部を構成すると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。
【００５５】
その工程条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。すべての互変異性体の形態は、それらが存在する限り、本発明に含まれることが理解されよう。
【００５６】
特記されない限り、結合価が満たされていないヘテロ原子はいずれも、その結合価を満たすのに十分な水素原子を有するものとする。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、所定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」または「Ｃ１−１２アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２アルキル基を含むものとし；「Ｃ４〜Ｃ１８アルキル」または「Ｃ４−１８アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ１８アルキル基を包含するものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないか、あるいは少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、それは直接結合を意味するものとする。
【００５８】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、所定の炭素原子と、鎖内の任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２ないしＣ６のアルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例として、以下に限定されるものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【００５９】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖内の任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含するものとする。
【００６０】
「炭化水素」なる語が使用される場合、その語は、特記されない限り、「アルキル」、｛アルケニル｝および「アルキニル」を包含するものとする。
【００６１】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有するアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００６２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする、「フルオロアルキル」が挙げられる。
【００６３】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、特定数の炭素原子を有し、酸素架橋を介して結合する前記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含するものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、特定数の炭素原子を有し、硫黄架橋を介して結合する前記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００６４】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。例えば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は環状アルケニル基をいう。Ｃ４−６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５およびＣ６シクロアルケニル基を含むものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用される場合に、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２または１３員の二環式または三環式環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環はまた、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。「炭素環」なる語が使用される場合、それは「アリール」を包含するものとする。１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する時に架橋環が生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子からなる。架橋により、単環式環が常に三環式環となることに留意する。環が架橋して、その環にある置換基が架橋上に存在することとなってもよい。
【００６６】
本明細書で使用される場合に、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；その第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【００６７】
「アリール」基は、単環式または二環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、およびナフチルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary、第15版、John Wiley & Sons, Inc., New York（2007）に記載されている。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。
【００６８】
本明細書で使用される場合に、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基と置き換えられているメチル基をいう。
【００６９】
本明細書で使用される場合に、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合するいずれの多環式基をも包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたはもう一つ別の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを包含するものとする。
【００７０】
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、
１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００７１】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００７２】
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００７３】
本明細書で使用される場合に、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【００７４】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
【００７５】
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
【００７６】
本明細書で使用される場合に、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたはもう一つ別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【００７７】
５ないし６員のヘテロアリールの例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【００７８】
架橋環もまたヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に発生する。架橋環の例として、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および１つの炭素−窒素基を含むものが挙げられる。架橋により単環式環は常に三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基は架橋上に存在してもよい。
【００７９】
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したもの、あるいはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ここでｎ＝０−４、ｍ＝０−４である）などの正に帯電したもの等を表すのに使用される。
【００８０】
点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【００８１】
本明細書中で使用される場合に、「アミン保護基」なる語は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核剤、ヒドラジン還元剤、アクチベーター、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定している、アミン基の保護について有機合成の分野にて公知のいずれの基をも意味する。これらの基準に合致するかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley（2007）およびThe Peptides：Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York（1981）に列挙される基が挙げられる。その開示を出典明示により本明細書に組み込むものとする。アミン保護基の例として、限定されるものではないが、次の：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１-（ｐ-ビフェニル）-１-メチルエトキシカルボニル、および９-フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバマート型；（３）tert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバマート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバマート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオールを含有する型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチルおよびベンジルなどのアルキル型；および２,２,２-トリクロロエチル、２-フェニルエチル、およびｔ-ブチルなどの置換アルキル型；およびトリメチルシランなどのトリアルキルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。
【００８２】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、ただし通常の結合価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。本明細書で使用される場合に、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【００８３】
本発明の化合物で窒素原子（例えば、アミン）がある場合に、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を生成してもよい。かくして、特定および請求される窒素原子は特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【００８４】
任意の可変基が一の化合物の成分または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
【００８５】
置換基への結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残りと結合する際の原子を示すことなく、示される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。
【００８６】
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８７】
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書中で、正当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに利用される。
【００８８】
本発明の化合物は本発明の範囲内でもある塩を形成しうる。特記されない限り、本発明の化合物への言及はその１または複数の塩への言及を含むものと理解される。医薬的に許容される塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、単離または精製工程にて有用であるかもしれず、調製の間に利用される可能性があり、かくして本発明の範囲内にあると考えられる。
【００８９】
本明細書で使用される場合に、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基付加塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミノ等の塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）から調製される塩を包含する。
【００９０】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Allen, L.V., Jr.編、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edtion, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
【００９１】
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供するであろう化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard、H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計と応用（Design and Application of Prodrugs）」, A Textbook of Drug Design and Development, 113-191頁, Krogsgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｆ）Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery（Methods and Principles in Medicinal Chemistry）, Vol. 47, Wiley-VCH（2011）
【００９２】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により調製され得る。
【００９３】
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（2006年に再版の第2版）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHAおよびWiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 第3版, Academic Press, San Diego, CA（2008）に記載されている。
【００９４】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは通常であれば使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。
【００９５】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含み得る。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【００９６】
本明細書で用いる場合に、「多形」なる語は、化学構造／組成は同じであるが、結晶を形成する分子および／またはイオンの空間的配置が異なる結晶性形態をいう。本発明の化合物は非晶質な固体または結晶性固体として提供され得る。凍結乾燥操作を利用して本発明の化合物を固体として提供することができる。
【００９７】
すべての測定結果は実験誤差を含むものであり、本発明の想定の範囲内にある。
【００９８】
発明が開示されるいずれかの図面または表により記載または特徴付けられる場合、実験および方法の制限および／または許容誤差の範囲内に変形はすべて予期されるものと考えられる。
【００９９】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ａｑ」は水性と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は 四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」および「ｅｅ」は当業者に周知の立体化学記号である。
【０１００】
Ｍｅ：    メチル
Ｅｔ：    エチル
Ｐｒ：    プロピル
ｉ−Ｐｒ：    イソプロピル
Ｂｕ：    ブチル
ｉ−Ｂｕ：    イソブチル
ｔ−Ｂｕ：    ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：    フェニル
Ｂｎ：    ベンジル
Ｈｅｘ：    ヘキサン
ＭｅＯＨ：    メタノール
ＥｔＯＨ：    エタノール
ｉ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡ：    イソプロパノール
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ：    酢酸
Ａｇ２ＣＯ３：    炭酸銀
ＡｇＯＡｃ：    酢酸銀
ＣＤＣｌ３：    デューテロ−クロロホルム
ＣＨＣｌ３：    クロロホルム
ｃＤＮＡ：    相補的ＤＮＡ
ＤＣＣ：    Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＡＤ：    アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＡ：    ジメチルアミン
ＤＭＥ：    ジメチルエーテル
ＤＭＦ：    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：    ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ：    ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＴＡ：    エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ：    酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：    ジエチルエーテル
ＡｌＣｌ３：    塩化アルミニウム
Ｂｏｃ：    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＨ２Ｃｌ２：    ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮまたはＡＣＮ：    アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３：    炭酸セシウム
ＨＣｌ：    塩酸
Ｈ２ＳＯ４：    硫酸
Ｋ２ＣＯ３：    炭酸カリウム
ＫＣＮ：    シアン化カリウム
ｍＣＰＢＡまたはｍ−ＣＰＢＡ：    メタ−クロロ過安息香酸
Ｐｄ／Ｃ：    パラジウム炭素
ＰｈＳＯ２Ｃｌ：    塩化ベンゼンスルホニル
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ：    ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ：    ポリスチレン
ＳＦＣ：    超臨界液体クロマトグラフィー
ＳｉＯ２：    酸化ケイ素
ＳｎＣｌ２：    塩化スズ（ＩＩ）
ＴＢＡＴ：    テトラブチルアンモニウム  トリフェニルジフルオロシリケート
ＴＥＡ：    トリエチルアミン
ＴＦＡ：    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：    テトラヒドロフラン
ＫＯＡｃ：    酢酸カリウム
ＭｇＳＯ４：    硫酸マグネシウム
ＮａＣｌ：    塩化ナトリウム
ＮａＨ：    水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：    炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ：    水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ３：    亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：    硫酸ナトリウム
ＮＨ３：    アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ：    塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ：    水酸化アンモニウム
ＬＧ：    脱離基
Ｐｄ２ｄｂａ３：    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
セレクトフルオール（SELECTFLUOR）（登録商標）：    Ｎ−フルオロ−Ｎ’−メチル−
トリエチレンジアミン  ビス（テトラフルオロボレート）
【０１０１】
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に公知の多数の方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を有機合成化学の分野にて知られる合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者に明らかなように下記の方法に変更を加えることにより合成され得る。好ましい方法は、限定されるものではないが、下記の方法を包含する。反応は、利用される試薬および材料に適し、その変形がなされるのに適切な溶媒または混合溶媒中で行われる。有機合成の分野における当業者であれば、分子上にある官能基が提案される変形と整合するものでなければならないことを理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変える判断を、あるいはある特定のプロセススキームをもう一つ別のスキームに優先して選択する判断を要求することとなる。
【０１０２】
本発明の新規な化合物はこのセクションに記載の反応式および技術を用いて調製されてもよい。また、下記に示される合成方法の記載において、溶媒の選択、反応環境、反応温度、実験期間および後処理操作を含む、提案されるあらゆる反応条件は、その反応に標準的な条件であるように選択され、そのことは当業者によって容易に認識されるはずである。その反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者にとって自明であり、制限のある場合には別の方法が使用されなければならない。
【０１０３】
合成
式（Ｉ）の化合物は、次のスキームおよび実施例に記載の典型的な方法により、ならびに当業者により使用される関連する刊行物に記載の操作により、調製されてもよい。これらの反応についての典型的な試薬および操作を、下記に、および実施例に示す。下記の方法における保護および脱保護は当該分野にて一般的に知られる操作により実施されてもよい（例えば、Wuts,P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley （2007）を参照のこと）。有機合成および官能基変換の一般的方法は、Trost, B.M.ら、Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY（1991）；Smith, M.B.ら、March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure, 第6版, Wiley & Sons, New York, NY（2007）；Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 第2版, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY（2004）；Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY（1999）、およびその中に記載の文献に記載される。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の単一のエナンチオマー（ここで、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）はスキーム１に従って調製され得る。ケトン１を、Ｔｉ（ＯＥｔ）４などのルイス酸の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中、還流温度で２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと一緒に攪拌し、イミン２を得る。他のルイス酸、溶媒および温度も当業者によって決定されるように使用されてもよい。イミン２を、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、またはＬＤＡなどの塩基の存在下、ＴＨＦまたはエーテルなどの非プロトン性溶媒中、−７８℃〜室温の範囲にある温度でケトン３を用いてアルキル化に付し、β−アミノケトン４を２つのジアステレオマーの混合物として得、それをシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離し、所望の異性体５を得ることができる。他の金属エノラート（チタンエノラートなど）、溶媒および温度も当業者によって決定されるように使用されてもよい（Tang、T.P.ら、J. Org. Chem., 64：12-13（1999）;J. Org. Chem., 67：7819-7832（2002））。好ましくは、所望によって、キラルＳ−またはＲ−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを用いてイミン２の光学的に純粋な各々のエナンチオマーを生成し、それらをキラル誘導に供し、ジアステレオマー的に富んだケトン５を調製することができる。これらの場合には、生成物の混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して所望の生成物を＞９７％のジアステレオマー過剰率で得ることができる。こうして形成されたβ−スルフィンアミドケトン５をＭｅＯＨなどの適切な溶媒中でＨＣｌを用いて脱保護に付し、β−アミノケトン６を得る。ｔ−ブチルスルフィニル基を取り除くための他の条件も当業者によって決定されるように利用されてもよい。β−アミノケトン６はスキーム２に記載される条件を用いてカルボン酸７でアシル化され、β−ケトアミド８を得る。β−ケトアミド８をナトリウムエトキシドなどの塩基と一緒にエタノールなどの適切な溶媒中室温で攪拌し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１０５】
【化１１】
0006498705.tif 000012
【０１０６】
別法として、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである）はスキーム２に従って製造されてもよい。ケトン１を、Ｔｉ（ＯＥｔ）４などの適切なルイス酸の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中、室温〜還流温度の範囲にある温度で２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと反応させてイミン２を得ることができる。他のルイス酸、溶媒および温度も当業者によって決定されるように使用されてもよい。イミン２を、ＴＨＦまたはエーテルなどの適切な非プロトン性溶媒中、−７８℃で開始して、次に加温して０℃または室温にしながらエステルのエノラートを用いてアルキル化に付し、保護されたβ−スルフィンアミド９を２つのジアステレオマーの混合物として得、それをシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離し、各々個々のキラル化合物を得ることができる。エステルのエノラートの生成は、酢酸メチルなどのエステルを、ＬＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、またはＬＤＡなどの適切な塩基を用い、ＴＨＦまたはエーテルなどの非プロトン性溶媒中で、−７８℃〜室温の範囲にある温度で処理することにより達成される。他の金属エノラート（チタンエノラートなど）、溶媒および温度も当業者によって決定されるように使用されてもよい（Tang、T.P.ら、J. Org. Chem., 64：12-13（1999）;J. Org. Chem., 67：7819-7832（2002））。好ましくは、所望によって、キラルＳ−またはＲ−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを用いてイミン８の光学的に純粋な各々のエナンチオマーを生成し、それらをキラル誘導に供し、ジアステレオマー的に富んだエステル９を調製することができる。これらの場合には、生成物の混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して所望の生成物を＞９７％のジアステレオマー過剰率で得ることができる。９のtert-ブチルスルフィニル基をＭｅＯＨまたはジオキサンなどの適切な溶媒中にてＨＣｌおよびＴＦＡなどの酸を用いて除去し、アミノエステル１０を得る。tert−ブチルスルフィニル基を取り除くための他の条件も当業者によって決定されるように利用されてもよい。β−アミノケトン１０はカルボン酸１１でアシル化され、β−ケトアミド１２を得る。β−ケトアミド１２をナトリウムエトキシドなどの塩基と一緒にエタノールなどの適切な溶媒中室温〜８０℃で攪拌し、環状エノール１３の化合物を得る。他の条件もまた、当業者によって決定されるように、環化を行うのに使用され得る。化合物１３は、化学量論量の塩素化剤、例えばＰＯＣｌ３を用い、高温にてトルエンなどの不活性な溶媒中で処理された場合に、モノクロリド１４に変換される。次にクロリド１４をスズキ型のクロスカップリング反応を介して種々のボロン酸試薬と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成することができる。ボロン酸試薬、触媒、リガンド、塩基、溶媒および温度の選択も文献において十分に説明されており、当業者により適宜選択され得る。あるいはまた、クロリド１４をＮ含有のヘテロ環１６と求核置換反応を通して反応させて式（Ｉ）の化合物を生成することができる。
【０１０７】
【化１２】
0006498705.tif 000013
【０１０８】
市販されていないα,α,α−トリフルオロケトン１（ここで、Ｒ２＝ＣＦ３）は、スキーム３に示されるように、対応するアルデヒド１７より製造されてもよい。アルデヒド１７を、フッ素源、例えば、フッ化セシウムの存在下、ジメトキシエタンなどの適切な溶媒を用いて、トリメチル−（トリフルオロメチル）シランと室温で反応させる。フッ化水素カリウムまたはテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリカートなどの他のフッ素源、ＴＨＦまたはアセトニトリルとメタノールなどの他の溶媒もまた利用されてもよい。トリフルオロメチルアルコール１８は、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中にてデス−マーチン・ペルヨージナンを用いて酸化される。
【０１０９】
【化１３】
0006498705.tif 000014
【０１１０】
ＩＶ．  生物学
哺乳動物にはトリグリセリドを合成するのに２つの経路：グリセロール−３−ホスファート経路とモノアシルグリセロール経路がある。前者は主に脂肪、肝臓、骨格筋などの末梢組織におけるエネルギー貯蔵に関与しており；後者は小腸にて起こる食物脂肪吸収に不可欠である。食物脂肪は摂取されると、膵リパーゼがトリグリセリドを消化して遊離脂肪酸と２−モノアシルグリセロールとなり、それらは腸上皮細胞により吸収される。腸細胞の内側に入ると、遊離脂肪酸および２−モノアシルグリセロールはビルディング・ブロックとして使用され、２種の連続的アシル化工程；最初はＭＧＡＴにより、次にＤＧＡＴ酵素反応によりトリグリセリドを再合成する。ついでトリグリセリドはカイロミクロンに取り込まれ、リンパ液に分泌され、身体に対するエネルギー供給体として利用される。
【０１１１】
モノアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ２（ＭＧＡＴ２）は、ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）遺伝子ファミリーに属する、膜結合アシルトランスフェラーゼである。該物質は小腸にて高度かつ選択的に発現される。マウスにおけるＭＧＡＴ２の遺伝的欠失は経口摂取されたトリグリセリドの吸収速度を減少させ、そのことはＭＧＡＴ２が腸管ＭＧＡＴ／ＤＧＡＴ経路で重要な役割を果たしていることを示す［Yen, C.L.ら、Nat. Med., 15（4）：442-446（2009）；Okawa, M.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 390（3）：377-381（2009）]。ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスに高脂肪食を慢性的に摂取させた場合、肥満体となった野生型のマウスとは対照的に、該マウスは高脂肪摂取のインパクトに耐え、体重は軽く、それほど肥満しておらず、あまり肝脂肪蓄積はなかった。高脂肪摂取後の高インスリン血症の野生型マウスとは反対に、ＭＧＡＴ２の欠失は、インスリン値を正常な値とし、空腹時グルコースを下げた。グルコース耐性試験において、血糖変動をも改善させた。その改善された血糖プロフィールと一致して、ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスはまた、グルコース代謝に大いに影響を及ぼす、ＧＬＰ１、インクレチン腸管ホルモンのレベルを増大させた［Yen, C.L.ら、Nat. Med., 15（4）：442-446（2009）]。これらのことから、ＭＧＡＴ２の薬理学的介入を介する阻害はノックアウトマウスにて示されるとの同じ利益を、例えば体重増に対する耐性を、逆に言うと脂肪体重の減少をもたらすものと期待される。加えて、ＭＧＡＴ２阻害はインスリン感受性およびグルコース代謝作用を改善するに至り、そのいずれかはＩＩ型糖尿病の発症の減少、あるいは糖尿病の症状の治療をもたらす。
【０１１２】
既知の抗糖尿病薬と比べて、例示として示され、限定されるものではない、次の１または複数のカテゴリーにおいて：（ａ）経口生物学的利用能、半減期およびクリアランスを含む、薬物速度論的特性；（ｂ）医薬特性；（ｃ）必要用量；（ｄ）血中薬物濃度のピークからトラフへの特徴を減少させる因子；（ｅ）活性薬物の受容体での濃度を減少させる因子；（ｆ）薬物−薬物の臨床的相互作用についてその易罹病性を軽減する因子；（ｇ）選択性対他の生物学的標的を含め、害をなす副作用の可能性を軽減する因子；および（ｈ）それほど低血糖症となる傾向の治療指数の改善において、有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましくかつ好ましい。
【０１１３】
本明細書で使用される場合に、「患者」なる語は哺乳動物のあらゆる種を包含する。
【０１１４】
本明細書で使用される場合に、「対象」なる語は、ヒトあるいはＭＧＡＴ２阻害剤での治療より利益を得る可能性のあるヒト以外のいずれの生命体をもいう。典型的な対象として、代謝性疾患の危険因子のある年齢のヒトが挙げられる。一般的な危険因子として、限定されないが、年齢、性別、体重、家族歴、あるいは黒色表皮症、高血圧症、脂質異常症
または多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）などのインスリン耐性の徴候が挙げられる。
【０１１５】
本明細書で使用される場合に、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすこと；および／または（ｃ）哺乳動物において、特に該哺乳動物がまだ疾患状態に罹患していると診断されていないが、その疾患状態に罹りやすい場合に、該哺乳動物が該疾患状態を発症することを防止すること、を包含する。
【０１１６】
本明細書で使用される場合に、「予防する」または「予防」は、臨床的な疾患状態が出現する可能性を低減することを目的とした哺乳動物、特にヒトにおける亜臨床的な疾患状態の予防的治療（即ち、防止および／またはリスク軽減）にまで及ぶ。一般的な集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき、患者を予防的治療について選択する。「予防的」治療は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療と定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似の臨床的な疾患状態の２回目の出現を予防するものとして定義される。
【０１１７】
本明細書で使用される場合に、「リスク軽減」または「リスクの軽減」は、臨床的な疾患状態の発症率を低下させる治療にまで及ぶ。一次および二次予防の治療それ自体がリスクの軽減の例である。
【０１１８】
「治療上の有効量」は、ＭＧＡＴ２を阻害し、および／または本明細書に列挙される障害を予防または治療するのに、単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。
【０１１９】
アッセイ方法
ＭＧＡＴ  ＬＣＭＳアッセイ
ＭＧＡＴ酵素反応は、コーニング（Corning）ＦＡＬＣＯＮ（登録商標）の９６−ウェルのポリプロピレンプレートにて、５０ｍＭのリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７.４）（最終濃度で１００μＭの２−オレオイルグリセロール、１５μＭのオレオイル−コエンザイムＡ、ならびにＳｆ９細胞にて発現させた０.００１３μｇ／μＬのヒトまたはマウスＭＧＡＴ−２、または０.００２６μｇ／μＬのラット組換えＭＧＡＴ−２膜を含有するバッファー）を６０μＬの最終容量で用いて実施された。アッセイプレートを完全に自動化されたロボットシステムに供し、１分間で５秒間、合計で１０分間にわたって振盪した。次に該反応物を１２０μＬの氷冷メタノール（内部標準として１μｇ／ｍＬの１,２−ジステアロイル−ｒａｃ−グリセロールを含有する）でクエンチした。プレートを２分間震盪し、遠沈させてタンパク質沈殿物を除去した。スピンの後、試料をＬＣ／ＭＳ適合のＰＣＲプレートに移した。ＬＣ／ＭＳ解析では、ウォーターズ（Waters）シンメトリー（SYMMETRY）（登録商標）Ｃ８、５０ｘ２.１ｍｍカラムを利用するサーモフィッシャー・サーベイヤー（ThermoFisher Surveyor）ポンプを酵素生成物をクロマトグラフィーに供するのに用いた。バッファー系は、０.１％のギ酸／水と、０.１％のギ酸／メタノールからなる移動相とからなる。浅い勾配（shallow gradient）では０.２分間で移動相が９０−１００％となり、操作時間は合計で２.３分である。各注射の最初の０.５分間は酵素反応におけるリン酸バッファーの存在を排除するのに廃棄に回される。カラムは０.６ｍＬ／分で、そして６５℃の温度で操作された。試料の質量分析は、サーモフィッシャー・クアンタム・トリプル（ThermoFisher Quantum Triple）四重極（quad）で、イオン化モードとしてＡＰＣＩ（＋）を利用してなされた。データは、ジオレイン（Diolein）（ＰＲＯＤＵＣＴ）＝ｍ／ｚ  ６０３.６および１,２−ジステアロイル−ｒａｃ−グリセロール（ＩＳ）＝ｍ／ｚ  ６０７.６を解析する、選択イオンモニタリング（Single Ion Monitoring）（ＳＩＭ）モードで獲得された。ジオレインの内部標準に対する割合（ピーク面積比率）を利用してＩＣ５０値を計算する。
【０１２０】
下記に例示の実施例を上記したＭＧＡＴ２インビトロアッセイにて試験し、ＭＧＡＴ２阻害活性のあることが見出された。下記の表１は次の実施例で測定されたヒトＭＧＡＴ２  ＩＣ５０値を列挙する。「ＮＴ」は「試験せず」を意味する。
【０１２１】
【表１−１】
0006498705.tif 000015
【表１−２】
0006498705.tif 000016
【表１−３】
0006498705.tif 000017
【０１２２】
本発明の化合物はＭＧＡＴ２の阻害剤としての活性を有し、従って、ＭＧＡＴ２活性に付随する疾患の治療に使用されてもよい。本発明の化合物は、好ましくは、ＭＧＡＴ２の調整を通して、インスリンおよび腸管ホルモン、例えば、ＧＬＰ１、ＧＩＰ、ＣＣＫ、ＰＹＹ、ＰＰ、アミリンの産生／分泌を強化または低下させるかいずれかで調整するのに利用されてもよい。
【０１２３】
従って、本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトに、種々の疾患および障害を治療するために、例えば、限定されるものではないが、糖尿病および関連する症状、糖尿病に付随する大血管性合併症、心血管疾患、代謝症候群およびその構成する症状、炎症疾患および他の病弊を治療し、予防し、またはその進行を遅らせるために投与され得る。結果として、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅れ、アテローム性動脈硬化症およびその続発症（急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋虚血、卒中、心不全）、代謝症候群、高血圧、肥満、脂質異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、脂質障害、ＰＣＯＳ、および緑内障を予防、阻害または治療するのに使用され得る。
【０１２４】
代謝症候群または「症候群Ｘ」は、Fordら、J. Am. Med. Assoc., 287：356-359（2002）およびArbeenyら、Curr. Med. Chem. -Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1：1-24（2001）に記載される。
【０１２５】
Ｖ．  医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、本明細書に記載されるいずれかの使用のために、適切な手段により、例えば、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、噴霧乾燥分散液を含む）、シロップ剤および乳剤などで経口的に；舌下的に；口腔的に；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨下注射または注入技法（例えば、滅菌注射水性または非水性溶液または懸濁液による技法）によるなどで非経口的に；吸入スプレーなどで（鼻粘膜への投与を含む）経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態などで局所的に；あるいは坐剤の形態などで経直腸的に投与され得る。それらは単独で投与され得るが、通常、選択される投与経路および標準的な薬務に基づいて選択される医薬担体と共に投与されるであろう。
【０１２６】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に応じて、動物、特に哺乳動物に生理活性薬剤を送達する分野で一般的に許容される媒体であって、例えば、アジュバント、賦形剤またはベヒクル、例えば希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を含む、許容される媒体をいう。
【０１２７】
医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらの因子は、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および特性；薬剤を含む組成物が投与される対象；意図する組成物の投与経路；標的とされる治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤の配合等の理由で該生成物に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、入手が容易な様々な情報源、例えば、Allen, L.V., Jr.ら、Remington：The Science and Practice of Pharmacy（２巻）、第22版, Pharmaceutical Press（2012）に開示される。
【０１２８】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望する効果といった既知の因子に依存して異なるであろう。
【０１２９】
一般的な指標として、各活性成分の１日当たりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日当たり約０.００１から約５０００ｍｇ、好ましくは約０.０１から約１０００ｍｇ、最も好ましくは約０.１から約２５０ｍｇの範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は一定速度の注入で約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日に単回の用量で投与されてもよく、あるいは、１日当たりの総用量を２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０１３０】
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤に関して、そして慣用される薬務と整合するように、適宜選択される医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では総称的に医薬的担体という）との混合物で投与される。
【０１３１】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は該組成物の総重量の約０.１−９５重量％の量で配合されるのが一般的であろう。
【０１３２】
経口投与用の典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。その混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ.１のゼラチンカプセルに充填する。
【０１３３】
典型的な注射製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥させて密封することにより製造される。使用には、そのバイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合して注射製剤を製造する。
【０１３４】
本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、または医薬担体と組み合わせて含む医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の別の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の他の治療薬、例えば、抗糖尿病薬または他の医薬的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。
【０１３５】
本発明の化合物は、他のＭＧＡＴ２阻害剤、あるいは抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン血症剤、抗網膜症剤、抗神経障害剤、抗腎障害剤、抗アテローム性硬化症剤、抗虚血剤、抗高血圧剤、抗肥満剤、抗脂質異常症剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質降下剤、食欲低下剤、記憶増強剤、抗痴呆剤または認識促進剤、食欲抑制剤、心不全の治療剤、末梢血行疾患の治療剤、および抗炎症剤を含む、上記の障害の治療において有用である１または複数の他の適切な治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
【０１３６】
所望により、本発明の化合物は、経口的に同じ剤形にて、別の経口剤形にて、または注射により投与され得る、１または複数の他の型の抗糖尿病剤、および／または１または複数の他の型の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。所望により本発明のＭＧＡＴ２阻害剤と組み合わせて利用されてもよい他の型の抗糖尿病剤は、経口的に同じ剤形にて、別の経口剤形にて、または注射により投与され、さらなる薬理学的利益を付与する、１、２、３またはそれ以上の抗糖尿病剤または抗高血糖剤であってもよい。
【０１３７】
本発明の化合物と組み合わせて使用される抗糖尿病剤は、限定されるものではないが、インスリン分泌促進剤またはインスリン感作剤、他のＭＧＡＴ２阻害剤、あるいは他の抗糖尿病剤を包含する。これらの剤として、限定されるものではないが、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン等）、ビグアニド類（例えば、メトホルミン、フェンホルミン等）、スルホニルウレア類（例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピジド等）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール等）、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等）、ＰＰＡＲα／γ二元的アゴニスト（例えば、ムラグリタザール、テサグリタザール、アレグリタザール等）、グルコキナーゼアクチベータ（Fyfe, M.C.T.ら、Drugs of the Future, 34（8）：641-653（2009）にて、および出典明示によりその中に組み込まれて記載されるアクチベータ）、ＧＰＲ４０受容体モジュレータ、ＧＰＲ１１９受容体モジュレータ（ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、ＡＰＤ５９７等）、ＳＧＬＴ２阻害剤（ダパグリフロジン、カナグリフロジン、レマグリフロジン等）、アミリン類似体、例えばプラムリンチドおよび／またはインスリンが挙げられる。糖尿病を治療するための現行での治療法、および明らかとなった治療法の報文が、Mohler, M.L.ら、Medicinal Research Reviews, 29（1）：125-195（2009）、およびMizuno, C.Ｓ.ら、Current Medicinal Chemistry, 15：61-74（2008）に記載される。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、所望により、糖尿病の合併症を治療するための薬剤と組み合わせて利用されてもよい。これらの薬剤はＰＫＣ阻害剤および／またはＡＧＥ阻害剤を包含する。
【０１３９】
本発明の化合物はまた、所望により、１または複数の食欲減退剤、例えば、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オルリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンチド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト、オキシントモデュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ  Ｙ５受容体モジュレータ、ＮＰＹ  Ｙ２受容体モジュレータ、ＮＰＹ  Ｙ４受容体モジュレータ、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ受容体モジュレータ等と組み合わせて利用されてもよい。構造式Ｉの化合物はまた、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）のアゴニスト、例えば、エキセナチド、リラグルチド、ＧＰＲ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（出典明示により本明細書の一部とする、米国特許第５,６１４,４９２号（Habener）に開示される）と組み合わせて利用されてもよく、それらは注射で、鼻腔内に、経皮またはバッカル装置により投与されてもよい。肥満を治療するための現行および明らかとなった治療法の報文が、Melnikova, I.ら、Nature Reviews Drug Discovery, 5：369-370（2006）；Jones, D.、Nature Reviews：Drug Discovery, 8：833-834（2009）；Obici, S.、Endocrinology, 150（6）：2512-2517（2009）；およびElangbam, C.Ｓ.、Vet. Pathol., 46（1）：10-24（2009）に記載される。
【０１４０】
本発明の化合物は、所望により、１または複数の他の型の治療剤、例えばＤＧＡＴ阻害剤、ＬＤＬ降下剤、例えばスタチン（ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの阻害剤）またはコレステロール吸収阻害剤、ＰＣＳＫ９のモジュレータ、ＨＤＬを向上させる薬物、例えばＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて利用されてもよい。
【０１４１】
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、例えば、上記される特許文献にあるようにthe Physicians’ Desk Referenceに記載される量で、またさもなければ当業者により決定される量で使用されてもよい。
【０１４２】
特に、単一の投与単位として投与される場合に、組み合わせた活性成分の間で化学的相互作用が生じる可能性がある。このために、本発明の化合物を第２の治療剤と組み合わせて単一の投与単位とする場合には、活性成分を単一の投与単位に合わせるが、その活性成分の間の物理的接触は最小である（すなわち、減少する）ように、それらの活性成分を処方する。例えば、１の活性成分は腸溶性コーティングされてもよい。活性成分の一つを腸溶性コーティングすることにより、その合わさった活性成分の間の接触を最小限とすることができるだけでなく、これらの化合物の一方が胃で放出されることなく、むしろ腸で放出されるように、これらの成分の一つの胃腸管での放出を調節することが可能である。また活性成分の一つが胃腸管全体を通して徐放性となるように作用する材料で被覆されてもよく、また合わさった活性成分の物理的接触が最小となるように供してもよい。さらには、徐放性成分の放出が腸でだけ生じるように、この成分を付加的に腸溶性コーティングすることもできる。さらに別の方法として、活性成分をさらに分離するために、一の成分を徐放性および／または腸管放出性ポリマーで被覆し、他の成分も低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマー、または当該分野にて公知の適切な材料で被覆する、組み合わせ製剤の処方が挙げられる。ポリマーコーティングは他の成分との相互作用に対してさらなるバリアーを形成するのに役立つ。
【０１４３】
本発明の併用製剤の成分間での接触を最小とするこれらの、ならびに他の方法は、単一の剤形にて投与されるか、あるいは同時で同じ様式であるが別々の形態にて投与されるかのいずれかで、当業者であれば、本発明の開示を見た時に容易に理解するであろう。
【０１４４】
本発明の化合物は、単独で、あるいは１または複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与され得る。「組み合わせで投与される」または「併用療法」とは、本発明の化合物と、１または複数のさらなる治療剤が治療される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は同時にまたは異なる時点でいずれかの順序で順次投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが、所望の治療効果が得られるように十分に近接した時点で投与されてもよい。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、ＭＧＡＴ２酵素に関する試験またはアッセイにおいて、基準または対照の化合物として、例えば品質基準または対照として有用である。かかる化合物は、例えばＭＧＡＴ２または抗糖尿病活性に関与する医薬的研究にて用いるための市販のキットにて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、一のアッセイにて対照として用いて、その既知の活性を活性が不明の化合物と比較できる。これにより、アッセイが適切に実施され、比較の基準を提供することが、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、研究者に確かなものとなる。新たなアッセイまたはプロトコルが開発された場合に、本発明の化合物はその有効性を試験するのに使用することができる。
【０１４６】
本発明の化合物はまた、ＭＧＡＴ２についての診断アッセイにて使用されてもよい。
【０１４７】
本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書にて使用される場合に、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に含まれる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物がＭＧＡＴ２に付随する複数の疾患または障害（上と同義）の治療および／または予防に用いることができる旨を記載した添付文書を含む。別の実施態様において、該添付文書には、該医薬組成物が第２の治療薬と（上記のように）組み合わせて、ＭＧＡＴ２に付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器に入れられ、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外にある）を含んでいてもよい。第１および第２の容器に入れるとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
【０１４８】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売を行うためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用管）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
【０１４９】
第２の容器は、第１の容器、および適宜添付文書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させてもよく、あるいは第１の容器に物理的に付着させる手段を用いることなく、第２の容器に入れることができる。あるいはまた、添付文書は第２の容器の外側に位置してもよい。第２の容器の外側に位置する場合、添付文書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着させるのが好ましい。あるいはまた、その添付文書は物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態であってもよい。
【０１５０】
添付文書は、第１の容器内にある医薬組成物に関連する情報を記載するラベル、タグ、マーカー等である。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付文書は、具体的には、該医薬組成物が認可されている症状を記載する。添付文書は、人々が、その文書上に、またはその中に含まれる情報を読み取ることができるどのような材料で作られていてもよい。好ましくは、添付文書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付けられる）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール等）である。
【０１５１】
本発明の別の特徴は、本発明を説明する目的で提供され、限定を意図するものはない、次の例示的な実施態様の記載により明らかとなろう。
【０１５２】
ＶＩ．  実施例
以下の実施例は、本発明の例示として、一部の範囲および特定の実施態様として、提供されるものであり、発明の範囲を限定することを意味しない。略語および化学的記号は、特記されない限り、その通常の慣用的な意味を有する。特に示されない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび他の方法を用いて、調製され、単離され、かつ特徴付けられ、あるいはその同じ方法を用いて調製されてもよい。
【０１５３】
実施例の特徴付けまたは精製に利用されるＨＰＬＣ／ＭＳ、予備的／解析用ＨＰＬＣおよびキラル分離方法
解析用ＨＰＬＣ／ＭＳは、（特記されない限り）島津製ＳＣＬ−１０Ａ液体クロマトグラフ、およびウォーターズ（Waters）製ミクロマス（MICROMASS）（登録商標）ＺＱ質量分析計（脱溶媒和気体：窒素；脱溶媒和温度：２５０℃；イオン供給源温度：１２０℃；陽電子噴霧条件）で次の方法を用いて実施された：
２分間にわたって溶媒Ｂを０％から１００％の線状勾配に付し、１００％Ｂで１分間保持するか、または
４分間にわたって溶媒Ｂを０％から１００％の線状勾配に付し、１００％Ｂで１分間保持する；
ＵＶ可視化（２２０ｎｍ）；
カラム：フェノメネックス（PHENOMENEX）（登録商標）ルナ（Luna）Ｃ１８  （２）  ３０ｍｍｘ４.６ｍｍ；５μ粒子（４０℃の温度に加熱）；
流速：１.０ｍＬ／分（２分間の勾配）または０.８ｍＬ／分（４分間の勾配）；
溶媒Ａ：１０％ＡＣＮ、９０％水、０.１％ＴＦＡ；または、１０％ＭｅＯＨ、９０％水、０.１％ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９０％ＡＣＮ、１０％水、０.１％ＴＦＡ；または、９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０.１％ＴＦＡ
【０１５４】
予備的ＨＰＬＣは、（特記されない限り）島津製ＳＣＬ−１０Ａ液体クロマトグラフを用いて、１０〜３０分間にわたって溶媒Ｂを２０−１００％の線状勾配に付し、当業者によって決定されるように、溶媒Ｂを１００％で２〜５分間のいずれかで保持して実施された；
ＵＶ可視化（２２０ｎｍ）；
カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ・アキシア（Luna Axia）５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；
流速：２０ｍＬ／分；
溶媒Ａ：１０％ＡＣＮ、９０％水、０.１％ＴＦＡ；または、１０％ＭｅＯＨ、９０％水、０.１％ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９０％ＡＣＮ、１０％水、０.１％ＴＦＡ；または、９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０.１％ＴＦＡ
【０１５５】
予備的キラルＳＦＣクロマトグラフィーは、（特記されない限り）バーガー・マルチグラム（Berger Multigram）ＩＩＳＦＣクロマトグラフで、次の方法のうちの一つを用いて実施された。
【０１５６】
プレパラティブキラルＳＦＣ方法Ａ：
カラム：キラルセル（CHIRALCEL）（登録商標）ＯＤ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μ
流速：９０ｍＬ／分、１００バールＢＰ、４０℃
移動相：１５％メタノール／８５％ＣＯ２
検出器の波長：２５４ｎｍ
注入容量およびサンプル溶液：メタノール（３５ｍＬ）中に４.６５ｇの濃度（１３３ｍｇ／ｍＬ）で０.５ｍＬ
【０１５７】
プレパラティブキラルＳＦＣ方法Ｂ：
装置：バーガーＳＦＣＭＧＩＩ（ＨＰＷ−２５０１）
カラム：キラルパック（CHIRALPAK）（登録商標）ＩＡ  ２５ｘ３ｃｍ  ＩＤ、５μｍ
流速：８５.０ｍＬ／分
移動相：８５／１５／０.１  ＣＯ２／ＩＰＡ／ＤＥＡ、１５０バール
検出器の波長：２２５ｎｍ（ラムダマックス）
サンプル調製物および注入容量：ＩＰＡ（０.５ｍＬ）中に約１３ｍｇの濃度（約２６ｍｇ／ｍＬ）で３００μＬ
【０１５８】
プレパラティブキラルＳＦＣ方法Ｃ：
カラム：キラルパック（登録商標）ＩＡ  ２５ｘ３ｃｍ  ＩＤ、５μｍ
流速：９０ｍＬ／分
移動相：８５／１５／０.１  ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、１５０バール
検出器の波長：２７０ｎｍ（ラムダマックス）
サンプル調製物および注入容量：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に約９０ｍｇの濃度（約４５ｍｇ／ｍＬ）で３００μＬ
【０１５９】
プレパラティブキラルＳＦＣ方法Ｄ：
流速：４ｍＬ／分、１００バール、３５℃
移動相：２０％メタノール／８０％ＣＯ２
検出器の波長：２２４ｎｍ（ラムダマックス）
注入容量：３００μＬ
サンプル調製物：１０ｍｇをＭｅＣＮ（０.５ｍＬ）に溶かす（２０ｍｇ／ｍＬ）；
：１７ｍｇをＭｅＣＮ（０.５ｍＬ）に溶かす（３４ｍｇ／ｍＬ）
【０１６０】
分析用キラルＳＦＣクロマトグラフィーは、（特記されない限り）オーロラ（Aurora）分析用ＳＦＣまたはバーガー（Berger）分析用ＳＦＣで、次の方法のうちの一つを用いて実施された。
【０１６１】
分析用キラルＳＦＣ方法Ａ：
カラム：キラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈ、４.６ｘ２５０ｍｍ  ＩＤ、５μｍ
流速：３.０ｍＬ／分、１００バールＢＰ、３５℃
移動相：１５％メタノール／８５％ＣＯ２
検出器の波長：２２０ｎｍ
サンプル溶液：メタノール中に１ｍｇ／ｍＬ（復元媒体／濃度）
注入容量：１０μＬ
【０１６２】
分析用キラルＳＦＣ方法Ｂ：
カラム：キラルパック（登録商標）ＩＡ  ２５０ｘ４.６ｃｍ  ＩＤ、５μｍ
流速：２.０ｍＬ／分
移動相：８５／１５／０.１  ＣＯ２／ＩＰＡ／ＤＥＡ、１５０バール
検出器の波長：２２５ｎｍ（ラムダマックス）
注入容量：１０μＬ
【０１６３】
分析用キラルＳＦＣ方法Ｃ：
カラム：キラルパック（登録商標）ＩＡ  ２５０ｘ４.６ｃｍ  ＩＤ、５μｍ
流速：３.０ｍＬ／分
移動相：６５／３５／０.１  ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、１５０バール
検出器の波長：２７０ｎｍ（ラムダマックス）
注入容量：１０μＬ
【０１６４】
分析用キラルＳＦＣ方法Ｄ：
カラム：キラルセル（登録商標）ＯＤ、２５０ｘ４.６ｍｍ  ＩＤ、１０μｍ
流速：２.０ｍＬ／分、１００バール、３５℃
移動相：２０％メタノール／８０％ＣＯ２
検出器の波長：２２３ｎｍ
注入容量：１０μＬ
【０１６５】
実施例の特徴付けに利用されるＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは（特記されない限り）ジオル（JEOL）（登録商標）またはブルカー・フーリエ（Bruker Fourier）（登録商標）変換分光計を用いて４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで操作して得られた。１Ｈ−ｎＯｅ実験は位置化学の解明のためにいくつかのケースで４００ＭＨｚブルカー・フーリエ（登録商標）変換分光計を用いて行われた。
【０１６６】
スペクトルデータは化学シフト（多重度、水素の数、Ｈｚでのカップリング定数）として報告され、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルについては内部標準（テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）に対するｐｐｍ（δ単位）で報告されるか、あるいは残留溶媒のピーク（ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈでは２.４９ｐｐｍ、ＣＤ２ＨＯＤでは３.３０ｐｐｍ、ＣＨＤ２ＣＮでは１.９４ｐｐｍ、ＣＨＣｌ３では７.２６ｐｐｍ、ＣＤＨＣｌ２では５.３２ｐｐｍ）に言及して報告されるかのいずれかである。
【０１６７】
マイクロ波装置を反応物の加熱に用いる。
【０１６８】
バイオタージ（BIOTAGE）（登録商標）イニシエータ２.５、最大出力４００Ｗ、反応容量の範囲：０.２−１０ｍＬを用いる。この操作のために特注した密封式圧力容器で反応させた。
【０１６９】
中間体１
（Ｓ,Ｅ）-２-メチル-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロ-１-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）エチリデン）プロパン-２-スルフィンアミド
【化１４】
0006498705.tif 000018
【０１７０】
中間体１Ａ．  ４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）ベンズアルデヒド：４-ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１６４ミリモル）および４,４,４-トリフルオロブタン-１-オール（２５ｇ、１９５ミリモル）の０℃でアルゴン下での無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（５１.５ｇ、１９６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液を１５分間にわたって添加し、次にＤＩＡＤ（３６.４ｇ、１８０ミリモル）／無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を０℃で０.５時間攪拌した。該反応物を加温して室温にし、さらに３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で３回トリチュレートし、不溶性固体を取り除いた。ＣＨ２Ｃｌ２洗浄液を合わせ、濃縮し、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）に付して精製し、中間体１Ａ（２７ｇ、７１％）を明褐色油として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｏ２として、計算値：２３２.２０；測定値［Ｍ＋Ｈ］：２３３.０
【０１７１】
中間体１Ｂ．  ２,２,２-トリフルオロ-１-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）エタノール：中間体１Ａ（２６.７ｇ、１１４ミリモル）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１６.９ｇ、１１９ミリモル）の無水ＤＭＥ（１１２ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（５００ｍｇ、３.２９ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１６時間攪拌した。その混合物に４Ｎ水性ＨＣｌ（１１４ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２.５時間攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、中間体１Ｂ（４２.５ｇ、１２２％）を油状物として得た。該粗生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ分析：Ｃ１２Ｈ１２Ｆ６Ｏ２として、計算値：３０２.２１；測定値［Ｍ−Ｈ］：３０１.２
【０１７２】
中間体１Ｃ．  ２,２,２-トリフルオロ-１-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）エタノン：中間体１Ｂ（１１５ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３２０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（５０.２ｇ、１１８ミリモル）を０℃で少しずつ添加した。反応物を０℃で０.５時間、次に室温で３時間攪拌した。該反応物に、１００ｍＬの飽和水性Ｎａ２ＣＯ３を、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。該反応物をさらに２時間攪拌した。不溶性物質を濾過で除去した。層を分離した。有機層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。一夜放置して形成したさらなる固体を取り除いた。その有機溶液を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、暗褐色の液体を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）に付して精製し、中間体１Ｃ（２６ｇ、７６％）を無色の油状物として得た。
【０１７３】
中間体１：中間体１Ｃ（１０ｇ、３３.３ミリモル）および（Ｓ）-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（８.０７ｇ、６６.６ミリモル）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中溶液に、テトライソプロポキシチタン（３７.９ｇ、１３３ミリモル）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中溶液を添加し、該反応混合物を６５℃で４時間攪拌した。反応溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、その溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で洗浄した。多量の固体が形成され、それをセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１４０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して黄色の油状物とし、それをクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を黄色の油状物（９.６４ｇ、７１.７％）として得た。
【０１７４】
中間体２
（Ｓ,Ｅ）-２-メチル-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロ-１-（４-（６,６,６-トリフルオロヘキシルオキシ）フェニル）エチリデン）プロパン-２-スルフィンアミド
【０１７５】
【化１５】
0006498705.tif 000019
【０１７６】
中間体２Ａ．  ４-（６,６,６-トリフルオロヘキシルオキシ）ベンズアルデヒド：４-ヒドロキシベンズアルデヒド（４８８ｍｇ、４ミリモル）および６-ブロモ-１,１,１-トリフルオロヘキサン（６５７ｍｇ、３ミリモル）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６.００ミリモル）を添加した。得られた混合物を一夜還流させた。不溶性材料を濾去し、ＭｅＣＮで濯いだ。濾液を合わせて濃縮し、白色固体を得た。この白色の固体をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ溶液の間に分配した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、中間体２Ａを透明な液体として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｏ２として、計算値：２６０.１０；測定値［Ｍ＋Ｈ］：２６１.０
【０１７７】
中間体２Ｂ．  ２,２,２-トリフルオロ-１-（４-（６,６,６-トリフルオロヘキシルオキシ）フェニル）エタノン：中間体２Ｂは、中間体１Ａの代わりに中間体２Ａが用いられることを除いて、中間体１Ｃと類似する操作を使用して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.０６−８.０２（ｍ，２Ｈ）、６.９９−６.９７（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９−２.０６（ｍ，２Ｈ）、１.９２−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.５５（ｍ，４Ｈ）
【０１７８】
中間体２：中間体２Ｂ（７１７ｍｇ、２.１８４ミリモル）および（Ｓ）-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（５２９ｍｇ、４.３７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、テトラエトキシチタン（１９９３ｍｇ、８.７４ミリモル）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５時間還流させた。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は出発物質のケトンが完全に消費されていることを示した。溶媒を蒸発させて黄色の油状物を得た。この黄色の油状物をＥｔＯＡｃに溶かし、次に飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、形成した多量の白色沈殿物をセライト（登録商標）床を通して濾過することで除去した。その白色沈殿物をＥｔＯＡｃで濯いだ。ＥｔＯＡｃ溶液を合わせ、再び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）に付して精製し、中間体２（６２０ｍｇ、６６％）を得た。
【０１７９】
中間体３
（Ｓ,Ｅ）-２-メチル-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロ-１-（２-フルオロ-４-（（６,６,６-トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）エチリデン）プロパン-２-スルフィンアミド
【化１６】
0006498705.tif 000020
【０１８０】
中間体３は、４-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに２-フルオロ-４-ヒドロキシベンズアルデヒドが用いられることを除いて、中間体１と類似する操作を使用して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３３−７.２５（ｍ，１Ｈ）、６.８０−６.６２（ｍ，２Ｈ）、４.０５−３.９３（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.５６（ｓ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）
【０１８１】
中間体４
（Ｓ,Ｅ）-２-メチル-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロ-１-（４-（（５,５,５-トリフルオロペンチル）オキシフェニル）エチリデン）プロパン-２-スルフィンアミド
【化１７】
0006498705.tif 000021
【０１８２】
中間体４は、工程２Ａにて、６-ブロモ-１,１,１-トリフルオロヘキサンの代わりに５-ブロモ-１,１,１-トリフルオロペンタンが用いられることを除いて、中間体２と類似する操作を使用して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０４（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１−２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.９４−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.８４−１.７０（ｍ，２Ｈ）
【０１８３】
中間体５
（Ｓ,Ｅ）-２-メチル-Ｎ-（１,１,１-トリフルオロデカ-３-イン-２-イリデン）プロパン-２-スルフィンアミド
【化１８】
0006498705.tif 000022
【０１８４】
中間体５Ａ．  １,１,１-トリフルオロデカ-３-イン-２-オン：Ｎ-ブチルリチウムのヘキサン中２.５Ｍ溶液（１３.１８ｍＬ、３２.９ミリモル）をオクタ-１-イン（３.３ｇ、２９.９ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中攪拌溶液に−５０ないし−６０℃で滴下して加えた。該混合物を−５℃になるようし、冷却して−６０℃に戻し、つづいて２,２,２-トリフルオロ酢酸エチル（４.６８ｇ、３２.９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を−６０ないし−５５℃で添加した。混合物を室温にし、室温で４５分間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下にて室温で濃縮し、粗製の黄色の油状物５Ａ（６.１ｇ、２９.６ミリモル、収率９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ２.５０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.７０−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.３６−１.２６（ｍ，４Ｈ）、０.９０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
【０１８５】
中間体５は、中間体１Ｃの代わりに中間体５Ａが用いられることを除いて、中間体１と類似する操作を使用して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ２.５５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.７４−１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.５２−１.２４（ｍ，１５Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
【０１８６】
中間体６
１-（５-シクロプロピルチオフェン-２-イル）エタノン
【化１９】
0006498705.tif 000023
【０１８７】
反応バイアルに、酢酸パラジウム（６.９９ｍｇ、０.０３１ミリモル）、ブチルジ-１-アダマンチルホスフィン（０.０１７ｇ、０.０４７ミリモル）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０.２３３ｇ、１.５７２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１.５２１ｇ、４.６７ミリモル）を入れた。該容器を密封し、Ａｒでパージして埋め戻した。１-（５-クロロチオフェン-２-イル）エタノン（０.２５０ｇ、１.５５６ミリモル）のトルエン（５.７ｍＬ）および水（０.５７ｍＬ）中溶液を添加し、その反応混合物を１００℃で１６.５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、中間体６（３９.２ｍｇ、０.２３６ミリモル、収率１５.１５％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５３（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、２.１９−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.１８−１.０８（ｍ，２Ｈ）、０.８８−０.７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ分析：Ｃ９Ｈ１０ＯＳとして、計算値：１６６.０；測定値［Ｍ＋Ｈ］１６６.９
【０１８８】
中間体７
１-（５-（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン-２-イル）エタノン
【化２０】
0006498705.tif 000024
【０１８９】
中間体７Ａ．  １-（５-（ヒドロキシメチル）チオフェン-２-イル）エタノン：５-アセチルチオフェン-２-カルボアルデヒド（０.８００ｇ、５.１９ミリモル）のＴＨＦ（１０.３６ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.２１０ｇ、５.７１ミリモル）を添加し、該反応混合物をアルゴン下にて６５℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせた。水層を分離し、ＤＣＭ（３ｘ）で洗浄した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーに付して精製し、中間体７Ａ（０.４２１ｇ、２.７０ミリモル、収率５１.９％）を得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ７Ｈ８Ｏ２Ｓとして、計算値：１５６.０；測定値［Ｍ＋Ｈ］１５７.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５９（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９０】
中間体７Ｂ．  １-（５-（クロロメチル）チオフェン-２-イル）エタノン：塩化メタンスルホニル（０.４１９ｍＬ、５.３８ミリモル）を中間体７Ａ（４２０ｍｇ、２.６９ミリモル）およびトリエチルアミン（０.７５０ｍＬ、５.３８ミリモル）のＤＣＭ（２０.１ｍＬ）中溶液に滴下して加え、その反応混合物をアルゴン下にて室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィーに付して精製し、中間体７Ｂ（４８８ｍｇ、２.７９ミリモル、収率１０４％）を得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ７Ｈ７ＣｌＯＳとして、計算値：１７４.０；測定値［Ｍ＋Ｈ］：１７５.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５５（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.０７（ｍ，１Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）
【０１９１】
中間体７：ジメチルアミン（水中４０重量％）（０.１８１ｍＬ、１.４３１ミリモル）を中間体７Ｂ（５０.００ｍｇ、０.２８６ミリモル）のエーテル（０.４７７ｍＬ）中溶液に添加し、該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した。有機層を分離し、１０％水性クエン酸で抽出した。水層を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨで（ｐＨが約１０−１１となるように）処理した。混合物をエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この物質をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、中間体７（３５.３ｍｇ、０.１１９ミリモル、収率４１.５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ９Ｈ１３ＮＯＳとして、計算値：１８３.１；測定値［Ｍ＋Ｈ］：１８４.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６７（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，２Ｈ）、２.８６（ｓ，６Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）
【０１９２】
中間体８
１-（５-メチルチアゾール-２-イル）エタノン
【化２１】
0006498705.tif 000025
【０１９３】
中間体８：５-メチルチアゾール（０.１７９ｍＬ、２.０１７ミリモル）のエーテル（１３.６３ｍＬ）中溶液に、ｎＢｕＬｉ（１.３８７ｍＬ、２.２１９ミリモル、ヘキサン中１.６Ｍ）を−７８℃で滴下して加え、その反応混合物をこの温度で１５分間攪拌した。Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルアセトアミド（２２９ｍｇ、２.２１９ミリモル）のＴＨＦ（４.０ｍＬ）中溶液を滴下して加え、該反応混合物を加温して室温にし、１時間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮH４Ｃｌでクエンチさせた。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーに付して精製し、中間体８（１２３ｍｇ、０.８７１ミリモル、収率４３.２％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６６（ｓ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ分析：Ｃ６Ｈ７ＮＯＳとして、計算値：１４１.０；測定値［Ｍ＋Ｈ］：１４１.９
【０１９４】
中間体９
１-（６-（ジメチルアミノ）ピリジン-３-イル）エタノン
【化２２】
0006498705.tif 000026
【０１９５】
中間体９：１-（６-クロロピリジン-３-イル）エタノン（０.１００ｇ、０.６４３ミリモル）およびジメチルアミン（水中４０％）（０.４０７ｍＬ、３.２１ミリモル）のＥｔＯＨ（１.０７１ｍＬ）中混合物を８０℃でアルゴン下にて２時間攪拌した。該反応混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣をエーテルに溶かし、１０％クエン酸で洗浄した。水層を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを約１０−１１に調整し、次にエーテル（３ｘ）で抽出した。エーテル層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して風乾させ、中間体９（９８.１ｍｇ、０.５９７ミリモル、収率９３％）を粗製の明黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.７８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９（ｓ，６Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ分析：Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏとして、計算値：１６４.１；測定値［Ｍ＋Ｈ］：１６５.１
【０１９６】
中間体１０
１-（１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）エタノン
【化２３】
0006498705.tif 000027
【０１９７】
中間体１０Ａ．  １-シクロプロピル-４-ヨード-１Ｈ-ピラゾール：４-ヨード-１Ｈ-ピラゾール（６４５ｍｇ、３.３３ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（５７１ｍｇ、６.６５ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（６０４ｍｇ、３.３３ミリモル）およびＤＭＡＰ（１２１９ｍｇ、９.９８ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、ピリジン（０.３２３ｍＬ、３.９９ミリモル）を添加した。得られた混合物を１００℃で大気下にて１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィーに付して精製し、中間体１０Ａ（６６０ｍｇ、２.８２ミリモル、収率８５％）を黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ６Ｈ７Ｎ２として、計算値：２３４.０４；測定値［Ｍ＋Ｈ］：２３４.９
【０１９８】
中間体１０：中間体１０Ａ（４６０ｍｇ、１.９６５ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．０８１ｍＬ、２．１６２ミリモル）を迅速に加えた。３０分後、さらなる０．１５当量のｉＰｒＭｇＣｌを添加し、３０分後に該混合物を-７８℃に冷却した。Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルアセトアミド（３０４ｍｇ、２.９５ミリモル）を速やかに添加し、反応物を室温に３時間加温した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物を精製して中間体１０（２５０ｍｇ、１.６６５ミリモル、収率８５％）を透明な液体として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏとして、計算値：１５０.８；測定値［Ｍ＋Ｈ］：１５１.０
【０１９９】
中間体１１
１-（１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル）エタノン
【化２４】
0006498705.tif 000028
【０２００】
中間体１１：１-（１Ｈ-ピラゾール-３-イル）エタノン（１６０ｍｇ、１.４５３ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（２５０ｍｇ、２.９１ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（２６４ｍｇ、１.４５３ミリモル）およびＤＭＡＰ（５３３ｍｇ、４.３６ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、ピリジン（０.１４１ｍＬ、１.７４４ミリモル）を添加した。得られた混合物を大気の下にて１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィーに付して精製し、中間体１１（８０ｍｇ、０.５３３ミリモル、収率３６.７％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏとして、計算値：１５０.８；測定値［Ｍ＋Ｈ］：１５１.１
【０２０１】
中間体１２
１-（１-（シクロプロピルメチル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル）エタノン
【化２５】
0006498705.tif 000029
【０２０２】
中間体１２：１-（１Ｈ-ピラゾール-３-イル）エタノン（３００ｍｇ、２.７２ミリモル）および（ブロモメチル）シクロプロパン（４０５ｍｇ、３.００ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５６５ｍｇ、４．０９ミリモル）を添加した。該反応物を６５℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィーに付して精製し、中間体１２（３３８ｍｇ、２.０５８ミリモル、収率７６％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏとして、計算値：１６４０９；測定値［Ｍ＋Ｈ］：１６５.１
【０２０３】
中間体１３
１-（１-シクロブチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル）エタノン
【化２６】
0006498705.tif 000030
【０２０４】
中間体１３は、（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりにブロモシクロブタンが用いられることを除いて、中間体１２と類似する操作を使用して調製された。ＬＣＭＳ分析：Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏとして、計算値：１６４.０９；測定値［Ｍ＋Ｈ］：１６５.１
【０２０５】
中間体１４
１-（１-（シクロブチルメチル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル）エタノン
【化２７】
0006498705.tif 000031
【０２０６】
中間体１４は、（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに（ブロモメチル）シクロブタンを用いることを除いて、中間体１２と類似する操作を使用して調製された。ＬＣＭＳ分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏとして、計算値：１７８.１１；測定値［Ｍ＋Ｈ］：１７９.１
【０２０７】
中間体１５
１-（１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル）エタノン
【化２８】
0006498705.tif 000032
【０２０８】
中間体１５、（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに２-ヨードプロパンを用いることを除いて、中間体１２と類似する操作を使用して調製された。ＬＣＭＳ分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏとして、計算値：１５２.１０；測定値［Ｍ＋Ｈ］:１５３.１
【０２０９】
中間体１６
１-（１-（tert-ブチル）-１Ｈ-ピラゾール-３-イル）エタノン
【化２９】
0006498705.tif 000033
【０２１０】
中間体１６：１-（１Ｈ-ピラゾール-３-イル）エタノン（１００ｍｇ、０.９０８ミリモル）および２-メチルプロパン-２-オール（３３７ｍｇ、４.５４ミリモル）の攪拌溶液を３０℃に加熱した。Ｈ２ＳＯ４（４８.４μｌ、０.９０８ミリモル）を滴下して加え、その反応物を１００℃で４時間加熱した。該反応物を冷却して室温にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィーに付して精製し、中間体１６（２０ｍｇ、０.１２０ミリモル、収率１３.２５％）を透明な液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、１.６２（ｓ，９Ｈ）
【０２１１】
中間体１７
（Ｓ,Ｅ）-２-メチル-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロ-１-（４-（５,５,５-トリフルオロペンチル）フェニル）エチリデン）プロパン-２-スルフィンアミド
【化３０】
0006498705.tif 000034
【０２１２】
中間体１７は中間体１と類似する操作を用いて調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０−７.２０（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.５９（ｍ，２Ｈ）、２.１７−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）
【０２１３】
中間体１８
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（１-（２-クロロ-４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）-２,２,２-トリフルオロエチリデン）-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド
【化３１】
0006498705.tif 000035
【０２１４】
中間体１８は中間体１と類似する操作を用いて調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.１７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８−６.７２（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｂｒｓ．，２Ｈ）、２.３１−２.１６（ｍ，２Ｈ）、１.９９（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ分析：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＦ６ＮＯ２Ｓとして、計算値：４３７.１；測定値［Ｍ＋Ｈ］：４３８.１
【０２１５】
中間体１９
（Ｓ,Ｅ）-２-メチル-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロ-１-（２-メトキシ-４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）エチリデン）プロパン-２-スルフィンアミド
【化３２】
0006498705.tif 000036
【０２１６】
中間体１９は中間体１と類似する操作を用いて調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.２８−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.５３−６.５０（ｍ，１Ｈ）、６.４９（ｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、２.４０−２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.１３−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ分析：Ｃ１７Ｈ２１Ｆ６ＮＯ３Ｓとして、計算値：４３３.１；測定値［Ｍ＋Ｈ］：４３４.１
【０２１７】
中間体２０
１-（１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル）エタノン
【化３３】
0006498705.tif 000037
【０２１８】
中間体２０は、（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりにヨードエタンを用いることを除き、中間体１２と類似する操作を用いて調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４３−（ｄ，Ｊ＝２.４８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝２.４８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｑ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、１.５３（ｔ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ分析：Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏとして、計算値：１３８.０８；測定値［Ｍ＋Ｈ］：１３９.１
【０２１９】
中間体２１
１-（１-イソブチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル）エタノン
【化３４】
0006498705.tif 000038
【０２２０】
中間体２１は、（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに１-ブロモ-２-メチルプロパンを用いることを除き、中間体１２と類似する操作を用いて調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３４ （ｄ，Ｊ＝２.４８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝２.４８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｄ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.６０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ分析：Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏとして、計算値：１６６.１１；測定値［Ｍ＋Ｈ］：１６７.１
【０２２１】
中間体２２
１-（５-シクロプロピルチアゾール-２-イル）エタノン
【化３５】
0006498705.tif 000039
【０２２２】
中間体２２Ａ．  ５-シクロプロピル-２-（１,１-ジメトキシエチル）チアゾール：５-ブロモ-２-（１,１-ジメトキシエチル）チアゾール（０.５００ｇ、１.９８３ミリモル）（ＷＯ２００４／０８７６９９に記載の操作を用いて調製）および［１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（０.１６２ｇ、０.１９８ミリモル）の脱気処理に付したＴＨＦ（１９.８３ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中０.５Ｍ臭化シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）（１９.８３ｍＬ、９.９２ミリモル）を添加し、その反応混合物をさらに３回脱気処理に付した。次に該反応混合物を６５℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜７０：３０）に付して精製し、０.３２７ｇ（７７％）の中間体２２Ａを黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４８（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５（ｓ，６Ｈ）、２.１０−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.０９−０.９６（ｍ，２Ｈ）、０.７８−０.６６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ分析：Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ２Ｓとして、計算値：２１３.０；測定値［Ｍ＋Ｈ−ＭｅＯＨ］：１８２.０
【０２２３】
中間体２２：中間体２２Ａ（３２７ｍｇ、１.５３３ミリモル）のＤＣＭ（１.８２１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１.１８１ｍＬ、１５.３３ミリモル）および水（０.０９１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）に付して精製し、０.１８９ｇ（７４％）の中間体２２を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７０（ｓ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.２４−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.２４−１.１３（ｍ，２Ｈ）、０.９３−０.８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ分析：Ｃ８Ｈ９ＮＯＳとして、計算値：１６７.０；測定値［Ｍ＋Ｈ］：１６７.９
【０２２４】
中間体２３
１-（５-エチルチアゾール-２-イル）エタノン
【化３６】
0006498705.tif 000040
【０２２５】
中間体２３Ａ．  １-（５-ブロモチアゾール-２-イル）エタノン：５-ブロモ-２-（１,１-ジメトキシエチル）チアゾール（０.８２８ｇ、３.２８ミリモル）のＤＣＭ（３.９０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２.５３ｍＬ、３２.８ミリモル）および水（０.１９５ｍＬ）を添加し、その反応混合物をＡｒ下の１ａｔｍにて２３℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で（ＭｅＯＨと共に２回共沸蒸留に供して）除去し、残渣をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して風乾させ、粗生成物を得た。その粗生成物をＩＳＣＯ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ０−２０％）に付してさらに精製し、中間体２３Ａ（６４０ｍｇ、３.１１ミリモル、収率９５％）を粗明褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ５Ｈ４ＢｒＮＯＳとして、計算値：２０４.９；測定値［Ｍ＋Ｈ］：２０６.１
【０２２６】
中間体２３Ｂ．  １-（５-ビニルチアゾール-２-イル）エタノン：ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０.３３２ｇ、２.４７５ミリモル）、塩化パラジウム（ＩＩ）（８.７８ｍｇ、０.０５０ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（０.０３９ｇ、０.１４９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.８０６ｇ、２.４７５ミリモル）および中間体２３Ａ（０.５１０ｇ、２.４７５ミリモル）のＴＨＦ（４.２ｍＬ）と水（０.４６７ｍＬ）の混合液中溶液を密封した反応バイアル中にて８５℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、つづいてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を少量のジクロロメタンに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それを０〜３０％のヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出した。所望のフラクションを減圧下で濃縮して風乾させ、中間体２３Ｂ（０.２５０ｇ、１.６３２ミリモル、収率６５.９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８１（ｓ，１Ｈ）、６.８３（ｄｄ，Ｊ＝１７.３、１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ分析：Ｃ７Ｈ７ＮＯ３として、計算値：１５３.０２；測定値［Ｍ＋Ｈ］：１５４.３
【０２２７】
中間体２３：中間体２３Ｂ（４３１ｍｇ、２.８１ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（５８ｍｇ、０.０５５ミリモル、約１０重量％）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を１ａｔｍで１８分間にわたって水素添加に供した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、それを２４ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、０〜３０％のヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、中間体２３を無色の油状物（３９５ｍｇ、９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.６８（ｔ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９３（ｑｄ，Ｊ＝７.５、１.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ分析：Ｃ７Ｈ９ＮＯＳとして、計算値：１５５.０４；測定値［Ｍ＋Ｈ］：１５６.３
【０２２８】
実施例１
（Ｓ）-４-（５-シクロプロピルチオフェン-２-イル）-３-（１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-６-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）-６-（トリフルオロメチル）-５,６-ジヒドロピリジン-２（１Ｈ）-オン
【化３７】
0006498705.tif 000041
【０２２９】
【化３８】
0006498705.tif 000042
【０２３０】
１Ａ．  （Ｓ）-Ｎ-（（Ｓ）-４-（５-シクロプロピルチオフェン-２-イル）-１,１,１-トリフルオロ-４-オキソ-２-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン-２-イル）-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド：中間体５（３７.１ｍｇ、０.２２３ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１.１９５ｍＬ）中溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１.０Ｍ）（０.２２３ｍＬ、０.２２３ミリモル）を添加した。得られた混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、中間体１（６０ｍｇ、０.１４９ミリモル）／ＴＨＦ（０.５９８ｍＬ）を加えた。攪拌を−７８℃でさらに１時間続けた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーに付して精製し、１Ａ（４１.５ｍｇ、０.０７３ミリモル、収率４９.０％）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｓ，１Ｈ）、４.０４（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.４２−２.２６（ｍ，２Ｈ）、２.１９−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.１０−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.３０（ｓ，９Ｈ）、１.１９−１.１０（ｍ，２Ｈ）、０.８６−０.７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ分析：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ６ＮＯ３Ｓ２として、計算値：５６９.１；測定値［Ｍ＋Ｈ］：５７０.０
【０２３１】
１Ｂ．  （Ｓ）-３-アミノ-１-（５-シクロプロピルチオフェン-２-イル）-４,４,４-トリフルオロ-３-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン-１-オン：１Ａ（４０.０ｍｇ、０.０７０ミリモル）のＭｅＯＨ（０.３５１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０.０８３ｍＬ、０.３３０ミリモル）を添加し、その反応混合物をアルゴン下で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して１Ｂ（２９.４ｍｇ、０.０６３ミリモル、収率９０％）を粗明黄色の油状物を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ６ＮＯ２Ｓとして、計算値：４６５.１２；測定値［Ｍ＋Ｈ］：４６６.０
【０２３２】
１Ｃ．  （Ｓ）-Ｎ-（４-（５-シクロプロピルチオフェン-２-イル）-１,１,１-トリフルオロ-４-オキソ-２-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン-２-イル）-２-（１Ｈ-テトラゾール-５-イル）アセトアミド：１Ｂ（２９.４ｍｇ、０.０６３ミリモル）およびＮ,Ｎ’-メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン（３９.１ｍｇ、０.１８９ミリモル）のＴＨＦ（０.５４５ｍＬ）中溶液に、（１Ｈ-テトラゾール-５-イル）酢酸（２４.２７ｍｇ、０.１８９ミリモル）のＴＨＦ（０.５４５ｍＬ）中溶液を添加し、該反応混合物をアルゴン下の室温にて１ａｔｍで２時間攪拌した。形成した固体を濾過し、残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、１Ｃ（３２.１ｍｇ、０.０５６ミリモル、収率８８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ６Ｎ５Ｏ３Ｓとして、計算値：５７６.５０；測定値［Ｍ＋Ｈ］：５７７.０
【０２３３】
実施例１：１Ｃ（３０.１ｍｇ、０.０５２ミリモル）のＥｔＯＨ（１.０９０ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（７.２５μＬ、０.０７３ミリモル）を添加し、反応混合物を密封バイアルにて８０℃で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、実施例１（１９.７ｍｇ、０.０５６ミリモル、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ６Ｎ５Ｏ２Ｓとして、計算値：５５８.１３；測定値［Ｍ＋Ｈ］：５５９.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.４９（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７.６９−７.５７（ｍ，３Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４７−２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.０３−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.０５−０.９０（ｍ，２Ｈ）、０.６６−０.５１（ｍ，２Ｈ）
【０２３４】
表２に示される以下の実施例は、実施例１と同様の方法にて、スルフィンアミド（中間体１−５および１７−１９）およびヘテロ環状ケトン（中間体６−１６および２０−２３、または市販のケトン）を出発物質として利用して調製された。
【０２３５】
【表２−１】
0006498705.tif 000043
【表２−２】
0006498705.tif 000044
【表２−３】
0006498705.tif 000045
【表２−４】
0006498705.tif 000046
【表２−５】
0006498705.tif 000047
【表２−６】
0006498705.tif 000048
【表２−７】
0006498705.tif 000049
【表２−８】
0006498705.tif 000050
【表２−９】
0006498705.tif 000051
【表２−１０】
0006498705.tif 000052
【表２−１１】
0006498705.tif 000053
【表２−１２】
0006498705.tif 000054
【表２−１３】
0006498705.tif 000055
【表２−１４】
0006498705.tif 000056
【表２−１５】
0006498705.tif 000057
【表２−１６】
0006498705.tif 000058
【表２−１７】
0006498705.tif 000059
【表２−１８】
0006498705.tif 000060
【表２−１９】
0006498705.tif 000061
【表２−２０】
0006498705.tif 000062
【表２−２１】
0006498705.tif 000063
【表２−２２】
0006498705.tif 000064
【表２−２３】
0006498705.tif 000065
【表２−２４】
0006498705.tif 000066
【表２−２５】
0006498705.tif 000067
【表２−２６】
0006498705.tif 000068
【表２−２７】
0006498705.tif 000069
【表２−２８】
0006498705.tif 000070
【表２−２９】
0006498705.tif 000071
【表２−３０】
0006498705.tif 000072
【０２３６】
実施例６７
（Ｓ）-４-（５-メチルチオフェン-２-イル）-２-オキソ-６-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）-６-（トリフルオロメチル）-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボニトリル
【化３９】
0006498705.tif 000073
【化４０】
0006498705.tif 000074
【０２３７】
６７Ａ．  （Ｒ）-３-（（Ｓ）-１,１-ジメチルエチルスルフィンアミド）-４,４,４-トリフルオロ-３-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン酸メチル：酢酸メチル（３.５４ｇ、４７.８ミリモル）のエーテル（３３５ｍＬ）中溶液に、ＫＨＭＤＳ／ＴＨＦ（３５.８ｍＬ、３５.８ミリモル）を−７８℃で１０分間にわたって滴下して加えた。該反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、中間体１（９.６４ｇ、２３.９０ミリモル）のエーテル（３３５ｍＬ）中溶液を２０分間にわたって滴下して加え、その反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。該反応混合物をＮａＣｌ飽和水溶液（４００ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物をエーテル（４００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して黄色の油状物とし、それをクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を透明な油状物（９.８８７３ｇ、収率８７％）として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ１９Ｈ２５Ｆ６ＮＯ４Ｓとして、計算値：４７７.１４；測定値［Ｍ＋Ｈ］：４７８.２
【０２３８】
６７Ｂ．  （Ｓ）-３-アミノ-４,４,４-トリフルオロ-３-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン酸メチル：６７Ａ（９.３１５１ｇ、１９.５１ミリモル）のＭｅＯＨ（２３０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２４.３９ｍＬ、９８ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし、該溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の生成物を淡黄色の油状物（７.７ｇ、収率１０５％）として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ１５Ｈ１７Ｆ６ＮＯ３として、計算値：３７３.１１；測定値［Ｍ＋Ｈ］：３７４.０
【０２３９】
６７Ｃ．  （Ｓ）-３-（２-シアノアセトアミド）-４,４,４-トリフルオロ-３-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン酸メチル：塩化２-シアノアセチル（７.２５ｇ、１９.４２ミリモル）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（９.４２ｍＬ、１１７ミリモル）を、つづいて６７Ｂ（８.０４ｇ、７８ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）に溶かし、その溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を淡黄色の油状物（７.０３ｇ、収率８２％）として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ４として、計算値：４４０.１２；測定値［Ｍ＋Ｈ］：４４１.０
【０２４０】
６７Ｄ．  （Ｓ）-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）-６-（トリフルオロメチル）-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボニトリル：６７Ｃ（７.０２５７ｇ、１５.９６ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（１８.２６ｍＬ、８０ミリモル）を加え、その反応混合物を５５℃で２時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、該溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の生成物を黄色の固体（６.９６６、収率１０７％）として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ２Ｏ３として、計算値：４０８.０９；測定値［Ｍ＋Ｈ］：４０９.０
【０２４１】
６７Ｅ．  （Ｓ）-４-クロロ-２-オキソ-６-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）-６-（トリフルオロメチル）-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボニトリル：６７Ｄ（５.４７ｇ、１３.４０ミリモル）のＤＣＥ（５５０ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（１.４９９ｍＬ、１６.０８ミリモル）およびＤＩＥＡ（３.２８ｍＬ、１８.７６ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、８５℃で３時間加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮して黄色の油状物とし、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物を黄色の固体（３.７３３４ｇ、収率６５.３％）として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ６ＣｌＮ２Ｏ２として、計算値：４２６.０６；測定値［Ｍ＋Ｈ］：４２７.０
【０２４２】
実施例６７：バイアルに、１,１’-ビス（ジ-tert-ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４.５８ｍｇ、７.０３マイクロモル）、ＣｓＦ（２１.３６ｍｇ、０.１４１ミリモル）、ジオキサン（０.４９９ｍＬ）、（５-メチルチオフェン-２-イル）ボロン酸（１０ｍｇ、０.０７０９ミリモル）および６７Ｅ（２０ｍｇ、０,０９３７ミリモル）を加えた。反応混合物を密封バイアル中にて８０℃で１.５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、実施例２８（１.１ｍｇ、０.００２ミリモル、収率３.２％）を得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ２Ｓとして、計算値：４８８.１０；測定値［Ｍ＋Ｈ］：４８８.８；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、１：１ ＣＤＣｌ３：ＭｅＯＤ）  δ  ７.９４（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３−６.９６（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２−２.５８（ｍ，３Ｈ）、２.４０−２.２３（ｍ，２Ｈ）、２.０８−１.９８（ｍ，２Ｈ）
【０２４３】
表３に列挙される次の実施例は、中間体１、２または４と、異なる市販のヘテロ環状ボロン酸を利用して実施例６７と同様の方法にて調製された。
【０２４４】
【表３−１】
0006498705.tif 000075
【表３−２】
0006498705.tif 000076
【０２４５】
実施例７４
（Ｓ）-４-（５-シクロプロピルチオフェン-２-イル）-２-オキソ-６-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）-６-（トリフルオロメチル）-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボニトリル
【化４１】
0006498705.tif 000077
【０２４６】
実施例２Ｂ（３０.０ｍｇ、０.０６４ミリモル）およびＮ,Ｎ’-メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン（３９.９ｍｇ、０.１９３ミリモル）のＴＨＦ（０.５５５ｍＬ）中溶液に、２-シアノ酢酸（１６.４５ｍｇ、０.１９３ミリモル）のＴＨＦ（０.５５５ｍＬ）中溶液を添加し、その反応混合物をアルゴン下の室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かした。該溶液を水（１ｘ１０ｍＬ）で、つづいて飽和Ｎａ２ＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、実施例３５（９.９ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ２Ｓとして、計算値：５１４.１１；測定値［Ｍ＋Ｈ］：５１５.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.６７（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９８（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５−２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.３１−２.２３（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.２３−１.１１（ｍ，２Ｈ）、０.８７−０.７７（ｍ，２Ｈ）
【０２４７】
実施例７５
（Ｓ）-Ｎ-（４-（５-エチルチオフェン-２-イル）-２-オキソ-６-（４-（（６,６,６-トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）-６-（トリフルオロメチル）-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-イル）-２-（メチルスルホニル）アセトアミド
【化４２】
0006498705.tif 000078
【０２４８】
７５Ａ．  （Ｓ）-３-アミノ-１-（５-エチルチオフェン-２-イル）-４,４,４-トリフルオロ-３-（４-（（６,６,６-トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）ブタン-１-オン：７５Ａは、実施例１Ａおよび１Ｂと同様の方法にて調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，３Ｈ）、３.９５（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.８４−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.５０（ｍ，４Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０２４９】
７５Ｂ．  （Ｓ）-２-（１,３-ジオキソイソインドリン-２-イル）-Ｎ-（４-（５-エチルチオフェン-２-イル）-１,１,１-トリフルオロ-４-オキソ-２-（４-（（６,６,６-トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）ブタン-２-イル）アセトアミド：クロロアセトニトリル（０.０４４ｍＬ、０.４３６ミリモル）を、２-（１,３-ジオキソイソインドリン-２-イル）酢酸（５９.７ｍｇ、０.２９１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１５３ｍｇ、０.５８２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に滴下して加え、室温で１時間攪拌した。次に、７５Ａ（７０ｍｇ、０.１４５ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、つづいてピリジン（０.０３５ｍＬ、０.４３６ミリモル）を添加し、室温で１時間攪拌した。濃縮し、その粗製物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、７５Ｂ（８６ｍｇ、０.１２９ミリモル、収率８８％）を白色の泡沫体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.８９（ｄｄ，Ｊ＝５.５、３.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝５.５、３.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９、４.４６（ＡＢｑ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９４（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｑ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１８−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.８４−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.５１（ｍ，４Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５０】
７５Ｃ．  （Ｓ）-３-アミノ-４-（５-エチルチオフェン-２-イル）-６-（４-（（６,６,６-トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）-６-（トリフルオロメチル）-５,６-ジヒドロピリジン-２（１Ｈ）-オン：７５Ｂ（８６ｍｇ、０.１２９ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（０.２７０ｍＬ、０.２７０ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、マイクロ波の下にて、１３０℃で１５分間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その粗混合物をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、エタノール中３３％メチルアミン（０.３ｍＬ、２.５８ミリモル）を添加し、８０℃で３時間攪拌し、ついで６０℃で一夜攪拌した。０.３ｍＬのメチルアミンを加え、８０℃で５時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して７５Ｃ（５３ｍｇ、０.１０２ミリモル、収率７９％）を黄褐色のガム状物として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ２Ｓとして、計算値：５２０.１６；測定値［Ｍ＋Ｈ］：５２１.３
【０２５１】
実施例７５：トリクロロアセトニトリル（０.０２９ｍＬ、０.２８８ミリモル）を、２-（メチルスルホニル）酢酸（２６.５ｍｇ、０.１９２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１０１ｍｇ、０.３８４ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に滴下して加え、室温で１時間攪拌した。次に、７５ＣのＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液を、つづいてピリジン（０.０２３ｍＬ、０.２８８ミリモル）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、その粗混合物をプレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、実施例７５（２８.３ｍｇ、０.０４３ミリモル、収率４５.１％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ２として、計算値：６４０.１５；測定値［Ｍ＋Ｈ］：６４１.３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.７２（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４.０４（ｂｒｓ．，２Ｈ）、３.９６（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.６４、３.６２（ＡＢｑ，Ｊ＝１７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、２.８６（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.８４−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.４９（ｍ，４Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５２】
実施例７６
（Ｓ）-４-（１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル）-Ｎ-（４-メトキシフェニル）-２-オキソ-６-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）-６-（トリフルオロメチル）-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボキシアミド
【化４３】
0006498705.tif 000079
【０２５３】
７６Ａ．  （Ｓ）-３-アミノ-１-（１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル）-４,４,４-トリフルオロ-３-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン-１-オン：７６Ａは実施例１Ａと１Ｂと同様の方法にて調製された。ＬＣＭＳ分析：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ２として、計算値：４４９.１５；測定値［Ｍ＋Ｈ］：４５０.１
【０２５４】
７６Ｂ．  （Ｓ）-Ｎ１-（４-（１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル）-１,１,１-トリフルオロ-４-オキソ-２-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン-２-イル）-Ｎ３-（４-メトキシフェニル）マロンアミド：３-（（４-メトキシフェニル）アミノ）-３-オキソプロパン酸（１３.９７ｍｇ、０.０６７ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（１７.５１ｍｇ、０.０６７ミリモル）およびトリクロロアセトニトリル（９.６４ｍｇ、０.０６７ミリモル）を添加した。１時間後、７６Ａ（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル）／ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、該反応物を１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、７６Ｂ（１３ｍｇ、０.０２０ミリモル、収率９１％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ３０Ｈ３０Ｆ６Ｎ４Ｏ５として、計算値：６４０.２１；測定値［Ｍ＋Ｈ］：６４１.３
【０２５５】
実施例７６：７６Ｂ（１３ｍｇ、０.０２０ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中攪拌溶液に、ピペリジン（１０.０５μｌ、０.１０１ミリモル）を添加し、その反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、実施例７６（３.５ｍｇ、０.０５６ミリモル、収率２８％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ３０Ｈ２８Ｆ６Ｎ４Ｏ４として、計算値：６２２.２０；測定値［Ｍ＋Ｈ］：６２３.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.１１（ｓ，１Ｈ）、９.２７（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.４８（ｍ，４Ｈ）、７.０８−６.９８（ｍ，２Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９０−３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.７４−３.７１（ｍ，４Ｈ）、２.４７−２.３１（ｍ，２Ｈ）、１.９９−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.１６−０.９０（ｍ，４Ｈ）
【０２５６】
実施例７７
（（Ｓ）-４-（４-メチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）-２-オキソ-６-（４-（４,４,４-トリフルオロブトキシ）フェニル）-６-（トリフルオロメチル）-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボニトリル
【化４４】
0006498705.tif 000080
【０２５７】
６７Ｅ（１３ｍｇ、０.０３０ミリモル）および４-メチル-１Ｈ-ピラゾール（２５.０１ｍｇ、０.３０５ミリモル）の混合物を１００℃で７分間加熱した。その反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、実施例７７（１２ｍｇ、０.０２５ミリモル、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ分析：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ２として、計算値：４７２.１３；測定値［Ｍ＋Ｈ］：４７３.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.２３（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１７.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４６−２.３２（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.９８−１.８７（ｍ，２Ｈ）