(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
0006626113.tif 000013
の化合物を製造するための方法であって、
第1の溶媒と合わせた式(II)
【化２】
0006626113.tif 000014
の化合物を準備する工程、及び
式(II)の化合物を第2の溶媒中で式(III)
【化３】
0006626113.tif 000015
の化合物とカップリングさせる工程
を含み、式中、
R1が、C10〜20アルキルであり、
R2が、C1〜4アルキルであり、
Xが、脱離基であり、
第1の溶媒がエーテル溶媒であり、第2の溶媒と同じである、
方法。
【請求項２】
第1の溶媒と合わせた式(II)の化合物を準備する工程が、式(IV)の化合物を第1の溶媒中でX-CH2-C(O)Clとカップリングさせる工程を含み、式(IV)が、以下の構造:
【化４】
0006626113.tif 000016
を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
Xがハロゲンである、請求項1又は請求項2に記載の方法。
【請求項４】
エーテル溶媒が、ジアルキルエーテルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
エーテル溶媒が、100℃未満の沸点を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
R1が、-C14H29である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
R2が、エチルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Xが、Clである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
第1の溶媒及び第2の溶媒が、メチルt-ブチルエーテルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式(II)の化合物と式(III)の化合物とのカップリングが、有機塩基の存在下で行われる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
有機塩基が、トリアルキルアミンである、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
有機塩基が、トリエチルアミンである、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
式(I)の化合物が、2-((2-エトキシ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル5-テトラデシルオキシ)フラン-2-カルボキシレートである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この開示は、一般的に、脂肪酸模倣物のプロドラッグである、2-((2-エトキシ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル5-テトラデシルオキシ)フラン-2-カルボキシレートを製造するための合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸合成は、アセチルCoAをマロニルCoAにカルボキシル化することで開始する。この不可逆反応は、脂肪酸合成における関与段階である。マロニルCoAの合成は、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)によって触媒される(Brownsey, R.W.ら、「Regulation of acetyl-CoA carboxylase」、Biochem Soc. Trans. (2006) 34: 223〜227を参照)。
【０００３】
ACCを阻害すると、脂肪酸合成を有効に減少させることができる。長鎖(16〜20個の炭素)脂肪酸アシル-CoAチオエステルは、哺乳動物ACCの有効な生理学的最終産物阻害剤であることが判明した。
【０００４】
TOFA(5-(テトラデシルオキシ)-2-フロン酸)は、細胞内でそのアセチル-CoAチオエステルに変換され、したがって、長鎖脂肪酸アシル-CoAチオエステルと同様の機構でACC活性を阻害することができる公知の脂肪酸模倣物である。McCune, S.A.ら、J. Biol. Chem. (1979)、第254巻、第20号、10095〜10101頁を参照のこと。
【０００５】
TOFAは、以下の構造:
【０００６】
【化１】
0006626113.tif 000002
を有する。
【０００７】
TOFAは、ラット及びサルの両方で血漿トリグリセリドレベルを低減させることが示されている。例えば、Parker, R.A.ら、J. Med. Chem. (1977)、第20巻、781〜791頁を参照のこと。TOFAは、肝脂肪酸合成を阻害することも知られている。例えば、Ribereau-Gayon, G.、FEBS Lett. (1976)、第62巻、309〜312頁、Panek, E.ら、Lipids (1977)、第12巻、814〜818頁、Kariya, T.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. (1978)、第80巻、1022〜1024頁、及びHarris, R.A.ら、Hormones and Energy Metabolism (Klachko, D.M.ら編)、第III巻、17〜42頁を参照のこと。TOFAは、さらに、皮脂生成を低下させることによって皮脂腺障害を阻害することが知られている。例えば、米国特許出願公開第2010/0204317号、及び独国特許第40 33 563号を参照のこと。
【０００８】
TOFAは、皮膚を介したバイオアベイラビリティーに乏しい。一方、ある特定のTOFAプロドラッグは、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、塩素ざ瘡(choracne)、酒さ、酒さ鼻、脂漏、脂漏性皮膚炎、皮脂腺肥厚、マイボーム腺機能不全の顔面酒さ、細胞分裂促進性脱毛、及び脂性肌を含むある範囲の皮膚疾患に対して特に有効であることが判明した。Dermira (Canada) Inc.名義の米国特許第8,884,034号を参照のこと。
【０００９】
1つのこのようなTOFAプロドラッグは、以下の構造:
【００１０】
【化２】
0006626113.tif 000003
を有する、2-((2-エトキシ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル5-テトラデシルオキシ)フラン-2-カルボキシレートである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
収率及びスケーラビリティを改善してTOFAプロドラッグを生成する合成手法を修正することが必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一実施形態は、式(I)
【００１３】
【化３】
0006626113.tif 000004
の化合物を製造するための方法であって、
第1の溶媒と合わせた式(II)
【００１４】
【化４】
0006626113.tif 000005
の化合物を準備する工程、及び
式(II)の化合物を第2の溶媒中で式(III)
【００１５】
【化５】
0006626113.tif 000006
の化合物とカップリングさせる工程
を含み、式中、
R1は、C10〜20アルキルであり、
R2は、C1〜4アルキルであり、
Xは、脱離基であり、
第1の溶媒はエーテル溶媒であり、第2の溶媒と同じである、
方法を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、第1の溶媒と合わせた式(II)の化合物を準備する工程は、式(IV)の化合物を第1の溶媒中でX-CH2-C(O)Clとカップリングさせる工程を含み、式(IV)は、以下の構造:
【００１７】
【化６】
0006626113.tif 000007
を有する。
【００１８】
さらなる実施形態では、式(II)の化合物と式(III)の化合物とのカップリングは、有機塩基の存在下で行われる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
本明細書に記載されるのは、式(I):
【００２０】
【化７】
0006626113.tif 000008
によって表される化合物を製造するための方法であって、
第1の溶媒と合わせた式(II)
【００２１】
【化８】
0006626113.tif 000009
の化合物を準備する工程、及び
式(II)の化合物を第2の溶媒中で式(III)
【００２２】
【化９】
0006626113.tif 000010
の化合物とカップリングさせる工程を含み、式中、
R1は、C10〜20アルキルであり、
R2は、C1〜4アルキルであり、
Xは、脱離基であり、
第1の溶媒はエーテル溶媒であり、第2の溶媒と同じである、
方法を含む。
【００２３】
種々のさらなる実施形態では、Xは、ハロゲン(例えば、Cl、Br又はI)である。
【００２４】
種々のさらなる実施形態では、第1の溶媒及び第2の溶媒は、ジアルキルエーテルである。他のさらなる実施形態では、エーテルは100℃未満の沸点を有する。
【００２５】
第1の反応物質である、式(II)の化合物は、例えば、Schotten-Baumann反応:
【００２６】
【化１０】
0006626113.tif 000011
を含む、当技術分野で公知の方法によって製造することができる。
【００２７】
第2の反応物である、式(III)の化合物は、市販されており(例えば、TOFA)、又は当技術分野で公知の方法によって製造することができる。Parker, R.A.ら、(上掲)を参照のこと。式(III)の化合物は、その出願が全体として参照により本明細書に組み込まれる、Dermira Inc.名義の同時係属米国特許出願第15/015,569号に記載された方法によっても製造することができる。
【００２８】
ある特定の実施形態では、カップリング反応に先立って、反応物は、同じ種類のエーテル溶媒(例えば、ジアルキルエーテル)中に別々に存在する。有利には、式(II)の反応物は、同様に同じエーテル溶媒中で製造し、適切な塩基(例えば、有機塩基)の存在下で、式(III)の反応物とのカップリング反応に直接使用することができる。適切な有機塩基として、これらに限定されないが、トリアルキルアミン(例えば、トリメチルアミン若しくはトリエチルアミン)又はジアルキルアミン(例えば、ジメチルアミン)などが挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、1から24個の炭素原子を有する(C1〜24アルキル)、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖基を指す。長鎖アルキルは、例えば、10から20個の炭素原子(C10〜20アルキル)、又は10から15個の炭素原子(C10〜15アルキル)を含む。短鎖アルキルは、例えば、1から8個の炭素原子(C1〜8アルキル)、又は1〜6個の炭素原子(C1〜6アルキル)、又は1〜4個の炭素原子(C1〜4アルキル)を含む。アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシルなどは、単結合によって分子の残りの部分に結合している。本明細書で特に他に述べられていなければ、アルキル基は、無置換であるか又はハロ(F、Cl、Br、若しくはI)、ハロアルキル(例えば、CF3)、アルコキシ(すなわち、-O-アルキル)、ヒドロキシ(-OH)、アシル基(-OC(O)アルキル)若しくはカルボキシル基で置換されていてよい。
【００３０】
「アリール」は、水素、6から18個の炭素原子及び少なくとも1個の芳香環を含む、炭化水素環系基を指す。この発明の目的として、アリール基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってよく、縮合環系又は架橋環系を含んでよい。アリール基は、これらに限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンから誘導されるアリール基を含む。
【００３１】
「エーテル」は、酸素に結合した2つのアルキル基又はアリール基を有する化合物を指す。「ジアルキルエーテル」は、アルキル基が本明細書で定義された通りであり、同じであっても異なっていてもよい、アルキル-O-アルキルで表される化合物を指す。
【００３２】
本明細書で使用する場合、適切なエーテル溶媒は、一般に、低沸点(すなわち、100℃未満)を有し、より好ましくは、沸点は60℃未満である。適切なジアルキルエーテル溶媒の例として、55℃の沸点を有する、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)が挙げられる。
【００３３】
「脱離基」は、求核試薬によって置換されうる(例えば、SN2反応で)分子断片を指す。例えば、脱離基は、ハロゲン(すなわち、Br、Cl若しくはI)、又はトシル基(例えば、-OTs)であってよい。
【００３４】
好ましい実施形態では、R1は、-C14H29である。
【００３５】
種々の実施形態では、R2は、エチルである。
【００３６】
好ましい実施形態では、Xは、Clである。
【００３７】
[実施例]
2-((2-エトキシ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル5-テトラデシルオキシ)フラン-2-カルボキシレートを以下のスキーム:
【００３８】
【化１１】
0006626113.tif 000012
に従って製造した。
【００３９】
工程1:2-式(II)の化合物の製造
Schotten-Baumannの条件下で、化合物(1)をアシル化することによって化合物(2)を製造した。より具体的には、炭酸カリウム水溶液及びクロロアセチルクロリド(3)を、ジアルキルエーテル(例えば、MTBE)中サルコシンエチルエステルヒドロクロリド(1)の激しく撹拌した懸濁液に添加した。反応は、周囲温度で約30分以内に定量的に進んだ。粗製の反応混合物を、任意選択で、ジアルキルエーテル溶媒(MTBE)で希釈し、相分離させることができる。水性相を除去した後、有機層(すなわち、MTBE)中に存在する表題化合物(2)をカップリング工程(工程2)に直接使用することができた。
【００４０】
Schotten-Baumannの条件は、以下のように、化合物(2)を生成するために若干の修正を加えることができた。EtOAc(3mL)及び3mLの飽和NaHCO3溶液中0.307g(2.0mmol)のサルコシンエチルエステルヒドロクロリド(1)混合物にクロロアセチルクロリド(3)(0.160mL、2mmol)を添加した。泡立ちが観察された。気体の生成が終わると、反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈した。相を分離し、有機相をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させて濃縮し、約0.250gの表題化合物(2)を油状物として得た。粗製物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００４１】
上記方法に若干の変更を加えて、大規模で実現可能であることを示した。60〜80%の変動する収率で13kg(純度に対する修正値)の生産規模を一貫して得ることができた。
【００４２】
工程2-(2)及びTOFAのカップリング
トリエチルアミン(TEA)などの適切な塩基の存在下で、還流下(約60℃)にて、カップリング反応をMTBE中で7〜8時間行った。リン酸緩衝液を使用する水性ワークアップの後、有機相に対し2-プロパノールへの溶媒交換を行った。水を添加することによってカップリング生成物(4)の結晶化を誘導し、TOFAから約83%の収率で単離した。同じ溶媒(MTBE)を両工程で使用することができるため、特許請求した方法の最大容量は従来の方法の最大容量の半分未満であり、それにより処理量をかなり改善することができる点が有利であった。
【００４３】
この明細書で言及され、及び/又は出願データシートに列挙された米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許文献の全ては、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様を修正して、必要であれば、種々の特許、出願及び文献の概念を用いて、さらなる実施形態を提供することができる。