(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療デバイスであって：
ａ．外面を有する拡張可能な部材と、
ｂ．前記拡張可能な部材の周りに配置された治療薬を含む被膜と、
ｃ．前記拡張可能な部材の外側表面に沿って、平坦化された形態を有するネッキング可能なエレメントを含むシースと、
を含み；
ここで、前記ネッキング可能なエレメントは、離散した１層の材料層であり、該離散した１層の材料層は、非拡張状態にある前記拡張可能な部材の周りに螺旋状、長手方向、又は周方向に巻き付けられているとき、前記離散した１層の材料層の縁が互いに隣接しかつオーバーラップするか又は触れるよう、前記材料層の縁により画定される幅を有する；
ｄ．前記拡張可能な部材が拡張されると、前記ネッキング可能なエレメントが伸長して幅が少なくとも２分の１に減少し、前記離散した１層の材料層の縁が互いに離れるようになり、これにより前記外面の少なくとも一部を露出させるように構成されている、
医療デバイス。
【請求項２】
前記ネッキング可能なエレメントが内腔を有するチューブ形態を含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項３】
前記チューブ形態が螺旋状に巻き付けられている、請求項２に記載の医療デバイス。
【請求項４】
前記被膜が、塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ、ポロキサマー、サリチル酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンから成る群から選択された少なくとも１つの化合物を含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項５】
前記治療薬が親水性薬剤である、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項６】
前記治療薬が疎水性薬剤である、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項７】
前記ネッキング可能なエレメントが、前記治療薬の大量転移を制限して水和を可能にする透過性マイクロ構造を含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項８】
前記シースが、圧潰された形態では、下側に位置する表面の１００％を覆い、拡張時には前記シースは該下側に位置する表面の３０％未満を覆う、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項９】
前記シースが、圧潰された形態では、下側に位置する表面の１００％を覆い、拡張時には前記シースは該下側に位置する表面の２０％未満を覆う、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１０】
前記シースが湿潤剤で処理されている、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１１】
前記湿潤剤が、ヘパリン被膜、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、デキストラン、アガロース、アルギネート、ポリアクリルアミド、ポリグリシドール、ポリ（ビニルアルコール−コ−エチレン）、ポリ（エチレングリコール−コ−プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアセテート−コ−ビニルアルコール）、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ビニルアルコール）、ポリ（アクリロニトリル−コ−アクリルアミド）、ポリ（アクリロニトリル−コ−アクリル酸−コ−アクリルアミジン）、ポリアクリル酸、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、及びポリスルホン、及びこれらのコポリマーから成る群から、単独又は組み合わせて選択される、請求項１０に記載の医療デバイス。
【請求項１２】
前記湿潤剤がポリビニルアルコールである、請求項１０に記載の医療デバイス。
【請求項１３】
前記シースがウェットアウトしている、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１４】
前記シースが、挿入前準備処置（preinsertion preparatory procedure）の結果として湿潤される、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１５】
前記拡張可能な部材が非拡張状態にあり、管状器官内部の所望の個所へ送達されているときに、前記シースが管状器官内で肉眼的に湿潤される、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１６】
前記シースの外部に位置する流体が、前記シースを貫流して治療薬と接触することができる、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１７】
前記拡張可能な部材が医療用バルーンである、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１８】
前記シースが、親水性モノマーを含むテトラフルオロエチレンコポリマーを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１９】
前記シースがフルオロポリマー、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、及びトリメチレンカーボネートから成る群からの少なくとも１種の材料を含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項２０】
前記シースが、選択的に透過性のマイクロ構造を含むフルオロポリマーを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項２１】
前記シースがｅＰＴＦＥを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項２２】
前記拡張可能な部材がさらに構造層を含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項２３】
前記構造層が被膜と治療薬とを含む、請求項２２に記載の医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
治療されるべき疾患が限局性であるとしても、治療薬の全身投与は身体を全体的に治療する。限局性疾患のいくつかの事例では、全身投与が望ましくない場合がある。なぜならば薬剤が治療されるべき身体部分に望ましくない影響を及ぼすかもしれず、或いは、疾患身体部位の治療が、全身投与によっては達成できない高濃度の薬剤を必要とするからである。
【背景技術】
【０００２】
したがって、体内の局所部位にのみ治療薬を投与することがしばしば望ましい。このことが必要とされる一般例は、限局性疾患（例えば冠動脈疾患）及び閉塞、病変、又は体腔内の他の疾患の事例を含む。局所薬物投与のためのいくかのデバイス及び方法が知られている。１つの例において、このようなデバイスは薬物送達バルーンであり、バルーンの使用方法は、バルーンカテーテルに取り付けられたバルーンに薬物及びキャリア・マトリックスを被覆し、カテーテルを血管内に挿入し、バルーンを所望の個所にトラッキングし、そして周囲の組織に対してバルーンを拡張することにより、薬物を所期治療部位に局所的に転移させるステップを含む。
【０００３】
局所薬物送達の潜在的な欠点のうちの１つは、薬物、キャリア・マトリックス、及び／又は薬物／キャリア・マトリックス複合物の時期尚早の又は意図せぬ放出の可能性である。このような放出は薬物送達デバイスを治療部位にトラッキングして配置している間、そしてデバイスが身体から引き抜かれるのに伴う送達後に発生することがある。このような意図せぬ放出は、薬物拡散、治療部位に近接した区域とのデバイスの接触、又は血流による送達デバイスの表面からの薬物の洗い流しに起因することがある。このことは、デバイスが、治療部位外の組織又は血液へ放出されることが意図されないタイプ又は投与量の治療薬を含む場合に、特に懸念材料となる。
【０００４】
このように望まれない形式で放たれる薬物又は被膜成分は粒子形態であるか、又は溶液中にある。望ましくない粒子が下流に放出されることは「パーティキュレーション（particulation）」と呼ばれる。例えば大型粒子のパーティキュレーションは組織内、特に小さな直径の血管によって供給が行われる組織内の虚血のような問題をもたらすことがある。さらに、このような粒子の生体内分布が結果として及ぼす影響は充分に理解されておらず、不都合な影響をもたらすことがある。
【０００５】
薬物と埋め込み式デバイスとを組み合わせる場合、薬物は（粒子又は結晶として）固形であってよいが、しかし可溶化分子として（又は可溶化マトリックス中の既知サイズの不溶性粒子として）デバイスから放出されるのが好ましい。局所的な可溶化薬物送達の利点は、治療部位における均一な薬物分布、よく知られた薬物生体内分布、及びパーティキュレーションの回避であると考えられる。
【０００６】
現行の局所的薬物送達の潜在的な欠点に照らして、薬剤、特に可溶性又は水和薬剤を哺乳類体内の特定の治療部位へ、制御された状態で局所的送達するのを可能にするデバイス及び方法であって、このデバイス及び方法が、所望の投薬が行われるのを保証しつつ、所期治療部位からの時期尚早の又は意図せぬ薬物放出を回避する、デバイス及び方法が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、退縮可能な外側シースを有する拡張可能な医療デバイスであって、外側シースが治療薬を管状器官（vessel）又は他の空洞内腔へ局所的にオンデマンド送達するのを可能にする一方で、デバイスが所望の治療部位へトラッキングされるか又は治療部位に位置決めされるのに伴って前記治療薬をほとんど送達又は放出することがない、医療デバイスに関する。本発明の医療デバイスは、拡張可能な部材に被さる基体として役立つ構造層を含む又は含まない拡張可能な部材と、拡張可能な部材又は構造層上に少なくとも１種の治療薬を含む少なくとも１つの被膜と、選択的に透過性のマイクロ構造を含む外側シースとを含む。使用中、下側に位置する親水性被膜は水和又は部分水和されるようになり、外側シースを横切る流体転移を容易にすることができる。しかしこのような場合、前記外側シースのマイクロ構造は前記治療薬の望まれない時期尚早の放出を制限する。換言すれば、前記外側シースのマイクロ構造はトラッキング中における前記治療薬のパーティキュレーションを制限する。拡張時には、拡張可能な部材又は構造層に被さるように配置された外側シースは退縮し、下側に位置する水和又は部分水和された被膜を露出させる。退縮は種々の方法でパッシブ及びアクティブの両方で作動させることができる。水和又は部分水和された親水性被膜が露出されると、治療薬は治療部位へ送達される。１実施態様では、前記拡張可能な部材は医療用バルーンである。
【０００８】
本開示はまた、退縮可能な外側シースを含む医療デバイスであって、前記シースを形成する少なくとも１つのネッキング可能なエレメントを有する退縮可能な外側シースを含む医療デバイスに関する。ネッキング可能なエレメントは、治療薬の望まれない放出を制限し、且つ／又はトラッキング中のパーティキュレーションを防止するために、選択的に透過性又はほとんど不透過性であり得る。
【０００９】
１実施態様では、本発明は、拡張可能な部材と、前記拡張可能な部材の周りに配置された選択的に透過性の退縮シースとを含む医療デバイスを含む。前記シースは１つ又は２つ以上の「ネッキング可能な（neckable）エレメント」を含むことができる。前記エレメントは第１状態、例えば非膨張状態又は部分膨張状態では拡張可能な部材を覆っている。シースが拡張又はさらに拡張されるにつれて、前記エレメントは歪むようになり、第２状態を成し、幅を減少させて全長を増大させる。第１状態から第２状態への遷移は、シースを開くか又は動かし、そして下側に位置する拡張可能な部材を露出させるのに役立つ。前記シースは、少なくとも１つの螺旋状に巻き付けられたネッキング可能なエレメント；少なくとも２つの隣接する環状のネッキング可能なエレメント；又は少なくとも２つの長手方向のネッキング可能なエレメントを含むことができる。１実施態様では、シースは、ネッキング可能なフィラメントから成る網又は織物であり、格子間空間が伸長時に開く。１実施態様では、前記シース・エレメントの幅は拡張可能な部材が拡張すると減少する。別の実施態様では、前記シース・エレメントの長さは拡張可能な部材が拡張すると増大する。１実施態様では、前記医療デバイスはさらに、治療薬を有する被膜を含む。１実施態様では、前記被膜はシースと拡張可能な部材との間に配置することができる。１実施態様では、拡張時には、前記被膜は水和状態又は部分水和状態で組織に転移される。別の実施態様では、前記被膜は親水性成分を含む。別の実施態様では、前記被膜は親水性薬剤を含む。１実施態様では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施態様では、前記被膜は、塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール、サリチル酸カルシウム、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンから成る群から選択された少なくとも１種の化合物を含む。別の実施態様では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施態様では、前記治療薬はパクリタキセルを含む。別の実施態様では、退縮シースは透過性マイクロ構造を含むことができ、このマイクロ構造は、拡張可能な部材の拡張前に被膜及び／又は治療薬が前記シースを通って意図せずに転移するのを防止又は制限する。さらに別の実施態様では、前記被膜及び治療薬は拡張可能な部材の表面とシースとの間に配置されており、前記拡張可能な部材が拡張すると、前記シースは前記被膜及び治療薬がシースを通って前記シースの外部に位置する区域へ迅速に転移するのを可能にする。１実施態様では、前記拡張可能な部材は医療用バルーンである。別の実施態様では、前記医療デバイスはカテーテルを含む。別の実施態様では、前記バルーン及びシースが非拡張状態であり、管状器官内部の所望の個所へトラッキングされているときに、前記シースが顕微鏡的又は肉眼的に湿潤される。別の実施態様では、前記シースは、シースの少なくとも一部の中、及び／又は前記シースの外面の一部又は全てに親水性成分を含むように改変されている。別の実施態様では、前記シースの前記親水性成分が湿って、管状器官内での顕微鏡的湿潤を容易にする。別の実施態様では、外側シースは、患者への挿入前に規定準備処置によってウェットアウ��している。別の実施態様では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施態様では、前記ネッキング可能なエレメントは、フィブリルによって相互接続されたノードから成るマイクロ構造を含む。別の実施態様では、前記ノードは前記ネッキング可能なエレメントの長さ方向（又はより長い次元の）軸線に対して実質的に平行に整列され、前記フィブリルは、前記軸線に対して実質的に平行ではない角度を成して整列されている。別の実施態様では、前記ノードは、前記ネッキング可能なエレメントの長さ方向（又はより長い次元の）軸線に対して実質的に平行ではない角度を成して整列され、前記フィブリルは、前記軸線に対して実質的に平行に整列されている。別の実施態様では、前記外側シースが拡張するにつれて前記フィブリル間の距離が増大する。別の実施態様では、前記外側シースが拡張するにつれて前記ノード間の距離が増大する。別の実施態様では、前記外側シースが拡張するにつれて前記ノード及び／又はフィブリルの配向、サイズ、又は立体構造（conformation）が変化する。別の実施態様では、前記外側シースが拡張するにつれてネッキング可能なエレメントのマイクロ構造が変化する。別の実施態様では、前記シースは延伸ポリマー、例えば延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）を含む。別の実施態様では、前記拡張可能な部材はさらに構造層を含む。別の実施態様では、前記構造層は前記被膜と治療薬とを含む。上記実施態様を組み立てる際には、シースを形成するネッキング可能なエレメントの外面に被膜を塗布することができる。塗布したら、外面が内面になってバルーンの周りに配置されるように、シースを外転させることができる。
【００１０】
別の実施態様では、医療デバイスは、下側に位置する表面を覆い、ネッキング可能なエレメントを含み得る退縮シースを含むことができる。前記拡張部材及びシースが拡張されると、前記ネッキング可能なエレメントはネッキングし、前記下側に位置する表面が露出される。前記エレメントは第１状態、例えば非膨張又は部分膨張状態では拡張可能な部材を覆っている。シースが拡張又はさらに拡張されるにつれて、前記エレメントは歪むようになり、第２状態を成し、幅を減少させて全長を増大させる。第１状態から第２状態への遷移は、シースを開くか又は動かし、そして下側に位置する拡張可能な部材を露出させるのに役立つ。前記シースは、少なくとも１つの螺旋状に巻き付けられたネッキング可能なエレメント；少なくとも２つの隣接する環状のネッキング可能なエレメント；又は少なくとも２つの長手方向のネッキング可能なエレメントを含むことができる。１実施態様では、前記シース・エレメントの幅は拡張可能な部材が拡張すると減少する。別の実施態様では、前記シース・エレメントの長さは拡張可能な部材が拡張すると増大する。１実施態様では、前記医療デバイスはさらに、治療薬を有する被膜を含む。別の実施態様では、前記被膜は下側に位置する表面上に位置する。１実施態様では、拡張時に前記被膜が組織に転移される。
【００１１】
本発明の別の実施態様はバルーンカテーテルを含み、バルーンカテーテルは、被膜及び治療薬が外面の周りに配置されたバルーンと、前記バルーンの周りに配置された退縮シースとを含む。前記シースは少なくとも１つのネッキング可能なエレメントを含むことができる。前記エレメントは第１状態、例えば非膨張状態又は部分膨張状態では拡張可能な部材を覆っている。シースが拡張又はさらに拡張されるにつれて、前記エレメントは歪むようになり、第２状態を成し、幅を減少させて全長を増大させる。第１状態から第２状態への遷移は、シースを開くか又は動かし、そして下側に位置するバルーンを露出させるのに役立つ。１実施態様では、前記バルーンは被膜を含む。前記シースは、少なくとも１つの螺旋状に巻き付けられたネッキング可能なエレメント；少なくとも２つの隣接する環状のネッキング可能なエレメント；又は少なくとも２つの長手方向のネッキング可能なエレメントを含むことができる。１実施態様では、前記シース・エレメントの幅はバルーンが拡張すると減少する。別の実施態様では、前記シース・エレメントの長さはバルーンが拡張すると増大する。１実施態様では、治療薬を含む被膜はシースとバルーンとの間に配置することができる。１実施態様では、拡張時には、前記被膜は水和状態又は部分水和状態で組織に転移される。別の実施態様では、前記被膜は親水性成分を含む。別の実施態様では、前記被膜は親水性薬剤を含む。１実施態様では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施態様では、前記被膜は、塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール、サリチル酸カルシウム、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンから成る群から選択された少なくとも１種の化合物を含む。別の実施態様では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施態様では、前記治療薬はパクリタキセルを含む。別の実施態様では、退縮シースは透過性マイクロ構造を含むことができ、このマイクロ構造は、治療薬が前記シースを通って意図せずに転移するのを防止又は制限するがしかし、流体の流入は許す。１実施態様では、前記拡張可能な部材は医療用バルーンである。別の実施態様では、前記医療デバイスはカテーテルを含む。別の実施態様では、前記バルーン及びシースが非拡張状態であり、管状器官内部の所望の個所へトラッキングされているときに、前記シースが顕微鏡的又は肉眼的に湿潤される。別の実施態様では、前記シースは、シースの少なくとも一部の中、及び／又は前記シースの外面の一部又は全てに親水性成分を含むように改変されている。別の実施態様では、前記シースの前記親水性成分が湿って、管状器官内の顕微鏡的湿潤を容易にする。別の実施態様では、外側シースは、患者への挿入前に規定準備処置によってウェットアウトしている。別の実施態様では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施態様では、前記シースは、フィブリルによって相互接続されたノードから成るマイクロ構造を含む。別の実施態様では、前記シースは延伸ポリマー、例えば延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）を含む。別の実施態様では、前記拡張可能な部材はさらに構造層を含む。別の実施態様では、前記構造層は前記被膜と治療薬とを含む���上記実施態様を組み立てる際には、シースを形成するネッキング可能なエレメントの外面に被膜を塗布することができる。塗布したら、外面が内面になってバルーンの周りに配置されるように、シースを外転させることができる。
【００１２】
本発明の別の実施態様はバルーンカテーテルであって、被膜及び治療薬が外面の周りに配置されたバルーンと、前記被膜の周りに配置された第１外側シースと、前記第１外側シースの周りに配置された第２外側シースとを含む、バルーンカテーテルを含む。前記第２シースは非拡張状態で前記シースの肉眼的湿潤を妨げることがなく、前記第１シースは、非拡張状態で前記シースの肉眼的湿潤を防止する特徴を備えたマイクロ構造を有しており、そして前記バルーン及びシースが拡張されると、前記第１シースが開口を形成し、これらの開口は下側に位置する被膜の区分を露出させ、前記被膜の、周囲区域への迅速な転移を可能にする。１実施態様では、前記第１シースはネッキング可能なエレメントを含む。１実施態様では、前記第１シースは分裂又は裂断することによって開口を形成するように構成されている。別の実施態様では、拡張するまで前記第１シースの厚さを通して複数の開口が露出されないように、前記第１シースをバルーン上に巻き付けるか又は別の形式で構成することができる。１実施態様では、前記被膜は前記第２シースを通してターゲット組織上又は組織内へ転移される。１実施態様では、拡張時に、前記被膜は水和状態又は部分水和状態で転移される。別の実施態様では、前記被膜は、バルーンと治療部位との接触が実質的に排除された後、１分間を上回る時間にわたってターゲット組織に実質的に付着したままである。別の実施態様では、前記バルーン及びシースが非拡張状態であり、管状器官内部の所望の個所へ送達されているときに、前記シースは顕微鏡的に湿潤される。１実施態様では、前記第２シースが管状器官壁と接触していると、水和又は部分水和された被膜の前記転移が容易になる。別の実施態様では、前記第１シースは、ノード及びフィブリルから成るマイクロ構造を有する。１実施態様では、前記第１シースはフルオロポリマーを含む。１実施態様では、前記第１シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施態様では、前記第２シースは、ノード及びフィブリルから成るマイクロ構造を有する。別の実施態様では、前記第２シースはフルオロポリマーを含む。１実施態様では、前記第２シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施態様では、前記ノードは前記バルーンカテーテルの長手方向軸線に対して長手方向に整列され、前記フィブリルは、前記軸線に対して周方向に整列されている。別の実施態様では、前記ノードは、前記バルーンカテーテルの長手方向軸線に対して周方向に整列され、前記フィブリルは、前記軸線に対して長手方向に整列されている。別の実施態様では、前記被膜は親水性成分を含む。別の実施態様では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施態様では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施態様では、前記治療薬はパクリタキセルである。別の実施態様では、前記バルーンはさらに構造層を含む。別の実施態様では、前記構造層は前記被膜と治療薬とを含む。
【００１３】
別の実施態様では、本発明は、拡張可能な部材と、分裂可能なチューブ状ケーシングを含む、前記拡張可能な部材の周りに配置された外側シースと、治療薬を含む前記分裂可能なケーシング内部に含まれる被膜とを含む。前記分裂可能なケーシングは壁を有しており、これらの壁は選択的に透過性のマイクロ構造を含むことができ、このマイクロ構造は、拡張可能な部材が非拡張状態であるときに前記治療薬が前記ケーシング壁を通って意図せずに転移するのを防止又は制限する。下側に位置する拡張可能な部材が拡張すると、分裂可能なケーシングは開いて、周囲の組織へ内腔を露出させる。１実施態様では、前記ケーシングは、フィブリルによって相互接続されたノードから成るマイクロ構造を有している。別の実施態様では、前記ケーシングはフルオロポリマーを含む。別の実施態様では、前記ケーシングは延伸ポリマー、例えばｅＰＴＦＥを含む。別の実施態様では、前記ノードは前記分裂可能なケーシングの長さ方向（又はより長い次元の）軸線に対して実質的に平行に整列され、前記フィブリルは、前記軸線に対して実質的に平行ではない角度を成して整列されている。別の実施態様では、前記ノードは、前記ケーシングの長さ方向（又はより長い次元の）軸線に対して実質的に平行ではない角度を成して整列され、前記フィブリルは、前記軸線に対して実質的に平行に整列されている。別の実施態様では、前記被膜は親水性成分を含む。別の実施態様では、前記被膜は親水性薬剤を含む。１実施態様では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施態様では、前記被膜は、塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール、サリチル酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンから成る群から選択された少なくとも１種の化合物を含む。別の実施態様では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施態様では、前記治療薬はパクリタキセルである。１実施態様では、拡張時に、前記被膜は水和状態又は部分水和状態で転移される。別の実施態様では、前記被膜は、拡張可能な部材と治療部位との接触が実質的に排除された後、１分間を上回る時間にわたってターゲット組織に実質的に付着したままである。１実施態様では、前記ケーシングの特徴は、非拡張状態における前記ケーシングの肉眼的湿潤と、被膜の少なくとも部分水和とを可能にすることである。別の実施態様では、前記拡張可能な部材及びシースが非拡張状態にあり、管状器官内部の所望の個所へトラッキングされているときに、前記シースは管状器官内で顕微鏡的にのみ湿潤される。別の実施態様では、前記ケーシングはケーシング壁の少なくとも一部の中に、且つ／又は前記ケーシングの外面の一部又は全てに配置された親水性成分を含むように改変されている。別の実施態様では、前記ケーシングの前記親水性成分は、前記シースが拡張される前に、そして前記シースが拡張されるにつれて、（シースとして役立つ）ケーシングを顕微鏡的に湿潤するのを容易にする。別の実施態様では、前記シースが管状器官内で拡張される前に、そして前記シースが管状器官内で拡張されるにつれて、前記ケーシングの外部に位置する流体が、前記ケーシングの外壁を貫流して前記治療薬と接触するのが可能になる。別���実施態様では、ケーシングは、患者への挿入前に規定準備処置によってウェットアウトしている。別の実施態様では、前記ケーシングが拡張されると、被膜もケーシングを湿潤する。１実施態様では、前記ケーシングは拡張可能な部材の周りに螺旋状に巻き付けることができる。他の実施態様では、前記ケーシングは拡張可能な部材の周りに配置された環状リングを含むことができる。１実施態様では、ケーシングは長手方向に配向することができる。別の実施態様では、複数の前記ケーシングを拡張可能な部材の周りに配置することができる。別の実施態様では、前記ケーシングはその長さに沿って裂断可能なシームを含む。別の実施態様では、前記ケーシングはその周面に裂断可能なシームを含むか、又はその周面に所定の角度を成す裂断可能なシームを含む。前記シームは構造的に弱化された区域、例えばパーフォレーション、又は壁厚の薄い部分などを含む。別の実施態様では、分裂可能なケーシングは、透過性マイクロ構造を含むことができ、このマイクロ構造は、治療薬が前記ケーシングを通って意図せずに転移するのを防止又は制限する。１実施態様では、拡張時には、前記被膜は水和状態又は部分水和状態で前記組織に転移される。別の実施態様では、前記拡張可能な部材が拡張するにつれて、ケーシングは歪むようになり、ケーシングの分裂を容易にする。１実施態様では、拡張中のケーシングの分裂は、ケーシング内部からの水和又は部分水和された被膜の放出を容易にする。１実施態様では、前記拡張可能な部材は医療用バルーンである。別の実施態様では、前記医療デバイスはカテーテルを含む。別の実施態様では、分裂可能なケーシングは不透過性のマイクロ構造を含み、このマイクロ構造は、治療薬が前記ケーシングを通って意図せずに転移するのを防止又は制限する。
【００１４】
別の実施態様では、本発明は、拡張可能な部材と、チューブ状のネッキング可能なケーシングを含む、前記拡張可能な部材の周りに配置された外側シースと、治療薬を含む前記ケーシング内部に含まれる被膜、並びに外側シースの下側に位置する表面上に配置された第２治療薬を含む第２被膜とを含む。前記ネッキング可能なケーシングは壁を有しており、これらの壁は透過性のマイクロ構造を含むことができ、このマイクロ構造は初め前記ケーシングが実質的に閉じたマイクロ構造を有しているときには、前記治療薬が前記ケーシング壁を通って意図せずに転移するのを制限する。前記被膜はケーシング内部に配置されている。そして前記拡張可能な部材及び（シースとして役立つ）ネッキング可能なケーシングが拡張すると、前記ケーシング壁はより開いたマイクロ構造を形成する。このマイクロ構造は、前記治療薬が前記シースの外部に位置する区域へ転移するのを可能にする。加えて拡張時には、前記ネッキング可能なケーシングはネッキングすることにより、下側に位置する第２被膜を少なくとも部分的に露出させる。この第２被膜もまた第２治療薬が前記シースの外部に位置する区域へ転移するのを可能にする。種々の実施態様では、ケーシング壁は約２５ミクロンを上回るサイズの粒子が前記ケーシングから転移するのを防止することができる。例えば第２直径のマイクロ構造の最大有効孔径は約２５ミクロン以下である。他の実施態様では、粒径が約２５ミクロンを上回る粒子は前記ケーシング壁を通って転移することができる。１実施態様では、前記ケーシングは、フィブリルによって相互接続されたノードから成るマイクロ構造を有している。別の実施態様では、前記ケーシングはフルオロポリマーを含む。別の実施態様では、前記ケーシングは延伸ポリマー、例えばｅＰＴＦＥを含む。別の実施態様では、前記ノードは前記ケーシングの長さ方向（又はより長い次元の）軸線に対して実質的に平行に整列され、前記フィブリルは、前記軸線に対して実質的に平行ではない角度を成して整列されている。別の実施態様では、前記ノードは、前記ケーシングの長さ方向（又はより長い次元の）軸線に対して実質的に平行ではない角度を成して整列され、前記フィブリルは、前記軸線に対して実質的に平行に整列されている。別の実施態様では、ケーシングを含む前記外側シースが拡張するにつれて前記フィブリル間の距離が増大する。別の実施態様では、ケーシングを含む前記外側シースが拡張するにつれて前記フィブリル間の距離が増大する。別の実施態様では、前記外側シースが拡張するにつれて前記ノード間の距離が増大する。別の実施態様では、前記外側シースが拡張するにつれて前記ノード及び／又はフィブリルの配向、サイズ、又は立体構造（conformation）が変化する。さらに別の実施態様では、拡張可能な部材とネッキング可能なケーシングとの間に第２被膜を配置することができる。別の実施態様では、前記被膜の両方が、同じでも異なっていてもよい治療薬を含む。別の実施態様では、前記被膜の一方又は両方は親水性成分を含む。別の実施態様では、前記被膜の一方又は両方は親水性薬剤を含む。１実施態様では、治療薬は親水性薬剤である。別の実施態様では、前記被膜の一方又は両方は、塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール、サリチル酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンから成る群から選択された少なくとも１種の化合物を含む。別の実施態様では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施態様では、前記治療薬はパクリタキセルである。１実施態様では、前記被膜は前記ケーシングを通ってターゲット組織上又はターゲット組織内に転移される。１実施態様では、拡張時に、前記被膜は前記ケーシングを通って水和状態又は部分水和状態で転移される。別の実施態様では、前記被膜は、拡張可能な部材と治療部位との接触が実質的に排除された後、１分間を上回る時間にわたってターゲット組織に実質的に付着したままである。別の実施態様では、前記拡張可能な部材が拡張するにつれて、ケーシングは歪むようになり、水和又は部分水和された被膜がケーシングを通って転移するのを容易にする。１実施態様では、前記ケーシングの特徴は、非拡張状態における前記ケーシングの肉眼的湿潤を防止することである。前記被膜及び治療薬はケーシング内部に配置されており、前記拡張可能な部材が拡張されると、前記ケーシングのほとんど全てが迅速にウェットアウトし、ケーシングを通る前記被膜の迅速な転移を可能にする。別の実施態様では、前記ケーシングが拡張されると、前記被膜もケーシングを湿潤する。別の実施態様では、ケーシングを含む前記シースは前記被膜及び治療薬の迅速な転移を可能にする。なぜならば、前記シースは拡張直前及び／又は拡張中に迅速にウェットアウトするからである。別の実施態様では、前記バルーン及びシースが非拡張状態にあり、管状器官内部の所望の個所へトラッキングされているときに、前記ケーシングは管状器官内で顕微鏡的にのみ湿潤される。別の実施態様では、前記シースが拡張されると、体液がケーシングを実質的にウェットアウトする。別の実施態様では、前記ケーシングはケーシング壁の少なくとも一部の中に、且つ／又は前記ケーシングの外面の一部又は全てに配置された親水性成分を含むように改変されている。別の実施態様では、前記ケーシングの前記親水性成分は、前記シースが拡張される前に、そして前記シースが拡張されるにつれて、（シースとして役立つ）ケーシングを顕微鏡的に湿潤するのを容易にする。別の実施態様では、前記シースが完全に拡張される（すなわちその定格又は公称直径まで拡張される）時までに、前記シースのほとんど全てが湿潤される。別の実施態様では、前記シースが管状器官内で拡張される前に、そして前記シースが管状器官内で拡張されるにつれて、前記ケーシングの外部に位置する流体が、前記ケーシングの外壁を貫流して前記治療薬と接触するのが可能になる。別の実施態様では、前記シースが管状器官壁と接触していると、ケーシングの前記湿潤は容易になる。別の実施態様では、ケーシングは、患者への挿入前に規定準備処置によってウェットアウトしている。別の実施態様では、前記ケーシングが拡張されると、両被膜もケーシングを湿潤する。１実施態様では、前記ケーシングは拡張可能な部材の周りに螺旋状に巻き付けることができる。他の実施態様では、前記ケーシングは拡張可能な部材の周りに配置された環状リングを���むことができる。１実施態様では、ケーシングは長手方向に配向することができる。別の実施態様では、複数の前記ケーシングを拡張可能な部材の周りに配置することができる。別の実施態様では、拡張可能な部材が拡張すると、前記ケーシングはネッキングして前記第２被膜を露出させる。第２被膜はターゲット組織上又は組織内へ転移される。１実施態様では、拡張時に、両被膜は水和状態又は部分水和状態で前記組織へ転移される。１実施態様では、ケーシングの拡張及びネッキング時に、前記第２被膜は水和状態又は部分水和状態で転移される。別の実施態様では、前記第２被膜は、拡張可能な部材と治療部位との接触が実質的に排除された後、１分間を上回る時間にわたってターゲット組織に実質的に付着したままである。別の実施態様では、前記拡張可能な部材が拡張するにつれて、ケーシングは歪むようになる。１実施態様では、拡張中のケーシングのネッキングは、水和又は部分水和された被膜を、ケーシング壁を通して駆出するのを容易にする。１実施態様では、前記拡張可能な部材は医療用バルーンである。別の実施態様では、前記拡張可能な部材はさらに構造層を含む。別の実施態様では、前記構造層は前記被膜及び治療薬を含む。別の実施態様では、前記医療デバイスはカテーテルを含む。
【００１５】
別の実施態様では、ネッキング可能なケーシングは不透過性のマイクロ構造を含み、このマイクロ構造は、治療薬が前記ケーシングを通って意図せずに転移するのを防止又は制限する。
【００１６】
本発明の他の実施態様は、管状器官内部の所望の個所へ治療薬を送達する方法において、カテーテル、すなわち治療薬を有する被膜を含む拡張可能な部材と、前記拡張部材の周りに配置されたシースであって、前記シースが、前記シースのほとんど全てを通って前記被膜が輸送されるのを防止するが、しかし前記被膜が少なくとも部分的に水和されるのを可能にする選択的に透過性のマイクロ構造を有する、シースとを含み、前記被膜及び治療薬がシースの表面と拡張可能な部材との間に配置されている、カテーテルを管状器官内に挿入し、前記カテーテルを前記管状器官内の所望の個所へ前進させ、そして前記管状器官内の所望の個所で前記拡張可能な部材を拡張させ、そして、前記シースが退縮して、水和又は部分水和された被膜及び治療薬を、拡張可能な部材の表面とシースとの間から、前記シースが非拡張状態にあるときに前記シースの外部に位置する区域へ曝すことを含む、治療薬を送達する方法を含む。１実施態様では、前記シースは少なくとも１つのネッキング可能なエレメントを含む。１実施態様では、前記拡張可能な部材は医療用バルーンである。別の実施態様では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施態様では、前記シースは、フィブリルによって相互接続されたノードから成るマイクロ構造を含む。別の実施態様では、前記ノードは前記バルーンカテーテルの長手方向軸線に対して実質的に長手方向に整列され、前記フィブリルは、前記軸線に対して周方向に整列されている。別の実施態様では、前記ノードは、前記バルーンカテーテルの長手方向軸線に対して周方向に整列され、前記フィブリルは、前記軸線に対して長手方向に整列されている。別の実施態様では、前記外側シースが拡張するにつれて前記ノードは延伸（伸長）する。別の実施態様では、前記外側シースが拡張するにつれて前記ノードは互いに離れる方向に広がる。別の実施態様では、前記外側シースが拡張するにつれて前記ノードの配向が変化する。別の実施態様では、前記外側シースが拡張するにつれて前記フィブリルは互いに離れる方向に広がる。別の実施態様では、前記外側シースが拡張するにつれて前記フィブリルは展開され、真直ぐにされ、或いは再配向される。別の実施態様では、前記ノードは、前記ネッキング可能なエレメントの長さ方向（又はより長い次元の）軸線に対して実質的に平行に整列され、前記フィブリルは、前記軸線に対して実質的に平行ではない角度を成して整列されている。別の実施態様では、前記ノードは、前記ネッキング可能なエレメントの長さ方向（又はより長い次元の）軸線に対して実質的に平行ではない角度を成して整列され、前記フィブリルは、前記軸線に対して実質的に平行に整列されている。別の実施態様では、前記シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施態様では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施態様では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施態様では、前記治療薬はパクリタキセルを含む。別の実施態様では、前記被膜は親水性である。別の実施態様では、前記拡張可能な部材はさらに構造層を含む。別の実施態様では、前記構造層は前記被膜と治療薬とを含む。別の実施態様では、治療薬を含有する水和又は部分水和された親水性被膜が組織付着性であり、ひいては拡張部材がその部位から取り除かれた後でも、被膜及び薬物がその部位から散逸するまで、薬物は組織内へ吸収され続ける。このアプローチは組織に対する総薬物送達時間を効果的に増大させる。
【００１７】
本発明の別の実施態様では、前記被膜は、１種又は２種以上の可溶化剤によって錯化又は金属イオン封鎖された疎水性薬物を含有している。別の実施態様では、前記可溶化剤は、前記疎水性薬物がターゲット組織へ転移するのを助ける。別の実施態様では、前記可溶化剤は所期組織部位への送達時に前記薬物から解離し、前記薬物は組織に結合する。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、治療薬よりも迅速に水和又は溶解する被膜材料と合体された、又は被膜材料中に懸濁されたミセル、リポソーム、マイクロ凝集塊、ナノスフィア、マイクロスフィア、ナノ粒子、マイクロ粒子、結晶子、又は包接錯体の形態を成す比較的低い溶解性の治療薬を含む。治療薬及び被膜は前記バルーンの外面の周りに配置され、前記バルーンの周りにはシースが配置され、前記被膜及び治療薬はバルーン表面とシースとの間に配置されており、そして前記シースが湿潤され、前記被膜が水和し、前記治療薬の形態は本質的に無傷のままであり、そして前記バルーン及びシースが拡張され、シースが退縮され、水和された被膜及び治療薬がターゲット組織上又はターゲット組織内へ転移する。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、拡張可能な部材の周囲に配置された被膜の周りに配置されたシースを含む。シースは前記シースの湿潤を容易にするために湿潤剤で意図的に改変される。しかし、前記改変型シースはウェットアウトしているときにも、前記シースを横切る薬物転移を制限する。
【００２０】
別の実施態様の場合、ステント又はステントグラフトのような拡張可能なデバイスを本発明の「オンデマンド」薬剤送達集成体に取り付け、体内部位へ送達することができる。この体内部位において本発明の集成体を使用して、拡張可能なデバイスを拡張して配置する。この用途の利点は治療薬を別の治療デバイスとともに治療部位へ送達できることである。
【００２１】
別の実施態様において、本発明の「オンデマンド」薬剤送達集成体を用いて治療するのに続いて、ステント、ステントグラフト、又は他の体内プロテーゼを治療領域内に配置することができ、そして本発明の構成は、デバイスの少なくとも一部が拡張される程度を「タッチアップ（touch-up）する」か又は他の形で修正するために用いられる。
【００２２】
別の実施態様では、本発明の治療薬送達集成体とともに体内プロテーゼを配置及び／又は「タッチアップ」することは、集成体から体内プロテーゼへ治療薬を（例えば吸収転移によって）転移することを含んでよい。これにより体内プロテーゼは続いて、短時間又は長時間にわたって治療作業する薬物送達体内プロテーゼになる。
【００２３】
本発明の模範的実施態様を添付の図面と関連させて説明する。添付の図面は、本発明をより理解できるように含まれており、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する。添付の図面は本発明の実施態様を示しており、記述とともに本発明の原理を説明するのに役立つ。図面は正確な縮尺ではない。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１Ａ】図１Ａは、バルーンを備えた細長いチューブ状ボディを有する一般的なバルーンカテーテルを第１の非拡張状態で示す側面図である。
【００２５】
【図１Ｂ】図１Ｂは、本発明の薬物送達バルーンを第１の非拡張状態で示す断面図である。
【００２６】
【図１Ｃ】図１Ｃは、本発明の薬物送達バルーンを、構造層を有する第１の非拡張状態で示す断面図である。
【００２７】
【図２】図２Ａ及び２Ｂは、選択的に透過性のマイクロ構造の実施態様を示す顕微鏡写真である。
【００２８】
【図３Ａ】図３Ａは、退縮部材に連結されたチューブ形態を有する外側シースの実施態様を、カバー状態で示す断面図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、退縮部材に連結されたチューブ形態を有する外側シースの実施態様を、カバー状態で示す断面図である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、退縮部材に連結されたチューブ形態を有する外側シースの実施態様を、退縮状態で示す断面図である。
【００２９】
【図４Ａ】図４Ａは、拡張可能な部材の周りに螺旋状に巻き付けられたネッキング可能なエレメントを有する外側シースを含む実施態様を、非拡張状態で示す側面図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、拡張可能な部材の周りに螺旋状に巻き付けられたネッキング可能なエレメントを有する外側シースを含む実施態様を、拡張状態で示す側面図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、拡張可能な部材の周りに螺旋状に巻き付けられたネッキング可能なエレメントを有する外側シースを含む実施態様を、非拡張状態で示す側面図である。
【図４Ｄ】図４Ｄは、拡張可能な部材の周りに螺旋状に巻き付けられたネッキング可能なエレメントを有する外側シースを含む実施態様を、拡張状態で示す側面図である。
【図４Ｅ】図４Ｅは、拡張可能な部材の周りに螺旋状に巻き付けられたネッキング可能なエレメントを有する外側シースを含む実施態様を、非拡張状態で示す側面図である。
【図４Ｆ】図４Ｆは、拡張可能な部材の周りに螺旋状に巻き付けられたネッキング可能なエレメントを有する外側シースを含む実施態様を、拡張状態で示す側面図である。
【００３０】
【図４Ｇ】図４Ｇは、互いに隣接する少なくとも２つのネッキング可能な環状エレメントを有する外側シースを含む実施態様を、非拡張状態で示す側面図である。
【図４Ｈ】図４Ｈは、互いに隣接する少なくとも２つのネッキング可能な環状エレメントを有する外側シースを含む実施態様を、拡張状態で示す側面図である。
【図４Ｉ】図４Ｉは、互いに隣接する少なくとも２つのネッキング可能な環状エレメントを有する外側シースを含む実施態様を、非拡張状態で示す側面図である。
【図４Ｊ】図４Ｊは、互いに隣接する少なくとも２つのネッキング可能な環状エレメントを有する外側シースを含む実施態様を、拡張状態で示す側面図である。
【００３１】
【図４Ｋ】図４Ｋは、長手方向に配向された、互いに隣接する少なくとも２つのネッキング可能なエレメントを有する外側シースを含む実施態様を、非拡張状態で示す側面図である。
【図４Ｌ】図４Ｌは、長手方向に配向された、互いに隣接する少なくとも２つのネッキング可能なエレメントを有する外側シースを含む実施態様を、拡張状態で示す側面図である。
【００３２】
【図５Ａ】図５Ａは、分裂可能なカバーを有する外側シースを含む実施態様を、非拡張状態で示す図である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、分裂可能なカバーを有する外側シースを含む実施態様を、拡張状態で示す図である。
【００３３】
【図６Ａ】図６Ａは、構造的に弱化されたシームを備えたネッキング可能なカバーを有する外側シースを含む実施態様を、非拡張状態で示す図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、構造的に弱化されたシームを備えたネッキング可能なカバーを有する外側シースを含む実施態様を、拡張状態で示す図である。
【００３４】
【図７Ａ】図７Ａは、分裂可能なケーシングを有する外側シースを含む実施態様を、非拡張状態で示す図である。
【図７Ｂ】図７Ｂは、分裂可能なケーシングを有する外側シースを含む実施態様を、拡張状態で示す図である。
【００３５】
【図７Ｃ】図７Ｃは、分裂可能なケーシングを有する外側シースを含む実施態様を、非拡張状態で示す長さ方向断面図である。
【図７Ｄ】図７Ｄは、分裂可能なケーシングを有する外側シースを含む実施態様を、拡張状態で示す長さ方向断面図である。
【００３６】
【図８Ａ】図８Ａは、少なくとも１つの拡大可能なフィーチャを有する外側シースを含む実施態様を、非拡張状態で示す図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは、少なくとも１つの拡大可能なフィーチャを有する外側シースを含む実施態様を、拡張状態で示す図である。
【図８Ｃ】図８Ｃは、少なくとも１つの拡大可能なフィーチャを有する外側シースを含む実施態様を、非拡張状態で示す図である。
【図８Ｄ】図８Ｄは、少なくとも１つの拡大可能なフィーチャを有する外側シースを含む実施態様を、拡張状態で示す図である。
【００３７】
【図９】図９Ａ及び９Ｂは、ターゲット領域へトラッキングし、拡張可能なデバイス、例えば医療用バルーンによって拡張することもできるカテーテルを含む本開示の薬物送達の実施態様を示す図である。
【００３８】
【図１０】図１０Ａ〜図１０Ｄは、図９Ａ〜９Ｂに示された実施態様を採用した１使用方法の処置ステップを示す図である。
【００３９】
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｃは、拡張可能な部材の周りに螺旋状に巻き付けられたネッキング可能なエレメントを含む薬剤送達集成体の製造段階を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明の開示の特定の実施態様は、湿潤可能又は選択的に透過性のシースであって、非拡張状態における下側に位置する治療薬の放出を防止しながら、この治療薬の少なくとも部分的な水和を許すことができるシースに関する。本開示の他の実施態様は、ネッキング可能なエレメントから構成された退縮可能なシースであって、ネッキング可能なエレメントが、伸長されるにつれて直径が減少し、これにより下側に位置する表面を露出させるシースに関する。これらの実施態様は、薬剤送達集成体、例えば少なくとも１種の治療薬を哺乳類体内の所望の部位へ転移するための薬物送達集成体を含むカテーテルと一緒に利用することができる。本発明の治療薬送達集成体は、ターゲット部位へのデバイスのトラッキング中に著しい薬物損失なしにターゲット部位への薬物送達を保証する付加的な構造を含む。１実施態様では、前記薬剤送達集成体は拡張可能な部材を含む。別の実施態様では、前記拡張可能な部材は医療用バルーンである（ここで使用されるバルーン及び医療用バルーンは特に断りのない限り、同様の意味で使用される）。
【００４１】
明確にするために、図面、説明、及び例は医療用バルーンを含む薬剤送達集成体を記述し示す。しかし本発明はこの１実施態様に限定されるものではない。下記のように、退縮又は「シュリンク」シースを含む他の拡張可能な部材も本発明の一部として考えられる。
【００４２】
ここで本発明の実施態様を詳細に参照する。これらの実施態様の例は添付の図面に示されている。
【００４３】
図１Ａは、バルーン１０４を備えた細長いチューブ状ボディ１０２を有するバルーンカテーテル１００を示している。１実施態様では、バルーン１０４は長さ調節可能なバルーンであってよい。
【００４４】
細長いチューブ状ボディ１０２は近位側制御端部１０６と、遠位側機能端部１０８とを有している。バルーンカテーテルはまた近位側ガイドワイヤ内腔１１０を有している。この近位側ガイドワイヤ内腔は細長いチューブ状ボディ１０２の長さを通って延びており、ガイドワイヤ・ポート１１２で遠位端から出る。図示のバルーンカテーテルは当業者に広く知られているように、「オーバーザワイヤ（Over The Wire）」形態である。或いは、カテーテルは、近位端と遠位端との間の途中に配置されたガイドワイヤ・ポートを有し、したがって当業者に広く知られているように、「ラピッドエクスチェンジ（Rapid Exchange）」形態を有していてもよい。バルーンカテーテル１００はまた近位側膨張ポート１１４を組み込んでいる。近位側膨張ポート１１４は、膨張ポート１１４とバルーン１０４の内腔との流体連通を可能にする。チューブ状ボディの長さ、内径及び外径は、医療デバイスの所望の用途に基づいて選択される。チューブ状ボディは一般に円形断面形状を有している。しかし、楕円形及び他の断面形状を使用することもできる。１実施態様では、前記バルーンカテーテルは０．０３８インチ、０．０３５インチ、０．０１８インチ、又は０．０１４インチ、０．０１０インチのガイドワイヤ、又は同様のコンベンショナルなガイドワイヤと適合性を有する。
【００４５】
チューブ状ボディは、挿入時に曲げ又は座屈を生じることなしに医療デバイスが遠位血管部位へ進められるのを可能にするのに充分な構造完全性を有していなければならない。チューブ状ボディを製造するための種々の技術が知られている。１実施態様では、チューブ状ボディは生体適合性ポリマーの押し出しによって製造される。
【００４６】
本発明は、拡張可能な医療デバイスであって、一貫した「オンデマンド」送達を用いて治療薬を血管部位へ送達する一方、デバイスが血管構造内部の所望の個所へトラッキングされているときには治療薬をほとんど送達又は放出することがない、医療デバイスに関する。本発明の医療デバイスは、拡張可能な部材に被さる構造層又は基層を含む（又は含まない）拡張可能な部材と、拡張可能な部材又は構造層上に少なくとも１種の治療薬を含む少なくとも１つの親水性被膜と、被膜の周りに配置された選択的に透過性のマイクロ構造を含む外側シースとを含む。使用中、下側に位置する親水性被膜は水和又は部分水和されるようになり、外側シースを横切る流体転移を容易にすることができる。しかし非拡張状態にある前記外側シースのマイクロ構造は前記治療薬の望まれない時期尚早の放出を防止する。
【００４７】
拡張時には、外側シースは、退縮するか又は下側に位置する層を他の形で露出させるように形成することができる。下側に位置する層が露出されるにつれて、被膜の少なくとも一部が露出されて治療部位へ送達される。１実施態様では、水和又は部分水和された被膜は治療薬を含み、そして外側シースが退縮すると、治療薬は周囲組織へ転移する。別の実施態様では、前記拡張可能な部材は医療用バルーンである。
【００４８】
本発明の薬剤送達集成体は、拡張可能な部材から治療薬を制御した状態で送達するのを支援するためのいくつかの態様を含む。図１Ｂは、バルーンを含む薬剤送達集成体を、第１の非膨張状態で示す断面図である。集成体はバルーン２０４と、バルーン２０４上の親水性被膜２５０と、外側シース２２０とを含んでいる。親水性被膜２５０はさらに少なくとも１種の治療薬２３０を含んでいる。バルーンの長さを通って延びるガイドワイヤ内腔２１０も示されている。１実施態様では、前記親水性被膜は、血管構造内へデバイスを挿入する前に実質的に脱水される。別の実施態様では、外側シース２２０は透過性マイクロ構造を有する材料から形成される。別の実施態様では、外側シース２２０は第１の非膨張直径で親水性被膜２５０上に巻き付けられる。
【００４９】
退縮時に、被膜２５０は周囲環境に少なくとも部分的に曝される。言うまでもなく、被膜２５０はいくつかの実施態様では親水性であってよい。別の実施態様では、バルーン２０４が拡張してシース２２０が退縮すると、親水性被膜２５０は水和状態又は部分水和状態で周囲環境へ移動する。別の実施態様では、拡張前に外側シース２２０を湿潤することにより、親水性被膜２５０の水和又は部分水和を可能にする。別の実施態様では、前記シースは拡張前に少なくとも部分的に湿潤される。別の実施態様では、被膜２５０は組織付着性であり、デバイスが取り除かれた後でもターゲット組織に付着し続ける。この実施態様は、同時係属中の同一譲受人による米国特許出願公開第２０１０／０２３３２６６号明細書に記載されているように、組織付着性被膜がターゲット組織から散逸するまで、組織界面の付着性被膜から薬物が連続的に転移するのを可能にする。
【００５０】
透過性のマイクロ構造を呈する材料が当業者に知られている。これらの一例としては、フィブリル化構造、例えば延伸フルオロポリマー（例えば延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ））又は｛米国特許第６，７４３，３８８号明細書（参照することにより援用される）に記載されているような｝延伸ポリエチレン；繊維構造（例えば織布又は編成布；繊維、マイクロ繊維、又はナノ繊維から成る不織布マット；エレクトロスピニング（electrospinning）又はフラッシュスピニング（flash spinning）のような製法から形成された材料；溶融加工又は溶解加工が可能な材料、例えばフルオロポリマー、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、及びトリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）などから成るポリマー材料；加工中に形成された開口（例えばレーザー又は機械的に形成された孔）を有するフィルム；オープンセル型発泡体；フルオロポリマー、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリエステル、ＰＧＡ、ＰＬＡ、及びＴＭＣなどから形成されたマイクロ孔膜；｛米国特許第８，０４８，５０３号明細書（参照することにより援用される）に記載されているような｝多孔性ポリグリコリド−コ−トリメチレンカーボネート（ＰＧＡ：ＴＭＣ）材料；又は上記のものの組み合わせ、が挙げられる。上記材料を加工することによって、透過性を調整、向上、又は制御することができる。このような加工は、マイクロ構造を閉じる（ひいては透過性を低くする）のを支援すること、又はマイクロ構造を開くのを支援すること、又はその両方の組み合わせを実現することができる。マイクロ構造を閉じるのを支援する加工の一例としては、カレンダー加工、被覆（不連続的又は連続的）、圧密化、高密度化、融合、熱サイクリング、又は退縮などが挙げられる。マイクロ構造を開くのを支援する加工の一例としては拡張、パーフォレーション、スリット形成、パターン付き高密度化、及び／又は被覆などが挙げられる。別の実施態様では、前記材料はｅＰＴＦＥにおけるように、フィブリルによって相互接続されたノードの間のマイクロ孔を含む。別の実施態様では、前記材料は米国特許第５，４７６，５８９号明細書に記載されているように、本質的にノードがないｅＰＴＦＥ中のマイクロ孔を含む。前記明細書はあらゆる目的で全体的に参照することによって援用される。
【００５１】
本発明の別の実施態様では、シース材料の表面又は外側形態は、テクスチャ、突起、スパイク、ワイヤ、ブレード、切り込み、凹部、溝、被膜、及び粒子などで改変してよい。本発明の別の実施態様では、シース材料の表面又は外側形態は、ニードル、及びカニューレなどで改変してよい。これらの改変は、治療薬が送達されることになる（又は送達されている）組織を改変し、本発明のシステムの配置を制御し、そして流体転移を導くといった種々の目的に役立つことができる。このようなテクスチャは、組織上へ、より深く、且つ／又はより深い組織内へ治療薬をより多量に転移させるのに役立つ。任意には、被膜が前記シース材料の顕微鏡的又は肉眼的湿潤を支援することができる。１実施態様では、前記シース材料の前記被膜は、架橋ポリビニルアルコールを含む（例えば米国特許第７，８７１，６５９号明細書参照）。別の実施態様では、前記透過性マイクロ構造材料の前記被膜はヘパリン被膜、例えば米国特許第４，８１０，７８４号明細書及び同第６，５９９，１３１号明細書に記載されているものを含む。前記明細書は両方とも、あらゆる目的で全体的に参照することによって援用される。
【００５２】
本発明の別の実施態様では、透過性マイクロ構造の配置を変えることができる。例えば、マイクロ構造の一部だけが透過性であるように、シースを構成してよい。このような形態は、流体転移が例えば本発明の拡張可能な医療デバイスの端部の一方又は両方で生じることが望まれない場合に好ましいことがある。これは、複数の薬物送達デバイスが特定の生体構造内で使用される場合に望ましいことがある。治療部位をオーバーラップさせる、すなわち過多の薬物を特定部位へ送達することは望ましくない。
【００５３】
別の実施態様では、シースは放射線不透過性マーカーを含有するか又はこのマーカーでマーキングされてよく、或いは全体的に放射線不透過性であるように構成されてよい。このような放射線不透過性インジケータは、本発明の拡張可能な医療デバイスを適切にトラッキングし配置するように、臨床医によって使用される。
【００５４】
本明細書中に使用される「透過性のマイクロ構造」という用語は、流体の流入を許すが、しかし非拡張状態にあるときに水和又は少なくとも部分的に水和された被膜の流出を制限又は制約する構造又は材料を意味する。透過性を特徴づける種々の試験法が当業者には明らかである。これらの方法の一例としては、所与の圧力差においてマイクロ構造を横切る空気又は液体のフラックスの特徴づけ、種々異なる流体がマイクロ構造を貫通する際の圧力差を割り出す特徴づけ、例えば水侵入圧又は泡立ち点、多孔性の特徴づけ、及び画像から（例えば走査電子顕微鏡又は光学顕微鏡から）測定したノード間又はフィブリル間の間隔のような視覚的特徴づけが挙げられる。
【００５５】
本明細書中に使用される「マイクロ孔」及び「マイクロ孔性」という用語は、材料中の開口、例えばｅＰＴＦＥノードとフィブリルとの間の区域を意味する。通常はｅＰＴＦＥの場合のように、材料が「湿潤」されていないときには、これらのマイクロ孔は空気を含有している。
【００５６】
本明細書中に使用される「湿潤している」、「ウェットアウト(wet-out）」、及び「湿潤された」という用語は、流体によってマイクロ孔性材料中の空気が押し退けられることを意味する。材料の湿潤は、後続の流体転移に対する抵抗を低くし、流体がマイクロ孔性材料を貫流するのを容易にする。さらに、これらのマイクロ孔性材料は、オープンセル構造であるように意図される。これはマイクロ孔が相互接続され、クローズドセル構造ではないことを意味する。このことは流体が材料を貫流するのを可能にする。特に小さな相互接続孔を有する高多孔性材料の場合、湿潤が生じるにつれて毛管作用が、材料を貫流する流体中で重要な役割を果たすこともある。外側シースのマイクロ構造は、水和を改善するために毛管作用を最大限にするように選択することができる。流体に添加された１種又は２種以上の界面活性剤によって湿潤を達成することができる。界面活性剤は流体−蒸気、固体−流体、及び固体−蒸気の界面上に吸収することができる。これにより疎水性材料の湿潤挙動が改変される。湿潤は流体の粘度にも依存する。
【００５７】
本明細書中に使用される「被膜」という用語は、基体の表面上に配置された１つ又は２つ以上の材料を意味する。本開示において、基体は構造層、又は基体、又は拡張可能な部材、又は外側シースを含むことができる。前記被膜は表面全部に設けられていてよく、或いは基体内に存在する開口又は孔内部に全体的又は部分的に組み入れられていてもよい。後者の被膜形態は一般に「取り込み型（imbibed）」又は「充填型（filled）」材料と呼ばれる。
【００５８】
本明細書中に使用される「乾燥被膜」又は「脱水された被膜」という用語は、マイクロ孔性材料中の空気を押し退けることにより外側シースを充分に湿潤することを被膜単独ではできないことを意味する。乾燥被膜のいくつかの実施態様は、液体状態においてその純粋な形態ではウェットアウトを引き起こすことができるが、しかし付加的な成分と合体すると乾燥被膜をもたらす少なくとも１種の成分を用いて調製することができる。反対に、本明細書中に使用される「事前水和」という用語は、体内への導入前に水和又は部分溶媒和された被膜を意味する。事前水和された被膜はシースの湿潤を必要としない場合がある。
【００５９】
本明細書中に使用される「管状器官（vessel）」という用語は、これらの集成体を利用し得る身体の内部の任意の内腔構造又は管状構造を意味する。その一例としては、血管、血管障害、例えば動静脈奇形、動脈瘤、又はその他のもの、リンパ系の管、食道、腸構造、曲がりくねった体腔、子宮、又はその他のものが挙げられる。本発明の実施態様は、管状器官内部又は管状器官と関連する悪性疾患（すなわち癌）の治療にも適している。
【００６０】
本明細書中に使用される「ネッキングする（neck）」又は「ネッキング可能（neckable）」という用語は、長手方向寸法が伸長されると、横方向寸法、例えば幅、断面積、又は直径が減少するという作用又は能力を意味する。本明細書中に記載された所定の実施態様に関して言えば、拡張可能な部材が拡張すると、ネッキング可能なエレメントは伸長させられることによって、横方向寸法、例えばその幅、断面積、又は直径が減少し、これにより下側に位置する表面又は層を露出させる。
【００６１】
本明細書中に使用される「退縮する（retract）」又は「退縮可能（retractable）」という用語は、下側に位置する拡張可能な部材の拡張中に引っ込む、動く、又は表面積が増大しないという作用又は可能性、又は下側に位置する部材よりも増大の程度が小さく、これにより下側に位置する層又は表面、例えば被膜及び／又は拡張可能な部材の表面及び／又は構造層が周囲環境に曝されるようになる、という作用又は可能性を意味する。ここに説明するように、種々の実施態様において、「退縮する（retract）」又は「退縮可能（retractable）」という用語は、ネッキング、裂断、破断、又はその他の形で分離して下側に位置する層又は表面を露出させるという作用又は能力を意味することができる。
【００６２】
本発明の別の実施態様は、図１Ｃに示されているように、第１の非拡張状態における薬剤送達集成体の断面を含んでいる。この実施態様では、集成体はバルーン４０４と、基体又は構造層又はカバー４４０と、バルーン１０４上の親水性被膜４５０と、外側シース４２０とを含んでいる。親水性被膜４５０はさらに少なくとも１種の治療薬４３０を含んでいる。図示のように、バルーンの長さを通ってガイドワイヤ内腔４１０が延びている。構造層４４０は多くの機能を担っている。機能のうちの１つは、親水性被膜４５０を下側に位置するバルーン４０４に均一に塗布するための基体として役立つことである。いくつかのバルーン材料は均一な被覆をもたらさないことがあるため、構造層は均一な被膜を得るための骨格として役立つことができる。加えて、構造層がエラストマーを含む場合、構造層は下側に位置するバルーンの再圧密化に役立つこともできる｛例えばCampbell他の米国特許第６，１２０，４７７号明細書参照。前記明細書はあらゆる目的で全体的に参照することによって援用される｝。別の実施態様では、拡張可能な部材上に配置する前に、構造層に前記親水性被膜及び前記治療薬を被覆することができる。このような事前製作された被膜集成体によって、いかなるバルーンも本発明の薬剤送達集成体に変えることができる。したがって本発明の１実施態様は、被膜付き構造層を使用すること、そしてこの構造層を任意の既製のバルーン又はＯＥＭバルーン上に配置することによって、バルーンを薬物送達バルーンにすることを含む。別の実施態様では、親水性被膜は構造層１４０上に被覆され、次いで脱水又は部分脱水される。別の実施態様では、前記水和又は部分水和された親水性被膜は少なくとも１種の治療薬を含む。別の実施態様では、構造層１４０及び／又は外側シース１２０が第１の非膨張直径で巻き付けられる。
【００６３】
構造層、例えば下記の例に基づいて形成された構造層はまた、均一なチューブを第１状態で被覆されることを可能にする。このチューブは第２状態まで同軸的／均一に拡張する。反対に、コンベンショナルな経皮経管血管形成（ＰＴＡ）バルーンは第２状態（成形された形状）で被覆を施されなければならず、次いで第１状態になるまで圧密化されなければならない。構造層はカテーテル又はバルーンとは別個にマンドレル上に被覆し、後でバルーン上に組み付けることができる。このようにすると製造収率が高くなり、コストが下がり、均一性が高くなる。上記のように、前記構造層上の被膜は外側シースによって覆われることになる。ターゲット個所へ第１直径で送達するときに、又はバルーンをその第２状態まで膨張させるにつれて、被膜は水和又は部分水和されるようになる。
【００６４】
構造層は、被膜と適合性があり、バルーンの拡張に対応するように拡張できるものであればいかなる材料からも形成することができる。これらの材料の一例としては、ｅＰＴＦＥ、フルオロポリマー、延伸ポリエチレン、ポリビニルクロリド、ポリウレタン、シリコーン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、エラストマー、及びこれらの混合物、ブレンド、及びコポリマーが挙げられる。１実施態様では、前記構造層はｅＰＴＦＥを含む。別の実施態様では、前記ｅＰＴＦＥにはエラストマー、例えばテトラフルオロエチレンとペルフルオロアルキルビニルエーテルとの熱可塑性コポリマーが取り込まれる。熱可塑性コポリマーは、米国特許第８，０４８，４４０号明細書に記載されているように架橋モノマー及び硬化剤を含まなくてよい。前記明細書は全体的に参照することによって援用される。
【００６５】
本発明の別の実施態様では、構造層の表面又は外側形態は、テクスチャ、折り襞、フラップ、貫入部、コルゲーション、プリーツ、突起、スパイク、刻み目、凹部、溝、孔、被膜、及び粒子など、又はこれらの組み合わせによって改変することができる。別の実施態様では、前記凹部、溝、及び／又は孔は、被膜を配置し得る有効表面積を増大させるために使用することができる。このような表面は、有効表面積を増大させるためにエッチングすることができる。他の実施態様では、構造層はフィブリル化マイクロ構造を含む。フィルビルは折り襞／マイクロプリーツを含むことによって有効表面積を増大させることができる。これは溶媒和又は水和サイクルの向上を支援することができる。これはまた、医療デバイス全体の長さ又はプロフィールの低減に役立つ。別の実施態様では、構造層はウィックリング材料を含むことができる。ウィックリング材料は被膜の水和を容易にすることができる。マイクロ湿潤が発生するにつれて、ウィックリング材料は流体を分配することができる。更なる実施態様では、医療デバイスに沿った１つ又は２つ以上の部位でウィックリング材料は部分的に露出することができ、すなわち外側シースによって覆われないようにすることができる。露出された部位は体液がウィックリング材料中に移動し、被膜を水和するのを可能にする。１実施態様では、ウィックリング層は、ＰＴＦＥから成る開放孔膜、例えば“Strong, Air Permeable Membrances of Polytetrafluoroethylene”と題するBranca他の米国特許第５，８１４，４０５号明細書に記載されているものを有する材料を含むことができる。前記明細書は参照することにより援用され、これにはより詳細に記載されている。他の好適な材料はオープンセル型ポリウレタン発泡体、オープンセル型シリコーン発泡体、オープンセル型フルオロポリマー、又は注入を可能にするミクロ又はマクロ・チャネルを含む任意の他の可撓性材料を含むことができる。ウィックリング材料は、本明細書中に記載されたような湿潤剤を含有することにより、流体の分布を改善する。ウィックリング材料は、体表面と拡張可能な部材との間の充分な圧力が、ウィックリング材料から周囲体表面へ治療薬を駆出するまで、治療薬を保持するスポンジとして役立つことができる。
【００６６】
本発明の別の実施態様では、構造層に被覆を施し、続いてこれを拡張可能な部材と合体させる代わりに、被膜材料それ自体を、拡張可能な部材と合体された構造部分として形成してもよい。このような集成体は構造層自体を必要としなくなり、それでもなお本発明の被膜によって提供される主要機能を充分に維持する。このような集成体は製造可能性を改善することもでき、大抵のいずれの拡張可能な部材、例えばバルーンとも合体することができる。例えば拡張可能な部材がバルーンを含む場合、前記被膜の１種又は２種以上の材料からチューブ形態を注型又はその他の形式で形成し、外側シースの配置前にバルーンに被せることができる。１実施態様、例えばチューブ形態は、被膜材料を溶媒和して粘性状態にし、そして当業者に知られているプロセス、例えばゲル押し出し、注型、成形、又は溶液流延／成形を通して所望のチューブ形態にすることによって形成されることになる。続いて、使用された溶媒を除去してチューブを乾燥又は部分乾燥させ、これによりバルーンに被せることが容易になる。使用中、チューブは本発明とともに使用されて本明細書中に記載された被膜と同様に再水和される。
【００６７】
別の実施態様では、構造層を湿潤剤で処理し、構造層に湿潤剤を被覆し、構造層に湿潤剤を取り込み、構造層に湿潤剤を充填する。湿潤剤を架橋することにより、外側シースを即座に（すなわち約１０秒未満で）湿潤し、続いて外側シースを水性媒体と接触させることを可能にする。このような湿潤剤は、米国特許第７，８７１，６５９号明細書及び同第５，８９７，９５５号明細書に記載されたものを含む。前記明細書は両方ともあらゆる目的で全体的に参照することによって援用される。１実施態様では、前記湿潤剤の一例としては、ポリ（ビニルアルコール）、ポリエチレングリコール、ヘパリン、ヘパリン被膜（例えば米国特許第６，４６１，６６５号明細書に記載されているもの）、ポリプロピレングリコール、デキストラン、アガロース、アルギネート、ポリアクリルアミド、ポリグリシドール、ポリ（ビニルアルコール−コ−エチレン）、ポリ（エチレングリコール−コ−プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアセテート−コ−ビニルアルコール）、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ビニルアルコール）、ポリ（アクリロニトリル−コ−アクリルアミド）、ポリ（アクリロニトリル−コ−アクリル酸−コ−アクリルアミジン）、ポリアクリル酸、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、及びポリスルホン、及びこれらのコポリマーが、単独又は組み合わされた状態で挙げられる。別の実施態様では、前記湿潤剤はグリコール、脂肪酸塩、及び脂肪アルコール、及びこれらの組み合わせを含む。
【００６８】
外側シース及び／又は構造層は、本明細書中に開示された適宜の材料のいずれかから形成することができる。これらの構造は、上記材料のいずれか、例えばｅＰＴＦＥを押し出すか又は層化することによって形成することができる。１層が１つの材料厚と考えられる。この材料は別の厚さ上に、別の厚さの周りに、別の厚さの傍らに、又は別の厚さの下に、巻き付けるか、載置するか、又は織り込んでよい。長手方向パスは特徴的な層又は一連の材料層を含み、この層を巻くことにより周囲部分又は隣接部分とは異なる領域又は区域を形成する。例えば、パスは長手方向軸線に対して所望の９０°の角度で巻き付けられた複数の材料層を含んでよい。この場合、この模範的パスの側方には、長手方向軸線に対して異なる角度で巻き付けられたバルーン材料層が位置し、こうしてパスの境界を画定する。これらの層は螺旋状又は周方向に（又は長手方向軸線から９０°で）配向されてよい。加えて、シース又は構造層は低角度又は高角度で螺旋状に巻き付けることができる。長手方向に配向された膜の低角度巻き付けは、同じ長手方向配向を有する膜の高角度巻き付けよりも高い膨張性を有し、その他は全て等しい巻き付き集成体をもたらすことができる（膜の強度配向に依存する）。巻き付け角は保存された長さ／短縮の量を半径方向又は長手方向で変化させることもできる。構造層及び外側シースの１製造方法を下記例において説明する。１実施態様では、前記構造層は長手方向軸線に沿って厚さを変化させることができる。このことは第２の膨張直径で異なる形状を可能にする。別の実施態様では、構造層及び／又は外側シースの構成が、構成部分の長手方向軸線に沿って不連続である。例えば外側シースの１区分は別の区分よりも厚く、又は別の区分とは異なる材料を含み、或いは別の区分よりも薄い。別の実施態様では、構造層及び／又は外側シースの端部は、構造層及び／又は外側シースの、下側に位置するカテーテル上の取り付け点における薬剤送達デバイスのプロフィールを低減するように改変されている。例えば、構造層及び／又は外側シースがチューブとして構成されている場合、これらの端部の周囲の一部を剥ぎ取ってチューブを開く、すなわちチューブの端部をその元の全周の一部だけにすることができる。これらの端部「タブ」を次いで（下記に詳述する方法を用いて）カテーテルに取り付ける。これらのタブは材料が少ないので、取り付け領域におけるプロフィールが低減される。別の実施態様では、外側シースに不連続なパーフォレーションが形成され、被膜及び／又は治療薬を周囲組織へ送達する外側シースの容量をさらに調整する。
【００６９】
本発明の薬剤送達集成体を製造するために、治療薬を含む親水性物質を塗布することにより、拡張可能な部材又は構造層上に親水層を形成する。親水層はバルーン又は構造層の表面に塗布する。次いで親水性物質は任意には、例えば架橋によって所定の場所に拘束することができる。多孔性表面の場合、親水層は任意には表面の多孔性ボイド空間内部に吸収されてよい。バルーン又は構造層に被覆を施すことに関しては下記例において詳述する。
【００７０】
親水性被膜に適した成分の一例としては、塩化ベンゼトニウム（例えばHYAMINE（（登録商標））、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化セタルコニウム、ラウルトリモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムブロミド、セトリミド、セトリモニウムブロミド、ステアラルコニウムクロリドを含むイオン性界面活性剤、ｎ，ｎ−ジエチルニコチンアミド、コレステロール、サリチル酸カルシウム、サリチル酸メチル、サリチル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸、α−トコフェロール、チアミン、ナイアシンアミド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ポロキサマー（例えば１０１，１０５，１０８，１２２，１２３，１２４，１８１，１８２，１８３，１８４，１８５，１８８，２１２，２１５，２１７，２３１，２３４，２３５，２３７，２３８，２８２，２８４，２８８，３３１，３３３，３３４，３３５，３３８，４０１，４０２，４０３，及び４０７）、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、オクトキシノール（例えばTriton X-100及びTriton X-405）、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、分子量４００〜５０，０００、好ましくは７００〜１５，０００）、ＰＥＧアミン、ＰＥＧ変性生物薬剤及び／又は分子、ＰＥＧアミン（アジドＰＥＧアミン及びＰＥＧジアミンを含む）、ポリオキシアルキレンアミンであるJEFFAMINES（登録商標）、第四アンモニウム化合物、１，２−ジテトラデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、ポリプロピレングリコール、ヘパリン、又はヘパリン誘導体、デキストラン、乳酸、クエン酸、アスコルビルパルミテート、マンニトール、パルミチン酸、ポリアクリル酸（Carbomer）、ゲンチシン酸、デオキシコール酸、グルクロン酸、アミノ酸（例えばヒスチジン、リシン、アルギニン、グルタメートなど）、アミノ酸のポリマー鎖（例えばポリアルギニン、ポリグルタメート）、グルコノラクトン、アガロース、ステアリン酸、ステアリルアルコール、エデト酸二ナトリウム二水和物エデンテート（edetate disodium dehydrate edentate）、ヘタスターチ、リン脂質、コレステロール、リポソーム、包接錯体、例えば環状オリゴ糖様シクロデキストリン及びその誘導体｛ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、Captisol（登録商標）(CyDex Pharmaceuticals Inc.の登録商標）、ジメチル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン（αＣＤ）、アルギネート、ポリアクリルアミド、ポリグリシドール、ポリ（ビニルアルコール−コ−エチレン）、ポリ（エチレングリコール−コ−プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアセテート−コ−ビニルアルコール）、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ビニルアルコール）、ポリ（アクリロニトリル−コ−アクリルアミド）、ポリ（アクリロニトリル−コ−アクリル酸−コ−アクリルアミド）、ポリアクリル酸、ポリリシン、ポリエチレンイミ���、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、及びポリスルホン、多糖、及びこれらのコポリマー、シェロリン酸、イプロミド、尿素が、単独又は組み合わせの状態で挙げられる。他の被膜も当業者に知られており、例えば米国特許出願公開第２０１００２３３２６６号明細書を参照されたい。前記明細書はあらゆる目的で全体的に参照することによって援用され、本発明の一部として使用することもできる。別の実施態様では、前記親水性被膜はヘパリン被膜、例えば米国特許第４，８１０，７８４号及び同第６，５５９，１３１号明細書に記載されているものである。
【００７１】
別の実施態様では、被膜内に吸湿性物質を組み入れることにより、流体取り込みを加速することができる。これらの材料の一例としては、多糖、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ポリビニルアルコール、グリセロール、多くの塩（一例としては塩化ナトリウム、塩化亜鉛、及び塩化カルシウムを含む）が挙げられる。このような吸湿性物質は、周囲環境から吸収又は吸湿を介して水分子を引き付けて保持し、前記脱水された被膜を水和するのに役立つ。このような吸湿性物質は、本明細書中に記載され且つ／又は当業者に広く知られている賦形剤のいずれかと組み合わせてよい。
【００７２】
別の実施態様では、被膜は薬物結合剤を含んでよい。薬物結合剤は薬物粒子を互いに結合するように作用する。
【００７３】
別の実施態様では、被膜は組織内取り込み促進剤を含むことによって、組織上の治療薬の滞留時間、治療薬の組織内取り込み量、又は薬効を増大させることができる。組織内取り込み促進剤はインテグリン、レクチン、浸透圧性物質、膜破壊剤、血管拡張剤、又はポリエチレングリコール複合体を含む。このような取り込み促進剤の一例としては、マンニトール、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ヒスチジン、リシン、リシンアセテート、アルギニン、ポリアルギニン、ポリグルタメート、ポリ（グルタメートＰＥＧ）、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、アスコルビルパルミテート、パルミチン酸、ポリアクリル酸（カルボマー）、デオキシコリン酸、グルクロン酸が挙げられる。別の実施態様では、治療薬を組織内取り込み促進剤と複合するか、又は組織内取り込み促進剤に結合することができる。
【００７４】
他の実施態様では、被膜はチキソトロープ剤、粘膜接着剤、又は他の薬剤を含むことにより、被膜がターゲット組織と接触し続ける時間量、すなわち「滞留時間」を向上させることができる。このようなチキソトロープ剤又は粘膜接着剤の一例としては、ヘタスターチ、アルギネート、ポリアクリル酸（カルボマー）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＥＧとシクロデキストリンとの包接錯体、及び生化学的反応性ＰＥＧが挙げられる。別の実施態様では、治療薬の粒子をターゲット組織に結合するのに役立つ薬剤を被膜内に組み入れることができる。
【００７５】
別の実施態様では、被膜は安定剤、例えば抗酸化剤又は他の周知の保存剤を含むことによって、デバイスの保管寿命（shelf life)を延ばすことができる。
【００７６】
示差走査熱力測定（ＤＳＣ）を用いて、被膜の複合体及び他の物理的状態を識別して特徴づけることができる。フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）を利用して、複合体形成、ミセル形成、ヒドロトロフ（hydrotrophs)、及び治療薬の形態を変化させる他の形成をさらに特徴づけ、そして被膜を特徴づけることもできる。
【００７７】
「薬物」という用語と同様の意味で本明細書中に使用される「治療薬」は、生体活性応答を誘導する薬剤である。このような薬剤の一例としては、シロスタゾール、エベロリムス、ジクマロール、ゾタロリムス、カルベジロール、抗血栓剤、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、及びデキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニンクロロメチルケトン；抗炎症剤、例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、及びメサラミン、シロリムス、及びエベロリムス（及び関連類似体）、抗新生物／抗増殖／抗有糸分裂薬、例えば主要タキサンドメイン結合薬、例えばパクリタキセル及びその類似体、エポチロン、ジスコデルモリド、ドセタキセル、パクリタキセル・タンパク質結合粒子、例えばABRAXANE（登録商標）(ABRAXANEはABRAXIS BIOSCIENCE, LLCの登録商標である）、適宜のシクロデキストリン（又はシクロデキストリン様分子）と複合されたパクリタキセル、ラパマイシン及びその類似体、適宜のシクロデキストリン（又はシクロデキストリン様分子）と複合されたラパマイシン（又はラパマイシン類似体）、１７β−エストラジオール、適宜のシクロデキストリンと複合された１７β−エストラジオール、ジクマロール、適宜のシクロデキストリンと複合されたジクマロール、β−ラパコン及びその類似体、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖を遮断することができるモノクローナル抗体、及びチミジンキナーゼ阻害薬；麻酔剤、例えばリドカイン、ブピバカイン、及びロピバカイン；抗凝血剤、例えばＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、HSP20（Capstone Therapeutics Corp., USA）を模倣する細胞ペプチドであるAZX100、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害薬、血小板阻害薬、及びダニ抗血小板ペプチド；血管細胞成長促進剤、例えば成長因子、転写活性化因子、及び翻訳促進因子；血管細胞成長阻害剤、例えば成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害性抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素とから成る二官能性分子、抗体と細胞毒素とから成る二官能性分子；タンパク質キナーゼ阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤（例えばチルホスチン、ゲニステイン、キノキサリン）；プロスタサイクリン類似体；コレステロール低下薬；アンギオポエチン；抗菌剤、例えばトリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びニトロフラントイン；細胞毒性剤、細胞増殖抑制剤、及び細胞増殖影響因子；血管拡張剤；内因性血管作用性メカニズムを妨げる薬剤；白血球動員の阻害剤、例えばモノクローナル抗体；サイトカイン；ホルモン又はそれらの組合せが挙げられる。１実施態様では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施態様では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施態様では、前記治療薬はパクリタキセルである。
【００７８】
大抵のマイクロ孔性材料は最終的には、埋め込みに続いて体液でウェットアウトすることになる。しかしながら、このプロセスはかなりの時間（数時間〜数日間）を必要とする場合がある。いくつかのフルオロポリマー、例えばｅＰＴＦＥの場合、そのフルオロポリマーの疎水性が、空気を流体で置き換えるプロセスを大幅に遅らせることがある。このことにより、外側シースの下層にある被膜付きの拡張可能な部材、例えばバルーンからの治療薬の放出が遅らされるか、又は完全に制約されるおそれがある。他方において、マイクロ孔があまりにも大きいときにはｅＰＴＦＥがあまりにも急速に湿潤することがあり、この場合には、バルーンカテーテルが所望の場所に位置決めされる前に時期尚早に薬物が放出されるおそれがある。
【００７９】
１実施態様では、外側シースは緊密な多孔性を含む。これらの孔は流体の流入を許し、水和又は部分水和された被膜の流出を制限又は制約する。換言すれば、外側シースはパーティキュレーションを制約し、例えばトラッキング中に被膜の約５μｍ又は１０μｍ又は約２５μｍを上回る粒子が放出されるのを制約する。この水和メカニズムは外側シース内の少なくとも部分的に透過性の多孔性材料と、外側シースの下側又は外側シース内部の脱水された親水性被膜との新規の組み合わせに由来する。１実施態様では、親水性被膜が水和され始めるか又は完全に水和されると、図２Ａ及び２Ｂに示されているように、第１状態における外側シースの緊密な多孔性が、水和又は部分水和された被膜及び／又は被膜に伴う治療薬に対する大量流体転移バリアとして役立つ。図２Ａ及び２Ｂは、ｅＰＴＦＥを含む透過性マイクロ構造の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。これらのマイクロ構造は、マイクロ孔内部の空気の押し退けを少なくとも部分的に許すマイクロ孔を含んでいる。押し退けが生じると、外側シースを少なくとも部分的に湿潤することができ、被膜の水和又は部分水和が容易になる。
【００８０】
拡張時又は拡張後（すなわち医療用バルーンの膨張時又は膨張後）には、外側シースは退縮して、被膜、又は被膜及び治療薬を周囲環境へ曝す。このような転移は、パーティキュレーションを最小限に抑えるとともに、周囲環境に曝される前に被膜を水和できるようにすることによって生じる。
【００８１】
拡張可能な部材がバルーンであって、外側シースがｅＰＴＦＥを含む実施態様において、バルーンが第１状態にあるときには、ｅＰＴＦＥを含む外側シースは緊密なマイクロ構造を有しており、このマイクロ構造は外側シースが少なくとも部分的にウェットアウトし、親水性被膜が少なくとも部分的に水和するのを許しはするものの、水和又は部分水和された被膜の、外側シースを貫流する大量流体流に対するバリアとして役立つ。バルーンが治療部位に位置決めされると、バルーンを膨張させることができ、シースを退縮し、これにより水和された被膜を周囲組織へ曝すことができる。この実施態様は、ターゲット部位（例えば身体血管）へのオンデマンド薬物送達を一貫性のある、制御された状態で行うことを可能にする。
【００８２】
１実施態様では、選択的に透過性の外側シースは、数多くの方法で退縮するように構成することができる。いくつかの退縮可能な外側シースの実施態様について以下に説明する。
【００８３】
１実施態様では、図３Ａ〜３Ｃを参照すると、外側シース３２０は退縮部材３２２に連結し得るチューブ形態を含むことができる。退縮部材３２２が軸線方向に変位することによって、チューブ形態は軸線方向に変位される。チューブ形態は単一壁部材、二重壁部材、又はその他の多層集成体を含むことができる。二重壁は、図３Ａ〜３Ｃに示されているように、外転を介して退縮するように構成することができる。
【００８４】
１実施態様では、図４Ａ〜４Ｌを参照すると、外側シース４２０はネッキング可能なエレメント４２３を含むことができる。前記ネッキング可能なエレメント４２３は、長くなるにつれて幅寸法が減少するように構成された任意の細長いエレメントである。下側に位置する拡張可能な部材４０４の有効表面積又は周面が（拡張可能な部材が弾性的に拡張するのか、プリーツ又は折り襞を取り除くように展開するのかとは無関係に）増大するにつれて、ネッキング可能なエレメント４２３を含む退縮可能なシース４２０はその表面積又は周面が相応に増大することはなく、これにより、下側に位置する表面、例えば被膜４５０の少なくとも一部を露出させる。前述のように、１実施態様では、外側シース４２０には湿潤剤を被覆することによって、シースの湿潤及び被膜の水和を容易にすることができる。
【００８５】
前記ネッキング可能なエレメント４２３はストリップ状のフィルムを含むことができる。前記ストリップは単層又は複層であってよい。前記フィルムはプラスチック及び／又は弾性材料を含むことができる。具体的なネッキング可能な材料には、ｅＰＴＦＥ膜、ｅＰＥ、ポリアミド、ポリウレタン、シリコーン、ポリエチレン、又はネッキング可能な特性を有する任意の他のシート又はフィルム材料を含むことができる。前記フィルムは、拡張可能な部材４０４に沿って配向された異方性材料であく、より弱い方向に歪みを加えることができる。他方において、バランスのとれた材料を利用することもできる。ネッキング可能なエレメント４２３は、例えば少なくとも約１μｍ〜約１０ｍｍ以上の初期幅を有することができる。ネッキング可能なエレメント４２３の幅は、拡張中に例えば少なくとも２分の１、５分の１、１０分の１、又は１５分の１に減少することができる。拡張可能な部材４０４が拡張すると、ネッキング可能なエレメント４２３が歪むようになり直径が減少することに基づいて、下側に位置する表面、例えば被膜４５０が露出される。ネッキング可能なエレメント４２３は本明細書中に記載されているように選択的に透過性であってよく、ひいては下側に位置する被膜４５０の水和を可能にする。
【００８６】
１実施態様では、前記ネッキング可能なエレメント４２３は、扁平なチューブ形態を含むことができる。前記チューブ形態は、螺旋状に巻き付けられたテープから形成することができ、次いで平坦化し、そして拡張可能な部材の周りに長手方向、周方向、又は螺旋状に配置することによって、外側シース４２０を形成することができる。巻き付け角はネッキングの程度に関与することができる。例えばチューブ形態は高い螺旋巻き付け角で形成することができ、そして拡張時には、チューブ形態に緊張が加えられ、これにより螺旋角はより低い角度に変化し、チューブ形態の直径が低減することになる。１実施態様では、被膜４５０をチューブ形態の内腔内部に配置することもできる。
【００８７】
１実施態様では、図４Ａ〜４Ｆを参照すると、前記ネッキング可能なエレメント４２３又は複数のネッキング可能なエレメント４２３を拡張可能な部材の周りに螺旋状に巻き付けることができる。例えば螺旋状に巻き付けられた、平坦化されたチューブ形態を、拡張可能な部材４０４に螺旋状に巻き付けることができる。ネッキング可能なエレメント４２３は、所望の螺旋巻き数で拡張可能な部材４０４を覆うのに適した幅を有するように構成することができる。幅が小さければ小さいほど、また螺旋巻き数が多ければ多いほど、退縮時の治療薬と周囲組織との直接的な接触の不連続性が低減される。
【００８８】
同様に、１実施態様では、図４Ｇ〜４Ｌを参照すると、少なくとも２つのネッキング可能なエレメント４３２を拡張可能な部材４０４に沿って互いに隣接させた状態で長手方向に配向し、拡張可能な部材４０４の近位端及び遠位端に取り付けることができる。別の実施態様では、図４Ｇ及び４Ｈを参照すると、前記退縮可能なシース４２０は少なくとも２つの隣接する環状のネッキング可能なエレメント４２３を含むことができる。ネッキング可能なエレメント４２３は、非拡張の拡張可能な部材４０４を所望の数の隣接するエレメント４２３で覆うのに適した幅を有するように構成することができる。幅が小さければ小さいほど、そして隣接するエレメント４２３の数が多ければ多いほど、治療薬と周囲組織とのより連続的な接触が可能になる。
【００８９】
１実施態様では、シース４２０はネッキング可能なエレメント４２３から形成された網又は織物から成っており、格子間空間が延伸時に開く。前記ネッキング可能なエレメント４２３はネッキング可能なフィラメントであってよい。前記フィラメントの幅はサブミクロンであってよく、所望の場合には０．１μｍである。
【００９０】
１実施態様では、図５Ａ〜５Ｂを参照すると、外側シース５２０は分裂可能なカバーを含むことができる。前記分裂可能なカバーは、シーム５２５を有する１つ又は複数のフィルム部材５２７を含むことができる。シーム５２５の周りでは、拡張可能な部材５０４が拡張するとカバーが分離且つ／又は裂開することになる。１実施態様では、隣接するフィルム部材５２７にシーム５２５を形成することができる。接着剤を使用して、拡張するまでは分離又は破裂しないシーム５２５を維持することができる。他の実施態様では、フィルム部材５２７の構造的に弱化された区域にシーム５２５を形成することができる。構造的に弱化された区域は、拡張時に破裂する複数のパーフォレーション又は薄化された領域を含むことができる。シーム５２５は長手方向に、又は低い螺線角度で配向することができる。フィルム部材５２７は、ネッキング可能であってもなくてもよい。プリーツを備え、折り畳まれて圧潰位置になるバルーンを含む実施態様では、上側に位置する退縮可能なシース５２０は、下側に位置するバルーンに設けられた複数のプリーツと一致する複数のシーム５２５を含むことにより、分裂を容易にすることができる。１実施態様では、下側に位置する被膜５５０の水和は、所望の場合にはシーム５２５の部位で生じてよい。別の実施態様では、フィルム部材５２７は、本明細書中に記載されているように選択的に透過性であってよい。
【００９１】
１実施態様では、分裂可能なカバー５２５は少なくとも２つのカバーエレメント５２７を含むことができる。それぞれのカバーエレメントはエッジ５２５を有している。エッジ５２５は互いに隣接している。拡張可能な部材５０４が拡張すると、これらのエッジ５２５は分離して、下側に位置する表面を露出させる。カバーエレメント５２７はネッキング可能であってよい。これにより、拡張時に２つのカバーエレメント５２７の間の分離距離が大きくなる。１実施態様では、下側に位置する被膜５５０の水和は所望の場合に、隣接するエッジ５２５の部位で生じる。別の実施態様では、カバーエレメント５２７は、本明細書中に記載されているように選択的に透過性であってよい。
【００９２】
１実施態様では、図６Ａ〜６Ｂを参照すると、前記外側シース６２０は、ネッキング可能なスリーブによって形成されている場合、周方向パターン、長手方向パターン、又は螺旋状パターンのうちの少なくとも１つを成す、構造的に弱化されたシーム６２５を有している。前記構造的に弱化されたシーム６２５は、拡張可能な部材６０４が拡張するにつれて破裂し、外側シース６２０をネッキングして断片化区分にし、そして下側に位置する被膜６５０を露出させる。１実施態様では、下側に位置する被膜６５０の水和は、所望の場合にはシーム６２５の部位で生じる。別の実施態様では、外側シース６２０は、本明細書中に記載されているように選択的に透過性であってよい。
【００９３】
１実施態様では、図７Ａ〜７Ｂを参照すると、外側シース７２０は分裂可能なケーシングを含んでいる。前記ケーシングは二層集成体を含む。二層集成体は少なくとも内面と外面とを有しており、内部空間又は内腔を少なくとも部分的に画定している。ケーシングは所定の次元、例えば長さに沿って分裂又は破裂するように構成されたシーム７２５を含み、そして拡張可能な部材７０４上に位置決めされて、前記シーム７２５が外方に向くようになっている。治療薬を含む被膜７５０は、図７Ｃに示されたケーシングの内腔７９０内部に配置することができる。拡張時に、前記ケーシングはシーム７２５に沿って裂開及び／又は破裂し、被膜７５０を周囲環境に露出させることができる。前述のように、シーム７２５は構造的に弱化された区分であってよい。ケーシングは、拡張可能な部材７０４の長手方向軸に対して長手方向、螺旋状、又は周方向に配向することができる。１実施態様では、下側に位置する被膜７５０の水和は、所望の場合にはシーム７２５の部位で生じる。別の実施態様では、（外側シース７２０を含む）ケーシングは、本明細書中に記載されているように選択的に透過性であってよい。
【００９４】
例えば、１実施態様ではケーシングは、それぞれ図７Ａ及び７Ｂの長手方向断面図である図７Ｃ及び７Ｄに示されているように、その長さに沿って内腔７９０及び破裂可能なシーム７２５を有する形態を成していてよい。また図７Ｃ及び７Ｄには、拡張可能な部材７０４及びカテーテル７７０も示されている。前記チューブ形態を平坦化して拡張可能な部材７０４の周りに配置することによって、シーム７２５が外方に向いた状態で外側シース７２０を形成することができる。前記チューブ形態を、拡張可能な部材の周りに螺旋状に巻き付けることによって、外側シースを形成することができる。他の実施態様において、前記チューブ形態をリング形状に成形し、バルーンの周りに周方向に配置することができる。別の実施態様では、前記チューブ形態をバルーンの周りに長手方向に配向し、例えばカテーテルの近位端及び遠位端に取り付け、そして拡張可能な部材の長さ全体にわたって載置することができる。
【００９５】
１実施態様では、図８Ａ〜８Ｂを参照すると、外側シース８２０は、少なくとも１つの拡大可能なフィーチャ８２６、例えば拡大可能な孔又はスリットを含むことができる。拡張可能な部材８０４が拡張すると、拡大可能なフィーチャ８２６は開口８２７を形成することになる。この開口８２７を通って、下側の層又は表面、例えば被膜８５０が露出される。１実施態様において、外側シース８２０の材料は、所定の拡大可能なフィーチャ８２６で生じた裂け目又は「開口」の伝搬なしに充分な大きさの程度まで延伸することができない。１実施態様の場合、第１直径における水和を可能にするマイクロ構造のマイクロ孔性チューブを外側シース８２０として使用することができる。このチューブは中間直径までしか膨張することができない。拡大可能なフィーチャ８２６、例えばレーザー切断スリットを備えたこの同じチューブは、カバーが所期の第２直径まで膨張するのを可能にする。拡張時には、下側に位置する表面は、新たにカバーを外された表面積で露出されることになる。１実施態様では、下側に位置する被膜８５０の水和は、所望の場合には拡大可能なフィーチャ８２６の部位で生じる。別の実施態様では、外側シース８２０は、本明細書中に記載されているように選択的に透過性であってよい。別の実施態様では、外側シース８２０に湿潤剤を被覆することによって、シースの湿潤及び被膜の水和を容易にすることができる。
【００９６】
別の実施態様では、親水性被膜又は親水性被膜と治療薬との組み合わせを拡張可能な部材の一部だけ、例えばバルーンの表面に不連続的に塗布することができる。退縮時には、被膜及び／又は治療薬は不連続又はより限局的な部位に送達される。反対に、被膜及び／又は治療薬を拡張可能な部材の表面全体に均一な分布で塗布すると、被膜及び／又は治療薬は拡張可能な部材の全周からより均一に送達することができる。
【００９７】
したがって、本発明の１実施態様は、拡張可能な部材、例えばバルーンと、少なくとも１種の治療薬を含有する少なくとも１つの脱水又は部分脱水された親水性被膜と、透過性マイクロ構造を備えた外側シースとを含む薬物送達システムであって、前記拡張可能な部材は構造層及び／又は基体を含んでいてよく、前記親水性被膜は、拡張可能な部材又は構造層及び／又は基体上に配置されており、前記マイクロ構造は、拡張可能な部材によって拡張させることができる、薬物送達システムを含む。非拡張状態では、シースは体液を通すことができるが、しかし被膜及び治療薬がシースを通過するのを制限する。１実施態様では、親水性被膜は、シースが拡張される前に少なくとも部分的に水和されるようになるが、しかしその被膜及び治療薬は、拡張していない外側シースを通過しない（又は、実質的に通過しない）。拡張時には、シースは例えば本明細書中に記載された形式で退縮され、被膜内の治療薬は治療部位へ送達される。本発明の別の実施態様では、前記外側シースに塗布された湿潤剤によって外側シースが湿潤されることを介して、シースの流体侵入圧の低下がもたらされる。別の実施態様では、前記外側シース上の湿潤剤はポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）又はヘパリン被膜を含む。
【００９８】
本発明の別の実施態様では、シースの流体侵入圧は、本発明に基づいて機能するために湿潤剤を必要としない好適な多孔性の親水性材料を選択することによって調整することができる。例えば、延伸官能性ＴＦＥコポリマーを含む親水性膜を使用してシースを構成することができる。このような膜は米国特許公開第２０１２／００３５２８３号明細書において開示される。前記明細書は全体的に参照することにより援用される。
【００９９】
本発明の別の実施態様では、疎水性薬物は、１種又は２種以上の可溶化剤によって金属イオン封鎖されるか、又は１種又は２種以上の可溶化剤と錯化され、所期組織部位への送達時に薬物が可溶化剤から解離し、組織と結合するようになっている。このような可溶化剤は当業者に知られている（例えば米国特許公開第２００８／０１１８５４４号明細書参照）。
【０１００】
別の実施態様では、前記被膜は親水性成分を含む。別の実施態様では、前記被膜は、塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール、サリチル酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンから成る群から選択された少なくとも１種の化合物を含む。別の実施態様では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施態様では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施態様では、前記治療薬はパクリタキセル又はタキサンドメイン結合剤である。別の実施態様では、前記拡張可能な部材はさらに構造層を含む。別の実施態様では、前記構造層は前記被膜及び治療薬を含む。
【０１０１】
本明細書において使用される場合、「迅速な」及び「迅速に」という用語は臨床的に妥当な時間枠、例えば約５．０分未満を意味する。別の実施態様では、「迅速な」及び「迅速に」という用語は、約９０秒、約６０秒、約５０秒、約４５秒、約３０秒、約２０秒、又は約１０秒を意味すると本明細書中では定義される。
【０１０２】
いくつかの実施態様では、シースは完全にウェットアウトすることはない。さらに下述するように、外側シースの極めて小さい顕微鏡的な区域をウェットアウトさせることができる。本明細書において使用される「顕微鏡的な湿潤（microscopic-wetting）」という用語は、外側シースの小さな区域であって、これらの区域は湿潤している（すなわち、空気の代わりに液状流体が存在する）が、しかしこれらの湿潤区域は極めて小さいので、このような湿潤、つまり湿潤済材料の（材料に応じた）半透明性によって指し示される湿潤を肉眼では見ることはできない区域を意味する。１実施態様では、外側シースは、顕微鏡的に湿潤されるｅＰＴＦＥから構成されており、ひいては、外側シースは半透明にならない。顕微鏡的な湿潤は、外側シースがその第１直径にあるときに生じることができ、そして、被膜の事前水和に貢献することができる。さらに下述するように、このことは、マイクロ孔が流体による空気の押し退けを可能にするのに充分に大きい外側シース区域内で生じ得る。
【０１０３】
本明細書において使用される「肉眼的な湿潤（macroscopic wetting）」という用語は、外側シースが湿潤しているときに、例えば、ｅＰＴＦＥを含む外側シースの少なくとも一部が半透明になることによって肉眼で湿潤を検出できることを意味する。
【０１０４】
いくつかの例では、外側シースは、設計によって、又は製造時に変更を加えることによって、流体による顕微鏡的な湿潤を可能にする孔を有することができる。これにより、流体が外側シースを通って入り被膜に達し、ひいては被膜を事前水和することが可能になる。したがって、本発明の薬剤送達集成体が所望の場所へトラッキングされるのに伴って、体液は脱水又は部分脱水された親水性被膜を事前水和することができる。したがって本発明の１実施態様は、本発明の薬剤送達集成体がターゲット部位へトラッキングされるのに伴って、体液により親水性被膜の事前水和がもたらされることが可能になる。本明細書において使用される「事前水和（pre-hydration）」という用語は、拡張可能な部材及び外側シースが第１の非拡張状態にある間に親水性被膜が水和又は部分水和されることを意味する。この実施態様では、第１の非拡張状態において、被膜及び／又は治療薬が外側シースの外部に位置する区域に大量に放出されることはない。当業者には明らかなように、患者への導入前のデバイスの準備中に全体的又は部分的に事前水和を達成してもよい。
【０１０５】
マイクロ構造又は被膜及び治療薬製剤の性質いかんでは、マイクロ孔性構造、例えばｅＰＴＦＥの製造時の可変性に基づいて所望の事前水和を達成するためには、マイクロ孔性マイクロ構造に頼るだけでは不充分である場合がある。したがって１実施態様では、外側シースの一部（外部区域）を湿潤剤で処理する。好適な湿潤剤には、親水性被膜又は当業者に知られているその他のものが含まれる。その湿潤剤を「取り込んだ（imbibed）」、その湿潤剤を「充填した（filled）」、又はその湿潤剤によって処理されたそのシース部分は、体液によって接触されると即座に（すなわち、約１０秒未満で）ウェットアウトする（「点湿潤（point wetting）」）。これにより、前記体液がシースを通過して親水性被膜内に達し、ひいては前記被膜の水和又は部分水和を引き起こすことが可能になる。別の実施態様では、親水性被膜は、このような「点湿潤」を採用しても完全に水和する。これは、被膜と接触している体液が少量であっても、迅速にその被膜を通って輸送され、被膜をある程度まで水和するからである。シースの残りの部分は拡張されず且つ／又は湿潤されずにいるので、今や水和又は部分水和された被膜は、上記メカニズムによって外側シースが拡張されるまで、外側シースの内側に実質的に残される。別の実施態様では、前記流体は外側シースを通過し、脱水された被膜上で濃縮し得る蒸気である。この実施態様では、外側シースは湿潤状態にはならないが、しかし被膜の水和を可能にする。別の実施態様では、湿潤剤による外側シースのコンディショニングを、外側シースの湿潤が不均一になるように、外側シースの長さ及び表面区域に沿って変化させ、且つ／又はパターン化することができる。このことは、湿潤速度、送達速度及び／又は前記治療薬／被膜の送達量の調節に役立つ。１実施態様では、「ほぼ即座の」（すなわち約２０秒未満の）湿潤を可能にするために、外側シースの表面に沿って所定のパターンを成すように湿潤剤で外側シースを部分コンディショニングする。
【０１０６】
別の実施態様では、米国特許第７，８７１，６５９号明細書及び同第５，８９７，９５５号明細書に記載されているように、外側シースを湿潤剤で処理し、外側シースに湿潤剤を取り込み且つ／又は充填する。湿潤剤を架橋することにより、外側シースを即座に（すなわち約１０秒未満で）湿潤し、続いて外側シースを水性媒体と接触させることを可能にする。前記明細書は両方ともあらゆる目的で全体的に参照することによって援用される。１実施態様では、前記湿潤剤の一例としては、ポリ（ビニルアルコール）、ポリエチレングリコール、ヘパリン、ヘパリン被膜（例えば米国特許第６，４６１，６６５号明細書に記載されているもの）、ポリプロピレングリコール、デキストラン、アガロース、アルギネート、ポリアクリルアミド、ポリグリシドール、ポリ（ビニルアルコール−コ−エチレン）、ポリ（エチレングリコール−コ−プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアセテート−コ−ビニルアルコール）、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ビニルアルコール）、ポリ（アクリロニトリル−コ−アクリルアミド）、ポリ（アクリロニトリル−コ−アクリル酸−コ−アクリルアミジン）、ポリアクリル酸、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、及びポリスルホン、及びこれらのコポリマーが、単独又は組み合わされた状態で挙げられる。しかしながら、水和又は部分水和された被膜及び／又は治療薬は、第１の非拡張状態では外側シースを通ってほとんど転移されない（又は、少量しか転移しない）。なぜならば、外側シースが閉じたマイクロ構造を有しており、且つ／又は水和又は部分水和された被膜を外方へ向かって強制転移させる（例えば押し出す）背圧が存在しないからである。
【０１０７】
本発明の別の実施態様では、シースの流体侵入圧は、本発明に基づいて機能するために湿潤剤を必要としない好適な多孔性の親水性材料を選択することによって調整することができる。例えば、延伸官能性ＴＦＥコポリマーを含む親水性膜を使用してシースを構成することができる。このような膜は米国特許公開第２０１２／００３５２８３号明細書において開示される。前記明細書は全体的に参照することにより援用される。
【０１０８】
１実施態様では、前記退縮可能な外側シースの部分は、拡張中に前記被膜がマイクロ構造を通過するのを可能にする。特定の理論に縛られるわけではないが、マイクロ構造を通る転移は、数多くの因子、例えば下側に位置する拡張可能な部材からの圧力、湿潤剤として作用する親水性被膜、歪んだ外側シースからの、下方に向いた圧力、拡張が生じるのに伴う外側シースと被膜との界面における剪断力、及び緊密なマイクロ構造の開放、によって容易にすることができる。こうして、選択的に透過性の膜の選択性をこれらの因子によって変化させることができる。１実施態様では、親水性被膜が水和され始めるか又は完全に水和されると、図２Ａ及び２Ｂに示されているように、第１状態における外側シースの緊密な多孔性が、水和又は部分水和された被膜及び／又は被膜に伴う治療薬に対する大量流体転移バリアとして役立つ。しかしながら拡張（すなわち医療用バルーンの膨張）時には、図２Ｃ及び２Ｄに示されるようにマイクロ孔の開放と、圧力駆動式の拡張と、水和又は部分水和された親水性被膜が外側シースの少なくとも一部の中の空気を迅速に押し退ける（すなわち被膜が外側シースを湿潤する）ことと、被膜又は被膜及び治療薬の転移との組み合わせが、拡張時に拡張可能な部材の一部をまだ覆っている外側シースの一部を通して生じる。この実施態様では、親水性である一方でシース材料との適合性をも有する群から親水性被膜を選択することによって、シースの湿潤に影響を与え、続いてシースのマイクロ構造内への、そしてマイクロ構造を通過する効率的な被膜の転移を可能にする。シース材料に対する被膜のこのような適合性は所望の湿潤特性に合うように調整することができる（例えば、米国特許第５，８７４，１６５号明細書参照。前記明細書はあらゆる目的で全体的に参照することによって援用される）。
【０１０９】
本発明の薬剤溶出集成体はその操作が二元的でないことは言うまでもない。それよりもむしろ、流体転移は別々の時点で開始できる一方、転移速度は、外側シースのマイクロ構造が変化する程度（及び時点）に応じて、例えば開く及び／又は閉じる、湿潤状態にある、又は部分的に湿潤されたままである、などの程度（及び時点）に応じて変化することになる。このような変化は、例えば、半従動性（semi-compliant）の拡張可能な部材の圧力を変えることによって制御することができる。このような転移速度は外側シースの表面全体にわたって可変に分布させることもできる。例えば、１つの領域内の孔径又は孔密度を別の領域とは異なるものにする外側シース材料を選択することによって、各領域間の転移速度が異なるものになる。別の例では、外側シースは、それぞれが固有の孔特性を有する材料の複合体又は組み合わせを含むことができる。本質的に均一な孔径及び孔密度を有する外側シースを改変して、例えば外側シースの１つの表面領域にマイクロボアを形成する一方で残りの領域を改変しないままにすることによって、可変分布を有する転移を可能にすることもできる。本明細書に使用される「マイクロボア（microbore）」はシースを真直ぐ貫通する成形穴であり、任意の公知の技術、例えば、レーザー穿孔によって形成することができる。
【０１１０】
別の実施態様では、前記外側シースは、小さなパーフォレーション、穴、スリット、より大きい孔、或いは、任意の他の不完全さを有している。この不完全さは、バルーンが第１状態にある間は治療薬又は被膜粒子が血流中に放出されるのを実質的に可能にすることなしに、体液が親水性被膜を事前水和するのを可能にする。例えば、外側シースは複数の補強マイクロボアを含むことができる。不連続なフッ化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）層を表面上に有するｅＰＴＦＥを含む外側シースにレーザー穿孔を施すことにより、補強マイクロボアを形成することができる。ＦＥＰで被覆されたｅＰＴＦＥは米国特許第５，７３５，８９２号明細書に記載されている。前記明細書は、全体的に参照することによって援用される。層からの熱はマイクロボアの周囲に沿ってＦＥＰを溶融することになる。ＦＥＰ溶融物は補強材として役立つことができるので、拡張可能な部材が拡張するにつれて、孔は最小限又は無視できる程度にしか増大することはない。１実施態様では、マイクロボアは、水和又は部分水和された被膜が拡張時に周囲組織へ送達される際に貫流するチャネル又は通路であり得る。このような実施態様では、外側シースは退縮の必要がない。本明細書に使用される「マイクロボア（microbore）」はシースを真直ぐ貫通する成形穴であり、任意の公知の技術、例えば、レーザー穿孔によって形成することができる。これと比較して、マイクロ孔は蛇行状であるのが典型的であり、材料のマイクロ構造の一部である。
【０１１１】
１実施態様では、下側に位置するバルーンから膨張媒体を、灌流を介して制御した状態で放出することによって、被膜の事前水和に役立つこともできる。別の実施態様では、事前水和は、拡張可能な部材と外側シースとの間のシールを意図的に漏らすことによって生じる。
【０１１２】
別の実施態様では、外側シースのマイクロ孔性及び／又は「湿潤性」を外側シースの１つ又は複数の部分だけにわたって分布させることができる。例えば、マイクロ孔性シース材料の表面上の所定の個所に別の材料（例えば、シリコーン及び／又はポリウレタン）を充填し、これらの個所を非マイクロ孔性及び／又は非湿潤性にするが、しかし非充填領域はマイクロ孔性のままにすることができる。同様に、シースの表面構造を特定の個所で選択的に（例えば、表面の「パターン化」から）変化させることによって、非湿潤性のシース領域を形成することもできる。このようなシースの改変は、前記外側シースが湿潤状態になる速度を制御する事例において有用である。したがって、前記外側シースは外側シース全体を通して差異のある透過性を有するように改変することができ、或いは、外側シース全体を通して種々異なる個所で差異のある透過性を可能にするようにパターン化することもできる。
【０１１３】
別の実施態様では、外側シースは患者に挿入される前に規定準備処置によって湿潤される。この実施態様では、前記薬剤送達集成体は、前記集成体を用いて供給された滅菌液（例えば生理食塩水）中、又は患者自身の血液中で事前湿潤される。
【０１１４】
本発明の別の実施態様では、前記被膜は、疎水性治療薬の溶解点（solubility point）を上昇させる少なくとも１種の親水性成分を含む。本明細書中に使用される「疎水性治療薬の溶解点を上昇させる」という用語は、室温及び標準雰囲気条件において無溶媒ＤＩ水中の前記治療薬の最大溶解度を少なくとも１０％上回るように、疎水性治療薬の濃度を増大させることを意味する。このことは通常、溶解度を向上させるのを可能にする付加的な薬剤（すなわち前記被膜中の親水性成分）の存在に起因する。これではまだ治療薬の一部が水中に溶解されないことがある。例えば純粋ＤＩ水中の室温のパクリタキセルは水中の溶解限度が約０．４μＭである。濃度６０％（水中ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを添加すると、溶液中のパクリタキセルの可溶化濃度がほぼ４ｍＭに高められ、その溶解度は１０％を遙かに超えて増大する(Sharma et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 84, 1223 (1995))。
【０１１５】
本明細書中に使用される重量パーセント（ｗｔ％）は溶媒を除去した後の被膜及び／又は治療薬の乾燥重量である。１実施態様では、塩化ベンゼトニウムと疎水性薬剤、例えばパクリタキセルとを含む製剤の場合、前記疎水性薬剤の好ましい範囲は約１ｗｔ％〜約７０ｗｔ％である。別の実施態様では、前記疎水性薬剤、例えばパクリタキセルは約４０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％である。別の実施態様では、前記疎水性薬剤、例えばパクリタキセルは約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％である。別の実施態様では、前記疎水性薬剤、例えばパクリタキセルは約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％である。別の実施態様では、塩化ベンゼトニウムと疎水性薬剤、例えばパクリタキセルとから成る前記製剤は、２０ｗｔ％未満の前記疎水性薬剤、例えばパクリタキセルを含む。別の実施態様では、前記疎水性治療薬は、タキサンドメイン結合薬、例えばパクリタキセル、及びラパマイシンから成る群から選択される。
【０１１６】
別の実施態様では、ポロキサマーと疎水性薬剤、例えばパクリタキセルとを含む製剤は、約１ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、約１ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の前記疎水性薬剤、例えばパクリタキセルを含む。
【０１１７】
別の実施態様では、ポロキサマーと、ＰＥＧと、疎水性薬剤、例えばパクリタキセルとを含む製剤は、約１ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、又は約８ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の疎水性薬剤、例えばパクリタキセル；約１ｗｔ％〜約５５ｗｔ％、約１ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、又は約５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％のＰＥＧ；そして約１ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のポロキサマー、例えば、ポロキサマー１８８を含む。別の実施態様では、前記疎水性治療薬は、タキサンドメイン結合薬、例えばパクリタキセル、及びラパマイシンから成る群から選択される。
【０１１８】
１実施態様では、本発明の薬剤送達集成体は、塩化ベンゼトニウムと疎水性治療薬とを含む被膜を含み、前記疎水性治療薬は乾燥被膜の４０ｗｔ％未満である。別の実施態様では、前記疎水性治療薬は乾燥被膜の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、塩化ベンゼトニウムは乾燥被膜の約８０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％である。別の実施態様では、前記疎水性治療薬は、タキサンドメイン結合薬、例えばパクリタキセル、及びラパマイシンから成る群から選択される。
【０１１９】
別の実施態様では、本発明の薬剤送達集成体は、ポロキサマー１８８と疎水性治療薬とを含む被膜を含む。前記疎水性治療薬は乾燥被膜の６０ｗｔ％未満である。別の実施態様では、前記疎水性治療薬は乾燥被膜の約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％であり、前記ポロキサマー１８８は乾燥被膜の約６０ｗｔ％〜約７５ｗｔ％である。別の実施態様では、前記疎水性治療薬は、タキサンドメイン結合薬、例えばパクリタキセル、及びラパマイシンから成る群から選択される。
【０１２０】
別の実施態様では、本発明の薬剤送達集成体は、ポロキサマー１８８及びＰＥＧと、疎水性治療薬とを含む被膜を含む。前記疎水性治療薬は乾燥被膜の５０ｗｔ％未満である。別の実施態様では、前記疎水性治療薬は乾燥被膜の５０ｗｔ％未満であり、ＰＥＧは乾燥被膜の３０ｗｔ％未満である。別の実施態様では、前記疎水性治療薬は乾燥被膜の約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％であり、ＰＥＧは乾燥被膜の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％である。別の実施態様では、前記疎水性治療薬は乾燥被膜の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、ＰＥＧは乾燥被膜の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、そしてポロキサマー１８８は乾燥被膜の約５０ｗｔ％〜約６５ｗｔ％である。別の実施態様では、前記疎水性治療薬は、タキサンドメイン結合薬、例えばパクリタキセル、及びラパマイシンから成る群から選択される。
【０１２１】
別の実施態様では、本発明の薬剤送達集成体は、塩化ベンゼトニウム及びＰＥＧと、疎水性治療薬とを含む被膜を含む。前記ＰＥＧは乾燥被膜の３０ｗｔ％未満であり、前記疎水性治療薬は乾燥被膜の５０ｗｔ％未満である。別の実施態様では、前記ＰＥＧは乾燥被膜の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、前記疎水性治療薬は乾燥被膜の約１０ｗｔ％〜約２５ｗｔ％である。別の実施態様では、前記ＰＥＧは乾燥被膜の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、前記疎水性治療薬は乾燥被膜の約１０ｗｔ％〜約２５ｗｔ％であり、そして、塩化ベンゼトニウムは乾燥被膜の約５０ｗｔ％〜約６５ｗｔ％である。別の実施態様では、前記疎水性治療薬は、タキサンドメイン結合薬、例えばパクリタキセル、及びラパマイシンから成る群から選択される。
【０１２２】
別の実施態様では、本発明の薬剤送達集成体は、塩化ベンゼトニウム及びポロキサマー１８８と、疎水性治療薬とを含む被膜を含む。ポロキサマー１８８は乾燥被膜の３０ｗｔ％未満であり、前記疎水性治療薬は乾燥被膜の５０ｗｔ％未満である。別の実施態様では、ポロキサマー１８８は乾燥被膜の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、前記疎水性治療薬は乾燥被膜の約１０ｗｔ％〜約３５ｗｔ％である。別の実施態様では、前記ポロキサマー１８８は乾燥被膜の約１０ｗｔ％から約２０ｗｔ％であり、前記疎水性治療薬は乾燥被膜の約１０ｗｔ％から約２５ｗｔ％であり、そして塩化ベンゼトニウムは乾燥被膜の約５０ｗｔ％から約６５ｗｔ％である。別の実施態様では、前記疎水性治療薬は、タキサンドメイン結合薬、例えばパクリタキセル、及びラパマイシンから成る群から選択される。
【０１２３】
別の実施態様では、本発明の薬剤送達集成体は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと疎水性治療薬とを含む被膜を含む。前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは乾燥被膜の９８ｗｔ％以下である。別の実施態様では、前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン乾燥被膜の８０ｗｔ％未満である。別の実施態様では、前記疎水性治療薬は、タキサンドメイン結合薬、例えばパクリタキセル、及びラパマイシンから成る群から選択される。
【０１２４】
別の実施態様では、本発明の薬剤送達集成体は、サリチル酸ナトリウムと疎水性治療薬とを含む被膜を含む。前記サリチル酸ナトリウムは乾燥被膜の約７５ｗｔ％から約９５ｗｔ％である。別の実施態様では、前記サリチル酸ナトリウムは乾燥被膜の８０ｗｔ％未満である。別の実施態様では、前記疎水性治療薬は、タキサンドメイン結合薬、例えばパクリタキセル、及びラパマイシンから成る群から選択される。
【０１２５】
本発明のシステムと併せて有用である治療薬は、一例としてミセル、リポソーム、マイクロ凝集塊、ナノスフィア、マイクロスフィア、ナノ粒子、マイクロ粒子、結晶子、又は包接錯体、エマルジョン、ゲル、発泡体、クリーム、懸濁液、液体、及び溶液、又はこれらの任意の組合せをも含む種々の構造形態を成して組織に送達することができる。１実施態様では、薬剤は可溶化形態で組織に送達される。別の実施態様では、その薬剤はゲルとして組織に送達される。別の実施態様では、その薬剤は、溶液から析出して固形形態になる可溶化形態で組織に送達される。別の実施態様では、その薬剤は可溶化形態と固形形態との組み合わせとして組織に送達される。
【０１２６】
本発明による「拡張可能な部材」はバルーン、拡張可能なカテーテル、ステント、ステントグラフト、自己拡張集成体、バルーン拡張集成体、自己拡張集成体とバルーン拡張集成体との組み合わせ、血管グラフト、又は、例えばねじり力又は長手方向力を加えることによって拡張し得る機械的な半径方向拡張デバイスであってよい。拡張可能な部材には、空気圧又は液圧により拡張する部材、磁力により拡張する部材、エネルギー（例えば電気エネルギー、又は超音波（圧電）エネルギー）の付与により拡張する部材、及び浸透圧により拡張する部材も含まれる。拡張可能な部材は、前記デバイスを拡張させることによっていかなる内腔（例えば管状器官）内にも一時的に配置することができ、次いでねじり力又は長手方向の力によって前記デバイスを圧潰することによって取り除くことができる。１実施態様では、デバイスが拡張されると外側シースが退縮して治療薬が送達されるように、構造層及び外側シースがデバイスに配置される。別の実施態様では、前記拡張可能な部材は前記血管内に埋め込まれている間、下流側の血管構造への血液潅流を可能にする。このような特徴はより長い埋め込み継続期間を可能にする。１実施態様では、拡張可能な部材を配置デバイス（例えばカテーテル）からin vivoで取り外し、任意には回収することができる。米国特許第３，９９６，９３８号明細書、米国特許第４，６５０，４６６号明細書、米国特許第５，２２２，９７１号明細書、及び米国特許第６，０７４，３３９号明細書に例を見いだすことができる。
【０１２７】
１実施態様では、拡張可能な部材は医療用バルーンである。本発明において有用なバルーンはブロー成形されてよく、コンプライアント型、又はセミコンプライアント型、又はノンコンプライアント型であってよく、種々の形状を有していてよく、例えばいわゆる「コンフォーマブル型」、又は「コンフォーミング型」、又は「ステアラブル型」バルーンであってよい。前記拡張可能な部材の物理的特徴を改変してもよい。例えば拡張可能な部材のモジュラス値は互いに異なっていてよい。他の実施態様では、拡張可能な部材はバルーンを含んでよい。バルーンは、ラップ・フィルムから構成され、繊維巻き付き型であり、長さが可変であり、セグメント化されており、且つ／又は制御された可変の膨張プロフィールを有する。このような膨張プロフィールは、例えば、バルーンの中央の直径が先ず増大し、続いて端部に向って、そして最終的には端部を含んで拡張する中央−外方型；遠位端が先ず膨張し、膨張が近位に向かって進行する遠位−近位型；バルーンの近位端が先ず膨張し、膨張が遠位に向かって進行する近位−遠位型；又はバルーンの両端が先ず膨張し、膨張がバルーンの中央に向かって進行する端部−中央型であってよい。このような集成体の利点は、治療薬の大部分がシースを通過する前に、管状器官を通る流れを閉塞又は制限することである。（換言すれば、バルーンの中央部分が周囲の組織と係合すると「無流」環境又は「制限流」環境が形成される。）例えば先ず長手方向中央領域で膨張し、続いて中央領域に対して近位側及び遠位側の端部で膨張するバルーンによって、被膜、又は被膜及び治療薬が先ずバルーンの中央部分で周囲組織に接触することになる。他の実施態様では、バルーンは遠位領域又は近位領域で優先的に膨張することができ、対向する領域が続いて膨張する。体内プロテーゼを制御された状態で送達するため、改善された精度で巣状病変をバルーニングするため、又は治療薬の送達中に血流を制御するために、先細の内腔内で使用することによって可変膨張プロフィールの他の利点を実現することができる。
【０１２８】
制御された又は可変の膨張プロフィールを有するバルーンは次のように構成することができる。１実施態様では、フィルム膜をバルーンの周りに巻き付けることによってカバーを形成することができる。巻き付けられる層の数はバルーンの長さに沿って変化し、膨張が最初に生じることが望まれるバルーンの個所に、より少ない層が位置決めされる。例えば、バルーンの遠位端及び近位端により多くの層を巻き付け、バルーンの中央により少ない層を残すことにより、中央−外方型膨張が達成される。バルーン膨張中にバルーンによってカバー層に加えられる応力は、この事例ではバルーンの中央で遭遇する抵抗がより低く、中央が最初に膨張するのを可能とする。優先的な膨張が望まれる場所でより少ない層を使用するようにカバーを含む層を相応に変化させるだけで、遠位から近位、近位から遠位、又は端部から中央への方向における膨張を制御するために、上記と同じコンセプトを適用することができる。
【０１２９】
別の実施態様では、バルーンの一部を事前コンディショニングすることによってバルーン膨張プロフィールを制御することができる。事前コンディショニングは様々なサイズのモールド内でブロー成形を繰り返すことによって行うか、又はバルーンの一部を１回又は２回以上、部分膨張又は完全膨張させることによって行うことができる。事前コンディショニングが直径の増大開始に必要となる力を小さくするので、事前コンディショニングを施されたバルーン領域は事前コンディショニングされていない領域の前に優先的に膨張する。選択されたバルーン領域における膨張事前コンディショニングを阻止するための製造補助手段として、拘束装置（例えば剛性の金属環）を使用することができる。
【０１３０】
前記薬物送達集成体は、バルーン膨張プロフィールをバルーンの最終（公称）直径とは無関係に制御できるように構成することができる。１実施態様では、バルーン部分が様々な順序で膨張し得るものの、全てのバルーン領域が最終的には同じ最終直径に達するように、構造層を構成することができる。例えば、バルーンの中央部分が２気圧で膨張し始めるように、中央−外方型膨張プロフィールを有する薬物送達集成体を設計することができる。４気圧で直径が増大するように同じ薬物送達集成体の端部を設計することができる。８気圧では、バルーン端部が中央の直径と本質的に等しい直径に達するように、バルーンを構成することができる。このような膨張圧力では、バルーンはその長さに沿って本質的に等しい直径を有している。このことは例えば、構造層を介して膨張プロフィールを制御することによって、しかし下側に位置するバルーンを使用して完全膨張時の最終直径を制御することによって達成することができる。
【０１３１】
本発明の薬剤送達集成体は、構造層及び／又は拡張可能な部材であって、前記構造層及び／又は拡張可能な部材の前記表面上に被膜（少なくとも１種の治療薬を含んでも含まなくてもよい）を含む構造層及び／又は拡張可能な部材を含んでいる。前記被膜は前記薬剤送達集成体を著しく剛性にすることができる。前記薬剤送達集成体は剛性であるので、曲がりくねった生体構造を通ってトラッキングすることが難しいことがある。したがって１実施態様では、被膜を前記構造層及び／又は拡張可能な部材に塗布した後に、外側シースを前記構造層及び／又は拡張可能な部材に被せ嵌め、次いで、例えば前記構造層・シース集成体及び／又は拡張可能な部材・シース集成体を膨張させ、曲げ、且つ／又は捻じることを介してプレストレスを与えることによりその被膜に亀裂を形成する。被膜基体、例えば構造層は、粗面、又は局所的な被膜区域、例えば小さい非膨張性領域又はより高膨張性の区域を有するカバーに応力を集中させるのに役立つ表面を提供することにより、亀裂形成を容易にするように設計することができる。このことは、前記薬剤送達集成体がよりコンフォーマブルになるのを可能にする一方、微粒子が治療前に外側シースから逃げることを許さない。別の実施態様では、構造層及び／又は拡張可能な部材を完全に被覆する代わりに、前記被膜が被膜の「リング」として塗布されて、被膜の前記「リング」間で構造層及び／又は拡張可能な部材がコンフォーマブルとなり、前記構造層及び／又は拡張可能な部材が無被膜領域で曲がるのを可能にする（屈曲を可能にする）。前記リングは、水和用流体と接触している被膜の表面積を最大化することによって、被膜の水和時間を低減することもできる。水和時間の低減はシステム性能全体（例えば送達を達成するための時間、薬物取り込み度など）を改善することができる。別の実施態様では、「リング」というよりも、被膜及び／又は治療薬は、構造層及び／又は拡張可能な部材に螺旋状に設けられた、押し出された連続的なビードとして塗布される。別の実施態様では、「リング」というよりも、被膜及び／又は治療薬は、構造層及び／又は拡張可能な部材に別々の点又は他の形状、又は別々のパターンとして塗布される。別の実施態様では、被膜の前記リングは同じ治療薬及び／又は異なる治療薬及び／又は異なる被膜を含むことができる。
【０１３２】
別の実施態様では、被膜及び／又は治療薬は不連続的に構造層及び／又は拡張可能な部材に塗布される。例えば、被膜の量又は厚さはその基体の全面にわたって変化させてよい。ステントの近位端及び遠位端のみで薬物送達を行うことが望ましい事例では、例えば、被膜は構造層の近位部分及び遠位部分にのみ塗布され、（中央部分が被覆されないままの）拡張可能な部材及び／又はシースが、特にステント末端狭窄の治療又は予防に望ましいことがある。被覆化合物及び／又は治療薬化合物は厚さにおいて、且つ／又は構造層及び／又は拡張可能な部材の面積全体にわたって同様に変化してよい。
【０１３３】
別の実施態様では、治療部位に対する薬剤の滞留時間を改善するために、被膜及び／又は治療薬の粘度を改変することができる。１実施態様では、被膜は増粘剤、例えばゲル化剤を含むことができる。
【０１３４】
別の実施態様では、前記薬剤送達集成体は下側に位置する医療用バルーンと、構造層（任意）と、治療薬を含む被膜と、外側シースとを含む。前記構成部分はカテーテルに載置される。１実施態様では、前記バルーンの拡張状態の直径は約１ｍｍ、約２ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍ、又は約１０ｍｍであり、長さは約３０ｍｍ〜約１５０ｍｍである。別の実施態様では、前記バルーンカテーテルの長さは約９０ｃｍ〜約１５０ｃｍである。別の実施態様では、本発明の前記送達バルーンは管状器官、体腔、又は体内の導管へ導入される前は約５、６、７、８、９又は１０フレンチ（Ｆｒ）のサイズである。
【０１３５】
別の実施態様では、前記薬剤送達集成体は下側に位置する医療用バルーンと、構造層（任意）と、治療薬を含む被膜と、及び外側シースとを含む。前記構成部分はカテーテルに載置されるが、短期又は長期の埋め込みのためにはカテーテルから取り外されてよい。
【０１３６】
本発明によれば、前記バルーンは、当業者に知られている任意の材料を使用して形成することができる。一般的に採用される材料は熱可塑性のエラストマー系及び非エラストマー系ポリマー、及び熱硬化性材料を含む。
【０１３７】
適切な材料の一例としては、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルブロックアミド、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリフェニレンスルフィド、ポリフェニレンオキシド、ポリエーテル、シリコーン、ポリカーボネート、スチレンポリマー、これらのコポリマー、及びこれらの混合物が挙げられる。これらの種類のいくつかは熱硬化性材料としても熱可塑性ポリマーとしても入手可能である。例えば米国特許第５，５００，１８１号明細書を参照されたい。本明細書において使用される「コポリマー」という用語は２種又は３種以上、例えば２種、３種、４種、５種などのモノマーから形成された任意のポリマーを意味するように使用されるものとする。
【０１３８】
有用なポリアミドの一例としては、ナイロン１２、ナイロン１１、ナイロン９、ナイロン６／９、及びナイロン６／６が挙げられる。このような材料の使用は例えば米国特許第４，９０６，２４４号明細書に記載されている。
【０１３９】
このような材料のうちのいくつかのコポリマーの一例としては、PEBAX（登録商標）という商品名でPhiladelphia, Paの、Elf Atochem North Americaから入手可能なポリエーテルブロックアミドが挙げられる。別の好適なコポリマーはポリエーテルエステルアミドである。
【０１４０】
好適なポリエステルコポリマーの一例としては、ポリエチレンテレフタレート及びポリブチレンテレフタレート、ポリエステルエーテル、及びポリエステルエラストマーコポリマー、例えばHYTREL （登録商標）という商品名でWilmington, Del.の、DuPontから入手可能なものが挙げられる。
【０１４１】
ブロックコポリマーエラストマー、例えばスチレン末端ブロック、及びブタジエン、イソプレン、エチレン／ブチレン、エチレン／プロペンなどから形成された中間ブロックを有するコポリマーを本明細書に採用することができる。他のスチレンブロックコポリマーには、アクリロニトリル−スチレン、及びアクリロニトリル−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーが含まれる。また、特定のブロックコポリマー熱可塑性エラストマーにおいて、ブロックコポリマーがポリエステル又はポリアミドから成る硬質セグメントと、ポリエーテルから成る軟質部分とから形成されている、ブロックコポリマーをここに採用してもよい。
【０１４２】
ポリエステル／ポリエーテルブロックコポリマーの具体例は、ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（テトラメチレンオキシド）ポリマー、例えばDSM Engineering Plasticsから入手可能なARNITEL（登録商標） EM 740、及び既に上述したDuPont de Nemours & Coから入手可能なHYTREL（登録商標）ポリマーである。
【０１４３】
バルーン形成に採用できる好適な材料は、例えば米国特許第６，４０６，４５７号、同第６，２８４，３３３号、同第６，１７１，２７８号、同第６，１４６，３５６号、同第５，９５１，９４１号、同第５，８３０，１８２号、同第５，５５６，３８３号、同第５，４４７，４９７号、同第５，４０３，３４０号、米国特許第５，３４８，５３８号、及び同第５，３３０，４２８号の各明細書にさらに記載されている。
【０１４４】
上記の材料は例示を目的としたものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。使用可能な好適なポリマー材料は極めて広範であり、あまりにも数が多いので本明細書に挙げることはしない。これらは当業者に知られている。
【０１４５】
周知の押出し、ブロー成形、及び他の成形技術を用いて、従来通りにバルーン形成を行うことができる。管状プレフォームの押出しと、バルーンの成形と、バルーンのアニールとを含む３つの主要な工程がプロセス中に存在するのが典型的である。採用されるバルーン材料いかんでは、プレフォームをブロー前に軸線方向に延伸することができる。バルーン形成技術は米国特許第４，４９０，４２１号、ＲＥ３２，９８３号、ＲＥ３３，５６１号、及び米国特許第５，３４８，５３８号の各明細書に記載されている。
【０１４６】
当業者に知られている種々の結合手段によって管状ボディにバルーンを取り付けることができる。一例としては、溶剤結合、レーザー溶接、熱接着剤結合、及び熱収縮又はヒートシールが挙げられる。結合技術は、拡張可能なエレメント及び管状ボディを調製する材料に応じて選択される。バルーンとカテーテルとの結合に関する一般的な教示内容についてはWangの米国特許第７，０４８，７１３号明細書を参照されたい。
【０１４７】
別の実施態様では、本発明の実施態様のための拡張エレメントとして作用するバルーンではなく、他の拡張可能なデバイスを使用してもよい。例えば、カテーテル取り囲むように膨潤性ゲルチューブを配置することができる。次いで、ゲルチューブの外面に被膜及び／又は治療薬を塗布することができる。任意には、ゲルチューブと被膜及び／又は治療薬との間に構造層を配置することもできる。次いで集成体に外側シースを被せ、これをカテーテルに密に取り付ける。治療中の適宜の時点でゲルチューブを水和するためのシステムを用意する。ゲルチューブは水和すると直径が拡張し、水和された被膜及び／又は治療薬を推進して、治療されるべき組織と接触させる。別の実施態様では、ゲルチューブの水和は被膜及び／又は治療薬をも水和する（又は水和を支援する）。
【０１４８】
本発明により提供される薬剤送達集成体は、例えば、体内における種々様々な医療用途を含む広範な用途に適している。模範的用途には、転移される薬物のためのカテーテルバルーンとして使用すること、又は埋め込み型血管グラフト、ステント、ステントグラフト、永久的又は一時的なプロテーゼ、又は他のタイプの医療用インプラントを配置又は「タッチアップ」するためのカテーテルバルーンとして使用すること、体内のターゲット組織を治療すること、体腔、体内空間、又は体内の中空状の器官通路、例えば血管、尿管、腸管、鼻腔、神経鞘、椎間領域、骨空洞、食道、子宮内空間、膵管及び胆管、直腸、並びに血管グラフト、ステント、プロテーゼ又は他のタイプの医療用インプラントを埋め込んだ、以前に介入された体内空間を治療することが含まれる。付加的な例には、血管から閉塞物、例えば塞栓及び血栓を除去のための薬剤送達集成体デバイスであって、閉塞した体内通路に対する開放性を回復させるための拡張デバイスとしての薬剤送達集成体デバイス、通路又は空間を閉塞又は充填する手段を選択的に送達するための閉塞デバイスとしての薬剤送達集成体デバイス、そしてカテーテルのような経腔器具のセンタリング・メカニズムとしての薬剤送達集成体デバイスが含まれる。１実施態様では、本発明により提供される薬剤送達集成体はステント再狭窄の治療、又は以前に配置された薬物送達集成体が故障した組織部位の治療に使用することができる。別の実施態様では、本明細書に記載された薬剤送達集成体は動静脈アクセス部位、例えば、腎臓透析中に使用される部位の確立又は維持のために使用することができる。１実施態様では、前記薬剤送達集成体は、末梢動脈の閉塞性疾患を患う患者における経皮経腔血管形成術（ＰＴＡ）のために使用される医療用バルーンを含む。別の実施態様では、本発明により提供される薬剤送達集成体は、冠動脈の狭窄又は閉塞を治療するために使用することができる。
【０１４９】
本発明の別の実施態様は、外面の周りに被膜及び治療薬が配置されたバルーンと、前記バルーンの周りに配置されたシースとを含むバルーンカテーテルを含む。前記シースはフィブリルによって相互接続されたノードから成るマイクロ構造を有している。マイクロ構造は、非拡張状態において前記シースの顕微鏡的又は肉眼的な湿潤を可能にする、前記被膜及び治療薬はバルーンの表面とシースとの間に配置されている。前記シースは退縮可能である。１実施態様では、拡張前に治療薬がシースを通って転移することに対する実質的なバリアである。別の実施態様では、前記被膜は、バルーン収縮後１分を上回る時間にわたってターゲット組織に実質的に付着したままである。別の実施態様では、前記シースはシースの湿潤を容易にするための湿潤剤ポリビニルアルコールを含有する。別の実施態様では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施態様では、前記シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施態様では、前記被膜は少なくとも１種の親水性成分を含む。別の実施態様では、前記被膜は、塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ、ポロキサマー、サリチル酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンから成る群から選択される少なくとも１種の親水性成分を含む。別の実施態様では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施態様では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施態様では、前記疎水性薬剤は、タキサンドメイン結合薬、例えばパクリタキセル、及びラパマイシンから成る群から選択される。別の実施態様では、前記バルーンはさらに構造層を含む。別の実施態様では、前記構造層は前記被膜と治療薬とを含む。別の実施態様では、前記バルーンが拡張すると外側シースが退縮する。
【０１５０】
本発明の他の実施態様は、管状器官内部の所望の個所へ治療薬を送達する方法において、カテーテル、すなわち治療薬を有する被膜を含む拡張可能な部材と、前記拡張部材の周りに配置されたシースであって、前記シースが、前記シースを通って輸送される前記被膜の大量転移を制限・制約するが、しかし前記被膜が少なくとも部分的に水和されるのを可能にする選択的に透過性のマイクロ構造を有する、シースとを含み、前記被膜及び治療薬がシースの最外層へ（又は拡張可能な部材とシースの表面との間に）配置されている、カテーテルを管状器官内に挿入し、前記カテーテルを前記管状器官内の所望の個所へ前進させ、そして前記管状器官内の所望の個所で拡張可能な部材を拡張させることを含み、前記シースは退縮して、水和又は部分水和された被膜を露出させる、治療薬を送達する方法を含む。１実施態様では、前記拡張可能な部材は医療用バルーンである。別の実施態様では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施態様では、前記シースは、フィブリルによって相互接続されたノードから成るマイクロ構造を含む。別の実施態様では、前記シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施態様では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施態様では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施態様では、前記治療薬はパクリタキセルである。別の実施態様では、前記被膜は親水性である。別の実施態様では、前記拡張可能な部材はさらに構造層を含む。別の実施態様では、前記構造層は前記被膜と治療薬とを含む。別の実施態様では、治療薬を含有する水和又は部分水和された親水性被膜が組織付着性であり、ひいては拡張部材がその部位から取り除かれた後でも、被膜及び薬物がその部位から散逸するまで、薬物は組織内へ吸収され続ける。このアプローチは組織に対する総薬物送達時間を効果的に増大させる。
【０１５１】
本発明の別の実施態様では、本発明の薬剤送達集成体は、半径方向に円形である形態以外の形態で適用することができる。例えば、本発明は、平面デバイス、例えば創傷包帯、埋め込み式パッチ（血管パッチ及びヘルニアパッチを含む）、経皮パッチ、フィルタ、種々のデバイス送達構成部分、閉塞体、及び整形外科用インプラントとともに使用することができる。１実施態様では、本発明のシステムは、リード線が拡張可能な部材と適合性を有すること、例えば、拡張可能な部材をその中に位置決めし得る内腔又はポケットを特徴とすることを条件として、その埋め込み式リード線（例えば心臓用リード線又は神経刺激用リード線）内に組み入れられてもよい。
【０１５２】
本発明の他の実施態様は、選択的に透過性のマイクロ構造を有する外側シースが被さる拡張可能なカテーテル、ステント、ステントグラフト、又は血管グラフトの外面の少なくとも一部に塗布された少なくとも１種の治療薬を含む親水性被膜を含む。送達中、又は拡張可能なカテーテル、ステント、ステントグラフト、又は血管グラフトが体液に曝されると、被膜のマイクロ湿潤が生じる。カテーテル、ステント、ステントグラフト又はグラフトが拡張すると、拡張可能なデバイス上に配置された外側シースが退縮して、水和又は部分水和された被膜を露出させる。１実施態様では、拡張可能なカテーテル、ステント、ステントグラフト、又は血管グラフトの近位区分及び遠位区分に被膜を配置することにより、例えばエッジ再狭窄の発生率を低くし、又はエッジ再狭窄を予防するのを支援することができる。
【０１５３】
別の実施態様では、本発明の拡張可能な医療デバイスは、閉塞デバイス、例えば医療デバイスの近くに配置されたバルーンと組み合わされる。前記閉塞デバイスは、治療部位から離れる方向に生じる薬物の移動を軽減することができる。１実施態様では、このシステムによって分離される体液は、システムの取り外し前に吸引によって身体から引き抜くことができる。
【０１５４】
複数の上記実施態様を単一のカテーテルに取り付けることにより、複数の薬物送達事象を容易にすることができ、又は単一のデバイスを用いて複数の投与量を送達できると考えられる。バルーンの実施態様の場合、カテーテルはバルーン毎に別々の膨張ルーメンを含むことができ、又は特定のバルーンに対して膨張を制限及び制御する何らかの他のメカニズムを含むことができる。
【０１５５】
任意には、治療のための振動エネルギー、又は無線周波数エネルギーなどを加えて薬物送達機能を向上させるように、上記実施態様を構成することができる。同様に、イオントフォレシスを用いて、外側シースを横切って周囲組織内へ治療薬が転移するのを支援することもできる。種々の実施態様では、拡張可能な部材内部の圧力レベルをパルス化することによって、複数の増大圧力事象を形成することができる。これにより治療薬の転移を容易にし、且つ／又は複数の薬物送達事象を生成することができる。
【０１５６】
本発明の別の実施態様は、脱水又は部分脱水された被膜を含む構造層（さらに治療薬を含む）と、前記構造層に被さる外側シースとを含むキットを含む。このようなキットは既製のバルーンカテーテル又はカテーテルを本発明の薬剤送達集成体に変えることができる。別の実施態様では、前記キットは前記構造層及び前記シースをバルーンカテーテルに結合するための接着剤（テープ及び液状接着剤を含む）を含む。別の実施態様では、前記構造層、外側シース、及び接着剤は滅菌されており、前記構造層及び外側シースを前記バルーンカテーテルにどのように取り付けるかを説明する説明書と一緒に箱に入っている。別の実施態様では、前記バルーンカテーテルも滅菌されている。
【０１５７】
本発明の別の実施態様は、カテーテルのかなりの長さに沿って延びるＰＴＡ又はＰＴＣＡバルーンカテーテル・シースを含む。遠位部分にあるシースは、ＰＴＡ又はＰＴＣＡバルーンの場所でＰＴＡ又はＰＴＣＡバルーンカテーテル・シースの周りに構造層、薬物被膜、及び外側シースを含む。
【０１５８】
本発明の別の実施態様は、大量輸送バリアと可溶化治療薬とを含む医療デバイスを含む。前記大量輸送バリアは体液を実質的に通して可溶化治療薬を通さない第１形態を有する。１実施態様では、前記大量輸送バリアは上記のように湿潤剤で処理される。
【０１５９】
本発明の別の実施態様は、生物活性剤を、大量輸送バリアを通して生体ターゲットへ送達する方法を含む。前記方法は大量輸送バリア及び可溶化治療薬を含む。前記大量輸送バリアは、体液を実質的に通して可溶化治療薬を通さない第１形態を有し、大量輸送バリアに機械力を加えると、前記バリアの少なくとも一部が退縮され、これにより可溶化治療薬の送達を可能にする。１実施態様では、前記大量輸送バリアは上記のように湿潤剤で処理される。
【０１６０】
送達される薬物のうちのいくつかが毒性を有するので、特定のターゲットに治療薬を送達することが重要である。加えて、いくつかの領域が治療薬送達のためのターゲットとなる場合、オーバーラップ治療（すなわち、数回にわたって治療薬を投与されるかもしれない区域）の問題と、複数の薬物送達バルーンカテーテルを交換する必要性とが主要な懸念事項となる。これらの欠点を克服する１つの方法が図９Ａ及び９Ｂに示されている。図９Ａに示されたカテーテルは、ターゲット区域にトラッキングすることができ、そして、拡張可能なデバイス、例えば医療用バルーンによって拡張することもできる。カテーテル２０００は、ガイドワイヤ２０１１と相互作用する先端２００３を含む。ガイドワイヤ２０１１はさらにガイドワイヤストップ２００７を含んでよい。ガイドワイヤストップ２００７は先端２００３と係合し、よりよいバルーントラッキングのためにカテーテルが緊張させられるのを可能にする。カテーテル２０００はさらに非被覆区分２１００と、被覆区分２２００と、より剛性のチューブ区分２３００とを含む。図９Ａはさらに、バルーンカテーテルの遠位端にバルーン２００４を備えたバルーンカテーテルを示している。バルーン２００４を備えた前記バルーンカテーテルは前記カテーテル２０００の内側に配置することができる。チューブ区域２３００が剛性であればあるほど、前記バルーンカテーテルがカテーテル２０００により容易に挿入されることが可能になる。
【０１６１】
図９Ｂは被覆区間２２００のＡ−Ａ線に沿った断面図を示す。図９Ｂは（上記の構造層と同様の）膨張可能な層２０４０と、（治療薬を含む）被膜２０５０と、シース２０２０と、ガイドワイヤ２０１１とを示している。
【０１６２】
図１０Ａ〜１０Ｄはこの実施態様を採用する１つの使用法の手順ステップを示す。カテーテル２０００をトラッキングし、治療のためのターゲット管状器官内に入れる。次いで図１０Ａに示されているように、バルーン２００４をカテーテル２０００内の所望の位置までトラッキングする。１実施態様では、図１０Ｂに示されているように、標準的な経皮経腔血管形成術（ＰＴＡ）治療薬を送達するために、バルーン２００４を非被覆区間２１００にトラッキングして膨張させる。次いで図１０Ｃに示されているように、ＰＴＡの後にバルーン２００４を収縮させ、カテーテル２０００を遠位方向に前進させることにより、被覆区間２２００をＰＴＡ部位に位置決めし、そして、バルーン２００４を被覆区間２２００の下側に再位置決めする。次いて、図１０Ｄに示されているように、バルーンを被覆区間２２００内で膨張させる。これによりシースの退縮と、治療薬及び／又は被膜の管状器官への送達とを容易にすることができる。別の実施態様では、前記バルーンを収縮させ、外側シースはその非退縮状態へ戻る。前記バルーンを別の区域へ再位置決めし、バルーンを再膨張させることによって、さらに１回分の投与量の治療薬を送達することができる。別の実施態様では、臨床医による可視化を支援するために、Ｘ線不透過性マーカー又は他の画像化マーカーをカテーテル２０００及び／又はバルーンカテーテル２００４内に組み込む。別の実施態様では、バルーン２００４及び／又はカテーテル２０００を再位置決めすることによって、数回分の投与量を管状器官内の異なる区域に送達することができる。カテーテルを形成し、そして被膜及び治療薬を装填して送達するメカニズムは上記の通りである。別の実施態様では、前記カテーテルは（上記の）エラストマーエレメントを含むので、バルーン膨張後にカテーテル２０００は送達直径まで、又はその近くまで再圧密化することができる。
【０１６３】
したがって、本発明の１実施態様は、治療薬を送達するシステムであって、膨張可能な層を含むカテーテル、前記膨張可能な層の周りに配置された治療薬を含む被膜、及び前記膨張可能な層及び前記被膜に被さる外側シース、医療用バルーンカテーテルとを含み、前記外側シースは、前記外側シースを通る治療薬の膨張転移を実質的に防止する透過性マイクロ構造を有しており、前記医療用バルーンはカテーテルの遠位端に位置し、前記医療用バルーンは前記カテーテルと一緒に配置することができ、そして前記医療用バルーンが前記カテーテル内で膨張すると、バルーンは前記膨張可能な層を膨張させ外側シースを退縮させて、前記被膜及び治療薬が前記外側シースの外部の区域へ迅速に送達されるのを可能にする。別の実施態様では、前記バルーン及びシースが非拡張状態で、管状器官内部の所望の個所へ送達されている間、前記シースは管状器官内で顕微鏡的又は肉眼的に湿潤される。別の実施態様では、前記シースは湿潤剤を含み、そして、第１直径において流体と接触しているときに完全にウェットアウトする。別の実施態様では、前記外側シースはフルオロポリマーを含む。別の実施態様では、前記シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施態様では、前記疎水性薬剤は、タキサンドメイン結合性薬物、例えばパクリタキセル、及びラパマイシンから成る群から選択される。別の実施態様では、前記被膜は、塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ、ポロキサマー、サリチル酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンから成る群から選択される少なくとも１つの親水性成分を含む。
【０１６４】
本発明の特定の実施態様を本明細書中に例示し説明してきたが、本発明はこのような例示及び説明に限定されるべきではない。変更形及び改変形が、下記特許請求の範囲内で本発明の一部として組み込まれ具体化されることは明らかである。本発明を例証するために下記例をさらに提示する。
【実施例】
【０１６５】
実施例１：構造カバーの調製
本質的に米国特許第６，１２０，４７７号明細書（Campbell他）に教示されている方法を用いて、構造カバーを調製した。２０層の高フィブリル化された５ミクロン厚のｅＰＴＦＥフィルム（Bacinoの米国特許第５，４７６，５８９号明細書）をチューブ軸線に対して８３．４°の角度を成して螺旋状に７ｍｍのステンレス鋼マンドレルに巻き付けることによって、フィルムチューブを形成した。１０層のｅＰＴＦＥを一方の方向に巻き付け、１０層を反対方向に巻き付けた。マンドレルを炉装置内で、３８０℃で６分間にわたって焼成することにより層を融合させた。その結果生じたチューブをマンドレルから取り外し、そして、２．２ｍｍ未満の直径まで「ネッキングした」（延伸させた）。ネッキングしたこのチューブを２．２ｍｍのステンレス鋼マンドレルに置き、約５層の犠牲ｅＰＴＦＥフィルムを上から巻き付けることにより、後続工程でチューブに皺が生じるのを防止した。次に、チューブ集成体を元の長さの約６５％まで均一に圧縮した。集成体を３８０℃の炉装置内に１分間にわたって置き、続いて犠牲ｅＰＴＦＥ層を除去した。この集成体をマンドレルから取り外し、そして、６５．０ｍｍ長に切断した。別の実施態様では、この構造層は下側に位置するバルーンの再圧密化を支援するためにエラストマーを含んでもよい（例えばCampbell他の米国特許第６，１２０，４７７号明細書を参照）。
【０１６６】
実施例２：構造カバーのバルーンカテーテルへの組み付け
セミコンプライアント型のバルーンカテーテルをBavaria Medizin Technologie, Oberpfaffenhofen, Germanyから購入した（モデル番号BMT-035、品番08PL-604A、バルーン寸法６．０ｍｍ×４０ｍｍ）。バルーンの仕様は以下の通りである：公称膨張圧力６気圧（ａｔｍ）、定格破裂圧力１４ａｔｍ、公称直径６ｍｍ、バルーン作業長４０ｍｍのナイロンバルーン、０．９ｍｍのガイドワイヤ適合カテーテルに載置。
【０１６７】
実施例１に記載されているような構造チューブをセミコンプライアント型のバルーンにセンタリングした状態で被せ、端部をLoctite 7701 プライマー(Henkel AG & Co. KgaA, Duesseldorf, Germany)で湿潤した。次いで、５層の６．４ｍｍ幅のｅＰＴＦＥフィルムを使用して端部をカテーテルに固定的に取り付けた。これらの層をバルーン端部の周りに周方向に巻き付ける一方、Loctite 4981 (Henkel AG & Co. KgaA, Duesseldorf, Germany)をフィルムに塗布した。
【０１６８】
Sharpie（登録商標） 油性マーカー(Sanford Corporation, Oak Brook, IL)を用いて、構造カバーを黒く着色した。構造カバーの着色は、下で詳述するように、シースの湿潤の程度を示すために行われた。構造チューブは、特にこれがバルーンに被せられ固定されているときには、本明細書中で「構造カバー」とも呼ばれる。
【０１６９】
実施例３：親水性被膜の構造カバーへの塗布
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ、ＵＳＰグレード、Spectrum Chemicals & Laboratory Products, Gardena, CA）の５ｗｔ％水溶液を調製した。この溶液をここでは溶液３と呼ぶ。実施例２に記載されているように構造チューブをバルーンカテーテル上に組み付け、そして回転させながら溶液３で３０秒間にわたって浸漬被覆した。３０秒後、デバイスを溶液３から取り出した。デバイスを回転させながら、ヒートガンを使用して（約４０℃の）熱風をデバイスに約３分間にわたって吹きつけた。次いでこのプロセスをさらに２回繰り返した。次に、デバイスを６０℃の炉装置内に約１０分間にわたって入れた。
【０１７０】
その結果生じた被膜付き構造の外径（ＯＤ）は３．２ｍｍ未満であった。
【０１７１】
実施例４：ネッキング可能なエレメントを含む外側シースの調製
以下の方法を用いて外側シース層を調製した。図１１Ａに示されているように、（Branca他の米国特許第５，８１４，４０５号明細書に記載されるような）薄型ｅＰＴＦＥフィルムを５０％オーバーラップさせた状態でチューブ軸線に対してほぼ４５°の角度を成して６ｍｍのステンレス鋼製マンドレルに少なくとも１つのパスで螺旋状に巻き付けることによって、外側シース層を調製した。ｅＰＴＦＥ層を含むマンドレルを炉装置内で３８０℃で３分間にわたって焼成することにより層を融合させた。図１１Ｂに示されているように、その結果生じたチューブをマンドレルから取り外した。マンドレルから取り外した後、チューブを平坦化し、バルーン、構造層、及び被膜の周りに螺旋状に巻き付けることによって、外側シース層を形成し、これをバルーンの遠位端及び近位端に取り付け、余剰の長さをトリミングして取り除いた。具体的には、結合された区域をLoctite 7701プライマー (Henkel AG & Co. KgaA, Duesseldorf, Germany)で湿潤した。次いで、５層の６．４ｍｍ幅のｅＰＴＦＥフィルムを使用して、外側シース層の端部をバルーンに固定的に取り付けた。具体的には、ｅＰＴＦＥフィルム層をバルーン端部の周りに周方向に巻き付ける一方、Loctite 4981 (Henkel AG & Co. KgaA, Duesseldorf, Germany)をフィルムに塗布した。薬物送達バルーンは図１１Ｃに非拡張状態で示されている。
【０１７２】
本発明の構成及び機能の詳細と共に好ましい実施態様及び別の実施態様を含めて、本発明の数多くの特徴及び利点を前記説明において示してきた。開示内容は例示を意図したものにすぎず、したがって包括的なものとして意図されているのではない。当業者には明らかなように、特に本発明の原理に含まれる構造、材料、エレメント、成分、形状、サイズ、及び部材の配置関係のことがらにおいて、添付の請求項を表現する用語の広範な一般的意味によって示される最大限度まで種々の改変を加えることができる。これらの種々の改変は、添付の請求項の思想及び範囲を逸脱しない限り、請求項に含まれるものとする。上記実施態様、及び、下記請求項に記載された実施態様を対象とすることに加えて、本発明はさらに、上記特徴及び下記請求項に記載された特徴の種々異なる組み合わせを有する実施態様をも対象とする。したがって本発明は、下記請求項に記載された従属的特徴の他の可能な組み合わせを有する他の特徴をも対象とする。
【図１Ａ】
0006546090.tif 000002
【図１Ｂ】
0006546090.tif 000003
【図１Ｃ】
0006546090.tif 000004
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図４Ｇ】
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【図４Ｈ】
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【図４Ｉ】
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【図４Ｊ】
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【図４Ｋ】
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【図４Ｌ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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