(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）脂肪族一価アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｒは二価の炭化水素基である）の基を含むエステル化セルロースエーテルであって、Ｉ）前記基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度が０．４以下であり、ＩＩ）総エステル置換度が０．１０〜０．６７であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、エステル化セルロースエステルと、
ｂ）２０℃で２重量％の水溶液として測定して、１．２〜２００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であるセルロースエーテルと、を含み、および
前記エステル化セルロースエーテルａ）と前記セルロースエーテルｂ）とを含む水溶液の総重量を基準として、２．０〜５．０％のＨＰＭＣＡＳおよびＨＰＭＣと１．０〜３．５％のＨＰＭＣＡＳと０．６〜３．５％のＨＰＭＣとを含む、水溶液またはゲルの形態の組成物。
【請求項２】
成分ａ）においてＩＩ）総エステル置換度が０．４２〜０．６７である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記水溶液の総重量を基準として、２．０〜５．０％の総ポリマーと１．４〜３．５％のＨＰＭＣＡＳと０．６〜３．５％のＨＰＭＣとを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記エステル化セルロースエーテルａ）が、２℃で少なくとも２．０重量パーセントの、水への溶解性を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記セルロースエーテルｂ）が、２０℃で２重量％の水溶液として測定して、２．８〜５．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
エステル化セルロースエーテルａ）の水溶液から形成されたゲルの温度変化によって誘発されるシネレシスを減少または防止する方法であって、前記ゲルが形成される前に、請求項１に記載の組成物の前記セルロースエーテルｂ）を請求項１に記載の組成物の前記エステル化セルロースエーテルａ）の水溶液に添加する、方法。
【請求項７】
コーティングされた剤形またはポリマーカプセルシェルであって、前記コーティングまたは前記ポリマーカプセルシェルが、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物から作製される、コーティングされた剤形またはポリマーカプセルシェル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶性エステル化セルロースエーテルを含む新規組成物、及びエステル化セルロースエーテルの水溶液から形成されたゲルの温度変化によって誘発されるシネレシスを減少または防止する方法に関する。
【０００２】
序論
セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを調製するためのプロセスが、当該技術分野において一般的に知られている。エステル化セルロースエーテルが、カルボキシル基を有するエステル基を含む場合、水性液体中のエステル化セルロースエーテルの溶解性は、典型的にはｐＨに依存する。例えば、水性液体中でのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の溶解性は、スクシニル基またはスクシノイル基とも呼ばれるスクシネート基の存在によりｐＨ依存性である。ＨＰＭＣＡＳは、薬学的剤形用の腸溶性ポリマーとして知られている。胃の酸性環境では、ＨＰＭＣＡＳはプロトン化され、それ故、不溶性である。ＨＰＭＣＡＳは脱プロトン化を受け、より高いｐＨの環境である小腸内で可溶性になる。ＨＰＭＣＡＳでコーティングされた剤形は、胃の酸性環境における不活性化もしくは分解から薬物を保護するか、または薬物による胃の刺激を防止するが、小腸において薬物を放出する。ｐＨ依存性溶解性は酸性官能基の置換度に依存する。ｐＨ及びＨＰＭＣＡＳの中和度に依存する様々な種類のＨＰＭＣＡＳの溶解時間が、ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｊａｍｅｓ  Ｗ．Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ、１９８９、１０５−１１３頁において詳細に論じられている。この刊行物は、１１２頁の図１６において、スクシノイル、アセチル、及びメトキシル基での異なる置換度を有するＨＰＭＣＡＳのいくつかの等級の、ＨＰＭＣＡＳの中和度に依存した純水中及び０．１ＮａＣｌ中での溶解時間を説明している。ＨＰＭＣＡＳ、及びＮａＣｌの存在または非存在に依存して、ＨＰＭＣＡＳは、約０．５５〜１の間の中和度を有する場合に可溶性である。約０．５５の中和度より低い場合、全てのＨＰＭＣＡＳの等級は純水及び０．１ＮａＣｌに不溶性である。
【０００３】
同時係属中の、２０１５年３月１６日に出願された米国仮出願６２／１３３，５１４の優先権を主張する２０１６年３月８日に出願された国際特許出願ＷＯ２０１６／１４８９７７、及び２０１５年３月１６日に出願された米国仮出願６２／１３３，５１８の優先権を主張する２０１６年３月８日に出願された国際特許出願ＷＯ２０１６／１４８９７６は、カルボキシル基の中和度が０．４以下であるが水に可溶性である新規なエステル化セルロースエーテルを開示している。これらのエステル化セルロースエーテルの多くの水溶液は、わずかに上昇した温度、典型的には３０〜５５℃でゲル化する。これは、それらを薬学的剤形のコーティングまたはカプセルシェルの生成に非常に好適なものとする。しかしながら、これらの特許出願の発明者は、そのようなエステル化セルロースエーテルの水溶液から形成されたゲルが、更に上昇した温度、例えば６０℃超、またはより典型的には７０℃以上で、ゲルからの水の排出を示すことを見出した。この現象は「シネレシス」として知られている。加熱された浸漬ピンが使用されるカプセルシェルの生成などの、上昇した温度でゲル形成が望まれる用途では、シネレシスは、ゲル構造の分解を引き起こすのでは望ましくない。
【０００４】
そのため、上記エステル化セルロースエーテルの水溶液から形成されたゲルの温度変化によって誘発されるシネレシスを減少または防止する方法を見出す必要がある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の一態様は、
ａ）脂肪族一価アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｒは二価の炭化水素基である）の基を含むエステル化セルロースエーテルであって、Ｉ）基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度が０．４以下であり、ＩＩ）総エステル置換度が０．０３〜０．７０である、エステル化セルロースエステルと、
ｂ）ウベローデに従って２０℃で２重量％の水溶液として測定して、１．２〜２００ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロースエーテルと、を含む、組成物である。
【０００６】
驚くべきことに、上記エステル化セルロースエーテルａ）を含む水溶液から形成されるゲルは、そのゲルが上記エステル化セルロースエーテルａ）に加えて上記セルロースエーテルｂ）を含む水溶液から形成された場合、ゲルの温度変化によって誘発されるシネレシスの減少を示すか、またはシネレシスを示すことさえない。更により驚くべきことに、上記セルロースエーテルｂ）を上記エステル化セルロースエーテルａ）を含む水溶液に組み込むことにより、そのような水溶液から形成されるゲルの貯蔵弾性率またはゲル強度を過度な程度に減少させないことが見出された。
【０００７】
したがって、本発明の別の態様は、脂肪族一価アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｒは二価の炭化水素基である）の基を含むエステル化セルロースエーテルであって、Ｉ）基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度が０．４以下であり、ＩＩ）総エステル置換度が０．０３〜０．７０である、エステル化セルロースエステルの水溶液から形成されたゲルの温度変化によって誘発されるシネレシスを減少または防止する方法であって、ゲルが形成される前に、ウベローデに従って２０℃で２重量％の水溶液として測定して、１．２〜２００ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロースエーテルを水溶液に添加する、方法である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の４つの水性組成物及び２つの水性比較組成物の温度の関数としての貯蔵弾性率を示している。
【図２】本発明の５つの他の水性組成物及び２つの他の水性比較組成物の温度の関数としての貯蔵弾性率を示している。
【図３】本発明の４つの他の水性組成物及び２つの他の水性比較組成物の温度の関数としての貯蔵弾性率を示している。
【図４】本発明の５つの他の水性組成物及び２つの他の水性比較組成物の温度の関数としての貯蔵弾性率を示している。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
エステル化セルロースエーテルａ）は、同時係属中の、２０１５年３月１６日に出願された米国仮出願６２／１３３，５１４の優先権を主張する２０１６年３月８日に出願された国際特許出願国際特許出願ＷＯ２０１６／１４８９７７、及び２０１５年３月１６日に出願された米国仮出願第６２／１３３，５１８号の優先権を主張する２０１６年３月８日に出願された国際特許出願ＷＯ２０１６／１４８９７６に記載されており、全て本特許出願の出願人によって出願されたものである。
【００１０】
本発明の組成物に含まれるエステル化セルロースエーテルａ）は、本発明の文脈において無水グルコース単位として表される、β−１，４グリコシド結合したＤ−グルコピラノース繰り返し単位を有するセルロース骨格を有する。エステル化セルロースエーテルａ）は、好ましくは、エステル化アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明の組成物に含まれるエステル化セルロースエーテルａ）において、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせにより置換されていることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的には、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、ヒドロキシアルコキシル基の１種または２種がエステル化セルロースエーテルａ）に存在する。好ましくは、単一種のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的には、メトキシル、エトキシル、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上記で定義されたエステル化セルロースエーテルａ）の例は、エステル化メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロースなどのエステル化アルキルセルロース、エステル化ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルセルロース、及びエステル化ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ならびにエステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルａ）は、エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである。
【００１１】
ヒドロキシアルコキシル基による無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、すなわちＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表示される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテルにおける無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の間に、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤、及び／またはヒドロキシアルキル化剤によって更にエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数のその後のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は側鎖を生み出し、その場合、複数のヒドロキシアルコキシル基がエーテル結合によって互いに共有結合しており、各側鎖は全体としてセルロース骨格にヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。
【００１２】
それ故、「ヒドロキシアルコキシル基」という用語は、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、上に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖を含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化されているかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化両方のヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に含まれる。エステル化セルロースエーテルａ）は、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．０８、より好ましくは少なくとも０．１２、最も好ましくは少なくとも０．１５のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。モル置換度は、一般に、１．００以下、好ましくは０．９０以下、より好ましくは０．７０以下、最も好ましくは０．５０以下である。
【００１３】
無水グルコース１単位当たりメトキシル基等のアルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、すなわち、ＤＳ（アルコキシル）と称される。上記のＤＳの定義において、「アルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基」という用語は、本発明内では、セルロース骨格の炭素原子に直接的に結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も包含するものとして解釈されるべきである。エステル化セルロースエーテルａ）は、好ましくは、少なくとも１．０、より好ましくは少なくとも１．１、更により好ましくは少なくとも１．２、最も好ましくは少なくとも１．４、特に少なくとも１．６のＤＳ（アルコキシル）を有する。ＤＳ（アルコキシル）は、好ましくは２．５以下、より好ましくは２．４以下、更により好ましくは２．２以下、最も２．０５以下である。
【００１４】
最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルａ）は、ＤＳ（アルコキシル）について上記で示された範囲内のＤＳ（メトキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上記で示された範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するエステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００１５】
エステル化セルロースエーテルａ）は、脂肪族一価アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を有する。
【００１６】
エステル化セルロースエーテルａ）中に存在する脂肪族一価アシル基は、好ましくはアセチル、プロピオニル、またはｎ−ブチリルもしくはｉ−ブチリルなどのブチリルである。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの好ましい基は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
【００１７】
エステル化セルロースエーテルａ）の具体的な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）、またはメチルセルロースアセテートスクシネート（ＭＣＡＳ）である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が最も好ましいエステル化セルロースエーテルａ）である。
【００１８】
エステル化セルロースエーテルａ）において、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、０．４以下、好ましくは０．３以下、より好ましくは０．２以下、最も好ましくは０．１以下、特に０．０５以下、または更に０．０１以下である。中和度は、本質的にゼロ、またはそれよりわずかに上、例えば、最大で１０−３もしくは更に最大で１０−４だけであり得る。本明細書で使用される場合、「中和度」という用語は、脱プロトン化カルボキシル基及びプロトン化カルボキシル基の合計に対する脱プロトン化カルボキシル基の比、すなわち、中和度＝［−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−］／［−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−＋−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ］を定義する。
【００１９】
基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨが部分的に中和される場合、カチオンは、好ましくは、ＮＨ４＋などのアンモニウムカチオン、またはナトリウムもしくはカリウムイオンなどのアルカリ金属イオン、より好ましくはナトリウムイオンである。
【００２０】
本発明の組成物中のエステル化セルロースエーテルａ）は、脂肪族一価アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を、総エステル置換度が０．０３〜０．７０となるように有する。ｉ）脂肪族一価アシル基の置換度と、ｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基（その中和度は０．４以下である）の置換度との合計は、エステル化セルロースエーテルａ）の必須の特徴である。総エステル置換度は、少なくとも０．０３、一般に少なくとも０．０７、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．１５、最も好ましくは少なくとも０．２０、特に少なくとも０．２５である。エステル化セルロースエステルａ）における総エステル置換度は、０．７０以下、一般に０．６７以下、好ましくは最大で０．６５、より好ましくは最大で０．６０、最も好ましくは最大で０．５５、または最大で０．５０である。本発明の一態様では、０．１０〜０．６５、特に０．２０〜０．６０の総エステル置換度を有するエステル化セルロースエーテルａ）が好ましい。本発明の別の態様では、０．２０〜０．５０、特に０．２５〜０．４４の総エステル置換度を有するエステル化セルロースエーテルａ）が好ましい。
【００２１】
エステル化セルロースエーテルａ）は、一般に、少なくとも０．０３もしくは０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．１５、最も好ましくは少なくとも０．２０、特に少なくとも０．２５、または少なくとも０．３０の、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基などの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、最大で０．６９、好ましくは最大で０．６０、より好ましくは最大で０．５５、最も好ましくは最大で０．５０、特に最大で０．４５、または更に最大で０．４０だけの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。セルロースエーテルａ）は、一般に、少なくとも０．０１、好ましくは少なくとも０．０２、より好ましくは少なくとも０．０５、最も好ましくは少なくとも０．１０のスクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、最大で０．６５、好ましくは最大で０．６０、より好ましくは最大で０．５５、最も好ましくは最大で０．５０、または最大で０．４５の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。上記で示されているように、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は０．４以下である。
【００２２】
その上、エステル化セルロースエーテルａ）において、ｉ）脂肪族一価アシル基の置換度及びｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度及びｉｉｉ）アルコキシル基の置換度、すなわち、ＤＳ（アルコキシル）の合計は、一般に、２．６０以下、好ましくは２．５５以下、より好ましくは２．５０以下、最も好ましくは２．４５以下である。エステル化セルロースエーテルａ）は、一般に、少なくとも１．７、好ましくは少なくとも１．９、最も好ましくは少なくとも２．１の、ｉ）脂肪族一価アシル基及びｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基及びｉｉｉ）アルコキシル基の置換度の合計を有する。
【００２３】
アセテート及びスクシネートエステル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ」、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ２９、１５４８−１５５０頁」に従って決定される。報告された値は揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ」に記載されているように決定される）。その方法は、プロピオニル、ブチリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために類似の手法で使用してよい。
【００２４】
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ３５、３４６７−３４６９頁に記載されているものと同じ手法で決定される。
【００２５】
上記の分析によって得られたエーテル及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。その式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために類似の手法で使用され得る。
【００２６】
【数１】
0006546346.tif 000002
【００２７】
慣例により、重量パーセントは、全ての置換基を含むセルロース繰り返し単位の総重量を基準とする平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基の質量（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量を基準として報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）などのヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量を基準として報告される。脂肪族一価アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１（式中、Ｒ１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）などの一価脂肪族基である）の質量を基準として報告される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、この基の質量、例えばスクシノイル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量を基準として報告される。
【００２８】
エステル化セルロースエーテルａ）の別の本質的な性質は、その水溶解性である。そのエステル化セルロースエーテルは、一般に、２℃において少なくとも２．０重量パーセントの、水への溶解性を有する。すなわち、それは、２℃において、少なくとも２．０重量パーセントの水溶液、好ましくは少なくとも３．０重量パーセントの水溶液、より好ましくは少なくとも５．０重量パーセントの水溶液、または更に少なくとも１０．０重量の水溶液として溶解され得る。一般に、エステル化セルロースエーテルａ）は、２℃の温度において、最大で２０重量パーセントの水溶液として、または最も好ましい実施形態では最大で３０重量パーセントの水溶液としてさえ溶解され得る。本明細書で使用される場合、「２℃においてｘ重量パーセントの水溶液」という用語は、エステル化セルロースエーテルｂ）が２℃において（１００−ｘ）ｇの水に可溶性であることを意味する。
【００２９】
より一般的な条件では、エステル化セルロースエーテルａ）は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨのその低い中和度にもかかわらず、エステル化セルロースエーテルａ）の中和度を０．４を超えるかまたは上で列挙された好ましい範囲に上昇させない水性液体とエステル化セルロースエーテルをブレンドした場合であっても、例えば、エステル化セルロースエーテルを脱イオン化水または蒸留水などの水のみとブレンドした場合であっても、１０℃未満、より好ましくは８℃未満、更により好ましくは５℃以下、最も好ましくは最大で３℃の温度において水性液体に可溶性である。ごく一部の沈殿物しか有しない、または好ましい実施形態では沈殿物を有することさえない透明または不透明の溶液が２℃において得られる。調製された溶液の温度を２０℃に上げた場合は、沈殿は生じない。
【００３０】
本発明の組成物に含まれるエステル化セルロースエーテルａ）は、一般に、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ２９，１５４８−１５５０頁」に従って２０℃で０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量パーセントのエステル化セルロースエーテルの溶液として測定して、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、好ましくは少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、より好ましくは少なくとも２．４ｍＰａ・ｓ、一般に２００ｍＰａ・ｓ以下、好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは５０ｍＰａ・ｓ以下、最も好ましくは３０ｍＰａ・ｓ以下の粘度を有する。
【００３１】
エステル化セルロースエーテルａ）は、一般に、最大で５００，０００ダルトン、好ましくは最大で２５０，０００ダルトン、より好ましくは最大で２００，０００ダルトン、最も好ましくは最大で１５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。一般に、それは、少なくとも１０，０００ダルトン、好ましくは少なくとも１５，０００ダルトン、より好ましくは少なくとも２０，０００ダルトン、最も好ましくは少なくとも３０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。Ｍｗ及び数平均分子量Ｍｎは、移動相として、アセトニトリル４０体積部と５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物を使用して、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６  （２０１１）７４３に従って測定される。移動相は８．０のｐＨに調整される。Ｍｗ及びＭｎの測定は、実施例においてより詳細に記載されている。
【００３２】
エステル化セルロースエーテルａ）の生成は、同時係属中の、２０１５年３月１６日に出願された米国仮出願６２／１３３，５１４の優先権を主張する２０１６年３月８日に出願された国際特許出願ＷＯ２０１６／１４８９７７、及び２０１５年３月１６日に出願された米国仮出願第６２／１３３，５１８号の優先権を主張する２０１６年３月８日に出願された国際特許出願ＷＯ２０１６／１４８９７６（全て本特許出願の出願人によって出願されたものである）及び本発明の実施例に記載されている。これらの国際特許出願は、反応希釈剤としての酢酸などの脂肪族カルボン酸中でのセルロースエーテルと、無水酢酸、無水酪酸、または無水プロピオン酸などの脂肪族モノカルボン酸無水物との、及び無水コハク酸などのジカルボン酸無水物との反応を記載している。
【００３３】
米国仮出願第６２／１３３，５１４号の優先権を主張する２０１６年３月８日に出願された国際特許出願ＷＯ２０１６／１４８９７７では、エステル化セルロースエーテルａ）は、エステル化触媒の非存在下、特にアルカリ金属カルボキシレートの非存在下で生成される。これは、知られているプロセスとは対照的である。国際特許出願ＷＯ２０１６／１４８９７７に記載されている一般的な手順によれば、セルロースエーテル、好ましくは上記に更に列挙した種類の１つを、無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロピオン酸などの脂肪族モノカルボン酸無水物と、及び無水コハク酸などのジカルボン酸無水物と反応させる。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、一般に、０．１／１〜７／１、好ましくは０．３／１〜３．５／１、より好ましくは０．５／１〜２．５／１である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、一般に、０．１／１〜２．２／１、好ましくは０．２／１〜１．２／１、より好ましくは０．３／１〜０．８である。セルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）からの置換無水グルコース単位の平均分子量を計算することにより、出発材料として使用されるセルロースエーテルの重量から決定され得る。セルロースエーテルのエステル化は、酢酸、プロピオン酸、または酪酸などの反応希釈剤としての脂肪族カルボン酸中で、最も好ましくは酢酸中で実行される。モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、通常、少なくとも０．７／１、好ましくは少なくとも１．２／１、より好ましくは少なくとも１．５／１である。モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、一般に、最大で１０／１、好ましくは最大で９／１である。最大で７／１、または更に最大で４／１だけ、及び最適化された条件下では更に最大で２／１だけなどのより低い比を使用することもでき、これにより必要とされる反応希釈剤の量の使用が最適となる。知られているプロセスとは対照的に、本発明のエステル化セルロースエーテルは、エステル化触媒の非存在下、特にアルカリ金属カルボキシレートの非存在下で生成される。エステル化の反応温度は、一般に６０℃〜１１０℃、好ましくは７０℃〜１００℃である。エステル化反応は、典型的には２〜８時間以内、より典型的には３〜６時間以内に完了する。エステル化反応の完了後、エステル化セルロースエーテルは、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願ＷＯ２００５／１１５３３０、欧州特許出願ＥＰ０２１９４２６、または国際特許出願ＷＯ２０１３／１４８１５４に記載され、知られている手法で反応混合物から沈殿させることができる。その後、沈殿したエステル化セルロースエーテルを水で、好ましくは７０〜１００℃の温度で洗浄する。
【００３４】
その上、本発明の組成物は、２０℃で２重量％の水溶液として測定して、１．２〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１．８〜１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．４〜５０ｍＰａ・ｓ、特に２．８〜５．０ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロースエーテルを含む。２重量％のセルロースエーテルの水溶液は、ＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９）に従うウベローデ粘度測定を受けて、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ  ３５，「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」，３４６７−３４６９頁）に従って調製される。
【００３５】
セルロースエーテルは、一般に非イオン性かつ水溶性である。水溶性セルロースエーテルは、２５℃及び１気圧で１００グラムの蒸留水中で少なくとも２グラムの水への溶解性を有するセルロースエーテルである。非イオン性セルロースエーテルは、好ましくは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースまたはアルキルセルロースである。非イオン性水溶性セルロースエーテルの非限定的な例には、Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、例えばメチルセルロース；Ｃ１−Ｃ３−アルキルヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはエチルヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース；混合ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース、混合Ｃ１−Ｃ３−アルキルセルロース、例えばメチルエチルセルロース、または三元セルロースエーテル、例えばエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはアルコキシヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース（アルコキシ基は、直鎖または分岐状でありかつ２〜８個の炭素原子を含有する）が含まれる。
【００３６】
一実施形態では、セルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、またはエチルヒドロキシエチルセルロースである。好ましくは、セルロースエーテルは、メチルセルロース（ＭＣ）であるか、またはより好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。
【００３７】
セルロースエーテルは、好ましくは、１．０〜２．５、より好ましくは１．１〜２．４、最も好ましくは１．５〜２．２、特に１．６〜２．０５のＤＳ（アルキル）を有する。セルロースエーテルのアルキル置換度ＤＳ（アルキル）は、無水グルコース１単位当たりのアルキル基、好ましくはメチル基で置換されたＯＨ基の平均数である。ＤＳ（アルキル）を決定するために、「アルキル基で置換されたＯＨ基」という用語は、セルロース骨格の炭素原子に直接結合したアルキル化ＯＨ基を含むだけでなく、ヒドロキシアルキル化後に形成されたアルキル化ＯＨ基も含む。
【００３８】
セルロースエーテルは、一般に、０〜１．１０、好ましくは０．０５〜０．９０、より好ましくは０．１２〜０．７５、最も好ましくは０．１５〜０．６０、特に０．２１〜０．５０のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する。ヒドロキシアルキル置換度は、ＭＳ（モル置換）によって表される。ＭＳ（ヒドロキシアルキル）は、無水グルコース単位１モル当たり１つのエーテル結合によって結合されているヒドロキシアルキル基の平均数である。ヒドロキシアルキル化の間に、複数の置換が側鎖をもたらし得る。
【００３９】
「アルキル基で置換されたヒドロキシル基」または「ヒドロキシアルキル基で置換されたヒドロキシル基」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシル基の水素原子がアルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていることを意味する。
【００４０】
ＭＳ（ヒドロキシアルキル）とＤＳ（アルキル）の合計は、好ましくは、少なくとも１．５、より好ましくは少なくとも１．７、最も好ましくは少なくとも１．９、好ましくは最大で２．９、または最大で２．７、もしくは最大で２．５である。
【００４１】
メチルセルロース（ＭＣ）中のメトキシル％の決定は、ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  （ＵＳＰ３５，「Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ」，３８６８−３８６９頁）に従って行われる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中のメトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％の決定は、ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  （ＵＳＰ３５，「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」，３４６７−３４６９頁）に従って行われる。メトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％として得られる値は、その後、メチル置換基についての置換度（ＤＳ）及びヒドロキシプロピル置換基についてのモル置換（ＭＳ）に変換される。残った量の塩がその変換に考慮される。これらの方法に基づいて、当業者は、他のセルロースエーテルのＭＳ（ヒドロキシアルキル）及びＤＳ（アルキル）の決定の仕方を知っている。
【００４２】
ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）などの、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース以外のエーテルのエーテル置換の決定は、Ｋ．Ｌ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｗ．Ｅ．Ｋｅｓｔｅｒ，Ｄ．Ｌ．Ｗｉｅｄｅｒｒｉｃｈ，及びＪ．Ａ．Ｇｒｏｖｅｒ、Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｋｏｘｙｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｅｔｈｅｒｓ  ｂｙ  Ｚｅｉｓｅｌ−Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．１３，Ｎｏｖ  １９７９，２１７２−７６に記載されているように行われ得る。
【００４３】
本発明の組成物は、好ましくは、成分ａ）及びｂ）の総重量を基準として、５〜９５パーセント、より好ましくは１５〜８５パーセント、最も好ましくは２５〜７５パーセントのエステル化セルロースエーテルａ）、及び９５〜５パーセント、より好ましくは８５〜１５パーセント、最も好ましくは７５〜２５パーセントの上述のセルロースエーテルｂ）を含む。
【００４４】
本発明の組成物は、好ましくは水溶液の形態である。水溶液は、少量の１種以上の有機溶媒を含み得る。しかしながら、水溶液は、一般に、水及び有機溶媒の総重量を基準として、少なくとも８０パーセント、好ましくは少なくとも８５パーセント、より好ましくは少なくとも少なくとも９０パーセント、特に少なくとも９５パーセントの水を含むべきである。好ましい有機液体希釈剤は、酸素、窒素、または塩素のようなハロゲンなどの１つ以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好ましい有機液体希釈剤は、アルコール、例えばグリセロールなどの多官能アルコール、もしくは好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはｎ−プロパノールなどの単官能アルコール、テトラヒドロフランなどのエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、もしくはメチルイソブチルケトンなどのケトン、エチルアセテートなどのアセテート、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、またはアセトニトリルなどのニトリルである。より好ましくは、有機液体希釈剤は、１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。本発明の組成物は、塩基性化合物を含み得るが、本発明の組成物中のエステル化セルロースエーテルａ）の基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、０．４を超えるべきでなく、好ましくは０．３もしくは０．２もしくは０．１以下、より好ましくは０．０５もしくは０．０１以下、最も好ましくは１０−３以下、または更に１０−４以下である。好ましくは、本発明の組成物は、実質的な量の塩基性化合物を含まない。より好ましくは、本発明の組成物は、塩基性化合物を含有しない。好ましくは、本発明の水性組成物は、有機溶媒の非存在下で、希釈剤として水のみを含む。
【００４５】
本発明の組成物は、本発明の組成物の総重量を基準として、好ましくは、少なくとも０．２重量％、より好ましくは少なくとも０．５重量％、最も好ましくは少なくとも１．０重量％、好ましくは最大で２０重量％、より好ましくは最大で１５重量％、最も好ましくは最大で１０重量％のエステル化セルロースエーテルａ）を含む。本発明の組成物は、組成物の総重量を基準として、好ましくは、少なくとも０．２重量％、より好ましくは少なくとも０．５重量％、最も好ましくは少なくとも１．０重量％、好ましくは最大で１５重量％、より好ましくは最大で１０重量％、最も好ましくは最大で５重量％のセルロースエーテルａ）を含む。
【００４６】
本発明の組成物は、１種以上の薬物などの１種以上の活性原料、及び／または着色剤、顔料、乳白剤、風味及び味改善剤、抗酸化剤、ならびにこれらの任意の組み合わせなどの１種以上の任意のアジュバントを更に含み得る。「薬物」という用語は、慣用的であり、動物、特にヒトに投与した場合に有益な予防的及び／または治療的特性を有する化合物を意味する。
【００４７】
エステル化セルロースエーテルａ）及びセルロースエーテルｂ）は、水性組成物を−２℃から１０℃未満、好ましくは０℃から８℃未満、より好ましくは０．５℃から５℃未満、最も好ましくは０．５℃〜３℃の温度に冷却することによって水溶液にすることができる。調製した水溶液の温度を２０℃に上げると、沈殿は生じない。その水溶液は、わずかに上昇した温度、典型的には３０〜５５℃でゲル化する。上記エステル化セルロースエーテルａ）に加えて、上記セルロースエーテルｂ）を含む水溶液から形成されたゲルは、ゲルの温度が更に上昇しても、例えば、６０℃を超える温度、または更に７０℃以上、一般的には最大で９０℃、典型的には最大で８５℃となっても、減少したシネレシスを示すか、またはシネレシスを示さない。エステル化セルロースエーテルａ）のみを含む比較組成物は、典型的には、ゲルの温度が６０℃を超え、または更に７０℃以上、一般的には最大で９０℃、典型的には最大で８５℃の温度に上昇した場合に、本発明の同等の組成物よりも高いシネレシス度を示す。本発明の組成物のシネレシスの減少または欠如は、約５５℃を超える、典型的には約６０℃を超える、または更に７０℃以上の温度に加熱することが望まれる用途において非常に有用である。例えば、ポリマーカプセルシェルの生成において、高温浸漬ピンは、エステル化セルロースエーテルａ）及びセルロースエーテルｂ）の水溶液に浸漬され得、溶液のゲル化が行われて、シネレシスによって引き起こされるフィルム破損を伴うことなく高温浸漬ピン上にフィルムを生成し得る。また、本発明の組成物のシネレシスの減少または欠如により、フィルム破損を伴うことなく、組成物から生成されたフィルムの高い乾燥温度が可能になる。シネレシスを減少させるかまたは回避さえする、すなわち、本発明のゲル化組成物からの水の排出を減少させるかまたは回避する可能性は、本発明の組成物の処理ウィンドウを増加させる。
【００４８】
更により驚くべきことに、上記セルロースエーテルｂ）を上記エステル化セルロースエーテルａ）を含む水溶液に組み込むことにより、そのような水溶液から形成されるゲルの貯蔵弾性率またはゲル強度を過度な程度に減少させないことが見出された。
【００４９】
本発明の水性組成物は、水性組成物を浸漬ピンと接触させる工程を含むカプセルの製造に特に有用である。エステル化セルロースエーテルの腸溶性性質に影響を及ぼし得るエステル化セルロースエーテルの部分的中和は必要ではない。典型的には、２３℃未満、より典型的には１５℃未満、またはいくつかの実施形態では１０℃未満の温度を有する水性組成物を、水性組成物よりも高い温度を有しかつ少なくとも２１℃、典型的には少なくとも３０℃、より典型的には少なくとも５０℃、一般に最大で９５℃、好ましくは最大で８５℃、より好ましくは最大で７５℃の温度を有する浸漬ピンと接触させる。カプセルは腸溶性性質を有する。本発明の水性組成物はまた、錠剤、顆粒、ペレット、カプレット、薬用飴、坐剤、ペッサリー、または埋め込み可能な剤形などの剤形をコーティングするのに有用である。
【００５０】
これより本発明のいくつかの実施形態を以下の実施例において詳細に記載する。
【実施例】
【００５１】
特に明記しない限り、全ての部及び百分率は重量による。実施例では、以下の試験手順が使用される。
【００５２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
ＨＰＭＣ中のエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ３５、３４６７−３４６９頁に記載されているように決定される。
【００５３】
ＨＰＭＣの粘度は、２０℃±０．１℃で２．０重量％水溶液として測定される。２．０重量％のＨＰＭＣ水溶液は、ＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９）に従うウベローデ粘度測定を受けて、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ  ３５，「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」，３４６７−３４６９頁）に従って調製される。
【００５４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
ＨＰＭＣＡＳ中のエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ３５、３４６７−３４６９頁に記載されているものと同じ手法で決定される。
【００５５】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）でのエステル置換及びスクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でのエステル置換は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ２９、１５４８−１５５０頁」に従って決定される。エステル置換について報告された値は揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ」に記載されているように決定される）。
【００５６】
特に明記しない限り、ＨＰＭＣＡＳのＭｗ及びＭｎは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３に従って測定される。移動相は、アセトニトリル４０体積部と、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物である。移動相は８．０のｐＨに調整される。セルロースエーテルエステル（ＨＰＭＣＡＳ）の溶液を、０．４５μｍの孔径のシリンジフィルターを通してＨＰＬＣバイアルに濾過した。Ｍｗ及びＭｎの測定の正確な詳細は、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３７７７７号でセクション「Ｅｘａｍｐｌｅｓ」において「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｗ，Ｍｎ  ａｎｄ  Ｍｚ」の表題で開示されている。ＨＰＭＣＡＳサンプルＩＩを除き、全てのＨＰＭＣＡＳサンプルの回収率は少なくとも９７％である。
【００５７】
ＨＰＭＣＡＳの水溶解性
２．０ｇのＨＰＭＣＡＳ（その乾燥重量を基準とする）を９８．０ｇの水と激しい攪拌下で０．５℃において１６時間混合することによって２重量パーセントのＨＰＭＣＡＳと水との混合物を調製する。次いで、ＨＰＭＣＡＳと水との混合物の温度を５℃に上げる。エステル化セルロースエーテルの水溶解性を視覚的検査により決定する。ＨＰＭＣＡＳが５℃において２％で水溶性であるかどうかの決定を以下のように行う。「２％で水溶性−有」は、沈殿物のない溶液が上記の手順に従って得られることを意味する。
【００５８】
ＨＰＭＣＡＳ及び任意にＨＰＭＣの水溶液の貯蔵弾性率
乾燥したＨＰＭＣＡＳ及び任意にＨＰＭＣ（ＨＰＭＣＡＳ及びＨＰＭＣの水含有量を考慮）を、３枚翼（翼＝２ｃｍ）ブレードスターラーを用いて７５０ｒｐｍでオーバーヘッドラボスターラーを用いて攪拌しながら室温で水（温度２０〜２５℃）に所望の濃度で添加することによってＨＰＭＣＡＳ及び任意にＨＰＭＣの水溶液を生成する。次いで、溶液を約１．５℃に冷却する。１．５℃の温度に達した後、溶液を５００ｒｐｍで１２０分間攪拌する。各溶液を特性評価の前に冷蔵庫内に保存する。
【００５９】
ＨＰＭＣＡＳ及び任意にＨＰＭＣの水溶液のレオロジー測定は、カップ及びボブ固定具（ＣＣ−２５）を有するＨａａｋｅ  ＲＳ６００（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）レオメーターを用いて実行する。サンプルを、２％の一定歪み（変形）及び２Ｈｚの一定角振動数で、５〜８５℃の温度範囲にわたって１分当たり１℃の速度で加熱する。測定収集速度は４データ点／分となるように選択する。レオロジー測定から得られる貯蔵弾性率Ｇ′は、溶液の弾性特性を表し、貯蔵弾性率Ｇ′が損失弾性率Ｇ′′より高い場合には高温領域におけるゲル強度を表す。
【００６０】
ＨＰＭＣＡＳサンプルＩ〜ＩＶの生成
水溶性ＨＰＭＣＡＳポリマーは、２０１５年３月１６日に出願された米国仮出願６２／１３３，５１４の優先権を主張する同時係属中の２０１６年３月８日に出願された国際特許出願ＷＯ２０１６／１４８９７７に記載されているように生成される。
【００６１】
無水コハク酸及び無水酢酸を７０℃で氷酢酸に溶解する。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、水を含まない）を攪拌しながら添加する。その量は以下の表１に列挙されている。ＨＰＭＣの量は乾燥ベースで計算される。いかなる量の酢酸ナトリウムも添加しない。
【００６２】
ＨＰＭＣは、１．９２のメトキシル置換（ＤＳＭ）、０．２４のヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）、及び２０℃で２％の水溶液として測定して３．０ｍＰａ．ｓの粘度を有する。ＨＰＭＣの重量平均分子量は約２０，０００ダルトンである。ＨＰＭＣは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとして商業的に入手可能である。
【００６３】
次いで、アセチル基及びスクシノイル基による所望の置換が達成されるまで、反応混合物を８５〜１１０℃で２〜３時間加熱する。次いで、２１℃の温度を有する１〜２Ｌの水を添加することによって粗生成物を沈殿させる。その後、沈殿した生成物を濾過により混合物から分離し、以下の表１に列挙された温度を有する水で数回洗浄する。次いで、生成物を濾過により単離し、５５℃で一晩乾燥させる。
【００６４】
水溶性ＨＰＭＣＡＳサンプルの特性を以下の表２に列挙する。表２において、略語は以下の意味を有する。
ＤＳＭ＝ＤＳ（メトキシル）：メトキシル基での置換度、
ＭＳＨＰ＝ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）：ヒドロキシプロポキシル基でのモル置換、
ＤＳＡｃ：アセチル基の置換度、
ＤＳｓ：スクシノイル基の置換度、
【００６５】
【表１】
0006546346.tif 000003
【００６６】
【表２】
0006546346.tif 000004
【００６７】
ＨＰＭＣＡＳ及び任意にＨＰＭＣの水溶液
ＨＰＭＣＡＳ及び任意にＨＰＭＣの水溶液を調製する。ＨＰＭＣＡＳサンプルの種類及び濃度を以下の表３に列挙する。ＨＰＭＣは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとして市販されており、１．９２のメトキシル置換（ＤＳＭ）、０．２４のヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）、及び２０℃で２％の水溶液として測定して３．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。水溶液は、段落「Ｓｔｏｒａｇｅ  Ｍｏｄｕｌｕｓ  ｏｆ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＨＰＭＣＡＳ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ＨＰＭＣ」において上述したように調製する。
【００６８】
【表３−１】
0006546346.tif 000005
【００６９】
【表３−２】
0006546346.tif 000006
【００７０】
実施例１〜１８及び比較例Ａ〜Ｈの水溶液のレオロジー測定を実施して、貯蔵弾性率Ｇ′を温度の関数として測定する。レオロジー測定から得られる貯蔵弾性率Ｇ′は、溶液の弾性特性を表し、貯蔵弾性率Ｇ′が損失弾性率Ｇ′′より高い場合には高温領域におけるゲル強度を表す。
【００７１】
実施例１〜４ならびに比較例Ａ及びＢの水性組成物の温度の関数としての貯蔵弾性率Ｇ′を図１に示す。
【００７２】
比較例Ａ（２．０％のＨＰＭＣＡＳ−Ｉ）は、最大で約６５℃の穏やかに上昇した温度で高い貯蔵弾性率Ｇ′（ゲル強度）を示す。しかしながら、約６５℃を超える温度では、貯蔵弾性率Ｇ′は、ゲルのシネレシスのため分解する。比較例Ｂ（５．０％のＨＰＭＣＡＳ−Ｉ）の水性組成物について同様の観察がなされる。
【００７３】
実施例１〜４の水性組成物の最大ゲル強度は、比較例Ａ及びＢのものほど高くはないが、６５℃を超える温度では、貯蔵弾性率Ｇ′の大幅な減少は観察されない。
【００７４】
図２に示されている比較例Ｃ及びＤならびに実施例５〜９の組成物について非常に類似した観察がなされる。約６０℃を超える温度では、実施例Ｂ及びＣの水性組成物の貯蔵弾性率Ｇ′は、ゲルのシネレシスのため分解する。実施例５〜９の水性組成物の最大ゲル強度は、比較例Ｃ及びＤのものほど高くはないが、６５℃を超える温度では、貯蔵弾性率Ｇ′の大幅な減少は観察されない。
【００７５】
図４に示されている比較例Ｅ及びＦならびに実施例１０〜１３の組成物について、及び図３に示されている比較例Ｇ及びＨならびに実施例１４〜１８の組成物について、再び非常に類似した観察がなされる。
【００７６】
ゲル化
以下の表４に列挙されている実施例及び比較例の水溶液を、ガラスボトル内で、以下の表４に列挙されている温度に水溶液を６０分間加熱することによってゲル化させた。
【００７７】
シネレシス度は、視覚的検査によって評価され、以下の評価が与えられる。
１：視認可能なシネレシスなし；ゲル化した水溶液を含有するガラスボトルは、ゲルを流動させることなく、逆さまにすることができる。逆さまになったボトルでは、ゲルは頂部に留まり、下方に流動しない。
２：少量の水が視認可能に排出される。ゲル化した水溶液を含有するガラスボトルを逆さまにした場合、ゲルの体積はゲルからの水の排出のために幾分収縮するので、ゲルの塊は頂部に留まらず下方に落ちる。
３：評定２よりも多い量の水が視認可能に排出される；評定２のようなゲルの重力挙動；ゲルの体積はゲルからの水の排出のために明らかに収縮する。
４：評定３よりも多い量の水が視認可能に排出される；排出される液体の体積は、残存するゲルの体積よりも多い；ゲルの体積はゲルからの水の排出のために大幅な程度まで収縮する。
５：評定４よりも多い量の水が視認可能に排出される；排出される液体の体積は、残存するゲルの体積よりも大幅に多い；ゲルの体積はゲルからの水の排出のために高い程度まで収縮する。
６：評定５よりも多い量の水が視認可能に排出される；排出される液体の体積は、残存するゲルの体積よりもはるかに多い；ゲルの体積はゲルからの水の排出のために非常に高い程度まで収縮する。
【００７８】
【表１】
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（態様）
（態様１）
ａ）脂肪族一価アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｒは二価の炭化水素基である）の基を含むエステル化セルロースエーテルであって、Ｉ）前記基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度が０．４以下であり、ＩＩ）総エステル置換度が０．０３〜０．７０である、エステル化セルロースエステルと、
ｂ）２０℃で２重量％の水溶液として測定して、１．２〜２００ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロースエーテルと、を含む、組成物。
（態様２）
成分ａ）における前記総エステル置換度が０．２０〜０．６０である、態様１に記載の組成物。
（態様３）
成分ａ）において前記脂肪族一価アシル基がアセチル、プロピオニル、またはブチリル基であり、前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの前記基が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ基である、態様１または２に記載の組成物。
（態様４）
成分ａ）がエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、態様１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
（態様５）
成分ａ）がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである、態様１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
（態様６）
前記エステル化セルロースエーテルａ）が、２℃で少なくとも２．０重量パーセントの、水への溶解性を有する、態様１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
（態様７）
前記セルロースエーテルｂ）が、２０℃で２重量％の水溶液として測定して、２．８〜５．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、態様１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
（態様８）
前記セルロースエーテルｂ）がヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、態様１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
（態様９）
前記セルロースエーテルｂ）がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、態様１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
（態様１０）
成分ａ）及びｂ）の総重量を基準として、１５〜８５パーセントの成分ａ）及び８５〜１５パーセントの成分ｂ）を含む、態様１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
（態様１１）
水溶液の形態の態様１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（態様１２）
０．５〜２０パーセントの溶解した成分ａ）及び０．５〜１５パーセントの溶解した成分ｂ）を含み、各百分率が前記水溶液の総重量を基準とする、水溶液の形態の態様１１に記載の組成物。
（態様１３）
ゲルの形態の態様１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
（態様１４）
脂肪族一価アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｒは二価の炭化水素基である）の基を含むエステル化セルロースエーテルであって、Ｉ）前記基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度が０．４以下であり、ＩＩ）総エステル置換度が０．０３〜０．７０である、エステル化セルロースエステルの水溶液から形成されたゲルの温度変化によって誘発されるシネレシスを減少または防止する方法であって、前記ゲルが形成される前に、２０℃で２重量％の水溶液として測定して、１．２〜２００ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロースエーテルを前記水溶液に添加する、方法。
（態様１５）
コーティングされた剤形またはポリマーカプセルシェルであって、前記コーティングまたは前記ポリマーカプセルシェルが、態様１〜１３のいずれか１項に記載の組成物から作製される、コーティングされた剤形またはポリマーカプセルシェル。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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