(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖化に関連する皮膚の老化及び光老化の徴候を処置する為に、少なくとも一つの求核剤と、該求核剤と異なる、１１より高いｐＫａを有する少なくとも一つの窒素含有剤との組み合わせを化粧的に使用する方法であって、該求核剤がシステイン及びN-アセチル-L-システインから選択され、１１より高いｐＫａを有する該窒素含有剤がグアニジンカーボネートであり、及び、糖化に関連する皮膚の老化及び光老化の徴候を処置することが、糖化した皮膚を柔らかくすることである、上記方法。
【請求項２】
該求核剤及び該１１より高いｐＫａを有する剤が、10〜1の求核剤／１１より高いｐＫａを有する剤のモル比で用いられる、請求項１に記載の使用方法。
【請求項３】
求核剤／１１より高いｐＫａを有する剤のモル比が5〜1である、請求項２に記載の使用方法。
【請求項４】
糖化に関連する皮膚の老化及び光老化の徴候を処置する為の化粧方法であって、
（ｉ）処置されるべき皮膚を、システイン及びN-アセチル-L-システインから選択される少なくとも一つの求核剤と接触させること；そして
（ｉｉ）処置されるべき皮膚を、該求核剤と異なる、１１より高いｐＫａを有する少なくとも一つの窒素含有剤であるグアニジンカーボネートと接触させること
からなる段階を少なくとも含み、
段階（ｉ）及び（ｉｉ）が、（ｉ）そして次に（ｉｉ）の経時的順序で若しくは（ｉｉ）そして次に（ｉ）の逆の順序で逐次的に、又は同時に行われることが可能であり、糖化に関連する皮膚の老化及び光老化の徴候を処置することが、糖化した皮膚を柔らかくすることである、
前記方法。
【請求項５】
該求核剤を含む少なくとも一つの組成物と、該１１より高いｐＫａを有する剤を含む少なくとも一つの組成物とを現場で混合することによって得られた組成物を該皮膚と接触させることを含むことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
該求核剤及び／又は該１１より高いｐＫａを有する剤を含む１又はそれより多くの組成物の、皮膚への施与を含む、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
該皮膚が該求核剤及び／又は該１１より高いｐＫａを有する剤と接触させられる操作が、該皮膚内への該剤又は複数の該剤の侵入を促進する為の１又はそれより多くの手段を用いることを伴い、前記手段が皮膚内への該侵入を促進する化合物、機械的な作用、及びエネルギー的作用から選択される、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記皮膚内への該侵入を促進する化合物が、溶媒、界面活性剤及びハイドロトロープから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記機械的な作用がマイクロピーリングである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記エネルギー的作用が、熱、電流、電磁波、マイクロ波及び超音波の各施与から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
別々の容器内に、システイン及びN-アセチル-L-システインから選択される求核剤を含む少なくとも一つの第一組成物、１１より高いｐＫａを有する窒素含有剤であるグアニジンカーボネートを含む少なくとも一つの第二組成物、及び、皮膚への組成物の施与の為の少なくとも一つの手段又は皮膚の厚み中への組成物の注入の為の少なくとも一つの手段を含む化粧キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚の処置の化粧分野に関する。本発明は、より特には、特には柔軟性の点で、少なくとも部分的に当初の状態を、タンパク質の糖化現象に付された皮膚（以下で表現「糖化した皮膚」と示される）に回復することに向けられている。
【背景技術】
【０００２】
糖化は、体内で生じうる（リンパ血経路又は間質媒体を介して）又は体外で生じうる（外因性の糖質、ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）、実際に汚染物さえ）還元単糖類から誘発され及び酸化環境の存在下において悪化される非酵素的プロセスであり、非酵素的グリコシル化としても知られている。より特には、糖化は、単糖（特にはグルコース又はリボース）のアルデヒド若しくはケトン官能基と関係し、単糖が、メイラード反応によって、アミノ酸残基のアミノ基、一般にはタンパク質のアミノ酸残基のアミノ基と反応して、シッフ塩基を形成する。後者は、「アマドリ」分子再配置の後に、一連の反応によって、架橋、特には例えばペントシジンタイプの分子内架橋を結果しうる。これは、一連の糖化産物の形成を結果し、当該産物はまた酸化ストレスにも付され、及び、当該産物の含有割合は齢に応じて着々と増加する。
【０００３】
該糖化産物は、例えば、ピラリン、カルボキシメチル−リジン（ＣＭＬ）、ペントシジン、クロスリン（crossline）、Nε-(2-カルボキシエチル)リジン （ＣＥＬ）、グリオキサール−リジンダイマー（ＧＯＬＤ）、メチルグリオキサール−リジンダイマー（ＭＯＬＤ）、3DG-ARG イミダゾロン、ｖｅｒｓｐｅｒリジンA、B及びC、スレオシジン（threosidine）又は後期糖化最終産物（advanced  glycation  endproducts又は AGEs）であり、これらは数百の分子の多種成分からなるクラスとして説明される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
糖化が、細胞外又は細胞内のタンパク質繊維、例えば細胞内コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン又はビメンチンの繊維など、で起こり、及び、ＡＧＥｓの蓄積が特には、ゆっくりとした置換速度を有する（すなわち低いターンオーバーを有する）タンパク質、例えばコラーゲン繊維など、で起こることが注目されるべきである。これは、コラーゲンの糖化は齢とともに着実に増加し、皮膚における糖化産物の含有割合の着実な増加を結果するからである。
【０００５】
すなわち、糖化現象は、構造タンパク質に富む皮膚、血管壁、クリスタリン及び器官の状態及び能力における変化、特には機械的特性（皮膚についての触覚的特性）の点で及び視覚的外観の点で、又は生理学的な点で、例えば神経学的能力若しくは治癒能力などの点での変化をもたらし、これらの悪化的変化は、乏しく平衡化された糖尿病患者（poorly  equilibrated  diabetic  subjects）の場合に、よく知られている。
【０００６】
すなわち、皮膚の老化の間、コラーゲンの物理化学的特性が変化され、そして、後者（変化したもの）は、溶解することがより困難になり及び減成することがより困難になる。これは、組織の硬化を結果し、本質的には皮膚の弾力性及び柔軟性の喪失をもたらす。さらに、これらの現象は、ＵＶ放射への曝露により増大される。タンパク質繊維の糖化は、光老化の現象において役割を果たす[1]。
【０００７】
糖化はまた、セルライトの「オレンジピール」外観特徴にも関与する。これは、セルライトにおいて、結合性フレームワークの大部分を構成するコラーゲンの糖化が、該組織の硬化をもたらし、これが次に脂肪球を捕えるからである。このように、該皮膚は、脂肪クラスターから形成された一連の隆起及び硬化した結合性フレームワークから形成された一連の窪みを示し、これらが「オレンジピール」外観の特徴である。
【０００８】
糖化はまた、皮膚の色の変化ももたらし得、これは糖化皮膚の老化した外観を強めるであろう。
【０００９】
糖化現象は、高血糖症を患う又は患ったヒトにおいて又は、乏しく平衡化された糖尿病の場合におけるように、乏しく制御された血糖を有するヒトにおいて、より特に悪化されうる。これは、それが低い置換速度を有するタンパク質の糖化に関係する場合によりいっそう問題である。
【００１０】
糖化の影響を克服する為の第一のアプローチは、タンパク質の糖化現象を減少することができる、実際に抑制さえすることができる物を開発することからなる（「抗糖化」概念）。糖化反応を抑制する能力について提案された化合物の例として、アミノグアニジン、タウリン、いくつかのビタミン（Ｂ１、Ｂ６）、チアゾリウム誘導体又はアスコルビン酸が言及されうる。
【００１１】
線維芽細胞における糖化を防ぎ又は減少する為のN-アセチルヒドロキシプロリンの使用もまた言及されうる（国際公開第2008/101692号パンフレット）。
【００１２】
しかしながら、この「抗糖化」経路は、皮膚が定期的に処置されることを必要とし、及び、すでに糖化した皮膚を処置することを可能にしない。
【００１３】
本発明は、他のアプローチ、「脱糖化（deglycation）」と説明されるもの、に向けられている。言い換えると、本発明は、糖化タンパク質の糖化結合を開裂することができる処置の開発に関する。
【００１４】
糖化タンパク質の「脱糖化」はすでに、探求されており、特にはGermayel et al.により探求されており、彼らは酵素的リン酸化による脱糖化の方法を記載する。それは、糖の不安定化及び分離を引き起こすようである([2]、[3])。さらに、Szwergold et al. ([4]、[5]、[6])は、糖化タンパク質の糖を分離し及びアミンを遊離させる為に、糖化タンパク質を求核剤、例えばグルタチオンなど、によって処理することを記載する。Ahmad et al. [7]も言及されることができ、彼らはタンパク質を脱糖化するためのアリルシステインを提案する。しかしながら、行われたこれら研究は、ただ一つの求核剤、例えばシステインなど、の使用が、糖化皮膚の外観を修正せず又は有意に修正しないことを示している。
【００１５】
さらに、糖化皮膚の処置にとって適する為に、脱糖化系は、多くの要件を満たす必要がある。すなわち、それは、ペプチド結合を開裂すべきでなく又は有意に開裂すべきでなく、ペプチド結合は皮膚の健全性、堅実性、及び可塑性を保証する。さらに、それは、皮膚剥離皮膚バリア（skin  exfoliation  cutaneous  barrier）における大きな悪い変化を生じるべきでなく、特には、細胞間連結（コルネオソーム）に悪影響を及ぼすべきでない。最後に、処置されるべき皮膚とそのような系とを接触させることは、追加の問題、例えば赤み又は刺激など、を引き起こしてはならない。
【００１６】
本発明は特には、糖化現象に関連する皮膚の老化の徴候を処置することを可能にし、特には糖化皮膚の元の外観及び能力（柔軟性、色、敏感さ及び治癒力）を少なくとも部分的に回復することを可能にし、及び、より特には糖化によって硬化した皮膚を柔らかくすることを可能にする新規脱糖化系を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
すなわち、本発明は、その局面の第一に従い、糖化に関連する皮膚の老化及び光老化の徴候を処置する為に、少なくとも一つの求核剤と、当該求核剤と異なる、１１より高いｐＫａを有する少なくとも一つの窒素含有又はリン含有剤との組み合わせを化粧的に使用する方法に関する。
【００１８】
特定の実施態様に従い、該求核剤及び該１１より高いｐＫａを有する窒素含有又はリン含有剤は、5〜13のｐＨ、好ましくは7〜12のｐＨ、特には7〜11のｐＨ、特には8〜10のｐＨ、より特には8〜9.5のｐＨを示す１又はそれより多くの組成物において用いられる。
【００１９】
特定の実施態様に従い、本発明は、少なくとも一つのチオレート誘導体と少なくとも一つのグアニジニウムイオン又はその誘導体の１とを用いる。
【発明の効果】
【００２０】
驚くべきことに、本発明者らは、そのような活性剤の組み合わせが、皮膚の老化及び光老化の徴候に対して有効に作用することを有利に可能にし、特には、実施例１に示されるとおり、糖化皮膚の元の柔軟性を少なくとも部分的に回復することを有利に可能にすることを発見した。
【００２１】
さらに、本発明に従う該組み合わせは、ペプチド結合の開裂を引き起こさず、又は有意に引き起こさない。すなわち、本発明に従う活性剤の組み合わせを用いることによって、糖化皮膚を有効に処置すること、特には、皮膚の構造に影響を及ぼすことなく皮膚を柔らかくすることが可能である。
【００２２】
チオール誘導体、例えばシステインなどは、ジスルフィド架橋についての還元剤としてのそれらの能力について知られている。すなわち、それらは、髪のためのパーマネントウェーブのために広く用いられる。
【００２３】
グアニジンに関して、それは、化粧料において皮膚に対する多くの用途の為に、例えば抗しわ剤として提供されている（国際公開第98/15260号パンフレット）。
【００２４】
しかしながら、本出願人の会社の知る限り、本発明に従う求核剤と１１より高いｐＫａを有する窒素含有又はリン含有剤との組み合わせ、特にはチオレート誘導体、例えばシステインなどとグアニジニウムイオン又はその誘導体の１との組み合わせは、糖化皮膚の処置のために、特には糖化によって硬化した皮膚を柔らかくすることについて、まだ提案されていない。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
語「皮膚」は、唇、頭皮及び粘膜とそれらの付属器官を含む、体の外皮全体を意味することが理解される。
【００２６】
表現「糖化に関連する皮膚の老化及び光老化の徴候」は、糖化皮膚に特徴的な徴候の全て、より特には皮膚の柔らかさの喪失、言い換えると、皮膚の硬化、皮膚の色の変化（これは暗くなる）、弾性線維症的外観（elastosic  appearance）、及び上記で議論された皮膚の「オレンジピール」外観を意味することが理解される。
【００２７】
特には、糖化に関連する皮膚老化の徴候は、しわと異なる。
【００２８】
すなわち、その局面の一つに従い、本発明は、上記のとおりの活性剤の組み合わせの、糖化皮膚、より特には糖化の結果として硬化した皮膚を柔らかくする為の使用に関する。
【００２９】
本発明はまた、時が経過するに伴い、特には容易に損傷される領域、例えば首、首筋及びネックラインなど上への、日光への長期間の曝露に付された皮膚の弾性線維症的外観を処置する為の、そのような組み合わせの使用に向けられている。
【００３０】
本発明はまた、糖化皮膚の「オレンジピール」外観を処置する為のそのような組み合わせの使用に向けられている。
【００３１】
特定の実施態様に従い、本発明は、皮膚を柔らかくする為の、少なくとも一つのチオレート誘導体、特にはシステイン又はその誘導体の１と、少なくとも一つのグアニジニウムイオン又はその誘導体の１との組み合わせの使用に関する。
【００３２】
その局面の他に従い、本発明は、糖化皮膚の化粧的処置の為の方法、特には糖化皮膚を柔らかくする為の方法であって、処置されるべき皮膚を、上記で定義されたとおりの活性剤の組み合わせと少なくとも接触させることを含む前記方法に関する。
【００３３】
本発明の方法はより特には、人生の間で徐々に糖化した皮膚、特には年配のヒトの皮膚、高血糖症を患う若しくは患った又は自然の「抗糖化」保護システムの欠陥の問題を有する又は有した、強まった糖化の現象を結果するヒトの皮膚について、又は、繰り返し及び長く日光にさらされた薄く且つ容易に損傷される領域、例えば首、首筋又はネックラインなど、及び化学線弾性線維症を経験した薄く且つ容易に損傷される領域について意図される。
【００３４】
本発明に従う考慮下の組み合わせは、ｐＨ制御剤、カオトロピック剤、追加の還元剤、簡単なアミン又はポリアミン、剥離性剤、皮膚弛緩剤、抗炎症剤、組織及び細胞外マトリックスの更新を刺激する剤、又は抗酸化剤から特には選ばれる１又はそれより多い追加の化合物と一緒に用いられうる。
【００３５】
より特には以下で展開されるとおり、処置されるべき皮膚を本発明に従う活性剤の組み合わせと接触させることは、該求核剤及び／又は１１より高いｐＫａを有する該剤を含む１又はそれより多くの組成物の、単純な施与又は侵入を容易にする系との組み合わせでの施与、及び／又は、該皮膚の厚み内への注入をより特には意味すると理解される。
【００３６】
本発明従う組み合わせを採用することの他の特徴、代替的な形及び利点が、限定の意図なく及び説明によって与えられる、以下の通りの説明、実施例及び図面を読むことからより明確になるであろう。
【００３７】
本文の続きにおいて、表現「…と…との間」、「…〜…に及ぶ」及び「…〜…」は同じ意味であり、及び、他の通りに言及されない限り、端が含まれることを意味することが意図される。
【００３８】
他に示されない限り、表現「…を含む」は、「少なくとも一つの…を含む」と理解されるべきである。
【００３９】
求核剤
【００４０】
上記で触れられた通り、本発明は、その局面の第一に従い、少なくとも一つの求核剤を用いる。
【００４１】
語「求核剤」は、少なくとも一つの求核性化学的官能基、すなわち求電子性実体によって引きつけられる官能基、を含む化合物を意味することが意図される。語「求電子性」は、荷電した又は部分的に荷電した実体を意味することが意図される。
【００４２】
求核試薬は、電子を該求電子性化合物に与えることによって反応する。
【００４３】
該求核剤は、非結合性電子対を有する分子又はイオンでありうる。それは、負に荷電されていてよく又はされていなくてもよい。
【００４４】
該求核剤は、すなわち、新たな共有結合を作る為に又は静電結合を作る為に、求電子性実体と反応しうる。
【００４５】
特定の実施態様に従い、該求核剤は、5〜13、特には7〜12、特には8〜10のｐＨを有する媒体において用いられる。好ましくは、以下でより具体的に説明されるとおり、該媒体は水性媒体である。
【００４６】
該求核剤はより特には、以下の官能基から選ばれる求核性官能基を有する化合物から選ばれうる：
−  チオレート(RS-)； 
−  ハライド、特にはヨーダイド (I-)、ブロミド (Br-)、クロリド (Cl-)又はフルオリド (F-)、及び酸化ハライド官能基例えば、ハイポヨーダイト (IO-)；
−  シアネート(OCN-)及びその誘導体、例えばイソシアネート又はイソチオシアネート；
−  サルファイト(SO32-)及び他の酸化硫黄官能基、例えばバイサルファイトすなわちハイドロゲンサルファイト (HSO3-)、チオサルフェート(S2O32-)及びテトラチオネート(S4O62-)；及び
−  フォスファイト (HPO32-) 又はホスフィン及びその誘導体、特にはトリアリールホスフィン、トリアルキルホスフィン、例えばホスフィントリプロピオン酸三酸（phosphinetripropionic  triacid）、又はトリフェニルホスフィン。
【００４７】
該求核剤は、これらの官能基を含む植物抽出物又はバイオテクノロジー抽出物又はそれらの誘導体、例えばコリウス抽出物から選ばれうる。
【００４８】
特に好ましい実施態様に従い、該求核剤は、チオール誘導体から選ばれる。
【００４９】
好ましくは、該求核剤は、負に荷電したチオール官能基（チオレート（RS-）官能基としても知られている）を示す。
【００５０】
該求核剤の荷電した形又は荷電していない形は、それが用いられる媒体のｐＨに依存するであろうことが理解される。
【００５１】
特に、該チオール誘導体は
−  システイン又はそのN-アルキル化、N-アシル化又はC-アルキル化誘導体の１；  ホモシステイン及びそのN-アルキル化、N-アシル化又はC-アルキル化誘導体；及びそれらを含むペプチド、例えば還元型グルタチオン；
−  システアミン又はそのN-アルキル化又はN-アシル化誘導体；
−  チオグリコール酸又はその誘導体の１、チオ乳酸又はその誘導体の１、又はメルカプトプロピオン酸又はその誘導体の一つ
から選ばれうる。
【００５２】
好ましくは、該求核剤は、限られた還元力を示す。
【００５３】
特に好ましい実施態様に従い、該求核剤は、システイン又はそのN-アルキル化、N-アシル化又はC-アルキル化誘導体の１；ホモシステイン及びそのN-アルキル化、N-アシル化又はC-アルキル化誘導体；及びそれらを含むペプチド、例えば還元型グルタチオンから選ばれ、これらの化合物は特には、負に荷電したチオール官能基を示す。
【００５４】
好ましくは、該求核剤は、特には負に荷電したチオール官能基を示す、システイン又はそのN-アルキル化、N-アシル化又はC-アルキル化誘導体の１から選ばれうる。
【００５５】
特には、該求核剤は、特には負に荷電したチオール官能基を示す、L-システイン及びN-アセチル-L-システインから選ばれうる。
【００５６】
好ましくは、該求核剤は、特には負に荷電したチオール官能基を示す、N-アセチル-L-システインである。
【００５７】
他の特定の実施態様に従い、該求核剤は、イソシアネート官能基を有する化合物から選ばれる。
【００５８】
さらに他の特定の実施態様に従い、該求核剤は、ハライド官能基を有する化合物から選ばれる。
【００５９】
１１より高いｐＫａを有する窒素含有又はリン含有剤
【００６０】
上記で特定されたとおり、本発明は、その局面の他に従い、１１より高いｐＫａを有する少なくとも一つの窒素含有又はリン含有剤を用いる。
【００６１】
天然の海産物抽出物又は植物抽出物又はバイオテクノロジー抽出物又はそれらの誘導体が関係しうる。
【００６２】
好ましくは、該窒素含有又はリン含有剤は、１２より高いｐＫａを示す。
【００６３】
特定の実施態様に従い、該１１より高いｐＫａを有する剤は、正に荷電した形で提供されうる。
【００６４】
１１より高いｐＫａを有する該剤の荷電した形又は荷電していない形は、それが用いられる媒体のｐＨに依存するであろうことが理解される。
【００６５】
特に好ましい実施態様に従い、該１１より高いｐＫａを有する剤は5〜13、好ましくは7〜12、特には7〜11、特には8〜10、より特には8〜9.5のｐＨを有する媒体において用いられる。好ましくは、より具体的に以下で記載されるとおり、該媒体は水性媒体である。
【００６６】
特定の実施態様に従い、該１１より高いｐＫａを有する剤は、窒素含有剤から選ばれる。
【００６７】
より特には、それは、グアニジン又はその誘導体の１；イミダゾール又はイミダゾリル基を含む化合物；又はピロール又はピロリル基を含む化合物から選ばれうる。
【００６８】
好ましくは、該窒素含有剤は、好ましくは正に荷電したグアニジン官能基を示す、グアニジン及びその誘導体から選ばれる。
【００６９】
本発明に従う該窒素含有剤はすなわち、下記式の化合物でありうる：
NHR=C(NR’R’’2)+
ここで、R、R’及びR’’は互いに独立に、水素及び1〜6の炭素原子を有するアルキル基から選ばれる。
【００７０】
好ましくは、該１１より高いｐＫａを有する剤は、より特にはグアニジンカーボネート、グアニジンハイドロオキシド、又はグアニジンチオシアネートの形で用いられる、グアニジニウムイオン (R、R’及びR’’が水素原子を表す)である。
【００７１】
特定の実施態様に従い、該求核剤は、チオール誘導体であり、特にはシステイン及びそのN-アルキル化、N-アシル化及びC-アルキル化誘導体から選ばれ、好ましくは負に荷電したチオール誘導体を示し、及び、該１１より高いｐＫａを有する剤は、グアニジン又はその誘導体の１、好ましくは正に荷電したグアニジン官能基を示す、である。
【００７２】
好ましくは、本発明は、N-アセチル-L-システイン及び該グアニジウムイオン、特にはグアニジンカーボネーとの形にある、を用いる。
【００７３】
特定の実施態様に従い、特には上記で定義されたとおりの、該求核剤及び該１１より高いｐＫａを有する剤は、10〜1、特には5〜1、より特には約1の、求核剤／１１より高いｐＫａを有する剤のモル比で用いられる。
【００７４】
すなわち、特定の実施態様に従い、本発明は、チオール誘導体、特には上記で定義されたとおりのもの、及び、グアニジニウムイオン又はその誘導体の１を、10〜1、特には5〜1、より好ましくは約1の、チオレート誘導体／グアニジニウムイオンのモル比で用いる。
【００７５】
方法
【００７６】
上記で言及されたとおり、本発明のさらなる主題は、その局面の他に従い、糖化に関連する皮膚の老化の徴候を処置する為の、特には糖化皮膚を柔らかくする為の、化粧方法であって、
（ｉ）処置されるべき皮膚を、少なくとも一つの求核剤、特にはチオール誘導体、特には負に荷電したチオール官能基を示すもの、と接触させること；及び
（ｉｉ）処置されるべき皮膚を、該求核剤と異なる、１１より高いｐＫａを有する少なくとも一つの窒素含有又はリン含有剤、特にはグアニジニウムイオン又はその誘導体の１と接触させること
からなる段階を少なくとも含む前記方法であり、
段階（ｉ）及び（ｉｉ）が、連続的に（ｉ）そして次に（ｉｉ）の経時的順序で、又は（ｉｉ）そして次に（ｉ）の逆の順序で、又は同時に行われることが可能である。
【００７７】
本発明の方法の第一の代替的な形に従い、段階（ｉ）及び（ｉｉ）は、この順序又は該逆順序で連続的に行われる。
【００７８】
この代替的な実施態様の文脈において、該求核剤及び該１１より高いｐＫａを有する剤は、２つの別々の組成物中に処方される。
【００７９】
本発明の方法の他の代替的な形に従い、段階（ｉ）及び（ｉｉ）は同時に行われ、該求核剤及び該１１より高いｐＫａを有する剤が、一つの及び同じ組成物内に処方される。
【００８０】
好ましくは、該組成物は、該皮膚と接触させられる前に、該求核剤を含む少なくとも一つの組成物と、該１１より高いｐＫａを有する剤を含む少なくとも一つの組成物との現場での混合によって得られる。
【００８１】
すなわち、その局面のさらに他に従い、本発明は、別々の容器内に、特には上記で定義されたとおりの、少なくととも一つの求核剤及び１１より高いｐＫａを有する少なくとも一つの窒素含有又はリン含有剤を含むキットに関する。
【００８２】
該キットは、該皮膚を該活性剤と接触させるための少なくとも一つの手段、特には、下記で記載されるとおりの、該皮膚への施与又は該皮膚の厚み内への注入の為の手段を追加的に含みうる。
【００８３】
すなわち、好ましい実施態様に従い、本発明は、別々の容器内に、特には上記で定義されたとおりの、求核剤を含む少なくとも一つの第一組成物、１１より高いｐＫａを有する窒素含有又はリン含有剤を含む少なくとも一つの第二組成物、及び、該皮膚への組成物の施与の為の少なくとも一つの手段又は該皮膚の厚み中への組成物の注入の為の少なくとも一つの手段を含む化粧キットに関する。
【００８４】
他の特定の実施態様に従い、該キットは、分離した容器内に、１又はそれより多くの補助的活性剤、特には以下で定義されるとおりのもの、を含む追加組成物も含みうる。
【００８５】
第一の代替的実施態様に従い、該活性剤が処置されるべき皮膚と接触させられる操作は、該皮膚への、該求核剤及び／又は該１１より高いｐＫａを有する剤を含む該組成物又は複数の該組成物の施与を含んでよく、実際に当該施与からなりさえしうる。
【００８６】
該組成物又は複数の該組成物は、手のひら又は指を用いて、又は、慣用の施与手段により、例えばスポンジ又はブラシ、パッチ、又はイオンフォトレーシス系（iontophoretic  system）を用いて、施与されうる。
【００８７】
本発明の方法の他の代替的な形に従い、該活性剤が処置されるべき皮膚と接触させられる操作は、該皮膚の厚み内への、該求核剤及び／又は該１１より高いｐＫａを有する剤を含む１又はそれより多い組成物の注入を含んでよく、実際に当該注入からなりさえしうる。
【００８８】
本発明に従う注入は、表面領域に制限されることが理解される。より特には、それは表皮内及び／又は真皮内注入である。
【００８９】
表皮内又は真皮内注入に適した注入手段のうち、例えばシリンジ、マイクロニードルローラー又はパッチ、又はメソセラピー（これが顔に対して行われる場合はメソリフト又はメログローとしても知られている）のために通常用いられる針が言及されうる。
【００９０】
もちろん、本発明の方法は、これらの２つの代替的実施態様を組み合わせ得る。言い換えると、本発明の方法は、該求核剤及び／又は該１１より高いｐＫａを有する剤を含む１又はそれより多くの組成物の該皮膚への施与及び／又は該皮膚の厚み内への注入を含みうる。
【００９１】
特定の実施態様に従い、本発明に従う該求核剤及び／又は該１１より高いｐＫａを有する剤と該皮膚が接触させられる操作は、該皮膚内への該剤又は複数の該剤の侵入を促進する為に通常用いられる１又はそれより多くの手段を用いることを伴いうる。
【００９２】
例えば、該方法は、本発明に従う該求核剤及び／又は該１１より高いｐＫａを有する剤を含む該組成物又は複数の該組成物中及び／又は追加組成物中に、皮膚内へ該侵入を促進する化合物、例えば溶媒、界面活性剤又はハイドロトロープ、例えばベンジルアルコール又はプロピレンカーボネート、を用いることを追加的に含みうる。
【００９３】
他の特定の実施態様に従い、処置されるべき皮膚は、少なくとも部分的に、該活性剤と接触させられる該操作の前、当該操作と同時に、又は当該操作の次に、機械的な作用、例えばマイクロピーリング又は制御されたケミカルピーリング、エネルギー的作用、例えば熱、電流又は電磁波の施与、マイクロ波、レーザー、超音波及び同様のものに付されること、に付されうる。
【００９４】
さらなる特定の実施態様に従い、該活性剤と該処置されるべき皮膚とを接触させることの前、当該接触と同時に、又は当該接触の次に、該皮膚に機械的な張力を形成することも可能である。
【００９５】
組成物
【００９６】
該求核剤及び／又は該１１より高いｐＫａを有する剤を含む該組成物又は複数の該組成物は、生理学的に許容できる媒体を含む。
【００９７】
語「生理学的に許容できる媒体」は、毒性を欠き、且つ、該組成物の施与及び侵入、又は皮膚の厚み内への注入に適合する媒体を意味すると理解される。
【００９８】
特定の実施態様に従い、該組成物又は複数の該組成物は、特にはそれらが皮膚の厚み内への注入について意図される場合に、殺菌されている。語「殺菌されている」は、該化合物及び／又はそれが存在する該組成物が、皮膚内への投与にとって、特には表皮内及び／又は真皮内投与にとって要求される安全性を有することを保証することができる、微生物汚染を欠く環境を説明することが意図される。特には、該化合物を含む該生理学的に許容できる媒体から形成され且つ注入技術に従い投与される必要がある組成物にとって、宿主生物中で悪い副反応を開始することができる微生物由来の不純物又は汚染物を欠くことが、必須である。
【００９９】
該生理学的に許容できる媒体はより特には、水性媒体である。該水性媒体は、水及び／又は１以上の水混和性有機溶媒、例えばC1-8モノアルコール、特にはC1-5モノアルコールから選ばれるもの、から形成されうる。好ましくは、該水性媒体は、水から構成される。
【０１００】
本発明に従う組成物は、その合計重量に対して、0重量％〜98重量％、より特には50重量％〜90重量％の含有割合で水を含みうる。
【０１０１】
マイクロ注入の場合における該生理学的に許容できる媒体は、血清と等張的でありうる。
【０１０２】
該組成物中の求核剤及び／又は１１より高いｐＫａを有する剤の濃度は、0.01〜5 mol/l、特には0.05〜1 mol/lでありうる。
【０１０３】
特には、該組成物中又は複数の該組成物中の求核剤及び／又は１１より高いｐＫａを有する剤の含有割合は、該複数の組成物の混合物が、該求核剤及び該１１より高いｐＫａを有する剤を、10〜1、特には5〜1、より特には約1のモル比で含むようなものである。
【０１０４】
上記で言及されたとおり、該組成物又は複数の該組成物は、より特には、5〜13、好ましくは7〜12、特には7〜11、特には8〜10、より特には8〜9.5のｐＨを示す。
【０１０５】
該組成物のｐＨは、特にはクエン酸及び水酸化ナトリウムから選ばれる、ｐＨ制御剤の添加によって調節されうる。
【０１０６】
下記に記載されるとおり、該ｐＨ制御剤は、該求核剤及び／又は該１１より高いｐＫａを有する剤を含む該組成物又は複数の該組成物中において、及び／又は追加の組成物中において用いられうる。
【０１０７】
補助的活性剤
【０１０８】
特定の実施態様に従い、本発明は、該求核剤及び該１１より高いｐＫａを有する剤に加えて、１又はそれより多くの補助的な化粧的活性剤を用いうる。
【０１０９】
それらはより特には、以下から選ばれる活性剤及びそれらの混合物でありうる。
−  カオトロピック剤、例えば尿素；
−  追加の還元剤、例えばアスコルビン酸；
−  アミン又はポリアミン；
−  剥離剤、例えば尿素； 5-(n-オクタノイル)サリチル酸以外のβ−ヒドロキシ酸 (BHAs)、例えばサリチル酸及びその誘導体；α−ヒドロキシ酸(AHAs)、グリコール酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸又はマンデル酸；  4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-プロパンスルホン酸(HEPES)； エンジュ（Sophora japonica）抽出物； ハチミツ； N-アセチルグルコサミン； ナトリウムメチルグリシンジアセテート、又はそれを含む植物抽出物、例えばヤナギの葉の抽出物；
−  皮膚弛緩剤、例えばグルコン酸マンガン、野生ヤマノイモ、クリスムム（rock  samphire）、グリシン及びアルベリン；
−  抗炎症剤、例えばカンゾウ（licorice）誘導体及びグリチルレチン酸（glycerrhetinicacid）、アロエ・ベラ、アロエ・フェロックス（Aloe  ferox）、酵母（例えばSaccharomyces  cerevisiae）抽出物、バラ及びローズマリーの抽出物、カミツレ（camomile）の抽出物、ヒレハリソウ（common comfrey）の抽出物、アラントイン、D-パンテノール、アズレン、及びカマズレン；
−  組織及び細胞外マトリックスの更新を刺激する剤、例えばツボクサ（Centella  asiatica）抽出物、ヒアルロン酸の画分、アルギネート、及びキトサン；
−  抗酸化剤、特には植物ポリフェノール。
【０１１０】
これらの補助的活性剤は、該求核剤及び／又は該１１より高いｐＫａを有する剤を含む該組成物又は複数の該組成物中において、及び／又は追加の組成物中において用いられうる。
【０１１１】
特定の実施態様に従い、本発明の方法は、
(a) 処置されるべき皮膚を、少なくとも該求核剤及び少なくとも該１１より高いｐＫａを有する剤と、例えば該剤を含む組成物の施与により、接触させること；及び
(b) 処置されるべき皮膚を、１又はそれより多くの補助的活性剤と、特には１又はそれより多くの補助的活性剤を含む追加組成物の施与により、接触させること
からなる段階を含みうる。
【０１１２】
これらの補助的活性剤は、該組成物の合計重量に関して、0.001重量％〜50重量％、好ましくは0.01重量％〜10重量％、より特には0.01重量％〜5重量％の含有割合で、該組成物又は複数の該組成物中に存在しうる。
【０１１３】
もちろん、当業者は、該任意的な追加の活性剤又は複数の活性剤及び／又はそれらの量を、本発明に従う活性剤の組み合わせの有利な特性が、意図される添加によって悪影響を及ぼされない又は実質的に悪影響を及ぼされないように選択することに注意を払うであろう。
【０１１４】
もちろん、本発明の該組成物又は複数の該組成物は、化粧分野において通常の任意の他のアジュバント、例えば親水性又は親油性ゲル化剤、親水性又は親油性活性剤、保存料、溶媒、芳香剤、フィラー、スクリーニング剤、顔料、におい吸収剤、封鎖剤、及び着色剤、を含みうる。これらの種々のアジュバントの量は、考慮下の分野において慣用的に用いられるものであり、例えば該組成物の合計重量の0.01%〜20%でありうる。いずれの場合においても、これらのアジュバント及びそれらの割合は、本発明に従う活性剤の組み合わせについて望まれる特性を害さないように選ばれるであろう。
【０１１５】
本発明に従う該組成物又は複数の該組成物は、化粧分野及び皮膚科学分野において通常用いられる任意の処方形態で提供されうる。
【０１１６】
それらは、多かれ少なかれ流体状であり、及び、液状物、白い又は色付きのクリーム、軟膏、ミルク、ローション、セラム、ペースト又はフォームの外観を有しうる。それは、任意的に、エアロゾルの形で皮膚に施与されうる。それらはまた、固形で、特にはスティックの形態で提供されうる。
【０１１７】
それらは、パッチ、ドレッシング、又はイオントフォレーシス系の形でも提供されうる。
【０１１８】
もちろん、当業者の常識に基づき、適切な処方形態及びその調製方法を選択することは、特には、意図される実施態様の観点から、処置されるべき領域に従い及び該組成物が処置されるべき皮膚に施与されるか又は該皮膚の厚み内に注入されるかどうかに従い、当業者によるものである。
【０１１９】
以下の実施例が、本発明の説明の為に、且つ、限定の意図無く、提示される。
【実施例】
【０１２０】
本発明の組み合わせの有効性の実証
【０１２１】
以下の組成物が調製された（示される百分率は重量に基づく百分率である）。
【０１２２】
【表１】
0006512824.tif 000002
（１）味の素株式会社により販売される
（２）日本理化工業所株式会社により販売される
（３）Ｐａｌｍｅｒ社により販売される
【０１２３】
手順
【０１２４】
該グアニジンが最初に、該水に溶解され、そして次に、該システイン誘導体又は該クエン酸が添加される。
【０１２５】
得られた溶液は透明である。
【０１２６】
得られた処方物の評価
【０１２７】
糖化皮膚モデルに対する試験の為のプロトコル
【０１２８】
用いられた皮膚は、デルマトームされていないブタ（nondermatomed  pig）の「バックベーコン」の一片のものである。該片は、表皮、真皮、皮下組織及びいくつかの残りの筋繊維を含む。該試験は、表皮側に対して行われる。
【０１２９】
該皮膚が、２４時間、水中メチルグリオキサール溶液（１０重量％）中に浸され、そして次にミリポア水によってしっかりリンスされ、その後、上記の溶液の一つ中に２０分間浸される。
【０１３０】
硬さの測定が、Pa においてTAXT2iHRテクスチャーアナライザーによって行われる。１００ｇの力が施与され、この力は、6 mmの断面を有するロッドによって0.1 mm/sの速度でヒトの指をヒトの顔が感じることによって生成されるだろう力に相当する。該ロッドは、0.5 mmの深さに侵入させられる。
【０１３１】
結果
【０１３２】
測定結果が以下の表２に並べられる。
【０１３３】
【表２】
0006512824.tif 000003
【０１３４】
メチルグリオキサールによる処理は、皮膚の硬化を１０倍だけ生じることを可能にする。
【０１３５】
本発明に従わない処方Ａ及びＢは、皮膚を柔らかくすることにおけるわずかな効果を引き起こす一方で、本発明に従う処方Ｃ及びＤは、皮膚を柔らかくすることにおける有意に改善された効果を生じる。アセチルシステイン／グアニジンの組み合わせが、皮膚の元の柔らかさに近い柔らかさを回復することを可能にする。
【０１３６】
参考文献
0006512824.tif 000004