(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式１で表わされる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
［化学式１］
【化１５８】
0006559894.tif 000165
上記の式において、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、またはハロゲンであり、
Ｒ４は、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはチアジアゾリルであり、
ここで、前記Ｒ４は、非置換されるか、またはＣ１−４アルキル、またはハロゲンで置換され、
Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、Ｒ６は水素、またはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ５およびＲ６が共にＣ３−５アルキレン、（Ｃ２−４アルキレン）−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−４アルキレン）、または（Ｃ２−４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２−４アルキレン）を形成し、
ここで、前記Ｃ３−５アルキレン、またはＣ２−４アルキレンは、それぞれ独立して非置換されるか、または一つまたは二つのＲ１０で置換され、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して水素、またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、またはピロリジニルであり、
Ｘ１はＣ−Ｒ’、またはＮであり、ここでＲ’は水素、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ３はＮ−Ｒ”であり、ここでＲ”は水素、またはＣ１−４アルキルである。
【請求項２】
前記化学式１で表わされる化合物は、下記の化学式１’で表わされる化合物であることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
［化学式１’］
【化１５９】
0006559894.tif 000166
上記の式において、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、またはハロゲンであり、
Ｒ４は、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはチアジアゾリルであり、
ここで、前記Ｒ４は、非置換されるか、またはＣ１−４アルキル、またはハロゲンで置換され、
Ｒ１１は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、またはピロリジニルであり、
Ｘ１はＣ−Ｒ’、またはＮであり、ここでＲ’は水素、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ３はＮ−Ｒ”であり、ここでＲ”は水素、またはＣ１−４アルキルであり、
Ｘ４は、結合、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、またはＯ（ｏｘｙｇｅｎ）であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【請求項３】
Ｒ１は、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、またはシアノであることを特徴とする、
請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、フルオロ、またはクロロであることを特徴とする、
請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６が共にＣ３−５アルキレン、（Ｃ２−４アルキレン）−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−４アルキレン）、または（Ｃ２−４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２−４アルキレン）を形成し、
ここで、前記Ｃ３−５アルキレン、またはＣ２−４アルキレンは、それぞれ独立して非置換されるか、またはメチル、メトキシ、フルオロ、アミノ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、またはピロリジニルで置換されたことを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ５およびＲ６が結合された窒素と共に下記から構成される群より選択されるいずれか一つを形成することを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１６０】
0006559894.tif 000167
【請求項７】
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ６は、水素、またはメチルであることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｘ２は、ＣＨ、またはＮであり、
但し、Ｘ１およびＸ２の両方がＮであるわけではないことを特徴とする、
請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｘ３は、ＮＨであることを特徴とする、
請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
前記化合物は、
１）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２）５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３）（Ｒ）−５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４）（Ｒ）−５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５）（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）フェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
６）５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７）４−（（２−（［１，３’−ビピロリジン］−１’−イル）−４−クロロフェニル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メチル−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９）（Ｓ）−５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０）４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１１）３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２）３，５−ジフルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１３）２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４）４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１５）３，５−ジフルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１６）２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１７）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１８）５−クロロ−４−（（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１９）５−クロロ−４−（（６−クロロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２０）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２１）５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２２）（Ｒ）−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２３）（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２４）（Ｒ）−３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２５）（Ｒ）−３，５−ジフルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２６）（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２７）（Ｒ）−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２８）（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２９）（Ｒ）−３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３０）（Ｒ）−３，５−ジフルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３１）（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３２）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３３）４−（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３４）４−（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３５）４−（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３６）４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３７）２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３８）３−クロロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３９）４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４０）３−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４１）（Ｒ）−４−（（４−フルオロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４２）（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４３）（Ｒ）−３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４４）（Ｒ）−３，５−ジフルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４５）（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４６）２−フルオロ−４−（（３−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４７）３−クロロ−４−（（３−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４８）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４９）２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５０）３−クロロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５１）３，５−ジフルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５２）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５３）２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５４）３−クロロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５５）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５６）（Ｒ）−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５７）（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５８）（Ｒ）−３−クロロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５９）（Ｒ）−３，５−ジフルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６０）（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６１）３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６２）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６３）（Ｓ）−５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６４）（Ｓ）−５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６５）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６６）５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６７）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６８）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６９）（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７０）（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７１）（Ｓ）−５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７２）（Ｓ）−５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７３）（Ｒ）−５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７４）（Ｒ）−５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７５）（Ｒ）−５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７６）４−（（２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７７）５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７８）（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
７９）（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
８０）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８１）（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８２）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８３）４−（（２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８４）５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８５）Ｎ−（１−（２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド、
８６）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８７）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８８）（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
８９）３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９０）３−クロロ−４−（（２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９１）（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
９２）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９３）３−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチルアミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９４）５−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９５）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９６）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９７）５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
９８）５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９９）５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１００）５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０１）５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０２）５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１０３）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０４）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０５）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０６）５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０７）５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０８）５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０９）５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１１０）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１１１）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１１２）５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１１３）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１１４）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１１５）５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１１６）５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１１７）５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１１８）５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１１９）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２０）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２１）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２２）５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１２３）５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２４）５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２５）５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２６）５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２７）５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１２８）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２９）５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１３０）５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１３１）５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１３２）５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１３３）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１３４）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１３５）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１３６）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１３７）５−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１３８）５−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１３９）５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
１４０）５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
１４１）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４２）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４３）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１４４）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１４５）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４６）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４７）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４８）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４９）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１５０）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１５１）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
１５２）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１５３）５−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、および
１５４）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（３−（メチルアミノ）プロピル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
から構成される群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のうちのいずれか一項の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ナトリウムチャネルブロッカー関連疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項１２】
前記ナトリウムチャネルブロッカー関連疾患は、急性の痛み、慢性の痛み、神経病的痛み、手術後痛み、片頭痛、関節痛、神経病症、神経損傷、糖尿病性神経病、神経病性疾患、てんかん、不整脈、筋緊張症、運動失調症、多発性硬化症、過敏性大腸症候群、尿失禁、内臓痛、憂鬱症、肢端紅痛症、またはＰＥＰＤ（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｅｘｔｒｅｍｅ ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）であることを特徴とする、
請求項１１に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウムイオンチャネル遮断効能を有する化合物、その製造方法およびその用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性ナトリウムチャネル（Ｎａｖ）は、中枢神経系および末梢神経系の筋肉および神経の筋細胞を含む全ての興奮細胞で発見される。前記ナトリウムチャネルは神経系で電気信号開始および電波において必須である。したがって、ナトリウムチャネルの適合且つ適切な機能は神経の正常な機能に必須である。究極的に、非正常なＮａｖチャネルはてんかん、不整脈、筋緊張症、運動失調症、多発性硬化症および過敏性大腸症候群、尿失禁と内臓痛、憂鬱症、痛みのような各種疾患において重要な役割を果たす。現在、ヒト（Ｈｕｍａｎ）で１０種のＮａｖチャネルが報告されており（Ｎａｖ１．１〜１．９、Ｎａｘ）、これらのうちのＮａｖ１．３、Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８、Ｎａｖ１．９の４種のチャネルは痛み信号の伝達と密接な関連性があると知られていて、重要な鎮痛剤ターゲットとして認識されている。
【０００３】
現在まで発見されたＮａｖチャネルは、下記表１で整理されているように総１０種類がある。１０種類のうちのチャネルを形成するものはＮａｖ１．１〜Ｎａｖ１．９であって９種類がある。このうちのＤＲＧで発現されるものはＮａｖ１．３、Ｎａｖ１．６、Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８、およびＮａｖ１．９がある。
【表１】
0006559894.tif 000002
【０００４】
特に、Ｎａｖ１．７は、主にＤＲＧと交感神経節（ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｇａｎｇｌｉａ）に多く発現すると知られている。感覚神経節（Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｇａｎｇｌｉａ）のＤＲＧでＮａｖ１．７チャネルはＡまたはＣ繊維ニューロンで発現されるが、特に痛みと関連の深い小さい神経細胞に多く分布する。特に、８５％が痛み細胞（Ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒ）と定義された細胞に存在する。このような事実はＮａｖ１．７が痛みと密接な関連があるのを知らせる。
【０００５】
Ｎａｖ１．７チャネルが痛みと関連が深いということは、動物実験だけでなく人の疾病研究結果でもよく示される。動物実験で炎症を起こせば、Ｎａｖ１．７の遺伝子転写物（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ）が顕著に増加し、蛋白質の発現も増加する。このような転写物（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ）の増加はＮＧＦの増加に起因すると推測される。このように増加されたＮａｖ１．７の発現が感覚細胞の興奮性を増加させる直接的原因と推測される。特に、Ｎａｖ１．７チャネルの遺伝子を除去するか減らせば、炎症性痛みを大きく減らす。しかし、動物実験では神経障害性疼痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ）を減らすことが確認されていない。しかし、ヒトでは神経障害性疼痛にＮａｖ１．７が関与するという証拠が多く存在する。
【０００６】
全的に痛みを多く感じるか全く感じない家系の調査結果が痛みの研究に多くの答を与えている。特に、Ｎａｖ１．７がどれほど痛みを起こすのに重要かを端的に表現している。遺伝的に痛みを激しく感じる二種類の病気があり、そのうちの一つの肢端紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｅｌａｌｇｉａまたはｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ）は若干暖かいか運動する時にひりつく激しい痛みを数時間感じる場合がある。この時、皮膚が赤くなり、手、足或いは顔などが腫れる場合がある。遺伝子検査によれば疾病と関連がある染色体部位にまさにＳＣＮ９Ａ（Ｎａｖ１．７のヒト遺伝子名）が存在する。現在まで９個のＮａｖ１．７の変異が発見された。これら変異体は活性化閾値（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）を低くするか、チャネルが閉じられること（ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）が遅くなる。したがって、若干の神経細胞の脱分極にも容易に活動電圧を発生させることができる（文献［Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  ＳＤ．ｅｔ  ａｌ．，  ＴｒｅｎｄｓｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉ．，  ３０，  ５５５−５６３：（２００７）］参照）。
【０００７】
また一つの遺伝病のＰＥＰＤ（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）は一生痛みを感じるものであって、大便をするか肛門部位を刺激すれば起こる。痛みと共に足が赤くなる。現在まで明らかになったことであって、ＰＥＰＤはＮａｖ１．７に８個の変異が起こる。この変異は主に不活性化（ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）を起こす部位に多く起こる。ＮａｖチャネルはドメインＩＩＩとＩＶの間のリンカー部分に不活性化ボール（ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂａｌｌ）があり、ドメインＩＩＩとＩＶのＳ５とＳ６のリンカーの間にこのペプチドの受容部位がある。興味深いことに、ＰＥＰＤを起こす変異体は全てこの二部分で起こる。これはまさにＮａｖ１．７の不活性化（ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）に問題が生ずることとして現れる。予想通り、この変異は不活性化（ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）に問題が生じてチャネルがさらに徐々に閉じられるようにする（文献［Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ，  Ｃ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｎ，５２，  ７６７−７７４：（２００６）］参照）。したがって、このチャネルを通じて入る電流の量がそれだけさらに多くなるようにする。
【０００８】
また他の遺伝病としてＣＩＰ（Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ｐａｉｎ）がある。この疾病はＮａｖ１．７チャネルが変異されたものであって、パキスタンと中国の家系にある。この疾病を患うようになれば全く痛みを感じられない（文献［Ｃｏｘ，  Ｊ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４４４，  ８９４−８９８．（２００６）］参照）。ＣＩＰは、Ｎａｖ１．７チャネルの機能喪失（ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を起こす。このチャネルの変異は特にこのチャネルの発現を阻害し、したがってこのチャネルが発現されない（文献［Ｃｏｘ，  Ｊ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４４４，  ８９４−８９８．（２００６）］参照）。興味深いことに、Ｎａｖ１．７のノックアウト（Ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ）は他の感覚には影響を与えない。但し、嗅覚に影響を与える。このような事実はまさに、Ｎａｖ１．７が痛み伝達において互いに異なるチャネルと重複せず、その機能が他のＮａｖチャネルによって補償されないのを意味する。
【０００９】
前記疾病から分かるように、Ｎａｖ１．７チャネルの変異が機能獲得（ｇａｉｎ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を起こせば痛みを大きく感じるようになり、機能喪失（ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を起こせば痛みを鎮めるようになる。これはまさにＮａｖ１．７チャネルが痛みを起こす主な因子であるのを端的に示す良い臨床的例である。したがって、このチャネルを抑制する拮抗剤が強力な鎮痛効果をもたらすことは当然であると言える。
【００１０】
しかし、Ｎａｖ１．７チャネル拮抗剤がＮａｖ１．７チャネルを含む複数のＮａｖチャネルを抑制する場合、視力不鮮明、めまい、嘔吐および鎮静作用のような各種ＣＮＳ攪乱の副作用を起こすことがあり、特にＮａｖ１．５チャネルを抑制する場合、生命を脅かす心不整脈および心不全症が発生することがあるため、Ｎａｖ１．７チャネルの選択的抑制が非常に重要である。
【００１１】
痛みは大きく、急性、炎症性および神経病症性の三つの形態に分けられる。急性痛みは組織損傷を起こすことがある刺激から有機体の安全を維持する重要な保護的機能を遂行する。それで一般に、一時的であり激しい。反面、炎症性痛みはさらに長く持続されることがあり、その強さは級がさらに高くなる。炎症性痛みはサブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰおよびその他の物質を含む炎症途中放出される各種物質によって媒介される。三番目の痛みは神経病症性であって、神経損傷またはウイルス感染による神経損傷を含み、ニューロン蛋白質と回路の再構成を起こして病理学的“感作化”状態を招き、これは数年間持続する慢性痛みを誘発することがある。この形態の痛みは適応性の利点を提供せず、現在の療法では治療が特に難しい。
【００１２】
特に神経病症性痛みおよび難治痛は解決されていない大きな医学的難局である。数百万人の患者が現在の治療法によってはよく抑制されない激しい痛みを患っている。現在痛み治療に使用される薬物としては、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ−２抑制剤、オピオイド、三環系抗鬱剤および抗けいれん剤が含まれる。神経病症性痛みは高い投与量に到達するまではオピオイドによく反応しないため特に難しい。ガバペンチンは現在神経病症性痛みの治療剤として最も広く使用されているが、ただ６０％の患者で効き、効能が大きくない。この薬物は一般に安全であるが、高い投与量では鎮静作用が問題になる。
【００１３】
これにより、新たなＮａｖ１．７チャネルの調節因子を探して急性痛み、慢性痛み、炎症性痛みと神経病症性痛みの治療に用いられようとする研究が、Ｍｅｒｃｋ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａなどのグローバル製薬会社をはじめとして多くの製薬企業によって活発に行われている（ＵＳ２０１０−０１９７６５５；ＵＳ２０１２−００１０１８３；ＷＯ２０１３−０８６２２９；ＷＯ２０１３−１７７２２４；ＵＳ２０１２−０２３８５７９；ＷＯ２００７−１４５９２２参照）。
【００１４】
よって、本発明者は、新規化合物を研究した結果、現在まで報告されたナトリウムチャネル遮断剤とは相異なる化学構造を有する化合物が優れたナトリウムチャネル遮断効果を有するのを確認して本発明を完成した。本発明に属する化合物は主にそれ自体ではナトリウムチャネル阻害活性を有するが、体内に吸収された後に特殊な体内環境によって、或いは代謝過程の産物などが効能剤として薬理作用を示す可能性も排除していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、ナトリウムイオンチャネル、特にＮａｖ１．７に対する遮断効能を有する化合物、その製造方法およびその用途を提供するためのものである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
前記課題を解決するために、本発明は、下記の化学式１で表わされる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
［化学式１］
【化００１】
0006559894.tif 000003
【００１７】
上記の式において、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、またはハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｎ、ＳおよびＯから構成される群よりそれぞれ独立して選択される一つまたは二つの元素を含むＣ５−１０ヘテロアリールであり、
ここで、前記Ｃ５−１０ヘテロアリールは、非置換されるか、またはＣ１−４アルキル、またはハロゲンで置換され、
Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、Ｒ６は水素、またはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ５およびＲ６が共にＣ３−５アルキレン、（Ｃ２−４アルキレン）−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−４アルキレン）、または（Ｃ２−４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２−４アルキレン）を形成し、
ここで、前記Ｃ３−５アルキレン、またはＣ２−４アルキレンは、それぞれ独立して非置換されるか、または一つまたは二つのＲ１０で置換され、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して水素、またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、またはピロリジニルであり、
Ｘ１はＣ−Ｒ’、またはＮであり、ここでＲ’は水素、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ３はＮ−Ｒ”であり、ここでＲ”は水素、またはＣ１−４アルキルである。
好ましくは、前記化学式１で表わされる化合物は、下記の化学式１’で表わされる：
［化学式１’］
【化００２】
0006559894.tif 000004
【００１８】
上記の式において、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、またはハロゲンであり、
Ｒ４はＮ、ＳおよびＯから構成される群よりそれぞれ独立して選択される一つまたは二つの元素を含むＣ５−１０ヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、またはピロリジニルであり、
Ｘ１はＣ−Ｒ’、またはＮであり、ここでＲ’は水素、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ３はＮ−Ｒ”であり、ここでＲ”は水素、またはＣ１−４アルキルであり、
Ｘ４は、結合、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、またはＯ（ｏｘｙｇｅｎ）であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、またはシアノである。
【００２０】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、フルオロ、またはクロロである。
【００２１】
好ましくは、Ｒ４はチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはチアジアゾリルであり、ここで、前記Ｒ４は非置換されるか、またはＣ１−４アルキル、またはハロゲンで置換される。
【００２２】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６が共にＣ３−５アルキレン、（Ｃ２−４アルキレン）−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−４アルキレン）、または（Ｃ２−４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２−４アルキレン）を形成し、ここで、前記Ｃ３−５アルキレン、またはＣ２−４アルキレンは、それぞれ独立して非置換されるか、またはメチル、メトキシ、フルオロ、アミノ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、またはピロリジニルで置換される。
【００２３】
好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ５およびＲ６が結合された窒素と共に下記から構成される群より選択されるいずれか一つを形成する：
【化００３】
0006559894.tif 000005
。
【００２４】
上記において、Ｒ１０は先に定義したとおりである。
【００２５】
好ましくは、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ６は水素、またはメチルである。
【００２６】
好ましくは、Ｘ１はＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ２はＣＨ、またはＮであり、但し、Ｘ１およびＸ２の両方がＮであるわけではない。
【００２７】
好ましくは、Ｘ３はＮＨである。
【００２８】
前記化学式１で表わされる化合物の代表的な例は以下の通りである：
１）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２）５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３）（Ｒ）−５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４）（Ｒ）−５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５）（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）フェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
６）５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７）４−（（２−（［１，３’−ビピロリジン］−１’−イル）−４−クロロフェニル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メチル−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９）（Ｓ）−５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０）４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１１）３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２）３，５−ジフルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１３）２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４）４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１５）３，５−ジフルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１６）２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１７）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１８）５−クロロ−４−（（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１９）５−クロロ−４−（（６−クロロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２０）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２１）５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２２）（Ｒ）−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２３）（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２４）（Ｒ）−３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２５）（Ｒ）−３，５−ジフルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２６）（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２７）（Ｒ）−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２８）（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２９）（Ｒ）−３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３０）（Ｒ）−３，５−ジフルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３１）（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３２）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３３）４−（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３４）４−（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３５）４−（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３６）４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３７）２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３８）３−クロロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３９）４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４０）３−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４１）（Ｒ）−４−（（４−フルオロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４２）（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４３）（Ｒ）−３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４４）（Ｒ）−３，５−ジフルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４５）（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４６）２−フルオロ−４−（（３−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４７）３−クロロ−４−（（３−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４８）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４９）２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５０）３−クロロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５１）３，５−ジフルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５２）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５３）２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５４）３−クロロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５５）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５６）（Ｒ）−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５７）（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５８）（Ｒ）−３−クロロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５９）（Ｒ）−３，５−ジフルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６０）（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６１）３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６２）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６３）（Ｓ）−５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６４）（Ｓ）−５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６５）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６６）５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６７）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６８）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６９）（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７０）（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７１）（Ｓ）−５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７２）（Ｓ）−５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７３）（Ｒ）−５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７４）（Ｒ）−５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７５）（Ｒ）−５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７６）４−（（２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７７）５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７８）（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
７９）（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
８０）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８１）（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８２）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８３）４−（（２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８４）５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８５）Ｎ−（１−（２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド、
８６）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８７）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８８）（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
８９）３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９０）３−クロロ−４−（（２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９１）（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
９２）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９３）３−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチルアミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９４）５−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９５）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９６）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９７）５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
９８）５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９９）５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１００）５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０１）５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０２）５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１０３）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０４）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０５）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０６）５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０７）５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０８）５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１０９）５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１１０）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１１１）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１１２）５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１１３）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１１４）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１１５）５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１１６）５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１１７）５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１１８）５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１１９）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２０）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２１）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２２）５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１２３）５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２４）５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２５）５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２６）５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２７）５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１２８）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２９）５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１３０）５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１３１）５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１３２）５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１３３）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１３４）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１３５）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１３６）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１３７）５−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１３８）５−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１３９）５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
１４０）５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
１４１）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４２）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４３）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１４４）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
１４５）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４６）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４７）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４８）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４９）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１５０）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１５１）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
１５２）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１５３）５−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、および
１５４）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（３−（メチルアミノ）プロピル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド。
【００２９】
また、本発明の化合物は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態に存在可能である。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ  ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩のように、当業界で通常使用される塩を制限なく使用することができる。本発明の用語“薬学的に許容可能な塩”とは、患者に比較的に非毒性で無害な有効作用を有する濃度であって、この塩に起因した副作用が化学式１で表わされる化合物の有益な効能を低下させない前記化合物の任意の全ての有機または無機付加塩を意味する。
【００３０】
前記遊離酸としては有機酸と無機酸を用いることができ、無機酸としては塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、酒石酸などを用いることができ、有機酸としてはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ  ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ  ａｃｉｄ）などを用いることができ、これらに制限されない。
【００３１】
また、塩基を用いて通常の方法で薬学的に許容可能な金属塩を得ることができる。例えば、前記化学式１で表わされる化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩をろ過した後、ろ液を蒸発、乾燥させて薬学的に許容可能な金属塩を得ることができる。この時、金属塩として、特にナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩を製造することが好ましい。
【００３２】
その他の薬学的に許容可能でない化学式１で表わされる化合物の塩または溶媒和物は、化学式１で表わされる化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物の製造において中間体として用いることができる。
【００３３】
また、本発明による前記化学式１で表わされる化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造できる可能な水和物などの溶媒和物および可能な全ての立体異性体を制限なく含む。前記化学式１で表わされる化合物の溶媒和物および立体異性体は当業界に公知された方法を用いて化学式１で表わされる化合物から製造することができる。
【００３４】
また、本発明による前記化学式１で表わされる化合物は結晶形態または非結晶形態に製造されてもよく、結晶形態に製造される場合、任意に水和されるか溶媒和されてもよい。本発明では前記化学式１で表わされる化合物の化学量論的水和物だけでなく多様な量の水を含有する化合物が含まれてもよい。本発明による前記化学式１で表わされる化合物の溶媒和物は化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方ともを含む。
【００３５】
また、本発明は一例として、下記反応式１を通じて前記化学式１で表わされる化合物を製造することができる。
［反応式１］
0006559894.tif 000006
【００３６】
前記反応式１において、Ｘ１〜Ｘ４、Ｒ１〜Ｒ６およびｎは先に化学式１で定義されたとおりである。
【００３７】
前記段階ｉ、ｉｉ、ｉｉｉによって、それぞれ化学式１−３および１−６で表わされる化合物を中間体として製造することができる。段階ｉは炭酸カリウム条件下に５０〜６０℃で反応させることが好ましく、溶媒はジメチルホルムアミドが好ましい。段階ｉｉは次亜硫酸ナトリウム条件下に５０〜６０℃で反応させることが好ましく、溶媒はエタノールと水を１：１で混合したものを使用することが好ましい。段階ｉｉｉはリチウムヘキサメチルジシリルアミド条件下に−７８℃で反応させることが好ましく、溶媒はテトラヒドロフランが好ましい。
【００３８】
前記段階ｉｖによって、化学式１−７で表わされる中間体を製造することができる。前記段階は化学式１−３で表示される化合物と化学式１−６で表示される化合物を反応させる反応である。パラジウムジアセテート、ビス（ジフェニルホスフィノ）ビナフチル、炭酸セシウム条件下に１２０℃で反応させることが好ましく、溶媒はジオキサンが好ましい。
【００３９】
前記段階ｖによって化学式１で表わされる化合物を得ることができる。塩酸存在下に６０〜８０℃で反応させることが好ましく、溶媒はメタノールが好ましい。また、Ｒ１〜Ｒ６の置換基種類によって段階ｉ〜ｉｖの反応で保護される必要がある場合、保護基で保護された状態で段階ｉ〜ｉｖが行われた後、段階ｖで除去されてもよい。
【００４０】
また、本発明は前記化学式１で表わされる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効成分とするナトリウムチャネル遮断作用が有益な疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
【００４１】
この時、前記疾患は、急性痛み、慢性痛み、神経病的痛み、手術後痛み、片頭痛、関節痛、神経病症、神経損傷、糖尿病性神経病、神経病性疾患、てんかん、不整脈、筋緊張症、運動失調症、多発性硬化症、過敏性大腸症候群、尿失禁、内臓痛、憂鬱症、肢端紅痛症、またはＰＥＰＤ（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）などを含む。
【００４２】
本発明の用語“予防”は本発明の組成物の投与によって前記疾患の発生、拡散および再発を抑制させるか遅延させる全ての行為を意味し、“治療”は本発明の組成物の投与によって前記疾患の症状が好転するか有利に）変更される全ての行為を意味する。
【００４３】
本発明の薬学的組成物は、標準薬学的実施によって経口または非経口投与形態に剤形化することができる。これら剤形は有効成分以外に薬学的に許容可能な担体、補助剤または希釈液などの添加物を含有してもよい。
【００４４】
適当な担体としては例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイルおよびミリスチン酸イソプロピルなどがあり、希釈液としては例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトル、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されるのではない。また、本発明の化合物は注射溶液の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコールまたは他の溶媒に溶解させることができる。また、局所作用のために本発明の化合物を軟膏やクリームの形態に剤形化することができる。
【００４５】
本発明の化合物の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間によって異なるが、当業者によって適切に選択されてもよい。しかし、好ましい効果のために、本発明の化合物を１日０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与することが良い。投与は、１日１回または分割して経口または非経口的経路を通じて投与されてもよい。
【００４６】
投与方法によって、前記薬学的組成物は、本発明の化合物を０．００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜６０重量％含有することができる。
【００４７】
本発明による薬学的組成物は、ネズミ、ハツカネズミ、家畜およびヒトなどをはじめとするほ乳動物に多様な経路で投与できる。投与の全ての方式は予想可能であり、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管（ｉｎｔｒａｃｅｒｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与できる。
【発明の効果】
【００４８】
本発明の化学式１で表わされる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体は、ナトリウムチャネルブロッカー関連疾患の予防または治療に有用に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
以下、下記の実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらのみで限定されるのではない。
【実施例】
【００５０】
実施例１：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化００４】
0006559894.tif 000007
【００５１】
段階１）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの製造
２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメート（２．５ｇ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した後、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１．５ｅｑ．）をいれた。内部温度を６０〜７０℃で維持しながら、２時間攪拌した後、反応液が濃い黄色を帯びればＴＬＣで反応終結を確認した。室温で冷却後、酢酸エチル（ＥＡ）／Ｈ２Ｏを入れ、攪拌した後に層分離した。分離された有機層にＭｇＳＯ４を入れ攪拌して、乾燥後にろ過した。ろ過液を減圧濃縮した後、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と蒸留水（１０ｍＬ）に溶解した後にＮａ２Ｓ２Ｏ４（１３．０ｇ、６ｅｑ．）を入れた。内部温度６０〜７０℃を維持しながら、２時間攪拌後に反応液の黄色が薄くなってほぼ無色になればＴＬＣで反応終結を確認した。室温で冷却後、蒸留水（５０ｍＬ）を入れてＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層にＭｇＳＯ４を入れ、攪拌して乾燥後にろ過した。ろ過液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ノルマルへキサン（ｎ−Ｈｅｘａｎｅ）／ＥＡ＝３／１）で分離して表題の化合物（２．０ｇ、５１．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｔ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）
【００５２】
段階２）ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメートの製造
チアゾール−４−カルボン酸（５．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した後、ＴＥＡ（８．１ｍＬ、１．５ｅｑ．）とＤＰＰＡ（７．１ｍＬ、１．５ｅｑ．）を入れた。内部温度を９０〜１００℃で維持しながら、３日間攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。生成物を減圧濃縮した後、蒸留水（５０ｍＬ）を入れてＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層にＭｇＳＯ４を入れて攪拌し、乾燥後にろ過した。ろ過液を減圧濃縮した後、残渣を少量のＥＡに入れてスラリー化し、生成された固体をろ過して白色の表題化合物（４．０ｇ、５１．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）
【００５３】
段階３）ｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの製造
段階２）で製造したｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（４．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を反応容器に入れて窒素ガスで内部を置換させた。ＴＨＦ（３２ｍＬ）に溶解した後、ドライアイス−アセトン（ｄｒｙ  ｉｃｅ−ａｃｅｔｏｎｅ）を用いて−７８℃で冷却させた。冷却後、ＬｉＨＭＤＳ（２２．４ｍＬ、１．５ｅｑ．）を徐々に入れて、反応物を３０分間攪拌した。４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（６．０ｇ、１．０ｅｑ．）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、反応液に徐々に入れた。反応物を一晩攪拌してＴＬＣで反応終結を確認した。蒸留水（５０ｍＬ）を入れてＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層にＭｇＳＯ４を入れて攪拌し、乾燥後にろ過した。ろ過液を減圧濃縮した後、残渣をＴＨＦ／ノルマルへキサン（ｎ−Ｈｅｘａｎｅ）で結晶化して表題化合物（４．４ｇ、５９．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：９．００（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）
【００５４】
段階４）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの製造
段階１）で製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と段階３）で製造したｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．９ｇ、１．２ｅｑ．）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。前記反応溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０３ｇ、０．１ｅｑ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．１９ｇ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、３．０ｅｑ．）を入れた。マイクロ波開始装置（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）を用いて１２０℃で３０分間反応させた後、ＴＬＣで反応終結を確認した。蒸留水（５０ｍＬ）を入れてＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層にＭｇＳＯ４を入れて攪拌した後、ろ過および乾燥した。ろ過液を減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ノルマルへキサン（ｎ−Ｈｅｘａｎｅ）＝１／１）で分離し、これを２回繰り返して表題化合物（２．０ｇ、８８．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）
【００５５】
段階５）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
段階４）で製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）に１．２５Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を入れた。４０〜５０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。生成物を濃縮して得られた残渣にメチレンクロリド（１５ｍＬ）を入れて１時間攪拌し生成された固体をろ過して表題化合物（０．９ｇ、５８．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｔ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）
【００５６】
以下、実施例２〜９は前記実施例１と同様な方法で製造し、製造しようとする化合物の構造に相応する反応物を用いてそれぞれ製造した。
【００５７】
実施例２：５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化００５】
0006559894.tif 000008
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）
【００５８】
実施例３：（Ｒ）−５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化００６】
0006559894.tif 000009
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７３（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｍ、３Ｈ）
【００５９】
実施例４：（Ｒ）−５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化００７】
0006559894.tif 000010
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７５（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｍ、１Ｈ）
【００６０】
実施例５：（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）フェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミドヒドロクロリドの製造
【化００８】
0006559894.tif 000011
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｔ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）
【００６１】
実施例６：５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化００９】
0006559894.tif 000012
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７８（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、６Ｈ）
【００６２】
実施例７：４−（（２−（［１，３’−ビピロリジン］−１’−イル）−４−クロロフェニル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化０１０】
0006559894.tif 000013
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７６（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、５Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、５Ｈ）
【００６３】
実施例８：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メチル−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化０１１】
0006559894.tif 000014
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７６（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）
【００６４】
実施例９：（Ｓ）−５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化０１２】
0006559894.tif 000015
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７３（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｍ、３Ｈ）
【００６５】
実施例１０：４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０１３】
0006559894.tif 000016
前記実施例１の段階３で、４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを使用することを除いては、実施例１の段階１〜４と同様な方法で中間体のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートを製造した。
【００６６】
得られた中間体に１．２５Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を入れた。４０〜５０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。生成物を濃縮して得られた残渣をＰＬＣで分離および精製して目的化合物０．０５ｇ（収率４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６６−６．５４（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１４−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．４０（ｍ、１Ｈ）
【００６７】
以下、実施例１１〜９１は前記実施例１０と同様な方法で製造し、製造しようとする化合物の構造に相応する反応物を用いてそれぞれ製造した。
【００６８】
実施例１１：３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０１４】
0006559894.tif 000017
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｔ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６８（ｍ、１Ｈ）
【００６９】
実施例１２：３，５−ジフルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０１５】
0006559894.tif 000018
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、１Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９３（ｍ、１Ｈ）
【００７０】
実施例１３：２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０１６】
0006559894.tif 000019
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｔ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．１８−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．７５（ｍ、１Ｈ）
【００７１】
実施例１４：４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０１７】
0006559894.tif 000020
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．７７−６．６８（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．８３（ｍ、１Ｈ）
【００７２】
実施例１５：３，５−ジフルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０１８】
0006559894.tif 000021
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．７６−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．６９−６．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、３．４９−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９７（ｍ、１Ｈ）
【００７３】
実施例１６：２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０１９】
0006559894.tif 000022
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．８４−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、３．３８−３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．８３（ｍ、１Ｈ）
【００７４】
実施例１７：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０２０】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７５−６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｄ、１Ｈ）、３．４５−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７９（ｍ、１Ｈ）
【００７５】
実施例１８：５−クロロ−４−（（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０２１】
0006559894.tif 000024
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）
【００７６】
実施例１９：５−クロロ−４−（（６−クロロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０２２】
0006559894.tif 000025
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）
【００７７】
実施例２０：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０２３】
0006559894.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）
【００７８】
実施例２１：５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０２４】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６３（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｔ、２Ｈ）、６．６２（ｔ、２Ｈ）、６．０３（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）
【００７９】
実施例２２：（Ｒ）−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０２５】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ、３Ｈ）、６．７４−６．７３（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．４４（ｍ、２Ｈ）
【００８０】
実施例２３：（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０２６】
0006559894.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．８５−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、１Ｈ）、２．９２−２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４６（ｍ、１Ｈ）
【００８１】
実施例２４：（Ｒ）−３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０２７】
0006559894.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．７７（ｍ、４Ｈ）、３．０１−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ、２Ｈ）
【００８２】
実施例２５：（Ｒ）−３，５−ジフルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０２８】
0006559894.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．７５−６．６６（ｍ、３Ｈ）、３．２６−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．３５（ｍ、１Ｈ）
【００８３】
実施例２６：（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０２９】
0006559894.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、６．８９−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．３２（ｍ、２Ｈ）
【００８４】
実施例２７：（Ｒ）−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０３０】
0006559894.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６３−６．５３（ｍ、４Ｈ）、３．２４−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１４−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ、１Ｈ）
【００８５】
実施例２８：（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０３１】
0006559894.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、６．５５−６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．７４（ｍ、１Ｈ）
【００８６】
実施例２９：（Ｒ）−３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０３２】
0006559894.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０８−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ、１Ｈ）
【００８７】
実施例３０：（Ｒ）−３，５−ジフルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０３３】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、６．７７−６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．５６−６．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．２６−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．８１（ｍ、１Ｈ）
【００８８】
実施例３１：（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０３４】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｔ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．７３（ｍ、１Ｈ）
【００８９】
実施例３２：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０３５】
0006559894.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｔ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．９３（ｍ、１Ｈ）
【００９０】
実施例３３：４−（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０３６】
0006559894.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）
【００９１】
実施例３４：４−（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０３７】
0006559894.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７０（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）
【００９２】
実施例３５：４−（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０３８】
0006559894.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）
【００９３】
実施例３６：４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０３９】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．９１−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．７１（ｍ、１Ｈ）
【００９４】
実施例３７：２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０４０】
0006559894.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）
【００９５】
実施例３８：３−クロロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０４１】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６７（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）
【００９６】
実施例３９：４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０４２】
0006559894.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｔ、１Ｈ）、６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）
【００９７】
実施例４０：３−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０４３】
0006559894.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）
【００９８】
実施例４１：（Ｒ）−４−（（４−フルオロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０４４】
0006559894.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．５２−６．４９（ｍ、３Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２１（ｍ、３Ｈ）、２．１０−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９４（ｍ、１Ｈ）
【００９９】
実施例４２：（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０４５】
0006559894.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、１Ｈ）、３．４３−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２１−１．９４（ｍ、３Ｈ）
【０１００】
実施例４３：（Ｒ）−３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０４６】
0006559894.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８、６９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．５３（ｔ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、３．４７−３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．２６−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ、２Ｈ）
【０１０１】
実施例４４：（Ｒ）−３，５−ジフルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０４７】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、１Ｈ）、３．５６−３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．１３−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９９（ｍ、２Ｈ）
【０１０２】
実施例４５：（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０４８】
0006559894.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｔ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、１Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１５−１．９６（ｍ、２Ｈ）
【０１０３】
実施例４６：２−フルオロ−４−（（３−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０４９】
0006559894.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｌｍ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）
【０１０４】
実施例４７：３−クロロ−４−（（３−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０５０】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６７（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）
【０１０５】
実施例４８：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（３−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０５１】
0006559894.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）
【０１０６】
実施例４９：２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０５２】
0006559894.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．９２−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、３．４２−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．８１（ｍ、１Ｈ）
【０１０７】
実施例５０：３−クロロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０５３】
0006559894.tif 000056
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．６９（ｍ、１Ｈ）
【０１０８】
実施例５１：３，５−ジフルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０５４】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９３−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、３．６３−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９５（ｍ、１Ｈ）
【０１０９】
実施例５２：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０５５】
0006559894.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．９２−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７８（ｍ、１Ｈ）
【０１１０】
実施例５３：２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０５６】
0006559894.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｍ、３Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）
【０１１１】
実施例５４：３−クロロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０５７】
0006559894.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７０（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）
【０１１２】
実施例５５：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０５８】
0006559894.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）
【０１１３】
実施例５６：（Ｒ）−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０５９】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）
【０１１４】
実施例５７：（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０６０】
0006559894.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．６５−６．５８（ｍ、３Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）
【０１１５】
実施例５８：（Ｒ）−３−クロロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０６１】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９６−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．３７（ｍ、３Ｈ）
【０１１６】
実施例５９：（Ｒ）−３，５−ジフルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０６２】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．２８（ｍ、５Ｈ）
【０１１７】
実施例６０：（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０６３】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ、３Ｈ）
【０１１８】
実施例６１：３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０６４】
0006559894.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．８９−６．７９（ｍ、３Ｈ）、２．９８−２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）
【０１１９】
実施例６２：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０６５】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９１−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）
【０１２０】
実施例６３：（Ｓ）−５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０６６】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６２（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）
【０１２１】
実施例６４：（Ｓ）−５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０６７】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）
【０１２２】
実施例６５：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０６８】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）
【０１２３】
実施例６６：５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０６９】
0006559894.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．９８−６．８２（ｍ、４Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、３．３９−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）
【０１２４】
実施例６７：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０７０】
0006559894.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）
【０１２５】
実施例６８：（Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０７１】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６６（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）
【０１２６】
実施例６９：（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０７２】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｔ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．４４（Ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）
【０１２７】
実施例７０：（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０７３】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）
【０１２８】
実施例７１：（Ｓ）−５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０７４】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５８（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．２１（ｍ、５Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）
【０１２９】
実施例７２：（Ｓ）−５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０７５】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６３（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、６．２９（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）
【０１３０】
実施例７３：（Ｒ）−５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０７６】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、５Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）
【０１３１】
実施例７４：（Ｒ）−５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０７７】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）
【０１３２】
実施例７５：（Ｒ）−５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０７８】
0006559894.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６２（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｔ、１Ｈ）、６．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）
【０１３３】
実施例７６：４−（（２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０７９】
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１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）
【０１３４】
実施例７７：５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０８０】
0006559894.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）
【０１３５】
実施例７８：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミドの製造
【化０８１】
0006559894.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．２５（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）
【０１３６】
実施例７９：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミドの製造
【化０８２】
0006559894.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）
【０１３７】
実施例８０：（Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０８３】
0006559894.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）
【０１３８】
実施例８１：（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０８４】
0006559894.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）
【０１３９】
実施例８２：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０８５】
0006559894.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、３．９３−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）
【０１４０】
実施例８３：４−（（２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０８６】
0006559894.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、４．０３−３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）
【０１４１】
実施例８４：５−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０８７】
0006559894.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、３．９９−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、６Ｈ）
【０１４２】
実施例８５：Ｎ−（１−（２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）アゼチジン−３−イル）アセトアミドの製造
【化０８８】
0006559894.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．９１−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）
【０１４３】
実施例８６：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０８９】
0006559894.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）
【０１４４】
実施例８７：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０９０】
0006559894.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）
【０１４５】
実施例８８：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミドの製造
【化０９１】
0006559894.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．６３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）
【０１４６】
実施例８９：３−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０９２】
0006559894.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．７４（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｍ、３Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）
【０１４７】
実施例９０：３−クロロ−４−（（２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０９３】
0006559894.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）
【０１４８】
実施例９１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミドの製造
【化０９４】
0006559894.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．４３（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｍ、３Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．７４（ｍ、３Ｈ）
【０１４９】
実施例９２：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化０９５】
0006559894.tif 000098
【０１５０】
段階１）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−５−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（ｉｉｉ）の製造
２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ、２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（ｉｉ、２．４ｇ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した後、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１．５ｅｑ．）を入れた。内部温度を６０〜７０℃で維持しながら２時間攪拌し、反応液が濃い黄色を帯びるようになればＴＬＣで反応終結を確認した。室温で冷却後、ＥＡ／Ｈ２Ｏを入れ、攪拌した後に層分離した。分離された有機層をＭｇＳＯ４を入れて攪拌し、ろ過および乾燥した。ろ過液を減圧濃縮した後、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した後にＰｄ／Ｃ（０．１３ｇ、０．１ｅｑ．）を入れた。内部を水素ガスで置換し、室温で６時間攪拌した後、反応液の黄色が薄くなってほとんど無色になればＴＬＣで反応終結を確認した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通じて金属触媒をろ過した。ろ過液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｘ／ＥＡ＝３／１）で分離して目的化合物（ｉｉｉ、２．５ｇ、６６．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）
【０１５１】
段階２）ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（ｖ）の製造
チアゾール−４−カルボン酸（ｉｖ、５．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した後、ＴＥＡ（８．１ｍＬ、１．５ｅｑ．）とＤＰＰＡ（７．１ｍＬ、１．５ｅｑ．）を入れた。内部温度を９０〜１００℃で維持しながら３日間攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応物を減圧濃縮した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を入れて酢酸エチル（ＥＡ、１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４を入れて攪拌した後、ろ過および乾燥した。ろ過液を減圧濃縮した後、残渣を少量のＥＡに入れてスラリーした後、生成された固体をろ過して白色の目的化合物（ｖ、４．０ｇ、５１．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）
【０１５２】
段階３）ｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（ｖｉｉ）の製造
ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（ｖ、４．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を反応容器に入れて窒素ガスで内部を置換させた。その後、ＴＨＦ（３２ｍＬ）に溶解した後、ドライアイス−アセトン（ｄｒｙ  ｉｃｅ−ａｃｅｔｏｎｅ）を用いて−７８℃で冷却させた。冷却後、ＬｉＨＭＤＳ（２２．４ｍＬ、１．５ｅｑ．）を徐々に入れて反応物を３０分間攪拌した。その後、４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（ｖｉ、６．０ｇ、１．０ｅｑ．）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、反応液に徐々に入れた。反応物を一晩攪拌してＴＬＣで反応終結を確認した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を入れて酢酸エチル（ＥＡ、１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層にＭｇＳＯ４を入れて攪拌し、ろ過および乾燥した。ろ過液を減圧濃縮した後、残渣をＴＨＦ／ノルマルへキサン（ｎ−Ｈｅｘａｎｅ）で結晶化して目的化合物（ｖｉｉ、４．４ｇ、５９．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：９．００（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）
【０１５３】
段階４）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（ｖｉｉｉ）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−５−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（ｉｉｉ、１０．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（ｖｉｉ、１３．０ｇ、１．０ｅｑ．）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解した。前記反応溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．７ｇ、０．１ｅｑ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（４．１１ｇ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．２ｇ、２．０ｅｑ．）を入れた。内部温度を９０〜１００℃で維持しながら５時間反応させた後、ＴＬＣで反応終結を確認した。Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）を入れて酢酸エチル（ＥＡ、１０００ｍＬ）で２回抽出した。有機層にＭｇＳＯ４を入れて攪拌した後、ろ過および乾燥した。ろ過液を減圧濃縮した後、残渣をＥＡ／Ｈｅｘ＝１／４の移動相でカラムクロマトグラフィー分離して目的化合物（１６．０ｇ、６９．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｄ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）
【０１５４】
段階５）５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（ｖｉｉ、１４．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（２００ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して得られた残渣にＭＣ（２００ｍＬ）を入れ１時間攪拌して生成された固体をろ過して目的化合物（９．１ｇ、８５．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７３（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｔｄ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）
【０１５５】
実施例９３：３−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチルアミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０９６】
0006559894.tif 000099
前記実施例９２においてｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（ｉｉ）の代わりにＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミンを、４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（ｖｉ）の代わりに４−ブロモ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（（３−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、４８．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、３．２０（ｔ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）
【０１５６】
実施例９４：５−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
【化０９７】
0006559894.tif 000100
前記実施例９２においてｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（ｉｉ）の代わりにＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、４９．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、３．０１（ｔ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）
【０１５７】
実施例９５：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化０９８】
0006559894.tif 000101
前記実施例９２において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに２−フルオロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５５．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）
【０１５８】
実施例９６：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化０９９】
0006559894.tif 000102
前記実施例９２の段階２の代わりにＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（ｖ）を製造した。具体的に、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（ｉｖ、０．４８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．６０ｇ、１．０ｅｑ．）とトリメチルアミン（０．７６ｍＬ、１．５ｅｑ．）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。７０〜８０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。減圧濃縮して得られた残渣をＥＡ／Ｈｅｘ＝１／２の移動相でカラムクロマトグラフィー分離して目的化合物（ｖ）０．３２ｇ（収率３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．２０（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）
【０１５９】
前記実施例９２においてｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（ｖ）の代わりに、前記製造したＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンを使用したことを除いては、実施例９２の段階１、３、４および５と同一な工程を通じて目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４３（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｔ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、３．２０（ｔ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）
【０１６０】
実施例９７：５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１００】
0006559894.tif 000103
前記実施例９６において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに、２−フルオロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５８．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、１ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）
【０１６１】
実施例９８：５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１０１】
0006559894.tif 000104
前記実施例９２において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５５．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）
【０１６２】
実施例９９：５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１０２】
0006559894.tif 000105
前記実施例９２において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−シアノフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５６．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）
【０１６３】
実施例１００：５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１０３】
0006559894.tif 000106
前記実施例９６において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−シアノフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５９．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４３（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）
【０１６４】
実施例１０１：５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１０４】
0006559894.tif 000107
前記実施例９６において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５８．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４２（ｓ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．３３−７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、３．３５−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）
【０１６５】
実施例１０２：５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１０５】
0006559894.tif 000108
前記実施例９６において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、６０．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４２（ｓ、２Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）
【０１６６】
実施例１０３：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１０６】
0006559894.tif 000109
前記実施例９２の段階２の代わりにＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロピリジン−２−アミン（ｖ）を製造した。具体的に、５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ、０．５５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．４５ｇ、０．９ｅｑ．）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。１時間室温攪拌した後、１５分間隔でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０ｇ、１ｅｑ．）を３回添加した。一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を入れてジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層にＭｇＳＯ４を入れて攪拌、ろ過乾燥した。ろ過液を減圧濃縮した後に得られた残渣をＥＡ／Ｈｅｘ＝１／４の移動相でカラムクロマトグラフィー分離してＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロピリジン−２−アミン（ｖ）０．６５ｇ（収率５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）
【０１６７】
前記実施例９２においてｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（ｖ）の代わりに、前記製造したＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロピリジン−２−アミンを使用したことを除いては、実施例９２の段階１、３、４および５と同様な工程を通じて目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．２６−６．８７（ｍ、４Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、３．３８−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）
【０１６８】
実施例１０４：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１０７】
0006559894.tif 000110
前記実施例１０３において５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりにピリジン−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−クロロ−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、６０．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．０１−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ）、３．４２−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）
【０１６９】
実施例１０５：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１０８】
0006559894.tif 000111
前記実施例１０３において５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりにチアゾール−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−クロロ−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５９．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．２８−７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ）、３．２６−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）
【０１７０】
実施例１０６：５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１０９】
0006559894.tif 000112
前記実施例１０３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−シアノフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５６．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．０５−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）
【０１７１】
実施例１０７：５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１１０】
0006559894.tif 000113
前記実施例１０３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを、５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりにピリジン−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−シアノフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５７．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９７−７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．３３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）
【０１７２】
実施例１０８：５−クロロ−４−（（４−シアノ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１１１】
0006559894.tif 000114
前記実施例１０３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを、５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりにチアゾール−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−シアノフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、６０．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、３．３２−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）
【０１７３】
実施例１０９：５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１１２】
0006559894.tif 000115
前記実施例１０３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに２−フルオロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５８．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、３．４７（ｔ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）
【０１７４】
実施例１１０：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１１３】
0006559894.tif 000116
前記実施例１０３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに２−フルオロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを、５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりにピリジン−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５８．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）
【０１７５】
実施例１１１：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１１４】
0006559894.tif 000117
前記実施例１０３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに２−フルオロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを、５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりにチアゾール−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５８．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）
【０１７６】
実施例１１２：５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１１５】
0006559894.tif 000118
前記実施例１０３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、６１．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、６Ｈ）
【０１７７】
実施例１１３：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１１６】
0006559894.tif 000119
前記実施例１０３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを、５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりにピリジン−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、６１．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、３Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）
【０１７８】
実施例１１４：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１１７】
0006559894.tif 000120
前記実施例１０３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを、５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりにチアゾール−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、６１．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）
【０１７９】
実施例１１５：５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１１８】
0006559894.tif 000121
前記実施例１０３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５８．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）
【０１８０】
実施例１１６：５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１１９】
0006559894.tif 000122
前記実施例１０３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを、５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりにチアゾール−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５８．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、３．２３（ｔ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）
【０１８１】
実施例１１７：５−クロロ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１２０】
0006559894.tif 000123
前記実施例１０３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを、５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりにピリジン−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５９．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）
【０１８２】
実施例１１８：５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１２１】
0006559894.tif 000124
前記実施例１０３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５９．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）
【０１８３】
実施例１１９：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１２２】
0006559894.tif 000125
前記実施例１０３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼンを、５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりにチアゾール−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、６０．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．８１−６．７３（ｍ、３Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）
【０１８４】
実施例１２０：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１２３】
0006559894.tif 000126
前記実施例９２において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５５．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７３（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）
【０１８５】
実施例１２１：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１２４】
0006559894.tif 000127
前記実施例９２において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５７．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．３３−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、３．２６−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）
【０１８６】
実施例１２２：５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１２５】
0006559894.tif 000128
前記実施例９６において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５９．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４２（ｓ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）
【０１８７】
実施例１２３：５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１２６】
0006559894.tif 000129
前記実施例９２において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−クロロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５５．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．３１−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、３．２６−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）
【０１８８】
実施例１２４：５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１２７】
0006559894.tif 000130
前記実施例９６において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−クロロ−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５９．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４２（ｓ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）
【０１８９】
実施例１２５：５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１２８】
0006559894.tif 000131
前記実施例１０３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−クロロ−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５９．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）
【０１９０】
実施例１２６：５−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１２９】
0006559894.tif 000132
前記実施例１０３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを、５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりにチアゾール−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−クロロ−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５９．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７５−６．６８（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）
【０１９１】
実施例１２７：５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１３０】
0006559894.tif 000133
前記実施例１０３において５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりに５−クロロチアゾール−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５９．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）
【０１９２】
実施例１２８：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１３１】
0006559894.tif 000134
前記実施例１０３において５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりに５−フルオロチアゾール−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５９．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８２（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．０５−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）
【０１９３】
実施例１２９：５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１３２】
0006559894.tif 000135
前記実施例１０３において５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりに５−クロロチアゾール−２−アミンを、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５９．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）
【０１９４】
実施例１３０：５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１３３】
0006559894.tif 000136
前記実施例１０３において５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりに５−クロロチアゾール−２−アミンを、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５８．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）
【０１９５】
実施例１３１：５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１３４】
0006559894.tif 000137
前記実施例１０３において５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりに５−フルオロチアゾール−２−アミンを、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、６０．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、３．２７（ｔ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）
【０１９６】
実施例１３２：５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−４−（（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１３５】
0006559894.tif 000138
前記実施例１０３において５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりに５−フルオロチアゾール−２−アミンを、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５９．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）
【０１９７】
実施例１３３：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１３６】
0006559894.tif 000139
前記実施例９２の段階２および３の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバメート（ｖｉｉ）を製造した。具体的に、５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（ｉｖ、１．００ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（ｖｉ、３．１４ｇ、１．０ｅｑ．）とピリジン（２．４ｍＬ、３．０ｅｑ．）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。室温で一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を入れて酢酸エチルで２回抽出した。有機層にＭｇＳＯ４を入れて攪拌、ろ過乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をＥＡ／Ｈｅｘ＝１／１の移動相でカラムクロマトグラフィー分離して目的化合物（ｖ）１．０ｇ（収率２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６６（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、５．８８（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）
【０１９８】
前記製造した４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（ｖ、１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ、０．２ｅｑ．）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１ｍＬ、２．０ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。室温で一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を入れて酢酸エチルで２回抽出した。有機層にＭｇＳＯ４を入れて攪拌した後、ろ過および乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をＥＡ／Ｈｅｘ＝１／２の移動相でカラムクロマトグラフィー分離して目的化合物（ｖｉｉ）０．４０ｇ（収率３１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）
【０１９９】
前記製造したｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバメート（ｖｉｉ）を使用したことを除いては、実施例１の段階１、４および５と同様な工程を通じて目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８（ｄ、１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）
【０２００】
実施例１３４：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１３７】
0006559894.tif 000140
前記実施例１３３において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、６５．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、３．２４−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）
【０２０１】
実施例１３５：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１３８】
0006559894.tif 000141
前記実施例１３３において５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（ｉｖ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホンアミド）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、６４．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８６（１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、１Ｈ）、３．１５−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）
【０２０２】
実施例１３６：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１３９】
0006559894.tif 000142
前記実施例１３３において５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（ｉｖ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホンアミド）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、６５．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．２１（ｍ、４Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、３．３５−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）
【０２０３】
実施例１３７：５−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１４０】
0006559894.tif 000143
前記実施例１０３においてｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（ｉｉ）の代わりにＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミンを使用することを除いては、実施例１０３と同様な方法で中間体（ｖｉｉｉ）を製造した。得られた中間体の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ｖｉｉｉ、０．０５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、４８．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、３．３３（ｔ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、６Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）
【０２０４】
実施例１３８：５−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１４１】
0006559894.tif 000144
前記実施例１３７において５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりにチアゾール−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、４８．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）
【０２０５】
実施例１３９：５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１４２】
0006559894.tif 000145
前記実施例１３７において５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりに５−クロロチアゾール−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体の５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、４７．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、３．３０（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）
【０２０６】
実施例１４０：５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１４３】
0006559894.tif 000146
前記実施例１３７において５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりに５−クロロチアゾール−２−アミンを、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体の５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、４８．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、３．３６（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）
【０２０７】
実施例１４１：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１４４】
0006559894.tif 000147
前記実施例１０３において５−フルオロピリジン−２−アミン（ｉｖ）の代わりに５−メチルチアゾール−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５３．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、３．２７（ｔ、２Ｈ）、２．１１（ｔ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）
【０２０８】
実施例１４２：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１４５】
0006559894.tif 000148
前記実施例１３３において５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（ｉｖ）の代わりにオキサゾール−２−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０１ｇ、４７．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．８５−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、３．２５−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）
【０２０９】
実施例１４３：Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１４６】
0006559894.tif 000149
前記実施例１３３において５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（ｉｖ）の代わりに５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−アミンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０１ｇ、４６．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．８２−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、３．３０−３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）
【０２１０】
実施例１４４：Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１４７】
0006559894.tif 000150
前記実施例１３３において５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（ｉｖ）の代わりに５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−アミンを、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（ｉ）の代わりに１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０１ｇ、４６．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、３．３０−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）
【０２１１】
実施例１４５：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１４８】
0006559894.tif 000151
前記実施例１３３において５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（ｉｖ）の代わりに１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（ｉｉ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５６．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｔ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）
【０２１２】
実施例１４６：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１４９】
0006559894.tif 000152
前記実施例１３３において５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（ｉｖ）の代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（ｉｉ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５６．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）
【０２１３】
実施例１４７：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１５０】
0006559894.tif 000153
前記実施例１３３において５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（ｉｖ）の代わりにピリミジン−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（ｉｉ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）（ピリミジン−４−イル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５６．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｔｄ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）
【０２１４】
実施例１４８：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１５１】
0006559894.tif 000154
前記実施例９６においてｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（ｉｉ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５９．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４６（ｓ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｔｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｔｄ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）
【０２１５】
実施例１４９：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１５２】
0006559894.tif 000155
前記実施例９６において２−クロロ−５−フルオロピリミジン（ｉｖ）の代わりに２−クロロピラジンを、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（ｉｉ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、６０．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）
【０２１６】
実施例１５０：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１５３】
0006559894.tif 000156
前記実施例１３３においてｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（ｉｉ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５６．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）
【０２１７】
実施例１５１：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１５４】
0006559894.tif 000157
前記実施例１３３において５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（ｉｖ）の代わりにピリミジン−５−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（ｉｉ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５６．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１ｈ）、７．１２（ｔｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｔｄ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）
【０２１８】
実施例１５２：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１５５】
0006559894.tif 000158
前記実施例９２においてｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（ｉｉ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）（メチル）カルバメートを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５６．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｔ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、１Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）
【０２１９】
実施例１５３：５−クロロ−４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１５６】
0006559894.tif 000159
前記実施例９２においてｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（ｉｉ）の代わりにＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３−（メチルアミノ）プロピル）カルバメートを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（０．０２ｇ、０．０００３ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０１ｇ、７０．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｔ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、１Ｈ）、３．５３（ｔ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）
【０２２０】
実施例１５４：５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２−（メチル（３−（メチルアミノ）プロピル）アミノ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの製造
【化１５７】
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前記実施例９２においてｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（ｉｉ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（メチルアミノ）プロピル）カルバメートを使用したことを除いては同様な方法で中間体を製造した。得られた中間体のｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）プロピル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた。５０〜６０℃で加熱しながら一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応終結を確認した。反応液をろ過して目的化合物（０．０２ｇ、５５．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ）、３．０６（ｄ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｄ、２Ｈ）
【０２２１】
実験例
拮抗剤としての活性を測定するためにナトリウムイオンチャネル１．７（Ｎａｖ１．７）およびナトリウムイオンチャネル１．５（Ｎａｖ１．５）に対する遮断効果実験を下記の通り行った。
【０２２２】
１）細胞培養
ｈＮａｖ１．７  ＨＥＫ２９３細胞株は、ヒト胚腎臓（ｈｕｍａｎ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ；ＨＥＫ）２９３細胞にヒトナトリウムイオンチャネル１．７遺伝子（ｔｙｐｅ  ＩＸ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ｓｕｂｕｎｉｔ）が安定的に発現されている細胞株であり、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入して使用した。培養培地はＤＭＥＭ  Ｆ−１２に１００Ｘ  ＮＥＡＡを１％比率になるようにし、加熱不活性化（ｈｅａｔ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ）ＦＢＳは１０％になるように混合した後、抗生剤としてＰ／Ｓを１％比率になるように製造した。継代培養時、制限酵素としてＧ−４１８を添加し、Ｔ７５フラスコに約８０％程度の密度になるように３７、５％ＣＯ２インキュベータで２日または３日間培養したｈＮａｖ１．７  ＨＥＫ２９３細胞を０．０５％トリプシン溶液で処理してフラスコから落とした後、遠心分離し細胞を収集して実験に使用した。
【０２２３】
ｈＮａｖ１．５  ＨＥＫ２９３細胞株はヒト胚腎臓（ｈｕｍａｎ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ；ＨＥＫ）２９３細胞にヒトナトリウムイオンチャネル１．５遺伝子（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ、ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ、ｔｙｐｅ  Ｖ、ａｌｐｈａ  ｓｕｂｕｎｉｔ（ＳＣＮ５Ａ））が安定的に発現されている細胞株であり、Ｃｒｅａｃｅｌｌから購入して使用した。培養培地はＤＭＥＭに１００Ｘ  Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅを２％比率になるようにし、加熱不活性化（ｈｅａｔ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ）ＦＢＳは１０％になるように混合した後、抗生剤としてＰ／Ｓを１％比率になるように製造した。継代培養時、制限酵素としてＧ−４１８を添加し、Ｔ７５フラスコに約８０％程度の密度になるように３７、５％ＣＯ２インキュベータで２日または３日間培養したｈＮａｖ１．５  ＨＥＫ２９３細胞を０．０５％トリプシン溶液で処理してフラスコから落とした後、遠心分離し細胞を収集して実験に使用した。
【０２２４】
２）化合物サンプル製造
本発明の実施例で製造した化合物をジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ；ＤＭＳＯ）に溶解して実験に使用した。各化合物は９０ｍＭおよび１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液（ｓｔｏｃｋ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）として製造し、細胞外部溶液（４ｍＭ  ＫＣｌ、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、５．６ｍＭ  Ｇｌｕｃｏｓｅ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４５）に各濃度別に希釈して、最終ＤＭＳＯの濃度は０．３％以下になるようにした。
【０２２５】
３）ナトリウムイオンチャネル遮断効果測定
ナトリウムイオンチャネルの抑制効果を測定するために、Ｆｌｕｘｉｏｎ社のＩｏｎＦｌｕｘ１６  Ａｕｔｏ  ｐａｔｃｈ  ｃｌａｍｐ機械と専用プレートを使用した。細胞を細胞外部溶液（４ｍＭ  ＫＣｌ、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、５．６ｍＭ  Ｇｌｕｃｏｓｅ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４５）に分布させた後、プレートの指定された領域に分注し、製造した化合物サンプルをそれぞれの濃度に希釈した後、プレートの指定された領域に分注した。プレートに細胞と化合物サンプル、そして細胞内部溶液（１００ｍＭ  ＣｓＦ、４５ｍＭ  ＣｓＣｌ、５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２）の分注を完了し機器に装着して設定されたプログラムによって薬物のイオンチャネルに対する抑制有無を測定した。
【０２２６】
具体的に、化合物当り８個の濃度を設定し、化合物を処理する前に発生したピーク電流に対する、各濃度の化合物を５０秒間細胞に処理した後に発生したピーク電流の抑制程度を百分率で計算して抑制百分率を求め、シグマプロットプログラムを用いてＩＣ５０値（ｕＭ）を算出し、その結果は下記表２〜表５に示した。
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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