(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩
【化１】
0006622299.tif 000143
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ若しくはヒドロキシであるか、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル又は（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノであり、これらの基のいずれかは、１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、シアノ、若しくはハロゲンであるか、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキルアミド、（Ｃ１〜６アルキルアシル）アミノ、（Ｃ１〜６アルキルアシル）アミノ（Ｃ１〜６アルキル）、若しくはヘテロアリールであり、これらの基のいずれかは、１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１及びＲ２は、一緒に連結して、隣接する芳香族基と共に式（ｉ）：
【化２】
0006622299.tif 000144
（式中、Ｒ２ｂは、水素又はＣ１〜６アルキルスルホニルである）
の複素環を形成し、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はシアノであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ又はＣ１〜６アルキルアミノカルボニルオキシであり、
Ｒ４’は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであるか、或いはＲ４及びＲ４’は一緒にオキソ基を形成し、
Ｒ５は、水素、シアノ若しくはヒドロキシであるか、又はＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６−アルキルスルホニル、Ｃ１〜６−アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１〜６−アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）、複素環、Ｃ１〜６アルキルアシルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキルウレイド（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキルカルバマート（Ｃ１〜６アルキル）；アミド；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜６アルキル）；アミノ基；Ｎ−シアノ−Ｓ−（Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル、アミノスルフィニル；Ｃ１〜６−アルキルスルフィニル；アミノスルホニル；（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）、若しくはアミド（Ｃ１〜６アルキル）であり、これらの基のいずれかは、１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノであり、
Ｘは、ＣＲ９又はＮであり、ここで、Ｒ９は、水素若しくはハロゲンであるか、又はヒドロキシで置換されたＣ１〜６−アルキルであるか、或いはＣ１〜６−アルキルスルフィニルであり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ２又はＮＨである（但し該化合物は、
２−（２−フルオロフェニル）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１−エタノン；
３，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−[２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド
のいずれでもない）］。
【請求項２】
式（Ｉ−Ａ）で表される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩
【化３】
0006622299.tif 000145
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＺは請求項１で規定される通りである（但し該化合物は、２−（２−フルオロフェニル）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１−エタノンではない）]。
【請求項３】
式（Ｉ−Ｂ）で表される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩
【化４】
0006622299.tif 000146
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＺは請求項１で規定される通りである（但し該化合物は、
３，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド：
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−[２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド
のいずれでもない）］。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル又は（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノである、請求項１から３までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、置換されていない又は１種若しくは複数のハロゲンで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミド、ピラゾリル、又は式−ＣＨ２Ｒ２ａ、−ＮＨＲ２ａ若しくは−ＣＨ２ＮＨＲ２ａの基であり、ここで、Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルアシル又はＣ１〜６アルキルスルホニルから選択される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシである、請求項１から５までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５が、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルフィニル、Ｃ１〜６アルコキシ若しくは複素環によって任意選択で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルスルホニル、Ｎ−シアノ−Ｓ−（Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル、（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ、（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノであるか、又はＲ５が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノ、（Ｃ１〜６−アルキルアシル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルウレイド、Ｃ１〜６アルキルカルバマート、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシによって一置換若しくは多置換されたＣ１〜６アルキルであるか、又はＲ５が、Ｃ１〜６アルキル若しくはＣ１〜６アルキルスルホニルによって任意選択で一置換若しくは多置換されていてもよい複素環であるか、又はＲ５が、ハロゲンによって任意選択で一置換若しくは多置換されていてもよいＣ１〜６アルキルアミド、置換若しくは無置換ヘテロシクリルアミド、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシによって任意選択で一置換若しくは多置換されていてもよいＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミドから選択されるアミド基であるか、又はＲ５が、１種若しくは複数のハロゲン若しくはシアノで任意選択で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル若しくは１種若しくは複数のハロゲンによって任意選択で置換されていてもよいＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミノスルホニルから選択されるアミノスルホニル基である、請求項１から６までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ４’が水素である、請求項１から８までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ６が水素である、請求項１から９までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ７が水素である、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ＸがＣＨである、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ＺがＣＨである、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉ−Ａ−Ａ）で表される、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩
【化５】
0006622299.tif 000147
（式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は請求項１で規定される通りである）。
【請求項１５】
Ｒ２が水素又はシアノである、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ３がハロゲン又はシアノである、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２がクロロ又はシアノである、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ３がクロロ又はシアノである、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、メチルスルフィニル、（ジメチルアミノ）スルフィニル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル、（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノ、Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルスルホンイミドイル、ヒドロキシメチル、（メチルスルファニル）メチル、（メチルスルホニル）メチル、［（メトキシカルボニル）オキシ］メチル、１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル、１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、（アセチルアミノ）メチル、（メチル−スルホニル）アミノ、［（メチルスルホニル）アミノ］メチル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、［（メチル−カルバモイル）アミノ］メチル、［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル、カルバモイル、メチル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、プロパン−２−イルカルバモイル、ジプロパン−２−イルカルバモイル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルバモイル、ピリジン−２−イルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、（２−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル、（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）カルボニル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル、スルファモイル、ピロリジン−１−イルスルホニル、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル、メチルスルホニル、（メトキシメチル）スルホニル、エチルスルホニル、プロパン−２−イルスルホニル、（ピリジン−３−イルメチル）スルホニル、［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］スルホニル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルホニル、メチルスルファモイル、（シアノ−メチル）スルファモイル、エチルスルファモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、プロパン−２−イルスルファモイル、（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファモイル、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル、１−アセトアミド−２，２−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロ−２（モルホリン−４−イル）エチル、１，１−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）エチル、（カルバモイル）（ジフルオロ）メチル、（Ｎ−（１−メチル）シクロプロピル））アミノカルボニル）（ジフルオロ）メチル、Ｎ−（１−メチル）オキセタン−３−イル））アミノカルボニル）（ジフルオロ）メチル、１−ヒドロキシ−プロピル、ピリジン−２−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、２−アミノ−ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙ、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４���イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、モルホリン−３−オン、（ジ−メチル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ、（４−オキシド−１，４−λ４−オキサチアン−４−イリデン）アミノ、Ｎ−エチル−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル又は［（ジ−メチル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ］メチルである、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（メチルスルファニル）メチル、１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル、（メチルスルホニル）アミノ、［（メチルスルホニル）アミノ］メチル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、ジプロパン−２−イルカルバモイル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルバモイル、（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）カルボニル、［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル、メチル−スルホニル、（メトキシメチル）スルホニル、エチルスルホニル、プロパン−２−イルスルホニル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルホニル、メチルスルファモイル、（シアノメチル）スルファモイル、エチルスルファモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、プロパン−２−イルスルファモイル又は（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファモイルである、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メタンスルホンアミド；
２，４−ジクロロ−３−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［４，４−ジフルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
２−（３−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−シアノフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メタンスルホンアミド；
２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（３−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
５−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）メタンスルホンアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［５−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボニトリル；
Ｎ−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
１−（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）−３−メチル尿素；
メチル（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）カルバマート；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
２−［２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
３−クロロ−Ｎ−メチル−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
２−［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチルメチルカルボナート；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
２−［２，６−ジクロロ−３−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
Ｎ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンジル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンジル）アセトアミド；
２−［２，６−ジクロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−［２，６−ジクロロ−３−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
Ｎ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）アセトアミド；
１−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
Ｎ−（２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−［２−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノントリフルオロアセタート；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−｛２，６−ジクロロ−４−［メチルスルフィニル］フェニル｝−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルフィンアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（Ｓ）−メチルスルフィニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［メチルスルフィニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−［２−クロロ−６−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−［２−クロロ−６−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−［２−クロロ−６−（メチルスルホニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−［５−クロロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノントリフルオロアセタート；
３，５−ジクロロ−４−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（プロパン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（エチルスルホニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
３−メトキシ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
２−｛２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（メチルスルホニル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イルメチルカルバマート；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イルメチルカルボナート；
（１Ｓ，４Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イルメチルカルボナート；
２−［２，６−ジクロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−｛［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（ピリジン−３−イルメチル）スルホニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルホニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（メトキシメチル）スルホニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
２−｛２−［（１Ｓ）−５−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−３−クロロベンゾニトリルトリフルオロアセタート；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−５−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
１−［（１Ｓ）−５−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−｛［ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデン］アミノ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（４−オキシド−１，４−λ４−オキサチアン−４−イリデン）アミノ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−５−｛［ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデン］アミノ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ−エチル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（｛［ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデン］アミノ｝メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
１−［（１Ｓ）−５−（２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン；
Ｎ−（２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）アセトアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［１，１−ジフルオロ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［１，１−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）アセトアミド；
２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
６−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］モルホリン−３−オン；
４−｛（１Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−シアノフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
２−｛２−［（１Ｓ）−５−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−３−クロロベンゾニトリルトリフルオロアセタート；及び
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
治療において使用するための、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２３】
統合失調症における認知及び陰性症状、古典的な抗精神病治療に関連する認知障害、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び関連する運動障害、ハンチントン病；レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、軽度認知障害（ＭＣＩ）、薬物依存、睡眠障害又は無気力症の処置及び／又は予防に使用するための、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２４】
パーキンソン病の処置及び／又は予防に使用するための、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１から２１までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２６】
統合失調症における認知及び陰性症状、古典的な抗精神病治療に関連する認知障害、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び関連する運動障害、ハンチントン病；レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、軽度認知障害（ＭＣＩ）、薬物依存、睡眠障害又は無気力症の処置及び／又は予防に有用な医薬を製造するための、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
パーキンソン病の処置及び／又は予防に有用な医薬を製造するための、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロイソキノリン誘導体及び治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、薬理学的に活性な置換されたテトラヒドロイソキノリン誘導体及びそれらの類似体に関する。より詳細には、本発明は、置換された３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル誘導体及びそれらの類似体に関する。
【０００２】
本発明による化合物は、Ｄ１ポジティブアロステリックモジュレーターであり、したがって、Ｄ１受容体が役割を担う疾患の処置に対する医薬品として有益である。
【背景技術】
【０００３】
モノアミンドーパミンは、運動機能、報酬メカニズム、認知過程及び他の生理機能を調節する２つのファミリーのＧＰＣＲを介して作用する。具体的には、ドーパミンは、主にＧｓＧタンパク質に共役し、それによってｃＡＭＰ産生を刺激するＤ１様（ドーパミンＤ１及びＤ５を含む）受容体、並びにＧｉ／ｑＧ−タンパク質に共役し、ｃＡＭＰ産生を減じるＤ２様（Ｄ２、Ｄ３及びＤ４を含む）受容体を介して神経細胞に作用している。これらの受容体は、様々な脳領域において広く発現されている。特に、Ｄ１受容体は、多くの生理機能及び行動過程に関係する。Ｄ１受容体は、例えば、シナプス可塑性、認知機能及び目標指向運動機能に関係するが、報酬過程にも関係する。いくつかの生理的／神経的過程におけるそれらの役割により、Ｄ１受容体は、統合失調症における認知及び陰性症状、古典的な抗精神病治療に関連する認知障害、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び関連する運動障害、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、軽度認知障害（ＭＣＩ）、薬物依存、睡眠障害、無気力症を含む種々の障害に関与している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Ｄ１受容体を標的とする経口で生体利用可能な小分子を開発することは困難であることが判明している。これまでに開発されたＤ１アゴニストはカテコール部分を特徴とするため、それらの臨床利用は侵襲性治療に限定されている。ドーパミン受容体サブタイプ（例えば、ドーパミンＤ１及びＤ５）間のリガンド結合部位における相同性の程度が高いために、十分な選択性を達成することも課題であった。また、Ｄ１アゴニストは、ジスキネジア及び低血圧を含む潜在的な制限有害事象を伴う。さらに、Ｄ１受容体アゴニストの使用は、動物モデルにおける耐性の発達を伴ってきた。
【０００５】
したがって、カテコール部分を含有せず、新規部位でＤ１受容体を調節して選択性を改良し、一部の副作用を低減させることができる新規薬剤を設計する必要がある。
【０００６】
受容体メカニズムを理解するためのツールとして、及び有効な治療剤としての両方で、ＧＰＣＲのアロステリックモジュレーターの同定に大きな関心が寄せられている。ＧＰＣＲは、細胞表面受容体の最大のファミリーの代表であり、多くの市販薬は、これらの受容体によって媒介されるシグナル伝達経路を直接活性化又は遮断する。しかし、いくつかのＧＰＣＲ（例えば、ペプチド受容体）に対して、サブタイプ（例えば、ドーパミンＤ１及びＤ５又はＤ２及びＤ３）間のリガンド結合部位における相同性の程度が高いために、小分子を開発するか、又は十分な選択性を達成するための課題が判明した。したがって、多くの薬物研究は、オルソステリック天然アゴニストとは異なる部位を標的とする小分子の同定にシフトした。これらの部位に結合するリガンドは、ＧＰＣＲにおいて立体構造変化を誘導し、それによって、受容体機能をアロステリックに調節する。アロステリックリガンドは、親和性及び／又は効果に影響を及ぼすことにより、内在性リガンドの影響を増強する（ポジティブアロステリックモジュレーター、ＰＡＭ）又は減じる（ネガティブアロステリックモジュレーター、ＮＡＭ）能力を含む、多様な範囲の活性を有する。サブタイプの選択性と同様に、アロステリックモジュレーターは、創薬の展望、例えば直接効果や本来の有効性の欠如、すなわち、放出される場所及び時におけるネイティブの伝達物質の効果を増強するにすぎないこと、アゴニストに絶えず曝露されることから生じる脱感作を誘導する傾向の減少及び標的関連副作用を誘導する傾向の減少から得られる他の有効な利益を示すことができる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明による化合物は、アロステリックメカニズムを介して、Ｄ１受容体におけるＤ１アゴニスト又は内在性リガンドの影響を増強させ、したがって、Ｄ１ポジティブアロステリックモジュレーター（Ｄ１  ＰＡＭ）である。
【０００８】
本発明に従う化合物は、Ｄ１  ＰＡＭであり、したがって、Ｄ１受容体が役割を担う疾患及び障害の処置及び／又は予防において有益である。このような疾患は、統合失調症における認知及び陰性症状、古典的な抗精神病治療に関連する認知障害、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び関連する運動障害、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、軽度認知障害（ＭＣＩ）、薬物依存、睡眠障害又は無気力症を含む。
【０００９】
特に、本発明は、Ｄ１受容体が役割を担う疾患の処置及び／又は予防に対して有用であるテトラヒドロイソキノリン誘導体及びその類似体を提供する。
【００１０】
以下のテトラヒドロイソキノリン誘導体の化学名及び／又は構造は、このような化合物のいかなる作製手段及び／又は使用手段も記載することなく、以下の登録名（ＲＮ）で、オンラインのＳＴＮ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙに入力された：
ＲＮ  １３４０７００−２９−９  （２−（２−フルオロフェニル）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１−エタノン；
ＲＮ  ３３６８２５−３０−０  （３，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド）；
ＲＮ  ３３６８２５−１８−４  （Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド）；
ＲＮ  ３３６８２５−１７−３：（Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド）
ＲＮ  ３３６８２５−１６−２  （Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド）；
ＲＮ  ３３６８２５−１２−８  （Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド）；及び
ＲＮ  ３３６８２５−０７−１  ：（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド）。
【００１１】
国際特許出願第ＷＯ２０１３／０５１８６９  Ａ１号は、ＮＫ２アンタゴニストである、特定の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル誘導体を開示する。
【００１２】
国際特許出願第ＷＯ２００８／１０９３３６  Ａ１号は、ヒスタミンＨ３受容体のモジュレーターである、特定のテトラヒドロイソキノリン化合物を開示する。
【００１３】
２０１４年１２月４日に公開された国際特許出願第ＷＯ２０１４／１９３７８１  Ａ１号は、パーキンソン病又は統合失調症に伴う認知障害の処置に有用な特定の３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル誘導体を開示する。
【００１４】
しかし、これらの特許出願はいずれも、本発明によって提供されるような正確なテトラヒドロキノリン誘導体を開示も示唆もしていない。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩
【化６】
0006622299.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ若しくはヒドロキシであるか、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル又は（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノであり、これらの基のいずれかは、１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、シアノ、若しくはハロゲンであるか、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキルアミド、（Ｃ１〜６アルキルアシル）アミノ、（Ｃ１〜６アルキルアシル）アミノ（Ｃ１〜６アルキル）、若しくはヘテロアリールであり、これらの基のいずれかは、１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１及びＲ２は、一緒に連結して、隣接する芳香族基と共に式（ｉ）：
【化７】
0006622299.tif 000003
（式中、Ｒ２ｂは、水素又はＣ１〜６アルキルスルホニルである）
の複素環を形成し、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はシアノであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ又はＣ１〜６アルキルアミノカルボニルオキシであり、
Ｒ４’は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルであるか、或いはＲ４及びＲ４’は一緒にオキソ基を形成し、
Ｒ５は、水素、シアノ若しくはヒドロキシであるか、又はＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６−アルキルスルホニル、Ｃ１〜６−アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１〜６−アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）、複素環、Ｃ１〜６アルキルアシルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ１〜６アルキルウレイド（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ１〜６アルキルカルバマート（Ｃ１〜６アルキル）；アミド；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜６アルキル）；アミノ基；Ｎ−シアノ−Ｓ−（Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル、アミノスルフィニル；Ｃ１〜６−アルキルスルフィニル；アミノスルホニル；（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ；アミノ（Ｃ１〜６アルキル）；若しくはアミド（Ｃ１〜６アルキル）であり、これらの基のいずれかは、１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノであり、
Ｘは、ＣＲ９又はＮであり、ここで、Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシで置換されたＣ１〜６−アルキル又はＣ１〜６アルキルスルフィニルであり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ２又はＮＨである］
を提供する。
【００１６】
本発明は、治療に使用するための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、Ｄ１受容体が役割を担う疾患及び／又は障害の処置及び／又は予防において使用するための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、統合失調症における認知及び陰性症状、古典的な抗精神病治療に関連する認知障害、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び関連する運動障害、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、軽度認知障害（ＭＣＩ）、薬物依存、睡眠障害又は無気力症の処置及び／又は予防において使用するための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
特定の態様では、本発明は、パーキンソン病の処置及び／又は予防において使用するための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
さらなる態様では、本発明は、Ｄ１受容体が役割を担う疾患及び／又は障害の処置及び／又は予防に対して有用な医薬の製造のための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２１】
別のさらなる態様では、本発明は、統合失調症における認知及び陰性症状、古典的な抗精神病治療に関連する認知障害、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び関連する運動障害、ハンチントン病；レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、軽度認知障害（ＭＣＩ）、薬物依存、睡眠障害又は無気力症の処置及び／又は予防に対して有用な医薬の製造のための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２２】
特定の態様では、本発明は、パーキンソン病の処置及び／又は予防に有用な医薬の製造のための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２３】
本発明は、Ｄ１ポジティブアロステリックモジュレーターの投与が望ましい障害の処置及び／又は予防のための方法であって、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効量を、このような処置を必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、統合失調症における認知及び陰性症状、古典的な抗精神病治療に関連する認知障害、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び関連する運動障害、ハンチントン病；レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、軽度認知障害（ＭＣＩ）、薬物依存、睡眠障害又は無気力症の処置並びに／又は予防のための方法であって、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効量を、このような処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
特定の態様では、本発明は、パーキンソン病の処置及び／又は予防のための方法であって、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効量を、このような処置を必要とする患者に投与することを含む上記方法を提供する。
【００２６】
上記式（Ｉ）の化合物における基のいずれかが任意選択で置換されていてもよいと記述されている場合、この基は、置換されていなくても、又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。典型的には、このような基は、置換されていないか、又は１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されている。置換基の例として、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「アミノ」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミド」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「カルバマート」、「アリール」、「複素環」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル」、「スルファニル」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「トリハロメチル」、「シアノ」、「ヒドロキシ」などが挙げられる。化合物式（Ｉ）の各特定の基に対して適切な置換基は、本明細書においてこの後にさらに記載されている。
【００２７】
本発明は、その範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物の塩を含む。医学における使用として、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。しかし、他の塩は、本発明において有用な化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製において有用である場合がある。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基礎となる基準原則は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈ．  Ｓｔａｈｌ及びＣ．Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２に記載される。本発明により選択された塩の例として、トリフルオロ酢酸塩及び塩酸塩が挙げられる。
【００２８】
本発明は、その範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。このような溶媒和物は、通常の有機溶媒又は水で形成されてもよい。
【００２９】
本発明は、その範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物の共結晶も含む。技術用語「共結晶」は、中性分子成分が、一定の化学量論比で結晶化合物内に存在する状況を記載するために使用される。医薬品共結晶の調製によって、結晶形態の医薬品有効成分が作製される改変が可能となり、順に、その所期の生物活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変更させることができる（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ、Ｊ．  Ｗｏｕｔｅｒｓ及びＬ．  Ｑｕｅｒｅ編、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２）。
【００３０】
本明細書で使用される用語「水素」は、水素原子の全ての同位体形態を包含する。したがって、式（Ｉ）、又は以降に示されている式における各個別の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（トリチウム）、好ましくは１Ｈとして表されてもよい。
【００３１】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」は、式−ＯＨの基を表す。
【００３２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
【００３３】
「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【００３４】
「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
【００３５】
「Ｃ１〜６アルキル」又は「Ｃ１〜４アルキル」は、直鎖（分枝していない）若しくは分枝部分又はこれらの組合せを有し、１から６個の炭素原子、又は１から４個の炭素原子を含有する、飽和した一価の炭化水素基を表すアルキル基を指す。Ｃ１〜４アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。「Ｃ１〜４」又は「Ｃ１〜６アルキル」基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルコキシ、スルホニルアミノから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。本発明による特定のアルキル基は、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピルである。さらなるアルキル基は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、及び２，２−ジフルオロエチルを含む。
【００３６】
本明細書で使用される用語「Ｃ１〜６アルキルヒドロキシ」又は「（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル」は、１つ又は複数の「ヒドロキシ」で置換された上記に定義したアルキルを指す。本発明によるＣ１〜６アルキルヒドロキシ基の例は、ヒドロキシメチルである。
【００３７】
「Ｃ１〜６アルコキシ」は、Ｒが置換されているか、又は置換されていない「Ｃ１〜６アルキル」である式−Ｏ−Ｒの基を指す。本発明によるアルコキシ基の例は、メトキシ、２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ又は２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシである。
【００３８】
「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、単環（例えば、シクロヘキシル）又は縮合多環（例えば、ノルボルニル）を有する３から８個の炭素原子の飽和炭素環式基を指す。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００３９】
「アリール」は、単環（例えば、フェニル）又は縮合多環（例えば、ナフチル）を有する、６から１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指す。「アリール」基は、置換されていないか、又はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミド、ヒドロキシ若しくは複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。アリールはフェニルなどを含む。
【００４０】
「複素環」は、炭素原子に加えて、窒素、酸素及び／又は硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和の環系を指す。「複素環」は「ヘテロアリール」及び「ヘテロシクロアルキル」の両方を含む。不飽和複素環は、ジヒドロイミダゾリル、特に１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルを含む。
【００４１】
「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロ芳香族基、又は二環式若しくは三環式縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の特定の例として、任意選択で置換されていてもよいピリジル、オキサゾリル、ピラゾリル、又はトリアゾリルが挙げられる。本発明によるヘテロアリール基の例として、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、ピリジン−３−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、２−アミノ−ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル、及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルが挙げられる。
【００４２】
「ヘテロシクロアルキル」は、上記の定義によるＣ３〜８シクロアルキル基を指し、ここで、１から３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（Ｒは、水素、アシル又はＣ１〜６と定義される）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている。好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルなどを含む。本発明によるヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【００４３】
「アミノ基」は、各Ｒ、Ｒ’が、独立に、水素、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「複素環」、「アリール」であり、Ｒ及びＲ’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を任意選択で形成することができる、−ＮＲＲ’基を指す。「Ｃ１〜６アルキルアミノ」は、Ｒが、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、Ｃ１〜６アルキルである、−ＮＲＲ’基を指す。本発明によるアミノ基の例は、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノである。
【００４４】
「アミド」は、各Ｒ、Ｒ’が、独立に、水素、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「複素環」、「アリール」であり、Ｒ及びＲ’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を任意選択で形成することができる、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。「Ｃ１〜６アルキルアミド」は、Ｒが、Ｈ又は「Ｃ１〜６アルキル」であり、Ｒ’が、「Ｃ１〜６アルキル」である、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。「ヘテロシクリルアミド」は、Ｒ又はＲ’の一方が、「複素環」である−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルアミド」は、Ｒ及びＲ’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を任意選択で形成することができる、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。本発明によるアミド基の例として、カルバモイル、メチルカルバモイル（メチルアミノカルボニルとも称される）、ジメチルカルバモイル（ジメチルアミノカルボニルとも称される）、エチルカルバモイル（エチルアミノカルボニルとも称される）及びイソプロピルカルバモイル（イソプロピルアミノカルボニルとも称される）が挙げられる。
【００４５】
「アシル」は、Ｒが、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「複素環」又は「アリール」である、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指す。「Ｃ１〜６アルキルアシル」は、Ｒが、「Ｃ１〜６アルキル」である、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指す。本発明によるアシル基の例は、アセチルである。
【００４６】
「アシルアミノ」は、Ｒが、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「複素環」又は「アリール」である、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ基を指す。「（Ｃ１〜６−アルキルアシル）アミノ」は、Ｒが、「Ｃ１〜６アルキル」である、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ基を指す。本発明によるアシルアミノ基の例は、アセトアミドである。
【００４７】
用語「アルキルカルボニル」は、Ｒが、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「複素環」又は「アリール」を含む、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指す。「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル」は、Ｒが「Ｃ１〜６アルキル」である、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指す。本発明によるアルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニルである。
【００４８】
「アルコキシカルボニルオキシ」は、Ｒが、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「複素環」又は「アリール」を含む、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ基を指す。「Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ」は、Ｒが、「Ｃ１〜６アルキル」である、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ基を指す。アルコキシカルボニルオキシの例は、メトキシカルボニルオキシである。
【００４９】
「アミノカルボニルオキシ」は、Ｒ又はＲ’が、アミノ基に対して上記に定義されている、−ＯＣ（Ｏ）ＯＮＲＲ’基を指す。「Ｃ１〜６アミノカルボニルオキシ」は、Ｒが、Ｈ又は「Ｃ１〜６アルキル」であり、Ｒ’が、「Ｃ１〜６アルキル」である、−ＯＣ（Ｏ）ＯＮＲＲ’基を指す。
【００５０】
本明細書で使用される「スルホニル」は、Ｒが、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「複素環」又は「アリール」である、式「−ＳＯ２−Ｒ」の基を指す。「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」は、Ｒが「Ｃ１〜６アルキル」である、スルホニル基を指す。本発明によるスルホニル基の例は、メチルスルホニル及び（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルホニルである。
【００５１】
「スルフィニル」は、Ｒが、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「複素環」又は「アリール」である、式「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」の基を指す。「Ｃ１〜６アルキルスルフィニル」は、Ｒが、「Ｃ１〜６アルキル」である、スルフィニル基を指す。
【００５２】
「スルファニル」は、Ｒが、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「複素環」又は「アリール」である、式「−Ｓ−Ｒ」の基を指す。「Ｃ１〜６アルキルスルファニル」は、Ｒが、「Ｃ１〜６アルキル」である、スルファニル基を指す。
【００５３】
本明細書で使用される「スルホニルアミノ」は、Ｒ及びＲ’が、アミノ基に対して本明細書で上記に定義した通りである、式−ＮＲＳＯ２−Ｒ’の基を指す。「（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノ」は、Ｒ’が、「Ｃ１〜６アルキル」である式−ＮＨＳＯ２−Ｒ’の基を指す。本発明によるスルホニルアミノ基の例は、（メチルスルホニル）アミノである。
【００５４】
本明細書で使用される「アミノスルホニル」は、Ｒ及びＲ’が、アミノ基に対して本明細書で上記に定義した通りである、式−ＳＯ２−ＮＲＲ’の基を指す。「Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル」は、ＲがＨ又は「Ｃ１〜６アルキル」であり、Ｒ’が「Ｃ１〜６アルキル」であるアミノスルホニル基を指す。「ヘテロシクリルアミノスルホニル」は、Ｒ又はＲ’の一方が「複素環」である−ＳＯ２−ＮＲＲ’基を指す。「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルアミノスルホニル」は、Ｒ及びＲ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を任意選択で形成することができる、−ＳＯ２−ＮＲＲ’基を指す。本発明によるアミノスルホニル基の例は、スルファモイル、メチルスルファモイル（メチルアミノスルホニルとも称される）、エチルスルファモイル（エチルアミノスルホニルとも称される）、（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、プロパン−２−イルスルファモイル、ピロリジン−１−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、アゼチジン−１−イルスルホニル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルファモイル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファモイルである。
【００５５】
本明細書で使用される「アミノスルフィニル」は、Ｒ及びＲ’が、アミノ基に対して本明細書で上記に定義した通りである、式−ＳＯ−ＮＲＲ’の基を指す。「Ｃ１〜６アルキルアミノスルフィニル」は、Ｒが、水素又は「Ｃ１〜６アルキル」であり、Ｒ’が、「Ｃ１〜６アルキル」であるアミノスルフィニル基を指す。
【００５６】
本明細書で使用される「オキソ」は、＝Ｏを指す。
【００５７】
本明細書で使用される「ウレイド」は、Ｒ及びＲ’が、アミノ基に対して本明細書で上記に定義した通りである、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ’の基を指す。ウレイドの例は、（メトキシカルボニル）アミノである。「Ｃ１〜６アルキルウレイド」は、Ｒが、水素又は「Ｃ１〜６アルキル」であり、Ｒ’が、「Ｃ１〜６アルキル」である、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ’の基を指す。
【００５８】
本明細書で使用される「カルバマート」は、Ｒ及びＲ’が、アミノ基に対して本明細書で上記に定義した通りである、式−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’の基を指す。「Ｃ１〜６アルキルマルバマート」は、Ｒが、水素又は「Ｃ１〜６アルキル」であり、Ｒ’が、「Ｃ１〜６アルキル」である、式−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’の基を指す。
【００５９】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６アルキルカルバマート」は、本明細書で上記に定義したカルバマートで置換された「Ｃ１〜６アルキル」を指す。
【００６０】
「Ｎ−シアノ−Ｓ−（Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル」は、Ｒが、「Ｃ１〜６アルキル」である、式−ＳＲ（Ｏ）（Ｎ−ＣＮ）の基を指す。
【００６１】
「Ｎ，Ｓ−（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル」は、Ｒ及びＲ’が、「Ｃ１〜６アルキル」である、式−ＳＲ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ’）の基を指す。
【００６２】
「（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ」は、Ｒ及びＲ’が、「Ｃ１〜６アルキル」であり、Ｒ及びＲ’が、Ｓ原子と一緒になって「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル」を形成する、式−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲＲ’の基を指す。
【００６３】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、
【化３】
0006622299.tif 000004
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｚ及びＹは、上記に定義されている）
に関するが、以下の化合物を除く。
２−（２−フルオロフェニル）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１−エタノン；
３，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；及び
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド
【００６４】
別の態様では、本発明は、式Ｉによるテトラヒドロイソキノリン誘導体、
【化８】
0006622299.tif 000005
［式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル又は（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換されていない又は１つ若しくは複数のハロゲンで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミド、ピラゾリル、又は式−ＣＨ２Ｒ２ａ、−ＮＨＲ２ａ若しくは−ＣＨ２ＮＨＲ２ａの基であり、ここで、Ｒ２ａが、Ｃ１〜６アルキルアシル又はＣ１〜６アルキルスルホニルから選択され、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、一緒に連結して、隣接する芳香族基と共に式（ｉ）：
【化９】
0006622299.tif 000006
（式中、Ｒ２ｂは、水素又はＣ１〜６アルキルスルホニルである）
の二環式環を形成し、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ又はＣ１〜６アミノカルボニルオキシであり、
Ｒ４’は、水素、ハロゲン若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲ４及びＲ４’は一緒にオキソ基を形成し、
Ｒ５は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルフィニル、Ｃ１〜６アルコキシ若しくは複素環によって任意選択で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルスルホニル、Ｎ−シアノ−Ｓ−（Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル、（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ、（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノであるか、又はＲ５が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノ、（Ｃ１〜６−アルキルアシル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルウレイド、Ｃ１〜６アルキルカルバマート、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシによって一置換若しくは多置換されたＣ１〜６アルキルであるか、又はＲ５が、Ｃ１〜６アルキル若しくはＣ１〜６アルキルスルホニルによって任意選択で一置換若しくは多置換されていてもよい複素環であるか、又はＲ５が、ハロゲンによって任意選択で一置換若しくは多置換されていてもよいＣ１〜６アルキルアミド、置換若しくは無置換ヘテロシクリルアミド、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシによって任意選択で一置換若しくは多置換されていてもよいＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミドから選択されるアミド基であるか、又はＲ５が、１つ若しくは複数のハロゲン若しくはシアノで任意選択で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル若しくは１つ若しくは複数のハロゲンによって任意選択で置換されていてもよいＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミノスルホニルから選択されるアミノスルホニル基であり、
Ｒ６は、水素であり
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノのいずれかであり、
Ｘは、ＣＲ９又はＮのいずれかであり、ここで、Ｒ９は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６−アルキルヒドロキシであり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｙは、ＣＨ２又はＮＨのいずれかである］
に関する。
【００６５】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）のテトラヒドロイソキノリン誘導体、又はその薬学的に許容される塩
【化１０】
0006622299.tif 000007
［式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル又は（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換されていない又は１つ若しくは複数のハロゲンで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミド、ピラゾリル、又は式−ＣＨ２Ｒ２ａ、−ＮＨＲ２ａ若しくは−ＣＨ２ＮＨＲ２ａの基であり、ここで、Ｒ２ａが、Ｃ１〜６アルキルアシル又はＣ１〜６アルキルスルホニルから選択され、或いは
Ｒ１及びＲ２は、一緒に連結して、隣接する芳香族基と共に式（ｉ）：
【化１１】
0006622299.tif 000008
（式中、Ｒ２ｂは、水素又はＣ１〜６アルキルスルホニルである）
の二環式環を形成し、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ又はＣ１〜６アミノカルボニルオキシであり、
Ｒ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルであるか、又はＲ４及びＲ４’は一緒にオキソ基を形成し、
Ｒ５は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルフィニル、Ｃ１〜６アルコキシ若しくは複素環によって任意選択で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルスルホニル、Ｎ−シアノ−Ｓ−（Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル、（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ、（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノであるか、又はＲ５が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノ、（Ｃ１〜６−アルキルアシル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルウレイド、Ｃ１〜６アルキルカルバマート、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシによって一置換若しくは多置換されたＣ１〜６アルキルであるか、又はＲ５が、Ｃ１〜６アルキル若しくはＣ１〜６アルキルスルホニルによって任意選択で一置換若しくは多置換されていてもよい複素環であるか、又はＲ５が、ハロゲンによって任意選択で一置換若しくは多置換されていてもよいＣ１〜６アルキルアミド、置換若しくは無置換ヘテロシクリルアミド、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシによって任意選択で一置換若しくは多置換されていてもよいＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミドから選択されるアミド基であるか、又はＲ５が、１つ若しくは複数のハロゲン若しくはシアノで任意選択で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル若しくは１つ若しくは複数のハロゲンによって任意選択で置換されていてもよいＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミノスルホニルから選択されるアミノスルホニル基であり、
Ｒ６は、水素であり
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノのいずれかであり、
Ｘは、ＣＲ９又はＮのいずれかであり、ここで、Ｒ９は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６−アルキルヒドロキシであり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｙは、ＣＨ２又はＮＨのいずれかである］
に関するが、以下の化合物を除く。
２−（２−フルオロフェニル）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１−エタノン；
３，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；及び
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド
【００６６】
第１の実施形態では、Ｒ１は、水素である。第２の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ１は、ブロモである。第３の実施形態では、Ｒ１は、シアノである。第４の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシである。第５の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、ヒドロキシで置換されたＣ１〜６アルキルである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ１は、ヒドロキシメチルである。第６の態様では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルコキシである。この実施形態の一態様では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルコキシである。前記実施形態の特定の態様では、Ｒ１は、メトキシである。第７の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルスルファニルである。この実施形態の一態様では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルスルファニルである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ１は、メチルスルファニルである。第８の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルスルフィニルである。この実施形態の一態様では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルスルフィニルである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ１は、メチルスルフィニルである。第９の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルスルホニルである。この実施形態の一態様では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ１は、メチルスルホニルである。第１０の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換された（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノである。この実施形態の一態様では、Ｒ１は、（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ１は、（メチルスルホニル）アミノである。
【００６７】
Ｒ１に関する任意選択の置換基の例として、ハロゲン又はヒドロキシが挙げられる。Ｒ１に関する任意選択の置換基の特定の例として、ヒドロキシが挙げられる。
【００６８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ又はヒドロキシであるか、ヒドロキシで置換されたＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル又は（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノである］を備える。
【００６９】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されたＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル又は（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノである。
【００７０】
適切には、Ｒ１は、水素、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、又は（メチルスルホニル）アミノである。実例として、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、又は（メチルスルホニル）アミノである。
【００７１】
特に、Ｒ１は、水素、ブロモ、メトキシ、メチルスルファニル、又は（メチルスルホニル）アミノである。
【００７２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素又は（メチルスルホニル）アミノである。好ましい実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００７３】
第１の実施形態では、Ｒ２は、水素である。第２の実施形態では、Ｒ２は、シアノである。第３の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。この実施形態の一態様では、Ｒ２は、クロロである。この実施形態の別の態様では、Ｒ２は、フルオロである。第４の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。この実施形態の一態様では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ２は、メチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ２は、ヒドロキシで置換されたＣ１〜６アルキルである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ２は、ヒドロキシメチルである。この実施形態のさらなる態様では、Ｒ２は、１つ若しくは複数のハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。第５の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルコキシである。この実施形態の一態様では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシである。前記実施形態の特定の態様では、Ｒ２は、メトキシである。第６の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルスルファニルである。この実施形態の一態様では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルスルファニルである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ２は、メチルスルファニルである。第７の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルスルフィニルである。この実施形態の一態様では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルスルフィニルである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ２は、メチルスルフィニルである。第８の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルスルホニルである。この実施形態の一態様では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ２は、メチルスルホニルである。第９の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノである。この実施形態の一態様では、Ｒ２は、（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ２は、（メチルスルホニル）アミノである。第１０の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノ（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の一態様では、Ｒ２は、（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノ（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の特定の態様では、Ｒ２は、メチルスルホニルアミノメチルである。第１１の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルアミドである。この実施形態の一態様では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルアミドである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ２は、メチルカルバモイルである。第１２の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された（Ｃ１〜６アルキルアシル）アミノである。この実施形態の一態様では、Ｒ２は、（Ｃ１〜６アルキルアシル）アミノである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ２は、アセトアミドである。第１３の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換された（Ｃ１〜６アルキルアシル）アミノ（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の一態様では、Ｒ２は、（Ｃ１〜６アルキルアシル）アミノ（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の特定の態様では、Ｒ２は、アセチルアミノメチルである。第１４の実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたヘテロアリールである。この実施形態の一態様では、Ｒ２は、ヘテロアリールである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ２は、ピラゾリルである。
【００７４】
Ｒ２に関する任意選択の置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル及びＣ１〜６アルキルアシルが挙げられる。Ｒ２に関する適切な置換基は、ハロゲン及びヒドロキシを含む。Ｒ２に関する任意選択の置換基の特定の例として、フルオロ及びヒドロキシが挙げられる。
【００７５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ２は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１〜６アルキル、１つ若しくは複数のハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノ、（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキルアミド、（Ｃ１〜６アルキルアシル）アミノ、（Ｃ１〜６アルキルアシル）アミノ（Ｃ１〜６アルキル）、又はヘテロアリールである］を備える。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換されていない又は１つ若しくは複数のハロゲンで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミド、ピラゾリル、又は式−ＣＨ２Ｒ２ａ、−ＮＨＲ２ａ若しくは−ＣＨ２ＮＨＲ２ａの基であり、ここで、Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキルアシル又はＣ１〜６アルキルスルホニルから選択される）を備える。
【００７７】
実例として、Ｒ２は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、シアノ、メチルカルバモイル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は式−ＣＨ２Ｒ２ａ、−ＮＨＲ２ａ若しくは−ＣＨ２ＮＨＲ２ａの基であり、ここで、Ｒ２ａは、アセチル又はメチルスルホニルから選択される。
【００７８】
適切に、Ｒ２は、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルスルファニル、又はシアノである。
【００７９】
適切には、Ｒ２は、ハロゲン又はシアノである。
【００８０】
特に、Ｒ２は、クロロ又はシアノである。
【００８１】
好ましくは、Ｒ２は、クロロである。
【００８２】
代替の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、一緒に連結して、隣接する芳香族基と共に式（ｉ）：
【化８】
0006622299.tif 000009
（式中、Ｒ２ｂは、水素又はメチルスルホニルである）
の二環式環を形成する。
【００８３】
第１の代替の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、一緒に連結して、隣接する芳香族基と共に任意選択で置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル基を形成する。
【００８４】
第２の代替の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、一緒に連結して、隣接する芳香族基と共に任意選択で置換された１Ｈ−インドール−４−イル基を形成する。
【００８５】
特定の代替の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、一緒に連結して、隣接する芳香族基と共に５−メチルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル又は５−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イルを形成する。
【００８６】
第１の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。この実施形態の一態様では、Ｒ３は、クロロである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３は、ブロモである。第２の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜６アルキルである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ３は、メチルである。第３の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルコキシである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ３は、メトキシである。第４の実施形態では、Ｒ３は、シアノである。
【００８７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はシアノである）を備える。
【００８８】
その実施形態の一態様では、Ｒ３は、ハロゲン、メチル、メトキシ又はシアノである。
【００８９】
その実施形態の特定の態様では、Ｒ３は、ハロゲン又はシアノである。
【００９０】
その実施形態のさらなる特定の態様では、Ｒ３は、クロロ又はシアノである。
【００９１】
別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシである。
【００９２】
その実施形態の一態様では、Ｒ３は、ハロゲン、メチル又はメトキシである。
【００９３】
その実施形態の特定の態様では、Ｒ３は、ブロモ又はクロロである。その実施形態の好ましい態様では、Ｒ３はクロロである。一般的に、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ又はＣ１〜６アルキルアミノカルボニルオキシである。
【００９４】
第１の実施形態では、Ｒ４は、水素である。第２の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。この実施形態の一態様では、Ｒ４は、フルオロである。第３の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ４は、メチルである。第４の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルコキシである。前記実施形態の特定の態様では、Ｒ４は、メトキシである。第５の実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシである。第６の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ４は、メトキシスルホニルである。第７の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ４は（メトキシカルボニル）オキシである。第８の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルオキシである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ４は、（メチルカルバモイル）オキシである。
【００９５】
適切には、Ｒ４は、水素、ハロゲン、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルスルホニル、（メトキシカルボニル）オキシ又は（メチルカルバモイル）オキシである。
【００９６】
特に、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（メトキシカルボニル）オキシ又は（メチルカルバモイル）オキシである。
【００９７】
実例として、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ又は（メチルカルバモイル）オキシである。
【００９８】
特に、Ｒ４は、水素である。
【００９９】
一般的に、Ｒ４’は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルである。
【０１００】
第１の実施形態では、Ｒ４’は、水素である。第２の実施形態では、Ｒ４’は、ハロゲンである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ４’は、フルオロである。第３の実施形態では、Ｒ４’は、Ｃ１〜６アルキルである。この実施形態の特定の態様では、Ｒ４’は、メチルである。
【０１０１】
適切には、Ｒ４’は、水素、ハロゲン、メチルである。
【０１０２】
特に、Ｒ４’は、水素である。
【０１０３】
代替の実施形態では、Ｒ４及びＲ４’は、一緒にオキソ基を形成する。
【０１０４】
第１の実施形態では、Ｒ５は、水素である。第２の実施形態では、Ｒ５は、シアノである。第３の実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシである。
【０１０５】
第４の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。その実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたメチルである。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたエチルである。この実施形態の第３の態様において、Ｒ５は、任意選択で置換されたイソプロピルである。この実施形態の第４の態様は、Ｒ５は、任意選択で置換されたプロピルである。
【０１０６】
第５の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルである。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたメチルスルホニルである。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたエチルスルホニルである。この実施形態の第３の態様において、Ｒ５は、任意選択で置換されたイソプロピルスルホニルである。
【０１０７】
第６の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルアミノである。この実施形態の一態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたメチルスルホニルアミノである。
【０１０８】
第７の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６−アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたメチルスルホニルアミノメチルである。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたメチルスルホニルアミノエチルである。
【０１０９】
第８の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換された複素環である。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたオキサゾリルである。第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたピリジニルである。第３の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたピラゾリルである。第４の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたトリアゾリルである。第５の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたモノホリニルである。第６の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された４，５−ジヒドロイミダゾリルである。
【０１１０】
第９の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルアシルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された（メチルカルボニルアミノ）メチルである。第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された（メチルカルボニルアミノ）エチルである。
【０１１１】
第１０の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルウレイド（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された（メチルウレイド）メチルである。
【０１１２】
第１１の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルカルバマート（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の一態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された（メチルカルバマート）メチルである。
【０１１３】
第１２の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたアミドである。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、カルバモイルである。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルアミドである。この実施形態の第３の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミドである。この実施形態の第４の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたヘテロシクリルアミドである。
【０１１４】
第１３の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜６アルキル）である。一態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された（メトキシカルボニルオキシ）メチルである。
【０１１５】
第１４の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたアミノ基である。この実施形態の一態様では、Ｒ５は、アミノである。
【０１１６】
第１５の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＮ−シアノ−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）スルホンイミドイルである。この実施形態の一態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＮ−シアノ−Ｓ−（メチル）スルホンイミドイルである。
【０１１７】
第１６の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＮ，Ｓ−（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイルである。第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＮ−メチル−Ｓ−メチル−スルホンイミドイルである。第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＮ−エチル−Ｓ−メチル−スルホンイミドイルである。
【０１１８】
第１７の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたアミノスルフィニルである。一態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６−アルキルアミノスルフィニルである。
【０１１９】
第１８の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６−アルキルスルフィニルである。この実施形態の一態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたメチルスルフィニルである。
【０１２０】
第１９の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたアミノスルホニルである。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、スルファモイルである。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルアミノスルホニルである。この実施形態の第３の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたヘテロシクリルアミノスルホニルである。この実施形態の第４の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミノスルホニルである。
【０１２１】
第２０の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換された（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノである。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノである。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された（ジ−メチル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノである。この実施形態の第３の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された（４−オキシド−１，４−１λ４−オキサチアン−４−イリデン）アミノである。
【０１２２】
第２１の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたアミノ（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルアルキルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）である。
【０１２３】
第２２の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたアミド（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたカルバモイル（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ３〜８シクロアルキルアミド（Ｃ１〜６アルキル）である。第３の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミド（Ｃ１〜６アルキル）である。
【０１２４】
本発明による一実施形態では、Ｒ５は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルフィニル、Ｃ１〜６アルコキシ若しくは複素環によって任意選択で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルスルホニル、Ｎ−シアノ−Ｓ−（Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル、（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ、（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノであるか、又はＲ５は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノ、（Ｃ１〜６−アルキルアシル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルウレイド、Ｃ１〜６アルキルカルバマート、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシによって一置換若しくは多置換されたＣ１〜６アルキルであるか、又はＲ５は、Ｃ１〜６アルキル若しくはＣ１〜６アルキルスルホニルによって任意選択で一置換若しくは多置換されていてもよい複素環であるか、又はＲ５は、ハロゲンによって任意選択で一置換若しくは多置換されていてもよいＣ１〜６アルキルアミド、置換若しくは無置換ヘテロシクリルアミド、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシによって任意選択で一置換若しくは多置換されていてもよいＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミドから選択されるアミド基であるか、又はＲ５は、１つ若しくは複数のハロゲン若しくはシアノで任意選択で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル若しくは１つ若しくは複数のハロゲンによって任意選択で置換されていてもよいＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミノスルホニルから選択されるアミノスルホニル基である。
【０１２５】
典型的には、Ｒ５は、水素、シアノ若しくはヒドロキシであるか、又はメチル、エチル、イソプロプリル、プロピル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メチルスホニルアミノ、メチルスルホニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノエチル、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロイミダゾリル、（メチルカルボニルアミノ）メチル、（メチルカルボニルアミノ）エチル、（メチルウレイド）メチル、（メチルカルバマート）メチル、カルバモイル、メチルカルバモイル、（ジメチル）カルバモイル、（イソプロピル）カルバモイル、（エチル）カルバモイル、（ジイソプロピル）カルバモイル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピリジニルアミド、（トリアゾリル）アミド、（メトキシカルボニルオキシ）メチル、（メチルスルファニル）メチル、アミノ、Ｎ−シアノ−Ｓ−（メチル）スルホンイミドイル、Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル、Ｎ−エチル−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル、（ジメチルアミノ）スルフィニル、メチルスルフィニル、スルファモイル、（メチルアミノ）スルホニル、（エチルアミノ）スルホニル、（イソプロピルアミノ）スルホニル、トリアゾリルアミノスルホニル、（ピロリジニル−１−イル）スルホニル、（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノ、（ジ−メチル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ、（４−オキシド−１，４−λ４−オキサチアン−４−イリデン）アミノ、（モルホリン−イル）エチル、（メチルアミノ）エチル、カルバモイルメチル、シクロプロピルアミドメチル若しくはオキセタニルアミドメチルであり、これらの基のいずれかは、任意選択で１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２６】
Ｒ５に関する任意選択の置換基の典型例として、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、（メチル）オキサゾリル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アミノ、トリフルオロメチル及び（ジ−メチル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノから独立して選択される１、２又は３つの置換基が挙げられる。
【０１２７】
Ｒ５に関する任意選択の置換基の実例として、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、メチル、メトキシ、メチルスルファニル、メチルスルホニル、［（５−メチル）−１，２−オキサゾリル−３−イル］、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、アミノ、トリフルオロメチル及び（ジ−メチル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノから独立して選択される１、２又は３つの置換基が挙げられる。
【０１２８】
本発明による特定の態様では、Ｒ５は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルスルフィニル、（ジメチルアミノ）スルフィニル、Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルスルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル若しくは（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノであるか、又はＲ５は、ハロゲンによって一置換若しくは多置換されているＣ１〜４アルキル基、ヒドロキシ、（メトキシカルボニル）オキシ、メチルスルファニル若しくはメチルスルホニルであるか、又はＲ５は、１，２−オキサゾール−４−イル若しくは４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され、メチル若しくはメチルスルホニルによって任意選択で置換されていてもよい複素環であるか、又はＲ５は、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ５ａ、−ＣＯＮＲ５ｂＲ５ｃ若しくは−ＳＯ２Ｒ５ｄであり、ここで、Ｒ５ａは、アセチル、メチルカルバモイル、メチルスルホニル、メトキシカルボニル、又は置換若しくは無置換ピリジニルであり、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５ｂは、水素、又は１つ若しくは複数のフルオロで任意選択で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換若しくは無置換トリアゾリル、又は置換若しくは無置換ピリジニルである。
【０１２９】
Ｒ５ｃは、水素又はＣ１〜４アルキルである。
【０１３０】
或いは、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、窒素と一緒になって、置換若しくは無置換ピロリジニル、置換若しくは無置換モルホリニル、又は置換若しくは無置換ピペリジニルから選択される環を形成する。
【０１３１】
Ｒ５ｄは、アミノ、置換若しくは無置換ピロリジニルであるか、又はＲ５ｄは、メトキシによって任意選択で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換若しくは無置換ピリジニル、置換若しくは無置換１，２−オキサゾリル又は置換若しくは無置換テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルであるか、又はＲ５ｄは、フルオロによって任意選択で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルによって一置換若しくは二置換されているアミノ基、シアノ又は置換若しくは無置換トリアゾリルである。
【０１３２】
Ｒ５の典型値は、水素、シアノ、ヒドロキシ、（ヒドロキシ）メチル、（メチルスルファニル）メチル、（メチルスルホニル）メチル、（トリフルオロメチル）（ヒドロキシ）メチル、［（ジ−メチル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ］メチル、（ヒドロキシ）（ジフルオロ）エチル、（アミノ）（ジフルオロ）エチル、（モルホリニル）（ジフルオロ）エチル、（ヒドロキシ）イソプロピル、（ヒドロキシ）プロピル、メチルスルホニル、［（５−メチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチルスルホニル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルスルホニル、（メトキシ）メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メチルスホニルアミノ、メチルスルホニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノエチル、オキサゾリル、ピリジニル、（アミノ）ピリジニル、ピラゾリル、（シアノ）ピラゾリル、（トリフルオロメチル）ピラゾリル、（メチル）ピラゾリル、（ジメチル）ピラゾリル、トリアゾリル、（オキソ）モルホリニル、（ジメチル）オキサゾリル、（メチルスルホニル）４，５−ジヒドロイミダゾリル、（メチルカルボニルアミノ）メチル、（メチルカルボニルアミノ）（ジフルオロ）エチル、（メチルウレイド）メチル、（メチルカルバマート）メチル、カルバモイル、（トリフルオロメチル）メチルアミド、（ジメチル）アミド、（イソプロピル）アミド、（エチル）アミド、（ジイソプロピル）アミド、（メチル）ピロリジン−１−イル−カルボニル、（ジメチル）ピロリジン−１−イル−カルボニル、（ヒドロキシ）ピロリジン−１−イル−カルボニル、（ジフルオロ）ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−１−イルカルボニル、（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル、ピリジニルアミド、（トリアゾリル）アミド、（メトキシカルボニルオキシ）メチル、アミノ、Ｎ−シアノ−Ｓ−（メチル）スルホンイミドイル、Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル、Ｎ−エチル−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル、（ジメチルアミノ）スルフィニル、メチルスルフィニル、スルファモイル、（メチルアミノ）スルホニル、（トリフルオロメチル）メチルアミノスルホニル、（シアノ）メチルアミノスルホニル、（エチルアミノ）スルホニル、（イソプロピルアミノ）スルホニル、トリアゾリルアミノスルホニル、（ジフルオロ）ピロリジニル−１−イル−スルホニル、（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノ、（ジ−メチル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ、（４−オキシド−１，４−λ４−オキサチアン−４−イリデン）アミノ、（モルホリリン−イル）エチル、（メチルアミノ）（ジフルオロ）エチル、（カルバモイル）（ジフルオロ）メチル、（（メチル）シクロプロピル））アミド（ジフルオロ）メチル及び（（メチル）オキセタニル）アミド（ジフルオロ）メチルを含む。
【０１３３】
本発明による第１の特定の実施形態では、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ，Ｓ−ジメチル−スルホンイミドイル若しくは（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノであるか、又はＲ５は、ヒドロキシで置換されているＣ１〜４アルキル基、ハロゲン、メチルスルファニル、メチルスルホニル若しくは（メトキシカルボニル）−オキシ、又はＲ５は、メチルで置換されている１，２−オキサゾール−４−イルである。この特定の実施形態によるさらなるＲ５基として、アミノで置換されているＣ１〜４アルキル基、メチルカルボニル、モルホリニル、カルバモイル、（Ｎ−（１−メチル）シクロプロピル）アミノカルボニル又は１−（メチル）オキセタニル）アミノカルボニル、ピリジン−２−イル、アミノで置換されているピリジン−３イル、アミノで置換されているピリジン−４−イル、シアノ、トリフルオロメチル若しくはメチルで任意選択で置換されていてもよい１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４イル又はオキソ基で置換されているモルホリニル、（ジ−メチル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ、（４−オキシド−１，４−λ４−オキサチアン−４−イリデン）アミノ、Ｎ−エチル−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル及び［（ジ−メチル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ］メチルが挙げられる。
【０１３４】
実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ，Ｓ−ジメチル−スルホンイミドイル、（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノ、ヒドロキシメチル、（メチルスルファニル）メチル、（メチルスルホニル）メチル、［（メトキシカルボニル）オキシ］メチル、１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、又は３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イルである。この特定の態様によるさらなるＲ５基は、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル、１−アセトアミド−２，２−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロ−２（モルホリン−４−イル）エチル、１，１−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）エチル、（カルバモイル）（ジフルオロ）メチル、（Ｎ−（１−メチル）シクロプロピル））アミノカルボニル）（ジフルオロ）メチル、Ｎ−（１−メチル）オキセタン−３−イル））アミノカルボニル）（ジフルオロ）メチル、１−ヒドロキシ−プロピル、ピリジン−２−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、２−アミノ−ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙ、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、モルホリン−３−オン、（ジ−メチル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ、（４−オキシド−１，４−λ４−オキサチアン−４−イリデン）アミノ、Ｎ−エチル−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル及び［（ジ−メチル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ］メチルを含む。
【０１３５】
この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（メチルスルファニル）メチル、１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル又は３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イルである。
【０１３６】
本発明による第２の特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｒ５ａが、アセチル、メチルスルホニル又はメトキシカルボニルであり、ｎが、０、１又は２である、式−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ５ａの基である。
【０１３７】
この実施形態の特定の態様では、Ｒ５は、Ｒ５ａが、メチルスルホニルであり、ｎが、０又は１である、式−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ５ａの基である。
【０１３８】
本発明による第３の特定の態様では、Ｒ５は、Ｒ５ｂが、任意選択で１つ若しくは複数のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、若しくはトリアゾリルであり、Ｒ５ｃが、水素若しくはＣ１〜４アルキルであり、又は、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、窒素と一緒になって、メチル若しくはフルオロで任意選択で一置換若しくは二置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、若しくはトリフルオロメチルで置換されているピペリジニルから選択される環を形成する、−ＣＯＮＲ５ｂＲ５ｃである。
【０１３９】
この実施形態の特定の態様では、Ｒ５は、Ｒ５ｂが、エチル、２−プロパニル、２，２，２−トリフルオロエチル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルであり、Ｒ５ｃが、水素若しくは２−プロパニルであるか、又はＲ５ｂ及びＲ５ｃが、窒素と一緒になって、ピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、モルホリニル、若しくは４−（トリフルオロメチル）−ピペリジン−１−イルから選択される環を形成する、−ＣＯＮＲ５ｂＲ５ｃである。
【０１４０】
この実施態様の別の特定の態様では、Ｒ５は、Ｒ５ｂが、２−プロパニル、２，２，２−トリフルオロエチル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルであり、Ｒ５ｃが、水素若しくは２−プロパニルであるか、又はＲ５ｂ及びＲ５ｃが、窒素と一緒になって、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルを形成する、−ＣＯＮＲ５ｂＲ５ｃである。
【０１４１】
本発明による第４の特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｒ５ｄが、アミノ、１つ若しくは複数のフルオロで置換されているピロリジニルであるか、又はＲ５ｄが、メトキシで任意選択で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ピリジニル、メチル−１，２−オキサゾリル若しくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルであるか、又はＲ５ｄが、１つ又は複数のフルオロで任意選択で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルで置換されているアミノ基、シアノ若しくはトリアゾリルである、−ＳＯ２Ｒ５ｄである。
【０１４２】
この実施形態の特定の態様では、Ｒ５は、Ｒ５ｄが、アミノ、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、メチル、メトキシメチル、エチル、２−プロパニル、ピリジン−３−イルメチル、（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、メチルアミノ、（シアノメチル）アミノ、エチルアミノ、（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ、プロパン−２−イルアミノ又は（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノである、−ＳＯ２Ｒ５ｄである。
【０１４３】
この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ５は、Ｒ５ｄが、メチル、メトキシメチル、エチル、２−プロパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、メチルアミノ、（シアノメチル）アミノ、エチルアミノ、（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ、プロパン−２−イルアミノ又は（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノである、−ＳＯ２Ｒ５ｄである。
【０１４４】
Ｒ５基の選択例は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、メチルスルフィニル、（ジメチルアミノ）スルフィニル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル、（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノ、Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルスルホンイミドイル、ヒドロキシメチル、（メチルスルファニル）メチル、（メチルスルホニル）メチル、［（メトキシカルボニル）オキシ］メチル、１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル、１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、（アセチルアミノ）メチル、（メチル−スルホニル）アミノ、［（メチルスルホニル）アミノ］メチル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、［（メチル−カルバモイル）アミノ］メチル、［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル、カルバモイル、メチル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、プロパン−２−イルカルバモイル、ジプロパン−２−イルカルバモイル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルバモイル、ピリジン−２−イルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、（２−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル、（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）カルボニル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル、スルファモイル、ピロリジン−１−イルスルホニル、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル、メチルスルホニル、（メトキシメチル）スルホニル、エチルスルホニル、プロパン−２−イルスルホニル、（ピリジン−３−イルメチル）スルホニル、［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］スルホニル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルホニル、メチルスルファモイル、（シアノ−メチル）スルファモイル、エチルスルファモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、プロパン−２−イルスルファモイル、（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファモイル、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル、１−アセトアミド−２，２−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロ−２（モルホリン−４−イル）エチル、１，１−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）エチル、（カルバモイル）（ジフルオロ）メチル、（Ｎ−（１−メチル）シクロプロピル））アミノカルボニル）（ジフルオロ）メチル、Ｎ−（１−メチル）オキセタン−３−イル））アミノカルボニル）（ジフルオロ）メチル、１−ヒドロキシ−プロピル、ピリジン−２−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、２−アミノ−ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙ、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラ���ール−４−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、モルホリン−３−オン、（ジ−メチル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ、（４−オキシド−１，４−λ４−オキサチアン−４−イリデン）アミノ、Ｎ−エチル−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル又は［（ジ−メチル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ］メチルである。
【０１４５】
Ｒ５基の選択例は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、メチルスルフィニル、（ジメチルアミノ）スルフィニル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル、（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノ、Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルスルホンイミドイル、ヒドロキシメチル、（メチルスルファニル）メチル、（メチルスルホニル）メチル、［（メトキシカルボニル）オキシ］メチル、１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル、１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、（アセチルアミノ）メチル、（メチル−スルホニル）アミノ、［（メチルスルホニル）アミノ］メチル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、［（メチル−カルバモイル）アミノ］メチル、［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル、カルバモイル、メチル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、プロパン−２−イルカルバモイル、ジプロパン−２−イルカルバモイル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルバモイル、ピリジン−２−イルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、（２−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル、（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）カルボニル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル、スルファモイル、ピロリジン−１−イルスルホニル、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル、メチルスルホニル、（メトキシメチル）スルホニル、エチルスルホニル、プロパン−２−イルスルホニル、（ピリジン−３−イルメチル）スルホニル、［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］スルホニル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルホニル、メチルスルファモイル、（シアノ−メチル）スルファモイル、エチルスルファモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、プロパン−２−イルスルファモイル又は（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファモイルである。
【０１４６】
好ましい実施形態では、Ｒ５基は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル、（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノ、ヒドロキシ−メチル、（メチルスルファニル）メチル、（メチルスルホニル）メチル、［（メトキシカルボニル）オキシ］メチル、１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル、（アセチルアミノ）メチル、（メチルスルホニル）アミノ、［（メチルスルホニル）アミノ］メチル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、［（メトキシカルボニル）アミノ］−メチル、エチルカルバモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、ジプロパン−２−イルカルバモイル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、（２−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル、（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）カルボニル、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル、スルファモイル、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル、メチルスルホニル、（メトキシメチル）スルホニル、エチルスルホニル、プロパン−２−イルスルホニル、（ピリジン−３−イルメチル）スルホニル、［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］スルホニル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルホニル、メチルスルファモイル、（シアノメチル）スルファモイル、エチルスルファモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、プロパン−２−イルスルファモイル及び（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファモイルから選択されてもよい。
【０１４７】
特に好ましい実施形態では、Ｒ５基は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（メチルスルファニル）メチル、１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル、（メチルスルホニル）アミノ、［（メチルスルホニル）アミノ］メチル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、ジプロパン−２−イルカルバモイル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルバモイル、（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）カルボニル、［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル、メチル−スルホニル、（メトキシメチル）スルホニル、エチルスルホニル、プロパン−２−イルスルホニル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルホニル、メチルスルファモイル、（シアノメチル）スルファモイル、エチルスルファモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、プロパン−２−イルスルファモイル及び（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファモイルから選択されてもよい。
【０１４８】
典型的には、Ｒ６は、水素である。
【０１４９】
第１の実施形態では、Ｒ７は、水素である。第２の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）アミノである。
【０１５０】
実例として、Ｒ７は、水素又は（メチルスルホニル）アミノのいずれかである。好ましい実施形態では、Ｒ７は、水素である。
【０１５１】
第１の実施形態では、Ｘは、ＣＲ９である。この実施形態の第１の態様では、Ｒ９は、水素である。この実施形態の第２の態様では、Ｒ９は、ハロゲンである。その実施形態の第３の態様では、Ｒ９は、ヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキルである。その実施形態の第４の態様では、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、例えばメチルスルフィニルである。
【０１５２】
第２の実施形態では、Ｘは、Ｎである。
【０１５３】
具体的な実施形態では、Ｘは、ＣＲ９又はＮのいずれかであり、ここで、Ｒ９は、水素、ハロゲン又はヒドロキシメチルである。
【０１５４】
さらなる具体的な実施形態では、Ｘは、ＣＲ９であり、ここで、Ｒ９は、水素又はフルオロ、好ましくは水素である。
【０１５５】
特定の実施形態では、Ｘは、Ｎである。別の特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨである。
【０１５６】
一実施形態では、Ｚは、ＣＨである。
【０１５７】
一実施形態では、Ｙは、ＣＨ２である。
【０１５８】
第２の実施形態では、Ｙは、ＮＨである。
【０１５９】
特定の実施形態では、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルは（Ｓ）立体配置を有する。
【０１６０】
別の特定の実施形態では、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルは（Ｒ）立体配置を有する。
【０１６１】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）によるテトラヒドロイソキノリン誘導体
【化１２】
0006622299.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシメチル又は（メチルスルホニル）アミノであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、シアノ、メチルカルバモイル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は、又は式−ＣＨ２Ｒ２ａ、−ＮＨＲ２ａ若しくは−ＣＨ２ＮＨＲ２ａの基であり、ここで、Ｒ２ａが、アセチル又はメチルスルホニルから選択され、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、一緒に連結して、隣接する芳香族基と共に式（ｉ）：
【化１３】
0006622299.tif 000011
（式中、Ｒ２ｂは、水素又はメチルスルホニルである）
の二環式環を形成し、
Ｒ３は、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルスルホニル、（メトキシカルボニル）オキシ又は（メチルカルバモイル）オキシであり、
Ｒ４’は、水素、ハロゲン、メチルであるか、又はＲ４及びＲ４’は一緒にオキソ基を形成し、
Ｒ５は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルスルフィニル、（ジメチルアミノ）スルフィニル、Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルスルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル、若しくは（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノであるか、又はＲ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、（メトキシカルボニル）オキシ、メチルスルファニル若しくはメチルスルホニルによって一置換若しくは多置換されたＣ１〜４アルキル基であるか、又はＲ５が、１，２−オキサゾール−４−イル若しくは４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され、メチル若しくはメチルスルホニルによって任意選択で置換されていてもよい複素環であるか、又はＲ５は、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ５ａ、−ＣＯＮＲ５ｂＲ５ｃ若しくは−ＳＯ２Ｒ５ｄから選択される基であり、
ここで、Ｒ５ａは、アセチル、メチルカルバモイル、メチルスルホニル、メトキシカルボニル、又は置換若しくは無置換ピリジニルであり、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ５ｂは、水素、又は１つ若しくは複数のフルオロで任意選択で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換若しくは無置換トリアゾリル、又は置換若しくは無置換ピリジニルであり、
Ｒ５ｃは、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
或いは、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、窒素と一緒になって、置換若しくは無置換ピロリジニル、置換若しくは無置換モルホリニル、又は置換若しくは無置換ピペリジニルから選択される環を形成し、
Ｒ５ｄは、アミノ、置換若しくは無置換ピロリジニルであるか、又はＲ５ｄは、メトキシによって任意選択で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換若しくは無置換ピリジニル、置換若しくは無置換１，２−オキサゾリル又は置換若しくは無置換テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルであるか、又はＲ５ｄは、フルオロによって任意選択で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルによって一置換若しくは二置換されているアミノ基、シアノ又は置換若しくは無置換トリアゾリルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素又は（メチルスルホニル）アミノのいずれかであり、
Ｘは、ＣＲ９又はＮのいずれかであり、ここで、Ｒ９は、水素、ハロゲン又はヒドロキシメチルであり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ２又はＮＨのいずれかである］
に関する。
【０１６２】
本発明による式（Ｉ）の化合物の特定のサブクラスは、式（Ｉ−Ａ）のテトラヒドロイソキノリン誘導体によって表される
【化１１】
0006622299.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＺは、式Ｉの化合物に対して上記に定義した通りである）。
【０１６３】
特定の態様では、本発明は、２−（２−フルオロフェニル）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１−エタノンを除いて、上記に定義した式（Ｉ−Ａ）によって表されるテトラヒドロイソキノリンのサブクラスに関する。
【０１６４】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の特定のサブグループは、式（Ｉ−Ａ−Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩によって表される
【化１２】
0006622299.tif 000013
（式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、上記に定義した通りである）。
【０１６５】
適切には、本発明は、式（Ｉ−Ａ−Ａ）の化合物
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、ハロゲン又はシアノであり、
Ｒ５は、水素、シアノ、若しくはヒドロキシであるか、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）、複素環、Ｃ１〜６アルキルアシルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキルウレイド（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキルカルバマート（Ｃ１〜６アルキル）、アミド、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜６アルキル）、アミノ、Ｎ−シアノ−Ｓ−（Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル、アミノスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）若しくはアミド（Ｃ１〜６アルキル）であり、これらの基のいずれかは、１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい］
に関する。
【０１６６】
一実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒ２は、クロロを表す。別の実施形態では、Ｒ２は、シアノを表す。
【０１６７】
一実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒ３は、クロロを表す。別の実施形態では、Ｒ３は、シアノを表す。
【０１６８】
第１の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。第２の実施形態では、Ｒ５は、シアノである。第３の実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシである。
【０１６９】
第４の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。その実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたメチルである。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたエチルである。この実施形態の第３の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたイソプロピルである。この実施形態の第４の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたプロピルである。
【０１７０】
第５の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルである。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたメチルスルホニルである。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたエチルスルホニルである。この実施形態の第３の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたイソプロピルスルホニルである。
【０１７１】
第６の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６−アルキルスルホニルアミノである。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたメチルスルホニルアミノである。
【０１７２】
第７の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６−アルキルスルホニル（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたメチルスルホニルアミノメチルである。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたメチルスルホニルアミノエチルである。
【０１７３】
第８の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換された複素環である。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたオキサゾリルである。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたピリジニルである。この実施形態の第３の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたピラゾリルである。この実施形態の第３の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたトリアゾリルである。この実施形態の第４の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたモルホリニルである。この実施形態の第５の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された４，５−ジヒドロイミダゾリルである。
【０１７４】
第９の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルアシルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された（メチルカルボニルアミノ）メチルである。第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された（メチルカルボニルアミノ）エチルである。
【０１７５】
第１０の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルウレイド（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された（メチルウレイド）メチルである。
【０１７６】
第１１の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルカルバマート（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された（メチルカルバマート）メチルである。
【０１７７】
第１２の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたアミドである。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、カルバモイルである。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルアミドである。この実施形態の第３の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミドである。この実施形態の第４の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたヘテロシクリルアミドである。
【０１７８】
第１３の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜６アルキル）である。一態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された（メトキシカルボニルオキシ）メチルである。
【０１７９】
第１４の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたアミノ基である。この実施形態の一態様では、Ｒ５は、アミノである。
【０１８０】
第１５の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＮ−シアノ−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）スルホンイミドイルである。この実施形態の一態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＮ−シアノ−Ｓ−（メチル）スルホンイミドイルである。
【０１８１】
第１６の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＮ，Ｓ−（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイルである。第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＮ−メチル−Ｓ−メチル−スルホンイミドイルである。第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＮ−エチル−Ｓ−メチル−スルホンイミドイルである。
【０１８２】
第１７の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたアミノスルフィニルである。一態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６−アルキルアミノスルフィニルである。
【０１８３】
第１８の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６−アルキルスルフィニルである。この実施形態の一態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたメチルスルフィニルである。
【０１８４】
第１９の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたアミノスルホニルである。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、スルファモイルである。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルアミノスルホニルである。この実施形態の第３の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたヘテロシクリルアミノスルホニルである。この実施形態の第４の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミノスルホニルである。
【０１８５】
第２０の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換された（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノである。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノである。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された（ジ−メチル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノである。この実施形態の第３の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換された（４−オキシド−１，４−λ４−オキサチアン−４−イリデン）アミノである。
【０１８６】
第２１の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたアミノ（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミド（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）である。
【０１８７】
第２２の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたアミド（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の第１の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたカルバモイル（Ｃ１〜６アルキル）である。この実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ３〜８シクロアルキルアミド（Ｃ１〜６アルキル）である。第３の態様では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミド（Ｃ１〜６アルキル）である。
【０１８８】
特定の実施形態では、Ｒ５は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルフィニル、Ｃ１〜６アルコキシ若しくは複素環によって任意選択で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルスルホニル、Ｎ−シアノ−Ｓ−（Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）スルホンイミドイル、（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノ、（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノであるか、又はＲ５は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６−アルキルスルホニル）アミノ、（Ｃ１〜６−アルキルアシル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルウレイド、Ｃ１〜６アルキルカルバマート、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシによって一置換若しくは多置換されたＣ１〜６アルキルであるか、又はＲ５は、Ｃ１〜６アルキル若しくはＣ１〜６アルキルスルホニルによって任意選択で一置換若しくは多置換されていてもよい複素環であるか、又はＲ５は、ハロゲンによって任意選択で一置換若しくは多置換されていてもよいＣ１〜６アルキルアミド、置換若しくは無置換ヘテロシクリルアミド、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン若しくはヒドロキシによって任意選択で一置換若しくは多置換されていてもよいＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミドから選択されるアミド基であるか、又はＲ５は、１つ若しくは複数のハロゲン若しくはシアノで任意選択で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル若しくは１つ若しくは複数のハロゲンによって任意選択で置換されていてもよいＣ３〜８ヘテロシクロアルキルアミノスルホニルから選択されるアミノスルホニル基である。
【０１８９】
さらなる特定の態様では、Ｒ５は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルスルフィニル、（ジメチルアミノ）スルフィニル、Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルスルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル若しくは（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノであるか、又はＲ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、（メトキシカルボニル）オキシ、メチルスルファニル若しくはメチルスルホニルによって一置換若しくは多置換されたＣ１〜４アルキル基であるか、又はＲ５は、１，２−オキサゾール−４−イル若しくは４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され、メチル若しくはメチルスルホニルによって任意選択で置換されていてもよい複素環であるか、又はＲ５は、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ５ａ、−ＣＯＮＲ５ｂＲ５ｃ若しくは−ＳＯ２Ｒ５ｄから選択された基であり、ここで、Ｒ５ａは、アセチル、メチルカルバモイル、メチルスルホニル、メトキシカルボニル、又は置換若しくは無置換ピリジニルであり、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５ｂは、水素、又は１つ若しくは複数のフルオロで任意選択で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換若しくは無置換トリアゾリル、又は置換若しくは無置換ピリジニルである。
【０１９０】
実例として、Ｒ５は、トリフルオロメチルで任意選択で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルバモイル、若しくはトリフルオロメチルで任意選択で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、トリフルオロメチル若しくはメチルで任意選択で置換されていてもよいピラゾリル、又は（ジ−Ｃ１〜６−アルキル）（オキシド）−λ６−スルファニリデン−アミノである。
【０１９１】
特定の態様では、本発明は、２−（２−フルオロフェニル）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１−エタノンを除いて、上記に定義した式（Ｉ−Ａ−Ａ）によって表されるテトラヒドロイソキノリンのサブクラスに関する。
【０１９２】
本発明による式（Ｉ）の化合物の別の特定のサブクラスは、式（Ｉ−Ｂ）のテトラヒドロイソキノリン誘導体によって表される
【化１３】
0006622299.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＺは、式Ｉの化合物に対して上記に定義した通りである）。
【０１９３】
特定の態様では、本発明は、
３，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド；及び
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド
を除いて、上記に定義した式（Ｉ−Ｂ）によって表されるテトラヒドロイソキノリンのサブクラスに関する。
【０１９４】
本発明に従う具体的な新規化合物は、その調製について、付随する実施例に記載されている各化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにその共結晶を含む。
【０１９５】
したがって、特定の態様では、本発明は、
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メタンスルホンアミド；
２，４−ジクロロ−３−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［４，４−ジフルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン、；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
２−（３−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−シアノフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メタンスルホンアミド；
２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（３−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
５−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）メタンスルホンアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［５−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボニトリル；
Ｎ−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
１−（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）−３−メチル尿素；
メチル（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）カルバマート；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド；
２−［２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
３−クロロ−Ｎ−メチル−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
２−［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン；
｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチルメチルカルボナート；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
２−［２，６−ジクロロ−３−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
Ｎ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンジル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンジル）アセトアミド；
２−［２，６−ジクロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−［２，６−ジクロロ−３−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
Ｎ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）アセトアミド；
１−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
Ｎ−（２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−［２−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノントリフルオロアセタート；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オン；
２−｛２，６−ジクロロ−４−［メチルスルフィニル］フェニル｝−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
［２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルフィンアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（Ｓ）−メチルスルフィニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［メチルスルフィニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−［２−クロロ−６−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−［２−クロロ−６−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−［２−クロロ−６−（メチルスルホニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−［５−クロロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノントリフルオロアセタート；
３，５−ジクロロ−４−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（プロパン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（エチルスルホニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
３−メトキシ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
２−｛２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（メチルスルホニル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イルメチルカルバマート；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イルメチルカルボナート；
（１Ｓ，４Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イルメチルカルボナート；
２−［２，６−ジクロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
（１Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド；
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−｛［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（ピリジン−３−イルメチル）スルホニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルホニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（メトキシメチル）スルホニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
２−｛２−［（１Ｓ）−５−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−３−クロロベンゾニトリルトリフルオロアセタート；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−５−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
１−［（１Ｓ）−５−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
１−［（１Ｓ）−５−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−｛［ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデン］アミノ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（４−オキシド−１，４−λ４−オキサチアン−４−イリデン）アミノ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−５−｛［ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデン］アミノ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ−エチル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（｛［ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデン］アミノ｝メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
１−［（１Ｓ）−５−（２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン；
Ｎ−（２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）アセトアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［１，１−ジフルオロ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［１，１−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド；
２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）アセトアミド；
２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトアミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン；
６−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］モルホリン−３−オン；
４−｛（１Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−シアノフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル；
２−｛２−［（１Ｓ）−５−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−３−クロロベンゾニトリルトリフルオロアセタート；及び
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル
からなる群から選択されるものである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９６】
本発明による化合物は、単剤療法又は併用療法で使用することができる。
【０１９７】
本明細書で使用する場合、用語「併用療法」は、逐次的又は同時の方法のいずれかで、少なくとも１種の追加の医薬品又は薬剤（例えば、抗パーキンソン病剤、又は抗統合失調症剤）と一緒に、式Ｉの化合物を投与することを指す。
【０１９８】
本発明は、式Ｉの化合物と１種又は複数の追加の薬学的活性剤との組合せの使用を含む。活性剤の組合せが投与される場合、次いで、これらは、別々の剤形で、逐次的又は同時に投与されてもよいか、又は単一の剤形に組み合わされてもよい。
【０１９９】
種々の薬学的活性剤が、処置されるべき疾患、障害又は状態に応じて、式Ｉの化合物と併せて使用するために選択されてよい。
【０２００】
本発明の組成物と組み合わせて使用してもよい薬学的活性剤として、限定はしないが、以下のものが含まれる：
レボドパ（又はそのメチル若しくはエチルエステル）、単独又はＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）、ＣＡＲＢＩＬＥＶ（登録商標）、ＰＡＲＣＯＰＡ（登録商標））との組合せ、
メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ（登録商標）、ＡＸＵＲＡ（登録商標）、ＥＢＩＸＡ（登録商標）又はアマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ（登録商標））などのＮ−メチル−Ｄ−アルパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、
セレギリン（ＥＭＳＡＭ（登録商標）、ＺＥＬＡＰＡＲ（登録商標））又はラサギリン（ＡＺＩＬＡＴＥＣＴ（登録商標））などのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、
エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ（登録商標）、ＳＴＡＬＥＶＯ（登録商標））又はトルカポン（ＴＡＳＭＡＲ（登録商標））のようなカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、
ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ（登録商標）、ＲＥＰＲＥＶＥ（登録商標）、ＲＯＮＩＲＯＬ（登録商標）、ＡＤＡＲＴＥＬ（登録商標））、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標）、ＭＩＲＡＰＥＸＩＮ（登録商標）、ＳＩＦＲＯＬ（登録商標））、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ（登録商標））、ピリベジル（ＴＲＡＳＴＡＬ（登録商標）、ＴＲＩＶＡＳＴＡＮ（登録商標）、ＰＲＯＮＯＲＡＮ（登録商標））、アポモルフィン（ＡＰＯＫＹＮ（登録商標））などのドーパミン受容体アゴニスト、
イストラデフィリン（ＮＯＵＲＩＡＳＴ（登録商標））などのアデノシン２Ａアンタゴニスト、
ベンズトロフィン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ（登録商標））のような抗コリン作用薬、及び
ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、ＭＥＭＡＣ（登録商標））、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標）、ＮＩＭＶＡＳＴＩＤ（登録商標））などのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【０２０１】
追加の治療剤又は分類の例として、限定はしないが、パリペリドン、ビフェプルノックス、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン及びキエタピンのような抗精神病薬（抗統合失調症薬）、抗うつ剤様ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、第三級又は第二級アミン三環系（アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン）、ペンゾジアゼピンのような抗不安薬（アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム）
メチルフェニダート、デキストロアンフェタミン、モダフィニル、アトモキセチン、クロニジンのような刺激薬、及びゾルピデム、エスゾピクロン、ラメルテオンのような催眠鎮痛剤が挙げられる。
【０２０２】
本発明による「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる、治療上活性で、非毒性の酸又は塩基塩形態を含む。
【０２０３】
塩基として、その遊離形態で生じる、式Ｉの化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素、硫酸、硝酸、リン酸など、又は有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの適切な酸で処理することによって、得ることができる。
【０２０４】
本発明は、式Ｉの化合物の鏡像異性体及びジアステレオ異性体型などの全ての立体異性体型、又はその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）に関する。
【０２０５】
本発明について、化合物（単数又は複数）への言及は、特定の異性体型が具体的に言及されていなければ、その可能な異性体型のそれぞれの化合物及びその混合物を包含することが意図される。また、式Ｉの化合物の任意の重水素化バリアントが含まれ、それにより任意の位置での重水素化を意味し得る。
【０２０６】
本発明による化合物は、異なる多形体で存在してもよい。上記式ではっきりと示されてはいないが、そのような形態は、本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【０２０７】
式Ｉの化合物の一部は、互変異性型で存在してもよい。上記式ではっきりと示されてはいないが、そのような形態は、本発明の範囲内に含まれることを意図する。互変異性体の例として、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）←→エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）←→ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体が挙げられる。式（Ｉ）及び以降に示される式は、他に記述されるか示されていなければ、全ての個々の互変異性体及びその全ての可能な混合物を表すことを意図する。
【０２０８】
本発明は、その範囲内に、式Ｉの化合物のプロドラッグ形態並びにその種々のサブスコープ及びサブグループも含む。
【０２０９】
本発明に従う化合物は、種々のヒトの病気の処置及び／又は予防に有益である。これらは、統合失調症における認知及び陰性症状、古典的な抗精神病治療に関連する認知障害、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び関連する運動障害、ハンチントン病；レビー小体型認知症、アルツハイマー病、加齢関連認知低下、軽度認知障害（ＭＣＩ）、薬物依存、睡眠障害又は無気力症を含む。
【０２１０】
上記治療適応又は障害のいずれかにおける活性は、当然のことながら、特定の適応及び／又は一般的な臨床試験の設計に対して関連する技術分野の当業者に公知の方法で、適切な臨床試験を実施することによって決定されうる。
【０２１１】
疾患を処置するために、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を、有効な１日用量で用い、医薬組成物の形態で投与してもよい。
【０２１２】
したがって、本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０２１３】
本発明による医薬組成物を調製するために、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は複数は、当分野の技術者に公知の従来の薬剤配合技術に従って、医薬賦形剤又は担体と完全に混合される。
【０２１４】
適切な賦形剤及び担体は、所望の投与経路、例えば、経口、直腸、非経口又は鼻腔内に応じて、様々は形態を取りうる。
【０２１５】
本発明による化合物を含む医薬組成物は、例えば、経口で、非経口で、すなわち静脈内、筋肉内若しくは皮下に、くも膜下腔内に、吸入で又は鼻腔内に投与することができる。
【０２１６】
経口投与に適する医薬組成物は、固体又は液体であってよく、例えば、錠剤、丸剤、糖衣錠、ゼラチン剤、カプセル剤、液剤、シロップ、チューインガムなどの形態であってよい。
【０２１７】
この目的のために、活性成分を、不活性な賦形剤又は非毒性の薬学的に許容される担体、例えば、デンプン又はラクトースと混合してもよい。任意選択で、これらの医薬組成物は、微結晶セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチンなどの結合剤、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤、ショ糖若しくはサッカリンなどの甘味料、又は着色剤又はペパーミント若しくはサリチル酸メチルなどの香味料も含有してよい。
【０２１８】
本発明は、制御された方法で、活性物質を放出することができる組成物も企図する。非経口投与に使用することができる医薬組成物は、一般的に、アンプル、ディスポーザブル注射筒、ガラス若しくはプラスチックのバイアル又は輸液容器に含有された、水性又は油性の溶液又は懸濁液などの従来の形態である。
【０２１９】
活性成分に加えて、これらの溶液又は懸濁液は、任意選択で、注射用水、生理食塩水、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの無菌賦形剤、ベンジルアルコールなどの抗菌剤、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、アセタート、シトラート又はホスファートなどの緩衝剤及び塩化ナトリウム又はブドウ糖などの容積モル浸透圧濃度の調整剤も含有してもよい。
【０２２０】
これらの剤形は、薬剤師によって通常使用されている方法を使用して調製される。
【０２２１】
医薬組成物中の活性成分の量は、幅広い濃度の範囲内にあり得、患者の性別、年齢、体重及び医学的状態などの種々の因子、並びに投与方法によって決まる。したがって、経口投与用組成物中の式Ｉの化合物の量は、組成物の総重量に対して、少なくとも０．５重量％であり、最大８０重量％であるうる。
【０２２２】
本発明に従って、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は他の医薬活性成分と組み合わせて投与することができることも見出された。本発明による化合物と組み合わせて使用するために列挙されうるこのような追加の化合物の非限定例は、抗ウイルス剤、鎮痙剤（例えば、バクロフェン）、制吐剤、抗躁病気分安定薬、鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール）、麻薬鎮痛薬、局所麻酔薬、オピオイド鎮痛薬、リチウム塩、抗うつ薬（例えば、ミアンセリン、フルオキセチン、トラゾドン）、三環式抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン）、抗痙攣薬（例えば、バルプロン酸、カルバマゼピン、フェニトイン）、抗精神病薬（例えば、リスペリドン、ハロペリドール）、神経遮断薬、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム、クロナゼパム）、フェノチアジン（例えばクロルプロマジン）、カルシウムチャネル遮断薬、アンフェタミン、クロニジン、リドカイン、メキシレチン、カプサイシン、カフェイン、ケチアピン、セロトニン拮抗薬、β−ブロッカー、抗不整脈薬、トリプタン、麦角誘導体及びアマンタジンである。
【０２２３】
非経口投与用組成物では、存在する式Ｉの化合物の量は、組成物の総重量に対して、少なくとも０．５重量％であり、最大３３重量％でありうる。好ましい非経口組成物として、投与単位は、式Ｉの化合物の０．５ｍｇから３０００ｍｇの範囲にある。
【０２２４】
１日用量は、式Ｉの化合物の幅広い投与単位の範囲内にあり得、一般的に、０，５から３０００ｍｇの範囲内にある。しかし、具体的な用量は、医師の裁量で、個別の要求に応じて特定の場合に適応させうることが理解されるものとする。
【０２２５】
本発明による式Ｉの化合物は、合成有機化学の技術分野の当業者によって理解される従来の方法と同様にして調製され得る。
【０２２６】
一実施形態によれば、一般式Ｉ−Ａのいくつかの化合物（ＹがＣＨ２である式Ｉの化合物）は、式：
【化１４】
0006622299.tif 000015
に従って、式ＩＩの酸を式ＩＩＩのアミン（又は対応する塩）と反応させることによって調製してもよい。
【０２２７】
反応は、２０から６０℃の範囲の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、ベンゾトリアゾリル誘導体（ＢＯＰなど）若しくはウロニウム誘導体（ＣＯＭＵ（登録商標）など）などの古典的カップリング剤又は当業者に公知の他の試薬の存在下で実施されてもよい。
【０２２８】
或いは、式Ｉ−Ａのいくつかの化合物（ＹがＣＨ２であり、Ｘが窒素である式Ｉの化合物）は、式：
【化１５】
0006622299.tif 000016
に従って、Ｒ８がアルキル基である対応するアルキルエステルＩＩ’から出発して、トリアルキルアルミニウム誘導体の存在下で、式ＩＩＩのアミン（又は対応する塩）を用いて調製してもよい。
【０２２９】
この反応は、室温で、ジクロロメタンなどの溶媒中で実施されてもよい。
【０２３０】
化合物ＩＩ’は、合成有機化学の技術分野の当業者によって理解される従来の方法と同様にして調製され得る。
【０２３１】
別の実施態様により、一般式Ｉ−Ｂのいくつかの化合物（ＹがＮＨである式Ｉの化合物）は、式：
【化１６】
0006622299.tif 000017
に従って、式ＩＶのイソシアナートを、式ＩＩＩのアミン（又は対応する塩）と反応させることによって調製してもよい。
【０２３２】
この反応は、２０℃から６０℃で、ジクロロメタン及びテトラヒドロフランなどの溶媒中で、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で実施されてもよい。
【０２３３】
或いは、式Ｉ−Ｂのいくつかの化合物は、式：
【化１７】
0006622299.tif 000018
に従って、式Ｖのアニリンを、式ＩＩＩのアミン（又は対応する塩）と反応させることによって調製してもよい。
【０２３４】
この反応は、６０℃で、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、トリホスゲンを使用して実施されてもよい。
【０２３５】
式Ｖのアニリンは、市販されており、又は当業者に公知の任意の方法に従って調製されてもよい。
【０２３６】
或いは、一般式Ｉを有するいくつかの化合物は、文献に記載された又は当業者に公知の手順を使用して、一般式Ｉ（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ）を有する化合物のすでにアセンブルされた類似体に関する官能基変換によって調製されてもよい。
【０２３７】
特に、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ５ａ、ｎ＝１であり、Ｒ５ａが、メチルスルホニル、アセチル、メチルカルバモイル又はメトキシカルボニルである化合物Ｉは、当業者に公知の任意の手順に従って、Ｒ５が、−（ＣＨ２）−ＮＨ２である化合物ＶＩから出発して調製されてもよい。Ｒ５が、−（ＣＨ２）−ＮＨ２である化合物ＶＩは、Ｒ５が、ハロゲン原子、優先的には臭素又はヨウ素である中間体ＶＩＩから出発して、当業者に公知の任意の方法に従って調製されてもよい。
【０２３８】
或いは、Ｒ５が、ヒドロキシ又は（メトキシカルボニル）オキシで置換されているＣ１〜４アルキル基である式Ｉの化合物は、当業者に公知の方法に従って、Ｒ５が、アルコキシカルボニルである中間体ＶＩＩＩから出発して調製されてもよい。中間体ＶＩＩＩは、Ｒ５が、ハロゲン原子、優先的には臭素又はヨウ素である中間体ＶＩＩから出発して調製されてもよい。
【０２３９】
或いは、Ｒ５が、−ＣＯＮＲ５ｂＲ５ｃである式Ｉの化合物は、Ｒ５が、カルボン酸である中間体ＩＸから出発して、カップリングによって調製されてもよい。中間体ＩＸは、当業者に公知の方法に従って、Ｒ５が、アルコキシカルボニルである中間体ＶＩＩＩから出発して調製されてもよい。
【０２４０】
或いは、Ｒ５が、メチルスルファニル又はメチルスルホニルで置換されているＣ１〜４アルキル基である式Ｉの化合物は、当業者に公知の方法に従って、Ｒ５が、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜４アルキル基である式Ｉの化合物から出発して調製されてもよい。
【０２４１】
或いは、Ｒ５が、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５ｄ、ｎ＝１又は２及びＲ５ｄが、Ｃ１〜４アルキルである式Ｉの化合物は、当業者に公知の任意の方法に従って、Ｒ５が、ＳＲ５ｄであり、Ｒ５ｄが上記と同じ定義を有する中間体Ｘの酸化によって調製されてもよい。Ｒ５が、ＳＲ５ｄである中間体Ｘは、Ｒ５が、ハロゲン原子、優先的には臭素又はヨウ素である中間体ＶＩＩから出発して調製されてもよい。
【０２４２】
或いは、Ｒ５が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｄであり、Ｒ５ｄが、アミノ、置換若しくは無置換ピロリジニルであるか、又はＲ５ｄが、置換若しくは無置換ピリジニル、置換若しくは無置換１，２−オキサゾリル又は置換若しくは無置換テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルで置換されているＣ１〜４アルキルであるか、或いはＲ５ｄが、フルオロ、シアノ又は置換若しくは無置換トリアゾリルで任意選択で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルで一置換又は二置換されているアミノ基である式Ｉの化合物は、Ｒ５が、スルフィン酸ナトリウム塩である中間体ＸＩを、Ｎ−ブロモスクシンイミドの存在下で、第一級若しくは第二級アミンと、又はジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中で臭化アルキルと反応させることによって調製されてもよい。Ｒ５が、スルフィン酸ナトリウム塩である中間体ＸＩは、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、二亜硫酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムブロミド、パラジウム塩、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、１，１０−フェナントロリン及びトリフェニルホスフィンの存在下で、Ｒ５が、ハロゲン原子、優先的には臭素又はヨウ素である中間体ＶＩＩからカップリングによって調製されてもよい。
【０２４３】
或いは、Ｒ５が、１，２−オキサゾール−４−イルなどの置換又は無置換複素環である式Ｉの化合物は、当業者に公知の方法に従って、対応するホウ酸又はエステル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム塩及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、Ｒ５が、ハロゲン原子、優先的には臭素又はヨウ素である中間体ＶＩＩから、鈴木型カップリングによって調製されてもよい。
【０２４４】
或いは、Ｒ５が、アミノ基である式Ｉの化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、リン酸カリウムなどの塩基の存在下で、ヨウ化銅などの銅塩の存在下で、アジ化ナトリウムを用いて、又は当業者に公知の任意の方法によって、Ｒ５が、ハロゲン原子、優先的には臭素である中間体ＶＩＩのカップリングによって調製されてもよい。
【０２４５】
或いは、Ｒ５又はＲ７が、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ５ａであり、ｎ＝０及びＲ５ａが、メチルスルホニルである化合物Ｉは、当業者に公知の任意の手順に従って、Ｒ５又はＲ７が、アミノ基である化合物Ｉから出発して調製されてもよい。或いは、このような化合物は、Ｒ５が、ハロゲン原子、優先的にはヨウ素又は臭素である中間体ＶＩＩから出発して調製されてもよい。或いは、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ５ａであり、ｎ＝２及びＲ５ａが、メチルスルホニルである化合物Ｉは、当業者に公知の方法に従って、Ｒ５が、ＣＨ２−Ｘであり、ここで、Ｘがハロゲン、好ましくは臭素である中間体ＸＩＩから調製されてもよい。中間体ＸＩＩは、Ｒ５が、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜４アルキル基である式Ｉの化合物から出発して調製されてもよい。
【０２４６】
或いは、Ｒ５が、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルなどの置換又は無置換複素環である式Ｉの化合物は、当業者に公知の任意の方法によって、Ｒ５が、アルデヒドである中間体ＸＩＩＩの変換によって調製されてもよい。中間体ＸＩＩＩは、Ｒ５が、ヒドロキシルで置換されているメチル基である式Ｉの化合物の酸化によって調製されてもよい。
【０２４７】
或いは、Ｒ５が、１−ヒドロキシエチル又は２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチルで置換されているＣ１〜４アルキル基である式Ｉの化合物及び中間体ＩＩＩ（段落Ｂ．１２）は、７５℃などの高温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、フッ化セシウムの存在下で、アルキル金属試薬若しくは（トリフルオロメチル）トリメチルシランを使用して、又は当業者に公知の任意の方法によって、Ｒ５が、アルデヒドである中間体ＸＩＩＩから出発して調製されてもよい。
【０２４８】
或いは、Ｒ５が、（ジメチルアミノ）スルフィニルである式Ｉの化合物は、室温で、アセトニトリルなどの溶媒中で、中間体ＸＩＶをヨードメタンなどのメチル化剤と反応させることによって調製されてもよい。Ｒ５が、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイルである式Ｉの化合物は、式：
【化１８】
0006622299.tif 000019
に従って、７０℃などの高温で、同じ中間体ＸＩＶをホルムアルデヒド及びギ酸と反応させることによって調製されてもよい。
【０２４９】
中間体ＸＩＶは、式：
【化１９】
0006622299.tif 000020
に従って、Ｒ５が、（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデンシアナミドである式Ｉの化合物の脱シアノによって調製されてもよい。
【０２５０】
この反応は、１００℃で、硫酸水溶液の存在下で、実施されてもよい。
【０２５１】
或いは、Ｒ５が、（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデンシアナミドである式Ｉの化合物は、式：
【化２０】
0006622299.tif 000021
に従って、Ｒ５が、メチルスルファニリデンシアナミドである中間体ＸＶの酸化によって調製されてもよい。
【０２５２】
この反応は、室温で、エタノールなどの極性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤の存在下で、実施されてもよい。
【０２５３】
中間体ＸＶは、式：
【化２１】
0006622299.tif 000022
に従って、Ｒ５が、ＳＲ５ｄであり、ＳＲ５ｄがメチル基である中間体Ｘの反応によって調製されてもよい。
【０２５４】
この反応は、室温で、メタノールなどの極性溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、シアナミドを使用して実行されてもよい。
【０２５５】
或いは、Ｒ５が、（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノなどの複素環である式Ｉの化合物は、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム塩、ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１‘−ビナフチルなどのホスフィン及び炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、スルホキシイミンを用いて、Ｒ５が、ハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素である中間体ＶＩＩのカップリングによって調製されてもよい。
【０２５６】
或いは、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５ｅ、ｎ＝１であり、Ｒ５ｅが、（ジアルキルオキシドスルファニリデン）アミンである式Ｉの化合物は、当業者に公知の任意の方法に従って、Ｒ５が、ＣＨ２−Ｘであり、ここで、Ｘがハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素である中間体ＸＩＩから調製されてもよい。
【０２５７】
或いは、Ｒ５が、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルである式Ｉの化合物は、当業者に公知の方法に従って、Ｒ５が、アルキル−２，２−ジフルオロアセタートである中間体ＸＸＶＩＩＩの還元によって調製されてもよい。中間体ＸＸＶＩＩＩは、銅の存在下で、Ｒ５が、ハロゲン、好ましくはヨウ素である中間体ＶＩＩを、アルキルブロモジフルオロアセタートとカップリングすることによって調製されてもよい。或いは、Ｒ５が、１，２，３−トリアゾール−４−イルである式Ｉの化合物は、当業者に公知の方法に従って、Ｒ５が、アルキンである中間体ＸＸＩＸをアジ化ナトリウムと縮合させることによって調製されてもよい。中間体ＸＸＩＸは、ヨウ化銅などの銅塩、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム塩及びトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｒ５が、ハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素である中間体ＶＩＩを、アルキンとカップリングすることにより調製されてもよい。
【０２５８】
或いは、Ｒ２又はＲ９が、ヒドロキシメチルである式Ｉの化合物は、当業者に公知の任意の方法に従って、Ｒ２又はＲ９が、アルコキシカルボニルである中間体ＸＶＩの還元によって調製されてもよい。
【０２５９】
中間体ＸＶＩは、当業者に公知の任意の方法に従って、Ｒ２又はＲ９が、ハロゲン、好ましくはヨウ素である中間体ＸＶＩＩから出発して調製されてもよい。
【０２６０】
或いは、Ｒ２が、アルキルカルバモイルである式Ｉの化合物は、当業者に公知の任意の方法に従って、Ｒ２が、カルボン酸である中間体ＸＶＩＩＩをアミンとカップリングすることによって調製されてもよい。中間体ＸＶＩＩＩは、中間体ＸＶＩの加水分解によって調製されてもよい。
【０２６１】
或いは、Ｒ２又はＲ９が、Ｒ２ａがアセチル又はメチルスルホニルから選択され、Ｒ９’がアセチル、メトキシカルボニル又はメチルスルホニルから選択される、式−ＣＨ２ＮＨＲ２ａ又は−ＣＨ２ＮＨＲ９’の基である式Ｉの化合物は、当業者に公知の任意の方法に従って、Ｒ２又はＲ９が、シアノである式Ｉの化合物から出発して調製されてもよい。
【０２６２】
Ｒ２又はＲ９が、シアノである式Ｉの化合物は、中間体ＸＶＩＩを、シアン化亜鉛とパラジウムカップリングすることによって、又は当業者に公知の任意の方法に従って、調製されてもよい。
【０２６３】
或いは、Ｒ２が、−ＮＨＲ２ａであり、ここで、Ｒ２ａは上記と同じ定義を有する式Ｉの化合物は、当業者に公知の任意の方法に従って、Ｒ２が、アミノである中間体ＸＩＸから出発して調製されてもよい。中間体ＸＩＸは、当業者に公知の任意の方法に従って、Ｒ２が、ニトロである中間体ＸＸの還元によって調製されてもよい。
【０２６４】
或いは、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ９が、メチルスルホニル又はメチルスルフィニルである式Ｉの化合物は、当業者に公知の任意の方法に従って、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ９が、メチルスルファニルである式Ｉの化合物の酸化によって調製されてもよい。Ｒ１、Ｒ２、又はＲ９が、メチルスルファニルである式Ｉの化合物は、中間体ＸＶＩＩをナトリウムチオメトキシドとパラジウムカップリングすることによって、又は当業者に公知の任意の方法に従って、調製されてもよい。或いは、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ９が、メチルスルファニルである式Ｉの化合物は、中間体ＸＶＩＩから出発して、金属−ハロゲン交換、及びそれに続くジメチルジスルフィドを用いる置換によって調製されてもよい。
【０２６５】
或いは、Ｒ１が、（メチルスルホニル）アミノ基である式Ｉの化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、リン酸カリウムなどの塩基の存在下で、ヨウ化銅などの銅塩の存在下で、Ｒ１が、ハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素である中間体ＸＶＩＩを、メタンスルホンアミドとカップリングすることによって調製されてもよい。
【０２６６】
或いは、Ｒ２が、１Ｈ−ピラゾール−４−イルなどの複素環である式Ｉの化合物は、当業者に公知の方法に従って、対応するホウ酸及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム塩の存在下で、Ｒ２が、ハロゲン原子、好ましくは臭素又はヨウ素である中間体ＸＶＩＩから鈴木型カップリングによって調製されてもよい。
【０２６７】
或いは、Ｒ２が、式−ＣＨ２Ｒ２ａの基であり、Ｒ２ａが、アセチル又はメチルスルホニルから選択される式Ｉの化合物は、Ｒ２が、ヒドロキシメチルである式Ｉの化合物から出発して、当業者に公知の任意の方法に従って、調製されてもよい。
【０２６８】
或いは、Ｒ１及びＲ２が、一緒に連結して、隣接する芳香族基と共に二環式環を形成し、Ｒ２ｂが、アルキルスルホニルである式Ｉの化合物は、当業者に公知の方法に従って、Ｒ２ｂが、水素である式Ｉの化合物をアルキルスルホニルクロリドと反応させることによって調製されてもよい。
【０２６９】
或いは、Ｒ４及びＲ４’が、一緒にカルボニル基を形成する式Ｉは、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤を使用するか、又は当業者に公知の任意の他の方法に従って、Ｒ４が、ヒドロキシである式Ｉの化合物の酸化によって調製されてもよい。
【０２７０】
或いは、Ｒ４が、メトキシである式Ｉの化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基及びヨウ化メチルなどのアルキル化剤を用いるか、又は当業者に公知の任意の他の方法に従って、Ｒ４が、ヒドロキシルである式Ｉの化合物のメチル化によって調製されてもよい。
【０２７１】
或いは、Ｒ４が、（メトキシカルボニル）オキシ又は（メチルカルバモイル）オキシである式Ｉの化合物は、当業者に公知の任意の方法に従って、ジイソプロピルアミンなどの塩基及びアルキル化剤を用いて、Ｒ４が、ヒドロキシルである式Ｉの化合物のアルキル化によって調製されてもよい。
【０２７２】
或いは、Ｒ４が、メチルスルホニルである式Ｉの化合物は、当業者に公知の任意の方法に従って、Ｒ４が、メチルスルファニルである中間体ＸＸＩの酸化によって調製されてもよい。中間体ＸＸＩは、当業者に公知の任意の方法に従って、Ｒ４が、ヒドロキシルである式Ｉの化合物の置換によって調製されてもよい。
【０２７３】
式ＩＩの酸は、文献に記載されているか又は当業者に公知の手順を使用して、官能基の変換によって調製されてもよい。特に、これらは、式ＸＸＩＩの対応するシアン化物又は式ＸＸＩＩＩのアルキルエステルの加水分解によって調製されてもよい。シアン化物又はアルキルエステルは、文献に記載されているか又は当業者に公知の古典的手順に従って調製されてもよい。
【０２７４】
式ＩＩＩのアミンは、市販されているか、又は当業者に公知の方法に従って、古典的な官能基の変換によって調製されてもよい。
【０２７５】
Ｒ４又はＲ４’が、ヒドロキシルである式ＩＩＩのいくつかのアミンは、Ｐが式：
【化２２】
0006622299.tif 000023
によるｐ−トルエンスルホニルなどの保護基である、式ＸＸＩＶ又はＸＸＶのＮ−保護中間体の脱保護によって調製されてもよい。
【０２７６】
この反応は、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、液体アンモニア中のナトリウムなどの古典的脱保護剤を使用して実施されてもよい。式ＸＸＩＶ又はＸＸＶの中間体は、Ｒ４及びＲ４’が、式
【化２３】
0006622299.tif 000024
に従って、一緒にケト基を形成する、式ＸＸＶＩの中間体のエナンチオ選択性の還元によって調製されてもよい。
【０２７７】
この反応は、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、オキサザボロリジンボラン誘導体などのキラル還元剤を使用して実施されてもよい。式ＸＸＶＩの中間体は、例えば、フリーデル−クラフツ型の反応を使用するか又は当業者に公知の任意の方法によって、中間体ＸＸＶＩＩの環化によって調製されてもよい。中間体ＸＸＶＩＩは、当業者に公知の任意の手順に従って、官能基の変換によって調製されてもよい。
【実施例】
【０２７８】
以下の実施例は、式（Ｉ）によって包含された化合物が合成されてもよい方法を例証する。これらは例示目的のみのために提供され、いかなる方法においても本発明を制限するものとして意図されておらず、またそのように解釈されるべきではない。当業者は、以下の実施例の通常の変形及び修正を、本発明の精神又は範囲を逸脱することなく行うことができることを認識する。
【０２７９】
エアー又はモイスチャーセンシティブの試薬に関与する全ての反応は、乾燥溶媒及びガラス製品を使用して、窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。マイクロ波照射を必要とする実験は、バージョン２．０の運用ソフトにアップグレードしたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙマイクロ波オーブンで実施した。実験は、可能な限り迅速に、必要な温度に到達するよう実行する（最大照射出力：４００Ｗ、外部冷却なし）。市販の溶媒及び試薬は、一般的に、さらに精製することなく使用し、適宜無水溶媒を含む（一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品又はＡＣＲＯＳ  ＯｒｇａｎｉｃｓからのＡｃｒｏＳｅａｌ（商標）。一般に、反応続いて薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ又は質量分析が行われる。
【０２８０】
ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＭＳ  Ｃ１８、５  ｐｍ、１５０×４．６ｍｍのカラムを搭載したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズのＨＰＬＣシステムを使用して実施する。勾配は、６分で、１００％の溶媒Ａ（水／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム溶液  ８５／５／１０（ｖ／ｖ／ｖ））から１００％の溶媒Ｂ（水／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム溶液  ５／８５／１０（ｖ／ｖ／ｖ））まで実行し、１００％Ｂで５分保持する。流量は８ｍＬ／分を６分間に設定し、次いで３ｍＬ／分で２分間増加させ、３ｍＬ／分で３分間保持する。ＡＰＩソースの直前に、１／２５のスプリットを使用する。クロマトグラフィーを４５℃で実行する。ギ酸アンモニウム溶液（ｐＨ約８．５）は、ギ酸アンモニウム（６３０ｍｇ）を水中（１Ｌ）に溶解させて、水酸化アンモニウム３０％（５００μＬ）を加えて調製する。
【０２８１】
ＬＣ−ＭＳ方式の質量分析測定を以下のように実施する：
−  酸性溶出のために、以下を使用して分析を実施する：
１．  方法Ａ＝  ＬＣ−ＭＳ分析のために、ＱＤＡ  Ｗａｔｅｒｓの単純な四重極型質量分析計を使用する。この分析計は、ＥＳＩソース及びダイオードアレイ検出器（２１０から４００ｎｍ）有するＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈｃｌａｓｓを備えている。データは、酸性溶出について、ポジティブモードで、ｍ／ｚ５０から１０００のフルＭＳスキャンで得られる。逆相分離は、４５℃で、酸性溶出のためのＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムで実行する。勾配溶出を、水（溶媒Ａ）、ＡＣＮ（溶媒Ｂ）、水／ＡＣＮ／ギ酸０．５％（溶媒Ｃ）を用いて行う。ＨＰＬＣ流量：０．６ｍｌ／分から０．７ｍｌ／分、注入容量：１μＬ。ＭＳにおけるフルフロー。
２．  方法Ｂ＝  ＬＣ−ＭＳ分析のために、ＳＱＤ  Ｗａｔｅｒｓの単純な四重極型質量分析計を使用する。この分析計は、ＥＳＩソース及びダイオードアレイ検出器（２１０から４００ｎｍ）有するＵＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓを備えている。
【０２８２】
ＭＳパラメータ：ＥＳＩキャピラリー電圧  ３．０ｋＶ。Ｃｏｎｅ及びＥｘｔｒａｃｔｏｒ電圧  それぞれ２５及び２Ｖ。ソースブロック温度  １３０℃。Ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ温度  ３７０℃。Ｃｏｎｅ  ｇａｚフロー  １２０Ｌ／時（Ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、Ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎガスフロー  ８００Ｌ／時。乗算器電圧  ４７０Ｖ。データは、ポジティブ及びネガティブモードで、ｍ／ｚ５０から７５０のフルＭＳスキャンで得られる。
【０２８３】
ＬＣパラメータ：逆相分離は、４５℃で、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）で実行する。勾配溶出を、ＡＣＮ中のギ酸０．５ｍＬ／Ｌ／水  ５／９５（ｐＨ約３）（溶媒Ａ１）、ギ酸０．３７５ｍＬ／Ｌ  ＡＣＮ（溶媒Ｂ１）を用いて行う。ＨＰＬＣ流量：０．４ｍＬ／分から０．５ｍＬ／分、注入容量：０．４μＬ。ＭＳにおけるフルフロー。
【０２８４】
−  塩基性溶出のために、以下を使用して分析を実施する：
３．  方法Ｃ＝  ＬＣ−ＭＳ分析のために、ＱＭ  Ｗａｔｅｒｓの三連四重極型質量分析計を使用する。この分析計は、ＥＳＩソース及びダイオードアレイ検出器（２１０から４００ｎｍ）有するＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５クウォータナリポンプを備えている。
【０２８５】
ＭＳパラメータ：ＥＳＩキャピラリー電圧  ２．８ｋＶ、Ｃｏｎｅ及びＥｘｔｒａｃｔｏｒ電圧  それぞれ３０及び２Ｖ、ソースブロック温度  １２０℃、Ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ温度  ３２０℃、Ｃｏｎｅ  ｇａｚフロー  １２０Ｌ／時（Ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、Ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎガスフロー  ５００Ｌ／時。乗算器電圧  ６００Ｖ。データは、酸性溶出に関するポジティブモードで、並びに塩基性溶出に関するポジティブ及びネガティブモードの両方で、ｍ／ｚ５０から７５０のフルＭＳスキャンで得られる。
【０２８６】
ＬＣパラメータ：逆相分離は、４５℃で、塩基性溶出のための、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１００×４．６ｍｍ）で実行する。勾配溶出を、水（溶媒Ａ）、ＡＣＮ（溶媒Ｂ）、水中のギ酸アンモニウム６３０ｍｇ／Ｌ＋５００μＬ／ＬのＮＨ４ＯＨ  ３０％（溶媒Ｄ）（ｐＨ約８．５）を用いて行う。ＨＰＬＣ流量：８ｍＬ／分から３ｍＬ／分、注入容量：５μＬ。スプリット比を、ＭＳに対して、＋／−１５０μＬに設定する。
【０２８７】
いくつかの反応混合物は、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）セパレータフェーズカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅからの）、酸性カラム又はキャッチアンドリリースＰＥ（Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）カートリッジを使用して処理できた。粗製物質を、順相クロマトグラフィー、（酸性又は塩基性）逆相クロマトグラフィー、キラル分離又は再結晶により精製することができた。
【０２８８】
順逆相クロマトグラフィーは、シリカゲルカラム（１００：２００メッシュのシリカゲルカラム又はＩｎｔｅｒｃｈｉｍからのＰｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）−５０ＳＩＨＣ−ＪＰカラムを使用して実施する。
【０２８９】
分取逆相クロマトグラフィーを以下のように実施する：
−  ＬＣ−ＭＳ精製のために、ＳＱＤ又はＱＭ  Ｗａｔｅｒｓの三連四重極型質量分析計を使用するＬＣ−ＭＳ精製（基本モード、ＬＣ−ＭＳ分取）を使用する。この分析計は、ＥＳＩソース及びダイオードアレイ検出器（２１０から４００ｎｍ）有するＰｒｅｐ  ＬＣ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ  Ｗａｔｅｒｓクウォータナリポンプを備えている。
【０２９０】
ＭＳパラメータ：ＥＳＩキャピラリー電圧  ３ｋＶ。Ｃｏｎｅ及びＥｘｔｒａｃｔｏｒ電圧  １０。ソースブロック温度  １２０℃。Ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ温度  ３００℃。Ｃｏｎｅ  ｇａｚフロー  ３０Ｌ／時（Ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、Ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎガスフロー  ６５０Ｌ／時。データは、酸性又は塩基性溶出に関するポジティブモードで、ｍ／ｚ１００から７００のフルＭＳスキャンで得られる。
【０２９１】
ＬＣパラメータ：逆相分離は、室温で、酸性溶出のためのＳｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×５０ｍｍ）、塩基性溶出のためのＸＢｒｉｄｇｅ  ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×５０ｍｍ）で実行する。勾配溶出を、水（溶媒Ａ）、ＡＣＮ（溶媒Ｂ）、水／ＡＣＮ／ＴＦＡ：４９．５／４９．５／１、ｖ／ｖ／ｖ（溶媒Ｃ）（ｐＨ約１）、水中の炭酸水素アンモニウム８ｇ／Ｌ＋５００μＬ／ＬのＮＨ４ＯＨ  ３０％（溶媒Ｄ）（ｐＨ約８．５）を用いて行う。ＨＰＬＣ流量：３５ｍＬ／分から６０ｍＬ／分、注入容量：１ｍＬ。スプリット比を、ＭＳに対して、＋／−１／６０００に設定する。
【０２９２】
−  標準の酸性又は塩基性逆相クロマトグラフィー（酸性又は塩基性モード、標準ＬＣ）を、室温で、酸性又は中性溶出のためのＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、８×１９ｃｍ）、及び塩基性溶出のためのＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｅｔｅｒｎｉｔｙ又はＥｔｅｒｎｉｔｙ  ＸＴカラム（１０μｍ、８×１４ｃｍ）で実行する。勾配溶出を、水（溶媒Ａ）、ＡＣＮ（溶媒Ｂ）、水／ＴＦＡ：９８／２、ｖ／ｖ（ｐＨ約１）又は水／ＮＨ４ＯＨ  ９９．５／０．５  ｖ／ｖ（ｐＨ約１０）（溶媒Ｃ）を用いて行う。
【０２９３】
酸性「４０〜７０」勾配プログラム
【表１】
0006622299.tif 000025
【０２９４】
塩基性「２０〜５０」勾配プログラム
【表２】
0006622299.tif 000026
【０２９５】
異なる分析条件を使用する場合、ＬＣＭＳデータとして、異なる保持時間（ＲＴ）が得られることは、当業者によって明らかである。
【０２９６】
分取キラルクロマトグラフ分離は、３６０ｍＬ／分で、低級アルコールとＣ５からＣ８の直鎖、分岐又は環式アルカンの種々の混合物を用いて、液相クロマトグラフィー又は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）機器を使用して実施する。溶媒混合物及びカラムは、個々の手順に記載されている。
【０２９７】
ほとんどの場合、生成物は、最終分析及び生体検査に提出する前に真空下で乾燥した。
【０２９８】
ＮＭＲスペクトルは、Ｌｉｎｕｘ  ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ  ｒｕｎｎｉｎｇ  ＸＷＩＮ  ＮＭＲ  ３．５ソフトウェア及び５ｍｍ反転型１Ｈ／ＢＢプローブヘッドを備えたＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分析計、又はＳＧ  Ｆｕｅｌ  ｒｕｎｎｉｎｇ  ＸＷＩＮ  ＮＭＲ  ２．６ソフトウェア及び５ｍｍ反転型ｇｅｏｍｅｔｒｙ  １Ｈ／１３Ｃ／１９Ｆトリプルプローブヘッドを備えたＢＲＵＫＥＲ  ＤＲＸ  ４００  ＮＭＲで記録する。化合物は、プローブ温度３００Ｋで、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、ｄ６−ジメチルスルホキシド（又はｄ３−クロロホルム）溶液で試験した。機器は、ｄ６−ジメチルスルホキシド（又はｄ３−クロロホルム）の重水素シグナルでロックされる。化学シフトは、内部標準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）からｐｐｍ低磁場に得られる。
【０２９９】
略語／繰り返し使用される試薬
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＢＩＮＡＰ：（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ブライン：飽和塩化ナトリウム水溶液
ｔＢｕＯＮＯ：亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＢＳ：コーリー−バクシ−柴田触媒
ＣＯＭＵ：（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−ノルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトナート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ＋：エレクトロスプレーポジティブイオン化
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：エチルアセタート
ｈ：時間
ＨＣｌ：塩酸
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＭＩＤＡ：Ｎ−メチルイミノ二酢酸
ｍｉｎ．：分
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＰＴＳＡ：ｐトルエンスルホン酸
ｒｔ：室温
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｃＡＭＰ：環状アデノシン一リン酸
ＥＣ２０／５０：２０％／５０％最大反応を生じる濃度
Ｅｒｅｌ：相対効果
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＴＲＦ：均一性時間分解蛍光法
ＩＢＭＸ：３−イソブチル−１−メチルキサンチン
【０３００】
中間体
Ａ．式ＩＩの酸又は対応するメチルエステルの合成。
Ａ．１．（３−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）酢酸ａ２の合成。
【化２４】
0006622299.tif 000027
【０３０１】
Ａ．１．１．（３−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アセトニトリルａ１の合成。
１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２，４−ジクロロベンゼン（市販品、１５ｇ、４４．６６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２５０ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルシアニド（７ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（１８．５ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、真空下で濃縮し、残留物を溶出液としてヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０ｇの（３−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アセトニトリルａ１を得た。
収率：８０％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H).
【０３０２】
Ａ．１．２．（３−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）酢酸ａ２の合成。
（３−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アセトニトリルａ１（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の濃硫酸／水（１２０ｍＬ、１：１）中溶液を３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、氷水中に注ぎ入れた。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１０ｇの（３−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）酢酸ａ２を得た。
収率：９２％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H).
【０３０３】
Ａ．２．［２，６−ジクロロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］酢酸ａ３の合成。
【化２５】
0006622299.tif 000028
（３−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）酢酸ａ２（２．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．６ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下１２０℃で８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を溶出液としてヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．５ｇの［２，６−ジクロロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］酢酸ａ３を得た。
収率：７０％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.78 - 7.59 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
【０３０４】
（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）酢酸を用い、上記した方法と同様の方法に従って、［２，６−ジクロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］酢酸ａ３ｂを合成できる。
【０３０５】
Ａ．３．（２，６−ジクロロ−３−シアノフェニル）酢酸ａ６の合成。
【化２６】
0006622299.tif 000029
【０３０６】
Ａ．３．１．（３−カルバモイル−２，６−ジクロロフェニル）酢酸ａ４の合成。
［２，６−ジクロロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］酢酸ａ３（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のメタノール性アンモニア（４０ｍＬ）中溶液を鋼鉄製ボンベ中１２０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、１ｇの（３−カルバモイル−２，６−ジクロロフェニル）酢酸ａ４を得た。
収率：７１％（粗製物）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 4.9 Hz, 2H).
【０３０７】
Ａ．３．２．メチル（３−カルバモイル−２，６−ジクロロフェニル）アセタートａ５の合成。
ＴＥＡ（０．８１ｇ、８ｍｍｏｌ）を、０℃で（３−カルバモイル−２，６−ジクロロフェニル）酢酸ａ４（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を１０分間撹拌した。クロロギ酸メチル（０．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃを加えた。沈澱した固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、０．７ｇのメチル（３−カルバモイル−２，６−ジクロロフェニル）アセタートａ５を得た。
収率：６６％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
【０３０８】
Ａ．３．３．（２，６−ジクロロ−３−シアノフェニル）酢酸ａ６の合成。
メチル（３−カルバモイル−２，６−ジクロロフェニル）アセタートａ５（０．７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（２．８ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（２．９ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＯＨの５Ｎ水溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。水層をＨＣｌの希薄水溶液で酸性化した。化合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、０．５ｇの（２，６−ジクロロ−３−シアノフェニル）酢酸ａ６を得た。
収率：７７％（粗製物）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H).
【０３０９】
Ａ．４．（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）酢酸ａ８の合成。
【化２７】
0006622299.tif 000030
【０３１０】
Ａ．４．１．（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アセトニトリルａ７の合成。
５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼン（市販品、１５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリメチルシリルシアニド（９ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（１８．６３ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１．７ｇの（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アセトニトリルａ７を得た。
収率：９３％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 2H), 4.16 (s, 2H).
【０３１１】
Ａ．４．２．（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）酢酸ａ８の合成。
濃硫酸（５０ｍＬ）を、０℃で（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アセトニトリルａ７（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、化合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで３回摩砕して、７．２９ｇの（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）酢酸ａ８を得た。
収率：６６％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 3.85 (s, 2H).
【０３１２】
Ａ．５．（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）酢酸ａ１１の合成。
【化２８】
0006622299.tif 000031
【０３１３】
Ａ．５．１．ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アセタートａ９の合成。
（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）酢酸ａ８（７．２ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８．７ｍＬ、３７．８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、真空下で濃縮し、ＨＣｌの２Ｎ水溶液の溶液でクエンチした。化合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、７．０２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アセタートａ９を得た。
収率：８２％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０３１４】
Ａ．５．２．ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）アセタートａ１０の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）アセタートａ９（２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（０．５５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで１５分間更に脱気した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱し、セライト（登録商標）に通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．８ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）アセタートａ１０を得た。
収率：４７％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 1.3 Hz, 9H).
【０３１５】
Ａ．５．３．（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）酢酸ａ１１の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）アセタートａ１０（１．８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮し、残留物をヘキサンで３回洗浄して、１．３８ｇの（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）酢酸ａ１１を灰色固体として得た。
収率：９６％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 3.97 (s, 2H).
【０３１６】
Ａ．６．（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）酢酸ａ１６の合成。
【化２９】
0006622299.tif 000032
【０３１７】
Ａ．６．１．３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−アミンａ１２の合成。
２−メトキシピリジン−４−アミン（市販品、３０ｇ、２４１．６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１Ｌ）中溶液に、室温でＮ−クロロスクシンイミド（１２９ｇ、９６６．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＫ２ＣＯ３の２０％水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５．１ｇの３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−アミンａ１２を得た。
収率：７５％。
ＬＣＭＳ：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 - 7.91 (m, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.80 - 3.97 (m, 3H).
【０３１８】
Ａ．６．２．３，５−ジクロロ−４−ヨード−２−メトキシピリジンａ１３の合成。
ＣｕＩ（５９ｇ、３１１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０００ｍＬ）中溶液に、５０℃でｔ−ＢｕＯＮＯ（９３ｍＬ、７７７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−アミンａ１２（３０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５００ｍＬ）中溶液を少しずつ加え（窒素ガスの発生が観察された）、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びヘキサン（２Ｌ）で溶解した。得られた懸濁液を短いシリカベッドに通し、濾液を真空下で濃縮して、３４．９ｇの３，５−ジクロロ−４−ヨード−２−メトキシピリジンａ１３を淡黄色固体として得た。
収率：７４％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 - 8.34 (m, 1H), 3.87 - 4.00 (m, 3H).
【０３１９】
Ａ．６．３．ｔｅｒｔ−ブチルシアノ（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）アセタートａ１４の合成。
３，５−ジクロロ−４−ヨード−２−メトキシピリジンａ１３（１０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノアセタート（９．４ｍｌ、６５．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２．９ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（０．６３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、ＨＣｌの６Ｎ水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６．７ｇのｔｅｒｔ−ブチルシアノ（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）アセタートａ１４を得た。
収率：６４％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 - 8.53 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.92 - 4.07 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
【０３２０】
Ａ．６．４．（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）アセトニトリルａ１５の合成。
ｔｅｒｔ−ブチルシアノ（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）アセタートａ１４（２０ｇ、６３．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、室温でＴＦＡ（８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、真空下で濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、１３．５ｇの（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）アセトニトリルａ１５を黄色固体として得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：９８％（粗製物）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.47 (m, 1H), 4.19 - 4.30 (m, 2H), 3.86 - 4.06 (m, 3H).
【０３２１】
Ａ．６．５．（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）酢酸ａ１６の合成。
ＮａＯＨの飽和水溶液（９３．５ｍＬ、９３３ｍｍｏｌ）を、（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）アセトニトリルａ１５（１３．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１２時間還流させ、次いで水及び塩化アンモニウム（６０ｇ）を加えた。溶媒を真空下で濃縮し、水層を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化した。化合物をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨの溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。反応生成物をヘキサン中５０％ＤＣＭで更に洗浄し、濾過し、乾燥して、５ｇの（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）酢酸ａ１６を灰白色固体として得た。
収率：３４％。
ＬＣＭＳ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.03 - 8.18 (m, 1H), 3.99 (d, J = 3.02 Hz, 3H), 3.26 - 3.42 (m, 2H).
【０３２２】
Ａ．７．（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）酢酸ａ１８の合成。
【化３０】
0006622299.tif 000033
【０３２３】
Ａ．７．１．（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）アセトニトリルａ１７の合成。
トリメチルシリルシアニド（７．４ｍＬ、５９．３５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５９．４ｍＬ、５９．３５ｍｍｏｌ）を、０℃で１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（市販品、１１ｇ、３９．５６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、真空下で濃縮し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６．８ｇの（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）アセトニトリルａ１７を得た。
収率：７６％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 7.35 (m, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
【０３２４】
Ａ．７．２．（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）酢酸ａ１８の合成。
（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）アセトニトリルａ１７（１３ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨの１０Ｎ水溶液（３４．８２ｇ、８７０．５ｍｍｏｌ）及び水（８７ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０５℃で１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、水層をＨＣｌの１Ｎ水溶液でｐＨ２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、８，５３ｇの（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）酢酸ａ１８を得た。
収率：６０％。
ＬＣＭＳ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 6.36, 2.85 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 - 3.74 (m, 2H).
【０３２５】
Ａ．８．（３−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）酢酸ａ２２の合成。
【化３１】
0006622299.tif 000034
【０３２６】
Ａ．８．１．３−クロロ−４−ヨード−５−メチルピリジンａ１９の合成。
３−クロロ−５−メチルピリジン−４−アミン（市販品、６ｇ、４２．２５ｍｍｏｌ）のテトラフルオロホウ酸水溶液（６０ｍＬ）中溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（２９．１５ｇ、４２２．５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨウ化カリウム（１１．２２ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１、５０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中和し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中４％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．１ｇの３−クロロ−４−ヨード−５−メチルピリジンａ１９を得た。
収率：４８％。
ＬＣＭＳ：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 2.48 (s, 3H).
【０３２７】
Ａ．８．２．３−クロロ−５−メチル−４−（プロパ−２−エン−１−イル）ピリジンａ２０の合成。
２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．４９ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（３ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−４−ヨード−５−メチルピリジンａ１９（２．５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１、６０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間更に脱気し、次いで１２０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、８０５ｍｇの３−クロロ−５−メチル−４−（プロパ−２−エン−１−イル）ピリジンａ２０を得た。
収率：４８％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.77 - 5.95 (m, 1H), 5.09 (d, J = 9.93 Hz, 1H), 4.91 - 5.00 (m, 1H), 3.54 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
【０３２８】
Ａ．８．３．メチル（３−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）アセタートａ２１の合成。
３−クロロ−５−メチル−４−（プロパ−２−エン−１−イル）ピリジンａ２０（０．４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＮａＯＨの２．５Ｍメタノール溶液（１２ｍＬ）を加え、反応混合物をオゾン雰囲気下２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、真空下で濃縮した。化合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２５ｍｇのメチル（３−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）アセタートａ２１を得た。
収率：４７％。
ＬＣＭＳ：２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.41 - 8.49 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
【０３２９】
Ａ．８．４．（３−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）酢酸ａ２２の合成。
ＮａＯＨ（７１５ｍｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）の水（１１ｍＬ）中溶液を、０℃でメチル（３−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）アセタートａ２１（０．８９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５４ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム（１．４ｇ）及び水でクエンチした。混合物を真空下で濃縮し、次いでＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、０．４５ｇの（３−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）酢酸ａ２２を得た。
収率：５４％。
ＬＣＭＳ：１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 3.87 - 3.96 (m, 2H), 2.33 - 2.41 (m, 3H).
【０３３０】
Ａ．９．（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）酢酸ａ２４の合成。
【化３２】
0006622299.tif 000035
【０３３１】
Ａ．９．１．１，３−ジクロロ−５−フルオロ−２−（プロパ−２−エン−１−イル）ベンゼンａ２３の合成。
臭化アリル（２１．６ｍＬ、２４９．９ｍｍｏｌ）の脱気したＡＣＮ（８０ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９９ｍＬ、３３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。２，６−ジクロロ−４−フルオロアニリン（３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液を２０分内で滴下添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中１％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．４ｇの１，３−ジクロロ−５−フルオロ−２−（プロパ−２−エン−１−イル）ベンゼンａ２３を得た。
収率：４１％
ＬＣＭＳ：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.91-5.82 (m, 1H), 5.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
【０３３２】
Ａ．９．２．（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）酢酸ａ２４の合成。
１，３−ジクロロ−５−フルオロ−２−（プロパ−２−エン−１−イル）ベンゼンａ２３（２ｇ、９．８０３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ／ＣＣｌ４／水の混合物（１：１：１．５、７０ｍＬ）中溶液に、ＲｕＣｌ３（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、次いでＮａＩＯ４（２０．８８ｇ、９８．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１５ｇの（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）酢酸ａ２４を得た。
収率：５３％
ＬＣＭＳ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H).
【０３３３】
Ａ．１０．（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）酢酸ａ２８の合成。
【化３３】
0006622299.tif 000036
【０３３４】
Ａ．１０．１．５−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾールａ２５の合成。
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（市販品、２ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）のＨＣｌの６Ｎ水溶液（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＮＯ２（１．２３ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＫＩ（３．９７ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．８ｇの５−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾールａ２５を得た。
収率：８４％。
ＬＣＭＳ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.56 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
【０３３５】
Ａ．１０．２．５−クロロ−４−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールａ２６の合成。
５−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾールａ２５（５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＰＴＳＡ（０．６８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、次いでジヒドロピラン（４．５ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、次いで水、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び水で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中７％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４ｇの５−クロロ−４−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールａ２６を得た。
収率：６１％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 4H).
【０３３６】
Ａ．１０．３．ｔｅｒｔ−ブチル［５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］（シアノ）アセタートａ２７の合成。
５−クロロ−４−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールａ２６（２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−シアノアセタート（１．５５ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中６％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．５５ｇのｔｅｒｔ−ブチル［５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］（シアノ）アセタートａ２７を得た。
収率：７５％。
ＬＣＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 9H).
【０３３７】
Ａ．１０．４．（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）酢酸ａ２８の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル［５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］（シアノ）アセタートａ２７（３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＨＣｌの６Ｎ水溶液（３０ｍＬ）中撹拌溶液を、９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＨＣｌの６Ｎ水溶液でｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、１．２ｇの（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）酢酸ａ２８を得た。
収率：７１％。
ＬＣＭＳ：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H).
【０３３８】
Ａ．１１．（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ３２の合成。
【化３４】
0006622299.tif 000037
【０３３９】
Ａ．１１．１．（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノールａ２９の合成。
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒド（市販品、４５０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３０ｍＬ）に０℃で溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で数分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物をキャッチアンドリリース酸性カラム（５ｇ）上に注ぎ入れた。生成物をアンモニアのＭｅＯＨ中１Ｍ溶液（２０ｍＬ）により遊離し、真空下で濃縮して、４７４ｍｇの粗製の（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノールａ２９を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：１０４％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１８３／１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
Ａ．１１．２．（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルメタンスルホナートａ３０の合成。
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノールａ２９（４７５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（６８６ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（４４８．３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で数分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗製の（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルメタンスルホナートａ３０を黄色油状物として得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
【０３４１】
Ａ．１１．３．（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アセトニトリルａ３１の合成。
粗製の（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルメタンスルホナートａ３０（６７８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＳＯ（９ｍＬ）に溶解した。シアン化ナトリウム（２５５ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を塩基性逆相クロマトグラフィーにより精製して、１１２ｍｇの（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アセトニトリルａ３１を得た。
収率：２２．５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１９２／１９４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０３４２】
Ａ．１１．４．（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ３２の合成。
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アセトニトリルａ３１（１１２．４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）と濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）との混合物に溶解した。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨの飽和水溶液で中和し、次いで濾過した。ＥｔＯＨを濾液に加え、混合物の２回目の濾過を行った。濾液を真空下で蒸発させて、１２１ｍｇの（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）酢酸ａ３２を灰白色固体として得た。
収率：９８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２１０／２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
Ａ．１２．メチル（３−クロロ−５−シアノピリジン−４−イル）アセタートａ３８の合成。
【化３５】
0006622299.tif 000038
【０３４４】
Ａ．１２．１．ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）プロパンジオアートａ３３の合成。
水素化ナトリウム（１．３３ｇ、３３．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチルマロナート（５．６５ｍＬ、３３．４２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（４．３ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いでＨＣｌの２Ｎ水溶液でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．８３ｇのｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）プロパンジオアートａ３３を淡黄色固体として得た。
収率：５２％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 5.37 - 5.51 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
【０３４５】
Ａ．１２．２．メチル（３−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アセタートａ３４の合成。
ＴＦＡ（２７ｍＬ）を、室温でｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）プロパンジオアートａ３３（１１．５ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を２時間還流させ、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭで溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、７．９ｇの粗製のメチル（３−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アセタートａ３４を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率（粗製物）：９８％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 - 9.21 (m, 1H) 8.74 - 8.98 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.64 - 3.83 (m, 3H).
【０３４６】
Ａ．１２．３．メチル（３−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）アセタートａ３５の合成。
メチル（３−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アセタートａ３４（１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）中溶液に、鉄粉（３．６３ｇ、６５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．４７ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させ、セライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、混合物を水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．５３ｇのメチル（３−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）アセタートａ３５を白色固体として得た。
収率：６１％。
ＬＣＭＳ：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.62 (s, 3H).
【０３４７】
Ａ．１２．４．メチルブロモ（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）アセタートａ３６の合成。
ＣｕＢｒ２（１．１１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中溶液に、５０℃でｔＢｕＯＮＯ（１．５ｍＬ、１２．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。メチル（３−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）アセタートａ３５（０．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を固体化合物として加え、反応混合物を更に１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．５７ｇのメチルブロモ（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）アセタートａ３６を粘着性固体として得た。
収率：６８％。
ＬＣＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
Ａ．１２．５．メチル（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）アセタートａ３７の合成。
メチルブロモ（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）アセタートａ３６（２．１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でインジウム金属（１．７５ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３．５ｍＬ、６１．１１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、１．６ｇの粗製のメチル（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）アセタートａ３７を淡黄色油状物として得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：９９％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.62 - 3.72 (m, 3H).
【０３４９】
Ａ．１２．６．メチル（３−クロロ−５−シアノピリジン−４−イル）アセタートａ３８の合成。
メチル（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）アセタートａ３７（０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（６０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液をアルゴンで３０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間更に脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１２ｇのメチル（３−クロロ−５−シアノピリジン−４−イル）アセタートａ３８を淡黄色油状物として得た。
収率：７５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H) 8.98 (s, 1H) 4.10 (s, 2H) 3.69 (s, 3H).
【０３５０】
Ａ．１３．２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）酢酸ａ１１１の合成。
【化３６】
0006622299.tif 000039
【０３５１】
Ａ．１３．１．１−（ベンゼンスルホニル）−４−ニトロ−インドールａ１０６の合成。
４−ニトロ−１Ｈ−インドール（２５ｇ、１５４．３２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９．５ｍＬ、１６９．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を０℃に冷却し、ベンゼンスルホニルクロリド（２３ｍＬ、１８５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で３時間加熱した。完結後、反応物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、３４．９５ｇの１−（ベンゼンスルホニル）−４−ニトロ−インドールａ１０６を得た。
収率：９７％（粗製物）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 - 8.39 (m, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.38 - 7.26 (m, 1H).
【０３５２】
Ａ．１３．２．１−（ベンゼンスルホニル）インドール−４−アミンａ１０７の合成。
１−（ベンゼンスルホニル）−４−ニトロ−インドールａ１０６（２５ｇ、８２．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｆｅ（６９．５３ｇ、１２４１．７２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（６７．０５ｇ、１２４１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間加熱還流した。完結後、反応物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を溶出液としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、７ｇの１−（ベンゼンスルホニル）インドール−４−アミンａ１０７を得た。
収率：３１％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.72 - 7.49 (m, 4H), 7.14 - 6.91 (m, 3H), 6.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H).
【０３５３】
Ａ．１３．３．１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−インドール−４−アミンａ１０８の合成。
１−（ベンゼンスルホニル）インドール−４−アミンａ１０７（３５．３６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮ−クロロスクシンイミド（１７．２９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）溶液のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を同一温度で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。完結後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を溶出液としてｎ−ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４．８ｇの１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−インドール−４−アミンａ１０８を得た。
収率：３７％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.76 - 7.54 (m, 4H), 7.09 (dd, J = 17.3, 3.3 Hz, 3H), 5.82 (s, 2H).
【０３５４】
Ａ．１３．４．１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−４−ヨード−インドールａ１０９の合成。
１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−インドール−４−アミンａ１０８（１３．８ｇ、４５．０９ｍｍｏｌ）のＨＣｌの１２Ｎ水溶液（４１４ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＮＯ２（７．７７ｇ、１１２．７４ｍｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を同一温度で３０分間撹拌した。次いでＫＩ（７４．８４ｇ、４５０．９ｍｍｏｌ）の水（１３７ｍＬ）中溶液を０℃で滴下添加し、混合物を同一温度で３時間撹拌した。完結後、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を溶出液としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７．２ｇの１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−４−ヨード−インドールａ１０９を得た。
収率：９２％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 7.85 (m, 4H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H).
【０３５５】
Ａ．１３．５．エチル２−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−インドール−４−イル］アセタートａ１１０の合成。
活性化亜鉛（１２．２３ｇ、１８８．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中撹拌溶液に、クロロトリメチルシラン（２．３９ｍＬ、１８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、続いてエチルブロモアセタート（８．３ｍＬ、７５．４１ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。レフォルマトスキー試薬のモル濃度を滴定方法（ＬｉＣｌ及びヨウ素方法）により測定した。１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−４−ヨード−インドールａ１０９（５ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、アルゴンで１５分間パージした。Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．６０８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いてレフォルマトスキー試薬を加えた。反応物を６５℃で１６時間加熱した。完結後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を溶出液としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．３４ｇのエチル２−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−インドール−４−イル］アセタートａ１１０を得た。
収率：７４％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 2H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０３５６】
Ａ．１３．６．２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）酢酸ａ１１１の合成。
エチル２−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−インドール−４−イル］アセタートａ１１０（４．５４７ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨの３Ｎ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を８時間加熱還流した。完結後、反応物を減圧下に蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液を用いてｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、２．５ｇの２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）酢酸ａ１１１を得た。
収率：９９％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50-6.52 (m, 1H), 3.91 (s, 2H).
【０３５７】
Ｂ．式ＩＩＩのアミンの合成。
Ｂ．１．５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンａ４１の合成。
【化３７】
0006622299.tif 000040
【０３５８】
Ｂ．１．１．７−ブロモ−１０ｂ−メチル−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオンａ３９の合成。
Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］アセトアミド（１０６．５ｇ、４３９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５Ｌ）中溶液に、０℃で塩化オキサリル（７２ｍＬ、７９２．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温に加温し、３時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、塩化第二鉄（８６ｇ、５３０．２ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で終夜撹拌し、ＤＣＭ（２．５Ｌ）で希釈し、次いで０℃でアンモニアの１２Ｍ濃厚溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、１０８ｇの７−ブロモ−１０ｂ−メチル−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオンａ３９を茶褐色固体として得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：８３％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２９６／２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
Ｂ．１．２．５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンａ４０の合成。
７−ブロモ−１０ｂ−メチル−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオンａ３９（１０８ｇ、３６４．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中懸濁液に、室温で硫酸（７５ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を６５℃で終夜撹拌し、次いで０℃でアンモニアの１５Ｍ濃厚溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮し、水（３００ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（１Ｌ）で６回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、８６．４４ｇの５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンａ４０を茶褐色固体として得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：９５％。
ＨＰＬＣ（塩基性モード）ＲＴ４．７５分、純度８７％。
【０３６０】
Ｂ．１．３．５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンａ４１の合成。
５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンａ４０（８６．４４ｇ、３４７．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２Ｌ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１３．２ｇ、３４９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた（１３×１ｇ）。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＨＣｌ溶液の５Ｎ水溶液（２５０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＥｔＯＨを真空下で濃縮した。ＤＣＭ（１Ｌ）を加え、混合物を０℃でアンモニアの６Ｍ濃厚溶液（４００ｍＬ）でクエンチした。有機層をＤＣＭ（５００ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、８３ｇの５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンａ４１を茶褐色固体として得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：８５％。
ＨＰＬＣ（塩基性モード）ＲＴ４．５３分、純度８０％。
【０３６１】
Ｂ．２．ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ４２及びエナンチオマー並びに（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩ａ４１−（Ｓ）の合成。
【化３８】
0006622299.tif 000041
【０３６２】
Ｂ．２．１．ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ４２の合成。
５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンａ４１（７８ｇ、２７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（１６０ｍＬ、１１３６ｍｍｏｌ）を加えた。次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６５ｇ、２９４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液を、０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ヘキサンの混合物（１：２、４５０ｍＬ）中で２回摩砕して、６３ｇのｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ４２を白色固体として得た。
収率：７０％。
ＨＰＬＣ（塩基性モード）ＲＴ６．５９分、純度９８％。
【０３６３】
Ｂ．２．２．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ４２−（Ｓ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ４２−（Ｒ）の合成。
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ４２をキラル分離（ＳＦＣ、Ｗｈｅｌｋｏ  ０１（Ｒ，Ｒ）、５０×２２７ｍｍ、３６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、２５℃、溶出液：２０％ｉＰｒＯＨから）して、以下を得た：
−  ２５．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ４２−（Ｓ）を固体として。
収率：４０％。
ＨＰＬＣ（塩基性モード）ＲＴ６．５９分、純度９１％。
キラル分析（ＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）ＲＴ４．８６分、９７．７％ｅｅ。
−  ２９．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ４２−（Ｒ）を固体として。
収率：４６％。
ＨＰＬＣ（塩基性モード）ＲＴ６．５９分、純度９８％。
キラル分析（ＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）ＲＴ５．６２分、９２．４％ｅｅ。
【０３６４】
Ｂ．２．３．（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩ａ４１−（Ｓ）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ４２−（Ｓ）（１０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（３２ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた固体を真空下で乾燥して、８ｇの（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩ａ４１−（Ｓ）を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：９９％（粗製物）。
ＨＰＬＣ（塩基性モード）ＲＴ４．４１分、純度９９．２％。
【０３６５】
Ｂ．３．Ｎ−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）メタンスルホンアミド塩酸塩ａ４４の合成。
【化３９】
0006622299.tif 000042
【０３６６】
Ｂ．３．１．ｔｅｒｔ−ブチル５−アジド−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ４３の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ４２（２９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、シュレンク管中室温でアジ化ナトリウム（１４５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（６０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（５９０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の水（５００μＬ）中溶液を順次加えた。管を真空下で脱気し、油浴中１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、２８２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル５−アジド−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ４３を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：８５％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
Ｂ．３．２．Ｎ−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）メタンスルホンアミド塩酸塩ａ４４の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル５−アジド−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ４３（２８２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（２６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで６０℃で終夜加熱した。水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を７５℃で２時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。
【０３６８】
ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２５６ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、室温でＴＥＡ（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１５０μｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル５−（メタンスルホンアミド）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３９（Ｍ−Ｈ）。
【０３６９】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（メタンスルホンアミド）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３３２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、室温でＨＣｌのＥｔＯＨ中飽和水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕して、８３ｍｇのＮ−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）メタンスルホンアミド塩酸塩ａ４４を得た。
収率：２１％（３ステップ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
Ｂ．４．７−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩ａ４７の合成。
【化４０】
0006622299.tif 000043
【０３７１】
Ｂ．４．１．９−ブロモ−１０ｂ−メチル−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオンａ４５の合成。
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アセトアミド（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃で冷却した。塩化オキサリル（０．４３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。塩化第二鉄（０．８８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いでＤＣＭで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、１．４ｇの９−ブロモ−１０ｂ−メチル−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオンａ４５を茶褐色固体として得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：１００％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２９６／２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
Ｂ．４．２．７−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンａ４６の合成。
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した９−ブロモ−１０ｂ−メチル−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオンａ４５（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）に、硫酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃で２日間撹拌した。アンモニア水溶液（２０〜３０％）を塩基性ｐＨになるまで加えた。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、８００ｍｇの７−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンａ４６を赤色ゴム状物として得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：７６％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２４／２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
Ｂ．４．３．７−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩ａ４７の合成。
７−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンａ４６（０．８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を酸性ｐＨになるまでＨＣｌの５Ｎ水溶液でクエンチした。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をｉＰｒＯＨに注ぎ入れ、超音波処理し、撹拌し、濾過し、ｉＰｒＯＨで２回洗浄し、次いで真空下で濃縮して、１．１ｇの７−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩ａ４７をオレンジ色油状物として得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：１２０％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２６／２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
Ｂ．５．メチル（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシラートａ４９の合成。
【化４１】
0006622299.tif 000044
【０３７５】
Ｂ．５．１．２−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，５（１Ｈ）−ジカルボキシラートａ４８の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ４２−（Ｓ）（４ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中懸濁液に、オートクレーブ中ＤＩＰＥＡ（７ｍＬ、３９．３８ｍｍｏｌ）及びジブロモ［（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］パラジウム（ＩＩ）（４８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。次いでオートクレーブを一酸化炭素で８ｂａｒにて加圧し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層をＨＣｌの１Ｎ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、３．６ｇの２−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，５（１Ｈ）−ジカルボキシラートａ４８を固体として得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：８７％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
Ｂ．５．２．メチル（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシラートａ４９の合成。
２−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，５（１Ｈ）−ジカルボキシラートａ４８（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、１．８ｇのメチル（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシラートａ４９を黄色油状物として得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：９３％（粗製物）。
ＨＰＬＣ（塩基性モード）ＲＴ３．６６分。
【０３７７】
Ｂ．６．Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］メタンスルホン−アミド塩酸塩ａ５１の合成。
【化４２】
0006622299.tif 000045
【０３７８】
Ｂ．６．１．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ５０の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ４２−（Ｓ）（２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１．１７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、シュレンク管中第三リン酸カリウム（４．０２ｇ、１８，４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５８４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−（）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．７４ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。管を脱気し、油浴中１５０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ブライン（２５０ｍＬ）、ＨＣｌの１Ｎ水溶液（１００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、１．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ５０を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：７２％（粗製物）。
ＬＣＭＳ：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
Ｂ．６．２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］メタンスルホン−アミド塩酸塩ａ５１の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ５０（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮して、１ｇのＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］メタンスルホンアミド塩酸塩ａ５１を黄緑色固体として得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：８２％（粗製物）。
ＬＣＭＳ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
Ｂ．７．４，４−ジフルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンａ５５の合成。
【化４３】
0006622299.tif 000046
【０３８１】
Ｂ．７．１．エチル（２−アセチルフェニル）（ジフルオロ）アセタートａ５２の合成。
１−（２−ブロモフェニル）エタノン（市販品、１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、エチルブロモジフルオロアセタート（１，０４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及び銅（６３９ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に溶解した。混合物をアルゴン下で脱気し、次いで室温で４日間撹拌した。反応混合物を濾過した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物をブラインで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、９５０ｍｇのエチル（２−アセチルフェニル）（ジフルオロ）アセタートａ５２を着色油状物として得た。
収率：７８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６．３％。
【０３８２】
Ｂ．７．２．２−（２，４−ジメトキシベンジル）−４，４−ジフルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンａ５３の合成。
２，４−ジメトキシベンジルアミン（５１７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、エチル（２−アセチルフェニル）（ジフルオロ）アセタートａ５２（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．７９ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）に溶解した。室温で５分撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８８時間撹拌し、次いでＮａＯＨの１Ｎ水溶液でクエンチし、室温で３０分撹拌した。生成した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの１／１混合物に溶解した。この混合物をＥｔＯＡｃにより３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、２１５ｍｇの２−（２，４−ジメトキシベンジル）−４，４−ジフルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンａ５３を得た。
収率：３０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
Ｂ．７．３．２−（２，４−ジメトキシベンジル）−４，４−ジフルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリンａ５４の合成。
２−（２，４−ジメトキシベンジル）−４，４−ジフルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンａ５３（２１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に室温で溶解した。ボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、ＭｅＯＨ／水の１／１溶液でクエンチした。混合物をキャッチアンドリリース酸性カラム（２×５ｇ）上に注ぎ入れた。生成物をメタノール性アンモニアの１Ｍ溶液（２０ｍＬ）で溶出することにより遊離し、真空下で濃縮して、２２２ｍｇの粗製の２−（２，４−ジメトキシベンジル）−４，４−ジフルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンａ５４を無色油状物として得た。
収率：１０７％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
【０３８４】
Ｂ．７．４．４，４−ジフルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンａ５５の合成。
２−（２，４−ジメトキシベンジル）−４，４−ジフルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンａ５４（２２３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、室温でＨＣｌの１，４−ジオキサン中４Ｎ溶液（２ｍＬ）に溶解した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水で溶解し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、１０８ｍｇの４，４−ジフルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンａ５５を着色油状物として得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：７４％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
Ｂ．８．［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］メタノール塩酸塩ａ５７の合成。
【化４４】
0006622299.tif 000047
【０３８６】
Ｂ．８．１．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ５６の合成。
２−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，５（１Ｈ）−ジカルボキシラートａ４８（２．２４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素リチウム（８５０ｍｇ、３７．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を１時間撹拌した。水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で再度抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ５６を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：９８％（粗製物）。
ＨＰＬＣ（塩基性モード）ＲＴ４．９８分、純度８０％。
【０３８７】
Ｂ．８．２．［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］メタノール塩酸塩ａ５７の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ５６（２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でＨＣｌの１，４−ジオキサン中４Ｎ溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ中で摩砕して、１．２８ｇの［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］メタノール塩酸塩ａ５７を固体として得た。
収率：９４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
Ｂ．９．（１Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールａ６３−（Ｓ，Ｓ）の合成。
【化４５】
0006622299.tif 000048
【０３８９】
Ｂ．９．１．メチル｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝アセタートａ５８の合成。
２−ブロモ酢酸メチル（２５．２５ｇ、１６４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（４９ｍＬ、３５２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（市販品、２０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１８０ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９．６ｇのメチル｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝アセタートａ５８を得た。
収率：６１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 7.34 (m, 4H), 7.22 (dd, J = 8.75, 4.26 Hz, 1H), 3.74 (q, J = 6.43 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.16 - 3.22 (m, 1H),3.10 (s, 1H) 2.39 (brs, 1H), 1.25 (d, J = 6.73 Hz, 3H).
【０３９０】
Ｂ．９．２．メチル｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝アセタートａ５９の合成。
メチル｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝アセタートａ５８（３０ｇ、１５５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（６５．５ｍＬ、４７０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、４−トルエンスルホニルクロリド（３２．６ｇ、１７０．９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで水（３５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３５０ｍＬ）及びＨＣｌの１Ｎ水溶液（３００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２ｇのメチル｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝アセタートａ５９を得た。
収率：５９％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 7.68 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.68 Hz, 2H), 7.24 - 7.31 (m, 3H), 7.13 - 7.23 (m, 2H), 4.99 (q, J = 6.77 Hz, 1H), 3.92 - 4.02 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
【０３９１】
Ｂ．９．３．｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝酢酸ａ６０の合成。
メチル｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝アセタートａ５９（５２ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＯＨの５０％水溶液（１７ｍＬ、６４４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、水層をＨＣｌの１Ｎ水溶液で酸性化した。生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨの５％溶液で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、４２ｇの｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝酢酸ａ６０を得た。
収率：８４％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 8.37 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 3H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 4.93 (q, J = 6.98 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 18.14 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 18.14 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.98 Hz, 3H).
【０３９２】
Ｂ．９．４．（１Ｓ）−１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オンａ６１の合成。
｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝酢酸ａ６０（４２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４８０ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化チオニル（５０ｇ、４２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４５０ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却した。ＡｌＣｌ３（５６ｇ、４２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６．３ｇの（１Ｓ）−１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オンａ６１を得た。
収率：４２％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.11 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 5.33 (q, J = 6.90 Hz, 1H), 4.41 - 4.49 (m, 1H), 4.24 - 4.34 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.33 Hz, 3H).
【０３９３】
Ｂ．９．５．（１Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−４−オールａ６２−（Ｓ，Ｓ）の合成。
（１Ｓ）−１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オンａ６１（８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４０ｍＬ）中溶液に、−２５℃で（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１．４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。次いでボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１２．７ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−１５℃と−２０℃との間で２時間維持した。ＴＬＣは出発物の存在を示したので、ボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、６．３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を更に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてヘキサン中５０％Ｅｔ２Ｏを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４ｇの（１Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールａ６２−（Ｓ，Ｓ）を得た。
収率：５０％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 3H), 7.11 - 7.26 (m, 3H), 5.38 - 5.48 (m, 1H), 4.89 (q, J = 6.90 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 3.88 Hz, 1H), 3.49 - 3.57 (m, 2H), 2.28 - 2.38 (m, 3H), 1.17 - 1.29 (m, 3H).
【０３９４】
試薬として（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンを用い同様の手順に従って、（１Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールａ６２−（Ｓ，Ｒ）を合成できる。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 3H), 5.66 (d, J = 6.47 Hz, 1H), 5.03 (q, J = 6.47 Hz, 1H), 4.30 - 4.39 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 13.36, 6.47 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.36, 10.35 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.90 Hz, 3H).
【０３９５】
Ｂ．９．６．（１Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールａ６３−（Ｓ，Ｓ）の合成。
アンモニアガスを−７８℃で圧縮することにより、２ツ口丸底フラスコ中で液体アンモニアを発生させた。ナトリウム金属（２．９ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）を液体アンモニア溶液に加えると、その間液体アンモニアの色が無色から暗青色に変色した。（１Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールａ６２−（Ｓ，Ｓ）（４ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、−７８℃で滴下添加し、混合物を５分間撹拌した。反応混合物を同一温度で塩化アンモニウム（５ｇ）でクエンチし、反応物は濃い白色固体になった。残留物を水で希釈し、次いで溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０３ｇの（１Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールａ６３−（Ｓ，Ｓ）を得た。
収率：５０％。
ＬＣＭＳ（（ＥＳ＋）：）：１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.48 (m, 1H), 7.07 - 7.23 (m, 3H), 4.48 (t, J = 5.95 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 6.62 Hz, 1H), 3.29 (brs, 2H), 3.17 (dd, J = 11.91, 4.85 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 12.13, 8.16 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.62 Hz, 3H).
【０３９６】
（１Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールａ６２−（Ｓ，Ｒ）と同様の手順に従って、（１Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールａ６３−（Ｓ，Ｒ）を合成できる。
ＬＣＭＳ（（ＥＳ＋）：）：１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.08 - 7.25 (m, 3H), 4.37 (t, J = 4.19 Hz, 1H), 3.84 - 3.96 (m, 1H), 3.15 - 3.47 (m, 1H), 2.88 - 2.96 (m, 2H), 1.29 - 1.41 (m, 3H).
【０３９７】
Ｂ．１０．１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールａ６５の合成。
【化４６】
0006622299.tif 000049
【０３９８】
Ｂ．１０．１．（１Ｓ）−１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−オールａ６４の合成。
（１Ｓ）−１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オンａ６１（７００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１１７ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、６９１ｍｇの（１Ｓ）−１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールａ６４を得た。
収率：９８％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
Ｂ．１０．２．（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールａ６５の合成。
密封管中、（１Ｓ）−１−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールａ６４（８０６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）に室温で溶解した。水素化アルミニウムリチウム（２９０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１ｍＬ）でクエンチし、次いでＮａＯＨの５Ｎ水溶液で及び水で２回順次洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、３６４ｍｇの（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールａ６５を得た。
収率：８８％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
Ｂ．１１．（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩ａ６８の合成。
【化４７】
0006622299.tif 000050
【０４０１】
Ｂ．１１．１．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ６６の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ４２−（Ｓ）（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（１．１３ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３５５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、６０４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ６６を得た。
収率：６７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４０２】
Ｂ．１１．２．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ６７の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ６６（４５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に室温で溶解した。３−クロロペルオキシ安息香酸（７９０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、３０３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ６７を得た。
収率：６１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４０３】
Ｂ．１１．３．（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩ａ６８の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートａ６７（３０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中４Ｎ溶液（６ｍＬ）に室温で溶解した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮して、２１０ｍｇの（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩ａ６８を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：１００％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４０４】
Ｂ．１２．２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］エタノールａ１１４並びに異性体ａ１１４−Ａ及びａ１１４−Ｂの合成。
【化４８】
0006622299.tif 000051
【０４０５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ホルミル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１２の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ４２−（Ｓ）（２１．７７ｇ、６６．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中懸濁液に、オートクレーブ中Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２１．５３ｍＬ、１３３．５ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（３．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（７６４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応器を窒素でフラッシュし、合成ガス（ＣＯ／Ｈ２１：１）の５ｂａｒ下に置いた。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し、次いでセライト（登録商標）のパスに通して濾過した。有機層を水で２回洗浄した。水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてＤＣＭ中２０％ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０．５６ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ホルミル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１２を得た。
収率：５８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１７６（−Ｂｏｃ）／２２０（−イソプレン）（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４０６】
Ｂ．１２．１．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１３並びに異性体ａ１１３−（１Ｓ，１Ｓ）及びａ１１３−（１Ｓ，１Ｒ）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ホルミル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１２（５．１９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、フッ化セシウム（５．８４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルシラン（６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで水（１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）及び水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．７２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１３（収率：４１％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２９０（−イソプレン）（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％）を得た。１．０５ｇのａ１１３をキラル分離（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、８０×４８０、２００ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ヘプタン１０／９０）して、以下を得た：
−  ４７２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１３−（１Ｓ，１Ｓ）。
収率：７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４６（−Ｂｏｃ）／２９０（−イソプレン）（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１５０×４．６ｍｍ、１．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ヘプタン／ＤＥＡ１０／９０／０．１）：ＲＴ１．７２分、１００％ｅｅ。
−  ５１４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１３−（１Ｓ，１Ｒ）。
収率：８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４６（−Ｂｏｃ）／２９０（−イソプレン）（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１５０×４．６ｍｍ、１．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ヘプタン／ＤＥＡ１０／９０／０．１）：ＲＴ４．１２分、１００％ｅｅ。
【０４０７】
Ｂ．１２．２．２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］エタノール塩酸塩ａ１１４の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１３（１．６７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃で塩酸のジオキサン中４Ｎ溶液（１０ｍＬ、２８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去して、１．３ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］エタノール塩酸塩ａ１１４を得た。
収率：９６％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
出発物としてｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１３−（１Ｓ，１Ｓ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１３−（１Ｓ，１Ｒ）を各々用い、同様の方法に従って異性体ａ１１４−（１Ｓ，１Ｓ）及びａ１１４−（１Ｒ，１Ｓ）を合成できる。
（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］エタノール塩酸塩ａ１１４−（１Ｓ，１Ｓ）
収率：９６％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋，純度１００％。
（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］エタノール塩酸塩ａ１１４−（１Ｒ，１Ｓ）
収率：９８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４０９】
Ｂ．１３．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１６の合成。
【化４９】
0006622299.tif 000052
【０４１０】
Ｂ．１３．１．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソ−プロパ−１−エニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１５の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ホルミル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１２（４２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（５１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮して、４８０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソ−プロパ−１−エニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１５を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：９５％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
Ｂ．１３．２．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１６の合成。
粗製のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソ−プロパ−１−エニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１５（４８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ、１７１．３２ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を１４ｂａｒの水素下で加圧し、室温で終夜撹拌し、ＳＰＥシリンジを用いて濾過した。溶媒を真空下で除去して、８２０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１６を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：８５％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
Ｂ．１３．３．メチル３−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］プロパノアート塩酸塩ａ１１７の合成。
粗製のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１６（８２０ｍｇ、１．２３）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、塩酸のジオキサン中４Ｎ溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去して、６００ｍｇのメチル３−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］プロパノアート塩酸塩ａ１１７を得た。
収率：９０％（粗製物）。
【０４１３】
Ｂ．１４．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度５０％。６−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］モルホリン−３−オン塩酸塩ａ１２３及びａ１２４の合成。
【化５０】
0006622299.tif 000053
【０４１４】
Ｂ．１４．１．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−２−ニトロ−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１８の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−ホルミル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１２（５ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）を、ニトロメタンとＥｔＯＨとの混合物（３：１、２０ｍＬ）中で希釈した。トリエチルアミン（５１μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で３日間撹拌した。揮発物を真空下で蒸発させ、次いで残留物をＤＣＭ中０．４５％ＭｅＯＨ（＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．８ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−２−ニトロ−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１８を得た。
収率：４６％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２３７（−Ｂｏｃ）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
Ｂ．１４．２．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１９の合成。
オートクレーブ中、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−２−ニトロ−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１８（２．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（１００ｍｇ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を２０ｂａｒの水素下で加圧し、激しく撹拌しながら４０℃で４８時間加熱した。混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、２．６ｇの粗製のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１９を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：１００％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
Ｂ．１４．３．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［２−［（２−クロロアセチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１２０の合成。
トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を、室温でｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１１９（２．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（０．６８ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、塩酸の１Ｎ水溶液（５０ｍＬ）及び炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、３．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［２−［（２−クロロアセチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１２０を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：１００％（粗製物）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８３／２８５（−Ｂｏｃ）（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１７】
Ｂ．１４．４．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−（５−オキソモルホリン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート異性体Ａ  ａ１２１及びＢ  ａ１２２の合成。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６６５ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−５−［２−［（２−クロロアセチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラートａ１２０（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで塩酸の１Ｎ水溶液（５０ｍＬ）及び炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、２つのジアステレオマーの混合物を得た。異性体をキラル分離（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、５０×２６５、３６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３５℃、溶出液：１５％ＭｅＯＨ）により直接分離して、以下を得た：
−  １８０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソモルホリン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート異性体Ａ  ａ１２１。
収率：１０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４７（−Ｂｏｃ）／２９１（−イソプレン）（Ｍ＋Ｈ）＋。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１５０×４．６ｍｍ、１．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）：ＲＴ２．３７分、１００％ｅｅ。
−  １８０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソモルホリン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート異性体Ｂ  ａ１２２。
収率：１０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４７（−Ｂｏｃ）／２９１（−イソプレン）（Ｍ＋Ｈ）＋。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１５０×４．６ｍｍ、１．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）：ＲＴ１．８２分、９６．６％ｅｅ。
【０４１８】
Ｂ．１４．５．６−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］モルホリン−３−オン塩酸塩異性体Ａ  ａ１２３及びａ１２４の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソモルホリン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート異性体Ａ  ａ１２１（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、塩酸のジオキサン中４Ｎ溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、１２３ｍｇの６−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］モルホリン−３−オン塩酸塩異性体Ａ  ａ１２３を得た。
収率：１００％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
出発物としてｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソモルホリン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート異性体Ｂ  ａ１２２を用い同様の方法に従って、化合物ａ１２４を合成できる。
６−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］モルホリン−３−オン塩酸塩異性体Ｂ  ａ１２４
収率：１００％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
実施例
Ｃ．式Ｉ−Ａの化合物の合成。
Ｃ．１．方法Ａ．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン１及びエナンチオマーの合成。
【化５１】
0006622299.tif 000054
２，６−ジクロロフェニル酢酸（市販品、５３５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（市販品、３８４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでＢＯＰ（１．１５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＨＣｌの１Ｎ水溶液（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をヘキサン中５０％ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより最初に、次いで逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、３００ｍｇのラセミ体の２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン１（収率：３４％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３４／３３６／３３８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９．１％）を得た。
【０４２１】
キラル分離（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、５０×２６６ｍｍ、３６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、２５℃、溶出液：２０から３５％ｉＰｒＯＨ）して、以下を得た：
−  １２５ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン２を固体として。
収率：１４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３４／３３６／３３８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）：ＲＴ１０．５１分、１００％ｅｅ。
−  １２８ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｒ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン３を固体として。
収率：１５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３４／３３６／３３８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）ＲＴ６．７３分、１００％ｅｅ。
【０４２２】
方法Ａと同様の方法に従って、以下の化合物を合成できる。市販されている場合、出発物はこれらのＣＡＳ登録番号により特定されている。
【表３−１】
0006622299.tif 000055
【表３−２】
0006622299.tif 000056
【０４２３】
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン４。
キラル分離（ＳＦＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１（Ｒ，Ｒ）、５０×２２７ｍｍ、３６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、２５℃、溶出液：２０から３０％ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）して、１１２ｍｇの２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン４を固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３５／３３７／３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
キラル分析（ＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）ＲＴ９．００分（他のエナンチオマー：ＲＴ１３．４１分）、１００％ｅｅ。
【０４２４】
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メタン−スルホンアミド５及びＮ−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−イル｝メタンスルホンアミド６。
キラル分離（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５０×２１６ｍｍ、３６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、２５℃、溶出液：１３分間２０％ＥｔＯＨ、次いで１９分間３０％ＥｔＯＨ、次いで５０％ＥｔＯＨ）して、以下を得た：
−  １２ｍｇのＮ−｛（１Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メタンスルホンアミド５を黄色油状物として。
収率：１３％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２７／４２９／４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
−  キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）ＲＴ６．３７分、９８％ｅｅ。１２ｍｇのＮ−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メタンスルホンアミド６を黄色油状物として。
収率：１３％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２７／４３９／４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７．１％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）ＲＴ９．９３分、９９．５％ｅｅ。
【０４２５】
２，４−ジクロロ−３−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル７。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５９／３６１／３６３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：白色固体。
【０４２６】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン８。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７０／３７２／３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９．４％。
外観：ベージュ色固体。
【０４２７】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［４，４−ジフルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン、異性体Ｂ９。
キラル分離（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５０×２１６ｍｍ、３６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、２５℃、溶出液：２０％ｉＰｒＯＨから）により、２８ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［４，４−ジフルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン異性体Ｂ９をベージュ色油状物として得た。
収率：４１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７０／３７２／３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５．２％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）ＲＴ５．２９分（他のエナンチオマー：ＲＴ４．７２分）、１００％ｅｅ。
【０４２８】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン１０。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６２／３６４／３６６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９．７％。
外観：白色固体。
【０４２９】
２−（３−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１１。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４１４／４１６／４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：灰白色固体。
【０４３０】
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１２。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６５／３６７／３６９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：白色固体。
【０４３１】
２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１３。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４０／３４２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：灰白色固体。
【０４３２】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メタンスルホンアミド１４。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０７／４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：粘着性茶褐色油状物。
【０４３３】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−シアノフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メタンスルホンアミド１５。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１８／４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５．２％。
外観：粘着性茶褐色油状物。
【０４３４】
２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１６。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６５／３６７／３６９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：灰白色固体
【０４３５】
２−（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１７。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７４／３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７．３％。
【０４３６】
２−（３−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１８。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３１５／３１７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４３７】
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−ベンゾニトリル１９。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４１／３４３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）ＲＴ５．７８分（他のエナンチオマー：ＲＴ１１．８８分）、９４．５％ｅｅ。
外観：白色固体。
【０４３８】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−エタノン２０。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５０／３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）ＲＴ４．３７分、９６．１％ｅｅ。
外観：ベージュ色固体。
【０４３９】
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−ベンゾニトリル２１。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４１／３４３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９．３％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）ＲＴ１１．８８分（他のエナンチオマー：ＲＴ５．７８分）、９６．２％ｅｅ。
外観：ベージュ色固体。
【０４４０】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン２２。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５０／３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）ＲＴ６．０３分、９９．３％ｅｅ。
外観：白色固体。
【０４４１】
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン２３。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１３／４１５／４１７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：灰白色油状物。
【０４４２】
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル２４。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０３／４０５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７．９％。
外観：灰白色油状物。
【０４４３】
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン２５。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５１／３５３／３５５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：灰白色固体。
【０４４４】
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン２６。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６８／３７０／３７２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９３．２％。
外観：灰白色固体。
【０４４５】
２−［２−［（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］−３−クロロ−ベンゾニトリルａ１２５
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０３／４０５／４０７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：白色固体。
【０４４６】
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン異性体Ａ１３２及び異性体Ｂ１３３。
キラル分離（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、５０×４５０ｍｍ、８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：１００％ＭｅＯＨ）して、以下を得た：
−  １８ｍｇの２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン異性体Ａ１３２を油状物として。
収率：３０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１６／４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
−  キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＭｅＯＨ／ＤＥＡ１００／０．１）ＲＴ４．３４分、１００％ｅｅ。
−  １８ｍｇの２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン異性体Ｂ１３３を固体として。
収率：３０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１６／４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＭｅＯＨ／ＤＥＡ１００／０．１）ＲＴ５．５０分、９９．６％ｅｅ。
【０４４７】
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１３４。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４２７／４３９／４４１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
外観：黄色固体。
【０４４８】
Ｃ．２．２−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン２７の合成。
【化５２】
0006622299.tif 000057
（２−クロロ−６−メトキシフェニル）酢酸（市販品、２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（市販品、１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＣＯＭＵ（５３．２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で終夜撹拌し、次いで水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）セパレータフェーズカートリッジに通し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で２回抽出し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１８ｍｇの２−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン２７を得た。
収率：５４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９１．９％。
【０４４９】
Ｃ．３．２−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン２８の合成。
【化５３】
0006622299.tif 000058
［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（市販品、２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（市販品、１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＣＯＭＵ（５３．２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で終夜撹拌し、次いで水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅセパレータフェーズカートリッジに通し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で２回抽出し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１８ｍｇの２−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン２８を得た。
収率：４８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９３．６％。
【０４５０】
Ｃ．４．５−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソ−エチル｝ピリジン−３−カルボニトリル２９の合成。
【化５４】
0006622299.tif 000059
（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（市販品、３４．９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。室温で、トリメチルアルミニウム（１７９．６６ｍｇ、０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５分間撹拌した。次いでメチル（３−クロロ−５−シアノピリジン−４−イル）アセタートａ３８（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。更なる量のトリメチルアルミニウム（１７９．６６ｍｇ、０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ、水でクエンチし、次いで超音波処理し、濾過し、ＭｅＯＨで２回洗浄した。次いで溶液を酸性カラムに通し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、５０ｍｇの５−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピリジン−３−カルボニトリル２９をオレンジ色油状物として得た。
収率：６４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３２６／３２８／３３０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４５１】
Ｃ．５．Ｎ−（｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−イル｝メチル）メタンスルホンアミド３０の合成。
【化５５】
0006622299.tif 000060
Ｃ．５．１．１−（５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）エタノンａ６９の合成。
出発物として５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンａ４１及び（２，６−ジクロロフェニル）酢酸を用い、方法Ａと同様の方法に従って化合物ａ６９を合成できる。条件：ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ（４当量）、６０℃、２時間。
収率：１００％（粗製物）。
【０４５２】
Ｃ．５．２．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１４／４１６／４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度７０％。２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボニトリルａ７０の合成。
アルゴン下、１−（５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ６９（０．５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９９ｍｇ、８５μｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（０．２０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。管を密封し、マイクロ波照射下１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、次いで真空下で濃縮して、５８０ｍｇの２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボニトリルａ７０を黄色油状物として得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５９／３６１／３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
Ｃ．５．３．１−［５−（アミノメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノントリフルオロアセタートａ７１の合成。
２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボニトリルａ７０（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。塩化ニッケル（ＩＩ）（２ｍｇ、１０μｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を３時間かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＨＣｌの５Ｎ水溶液を酸性ｐＨになるまで加えた。混合物を数分撹拌し、次いでＭｅＯＨを加えた。溶液を酸性カラムに通し、ＭｅＯＨで２回洗浄した。生成物をアンモニアの２Ｎメタノール溶液を用いて溶出した。アンモニア溶液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（酸性モード、分取ＬＣＭＳ）により２回精製して、３０ｍｇの１−［５−（アミノメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノントリフルオロアセタートａ７１を黄色油状物として得た。
収率：４２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６３／３６５／３６７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７８％。
【０４５４】
Ｃ．５．４．Ｎ−（｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）メタンスルホンアミド３０。
１−［５−（アミノメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノントリフルオロアセタートａ７１（２０ｍｇ、４２μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１５μＬ、８４μｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３μＬ、４２μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７０時間撹拌し、真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１０ｍｇのＮ−（｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）メタンスルホンアミド３０を白色固体として得た。
収率：５４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４１／４４３／４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
【０４５５】
Ｃ．６．方法Ｃ．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［５−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン３１の合成。
【化５６】
0006622299.tif 000061
１−（５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ６９（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下管中で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。管を密封し、マイクロ波照射下１３０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、超音波処理し、撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄し、次いで真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製し、次いでＥｔ２Ｏ中で摩砕して、１４ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［５−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン３１を黄色固体として得た。
収率：２７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２９／４３１／４３３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４５６】
方法Ｃ．６と同様の方法に従って以下の化合物を合成できる。市販されている場合、出発物はこれらのＣＡＳ登録番号により特定されている。
【表４−１】
0006622299.tif 000062
【表４−２】
0006622299.tif 000063
【０４５７】
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル１３５
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０２／４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４５８】
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル１３６
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０２／４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４５９】
２−｛２−［（１Ｓ）−５−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−３−クロロベンゾニトリルトリフルオロアセタート１３７
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１７／４１９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
【０４６０】
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−５−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル１３８
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２０／４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
【０４６１】
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル１３９
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０５／４０７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
【０４６２】
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル１４０
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９１／３９３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４６３】
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル１４１
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１９／４２１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４６４】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１４２
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４００／４０２／４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９１％。
【０４６５】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１４３
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２５／４２７／４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９１％。
【０４６６】
１−［（１Ｓ）−５−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン１４４
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２６／４２８／４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７％。
外観：黄色固体。
【０４６７】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１４５
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２８／４３０／４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
外観：ベージュ色固体。
【０４６８】
Ｃ．７．（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−カルボニトリル３２の合成。
【化５７】
0006622299.tif 000064
２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−カルボニトリルａ７０を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により、次いでキラル分離（ＳＦＣ、Ｗｈｅｌｋｏ  ０１（Ｒ，Ｒ）、５０×２２７ｍｍ、３６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、２５℃、溶出液：２０から２５％ＭｅＯＨ）により精製して、２０ｍｇの（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボニトリル３２を灰白色固体として得た。
収率：４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５９／３６１／３６３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
キラル分析（ＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）ＲＴ１０．９１分（１３．６２分にて他のエナンチオマー）、１００％ｅｅ。
【０４６９】
Ｃ．８．Ｎ−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−７−イル｝メタンスルホンアミド３３の合成。
【化５８】
0006622299.tif 000065
【０４７０】
Ｃ．８．１．１−（７−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）エタノンａ７２の合成。
出発物として７−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩ａ４７及び（２，６−ジクロロフェニル）酢酸を用い、方法Ａと同様の方法に従って化合物ａ７２を合成できる。条件：ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ（４当量）、室温、終夜。精製：逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）。
収率：２６％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１２／４１４／４１６／４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４７１】
Ｃ．８．２．Ｎ−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−７−イル｝メタンスルホンアミド３３の合成。
１−（７−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ７２（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（７９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を、アルゴン下ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５．８μＬ、４８μｍｏｌ）及びＣｕＩ（４．６ｍｇ、２４μｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で１３日間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、超音波処理し、撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄し、次いで真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により２回精製して、１２ｍｇのＮ−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メタンスルホンアミド３３を白色固体として得た。
収率：２３％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２７／４２９／４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４７２】
Ｃ．９．Ｎ−（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−イル｝メチル）メタンスルホンアミド３４の合成。
【化５９】
0006622299.tif 000066
Ｃ．９．１．１−［（１Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ７３の合成。
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボニトリル３２（４３５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化ニッケル（ＩＩ）（１４ｍｇ、６０μｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化ニッケル（ＩＩ）（１４ｍｇ、６０μｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温とした。反応は極めて遅かったので、水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を３日間かけて３回に分けて加えた。反応混合物を室温で合計７日間撹拌し、次いで０℃で冷却した。ＨＣｌの５Ｎ水溶液を酸性ｐＨに達するまで加え、混合物を数分撹拌し、次いでＭｅＯＨを加えた。溶液を酸性カラムに通し、ＭｅＯＨで２回洗浄した。生成物をアンモニアの２Ｎメタノール溶液を用いて溶出した。アンモニア溶液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（酸性モード、分取ＬＣＭＳ）により２回精製して、１９０ｍｇの１−［（１Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ７３を黄色油状物として得た。
収率：４３％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６３／３６５／３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
Ｃ．９．２．Ｎ−（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−イル｝メチル）メタンスルホンアミド３４の合成。
１−［（１Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ７３（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＤＣＭ（８５０μＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１９μＬ、０．１１μｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（４μＬ、５５μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、４ｍｇのＮ−（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）メタンスルホンアミド３４を白色固体として得た。
収率：１９％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４１／４４３／４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４７４】
Ｃ．１０．Ｎ−（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−イル｝メチル）アセトアミド３５の合成。
【化６０】
0006622299.tif 000067
１−［（１Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ７３（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（４μＬ、５５μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、５ｍｇのＮ−（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）アセトアミド３５を白色固体として得た。
収率：２５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０５／４０７／４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４７５】
Ｃ．１１．１−（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−イル｝メチル）−３−メチル尿素３６の合成。
【化６１】
0006622299.tif 000068
１−［（１Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ７３（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。（メチルイミノ）（オキソ）メタン（３ｍｇ、５５μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、５．７ｍｇの１−（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）−３−メチル尿素３６を白色固体として得た。
収率：２５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２０／４２２／４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９．２％。
【０４７６】
Ｃ．１２．メチル（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）カルバマート３７の合成。
【化６２】
0006622299.tif 000069
１−［（１Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ７３（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（４μＬ、５５μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、９．５ｍｇのメチル（｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）カルバマート３７を黄色ゴム状物として得た。
収率：４１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２１／４２３／４２５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７．７％。
【０４７７】
Ｃ．１３．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン３８の合成。
【化６３】
0006622299.tif 000070
Ｃ．１３．１．１−［（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ６９−（Ｓ）の合成。
出発物として（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩ａ４１−（Ｓ）及び（２，６−ジクロロフェニル）酢酸を用い、方法Ａと同様の方法に従って化合物ａ６９−（Ｓ）を合成できる。条件：ＤＣＭ、ＴＥＡ（３当量）、室温、終夜。精製条件：溶出液としてｎ−ヘプタン中４０％ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィー。
収率：８６％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１２／４１４／４１６／４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【０４７８】
Ｃ．１３．２．メチル（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソキノリン−５−カルボキシラートａ７４の合成。
１−［（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ６９−（Ｓ）（２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中懸濁液に、ジブロモ［（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］パラジウム（ＩＩ）（４２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をオートクレーブ中８ｂａｒの一酸化炭素圧下１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）、ＨＣｌの１Ｎ水溶液（１００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、１．１７ｇのメチル（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシラートａ７４を白色固体として得た。
収率：６１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９２／３９４／３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【０４７９】
Ｃ．１３．３．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン３８の合成。
メチル（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−カルボキシラートａ７４（６６０ｍｇ、１，６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、室温で水素化ホウ素リチウム（３８０ｍｇ、１６，５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＨＣｌの１Ｎ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより最初に精製した。粗製の化合物９０ｍｇに対して逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により２番目の精製を行って、４９ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン３８を白色固体として得た。
収率：８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６４／３６６／３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【０４８０】
Ｃ．１４．（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−カルボキサミド３９の合成。
【化６４】
0006622299.tif 000071
【０４８１】
Ｃ．１４．１．（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−カルボン酸ａ７５の合成。
メチル（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシラートａ７４（６５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨの５Ｎ水溶液（１．６６ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で終夜撹拌し、次いで室温に加温した。酸性ｐＨに達するまでＨＣｌの１２Ｎ水溶液を加えた。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。超音波処理後、沈殿物が生成し、濾過し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、５５０ｍｇの（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸ａ７５を黄色ゴム状物として得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：８８％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７８／３８０／３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
Ｃ．１４．２．方法Ｂ．（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド３９の合成。
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸ａ７５（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１１７μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ、５７μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨＣｌの１Ｎ水溶液及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、２７ｍｇの（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド３９を黄色油状物として得た。
収率：５４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７７／３７９／３８１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
【０４８３】
方法Ｂと同様の方法に従って、以下の化合物を合成できる。
【表５−１】
0006622299.tif 000072
【表５−２】
0006622299.tif 000073
【０４８４】
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド４０。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９１／３９３／３９５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７．７％。
外観：灰白色固体。
【０４８５】
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド４１。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０５／４０７／４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６．８％。
外観：黄色油状物。
【０４８６】
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド４２。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１９／４２１／４２３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：白色固体。
【０４８７】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン４３。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５９／４６１／４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：白色固体。
【０４８８】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン４４。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４５／４４７／４４９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：白色固体。
【０４８９】
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド４５。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３１／４３３／４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：白色固体。
【０４９０】
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド４６。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０５／４０７／４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
外観：白色固体。
【０４９１】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン４７。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４７／４４９／４５１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：白色固体。
【０４９２】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン４８。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５１３／５１５／５１７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：黄色固体。
【０４９３】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン４９。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５９／４６１／４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
外観：白色固体。
【０４９４】
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド５０。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４４／４４６／４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９３．７％。
外観：白色固体。
【０４９５】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−｛［３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン５１。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４７／４４９／４５１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：白色固体。
【０４９６】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン５２。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６７／４６９／４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：薄黄色油状物。
【０４９７】
Ｃ．１５．（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド５３の合成。
【化６５】
0006622299.tif 000074
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸ａ７５（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（１９３μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈した。溶液を０℃に冷却した。ジイソプロピルアミン（３４７μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨＣｌの０．５Ｎ水溶液及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、１９ｍｇの（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド５３を黄色固体として得た。
収率：８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６１／４６３／４６５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０４９８】
Ｃ．１６．（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド５４の合成。
【化６６】
0006622299.tif 000075
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド３９（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、室温で２−ブロモピリジン（５３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２７μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で３日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、２６ｍｇの（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド５４を黄色固体として得た。
収率：２５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５４／４５６／４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９．４％。
【０４９９】
Ｃ．１７．２−［２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン５５の合成。
【化６７】
0006622299.tif 000076
【０５００】
Ｃ．１７．１．２−（２−クロロ−６−ヨードフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ７６の合成。
出発物として（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及び（２−クロロ−６−ヨード）酢酸を用い、方法Ａと同様の方法に従って化合物ａ７６を合成できる。条件：ＤＣＭ、ＴＥＡ（３当量）、室温、終夜。
収率：４５％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２６／４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
Ｃ．１７．２．メチル３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾアートａ７７の合成。
２−（２−クロロ−６−ヨードフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ７６（３５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に室温で溶解した。ＴＥＡ（１７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）ＰｄＢｒ２（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＣＯの雰囲気下６０℃で５時間置いた。反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中２％までのＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５５ｍｇのメチル３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾアートａ７７を得た。
収率：１９％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５８／３６０／３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
Ｃ．１７．３．２−［２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン５５の合成。
メチル３−クロロ−２−［２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］ベンゾアートａ７７（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＨＣｌの１Ｎ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、３ｍｇの２−［２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン５５をベージュ色固体として得た。
収率：２２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３０／３３２／３３４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０５０３】
Ｃ．１８．３−クロロ−Ｎ−メチル−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンズアミド５６の合成。
【化６８】
0006622299.tif 000077
【０５０４】
Ｃ．１８．１．３−クロロ−２−［２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］安息香酸ａ７８の合成。
メチル３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾアートａ７７（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水の混合物（４：１、５ｍＬ）に室温で溶解した。水酸化リチウム（８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、３４ｍｇの３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸ａ７８を得、更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：８８％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４４／３４６／３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
Ｃ．１８．２．３−クロロ−Ｎ−メチル−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンズアミド５６の合成。
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸ａ７８（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（３．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に室温で溶解した。次いで、ＴＥＡ（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、４ｍｇの３−クロロ−Ｎ−メチル−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンズアミド５６を白色固体として得た。
収率：２４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５７／３５９／３６１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０５０６】
Ｃ．１９．２−［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン５７の合成。
【化６９】
0006622299.tif 000078
【０５０７】
Ｃ．１９．１．メチル３，５−ジクロロ−４−［２−（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］ベンゾアートａ７９の合成。
出発物として１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及び［２，６−ジクロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］酢酸ａ３ｂを用い、方法Ａと同様の方法に従って化合物ａ７９を合成できる。条件：ＤＣＭ、ＤＩＰＥＡ（５当量）、室温、終夜。収率：１４０％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９２／３９４／３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
Ｃ．１９．２．２−［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン５７の合成。
メチル３，５−ジクロロ−４−［２−（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］ベンゾアートａ７９（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素リチウム（１０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨＣｌの１Ｎ水溶液を加えることによりクエンチし、次いで真空下で濃縮した。残留物をＨＣｌの１Ｎ水溶液に溶解し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ中で摩砕して、５８ｍｇの２−［２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン５７を白色固体として得た。
収率：８９％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６４／３６６／３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０５０９】
Ｃ．２０．｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−イル｝メチルメチルカルボナート５８の合成。
【化７０】
0006622299.tif 000079
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン３８（２５ｍｇ、６８μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（５μＬ、６８μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。クロロギ酸メチル（５μＬ、６８μｍｏｌ）を３０日間かけて４回加えた。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１６ｍｇの｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチルメチルカルボナート５８を黄色ゴム状物として得た。
収率：５５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２２／４２４／４２６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０５１０】
Ｃ．２１．３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソ−エチル｝ベンゾニトリル５９の合成。
【化７１】
0006622299.tif 000080
２−（２−クロロ−６−ヨードフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ７６（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。シアン化亜鉛（２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１時間置いた。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、５ｍｇの３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル５９を黄色油状物として得た。
収率：２０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３２５／３２７／３２９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４％。
【０５１１】
Ｃ．２２．Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）メタンスルホンアミド６０の合成。
【化７２】
0006622299.tif 000081
２−（３−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１１（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００μＬ）中溶液に、室温でメチルスルホンアミド（４６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９ｍｇ、４８μｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１１ｍｇ、９６μｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（１５９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で３日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、３３ｍｇのＮ−（２，４−ジクロロ−３−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）メタンスルホンアミド６０を茶褐色固体泡状物として得た。
収率：３０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２７／４２９／４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９１．１％。
【０５１２】
Ｃ．２３．２−［２，６−ジクロロ−３−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン６１の合成。
【化７３】
0006622299.tif 000082
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１０５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で２−（３−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１１（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでジメチルジスルフィド（４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、１９ｍｇの２−［２，６−ジクロロ−３−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン６１を茶褐色油状物として得た。
収率：２１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８０／３８２／３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９２．３％。
【０５１３】
Ｃ．２４．Ｎ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンジル）メタンスルホンアミド６２の合成。
【化７４】
0006622299.tif 000083
【０５１４】
Ｃ．２４．１．２−［２−（アミノメチル）−６−クロロフェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ８０の合成。
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル５９を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に室温で溶解し、次いで塩化ニッケル（ＩＩ）（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１６２ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５日間及び５０℃で２日間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌの２Ｎ水溶液でクエンチし、酸性カラムに通して濾過し、次いでこれをアンモニアのＭｅＯＨ中２Ｍ溶液で濯いだ。アンモニア溶液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、５０ｍｇの２−［２−（アミノメチル）−６−クロロ−フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ８０を得た。
収率：１４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３２９／３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
Ｃ．２４．２．Ｎ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンジル）メタンスルホンアミド６２の合成。
ＤＩＰＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温で２−［２−（アミノメチル）−６−クロロ−フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ８０（２５ｍｇ、７６μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（９ｍｇ、７６μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＤＣＭ（２５ｍＬ）で溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１０ｍｇのＮ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンジル）メタンスルホンアミド６２を無色油状物として得た。
収率：３２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０７／４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
【０５１６】
Ｃ．２５．Ｎ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンジル）アセトアミド６３の合成。
【化７５】
0006622299.tif 000084
ＤＩＰＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温で２−［２−（アミノメチル）−６−クロロフェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ８０（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アセチル（６ｍｇ、７６μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＤＣＭ（２５ｍＬ）で溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、６．５ｍｇのＮ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンジル）アセトアミド６３を無色油状物として得た。
収率：２３％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７１／３７３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４％。
【０５１７】
Ｃ．２６．２−［２，６−ジクロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン６４及び２−［２，６−ジクロロ−３−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン６５の合成。
【化７６】
0006622299.tif 000085
２−［２，６−ジクロロ−３−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン６１（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に室温で溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（９４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、２つのフラクションを得た：
−  １６ｍｇの２−［２，６−ジクロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン６４を茶褐色油状物として。
収率：１２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１２／４１４／４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
−  ４７ｍｇの２−［２，６−ジクロロ−３−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン６５を白色固体として（溶出液としてＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより２番目に精製した後）。
収率：３７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９６／３９８／４００（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６．９％。
【０５１８】
Ｃ．２７．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン６６の合成。
【化７７】
0006622299.tif 000086
Ｃ．２７．１．１−［（１Ｓ）−５−（ブロモメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ８１の合成。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン３８（２０２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、室温で三臭化リン（１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、２３４ｍｇの１−［（１Ｓ）−５−（ブロモメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ８１を得た。
収率：９４％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２８／４３０／４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
Ｃ．２７．２．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン６６の合成。
１−［（１Ｓ）−５−（ブロモメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ８１（２３ｍｇ、５４μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、室温でナトリウムメトキシド（４ｍｇ、５４μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、８ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン６６を油状物として得た。
収率：３８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９４／３９６／３９８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
【０５２０】
Ｃ．２８．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン６７の合成。
【化７８】
0006622299.tif 000087
Ｃ．２８．１．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ８２の合成。
ナトリウムメトキシド（３６０ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９０ｍｇ、９７μｍｏｌ）及び１−［（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ６９−（Ｓ）（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（８ｍＬ）に溶解した。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮して、４６０ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ８２を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：１２５％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８０／３８２／３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
Ｃ．２８．２．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン６７の合成。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ８２（４．６ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６４０ｍＬ）に室温で溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（７．６ｇ、３３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、１．５５ｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン６７を灰白色固体として得た。
収率：３１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１２／４１４／４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０５２２】
Ｃ．２９．Ｎ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソ−エチル｝フェニル）メタンスルホンアミド６８の合成。
【化７９】
0006622299.tif 000088
【０５２３】
Ｃ．２９．１．２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ８３の合成。
出発物として（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及び（２−クロロ−６−ニトロフェニル）酢酸を用い、方法Ａと同様の方法に従って化合物ａ８３を合成できる。条件：ＤＣＭ、ＤＩＰＥＡ（１．２当量）、室温、終夜。精製条件：逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、ＬＣ標準）。
収率：６６％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４５／３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
Ｃ．２９．２．２−（２−アミノ−６−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ８４の合成。
２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ８３（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に室温で溶解し、鉄（４０５ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で中和し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、４５６ｍｇの２−（２−アミノ−６−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ８４を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３１５／３１７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０５２５】
Ｃ．２９．３．Ｎ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）メタンスルホンアミド６８の合成。
２−（２−アミノ−６−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ８４（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に室温で溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１１ｍｇのＮ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）メタンスルホンアミド６８を灰白色固体として得た。
収率：１８％（２ステップ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９３／３９５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９．１％。
【０５２６】
Ｃ．３０．Ｎ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）アセトアミド６９の合成。
【化８０】
0006622299.tif 000089
２−（２−アミノ−６−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ８４（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に室温で溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（３２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１２ｍｇのＮ−（３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）アセトアミド６９を灰白色固体として得た。
収率：２８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５７／３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０５２７】
Ｃ．３１．１−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン７０の合成。
【化８１】
0006622299.tif 000090
１−［（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ６９−（Ｓ）（４１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（９７５ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、第三リン酸カリウム（６５７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で終夜撹拌し、次いで室温に冷却する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、２４５ｍｇの１−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン７０を固体として得た。
収率：７０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４９／３５１／３５３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０５２８】
Ｃ．３２．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン異性体Ａ７１及びＢ７２の合成。
【化８２】
0006622299.tif 000091
【０５２９】
Ｃ．３２．１．（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−カルバルデヒドａ８５の合成。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン３８（３７０ｍｇ、１，０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、二酸化マンガン（１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜室温にした。反応混合物をＳＰＥシリンジ上で濾過する。濾液を真空下で濃縮して、３３７ｍｇの（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルバルデヒドａ８５を黄みがかった固体として得、更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：８７％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６２／３６４／３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
Ｃ．３２．２．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン異性体７１及び７２の合成。
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルバルデヒドａ８５（２５４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でメチルマグネシウムヨージド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、５００μＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、７０ｍｇのラセミ体の２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン（収率：２６％）を得た。キラル分離（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、５０×２６６ｍｍ、３６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、４０℃、溶出液：２０％ＭｅＯＨから）して、以下を得た：
−  ２４ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン異性体Ａ７１を茶褐色粘着性油状物として。
収率：９％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７８／３８０／３８２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７．２％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＭｅＯＨ／ＤＥＡ１００／０．１）：ＲＴ４．２７分、１００％ｅｅ。
−  ３３ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン異性体Ｂ７２を茶褐色粘着性油状物として。
収率：１２％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７８／３８０／３８２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＭｅＯＨ／ＤＥＡ１００／０．１）：ＲＴ５．４４分、１００％ｅｅ。
【０５３１】
Ｃ．３３．Ｎ−（２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル｝エチル）メタンスルホンアミド７３の合成。
【化８３】
0006622299.tif 000092
【０５３２】
Ｃ．３３．１．｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−イル｝アセトニトリルａ８６の合成。
１−［（１Ｓ）−５−（ブロモメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ８１（１６９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）中溶液に、室温でシアン化ナトリウム（２１ｍｇ、０，４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、１２０ｍｇの｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝アセトニトリルａ８６を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：８２％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７３／３７５／３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
Ｃ．３３．２．１−［（１Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ８７の合成。
｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝アセトニトリルａ８６（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、室温でボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１６０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで更なる量のボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１６０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨＣｌの１Ｎ溶液（２ｍＬ）でクエンチし、室温で２時間撹拌し、次いで水中アンモニア溶液を加えることにより中和した。次いで混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、１２０ｍｇの１−［（１Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ８７を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：８０％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７７／３７９／３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
Ｃ．３３．３．Ｎ−（２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル｝エチル）メタンスルホンアミド７３の合成。
１−［（１Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ８７（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（２０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、３１ｍｇのＮ−（２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝エチル）メタンスルホンアミド７３を固体として得た。
収率：２６％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５５／４５７／４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【０５３５】
Ｃ．３４．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン７４の合成。
【化８４】
0006622299.tif 000093
【０５３６】
Ｃ．３４．１．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ８８の合成。
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルバルデヒドａ８５（５０ｍｇ、０．１３８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（１０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨで溶解し、得られた溶液を酸性カラムに通した。生成物をアンモニアの２Ｎメタノール溶液で溶出し、真空下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏ中で摩砕して、４０ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ８８を灰白色固体として得た。
収率：７２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０２／４０４／４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８１％。
【０５３７】
Ｃ．３４．２．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン７４の合成。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ８８（３７ｍｇ、９２μｍｏｌ）及びＴＥＡ（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４５分撹拌した後、反応混合物をＨＣｌの１Ｎ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣ−ＭＳ）により精製して、３２ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン７４を白色固体として得た。
収率：７２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４８０／４８２／４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９２．５％。
【０５３８】
Ｃ．３５．２−［２−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノントリフルオロアセタート７５の合成。
【化８５】
0006622299.tif 000094
２−（２−クロロ−６−ヨードフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ７６（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．５ｍｇ、５μｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（１１ｍｇ、９４μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３の２Ｎ飽和水溶液（５００μＬ）の混合物を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中マイクロ波照射下室温で、次いで１３０℃で５０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（酸性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１５ｍｇの２−［２−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノントリフルオロアセタート７５を無色油状物として得た。
収率：６５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６６／３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７．１％。
【０５３９】
Ｃ．３６．（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オン７６の合成。
【化８６】
0006622299.tif 000095
【０５４０】
Ｃ．３６．１．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ８９の合成。
出発物として（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールａ６５及び（２，６−ジクロロフェニル）酢酸を用い、方法Ａと同様の方法に従って化合物ａ８９を合成できる。条件：ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）、室温、終夜。精製条件：逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）。
収率：６０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５０／３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０５４１】
Ｃ．３６．２．（（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オン７６の合成。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ８９（３０ｍｇ、８６μｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（１０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）に室温で溶解した。混合物を室温で４０時間撹拌し、次いで濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、８ｍｇの（（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オン７６を灰白色固体ガラスとして得た。
収率：２８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４８／３５０／３５２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９２％。
【０５４２】
Ｃ．３７．２−｛２，６−ジクロロ−４−［メチルスルフィニル］フェニル｝−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン異性体７７の合成。
【化８７】
0006622299.tif 000096
【０５４３】
Ｃ．３７．１．２−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ９０の合成。
（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）酢酸ａ８及び（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、方法Ａと同様の方法に従って化合物ａ９０を合成できる。条件：ＤＣＭ、ＴＥＡ（３当量）、室温、終夜。精製条件：ＤＣＭ中０から４％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィー。
収率：９０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１２／４１４／４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
Ｃ．３７．２．２−［２，６−ジクロロ−４−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ９１の合成。
２−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ９０（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びメチルスルファニルナトリウム（２３８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８９ｍｇ、９７μｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１５０℃で８０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で溶解し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から２％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２２ｍｇの２−［２，６−ジクロロ−４−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ９１を得た。
収率：６０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８０／３８２／３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
Ｃ．３７．３．２−｛２，６−ジクロロ−４−［メチルスルフィニル］フェニル｝−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン異性体７７の合成。
２−［２，６−ジクロロ−４−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ９１（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２５ｍＬ）で溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から４％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、９５ｍｇのラセミ体の２−｛２，６−ジクロロ−４−［メチルスルフィニル］フェニル｝−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンを黄色ゴム状物として得た（収率：５１％）。キラル分離（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、５０×２６５ｍｍ、３６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、４０℃、溶出液：１８分間２０％ｉＰｒＯＨ、次いで２４分間３０％ｉＰｒＯＨ、次いで２７分間４０％ｉＰｒＯＨ）し、続いて逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により、７ｍｇの２−｛２，６−ジクロロ−４−［メチルスルフィニル］フェニル｝−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン異性体７７を白色固体として得た。
収率：１５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９６／３９８／４００（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）ＲＴ１３．９分、（９．９８分にて他のエナンチオマー）、１００％ｅｅ。
【０５４６】
Ｃ．３８．［２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン７８の合成。
【化８８】
0006622299.tif 000097
【０５４７】
Ｃ．３８．１．［｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−イル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミドａ９２の合成。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ８２（９００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、シアナミド（１３０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９５７ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で混合した。混合物を室温で４２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｅｔ２Ｏ中で摩砕して、９９５ｍｇの［｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミドａ９２（ジアステレオマーの混合物）を白色固体として得た。
収率：１００％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２０／４２２／４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
Ｃ．３８．２．［２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン７８の合成。
ジアステレオマー［｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］シアナミドａ９２（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中で混合した。混合物を室温で４８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液としてＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０ｍｇの［２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン７８（ジアステレオマーの混合物）を白色固体として得た。
収率：４８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４３６／４３８／４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０５４９】
Ｃ．３９．［２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン７９並びに異性体１４６及び１４７の合成
【化８９】
0006622299.tif 000098
【０５５０】
Ｃ．３９．１．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ９３の合成。
ジアステレオマー［２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン７８の混合物（４３６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、硫酸の５０％水溶液（４ｍＬ）に溶解した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液（５０ｍＬ）で３回洗浄した。水層を固体の重炭酸ナトリウムで塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１２０ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ９３（ジアステレオマーの混合物）を白色固体として得た。
収率：２９％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１１／４１３／４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
Ｃ．３９．２．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン７９の合成。
ジアステレオマー２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（Ｓ−メチル−スルホンイミドイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ９３の混合物（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ホルムアルデヒドの水溶液（１．５ｍＬ）とギ酸（０．５ｍＬ）との混合物に溶解した。混合物を７０℃で８日間撹拌し、次いで水で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で塩基性化する。有機層をＤＣＭで抽出し、ＳＰＥカートリッジに通して溶出し、濾液を真空下で濃縮して、６０ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン７９（収率：１２％、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２５／４２７／４２９（Ｍ＋Ｈ）＋））を得た。
【０５５２】
キラル分離（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、７８×３８０ｍｍ、２００ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：１００％ＥｔＯＨから）し、続いて逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により、以下を得た：
−  １２ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン異性体Ａ１４６を無色油状物として。
収率：２１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２５／４２７／４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ１００／０．１）：ＲＴ９．８８分、１００％ｅｅ。
−  ７ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン異性体Ｂ１４７を無色油状物として。
収率：１２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２５／４２７／４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ１００／０．１）ＲＴ１３．４２分、９７．８％ｅｅ。
【０５５３】
Ｃ．４０．（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−スルフィンアミド８０の合成。
【化９０】
0006622299.tif 000099
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ９３（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１ｍＬ）に室温で溶解した。ヨードメタン（１４μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、５ｍｇの（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルフィンアミド８０を白色固体として得た。
収率：１０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２５／４２７／４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９０％。
【０５５４】
Ｃ．４１．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［メチルスルフィニル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン異性体８１及び８２の合成。
【化９１】
0006622299.tif 000100
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ８２（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、水とアセトンとの混合物（１：１０、２２ｍＬ）に溶解した。オキソン（登録商標）（１４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を４０時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いでチオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、炭酸ナトリウムの飽和水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により、続いてキラル分離（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、５０×２６６ｍｍ、３６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、４０℃、溶出液：２０％ｉＰｒＯＨ）により精製して、以下を得た：
−  ８ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［メチルスルフィニル］−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン異性体Ａ８１をベージュ色固体として、
収率：８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９６／３９８／４００（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９．４％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）ＲＴ７．７１分、１００％ｅｅ。
−  ８ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［メチルスルフィニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン異性体Ｂ８２をベージュ色固体として。
収率：８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９６／３９８／４００（Ｍ＋Ｈ）＋純度９９．５％
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）ＲＴ９．４５分、９７％ｅｅ。
【０５５５】
Ｃ．４２．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン８３及び（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−スルホンアミド８４の合成。
【化９２】
0006622299.tif 000101
【０５５６】
Ｃ．４２．１．（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−スルホニルクロリドａ９４の合成。
溶液Ａを以下の通りに調製した：塩化チオニル（１２２μｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を５℃で水（２ｍＬ）に加え、溶液を室温で終夜撹拌した。塩化銅（Ｉ）（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、５℃で撹拌を維持した。
１−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン７０（１０７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の３７％ＨＣｌ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで５℃で溶液Ａに滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、１７０ｍｇの（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホニルクロリドａ９４（ＬＣＭＳ：４３２／４３４／４３６（Ｍ＋Ｈ＋））及び２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン８３（（ＬＣＭＳ：３５０／３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ＋））の混合物を２０：８０比で得た。粗製の混合物を、更なる精製をせずに次のステップに使用した。
【０５５７】
Ｃ．４２．２．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン８３及び（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−スルホンアミド８４の合成。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のａ９４と８３との２０：８０混合物（１７０ｍｇ）に、室温でメチルアミンのＥｔＯＨ中溶液（３３％、８４μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでブラインで洗浄し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（酸性モード、分取ＬＣ−ＭＳ）により、続いてキラル分離（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、５０×２６５ｍｍ、３６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、４０℃、溶出液：２０％ＭｅＯＨ）により精製して、以下を得た：
−  ６ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン８３を赤色固体として。収率：５．６％。
−  ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５０／３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
−  キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ１００／０．１）ＲＴ３．５８分、９７．９％ｅｅ。
−  ４．５ｍｇの（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−スルホンアミド８４を黄色油状物として。
収率：３％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２７／４２９／４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９０％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ１００／０．１）ＲＴ４．８４分、１００％ｅｅ。
【０５５８】
Ｃ．４３．２−［２−クロロ−６−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン８５の合成。
【化９３】
0006622299.tif 000102
ナトリウムメトキシド（８９ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０９μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）及び２−（２−クロロ−６−ヨードフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ７６（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に室温で溶解した。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮して、６３０ｍｇの粗製の２−［２−クロロ−６−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン８５を得、更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
【０５５９】
逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）によりこの粗製物２０ｍｇを精製して、１５ｍｇの純粋な２−［２−クロロ−６−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン８５をベージュ色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４６／３４８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７．６％。
【０５６０】
Ｃ．４４．２−［２−クロロ−６−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン８６及び２−［２−クロロ−６−（メチルスルホニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン８７の合成。
【化９４】
0006622299.tif 000103
２−［２−クロロ−６−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン８５（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に室温で溶解した。３−クロロペルオキシ安息香酸（１９９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、以下を得た：
−  １１５ｍｇの２−［２−クロロ−６−（メチルスルフィニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン８６を灰白色固体として。
収率：５５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６２／３６４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５．３％。
−  ３０ｍｇの２−［２−クロロ−６−（メチルスルホニル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン８７を灰白色固体として。
収率：１４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７８／３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８９％。
【０５６１】
Ｃ．４５．２−［５−クロロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノントリフルオロアセタート８８の合成。
【化９５】
0006622299.tif 000104
メタンスルホニルクロリド（３μＬ、３８．９５μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に室温で溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（１０μＬ、５７．５１μｍｏｌ）及び２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１３（１３ｍｇ、３８．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２８０時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、続いて酸性モード、分取ＬＣ−ＭＳ）により精製して、６ｍｇの２−［５−クロロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノントリフルオロアセタート８８を茶褐色油状物として得た。
収率：３１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１８／４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８８．６％。
【０５６２】
Ｃ．４６．３，５−ジクロロ−４−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン８９の合成。
【化９６】
0006622299.tif 000105
２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１６（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでヨウ化ナトリウム（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（４０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。更なる量のヨウ化ナトリウム（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（４０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製し、次いでＥｔ２Ｏ中で摩砕して、８３ｍｇの３，５−ジクロロ−４−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン８９をベージュ色固体として得た。
収率：８５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５１／３５３／３５５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０５６３】
Ｃ．４７．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（プロパン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９０の合成。
【化９７】
0006622299.tif 000106
【０５６４】
Ｃ．４７．１．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（プロパン−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ９５の合成。
１−［（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ６９−（Ｓ）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２ｍｇ、２４μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８ｍｇ、５０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、９７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及び２−プロパンチオール（１８４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（２ｍＬ）中にて共に混合した。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、２００ｍｇの粗製の２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（プロパン−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ９５を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：１００％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９４／３９６／３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
出発物としてａ６９−（Ｓ）及びエタンチオールを用い上記した方法に従って、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（エチルスルファニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ９６を合成できる。
収率：１００％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９４／３９６／３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
Ｃ．４７．２．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（プロパン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９０の合成。
粗製の２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（プロパン−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ９５（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び３−クロロペルオキシ安息香酸（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、２０ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（プロパン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９０を白色固体として得た。
収率：１０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４０／４４２／４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９．５％。
【０５６７】
出発物としてａ９６を用い上記した方法に従って、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（エチルスルホニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９１を合成できる。逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１２０ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（エチルスルホニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９１を灰白色固体として得た。
収率：５９％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２６／４２８／４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０５６８】
Ｃ．４８．３−メトキシ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル９２の合成。
【化９８】
0006622299.tif 000107
アルゴン下、２−（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１７（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、２７μｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（６３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びブラインで順次２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、２８ｍｇの３−メトキシ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル９２を無色油状物として得た。
収率：３２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
【０５６９】
Ｃ．４９．２−｛２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９２ｂの合成。
【化９９】
0006622299.tif 000108
【０５７０】
Ｃ．４９．１．２−［２−（ブロモメチル）−６−クロロフェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ９７の合成。
２−［２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン５５（３４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に室温で溶解した。三臭化リン（３０７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、３９０ｍｇの２−［２−（ブロモメチル）−６−クロロフェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ９７を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：９６％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９２／３９４／３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
Ｃ．４９．２．２−［２−クロロ−６−（メチルスルファニルメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ９８の合成。
２−［２−（ブロモメチル）−６−クロロフェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ９７（３９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に室温で溶解した。ナトリウムチオメトキシド（７３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、３９０ｍｇの２−［２−クロロ−６−（メチルスルファニルメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ９８を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：１０９％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６０／３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
Ｃ．４９．３．２−｛２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９２ｂの合成。
２−［２−クロロ−６−（メチルスルファニルメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ９８（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（１４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、２３ｍｇの２−｛２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−１−［（１Ｓ）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９２ｂを白色固体として得た。
収率：２４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９２／３９４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
【０５７３】
Ｃ．５０．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（メチルスルホニル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９３の合成。
【化１００】
0006622299.tif 000109
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン６６（１６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、クロロペルオキシ安息香酸（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）及びＨＣｌの１Ｎ水溶液で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、７０ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（メチルスルホニル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９３を白色固体として得た。
収率：３５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２６／４２８／４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９３％。
【０５７４】
Ｃ．５１．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９４の合成。
【化１０１】
0006622299.tif 000110
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン２２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に室温で溶解し、次いで水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、ヨードメタン（４１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、６９ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９４をベージュ色油状物として得た。
収率：６６％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６４／３６６／３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７．８％。
【０５７５】
出発物として２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン２０を用い上記した方法に従って、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９５を合成できる。逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、２６ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９５を無色油状物として得た。
収率：２５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６４／３６６／３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４％。
【０５７６】
Ｃ．５２．（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−４−イルメチルカルバマート９６の合成。
【化１０２】
0006622299.tif 000111
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン２２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に室温で溶解し、次いで水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、（メチルイミノ）（オキソ）メタン（１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、５４ｍｇの（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−４−イルメチルカルバマート９６を灰白色固体として得た。
収率：４７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０７／４０９／４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
【０５７７】
Ｃ．５３．（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イルメチルカルボナート９７の合成。
【化１０３】
0006622299.tif 000112
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン２２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に室温で溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（６１μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（２３μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０日間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、１１ｍｇの（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イルメチルカルボナート９７を無色油状物として得た。
収率：９％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０８／４１０／４１２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
【０５７８】
Ｃ．５４．（１Ｓ，４Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−４−イルメチルカルボナート９８の合成。
【化１０４】
0006622299.tif 000113
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン２０（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に室温で溶解し、次いで水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、クロロギ酸メチル（３３μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、２７ｍｇの（１Ｓ，４Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イルメチルカルボナート９８を無色油状物として得た。
収率：２３％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０８／４１０／４１２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９３％。
【０５７９】
Ｃ．５５．２−［２，６−ジクロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチル−スルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９９の合成。
【化１０５】
0006622299.tif 000114
【０５８０】
Ｃ．５５．１．メチル２，４−ジクロロ−３−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾアートａ９９の合成。
［２，６−ジクロロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］酢酸ａ３及び（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩ａ６８を用い、方法Ａと同様の方法に従って化合物ａ９９を合成できる。条件：ＤＣＭ、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）、室温、終夜。精製条件：逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、ＬＣ標準）。
収率：８４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４７０／４７２／４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５．３％。
【０５８１】
Ｃ．５５．２．２−［２，６−ジクロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチル−スルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９９の合成。
メチル２，４−ジクロロ−３−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾアートａ９９（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に室温で溶解し、次いでＬｉＢＨ４（３４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌの１Ｎ水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、ＬＣ標準）により精製して、１６３ｍｇの２−［２，６−ジクロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン９９を無色油状物として得た。
収率：８６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４４２／４４４／４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０５８２】
Ｃ．５６．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１００の合成。
【化１０６】
0006622299.tif 000115
【０５８３】
Ｃ．５６．１．（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イルメタンスルホナートａ１００の合成。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン２２（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に室温で溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（１５２μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（４７μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、２４４ｍｇの（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イルメタンスルホナートａ１００を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：１００％（粗製物）。
【０５８４】
Ｃ．５６．２．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−４−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ１０１の合成。
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イルメタンスルホナートａ１００（２４４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に室温で溶解し、ナトリウムチオメトキシド（１２６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で９６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、２４０ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−４−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ１０１を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：１１０％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８０／３８２／３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
Ｃ．５６．３．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１００の合成。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−４−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ１０１（０．５７０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に室温で溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（２５６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ４の２Ｎ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により、続いて２番目の逆相クロマトグラフィー（酸性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１１ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１００をベージュ色油状物として得た。
収率：５％（３ステップ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１２／４１４／４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９１％。
【０５８６】
Ｃ．５７．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１０１の合成。
【化１０７】
0006622299.tif 000116
【０５８７】
Ｃ．５７．１．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ１０２の合成。
不活性雰囲気下、１−［（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ６９−（Ｓ）（１．５０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、次いでヨウ化ナトリウム（２．１８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチレンジアミン（１５８μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、次いでＨＣｌの１Ｎ水溶液（５０ｍＬ）、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、１．３ｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ１０２を灰白色固体として得た。
収率：７８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６０／４６２／４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
Ｃ．５７．２．（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルフィン酸ナトリウムａ１０３の合成。
アルゴン下、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ１０２（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解した。メタ重亜硫酸ナトリウム（１６９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０１ｍｇ、８７μｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。真空／アルゴンの手順を３回使用することにより、シュレンク管から酸素を除去した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルフィン酸ナトリウムａ１０３をジメチルスルホキシド中溶液として得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９８／４００／４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
Ｃ．５７．３．方法Ｄ．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１０１の合成。
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルフィン酸ナトリウムａ１０３（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びピロリジン（４０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（８７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、２６ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１０２を黄色油状物として得た。
収率：２３％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６７／４６９／４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０５９０】
方法Ｄと同様の方法に従って、化合物１０２、１０３、１０４、１０５、１０６及び１０７を合成できる。
【０５９１】
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−Ｎ−エチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド１０２。
逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、３６ｍｇの化合物１０２を黄色油状物として得た。
収率：３４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４１／４４３／４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９２．９％。
【０５９２】
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド１０３。
逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、２６ｍｇの化合物１０３を黄色油状物として得た。
収率：２４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５５／４５７／４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０５９３】
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド１０４。
逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、２５ｍｇの（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド１０４をオレンジ色油状物として得た。
収率：２１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４９５／４９７／４９９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４．３％。
【０５９４】
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド１０５。
逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、８ｍｇの（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド１０５をオレンジ色油状物として得た。
収率：７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４８０／４８２／４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８１．２％。
【０５９５】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１０６。
逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、３０ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１０６をオレンジ色油状物として得た。
収率：４１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５０３／５０５／５０７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８６．７％。
【０５９６】
（１Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−スルホンアミド１０７。
逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、８ｍｇの（１Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド１０７をオレンジ色油状物として得た。
収率：１２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５２／４５４／４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８．９％。
【０５９７】
Ｃ．５８．（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−５−スルホンアミド１０８の合成。
【化１０８】
0006622299.tif 000117
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ１０２（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解した。メタ重亜硫酸ナトリウム（４２１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１６６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１，１０−フェナントロリン（５９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、アンモニアガスで飽和した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３６ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を注意深く滴下添加した。混合物を室温で６４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を２０％ＭｅＯＨを用いるＳＦＣカラムクロマトグラフィー（カラム２−エチルピリジン）により精製して、３５０ｍｇの（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルホンアミド１０８を白色固体として得た。
収率：６７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）、４１３／４１５／４１７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０５９８】
Ｃ．５９．方法Ｅ．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−｛［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１０９の合成。
【化１０９】
0006622299.tif 000118
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−スルフィン酸ナトリウムａ１０３（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中溶液に、（ブロモメチル）−５−メチルイソオキサゾール（８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、超音波処理し、撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで２回濯ぎ、次いで濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（酸性モード、分取ＬＣＭＳ、次いで塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、３０ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−｛［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１０９をオレンジ色油状物として得た。
収率：２５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４９３／４９５／４９７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５．３％。
【０５９９】
方法Ｅと同様の方法に従って、化合物１１０及び１１１を合成できる。
【０６００】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（ピリジン−３−イルメチル）スルホニル］−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１１０。
逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１０ｍｇの化合物１１０をオレンジ色油状物として得た。
収率：８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８９／３９１／３９３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９０．８％。
【０６０１】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルホニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１１１。
逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、３０ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルホニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１１１をオレンジ色油状物として得た。
収率：３０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４９６／４９８／５００（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０６０２】
Ｃ．６０．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（メトキシメチル）スルホニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１１２の合成。
【化１１０】
0006622299.tif 000119
【０６０３】
Ｃ．６０．１．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（メトキシメチル）スルファニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ１０４の合成。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ１０２（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ヨウ化第一銅（４ｍｇ、２０μｍｏｌ）、硫黄（２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で６４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液（５０ｍＬ）、ＮａＯＨの１Ｎ水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２−ブロモメチルメチルエーテル（２１２μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（メトキシメチル）スルファニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ１０４を得、更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２４／４２６／４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０４】
Ｃ．６０．２．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（メトキシメチル）スルホニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１１２の合成。
粗製の２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（メトキシメチル）スルファニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ１０４（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１５ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［（メトキシメチル）スルホニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１１２を白色固体として得た。
収率：１４％（２ステップ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４２／４４４／４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６．５％。
【０６０５】
Ｃ．６１．方法Ｆ．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１１３の合成。
【化１１１】
0006622299.tif 000120
１−［（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ６９−（Ｓ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．５ｍｇ、２４μｍｏｌ）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２３ｍｇ、４０μｍｏｌ）、１−イミノチオラン１−オキシド（市販品、３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、密封管中１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で混合した。混合物を１１０℃で６４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液（２０ｍＬ）及び炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１０ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アミノ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１１３を黄色油状物として得た。
収率：９％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５１／４５３／４５５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０６０６】
方法Ｆと同様の方法に従って以下の化合物を合成した。市販されている場合、出発物はこれらのＣＡＳ登録番号により特定されている。
【表６】
0006622299.tif 000121
【０６０７】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−｛［ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデン］アミノ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１４８
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４２５／４２７／４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：白色固体。
【０６０８】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［（４−オキシド−１，４λ４−オキサチアン−４−イリデン）アミノ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１４９
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７／４６９／４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８．５％。
外観：白色固体。
【０６０９】
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−５−｛［ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデン］アミノ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル１５０
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：４１６／４１８１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
外観：ベージュ色固体。
【０６１０】
Ｃ．６２．方法Ｇ．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１１４の合成。
【化１１２】
0006622299.tif 000122
（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルバルデヒドａ８５（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）、フッ化セシウム（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１００μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で撹拌し、次いでフッ化セシウム（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１００μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を再度加えた。反応混合物を７５℃で終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液及び水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、２５ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１１４を固体として得た。
収率：２１％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３２／４３４／４３６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４．８％。
【０６１１】
方法Ｇと同様の方法に従って、化合物１１５、１１６及び１１７を合成できる。
【０６１２】
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１１５。
ラセミ体の２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンをキラル分割（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５０×２１６ｍｍ、３６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、４０℃、溶出液：２０％ＭｅＯＨ）して、１４ｍｇの２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１１５を固体として得た。
収率：３３％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４３３／４３５／４３７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８．８％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）：ＲＴ３．８６分（５．０８分にて他のエナンチオマー）、９９．８％ｅｅ。
【０６１３】
３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル１１６及び３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル１１７。
ラセミ体の３−クロロ−２−［２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］ベンゾニトリルをキラル分割（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、５０×２６６ｍｍ、３６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、４０℃、溶出液：２０％ＭｅＯＨ）して、以下を得た：
−  ２３ｍｇの３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル１１６を粘着性油状物として。
収率：５０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２３／４２５／４２７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８．８％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）：ＲＴ４．０８分、１００％ｅｅ。
−  ２３ｍｇの３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル１１７を固体として。
収率：５０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４２３／４２５／４２７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８４．７％。
キラル分析（ＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）：ＲＴ５．８４分、９９．３％ｅｅ。
【０６１４】
Ｃ．６３．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ−エチル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１５１の合成。
【化１１３】
0006622299.tif 000123
Ｋ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、室温で２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンａ９３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をマイクロ波照射下８０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で溶解し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、１７ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（Ｎ−エチル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１５１を得た。
収率：３２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３９／４４１／４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
Ｃ．６４．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（｛［ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデン］アミノ｝メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１５２の合成。
【化１１４】
0006622299.tif 000124
１−［（１Ｓ）−５−（ブロモメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ８１（１００ｍｇ、０．２３）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、（ジメタンスルフィニリデン）アミン（２３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１４ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（｛［ジメチル（オキシド）−λ６−スルファニリデン］アミノ｝メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１５２を粘着性油状物として得た。
収率：１３％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３９／４４１／４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９１％。
【０６１６】
Ｃ．６５．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１５３の合成。
【化１１５】
0006622299.tif 000125
Ｃ．６５．１．エチル２−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］−２，２−ジフルオロアセタートａ１２６の合成。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ１０２（１．３８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、エチルブロモジフルオロアセタート（７４６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、銅（３８１ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＳＯ（６ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、１．３７ｇの粗製のエチル２−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］−２，２−ジフルオロアセタートａ１２６を得た。
収率：１００％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５６／４５８／４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
Ｃ．６５．２．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１５３の合成。
２−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］−２，２−ジフルオロアセタートａ１２６（４５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、３８０ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン１５３を白色固体として得た。
収率：９２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１４／４１６／４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９１．５％。
【０６１８】
Ｃ．６６．１−［（１Ｓ）−５−（２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン１５４及びＮ−（２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）アセトアミド１５５の合成。
【化１１６】
0006622299.tif 000126
【０６１９】
Ｃ．６６．１．［２−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］−２，２−ジフルオロエチル］トリフルオロメタンスルホナートａ１２７の合成。
不活性雰囲気下、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン１５３（２６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７０μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、３４３ｍｇの［２−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］−２，２−ジフルオロエチル］トリフルオロメタンスルホナートａ１２７を得た。
収率：１００％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５４６／５４８／５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２０】
Ｃ．６６．２．１−［（１Ｓ）−５−（２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン１５４の合成。
［２−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］−２，２−ジフルオロエチル］トリフルオロメタンスルホナートａ１２７（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液をアンモニアで飽和した。反応混合物を密封管中８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（酸性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１５１ｍｇの１−［（１Ｓ）−５−（２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン１５４を黄色ゴム状物として得た。
収率：１００％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：：４１３／４１５／４１７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
【０６２１】
Ｃ．６６．３．Ｎ−（２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）アセトアミド１５５の合成。
１−［（１Ｓ）−５−（２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン１５４（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１００μＬ、０．７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（４０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で混合した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（酸性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、９ｍｇのＮ−（２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロエチル）アセトアミド１５５を灰白色固体として得た。
収率：８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５５／４５７／４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９２％。
【０６２２】
Ｃ．６７．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［１，１−ジフルオロ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１５６の合成。
【化１１７】
0006622299.tif 000127
［２−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］−２，２−ジフルオロ−エチル］トリフルオロメタンスルホナートａ１２７（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をモルホリン（５００μＬ）で希釈した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１０ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［１，１−ジフルオロ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１５６を灰白色固体として得た。
収率：４５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４８３／４８５／４８７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７％。
【０６２３】
Ｃ．６８．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［１，１−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１５７の合成。
【化１１８】
0006622299.tif 000128
［２−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］−２，２−ジフルオロエチル］トリフルオロメタンスルホナートａ１２７（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、３３重量％メチルアミンのＥｔＯＨ中溶液（１ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（酸性モード、次いで塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、７ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−［１，１−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）エチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１５７を無色ゴム状物として得た。
収率：１７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２７／４２９／４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【０６２４】
Ｃ．６９．２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド１５８の合成。
【化１１９】
0006622299.tif 000129
エチル２−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］−２，２−ジフルオロアセタートａ１２６（６００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をアンモニアの飽和メタノール溶液（２ｍＬ）で希釈した。反応混合物を密封したオートクレーブ中８０℃で４８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、５６２ｍｇの２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド１５８を黄色固体として得た。
収率：１００％。
【０６２５】
Ｃ．７０．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２７／４２９／４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４％。２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）アセトアミド１５９の合成。
【化１２０】
0006622299.tif 000130
Ｃ．７０．１．２−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］−２，２−ジフルオロ酢酸ａ１２８の合成。
エチル２−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］−２，２−ジフルオロアセタートａ１２６（１．９３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、室温でＫＯＨ（２４０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＨＣｌの５Ｎ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、次いで水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、５６４ｍｇの２−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］−２，２−ジフルオロ酢酸ａ１２８を得た。
収率：３１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２８／４３０／４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２６】
Ｃ．７０．２．２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）アセトアミド１５９の合成。
２−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］−２，２−ジフルオロ−酢酸ａ１２８（２８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び１−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＢＯＰ（３２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌する。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を反応混合物に再度加え、これを９０℃で２日間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ＨＣｌの１Ｎ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、３５ｍｇの２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）アセトアミド１５９を固体として得た。
収率：１１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４８１／４８３／４８５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
【０６２７】
２−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］−２，２−ジフルオロ酢酸ａ１２８及び３−メチルオキセタン−３−アミン塩酸塩を用い、上記した方法と同様の方法に従って、２−｛（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトアミド１６０を合成できる。
収率：１０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４９７／４９９／５０１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８０％。
外観：固体
【０６２８】
Ｃ．７１．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１６１の合成。
【化１２１】
0006622299.tif 000131
【０６２９】
Ｃ．７１．１．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ１２９の合成。
トリエチルアミン（１０ｍＬ、７０．９８ｍｍｏｌ）中の１−［（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンａ６９−（Ｓ）（１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）に、トリメチルシリルアセチレン（０．５２ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流状態で終夜撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチした。残った混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、７２３ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ１２９をオレンジ色油状物として得た。
収率：６９％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３０／４３２／４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
Ｃ．７１．２．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−エチニル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ１３０の合成。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ１２９（７２３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＨＣｌの１Ｎ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。残った混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカパッドに通して濾過し、ＤＣＭで溶出して精製して、４７８ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−エチニル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ１３０をベージュ色固体として得た。
収率：７９％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５８／３６０／３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
Ｃ．７１．３．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１６１の合成。
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−エチニル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンａ１３０（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（０．１１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下１６０℃で５時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）でクエンチした。残った混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、２５ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１６１を白色固体として得た。
収率：１１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０１／４０３／４０５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【０６３２】
Ｃ．７２．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１６２の合成。
【化１２２】
0006622299.tif 000132
【０６３３】
Ｃ．７２．１．メチル３−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］プロパノアートａ１３１の合成。
メチル３−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］プロパノアート塩酸塩ａ１１７（８２０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロフェニル酢酸（３９０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで４−メチルモルホリン（０．６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層をＨＣｌの１Ｎ水溶液で及び水（２５０ｍＬ）で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、１９５ｍｇのメチル３−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］プロパノアートａ１３１を得た。
収率：２５％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２０／４２２／４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
Ｃ．７２．２．２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１６２の合成。
メチル３−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］プロパノアートａ１３１（３３ｍｇ、７８μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、室温で水素化ホウ素リチウム（１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水（１ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、３０分撹拌した後、混合物をＳＰＥカラムに通した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１．２ｍｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン１６２を固体として得た。
収率：４％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９２／３９４／３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３５】
Ｃ．７３．６−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］モルホリン−３−オン異性体Ａ１６３の合成。
【化１２３】
0006622299.tif 000133
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロフェニル酢酸（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで６−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］モルホリン−３−オン塩酸塩異性体Ａ  ａ１２３（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２４μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨＣｌの１Ｎ水溶液（２×２０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で順次洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中で摩砕することにより精製して、８０ｍｇの６−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］モルホリン−３−オン異性体Ａ１６３を白色固体として得た。
収率：３５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３３／４３５／４３７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８９％。
【０６３６】
出発物として６−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］モルホリン−３−オン塩酸塩異性体Ｂ  ａ１２４及び（２，６−ジクロロフェニル）酢酸を用い同様の手順に従って、６−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］モルホリン−３−オン異性体Ｂ１６４を合成した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中で摩砕することにより精製して、１２５ｍｇの６−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−イル］モルホリン−３−オン異性体Ｂ１６４を白色固体として得た。
収率：５４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３３／４３５／４３７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９３％。
【０６３７】
Ｃ．７４．４−｛（１Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−シアノフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１６５の合成。
【化１２４】
0006622299.tif 000134
【０６３８】
Ｃ．７４．１．３−クロロ−２−［２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］ベンゾニトリルａ１３２の合成。
アルゴン下、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５７ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６１ｍＬ、１４．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、２−［２−［（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］−３−クロロ−ベンゾニトリルａ１２５（２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を１２０℃で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで３回濯いだ。濾液を真空下で濃縮し、次いで残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、１．９５ｇの３−クロロ−２−［２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］ベンゾニトリルａ１３２を白色固体として得た。
収率：８７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５１／４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３９】
Ｃ．７４．２．４−｛（１Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−シアノフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１６５の合成。
アルゴン下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、１１μｍｏｌ）及び水（３００μＬ、２０ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−２−［２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］ベンゾニトリルａ１３２（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を１３０℃で６０分間撹拌した。４−ブロモ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、１１μｍｏｌ）を、更なる反応の９０分後に加え、６０分後に再度加えた。次いで反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、超音波処理し、濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を真空下で濃縮した。残留物をＳＦＣクロマトグラフィー（カラム：２−エチルピリジン、２０％ＥｔＯＨを使用）により、次いで逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、３ｍｇの４−｛（１Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−シアノフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１６５を黄色油状物として得た。
収率：６．５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１６／４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０６４０】
出発物として３−クロロ−２−［２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］ベンゾニトリルａ１３２及び３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステルを用い、上記した方法と同様の方法に従って、３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル１６６を合成できる。ＳＦＣクロマトグラフィー（相：ジオール、７％ＥｔＯＨを使用）により、次いで逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、１２ｍｇの３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル１６６を白色固体として得た。
収率：２１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５９／４６１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０６４１】
出発物として３−クロロ−２−［２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］ベンゾニトリルａ１３２及び２−アミノ−４−ブロモピリジンを用い同様の手順に従って、２−｛２−［（１Ｓ）−５−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−３−クロロベンゾニトリルトリフルオロアセタート１６７を合成した。逆相クロマトグラフィー（酸性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、４１ｍｇの２−｛２−［（１Ｓ）−５−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−３−クロロベンゾニトリルトリフルオロアセタート１６７を白色固体として得た。
収率：６９％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１７／４１９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【０６４２】
Ｃ．７５．３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル１６８の合成。
【化１２５】
0006622299.tif 000135
シュレンク管中、２−［２−［（１Ｓ）−５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル］−３−クロロ−ベンゾニトリルａ１２５（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−ピリジニルボロン酸ＭＩＤＡエステル（９０．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１０．４ｍｇ、１２μｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（１１２μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）及びジエタノールアミン（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を、アルゴン下１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨＣｌの１Ｎ水溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、３７ｍｇの３−クロロ−２−｛２−［（１Ｓ）−１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ベンゾニトリル１６８を黄色油状物として得た。
収率：３７％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０２／４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【０６４３】
式Ｉ−Ｂの化合物の合成。
Ｄ．１．Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサ−アミド１１８及びエナンチオマーの合成。
【化１２６】
0006622299.tif 000136
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（市販品、５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（市販品、５２２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で溶解し、次いで溶液をＮａＯＨの１Ｎ水溶液（５０ｍＬ）及びＨＣｌの１Ｎ水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、標準ＬＣ）により精製して、２７３ｍｇのＮ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１１８を白色固体として得た。
収率：３０％
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３５／３３７／３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８．８％。
【０６４４】
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１１８をキラル分離（ＳＦＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１（Ｒ，Ｒ）、５０×２２７ｍｍ、３６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、２５℃、溶出液：２０から３０％ｉＰｒＯＨ）して、以下を得た：
−  １１５ｍｇの（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１１９を粘着性固体として。
収率：１２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３５／３３７／３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
キラル分析（ＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）：ＲＴ７．２６分、９２％ｅｅ。
−  １１２ｍｇの（１Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１２０を固体として。
収率：１２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３５／３３７／３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７．８％。
キラル分析（ＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０℃、溶出液：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン／ＤＥＡ５０／５０／０．１）：ＲＴ８．６８分、９９％ｅｅ。
【０６４５】
Ｄ．２．（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１２１の合成。
【化１２７】
0006622299.tif 000137
Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］メタンスルホンアミド塩酸塩ａ５１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（市販品、７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、４０ｍｇの（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１２１を固体として得た。
収率：２６％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２８／４３０／４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４．２％。
【０６４６】
Ｄ．３．（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１２２の合成。
【化１２８】
0006622299.tif 000138
（１Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールａ６３−（Ｓ，Ｓ）（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（市販品、５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、３２ｍｇの（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１２２を灰白色固体として得た。
収率：４２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５１／３５３／３５５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
【０６４７】
Ｄ．４．（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１２３の合成。
【化１２９】
0006622299.tif 000139
（１Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールａ６３−（Ｓ，Ｒ）（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（市販品、５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、３０ｍｇの（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１２３を灰白色固体として得た。
収率：４０％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５１／３５３／３５５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
【０６４８】
Ｄ．５．（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１２４の合成。
【化１３０】
0006622299.tif 000140
【０６４９】
Ｄ．５．１．メチル（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソキノリン−５−カルボキシラートａ１０５の合成。
メチル（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシラートａ４９（２３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（市販品、２１５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮して、３２０ｍｇのメチル（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシラートａ１０５を得、これを更なる精製を一切せずに次のステップに使用した。
収率：６２％（粗製物）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９３／３９５／３９７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８５％。
【０６５０】
Ｄ．５．２．（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１２４の合成。
メチル（１Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシラートａ１０５（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素リチウム（３５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を一度で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水素化ホウ素リチウム（３５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＨＣｌの１Ｎ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、５０ｍｇの（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１２４を白色固体として得た。
収率：５４％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６５／３６７／３６９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０６５１】
Ｄ．６．（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１２５の合成。
【化１３１】
0006622299.tif 000141
（１Ｓ）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩ａ６８（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（５７μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（市販品、５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製して、７２ｍｇの（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−５−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１２５を無色ガラス状固体として得た。
収率：６５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１３／４１５／４１７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７．９％。
【０６５２】
Ｄ．７．化合物１２６から１３１の合成。
【化１３２】
0006622299.tif 000142
アニリン（０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００μＬ）中溶液に、０℃でトリホスゲン（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間半撹拌し、次いでＴＥＡ（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩（市販品、２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間、次いで６０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、分取ＬＣＭＳ）により精製した。
【０６５３】
化合物１２６、１２７、１２８、１２９、１３０及び１３１をこの方法に従って合成した。
【０６５４】
（１Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１２６。
出発物として２−ブロモ−６−フルオロアニリンを用いて化合物１２６を調製した。
収率：５２％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６．９％。
【０６５５】
（１Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１２７。
出発物として２−ブロモ−アニリンを用いて化合物１２７を調製した。
収率：６５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
【０６５６】
（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１２８。
出発物として２，６−ジメチルアニリンを用いて化合物１２８を調製した。
収率：４８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６．９％。
【０６５７】
（１Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１２９。
出発物として５−ブロモ−２−クロロ−アニリンを用いて化合物１２９を調製した。
収率：３９％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７．１％。
【０６５８】
（１Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１３０。
出発物として２−クロロ−６−メチル−アニリンを用いて化合物１３０を調製した。
収率：４１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度７３．２％。
【０６５９】
（１Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド１３１。
出発物として２−ブロモ−６−メトキシ−アニリンを用いて化合物１３１を調製した。
収率：４８％。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７．４％。
【０６６０】
Ｅ．ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦアッセイ
本発明による化合物は、ドーパミンＤ１受容体を直接活性化しないが、アロステリック機構を介して、Ｄ１受容体におけるＤ１アゴニスト又は内在性リガンド、ドーパミンの影響を増強させ、したがって、Ｄ１ポジティブアロステリックモジュレーター（Ｄ１  ＰＡＭ）である。
【０６６１】
ドーパミン及び他のＤ１アゴニストは、それら自身によって、ドーパミンＤ１受容体を直接活性化する。
【０６６２】
本アッセイにより、ドーパミン非存在下での実施例の化合物の効果（「活性化アッセイ」）及びドーパミン存在下での実施例の化合物の効果（「増強アッセイ」）をそれぞれ測定することが可能である。
【０６６３】
活性化アッセイは、ＨＴＲＦアッセイにおける環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の生成の刺激を測定し、このアッセイは、１００％活性化として定義される、内在性アゴニスト、ドーパミンの濃度増加によるｃＡＭＰの最大増加を有する。試験された場合、実施例の化合物は、それらが、１０μＭの濃度で存在する場合、２０％未満の活性化（ドーパミンの最大反応と比較して）しか生じないという点で、有意な直接的アゴニスト様効果を欠いている。
【０６６４】
増強アッセイは、ドーパミンの低閾値濃度により生成されるｃＡＭＰのレベルを増加させる化合物の能力を測定する。使用されるドーパミンの濃度（［ＥＣ２０］）は、ドーパミンの濃度の増大と共にみられる最大反応（１００％）と比較して、２０％の刺激を生じるように設計する。この増強を測定するために、本発明者らは、ドーパミンの［ＥＣ２０］での化合物の増大する濃度を具体化し、ｃＡＭＰ生成の増加として、増強を測定する。化合物のｐＥＣ５０は、ｃＡＭＰレベルの増強の５０％を生じる化合物の濃度の−ｌｏｇ１０であり、Ｅｒｅｌは、ドーパミンの濃度の増大によって生じる最大反応と比較して、化合物によって生じる最大％増強として定義される相対効果である（Ｅｒｅｌ  １＝ドーパミンの最大反応）。
【０６６５】
化合物が試験された特定の条件は、以下に記載されている。
【０６６６】
Ｄ１細胞培養の方法
細胞は、３７℃で、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で培養した。細胞は、１０％のウシ胎仔血清（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ（登録商標）、Ｌｏｎｚａ，Ｖｅｒｖｉｅｒｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）、４００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（ＧＩＢＣＯ（登録商標））、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン及び１００ＩＵ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ溶液、ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ（登録商標）を含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２＋ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）−Ｉ培地（ＧＩＢＣＯ（登録商標）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）で増殖させた。ドーパミンＤ１受容体（ＢｉｏＳｉｇｎａｌ  Ｉｎｃ、Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｃａｎａｄａ、現在のＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を発現するＬＭｔｋ  （Ｌｔｋ−）マウスの線維芽細胞を、それらが有効に連結して、強い機能的反応を得るように使用した（Ｗａｔｔｓら、１９９５）。
【０６６７】
ｃＡＭＰアッセイ
細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の変化の測定は、ＣｉｓＢｉｏ（Ｃｏｄｏｌｅｔ、Ｆｒａｎｃｅ）からのＨＴＲＦ  ｃＡＭＰダイナミックアッセイキットを使用して決定した。均一性時間分解蛍光技術を使用して、アッセイは、細胞によって生じたネイティブｃＡＭＰと色素ｄ２で標識したｃＡＭＰの間の競合に基づく。トレーサー結合は、クリプタートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体によって決定される。化合物単独の効果（アゴニズム）は、ドーパミンの非存在下のアッセイを実施することによって決定されたが、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）としての化合物の効果は、ＥＣ２０濃度のドーパミンの存在下で決定された。細胞（１ウェルあたり２０，０００個）は、ドーパミンの存在下及び非存在下で、試験化合物の濃度を変化させながら（典型的には、１０−９．５Ｍから１０−４．５Ｍ）（最終１．１ｎＭ）、イソブチルメチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ、最終０．１ｍＭ）を含有する最終容量２０μＬのＨＢＳＳ（Ｌｏｎｚａ、カルシウム、マグネシウム及びＨＥＰＥＳ緩衝液２０ｍＭ、ｐＨ７．４を有する）中で、室温で、１時間、３８４個のプレートでインキュベートする。次いで、反応を終了させ、細胞を、製造業者の指示書に従って、溶解緩衝液中のｄ２検出試薬（１０マイクロＬ）及び溶解緩衝液中のクリプテート試薬（１０マイクロｌ）を加えることによって溶解させる。次いで、これを、室温でさらに６０分間インキュベートし、レーザー励起を有するＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して、製造業者の指示書に従って、ＥＴＲＦ蛍光放射の変化を決定する。全てのインキュベーションを二連で実施し、結果をドーパミンに対する濃度−効果曲線と比較した（１０−１１Ｍから１０−６Ｍ）。
【０６６８】
データ解析
データは、Ｅｘｃｅｌ及びＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して解析し、４パラメータロジスティック方程式（ＤｅＬｅａｎら、１９７８）を使用してｐＥＣ５０及びＥｒｅｌを得た。ここでＥｒｅｌは、１００％と定義したドーパミンで得られた最大反応に対するパーセンテージとして表された、試験化合物のフィットさせた最大反応マイナス基準である。
【０６６９】
ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦアッセイで試験する場合、実施例の化合物は、５．５以上、理想的には６．５以上、好ましくは７以上、より好ましくは８以上のｐＥＣ５０値を示す。