(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺癌または乳癌の処置のための医薬の製造における、化合物［Ｉ］：
【化１】
0006546098.tif 000004
または医薬的に許容しうるその塩の使用であって、医薬が間欠的に投与され、８〜２９日間の投与サイクルでドセタキセルと組み合わせて投与し、所定の投与サイクル中に、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日の間、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない、前記使用。
【請求項２】
化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩、およびドセタキセルが逐次的に投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ドセタキセルを所定の投与サイクル中に１回だけ投与する、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
ドセタキセルを、所定の投与サイクルにおいて化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つ２４時間以内に投与する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
投与サイクルが、１５〜２９日の長さであり、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つ２４時間以内にドセタキセルを投与した後、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する５日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない２日間からなる７日間の期間で、間欠投与することを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
投与サイクルが、１５〜２９日の長さであり、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つ２４時間以内にドセタキセルを投与した後、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する４日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない３日間からなる７日間の期間で、間欠投与することを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
ドセタキセルを、投与日（１以上）に患者の表面積１ｍ２あたり５０〜１４０ｍｇで投与し、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を、投与日に１日２回、１０〜５０ｍｇ／ｋｇで投与する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
乳癌が、トリプルネガティブ乳癌である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の処置または予防における８−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（以後、“化合物［Ｉ］”）または医薬的に許容しうるその塩およびタキサンを含む組み合わせの使用に関する。タキサンとしては、ドセタキセル（ＴａｘｏｔｅｒｅＴＭ）およびパクリタキセル（ＴａｘｏｌＴＭ）などの確立された抗癌剤が挙げられる。他のタキサンとしては、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセルおよびテセタキセルが挙げられる。本発明はまた、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサンを含む医薬組成物；ならびに、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサンを、所望により使用説明書と一緒に含むキットに関する。本発明はさらに、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサンを、ヒトなどの温血動物に同時、逐次的または個別に投与することを含む処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、そのＤＮＡの一部が、活性化により悪性腫瘍細胞の形成を引き起こす遺伝子である腫瘍遺伝子に形質転換することにより、癌になる可能性があることが発見されている（Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ，１９８６，１，９１）。そのような腫瘍遺伝子のいくつかは、成長因子の受容体であるペプチドの産生をもたらす。成長因子受容体複合体の活性化は、続いて細胞増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの腫瘍遺伝子はチロシンキナーゼ酵素をコードし、特定の成長因子受容体はチロシンキナーゼ酵素でもあることが公知である（Ｙａｒｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８８，５７，４４３；Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，第１３章）。識別すべきチロシンキナーゼの第１の群は、ウイルスの腫瘍遺伝子、例えばｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（または、ｖ−Ｓｒｃとして知られる）と、正常細胞における対応するチロシンキナーゼ、例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（または、ｃ−Ｓｒｃとして知られる）に起因するものである。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達において重要である。それらは、細胞膜中に広がる(span)大きな酵素であり、上皮成長因子（ＥＧＦ）などの成長因子のための細胞外結合ドメインと、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化し、これにより細胞増殖に影響を与えるキナーゼとして機能する細胞内部分とを持つ。細胞内に位置し、腫瘍細胞の成長および侵襲性に影響を及ぼすシグナルのような生化学的シグナルの伝達に関与する脂質キナーゼを含む、さまざまなクラスの受容体チロシンキナーゼが公知である（Ｗｉｌｋｓ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３，６０，４３−７３）。ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーとしても知られるＰＩ３キナーゼファミリーを含む、さまざまなクラスの脂質キナーゼが公知である。
【０００４】
現在、腫瘍遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の脱調節(deregulation)は、例えば増大した細胞増殖または増大した細胞生存により悪性腫瘍の形成に寄与することが、十分に理解されている。現在、ＰＩ３キナーゼファミリーにより媒介されるシグナル伝達経路は、増殖および生存を含むいくつかの細胞プロセスにおいて中心的役割を有し、これらの経路の脱調節が、広範なヒトの癌および他の疾患の原因因子であることも公知である（Ｋａｔｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２００１，１７：６１５−６１７およびＦｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，１１６：３０３７−３０４０）。
【０００５】
脂質キナーゼのＰＩ３キナーゼファミリーは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のイノシトール環の３位をリン酸化する酵素の群である。ＰＩ３キナーゼ酵素の主要な３群が公知であり、これらは、その生理学的基質特異性に従って分類されている（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，２６７）。クラスＩＩＩのＰＩ３キナーゼ酵素は、ＰＩだけをリン酸化する。対照的に、クラスＩＩのＰＩ３キナーゼ酵素は、ＰＩおよびＰＩ４−リン酸［以下、ＰＩ（４）Ｐと略す］の両方をリン酸化する。クラスＩのＰＩ３キナーゼ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）ＰおよびＰＩ４，５−ビスリン酸［以下、ＰＩ（４，５）Ｐ２と略す］をリン酸化するが、生理学的細胞基質と考えられるのはＰＩ（４，５）Ｐ２だけである。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化は、脂質のセカンドメッセンジャーのＰＩ３，４，５−三リン酸［以下、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と略す］をもたらす。このスーパーファミリーのより関連が遠いメンバーは、タンパク質基質内のセリン／スレオニン残基をリン酸化するｍＴＯＲおよびＤＮＡ依存性キナーゼなどのクラスＩＶのキナーゼである。これら脂質キナーゼのうちもっとも研究され理解されているのは、クラスＩのＰＩ３キナーゼ酵素である。
【０００６】
クラスＩのＰＩ３キナーゼは、ｐ１１０触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、そのファミリーは、調節パートナーおよび調節機序に基づき、さらにクラスＩａおよびクラスＩｂの酵素に分けられる。クラスＩａの酵素は、ＰＩ３キナーゼβを包含し、５つの別個の調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）と二量化する３つの別個の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）からなり、すべての触媒サブユニットはすべての調節サブユニットと相互作用して、さまざまなヘテロ二量体を形成することができる。クラスＩａのＰＩ３キナーゼ酵素は、一般に、受容体チロシンキナーゼの成長因子刺激に応答して、調節サブユニットＳＨ２ドメインと、活性化受容体またはＩＲＳ−１などのアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基との相互作用を介して、活性化される。ｐ１１０αおよびｐ１１０βは両方ともすべての細胞タイプに構造的に発現するが、ｐ１１０δの発現は、白血球集団およびいくつかの上皮細胞に、より限定されている。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）系に応答して、および上記機序により、活性化される。
【０００７】
現在、ＰＩ３キナーゼβを含むクラスＩａのＰＩ３キナーゼ酵素が、多種多様なヒト癌における腫瘍形成に直接的または間接的に寄与することを示す、多くの証拠がある（ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣腫瘍（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９９，２１：９９−１０２）および子宮頚部腫瘍（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９：２７３９−２７４４）などいくつかの腫瘍において増幅される。ｐ１１０αの触媒部位内での変異の活性化は、結腸直腸領域の腫瘍ならびに乳房および肺の腫瘍など、他のさまざまな腫瘍と関連づけられている（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４，５５４）。ｐ８５αにおける腫瘍関連変異も、卵巣癌および結腸癌などの癌で確認されている（Ｐｈｉｌｉｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６１，７４２６−７４２９）。ＰＩ３キナーゼβは、Ｂ細胞の機能において重要な役割を果たし、さまざまなＢ細胞悪性腫瘍において生存シグナル伝達のメディエーターであることが示されている。これは、限定されるものではないかもしれないが、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫を包含する（Ｉｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１６，１４６０−１４６８；Ｈｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１６，２０７８−２０８８；Ｌａｎｎｕｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１７，５９１−５９４；Ｈｏｅｌｌｅｎｒｉｅｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１８，３６０３−３６１２）。直接的作用に加え、クラスＩａのＰＩ３キナーゼの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系またはインテグリンのリガンド依存型またはリガンド非依存型の活性化により、シグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍形成事象に寄与すると考えられる（Ｖａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３０，１９３−２０４）。そのような上流のシグナル伝達経路の例としては、さまざまな腫瘍においてＰＩ３キナーゼ媒介経路の活性化をもたらす受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（Ｈａｒａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，６１０２−６１１４）と、腫瘍遺伝子Ｒａｓの過剰発現（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８５，５４４−５４８）が挙げられる。これに加えて、クラスＩａのＰＩ３キナーゼは、さまざまな下流のシグナル伝達事象により引き起こされる腫瘍形成に間接的に寄与する可能性がある。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３からＰＩ（４，５）Ｐ２へ戻る変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制ホスファターゼの作用の喪失は、ＰＩ３キナーゼが媒介するＰＩ（３，４，５）Ｐ３の産生の脱調節を介して、非常に広範囲の腫瘍と関連づけられている（ＳｉｍｐｓｏｎおよびＰａｒｓｏｎｓ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，２００１���２６４，２９−４１）。さらに、ＰＩ３キナーゼが媒介する他のシグナル伝達事象の作用の増大は、例えばＡＫＴの活性化により、さまざまな癌に寄与すると考えられる（ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，２００２，１４，３８１−３９５）。
【０００８】
腫瘍細胞において増殖および生存のシグナル伝達を媒介する役割に加えて、クラスＩａのＰＩ３キナーゼ酵素が、腫瘍関連間質細胞における機能を介して腫瘍形成にも寄与するという十分な証拠もある。例えば、ＰＩ３キナーゼのシグナル伝達は、ＶＥＧＦなどの血管新生促進因子(pro-angiogenic factor)に応答した内皮細胞における血管新生事象の媒介において、重要な役割を果たすことが知られている（Ａｂｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００４，２４，２９４−３００）。クラスＩのＰＩ３キナーゼ酵素は運動および移動にも関与するので（Ｓａｗｙｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３，１−１９）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤は、腫瘍細胞の侵襲および転移の阻害を介して治療上の利益をもたらすはずである。
【０００９】
これに加えて、クラスＩのＰＩ３キナーゼ酵素は、炎症細胞の腫瘍形成促進作用(pro-tumourigenic effect)に寄与するＰＩ３キナーゼ活性を有する免疫細胞の調節において、重要な役割を果たす（ＣｏｕｓｓｅｎｓおよびＷｅｒｂ，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４２０，８６０−８６７）。
【００１０】
これらの所見は、クラスＩのＰＩ３キナーゼ酵素の薬理学的阻害剤が、癌腫および肉腫などの固形腫瘍ならびに白血病およびリンパ性悪性疾患を含むさまざまな形態の癌疾患の処置に、治療的有用性を有する可能性があることを示唆している。とりわけ、クラスＩのＰＩ３キナーゼ酵素の阻害剤は、例えば、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および気管支肺胞上皮癌を含む）および前立腺の癌、ならびに胆管、骨、膀胱、脳、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮、子宮頚部および外陰部の癌、ならびに白血病（急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病および慢性骨髄性白血病を含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫などの非ホジキンリンパ腫を含む）の処置に、治療的有用性を有する可能性がある。
【００１１】
一般に、研究者らは、上記ＰＩ３キナーゼ阻害剤ＬＹ２９４００２およびワートマニンを用いて、ＰＩ３キナーゼ酵素ファミリーの生理学的および病理学的役割を探索してきた。これらの化合物を使用すると細胞的事象におけるＰＩ３キナーゼの役割を示唆することができるが、これらの化合物のＰＩ３キナーゼファミリー内における選択性は、ファミリーメンバーの個々の役割の詳細な分析が可能になるほど十分ではない。このため、より完全なＰＩ３キナーゼ機能の理解を可能にし、有用な治療薬を提供するためには、より強力で選択的な薬学的ＰＩ３キナーゼ阻害剤が有用であろう。
【００１２】
腫瘍形成に加え、クラスＩのＰＩ３キナーゼ酵素が他の疾患の一因となる証拠がある（Ｗｙｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，２４，３６６−３７６）。クラスＩａのＰＩ３キナーゼ酵素の両方および単一のクラスＩｂ酵素は、免疫系の細胞において重要な役割を有し（Ｋｏｙａｓｕ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，４，３１３−３１９）、したがって、炎症性およびアレルギー性の適応症の治療標的である。ＰＩ３キナーゼの阻害はまた、先に記載したように、抗炎症作用を介するか、心筋細胞に影響を及ぼすことにより直接的に、心臓血管疾患を処置するのに有用である（Ｐｒａｓａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，１３，２０６−２１２）。ＰＩ３キナーゼの阻害は、血栓症の処置にも有用である。国際公開ＷＯ２００４０１６６０７号には、高剪断条件下で生じる血小板の凝集および付着を中断させる方法、ならびに剪断により生じる血小板活性化を阻害する方法が提供されており、どちらの方法も選択的ＰＩ３キナーゼβ阻害剤の投与を含む。国際公開ＷＯ２００４０１６６０７号には、有効量の選択的ＰＩ３キナーゼβ阻害剤を投与することを含む抗血栓法も提供されている。該方法によると、剪断により生じる血小板活性化に重要なＰＩ３キナーゼβを標的にすることにより、正常止血に影響を及ぼすことなく、血栓症の特異的阻害を達成することができる。したがって、前記抗血栓法は、出血時間の延長など、正常止血の中断により引き起こされる副作用を伴わない。
【００１３】
化合物［Ｉ］は、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１１／０５１７０４号において多くの他の実施例に混じって開示されている、ホスホイノシチド（ＰＩ）３−キナーゼβの選択的阻害剤である。化合物［Ｉ］は以下の構造を有する：
【００１４】
【化１】
0006546098.tif 000002
【００１５】
ＷＯ２０１１／０５１７０４号には、該出願中に開示されている化合物は“単独療法として施用することができ、または、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を包含することができる”と記載されている。続いて、ＷＯ２０１１／０５１７０４号には、そのような化学療法に用いるための多くの考えうる抗腫瘍剤が挙げられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】ＷＯ２００４０１６６０７号
【特許文献２】ＷＯ２０１１／０５１７０４号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ，１９８６，１，９１
【非特許文献２】Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８８，５７，４４３
【非特許文献３】Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，第１３章
【非特許文献４】Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３，６０，４３−７３
【非特許文献５】Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２００１，１７：６１５−６１７
【非特許文献６】Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，１１６：３０３７−３０４０
【非特許文献７】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，２６７
【非特許文献８】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１
【非特許文献９】Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９９，２１：９９−１０２
【非特許文献１０】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９：２７３９−２７４４
【非特許文献１１】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４，５５４
【非特許文献１２】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６１，７４２６−７４２９
【非特許文献１３】Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１６，１４６０−１４６８
【非特許文献１４】Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１６，２０７８−２０８８
【非特許文献１５】Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１７，５９１−５９４
【非特許文献１６】Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１８，３６０３−３６１２
【非特許文献１７】Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３０，１９３−２０４
【非特許文献１８】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，６１０２−６１１４
【非特許文献１９】Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８５，５４４−５４８
【非特許文献２０】Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，２００１，２６４，２９−４１
【非特許文献２１】Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，２００２，１４，３８１−３９５
【非特許文献２２】Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００４，２４，２９４−３００
【非特許文献２３】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３，１−１９
【非特許文献２４】Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４２０，８６０−８６７
【非特許文献２５】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，２４，３６６−３７６
【非特許文献２６】Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，４，３１３−３１９
【非特許文献２７】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，１３，２０６−２１２
【発明の概要】
【００１８】
今回、タキサンと組み合わせた化合物［Ｉ］の使用が、意外にも相乗効果をもたらし、したがって、化合物［Ｉ］またはタキサンのいずれか単独での使用と比較して、改善された癌の処置方法をもたらす可能性があることを見いだした。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、マウスＰＣ３異種移植モデルにおける、ドセタキセルと組み合わせた、ＡＢＴと配合した化合物［Ｉ］の長期連続投与を示す。
【図２】図２は、マウスＨＣＣ７０異種移植モデルにおける、ドセタキセルと組み合わせて継続的に投与した場合の、ＡＢＴの非存在下で配合した化合物［Ｉ］の抗腫瘍活性を示す。
【図３】図３は、ＨＣＣ７０異種移植モデルにおける、ドセタキセルと組み合わせて投与した場合の、ＡＢＴの非存在下で配合した間欠的な高用量の化合物［Ｉ］の抗腫瘍活性を示す。
【図４】図４は、ＨＣＣ７０異種移植モデルにおける、ドセタキセルと組み合わせて投与した場合の、ＡＢＴの非存在下で配合した間欠的な低用量の化合物［Ｉ］の抗腫瘍活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
組み合わせ処置は、効果が、例えば、応答の程度、応答率、疾患進行までの時間または生存期間により測定して、組み合わせ処置の成分の一方または他方をそれらの従来の用量で投与したときに達成しうる効果より治療的に優れている場合、相乗効果をもたらすとみなすことができる。例えば、化合物［Ｉ］または特定の組み合わせパートナーの１つを単独で用いたときに達成しうる効果より、組み合わせの使用が優れている場合、組み合わせ処置の効果は相乗的である。とりわけ、組み合わせパートナーのうち１以上の用量が、対応する単剤療法処置で必要な用量より低用量である組み合わせ処置中に、効力を維持することができる場合、組み合わせ処置の効果は相乗的である。さらに、単独で用いたときに化合物［Ｉ］または特定の組み合わせパートナーの１つに応答しない（または、あまり応答しない）患者群において有益な効果を得られる場合、組み合わせ処置の効果は相乗的である。
【００２１】
また、組み合わせ処置は、単独で用いられる作用物質の従来量の使用によって通常なら達成される有益な効果に悪影響を及ぼすことなく、成分の一方または両方を、単独で用いられる場合に各成分の従来の投与に用いられる投与スケジュールより低頻度で投与することができる場合、相乗効果をもたらすとみなすことができる。とりわけ、化合物［Ｉ］および／または特定の組み合わせパートナーの投与頻度を、応答の程度、応答率、疾患進行までの時間および生存データなど１以上の因子に損害を与えることなく、とりわけ、応答の持続時間に損害を与えることなく、組み合わせパートナーの１つを単独で用いる場合に通常なら従来どおり／必要とされる頻度に比べ低減することができる場合、相乗効果が存在するとみなされる。特定の化合物の投与量および投与頻度を減少させると、従来のスケジューリング／用量を用いるときに起こる副作用より、副作用を少なくする、および／または副作用の問題を軽くすることができる。
【００２２】
本発明の第１の観点において、癌の処置に用いるための、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサンを含む組み合わせを提供する。
【００２３】
医薬的に許容しうる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸などの無機または有機酸との酸付加塩である。
【００２４】
本明細書中では、“タキサン”という用語を用いる場合、これは、細胞分裂に関与するチューブリン微小管の安定化により抗癌作用を発揮する任意の化学的類似体をさすことができることを、理解すべきである。
【００２５】
化合物［Ｉ］と組み合わせることができるタキサンの例としては、以下が挙げられる：（２ａＲ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ジアセトキシ−９−［３（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニルオキシ］−１２−ベンゾイルオキシ−１１−ヒドロキシ−８，１３，１３−トリメチル−２ａ，３，３ａ，４，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］−シクロプロパ［４，５］ベンズ［１，２−ｂ］オキシエト−５−オン二水和物；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ＢＭＳ−１８４４７６（７−メチルチオメチルパクリタキセル）；ＢＭＳ−１８８７９７；ＢＭＳ−２７５１８３；ＢＭＳ−１８８７９７；ＢＭＳ−１０９８８１；ＣＹＣ−３２０４（ペネトラチン−パクリタキセルコンジュゲート）；タキソプレキシン；ＤＪ−９２７；ドセタキセル（ＴａｘｏｔｅｒｅＴＭ）；ラロタキセル（ＸＲＰ９８８１；ＲＰＲ−１０９８８１Ａ）；ＸＲＰ６２５８（ＲＰＲ１１２６５８）；ミラタキセル（ＭＡＣ−３２１）；ＭＳＴ９９７；ＭＢＴ−２０６；ＮＢＴ−２８７；オルタタキセル；プロタクス−３(Protax-3)；ＰＧ−ＴＸＬ；ＰＮＵ−１６６９４５；ＰＮＵ−１０６２５８；オラタキセル(Orataxel)（ＢＡＹ５９−８８６２；ＩＤＮ５１０９；半合成タキサン）；ＴＰＩ−２８７；プロタキセル(Protaxel)およびＭＡＣ−３２１（タキサログ(Taxalog)）。
【００２６】
タキサンの製剤の例としては、以下が挙げられる：
−パクリタキセルまたはドセタキセルの従来の製剤、例えば、最近認可されたＴａｘｏｌＴＭおよびＴａｘｏｔｅｒｅＴＭ製剤；
−生体適合性ポリマー、とりわけアルブミンなどのタンパク質を含む製剤、より詳細には、アルブミンを含むパクリタキセルまたはドセタキセルのナノ粒子またはミクロ粒子製剤、例えば、ＡｂｒａｘａｎｅＴＭ（米国特許公報第５４３９６８６号および第６７４９８６８号に記載されている）またはＮＡＢ−ドセタキセル（例えば、米国特許出願公開第２００８０１６１３８２号、第２００７０１１７７４４号および第２００７００８２８３８号に記載されている）；
−ポリマーコンジュゲート、とりわけ、パクリタキセルまたはドセタキセルのポリマーコンジュゲート、より詳細には、ドセタキセルまたはパクリタキセルとポリ−Ｌ−グルタメートとのコンジュゲート、例えば、オパキシオ(Opaxio)（ジオタックス(Xyotax)、パクリタキセルポリグルメックス、ＣＴ−２１０３としても知られ、例えば、Ｌｉ  Ｃ．；Ｐｏｌｙ（Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｃ  ａｃｉｄ）−ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ；Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００２；５４：６９５−７１３に記載されている）；
−ドセタキセルまたはパクリタキセルと脂肪酸とのコンジュゲート、とりわけ、パクリタキセルまたはドセタキセルとドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）とのコンジュゲート、例えば、タキソプレキシン(Taxoprexin)（ＤＨＡ−パクリタキセル、例えば、Ｂｒａｄｌｅｙ  ＭＯ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｕｍｏｒ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｂｙ  ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎａｔｕｒａｌ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｔｏ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１；７：３２２９−３８に記載されている）；
−米国特許公報第６６４５５２８号に記載されている多孔質ミクロ粒子製剤のようなミクロ粒子組成物、例えば、おもに糖から構成される多孔質親水性マトリックス中にパクリタキセルナノ粒子を含む、パクリタキセルＡＩ−８５０のミクロ粒子製剤；ならびに
−ビタミンＥ中のパクリタキセルまたはドセタキセルの乳濁液、例えばトコソール(Tocosol)。
【００２７】
一態様において、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセルおよびアブラキサンから選択される。
【００２８】
一態様において、タキサンは、ドセタキセルおよびパクリタキセルから選択される。
【００２９】
一態様において、タキサンはパクリタキセルである。
【００３０】
一態様において、タキサンはドセタキセルである。
【００３１】
一態様において、タキサンはアブラキサンである。
【００３２】
一態様において、タキサンはカバジタキセルである。
【００３３】
一態様において、タキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセルおよびテセタキセルから選択される。
【００３４】
本明細書中では、“組み合わせ”という用語を用いる場合、これは、組み合わせの成分の同時、個別または逐次投与をさすことができることを、理解すべきである。
【００３５】
一態様において、“組み合わせ”は、組み合わせの成分の同時投与をさす。
【００３６】
一態様において、“組み合わせ”は、組み合わせの成分の個別投与をさす。
【００３７】
一態様において、“組み合わせ”は、組み合わせの成分の逐次投与をさす。
【００３８】
以下に示すように、ＰＣ３およびＨＣＣ７０異種移植モデルにおいて、化合物［Ｉ］をタキサン（ドセタキセルなど）と組み合わせることは有益である。さらに、同様に本明細書中に示すように、タキサン（ドセタキセルなど）と組み合わせた化合物［Ｉ］の間欠投与は、腫瘍サイズの調節において、タキサン（ドセタキセルなど）と組み合わせた化合物［Ｉ］の連続投与と同様の有効性を有する。とりわけ、タキサン（ドセタキセルなど）を１回だけ投与した後の化合物［Ｉ］の間欠投与は、腫瘍サイズの調節において、タキサン（ドセタキセルなど）と組み合わせた化合物［Ｉ］の連続投与と同様の有効性を有する。
【００３９】
したがって、一態様において、癌の処置に用いるための化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサンを含む組み合わせであって、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を間欠的に投与する、前記組み合わせを提供する。
【００４０】
一態様において、投与サイクルは、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の間欠投与を含む。
【００４１】
誤解を避けるために、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の間欠投与は、所定の投与サイクルにおいて、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない日が１日以上（例えば、１、２、３、４、５、６または７日）あることを意味する。
【００４２】
所定の投与サイクル内で、組み合わせの特定の１成分を他のものに先立ち投与する、すなわち、逐次的に投与することが有利な場合がある。
【００４３】
したがって、一態様において、投与サイクルは、タキサン（ドセタキセルなど）の投与に先立つ化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の逐次投与を含む。
【００４４】
他の態様において、投与サイクルは、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の投与に先立つタキサン（ドセタキセルなど）の逐次投与を含む。
【００４５】
一態様において、投与サイクルは、タキサン（ドセタキセルなど）の単回投与のみを包含する。
【００４６】
一態様において、投与サイクルは、投与サイクル内で化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つ２日以内にのみタキサン（ドセタキセルなど）を投与する逐次投与を含む。
【００４７】
一態様において、投与サイクルは、投与サイクル内で化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つ２４時間以内にのみタキサン（ドセタキセルなど）を投与する逐次投与を含む。
【００４８】
一態様において、投与サイクルは、投与サイクル内で化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つ１２時間以内にのみタキサン（ドセタキセルなど）を投与する逐次投与を含む。
【００４９】
一態様において、投与サイクルは、投与サイクル内で化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つ６時間以内にのみタキサン（ドセタキセルなど）を投与する逐次投与を含む。
【００５０】
一態様において、投与サイクルは、投与サイクル内で化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つ３時間以内にのみタキサン（ドセタキセルなど）を投与する逐次投与を含む。
【００５１】
一態様において、投与サイクルは、投与サイクル内で化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つ１．５時間以内にのみタキサン（ドセタキセルなど）を投与する逐次投与を含む。
【００５２】
誤解を避けるために、“化合物の最初の投与に先立つｘ時間以内”は、所定の投与サイクル内で化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つｘ時間以内の任意の時間を意味し、所定の投与サイクルの化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与とタキサン（ドセタキセルなど）の投与が実質的に同時であることを包含する。
【００５３】
一態様において、投与サイクルは８〜２９日の長さである。
【００５４】
一態様において、投与サイクルは１５〜２９日の長さである。
【００５５】
一態様において、投与サイクルは１５〜２２日の長さである。
【００５６】
一態様において、投与サイクルは２２〜２９日の長さである。
【００５７】
一態様において、投与サイクルは８〜２２日の長さである。
【００５８】
一態様において、投与サイクルは８〜１５日の長さである。
【００５９】
一態様において、投与サイクルは２９日の長さである。
【００６０】
一態様において、投与サイクルは２２日の長さである。
【００６１】
一態様において、投与サイクルは１５日の長さである。
【００６２】
一態様において、投与サイクルは８日の長さである。
【００６３】
一態様において、投与サイクルは、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を、連続する３〜５日間（例えば、３、４または５日間）の少なくとも１つの期間（例えば、１、２または３つの期間）投与し、該期間（１以上）の直後に、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない少なくとも１日（例えば、連続する２、３、４または５日間）の別の期間が続くことを含む。
【００６４】
一態様において、投与サイクルは少なくとも１つの７日間の期間を含み、この期間中に、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を連続する３〜５日間だけ投与する。
【００６５】
一態様において、投与サイクルは、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を連続する３〜５日間だけ投与する、７日間の期間を１つ含む。
【００６６】
一態様において、投与サイクルは、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を連続する３〜５日間だけ投与する、７日間の期間を２つ含む。
【００６７】
一態様において、投与サイクルは、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を連続する３〜５日間だけ投与する、７日間の期間を３つ含む。
【００６８】
一態様において、投与サイクルは、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を少なくとも１つの連続する５日間の期間にわたり投与し、その直後に、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない連続する２日間の別の期間が続くことを含む。
【００６９】
一態様において、投与サイクルは、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を少なくとも１つの連続する４日間の期間にわたり投与し、その直後に、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない連続する３日間の別の期間が続くことを含む。
【００７０】
一態様において、投与サイクルは、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を少なくとも１つの連続する３日間の期間にわたり投与し、その直後に、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない連続する４日間の別の期間が続くことを含む。
【００７１】
一態様において、投与サイクルは、２９日の長さであり、４つの７日間の期間を含み、前記期間はそれぞれ、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する５日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない２日間からなる。
【００７２】
一態様において、投与サイクルは、２９日の長さであり、４つの７日間の期間を含み、前記期間はそれぞれ、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する４日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない３日間からなる。
【００７３】
一態様において、投与サイクルは、２９日の長さであり、４つの７日間の期間を含み、前記期間はそれぞれ、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する３日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない４日間からなる。
【００７４】
一態様において、投与サイクルは、２２日の長さであり、３つの７日間の期間を含み、前記期間はそれぞれ、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する５日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない２日間からなる。
【００７５】
一態様において、投与サイクルは、２２日の長さであり、３つの７日間の期間を含み、前記期間はそれぞれ、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する４日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない３日間からなる。
【００７６】
一態様において、投与サイクルは、２２日の長さであり、３つの７日間の期間を含み、前記期間はそれぞれ、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する３日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない４日間からなる。
【００７７】
一態様において、投与サイクルは、１５日の長さであり、２つの７日間の期間を含み、前記期間はそれぞれ、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する５日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない２日間からなる。
【００７８】
一態様において、投与サイクルは、１５日の長さであり、２つの７日間の期間を含み、前記期間はそれぞれ、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する４日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない３日間からなる。
【００７９】
一態様において、投与サイクルは、１５日の長さであり、２つの７日間の期間を含み、前記期間はそれぞれ、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する３日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない４日間からなる。
【００８０】
一態様において、投与サイクルは、８日の長さであり、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する５日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない２日間からなる７日間の期間を１つ含む。
【００８１】
一態様において、投与サイクルは、８日の長さであり、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する４日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない３日間からなる７日間の期間を１つ含む。
【００８２】
一態様において、投与サイクルは、８日の長さであり、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する３日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない４日間からなる７日間の期間を１つ含む。
【００８３】
一態様において、投与サイクルは、８〜２９間の長さであり、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つ２４時間以内にタキサン（ドセタキセルなど）を単回投与した後、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を間欠投与することを含む。
【００８４】
一態様において、投与サイクルは、１５〜２９日の長さであり、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つ２４時間以内にタキサン（ドセタキセルなど）を投与した後、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する５日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない２日間からなる７日間の期間で、間欠投与することを含む。
【００８５】
一態様において、投与サイクルは、１５〜２９日の長さであり、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つ２４時間以内にタキサン（ドセタキセルなど）を投与した後、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する４日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない３日間からなる７日間の期間で、間欠投与することを含む。
【００８６】
一態様において、投与サイクルは、１５〜２９日の長さであり、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つ２４時間以内にタキサン（ドセタキセルなど）を投与した後、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する３日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない４日間からなる７日間の期間で、間欠投与することを含む。
【００８７】
一態様において、投与サイクルは以下の段階を含む：
ａ）１日目：タキサン（例えばドセタキセル）の投与；
ｂ）２〜６日目：化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の投与；
ｃ）７〜８日目：化合物［Ｉ］もしくは医薬的に許容しうるその塩またはタキサンのいずれも投与しない；
ｄ）９〜１３日目：化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の投与；
ｅ）１４〜１５日目：化合物［Ｉ］もしくは医薬的に許容しうるその塩またはタキサンのいずれも投与しない；
ｆ）１６〜２０日目：化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の投与；
ｇ）２１〜２２日目：化合物［Ｉ］もしくは医薬的に許容しうるその塩またはタキサンのいずれも投与しない。
【００８８】
一態様において、投与サイクルは以下の段階を含む：
ａ）１日目：タキサン（例えばドセタキセル）の投与；
ｂ）２〜５日目：化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の投与；
ｃ）６〜８日目：化合物［Ｉ］もしくは医薬的に許容しうるその塩またはタキサンのいずれも投与しない；
ｄ）９〜１２日目：化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の投与；
ｅ）１３〜１５日目：化合物［Ｉ］もしくは医薬的に許容しうるその塩またはタキサンのいずれも投与しない；
ｆ）１６〜１９日目：化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の投与；
ｇ）２０〜２２日目：化合物［Ｉ］もしくは医薬的に許容しうるその塩またはタキサンのいずれも投与しない。
【００８９】
一態様において、投与サイクルは以下の段階を含む：
ａ）１日目：タキサン（例えばドセタキセル）の投与；
ｂ）２〜４日目：化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の投与；
ｃ）５〜８日目：化合物［Ｉ］もしくは医薬的に許容しうるその塩またはタキサンのいずれも投与しない；
ｄ）９〜１１日目：化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の投与；
ｅ）１２〜１５日目：化合物［Ｉ］もしくは医薬的に許容しうるその塩またはタキサンのいずれも投与しない；
ｆ）１６〜１８日目：化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の投与；
ｇ）１９〜２２日目：化合物［Ｉ］もしくは医薬的に許容しうるその塩またはタキサンのいずれも投与しない。
【００９０】
本発明の一態様において、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩は、投与サイクルの投与日に１日１回投与する。
【００９１】
本発明の一態様において、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩は、投与サイクルの投与日に１日２回投与する。
【００９２】
誤解を避けるために、投与サイクルは、活性な組み合わせの成分のいずれも投与しない数日間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日間）により分離されていてもよい。
【００９３】
化合物［Ｉ］について述べる一観点において、化合物［Ｉ］は、８−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドである。
【００９４】
化合物［Ｉ］について述べる他の一観点において、化合物［Ｉ］は、８−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボキサミドの医薬的に許容しうる塩である。
【００９５】
本発明の一態様において、癌の処置に用いるための、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびドセタキセルを含む組み合わせを提供する。
【００９６】
本発明の一態様において、癌の処置に用いるための、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびドセタキセルを含む組み合わせを提供する。
【００９７】
本発明の一態様において、癌の処置に用いるための、化合物［Ｉ］の医薬的に許容しうる塩およびドセタキセルを含む組み合わせを提供する。
【００９８】
本発明の他の観点に従って、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサンを、医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと共同して含む、医薬組成物を提供する。
【００９９】
本発明の他の観点に従って、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびドセタキセルを、医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと共同して含む、医薬組成物を提供する。
【０１００】
一態様において、以下を含む医薬製品を提供する：
（ｉ）化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を、医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと共同して含む、医薬組成物；および
（ｉｉ）タキサンを、医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと共同して含む、医薬組成物。
【０１０１】
一態様において、以下を含む医薬製品を提供する：
（ｉ）化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を、医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと共同して含む、医薬組成物；および
（ｉｉ）ドセタキセルを、医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと共同して含む、医薬組成物。
【０１０２】
一観点において、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、前記動物に、有効量の化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を、有効量のタキサンと組み合わせて投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１０３】
一観点において、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、前記動物に、有効量の化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を、有効量のドセタキセルと組み合わせて投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１０４】
癌の処置を示す場合、これは、転移すなわち癌の拡散の予防および転移の処置をさすことができることを、理解すべきである。したがって、本発明の組み合わせは、転移を有さない患者を処置するのに用いると、転移の発生を阻止するか転移が発生するまでの期間を長くすることができ、既に転移を有する患者に用いると、転移それ自体を処置することができる。さらに、癌の処置は、確立された原発腫瘍（１以上）および発達中の原発腫瘍（１以上）の処置をさすことができる。
【０１０５】
したがって、一観点において、癌の処置は転移の予防に関する。
【０１０６】
本発明の他の観点において、癌の処置は転移の処置に関する。
【０１０７】
本発明の他の観点において、癌の処置は、確立された原発腫瘍（１以上）または発達中の原発腫瘍（１以上）の処置に関する。
【０１０８】
本明細書中において、癌の処置は、癌それ自体の予防をさすことができる。
【０１０９】
本発明の他の観点に従って、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサンを、所望により使用説明書と一緒に含むキットを提供する。
【０１１０】
本発明の他の観点に従って、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびドセタキセルを、所望により使用説明書と一緒に含むキットを提供する。
【０１１１】
本発明の他の観点に従って、以下を含むキットを提供する：
ａ）第１の単位剤形にある化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩；
ｂ）第２の単位剤形にあるタキサン；
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための容器手段；ならびに、所望により
ｄ）使用説明書。
【０１１２】
本発明の他の観点に従って、以下を含むキットを提供する：
ａ）第１の単位剤形にある化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩；
ｂ）第２の単位剤形にあるドセタキセル；
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための容器手段；ならびに、所望により
ｄ）使用説明書。
【０１１３】
単位剤形の一例は、経口投与用の錠剤である。
【０１１４】
本発明の他の観点に従って、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサンを、医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと共同して含む、癌の処置に用いるための医薬組成物を提供する。
【０１１５】
本発明の他の観点に従って、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびドセタキセルを、医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと共同して含む、癌の処置に用いるための医薬組成物を提供する。
【０１１６】
本発明の他の観点に従って、癌の処置に用いるための、タキサンを医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと共同して含む医薬組成物と組み合わせた、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと共同して含む医薬組成物を提供する。
【０１１７】
本発明の他の観点に従って、癌の処置に用いるための、ドセタキセルを医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと共同して含む医薬組成物と組み合わせた、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと共同して含む医薬組成物を提供する。
【０１１８】
医薬組成物は、例えば錠剤もしくはカプセルのような経口投与に適した形か、無菌の溶液、懸濁液もしくは乳濁液のような非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内もしくは注入を含む）に適した形か、軟膏もしくはクリームのような局所投与に適した形か、または坐剤のような直腸内投与に適した形にあることができる。一般に、上記組成物は、従来の賦形剤を用いて従来法で調製することができる。
【０１１９】
本発明の他の観点に従って、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサンを、所望により使用説明書と一緒に含む、癌の処置に用いるためのキットを提供する。
【０１２０】
本発明の他の観点に従って、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびドセタキセルを、所望により使用説明書と一緒に含む、癌の処置に用いるためのキットを提供する。
【０１２１】
本発明の他の観点に従って、癌の処置に用いるための、以下を含むキットを提供する：
ａ）第１の単位剤形にある化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩；
ｂ）タキサン；
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための容器手段；ならびに、所望により
ｄ）使用説明書。
【０１２２】
本発明の他の観点に従って、癌の処置に用いるための、以下を含むキットを提供する：
ａ）第１の単位剤形にある化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩；
ｂ）ドセタキセル；
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための容器手段；ならびに、所望により
ｄ）使用説明書。
【０１２３】
本発明に従って、医薬品として用いるための、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサンを含む組み合わせを提供する。
【０１２４】
本発明に従って、医薬品として用いるための、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびドセタキセルを含む組み合わせを提供する。
【０１２５】
本発明の他の特徴に従って、タキサンと組み合わせた化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の、癌の処置のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１２６】
本発明の他の特徴に従って、ドセタキセルと組み合わせた化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の、癌の処置のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１２７】
組み合わせ製品の活性成分が必ずしも単一剤形中に固定用量で一緒に存在しなくてもよいように、組み合わせ製品を使用するための正確な用量およびスケジューリングを医師が決定することは、好都合または医学的に適している可能性がある。したがって、医師または薬剤師は、例えば、ヒトなどの温血動物における癌を処置するための医療において、いつでも同時、個別または逐次的に組み合わせて使用することができる活性な組み合わせ製品を含む組み合わせ医薬品を調製することができる。
【０１２８】
本発明の他の特徴に従って、医療において用いるための組み合わせ医薬品の調製における、タキサン（ドセタキセルなど）と組み合わせた化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の使用を提供する。
【０１２９】
本発明の他の特徴に従って、医療において同時、個別または逐次的に組み合わせて用いるための組み合わせ医薬品の調製における、タキサン（ドセタキセルなど）と組み合わせた化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の使用を提供する。
【０１３０】
本発明の他の特徴に従って、癌の処置のために同時、個別または逐次的に組み合わせて用いるための組み合わせ医薬品の調製における、タキサン（ドセタキセルなど）と組み合わせた化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の使用を提供する。
【０１３１】
本発明の他の特徴に従って、ヒトなどの温血動物において癌の処置のために同時、個別または逐次的に組み合わせて用いるための組み合わせ医薬品の調製における、タキサン（ドセタキセルなど）と組み合わせた化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の使用を提供する。
【０１３２】
本発明の他の特徴に従って、ヒトなどの温血動物において癌の処置のために個別に組み合わせて用いるための組み合わせ医薬品の調製における、タキサン（ドセタキセルなど）と組み合わせた化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の使用を提供する。
【０１３３】
本発明の他の特徴に従って、ヒトなどの温血動物において癌の処置のために逐次的に組み合わせて用いるための組み合わせ医薬品の調製における、タキサン（ドセタキセルなど）と組み合わせた化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の使用を提供する。
【０１３４】
本発明の他の特徴に従って、癌の処置のための組み合わせ医薬品の調製における、タキサン（ドセタキセルなど）と組み合わせた化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の使用を提供する。
【０１３５】
本発明の他の観点に従って、癌の処置に用いるための、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサン（ドセタキセルなど）を含む組み合わせを提供する。
【０１３６】
一態様において、ヒトなどの温血動物において癌の処置に用いるための、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサン（ドセタキセルなど）を提供する。
【０１３７】
一態様において、ヒトなどの温血動物において癌の処置に用いるための、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサン（ドセタキセルなど）を提供する；これに関し、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサンは、温血動物に、同時、個別または逐次的に投与される。
【０１３８】
一態様において、ヒトなどの温血動物において抗癌作用をもたらすための方法であって、前記動物に、有効量のタキサン（ドセタキセルなど）を、所望により医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと一緒に投与する前、投与した後、または投与すると同時に、有効量の化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を、所望により医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと一緒に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１３９】
癌について記載する場合、それは、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌および小細胞肺癌、胃癌、頭頚部癌、脳腫瘍、腎癌、リンパ腫および白血病をさすことができる。
【０１４０】
一態様において、癌は前立腺癌である。
【０１４１】
一態様において、癌は膵臓癌である。
【０１４２】
一態様において、癌は去勢抵抗性前立腺癌である。
【０１４３】
一態様において、癌は小細胞肺癌である。
【０１４４】
一態様において、癌は非小細胞肺癌である。
【０１４５】
一態様において、癌は扁平上皮非小細胞肺癌である。
【０１４６】
一態様において、癌は結腸直腸癌である。
【０１４７】
一態様において、癌は卵巣癌である。
【０１４８】
一態様において、癌は乳癌である。
【０１４９】
一態様において、癌はトリプルネガティブ乳癌である。
【０１５０】
一態様において、癌は、前立腺癌、非小細胞肺癌または乳癌である。
【０１５１】
一態様において、癌は、去勢抵抗性前立腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌またはトリプルネガティブ乳癌である。
【０１５２】
一態様において、癌は、去勢抵抗性前立腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌またはトリプルネガティブ乳癌である。
【０１５３】
一態様において、癌は、膀胱癌、食道癌、胃癌、黒色腫、子宮頚癌または腎癌である。
【０１５４】
一態様において、癌は、子宮内膜、肝臓、胃、甲状腺、直腸または脳の癌である。
【０１５５】
一態様において、癌は、遺伝子ＰＴＥＮに欠ける癌である。
【０１５６】
他の一態様において、癌は転移状態にあり、より詳細には、癌は骨転移をもたらす。
【０１５７】
本発明の一態様において、とりわけ癌は転移状態にあり、より詳細には、癌は皮膚転移をもたらす。
【０１５８】
本発明の一態様において、とりわけ癌は転移状態にあり、より詳細には、癌はリンパ行性転移をもたらす。
【０１５９】
本発明の一態様において、癌は非転移状態にある。
【０１６０】
本発明の組成物は、当分野で周知の従来の医薬賦形剤を用いて従来の手順により得ることができる。したがって、経口使用を意図した組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または防腐剤を含有することができる。
【０１６１】
化合物Ｉなどの化合物は、通例、温血動物に、該動物の体面積１ｍ２あたり５〜５０００ｍｇ、すなわち約０．１〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与することができ、これにより、通例、治療的に有効な用量がもたらされる。通常、錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、例えば１〜２５０ｍｇの活性構成成分を含有する。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、通常、例えば１０〜７０ｍｇの活性構成成分を含有することが好ましい。１０〜１５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を採用し、例えば、１０〜５０ｍｇ／ｋｇを１日２回投与することが好ましい。しかしながら、１日用量は、処置される受容者、特定の投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に変動する。したがって、任意の特定患者を処置している開業医が、最適な投与量を決定することができる。例えば、経口投与に適した本発明の医薬組成物は、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中の１〜２００ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉを含むことができる。
【０１６２】
タキサン（ドセタキセルなど）は、通例、温血動物に、治療的に有効な用量として熟練開業医に公知の単位用量で投与される。単一剤形の場合、活性構成成分を、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントであることができる適切で好都合な量の賦形剤と一緒に調合することができる。単位剤形は、一般に、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性構成成分を含有する。しかしながら、１日用量は、処置される受容者、特定の投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に変動する。したがって、最適な投与量は、任意の特定患者を処置している開業医が決定することができる。
【０１６３】
本明細書中に記載する任意の態様において、タキサン（例えばドセタキセル）は、投与日（１以上）に動物の体面積１ｍ２あたり５０〜１４０ｍｇ、例えば動物の体面積１ｍ２あたり６０〜１２０ｍｇ、または、例えば動物の体面積１ｍ２あたり６５〜１１０ｍｇで投与することができる。本明細書中に記載する任意の態様において、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩は、投与日に１日２回、１０〜５０ｍｇ／ｋｇで投与することができる。当業者なら、化合物［Ｉ］の医薬的に許容しうる塩を用いる場合、用量中の化合物［Ｉ］の含有率は１００％未満であり、投与される塩の実際の質量は、特定の塩を作製するために用いられる対イオンの質量および該塩の化学量論に応じて、上記１日２回、１０〜５０ｍｇ／ｋｇより多くなることを理解する。所定の患者に用いることになる実際の用量は、適任の医師により決定されるべきである。
【０１６４】
各薬物の投与量およびそれらの割合は、国内および国際的なガイドライン（これらは、定期的に再検討および再定義される）により定義される実現しうる最良の処置効果が達成されるように、構成されなければならない。
【実施例】
【０１６５】
実験の詳細
化合物［Ｉ］は、国際公開ＷＯ２０１１／０５１７０４号に記載されている手順に従って調製することができる。これの関連する詳細を、本明細書中で参考として援用する。
【０１６６】
雌スイス無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスの左側腹部の皮下に、０．１ｍＬのＰＣ３細胞（マトリゲルと５０：５０で混合したＩｓｃｏｖｅ無血清培地中に１×１０６細胞）またはＨＣＣ７０細胞（マトリゲルと５０：５０で混合したＲＰＭＩ無血清培地中に１×１０６細胞）を埋め込んだ。腫瘍の大きさが約２００〜５００ｍｍ３に達したら、動物を対照群および処置群に無作為に分けた。
【０１６７】
遊離塩基の形態にある化合物［Ｉ］を、ＡＢＴ（アミノベンゾトリアゾール）の存在下または非存在下のいずれかで投与した。ＡＢＴを投与した群の場合、化合物［Ｉ］を、１０％  ＤＭＳＯ／６０％  ＴＥＧ／３０％  ＷＦＩ中に単独で、または１０ｍｇ／ｍＬのＡＢＴの存在下で、週に１回配合した。１日２回投与では、化合物［Ｉ］を０時間目にＡＢＴと同時投与した後、６〜８時間目に単一製剤として単独で投与した。ＡＢＴを投与しなかった群では、化合物［Ｉ］をＨＰＭＣ／Ｔｗｅｅｎ中の懸濁液として週に１回配合し、１日１回または２回（０時間目および６〜８時間目）投与した。
【０１６８】
ドセタキセル（ＴａｘｏｔｅｒｅＴＭ）は、生理食塩水中に１．５ｍｇ／ｍＬで新たに配合し、０日目、化合物［Ｉ］の投与の２４時間前に、０．１ｍＬ／１０ｇの速度での単回静脈内ボーラスとして投与した。
【０１６９】
腫瘍体積を、式（長さ×幅×幅）×π／６を用い、二方向カリパス(bilateral calliper)測定値から週に２回算出した。処置開始からの成長阻害を、対照群および処置群の腫瘍体積における幾何学的な平均的変化の比較により評価した。統計的有意性を、片側“ｔ”−検定を用いて評価した。
図のリスト
図１−マウスＰＣ３異種移植モデルにおける、ドセタキセルと組み合わせた、ＡＢＴと配合した化合物［Ｉ］の長期連続投与。
【０１７０】
この図は、マウスＰＣ３（前立腺癌細胞株）異種移植モデルにおける、
ｉ．  １０ｍｇ／Ｋｇ、１日２回の用量での化合物［Ｉ］単独；
ｉｉ．  ３０ｍｇ／Ｋｇ、１日２回の用量での化合物［Ｉ］単独；
ｉｉｉ．  タキサン（ドセタキセル）単独；
ｉｖ．  １０ｍｇ／Ｋｇ、１日２回の用量での化合物［Ｉ］とタキサン（ドセタキセル）と一緒の組み合わせ；および
ｖ．  ３０ｍｇ／Ｋｇ、１日２回の用量での化合物［Ｉ］とタキサン（ドセタキセル）と一緒の組み合わせ；
で処置した場合の４２日間の期間にわたる腫瘍体積の変化を示している。
【０１７１】
図１は、化合物［Ｉ］およびドセタキセルの組み合わせの使用は、化合物［Ｉ］またはドセタキセルのいずれかの単独使用と比較して、追加的な腫瘍縮小を実現すると思われることを示している。
図２−マウスＨＣＣ７０異種移植モデルにおける、ドセタキセルと組み合わせて継続的に投与した場合の、ＡＢＴの非存在下で配合した化合物［Ｉ］の抗腫瘍活性。  
【０１７２】
この図は、マウスＨＣＣ７０（乳癌細胞株）異種移植モデルにおける、
ｉ．  ２５ｍｇ／Ｋｇ、１日２回の用量での化合物［Ｉ］単独；
ｉｉ．  ５０ｍｇ／Ｋｇ、１日２回の用量での化合物［Ｉ］単独；
ｉｉｉ．  タキサン（ドセタキセル）単独；
ｉｖ．  ２５ｍｇ／Ｋｇ、１日２回の用量での化合物［Ｉ］とタキサン（ドセタキセル）と一緒の組み合わせ；および
ｖ．  ５０ｍｇ／Ｋｇ、１日２回の用量での化合物［Ｉ］とタキサン（ドセタキセル）と一緒の組み合わせ；
で処置した場合の２１日間の期間にわたる腫瘍体積の変化を示している。
【０１７３】
図２も、組み合わせ処置の使用は、化合物［Ｉ］またはドセタキセルのいずれかの単独使用に比べ、追加的な腫瘍縮小を実現すると思われることを示している。
図３−ＨＣＣ７０異種移植モデルにおける、ドセタキセルと組み合わせて投与した場合の、ＡＢＴの非存在下で配合した間欠的な高用量の化合物［Ｉ］の抗腫瘍活性。
【０１７４】
図３は、マウスＨＣＣ７０（乳癌細胞株）異種移植モデルにおける、
ｉ．  タキサン（ドセタキセル）単独；
ｉｉ．  １００ｍｇ／Ｋｇ、１日２回の用量での化合物［Ｉ］単独、これに関し、化合物［Ｉ］は、７日間の期間のうち連続する５日間にだけ投与し、残りの２日間は作用物質を投与しない；および
ｉｉｉ．  １００ｍｇ／Ｋｇ、１日２回の用量での化合物［Ｉ］とドセタキセルと一緒の組み合わせ、これに関し、化合物［Ｉ］は、７日間の期間のうち連続する５日間にだけ投与し、残りの２日間は作用物質を投与しない；
で処置した場合の２３日間の期間にわたる腫瘍体積の変化を示している。
【０１７５】
図３は、ドセタキセルの単回投与と組み合わせた化合物［Ｉ］の間欠投与であっても、ドセタキセルまたは化合物［Ｉ］のいずれかの単独に比べ、持続的で追加的な抗腫瘍活性をもたらすことができることを示している。
図４−ＨＣＣ７０異種移植モデルにおける、ドセタキセルと組み合わせて投与した場合の、ＡＢＴの非存在下で配合した間欠的な低用量の化合物［Ｉ］の抗腫瘍活性。
【０１７６】
この図は、マウスＨＣＣ７０（乳癌細胞株）異種移植モデルにおける、
ｉ．  タキサン（ドセタキセル）単独；
ｉｉ．  ２５ｍｇ／Ｋｇ、１日２回の用量での化合物［Ｉ］とタキサン（ドセタキセル）と一緒の組み合わせ、連続投与；
ｉｉｉ．  ２５ｍｇ／Ｋｇ、１日２回の用量での化合物［Ｉ］とドセタキセルと一緒の組み合わせ、これに関し、化合物［Ｉ］は７日間の期間のうち連続する５日間にだけ投与し、残りの２日間は作用物質を投与しない；
ｉｖ．  ２５ｍｇ／Ｋｇ、１日２回の用量での化合物［Ｉ］とドセタキセルと一緒の組み合わせ、これに関し、化合物［Ｉ］は７日間の期間のうち連続する２日間にだけ投与し、残りの５日間は作用物質を投与しない；
で処置した場合の２１日間の期間にわたる腫瘍体積の変化を示している。
【０１７７】
図４は、ドセタキセルの単回投与と組み合わせた比較的低用量の化合物［Ｉ］の間欠投
与であっても、ドセタキセルまたは化合物［Ｉ］のいずれか単独と比較して、持続的で追
加的な抗腫瘍活性をもたらすことができることを示している。
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［１］癌の処置に用いるための、化合物［Ｉ］：
【化２】
0006546098.tif 000003
または医薬的に許容しうるその塩およびタキサンを含む組み合わせ。
［２］化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびドセタキセルを含む、［１］に記載の癌の処置に用いるための組み合わせ。
［３］化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサンを逐次的に投与する、［１］または［２］に記載の癌の処置に用いるための組み合わせ。
［４］化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を間欠的に投与する、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の癌の処置に用いるための組み合わせ。
［５］化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサンを８〜２９日の長さの投与サイクルで投与する、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の癌の処置に用いるための組み合わせ。
［６］タキサンを所定の投与サイクル中に１回だけ投与する、［５］に記載の癌の処置に用いるための組み合わせ。
［７］タキサンを、所定の投与サイクルにおいて化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つ２４時間以内に投与する、［６］に記載の癌の処置に用いるための組み合わせ。
［８］投与サイクルが、１５〜２９日の長さであり、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つ２４時間以内にタキサンを投与した後、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する５日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない２日間からなる７日間の期間で、間欠投与することを含む、［１］に記載の癌の処置に用いるための組み合わせ。
［９］投与サイクルが、１５〜２９日の長さであり、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の最初の投与に先立つ２４時間以内にタキサンを投与した後、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与する４日間と、これに続く化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を投与しない３日間からなる７日間の期間で、間欠投与することを含む、［１］に記載の癌の処置に用いるための組み合わせ。
［１０］タキサンを、投与日（１以上）に患者の表面積１ｍ２あたり５０〜１４０ｍｇで投与し、化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を、投与日に１日２回、１０〜５０ｍｇ／ｋｇで投与する、［１］〜［９］のいずれかに記載の癌の処置に用いるための組み合わせ。
［１１］癌が、去勢抵抗性前立腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌およびトリプルネガティブ乳癌から選択される、［１］〜［１０］のいずれかに記載の癌の処置に用いるための組み合わせ。
［１２］ヒトなどの温血動物において抗癌作用をもたらすための方法であって、前記動物に、有効量のタキサンを、所望により医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと一緒に投与する前、投与した後、または投与すると同時に、有効量の化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩を、所望により医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと一緒に投与することを含む、前記方法。
［１３］タキサンと組み合わせた化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩の、癌の処置のための医薬品の製造における使用。
［１４］化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩およびタキサンを、医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと共同して含む、医薬組成物。
［１５］以下を含むキット：
第１の単位剤形にある化合物［Ｉ］または医薬的に許容しうるその塩；
第２の単位剤形にあるタキサン；
前記第１および第２の剤形を含有するための容器手段；ならびに、所望により
使用説明書。
【図１】
0006546098.tif 000005
【図２】
0006546098.tif 000006
【図３】
0006546098.tif 000007
【図４】
0006546098.tif 000008