(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、被検者の脳損傷を検出および／または定量するためのｅｘ  ｖｉｖｏ法:
ａ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第一領域における異方性比率ＦＡ１を測定する工程；
ｂ）前記被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第二領域における軸方向拡散係数ＤＡ１を測定する工程；
ｃ）前記被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第三領域における放射拡散係数ＤＲ１を測定する工程；および
ｄ）前記第一、第二および第三領域について、測定値ＦＡ１、ＤＡ１、およびＤＲ１を、健常対照群からの正常領域値である異方性比率ＦＡｎ、軸方向拡散係数ＤＡｎ、および放射拡散係数ＤＲｎと比較することにより、以下に定義される比率ＳＦＡ、ＳＤＡ、およびＳＲＤを次の式：
ＳＦＡ＝（ＦＡ１／ＦＡｎ）
ＳＤＡ＝（ＤＡ１／ＤＡｎ）
ＳＤＲ＝（ＤＲ１／ＤＲｎ）
に従って決定する工程であって、ＳＦＡ、ＳＤＡ、および／またはＳＤＲの値が、１±（健常対照群からの、前記第一、第二および／または第三領域における、それぞれ、対照異方性比率、軸方向拡散係数、放射拡散係数の領域測定値の標準偏差の２倍）よりも大きいまたは小さい場合に、脳の前記第一、第二および／または第三領域が損傷を受けていることを表すものである、工程。
【請求項２】
被検者における脳損傷の傾向をモニタリングするためのｅｘ  ｖｉｖｏ法であって、時点ｔ０および時点ｔ１における以下の工程を含む方法:
ａ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第一領域における、ｔ０での異方性比率ＦＡ１およびｔ１での異方性比率ＦＡ２を測定する工程；
ｂ）前記被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第二領域における、ｔ０での軸方向拡散係数ＤＡ１およびｔ１での軸方向拡散係数ＤＡ２を測定する工程；
ｃ）前記被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少な
くとも１つの第三領域における、ｔ０での放射拡散係数ＤＲ１およびｔ１での放射拡散係数ＤＲ２を測定する工程；
ｄ）前記第一、第二および第三領域について、測定値ＦＡ１、ＤＡ１、ＤＲ１、ＦＡ２、ＤＡ２、およびＤＲ２を、正常領域値である異方性比率ＦＡｎ、軸方向拡散係数ＤＡｎ、および放射拡散係数ＤＲｎと比較することにより、以下に定義される比率ＳＦＡ１、ＳＤＡ１、ＳＲＤ１、ＳＦＡ２、ＳＤＡ２、およびＳＲＤ２を次の式：
ＳＦＡ１＝（ＦＡ１／ＦＡｎ）
ＳＤＡ１＝（ＤＡ１／ＤＡｎ）
ＳＤＲ１＝（ＤＲ１／ＤＲｎ）
ＳＦＡ２＝（ＦＡ２／ＦＡｎ）
ＳＤＡ２＝（ＤＡ２／ＤＡｎ）
ＳＤＲ２＝（ＤＲ２／ＤＲｎ）
に従って決定する工程；および
ｅ）変化量ΔＳＦＡ、ΔＳＤＡ、およびΔＳＤＲを、次の式：
ΔＳＦＡ＝ＳＦＡ２−ＳＦＡ１
ΔＳＤＡ＝ＳＤＡ２−ＳＤＡ１
ΔＳＤＲ＝ＳＲＤ２−ＳＲＤ１
に従って決定する工程であって、ΔＳＦＡおよびΔＳＤＡのうち少なくとも１つの値が負の変化である場合は損傷の悪化を表し、ΔＳＦＡおよびΔＳＤＡのうち少なくとも１つの値が正の変化である場合は回復を表し、ΔＳＤＲが負の変化である場合は回復を表し、ΔＳＤＲが正の変化である場合は損傷の悪化を表すものである、工程。
【請求項３】
次の工程を含む、被検者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するためのｅｘ  ｖｉｖｏ法：
ａ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第一領域における異方性比率ＦＡ１を測定する工程；
ｂ）前記被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第二領域における軸方向拡散係数ＤＡ１を測定する工程；
ｃ）前記被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第三領域における放射拡散係数ＤＲ１を測定する工程；
ｄ）前記第一、第二および第三領域について、測定値ＦＡ１、ＤＡ１、およびＤＲ１を、健常対照群の正常領域値である異方性比率ＦＡｎ、軸方向拡散係数ＤＡｎ、および放射拡散係数ＤＲｎと比較することにより、拡散比率ＳＦＡｐ、ＳＤＡｐ、およびＳＤＲｐを次の式：
ＳＦＡｐ＝（ＦＡ１／ＦＡｎ）
ＳＤＡｐ＝（ＤＡ１／ＤＡｎ）
ＳＤＲｐ＝（ＤＲ１／ＤＲｎ）
に従って決定する工程；
ｅ）上記工程ａ）〜ｄ）と同様の対照群の脳の決定された領域の拡散比率ＳＦＡｒｅｆ；ＳＤＡｒｅｆ、ＳＤＲｒｅｆから、教師付き分類ソフトウェアの予測アルゴリズムＦを決定する工程であって、該教師付き分類ソフトウェアは、該データＳＦＡｒｅｆ；ＳＤＡｒｅｆ、ＳＤＲｒｅｆを前記対照群の対象患者の転帰の状態に応じて分類することを可能にするものである工程；
ｆ）工程ｅ）で決定されたアルゴリズムＦ、および工程ｄ）で得られたＳＦＡｐ；ＳＤＡｐ、ＳＤＲｐの値を適用することにより、患者の予測値ｓＤＴＩを算出する工程；
ｇ）前記アルゴリズムＦを前記拡散比率ＳＦＡｒｅｆ；ＳＤＡｒｅｆ、ＳＤＲｒｅｆ適用することにより、少なくとも２つの予測値範囲、ポジティブな範囲およびネガティブな範囲を決定し、該ポジティブな範囲は昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰が良好であると予測される値を定めるものであり、該ネガティブな範囲はその逆である工程；および
ｈ）工程ｆ）の予測値を、工程ｇ）で決定された前記の少なくとも２つの予測値範囲と比較する工程。
【請求項４】
前記正常領域値の平均に対する変化を測定することにより、損傷の強さを決定する工程ｆ）をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
次の式：
Ｉｌｅｓ＝（（（ＦＡ１−ＦＡｒｅｆ）×１００）／ＦＡｒｅｆ）＋（（（ＤＡ１−ＤＡｒｅｆ）×１００）／ＤＡｒｅｆ）＋（（（ＤＲ１−ＤＲｒｅｆ）×１００）／ＤＲｒｅｆ）
に従い、領域ごとの損傷の強さ（Ｉｌｅｓ）を決定する工程ｆ）をさらに含む方法であって、ＦＡｒｅｆ、ＤＡｒｅｆ及びＤＲｒｅｆはそれぞれ、健常対照群におけるＦＡ、ＤＡ及びＤＲ測定値の平均値である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記正常領域値が、少なくとも１名の同一の、または異なる対照健常者において測定された領域値の平均の値である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記対照健常者が前記被検者と同一である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記異方性比率、軸方向拡散係数、および放射拡散係数の測定が、中小脳脚（ＩＣＢＭ＃１）、脳幹前部（ＩＣＢＭ＃２、７、８）、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃９、１０、１１、１２、１３、１４）、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁体部（ＩＣＢＭ＃４）、脳梁膨大部（ＩＣＢＭ＃５）、右大脳脚（ＩＣＢＭ＃１５）、左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、右矢状層（ＩＣＢＭ＃２１、２９、３１、４７）、左矢状層（ＩＣＢＭ＃２２、３０、３２、４８）、右上縦束（ＩＣＢＭ＃４１）、左上縦束（ＩＣＢＭ＃４２）、右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、右内包後脚（ＩＣＢＭ＃１９）、左内包後脚（ＩＣＢＭ＃２０）、右外包（ＩＣＢＭ＃３３）、左外包（ＩＣＢＭ＃３４）、右放線冠（ＩＣＢＭ＃２３、２５、２７）、および左放線冠（ＩＣＢＭ＃２４、２６、２８）から選択される少なくとも１つの脳の領域において行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記異方性比率、軸方向拡散係数、および放射拡散係数の測定が、次の脳の領域：
中小脳脚（ＩＣＢＭ＃１）、脳幹前部（ＩＣＢＭ＃２、７、８）、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃９、１０、１１、１２、１３、１４）、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁体部（ＩＣＢＭ＃４）、脳梁膨大部（ＩＣＢＭ＃５）、右大脳脚（ＩＣＢＭ＃１５）、左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、右矢状層（ＩＣＢＭ＃２１、２９、３１、４７）、左矢状層（ＩＣＢＭ＃２２、３０、３２、４８）、右上縦束（ＩＣＢＭ＃４１）、左上縦束（ＩＣＢＭ＃４２）、右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、右内包後脚（ＩＣＢＭ＃１９）、左内包後脚（ＩＣＢＭ＃２０）、右外包（ＩＣＢＭ＃３３）、左外包（ＩＣＢＭ＃３４）、右放線冠（ＩＣＢＭ＃２３、２５、２７）、および左放線冠（ＩＣＢＭ＃２４、２６、２８）
の全てにおいて行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程ａ）の異方性比率の測定が、中小脳脚（ＩＣＢＭ＃１）、脳幹前部（ＩＣＢＭ＃２，７，８）、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃９，１０，１１，１２，１３，１４）、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁体部（ＩＣＢＭ＃４）、脳梁膨大部（ＩＣＢＭ＃５）、右大脳脚（ＩＣＢＭ＃１５）、左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、矢状層、右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、および左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）から選択される少なくとも１つの脳の領域において行われる、請求項３、または請求項３に従属する場合の請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記工程ｂ）の軸方向拡散係数の測定が、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃１０）、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁膨大部（ＩＣＢＭ＃５）、左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、および左内包後脚（ＩＣＢＭ＃２０）から選択される脳の領域において行われる、請求項３、もしくは請求項３に従属する場合の請求項６に記載の、または請求項１０に記載の、方法。
【請求項１２】
前記工程ｃ）の放射拡散係数の測定が、小脳脚、脳幹前部（ＩＣＢＭ＃２，７，８）、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃１０）、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁体部（ＩＣＢＭ＃４）、右大脳脚（ＩＣＢＭ＃１５）、左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、右内包後脚（ＩＣＢＭ＃１９）、および左内包後脚（ＩＣＢＭ＃２０）から選択される脳の領域において行われる、請求項３、もしくは請求項３に従属する場合の請求項６に記載の、または請求項１０もしくは１１に記載の、方法。
【請求項１３】
前記異方性比率、軸方向拡散係数、および放射拡散係数の測定が、昏睡状態の、植物状態の、または極めて低い意識状態の患者で取得したＭＲＩ画像に対して行われる、請求項３、もしくは請求項３に従属する場合の請求項６、のいずれか１項に記載の、または請求項１０、１１、もしくは１２のいずれか１項に記載の、方法。
【請求項１４】
前記教師付き分類方法が、ニューラルネットワーク法、決定樹、ｋ近傍法、およびサポートベクターマシンから選択される、請求項３、もしくは請求項３に従属する場合の請求項６、のいずれか１項に記載の、または請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の、方法。
【請求項１５】
前記異方性比率、軸方向拡散係数、および放射拡散係数の測定が、頭部および／または脳外傷を被った被検者で取得したＭＲＩ画像に対して行われる、請求項１、２、および４〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記異方性比率、軸方向拡散係数、および放射拡散係数の測定が、脳損傷、髄膜出血、動脈瘤性の髄膜出血、虚血性発作、実質内出血発作、無酸素性脳症を被った被検者で取得したＭＲＩ画像に対して行われる、請求項１、２、および４〜９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脳損傷を検出および／または定量するためのｅｘ  ｖｉｖｏ法に関する。本発明はまた、脳損傷の傾向をモニタリングするためのｅｘ  ｖｉｖｏ法に関し、また、患者がいつ昏睡から覚醒するかを予測するためのｅｘ  ｖｉｖｏ法に関する。
【０００２】
本発明は特に、医療分野および臨床研究分野に応用される。
【０００３】
以下の記載において、角括弧（［］）内の参考文献は文書末尾に記載の参考文献リスト中のものである。
【背景技術】
【０００４】
ヒトにおいて、頭部外傷は、４５歳以前における死、昏睡、および深刻なハンディキャップの主な原因である。これらは主に、公道における事故（約５０％）、スポーツ事故、労働災害、家庭内の事故、または発作によるものである。例えば、３０歳未満の若年者の死亡原因の７５％が頭部外傷であることは注目に値する。これは公衆衛生上の大きな問題と考えられる。
【０００５】
フランスにおいては、１８０，０００人が深刻な頭部外傷のため入院中である。一般に、中程度の頭部外傷には６ヶ月程度の入院が必要であり、深刻な頭部外傷では１年またはそれ以上の入院が必要である。このような入院と関連した費用は膨大である。２０００年以降の米国において、一般市民を除くと、１８０，０００人から３２０，０００人の米兵がこのような外傷と診断されている。
【０００６】
頭部外傷によって引き起こされる損傷と類似したものが、外傷無しに引き起こされる場合もある。例えば、無酸素性脳症、出血、および低血糖発作がこれにあたる。
【０００７】
多くの場合、これらの様々な出来事は重大な神経発作につながり、死または障害が引き起こされる。
【０００８】
急性神経発作後、たとえば主に深刻な頭部外傷後において、脳に損傷を受けた患者は、責任のある第三者が存在する場合、または労働災害に関わる場合、補償金を受ける資格があることが多い。近年、この補償は後遺症の臨床的評価に基づいて行われている。しかし、この臨床的評価は未だ主観的である。主に高次機能と関わる障害の場合、そのハンディキャップの分析には複数の具体的側面がある。例えば当事者の社会的および職業的統合能力等であり、これは客観化することが困難な場合が多い。疾病失認、すなわち自身の問題の認識の喪失、等の神経心理学的異常もこれに含まれ、前記評価をさらに主観的なものにしている。
【０００９】
保険契約、例えば疾病保険および／または補完保険契約による責任の受け入れは、現在、主に患者の臨床的評価に基づいて行われている。しかし、この評価は一貫性を欠き、それによって外傷の影響を正確に決定することは全く不可能である。
【００１０】
従って、例えば保険に基づく介護または金銭的補償額を決定するために、１つまたは複数の損傷の影響を１００％の信頼性で決定することを顕著に可能にする手順および／または方法に対する確かな需要が存在する。
【００１１】
背景技術においては、例えばスキャナーおよび／または形態学的ＭＲＩを使用した定期
的な形態イメージングに基づいて脳損傷を定量する方法がある。
【００１２】
しかし、従来技術における公知の方法では脳損傷を正確に定量することが不可能であり、白質の線維における損傷、特に、主要な長期障害の原因となるびまん性損傷を決定および／または検出することは、とりわけ困難である。
【００１３】
さらに、従来技術における公知の方法では、脳損傷、特に白質の線維に対する損傷の傾向を追跡することが、その患者の治療の有無に関わらず困難である。
【００１４】
従って、従来技術のこれらの欠点、弱点、および障害を軽減する手順および／または方法、特に、脳損傷を検出および定量することを顕著に可能にする方法に対する確かな需要が存在する。
【００１５】
さらに、白質の線維の損傷の傾向を追跡すること、および／または、患者が昏睡状態である時にその昏睡から覚醒する可能性を決定すること、を可能にする効果的な手順および／または方法に対する確かな需要が存在する。
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、被検者の脳損傷を検出および／または定量するための、以下の工程を含むｅｘ  ｖｉｖｏ法を提供することにより、上述の従来技術の障害および弱点を解決および克服することを具体的に可能にする。
ａ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第一領域における異方性比率ＦＡ１を測定する工程；
ｂ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第二領域における軸方向拡散係数ＤＡ１を測定する工程；
ｃ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第三領域における放射拡散係数ＤＲ１を測定する工程；および
ｄ）前記領域について、前記測定値ＦＡ１、ＤＡ１、およびＤＲ１を、健常対照群の正常領域値である異方性比率ＦＡｎ、軸方向拡散係数ＤＡｎ、および放射拡散係数ＲＤｎと比較することにより、以下に定義される比率ＳＦＡ、ＳＤＡ、およびＳＲＤを次の式：
ＳＦＡ＝（ＦＡ１／ＦＡｎ）
ＳＤＡ＝（ＤＡ１／ＤＡｎ）
ＳＲＤ＝（ＤＲ１／ＤＲｎ）
に従って決定する工程であって、ＳＦＡ、ＳＤＡ、および／またはＳＲＤの値が、１±（健常対照群からの、前記対象領域における、それぞれ、対照異方性比率、軸方向拡散係数、放射拡散係数の領域測定値の標準偏差の２倍）よりも大きいまたは小さい場合に、脳の前記領域が損傷を受けている工程。
【００１７】
本発明のもう一つの主題は、被検者における脳損傷の傾向をモニタリングするためのｅｘ  ｖｉｖｏ法であって、時点ｔ０および時点ｔ１における以下の工程を含む方法である。
ａ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第一領域における、ｔ０での異方性比率ＦＡ１およびｔ１での異方性比率ＦＡ２を測定する工程；
ｂ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第二領域における、ｔ０での軸方向拡散係数ＤＡ１およびｔ１での軸方向拡散係数ＤＡ２を測定する工程；
ｃ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第三領域における、ｔ０での放射拡散係数ＤＲ１およびｔ１での放射拡散係数ＤＲ２を測定する工程；
ｄ）前記領域について、前記測定値ＦＡ１、ＤＡ１、ＤＲ１、ＦＡ２、ＤＡ２、およびＤＲ２を、正常領域値である異方性比率ＦＡｎ、軸方向拡散係数ＤＡｎ、および放射拡散係数ＤＲｎと比較することにより、以下に定義される比率ＳＦＡ１、ＳＤＡ１、ＳＤＲ１、ＳＦＡ２、ＳＤＡ２、およびＳＤＲ２を次の式:
ＳＦＡ１＝（ＦＡ１／ＦＡｎ）
ＳＤＡ１＝（ＤＡ１／ＤＡｎ）
ＳＤＲ１＝（ＤＲ１／ＤＲｎ）
ＳＦＡ２＝（ＦＡ２／ＦＡｎ）
ＳＤＡ２＝（ＤＡ２／ＤＡｎ）
ＳＤＲ２＝（ＤＲ２／ＤＲｎ）
に従って決定する工程；および
ｅ）変化量ΔＳＦＡ、ΔＳＤＡ、およびΔＳＤＲを、次の式：
ΔＳＦＡ＝ＳＦＡ２−ＳＦＡ１
ΔＳＤＡ＝ＳＤＡ２−ＳＤＡ１
ΔＳＤＲ＝ＳＤＲ２−ＳＤＲ１
に従って決定する工程であって、ΔＳＦＡおよびΔＳＤＡのうち少なくとも１つの値が負の変化である場合は損傷の悪化を表し、ΔＳＦＡおよびΔＳＤＡのうち少なくとも１つの値が正の変化である場合は回復を表し、ΔＳＤＲが負の変化である場合は回復を表し、ΔＳＤＲが正の変化である場合は損傷の悪化を表す工程。
【００１８】
本発明のもう一つの主題は、被検者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するためのｅｘ  ｖｉｖｏ法であって、該方法は次の工程を含む。
ａ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第一領域における異方性比率ＦＡ１を測定する工程；
ｂ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第二領域における軸方向拡散係数ＤＡ１を測定する工程；
ｃ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第三領域における放射拡散係数ＤＲ１を測定する工程；
ｄ）前記領域について、前記測定値ＦＡ１、ＤＡ１、およびＤＲ１を、健常対照群における正常領域値である異方性比率のＦＡｎ、軸方向拡散係数ＤＡｎ、および放射拡散係数ＤＲｎと比較することにより、拡散比率ＳＦＡｐ、ＳＤＡｐ、およびＳＤＲｐを次の式：
ＳＦＡｐ＝（ＦＡ１／ＦＡｎ）
ＳＤＡｐ＝（ＤＡ１／ＤＡｎ）
ＳＤＲｐ＝（ＤＲ１／ＤＲｎ）
に従って決定する工程；
ｅ）上記工程ａ）〜ｄ）と同様の対照群の脳の決定された領域の拡散比率ＳＦＡｒｅｆ；ＳＤＡｒｅｆ、ＳＤＲｒｅｆから、教師付き分類ソフトウェアの予測アルゴリズムＦを決定し、該データＳＦＡｒｅｆ；ＳＤＡｒｅｆ、ＳＤＲｒｅｆを前記対照群患者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰の状態に基づいて統計的に分類することを可能にする工程；
ｆ）工程ｅ）で決定されたアルゴリズムＦ、および工程ｄ）で得られたＳＦＡｐ；ＳＤＡｐ、ＳＤＲｐの値を適用することにより、被検者の予測値ｓＤＴＩを算出する工程；
ｇ）前記アルゴリズムＦを前記拡散比率ＳＦＡｒｅｆ；ＳＤＡｒｅｆ、ＳＤＲｒｅｆに適用することにより、少なくとも２つの予測値範囲、ポジティブな範囲およびネガティブな範囲を決定し、該ポジティブな範囲は昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰が良好であると予測される値を定めるものであり、該ネガティブな範囲はその逆である工程；および
ｈ）工程ｆ）の予測値を、工程ｇ）で決定された前記の少なくとも２つの範囲と比較
する工程。
【００１９】
「ＭＲＩ」とは、磁気共鳴の現象に基づく医療用画像方法を意味すると理解すべきであり、これによって軟部組織等の組織の断層像を得ることができる。
【００２０】
「ＭＲＩ画像」とは、ＭＲＩ装置、例えば、Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ（ＧＥ）、Ｓｉｅｍｅｎｓ等の任意の企業からの１．５テスラ、３．０テスラまたは７．０テスラＭＲＩ装置等のＭＲＩ機器から得られた任意の画像を意味すると理解すべきである。本発明によると、前記ＭＲＩ画像はＭＲＩ装置から得られる任意の画像、例えば非強調画像、好ましくは拡散強調画像であり得る。
【００２１】
「拡散強調ＭＲＩ」とは、Ｂａｓｓｅｒほか  １９９４  ［１］に記載されるように、組織内の水分子の拡散の局所的特徴に対して感受性であるシーケンスを意味すると理解されるべきである。脳において、線維の束の軸索の構成は水分子の異方性拡散を引き起こし、これは横断面におけるよりも線維方向において、より有意である。拡散テンソルのＭＲＩ（ＤＴＩ）により、ＢａｓｓｅｒおよびＰｉｅｒｐａｏｌｉ  １９９６  ［２］に記載されるように、空間の異なる方向で反復された拡散測定からのテンソルのモデルの主要３方向における局所的拡散（λ１、λ２、およびλ３）を測定することで、この異方性を局所的に定量することが可能である。
上記測定によって以下の測定が可能である：
軸方向拡散係数ＤＡ＝λ１；
放射拡散係数ＤＲ＝（λ２＋λ３）／２）；
平均拡散係数ＭＤ＝（λ１＋λ２＋λ３）／３）；および
異方性比率ＦＡ（＝ＦＡ＝ｓｑｒｔ（１／２）×ｓｑｒｔ（（λ１−λ２）2＋（λ１−λ３）2＋（λ２−λ３）2）／ｓｑｒｔ（λ１2＋λ２2＋λ３2）。
【００２２】
「脳の領域」とは、中小脳脚（ＩＣＢＭ＃１）、脳幹前部（ＩＣＢＭ＃２、７、８）、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃９、１０、１１、１２、１３、１４）、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁体部（ＩＣＢＭ＃４）、脳梁膨大部（ＩＣＢＭ＃５）、右大脳脚（ＩＣＢＭ＃１５）、左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、右矢状層（ＩＣＢＭ＃２１、２９、３１、４７）、左矢状層（ＩＣＢＭ＃２２、３０、３２、４８）、右上縦束（ＩＣＢＭ＃４１）、左上縦束（ＩＣＢＭ＃４２）、右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、右内包後脚（ＩＣＢＭ＃１９）、左内包後脚（ＩＣＢＭ＃２０）、右外包（ＩＣＢＭ＃３３）、左外包（ＩＣＢＭ＃３４）、右放線冠（ＩＣＢＭ＃２３、２５、２７）、および左放線冠（ＩＣＢＭ＃２４、２６、２８）から選択される領域を意味すると理解されるべきである。
【００２３】
本発明によると、前記の異方性比率、軸方向拡散係数、および放射拡散係数の測定は、上記の脳の領域のうち、少なくとも１領域、少なくとも２領域、少なくとも３領域、少なくとも４領域、少なくとも５領域、少なくとも６領域、少なくとも７領域、少なくとも８領域、少なくとも９領域、少なくとも１０領域、少なくとも１１領域、少なくとも１２領域、少なくとも１３領域、少なくとも１４領域、少なくとも１５領域、少なくとも１６領域、少なくとも１７領域、少なくとも１８領域、少なくとも１９領域、または少なくとも２０領域において独立に行うことができる。脳のこれ以外の領域においても測定を行うことができる。
【００２４】
本発明によると、前記の異方性比率、軸方向拡散係数、および放射拡散係数の測定は、上記の全ての領域、すなわち、中小脳脚（ＩＣＢＭ＃１）、脳幹前部（ＩＣＢＭ＃２、７、８）、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃９、１０、１１、１２、１３、１４）、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁体部（ＩＣＢＭ＃４）、脳梁膨大部（ＩＣＢＭ＃５）、右大脳脚（ＩＣＢ
Ｍ＃１５）、左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、右矢状層（ＩＣＢＭ＃２１、２９、３１、４７）、左矢状層（ＩＣＢＭ＃２２、３０、３２、４８）、右上縦束（ＩＣＢＭ＃４１）、左上縦束（ＩＣＢＭ＃４２）、右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、右内包後脚（ＩＣＢＭ＃１９）、左内包後脚（ＩＣＢＭ＃２０）、右外包（ＩＣＢＭ＃３３）、左外包（ＩＣＢＭ＃３４）、右放線冠（ＩＣＢＭ＃２３、２５、２７）、および左放線冠（ＩＣＢＭ＃２４、２６、２８）で行うことができる。
【００２５】
「ＩＣＢＭ＃ｎ」とは、８１名の健常者からの拡散データから構築された白質の４８領域のアトラス（「ＩＣＢＭ−ＤＴＩ−８１」アトラス（Ｍｏｒｉほか  ２００５  ［９］）、ＦＳＬ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓｍｉｔｈほか  ２００４  ［７］）で利用可能）のｎ番目の領域のことを指す。
【００２６】
前記の脳の少なくとも１つの第一領域、前記の脳の少なくとも１つの第二領域、および前記の脳の少なくとも１つの第三領域は、独立に同一であっても異なっていてもよい。
【００２７】
「脳損傷」とは、脳に影響を及ぼしたと思われる任意の損傷を意味し、例えば脳損傷および／または頭部外傷、特に、物理的衝撃によって引き起こされ得るもの、および／または出血、例えば髄膜出血、例えば動脈瘤性の髄膜出血、脳内血腫であって自然発生的、または血管病変に対して二次的に起こるもの、および／または虚血性発作、および／または出血発作、例えば実質内出血発作、および／または無酸素脳症、例えば心停止または循環停止後に起こるもの、が挙げられる。
【００２８】
本発明によると、「被検者」とは、上述のような損傷を被った患者を意味する。それは例えば、脳を有する任意の生物であってよく、例えばヒトまたは動物であって、年齢や性別を問わない。
【００２９】
「対照群」とは、上記定義の通り少なくとも１０名、例えば少なくとも４０名、少なくとも６０名、または少なくとも１００名の対照者を含む群を意味する。これは例えば３０〜５００名の対照者、４０〜２００名の対照者、または４５〜１１０名の対照者を含む群であってよい。
【００３０】
「対照健常者」とは、脳を有する生物、例えばヒトまたは動物であって、衝撃、出血、循環障害もしくは心停止、または上述のような損傷を引き起こすと思われる任意の他の身体的損傷を被っていない生物を意味する。それは前記被検者と同一または異なる者であってよい。
【００３１】
本発明の方法は「健常対照群」で測定されたＦＡｎ、ＤＡｎ、およびＤＲｎの値から有利に行われる。「健常対照群」とは、脳を有する生物の群、例えばヒトまたは動物の群であって、好ましくは同種の群であり、年齢や性別を問わないが、好ましくは、被検者と同一の年齢の群であり、および／または同一の年齢範囲の群であり、被検者と同一の性を有する群を意味する。
【００３２】
「年齢範囲」とは、被検者に対して好ましくは±１０歳、好ましくは±９歳、好ましくは±８歳、好ましくは±７歳、好ましくは±６歳、好ましくは±５歳、好ましくは±５歳、好ましくは±５歳、好ましくは±５歳、好ましくは±４歳、好ましくは±３歳、好ましくは±２歳、または好ましくは±１歳を意味する。
【００３３】
「正常値」とは、上記で定義される対照健常者または健常対照群における所定の領域において測定された異方性比率、放射拡散、および／または軸方向拡散の値を独立して意味する。これらは例えば、少なくとも１名の対照健常者または１つの健常対照群における、
上記で定義される脳の所定の領域に対して測定された対照平均値であってよい。
【００３４】
本発明によると、これらの正常値は、被検者がショック、出血、循環障害もしくは心停止、または上述のような損傷を引き起こすと思われる任意の他の身体的損傷を被る前に測定されたものであってもよい。これらは、例えば、脳損傷の上記原因のいずれかの危険にさらされている患者に対して行われる測定であってもよく、患者の例としては、心不全、心拍障害、高コレステロール血症、無症候性の頭蓋内動脈瘤、脳内血管病変、例えば無症候性の動静脈奇形、アミロイド血管症、および／または他の任意の脳内血管病変、および／または神経学的後遺症を示す患者が挙げられる。
【００３５】
本発明によると、本発明の脳損傷を検出および／または定量するための方法は、さらに、対照値の平均に対する変化を測定することにより、損傷の強さを決定する工程ｆ）を含んでいてもよい。これは例えば、次の式に従い、領域ごとの損傷の強さ（Ｉｌｅｓ）を算出することであり得る。
Ｉｌｅｓ＝（（（ＦＡ１−ＦＡｒｅｆ）×１００）／ＦＡｒｅｆ）＋（（（ＤＡ１−ＤＡｒｅｆ）×１００）／ＤＡｒｅｆ）＋（（（ＤＲ１−ＤＲｒｅｆ）×１００）／ＤＲｒｅｆ）
【００３６】
本発明によると、被検者における脳損傷の傾向をモニタリングするための前記ｅｘ  ｖｉｖｏ法において、前記時点ｔ０における測定は、例えば脳損傷の１〜１８０日後、１時間〜３１日後、または１時間〜４８時間後の期間において、または３１日未満の期限内において、撮影されたＭＲＩ画像に対して行うことができる。
【００３７】
前記時点ｔ１における測定は、時点ｔ０の測定に応じて、約１〜数ヶ月、例えば１〜１２ヶ月、例えば１〜９ヶ月、例えば６ヶ月、１〜６ヶ月、例えば３ヶ月、１〜３ヶ月、約１年〜数年、例えば１〜３０年、１〜２０年、１〜１０年、１〜５年、１〜３年、または１〜２年の期間内に撮影されたＭＲＩ画像に対して行うことができる。
【００３８】
本発明は、例えば、脳に対する損傷を検出および定量するための臨床試験において、寛解の期間中において、例えば任意の種類の、または外傷性、無酸素性、もしくは出血性の頭部外傷後において、それが使用され得る医療分野で有利に適用できる。
【００３９】
さらに、本発明の方法によれば、異なる時間に患者間で比較可能な、信頼性の高い再現性のある結果を有利に得ることができる。従って、例えば、外傷に応じた、患者に応じた、医学的処置もしくは身体的処置に応じた、または行われる任意の他の再教育に応じた回復能力の比較が有利に可能となる。
【００４０】
また、本発明の方法によれば、被検者において、損傷の傾向と、後遺症の傾向および／または後遺症の出現とを有利に相関させることができる。また、本発明によれば、ＭＲＩによって定量された損傷および／または後遺症と、臨床的に評価されたものとの間で、マッピングを行うことができる。
【００４１】
本発明によれば、「予測値」とは、被検者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するための前記ｅｘ  ｖｉｖｏ法の工程ｇ）におけるアルゴリズムＦの適用後に得られる値またはスコアを意味する。
【００４２】
本発明によれば、被検者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するための前記ｅｘ  ｖｉｖｏ法において、少なくとも２つの範囲を決定する前記工程ｇ）は、予測アルゴリズムＦの適用後に得られる結果を、対応する対照者の予後と比較することで行うことができる。すなわち、予測アルゴリズムＦの適用後に得ら
れるスコア／結果は、患者の予後、特に昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰と相関し得る。この相関によって、例えば、昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰の有無の確率について１００％確実で信頼できるような予測値の範囲を決定することができる。
【００４３】
本発明のもう一つの主題は、被検者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するために、教師付き分類ソフトウェアを使用してｅｘ  ｖｉｖｏ診断リファレンスベースを構築することである。
【００４４】
本発明のもう一つの主題は、教師付き分類ソフトウェアによって得られたリファレンスベースを、被検者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するためのｅｘ  ｖｉｖｏ診断法において使用することである。
【００４５】
「教師付き分類ソフトウェア」とは、参照用（または学習用）データベースから、入力ｘと出力Ｆ（ｘ）を関連づける、Ｆで示される予測アルゴリズム（または機能）を実行することを可能にするソフトウェアのことを意味する。教師付き学習アルゴリズムは、新たな入力に対して、既知の評価済データから決定された決定規則を一般化するものである。
【００４６】
このような教師付分類ソフトウェアは、教師付分類法を実行するための手段を構成する。
【００４７】
教師付分類法の例として、ニューラルネットワーク、ｋ近傍法、決定樹、およびサポートベクターマシンが挙げられる。これらの方法は、例えば、ソフトウェアＲ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ／）またはソフトウェアＬＩＢＳＶＭ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｓｉｅ．ｎｔｕ．ｅｄｕ．ｔｗ／〜ｃｊｌｉｎ／ｌｉｂｓｖｍ／）において実行される。
【００４８】
「リファレンスベース」とは、対照者から構築されたデータベースを意味する。これらのデータは、上記工程ａ）〜ｄ）のように前記患者の脳の決定された領域の拡散テンソルＭＲＩ測定によって得られる。本発明によると、これらの測定値は、線形または非線形アルゴリズムを決定する教師付分類ソフトウェアに導入され、該アルゴリズムによって、値の分離により、予測値の算出および予測値の範囲の定義の両者を行うことができる。
【００４９】
すなわち、前記方法の工程ｄ）で得られた何名かの被検者からの比率によってリファレンスベースを構築することができ、該リファレンスベースは線形または非線形アルゴリズムを決定する教師付分類ソフトウェアにおいて好ましく使用でき、該アルゴリズムによって、値の分離により、予測値の算出および予測値の範囲の定義の両者を行うことができる。
【００５０】
これらの予測値の範囲によって、上記で定義されるポジティブな、判定不能な、またはネガティブな値の範囲が定義される。
【００５１】
このリファレンスベースは変更可能に設計され、特に、前記ベースを構成する対照者の数を増やせるように設計される。
【００５２】
本発明によると、有利には、昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するための本発明による前記方法を実行する際に、前記対照者は脳損傷を有していてもいなくてもよく、前記リファレンスベースを構築することが可能である。被検者の考え得る全ての状態を代表することができる完全なリファレンスベースを形成するために、例えば、脳損傷を有する上記で定義される被検者または被検者群の、そして可
能なら健常者の、リファレンスセットが存在してもよい。
【００５３】
本発明によると、前記ベースの被検者は昏睡状態、植物状態、または極めて低い意識状態の被検者であっても、そうでなくてもよい。脳損傷を有する被検者が存在していてもよい。「脳損傷」をどう理解すべきかは上記定義の通りである。前記損傷は、頭部外傷、無酸素性脳症、または頭蓋内動脈瘤破裂等によって引き起こされうる。
【００５４】
本発明によると、「昏睡」とは、関係の生活機能（life functions of relationship）が完全に廃絶し、目を開けないが、植物的生活機能が維持されることを意味する。
【００５５】
本発明によると、「植物状態」とは、脳の働きが深く損なわれており、患者が昏睡から覚醒しない状態、すなわち患者は目を開けるが、意識を回復していない状態を意味する。患者は認知機能および全ての関係的な生活（relational life）の可能性を失っている。生命維持機能が僅かに残っている：睡眠覚醒サイクル、呼吸、および一部においては嚥下。これが外傷の際に１年よりも長く続く場合、あるいは酸素欠乏障害の際に３ヶ月よりも長く続く場合、この状態は「慢性」と呼ばれる。
【００５６】
本発明によると、「極めて低い意識状態」とは、例えば手を握るなどの単純な指示を一貫してこなすことはできないが、周囲の状況を知覚して何らかの刺激に反応する状態、例えば涙、微笑み等の感情表現が見られる被検者を意味する。指示に対する反応は変動し、不規則である。
【００５７】
本発明によると、有利には、本発明の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するための方法を実行する際に、工程ａ）の異方性比率の測定を、中小脳脚（ＩＣＢＭ＃１）、脳幹前部（ＩＣＢＭ＃２、７、８）、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃９、１０、１１、１２、１３、１４）、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁体部（ＩＣＢＭ＃４）、脳梁膨大部（ＩＣＢＭ＃５）、右大脳脚（ＩＣＢＭ＃１５）、左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、矢状層、右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、および左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）を含む群より選択される脳の領域のうち、少なくとも１領域、２領域、３領域、４領域、５領域、６領域、７領域、８領域、９領域、または１０領域で行うことができる。
【００５８】
本発明によると、有利には、本発明の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するための方法を実行する際に、工程ｃ）の放射拡散係数の測定を、小脳脚、脳幹前部（ＩＣＢＭ＃２、７、８）、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃１０）、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁体部（ＩＣＢＭ＃４）、右大脳脚（ＩＣＢＭ＃１５）、左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、右内包後脚（ＩＣＢＭ＃１９）、および左内包後脚（ＩＣＢＭ＃２０）を含む群より選択される脳の領域のうち、少なくとも１領域、２領域、３領域、４領域、５領域、６領域、７領域、８領域、９領域、１０領域、または１１領域で行うことができる。
【００５９】
本発明によると、有利には、本発明の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するための方法を実行する際に、工程ｄ）の軸方向拡散係数の測定を、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃１０）、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁膨大部（ＩＣＢＭ＃５）、左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、および左内包後脚（ＩＣＢＭ＃２０）を含む群より選択される脳の領域のうち、少なくとも１領域、２領域、３領域、４領域、または５領域で行うことができる。
【００６０】
本発明によると、本発明の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するための方法は、さらに、得られた予測値を予測範囲と比較することに
よって昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を決定する工程であって、前記値がポジティブな範囲内にある場合に昏睡から転帰することが予測され、前記値がネガティブな範囲内にある場合に昏睡から転帰しないことが予測される工程ｉ）、を含むことができる。
【００６１】
本発明のもう一つの主題は、次の工程を含む、被検者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するためのｅｘ  ｖｉｖｏ法である：
ａ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第一領域における異方性比率ＦＡを測定する工程；
ｂ）次の式：
【００６２】
【数１】
0006603131.tif 000002
（Ｘｉは異方性比率ＦＡの測定値を表し、ｂｅｔａｏは実数であり、ｂｅｔａｉは実数である）
に従ってスコアを測定する工程；および、
ｃ）０と０．８３の間のＤＴＩスコアは昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの良好な転帰の予測を表し、０．８３と１の間のＤＴＩスコアは昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの不良な転帰の予測を表す工程。
【００６３】
前記被検者、脳の領域、および異方性比率の測定は上記の通りである。
【００６４】
本発明によると、ｂｅｔａｏおよびｂｅｔａｉの値は下表に記載される実数であってよい。
【００６５】
【表１】
0006603131.tif 000003
【００６６】
本発明によると、有利には、昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するための本発明による前記方法を実行する際に、工程ａ）の異方性比率の測定を、中小脳脚（ＩＣＢＭ＃１）、脳幹前部（ＩＣＢＭ＃２、７、８）、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃９、１０、１１、１２、１３、１４）、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁体部（ＩＣＢＭ＃４）、脳梁膨大部（ＩＣＢＭ＃５）、右大脳脚（ＩＣＢＭ＃１５）、左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、右矢状層（ＩＣＢＭ＃２１、２９、３１、４７）、左矢状層（ＩＣＢＭ＃２２、３０、３２、４８）、右上縦束（ＩＣＢＭ＃４１）、左上縦束（ＩＣＢＭ＃４２）、右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、右内包後脚（ＩＣＢＭ＃１９）、左内包後脚（ＩＣＢＭ＃２０）、右外包（ＩＣＢＭ＃３３）、左外包（ＩＣＢＭ＃３４）、右放線冠（ＩＣＢＭ＃２３、２５、２７）、および左放線冠（ＩＣＢＭ＃２４、２６、２８）を含む群より選択される脳の領域のうち、少なくとも４領域、５領域、６領域、７領域、８領域、９領域、１０領域、または全ての領域で行うことができる。
【００６７】
有利には、昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測
するための本発明による前記方法を実行する際に、工程ａ）の異方性比率の測定を脳の少なくとも４つの領域で行う場合、これらは次の領域からのものであってよい：左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、右外包（ＩＣＢＭ＃３３）、および左放線冠（ＩＣＢＭ＃２４、２６、２８）。
【００６８】
有利には、昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するための本発明による前記方法を実行する際に、工程ａ）の異方性比率の測定を上述の脳の２０領域で行う場合、ｂｅｔａｉ値は下表に記載する値の範囲内、または値に等しいものであってよい。
【００６９】
【表２】
0006603131.tif 000004
【００７０】
【表２−１】
0006603131.tif 000005
【００７１】
本願発明者らは、驚くべき事に、脳の少なくとも４領域におけるＦＡの測定によるＤＴＩスコアの算出を含む本発明の方法により、それぞれ７３％および１００％の感度および特異度で予後不良の予測を可能にするスコアを得ることが有利に可能であることを証明した。
【００７２】
有利には、昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するための本発明による前記方法を実行する際に、工程ａ）の異方性比率の測定を脳の次の４つの領域：左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、右外包（ＩＣＢＭ＃３３）、および左放線冠（ＩＣＢＭ＃２４、２６、２８）、で行う場合、ｂｅｔａｉの値は下表に記載する値の範囲内、または値に等しいものであってよい。
【００７３】
【表３】
0006603131.tif 000006
【００７４】
有利には、脳の４領域におけるＦＡの測定によるＤＴＩスコアの算出を含む本発明の方法を実行することにより、ＤＴＩスコアの感度および特異度を増加することができる。
【００７５】
有利には、ＤＴＩスコアの算出を含む本発明の方法により、患者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を、信頼性が高く、再現性のある様式で予測することが可能である。特に、本発明の方法により、それぞれ８０％および１００％の感度および特異度での予測を可能にするスコアを得ることができる。
【００７６】
本発明のもう一つの主題はコンピュータープログラムであって、該コンピュータープログラムは、コンピューター上で該プログラム実行中に本発明の方法の工程を実行するための、プログラムコード命令（program code instructions）を含む。
【００７７】
本発明の方法は、客観的で、信頼性が高く、再現性があり、かつ患者間で比較可能な、脳損傷の測定結果を得ることができる初めての方法である。
【００７８】
また、本発明の方法は、脳損傷の割合、衝撃、臨床的傾向、および最終的かつ現実的な後遺症を、信頼性が高く、再現性があり、定量可能な様式で患者のために決定することができる初めての方法である。
【００７９】
本発明は、それが利用可能な医療分野において有利に適用できる。例えば、脳に対する損傷を検出および定量するために、特に、開業医が患者の治療に対する適当な臨床的または薬理学的判断を行えるようにするために、適用できる。
【００８０】
本発明はこのように、外傷後の後遺症の尺度および最終的な影響を決定する場合；および／または、外傷性事故後の、および／または、例えば自動車事故、二輪車事故、公道において歩行者が自動車にひかれる事故、労働災害であって特に落下によるもの等の事故などで発生する任意の脳損傷、および／またはラグビー、ボクシング、レスリング等のスポーツによる損傷の後の、金銭上の損失を決定する場合；特に、保険会社による費用および損害賠償の責任および／または受け入れ、または他の任意の個人または専門家による損害賠償手続きに関する問題における場合；に有利に使用することができる。
【００８１】
本発明の方法は、被検者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰の確率を高い信頼性で予測するためにそれを使用できるであろう医療分野において、有利に適用可能である。さらに、例えば、本発明の方法によれば、臨床試験中等の治療が患者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰の確率に影響を与え、その治療が効果的である可能性が認められるかどうかを有利に決定することができる。また、昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するための本発明の方法によれば、例えば、回復しないことが確実である昏睡状態の、植物状態の、または極めて低い意識状態の被検者に対して集中治療を行う可能性を回避することができる。
【００８２】
さらに、本発明の方法によれば、異なる時間に患者間で比較可能な、信頼性の高い再現性のある結果を、例えば特に、薬物療法または任意の身体的または神経学的再教育介入（re-education intervention）の実施に応じて、有利に得ることができる。
【００８３】
例示を目的とした添付の図面で説明される次の実施例を参照することにより、他の利点も当業者に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】患者の異方性比率損傷マップを表す画像である。画像中、最も明るい領域は損傷を受けた領域、すなわち測定値が正常から有意に偏っている領域に相当する。
【図２Ａ】脳の深部領域、すなわち、中小脳脚（ＩＣＢＭ＃１）、脳幹前部（ＩＣＢＭ＃２、７、８）、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃９、１０、１１、１２、１３、１４）、右大脳脚（ＩＣＢＭ＃１５）、および左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）で測定された標準化領域別ＦＡの平均値を表す棒グラフである。濃いバーは事故の１年後に後遺症が無い患者で得られた値を表し、薄いバーは事故の１年後に神経心理学的後遺症がある患者で得られた値を表す。
【図２Ｂ】脳梁の各領域、すなわち、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁体部（ＩＣＢＭ＃４）、および脳梁膨大部（ＩＣＢＭ＃５）で測定された標準化領域別ＦＡの平均値を表す棒グラフである。濃いバーは事故の１年後に後遺症が無い患者で得られた値を表し、薄いバーは事故の１年後に神経心理学的後遺症がある患者で得られた値を表す。
【図２Ｃ】脳の上方領域、すなわち、右矢状層（ＩＣＢＭ＃２１、２９、３１、４７）、左矢状層（ＩＣＢＭ＃２２、３０、３２、４８）、右上縦束（ＩＣＢＭ＃４１）、左上縦束（ＩＣＢＭ＃４２）、右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、右内包後脚（ＩＣＢＭ＃１９）、左内包後脚（ＩＣＢＭ＃２０）、右外包（ＩＣＢＭ＃３３）、左外包（ＩＣＢＭ＃３４）、右放線冠（ＩＣＢＭ＃２３、２５、２７）、および左放線冠（ＩＣＢＭ＃２４、２６、２８）で測定された標準化領域別ＦＡの平均値を表す図である。濃い曲線は事故の１年後に後遺症が無い患者で得られた値（ＳＳ）を表し、薄い曲線は事故の１年後に神経心理学的後遺症がある患者で得られた値（ＡＳ）を表す。  図２Ａ〜２Ｃにおける略語は次の通りである。ＭＣＰ：中小脳脚；ａＢＳ：脳幹前部；ｐＢＳ：脳幹後部；ＣＰ＿Ｒ：右大脳脚；ＣＰ＿Ｌ：左大脳脚；ｇＣＣ：脳梁膝部；ｂＣＣ：脳梁体部；ｓＣＣ：脳梁膨大部；ＥＣ：外包；ＳＳ：矢状層；ＳＬＦ：上縦束；ＣＲ：放線冠；ＰＬＩＣ：内包後脚；ＡＬＩＣ：内包前脚。
【図３】昏睡から、植物状態から、または極めて低い意識状態から転帰しない確率を、予測値に基づいて表す棒グラフである。この図で、１に等しい値は昏睡から、植物状態から、または極めて低い意識状態から転帰しないことが確実であることを示し、０に等しい値は昏睡から、植物状態から、または極めて低い意識状態から転帰することが確実であることを示す。
【図４−１】リファレンスベースの１０５名の患者について、教師付き分類ソフトウェアのアルゴリズムＦで使用する３２変数に対して得られた値を示す。この図で、太字の数字は表６で定義される変数の番号を表す。
【図４−２】リファレンスベースの１０５名の患者について、教師付き分類ソフトウェアのアルゴリズムＦで使用する３２変数に対して得られた値を示す。この図で、太字の数字は表６で定義される変数の番号を表す。
【図４−３】リファレンスベースの１０５名の患者について、教師付き分類ソフトウェアのアルゴリズムＦで使用する３２変数に対して得られた値を示す。この図で、太字の数字は表６で定義される変数の番号を表す。
【図４−４】リファレンスベースの１０５名の患者について、教師付き分類ソフトウェアのアルゴリズムＦで使用する３２変数に対して得られた値を示す。この図で、太字の数字は表６で定義される変数の番号を表す。
【図４−５】リファレンスベースの１０５名の患者について、教師付き分類ソフトウェアのアルゴリズムＦで使用する３２変数に対して得られた値を示す。この図で、太字の数字は表６で定義される変数の番号を表す。
【図４−６】リファレンスベースの１０５名の患者について、教師付き分類ソフトウェアのアルゴリズムＦで使用する３２変数に対して得られた値を示す。この図で、太字の数字は表６で定義される変数の番号を表す。
【図５】心停止が起こった患者の予後不良の予測のためのＲＯＣ曲線。２０領域から算出したＤＴＩスコアを用いたもの。Ｙ軸は感度を、Ｘ軸は１−特異度を表す。
【図６】予後良好（中段の点／中段の線）および予後不良（下段の点、下段の線）の心停止患者、ならびに１０５名の健常者群（上段の点、上段の線）における、２０領域から算出したＤＴＩスコアの分布を表す。患者のコンパクトＤＴＩスコア（compact DTI score）はクロスバリデーション（ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔ）で得られ、対照のものは式１、および表８のパラメーターによる直接算出で得られた。
【図７】心停止が起こった患者に対する予後不良の予測のためのＲＯＣ曲線を示す。Ｙ軸は感度を、Ｘ軸は１−特異度を表す。クロスバリデーション（ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔ）により、患者のＤＴＩスコアを５つの選択領域（左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、右外包（ＩＣＢＭ＃３３）、左放線冠（ＩＣＢＭ＃２４、２６、２８））から算出した。
【図８】予後良好（中段の点、中段の線）および予後不良（下段の点、下段の線）の心停止患者、ならびに１０５名の健常者群（上段の点、上段の線）における、５つの選択領域（左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、右外包（ＩＣＢＭ＃３３）、左放線冠（ＩＣＢＭ＃２４、２６、２８））から算出したＤＴＩスコアの分布を示す。
【実施例】
【００８５】
実施例１：脳損傷を定量するための方法の実行
脳損傷の定量、特に、脳の白質線維の損傷の領域別定量のための方法は、線維の全体的な完全性を反映する異方性比率（ＦＡ）の測定と、軸索の完全性を反映する軸方向拡散係数（ＡＤ）と、ミエリン鞘の完全性を反映する放射拡散係数（ＤＲ）とに依存する。
【００８６】
前記方法は次の複数の連続する工程で構成される。
１．Ｔ２強調取得（ｂ値＝０に相当）および拡散強調傾斜による取得（ｂ〜＝１０００ｓ／ｍｍ２）を含む、拡散テンソル（ＤＴＩ）のＭＲＩ取得。テンソルのモデルを適用するため、空間の少なくとも６つの異なる方向の傾斜で取得する必要がある。
２．生ＤＴＩデータの一連の前処理を、ＦＳＬソフトウェア（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｍｒｉｂ．ｏｘ．ａｃ．ｕｋ／ｆｓｌ／、Ｓｍｉｔｈほか  ２００４［７］）を用いて行った。
３．渦電流によって生じた歪みの補正（「ｅｄｄｙ  ｃｏｒｒｅｃｔ」ファンクション）。この補正では、Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎほか  ２００２［４］に記載されるように、Ｔ２強調ボリューム上に拡散強調ボリュームを再登録（ｒｉｇｉｄ  ｒｅ−ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ）する。
４.Ｓｍｉｔｈ  ２００２［６］に記載されるように、前記ボリュームから全ての非脳組織を除去することにより、脳のマスクを抽出する（ｂｅｔファンクションを使用）。
５．Ｂａｓｓｅｒほか  １９９６［２］に記載されるように、各ボクセルに対してテンソルのモデルの３つの特性値（λ１、λ２、λ３）を算出し、ＦＡ、ＡＤ、およびＤＲのパラメトリックマップを算出可能にする（ｄｔｉｆｉｔファンクションを使用）。
【００８７】
パラメトリックマップをリファレンスマップ（対照健常者および評価済患者群に対して算出）と比較するため、後者を標準空間に投影した。
【００８８】
そのため、まず始めに、個々のＦＡマップを、５８名の健常者について算出されたリファレンスイメージによって特徴付けられたリファレンス空間内に、非線形ＦＮＩＲＴ再登録（「ＦＭＲＩＢ’ｓ  Ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  Ｉｍａｇｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ
Ｔｏｏｌ」）  Ａｎｄｅｒｓｓｏｎほか  ２００７ａ［１０］、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎほか  ２００７ｂ［１１］によって再登録した（ＦＭＲＩＢ５８＿ＦＡ）。束上のＦＡの最大値だけを考慮するため、Ｓｍｉｔｈほか  ２００６［８］に記載されるＴＢＳＳ法により、これらの最大ローカル値を主ＦＡ束の骨格上に投影した。この骨格は、脳の白質の主束の群に共通する中心を表す。同様な変換により、ＡＤおよびＤＲの対応する値を同一の骨格上に投影した。
【００８９】
さらに、対象となる２０領域（ＲＯＩ）を、８１名の健常者からの拡散データより構築された白質の４８領域のアトラス（ｆｓｌソフトウェアで利用可能な「ＩＣＢＭ−ＤＴＩ−８１」アトラス）をもとに定義した。これらの２０個のＲＯＩは、そのサイズ（当初の小さなＲＯＩを除いた、または合わせたもの）と、診断上の潜在的な対象とを考慮し、専門委員会（神経放射線科医２名および神経蘇生医（neuroresuscitator）１名）によって選択された。図２に、これら対象となる２０領域を、濃淡のスケールと相関する画像の色合いに応じて、１〜２０の番号で示す。これらは１で示す中小脳脚（ＩＣＢＭ＃１）、２で示す脳幹前部（ＩＣＢＭ＃２、７、８）、３で示す脳幹後部（ＩＣＢＭ＃９、１０、１１、１２、１３、１４）、４で示す脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、（で示す脳梁体部（ＩＣＢＭ＃４）、６で示す脳梁膨大部（ＩＣＢＭ＃５）、７で示す右大脳脚（ＩＣＢＭ＃１５）、８で示す左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、９で示す右矢状層（ＩＣＢＭ＃２１、２９、３１、４７）、１０で示す左矢状層（ＩＣＢＭ＃２２、３０、３２、４８）、１１で示す右上縦束（ＩＣＢＭ＃４１）、１２で示す左上縦束（ＩＣＢＭ＃４２）、１３で示す右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、１４で示す左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、１５で示す右内包後脚（ＩＣＢＭ＃１９）、１６で示す左内包後脚（ＩＣＢＭ＃２０）、１７で示す右外
包（ＩＣＢＭ＃３３）、１８で示す左外包（ＩＣＢＭ＃３４）、１９で示す右放線冠（ＩＣＢＭ＃２３、２５、２７）、および２０で示す左放線冠（ＩＣＢＭ＃２４、２６、２８）である。
【００９０】
各患者のＦＡの２０個の領域別パラメーターは、前記骨格のＦＡの各ＲＯＩにおける平均である。ＭＤ、ＡＤ、およびＲＤの２０パラメーターを同様の方法で算出した。
【００９１】
従って、各患者は、白質束の領域別の完全性を反映する２０個のＦＡパラメーター（各ＲＯＩにおける骨格上のＦＡの平均）、２０個のＡＤパラメーター、および２０個のＲＤパラメーターによって特徴付けられた。これらのパラメーターは、骨格上に投影されたＦＡマップを前記の２０個のＲＯＩのマスクによってマスキングすることで抽出された。
【００９２】
リファレンス正常レベルに対してこれらのパラメーターを相対的に評価可能にするため、各ＲＯＩで測定したＦＡ値を、同年齢の健常者集団、すなわち少なくとも１０個体で、同じ機器、同じＭＲＩ取得プロトコルを使って算出した平均値に対して標準化した。
【００９３】
従って、各ＲＯＩに対して次のスコアを算出した。
Ｓ  ＦＡ＿ｎ（ＲＯＩ＃ｉ）＝ＦＡ（ＲＯＩ＃ｉ）／ｍｅａｎ＿ｃｏｎｔｒｏｌｓ（ＦＡ（ＲＯＩ＃ｉ））
Ｓ  ＭＤ＿ｎ（ＲＯＩ＃ｉ）＝ＭＤ（ＲＯＩ＃ｉ）／ｍｅａｎ＿ｃｏｎｔｒｏｌｓ（ＭＤＲＯＩ＃ｉ））
Ｓ  ＡＤ＿ｎ（ＲＯＩ＃ｉ）＝ＡＤ（ＲＯＩ＃ｉ）／ｍｅａｎ＿ｃｏｎｔｒｏｌｓ（ＡＤ（ＲＯＩ＃ｉ））
Ｓ  ＲＤ＿ｎ（ＲＯＩ＃ｉ）＝ＲＤ（ＲＯＩ＃ｉ）／ｍｅａｎ＿ｃｏｎｔｒｏｌｓ（ＲＤ（ＲＯＩ＃ｉ））
【００９４】
式中、「ｉ」は領域の数に相当し、「ｍｅａｎ＿ｃｏｎｔｒｏｌｓ」は測定されたパラメーターに対する正常値に相当する。
【００９５】
正常と比較した際に、これらのスコアのうちの１つが有意な差を示す、すなわち、下記の表３に示す対照群の領域測定値の標準偏差の２倍の差を示す脳の領域は損傷を受けていると判断した。損傷の強さは、対照群の測定値の平均に対する差の百分率で表される。図１に、対照値に基づく百分率を示す。
【００９６】
有意差を検出するために使用した対照（ｎ＝８５）の領域別標準偏差を、表３に示す。
【００９７】
【表４】
0006603131.tif 000007
【００９８】
【表４−１】
0006603131.tif 000008
【００９９】
Ｐｉｔｉｅ−Ｓａｌｐｅｔｒｉｅｒe病院の神経蘇生科（neuro-resuscitation departm
ent）に入院した、次の基準を満たす頭部外傷後の昏睡状態の患者４１名を調査に含めた。
１）神経学的理由から機械的に補助された呼吸が必要であること；
２）事故の少なくとも７日後、正式な代表者による法律上の同意への署名の際に、単純な指示に対する反応が無いこと；
３）単純な指示に対する反応が無く、それが鎮静剤投与とは関連しないこと；
４）患者が搬送可能な全身臨床状態であること；および
５）患者に有害な可能性のある頭蓋内圧亢進を引き起こすこと無く、ＭＲＩ取得のための臥位を維持することのできる頭蓋内圧および脳コンプライアンス（cerebral compliance）であること。
【０１００】
回復が良好だった１５名の患者を、拡散のＭＲＩ取得および損傷の領域別定量を含む本発明の方法により、地固めフェーズ（consolidation phase）、すなわち事故の約２年後に評価した。同時に、専門家による神経心理学的後遺症の評価を行った。この評価から、これら１５名の患者を、後遺症を何ら示さない正常患者（ｎ＝１０）、および後遺症を示す患者（ｎ＝５）、の２つのグループにランク付けした。最後に、拡散測定値を標準化するため、同一の機器で、１５名の対照者に対してＭＲＩ取得を行った。
【０１０１】
ＭＲＩ取得の詳細は次の通りである：拡散強調シーケンス、１１方向、ＴＲ／ＴＥ＝１３．０００／８５．９ｍｓ、拡散ｂ値＝９００ｓ／ｍｍ、スライス厚＝３ｍｍ  ホール無し（without hole）、４７スライス、視野＝２８×２８ｃｍ２、マトリクス  ２５６×２５６。
【０１０２】
上記の方法に従い、２０個の領域別ＦＡ値を抽出し、対照値に対して標準化した。前記の２つの群（後遺症無しの群および神経学的後遺症を有する群）におけるこれらの測定値の平均値を図２に示す。
【０１０３】
図２に示すように、得られた値は、後遺症を有する患者と有しない患者との間で有意に異なっていた。さらには、本発明の方法により、後遺症を有する群と有しない群という２つの別個の群を定義することが可能である。このように、本発明の方法により、損傷を検出し、その損傷を定量し、そしてこの損傷を後遺症の可能性に結びつけることが有利に可能である。
【０１０４】
実施例２：被検者の脳損傷を追跡するアルゴリズムの決定と実行
患者の脳損傷を調査する方法、特に、脳の白質線維の損傷の領域別定量は、線維の全体的な完全性を反映する異方性比率（ＦＡ）の測定と、軸索の完全性を反映する軸方向拡散係数（ＡＤ）と、ミエリン鞘の完全性を反映する放射拡散係数（ＤＲ）とに依存する。
【０１０５】
そのため、６ヶ月および／または毎年等のいくつかの時点で、患者の脳損傷を実施例１に記載された方法と同じ方法で定量することを目的とする。
【０１０６】
任意の時点において、脳損傷の前記定量は次の複数の連続する工程で構成される。
１．Ｔ２強調取得（ｂ値＝０に相当）および拡散強調傾斜による取得（ｂ〜＝１０００ｓ／ｍｍ２）を含む、拡散テンソル（ＤＴＩ）のＭＲＩ取得。テンソルのモデルを適用するため、空間の少なくとも６つの異なる方向の傾斜で取得する必要がある。
２．生ＤＴＩデータの一連の前処理を、ＦＳＬソフトウェア（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｍｒｉｂ．ｏｘ．ａｃ．ｕｋ／ｆｓｌ／、Ｓｍｉｔｈほか  ２００４［７］）を用いて行った。
３．渦電流によって生じた歪みの補正（「ｅｄｄｙ  ｃｏｒｒｅｃｔ」ファンクション）。この補正では、Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎほか  ２００２［４］に記載されるように、Ｔ２
強調ボリューム上に拡散強調ボリュームを再登録（ｒｉｇｉｄ  ｒｅ−ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ）する。
４.Ｓｍｉｔｈ  ２００２［６］に記載されるように、前記ボリュームから全ての非脳組織を除去することにより、脳のマスクを抽出する（ｂｅｔファンクションを使用）。
５．Ｂａｓｓｅｒほか  １９９６［２］に記載されるように、各ボクセルに対してテンソルのモデルの３つの特性値（λ１、λ２、λ３）を算出し、ＦＡ、ＡＤ、およびＲＤのパラメトリックマップを算出可能にする（ｄｔｉｆｉｔファンクションを使用）。
【０１０７】
パラメトリックマップをリファレンスマップ、すなわち対照健常者で算出されたものと患者群で算出されたもの、に空間的にマッピングし、それらを比較可能にするために、後者を標準空間に投影した。
【０１０８】
そのため、まず始めに、個々のＦＡマップを、５８名の健常者について算出されたリファレンスイメージによって特徴付けられたリファレンス空間内に、非線形ＦＮＩＲＴ再登録（「ＦＭＲＩＢ’ｓ  Ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  Ｉｍａｇｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ
Ｔｏｏｌ」）  Ａｎｄｅｒｓｓｏｎほか  ２００７ａ［１０］、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎほか  ２００７ｂ［１１］によって再登録した（ＦＭＲＩＢ５８＿ＦＡ）。束上のＦＡの最大値だけを考慮するため、Ｓｍｉｔｈほか  ２００６［８］に記載されるＴＢＳＳ法により、これらの最大ローカル値を主ＦＡ束の骨格上に投影した。この骨格は、脳の白質の主束の群に共通する中心を表す。同様な変換により、ＡＤおよびＲＤの対応する値を同一の骨格上に投影した。
【０１０９】
さらに、対象となる２０領域（ＲＯＩ）を、８１名の健常者からの拡散データより構築された白質の４８領域のアトラス（ｆｓｌソフトウェアで利用可能な「ＩＣＢＭ−ＤＴＩ−８１」アトラス）をもとに定義した。これらの２０個のＲＯＩは、そのサイズ（当初の小さなＲＯＩを除いた、または合わせたもの）と、診断上の潜在的な対象とを考慮し、専門委員会（神経放射線科医２名および神経蘇生医（neuroresuscitator）１名）によって選択された。図２に、これら対象となる２０領域を、濃淡のスケールと相関する画像の色合いに応じて、１〜２０の番号で示す。これらは１で示す中小脳脚（ＩＣＢＭ＃１）、２で示す脳幹前部（ＩＣＢＭ＃２、７、８）、３で示す脳幹後部（ＩＣＢＭ＃９、１０、１１、１２、１３、１４）、４で示す脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、（で示す脳梁体部（ＩＣＢＭ＃４）、６で示す脳梁膨大部（ＩＣＢＭ＃５）、７で示す右大脳脚（ＩＣＢＭ＃１５）、８で示す左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、９で示す右矢状層（ＩＣＢＭ＃２１、２９、３１、４７）、１０で示す左矢状層（ＩＣＢＭ＃２２、３０、３２、４８）、１１で示す右上縦束（ＩＣＢＭ＃４１）、１２で示す左上縦束（ＩＣＢＭ＃４２）、１３で示す右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、１４で示す左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、１５で示す右内包後脚（ＩＣＢＭ＃１９）、１６で示す左内包後脚（ＩＣＢＭ＃２０）、１７で示す右外包（ＩＣＢＭ＃３３）、１８で示す左外包（ＩＣＢＭ＃３４）、１９で示す右放線冠（ＩＣＢＭ＃２３、２５、２７）、および２０で示す左放線冠（ＩＣＢＭ＃２４、２６、２８）である。
【０１１０】
各患者の２０個の領域別ＦＡパラメーターは、前記骨格のＦＡの各ＲＯＩにおける平均である。ＭＤ、ＡＤ、およびＲＤの２０パラメーターを同様の方法で算出した。
【０１１１】
従って、患者は、任意の時点において、白質束の領域別の完全性を反映する２０個のＦＡパラメーター（各ＲＯＩにおける骨格上のＦＡの平均）、２０個のＡＤパラメーター、および２０個のＲＤパラメーターによって特徴付けられた。これらのパラメーターは、骨格上に投影されたＦＡマップを前記の２０個のＲＯＩのマスクによってマスキングすることで抽出された。
【０１１２】
リファレンス正常レベルに対してこれらのパラメーターを相対的に評価可能にするため、各ＲＯＩで測定したＦＡ値を、同年齢の健常者集団、すなわち少なくとも１０個体で、同じ機器、同じＭＲＩ取得プロトコルを使って算出した平均値に対して標準化した。
【０１１３】
従って、任意の時点Ｔｊにおける各ＲＯＩに対して、次のスコアを算出した。
Ｓ  ＦＡ＿ｎ＿Ｔｊ（ＲＯＩ＃ｉ）＝ＦＡ＿Ｔｊ（ＲＯＩ＃ｉ）／ｍｅａｎ＿ｃｏｎｔｒｏｌｓ（ＦＡ（ＲＯＩ＃ｉ））
Ｓ  ＭＤ＿ｎ＿Ｔｊ（ＲＯＩ＃ｉ）＝ＭＤ＿Ｔｊ（ＲＯＩ＃ｉ）／ｍｅａｎ＿ｃｏｎｔｒｏｌｓ（ＭＤＲＯＩ＃ｉ））
Ｓ  ＡＤ＿ｎ＿Ｔｊ（ＲＯＩ＃ｉ）＝ＡＤ＿Ｔｊ（ＲＯＩ＃ｉ）／ｍｅａｎ＿ｃｏｎｔｒｏｌｓ（ＡＤ（ＲＯＩ＃ｉ））
Ｓ  ＲＤ＿ｎ＿Ｔｊ（ＲＯＩ＃ｉ）＝ＲＤ＿Ｔｊ（ＲＯＩ＃ｉ）／ｍｅａｎ＿ｃｏｎｔｒｏｌｓ（ＲＤ（ＲＯＩ＃ｉ））
【０１１４】
「ｉ」は領域の数に相当し、「ｍｅａｎ＿ｃｏｎｔｒｏｌｓ」は測定されたパラメーターに対する正常値に相当する。
【０１１５】
最後に、Ｔ１およびＴ２という２つの時点の間での脳損傷の傾向を、次の式によって変化量ΔＳＦＡ、ΔＳＤＡ、およびΔＳＤＲを算出することで決定した。
ΔＳＦＡ＝ＳＦＡ＿ｎ＿Ｔ２−ＳＦＡ＿ｎ＿Ｔ１
ΔＳＤＡ＝ＳＤＡ＿ｎ＿Ｔ２−ＳＤＡ＿ｎ＿Ｔ１
ΔＳＤＲ＝ＳＤＲ＿ｎ＿Ｔ２−ＳＤＲ＿ｎ＿Ｔ１
【０１１６】
表３に示すように、これらのスコアのうちの１つが対照群の領域別測定値の標準偏差の少なくとも２倍の差を示す場合に有意と判断した。
【０１１７】
ΔＳＦＡおよびΔＳＤＡのうちの少なくとも１つの値の有意な負の変化は損傷の悪化を示し、ΔＳＦＡおよびΔＳＤＡのうちの少なくとも１つの値の有意な正の変化は回復を示し、ΔＳＲＤの有意な負の変化は回復を示し、ΔＳＲＤの有意な正の変化は損傷の悪化を示す。
【０１１８】
深刻な頭部外傷を有する患者において、事故の１年後（Ｔ１）から事故の３年後（Ｔ２）までの間、損傷の傾向を追跡した例を挙げる。この患者は良好に回復し、後遺症は無なかった。この患者について、ΔＳＦＡ、ΔＳＤＡ、およびΔＳＲＤをＴ１とＴ２の間で上述のように算出した。
【０１１９】
測定の結果を下記表４に示す。
【０１２０】
【表５】
0006603131.tif 000009
【０１２１】
【表５−１】
0006603131.tif 000010
【０１２２】
上記表４に示すように、有意な差によって、左上縦束（ΔＳＦＡ＝＋５．９％）、右内包前脚（ΔＳＦＡ＝＋４．５％）、および右内包後脚（ΔＳＲＤ＝−８．３％）の損傷からの回復が示される。
【０１２３】
従って、本発明の方法により、被検者における損傷の傾向を追跡することが可能であり、単一または複数の損傷が進展した領域を識別することが有利に可能である。
【０１２４】
実施例３：頭部外傷後の昏睡状態の患者のための、昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰の予測スコアを算出するためのアルゴリズムの決定
１０５名の患者集団からの学習による予測モデルの決定
【０１２５】
１０箇所の参加施設の神経蘇生科に入院した、頭部外傷後の、昏睡状態、植物状態、ま
たは極めて低い意識状態の１０５名の患者を、次の基準を満たす場合に研究に含めた。
１）１８〜７５歳の間の成人であること；
２）事故の少なくとも７日後、最長でも４５日後に、正式な代表者による法律上の同意への署名の際に、単純な指示に対する反応が無いこと；
３）患者が搬送可能な全身臨床状態であること；
４）頭蓋内圧亢進を引き起こすこと無く、ＭＲＩ取得のための臥位を維持することのできる脳コンプライアンス（cerebral compliance）であること；および
５）事故前に中枢神経系に病変（脳血管障害、脳腫瘍、神経変性疾患）が無かったこと。
【０１２６】
各施設において、５〜１０名の健常者を、拡散ＭＲＩ取得シーケンスのための対照者としてさらに採用した。
【０１２７】
各患者の事故の１年後の神経学的状態を、改良ＧＯＳスケール（Ｇｌａｓｇｏｗ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｓｃａｌｅ）により評価した。ＧＯＳスコア３を２つのカテゴリーに分割し、スコア「３−」を極めて低い意識状態  ＧｉａｃｉｎｏおよびＺａｓｓｌｅｒ，１９９５［１７］とし、スコア「３＋」を深刻な障害とする。このスケールにより、１０５名の患者を、予後良好な患者（ＧＯＳ  ３＋、４、および５）および予後不良な患者（ＧＯＳ
１、２、３−）の２つのグループに分割した。
【０１２８】
前記方法の工程ｅ）に相当する教師付き分類アルゴリズムの構築を、Ｃｈａｎｇ＆Ｌｉｎ，２０１１［１５］に記載されるようにＬＩＢＳＶＭライブラリーを用いて行った。これに関連して、実施例１に記載の方法に従い算出した８０個の領域別拡散パラメーター（２０ＲＯＩにおけるＳＦＡ＿ｎ、ＳＭＤ＿ｎ、ＳＲＤ＿ｎ、およびＳＡＤ＿ｎ）により、各患者をクラス分けした（予後不良な患者を−１、予後良好な患者を１とした）。この情報を全て、「ＴｒａｉｎｉｎｇＤａｔａ．ｔｘｔ」という名前のテキストファイルに保存した。
【０１２９】
その後、いくつかの工程を行った。
ａ）変数のスケールを−１と１の間で変化させる。この工程は、次のファンクションを開始することにより、ＬＩＢＳＶＭライブラリーのｓｖｍ−ｓｃａｌｅファンクションで行われる：ｓｖｍ−ｓｃａｌｅ  −ｌ  −１  −ｕ  １  ＴｒａｉｎｉｎｇＤａｔａ．ｔｘｔ
ｂ）データの投影のためのガウスコア（Gaussian core）の選択。
ｃ）分類の精度を最適化する投影コアのパラメーターの結合調整（combined adjustment）による、変数のｓｔｅｐ−ｂｙ−ｓｔｅｐ選択の手続き（または「ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｃｃｕｒａｃｙ」）、（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｓｉｅ．ｎｔｕ．ｅｄｕ．ｔｗ／〜ｃｊｌｉｎ／ｌｉｂｓｖｍｔｏｏｌｓ／＃ｆｅａｔｕｒｅ＿ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ＿ｔｏｏｌ［１７］よりオンラインでダウンロード可能な「ｆｓｅｌｅｃｔ．ｐｙ  ｔｏｏｌ」という名称のｐｙｔｈｏｎソフトウェアによるアルゴリズム）。
【０１３０】
上記の教師付き分類ソフトウェアにより決定された最適アルゴリズムＦは最終的に３２変数を含む。この３２変数を下記表１に示す。
【０１３１】
【表６】
0006603131.tif 000011
【０１３２】
変数番号のリストを以下に示す。
【０１３３】
【表７】
0006603131.tif 000012
【０１３４】
図４に、前記１０５名の患者それぞれに対して得られた結果を示す。図中、各測定範囲を数字で示し、結果を表６で定義された変数番号（太字）と対応させて示す。
【０１３５】
選択された最適パラメーターおよび選択されたサポートベクターを含むアルゴリズムＦを、テキストファイル「ｐｒｅｄｉｃｔＭｏｄｅｌ．ｔｘｔ」に保存した。
【０１３６】
アルゴリズムＦの適用により、任意の患者のｓＤＴＩスコア、すなわち予測値を算出することができる。
【０１３７】
この分類アルゴリズムの有効性をクロスバリデーションで決定した。ｓＤＴＩスコアを１０５名の患者それぞれに対して算出した。これらのスコアから、［０，０．２］、［０
，２，０．３］、［０．３，０．４］、［０．４，０．５］、［０．５，０．６］、［０．６，０．７］、［０．７，０．８］および［０．８，１］の各スコアインターバルに対して、インターバル内のスコアを有する患者の総数に対する予後不良の患者数の比を決定した。図３に示す結果により、３つの予測帯（prediction bands）を定義できた。
【０１３８】
この実施例では、ｓＤＴＩスコア、すなわち予測値のポジティブな範囲は０〜０．２の間であり、昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰が予後良好であることに相当し、ｓＤＴＩスコア、すなわち予測値のネガティブな範囲は０．６〜１の間であり、昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰が予後不良であることに相当し、０．２〜０．６の範囲のｓＤＴＩスコア、すなわち予測値の中間的な範囲は予後判定不能であることに相当する。
【０１３９】
この決定の後、２名の特定の患者に対して本発明の方法を実行した。
【０１４０】
脳損傷を有し、昏睡状態であって、最終的な転帰の確率が未知である新たな１名の特定の患者について、ＳＦＡ、ＳＡＤ、およびＳＲＤのパラメーター／領域値を、２０のＲＯＩから、実施例１に記載の方法に従って抽出した。その後、昏睡からの転帰に関する予測スコアｓＤＴＩの算出を次の手順で行った。
【０１４１】
１．新規患者に対するパラメーターの創出
以下の３２領域のパラメーター、ＳＦＡ＿ｎ、ＳＡＤ＿ｎ、およびＳＲＤ＿ｎを抽出し、次のフォーマットでテキストファイル「ｐａｔｉｅｎｔＤａｔａ．ｔｘｔ」に保存した：
「１  ｎｕｍＶａｒ１：Ｖａｌｕｅ１    ｎｕｍＶａｒ２：Ｖａｌｕｅ２  ....  ｎｕｍＶａｒ３２：Ｖａｌｕｅ３２」
ここで、「ｎｕｍＶａｒｎ」は上述の表６で定義した変数の番号であり、値ｎは対応するパラメーターの値である。
【０１４２】
アルゴリズムＦおよび患者の測定値からのスコア、すなわち予測値ｓＤＴＩの算出を、ＬＩＢＳＶＭライブラリーのｓｖｍ−ｐｒｅｄｉｃｔファンクションにて次のコマンドにより行った。
ｓｖｍ−ｐｒｅｄｉｃｔ  −ｂ  １  ｐａｔｉｅｎｔＤａｔａ．ｔｘｔ  ｐｒｅｄｉｃｔＭｏｄｅｌ．ｔｘｔ  ｓＤＴＩ．ｔｘｔ
これにより、次の情報を含む「ｓＤＴＩ．ｔｘｔ」という名称のテキストファイルを得ることができた。
「Ｃｌａｓｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｍｏｄｅｌ    Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｂｅｌｏｎｇｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ  ｃｌａｓｓ」
ここで、モデルにより予測されるＣｌａｓｓ  Ｃは１（予後良好）または（−１  予後不良）の値を取り得る。また、予測されたクラスに属する確率Ｐは０．５〜１の間の値を取り得る。
【０１４３】
予後不良の確率に相当する予測スコア、すなわち予測値ｓＤＴＩは次の通りである。
ｓＤＴＩ＝Ｐ  Ｃ＝−１の場合
１−Ｐ  Ｃ＝１の場合
【０１４４】
このように、この特定の患者に対して、予後不良の確率を算出し、それによって被検者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰の予測を決定することが可能である。
【０１４５】
本実施例においては、深刻な頭部外傷後の昏睡状態の、患者１および患者２という２名の患者に対して前記方法を実行した。
【０１４６】
前記の手順に従い、これらの２名の患者に対して、３２領域のパラメーター、ＳＦＡ＿ｎ、ＳＡＤ＿ｎ、およびＳＲＤ＿ｎを抽出し、テキストファイル「ｐａｔｉｅｎｔＤａｔａ＿ｐａｔｉｅｎｔ１．ｔｘｔ」および「ｐａｔｉｅｎｔＤａｔａ＿ｐａｔｉｅｎｔ２．ｔｘｔ」に保存した。
【０１４７】
下記の表７に、表６に示す変数番号に応じて分類された、各患者で得られた測定値を示す。
【０１４８】
【表８】
0006603131.tif 000013
【０１４９】
アルゴリズムＦから予測スコアｓＤＴＩを算出するための前記方法の適用により、次のコマンドの適用を介して各患者の予測スコアを決定することができた。
ｓｖｍ−ｐｒｅｄｉｃｔ  −ｂ  １  ｐａｔｉｅｎｔＤａｔａ＿ｐａｔｉｅｎｔ１．ｔｘｔ  ｐｒｅｄｉｃｔＭｏｄｅｌ．ｔｘｔ  ｓＤＴＩ＿ｐａｔｉｅｎｔ１．ｔｘｔ
ｓｖｍ−ｐｒｅｄｉｃｔ  −ｂ  １  ｐａｔｉｅｎｔＤａｔａ＿ｐａｔｉｅｎｔ２．ｔｘｔ  ｐｒｅｄｉｃｔＭｏｄｅｌ．ｔｘｔ  ｓＤＴＩ＿ｐａｔｉｅｎｔ２．ｔｘｔ
【０１５０】
次に、各患者のスコア（ｓＤＴＩ）を算出たところ、患者１では０．０８７に等しく、患者２では０．８３７に等しかった。これらのスコアは、それぞれ、ｓＤＴＩ＿ｐａｔｉｅｎｔ１．ｔｘｔおよびｓＤＴＩ＿ｐａｔｉｅｎｔ２．ｔｘｔというテキストファイル内に生成された。これらのスコア、すなわち予測値を、あらかじめ定義された前記予測範囲と比較すると、患者１の予測値（ｓＤＴＩ）０．０８７は昏睡からの予後良好な転帰に相当する［０，０．２］の範囲内であり、０．８３７は昏睡からの予後不良な転帰に相当する［０．６，１］の範囲内である。
【０１５１】
患者２は最終的に蘇生中に死亡した。患者１は覚醒し、事故の１年後に、自立して生活できる中程度の後遺症に相当するＧＯＳ４と評価された。
【０１５２】
この実施例で示したように、本発明の方法により、脳損傷を受けた患者の昏睡からの転帰の有無の予測を高い信頼性で決定することができる。
【０１５３】
実施例４：心停止後の昏睡状態の患者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰の予測スコアを算出するための式の決定
昏睡状態の患者のデータベースから、次の基準を満たす患者を調査に含めた。
１）１８〜７５歳の成人であること；
２）事故の少なくとも７日後、最長でも４５日後に、正式な代表者による法律上の同意への署名の際に、単純な指示に対する反応が無いこと；
３）患者が搬送可能な全身臨床状態であること；
４）頭蓋内圧亢進を引き起こすこと無く、ＭＲＩ取得のための臥位を維持することのできる脳コンプライアンス（cerebral compliance）であること；および
５）心停止前に中枢神経系に病変（脳血管障害、脳腫瘍、神経変性疾患）が無かったこと。
【０１５４】
方法
１００名の患者を、事故の１年後の神経学的状態によって２つの群に分けた。該状態は拡張グラスゴースケール（extended Glasgow scale）（ＧＯＳＥ）によって決定した（予後不良の場合はＧＯＳＥ＝［１，３］、予後良好の場合はＧＯＳＥ＝［４−８］）。各患者を、上記で定義した対象領域２０箇所におけるＦＡの領域別測定値を含む変数Ｘ＿ｉのセット、年齢、事故とＭＲＩ検査の間の期間の日数デルタ、および最適パラメーターｂｅｔａ＿ｉによって特徴付け、スコアを次のように算出した。
【０１５５】
【数２】
0006603131.tif 000014
【０１５６】
２種類の異なる式の計算を行った。一方では、（事前に）非ゼロウェイトｂｅｔａ＿ｉ
を各変数Ｘ＿ｉに割り当て（完全ＤＴＩスコア）、もう一方では、ゼロｂｅｔａ＿ｉウェイトを最小識別変数（least discriminating variables）Ｘ＿ｉに割り当てた（コンパクトＤＴＩスコア）。両者において、最適パラメーターｂｅｔａ＿ｉを、Ｐｉｃａｒｄ  Ｒ．，  Ｃｏｏｋ  Ｄ．（１９８４）：Ｃｒｏｓｓ−Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ７９  （３８７）：  ５７５-５８３．  ［１８］に記載の方法に従ったクロスバリデーションにより決定した。
【０１５７】
心停止後、深刻な頭部外傷後、および髄膜出血後の昏睡状態の患者に対してＤＴＩスコアを評価した。
【０１５８】
下記の表８は、心停止後の昏睡状態の患者で上述の２０領域において異方性比率を測定した際の、対象領域ごとのｂｅｔａｉ係数の値をまとめたものである。
【０１５９】
【表９】
0006603131.tif 000015
【０１６０】
図５は、心停止後の患者の予後不良の予測に対する、例えば［１９］に記載の方法で得られたＲＯＣ曲線である。ｙ軸は感度を表し、ｘ軸は１−特異度を表す。この図で示されるように、特異度１００％の場合の予後不良の予測の感度は７３％である。
【０１６１】
図６は、ＧＯＳスコアによって分類された患者で得られたＤＴＩスコア値である。
【０１６２】
図６に示すように、０．８３〜１の間のＤＴＩスコアは昏睡からの転帰が不良であるという予測を表す。
【０１６３】
表９は、年齢および心停止後の時間とは独立に上述の５つの領域だけで異方性比率を測
定する際のｂｅｔａｉ係数の値を、対象領域ごとにまとめたものである。このように、１つまたは複数の対象領域におけるＦＡの測定を行わなかった際のｂｅｔａ＿ｉ係数は下記の表９においてゼロに等しいとして示してある。
【０１６４】
【表１０】
0006603131.tif 000016
【０１６５】
図７は、心停止後の患者の予後不良の予測に対する、例えばＦａｗｃｅｔｔ  Ｔ．（２００６）  Ａｎ  ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ＲＯＣ  ａｎａｌｙｓｉｓ．  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２７，  ８６１−８７４  ［
１９］に記載の方法で得られたＲＯＣ曲線である。ｙ軸は感度を表し、ｘ軸は１−特異度を表す。この図で示されるように、特異度１００％の場合の予後不良の予測の感度は８０％である。
【０１６６】
図８は、ＧＯＳスコアによって分類された患者について得られたＤＴＩスコア値である。
【０１６７】
このように、図８に示す通り、０．８〜１の間のＤＴＩスコアは昏睡からの転帰が不良であるという予測を表す。
【０１６８】
驚くべき事に、このように決定したＤＴＩスコアによって、心停止後の昏睡からの転帰をそれぞれ８０％および１００％の感度と特異度で予測できることが、本願発明者らによって示された。
【０１６９】
参考文献一覧
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７．  ［Ｓｍｉｔｈほか  ２００４］  Ｓ．Ｍ．  Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．  Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ，  Ｍ．Ｗ．  Ｗｏｏｌｒｉｃｈ，  Ｃ．Ｆ．  Ｂｅｃｋｍａｎｎ，  Ｔ．Ｅ．Ｊ．
Ｂｅｈｒｅｎｓ，  Ｈ．  Ｊｏｈａｎｓｅｎ−Ｂｅｒｇ，  Ｐ．Ｒ．  Ｂａｎｎｉｓｔｅｒ，  Ｍ．  Ｄｅ  Ｌｕｃａ，  Ｉ．  Ｄｒｏｂｎｊａｋ，  Ｄ．Ｅ．  Ｆｌｉｔｎｅｙ，  Ｒ．  Ｎｉａｚｙ，  Ｊ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ，  Ｊ．  Ｖｉｃｋｅｒｓ，  Ｙ．
Ｚｈａｎｇ，  Ｎ．  Ｄｅ  Ｓｔｅｆａｎｏ，  Ｊ．Ｍ．  Ｂｒａｄｙ，およびＰ．Ｍ．  Ｍａｔｔｈｅｗｓ，  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｓ
ｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ＭＲ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｓ  ＦＳＬ．  ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ，  ２３（Ｓ１）：２０８−２１９，  ２００４．
８．  ［Ｓｍｉｔｈほか  ２００６］  Ｓ．Ｍ．  Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．  Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ，  Ｈ．  Ｊｏｈａｎｓｅｎ−Ｂｅｒｇ，  Ｄ．  Ｒｕｅｃｋｅｒｔ，  Ｔ．Ｅ．  Ｎｉｃｈｏｌｓ，  Ｃ．Ｅ．  Ｍａｃｋａｙ，  Ｋ．Ｅ．  Ｗａｔｋｉｎｓ，  Ｏ．Ｃｉｃｃａｒｅｌｌｉ，  Ｍ．Ｚ．  Ｃａｄｅｒ，  Ｐ．Ｍ．  Ｍａｔｔｈｅｗｓ，およびＴ．Ｅ．Ｊ．  Ｂｅｈｒｅｎｓ，  Ｔｒａｃｔ−ｂａｓｅｄ  ｓｐａｔｉａｌ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ：  Ｖｏｘｅｌｗｉｓｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉ−ｓｕｂｊｅｃｔ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｄａｔａ．  ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ，  ３１：１４８７−１５０５，  ２００６．
９．  ［Ｍｏｒｉほか  ２００５］  Ｓ．  Ｍｏｒｉ，  Ｓ．  Ｗａｋａｎａ，  Ｌ．Ｍ．  Ｎａｇａｅ−Ｐｏｅｔｓｃｈｅｒ，およびＰ．Ｃ．Ｍ．  ｖａｎ  Ｚｉｊｌ．  ＭＲＩ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｗｈｉｔｅ  Ｍａｔｔｅｒ．  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，
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１０．  ［Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ２００７ａ］  Ｊ．Ｌ．Ｒ．  Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，  Ｍ．  ＪｅｎｋｉｎｓｏｎおよびＳ．  Ｓｍｉｔｈ．  Ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ．  ＦＭＲＩＢ  ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ＴＲ０７ＪＡ１，  ｗｗｗ．ｆｍｒｉｂ．ｏｘ．ａｃ．ｕｋ／ａｎａｌｙｓｉｓ／ｔｅｃｈｒｅｐより
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ｏｎ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２：２７：１−−２７：２７，  ２０１１．  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｓｉｅ．ｎｔｕ．ｅｄｕ．ｔｗ／〜ｃｊｌｉｎ／ｌｉｂｓｖｍにてソフトウェア入手可能
１５．  ［Ｃｈｅｎ  ＆  Ｌｉｎ，  ２００５］  Ｙ．−Ｗ．  ＣｈｅｎおよびＣ．−Ｊ．  Ｌｉｎ，  Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ  ＳＶＭｓ  ｗｉｔｈ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｆｅａｔｕｒｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．    書籍「“Ｆｅａｔｕｒｅ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ：  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  （Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｆｕｚｚｉｎｅｓｓ  ａｎｄ  Ｓｏｆｔ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ）”  Ｉｓａｂｅｌｌｅ  Ｇｕｙｏｎ，  Ｓｔｅｖｅ  Ｇｕｎｎ，  Ｍａｓｏｕｄ  Ｎｉｋｒａｖｅｓｈ，  Ｌｏｔｆｉ  Ａ．  Ｚａｄｅｈ．  出版社：  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ｜  ＩＳＢＮ：  ３５４０３５４８７５  ｜２００６年版」中の一章
１６．  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｓｉｅ．ｎｔｕ．ｅｄｕ．ｔｗ／〜ｃｊｌｉｎ／ｌｉｂｓｖｍｔｏｏｌｓ／＃ｆｅａｔｕｒｅ＿ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ＿ｔｏｏｌ
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１９．  Ｆａｗｃｅｔｔ  Ｔ．  （２００６）：  Ａｎ  ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ＲＯＣ  ａｎａｌｙｓｉｓ．  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２７，  ８６１-８７４．
【図１】
0006603131.tif 000017
【図２Ａ】
0006603131.tif 000018
【図２Ｂ】
0006603131.tif 000019
【図２Ｃ】
0006603131.tif 000020
【図３】
0006603131.tif 000021
【図４−１】
0006603131.tif 000022
【図４−２】
0006603131.tif 000023
【図４−３】
0006603131.tif 000024
【図４−４】
0006603131.tif 000025
【図４−５】
0006603131.tif 000026
【図４−６】
0006603131.tif 000027
【図５】
0006603131.tif 000028
【図６】
0006603131.tif 000029
【図７】
0006603131.tif 000030
【図８】
0006603131.tif 000031