(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールと硫酸とを反応させ得られた反応液から、トルエンを用いてミルタザピンを抽出した後、トルエン抽出液から粗製ミルタザピンを得、次いで該粗製ミルタザピンを粗製ミルタザピンのアルコール溶液にして活性炭処理することを含むミルタザピンの製造方法において、トルエン抽出液を濃縮し、濃縮残渣として粗製ミルタザピンを得ること、該粗製ミルタザピンを２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノール１ｇに対して１ｍＬ以上２０ｍＬ以下のアルコールに溶解して粗製ミルタザピンのアルコール溶液とすること、及び活性炭処理時に該アルコール溶液１００ｇ中のトルエンの含有量が１５ｇ以下であること、を特徴とするミルタザピンの製造方法。
【請求項２】
アルコールがメタノールである請求項１記載のミルタザピンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品原薬として有用なミルタザピンの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で示される１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンザゼピン）は、一般名でミルタザピンと呼ばれる医薬品原薬化合物であり、うつ病、うつ状態の患者に処方される極めて有用な抗うつ剤として利用されている。
【０００３】
【化１】
0006622634.tif 000002
【０００４】
ミルタザピンの製造方法として、特許文献１において、下記式（２）で示される２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンメタノール（以下、「ピリジンメタノール化合物」ともいう。）と硫酸とを反応させる方法が開示されている。
【０００５】
【化２】
0006622634.tif 000003
【０００６】
当該方法は、簡便であり、且つ、ピリジンメタノール化合物のミルタザピンへの変換効率が高い点から広く用いられている。具体的には、ピリジンメタノール化合物と硫酸とを混合し、加熱下で反応させた後、水及び塩基を加えて中和し後処理を行う。次いで、生成物であるミルタザピンをトルエンにより抽出し、得られたミルタザピンのトルエン溶媒から、他の有機溶媒、例えばヘプタンを加えてミルタザピンを結晶化させ、粗製ミルタザピンを製造している。
【０００７】
このようにして製造された粗製ミルタザピンは、精製による高純度化が必須である。なぜなら、ピリジンメタノール化合物と硫酸との反応時に複数の不純物が副生し、粗製ミルタザピン中に残存するためである。その精製方法の一つとして、活性炭で処理する方法が挙げられる。当該方法によれば、反応時に副生する複数の不純物を低減でき、また、ミルタザピンの色調も改善することができる。特許文献１においては、粗製ミルタザピンをメタノールに溶解させ、当該溶液を活性炭により処理しており、当該処理を行った後、さらに再結晶による精製を行うことで、最終的なミルタザピンを製造している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第３６９９６８０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らの検討によると、粗製ミルタザピンの取得方法として、特許文献１のように、反応及び後処理後のトルエン溶液から粗製ミルタザピンを結晶化させる方法は、当該結晶化操作においてミルタザピンの収量を約１０％損失する、また、不純物の低減効果がほとんど得られておらず、その後の活性炭による処理及び再結晶により不純物が低減されていることが分かった。よって、より好ましい方法として、上記のトルエン溶液から、トルエンを留去し、濃縮残渣として粗製ミルタザピンを取得する方法が挙げられる。この方法によれば、粗製ミルタザピンの製造収率を向上させることができ、その結果、ミルタザピンの製造収率を向上させることができる。
【００１０】
しかし、濃縮残渣として得られた粗製ミルタザピンを用いて、従来の方法と同様にして活性炭処理及び再結晶を行い、製造されたミルタザピンは、従来と比較して、特定の不純物の残存量が多いことが判明した。また、この残存量の差異は、活性炭処理における特定不純物の低減効果が、従来の方法と比較して著しく低いことに起因することが判明した。
【００１１】
当該特定の不純物とは、実施例に記載の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析において、保持時間が４．４分付近を示す不純物である。当該不純物は、粗製ミルタザピン（濃縮残渣）に約２％含まれるが、活性炭処理後も約０．３％が残存し、続く再結晶による精製においても、当該不純物は十分に低減することができずに、最終的なミルタザピン中に約０．１％が残存した。一方、特許文献１に記載の従来の方法においては、粗製ミルタザピン（結晶）に含まれる特定不純物の量は同等の約２％であるが、活性炭処理後に約０．１％以下に低減され、最終的なミルタザピン中には約０．０５％以下に低減される。
【００１２】
従って、医薬品原薬として許容される高い品質を保って、且つ、高い収率でミルタザピンを製造する方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、濃縮残渣である粗製ミルタザピンの活性炭処理において、処理溶液中のトルエンの量を低減することにより、特定不純物の低減効率を顕著に向上できることを見出した。
【００１４】
即ち、本発明は、ピリジンメタノール化合物と硫酸とを反応させ、トルエンを用いて抽出後、濃縮することにより得られた製造された粗製ミルタザピンを、アルコール中で活性炭処理する方法において、粗製ミルタザピンのアルコール溶液１００ｇに対して、トルエンの量が１５ｇ以下であることを特徴とする、ミルタザピンの製造方法である。
【００１５】
ミルタザピンのトルエン溶液を濃縮する際、濃縮残渣である粗製ミルタザピン中にトルエンが残存しやすく、通常、当該粗製ミルタザピンをピリジンメタノール化合物１ｇに対して５ｍＬのアルコールに溶解した粗製ミルタザピンのアルコール溶液中には、当該溶液１００ｇに対して約２５ｇのトルエンが残存する。このトルエンの残存量を１５ｇ以下とすることにより、濃縮残渣である粗製ミルタザピンの活性炭処理における、上記の特定不純物の低減効果が著しく向上する。上述のように、トルエンの残存量が約２５ｇの場合、活性炭処理後の特定不純物量は、約０．３％であったのに対して、１５ｇ以下の場合、０．１％以下に低減される。
【００１６】
以上のようなトルエンの残存量の差異により、特定不純物に対する低減効率が大幅に向上できることは、驚くべきことである。その理由は明らかではないが、トルエン量の差異による処理溶液の極性の差異が、特定不純物の活性炭への吸着量に影響し、その結果、特定不純物の低減効率が向上すると推測される。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、従来の方法と比較して、ミルタザピンの製造収率を向上することができる。さらに、濃縮残渣である粗製ミルタザピンの活性炭処理における、特定不純物の低減効率が高く、その結果、ミルタザピンを医薬品原薬として好適に使用できる高い品質を保って製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、ピリジンメタノール化合物と硫酸とを反応させて得られた反応液から、トルエンを用いて抽出した後、濃縮することにより得られた粗製ミルタザピンを、アルコール中で活性炭処理する方法において、粗製ミルタザピンのアルコール溶液１００ｇに対して、トルエンの残存量が１５ｇ以下であることを特徴とする、ミルタザピンの製造方法である。また、上記アルコールがメタノールである場合に、活性炭処理における特定不純物の低減効果は、より顕著に向上する。
【００１９】
（ピリジンメタノール化合物）
本発明に使用するピリジンメタノール化合物は、特に制限されることなく、公知の方法により製造することができる。また、市販されているものを使用しても良い。製造する場合、その方法の一例として、特公昭５９−０４２６７８号公報等に記載されている方法が挙げられる。当該方法とは、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルボン酸（以下、「ピリジンカルボン酸化合物」ともいう。）を有機溶媒中、金属水素化物と反応させて還元する方法である。具体的には、ピリジンカルボン酸化合物とテトラヒドロフランとの溶液を得、次いで、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウムとテトラヒドロフランとの懸濁液に、当該溶液を徐々に加える。還流温度まで加温し、ＨＰＬＣ等によりピリジンカルボン酸化合物の消失が確認されるまで反応させる。反応終了後、水を加え、析出した固体を濾別し、ピリジンメタノール化合物を含む溶液を得る。当該溶液を濃縮する、或いは、濃縮残渣をエーテル等の溶媒による再結晶で精製することでピリジンメタノール化合物を単離することができる。単離後、乾燥させることにより、高純度なピリジンメタノール化合物を製造できる。
【００２０】
（硫酸）
本発明において使用する硫酸は、特に制限されることなく、工業用或いは試薬等として市販されているものを使用することができる。ただし、その濃度は８５．０％以上であることが好ましい。８５．０％以上の硫酸を使用することで、反応が完結させることができる。上記範囲の中でも、８７．０％以上９８．０％以下が好ましく、９０．０％以上９６．５％以下がさらに好ましく、９２．０％以上９５．０％以下が最も好ましい。なぜなら、硫酸の濃度がより高い場合、反応速度が向上し、反応に要する時間を短縮できる。一方で、硫酸の濃度がより低い場合、反応時の不純物量をより抑制できるためである。ただし、特定不純物の副生量は、硫酸の濃度によって変わらない。
【００２１】
硫酸の使用量は、ピリジンメタノール化合物１．０モルに対して、５．０モル以上３０．０モル以下である。当該使用量とは、硫酸濃度より算出される硫酸の純分である。上記範囲の中でも、後処理の操作性が簡便である、或いは、反応を短時間で完結できる点から、７．５モル以上２０．０モル以下が好ましく、７．５モル以上１５．０モル以下がより好ましい。
【００２２】
（反応操作）
本発明において、ピリジンメタノール化合物と硫酸とを混合した後、得られた混合物を所定の温度範囲で反応させる。当該混合操作は、ガラス製容器、ステンレス製容器、テフロン（登録商標）製容器、グラスライニング容器等の容器にて実施し、さらに、メカニカルスターラー、マグネティックスターラー等を用いて撹拌下で実施することが、操作性や均一性の点から好ましい。混合する順序は、特に制限されないが、硫酸にピリジンメタノール化合物を加えることが好ましく、さらに、逐次的に加えることがより好ましい。混合時の発熱をより抑制でき、操作性が向上できるためであり、また、ピリジンメタノール化合物が硫酸中により分散され易くなり、反応時間が短縮されるためである。
【００２３】
このようにして得られた混合物は、その温度が２５℃以上８０℃以下で反応させることが好ましい。２５℃以上とすることで反応が十分に進行し、高いミルタザピンの製造収率（ピリジンメタノール化合物を基準とした収率）を得ることができる。一方、８０℃以下とすることで不純物の副生量を抑制することができる。上記範囲の中でも、反応性や不純物の副生量の観点から、３０℃以上７５℃以下が好ましく、３５℃以上７０℃以下がより好ましい。
【００２４】
反応時間は、原料であるピリジンメタノール化合物の消失を、ＨＰＬＣ等で確認して適宜決定すれば良い。硫酸の使用量や濃度等によるが、通常、１時間以上４０時間以下で、ピリジンメタノール化合物が消失する。
【００２５】
当該反応において、複数の不純物が副生するが、中でも特定不純物は最も多く副生し、その副生量は、温度や時間等の反応条件に関わらず、通常、１．８％〜３．５％である。
【００２６】
（後処理操作）
本発明において、上記のようにして得られた反応終了後の混合物から、後処理を行い、粗製ミルタザピンのトルエン溶液を取得する。具体的には、反応終了後、反応混合物を冷却する。次いで、反応混合物と水とを混合して希釈した後、塩基を加え中和する。さらに、トルエンを加えて、中和により析出したミルタザピンをトルエン中に溶解させ抽出する。得られたトルエン層と水層とを分離することにより、粗製ミルタザピンのトルエン溶液を取得できる。
【００２７】
水は、水道水、イオン交換水、純粋等、特に制限無く、使用することができる。その使用量は、ピリジンメタノール化合物１ｇに対して、１ｍＬ以上２０ｍＬ以下であることが好ましい。また、反応混合物と水との混合操作は、発熱を伴うため、冷却下で実施することが好ましい。混合順序は、特に制限されないが、反応混合物を水に逐次加えることが、より発熱を抑制できるために好ましい。
【００２８】
塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属類の水酸化物やカリウムターシャリーブトキシド、ナトリウムメトキシド等を使用することができる。固体或いは水溶液等、その形態は問われないが、操作性の点から水溶液が好ましい。また、その使用量は、使用する硫酸１．０モルに対して、１．５モル以上５．０モル以下である。当該範囲を使用することで、十分に中和することができ、結果、ミルタザピンを有機溶媒に十分に抽出することができる。当該塩基による中和操作も、水との混合操作と同様に、発熱を伴うために、冷却下で実施することが好ましい。また、上記の使用量の内、一部を加えた後に、例えば活性炭処理やトルエンの添加等の他の操作を実施しても良く、当該操作後に残りの量を加えても良い。
【００２９】
トルエンは、工業用或いは試薬等、特に制限されること無く、使用することができる。その使用量は、ピリジンメタノール化合物１ｇに対して、２ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。当該範囲であれば、トルエン中にミルタザピンを十分に抽出することができる。中でも、分液時の操作性が好ましい点や後工程である濃縮操作が簡便である点等から、２．５ｍＬ以上１８ｍＬ以下が好ましく、４ｍＬ以上１５ｍＬ以下がより好ましい。
【００３０】
トルエンを加えて、ミルタザピンを抽出する温度は、０℃以上８０℃であることが好ましい。当該範囲であれば、反応により生成したミルタザピンの全量をトルエン中に抽出することができる。これらの中でも、反応により生じるタール成分を溶解し、分液時の操作性が向上できる点、及び、ミルタザピンの抽出速度が速い点等から、１０℃以上７５以下が好ましく、２０℃以上６５℃以下がより好ましい。また、抽出する時間は、抽出温度にもよるが、通常、１分以上２時間以下で十分である。
【００３１】
このようにして得られたトルエン層と水層とを分層することにより、トルエン層として、粗製ミルタザピンのトルエン溶液を得ることができる。その操作方法は、公知の方法によれば良い。また、当該操作時の温度は、トルエンへの抽出温度と同じく、０℃以上８０℃以下であることが好ましい。当該溶液中に含まれる特定不純物の量は、反応後と同様に１．８％〜３．５％である。
【００３２】
（濃縮操作）
本発明においては、トルエンを留去することにより粗製ミルタザピンのトルエン溶液を濃縮し、濃縮残渣として粗製ミルタザピンを取得する。
【００３３】
濃縮する温度は、２０℃以上１２０℃以下であることが好ましい。中でも、濃縮効率やミルタザピンの安定性を考慮すると、３０℃以上１００℃以下がより好ましく、４０℃以上８０℃以下がさらに好ましい。また、常圧下、減圧下、或いは、窒素やアルゴン等の気体を通気下で実施することができるが、濃縮効率や酸化物等の副生を抑制できる点から、減圧下がより好ましい。濃縮の終点は、トルエンの留出が無くなるのを確認して、適宜決定すれば良い。
【００３４】
当該濃縮操作の終了後、濃縮残渣として粗製ミルタザピンが得られるが、ミルタザピンが固化し難く、粘性の油状物として得られる。そのために、トルエンが粗製ミルタザピン中に残存し易い傾向を有する。
【００３５】
（アルコール溶液の調製）
本発明においては、粗製ミルタザピンをピリジンメタノール化合物１ｇに対して、１ｍＬ以上２０ｍＬ以下のアルコールに溶解し、次いで活性炭処理するための粗製ミルタザピンのアルコール溶液を調製する。使用するアルコールは、炭素数が１以上１０以下であり、ヒドロキシル基を１以上有する液体である。具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール及びその異性体、ブタノール及びその異性体、ペンタノール及びその異性体、ヘキサノール及びその異性体、フェノール、エチレングリコール等である。これらの中でも、メタノール、エタノール、プロパノール及びその異性体、ブタノール及びその異性体が、ミルタザピンの溶解性が高く、使用量を少なくできる点から好ましい。さらに、メタノールが最も好ましく、その理由は、活性炭処理における特定不純物の低減効率が高く、また、本発明の効果である、当該低減効率の向上が、より顕著に発現されるためである。
【００３６】
アルコールの使用量は、ピリジンメタノール化合物１ｇに対して、１ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。１ｍＬ未満の場合、アルコールの種類によっては、粗製ミルタザピンの全量が溶解せず、また、操作性が好ましくない。一方、２０ｍＬを超える場合、活性炭処理による脱色効果が低下し、且つ、その後の単離操作において、収率が低下する、或いは、濃縮操作の実施や水等の貧溶媒の使用量が著しく多量に必要となる。上記範囲の中でも、操作性を考慮すると、２ｍＬ以上１８ｍＬ以下が好ましく、３ｍＬ以上１５ｍＬ以下がより好ましい。
【００３７】
アルコールに粗製ミルタザピンを溶解させる温度は、−２０℃以上７０℃以下である。中でも、活性炭処理の効果が高く、溶解に要する時間を短縮できる点から、−１０℃以上６０℃以下が好ましく、０℃以上６０℃以下がより好ましい。
【００３８】
本発明において、上記のようにして得られた粗製ミルタザピンのアルコール溶液に含まれるトルエンの量は、当該アルコール溶液１００ｇに対して１５ｇ以下であることが必須である。これらの範囲とすることで、活性炭処理における、特定不純物の低減効率を高めることができる。
【００３９】
まず、アルコール溶液に含まれるトルエンの量を、実施例に記載のガスクロマトグラフィーを用いた方法等により測定する。トルエンの量が、当該範囲内であれば、活性炭処理操作へ進めば良い。しかし、通常、上記のように、濃縮残渣である粗製ミルタザピン中にトルエンが残存し易いために、アルコールをピリジンメタノール化合物１ｇに対して、５ｍＬ使用した場合、アルコール溶液１００ｇに対して、約２５ｇのトルエンが残存する。よって、当該トルエン量を低減し、所定の範囲内となるように調整する必要がある。
【００４０】
トルエンの低減操作は、アルコール溶液を濃縮して、再度粗製ミルタザピンがピリジンメタノール化合物１ｇに対して１ｍＬ以上２０ｍＬ以下のアルコールに溶解した粗製ミルタザピンのアルコール溶液とする方法が挙げられる。温度等の濃縮条件は、上記濃縮操作と同様である。濃縮量は、アルコール全量でも良く、一部であっても良い。また、濃縮前にアルコールを追加してから濃縮しても良い。アルコールを追加せずに濃縮した場合、濃縮後必要に応じてアルコールを添加して、粗製ミルタザピンがピリジンメタノール化合物１ｇに対して１ｍＬ以上２０ｍＬ以下のアルコールに溶解した粗製ミルタザピンのアルコール溶液とすれば良い。また、アルコールを追加した場合、濃縮することにより、粗製ミルタザピンがピリジンメタノール化合物１ｇに対して１ｍＬ以上２０ｍＬ以下のアルコールに溶解した粗製ミルタザピンのアルコール溶液としても良いし、更に濃縮した後、アルコールを添加して、粗製ミルタザピンがピリジンメタノール化合物１ｇに対して１ｍＬ以上２０ｍＬ以下のアルコールに溶解した粗製ミルタザピンのアルコール溶液としても良い。
【００４１】
いずれにせよ、粗製ミルタザピンのアルコール溶液１００ｇに対して、トルエン量を１５ｇ以下とする。これらの中でも、特定不純物の低減効率がより高い点から、１０ｇ以下が好ましく、７．５ｇ以下がより好ましく、５ｇ以下が最も好ましい。
【００４２】
（活性炭処理）
本発明においては、粗製ミルタザピンのアルコール溶液と活性炭とを混合して、活性炭処理を実施する。本発明において使用する活性炭とは、木質材や石炭材等を原料とし、活性化処理を施した、多孔質で、炭素を主成分とする物質である。原料はオガ屑、ヤシ殻、木炭、石炭等、特に制限されず、また、活性化処理方法も、水蒸気等の気体による処理や塩化亜鉛等の薬品による処理等、特に制限されない。その使用量は、ピリジンメタノール化合物１００ｇに対して、２．５ｇ以上３０ｇ以下であることが好ましい。特定不純物に関わらず、不純物の低減効率が高く、また、脱色効果も高いためである。これらの効果がより高く、ミルタザピンの損失がより少ない点から、５ｇ以上２５ｇ以下がより好ましく、７．５ｇ以上２０ｇ以下がさらに好ましい。
【００４３】
活性炭処理の温度は、アルコール溶液の調製温度と同様であり、当該温度と同じであっても良く、当該範囲内であれば異なっても良い。また、処理時間は、通常、３０分間以上で十分である。処理後、活性炭を濾過操作等により除去する必要がある。その操作は、公知の方法、例えば、デカンテーション、減圧濾過、加圧濾過、遠心分離等から、適宜選択すれば良い。当該操作においては、ラジオライト等の濾過助剤を使用することで、活性炭の分離効率をより高めることができる。
【００４４】
（ミルタザピンの単離）
本発明においては、活性炭処理後の溶液から、ミルタザピンを単離する。その方法として、精製効果を有すること等から、再結晶操作が好ましい。当該再結晶操作は、特に制限されることなく、公知の方法により実施すれば良い。例えば、活性炭処理後のアルコール溶液に、水等のミルタザピンの溶解性が低い溶媒を加えることにより、結晶化させる。或いは、アルコールを留去して濃縮した後、アセトン等の他の溶媒を加えて再結晶操作を実施する。結晶化後、公知の方法により、固液分離及び、乾燥させることにより、ミルタザピンを単離することができる。
【００４５】
かくして、本発明の方法により、高い製造収率によりミルタザピンを製造することができる。また、活性炭処理時の特定不純物の低減効率が高く、その結果、製造されたミルタザピンの品質が高く、医薬品原薬として好適に使用することができる。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。なお、実施例及び比較例における各種測定および評価方法は以下の通りである。
【００４７】
（ミルタザピンの純度及び特定不純物の含有量の評価）
ＨＰＬＣによるミルタザピンの純度及びダイマー不純物の含有量は、下記の装置、条件により測定した。当該条件によるＨＰＬＣ分析において、ミルタザピンの保持時間は１４．０分付近、特定不純物は４．４分付近、ピリジンメタノール化合物は５．５分付近である。なお、ミルタザピンの純度とは、得られたクロマトグラムにおけるミルタザピンのピーク面積値の、全てのピークの面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、特定不純物の含有量は、各不純物のピーク面積値の、全てのピークの面積値の合計に対する百分率で示した値である。
【００４８】
装置：高速液体クロマトグラフ装置（ウォーターズ２６９５）
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ２４８９）
検出波長：２４０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリカゲルが充填されたもの。
移動相及び送液方法：以下に示す移動相Ａ及びＢを用い、試料注入後の経過時間に従い、両者の混合比を下記表２に示す様に制御し、送液した。
移動相Ａ：リン酸水素二ナトリウム１２水和物７．２ｇを水１０００ｍＬに溶解し、リン酸を加えてｐＨ７．４とした。
移動相Ｂ：アセトニトリル
流量：毎分１．０ｍＬ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
【００４９】
【表１】
0006622634.tif 000004
【００５０】
（粗製ミルタザピンのアルコール溶液中のトルエン量の評価）
ＧＣによる粗製ミルタザピンのアルコール溶液中のトルエン量は、下記の装置、条件により測定した。
【００５１】
以下の実施例、比較例において、粗製ミルタザピンのアルコール溶液中のトルエン量は、当該測定により得られたトルエンのピーク面積値から、検量線法によりアルコール溶液の質量に対するトルエンの質量の割合を算出した。また、当該測定における検出限界は２５ｐｐｍ未満であった。
【００５２】
装置：ガスクロマトグラフ装置（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．製）
検出器：水素炎イオン化検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．製）
カラム：内径０．３２ｍｍ、長さ３０ｍのフューズドシリカ管の内面にガスクロマトグラフィー用ポリエチレングリコールを厚さ１．８μｍで被覆したキャピラリーカラム。
カラム温度：４０℃付近の一定温度で注入し、４０℃付近で４分間維持した後、毎分１０℃で２２０℃まで昇温し８分間維持した。
注入口温度：２００℃
検出器温度：２２０℃
キャリヤーガス：ヘリウム
カラム圧力：５０ｋＰａ
【００５３】
製造例１（ピリジンメタノール化合物の製造）
撹拌翼、温度計を取り付けた２Ｌの四口フラスコに、１ｍｏｌ／Ｌ水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液１６１８ｍＬ（１６１８ｍｍｏｌ）を加え、ピリジンカルボン酸化合物１２０ｇ（４０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１８００ｍＬに溶解させた溶液を内温２５℃付近に保持しながら３０分かけて滴下して加えた後、２５℃で３時間撹拌した。反応液を水冷しながら水７０ｍＬを加えて撹拌した後、有機層と水層を分液し、得られた有機層を１５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液７０ｍＬ、次いで、水２００ｍＬで順次洗浄、分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、ピリジンメタノール化合物の粗体を得た。
【００５４】
ピリジンメタノール化合物の粗体に対し、酢酸イソプロピル８４０ｍＬを加え、６０℃に加熱し、該粗体を溶解させた後、ヘプタン８４０ｍＬを内温５０℃以上で滴下した。該溶液を５℃まで冷却をおこない、ピリジンメタノール化合物のスラリー液を５℃付近で２時間熟成した後、減圧濾過により、該スラリー溶液を濾過した。ろ別した結晶を酢酸イソプロピル６０ｍＬとヘプタン６０ｍＬの混合液により洗浄した後、得られた白色結晶を４０℃で５時間減圧乾燥し、白色結晶としてピリジンメタノール化合物１０２ｇ（３６３ｍｏｌ、製造収率：８９．９％）を得た（純度：９９．５３％）。
【００５５】
実施例１（ミルタザピンの製造）
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの四口フラスコに、窒素雰囲気下、濃度が９６．３％の濃硫酸１７．９７ｇ（１７６．４ｍｍｏｌ）を入れ、１５℃付近に冷却した。次いで、製造例１で得られたピリジンメタノール化合物５．０ｇ（１７．６４ｍｍｏｌ）を、３５℃以下で２０分間かけて少しずつ加えた。得られた混合物を５５℃に加温し、５時間反応させた（ミルタザピン純度：９２．４５％、特定不純物：２．３４％）。
【００５６】
反応終了後、５℃付近まで冷却し、反応混合物を水３５ｍＬに３５℃以下で少しずつ加えた。次いで、２３ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液６１．４ｇ（３５２．９ｍｍｏｌ）を３５℃以下で少しずつ加えた。さらに、トルエン５０ｍＬを加え、６０℃付近で１５分間撹拌した後、水層を分液し、有機層としてミルタザピンのトルエン溶液を得た。この溶液を５０℃で減圧下、濃縮し、黄色油状物として粗製ミルタザピン１２．４４ｇ（トルエン７．４０ｇを含む）を得た（ミルタザピン純度：９３．７８％、特定不純物：２．３１％）。ピリジンメタノール化合物を基準とした、粗製ミルタザピンの製造収率は９７．１％であった。
【００５７】
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの四口フラスコに、得られた粗製ミルタザピン１２．４４ｇ、メタノール２５ｍＬ（１９．７８ｇ）を入れ、２５℃で１５分間撹拌し溶液を得た。当該溶液中のトルエン量は、溶液１００ｇに対して、２４．５ｇであった。この溶液を５０℃で減圧下、濃縮し、メタノール１３ｍＬ（１０．２８ｇ）を留去した後、メタノール１３ｍＬ（１０．２８ｇ）を加えた。溶液中のトルエン量は、溶液１００ｇに対して、１４．３ｇであった。得られた溶液を５℃付近に冷却下後、活性炭０．７５ｇを加え、５℃付近で３０分間撹拌した。減圧濾過により、活性炭を濾別し、溶液を得た（ミルタザピン純度：９６．３１％、特定不純物：０．０９％）。
【００５８】
得られた溶液に５５℃付近で水５０ｍＬを少しずつ加えて結晶化させ、２５℃付近で１時間撹拌した。さらに、５℃付近に冷却し、５℃付近で１時間熟成した後、減圧濾過により、該スラリー溶液を濾過した。濾別した結晶をメタノール１．５ｍＬと水５ｍＬの混合液により洗浄した後、得られた白色結晶を６０℃で減圧下、１５時間乾燥し、白色結晶としてミルタザピン４．２０ｇ（１５．８３ｍｍｏｌ）を得た（ミルタザピン純度：９９．８０％、特定不純物：０．０５％）。ピリジンメタノール化合物を基準とした、ミルタザピンの製造収率は８９．７％であった。
【００５９】
実施例２〜６
活性炭処理前の溶液のアルコールの濃縮量を変えたこと、及び、アルコールの種類や量を変えた以外は実施例１と同様の方法でミルタザピンを得た。製造条件を表２に、製造結果を表３に示した。
【００６０】
比較例１
実施例１と同様の方法で、ミルタザピンのトルエン溶液を得た。この溶液に５５℃付近でヘプタン３０ｍＬを加えて結晶化させ、５５℃付近で１時間熟成した。さらに、５℃付近に冷却し、５℃付近で１時間熟成した後、減圧濾過により、該スラリー溶液を濾過した。濾した結晶をトルエン２．５ｍＬとヘプタン２．５ｍＬの混合液により洗浄した後、得られた褐色結晶を６０℃で減圧下、１５時間乾燥し、褐色結晶として粗製ミルタザピン４．０７ｇ（１５．３３ｍｍｏｌ）を得た（ミルタザピン純度：９４．４３％、特定不純物：２．２９％）。ピリジンメタノール化合物を基準とした、粗製ミルタザピンの製造収率は８６．９％であった。
【００６１】
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの四口フラスコに、得られた粗製ミルタザピン４．００ｇ、メタノール２５ｍＬ（１９．７８ｇ）を入れ、２５℃で１５分間撹拌し溶液を得た。当該溶液中のトルエン量は、溶液１００ｇに対して、０．９ｇであった。この溶液を５℃付近に冷却下後、活性炭０．７５ｇを加え、５℃付近で３０分間撹拌した。減圧濾過により、活性炭を濾別し、溶液を得た（ミルタザピン純度：９６．７４％、特定不純物：０．０２％）。
【００６２】
得られた溶液に５５℃付近で水５０ｍＬを少しずつ加えて結晶化させ、２５℃付近で１時間撹拌した。さらに、５℃付近に冷却し、５℃付近で１時間熟成した後、減圧濾過により、該スラリー溶液を濾過した。濾別した結晶をメタノール１．５ｍＬと水５ｍＬの混合液により洗浄した後、得られた白色結晶を６０℃で減圧下、１５時間乾燥し、白色結晶としてミルタザピン３．７５ｇ（１４．１３ｍｍｏｌ）を得た（ミルタザピン純度：９９．８２％、特定不純物：０．０１％）。ピリジンメタノール化合物を基準とした、ミルタザピンの製造収率は８０．１％であった。
【００６３】
比較例２〜４
活性炭処理前の溶液のアルコールの濃縮を実施しなかったこと、及び、アルコールの種類や量を変えた以外は実施例１と同様の方法でミルタザピンを得た。製造条件を表２に、製造結果を表３に示した。
【００６４】
【表２】
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【００６５】
【表３】
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