(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コア部と、シェル部とを備える、コアシェル構造体を含み、
前記コア部が、難水溶性有効成分と、可溶化剤とを含み、
前記シェル部が、界面活性剤を含み、
前記可溶化剤が、シクロデキストリン、メチル−シクロデキストリン、ジメチル−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−シクロデキストリン、グルコシル−シクロデキストリン、マルトシル−シクロデキストリン、及びクラスターデキストリンからなる群から選択される少なくとも１種の水溶性糖類であり、
前記難水溶性有効成分と前記可溶化剤との質量比（難水溶性有効成分：可溶化剤）が、１：０．１〜１：３０の範囲内である、皮膚外用剤。
【請求項２】
前記難水溶性有効成分の放出を促進するための放出促進剤をさらに含む、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難水溶性有効成分を含む、皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、薬物等の有効成分を経皮吸収させることが可能な皮膚外用剤が知られている。この際、皮膚は、疎水性の角層を有していることから、有効成分を経皮吸収させるため、マイクロニードル法や、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）法などのさまざまな検討がなされている。【０００３】
例えば、下記の特許文献１では、薬剤含有複合体が油相に溶解または分散しているＳ／Ｏ型外用剤が開示されている。上記薬剤含有複合体は、親水性薬剤が界面活性剤により被覆されている固体状のものであることが記載されている。特許文献１では、このようなＳ／Ｏ型外用剤が経皮吸収性に優れていることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第４８４３４９４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、表皮のうち角層より下に設けられている部分（生きた表皮）や真皮は親水性であることから、難水溶性有効成分を用いた場合、角層下の生きた表皮や真皮を透過し難いという問題が生じることを見出した。すなわち、親水性の生きた表皮や真皮を透過させるには、特許文献１のようにある程度親水性の有効成分を用いる必要があることを見出した。このように、難水溶性有効成分を用いた場合、角層下の生きた表皮や真皮を透過し難いことから、難水溶性有効成分の経皮吸収性を高めることが困難であった。【０００６】
本発明の目的は、難水溶性有効成分を用いた場合においても、表皮のうち角層より下に設けられている部分や真皮への透過性を高めることができる、皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本願発明者らは、鋭意検討した結果、難水溶性有効成分と、特定の可溶化剤とを含む、皮膚外用剤が、上記課題を解決できることを見出し本発明を成すに至った。【０００８】
すなわち、本発明に係る皮膚外用剤は、難水溶性有効成分と、可溶化剤とを含み、前記可溶化剤が、水溶性高分子、水溶性糖類、水溶性界面活性剤、及び芳香族カルボン酸からなる群から選択された少なくとも１種である。【０００９】
本発明の皮膚外用剤のある特定の局面では、前記可溶化剤が、前記水溶性糖類である。好ましくは、前記水溶性糖類が、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、デキストリン誘導体、及びセルロース誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である。【００１０】
本発明に係る皮膚外用剤の他の特定の局面では、前記難水溶性有効成分の放出を促進するための放出促進剤をさらに含む。【００１１】
本発明に係る皮膚外用剤のさらに他の特定の局面では、角層透過手段を組み合わせてなる。【００１２】
本発明に係る皮膚外用剤のさらに他の特定の局面では、前記角層透過手段が、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）技術、マイクロニードル、パスポートシステム、イオントフォレシス、エレクトロポレーション、サーマルポレーション、ソノフォレシス、及びニードルレスシリンジからなる群から選択された少なくとも１種である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、難水溶性有効成分を用いた場合においても、表皮のうち角層より下に設けられている部分（生きた表皮）や真皮への透過性を高めることができる、皮膚外用剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、薬物皮膚透過試験セルの簡略図である。
【図２】図２は、実施例３〜６及び比較例２〜４における累積透過量の結果のグラフを示す図である。
【図３】図３は、実施例７〜９及び比較例５，６における累積透過量の結果のグラフを示す図である。
【図４】図４は、実施例１０，１１及び比較例７における累積透過量の結果のグラフを示す図である。
【図５】図５は、コアシェル構造体の一例を示す模式的断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の詳細を説明する。
【００１６】
本発明の皮膚外用剤は、難水溶性有効成分と、可溶化剤とを含む。難水溶性有効成分とは、２５℃の純水に対する溶解度が０．１質量％未満の有効成分である。可溶化剤は、難水溶性有効成分を水に可溶化させるための成分である。また、可溶化剤は、水溶性高分子、水溶性糖類、水溶性界面活性剤、及び芳香族カルボン酸からなる群から選択された少なくとも１種である。
【００１７】
本発明においては、難水溶性有効成分が可溶化剤により可溶化されることにより、難水溶性有効成分の２５℃の純水に対する溶解度が、０．１質量％以上とされていることが好ましい。なお、溶解度は、純水１００質量％に対する難水溶性有効成分の溶解度である。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤では、上記のように難水溶性有効成分が可溶化剤により水に可溶化されることにより、難水溶性有効成分の水に対する溶解性が高められている。従来、難水溶性有効成分は、角層より下に設けられている親水性の生きた表皮や真皮、すなわち角層を除去した皮膚を透過させ難い。なお、難水溶性有効成分では、角層を除去した皮膚に対する透過割合、すなわち有効成分の利用率が、例えば、２％未満である。本発明は、このような難水溶性有効成分に可溶化剤を組み合わせることにより、上記の角層を除去した皮膚に対する透過度が高められることを見出したものである。
【００１９】
言い換えれば、本発明の皮膚外用剤は、難水溶性有効成分に可溶化剤を組み合わせることにより、角層より下に設けられている親水性の生きた表皮や真皮を透過させるための透過手段を備えている。そのため、角層より下に設けられている親水性の生きた表皮や真皮においても、難水溶性有効成分の透過性を高めることができる。従って、本発明の皮膚外用剤では、難水溶性有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。なお、「生きた表皮」とは、「表皮のうち角層より下に設けられている部分」、すなわち「表皮のうち角層以外の部分」のことをいうものとする。
【００２０】
本発明においては、可溶化剤により可溶化された難水溶性有効成分の２５℃の純水に対する溶解度は、より好ましくは０．１質量％以上、０．５質量％以上である。この場合、角層下の生きた表皮や真皮における難水溶性有効成分の透過性をより一層高めることができる。なお、可溶化剤により可溶化された難水溶性有効成分の２５℃の純水に対する溶解度の上限は、特に限定されないが、材料の性質上、例えば、１００質量％以下とすることができる。
【００２１】
本発明においては、皮膚外用剤が、さらに放出促進剤を含むことが好ましい。放出促進剤は、難水溶性有効成分の体内への放出を促進するための有効成分放出促進剤である。放出促進剤を用いることにより、難水溶性有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。このような放出促進剤としては、特に限定されないが、例えば、乳酸、酒石酸、尿素、グリセリン、ソルビトール、エチレングリコール、プロピレングリコールなどが挙げられる。なかでも、親水性の官能基を複数有する放出促進剤としては、乳酸、酒石酸、尿素、グリセリン、ソルビトールが挙げられる。多塩基酸である放出促進剤としては、乳酸、酒石酸、硫酸、クエン酸、シュウ酸、リン酸などが挙げられる。また、多価アルコールである放出促進剤としては、グリセリン、ソルビトール、エチレングリコール、プロピレングリコール等が挙げられる。
【００２２】
また、本発明の皮膚外用剤は、角層透過手段と組み合わせられていてもよい。角層透過手段としては、例えば、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）技術、マイクロニードル、パスポートシステム、イオントフォレシス、エレクトロポレーション、サーマルポレーション、ソノフォレシス、又はニードルレスシリンジなどが挙げられる。これらは、単独で用いてもよく、複数を併用してもよい。このような角層透過手段を用いることにより、角層においても、難水溶性有効成分の透過性をより一層高めることができる。従って、皮膚全体、すなわち角層を含む表皮や真皮における難水溶性有効成分の透過性をより一層高めることができ、経皮吸収性をより一層高めることができる。
【００２３】
以下、本発明の皮膚外用剤の構成についてさらに詳細に説明する。
【００２４】
（難水溶性有効成分）
難水溶性有効成分は、日本薬局方にいう溶解性を示す用語の「極めて溶けにくい」及び「ほとんど溶けない」のいずれの溶解性を示すものでもよく、２５℃の純水に対する溶解度が０．１質量％未満の有効成分である。なお、この場合においては、可溶化前の難水溶性有効成分の純水に対する溶解度であるものとする。以下、難水溶性有効成分を単に有効成分と称する場合があるものとする。
【００２５】
有効成分のオクタノール水分配係数は、例えば、−２〜６とすることができる。なお、本発明において、オクタノール水分配係数は、オクタノールとｐＨ７の水系緩衝液を入れたフラスコ中に有効成分を添加後、振とうし、それぞれの相の有効成分濃度から求められる。具体的には、式：オクタノール水分配係数＝Ｌｏｇ１０（オクタノール相中濃度／水相中濃度）により算出して求めることができる。
【００２６】
有効成分は、生理活性を有する成分である限りにおいて特に限定されない。好ましくは、その生理活性の発揮を目的として配合される成分である。この好ましい態様においては、生理活性を有するものの、配合量、配合方法等の観点から、その生理活性の発揮を目的として配合されていないものは、有効成分に包含されない。有効成分としては、例えば医薬品に有効成分として配合される成分が挙げられる。
【００２７】
医薬品に配合される有効成分としては、全身作用が求められるもの、及び局所作用が求められるもののいずれも用いることができる。
【００２８】
医薬品に配合される有効成分の具体例としては、特に限定されないが、例えば、認知症治療薬、抗統合失調症薬、抗てんかん薬、抗鬱薬、抗パーキンソン病薬、抗アレルギー薬、抗癌剤、糖尿病治療薬、降圧剤、ＥＤ治療薬、皮膚疾患薬、局所麻酔薬、並びにそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。より具体的に、上述した難水溶性有効成分としては、例えば、アリピプラゾール、ロラゼパム、オキサゾラム、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、プリミドン、ニトラゼパム、クロナゼパム、ロフェプラミン、アモキサピン、マジンドール、エスシタロプラム、ブプロピオン、レボメプロマジン、プロペリシアジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、ピモジド、スルピリド、ゾテピン、ゾニサミド、ブロモクリプチン、メタドキシン、グリクラジド、ナテグリニド、ピオグリタゾン、ボリノスタット、ミラベグロン、シルニジピン、フェロジピン、マニジピン、ジゴキシン、コビデカレノン、オキセンドロン、フルタミド、ニルバジピン、トランドラプリル、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カルベジロール、ブナゾシン、レセルピン、デセルピジン、クリノフィブラート、ペマフィブラート、タダラフィル等が挙げられる。これらの有効成分は、酸性であってもよく、中性であってもよく、塩基性であってもよい。
【００２９】
薬学上許容される塩としては、特に制限されるものではなく、酸性塩及び塩基性塩のいずれも採用することができる。例えば酸性塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基性塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、並びにカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
【００３０】
有効成分の分子量は、好ましくは５０ｇ／ｍｏｌ以上、より好ましくは１００ｇ／ｍｏｌ以上、さらに好ましくは２００ｇ／ｍｏｌ以上である。また、有効成分の経皮吸収性をより一層向上させる観点から、有効成分の分子量は、好ましくは５０００ｇ／ｍｏｌ以下、より好ましくは２０００ｇ／ｍｏｌ以下、さらに好ましくは１０００ｇ／ｍｏｌ以下である。
【００３１】
（可溶化剤）
可溶化剤は、難水溶性有効成分を水に可溶化させるための成分である。この可溶化剤の存在により、難水溶性有効成分の２５℃の純水に対する溶解度を０．１質量％以上とすることが好ましい。
【００３２】
従って、可溶化剤は、このような機能を有するものであれば、特に限定されない。可溶化剤としては、例えば、水溶性高分子、水溶性糖類、水溶性界面活性剤、又は芳香族カルボン酸などを用いることができる。これらは、単独で用いてもよく、複数を併用してもよい。水溶性とは、２５℃で１００ｇの純水に１ｇ以上溶解し透明で均一な溶液を与えることである。
【００３３】
水溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアルギニン、ポリエチレンイミン、カルボキシビニルポリマー等を用いることができる。
【００３４】
水溶性糖類としては、例えば、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、シクロアミロース、クラスターデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル等のセルロース誘導体、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、キチン、キトサン等を用いることができる。シクロデキストリン誘導体としては、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−α−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β―シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、グルコシル−γ−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン等を用いることができる。
【００３５】
水溶性界面活性剤としては、例えば、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエトキシレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、アルキルグリコシド、ポリオキシエチレンヒマシ油等を用いることができる。水溶性界面活性剤のＨＬＢ値の加重平均値は１４以上であることが好ましい。なお、ＨＬＢ値の求め方については後述するものとする。
【００３６】
芳香族カルボン酸としては、例えば、没食子酸、４−アミノ安息香酸、メリット酸、安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、サリチル酸、ケイ皮酸、２−ヒドロキシ安息香酸、ヒベンズ酸等を用いることができる。
【００３７】
なお、角層下の表皮や真皮における難水溶性有効成分の透過性をより一層高める観点から、可溶化剤は、水溶性糖類であることが好ましい。より好ましくは、上記水溶性糖類が、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、及びデキストリン誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である。
【００３８】
可溶化剤の分子量は、好ましくは１００ｇ／ｍｏｌ以上、より好ましくは５００ｇ／ｍｏｌ以上、さらに好ましくは１０００ｇ／ｍｏｌ以上、好ましくは５００００ｇ／ｍｏｌ以下、より好ましくは２００００ｇ／ｍｏｌ以下、さらに好ましくは１００００ｇ／ｍｏｌ以下である。可溶化剤の分子量が上記下限値以上である場合、例えば、シクロデキストリンであれば、より一層分子量の大きな有効成分を包摂することが可能である。可溶化剤の分子量が上記上限値以下である場合、有効成分とともにより一層確実に皮膚透過させることができる。
【００３９】
難水溶性有効成分と可溶化剤との質量比（難水溶性有効成分：可溶化剤）は、特に限定されない。もっとも、上記質量比（難水溶性有効成分：可溶化剤）は、好ましくは１：０．１〜１：３０、より好ましくは１：０．５〜１：１０である。この質量比（難水溶性有効成分：可溶化剤）が上記範囲内にある場合、難水溶性有効成分の水への溶解性をより一層高めることができ、ひいては角層下の表皮や真皮における難水溶性有効成分の透過性をより一層高めることができる。
【００４０】
（放出促進剤）
本発明の皮膚外用剤は、さらに放出促進剤を含んでいてもよい。放出促進剤は、体内において有効成分の放出を促進するための有効成分放出促進剤である。放出促進剤を用いることにより、角層下の表皮や真皮への難水溶性有効成分の透過性をより一層高めることができる。
【００４１】
放出促進剤の水溶解度は、５質量％以上であることが好ましい。この場合、難水溶性有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。経皮吸収性をより一層高める観点から、放出促進剤の水溶解度は、より好ましくは１０質量％以上であり、好ましくは５００質量％以下であり、より好ましくは３００質量％以下である。なお、水溶解度とは、水１００質量％に対する溶解度のことをいうものとする。
【００４２】
放出促進剤は、親水性の官能基を有していることが好ましい。上記親水性の官能基としては、例えば、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、リン酸基又はスルホン酸基が挙げられる。これらは、単独で用いてもよく、複数を併用してもよい。もっとも、本発明においては、有効成分の経皮吸収性より一層高める観点から、放出促進剤が、複数の官能基を有していることが好ましい。なかでも、放出促進剤が、多塩基酸や多価アルコールであることが好ましい。
【００４３】
親水性の官能基を有する放出促進剤としては、特に限定されないが、例えば、尿素、グリセリン、ソルビトール、乳酸、酒石酸、エチレングリコール、プロピレングリコール、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。なかでも、親水性の官能基を複数有する放出促進剤としては、尿素、グリセリン、ソルビトール、乳酸、酒石酸が挙げられる。多塩基酸である放出促進剤としては、乳酸、酒石酸、硫酸、クエン酸、シュウ酸、リン酸などが挙げられる。好ましくは、乳酸、酒石酸、クエン酸が挙げられる。また、多価アルコールである放出促進剤としては、グリセリン、ソルビトール、エチレングリコール、プロピレングリコール等が挙げられる。
【００４４】
放出促進剤の分子量としては、特に限定されないが、１００００００以下であることが好ましく、１０００００以下であることがより好ましく、５０以上であることが好ましく、１００以上であることがより好ましい。この場合、有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。
【００４５】
また、本発明においては、有効成分と放出促進剤との質量比（有効成分：放出促進剤）が、１：０．１〜１：１００の範囲内にあることが好ましい。その場合、有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。有効成分の経皮吸収性をより一層高める観点から、質量比（放出促進剤：有効成分）は、好ましくは１：０．１〜１：５０であり、より好ましくは１：０．５〜１：３０である。
【００４６】
（その他の添加成分）
本発明の皮膚外用剤は、さらに少なくとも１種の他の成分を含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、安定化剤、経皮吸収促進剤、皮膚刺激低減剤、防腐剤、又は鎮痛剤等が挙げられる。
【００４７】
安定化剤は、粒子構造を安定化させる作用を有する。また、安定化剤は、粒子構造の意図せぬ早期の崩壊を防止し、有効成分の徐放効果をより一層高める役割を有する。
【００４８】
安定化剤としては、特に限定されないが、例えば、多糖類、タンパク質、又は親水性高分子材料等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤の含有量は、その種類にもより、適宜設定できる。例えば、有効成分と安定化剤の質量比（有効成分：安定化剤）が、１：０．１〜１：１００となるように配合することができる。
【００４９】
経皮吸収促進剤としては、特に限定されないが、例えば、高級アルコール、Ｎ−アシルサルコシン若しくはその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２〜１０の２価カルボン酸若しくはその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル若しくはその塩、乳酸、乳酸エステル、又はクエン酸等が挙げられる。これらの経皮吸収促進剤は、単独で用いてもよく、複数を併用してもよい。経皮吸収促進剤の含有量は、その種類にもより、適宜設定できる。例えば、有効成分と経皮吸収促進剤の重量比（有効成分：経皮吸収促進剤）が、１：０．０１〜１：１００となるように配合することができる。
【００５０】
皮膚刺激低減剤としては、特に限定されないが、例えば、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ若しくはその誘導体、ビタミンＣ若しくはその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、又はメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。これらの皮膚刺激低減剤は、単独で用いてもよく、複数を併用してもよい。皮膚刺激低減剤の含有割合は、その種類にもより、適宜設定できる。皮膚刺激低減剤は、例えば、皮膚外用剤全体に対して０．０１質量％〜５０質量％となるように配合することができる。
【００５１】
防腐剤としては、特に限定されないが、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール、又はチモール等が挙げられる。これらの防腐剤は、単独で用いてもよく、複数を併用してもよい。防腐剤の含有割合は、その種類にもより、適宜設定できる。防腐剤は、例えば、皮膚外用剤全体に対して０．０１質量％〜１０質量％となるように配合することもできる。
【００５２】
鎮痛剤としては、特に限定されないが、例えば、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン若しくはプリロカイン等の局所麻酔薬又はその塩等が挙げられる。これらの鎮痛剤は、単独で用いてもよく、複数を併用してもよい。鎮痛剤の含有割合は、その種類にもより、適宜設定できる。鎮痛剤は、例えば、皮膚外用剤全体に対して０．０１質量％〜３０質量％となるように配合することができる。
【００５３】
（角層透過手段）
本発明の皮膚外用剤は、角層透過手段と組み合わせられていてもよい。角層透過手段としては、例えば、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）技術、マイクロニードル、パスポートシステム、イオントフォレシス、エレクトロポレーション、サーマルポレーション、ソノフォレシス、又はニードルレスシリンジが挙げられる。これらは、単独で用いてもよく、複数を併用してもよい。このような角層透過手段を用いることにより、角層においても、難水溶性有効成分の透過性をより一層高めることができる。従って、皮膚全体、すなわち角層を含む表皮や真皮における難水溶性有効成分の透過性をより一層高めることができ、経皮吸収性をより一層高めることができる。
【００５４】
以下、角層透過手段の一例としてのＳ／Ｏ技術と組み合わせられた場合の皮膚外用剤の詳細について説明する。
【００５５】
（Ｓ／Ｏ技術）
Ｓ／Ｏ技術と組み合わせられた皮膚外用剤は、コアシェル構造体と、油相である基剤相とを備える。コアシェル構造体は、油相である基剤相中に分散又は溶解されている。
【００５６】
コアシェル構造体；
コアシェル構造体は、有効成分と可溶化剤とを含有するコア部と、界面活性剤を含有するシェル部とを備える。
【００５７】
コア部とシェル部とは、分子間力などによって結び付きあって集合体を形成していてもよい。もっとも、有効成分の経皮吸収性をより一層高める観点から、コア部の表面の少なくとも一部がシェル部によって被覆されていることが好ましい。
【００５８】
より具体的には、コア部の表面の３０％以上が、シェル部によって被覆されていることが好ましい。より好ましくは５０％以上、さらに好ましくは７０％以上、さらに好ましくは８５％以上、特に好ましくは９５％以上、最も好ましくは９９％以上である。もっとも、コア部の表面がシェル部によって完全に被覆されていてもよい。コアシェル構造体は、上記のような構成を有しているので、例えば、皮膚に適用した場合、コア部に含有される有効成分を体内に放出することができる。
【００５９】
以下、コアシェル構造体の一例について図面を参照して説明する。
図５は、コアシェル構造体の一例を示す模式的断面図である。
【００６０】
図５に示すように、コアシェル構造体１０は、コア部１１及びシェル部１２を備える。コア部１１の表面は、シェル部１２により被覆されている。
【００６１】
もっとも、コアシェル構造体の形状は、このような球状の粒子に限定されない。コアシェル構造体は、例えば、ロッド状、キュービック状、レンズ状、ミセル状、ラメラ状、ヘキサゴナル状、バイセル状、スポンジ状又はウニ状の形状を有する粒子であってもよく、不定形状であってもよい。このように、コアシェル構造体の形状は、特に限定されない。もっとも、上述したように、コア部の表面の少なくとも一部がシェル部によって被覆されていることが好ましい。
【００６２】
本実施形態において、上記コア部は、固体である。コア部が固体であるので、基剤相中での安定性をより一層向上させることができる。また、このようなコアシェル構造体が油相である基剤相中に分散されることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）型の構造を有する皮膚外用剤が形成されている。
【００６３】
なお、後述する製造方法で説明するように、コアシェル構造体は、Ｗ／Ｏエマルションを乾燥させ、溶媒（水性溶媒及び油性溶媒）を除去することにより得られるため、コア部が固体（上記Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）型のＳ）である。
【００６４】
コアシェル構造体の形状やサイズは、特に限定されないが、個数平均粒子径が、好ましくは０．５ｎｍ〜５００ｎｍであり、より好ましくは１ｎｍ〜３００ｎｍであり、さらに好ましくは１ｎｍ〜１００ｎｍである。本発明において、コアシェル構造体の個数平均粒子径とは、例えば、スクワラン等の溶媒分散時の動的光散乱法により、個数平均粒子径を算出したものとする。
【００６５】
コア部；
コアシェル構造体においては、コア部に有効成分が含有されている。コア部に含有されている有効成分は、上述の難水溶性有効成分（以下、難水溶性有効成分を単に有効成分という場合があるものとする）である。また、上述の可溶化剤もこのコア部に含有される。また、コア部には、上述の安定化剤、経皮吸収促進剤、皮膚刺激低減剤、防腐剤、又は鎮痛剤等が含有されていてもよい。
【００６６】
シェル部；
コアシェル構造体においては、シェル部に界面活性剤が含有されている。界面活性剤は、コアシェル構造のシェル部を形成できるものであればよく、特に限定されない。
【００６７】
本発明において、界面活性剤のＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ  Ｌｙｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅ）値は、４以上であることが好ましい。ＨＬＢ値は、乳化剤が親水性か親油性かを知る指標となるものであり、ＨＬＢ値が大きい程、親水性が高いことを示している。本発明においては、界面活性剤のＨＬＢ値が４以上なので、有効成分の経皮吸収性が高められている。
【００６８】
本発明において、ＨＬＢ値は、下記Ｇｒｉｆｆｉｎ式より算出される。
【００６９】
ＨＬＢ値＝２０×｛（親水部分の分子量）／（全分子量）｝
【００７０】
なお、複数の界面活性剤を含む場合、ＨＬＢ値は、ＨＬＢ値の加重平均値である。
【００７１】
ＨＬＢ値の加重平均値は、例えば以下の算出式を用いて算出することができる。
【００７２】
ＨＬＢ値Ａ、Ｂ、Ｃの界面活性剤原料があり、それぞれのコアシェル構造体の重量がｘ、ｙ、ｚであったときの加重平均値の算出式は、（ｘＡ＋ｙＢ＋ｚＣ）÷（ｘ＋ｙ＋ｚ）である。
【００７３】
有効成分の経皮吸収性をより一層高める観点から、界面活性剤のＨＬＢ値は、好ましくは４以上であり、より好ましくは５以上である。また、界面活性剤のＨＬＢ値の上限は、例えば、１２とすることができる。
【００７４】
界面活性剤は、アルキル基等の飽和炭化水素基と、アルケニル基やアルキニル基等の不飽和炭化水素基との少なくとも一方を有するものであればよい。
【００７５】
飽和炭化水素基における炭素数は、７以上、１１以下であり、好ましくは７以上、９以下である。飽和炭化水素基における炭素数が、上記下限以上である場合、シェル部によるコア部表面の被覆性がより一層向上する。このため、経皮吸収に際し即効性により一層優れるコアシェル構造体を得ることができる。飽和炭化水素基における炭素数が、上記上限以下である場合、体内においてコアシェル構造体からの有効成分の放出性がより一層向上するため、経皮吸収に際し即効性により一層優れるコアシェル構造体を得ることができる。
【００７６】
不飽和炭化水素基における炭素数は、７以上、１７以下であり、好ましくは７以上、１３以下であり、より好ましくは７以上、１１以下である。不飽和炭化水素基における炭素数が、上記下限以上である場合、シェル部によるコア部表面の被覆性がより一層向上する。このため、経皮吸収に際し即効性により一層優れるコアシェル構造体を得ることができる。不飽和炭化水素基における炭素数が、上記上限以下である場合、体内においてコアシェル構造体からの有効成分の放出性がより一層向上する。経皮吸収に際し即効性により一層優れるコアシェル構造体を得ることができる。
【００７７】
界面活性剤の親水部分における分子量は、１００ｇ／ｍｏｌ以上、３５０ｇ／ｍｏｌ以下であり、好ましくは１００ｇ／ｍｏｌ以上、３００ｇ／ｍｏｌ以下、より好ましくは１００ｇ／ｍｏｌ以上、２００ｇ／ｍｏｌ以下である。界面活性剤の親水部分における分子量が、上記下限以上である場合、シェル部によるコア部の被覆性がより一層向上する。このため、経皮吸収に際しより一層即効性のあるコアシェル構造体を得ることができる。界面活性剤の親水部分における分子量が、上記上限以下である場合、体内における粒子からの有効成分の放出性がより一層向上する。このため、経皮吸収に際しより一層即効性のあるコアシェル構造体を得ることができる。
【００７８】
界面活性剤は、特に限定されず、用途に応じて適宜選択できる。例えば、医薬品や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。また、複数種の界面活性剤を併用してもよい。
【００７９】
界面活性剤は、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及び脂肪酸アルカノールアミドからなる群から選択される少なくとも１種を含んでいることが好ましい。なかでも、経皮吸収性と、皮膚低刺激性とをより一層高いレベルで両立する観点から、界面活性剤は、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、及びプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種を含んでいることが好ましい。
【００８０】
本発明におけるグリセリン脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、グリセリンと、脂肪酸とのエステル等が挙げられる。
【００８１】
グリセリンは、ポリグリセリンであってもよい。ポリグリセリンの重合度ｎは、特に限定されないが、好ましくは５以下、より好ましくは４以下、さらに好ましくは３以下である。なかでも、グリセリンとしては、モノグリセリン、ジグリセリン、又はトリグリセリンであることが好ましい。具体的に、グリセリン脂肪酸エステルとしては、モノグリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン脂肪酸エステル、又はトリグリセリン脂肪酸エステルであることが好ましい。この場合、有効成分の経皮吸収に際し、即効性をより一層高めることができる。
【００８２】
脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、リシノレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノレン酸、エルカ酸、牛脂、豚脂、ヤシ油、パーム油、パーム核油、オリーブ油、菜種油、米ぬか油、大豆油、又はヒマシ油等が挙げられる。
【００８３】
具体的にグリセリン脂肪酸エステルとしては、有効成分の即効性及び経皮吸収性をより一層高める観点から、好ましくは、モノステアリン酸ジグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＭＳ、日本サーファクタント工業株式会社製）、モノステアリン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−ＢＭＶ、日本サーファクタント工業株式会社製）、モノステアリン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−ＡＭＶ、日本サーファクタント工業株式会社製）、モノステアリン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−ＤＥＸＶ、日本サーファクタント工業株式会社製）、モノステアリン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−ＡＳＥＶ、日本サーファクタント工業株式会社製）、モノステアリン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−ＢＳＥＶ、日本サーファクタント工業株式会社製）、ミリスチン酸グリセリル（ＭＧＭ、日本サーファクタント工業株式会社製）、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  トリエスター  Ｆ−８１０、日本サーファクタント工業株式会社製）、モノオレイン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＯ、日本サーファクタント工業株式会社製）、モノオリーブ油脂肪酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＯＬ−７０、日本サーファクタント工業株式会社製）、モノオレイン酸ジグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＭＯ−ＣＶ、日本サーファクタント工業株式会社製）、モノオレイン酸ジグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＭＯ−９０Ｖ、日本サーファクタント工業株式会社製）、カプリル酸モノグリセリド（サンソフトＮｏ．７００Ｐ−２−Ｃ、太陽化学株式会社製）、カプリン酸モノグリセリド（サンソフトＮｏ．７６０−Ｃ、太陽化学株式会社製）、カプリン酸モノ・ジグリセリド（サンソフトＮｏ．７０７−Ｃ、太陽化学株式会社製）、カプリン酸ジグリセリド（サンファットＧＤＣ−Ｓ、太陽化学株式会社製）、ラウリン酸モノグリセリド（サンソフトＮｏ．７５０−Ｃ、太陽化学株式会社製）、又はモノウンデシレン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＵ、日本サーファクタント工業株式会社製）等が挙げられる。
【００８４】
グリセリン脂肪酸エステルとしては、より好ましくは、モノオレイン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＯ、日本サーファクタント工業株式会社製）、モノオリーブ油脂肪酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＯＬ−７０、日本サーファクタント工業株式会社製）、モノオレイン酸ジグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＭＯ−ＣＶ、日本サーファクタント工業株式会社製）、モノオレイン酸ジグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＭＯ−９０Ｖ、日本サーファクタント工業株式会社製）、カプリル酸モノグリセリド（サンソフトＮｏ．７００Ｐ−２−Ｃ、太陽化学株式会社製）、カプリン酸モノグリセリド（サンソフトＮｏ．７６０−Ｃ、太陽化学株式会社製）、カプリン酸モノ・ジグリセリド（サンソフトＮｏ．７０７−Ｃ、太陽化学株式会社製）、カプリン酸ジグリセリド（サンファットＧＤＣ−Ｓ、太陽化学株式会社製）、ラウリン酸モノグリセリド（サンソフトＮｏ．７５０−Ｃ、太陽化学株式会社製）、又はモノウンデシレン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＵ、日本サーファクタント工業株式会社製）である。
【００８５】
本発明におけるソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、ソルビタンと、脂肪酸とのエステル等が挙げられる。
【００８６】
脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、リシノレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノレン酸、エルカ酸、牛脂、豚脂、ヤシ油、パーム油、パーム核油、オリーブ油、菜種油、米ぬか油、大豆油、又はヒマシ油等が挙げられる。
【００８７】
具体的にソルビタン脂肪酸エステルとしては、有効成分の即効性及び吸収性をより一層高める観点から、好ましくは、モノステアリン酸ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−１０ＭＶ、日本サーファクタント工業株式会社製）、トリオレイン酸ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−３０Ｖ、日本サーファクタント工業株式会社製）、セスキオレイン酸ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−１５ＭＶ、日本サーファクタント工業株式会社製）、モノオレイン酸ソルビタン（ＳＯ−１０Ｖ、日本サーファクタント工業株式会社製）、モノラウリン酸ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＬ−１０、日本サーファクタント工業株式会社製）、ヤシ油脂肪酸ソルビタン（ＥＭＡＬＥＸ  ＳＰＣ−１０、日本エマルジョン株式会社製）、又はソルビタンラウレート（リケマール  Ｌ−２５０Ａ、理研ビタミン株式会社製）等が挙げられる。
【００８８】
本発明におけるプロピレングリコール脂肪酸エステルは、特に限定されないが、プロピレングリコールと、脂肪酸とのエステル等が挙げられる。
【００８９】
脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、リシノレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノレン酸、エルカ酸、牛脂、豚脂、ヤシ油、パーム油、パーム核油、オリーブ油、菜種油、米ぬか油、大豆油、又はヒマシ油等が挙げられる。
【００９０】
具体的にプロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、有効成分の即効性及び経皮吸収性をより一層高める観点から、好ましくはモノステアリン酸プロピレングリコール（リケマール  ＰＳ−１００、理研ビタミン株式会社製）、モノステアリン酸プロピレングリコール（ＮＩＫＫＯＬ  ＰＭＳ−１ＣＶ、日本サーファクタント工業株式会社製）、ジイソステアリン酸プロピレングリコール（ＥＭＡＬＥＸ  ＰＧ−ｄｉ−ＩＳ、日本エマルジョン株式会社製）、ジステアリン酸プロピレングリコール（ＥＭＡＬＥＸ  ＰＧ−ｄｉ−Ｓ、日本エマルジョン株式会社製）、好ましくはモノラウリン酸プロピレングリコール（リケマール  ＰＬ−１００、理研ビタミン株式会社製）、モノオレイン酸プロピレングリコール（リケマール  ＰＯ−１００、理研ビタミン株式会社製）、ジオレイン酸プロピレングリコール（ＥＭＡＬＥＸ  ＰＧ−ｄｉ−Ｏ  、日本エマルジョン株式会社製）、ジカプリル酸プロピレングリコール（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＥＦＳＯＬ−２２８、日本サーファクタント工業株式会社製）、又はジラウリン酸プロピレングリコール（ＥＭＡＬＥＸ  ＰＧ−Ｍ−Ｌ、日本エマルジョン株式会社製）等が挙げられる。
【００９１】
本発明における脂肪酸アルカノールアミドは、Ｎを中心として、Ｒ−ＣＯと、２つの−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨとが結合した構造を有し、Ｒ−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２の化学式で表されるものをいう。
【００９２】
具体的に脂肪酸アルカノールアミドとしては、オレイン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド、ステアリン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸モノエタノールアミド、ステアリン酸モノイソプロパノールアミド、ラウリン酸ミリスチン酸ジエタノールアミド、パルミチン酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノイソプロパノールアミド、ヤシ油脂肪酸Ｎ−メチルエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、又はパーム核油脂肪酸ジエタノールアミド等が挙げられる。皮膚透過性をより一層高める観点から、脂肪酸アルカノールアミドは、オレイン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミドなどのジエタノールアミドであることが好ましい。
【００９３】
本発明の界面活性剤は、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、又は脂肪酸アルカノールアミド以外の界面活性剤をさらに含んでいてもよく、これらは用途に応じて適宜選択できる。例えば、医薬品や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。また、複数種の界面活性剤を併用してもよい。
【００９４】
グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロリレングリコール脂肪酸エステル、又は脂肪酸アルカノールアミド以外の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤又は両性界面活性剤のいずれであってもよい。
【００９５】
非イオン性界面活性剤としては、特に限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエトキシレート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、アルキルグリコシド、ポリオキシエチレンヒマシ油、又は硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００９６】
脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、グリセリン、ポリグリセリン、ポリオキシエチレングリセリン、ポリオキシエチレン、ソルビタン、プロピレングリコール及びポリオキシエチレンソルビット等のうち少なくとも１種と、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、リシノレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノレン酸、エルカ酸、牛脂、豚脂、ヤシ油、パーム油、パーム核油、オリーブ油、菜種油、米ぬか油、大豆油、ヒマシ油等の脂肪酸とのエステル等が挙げられる。
【００９７】
陰イオン性界面活性剤としては、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、脂肪酸塩、又はリン酸エステル塩等が挙げられる。
【００９８】
陽イオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、又はアミン塩類等が挙げられる。
【００９９】
両性界面活性剤としては、アルキルアミノ脂肪酸塩、アルキルベタイン、又はアルキルアミンオキシド等が挙げられる。
【０１００】
グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、又は脂肪酸アルカノールアミド以外の界面活性剤としては、特に、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、又は硬化ヒマシ油が好ましい。
【０１０１】
グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、又は脂肪酸アルカノールアミド以外の界面活性剤は、アルキル鎖、アルケニル鎖、又はアルキニル鎖等の炭化水素鎖を有するものであってもよい。
【０１０２】
なお、上記の界面活性剤は、単独で用いてもよく、複数種の界面活性剤を併用してもよい。
【０１０３】
また、界面活性剤の配合量は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができる。有効成分と界面活性剤との重量比（有効成分：界面活性剤）を１：０．５〜１：１００とすることが好ましい。この場合、有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。有効成分の経皮吸収性をさらに一層高める観点からは、有効成分と界面活性剤との重量比（有効成分：界面活性剤）を、１：０．５〜１：５０とすることがより好ましく、１：０．５〜１：３０とすることがさらに好ましい。
【０１０４】
なお、シェル部には、上述の安定化剤、経皮吸収促進剤、皮膚刺激低減剤、防腐剤、又は鎮痛剤等が含有されていてもよい。
【０１０５】
また、コアシェル構造体には、上述の放出促進剤が含有されていてもよい。具体例として、例えばコアシェル構造体を含有する皮膚外用剤を皮膚に適用した場合は、コアシェル構造体が角層及び真皮の界面における水分と接した際に、放出促進剤が水分の方へ溶け出すこととなる。そのため、真皮におけるコアシェル構造体の崩壊がより一層促進されることとなる。それによって、真皮における有効成分の放出性をより一層高めることができる。
【０１０６】
また、本発明においては、放出促進剤が、コア部及びシェル部のいずれに含有されていてもよいが、コアシェル構造体の崩壊をより一層促進させ、有効成分の放出性をより一層高める観点から、少なくともコア部に含有されていることが好ましい。すなわち、放出促進剤は、コア部のみに含有されているか、又はコア部及びシェル部の双方に含有されていることが好ましい。
【０１０７】
可溶化体の製造方法；
可溶化体とは、可溶化剤の存在により、難水溶性有効成分を水に可溶化できる状態となったもののことを指し、その製造方法は難水溶性有効成分を水に可溶化できる方法である限り、特に制限されない。可溶化剤の存在により、難水溶性有効成分の２５℃の純水に対する溶解度が、０．１質量％以上を示すことが好ましい。
【０１０８】
可溶化体は、溶媒に有効成分と可溶化剤を溶解、攪拌し、それを乾燥する工程を備える方法によって、製造することができる。可溶化体の乾燥の方法としては、溶媒を除去できる方法である限り特に限定されず、例えば凍結乾燥又は減圧乾燥等が挙げられ、好ましくは凍結乾燥が挙げられる。
【０１０９】
混合の方法としては、難水溶性有効成分を水に可溶化できる方法である限り、特に限定されず、例えばボールミルを用いた粉砕混合やホモジナイザー等による撹拌が挙げられる。
【０１１０】
コアシェル構造体の製造方法；
コアシェル構造体は、例えば水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションを乾燥する工程を備える方法によって、製造することができる。
【０１１１】
Ｗ／Ｏエマルションは、いわゆる油中水滴エマルション、具体的には水性溶媒の液滴が油性溶媒中に分散した状態のエマルションである限り特に制限されない。
【０１１２】
水相に有効成分及び可溶化剤を含有するＷ／Ｏエマルションは、有効成分及び可溶化剤を含有する例えば水や緩衝水溶液等の水性溶媒と、界面活性剤を含有する例えばシクロヘキサン、ヘキサン若しくはトルエン等の油性溶媒とを混合することによって得ることができる。このとき、有効成分及び可溶化剤は、個々に加えてもよいし、可溶化体の状態で加えてもよい。有効成分及び可溶化剤を含有する水性溶媒は、その他に、必要に応じて、放出促進剤、安定化剤、吸収促進剤又は刺激低減剤等の添加成分を含有していてもよい。また、界面活性剤を含有する油性溶媒も、界面活性剤の他に、必要に応じて、刺激低減剤、鎮痛剤、吸収促進剤又は安定化剤等の添加成分を含有していてもよい。混合の方法としては、Ｗ／Ｏエマルションを形成できる方法である限り特に限定されず、例えばホモジナイザー等による撹拌が挙げられる。
【０１１３】
ホモジナイザー撹拌時の条件は、例えば、５０００〜５００００ｒｐｍ程度、より好ましくは、１００００〜３００００ｒｐｍ程度である。
【０１１４】
上記Ｗ／Ｏエマルションにおける有効成分に対する界面活性剤の質量比（界面活性剤／有効成分）は、特に限定されないが、例えば２〜１００、好ましくは３〜５０、より好ましくは５〜３０である。
【０１１５】
水相に有効成分及び可溶化剤を含有するＷ／Ｏエマルションの乾燥の方法としては、該エマルション中の溶媒（水性溶媒及び油性溶媒）を除去できる方法である限り特に限定されず、例えば凍結乾燥又は減圧乾燥等が挙げられ、好ましくは凍結乾燥が挙げられる。
【０１１６】
また、得られるコアシェル構造体の個数平均粒子径をより一層小さくする観点から、水相に有効成分及び可溶化剤を含有するＷ／Ｏエマルション又は該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物を加熱処理する工程をさらに備えることが好ましい。加熱処理温度は、例えば３０〜６０℃、好ましくは３５〜５０℃、より好ましくは３５〜４５℃である。
【０１１７】
加熱処理時間は、加熱処理温度に応じて適宜調整されるものであるが、例えば１日間〜３０日間、好ましくは２日間〜１５日間、より好ましくは３日間〜７日間である。なお、該Ｗ／Ｏエマルションを加熱処理した場合は、処理後、上記乾燥を行うことによって、コアシェル構造体を得ることができる。
【０１１８】
また、得られるコアシェル構造体の個数平均粒子径をより一層小さくする別の方法としては、水相に有効成分及び可溶化剤を含有するＷ／Ｏエマルション又は該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物を必要に応じて溶媒等に分散後、フィルタ等で濾過する方法や、遠心処理分離を行う方法が挙げられる。フィルタ濾過の場合のフィルタ孔径は、例えば１μｍ以下、好ましくは０．２μｍ以下、より好ましくは０．１μｍ以下である。
【０１１９】
このようなコアシェル構造体は、そのまま用いてもよいが、以下に示す基剤相等に分散して用いてもよい。
【０１２０】
基剤相；
基剤相は、コアシェル構造体を含有する。このとき、コアシェル構造体は、基剤相中に分散又は溶解している。基剤相を構成する基剤は、特に限定されず、皮膚外用剤として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。
【０１２１】
コアシェル構造体は、コア部が固体である。そのため、コアシェル構造体を油相である基剤相中に分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）型の皮膚外用剤を形成することができる。Ｓ／Ｏ型の皮膚外用剤は、例えば、上述した製造方法により得られたコアシェル構造体を、油相中に分散又は溶解させることにより得ることができる。
【０１２２】
基剤は、コアシェル構造体を分散又は溶解させるのに適切なものの中から使用目的等に応じて適宜選択することができ、特に限定されない。
【０１２３】
また、複数種の基剤を併用してもよい。
【０１２４】
基剤としては、特に限定されないが、例えば、植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、ワックス類、炭化水素類、モノアルコールカルボン酸エステル類、オキシ酸エステル類、多価アルコール脂肪酸エステル類、シリコーン類、高級（多価）アルコール類、高級脂肪酸類又はフッ素系油剤類等が挙げられる。
【０１２５】
植物油としては、特に限定されないが、例えば、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、やし油、バーム油、こめ油、綿実油、ひまわり油、コメヌカ油、カカオ脂、コーン油、べに花油及びなたね油等が挙げられる。
【０１２６】
動物油としては、特に限定されないが、例えば、ミンク油、タートル油、魚油、牛油、馬油、豚油及び鮫スクワラン等が挙げられる。
【０１２７】
中性脂質としては、特に限定されないが、例えば、トリオレイン、トリリノレイン、トリミリスチン、トリステアリン及びトリアラキドニン等が挙げられる。
【０１２８】
合成油脂としては、特に限定されないが、例えば、リン脂質及びアゾン等が挙げられる。
【０１２９】
ステロール誘導体としては、としては、特に限定されないが、例えば、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸及びコレステリルリノレート等が挙げられる。
【０１３０】
ワックス類としては、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス及びエチレン・プロピレンコポリマー等が挙げられる。
【０１３１】
炭化水素類としては、流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α−オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン及び固形パラフィン等が挙げられる。
【０１３２】
モノアルコールカルボン酸エステル類としては、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、パリミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノレイン酸オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、オレイン酸エチル、アボカド油脂肪酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、セバチン酸ジエチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル及びクエン酸トリエチル等が挙げられる。
【０１３３】
オキシ酸エステル類としては、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル及びモノイソステアリン酸水添ヒマシ油等が挙げられる。
【０１３４】
多価アルコール脂肪酸エステル類としては、トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル、水添ロジントリグリセリド（水素添加エステルガム）、ロジントリグリセリド（エステルガム）、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸２−ブチル−２−エチル−１，３−プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、（イソステアリン酸／セバシン酸）ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、（ヒドロキシステアリン酸／ステアリン酸／ロジン酸）ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル−１０、デカ（エルカ酸／イソステアリン酸／リシノレイン酸）ポリグリセリル−８、（ヘキシルデカン酸／セバシン酸）ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール（ジステアリン酸エチレングリコール）、ジネオペンタン酸３−メチル−１，５−ペンタンジオール及びジネオペンタン酸２，４−ジエチル−１，５−ペンタンジオール等が挙げられる。
【０１３５】
シリコーン類としては、ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、高重合ジメチコン（高重合ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコン（環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン）、フェニルトリメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルジメチコン、ステアロキシプロピルジメチルアミン、（アミノエチルアミノプロピルメチコン／ジメチコン）コポリマー、ジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、アミノプロピルジメチコン又はアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン、カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、脂肪酸変性シリコーン、アルキルエーテル変性シリコーン、アミノ酸変性シリコーン、ペプチド変性シリコーン、フッ素変性シリコーン、カチオン変性又はポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性又はポリエーテル変性シリコーン、アルキル変性又はポリエーテル変性シリコーン及びポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体等が挙げられる。
【０１３６】
高級（多価）アルコール類としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール及びダイマージオール等が挙げられる。
【０１３７】
高級脂肪酸類としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸及び水素添加ダイマー酸等が挙げられる。
【０１３８】
フッ素系油剤類としては、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン及びパーフルオロポリエーテル等が挙げられる。
【０１３９】
また、その他の基剤としては、特に限定されないが、軟膏剤、クリーム剤、エアゾール剤、テープ剤、パッチ剤、パップ剤、ゲル剤又はマイクロニードル等の軟膏剤や貼付剤などに使用される基剤等が挙げられる。
【０１４０】
（皮膚外用剤）
本発明の皮膚外用剤は、特に限定されないが、テープ剤（リザーバ型又はマトリックス型等）、軟膏剤、ローション剤、エアゾール剤、硬膏剤、水性バップ剤、クリーム剤、ゲル剤、エアゾール剤、パッチ剤及びマイクロニードル等の軟膏剤や貼付剤等の外用剤として使用できる。本発明の皮膚外用剤は、高透過性全身又は局所作用型であってもよい。本発明の皮膚外用剤は、特に限定されないが、１日〜１週間持続性であってもよく、好ましい態様では１日〜１週間あたり１回適用されるように用いられてもよい。
【０１４１】
本発明の皮膚外用剤は、その剤形や使用目的等に応じて、その他の添加成分をさらに含有していてもよい。添加成分としては、特に限定されないが、賦形剤、着色剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、ゲル化剤、粘着剤、酸化防止剤、経皮吸収促進剤、刺激緩和剤、防腐剤、キレート剤又は分散剤等が挙げられる。
【０１４２】
本発明の皮膚外用剤が、上述のコアシェル構造体を含有する場合について、以下説明する。
【０１４３】
本発明の皮膚外用剤は、基剤相を含有しない場合はコアシェル構造体が、又は基剤相を含有する場合はコアシェル構造体を含有した状態の基剤相が（以下、これらを総称して「コアシェル構造体含有基本成分」ということがある。）、さらに他の成分に分散されているものであってもよい。この場合、本発明の皮膚外用剤は、コアシェル構造体含有基本成分が完全溶解しない成分に、コアシェル構造体含有基本成分を混合分散又はエマルション化等させることにより提供される。剤型により適宜選択することができ、特に限定されない。例えば、軟膏剤、クリーム剤、エアゾール剤、テープ剤、パッチ剤、パップ剤、ゲル剤又はマイクロニードル等の軟膏剤や貼付剤として提供するため、それぞれの剤型に使用される基剤等に、コアシェル構造体含有基本成分を混合分散又はエマルション化等させることができる。
【０１４４】
本発明の皮膚外用剤の製造方法についても、特に限定されない。例えば、コアシェル構造体を用いる場合は、以下のようにして製造することができる。
【０１４５】
まず、コアシェル構造体を、例えば以下のようにして製造することができる。有効成分、可溶化剤並びに所望により放出促進剤、安定化剤、経皮吸収促進剤及び皮膚刺激低減剤等の添加成分を純水又はリン酸緩衝液等の溶媒に溶解する。これに、界面活性剤並びに所望により、放出促進剤、皮膚刺激低減剤、鎮痛剤、経皮吸収促進剤及び安定化剤等の添加成分を、シクロヘキサン、ヘキサン又はトルエン等の溶剤に溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌する。その後に凍結乾燥することによって、コアシェル構造体を調製できる。
【０１４６】
コアシェル構造体を用いて、例えば、溶液塗工法より皮膚外用剤を製造できる。溶液塗工法では、コアシェル構造体及び基剤に加えてさらに所望により経皮吸収促進剤、増粘剤及びゲル化剤等の添加成分を所定の割合になるようにヘキサン、トルエン又は酢酸エチル等の溶剤に添加し、攪拌して均一な溶液を調製する。溶液中の固形分濃度は、好ましくは１０〜８０質量％、より好ましくは２０〜６０質量％である。
【０１４７】
次に、各成分を含有する上記溶液を、例えばナイフコーター、コンマコーター又はリバースコーターなどの塗工機を用いて、剥離ライナー（シリコーン処理したポリエステルフィルム等）上に均一に塗布し、乾燥して薬剤含有層を完成させ、該層の上に支持体をラミネートすることにより、経皮吸収型皮膚外用剤を得ることができる。支持体の種類によっては、支持体に上記層を形成した後、上記層の表面に剥離ライナーをラミネートしても良い。
【０１４８】
また、別の方法としては、例えば、コアシェル構造体に必要に応じて基剤や経皮吸収促進剤、安定剤、増粘剤及びゲル化剤等の添加成分を加えて混合する。用途に応じて、ガーゼ若しくは脱脂綿等の天然織物部材、ポリエステル若しくはポリエチレン等の合成繊維織物部材、又はこれらを適宜組み合わせて織布若しくは不織布等に加工したもの、又は透過性膜等に積層や含浸等して保持させた状態とする。さらに粘着カバー材等で覆って使用することもできる。
【０１４９】
このようにして得られた経皮吸収型皮膚外用剤は、使用用途に応じて楕円形、円形、正方形、長方形などの形状に適宜裁断する。また、必要に応じて周辺に粘着剤相等を設けてもよい。
【０１５０】
次に、本発明の具体的な実施例及び比較例を挙げることにより本発明を明らかにする。なお、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【０１５１】
（実施例１）
純水（ＭｉｌｉＱ水）３７．８ｇと、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（和光純薬社製、商品名「１ｍｏｌ／Ｌ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  Ａｃｉｄ」）４．２ｇと、メタノール（和光純薬社製）１８．０ｇとを混合したものを溶媒（Ａ）とした。難水溶性有効成分（薬物）としてのアリピプラゾール０．５ｇと、可溶化剤としてのβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ）２．５ｇを５０ｇの溶媒（Ａ）に加え、室温で１時間攪拌した。その後２日間凍結乾燥し、可溶化体を得た。得られた可溶化体１２０ｍｇを、８８０ｍｇの純水に加え、混合及び分散して皮膚外用剤を調製した。なお、アリピプラゾールとしては、東京化成社製、加重平均分子量：４４８ｇ／ｍｏｌ、オクタノール水分配係数：４．５のものを用いた。また、β−シクロデキストリンとしては、東京化成社製、商品名「β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ」、分子量：１１３５ｇ／ｍｏｌのものを用いた。
【０１５２】
（実施例２）
可溶化剤としてβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ、東京化成社製、商品名「β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ」）の代わりに、ショ糖ラウリン酸エステル（三菱ケミカルフーズ社製、商品名「リョートーシュガーエステルＬ１６９５」、分子量：６３０ｇ／ｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして皮膚外用剤を調製した。
【０１５３】
（比較例１）
アリピプラゾール（東京化成社製、分子量：４４８ｇ／ｍｏｌ、オクタノール水分配係数：４．５）２０ｍｇを９８０ｍｇの純水に加え、混合及び分散して皮膚外用剤を調製した。
【０１５４】
（評価）
ヘアレスラット皮膚透過性試験（角層無し）；
薬物皮膚透過試験セル（図１）に予めテープストリッピングにより角層を除去したヘアレスラット皮膚（日本エスエルシー社、ＨＷＹ／Ｓｌｃ８週齢より摘出）をセットした。この装置の上部に実施例１，２及び比較例１で製造した各種皮膚外用剤を１０００ｍｇ（約７ｃｍ２）適用した。下部のレセプター層においては、蒸留水中にＫ２ＰＯ４を０．０１Ｍ、ＮａＣｌを０．１５Ｍ、硫酸ゲンタマイシン（和光純薬株式会社製、Ｇ１６５８）を１０ｐｐｍ含有させた液をリン酸でｐＨ４．０に調整した緩衝液を入れた。また、試験開始後より３２℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試験開始後、所定時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち１ｍｌを採取した直後に、同じ組成の液を１ｍｌ補充した。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離した。遠心分離後、上清中の有効成分濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。定量した有効成分量に基づき、２４時間累積皮膚透過量を算出した。
【０１５５】
結果を下記の表１に示す。表１では、実施例１，２において可溶化剤により可溶化された難水溶性有効成分の２５℃の純水に対する溶解度及び比較例１の難水溶性有効成分そのものの２５℃の純水に対する溶解度を併せて示している。なお、溶解度は、１％、０．１％、０．０１％、０．００１％の濃度で調整し、目視にて固形分が観察されない濃度を溶解度とした。また、表１には、角層を除去した皮膚に対する透過割合、すなわち有効成分の利用率を併せて示している。
【０１５６】
【表１】
0006603815.tif 000002
【０１５７】
なお、表１において、参考例１〜３では、ヘアレスラット皮膚透過性試験において、角層を除去していないヘアレスラット皮膚を用いた際の結果（角層有）を併せて示した。また、参考例１では、実施例１の皮膚外用剤を用い、参考例２では、実施例２の皮膚外用剤を用いた。また、参考例３では、比較例１の皮膚外用剤を用いた。
【０１５８】
（実施例３）
難水溶性有効成分（薬物）としてのアリピプラゾール（東京化成社製、加重平均分子量：４４８ｇ／ｍｏｌ、オクタノール水分配係数：４．５）５０ｍｇと、可溶化剤としてのβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ、東京化成社製、商品名「β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ」）２５０ｍｇとを１０ｇの溶媒（Ａ）に溶解させた。これに、界面活性剤としてのモノカプリル酸グリセリル（太陽化学株式会社製、製品名「サンソフトＮｏ．７００Ｐ−２−Ｃ」、ＨＬＢ値：１０．９）７５０ｍｇをシクロヘキサン２０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（２５０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、コア部に有効成分を含有し、シェル部に界面活性剤を含有するコアシェル構造を有するコアシェル構造体を得た。得られたコアシェル構造体４２０ｍｇを、５８０ｍｇの流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍｌ）に加え、混合及び分散して皮膚外用剤を調製した。
【０１５９】
（実施例４）
アリピプラゾール及びβ−シクロデキストリンに加えて、放出促進剤としての乳酸（和光純薬社製、水に対する溶解度１００％）２５ｍｇを、溶媒（Ａ）に溶解させたこと以外は、実施例３と同様にして皮膚外用剤を調製した。
【０１６０】
（実施例５）
可溶化剤としてβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ、東京化成社製、商品名「β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ」）の代わりに、ショ糖ラウリン酸エステル（三菱ケミカルフーズ社製、商品名「リョートーシュガーエステルＬ１６９５」）を用いたこと以外は、実施例４と同様にして皮膚外用剤を調製した。
【０１６１】
（実施例６）
可溶化剤としてβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ、東京化成社製、商品名「β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ」）の代わりに、シクロアミロース（グリコ栄養食品社製、商品名「シクロアミロース」、分子量：７０００ｇ／ｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例４と同様にして皮膚外用剤を調製した。
【０１６２】
（比較例２）
アリピプラゾール（東京化成社製、加重平均分子量：４４８ｇ／ｍｏｌ、オクタノール水分配係数：４．５）２０ｍｇを９８０ｍｇの流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍｌ）に加え、混合して分散して皮膚外用剤を調製した。
【０１６３】
（比較例３）
可溶化剤としてβ−シクロデキストリンを用いなかったこと以外は、実施例３と同様にして皮膚外用剤を調製した。
【０１６４】
（比較例４）
可溶化剤としてβ−シクロデキストリンを用いなかったこと以外は、実施例４と同様にして皮膚外用剤を調製した。
【０１６５】
（実施例７）
難水溶性有効成分（薬物）としてのスルファサラジン（東京化成社製、分子量：３９８ｇ／ｍｏｌ、オクタノール水分配係数：２．３）５０ｍｇと、可溶化剤としてのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学社製、商品名「ＡＱＯＡＴ−ＡＳ―ＬＧ」、分子量：２００００ｇ／ｍｏｌ）１５０ｍｇと、放出促進剤としての水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、和光純薬工業社製、水に対する溶解度１０％以上）５０ｍｇとを、９．８ｇの水に溶解させた。これに、界面活性剤としてのモノカプリル酸グリセリル（太陽化学社製、製品名「サンソフトＮｏ．７００Ｐ−２−Ｃ」、ＨＬＢ値：１０．９）７５０ｍｇをシクロヘキサン１９．３ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（２５０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、コア部に有効成分を含有し、シェル部に界面活性剤を含有するコアシェル構造を有するコアシェル構造体を得た。得られたコアシェル構造体４２４ｍｇを、６３６ｍｇの流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍｌ）に加え、混合及び分散して皮膚外用剤を調製した。
【０１６６】
（実施例８）
界面活性剤としてモノカプリル酸グリセリルの代わりに、モノラウリン酸グリセリル（太陽化学社製、商品名「サンソフトＮｏ．７５０−Ｃ」、ＨＬＢ値：８．７）を用いたこと以外は、実施例７と同様にして皮膚外用剤を調製した。
【０１６７】
（実施例９）
界面活性剤としてモノカプリル酸グリセリルの代わりに、モノカプリン酸グリセリル（太陽化学社製、商品名「サンソフトＮｏ．７６０−Ｃ」、ＨＬＢ値：９．７）を用いたこと以外は、実施例７と同様にして皮膚外用剤を調製した。
【０１６８】
（比較例５）
スルファサラジン（東京化成社製、加重平均分子量：３９８ｇ／ｍｏｌ、オクタノール水分配係数：２．３）２１ｍｇを１０３９ｍｇの流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍｌ）に加え、混合して分散して皮膚外用剤を調製した。
【０１６９】
（比較例６）
可溶化剤及び放出促進剤を用いなかったこと以外は、実施例９と同様にして皮膚外用剤を調製した。
【０１７０】
（実施例１０）
難水溶性有効成分（薬物）としてのアリピプラゾール（東京化成社製、加重平均分子量：４４８ｇ／ｍｏｌ、オクタノール水分配係数：４．５）５０ｍｇと、可溶化剤としての没食子酸（東京化成社製、商品名「没食子酸水和物」、分子量：１７０ｇ／ｍｏｌ）２５ｍｇと、放出促進剤としての酒石酸（和光純薬工業社製、水に対する溶解度１０％以上）２５ｍｇとを、１０ｇの溶媒（水）に溶解させた。これに、界面活性剤としてのモノカプリル酸グリセリル（Ｃ８シェル、太陽化学社製、製品名「サンソフトＮｏ．７００Ｐ−２−Ｃ」、ＨＬＢ値：１０．９）６００ｍｇをシクロヘキサン２０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（２５０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、コア部に有効成分を含有し、シェル部に界面活性剤を含有するコアシェル構造を有するコアシェル構造体を得た。得られたコアシェル構造体２７０ｍｇを、６３０ｍｇの流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍｌ）に加え、混合及び分散して皮膚外用剤を調製した。
【０１７１】
（実施例１１）
可溶化剤としての没食子酸（東京化成社製、商品名「没食子酸水和物」）の代わりに、４−アミノ安息香酸（東京化成社製、商品名「４−アミノ安息香酸」、分子量：１３７ｇ／ｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例１０と同様にして皮膚外用剤を調製した。
【０１７２】
（比較例７）
可溶化剤を用いなかったこと以外は、実施例１０と同様にして皮膚外用剤を調製した。
【０１７３】
（評価）
ヘアレスラット皮膚透過性試験（角層有り）；
薬物皮膚透過試験セル（図１）にヘアレスラット皮膚（日本エスエルシー社、ＨＷＹ／Ｓｌｃ８週齢より摘出）をセットした。この装置の上部に実施例３〜５及び比較例２〜４で製造した各種外用剤を１０００ｍｇ（約７ｃｍ２）適用した。下部のレセプター層においては、蒸留水中にＫ２ＰＯ４を０．０１Ｍ、ＮａＣｌを０．１５Ｍ、硫酸ゲンタマイシン（和光純薬株式会社製、Ｇ１６５８）を１０ｐｐｍ含有させた液をリン酸でｐＨ４．０に調整した緩衝液を入れた。また、試験開始後より３２℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試験開始後、所定時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち１ｍｌを採取した直後に、同じ組成の液を１ｍｌ補充した。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離した。遠心分離後、上清中の有効成分濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。定量した有効成分量に基づき、１７．５時間、２１時間及び２４時間における累積皮膚透過量を算出した。また、１７．５時間〜２４時間におけるフラックスを求めた。
【０１７４】
実施例３〜６及び比較例２〜４についての結果を、図２及び下記の表２に示す。表２には、実施例３〜６において可溶化剤により可溶化された難水溶性有効成分の２５℃の純水に対する溶解度及び比較例２〜４の難水溶性有効成分そのものの２５℃の純水に対する溶解度を併せて示している。
【０１７５】
実施例７〜９及び比較例５，６についての結果を図３及び下記の表３に示す。表３には、実施例７〜９において可溶化剤により可溶化された難水溶性有効成分の２５℃の純水に対する溶解度及び比較例５，６の難水溶性有効成分そのものの２５℃の純水に対する溶解度を併せて示している。
【０１７６】
実施例１０，１１及び比較例７についての結果を図４及び下記の表４に示す。表４には、実施例１０，１１において可溶化剤により可溶化された難水溶性有効成分の２５℃の純水に対する溶解度及び比較例７の難水溶性有効成分そのものの２５℃の純水に対する溶解度を併せて示している。
【０１７７】
【表２】
0006603815.tif 000003
【０１７８】
【表３】
0006603815.tif 000004
【０１７９】
【表４】
0006603815.tif 000005
【０１８０】
（実施例１２，１３及び比較例８）
実施例１２，１３及び比較例８では、マイクロニードルを模した評価例として、角質を除去していないヘアレスラット皮膚を用いて、皮膚外用剤を２７Ｇのシリンジ針を付けた１ｍＬのシリンジにて、深さ０．３〜０．５ｍｍで、０．０５ｍｌずつ１０か所に注射した。実施例１２では、実施例１の皮膚外用剤を用い、実施例１３では、実施例２の皮膚外用剤を用いた。また、比較例８では、比較例１の皮膚外用剤を用いた。
【０１８１】
実施例１２，１３及び比較例８では、参考例１〜３と同様に、ヘアレスラット皮膚透過性試験において、角層を除去していないヘアレスラット皮膚を用いた際の２４時間累積皮膚透過量（角層有）を求めた。結果を下記の表５に示す。
【表５】
0006603815.tif 000006
【符号の説明】
【０１８２】
１…パラフィルム
２…皮膚
３…貼付剤
４…レセプター液（ｐＨ＝７．２リン酸緩衝液）
５…撹拌子
１０…コアシェル構造体
１１…コア部
１２…シェル部
【図１】
0006603815.tif 000007
【図２】
0006603815.tif 000008
【図３】
0006603815.tif 000009
【図４】
0006603815.tif 000010
【図５】
0006603815.tif 000011