(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006626885.tif 000127
［式中、
Ｒ１は、置換フェニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、基Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨ：
【化２】
0006626885.tif 000128
より選択される環系であり；
Ｒ３及びＲ７は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換フェニルアルコキシ、置換ヘテロアリールアルコキシ、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールオキシアルキル及び置換ヘテロシクロアルコキシより独立に選択され、ここで、置換フェニルアルコキシ、置換ヘテロアリールアルコキシ、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールオキシアルキル及び置換ヘテロシクロアルコキシは、Ｈ、アルキル又はハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン、フェニルアルコキシ；Ｈ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル及びヒドロキシアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキルカルボニル；Ｈ、アルキル及びハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリールアルコキシ；Ｈ及びハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリールオキシアルキル；Ｈ及びヒドロキシより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリールアルキル；Ｈ及びアルキルカルボニルより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロシクロアルコキシ；又はＨ、ハロゲン及びヒドロキシアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルファニル又はハロアルキルであり；
Ｒ８は、アルキル又はフェニルアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキルカルボニル、又はＨ及びアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリールカルボニルであり；
ｎは、ゼロ、１又は２である］で示される化合物
（但し、
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
２−ブロモ−６−［［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ピリジン、
４−ブロモ−２−［［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ピリジン、及び
２−ブロモ−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ピリジン
を除く）；
又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１がシアノ及びハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ２が基Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦより選択される環系である、請求項１若しくは２記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ２が基Ａ、Ｂ及びＣより選択される環系である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ２が環系基Ａである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
ｎがゼロである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ７がＨである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ３がＨ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、又はＨ及びアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールアルコキシである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ４がＨ、ヒドロキシ、ヘテロアリールアルコキシ又はヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ４がＨである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ５がＨである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ６がＨである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｒ７がＨである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ９が１個のアルキルによって置換されているヘテロアリールカルボニルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
以下：
４−（４−クロロフェノキシ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（２−クロロ−４−メチルスルファニルフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
４−［［５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−［［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ピリジン；
５−［［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−２−メチルピリジン；
２−［［５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−６−フルオロピリジン；
２−［［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−６−メチルピリジン；
５−（２−クロロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−［［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［５−（２−クロロ−４−メチルスルファニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
４−［［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−３−フルオロベンゾニトリル；
４−［［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
４−［［５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
メチル ３−［４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾアート；
５−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
４−［［５−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［５−（３−フェニルメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
メチル ３−［４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾアート；
エチル ２−［４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾアート；
２−［４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］安息香酸；
４−［［５−（２−フェニルメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
５−（２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
４−［［５−（２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−４−［［３−（３−ピロリジン−３−イルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−４−［［３−［３−（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−（３−ブトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−４−［［５−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−４−［［３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−４−［［３−［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−４−［［３−［１−（ピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−４−［［３−［１−（ピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシメチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（ピリジン−３−イルオキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
１−［［３−［４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］ピリジン−１−イウム−３−オラート；
４−［［３−［３−［（４−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［（６−クロロピリジン−２−イル）オキシメチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［［３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−（ピリジン−３−イルオキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−［（４−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ］−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［５−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−３−フルオロ−４−［［５−［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−クロロ−２−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；及び
（rac）−３−フルオロ−４−（３−（１−ニコチノイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
より選択される化合物、
又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
以下：
４−（４−クロロフェノキシ）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−［［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−３−フルオロベンゾニトリル；
４−［［３−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−４−［［３−［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［５−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；及び
（rac）−３−フルオロ−４−［［５−［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
より選択される、請求項１５記載の化合物、
又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を調製するための方法であって、ヒドラジン水和物の存在下での式（II）又は（III）で示される化合物の反応：
【化３】
0006626885.tif 000129
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１〜１４のいずれか一項において定義されたとおりであり、そしてｎはゼロである］
を含む、方法。
【請求項１８】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群からなる群より選択される少なくとも１つの治療又は予防のための、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群からなる群より選択される少なくとも１つの治療又は予防のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群からなる群より選択される少なくとも１つの治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物に関し、そして特に慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のためのアルドステロン合成酵素阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006626885.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、置換フェニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、基Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨより選択される環系であり；
Ｒ３及びＲ７は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換フェニルアルコキシ、置換ヘテロアリールアルコキシ、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールオキシアルキル及び置換ヘテロシクロアルコキシより独立に選択され、ここで、置換フェニルアルコキシ、置換ヘテロアリールアルコキシ、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールオキシアルキル及び置換ヘテロシクロアルコキシは、Ｈ、アルキル又はハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
【化２】
0006626885.tif 000003
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン、フェニルアルコキシ；Ｈ、アルキルカルボニル  アルキルスルホニル及びヒドロキシアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキルカルボニル；Ｈ、アルキル及びハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリールアルコキシ；Ｈ及びハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリールオキシアルキル；Ｈ及びヒドロキシより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリールアルキル；Ｈ及びアルキルカルボニルより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロシクロアルコキシ；又はＨ、ハロゲン及びヒドロキシアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルファニル又はハロアルキルであり；
Ｒ８は、アルキル又はフェニルアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキルカルボニル、又はＨ及びアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリールカルボニルであり；
ｎは、ゼロ、１又は２である］で示される新規な化合物及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
本明細書において、本発明者らは、アルドステロンの絶対的又は相対的過剰によって引き起こされる臓器／組織損傷を防ぐ可能性を有する、アルドステロン合成酵素の阻害剤を記載する。高血圧は、先進国において成人人口の約２０％を襲う。６０歳以上の人では、このパーセンテージは６０％超に増加する。高血圧患者は、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患及び腎機能障害を含む、他の生理学的合併症の増加されたリスクを示す。レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系は、高血圧、体液量及び塩分バランスに関連している経路であり、そしてより最近では、心不全又は腎疾患の進行期における末期臓器損傷の直接的な一因となる経路である。ＡＣＥ阻害剤及びアンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、患者の寿命及び生活の質を改善するために成功裏に使用される。これらの薬物は、最大限の防御を生み出すわけではない。比較的多くの患者において、ＡＣＥ及びＡＲＢは、アルドステロンレベルが最初の初期低下の後、病理学的レベルまで戻る現象、いわゆるアルドステロンブレイクスルーを導く。不適切に増加されたアルドステロンレベル（塩分摂取／レベルに対する）の有害な結果は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を用いたアルドステロン遮断によって最小限にされ得ることが実証されている。アルドステロン合成の直接阻害は、アルドステロンの非ゲノム効果も同様に低下させるだろうから、さらに良好な防御を提供すると期待されている。
【０００４】
Ｎａ／Ｋ輸送に対するアルドステロンの作用は、腎臓において、増加されたナトリウム及び水の再吸収並びにカリウムの分泌を導く。全体として、これは増加された血液量をもたらし、そしてそれによって増加された血圧をもたらす。腎臓のナトリウム再吸収の調節におけるその役割以外に、アルドステロンは、特に「高ナトリウム」状況において、腎臓、心臓及び血管系に対して有害作用を及ぼす可能性がある。そのような状態下では、アルドステロンは、最終的に臓器損傷の一因となり得る、増加された酸化ストレスを導くことが示されている。腎障害ラット（高塩分処理又は一側性腎摘出のいずれかによる）へのアルドステロンの注入は、タンパク尿によって反映される、糸球体拡大、有足細胞傷害、間質性炎症、メサンギウム細胞増殖及び線維症を含む、腎臓に対する様々な傷害を誘導する。より具体的には、アルドステロンは、腎臓において接着分子ＩＣＡＭ−１の発現を増加させることが示された。ＩＣＡＭ−１は、糸球体炎症に大きく関与している。同様に、アルドステロンは、インターロイキンＩＬ−１ｂ及びＩＬ−６、ＭＣＰ−１並びにオステオポンチンなどの炎症性サイトカインの発現を増加させることが示された。細胞レベルでは、血管の線維芽細胞において、アルドステロンが線維症のメディエーターであるＩ型コラーゲンｍＲＮＡの発現を増加させたことが実証された。アルドステロンはまた、ラットのメサンギウム細胞においてIV型コラーゲンの蓄積を刺激し、そして平滑筋細胞においてプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）の発現を誘導する。まとめると、アルドステロンは、腎損傷に関与する重要なホルモンとして現れた。アルドステロンは、心血管系リスクを媒介することにおいて同等に重要な役割を担う。
【０００５】
ＭＲ拮抗薬（スピロノラクトン及びエプレレノン）が、様々な前臨床モデルにおいて、血圧、心臓及び腎臓の機能を改善するという十分な前臨床証拠がある。
【０００６】
より最近の前臨床研究は、心血管及び腎臓の疾病率及び死亡率に対するＣＹＰ１１Ｂ２の重要な寄与に光を当てる。ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤であるＦＡＤ２８６及びＭＲ拮抗薬のスピロノラクトンが、慢性腎疾患のラットモデル（高いアンギオテンシンII曝露；高塩分及び一側性腎摘出）において評価された。アンギオテンシンII及び高塩分処置は、アルブミン尿、高窒素血症、腎血管肥大（renovascular hypertrophy）、糸球体傷害、増加されたＰＡＩ−１及びオステオポンチンｍＲＮＡの発現並びに尿細管間質線維症を引き起こした。両方の薬物は、これらの腎臓への影響を防ぎ、そして心臓及び大動脈の中膜肥厚を軽減した。ＦＡＤ２８６での処置の４週間後、血漿アルドステロンは減少されていたが、一方でスピロノラクトンは、処置の４及び８週目にアルドステロンを増加していた。同様に、ＦＡＤ２８６ではなくスピロノラクトンだけが、大動脈及び心臓においてアンギオテンシンII及び塩刺激によるＰＡＩ−１のｍＲＮＡの発現を向上させた。他の研究において、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤であるＦＡＤ２８６は、実験的心不全を患うラットにおいて血圧及び心血管の機能及び構造を改善した。同じ研究において、ＦＡＤ２８６は、腎臓の機能及び形態を改善することが示された。
【０００７】
原発性アルドステロン症を患う患者への経口で活性のＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤、ＬＣＩ６９９の投与は、該阻害剤が原発性アルドステロン症を患う患者においてＣＹＰ１１Ｂ２を効果的に阻害して、著しく低下した血中アルドステロンレベルをもたらし、そして該阻害剤が低カリウム血症を修正し、血圧を穏やかに低下させるという成果を導く。この糖質コルチコイド系への効果は、該化合物の不良な選択性及びコルチゾール合成の潜在的阻害と一致した。まとめると、これらのデータは、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤が不適切に高いアルドステロンレベルを低下させることができるという概念を支持する。ＣＹＰ１１Ｂ１に対して良好な選択性を達成することは、ＨＰＡ系への望ましくない副作用を回避するために重要であり、そして異なるＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤を差別化するであろう。
【０００８】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、ＣＹＰＢ１１Ｂ２の強力な阻害剤であり、そして改善された代謝安定性と合わせて、ＣＹＰ１１Ｂ１と比較してＣＹＰ１１Ｂ２に対して改善された選択性を提示する。
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びそれらの前述の塩及びエステル、及び治療上活性な物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造のための方法、中間体、医薬組成物、前記化合物、それらの薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のための、特に、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防における、前記化合物、塩又はエステルの使用、並びに慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の生成のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
【００１０】
用語「アルコキシ」は、式Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で示される基を示す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。特定のアルコキシ基は、メトキシを含む。
【００１１】
用語「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルコキシ基である）で示される基を示す。アルコキシカルボニル基の例は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシである）で示される基を含む。特定のアルコキシカルボニル基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メトキシ又はエトキシである）で示される基である。
【００１２】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子を有し、そしてより特定の実施態様においては、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びter−ブチルを含む。特定のアルキル基は、メチルである。
【００１３】
式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で示される用語「アルキルカルボニル」。アルキルカルボニル基の例は、Ｒ’がメチル又はエチルである、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’で示される基を含む。特定のアルキルカルボニル基は、Ｒ’がメチルである、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’で示される基である。
【００１４】
用語「アルキルスルファニル」は、式Ｒ’−Ｓ−（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で示される基を示す。アルキルスルファニルの例は、Ｒ’がメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びter−ブチルである基である。特定のアルキルスルファニルは、Ｒ’がメチルである基である。
【００１５】
用語「アルキルスルホニル」は、式Ｒ’−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で示される基を示す。アルキルスルホニルの例は、Ｒ’がメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びter−ブチルである基である。特定のアルキルスルホニルは、Ｒ’がメチルである基である。
【００１６】
用語「カルボニル」は、―Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００１７】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【００１８】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシを含む。特定のハロアルコキシ基は、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。さらなる特定のハロアルコキシ基は、ジフルオロメトキシである。
【００１９】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルキル基を示す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを含む。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００２０】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換可能に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。さらなる特定のハロゲンは、クロロである。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環式単又は二環式環系を示す。ヘテロアリールの例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルを含む。特定のヘテロアリールは、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びピラゾリルである。
【００２２】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の１個が、ヘテロアリール基で置き換えられている、アルコキシ基を示す。特定のヘテロアリールアルコキシ基は、ヘテロアリール基がピラゾリル、トリアゾリル又はピリジニルである、ヘテロアリールメトキシである。
【００２３】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個が、アリール基で置き換えられている、アルキル基を示す。特定のヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール基がピリジノニルである、ヘテロアリールメチルである。
【００２４】
式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ヘテロアリール基である）で示される用語「ヘテロアリールカルボニル」。特定のヘテロアリールカルボニル基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ピラゾリル又はピリジニルである）で示される基である。
【００２５】
用語「ヘテロアリールオキシアルキル」は、式Ｒ’−Ｏ−アルキル（式中、Ｒ’は、ヘテロアリール基である）で示される基を示す。特定のヘテロアリールオキシアルキルは、式Ｒ’−Ｏ−メチル（式中、Ｒ’は、ピリジニルである）で示される基である。
【００２６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、３〜９個の環原子の一価の飽和又は部分的に不飽和の単又は二環式環系を示す。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜７個の環原子の一価の飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、オキサゼパニル及びチアジナニル（thiazinanyl）である。二環式飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル及び２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルについての例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキル基のより特定の例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、オキサゼパニル、チアジナニル及び２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタニルである。
【００２７】
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個が、ヘテロシクロアルキル基で置き換えられている、アルキル基を示す。特定のヘテロシクロアルキルアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基がアゼチジニル又はモルホリニルである、ヘテロアリールメチルである。
【００２８】
式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はヘテロシクロアルキル基である）で示される用語「ヘテロシクロアルキルカルボニル」。特定のヘテロシクロアルキルカルボニル（heterocycloalkycarbonyl）基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アゼチジニル、モルホリニル又はピペラジニルである）で示される基である。
【００２９】
用語「ヘテロシクロアルコキシ」は、式Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、ヘテロシクロアルキル基である）で示される基を示す。特定のヘテロシクロアルコキシは、式Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、ピロリジニルである）で示される基である。
【００３０】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
【００３１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルを含む。特定の例は、ヒドロキシメチルである。
【００３２】
用語「フェニルアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の１個がフェニルによって置き換えられている、アルコキシ基を示す。フェニルアルコキシの例は、フェニルメトキシ及びフェニルエトキシである。フェニルアルコキシの特定の例は、フェニルメトキシである。
【００３３】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないものではない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等など（特に塩酸）の無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等などの有機酸と形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加によって調製されてもよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等を非限定的に含む。有機塩基から誘導される塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等などの、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を非限定的に含む。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００３４】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基で誘導体化されて、インビボで変換されて親化合物に戻ることができる誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。加えて、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体は、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内である。
【００３５】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において慣用的にそれに関連する意味で、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックして、化学反応が別の保護されていない反応部位で選択的に行われることが可能になるようにする基を示す。保護基は、適切な時点で除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。さらなる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００３６】
略語uMは、マイクロモルを意味し、そして記号μMに相当する。
【００３７】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する原子の１個以上において天然に存在しない割合の原子同位体を含有し得る。例えば、本発明はまた、１個以上の原子が、その原子について天然に通常見いだされる主要な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていること以外は、本明細書において列挙されたものと同一である、同位体標識された本発明の変形体も包含する。特定されたとおりの任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ（「Ｔ」）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出を容易にするために有用である。より重い同位体、例えばジュウテリウム（すなわち２Ｈ）でのさらなる置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、増加されたインビボ半減期又は低減された必要投薬量）をもたらす場合があり、そしてそのため、幾つかの状況において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、概して、本明細書において以下でスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従うことによって、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって、調製され得る。特に、１個以上のＨ原子が２Ｈ原子によって置き換えられている式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の実施態様である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有し得、かつ光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在し得る。
【００３９】
Cahn-Ingold-Prelog順位則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をもつことができる。
【００４０】
また、本発明のある実施態様は、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より特には、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
また、本発明の特定の実施態様は、Ｒ１がシアノ及びハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ２が基Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦより選択される環系である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ２が基Ａ、Ｂ及びＣより選択される環系である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ２が環系基Ａである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
また、本発明のある実施態様は、ｎがゼロである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
また、本発明のある実施態様は、Ｒ７がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ３がＨ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、又はＨ及びアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールアルコキシである、本明細書に記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
また、本発明の特定の実施態様は、Ｒ４がＨ、ヒドロキシ、ヘテロアリールアルコキシ又はヘテロシクロアルキルアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ４がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ５がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ６がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ７がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９が１個のアルキルによって置換されているヘテロアリールカルボニルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の特定の例は、以下：
４−（４−クロロフェノキシ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（２−クロロ−４−メチルスルファニルフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
４−［［５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−［［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ピリジン；
５−［［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−２−メチルピリジン；
２−［［５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−６−フルオロピリジン；
２−［［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−６−メチルピリジン；
５−（２−クロロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−［［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［５−（２−クロロ−４−メチルスルファニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
４−［［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−３−フルオロベンゾニトリル；
４−［［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
４−［［５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
メチル ３−［４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾアート；
５−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
４−［［５−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［５−（３−フェニルメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
メチル ３−［４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾアート；
エチル ２−［４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾアート；
２−［４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］安息香酸；
４−［［５−（２−フェニルメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
５−（２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
４−［［５−（２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−４−［［３−（３−ピロリジン−３−イルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−４−［［３−［３−（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−（３−ブトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−４−［［５−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−４−［［３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−４−［［３−［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−４−［［３−［１−（ピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−４−［［３−［１−（ピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシメチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（ピリジン−３−イルオキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
１−［［３−［４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］ピリジン−１−イウム−３−オラート；
４−［［３−［３−［（４−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［（６−クロロピリジン−２−イル）オキシメチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［［３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−（ピリジン−３−イルオキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−［（４−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ］−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［５−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−３−フルオロ−４−［［５−［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−クロロ−２−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−３−フルオロ−４−（３−（１−ニコチノイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
及びこれらの薬学的に許容し得る塩
より選択される。
【００５５】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物のより特定の例は、以下：
４−（４−クロロフェノキシ）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−クロロフェノキシ）−５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−［［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−３−フルオロベンゾニトリル；
４−［［３−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−４−［［３−［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［３−［２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
４−［［５−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
（rac）−３−フルオロ−４−［［５−［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
及びこれらの薬学的に許容し得る塩
より選択される。
【００５６】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の製造のための方法は、本発明の目的である。
【００５７】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施されてもよい。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要とされる技能は、当業者には公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化などによって分離され得る。本方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書において与えられる意味を有する。
【００５８】
以下の略語が本文中で使用される：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝ジ−ｉ−ブチルアルミニウムヒドリド、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、eq＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、Huenig塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＣ＝インプロセス制御、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＢＨ３ＣＮ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝ナトリウム ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、RT＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、quant＝定量的。
【００５９】
ジメチルアミノ−アルケン化合物１又はヒドロキシ−アルケン化合物２（スキーム１）は、例えば約５０℃〜溶媒の還流温度の間の昇温で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール又はそれらの混合物のような溶媒中、例えば塩酸水溶液のような酸の存在下、ヒドラジン水和物と反応して、ピラゾール化合物３を形成する（工程ａ）。
【００６０】
【化３】
0006626885.tif 000004
【００６１】
トリフラート、ブロモ又はヨード官能基を有する保護されたピラゾール化合物５１（スキーム２）は、鈴木条件を使用して、例えば、好ましくは室温〜約１３０℃の間の温度範囲内で、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、かつアルゴン又は窒素などの不活性雰囲気中、トリ−ｏ−トリルホスフィン／酢酸パラジウム（II）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、又は場合によりジクロロメタン錯体（１：１）の形態であるジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）などの触媒の存在下、かつ水性又は非水性のリン酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウムなどの塩基の存在下、ボロン酸又はエステル化合物５２又は５６と反応して、ピラゾール５４又は５７をもたらす（工程ａ）。
【００６２】
【化４】
0006626885.tif 000005
【００６３】
代替的に、トリフラート、ブロモ又はヨード官能基を有する保護されたピラゾール化合物５１（スキーム２）は、園頭反応条件下、室温〜約１００℃の間でピペリジン中、ヨウ化銅（Ｉ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）で処理されると、アルカ−１−イン化合物５３と反応して、アルキンピラゾール化合物５５を与える（工程ｂ）。接触水素化が、化合物５５及び５７をピラゾール５９及び５８に変換する（工程ｃ）。化合物５４、５８及び５９における保護基のその後の除去が、遊離ピラゾール６０及び６１を与える（例えば、温度約１００℃でマイクロ波条件下、トリフルオロ酢酸での処理が、ｐ−メトキシ−ベンジル保護基の除去のために使用され得、室温程度でＭｅＯＨ中、ジオキサン中４M ＨＣｌでの処理が、ＴＨＰ保護基の除去のために使用され得る、工程ｄ）。
【００６４】
【化５】
0006626885.tif 000006
【００６５】
ヒドロキシピラゾール１０２は、好ましくは約０℃でＴＨＦのような溶媒中、酢酸のような酸の存在下、過酸化水素での酸化によって、適切な保護基を有するピラゾール−ボロン酸又はエステル化合物１０１から調製され得る（工程ａ、スキーム３）。ヒドロキシピラゾール１０２のホルミル化は、例えば、温度約８０℃でアセトニトリルのような溶媒中、パラホルムアルデヒド、塩化マンガン（II）、ＴＥＡとの反応によって、達成され得る（工程ｂ）。室温程度でジクロロエタンのような溶媒中、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸を使用する適切なピペラジン誘導体での還元的アミノ化が、ピペラジノメチル置換ヒドロキシピラゾール１０４を与える（工程ｃ）。昇温で（最高１５０℃まで）Ｎ−メチルピロリドンのような溶媒中、炭酸カリウムの存在下で、そして場合によりマイクロ波照射を用いる、ピペラジノメチル置換ヒドロキシピラゾール１０４の適切なハロアリール化合物との反応が、アリールオキシ−ピラゾール１０５を与え（工程ｄ）；代替的に、アリールオキシ−ピラゾール１０５は、昇温で、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸カリウム若しくはセシウム、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン若しくはtrans−１，２−ジアミノ−ヘキサンのようなキレート１，２−ジアミノ化合物の存在下、１，４−ジオキサンのような溶媒中、好ましくはマイクロ波加熱の助けを借りて、ヒドロキシピラゾール１０４及びハロアリール化合物から調製され得る。次に、保護官能基の除去が、ピラゾール１０６をもたらす（工程ｅ）。
【００６６】
好ましくは臭素又はヨウ素に等しいＸを有する、炭素連結ハロ芳香族、ハロ複素環式芳香族又はハロ複素環式化合物１０８は、−７８℃〜０℃の間の温度範囲内でテトラヒドロフランのような溶媒中、マグネシウム又はリチウムのような金属で処理されるとハロゲン−金属交換を経験し、そしてその後、好ましくは−７８℃〜室温の間の温度範囲内でアルデヒド１０７（工程ｄに関して記載されたようにヒドロキシピラゾール１０３から調製される）と反応して、ヒドロキシ化合物１０９を与え得る（スキーム３、工程ｆ）。化合物１０９におけるヒドロキシ基は、例えば、好ましくは０℃〜室温の間でトリフルオロ酢酸のような溶媒中、トリエチルシランのような試薬を用いた処理によって除去され、そして水素によって置き換えられて、ピラゾール１１０を与え（工程ｇ）、そして保護基の除去がピラゾール１１１を与え得る（工程ｈ）。
【００６７】
ジメチルアミノ−アルケン１又はヒドロキシ−アルケン化合物２は、公知であるか、又は例えばスキーム４において記載されたように調製され得る：
【００６８】
【化６】
0006626885.tif 000007
【００６９】
オキシラン化合物２０２（スキーム４）は、公知であるか、又は当技術分野において周知の方法、例えばジクロロメタンのような溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸の使用によるオレフィン前駆体２０１のエポキシ化によって調製され得る（工程ａ）。室温〜約１００℃の間の温度でテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）のような溶媒中、炭酸ナトリウム、カリウム若しくはセシウム又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下での、適切なヒドロキシ複素環（hydroxy-heterocyle）のオキシラン２０２との反応が、付加体２０３を与える（工程ｂ）。付加体２０３は、例えばSwern条件を使用してケト化合物２０６へ酸化され得る（−７８℃〜室温の間、ジクロロメタン中、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド、トリエチルアミン、工程ｃ）。代替的に、ケト化合物２０６は、アリールアセチル化合物２０４から、ｉ）ＣＨ３−ＣＯ部分でのハロゲン化（例えば、室温でジクロロメタン中、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミドとの反応によって）、続くｉｉ）室温〜約１００℃の間の温度で、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）のような溶媒中、炭酸ナトリウム、カリウム若しくはセシウム又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下での、適切なヒドロキシ複素環との反応によって、調製され得る（工程ｄ、ｅ）。アリールオキシ−ケトン２０６は、ｉ）約５０℃〜約１８０℃の間の温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくはマイクロ波加熱を用いて、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミンと反応して、ジメチルアミノ付加体１を形成するか、又はｉｉ）約０℃〜室温の間の温度でアルコール溶媒中、ギ酸アルキルエステル及びナトリウムアルキラートのような塩基と反応して、ヒドロキシ−アルケン化合物２を与える（工程ｆ）。
【００７０】
【化７】
0006626885.tif 000008
【００７１】
ハロゲン又はトリフラート部分を有するピラゾール５１は、公知であるか、当技術分野において周知の方法若しくはスキーム５に記載されたとおりの方法によって調製され得る。アリールオキシ−エステル化合物２５１は、ｉ）約５０℃〜約１８０℃の間の温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくはマイクロ波加熱を用いて１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミンと反応して、ジメチルアミノ付加体２５２を形成するか、あるいはｉｉ）約０℃〜室温の間の温度でアルコール溶媒中、ギ酸アルキルエステル及びナトリウムアルキラートのような塩基と反応して、ヒドロキシ−アルケン化合物２５３を与える（スキーム５、工程ａ）。ジメチルアミノ−アルケン化合物２５２又はヒドロキシ−アルケン化合物２５３は、昇温、例えば約５０℃〜溶媒の還流温度の間で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール又はそれらの混合物のような溶媒中、例えば塩酸水溶液のような酸の存在下、ヒドラジン水和物と反応して、ピラゾール化合物２５４を形成する（工程ｂ）。ピラゾール化合物２５４への保護基、例えばＴＨＰ基の導入（室温でＤＣＭ中、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物での処理）が、保護されたピラゾール２５５を与える（工程ｃ）。ヒドロキシ−ピラゾール２５５は、例えば、好ましくは室温で、トリエチルアミンの存在下、ＤＣＭ中でのトリフルオロメタンスルホン酸無水物での処理によって、又は好ましくは昇温でピリジンのような溶媒中、オキシ塩化リン（phosphoroxychloride）による反応によって、ハロゲン又はトリフラート部分を有するピラゾール５１に変換され得る（工程ｄ）。
【００７２】
また、本発明のある実施態様は、先に定義されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物を調製するため方法であって、ヒドラジン水和物の存在下での式（II）又は（III）で示される化合物の反応：
【化８】
0006626885.tif 000009
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において記載されたとおりであり、そしてｎはゼロである］
を含む方法である。
【００７３】
特に、昇温、特に約５０℃〜溶媒の還流温度の間でテトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール又はそれらの混合物のような溶媒中、酸、特に塩酸水溶液の存在下。
【００７４】
また、本発明の目的は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物である。
【００７６】
本発明はまた、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７７】
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７８】
本発明はまた、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７９】
本発明はまた、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８０】
本発明はまた、うっ血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８１】
本発明はまた、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８２】
本発明はまた、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８３】
本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
また、本発明の特定の実施態様は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
本発明の別の特定の実施態様は、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
また、本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
また、本発明の特定の実施態様は、うっ血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８８】
また、本発明の特定の実施態様は、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】
また、本発明の特定の実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００９０】
本発明はまた、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００９１】
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００９２】
本発明はまた、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００９３】
また、本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００９４】
また、本発明のある実施態様は、うっ血性心不全の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００９５】
また、本発明のある実施態様は、高血圧の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００９６】
また、本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００９７】
また、本発明の目的は、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【００９８】
また、本発明の目的は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【００９９】
また、本発明の目的は、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１００】
また、本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１０１】
また、本発明のある実施態様は、うっ血性心不全の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１０２】
また、本発明のある実施態様は、高血圧の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１０３】
また、本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０１０４】
また、本発明のある実施態様は、記載されるプロセスのいずれか一つに従って製造される、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【０１０５】
アッセイ手順
本明細書において、本発明者らは、ＣＹＰ１１ファミリーの酵素を異所的に発現する（一過性に又は安定的に）宿主細胞としてのＧ−４０２細胞株の使用を特定した。具体的には、本発明者らは、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２、ヒトＣＹＰ１１Ａ１、カニクイザル（cynmolgus）ＣＹＰ１１Ｂ１又はカニクイザルＣＹＰ１１Ｂ２酵素活性を異所的に発現する安定なＧ−４０２細胞を開発した。重要なことに、特定した細胞株Ｇ−４０２は、ＣＹＰ１１ファミリーの活性に重要な補因子（アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素）を発現し、ＣＹＰ１１ファミリーの関連酵素活性（Ｈ２９５Ｒ細胞と比較して）はこれらの細胞において検出されなかった。したがって、Ｇ−４０２細胞株は、ＣＹＰ１１ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として比類なく適する。
【０１０６】
Ｇ−４０２細胞は、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１４４０）から得ることができ、そして元来は腎平滑筋芽腫由来のものであった。
【０１０７】
発現プラスミドは、適切なプロモーター（ＣＭＶ−プロモーター）及び適切な耐性マーカー（ネオマイシン）の制御下にあるヒト／カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はＣＹＰ１１Ｂ２のいずれかのＯＲＦを含有する。標準的な技術を使用して、発現プラスミドをＧ−４０２細胞にトランスフェクトし、そして次に、これらの細胞において所与の耐性マーカーを発現するものを選択する。次に、１１−デオキシコルチコステロン（Ｃｙｐ１１Ｂ２）又は１１−デオキシコルチゾール（Ｃｙｐ１１Ｂ１）を基質として使用して、所望の酵素活性を示す個々の細胞クローンを選択し、そして評価する。
【０１０８】
ＣＹＰ１１構築物を発現するＧ−４０２細胞を、先に記載したように樹立し、そして１０％ ＦＣＳ及び４００μg／mL Ｇ４１８（Geneticin）を含有するMcCoy’s 5a改変培地（ATCC Catalog No. 30-2007）中、５％ ＣＯ２／９５％ 大気の雰囲気下、３７℃で維持した。細胞酵素アッセイを、２．５％の活性炭処理ＦＣＳ及び適切な濃度の基質（０．３〜１０uM １１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール又はコルチコステロン）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で実施した。酵素活性をアッセイするために、細胞を９６ウェルプレート上にプレーティングし、そして１６時間インキュベートした。次に、上清のアリコートを移し、そして予想される生成物（ＣＹＰ１１Ｂ２の場合はアルドステロン；ＣＹＰ１１Ｂ１の場合はコルチゾール）の濃度について分析した。これらのステロイドの濃度は、アルドステロン又はコルチゾールのいずれかを分析するCisBio社のＨＴＲＦアッセイを使用して決定され得る。
【０１０９】
生成したステロイドの放出の阻害は、細胞酵素アッセイの間に加えられた試験化合物による各酵素の阻害の指標として使用され得る。化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、加えられた阻害剤の濃度（ｘ軸）対測定されたステロイド／生成物レベル（ｙ軸）をプロットすることによって計算される。次に、阻害は、最小二乗法を使用して以下の４パラメーターシグモイド関数（Morgan-Mercer-Flodin（ＭＭＦ）モデル）を生データ点にフィッティングすることによって計算される：
【数１】
0006626885.tif 000010
（式中、Ａは、最大ｙ値であり、Ｂは、ＸＬＦｉｔを使用して決定されたＥＣ５０因子であり、Ｃは、最少ｙ値であり、そしてＤは、傾斜値である）。
【０１１０】
最大値Ａは、阻害剤の非存在下で生成されたステロイドの量に対応し、値Ｃは、酵素が完全に阻害されたときに検出されたステロイドの量に対応する。
【０１１１】
本明細書において特許請求される化合物のＥＣ５０値は、記載されたＧ４０２ベースアッセイ系を用いて試験された。Ｃｙｐ１１Ｂ２酵素活性は、１μM デオキシコルチコステロン及び可変量の阻害剤の存在下で試験され；Ｃｙｐ１１Ｂ１酵素活性は、１μM デオキシコルチゾール及び可変量の阻害剤の存在下で試験された。
【０１１２】
【表１】
0006626885.tif 000011
0006626885.tif 000012
【０１１３】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はエステルは、０．０００００１uM〜１０００uMの間のＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、特定の化合物は、０．００００５uM〜５００uMの間のＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、さらなる特定の化合物は、０．０００５uM〜５０uMの間のＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、より特定の化合物は、０．０００５uM〜５uMの間のＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）の値を有する。これらの結果は、記載された酵素アッセイを使用することによって得られた。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用され得る。医薬製剤は、経口的（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、経鼻的（例えば、鼻内スプレーの形態で）又は経直腸的（例えば、坐剤の形態で）など、内服で投与され得る。しかしながら、投与はまた、筋肉内又は静脈内など非経口的（parentally）に（例えば、注射液剤の形態で）達成され得る。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用され得る。
【０１１６】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール等である。
【０１１７】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【０１１８】
注射液剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【０１１９】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
【０１２０】
さらに、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有し得る。それらは、他の治療上有益な物質もさらに含有し得る。
【０１２１】
投薬量は、広い範囲内で変化し得、そして当然ながら、各特定の症例における個々の要求に合わせられるであろう。一般に、経口投与の場合には、例えば同量からなり得る、好ましくは１〜３つの個々の用量に分割される、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mgの１日投薬量（例えば、一人当たり約３００mg）が、適切であろう。しかしながら、そう指示されていることが示されているときには、本願明細書において与えられた上限値を超え得ることは明らかであろう。
【０１２２】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、アルドステロン媒介疾患の治療又は予防のために使用され得る。
【０１２３】
本明細書における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤である。本明細書における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルはまた、ＣＹＰ１１Ｂ１の可変阻害を示すが、ＣＹＰ１１Ｂ１に比べてＣＹＰ１１Ｂ２に対して改善された選択性を提示する。このような化合物は、過剰なコルチゾール生成／レベル、又は過剰なコルチゾールレベル及びアルドステロンレベルの両方を示す状態（例えば、クッシング症候群、熱傷患者、うつ病、心的外傷後ストレス障害、慢性ストレス、副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫、クッシング病（Morbus Cushing））の治療又は予防のために使用されてもよい。
【０１２４】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、心血管疾患（高血圧及び心不全を含む）、血管疾患、内皮機能不全、圧受容器機能不全、腎疾患、肝疾患、線維性疾患、炎症性疾患、網膜症、神経障害（例えば、末梢性神経障害）、疼痛、異常インスリン症、浮腫、浮腫性疾患、うつ病等の治療又は予防のために使用され得る。
【０１２５】
心血管疾患は、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、不整脈、動脈細動、心病変、駆出率の低下、拡張期及び収縮期心機能不全、冠動脈の類線維素壊死、心臓の線維症、肥大型心筋症、動脈コンプライアンスの障害、拡張期充満の障害、虚血、左室肥大、心筋及び血管の線維症、心筋梗塞、心筋壊死病変、心不整脈、突然心臓死の予防、再狭窄、卒中、血管損傷を含む。
【０１２６】
腎疾患は、急性及び慢性の腎不全、腎症、末期腎疾患、糖尿病性腎症、クレアチニンクリアランスの低下、糸球体濾過率の低下、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の膨張、糸球体毛細血管の局所性血栓症、全身性類線維素壊死、糸球体硬化症、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性収縮、微量アルブミン尿、タンパク尿、腎血流量の低下、腎動脈症、毛細血管内細胞（内皮及びメサンギウム）及び／又は毛細血管外細胞（半月体）の膨潤及び増殖を含む。
【０１２７】
腎疾患はまた、糸球体腎炎（例えば、びまん性増殖性、巣状増殖性、メサンギウム増殖性、膜性増殖性、微小変化型膜性糸球体腎炎）、ループス腎炎、非免疫性基底膜異常（例えば、アルポート症候群）、腎線維症及び糸球体硬化症（例えば、結節性又は全身性及び巣状分節状糸球体硬化症）を含む。
【０１２８】
肝疾患は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝性腹水、肝うっ血等を非限定的に含む。
【０１２９】
血管疾患は、血栓性血管疾患（例えば、壁在性類線維素壊死、赤血球の溢出及び破砕並びに管腔及び／又は壁在血栓症）、増殖性動脈症（例えば、粘液性細胞外基質によって囲まれた血管内膜平滑筋細胞の膨潤及び結節性肥厚）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの減少（例えば、硬化、心室コンプライアンスの低下及び血管コンプライアンスの低下）、内皮機能不全等を非限定的に含む。
【０１３０】
炎症性疾患は、関節炎（例えば、骨関節炎）、炎症性気道疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））等を非限定的に含む。
【０１３１】
疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛（例えば、関節痛）等を非限定的に含む。
【０１３２】
浮腫は、末梢組織浮腫、肝うっ血、肝性腹水、脾臓うっ血、呼吸器又は肺うっ血等を非限定的に含む。
【０１３３】
異常インスリン症は、インシュリン耐性、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、前糖尿病、Ｘ症候群等を非限定的に含む。
【０１３４】
線維性疾患は、心筋及び腎内線維症、間質性腎線維症及び肝線維症を非限定的に含む。
【０１３５】
さらに、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルはまた、高血圧、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左室肥大及び卒中からなる群より選択される心血管疾患の治療又は予防のために使用され得る。
【０１３６】
別の実施態様において、心血管疾患は、高血圧である。
【０１３７】
特定の実施態様において、心血管疾患は、治療抵抗性高血圧である。
【０１３８】
別の実施態様において、心血管疾患は、心不全である。
【０１３９】
別の実施態様において、心血管疾患は、左室肥大である。
【０１４０】
別の実施態様において、心血管疾患は、うっ血性心不全、より具体的には保存された左室駆出率を有する患者におけるうっ血性心不全である。
【０１４１】
別の実施態様において、心血管疾患は、卒中である。
【０１４２】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、腎疾患の治療又は予防のために使用され得る。
【０１４３】
別の実施態様において、腎疾患は、腎症である。
【０１４４】
別の実施態様において、腎疾患は、自己免疫性糸球体腎炎である。
【０１４５】
別の実施態様において、慢性腎疾患は、糖尿病性腎症である。
【０１４６】
別の実施態様において、線維性疾患は、腎臓又は心臓の線維症である。
【０１４７】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、II型糖尿病の治療又は予防のために使用され得る。
【０１４８】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、Ｉ型糖尿病の治療又は予防のために使用され得る。
【０１４９】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、糖尿病性網膜症の治療又は予防のために使用され得る。
【０１５０】
本発明は、実施例によって以下で例示されるが、これらは限定性を有するものではない。
【０１５１】
調製例が、エナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法によって、又は当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー又は結晶化などによって、分離され得る。
【０１５２】
実施例
全ての実施例及び中間体を、特に断りない限り、アルゴン雰囲気下で調製した。
【０１５３】
２個の窒素原子のいずれかにおいて水素置換基を有し、そして３個の炭素原子において対称置換基を有しないピラゾールは常に、２つの互変異性体で存在する。式及び名前は、２つの形態のいずれかを表す。
【０１５４】
中間体Ａ−１
（Ｚ及び／又はＥ）−２−（４−クロロフェノキシ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン
【化９】
0006626885.tif 000013
【０１５５】
［Ａ］  ２−ブロモ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタノン
【化１０】
0006626885.tif 000014
ＤＣＭ（１０mL）中の２，３−ジフルオロアセトフェノン（０．６ｇ、３．８４mmol）の溶液に、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド（１．５９ｇ、４．２３mmol）を少量ずつ加え、そして次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水（１０mL）に注ぎ、そして水層をＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を０〜２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．８６８ｇ、９６％）を無色の油状物として与えた。
【０１５６】
［Ｂ］  ２−（４−クロロフェノキシ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタノン
【化１１】
0006626885.tif 000015
ＤＭＦ（１mL）中の２−ブロモ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタノン（０．１ｇ、０．４２５mmol）の溶液に、４−クロロ−フェノール（０．０５５ｇ、０．４２５mmol）、続いてＫ２ＣＯ３（０．１４７ｇ、１．０６mmol）を加え、そして反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液（２mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０５５ｇ、４４％）をオフホワイトの固体として与えた。
【０１５７】
［Ｃ］  （Ｚ及び／又はＥ）−２−（４−クロロフェノキシ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン
【化１２】
0006626885.tif 000016
マイクロ波バイアル内で、２−（４−クロロフェノキシ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタノン（０．０５５ｇ、０．１９５mmol）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（０．０４６ｇ、０．３８９mmol）をＤＭＦ（１mL）に溶解し、そして次に反応混合物をマイクロ波照射下で８０℃に１５分間加熱した。混合物を蒸発乾固し、そして残留物を１０〜６０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０３４ｇ、５２％）をオフホワイトの固体として与えた。MS: 338.1 (M+H+).
【０１５８】
表１に列挙された以下の中間体を、適切な出発物質を使用することによって中間体Ａ−１の調製について記載した手順と同様にして調製した：
【０１５９】
【表２】
0006626885.tif 000017
0006626885.tif 000018
0006626885.tif 000019
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0006626885.tif 000028
0006626885.tif 000029
0006626885.tif 000030
【０１６０】
中間体Ｂ−１
（rac）−３−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］安息香酸
【化１３】
0006626885.tif 000031
【０１６１】
［Ａ］  （rac）−メチル ３−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］ベンゾアート
【化１４】
0006626885.tif 000032
ＤＣＭ（１０mL）中のメチル ３−［４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾアート（実施例３３）（０．２０７ｇ、０．６１６mmol）の懸濁液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１０４ｇ、１．２３mmol）、続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０２３ｇ、０．１２３mmol）を加え、そして次に反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水（２０mL）に注ぎ、そして水層をＤＣＭ（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。次に残留物を０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．２１５ｇ、８２％）を明黄色の非晶質固体として与えた。MS: 404.3 (M+H+).
【０１６２】
［Ｂ］  （rac）−３−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］安息香酸
【化１５】
0006626885.tif 000033
ＴＨＦ（１０mL）／水（５mL）中の（rac）−メチル ３−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］ベンゾアート（０．２１５ｇ、０．５３２mmol）の溶液にＬｉＯＨ（０．０３８ｇ、１．６mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液（１０mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、標記化合物（０．２１８ｇ、９５％）を明黄色の非晶質固体として与えた。MS: 390.3 (M+H+).
【０１６３】
中間体Ｂ−２
（rac）−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］トリフルオロメタンスルホナート
【化１６】
0006626885.tif 000034
【０１６４】
［Ａ］  エチル ２−（４−シアノフェノキシ）アセタート
【化１７】
0006626885.tif 000035
アセトン（１０mL）中の４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．６３６ｇ、５．３４mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７３８ｇ、５．３４mmol）、続いてエチル−２−クロロアセタート（０．６８７ｇ、５．６１mmol）を加え、そして反応混合物を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、次に水（２０mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固して、標記化合物（１．０４６ｇ、９５％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１６５】
［Ｂ］  エチル （Ｅ及び／又はＺ）−２−（４−シアノフェノキシ）−３−ヒドロキシ−プロパ−２−エノアート
【化１８】
0006626885.tif 000036
０℃に冷却（氷浴）したＴＨＦ（３mL）中の鉱油中のＮａＨ ６０％（０．２４５ｇ、６．１２mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（５mL）中のエチル ２−（４−シアノフェノキシ）アセタート（１．０４６ｇ、５．１mmol）及びギ酸エチル（０．４１５ｇ、５．６１mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２．５mL）でクエンチし、そして次に蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ中でトリチュレートし、そして溶媒をデカントして粘着性の固体を与えた。次に、この物質をＭｅＯＨに溶解し、そして蒸発乾固して、標記化合物（１．１９ｇ、９５％）を黄色の油状物として与え、これを粗混合物として次の工程で使用した。MS: 232.2 (M-H+).
【０１６６】
［Ｃ］  ４−［（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル
【化１９】
0006626885.tif 000037
ＭｅＯＨ（１５mL）中のエチル （Ｅ及び／又はＺ）−２−（４−シアノフェノキシ）−３−ヒドロキシ−プロパ−２−エノアート（１．２ｇ、５．１５mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．３０９ｇ、６．１７mmol）を加え、そして反応混合物を６５℃に１時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、そして残留物を０〜１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．６３７ｇ、６１％）をオレンジ色の固体として与えた。MS: 202.1 (M+H+).
【０１６７】
［Ｄ］  （rac）−４−（３−ヒドロキシ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）オキシベンゾニトリル
【化２０】
0006626885.tif 000038
ＤＣＭ（１０mL）中の４−［（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（０．２ｇ、０．９９４mmol）の懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３８ｇ、０．１９９mmol）、続いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１ｇ、１．１９mmol）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体沈殿物を濾別した。母液を蒸発乾固し；残留物をＤＣＭ中でトリチュレートし、濾過し、そして残渣を第一の固体沈殿物と合わせた。両方の物質をさらに乾燥させて、標記化合物（０．２４８ｇ、８５％）を無色の固体として与えた。MS: 286.2 (M+H+).
【０１６８】
［Ｅ］  （rac）−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］トリフルオロメタンスルホナート
【化２１】
0006626885.tif 000039
ＤＣＭ（１．５mL）中の（rac）−４−（３−ヒドロキシ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）オキシベンゾニトリル（０．１１５ｇ、０．４０３mmol）の溶液に、ＴＥＡ（０．０６１ｇ、０．６０５mmol）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１２５ｇ、０．４４３mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、水（１０mL）に注ぎ、そして水層をＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１５３ｇ、９１％）を無色の油状物として与えた。MS: 417.1 (M+).
【０１６９】
中間体Ｂ−３
（rac）−tert−ブチル ４−［［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【化２２】
0006626885.tif 000040
【０１７０】
［Ａ］  （rac）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール
【化２３】
0006626885.tif 000041
ＤＣＥ（２５mL）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、５．１５mmol）の溶液に、ｐＴｓＯＨ（０．０９８ｇ、０．５１５mmol）、続いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．８６７ｇ、１０．３mmol）を加え、そして反応混合物を４０℃に３時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０mL）に注ぎ、そして水層をＤＣＭ（２×７５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を０〜６０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．８１８ｇ、５７％）を無色の固体として与えた。MS: 279.2 (M+H+).
【０１７１】
［Ｂ］  （rac）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
【化２４】
0006626885.tif 000042
氷浴で０℃に冷却したＴＨＦ（１５mL）中の（rac）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（０．８１８ｇ、２．９４mmol）の溶液に、温度を５℃未満に保ちながら、酢酸（０．２６５ｇ、４．４１mmol）、続いてＨ２Ｏ２（０．３４３ｇ、３．５３mmol）を滴下した。反応混合物を室温まで温まるにまかせ、そして次に２時間撹拌した。混合物を、濃ＮａＯＨ溶液を０℃で加えることによって中和し、濁った溶液をデカントし、そして蒸発乾固した。残渣を０〜１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．３９６ｇ、８０％）を無色の油状物として与えた。MS: 169.1 (M+H+).
【０１７２】
［Ｃ］  （rac）−４−ヒドロキシ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−カルボアルデヒド
【化２５】
0006626885.tif 000043
アセトニトリル（１mL）中の（rac）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（０．１ｇ、０．５９５mmol）の溶液に塩化マンガン（II）（０．１５ｇ、１．１９mmol）及びＴＥＡ（０．１２ｇ、１．１９mmol）、続いてパラホルムアルデヒド（０．０５４ｇ、１．７８mmol）を加え、次に反応混合物を８０℃に２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＨＣｌ溶液（５mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、標記化合物（０．０４５ｇ、３９％）を明黄色の油状物として与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS: 195.1 (M-H-).
【０１７３】
［Ｄ］  （rac）−tert−ブチル ４−［（４−ヒドロキシ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【化２６】
0006626885.tif 000044
ＤＣＥ（１．５mL）中の（rac）−４−ヒドロキシ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（０．０４５ｇ、０．２２９mmol）の溶液に、tert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（０．０６４ｇ、０．３４４mmol）及び酢酸（０．０１６ｇ、０．２７５mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４６ｇ、０．６８８mmol）を加え、そして攪拌を１．５時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（１０mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を０〜１５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０３２ｇ、３８％）を明黄色の油状物として与えた。MS: 367.3 (M+H+).
【０１７４】
［Ｅ］  （rac）−tert−ブチル ４−［［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【化２７】
0006626885.tif 000045
マイクロ波バイアル内で、（rac）−tert−ブチル ４−［（４−ヒドロキシ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（０．０３ｇ、０．０８２mmol）、４−フルオロベンゾニトリル（０．０２ｇ、０．１６４mmol）及びＫ２ＣＯ３（０．０２５ｇ、０．１８mmol）をＮＭＰ（０．６mL）中で混合し、そしてマイクロ波中、１５０℃で２０分間加熱した。反応物を蒸発乾固した。残渣を０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０１２ｇ、３１％）を無色の油状物として与えた。MS: 468.3 (M+H+).
【０１７５】
実施例１
４−（４−クロロフェノキシ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２８】
0006626885.tif 000046
ＥｔＯＨ（１mL）中の（Ｚ及び／又はＥ）−２−（４−クロロフェノキシ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（中間体Ａ−１）（０．０３４ｇ、０．１０１mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．０１ｇ、０．２０１mmol）、続いてジオキサン中４M ＨＣｌ溶液（０．０２８mL、０．１１１mmol）を加え、そして次に反応混合物を６５℃に３時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、そして残渣を分取ＨＰＬＣ（Gemini NX 3uカラム、勾配 １％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製して、標記化合物（０．０２１ｇ、６８％）を無色のロウ状固体として与えた。MS: 307.4 (M+H+).
【０１７６】
表２に列挙された以下の実施例を、示された出発物質を使用することによって実施例１の調製について記載した手順と同様にして調製した：
【０１７７】
【表３】
0006626885.tif 000047
0006626885.tif 000048
0006626885.tif 000049
0006626885.tif 000050
0006626885.tif 000051
0006626885.tif 000052
0006626885.tif 000053
0006626885.tif 000054
0006626885.tif 000055
0006626885.tif 000056
0006626885.tif 000057
0006626885.tif 000058
0006626885.tif 000059
0006626885.tif 000060
【０１７８】
実施例４２
５−（２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２９】
0006626885.tif 000061
水（１mL）中の重炭酸ナトリウム（０．１１５ｇ、１．３７mmol）を、０℃で（氷浴）、アセトン（１mL）中の５−（２−クロロ−４−メチルスルファニルフェニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１７）（０．０６ｇ、０．１７１mmol）の溶液に加えた。次に、温度を５℃未満に保ちながら、水（１．５mL）中のオキソン（０．１４７ｇ、０．２３９mmol）の溶液を混合物に滴下し、そして撹拌をこの温度で２時間続けた。混合物を、４０％ 重亜硫酸ナトリウム溶液（２mL）の添加によって０℃でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、２５％ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そして得られた水層をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０３６ｇ、５５％）を無色の非晶質固体として与えた。MS: 383.3 (M+H+).
【０１７９】
実施例４３
４−［［５−（２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化３０】
0006626885.tif 000062
実施例４２に記載された手順と同様にして、４−［［５−（２−クロロ−４−メチルスルファニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル（実施例２６）をオキソンで酸化して、標記化合物を無色の非晶質固体として与えた。MS: 374.5 (M+H+).
【０１８０】
実施例４４
４−［［３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化３１】
0006626885.tif 000063
【０１８１】
［Ａ］  （rac）−４−［３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル
【化３２】
0006626885.tif 000064
ＤＣＭ（２mL）中の（rac）−３−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］安息香酸（中間体Ｂ−１）（０．０３５ｇ、０．０９mmol）の溶液に、１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（０．０１１ｇ、０．０９mmol）、トリエチルアミン（０．０２７ｇ、０．２７mmol）及びＴＢＴＵ（０．０３５ｇ、０．１０８mmol）を加えた。次に反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水（１０mL）に注ぎ、そして水層をＤＣＭ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、標記化合物（０．０４８ｇ）を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS: 500.3 (M+H+).
【０１８２】
［Ｂ］  ４−［［３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化３３】
0006626885.tif 000065
ＭｅＯＨ（１mL）中の（rac）−４−［３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル（０．０４８ｇ、０．０９７mmol）の溶液に、ジオキサン中４M ＨＣｌ（０．１２１mL、０．４８３mmol）溶液を加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２mL）で処理し、そして次にＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を０〜１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０２ｇ、４７％）を無色の固体として与えた。MS: 416.3 (M+H+).
【０１８３】
表３に列挙された以下の実施例を、実施例４４の調製について記載された手順と同様にして、（rac）−３−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］安息香酸（中間体Ｂ−１）と示されるアミンとをカップリングさせ、そしてその後ＴＨＰ保護基を除去することによって調製した。
【０１８４】
【表４】
0006626885.tif 000066
【０１８５】
実施例４８
４−［［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化３４】
0006626885.tif 000067
【０１８６】
［Ａ］  （rac）−４−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル
【化３５】
0006626885.tif 000068
中間体Ｂ−１［Ａ］の調製について記載された手順と同様にして、４−［［５−（３−フェニルメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル（実施例３６）を、ジヒドロ−ピランと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として与えた。MS: 452.3 (M+H+).
【０１８７】
［Ｂ］  （rac）−４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル
【化３６】
0006626885.tif 000069
アルゴンでパージしたＭｅＯＨ（２０mL）中の（rac）−４−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル（０．１２７ｇ、０．２８２mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ、０．０２８mmol）を加えた。次に反応混合物をＨ２雰囲気（風船）下で２時間撹拌した。反応混合物を、ガラスマイクロファイバーフィルターを通して濾過し、そして濾液を蒸発乾固した。残渣を０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０９２ｇ、８６％）の無色の非晶質固体を与えた。MS: 362.3 (M+H+).
【０１８８】
［Ｃ］  ４−［［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化３７】
0006626885.tif 000070
実施例４４［Ｂ］の調製について記載された手順と同様にして、（rac）−４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリルをＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（４M ジオキサン）と反応させて、標記化合物を無色の固体として与えた。MS: 278.2(M+H+).
【０１８９】
実施例４９
４−［［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化３８】
0006626885.tif 000071
【０１９０】
［Ａ］  （rac）−４−［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル
【化３９】
0006626885.tif 000072
０℃に冷却（氷浴）したＴＨＦ（１mL）中の（rac）−３−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］安息香酸（中間体Ｂ−１［Ｂ］）（０．０５３ｇ、０．１２３mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ錯体の１M溶液（０．２４７mL、０．２４７mmol）を滴下し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１M ＨＣｌ水溶液（５mL）をゆっくり加えることによってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣を０％〜１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０４８ｇ、９３％）を明黄色の油状物として与えた。MS: 376.3 (M+H+).
【０１９１】
［Ｂ］  ４−［［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化４０】
0006626885.tif 000073
実施例４４［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリルをＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（４M ジオキサン）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として与えた。MS: 292.2(M+H+).
【０１９２】
実施例５０
４−［［３−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化４１】
0006626885.tif 000074
【０１９３】
［Ａ］  （rac）−４−［３−［３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル
【化４２】
0006626885.tif 000075
ＤＭＦ（１mL）中の（rac）−４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル（実施例４８［Ｂ］）（０．０３３ｇ、０．０９１mmol）の溶液に、２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（０．０２３ｇ、０．０９１mmol）及びＫ２ＣＯ３（０．０３８ｇ、０．２７２mmol）を加えた。次に反応混合物を室温で８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液（５mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、標記化合物（０．０４７ｇ）を明黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS: 453.3 (M+H+).
【０１９４】
［Ｂ］  ４−［［３−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化４３】
0006626885.tif 000076
実施例４４［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−［３−［３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリルを、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（４M ジオキサン）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として与えた。MS: 369.2(M+H+).
【０１９５】
表４に列挙された以下の実施例を、実施例５０の調製に関して記載した手順と同様にして、（rac）−４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル（実施例４８［Ｂ］）をハロ−メチル複素環式化合物と反応させ、そしてその後、酸と反応させることによって調製した。
【０１９６】
【表５】
0006626885.tif 000077
0006626885.tif 000078
【０１９７】
実施例５７
（rac）−４−［［３−（３−ピロリジン−３−イルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化４４】
0006626885.tif 000079
【０１９８】
［Ａ］  （rac，diast）−tert−ブチル ３−［３−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシラート
【化４５】
0006626885.tif 000080
０℃に冷却（氷浴）したＴＨＦ（２mL）中の（rac）−４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル（実施例４８［Ｂ］）（０．１ｇ、０．２７７mmol）及びtert−ブチル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（０．０６２ｇ、０．３３２mmol）の混合物に、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（０．１４ｇ、０．５５３mmol）、続いてトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０７３ｇ、０．０８９mmol）を滴下した。次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、固体を濾別し、そして母液を蒸発させた。残渣を０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０４３ｇ、２８％）を黄色の油状物（２つのラセミジアステレオマー）として与えた。MS: 529.5 (M-H+).
【０１９９】
［Ｂ］  （rac）−４−［［３−（３−ピロリジン−３−イルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化４６】
0006626885.tif 000081
実施例４４［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac，diast）−tert−ブチル ３−［３−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシラートをＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（４M ジオキサン）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS: 347.2(M+H+).
【０２００】
実施例５８
（rac）−４−［［３−［３−（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化４７】
0006626885.tif 000082
ＤＣＭ（２mL）中の４−［［３−（３−ピロリジン−３−イルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル（実施例５７）（０．０２２ｇ、０．０５７mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．０１７ｇ、０．１７２mmol）、酢酸（０．００３ｇ、０．０５７mmol）及びＴＢＴＵ（０．０２２ｇ、０．０６９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に混合物を蒸発乾固し、残渣を水（５mL）に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gemini NX 3uカラム、勾配 １％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製して、標記化合物（０．０１２ｇ、４３％）を無色の非晶質固体として与えた。MS: 389.3 (M+H+).
【０２０１】
実施例５９
４−［［５−（３−ブトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化４８】
0006626885.tif 000083
【０２０２】
［Ａ］  （rac）−４−［３−（３−ブトキシフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル
【化４９】
0006626885.tif 000084
実施例５７［Ａ］に記載した手順と同様にして、（rac）−４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル（実施例４８［Ｂ］）及びtert−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラートをＴＨＦ中、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS: 418.4 (M+H+).
【０２０３】
［Ｂ］  ４−［［５−（３−ブトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化５０】
0006626885.tif 000085
実施例４４［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−［３−（３−ブトキシフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリルをＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（４M ジオキサン）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS: 334.2(M+H+).
【０２０４】
実施例６０
４−［［３−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化５１】
0006626885.tif 000086
【０２０５】
［Ａ］  （rac）−４−［３−［２−（２−メトキシフェニル）エチニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル
【化５２】
0006626885.tif 000087
封管内で、（rac）−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］トリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｂ−２）（０．０７５ｇ、０．１８０mmol）、１−エチニル−２−メトキシベンゼン（０．０２８ｇ、０．２１６mmol）及びＴＥＡ（０．０９１ｇ、０．８９９mmol）をＤＭＦ（１．５mL）中で混合した。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．０１３ｇ、０．０１８mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．００７ｇ、０．０３６mmol）を加え、そして反応混合物を８０℃に２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０１ｇ、１４％）を無色の油状物として与えた。MS: 316.2 (M-THP +H+).
【０２０６】
［Ｂ］  （rac）−４−［３−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル
【化５３】
0006626885.tif 000088
アルゴンでパージしたＥｔＯＨ（２mL）中の（rac）−４−［３−［２−（２−メトキシフェニル）エチニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル（０．０１ｇ、０．０２５mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．００３ｇ、０．００２５mmol）を加えた。次に反応混合物をＨ２（風船）下で５時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、ガラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、そして濾液を蒸発乾固して、標記化合物（０．００７ｇ、６９％）を黄色の油状物として与えて、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS: 404.3 (M+H+).
【０２０７】
［Ｃ］  ４−［［３−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化５４】
0006626885.tif 000089
実施例４４［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）４−［３−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリルをＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（４M ジオキサン）と反応させて、標記化合物の黄色の油状物を与えた。MS: 320.2(M+H+).
【０２０８】
実施例６１
（rac）−４−［［５−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化５５】
0006626885.tif 000090
【０２０９】
［Ａ］  （rac）−tert−ブチル ５−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
【化５６】
0006626885.tif 000091
マイクロ波バイアル内で、（rac）−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］トリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｂ−２）（０．１２５ｇ、０．３mmol）及びtert−ブチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．１０２ｇ、０．３２９mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中で混合した。バイアルをアルゴンでパージし、次にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．０２１ｇ、０．０３mmol）及び１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７４９mL、０．７４９mmol）を加え、そして次に反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃に１５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（１０mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を０〜７０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０９５ｇ、７０％）を明黄色の油状物として与えた。MS: 451.4 (M+H+).
【０２１０】
［Ｂ］  （rac，diast）−tert−ブチル ３−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５７】
0006626885.tif 000092
実施例６０［Ｂ］について記載した手順と同様にして、（rac）−tert−ブチル ５−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラートを水素化して、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS: 453.4 (M+H+).
【０２１１】
［Ｃ］  （rac）−４−［［５−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化５８】
0006626885.tif 000093
実施例４４［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac，diast）−tert−ブチル ３−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートをＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（４M ジオキサン）と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として与えた。MS: 269.2(M+H+).
【０２１２】
実施例６２
（rac）−４−［［３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化５９】
0006626885.tif 000094
【０２１３】
［Ａ］  （rac）−４−［１−アセチル−３−（１−アセチル−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル
【化６０】
0006626885.tif 000095
０℃に冷却（氷浴）したＤＭＦ（０．６mL）中の（rac）−４−［［５−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル（実施例６１）（０．０４ｇ、０．１４９mmol）の溶液に、ＴＥＡ（０．０７ｇ、０．７４５mmol）、続いて塩化アセチル（０．０３５ｇ、０．４４７mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２．５mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（０．０５２ｇ）を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS: 353.2 (M+H+).
【０２１４】
［Ｂ］  （rac）−４−［［３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化６１】
0006626885.tif 000096
ジオキサン（０．５mL）中の（rac）−４−［１−アセチル−３−（１−アセチル−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル（０．０５ｇ、０．１４２mmol）の溶液に、４M ＮａＯＨ水溶液（０．１７７mL、０．７０９mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、そして残渣を０〜１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．００６ｇ、１６％）を無色の固体として与えた。MS: 311.2 (M+H+).
【０２１５】
実施例６３
（rac）−４−［［３−［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化６２】
0006626885.tif 000097
ＤＭＦ（０．６mL）中の（rac）−４−［［５−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル（実施例６１）（０．０４ｇ、０．１４９mmol）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．０２１ｇ、０．１６４mmol）及びＴＥＡ（０．０６ｇ、０．５９６mmol）、続いてＨＡＴＵ（０．０６８ｇ、０．１７９mmol）を加え、そして反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を０〜１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０１５ｇ、２７％）を無色の非晶質固体として与えた。MS: 377.3 (M+H+).
【０２１６】
実施例６４
（rac）−４−［［３−［１−（ピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化６３】
0006626885.tif 000098
ＤＭＦ（０．５mL）中の（rac）−４−［［５−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル（実施例６１）（０．０２９ｇ、０．０８７mmol）の溶液に、ニコチン酸（０．０１１ｇ、０．０８７mmol）及びＴＥＡ（０．０２６ｇ、０．２６２mmol）、続いてＴＢＴＵ（０．０３４ｇ、０．１０５mmol）を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini NX 3uカラム、勾配 １％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製して、標記化合物（０．００４ｇ、１０％）を橙色の油状物として与えた。MS: 374.3 (M+H+).
【０２１７】
実施例６５
（rac）−４−［［３−［１−（ピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化６４】
0006626885.tif 000099
実施例６４の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−［［５−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル（実施例６１）をピリジン−２−カルボン酸及びＴＢＴＵと反応させて、標記化合物を無色の固体として与えた。MS: 374.2 (M+H+).
【０２１８】
実施例６６
４−［［３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化６５】
0006626885.tif 000100
実施例６１［Ａ］及び実施例４４［Ｂ］に記載した手順と同様にして、（rac）−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］トリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｂ−２）を２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールと反応させ、そしてその後、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（４M ジオキサン）と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として与えた。MS: 283.1(M+H+).
【０２１９】
実施例６７
４−［［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化６６】
0006626885.tif 000101
実施例６１［Ａ］及び実施例４４［Ｂ］に記載した手順と同様にして、（rac）−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］トリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｂ−２）を１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、そしてその後、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（４M ジオキサン）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS: 266.2(M+H+).
【０２２０】
実施例６８
４−［［５−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化６７】
0006626885.tif 000102
実施例６１［Ａ］及び実施例４４［Ｂ］に記載した手順と同様にして、（rac）−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］トリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｂ−２）を１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、そしてその後、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（４M ジオキサン）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS: 342.1(M+H+).
【０２２１】
実施例６９
４−［［３−［３−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシメチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化６８】
0006626885.tif 000103
【０２２２】
［Ａ］  （rac）−４−［３−［３−（クロロメチル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル
【化６９】
0006626885.tif 000104
０℃に冷却したＤＭＦ（２mL）中の（rac）−４−［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル（実施例４９［Ａ］）（０．１３ｇ、０．３２９mmol）の溶液に、２，４，６−トリメチルピリジン（０．０６４ｇ、０．５２７mmol）、メタンスルホニルクロリド（０．６４ｇ、０．５６mmol）及び塩化リチウム（０．０２８ｇ、０．６５８mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間、そして次に室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（０．１４４ｇ、１００％）を無色の油状物として与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS: 394.2 (M+H+).
【０２２３】
［Ｂ］  （rac）−４−［３−［３−［（６−フルオロ−２−ピリジル）オキシメチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル
【化７０】
0006626885.tif 000105
ＤＭＦ（１mL）中の（rac）−４−［３−［３−（クロロメチル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル（０．０３８ｇ、０．０８８mmol）の溶液に、６−フルオロピリジン−２−オール（０．０１ｇ、０．０８８mmol）及びＫ２ＣＯ３（３０．４mg、０．２２mmol）を加えた。反応混合物を６０℃に一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＨＣｌ溶液に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０４７ｇ、８５％）を無色の油状物として与えた。MS: 471.2 (M+H+).
【０２２４】
［Ｃ］  ４−［［３−［３−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシメチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化７１】
0006626885.tif 000106
実施例４４［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−［３−［３−［（６−フルオロ−２−ピリジル）オキシメチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリルをＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（４M ジオキサン）と反応させて、標記化合物を無色の非晶質固体として与えた。MS: 387.2(M+H+).
【０２２５】
表５に列挙された以下の実施例を、実施例６９［Ｂ］及び［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−［３−［３−（クロロメチル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリルを指示した複素環と反応させ、そしてその後、酸で処理することによって調製した。
【０２２６】
【表６】
0006626885.tif 000107
0006626885.tif 000108
【０２２７】
実施例７４
４−［［３−［３−［［３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化７２】
0006626885.tif 000109
【０２２８】
［Ａ］  （rac）−４−［３−（３−ホルミルフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル
【化７３】
0006626885.tif 000110
ジオキサン（５mL）中の（rac）−４−［３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル（実施例４９［Ａ］）（０．１５９ｇ、０．４０３mmol）の溶液に、二酸化マンガン（０．４２１ｇ、４．８４mmol）を加え、そして反応混合物を６０℃に３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Dicaliteを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１１５ｇ、７３％）を無色の油状物として与えた。MS: 290.1 (M+H-THP+).
【０２２９】
［Ｂ］  （（rac）−４−［３−［３−［［３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル
【化７４】
0006626885.tif 000111
ＤＣＥ（１mL）中の（rac）−４−［３−（３−ホルミルフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル（０．０６５ｇ、０．１６４mmol）の溶液に、３−フルオロアゼチジン−３−イル）メタノール（０．０１７ｇ、０．１６４mmol）及び酢酸（０．０１２mg、０．１９７mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０４ｇ、０．４９３mmol）を加え、そして撹拌を２時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を０％〜１５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０１９ｇ、２０％）を無色の油状物として与えた。MS: 463.3 (M+H+).
【０２３０】
［Ｃ］  ４−［［３−［３−［［３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化７５】
0006626885.tif 000112
実施例４４［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−［３−［３−［［３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリルをＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（４M ジオキサン）と反応させて、標記化合物を褐色の固体として与えた。MS: 379.2(M+H+).
【０２３１】
実施例７５
４−［［３−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化７６】
0006626885.tif 000113
実施例７４の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−［３−（３−ホルミルフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリルをモルホリンと反応させ、そしてその後、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（４M ジオキサン）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として与えた。MS: 361.2(M+H+).
【０２３２】
実施例７６
４−［［３−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化７７】
0006626885.tif 000114
実施例４８［Ａ］及び４８［Ｂ］並びに実施例５０［Ａ］及び５０［Ｂ］に記載した手順と同様にして、標記化合物を４−［［５−（２−フェニルメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル（実施例４１）から、以下の反応シーケンス：ｉ）ジヒドロピランとの反応；ｉｉ）接触水素化によるベンジル基の除去；ｉｉｉ）４−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド、炭酸カリウムによるアルキル化；ｉｖ）保護基の除去；により調製し、それを無色の非晶質固体として得た。MS: 369.1 (M+H+).
【０２３３】
表６に列挙された以下の実施例を、実施例５０の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル（実施例７６、工程ｉｉ）反応生成物）をハロ−メチル複素環式化合物と反応させ、そしてその後、酸と反応させることによって調製した。
【０２３４】
【表７】
0006626885.tif 000115
0006626885.tif 000116
【０２３５】
表７に列挙された以下の実施例を、実施例６９［Ｂ］及び［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−４−［３−［２−（クロロメチル）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル（２−［４−（４−シアノフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］安息香酸（実施例４０）から、ｉ）ジヒドロ−ピランとの反応；ｉｉ）ボランテトラヒドロフラン錯体による還元；ｉｉｉ）塩化メタンスルホニル、ＬｉＣｌ、２，４，６−トリメチルピリジン、ＤＭＦでの処理によって調製した）を指示される複素環と反応させ、そしてその後、酸で処理することによって調製した。
【０２３６】
【表８】
0006626885.tif 000117
【０２３７】
実施例８４
４−［［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化７８】
0006626885.tif 000118
【０２３８】
［Ａ］  （rac）−［４−［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル
【化７９】
0006626885.tif 000119
マイクロ波バイアル内で、（rac）−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］トリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｂ−２）（０．２９６ｇ、０．６７４mmol）及び２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．１０５ｇ、０．６７４mmol）をＤＭＦ（３．０mL）中で混合した。混合物をアルゴンでパージし、次にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．０４７ｇ、０．０６７mmol）、続いてＮａ２ＣＯ３の１M 水溶液（２mL、２．０２mmol）を加えた。次に反応混合物を直ちに、マイクロ波中、８０℃に５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gemini NX 3uカラム、勾配 １％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製して、標記化合物（０．０３１ｇ、１０％）を無色の油状物として与えた。MS: 380.2 (M+H+).
【０２３９】
［Ｂ］  ４−［［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化８０】
0006626885.tif 000120
実施例４４［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−［４−［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリルをＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（４M ジオキサン）と反応させて、標記化合物を無色の固体として与えた。MS: 296.1(M+H+).
【０２４０】
表８に列挙された以下の実施例を、実施例５０の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−［４−［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］オキシベンゾニトリル（実施例８４［Ａ］）をハロ−メチル複素環式化合物と反応させ、そしてその後、酸と反応させることによって調製した。
【０２４１】
【表９】
0006626885.tif 000121
【０２４２】
実施例８７
４−［［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化８１】
0006626885.tif 000122
実施例４４［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−tert−ブチル ４−［［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体Ｂ−３）をＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（４M ジオキサン）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。MS: 284.2(M+H+).
【０２４３】
実施例８８
４−［［５−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化８２】
0006626885.tif 000123
実施例６４の調製について記載した手順と同様にして、４−［［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル（実施例８７）を１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及びＴＢＴＵと反応させて、標記化合物を無色の非晶質固体として与えた。MS: 392.2 (M+H+).
【０２４４】
実施例８９
（rac）−３−フルオロ−４−［［５−［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化８３】
0006626885.tif 000124
標記化合物を以下の反応シーケンス：ｉ）実施例６１［Ａ］の調製について記載した手順と同様にして（rac）−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］トリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｂ−２の調製について記載した手順と同様であるが、４−ヒドロキシベンゾニトリルを３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルに置き換えて調製した）をtert−ブチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートと反応させ；ｉｉ）実施例６０［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして接触水素化し；ｉｉｉ）実施例４４［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして保護基を除去し；ｉｖ）実施例６４の調製について記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵの助けを借りて１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸とカップリングさせること；によって調製して、標記化合物を無色の非晶質固体として与えた。MS: 395.2 (M+H+).
【０２４５】
実施例９０
４−［［３−［３−クロロ−２−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化８４】
0006626885.tif 000125
実施例６１［Ａ］、実施例５０［Ａ］及び実施例４４［Ｂ］に記載した手順と同様にして、（rac）−［４−（４−シアノフェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］トリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｂ−２）を３−クロロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸と反応させ、続いて５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールと反応させ、そしてその後、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（４M ジオキサン）と反応させて、標記化合物を無色の非晶質固体として与えた。MS: 407.1(M+H+).
【０２４６】
実施例９１
（rac）−３−フルオロ−４−［［３−［１−（ピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化８５】
0006626885.tif 000126
標記化合物を以下の反応シーケンス：ｉ）実施例６１［Ａ］の調製について記載した手順と同様にして、（rac）−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］トリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｂ−２の調製について記載した手順と同様であるが、４−ヒドロキシベンゾニトリルを３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルに置き換えて調製した）をtert−ブチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１、３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートと反応させ；ｉｉ）実施例６０［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして接触水素化し；ｉｉｉ）実施例４４［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして保護基を除去し；ｉｖ）実施例６４の調製について記載した手順と同様にして、ＴＢＴＵの助けを借りてニコチン酸とカップリングさせること；によって調製して、標記化合物を褐色の油状物として与えた。MS: 392.2 (M+H+).
【０２４７】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用し得る：
１錠当たり
活性成分                            ２００mg
微晶質セルロース                    １５５mg
トウモロコシデンプン                ２５mg
タルク                              ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２０mg
４２５mg
【０２４８】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用し得る：
１カプセル当たり
活性成分                      １００．０mg
トウモロコシデンプン          ２０．０mg
乳糖                          ９５．０mg
タルク                        ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム      ０．５mg
２２０．０mg