(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートと、ルテイン、若しくはゼアキサンチンの１つの立体異性体、又はその混合物とを含む、眼疾患の防止、処置、進行の遅延、及び／又は低減のための医薬組成物。
【請求項２】
クロスポビドンをさらに含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
抗ＶＥＧＦ化合物をさらに含む、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
抗ＶＥＧＦ化合物が、ペガプタニブナトリウム、ラニビズマブ又はベバシズマブである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
眼疾患が、増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性若しくは他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生又は加齢性黄斑変性症である、請求項１〜４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項６】
眼疾患が、加齢性黄斑変性症である、請求項１〜５のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項７】
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）が、ドライＡＭＤである、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート、ルテイン、及び場合によりゼアキサンチンの１以上の立体異性体を含む、眼疾患の防止、処置、進行の遅延、及び／又は低減のためのキット。
【請求項９】
「説明書」としても知られる処方情報、ブリスター包装又はビン（高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）又はガラス）及び容器をさらに含む、請求項８記載のキット。
【請求項１０】
眼疾患が、増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性若しくは他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生又は加齢性黄斑変性症である、請求項８又は９記載のキット。
【請求項１１】
眼疾患が、加齢性黄斑変性症である、請求項８〜１０のいずれか一項記載のキット。
【請求項１２】
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）が、ドライＡＭＤである、請求項１１記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（加齢黄斑変性症）（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの防止、処置、進行の遅延及び／又は縮小（低減）に有用なＣＥＴＰモデュレーター、並びに白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤを防止、抑制及び改善するその方法に関する。
【０００２】
別の実施形態では、本発明は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの防止、処置、予防及び／又は低減用の治療活性物質として使用するためのＣＥＴＰモデュレーターを含む。
【０００３】
特定の実施形態では、本発明は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの防止、処置、進行の遅延、及び／又は低減に有用なＣＥＴＰモデュレーター、特に５−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートと、クロスポビドン（特に微粒子化クロスポビドン）とを含む医薬組成物を含む。
【０００４】
本発明の別の実施形態では、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの防止、処置、遅延、進行、及び／又は低減に有用な、１以上のカロテノイド（特に当該カロテノイドはキサントフィルから選択され、より具体的には１つのカロテノイドはルテインであり、最も具体的にはカロテノイドはルテイン及びゼアキサンチンの１つの立体異性体（より具体的にはゼアキサンチン）である）を伴うＣＥＴＰモデュレーターを含む、組成物に関する。 前記組成物は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの防止、処置、進行の遅延、及び／又は低減に特に有用な栄養補助食品組成物又は医薬組成物である。
【０００５】
本発明に係る特定の実施形態では、眼疾患は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、特にＡＭＤである。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】ＦＬＯＲＡＧＬＯを給餌したハムスターでの研究ａにおける、血漿及び肝臓のルテイン及びゼアキサンチンレベルに対するダルセトラピブ（Ｄａｌ）の効果を示す図である。
【図２】ＦＬＯＲＡＧＬＯを給餌したハムスターでの研究ａにおける、眼杯のルテイン及びゼアキサンチンレベルに対するダルセトラピブ（Ｄａｌ）の効果を示す図である。
【図３】ＦＬＯＲＡＧＬＯを給餌したハムスターでの研究ｂにおける、血漿及び肝臓のルテイン及びゼアキサンチンレベルに対するダルセトラピブ（Ｄａｌ）及びアナセトラピブ（Ａｎａ）の効果を示す図である。
【０００７】
カロテノイドは、抗酸化特性を有する、天然に存在する化合物である。カロテノイドは、植物によって合成される一般化合物であり、植物と、いくつかの動物の着色に大いに寄与している。哺乳動物を含む動物種の大多数は、de novoでカロテノイドを合成できず、したがって食事に依存してカロテノイド要求を与える。哺乳動物ではまた、カロテノイドを改変する能力が限られている。哺乳動物は、ベータ−カロテンをビタミンＡに変換できるが、ほとんどの他のカロテノイドは未変化型で哺乳動物組織に沈着する。ヒトに関しては、約１０のカロテノイドがヒト血清中に認められる。ヒト血清中の主要カロテノイドは、ベータ−カロテン、アルファ−カロテン、クリプトキサンチン、リコピン及びルテインである。少量のゼアキサンチン、フィトフルエン、及びフィトエンが、ヒト器官に認められる。
【０００８】
血漿リコピン、ルテイン及びベータ−カロテンは、酸化的に改変されたＬＤＬのヒト血清中における濃度を説明するのに最も有力な抗酸化物質である（Karppi J et al. Atherosclerosis 2010 April;209(2):565）。観察によるAtherosclerosis Risk in Communities（ＡＲＩＣ）研究コホートにおける参加者で、患者はＢモードの頸動脈の超音波検査図に基づいて選択され、無症候性の、年齢と、性と、人種と、そして現地調査センター（field center）とでマッチングされた２３１のケースコントロールペアであった。潜在的な交絡因子について調整した後、ルテイン＋ゼアキサンチンと無症候性のアテローム性動脈硬化症との逆相関のみが維持された。この研究は、いくつかのカロテノイド、特にルテイン＋ゼアキサンチンの血中濃度と、頸動脈内膜中膜肥厚（ＩＭＴ）との間の穏やかな逆相関をサポートする（Iribarren C et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997 June;17(6）:1171）。Dwyerら（Dwyer et al, Circulation 2001, 103(24）, 2922）は、超音波検査で決定される一般的な頸動脈のＩＭＴの進行に対する酸素化カロテノイドの保護効果を評価して、ルテインの食事により多く摂取することが初期アテローム性動脈硬化症の進行に対して保護的であると結論付けた。これらの知見は、これらのカロテノイド化合物が、アテローム性動脈硬化症の初期に重要でありうるということを示唆する。ヒト大動脈内皮細胞をベータ−カロテン、ルテイン及びリコピンと共にプレインキュベーションすると、ＶＣＡＭ−１発現がそれぞれ２９、２８、及び１３％、有意に低下した。ベータ−カロテン及びルテインと共にプレインキュベーションすると、Ｅ−セレクチン発現がそれぞれ３８及び３４％、有意に低下した。ベータ−カロテン、ルテイン及びリコピンを用いた前処置で、ＩＣＡＭ−１の発現がそれぞれ１１、１４、及び１８％、有意に低減した（Martin KR et al, Atherosclerosis 2000 June;150(2）:265）。ＣＶＤの患者は、カロテノイドの血漿レベルが低い傾向にある（Lidebjer C et al, Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007 July;17(6）:448）。
【０００９】
軽度認知機能障害及びアルツハイマー病の被験者において、低レベルの抗酸化カロテノイドが、Rinaldi らにより観察されている（Rinaldi P et al Neurobiol Aging 2003 November;24(7):915）。実際に、ルテイン及びゼアキサンチンなどのキサントフィルは、血液−網膜バリアを横断でき、神経網膜黄斑性領域に優先して蓄積することができる。それらはまた、脳組織にも蓄積する。最近Vishwanathanは、キサントフィル（xynthophylls）の網膜レベルを小脳及び前頭 皮質にて測定したものと関連付けた（Vishwanathan R et al, Nutr Neurosci 2013, 16(1), 21-）。
【００１０】
ヒト血清中で見出される１０のカロテノイドのうち、２つのみ、すなわちtrans−及び／又はmeso−ゼアキサンチン並びにルテインが、ヒト網膜に見出されている。ゼアキサンチンは中心黄斑（central macula）又は中心窩領域における主たるカロテノイドであり、網膜の中心にある錐体細胞、すなわち中心窩に濃縮されている。ルテインは、杆体細胞内の抹消網膜に主に局在している。したがって、眼は中心黄斑においてルテインを上回るゼアキサンチンを優先的に同化しており、これはルテインよりもさらに有効な一重線酸素スカベンジャーである。ゼアキサンチン及びルテインは一重線酸素をクエンチし、フリーラジカルを捕捉除去するそれらの能力ゆえに網膜に濃縮されており、またこれにより網膜への光損傷を限定又は防止すると理論付けられている。
【００１１】
網膜に入るような、ゼアキサンチン及びルテイン以外のカロテノイドは、カンタキサンチンによる結晶質沈積物の形成などの悪影響を引き起こし得るものであり、溶解には数年かかることがあると知られている。網膜におけるカンタキサンチンはまた、暗順応の低減も引き起こす。
【００１２】
ビタミン（Ａ、Ｅ又はＣ）、亜鉛、セレン、アントシアニン又は黄斑性色素、たとえば、ルテイン及びゼアキサンチンなどは、通常それらの抗酸化特性のために使用される。ルテイン及びゼアキサンチンは黄斑性色素であって、黄斑の総色素の９９％に相当しており、カロテノイドのファミリー、及び具体的にはキサントフィルのファミリーに属している。両色素とも、一方では特に光受容体（視細胞）に攻撃性のある青色光を吸収するそれらの能力を介して間接の保護的抗酸化効果を、そして他方では直接的なラジカル捕捉除去の抗酸化特性を呈し得る。US2005/0032914、US2010/0159029及びW02009/129859は、ルテイン及びゼアキサンチンを他の非酵素的抗酸化物と組み合わせて含み、視機能を増強し、黄斑変性症を阻害又は眼の健康を促進するための経口投与用の組成物を記載している。US2007/265351は、眼の健康に有用なルテイン及びゼアキサンチンを含むキサントフィル組成物を記載している。
【００１３】
さらに、ルテインはＡｆｓｓａ（Agence Francaise de Securite Sanitaire des Aliments）によって「酸化に対する網膜及びレンズの保護に寄与する作用物」として定義され、科学的研究でルテイン／ゼアキサンチンの食事による摂取とＡＭＤになる見込みとの関連が示されている（Saisine n°2003-SA-0205, 2004）。
【００１４】
最近、老齢眼では網膜の中心窩領域に沈着するカロテノイドの量が少ないということが実証されている。臨床及び基礎研究で、光傷害は、光受容細胞の緩徐な喪失及び黄斑性組織の変性をもたらしてしまう、繰り返される光侵襲の累積効果のせいで、加齢性黄斑変性症の少なくとも１つの原因となることが示唆されている。
【００１５】
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、網膜の不可逆的な失明病である。罹病レンズの置換によって復元可能な白内障とは異なり、加齢性黄斑変性症は網膜が中枢神経系の成分であるから罹病網膜を置換することによって治療できない。したがって、光受容体が一旦破壊されると当該疾患に対する治療は存在しないため、加齢性黄斑変性症に対処する最も効率的な手段は防止である。網膜は高酸素化環境において高レベルの光に連続的に曝される唯一の臓器であるから、現在、加齢性黄斑変性症の防止は、網膜に対して光及び酸素で誘発される（すなわち、フリーラジカルで誘発される）損傷を限定又は防止することにある。
【００１６】
ＡＭＤは、高齢者のなかでは深刻で不可逆的な視力喪失の主因である（Bressler, JAMA 291:1900-1 (2004)）。それは、ドルーゼンとして公知の淡黄色スポット、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の破壊、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、及び円板状黄斑変性などの広範な臨床的及び病理的知見によって特徴付けられる。疾患の兆候は、非滲出性（ドライ）及び滲出性（ウェット又は新生血管）の２つの型に分類される。ドルーゼンは、ドライ型の特徴的病変であり、そして血管新生はウェット型を特徴付ける。円板状ＡＭＤは、新生血管病変の線維化段階である。
【００１７】
加齢に伴ってＡＭＤの罹患率が劇的に増加する。たとえばLeibowitz et al., Surv Ophthalmol 24(Suppl):335-610 (1980)及びKlein et al., Ophthalmology 99:933-43 (1992)を参照のこと。ＡＭＤのウェット型はずっと少ないが、ＡＭＤが関わる深刻な視覚障害の８０％〜９０％の原因となっている（Ferris et al., Arch Ophthamol 102:1640-2 (1984)）。ウェットＡＭＤの一般症例が１００〜１２０万あると見積もられている。ＡＭＤの原因はわかっていないが、ＡＭＤを発症するリスクは加齢と共に増加することは明らかである。他の公知の危険因子は、家族歴及びタバコの喫煙を含む。想定される危険因子は、酸化的ストレス、糖尿病、アルコール摂取、及び太陽光暴露も含む。D'Amico, N Engl J Med 331:95-106 (1994) 及びChristen et al., JAMA 276:1147-51 (1996)。
【００１８】
ドライＡＭＤは、ＲＰＥ及びブルッフ膜の変化によって特徴付けられる。ＲＰＥは、年齢及び他の危険因子により損なわれて、ブルッフ膜上にリポフスチン及び細胞破片を沈積させると思われる。これらの変化は検眼鏡でドルーゼンとして認められうるもので、黄斑及び後側の網膜極の全体にわたって分散される。不定な度合いのＲＰＥの萎縮及び色素沈着もある。ドライＡＭＤは、無症候性か又は、不定で通常は僅かな視覚障害を伴いうるものであり、ウェットＡＭＤの発症への前兆と考えられる。
【００１９】
ウェットＡＭＤは典型的には、黄斑性領域のＣＮＶによって特徴付けられる。脈絡膜毛細血管は増殖してブルッフ膜を貫通してＲＰＥに到達し、そして網膜下腔内に伸延し得る。新しく形成された毛細血管の高透過性は、ＲＰＥ及び／若しくは神経感覚網膜下、又は神経感覚網膜内の漿液又は血液の蓄積をもたらす。中心窩が膨潤するか又は剥離すると、視力の低下が起こる。線維性の異形成及び器質化がその後起こることがあり、結果的に円板状瘢痕と呼ばれる隆起型網膜下腫瘤が生じて末期ＡＭＤとなり、永続的な視力喪失と関連する（D'Amico DJ. N Engl J Med 331:95-106 (1994)）。ＡＭＤにおける血管新生は、中心窩下脈絡膜（chorodial）新生血管病変のフルオレセイン血管造影に基づいて２つの異なるパターンに分類されうる。TAP and VIP Study Groups, Arch Ophthalmol 121:1253-68 (2003)。主たる血管造影のパターンは、クラシック（classic）及びオカルト（occult）と称され、及び異なる程度の病原力、視力喪失、及び異なる治療の選択肢に対する応答に関わる。
【００２０】
キサントフィルの群は、（多くの他の化合物のなかで）ルテイン、ゼアキサンチン、ネオキサンチン、ビオラキサンチン、並びにα−及びβ−クリプトキサンチンを含む。後者の化合物はベータ−イオノン環を含む唯一の公知のキサントフィルであり、よってβ−クリプトキサンチンは哺乳動物に対するプロビタミンＡ活性を保有することが公知である唯一のキサントフィルである。それでさえβ−クリプトキサンチンは、ベータ−イオノンを含むカロテノイドからレチナールを作る酵素を保有する草食哺乳動物（いくつかの肉食生物は本酵素を欠損している）のためだけのビタミンである。哺乳動物以外の種では、特定のキサントフィルが、視力に直接的に機能するヒドロキシル化レチナール類似体に変換されうる。たとえば、特定のハエを除き、ほとんどの昆虫は３−ヒドロキシレチナールのＲ−異性体由来のキサントフィルを視覚的活動に用いており、これはβ−クリプトキサンチン及び他のキサントフィル（ルテイン及びゼアキサンチンなど）が昆虫たちにとって視覚「ビタミンＡ」の型として機能し得るのに、カロテン（ベータカロテンなど）はそうでないことを意味する。
【００２１】
Kaplanら（Clin Physiol Biochem 1990, 8, 1）及びSchmitz ら（J Nutr 1991, 121, 1613）によると、ヒトにおいてルテイン及びゼアキサンチンは親油性の組織に蓄積され、リポタンパク質によって運び出される。
【００２２】
カロテノイドの腸内吸収及び組織分布。それらの親油性に起因する可能性が最も高いが、カロテノイドの吸収及び分布は複雑で可変性が高い（Castenmiller, J.J. Annu Rev Nutr 1998;18:19）。それは腸内成分胆汁酸、エステラーゼなどの酵素、腸細胞内の受容体及びリポタンパク質への包接、血漿又はリンパ内分泌及びリポタンパク質間の分布及び組織への送達が関わる。Greene ら（Greene, C.M. Nutr Metab (Lond) 2006;3:-6）は、ルテイン及びゼアキサンチン血漿中濃度とＨＤＬサイズとの間の関連を認め、リポタンパク質の表面にそれらが局在していることから、ＨＤＬが他のリポタンパク質と相互作用している間、これらのカロテノイドが粒子リモデリングの際に交換できると推測した。加えて、Borelが概説するように、遺伝的変異がカロテノイドバイオアベイラビリティーの個人間変動に関係しており（Borel P, Mol Nutr Food Res 2012 February;56(2):228）、Borelは個々の遺伝的特性に従った、カロテノイドに対する個人化食事指針を示唆している。種々の処方を用いてルテインのバイオアベイラビリティーを高める様々な試みが公開されている。卵からのアベイラビリティーは申し分なさそうであると思われても、多くの患者で血漿コレステロールの同時増加は適切でないことがある（Thurnham, D.I. Nutr Res Rev 2007 December;20(2):163）。
【００２３】
腸内吸収におけるＡＢＣＡ１及びプレ−ベータＨＤＬの特異的役割。ＨＤＬ欠損症候群の第一動物モデルは、Ｚ連鎖突然変異を有するニワトリが報告されており（Poernama, F. J Lipid Res 1990 June;31(6):955）、これは後になってＡＢＣＡ１機能に影響を及ぼすことが見出された。Attie ら（Attie, A.D. J Lipid Res 2002 October;43(10):1610）は、ＷＨＡＭニワトリのＡＢＣＡ１遺伝子におけるＥ８９Ｋ変異を同定し、この動物モデルによって、腸細胞の側底面からプレ−ベータ/低脂質付加ＡｐｏＡ１へのコレステロールの流出をＡＢＣＡ１が調節していることの直接的な立証がもたらされる（Mulligan,J.D. J Biol Chem 2003 April 11;278(15):13356）。プレ−ベータＨＤＬの役割は、腸内レベルでのキサントフィル取り込みにおける律速段階である可能性が非常に高く、これは成熟ＨＤＬの注射は未変性の低脂質付加アポＡ１の欠除を代償しないからである（Mulligan,J.D. J Biol Chem 2003 April 11;278(15):13356）。本発明者らは、ＣＥＴＰ活性によってプレ−ベータＨＤＬに効率的にリモデリングされたＨＤＬ（Niesor, E.J. 2010 J Lipid Res 2010 December; 51(12):3443）は、腸細胞による未変性のＨＤＬの腸内脂質修飾のプロセスに関係しており、また植物起源のステロール（フィトステロール）の痕跡量もこのプロセスによって取り込まれる（Niesor, E.J. Atherosclerosis 2011 December;219(2):761）という仮説を立てた。本発明者らは以前、ＣＥＴＰがヒト血漿におけるＨＤＬリモデリング及びプレ−ベータ−ＨＤＬ形成の主要構成要素であり、そしてダルセトラピブなどのＣＥＴＰモデュレーターはＨＤＬリモデリングに関わるＣＥＴＰ活性を増強できることを示している（Niesor, E.J. 2010 J Lipid Res 2010 December; 51(12):3443）。これは、血漿中のプレ−ベータＨＤＬ形成の増加、腸細胞の側底ＡＢＣＡ１による脂質付加をもたらすことになり、最終的にカロテノイド吸収を増加させるであろう。この現象は、トルセトラピブなどの非選択的/完全ＣＥＴＰ阻害剤では観察されなかった。網膜レベルで起こるプレ−ベータＨＤＬの同様の増加は、Ishida ら（Ishida, B.Y. Br J Ophthalmol 2006 May;90(5):616）により報告されるように、過剰のコレステロール及び酸化脂質の流出を増加させうる。
【発明の概要】
【００２４】
本発明によれば、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の防止、処置及び／又は低減、進行の遅延及び／又は低減のために血漿及び組織キサントフィルを増加するのに、すべてのＣＥＴＰ阻害剤が有用なわけではないことが見出されている。Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−フェニル］２−メチルチオプロピオナートなどのＣＥＴＰモデュレーターが、眼疾患、特にＡＭＤの防止、処置及び／又は低減に有用である。
【００２５】
実際に、２つの異なる化学的クラスからＣＥＴＰ阻害剤が開発され後期臨床開発に至っていることがわかった。第一のクラスは、トルセトラピブ（Clark RW, . Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(3):490-7）及びヒトで血漿ＨＤＬ−Ｃを１３０％にまで上昇させることが示されているアナセトラピブ（Krishna R, Clin Pharmacol Ther. 2008 Dec;84(6):679-83）などの３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン誘導体である強力なＣＥＴＰ阻害剤である。トルセトラピブの第ＩＩＩ相死亡率/罹患率調査は、ＣＥＴＰ阻害（Forrest MJ,  Br J Pharmacol. 2008;154(7):1465-73., Hu X, Endocrinology. 2009;150(5):2211-9,）と無関係に、ＣＶ及び非ＣＶ死の増加と、オフターゲットの効果に起因する事象のため、早めに終了された（Barter PJ, N Engl J Med. 2007;357(21):2109-22）。第二の化学的クラスは、６００ mgの用量でヒトにおいてＨＤＬ−Ｃを３６％まで上昇させ（Stein EA, Am J Cardiol. 2009;104(1):82-91.）、ＣＶＤ患者に対して無効力であったため第ＩＩＩ相成績調査で終了された、Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−アミノ）フェニル］２−メチルチオプロピオナートによって表されるベンゼンチオール誘導体などの「ＣＥＴＰモデュレーター」である。
【００２６】
効力に加えて、前記２つの化学的クラスに由来する化合物によるＣＥＴＰ阻害の機構も異なっているようである。ＣＥＴＰへのトルセトラピブの結合は、リポタンパク質に対するその親和性を増加させて、ＣＥＴＰと、ＨＤＬなどのリポタンパク質との不活性な高親和性複合体の形成を誘発する（Clark RW, J Lipid Res 2006;47: 537-552）。ＣＥＴＰ−リポタンパク質複合体は、ＣＥＴＰ阻害剤抗体ＴＰ２によって誘発されるもの（Swenson TL, J Biol Chem 1989; 264:14318-26.）と同様に、異なるリポタンパク質粒子間で中性脂質を効率的に交換することができない。Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−アミノ）フェニル］２−メチルチオプロピオナートなどのＣＥＴＰモデュレーターがＣＥＴＰ活性を低下させる正確な機構は解明されていないが、作用の態様は、消化管中及び血漿中の非特異的エステラーゼによって切断され、これによりＣＥＴＰとのジスルフィド結合の形成が可能になる、Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−アミノ）フェニル］２−メチルチオプロピオナートの活性代謝産物である１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−メルカプト−フェニル）−アミドのベンゼンチオール部分とＣＥＴＰのシステイン１３（Ｃｙｓ１３）との間の直接的な特異的相互作用が関わることが示唆されている（Okamoto H, Nature 2000; 406(6792):203-207）。
【００２７】
２つのクラスの化合物は異なる作用機構を有するようなので、両者間を区別することは興味深い。したがってＳ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−アミノ）フェニル］２−メチルチオプロピオナート、ビス［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］アミノ）フェニル］ジスルフィド又は１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸（２−メルカプト−フェニル）−アミドなどのＣＥＴＰモデュレーター及びそのプロドラッグ誘導体を、他のあらゆるＣＥＴＰ阻害剤、とりわけ３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン誘導体（すなわちトルセトラピブ及びアナセトラピブ）などの強力なＣＥＴＰ阻害剤からインビトロ又はエキソビボで識別することが要望されている。
【００２８】
ＣＥＴＰモデュレーターはしたがって、ＣＥＴＰのコレステリルエステル転送活性を低下させ、且つＣＥＴＰで誘発されるＨＤＬリモデリングを増加させて、プレ−ベータ／新生ＨＤＬ粒子のレベルの増大をもたらす化合物として定義される（Niesor JLR and Maugeais et al BBA Lipids）。
【００２９】
特段の記載がない限り、本明細書及び請求項において使用される以下の用語は下記の意味を有する。
【００３０】
本願明細書で使用する場合、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、別途にその内容を明示しない限り複数の指示対象を包含する。したがって化合物は任意に、２以上のこのような化合物の組み合わせなどを包含する。
【００３１】
「ＣＥＴＰモデュレーター」は、一旦ＣＥＴＰポリペプチドに結合してそのＣＥＴＰポリペプチドの立体構造変化を誘発することによりＣＥＴＰ活性（標準的転送アッセイにより評価）をモデュレーションする化合物をいい、ここで立体構造変化は以下に記載のとおりに測定される。このような特異的相互作用により、ＣＥＴＰのコレステリルエステル転送活性がＨＤＬ粒子間で進むようになり、ＣＥＴＰで誘発される新生のプレ−ベータＨＤＬの生成が増加する。好ましくはＣＥＴＰモデュレーターは、ＣＥＴＰポリペプチドのシステイン１３に結合すると考えられるすべての化合物をいう。より好ましくは、「ＣＥＴＰモデュレーター」は、Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−アミノ）フェニル］２−メチルチオプロピオナート、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸（２−メルカプト−フェニル）−アミド及び／又はビス［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］アミノ）フェニル］ジスルフィドから選択される。最も好ましくは、「ＣＥＴＰモデュレーター」は、プロドラッグとしてのＳ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−フェニル］２−メチルチオプロピオナート又はその活性代謝産物としての１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸（２−メルカプト−フェニル）−アミドである。
【００３２】
「希釈剤」の用語は、錠剤又はカプセル剤のサイズを埋め合わせて、生産を実用的にすると共に消費者による使用を好都合にする賦形剤をいう。好適な希釈剤は、たとえば、微結晶セルロース（たとえばアビセル（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）））、微粒子化クロスポビドン、セルロース粉末、ラクトーススプレードライ、ラクトース無水、ラクトース一水和物、二塩基酸リン酸カルシウム、糖、糖アルコール、トウモロコシデンプン、デンプン、アルファ化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、多糖、及びこれらの混合物などの薬学的に許容できる充填剤を含む。
【００３３】
ルテインは、植物によって合成され、ホウレンソウ及びケールなどの緑葉様の野菜に大量に認められる。ルテインの化学構造は以下のとおりである。
【００３４】
【化１】
0006539661.tif 000002
ルテイン（ＣＡＳ登録番号：１２７−４０−２）は、（３Ｒ，３’Ｒ，６’Ｒ）−β，ε−カロテン−３，３’−ジオールとしても知られる。
【００３５】
（３Ｒ，３’Ｒ）−β，ベータ−カロテン−３，３’−ジオールとしても知られるゼアキサンチン（ＣＡＳ登録番号：１４４−６８−３）は、以下の化学構造を有する。
【化２】
0006539661.tif 000003
【００３６】
ゼアキサンチンは、トウモロコシ、サフラン、クコ中に存在する。
【００３７】
「有効量」又は「治療上有効量」の用語は、哺乳動物における疾患又は障害を処置するのに有効な薬物の量をいう。加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の場合、薬物の有効量は視力喪失を低減又は防止できる。ＡＭＤ治療のため、インビボの有効性は、たとえば、下記の１つ以上：ベースラインから所望の倍数（time）への最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の平均的変化を評価すること；ベースラインと比較して視力の喪失が１５文字未満である被験者の割合を所望の倍数で評価すること；ベースラインと比較して視力の獲得が１５文字以上である被験者の割合を所望の倍数で評価すること；２０／２０００又はそれより劣るスネレン等価視力の被験者の割合を所望の倍数で評価すること；NEI Visual Functioning Questionnaireを評価すること；フルオレセイン血管造影などで評価した、所望の倍数でのＣＮＶのサイズ及びＣＮＶの漏出の量、によりを評価すること、によって測定されることができる。「治療用量」は、患者に対して治療効果を呈する用量であり、治療用量以下とは処置された患者に対して治療効果を呈しない用量である。
【００３８】
「眼内新生血管疾患」は、眼の血管新生によって特徴付けられる疾患である。眼内新生血管疾患の例としてはたとえば、増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「抗体」の用語は、抗体構造の種々の型を網羅し、全抗体及び抗体断片を含むがこれらの限定されない。本発明に係る抗体は、好ましくは、ＣＥＴＰポリペプチドのエピトープに結合する抗体である限りにおいてヒト化抗体、キメラ抗体、又はさらなる遺伝子改変された抗体であり、ここで前記エピトープはＣＥＴＰ：ＣＥＴＰモデュレーター複合体フォームの、又はＣＥＴＰ未変性フォームのいずれかである抗体に接近可能（被曝露）であるのみとされる。
【００４０】
「抗体断片」は、全長抗体の一部、好ましくはその可変ドメイン、又はその少なくとも抗原結合部位を含む。抗体断片の例として、二特異性抗体、単鎖抗体分子、及び抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。ｓｃＦｖ抗体は、たとえばHouston, J.S., Methods in Enzymol. 203 (1991) 46-96に記載されている。
【００４１】
「モノクローナル抗体」の用語は本願明細書で使用する場合、単一アミノ酸組成の抗体分子の調製物をいう。
【００４２】
「エピトープ」の用語には、抗体に特異的に結合することができるいずれのポリペプチド決定因子も含まれる。ある実施形態では、エピトープ決定因子は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル、又はスルホニルなどの分子の化学的に活性な表面集団を含み、またある実施形態では、特異的な３次元構造特性、及び／又は比電荷特性を有しうる。エピトープは抗体が結合される抗原の領域である。
【００４３】
「ＣＥＴＰ：ＣＥＴＰモデュレーター複合体」とは、本願明細書に記載されるようなＣＥＴＰモデュレーターとの、ＣＥＴＰポリペプチドの複合体生成をいう。好ましくは「ＣＥＴＰ：ＣＥＴＰモデュレーター複合体」は、システイン１３又は他の遊離（free）システインに結合する、好ましくは本願明細書に記載されるようなＣＥＴＰポリペプチドのシステイン１３に結合する化合物との、ＣＥＴＰポリペプチドの接触に起因して生じる。
【００４４】
「結合」又は「〜に結合する」の用語は、タンパク質−タンパク質又はタンパク質−小分子相互作用など、２つの分子種間の特異的会合又は他の特異的相互作用をいう。このような会合は、２つの相互作用分子種の各々にある特異的結合部位によって媒介されることが企図される。
【００４５】
「結合部位」の用語は、ある分子の反応性領域又はドメインで、別の分子とのその特異的結合に直接関与するものをいう。たとえば、タンパク質の結合部位についていうと、他の分子と相互作用する特異的アミノ酸配列の存在の結果として結合が起こる。
【００４６】
「吸湿性の高分子賦形剤」の用語は、たとえば、吸収又は吸着により５０％という低相対湿度でも室温（たとえば約２５℃）で水分を取り込む高分子賦形剤を意味する。水分の取り込みは、たとえば動的水蒸気吸着測定法により室温で測定される。一例として、吸湿性は、ヨーロッパ薬局方第６版（２００８）、第５．１１章に開示される方法に従って測定できる。動的水蒸気吸着技術は、製品を取り囲む水蒸気濃度を変動させることによって生じる質量の変化を測定する。好適な「吸湿性の高分子賦形剤」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセタート、ポリビニルピロリドン架橋ポリビニルピロリドン、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉末、カルボキシメチルデンプン、デンプン、アルファ化デンプン又はその混合物である。特に「吸湿性の高分子賦形剤」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース及び微粒子化架橋ポリビニルピロリドンをいう。室温（たとえば約２５℃）で「水不溶性の吸湿性ポリマー」の例として、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシポリメチレン、エチルセルロース、セルロースアセタート、架橋ポリビニルピロリドン、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉末、及びデンプンが挙げられる。
【００４７】
「超崩壊剤」の用語は、水と接触して非常に速やかに膨張する崩壊剤をいう。一般的に言えば、超崩壊剤は、標準的な崩壊剤の一部の量（fractional amount）用いて同じ効果を得ることができる崩壊薬剤である。超崩壊剤の例として、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウムとしても公知である）、デンプングリコール酸ナトリウム、及び架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドンとしても公知である）が挙げられる。クロスカルメロースナトリウムは、FMC Corp.から商標名Ac-Di-Sol（登録商標）で、及びAvebe Corp.から商標名Primellose（登録商標）で市販されている。デンプングリコール酸ナトリウムは、Penwest Pharmaceuticals Co.から商品名Explotab（登録商標）で、及びAvebe Corp.から商品名Primojel（登録商標）で市販されている。クロスポビドンは、BASF Corp.から商品名Kollidon（登録商標）CLで、及びInternational Specialty Chemicals Corp.から商品名Polyplasdone（登録商標）で市販されている。クロスカルメロースも、Mingtai Chemical Co. Ltdから商品名DISOLCEL（登録商標）で、及びJ. Rettenmaier & Sohne GmbH + Co (JRS)から商品名 Vivasol（登録商標）で市販されている。最も好ましい超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンである。
【００４８】
「水に不安定」の用語は、エステル、アミド又はチオエステルのような加水分解感受性の官能基の存在を意味する。
【００４９】
本発明の特定の実施形態では、本発明は、ＣＥＴＰモデュレーターと１以上のカロテノイドとの、より具体的にはルテイン、trans−ゼアキサンチン、meso−ゼアキサンチン及びアスタキサンチンなどの１以上のキサントフィル（単独か又はその組み合わせのいずれか）との組み合わせの、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの防止、処置、進行の遅延及び／又は低減における陽性の相互作用を示す。
【００５０】
本発明の特定の実施形態では、本発明は、ＣＥＴＰモデュレーターと１以上のカロテノイドとの、より具体的にはルテイン、trans−ゼアキサンチン、meso−ゼアキサンチン及びアスタキサンチンなどの１以上のキサントフィル（単独か又はその組み合わせのいずれか）との組み合わせの、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの防止、処置、進行の遅延及び／又は低減における共同作用を示す。
【００５１】
特段の記載がない限り、すべての百分率組成物の総重量の重量パーセントで表す。
【００５２】
特定の実施形態では、「ＣＥＴＰモデュレーター」はＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートとしても知られるチオイソ酪酸Ｓ−（２−｛［１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−フェニル）エステル、ダルセトラピブ又は式Ｉの化合物である。
【００５３】
【化３】
0006539661.tif 000004
【００５４】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートは、ヒト（de Grooth et al., Circulation, 105, 2159-2165 (2002)）及びウサギ（Shinkai et al., J. Med. Chem., 43, 3566-3572 (2000)；Kobayashi et al., Atherosclerosis, 162, 131-135 (2002)；及びOkamoto et al., Nature, 406 (13), 203-207 (2000)）におけるＣＥＴＰ活性のモデュレーターであることが示されている。Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートは、ヒト（de Grooth et al., 前記）及びウサギ（Shinkai et al., 前記；Kobayashi et al., 前記；Okamoto et al., 前記）における血漿ＨＤＬコレステロールを増加させることが示されている。さらに、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートは、ヒト（de Grooth et al., 前記）及びウサギ（Okamoto et al., 前記）におけるＬＤＬコレステロールを低下させることが示されている。Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートと、さらにこの化合物の製造及び使用方法は、欧州特許第EP1020439号, Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)又はWO 2007/051714、WO 2008/074677若しくはWO2011/000793に記載されている。
【００５５】
好ましい実施形態では、前記ＣＥＴＰモデュレーター（たとえば式Ｉの化合物）は、結晶性又は非晶性フォームの、より好ましくは結晶性フォームの固体である。特定の実施形態では、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートは結晶性のフォームＡをとっている。
【００５６】
フォームＡは、約７．９°、８．５°、１１．７°、１２．７°、１７．１°、１８．０°、１８．５°、２０．２°、２２．１°、２４．７°±０．２°にピークを有するＸ線粉末回折パターンによって、特に７．９°、１１．７°、１７．１°、１８．５°（±０．２°）の回折角２シータで観察されるＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。
【００５７】
いかなる特定の理論に束縛されることも良しとするものではないが、患者の体内で、化合物Ｉは血漿、肝臓、及び／又は小腸において加水分解されＳ−［２（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）アミノ）フェニル］チオール（本明細書で化合物ＩＩと称する）を形成するという仮説が立てられる。システイン及びグルタチオンなどの低分子量チオール成分（すなわち、Ｒ−ＳＨ）、並びにペプチド及びタンパク質（たとえば、酵素及び細胞膜）などの高分子量チオール成分（すなわち、Ｐｒｏｔ−ＳＨ）が、分子間又は分子内に酸化ジスルフィド結合１０（Ｓ−Ｓ結合）を含有する混合ジスルフィドとして体内に存在することが知られている（たとえば、Shimade et al., J Chromatogr. B, 659, 227 (1994)参照）。したがって、患者の体内で、化合物ＩＩ低分子量又は高分子量チオールと接合して混合ジスルフィドを生成するか、又は化合物ＩＩの二量体を生成するという仮説が立てられる。これらのフォームは化合物ＩＩを介して互いに酸化還元平衡状態にあるので、これらのフォームすべてと、さらに化合物ＩＩをまとめて（排他的ではない）、化合物Ｉの活性フォームと考え以下そのように称する。以下のスキームは前記の仮説を表している。
【００５８】
【化４】
0006539661.tif 000005
【００５９】
化合物Ｉの投与は本発明の特に好ましい実施形態であるが、本発明はまた、化合物Ｉの活性フォームを生成する他の化合物、すなわち、化合物Ｉの活性フォームの他のプロドラッグの投与も企図する。このようなプロドラッグは、たとえば、異なるメルカプト保護基を有するが患者の体内で（すなわち、インビボで）やはり化合物Ｉの活性フォーム（たとえば、化合物ＩＩ）の形成を招く化合物でありうる。「メルカプト保護基」の用語は、refers to commonly used メルカプト保護基（たとえば、Wolman, The Chemistry of the Thiol Group, D. Patai, Ed., Wiley-Interscience, New York, 1974に記載のとおり）。インビボで解離可能ないずれの有機残基でも特に限定なしに使用されうる。特に好適なメルカプト保護基の例は、米国特許第6,426,365号に記載されている。本発明はさらに、化合物Ｉの活性フォームを生成するように化合物Ｉ'を投与すること（式中、Ｒ’はイソプロピル基以外の有機残基を表す）を企図する。
【００６０】
【化５】
0006539661.tif 000006
【００６１】
加えて、インビボで化合物ＩＩと平衡状態にあると考えられる化合物ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶ（式中、Ｒは有機残基を表し、Ｐｒｏｔはペプチド又はタンパク質を表す）は同様に、患者に直接投与されることができる。
【００６２】
コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）のコンフォメーションの変化を評価するための方法は、以下を含むことができる。
−ＣＥＴＰモデュレーターで処置した患者から血漿試料を採取する（このＣＥＴＰモデュレーターは、立体構造変化を誘発するＣＥＴＰポリペプチド内のエピトープに結合する）；
−抗体がＣＥＴＰ：ＣＥＴＰモデュレーター複合体に結合するか又は結合しない能力を測定する（この抗体は、ＣＥＴＰポリペプチドのエピトープに結合し、ここで前記エピトープはＣＥＴＰ：ＣＥＴＰモデュレーター複合体フォームの、又はＣＥＴＰ未変性フォームのいずれかである抗体に接近可能（被曝露）である。特に、抗体はＪＨＣ １であることができる。ＪＨＣ−１抗体は、Japan Tobaccoから入手されうる。）
【００６３】
抗体は、Takahashi H, Biochem Biophys. Res. Commun 2001, 27, 283, 118の開示に従ってPhenyl Sepharose HPカラム（Amersham Pharmacia Biotech)及びResource Qカラム（Amersham Pharmacia Biotech）クロマトグラフィーによってリポタンパク質を枯渇させた健康なヒト血漿から部分的に精製されたＣＥＴＰに対して免疫付与されたＢａｌｂ／ｃマウスを使用して生成することができる。
【００６４】
他の抗体は、Davis et al 1998に従ってＣＰＧ−ＯＧＮを含有する水酸化アルミニウムゲル（Alhydrogel−２％、Brenntag Biosector）中に乳化させたｒｈＣＥＴＰ ２０μgを腹腔内注射したNaval Medical Research Institute（ＮＭＲＩ）マウスで惹起された。動物は４回、同じ抗原調製物での追加免疫注射を各々３週間隔で受けた。
【００６５】
組み換えヒトＣＥＴＰ（ｒｈＣＥＴＰ）に対して動物が特異的免疫応答を示すと直ちに、最も良好に応答したものが３日後に追加免疫され、脾臓を取り出して単離された細胞をＰＡＩ骨髄腫細胞（Ｐ３−ｘ６３−ＡＧ８骨髄腫の変異体（Kohler & Milstein 1975））に融合させた。以下のモノクローナル抗体６／２、６／６ ６／１７を、さらなる特性解析のために選択した。
【００６６】
以下の実施例では６／６が内部検出抗体／接合抗体として使用されたが、前記参照からのＪＨＣ２に容易に置き換え可能であろう。本抗体は、Takahashi H, Biochem Biophys. Res. Commun 2001, 27, 283, 118に開示される手順と同様に生成されるであろう。
【００６７】
より具体的には、コンフォメーションの変化を評価するための方法は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）方法とされうる。たとえばＥＬＩＳＡ方法は、以下の通りに実施されうるであろう。
−ＣＥＴＰモデュレーターで処置されている患者の血漿試料の溶液を、抗体、特にＪＨＣ１又は６／２に塗布する、
−インキュベートする、
−過剰分をすすぐ、
−接合抗体、特にＪＨＣ ２又は６／６の溶液を塗布する、
−反応をクエンチする、
−光学密度を測定する。
【００６８】
あるいはコンフォメーション変化の方法は、Okamoto H, Nature 2000; 406(6792):203-207に見出されることができる。
【００６９】
特定の実施形態では、本発明は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの防止に有用な「ＣＥＴＰモデュレーター」に関する。
【００７０】
別の特定の実施形態では、本発明は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの処置に有用な「ＣＥＴＰモデュレーター」に関する。
【００７１】
別の特定の実施形態では、本発明は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの進行の遅延に有用な「ＣＥＴＰモデュレーター」に関する。
【００７２】
別の特定の実施形態では、本発明は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの低減に有用な「ＣＥＴＰモデュレーター」に関する。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの処置用の治療活性物質として使用するための「ＣＥＴＰモデュレーター」を含む。
【００７４】
別の実施形態では、本発明は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの予防用の治療活性物質として使用するための「ＣＥＴＰモデュレーター」を含む。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの進行の遅延用の治療活性物質として使用するための「ＣＥＴＰモデュレーター」を含む。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの低減用の治療活性物質として使用するための「ＣＥＴＰモデュレーター」を含む。
【００７７】
特定の実施形態では、本発明は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの防止、処置、進行の遅延、及び／又は低減に有用な、５−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートなどのコレステリルエステル転送タンパク質モデュレーターとクロスポビドンとを含む医薬組成物を含む。
【００７８】
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの防止に特に有用な医薬組成物である。
【００７９】
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの処置に特に有用な医薬組成物である。
【００８０】
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの進行の遅延に特に有用な医薬組成物である。
【００８１】
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの低減に特に有用な医薬組成物である。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの低減用の治療活性物質として用いるための「ＣＥＴＰモデュレーター」の治療用量を含む。これに関して「治療用量」という用語は、処置されている疾患又は状態に関わる症候又は病状に、１以上の化合物が変化をもたらすことを意味する。治療用量は、当該疾患に関わる症候又は病状に増分変化をもたらせば充分であり、症候の完全な寛解又は治癒が必要なわけではない。当業者は、ある用量が治療的かを処置される疾患の症候又は病状の変化を求めるための基準を確立し、次いでこれらの基準の変化を公知の方法に従ってモニターすることによって容易に決定できる。外的物理的条件、患者の患部組織の組織学的検査、又は疾患に関わる特異的細胞若しくは化合物の有無が、治療効果を評価するための客観的基準を与えうる。一例では、治療効果が視力喪失防止の変化によって評価されるＡＭＤを処置するために、本発明の方法が使用されてもよい。治療効果の他の指標は当業者に容易に明らかになるはずであり、その用量の有効性を確立するために使用されてもよい。本明細書で、「治療の有効性」と題した箇所も参照されたい。
【００８３】
用量は、疾患又は状態の処置に適切ないずれのタイムスケジュールに従って投与されてもよい。たとえば、投薬量は、所望の治療効果を達成し、且つ悪影響を低減するために、毎日、毎週、隔週又は毎月を基本に投与されてもよい。投薬量は、障害の発症の前、途中又は後に投与されることができる。本発明の方法での投薬スケジュールの日常的な調整により治療的化合物を投与する際の特有のタイムスケジュールは、通常の技術常識を有する医師によって容易に決定されることができる。第１の個々の用量及び第２の個々の用量と、それに続く投薬量数の投与の時間は、最高の治療効果を維持しつつも悪影響を抑えるように調整される。悪影響の発生は、日常的な患者面接によりモニターでき、そして投薬の時間を調整することにより副作用発生を抑えるように調整されることができる。たとえば、用量は毎日のスケジュールで投与されてもよい。
【００８４】
白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの防止、処置、進行の遅延及び／又は低減に有用なＣＥＴＰモデュレーターは、他の有効成分を伴って使用されることができる。たとえば、式（Ｉ）の化合物は、抗ＶＥＧＦ化合物を伴って使用されるできる。
【００８５】
本願明細書に関連して、「〜を伴う」によるのは、共投与、又は２つの有効成分の組み合わせと理解されるべきである。共投与は、同時、ほぼ同時、又は数日若しくは数週間、たとえば４若しくは５週間までの時間の遅延でありうる。
【００８６】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、胎児段階の、傷害治癒の間の、又は血液供給が不十分な組織における新しい脈管の成長のための血管成長を含め、いくつかの生理学的プロセスに関わる内在性の分子である。ＶＥＧＦはまた、腫瘍の成長及び展開を可能にする腫瘍血液脈管構造の構築、又は最終的に視力喪失に寄与する、眼における新しい血管の形成のような病理学的プロセスにも関わっている。抗ＶＥＧＦ療法はしたがって、ＶＥＧＦ作用を阻止することによって、この異常な血管形成を防止使用とするものである。
【００８７】
抗ＶＥＧＦ化合物の例としては、マクジェン（Macugen（登録商標）（ペガプタニブナトリウム））、ルセンティス（Lucentis（ラニビズマブ））、アバスタチン（Avastatin（登録商標）（ベバシズマブ））ＲｈｕＦａｂ、又はＶＥＧＦTrap 眼が挙げられる。したがって、別の態様では、ＣＥＴＰモデュレーターは、加齢性黄斑変性症の防止、処置及び/又は低減のために、抗ＶＥＧＦ化合物を伴って使用される。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの防止、処置、進行の遅延及び／又は低減のための、ＣＥＴＰモデュレーター及び１以上のカロテノイドを提供し、ここで特に、カロテノイドはキサントフィル、より具体的にはカロテノイドはルテインと任意にゼアキサンチンの１つの立体異性体である。
【００８９】
一実施形態では、少なくとも１つのゼアキサンチン異性体は、ゼアキサンチン及びmeso−ゼアキサンチンからなる群より選択される。さらなる実施形態では、ルテインの量は０．５から２５mgまでの範囲にあり、少なくとも１つのゼアキサンチン異性体の量は０．１〜５mgの範囲にある。好都合には、ルテインと少なくとも１つのゼアキサンチン異性体とは、約５：１のルテイン：ゼアキサンチン異性体という割合で組成物中に存在する。好ましい実施形態では、随伴物（association）は、ＣＥＴＰモデュレーター、ルテイン及び少なくとも１つのゼアキサンチン異性体の完全混和物である。
【００９０】
本発明の「ＣＥＴＰモデュレーター」又は組成物は、哺乳動物（すなわち、ネコ、イヌ、ハムスター、ウサギ、マウス、スナネズミ、ラット、モルモット、又はヒト、とりわけヒト（すなわち、ヒトの女性又は男性））を処置するためのものである。
【００９１】
したがって、本発明は、哺乳動物における眼疾患の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、治療上有効量の医薬組成物を哺乳動物（好ましくはその必要がある哺乳動物）に投与することを含む。この哺乳動物は、好ましくはヒト（すなわち、男性又は女性）である。当該ヒトは、人種を問わない（たとえば、白色人種又は東洋系人種）。この眼疾患は、好ましくは、疾患若しくは傷害によって引き起こされる網膜への損傷若しくは変性疾患、疲れ眼、眼の調節機能障害、眼精疲労、糖尿病性網膜症又はドライアイ症候群（後者はｔｅａｒ又は油腺炎症のいずれかによって引き起こされる）から選択される。特に、本方法は、治療上有効量の組成物を個体に投与して、疾患若しくは傷害によって引き起こされる眼の損傷を被っている個体の視力に利するか、又はヒトにおけるこのような疾患を防止することを含む。最も具体的には、前記眼疾患は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患から選択され、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生又は加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤである。
【００９２】
本発明のある実施形態では、組成物は、１０重量％〜６９重量％、好ましくは４０重量％〜６０重量％、より好ましくは４８重量％〜５５重量％のＣＥＴＰモデュレーターを含む。
【００９３】
本発明のある実施形態では、組成物は、１重量％〜１０重量％、好ましくは５重量％〜１０重量％、より好ましくは４重量％〜８重量％の超崩壊剤をさらに含む。
【００９４】
本発明のある実施形態では、本明細書で定義するように、超崩壊剤は吸湿性の高分子賦形剤である。特に超崩壊剤としての吸湿性の高分子賦形剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【００９５】
特定の実施形態では、本発明は、
ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート、
ｂ）微粒子化クロスポビドン及び
ｃ）クロスカルメロースナトリウム
を含む、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生又は加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの防止、処置、進行の遅延、及び／又は低減に有用な組成物を提供する。
【００９６】
本発明のある実施形態では、本明細書で定義するように、組成物は１０重量％〜６９重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート又はそのプロドラッグ化合物を含む。
【００９７】
本発明のある実施形態では、医薬組成物は、１０重量％〜６９重量％、好ましくは４０重量％〜６０重量％、より好ましくは４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート又はそのプロドラッグ化合物を含む。
【００９８】
本発明のある実施形態では、本明細書で定義するように、組成物は、１重量％〜１０重量％、好ましくは５重量％〜１０重量％、より好ましくは５重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。より具体的には、ある実施形態では、組成物は、５重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。
【００９９】
特定の実施形態では、組成物は、
−  １０重量％〜６９重量％、好ましくは４０重量％〜６０重量％、より好ましくは４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
−  １重量％〜１０重量％、好ましくは５重量％〜１０重量％、より好ましくは４重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び
−  ３０重量％〜９０重量％、好ましくは３４重量％〜４４重量％、より好ましくは４０重量％〜４４重量％の吸湿性の高分子賦形剤を含み、
ここで吸湿性の高分子賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及び微粒子化架橋ポリビニルピロリドンから選択される。
【０１００】
本発明のある実施形態では、本明細書で定義するように、組成物は、
ａ）４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）４重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｃ）３２重量％〜４１重量％の水不溶性の吸湿性ポリマー；及び
ｄ）４重量％〜５重量％の水溶性の吸湿性ポリマーを含む。
【０１０１】
本発明のある実施形態では、本明細書で定義するように、吸湿性の高分子賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセタート、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉末、カルボキシメチルデンプン、デンプン及びアルファ化デンプンから選択される。
【０１０２】
本発明のある実施形態では、本明細書で定義するように、吸湿性の高分子賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及び微粒子化架橋ポリビニルピロリドンである。
【０１０３】
医薬組成物は、薬学の当該技術分野で周知のような方法、たとえば、Gennaro et aI., Remington's Pharmaceutical Sciences（18th ed., Mack Publishing Co., 1990）、とりわけ、Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufactureに記載されているような方法などの、いずれの好適な方法でも調製されることができる。かかる方法は、ＣＥＴＰモデュレーターを、医薬組成物の他の成分と合わせる工程を含む。特に、本発明の組成物は、ＡＰＩを実質的に結晶性のフォームに保つ（疎水性の、非晶ＡＰＩの量が１０重量％を超えない）結果をもたらす、いずれかの公知のプロセスに従って調製されうる。さらに、本発明の組成物は、ＡＰＩを実質的に結晶性のフォームに保つ（蝋質の粘稠度で実質的に非晶である、疎水性の、水に不安定な化合物の量が１０重量％を超えない）結果をもたらす、いずれかの公知のプロセスに従って調製されうる。かかる組成物、特に医薬組成物は、WO2004/082593及びWO2012/059447に従って調製されることができる。
【０１０４】
本発明のある実施形態では、本明細書で定義するように、２つの希釈剤が吸湿性の高分子賦形剤である。特に、希釈剤としての吸湿性の高分子賦形剤は、エチルセルロース、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉末、デンプン、アルファ化デンプンである。
【０１０５】
本発明のある実施形態では、本明細書で定義するように、少なくとも２つの吸湿性の高分子賦形剤が存在する。
【０１０６】
本発明のある実施形態では、本明細書で定義するように、超崩壊剤及び希釈剤のうちの少なくとも１つ、又は少なくとも２つの希釈剤が、吸湿性の高分子賦形剤である。より好ましくは、少なくとも超崩壊剤及び希釈剤の１つが吸湿性の高分子賦形剤である。
【０１０７】
本発明のある実施形態では、本明細書で定義するように、超崩壊剤及び２つの希釈剤は吸湿性の高分子賦形剤である。
【０１０８】
本発明のある実施形態では、本明細書で定義するように、少なくとも３０重量％の吸湿性の高分子賦形剤（好ましくは４４重量％〜５０重量％）が存在する。
【０１０９】
本発明のある実施形態では、超崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。特に、本発明は、６重量％までのクロスカルメロースナトリウムを含む。
【０１１０】
本発明は、好ましくは単位あたり４０重量％以上の量で、少なくとも１つの吸湿性のポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、カルボキシポリメチレン（カルボマー）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、セルロースアセタート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン（微粒子化クロスポビドン）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム、ＣＭＣ Ｎａ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（クロスカルメロースカルシウム、ＣＭＣ Ｃａ）、架橋カルボキシメチルセルロース（架橋ＣＭＣ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶セルロース（ケイ化ＭＣＣ）、セルロース粉末、カルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、デンプン（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コメ（rize）デンプン、小麦デンプン、タピオカデンプン）、アルファ化デンプン又はこれらの組み合わせからなる化学的に保護的な吸湿性のポリマーマトリクス錠剤に埋め込まれた、少なくとも１つの疎水性且つ水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）モデュレーター又はこれらの組み合わせを含む、物理的に安定な医薬組成物を提供する。
【０１１１】
本発明によれば、組成物は、好ましくは単位あたり４０重量％以上の量で、少なくとも１つの吸湿性のポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、カルボキシポリメチレン（カルボマー）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、セルロースアセタート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン（微粒子化クロスポビドン）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム、ＣＭＣ Ｎａ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（クロスカルメロースカルシウム、ＣＭＣ Ｃａ）、架橋カルボキシメチルセルロース（架橋ＣＭＣ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶セルロース（ケイ化ＭＣＣ）、セルロース粉末、カルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、デンプン（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コメ（rize）デンプン、小麦デンプン、タピオカデンプン）、アルファ化デンプン又はこれらの組み合わせからなる化学的に保護的な吸湿性のポリマーマトリクス錠剤に埋め込まれた、少なくともＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート若しくはそのプロドラッグ化合物又はこれらの組み合わせを含む。
【０１１２】
特に本発明によれば、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース及び微粒子化架橋ポリビニルピロリドンからなる化学的に保護的な吸湿性のポリマーマトリクス錠剤に埋め込まれた、少なくとも１つの疎水性且つ水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）モデュレーターを含む。
【０１１３】
特に本発明によれば、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース及び微粒子化架橋ポリビニルピロリドンからなる化学的に保護的な吸湿性のポリマーマトリクス錠剤に埋め込まれた、少なくともＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む。
【０１１４】
特に実施形態、組成物は、好ましくは単位あたり４０重量％以上の量で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース及び微粒子化架橋ポリビニルピロリドンからなる化学的に保護的な吸湿性のポリマーマトリクス錠剤に埋め込まれた、少なくともＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む。
【０１１５】
本発明の別の実施形態では、
ａ）４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）１２重量％未満の微粒子化クロスポビドン；及び
ｃ）３５重量％〜４４重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを含む組成物を提供する。
【０１１６】
本発明の別の実施形態では、
ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）微結晶セルロース；
ｃ）微粒子化クロスポビドン；
ｄ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；及び
ｅ）クロスカルメロースナトリウムを含む組成物を提供する。
【０１１７】
本発明の別の実施形態では、
ａ）４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−エチルプロパンチオアート；
ｂ）２４重量％〜２６重量％の微結晶セルロース；
ｃ）１１重量％〜１２重量％の微粒子化クロスポビドン；
ｄ）４重量％〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ｅ）４重量％〜６重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む組成物を提供する。
【０１１８】
本発明の別の実施形態では、
ａ）４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−エチルプロパンチオアート；
ｂ）２４重量％〜２６重量％の微結晶セルロース；
ｃ）１１重量％〜１２重量％の微粒子化クロスポビドン；
ｄ）４重量％〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ｅ）４重量％〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｆ）０〜１重量％のステアリン酸マグネシウム；
ｇ）０〜１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；
ｈ）０〜１重量％のステアリルフマル酸ナトリウムを含む組成物を提供する。
【０１１９】
本発明の特定の実施形態では、本願明細書に記載される組成物は医薬組成物である。
【０１２０】
医薬組成物はたとえば、各々所定の量のＣＥＴＰモデュレーターを含有する、丸剤、カプセル剤又は錠剤の形態であることができ、特に嚥下を容易にするためにコーティングされえ、粉末又は顆粒の形態であることができる。特に、医薬組成物は、ＣＥＴＰモデュレーター並びに既に利用及び報告されている錠剤の成分を含む錠剤の形態である。経口投与用には、微粉末又は顆粒は、希釈剤、分散剤及び／又は表面活性剤を含有してもよく、またたとえば、乾燥状態のカプセル若しくはサシェ剤、又錠剤（結合剤及び滑沢剤を含みうる）の中に存在してもよい。甘味料、矯味矯臭剤、防腐剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は乳化剤などの成分も医薬組成物中に存在してよい。
【０１２１】
特定の実施形態では、本明細書の組成物は、ポリビニルアルコールベースコート（ＰＶＡ−ベースコート）で、特に２０mg以下のＰＶＡ−ベースコートで、より具体的にはＰＶＡ−ベースコート１５mgでフィルムコーティングされる。
【０１２２】
本発明のある実施形態では、組成物は、１００mg〜６００mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む。特に、組成物は、１５０mg〜４５０mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む。より具体的には、組成物は、２５０mg〜３５０mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む。最も具体的には、組成物は、２５０mg〜３５０mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む。
【０１２３】
別の実施形態では、小児で使用するための前記組成物は、２５mg〜３００mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む。特に小児用組成物は、７５mg〜１５０mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む。
【０１２４】
有効となるために、ＣＥＴＰモデュレーターは血液中に吸収されなければならない。ＣＥＴＰモデュレーターの経口投薬は有効となるため、かかる「ＣＥＴＰモデュレーター」が定期的に（毎日など）摂取されなければならないので好ましい。
【０１２５】
ＣＥＴＰモデュレーターは、いずれの好適な投薬量でも（たとえば、治療上有効量を達成するように）、哺乳動物に投与されることができる。たとえば、患者への投与に好適な治療上有効量の式Ｉの化合物の用量は、１日あたりおよそ１００mg〜約１８００mgの間であろう。特に、望ましい用量は１日あたり約３００mg〜約９００mgである。好ましい用量は１日あたり約６００mgである。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は、本願明細書に記載されるようなＣＥＴＰモデュレーターと、ルテインと任意にゼアキサンチンの１以上の立体異性体とを含むキットを提供する。より具体的な実施形態では、本発明は、本願明細書に記載されるようなＣＥＴＰモデュレーターと、ルテインと任意にゼアキサンチンの１以上の立体異性体と、「説明書」としても知られる処方情報、ブリスター包装又はビン（ＨＤＰＥ又はガラス）及び容器を含むキットを提供する。処方情報は、好ましくは、とりわけＣＥＴＰモデュレーターのバイオアベイラビリティーを向上するための、ＣＥＴＰモデュレーター（たとえば式（Ｉ）の化合物）の食品との投与に関する患者へのアドバイスを含む。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、本願明細書に記載されるような組成物と、ルテインと任意にゼアキサンチン（zeaxathin）の１以上の立体異性体とを含むキットを提供する。より具体的な実施形態では、本発明は、本願明細書に記載されるような組成物と、ルテインと任意にゼアキサンチン（zeaxathin）の１以上の立体異性体と、「説明書」としても知られる処方情報、ブリスター包装又はビン（ＨＤＰＥ又はガラス）及び容器を含むキットを提供する。処方情報は、好ましくは、とりわけＣＥＴＰモデュレーターのバイオアベイラビリティーを向上するための、ＣＥＴＰモデュレーター（たとえば式（Ｉ）の化合物）の食品との投与に関する患者へのアドバイスを含む。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、治療上有効量のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート及び組成物重量に対して少なくとも３０重量％の吸湿性の高分子賦形剤、ルテインと任意にゼアキサンチンの１以上の立体異性体とを含む組成物、処方情報、ブリスター包装又はビン及び容器を含むキットを提供する。特定の実施形態では、本発明は、本願明細書に記載されるようなキットで、処方情報がＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートの食品との投与に関する患者へのアドバイスを含むものを提供する。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は本願明細書に記載されるような組成物を含む錠剤を提供する。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明は、白内障、角膜の混濁（不透明化）、緑内障、ブドウ膜炎、眼内新生血管疾患などの眼疾患の、特に増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性及び他の虚血関連網膜症、糖尿病黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫）、病的近視、フォンヒッペル−リンダウ病、眼のヒトスプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生又は加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、より具体的にはＡＭＤ、最も具体的にはドライＡＭＤの処置又は防止のための医薬を調製するための、本願明細書に記載されるような組成物を提供するものであり、特にＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートが、１００mg〜１８００mg、特に３００mg〜９００mg、より具体的には６００mgの１日用量で投与され、さらに具体的にはＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートが食品と投与される。
【０１３１】
本発明の他の特徴及び実施形態は、本発明の例示のために示され、意図されるその範囲を限定するためのものではない以下の実施例から明らかになるであろう。
【０１３２】
実施例Ａ
【０１３３】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート結晶性フォームＡのＸＲＰＤパターンを、透過幾何学での周囲条件でSTOE STADI P 回折計（Ｃｕ Ｋ α 放射線源、一次モノクロメータ、位置感知検出器、角度範囲３°〜４２° ２シータ、およそ６０分間の総測定時間）を用いて記録した。試料は、さらに物質の加工（たとえば粉砕又は篩分）をすることなく調製及び分析された。
【０１３４】
【表１】
0006539661.tif 000007
【０１３５】
実施例１：ゴールデンシリアンハムスター研究ａ
【０１３６】
材料及び方法
ハムスター（７週齡）に、４．５％脂肪及び０．０５％コレステロール及びヤシ油（７０ｇ/kg乾燥餌）を含有する標準齧歯動物用食餌を１４日間与えた。２週間の給餌の後、ハムスターを１０匹の２つの実験グループに振り分けて、０．１％（w:w）ＦＬＯＲＡＧＬＯ（ルテイン５．２％、ゼアキサンチン０．５％、DSM Nutritional Products）を追加した、これまでと同じ食餌を与えた。グループ１は処置を受けず、グループ２には０．３７５％食品混和物（〜４００ｍｇ／ｋｇ）としてダルセトラピブが与えられた。
【０１３７】
１４日間の処置及び４時間の絶食の後、血漿、肝臓及び眼を採取して、分析まで凍結保存した。血漿、肝臓及び２匹のハムスターから溜められた眼杯中のルテイン及びゼアキサンチンレベルを、クリプトキサンチンを内部標準として使用してＨＰＬＣ−ＭＳにより求めた。血漿試料は、暗環境においてＢＨＴの存在下、ヘキサン／酢酸エチルで直接抽出された。肝臓試料及び溜められた眼杯（ｎ＝４）は先ず、適切な溶媒を用いＢＨＴの存在下、Precellys組織ホモジナイザーにてホモジナイズし、その後ヘキサン／酢酸エチルで抽出する前にケン化した。有機相を水で洗浄した。すべての有機相を乾燥させて０．１％含有メタノール中に再構成させた。ＨＰＬＣ−ＭＳは、ACCLAIM C30 RPカラム（Thermo Fisher Scientific, Reinach）で、Acquity I−クラスＵＰＬＣ（Waters AG, Baden-Dattwil）につないだAPCIモードのWaters TQ-Sにて実施した。
【０１３８】
結果
ダルセトラピブ処置後の血漿、肝臓及び眼杯における変化。
【０１３９】
【表２】
0006539661.tif 000008
【０１４０】
ダルセトラピブは、血漿、肝臓及び眼杯のルテインレベルを、＋５５．７％（ｐ＜０．００１９）、＋１０７％（ｐ＜）及び＋１６５％（ｐ＜０．００９）、並びにゼアキサンチンレベルを、＋１６４％（ｐ＜０．０００２）、＋２２２．９（ｐ＜０．０００２）及び＋１１４％（ｐ＜０．００８８）、有意に増加させた。
【０１４１】
実施例２：ゴールデンシリアンハムスター研究ｂ
【０１４２】
材料及び方法
ハムスター（７週齡）に、４．５％脂肪及び０．０５％コレステロール及びヤシ油（７０ｇ/kg乾燥餌）を含有する標準齧歯動物用食餌を１４日間与えた。２週間の高脂肪食給餌の後、ハムスターを血漿脂質レベルに基づいて１０匹づつの３つの実験処置グループに振り分け、０．１％（w/w）ＦＬＯＲＡＧＬＯ（研究２の場合と同じ組成）及び処置なし（グループ１）、０．３２０％のダルセトラピブ（w:w、〜３００mg/kg、グループ２）、又は０．０２４％のアナセトラピブ（w:w、〜２５mg/kg、グループ３）を追加した、これまでと同じ食餌を与えた。
【０１４３】
１４日間の処置後、研究ａにおけると同様、ルテイン及びゼアキサンチン分析用に血漿及び肝臓を採取した。
【０１４４】
結果
ダルセトラピブ及びアナセトラピブ処置後の血漿及び肝臓における変化
【０１４５】
【表３】
0006539661.tif 000009
【０１４６】
両インビボ研究から、ダルセトラピブ処置は、ルテイン及びゼアキサンチンなどのキサントフィルの保護的な抗酸化食の腸内取り込み及び組織分布を高めると結論付けることができる。
【０１４７】
測定された、さらなる変数。
【０１４８】
【表４】
0006539661.tif 000010
【図１】
0006539661.tif 000011
【図２】
0006539661.tif 000012
【図３】
0006539661.tif 000013