(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ） 
【化１】
0006562903.tif 000205
式中、 
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＳまたはＮであり； 
Ｙは、ＣＨ、ＳまたはＮであり； 
Ｚは、ＣまたはＮであり； 
−−−−は、Ｚ＝Ｃである場合、単結合とともに二重結合を形成し、 
Ｚ＝Ｎである場合、存在せず； 
ｎは、１または２であり、ここで、 
ｎ＝１である場合、Ｘ＝Ｓであり、 
および、ｎ＝２である場合、両Ｘ＝ＣＨであるか、または、ピリミジン環に繋がられているＸがＣＦであって、かつピリミジン環に繋がられていないＸがＣＨであるか、または、一方のＸがＣＨであって、かつ他方のＸがＮであり； 
ｍは、１または２であり、ここで、 
ｍ＝１である場合、Ｙ＝Ｓであり、 
および、ｍ＝２である場合、両Ｙ＝ＣＨであるか、または、一方のＹがＣＨであって、かつ他方のＹがＮであり； 
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）またはＬＡであり； 
Ｒ５は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮまたはＣ≡ＣＨであり； 
Ｃｙｃ  は、非置換であるか、または、Ｒ６で一置換もしくは、互いに独立して二置換されていてもよいフェニルであるか、あるいは、Ｈｅｔ１であり； 
Ｈｅｔ１は、非置換であるか、または、Ｒ６で一置換もしくは、互いに独立して二もしくは三置換されていてもよいし、あるいは、Ｈｅｔ２で一置換されていてもよい、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子、または、１〜４個のＮ原子を有する、単環式または二環式の、５〜１０員の複素環であり； 
Ｒ６は、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮまたはＮＨ２であり； 
ＬＡは、飽和であるか、または、部分的に不飽和であってもよい、１〜５個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキルであり、ここで、１〜３個のＨ原子がＨａｌで置き換えられていてもよいし、および／または、１個のＨ原子がＣＮまたはＨｅｔ２で置き換えられていてもよいし、および／または、１個または２個のＣＨ２基がＯ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）またはＣＯで置き換えられていてもよく； 
Ｈｅｔ２は、０個、１個、２個または３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換である３〜５員の脂肪族炭素環または複素環であり； 
Ｈａｌ  は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり； 
ここで、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、ＦおよびＣｌは、それらの原子より重い同位体を含んでいてもよい； 
で表される化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項２】
式（Ｉｂ） 
【化２】
0006562903.tif 000206
式中、全ての置換基は、式（Ｉ）において示された意味を有する、 
に従う、請求項１に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項３】
式（ＩＩ） 
【化３】
0006562903.tif 000207
式中、 
Ｒ３は、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）またはＬＡであり； 
Ｒ６‘、Ｒ６‘‘は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり； 
Ｑ１、Ｑ２は、互いに独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＮまたはＮＨであって、かついずれの場合も非置換であり； 
Ｃｙｃにおける−−−−は、二重結合の有無を示し； 
および、他の置換基は、式（Ｉ）において示された意味を有する、 
に従う、請求項１に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項４】
式（ＩＩＩ） 
【化４】
0006562903.tif 000208
式中、 
Ｒ３は、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）またはＬＡであり； 
Ｒ６は、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり； 
Ｒ６‘‘は、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり； 
−−−−は、Ｃｙｃにおける二重結合の有無を示し； 
および、他の置換基は、式（Ｉ）において示された意味を有する、 
に従う、請求項１または２に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項５】
式（ＩＩａ） 
【化５】
0006562903.tif 000209
式中、 
Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＬＡ）またはＬＡであり； 
Ｒ６‘、Ｒ６‘‘は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり； 
Ｑ１、Ｑ２は、互いに独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＮまたはＮＨであって、かついずれの場合も非置換であり； 
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり； 
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、 
ここで、Ｘ１、Ｘ２は、同時にＮではなく； 
Ｙは、ＣＨまたはＮであり； 
−−−−は、Ｃｙｃにおける二重結合の有無を示し； 
および、他の置換基は、式（Ｉ）において示された意味を有する、 
に従う、請求項３に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項６】
式（ＩＩｂ） 
【化６】
0006562903.tif 000210
式中、 
Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＬＡ）またはＬＡであり； 
Ｒ６‘、Ｒ６‘‘は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり； 
Ｑ１、Ｑ２は、互いに独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＮまたはＮＨであって、かついずれの場合も非置換であり； 
Ｙは、  ＣＨまたはＮであり； 
Ｃｙｃにおける−−−−は、二重結合の有無を示し； 
および、他の置換基は、式（Ｉ）において示された意味を有する、 
に従う、請求項３に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項７】
式（ＩＩＩａ） 
【化７】
0006562903.tif 000211
式中、 
Ｒ３は、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＬＡ）またはＬＡであり； 
Ｒ６は、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり； 
Ｒ６‘‘は、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり； 
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり； 
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、 
ここで、Ｘ１、Ｘ２は、同時にＮではなく； 
Ｙは、ＣＨまたはＮであり； 
−−−−は、Ｃｙｃにおける二重結合の有無を示し； 
および、他の置換基は、式（Ｉ）において示された意味を有する、 
に従う、請求項４に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項８】
式（ＩＩＩｂ） 
【化８】
0006562903.tif 000212
式中、 
Ｒ３は、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＬＡ）またはＬＡであり； 
Ｒ６は、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり； 
Ｒ６‘‘は、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり； 
Ｙは、ＣＨまたはＮであり； 
−−−−は、Ｃｙｃにおける二重結合の有無を示し； 
および、他の置換基は、式（Ｉ）において示された意味を有する、 
に従う、請求項４に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項９】
式（ＩＩａ）に従う以下の下位式（ＩＩａ−Ａ）〜（ＩＩａ−Ｏ）で表され、より詳細に指定されていない置換基は、式（ＩＩａ）において示された意味を有するが、式（ＩＩａ）中、 
下位式（ＩＩａ−Ａ）の場合、 
Ｘ１が、ＣＨであり、 
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、 
下位式（ＩＩａ−Ｂ）の場合、 
Ｒ１が、Ｆであり、 
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、 
下位式（ＩＩａ−Ｃ）の場合、 
Ｘ１、Ｘ２が、ＣＨであり、 
下位式（ＩＩａ−Ｄ）の場合、 
Ｘ１が、ＣＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
下位式（ＩＩａ−Ｅ）の場合、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
下位式（ＩＩａ−Ｆ）の場合、 
Ｘ１が、ＣＨであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
下位式（ＩＩａ−Ｇ）の場合、 
Ｘ１が、ＣＨであり、 
Ｙが、ＣＨであり、 
下位式（ＩＩａ−Ｈ）の場合、 
Ｘ１が、ＣＨであり、 
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジン、あるいは、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、 
下位式（ＩＩａ−Ｊ）の場合、 
Ｃｙｃ  は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｄ］ピリダジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルまたはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルであり、それらの各々が、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、オキソ、ＣｌまたはＣＨＦ２Ｏで一または二置換されていてもよく、 
下位式（ＩＩａ−Ｋ）の場合、 
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
Ｘ１、Ｘ２が、ＣＨであり、 
下位式（ＩＩａ−Ｌ）の場合、 
Ｒ１が、Ｆであり、 
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
下位式（ＩＩａ−Ｍ）の場合、 
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
Ｘ１、Ｘ２が、ＣＨであり、 
Ｃｙｃ  が、ピリジン、ピラジンまたはピリダジン、あるいは、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、 
下位式（ＩＩａ−Ｎ）の場合、 
Ｒ１が、Ｆであり、 
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
Ｃｙｃ  が、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｄ］ピリダジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルまたはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルであり、それらの各々が、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、オキソ、ＣｌまたはＣＨＦ２Ｏで一または二置換されていてもよく、 
下位式（ＩＩａ−Ｏ）の場合、 
Ｒ１が、Ｆであり、 
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
Ｃｙｃ  が、５−メトキシピリダジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、３−クロロ−６−メトキシピラジン−２−イル、３−クロロピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、３−メトキシピラジン−２−イル、６−メトキシピリダジン−３−イル、３−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル、３−メチルピラジン−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−６−イル、１Ｈ−ピリダジン−６−オン−３−イル、フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル、３，５−ジメチルピラジン−２−イル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルまたは３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルである、 
請求項５に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項１０】
式（ＩＩＩａ）に従う以下の下位式（ＩＩＩａ−Ｂ）〜（ＩＩＩａ−Ｏ）で表され、より詳細に指定されていない置換基は、式（ＩＩＩａ）において示された意味を有するが、式（ＩＩＩａ）中、 
下位式（ＩＩＩａ−Ｂ）の場合、 
Ｒ１が、Ｆであり、 
下位式（ＩＩＩａ−Ｃ）の場合、 
Ｘ１、Ｘ２が、ＣＨであり、 
下位式（ＩＩＩａ−Ｄ）の場合、 
Ｘ１が、ＣＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
下位式（ＩＩＩａ−Ｅ）の場合、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
下位式（ＩＩＩａ−Ｆ）の場合、 
Ｘ１が、ＣＨであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
下位式（ＩＩＩａ−Ｇ）の場合、 
Ｘ１が、ＣＨであり、 
Ｙが、ＣＨであり、 
下位式（ＩＩＩａ−Ｈ）の場合、 
Ｘ１が、ＣＨであり、 
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジン、あるいは、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、 
下位式（ＩＩＩａ−Ｊ）の場合、 
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｄ］ピリダジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルまたはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルであり、それらの各々が、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、オキソ、ＣｌまたはＣＨＦ２Ｏで一または二置換されていてもよく、 
下位式（ＩＩＩａ−Ｋ）の場合、 
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
Ｘ１、Ｘ２が、ＣＨであり、 
下位式（ＩＩＩａ−Ｌ）の場合、 
Ｒ１が、Ｆであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
下位式（ＩＩＩａ−Ｍ）の場合、 
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
Ｘ１、Ｘ２が、ＣＨであり、 
Ｃｙｃ  が、ピリジン、ピラジンまたはピリダジン、あるいは、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、 
下位式（ＩＩＩａ−Ｎ）の場合、 
Ｒ１が、Ｆであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｄ］ピリダジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルまたはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルであり、それらの各々が、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、オキソ、ＣｌまたはＣＨＦ２Ｏで一または二置換されていてもよく、 
下位式（ＩＩＩａ−Ｏ）の場合、 
Ｒ１が、Ｆであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
Ｃｙｃが、５−メトキシピリダジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、３−クロロ−６−メトキシピラジン−２−イル、３−クロロピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、３−メトキシピラジン−２−イル、６−メトキシピリダジン−３−イル、３−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル、３−メチルピラジン−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−６−イル、１Ｈ−ピリダジン−６−オン−３−イル、フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル、３，５−ジメチルピラジン−２−イル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルまたは３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルである、 
請求項７に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項１１】
式（ＩＩｂ）に従う以下の下位式（ＩＩｂ−Ｑ）〜（ＩＩｂ−Ｕ）で表され、より詳細に指定されていない置換基は、式（ＩＩｂ）において示された意味を有するが、式（ＩＩｂ）中、 
下位式（ＩＩｂ−Ｑ）の場合、 
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
Ｙが、ＣＨであり、 
下位式（ＩＩｂ−Ｒ）の場合、 
Ｒ１が、Ｆであり、 
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
Ｙが、ＣＨであり、 
下位式（ＩＩｂ−Ｓ）の場合、 
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジンであり、 
下位式（ＩＩｂ−Ｔ）の場合、 
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジンであり、 
下位式（ＩＩｂ−Ｕ）の場合、 
Ｒ１が、Ｆであり、 
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたは３−メチルピラジン−２−イルである、 
請求項６に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項１２】
式（ＩＩＩｂ）に従う以下の下位式（ＩＩＩｂ−Ｑ）〜（ＩＩＩｂ−Ｕ）で表され、より詳細に指定されていない置換基は、式（ＩＩＩｂ）において示された意味を有するが、式（ＩＩＩｂ）中、 
下位式（ＩＩＩｂ−Ｑ）の場合、 
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
Ｙが、ＣＨであり、 
下位式（ＩＩＩｂ−Ｒ）の場合、 
Ｒ１が、Ｆであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
Ｙが、ＣＨであり、 
下位式（ＩＩＩｂ−Ｓ）の場合、 
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジンであり、 
下位式（ＩＩＩｂ−Ｔ）の場合、 
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
Ｃｙｃ  が、ピリジン、ピラジンまたはピリダジンであり、 
下位式（ＩＩＩｂ−Ｕ）の場合、 
Ｒ１が、Ｆであり、 
Ｒ３が、ＯＨであり、 
Ｒ５が、Ｈであり、 
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたは３−メチルピラジン−２−イルである、 
請求項８に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項１３】
以下の群： 
［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（５−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール、 
［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（５−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール、 
［２，４−ジフルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメタノール、 
（３−クロロ−６−メトキシピラジン−２−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］メタノール、 
（Ｒ）−（３−クロロピラジン−２−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］メタノール、 
［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］ピリダジン−４−イルメタノール、 
［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（３−メトキシピラジン−２−イル）メタノール、 
［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール、 
（３−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］メタノール、 
（Ｒ）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（３−メチルピラジン−２−イル）メタノール、 
［２，４−ジフルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（３−メチルピラジン−２−イル）メタノール、 
［２，４−ジフルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルメタノール、 
６−｛［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］ヒドロキシメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、 
３−［［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリノキナゾリン−４−イル）フェニル］ヒドロキシメチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン、 
（Ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール、 
（Ｒ）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−（３−メチルピラジン−２−イル）メタノール、 
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメチルフェニル）−７−モルホリン−４−イルキナゾリン、 
［４−フルオロ−３−（６−モルホリン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−（３−メチルピラジン−２−イル）メタノール、 
（Ｒ）−［４−フルオロ−３−（５−フルオロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（３−メチルピラジン−２−イル）メタノール、 
［２−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（３−メトキシピラジン−２−イル）メタノール、 
［４−フルオロ−３−（５−フルオロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（３−メトキシピラジン−２−イル）メタノール、 
［４−フルオロ−３−（５−フルオロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール、 
［４−フルオロ−３−［７−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテリオモルホリン−４−イル）キナゾリン−４−イル］フェニル］−（３−メチルピラジン−２−イル）メタノール、 
［２−クロロ−４−フルオロ−５−［７−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテリオモルホリン−４−イル）キナゾリン−４−イル］フェニル］−（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール、 
［２−クロロ−４−フルオロ−５−（６−モルホリン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−（３−メチルピラジン−２−イル）メタノール、 
［４−フルオロ−３−（５−フルオロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（３−メチルピラジン−２−イル）メタノール、 
［２−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール、 
［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イルメタノール、 
［２，４−ジフルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イルメタノール、 
［２，４−ジフルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イルメタノール、 
（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］メタノール、 
６−｛［２−クロロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］ヒドロキシメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、 
６−｛［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］ヒドロキシメチル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、 
６−｛［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］ヒドロキシメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、 
［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルメタノール、 
［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルメタノール、 
［２，４−ジフルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（３−メトキシピラジン−２−イル）メタノール、 
［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）メタノール、 
から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体の製造のための方法であって、以下のステップ： 
（ａ）  式（Ｖ） 
【化９】
0006562903.tif 000213
式中ＬＧは、Ｈａｌである、 
で表される化合物と、式（ＩＶ） 
【化１０】
0006562903.tif 000214
式中Ａは、ボロン酸またはボロン酸エステルである、 
で表される化合物との反応により、式（Ｉ）で表される化合物が得られること、および任意に、 
（ｂ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸の、その塩の１つへ変換すること 
を有する、前記方法。 
【請求項１５】
抗がん剤および／または電離放射線に対するがん細胞の増感のための医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の使用。 
【請求項１６】
放射線治療および／または少なくとも１種の抗がん剤と組み合わせた、がん、腫瘍または転移の予防および／または治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の使用。 
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物を含む医薬。 
【請求項１８】
活性化合物としての、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量を、薬学的に容認されたアジュバントとともに含む、医薬組成物。 
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量を、少なくとも１種の抗がん剤の有効量と組み合わせて、薬学的に容認されたアジュバントとともに含む、医薬組成物。 
【請求項２０】
（ａ）請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、ならびに、（ｂ）少なくとも１種の抗がん剤の有効量の別個のパックからなる、キット。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006562903.tif 000002
式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＳまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨ、ＳまたはＮであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
【０００２】
----は、Ｚ＝Ｃである場合、単結合とともに二重結合を形成し、
Ｚ＝Ｎである場合、存在せず；
ｎは、１または２であり、ここで、
ｎ＝１である場合、Ｘ＝Ｓであり、
および、ｎ＝２である場合、両Ｘ＝ＣＨであるか、または、ピリミジン環に繋がられているＸがＣＦであって、かつピリミジン環に繋がられていないＸがＣＨであるか、または、一方のＸがＣＨであって、かつ他方のＸがＮであり；
ｍは、１または２であり、ここで、
ｍ＝１である場合、Ｙ＝Ｓであり、
および、ｍ＝２である場合、両Ｙ＝ＣＨであるか、または、一方のＹがＣＨであって、かつ他方のＹがＮであり；
【０００３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）またはＬＡであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮまたはＣ≡ＣＨであり；
Ｃｙｃ は、非置換であるか、または、Ｒ６で一置換もしくは、互いに独立して二置換されていてもよいフェニルであるか、あるいは、Ｈｅｔ１であり；
Ｈｅｔ１は、非置換であるか、または、Ｒ６で一置換もしくは、互いに独立して二もしくは三置換されていてもよいし、あるいは、Ｈｅｔ２で一置換されていてもよい、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子、または、１〜４個のＮ原子を有する、単環式または二環式の、５〜１０員の複素環であり；
【０００４】
Ｒ６は、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮまたはＮＨ２であり；
ＬＡは、飽和であるか、または、部分的に不飽和であってもよい、１〜５個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキルであり、ここで、１〜３個のＨ原子がＨａｌで置き換えられていてもよいし、および／または、１個のＨ原子がＣＮまたはＨｅｔ２で置き換えられていてもよいし、および／または、１個または２個のＣＨ２基がＯ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）またはＣＯで置き換えられていてもよく；
Ｈｅｔ２は、０個、１個、２個または３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換である３〜５員の脂肪族の同素環または複素環であり；
Ｈａｌ は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；
で表される化合物、および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０００５】
式（Ｉ）で表される化合物は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼの阻害のために、ならびに、抗がん剤および／または電離放射線に対するがん細胞の増感のために、使用され得る。本発明はまた、放射線治療および／または抗がん剤と組み合わせた、がん、腫瘍または転移の予防、治療または進行抑制における、式（Ｉ）で表される化合物の使用にも関する。本発明はさらに、式（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物の反応、および任意に、式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸のそれらの塩への変換、による式（Ｉ）で表される化合物の製造のための方法に関する。
【背景技術】
【０００６】
ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）は、ＤＮＡと一体となって活性化されるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。生化学的および遺伝学的データによると、ＤＮＡ−ＰＫは、（ａ）ＤＮＡ−ＰＫｃｓと呼ばれる触媒サブユニット、および、（ｂ）２つの調節成分（Ｋｕ７０およびＫｕ８０）からなることが示される。機能としては、ＤＮＡ−ＰＫは、一方では、ＤＮＡ二本鎖破損（ＤＳＢ）の修復、ならびに他方では、体細胞またはＶ（Ｄ）Ｊ組換え、の重大な構成要素である。加えて、ＤＮＡ−ＰＫおよびその成分は、クロマチン構造およびテロメア維持の調整を含む、さらなる多様な生理学的過程と繋がりがある（Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Goytisolo et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642; Williams et al. (2009) がん Res. 69: 2100）。
【０００７】
ＤＮＡの形をとるヒト遺伝物質は、主に酸化的代謝の副産物として形成される活性酸素種（ＲＯＳ）による攻撃に、絶えずさらされている。ＲＯＳは、一本鎖破損の形で、ＤＮＡ損傷を引き起こすことが可能である。二本鎖破損は、先の一本鎖破損がすぐそばで生じた場合に、発生することがある。加えて、一本鎖および二本鎖破損は、ＤＮＡ複製フォークが、損傷した塩基パターンに遭遇した場合に、引き起こされることがある。さらに、電離放射線（例えばガンマまたは粒子放射線）などの外的影響および特定の抗がん医薬（例えばブレオマイシン）も、ＤＮＡ二本鎖破損を引き起こす可能性がある。ＤＳＢはさらに、全ての脊椎動物の機能的な免疫系の形成にとって重要な過程である体細胞組換えの中間体として生じ得る。ＤＮＡ二本鎖破損が修復されないかまたは不正確に修復された場合、突然変異および／または染色体異常が生じ得、その結果として細胞死がもたらされ得る。ＤＮＡ二本鎖破損の結果として生じる深刻な危険に対抗するために、真核細胞は、それらを修復するための多数のメカニズムを発達させてきた。高等真核生物は、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼが主要な役割を担う、いわゆる非相同末端結合を主に使用する。生化学的調査によって、ＤＮＡ−ＰＫは、ＤＮＡ−ＤＳＢの発生により最も効率的に活性化されることが示された。ＤＮＡ−ＰＫ成分が突然変異し、かつ非機能的である細胞株によって、放射線に感受性であることが証明される（Smith and Jackson, 1999）。
【０００８】
その触媒ドメインが、約５００アミノ酸に達するＣ末端触媒サブユニット（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）にあるため、ＤＮＡ−ＰＫは、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）のファミリーに属するが、ＤＮＡ−ＰＫは脂質キナーゼではない（Hartley et al. (1995) Cell 82: 849; Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Lempiauinen & Halazonetis (2009) EMBO J. 28: 3067）。
【０００９】
Izzard et al. (1999) Cancer Res. 59: 2581には、ＰＩ３キナーゼインヒビターＬＹ２９４００２がin-vitro実験においてＤＮＡ−ＰＫの機能を阻害することが、記載されている。ＩＣ５０値（酵素活性の５０％が阻害されるときの濃度）は、相対的に効果の薄い１．２５μＭである（５．０ｍＭ  ＡＴＰ）。インヒビターＬＹ２９４００２が哺乳動物細胞に対してより放射線感受性になるようにする、すなわち電離放射線の細胞毒性が増大する、という証拠によって、原理的には、例えば固形がん腫瘍の放射線治療における使用が暗示されるが、電離放射線照射に対する感受性のわずかな増大は、細胞に対するＬＹ２９４００２について実証されたに過ぎない（Rosenzweig et al. (1999) Clin. Cancer Res. 3: 1149）。KuDOS Pharmaceuticals Ltd.は、リード構造物ＬＹ２９４００２を最適化し、様々なＤＮＡ−ＰＫインヒビターを提示した。ジベンゾチオフェニル基の導入によって、２０．０ｎＭのＩＣ５０値を有するＡＴＰ競合化合物である、インヒビターＮＵ−７４４１がもたらされた（Hardcastle et al. (2005) J. Med. Chem. 48: 7829）。ＫＵ−００６０６４８は、ＤＮＡ−ＰＫに関する阻害特性と、水性媒体における改善された溶解性プロファイルとを組み合わせるが、ＰＩ３Ｋアイソザイムファミリーのキナーゼも同様に、ＫＵ−００６０６４８によって強力に阻害される。それ故に、強力かつ選択的なＤＮＡ−ＰＫインヒビターへの長年にわたるニーズは、今日まで満たされていない。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、先行技術に示されたデメリットを解消する目標、ならびに、副作用の低減と同時に治療効果を改善させる目的で、ＰＩＫＫファミリーの関連キナーゼに関して選択的であって、分子サイズが小さく、特に放射線増感剤および化学療法増感剤としてのがん治療における有効活用を可能にするＤＮＡ−ＰＫの有効なインヒビターを開発する目標に基づく。
【００１１】
本発明の目標は、独立クレームに従い達成される。下位クレームは、好ましい態様を含有する。本発明に従い、式（Ｉ）で表される化合物が提供される。
【００１２】
驚くべきことに、本発明の化合物には、セリン／スレオニンプロテインキナーゼに対する阻害特性が備わっていることが見出された。式（Ｉ）で表される化合物は、ＤＮＡ−ＰＫの強力かつ選択的な阻害が生じるように設計されている。よって、本発明の化合物は、抗がん剤の抗発がん性作用に関する全く新しい可能性を広げる。ここで、式（Ｉ）で表される化合物は、がん処置におけるＤＮＡ二本鎖破損の修復（非相同末端結合）の特異的阻害を通じて、放射線増感剤および化学療法増感剤としての治療的役割を果たす。
【００１３】
今日まで、２，４−ジアミノキナゾリン誘導体が、がんの処置における化学療法剤のエンハンサーであることが、WO 1992/07844から知られている。該誘導体は、ｍｄｒ１遺伝子を過剰発現させ、その結果として、腫瘍細胞の多剤耐性に対処する。その遺伝子産物であるＰ糖タンパク質排出ポンプは、細胞内活性化合物濃度を低く保つ。物理化学的または薬理学的データの開示もなく、市販の医薬も知られていない。ＤＮＡ−ＰＫインヒビターとしての他のキナゾリン誘導体は、WO 2011/113512に開示されている。
【００１４】
本発明は、特に細胞アッセイの場合に発生する特異的な阻害を可能にするだけではない新世代のＤＮＡ−ＰＫインヒビターを提供する。加えて、それらはまた、心臓のイオンチャネルの、特にＫｖ１．１１  ｈＥＲＧの頻繁に観察される望ましくない阻害、致命的不整脈をもたらし得る遮断がないことによっても区別される。
【００１５】
それ故に、本発明の化合物およびそれらの塩は有益な薬理学的特性を有し、一方でそれと同時に、充分な忍容性が認められる。
【００１６】
本発明の目的において、式（Ｉ）で表される化合物は、それらがまた、薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、化合物の前駆体、互変異性体および光学活性形態（例えば立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体など）をも意味するものと解されるように、定義される。化合物の溶媒和物は、化合物上への不活性溶媒分子の付加体(adduction)を意味するものと解され、それは、それら互いの引力のせいで形成される。溶媒和物は、例えば一または二水和物あるいはアルコラートである。薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、および、いわゆる化合物の前駆体を意味するものと解される。前駆体は、生体において迅速に切断されることによって本発明の有効化合物を与える、例えばアルキルまたはアシル基、糖類またはオリゴペプチドを用いて修飾された式（Ｉ）で表される化合物を意味するものと解される。これらはまた、例えばin Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体をも含む。生物活性剤、すなわち式（Ｉ）で表される化合物へin vivoで変換され得るいずれの化合物も、本発明の意味において、前駆体である。本発明の化合物のin-vivo代謝をもたらす生物活性化合物のいずれも、本発明の意味においては、代謝物である。式（Ｉ）で表される化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有し得、したがって様々な立体異性の形態が存在する。式（Ｉ）は、これら全ての形態を包含する。
【００１７】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率における、例えば２種のジアステレオマーの混合物の使用にも関する。ここで特に好ましくは、立体異性の化合物の混合物である。
【００１８】
以上以下、ラジカルＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＬＡ、Ｃｙｃ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨａｌならびにｍおよびｎは、別段の明確な指示がない限り、式（Ｉ）において示された意味を有する。個々のラジカルが、化合物またはラジカル中に数回現れる場合、ラジカルは、別段の明確な指示がない限り、互いに独立して、示された意味を採用する。ここで、化合物の定義において使用される用語は、一般に、化学化合物、特に有機化合物についてのＩＵＰＡＣ組織の規則に基づく。前述の本発明の化合物の説明のための用語は、説明またはクレームにおいて別段の指示がなければ、常に以下の意味を有する。
【００１９】
本発明の意味における「ＬＡ」は、非分枝（直鎖）または分枝であり、１、２、３、４または５個のＣ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の炭化水素ラジカルを示す。ＬＡの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。しかしながら、炭化水素ラジカルはまた、１〜３個のＨ原子がＨａｌで置き換わられていてもよいし、および／または、１個のＨ原子がＣＮまたはＨｅｔ２で置き換わられていてもよいし、および／または、１個または２個のＣＨ２基が、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）またはＣＯで置き換わられていてもよいように、置換されていてもよい。それらの例は、メトキシ、メチルスルファニル、エトキシ、シアノメトキシ、２−プロピオニトリルオキシ、オキセタン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルアミノカルボニル、カルボキシアミド、２−メトキシエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたは２−ヒドロキシエトキシである。
【００２０】
本発明の意味における「Ｈｅｔ１」は、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子、および、０、１、２または３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、置換されていてもよい単環式または二環式の脂肪族または芳香族の炭化水素複素環を示す。好適な「Ｃｙｃ」の例は、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。
【００２１】
本発明の意味における「Ｈｅｔ２」は、０、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子を有する、３〜５員の脂肪族の同素環または複素環を示す。Ｈｅｔ２の例は、オキセタン、ピロリジンまたはシクロプロピルである。
【００２２】
本発明の好ましい態様において、式（Ｉａ）で表されるアリールキナゾリン誘導体が提供され、
【化２】
0006562903.tif 000003
式中、
Ｘ、Ｙは、互いに独立して、ＣＨ、ＳまたはＮであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
----は、Ｚ＝Ｃである場合、単結合とともに二重結合を形成し、
Ｚ＝Ｎである場合、存在せず；
ｎは、１または２であり、ここで、
ｎ＝１である場合、Ｘ＝Ｓであり、
および、ｎ＝２である場合、両Ｘ＝ＣＨであるか、または、ピリミジン環に繋がられているＸがＣＨであって、かつピリミジン環に繋がられていないＸがＮであり；
ｍは、１または２であり、ここで、
ｍ＝１である場合、Ｙ＝Ｓであり、
および、ｍ＝２である場合、両Ｙ＝ＣＨであるか、または、一方のＹがＣＨであって、かつ他方のＹがＮであり；
【００２３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＬＡであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮまたはＣ≡ＣＨであり；
Ｃｙｃ は、非置換であるか、または、Ｒ６で一置換もしくは、互いに独立して二置換されていてもよいフェニルであるか、あるいは、Ｈｅｔ１であり；
Ｈｅｔ１は、非置換であるか、または、Ｒ６で一置換もしくは、互いに独立して二置換されていてもよい、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、５〜１０員の複素環であり；
Ｒ６は、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり；
ＬＡは、飽和であるか、または、部分的に不飽和であってもよい、１〜５個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキルであり、ここで、１〜３個のＨ原子がＨａｌで置き換えられていてもよいし、および／または、１個のＨ原子がＣＮまたはＨｅｔ２で置き換えられていてもよいし、および／または、１個または２個のＣＨ２基がＯ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）またはＣＯで置き換えられていてもよく；
Ｈｅｔ２は、０個、１個、２個または３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換である３〜５員の脂肪族の同素環または複素環であり；
Ｈａｌ は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；
で表されるアリールキナゾリン誘導体、
【００２４】
さらに好ましいアリールキナゾリン誘導体が、式（Ｉｂ）
【化３】
0006562903.tif 000004
式中、全ての置換基は、式（Ｉ）または（Ｉａ）において示された意味を有する、
に従う、
および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物
が提供される。
【００２５】
本発明のさらに好ましい態様において、式（ＩＩ）で表されるアリールキナゾリン誘導体が提供され、
【化４】
0006562903.tif 000005
式中、
Ｒ３は、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）またはＬＡであり；
Ｒ６‘、Ｒ６‘‘は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり；
Ｑ１、Ｑ２は、互いに独立して、ＣＨ、ＮまたはＮＨであって、かついずれの場合も非置換であり；
----は、Ｃｙｃにおける二重結合の有無を示し；
および、他の置換基は、式（Ｉ）において示された意味を有する、
で表されるアリールキナゾリン誘導体、
および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物
が提供される。
【００２６】
すなわち、本発明の化合物の活性は、Ｒ３が式（ＩＩ）に描かれた形状を有し、かつＱが置換基を持たない場合に、特に高いことが見出された。
【００２７】
本発明のさらに好ましい態様において、式（ＩＩＩ）
【化５】
0006562903.tif 000006
式中、
Ｒ３は、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）またはＬＡであり；
Ｒ６は、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり；
Ｒ６‘‘は、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり；
----は、Ｃｙｃにおける二重結合の有無を示し；
および、他の置換基は、式（Ｉ）において示された意味を有する、
で表されるアリールキナゾリン誘導体、
および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物
が提供される。
【００２８】
すなわち、本発明の化合物の活性は、Ｒ３が式（ＩＩＩ）に描かれた形状を有し、かつＣｙｃがオルト位にＲ６で置換されている場合に、特に高いことが見出された。
【００２９】
極めて特に好ましくは、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の下位式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）：
【化６】
0006562903.tif 000007
式中、
Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＬＡ）またはＬＡであり；
Ｒ６‘、Ｒ６‘‘は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり；
Ｑ１、Ｑ２は、互いに独立して、ＣＨ、ＮまたはＮＨであって、かついずれの場合も非置換であり；
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２は、同時にＮではなく；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
----は、Ｃｙｃにおける二重結合の有無を示し；
および、他の置換基は、式（Ｉ）において示された意味を有する、
および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物；
【００３０】
【化７】
0006562903.tif 000008
式中、
Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立して、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＬＡ）またはＬＡであり；
Ｒ６‘、Ｒ６‘‘は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり；
Ｑ１、Ｑ２は、互いに独立して、ＣＨ、ＮまたはＮＨであって、かついずれの場合も非置換であり；
Ｙは、 ＣＨまたはＮであり；
----は、Ｃｙｃにおける二重結合の有無を示し；
および、他の置換基は、式（Ｉ）において示された意味を有する、
および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物；
【００３１】
【化８】
0006562903.tif 000009
式中、
Ｒ３は、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＬＡ）またはＬＡであり；
Ｒ６は、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり；
Ｒ６‘‘は、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり；
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２は、同時にＮではなく；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
----は、Ｃｙｃにおける二重結合の有無を示し；
および、他の置換基は、式（Ｉ）において示された意味を有する、
および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物；
【００３２】
【化９】
0006562903.tif 000010
式中、
Ｒ３は、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＬＡ）またはＬＡであり；
Ｒ６は、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり；
Ｒ６‘‘は、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２またはＨｅｔ２であり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
----は、Ｃｙｃにおける二重結合の有無を示し；
および、他の置換基は、式（Ｉ）において示された意味を有する、
および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物、
である。
【００３３】
式（ＩＩａ）で表される化合物のさらに好ましい下位式は、式（ＩＩａ）に従う以下の下位式（ＩＩａ−Ａ）〜（ＩＩａ−Ｏ）で表され得るが、式中、
【００３４】
下位式（ＩＩａ−Ａ）の場合、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、
【００３５】
下位式（ＩＩａ−Ｂ）の場合、
Ｒ１が、Ｆであり、
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、
【００３６】
下位式（ＩＩａ−Ｃ）の場合、
Ｘ１、Ｘ２が、ＣＨであり、
【００３７】
下位式（ＩＩａ−Ｄ）の場合、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
【００３８】
下位式（ＩＩａ−Ｅ）の場合、
Ｒ３が、ＯＨであり、
【００３９】
下位式（ＩＩａ−Ｆ）の場合、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｒ３が、ＯＨであり、
【００４０】
下位式（ＩＩａ−Ｇ）の場合、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｙが、ＣＨであり、
【００４１】
下位式（ＩＩａ−Ｈ）の場合、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジン、あるいは、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、
【００４２】
下位式（ＩＩａ−Ｊ）の場合、
Ｃｙｃ は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｄ］ピリダジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルまたはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルであり、それらの各々が、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、オキソ、ＣｌまたはＣＨＦ２Ｏで一または二置換されていてもよく、
【００４３】
下位式（ＩＩａ−Ｋ）の場合、
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３が、ＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｘ１、Ｘ２が、ＣＨであり、
【００４４】
下位式（ＩＩａ−Ｌ）の場合、
Ｒ１が、Ｆであり、
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
【００４５】
下位式（ＩＩａ−Ｍ）の場合、
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３が、ＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｘ１、Ｘ２が、ＣＨであり、
Ｃｙｃ が、ピリジン、ピラジンまたはピリダジン、あるいは、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、
【００４６】
下位式（ＩＩａ−Ｎ）の場合、
Ｒ１が、Ｆであり、
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｃｙｃ が、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｄ］ピリダジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルまたはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルであり、それらの各々が、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、オキソ、ＣｌまたはＣＨＦ２Ｏで一または二置換されていてもよく、
【００４７】
下位式（ＩＩａ−Ｏ）の場合、
Ｒ１が、Ｆであり、
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｃｙｃ が、５−メトキシピリダジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、３−クロロ−６−メトキシピラジン−２−イル、３−クロロピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、３−メトキシピラジン−２−イル、６−メトキシピリダジン−３−イル、３−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル、３−メチルピラジン−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−６−イル、１Ｈ−ピリダジン−６−オン−３−イル、フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル、３，５−ジメチルピラジン−２−イル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルまたは３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルである、
および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【００４８】
さらに好ましい式（ＩＩＩａ）で表される化合物の下位の群は、式（ＩＩＩａ）に従う以下の下位式（ＩＩＩａ−Ｂ）〜（ＩＩＩａ−Ｏ）で表され得るが、式中、
【００４９】
下位式（ＩＩＩａ−Ｂ）の場合、
Ｒ１が、Ｆであり、
【００５０】
下位式（ＩＩＩａ−Ｃ）の場合、
Ｘ１、Ｘ２が、ＣＨであり、
【００５１】
下位式（ＩＩＩａ−Ｄ）の場合、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
【００５２】
下位式（ＩＩＩａ−Ｅ）の場合、
Ｒ３が、ＯＨであり、
【００５３】
下位式（ＩＩＩａ−Ｆ）の場合、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｒ３が、ＯＨであり、
【００５４】
下位式（ＩＩＩａ−Ｇ）の場合、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｙが、ＣＨであり、
【００５５】
下位式（ＩＩＩａ−Ｈ）の場合、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジン、あるいは、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、
【００５６】
下位式（ＩＩＩａ−Ｊ）の場合、
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｄ］ピリダジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルまたはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルであり、それらの各々が、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、オキソ、ＣｌまたはＣＨＦ２Ｏで一または二置換されていてもよく、
【００５７】
下位式（ＩＩＩａ−Ｋ）の場合、
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３が、ＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｘ１、Ｘ２が、ＣＨであり、
【００５８】
下位式（ＩＩＩａ−Ｌ）の場合、
Ｒ１が、Ｆであり、
Ｒ３が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
【００５９】
下位式（ＩＩＩａ−Ｍ）の場合、
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３が、ＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｘ１、Ｘ２が、ＣＨであり、
Ｃｙｃ が、ピリジン、ピラジンまたはピリダジン、あるいは、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、
【００６０】
下位式（ＩＩＩａ−Ｎ）の場合、
Ｒ１が、Ｆであり、
Ｒ３が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｄ］ピリダジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルまたはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルであり、それらの各々が、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、オキソ、ＣｌまたはＣＨＦ２Ｏで一または二置換されていてもよく、
【００６１】
下位式（ＩＩＩａ−Ｏ）の場合、
Ｒ１が、Ｆであり、
Ｒ３が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｃｙｃが、５−メトキシピリダジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、３−クロロ−６−メトキシピラジン−２−イル、３−クロロピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、３−メトキシピラジン−２−イル、６−メトキシピリダジン−３−イル、３−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル、３−メチルピラジン−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−６−イル、１Ｈ−ピリダジン−６−オン−３−イル、フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル、３，５−ジメチルピラジン−２−イル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルまたは３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルである、
【００６２】
および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【００６３】
さらに好ましい式（ＩＩｂ）で表される化合物の下位の群は、式（ＩＩｂ）に従う以下の下位式（ＩＩｂ−Ｑ）〜（ＩＩｂ−Ｕ）で表され得るが、式中、
【００６４】
下位式（ＩＩｂ−Ｑ）の場合、
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３が、ＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｙが、ＣＨであり、
【００６５】
下位式（ＩＩｂ−Ｒ）の場合、
Ｒ１が、Ｆであり、
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３が、ＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｙが、ＣＨであり、
【００６６】
下位式（ＩＩｂ−Ｓ）の場合、
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジンであり、
【００６７】
下位式（ＩＩｂ−Ｔ）の場合、
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３が、ＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジンであり、
【００６８】
下位式（ＩＩｂ−Ｕ）の場合、
Ｒ１が、Ｆであり、
Ｒ２が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３が、ＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたは３−メチルピラジン−２−イルである、
【００６９】
および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【００７０】
さらに好ましい式（ＩＩＩｂ）で表される化合物の下位の群は、式（ＩＩＩｂ）に従う以下の下位式（ＩＩＩｂ−Ｑ）〜（ＩＩＩｂ−Ｕ）で表され得るが、式中、
【００７１】
下位式（ＩＩＩｂ−Ｑ）の場合、
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３が、ＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｙが、ＣＨであり、
【００７２】
下位式（ＩＩＩｂ−Ｒ）の場合、
Ｒ１が、Ｆであり、
Ｒ３が、ＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｙが、ＣＨであり、
【００７３】
下位式（ＩＩＩｂ−Ｓ）の場合、
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジンであり、
【００７４】
下位式（ＩＩＩｂ−Ｔ）の場合、
Ｒ１が、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３が、ＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｃｙｃ が、ピリジン、ピラジンまたはピリダジンであり、
【００７５】
下位式（ＩＩＩｂ−Ｕ）の場合、
Ｒ１が、Ｆであり、
Ｒ３が、ＯＨであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｃｙｃが、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたは３−メチルピラジン−２−イルである、
【００７６】
および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【００７７】
極めて特に好ましくは、式（Ｉ）およびその下位式で表されるそれらの化合物、および／または、それらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物であり、それらを表１〜８にまとめる。
【００７８】
式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの製造のための出発材料もまた、文献に（例えばHouben-Weyl, 方法en der organischen Chemie [方法s of 有機 Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な著作物に）記載されているか、および／または、当業者に知られているように、それ自体公知の方法によって、ならびに、前記反応に好適であって知られている反応条件下で、製造される。ここではより詳細に言及されていないが、それ自体知られている変形の使用もまた、ここでなされ得る。
【００７９】
使用される条件にもよるが、反応時間は、数分間と１４日間との間であり、反応温度は、−７０℃と１５０℃との間、通常−５０℃と１００℃との間、特に好ましくは−１０℃と７０℃との間である。
【００８０】
反応は、不活性溶媒中で、および一般に、酸結合剤、好ましくは有機塩基（ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、ピペリジンまたはジエタノールアミンなど）の存在下で、行われる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、または、アルカリまたはアルカリ土類金属（好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウム）の弱酸のその他の塩もまた、好ましいこともある。好適な塩基は、例えば酸化アルミニウムなどの金属酸化物、アルカリ金属の水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）、および、アルカリ金属のアルコキシド（例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド）である。
【００８１】
好適な不活性溶媒は、とりわけ、シクロヘキサン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは、前記溶媒の混合物である。特に好ましくは、ＤＭＦ、メタノール、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸およびアセトニトリルである。
【００８２】
方法および続く反応混合物のワークアップは、基本的には、バッチ反応としてか、または、連続反応手順において、行われ得る。連続反応手順は、例えば、連続撹拌−ケトル反応器(continuous stirred-kettle reactor)、撹拌−ケトルカスケード(stirred-kettle cascade)、ループまたはクロス−フロー反応器、フローチューブ、あるいは、微小反応器における反応を含む。反応混合物は、必要に応じて、固相を介する濾過、クロマトグラフィー、不混和性相間の分離（例えば抽出）、固体支持体上への吸着、溶媒の除去によるか、および／または、蒸留、選択的蒸留、昇華、結晶化、共結晶化によるか、または、膜上のナノ濾過によって、任意にワークアップされる。
【００８３】
式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、式（Ｖ）および（ＶＩ）で表される化合物を反応させることによって得られ得る。よって、本発明はまた、式（Ｉ）、その下位式で表される化合物、および／または、それらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の製造のための方法にも関し、該方法は以下のステップ：
（ａ） 式（Ｖ）
【化１０】
0006562903.tif 000011
（式中ＬＧは、Ｈａｌなどの従来の脱離基である）
で表される化合物と、式（ＩＶ）
【化１１】
0006562903.tif 000012
（式中Ａは、ボロン酸またはボロン酸エステルである）
で表される化合物との反応によって、式（Ｉ）で表される化合物が得られること、および任意に、
（ｂ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸の、それらの塩の１つへの変換
を有する。
【００８４】
出発化合物は一般に知られている。それらが新規である場合、それらは、それ自体が知られている方法で製造され得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物は、知られている方法で製造され得る。所望の場合、出発材料はin situで形成され得、そのため、それらが、反応混合物から単離されない代わりに、速やかに本発明の化合物へさらに変換される。同様に、反応を段階的に行うことも可能である。
【００８５】
本発明の前記化合物は、それらの最終非塩形態で使用され得る。他方、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順によって様々な有機および無機の酸および塩基から得られるそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で、これらの化合物の使用をも包含する。式（Ｉ）およびその下位式で表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、従来法によってその大半が製造される。化合物がカルボニル基を含有する場合、その好適な塩の１つは、化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩が得られることにより、形成され得る。かかる塩基は、例えば、アルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）、アルカリ金属のアルコキシド（例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド）、ならびに、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。
【００８６】
式（Ｉ）およびその下位式で表される塩基は、酸を使用して、例えば不活性溶媒（例えばエタノールなど）中、等量の塩基と酸との反応、続く蒸発によって、関連する酸付加塩へ変換され得る。この反応に好適な酸は、特に、例えば、ハロゲン化水素（例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素）、他の鉱酸およびそれらの対応する塩（例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など）、アルキル−およびモノアリールスルホン酸塩（例えばエタンスルホン酸塩，トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩）および他の有機酸およびそれらの対応する塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩など）などの、生理学的に許容し得る塩を与えるものである。生理学的に許容し得ない酸の塩（例えばピクリン酸塩）は、式（Ｉ）で表される化合物の単離および／または精製に使用され得る。
【００８７】
上述に関し、本発明に関連する表現「薬学的に許容し得る塩」は、特にこの塩形態が、遊離型の活性化合物と比較して、改善された薬物速度論的特性を活性化合物に付与する場合、式（Ｉ）で表される化合物をその塩の１つの形態で含む活性化合物を意味するものと解される。活性化合物の薬学的に許容し得る塩形態はまた、所望の薬物速度論的特性をもこの活性化合物に初めて与え得、生体内におけるその治療効果に関して、この活性化合物の薬力学に対してさえも良い影響をもたらし得る。
【００８８】
本発明の化合物は、それらの分子構造のせいでキラルであってもよく、したがって、様々な鏡像異性の形態で存在していてもよい。したがって、それらは、ラセミ体または光学活性形態であってもよい。式（Ｉ）で表される化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的な効能が異なっていてもよいため、鏡像異性体を使用することが望ましいこともある。これらの場合において、最終産物、または中間体さえも、当業者に知られているか、または、合成において既にそのように採用された化学的または物理的手段によって、鏡像異性体化合物へ分離されてもよい。
【００８９】
原子が、通常天然に存在する原子質量または質量数と異なり得る原子質量または質量数を有し得ることは、一般に知られている。市販されており、および、公知の方法によって本発明の化合物中へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌである。より重い同位体、特に重水素（２Ｈ）の、本発明の化合物中への組み込みは、この同位体で標識された化合物の代謝的安定性がより高いため、治療上の利点を有する。より高い代謝的安定性は、増大されたin vivo半減期を直接もたらし、それによって投薬量をより低くすることが可能となる。
【００９０】
本発明の化合物において使用される原子Ｈ、Ｃ、Ｎ等の定義はまた、一般に、これらの原子のより重い同位体にも関する。
特に好ましくは、本発明に従い、水素（１Ｈ）の代わりにＤ（重水素、２Ｈ）を使用することである。
【００９１】
本発明の化合物は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼの特異的阻害を引き起こすことが見出された。したがって、本発明はさらに、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ、好ましくはＰＩＫＫ、特に好ましくはＤＮＡ−ＰＫの阻害のための、式（Ｉ）またはその下位式で表される化合物、および／または、それらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の使用に関する。特に好ましくは、前述のセリン／スレオニンプロテインキナーゼのex vivoまたはin vitroでの阻害である。用語「阻害」は、本発明の特定の化合物が認識、結合および阻止が可能となるように標的分子と相互作用することができるという点において、後者の作用に基づく、活性のあらゆる低減に関する。化合物は、少なくとも１種のセリン／スレオニンプロテインキナーゼに対する高い親和性によって区別され、確実な結合を裏付け、および好ましくは、キナーゼ活性の阻止を発揮する。化合物は、特に好ましくは、選択されたキナーゼの排他的かつ直接的な認識を保証するために、単一特異的である。ここで、用語「認識」は、化合物と前記標的分子との間のあらゆるタイプの相互作用、特に、例えば共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファン・デル・ワールス力、イオン引力、水素結合、リガンド／受容体相互作用、核酸の塩基対またはエピトープと抗体結合部位との間の相互作用などの共有結合または非共有結合に関する。
【００９２】
本発明の化合物は、例えば酵素をベースとしたアッセイなどの本明細書に記載された試験において実証され得る有利な生物活性を呈する。キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。例えばヒストン（Alessi et al. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333）または塩基性ミエリンタンパク質等の基質を使用するキナーゼ活性の決定のための汎用試験システムは、文献（Campos-Gonzalez & Glenney (1992) JBC 267: 14535）に記載されている。様々なアッセイシステムは、キナーゼインヒビターの同定に利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11）およびフラッシュプレートアッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化は、ＡＴＰを使用して測定される。阻害性化合物の存在においては、低下した放射性シグナルが検出可能であるか、または、何ら検出され得ない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として有用である（Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191）。他の非放射性ＥＬＩＳＡ法は、特異的ホスホ−抗体（ホスホ−ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質にしか結合しない。この結合は、ペルオキシダーゼがコンジュゲートされた抗ヒツジ二次抗体を使用する化学発光法によって検出され得る。
【００９３】
化合物の前述の使用は、in-vitroまたはin-vivoモデルにおいて、生じ得る。本発明の化合物による処置に対する、特定の細胞の感受性は、in vitroでの試験によって決定され得る。典型的には、細胞の培養は、活性剤が細胞死を誘導するか、あるいは、細胞増殖、細胞のバイアビリティー(cell vitality)または遊走を阻害するのを可能にするのに充分な期間、通常約１時間と最大９日間までとの間、様々な濃度の本発明の化合物とともにインキュベートされる。in vitroで試験するためには、生検試料から培養された細胞が使用され得る。次いで、処置後に残存する細胞の量が決定される。in vitroでの使用は、特に、がん、腫瘍または転移を患う哺乳動物種の試料に対して、生じる。宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒトであるが、齧歯類（マウス、ラットおよびハムスターを含む）、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどにもまた、属し得る。動物モデルは、実験的調査用の対象であって、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供するものである。
【００９４】
複数の特定の化合物の試験によって、患者の処置に最も好適であると思われる活性化合物の選択が可能となる。選択された化合物のin-vivoでの用量は、in-vitroデータを考慮して、有利には、キナーゼの感受性および／または患者の疾患の重篤度に合わせられ、その結果として、治療効果が著しく高まる。用量は、使用される具体的な化合物、具体的な疾患、患者状況などに応じて変動する。治療用量は、典型的には、標的組織における望ましくない細胞集団を低減させるのに相当に充分である一方で、患者のバイアビリティーは維持される。予防、治療および／または進行抑制のための医薬の製造のための式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する本発明およびその態様の以下の教示は有効であって、キナーゼ活性の阻害のための化合物の使用に、それが適切に思われる場合、制限されずに適用され得る。
【００９５】
処置は、一般に、相当な低減（例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の低減）が起こるまで継続され、望ましくない細胞が生体から実質的に検出されなくなるまで継続され得る。このタイプの試験において、本発明の化合物は阻害効果を呈し、かつ引き起こすが、該効果は、通常、好適な値域において、好ましくはマイクロモラー値域において、より好ましくはナノモラー〜ピコモラー値域において、ＩＣ５０値で記録される。キナーゼは、特に、化合物の濃度が１μＭ未満、好ましくは０．５μＭと等しいかまたはそれ未満、特に好ましくは０．１μＭ未満である場合、５０％程度まで阻害される。この濃度がＩＣ５０値と呼ばれる。
【００９６】
本発明はまた、式（Ｉ）またはその下位式で表される少なくとも１つの化合物、および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物を含む医薬にも関する。本発明はまた、活性化合物としての、式（Ｉ）またはその下位式で表される少なくとも１つの化合物、および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量を含む医薬組成物にも関する。
【００９７】
ここで「医薬」、「薬物」および「医薬組成物」または「医薬製剤」は、好ましくはがん、腫瘍または転移の結果として、患者生物(patient organism)の全身状態または個々の部分の状態の病原性変容を少なくとも一時的に呈する患者の予防、治療、進行抑制または後処置において採用され得る、あらゆる組成物である。
【００９８】
本発明の化合物の保護作用または治療作用を高めるために、薬学的に容認されたアジュバントが加えられ得る。本発明の目的において、本発明の化合物とともに効果を促進、強化または修飾するあらゆる物質が「アジュバント」である。知られているアジュバントは、例として、例えば水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムなどのアルミニウム化合物、例えばQS 21、ムラミルジペプチドまたはムラミルトリペプチドなどのサポニン、例えばガンマ−インターフェロンまたはＴＮＦなどのタンパク質、MF 59、ホスファチジルコリン、スクアレンあるいはポリオールである。完全フロイントアジュバント中の卵アルブミンの共適用(co-application)も同様に、細胞性免疫を高め得、ひいては、形成される中和抗体の作用を立証し得る。さらに、免疫刺激特性を有するか、または、例えばサイトカインなどのアジュバント効果を有するタンパク質をコードするＤＮＡが、並行して、または、構築物において、適用され得る。
【００９９】
細胞または生物中への医薬組成物の導入は、組成物中に存在する化合物と接触させるようにすることをキナーゼに可能にさせるあらゆるやり方で、本発明に従い行われ得、その結果、応答が誘導される。本発明の医薬組成物は、経口的に、経皮的に、経粘膜的に、経尿道的に、経膣的に、経直腸的に、経肺的に、経腸的に、および／または、非経口的に、投与され得る。選択される投与のタイプは、症状、投与される用量、個々の具体的なパラメータなどに応じる。特に、様々なタイプの投与は、副作用を最小限に抑え、かつ活性化合物の用量を少なくする部位特異的治療を促進する。極めて特に好ましい注入は、皮内、皮下、筋肉内または静脈内の注入である。投与は、例えば、いわゆるワクチネーションガン(vaccination gun)を用いるか、または、シリンジによって、行われ得る。生物に、好ましくはヒト患者に吸入されるエアロゾルとしての物質を製造することもまた可能である。
【０１００】
投与形態の医薬組成物は、好適な投薬量における所望の投与のタイプに対応して、ならびに、従来の固体または液体のビヒクルおよび／または希釈剤ならびに通常採用される助剤を使用するそれ自体知られているやり方で、製造される。よって、当業者に知られている薬学的に許容し得る賦形剤は、基本的には、本発明の医薬組成物の一部を形成し得、ここで、活性化合物と組み合わせられる賦形剤材料の量は、単回用量を製造するために、処置される個体および投与のタイプに応じて変動する。これらの薬学的に容認される添加剤は、塩、緩衝剤、充填剤、安定剤、錯化剤、抗酸化剤、溶媒、結合剤、潤滑剤、錠皮、香味料、染料、防腐剤、調整剤などを含む。このタイプの賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、Kolliphor、グリセロールトリアセタート、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えばラクトースまたはデンプンなどの炭化水素、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。
【０１０１】
医薬製剤は、錠剤、フィルム錠、糖衣錠、トローチ剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、シロップ、分泌物(juice)、点滴剤、溶液、分散剤(dispersion)、懸濁液、坐薬、エマルション、押出成形物、移植片、クリーム、ゲル、軟膏、ペースト、ローション、血清、油、スプレー、エアロゾル、接着剤、膏薬または包帯の形態であり得る。製造される経口投与形態は、好ましくは、錠剤、フィルム錠、糖衣錠、トローチ剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、シロップ、分泌物、点滴剤、溶液、分散剤または懸濁液（デポー剤の形態として含む）である。さらに、例えば坐薬、懸濁液、エマルション、移植片または溶液などの非経口医薬形態も考慮されるべきであり、好ましくは油性または水性の溶液である。
【０１０２】
局所適用において、医薬活性化合物は、少なくとも１種の薬学的に許容し得るビヒクル（例えば微結晶性セルロースなど）、および任意に、さらなる助剤（例えば保湿剤など）とともに、皮膚に適用され得る固体製剤（例えばクリーム、ゲル、軟膏、ペースト、粉末またはエマルションなど）が得られるか、または、皮膚に適用され得る液体製剤（例えば溶液、懸濁液、ローション、血清、油、スプレーまたはエアロゾルなど）が得られる、従来のやり方で処方される。医薬組成物は、好ましくは注射液の形態である。注射液の製造において、水性媒体、例えば蒸留水または生理学的塩溶液など、が使用され得、ここで後者は、酸性および塩基性の付加塩を含む。医薬組成物はまた、例えば凍結乾燥状態の固体組成物の形態であってもよく、使用前に、例えば蒸留水などの溶解剤の添加により、その度に製造され得る。当業者は、凍結乾燥物の製造の基本原理に精通している。
【０１０３】
製剤中の活性化合物の濃度は、０．１〜１００重量パーセントであってもよい。医薬組成物が、薬学的に容認される助剤とともに、活性化合物として、有効量の化合物を含むことは重大なことである。用語「有効量」または「有効用量」は、本明細書中、互換的に使用され、疾患または細胞、組織、器官もしくは哺乳動物における病理学的変化に対して、予防あるいは治療に関連した作用を有する量の医薬活性化合物を示す。「予防的作用」は、病原体による疾患の大流行を、またはその感染さえも、個々の代表物の侵入後に、それに続くそれらの蔓延が大いに低減されるか、あるいは、それらがまさに完全に不活性化されるように、防ぐ。「予防的作用」はまた、正常な生理学的機能の亢進をも含む。
【０１０４】
予防は、特に、個体が、例えば家族歴、遺伝子異常または克服したばかりの疾患などの前述の疾患の発症の素因を有する場合に、望ましい。「治療に関連した作用」によって、１種の、１種より多いか、または、全ての病徴から部分的または全体的に免れるか、あるいは、疾患もしくは病理学的変化に関連するかまたは因果的に関与する１種の、１種より多いか、または、全ての生理学的または生化学的なパラメータの、正常状態への部分的または完全な好転がもたらされる。進行抑制はまた、化合物が、例えば疾患の徴候を完全に排除するために、ある時間間隔で投与される場合、ある種の治療的処置であるとも解される。本発明の化合物の投与における夫々の用量または用量範囲は、生物学的または医学的な応答を誘導する所望の予防的または治療的な効果を上げるのに充分な多さである。
【０１０５】
一般に、用量は、患者の年齢、体質および性別に伴って変動するであろうし、疾患の重篤度が考慮されるであろう。投与の具体的な用量、頻度および期間は、加えて、例えば化合物の標的化および結合の能力、処置される個体の食性、投与のタイプ、排出率および他の薬物との組み合わせなどの多数の因子に依存することは言うまでもない。個々の用量は、原発性疾患および同様にあらゆる合併症の発生の両方に関して、加減され得る。正確な用量は、知られている手段および方法を使用して、当業者によって定められ得る。本発明のこの教示は有効であり、式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物に、それが適切に思われる場合、制限されずに適用され得る。
【０１０６】
本発明の態様において、化合物は、投薬量単位あたり０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１〜７００ｍｇ、特に好ましくは５〜２００ｍｇの用量で投与される。１日用量は、特に０．０２と１００ｍｇ／ｋｇ体重との間である。
【０１０７】
医学的効果を立証するために、医薬組成物はまた、本発明の態様において、１種または２種以上のさらなる活性化合物をも含んでもよく、ここで同時または連続の投与が想定される。本発明の医薬組成物の治療効果は、例えば、ＤＮＡ−ＰＫの阻害を通じて所望の副作用としてのより良好な作用を有する特定の抗がん剤にあるか、または、これら医薬の副作用の数が用量の減少によって減らされることにある。
【０１０８】
本発明の好ましい態様において、本発明の医薬組成物は、抗がん剤と組み合わせられる。ここで使用される用語「抗がん剤」は、がんの処置を目的として、がん、腫瘍または転移を有する患者へ投与されるあらゆる剤に関する。本発明に従う好ましい抗がん剤は、腫瘍細胞のＤＮＡに損傷を与え、ひいては、ＤＮＡ複製、ＤＮＡ転写または遺伝子発現に携わるものである。以下が特に、この目的において好適である：
【０１０９】
−  アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロロメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、トシル酸インプロスルファン、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン、アパジコン、フォテムスチン、グルホスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチンなどのアルキル化剤；
【０１１０】
−  カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなどの白金化合物；
−  エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサンなどのトポイソメラーゼインヒビター；
−  アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン、ピキサントロン、ラロムスチンなどＤＮＡ修飾剤；
【０１１１】
−  ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン、アクラルビシン、ぺプロマイシン、ピラルビシンなどの抗がん抗生物質；
−  アルファラディン（２２３Ｒａジクロリド、Xofgio）、２１１Ａｔ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈなどのアルファ放射体；
特に好ましくは、ブレオマイシンおよびアルファラディンである。
【０１１２】
本発明はまた、本発明の化合物を含むキットとしても実施され得る。キットは、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物、および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、ならびに、（ｂ）抗がん剤の有効量の別個のパックからなる。キットは、例えば箱またはカートン、個々の瓶、袋またはアンプルなどの好適な入れ物を含む。キットは、例えば、式（Ｉ）で表される化合物、および／または、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、ならびに、溶解形態または凍結乾燥形態の抗がん剤の有効量を各々含有する別個のアンプルを含んでもよい。本発明のキットはまた、文書による指示を含有するか、または、本発明の化合物の取り扱いを説明する文書による指示にユーザーを従わせる品物をも含有してもよい。
【０１１３】
本発明に従う式（Ｉ）またはその下位式で表される化合物、および／または、それらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼの活性によって引き起こされ、促され、および／または、広げられた疾患の予防、治療および／または進行抑制のために使用される。したがって、本発明はまた、セリン／スレオニンプロテインキナーゼの活性によって引き起こされ、促され、および／または、広げられた疾患の予防、治療および／または進行抑制のための医薬の製造のための、式（Ｉ）またはその下位式で表される化合物、および／または、それらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の使用にも関する。本発明に従う式（Ｉ）またはその下位式で表される化合物、および／または、それらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼの活性によって引き起こされ、促され、および／または、広げられた疾患の予防、治療および／または進行抑制における使用に好適である。
【０１１４】
対応するシグナリング経路の同定において、および、様々なシグナリング経路間の相互作用を検出するために、好適なモデルまたはモデルシステム、例えば細胞培養モデル（Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783）およびトランスジェニック動物のモデル（White et al. (2001) Oncogene 20: 7064）が開発された。シグナリングカスケードにおける特定のステージを決定するために、相互作用する化合物が、シグナルを調整するために、使用され得る（Stephens et al. (2000) Biochemical J 351: 95）。加えて、本発明の化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、または、本出願において言及された臨床疾患において、キナーゼ依存性シグナリング経路を試験するための試薬としても使用され得る。本明細書において説明されたこれらのシグナリング経路は様々な疾患に関連する。したがって、本発明の化合物は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼが関与するシグナリング経路に依存した予防、治療および／または進行抑制に有用である。
【０１１５】
本発明に従う式（Ｉ）またはその下位式で表される化合物、および／または、それらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物は、がん、腫瘍および／または転移の予防、治療および／または進行抑制における使用に好適である。
【０１１６】
腫瘍は、膀胱、胃、腎臓、頭部、頸部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭、肺、皮膚、血液、骨および免疫系の悪性疾患の群から特に選択され、および／または、がんは、単球性白血病、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、グリア芽腫、大腸癌、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の群から選択される。
【０１１７】
本発明のさらなる態様は、放射線治療および／または少なくとも１種のさらなる活性化合物と組み合わせられる、好ましくは放射線治療および／または抗がん剤と組み合わせられる、本発明の化合物に関する。臨床的に使用される工業用照射法は、好ましくは、光子照射（古典的な電磁Ｘ線／γ放射）、プロトン照射、重イオン照射（イオン化炭素）および中性子照射を含むが、これらに制限されない。加えて、小線源治療が、表面適用ならびに腔内および組織内の投与の形態で、好適な放射源（例えばアルファ放射体）の助けを借りて臨床的に使用される。これらの放射線治療および本発明の意味における他の好適な放射線照射治療は、例えばHerrmann et al. (2006) Klinische Strahlenbiologie [Clinical Radiation Biology], Elsevier Munich, 4th Edition, 67-68; Bhide & Nutting (2010) BMC Medicine 8: 25; Choi & Hung (2010) Current Urology Reports 11(3): 172などから、当業者に知られている。最も頻繁に適用される光子照射は、可能な限り最も正確な焦点調節から、ＩＭＲＴ（強度変調放射線治療）法およびイメージング法（３次元的原体放射線治療）が、照射の計画および実行において、技術的に洗練されている。本発明の化合物は、既存のがん化学治療および放射線照射における相乗効果を発揮するか、および／または、既存のがん治療および放射線照射の有効性を回復させる。
【０１１８】
また、本発明のさらなる態様は、抗がん剤および／または電離放射線に対するがん細胞の増感のための、式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物、および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の使用に関するが、ただし増感は、ヒトまたは動物体においてin vivoで生じるものではない。増感は、好ましくは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼを含む細胞、細胞培養物、組織または器官へ化合物を投与することによって、ex vivoまたはin vitroで生じる。ex-vivoでの使用は、特に、がん、腫瘍または転移の群から選択される疾患に冒された動物生物(animal organism)を起源とする動物細胞の場合に、使用される。ex vivoで処置された細胞は、続く調査のために培養下で保ち続けられるか、または、宿主動物または他の動物であり得る動物の中へ移されるか、のいずれかであり得る。本発明のex-vivoでの増感は、in-vivoでの用量がこれらのex-vivoデータの評価に対応するように予め加減され得ることから、化合物の特異作用を試験することにおいて特に有益である。これらの結果として、治療効果は有意に高まる。代わりに、本発明はまた、in vivoでの使用のためにも設計され、抗がん剤および／または電離放射線へのがん細胞の増感のための使用のための、式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物、および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物にも関する。
【０１１９】
本発明はさらに、式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物、および／または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量が、治療される対象へ投与される、がん、腫瘍または転移の予防、治療および／または進行抑制のための方法を教示する。本発明の意味における好ましい対象は、ヒトまたは動物、特に好ましくはヒトである。ここで、当業者に知られていることは、彼が、もちろん本発明の医薬組成物としてもまた使用され得る本発明の化合物を、生物、特にヒト患者への様々な用量で、投与し得ることである。投与の有効量およびタイプは、ルーチン的な実験によって、当業者に決定され得る。本発明およびその態様の前の教示は有効であり、処置方法、それが適切に思われる場合、に制限されることなく適用され得る。
【０１２０】
全ての前記のおよびさらなる構成要素または成分は当業者に精通されており、ルーチン的な実験における本発明の教示のための具体的な態様を経験し得る。本説明に引用された全ての文書は、それらの全体が参照により本発明の開示に組み込まれることをここに意図する。
【０１２１】
ここで提示されている本発明の一部として、式（Ｉ）で表される新規アリールキナゾリン化合物が、初めて提供された。本発明の化合物は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼを、特にＤＮＡ−ＰＫを、親和的および／または選択的に抑制する。式（Ｉ）由来の化合物およびそれらの誘導体は、特異性および安定性が高く、製造のコストが低く、および、取り扱いが容易であることによって、区別される。これらの特性は、再現性の作用機序、および、対応する標的構造物との確実かつ安全な相互作用にとっての基盤を形成する。本発明はまた、セリン／スレオニンプロテインキナーゼの、特にＤＮＡ−ＰＫのシグナリングカスケードの阻害、調節および／または調整のための本アリールキナゾリン誘導体の使用をも含み、ひいては、研究および／または診断のための新規ツールをも提供する。
【０１２２】
キナーゼによって促される障害の処置のための前記化合物およびこれらの化合物の使用を含む医薬および医薬組成物は、加えて、ヒトおよび動物において発揮される直接かつ即時の徴候の緩和を可能にする、広範囲の治療のための極めて有望なアプローチである。これは、単剤治療としてか、または、他の抗悪性腫瘍治療との組み合わせにおいてのいずれかで、がんなどの重篤な疾患と有効に闘うのに特に有益である。ＤＮＡ修復過程におけるＤＮＡ−ＰＫによる主要な関与、ならびに、ＤＮＡ−ＰＫインヒビターが哺乳動物細胞に対しより放射線感受性になることができるようにするという証拠は、例えば固形がん腫瘍の、ＤＮＡ−ＤＳＢを目的とした放射線治療および／または化学治療の処置の一部として、ＤＮＡ−ＰＫに特異的なインヒビターの治療的使用を可能にする。
【０１２３】
式（Ｉ）で表される化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグおよび／または代謝産物は、前記臨床疾患の実態の場合のみならず、ＤＮＡ−ＰＫシグナリングカスケード、特に細胞増殖および遊走の阻害の点に関係する全ての疾患の診断および治療と同様に、有効である。加えて、本発明のインヒビターは、レトロウイルスのインテグレーションを抑えることによって、レトロウイルスによる疾患の処置において使用され得る（R. Daniel (1999) Science 284: 644）。最終的に、本発明のインヒビターは、免疫モジュレーターおよびテロメア維持のモジュレーターとして採用され得る。低分子量インヒビターは、個々に、および／または、例えば外科的介入、免疫治療、放射線治療および／または化学治療などの他の処置手段と組み合わせて、使用される。後者は、単剤治療および／またはオンターゲット／オフターゲット併用治療として、あらゆる所望のＮＭＥ（すなわちＮＣＥおよび／またはＮＢＥ）による標的化治療に関する。
【０１２４】
ｄｓＤＮＡの修復を介して細胞過程を調節する酵素の、それらの驚くべき強いおよび／または選択的な阻害のせいで、本発明の化合物は、有利には、低用量で投与され得る一方で、それらは、作用の弱いかまたは選択性の低い先行技術のインヒビターと比較して、類似するか、または、さらに優れた生物学的有効性を発揮する。減らされた用量はまた、低下された医学的な副作用も伴うか、または、該副作用を伴わない。加えて、本発明の化合物による高度に選択的な阻害はまた、望ましくない副作用の低下をも伴うが、これは用量とは無関係である。特に、本発明の化合物は、生理学的に関連のある阻害またはＫｖ  １１．１  ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの遮断がない。
【０１２５】
本発明は、本明細書に記載の特定の化合物、医薬組成物、使用および方法に制限されないことは言うまでもない。なぜなら、そのようなことは変動し得るからである。さらに、ここで使用される専門用語は、もっぱら、特定の態様を説明する目的を果たすだけのものであって、本発明の保護範囲を制限する意図はないことも言うまでもない。ここで使用されるとおり、添付のクレームを含む本明細書において、単語は、文脈において別段の具体的な指示がない限り、例えば「a」または「the」などの単数形を形成し、複数形における等価物を含む。例えば、「化合物」への言及は、単一の化合物または複数の化合物（１つずつ同一であっても、異なっていてもよい）を含むか、または、「方法」への言及は、当業者に知られている等価のステップおよび方法を含む。
【０１２６】
本発明は以下、特定の態様の非限定例を参照することによって、より詳細に説明される。例は、特に、具体的に例証される特徴組み合わせに制限されるものとして解釈されるべきではないが、代わりに、例証された特徴は、本発明の目的が達成される限り、１つずつ自由に組み合わせられ得る。
【０１２７】
例
実施例の概観を表１〜７に与える。
以下の範囲を、そこで再現された生物学的データに適用する：
【０１２８】
ＤＮＡ−ＰＫ（酵素による）：
Ａ：  ＩＣ５０  ＜  ３ｎＭ
Ｂ：  ３ｎＭ  ≦  ＩＣ５０  ＜  ７ｎＭ
Ｃ：  ７ｎＭ  ≦  ＩＣ５０  ＜  ３０ｎＭ
Ｄ：  ３０  ｎＭ  ≦  ＩＣ５０
【０１２９】
ｐＤＮＡ−ＰＫ（細胞による）：
Ａ：  ＩＣ５０  ＜  ０．５μＭ
Ｂ：  ０．５μＭ  ≦  ＩＣ５０  ＜  ５μＭ
Ｃ：  ５μＭ  ≦  ＩＣ５０  ＜  １０μＭ
Ｄ：  １０μＭ  ≦  ＩＣ５０  ＜  ３０μＭ
【０１３０】
Ｋｖ１１．１  ｈＥＲＧ：
Ａ：  Ｋｉ  ＞  ２５μＭ
Ｂ：  ２５μＭ  ≧  Ｋｉ  ＞  １５μＭ
Ｃ：  １５μＭ  ≧  Ｋｉ  ＞  １０μＭ
Ｄ：  １０μＭ  ≧  Ｋｉ
【０１３１】
分析
ＮＭＲ（１Ｈ）を以下のパラメータにより行った。
機器：Bruker Avance DRX 500、Bruker Avance 400、Bruker DPX 300
基準：ＴＭＳ
ＴＤ（時間領域＝データポイント数またはデジタル分解数）：６５５３６
溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６
ＮＳ（スキャン数＝スキャニングの頻度）：３２
ＳＦ（分光計の周波数＝伝送周波数）：４００または５００ＭＨｚ
ＴＥ（温度）：３０３Ｋ、３６３Ｋまたは３９３Ｋ
結合定数（Ｊ）を、ヘルツ（Ｈｚ）で示す
【０１３２】
ＨＰＬＣ：ＵＶ検出器を備える高性能クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ：ＵＶおよびＭＳ検出器を備える高性能クロマトグラフィー
ＳＦＣ：ＵＶ検出器を備える超臨界流体クロマトグラフィー
【０１３３】
ＬＣ−ＭＳによる合成中間体および合成最終産物の同定：
ＬＣ−ＭＳ方法Ａ：
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 mm、流速：２．４ｍｌ／ｍｉｎ．、波長：２２０ｎｍ、
溶離液Ａ：水＋０．０５体積％のギ酸、
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．４体積％のギ酸、
勾配：２．８ｍｉｎで４体積％〜１００体積％の溶離液Ｂ、次いで０．５ｍｉｎの間、１００％の溶離液Ｂ。
【０１３４】
ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ：
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 mm、流速：２．４ｍｌ／ｍｉｎ．、波長：２２０ｎｍ、
溶離液Ａ：水＋０．１体積％のトリフルオロ酢酸、
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１体積％のトリフルオロ酢酸、
勾配：２．８ｍｉｎで４体積％〜１００体積％の溶離液Ｂ、次いで０．５ｍｉｎの間、１００体積％の溶離液Ｂ。
【０１３５】
ＨＰＬＣおよびＳＦＣによる立体異性体の混合物の分離：
ＨＰＬＣ：まず、カラムスクリーニングを、以下のカラム：Chiralpak AD-H、Chiralpak AS-H、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD-H、Chiralcel OJ-H、Lux Cellulose-2、Lux-Amylose-2（全カラム：２５０〜４．６ｍｍ）を用い、各立体異性体の混合物について行う。最も好適なカラムをさらなる測定（例えば鏡像異性体比の測定）に使用する。流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、波長：可変、を対応する消光最大値および使用される溶離液に適応させる。
溶離液：以下の溶媒または溶媒混合物を溶離液用に使用する：ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、エタノール、メタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン；以下を溶離液添加物として使用することができる：０．０１〜０．５体積％のギ酸、０．０１〜０．５体積％のジエチルアミン；勾配または定組成測定条件は、必要に応じて使用する。
【０１３６】
ＳＦＣ：まず、カラムスクリーニングを、以下のカラム：Chiralpak AD-H、Chiralpak AS-H、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD-H、Chiralcel OJ-H、Lux Cellulose-2、Lux-Amylose-2（全カラム：２５０〜４．６ｍｍ）を用い、各立体異性体の混合物について行う。最も好適なカラムをさらなる測定（例えば鏡像異性体比の測定）に使用する。流速：５ｍｌ／ｍｉｎ、波長：可変、を対応する消光最大値および使用される溶離液に適応させる。溶離液：液体二酸化炭素（＞７０ｂａｒ）、共溶離液：以下の溶媒または溶媒混合物を共溶離液用に使用する：エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン。以下を溶離液添加物として使用することができる：０．０１〜０．５体積％のギ酸、０．０１〜０．５体積％のジエチルアミン。勾配または定組成測定条件は、必要に応じて使用する。
【０１３７】
生物学的試験
Ａ）  ＤＮＡ−ＰＫアッセイ（生化学）
キナーゼアッセイを、ストレプトアビジンでコートされた３４８ウェルのマイクロタイターフラッシュプレートにおいて、行った。この目的を達成するために、１．５μｇのＤＮＡ−ＰＫ／タンパク質複合体、および、例えばＰＥＳＱＥＡＦＡＤＬＷＫＫ−ビオチン−ＮＨ２（「ビオチン−ＤＮＡ−ＰＫペプチド」）などの、１００ｎｇのビオチン化基質を、試験化合物の有無で、１ウェルあたり、５００ｎｇの仔ウシ胸腺由来ＤＮＡ、０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰおよび１．８％のＤＭＳＯを有する３６．５μｌの総体積（３４．２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ；７．８５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ；６８．５ｍＭ  ＫＣｌ；５μＭ  ＡＴＰ；６．８５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ；０．１４ｍＭ  ＥＧＴＡ；０．６９ｍＭ  ＤＴＴ；ｐＨ７．４）で、室温で９０分間インキュベートした。反応を、５０μｌ／ウェルの２００ｍＭ  ＥＤＴＡを使用して停止させた。室温でさらなる３０分間のインキュベーション後、液体を除去した。各ウェルを、１００μｌの０．９％食塩溶液で３回洗浄した。非特異的反応（ブランク値）を、１０μＭの生来のキナーゼインヒビターを使用して決定した。放射能測定を、TopCountを使用して行った。ＩＣ５０値をRS1において算出した。
文献：  Kashishian et al. (2003) Molecular がん Therapeutics 1257。
【０１３８】
Ｂ）  ＤＮＡ−ＰＫのセリン２０５６でのリン酸化（細胞による）
ＨＣＴ１１６細胞を、１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭグルタミンを有するＭＥＭアルファ培地中、３７℃および１０％ＣＯ２で、培養した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡの助けを借りて培養容器の底から引き離し、遠心分離管中、遠心分離して別け、新鮮な培地中に取り込ませ、細胞密度を決定した。１００，０００細胞を、２４ウェルの細胞培養プレートの１くぼみあたり１ｍｌの培養培地に播種し、終夜培養した。翌日、新鮮な培養培地中の１０μＭブレオマイシン（ＤＮＡインターカレーターおよびＤＮＡ二本鎖破損の誘導原）および試験物質を細胞に加え、これらをさらに６時間培養した。その後、細胞溶解が生じ、細胞溶解物を、ＤＮＡ−ＰＫに特異的な抗体（Sigma-Aldrich WH0005591M2：総ＤＮＡ−ＰＫ；Abcam ab18192またはEpitomics EM09912：ホスホ−セリン２０５６  ＤＮＡ−ＰＫ）で被覆されブロッキングされた９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに加え、４℃で終夜インキュベートした。その後、９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを、検出抗体（Abcam ab79444：総ＤＮＡ−ＰＫ）およびストレプトアビジン−ＨＲＰコンジュゲートで処置した。酵素反応の発色を、化学発光試薬の助けを借りて行い、化学発光を、Mithras LB940の助けを借りて測定した。ホスホ−ＤＮＡ−ＰＫに特異的な抗体によるシグナルを、総タンパク質ＤＮＡ−ＰＫｃに対する抗体によるシグナルに対して標準化した。ＩＣ５０値またはパーセンテージ値の決定を、ブレオマイシンで処置されたビヒクル対照群のシグナルレベル（１００％の対照）を参照することによって、行った。ＤＭＳＯ対照をブランクとして使用した。
【０１３９】
Ｃ）  Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル活性（パッチクランプアッセイ）
Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ）チャネル：Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ、human ether a-go-go related gene）に干渉する試験物質の検出および特徴付けのための方法は、心室の心筋細胞における細胞の再分極にとって中心的な役割を果たすカリウムチャネルである。パッチクランプ測定を、ホールセル記録(whole-cell configuration)で、安定したやり方でｈＥＲＧ遺伝子がトランスフェクトされたヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）に対し、室温で行った。
【０１４０】
ホールセル記録は、自動化パッチクランプデバイス（PatchlinerTM, Nanion Technologies, Munich）を使用して行った。これは、同時に最大８個の細胞までに対して細胞全体の自動化測定を可能にするガラスチップをベースとしたシステムである。ガラスチップは、細胞が、減圧の適用によってGigaseal中へ移され、ホールセル記録に至らせる所定のサイズの穴を有する。緩衝液、細胞懸濁液および試験物質を、Teflonで被覆されたピペットを使用して、チップのマイクロチャネルへ加えた。
【０１４１】
細胞を−８０ｍＶの保持電位にとどめた。物質によって促されたＫｖ１１．１チャネルの阻害の測定において、以下の電圧プロトコールを１０秒間隔で適用した：５１ｍｓ／−８０ｍＶ、５００ｍｓ／＋４０ｍＶ、５００ｍｓ／−４０ｍＶ、２００ｍｓ／−８０ｍＶ。漏れ電流を、Ｐ４法を用いて差し引く。細胞を細胞外緩衝液（ＥＣ）中に再懸濁し、チップにアプライした。細胞を回収後、シールを、シールエンハンサー緩衝液の添加によって強化した。ホールセル記録に至ったらすぐに、シールエンハンサー緩衝液を洗い流し、細胞外緩衝液で置き換えた。測定をＥＣ中で開始した（１．５ｍｉｎ間）。次いでＤＭＳＯ（ビヒクル対照、０．１％のＤＭＳＯ）をアプライし、対照電流を３ｍｉｎ間記録した。その後、試験物質を同じ濃度で２回加え、カリウム電流を各ケースにおいて３．５ｍｉｎ間測定した。
【０１４２】
１０μＭの初期濃度での試験物質の測定結果が（−）５０％効果（閾値）より小さかった場合（例えば（−）６０％効果）、試験物質を、用量／作用の関連性を決定するために、濃度を増加させて累積的に加えた。ここで各濃度を５ｍｉｎ間測定した。
使用された基準物質は、Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネルブロッカーであるキニジンであった。試験物質およびキニジンの効果を、関連するビヒクル対照に対して標準化した。Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ）チャネル活性に対する効果を、−４０ｍＶでのカリウム電流から査定した。算出において、電流を、夫々の最終痕跡について評価した。試験物質によって誘導されるＫｖ１１．１（ｈＥＲＧ）チャネルの阻害を、ビヒクル対照（０．１％のＤＭＳＯ）に対して標準化した。
【０１４３】
測定の間、試験物質の一定分量を、濃度決定のために、取った。試料をＨＰＬＣで速やかに測定し、最終濃度を検量線から決定した。
１０μＭの初期濃度での試験物質の測定結果が（−）５０％効果（閾値）より大きいか、またはそれと等しい場合（例えば（−）３０％効果、すなわち１０μＭで３０％の阻害）、Ｋｉを、以下の式：Ｋｉ＝１．０Ｅ−５×（１００＋％効果）／（−％効果）、［Ｍ］に従い算出する。
１０μＭの試験物質濃度での（−）３０％効果の測定結果によって、２３μＭのＫｉが得られる。
【０１４４】
Ｄ）  Ｋｖ１１．１イオンチャネル結合アッセイ
Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ＝human ether a go-go related enzyme）は、可能ならば試験物質と相互作用すべきではない心臓のＫ＋チャネルである。この相互作用を、Life TechnologiesからのPredictor（登録商標）hERG Fluorescence Polarizations (FP) Assaysの助けを借りて、定量的に決定する。このアッセイ原理の場合、Ｋｖ１１．１チャネルをある割合で有する心筋細胞の細胞膜を単離する。染料で標識されたＫｖ１１．１結合パートナーによって、Ｋｖ１１．１との相互作用による高い蛍光分極シグナルが与えられる。染料が置換された場合、蛍光分極シグナルの低下が生じる。
【０１４５】
アッセイを以下のように自動的に行う：１５ｎｌの試験物質（最も高い濃度：１０ｍＭ、１０種の濃度：希釈係数１：３．１６、ＤＭＳＯ）を、アコースティックピペッター(acoustic pipetter)により３８４ウェルを有する空のマイクロタイタープレート中へ移す。その後３μｌの単離された膜を加える。膜および試験物質を２２℃で１５ｍｉｎ（＋／−５ｍｉｎ）インキュベートする。次のステップにおいて、染料で標識された結合パートナーを加えた後、２２℃でインキュベーションする。２時間のインキュベーション後、蛍光分極の測定をEnvision multimode Reader上で行う。測定された生データをGenedata Assay Analyzerの助けを借りて標準化する。ＩＣ５０および％効果の値をGenedata Condoseoにおいて算出する。
【０１４６】
化学合成
以上以下、全ての温度を℃で示す。
鏡像異性体の例２７、７２、８２、８３、１３５、１３６、１８５、２３４、２５１、４５５および４５６の立体化学的配置の割当てを、Ｘ線構造分析によって確認した。例２３４および２５１では、同定を、前駆体の結晶化およびＸ線構造分析によって行った。
表中キラル（非対称性Ｃ原子上のアスタリスク）として示された他の化合物は、キラル固相上のクロマトグラフィーによって得られた。夫々の条件下で１番目に溶離された鏡像異性体に「Ena1」という名称を与え、２番目に溶離された鏡像異性体に「Ena2」という名称を与えた。
【０１４７】
例１および２：
（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］メタノール  （１）
（４−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］メタノール  （２）
【化１２】
0006562903.tif 000013
（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトニトリル（４．００ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．２２ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５．８６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１５．２％のＰｄ）（３９３．５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、酸素フリー１，４−ジオキサン（４０ｍｌ、最大０．００５％の水）に溶解した。その後、反応混合物を１３０℃の温度で９０ｍｉｎ加熱した。反応変換が完了したとき、混合物を珪藻土に通して濾過した。濾過物を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈し、抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濾過し、真空下で蒸留乾固させて、［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトニトリルが油として得られ（７．５９ｇ、純度８１％、ＭＳ：２６２．２［Ｍ＋Ｈ＋］）、これを、さらなるワークアップをせずにさらに反応させた。
【０１４８】
【化１３】
0006562903.tif 000014
最初に、４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトニトリル（７．６０ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（８５．６ｍｌ、最大０．００５％の水）、４−クロロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリン（５．００ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（５９７．２４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ、３０ｍｌ、６０．０７ｍｍｏｌ）を三つ口フラスコに導入した。得られた懸濁液を撹拌しながら窒素雰囲気下１４０℃の温度で２．５ｈ加熱した。反応が完了したとき、混合物を室温まで冷却し、珪藻土に通して濾過した。濾過物を、酢酸エチル（２５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で希釈し抽出した。水相を、酢酸エチルで２回リンスした（その都度７５ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濾過し、真空下で蒸留乾固させた。さらなるワークアップとして、残渣を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに懸濁し、濾別し、さらにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回リンスした（その都度７５ｍｌ）。濾過ケーキを、真空下で終夜乾燥させ、［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］アセトニトリル（４．９１ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ、ＭＳ：３４９．１［Ｍ＋Ｈ＋］、６７％収率）が黄色固体として得られた。
【０１４９】
【化１４】
0006562903.tif 000015
［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］アセトニトリル（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３，５−ジフルオロピリジン（１８９．９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、乾燥アルゴン雰囲気下、酸素フリーの脱気されたテトラヒドロフラン（８ｍｌ、最大０．００７５％の水）に溶解した。その後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６３．９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、その間に暗赤色溶液が形成された。それを、室温で、さらに３０ｍｉｎ撹拌した。反応が完了したとき、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。その後、水相をジクロロメタンで２回抽出した（その都度６０ｍｌ）。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾別し、ロータリーエバポレーター中、真空下で蒸留乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／０〜４体積％のエタノール）により精製して、油（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］アセトニトリル（２６３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、ＭＳ：４６２．１［Ｍ＋Ｈ＋］、５０％収率）および（４−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］アセトニトリル（１５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、ＭＳ：４７８．１／４８０．１［Ｍ＋Ｈ＋］、２９％収率）の混合物（４２０ｍｇ、約５：３）が得られた。
【０１５０】
【化１５】
0006562903.tif 000016
（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］アセトニトリルおよび（４−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］アセトニトリルの混合物（４２０ｍｇ、約５：３）を、アセトニトリル（１２．７ｍｌ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８０．９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら反応溶液に加え、その間に暗赤色溶液が形成された。１５ｍｉｎの撹拌後、混合物を０℃まで冷却し、その後、３０％過酸化水素溶液（２７６μｌ、２．７０ｍｍｏｌ）を滴加した。冷却浴を、０℃で５ｍｉｎの撹拌後、除去した。反応溶液を、室温でさらに１ｈ撹拌した。反応変換が完了したとき、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）を加え、混合物を水（２５ｍｌ）で希釈した。水性溶液をジクロロメタンで２回抽出した（その都度５０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、真空下で蒸留乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／０〜４体積％のエタノール）により精製して、油（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］メタノン（２３３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、ＭＳ：４５１．１［Ｍ＋Ｈ＋］）および（４−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］メタノン（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、ＭＳ：４６７．１／４６９．１［Ｍ＋Ｈ＋］）の混合物（３１０ｍｇ、約３：１）が得られた。
【０１５１】
【化１６】
0006562903.tif 000017
（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］メタノンと、（４−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］メタノンとの混合物（３１０ｍｇ、約３：１）を、メタノール（１５ｍｌ）に溶解した。その後ホウ化水素ナトリウム（３０．４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた（ガスの発生）。反応溶液を室温で４５ｍｉｎ撹拌した。反応が完了したとき、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）で希釈した。その後、水相をジクロロメタンで３回抽出した（その都度２０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾別し、ロータリーエバポレーター中、真空下で蒸留乾固させた。残渣をジメチルスルホキシド（４．８ｍｌ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（勾配：２１ｍｉｎにわたり水／１〜５０体積％のアセトニトリル、流速５０ｍｌ／ｍｉｎ）を用いてクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し（その都度５ｍｌ）、ジクロロメタンで２回抽出した（その都度４０ｍｌ）。有機相を真空下で蒸発させた後、残渣を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に取り込ませ、凍結乾燥させて、純粋な（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］メタノール（例１、４２．５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、ＭＳ：４５３．１［Ｍ＋Ｈ＋］）および（４−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］メタノール（例２、２８．４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、ＭＳ：４６９．１／４７１．１［Ｍ＋Ｈ＋］）が固体として得られた。
【０１５２】
例３７
（３−クロロピラジン−２−イル）−［４−フルオロ−３−（６−モルホリン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］メタノール  （３７）
【化１７】
0006562903.tif 000018
水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％懸濁液、１．４１ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を、ガラス容器中、アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に懸濁させた。その後、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解された４−メトキシフェニルメタノール（４．２１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらゆっくり滴加し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。次いで、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４．００ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液をゆっくり加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応変換が完了したとき、メタノール（１５ｍｌ）を慎重に加えた後、混合物を真空下で蒸発させ、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）との混合物で希釈した。水相を酢酸エチルで３回抽出し（その都度１００ｍｌ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、吸引しながら濾別し、濾過物を真空下で蒸発させた。溶媒フリー残渣を、エタノール（４０ｍｌ）に取り込ませ、約５℃で１６ｈ慎重に撹拌した。終夜完全に沈殿させた結晶を吸引しながら濾別し、少量の冷エタノールでリンスし、室温で乾燥させて、４−（４−メトキシベンジルオキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４．１５ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ、ＭＳ：２７３．０［Ｍ＋Ｈ＋］、６５％収率）が結晶固体として得られた。
【０１５３】
【化１８】
0006562903.tif 000019
４−（４−メトキシベンジルオキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．６０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶解し、（−）５５℃まで冷却した。新たに製造されたリチウムジイソプロピルアミド溶液（２１ｍｍｏｌ、乾燥テトラヒドロフラン［３５ｍｌ］中、ジイソプロピルアミン［２．１３ｇ、２１ｍｍｏｌ］およびｎ−ＢｕＬｉ［ｎ−ヘキサンの１５％溶液、１３．１３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ］から［−］１０℃で製造された）を、（−）５５℃で１０ｍｉｎにわたり滴加した。得られた懸濁液をさらに撹拌した。その後１，２−ジブロモエタン（１０．７６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０ｍｉｎ後、混合物を（−）２０℃まで加温し、１ｈ撹拌した。反応完了に伴い、反応溶液を５０％水性炭酸水素ナトリウム／チオ硫酸ナトリウム溶液（体積比１：１、１２０ｍｌ）に加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン／０〜１８体積％の酢酸エチル、CombiFlash Rf 200、８０ｇシリカカラム、流速＝５０ｍｌ／ｍｉｎ．、λ＝２２０ｎｍ）を用いて精製して、６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．３９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、ＭＳ：３５１．０／３５３．０［Ｍ＋Ｈ＋］）、４１％収率）が固体として得られた。
【０１５４】
【化１９】
0006562903.tif 000020
６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．３８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．０３ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１３ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１‘−ビナフチル（Ｓ−ＢＩＮＡＰ、１２２．３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７９．９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器中、窒素下でトルエン（２０ｍｌ）に溶解した。反応溶液を９５℃で４ｈ加熱した。その後、混合物を水（６０ｍｌ）およびジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター中で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／５〜２５体積％の［ジクロロメタン／エタノール９：１］、CombiFlash Rf 200、８０ｇシリカカラム、λ＝２２０ｎｍ）を用いて精製した。好適な生成物画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去して、４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−モルホリン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７５６．０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、ＭＳ：３５８．２［Ｍ＋Ｈ＋］、５４％収率）が固体として得られた。
【０１５５】
【化２０】
0006562903.tif 000021
４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−モルホリン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（９２３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（５％、１．９ｇ）を分けて（反応開始時に、さらに７ｈ後および２４ｈ後に）加え、混合物を、５ｂａｒの最大水素圧（Ｈ２、純度３．０、５７．９ｇ）で３６ｈ水素化した。得られた溶液を珪藻土に通じて濾過し、ロータリーエバポレーター中で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／１０〜２０体積％の［メタノール／アンモニア１０：１］、CombiFlash Rf 200、２４ｇシリカカラム、λ＝２２０ｎｍ）を用いて精製した。好適な生成物画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去して、６−モルホリン−４−イル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３６１．０ｍｇ、１．５２１ｍｍｏｌ、ＭＳ：２３８．０［Ｍ＋Ｈ＋］、５９％収率）が固体として得られた。
【０１５６】
【化２１】
0006562903.tif 000022
６−モルホリン−４−イル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１．６７ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）に懸濁した。その後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５６．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を懸濁液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ワークアップとして、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）との混合物を加えた。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、真空下で蒸発乾固させて、４−クロロ−６−モルホリン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１２７ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、ＭＳ：２５６．０／２５８．０［Ｍ＋Ｈ＋］、５７％収率）が固体として得られた。
【０１５７】
【化２２】
0006562903.tif 000023
４−クロロ−６−モルホリン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンから出発して、（３−クロロピラジン−２−イル）−［４−フルオロ−３−（６−モルホリン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］メタノール（例３７）を、例１および２に記載の合成順序に類似して製造した。
【０１５８】
例１、２および３７に従って製造された化合物は、以下の表１に見出される。
【表１−１】
0006562903.tif 000024
【０１５９】
【表１−２】
0006562903.tif 000025
【０１６０】
【表１−３】
0006562903.tif 000026
【０１６１】
【表１−４】
0006562903.tif 000027
【０１６２】
【表１−５】
0006562903.tif 000028
【０１６３】
【表１−６】
0006562903.tif 000029
【０１６４】
【表１−７】
0006562903.tif 000030
【０１６５】
【表１−８】
0006562903.tif 000031
【０１６６】
【表１−９】
0006562903.tif 000032
【０１６７】
【表１−１０】
0006562903.tif 000033
【０１６８】
【表１−１１】
0006562903.tif 000034
【０１６９】
【表１−１２】
0006562903.tif 000035
【０１７０】
【表１−１３】
0006562903.tif 000036
【０１７１】
【表１−１４】
0006562903.tif 000037
【０１７２】
【表１−１５】
0006562903.tif 000038
【０１７３】
【表１−１６】
0006562903.tif 000039
【０１７４】
【表１−１７】
0006562903.tif 000040
【０１７５】
【表１−１８】
0006562903.tif 000041
【０１７６】
【表１−１９】
0006562903.tif 000042
【０１７７】
【表１−２０】
0006562903.tif 000043
【０１７８】
【表１−２１】
0006562903.tif 000044
【０１７９】
【表１−２２】
0006562903.tif 000045
【０１８０】
【表１−２３】
0006562903.tif 000046
【０１８１】
【表１−２４】
0006562903.tif 000047
【０１８２】
例９２および９３：
３−［［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）フェニル］ヒドロキシメチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン  （９２）
６−｛［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］ヒドロキシメチル｝−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  （９３）
【化２３】
0006562903.tif 000048
【０１８３】
２，６−ジクロロピリダジンおよび２−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）フェニル］アセトニトリルから出発して［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−クロロピリダジン−３−イル）メタノンを、ならびに、３−［［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）フェニル］ヒドロキシメチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（例９２）を、例１および２の下に記載の合成方法に類似して製造した。
【０１８４】
［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−クロロピリダジン−３−イル）メタノンからの、３−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オンの製造：
［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−クロロピリダジン−３−イル）メタノン（２．０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下１，４−ジオキサン（８０ｍｌ、最大０．００５％の水）に溶解した。その後、３−ヒドロキシプロピオニトリル（５７０μｌ  ｍｌ、８．２７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％懸濁液）（２１５ｍｇ；５．３７ｍｍｏｌ）を加えた（ガスの発生）。反応混合物を室温で２ｈ撹拌した。反応終了後、混合物を水（１００ｍｌ）で慎重に希釈し、塩酸（１．０Ｍ）を使用して中和した。その後、水相を酢酸エチルで２回抽出した（その都度２００ｍｌ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／０〜１０体積％のエタノール、CombiFlash Rf 200）を用いて精製し、３−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（６９５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、ＭＳ：４６６．１／４６８．１［Ｍ＋Ｈ＋］）、３６％収率）が固体として得られた。
【０１８５】
３−［［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）フェニル］ヒドロキシメチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（例９２）からの、６−｛［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］ヒドロキシメチル｝−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（例９３）の製造：
３−［［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）フェニル］ヒドロキシメチル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（１５０ｍｇ；０．３１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）に溶解した。その後ヨードエタン（５２μｌ、０．６３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３２ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６ｈ撹拌した。反応終了後、混合物を水（１００ｍｌ）上へデカントし切った。その後、水相を酢酸エチルで２回抽出した（その都度１００ｍｌ）。合わせた有機相を水（４０ｍｌ）でリンスした後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、真空下で蒸発乾固させた。残渣をアセトンに懸濁し、吸引しながら濾別した。濾過ケーキを高真空中、室温で乾燥させて、６−｛［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］ヒドロキシメチル｝−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（例９３、１５７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、ＭＳ：４９６．１／４９８．１［Ｍ＋Ｈ＋］、９７％収率）が固体として得られた。
【０１８６】
例９３に従って製造された化合物は、以下の表２に見出される。
【表２−１】
0006562903.tif 000049
【０１８７】
【表２−２】
0006562903.tif 000050
【０１８８】
【表２−３】
0006562903.tif 000051
【０１８９】
例１００：
［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］メタノール  （１００）
【化２４】
0006562903.tif 000052
【０１９０】
最初に、［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−クロロピリダジン−３−イル）メタノン（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オール（１１２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下１，４−ジオキサン（２５ｍｌ、最大０．００５％の水）に導入し溶解した。その後、水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％懸濁液、６２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた（ガスの発生）。反応混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応終了後、混合物を水（８０ｍｌ）で慎重に希釈し、塩酸（１．０Ｍ）を使用して中和した。その後、水相を酢酸エチルで２回抽出した（その都度８０ｍｌ）。合わせた有機相を水（２０ｍｌ）でリンスした後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／０〜１０体積％のエタノール、CombiFlash Rf 200）を用いて精製することで、［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］メタノン（２６４ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、５２２．２［Ｍ＋Ｈ＋］）、３９％収率）が固体として得られた。
【０１９１】
［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］メタノール（例１００）を、［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］メタノンから出発し、例１および２の下に記載の合成方法に類似して製造した。
【０１９２】
例１００に従って製造された化合物は、以下の表３に見出される。
【表３−１】
0006562903.tif 000053
【０１９３】
【表３−２】
0006562903.tif 000054
【０１９４】
【表３−３】
0006562903.tif 000055
【０１９５】
【表３−４】
0006562903.tif 000056
【０１９６】
【表３−５】
0006562903.tif 000057
【０１９７】
【表３−６】
0006562903.tif 000058
【０１９８】
【表３−７】
0006562903.tif 000059
【０１９９】
例１２０、１２１および１２２：
［２，４−ジフルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（４−メトキシフェニル）メタノール  （例１２０）
【化２５】
0006562903.tif 000060
最初に、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、内部温度計、保護ガス注入口、セプタムおよびスターラーバーを備え加熱により乾燥された三つ口フラスコに導入した。臭化４−メトキシフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．３９ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ）を５℃でゆっくりと滴加し、反応溶液を室温で１８ｈ撹拌した。その後、水（２０ｍｌ）を反応溶液に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させて、（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メタノール（５３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、ＭＳ：３５３［Ｍ＋Ｈ＋］）が油状粗生成物として得られた。これを、次の合成ステップのために、さらなる精製をせずに使用した。
【０２００】
【化２６】
0006562903.tif 000061
（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メタノールから出発して、［２，４−ジフルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（４−メトキシフェニル）メタノール（例１２０）を、例１および２の下に記載の合成方法に類似して製造した。
【０２０１】
（６−ジフルオロメトキシピリダジン−３−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］メタノール  （例１２１）
【化２７】
0006562903.tif 000062
６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９４４ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸（１．４２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を、スターラーバーを備える容器中のアセトニトリル（１９ｍｌ）に溶解し、室温で４０ｈ撹拌した。次いで、反応溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および再び水の順で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ濾過し、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させた。残渣をシクロヘキサンに取り込ませ再濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン／０〜５０体積％の酢酸エチル、CombiFlash Rf 200）を用いて精製した。好適な生成物画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去して、３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリダジン（２８５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、ＭＳ：１８１．０／１８３．１［Ｍ＋Ｈ＋］）、２２％収率）が無色溶液として得られた。
【０２０２】
【化２８】
0006562903.tif 000063
水酸化カリウム粉末（６０３ｍｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を、スターラーバーを備えるガラス容器中の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に懸濁し、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。その後、Ｎ，Ｎ‘−ジメチルホルムアミド（１．３ｍｌ）に溶解された（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトニトリル（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温でさらに３０ｍｉｎ撹拌した。次いで（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メタノール（５０６ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を分けて反応混合物に加え、酸素フリーアルゴン保護ガス雰囲気下５０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム溶液（３５ｍｌ）との混合物に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させた。残渣を、ＲＰカラムクロマトグラフィー（勾配：水／０．１体積％のギ酸を有するアセトニトリル、CombiFlash Rf 200）を用いて精製した。好適な生成物画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去して、（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−（６−ジフルオロメトキシピリダジン−３−イル）アセトニトリル（１４６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、ＭＳ：３５８．０／３６０．０［Ｍ＋Ｈ＋］、１４％収率）が液体として得られた。２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）アセトニトリルが副生成物として形成された。
【０２０３】
【化２９】
0006562903.tif 000064
（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−（６−ジフルオロメトキシピリダジン−３−イル）アセトニトリル（１４６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（４ｍｌ）に溶解した。その後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３．６ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２５ｍｉｎ撹拌した。次いで反応溶液を氷浴中０℃まで冷却し、過酸化水素（水中３０％、９２μｌ、０．９０ｍｍｏｌ）を滴加して、反応混合物をまず０℃でさらに２５ｍｉｎ、次いで室温で１ｈ撹拌した。ワークアップとして、反応混合物を水（４０ｍｌ）に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させて、（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−（６−ジフルオロメトキシピリダジン−３−イル）メタノン（１１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、ＭＳ：３４６．９／３４９．０［Ｍ＋Ｈ＋］、７９％収率）が固体として得られた。
【０２０４】
【化３０】
0006562903.tif 000065
（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−（６−ジフルオロメトキシピリダジン−３−イル）メタノン（１２６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解した。その後、ホウ化水素ナトリウム（６０．４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を分けて加え、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。反応終了後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）で希釈した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させて、（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−（６−ジフルオロメトキシピリダジン−３−イル）メタノール（１２７ｍｇ、ＭＳ：３４９／３５１［Ｍ＋Ｈ＋］）が、固体形態の粗生成物として得られた。これを、さらなる合成ステップのために、さらなる精製をせずに使用した。
【０２０５】
（６−ジフルオロメトキシピリダジン−３−イル）−［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］メタノール（例１２１）は、［２，４−ジフルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（４−メトキシフェニル）メタノール（例１２０）について記載された合成方法により、類似して得られた。
【０２０６】
１−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール  （例１２２）
【化３１】
0006562903.tif 000066
【０２０７】
（［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール（例１３７、８９８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。その後デス・マーチン・トリアセトキシペルヨージナン（ジクロロメタン中５％、７．２３ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応懸濁液を室温で１ｈ撹拌した。ワークアップとして、水（６０ｍｌ）および１０％水性チオ硫酸ナトリウム溶液を加えた。水相を酢酸エチルで２回抽出した（その都度８０ｍｌ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、濾過物を真空中で蒸発乾固させて、油形態の２．１ｇの粗生成物が得られた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／０〜２５体積％のジクロロメタン／エタノール９：１、CombiFlash Rf 200）を用いて精製して、［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノン（７９２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、ＭＳ：４８０．１／４８２．１［Ｍ＋Ｈ＋］、９４％収率）が泡状物質として得られた。
【０２０８】
最初に、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解されたトリメチルシリルアセチレン（１７９μｌ、１２５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、スターラーバーおよび内部温度計を備えるガラス容器に導入した。反応溶液を（−）２０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ、７８１μｌ、１．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。反応混合物を（−）２０℃でさらに３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、反応溶液を（−）７０℃まで冷却した後、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解された［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物の温度を、１ｈにわたって（−）４０℃まで上昇させた。その後、水（４０ｍｌ）を加え、相を分離した。有機相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ濾過し、真空下で蒸発乾固させた。残渣を乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム三水和物（１０９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。
【０２０９】
その後、混合物を室温で１８ｈ撹拌した。次いで、揮発性反応の構成要素をロータリーエバポレーター中で除去した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／０〜３４体積％のジクロロメタン／エタノール１：１、CombiFlash Rf 200）を用いて、予め精製した。生成物画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーター中、真空下で除去した。残渣を、分取ＲＰクロマトグラフィー（Chromolith RP-18e 21.2x100 mm、流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ．、波長：２２０ｎｍ）を用いて、最終的に精製した。好適な画分の揮発性溶媒構成要素を、真空遠心分離(vacuum centrifuge)（Genevac HT-12）により除去し、生成物をアセトニトリル／水（体積部で１：３）から凍結乾燥させて、１−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール（例１２２、１０２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、ＭＳ：５０６．１／５０８．１［Ｍ＋Ｈ＋］、４８％収率）が固体として得られた。
【０２１０】
例１２０、１２１および１２２に従って製造された化合物は、以下の表４に見出される。
【表４−１】
0006562903.tif 000067
【０２１１】
【表４−２】
0006562903.tif 000068
【０２１２】
【表４−３】
0006562903.tif 000069
【０２１３】
【表４−４】
0006562903.tif 000070
【０２１４】
【表４−５】
0006562903.tif 000071
【０２１５】
【表４−６】
0006562903.tif 000072
【０２１６】
例１３８
１−［５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−チアゾール−２−イルエタノール  （例１３８）
【化３２】
0006562903.tif 000073
【０２１７】
最初に、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のチアゾール（１４３μｌ、２．０ｍｍｏｌ）を、加熱により乾燥させた三つ口フラスコに導入した。反応溶液を、アセトン／ドライアイス浴により（−）７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１５％溶液、１．６３ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎにわたって一定温度で滴加した。反応混合物をさらに１０ｍｉｎ撹拌した。その後、懸濁液を（−）３０℃まで加温し、（−）５５℃まで再冷却して、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解された１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（３８０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を（−）４０℃で滴加した。反応温度を１．５ｈにわたり（−）１０℃まで上昇させた。反応終了（ＨＰＬＣチェック）後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を水（６０ｍｌ）と酢酸エチル（８０ｍｌ）との２相溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、ロータリーエバポレーター中で蒸発させた。油状粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／２．０体積％のメタノール、次いでジクロロメタン／３．０体積％のメタノール＋１．０体積％のアンモニア、フラッシュシリカゲルの量３０ｇ）を用いて精製した。生成物画分を合わせて、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去して、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−チアゾール−２−イルエタノール（４７９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、ＭＳ：２８５．０／２８７．０［Ｍ＋Ｈ＋］、８４％収率）が油として得られた。
【０２１８】
【化３３】
0006562903.tif 000074
【０２１９】
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−チアゾール−２−イルエタノール（１６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（Ｄｐｐｆ、７．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、１０．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ］および酢酸カリウム（１６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、スターラーバーを備えるガラス容器中の酸素フリー乾燥１，４−ジオキサンに懸濁した。ガラス容器を、セプタムを使用してシールした。反応溶液を１１５℃で２．５ｈ撹拌しつつ加熱した。反応のモニタリングを、ＨＰＬＣを用いて行った。４−クロロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリン（１０６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（９．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５３１μｌ）を、反応溶液に加えた。その後、反応混合物を１２５℃で１．５ｈ撹拌した。混合物を水／ジクロロメタン（体積部で１：１、４０ｍｌ）へデカントし、得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、ロータリーエバポレーター中で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー［勾配：ジクロロメタン／２０〜５８体積％の、ジクロロメタン／メタノール（体積部で）９：１の溶媒混合物、CombiFlash Rf 200］を用いて精製した。好適な生成物画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去して、１−［５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−チアゾール−２−イルエタノール（例１３８、９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、ＭＳ：４２０．２［Ｍ＋Ｈ＋］、５３％収率）が油として得られた。
【０２２０】
例１３９
｛３−［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−４−イル］−４−フルオロフェニル｝チアゾール−２−イルメタノール  （１３９）
【化３４】
0006562903.tif 000075
【０２２１】
最初に、脱気された酸素フリー１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５７５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノ−４−ブロモベンゾアート（６００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（５７．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および酸素フリー２．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３．２６ｍｌ、６．５２ｍｍｏｌ）を、スターラーバーを備えるマイクロ波ガラス容器に導入した。物質混合物を、１００ワットでのPersonal Chemistry Microwave Synthesiser中、１３５℃で５５ｍｉｎにわたって加熱した。その後、反応溶液を、水（４０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）混合物との混合物へデカントし切った。得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、ロータリーエバポレーター中、真空下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー［勾配：ジクロロメタン／０〜１０体積％の、ジクロロメタン／メタノール（体積部で）１０：１の溶媒混合物、CombiFlash Rf 200］を用いて精製した。好適な生成物画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去して、メチル２−アミノ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾアート（３７１．１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、ＭＳ：２３４．２［Ｍ＋Ｈ＋］、６１％収率）が固体として得られた。
【０２２２】
【化３５】
0006562903.tif 000076
最初に、メタノール（２０ｍｌ）に溶解されたメチル２−アミノ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾアート（６２０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（５６４．１ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４１０ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を、スターラーバーを備えるガラス容器に導入した。物質混合物を８０℃で終夜撹拌した。その後、水（１０ｍｌ）を加え、完全に沈殿した固体を吸引しながら濾別し、少量の水で洗浄した後、真空下で乾燥させて、７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５２０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、ＭＳ：２２９．１［Ｍ＋Ｈ＋］、８６％収率）が固体として得られた。
【０２２３】
【化３６】
0006562903.tif 000077
｛３−［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−４−イル］−４−フルオロフェニル｝チアゾール−２−イルメタノール（例１３９）は、１−［５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−チアゾール−２−イルエタノール（例１３８）の製造についての合成方法に類似して得られた。
【０２２４】
例１４０
［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルピリド［４，３−ｄ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］チアゾール−２−イルメタノール  （１４０）
【化３７】
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４−アミノ−６−クロロニコチン酸エチル（８．３８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）をモルホリン（４０ｍｌ）に溶解した。物質混合物を１２０℃で４ｈ加熱した。反応が終了したとき、冷却された反応溶液を水（４００ｍｌ）へデカントした。水性懸濁液を１０ｍｉｎ撹拌した後、沈殿物を濾別した。濾過ケーキを少量の水でリンスし、真空下６０℃で終夜乾燥させて、純粋な４−アミノ−６−モルホリン−４−イルエコチン酸エチル（８．５５ｇ、３４．０３ｍｍｏｌ、ＭＳ：２５２．２［Ｍ＋Ｈ＋］、８５％収率）が無色固体として得られた。
【０２２５】
【化３８】
0006562903.tif 000079
例１３９に記載の合成方法に類似して、４−アミノ−６−モルホリン−４−イルニコチン酸エチル（３．５４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）から、７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．２９ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、ＭＳ：２３３．１［Ｍ＋Ｈ＋］、７０％収率）が固体として得られた。
【０２２６】
【化３９】
0006562903.tif 000080
７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（６００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解した。塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３、５４６μｌ、５．９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、２２０μｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。その後、混合物を１００℃の温度で３ｈ撹拌した。反応終了後、反応溶液を、半飽和(semi-saturated)炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍｌ）へデカントした。水相をジクロロメタンで３回抽出した（その都度４０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、ロータリーエバポレーター中、真空下で蒸発させて、４−クロロ−７−モルホリン−４−イルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６２７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、ＭＳ：２５１．０／２５３．０［Ｍ＋Ｈ＋］、９６％収率）が固体として得られた。
【０２２７】
【化４０】
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［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］チアゾール−２−イルメタノール（例１４０）を、１−［５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−チアゾール−２−イルエタノール（例１３８）の製造についての合成方法に類似して得られた。
【０２２８】
例１４１
［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）メタノール  （１４１）
【化４１】
0006562903.tif 000082
【０２２９】
最初に、乾燥テトラヒドロフラン（７８ｍｌ）に溶解された４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）チアゾール（１０．１５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、スターラーバー、内部温度計およびセプタムを備える二口フラスコに導入した。反応溶液を、アセトン／ドライアイス浴を用いて（−）７５℃まで冷却した。その後ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１５％溶液、２９．３ｍｌ、４６．６ｍｍｏｌ）を一定温度で反応溶液にゆっくり滴加した。反応溶液を（−）７５℃でさらに３０ｍｉｎ撹拌した後、０℃まで加温した。次いで（−）５０℃まで再冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（２１ｍｌ）に溶解された５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（５．５８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の、予め（−）５０℃まで冷却された溶液を、（−）５０℃で１．５ｈにわたって反応溶液にゆっくり滴加した。反応溶液を（−）５０℃でさらに３０ｍｉｎ撹拌した。反応が終了したとき、水（２０ｍｌ）を反応溶液に加えた。次いで反応溶液を撹拌しながら室温まで加温させた。反応溶液を、酢酸エチル（４００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、ロータリーエバポレーター中、真空下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン／０〜７体積％の酢酸エチル、CombiFlash Rf 200）を用いて精製した。好適な生成物画分を合わせ、有機溶媒をロータリーエバポレーター中で除去して、（５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）チアゾール−２−イル］メタノン（４．９４ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ、ＭＳ：主ピーク４６６［Ｍ＋Ｈ＋］、８４％収率）が固体として得られた。
【０２３０】
【化４２】
0006562903.tif 000083
【０２３１】
［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］チアゾール−２−イル］−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリノピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］メタノールを、（５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）チアゾール−２−イル］メタノンおよび４−クロロ−７−モルホリン−４−イルピリド［４，３−ｄ］ピリミジンから、例１および２の合成方法に類似して製造した。
【０２３２】
【化４３】
0006562903.tif 000084
［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）チアゾール−２−イル］−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］メタノール（３３３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍｌ）に溶解した。１，４−ジオキサン（１．３８ｍｌ、５．５３ｍｍｏｌ）に溶解された４．０Ｍ  ＨＣｌを加えた後、反応溶液を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応が完了したとき、反応溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／０〜１５体積％のエタノール、CombiFlash Rf 200）を用いて精製した。好適な生成物画分を合わせて、溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンに取り込ませ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、濾過物を蒸発乾固させて、［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）メタノール（例１４１、２２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、ＭＳ：４８８．０／４９０．０［Ｍ＋Ｈ＋］、８５％収率）が固体として得られた。
【０２３３】
例１４２および１４３
２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）メタノール  （１４２）
［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（４−メチルアミノメチルチアゾール−２−イル）メタノール  （１４３）
【化４４】
0006562903.tif 000085
【０２３４】
［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）メタノール（４６．６ｍｇ、９６μｍｏｌ）を、アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン（３．１ｍｌ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９８μｌ、５７．４μｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１４．８μｌ、１９１μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。その後、メチルアミン（水中４０％溶液、１８３μｌ、１．９１ｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２ｈ撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（１５ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を反応溶液に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾過物をロータリーエバポレーター中で蒸発させ、残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水＋０．１％のトリフルオロ酢酸／アセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸、Sunfire Prep C-18 150-21 mm、流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ．、λ＝２２０ｎｍ）を用いて精製した。好適な生成物画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーター中、真空下で除去し、残渣をジオキサン／水から凍結乾燥させて、［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（４−メチルアミノメチルチアゾール−２−イル）メタノール（例１４３、１４．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、ＭＳ：５００．１／５０２．０［Ｍ＋Ｈ＋］、３１％収率）が固体として得られた。
【０２３５】
例１４４、１４５および１４６
【化４５】
0006562903.tif 000086
【０２３６】
ラセミ体である［４−フルオロ−３−（６−モルホリン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］チアゾール−２−イルメタノール（例１４４、３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣを使用してキラル固定相によりその鏡像異性体へクロマトグラフィーによって分離した：最も高い選択性を有する最も好適なキラル相の同定についての分析カラムスクリーニング後、PhenomexからのLux amylose-2相を選択した。ＳＦＣ条件：装置：SFC Berger minigram；カラム：Lux amylose-2、250x4.6 mm；溶離液：二酸化炭素＋２０体積％のメタノール＋０．５体積％のジエチルアミン、流速：５ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ。鏡像異性体への分取分離を、SFC Berger minigram Stacked Injection Modeにおける条件と同じ条件の下で行った。好適な画分を回収し、溶媒をロータリーエバポレーター中、真空下で除去して、鏡像異性的に純粋な［４−フルオロ−３−（６−モルホリン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］チアゾール−２−イルメタノール（例１４５、Ｒｔ＝７．８５ｍｉｎ、１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、＞９９％ｅｅ、Ena 1）および［４−フルオロ−３−（６−モルホリン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］チアゾール−２−イルメタノール（例１４６、Ｒｔ＝８．８２ｍｉｎ、１２．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、９２％ｅｅ、Ena 2）が固体として得られた。
【０２３７】
例１３８〜１４６に類似して製造された化合物は、以下の表５に見出される。
【表５−１】
0006562903.tif 000087
【０２３８】
【表５−２】
0006562903.tif 000088
【０２３９】
【表５−３】
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【０２４０】
【表５−４】
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【０２４１】
【表５−５】
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【０２４２】
【表５−６】
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【０２４３】
【表５−７】
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【０２４４】
【表５−８】
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【０２４５】
【表５−９】
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【０２４６】
【表５−１０】
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【０２４７】
【表５−１１】
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【０２４８】
【表５−１２】
0006562903.tif 000098
【０２４９】
【表５−１３】
0006562903.tif 000099
【０２５０】
【表５−１４】
0006562903.tif 000100
【０２５１】
【表５−１５】
0006562903.tif 000101
【０２５２】
【表５−１６】
0006562903.tif 000102
【０２５３】
【表５−１７】
0006562903.tif 000103
【０２５４】
【表５−１８】
0006562903.tif 000104
【０２５５】
例２０７
［４−フルオロ−２−メチル−５−（７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）フェニル］チアゾール−２−イルメタノール  （例２０７）
【化４６】
0006562903.tif 000105
メチル４−フルオロ−２−メチル−５−（７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）ベンゾアートを、４−クロロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリンおよびメチル  ４−フルオロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアートから出発し、例１および２の下に記載の合成方法に類似して製造した。
【０２５６】
【化４７】
0006562903.tif 000106
［４−フルオロ−２−メチル−５−（７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）フェニル］チアゾール−２−イルメタノンを、チアゾールおよびメチル４−フルオロ−２−メチル−５−（７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）ベンゾアートから出発し、例１３８の下に記載の合成方法に類似して製造した。
【０２５７】
【化４８】
0006562903.tif 000107
［４−フルオロ−２−メチル−５−（７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）フェニル］チアゾール−２−イルメタノール（例２０７）を、［４−フルオロ−２−メチル−５−（７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）フェニル］チアゾール−２−イルメタノンから出発し、例１および２の下に記載の合成方法に類似して製造した。
【０２５８】
例２０８
［３−（２−エチニル−７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェニル］チアゾール−２−イルメタノール  （例２０８）
【化４９】
0006562903.tif 000108
［３−（２−クロロ−７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェニル］チアゾール−２−イルメタノールを、（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルメタノールおよび４−（２，４−ジクロロキナゾリン−７−イル）モルホリンから出発し、例１３８の下に記載の合成方法に類似して製造した。
【０２５９】
【化５０】
0006562903.tif 000109
［３−（２−クロロ−７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェニル］チアゾール−２−イルメタノール（１０２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中、酸素フリーＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解した。その後、ＣｕＩ（１７ｍｇ、９０μｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（６３ｍｇ、９０μｍｏｌ）、２−ジフェニルホスファニルピリジン（９５ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７６５μｌ、４．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルエチニルシラン（２７５μｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、１４０℃の温度で１ｈ加熱した。ワークアップとして、酢酸エチル（５０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を加えた。水相を切り離し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、濾過物を真空中で蒸発乾固させた。残渣をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶解し、ＲＰクロマトグラフィー（溶媒：アセトニトリル／水／０．１体積％のＨＣＯＯＨ、CombiFlash Rf 200）を用いて精製した。好適な生成物画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去して、［４−フルオロ−３−［７−モルホリニル−２−（２−トリエチルシリルエチニル）キナゾリン−４−イル］フェニル］チアゾール−２−イルメタノール（６４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、ＭＳ：５６１．２［Ｍ＋Ｈ＋］、５０％収率）が蝋様固体として得られた。
【０２６０】
【化５１】
0006562903.tif 000110
［４−フルオロ−３−［７−モルホリニル−２−（２−トリエチルシリルエチニル）キナゾリン−４−イル］フェニル］チアゾール−２−イルメタノール（５５２ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０２ｍｌ）に溶解した。その後、水酸化カリウム溶液（１．０Ｍ、１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で９０ｍｉｎ撹拌した。反応が完了したとき、混合物を、塩酸（１．０Ｍ、１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を使用して慎重に中和した。その後、酢酸エチル（５００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、濾過物を真空下で蒸発乾固させた。ジメチルスルホキシド（８ｍｌ）に溶解された残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／０〜５体積％のエタノール、CombiFlash Rf 200）を用いて精製した。好適な生成物画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去して、［３−（２−エチニル−７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェニル］チアゾール−２−イルメタノール（例２０８、２２１ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、ＭＳ：４４７．１［Ｍ＋Ｈ＋］、５０％収率）が固体として得られた。
【０２６１】
例２０７および２０８に類似して製造された化合物は、以下の表６に見出される。
【表６−１】
0006562903.tif 000111
【０２６２】
【表６−２】
0006562903.tif 000112
【０２６３】
【表６−３】
0006562903.tif 000113
【０２６４】
例２１７
［２，４−ジフルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］ピリジン−３−イルメタノール  （２１７）
【化５２】
0006562903.tif 000114
【０２６５】
１，５−ジブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解した。反応溶液を、アセトン／ドライアイス浴を用いて（−）６５℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１５％溶液、１．２３ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）を（−）６５℃の一定温度で１５ｍｉｎにわたって滴加し、反応溶液を（−）６５℃でさらに３０ｍｉｎ撹拌した。その後、乾燥ジエチルエーテル（５ｍｌ）中のニコチンアルデヒドの予め製造された溶液を（−）６５℃で１５ｍｉｎにわたって滴加し、反応混合物をさらに１０ｍｉｎ撹拌し、次いで１時間にわたって０℃までゆっくり加温した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を反応溶液に加えた。水相をｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、ロータリーエバポレーター中で蒸発させた。粗生成物（油）を、分取ＲＰカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：水／アセトニトリル／０．１体積％のトリフルオロ酢酸［５．５ｍｉｎ］、CombiFlash Rf 200）を用いて精製した。好適な生成物画分を合わせて、真空下で蒸発させた。水性残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、ロータリーエバポレーター中、真空下で蒸発乾固させて、（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−（３−ピリジル）メタノール（２１５ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、ＭＳ：３００．０／３０２．０［Ｍ＋Ｈ＋］、４０％収率）が無色油として得られた。
【０２６６】
【化５３】
0006562903.tif 000115
［２，４−ジフルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］ピリジン−３−イルメタノール（例２１７）は、（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−（３−ピリジル）メタノールから出発し、１−［５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−チアゾール−２−イルエタノール（例１３８）の製造についての合成方法に類似して得られた。
【０２６７】
例２１７に類似して製造された化合物は、以下の表７に見出される。
【表７−１】
0006562903.tif 000116
【０２６８】
【表７−２】
0006562903.tif 000117
【０２６９】
【表７−３】
0006562903.tif 000118
【０２７０】
例２２５：
［２−クロロ−５−（５，６−ジジューテリオ−７−モルホリニルキナゾリン−４−イル）−４−フルオロフェニル］−（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール  （２２５）
【化５４】
0006562903.tif 000119
５，６，８−トリジューテリオ−７−モルホリニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンとオキシ塩化リンとの反応によって、４−クロロ−５，６−ジジューテリオ−７−Ｎ−モルホリニルキナゾリンが得られた。
【０２７１】
例２３７：
［４−フルオロ−３−（７−モルホリン−４−イルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−（３−メチルピラジン−２−イル）メタノール  （２３７）
【化５５】
0006562903.tif 000120
【０２７２】
例２５８：
［２−クロロ−４−フルオロ−５−［７−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジューテリオモルホリン−４−イル）キナゾリン−４−イル］フェニル］−（３−メトキシピラジン−２−イル）メタノール  （２５８）
【化５６】
0006562903.tif 000121
【０２７３】
例２６８および２７８：
［４−フルオロ−３−（５−フルオロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（３−メチルピラジン−２−イル）メタノール  （２６８）、［２−クロロ−４−フルオロ−５−（５−フルオロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール  （２７８）
【化５７】
0006562903.tif 000122
【０２７４】
例３１９：
２−［２，４−ジフルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−２−（３−メトキシピラジン−２−イル）アセトアミド  （３１９）
【化５８】
0006562903.tif 000123
【０２７５】
［２，４−ジフルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］アセトニトリル（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−メトキシピラジン（２９７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解した。その後、窒素を１０ｍｉｎにわたって溶液中に通した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、混合物を室温でアルゴン雰囲気下３０ｍｉｎにわたって撹拌した。反応が完了したとき、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を使用して中和し、蒸留水（３０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した（その都度３０ｍｌ）。有機相をＮａＳＯ４上で乾燥させ、吸引しながら濾別し、真空下で蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／０〜５体積％のエタノール、CombiFlash Rf 200、４０ｇシリカカラム、λ＝２２０ｎｍ）を用いて精製した。好適な生成物画分を合わせて、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去して、［２，４−ジフルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（３−メトキシピラジン−２−イル）アセトニトリル（２１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ；ＭＳ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ＋］、５６％収率）が固体として得られた。
【０２７６】
最初に、［２，４−ジフルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（３−メトキシピラジン−２−イル）アセトニトリル（２１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに導入した後、Ｈ２ＳＯ４（９５〜９８％、３．５３ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）により溶解した。反応溶液を室温で２．５ｈ撹拌した。反応が完了したとき、氷（８０ｇ）を反応溶液に加えた。その後、混合物を、ＮａＯＨ溶液（３２％、１０．６ｍｌ）を使用して慎重に中和した。得られた懸濁液を蒸留水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した（その都度１００ｍｌ）。有機相をＮａＳＯ４上で乾燥させ、吸引しながら濾別し、真空下で蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／０〜１２体積％のエタノール、CombiFlash Rf 200、４０ｇシリカカラム、λ＝２２０ｎｍ）を用いて精製した。好適な生成物画分を合わせて、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去して、２−［２，４−ジフルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−２−（３−メトキシピラジン−２−イル）アセトアミド（１８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、ＭＳ：４９３．４［Ｍ＋Ｈ＋］、８１％収率）が固体として得られた。
【０２７７】
例２２５、２３７、２５８、２６８、２７８および３１９に対応して、ならびに、例１、２、３７、１３７、１２１、２１７の合成順序に類似して、製造された化合物は、以下の表８に見出される：
【表８−１】
0006562903.tif 000124
【０２７８】
【表８−２】
0006562903.tif 000125
【０２７９】
【表８−３】
0006562903.tif 000126
【０２８０】
【表８−４】
0006562903.tif 000127
【０２８１】
【表８−５】
0006562903.tif 000128
【０２８２】
【表８−６】
0006562903.tif 000129
【０２８３】
【表８−７】
0006562903.tif 000130
【０２８４】
【表８−８】
0006562903.tif 000131
【０２８５】
【表８−９】
0006562903.tif 000132
【０２８６】
【表８−１０】
0006562903.tif 000133
【０２８７】
【表８−１１】
0006562903.tif 000134
【０２８８】
【表８−１２】
0006562903.tif 000135
【０２８９】
【表８−１３】
0006562903.tif 000136
【０２９０】
【表８−１４】
0006562903.tif 000137
【０２９１】
【表８−１５】
0006562903.tif 000138
【０２９２】
【表８−１６】
0006562903.tif 000139
【０２９３】
【表８−１７】
0006562903.tif 000140
【０２９４】
【表８−１８】
0006562903.tif 000141
【０２９５】
【表８−１９】
0006562903.tif 000142
【０２９６】
【表８−２０】
0006562903.tif 000143
【０２９７】
【表８−２１】
0006562903.tif 000144
【０２９８】
【表８−２２】
0006562903.tif 000145
【０２９９】
【表８−２３】
0006562903.tif 000146
【０３００】
【表８−２４】
0006562903.tif 000147
【０３０１】
【表８−２５】
0006562903.tif 000148
【０３０２】
【表８−２６】
0006562903.tif 000149
【０３０３】
【表８−２７】
0006562903.tif 000150
【０３０４】
【表８−２８】
0006562903.tif 000151
【０３０５】
【表８−２９】
0006562903.tif 000152
【０３０６】
【表８−３０】
0006562903.tif 000153
【０３０７】
【表８−３１】
0006562903.tif 000154
【０３０８】
【表８−３２】
0006562903.tif 000155
【０３０９】
【表８−３３】
0006562903.tif 000156
【０３１０】
【表８−３４】
0006562903.tif 000157
【０３１１】
【表８−３５】
0006562903.tif 000158
【０３１２】
【表８−３６】
0006562903.tif 000159
【０３１３】
【表８−３７】
0006562903.tif 000160
【０３１４】
【表８−３８】
0006562903.tif 000161
【０３１５】
【表８−３９】
0006562903.tif 000162
【０３１６】
【表８−４０】
0006562903.tif 000163
【０３１７】
【表８−４１】
0006562903.tif 000164
【０３１８】
【表８−４２】
0006562903.tif 000165
【０３１９】
【表８−４３】
0006562903.tif 000166
【０３２０】
【表８−４４】
0006562903.tif 000167
【０３２１】
【表８−４５】
0006562903.tif 000168
【０３２２】
【表８−４６】
0006562903.tif 000169
【０３２３】
【表８−４７】
0006562903.tif 000170
【０３２４】
【表８−４８】
0006562903.tif 000171
【０３２５】
【表８−４９】
0006562903.tif 000172
【０３２６】
【表８−５０】
0006562903.tif 000173
【０３２７】
【表８−５１】
0006562903.tif 000174
【０３２８】
【表８−５２】
0006562903.tif 000175
【０３２９】
【表８−５３】
0006562903.tif 000176
【０３３０】
【表８−５４】
0006562903.tif 000177
【０３３１】
【表８−５５】
0006562903.tif 000178
【０３３２】
【表８−５６】
0006562903.tif 000179
【０３３３】
【表８−５７】
0006562903.tif 000180
【０３３４】
【表８−５８】
0006562903.tif 000181
【０３３５】
【表８−５９】
0006562903.tif 000182
【０３３６】
【表８−６０】
0006562903.tif 000183
【０３３７】
【表８−６１】
0006562903.tif 000184
【０３３８】
【表８−６２】
0006562903.tif 000185
【０３３９】
【表８−６３】
0006562903.tif 000186
【０３４０】
【表８−６４】
0006562903.tif 000187
【０３４１】
【表８−６５】
0006562903.tif 000188
【０３４２】
【表８−６６】
0006562903.tif 000189
【０３４３】
【表８−６７】
0006562903.tif 000190
【０３４４】
【表８−６８】
0006562903.tif 000191
【０３４５】
【表８−６９】
0006562903.tif 000192
【０３４６】
【表８−７０】
0006562903.tif 000193
【０３４７】
【表８−７１】
0006562903.tif 000194
【０３４８】
【表８−７２】
0006562903.tif 000195
【０３４９】
【表８−７３】
0006562903.tif 000196
【０３５０】
【表８−７４】
0006562903.tif 000197
【０３５１】
【表８−７５】
0006562903.tif 000198
【０３５２】
【表８−７６】
0006562903.tif 000199
【０３５３】
【表８−７７】
0006562903.tif 000200
【０３５４】
【表８−７８】
0006562903.tif 000201
【０３５５】
【表８−７９】
0006562903.tif 000202
【０３５６】
【表８−８０】
0006562903.tif 000203
【０３５７】
【表８−８１】
0006562903.tif 000204