(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006539749.tif 000098
［式中、
Ｙは、Ｃ−Ｒ１’であり；
Ｒ１’は、水素、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ１は、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ３は、１若しくは２個のハロゲン原子で場合により置換されている、フェニル、ピリジニル又はイソチアゾリルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
Ｒ４は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｈｅｔは、Ｃ１−７−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシアルキル、ヘテロ原子がＯであるヘテロシクロアルキル、又はヒドロキシで置換されているＣ１−７−アルキルで場合により置換されており、Ｎ、Ｏ若しくはＳより選択される２又は３個のヘテロ原子を含有している５員ヘテロアリール基であるか、或いは、以下の基：
【化２】
0006539749.tif 000099
より選択される２又は３個のＮ−ヘテロ原子を含有している二環式芳香族複素環である］
で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化３】
0006539749.tif 000100
［式中、
Ｈｅｔは、Ｃ１−７−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシアルキル、ヘテロ原子がＯであるヘテロシクロアルキル、或いはヒドロキシで置換されているＣ１−７−アルキルで場合により置換されており、Ｎ、Ｏ若しくはＳより選択される２又は３個のヘテロ原子を含有している５員ヘテロアリール基であり；
Ａｌｋは、Ｃ１−７−アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体。
【請求項３】
下記：
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−チアゾール−２−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルチアゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−メチルイミダゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−エチル−６−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−エチルピラゾール−４−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソチアゾール−４−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（３−メトキシプロピル）ピラゾール−４−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾール−４−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−（１−メチルピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−エチルピラゾール−３−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−イソプロピルピラゾール−３−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−３−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（３−メトキシプロピル）ピラゾール−３−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルトリアゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルトリアゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−オキサゾール−５−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソチアゾール−３−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソオキサゾール−３−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソオキサゾール−５−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−チアゾール−５−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソチアゾール−５−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ジメチルジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（６Ｓ）−６−（１−シクロプロピルピラゾール−４−イル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−４−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−［１−（オキセタン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−［１−［（３ＲＳ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−イル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−３−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン、又は
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−［１−［（３ＲＳ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−３−イル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
である請求項２記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体。
【請求項４】
式ＩＢ：
【化４】
0006539749.tif 000101
［式中、
Ｈｅｔは、以下の基：
【化５】
0006539749.tif 000102
より選択される２又は３個のＮ−ヘテロ原子を含有している二環式芳香族複素環であり；
Ａｌｋは、Ｃ１−７−アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体。
【請求項５】
下記：
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルインダゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン、又は
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
である請求項４記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体。
【請求項６】
式ＩＣ：
【化６】
0006539749.tif 000103
［式中、
Ｒ３は、フェニル、ピリジニル又はイソチアゾリルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく、ここで、フェニルは、１個又は２個のハロゲン原子で置換されており；
Ｈｅｔは、Ｃ１−７−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシアルキル、ヘテロ原子がＯであるヘテロシクロアルキル、又はヒドロキシで置換されているＣ１−７−アルキルで場合により置換されており、Ｎ、Ｏ若しくはＳより選択される２又は３個のヘテロ原子を含有している５員ヘテロアリール基であり；
Ａｌｋは、Ｃ１−７−アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体。
【請求項７】
下記：
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−イソチアゾール−４−イルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン、又は
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
である請求項６記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体。
【請求項８】
式ＩＤ：
【化７】
0006539749.tif 000104
［式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｙは、ＣＨ又はＣＣｌであり；
Ｈｅｔは、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシアルキル、又はヒドロキシルで置換されているＣ１−７−アルキルで場合により置換されており、Ｎ、Ｏ若しくはＳより選択される２又は３個のヘテロ原子を含有している５員ヘテロアリール基であり；
Ａｌｋは、Ｃ１−７−アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体。
【請求項９】
下記：
（６Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン、又は
（６Ｓ）−３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
である請求項８記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体を製造するためのプロセスであって、
式Ｉ−１：
【化８】
0006539749.tif 000105
で示される化合物を、ＤＭＦ中、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３の存在下、Ｒ２−Ｉでアルキル化して、式Ｉ−２：
【化９】
0006539749.tif 000106
で示される化合物を得ること［これらの式中、Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキルであり、そして、残りの置換基は、請求項１に定義されるとおりである］、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、プロセス。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体を製造するためのプロセスであって、
式５：
【化１０】
0006539749.tif 000107
で示される化合物を、ＴＨＦ又はＤＭＦ中、ＮａＨと反応させて、式Ｉ−１：
【化１１】
0006539749.tif 000108
で示される化合物を得ること［これらの式中、置換基は、請求項１に定義されるとおりである］、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、プロセス。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体を製造するためのプロセスであって、
式９：
【化１２】
0006539749.tif 000109
で示される化合物を、ＤＭＦ又はＴＨＦ中、ビス−（ｔｐｐ）−Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＴＰＰ、ＣＵＩの存在下、式２：
【化１３】
0006539749.tif 000110
で示される化合物と反応させて、式Ｉ−１：
【化１４】
0006539749.tif 000111
で示される化合物を得ること［これらの式中、置換基は、請求項１に定義されるとおりである］、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、プロセス。
【請求項１３】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体。
【請求項１４】
パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、ガン、うつ病又は２型糖尿病を処置するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、ガン、うつ病又は２型糖尿病の処置用の医薬を調製するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体の使用。
【請求項１７】
パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、ガン、うつ病又は２型糖尿病を処置するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006539749.tif 000002
［式中、
Ｙは、Ｃ−Ｒ１’であり；
Ｒ１’は、水素、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ１は、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、１若しくは２個のハロゲン原子で場合により置換されている、フェニル、ピリジニル又はイソチアゾリルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｈｅｔは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、ヘテロ原子がＯであるヘテロシクロアルキル、或いはヒドロキシで置換されている低級アルキルで場合により置換されており、Ｎ、Ｏ若しくはＳより選択される２又は３個のヘテロ原子を含有している、５員ヘテロアリール基であるか、或いは、以下の基：
【化２】
0006539749.tif 000003
より選択される２又は３個のＮ−ヘテロ原子を含有している、二環式芳香族複素環である］
で示される化合物に、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体に関する。
【０００２】
驚くべきことに、一般式Ｉで示される化合物が、代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）のポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であることが見出された。
【背景技術】
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体４は、ヒトにおいて、ＧＲＭ４遺伝子によってコードされるタンパク質である。
【０００４】
ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８と共に、それは、代謝型グルタミン酸受容体ファミリーの第ＩＩＩ群に属し、かつＧαｉ／ｏタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼに抑制的に連結（negatively coupled）している。それは、主にシナプス前終末上で発現され、自己受容体又はヘテロ受容体として機能し、そして、その活性化は、シナプス前終末からの伝達物質の放出の減少につながる。現在、ｍＧｌｕＲ４は、主に、その特有の分布、並びにこの受容体の活性化が多くのＣＮＳ及び非ＣＮＳ経路において重要な調節的役割を果たしているという最新の知見に基づいて、大きな関心を集めている（非特許文献１）。
【０００５】
第ＩＩＩ群のｍＧｌｕＲのリガンド結合ドメインにおける類似性は、この受容体の選択的なオルソステリックアゴニストを同定することの課題を生み出しているが、この領域において幾つかの進展が成し遂げられてきた。しかしながら、オルソステリックアゴニストよりむしろポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）をターゲットとすることは、ｍＧｌｕＲ間で専ら選択的である分子を同定するためのより広範な機会を提供する。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ４ ＰＡＭは、非ドーパミン作動性アプローチを介して、運動（及び非運動）症状を処置するための有望な治療剤として、並びにパーキンソン病における有望な疾患修飾剤として明らかになっている。
【０００７】
パーキンソン病は、黒質（ＳＮ）におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失をもたらす進行性の神経変性疾患である。この疾患におけるドーパミンの枯渇の一つの結果は、動作緩徐、失動症、振戦、歩行障害及び平衡障害を含む一連の運動障害である。これらの運動障害はＰＤの特徴を形成するが、その疾患に関連する多くの他の非運動症状がある。この疾患の過程の早期に、ＰＤ症状は、ドーパミンＤ２受容体アゴニストのレボドパ（levodopa）又はモノアミン酸化酵素Ｂ阻害剤を使用したドーパミン置換或いは増強によって効果的に処置される。しかしながら、疾患が進行するにつれて、これらの薬剤は、運動症状を制御する効果が弱くなる。加えて、それらの使用は、ドーパミンアゴニスト誘発性のジスキネジアを含む有害作用の出現によって制限される。その結果、運動症状の制御の有効性を改善する、ＰＤを処置するための新たなアプローチが依然として必要とされている。
【０００８】
代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）の活性化は、パーキンソン病への有望な治療アプローチとして提唱されてきた。第ＩＩＩ群のｍＧｌｕＲのメンバーであるｍＧｌｕＲ４は、主として、運動を制御する基底核回路の幾つかの重要な位置において発現されるシナプス前グルタミン酸受容体である。第ＩＩＩ群に優先的なアゴニストを用いたｍＧｌｕＲ４の活性化は、おそらくＧＡＢＡ及びグルタマートのそれぞれの放出を減少させることによって、抑制性及び興奮性シナプス後電位を減少させる。
【０００９】
黒質線条体ニューロンの進行中の変性を軽減しながらパーキンソニズムの運動症状を緩和する新規な薬物の探究について、特に関心がもたれている。オルソステリックｍＧｌｕＲ４アゴニストであるＬ−ＡＰ４は、ＰＤの６−ＯＨＤＡ齧歯類モデルにおいて神経保護作用を示し、そして、最初のポジティブアロステリックモジュレーターである（−）−ＰＨＣＣＣは、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）で処理したマウスにおいて黒質線条体の変性を低下させた。これらの研究は、ｍＧｌｕＲ４活性化因子が、ＰＤの対症療法のためだけでなく、潜在的にこの適応症のための疾患修飾剤としても有効なアプローチを構成することを示唆する、説得力のある前臨床的エビデンスを提供する。
【００１０】
選択的なｍＧｌｕＲ４モジュレーターの神経保護作用はまた、非特許文献２、３及び４、並びに５にも記載されていた。
【００１１】
不安障害は、世界で最も広く認められる精神疾患であり、これはパーキンソン病の併存症（co-morbid）である（非特許文献６）。過剰なグルタミン酸作動性の神経伝達は、不安の病態生理学の１つの重要な特徴である。不安及び気分障害、並びに過剰な脳興奮性の抑圧に関与する脳内領域のｍＧｌｕＲ４のシナプス前局在に基づいて、ｍＧｌｕＲ４活性化因子は、新世代の抗不安治療薬の代表となり得る（非特許文献７）。
【００１２】
Addexは、２０１０年に、ＡＤＸ８８１７８が不安症の２種の前臨床齧歯類モデル（マウスのビー玉埋め試験（marble burying test）、並びにマウス及びラットのＥＰＭ）において活性であったことを報告した。また、ＡＤＸ８８１７８は、経口投与後に、ラットＥＰＭ試験において抗不安様プロファイルを示した。
【００１３】
ｍＧｌｕＲ４モジュレーターはまた、抗うつ作用を発揮することも示された（非特許文献８）。
【００１４】
加えて、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターはまた、グルカゴン分泌阻害に関与することも示された（非特許文献９）。それゆえ、ｍＧｌｕＲ４のオルソステリック又はポジティブアロステリックモジュレーターは、その血糖低下作用を通じて、２型糖尿病の処置に対して可能性を有する。
【００１５】
更に、ｍＧｌｕＲ４は、前立腺ガン細胞株（非特許文献１０）又は結腸直腸癌（非特許文献１１）において発現されることが示された。ｍＧｌｕＲ４モジュレーターは、それゆえ、ガンの処置に対しても有望な役割を有し得る。
【００１６】
他に提唱されているｍＧｌｕＲ４ ＰＡＭの効果は、嘔吐、強迫性障害、拒食症及び自閉症の処置のために期待できる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012
【非特許文献２】Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008
【非特許文献３】Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 100(23), 13668-73, 2003
【非特許文献４】J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006
【非特許文献５】Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008
【非特許文献６】Prediger R, et al. Neuropharmacology 2012; 62: 115-24
【非特許文献７】Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004
【非特許文献８】Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004
【非特許文献９】Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004
【非特許文献１０】Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009
【非特許文献１１】Cli. Cancer Research, 11(9)3288-95, 2005
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
式Ｉで示される化合物は、有益な治療上の特性を有することによって区別される。これらは、ＧｌｕＲ４受容体に対するアロステリックモジュレーターが関わる障害の処置又は防止において使用することができる。
【００１９】
ｍＧｌｕＲ４受容体に対するアロステリックモジュレーターである化合物についての最も好ましい適応症は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、拒食症、自閉症、神経保護、ガン、うつ病及び２型糖尿病である。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩に、薬学的に活性な物質としてのこれらの化合物に、それらを製造するためのプロセスに、並びにｍＧｌｕＲ４受容体のアロステリックモジュレーターが関わる障害（例えば、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、ガン、うつ病及び２型糖尿病）の処置又は防止におけるそれらの使用に、そして、式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明の更なる目的は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、拒食症、自閉症、神経保護、ガン、うつ病及び２型糖尿病を処置又は予防するための方法であって、必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む、方法である。
【００２２】
より更に、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体、或いは水素、フッ素、炭素、酸素又は窒素の同位体を含有している類似体を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ｍＧｌｕ４ ＰＡＭのＣａ２＋動員スクリーニングアッセイについての実験概要の説明、並びにＥＣ５０及び％最大Ｅ値の決定
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書中において使用される一般用語の以下の定義は、当該用語が、単独で現れるか又は組み合わせで現れるかのいずれかにかかわらず、適用される。
【００２５】
本明細書中において使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有している飽和の直鎖又は分岐鎖基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなど）を表す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２６】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を表す。
【００２７】
本明細書中において使用される場合、用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子と連結している、先に定義したとおりの低級アルキル基を表す。
【００２８】
本明細書中において使用される場合、用語「低級アルコキシアルキル」は、低級アルキル基と連結している、先に定義したとおりの低級アルコキシ基を表す。
【００２９】
用語「Ｎ、Ｏ若しくはＳより選択される２又は３個のヘテロ原子を含有している、５員ヘテロアリール基」は、以下の基： 
【化３】
0006539749.tif 000004
を包含する。
【００３０】
用語「２又は３個のＮ−ヘテロ原子を含有している、二環式芳香族複素環」は、以下の基：
【化４】
0006539749.tif 000005
を包含する。
【００３１】
用語「ヘテロ原子がＯであるヘテロシクロアルキル」は、１個の炭素原子がＯで置き換えられている、４又は５員のシクロアルキル（例えば、オキセタン−３−イル又はテトラヒドロフラン−３−イル）を表す。
【００３２】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩を包含する。
【００３３】
好ましいのは、Ｒ１及びＲ１’がいずれもフルオロである、式Ｉで示される化合物である。
【００３４】
本発明の１つの実施態様は、式ＩＡ：
【化５】
0006539749.tif 000006
［式中、
Ｈｅｔは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、ヘテロ原子がＯであるヘテロシクロアルキル、或いはヒドロキシで置換されている低級アルキルで場合により置換されており、Ｎ、Ｏ若しくはＳより選択される２又は３個のヘテロ原子を含有している、５員ヘテロアリール基であり；
Ａｌｋは、低級アルキルである］
で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体、例えば、以下：
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−チアゾール−２−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルチアゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−メチルイミダゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−エチル−６−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−エチルピラゾール−４−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソチアゾール−４−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（３−メトキシプロピル）ピラゾール−４−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾール−４−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−（１−メチルピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−エチルピラゾール−３−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−イソプロピルピラゾール−３−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−３−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（３−メトキシプロピル）ピラゾール−３−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルトリアゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルトリアゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−オキサゾール−５−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソチアゾール−３−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソオキサゾール−３−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソオキサゾール−５−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−チアゾール−５−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソチアゾール−５−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ジメチルジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（６Ｓ）−６−（１−シクロプロピルピラゾール−４−イル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−４−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−［１−（オキセタン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−［１−［（３ＲＳ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−イル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−３−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン、又は
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−［１−［（３ＲＳ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−３−イル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
の化合物である。
【００３５】
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＢ：
【化６】
0006539749.tif 000007
［式中、
Ｈｅｔは、以下の基：
【化７】
0006539749.tif 000008
より選択される２又は３個のＮ−ヘテロ原子を含有している、二環式芳香族複素環であり；
Ａｌｋは、低級アルキルである］
で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体、例えば、以下：
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルインダゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン、又は
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
の化合物である。
【００３６】
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＣ：
【化８】
0006539749.tif 000009
［式中、
Ｒ３は、フェニル、ピリジニル又はイソチアゾリルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく、ここで、フェニルは、１個又は２個のハロゲン原子で置換されており；
Ｈｅｔは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル；ヘテロ原子がＯであるヘテロシクロアルキル、或いはヒドロキシで置換されている低級アルキルで場合により置換されており、Ｎ、Ｏ若しくはＳより選択される２又は３個のヘテロ原子を含有している、５員ヘテロアリール基であり；
Ａｌｋは、低級アルキルである］
で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体、例えば、以下：
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−イソチアゾール−４−イルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン、又は
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
の化合物である。
【００３７】
本発明の１つの更なる目的は、式：
【化９】
0006539749.tif 000010
［式中、
Ｙは、Ｃ−Ｒ１’であり；
Ｒ１’は、水素又はＣｌであり；
Ｒ１は、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ３は、１又は２個のハロゲン原子で場合により置換されている、フェニル、ピリジニル又はイソチアゾリルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
Ａｌｋは、低級アルキルである］
で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、及び／若しくは立体異性体、例えば、以下：
（６Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン、又は
（６Ｓ）−３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
の化合物である。
【００３８】
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次的又は収束的合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキーム１〜３に示す。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び表示は、先に本明細書中に示した意味を有する。
【００３９】
式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は類似の方法によって製造され得る。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスは、スキームに表示したものに限定されるものではないが、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程のシーケンスは自由に変更され得る。出発物質は、市販されているか、或いは以下に示す方法と類似する方法によって、説明若しくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。
【００４０】
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法（例えば、以下に記載のプロセスの変法）によって調製され得、当該プロセスは、以下を含む：
【００４１】
ａ）式：
【化１０】
0006539749.tif 000011
で示される化合物を、ＤＭＦ中、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３の存在下、Ｒ２−Ｉでアルキル化して、式：
【化１１】
0006539749.tif 000012
［式中、Ｒ２は、低級アルキルであり、そして残りの置換基は、先に記載されている］で示される化合物にすること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること。
【００４２】
ｂ）式５：
【化１２】
0006539749.tif 000013
で示される化合物を、ＴＨＦ又はＤＭＦ中、ＮａＨと反応させて、式Ｉ−１：
【化１３】
0006539749.tif 000014
［式中、置換基は、先に記載されている］で示される化合物にすること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること。
【００４３】
ｃ）式９：
【化１４】
0006539749.tif 000015
で示される化合物を、ＤＭＦ又はＴＨＦ中、ビス−（ｔｐｐ）−Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＴＰＰ、ＣＵＩの存在下、式：
【化１５】
0006539749.tif 000016
で示される化合物と反応させて、式：
【化１６】
0006539749.tif 000017
［式中、置換基は、先に記載されている］で示される化合物にすること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること。
【００４４】
式Ｉで示される化合物の調製は更に、スキーム１〜３において及び実施例１〜６４において、より詳細に記載されている。
【００４５】
【化１７】
0006539749.tif 000018
【００４６】
一般式Ｉで示される、エチニル−フェニル、エチニル−ピリジル或いはエチニル−イソチアゾリルで置換されたピリミジン−２，４−ジオン化合物は、例えば、適切に置換されたアニリン又はアミノピリジン１と、適切に置換されたアリールアセチレン２とのSonogashiraカップリングにより式３で示される所望のエチニル化合物を得ることよって、得ることができる。式３で示されるエチニル化合物と、式４で示される適切に置換されたアミノエステルとを、ホスゲン又はホスゲン等価体（例えば、トリホスゲン）或いはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下又は非存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ、トルエン又はジオキサン）中、反応させて、式５で示される所望の尿素類似体を形成する。溶媒（ＴＨＦ又はＤＭＦのような）中、強塩基（例えば、ＮａＨ又はＫＯｔＢｕ）を用いた５の閉環は、式Ｉ−１で示される所望のピリミジン−２，４−ジオン化合物を形成する。アルキル化を介したＲ２置換基（Ｒ２＝低級アルキル）の導入は、一般式Ｉ−２で示される所望のエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル又はエチニル−イソチアゾリルで置換されたピリミジン−２，４−ジオン化合物を形成する（スキーム１）。
【００４７】
一般的に、式Ｉで示される化合物を合成するために使用する工程の順序は、あるケースにおいて改変することもできる。
【００４８】
【化１８】
0006539749.tif 000019
【００４９】
一般式Ｉで示されるエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル又はエチニル−イソチアゾリルで置換されたピリミジン−２，４−ジオン化合物はまた、適切に置換された酸７とＤＰＰＡとを反応させて、対応するイソシアナートを形成し、次に、これを、例えば、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、溶媒（例えば、トルエン）中、式４で示される適切に置換されたアミノエステルと反応させて式８で示される所望の尿素類似体を得ることによって、得ることができる。溶媒（ＴＨＦ又はＤＭＦのような）中、強塩基（例えば、ＮａＨ又はＫＯｔＢｕ）を用いた８の閉環により、式９の所望のピリミジン−２，４−ジオン化合物を形成する。化合物９と適切に置換されたアリールアセチレン２とのSonogashiraカップリングにより、式Ｉ−１で示される所望のエチニル化合物を得る。アルキル化を介したＲ２置換基（Ｒ２＝低級アルキル）の導入は、一般式Ｉ−２で示される所望のエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル又はエチニル−イソチアゾリルで置換されたピリミジン−２，４−ジオン化合物を形成する（スキーム２）。
【００５０】
一般的に、式Ｉで示される化合物を合成するために使用する工程の順序は、あるケースにおいて改変することもできる。
【００５１】
【化１９】
0006539749.tif 000020
一般式Ｉで示されるエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル又はエチニル−イソチアゾリルで置換されたピリミジン−２，４−ジオン化合物は、例えば、適切に置換されたアニリン又はアミノピリジン１と適切に置換されたアリールアセチレン２とのSonogashiraカップリングにより式３で示される所望のエチニル化合物を得ることによって、得ることができる。式３で示されるエチニル化合物とクロロギ酸フェニル１０とを反応させることにより、反応性のカルバミン酸フェニル１１を形成する。溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＦ）中、塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いて、中間体１１と適切に置換された式４で示されるアミノエステルとを反応させることにより、式５で示される所望の尿素類似体を形成する。溶媒（ＴＨＦ又はＤＭＦのような）中、強塩基（例えば、ＮａＨ又はＫＯｔＢｕ）を用いた５の閉環により、式Ｉ−１で示される所望のピリミジン−２，４−ジオン化合物を形成する。アルキル化を介したＲ２置換基（Ｒ２＝低級アルキル）の導入は、一般式Ｉ−２で示される所望のエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル又はエチニル−イソチアゾリルで置換されたピリミジン−２，４−ジオン化合物を形成する（スキーム１）。
【００５２】
一般的に、式Ｉで示される化合物を合成するために使用する工程の順序は、あるケースにおいて改変することもできる。
【００５３】
生物学的アッセイ及びデータ：
ＨＥＫ２９３細胞において発現させた組み換えヒトｍＧｌｕ４におけるＣａ２＋動員インビトロアッセイを使用したＥＣ５０値の決定：
ヒトｍＧｌｕ４受容体をコードするｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトさせたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞株を樹立した；ｍＧｌｕ４ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いる試験のために、低い受容体発現レベル及び低い恒常的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニスト活性に対するＰＡＭ活性の差別化を可能にした。細胞を、標準的なプロトコール（Freshney, 2000）に従って、１mM グルタミン、１０％（vol/vol）熱非働化ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg/mLハイグロマイシン及び１５μg/mLブラストサイジンを補充したダルベッコ改変イーグル培地（高グルコースを含有）中で培養した（全ての細胞培養試薬及び抗生物質：Invitrogen, Basel, Switzerlandから）。
【００５４】
実験の約２４時間前に、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングした黒色／透明底の９６ウェルプレート中に、５×１０４個の細胞／ウェルを播種した。細胞に、３７℃で１時間、ローディングバッファー（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ）中の２．５μM Ｆｌｕｏ−４ＡＭをロードし、ローディングバッファーで５回洗浄した。細胞をFunctional Drug Screening System 7000（Hamamatsu, Paris, France）内に移し、試験化合物の１１種の片対数的に段階希釈した液を３７℃で加え、細胞を１０〜３０分間インキュベートした。蛍光をオンラインで記録しながら。このプレインキュベーション工程に続いて、蛍光をオンラインで記録しながら、アゴニストである（２Ｓ）−２−アミノ−４−ホスホノブタン酸（Ｌ−ＡＰ４）をＥＣ２０に対応する濃度で細胞に加えた；細胞の応答性における日間変動を説明するために、Ｌ−ＡＰ４の十分な用量反応曲線を記録することよって、Ｌ−ＡＰ４のＥＣ２０を各実験の直前に決定した。
【００５５】
応答を、Ｌ−ＡＰ４の飽和濃度で得られた最大刺激効果に対して正規化された、基底値（即ち、Ｌ−ＡＰ４の添加なしの蛍光）を引いた蛍光のピーク増加として測定した。グラフを、Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線フィッティングプログラムであるXLfitを使用して、％最大刺激でプロットした。使用したシングルサイト競合分析方程式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））であった［式中、ｙは、％最大刺激効果であり、Ａは、最小のｙであり、Ｂは、最大のｙであり、Ｃは、ＥＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のlog10であり、そして、Ｄは、曲線の傾斜（ヒル係数）である］。これらの曲線から、ＥＣ５０（最大受容体活性化の５０％が達成された薬物濃度）、ヒル係数、並びに最大応答（Ｌ−ＡＰ４の飽和濃度で得た最大刺激効果の％）を計算した（図１を参照）。
【００５６】
ＰＡＭ試験化合物を用いたプレインキュベーションの間（即ち、ＥＣ２０濃度のＬ−ＡＰ４の適用前）に得られた陽性シグナルは、アゴニスト活性を表し、そのようなシグナルの非存在は、アゴニスト活性の欠如を示していた。ＥＣ２０濃度のＬ−ＡＰ４の添加後に観察されたシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性を表した。
【００５７】
【表１】
0006539749.tif 000021
0006539749.tif 000022
0006539749.tif 000023
0006539749.tif 000024
0006539749.tif 000025
0006539749.tif 000026
0006539749.tif 000027
0006539749.tif 000028
0006539749.tif 000029
0006539749.tif 000030
【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用され得る。医薬製剤は、経口投与（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）され得る。しかしながら、投与はまた、直腸内（例えば、坐剤の剤形で）にも、又は非経口的（例えば、注射液の剤形で）にも成し遂げられ得る。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固形の及び液体のポリオールなどである；しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常、担体を必要としない。液剤及びシロップ剤を製造するために好適な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。例えば、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などの補助剤は、式（Ｉ）で示される化合物の水溶性塩の水性注射液に使用され得るが、原則として必要ではない。坐剤のための好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液状の又は液体のポリオールなどである。
【００６０】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含有することができる。
【００６１】
前述のように、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有する医薬も本発明の目的であり、１つ以上の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、所望であれば、１つ以上の他の治療上有用な物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬を調製するためのプロセスも、本発明の目的である。
【００６２】
更に前述のように、上に列挙した疾患の防止及び／又は処置に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）で示される化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００６３】
用量は、広い範囲内で変更することができ、当然ながら、各々の特定のケースにおける個別の要件に適合される。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、記載した全ての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための１日用量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間にある。
【００６４】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を通常の方法により製造する：
【表２】
0006539749.tif 000031
【００６５】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を好適な粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し；好適な成形機で圧縮する。
【００６６】
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表３】
0006539749.tif 000032
【００６７】
製造手順
１．成分１、２及び３を好適なミキサー中で３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。
【００６８】
式Ｉで示される化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサー中で、次に微粉砕機中で混合する。混合物をミキサーに戻し；そこにタルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械によって、適切なカプセル（例えば、硬ゼラチンカプセル）に充填する。
【００６９】
以下の組成の注射液を製造する：
【００７０】
【表４】
0006539749.tif 000033
【００７１】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物中に溶解する。酢酸でｐＨを５．０まで調整する。水の残量を加えることにより、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【実施例】
【００７２】
実験の部
実施例１
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−チアゾール−２−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化２０】
0006539749.tif 000034
【００７３】
工程１：２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８２６mg、１．１８mmol、０．０２当量）をＴＨＦ（１００mL）中に溶解した。２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン（１５ｇ、５８．８mmol）及びフェニルアセチレン（７．２ｇ、７．８mL、７０．６mmol、１．２当量）を室温で加えた。トリエチルアミン（２９．８ｇ、４１mL、０．２９mol、５当量）、トリフェニルホスフィン（６１７mg、２．３５mmol、０．０４当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（１１２mg、０．５８mmol、０．０１当量）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、及び酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜４０：６０の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（１２．６ｇ、収率９３％）を黄色の固体として得た（MS: m/e = 230.1 (M+H+)）。
【００７４】
工程２：（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１−チアゾール−２−イルエチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
２−アセチルチアゾール（１．５ｇ、１１．８mmol）をＴＨＦ（２０mL）中に溶解した。（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（CAS 196929-78-9）（１．８６ｇ、１５．３mmol、１．３当量）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（５．３８ｇ、４．９８mL、２３．６mmol、２．０当量）を加え、混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルを加えた。形成した懸濁液をceliteに通して濾過し、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜６０：４０の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１−チアゾール−２−イルエチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（１．７３ｇ、収率６４％）を黄色の油状物として得た（MS: m/e = 231.1 (M+H+)）。
【００７５】
工程３：（３Ｓ）−３−［［（Ｒ）−tert−ブチルスルフィニル］アミノ］−３−チアゾール−２−イル−ブタン酸メチル
酢酸メチル（１．６４ｇ、１．７６mL、２２．１４mmol、３当量）を乾燥ＴＨＦ（３５mL）中に溶解し、溶液を−７０℃まで冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中 ２．０M）（１１mL、２２．１４mmol、３当量）を−７５℃〜−６５℃で滴下して加え、混合物を−７０℃で４５分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５mL）中に溶解したクロロチタントリイソプロポキシド（５．７７ｇ、２２．１４mmol、３当量）を、−７５℃〜−６５℃で滴下して加え、混合物を−７０℃で４５分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１０mL）中に溶解した（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１−チアゾール−２−イルエチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（実施例１、工程２）（１．７ｇ、７．３８mmol）を、−７５℃〜−６５℃で滴下して加え、混合物を−７０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した。形成した懸濁液に酢酸エチルを加え、混合物を１０分間撹拌した。形成した懸濁液をceliteに通して濾過し、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ２０：８０〜１００：０の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の（３Ｓ）−３−［［（Ｒ）−tert−ブチルスルフィニル］アミノ］−３−チアゾール−２−イル−ブタン酸メチル（１．７２ｇ、収率７７％）を黄色の油状物として得た（MS: m/e = 305.2 (M+H+)）。
【００７６】
工程４：（３Ｓ）−３−アミノ−３−チアゾール−２−イル−ブタン酸メチル
（３Ｓ）−３−［［（Ｒ）−tert−ブチルスルフィニル］アミノ］−３−チアゾール−２−イル−ブタン酸メチル（実施例１、工程３）（１．７ｇ、５．５８mmol）を、ＭｅＯＨ（２０mL）中に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中 ４N）（２２mL、８９．３mmol、１５当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で、及びジクロロメタン（３回）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタン ０：１００〜１０：９０の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の（３Ｓ）−３−アミノ−３−チアゾール−２−イル−ブタン酸メチル（１．０２ｇ、収率９３％）を黄色の油状物として得た（MS: m/e = 201.1 (M+H+)）。
【００７７】
工程５：（３Ｓ）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−３−チアゾール−２−イル−ブタン酸メチル
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）（１７０mg、０．７５mmol、１．５当量）をＤＭＦ（２．０mL）中に溶解し、ＣＤＩ（１２１mg、０．７５mmol、１．５当量）を室温で加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物に、（３Ｓ）−３−アミノ−３−チアゾール−２−イル−ブタン酸メチル（実施例１、工程４）（１００mg、０．５０mmol、１．０当量）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、isolute（登録商標）を用いてエバポレートした。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜１００：０の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の（３Ｓ）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−３−チアゾール−２−イル−ブタン酸メチル（１５５mg、収率６８％）を明黄色の固体として得た（MS: m/e = 456.2 (M+H+)）。
【００７８】
工程６：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−６−チアゾール−２−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（３Ｓ）−３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−３−チアゾール−２−イル−ブタン酸メチル（実施例１、工程５）（１５５mg、０．３４mmol）をＴＨＦ（２mL）中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中 ６０％）（２０mg、０．５１mmol、１．５当量）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、及び酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。所望の（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−６−チアゾール−２−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（１２２mg、収率８５％）を白色の固体として得た（MS: m/e = 424.1 (M+H+)）。
【００７９】
工程７：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−チアゾール−２−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−６−チアゾール−２−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１、工程７）（１２２mg、０．２９mmol）をＤＭＦ（２mL）中に溶解し、炭酸セシウム（１４１mg、０．４３mmol、１．５当量）及びヨードメタン（４９mg、２２μL、０．３５mmol、１．２当量）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、isolute（登録商標）を用いてエバポレートした。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜１００：０の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−チアゾール−２−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（９５mg、収率７６％）を無色の油状物として得た（MS: m/e = 438.2 (M+H+)）。
【００８０】
実施例２
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化２１】
0006539749.tif 000035
【００８１】
工程１：（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノンから出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、褐色の油状物として得た（MS: m/e = 198.2 (M+H+)）。
【００８２】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ブタン酸メチル（実施例２、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 435.3 (M+H+)）。
【００８３】
実施例３
（６ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルチアゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化２２】
0006539749.tif 000036
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３ＲＳ）−３−アミノ−３−（２−メチルチアゾール−４−イル）ブタン酸二塩酸塩から出発して、実施例１（工程５及び３）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、実施例１（工程５）におけるＤＭＦの代わりにトルエンを用いることによって、白色の固体として得た（MS: m/e = 452.2 (M+H+)）。
【００８４】
実施例４
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化２３】
0006539749.tif 000037
【００８５】
工程１：（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−［１−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド
標題化合物を、１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノン及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（CAS 196929-78-9）から、実施例１（工程２）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の固体として得た（MS: m/e = 229.1 (M+H+)）。
【００８６】
工程２：（３Ｓ）−３−［［（Ｒ）−tert−ブチルスルフィニル］アミノ］−３−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸エチル
活性化亜鉛（０．９ｇ、１３．８mmol、３当量）をＴＨＦ（１５mL）中に懸濁し、塩化銅（Ｉ）（４７０mg、４．６mmol、１当量）を加えた。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、２−ブロモ酢酸エチル（１．３mL、１．９６ｇ、１１．５mmol、２．５当量）を滴下して加えた。６０℃、３０分間の後、混合物を０〜５℃まで冷まし、（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−［１−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド（実施例４、工程１）（１．０５ｇ、４．６mmol）のＴＨＦ（５mL）中混合物を０〜５℃で滴下して加えた。混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及び酢酸エチルを加え、形成した懸濁液をCelite（登録商標）に通して濾過した。濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜１００：０の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の（３Ｓ）−３−［［（Ｒ）−tert−ブチルスルフィニル］アミノ］−３−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸エチル（５１０mg、純度６０％、収率２１％）を黄色の油状物として得た（MS: m/e = 317.2 (M+H+)）。
【００８７】
工程３：（３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸エチル
標題化合物を、（３Ｓ）−３−［［（Ｒ）−tert−ブチルスルフィニル］アミノ］−３−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸エチル（実施例４、工程２）から、実施例１（工程４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の液体として得た（MS: m/e = 213.1 (M+H+)）。
【００８８】
工程４：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン酸エチル（実施例４、工程３）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、ＤＭＦ中のＣＤＩの代わりにトルエン中のトリホスゲンを用いることによって、白色の固体として得た（MS: m/e = 436.3 (M+H+)）。
【００８９】
実施例５
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化２４】
0006539749.tif 000038
【００９０】
工程１：（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンから出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、褐色の油状物として得た（MS: m/e = 119.1 (M+H+)）。
【００９１】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）ブタン酸メチル（実施例５、工程１）から出発して、実施例１（工程５及び６）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の固体として得た（MS: m/e = 421.2 (M+H+)）。
【００９２】
実施例６
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化２５】
0006539749.tif 000039
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例５）及びヨードメタンから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 435.3 (M+H+)）。
【００９３】
実施例７
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化２６】
0006539749.tif 000040
【００９４】
工程１：（３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メチルピラゾール−３−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノンから出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、橙色の油状物として得た（MS: m/e = 199.1 (M+H+)）。
【００９５】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メチルピラゾール−３−イル）ブタン酸メチル（実施例７、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 435.3 (M+H+)）。
【００９６】
実施例８
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルインダゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化２７】
0006539749.tif 000041
【００９７】
工程１：（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルインダゾール−３−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン（CAS 69271-42-7）から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明褐色の油状物として得た（MS: m/e = 248.2 (M+H+)）。
【００９８】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルインダゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルインダゾール−３−イル）ブタン酸メチル（実施例８、工程１）から出発して、実施例１（工程５及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 485.2 (M+H+)）。
【００９９】
実施例９
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化２８】
0006539749.tif 000042
【０１００】
工程１：（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（CAS 1515505-67-5）から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、橙色の油状物として得た（MS: m/e = 249.2 (M+H+)）。
【０１０１】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタン酸メチル（実施例９、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 485.3 (M+H+)）。
【０１０２】
実施例１０
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化２９】
0006539749.tif 000043
工程１：１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン
１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン塩酸塩（１ｇ、６．８２mmol）をＴＨＦ（２０mL）中に溶解し、０〜５℃まで冷ました。水素化ナトリウム（鉱油中 ６０％分散液）（６５５mg、１５．０mmol、２．２当量）を注意深く少しずつ加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を再び０〜５℃まで冷まし、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．４５mL、１．３６ｇ、８．２mmol、１．２当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、及び酢酸エチル（２回）で注意深く抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。所望の１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン（１．３８ｇ、収率８４％）を無色の油状物として得た（MS: m/e = 241.3 (M+H+)）。
【０１０３】
工程２：（３Ｓ）−３−アミノ−３−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン（実施例１０、工程１）から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、ＨＣｌを用いた開裂工程の撹拌を１時間の代わりに僅か１０分間とすることにより、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 314.2 (M+H+)）。
【０１０４】
工程３：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］ブタン酸メチル（実施例１０、工程２）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た（MS: m/e = 551.1 (M+H+)）。
【０１０５】
工程４：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１０、工程３）から出発して、実施例１（工程４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、反応物を室温の代わりに６０℃で２時間撹拌することによって、無色の油状物として得た（MS: m/e = 421.2 (M+H+)）。
【０１０６】
実施例１１
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−メチルイミダゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化３０】
0006539749.tif 000044
【０１０７】
工程１：（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−メチルイミダゾール−４−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタノンから出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、橙色の油状物として得た（MS: m/e = 198.2 (M+H+)）。
【０１０８】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（３−メチルイミダゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−メチルイミダゾール−４−イル）ブタン酸メチル（実施例１１、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 435.3 (M+H+)）。
【０１０９】
実施例１２
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−エチル−６−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化３１】
0006539749.tif 000045
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例５）及びヨードエタンから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 449.3 (M+H+)）。
【０１１０】
実施例１３
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−エチルピラゾール−４−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化３２】
0006539749.tif 000046
【０１１１】
工程１：（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−エチルピラゾール−４−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（１−エチルピラゾール−４−イル）エタノンから出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 213.1 (M+H+)）。
【０１１２】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−エチルピラゾール−４−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−エチルピラゾール−４−イル）ブタン酸メチル（実施例１３、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 449.3 (M+H+)）。
【０１１３】
実施例１４
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化３３】
0006539749.tif 000047
【０１１４】
工程１：（３Ｓ）−３−アミノ−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）エタノン（CAS 59942-95-9）から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 217.2 (M-NH2+H+)）。
【０１１５】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ブタン酸メチル（実施例１４、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の固体として得た（MS: m/e = 471.3 (M+H+)）。
【０１１６】
実施例１５
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソチアゾール−４−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化３４】
0006539749.tif 000048
【０１１７】
工程１：（３Ｓ）−３−アミノ−３−イソチアゾール−４−イル−ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（イソチアゾール−４−イル）エタノン（CAS 88511-36-8）から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 201.1 (M+H+)）。
【０１１８】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソチアゾール−４−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−イソチアゾール−４−イル−ブタン酸メチル（実施例１５、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の泡状物として得た（MS: m/e = 438.2 (M+H+)）。
【０１１９】
実施例１６
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化３５】
0006539749.tif 000049
【０１２０】
工程１：１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン
標題化合物を、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンから出発して、実施例１０（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の液体として得た（MS: m/e = 241.2 (M+H+)）。
【０１２１】
工程２：（３Ｓ）−３−アミノ−３−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（実施例１６、工程１）から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、ＨＣｌを用いた開裂工程の撹拌を１時間の代わりに僅か１０分間とすることによって、白色の固体として得た（MS: m/e = 315.2 (M+H+)）。
【０１２２】
工程３：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］ブタン酸メチル（実施例１６、工程２）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 551.3 (M+H+)）。
【０１２３】
工程４：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１６、工程３）から出発して、実施例１（工程４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た（MS: m/e = 421.2 (M+H+)）。
【０１２４】
実施例１７
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化３６】
0006539749.tif 000050
【０１２５】
工程１：（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（CAS 1638593-63-1）から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 249.2 (M+H+)）。
【０１２６】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタン酸メチル（実施例１７、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 486.3 (M+H+)）。
【０１２７】
実施例１８
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化３７】
0006539749.tif 000051
【０１２８】
工程１：（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）ペンタン酸メチル
標題化合物を、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オン（CAS 1007518-49-1）から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 213.1 (M+H+)）。
【０１２９】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）ペンタン酸メチル（実施例１８、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 449.2 (M+H+)）。
【０１３０】
実施例１９
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化３８】
0006539749.tif 000052
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１６）及び２−ヨードプロパンから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 463.3 (M+H+)）。
【０１３１】
実施例２０
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化３９】
0006539749.tif 000053
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１６）及び１−ヨード−２−メトキシエタンから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た（MS: m/e = 479.2 (M+H+)）。
【０１３２】
実施例２１
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（３−メトキシプロピル）ピラゾール−４−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化４０】
0006539749.tif 000054
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１６）及び１−ブロモ−３−メトキシプロパンから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た（MS: m/e = 493.2 (M+H+)）。
【０１３３】
実施例２２
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾール−４−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化４１】
0006539749.tif 000055
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１６）及び３−ヨードプロパン−１−オールから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 479.2 (M+H+)）。
【０１３４】
実施例２３
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化４２】
0006539749.tif 000056
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１６）及び２−ヨードエタノールから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 465.1 (M+H+)）。
【０１３５】
実施例２４
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化４３】
0006539749.tif 000057
【０１３６】
工程１：（６Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）ブタン酸メチル（実施例５、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の固体として得た（MS: m/e = 461.1 (M+H+)）。
【０１３７】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、（６Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例２４、工程１）及び３−エチニルピリジンから出発して、実施例１（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の固体として得た（MS: m/e = 436.2 (M+H+)）。
【０１３８】
実施例２５
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−イソチアゾール−４−イルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化４４】
0006539749.tif 000058
【０１３９】
工程１：４−（（トリメチルシリル）エチニル）イソチアゾール
標題化合物を、４−ブロモイソチアゾール及びエチニルトリメチルシランから出発して、実施例１（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 182.1 (M+H+)）。
【０１４０】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−イソチアゾール−４−イルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、（６Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例２４、工程１）及び４−（（トリメチルシリル）エチニル）イソチアゾール（実施例２５、工程１）（ＴＢＡＦの１．５当量の添加により、インサイチュで対応するアセチレンに切断される）から出発して、実施例１（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 442.1 (M+H+)）。
【０１４１】
実施例２６
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化４５】
0006539749.tif 000059
【０１４２】
工程１：（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルピラゾール−３−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（１−メチルピラゾール−３−イル）エタノンから出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 198.1 (M+H+)）。
【０１４３】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルピラゾール−３−イル）ブタン酸メチル（実施例２６、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 435.1 (M+H+)）。
【０１４４】
実施例２７
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−（１−メチルピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化４６】
0006539749.tif 000060
【０１４５】
工程１：（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルピラゾール−３−イル）ペンタン酸メチル
標題化合物を、１−（１−メチルピラゾール−３−イル）プロパノンから出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 212.1 (M+H+)）。
【０１４６】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−（１−メチルピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−（１−メチルピラゾール−３−イル）ペンタン酸メチル（実施例２７、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の固体として得た（MS: m/e = 449.2 (M+H+)）。
【０１４７】
実施例２８
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−エチルピラゾール−３−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化４７】
0006539749.tif 000061
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１０）及びヨードエタンから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の半固形物として得た（MS: m/e = 449.2 (M+H+)）。
【０１４８】
実施例２９
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−イソプロピルピラゾール−３−イル）−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化４８】
0006539749.tif 000062
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１０）及び２−ヨードプロパンから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 463.2 (M+H+)）。
【０１４９】
実施例３０
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−３−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化４９】
0006539749.tif 000063
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１０）及び１−ヨード−２−メトキシエタンから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の半固形物として得た（MS: m/e = 479.2 (M+H+)）。
【０１５０】
実施例３１
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（３−メトキシプロピル）ピラゾール−３−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化５０】
0006539749.tif 000064
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１０）及び１−ブロモ−３−メトキシプロパンから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 493.2 (M+H+)）。
【０１５１】
実施例３２
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化５１】
0006539749.tif 000065
【０１５２】
工程１：１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノン
（２−（アジドメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２ｇ、１１．５mmol）をＤＭＦ（４０mL）中に溶解した。ブタ−３−イン−２−オン（１．９６ｇ、２８．９mmol、２．５当量）、トリエチルアミン（８．０４mL、５．８４ｇ、５７．７mmol、５当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（５．５ｇ、２８．９mmol、２．５当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜５０：５０の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノン（１．３ｇ、収率４７％）を白色の固体として得た（MS: m/e = 242.2 (M+H+)）。
【０１５３】
工程２：（Ｓ）−３−アミノ−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノン（実施例３２、工程１）から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、ＨＣｌを用いた開裂工程の撹拌を１時間の代わりに僅か１０分間とすることによって、明黄色の固体として得た（MS: m/e = 315.2 (M+H+)）。
【０１５４】
工程３：（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（Ｓ）−３−アミノ−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン酸メチル（実施例３２、工程２）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た（MS: m/e = 552.2 (M+H+)）。
【０１５５】
工程４：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例３２、工程３）から出発して、実施例１（工程４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 422.2 (M+H+)）。
【０１５６】
実施例３３
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルトリアゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化５２】
0006539749.tif 000066
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例３２、工程４）及びヨードメタンから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 436.2 (M+H+)）。
【０１５７】
実施例３４
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルトリアゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化５３】
0006539749.tif 000067
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例３２、工程４）及びヨードメタンから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 436.2 (M+H+)）。
【０１５８】
実施例３５
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−オキサゾール−５−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化５４】
0006539749.tif 000068
【０１５９】
工程１：（Ｓ）−３−アミノ−３−（オキサゾール−５−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（オキサゾール−５−イル）エタノン（CAS 1263378-07-9)から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 185.1 (M+H+)）。
【０１６０】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−オキサゾール−５−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（Ｓ）−３−アミノ−３−（オキサゾール−５−イル）ブタン酸メチル（実施例３５、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 422.1 (M+H+)）。
【０１６１】
実施例３６
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化５５】
0006539749.tif 000069
【０１６２】
工程１：（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］ブタン酸メチル（実施例１６、工程２）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明褐色の固体として得た（MS: m/e = 577.1 (M+H+)）。
【０１６３】
工程２：（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例３６、工程１）から出発して、実施例１（工程４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 447.0 (M+H+)）。
【０１６４】
工程３：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例３６、工程２）及び３−エチニルピリジンから出発して、実施例１（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 422.2 (M+H+)）。
【０１６５】
実施例３７
（６Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化５６】
0006539749.tif 000070
【０１６６】
工程１：（Ｓ）−３−（３−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）ウレイド）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタン酸メチル
副生成物として単離された標題化合物を、２−クロロ−４−ヨードアニリン及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］ブタン酸メチル（実施例１６、工程２）から出発して、実施例１（工程５）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、ＤＭＦ中のＣＤＩの代わりにトリエン中のトリホスゲンを用いることによって、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 463.1/465.1 (M+H+)）。
【０１６７】
工程２：（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）−６−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（３−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）ウレイド）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタン酸メチル（実施例３７、工程１）から出発して、実施例１（工程６）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た（MS: m/e = 431.0/432.9 (M+H+)）。
【０１６８】
工程３：（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）−６−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例３７、工程２）及びヨードメタンから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た（MS: m/e = 459.1/461.1 (M+H+)）。
【０１６９】
工程４：（６Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例３７、工程３）及びフェニルアセチレンから出発して、実施例１（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の泡状物として得た（MS: m/e = 433.1/435.2 (M+H+)）。
【０１７０】
実施例３８
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソチアゾール−３−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化５７】
0006539749.tif 000071
【０１７１】
工程１：（Ｓ）−３−アミノ−３−（イソチアゾール−３−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（イソチアゾール−３−イル）エタノン（CAS 88511-35-7）から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 201.1 (M+H+)）。
【０１７２】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソチアゾール−３−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（Ｓ）−３−アミノ−３−（イソチアゾール−３−イル）ブタン酸メチル（実施例３８、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 438.2 (M+H+)）。
【０１７３】
実施例３９
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化５８】
0006539749.tif 000072
【０１７４】
工程１：（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（２−メチルチアゾール−５−イル）エタノン（CAS 43040-02-4）から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 216.0 (M+H+)）。
【０１７５】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ブタン酸メチル（実施例３９、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 452.1 (M+H+)）。
【０１７６】
実施例４０
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソオキサゾール−３−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化５９】
0006539749.tif 000073
【０１７７】
工程１：（Ｓ）−３−アミノ−３−（イソオキサゾール−３−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（イソオキサゾール−３−イル）エタノン（CAS 88511-37-9）から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の液体として得た（MS: m/e = 185.1 (M+H+)）。
【０１７８】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソオキサゾール−３−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（Ｓ）−３−アミノ−３−（イソオキサゾール−３−イル）ブタン酸メチル（実施例４０、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 422.1 (M+H+)）。
【０１７９】
実施例４１
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソオキサゾール−５−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化６０】
0006539749.tif 000074
【０１８０】
工程１：（Ｓ）−３−アミノ−３−（イソオキサゾール−３−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（イソオキサゾール−５−イル）エタノン（CAS 88511-38-0）から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、褐色の油状物として得た（MS: m/e = 185.1 (M+H+)）。
【０１８１】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソオキサゾール−５−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（Ｓ）−３−アミノ−３−（イソオキサゾール−５−イル）ブタン酸メチル（実施例４１、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 422.2 (M+H+)）。
【０１８２】
実施例４２
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−チアゾール−５−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化６１】
0006539749.tif 000075
【０１８３】
工程１：（Ｓ）−３−アミノ−３−（チアゾール−５−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（チアゾール−５−イル）エタノン（CAS 91516-28-8）から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 201.0 (M+H+)）。
【０１８４】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−チアゾール−５−イル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（Ｓ）−３−アミノ−３−（チアゾール−５−イル）ブタン酸メチル（実施例４２、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た（MS: m/e = 438.1 (M+H+)）。
【０１８５】
実施例４３
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソチアゾール−５−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化６２】
0006539749.tif 000076
【０１８６】
工程１：（Ｓ）−３−アミノ−３−（イソチアゾール−５−イル）ブタン酸メチル
標題化合物を、１−（イソチアゾール−５−イル）エタノン（CAS 3684-00-2）から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 201.1 (M+H+)）。
【０１８７】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−イソチアゾール−５−イル−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（Ｓ）−３−アミノ−３−（イソチアゾール−５−イル）ブタン酸メチル（実施例４３、工程１）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 438.1 (M+H+)）。
【０１８８】
実施例４４
（６Ｓ）−３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化６３】
0006539749.tif 000077
【０１８９】
工程１：（Ｓ）−３−（３−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェニル）ウレイド）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタン酸メチル
４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（１９４mg、０．７６６mmol、１．２当量）をトルエン（４．０mL）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１９４mg、０．２６７mL、１．９１mmol、３当量）及びＤＰＰＡ（２１１mg、０．１６５mL、０．７６６mmol、１．２当量）を室温で加えた。混合物を１００℃で３０分間撹拌した。混合物に、（３Ｓ）−３−アミノ−３−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］ブタン酸メチル（実施例１６、工程２）（２００mg、０．６３８mmol）を室温で加え、１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに直接ロードした。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン １０：９０〜１００：０の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。この反応において副生成物として形成した所望の（Ｓ）−３−（３−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェニル）ウレイド）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタン酸メチル（８５mg、収率３１％）を無色の油状物として得た（MS: m/e = 433.0/435.1 (M+H+)）。
【０１９０】
工程２：（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（３−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェニル）ウレイド）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタン酸メチル（実施例４４、工程１）から出発して、実施例１（工程６）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 401.0/402.9 (M+H+)）。
【０１９１】
工程３：（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例４４、工程２）及びヨードメタンから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た（MS: m/e = 429.0/431.1 (M+H+)）。
【０１９２】
工程４：（６Ｓ）−３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例４４、工程３）及びフェニルアセチレンから出発して、実施例１（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 451.2/453.1 (M+H+)）。
【０１９３】
実施例４５
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化６４】
0006539749.tif 000078
【０１９４】
工程１：１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
標題化合物を、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル及び（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランから出発して、実施例１０（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 271.2 (M+H+)）。
【０１９５】
工程２：１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（実施例４５、工程１）（３６．３ｇ、１０７mmol）をＴＨＦ（３００mL）及びＭｅＯＨ（１００mL）中に溶解した。４N ＮａＯＨ（８０．５mL、３２２mmol、３当量）を室温で加え、混合物を４時間撹拌した。有機溶媒をエバポレートして、水性混合物を、２N ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。所望の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２９．５ｇ、定量的な収率）を明黄色の固体として得た（MS: m/e = 243.1 (M+H+)）。
【０１９６】
工程３：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例４５、工程２）（２２．５ｇ、９２．８mmol）を、ＴＨＦ（２００mL）中に懸濁し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．６ｇ、１３９mmol、１．５当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８．６mL、３６ｇ、２７９mmol、３当量）を室温で加えた。プロピルホスホン酸無水物の溶液（酢酸エチル中 ５０％）（６６．３mL、１１１mmol、１．２当量）を、氷冷下、室温で滴下して加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、及び酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、次の工程で直接使用した。所望のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２０ｇ、収率７６％）を橙色の油状物として得た（MS: m/e = 386.2 (M+H+)）。
【０１９７】
工程４：１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例４５、工程３）（１ｇ、３．５mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）中に溶解し、エチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中 ３M）（１．７５mL、５．２６mmol、１．５当量）を０〜５℃で滴下して加えた。混合物を０〜５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で、及び酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、次の工程で直接使用した。所望の１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オン（８７０mg、収率９８％）を黄色の油状物として得た（MS: m/e = 255.2 (M+H+)）。
【０１９８】
工程５：（Ｓ）−３−アミノ−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ペンタン酸メチル
標題化合物を、１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オン（実施例４５、工程４）から出発して、実施例１（工程２、３及び４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、ＨＣｌを用いた開裂工程の撹拌を１時間の代わりに僅か１５分間とすることによって、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 328.2 (M+H+)）。
【０１９９】
工程６：（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−６−エチル−１−メチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（Ｓ）−３−アミノ−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ペンタン酸メチル（実施例４５、工程５）から出発して、実施例１（工程５、６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 565.1 (M+H+)）。
【０２００】
工程７：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−６−エチル−１−メチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例４５、工程６）から出発して、実施例１（工程４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の泡状物として得た（MS: m/e = 435.2 (M+H+)）。
【０２０１】
実施例４６
（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ジメチルジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化６５】
0006539749.tif 000079
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１０）及び２−ヨードエタノールから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 465.2 (M+H+)）。
【０２０２】
実施例４７
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化６６】
0006539749.tif 000080
標題化合物を、（６Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例２４、工程１）及び１−エチニル−３−フルオロベンゼンから出発して、実施例１（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 453.2 (M+H+)）。
【０２０３】
実施例４８
（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化６７】
0006539749.tif 000081
標題化合物を、（６Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例２４、工程１）及び２−エチニル−１，４−ジフルオロベンゼンから出発して、実施例１（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の泡状物として得た（MS: m/e = 471.2 (M+H+)）。
【０２０４】
実施例４９
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化６８】
0006539749.tif 000082
標題化合物を、（６Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例２４、工程１）及び２−エチニル−１，４−ジフルオロベンゼンから出発して、実施例１（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 453.2 (M+H+)）。
【０２０５】
実施例５０
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化６９】
0006539749.tif 000083
標題化合物を、（６Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例２４、工程１）及び１−エチニル−２−フルオロベンゼンから出発して、実施例１（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 453.2 (M+H+)）。
【０２０６】
実施例５１
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化７０】
0006539749.tif 000084
【０２０７】
工程１：（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）カルバミン酸フェニル
２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン（１０ｇ、３９．２mmol）をＴＨＦ（１００mL）中に溶解した。Hunig塩基（７．５３mL、５．５８ｇ、４３．１mmol、１．１当量）及びクロロギ酸フェニル（５．４mL、６．７５ｇ、４３．１mmol、１．１当量）を室温で加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、及び酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をヘプタン中で撹拌し、濾別し、５０℃、＜１０mbarで２時間乾燥した。所望の（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）カルバミン酸フェニル（１０．３ｇ、収率７０％）を明褐色の固体として得た（MS: m/e = 376.0 (M+H+)）。
【０２０８】
工程２：（Ｓ）−３−（３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）ウレイド）−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ペンタン酸メチル
（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）カルバミン酸フェニル（実施例５１、工程１）（１．８２ｇ、４．８６mmol、１．５当量）をＴＨＦ（２０mL）中に溶解した。炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７３mmol、３当量）及び（Ｓ）−３−アミノ−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ペンタン酸メチル（実施例４５、工程５）（１．１８ｇ、３．２４mmol）を室温で加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、及び酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜１００：０の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の（Ｓ）−３−（３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）ウレイド）−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ペンタン酸メチル（３００mg、収率１５％）を明褐色の油状物として得た（MS: m/e = 609.1 (M+H+)）。
【０２０９】
工程３：（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−６−エチル−１−メチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）ウレイド）−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ペンタン酸メチル（実施例５１、工程２）から出発して、実施例１（工程６及び７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た（MS: m/e = 591.2 (M+H+)）。
【０２１０】
工程４：（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−６−エチル−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−６−エチル−１−メチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例５１、工程３）から出発して、実施例１（工程４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色の油状物として得た（MS: m/e = 461.0 (M+H+)）。
【０２１１】
工程５：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−６−エチル−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−６−エチル−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例５１、工程４）及び３−エチニルピリジンから出発して、実施例１（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の泡状物として得た（MS: m/e = 436.2 (M+H+)）。
【０２１２】
実施例５２
（６Ｓ）−６−（１−シクロプロピルピラゾール−４−イル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化７１】
0006539749.tif 000085
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１６）（８５mg、０．２mmol）を、１，２−ジクロロエタン（２mL）中に溶解した。シクロプロピルボロン酸（３５mg、０．４mmol、２当量）、炭酸ナトリウム（５４mg、０．５mmol、２．５当量）、２，２’−ビピリジン（３８mg、０．２４mmol、１．２当量）及び酢酸銅（ＩＩ）（４４mg、０．２４mmol、１．２当量）を室温で加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、及びＤＣＭ（２回）で抽出した。有機層を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜１００：０の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。所望の（６Ｓ）−６−（１−シクロプロピルピラゾール−４−イル）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（３１mg、収率３３％）を白色の固体として得た（MS: m/e = 461.3 (M+H+)）。
【０２１３】
実施例５３
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化７２】
0006539749.tif 000086
標題化合物を、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例３６、工程２）及び１−エチニル−２−フルオロベンゼンから出発して、実施例１（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 439.2 (M+H+)）。
【０２１４】
実施例５４
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化７３】
0006539749.tif 000087
標題化合物を、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例３６、工程２）及び１−エチニル−４−フルオロベンゼンから出発して、実施例１（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 439.2 (M+H+)）。
【０２１５】
実施例５５
（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化７４】
0006539749.tif 000088
【０２１６】
工程１：（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例３６、工程１）及び１−エチニル−２，３−ジフルオロベンゼンから出発して、実施例１（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の固体として得た（MS: m/e = 587.3 (M+H+)）。
【０２１７】
工程２：（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例５５、工程１）から出発して、実施例１（工程４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 457.2 (M+H+)）。
【０２１８】
実施例５６
（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化７５】
0006539749.tif 000089
【０２１９】
工程１：（Ｓ）−３−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例３６、工程１）及び１−エチニル−２，４−ジフルオロベンゼンから出発して、実施例１（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 587.3 (M+H+)）。
【０２２０】
工程２：（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例５６、工程１）から出発して、実施例１（工程４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 457.3 (M+H+)）。
【０２２１】
実施例５７
（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化７６】
0006539749.tif 000090
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例５５、工程２）及びヨードメタンから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 471.3 (M+H+)）。
【０２２２】
実施例５８
（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化７７】
0006539749.tif 000091
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例５６、工程２）及びヨードメタンから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 471.3 (M+H+)）。
【０２２３】
実施例５９
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化７８】
0006539749.tif 000092
【０２２４】
工程１：（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例３６、工程１）及び１−エチニル−３−フルオロベンゼンから出発して、実施例１（工程１）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 569.3 (M+H+)）。
【０２２５】
工程２：（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチニル］フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
標題化合物を、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（（３−フルオロフェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ジメチル−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例５９、工程１）から出発して、実施例１（工程４）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の泡状物として得た（MS: m/e = 439.2 (M+H+)）。
【０２２６】
実施例６０
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−４−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化７９】
0006539749.tif 000093
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１６）及び１−ヨード−２−メチルプロパン−２−オールから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、白色の固体として得た（MS: m/e = 493.3 (M+H+)）。
【０２２７】
実施例６１
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−［１−（オキセタン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化８０】
0006539749.tif 000094
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１６）及び３−（ブロモメチル）オキセタンから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色の油状物として得た（MS: m/e = 491.3 (M+H+)）。
【０２２８】
実施例６２
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−［１−［（３ＲＳ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−イル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化８１】
0006539749.tif 000095
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１６）及び（ＲＳ）−３−ブロモテトラヒドロフランから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、明黄色の油状物として得た（MS: m/e = 491.4 (M+H+)）。
【０２２９】
実施例６３
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピラゾール−３−イル］−１，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化８２】
0006539749.tif 000096
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１０）及び１−ヨード−２−メチルプロパン−２−オールから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、黄色のガム状物として得た（MS: m/e = 493.4 (M+H+)）。
【０２３０】
実施例６４
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−［１−［（３ＲＳ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−３−イル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化８３】
0006539749.tif 000097
標題化合物を、（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，６−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン（実施例１０）及び（ＲＳ）−３−ヨードテトラヒドロフランから出発して、実施例１（工程７）に記載されたものと同様の化学反応を用いて、無色のガム状物として得た（MS: m/e = 491.4 (M+H+)）。
【図１】
0006539749.tif 000112