(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化７５】
0006626965.tif 000133
［式中、
Ａは、
【化７６】
0006626965.tif 000134
からなる基Ａａから選択され、
ここで、上記言及された基は、１つのＲ５及び１つのＲ６により置換されており、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−からなる基Ｒ１ａから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−３−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−基は、場合により、ハロゲン、ＮＣ−及びＨＯ−からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールからなる基Ｒ２ａから選択され、
ここで、上記言及されたアリール及びヘテロアリール−基は、場合により、１〜５個の置換基Ｒ４により置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ−及びＣ１−３−アルキル−からなる基Ｒ３ａから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−３−アルキル−基は、場合により、ハロゲンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−からなる基Ｒ４ａから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−４−アルキル−及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−基は、場合により、ＨＯ−及びＦ−からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ−、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−及びＣ１−３−アルキル−からなる基Ｒ５ａから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−３−アルキル−基は、場合により、ＨＯ−及びＦ−からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって基Ｏ＝を形成しており、
Ｒ６は、Ｈ−、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−及びＣ１−３−アルキル−からなる基Ｒ６ａから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−３−アルキル−基は、場合により、ＨＯ−及びＦ−からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって基Ｏ＝を形成している］
で示される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ａが、
【化７７】
0006626965.tif 000135
からなる基Ａｂから選択され、
ここで、上記言及された基が、１つのＲ５及び１つのＲ６により置換されている、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ａが、
【化７８】
0006626965.tif 000136
からなる基Ａｃから選択される、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｃ１−３−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−からなる基Ｒ１ｂから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−３−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−基が、場合により、Ｆ−からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｆ−、Ｈ３Ｃ−及びシクロプロピル−からなる基Ｒ１ｃから選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ２が、キノリニル、フェニル及びピリジニルからなる基Ｒ２ｂから選択され、
ここで、上記言及されたキノリン、フェニル及びピリジル−基が、場合により、１〜５個の置換基Ｒ４により置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、フェニル及びピリジルからなる基Ｒ２ｃから選択され、
ここで、上記言及されたフェニル及びピリジル−基が、場合により、１〜２個の置換基Ｒ４により置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｈ−、Ｈ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−、Ｆ２ＨＣ−、ＦＨ２Ｃ−及びＦ３Ｃ−からなる基Ｒ３ｂから選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ４が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル−及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−からなる基Ｒ４ｂから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−４−アルキル−及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−基が、場合により、ＨＯ−及びＦ−からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、Ｈ−、ＨＯ−及びＣ１−２−アルキル−からなる基Ｒ５ｂから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−２−アルキル−基が、場合により、１〜５個のＦ−により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５及びＲ６が、一緒になって基Ｏ＝を形成している、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ６が、Ｈ−及びＣ１−２−アルキル−からなる基Ｒ６ｂから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−２−アルキル−基が、場合により、１〜５個のＦ−により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５／Ｒ６が、一緒になって基Ｏ＝を形成している、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
以下
【表３３】
0006626965.tif 000137
0006626965.tif 000138
0006626965.tif 000139
0006626965.tif 000140
0006626965.tif 000141
0006626965.tif 000142
0006626965.tif 000143
からなる群より選択される化合物。
【請求項１３】
下記式：
【化７９】
0006626965.tif 000144
で示される化合物。
【請求項１４】
下記式：
【化８０】
0006626965.tif 000145
で示される化合物。
【請求項１５】
下記式：
【化８１】
0006626965.tif 000146
で示される化合物。
【請求項１６】
下記式：
【化８２】
0006626965.tif 000147
で示される化合物。
【請求項１７】
下記式：
【化８３】
0006626965.tif 000148
で示される化合物。
【請求項１８】
下記式：
【化８４】
0006626965.tif 000149
で示される化合物。
【請求項１９】
下記式：
【化８５】
0006626965.tif 000150
で示される化合物。
【請求項２０】
下記式：
【化８６】
0006626965.tif 000151
で示される化合物。
【請求項２１】
下記式：
【化８７】
0006626965.tif 000152
で示される化合物。
【請求項２２】
下記式：
【化８８】
0006626965.tif 000153
で示される化合物。
【請求項２３】
下記式：
【化８９】
0006626965.tif 000154
で示される化合物。
【請求項２４】
下記式：
【化９０】
0006626965.tif 000155
で示される化合物。
【請求項２５】
下記式：
【化９１】
0006626965.tif 000156
で示される化合物。
【請求項２６】
下記式：
【化９２】
0006626965.tif 000157
で示される化合物。
【請求項２７】
下記式：
【化９３】
0006626965.tif 000158
で示される化合物。
【請求項２８】
下記式：
【化９４】
0006626965.tif 000159
で示される化合物。
【請求項２９】
下記式：
【化９５】
0006626965.tif 000160
で示される化合物。
【請求項３０】
下記式：
【化９６】
0006626965.tif 000161
で示される化合物。
【請求項３１】
下記式：
【化９７】
0006626965.tif 000162
で示される化合物。
【請求項３２】
下記式：
【化９８】
0006626965.tif 000163
で示される化合物。
【請求項３３】
下記式：
【化９９】
0006626965.tif 000164
で示される化合物。
【請求項３４】
下記式：
【化１００】
0006626965.tif 000165
で示される化合物。
【請求項３５】
下記式：
【化１０１】
0006626965.tif 000166
で示される化合物。
【請求項３６】
下記式：
【化１０２】
0006626965.tif 000167
で示される化合物。
【請求項３７】
下記式：
【化１０３】
0006626965.tif 000168
で示される化合物。
【請求項３８】
下記式：
【化１０４】
0006626965.tif 000169
で示される化合物。
【請求項３９】
下記式：
【化１０５】
0006626965.tif 000170
で示される化合物。
【請求項４０】
下記式：
【化１０６】
0006626965.tif 000171
で示される化合物。
【請求項４１】
下記式：
【化１０７】
0006626965.tif 000172
で示される化合物。
【請求項４２】
下記式：
【化１０８】
0006626965.tif 000173
で示される化合物。
【請求項４３】
請求項１３〜４２のいずれか一項記載の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項４４】
医薬として使用するための、請求項１〜４２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４５】
１つ以上の薬学的に許容し得る担体と、少なくとも１つの請求項１〜４２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩とを含有する、医薬組成物。
【請求項４６】
（１）認知障害の症状を含む障害、（２）症候性を含めた器質性精神障害、認知症、（３）精神遅滞、（４）気分［感情］障害、（５）不安障害を含む精神症、ストレス関連及び身体表現性障害、（６）通常小児及び思春期に生じる兆候を伴う行動及び情動障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）及び自閉症スペクトラム症、（７）精神発達障害、学習能力の発達障害、（８）統合失調症及び他の精神障害、（９）成人の人格及び行動の障害、（１０）精神活性物質の使用による精神及び行動障害、（１１）錐体外路及び運動障害、（１２）特発性及び発作性障害、てんかん、（１３）主に中枢神経系に影響を及ぼす全身性萎縮、運動失調、（１４）生理的障害及び身体的要因に関連する行動症候群、（１５）過剰な性的衝動を含む性機能障害、（１６）作為症、（１７）認識、集中力、認知、学習又は記憶に関する認知障害の治療、緩和及び／又は予防、（１８）加齢による学習及び記憶障害に関する認知障害の治療、緩和及び／又は予防、（１９）加齢による記憶喪失、（２０）血管性認知症、（２１）頭蓋脳外傷、（２２）脳卒中、（２３）脳卒中後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、（２４）外傷後認知症、（２５）全体的な集中力障害、（２６）学習及び記憶問題を伴う小児における集中力障害、（２７）アルツハイマー病、（２８）レビー小体病、（２９）ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、（３０）パーキンソン病、（３１）進行性核麻痺、（３２）皮質基底核変性を伴う認知症、（３３）筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、（３４）ハンチントン病、（３５）多発性硬化症、（３６）視床変性、（３７）クロイツフェルト−ヤコブ認知症、（３８）ＨＩＶ認知症、（３８）認知症を伴う統合失調症又はコルサコフ精神病、（３９）睡眠障害、（４０）双極性障害、（４１）メタボリックシンドローム、（４２）肥満、（４３）糖尿病、（４４）高血糖、（４５）脂質異常、（４６）耐糖能障害、（４７）精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺又は脾臓の疾患、（４８）疼痛障害、（４９）精神神経症状（例えば、アルツハイマー病におけるうつ症状）、（５０）混合型認知症、（５１）統合失調感情障害における認知障害、（５２）双極性障害における認知障害、（５３）大うつ病性障害における認知障害及び（５４）統合失調症に関連する認知障害の予防又は治療に使用するための、請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４７】
（１）認知障害の症状を含む障害、（２）症候性を含めた器質性精神障害、認知症、（３）精神遅滞、（４）気分［感情］障害、（５）不安障害を含む精神症、ストレス関連及び身体表現性障害、（６）通常小児及び思春期に生じる兆候を伴う行動及び情動障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）及び自閉症スペクトラム症、（７）精神発達障害、学習能力の発達障害、（８）統合失調症及び他の精神障害、（９）成人の人格及び行動の障害、（１０）精神活性物質の使用による精神及び行動障害、（１１）錐体外路及び運動障害、（１２）特発性及び発作性障害、てんかん、（１３）主に中枢神経系に影響を及ぼす全身性萎縮、運動失調、（１４）生理的障害及び身体的要因に関連する行動症候群、（１５）過剰な性的衝動を含む性機能障害、（１６）作為症、（１７）認識、集中力、認知、学習又は記憶に関する認知障害の治療、緩和及び／又は予防、（１８）加齢による学習及び記憶障害に関する認知障害の治療、緩和及び／又は予防、（１９）加齢による記憶喪失、（２０）血管性認知症、（２１）頭蓋脳外傷、（２２）脳卒中、（２３）脳卒中後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、（２４）外傷後認知症、（２５）全体的な集中力障害、（２６）学習及び記憶問題を伴う小児における集中力障害、（２７）アルツハイマー病、（２８）レビー小体病、（２９）ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、（３０）パーキンソン病、（３１）進行性核麻痺、（３２）皮質基底核変性を伴う認知症、（３３）筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、（３４）ハンチントン病、（３５）多発性硬化症、（３６）視床変性、（３７）クロイツフェルト−ヤコブ認知症、（３８）ＨＩＶ認知症、（３８）認知症を伴う統合失調症又はコルサコフ精神病、（３９）睡眠障害、（４０）双極性障害、（４１）メタボリックシンドローム、（４２）肥満、（４３）糖尿病、（４４）高血糖、（４５）脂質異常、（４６）耐糖能障害、（４７）精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺又は脾臓の疾患、（４８）疼痛障害、（４９）精神神経症状（例えば、アルツハイマー病におけるうつ症状）、（５０）混合型認知症、（５１）統合失調感情障害における認知障害、（５２）双極性障害における認知障害、（５３）大うつ病性障害における認知障害及び（５４）統合失調症に関連する認知障害の予防又は治療に使用するための、請求項１〜４２のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、ホスホジエステラーゼ２の阻害剤であり、中枢神経系疾患及び他の疾患の処置に有用な、一般式（Ｉ）で示されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミドの環状エーテル誘導体に関する。加えて、本発明は、医薬組成物を製造するための方法及び本発明の化合物を製造するための方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
ホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）阻害剤は、統合失調症、アルツハイマー病及びうつ病等の疾患における認知障害の処置に有望な治療ターゲットである。ＰＤＥ２阻害剤は、シナプス可塑性及び記憶機能を改善する可能性のある候補として出現してきた。
【０００３】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ほとんど全ての哺乳類細胞において発現される。現在、ホスホジエステラーゼの１１のファミリーが、哺乳類において特定されている。ＰＤＥが細胞シグナル伝達に決定的に関与していることが、十分確立されている。具体的には、ＰＤＥは、環状ヌクレオチドであるｃＡＭＰ及び／又はｃＧＭＰを不活性化するのが公知である。
【０００４】
ＰＤＥ２は、ｃＧＭＰ及びｃＡＭＰの両方を加水分解する。ｃＧＭＰ及びｃＡＭＰは両方とも、脳において豊富に発現され、このことは、ＣＮＳ機能におけるそれらの関連性を示している。
【０００５】
海馬、大脳皮質及び線条体でのＰＤＥ２の発現から、学習及び記憶／認知のメカニズムへの関与が示される。このことは、ｃＧＭＰ及びｃＡＭＰの両方のレベル向上が短期及び長期増強（ＬＴＰ）形成のプロセスに関与しているという事実により更に支持される。更なるデータから、認知におけるＰＤＥ２の認知促進効果及びＰＤＥ２の相乗効果が支持される。更に、中隔側座核（線条体の一部）、嗅球、嗅結節及び扁桃体でのＰＤＥ２の発現から、不安及びうつ病の病態生理におけるＰＥＤ２の更なる関与が支持される。このことは、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究により支持される。
【０００６】
作用部位における非結合又は遊離薬剤濃度が、定常状態におけるｉｎ  ｖｉｖｏでの薬理活性を担っていること及び能動輸送の不存在下では、遊離薬剤濃度が、任意の生体膜中で同じであることが、一般に受け入れられている（遊離薬剤説）。
【０００７】
中枢神経系（ＣＮＳ）中で意図された作用を有する薬剤について、脳の間質空間（ＩＳＦ）中の非結合薬剤は、作用部位と直接接触しているか又は同部位で平衡にあると仮定される。脳脊髄液（ＣＳＦ）は、脳組織と直接接触しているため、脳間質液濃度と容易に平衡すると仮定される。このため、ＣＦＳ濃度は、前臨床薬理研究における薬剤非結合濃度についての共通する代理測定として使用される。したがって、中枢神経系中で意図された作用を有する化合物について、ＣＮＳにおける高い薬理活性を有するために、高いＣＳＦ濃度及び高いＣＳＦ対血漿比に達することが重要である。
【０００８】
定常状態にあり、かつ、能動輸送の不存在において、非結合の脳濃度を、種間での血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）を測定することによる実験的により受容可能な非結合血漿濃度によっても推定することができる。
【０００９】
血漿／脳組織結合と共に、ＢＢＢ（血液脳関門）での高い膜透過性及び能動輸送プロセスの不存在は、ＣＮＳ内での薬剤蓄積の主な決定因子とみなされている。
【００１０】
身体内での薬剤の顕著な曝露を達成するために、高い代謝安定性が望ましい。
【００１１】
ＰＤＥ２阻害剤の複数のファミリーが公知である。イミダゾトリアジノンが、例えば、記憶障害、認知障害、認知症及びアルツハイマー病の処置について、ＷＯ第２００２／０６８４２３号においてクレームされている。オキシインドールが、認知症の処置について、ＷＯ第２００５／０４１９５７号に記載されている。ＰＤＥ２の更なる阻害剤が、不安及びうつ病の処置について、ＷＯ第２００７／１２１３１９号、神経及び精神障害の処置について、ＷＯ第２０１３／０３４７６１号、同第２０１２／１０４２９３号及び同第２０１３／０００９２４号、関節炎、ガン、浮腫及び敗血症ショックの処置について、ＷＯ第２００６／０７２６１５号、同第２００６／０７２６１２号、同第２００６／０２４６４０号及び同第２００５／１１３５１７号、腎不全及び肝不全、肝臓機能障害、下肢静止不能症候群、リウマチ障害、関節炎、鼻炎、喘息及び肥満の処置について、ＷＯ第２００５／０６３７２３号、ガン及び血栓性障害の処置について、ＷＯ第２００５／０４１９５７号、狭心症及び高血圧の処置について、ＷＯ第２００６／１０２７２８号、心血管障害、勃起不全、炎症及び腎不全の処置について、ＷＯ第２００８／０４３４６１号並びに認知症、記憶障害、ガン及び骨粗しょう症等の処置について、ＷＯ第２００５／０６１４９７号から公知である。
【００１２】
ベンゾジアゼピン系ＰＤＥ２阻害剤が、不安、うつ病、ＡＤＨＤ、神経変性、アルツハイマー病及び精神病を含むＣＮＳ疾患の一般的な処置について、ＷＯ第２００５／０６３７２３号に記載されている。
【００１３】
より新しいＰＤＥ２阻害剤ファミリーが、ＷＯ第２０１５／０９６６５１号、同第２０１５／０６０３６８号及び同第２０１５／０１２３２８号に記載されている。
【００１４】
［発明の目的］
ここで、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物が、ホスホジエステラーゼ２の効果的な阻害剤であることが見出された。
【００１５】
ホスホジエステラーゼ２酵素に対する阻害特性以外に、本発明の化合物は、更なる有利な特性、例えば、ＰＤＥ１０に関する高い選択性、種間における低い血漿タンパク質結合性、高いＣＳＦ対血漿比、十分な組織浸透性及び高い代謝安定性を提供する。
【００１６】
例えば、本発明の化合物は、種間にわたる低い血漿タンパク質結合性を示し、その結果として、血漿において結合しない高い画分、脳脊髄液（ＣＳＦ）における高濃度を示し、高いＣＦＳ対血漿比を有する。同比は、疾患処置のための化合物のより少なく有効用量を説明し、その結果として、更なる可能性のある利点、例えば、副作用の最小化を説明する。更に、本発明の化合物は、げっ歯類及び非げっ歯類種の両方における良好な代謝安定性、ＢＢＢでの能動輸送なしに良好な膜透過性を示す。加えて、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０について非常に高いＩＣ５０値を有する。
【００１７】
したがって、本発明の一態様は、ホスホジエステラーゼ２の阻害剤としての、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩に言及する。
【００１８】
本発明の別の態様は、ホスホジエステラーゼ２の阻害剤として、脳脊髄液（ＣＳＦ）において高い濃度に達し、及び／又は、高いＣＳＦ対血漿比を有する、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に言及する。
【００１９】
本発明の別の態様は、ホスホジエステラーゼ２の阻害剤として、低い血漿タンパク質結合性及びこのため、種間にわたる結合しない高い画分を有する、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に言及する。
【００２０】
本発明の別の態様は、ホスホジエステラーゼ２の阻害剤として、良好な膜透過性及び低度〜中程度のｉｎ  ｖｉｔｒｏ排出を示す、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に言及する。
【００２１】
本発明の別の態様は、ホスホジエステラーゼ２の阻害剤として、良好な代謝安定性を示す、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に言及する。
【００２２】
更なる態様では、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、場合により、１つ以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含有する、医薬組成物に関する。
【００２３】
本発明の更なる態様は、ＰＤＥ２機能亢進並びに／又はｃＡＭＰ及び／もしくはｃＧＭＰ機能低下に関連する障害の予防及び／又は治療に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩又は式（Ｉ）で示される化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を製造する方法に関する。
【００２５】
本発明の更なる態様は、ＰＤＥ２機能亢進並びに／又はｃＡＭＰ及び／もしくはｃＧＭＰ機能低下の阻害により影響を受ける場合がある疾患又は症状、例えば、（１）認知障害の症状を含む障害、（２）症候性を含めた器質性精神障害、認知症、（３）精神遅滞、（４）気分情動障害、（５）不安障害を含む精神症、ストレス関連及び身体表現性障害、（６）通常小児及び思春期に生じる兆候を伴う行動及び情動障害、自閉症スペクトラム症を含む注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、（７）精神発達障害、学習能力の発達障害、（８）統合失調症及び他の精神障害、（９）成人の人格及び行動の障害、（１０）精神活性物質の使用による精神及び行動障害、（１１）錐体外路及び運動障害、（１２）特発性及び発作性障害、てんかん、（１３）主に中枢神経系に影響を及ぼす全身性萎縮、運動失調、（１４）生理的障害及び身体的要因に関連する行動症候群、（１５）過剰な性的衝動を含む性機能障害、（１６）作為症、（１７）強迫性障害、（１８）うつ病、（１９）精神神経症状（例えば、アルツハイマー病におけるうつ症状）、（２０）混合型認知症、（２１）統合失調感情障害における認知障害、（２２）双極性障害における認知障害及び（２３）大うつ病性障害における認知障害の予防及び／又は治療に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩又は式（Ｉ）で示される化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物に関する。
【００２６】
加えて、本発明の化合物は、認識、集中力、認知、学習、注意力又は記憶に関する認知障害の治療、緩和及び／又は予防に使用することができる。
【００２７】
加えて、本発明の化合物は、加齢による学習及び記憶障害に関する認知傷害、加齢による記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後認知症、全体的な集中力障害、学習及び記憶問題を伴う小児における集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体病、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症又はコルサコフ精神病の治療、緩和及び／又は予防に使用することができる。加えて、本発明の化合物は、アルツハイマー病の処置に使用することができる。
【００２８】
加えて、本発明の化合物は、疼痛障害の処置に使用することができる。同障害は、炎症性、神経障害性及び骨関節炎性疼痛を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
加えて、本発明の化合物は、睡眠障害、双極性障害、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病、高血糖、脂質異常、耐糖能障害又は精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺もしくは脾臓の疾患の処置に使用することができる。
【００３０】
本発明の他の目的は、当業者に前述及び下記見解から直接明らかとなるであろう。
【００３１】
［詳細な説明］
第１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
0006626965.tif 000002
［式中、
Ａは、
【化２】
0006626965.tif 000003
からなる基Ａａから選択され、
ここで、上記言及された基は、１つのＲ５及び１つのＲ６により置換されており、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−からなる基Ｒ１ａから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−３−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−基は、場合により、ハロゲン、ＮＣ−及びＨＯ−からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールからなる基Ｒ２ａから選択され、
ここで、上記言及されたアリール及びヘテロアリール基は、場合により、１〜５個の置換基Ｒ４により置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ−及びＣ１−３−アルキル−からなる基Ｒ３ａから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−３−アルキル−基は、場合により、ハロゲンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−からなる基Ｒ４ａから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−４−アルキル−及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−基は、場合により、ＨＯ−及びＦ−からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ−、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−及びＣ１−３−アルキル−からなる基Ｒ５ａから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−３−アルキル−基は、場合により、ＨＯ−及びＦ−からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって基Ｏ＝を形成しており、
Ｒ６は、Ｈ−、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−及びＣ１−３−アルキル−からなる基Ｒ６ａから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−３−アルキル−基は、場合により、ＨＯ−及びＦ−からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって基Ｏ＝を形成している］
で示される化合物又はその塩に関する。
【００３２】
特に断りない限り、基、残基及び置換基、特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記及び下記のように定義される。残基、置換基又は基が化合物中に複数回生じる場合、それらは、同じか又は異なる意味を有することができる。本発明の化合物の基及び置換基の一部の好ましい意味は、以下に与えられるであろう。
【００３３】
本発明の更なる実施態様では、
Ａは、
【化３】
0006626965.tif 000004
からなる基Ａｂから選択され、
ここで、上記言及された基は、１つのＲ５及び１つのＲ６により置換されている。
【００３４】
本発明の更なる実施態様では、
Ａは、
【化４】
0006626965.tif 000005
からなる基Ａｃから選択される。
【００３５】
本発明の更なる実施態様では、
Ａは、
【化５】
0006626965.tif 000006
からなる基Ａｄから選択される。
【００３６】
本発明の更なる実施態様では、
Ａは、
【化６】
0006626965.tif 000007
からなる基Ａｅから選択される。
【００３７】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ１は、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｃ１−３−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−からなる基Ｒ１ｂから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−３−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−基は、場合により、Ｆ−からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
【００３８】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ１は、Ｆ−、Ｈ３Ｃ−及びシクロプロピル−からなる基Ｒ１ｃから選択される。
【００３９】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ１は、Ｈ３Ｃ−及びシクロプロピル−からなる基Ｒ１ｄから選択される。
【００４０】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ２は、キノリニル、フェニル及びピリジニルからなる基Ｒ２ｂから選択され、
ここで、上記言及されたキノリン、フェニル及びピリジル−基は、場合により、１〜５個の置換基Ｒ４により置換されていてもよい。
【００４１】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ２は、フェニル及びピリジルからなる基Ｒ２ｃから選択され、
ここで、上記言及されたフェニル及びピリジル−基は、場合により、１〜２個の置換基Ｒ４により置換されていてもよい。
【００４２】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ２は、
【化７】
0006626965.tif 000008
である基Ｒ２ｄから選択される。
【００４３】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ２は、
【化８】
0006626965.tif 000009
である基Ｒ２ｅから選択される。
【００４４】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ２は、
【化９】
0006626965.tif 000010
である基Ｒ２ｆから選択される。
【００４５】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ３は、Ｈ−、Ｈ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−、Ｆ２ＨＣ−、ＦＨ２Ｃ−及びＦ３Ｃ−からなる基Ｒ３ｂから選択される。
【００４６】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ３は、Ｈ−及びＨ３Ｃ−からなる基Ｒ３ｃから選択される。
【００４７】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ３は、Ｈ−である基Ｒ３ｄから選択される。
【００４８】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル−及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−からなる基Ｒ４ｂから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−４−アルキル−及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−基は、場合により、ＨＯ−及びＦ−からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよい。
【００４９】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−、Ｆ２ＨＣ−Ｏ−、ＦＨ２Ｃ−Ｏ−及びＨ３Ｃ−Ｏ−からなる基Ｒ４ｃから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−３−アルキル−基は、場合により、１〜５個のＦ−により置換されていてもよい。
【００５０】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ３Ｃ−、Ｆ２ＨＣ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｈ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−、Ｆ２ＨＣ−Ｏ−、ＦＨ２Ｃ−Ｏ−及びＨ３Ｃ−Ｏ−からなる基Ｒ４ｄから選択される。
【００５１】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｆ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−及びＨ３Ｃ−Ｏ−からなる基Ｒ４ｅから選択される。
【００５２】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｆ及びＦ３Ｃ−からなる基Ｒ４ｆから選択される。
【００５３】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ５は、Ｈ−、ＨＯ−及びＣ１−２−アルキル−からなる基Ｒ５ｂから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−２−アルキル−基は、場合により、１〜５個のＦ−により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって基Ｏ＝を形成している。
【００５４】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ５は、Ｈ−及びＨＯ−からなる基Ｒ５ｃから選択される。
【００５５】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ５は、ＨＯ−である基Ｒ５ｄから選択される。
【００５６】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ６は、Ｈ−及びＣ１−２−アルキル−からなる基Ｒ６ｂから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−２−アルキル−基は、場合により、１〜５個のＦ−により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５／Ｒ６は、一緒になって基Ｏ＝を形成している。
【００５７】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ６は、Ｈ−及びＨ３Ｃ−からなる基Ｒ６ｃから選択され、
ここで、上記言及されたメチル−基は、場合により、１〜３個のＦ−により置換されていてもよい。
【００５８】
本発明の更なる実施態様では、
Ｒ６は、Ｈ−及びＨ３Ｃ−からなる基Ｒ６ｄから選択される。
【００５９】
Ａｘ、Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、Ｒ３ｘ、Ｒ４ｘ、Ｒ５ｘ及びＲ６ｘはそれぞれ、上記された対応する置換基についての特徴的な個々の実施態様を表わす。このため、上記定義によれば、本発明の第１の態様の個々の実施態様は、用語（Ａｘ、Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、Ｒ３ｘ、Ｒ４ｘ、Ｒ５ｘ及びＲ６ｘ）により完全に特徴付けられる。ここで、各添え字ｘについて、個々の数字は、「ａ」から上記で与えられた最大文字までの範囲で与えられる。添え字ｘの全ての順列を有する丸括弧内の用語により記載された全ての個々の実施態様は、上記定義に言及し、本発明に含まれるものとする。
【００６０】
下記表１に、好ましいと考えられる本発明のこのような実施態様Ｅ−１〜Ｅ−３９を示す。表１の最後の列における入力により表わされている実施態様Ｅ−３９は、最も好ましい実施態様である。
【００６１】
【表１】
0006626965.tif 000011
0006626965.tif 000012
【００６２】
したがって、例えば、Ｅ−１は、式（Ｉ）
［式中、
Ａは、
【化１０】
0006626965.tif 000013
からなる基Ａａから選択され、
ここで、上記言及された基は、１つのＲ５及び１つのＲ６により置換されており、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−からなる基Ｒ１ａから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−３−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−基は、場合により、ハロゲン、ＮＣ−及びＨＯ−からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールからなる基Ｒ２ａから選択され、
ここで、上記言及されたアリール及びヘテロアリール基は、場合により、１〜５個の置換基Ｒ４により置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ−及びＣ１−３−アルキル−からなる基Ｒ３ａから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−３−アルキル−基は、場合により、ハロゲンからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル−及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−からなる基Ｒ４ｂから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−４−アルキル−及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−基は、場合により、ＨＯ−及びＦ−からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ−、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−及びＣ１−３−アルキル−からなる基Ｒ５ａから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−３−アルキル−基は、場合により、ＨＯ−及びＦ−からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって基Ｏ＝を形成しており、
Ｒ６は、Ｈ−、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−及びＣ１−３−アルキル−からなる基Ｒ６ａから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−３−アルキル−基は、場合により、ＨＯ−及びＦ−からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって基Ｏ＝を形成している］
で示される化合物又はその塩に及ぶ。
【００６３】
したがって、例えば、Ｅ−５は、式（Ｉ）
［式中、
Ａは、
【化１１】
0006626965.tif 000014
からなる基Ａａから選択され、
ここで、上記言及された基は、１つのＲ５及び１つのＲ６により置換されており、
Ｒ２は、キノリニル、フェニル及びピリジニルからなる基Ｒ２ｂから選択され、
ここで、上記言及されたキノリン、フェニル及びピリジル−基は、場合により、１〜５個の置換基Ｒ４により置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ−及びＨ３Ｃ−からなる基Ｒ３ｃから選択され、
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｆ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−及びＨ３Ｃ−Ｏ−からなる基Ｒ４ｅから選択され、
Ｒ５は、Ｈ−、ＨＯ−及びＣ１−２−アルキル−からなる基Ｒ５ｂから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−２−アルキル−基は、場合により、１〜５個のＦ−により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって基Ｏ＝を形成しており、
Ｒ６は、Ｈ−及びＣ１−２−アルキル−からなる基Ｒ６ｂから選択され、
ここで、上記言及されたＣ１−２−アルキル−基は、場合により、１〜５個のＦ−により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ５／Ｒ６は、一緒になって基Ｏ＝を形成している］
で示される化合物又はその塩に及ぶ。
【００６４】
したがって、例えば、Ｅ−３９は、式（Ｉ）
［式中、
Ａは、
【化１２】
0006626965.tif 000015
からなる基Ａｅから選択され、
Ｒ１は、Ｈ３Ｃ−及びシクロプロピル−からなる基Ｒ１ｄから選択され、
Ｒ２は、
【化１３】
0006626965.tif 000016
である基Ｒ２ｆから選択され、
Ｒ３は、Ｈ−である基Ｒ３ｄから選択され、
Ｒ５は、ＨＯ−である基Ｒ５ｄから選択され、
Ｒ６は、Ｈ−及びメチル−からなる基Ｒ６ｄから選択される］
で示される化合物又はその塩に及ぶ。
【００６５】
表２に列記された下記化合物：
【表２】
0006626965.tif 000017
0006626965.tif 000018
0006626965.tif 000019
0006626965.tif 000020
0006626965.tif 000021
0006626965.tif 000022
0006626965.tif 000023
又はその塩が更に好ましい。
【００６６】
ここから、本発明の化合物を説明するために、上記及び下記で使用された一部の用語が、より詳しく定義されるであろう。
【００６７】
本明細書で特別に定義されない用語は、本開示及び文脈を考慮して、当業者によりこれらの用語に与えられるであろう意味を与えられるものとする。ただし、本明細書で使用する場合、反対に示されない限り、下記用語は、示された意味を有し、下記規定が添えられる。以下で定義された基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）又は部分において、炭素原子数は、多くの場合、基の前に明示され、例えば、Ｃ１−６−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は基を意味する。一般的に、２つ以上のサブ基を含む基について、最後に命名されたサブ基は、基の付着点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ１−３−アルキル−」は、Ｃ１−３−アルキル−基に結合しているアリール基を意味し、その後者が、コア分子又は置換基が付着している基に結合している。
【００６８】
本発明の範囲内において、「コア分子」という用語は、下記構造：
【化１４】
0006626965.tif 000024
により定義される。
【００６９】
一般的に、所定の残基の別の基への付着部位は可変的であろう。すなわち、この残基内における置換対象となる水素を有する任意の可能性のある原子が、特に断りない限り、付着する基への結合点であることができる。
【００７０】
本発明の化合物が化学名の形式でかつ式として示される場合において、何らかの不一致がある場合には、式が優先されるものとする。
【００７１】
アスタリスクは、コア分子、分子の残り部分又は定義されたように同分子に結合している置換基に結合する結合又は付着点を示すために、部分式において使用することができる。
【００７２】
特に断りない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、所定の化学式又は名称は、互変異性体及び全ての立体、光学及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）並びにそのラセミ体と、種々の割合の別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物又はこのような異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物と、その薬学的に許容し得る塩を含む塩及びその溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又は本化合物の塩の溶媒和物を含む水和物等を包含するものとする。
【００７３】
「薬学的に許容し得る」又は「生理学的に許容し得る」という表現は、本明細書において、正常な医療的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題もしくは合併症なしに人間及び動物の組織との接触に使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に釣り合っているような化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味するのに利用される。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容し得る塩」又は「生理学的に許容し得る塩」は、親化合物がその酸性又は塩基性塩を構成することにより改変された、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る塩の例は、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸又は有機酸塩；酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ又は有機塩等を含むが、これらに限定されない。例えば、このような塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、べネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２’’−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパルギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−樟脳酸、（＋）−カンフル−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩を含む。更なる薬学的に許容し得る塩は、金属、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等からのカチオンと形成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照のこと）。
【００７５】
本発明の薬学的に許容し得る塩は、慣例的な化学法により塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的には、このような塩は、遊離酸又は塩基型のこれらの化合物を、十分な量の適切な塩基又は酸と、水又は有機希釈剤、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル又はそれらの混合物中において反応させることにより調製することができる。
【００７６】
また、例えば、本発明の化合物を精製し又は単離するのに有用である、上記言及されたもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「置換されている」という用語は、指定された原子における任意の１つ以上の水素が、示された基から選択されたものにより置き換えられていることを意味するが、ただし、指定された原子の実現可能な価数を超えず、置換により、安定な化合物がもたらされるという条件である。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「部分的に不飽和」という用語は、指定された基又は部分に、１つ、２つ又はそれ以上、好ましくは１つ又は２つの二重結合が存在することを意味する。好ましくは、本明細書で使用する場合、「部分的に不飽和」という用語は、完全に不飽和な基又は部分には及ばない。
【００７９】
「ハロゲン」という用語は、一般的には、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を意味する。
【００８０】
単独又は別の基との組み合わせのいずれかにおいて、「Ｃ１−ｎ−アルキル」（式中、ｎは、２〜ｎの整数である）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する、非環式の飽和で分岐鎖又は直鎖の炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ１−５−アルキルという用語は、基Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−及びＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−を包含する。
【００８１】
単独又は別の基との組み合わせのいずれかにおいて、「Ｃ３−ｎ−シクロアルキル」（式中、ｎは、４〜ｎの整数である）という用語は、３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式の飽和で、非分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ３−７−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００８２】
本明細書で使用する場合、単独又は別の基との組み合わせのいずれかにおいて、「アリール」という用語は、６個の炭素原子を含有する、炭素環式芳香族単環式基を意味し、同単環式基は、芳香族、飽和又は不飽和である場合がある第２の５員又は６員の炭素環式基に更に縮合している場合がある。アリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。
【００８３】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｒ（式中、ｒ＝０、１又は２）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し、５〜１４個の環原子からなり、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香環の一部である、単環系又は多環系を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、全ての可能性のある異性体を含むことを意図している。
【００８４】
一実施態様において、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｒ（式中、ｒ＝０、１又は２）から選択される１〜３つのヘテロ原子を含有し、５〜１０個の環原子からなり、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香環の一部である、単環系又は二環系を意味する。
【００８５】
このため、「ヘテロアリール」という用語は、下記例示的な構造を含み、同構造は、適切な価が維持される限り、各形態が共有結合を介して任意の原子に付着することができるような基としては示されていない。
【化１５】
0006626965.tif 000025
【００８６】
上記与えられた用語の多くは、式又は基の定義に繰返し使用することができ、各場合において、互いに独立して、上記与えられた意味のうちの１つを有することができる。
【００８７】
本発明の化合物は、原理的に公知の合成法を使用して得ることができる。好ましくは、本化合物は、以下により詳細に記載される本発明の下記方法により得られる。
【００８８】
調製
下記スキームは、一般的に、本発明の化合物の製造する方法を一例として例示するものである。略された置換基は、スキームの文脈内において他に定義されなければ、上記定義されたとおりであることができる。
【００８９】
調製法は、
ａ）式（ＩＩ）
【化１６】
0006626965.tif 000026
で示される化合物又はその誘導体を、式（ＩＩＩ）
【化１７】
0006626965.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＡは、上記定義されたとおりであり、Ｌは、適切な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素又は臭素）又はヒドロキシル基である］
で示される化合物と反応させることを含むことができる。
【００９０】
Ｌ＝ハロゲンの場合、プロセスａ）は、典型的には、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において、塩基、例えば、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡの存在下室温で反応させることを含む。
【００９１】
Ｌ＝ＯＨの場合、プロセスａ）は、典型的には、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ又はＴＢＴＵ）の存在下で反応させることを含む。
【００９２】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、市販されているか、又は、下記スキームに記載されたように、公知の報告された手法に従って調製することができるかのいずれかである。
【００９３】
【化１８】
0006626965.tif 000028
【００９４】
スキーム１において、工程１は、典型的には、市販のアミノピラゾール誘導体を２−ブロモ−マロンアルデヒドと、酢酸の存在下で、適切な溶媒、例えば、ＥｔＯＨ中において、加熱下で反応させることを含む。工程２において、シクロプロピル基を、例えば、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート、適切なパラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）及びリガンドとしての２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ  １，１’−ビフェニルを使用する、適切な溶媒、例えば、トルエン中における加熱下でのクロスカップリングパラジウム触媒反応により導入する。工程３において、ついで、エチルエステルを、塩基性条件下で、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム一水和物を使用し、適切な溶媒、例えば、ＥｔＯＨ又はＴＨＦ／水の混合物中において加水分解する。
【００９５】
【化１９】
0006626965.tif 000029
【００９６】
スキーム２において、工程１は、典型的には、市販のアミノピラゾール誘導体を１，１，３，３，−テトラエトキシ−プロパンと、塩酸の存在下で、適切な溶媒、例えば、ＥｔＯＨ中において、加熱下で反応させることを含む。溶媒としての酢酸中の臭素を室温で使用する臭素化により、ブロモ誘導体が提供され、ついで、シクロプロピル基をスキーム１に記載されたように導入する。
【００９７】
【化２０】
0006626965.tif 000030
【００９８】
スキーム３において、工程１は、典型的には、市販のアミノピラゾール誘導体を１，１，３，３−テトラエトキシ−２メチル−プロパンと、塩酸の存在下で、適切な溶媒、例えば、ＥｔＯＨ中において、加熱下で反応させることを含む。塩基性加水分解により、所望のカルボン酸誘導体が提供される。
【００９９】
式（ＩＩ）で示される化合物は、市販されているか、又は、下記スキームに記載されたように調製することができるかのいずれかである。
【０１００】
【化２１】
0006626965.tif 000031
【０１０１】
スキーム４において、Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールである。
【０１０２】
スキーム４の工程１において、ＷＯ第２００５０８７７５１号に記載されたように、チタン（ＩＶ）エトキシド及び２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミドを使用して、市販のケトンを、対応する２−メチル−プロパン−２−スルフィニル−イミンに変換する。
【０１０３】
ついで、得られた中間体を、例えば、ヘキサン又はペンタン中のtert−ブチルリチウム又はｎ−ブチルリチウムの市販の溶液を使用して、低温（−７５℃）で適切な溶媒、例えば、トルエン又はＴＨＦ中において調製された、適切なハロゲン化合物（Ｒ２Ｘ、式中、Ｘは、臭素又はヨウ素である）のオルガノリチウム誘導体の先に調製された溶液に滴加する。得られたスルフィン酸アミドの酸、例えば、適切な溶媒、例えば、ジオキサン中の４N ＨＣｌ溶液のような酸による処理による開裂により、所望のアミン中間体が提供される。
【０１０４】
上記された合成は、市販のシクロペンタノン及びオキセタン−３−オンから開始して、５員及び４員の環についても同様に適用する。
【０１０５】
【化２２】
0006626965.tif 000032
【０１０６】
スキーム５において、Ｒ２は、アリール誘導体である。
【０１０７】
工程１は、例えば、触媒として１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、塩基として炭酸カリウムを使用し、適切な溶媒、例えば、トルエン／水の混合物中において加熱下で、市販のボロン酸又はピナコールエステル誘導体と適切なハロゲン誘導体（Ｘ＝Ｂｒ又はＩ）とによるクロスカップリングSuzuky反応を含む。エポキシ化工程を、酸化剤としてＭＣＰＢＡを使用し、ＤＣＭ中において室温で行う。ついで、所望のアミノアルコール中間体を、Tetrahedron Asymmetry, 1996, 5, 1501-1506に記載された手法と同様に、トリフルオロメタンスルホン酸及びアセトニトリルを使用する改変リッター法によりエポキシドを開裂させ、続けて、形成された中間体の塩基性加水分解により得る。
【０１０８】
上記されたアミノアルコールの相対立体化学は、実験の説明に報告されている。
【０１０９】
【化２３】
0006626965.tif 000033
【０１１０】
スキーム６において、Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールである。
【０１１１】
スキーム６において、エポキシドの開環を、アジ化ナトリウムを使用し、塩化アンモニウムの存在下において加熱下で、適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中において行う。２つの位置異性体の分離（実験を参照のこと）後、ついで、アジド基を、周知の報告された手法に従って、例えば、適切な溶媒、例えば、メタノール中において室温で亜鉛及びギ酸アンモニウムを使用して還元することによりアミノ基に変換する。
【０１１２】
上記されたアミノアルコールの相対立体化学は、実験の説明に報告されている。
【０１１３】
【化２４】
0006626965.tif 000034
【０１１４】
スキーム７において、Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールである。
【０１１５】
スキーム７において、スキーム６に記載されたアプローチに従って得られたアジド中間体の位置異性体混合物体を、例えば、適切な溶媒、例えば、エタノール中において、ジtert−ブチルジカーボナートの存在下でＰｄ／Ｃを使用する触媒性水素化条件下で還元して、保護されたアミノアルコール誘導体を得る。ケトンへの酸化を、適切な溶媒、例えば、ＤＣＭ中において室温でデスマーチンペルヨージナンを使用し、又は、スワーン法を使用して行う。三級アルコールの形成を、メチル塩化マグネシウムをカルボニル基に低温（−２０℃）で適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中において付加することにより達成する。Ｂｏｃ保護基の開裂を、例えば、トリフルオロ酢酸を使用する酸性条件下で、適切な溶媒、例えば、ＤＣＭ中において室温で行う。
【０１１６】
エポキシド開環の位置異性体比及び上記されたアミノアルコールの相対立体化学は、実験の説明に報告されている。
【０１１７】
【化２５】
0006626965.tif 000035
【０１１８】
スキーム８において、Ｒ２は、アリールである。
【０１１９】
スキーム８において、所望のテトラヒドロフラン−３−オール−中間体を、適切なハロゲン化合物（Ｒ２Ｘ、Ｘ＝ハロゲン）とヘキサン又はペンタン中のtert−ブチルリチウム又はｎ−ブチルリチウムの市販の溶液とを低温（−７５℃）で適切な溶媒、例えば、トルエン又はＴＨＦ中において反応させて調製された適切なリチウム誘導体をカルボニル基に付加することにより得る。トルエン中のｐＴｓＯＨによる還流下での処理により、二重結合誘導体が提供される。同誘導体を、スキーム５に記載されたアプローチに従って所望のアミノアルコールに変換する。
アミノアルコール化合物の相対立体化学は、実験の説明に報告されている。
【０１２０】
【化２６】
0006626965.tif 000036
【０１２１】
スキーム９において、Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールである。
【０１２２】
所望のアミノアルコールを、スキーム６及び７において上記されたアプローチに従って得る。
【０１２３】
エポキシド開環の位置異性体比及び上記されたアミノアルコール化合物の相対立体化学は、実験の説明に報告されている。
【０１２４】
生物学的実施例
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの効果
本発明の活性化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの効果を、下記生物学的アッセイ法により示すことができる。
【０１２５】
ａ）蛍光基質によるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）２Ａ及び１０アッセイ法
アッセイ原理
ＰＤＥ反応は、ｃＡＭＰをＡＭＰに開裂させる。検出原理として蛍光分極（ＦＰ）を使用するIMAPシステム（Molecular Device）を、酵素活性を測定するのに使用した。蛍光ラベルされたｃＡＭＰをラベルされたＡＭＰを生じる反応のための基質として使用した。蛍光ＡＭＰは、基質の回転速度を低下させ、これにより、その分極を増大させる、大型のＭ（ＩＩＩ）系ナノ粒子に特異的に結合する。
【０１２６】
詳細な方法
ＰＤＥ２Ａ又は１０の酵素活性の阻害を、IMAP−ホスホジエステラーゼ−ｃＡＭＰ蛍光ラベル基質（Molecular Devices, Order No. R7506）、IMAP TR-FRET screening express（Molecular Devices, Order No. R8160、TR-FRETコンポーネントは使用しないであろう）及びＳＦ９細胞へのバキュロウイルス感染により発現させたＰＤＥ２Ａ又はＰＤＥ１０タンパク質を使用して評価した。細胞を感染後約３日間インキュベーションし、タンパク質生成をウェスタンブロットにより確認した。細胞を遠心分離により収集し、ペレットを液体窒素中で凍結させ、その後、１％ Triton X-100及びプロテアーゼ阻害剤を含有するＰＢＳに再懸濁させた。氷上での４５分のインキュベーション後、細胞デブリを遠心分離（１３，０００rpm、３０分）により除去した。ＳＦ９細胞がｃＡＭＰ加水分解酵素を高含量に発現しないため、タンパク質の更なる精製を必要としなかった。
【０１２７】
全ての反応を、３８４ウェルプレート、Perkin Elmer black optiplate及び０．１％ Tween 20を含むIMAP反応バッファー（キットのコンポーネント）中で行った。
【０１２８】
化合物をＤＭＳＯに系列希釈した。反応バッファーによる中間体の希釈工程について、ＤＭＳＯ濃度をアッセイ反応中に１％ ＤＭＳＯに達するように低下させた。アッセイの設定を、酵素 １０μl（調製用バッチに応じて約１０ng/ウェル）、化合物 ５μlで開始し、反応をラベルされたｃＡＭＰ ５μl（３０nM、終濃度）の添加により開始し、直後にEppendorf mixmate（２０００rpm）上で１５秒間混合し、続けて、室温暗所で９０分間インキュベーションした。反応を、FP/cAMP用の結合バッファー（キットのコンポーネント） ６０μlを加えることにより停止させる。少なくとも９０分の更なるインキュベーション（室温、暗所）後に、アッセイを４８５nm 励起／５２５nm 発光でEnvision multilabel Reader（PerkinElmer）において測定した。
【０１２９】
各アッセイプレートには、非阻害反応（＝１００％対照）の測定用の媒体対照（１％ ＤＭＳＯ）を含むウェル及び０％対照として酵素を含まないウェルを含ませた。
【０１３０】
データの分析を、媒体対照サンプル（１００％対照、非阻害）及び低対照（０％対照、酵素なし）と比較して、試験化合物の存在下での阻害割合を算出することにより行った。
【０１３１】
ＩＣ５０値を、少なくとも８種類の化合物濃度の結果の曲線当て嵌めに基づいて、Assay Explorer又は他の適切なソフトウェアにより算出する。化合物濃度は必要な範囲で変動する場合があるが、典型的には、１０μM〜０．１pMの範囲に及ぶ。
【０１３２】
表３ａ：上記されたアッセイ法（IMAP蛍光）に基づく実験部に沿った実施例（Ｅｘ）のＰＤＥ２Ａ活性
【表３】
0006626965.tif 000037
【０１３３】
表３ｂ：上記されたアッセイ法（IMAP蛍光）に基づく実験部に沿った実施例（Ｅｘ）のＰＤＥ１０活性
【表４】
0006626965.tif 000038
【０１３４】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの効果
動物実験及びサンプル分析（ＣＳＦ）
試験化合物を動物（ラット）に種々の経路において用量１０．０又は５μmol/kgで投与した（経口及び静脈内の両方）。ＣＳＦサンプルを麻酔下での大槽の穿孔により注意深く収集した。ＣＳＦサンプリングの直後に、血液を心臓穿孔により採取し、脳を切除した。血液をＥＤＴＡ被覆microvetteに収集し、血漿を遠心分離により調製した。血漿、ＣＳＦ又は脳ホモジネート中の試験化合物の濃度を、ＨＰＬＣ−ＭＳ−ＭＳを使用して測定した。
【０１３５】
表４：血漿、脳及びＣＳＦ濃度
【表５】
0006626965.tif 000039
【０１３６】
上記示された実験結果から、本発明の化合物が活性なホスホジエステラーゼ２阻害剤であるだけでなく、高いＣＳＦ濃度及び十分なＣＳＦ対血漿比に達することも、当業者に明らかである。
【０１３７】
血漿タンパク質結合（平衡透析によるヒト及びラットの血漿タンパク質結合の測定）
この平衡透析（ＥＤ）技術を試験化合物のヒト及びラットの血漿タンパク質に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ画分結合における近似値を決定するのに使用する。
【０１３８】
Dianorm Teflon透析セル（micro 0,2）を使用する。各セルは、５kDaの分子量カットオフを有する極薄の半透過膜により分離されたドナーチャンバとアクセプターチャンバとからなる。
【０１３９】
各試験化合物用のストック溶液をＤＭＳＯ中に１mMで調製し、終濃度０．１μMに希釈する。その後の透析溶液をプールしたヒト及びラットの血漿（ＮａＥＤＴＡを含む）中で調製する。
【０１４０】
透析バッファー（１００mM リン酸カリウム、ｐＨ７．４） ２００μLアリコートをバッファーチャンバに分注する。試験化合物透析溶液 ２００μLアリコートを血漿チャンバに分注する。インキュベーションを回転下３７℃で２時間行う。
【０１４１】
透析期間の終了時に、透析液を反応チューブに移す。バッファー画分用のチューブには、アセトニトリル／水（８０／２０） ０．２mlが含有される。血漿透析液 ２５μLアリコートを、ディープウェルプレートに移し、アセトニトリル／水（８０／２０） ２５μl、バッファー ２５μl、較正溶液 ２５μL及び内部標準溶液 ２５μlと混合する。タンパク質沈殿をアセトニトリル ２００μlを加えることにより行う。バッファー透析液 ５０μlアリコートをディープウェルプレートに移し、ブランク血漿 ２５μl、内部標準溶液 ２５μl及びアセトニトリル ２００μlと混合する。サンプルをＨＰＬＣ−ＭＳ−ＭＳ−システムで測定し、Analyst-Softwareにより評価する。
【０１４２】
％結合を式：％結合＝（血漿濃度−バファー濃度／血漿濃度）×１００により算出し、％遊離を差として算出する。
【０１４３】
表４：ヒト及びラット血漿中での本発明の化合物のＰＰＢ（血漿タンパク質結合性）
【表６】
0006626965.tif 000040
【０１４４】
上記示された実験結果から、本発明の化合物が活性なホスホジエステラーゼ２阻害剤であるだけでなく、低い血漿タンパク質結合性を有することも、当業者に明らかである。
【０１４５】
ヒトＭＤＲ１遺伝子によりトランスフェクションされたMadin-Darbyイヌ腎臓細胞における排出の評価（MDCKアッセイ）
MDCK-MDR1細胞単層間にわたる本化合物の見掛けの透過係数（ＰＥ）を、頂部から基底部（ＡＢ）及び基底部から頂部（ＢＡ）への輸送方向で測定する（ｐＨ７．４、３７℃）。ＡＢ透過性（ＰＥＡＢ）は、血液から脳への薬剤吸収を表わし、ＢＡ透過性（ＰＥＢＡ）は、MDCK-MDR1細胞上に発現される排出及び取込みトランスポーターにより、優先的には、過剰発現されたヒトＭＤＲ１  Ｐ−ｇｐにより媒介される受動透過及び濃度輸送メカニズムの両方により脳から血液に戻る薬剤排出を表わす。本化合物を、ＡＢ透過性と公知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過性及びヒトにおける経口吸収を有する参照化合物のＡＢ透過性との比較により、透過性／吸収分類に割り当てる。両輸送方向における同一又は類似の透過性は、受動透過を示し、方向性を有する透過性は、更なる能動輸送メカニズムを指摘する。ＰＥＡＢより大きいＰＥＢＡは、ＭＤＲ１  Ｐ−ｇｐにより媒介される能動排出の関与を示す。能動輸送は、濃度依存的に飽和性である。
【０１４６】
MDCK-MDR1細胞（１〜２×１０ｅ５個/cm2 面積）をフィルタインサート（Costar transwellポリカーボナート又はＰＥＴフィルタ、孔サイズ０．４μm）に播種し、７日間培養する（ＤＭＥＭ）。その後、ＭＤＲ１発現を、細胞を完全な培地中の５mM 酪酸ナトリウムと共に２日間培養することによりブーストする。化合物を適切な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、１〜２０mM ストック溶液）に溶解させた。ストック溶液をＨＴＰ−４バッファー（１２８．１３mM ＮａＣｌ、５．３６mM ＫＣｌ、１mM ＭｇＳＯ４、１．８mM ＣａＣｌ２、４．１７mM ＮａＨＣＯ３、１．１９mM Ｎａ２ＨＰＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ、０．４１mM ＮａＨ２ＰＯ４ｘＨ２Ｏ、１５mM ＨＥＰＥＳ、２０mM グルコース、０．２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）により希釈して、輸送溶液（０．１〜３００μM 化合物、最終ＤＭＳＯ≦０．５％）を調製する。輸送溶液（ＴＬ）をＡ−Ｂ又はＢ−Ａ透過性（３つのフィルタを繰り返し）それぞれを測定するために頂部又は基底部ドナー側に加える。レシーバー側には、ドナー側と同じバッファーを含有させる。サンプルを実験の開始時及び終了時にドナーから、かつ、２時間までの種々の時間間隔でレシーバー側から、ＨＰＬＣ−ＭＳ−ＭＳ又はシンチレーションカウントによる濃度測定のために収集する。サンプリングされたレシーバー容量を新たなレシーバー溶液で置き換える。Ｐａｐｐ（ｂ−ａ）値をＰａｐｐ（ａ−ｂ）値で割って、排出比を算出する。
【０１４７】
表５：本発明の化合物のＰａｐｐ（ＰＥＢＡ）及び排出
【表７】
0006626965.tif 000041
【０１４８】
上記示された実験結果から、本発明の化合物が活性なホスホジエステラーゼ２阻害剤であるだけでなく、良好な膜透過性及び低度〜中程度のｉｎ  ｖｉｔｒｏ排出を有することも、当業者に明らかである。
【０１４９】
代謝安定性
本発明の化合物の代謝安定性を下記のように調査した。
【０１５０】
試験化合物の代謝分解を種々の種からのプールした肝臓ミクロソームにより３７℃でアッセイした。時点あたりの最終インキュベーション容量 １００μlには、室温でのＴＲＩＳバッファー  ｐＨ７．６（０．１M）、塩化マグネシウム（５mM）、ミクロソームタンパク質（ヒト及びイヌについて１mg/mL、他の種について０．５mg/mL）及び終濃度１μMでの試験化合物が含有される。３７℃での短いプレインキュベーション期間後に、反応を、還元型ベータニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ、１mM）の添加により開始し、種々の時点後にアリコートを溶媒に移すことにより終了させた。遠心分離（１００００ｇ、５分）後に、上清のアリコートを親化合物の量についてＬＣ１０ＭＳ／ＭＳによりアッセイした。半減期を濃度−時間プロファイルの片対数プロットの傾斜により決定した。
【０１５１】
表４：ヒト肝臓ミクロソーム中での本発明の化合物の安定性
【表８】
0006626965.tif 000042
【０１５２】
上記示された実験結果から、本発明の化合物が活性なホスホジエステラーゼ２阻害剤であるだけでなく、良好な代謝安定性を有することも、当業者に明らかである。
【０１５３】
ホスホジエステラーゼ２活性の活性を阻害するその能力及びその有利な薬物動態特性の観点から、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその生理学的に許容し得る塩は、ＰＤＥ２機能亢進並びに／又はｃＡＭＰ及び／もしくはｃＧＭＰ機能低下の阻害により影響を受ける可能性があるような全ての疾患又は症状の治療及び／又は予防的処置に適している。したがって、本発明の化合物は、その生理学的に許容し得る塩を含めて、疾患、特に、（１）認知障害の症状を含む障害、（２）症候性を含めた器質性精神障害、認知症、（３）精神遅滞、（４）気分情動障害、（５）不安障害を含む精神症、ストレス関連及び身体表現性障害、（６）通常小児及び思春期に生じる兆候を伴う行動及び情動障害、自閉症スペクトラム症を含む注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、（７）精神発達障害、学習能力の発達障害、（８）統合失調症及び他の精神障害、（９）成人の人格及び行動の障害、（１０）精神活性物質の使用による精神及び行動障害、（１１）錐体外路及び運動障害、（１２）特発性及び発作性障害、てんかん、（１３）主に中枢神経系に影響を及ぼす全身性萎縮、運動失調、（１４）生理的障害及び身体的要因に関連する行動症候群、（１５）過剰な性的衝動を含む性機能障害、（１６）作為症、（１７）強迫性障害、（１８）うつ病、（１９）精神神経症状（例えば、アルツハイマー病におけるうつ症状）、（２０）混合型認知症、（２１）統合失調感情障害における認知障害、（２２）双極性障害における認知障害及び（２３）大うつ病性障害における認知障害の予防又は治療に特に適している。
【０１５４】
加えて、本発明の化合物は、認識、集中力、認知、学習、注意力又は記憶に関する認知障害の治療、緩和及び／又は予防に使用することができる。
【０１５５】
加えて、本発明の化合物は、加齢による学習及び記憶障害に関する認知傷害、加齢による記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後認知症、全体的な集中力障害、学習及び記憶問題を伴う小児における集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体病、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症又はコルサコフ精神病の治療、緩和及び／又は予防に使用することができる。加えて、本発明の化合物は、アルツハイマー病の処置に使用することができる。
【０１５６】
加えて、本発明の化合物は、疼痛障害の処置に使用することができる。同障害は、炎症性、神経障害性及び骨関節炎性疼痛を含むが、これらに限定されない。
【０１５７】
加えて、本発明の化合物は、睡眠障害、双極性障害、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病、高血糖、脂質異常、耐糖能障害又は精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺もしくは脾臓の疾患の処置に使用することができる。
【０１５８】
好ましくは、本発明の化合物は、アルツハイマー病の処置及び統合失調症の処置に適している。
【０１５９】
とりわけ、本発明の化合物は、アルツハイマー病の対症療法及び統合失調症に関連する認知障害の処置に適している。
【０１６０】
特に、本発明の化合物は、前駆及び軽度〜中程度のアルツハイマー病の対症療法並びに統合失調症に関連する認知障害の処置及び統合失調症に関連する認知障害の対症療法に適している。
【０１６１】
本発明の更なる態様では、本発明は、上記言及された疾患及び症状の治療又は予防のための方法に関する。同方法は、有効量の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩のヒトへの投与を含む。
【０１６２】
１日当たりに適用可能な一般式（Ｉ）で示される化合物の用量範囲は、通常、経口経路により１日１〜４回投与された場合それぞれ、０．１〜１０００mg、好ましくは１〜５００mgである。
【０１６３】
各用量単位は、０．１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgを含有するのが都合が良い場合がある。
【０１６４】
実際の薬学的に有効な量又は治療用量は、当業者に公知の要因、例えば、患者の年齢及び体重、投与経路並びに疾患の重症度に当然依存するであろう。いずれにせよ、患者固有の条件に基づいて送達されるべき薬学的に有効な量を可能にする用量及び様式が組み合わせられて投与されるであろう。
【０１６５】
式Ｉで示される化合物（その薬学的に許容し得る塩を含む）を投与するのに適した調製物は、当業者に明らかであろうし、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サック剤、注射剤、吸入剤、散剤等を含む。薬学的に活性な化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９５wt％、好ましくは５．０〜９０wt％の範囲にあるべきである。
【０１６６】
適切な錠剤は、例えば、１つ以上の式Ｉで示される化合物を公知の賦形剤、例えば、不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、バインダー及び／又は滑材と混合することにより得ることができる。また、錠剤は、複数の層からなることもできる。
【０１６７】
この目的で、本発明に従って調製される式Ｉで示される化合物は、場合により、他の活性物質と共に、１つ以上の不活性な従来の担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、水、ポリビニルピロリドン、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースもしくは脂肪物質、例えば、硬い脂肪又はそれらの適切な混合物と共に配合することができる。
【０１６８】
また、本発明の化合物は、特に、上記言及された疾患及び症状の治療及び／又は予防のための他の活性物質と併せて使用することもできる。このような組み合わせに適した他の活性物質は、例えば、ＢＡＣＥ阻害剤、アミロイド凝集阻害剤（例えば、ＥＬＮＤ−００５）、直接又は間接的に作用する神経保護及び／又は疾患改変物質、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ又はギンコリド）、抗炎症物質（例えば、Ｃｏｘ阻害剤、Ａベータ減少特性を付加的に又は排他的に有するＮＳＡＩＤ）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン）、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＡＭＰＡレセプターアゴニスト、ＡＭＰＡレセプターポジティブモデュレーター、ＡＭＰＡカイン、モノアミンレセプター再取込み阻害剤、神経伝達物質の濃度又は放出をモデュレーションする物質、成長ホルモンの分泌を誘引する物質（例えば、イブタモレンメシラート及びカプロモレリン）、ＣＢ−１レセプターアンタゴニスト又は逆アゴニスト、抗生物質（例えば、ミノサイクリン又はリファンピシン）、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡレセプター逆アゴニスト、ＧＡＢＡＡレセプターアンタゴニスト、ニコチンレセプターアゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジティブモデュレーター、アルファ４ベータ２ニコチンレセプターアゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジティブモデュレーター、アルファ７ニコチンレセプターアゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジティブモデュレーター、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＴ−４アゴニスト又は部分アゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、アルファ２−アドレノレセプターアンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト、ムスカリンレセプターＭ１アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジティブモデュレーター、ムスカリンレセプターＭ２アンタゴニスト、ムスカリンレセプターＭ４アンタゴニスト、代謝調節型グルタミン酸レセプター５ポジティブモデュレーター、グリシントランスポーター１阻害剤、抗うつ薬、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及びトラゾドン、抗不安薬、例えば、ロラゼパム及びオキサゼパム、抗精神薬、例えば、アリピプラゾール、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン及びジプラシドン並びに、本発明の化合物の効能及び／又は安全性が向上され及び／又は望ましくない副作用が減少するような様式でレセプター又は酵素をモデュレーションする他の物質を含む。また、本発明の化合物は、上記言及された疾患及び症状の処置のための免疫療法（例えば、Ａベータ又はその一部に対する能動的な免疫化又はヒト化抗Ａベータ抗体もしくはナノボディによる受動的な免疫化）との組み合わせで使用することができる。
【０１６９】
上記言及された組み合わせパートナーについての用量は、通常、通常推奨される最低用量の１／５から最大、通常推奨される用量の１／１である。
【０１７０】
したがって、別の態様では、本発明は、ホスホジエステラーゼ２の阻害剤により影響を受ける場合がある疾患又は症状の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための、少なくとも１つの組み合わせパートナーとして上記された活性物質と組み合わせられた、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。これらは、好ましくは、ＰＤＥ２機能亢進並びに／又はｃＡＭＰ及び／もしくはｃＧＭＰ機能低下に関する病理であり、特に、上記列記された疾患又は症状のうちの１つであり、とりわけ、前駆及び軽度〜中度のアルツハイマー病並びに統合失調症に関連する認知障害である。別の活性物質との組み合わせにおける本発明の化合物の使用は、同時又は時間をずらして行うことができるが、特に、短い時間間隔内で行うことができる。同時に投与される場合、２つの活性物質が、患者に共に与えられ、一方、時間をずらして使用される場合、２つの活性物質は、１２時間以内、特に、６時間以内の期間内で患者に与えられる。
【０１７１】
その結果として、別の態様では、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と組み合わせパートナーとしての少なくとも１つの上記された活性物質とを、場合により、１つ以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む、医薬組成物に関する。
【０１７２】
本発明の化合物は、１つの製剤、例えば、錠剤又はカプセル剤において、又は、２つの同一もしくは異なる製剤に、例えば、いわゆる、キットの一部として別々に存在するかの両方であることができる。
【実施例】
【０１７３】
下記実施例は、本発明を例証することを目的としており、その範囲を制限するものではない。
【０１７４】
化学製造
略称
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡＰＣＩ  大気圧化学イオン化
ｄ  日
Ｃｙ  シクロヘキサン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ  （ＭＳにおける）エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｘｐ．  実施例
ＧＣ  ガスクロマトグラフィー
ＧＣ−ＭＳ  連結させたガスクロマトグラフィー−質量分光法
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート
ＨＣｌ  塩酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ  連結させた高速液体クロマトグラフィー−質量分光法
ＬＣ  液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ；  液体クロマトグラフィー−質量分光法
M  モル濃度（mol/L）
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量分光法
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＯＥ  核オーバーハウザー効果
ＰＥ  石油エーテル
ｒｔ  室温
Ｒｔ  （ＨＰＬＣにおける）保持時間
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスファート
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ−ＭＳ  超高速液体クロマトグラフィー−質量分光法
【０１７５】
分析法
ＵＰＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ
方法１
機器：ＬＣ／ＭＳ  ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, MSQ単一四重極型
カラム：Synergi Hydro RP100A、２，５μm、３×５０mm
移動相：Ａ＝９０％ Ｈ２Ｏ＋１０％ ＣＨ３ＣＮ＋１０mM ＮＨ４ＣＯＯＨ
Ｂ＝９０％ ＣＨ３ＣＮ＋１０％ Ｈ２Ｏ＋１０mM ＮＨ４ＣＯＯＨ
【表９】
0006626965.tif 000043
検出：ＵＶ  ２５４nm
検出：Finnigan MSQ、単一四重極型
イオン源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−
スキャン範囲：１００〜９００amu
【０１７６】
方法２
機器：ＬＣ／ＭＳ  Waters Acquity UPLC System DAD, SQD単一四重極型
カラム：BEH C18  １．７μm  ２．１×５０mm、温度３５℃
移動相：Ａ＝９０％ Ｈ２Ｏ＋１０％ ＣＨ３ＣＮ＋５mM ＮＨ４ＣＯＯＨ
Ｂ＝９０％ ＣＨ３ＣＮ＋１０％ Ｈ２Ｏ
【表１０】
0006626965.tif 000044
検出：ＵＶ  ２５４nm
検出：SQD、単一四重極型
イオン源：ＥＳ＋／ＥＳ−
スキャン範囲：９０〜９００amu
【０１７７】
方法３
機器：ＬＣ／ＭＳ  Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triple四重極型
カラム：Atlantis  dC18  ５μm  ４，６×５０mm、温度３５℃
移動相：Ａ＝９０％ Ｈ２Ｏ＋１０％ ＣＨ３ＣＮ＋０，０５％ ＣＦ３ＣＯＯＨ
Ｂ＝９０％ ＣＨ３ＣＮ＋１０％ Ｈ２Ｏ
【表１１】
0006626965.tif 000045
検出：ＵＶ  ２５４nm
検出：Quattro Micro Triple四重極型
イオン源：ＥＳ＋
スキャン範囲：９０〜１０００amu
【０１７８】
方法４
機器：ＬＣ／ＭＳ  Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triple四重極型
カラム：XBridge Phenyl  ３．５μm  ３×３０mm、温度３５℃
移動相：Ａ＝９０％ Ｈ２Ｏ＋１０％ ＣＨ３ＣＮ＋５mM ＮＨ４ＨＣＯ３
Ｂ＝９０％ ＣＨ３ＣＮ＋１０％ Ｈ２Ｏ
【表１２】
0006626965.tif 000046
検出：ＵＶ  ２５４nm
検出：Quattro Micro, triple四重極型
イオン源：ＥＳ＋
スキャン範囲：９０〜１０００amu
【０１７９】
方法５
機器：ＬＣ／ＭＳ  Waters Acquity UPLC System DAD, SQD単一四重極型
カラム：BEH C18  １．７μm  ２．１×５０mm、温度３５℃
移動相：Ａ＝９０％ Ｈ２Ｏ＋１０％ ＣＨ３ＣＮ＋５mM ＮＨ４ＨＣＯ３
Ｂ＝９０％ ＣＨ３ＣＮ＋１０％ Ｈ２Ｏ
【表１３】
0006626965.tif 000047
検出：ＵＶ  ２５４nm
検出：SQD、単一四重極型
イオン源：ＥＳ＋／ＥＳ−
スキャン範囲：９０〜９００amu
【０１８０】
方法６
機器：ＬＣ／ＭＳ  Waters Acquity  System DAD, SQD単一四重極型
カラム：XBridge C18  ２．５μm  ３．０×３０mm、温度６０℃
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
【表１４】
0006626965.tif 000048
【０１８１】
方法７
機器：ＬＣ／ＭＳ  Waters Acquity System DAD, SQD単一四重極型
カラム：XBridge C18  ２．５μm  ３．０×３０mm、温度６０℃
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
【表１５】
0006626965.tif 000049
【０１８２】
方法８
機器：ＬＣ／ＭＳ  Agilent 1100 System DAD
カラム：Sunfire  C18  ２．５μm  ３．０×３０mm、温度６０℃
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
【表１６】
0006626965.tif 000050
【０１８３】
方法１０
機器：ＬＣ／ＭＳ  ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQFleet Ion Trap
カラム：Xselect CSH、２．５μm、４，６×５０mm
移動相：Ａ＝９０％ Ｈ２Ｏ＋１０％ ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
Ｂ＝９０％ ＣＨ３ＣＮ＋１０％ Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
【表１７】
0006626965.tif 000051
検出：ＵＶ  ２５４nm
検出：Finnigan Fleet, Ion Trap
イオン源：ＥＳ＋
スキャン範囲：１００〜９００amu
【０１８４】
ＧＣ／ＭＳ法
方法９
機器：ＧＣ／ＭＳ  Thermo Scientific TRACE GC ULTRA、DSQ II MS単一四重極型
カラム：Agilent DB-5MS、２５ｍ×０．２５mm×０．２５μm
キャリアガス：ヘリウム、１mL/分  定速
オーブンプログラム：１０℃/分で５０℃から１００℃まで、２０℃／分で２００℃まで、３０℃／分で３２０℃まで（１０分間保持）
検出：DSQ II MS単一四重極型
イオン源：ＥＩ
スキャン範囲：５０〜４５０amu
【０１８５】
キラルＨＰＬＣ法
機器：ＨＰＬＣ  Agilent 1100（DAD装着；ＵＶ検出：２３０nm）；流速：１mL/分；カラム温度：２５℃
【０１８６】
方法Ｃ１
カラム：Daicel Chiralpack AD-H；溶出液：ヘキサン：イソプロパノール＝７０：３０
方法Ｃ２
カラム：Daicel Chiralpack AD-H；溶出液：ヘキサン：イソプロパノール＝６０：４０
方法Ｃ３
カラム：Daicel Chiralpack AD-H；溶出液：ヘキサン：イソプロパノール＝８０：２０
方法Ｃ４
カラム：Daicel Chiralcel OJ-H；溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＨ＝８０：２０
方法Ｃ５
カラム：Daicel Chiralcel OJ-H；溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＨ＝８５：１５
方法Ｃ６
カラム：Daicel Chiralcel OJ-H；溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＨ＝７０：３０
方法Ｃ７
カラム：Daicel Chiralcel AS-H；溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＨ＝７５：２５
【０１８７】
ＮＭＲ装置
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Bruker Avance III（５００MHz）又はVarian 400（４００MHz）もしくはVarian Mercury（３００MHz）機器で、溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）をテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と共に使用し、内部標準として残留溶媒ピークを使用して記録した。化学シフトを、ＴＭＳに対するδ値（ppm）で報告する。
【０１８８】
精製
本発明の化合物の精製に適用するのに最も適した精製技術は、他に具体的に示さない限り、直接相シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー及び逆相クロマトグラフィーとする。
【０１８９】
構造表現に関する一般的なコメント
不斉中心を有する化合物：実験セクションで示された構造は、その化合物の立体化学的可能性を全て示す必要はないが、１つのみを示すものとする。
【０１９０】
実験セクションにおける化合物の構造表現は、絶対立体化学が公知である場合にのみ、立体化学的結合を示すものとする。
【０１９１】
未知の絶対立体化学についての実験セクションにおける化合物の構造表現は、平面結合に加えて、記載された化合物がラセミ混合物、単一の立体異性体であるかどうか及び該当する場合相対立体化学を示す付随的なコメントを示すものとする。
【０１９２】
２つの例を、以下に提供する。
【０１９３】
例１：示された化学構造は、
【化２７】
0006626965.tif 000052
と示される。
【０１９４】
付記されたラセミ混合物という用語は、２つの立体化学的選択肢を示し、このため、製造された化合物は、
【化２８】
0006626965.tif 000053
の混合物である。
【０１９５】
上記示された構造のラセミ混合物が分離される場合、単一の立体異性体は、
【化２９】
0006626965.tif 000054
と示される。
【０１９６】
付記された「単一の立体異性体」という用語及び平面結合は、絶対配置が未知であることを示す。
【０１９７】
単一の立体異性体ａは、キラルＨＰＬＣにおける第１の溶出異性体に割り当てられ、単一の立体異性体ｂは、キラルＨＰＬＣにおける第２の溶出異性体に割り当てられる。
【０１９８】
例２：示された化学構造は、
【化３０】
0006626965.tif 000055
と示される。
【０１９９】
付記された「TRANS−ラセミ混合物」という用語は、２つの立体化学的選択肢を示し、このため、製造された化合物は、
【化３１】
0006626965.tif 000056
の混合物である。
【０２００】
同じ原理は、「ＣＩＳ−ラセミ混合物」に適用する。
【０２０１】
上記示された構造のラセミ混合物が分離される場合、単一の立体異性体は、
【化３２】
0006626965.tif 000057
と示される。
【０２０２】
付記された「TRANS−単一の立体異性体」という用語は、相対配置が公知（trans）であることを示し、平面結合は、未知の絶対配置を示す。
【０２０３】
同じ原理は、「ＣＩＳ−単一の立体異性体」に適用する。
【０２０４】
単一の立体異性体ａは、キラルＨＰＬＣにおける第１の溶出異性体に割り当てられ、単一の立体異性体ｂは、キラルＨＰＬＣにおける第２の溶出異性体に割り当てられる。
【０２０５】
実験
下記中間体及び実施例は、本発明を例証することを意図しており、その範囲を制限するものではない。
【０２０６】
中間体
中間体１
【化３３】
0006626965.tif 000058
無水ＥｔＯＨ（４０mL）中の３−アミノ−４−カルブエトキシピラゾール（４ｇ、２５．２７mmol）の溶液に、１，１，３，３−テトラエトキシ−２−メチル−プロパン（６．３４ｇ、２６．５３mmol）を加え、続けて、ジオキサン中の１M ＨＣｌ溶液 １３．９０mLを加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、ついで、ＤＣＭ及び水を加えた。相を分け、有機物をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、５．１７ｇ 表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７３分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０７】
中間体２
【化３４】
0006626965.tif 000059
中間体１（５ｇ）をＴＨＦ／水（１：１、１００mL）の混合物に溶解させ、室温で４８時間撹拌した。得られた懸濁液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ ７０mLを加えた。相を分け、水相を４N ＨＣｌ溶液（約２０mL）で処理した。白色の固体が形成した。混合物を０℃で冷却し、ついで、形成された白色の固体を、ろ過により収集し、真空下６５℃で乾燥させて、３．５０ｇ 表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６２分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
中間体３
【化３５】
0006626965.tif 000060
７０℃でのＥｔＯＨ（１００mL）中の２−ブロモ−マロンアルデヒド（９．７３ｇ；６４mmol）の溶液に、３−アミノ−４−カルブエトキシピラゾール（１０ｇ、６４mmol）及びＡｃＯＨ（１００mL）を加え、混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１００mL）及び１N ＮａＯＨ溶液（１００mL）で処理した。相を分け、有機物をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液  １０：１  ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として、１５ｇ 表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９８分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
中間体４
【化３６】
0006626965.tif 000061
中間体３（５ｇ、１８．５mmol）を、無水トルエン（５０mL）に懸濁させ、水 ５mLを加えた。この混合物に、カリウム  シクロプロピルトリフルオロボラート（４ｇ、２８mmol）加え、続けて、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ  １，１’−ビフェニル（０．８６４ｇ、１，８５mmol）、酢酸パラジウム（０．２０８ｇ、０．９３mmol）及び炭酸カリウム（７．７ｇ、５５mmol）を加えた。混合物を１３０℃で３時間還流し、ついで、室温に冷却し、celiteでろ過し、ＡｃＯＥｔ及びついでＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、次の工程に更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１０】
中間体５
【化３７】
0006626965.tif 000062
中間体４（４ｇ、１７．５mmol）を、ＥｔＯＨ ５０ml、４N ＮａＯＨ ８ml及び水 ３０mlに懸濁させ、一晩撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、４N ＨＣｌ溶液を加えた。形成された固体をろ過し、水で洗浄し、真空下７０℃で一晩乾燥させて、３．６ｇ 表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．７５分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１１】
中間体６
【化３８】
0006626965.tif 000063
中間体６を、市販の（Ｚ）３−（ジエチルアミノ）−２−フルオロプロパ−２−エナール（１．３４mL、９．０mmol）及び３−アミノ−４−カルブエトキシピラゾール（２．１ｇ、１３．６mmol）から開始し、ＷＯ第２０１０／００７０７４号に記載されたように調製して、０．５３ｇ 表記化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.44-1.39 (t, 3H), 4.47-4.40 (q 2H) 8.57 (s,1H) 8.7 (m, 1H), 8.8 (d, 1H)
【０２１２】
中間体７
【化３９】
0006626965.tif 000064
無水ＥｔＯＨ（２５mL）中の５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（１ｇ、５．９１mmol）の溶液に、１，１，３，３−テトラエトキシ−２−メチル−プロパン（１．４ｇ、６．２mmol）を加え、続けて、ジオキサン中の４N ＨＣｌ溶液 １．６３mLを加えた。混合物を８０℃で５時間加熱し、室温で一晩放置し、ついで、溶媒を蒸発させて、乾燥させた。得られた紫色の固体をＤＣＭに溶解させ、水を加え、相を分けた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１．２６ｇ 表記化合物を得た。同化合物を次の工程に更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７９分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１３】
中間体８
【化４０】
0006626965.tif 000065
ＴＨＦ（２５mL）及び水（２５mL）中の中間体７（１．２６ｇ、５．７５mmol）の溶液に、１N 水酸化ナトリウム溶液 １．５mLを加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水を加え、１２N ＨＣｌ溶液 ３０mlをｐＨ２まで加えた。形成された固体をろ過し、水で洗浄し、真空下７０℃で乾燥させて、白色の固体として、０．９ｇ 表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．２７分
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１４】
中間体９
【化４１】
0006626965.tif 000066
無水ＥｔＯＨ（８０mL）中の５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（４ｇ、２３．６４mmol）の溶液に、１，１，３，３−テトラエトキシプロパン（５．９６mL、２３．６４mmol）及びジオキサン中の４N ＨＣｌ溶液 ５．９mLを加えた。得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ及び水で希釈した。有機層を分け、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、白色の固体として、表記化合物を得た（３．６ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２６３分
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１５】
中間体１０
【化４２】
0006626965.tif 000067
ＡｃＯＨ（７０mL）中の中間体９（３．６ｇ、１７．５４mmol）の溶液に、臭素（２．２６mL）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、水 ５００mLに注意深く注ぎ、ＥｔＯＡＣ（３×１００mL）で抽出した。有機相を収集し、５％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液１００mL、ついで、ＮａＣｌ飽和溶液 １００mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ；勾配  １００％から７０％）により精製して、白色の固体として、表記化合物を得た（２．１ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．５２分
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】
中間体１１
【化４３】
0006626965.tif 000068
トルエン（４０mL）中の中間体１０（２．０５ｇ、７．２２mmol）の溶液に、水（４mL）加え、続けて、カリウム  シクロプロピルトリフルオロボラート（１．６ｇ、１０．８２mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８ｇ、０．３６mmol）、ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ  ｄＩ−１，１’−ビフェニル（ＲＵＰＨＯＳ、０．３４ｇ、０．７２mmol）及び炭酸カリウム（３ｇ、２１．６５mmol）を加えた。混合物を１３０℃で３時間加熱し、ついで、室温に冷却し、celiteでろ過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、表記化合物（１．５ｇ）を得た。同化合物を、次の工程に更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９２分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
中間体１２
【化４４】
0006626965.tif 000069
無水ＥｔＯＨ（３０mL）中の中間体１１（１．５ｇ、６．２mmol）の溶液に、水（１０mL）を加え、続けて、８N ＮａＯＨ溶液 ７．７mLを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、溶媒を蒸発させ、４N ＨＣｌ溶液をｐＨ＝１まで加えた。形成された固体をろ過し、水で洗浄し、真空下７０℃で一晩乾燥させた（１．５ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６分
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
中間体１３
【化４５】
0006626965.tif 000070
窒素雰囲気下−７５℃で撹拌した、ＴＨＦ １５mL中の４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（５８５mg、２．３６mmol）の溶液に、ペンタン中の１．７M tert−ブチルリチウム溶液 １，５３mL（２．６mmol）を滴加した。反応混合物を−６０℃で１５分間撹拌し、ついで、ＴＨＦ １０mL中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−アミド（４００mg、１．９７mmol；ＷＯ第２００５／８７７５１号の文献に記載のように調製）を滴加した。反応混合物を室温にし、１時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ；勾配  １２％から１００％ ＡｃＯＥｔ）により精製した。得られた油状物を、１，４−ジオキサン ２mLに希釈し、１，４−ジオキサン中の４M 塩酸溶液 ０．４mLを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、真空下で濃縮して、白色の固体として、１００mg 表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９０分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
下記アミン中間体を、対応する市販のブロモ−アリール／ヘテロアリール又はヨード−アリール／ヘテロアリール誘導体から開始して、中間体１３と同様に調製した。
【０２２０】
【表１８】
0006626965.tif 000071
0006626965.tif 000072
【０２２１】
中間体２６
【化４６】
0006626965.tif 000073
中間体２６を、市販の４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（５６０mg、２．３０mmol）及び２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［ジヒドロ−ピラン−（３Ｚ）−イリデン］−アミド（３９０mg、１．９２mmol；国際公開公報第２００５／８７７５１号に記載された２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−アミドと同様に調製）から開始して、中間体１３について記載されたように調製して、ラセミ混合物として、１２０mg 表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．００分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
下記アミン中間体を、対応する市販のブロモ−アリール誘導体から開始して、中間体２６と同様に調製した。
【０２２３】
【表１９】
0006626965.tif 000074
【０２２４】
中間体２９
【化４７】
0006626965.tif 000075
中間体２９を、市販の４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（４６２mg、１．９０mmol）及び２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［ジヒドロ−フラン−（３Ｚ）−イリデン］−アミド（３００mg、１．５８mmol；ＷＯ第２００５／８７７５１号に記載された２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−アミドと同様に調製）から開始して、中間体１３について記載されたように調製して、ラセミ混合物として、５０mg 表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９０分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
下記アミン中間体を、対応する市販のブロモ−アリール／ヘテロアリール又はヨード−アリール／ヘテロアリール誘導体から開始して、中間体２９と同様に調製した。
【０２２６】
【表２０】
0006626965.tif 000076
【０２２７】
中間体３５
【化４８】
0006626965.tif 000077
工程１
３．６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（５．６２ｇ、２６．７５mmol）、４−ブロモ−３−フルオロベンゾトリフルオリド（５．００ｇ、２０．５８mmol）、炭酸カリウム（８．５３ｇ、６１．７３mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７５３mg、１．０３mmol）を、１，４−ジオキサン ５０mL及び水 １０mLに懸濁させた。反応混合物を３時間還流し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（５０mL）及び水（５０mL）で抽出した。有機層を分け、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ；勾配  ４０％から１００％ ＡｃＯＥｔ）により精製して、透明な油状物として、４．０ｇ 表記化合物を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝７．７６分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ）＋
【０２２８】
工程２
０℃で撹拌したジクロロメタン １５０mL中の４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（工程１に記載されたように得た；７．０ｇ、２５．１８mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１１．３ｇ、５０．３７mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、形成された沈殿物をろ過した。有機溶液を、炭酸カリウム飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ；勾配  ５０％から１００％ ＡｃＯＥｔ）により精製して、４．２ｇ 表記化合物を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝７．６８分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ）＋
【０２２９】
工程３
窒素雰囲気下−４５℃で撹拌した、アセトニトリル １０mL中の６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（工程２に記載されたように得た；１．６４ｇ、６．２５mmol）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１．８８ｇ、１２．５mmol）滴加した。反応混合物を室温にし、２．５時間撹拌した。水 １０mLを加え、反応混合物を１００℃に温め、アセトニトリルを留去した。反応混合物を１００℃で５時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、相を分けた。水相を、４M ＮａＯＨ溶液で塩基性ｐＨまで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ラセミ混合物として、２９０mg 最終化合物（粗製の無色の油状物）である４−アミノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オール（ＮＭＲにより決定したTRANS／ＣＩＳジアステレオ異性体比  ８５：１５）を与えた。この粗生成物を次の工程に更なる精製を何らすることなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７７分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.47 (m, 3H), 4.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 12.5, 11.0, 2.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.09 (br s, 1H), 1.56 (m, 1H)。
ＮＯＥ：２．０９（ＮＨ２）：３．７４；４．０４。４．７４（ＯＨ）：３．５５；２．４５
【０２３０】
下記アミノ−アルコール中間体を、対応する市販のブロモ−ヘテロアリールから開始して、中間体３４と同様に調製した。
【０２３１】
【表２１】
0006626965.tif 000078
【０２３２】
中間体３６の相対立体化学を、ＮＭＲ及びＮＯＥにより割り当てた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H, 13), 8.10 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 1.5 Hz, 1H), 3.91 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 11.1, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.49 (dd, J = 13.1, 1.9 Hz, 1H)。
ＮＯＥ：２．１２（ＮＨ２）：３．４７；３．９１；４．０５。４．７８（ＯＨ）：３．５６；２．４８
【０２３３】
中間体３７
【化４９】
0006626965.tif 000079
工程１
tert−ブチルリチウム（２１．８mL、ペンタン中の１．７M、３７．０mmol）を、ＴＨＦ（５０mL）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゾトリフルオリド（５．００ｇ、２０．５８mmol）に−７０℃で滴加した。１時間後、ＴＨＦ中の３−オキソテトラヒドロフラン（１．７８ｇ、２０．５８mmol）を滴加した。反応混合物を−１０℃に温め、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を分け、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ；勾配  ０％から８０％ ＡｃＯＥｔ）により精製して、１．６ｇ ３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−フラン−オールを得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝７．５８分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ）＋
【０２３４】
工程２
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．７５ｇ、９．１９mmol）を、トルエン（２０mL）中の３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−フラン−オール（工程１に記載されたように得た；２．３ｇ、９．１９mmol）に加えた。１時間の還流後、揮発物質を蒸発させ、ＤＣＭ及び水を加え、有機層を分け、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、２．０ｇ（含有率７７％） 粗製の３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジヒドロ−フランを得た。それを更なる精製をすることなく使用した。
ＧＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝７．１２〜７．２１分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ）＋
【０２３５】
工程３
０℃で攪拌した、ジクロロメタン ５０mL中の３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジヒドロ−フラン（工程２に記載されたように得た；２．０ｇ、含有率７７％、６，６３mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２．６３ｇ、１５，２６mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、形成された沈殿物をろ過した。有機溶液を炭酸カリウム飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ；勾配  ５０％から１００％ ＡｃＯＥｔ）により精製して、１．２ｇ（含有率９８％） １−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δppm 3.91-3.95 (m, 2H), 4.06-4.19 (m, 3H) 7.37 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz ,1H), δ 7.47 (dd, J =8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H)
【０２３６】
工程４
窒素雰囲気下−４０℃で攪拌した、アセトニトリル ２０mL中の１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（工程３に記載されたように得た；１．２０ｇ、含有率９８％、４，７４mmol）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．８４mL、９．４８mmol）を滴加した。反応混合物を室温にし、２．５時間撹拌した。水 ２０mLを加え、反応混合物を１００℃に温め、アセトニトリルを留去した。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、相を分けた。水相を４M ＮａＯＨ溶液で塩基性ｐＨまで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ラセミ混合物として、２００mg ４−アミノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−フラン−３−オールを与えた（ＮＭＲにより決定したTRANS／ＣＩＳジアステレオ異性体比  ８８／１２）。粗生成物を、次の工程に更なる精製を何らすることなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．５２〜３．０４分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 5.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.06 (s, 2H)。
ＮＯＥ：２．０６（ＮＨ２）：３．９５；４．２９；４．２５。５．０８（ＯＨ）：４．１４；３．６５
【０２３７】
中間体３８
【化５０】
0006626965.tif 000080
工程１
６−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（中間体３４の調製における工程２に記載されたように得た；４．２０ｇ、１６．０２mmol）、アジ化ナトリウム（２．０８ｇ、３２．０４mmol）及び塩化アンモニウム（１．７２ｇ、３２．０４mmol）を、メタノール ５０mL及び水 １０mLに懸濁させた。反応混合物を還流で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を水に懸濁させ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４．７０ｇ 最終化合物を、所望の位置異性体４−アジド−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールと望ましくない位置異性体３−アジド−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オールとの混合物として、ＮＭＲにより決定した位置異性体比  ７６／２４で与えた。この位置異性体混合物を次の工程に分離することなく使用した。
ＧＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝９．５７分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 5.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 12.3, 1.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 2.65 (ddd, J = 13.8, 11.9, 4.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H)。
【０２３８】
工程２
４−アジド−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールと３−アジド−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オールとの混合物（工程１に記載されたように得た；２．０ｇ、６．５５mmol）、Ｐｄ／Ｃ（３００mg、２．８２mmol）及びジ−tert−ブチルジカーボナート（１．８６ｇ、８．５２mmol）をエタノール １５０mLに懸濁させた。反応混合物を水素雰囲気下（２．５bar）室温で１時間撹拌した。反応混合物をceliteパッドでろ過し、有機溶液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ；勾配  １０％から１００％ ＡｃＯＥｔ）により精製して、１．７５ｇ 表記化合物（黄色の固体）を、所望の位置異性体［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステルと望ましくない位置異性体［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステルとの混合物として、ＮＭＲにより決定した位置異性体比  ８５／１５で得た。この位置異性体混合物を次の工程に分離することなく使用した。
ＧＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝１０．９２〜１０．９９分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ）＋
【０２３９】
工程３
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステルと４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステルとの混合物（工程２に記載されたように得た；３．７ｇ、７．３０mmol）をジクロロメタン ２０mLに溶解させ、デスマーチンペルヨージナン（２．１８ｇ、９．５mmol）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸塩飽和水溶液で洗浄し、重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機層を分け、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ；勾配  ０％から７０％ ＡｃＯＥｔ）により精製して、２．４ｇ 所望の化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．２３〜４．８３分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８（フラグメント）（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４０】
工程４
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（工程３に記載されたように得た；３４０mg、０．９mmol）を無水ＴＨＦ １０mLに懸濁させた。反応混合物を−２０℃で撹拌し、メチル−テトラヒドロフラン中の３．４M 臭化メチルマグネシウム溶液 ０．２９mLを滴加した。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、ついで、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。有機層を分け、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ；勾配  ０％から３０％ ＡｃＯＥｔ）により精製して、ラセミ混合物として、２００mg 表記化合物である４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステルを与えた（ＮＭＲにより決定したTRANS／ＣＩＳジアステレオ異性体比  ８２／１２）。
ＧＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝１１．０１分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２（フラグメント）（Ｍ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.88 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 12.8, 12.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.9 (s, 3H)。
ＮＯＥ：６．９２（ＮＨ）：０．９０；３．８８。４．７８（ＯＨ）：２．８８；３．２７
【０２４１】
工程５
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（好ましいジアステレオ異性体として工程４に記載されたように得た；２００mg、０．５１mmol）をジクロロメタン ５mLに溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．３９mL、５．１mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をエチルエーテルで２回ストリップして、ラセミ混合物として、１９８mg 表記化合物である４−アミノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−３−オール  トリフルオロ酢酸塩を与えた（ＮＭＲにより決定したTRANS／ＣＩＳジアステレオ異性体比  ８５／１５）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３５分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 3H), 7.96 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 13.3, 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.98 (ddd, J = 13.3, 10.7, 2.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.62 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.40-3.38 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 14.4, 10.7, 5.2 Hz, 1H), 1.79 (dt, J = 14.4, 3.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 1.8 Hz, 3H)。
【０２４２】
中間体３９
【化５１】
0006626965.tif 000081
工程１
工程１を、２−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５ｇ、２０．４９mmol）から開始して、中間体３５の調製における工程１と同様に行って、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロメチル−ピリジン（５．７ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１７分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４３】
工程２
工程２を、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロメチル−ピリジン（５．７ｇ、２３．０６mmol）から開始して、中間体３５の調製における工程２と同様に行って、２−（３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−６−イル）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（３．２５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９５分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４４】
工程３
工程３を、２−（３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−６−イル）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（２５０mg、０．９５mmol）から開始して、中間体３８の調製における工程１と同様に行って、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配  ０％から３０％ ＥｔＯＡｃ）による精製後に、４−アジド−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オール（１６０mg）を主要な位置異性体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０５分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (dq, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (ddd, J = 11.5, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3. 78 - 3.64 (m,3H), 2.73 (ddd, J = 14.6, 12.6, 4.9 Hz, 1H), 2.02 (dq, J = 14.7, 2.0 Hz, 1H)。
【０２４５】
少量の位置異性体である３−アジド−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オールも単離した（４０mg）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０４分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４６】
工程４
窒素雰囲気下で撹拌した、メタノール ５mL中の４−アジド−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オール（１６０mg、０．５２mmol）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１６５mg、２．６１mmol）及び亜鉛（５１．２mg、０．７８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分け、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、TRANS−ラセミ混合物として、１１５mg ４−アミノ−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールを与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．７１分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (dq, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (dt, J = 5.5, 1.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 1H)。
ＮＯＥ：２．０９（ＮＨ２）：３．５５；３．７０；３．７８。４．８０（ＯＨ）：１．６１；３．７８
【０２４７】
下記中間体を、２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジンから開始して、中間体３９と同様に調製した。
【表２２】
0006626965.tif 000082
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dq, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 8.4, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 1.7 Hz, 1H), 3.84 (td, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 10.9, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 5.7, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 1H)。
ＮＯＥ：２．０９（ＮＨ２）：３．５５；３．７０；３．７８。４．８０（ＯＨ）：１．６１；３．７８
【０２４８】
中間体４１
【化５２】
0006626965.tif 000083
工程１
工程１を、１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７５０、３．０２mmol、中間体３７の調製における工程３に記載されたように調製）から開始して、中間体３８の調製における工程１と同様に行って、主要な位置異性体としての４−アジド−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−フラン−３−オール及び少量の位置異性体としての４−アジド−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−フラン−３−オールを得た（９００mg、ＮＭＲにより決定した位置異性体比  ８２／１８）。
ＧＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝９．２２分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０（フラグメント）（Ｍ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 5.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.75 (d, 1H)。
【０２４９】
工程２
工程２を、位置異性体混合物から開始して、中間体３８の調製における工程１と同様に行って、好ましい位置異性体としての［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−３−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル及び４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−３−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（６７０mg）を得た（ＮＭＲにより決定した位置異性体比  ８０／２０）。
ＧＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝１０．６７分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（フラグメント）（Ｍ）＋
【０２５０】
工程３
工程３を、［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−３−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステルと４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステルとの位置異性体混合物（６７０mg、１．４７mmol）から開始して、中間体３８の調製における工程３と同様に行って、［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（４５５mg）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝１０．１５分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（フラグメント）（Ｍ）＋
【０２５１】
工程４
工程４を、［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（４５５mg、１．２３）から開始して、中間体３８の調製における工程４と同様に行って、ラセミ混合物として、［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステルを得た（ＮＭＲにより決定したTRANS／ＣＩＳ  ジアステレオ異性体比  ９１／９）（３６５mg）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝３．４６〜３．６２分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０（フラグメント）（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 12H)。
ＮＯＥ：７．０４（ＮＨ）：３．９４；４．１３；１．３１。４．９８（ＯＨ）：１．３１；４，６８。１．３１（Ｍｅ）：７．０４；４．１３；４．９８
【０２５２】
工程５
工程５を、［３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（３６５mg、１．０mmol）から開始して、中間体３８の調製における工程５と同様に行って、ラセミ混合物として、４−アミノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−オール  トリフルオロ酢酸を得た（ＮＭＲにより決定したTRANS／ＣＩＳジアステレオ異性体比  ９０／１０）（３７８mg）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．９１〜３．１９分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 3H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.62 (dd, J = 10.0, 1.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 1.3 Hz, 3H)。
【０２５３】
中間体４２
【化５３】
0006626965.tif 000084
中間体４２を、４−ヨードベンゾトリフルオリド（３ｇ、１０．７mmol）から開始して、中間体３５と同様に調製して、第３工程におけるクロマトグラフィー精製（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配  ０％から１００％ ＥｔＯＡｃ）後に、ラセミ混合物として、１０５mg 表記化合物を得た（ＮＭＲにより決定したTRANS／ＣＩＳジアステレオ異性体比  ９３／７）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．７７分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.67 (ddd, J = 11.1, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (dq, J = 5.7, 1.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 1H)。
ＮＯＥ  １．９７（ＮＨ２）：３．４８；４．０５；１．４７。４．５８（ＯＨ）：２．４６；３．５５。３．４８（ＣＨ）：１．９７；３．８９
【０２５４】
中間体４３
【化５４】
0006626965.tif 000085
工程１
工程１を、４−アジド−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オール（１．７ｇ、４．７７mmol）から開始して、中間体３８の調製における工程２と同様に行って、シリカでのろ過後に、TRANS−ラセミ混合物として、１．３ｇ 表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．９３分
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５５】
工程２
−５５℃でのＤＣＭ（２０mL）中の塩化オキザリル（０．２５mL、２．６mmol）の溶液に、ＤＭＳＯ（０．３７mL、０．５１mmol）を滴加した。２０分後に、無水ＤＣＭ ３mL中に溶解させた（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（１．０ｇ、２．３７mmol）の溶液を滴加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、ついで、ＴＥＡを滴加し、−４０℃で１．３０時間撹拌し、ついで、室温にした。混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル ５０mLで希釈し、水 ３×１０mLで洗浄した。有機相を分け、硫酸ナトリウムで乾燥させて、０．９２ｇ 所望の化合物を得た。同化合物を次の工程に更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．７９分
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５６】
工程３
工程３を、４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（０．９２ｇ、２．４１mmol）から開始して、中間体３８の調製における工程４と同様に行って、クロマトグラフィー精製（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配  １００％から４０％ ＥｔＯＡｃ）後に、ラセミ混合物として、０．１９０ｇ ＣＩＳ立体異性体及び０．３５ｇ TRANS立体異性体の両方を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝１０．４９分（ＣＩＳ立体異性体）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (s, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 9 H) 2.26 - 2.42 (m, 1 H) 2.80 (td, J=13.54, 4.65 Hz, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 1 H) 3.54 - 3.63 (m, 2 H) 3.78 (br dd, J=11.37, 3.42 Hz, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 6.40 (br s, 1 H) 8.18 (br d, J=11.61 Hz, 1 H) 8.81 - 8.86 (m, 1 H)
ＮＯＥ：６．４０（ＮＨ）：５．３１。５．３１（ＯＨ）：６．４０
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝１０．７６分（TRANS立体異性体）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 1.10 - 1.44 (m, 9 H) 1.96 - 2.03 (m, 1 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 3.54 - 3.69 (m, 1 H) 3.72 - 3.86 (m, 2 H) 4.71 (s, 1 H) 7.01 (br s, 1 H) 8.09 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 8.79 (s, 1 H)
ＮＯＥ：７．０１（ＮＨ）：１．０２；３．６２；３．７７。４．７１（ＯＨ）：３．１２；３．２４
【０２５７】
工程４
工程４を、TRANS［（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（０．３５０ｇ、０．８９mmol）から開始して、中間体３８の調製における工程５と同様に行って、トリフルオロ酢酸塩として、０．２５ｇ 所望の中間体４２である４−アミノ−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−３−オールを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．９０分
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (s, 3 H) 1.87 - 1.93 (m, 1 H) 3.14 (ddd, J=14.49, 9.72, 4.65 Hz, 1 H) 3.39 - 3.43 (m, 1 H) 3.66 - 3.69 (m, 1 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 4.04 (dt, J=11.86, 4.34 Hz, 1 H) 5.48 (br s, 1 H) 8.43 - 8.48 (m, 1 H) 8.72 (br s, 3 H) 8.94 (s, 1 H)
ＮＯＥ：８．７２（ＮＨ３＋）：１．００；１．９０；３．６８；３．８４。１．０（Ｍｅ）：８．７２；１．８９；３．６６
【０２５８】
中間体４４
【化５５】
0006626965.tif 000086
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−カルバミン酸  tert−ブチルエステル（中間体３８の調製における工程３から得た；９０mg、０．２３mmol）を１．４−ジオキサン １mLに溶解させた。１．４−ジオキサン中の１．４M 塩酸溶液 １．６７mLを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をエチルエーテルで２回ストリップして、７０mg 表記化合物を与えた。同化合物を次の工程に更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．７０分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５９】
実施例化合物
実施例１
【化５６】
0006626965.tif 000087
無水ＤＭＦ １．０mL中の中間体５（４０．６８mg、０．２０mmol）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（８２．４７mg、１．３mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．１１mL、０．６７mmol）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。無水ＤＭＦ １．０mL中の中間体１３（５０mg、０．１７mmol）の溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩基性アルミナで処理し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  １０％から１００％ アセトニトリル）により精製して、６２mg 所望の化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．７８分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６０】
下記実施例を、対応する酸及び対応するアミン中間体から開始して、実施例１と同様に調製し、最も適切な精製技術を適用して精製した。
【０２６１】
【表２３】
0006626965.tif 000088
0006626965.tif 000089
0006626965.tif 000090
0006626965.tif 000091
0006626965.tif 000092
0006626965.tif 000093
【０２６２】
実施例４６
【化５７】
0006626965.tif 000094
実施例４６を、酸中間体２（３４．６mg、０．２mmol）及びアミノアルコール中間体３５（６５mg、０．１９mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  １０％から１００％ アセトニトリル）後に、TRANS−ラセミ混合物として、２７mg 表記化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．７０分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 2.59 - 2.73 (m, 2 H) 3.62 - 3.71 (m, 1 H) 3.79 - 3.85 (m, 2 H) 3.82 (br d, J=11.62 Hz, 2 H) 4.02 (br d, 1 H) 4.10 (m, 1 H) 5.33 (br s, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.55 (d, J=7.99 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=8.19 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.81 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 9.19 (dd, J=1.96, 1.10 Hz, 1 H)
ＮＯＥ：８．４２（ＮＨ）：４．１０；４．０３；３．６５；３．８２。５．３３（ＯＨ）：４．１０；３．７０
【０２６３】
実施例４７
【化５８】
0006626965.tif 000095
実施例４６の調製におけるカラムからの更なる溶出により、ＣＩＳ−ラセミ混合物として、５mg 表記化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．９７分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.35 - 2.48 (m, 4 H) 3.12 (br d, J=14.18 Hz, 1 H) 3.47 (br t, J=11.86 Hz, 1 H) 3.58 (t, J=10.76 Hz, 1 H) 3.72 (br dd, J=11.62, 2.57 Hz, 1 H) 3.74 - 3.84 (m, 1 H) 4.10 (dd, J=10.03, 5.14 Hz, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 7.47 - 7.59 (m, 2 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.76 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.21 (dd, J=2.08, 1.10 Hz, 1 H)
ＮＯＥ：８．６２（ＮＨ）：４．１０；５．６６；２．４９；３．７８；３．１２。５．６６（ＯＨ）：８．６２；４．１０；３．７８；３．１２
【０２６４】
下記実施例を、対応する酸及び対応するアミノアルコール中間体から開始して、実施例４６及び実施例４７と同様に調製した。
【０２６５】
【表２４】
0006626965.tif 000096
【０２６６】
相対立体化学をＮＭＲにより割り当てた。
【表２５】
0006626965.tif 000097
【０２６７】
実施例５０
【化５９】
0006626965.tif 000098
実施例５０を、酸中間体２（１００mg、０．５６mmol）及びアミノアルコール中間体３６（１７１．４mg、０．６２mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  ０％から６０％ アセトニトリル）後に、TRANS−ラセミ混合物として、２０９mg 表記化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．０４分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 2.45 - 2.48 (m, 1 H) 2.64 - 2.74 (m, 1 H) 3.63 - 3.75 (m, 1 H) 3.76 - 3.87 (m, 2 H) 3.94 (br d, J=4.89 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=5.67 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=8.31, 1.66 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.82 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.85 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 9.20 (dd, J=1.96, 0.98 Hz, 1 H)
ＮＯＥ：８．４４（ＮＨ）：４．０８；３，９４；３．６８；２．４８。５．３２（ＯＨ）：８．５８；３，７８、２．６８。３．９４（ＣＨ）：８．４４；２．４８
【０２６８】
下記実施例を、対応する酸及び対応するアミノアルコール中間体から開始して、実施例５０と同様に調製した。
【０２６９】
【表２６】
0006626965.tif 000099
【０２７０】
相対立体化学をＮＭＲにより割り当てた。
【表２７】
0006626965.tif 000100
【０２７１】
実施例５３
【化６０】
0006626965.tif 000101
実施例５３を、酸中間体５（９８mg、０．４８mmol）及びアミノアルコール中間体３８（１９８mg、０．４８mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  １０％から８０％ アセトニトリル）後に、ＣＩＳ−ラセミ混合物として、７mg 表記化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．４５分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.07 (m, 4 H) 1.12 (s, 3 H) 2.12 (tt, J=8.38, 5.20 Hz, 1 H) 2.72 (br t, J=11.98 Hz, 1 H) 2.98 (br d, J=13.69 Hz, 1 H) 3.47 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 3.56 (br t, J=11.74 Hz, 1 H) 3.72 - 3.76 (m, 1 H) 3.76 - 3.87 (m, 1 H) 5.38 (s, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.70 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.88 - 8.95 (m, 1 H) 9.12 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
ＮＯＥ：８．９２（ＮＨ）：５．３８；３，８０。５．３８（ＯＨ）：８．９２；３，８０
【０２７２】
実施例５４
【化６１】
0006626965.tif 000102
実施例５３の調製におけるカラムからの更なる溶出により、ラセミ混合物として、２９mg 表記化合物を与えた（ＮＭＲにより決定したTRANS／ＣＩＳジアステレオ異性体比  ９２／８）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．４５分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.07 (m, 4 H) 1.10 (d, 3 H) 2.12 (tt, J=8.44, 5.14 Hz, 1 H) 2.51 - 2.56 (m, 1 H) 3.03 (td, J=12.65, 4.28 Hz, 1 H) 3.53 - 3.65 (m, 2 H) 3.74 - 3.76 (m, 1 H) 3.88 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 5.10 (s, 1 H) 7.44 - 7.48 (dd, 1 H) 7.53 (d, J=8.27 Hz, 1 H) 7.66 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 8.38  (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.79 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
ＮＯＥ：８．４８（ＮＨ）：１．０９；３，８８；２．５３。５．１０（ＯＨ）：３，０４、３．５７。１．０９（Ｍｅ）：８．４８；３，５７；２．５３；３．８８
【０２７３】
実施例５５
【化６２】
0006626965.tif 000103
実施例５５を、酸中間体２（３０４mg、１．６８mmol）及びアミノアルコール中間体３８（７００mg、１．６８mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  １０％から１００％ アセトニトリル）後に、ラセミ混合物として、３００mg 表記化合物を与えた（ＮＭＲにより決定したTRANS／ＣＩＳジアステレオ異性体比  ９６／４）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．０２分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 2.41 (d, J=0.86 Hz, 3 H) 2.52 - 2.58 (m, 1 H) 3.03 (br d, J=4.16 Hz, 1 H) 3.46 - 3.66 (m, 2 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 3.88 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 5.10 (s, 1 H) 7.46 (br d, J=12.72 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 7.67 (t, J=8.23 Hz, 1 H) 8.35 - 8.39 (m, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.83 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.18 - 9.24 (m, 1 H)
ＮＯＥ：８．５０（ＮＨ）：１．１０；３，８９；３．６４。５．１０（ＯＨ）：３，０３、３．５８。１．１０（Ｍｅ）：８．５０；３，５６；３．８９
【０２７４】
実施例５６
【化６３】
0006626965.tif 000104
実施例５６を、酸中間体２（３６mg、０．２１mmol）及びアミノアルコール中間体３９（５５mg、０．２mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  １０％から６５％ アセトニトリル）後に、TRANS−ラセミ混合物として、５２mg 表記化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．５７分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４；４０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 2.89 (td, J=13.35, 4.40 Hz, 1 H) 3.65 (br t, J=11.30 Hz, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 4.01 (d, J=12.42 Hz, 1 H) 4.09 (s, 1 H) 5.35 (br s, 1 H) 8.11 (d, J=11.84 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.81 (d, J=1.76 Hz, 2 H) 9.20 (s, 1 H)
【０２７５】
実施例５７
【化６４】
0006626965.tif 000105
実施例５７を、酸中間体５（４２mg、０．２１mmol）及びアミノアルコール中間体３９（５５mg、０．２mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  １０％から７０％ アセトニトリル）後に、TRANS−ラセミ混合物として、４８mg 表記化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．００分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 1.11 (m, 4 H) 2.07 - 2.15 (m, 1 H) 2.47 (m, 1 H) 2.89 (td, J=13.11, 4.11 Hz, 1 H) 3.64 (br t, J=11.54 Hz, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 H) 4.01 (d, J=12.52 Hz, 1 H) 4.09 (br s, 1 H) 5.35 (br s, 1 H) 8.11 (d, J=11.93 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.14 (d, J=1.96 Hz, 1 H)
【０２７６】
実施例５８
【化６５】
0006626965.tif 000106
実施例５８を、酸中間体２（１８７mg、１．０６mmol）及びアミノアルコール中間体４１（３７８mg、０．９６mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ；勾配  ０％から６０％ ＭｅＯＨ）後に、ラセミ混合物として、２２mg 表記化合物を与えた（TRANS／ＣＩＳ  ジアステレオ異性体比  ９１／９）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝３．１６分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (s, 3 H) 2.40 (d, J=0.73 Hz, 4 H) 3.78 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 3.90 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.71 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.82 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.09 - 9.26 (m, 1 H) 9.21 (dd, J=2.08, 1.10 Hz, 1 H)
ＮＯＥ：８．６７（ＮＨ）：１．５６；３，９０；４．３８。５．３１（ＯＨ）：３，７８、４．９０、１．５６（Ｍｅ）：８．６７
【０２７７】
実施例５９
【化６６】
0006626965.tif 000107
実施例５９を、酸中間体２（３５．６mg、０．２０mmol）及びアミノアルコール中間体４２（５０mg、０．１９mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  １０％から６５％ アセトニトリル）後に、TRANS−ラセミ混合物として、４２mg 表記化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．７７分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (d, J=0.98 Hz, 3 H) 2.51 - 2.54 (m, 1 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 3.67 (td, J=11.68, 1.83 Hz, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 2 H) 3.82 - 3.89 (m, 1 H) 4.06 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 5.14 (br d, J=4.16 Hz, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 4 H) 8.35 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.80 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.19 (dd, J=2.08, 1.10 Hz, 1 H)
【０２７８】
実施例６０
【化６７】
0006626965.tif 000108
実施例６０を、酸中間体５（４０．８mg、０．２mmol）及びアミノアルコール中間体４２（５０mg、０．１９mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  １０％から７０％ アセトニトリル）後に、TRANS−ラセミ混合物として、３９mg 表記化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．０７分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 1.06 (m, 4 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 2.51 - 2.53 (m, 1 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 3.66 (td, J=11.74, 1.71 Hz, 1 H) 3.75 - 3.87 (m, 3 H) 4.07 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 5.14 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 4 H) 8.35 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
【０２７９】
実施例６１
【化６８】
0006626965.tif 000109
実施例６１を、酸中間体１２（８２mg、０．２９mmol）及びアミノアルコール中間体３９（６６．７mg、０．３１mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  １０％から７０％ アセトニトリル）後に、TRANS−ラセミ混合物として、１１０mg 表記化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．２２分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.06 (m, 4 H) 2.09 (tt, J=8.44, 5.14 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.47 (m, 1 H) 2.88 (td, J=13.27, 4.28 Hz, 1 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 4.01 - 4.05 (m, 1 H) 4.08 (br d, J=5.14 Hz, 1 H) 5.32 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=11.86, 1.59 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.71 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.03 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
ＮＯＥ：８．６９（ＮＨ）：４．０８；２．４７；３．６４。５．３２（ＯＨ）：３，８２、２．８８。４．０８（ＣＨ）：８．６９；２．４７
【０２８０】
実施例６２
【化６９】
0006626965.tif 000110
実施例６２を、酸中間体１２（１０３mg、０．６mmol）及びアミノアルコール中間体４３（２５０mg、０．６mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  １０％から７０％ アセトニトリル）後に、TRANS−ラセミ混合物として、１１５mg 表記化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．４０分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 1.06 (m, 4 H) 1.21 (d, J=3.18 Hz, 3 H) 2.10 (tt, J=8.47, 5.23 Hz, 1 H) 2.30 - 2.36 (m, 1 H) 2.47 - 2.49 (m, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 - 3.54 (m, 1 H) 3.62 (br t, J=10.88 Hz, 1 H) 3.76 - 3.88 (m, 2 H) 4.96 (s, 1 H) 8.08 (dd, J=11.98, 1.47 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 9.05 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
ＮＯＥ：８．７８（ＮＨ）：１．２１；２．３４；３．６２。４．９６（ＯＨ）：３．５１、３．３５。１．２１（Ｍｅ）：８．７８；２．３４
【０２８１】
実施例６３
【化７０】
0006626965.tif 000111
実施例６３を、酸中間体５（４５mg、０．２２mmol）及びアミノアルコール中間体４０（５５mg、０．２１mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  １０％から７０％ アセトニトリル）後に、TRANS−ラセミ混合物として、５５mg 表記化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．８２分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 - 1.08 (m, 4 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 3.65 - 3.76 (m, 2 H) 3.92 (dt, J=11.23, 3.58 Hz, 1 H) 3.95 - 4.00 (m, 1 H) 4.04 (br s, 1 H) 5.24 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.４４ Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.50, 2.02 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.76 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 8.88 (dd, J=1.53, 0.79 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
ＮＯＥ：８．４３（ＮＨ）：４．０４；２．４４；３．９８。５．２４（ＯＨ）：３．６６、２．８０。４．０４（ＣＨ）：８．４３；２．４４
【０２８２】
実施例６４
【化７１】
0006626965.tif 000112
実施例６４を、酸中間体２（３９mg、０．２２mmol）及びアミノアルコール中間体４０（５５mg、０．２１mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  １０％から６５％ アセトニトリル）後に、TRANS−ラセミ混合物として、３１mg 表記化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２．６６分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 2.42 (br s, 1 H) 2.76 - 2.85 (m, 1 H) 3.64 - 3.77 (m, 2 H) 3.90 - 3.95 (m, 1 H) 3.97 (br d, J=12.23 Hz, 1 H) 4.05 (br s, 1 H) 5.24 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.47, 2.11 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.80 (d, J=1.90 Hz, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 9.19 (s, 1 H)
ＮＯＥ：８．４５（ＮＨ）：４．０５；２．４４；３．９８；３．６８。５．２４（ＯＨ）：３．７２；３．９７；２．８０。４．０５（ＣＨ）：８．４５；２．４４
【０２８３】
実施例６５
【化７２】
0006626965.tif 000113
実施例６５を、酸中間体１２（７８mg、０．３６mmol）及びアミノアルコール中間体４０（９０mg、０．３４mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  １０％から７０％ アセトニトリル）後に、TRANS−ラセミ混合物として、１１０mg 表記化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．０７分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.07 (m, 4 H) 2.09 (tt, J=8.59, 4.98 Hz, 1 H) 2.42 - 2.47 (m, 4 H) 2.79 (ddd, J=13.66, 11.34, 4.34 Hz, 1 H) 3.64 - 3.76 (m, 2 H) 3.91 (dt, J=11.28, 3.59 Hz, 1 H) 3.99 (d, J=12.35 Hz, 1 H) 3.98 - 3.99 (m, 1 H) 4.02 (br s, 1 H) 5.21 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.50, 2.14 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=10.11 Hz, 2 H) 8.88 (dd, J=1.47, 0.73 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=1.83 Hz, 1 H)
【０２８４】
実施例６６
【化７３】
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実施例６６を、酸中間体５（１６．８mg、０．０８mmol）及びアミノアルコール中間体４４（２０mg、０．０８mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  ０％から１００％ アセトニトリル）後に、１１mg 表記化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．７８分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８５】
実施例６７
【化７４】
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実施例６７を、酸中間体２（１９．７mg、０．１１mmol）及びアミノアルコール中間体４４（３５mg、０．１１mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  ０％から１００％ アセトニトリル）後に、２４mg 表記化合物を与えた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．４０分
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８６】
実施例６８、６９、７０、７１
実施例６８、６９、７０及び７１を、酸中間体５（１５０mg、０，７４mmol）及びアミノアルコール中間体３７（２３０mg、０．７１mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  ０％から８０％ アセトニトリル）後に、１４３mg 表記化合物の混合物を与えた。同化合物をキラルＨＰＬＣ分離により単一の立体異性体として得た。
【０２８７】
【表２８】
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【０２８８】
相対立体化学をＮＭＲにより割り当てた。
【表２９】
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【０２８９】
実施例７２、７３、７４、７５
実施例７２、７３、７４及び７５を、酸中間体２（９２mg、０．５２mmol）及びアミノアルコール中間体３７（１６０mg、含有率４３％、０．２６mmol）から開始して、実施例１と同様に合成して、２回のその後のフラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：水／アセトニトリル；勾配  ０％から８０％ アセトニトリル；溶出液：ＤＣＭ／イソプロピルアルコール；勾配  ０％から３０％ イソプロピルアルコール）後に、１１０mg 表記化合物の混合物を与えた。同化合物をキラルＨＰＬＣ分離により単一の立体異性体として得た。
【０２９０】
【表３０】
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【０２９１】
下記実施例を対応するラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により単一の立体異性体として得た。
【０２９２】
【表３１】
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【０２９３】
相対立体化学をＮＭＲにより割り当てた。
【表３２】
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