(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0006559699.tif 000250
（式中、環Ａは非置換の又は置換された５員又は６員のアリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の複素環アリールからなる群から選択され、
Ｂは、
【化２】
0006559699.tif 000251
【化３】
0006559699.tif 000252
から選択され、ここでＢ１及びＢ２は同じであるか又は異なり、Ｂ１及びＢ２は各々独立してＯ、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）からなる群から選択されるか又は存在せず、ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃは各々独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
環Ｃは非置換の又は置換された５員〜８員の飽和又は不飽和脂肪族含窒素複素環から選択され、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化４】
0006559699.tif 000253
【化５】
0006559699.tif 000254
及び
【化６】
0006559699.tif 000255
からなる群から選択され、ここでｎは０〜４の整数であり、ＲｄはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ＲｅはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２は非置換の又は置換されたアリール、非置換の又は置換された複素環アリール、非置換の又は置換されたシクロアルキル、非置換の又は置換された飽和複素環アルキル、非置換の又は置換された不飽和複素環アルキル、任意に縮合したアリール及び複素環アリールから選択され、
ｍは０〜３の整数であり、
Ｒ３はアミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
【化７】
0006559699.tif 000256
【化８】
0006559699.tif 000257
【化９】
0006559699.tif 000258
【化１０】
0006559699.tif 000259
【化１１】
0006559699.tif 000260
【化１２】
0006559699.tif 000261
【化１３】
0006559699.tif 000262
【化１４】
0006559699.tif 000263
【化１５】
0006559699.tif 000264
【化１６】
0006559699.tif 000265
及び
【化１７】
0006559699.tif 000266
からなる群から選択され、ここでｎは０〜４の整数であり、ＲｄはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ＲｅはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、環Ｄは非置換の又は置換された５員〜８員の飽和又は不飽和脂肪族含窒素複素環から選択され、
Ｒ４、Ｒ５は各々独立してＨ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換の又は置換されたフラニル、チエニル、フェニル、ピリジニルからなる群から選択され、
Ｑ、Ｙは各々独立してＮ及び−Ｃ（Ｒｆ）−から選択され、ＺはＮ及び−Ｃ（Ｒｇ）−から選択され、Ｑ、Ｙ及びＺのうち少なくとも１つの基がＮであり、多くとも２つの基が同じであり、ここでＲｆはＨ、ハロゲンから選択され、ＲｇはＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシメチル、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換の又は置換されたアリール、非置換の又は置換された複素環アリール、置換のない飽和又は部分飽和複素環、置換された飽和又は部分飽和複素環、非置換の又は置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
置換基は任意にハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミド、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミドからなる群から選択される）の化合物及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）：
【化１８】
0006559699.tif 000267
（式中、環Ａ、Ｂ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、Ｙ、Ｚ及びＲ６は一般式（Ｉ）に規定されるとおりであり、
Ｖは（ＣＨ２）ｍ１から選択され、ここでｍ１は０〜３の整数である）の構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）：
【化１９】
0006559699.tif 000268
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、ｍ及びＲ６は一般式（Ｉ）に規定されるとおりであり、
ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒｈ）からなる群から選択され、ここでＲｈはＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ及びハロゲン化Ｃ１〜Ｃ５アルコキシからなる群から選択され、ＬはＣＨ及びＮから選択される）の構造を有することを特徴とする、請求項２に記載の化合物及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
一般式（Ｖ）：
【化２０】
0006559699.tif 000269
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、ｍ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ６は一般式（Ｉ）に規定されるとおりであり、
Ｖは（ＣＨ２）ｍ１から選択され、ここでｍ１は０〜３の整数であり、
Ｅ及びＴは同じであるか又は異なり、Ｅ及びＴは各々独立してＮ及び−Ｃ（Ｒｉ）−から選択され、ここでＲｉはＨ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換の又は置換されたフラニル、非置換の又は置換されたチエニル、非置換の又は置換されたフェニル、非置換の又は置換されたピリジニルからなる群から選択される）の構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
一般式（ＶＩ）：
【化２１】
0006559699.tif 000270
（式中、Ｅ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びＲ６は一般式（Ｖ）に規定されるとおりである）の構造を有することを特徴とする、請求項４に記載の化合物及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
一般式（ＶＩＩＩ）：
【化２２】
0006559699.tif 000271
（式中、環Ａ、Ｒｇ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は一般式（Ｉ）に規定されるとおりである）の構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
一般式（ＩＸ）：
【化２３】
0006559699.tif 000272
（式中、Ｒｇ、Ｒ３及びＲ４は一般式（Ｉ）に規定されるとおりであり、
Ｒ２は好ましくは非置換の又は置換されたアリール、非置換の又は置換された複素環アリールから選択され、置換基は任意にハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミド、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミドからなる群から選択され、
Ｅ、Ｔは各々独立してＮ及び−Ｃ（Ｒｉ）−から選択され、ここでＲｉはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される）の構造を有することを特徴とする、請求項６に記載の化合物及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
一般式（Ｘ）：
【化２４】
0006559699.tif 000273
（式中、Ｒｇ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は一般式（Ｉ）に規定されるとおりであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣＨ３からなる群から選択され、ＬはＣＨ及びＮから選択される）の構造を有することを特徴とする、請求項６に記載の化合物及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項９】
一般式（ＸＩ）：
【化２５】
0006559699.tif 000274
（式中、Ｒｇ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は一般式（Ｉ）に規定されるとおりであり、ＸはＯ、Ｓから選択される）の構造を有することを特徴とする、請求項８に記載の化合物及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
一般式（ＸＩＩ）：
【化２６】
0006559699.tif 000275
（式中、Ｒｇ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は一般式（Ｉ）に規定されるとおりである）の構造を有することを特徴とする、請求項８に記載の化合物及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−ブロモ−３−エチル−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
５−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−メチル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−メチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−（１−クロロエチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−メチル−４−（４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（キノリン−３−イル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−メチル−４−（１−メチル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−シアノフェニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−クロロ−５−（１−メチル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−エチル−４−（４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−エチル−１−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−フルオロシクロペンタン）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
５−ブロモ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−メチルシクロヘキサン）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
５−エチル−１−メチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピペリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
５−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（５−クロロピペリジン）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）オキサゾール−２−ホルムアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルチアゾール−２−ホルムアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミドからなる群から選択されることを特徴とする化合物及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
６−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）ピリジン−２−ホルムアミド；
４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２−ホルムアミド；
２−メチル−６−（１−メチル−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−ホルムアミド；
５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−ホルムアミド；
５−エチル−６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−３−ホルムアミド；
４，６−ジメチル−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−フルオロシクロペンタン）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド；
４−メチル−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド；
２−クロロ−３−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フェニルホルムアミド；
３−ｎ−プロピル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）フェニルホルムアミド；
４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−メチルシクロヘキサン）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド；
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−クロロシクロヘキサン）ピペリジン−３−イル）−４−メチルピリジン−２−ホルムアミド；
２，５−ジメチル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−メチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フェニルホルムアミド；
６−メチル−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２−ホルムアミド；
６−メチル−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピペリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２−ホルムアミド；
４−メチル−５−（１，４−ジメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピロール−２−イル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド；
４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２−ホルムアミド；
４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２−ホルムアミド；
５−エチル−６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−３−ホルムアミド；
５−エチル−６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−３−ホルムアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−ホルムアミド；
４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−ホルムアミドからなる群から選択されることを特徴とする化合物及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−シアノベンズアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−アミド−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−フルオロベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（フラン−３−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−２−（２−メチルフラン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−３−イル）−３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（５−クロロチオフェン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）−３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピコリンアミド；
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド；
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−４−メチルピコリンアミド；
４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）ピコリンアミド；
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）ピコリンアミド；
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−フルオロピコリンアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミド）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（（Ｎ−メチルスルファモイルメチル）ピペリジン−３−イル）−３−フルオロベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルベンズアミド；
３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−（２−（メチルスルホニルアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の化合物及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミド）−２−オキシエチル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミド）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−モルホリン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
２−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−カルボキサミド）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−２−イル）酢酸；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−アミド−２−オキソエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（メチルアミド）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−アセトアミノエチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−プロピルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
２−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−カルボキサミド）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル）エチル酢酸塩；
２−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−カルボキサミド）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル）エチル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミド）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−プロピルピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチルピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−プロピルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の化合物及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミド）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチルピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−プロピルピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミド）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１６】
少なくとも１つの活性成分と、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物であって、１つの活性成分が請求項１〜１５のいずれか一項に記載のいずれか１つ又は複数の化合物、該化合物の光学異性体、該化合物の薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体、該化合物の溶媒和物又はその光学異性体から選択される、医薬組成物。
【請求項１７】
抗腫瘍薬の調製における請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記腫瘍が乳癌、肉腫、肺癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、膵癌、白血病、神経芽腫、神経膠腫、頭部癌、頸部癌、甲状腺癌、肝癌、卵巣癌及び外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、上咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、消化管間質腫瘍、皮膚癌、並びに多発性骨髄腫からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医療分野に関する。特に本発明は、Ａｋｔ阻害剤として使用される置換含窒素複素環誘導体、それを含む医薬組成物及びその抗腫瘍性の適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
悪性腫瘍（Therioma）はヒトの健康を脅かす主要な疾患の１つである。２００８年には世界的に約１２７０万人の新たな癌患者が存在し、７６０万人の患者が癌のために死亡している。２０２０年までに新たな癌患者は世界的に１５００万人に増大し、癌に起因する死亡者数も全世界で急速に上昇し、１３２０万人に増大し得ることが推定される。腫瘍の予防及び治療は、各国において医療分野での重要な研究テーマとなっている。幾つかの抗腫瘍薬が臨床上使用されているが、概してこれらの薬物の毒性、重大な副作用及び薬物耐性が臨床で観察されることが多く、これにより臨床治療が大幅に制限される。したがって、高効率及び低毒性の新規の抗腫瘍薬を開発することが非常に重要である。
【０００３】
細胞アポトーシスの抑制は腫瘍の発生及び成長と密接に関係しており、癌細胞の薬物耐性の重要な理由の１つであると考えられる。アポトーシスシグナル伝達経路の研究は抗腫瘍療法の新たな案をもたらし、また新規の抗腫瘍薬の開発のための新たな標的をもたらす。１９９５年には、タンパク質キナーゼＢとしても知られるＡｋｔが様々な成長因子によって活性化されるＰＩ３Ｋの下流標的として見出された。ＡｋｔはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路の中心位置に見られ、Ａｋｔファミリーの成員は８０％超の配列同一性を有するＡｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３を含む３つのサブタイプを有する。異なるサブタイプのＡｋｔが、異なる腫瘍における発現レベルを除く構造及び機能の点で非常に一貫性があることが研究において見出されている。ＡｋｔはｍＴＯＲ、Ｂａｄ及びカスパーゼ９タンパク質を直接リン酸化するとともに、転写、翻訳、代謝、アポトーシス、血管形成等の腫瘍の発生及び成長における重要な細胞生物学的プロセスの更なる制御のためにフォークヘッド転写因子ファミリー及びＮＦ−κＢを制御することができる。Ａｋｔ過剰発現又は活性障害の現象が大半の腫瘍に見られ、Ａｋｔ異常がこれらの腫瘍の発生及び成長、並びに化学療法及び放射線療法に対して生じる耐性と密接に関係することも研究において見出されている。ｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理実験によって、Ａｋｔ阻害剤が癌細胞のプログラム死を促進し得ることが証明されている。したがって、Ａｋｔは潜在的抗腫瘍標的として更なる注目を集めている。
【０００４】
臨床研究中のＡｋｔ阻害剤は、ＡＺＤ５３６３、ＧＳＫ−２１１０１８３（アフレセルチブ）、ＧＤＣ−００６８（イパタセルチブ（Ipatasertib））等のＡＴＰ競合阻害剤、ＭＫ−２２０６等のアロステリック阻害剤、ペリホシン等のｐＨドメイン結合阻害剤に分類することができる。ＧＳＫ−２１１０１８３はGSKによって開発された経口Ａｋｔ阻害剤であり、その単剤は良好な安全性及び悪性血液疾患（多発性骨髄腫を含む）に対する臨床活性を示し、現在は第二相臨床試験中である。ＧＤＣ−００６８は高選択性ｐａｎ−Ａｋｔ阻害剤であり、ドセタキセル又はｍＦＯＬＦＯＸ−６とのその複合薬は進行性固形腫瘍を患う患者における耐容性が良好であり、抗腫瘍活性の暫定的な兆候を示すが、その用量漸増試験は依然として臨床第二相にある。ＭＫ２２０６は２，３−ジフェニルキノキサリン誘導体であり、現在は胃癌、乳癌等の多くの種類の癌の治療に対して臨床第二相にある。上記化合物の臨床データにより、治療戦略の良好な選択性と、化学療法及び放射線療法に対する腫瘍感度の改善とが確認される。したがって、新規のＡｋｔ阻害剤の開発は、腫瘍療法に対して新たな治療的機構を有する臨床薬をもたらすことが期待されている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的は、強い抗腫瘍効果及びＡｋｔ阻害を有する新規の置換含窒素複素環誘導体、その光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供することである。
【０００６】
用語の注釈：
「アリール」という用語は本明細書で使用される場合、完全に共役したπ電子系を有する５個〜１２個の炭素原子を含有する全炭素単環又は多環式縮合環の基を指す。芳香環の非限定的な例としては、ベンゼン環、ナフタレン環及びアントラセン環が挙げられる。芳香環は非置換であっても、又は置換されていてもよい。芳香環の置換基はハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。
【０００７】
「複素環アリール」という用語は本明細書で使用される場合、５個〜１２個の環原子を含有し、１つ又は複数の炭素原子が酸素、窒素又は硫黄等のヘテロ原子によって置き換えられた不飽和炭素環の基を指す。複素環式芳香環は単環であっても、又は２つの環が縮合した二重環であってもよい。特別な複素環アリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル等であり得る。複素環アリールは非置換であっても、又は置換されていてもよい。複素環アリールの置換基はハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。
【０００８】
「複素環アルキル」という用語は本明細書で使用される場合、その環中に５個〜９個の環原子を有し、１個又は２個の環原子がＮ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、他の環原子が炭素原子である単環又は多環式縮合環の基を指す。これらの環は１つ又は複数の二重結合を有し得るが、完全に共役したπ電子系を有しない。非置換の複素環アルキルはピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル等であり得る。複素環は非置換であっても、又は置換されていてもよい。複素環の置換基はハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。
【０００９】
「シクロアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、異なる原子数が指定されない限りにおいて３個〜６個の炭素原子を有する飽和炭素単環の基を指す。「シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。「シクロアルキル」には置換シクロアルキルも含まれる。シクロアルキルは、任意の利用可能な炭素においてアルコキシ、ハロゲン及びハロアルキル（例えばペルフルオロアルキル）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００１０】
「アルコキシ」という用語は本明細書で使用される場合、−Ｏ−アルキル基を指し、ここでのアルキルは上記で規定されるとおりである。本明細書で使用される「アルコキシ」の例としては、メトキシル、エトキシル、ｎ−プロポキシル、イソプロポキシル、ｎ−ブトキシル及びｔ−ブトキシルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルコキシ」には置換アルコキシも含まれる。アルコキシ基はハロゲンで１回又は複数回、任意に置換されていてもよい。
【００１１】
「ハロゲン」という用語は本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を指す。
【００１２】
「薬学的に許容可能な誘導体」という用語は、選択化合物の塩及び溶媒和物を指す。
【００１３】
「溶媒和物」という用語は本明細書で使用される場合、溶質（例えば本発明の式（Ｉ）〜式（ＸＩＩ）の化合物）と溶媒とによって形成される可変化学量論比の複合体を指す。本発明の目的を考慮すると、溶媒は溶質の生物活性を妨げない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。使用される溶媒が薬学的に許容可能な溶媒であるのが好ましい。好適な薬学的に許容可能な溶媒の例としては、水、エタノール及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。使用される溶媒が水であるのがより好ましい。
【００１４】
本発明は以下のような技術的スキームを採用する。
【００１５】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0006559699.tif 000002
（式中、環Ａは非置換の又は置換された５員又は６員のアリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の複素環アリールからなる群から選択され、すなわち環Ａは非置換の又は置換された５員のアリールとすることができ、環Ａは非置換の又は置換された６員のアリールとすることができ、
Ｂは、
【化２】
0006559699.tif 000003
又は
【化３】
0006559699.tif 000004
からなる群から選択され、ここでＢ１及びＢ２は同じであるか又は異なり、Ｂ１及びＢ２は各々独立してＯ、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）からなる群から選択されるか又は存在せず、ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃは各々独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
環Ｃは非置換の又は置換された５員〜８員の飽和又は不飽和脂肪族含窒素複素環からなる群から選択され、すなわち環Ｃは置換のない５員〜８員の飽和脂肪族含窒素複素環、置換された５員〜８員の飽和脂肪族含窒素複素環、置換のない５員〜８員の不飽和脂肪族（fatty）含窒素複素環、置換された５員〜８員の不飽和脂肪族含窒素複素環とすることができ、好ましくは、環Ｃは以下の脂肪族含窒素複素環：
【化４】
0006559699.tif 000005
であり、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化５】
0006559699.tif 000006
【化６】
0006559699.tif 000007
及び
【化７】
0006559699.tif 000008
からなる群から選択され、ここでｎは０〜４の整数であり、ＲｄはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ＲｅはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２は非置換の又は置換されたアリール、非置換の又は置換された複素環アリール、非置換の又は置換されたシクロアルキル、非置換の又は置換された飽和複素環アルキル、非置換の又は置換された不飽和複素環アルキル、任意に縮合したアリール及び複素環アリールからなる群から選択され、
ｍは０〜３の整数であり、
Ｒ３はアミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
【化８】
0006559699.tif 000009
【化９】
0006559699.tif 000010
【化１０】
0006559699.tif 000011
【化１１】
0006559699.tif 000012
【化１２】
0006559699.tif 000013
【化１３】
0006559699.tif 000014
【化１４】
0006559699.tif 000015
【化１５】
0006559699.tif 000016
【化１６】
0006559699.tif 000017
【化１７】
0006559699.tif 000018
及び
【化１８】
0006559699.tif 000019
からなる群から選択され、ここでｎは０〜４の整数であり、ＲｄはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ＲｅはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、環Ｄは５員〜８員の飽和又は不飽和脂肪族含窒素複素環から選択され、すなわち環Ｄは置換のない５員〜８員の飽和脂肪族含窒素複素環、置換された５員〜８員の飽和脂肪族含窒素複素環、置換のない５員〜８員の不飽和脂肪族含窒素複素環、置換された５員〜８員の不飽和脂肪族含窒素複素環とすることができ、好ましくは、環Ｄは以下の脂肪族含窒素複素環：
【化１９】
0006559699.tif 000020
であり、
Ｒ４、Ｒ５は各々独立してＨ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換の又は置換されたフラニル、チオフェニル、フェニル、ピリジニルからなる群から選択され、
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
Ｑ、Ｙは各々独立してＮ及び−Ｃ（Ｒｆ）−から選択され、ＺはＮ及び−Ｃ（Ｒｇ）−から選択され、Ｑ、Ｙ及びＺの少なくとも１つの基がＮ原子であり、多くとも２つの基が同じであり、ここでＲｆはＨ、ハロゲンから選択され、ＲｇはＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシメチル、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換の又は置換されたアリール、非置換の又は置換された複素環アリール、非置換の飽和又は部分飽和複素環、置換された飽和又は部分飽和複素環、非置換の又は置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、
上記置換基は任意にハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノからなる群から選択される）の構造を有する置換含窒素複素環誘導体、及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
さらに、本発明における好ましい化合物は、一般式（ＩＩ）：
【化２０】
0006559699.tif 000021
（式中、環Ａ、Ｂ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、Ｙ、Ｚ及びＲ６は一般式（Ｉ）に規定されるとおりであり、
Ｖは（ＣＨ２）ｍ１から選択され、ここでｍ１は０〜３の整数である）の構造を有する。
【００１７】
特に、本発明における好ましい化合物は、一般式（ＩＩＩ）：
【化２１】
0006559699.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、ｍ及びＲ６は一般式（Ｉ）に規定されるとおりであり、
ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒｈ）からなる群から選択され、ここでＲｈはＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ及びハロゲン化Ｃ１〜Ｃ５アルコキシからなる群から選択され、ＬはＣＨ及びＮからなる群から選択される）の構造を有する。
【００１８】
特に、本発明における好ましい化合物は、一般式（ＩＶ）：
【化２２】
0006559699.tif 000023
（式中、Ｒ２、Ｌは一般式（ＩＩＩ）に規定されるとおりであり、Ｒ４、Ｒ５は各々独立してハロゲン及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣＨ３からなる群から選択され、Ｚは−Ｃ（Ｒｇ）−から選択され、Ｒｇは好ましくはＨ、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される）の構造を有する。
【００１９】
加えて、本発明における好ましい化合物は、一般式（Ｖ）：
【化２３】
0006559699.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、ｍ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ６は一般式（Ｉ）に規定されるとおりであり、
Ｖは（ＣＨ２）ｍ１から選択され、ここでｍ１は０〜３の整数であり、
Ｅ及びＴは同じであるか又は異なり、Ｅ及びＴは各々独立してＮ及び−Ｃ（Ｒｉ）−から選択され、ここでＲｉはＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換の又は置換されたフラニル、非置換の又は置換されたチオフェニル、非置換の又は置換されたフェニル、非置換の又は置換されたピリジニルからなる群から選択される）の構造を有する。
【００２０】
さらに、本発明における好ましい化合物は、一般式（ＶＩ）：
【化２４】
0006559699.tif 000025
（式中、Ｅ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びＲ６は一般式（Ｖ）に規定されるとおりである）の構造を有する。
【００２１】
より特には、本発明における好ましい化合物は、一般式（ＶＩＩ）：
【化２５】
0006559699.tif 000026
（式中、Ｒ２は一般式（Ｉ）に規定されるとおりであり、Ｅ、Ｔは各々独立してＮ及び−Ｃ（Ｒｉ）−から選択され、ここでＲｉはＨ、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｚは−Ｃ（Ｒｇ）−から選択され、ここでＲｇはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される）の構造を有する。
【００２２】
加えて、本発明における好ましい化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化２６】
0006559699.tif 000027
（式中、環Ａ、Ｒｇ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は一般式（Ｉ）に規定されるとおりである）の構造を有する。
【００２３】
さらに、本発明における好ましい化合物は、一般式（ＩＸ）：
【化２７】
0006559699.tif 000028
（式中、Ｒｇ、Ｒ３及びＲ４は一般式（Ｉ）に規定されるとおりであり、
Ｒ２は好ましくは非置換の又は置換されたアリール、非置換の又は置換された複素環アリールから選択され、上記置換基は任意にハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノからなる群から選択され、
Ｅ、Ｔは各々独立してＮ及び−Ｃ（Ｒｉ）−から選択され、ここでＲｉはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される）の構造を有する。
【００２４】
またさらに、本発明における好ましい化合物は、一般式（Ｘ）：
【化２８】
0006559699.tif 000029
（式中、Ｒｇ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は一般式（Ｉ）に規定されるとおりであり、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣＨ３からなる群から選択され、ＬはＣＨ及びＮから選択される）の構造を有する。
【００２５】
さらに、本発明における好ましい化合物は、一般式（ＸＩ）：
【化２９】
0006559699.tif 000030
（式中、Ｒｇ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は一般式（Ｉ）に規定されるとおりであり、ＸはＯ、Ｓから選択される）の構造を有する。
【００２６】
最後に、本発明における好ましい化合物は、一般式（ＸＩＩ）：
【化３０】
0006559699.tif 000031
（式中、Ｒｇ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は一般式（Ｉ）に規定されるとおりである）の構造を有する。
【００２７】
特に、一般式（ＩＶ）によると、本発明における好ましい化合物は、
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−ブロモ−３−エチル−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
５−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−メチル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−メチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−（１−クロロエチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−メチル−４−（４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（キノリン−３−イル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−メチル−４−（１−メチル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−シアノフェニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−クロロ−５−（１−メチル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−エチル−４−（４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−エチル−１−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−フルオロシクロペンタニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
５−ブロモ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−メチルシクロヘキサン）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
５−エチル−１−メチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピペリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド；
５−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（５−クロロピペリジン）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）オキサゾール−２−ホルムアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルチアゾール−２−ホルムアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミドである。
【００２８】
特に、一般式（ＶＩＩ）によると、本発明における好ましい化合物は、
６−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）ピリジン−２−ホルムアミド；
４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２−ホルムアミド；
２−メチル−６−（１−メチル−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−ホルムアミド；
５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−ホルムアミド；
５−エチル−６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−３−ホルムアミド；
４，６−ジメチル−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−フルオロシクロヘキサン）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド；
４−メチル−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド；
２−クロロ−３−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フェニルホルムアミド；
３−ｎ−プロピル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）フェニルホルムアミド；
４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−メチルシクロヘキサン）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド；
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−クロロシクロヘキサン）ピペリジン−３−イル）−４−メチルピリジン−２−ホルムアミド；
２，５−ジメチル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−メチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フェニルホルムアミド；
６−メチル−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２−ホルムアミド；
６−メチル−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピペリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２−ホルムアミド；
４−メチル−５−（１，４−ジメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピロール−２−イル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド；
４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２−ホルムアミド；
４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２−ホルムアミド；
５−エチル−６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−３−ホルムアミド；
５−エチル−６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−３−ホルムアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−ホルムアミド；
４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−ホルムアミドである。
【００２９】
特に、一般式（ＩＸ）によると、本発明における好ましい化合物は、
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−シアノベンズアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−アミド−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−フルオロベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（フラン−３−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−２−（２−メチルフラン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−３−イル）−３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（５−クロロチオフェン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）−３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピコリンアミド；
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド；
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−４−メチルピコリンアミド；
４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）ピコリンアミド；
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）ピコリンアミド；
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−フルオロピコリンアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキソエチル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（（Ｎ−メチルアミノスルホニル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フルオロベンズアミド；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルベンズアミド；
３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−（２−（メチルスルファミド）エチル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミドである。
【００３０】
特に、一般式（ＸＩ）によると、本発明における好ましい化合物は、
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミン）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミン）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−６−アリル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（モルホリン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
２−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−カルボキサミド）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−２−イル）酢酸；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−アミン−２−オキソエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（メチルアミン）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−（シクロプロピルアミン）−２−オキソエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−（シクロブチルアミン）−２−オキソエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミン）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミン）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミン）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−アセトアミノエチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−プロピルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
２−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−カルボキサミド）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル）エチル酢酸塩；
２−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−カルボキサミド）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル）エチル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミン）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−プロピルピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチルピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−プロピルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミドである。
【００３１】
特に、一般式（ＸＩＩ）によると、本発明における好ましい化合物は、
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−（１−メチル−４−（ピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−（５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）カルボキサミド）チオフェン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ギ酸；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−（４−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−（１−メチル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミン）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチルピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−プロピルピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド；
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミン）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミドである。
【００３２】
本発明は、置換含窒素複素環式化合物の塩の調製のために当業者に既知の方法を採用する。上記塩は有機酸の塩、無機酸の塩等であり得る。該有機酸の塩はクエン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、カンファースルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩等を含む。上記無機酸の塩はハロゲン化水素酸塩（hydrohaloride）、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等を含む。例えば、メシル酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩はメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の低級アルキルスルホン酸により形成することができる。ｐ−トルエンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩は、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸により形成することができる。対応する塩は酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸又はクエン酸等の有機カルボン酸により形成することができる。グルタミン酸塩又はアスパラギン酸塩は、グルタミン酸又はアスパラギン酸等のアミノ酸により形成することができる。対応する塩はハロゲン酸（フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸等）、硝酸、炭酸、硫酸又はリン酸等の無機酸により形成することができる。
【００３３】
本発明の第２の目的は、少なくとも１つの活性成分と、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含み、上記１つの活性成分が本発明の一般式（Ｉ）〜一般式（ＸＩＩ）の構造を有する置換含窒素複素環式化合物、及びその好ましい化合物、該化合物の光学異性体、該化合物の薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体、該化合物の溶媒和物又はその光学異性体からなる群から選択されるいずれか１つ又は複数であり得る、医薬組成物を提供することである。
【００３４】
担体は薬学分野の従来の希釈剤、賦形剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体、潤滑剤等を含み、必要に応じて付臭剤、甘味剤等を添加してもよい。本発明の医薬組成物は錠剤、粉末、顆粒、カプセル、経口液剤及び注射用薬物等の様々な形態へと作製することができ、上記の投薬形態は全て薬学分野の従来の方法に従って調製することができる。
【００３５】
本発明は、抗腫瘍薬の調製のための一般式（Ｉ）〜一般式（ＸＩＩ）の化合物及びその光学異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用も提供する。上記腫瘍は、乳癌、肉腫、肺癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、膵癌、白血病、神経芽腫、神経膠腫、頭部癌、頸部癌、甲状腺癌、肝癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、上咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、消化管間質腫瘍、皮膚癌、及び多発性骨髄腫である。
【００３６】
一般式（Ｉ）の化合物は各々、該化合物の３つの構成要素を別個に調製し、続いてこれらの構成要素を用いて一般式（Ｉ）の化合物を合成することによって好都合に調製することができる。便宜上、上記３つの構成要素は本明細書でヘッド、コア及びテールと称される。個別に使用される場合、全体を通して使用されるヘッド、コア及びテールは各々の構成要素を指し、本明細書においてヘッド／コア、テール／コア及び／又はヘッド／コア／テールの組合せの形態で存在する場合、対応する部分も指す。
【００３７】
下記に示されるように、本発明における一般式（Ｉ）の化合物のヘッド成分は、ヘッド（ＸＩＩＩ）によって表される置換含窒素複素環式ボレート又はボロン酸化合物であり、コア成分は、一般式（ＸＩＶ）のコアによって表される臭素又はヨウ素等で置換された５員又は６員のアリールスルホニルクロリド又はアリールギ酸又はアリールアミンの構造を有する化合物であり、テール成分は、一般式（ＸＶ）のテールによって表される置換された５員〜８員の飽和又は不飽和脂肪族含窒素複素環式ギ酸又は含窒素アミノ複素環等の構造を有する化合物である。
【化３１】
0006559699.tif 000032
【００３８】
化合物のヘッド（ＸＩＩＩ）、コア（ＸＩＶ）及びテール（ＸＶ）は、下記に示されるような合成経路によって一般式（Ｉ）を形成する。
【化３２】
0006559699.tif 000033
【００３９】
具体的には、本発明における一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ヘッド（ＸＩＩＩ−１）によって表されるＮ−メチルピラゾールボレート又はボロン酸化合物、コア（ＸＩＶ−１）によって表される臭素又はヨウ素により置換された５員又は６員のアリールギ酸化合物、テール（ＸＶ）によって表される保護基により置換されたピペリジン化合物を用いて、下記に示されるような合成経路により構成することによって得ることができる。
【化３３】
0006559699.tif 000034
【００４０】
ここで、ＰＧはＢｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）、Ａｃ（アセチル）等の一般的なアミノ保護基である。
【００４１】
より具体的には、一般式（ＩＸ）及び一般式（Ｘ）の化合物によって表されるように説明される。
【００４２】
本発明における一般式（ＩＸ）及び一般式（Ｘ）のヘッド成分は、ヘッド（ｉ）：
【化３４】
0006559699.tif 000035
（式中、Ｒｇは一般式（Ｉ）に規定されるとおりであり、すなわちＲｇはＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシメチル、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換の又は置換されたアリール、非置換の又は置換された複素環アリール、非置換の又は置換された飽和又は部分飽和複素環、非置換の又は置換されたシクロアルキルからなる群から選択される）によって表されるピラゾールホウ酸ピナコールエステル化合物である。
【００４３】
本発明における一般式（ＩＸ）及び一般式（Ｘ）のコア成分は、一般式（ｉｉ−１）及び一般式（ｉｉ−２）：
【化３５】
0006559699.tif 000036
（式中、Ｅ、Ｔは一般式（ＩＸ）に規定されるとおりであり、すなわちＥ、Ｔは各々独立してＮ及び−Ｃ（Ｒｉ）−から選択され、ここでＲｉはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はハロゲン化Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｌ、Ｘは一般式（Ｘ）に規定されるとおりであり、すなわちＸはＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣＨ３からなる群から選択され、ＬはＣＨ及びＮから選択され、
置換基Ｒ４は一般式（Ｉ）に規定されるとおりであり、すなわちＲ４はＨ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換の又は置換されたフラン、チオフェン、フェニル、ピリジニルからなる群から選択される）のコアによって表される臭素により置換された６員又は５員のアリールギ酸化合物である。
【００４４】
本発明における化合物のテール成分は、一般式（ｉｉｉ）：
【化３６】
0006559699.tif 000037
（式中、置換基Ｒ２、Ｒ３は一般式（Ｉ）に規定されるとおりであり、すなわちＲ２は非置換の又は置換されたアリール、非置換の又は置換された複素環アリール、非置換の又は置換されたシクロアルキル、非置換の又は置換された飽和又は不飽和複素環アルキル、任意に縮合したアリール、複素環アリールからなる群から選択され、Ｒ３はアミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
【化３７】
0006559699.tif 000038
【化３８】
0006559699.tif 000039
【化３９】
0006559699.tif 000040
【化４０】
0006559699.tif 000041
【化４１】
0006559699.tif 000042
【化４２】
0006559699.tif 000043
【化４３】
0006559699.tif 000044
【化４４】
0006559699.tif 000045
【化４５】
0006559699.tif 000046
【化４６】
0006559699.tif 000047
及び
【化４７】
0006559699.tif 000048
からなる群から選択され、ここでｎは０〜４の整数であり、ＲｄはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ＲｅはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、環Ｄは非置換の又は置換された５員〜８員の飽和又は不飽和脂肪族含窒素複素環から選択され、上記置換基はハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される）のテールによって表されるＢｏｃにより保護された置換ピペリジン化合物である。
【００４５】
上記置換基はハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノからなる群から選択される。
【００４６】
化合物の一般式のヘッド（ｉ）、コア（ｉｉ）及びテール（ｉｉｉ）は、下記に示されるような合成経路によって組み合わせることができる。
【化４８】
0006559699.tif 000049
【００４７】
図に示されるように、一般式のヘッド（ｉ）及びコア（ｉｉ）にゼロ価パラジウム触媒による触媒条件下での加熱による鈴木カップリング反応を行い、得られる生成物を縮合剤（ＥＤＣＩ等）の作用下でテール（ｉｉｉ）と反応させ、続いて得られる生成物のＢｏｃ保護基を酸性条件で脱保護し、それにより一般式（ＩＸ）及び一般式（Ｘ）の化合物を得る。
【００４８】
一般式の他の化合物は、一般式（ＩＸ）及び一般式（Ｘ）の化合物の調製方法を参照することによって調製し、得ることができる。
【００４９】
本発明は、Ａｋｔ阻害剤の調製、特に細胞増殖性疾患を治療する薬剤の調製における上記本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用も提供する。上記細胞増殖性疾患は癌を含む。言い換えると、本発明は、増殖性疾患（癌等）の治療における単独又は他の薬物との組合せで使用される置換含窒素複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明において提供される化合物又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用することができる抗腫瘍薬は、以下の分裂抑制剤（ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン等）；チューブリン解重合阻害剤（タキソール等）；アルキル化試薬（シスプラチン、カルボプラチン、及びシクロホスファミド等）；代謝拮抗剤（５−フルオロウラシル、テガフール、メトトレキサート、シタラビン、及びヒドロキシカルバミド等）；挿入型の抗生物質（ドキソルビシン、マイトマイシン、及びブレオマイシン等）；酵素（アスパラギナーゼ等）；トポイソメラーゼ阻害剤（エトポシド及びカンプトセシン等）；生物学的応答調節剤（インターフェロン等）；プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ等）からなる群の少なくとも１種を含むが、それらに限定されない。
【００５０】
本発明の発明者らによって、本発明の化合物がＡｋｔ１に対する顕著な阻害効果を有し、ヒト卵巣癌細胞株（ＯＶＣＡＲ−８）、結腸癌細胞株（ＨＣＴ１１６）等の腫瘍細胞株に対して強力な増殖抑制作用を示すことが幾つかの実験により確認される。したがって、本発明の化合物は、ヒト及び動物において細胞増殖と関連する固形腫瘍又は白血病を治療する薬物にＡＫＴ阻害剤として適用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
以下の実施例は本発明の実現可能性を説明するために以下に提示されるが、従来技術の教示に従う対応する技術的特徴の変更又は代替も本発明において保護しようとする範囲内に含まれることが当業者には理解されるものとする。
【実施例】
【００５２】
実施例１．  中間体１の調製
【化４９】
0006559699.tif 000050
工程１．  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−２）の合成
４−ブロモフラン−２−メチルホルメート（化合物１−１）（４．７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５８２ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ホウ酸ピナコールエステル（５．２５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．９ｇ、５７．２５ｍｍｏｌ）をＮ２保護下で１００ｍＬ容二つ口フラスコに順次添加し、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）を添加し、９０℃で１２時間反応させる。反応が終了した後、生成物を室温まで冷却し、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１、極性を１：１まで高める）を行い、３．７５ｇの淡黄色の固体（中間体１−２）を得る。収率は７５％である。
【００５３】
工程２．  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸（中間体１）の合成
中間体１−２（１．８７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１１．３ｍｌの６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を室温でゆっくりと添加し、室温で１２時間反応させ、反応が完了しているか否かをＴＬＣ薄層クロマトグラフィーによりモニタリングし、反応後に溶媒を減圧下で回収する。１０ｍｌの水を残りの反応混合物に添加し、反応液中のＮａＯＨを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約３まで中和し、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で回収し、１．５８ｇの淡黄色の固体（中間体１）を直接得る。収率は８９％である。
【００５４】
実施例２．  中間体２及び中間体３の調製
【化５０】
0006559699.tif 000051
工程１．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−３）及び４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−４）の合成
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−２）（６．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（８．０１ｇ、６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合溶液に溶解し、温度を１００℃まで上昇させ、密閉下で５時間反応させる。反応が完了しているか否かをＴＬＣ薄層クロマトグラフィーによりモニタリングし、反応の終了後に生成物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で回収し、残存混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）を行い、６．１８ｇの淡黄色の固体（中間体１−３）を得る。収率は７５％である。
【００５５】
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−２）（６．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、温度を７０℃まで上昇させ、約２時間反応させる。反応が完了しているか否かをＴＬＣ薄層クロマトグラフィーによりモニタリングし、反応の終了後に生成物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で回収し、残存混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）を行い、３．６０ｇの淡黄色の固体（中間体１−４）を得る。収率は５０％である。
【００５６】
工程２．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸（中間体２）及び４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸（中間体３）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体２（２．３ｇ、収率８８％）及び中間体３（２．１ｇ、収率８７％）を、それぞれ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−３）（２．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−４）（２．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【００５７】
実施例３．  中間体４の調製
【化５１】
0006559699.tif 000052
工程１．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−５）の合成
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−２）（６．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（５．３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、温度を６５℃まで上昇させ、約２時間反応させる。反応が完了しているか否かをＴＬＣ薄層クロマトグラフィーによりモニタリングし、反応の終了後に生成物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で回収し、残存混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）を行い、１０．６０ｇの淡黄色の固体（中間体１−５）を得る。収率は６２％である。
【００５８】
工程２．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸（中間体４）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体４（２．４ｇ、収率８９％）を、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−５）（２．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【００５９】
実施例４．  中間体５の調製
【化５２】
0006559699.tif 000053
工程１．  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−７）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体１−７（１．３ｇ、収率６７％）を、４−ブロモチオフェンホルムアルデヒド（化合物１−６）（１．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【００６０】
工程２．  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸（中間体５）の合成
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−７）（０．２４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解した後、ＫＭｎＯ４（０．１９６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＨＰＯ４（０．１７８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を溶解した水溶液（５ｍｌ）をゆっくりと添加し、室温で２時間撹拌する。反応が完了しているか否かをＴＬＣ薄層クロマトグラフィーによりモニタリングし、反応後にＮａ２ＳＯ３（０．２ｇ）及び飽和ＮａＣｌを溶解した１Ｎ  ＨＣｌ溶液を反応液に添加する。上記の混合溶液を真空濾過し、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で回収し、０．２０ｇの白色の固体（中間体５）を得る。収率は７７％である。
【００６１】
実施例５．  中間体６の調製
【化５３】
0006559699.tif 000054
工程１．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−８）の合成
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−７）（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、温度を８０℃まで上昇させ、約２時間反応させる。反応が完了しているか否かをＴＬＣ薄層クロマトグラフィーによりモニタリングし、反応後に生成物を室温まで冷却し、テトラヒドロフランを減圧下で回収した後、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）を行い、１３０ｍｇの淡黄色の固体（中間体１−８）を得る。収率は５８％である。
【００６２】
工程２．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸（中間体６）の合成
合成工程は実施例３の工程１を参照する。中間体６（１．９ｇ、収率７８％）を、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−８）（２．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体５と同様の合成方法によって調製する。
【００６３】
実施例６．  中間体７の調製
【化５４】
0006559699.tif 000055
工程１．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−９）の合成
合成工程は実施例３の工程１を参照する。中間体１−９（２．５ｇ、収率９２％）を、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−７）（１．９２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から化合物１−５と同様の合成方法によって調製する。
【００６４】
工程２．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸（中間体７）の合成
合成工程は実施例４の工程２を参照する。中間体７（２．６ｇ、収率９１％）を、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−９）（２．７１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体５と同様の合成方法によって調製する。
【００６５】
実施例７．  中間体８の調製
【化５５】
0006559699.tif 000056
工程１．  ５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−１１）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体１−１１（１．８ｇ、収率８８％）を、５−メチル−４−ブロモチオフェン−２−ホルムアルデヒド（化合物１−１０）（２．０５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【００６６】
工程２．  ５−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−１２）の合成
合成工程は実施例５の工程１を参照する。中間体１−１２（２．０ｇ、収率８３％）を、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−１１）（２．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体１−８と同様の合成方法によって調製する。
【００６７】
工程３．  ５−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸（中間体８）の合成
合成工程は実施例４の工程２を参照する。中間体８（２．１３ｇ、収率８３％）を、５−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−１２）（２．４１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体５と同様の合成方法によって調製する。
【００６８】
実施例８．  中間体９の調製
【化５６】
0006559699.tif 000057
工程１．  ５−エチル−４−（４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−１４）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体１−１４（２．１２ｇ、収率８１％）を、５−エチル−４−ブロモチオフェン−２−ホルムアルデヒド（化合物１−１３）（２．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【００６９】
工程２．  ５−エチル−４−（４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸（中間体９）の合成
合成工程は実施例４の工程２を参照する。中間体９（２．１９ｇ、収率７９％）を、５−エチル−４−（４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−１４）（２．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体５と同様の合成方法によって調製する。
【００７０】
実施例９．  中間体１０の調製
【化５７】
0006559699.tif 000058
工程１．  ５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−２−ホルムアルデヒド（中間体１−１６）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体１−１６（１．７２ｇ、収率８３％）を５−メチル−４−ブロモチアゾール−２−ホルムアルデヒド（化合物１−１５）（２．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【００７１】
工程２．  ５−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−２−ホルムアルデヒド（中間体１−１７）の合成
合成工程は実施例５の工程１を参照する。中間体１−１７（２．２３ｇ、収率９２％）を、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−２−ホルムアルデヒド（中間体１−１６）（２．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体１−８と同様の合成方法によって調製する。
【００７２】
工程３．  ５−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−２−ギ酸（中間体１０）の合成
合成工程は実施例４の工程２を参照する。中間体１０（２．２ｇ、収率８５％）を、５−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−２−ホルムアルデヒド（中間体１−１７）（２．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体５と同様の合成方法によって調製する。
【００７３】
実施例１０．  中間体１１の調製
【化５８】
0006559699.tif 000059
工程１．  ５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−１９）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体１−１９（１．８８ｇ、収率８６％）を、５−メチル−４−ブロモピロール−２−メチルホルメート（化合物１−１８）（２．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から化合物１−２と同様の合成方法によって調製する。
【００７４】
工程２．  ５−メチル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−２０）の合成
合成工程は実施例３の工程１を参照する。中間体１−２０（２．３７ｇ、収率７９％）を、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−１９）（２．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体１−５と同様の合成方法によって調製する。
【００７５】
工程３．  ５−メチル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−ギ酸（中間体１１）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体１１（２．５７ｇ、収率８６％）を、５−メチル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−２０）（２．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【００７６】
実施例１１．  中間体１２の調製
【化５９】
0006559699.tif 000060
工程１．  １−メチル−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−２２）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体１−２２（１．９ｇ、収率７７％）を、１−メチル−５−エチル−４−ブロモピロール−２−メチルホルメート（化合物１−２１）（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【００７７】
工程２．  １−メチル−５−エチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−２３）の合成
合成工程は実施例５の工程１を参照する。中間体１−２３（２．４５ｇ、収率８７％）を、１−メチル−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−２２）（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１−８と同様の合成方法によって調製する。
【００７８】
工程３．  １−メチル−５−エチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−ギ酸（中間体１２）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体１２（２．４４ｇ、収率９３％）を、１−メチル−５−エチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−２３）（２．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【００７９】
実施例１２．  中間体１３の調製
【化６０】
0006559699.tif 000061
工程１．  ４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−２５）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体１−２５（１．９２ｇ、収率８７％）を、４−ブロモピロール−２−メチルホルメート（化合物１−２４）（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【００８０】
工程２．  ５−ブロモ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−２６）の合成
合成工程は実施例３の工程１を参照する。中間体１−２６（２．５７ｇ、収率８６％）を、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−２５）（２．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体１−５と同様の合成方法によって調製する。
【００８１】
工程３．  ５−ブロモ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−ギ酸（中間体１３）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体１３（２．６ｇ、収率９１％）を、５−ブロモ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−２６）（２．９９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【００８２】
実施例１３．  中間体１４の調製
【化６１】
0006559699.tif 000062
工程１．  １−メチル−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−２８）の合成
合成工程は実施例１の工程を参照する。中間体１−２８（２．５４ｇ、収率９２％）を、１−メチル−５−エチル−４−ブロモピロール−２−メチルホルメート（化合物１−２７）（２．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【００８３】
工程２．  １−メチル−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−ギ酸（中間体１４）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体１４（２．２５ｇ、収率８６％）を、１−メチル−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−２８）（２．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【００８４】
実施例１４．  中間体１５の調製
【化６２】
0006559699.tif 000063
工程１．  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキサゾール−２−メチルホルメート（中間体１−３０）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体１−３０（１．７６ｇ、収率８５％）を、４−ブロモ−オキサゾール−２−メチルホルメート（化合物１−２９）（２．０３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【００８５】
工程２．  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキサゾール−２−ギ酸（中間体１５）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体１５（１．８５ｇ、収率９５％）を、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキサゾール−２−メチルホルメート（中間体１−３０）（２．０９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【００８６】
実施例１５．  中間体１６の調製
【化６３】
0006559699.tif 000064
工程１．  ４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−３１）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体１−３１（１．８ｇ、収率８７％）を、４−ブロモフラン−２−メチルホルメート（化合物１−１）（２．０８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【００８７】
工程２．  ５−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−３２）の合成
合成工程は実施例３の工程１を参照する。中間体１−３２（２．４３ｇ、収率８５％）を、４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−３１）（２．１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）から中間体１−５と同様の合成方法によって調製する。
【００８８】
工程３．  ５−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸（中間体１６）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体１６（２．５４ｇ、収率９３％）を、５−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−３２）（２．９０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【００８９】
実施例１６．  中間体１７の調製
【化６４】
0006559699.tif 000065
工程１．  １−メチル−３−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−３４）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体１−３４（２．１２ｇ、収率８５％）を、１−メチル−３−エチル−５−ブロモ−４−ブロモフラン−２−メチルホルメート（化合物１−３３）（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【００９０】
工程２．  １−メチル−３−エチル−５−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−３５）の合成
合成工程は実施例３の工程１を参照する。中間体１−３５（３．０３ｇ、収率９３％）を、１−メチル−３−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−３４）（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）から中間体１−５と同様の合成方法によって調製する。
【００９１】
工程３．  １−メチル−３−エチル−５−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピロール−２−ギ酸（中間体１７）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体１７（２．９９ｇ、収率９６％）を、１−メチル−３−エチル−５−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピロール−２−メチルホルメート（中間体１−３５）（３．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【００９２】
実施例１７．  中間体１８の調製
【化６５】
0006559699.tif 000066
工程１．  ３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−３７）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体１−３７（１．７ｇ、収率８２％）を、３−メチル−４−ブロモフラン−２−ホルムアルデヒド（化合物１−３６）（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【００９３】
工程２．  ３−メチル−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−３８）の合成
合成工程は実施例５の工程１を参照する。中間体１−３８（２．１３ｇ、収率８８％）を、３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−３７）（２．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から化合物１−８と同様の合成方法によって調製する。
【００９４】
工程３．  ３−メチル−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸（中間体１８）の合成
合成工程は実施例４の工程２を参照する。中間体１８（２．３７ｇ、収率９２％）を、３−メチル−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−３８）（２．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体５と同様の合成方法によって調製する。
【００９５】
実施例１８．  中間体１９の調製
【化６６】
0006559699.tif 000067
工程１．  ４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−４０）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体１−４０（１．８２ｇ、収率７６％）を、４−クロロ−５−ブロモフラン−２−メチルホルメート（化合物１−３９）（２．４３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【００９６】
工程２．  ４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸（中間体１９）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体１９（２．０１ｇ、収率８８％）を、４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−４０）（２．４９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【００９７】
実施例１９．  中間体２０の調製
【化６７】
0006559699.tif 000068
工程１．  ４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−４３）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体１−４３（１．８９ｇ、収率８３％）を、４−クロロ−５−ブロモチオフェン−２−ホルムアルデヒド（化合物１−４２）（２．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【００９８】
工程２．  ４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸（中間体２０）の合成
合成工程は実施例４の工程２を参照する。中間体２０（２．２７ｇ、収率９３％）を、
４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体１−４３）（２．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体５と同様の合成方法によって調製する。
【００９９】
実施例２０．  中間体２１の調製
【化６８】
0006559699.tif 000069
工程１．  ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−４５）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体１−４５（１．６９ｇ、収率７４％）を、４−メチル−５−ブロモチオフェン−２−ホルムアルデヒド（化合物１−４４）（２．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１００】
工程２．  ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸（中間体２１）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体２１（２．０１ｇ、収率８８％）を、４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−４５）（２．４９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１０１】
実施例２１．  中間体２２の調製
【化６９】
0006559699.tif 000070
工程１．  ４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−４６）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体１−４６（１．９ｇ、収率７９％）を、４−クロロ−５−ブロモフラン−２−メチルホルメート（化合物１−３９）（２．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１０２】
工程２．  ４−クロロ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−４７）の合成
合成工程は実施例３の工程１を参照する。中間体１−４７（２．８７ｇ、収率９０％）を、４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−４６）（２．４８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）から中間体１−５と同様の合成方法によって調製する。
【０１０３】
工程３．  ４−クロロ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸（中間体２２）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体２２（２．６８ｇ、収率８８％）を、４−クロロ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−メチルホルメート（中間体１−４７）（３．２２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１０４】
実施例２２．  中間体２３〜４０の調製
【化７０】
0006559699.tif 000071
工程１．  中間体２−２ｂの合成（中間体２−２ａ〜２−２ｉの合成方法は表２に示す）
化合物２−１ｂ（２．９６ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）にＮ２保護下で溶解し、テトラヒドロフラン中の２Ｎジメチルスルフィドボラン溶液（３．２９ｍｌ、３４．８８ｍｍｏｌ）を氷浴下でゆっくりと滴加し、室温で約３時間撹拌する。反応が完了しているか否かをＴＬＣ薄層クロマトグラフィーによりモニタリングし、反応後に氷浴下でメタノールを反応液に気泡が生じなくなるまでゆっくりと滴加する。次いで、約３ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液を反応液に添加し、室温で１０分間撹拌し、溶媒を減圧下で回収し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、続いて反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で回収し、２．１０ｇの淡黄色の油状液体（中間体２−２ｂ）を得る。収率は７５％である。
【０１０５】
【表１】
0006559699.tif 000072
【０１０６】
工程２．  中間体２４の合成（中間体２３〜３１の合成方法は表３に示す）
中間体２−２ｂ（２．１０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍｌ）と氷酢酸（１０ｍｌ）との混合溶液に溶解し、亜鉛粉（１．６５ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加し、Ｎ２保護下、室温で一晩撹拌する。反応が完了した後、反応混合物を吸引濾過し、濾液中の氷酢酸を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ７超まで中和し、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で回収し、１．５５ｇの油状液体（中間体２４）を得る。収率は８１％である。
【０１０７】
【表２】
0006559699.tif 000073
【０１０８】
実施例２３．  中間体４１の調製
【化７１】
0006559699.tif 000074
工程１．  ６−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−２）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体３−２（１．９８ｇ、収率８５％）を、６−メチル−４−ブロモピリジニル−２−メチルホルメート（化合物３−１）（２．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１０９】
工程２．  ６−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−３）の合成
合成工程は実施例５の工程１を参照する。中間体３−３（１．８９ｇ、収率８３％）を、６−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−２）（１．９８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）から中間体１−８と同様の合成方法によって調製する。
【０１１０】
工程３．  ６−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−ギ酸（中間体４１）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体４１（１．４８ｇ、収率８２％）を、６−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−３）（１．８９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１１１】
実施例２４．  中間体４２の調製
【化７２】
0006559699.tif 000075
工程１．  ４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−５）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体３−５（２．５８ｇ、収率８６％）を、４−フルオロ−５−ブロモピリジニル−２−メチルホルメート（化合物３−４）（２．８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１１２】
工程２．  ４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−ギ酸（中間体４２）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体４２（２．０８ｇ、収率８６％）を、４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−５）（２．５８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１１３】
実施例２５．  中間体４３の調製
【化７３】
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工程１．  ２−メチル−６−（１−メチル−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−メチルホルメート（中間体３−７）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体３−７（２．２８ｇ、収率８６％）を、２−メチル−６−ブロモピリミジン−４−メチルホルメート（化合物３−６）（２．３５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１１４】
工程２．  ２−メチル−６−（１−メチル−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−ギ酸（中間体４３）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体４３（１．８８ｇ、収率８７％）を、２−メチル−６−（１−メチル−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−メチルホルメート（中間体３−７）（２．２８ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１１５】
実施例２６．  中間体４４の調製
【化７４】
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工程１．  ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−メチルホルメート（中間体３−９）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体３−９（２．２８ｇ、収率８６％）を、２−メチル−６−ブロモピリミジン−４−メチルホルメート（化合物３−８）（２．３５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１１６】
工程２．  ５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−メチルホルメート（中間体３−１０）の合成
合成工程は実施例３の工程１を参照する。中間体３−１０（２．５７ｇ、収率８６％）を、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−メチルホルメート（化合物３−９）（２．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から中間体１−５と同様の合成方法によって調製する。
【０１１７】
工程３．  ５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−ギ酸（中間体４４）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体４４（１．８８ｇ、収率８７％）を、５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−メチルホルメート（中間体３−１０）（２．２８ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１１８】
実施例２７．  中間体４５の調製
【化７５】
0006559699.tif 000078
工程１．  ５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−１２）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体３−１２（２．１８ｇ、収率８７％）を、５−エチル−６−ブロモピリジニル−２−メチルホルメート（化合物３−１１）（２．４９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１１９】
工程２．  ５−エチル−６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−１３）の合成
合成工程は実施例３の工程１を参照する。中間体３−１３（２．４６ｇ、収率８５％）を、５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−１２）（２．１８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）から中間体１−５と同様の合成方法によって調製する。
【０１２０】
工程３．  ５−エチル−６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−ギ酸（中間体４５）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体４５（１．９８ｇ、収率８４％）を、５−エチル−６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−１３）（２．４６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１２１】
実施例２８．  中間体４６の調製
【化７６】
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工程１．  ４，６−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−メチルホルメート（中間体３−１５）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体３−１５（２．１７ｇ、収率８７％）を、４，６−ジメチル−５−ブロモピリミジン−２−メチルホルメート（化合物３−１４）（２．４９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１２２】
工程２．  ４，６−ジメチル−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−メチルホルメート（中間体３−１６）の合成
合成工程は実施例３の工程１を参照する。中間体３−１６（２．４６ｇ、収率８５％）を、４，６−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−メチルホルメート（中間体３−１５）（２．１７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）から中間体１−５と同様の合成方法によって調製する。
【０１２３】
工程３．  ４，６−ジメチル−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−ギ酸（中間体４６）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体４６（１．９８ｇ、収率８４％）を、４，６−ジメチル−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−メチルホルメート（中間体３−１６）（２．４６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１２４】
実施例２９．  中間体４７の調製
【化７７】
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工程１．  ５−クロロ−４−（４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−メチルホルメート（中間体３−１８）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体３−１８（２．６７ｇ、収率８９％）を、５−クロロ−４−ブロモピリミジン−２−メチルホルメート（化合物３−１７）（２．５７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１２５】
工程２．  ５−クロロ−４−（４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−ギ酸（中間体４７）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体４７（２．３３ｇ、収率９２％）を、５−クロロ−４−（４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−メチルホルメート（中間体３−１８）（２．６７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１２６】
実施例３０．  中間体４８の調製
【化７８】
0006559699.tif 000081
工程１．  ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−メチルホルメート（中間体３−２０）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体３−２０（２．１１ｇ、収率８９％）を、４−メチル−５−ブロモピリミジン−２−メチルホルメート（化合物３−１９）（２．３５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１２７】
工程２．  ４−メチル−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−メチルホルメート（中間体３−２１）の合成
合成工程は実施例５の工程１を参照する。中間体３−２１（２．１７ｇ、収率９０％）を、４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−メチルホルメート（中間体３−２０）（２．１１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）から中間体１−８と同様の合成方法によって調製する。
【０１２８】
工程３．  ４−メチル−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−ギ酸（中間体４８）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体４８（１．７６ｇ、収率８６％）を、４−メチル−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−メチルホルメート（中間体３−２１）（２．１７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１２９】
実施例３１．  中間体４９の調製
【化７９】
0006559699.tif 000082
工程１．  ２−クロロ−３−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルメチルホルメート（中間体３−２３）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体３−２３（２．５４ｇ、収率９０％）を、２−クロロ−３−ブロモフェニルメチルホルメート（化合物３−２２）（２．５３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１３０】
工程２．  ２−クロロ−３−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルギ酸（中間体４９）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体４９（２．２３ｇ、収率９２％）を、２−クロロ−３−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルメチルホルメート（中間体３−２３）（２．５４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１３１】
実施例３２．  中間体５０の調製
【化８０】
0006559699.tif 000083
工程１．  ３−ｎ−プロピル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルメチルホルメート（中間体３−２５）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体３−２５（２．３８ｇ、収率７９％）を、３−ｎ−プロピル−４−ブロモフェニルメチルホルメート（化合物３−２４）（３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１３２】
工程２．  ３−ｎ−プロピル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルメチルホルメート（中間体３−２６）の合成
合成工程は実施例３の工程１を参照する。中間体３−２６（２．６７ｇ、収率８８％）を、３−ｎ−プロピル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルメチルホルメート（中間体３−２５）（２．３８ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）から中間体１−５と同様の合成方法によって調製する。
【０１３３】
工程３．  ３−ｎ−プロピル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルギ酸（中間体５０）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体５０（２．３４ｇ、収率９２％）を、３−ｎ−プロピル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルメチルホルメート（中間体３−２６）（２．６７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１３４】
実施例３３．  中間体５１の調製
【化８１】
0006559699.tif 000084
工程１．  ４−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−メチルホルメート（中間体３−２８）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体３−２８（２．２ｇ、収率８８％）を、４−クロロ−５−ブロモピリミジン−２−メチルホルメート（化合物３−２７）（２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）から化合物１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１３５】
工程２．  ４−クロロ−５−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−メチルホルメート（中間体３−２９）の合成
合成工程は実施例５の工程１を参照する。中間体３−２９（２．１４ｇ、収率８５％）を、４−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−メチルホルメート（中間体３−２８）（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）から中間体１−８と同様の合成方法によって調製する。
【０１３６】
工程３．  ４−クロロ−５−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−ギ酸（中間体５１）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体５１（１．８９ｇ、収率９３％）を、４−クロロ−５−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−メチルホルメート（中間体３−２９）（２．１４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１３７】
実施例３４．  中間体５２の調製
【化８２】
0006559699.tif 000085
工程１．  ４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−３１）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体３−３１（１．４７ｇ、収率８１％）を、４−メチル−５−ブロモピリジニル−２−メチルホルメート（化合物３−３０）（１．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１３８】
工程２．  ４−メチル−５−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−３２）の合成
合成工程は実施例５の工程１を参照する。中間体３−３２（１．３ｇ、収率７７％）を、４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−３１）（１．４７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）から中間体１−８と同様の合成方法によって調製する。
【０１３９】
工程３．  ４−メチル−５−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−ギ酸（中間体５２）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体５２（０．９ｇ、収率７３％）を、４−メチル−５−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−３２）（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１４０】
実施例３５．  中間体５３の調製
【化８３】
0006559699.tif 000086
工程１．  ２，５−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルメチルホルメート（中間体３−３４）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体３−３４（２．８ｇ、収率９０％）を、２，５−ジメチル−４−ブロモフェニルメチルホルメート（化合物３−３３）（３．１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１４１】
工程２．  ２，５−ジメチル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルメチルホルメート（中間体３−３５）の合成
合成工程は実施例３の工程１を参照する。中間体３−３５（３．１８ｇ、収率８６％）を、２，５−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルメチルホルメート（中間体３−３４）（２．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）から中間体１−５と同様の合成方法によって調製する。
【０１４２】
工程３．  ２，５−ジメチル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルギ酸（中間体５３）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体５３（２．７ｇ、収率８７％）を、２，５−ジメチル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルメチルホルメート（中間体３−３５）（３．１８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１４３】
実施例３６．  中間体５４の調製
【化８４】
0006559699.tif 000087
工程１．  ６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−３７）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体３−３７（２．１ｇ、収率８４％）を、６−メチル−５−ブロモピリジニル−２−メチルホルメート（化合物３−３６）（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１４４】
工程２．  ６−メチル−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−３８）の合成
合成工程は実施例３の工程１を参照する。中間体３−３８（２．２７ｇ、収率８１％）を、６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−３７）（２．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）から中間体１−５と同様の合成方法によって調製する。
【０１４５】
工程３．  ６−メチル−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−ギ酸（中間体５４）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体５４（１．９ｇ、収率８８％）を、６−メチル−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジニル−２−メチルホルメート（中間体３−３８）（２．２７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１４６】
実施例３７．  中間体５５の調製
【化８５】
0006559699.tif 000088
工程１．  ４−メチル−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−メチルホルメート（中間体３−４０）の合成
合成工程は実施例１の工程１を参照する。中間体３−４０（２．０ｇ、収率８９％）を、４−メチル−５−ブロモピリミジン−２−メチルホルメート（化合物３−３９）（２．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）から中間体１−２と同様の合成方法によって調製する。
【０１４７】
工程２．  ４−メチル−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−ギ酸（中間体５５）の合成
合成工程は実施例１の工程２を参照する。中間体５５（１．４ｇ、収率７４％）を、４−メチル−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−メチルホルメート（中間体３−４０）（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）から中間体１と同様の合成方法によって調製する。
【０１４８】
実施例３８．  中間体５６〜６１の調製
【化８６】
0006559699.tif 000089
工程１．  化合物４−２ａの合成（中間体４−２ｂ及び４−２ｃ、４−３ａ〜４−３ｃの合成方法は表４に示す）
２−ニトロエチルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（化合物６−５、３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピリルメチル）トリメチルシリルエーテル（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び安息香酸（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、中間体４−１ａ（２０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を氷浴にＮ２保護下でゆっくりと添加し、室温で約２４時間撹拌し、反応系をジクロロメタンで１０ｍｌまで希釈し、２００μｌのトリフルオロ酢酸を反応液に氷浴内でゆっくりと滴加し、室温で５時間反応させる。次いで、約１０ｍｌの１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液を反応液に添加し、室温で１０分間撹拌し、続いて反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフによって精製し、２７０ｍｇの淡黄色の油状液体（中間体４−２ａ）を得る。収率は７２％である。
【０１４９】
【表３】
0006559699.tif 000090
【０１５０】
工程２．  中間体５６の合成（中間体５６〜６１の合成方法は表５に示す）
中間体４−２ａ（１８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、３０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、室温で一晩水素化する（反応が完了しているか否かをＴＬＣ薄層クロマトグラフィーによりモニタリングする）。反応が完了した後、濾過して黒色の不溶性物質を反応混合物から除去し、減圧下でスピン乾燥し、１２０ｍｇの油状液体（中間体５６）を得る。収率は７０％である。
【０１５１】
【表４】
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【０１５２】
実施例３９．  中間体６２及び中間体６３の調製
【化８７】
0006559699.tif 000092
工程１．  中間体５−２ｂ及び化合物５−２ａの合成
３，４−ジフルオロベンズアルデヒドの化合物５−１ｂ（５．５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（２２．５ｍｌ、４２０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（９．８５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（７０ｍｌ）に溶解し、９０℃まで加熱し、３時間反応させ、反応が完了しているか否かをＴＬＣ薄層クロマトグラフィーによりモニタリングする。反応の完了後に水（２０ｍｌ）を反応液に添加し、反応液中の氷酢酸をＮａ２ＣＯ３でｐＨ約７まで中和し、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で回収する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）を行い、７．０ｇの黄色の固体（中間体５−２ｂ）を得る。収率は８５％である。
【０１５３】
中間体５−２ａ（２１ｇ、収率８０％）の合成工程は実施例３９の工程１における化合物５−２ｂの合成方法を参照し、中間体５−２ａを４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（化合物５−１ａ）（２０ｇ、１１４．９ｍｍｏｌ）から調製する。
【０１５４】
工程２．  中間体５−３ｂ、５−３ａの合成
中間体５−２ｂ（５０１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．０２ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシランメチル）ベンジルアミン（１．０ｍｌ、５．４２ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）をＮ２保護下、０℃でゆっくりと滴加し、室温で一晩撹拌する。反応が完了した後、１０ｍｌの水を反応液に添加し、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で回収する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）によって精製し、６０３ｍｇの黄緑色の半固体（中間体５−３ｂ）を得る。収率は８１％である。
【０１５５】
中間体５−３ａの合成工程は実施例３９の工程２における化合物５−３ｂの合成工程を参照し、中間体５−３ａ（１４．５ｇ、収率４４％）を中間体５−２ａ（２１ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）から調製する。
【０１５６】
工程３．  中間体６３及び中間体６２の合成
中間体５−３ｂ（３０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び無水塩化第一スズ（１．０７ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、温度を５０℃まで上昇させ、２時間反応させる。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）を反応液に添加し、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で回収する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９：１、次いで極性を酢酸エチル：メタノール＝２０：１まで高める）によって精製し、１２３ｍｇの油状液体（中間体６３）を得る。収率は６１％である。
【０１５７】
中間体６２の合成工程は実施例３９の工程３における中間体６３の合成工程を参照し、中間体６２（８．６ｇ、収率６８％）を中間体５−３ａ（１４．５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）から調製する。
【０１５８】
実施例４０．  中間体６４〜７０の調製
【化８８】
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工程１．  中間体６４の合成
２−ニトロエチルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（化合物６−５、２．８５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピリルメチル）トリメチルシリルエーテル（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び安息香酸（０．２５ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、化合物４−１ａ（２．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を氷浴内、Ｎ２保護下でゆっくりと添加し、室温で約１８時間撹拌し、反応系をジクロロメタンで１００ｍｌまで希釈する。アリルトリメチルシラン（５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を反応液に氷浴内で添加し、反応系の温度を−７８℃まで下げ、２．５ｍｌの三フッ化ホウ素エーテル（aether boron trifluoride）をゆっくりと滴加し、反応を１０時間続ける。約１００ｍｌの１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液を反応液に添加し、室温で１０分間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲルカラムに通し、２．１ｇの白色の固体（中間体６４）を得る。収率は５０．９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１−５．６７（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７−４．３５（ｍ，３Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１５９】
工程２．  中間体６５の合成
中間体６４（２．１０ｇ、５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混合溶液に溶解し、鉄粉（２．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．８、１５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２保護後に機械的に撹拌しながら加熱還流下で２時間反応させ、吸引濾過及びスピン乾燥を行い、６０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加し、酢酸エチルで３回、次いで飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で回収し、１．６ｇの淡黄色の固体（中間体６５）を得る。収率は８３．１％である。
【０１６０】
工程３．  中間体６６の合成
中間体６５（０．８２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．７６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及び１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、氷浴内で１０分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｌ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を氷浴内で３０分間続け、中間体３（１．２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）をゆっくりと添加し、室温で一晩撹拌する。反応液を１００ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、反応液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、１．４３ｇの白色の粉末（中間体６６）を得る。収率は７３．２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、５．８４−５．７１（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７−４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．２６−４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．１２−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１６１】
工程４．  中間体６７の合成
中間体６６（２８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）と水（４ｍｌ）との混合溶液に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン窒素酸化物（１０５ｍｇ、９ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌し、反応液を３０ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥によって２８８．１ｍｇの白色の固体（中間体６７）を得る。収率は９８．２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．４１−４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６７−３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１６２】
工程５．  中間体６８の合成
中間体６７（２８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）と水（２ｍｌ）との混合溶液に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（１７１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌し、１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を反応液に添加し希釈して、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥後に２５７ｍｇの白色の固体（中間体６８）を得る。収率は９３．５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、５．１３−４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．１１−２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．７５−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１６３】
工程６．  中間体６９の合成
中間体６８（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）との混合溶液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を氷浴下でゆっくりと添加し、室温で２時間反応させ、６ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を反応液にゆっくりと滴加し、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥後に１８３ｍｇの白色の固体（中間体６９）を得る。収率は９２．６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６−４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４０−４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ，３Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１６４】
工程７．  中間体７０の合成
中間体６９（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）及びメチルスルホニルクロリド（０．０３１ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加し、室温で２時間反応させる。１５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を反応液に添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーを行った後に９２ｍｇの白色の固体（中間体７０）を得る。収率は８１．２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．６７−４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．３３−４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．１４−２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１６５】
実施例４１．  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１）の調製
【化８９】
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４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸（中間体１、６６．２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（７８．６２ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）及び１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、９８．８ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、氷浴内で１０分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１５ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を氷浴内で３０分間続け、３，４−トランス−１−ベンジル−４−フェニル−３−アミノピペリジン（中間体２３、８２．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（４ｍｌ）をゆっくりと添加する。室温で一晩撹拌し、反応が完了しているか否かをＴＬＣ薄層クロマトグラフィーによりモニタリングする。反応が完了した後、反応液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で回収する。上記の回収された混合物を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し、クロロギ酸クロロエチル（１９６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、４時間還流し、反応が完了しているか否かをＴＬＣ薄層クロマトグラフィーによりモニタリングし、反応の完了後に溶媒を回収し、５ｍｌのメタノールを添加し、２時間還流する。メタノールを回収し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄し、反応液を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１０：１：０．１）を行い、３２ｍｇの淡黄色の油状液体（化合物１）を得る。収率は２１．５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．５１−８．５４（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．３３（ｍ，６Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．９３−３．０７（ｍ，３Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１。
【０１６６】
実施例４２．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物２）の調製
【化９０】
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実施例４１と同様の合成方法に従い、中間体２及び中間体２４を原料として使用することによって標的生成物を合成し、得る。収率は２６．６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．７５−８．７７（ｄ，Ｊ＝１０．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３。
【０１６７】
実施例４３．  ５−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物３）
【化９１】
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実施例４１と同様の方法に従い、中間体１６及び中間体２５を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２９．１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８。
【０１６８】
実施例４４．  ５−ブロモ−３−エチル−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド（化合物４）
【化９２】
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実施例４１と同様の方法に従い、中間体１７及び中間体２６を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３５．５％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９。
【０１６９】
実施例４５．  ５−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物５）
【化９３】
0006559699.tif 000098
実施例４１と同様の方法に従い、中間体８及び中間体２７を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２９．２％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１。
【０１７０】
実施例４６．  ５−メチル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド（化合物６）
【化９４】
0006559699.tif 000099
実施例４１と同様の方法に従い、中間体１１及び中間体３２を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３３．１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３。
【０１７１】
実施例４７．  ４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−メチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物７）
【化９５】
0006559699.tif 000100
実施例４１と同様の方法に従い、中間体１９及び中間体２８を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３４．１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００。
【０１７２】
実施例４８．  ４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−（１−クロロエチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物８）
【化９６】
0006559699.tif 000101
実施例４１と同様の方法に従い、中間体２０及び中間体３１を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３８．２％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４。
【０１７３】
実施例４９．  ５−メチル−４−（４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（キノリン−３−イル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物９）
【化９７】
0006559699.tif 000102
実施例４１と同様の方法に従い、中間体９及び中間体３３を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３６．８％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８。
【０１７４】
実施例５０．  ５−メチル−４−（１−メチル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−シアノフェニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド（化合物１０）
【化９８】
0006559699.tif 000103
実施例４１と同様の方法に従い、中間体１１及び中間体２９を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３３．６％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７。
【０１７５】
実施例５１．  ４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１１）
【化９９】
0006559699.tif 000104
実施例４１と同様の方法に従い、中間体１９及び中間体３０を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３７．２％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６。
【０１７６】
実施例５２．  ４−クロロ−５−（１−メチル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１２）
【化１００】
0006559699.tif 000105
実施例４１と同様の方法に従い、中間体２１及び中間体３５を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２８．４％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２。
【０１７７】
実施例５３．  ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１３）
【化１０１】
0006559699.tif 000106
実施例４１と同様の方法に従い、中間体２０及び中間体３６を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３５．１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５。
【０１７８】
実施例５４．  ５−エチル−４−（４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１４）
【化１０２】
0006559699.tif 000107
実施例４１と同様の方法に従い、中間体９及び中間体３４を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３２．９％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６。
【０１７９】
実施例５５．  ５−エチル−１−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−フルオロシクロペンタニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド（化合物１５）
【化１０３】
0006559699.tif 000108
実施例４１と同様の方法に従い、中間体１２及び中間体３７を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３９．０％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６。
【０１８０】
実施例５６．  ５−ブロモ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−メチルシクロヘキサン）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド（化合物１６）
【化１０４】
0006559699.tif 000109
実施例４１と同様の方法に従い、中間体１３及び中間体３８を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２８．１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０。
【０１８１】
実施例５７．  ５−エチル−１−メチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピペリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド（化合物１７）
【化１０５】
0006559699.tif 000110
実施例４１と同様の方法に従い、中間体１４及び中間体３９を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２７．６％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７。
【０１８２】
実施例５８．  ５−クロロ−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（５−クロロピペリジン）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１８）
【化１０６】
0006559699.tif 000111
実施例４１と同様の方法に従い、中間体１８及び中間体４０を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２４．１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６。
【０１８３】
実施例５９．  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）オキサゾール−２−ホルムアミド（化合物１９）
【化１０７】
0006559699.tif 000112
実施例４１と同様の方法に従い、中間体１５及び中間体２３を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３４．７％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２。
【０１８４】
実施例６０．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルチアゾール−２−ホルムアミド（化合物２０）
【化１０８】
0006559699.tif 000113
実施例４１と同様の方法に従い、中間体１０及び中間体２７を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２６．９％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２。
【０１８５】
実施例６１．  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物２１）
【化１０９】
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実施例４１と同様の方法に従い、中間体１及び中間体２７を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３１．６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝１０．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７。
【０１８６】
実施例６２．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物２２）
【化１１０】
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実施例４１と同様の方法に従い、中間体４及び中間体２３を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２６．５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．５４−８．５６（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．３０（ｍ，６Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９。
【０１８７】
実施例６３．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物２３）
【化１１１】
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実施例４１と同様の方法に従い、中間体３及び中間体２４を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２９．５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．６２−８．６４（ｄ，Ｊ＝１０．１５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９。
【０１８８】
実施例６４．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物２４）
【化１１２】
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実施例４１と同様の方法に従い、中間体３及び中間体２５を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２８．１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３。
【０１８９】
実施例６５．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物２５）
【化１１３】
0006559699.tif 000118
実施例４１と同様の方法に従い、中間体３及び中間体２７を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２６．７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．７０−８．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１２−７．３１（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１。
【０１９０】
実施例６６．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物２６）
【化１１４】
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実施例４１と同様の方法に従い、中間体４及び中間体２４を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２２．２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．６５−８．６７（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．３１（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３。
【０１９１】
実施例６７．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物２７）
【化１１５】
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実施例４１と同様の方法に従い、中間体４及び中間体２５を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２６．８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．７７−８．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７。
【０１９２】
実施例６８．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物２８）
【化１１６】
0006559699.tif 000121
実施例４１と同様の方法に従い、中間体４及び中間体２７を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２２．５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．６２−８．６４（ｄ，Ｊ＝１０．９０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．３６（ｍ，３Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５。
【０１９３】
実施例６９．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物２９）
【化１１７】
0006559699.tif 000122
実施例４１と同様の方法に従い、中間体２及び中間体２３を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２８．６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．７７−８．７９（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２４−７．３３（ｍ，５Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９。
【０１９４】
実施例７０．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物３０）
【化１１８】
0006559699.tif 000123
実施例４１と同様の方法に従い、中間体２及び中間体２５を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２９．９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．７９−８．８１（ｄ，Ｊ＝１０．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．３８（ｍ，４Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，４Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７。
【０１９５】
実施例７１．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物３１）
【化１１９】
0006559699.tif 000124
実施例４１と同様の方法に従い、中間体２及び中間体２５を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３３．９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．６３−８．６５（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１０−７．３４（ｍ，３Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５。
【０１９６】
実施例７２．  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物３２）
【化１２０】
0006559699.tif 000125
実施例４１と同様の方法に従い、中間体５及び中間体２４を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３１．２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．７０−８．７２（ｄ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ，４Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，３Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１。
【０１９７】
実施例７３．  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物３３）
【化１２１】
0006559699.tif 000126
実施例４１と同様の方法に従い、中間体５及び中間体２７を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３２．５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．７８−８．８０（ｄ，Ｊ＝１０．８５（Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１４−７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３。
【０１９８】
実施例７４．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物３４）
【化１２２】
0006559699.tif 000127
実施例４１と同様の方法に従い、中間体６及び中間体２３を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２３．８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．６４−８．６６（ｄ，Ｊ＝１０．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．２１（ｍ，５Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９６（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１。
【０１９９】
実施例７５．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物３５）
【化１２３】
0006559699.tif 000128
実施例４１と同様の方法に従い、中間体６及び中間体２４を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２８．６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．７６−８．７８（ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，４Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９７−３．０８（ｍ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５。
【０２００】
実施例７６．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物３６）
【化１２４】
0006559699.tif 000129
実施例４１と同様の方法に従い、中間体６及び中間体２７を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２５．１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．７９−８．８１（ｄ，Ｊ＝１０．１０（Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．３６（ｍ，３Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７。
【０２０１】
実施例７７．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物３７）
【化１２５】
0006559699.tif 000130
実施例４１と同様の方法に従い、中間体７及び中間体２４を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２７．０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．２９（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９。
【０２０２】
実施例７８．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物３８）
【化１２６】
0006559699.tif 000131
実施例４１と同様の方法に従い、中間体７及び中間体２４を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３５．３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．８２−８．８４（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．３６（ｍ，３Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１。
【０２０３】
実施例７９．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物３９）
【化１２７】
0006559699.tif 000132
実施例４１と同様の方法に従い、中間体２及び中間体５９を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３２．１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝２８．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８。
【０２０４】
実施例８０．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物４０）
【化１２８】
0006559699.tif 000133
実施例４１と同様の方法に従い、中間体２及び中間体５６を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３３．５％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８。
【０２０５】
実施例８１．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物４１）
【化１２９】
0006559699.tif 000134
実施例４１と同様の方法に従い、中間体７及び中間体６０を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３７．９％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１。
【０２０６】
実施例８２．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物４２）
【化１３０】
0006559699.tif 000135
実施例４１と同様の方法に従い、中間体７及び中間体５７を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３５．７％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１。
【０２０７】
実施例８３．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物４３）
【化１３１】
0006559699.tif 000136
実施例４１と同様の方法に従い、中間体２及び中間体６１を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３９．２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．７９−８．８１（ｄ，Ｊ＝１０．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．３８（ｍ，４Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，４Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７。
【０２０８】
実施例８４．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物４４）
【化１３２】
0006559699.tif 000137
実施例４１と同様の方法に従い、中間体２及び中間体５８を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２８．４％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７。
【０２０９】
実施例８５．  ６−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−フェニルピペリジン−３−イル）ピリジニル−２−ホルムアミド（化合物４５）
【化１３３】
0006559699.tif 000138
実施例４１と同様の方法に従い、中間体４１及び中間体２３を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３８．３％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１。
【０２１０】
実施例８６．  ４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジニル−２−ホルムアミド（化合物４６）
【化１３４】
0006559699.tif 000139
実施例４１と同様の方法に従い、中間体４２及び中間体２７を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３９．１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０。
【０２１１】
実施例８７．  ２−メチル−６−（１−メチル−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−ホルムアミド（化合物４７）
【化１３５】
0006559699.tif 000140
実施例４１と同様の方法に従い、中間体４３及び中間体２４を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３４．９％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９。
【０２１２】
実施例８８．  ５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピリジニル−４−イル）ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−ホルムアミド（化合物４８）
【化１３６】
0006559699.tif 000141
実施例４１と同様の方法に従い、中間体４４及び中間体３２を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３７．４％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２。
【０２１３】
実施例８９．  ５−エチル−６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジニル−３−ホルムアミド（化合物４９）
【化１３７】
0006559699.tif 000142
実施例４１と同様の方法に従い、中間体４５及び中間体２５を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３９．２％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６。
【０２１４】
実施例９０．  ４，６−ジメチル−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド（化合物５０）
【化１３８】
0006559699.tif 000143
実施例４１と同様の方法に従い、中間体４６及び中間体２６を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３２．６％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７。
【０２１５】
実施例９１．  ５−クロロ−４−（４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−フルオロシクロペンタン）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド（化合物５１）
【化１３９】
0006559699.tif 000144
実施例４１と同様の方法に従い、中間体４７及び中間体３７を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は４５．１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９。
【０２１６】
実施例９２．  ４−メチル−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド（化合物５２）
【化１４０】
0006559699.tif 000145
実施例４１と同様の方法に従い、中間体４８及び中間体２７を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３５．７％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７。
【０２１７】
実施例９３．  ２−クロロ−３−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フェニルホルムアミド（化合物５３）
【化１４１】
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実施例４１と同様の方法に従い、中間体４９及び中間体２４を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３９．４％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７。
【０２１８】
実施例９４．  ３−ｎ−プロピル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）フェニルホルムアミド（化合物５４）
【化１４２】
0006559699.tif 000147
実施例４１と同様の方法に従い、中間体５０及び中間体３０を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３７．３％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１。
【０２１９】
実施例９５．  ４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−メチルシクロヘキサン）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド（化合物５５）
【化１４３】
0006559699.tif 000148
実施例４１と同様の方法に従い、中間体５１及び中間体３８を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は４２．５％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１。
【０２２０】
実施例９６．  ５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−クロロシクロヘキサン）ピペリジン−３−イル）−４−メチルピリジニル−２−ホルムアミド（化合物５６）
【化１４４】
0006559699.tif 000149
実施例４１と同様の方法に従い、中間体５２及び中間体３７を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は４８．１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０。
【０２２１】
実施例９７．  ２，５−ジメチル−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３−メチルフェニル）ピペリジン−３−イル）フェニルホルムアミド（化合物５７）
【化１４５】
0006559699.tif 000150
実施例４１と同様の方法に従い、中間体５３及び中間体２８を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は４４．５％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１。
【０２２２】
実施例９８．  ６−メチル−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピリジニル−４−イル）ピペリジン−３−イル）ピリジニル−２−ホルムアミド（化合物５８）
【化１４６】
0006559699.tif 000151
実施例４１と同様の方法に従い、中間体５４及び中間体３２を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は４７．３％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５。
【０２２３】
実施例９９．  ６−メチル−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピペリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）ピリジニル−２−ホルムアミド（化合物５９）
【化１４７】
0006559699.tif 000152
実施例４１と同様の方法に従い、中間体５４及び中間体３９を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３９．７％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１。
【０２２４】
実施例１００．  ４−メチル−５−（１，４−ジメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（ピロール−２−イル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド（化合物６０）
【化１４８】
0006559699.tif 000153
実施例４１と同様の方法に従い、中間体５５及び中間体３５を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３２．９％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０。
【０２２５】
実施例１０１．  ４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジニル−２−ホルムアミド（化合物６１）
【化１４９】
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実施例４１と同様の方法に従い、中間体４２及び中間体６０を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３５．１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０。
【０２２６】
実施例１０２．  ４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジニル−２−ホルムアミド（化合物６２）
【化１５０】
0006559699.tif 000155
実施例４１と同様の方法に従い、中間体４２及び中間体５７を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３１．２％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０。
【０２２７】
実施例１０３．  ５−エチル−６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジニル−３−ホルムアミド（化合物６３）
【化１５１】
0006559699.tif 000156
実施例４１と同様の方法に従い、中間体４５及び中間体６１を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３３．９％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７。
【０２２８】
実施例１０４．  ５−エチル−６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリジニル−３−ホルムアミド（化合物６４）
【化１５２】
0006559699.tif 000157
実施例４１と同様の方法に従い、中間体４５及び中間体５８を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３８．２％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７。
【０２２９】
実施例１０５．  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物６５）
【化１５３】
0006559699.tif 000158
実施例４１と同様の方法に従い、中間体１及び中間体６３を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２３．４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７５ｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３。
【０２３０】
実施例１０６．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物６６）
【化１５４】
0006559699.tif 000159
実施例４１と同様の方法に従い、中間体３及び中間体６３を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３３．５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６５ｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．０７−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，１Ｈ）  ３．２０（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７。
【０２３１】
実施例１０７．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物６７）
【化１５５】
0006559699.tif 000160
実施例４１と同様の方法に従い、中間体４及び中間体６２を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は２８．２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ８．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８。
【０２３２】
実施例１０８．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物６８）
【化１５６】
0006559699.tif 000161
実施例４１と同様の方法に従い、中間体４及び中間体６３を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３６．７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．７４（ｄ，Ｊ＝６．７５ｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１０−７．２４（ｍ，３Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．３０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５。
【０２３３】
実施例１０９．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物６９）
【化１５７】
0006559699.tif 000162
実施例４１と同様の方法に従い、中間体２及び中間体６２を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３９．５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８。
【０２３４】
実施例１１０．  ４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）ピリジニル−２−ホルムアミド（化合物７０）
【化１５８】
0006559699.tif 000163
実施例４１と同様の方法に従い、中間体４２及び中間体６３を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率４０．５％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３。
【０２３５】
実施例１１１．  ４−フルオロ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３，４−トランス−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）ピリジニル−２−ホルムアミド（化合物７１）
【化１５９】
0006559699.tif 000164
実施例４１と同様の方法に従い、中間体４２及び中間体６２を原料として使用することによって標的生成物を調製し、得る。収率は３８．２％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３。
【０２３６】
実施例１１２．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物７２）
【化１６０】
0006559699.tif 000165
工程１．  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルベンゾエート（中間体６−２）の合成
４−メチルブロモベンゾエート（化合物６−１）（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ホウ酸ピナコールエステル（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム三水和物（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＤＭＦが入った１００ｍｌ容三つ口フラスコにＮ２保護下で順次添加し、反応系を９０℃で完全に撹拌し、一晩反応させる。反応の完了後に生成物を室温まで冷却し、反応液を１００ｍｌの水に注ぎ、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた一次生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．８３ｇの淡黄色の固体（中間体６−２）を得る。収率は８５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
工程２．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸（中間体６−４）の合成
中間体６−２（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、ＮＢＳ（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で５時間反応させた後、１０ｍｌの６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、反応を室温で６時間続け、有機溶媒を減圧下で除去する。１０ｍｌの水を残存反応混合物に添加し、ジクロロメタンで２回洗浄し、水層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ約３に調整し、大量の固体及び濾過ケーキを沈殿させ、濾過ケーキを１回洗浄し、乾燥させ、１．２ｇの白色の固体（中間体６−４）を得る。収率は８６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
工程３．  （３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−ニトロ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート（中間体６−７）の合成
２−ニトロエチルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（化合物６−５、３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピリルメチル）トリメチルシリルエーテル（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、安息香酸（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、４−クロロシンナムアルデヒド（中間体１−６、１６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を氷浴内でゆっくりと添加し、室温で約２４時間撹拌し、反応系をジクロロメタンで１０ｍｌまで希釈し、２００μｌのトリフルオロ酢酸を反応液にゆっくりと滴加し、室温で５時間反応させ、続いて約１０ｍｌの１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液を反応液に添加し、室温で１０分間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、２６０ｍｇの淡黄色の固体（中間体６−７）を得る。収率は７７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６−６．９６（ｍ，１Ｈ）、４．９４−４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、４．０９−３．９１（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０２３９】
工程４．  （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミド−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート（中間体６−８）の合成
中間体６−７（１６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、３０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、室温で一晩水素化し、反応の完了後に吸引濾過し、濾液をスピン乾燥し、１１０ｍｇの油状液体（中間体６−８）を得る。収率は７１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１。
【０２４０】
工程５．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物７２）の合成
中間体６−４（９７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（７８．６２ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）及び１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩ＥＤＣ・ＨＣｌ（９８．８ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、氷浴内で１０分間撹拌した後にジイソプロピルエチルアミン（０．１１５ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴内で１５分間撹拌を続けた後、中間体６−８（１０９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（４ｍｌ）をゆっくりと添加し、室温で一晩撹拌する。反応が完了した後、反応液を１５ｍｌの水に注ぎ、反応液をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥する。得られた残渣を少量の酢酸エチル（acetate ethyl）に溶解し、ＨＣｌで飽和させた酢酸エチルを氷浴内でゆっくりと添加し、室温で２時間反応させた後、スピン乾燥し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、反応液を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、８０ｍｇの白色の粉末（化合物７２）を得る。収率は４９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．８２；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３。
【０２４１】
実施例１１３．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物７３）
【化１６１】
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実施例１１２と同様の方法に従い、中間体６−２及び３−フルオロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物７３を調製し、得る。収率は３４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３。
【０２４２】
実施例１１４．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルベンズアミド（化合物７４）
【化１６２】
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実施例１１２と同様の方法に従い、４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（4-bromo-3-methyl methylbenzoate）及び３−トリフルオロメチル−４−クロロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物７４を調製し、得る。収率は３９％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１。
【０２４３】
実施例１１５．  Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（化合物７５）
【化１６３】
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実施例１１２と同様の方法に従い、２，５−ジフルオロ−４−ブロモ−メチルベンゾエート及び３−トリフルオロメチル−４−クロロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物７５を調製し、得る。収率は２９％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
【０２４４】
実施例１１６．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−シアノベンズアミド（化合物７６）
【化１６４】
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実施例１１２と同様の方法に従い、３−シアノ−４−ブロモ−メチルベンゾエート及び４−クロロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物７６を調製し、得る。収率は２１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４。
【０２４５】
実施例１１７．  Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド（化合物７７）
【化１６５】
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実施例１１２と同様の方法に従い、中間体６−２及び３，４−ジフルオロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物７７を調製し、得る。収率は３０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔｔ，Ｊ＝１７．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝２３．６，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，２Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７。
【０２４６】
実施例１１８．  ３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物７８）
【化１６６】
0006559699.tif 000171
実施例１１２と同様の方法に従い、３−クロロ−４−ブロモ−メチルベンゾエート及び３，４−ジフルオロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって、化合物７８を調製し、得る。収率は３９％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５。
【０２４７】
実施例１１９．  ３−アミド−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物７９）
【化１６７】
0006559699.tif 000172
実施例１１２と同様の方法に従い、３−アミド−４−ブロモ−メチルベンゾエート及び３−フルオロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物７９を調製し、得る。収率は３２％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８。
【０２４８】
実施例１２０．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物８０）
【化１６８】
0006559699.tif 000173
実施例１１２と同様の方法に従い、２−トリフルオロメチル−４−ブロモ−メチルベンゾエート及び４−クロロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物８０を調製し、得る。収率は２８％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７。
【０２４９】
実施例１２１．  ４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物８１）
【化１６９】
0006559699.tif 000174
実施例１１２と同様の方法に従い、中間体６−２及び３，４，５−トリフルオロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物８１を調製し、得る。収率は３７％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３。
【０２５０】
実施例１２２．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−フルオロベンズアミド（化合物８２）
【化１７０】
0006559699.tif 000175
実施例１１２と同様の方法に従い、３−フルオロ−４−ブロモ−メチルベンゾエート及び３，４−ジフルオロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物８２を調製し、得る。収率は３３％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９。
【０２５１】
実施例１２３．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド（化合物８３）
【化１７１】
0006559699.tif 000176
実施例１１２と同様の方法に従い、３−メトキシル−４−ブロモ−メチルベンゾエート及び３−フルオロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物８３を調製し、得る。収率は３３％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３。
【０２５２】
実施例１２４．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（化合物８４）
【化１７２】
0006559699.tif 000177
実施例１１２と同様の方法に従い、２−フルオロ−４−ブロモ−メチルベンゾエート及び３−トリフルオロメチル−４−クロロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物８４を調製し、得る。収率は２７％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１５。
【０２５３】
実施例１２５．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（化合物８５）
【化１７３】
0006559699.tif 000178
実施例１１２と同様の方法に従い、３−トリフルオロメトキシ−４−ブロモ−メチルベンゾエート及び３−フルオロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物８５を調製し、得る。収率は３４％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７。
【０２５４】
実施例１２６．  ３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物８６）
【化１７４】
0006559699.tif 000179
実施例１１２と同様の方法に従い、３−クロロ−４−ブロモ−メチルベンゾエート及び３−フルオロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物８６を調製し、得る。収率は３１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７。
【０２５５】
実施例１２７．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（フラン−３−イル）ベンズアミド（化合物８７）
【化１７５】
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実施例１１２と同様の方法に従い、３−（フラン−３−イル）−４−ブロモ−メチルベンゾエート及び３，４−ジフルオロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物８７を調製し、得る。収率は２６％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７。
【０２５６】
実施例１２８．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−２−（２−メチルフラン−３−イル）ベンズアミド（化合物８８）
【化１７６】
0006559699.tif 000181
実施例１１２と同様の方法に従い、２−（２−メチルフラン−３−イル）−４−ブロモ−メチルベンゾエート及び３−フルオロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物８８を調製し、得る。収率は３３％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３。
【０２５７】
実施例１２９．  Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−３−イル）−３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド（化合物８９）
【化１７７】
0006559699.tif 000182
実施例１１２と同様の方法に従い、３−クロロ−４−ブロモ−メチルベンゾエート及び（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）アクリルアルデヒドを原料として使用することによって化合物８９を調製し、得る。収率は３５％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６８。
【０２５８】
実施例１３０．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（５−クロロチオフェン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物９０）
【化１７８】
0006559699.tif 000183
実施例１１２と同様の方法に従い、２−（５−クロロチオフェン−３−イル）−４−ブロモ−メチルベンゾエート及び３，４−ジフルオロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物９０を調製し、得る。収率は３２％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７。
【０２５９】
実施例１３１．  Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）−３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド（化合物９１）
【化１７９】
0006559699.tif 000184
実施例１１２と同様の方法に従い、３−クロロ−４−ブロモ−メチルベンゾエート及び（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）アクリルアルデヒドを原料として使用することによって化合物９１を調製し、得る。収率は３１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６８。
【０２６０】
実施例１３２．  ４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピコリンアミド（化合物９２）
【化１８０】
0006559699.tif 000185
実施例１１２と同様の方法に従い、５−ブロモ−４−クロロピリジニル−２−ギ酸及び３−フルオロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物９２を調製し、得る。収率は４０％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８。
【０２６１】
実施例１３３．  ５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−ホルムアミド（化合物９３）
【化１８１】
0006559699.tif 000186
実施例１１２と同様の方法に従い、５−ブロモピリミジン−２−ギ酸及び３，４−ジフルオロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物９３を調製し、得る。収率は３５％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３。
【０２６２】
実施例１３４．  ５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−４−メチルピコリンアミド（化合物９４）
【化１８２】
0006559699.tif 000187
実施例１１２と同様の方法に従い、４−メチル−５−ブロモ−ピリジニル−２−ギ酸及び３，４−ジフルオロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物９４を調製し、得る。収率は３２％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６。
【０２６３】
実施例１３５．  ４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）ピコリンアミド（化合物９５）
【化１８３】
0006559699.tif 000188
実施例１１２と同様の方法に従い、４−クロロ−５−ブロモ−ピリジニル−２−ギ酸及び３−トリフルオロメチル−４−クロロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物９５を調製し、得る。収率は３３％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２。
【０２６４】
実施例１３６．  ５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル）ピコリンアミド（化合物９６）
【化１８４】
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実施例１１２と同様の方法に従い、５−ブロモ−ピリジニル−２−ギ酸及び３−トリフルオロメチル−４−クロロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物９６を調製し、得る。収率は４３％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８。
【０２６５】
実施例１３７．  ５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３−フルオロピコリンアミド（化合物９７）
【化１８５】
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実施例１１２と同様の方法に従い、３−フルオロ−５−ブロモ−ピリジニル−２−ギ酸及び３，４−ジフルオロシンナムアルデヒドを原料として使用することによって化合物９７を調製し、得る。収率は３９％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０。
【０２６６】
実施例１３８．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物９８）
【化１８６】
0006559699.tif 000191
ＥｔＯＨ中のＣＨ３ＮＨ２
工程１．  （４Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ニトロピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート（中間体７−２）の合成
２−ニトロエチルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（中間体６−５、２．８５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピリルメチル）トリメチルシリルエーテル（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び安息香酸（０．２５ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、３，４−ジフルオロシンナムアルデヒド（化合物４−１ｂ、１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を氷浴内でゆっくりと添加し、室温で約１８時間撹拌し、反応系をジクロロメタンで１００ｍｌまで希釈する。反応系の温度を−７８℃まで下げ、アリルトリメチルシラン（５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、続いて２．５ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルをゆっくりと滴加し、反応を１０時間続け、約１００ｍｌの１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液を反応液に添加し、室温で１０分間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．９ｇの白色の固体（中間体７−２）を得る。収率は５０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７−４．３４（ｍ，３Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｄｔ，Ｊ＝４９．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２６７】
工程２．  ２−（（４Ｓ，５Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ニトロピペリジン−２−イル）酢酸（中間体７−３）の合成
中間体７−２（１．９ｇ、５ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの混合ＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶媒（ｖ／ｖ／ｖ＝１／１／２）に溶解し、ＮａＩＯ４（５．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ３一水和物（１７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を氷浴内でゆっくりと順次添加し、室温で一晩撹拌し、濾過して黒色の不溶性物質を除去し、濾液を希塩酸溶液でｐＨ５に調整し、反応液をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥し、１．８ｇの無色の油状物（中間体７−３）を得る。収率は９０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２６８】
工程３．  （４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（１−メチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−ニトロピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート（中間体７−４）の合成
中間体７−３（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、ＨＢＴＵ（３７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び０．２５ｍｌのトリエチルアミンを氷浴内で順次添加し、室温で１５分間反応させた後、３０％のメチルアミンを含むエタノール溶液（１ｍｌ）を反応液に滴加し、反応を３時間続ける。反応が終了した後、反応系を１０ｍｌの水に注ぎ、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥し、２００ｍｇの白色の固体（中間体７−４）を得る。収率は９７％であり、これを精製することなく直接次の反応に使用する。
【０２６９】
工程４．  （４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（１−メチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート（中間体７−５）の合成
中間体７−４（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、３０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、室温で一晩水素化し、反応の完了後に吸引濾過し、濾液をスピン乾燥し、１８０ｍｇの油状液体（中間体７−５）を得る。収率は９１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４。
【０２７０】
工程５．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸（中間体７−６）の合成
中間体６−２（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、ＮＣＳ（０．８ｇ、６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で５時間反応させた後に１０ｍｌの６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、室温で６時間反応を続け、有機溶媒を減圧下で除去する。１０ｍｌの水を残りの反応混合物に添加し、ジクロロメタンで２回洗浄し、水層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ約３に調整し、大量の固体を沈殿させ、濾過し、濾過ケーキを１回洗浄し、乾燥させ、０．８８ｇの白色の固体（中間体７−６）を得る。収率は７５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１１−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０２７１】
工程６．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物９８）の合成
中間体７−６（８１ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（７８．６２ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）及び１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩ＥＤＣ・ＨＣｌ（９８．８ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、氷浴内で１０分間撹拌した後にジイソプロピルエチルアミン（０．１１５ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を氷浴内で１５分間続けた後、中間体７−５（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（４ｍｌ）をゆっくりと添加し、室温で一晩撹拌する。反応が完了した後、反応液を１５ｍｌの水に注ぎ、反応液をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥する。得られた残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌで飽和させた酢酸エチルを氷浴内でゆっくりと添加し、室温で３時間反応させた後にスピン乾燥し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、反応液を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、９７ｍｇの白色の粉末（化合物９８）を得る。収率は５６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１３．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５７（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２。
【０２７２】
実施例１３９．  ３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミド）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物９９）
【化１８７】
0006559699.tif 000192
実施例１３８と同様の方法に従い、３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸及び中間体７−５を原料として使用することによって化合物９９を調製し、得る。収率は４４％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６。
【０２７３】
実施例１４０．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物１００）
【化１８８】
0006559699.tif 000193
実施例１３８と同様の方法に従い、中間体７−６及び中間体７−２を原料として使用することによって化合物１００を縮合工程、酸化工程、脱保護工程等により調製し、得る。収率は４７％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５。
【０２７４】
実施例１４１．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）ピペリジン−３−イル）−３−フルオロベンズアミド（化合物１０１）
【化１８９】
0006559699.tif 000194
実施例１３８と同様の方法に従い、３−フルオロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸及び中間体７−２を原料として使用することによって化合物１０１を調製し、得る。収率は３８％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５６。
【０２７５】
実施例１４２．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルベンズアミド（化合物１０２）
【化１９０】
0006559699.tif 000195
実施例１３８と同様の方法に従い、３−メチル−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸及び中間体７−２を原料として使用することによって化合物１０２を調製し、得る。収率は１９％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５６。
【０２７６】
実施例１４３．  ３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物１０３）
【化１９１】
0006559699.tif 000196
実施例１３８と同様の方法に従い、３−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸及び中間体７−２を原料として使用することによって化合物１０３を調製し、得る。収率は３１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８。
【０２７７】
実施例１４４．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミド）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１０４）
【化１９２】
0006559699.tif 000197
工程１．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアルデヒド（中間体８−１）の合成
中間体１−７（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（３９９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ＴＨＦ（ｖ／ｖ＝１：１、１０ｍｌ）に溶解し、温度を８０℃まで上昇させ、約３時間反応させ、反応の完了後に生成物を室温まで冷却し、系を水に注いだ後、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１６０ｍｇの淡黄色の固体（中間体８−１）を得る。収率は６１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．００（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０２７８】
工程２．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸（中間体８−２）の合成
中間体８−１（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）に溶解した後、ＫＭｎＯ４（３８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で２時間撹拌し、反応の完了後に吸引濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで２回洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、酢酸エチルで再結晶化し、０．４４ｇの白色の固体（中間体８−２）を得る。収率は８０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２７９】
工程３．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミド）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１０４）の合成
中間体８−２（９５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（７８．６２ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）及び１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩ＥＤＣ・ＨＣｌ（９８．８ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、氷浴内で１０分間撹拌した後にジイソプロピルエチルアミン（０．１１５ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴内で１５分間撹拌を続けた後、中間体７−５（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（４ｍｌ）をゆっくりと添加し、室温で一晩撹拌する。反応が完了した後、反応液を１５ｍｌの水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥する。得られた残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌで飽和させた酢酸エチルを氷浴内でゆっくりと添加し、室温で３時間反応させた後にスピン乾燥し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、反応液を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１２５ｍｇの白色の粉末（化合物１０４）を得る。収率は６７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２。
【０２８０】
実施例１４５．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミド）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１０５）
【化１９３】
0006559699.tif 000198
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び中間体７−５を原料として使用することによって化合物１０５を調製し、得る。収率は４８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ）、４．６３−４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．５２−３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｔｄ，Ｊ＝１４．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６。
【０２８１】
実施例１４６．  Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−６−アリル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１０６）
【化１９４】
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実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１０６を調製し、得る。収率は４１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９−５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．４１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４３−３．３１（ｍ，３Ｈ）、２．８１−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９。
【０２８２】
実施例１４７．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１０７）
【化１９５】
0006559699.tif 000200
中間体７０（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ２保護下、５５℃で一晩反応させる。３０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を反応液に添加し希釈して、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーを行い、３２ｍｇの白色の固体を得る。得られた白色の固体をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を氷浴内でゆっくりと滴加し、室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で回収し、１８ｍｇの淡黄色の固体（化合物１０７）を直接得る。収率は３０．５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９−４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．４９−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６０。
【０２８３】
実施例１４８．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１０８）
【化１９６】
0006559699.tif 000201
中間体７０（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ２保護下、６０℃で一晩反応させる。３０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を反応液に添加し希釈して、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーを行い、２９ｍｇの白色の固体を得る。得られた白色の固体をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を氷浴内でゆっくりと滴加し、室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で回収し、２１ｍｇの淡黄色の固体（化合物１０８）を直接得る。収率は３３．２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１−４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ）、３．３０−３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２（ｓ，４Ｈ）、１．７７−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．３４（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６００。
【０２８４】
実施例１４９．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（モルホリン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１０９）
【化１９７】
0006559699.tif 000202
中間体７０（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、モルホリン（８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解し、Ｎ２保護下、６０℃で一晩反応させる。３０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を反応液に添加し希釈して、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーを行い、３０ｍｇの白色の固体を得る。得られた白色の固体をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を氷浴内でゆっくりと滴加し、室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で回収し、２５ｍｇの黄色の固体（化合物１０９）を得る。収率は３３．１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９１−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０２。
【０２８５】
実施例１５０．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１１０）
【化１９８】
0006559699.tif 000203
中間体７０（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、Ｎ２保護下、６５℃で一晩反応させる。３０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を反応液に添加し希釈して、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーを行い、２６ｍｇの白色の固体を得る。得られた白色の固体をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を氷浴内でゆっくりと滴加し、室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で回収し、１９ｍｇの白色の固体（化合物１１０）を直接得る。収率は２９．９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．０６−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７−１．８７（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８６。
【０２８６】
実施例１５１．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１１１）
【化１９９】
0006559699.tif 000204
中間体６６（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、２Ｎジメチルスルフィドボラン錯体（０．１５ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を氷浴内でゆっくりと滴加し、室温で３時間反応させた後、１ｍｌの１０％ＮａＯＨ溶液及び０．５ｍｌの３０％過酸化水素を反応系に０℃で滴加し、反応を１時間続ける。５ｍｌの希釈飽和塩化ナトリウム溶液を反応液に添加し希釈して、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥し、白色の固体を得る。この固体をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸をゆっくりと滴加し、室温で１時間反応させ、溶媒を減圧下で回収し、２２．３ｍｇの白色の固体（化合物１１１）を得る。収率は５０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ）、４．４９−４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．８９−１．６６（ｍ，３Ｈ）。
【０２８７】
実施例１５２．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１１２）
【化２００】
0006559699.tif 000205
中間体６７（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を氷浴内でゆっくりと滴加し、撹拌下、室温で１時間反応させ、溶媒を減圧下で回収し、２０．２ｍｇの白色の固体（化合物１１２）を得る。収率は８７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．３７−２．０９（ｍ，３Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６１。
【０２８８】
実施例１５３．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１１３）
【化２０１】
0006559699.tif 000206
中間体６９（６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を氷浴内でゆっくりと滴加し、撹拌下、室温で１時間反応させ、溶媒を減圧下で回収し、２９．２ｍｇの白色の固体（化合物１１３）を得る。収率は７７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，５Ｈ）、３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１３−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１。
【０２８９】
実施例１５４．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１１４）
【化２０２】
0006559699.tif 000207
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル）エチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１１４を調製し、得る。収率は４０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、４．１４−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５７−３．３９（ｍ，５Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，１Ｈ）、２．２６−２．０９（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｄｄ，Ｊ＝２３．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１６。
【０２９０】
実施例１５５．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（３−ヒドロキシルピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１１５）
【化２０３】
0006559699.tif 000208
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（３−ヒドロキシルピペリジン−１−イル）エチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１１５を調製し、得る。収率は２７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ）、４．６４−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２４−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．３３（ｍ，５Ｈ）、３．２３−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．９４−１．４１（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１６。
【０２９１】
実施例１５６．  ２−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ホルムアミド）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−２−イル）酢酸（化合物１１６）
【化２０４】
0006559699.tif 000209
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び２−（（４Ｓ，５Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−アミドピペリジン−２−イル）メチルアセテートを原料として使用することによって化合物１１６をアミド縮合工程、アルカリ加水分解工程、脱保護工程等により調製し、得る。収率は３０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０１−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７。
【０２９２】
実施例１５７．  Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−アミド−２−オキソエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１１７）
【化２０５】
0006559699.tif 000210
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミド−２−オキソエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１１７を調製し、得る。収率は４０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６。
【０２９３】
実施例１５８．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（メチルアミド）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１１８）
【化２０６】
0006559699.tif 000211
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチルアミド−２−オキシエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１１８を調製し、得る。収率は３３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３−２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．２２（ｓ，１Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６０。
【０２９４】
実施例１５９．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−（シクロプロピルアミド）−２−オキソエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１１９）
【化２０７】
0006559699.tif 000212
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−シクロプロピルアミド−２−オキソエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１１９を調製し、得る。収率は３２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、４．１７−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．８２−０．７２（ｍ，２Ｈ）、０．６３−０．５２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８６。
【０２９５】
実施例１６０．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−（シクロブチルアミド）−２−オキソエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１２０）
【化２０８】
0006559699.tif 000213
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−シクロブチルアミド−２−オキソエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１２０を調製し、得る。収率は３７％である。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，）δ７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、４．４０−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．２１（ｍ，３Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．８３−１．７２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６００。
【０２９６】
実施例１６１．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミド）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１２１）
【化２０９】
0006559699.tif 000214
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミド−２−オキソエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１２１を調製し、得る。収率は２１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８８（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２０。
【０２９７】
実施例１６２．  Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１２２）
【化２１０】
0006559699.tif 000215
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１２２を調製し、得る。収率は２６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７−４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５３−３．４０（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８４。
【０２９８】
実施例１６３．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミド）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１２３）
【化２１１】
0006559699.tif 000216
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミド）エチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１２３を調製し、得る。収率は３６％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０６。
【０２９９】
実施例１６４．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１２４）
【化２１２】
0006559699.tif 000217
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メトキシエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１２４を調製し、得る。収率は３９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．５７−４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３２（ｍ，６Ｈ）、２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７。
【０３００】
実施例１６５．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミド）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１２５）
【化２１３】
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実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミド）−２−オキソエチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１２５を調製し、得る。収率は２１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．２８（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９０。
【０３０１】
実施例１６６．  Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−６−（２−アセトアミノエチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１２６）
【化２１４】
0006559699.tif 000219
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アセトアミノエチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１２６を調製し、得る。収率は４４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６７（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．５７−４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，１Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝２３．３，１５．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０。
【０３０２】
実施例１６７．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１２７）
【化２１５】
0006559699.tif 000220
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチルスルホンアミドエチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１２７を調製し、得る。収率は３３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．０３（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．２４（ｍ，３Ｈ）、３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．２４−１．９８（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６。
【０３０３】
実施例１６８．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１２８）
【化２１６】
0006559699.tif 000221
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ニトロピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１２８を調製し、得る。収率は４７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．３６（ｍ，３Ｈ）、２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９。
【０３０４】
実施例１６９．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１２９）
【化２１７】
0006559699.tif 000222
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１２９を調製し、得る。収率は２３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．０８（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４−３．７１（ｍ，５Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．７７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９。
【０３０５】
実施例１７０．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−プロピルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１３０）
【化２１８】
0006559699.tif 000223
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−プロピル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１３０を調製し、得る。収率は４４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６７−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．２７（ｍ，２Ｈ）、４．６０−４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．４６−３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．２６−１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１。
【０３０６】
実施例１７１．  ２−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ホルムアミド）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル）酢酸エチル（化合物１３１）
【化２１９】
0006559699.tif 000224
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アセトキシルエチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１３１を調製し、得る。収率は２９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．０８（ｍ，４Ｈ）、４．４４−４．１１（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｔｔ，Ｊ＝１３．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１。
【０３０７】
実施例１７２．  ２−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ホルムアミド）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル）エチル２，２，２−トリフルオロアセテート（化合物１３２）
【化２２０】
0006559699.tif 000225
実施例１４４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−トリフルオロアセトキシルエチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１３２を調製し、得る。収率は２１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９５。
【０３０８】
実施例１７３．  ４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミド）−２−オキシエチル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１３３）
【化２２１】
0006559699.tif 000226
実施例１４４と同様の方法に従い、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸及び中間体７−５を原料として使用することによって化合物１３３を調製し、得る。収率は５１％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８。
【０３０９】
実施例１７４．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−プロピルピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１３４）
【化２２２】
0006559699.tif 000227
工程１．  （Ｚ）−（３−（３−フルオロフェニル）−２−ニトロアリル）アミノｔｅｒｔ−ブチルホルメート（中間体９−２）の合成
中間体１−５（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２−ＨＥＡＦイオン溶液に添加し、ｍ−フルオロベンズアルデヒド（中間体４−１、３７２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を氷浴内でゆっくりと滴加し、室温で一晩反応させる。反応が完了した後、水を添加し希釈して、酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を合わせ、有機層を飽和食塩溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチル／石油エーテル系によるカラムクロマトグラフィーを行い、溶媒を減圧下で回収し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、４７３ｍｇの淡黄色の固体（中間体９−２）を得る。収率は８０％である。
【０３１０】
工程２．  （３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−３−ニトロ−５−プロピルピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート（中間体９−４）の合成
中間体９−２（５９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピリルメチル）トリメチルシリルエーテル（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、安息香酸（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）に溶解し、０．１ｍｌのｎ−バレルアルデヒドを激しく撹拌しながらゆっくりと滴加した後、添加が完了してから一晩反応させる。反応が完了した後、水層を酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を合わせ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回、飽和食塩溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で回収し、黄色の油状物を得る（中間体９−３）。
【０３１１】
先の工程から得られた油状物（中間体９−３）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルシリカン（７００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エーテル（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を氷浴内で順次ゆっくりと滴加する。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）をゆっくりと添加し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で回収し、一次生成物を得て（中間体９−４）、次の反応に投入する。
【０３１２】
工程３．  （３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−３−アミド−５−プロピルピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート（中間体９−５）の合成
上記一次生成物（中間体９−４）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、室温で一晩水素化し、反応の完了後に吸引濾過し、濾液をスピン乾燥し、２９０ｍｇの油状物（中間体９−５）を得る。３工程の収率は４３％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７。
【０３１３】
工程４．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−プロピルピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１３４）の合成
中間体８−２（９５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（７８．６２ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）及び１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩ＥＤＣ・ＨＣｌ（９８．８ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、氷浴内で１０分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１５ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を氷浴内で１５分間続けた後、中間体９−５（１１８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（４ｍｌ）をゆっくりと添加し、室温で一晩撹拌する。反応が完了した後、反応液を１５ｍｌの水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥する。得られた残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌで飽和した酢酸エチルを氷浴内でゆっくりと添加し、室温で３時間反応させた後にスピン乾燥し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、反応液を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１００ｍｇの白色の粉末（化合物１３４）を得る。収率は５９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−６．９３（ｍ，４Ｈ）、４．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．６８−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．１５（ｍ，４Ｈ）、０．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５。
【０３１４】
実施例１７５．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチルピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１３５）
【化２２３】
0006559699.tif 000228
実施例１７４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸及び（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−３−アミド−５−メチルピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１３５を調製し、得る。収率は６１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１８−６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄｔ，Ｊ＝２３．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄｔ，Ｊ＝２８．３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ，１Ｈ）、０．９１−０．７７（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７。
【０３１５】
実施例１７６．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１３６）
【化２２４】
0006559699.tif 000229
実施例１７４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−３−アミド−５−メチルピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１３６を調製し、得る。収率は６６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１７−６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．７０−４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄｔ，Ｊ＝９．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１。
【０３１６】
実施例１７７．  ５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−プロピルピペリジン−３−イル）フラン−２−ホルムアミド（化合物１３７）
【化２２５】
0006559699.tif 000230
実施例１７４と同様の方法に従い、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−２−ギ酸及び中間体９−５を原料として使用することによって化合物１３７を調製し、得る。収率は６０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１９−６．９７（ｍ，３Ｈ）、４．６８−４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．６９−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４４−１．１５（ｍ，４Ｈ）、０．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９。
【０３１７】
実施例１７８．  ５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１３８）
【化２２６】
0006559699.tif 000231
実施例１７４と同様の方法に従い、５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミド−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１３８を調製し、得る。収率は５３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９。
【０３１８】
実施例１７９．  ４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１３９）
【化２２７】
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実施例１７４と同様の方法に従い、４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミド−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１３９を調製し、得る。収率は５２％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３。
【０３１９】
実施例１８０．  Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−（１−メチル−４−（ピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１４０）
【化２２８】
0006559699.tif 000233
実施例１７４と同様の方法に従い、５−（１−メチル−４−（ピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミド−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１４０を調製し、得る。収率は３４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．１２（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２。
【０３２０】
実施例１８１．  Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１４１）
【化２２９】
0006559699.tif 000234
実施例１７４と同様の方法に従い、５−（１−メチル−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミド−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１４１を調製し、得る。収率は３９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８−３．１２（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５。
【０３２１】
実施例１８２．  ５−（５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ホルムアミド）チオフェン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ギ酸（化合物１４２）
【化２３０】
0006559699.tif 000235
実施例１７４と同様の方法に従い、５−（１−メチル−４−メトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−エチルホルメート及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミド−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１４２をアミド縮合工程、加水分解工程、脱保護工程等により調製し、得る。収率は５４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８−３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９。
【０３２２】
実施例１８３．  Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−（４−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１４３）
【化２３１】
0006559699.tif 000236
実施例１７４と同様の方法に従い、５−（１−メチル−４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミド−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１４３を調製し、得る。収率は３４％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９。
【０３２３】
実施例１８４．  Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−（１−メチル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１４４）
【化２３２】
0006559699.tif 000237
実施例１７４と同様の方法に従い、５−（１−メチル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミド−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１４４を調製し、得る。収率は６４％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１。
【０３２４】
実施例１８５．  ５−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１４５）
【化２３３】
0006559699.tif 000238
実施例１７４と同様の方法に従い、５−（１−メチル−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミド−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１４５を調製し、得る。収率は６２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２−３．１７（ｍ，３Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１６（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３。
【０３２５】
実施例１８６．  Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１４６）
【化２３４】
0006559699.tif 000239
実施例１７４と同様の方法に従い、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミド−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１４６を調製し、得る。収率は５４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５−３．１３（ｍ，３Ｈ）、２．１７−２．０４（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５。
【０３２６】
実施例１８７．  ５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１４７）
【化２３５】
0006559699.tif 000240
実施例１７４と同様の方法に従い、５−（１−メチル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミド−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１４７を調製し、得る。収率は６８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０−３．１４（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７−２．０６（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３。
【０３２７】
実施例１８８．  Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１４８）
【化２３６】
0006559699.tif 000241
実施例１７４と同様の方法に従い、５−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸及び（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミド−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１４８を調製し、得る。収率は５９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−６．９４（ｍ，９Ｈ）、６．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１３−２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．１０−１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９。
【０３２８】
実施例１８９．  ４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミド）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１４９）
【化２３７】
0006559699.tif 000242
実施例１７４と同様の方法に従い、４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸及び（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（１−メチルアミノ）−２−オキシエチル）−５−アミドピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１４９を調製し、得る。収率は４６％である。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４。
【０３２９】
実施例１９０．  ５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチルピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１５０）
【化２３８】
0006559699.tif 000243
実施例１７４と同様の方法に従い、５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸及び（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−３−アミド−５−メチルピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートを原料として使用することによって化合物１５０を調製し、得る。収率は５６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６４−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１９−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，１Ｈ）、２．８７−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，１Ｈ）、２．０３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９５−０．７５（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３。
【０３３０】
実施例１９１．  ５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−５−プロピルピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１５１）
【化２３９】
0006559699.tif 000244
実施例１７４と同様の方法に従い、５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸及び中間体９−５を原料として使用することによって化合物１５１を調製し、得る。収率は７１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１８−６．９７（ｍ，３Ｈ）、４．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９−１．０６（ｍ，４Ｈ）、０．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１。
【０３３１】
実施例１９２．  ５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−（メチルアミド）−２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物１５２）
【化２４０】
0006559699.tif 000245
実施例１７４と同様の方法に従い、５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−ギ酸及び中間体７−５を原料として使用することによって化合物１５２を調製し、得る。収率は６９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄｔ，Ｊ＝１９．３，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８。
【０３３２】
腫瘍細胞の成長に対する本発明において開示される化合物の阻害効果及びＡｋｔ１酵素に対するその阻害活性
臨床第二相研究に入っている化合物ＡＺＤ５３６３（ＮＣＴ０２２０８３７５、ＮＣＴ０２２０８３７５、ＮＣＴ０１６２５２８６）を陽性対照として、一般的な腫瘍細胞株（ヒト卵巣癌細胞株ＯＶＣＡＲ−８及びヒト結腸癌細胞株ＨＣＴ−１１６）に対する化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害効果（ＩＣ５０）を、ＭＴＴアッセイを用いて決定する一方で、Ａｋｔ１酵素に対するその阻害活性（ＩＣ５０）を市販のＡｋｔ１キットを用いて評価する。
【０３３３】
本発明における化合物の抗腫瘍活性に対する薬理実験の方法及び結果は以下のとおりである。
【０３３４】
第一に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの腫瘍増殖に対する阻害活性を決定し、種々の固形腫瘍細胞株を合成化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗腫瘍活性の決定に選択して構造活性相関を予め研究する。
【０３３５】
実験材料：
細胞株：ヒト卵巣癌細胞株（ＯＶＣＡＲ８）、結腸腺癌細胞株（ＨＣＴ−１１６）
培地：ＯＶＣＡＲ８：ＲＰＭＩ  １６４０＋ウシ胎仔血清
ＨＣＴ−１１６：ＲＰＭＩ  １６４０＋ウシ胎仔血清
【０３３６】
薬剤の調製方法：
薬剤をＤＭＳＯに溶解して５０ｍＭ原液を作製し、これを或る特定の比率に従って希釈して５つの異なる濃度を得る。
【０３３７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの腫瘍細胞株の培養：
選択された２つの腫瘍細胞ＯＶＣＡＲ８及びＨＣＴ−１１６を５％ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃でインキュベートし、細胞が７０％〜９０％の密度まで成長した時点でその後の実験のために継代培養する（付着細胞はDuckのＥＤＴＡにより消化した後に継代培養する）。
【０３３８】
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）により溶解及び希釈し、腫瘍細胞ＯＶＣＡＲ８及びＨＣＴ−１１６を４０００細胞／２００μｌ／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、１μｌの化合物を５０μＭ、１０μＭ、２μＭ、０．４μＭ及び０．０８μＭの最終濃度で各ウェルに添加し、ＤＭＳＯ（１％）をブランク対照として用いて５％ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃で７２時間インキュベートする。７２時間インキュベートした後、最終濃度０．２５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴを添加し、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃で４時間維持した後、培地を吸引乾燥し、１００μｌのＤＭＳＯを各ウェルに添加し、吸光度（ＯＤ値）を酵素結合免疫測定装置（enzyme-linked immunometric meter）により５７０ｎｍで決定し、これにより得られるデータを用いてＩＣ５０を算出する。
【０３３９】
細胞阻害率の計算式は、細胞阻害率％＝（対照群のＯＤ値−薬剤処理群のＯＤ値）／対照群のＯＤ値×１００％であり、半数阻害濃度（ＩＣ５０）はＢｌｉｓｓ法によって得られる。
【０３４０】
第二に、本発明における置換含窒素複素環誘導体のＡｋｔ１酵素に対する阻害活性の決定方法は以下のとおりである。
【０３４１】
ＡＫＴ１／ＰＫＢαに対する化合物の阻害活性を、ＡＫＴ１／ＰＫＢα  ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）ＦＰ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  Ｇｒｅｅｎ  Ａｓｓａｙ（キナーゼの緑色蛍光検出系）を用いて決定する。
【０３４２】
タンパク質キナーゼＢの蛍光偏光検出に採用される原理は競合反応である。蛍光標識したリン酸化トレーサーは、タンパク質キナーゼＢとの反応によって生成した非標識リン酸化生成物と競合して抗セリン抗体と結合する。リン酸化生成物を含まない反応混合物では、一部の蛍光トレーサーと抗体との結合がより高い偏光値をもたらす。しかしながら、リン酸化生成物を含有する反応混合物においては、抗体と結合するトレーサーはより少なく（蛍光トレーサーが抗体から置き換えられる）、送られるシグナルは偏光解消を生じている。したがって、偏光の変化は反応におけるタンパク質キナーゼＢの活性と直接関係する。
【０３４３】
本発明の化合物及び陽性対照ＡＺＤ５３６３をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、５０μＭの濃度まで希釈する。濃度が５０μＭの化合物及び陽性対照を各々０．２５μｌ、３８４ウェルプレートに室温で添加し、各サンプルを３つの並行ウェルに定めた後、１０μｌのＳＴＫ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ３  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５μｌのＡＫＴ１／ＰＫＢα  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１０μｌのＡＴＰ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎをそれぞれ各サンプルに添加し、混合物を僅かに揺すり、数分間振盪する。１０μｌのＡＴＰ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを添加した直後に反応が生じ、この時点から１時間反応させる。１時間後、５μｌのＳＴＫ  Ｓｔｏｐ  Ｍｉｘ及び５μｌのＳＴＫ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｉｘをそれぞれ各サンプルに添加して反応を停止させる。添加の完了後にサンプルを室温で４時間維持し、サンプルの偏光値をマイクロプレートリーダーの蛍光偏光によって決定し（シグナルの検出は２４時間有効である）、酵素に対する化合物の阻害率を偏光値により算出し、それによりＩＣ５０を算出する。
【０３４４】
実験では同時にバッファー対照ウェル、トレーサー対照ウェル、無酵素ウェル及びジメチルスルホキシドのブランク対照の４つの対照群をそれぞれ設定する。このようにして得られるデータを用いて阻害率を算出する（酵素に対する化合物の活性の決定に必要とされる上記の様々な溶液の調製方法は、ＡＫＴ１／ＰＫＢα  ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）ＦＰ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  Ｇｒｅｅｎ  Ａｓｓａｙキット（カタログ番号３２−０２１）の仕様書を参照する）。
【０３４５】
【表５】
0006559699.tif 000246
0006559699.tif 000247
0006559699.tif 000248
0006559699.tif 000249
【０３４６】
上記表の活性データから、試験された全ての化合物がＡｋｔ１キナーゼに対して顕著な阻害活性を示し、大半の化合物のＩＣ５０値が０．１μＭ未満であり、一部の化合物のＩＣ５０値が０．００９μＭ未満であり（陽性化合物ＡＺＤ５３６３（ＩＣ５０＝０．００９μＭ、この化合物は強力なＡｋｔ１阻害剤であり、ヒト乳癌の治療について臨床第二相研究中である；ＮＣＴ０１６２５２８６）よりも良好であるか又は同程度である）、化合物１１５（０．０００８μＭ）、化合物１２３（０．０００１μＭ）、化合物１２７（０．０００３μＭ）及び化合物１３４（０．０００３μＭ）等の一部の化合物のＩＣ５０値がｐｍｏｌレベルに達する場合がある（陽性対照ＡＺＤ５３６３（０．００９μＭ）よりも顕著に良好である）ことが分かる。したがって、本発明の化合物は新規の構造を有する一種のＡｋｔ阻害剤として使用することができる。
【０３４７】
加えて、試験した化合物の大部分が２つの腫瘍細胞株の両方に対して強力な抗増殖活性を示し（両方のＩＣ５０値が１０μＭ未満である）、ＯＶＣＡＲ−８、ＨＣＴ−１１６腫瘍細胞株に対する大半の化合物のＩＣ５０値が陽性薬物ＡＺＤ５３６３（７．２７μＭ、５．２０μＭ）よりも低く、陽性化合物ＡＺＤ５３６３よりも良好であるか又は同程度であり、化合物１１５（０．７８μＭ、０．５６μＭ）、化合物１２３（０．０９μＭ、０．０７μＭ）、化合物１３４（０．５３μＭ、０．６９μＭ）等の一部の化合物のＩＣ５０値が０．１μＭ未満に達する場合があり、陽性化合物ＡＺＤ５３６３よりも顕著に良好である。したがって、本発明に係る化合物は強力な抗腫瘍活性を有する。
【０３４８】
結論として、本発明に係る置換含窒素複素環誘導体は、癌治療について広く適用される見込みがあるＡｋｔ阻害剤として使用することができる。