(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
0006622726.tif 000214
（前記化学式１中、
ＡはＣであり；Ｅは、Ｎであり；
ａが１である場合、ｂは１であり、ａが０である場合、ｂは２であり;
Ｒ１は、置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンで置換されているＣ１−１０の直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ4及びＲ５は、互いに独立して、‐Ｈ、置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンが置換されているＣ１-１０の直鎖または分岐鎖アルキル、置換されていないかまたは１つ以上のヒドロキシ基で置換されているＣ１-１０の直鎖または分岐鎖アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む非置換の３-１０員環のヘテロシクロアルキル、非置換のＣ６-１０のアリールで置換されたＣ１-１０の直鎖または分岐鎖アルキル、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、-Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＯＨ、-ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、-（ＣＨ２）ｐＮＲ１３Ｒ１４、‐（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６または‐Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｋＮＲ１７Ｒ１８であり、
ここで、前記Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、‐Ｈ、または置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンで置換されているＣ１−１０の直鎖または分岐鎖アルキルであり、前記ｒ、ｐ、ｑ及びｋは、互いに独立して、０〜１０の整数であり；
前記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうち２個の置換基は、同一の位置の炭素原子に同時に置換され、これらが連結された炭素原子とともに非置換のＣ３−１０のシクロアルキルを形成することができ；
前記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうち２個の置換基は、互いに隣接した原子にそれぞれ置換され、これらが連結された原子とともにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を含む非置換の５‐１０員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ；
Ｒ６は、ハロゲンであり；
Ｒ７は、Ｃ１‐１０の直鎖または分岐鎖アルキルであり；そしてＲ８はハロゲンである。）
【請求項２】
前記化学式１中、
ＡはＣであり；Ｅは、Ｎであり；
ａが１である場合、ｂは１であり、ａが０である場合、ｂは２であり;
Ｒ１は、置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンで置換されているＣ１‐５の直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、‐Ｈ、置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンで置換されているＣ１−５の直鎖または分岐鎖アルキル、置換されていないかまたは１つ以上のヒドロキシ基で置換されているＣ１‐５の直鎖または分岐鎖アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む非置換の３‐８員環のヘテロシクロアルキル、非置換のＣ６−８のアリールで置換されたＣ１−５の直鎖または分岐鎖アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、‐Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＯＨ、‐ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、‐（ＣＨ２）ｐＮＲ１３Ｒ１４、‐（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６または‐Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｋＮＲ１７Ｒ１８であり、
ここで、前記Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、‐Ｈ、または置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンで置換されているＣ１−５の直鎖または分岐鎖アルキルであり、前記ｒ、ｐ、ｑ及びｋは、互いに独立して、０〜５の整数であり；
前記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうち２個の置換基は、同一の位置の炭素原子に同時に置換され、これらが連結された炭素原子とともに非置換のＣ３−８のシクロアルキルを形成することができ；
前記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうち２個の置換基は、互いに隣接した原子にそれぞれ置換され、これらが連結された原子とともにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を含む非置換の５‐８員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ；
Ｒ６は、ハロゲンであり；
Ｒ７は、Ｃ１−５の直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｒ８は‐Ｆ、‐Ｃｌまたは‐Ｂｒであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記化学式１中、
ＡはＣであり；Ｅは、Ｎであり；
ａが１である場合、ｂは１であり、ａが０である場合、ｂは２であり;
Ｒ１は、メチル、ジフルオロメチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ‐ブチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、‐Ｈ、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ベンジル、
【化２】
0006622726.tif 000215
または
【化３】
0006622726.tif 000216
であり；
前記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうち２個の置換基は、同一の位置の炭素原子に同時に置換され、これらが連結された炭素原子とともに非置換のシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成することができ；
前記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうち２個の置換基は、互いに隣接した原子にそれぞれ置換され、これらが連結された原子とともにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を含む非置換の６員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ；
Ｒ６は‐Ｃｌであり；
Ｒ７はイソプロピルであり；
Ｒ８は‐Ｃｌまたは‐Ｂｒであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
下記化合物の群から選択される何れか１つであることを特徴とする化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
（２）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（３）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（４）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐エチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（５）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐ヒドロキシエチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（６）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐アセチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７）６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐Ｎ‐エチル‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキサミド；
（８）１‐６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オン；
（９）６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐スルホンアミド；
（１０）２‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド；
（１１）１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン；
（１２）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（１３）１‐（６´‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１´Ｈ‐スピロ［シクロペンタン‐１，４´‐イソキノリン］‐２´（３´Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン；
（１４）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２´，３´‐ジヒドロ‐１´Ｈ‐スピロ［シクロペンタン‐１，４´‐イソキノリン］‐６´‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（１５）１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１´Ｈ‐スピロ［シクロヘキサン‐１，４´‐イソキノリン］‐２´（３´Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン；
（１６）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２´，３´‐ジヒドロ‐１´Ｈ‐スピロ［シクロヘキサン‐１，４´‐イソキノリン］‐６´‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（１７）１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン；
（１８）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソプロポキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（１９）１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐イソブトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン；
（２０）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソブトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２１）１‐（７‐（ｓｅｃ‐ブトキシ）‐６‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン；
（２２）５‐クロロ‐Ｎ２‐（７‐（ｓｅｃ‐ブトキシ）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２３）５‐クロロ‐Ｎ２‐（２‐（２‐（ジメチルアミノエチル）‐７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２４）５‐クロロ‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐（ピペリジン‐４‐イル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２５）５‐クロロ‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２６）５‐クロロ‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐トリフルオロメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２７）５‐クロロ‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐エチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２８）５‐クロロ‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐イソプロピル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２９）１‐（６´‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐７´‐メトキシ‐１´‐メチル‐１´，４´‐ジヒドロ‐２´Ｈ‐スピロ［シクロプロパン‐１，３´‐イソキノリン］‐２´‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン；
（３０）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１´メチル‐１´，４´‐ジヒドロ‐２´Ｈ‐スピロ［シクロプロパン‐１，３´‐イソキノリン］‐６´‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（３１）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐ベンジル‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（３２）１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン；
（３３）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（３４）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（３５）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（３６）２‐（７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐エタン‐１‐オール；
（３７）１‐（７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エタン‐１‐オン；
（３８）７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐Ｎ‐エチル‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキサミド；
（３９）１‐（７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オン；
（４０）７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐スルホンアミド；
（４１）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２‐エチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（４２）２‐（７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド；
（４３）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐（２‐（ジメチルアミノエチル）‐６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（４５）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２‐（ピペリジン‐４‐イル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（４６）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７０）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソプロポキシ‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７１）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソプロポキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７２）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７３）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（１‐エチル‐７‐メトキシ‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７４）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（１，１‐ジエチル‐７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７５）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７６）６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１，２，３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１‐カルボン酸；
（７７）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐エチル‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７８）１‐６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オン；
（７９）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐エチル‐７‐イソプロポキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（８０）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐イソプロポキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（８１）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐エトキシ‐２‐エチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（８２）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐エチル‐６‐イソプロポキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（８３）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐スピロ（シクロペンタン‐１，４‐イソキノリン）‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（８６）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（９‐メトキシ‐７，７‐ジメチル‐１，３，４，６，７，１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐２Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン‐１０‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（８７）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（５‐ブロモ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（８８）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（５‐クロロ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（８９）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（８‐ブロモ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（９０）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（８‐クロロ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（９１）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，４，４‐トリメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（９２）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐エチル‐６‐メトキシ‐４，４‐トリメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（９３）２‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エタン‐１‐オール；
（９４）１‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２‐（ジメチルアミノ）エタン‐１‐オン；
（９５）１‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オン；
（９６）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐スピロ（シクロプロパン‐１，４‐イソキノリン）‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（９８）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（９‐メトキシ‐１，３，４，６，７‐１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐２Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン‐１０‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（９９）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐エトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（１００）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐ジフルオロメトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（１０１）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンヒドロクロリド；
（１０２）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐プロピル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；及び
（１０３）６‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリジン‐２‐イル）アミノ）‐７‐メトキシ‐２，２‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐２‐イウムヨージド。
【請求項５】
下記反応式１に示したように、
化学式２で表される化合物と、化学式３で表される化合物とを反応させることで、化学式４で表される化合物を製造するステップ（ステップ１）と、
前記ステップ１で得られた化学式４で表される化合物の-ＰＧ基を水素で置換することで、化学式５で表される化合物を製造するステップ（ステップ２）と、
前記ステップ２で得られた化学式５で表される化合物と、化学式６で表される化合物とを反応させることで、化学式１で表される化合物を得るステップ（ステップ３）とを含む、請求項１の化学式１で表される化合物の製造方法。
【化４】
0006622726.tif 000217
（前記反応式１中、
-ＰＧは
【化５】
0006622726.tif 000218
または
【化６】
0006622726.tif 000219
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｅ、ａ、及びｂは、請求項１の化学式１で定義した通りである。）
【請求項６】
請求項１の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ、Anaplastic  Lymphoma  Kinase）の活性を抑制して、癌細胞の発現及び成長を抑制することを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記癌は、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、炎症性骨髄線維芽細胞腫瘍、縦横紋筋肉腫、筋線維芽細胞腫、乳癌、胃癌、肺癌、黒色腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、全身性組織球症、炎症性筋線維芽細胞肉腫、または食道扁平上皮癌であることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の過活性（hyperactivity）により誘発される疾患の予防または治療用医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１の化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン‐２，４‐ジアミン誘導体またはその薬学的に許容される塩及びそれを有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌とは、個体の必要に応じて規則的で且つ節制した増殖及び抑制が可能な正常細胞と異なって、組織内において必要な状態を無視して無制限に増殖する未分化細胞で構成された細胞塊であって、腫瘍とも呼ばれる。このように無制限に増殖する癌細胞は周囲の組織に侵入し、より深刻な場合には、身体の他の器官に転移して激しい苦痛を伴い、やがては死に至らしめる難病である。
【０００３】
アメリカがん協会（American  Cancer  Society）の資料によると、２００７年の一年間、世界的に新しく癌が診断された患者は１２００万人以上であり、死亡者は７６０万人であって、毎日約２万人ほどが癌で死亡していると報告されている。韓国では、統計庁の２００６年の報告によると、癌による死亡が死亡原因の１位を占めている。したがって、癌発生及び闘病による精神的、肉体的苦痛の低減及びクオリティオブライフの向上のために、治療効果の高い腫瘍治療剤の開発が強く要求されている。
【０００４】
しかしながら、多くの努力にもかかわらず、正常細胞がどのようなメカニズムを経て癌細胞に形質転換されるかについては、未だに正確に究明されていないが、環境要因、化学物質、放射線、ウイルスなどの外的要因や、遺伝因子、免疫学的要因などの内的要因などが複雑に絡み合い、結果的に癌が発生する。癌の発生に関連する遺伝子としては腫瘍形成遺伝子（oncogenes）と腫瘍抑制遺伝子（tumor  suppressor  genes）が挙げられるが、これらのバランスが上述の内的若しくは外的要因により崩れると、癌が発生することになる。
【０００５】
癌は血液癌と固形癌に大別され、肺癌、胃癌、乳癌、口腔癌、肝癌、子宮癌、食道癌、皮膚癌など、身体のほぼ全ての部位で発生する。近年、これらの治療方法として、グリベックやハーセプチンなどの少数の標的治療剤が特定癌の治療に用いられているが、現在までは、手術や放射線療法及び細胞増殖を抑制する化学療法剤を用いた抗癌剤治療が主な方法である。しかし、標的治療剤ではないため、従来の化学療法剤の最大の問題は細胞毒性による副作用と薬剤耐性であって、抗癌剤による初期の成功的な反応にもかかわらず、結局は治療が失敗することになる主要要因である。したがって、このような化学療法剤の限界を克服するためには、抗癌作用のメカニズムが明確な標的治療剤を持続的に開発する必要がある。
【０００６】
そこで、標的治療剤を開発するための、腫瘍形成に関与する特定分子生物学的因子に関する研究が多く行われている。特に、分子生物学的因子は、癌の予後予測や化学療法及び放射線治療の有無を決定するにおいて多様に用いられている。
【０００７】
特定分子生物学的因子の一つであるチロシンキナーゼ受容体を阻害する最も代表的な薬物として、グリベックが挙げられる。前記グリベックは、慢性骨髄性白血病で観察されるフィラデルフィア染色体において染色体転座により形成されるＢｃｒ‐Ａｂｌ融合遺伝子の作用を抑制することで抗癌作用をし、チロシンキナーゼ阻害剤として、慢性骨髄性白血病患者に投与した際に満足のいく成果をあげている。次に、チロシンキナーゼ阻害剤として抗癌効果を示す薬物としては、非小細胞性肺癌治療剤として用いられるＥＧＦＲ（epidermal  growth  factor  receptor）チロシンキナーゼ抑制剤であるゲフィチニブ（gefitinib）とエルロチニブ（erlotinib）が挙げられ、腎細胞癌腫治療剤としてソラフェニブ（sorafenib）とスニチニブ（sunitinib）が使用されているが、出血、心臓麻痺、心不全、肝不全などの副作用があると知られている。
【０００８】
近年、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ、Anaplastic  lymphoma  kinase）が人体の様々な腫瘍から発見され、標的治療の目標物として研究されている。
【０００９】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の発癌過程は、主に未分化大細胞リンパ腫で観察されるＡＬＫ‐ＮＰＭ（Nucleophosmin、ヌクレオフォスミン）の融合遺伝子であると知られている。遺伝子融合により未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）が活性化されると、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）が有しているチロシンキナーゼが異常に挙動して癌を誘発することになる。すなわち、異常に活性化された未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、細胞の増殖を誘導し、アポトーシスを妨害して細胞が死滅しないようにし、細胞骨格を再配列して細胞の形態を変形させる。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の癌遺伝子化は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の標的物質である下流分子（downstream  molecule）との相互作用により行われるが、下流分子は細胞内における信号伝逹の媒介物質である。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、正常であるかまたは癌遺伝子化した他のチロシンキナーゼと連結されて相互作用したり、種々の他の経路を活性化させる。
【００１０】
特に、肺癌細胞の内部において、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子はＥＭＬ４（Echinoderm  Microtubule‐Associated  Protein‐Like  ４）遺伝子と融合して活性型チロシンキナーゼ（tyrosine  kinase）であるＥＭＬ４‐ＡＬＫを生産し、この際、ＥＭＬ４‐未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の癌化能が酵素活性に依存的であることが知られており、また、Mosseなどは、４９１個の神経芽細胞腫検体における約２６％の未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子の増幅について報告している。さらに、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子は、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、全身性組織球症、炎症性筋線維芽細胞肉腫、食道扁平細胞癌、非小細胞肺癌、横紋筋肉腫、筋線維芽細胞腫、乳癌及び黒色腫細胞株などの数多くの非造血細胞腫瘍で発現されることが明らかになっており、炎症性骨髄線維芽細胞腫瘍といった稀な疾患の場合、種々の未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）融合タンパク質が頻繁に発見されることから、このような融合タンパク質が腫瘍の発生に深く関連すると考えられている。
【００１１】
そこで、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の活性化経路を遮断することで、癌の治療を目的とするＡＬＫ‐ＮＰＭを対象とした治療剤が開発されている。最近、腫瘍原性変異に対する選択的抑制剤としてファイザー（Pfizer）により開発された薬物である、小分子チロシンキナーゼ抑制剤の一つであるクリゾチニブ（ＰＦ‐０２３４１０６６）は、ＡＴＰ競争性ｃ‐Ｍｅｔ／ＨＧＦＲと未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤として非小細胞肺癌の治療に効果があると知られており、２０１１年ＦＤＡによる新薬承認を受けた。
【００１２】
また、ノバルティス（Novartis）社のＮＶＰ‐ＴＡＥ６８４、ＬＤＫ‐３７８と、中外製薬社のＣＨ５４２４８０２も、未分化大細胞リンパ腫細胞株の他に、神経芽細胞腫細胞株においても腫瘍の大きさを減少させる効果があると知られている。
【００１３】
特許文献１では、従来の未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の活性を阻害するための用途に、多様な骨格を有する治療候補物質が開発されており、ピリミジン誘導体がリンパ種キナーゼ（ＡＬＫ）を選択的に阻害して、抗癌剤として開発可能であることが開示されている。
【００１４】
そこで、本発明者らは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ、Anaplastic  lymphoma  kinase）の活性抑制効果を示す化合物を開発するべく鋭意研究した結果、特定構造のピリミジン‐２，４‐ジアミン誘導体が、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の活性抑制効果に非常に優れており、癌の予防または治療剤として有用であることを見出し、本発明を成すに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＷＯ２００９１４３３８９  Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、ピリミジン‐２，４‐ジアミン誘導体、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。
【００１７】
本発明の他の目的は、前記ピリミジン‐２，４‐ジアミン誘導体の製造方法を提供することにある。
【００１８】
本発明のさらに他の目的は、前記ピリミジン‐２，４‐ジアミン誘導体、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物を提供することにある。
【００１９】
本発明の他の目的は、前記ピリミジン‐２，４‐ジアミン誘導体、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ、Anaplastic  Lymphoma  Kinase）の過活性により誘発される疾患の予防または治療用医薬組成物を提供することにある。
【００２０】
本発明のさらに他の目的は、ピリミジン‐２，４‐ジアミン誘導体、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
上記の目的を達成するために、
本発明は、下記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
［化学式１］
0006622726.tif 000002
【００２３】
前記化学式１中、
Ａ及びＥは、互いに独立して、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳであり；
ａ及びｂは、互いに独立して、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、‐Ｈ、-ＯＨ、ハロゲン、または置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンが置換されているＣ１-１０の直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ4及びＲ５は、互いに独立して、‐Ｈ、-ＯＨ、＝Ｏ、置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンが置換されているＣ１-１０の直鎖または分岐鎖アルキル、置換されていないかまたは１つ以上のヒドロキシ基が置換されているＣ１-１０の直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１-１０の直鎖または分岐鎖アルコキシ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む非置換または置換の３-１０員環のヘテロシクロアルキル、非置換のＣ６-１０のアリールで置換されたＣ１-１０の直鎖または分岐鎖アルキル、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、-Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＯＨ、-ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、-（ＣＨ２）ｐＮＲ１３Ｒ１４、‐（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６または‐Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｋＮＲ１７Ｒ１８であり、
ここで、前記Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、‐Ｈ、または置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンが置換されているＣ１‐１０の直鎖または分岐鎖アルキルであり、前記ｒ、ｐ、ｑ及びｋは、互いに独立して、０〜１０の整数であり、前記置換された３‐１０員環のヘテロシクロアルキルは、置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンが置換されているＣ１‐５の直鎖または分岐鎖アルキル、ハロゲン、ニトリル及びニトロからなる群から選択される１種以上の置換基が１つ以上置換された３‐１０員環のヘテロシクロアルキルであり；
前記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうち２個の置換基は、同一の位置の炭素原子に同時に置換され、これらが連結された炭素原子とともに非置換のＣ３‐１０のシクロアルキルを形成することができ；
前記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうち２個の置換基は、互いに隣接した原子にそれぞれ置換され、これらが連結された原子とともにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を含む非置換または置換の５‐１０員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、
ここで、前記置換された５‐１０員環のヘテロシクロアルキルは、１つの＝Ｏが置換された５‐１０員環のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６は、‐Ｈ、ハロゲン、または置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンが置換されているＣ１‐１０の直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１‐１０の直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｒ８はハロゲンである。
【００２４】
また、本発明は、下記反応式１に示したように、
化学式２で表される化合物と、化学式３で表される化合物とを反応させることで、化学式４で表される化合物を製造するステップ（ステップ１）と、
前記ステップ１で得られた化学式４で表される化合物の‐Ｂｏｃ基を水素で置換することで、化学式５で表される化合物を製造するステップ（ステップ２）と、
前記ステップ２で得られた化学式５で表される化合物と、化学式６で表される化合物とを反応させることで、化学式１で表される化合物を得るステップ（ステップ３）と、を含む、前記化学式１で表される化合物の製造方法を提供する。
【００２５】
［反応式１］
0006622726.tif 000003
【００２６】
前記反応式１中、
‐Ｂｏｃは
0006622726.tif 000004
または
0006622726.tif 000005
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｅ、ａ、及びｂは、前記化学式１で定義した通りである。
【００２７】
さらに、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物を提供する。
【００２８】
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ、Anaplastic  Lymphoma  Kinase）の過活性により誘発される疾患の予防または治療用医薬組成物を提供する。
【００２９】
さらに、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤を提供する。
【発明の効果】
【００３０】
本発明による化合物は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の活性を抑制する効果が非常に高いため、ＥＭＬ４‐ＡＬＫ、ＮＰＭ‐ＡＬＫなどの未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）融合タンパク質を有する癌細胞に対する治療効果が向上することができ、癌の再発を防止するにおいて効果的であると予想されるため、癌の予防または治療用医薬組成物として有用に用いられることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００３２】
本発明は、下記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３３】
［化学式１］
0006622726.tif 000006
【００３４】
前記化学式１中、
Ａ及びＥは、互いに独立して、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳであり；
ａ及びｂは、互いに独立して、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、‐Ｈ、‐ＯＨ、ハロゲン、または置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンが置換されているＣ１‐１０の直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、‐Ｈ、‐ＯＨ、＝Ｏ、置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンが置換されているＣ１‐１０の直鎖または分岐鎖アルキル、置換されていないかまたは１つ以上のヒドロキシ基が置換されているＣ１‐１０の直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１‐１０の直鎖または分岐鎖アルコキシ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む非置換または置換の３‐１０員環のヘテロシクロアルキル、非置換のＣ６‐１０のアリールで置換されたＣ１‐１０の直鎖または分岐鎖アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、‐Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＯＨ、‐ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、‐（ＣＨ２）ｐＮＲ１３Ｒ１４、‐（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６または‐Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｋＮＲ１７Ｒ１８であり、
ここで、前記Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、‐Ｈ、または置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンが置換されているＣ１‐１０の直鎖または分岐鎖アルキルであり、前記ｒ、ｐ、ｑ及びｋは、互いに独立して、０〜１０の整数であり、前記置換された３‐１０員環のヘテロシクロアルキルは、置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンが置換されているＣ１‐５の直鎖または分岐鎖アルキル、ハロゲン、ニトリル及びニトロからなる群から選択される１種以上の置換基が１つ以上置換された３‐１０員環のヘテロシクロアルキルであり；
前記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうち２個の置換基は、同一の位置の炭素原子に同時に置換され、これらが連結された炭素原子とともに非置換のＣ３‐１０のシクロアルキルを形成することができ；
前記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうち２個の置換基は、互いに隣接した原子にそれぞれ置換され、これらが連結された原子とともにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を含む非置換または置換の５‐１０員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、
ここで、前記置換された５‐１０員環のヘテロシクロアルキルは、１つの＝Ｏが置換された５‐１０員環のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６は、‐Ｈ、ハロゲン、または置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンが置換されているＣ１‐１０の直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１‐１０の直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｒ８はハロゲンである。
【００３５】
好ましくは、
Ａ及びＥは、互いに独立して、Ｃ、ＮまたはＳであり；
ａ及びｂは、互いに独立して、０〜３の整数であり；
Ｒ１は、‐Ｈ、‐ＯＨ、ハロゲン、または置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンが置換されているＣ１‐５の直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、‐Ｈ、‐ＯＨ、＝Ｏ、置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンが置換されているＣ１‐５の直鎖または分岐鎖アルキル、置換されていないかまたは１つ以上のヒドロキシ基が置換されているＣ１‐５の直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１‐５の直鎖または分岐鎖アルコキシ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む非置換または置換の３‐８員環のヘテロシクロアルキル、非置換のＣ６‐８のアリールで置換されたＣ１‐５の直鎖または分岐鎖アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、‐Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＯＨ、‐ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、‐（ＣＨ２）ｐＮＲ１３Ｒ１４、‐（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６または‐Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｋＮＲ１７Ｒ１８であり、
ここで、前記Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、‐Ｈ、または置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンが置換されているＣ１‐５の直鎖または分岐鎖アルキルであり、前記ｒ、ｐ、ｑ及びｋは、互いに独立して、０〜５の整数であり、前記置換された３‐８員環のヘテロシクロアルキルは、置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンが置換されているＣ１‐５の直鎖または分岐鎖アルキル、ハロゲン、ニトリル及びニトロからなる群から選択される１種以上の置換基が１つ以上置換された３‐８員環のヘテロシクロアルキルであり；
前記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうち２個の置換基は、同一の位置の炭素原子に同時に置換され、これらが連結された炭素原子とともに非置換のＣ３‐８のシクロアルキルを形成することができ；
前記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうち２個の置換基は、互いに隣接した原子にそれぞれ置換され、これらが連結された原子とともにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を含む非置換または置換の５‐８員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、
ここで、前記置換された５‐８員環のヘテロシクロアルキルは、１つの＝Ｏが置換された５‐８員環のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６は、‐Ｈ、ハロゲン、または置換されていないかまたは１つ以上のハロゲンが置換されているＣ１‐５の直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１‐５の直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｒ８は、‐Ｆ、‐Ｃｌまたは‐Ｂｒである。
【００３６】
より好ましくは、
Ａ及びＥは、互いに独立して、ＣまたはＮであり；
ａ及びｂは、互いに独立して、０〜２の整数であり；
Ｒ１は、メチル、ジフルオロメチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはＳｅｃ‐ブチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、‐Ｈ、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ベンジル、＝Ｏ、
0006622726.tif 000007
、
0006622726.tif 000008
、
0006622726.tif 000009
、
0006622726.tif 000010
、
0006622726.tif 000011
、
0006622726.tif 000012
、
0006622726.tif 000013
、
0006622726.tif 000014
、
0006622726.tif 000015
、
0006622726.tif 000016
、
0006622726.tif 000017
、
0006622726.tif 000018
または
0006622726.tif 000019
であり；
前記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうち２個の置換基は、同一の位置の炭素原子に同時に置換され、これらが連結された炭素原子とともに非置換のシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成することができ；
前記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうち２個の置換基は、互いに隣接した原子にそれぞれ置換され、これらが連結された原子とともにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を含む非置換または置換の６員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、
ここで、前記置換された６員環のヘテロシクロアルキルは、１つの＝Ｏが置換された６員環のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６は‐Ｃｌであり；
Ｒ７はイソプロピルであり；
Ｒ８は‐Ｃｌまたは‐Ｂｒである。
【００３７】
本発明による前記化学式１で表される化合物の好ましい例としては、下記化合物が挙げられる。
【００３８】
（１）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシイソインドリン‐５‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（３）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（４）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐エチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（５）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐ヒドロキシエチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（６）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐アセチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７）６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐Ｎ‐エチル‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキサミド；
（８）１‐６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オン；
（９）６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐スルホンアミド；
（１０）２‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド；
（１１）１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン；
（１２）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（１３）１‐（６´‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１´Ｈ‐スピロ［シクロペンタン‐１，４´‐イソキノリン］‐２´（３´Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン；
（１４）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２´，３´‐ジヒドロ‐１´Ｈ‐スピロ［シクロペンタン‐１，４´‐イソキノリン］‐６´‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（１５）１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１´Ｈ‐スピロ［シクロヘキサン‐１，４´‐イソキノリン］‐２´（３´Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン；
（１６）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２´，３´‐ジヒドロ‐１´Ｈ‐スピロ［シクロヘキサン‐１，４´‐イソキノリン］‐６´‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（１７）１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン；
（１８）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソプロポキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（１９）１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐イソブトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン；
（２０）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソブトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２１）１‐（７‐（ｓｅｃ‐ブトキシ）‐６‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン；
（２２）５‐クロロ‐Ｎ２‐（７‐（ｓｅｃ‐ブトキシ）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２３）５‐クロロ‐Ｎ２‐（２‐（２‐（ジメチルアミノエチル）‐７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２４）５‐クロロ‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐（ピペリジン‐４‐イル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２５）５‐クロロ‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２６）５‐クロロ‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐トリフルオロメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２７）５‐クロロ‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐エチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２８）５‐クロロ‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐イソプロピル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（２９）１‐（６´‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐７´‐メトキシ‐１´‐メチル‐１´，４´‐ジヒドロ‐２´Ｈ‐スピロ［シクロプロパン‐１，３´‐イソキノリン］‐２´‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン；
（３０）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１´メチル‐１´，４´‐ジヒドロ‐２´Ｈ‐スピロ［シクロプロパン‐１，３´‐イソキノリン］‐６´‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（３１）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐ベンジル‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（３２）１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン；
（３３）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（３４）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（３５）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（３６）２‐（７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐エタン‐１‐オール；
（３７）１‐（７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エタン‐１‐オン；
（３８）７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐Ｎ‐エチル‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキサミド；
（３９）１‐（７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オン；
（４０）７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐スルホンアミド；
（４１）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２‐エチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（４２）２‐（７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド；
（４３）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐（２‐（ジメチルアミノエチル）‐６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（４４）７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン；
（４５）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２‐（ピペリジン‐４‐イル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（４６）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（４７）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（４８）７‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐８‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐１‐オン；
（４９）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（３‐エチル‐６‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（５０）１‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐３（２Ｈ）‐イル）エタノン；
（５１）１‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐３（２Ｈ）‐イル）‐２‐ヒドロキシエタノン；
（５２）２‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐８‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐３（２Ｈ）‐イル）エタノール；
（５３）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐３‐（ピペリジン‐４‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（５４）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐３‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（５５）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（３‐シクロブチル‐６‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（５６）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（５７）８‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐１‐オン；
（５８）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐エチル‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（５９）１‐（８‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐７‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐イル）エタノン；
（６０）１‐（８‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐７‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐イル）‐２‐ヒドロキシエタノン；
（６１）２‐（８‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐７‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐イル）エタノール；
（６２）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐（ピペリジン‐４‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（６３）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（６４）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐（オキセタン‐３‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（６５）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（８‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（６６）７‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐８‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐オン；
（６７）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（３‐エチル‐８‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（６８）１‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐３（２Ｈ）‐イル）‐２‐ヒドロキシエタノン；
（６９）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐Ｎ２‐８‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐３（２Ｈ）‐イル）エタノール；
（７０）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソプロポキシ‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７１）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソプロポキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７２）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７３）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（１‐エチル‐７‐メトキシ‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７４）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（１，１‐ジエチル‐７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７５）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７６）６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１，２，３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１‐カルボン酸；
（７７）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐エチル‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（７８）１‐６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オン；
（７９）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐エチル‐７‐イソプロポキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（８０）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐イソプロポキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（８１）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐エトキシ‐２‐エチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（８２）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐エチル‐６‐イソプロポキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（８３）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐スピロ（シクロペンタン‐１，４‐イソキノリン）‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（８４）９‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐１０‐メトキシ‐２，３，６，７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン）‐４（１１ｂＨ）‐オン；
（８５）１０‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐９‐メトキシ‐７，７‐ジメチル‐１，２，３，６，７，１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐４Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン）‐４‐オン；
（８６）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（９‐メトキシ‐７，７‐ジメチル‐１，３，４，６，７，１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐２Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン‐１０‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（８７）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（５‐ブロモ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（８８）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（５‐クロロ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（８９）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（８‐ブロモ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（９０）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（８‐クロロ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（９１）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，４，４‐トリメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（９２）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐エチル‐６‐メトキシ‐４，４‐トリメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（９３）２‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エタン‐１‐オール；
（９４）１‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２‐（ジメチルアミノ）エタン‐１‐オン；
（９５）１‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オン；
（９６）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐スピロ（シクロプロパン‐１，４‐イソキノリン）‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（９７）１０‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐９‐メトキシ‐１，２，３，６，７，１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐４Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン）‐４‐オン；
（９８）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（９‐メトキシ‐１，３，４，６，７‐１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐２Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン‐１０‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（９９）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐エトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（１００）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐ジフルオロメトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（１０１）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンヒドロクロリド；
（１０２）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐プロピル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（１０３）６‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリジン‐２‐イル）アミノ）‐７‐メトキシ‐２，２‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐２‐イウムヨージド；
（１０４）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（８‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；
（１０５）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（８‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン；及び
（１０６）５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，１‐ジメチルイソインドリン‐５‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン。
【００３９】
本発明の前記化学式１で表されるピリミジン‐２，４‐ジアミン誘導体は、薬学的に許容される塩の形態で使用でき、塩としては、薬学的に許容される遊離酸（free  acid）により形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸または亜リン酸などの無機酸類、脂肪族モノ及びジカルボキシレート、フェニル‐置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類などの無毒性有機酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４‐トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸などの有機酸から得た。このような薬学的に無毒性の塩類としては、サルフェート、ピロサルフェート、ビサルフェート、サルファイト、ビサルファイト、ニトレート、ホスフェート、モノハイドロジェンホスフェート、ジハイドロジェンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロリド、ブロミド、ヨージド、フルオリド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マリエート、ブチン‐１，４‐ジオエート、ヘキサン‐１，６‐ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β‐ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タートレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン‐１‐スルホネート、ナフタレン‐２‐スルホネートまたはマンデレートを含む。
【００４０】
本発明による酸付加塩は、通常の方法、例えば、ピリミジン‐２，４‐ジアミン誘導体を、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、メチレンクロリド、アセトニトリルなどに溶かし、有機酸または無機酸を加えて生成された沈殿物を濾過、乾燥することで製造されるか、または溶媒と過量の酸を減圧蒸留してから乾燥したり有機溶媒下で結晶化させることで製造することができる。
【００４１】
また、本発明は、前記化学式１で表されるピリミジン‐２，４‐ジアミン誘導体及びその薬学的に許容される塩だけでなく、それから製造され得る溶媒和物、光学異性体、水和物などを全て含む。
【００４２】
さらに、本発明は、下記反応式１に示したように、
化学式２で表される化合物と、化学式３で表される化合物とを反応させることで、化学式４で表される化合物を製造するステップ（ステップ１）と、
前記ステップ１で得られた化学式４で表される化合物の‐Ｂｏｃ基を水素で置換することで、化学式５で表される化合物を製造するステップ（ステップ２）と、
前記ステップ２で得られた化学式５で表される化合物と、化学式６で表される化合物とを反応させることで、化学式１で表される化合物を得るステップ（ステップ３）と、を含む、前記化学式１で表される化合物の製造方法を提供する。
【００４３】
［反応式１］
0006622726.tif 000020
【００４４】
前記反応式１中、
‐Ｂｏｃは
0006622726.tif 000021
または
0006622726.tif 000022
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｅ、ａ、及びｂは、前記化学式１で定義した通りである。
【００４５】
以下、本発明による前記化学式１で表される化合物の製造方法をステップ毎に詳細に説明する。
【００４６】
本発明による化学式１で表される化合物の製造方法において、前記ステップ１は、化学式２で表される化合物と、化学式３で表される化合物とを反応させることで、化学式４で表される化合物を製造するステップであり、より具体的に、前記化学式２で表される化合物を、有機溶媒及び塩基の存在下で化学式３で表される化合物とアルキル化反応させることで、化学式１で表される化合物を製造するステップである。
【００４７】
ここで、前記溶媒としては、テトラヒドロフラン；ジオキサン；エチルエーテル、１，２‐ジメトキシエタンなどを含むエーテル溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール及びブタノールを含む低級アルコール；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトナゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β‐ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タートレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン‐１‐スルホネート、ナフタレン‐２‐スルホネート、マンデレートなどが使用できる。
【００４８】
また、前記塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］‐７‐ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基；または水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基を当量または過量で使用することができる。
【００４９】
さらに、前記反応を行う反応温度は０℃〜溶媒の沸点であることが好ましく、反応時間は特に制限されないが、０．５〜１０時間反応することが好ましい。
【００５０】
本発明による化学式１で表される化合物の製造方法において、前記ステップ２は、前記ステップ１で得られた化学式４で表される化合物の‐Ｂｏｃ基を水素で置換することで、化学式５で表される化合物を製造するステップである。
【００５１】
ここで、前記溶媒としては、テトラヒドロフラン；ジオキサン；エチルエーテル、１，２‐ジメトキシエタンなどを含むエーテル溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール及びブタノールを含む低級アルコール；ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトナゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β‐ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タートレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン‐１‐スルホネート、ナフタレン‐２‐スルホネート、マンデレートなどが使用できる。
【００５２】
また、前記反応を行う反応温度は０℃〜溶媒の沸点であることが好ましく、反応時間は特に制限されないが、０．５〜１０時間反応することが好ましい。
【００５３】
本発明による化学式１で表される化合物の製造方法において、前記ステップ３は、前記ステップ２で得られた化学式５で表される化合物と、化学式６で表される化合物とを反応させることで、化学式１で表される化合物を得るステップであり、より具体的に、化学式５で表される化合物を有機溶媒に溶解させた後、化学式６で表される化合物とジイソプロピルアミンを添加してから攪拌することで、化学式１で表される化合物を得るステップである。
【００５４】
この際、前記溶媒としては、テトラヒドロフラン；ジオキサン；エチルエーテル、１，２‐ジメトキシエタンなどを含むエーテル溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール及びブタノールを含む低級アルコール；ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトナゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β‐ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タートレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン‐１‐スルホネート、ナフタレン‐２‐スルホネート、マンデレートなどが使用できる。
【００５５】
また、前記反応を行う反応温度は０℃〜溶媒の沸点であることが好ましく、反応時間は特に制限されないが、０．５〜１０時間反応することが好ましい。
【００５６】
出発物質（化学式３で表される化合物）の製法１
前記反応式１の出発物質である化学式３で表される化合物は、下記反応式２に示したように製造して使用することができる。
【００５７】
塩基の存在下で化学式７で表される化合物のアミン基をトリフルオロアセチル基で保護して、化学式８で表される化合物を得るステップ（ステップ１）と、
前記ステップ１で得られた化学式８で表される化合物にニトロ基を置換して、化学式９で表される化合物を得るステップ（ステップ２）と、
前記ステップ２で得られた化学式９で表される化合物を、酸の存在下で分子内環化反応させて、化学式１０で表される化合物を得るステップ（ステップ３）と、
塩基の存在下で、前記ステップ３で得られた化学式１０で表される化合物からトリフルオロアセチル基を除去して、化学式１１で表される化合物を得るステップ（ステップ４）と、
前記ステップ４で得られた化学式１１で表される化合物のアミンを‐Ｂｏｃ基で保護して、化学式１２で表される化合物を得るステップ（ステップ５）と、
前記ステップ５で得られた化学式１２で表される化合物のニトロ基をアミン基に還元させて、化学式３で表される化合物を得るステップ（ステップ６）と、を含む製造方法により製造されることができる。
【００５８】
［反応式２］
0006622726.tif 000023
【００５９】
前記反応式２中、
‐Ｂｏｃは、
0006622726.tif 000024
または
0006622726.tif 000025
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ａ、及びｂは、前記化学式１で定義した通りである。
【００６０】
以下、前記化学式３で表される化合物の製造方法をステップ毎に具体的に説明する。
【００６１】
本発明による化学式３で表される化合物の製造方法において、前記ステップ１は、塩基の存在下で化学式７で表される化合物のアミン基をトリフルオロアセチル基で保護して、化学式８で表される化合物を得るステップである。
【００６２】
この際、使用可能な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基；ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基；を当量または過量で使用することができる。
【００６３】
また、前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２‐ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを単独または混合して使用することができる。
【００６４】
さらに、前記反応を行う反応温度は０℃〜溶媒の沸点であることが好ましく、反応時間は特に制限されないが、０．５〜１０時間反応することが好ましい。
【００６５】
本発明による化学式３で表される化合物の製造方法において、前記ステップ２は、前記ステップ１で得られた化学式８で表される化合物にニトロ基を置換して、化学式９で表される化合物を得るステップである。
【００６６】
この際、使用可能な酸としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ポリリン酸（polyphosphoric  acid）、硝酸（nitric  acid）などを使用することができ、好ましくは硝酸（nitric  acid）が使用できる。
【００６７】
また、前記反応溶媒としては、無水酢酸（acetic  anhydride）、ニトロメタン（nitromethane）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２‐ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを単独または混合して使用することができ、好ましくは無水酢酸（acetic  anhydride）及びニトロメタン（nitromethane）が使用できる。
【００６８】
さらに、前記反応を行う反応温度は０℃〜溶媒の沸点であることが好ましく、反応時間は特に制限されないが、０．５〜１０時間反応することが好ましい。
【００６９】
本発明による化学式３で表される化合物の製造方法において、前記ステップ３は、前記ステップ２で得られた化学式９で表される化合物を酸の存在下で分子内環化反応させることで、化学式１０で表される化合物を得るステップである。
【００７０】
この際、使用可能な酸としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ポリリン酸（polyphosphoric  acid）、硝酸（nitric  acid）などを使用することができ、好ましくは硫酸が使用できる。
【００７１】
また、前記反応溶媒としては、無水酢酸（acetic  anhydride）、ニトロメタン（nitromethane）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２‐ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを単独または混合して使用することができ、好ましくは無水酢酸（acetic  anhydride）及びニトロメタン（nitromethane）が使用できる。
【００７２】
さらに、前記反応を行う反応温度は０℃〜溶媒の沸点であることが好ましく、反応時間は特に制限されないが、０．５〜１０時間反応することが好ましい。
【００７３】
本発明による化学式３で表される化合物の製造方法において、前記ステップ４は、塩基の存在下で、前記ステップ３で得られた化学式１０で表される化合物からトリフルオロアセチル基を除去して、化学式１１で表される化合物を得るステップである。
【００７４】
この際、使用可能な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基；ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基；を当量または過量で使用することができる。
【００７５】
また、前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２‐ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを単独または混合して使用できる。
【００７６】
さらに、前記反応を行う反応温度は０℃〜溶媒の沸点であることが好ましく、反応時間は特に制限されないが、０．５〜１０時間反応することが好ましい。
【００７７】
本発明による化学式３で表される化合物の製造方法において、前記ステップ５は、前記ステップ４で得られた化学式１１で表される化合物のアミンを‐Ｂｏｃ基で保護して、化学式１２で表される化合物を得るステップである。
【００７８】
この際、使用可能な‐Ｂｏｃ基の置換試料としては、
0006622726.tif 000026
または
0006622726.tif 000027
が使用できる。
【００７９】
また、前記塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基；ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基；を当量または過量で使用することができ、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）が使用できる。
【００８０】
さらに、前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２‐ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを単独または混合して使用できる。
【００８１】
また、前記反応を行う反応温度は０℃〜溶媒の沸点であることが好ましく、反応時間は特に制限されないが、０．５〜１０時間反応することが好ましい。
【００８２】
本発明による化学式３で表される化合物の製造方法において、前記ステップ６は、前記ステップ５で得られた化学式１２で表される化合物のニトロ基をアミン基に還元させて、化学式３で表される化合物を得るステップである。
【００８３】
この際、使用可能な触媒としては、パラジウム触媒（Ｐｄ/Ｃ）が使用できる。
【００８４】
また、前記反応溶媒としては、メタノール；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２‐ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを使用することができ、好ましくはメタノールが使用できる。
【００８５】
さらに、前記反応を行う反応温度は０℃〜溶媒の沸点であることが好ましく、反応時間は特に制限されないが、０．５〜１０時間反応することが好ましい。
【００８６】
出発物質（化学式３で表される化合物）の製法２
前記反応式１の出発物質である化学式３で表される化合物は、下記反応式３に示したように製造して使用することができる。
【００８７】
塩基の存在下で化学式１３で表される化合物のアミン基をカルバメートで保護して、化学式１４で表される化合物を得るステップ（ステップ１）と、
前記ステップ１で得られた化学式１４で表される化合物を酸の存在下で分子内環化反応させて、化学式１５で表される化合物を得るステップ（ステップ２）と、
前記ステップ２で得られた化学式１５で表される化合物にニトロ基を置換して、化学式１６で表される化合物を得るステップ（ステップ３）と、
前記ステップ３で得られた化学式１６で表される化合物のカルボニル基を水素で置換して、化学式１７で表される化合物を得るステップ（ステップ４）と、
前記ステップ４で得られた化学式１７で表される化合物のアミンに‐Ｂｏｃ基を置換して、化学式１８で表される化合物を得るステップ（ステップ５）と、
前記ステップ５で得られた化学式１８で表される化合物に触媒を加え、ニトロ基をアミン基に還元させることで、化学式３で表される化合物を得るステップ（ステップ６）と、を含む製造方法により製造されることができる。
【００８８】
［反応式３］
0006622726.tif 000028
【００８９】
前記反応式３中、
‐Ｂｏｃは
0006622726.tif 000029
または
0006622726.tif 000030
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ａ、及びｂは、前記化学式１で定義した通りである。
【００９０】
以下、前記化学式３で表される化合物の製造方法をステップ毎に具体的に説明する。
【００９１】
本発明による化学式３で表される化合物の製造方法において、前記ステップ１は、塩基の存在下で化学式１３で表される化合物のアミン基をカルバメートで保護して、化学式１４で表される化合物を得るステップである。
【００９２】
この際、使用可能な溶媒としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２‐ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを使用することができ、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）が使用できる。
【００９３】
また、前記反応を行う反応温度は０℃〜溶媒の沸点であることが好ましく、反応時間は特に制限されないが、０．５〜１０時間反応することが好ましい。
【００９４】
本発明による化学式３で表される化合物の製造方法において、前記ステップ２は、前記ステップ１で得られた化学式１４で表される化合物を酸の存在下で分子内環化反応させて、化学式１５で表される化合物を得るステップである。
【００９５】
この際、使用可能な酸としては、ポリリン酸、硝酸及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）が使用できる。
【００９６】
また、前記溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２‐ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどが使用できる。
【００９７】
さらに、前記反応を行う反応温度は０℃〜溶媒の沸点であることが好ましく、反応時間は特に制限されないが、０．５〜１０時間反応することが好ましい。
【００９８】
本発明による化学式３で表される化合物の製造方法において、前記ステップ３は、前記ステップ２で得られた化学式１５で表される化合物にニトロ基を置換して、化学式１６で表される化合物を得るステップである。
【００９９】
この際、使用可能な溶媒としては、エタノール；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２‐ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを使用することができ、好ましくはエタノールが使用できる。
【０１００】
また、前記反応を行う反応温度は０℃〜溶媒の沸点であることが好ましく、反応時間は特に制限されないが、０．５〜１０時間反応することが好ましい。
【０１０１】
本発明による化学式３で表される化合物の製造方法において、前記ステップ４は、前記ステップ３で得られた化学式１６で表される化合物のカルボニル基を水素で置換して、化学式１７で表される化合物を得るステップである。
【０１０２】
この際、使用可能な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基；ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基；を当量または過量で使用することができ、好ましくはＫ２ＣＯ３を使用することができる。
【０１０３】
また、前記反応を行う反応温度は０℃〜溶媒の沸点であることが好ましく、反応時間は特に制限されないが、０．５〜１０時間反応することが好ましい。
【０１０４】
本発明による化学式３で表される化合物の製造方法において、前記ステップ５は、前記ステップ４で得られた化学式１７で表される化合物のアミンに‐Ｂｏｃ基を置換して、化学式１８で表される化合物を得るステップである。
【０１０５】
この際、使用可能な‐Ｂｏｃ基の置換試料としては、
0006622726.tif 000031
または
0006622726.tif 000032
が使用できる。
【０１０６】
また、前記塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基；ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基；を当量または過量で使用することができ、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）が使用できる。
【０１０７】
さらに、前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２‐ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを単独または混合して使用できる。
【０１０８】
また、前記反応を行う反応温度は０℃〜溶媒の沸点であることが好ましく、反応時間は特に制限されないが、０．５〜１０時間反応することが好ましい。
【０１０９】
本発明による化学式３で表される化合物の製造方法において、前記ステップ６は、前記ステップ５で得られた化学式１８で表される化合物に触媒を加え、ニトロ基をアミン基に還元させることで、化学式３で表される化合物を得るステップである。
【０１１０】
この際、使用可能な触媒としては、パラジウム触媒（Ｐｄ/Ｃ）が使用できる。
【０１１１】
また、前記反応溶媒としては、メタノール；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを使用することができ、好ましくはメタノールが使用できる。
【０１１２】
さらに、前記反応を行う反応温度は０℃〜溶媒の沸点であることが好ましく、反応時間は特に制限されないが、０．５〜１０時間反応することが好ましい。
【０１１３】
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物を提供する。
【０１１４】
さらに、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ、Anaplastic  Lymphoma  Kinase）の過活性により誘発される疾患の予防または治療用医薬組成物を提供する。
【０１１５】
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ、Anaplastic  Lymphoma  Kinase）阻害剤を提供する。
【０１１６】
本発明による前記医薬組成物及び阻害剤は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ、Anaplastic  Lymphoma  Kinase）の活性を抑制することで、癌細胞の発現及び成長を抑制することを特徴とする。
【０１１７】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、癌細胞に存在する癌の細胞増殖を誘導する遺伝子であって、遺伝子の融合過程によって未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）が活性化され、この際、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）が有しているチロシンキナーゼが異常に挙動して細胞の増殖を誘導し、アポトーシスを妨害して細胞が死滅しないようにし、細胞骨格を再配列して細胞の形態を変形させる。さらに、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、正常であるかまたは癌遺伝子化した他のチロシンキナーゼと連結されて相互作用したり、種々の他の経路を活性化させる。
【０１１８】
そこで、本発明による化学式１で表される化合物のリンパ種キナーゼ（ＡＬＫ）の増殖抑制活性を酵素ステップで測定するために実験を行った結果、本発明による実施例の化合物の殆どが、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）酵素活性、及び未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）酵素を含んでいる非小細胞肺癌細胞であるＬ１１９６Ｍの細胞活性を抑制する能力に優れることが確認された（実験例１の表２参照）。
【０１１９】
また、本発明による化学式１で表される化合物の癌細胞増殖抑制能を調べるために実験を行った結果、本発明による実施例の化合物は、非小細胞肺癌細胞株であるＨ２２２８及びＨ３１２２の未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）を抑制することで、その増殖活性を減少させる能力に優れることが確認された（実験例２の表３参照）。
【０１２０】
さらに、本発明による化学式１で表される化合物の、ＢａＦ３  ＥＭＬ４ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ及びＢａＦ３  ＥＭＬ４ＡＬＫ  ＷＴ細胞に対する細胞毒性を測定するために実験を行った結果、本発明による実施例の化合物の殆どが、ＢａＦ３  ＥＭＬ４ＡＬＫ  ＷＴ（wild-type）細胞、及びクリゾチニブ（crizotinib）に対して耐性を有するＢａＦ３  ＥＭＬ４ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ細胞において細胞毒性ＩＣ５０値が低いことが確認された（実験例３の表４参照）。
【０１２１】
したがって、本発明による化学式１で表される化合物は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の活性を抑制し、癌の予防または治療に用いられることができる。例えば、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、炎症性骨髄線維芽細胞腫瘍、縦横紋筋肉腫、筋線維芽細胞腫、乳癌、胃癌、肺癌、黒色腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、全身性組織球症、炎症性筋線維芽細胞肉腫、食道扁平細胞癌、子宮癌、前立腺癌などに有用であることができる。
【０１２２】
本発明の組成物を医薬品に使用する場合、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、臨床投与時に様々な下記の経口または非経口投与形態に製剤化されて投与されることができるが、これに限定されるものではない。
【０１２３】
経口投与用剤型としては、例えば、錠剤、丸剤、硬／軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤、トローチ剤などが挙げられるが、これら剤型は、有効成分の他に、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシン）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウムまたはカルシウム塩及び／またはポリエチレングリコール）を含有している。また、錠剤はマグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤を含有することができ、場合に応じて、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩などの崩壊剤または沸騰混合物及び／または吸収剤、着色剤、着香剤及び甘味剤を含有することができる。
【０１２４】
前記化学式１で表される化合物を有効成分とする医薬組成物は非経口投与することができ、非経口投与は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射により注入する方法による。
【０１２５】
この際、非経口投与用剤型に製剤化するために、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を、安定剤または緩衝剤とともに水に混合して溶液または懸濁液に製造し、これをアンプルまたはバイアル単位投与型に製造することができる。前記組成物は、滅菌されるか、及び／または防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び／または緩衝剤などの補助剤、及びその他の治療的に有用な物質を含有することができ、通常の方法、すなわち、混合、顆粒化またはコーティング方法により製剤化することができる。
【０１２６】
前記化学式１で表される化合物を有効成分として含有する医薬組成物の人体への投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度によって変わり得て、好ましくは、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の量で、医師または薬剤師の判断によって一定時間間隔で１日数回、好ましくは１日１回〜３回に分割して経口または非経口経路を介して投与することができる。
【０１２７】
以下、本発明による前記化学式１で表される化合物の製造方法を、製造例または実施例により詳細に説明する。下記実施例は、前記化学式１で表される化合物を製造する方法の一例であって、本発明を例示するものに過ぎず、これに限定されるものではない。下記実施例により説明される製造方法は、有機合成分野において公知の合成条件、適切な試薬などを用いて得ることができる。
【０１２８】
〈製造例１〉ｔｅｒｔブチル６アミノ７メトキシ３，４ジヒドロイソキノリン２（１Ｈ）カルボキシレートの製造
ステップ１：２，２，２トリフルオロＮ（４メトキシフェネチル）アセトアミドの製造
0006622726.tif 000033
４メトキシフェネチルアミン（１２．０ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした後、トリフルオロ無水酢酸（１３．５ｍＬ、９５．２ｍｍｏｌ）を添加した。温度を０℃に低め、トリエチルアミン（２７．６ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れ、常温で３時間攪拌した。反応終了後、水を入れて薄め、エチルアセテートで２回抽出して、無水マグネシウムサルフェートで乾燥してから減圧濃縮した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（１９ｇ、９７％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.46 (s, 1H);
LC/MS 248.30 [M++H].
【０１２９】
ステップ２：２，２，２トリフルオロＮ（４メトキシ３ニトロフェネチル）アセトアミドの製造
0006622726.tif 000034
前記ステップ１で得た２，２，２トリフルオロＮ（４メトキシフェネチル）アセトアミド（２０ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０６ｍＬ）に溶かし、０℃で濃い硝酸溶液（５．０９ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間反応させた後、減圧下でトリフルオロ酢酸を除去し、エチルアセテートで２回抽出した。有機層を蒸留水と飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥してから減圧濃縮した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（１９．２ｇ、８１％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 6.9, 12.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H);
LC/MS 293.28 [M++H].
【０１３０】
ステップ３：２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（７‐メトキシ‐６‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エタン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000035
硫酸（１５０ｍＬ）と酢酸（１００ｍＬ）の混合溶液に、前記ステップ２で得た２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（４‐メトキシ‐３‐ニトロフェネチル）アセトアミド（２５．０ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１４．５ｇ）を加え、５０℃で４時間加熱した。反応溶液を氷水に注ぎ、エチルアセテートで２回抽出した後、無水マグネシウムサルフェートで乾燥してから減圧濃縮した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（１５．１ｇ、５８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.86-2.92 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.81 (s, 1.3H), 4.85 (s, 0.7H), 7.33 (s, 0.6H), 7.38 (s, 0.4H), 7.76 (s, 1H);
LC/MS 305.40 [M++H].
【０１３１】
ステップ４：７‐メトキシ‐６‐ニトロ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリンの製造
0006622726.tif 000036
前記ステップ３で得た２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（７‐メトキシ‐６‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エタン‐１‐オン（１５．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１２５ｍＬ）に溶かし、蒸留水（２５ｍＬ）に溶かした炭酸カリウム（２７．２ｇ、１９７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応溶液を９０℃で１時間反応させた後、常温に温度を低め、減圧下でエタノールを除去してエチルアセテートで２回抽出した後、無水マグネシウムサルフェートで乾燥してから減圧濃縮した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（８．１ｇ、７９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H);
LC/MS 209.41 [M++H].
【０１３２】
ステップ５：ｔｅｒｔ‐ブチル‐７‐メトキシ‐６‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートの製造
0006622726.tif 000037
前記ステップ４で得た７‐メトキシ‐６‐ニトロ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン（７．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、０℃でジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネート（１１ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１．２ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。常温で４時間後に反応溶液を水で薄め、ジクロロメタンで抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（８．９ｇ、８６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 2.81 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.68 (s, 1H);
LC/MS 309.38 [M++H].
【０１３３】
ステップ６：ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートの製造
0006622726.tif 000038
前記ステップ５で得たｔｅｒｔ‐ブチル‐７‐メトキシ‐６‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレート（８．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をエチルアセテート（９０ｍＬ）に溶かし、パラジウム触媒（Palladium  activated  on  carbon、０．８０ｇ）を入れた後、水素気体下で常温で攪拌した。１６時間反応後に、セライトパッドにより反応溶液を濾過してパラジウム触媒を除去し、減圧濃縮してからカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（６．０ｇ、７５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 2.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.56 (s, 1H);
LC/MS 279.34 [M++H].
【０１３４】
〈製造例２〉ｔｅｒｔ‐ブチル‐７‐アミノ‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートの製造
ステップ１：メチル３‐メトキシフェネチルカルバメートの製造
0006622726.tif 000039
３‐メトキシフェネチルアミン（３０．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした後、炭酸ナトリウム（４２．１ｇ、３９６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でメチルクロロホルメート（１８．６ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れて２時間攪拌した。反応終了後に水を入れ、有機層を分離して無水マグネシウムサルフェートで乾燥した。減圧濃縮して目的化合物（３５ｇ、８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.69 (brs, 1H), 6.74-6.79 (m, 3H), 7.20-7.26 (m, 1H);
EI/MS 209.1 [M+].
【０１３５】
ステップ２：６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オンの製造
0006622726.tif 000040
ポリリン酸（１８４ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）を反応容器に入れて１２０℃に温度を上げた後、前記ステップ１で得たメチル３‐メトキシフェネチルカルバメート（３５．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加してから、常温で６時間攪拌した。氷水に注いで希釈し、炭酸カリウムで中和させた後、ジクロロメタンで抽出してブラインで洗浄した。有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮して目的化合物（２２．０ｇ、６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.91-2.99 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.71 (m, 1H), 6.79-6.91 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H);
EI/MS 177.1 [M+].
【０１３６】
ステップ３：６‐メトキシ‐７‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オンの製造
0006622726.tif 000041
前記ステップ２で得た６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン（２２．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、０℃でトリフルオロ無水酢酸（６９．０ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液に硝酸カリウム（１０．６ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れ、０℃で１時間反応させた後、徐々に常温に加熱した。反応溶液を氷水に徐々に注いで希釈し、炭酸カリウムで中和させた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮して目的化合物（２２．０ｇ、６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 4H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H);
EI/MS 222 [M+].
【０１３７】
ステップ４：６‐メトキシ‐７‐ニトロ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリンの製造
0006622726.tif 000042
前記ステップ３で得た６‐メトキシ‐７‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン（１４．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、０℃でＢＨ３‐ＴＨＦ  complex（１Ｍ  solution  in  ＴＨＦ、３１５ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）を添加した後、１２時間還流攪拌した。０℃で反応溶液にメタノールをゆっくりと加え、減圧濃縮した後、反応混合物に２Ｎ塩酸水溶液を添加した。反応溶液を３時間加熱した後、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮して目的化合物（８．０ｇ、６６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.14-3.12 (m, 4H), 2.82-2.86 (m, 4H), 2.68-2.69 (m, 2H);
EI/MS 208 [M+].
【０１３８】
ステップ５：ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐メトキシ‐７‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートの製造
0006622726.tif 000043
前記ステップ４で得た６‐メトキシ‐７‐ニトロ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン（８．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、トリエチルアミン（１３．４ｍＬ、９６．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネート（１０．１ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を入れ、常温で一晩攪拌した。反応溶液を水で薄め、ジクロロメタンで抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（４．６ｇ、３９％）を得た。
18： 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H);
EI/MS 308 [M+].
【０１３９】
ステップ６：ｔｅｒｔ‐ブチル‐７‐アミノ‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートの製造
0006622726.tif 000044
前記ステップ５で得たｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐メトキシ‐７‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレート（４．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし、パラジウム触媒（Palladium  activated  on  carbon、０．５０ｇ）を入れた後、水素気体下で常温で攪拌した。１６時間反応後に、セライトパッドにより反応溶液を濾過してパラジウム触媒を除去し、減圧濃縮してからカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（３．３ｇ、８１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.53 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (brs, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.48 (s, 9H);
LC/MS 279 [M++H].
【０１４０】
〈実施例１〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシイソインドリン‐５‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000045
ステップ１：ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐６‐メトキシイソインドリン‐２‐カルボキシレートの製造
２，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐４‐アミン（１．０１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした後、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐アミノ‐６‐メトキシイソインドリン‐２‐カルボキシレート（８１４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、キサントホス（６５．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８４．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を順に添加した。その後、窒素を充填して脱ガスの後、１３０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、ＥＡ／Ｈ２Ｏで抽出した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過してから濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｈｘ：ＥＡ、３：１）で精製して目的化合物（５２４ｍｇ、３１％）を得た。
【０１４１】
ステップ２：５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシイソインドリン‐５‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
前記ステップ１で得たｔｅｒｔ‐ブチル５‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐６‐メトキシイソインドリン‐２‐カルボキシレート（５２４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、４Ｍ  ＨＣｌが溶解されたジオキサン３ｍＬを添加した後、常温で２時間攪拌した。反応終了後、ＨＣｌ溶液を減圧下で除去して目的化合物（５１０ｍｇ、９５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.93-3.64 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 1.42-1.38 (m, 8H);
LC/MS 474 (M++H).
【０１４２】
〈実施例２〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000046
ステップ１：６‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートの製造
２，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐４‐アミン（１．０１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした後、前記製造例１のステップ６で得たｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレート（８１４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、キサントホス（６５．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８４．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を順に添加した。その後、窒素を充填して脱ガスの後、１３０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、ＥＡ／Ｈ２Ｏで抽出した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過してから濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｈｘ：ＥＡ、３：１）で精製して目的化合物（５２４ｍｇ、３１％）を得た。
【０１４３】
ステップ２：５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
前記ステップ１で得た６‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレート（５２４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、４Ｍ  ＨＣｌが溶解されたジオキサン３ｍＬを添加した後、常温で２時間攪拌した。反応終了後、ＨＣｌ溶液を減圧下で除去して目的化合物（５１０ｍｇ、９５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 3H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H);
LC/MS 488.1 (M++H).
【０１４４】
〈実施例３〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000047
前記〈実施例２〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、常温で１８時間攪拌した。反応溶液を水で薄め、ジクロロメタンで３回抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（３８ｍｇ、７５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95-7.80 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.92 (s, 3), 3.30-3.15 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 501.1 (M+).
【０１４５】
〈実施例４〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐エチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000048
ヨウ化メチルに代えて、ヨウ化エチルを使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.33-3.16 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 5.1, 15.9 Hz, 4H), 2.71 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.38-1.21 (m, 9H);
LC/MS 516.2 (M++H).
【０１４６】
〈実施例５〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐ヒドロキシエチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000049
ヨウ化メチルに代えて、２‐ブロモエタノール（２‐bromoethanol）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.48 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, H), 7.57 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.21 (s, 4H), 4.05-3.77 (m, 8H), 3.31-3.16 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
LC/MS 531.2 (M+).
【０１４７】
〈実施例６〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐アセチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000050
ヨウ化メチルに代えて、無水酢酸（acetic  anhydride）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.6, 11.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70-750 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 1H), 6.63 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.32-3.18 (m, 1H), 2.70 (dt, J = 5.4, 27.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 530.2 (M++H).
【０１４８】
〈実施例７〉６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐Ｎ‐エチル‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキサミドの製造
0006622726.tif 000051
ヨウ化メチルに代えて、エチルイソシアネート（ethyl  isocyanate）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36-7.20 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.55-4.37 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70-3.53 (m, 2H), 3.40-3.16 (m, 3H), 2.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
LC/MS 559.1 (M++H).
【０１４９】
〈実施例８〉１‐６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000052
ヨウ化メチルに代えて、グリコール酸（glycolic  acid）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.53 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68-7.3 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 1H), 6.62 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80-3.56 (m, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.80-2.62 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H);
LC/MS 546.1 (M++H).
【０１５０】
〈実施例９〉６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐スルホンアミドの製造
0006622726.tif 000053
ヨウ化メチルに代えて、スルホンアミド（sulfonamide）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70-7.53 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6..58 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.32-3.16 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 2H)1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 567.1 (M++H).
【０１５１】
〈実施例１０〉２‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドの製造
0006622726.tif 000054
ヨウ化メチルに代えて、２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（２‐chloro‐N,N‐dimethylacetamide）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.47-5.23 (m, 4H), 5.10 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.78-4.60 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 573.1 (M++H).
【０１５２】
〈実施例１１〉１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000055
ステップ１：５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
【０１５３】
ステップ２：１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンの製造
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ１で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２，２，２‐トリフルオロアセチルヨージド（２，２，２‐trifluoroacetyliodide）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.42 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.73 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.93 (br, 1H), 9.69 (s, 1H);
LC/MS 611.84 (M++H).
【０１５４】
〈実施例１２〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000056
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.85 (s, 1H), 2.79 (s, 2H), 3.28 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H);
LC/MS 515.76 (M++H).
【０１５５】
〈実施例１３〉１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１Ｈ‐スピロ［シクロペンタン‐１，４‐イソキノリン］‐２（３Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000057
ステップ１：５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐スピロ［シクロペンタン‐１，４‐イソキノリン］‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、
0006622726.tif 000058
を使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
【０１５６】
ステップ２：１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１Ｈ‐スピロ［シクロペンタン‐１，４‐イソキノリン］‐２（３Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンの製造
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ１で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐スピロ［シクロペンタン‐１，４‐イソキノリン］‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２，２，２‐トリフルオロアセチルヨージド（２，２，２‐trifluoroacetyliodide）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.35 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.52-1.57 (m, 8H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 337.76 (M++H).
【０１５７】
〈実施例１４〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐スピロ［シクロペンタン‐１，４‐イソキノリン］‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000059
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、
0006622726.tif 000060
を使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.29 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 2H), 1.59-1.72 (m, 8H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 541.87 (M++H).
【０１５８】
〈実施例１５〉１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１Ｈ‐スピロ［シクロヘキサン‐１，４‐イソキノリン］‐２（３Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000061
ステップ１：５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐スピロ［シクロヘキサン‐１，４‐イソキノリン］‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、
0006622726.tif 000062
を使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
【０１５９】
ステップ２：１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１Ｈ‐スピロ［シクロヘキサン‐１，４‐イソキノリン］‐２（３Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンの製造
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ１で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐スピロ［シクロヘキサン‐１，４‐イソキノリン］‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２，２，２‐トリフルオロアセチルヨージド（２，２，２‐trifluoroacetyliodide）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 9.04 (br, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.78 (s, 1.6H), 4.69 (s, 0.4H), 3.81 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.44 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.15-1.63 (m, 10H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 651.80 (M++H).
【０１６０】
〈実施例１６〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐スピロ［シクロヘキサン‐１，４‐イソキノリン］‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000063
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、
0006622726.tif 000064
を使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.31 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.72 (br, 1H), 1.38-1.59 (m, 10H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 555.77 (M++H).
【０１６１】
〈実施例１７〉１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000065
ステップ１：５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソプロポキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
【０１６２】
ステップ２：１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンの製造
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ１で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソプロポキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２，２，２‐トリフルオロアセチルヨージド（２，２，２‐trifluoroacetyliodide）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H) 6.65 (s, 0.4H), 6.62 (s, 0.6H), 4.73 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.58 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.26 (hept J = 6.9 Hz, 1H), 2.69-2.76 (m, 2H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 612.0 (M++H).
【０１６３】
〈実施例１８〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソプロポキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000066
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (br, 1H), 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.54 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.26 (hept J = 6.9 Hz, 1H), 3.08-3.13 (m, 2H), 2.55-2.59 (m, 2H), 1.93 (br, 1H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 516.0 (M++H).
【０１６４】
〈実施例１９〉１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐イソブトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000067
ステップ１：５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソブトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐イソブトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
【０１６５】
ステップ２：１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐イソブトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンの製造
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ１で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソブトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２，２，２‐トリフルオロアセチルヨージド（２，２，２‐trifluoroacetyliodide）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.52-8.57 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (br, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H) 6.64 (s, 0.6H), 6.61 (s, 0.4H), 4.73 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.79-3.86 (m, 4H), 3.25 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.77 (br, 2H), 2.14-2.21 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
LC/MS 626.0 (M++H).
【０１６６】
〈実施例２０〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソブトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000068
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐イソブトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (br, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91-7.94 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.10 (br, 2H), 2.59 (br, 2H), 2.14-2.18 (m, 1H), 1.71 (br, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
LC/MS 530.0 (M++H).
【０１６７】
〈実施例２１〉１‐（７‐（ｓｅｃ‐ブトキシ）‐６‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000069
ステップ１：５‐クロロ‐Ｎ２‐（７‐（ｓｅｃ‐ブトキシ）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐ｓｅｃ‐ブトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
【０１６８】
ステップ２：１‐（７‐（ｓｅｃ‐ブトキシ）‐６‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンの製造
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ１で得た５‐クロロ‐Ｎ２‐（７‐（ｓｅｃ‐ブトキシ）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２，２，２‐トリフルオロアセチルヨージド（２，２，２‐trifluoroacetyliodide）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H) 6.64 (s, 0.7H), 6.61 (s, 0.3H), 4.72 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.34-4.35 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 2H), 3.26 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.75 (br, 2H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.34 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS 626.0 (M++H).
【０１６９】
〈実施例２２〉５‐クロロ‐Ｎ２‐（７‐（ｓｅｃ‐ブトキシ）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000070
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐ｓｅｃ‐ブトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (br, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.29-4.31 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.24 (hept J = 6.6 Hz, 1H), 3.10 (br, 2H), 2.57 (br, 2H), 2.25 (br, 1H), 1.61-1.83 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 9H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
LC/MS 530.0 (M++H).
【０１７０】
〈実施例２３〉５‐クロロ‐Ｎ２‐（２‐（２‐（ジメチルアミノエチル）‐７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000071
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例２〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルエタンアミン（２‐chloro‐N,N‐dimethylethanamine）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 8.27-8.18 (m, 2H), 8.07 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 6.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.64-4.51 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 4H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.26 (s, 6H);
LC/MS 559 (M++H).
【０１７１】
〈実施例２４〉５‐クロロ‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐（ピペリジン‐４‐イル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000072
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例２〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び４‐ヨードピペリジン（４‐iodopiperidine）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53-9.42 (m, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.67-7.56 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.89-3.85 (m, 5H), 3.68-3.85 (m, 3H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 571 (M++H).
【０１７２】
〈実施例２５〉５‐クロロ‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000073
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (br,1H), 8.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92-7.95 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.55 (br, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.21-3.30 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 1.78 (br, 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.31 (dd, J = 1.5 Hz, 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 501.9 (M++H).
【０１７３】
〈実施例２６〉５‐クロロ‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐トリフルオロメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000074
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐１‐（トリフルオロメチル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.30-3.12 (m, 2H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.29-1.17 (m, 9H);
LC/MS 556.00 (M+).
【０１７４】
〈実施例２７〉５‐クロロ‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐エチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000075
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐１‐エチル‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.40 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.25-6.19 (m, 1H), 5.85-5.78 (m, 2H), 5.60 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.02-4.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (s, 3H);
LC/MS 646.74 (M+).
【０１７５】
〈実施例２８〉５‐クロロ‐Ｎ４‐２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐イソプロピル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000076
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐１‐イソプロピル‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.40 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.25-6.19 (m, 1H), 5.85-5.78 (m, 2H), 5.60 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.02-4.01(m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (s, 3H);
LC/MS 646.74 (M+).
【０１７６】
〈実施例２９〉１‐（６‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐７‐メトキシ‐１‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐スピロ［シクロプロパン‐１，３‐イソキノリン］‐２‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000077
ステップ１：５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐スピロ［シクロプロパン‐１，３‐イソキノリン］‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、
0006622726.tif 000078
を使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
【０１７７】
ステップ２：１‐（６‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐７‐メトキシ‐１‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐スピロ［シクロプロパン‐１，３‐イソキノリン］‐２‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンの製造
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ１で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐スピロ［シクロプロパン‐１，３‐イソキノリン］‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２，２，２‐トリフルオロアセチルヨージド（２，２，２‐trifluoroacetyliodide）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.64 (br, 1H), 5.09 (br, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (br, 1H), 3.25 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.89 (br, 1H), 1.70 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.31 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 6H), 1.20-1.25 (m, 1H), 1.02-1.04 (m, 2H), 0.75 (br, 1H);
LC/MS 624.0 (M++H).
【０１７８】
〈実施例３０〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐メチル‐１，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐スピロ［シクロプロパン‐１，３‐イソキノリン］‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000079
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、
0006622726.tif 000080
を使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.8, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.10 (q J = 6.6 Hz, 1H), 3.23 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.69 (br, 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 6H), 0.78-0.85 (m, 1H), 0.54-0.69 (m, 2H), 0.35-0.39 (m, 1H);
LC/MS 528.0 (M++H).
【０１７９】
〈実施例３１〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐ベンジル‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000081
ステップ１：５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
【０１８０】
ステップ２：５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐ベンジル‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ１で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び（ヨードメチル）ベンゼンを使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s,1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (br, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.24 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.68 (br, 2H), 2.51 (br, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 606.0 (M++H).
【０１８１】
〈実施例３２〉１‐（６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000082
ステップ１：５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
【０１８２】
ステップ２：５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐ベンジル‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ１で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２，２，２‐トリフルオロアセチルヨージド（２，２，２‐trifluoroacetyliodide）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (br, 2H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.71 (br, 2H), 1.84 s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 612.3 (M++H).
【０１８３】
〈実施例３３〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000083
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.94 (m, 2H), 7.65 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.71 (br, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 516.2 (M++H).
【０１８４】
〈実施例３４〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000084
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐７‐アミノ‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記実施例２と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.18-8.50 (m, 2H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4034 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57-3.38 (m, 3H), 3.20-3.06 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
LC/MS 488.5 (M++H).
【０１８５】
〈実施例３５〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000085
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンに代えて、前記〈実施例３４〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンを使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95-7.80 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.92 (s, 3), 3.30-3.15 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 501.1 (M+).
【０１８６】
〈実施例３６〉２‐（７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐エタン‐１‐オールの製造
0006622726.tif 000086
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例３４〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２‐ブロモエタノール（２‐bromoethanol）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.67 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.59-4.43 (m, 5H), 3.97-3.79 (m, 3H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.93-2.67 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
LC/MS 532.2 (M++H).
【０１８７】
〈実施例３７〉１‐（７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エタン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000087
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例３４〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び無水酢酸（acetic  anhydride）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.4, 17.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81-7.58 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.33-3.16 (m, 1H), 2.84 (dt, J = 5.8, 13.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
LC/MS 530.1 (M++H).
【０１８８】
〈実施例３８〉７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐Ｎ‐エチル‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキサミドの製造
0006622726.tif 000088
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例３４〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びエチルイソシアネート（ethyl  isocyanate）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), .7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.42-3.15 (m, 3H), 2.81 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
LC/MS 559.1 (M++H).
【０１８９】
〈実施例３９〉１‐（７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000089
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例３４〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びグリコール酸（glycolic  acid）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.52 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 1H), 6.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.31-3.15 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 546.1 (M++H).
【０１９０】
〈実施例４０〉７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐スルホンアミドの製造
0006622726.tif 000090
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例３４〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びスルホンアミド（sulfonamide）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.00-4.75 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.87 (s, 3), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 567.1 (M++H).
【０１９１】
〈実施例４１〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２‐エチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000091
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例３４〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化エチルを使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.33-3.16 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 5.1, 15.9 Hz, 4H), 2.71 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.38-1.21 (m, 9H);
LC/MS 516.2 (M++H).
【０１９２】
〈実施例４２〉２‐（７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドの製造
0006622726.tif 000092
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例３４〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（２‐chloro‐N,N‐dimethylacetamide）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.69-3.53 (m, 4H), 3.33-3.17 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 573.1 (M++H).
【０１９３】
〈実施例４３〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐（２‐（ジメチルアミノエチル）‐６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000093
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例３４〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２‐ヨード‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルエタンアミン（２‐iodo‐N,N‐dimethylethanamine）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89-7.87 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.73-3.49 (m, 6H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.25 (s, 6H);
LC/MS 559 (M++H).
【０１９４】
〈実施例４４〉７‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オンの製造
0006622726.tif 000094
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐７‐アミノ‐６‐メトキシ‐１‐オキソ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.3 9 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.90 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 552 (M++H).
【０１９５】
〈実施例４５〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２‐（ピペリジン‐４‐イル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000095
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例３４〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び４‐ヨードピペリジン（４‐iodopiperidine）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.58 (m, 5H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.87-2.65 (m, 6H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 671 (M++H).
【０１９６】
〈実施例４６〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000096
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐７‐アミノ‐６‐メトキシ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br, 1H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (br, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.96-3.05 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.68-2.70 (m, 1H), 1.78 (br, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
LC/MS 501.9 (M++H).
【０１９７】
〈実施例４７〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000097
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐７‐アミノ‐８‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32-7.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.01-4.00 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.52-3.40 (m, 4H), 1.29-1.15 (m, 6H);
LC/MS 552.10 (M+).
【０１９８】
〈実施例４８〉７‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐８‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000098
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐７‐アミノ‐８‐メトキシ‐１‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.48(d, J = 9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.13-7.10 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 6H);
LC/MS 516.10 (M+).
【０１９９】
〈実施例４９〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（３‐エチル‐６‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000099
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例４７〉で製造した５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化エチルを使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.49, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.86, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.68-1.67 (m, 2H), 1.34-1.14 (m, 6H), 1.11-1.09 (m, 3H);
LC/MS 530.10 (M+).
【０２００】
〈実施例５０〉１‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐３（２Ｈ）‐イル）エタノンの製造
0006622726.tif 000100
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例４７〉で製造した５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び無水酢酸（acetic  anhydride）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.47 (d, J = 18.57, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.84 (m, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.15 (d, J = 9.03, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.78 (s, 2H), 1.32-1.25 (m, 6H);
LC/MS 544.10 (M+).
【０２０１】
〈実施例５１〉１‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐３（２Ｈ）‐イル）‐２‐ヒドロキシエタノンの製造
0006622726.tif 000101
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例４７〉で製造した５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びグリコール酸（glycolic  acid）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.55-8.49 (m, 1H), 8.16-8.09 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.28 (d, J = 13.53 Hz, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 6H);
LC/MS 560.04 (M+).
【０２０２】
〈実施例５２〉２‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐８‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐３（２Ｈ）‐イル）エタノールの製造
0006622726.tif 000102
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例４７〉で製造した５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２‐ブロモエタノール（２‐bromoethanol）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.62-7.57 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.32-3.20 (q, J = 6 Hz, 1H), 3.00-2.86 (m, 5H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.35-2.30 (s, 1H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6H);
LC/MS 546.08 (M+).
【０２０３】
〈実施例５３〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐３‐（ピペリジン‐４‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000103
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例４７〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び４‐ヨードピペリジン（４‐iodopiperidine）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.55 (d, J = 14.16 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.72-7.51 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.92-3.77 (m, 3H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.48-3.47 (m, 1H), 2.76-2.44 (m, 4H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.37-1.17 (m, 6H), 1.00-0.77 (m, 2H);
LC/MS 546.10 (M+).
【０２０４】
〈実施例５４〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐３‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000104
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例４７〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び４‐ヨード‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン（４‐iodo‐tetrahydro‐２H‐pyran）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.34-3.16 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 3H), 1.37-1.23 (m, 6H);
LC/MS 585.15 (M+).
【０２０５】
〈実施例５５〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（３‐シクロブチル‐６‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000105
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例４７〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び３‐ヨードオキセタン（３‐iodooxetane）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.54 (d, J = 11.97 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 14.16 Hz, 1H), 7.66-7.53 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.59 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 6H);
LC/MS 556.12 (M+).
【０２０６】
〈実施例５６〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000106
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐８‐アミノ‐７‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.20 (s, 1H), 9.00-8.75 (s. 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83 (d, J=6 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.05-4.00 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.96-2.92 (m, 4H), 1.84-1.81 (m, 4H), 1.17-1.10 (m, 6H);
LC/MS 502.03 (M+).
【０２０７】
〈実施例５７〉８‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000107
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐８‐アミノ‐７‐メトキシ‐１‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.57-8.55 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 1H), 36.15-3.13 (m, 3H), 2.80 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.17 (s, 6H);
LC/MS 516.01 (M+).
【０２０８】
〈実施例５８〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐エチル‐７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000108
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例５６〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化エチルを使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.51-2.36 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
LC/MS 530.2 (M++H).
【０２０９】
〈実施例５９〉１‐（８‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐７‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐イル）エタノンの製造
0006622726.tif 000109
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例５６〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び無水酢酸（acetic  anhydride）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 0.5H), 9.53 (s, 0.5H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 8.24-8.11 (m, 2H), 7.99-7.86 (m, 1H), 7.77-7.61 (m, 1H), 7.55 (s, 0.5H), 7.46 (s, 0.5H), 7.35-7.20 (m, 1H), 6.72 (s, 0.5H), 6.68 (s, 0.5H), 4.44 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.89 (s, 1.5H), 3.87 (s, 1.5H), 3.82 (s, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.34-3.18 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.04 (s, 1.5H), 1.86 (s, 1.5H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 6H);
LC/MS 544.2 (M++H).
【０２１０】
〈実施例６０〉１‐（８‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐７‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐イル）‐２‐ヒドロキシエタノンの製造
0006622726.tif 000110
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例５６〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びグリコール酸（glycolic  acid）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 0.5H), 9.53 (s, 0.5H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 8.28 (s, 0.5H), 8.26-8.13 (m, 1.5H), 8.21-7.95 (m, 1H), 7.78-7.59 (m, 1H), 7.54 (s, 0.5H), 7.48 (s, 0.5H), 7.35-7.21 (m, 1H), 6.72 (s, 0.5H), 6.69 (s, 0.5H), 4.48 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.58-3.49 (m, 1.5H), 3.43-3.37 (m, 0.5H), 3.37-3.25 (m, 1 H), 2.96-2.93 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 560.2 (M++H).
【０２１１】
〈実施例６１〉１‐（８‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐７‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐イル）‐２‐ヒドロキシエタノンの製造
0006622726.tif 000111
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例５６〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２‐ブロモエタノール（２‐bromoethanol）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.57-2.46 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 546.2 (M++H).
【０２１２】
〈実施例６２〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐（ピペリジン‐４‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000112
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例５６〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び４‐ヨードピペリジン（４‐iodopiperidine）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.33-8.16 (m, 2H), 8.16-8.00 (m, 1H), 7.90-7.73 (m, 1H), 7.73-7.59 (m, 1H), 7.59-7.42 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.60-4.29 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.52 (m, 7H), 3.24-3.00 (m, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.17 (m, 4H), 1.41-1.22 (m, 6H);
LC/MS 585.3 (M++H).
【０２１３】
〈実施例６３〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000113
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例５６〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び４‐ヨード‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン（４‐iodo‐tetrahydro‐２H‐pyran）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.96-3.81 (m, 6H), 3.33-3.14 (m, 5H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 586.2 (M++H).
【０２１４】
〈実施例６４〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐（オキセタン‐３‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000114
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例５６〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び３‐ヨードオキセタン（３‐iodooxetane）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02-7.90 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.77-4.58 (m, 1H), 4.51-4.33 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.34-3.18 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 4H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H);
LC/MS 558.2 (M++H).
【０２１５】
〈実施例６５〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（８‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000115
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐７‐アミノ‐８‐メトキシ‐１，２，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン‐３‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25-8.23 (m, 2H), 8.16-8.14 (s, 1H), 7.78-7.74 (s, 1H), 7.60-7.56 (s, 1H), 7.40-7.33 (s, 1H), 7.00-6.98 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70-3.55 (m, 5H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.35-1.13 (m, 6H);
LC/MS 502.03 (M+).
【０２１６】
〈実施例６６〉７‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐８‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐オンの製造
0006622726.tif 000116
ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ‐ブチル‐７‐アミノ‐８‐メトキシ‐２‐オキソ‐１，２，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン‐３‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例２〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.46 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 21 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.8 (s, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.38-1.05 (m, 7H);
LC/MS 516.20 (M+).
【０２１７】
〈実施例６７〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（３‐エチル‐８‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000117
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例６５〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（８‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化エチルを使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.85-2.60 (m, 6H), 1.25-1.20 (m, 9H);
LC/MS 530.08 (M+).
【０２１８】
〈実施例６８〉１‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐３（２Ｈ）‐イル）‐２‐ヒドロキシエタノンの製造
0006622726.tif 000118
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例６５〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（８‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びグリコール酸（glycolic  acid）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (d, J = 18 Hz, 1H), 8.59-8.52 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 3H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H), 1.38 (m, 6H);
LC/MS 560.06 (M+).
【０２１９】
〈実施例６９〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐Ｎ２‐８‐メトキシ‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐３（２Ｈ）‐イル）エタノールの製造
0006622726.tif 000119
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例６５〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（８‐メトキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２‐ブロモエタノール（２‐bromoethanol）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.53(d, J = 9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.62-7.57 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.32-3.20 (q, J = 6 Hz, 1H), 3.00-2.86 (m, 5H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.35-2.30 (s, 1H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6H);
LC/MS 546.08 (M+).
【０２２０】
〈実施例７０〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソプロポキシ‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000120
ステップ１：１‐（６‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンの製造
２，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐４‐アミン（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１１ｍＬ）に溶かした後、１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びｐ‐ＴｓＯＨ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を充填して脱ガスの後、９０℃で１０時間攪拌した。反応終了後、ＥＡ／Ｈ２Ｏで抽出した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過してから濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｈｘ：ＥＡ、３：１）で精製して目的化合物（４８ｍｇ、３８％）を得た。
【０２２１】
ステップ２：５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソプロポキシ‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
前記ステップ１で得た１‐（６‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オン（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）が溶解された水０．５ｍＬを添加した後、９０℃で４時間攪拌した。反応終了後、ＥＡ／Ｈ２Ｏで抽出した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過してから濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ、９：１）で精製して目的化合物（２０ｍｇ、５９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s,. 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.07-4.09 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.13 (s, br, 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.31 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 6H);
LC/MS 530.4 [M++H]
【０２２２】
〈実施例７１〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソプロポキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000121
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000122
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.56 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.79 (br, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 544.4 [M++H].
【０２２３】
〈実施例７２〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000123
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（７‐アミノ‐６‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン（
0006622726.tif 000124
）を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 8.46 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.78 (br, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28 (s, 6H);
LC/MS 516.3 [M++H].
【０２２４】
〈実施例７３〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（１‐エチル‐７‐メトキシ‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000125
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（６‐アミノ‐１‐エチル‐７‐メトキシ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000126
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (br, 2H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 1.41 (s, 3H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.08-3.09 (m, 2H), 2.56 (br, 2H), 2.15 (br, 1H), 1.87-1.90 (m, 1H), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
LC/MS 530.6 [M++H].
【０２２５】
〈実施例７４〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（１，１‐ジエチル‐７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000127
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（６‐アミノ‐１，１‐ジエチル‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000128
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.95 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.15 (br, 2H), 2.95 (br, 1H), 2.62 (br, 2H), 1.73-1.93 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H);
LC/MS 544.6 [M++H].
【０２２６】
〈実施例７５〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000129
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（７‐アミノ‐６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000130
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (s, br, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 1.94 (s, br, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (s, 6H);
LC/MS 516.3 [M++H].
【０２２７】
〈実施例７６〉６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１，２，３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１‐カルボン酸の製造
0006622726.tif 000131
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、６‐アミノ‐７‐メトキシ‐２‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐１‐カルボン酸
（
0006622726.tif 000132
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (br, 1H), 8.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69-7.75 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.10-3.33 (m, 2H), 2.55-2.73 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 532.2 [M++H].
【０２２８】
〈実施例７７〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐エチル‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000133
ステップ１：５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（６‐アミノ‐７‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンを使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
【０２２９】
ステップ２：５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐エチル‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ１で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨードエタンを使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, br, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.24 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.81-2.83 (br, 2H), 2.57-2.64 (m, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H) 1.14-1.18 (m, 3H);
LC/MS 544.2 [M++H].
【０２３０】
〈実施例７８〉１‐６‐（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000134
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びグリコール酸を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (br, s, 1H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.25 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66-2.69 (m, 2H), 1.85 (s, 6H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 574.1 [M++H].
【０２３１】
〈実施例７９〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐エチル‐７‐イソプロポキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000135
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例７１〉で製造した５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐イソプロポキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨードエタンを使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.54 (sept, J = 6.2 Hz, 2H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.84-2.61 (m, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.17 (br, 3H);
LC/MS 572.1 [M++H].
【０２３２】
〈実施例８０〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐イソプロポキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000136
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（７‐アミノ‐６‐イソプロポキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000137
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (s, br, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.60 (sept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.27 (sept, J = 6.9 Hz, 1H) 2.87 (s, 2H), 2.17 (br, s, 1H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28 (s, 6H);
LC/MS 544.2 [M++H].
【０２３３】
〈実施例８１〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐エトキシ‐２‐エチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000138
ステップ１：５‐クロロ‐Ｎ２‐（６‐エトキシ‐２‐エチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（７‐アミノ‐６‐エトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000139
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
【０２３４】
ステップ２：５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐エトキシ‐２‐エチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ１で製造した５‐クロロ‐Ｎ２‐（６‐エトキシ‐２‐エチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨードエタンを使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.27 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
LC/MS 558.2 [M++H].
【０２３５】
〈実施例８２〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐エチル‐６‐イソプロポキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000140
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例８０〉で製造した５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐イソプロポキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨードエタンを使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.59 (sept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.27 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
LC/MS 572.2 [M++H].
【０２３６】
〈実施例８３〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐スピロ（シクロペンタン‐１，４‐イソキノリン）‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000141
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、
0006622726.tif 000142
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.20 (s, br, 1H), 1.79-1.88 (m, 8H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 542.2 [M++H].
【０２３７】
〈実施例８４〉９‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐１０‐メトキシ‐２，３，６，７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン）‐４（１１ｂＨ）‐オンの製造
0006622726.tif 000143
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、９‐アミノ‐１０‐メトキシ‐２‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐２，３，６，７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン‐４（１１ｂＨ）‐オン
（
0006622726.tif 000144
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.85-4.90 (m, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.52-3.72 (m, 3H), 3.24 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.76-2.92 (m, 3H), 2.45-2.50 (m, 1H), 1.64 (br, s, 1H), 1.31 (dd, J = 4.7, 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 557.2 [M++H].
【０２３８】
〈実施例８５〉１０‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐９‐メトキシ‐７，７‐ジメチル‐１，２，３，６，７，１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐４Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン）‐４‐オンの製造
0006622726.tif 000145
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１０‐アミノ‐９‐メトキシ‐７，７‐ジメチル‐２‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐２，３，６，７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン‐４（１１ｂＨ）‐オン
（
0006622726.tif 000146
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 9.51 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.2, 7.9 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.61-4.69 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.46-3.66 (m, 2H), 3.15-3.31 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 2H), 1.61 (s, br, 1H), 1.23-1,36 (m, 12H);
LC/MS 584.8 [M++H].
【０２３９】
〈実施例８６〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（９‐メトキシ‐７，７‐ジメチル‐１，３，４，６，７，１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐２Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン‐１０‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000147
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（１０‐アミノ‐９‐メトキシ‐７，７‐ジメチル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン‐２（１１ｂＨ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000148
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.2, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.22-3.33 (m, 1H), 2.76-3.09 (m, 5H), 2.32-2.49 (m, 4H), 1.95 (s, br, 1H), 1.23-1.38 (m, 12H);
LC/MS 571.2 [M++H].
【０２４０】
〈実施例８７〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（５‐ブロモ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000149
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（６‐アミノ‐５‐ブロモ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000150
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, br, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.56 (s, br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.22 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.03 (s, br, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 594.1 [M++H].
【０２４１】
〈実施例８８〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（５‐クロロ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000151
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（６‐アミノ‐５‐クロロ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000152
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, br, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.57 (s, br, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.72 (s, br, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 550.1 [M++H].
【０２４２】
〈実施例８９〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（８‐ブロモ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000153
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（６‐アミノ‐８‐ブロモ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000154
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, br, 1H), 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, br, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 595.9 [M++H].
【０２４３】
〈実施例９０〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（８‐クロロ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000155
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（６‐アミノ‐８‐クロロ‐７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000156
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, br, 1H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97-7.96 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (s, br, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.28 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 550.1 [M++H].
【０２４４】
〈実施例９１〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，４，４‐トリメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000157
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例７５〉で製造した５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルを使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, br, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.24 (sept, J = 6.9 Hz 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (s, 6H);
LC/MS 530.2 [M++H].
【０２４５】
〈実施例９２〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（２‐エチル‐６‐メトキシ‐４，４‐トリメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000158
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例７５〉で製造した５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨードエタンを使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, br, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.24 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS 544.2 [M++H]
【０２４６】
〈実施例９３〉２‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エタン‐１‐オールの製造
0006622726.tif 000159
ステップ１：５‐クロロ‐Ｎ２‐（６‐エトキシ‐２‐エチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（７‐アミノ‐６‐エトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000160
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
【０２４７】
ステップ２：２‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エタン‐１‐オールの製造
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ１で製造した５‐クロロ‐Ｎ２‐（６‐エトキシ‐２‐エチル‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２‐ヨードエタノール（２‐iodoethanol）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, br, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, br, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz 1H), 2.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.32-1.30 (m, 12H);
LC/MS 560.2 [M++H].
【０２４８】
〈実施例９４〉１‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２‐（ジメチルアミノ）エタン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000161
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例７５〉で製造した５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及び２‐（ジメチルアミノ）アセチルヨージド（２‐（dimethylamino）acetyl  iodide）を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, br, 0.4H), 9.49 (s, br, 0.5H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 0.4H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 0.6H), 8.18 (s, 0.4H), 8.15 (s, 0.6H), 8.03 (s, 0.6H), 8.01 (s, 0.4H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.3 Hz, 0.6H), 7.68 (t, J = 8.3 Hz, 0.4H), 7.58 (s, 0.5H), 7.55 (s, 0.3H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 0.6H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 0.4H), 6.81 (s, 0.4H), 6.78 (s, 0.6H), 4.64 (s, 0.8H), 4.56 (s, 1.2H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 0.7H), 3.53 (s, 1.2H), 3.29-3.19 (m, 3H), 2.34 (s, 3.7H), 2.30 (s, 2.3H), 1.32-1.27 (m, 12H);
LC/MS 601.20 [M++H].
【０２４９】
〈実施例９５〉１‐（７‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オンの製造
0006622726.tif 000162
５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例７５〉で製造した５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐４，４‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン及びグリコール酸を使用したことを除き、前記〈実施例３〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, br, 0.4H), 9.51 (s, br, 0.5H), 8.50 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 0.4H), 8.17 (s, 0.5H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 0.6H), 7.65 (t, J = 7.1 Hz, 0.4H), 7.58 (s, br, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 0.7H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 0.4H), 6.81 (s, 0.4H), 6.77 (s, 0.6H), 4.62 (s, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 4.22-4.21 (m, 1H), 3.92 (s, 1.2H), 3.90 (s, 1.7H), 3.69 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 12H);
LC/MS 574.20 [M++H].
【０２５０】
〈実施例９６〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐スピロ（シクロプロパン‐１，４‐イソキノリン）‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000163
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、
0006622726.tif 000164
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, br, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (s, br, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.27 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 1.86 (s, br, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H);
LC/MS 514.2 [M++H].
【０２５１】
〈実施例９７〉１０‐（（５‐クロロ‐４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノピリミジン‐２‐イル）アミノ）‐９‐メトキシ‐１，２，３，６，７，１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐４Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン）‐４‐オンの製造
0006622726.tif 000165
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１０‐アミノ‐９‐メトキシ‐２‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐２，３，６，７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン‐４（１１ｂＨ）‐オン
（
0006622726.tif 000166
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, br, 1H), 9.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, br, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 2H), 1.59 (s, br, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29(d, J = 6.9 Hz, 3H);
LC/MS 557.2 [M++H].
【０２５２】
〈実施例９８〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（９‐メトキシ‐１，３，４，６，７‐１１ｂ‐ヘキサヒドロ‐２Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン‐１０‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000167
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（１０‐アミノ‐９‐メトキシ‐３，４，６，７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピラジノ［２，１‐ａ］イソキノリン‐２（１１ｂＨ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000168
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, br, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, br, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.28 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1.5H), 3.08-3.03 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 2.5H), 2.69-2.51 (m, 4H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H);
LC/MS 543.2 [M++H].
【０２５３】
〈実施例９９〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐エトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000169
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（６‐アミノ‐７‐エトキシ‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000170
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, br, 1H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.91 (s, br, 1H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 529.5 [M++H].
【０２５４】
〈実施例１００〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐ジフルオロメトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000171
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（６‐アミノ‐７‐（ジフルオロメトキシ）‐１，１‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000172
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, br, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, br, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.49 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.01 (s, br, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 551.5 [M++H].
【０２５５】
〈実施例１０１〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンヒドロクロリドの製造
0006622726.tif 000173
前記〈実施例３３〉で得た５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミン（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、４Ｍ  ＨＣｌが溶解されたジオキサン（３ｍＬ）を添加した後、常温で３時間攪拌した。反応終了後、ＨＣｌ溶液を減圧下で除去して目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, br, 1H), 9.65 (s, br, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.78 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 515.5 [M++H].
【０２５６】
〈実施例１０２〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐１‐プロピル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000174
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（６‐アミノ‐７‐メトキシ‐１‐プロピル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000175
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.50 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.95 Hz, 1H) 7.64-7.54 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.52-5.47 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 1.89-1.78 (m, 2H), 1.48-1.23 (m, 8H), 0.97 (t, J = 7.4, 3H);
LC/MS 530.2 [M++H].
【０２５７】
〈実施例１０３〉６‐（（５‐クロロ‐４‐（（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリジン‐２‐イル）アミノ）‐７‐メトキシ‐２，２‐ジメチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐２‐イウムヨージドの製造
0006622726.tif 000176
前記〈実施例３〉で製造した５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（７‐メトキシ‐２‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンをエタノール（１ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、常温で１８時間攪拌した。反応溶液を水で薄め、ジクロロメタンで３回抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s,1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.32 - 3.16 (m, 1H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS (ESI) m/z 516.2 [M-127 (I-)]+
【０２５８】
〈実施例１０４〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（８‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000177
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（７‐アミノ‐８‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｃ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000178
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.03 - 7.88 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.36 - 3.20 (m, 1H), 3.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS (ESI) m/z 530.2 [M++H].
【０２５９】
〈実施例１０５〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（８‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000179
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（７‐アミノ‐８‐メトキシ‐１，１‐ジメチル‐１，２，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン‐３‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000180
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (CDCl3,300MHz) δ 9.48 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.05, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 4H), 1.36 (s, 6H), 1.30 (d, J = 15.3, 6H);
LC/MS (ESI) m/z 530.2 [M++H].
【０２６０】
〈実施例１０６〉５‐クロロ‐Ｎ４‐（２‐（イソプロピルスルホニル）フェニル）‐Ｎ２‐（６‐メトキシ‐１，１‐ジメチルイソインドリン‐５‐イル）ピリミジン‐２，４‐ジアミンの製造
0006622726.tif 000181
１‐（６‐アミノ‐７‐イソプロポキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタン‐１‐オンに代えて、１‐（５‐アミノ‐６‐メトキシ‐１，１‐ジメチルイソインドリン‐２‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン
（
0006622726.tif 000182
）
を使用したことを除き、前記〈実施例７０〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.28 (t, J = 6.6 Hz ,1H), 6.67 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 1H), 1.44 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 501.9 [M++H].
【０２６１】
〈比較例１〉クリゾチニブ（Crizotinib）の製造
0006622726.tif 000183
クリゾチニブを公知の方法により製造した。
【０２６２】
〈比較例２〉ＬＤＫ‐３７８の製造
0006622726.tif 000184
ＬＤＫ‐３７８を公知の方法により製造した。
【０２６３】
下記表１に、実施例１〜１０６で製造した化合物の化学構造式をまとめて示した。
【０２６４】
【表１】
0006622726.tif 000185
0006622726.tif 000186
0006622726.tif 000187
0006622726.tif 000188
0006622726.tif 000189
0006622726.tif 000190
0006622726.tif 000191
0006622726.tif 000192
0006622726.tif 000193
0006622726.tif 000194
0006622726.tif 000195
0006622726.tif 000196
0006622726.tif 000197
0006622726.tif 000198
【０２６５】
〈実験例１〉未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の抑制活性の評価
本発明による化学式１で表される化合物の、リンパ種キナーゼ（ＡＬＫ）の増殖抑制活性を酵素ステップで測定するために、下記のような実験を行った。
【０２６６】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）に対する阻害活性を測定するために、グライナー（Greiner）の９６ウェル丸底プレートに、実施例１〜１０６で製造された化合物（２μｌ）を加え、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）酵素（１μｌ）とビオチン付きのペプチド基質（２μｌ）を１５分間混合して培養した。これにＡＴＰ溶液（５μｌ）を加え、常温で３０分間キナーゼ反応を行った。エチレンジアミンテトラ酢酸溶液に溶けたストレプトアビジン付きのエックスエル（ＸＬ６６５）（５μｌ）、及びユーロピウム（Ｅｕ３＋）付きの抗‐ホスホチロシン抗体（５μｌ）を反応液に添加して反応を中止させ、１時間培養した後、ＨＴＲＦ（Homogeneous  Time‐resolved  fluorescence、Cisbio社）を用いて分析した。Wallac  Envision２１０３機器を用いて、６１５／６６５ｎｍの波長範囲で読み取った。前記実験を行った試験化合物のＩＣ５０は、グラフパッドプリズム（Ｖｅｒ．５．０１）ソフトウェアを用いて具現した。
【０２６７】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）酵素活性、及び未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）酵素を含んでいる非小細胞肺癌細胞であるＬ１１９６Ｍの細胞活性を５０％に減少させる前記化合物のＩＣ５０を算出した結果、本発明による実施例１〜１０６で製造された化合物は、いずれもＩＣ５０値が０．０１μＭ以下であることが確認された。特に、比較例２（ＬＤＫ‐３７８）に比べて同等であるかまたは著しく低いＩＣ５０濃度を示す実施例の化合物の具体的な結果値を下記表２に示した。
【０２６８】
【表２】
0006622726.tif 000199
0006622726.tif 000200
0006622726.tif 000201
0006622726.tif 000202
0006622726.tif 000203
【０２６９】
前記表２に示したように、本発明による実施例の化合物は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）酵素活性、及び未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）酵素を含んでいる非小細胞肺癌細胞であるＬ１１９６Ｍの細胞活性を抑制する能力に優れることが確認された。
【０２７０】
したがって、本発明による化学式１で表される化合物は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の活性を抑制する効果が高いため、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、炎症性骨髄線維芽細胞腫瘍、縦横紋筋肉腫、筋線維芽細胞腫、乳癌、胃癌、肺癌、黒色腫などの癌の予防または治療用組成物だけでなく、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）活性抑制剤としても有用に用いられることができる。
【０２７１】
〈実験例２〉癌細胞増殖抑制の評価
本発明による化学式１で表される化合物の癌細胞増殖抑制能を調べるために下記のような実験を行った。
【０２７２】
〈２‐１〉実験材料
細胞培養液であるＲＰＭＩ１６４０培地、ＦＢＳ（fetal  bovine  serum）及びトリプシンはGibco社（Grand  Island、ＮＹ）から購入し、炭酸水素ナトリウム、アンフォテリシンＢ及びゲンタマイシンはシグマケミカル社の製品を使用した。
【０２７３】
また、細胞毒性測定実験に使用した試薬であるＳＲＢ（sulforhodamine）Ｂ、トリスマ塩基（trisma  base）、卜リクロロ酢酸（ＴＣＡ）などの試薬はシグマケミカル社から購入した。ＭＴＳアッセイのためには、CellTiter  ９６Ｒ  Aqueous  Non‐Radioactive  Cell  Proliferation  Assay製品をプロメガ（Promega）社から購入した。
【０２７４】
また、細胞培養のために使用したＴ‐２５培養容器、９６‐ウェル（well）プレート及びその他の細胞培養に使用した使い捨てガラス類は、パルコン社（Lincoln  Park、ＮＪ）の製品を使用した。
【０２７５】
〈２‐２〉使用機器
細胞毒性測定のためのＥＬＩＳＡリーダー（microplate  reader）としては、Molecular  Devices社（Sunnyvale、ＣＡ）のE‐maxやSpectraMax２５０機種を使用した。
【０２７６】
〈２‐３〉実験方法
ステップ１：細胞培養
ジメチルスルホキシドの最終濃度が０．５％以下となるようにした。
【０２７７】
実験に使用した癌細胞株は何れも人体由来癌細胞株であって、具体的には、非小細胞肺癌細胞株であるＨ２２２８、Ｈ３１２２を使用した。
【０２７８】
培養液としては、１０％ＦＢＳ（fetal  bovine  serum）が添加されたＲＰＭＩ  １６４０培地を使用し、３７℃及び５％二酸化炭素のインキュベーターで培養し、３〜４日に一回ずつ継代維持した。
【０２７９】
ステップ２：化合物処理による増殖抑制活性の評価
９６ウェル（well）平底マイクロプレート（flat‐bottom  microplate）の各ウェル（well）に１×１０４cellsを分注し、細胞が底面に付着するように２４時間培養した後、培養液を除去した。これに、実施例１〜１０６の化合物がそれぞれ希釈された培養液を加え、７２時間培養した。前記化合物との培養が終了した後、細胞毒性を、タンパク質染色試薬であるＳＲＢを用いて測定するか、ＭＴＳアッセイ法を用いて測定した。実施例１〜１０６の化合物との培養が終了した後、培養液を除去し、各ウェル（well）に冷たいＴＣＡ溶液を処理して４℃で１時間放置して、細胞を固定させた。前記ＴＣＡ溶液を除去し、室温で乾燥させた後、１％酢酸溶液に０．４％ＳＲＢを溶かした染色溶液を加え、室温で３０分間放置して細胞を染色した。細胞と結合していない余分なＳＲＢを１％酢酸溶液で洗浄して除去し、染色された細胞にｐＨ１０．３〜１０．５の１０ｍＭトリス緩衝溶液（Trisma  base；unbuffered）を加えてＳＲＢを溶出させた。各ウェル（well）の吸光度は、ＥＬＩＳＡリーダー（microplate  reader）を用いて５２０nＭの波長範囲で測定した。
【０２８０】
薬物を加えていないウェル（well）（Ｃ）、薬物を加えた各ウェル（well）（Ｔ）、及び薬物を初めて加える時のウェル（well）（Ｔｚ）のＯＤ値から、
Ｔｚ＝Ｔの場合には［（Ｔ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］１００の数式により；または
Ｔｚ＞Ｔの場合には［（Ｔ−Ｔｚ）／（Ｔｚ）］１００の数式により薬物の細胞毒性を計算した。
【０２８１】
ＭＴＳアッセイ法を用いた癌細胞増殖抑制の測定は、次のように実験した。具体的に、実施例１〜実施例１０６で製造された化合物との培養が終了した後、プロメガ社のCellTiter  ９６Ｒ  AQueous  Non‐Radioactive  Cell  Proliferation  Assay製品を構成しているＰＭＳ溶液とＭＴＳ溶液を混合した後、各ウェル当りに２０μＬを入れた。培養器に４時間置いてから取り出し、常温で１０分間放置した。Molecular  Device社のSpectraMax２５０機種を用いて４９０ｎＭでの吸光度を測定した後、増殖抑制効果を表すＧＩ５０（Growth  Inhibition  ５０％）値を計算した。その結果、本発明による実施例１〜１０６で製造された化合物は、何れもＧＩ５０値が０．０５μＭ以下であることが確認された。特に、比較例２（ＬＤＫ‐３７８）に比べて著しく低いＧＩ５０を示す実施例の化合物の具体的な結果値を下記表３に示した。
【０２８２】
【表３】
0006622726.tif 000204
0006622726.tif 000205
0006622726.tif 000206
0006622726.tif 000207
0006622726.tif 000208
【０２８３】
前記表３に示したように、本発明による実施例の化合物は、非小細胞肺癌細胞株であるＨ２２２８及びＨ３１２２の未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）を抑制することで、その増殖活性を減少させる能力に優れることが確認された。
【０２８４】
したがって、本発明による化学式１で表される化合物は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の活性を抑制する効果が高いため、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、炎症性骨髄線維芽細胞腫瘍、縦横紋筋肉腫、筋線維芽細胞腫、乳癌、胃癌、肺癌、黒色腫などの癌の予防または治療用組成物だけでなく、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）活性抑制剤としても有用に用いられることができる。
【０２８５】
〈実験例３〉ＥＭＬ４‐ＡＬＫでトランスフェクトされたＢａＦ３細胞の細胞毒性の評価
本発明による化学式１で表される化合物のＢａＦ３  ＥＭＬ４‐ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ及びＢａＦ３  ＥＭＬ４‐ＡＬＫ  ＷＴ細胞に対する細胞毒性を測定するために、下記のような実験を行った。
【０２８６】
具体的に、ＢａＦ３細胞のＥＭＬ４‐ＡＬＫ  ＷＴ（wild‐type）遺伝子をレンチウイルス（lentivirus）で感染させ、ＥＭＬ４‐ＡＬＫ  ＷＴが安定して発現したＢａＦ３  ＥＭＬ４‐ＡＬＫ  ＷＴ細胞株を準備した。また、ＢａＦ３細胞のＥＭＬ４‐ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ遺伝子をレンチウイルス（lentivirus）で感染させ、ＥＭＬ４‐ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍが安定して発現したＢａＦ３  ＥＭＬ４‐ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ細胞株を準備した。前記２つの細胞株の細胞数を測定し、９６ウェルプレート（well  plate）の各ウェル（well）に４，０００個ずつ９０μｌの体積で入れた後、前記実施例で製造した化合物を１０μＭ、２μＭ、０．４μＭ、０．０８μＭ、０．０１６μＭ、０．００３２μＭ、０．０００６４μＭ、及び０μＭの濃度で各ウェル（well）に添加し、３日間３７℃の細胞培養基中に入れた。３日後、各ウェル（well）にＷＳＴ‐１溶液を１０μｌずつ添加し、各ウェル（well）の溶液の色が変わると、ＥＬＩＳＡ（製造社：Molecular  Devices、モデル：EMax  Endpoint  ELISA  Microplate  reader）を用いて４５０ｎｍで測定した。測定された値を用いて細胞の量を計算することで、各化合物の細胞毒性におけるＩＣ５０を計算した結果、本発明による実施例１〜１０６で製造された化合物は、何れもＩＣ５０値が０．０５μＭ以下であることが確認された。特に、比較例２（ＬＤＫ‐３７８）に比べて著しく低いＩＣ５０濃度を示す実施例の化合物の具体的な結果値を下記表４に示した。
【０２８７】
【表４】
0006622726.tif 000209
0006622726.tif 000210
0006622726.tif 000211
0006622726.tif 000212
0006622726.tif 000213
【０２８８】
前記表４に示したように、本発明による実施例の化合物の殆どが、ＢａＦ３  ＥＭＬ４‐ＡＬＫ  ＷＴ（wild‐type）細胞、及びクリゾチニブ（crizotinib）に対して耐性を有するＢａＦ３  ＥＭＬ４‐ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ細胞において、細胞毒性ＩＣ５０値が低いことが確認された。
【０２８９】
したがって、本発明による化学式１で表される化合物は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の活性を抑制する効果が高いため、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、炎症性骨髄線維芽細胞腫瘍、縦横紋筋肉腫、筋線維芽細胞腫、乳癌、胃癌、肺癌、黒色腫などの癌の予防または治療用組成物だけでなく、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）活性抑制剤としても有用に用いられることができる。
【０２９０】
一方、本発明による前記化学式１で表される化合物は、目的に応じて様々な形態に製剤化が可能である。下記は、本発明による前記化学式１で表される化合物を活性成分として含有させたいくつかの製剤化方法を例示したものであって、本発明がこれに限定されるものではない。
【０２９１】
〈製剤例１〉医薬製剤の製造
１‐１．散剤の製造
化学式１の誘導体                                    ５００ｍｇ
乳糖                                                １００ｍｇ
タルク                                              １０ｍｇ
【０２９２】
上記の成分を混合し、気密袋に充填して散剤を製造する。
【０２９３】
１‐２．錠剤の製造
化学式１の誘導体                                    ５００ｍｇ
トウモロコシ澱粉                                    １００ｍｇ
乳糖                                                １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ２ｍｇ
【０２９４】
上記の成分を混合し、通常の錠剤の製造方法により打錠して錠剤を製造する。
【０２９５】
１‐３．カプセル剤の製造
化学式１の誘導体                                    ５００ｍｇ
トウモロコシ澱粉                                    １００ｍｇ
乳糖                                                １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ２ｍｇ
【０２９６】
通常のカプセル剤の製造方法により上記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造する。
【０２９７】
１‐４．注射剤の製造
化学式１の誘導体                                    ５００ｍｇ
注射用滅菌蒸留水                                    適量
ｐＨ調節剤                                          適量
【０２９８】
通常の注射剤の製造方法により、１アンプル当りに（２ｍｌ）上記の成分含量で製造する。
【０２９９】
１‐５．液剤の製造
化学式１の誘導体                                    １００ｍｇ
異性化糖                                            １０ｇ
マンニトール                                        ５ｇ
精製水                                              適量
【０３００】
通常の液剤の製造方法により、精製水にそれぞれの成分を加えて溶解させ、適量のレモン香を加えた後、上記の成分を混合し、精製水を加えて総１００ｍｌとなるように調節してから、褐色瓶に充填して滅菌させて液体を製造する。
【産業上の利用可能性】
【０３０１】
本発明による化合物は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の活性を抑制する効果が非常に高いため、ＥＭＬ４‐ＡＬＫ、ＮＰＭ‐ＡＬＫなどの未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）融合タンパク質を有する癌細胞に対する治療効果が向上することができ、癌の再発を防止するにおいて効果的であると予想され、癌の予防または治療用医薬組成物として有用である。