(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下からなる群から選択される化合物：
0006626831.tif 000085
0006626831.tif 000086
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を含み及び任意に医薬的に許容可能な担体を含んでも良い医薬組成物。
【請求項３】
ヒトにおける眼性疾患の治療の為の請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
角膜肥厚の低減の為の、請求項２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１２年８月２７日に出願された米国特許仮出願シリアル番号６１／６９３，４３７号の利益を主張する２０１３年８月２３日出願された米国出願シリアル番号１３／９７４，９７５号の一部継続出願であり、これらの全出願の全文が参照により本出願に組み入れられたものとする。
【０００２】
本発明は、アミノ−オキソアルキルエステルプロドラッグ並びに眼圧の低下及び緑内障の治療でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
緑内障は世界中の失明の主要原因の一つであり、米国では２５０万人以上がその疾患を患い、更に数百万人が緑内障を発症する危険性がある。人口の高齢化にともない、高齢者がこれに不均衡的に冒されるため、緑内障に苦しむ個体数が増加し続けている。
【０００４】
病因を準拠に緑内障は原発緑内障と続発性緑内障に分類される。また、先天性緑内障としても知られる原発緑内障は、眼の他症状の不在下でも発症する場合があり、その根本原因はわかっていない。しかし、原発緑内障で観察される眼圧（ＩＯＰ）の上昇は眼からの房水の流れの閉塞に起因することがわかっている。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術方法及び眼球内出血のような別の既存の眼性疾患に起因する。一般に、後眼房から前房へ、続いてシュレム管への房水の外向きの流れに対するあらゆる妨害が続発性緑内障をもたらし得る。
【０００５】
現在の緑内障の治療法は、発生した房水量を減らすこと、あるいは機械的手段による眼から外への房水の流れ増やすことで眼圧を低下させることを目的とする。緑内障の治療に使用される局所投与用の薬剤としては、流体の排出を増やす縮瞳薬（例えば、イソプトカルピン（Ｉｓｏｐｔｏ（登録商標）Ｃａｒｐｉｎｅ）、オクセルト（Ｏｃｕｓｅｒｔ（登録商標））、ピロカー（Ｐｉｌｏｃａｒ（登録商標））及びピロピン（Ｐｉｌｏｐｉｎｅ（登録商標）））及びエピネフリン（例えば、エピフリン（Ｅｐｉｆｒｉｎ（登録商標））及びプロピン（Ｐｒｏｐｉｎｅ（登録商標）））；流体量を減少させるベータ遮断剤（例えば、ベタガン（Ｂｅｔａｇａｎ（登録商標））、ベチモル（Ｂｅｔｉｍｏｌ（登録商標））、ベトプティック（Ｂｅｔｏｐｔｉｃ（登録商標））、オキュプレス（Ｏｃｕｐｒｅｓｓ（登録商標））、チモプトール（Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標））、Ｏｐｔｉｐｒａｎａｌｏｌ（登録商標））、炭酸アンヒドラーゼ阻害剤及びアルファアドレナリンアゴニスト（例えば、アルファガン（Ａｌｐｈａｇａｎ（登録商標））、アイオピジン（Ｉｏｐｉｄｉｎｅ（登録商標））、トルソプト（Ｔｒｕｓｏｐｔ（登録商標）））;及び、二次的排水経路によって流体の排出を増やすプロスタグランジン類似体（例えば、ルミガン（Ｌｕｍｉｇａｎ（登録商標））、レスキュラ（Ｒｅｓｃｕｌａ（登録商標））、トラバタン（Ｔｒａｖａｔａｎ（登録商標））、キサラタン（Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）））が挙げられる。
【０００６】
緑内障の治療のための眼病薬組成物の局所投与は、薬剤が角膜を介して房水を含む前房へ浸透し、その後に通常の排出経路に排水されることが条件となる。眼圧は、シュレム管及びぶどう膜強膜路で作用する薬剤によって低減される。角膜を介しての薬剤の浸透は疎水性と親水性のバランスが必要である。角膜に拡散するためには薬剤が無極性媒体に十分に溶解し、薬剤が角膜から房水へ拡散するためには水溶性媒体に十分溶解する必要がある。
【０００７】
緑内障の治療に役立つ可能性のある薬剤をプロドラッグエステルとして送達させ得る。酵素的に開裂（例えば角膜で）して活性化合物を再生させるプロドラッグエステルの使用が、角膜を介して前房への浸透を高める場合がある。しかし、多くのエステルは過度に疎水性のため角膜の比較的無極性な外層から外に、そして房水中に拡散することができない。さらに、そのような化合物は、しばしば水溶液で配合するには十分に可溶性でない。当該技術分野では角膜を介して前房に浸透する能力を有する眼病薬組成物のニーズがある。同時に、そのような化合物は、水溶液で調製が可能であり、しかも前房での溶解に十分な親水性を示す必要がある。本明細書で提供するのは、当該技術分野におけるこれら及びその他のニーズに取り組んだ組成物及び方法である。
【発明の概要】
【０００８】
１態様では、式：
0006626831.tif 000002
を有する化合物［式中、
Ｘは、ＣＨ2ＣＨ2、シス−ＣＨ＝ＣＨ、インターアリレン（ｉｎｔｅｒａｙｌｅｎｅ）、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2Ｏまたはアルキンであり、
Ｙは、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｏ、Ｓ単結合、２重結合またはチオフェンであり、
Ｚは、インターアリレン（ｉｎｔｅｒａｒｙｌｅｎｅ）、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ＳＣＨ2、  ＯＣＨ2、単結合または２重結合であり、
Ｕは、Ｏ、Ｃｌ、Ｈ−ＣＬ、Ｈ−Ｈ、Ｈ−ＯＨ、Ｈ−Ｃｌ、Ｈ−ＦまたはＨ−ＣＮであり、点線結合は単結合または２重結合を表し、
0006626831.tif 000003
からなる群から独立して選択され、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、及び−ＯＨからなる群から独立して選択され、
Ｒ3は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−ＯＨ又はＲであり、
ｎは、０〜８であり、
Ｙ1は、Ｃ＝Ｏまたは単結合であり、
Ｚ1は、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、ＣＨ２または−ＯＨであり、
ｎ１は、０〜２であり、
Ｒは、Ｈ、アルキル及びＣＨ2ＯＨであり、
Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ−置換され、かつＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、ＯＲ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯＦ3、ＳＯ2Ｎ（Ｒ４）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＮＯ2及びＣＮからなる群から選択されて置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、置換化合物は同じでも異なってもよく、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びアルキルアリールであり、またはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びアルキルアリールから独立して選択される］。
【０００９】
別の態様では、本明細書で提供される化合物を含む眼病用の医薬組成物及びその実施形態並びに薬剤的に許容される担体が提供される。
【００１０】
別の態様では、ヒトの眼疾患の治療方法が提供される。方法は、本明細書で提供される治療的有効量の化合物及びその実施形態を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１１】
別の態様では、角膜肥厚の低減方法が提供される。方法は、本明細書で提供される治療的有効量の化合物及びその実施形態を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
Ｉ.定義
本明細書で使用する略語は化学及び生物分野での通常の意味を有する。本明細書で記載する化学構造及び化学式は、化学分野で公知の化学原子価の標準規則に従って構成される。
【００１３】
置換基が通常の化学式によって特定され、左から右に書かれる場合、右から左に構成が書かれることで得られるであろう化学的に同一の置換基を同時に含み、例えば、−ＣＨ2Ｏ−は−ＯＣＨ2−と等しい。
【００１４】
それ自身または他の置換基の１部としての用語「アルキル」は、他に断りがない限り、指定炭素数（すなわち、Ｃ1−Ｃ10は１〜１０の炭素を意味する）を持つ直鎖（すなわち、非分岐）若しくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、完全飽和（本明細書で「飽和アルキル」と称す）、１価または多価不飽和でもよく、また、２価及び多価ラジカルの場合もある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する化合物の置換基として記載される全アルキルが飽和アルキルである。飽和炭化水素ラジカルの例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、それらの類似体及び異性体、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどのような基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つ以上の２重結合または３重結合を有するものである。「アルコキシ」は、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残りに結合するアルキルである。「アルキルチオ」は、硫黄リンカー（−Ｓ−）を介して分子の残りに結合するアルキルである。「ハロアルコキシ」は、ハロゲンで置換されたアルコキシである。ハロゲンがフルオロである場合、本明細書では「フルオロアルコキシ」と称す。用語「アルキル」は飽和アルキル、アルケニル及びアルキニルを含む。飽和アルキルは、１〜１０または１〜６の炭素原子を有してもよい。それ自身または他の置換基の１部としての用語「アルケニル」は、他に断りがない限り、1つ以上の２重結合を持つ、直鎖（すなわち、非分岐）または分岐炭化水素鎖（例えば、２〜１０個、または２〜６個の炭素原子）を意味する。不飽和アルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）など挙げられる。それ自身または他の置換基の１部としての用語「アルキニル」は、他に断りがない限り、１つ以上の３重結合を持つ、直鎖（すなわち、非分岐）または分岐炭化水素鎖（例えば、２〜１０個または２〜６個の炭素原子）を意味する。アルキニル基の例としては、これらに限定されるものではないが、エチニル、１−プロピニル及び３−プロピニル、３−ブチニルなどが挙げられる。
【００１５】
それ自身または他の置換基の１部としての用語「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、これらに限定されるものではないが、メチレン、エチレン、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、ビニレンなどによって例示されるようなアルキル、アルケニルまたはアルキニルから派生した２価ラジカルを意味する。
【００１６】
本明細書で使用するとき、用語「アミノ」は、−ＮＨ2を意味する。本明細書で使用するとき、用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００１７】
それ自身または他の用語と組み合わせた用語「ヘテロアルキル」は、他に断りがない限り、少なくとも１個の炭素原子及びＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉまたはＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄原子が任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子が任意選択で四級化されてもよい安定な直鎖若しくは分岐鎖またはそれらの組み合わせを意味する。ヘテロ原子（複数）Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳ並びにＳｉは、ヘテロアルキル基内の任意の位置またはアルキル基が分子の残りに結合する位置に配置されてもよい。例としては、これらに限定されるものではないが、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、及び−ＣＮが挙げられる。最大２個のヘテロ原子が、例えば−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3のように連続していてもよい。同様に、それ自身または他の置換基の１部としての用語「ヘテロアルキレン」は、これらに限定されるものではないが、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−によって例示されるようなヘテロアルキルから派生した２価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基に関しては、ヘテロ原子が一方または両方の鎖末端を占める場合（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）がある。上述のように、ヘテロアルキル基は、本明細書で使用するとき、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合する基を含む。
【００１８】
それ自身または他の用語と組み合わせた用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、他に断りがない限り、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」のそれぞれの非芳香族環型（例えば、４〜８個の環原子を有する）を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は複素環が分子の残りに結合する位置を占める場合がある。ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)n′から選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含んでもよく、ｎ′は０〜２の整数であり、残りの環原子が炭素である。ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環は、本明細書で定義されているように、任意選択で１つ以上のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、アリールおよびヘテロアリール環が単環式である場合）と縮合する。単環式アリールまたはへテロアリール環と縮合したヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環は、本出願では二環式ヘテロシクロアルキル環または二環式シクロアルキル環と称す場合がある。さらに、ヘテロシクロアルキル環の１個または２個の環炭素原子が任意選択で−ＣＯ−基によって置換され得る。より具体的には、用語ヘテロシクロアルキルとしてピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピぺリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ、ジヒドロインドリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル環が不飽和のとき、環が芳香族でない場合には１個または２個の環２重結合を含み得る。ヘテロシクロアルキル基が少なくとも１個の窒素原子を含むとき、本明細書ではヘテロシクロアミノと称す場合があり、ヘテロシクロアルキル基の部分集合である。ヘテロシクロアルキル基が飽和環であり、かつ上記のようにアリールまたはヘテロアリール環と縮合しない場合、本明細書では飽和単環式ヘテロシクロアルキルと称す場合がある。シクロアルキルの例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、これらに限定されるものではないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。単独または他の置換基の一部としての「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから別々に派生する２価のラジカルを意味する。
【００１９】
それ自身または他の置換基の１部としての用語「ハロ」または「ハロゲン」は、他に断りがない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ1-Ｃ4）アルキル」としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「アシル」は、−Ｃ(Ｏ)Ｒを意味し、その場合、Ｒが置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリールまたは置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
【００２１】
用語「アリール」は、他に断りがない限り、互いに縮合または共有結合で結合してもよい単環または多重環（好ましくは１〜３環）であり得る芳香族置換基を意味する。縮合環アリールは、少なくとも１つの縮合環がアリール環（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルまたは４−ビフェニル）であって、互いに縮合した多重環を指す。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上（例えば、４個）のヘテロ原子を含むアリール基（または環）であって、窒素と硫黄が任意選択で酸化され、かつ窒素原子（複数）が任意選択で四級化され、残りの環原子が炭素であるアリール基（または環）を指す。ヘテロアリールは、５〜１４個（例えば、５〜１０個）の環原子の１価の単環式、二環式または三環式（例えば、単環式または二環式）芳香族ラジカルでもよく、その場合、１個以上（例えば１、２、または３個若しくは４個）がＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子である。例としては、これに限定されるものではないが、チエニル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。このように、用語「ヘテロアリール 」は、縮合ヘテロアリール基（すなわち、互いに縮合した多重環であって、少なくとも１つの縮合環がヘテロ芳香族環である）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリールは、１つの環が５員を有し、他の環が６員を有し、かつ少なくとも１つの環がヘテロアリール環であって相互に縮合した２環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリールは、１つの環が６員を有し、他の環が６員を有し、かつ少なくとも１つの環がヘテロアリール環であって相互に縮合した２環を指す。そして、６，５−縮合環ヘテロアリールは、１つの環が６員を有し、他の環が５員を有し、かつ少なくとも１つの環がヘテロアリール環であって相互に縮合した２環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合し得る。単独または他の置換基の１部としての「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、アリールおよびヘテロアリールから別々に派生する２価のラジカルを意味する。
【００２２】
用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、アリール基またはヘテロアリール基が、炭素原子（例えばメチレン基）が例えば、酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）によって置換されているアルキル基を含むアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）に結合しているラジカルを含むことを意味する。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「オキソ」は、炭素原子に２重結合した酸素を意味する。本明細書で使用するとき、用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００２４】
0006626831.tif 000004
【００２５】
「任意」または「任意選択」は、その後に記載される事象または状況が生じてもよいが生じる必要がないことを意味し、明細書は、事象または状況が生じる事例及び生じない事例を含む。例えば、「任意選択でアルキル基によって置換されるヘテロシクロアルキル基」は、アルキルが存在してもよいが、存在する必要がないことを意味し、明細書は、ヘテロシクロアルキル基がアルキル基で置換されている状態及びヘテロシクロアルキル基がアルキルで置換されていない状態を含む。
【００２６】
本明細書で使用するとき、用語「アルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ2）−Ｒ’を有する部分を意味し、Ｒ’は、上記に定義されたように、アルキル基である。Ｒ’は、特定の炭素数（例えば、「Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル」）を有してもよい。
【００２７】
上記の各用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、他に断りがない限り、示されたラジカルの置換及び非置換形態の両方を含むことを意味する。
【００２８】
アルキル及びヘテロアルキルラジカルの置換基（多くの場合アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと称される基を含む）は、これらに限定されるものではないが、ｍ’がそのようなラジカルの総炭素原子数である場合にゼロ〜（２ｍ’＋１）の範囲にある−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ''、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ''Ｒ'''、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ''、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ''Ｒ'''、−ＮＲ''Ｃ(Ｏ)2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ''Ｒ'''）＝ＮＲ''''、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ''）＝ＮＲ''''、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ''、−ＮＲＳＯ2Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ2から選択される１つ以上の種々の基であり得る。Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''及びＲ''''は各々が互いに独立して、水素、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール（例えば、１−３個のハロゲンで置換されるアリール）、置換若しくは非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。発明の化合物が１つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''及びＲ''''が１つ以上存在する場合に各Ｒは個々のＲ’、Ｒ''、Ｒ'''及びＲ''''であるように互いに独立して選択される。Ｒ’とＲ''が同じ窒素原子に結合する場合、それらが窒素原子と結合して４−、５−、６−、または７−員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ''は、これらに限定されるものではないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。上記の置換基の考察から、用語「アルキル」は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3及び−ＣＨ2ＣＦ3）及びアシル（例えば、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＯＣＨ3など）のような水素基以外の基と結合した炭素原子を含む基を含むことを意味することを当業者は理解するであろう。
【００２９】
アルキルラジカルに関して記載された置換基と同様に、例えば、アリール及びヘテロアリール基に関する置換基は多種多様であり、例えば、芳香族環系上で自由原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅｓ）が０〜その合計数の範囲にあるハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ''、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ''Ｒ'''、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ''、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ(Ｏ)2Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ''Ｒ'''）＝ＮＲ''''、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ''）＝ＮＲ'''、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ''、−ＮＲ’ＳＯ2Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ2、−Ｒ’、−Ｎ3、−ＣＨ（Ｐｈ）2、フルオロ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ1-Ｃ4）アルキルから選択されてもよく、その場合、Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''及びＲ''''は、好ましくは水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される。発明の化合物が１つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''及びＲ''''が１つ以上存在する場合に各Ｒは個々のＲ’、Ｒ''、Ｒ'''及びＲ''''であるように互いに独立して選択される。
【００３０】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、Ｔ及びＵが独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、かつｑが０〜３の整数である式−Ｔ−Ｃ(Ｏ)−（ＣＲＲ’）q−Ｕ−の環を任意選択で形成してもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、ＡとＢが独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’−または単結合であり、かつｒが１〜４の整数である式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−の置換基によって任意選択で置換されてもよい。そのように形成された新たな環の単結合の１つが任意選択で２重結合と置き換えられてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、ｓとｄが独立して０〜３の整数であり、Ｘ’が−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’−である式−（ＣＲＲ’）s−Ｘ’−（Ｃ''Ｒ'''）d−の置換基によって任意選択で置き換えられてもよい。置換基Ｒ’、Ｒ''、Ｒ'''及びＲ''''は、好ましくは独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される。
【００３１】
他に断りがない限り、用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、硫黄(Ｓ)、リン(Ｐ)、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００３２】
本明細書で使用するとき、「置換基」は、
下記の部分：
(Ａ)−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、並びに
(Ｂ)
(ｉ)オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、並びに
(ｉｉ)
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、
並びに
（ｂ)オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、及び非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール、
から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール、
から選択される基を意味する。
【００３３】
本明細書中で使用される「サイズが限定された置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズが限定された置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」に関して上記された置換基の全てから選択される基を意味し、ここでそれぞれの置換若しくは非置換アルキルは、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ20アルキルであり、それぞれの置換若しくは非置換ヘテロアルキルは、置換若しくは非置換２〜２０員のヘテロアルキルであり、それぞれの置換若しくは非置換シクロアルキルは、置換若しくは非置換Ｃ4−Ｃ8シクロアルキルであり、それぞれの置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換若しくは非置換４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【００３４】
本明細書中で使用される「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ)」は、「置換基」に関して上記した置換基の全てから選択される基を意味し、ここでそれぞれの置換若しくは非置換アルキルは、置換若しくは非置換Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、それぞれの置換若しくは非置換ヘテロアルキルは、置換若しくは非置換２〜８員のヘテロアルキルであり、それぞれの置換若しくは非置換シクロアルキルは、置換若しくは非置換Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルであり、それぞれの置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換若しくは非置換５〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【００３５】
他に断りがない限り、本明細書中に示した構造は、構造の全ての立体化学形（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｆｏｒｍ）、即ち,それぞれの不斉中心に関してＲ及びＳ配置並びにシス及びトランス配置を含むものとする。従って、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
【００３６】
本発明の化合物は、不斉中心及び／または幾何異性体を有してもよい。不斉置換原子を含む本発明の化合物は光学活性またはラセミ形でもよい。例えば、物質の分割による光学活性形の調製方法は当該技術分野において周知である。特定の立体化学または異性体形が具体的に示されていない場合は、キラル、ジアステレオマー、ラセミ形の全部が本発明の範囲内である。個体形及びそれらの混合物として、全ての可能性がある全互変異性体並びにシス及びトランス異性体は本発明の範囲内である。更に、本明細書で使用するとき、用語アルキルは、少数の実施例しか記載されていないが、可能性のある全異性体形を含む。更にまた、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルのような環式基が置換される場合、少数の実施例しか記載されていないが、全ての位置異性体が含まれる。更にまた、本明細書で開示される化合物の非晶形、及び水和物を含む全ての多形体が本発明の範囲内である。
【００３７】
本発明の特定化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または２重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体及び個別の異性体はエナンチオマーと同様に本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、非常に不安定で合成及び／または単離できないことが当該技術分野で公知となっている化合物を含まない。
【００３８】
また、他に断りがない限り、本明細書で示した構造は、１つ以上の同位体濃縮原子が存在する点についてのみ相違する化合物を含むことも意味する。例えば、重水素若しくは三重水素による水素の置換または13Ｃ−若しくは14Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を除く本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００３９】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１個以上の原子で原子同位体の不自然な比率も含有してもよい。例えば、化合物は、三重水素（3Ｈ）、沃素１２５（125Ｉ）または炭素１４（14Ｃ）のような放射性同位元素を使って識別化されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射性の有無に関わらず本発明の範囲内に含まれる。
【００４０】
用語「ａ」、「ａｎ」若しくは「ａ（ｎ）」は、本明細書の置換基群に関して使用される場合、少なくとも１つを意味する。例えば、化合物が「ａｎ」アルキルまたはアリールで置換される場合、化合物は任意選択で、少なくとも１つのアルキル及び／または少なくとも１つのアリールで置換される。
【００４１】
他に断りがない限り、本明細書で開示される化合物との関連で、用語「誘導体」は、例えば、本明細書で記載されているような１つ以上の置換基の結合による化学修飾によって与えられる化合物を指す。
【００４２】
部分がＲ置換基で置換される場合、基は「Ｒ−置換」と称される場合がある。部分がＲ−置換である場合、部分は少なくとも１つのＲ基で置換され、各Ｒ基は任意に異なる。例えば、本明細書で部分がＲ1A−置換若しくは非置換アルキルの場合、複数のＲ1A置換基がアルキル基に結合してもよく、各Ｒ1A置換基が任意に異なる。Ｒ−置換部分が複数のＲ置換基で置換される場合、各Ｒ置換基がＲ’、Ｒ''などのプライム記号(’)を使用して本明細書で識別される場合がある。例えば、部分がＲ1A置換若しくは非置換のアルキルであり、かつ部分が複数のＲ1A置換基で置換される場合、複数のＲ1A置換基がＲ1A’、Ｒ1A''、Ｒ1A'''のように識別される場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ置換基の複数は３である。いくつかの実施形態では、Ｒ置換基の複数は２である。
【００４３】
本発明の化合物の記述は、当業者に公知の化学結合の基本による制限を受ける。従って、基が１つ以上の多数の置換基によって置換され得る場合、そのような置換基が選択された結果、化学結合の原理に従いかつ本質的に不安定ではない化合物を与え、及び／または、そのような置換基が選択された結果、水溶性、中性、及び幾つかの公知な生理学的条件等の周囲条件下で不安定化するおそれが当業者に知られている化合物を与える。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合し、それによって本質的に不安定な化合物を回避する。
【００４４】
用語「プロドラッグ」は、平易な通常の意味に従って使用され、かつ薬理学的効果を産み出す前にインビボで活性な親薬物を放出するために化学的または酵素的な変換を必要とする化合物を意味することが意図される。
【００４５】
「薬剤的に許容される担体」または「薬剤的に許容される賦形剤」は、一般に安全、非毒性及び生物学的にも、それ以外にも不適当でない医薬組成物を調製することに役立つ担体または賦形剤を意味し、家畜用途並びにヒトの製薬学的用途に許容される担体または賦形剤を含む。明細書及び特許請求の範囲で使用される「薬剤的に許容される担体／賦形剤」には、１つ及び２つ以上のそのような賦形剤が含まれる。
【００４６】
用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、減退；寛解；病徴の縮小あるいは患者に対し損傷、病理または症状により耐えられるようにする；退化または衰退の速度を遅らせる;退化の最終点で衰弱をより低減させる；患者の身体的または精神的健康を改善する等の客観的または主観的パラメータを含む、損傷、病理または症状の処置または改善におけるあらゆる成功の証拠を意味する。治療または症状の改善は、健康診断、神経精神医学的試験または精神鑑定の結果を含む客観的または主観的パラメータに基づくことができる。例えば、本明細書で提示する特定の方法は、癌の増殖阻害及び／または癌の寛解誘導において癌の発生率を低減することで効率的に癌を治療する。
【００４７】
化合物の「有効量」は、治療、予防または病気の徴候若しくは症状の軽減に寄与するのに十分な量である。疾患治療に関して記載する場合、「有効量」は「治療的有効量」と称されてもよい。徴候または症状（この句の文法的同義語）の「減少」は、症状（複数）の重度または頻度の低下、あるいは症状（複数）の除去を意味する。薬剤の予防的有効量は、対象に投与された場合、例えば、疾患、障害、または症状の発生（再発生）を回避させる、または遅延させる、あるいは疾患、障害、または症状若しくはそれらの兆候の発生（または再発生）の可能性を減少させることを意図した予防的効果を有する薬物の量である。完全な予防的効果が、一回の薬量の投与によって必ずしも発生しない。完全な予防的効果が、一連の薬量を投与した後にのみ発生してもよい。したがって、予防的有効量は１回以上の投与で実施されてもよい。
【００４８】
本明細書で記載される方法の背景での用語「局所的」は、通常の意味で、好適な医薬担体に組み込まれて対象の局所治療部位に投与される化合物および医薬組成物の投与に関連する。したがって、用語「局所医薬組成物」は、化合物が局所治療部位（例えば、目または皮膚）との直接接触によって外部的に投与されるそれらの剤型を含む。用語「局所眼科用医薬組成物」は、眼への直接投与に好適な医薬組成物を指す。用語「局所上皮性医薬組成物」は、例えば、皮膚の表皮層（例えば、眼けん、眉毛、頭皮または身体）を対象とした投与に好適な医薬組成物を指す。用語「局所投与」は、局所治療部位との直接接触によって外部的に投与することを意味する。用語「局所表皮投与」は、表皮との直接接触によって外部的に投与することを意味する。用語「局所点眼」は、眼との直接接触によって外部的に投与することを意味する。
【００４９】
ＩＩ．組成物
本発明のいくつかの実施形態を次の段落で例示する。
１）式：
0006626831.tif 000005
を有する化合物［式中、
Ｘは、ＣＨ2ＣＨ2、シス−ＣＨ＝ＣＨ、インターアリレン（ｉｎｔｅｒａｙｌｅｎｅ）、  ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2Ｏまたはアルキンであり、
Ｙは、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｏ、Ｓ単結合、２重結合またはチオフェンであり、
Ｚは、インターアリレン（ｉｎｔｅｒａｒｙｌｅｎｅ）、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ＳＣＨ2、  ＯＣＨ2、単結合または２重結合であり、
Ｕは、Ｏ、Ｃｌ、Ｈ−Ｈ、Ｈ−ＯＨ、Ｈ−Ｃｌ、Ｈ−ＦまたはＨ−ＣＮであり、点線結合は単結合または２重結合を表し、
Ｒ1は、独立してＨ、Ｃ1―Ｃ6アルキル及びＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−ＯＨ及び
0006626831.tif 000006
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、及び−ＯＨからなる群から独立して選択され、
Ｒ3は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−ＯＨ又はＲであり、
ｎは、０〜８であり、
Ｙ1は、Ｃ＝Ｏまたは単結合であり、
Ｚ1は、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、ＣＨ２または−ＯＨであり、
ｎ１は、０〜２であり、
Ｒは、Ｈ、アルキル及びＣＨ2ＯＨであり、
Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ−置換され、かつＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、ＯＲ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯＦ3、ＳＯ2Ｎ（Ｒ４）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＮＯ2及びＣＮからなる群から選択されて置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、置換化合物は同じでも異なってもよく、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びアルキルアリールであり、またはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びアルキルアリールから独立して選択される］。
【００５０】
２．前記Ｘは、ＣＨ2ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2である、段落１に記載の化合物。
【００５１】
３．Ｙは、チオフェンである、段落２に記載の化合物。
【００５２】
４．Ｚは、単結合である、段落３に記載の化合物。
【００５３】
５．Ｒ2とＲ3はＨであり、ｎは０であり、Ｙ1はＯである、段落４に記載の化合物。
【００５４】
６．Ｚ1はＮであり、Ｒ1はＣ2ヒドロキシアルキルであり、ｎ1は２である、段落５に記載の化合物。
【００５５】
７．ＡｒはアリールであってＣｌによって二置換され、ＵはＣｌである、段落６に記載の化合物。
【００５６】
８．Ｚ1はＮであり、Ｒ1はＣ3ヒドロキシアルキルであり、ｎ１は１である、段落５に記載の化合物。
【００５７】
９．ＡｒはアリールであってＣｌによって二置換され、ＵはＣｌである、段落８に記載の化合物。
【００５８】
１０．Ｒ2はＣ1ヒドロキシアルキルであり、Ｒ3はＣ1ヒドロキシアルキルである、段落４に記載の化合物。
【００５９】
１１．Ｙ1はＯであり、Ｚ1はＮであり、Ｒ1はＨでありかつｎ１は２である、段落１０に記載の化合物。
【００６０】
１２．ＡｒはアリールであってＣｌによって二置換され、ＵはＣｌである、段落１１に記載の化合物。
【００６１】
１３．Ｒ2はＣ1ヒドロキシアルキルであり、Ｒ3はＲである、段落４に記載の化合物。 
【００６２】
１４．ＲはＨ、アルキル及びＣＨ2ＯＨからなる群から選択される、段落１３に記載の化合物。
【００６３】
１５．ｎは０であり、Ｙ1は単結合でありかつＺ1はＣＨ2である、段落１４に記載の化合物。
【００６４】
１６．Ｒ1は−ＯＨであり、ｎ１は１である、段落１５に記載の化合物。
【００６５】
１７．ＡｒはアリールであってＣｌによって二置換され、ＵはＣｌである、段落１５に記載の化合物。
【００６６】
１８．以下からなる群から選択される段落１に記載の化合物：
0006626831.tif 000007
0006626831.tif 000008
0006626831.tif 000009
0006626831.tif 000010
0006626831.tif 000011
0006626831.tif 000012
【００６７】
２０．式：
0006626831.tif 000013
を有する段落１に記載の化合物［式中、
Ｘは、ＣＨ2ＣＨ2またはシス−ＣＨ＝ＣＨであり、
Ｙは、単結合、２重結合、またはチオフェンであり、
Ｚは、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ＳＣＨ2、ＯＣＨ2、単結合または２重結合であり、
Ｕは、ハロゲンまたはＣｌであり、
Ｒ1は、Ｈ、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、及び−ＯＨからなる群から独立して選択され、 
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−ＯＨまたはＲからなる群から独立して選択され、
ｎは、０〜３であり、
Ｙ1は、Ｃ＝Ｏまたは単結合であり、
Ｚ1は、Ｎ、ＮＨ２、ＣＨ２または−ＯＨであり、
ｎ１は、０〜２であり、
Ｒは、Ｈ、アルキルおよびＣＨ2ＯＨであり、かつ
Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ−置換され、かつハロゲン及びＣｌからなる群から選択されて置換されるアリールまたはヘテロアリールである］。
【００６８】
２１．Ｘは、ＣＨ2ＣＨ2である、段落２０に記載の化合物。
【００６９】
２２．Ｙは、チオフェンである、段落２１に記載の化合物。
【００７０】
２３．Ｚは、単結合である、段落２２に記載の化合物。
【００７１】
２４．Ｒ2は−ＯＨであり、Ｒ3はＨであり、ｎは１であり、Ｙ1は単結合であり、Ｚ1は−ＯＨでありかつｎ１は０である、段落２２に記載の化合物。
【００７２】
２５．Ｒ2は−ＯＨであり、Ｒ3はＣＨ3であり、ｎは１であり、Ｙ1は単結合であり、Ｚ1は−ＯＨでありかつｎ１は０である、段落２２に記載の化合物。
【００７３】
２６．Ｒ2は−ＯＨであり、Ｒ3はＣＨ2ＯＨであり、ｎは１であり、Ｙ1は単結合であり、Ｚ1は−ＯＨでありかつｎ１は０である、段落２２に記載の化合物。
【００７４】
２７．Ｒ2はＣ１ヒドロキシアルキルであり、Ｒ3はＣ１ヒドロキシアルキルであり、ｎは１であり、Ｙ1は単結合であり、Ｚ1はＮＨ2でありかつｎ１は０である、段落２２に記載の化合物。
【００７５】
２８．Ｒ2はＣ１ヒドロキシアルキルであり、Ｒ3はＣ１ヒドロキシアルキルであり、ｎは２であり、Ｙ1は単結合であり、Ｚ1はＮＨ2でありかつｎ１は０である、段落２２に記載の化合物。 
【００７６】
２９．Ｒ2はＣ１ヒドロキシアルキルであり、Ｒ3はＣ１ヒドロキシアルキルであり、ｎは３であり、Ｙ1は単結合であり、Ｚ1はＮＨ2でありかつｎ１は０である、段落２２に記載の化合物。
【００７７】
３０．Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、ｎは０であり、Ｙ１はＣ＝Ｏであり、Ｚ１はＮであり、Ｒ１はＣ２ヒドロキシアルキルでありかつｎ１は２である、段落２２に記載の化合物。
【００７８】
３１．Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、ｎは０であり、Ｙ１はＣ＝Ｏであり、Ｚ１はＮであり、Ｒ１はＣ２ヒドロキシアルキルでありかつｎ１は２である、段落２２に記載の化合物。
【００７９】
３２．ＵはＣｌであり、Ａｒはアリールである、段落２２〜３１に記載の化合物。
【００８０】
３３．アリールは、Ｃｌで置換される、段落３２に記載の化合物。
【００８１】
３４．アリールは、Ｃｌで二置換される、段落３３に記載の化合物。
【００８２】
３５）式：
0006626831.tif 000014
を有する化合物［式中、 
Ｘは、Ｃ1−Ｃ3アルキル、シス−ＣＨ＝ＣＨ、インターアリレン（ｉｎｔｅｒａｒｙｌｅｎｅ）、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2Ｏまたはアルキンであり、
Ｙは、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｏ、Ｓ、単結合、２重結合またはチオフェンであり、
Ｚは、インターアリレン（ｉｎｔｅｒａｒｙｌｅｎｅ）、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ＳＣＨ2、ＯＣＨ2、単結合または２重結合であり、
Ｕは、Ｏ、Ｈ−Ｈ、Ｈ−ＯＨ、Ｈ−Ｃｌ、Ｈ−ＦまたはＨ−ＣＮであり、点線結合は、単結合または２重結合を表し、
0006626831.tif 000015
からなる群から独立して選択され、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、及び−ＯＨからなる群から独立して選択され、
Ｒ3は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、または−ＯＨであり、
ｎは、０〜３であり、
Ｙ1は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ1−Ｃ3ヒドロキシアルキルまたは単結合であり、
0006626831.tif 000016
ｎ１は、０〜２であり、
Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ−置換され、かつＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロゲン、ＯＲ、ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、ＣＯＦ3、ＳＯ2Ｎ（Ｒ４）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＮＯ2およびＣＮからなる群から選択されて置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、置換化合物は同じでも異なってもよく、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びアルキルアリールであり、またはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びアルキルアリールから独立して選択される］。
【００８３】
３６．Ｘは、ＣＨ2ＣＨ2である、段落３５に記載の化合物。
【００８４】
３７．Ｙは、チオフェンである、段落３６に記載の化合物。
【００８５】
３８．Ｚは、単結合である、段落３７に記載の化合物。
【００８６】
３９．Ｒ2は−ＯＨであり、Ｒ3はＨまたはＣＨ3であり、ｎは０であり、Ｙ1は単結合であり、Ｚ1は−ＯＨでありかつｎ１は０である、段落３８に記載の化合物。
【００８７】
４０．Ｕは、Ｈ−Ｃｌである、段落３９に記載の化合物。
【００８８】
４１．ＡｒはアリールであってＣｌによって二置換される、段落４０に記載の化合物。
【００８９】
４２．Ｒ2とＲ3はＨであり、ｎは０であり、Ｙ1はＣ＝Ｏであり、Ｚ1はＮであり、Ｒ1はＣＨ2ＣＨ2ＯＨでありかつｎ１は２である、段落４１に記載の化合物。
【００９０】
４３．ＡｒはアリールであってＣｌによって二置換され、ＵはＨ−Ｃｌである、段落４２に記載の化合物。
【００９１】
４４．Ｒ2とＲ3はＨであり、ｎは０であり、Ｙ1はＣ＝Ｏであり、Ｚ1はＮＨであり、
0006626831.tif 000017
【００９２】
４５．ＡｒはアリールであってＣｌによって二置換され、ＵはＨ−Ｃｌである、段落４４に記載の化合物。
【００９３】
４６．Ｒ2とＲ3はＣＨ2−ＯＨであり、ｎは１であり、Ｙ1はＣ＝Ｏであり、Ｚ1はＮＨ2であり、ｎ１は０であり、ＡｒはアリールであってＣｌによって二置換されかつＵはＣｌである、段落４５に記載の化合物。
【００９４】
４７．Ｒ2とＲ3はＣＨ2−ＯＨであり、ｎは２であり、Ｙ1はＣ＝Ｏであり、Ｚ1はＮＨ2であり、ｎ１は０であり、ＡｒはアリールであってＣｌによって二置換されかつＵはＣｌである、段落４６に記載の化合物。
【００９５】
４８．Ｒ2とＲ3はＣＨ2−ＯＨであり、ｎは３であり、Ｙ1はＣ＝Ｏであり、Ｚ1はＮＨ2であり、ｎ１は０であり、ＡｒはアリールであってＣｌによって二置換されかつＵはＣｌである、段落４７に記載の化合物。
【００９６】
４９．以下からなる群から選択される、段落４８に記載の化合物： 
0006626831.tif 000018
0006626831.tif 000019
0006626831.tif 000020
0006626831.tif 000021
0006626831.tif 000022
0006626831.tif 000023
0006626831.tif 000024
0006626831.tif 000025
0006626831.tif 000026
【００９７】
５０．式：
0006626831.tif 000027
を有する、段落１又は３５に記載の化合物［式中、
Ｘは、Ｃ1−Ｃ3アルキル及びＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、
Ｙは、単結合、２重結合、またはチオフェンであり、
Ｚは、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または単結合であり、
Ｕは、ハロゲンまたはＨ−Ｃｌであり、
0006626831.tif 000028
る群から独立して選択され、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3ヒドロキシアルキル、または−ＯＨからなる群から独立して選択され、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−ＯＨまたはＲからなる群から独立して選択され、
ｎは、０〜３であり、 
Ｙ1は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＣＨ2ＯＨまたは単結合であり、
Ｚ1は、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、−ＯＨであり、
ｎ１は、０〜２であり、
0006626831.tif 000029
Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ−置換され、かつハロゲン及びＣｌからなる群から選択されて置換されるアリールまたはヘテロアリールである］。
【００９８】
５１．ＸはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙはチオフェンであり、かつＺは単結合である、段落５０に記載の化合物。 
【００９９】
５２．Ｒ2は−ＯＨであり、Ｒ3はＨまたはＣＨ3であり、ｎは０であり、Ｙ1は単結合であり、Ｚ1は−ＯＨでありかつｎ１は０である、段落５１に記載の化合物。
【０１００】
５３．Ｒ2とＲ3はＣＨ2−ＯＨであり、ｎは１〜３であり、Ｙ1はＣ＝Ｏであり、Ｚ1はＮＨ2であり、ｎ１は０であり、ＡｒはアリールであってＣｌによって二置換されかつＵはＣｌである、段落５２に記載の化合物。
【０１０１】
５４．以下からなる群から選択される化合物：
0006626831.tif 000030
0006626831.tif 000031
0006626831.tif 000032
0006626831.tif 000033
0006626831.tif 000034
0006626831.tif 000035
0006626831.tif 000036
0006626831.tif 000037
0006626831.tif 000038
0006626831.tif 000039
0006626831.tif 000040
【０１０２】
一実施形態では、化合物が式：
0006626831.tif 000041
の構造を有する。
【０１０３】
化合物が式(ＩＩＩ)の構造を有する場合、ｎは１〜１０であり、各出現（ｅａｃｈ  ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）においてＲ2Dは独立して水素またはヒドロキシルである。式(ＩＩＩ)において、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０でもよい。１実施形態では、１、２、３、４、５または６個のＲ2D置換基は水素ではない。１実施形態では、２個のＲ2D置換基が水素ではない。１実施形態では、３個のＲ2D置換基が水素ではない。１実施形態では、４個のＲ2D置換基が水素ではない。１実施形態では、５個のＲ2D置換基が水素ではない。１実施形態では、６個のＲ2Ｄ置換基が水素ではない。１実施形態では、１個のＲ2D置換基がヒドロキシルである。１実施形態では、２個のＲ2D置換基がヒドロキシルである。１実施形態では、３個のＲ2D置換基がヒドロキシルである。１実施形態では、４個のＲ2D置換基がヒドロキシルである。１実施形態では、ｎは１より大きく、例えば２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。１実施形態では、ｎが３であり、２個のＲ2D置換基がヒドロキシルである。１実施形態では、ｎが４であり、３個のＲ2D置換基がヒドロキシルである。１実施形態では、ｎが５であり、４個のＲ2D置換基がヒドロキシルである。１実施形態では、Ｒ2がヒドロキシエチルではない。
【０１０４】
１実施形態では、化合物が式：
0006626831.tif 000042
の構造を有する。
【０１０５】
１実施形態では、化合物が式：
0006626831.tif 000043
の構造を有する。
【０１０６】
１実施形態では、化合物が式：
0006626831.tif 000044
の構造を有する。
【０１０７】
１実施形態では、化合物が式：
0006626831.tif 000045
の構造を有する。
【０１０８】
１実施形態では、化合物が式：
0006626831.tif 000046
0006626831.tif 000047
の構造を有する。
【０１０９】
１実施形態では、化合物が式：
0006626831.tif 000048
の構造を有する。
【０１１０】
１実施形態では、化合物が式：
0006626831.tif 000049
0006626831.tif 000050
0006626831.tif 000051
の構造を有する。
【０１１１】
１実施形態では、化合物が式：
0006626831.tif 000052
の構造を有する。
【０１１２】
１実施形態では、化合物が式：
0006626831.tif 000053
0006626831.tif 000054
0006626831.tif 000055
0006626831.tif 000056
0006626831.tif 000057
0006626831.tif 000058
の構造を有する。
【０１１３】
本発明の他の化合物は以下：
0006626831.tif 000059
を含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態は以下：
0006626831.tif 000060
を含む。
【０１１５】
本発明の他の化合物は以下：
0006626831.tif 000061
を含む。
【０１１６】
１実施形態では、化合物が構造：
0006626831.tif 000062
0006626831.tif 000063
0006626831.tif 000064
0006626831.tif 000065
を有する。
【０１１７】
本明細書に記載される化合物は、それらの実施形態（例えば、式Ｉ−ＸＩＶまたはそれらの誘導体、異性体若しくはエナンチオマーの任意の１つの構造をもつ化合物）を含む化合物が提供され得る。
【０１１８】
ＩＩＩ．医薬組成物
別の態様では、本明細書で提供される化合物を含む眼病用の医薬組成物及びその実施形態（例えば、式Ｉ−ＸＩＶの化合物、またはそれらの誘導体、異性体若しくはエナンチオマー）が提供される。１実施形態では、化合物が式（Ｉ）の構造を有する。１実施形態では、化合物が式（ＩＩＩ）の構造を有する。１実施形態では、化合物が式（ＩＶ）の構造を有する。１実施形態では、化合物が式（ＩＶａ）−（ＩＶｂ）の１つの構造を有する。１実施形態では、化合物が式（Ｖ）の構造を有する。１実施形態では、化合物が式（Ｖａ）−（Ｖｄ）の１つの構造を有する。１実施形態では、化合物が式（Ｘ）の構造を有する。１実施形態では、化合物が式（Ｘａ）−（Ｘｃ）の１つの構造を有する。１実施形態では、化合物が式（ＸＩ）の構造を有する。１実施形態では、化合物が式（ＶＩＩａ）−（ＶＩＩｐ）、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶの１つの構造を有する。
【０１１９】
１実施形態では、医薬組成物が溶液、エマルション、ゲルまたはフォーム（ｆｏａｍ）である。１実施形態では、医薬組成物が溶液である。１実施形態では、医薬組成物がエマルションである。１実施形態では、医薬組成物がゲルである。１実施形態では、医薬組成物がフォームである。
【０１２０】
Ａ．製剤
本明細書で開示される化合物及び医薬組成物は、溶液、エマルション、ゲルまたはフォームを含む様々な形で調製して投与することができる。従って、本明細書で考察される医薬組成物は、薬剤的に許容される担体または賦形剤及び本明細書で記載される１つ以上の化合物を含む。「溶液」は、通常の意味で、化合物（例えば、本明細書で記載される化合物）が部分的に溶解し、好ましくは完全に溶解し、液体として投与され得る液体医薬組成物を指す。「エマルション」は、通常の意味で、１つの化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物またはその溶液）が他の化合物（例えば、本明細書に記載されているような担体）を介して分散している２つまたはそれ以上の非混和性液の混合物を指す。「ゲル」は、通常の意味で、粘性のある半剛性液を生じる連続液相中の化合物の高粘度溶液、エマルションまたはコロイド懸濁を指す。「コロイド」は、通常の意味で、重力の影響下で沈降しない分散された小粒子が全体にある連続媒体を含む組成物を指す。「フォーム」は、通常の意味で、ガスが分散されている連続媒体（すなわち、溶液、エマルション、ゲル等）を含む組成物を指す。
【０１２１】
本明細書で考察される医薬組成物は、治療的有効量の、活性成分として本明細書に記載されているような少なくとも１つの化合物を１つ以上の従来型の薬剤的に許容される賦形剤と一緒に組み合わせることによって、また局所使用に適した単位剤形の調製によって調製されてもよい。治療的有効量は、一般的に溶液、エマルション、ゲルおよびフォームを含む液剤で約０．０００１〜約５％（ｗ/ｖ）、好ましくは、約０．００１〜約１．０％（ｗ/ｖ）である。本発明での使用に適した医薬混合剤としては、例えば、本明細書に参照として全体が組み込まれている両教示、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（１７ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ）及びＷＯ９６／０５３０９に記載されているものが挙げられる。
【０１２２】
医薬品製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような剤形の場合、適量の有効成分を含有する単位投薬量に製剤を小分けする。単位剤形は、パッケージ化した製剤、すなわち個別量の製剤を含む包装（例えば、錠剤、カプセル、ガラス瓶またはアンプル中の粉末など）でもあり得る。また、単位剤形は、カプセル、タブレット、カシェ剤、またはトローチ剤自体の場合もあり、あるいは、これらの任意の適正数が包装の形態をとってもよい。
【０１２３】
いくつかの化合物が水への溶解度に限界があってもよく、従って組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要としてもよい。そのような共溶媒としては、ポリソルベート２０、６０及び８０、プルロニックＦ-６８、Ｆ-８４およびＰ-１０３、シクロデキストリン及びポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。そのような共溶媒は、約０．０１％〜約２重量％のレベルで一般的に使用される。
【０１２４】
単純な水溶液の粘度より大きい粘度が、製剤の調剤における変動の減少、懸濁またはエマルション製剤の成分の物理的分離の減少、及び／または、それ以外に製剤の改良のために望ましい場合がある。そのような粘度構成剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびそれらの塩、ヒアルロン酸及びその塩、並びに前述の組み合わせが挙げられる。そのような薬剤は、一般的に約０．０１％〜約２重量％のレベルで使用される。
【０１２５】
本発明の組成物は、持続的な放出及び／または快適さを提供するために追加的に成分を含んでもよい。そのような成分としては、高分子量、アニオン性ムコ擬高分子物質（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒ）、ゲル化多糖類、及び微粉砕薬剤キャリヤ基質（ｆｉｎｅｌｙ−ｄｉｖｉｄｅｄ  ｄｒｕｇ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）が挙げられる。これらの成分は、その全てが参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第４,９１１,９２０号、第５，４０３，８４１号、第５，２１２，１６２号、及び第４，８６１，７６０号でより詳細に考察されている。これらの特許の全ての記載内容が、引用することによって全体があらゆる目的で本明細書に組み入れられる。米国特許出願シリアル番号１２／９４０，７１１にも対応する米国特許出願公開第ＵＳ２０１１−０１２４７３６  Ａ１が参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１２６】
眼科投薬のために好ましくは、主要媒体に生理的食塩水を使って溶液を調製する。そのような点眼液のｐＨは、好ましくは適切な緩衝液系によって４．５〜８．０に維持される必要があり、中性ｐＨが好ましいが重要ではない。製剤は、従来型の薬剤的に許容される防腐剤、安定剤及び界面活性剤を含有してもよい。
【０１２７】
結果物の製剤が眼科的に容認される限り、ｐＨを調製するための種々の緩衝剤及び手段が使用されてもよい。従って、緩衝剤としては、酢酸緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸緩衝液及びホウ酸塩緩衝液が挙げられる。必要に応じてこれらの製剤のｐＨを調節するために酸または塩基が使用されてもよい。
【０１２８】
本発明の医薬組成物に使用可能な好ましい防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ  ８０である。同様に、本発明の点眼剤に種々の好ましい媒体が使用されてもよい。これらの媒体としては、これらに限定されるものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロクサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースシクロデキストリン及び精製水が挙げられる。
【０１２９】
等張化剤は、必要に応じてまたは便利に加えられてもよい。等張化剤としては、これらに限定されるものではないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリ、マンニトールおよびグリセリン、または任意の他の好適な眼科的に許容される等張化剤が挙げられる。
【０１３０】
本発明で用いる眼科的に許容される抗酸化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ソーダ、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルオキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
点眼剤に含まれてもよい他の賦形剤成分はキレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート化剤を代替して使用または組み合わせて使用してもよい。
【０１３２】
本発明の眼科製剤は、眼への適用を楽にするためにオリフィスを備えた容器などの定量適用に最適な形で便利に包装される。単位投薬量適用に好適な小瓶は、通常適切な不活性で無毒性の塑性材料から作られており、一般に約０．５〜約１５ｍｌの溶液、エマルション、ゲルまたはフォームを収容する。１つのパッケージが１つ以上の単位投薬量を収容してもよい。
【０１３３】
防腐剤を含まない溶液は大抵、最大約１０、好ましくは最大約５単位投薬量を収容する非再シール性容器で調製されており、典型的な単位投薬量は１〜約８滴、好ましくは、１〜約３滴である。
【０１３４】
一般的に、化合物は治療対象の身体の一部（例えば、眼）に長時間、局所的に繰り返し適用される。好ましい投与計画は一般に、少なくとも一月、より好ましくは少なくとも三月、最も好ましくは少なくとも六月の治療期間に対し規則的な投与を含む。規則的投与は１日当たり１、２、３、４またはさらに多くの回数が可能である。
【０１３５】
ＩＶ．治療方法
別の態様では、ヒトの眼疾患の治療方法が提供される。前記方法は、治療的有効量の本明細書で提供される化合物及びその実施形態（例えば、式Ｉ−ＸＩＶの化合物、またはそれらの誘導体、異性体若しくはエナンチオマー）を、それを必要とする対象に投与することを含む。１実施形態では、投与は局所投与である。１実施形態では、疾患は黄斑部変性である。１実施形態では、疾患は眼圧に起因する。１実施形態では、疾患は緑内障である。
【０１３６】
１実施形態では、カルテオロール、レボブノロール、メチパラノロール（ｍｅｔｉｐａｒａｎｏｌｏｌ）、チモロール半水化物、マレイン酸チモロール、１−選択的拮抗薬（例えば、ベタキソロール）などを含む遮断薬（または、アドレナリン拮抗薬）との組み合わせ治療が提供される。
【０１３７】
１実施形態では、エピネフリンボラート、塩酸エピネフリン、及びジピベフリンなどのような非選択的アドレナリン作動薬、またはアプラクロニジン、ブリモニジンなどのような２−選択的アドレナリン作動薬を含むアドレナリン作動薬との組み合わせ治療が提供される。
【０１３８】
１実施形態では、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾールアミド、ドルゾラミドなどを含む炭酸アンヒドラーゼ阻害剤との組み合わせ治療が提供される。
【０１３９】
１実施形態では、カルバコール、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルピン、ピロカルピンなどのような直接作動するコリン作動薬を含むコリン作動薬との組み合わせ治療が提供される。
【０１４０】
１実施形態では、デメカリウム、エコチオフェート、フィゾスチグミンなどのようなコリンエステラーゼ阻害剤との組み合わせ治療が提供される。
【０１４１】
１実施形態では、グルタミン酸拮抗薬または、Ｃａ2+チャンネル遮断薬のような他の神経保護薬（例えば、メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロルファン、デキストロメトルファン、ＣＧＳ-１９７５５、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、ＨＯＥ１６６及び関連薬、フルスピリレン、エリブロジル、イフェンプロジル、ＣＰ−１  ０１，６０６、チバロシン、２３０９ＢＴ、及び８４０Ｓ、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニルアミン、アミロライドなど）との組み合わせ治療が提供される。
【０１４２】
１実施形態では、ビマトプロストのようなプロスタミドとの組み合わせ治療が提供される。
【０１４３】
１実施形態では、トラボプロスト、ＵＦ０−２１、クロプロステノール、フルプロステノール、１３，１４−ジヒドロ-クロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロストなどを含むプロスタグランジンとの組み合わせ治療が提供される。
【０１４４】
１実施形態では、ＷＩＮ−５５２１２−２およびＣＰ−５５９４０などのようなＣＢ１アゴニストを含むカンナビノイドとの組み合わせ治療が提供される。
【０１４５】
別の態様では、角膜肥厚の低減方法が提供される。前記方法は、治療的有効量の本明細書で提供される化合物及びその実施形態（例えば、式Ｉ−ＸＩＶの化合物、またはそれらの誘導体、異性体若しくはエナンチオマー）を、それを必要とする対象に投与することを含む。１実施形態では、対象が緑内障を患っている。１実施形態では、対象が高眼圧症を患っている。
【０１４６】
１実施形態では、緑内障または高眼圧症の治療用薬剤の製造のための本明細書で開示した化合物の使用方法を提供する。１実施形態では、化合物が式Ｉ−ＸＩＶのいずれか１つの構造を有する。１実施形態では、化合物が式（Ｉ）の構造を有する。１実施形態では、化合物が式（Ｘａ−Ｘｃ）の構造を有する。１実施形態では、化合物が式（ＸＩ）の構造を有する。１実施形態では、化合物が式（ＸＩＩａ）−（ＸＩＩｃ）の１つの構造を有する。１実施形態では、化合物が式（ＸＩＩＩ）の構造を有する。１実施形態では、化合物が式（ＸＩＶ）の１つの構造を有する。１実施形態では、化合物が式（ＶＩ）の構造を有する。１実施形態では、化合物が式（ＶＩａ）−（ＶＩｈ）の１つの構造を有する。１実施形態では、化合物が式(ＶＩＩ)の構造を有する。１実施形態では、化合物が式（ＶＩＩａ）−（ＶＩＩｐ）の１つの構造を有する。
【実施例】
【０１４７】
Ｖ．実施例
本明細書で使用する略語は化学技術分野における通常の意味を有する。具体的な略語としては、以下のＴＢＤＭＳＯ：（ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル）オキシ;ＤＭＦ:ジメチルホルムアミド;ＥＤＣ：１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩;ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン;ＴＨＦ：テトラヒドロフラン;Ｂｕ4ＮＦ：フッ化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。
【０１４８】
実施例１．
(Ｒ)−２，３−ジヒドロキシプロピル５−（３−（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物３）の合成。
【０１４９】
化合物３の例示的な合成が下記のスキーム１で提供される。
【０１５０】
（（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メチル５−（３−（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物２）。
0006626831.tif 000066
【０１５１】
（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（５７２．２ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、化合物１のカルボン酸（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５５．３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１．３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に２３℃で加えた。１６時間撹拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２:１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、透明な粘性油として２１１．７ｍｇ（８５％）のアセトニド保護エステル２が得られた。エステル２（２４９．０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＨＣｌ：ＴＨＦ（１:１、３．０ｍＬ）の混合物中で２４時間、２３℃で撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１:１ヘキサン/ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、透明な粘性油として１５８．８ｍｇ（６８％）のビスヒドロキシエステル化合物３が得られた。
スキーム１：
0006626831.tif 000067
【０１５２】
実施例２．
（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル５−（３−（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−クロロ−２−（３,５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物４）の合成。
0006626831.tif 000068
【０１５３】
上記化合物２の調製のために記載した手順に従って、化合物１のカルボン酸１００ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）と４２．８ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを使用し、７２．３ｍｇ（５８％）のアセトニド保護エステル化合物４を得た。
【０１５４】
実施例３．
（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル５−（３−（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物５）の合成。
0006626831.tif 000069
【０１５５】
上記化合物３の調製のために記載した手順に従って、７２．３ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）のエステル４を使用し、透明な粘性油として４３．５ｍｇ（６５％）のビスヒドロキシエステル化合物５を得た。
【０１５６】
実施例４．
（（４Ｒ,５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル５−（３−（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物６）の合成。
0006626831.tif 000070
【０１５７】
上記化合物２の調製のために記載した手順に従って、１００ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）のカルボン酸１と５２．５ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）の（４Ｒ,５Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４、５−ジメタノールを使用し、４１．５ｍｇ（３１％）のアセトニド保護エステル化合物６を得た。
【０１５８】
実施例５．
（２Ｒ,３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル５−（３−（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物７）の合成。
0006626831.tif 000071
【０１５９】
上記化合物３の調製のために記載した手順に従って、４１．５ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）のエステル６を使用し、透明な粘性油として２７．６ｍｇ（７１％）のトリスヒドロキシエステル化合物７を得た。
【０１６０】
実施例６．
（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル５−（３−（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物８）の合成。
0006626831.tif 000072
【０１６１】
上記化合物２の調製のために記載した手順に従って、１００ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）のカルボン酸１と５２．５ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）の（（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジメタノールを使用し、７１．９ｍｇ（５５％）のアセトニド保護エステル化合物８を得た。
【０１６２】
実施例７．
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル５−（３−（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物９）の合成。
0006626831.tif 000073
【０１６３】
上記化合物３の調製のために記載した手順に従って、７１．９ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）のエステル８を使用し、透明な粘性油として３９．２ｍｇ（５９％）のトリスヒドロキシエステル化合物９を得た。
【０１６４】
実施例８．
（（４Ｒ，４′Ｓ，５Ｒ）−２，２，２′２′−テトラメチル−［４，４′−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−イル）メチル５−（３−（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物１０）の合成。
0006626831.tif 000074
【０１６５】
上記化合物２の調製のために記載した手順に従って、１００ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）のカルボン酸１と６０．１ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）の（（４Ｓ，４′Ｓ，５Ｒ）−２，２，２′，２′−テトラメチル−［４，４′−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−イル）メタノールを使用し、７９．２ｍｇ（５２％）のビスアセトニド保護エステル化合物１０を得た。
【０１６６】
実施例９．
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル５−（３−（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（１１）の合成。
0006626831.tif 000075
【０１６７】
上記化合物３の調製のために記載した手順に従って、７９．２ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）のエステル１０を使用し、透明な粘性油として１１．８ｍｇ（１７％）のエステル化合物１１を得た。
【０１６８】
実施例１０．
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（（４Ｒ，４′Ｒ，５Ｒ）−２，２，２′，２′−テトラメチル−［４、４′−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−イル）エチル５−（３−（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物１２）の合成。
0006626831.tif 000076
【０１６９】
上記化合物２の調製のために記載した手順に従って、１００ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）のカルボン酸１と６７．９ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−（（４Ｒ，４′Ｒ，５Ｒ）−２，２，２′，２′−テトラメチル−［４，４′−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−イル）エタン−１，２−ジオールを使用し、９０．１ｍｇ（５９ ％）のビスアセトニド保護エステル化合物１２を得た。
【０１７０】
実施例１１．
２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物１３）の合成。
0006626831.tif 000077
【０１７１】
上記化合物３の調製のために記載した手順に従って、６５．８ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）のエステル１２を使用し、透明な粘性油として４３．５ｍｇ（７５％）のエステル１３を得た。
【０１７２】
実施例１２．
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル５−（３−（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物１４）の合成。
0006626831.tif 000078
【０１７３】
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール（１２６．６ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を、カルボン酸１（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５５．３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１．３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に２３℃で加えた。４８時間撹拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空下で濃縮し、透明な粘性油を得た。
【０１７４】
上記で得られたエステルを１Ｎ  ＨＣｌ：ＴＨＦの混合物（１:１、４ｍＬ）中、２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１:１ヘキサン/ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、無色透明の油として５７．０ｍｇ（２４％）の純粋なジヒドロキシエステル１４が得られた。
【０１７５】
実施例１３．
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物１５）の合成。
0006626831.tif 000079
【０１７６】
５−ヒドロキシメチル−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン（０．２６ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を、カルボン酸１（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５５．３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１．３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に２３℃で加えた。４８時間撹拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空下で濃縮し、透明な粘性油を得た。
【０１７７】
上記で得られたエステルを１Ｎ  ＨＣｌ：ＴＨＦの混合物（１:１、４ｍＬ）中、２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１:１ヘキサン/ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、無色透明の油として２２．４ｍｇ（９％）の純粋なジヒドロキシエステル１５が得られた。
【０１７８】
実施例１４．
（５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン−５-イル）メチル５−（３−（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物１６）の合成。
0006626831.tif 000080
【０１７９】
（１，３−ジオキサン−５，５ジイル）ジメタノール（２５６．６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、カルボン酸１（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５５．３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１．３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に２３℃で加えた。４８時間撹拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２:１ヘキサン/ＥｔＯＡｃ、次いで１:１ヘキサン/ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、無色透明の油として２０５．７ｍｇ（８０％）の純粋なヒドロキシメチルエステル１６が得られた。
【０１８０】
実施例１５．
３−（ビス（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物１７）の合成。
0006626831.tif 000081
【０１８１】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１．３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を、カルボン酸１（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５５．３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）プロパンアミド（５９７．６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に２３℃で加えた。４８時間撹拌した後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１:１ヘキサン/ＥｔＯＡｃ）により無色透明の油として、１２０．４ｍｇ（３５％）の純粋なエステル１７が得られた。
【０１８２】
実施例１６．
３−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−オキソプロピル５−（３−（（１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ、５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物１８）の合成。
0006626831.tif 000082
【０１８３】
ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（３８．２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、エステル１７（１２０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）溶液に加えた。反応液を２３℃で４８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％のＥｔＯＡｃ、次いで３９:１ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ）によって精製すると、無色透明の油として５４．０ｍｇ（５７％）の純粋なジヒドロキシエステル１８が得られた。
【０１８４】
実施例１７．
３−（（１，３−ビス（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル５−（３−（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物１９）の合成。
0006626831.tif 000083
【０１８５】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ´−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１．３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を、カルボン酸１（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５５．３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）及びＮ−（１，３−ビス（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミド（５７４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に２３℃で加えた。４８時間撹拌した後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１:１ヘキサン/ＥｔＯＡｃ）により無色透明の油として、６０．７ｍｇ（１８％）の純粋なエステル１９が得られた。
【０１８６】
実施例１８．
３−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物２０）の合成。
0006626831.tif 000084
【０１８７】
ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（１９．６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、エステル１９（６０．７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を２３℃で４８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ、次いで１９:１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製すると、無色透明の油として３７．２ｍｇ（７９％）の純粋なジヒドロキシエステル２０が得られた。