(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被覆された分散単位の形態である、コハク酸メトプロロールの徐放性カプセル剤であって、前記被覆された分散単位が、
ａ）不活性コア、
ｂ）コハク酸メトプロロールを含み、不活性コアを覆う薬剤層、及び
ｃ）前記薬剤層被覆コアを覆う徐放性層
を含み、
前記徐放性層が、水溶性又は水不溶性ポリマーを含み、且つ、薬剤層被覆コアの重量に基づき、５％から２０％の量で存在し、
前記不活性コアが水溶性コアを含み、
前記コハク酸メトプロロールは、前記カプセル剤の総重量の約３０％から約７０％の量で存在し、
前記カプセルがスプリンクルカプセルの形態である、徐放性カプセル剤。
【請求項２】
前記水溶性コアが、糖、微結晶セルロース、セルロース、デンプン、加工デンプン、又はそれらの混合物で構成される、請求項１記載の徐放性カプセル剤。
【請求項３】
前記糖が、グルコース、マンニトール、ラクトース、キシリトール、デキストロ―ス、及びスクロースからなる群から選択される、請求項２記載の徐放性カプセル剤。
【請求項４】
前記水溶性のポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、デンプン、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の徐放性カプセル剤。
【請求項５】
前記水不溶性ポリマーが、セルロースエーテル、セルロースエステル、ポリメタクリル酸エステル共重合体、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの共重合体、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の徐放性カプセル剤。
【請求項６】
前記セルロースエーテルがエチルセルロースである、請求項５記載の徐放性カプセル剤。
【請求項７】
前記水不溶性のポリマーが細孔形成剤を更に含む、請求項５記載の徐放性カプセル剤。
【請求項８】
前記細孔形成剤が、低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、糖及び糖アルコール、低分子量ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７記載の徐放性カプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被覆分散単位の形態である、コハク酸メトプロロールの徐放性カプセル剤形、及びそれらを調製するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
メトプロロールは、高血圧症、狭心症、及び安定した症候性の心不全を治療するために処方されるβ遮断薬である。現在のところ、市販のコハク酸メトプロロールの徐放性剤形は、二酸化ケイ素ビーズを不活性コアとして含む、多粒子の錠剤剤形である（Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬ（登録商標）錠剤）。
【０００３】
米国特許第５，２４６，７１４号は、１又は複数の医薬的に活性のある化合物で被覆された多数の不溶性のビーズを含有する、放出制御製剤を開示している。それは、二酸化ケイ素、硝子やプラスチック樹脂の粒子等の不溶性材料の例を更に開示している。
【０００４】
多粒子を圧縮して錠剤剤形とすることは、難度の高いタスクである。３０％から６０％の錠剤化用賦形剤を追加することは、ポリマー被覆へのあらゆる損傷も回避するためにも、及び圧縮の間に被覆の機能特性を保持させるためにも必要である。しかし、方法及び賦形剤を最適化した後でさえ、徐放性ポリマー被覆のひびが、商業用スケールで観察される。徐放性ポリマー被覆のこれらのひびは、剤形の溶解プロファイルに影響を及ぼす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，２４６，７１４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
被覆された多粒子のカプセル剤形は、圧縮ステップを回避することから、錠剤剤形を超える利点をもたらす。更に、この剤形は、錠剤剤形よりも飲み込み易く、より少なく賦形剤の添加を要する。
【０００７】
それゆえ、市販のＴｏｐｒｏｌ−ＸＬ（登録商標）錠剤と生物学的同等性を有する、コハク酸メトプロロールの代替の徐放性剤形を調製することが、本技術分野で求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、被覆された分散単位の形態であるコハク酸メトプロロールの徐放性カプセル剤形を提供し、前記カプセル剤形は、市販のＴｏｐｒｏｌ−ＸＬ（登録商標）錠剤と生物学的同等性を有する。更に、被覆された分散単位を含む徐放性カプセル剤形は、食物の上に振りかけて、錠剤又はカプセルを飲み込むことの難しい患者、例えば小児患者及び高齢者などにとって容易な投与にすることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の第１の態様は、被覆された分散単位の形態である、コハク酸メトプロロールの徐放性カプセル剤形を提供し、前記カプセル剤形は、前記剤形の総重量の約３０％から約７０％の量でコハク酸メトプロロールを含み、市販のＴｏｐｒｏｌ−ＸＬ（登録商標）錠剤と生物学的同等性を有する。
【００１０】
この態様の一実施形態によれば、徐放性カプセル剤形は、スプリンクルカプセルの形態である。
【００１１】
この態様の別の一実施形態によれば、スプリンクルカプセル剤形は、投与時に、軟らかい食物、例えばリンゴソース、ヨーグルト、又はプディングの上に振りかけてもよい。
【００１２】
この態様の別の一実施形態によれば、徐放性カプセル剤形は、約０．２ｍｍから２．５ｍｍまでの粒子サイズを有する、被覆された分散単位を含む。
【００１３】
この態様の別の一実施形態によれば、被覆された分散単位の形態である徐放性カプセル剤形は、
ａ）不活性コア、
ｂ）コハク酸メトプロロールを含み、不活性コアを覆う薬剤層、及び
ｃ）薬剤層を覆う徐放性層
を含む。
【００１４】
用語「徐放性」は、放出制御性、放出調節性、及び持続放出性を含む。そのカプセル剤形は安定であり、製品の貯蔵期間を通じてＴｏｐｒｏｌ−ＸＬ（登録商標）錠剤と比べて、同様の放出プロファイルを有する。コハク酸メトプロロールは、剤形の総重量で約３０％から約７０％の量で存在していてもよく、具体的には、剤形の総重量で約４０％から約６０％であり、この場合、カプセル殻の重量は、剤形の総重量に含まれない。
【００１５】
本発明のコハク酸メトプロロールは、ラセミ体の形態であるか、又は純粋なエナンチオマーとしてもよい。更に、コハク酸メトプロロールは、約２５ｍｇから約２００ｍｇの強度でカプセル剤形中に存在していてもよい。メトプロロールを２５ｍｇ／５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び２００ｍｇの量で含む被覆された分散単位が、それぞれサイズ４、サイズ２、およびサイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填されていてもよい。
【００１６】
本明細書に使用される用語「分散単位」は、複数のペレット、顆粒、極小の錠剤、又はビーズの形態である、被覆された不活性コアを指す。
【００１７】
生物学的同等性は、薬物動態パラメーターを比較することによって確立され、このパラメーターは、例えば、健康なヒト被験者におけるＴｏｐｒｏｌ−ＸＬ（登録商標）錠剤との本発明のＡＵＣ及びＣｍａｘである。
【００１８】
用語「ＡＵＣ」は、コハク酸メトプロロールの徐放性剤形を健康なヒト被験者に投与した後の時間／血漿中濃度曲線の下側の範囲を指す。
【００１９】
用語「Ｃｍａｘ」は、健康なヒト被験者にコハク酸メトプロロールの徐放性剤形を投与した後の、血中のメトプロロールの最大濃度を指す。
【００２０】
コハク酸メトプロロールの徐放性カプセル剤形は、４０℃及び７５％ＲＨの安定性条件に６ヶ月間付された際に安定である。更に、被覆された分散単位は、軟らかい食物に振りかけられている際に少なくとも１０分間安定であろう。
【００２１】
不活性コアは、水溶性又は水膨潤性のコアで構成される群から選択されてもよい。
【００２２】
この態様の別の一実施形態によれば、水溶性又は水膨潤性の不活性コアは、糖、微結晶セルロース、セルロース、デンプン、加工デンプン、又はそれらの混合物で作られる。
【００２３】
この態様の別の一実施形態によれば、不活性コアは糖コアであり、このコアにおいて、前記糖は、グルコース、マンニトール、ラクトース、キシリトール、デキストロ―ス、及びスクロースからなる群から選択される。
【００２４】
被覆された分散単位は、コハク酸メトプロロールを含む薬剤層を、任意選択で他の医薬的に許容可能な賦形剤と併せて、不活性コアの上に被覆することによって調製されてもよい。任意選択で、シール被覆層が、不活性コアと薬剤層との間に存在していてもよい。シールコートは、フィルム形成ポリマーを更に含んでいてもよい。更に、薬剤層被覆コアは、徐放性層を用いて被覆される。
【００２５】
この態様の一実施形態によれば、徐放性層は、水溶性／膨潤性ポリマー、水不溶性ポリマー、又はそれらの混合物を含む。徐放性層は、薬剤層被覆コアの重量に基づき、５％から３０％の量で存在する。
【００２６】
水溶性／膨潤性のポリマーとしては、１００ｃＰから１５０，０００ｃＰ（２０℃で水中に２％）に及ぶ見かけ粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＫ１００、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ、Ｋ１００Ｍ、Ｅ４Ｍ、及びＥ１０Ｍ；ヒドロキシプロピルセルロース、例えばＨＰＣ−Ｈ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−ＨＦ、及びＨＰＣ−ＨＸＦ；ポリエチレングリコール（約３０００以上の分子量）；ポリ（エチレンオキシド）、例えばＰＥＯ−２７、ＰＥＯ−１８、ＰＥＯ−１５、ＰＥＯ−８、ＰＥＯ−４、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ−１１０５、及びＰｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ−３０３；ヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；キサンタンガム；ポリビニルピロリドン、デンプン；並びにそれらの混合物が挙げられる。
【００２７】
水不溶性ポリマーとしては、セルロースエーテル、例えばエチルセルロース；セルロースエステル、例えば酢酸セルロース；ポリメタクリル酸エステルのコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ；アミノアルキルメタクリレートコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳＰＯ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ１００；ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの共重合体、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ；並びにそれらの混合物が挙げられる。具体的には、徐放性ポリマーは、水不溶性ポリマーである。更に具体的には、水不溶性ポリマーは、エチルセルロースである。
【００２８】
徐放性ポリマーは、徐放性層の重量に基づき、５０％から９９％の量で存在していてもよい。
【００２９】
この態様の別の一実施形態によれば、徐放性層は、水不溶性ポリマーを含む。
【００３０】
水不溶性ポリマーを含む徐放性被覆は、１００ｃＰ（２０℃で水中に２％）未満の見かけ粘度を有する低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＫ３、Ｅ５、Ｅ１５、及びＥ５０；アルギン酸ナトリウム；糖及び糖アルコール、例えばスクロース、デキストロ―ス、ラクトース、マルチトール、及びラクチトール；低分子量のポリエチレングリコール（分子量３０００未満）；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；ヒドロキシプロピルセルロース；並びにそれらの混合物から構成される群から選択される細孔形成剤を更に含む。細孔形成剤は、徐放性層の重量に基づき、０％から６０％の量で存在していてもよい。
【００３１】
この態様の別の一実施形態によれば、徐放性層は、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む。
【００３２】
本発明の第２の態様は、被覆された分散単位の形態である、コハク酸メトプロロールの徐放性カプセル剤形を調製する方法を提供し、ここで、前記方法は、
ａ）コハク酸メトプロロールの溶液又は分散体を用いて不活性コアを被覆して、薬剤層被覆コアを得る工程、
ｂ）徐放性ポリマーの溶液又は分散体を用いて、工程ａ）の薬剤層被覆コアを被覆する工程、及び
ｃ）工程ｂ）の徐放性コアを、適切なサイズのカプセル内に充填する工程、
を含む。
【００３３】
剤形は、他の医薬的に許容可能な賦形剤を更に含んでいてもよい。
【００３４】
医薬的に許容可能な賦形剤の例としては、結合剤、希釈剤、滑沢剤／流動化剤、界面活性剤、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００３５】
結合剤の例としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００３６】
希釈剤の例としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、フルクトース、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、デンプン、スクロース、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００３７】
滑沢剤又は流動化剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水素添加ヒマシ油、脂肪酸のスクロースエステル、微結晶ろう、黄蜜ろう、白蜜ろう、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００３８】
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、アルキルポリ（エチレンオキシド）、ポロキサマーまたはポロキサミンとして商業的に公知のポリ（エチレンオキシド）とポリ（プロピレンオキシド）とのコポリマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、脂肪族アルコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビトールモノラウレート［例えばＳｐａｎ（登録商標）２０またはＳｐａｎ（登録商標）８０］、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００３９】
本発明の被覆は、可塑剤、結合剤、乳白剤、固化防止剤、消泡剤、色素、フィルム形成ポリマー、及びそれらの混合物から構成される群から選択される賦形剤を、更に含んでいてもよい。被覆方法の間に、有機溶媒又は水性溶媒を使用してもよい。溶媒は、水、アセトン、イソプロピルアルコール、エタノール、酢酸イソプロピル、塩化メチレン、及びそれらの混合物から構成される群から選択されてもよい。
【００４０】
可塑剤の例としては、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、アセチルクエン酸トリブチル、モノステアリン酸グリセリル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、アセチル化モノグリセリド、ジアセチル化モノグリセリド、セチルアルコール、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００４１】
乳白剤の例としては、二酸化チタン、二酸化ケイ素、タルク、炭酸カルシウム、ベヘン酸、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００４２】
固化防止剤の例としては、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００４３】
消泡剤の例としては、ケイ素ベースの界面活性剤、例えばシメチコン；植物油；ろう；疎水性シリカ；ポリエチレングリコール；及びそれらの混合物が挙げられる。
【００４４】
着色剤は、ＦＤＡに承認された着色料から選択されてもよく、そのようなものとしては、酸化鉄、タルトラジンのレーキ、アルラレッド、二酸化チタン、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００４５】
フィルム形成ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物が挙げられる。あるいは、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）（登録商標）等の様々な商品名で市販されているフィルム形成ポリマーを含む、商業的に入手可能な被覆組成物もまた、被覆に使用してもよい。
【００４６】
被覆は、本技術分野で公知の従来のどの被覆手法を使用することによって実施してもよく、そのような手法には、従来の被覆パン中での噴霧被覆、流動床加工器や、乾燥粉末被覆等がある。
【実施例】
【００４７】
以下の実施例は、本発明を説明するが、本発明の範囲を限定するものと解されるものではない。
【００４８】
実施例１
【表１】
0006626492.tif 000002
【００４９】
製造方法
１）コハク酸メトプロロール及びオパドライ（登録商標）クリアを精製水に添加して、分散体を形成させた。
２）工程１）の分散体を糖球の上に噴霧して、薬剤被覆コアを形成した。
３）エチルセルロースをイソプロピルアルコール及び精製水中に分散させた。
４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、及びクエン酸トリエチルを、工程３）の分散体中へ添加した。
５）工程４）の分散体を工程２）の薬剤被覆コアの上に噴霧して、徐放性の分散単位を形成した。
６）工程５）の単位を、タルクで潤滑した。
７）工程６）の潤滑した徐放性の分散単位を、サイズ４のカプセル殻内に充填した。
【００５０】
溶解試験
実施例１で調製したカプセル及びＴｏｐｒｏｌ−ＸＬ（登録商標）錠剤を使用して、溶解試験を実施した。
【００５１】
ＵＳＰタイプＩＩ装置にて、５００ｍＬのｐＨ７．５のリン酸緩衝液中、温度３７℃±０．５℃、パドル回転数５０ｒｐｍで、溶解を実施した。
【００５２】
【表２】
0006626492.tif 000003
【００５３】
溶解試験の結果を表１に示す。実施例１が、Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬ（登録商標）錠剤に匹敵する放出プロファイルを与えることは明らかである。
【００５４】
シミュレーション試験
ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）６．４及びＰｈｏｅｎｉｘ  ＩＶＩＶＣ  Ｔｏｏｌｋｉｔ２．２を使用して、実施例１の薬物動態プロファイル（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）を予測した。予測された実施例１の薬物動態値を、摂食条件下及び絶食条件下で、Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬ（登録商標）錠剤の薬物動態値と比較した。表２は、シミュレーションによる実施例１の生物学的同等性のデータを示す。
【００５５】
【表３】
0006626492.tif 000004
【００５６】
上記のデータから、実施例１のメトプロロール徐放性カプセルが、摂食条件下及び絶食条件下で、Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬ（登録商標）錠剤と生物学的に同等であろうことは明らかである。