(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＩＩＩ：
【化４０】
0006453218.tif 000295
の化合物又はその塩であって、式中：
Ｘ２及びＸ４がＮであり、Ｘ５がＯであり；Ｘ４及びＸ５がＮであり、Ｘ２がＯであり；Ｘ２及びＸ５がＮであり、Ｘ４がＯであり；Ｘ２がＣＨであり、Ｘ４がＮであり、Ｘ５がＯであるか；又はＸ２がＣＨであり、Ｘ４がＯであり、Ｘ５がＮであり；
Ｚ２が、Ｎ及びＣＲ１４からなる群から選択され；
Ｒ１が、以下：
【化１０１】
0006453218.tif 000296
からなる群から選択され；
Ｒ１４及びＲ３９が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及び飽和３員〜７員シクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミドアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルコキシアルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、チオール、アシルチオ、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、カルバメート、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、三置換シリル、三置換シロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキルなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって随意に置換されていてもよく；
Ｒ４０が、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及び飽和３員〜７員シクロアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ１８が、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、及びペルハロアルキルチオからなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化４１】
0006453218.tif 000297
であり、
Ｚ２がＣＲ１４である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１８が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＳＣＦ３からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化４３】
0006453218.tif 000298
からなる群から選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１９が、水素であり；そして、
Ｒ１８が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＳＣＦ３からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化４６】
0006453218.tif 000299
である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
以下：
【化１０２】
0006453218.tif 000300
【化１０３】
0006453218.tif 000301
【化１０４】
0006453218.tif 000302
【化１０５】
0006453218.tif 000303
【化１０６】
0006453218.tif 000304
【化１０７】
0006453218.tif 000305
【化１０８】
0006453218.tif 000306
からなる群から選択される化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物を薬剤的に許容可能な担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
癌の治療方法において使用するための請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記方法は請求項１記載の治療効果のある量の化合物の、それを必要とする患者への投与を含む、医薬組成物。
【請求項９】
前記癌が、結腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌；口腔及び咽頭（唇、舌、口、喉頭、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、結腸、直腸、肝臓、及び胆汁道の癌；膵臓、骨、結合組織、皮膚、頚部、子宮、子宮内膜体（ｃｏｒｐｕｓ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ）、精巣、膀胱、腎臓、及び他の泌尿器組織（腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む）；眼、脳、脊髄、及び中枢神経系及び末梢神経系の他の構成要素、並びに髄膜等の関連する構造物の癌；甲状腺及び他の内分泌腺の癌；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ））を含む造血器腫瘍、並びにリンパ球性、顆粒球性及び単球性を含むリンパ腫；腺癌、血管肉腫、星細胞腫、聴神経腫瘍、未分化星細胞腫、基底細胞癌、ブラストグリオーマ（ｂｌａｓｔｏｇｌｉｏｍａ）、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胚性癌腫、上衣腫、ユーイング肉腫、上皮癌、線維肉腫、胃癌、泌尿生殖路癌、多形神経膠芽腫、頭頚部癌、血管芽腫、肝細胞癌、肝細胞腫、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨肉腫、卵巣上皮癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、ぶどう膜黒色腫、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
異常な細胞増殖により引き起こされる疾患の治療方法において使用するための請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記方法は、治療効果のある量の請求項１記載の化合物の、それを必要とする患者への投与を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ＨＩＦ経路媒介疾患の治療方法において使用するための請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記治療が：
ａ．治療効果のある量の請求項１記載の化合物；及び、
ｂ．別の治療薬
の投与を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
患者において効果を達成する方法において使用するための請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記方法は、治療効果のある量の請求項１記載の化合物の患者への投与を含み、前記効果は、放射線療法及び化学療法に対する耐性の予防又は減少、腫瘍浸潤及び腫瘍転移の予防又は低下、並びに血管新生の予防又は減少からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項１３】
下記化合物；
【化１０９】
0006453218.tif 000307
またはその治療的に許容可能な塩。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜６および１３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０１２年８月２４日出願の米国仮特許出願第６１／７４３，１３１号の優先権の利益を主張するものであり、この開示はその全体が本明細書に記載されているかのように、参照によって本明細書へ組み込まれるものである。
【０００２】
疾患を治療するための新規の複素環式化合物、組成物、及び医薬品としてのそれらの適用が、本明細書に開示される。ヒト又は動物対象においてＨＩＦαタンパク質サブユニットの分解を通じてＨＩＦ経路活性を阻害する方法もまた、ＨＩＦ経路活性により媒介される疾患の治療のために提供される。
【０００３】
ヘテロ二量体ＨＩＦ転写因子は、安定なＨＩＦ１β（ＡＲＮＴとしても知られる）及び酸素制御可能ＨＩＦαサブユニット（ＨＩＦ１α又はＥＰＡＳ１（ＨＩＦ２αとしても知られる）からなる（Ｓｅｍｅｎｚａ，２０１２ｂ）。通常の生理的条件下において、細胞のＨＩＦαサブユニットを分解する能力は合成されているＨＩＦαタンパク質の量を上回る。ＨＩＦαサブユニットを、水酸化ＨＩＦα、コハク酸、及びＣＯ２を産生する基質としてα−ケトグルタル酸及び酸素を利用するプロリンヒドロキシラーゼのファミリー（ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３）によって、２つの重要なプロリン残基（すなわち、ＨＩＦ１αにおけるＰｒｏ４０２及びＰｒｏ５６４）で水酸化することにより制御する（Ｋａｅｌｉｎ  ａｎｄ  Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ，２００８）。ＨＩＦαの水酸化はそれを、ＨＩＦαポリユビキチン化を促進するＶＨＬユビキチンリガーゼ複合体の基質にし、従ってＨＩＦαをプロテオソーム分解の標的にする。このプロセスは通常の酸素レベルでは非常に速く、ＨＩＦαタンパク質の５分未満の半減期を有しており、従って酸素レベルの変化に応じて複合体及びＨＩＦ活性の急速な制御を可能にする（Ｍａｘｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。
【０００４】
疾患ではしばしば、ＨＩＦ経路は、減少した酸素レベル又は安定化ＨＩＦαサブユニットの量を増加させる遺伝子変化のいずれかによって活性化される（Ｓｅｍｅｎｚａ，２０１２ａ）。増加したＨＩＦαレベルは、ＨＩＦαサブユニットｍＲＮＡ発現、ＨＩＦαタンパク質翻訳の増加を含むいくつかの機構を通じて発生するか、又はＨＩＦαタンパク質分解の減少を通じて発生する。増加したＨＩＦは、幹細胞維持、代謝再プログラミング、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、生存、増殖、遊走、ｐＨ調節、及び血管新生を促進する遺伝子のＨＩＦ媒介転写を通じて活性化されている、いくつかの生物学的経路をもたらす。
【０００５】
非常に多くの前臨床試験及び臨床的証拠が、ＨＩＦを腫瘍のサブセットを維持するために必須である重要な治療標的、並びに治療耐性及び残存病変の潜在的な主要原因として関連付けてきた（Ｋａｅｌｉｎ，２０１１；Ｋａｅｌｉｎ  ａｎｄ  Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ，２００８；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｓｅｍｅｎｚａ，２０１２ａ；Ｓｅｍｅｎｚａ，２０１２ｂ）。多くの臨床研究において、腫瘍低酸素症は、様々な化学療法及び放射線療法を含む現在の治療薬に対する予後不良及び不完全応答と相関している（Ｈａｒａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｒｏｈｗｅｒ  ａｎｄ  Ｃｒａｍｅｒ，２０１１；Ｗｉｌｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｙ，２０１１）。これは、増殖増加、オートファジー等の生存経路の活性化、酸化的リン酸化から離れる代謝再プログラミングの変化の一部として強化された解糖作用、転移を促進する増加した遊走／浸潤、多能性「幹細胞」集合の維持、並びに血管新生促進増殖因子の合成及び分泌を通じた血管新生の刺激を含む、癌促進機構のＨＩＦ制御による可能性が最も高い。
【０００６】
いくつかの腫瘍抑制因子（すなわち、ＶＨＬ、ＳＤＨ、ＦＨ、ＴＳＣ、及びその他）のいずれかの損失、及び／又はいくつかの発癌経路（すなわち、ＲＡＳ及びＰｉ３Ｋ）の調節不全はＨＩＦ経路及びその下流エフェクター経路を活性化するが、「偽性低酸素（ｐｓｅｕｄｏｈｙｐｏｘｉｃ）」状態を作り出す酸素の存在下においてそのように働く。これらの腫瘍のサブセットは、それらの持続成長のためにＨＩＦ経路へと依存するようになる。遺伝的に引き起こされるＨＩＦ腫瘍徴候の例は腎細胞癌（ＲＣＣ）であって、この癌において、腫瘍抑制因子ＶＨＬは、腫瘍の７０％において、突然変異、欠失、又はプロモーター過剰メチル化によって不活性化される（Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｋａｅｌｉｎ，２００４）。ＶＨＬ不活性化は、酸素濃度に依存しないＨＩＦα安定化をもたらす。別の例において、フマル酸ヒドラターゼ（ＦＨ）又はコハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）複合体中のサブユニットのいずれかが不活性化されている腫瘍では、ＨＩＦα蓄積がコハク酸及びフマル酸によるＰＨＤの阻害のために発生する（Ｂａｒｄｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１；Ｇｉｌｌ，２０１２；Ｉｓａａｃｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｐｏｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。ＨＩＦα水酸化の欠乏はＶＨＬ媒介分解を妨げる。
【０００７】
他の腫瘍において、Ｐｉ３Ｋ経路は頻繁に突然変異（すなわち、ＰＴＥＮ消失、ＡＫＴ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＴＳＣ１／２、ＬＫＢ１、及びその他）して、哺乳類ラパマイシン（ｒａｐａｙｃｉｎ）標的タンパク質（ｍＴＯＲ）の活性の増加を最終的に引き起こし、これはＨＩＦαタンパク質翻訳を、分解経路を圧倒する点まで増加させる。したがって、活性Ｐｉ３Ｋ経路を有する腫瘍において、ＨＩＦ経路活性はしばしば増加する（Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｋｏｒｉｔｚｉｎｓｋｙ，２００８）。まとめると、ＨＩＦ経路が特異的な遺伝子変化によって操作される腫瘍において、遺伝的に引き起こされたＨＩＦ依存腫瘍にてＨＩＦ経路を不活性化する治療介入は実質的な治療効果を、単独療法として又は併用療法の一部として提供することができる。
【０００８】
遺伝子変化を通じたＨＩＦの活性化（ａｃｔｉｖｉｔａｔｉｏｎ）に加えて、ＨＩＦは、脈管構造よりも大きく成長する腫瘍、ならびに治療介入の結果に起因する低酸素症においても活性化される。低酸素症における細胞のＨＩＦ媒介生存は、治療への耐性、持続的反応の欠如、及び残存病変の基礎の主要原因である。腫瘍細胞が低酸素となる場合、いくつかのＨＩＦ依存機構は厳しい栄養及び酸素欠乏環境における細胞の生存時間を延長する。これらは、適応を促進するゲノム不安定性（Ｋｌｅｉｎ  ａｎｄ  Ｇｌａｚｅｒ，２０１０；Ｋｏｉ  ａｎｄ  Ｂｏｌａｎｄ，２０１１）、代謝再プログラミング、エネルギーを再利用するためのオートファジーの誘導（Ｍａｚｕｒｅ  ａｎｄ  Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ，２０１０）、血管新生を促進する血管新生促進因子の分泌、及び成長促進経路の休止を含む。重篤な低酸素症は、各々酸素及び増殖をそれらの作用機構の一部として必要とする、放射線療法及び化学療法に対する先天性の耐性を媒介する。あるいは、耐性は抗ＶＥＧＦ療法等の抗血管新生療法の場合のように順応性であり得、脈管構造の破壊に起因する低酸素性のニッシェを作り、これがさらなる腫瘍内の低酸素症を作り、従ってＨＩＦを活性化し、その癌促進経路の環境を促進する。癌のマウスモデルにおける複数の報告は、抗ＶＥＧＦ療法での治療が、腫瘍細胞遊走／浸潤のＨＩＦ媒介活性化を介する可能性が最も高い転移を促進することを示す（Ｅｂｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｐａｅｚ−Ｒｉｂｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。低酸素症はまた、ミスマッチ修復、ヌクレオチド除去修復、二本鎖切断修復、及び相同組換え修復の機能障害を含む、ＤＮＡ損傷の増加によるゲノム変化を促進すると提唱されている。点突然変異の導入、フレームシフト、挿入、欠失、増幅、及び転位は、腫瘍の順応性の耐性を可能にする遺伝子変化を提供する腫瘍異質性及び進展を引き起こす。
【０００９】
ほとんどの腫瘍型で、ＨＩＦ経路活性の阻害は、抗血管新生療法、放射線治療、化学療法、及び標的療法等の標準治療療法に対して、血管機能の正常化を介した腫瘍中いたるところに渡る薬剤及び酸素の灌流の改善のいずれかによって（Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ  ａｎｄ  Ｊａｉｎ，２０１１；Ｃｈａｕｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）、並びに抵抗性ＨＩＦ活性化腫瘍細胞を、ＨＩＦ媒介生存経路を阻害するために直接標的化することによって、腫瘍を感作する。
【００１０】
癌に加えて、ＨＩＦ経路活性化の不活性化は、ＨＩＦの活性化が異常な生存を通じて又は血管新生の促進を通じて病態を促進する状態に有益である。これらは、外傷性ショック、肺動脈高血圧、閉塞型睡眠時無呼吸、不整脈及び心不全等の循環器疾患、視覚黄斑変性及び関節リウマチ等の血管新生、敗血症、並びに炎症に関わる疾患、並びに線維症がＨＩＦ媒介ＥＭＴのために起こる肺及び腎臓の疾患を含む（Ａｒｊａｍａａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｓｅｍｅｎｚａ，２０１２ａ；Ｗｅｓｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。
【００１１】
今日まで、様々なＨＩＦ介入点を標的とする、いくつかの直接的及び間接的機構を介してＨＩＦ経路を下方制御する多数の小分子が報告されている（Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓ，２０１２；Ｐｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｓｅｍｅｎｚａ，２０１２ｂ）。これらは、ＨＩＦα  ｍＲＮＡの減少、ＨＩＦαタンパク質翻訳の減少、活性酸素種（ＲＯＳ）の減少、ＨＩＦα分解の増加、ＨＩＦα／ＨＩＦ１β二量体形成の破壊、又はＨＩＦ翻訳に対する補助因子であるｐ３００とのＨＩＦα相互作用を含む。ＲＮＡｉを利用したＨＩＦ経路の遺伝学的及び薬理学的阻害、遺伝子破壊、又は小分子阻害剤を介するものが、前臨床モデルの腫瘍成長を低減するとして報告されており、ＨＩＦ経路が腫瘍成長及び維持において重大な機能を実施することを明白に示している（Ｏｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。治療介入レジームの一部としてのＨＩＦα分解を促進することは患者にとって大いに有益である。本明細書では、ＨＩＦのＶＨＬ及びＰＨＤ媒介分解を促進する一連のＨＩＦ経路活性の選択的小分子阻害剤を記載する。
【００１２】
いくつかがＨＩＦ経路活性を阻害することが判明している新規の化合物及び医薬組成物が、化合物の投与によって患者におけるＨＩＦ経路媒介疾患を治療する方法を含む化合物の合成方法及び使用方法と一緒に見出されている。
【００１３】
本発明のある特定の実施形態において、化合物は、構造式Ｉ：
【化１】
0006453218.tif 000002
又はその塩を有しており、式中：
ｎは、０、１、又は２であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、０、１、２、３、又は４であり；
ｕは、０、１、又は２であり；
Ａは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｂは、以下、
【化２】
0006453218.tif 000003
からなる群から選択され；
Ｄは、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｅは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｇは、飽和３員〜７員シクロアルキル及び飽和３員〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、−Ｙ２−アルキル−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、チオールアルキル、メルカプチル、チオール、スルホネート、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、
【化３】
0006453218.tif 000004
シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミドアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルコキシアルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、チオール、アシルチオ、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、カルバメート、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、三置換シリル、三置換シロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプチル、チオール、ハロアルキルチオ、ペルハロアルキルチオ、シアノアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル、スルホネート、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキル、三置換シリル、−ＳＦ５、−（Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２））ｑ−Ｏ−アルキル、−（Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２））ｑ−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｕ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｕ−シクロアルキル、シクロアルキルチオ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２））ｑ−ＯＣＦ３、飽和ヘテロシクロアルキルオキシ、−（Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２））ｑ−Ｏ−飽和ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２））ｑ−飽和ヘテロシクロアルキル、飽和ヘテロシクロアルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）ｕ−飽和ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２））ｑ−ＯＣＦ３、
【化４】
0006453218.tif 000005
【化５】
0006453218.tif 000006
【化６】
0006453218.tif 000007
からなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ４及びＲ５は、ヘテロシロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏａｌｋｙｌ）又はヘテロアリールを一緒に形成し、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプチル、チオール、スルホネート、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
各Ｒ２３は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、及びＲ３６は、独立して、水素、重水素、アルキル、及びペルフルオロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ３５は、水素、重水素、アルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、及び飽和ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ３７及びＲ３８は、独立して、アルキル及びペルフルオロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ３７及びＲ３８は、ヘテロシロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏａｌｋｙｌ）を一緒に形成し、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｙ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、及びカルバメートからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；そして、
Ｙ２は、結合、カルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、及びカルバメートからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプチル、チオール、スルホネート、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも置換されていてもよい。
【００１４】
本明細書に開示されるある特定の化合物は有用なＨＩＦ経路阻害活性を有している場合があり、ＨＩＦ経路が積極的な役割を果たす疾患又は状態の治療又は予防に使用してもよい。したがって、広範囲の様態において、ある特定の実施形態はまた、薬剤的に許容可能な担体と一緒に本明細書に開示される１つ以上の化合物を含む医薬組成物、並びに化合物及び組成物の作製方法及び使用方法を提供する。ある特定の実施形態は、ＨＩＦ経路を阻害する方法を提供する。他の実施形態は、ＨＩＦ経路媒介障害の治療を必要とする患者においてＨＩＦ経路媒介障害を治療する方法であって、当該患者へ本発明による治療効果のある量の化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。また、ＨＩＦ経路の阻害によって寛解する疾患又は状態を治療する薬物の製造に使用する、本明細書に開示されるある特定の化合物の使用が提供される。
【００１５】
ある特定の実施形態において、
Ａがフェニルである場合、Ｂは、
【化７】
0006453218.tif 000008
ではなく、
式中、Ｑ２及びＱ３は、自由に置換され；
Ａがフェニル又はピリジルである場合、Ｙ１はＣＨ２であり、Ｂは、
【化８】
0006453218.tif 000009
又は
【化９】
0006453218.tif 000010
であり、
Ｑ１は、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルであり、その場合Ｄは、
【化１０】
0006453218.tif 000011
ではなく；そして、
式中、＊はＹ１への結合点を表し、＊＊はＤへの結合点を表し、かつ＃はＢへの結合点を表し、＃＃はＥへの結合点を表す。
【００１６】
さらなる実施形態において、
Ａは、アリール及び、単環式又は二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｂは、
【化１１】
0006453218.tif 000012
からなる群から選択され、
Ｄは、アミド、５員ヘテロアリール、及び６員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｅは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、及び９員二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ４及びＲ５は、ヘテロシロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏａｌｋｙｌ）又はヘテロアリールを一緒に形成し、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプチル、チオール、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、及びシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ２３は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙ１はアルキルであり、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく；そして、
Ｙ２は、結合、カルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、及びカルバメートからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプチル、チオール、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、及びシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも置換されていてもよい。
【００１７】
さらなる実施形態において、Ｂは、
【化１２】
0006453218.tif 000013
である。
【００１８】
さらなる実施形態において、
Ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、５員ヘテロアリール、及び６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｅは、フェニル、ピリミジン、１，３−ベンゾジオキソール、インドール、及び１−ベンゾフランからなる群から選択され；
Ｒ１は、−Ｙ２−アルキル−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、チオールアルキル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、
【化１３】
0006453218.tif 000014
シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルカルボニルアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミドアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、チオール、アシルチオ、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、カルバメート、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、三置換シリル、三置換シロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ペルハロアルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールペルハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、重水素、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｙ１は、−ＣＨ２−であり；そして、
Ｙ２は、結合、カルボニル、アミノ、及びアルキルアミノからなる群から選択される。
【００１９】
さらなる実施形態において、
Ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、及び６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｅは、フェニルであり；
Ｒ１は、−Ｙ２−アルキル−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、チオールアルキル、スルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、
【化１４】
0006453218.tif 000015
ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、及びヘテロシクロアルキルカルボニルからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アミドアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、カルバメート、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、三置換シロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、重水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；そして、
各Ｒ２３は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、飽和３員〜６員シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクロアルキル、及び５員〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２０】
本発明のさらなる実施形態において、ｎは１であり；ｐは１であり；そして、Ｒ２３は、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、及びシクロプロピルからなる群から選択される。
【００２１】
ある特定の実施形態において、構造式ＩＩ：
【化１５】
0006453218.tif 000016
又はその塩を有する化合物が本明細書に開示され、式中：
Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５は、独立して、ＣＲ２１、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択され、ここでＸ２、Ｘ４、及びＸ５は、５員ヘテロアリールを一緒に形成し；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、Ｎ、ＮＲ１、Ｃ＝Ｏ、及びＣＲ１からなる群から選択され；
Ｚ３は、Ｎ、ＮＲ１２、Ｃ＝Ｏ、及びＣＲ１２からなる群から選択され；
Ｒ１は、−Ｙ２−アルキル−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、チオールアルキル、スルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、
【化１６】
0006453218.tif 000017
シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルカルボニルアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミドアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、チオール、アシルチオ、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、カルバメート、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、三置換シリル、三置換シロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及び飽和３員〜７員シクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ１６、Ｒ１９、及びＲ２０は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及びシクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ペルハロアルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールペルハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ２１は、ヌル、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択され；そして、
Ｒ２３は、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、飽和３員〜６員シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクロアルキル、及び５員〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２２】
さらなる実施形態において、
Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５のうち２つはＮであり；並びにＸ２、Ｘ４、及びＸ５のうち１つはＯであるか；又は、
Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５のうち１つはＮであり；Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５のうち１つはＯであり；並びにＸ２、Ｘ４、及びＸ５のうち１つはＣＨであり；並びに、
Ｒ２３は、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、及び飽和３員〜６員シクロアルキルからなる群から選択される。
【００２３】
さらなる実施形態において、
Ｚ１又はＺ２のうち少なくとも１つは、ＣＲ１であり；
Ｒ１は、−Ｙ２−アルキル−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、チオールアルキル、スルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、
【化１７】
0006453218.tif 000018
ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、及びヘテロシクロアルキルカルボニルからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アミドアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、カルバメート、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、三置換シロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、水素であり；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、及びＲ２０は、水素であり；
Ｒ２１は、ヌル、水素、重水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ２３は、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、及び飽和３員〜６員シクロアルキルからなる群から選択される。
【００２４】
さらなる実施形態において、
Ｒ１は、水素、重水素、フッ素、臭素、シアノ、メチル、イソプロピル、
【化１８】
0006453218.tif 000019
エチレン、
【化１９】
0006453218.tif 000020
トリフルオロメチル、ブロモメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アセチル、カルボキシル、−ＣＯ２ＣＨ３、
【化２０】
0006453218.tif 000021
−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、
【化２１】
0006453218.tif 000022
【化２２】
0006453218.tif 000023
【化２３】
0006453218.tif 000024
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
【化２４】
0006453218.tif 000025
【化２５】
0006453218.tif 000026
【化２６】
0006453218.tif 000027
からなる群から選択され；
Ｒ１８は、水素、重水素、ハロゲン、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アセチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、シアノメチル、シアノメチルチオ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＣＦ３、
【化２７】
0006453218.tif 000028
【化２８】
0006453218.tif 000029
【化２９】
0006453218.tif 000030
トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；
Ｒ２２は、水素、重水素、メチル、アセチル、
【化３０】
0006453218.tif 000031
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２３は、水素、重水素、メチル、エチル、３−ピリジル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。
【００２５】
さらなる実施形態において、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、イソプロピル、
【化３１】
0006453218.tif 000032
エチレン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシ、カルボキシル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、
【化３２】
0006453218.tif 000033
【化３３】
0006453218.tif 000034
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
【化３４】
0006453218.tif 000035
【化３５】
0006453218.tif 000036
【化３６】
0006453218.tif 000037
【化３７】
0006453218.tif 000038
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２３は、メチルである。
【００２６】
さらなる実施形態において、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５のうち２つは、Ｎであり；並びにＸ２、Ｘ４、及びＸ５のうち１つは、Ｏである。
【００２７】
さらなる実施形態において、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５のうち１つは、Ｎであり；Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５のうち１つは、Ｏであり；並びにＸ２、Ｘ４、及びＸ５のうち１つは、ＣＨである。
【００２８】
ある特定の実施形態において、構造式ＩＩＩ：
【化３８】
0006453218.tif 000039
又はその塩を有する化合物が本明細書に開示され、式中：
Ｘ２及びＸ４はＮであり、Ｘ５はＯであり；Ｘ４及びＸ５はＮであり、Ｘ２はＯであり；Ｘ２及びＸ５はＮであり、Ｘ４はＯであり；Ｘ２はＣＨであり、Ｘ４はＮであり、Ｘ５はＯであるか；又はＸ２はＣＨであり、Ｘ４はＯであり、Ｘ５はＮであり；
Ｚ２は、Ｎ及びＣＲ１４からなる群から選択され；
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルコキシアルキルアミド、ヘテロシクロアルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホンアミドからなる群から選択され、当該ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルスルホニルは、水素、アルキル、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ１４、Ｒ３９、及びＲ４０は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及び飽和３員〜７員シクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；そして、
Ｒ１８は、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、及びペルハロアルキルチオからなる群から選択される。
【００２９】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【化３９】
0006453218.tif 000040
からなる群から選択される。
【００３０】
さらなる実施形態において、Ｒ１８は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＳＣＦ３からなる群から選択される。
【００３１】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【化４０】
0006453218.tif 000041
【化４１】
0006453218.tif 000042
からなる群から選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１９は、水素であり；そして、
Ｒ１８は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＳＣＦ３からなる群から選択される。
【００３２】
ある特定の実施形態において、構造式ＩＶ：
【化４２】
0006453218.tif 000043
又はその塩を有する化合物が本明細書に開示され、式中：
Ｚ１及びＺ２は、独立して、Ｎ、ＮＲ１、Ｃ＝Ｏ、及びＣＲ１からなる群から選択され；
Ｚ３は、Ｎ、ＮＲ１２、Ｃ＝Ｏ、及びＣＲ１２からなる群から選択され；Ｒ１は、−Ｙ２−アルキル−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、チオールアルキル、スルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、
【化４３】
0006453218.tif 000044
シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルカルボニルアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミドアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アルキルアミノアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、チオール、アシルチオ、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、カルバメート、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、三置換シリル、三置換シロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、重水素、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及び飽和３員〜７員シクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ１６、Ｒ１９、及びＲ２０は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及びシクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ペルハロアルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールペルハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；そして、
Ｒ２３は、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、飽和３員〜６員シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクロアルキル、及び５員〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３３】
さらなる実施形態において、Ｒ１１は、水素である。
【００３４】
さらなる実施形態において、
Ｚ１又はＺ２のうち少なくとも１つは、ＣＲ１であり；
Ｒ１は、−Ｙ２−アルキル−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、チオールアルキル、スルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、
【化４４】
0006453218.tif 000045
ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、及びヘテロシクロアルキルカルボニルからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アミドアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、カルバメート、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、三置換シロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、重水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、水素であり；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、及びＲ２０は、水素であり；そして、
Ｒ２３は、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、及び飽和３員〜６員シクロアルキルからなる群から選択される。
【００３５】
さらなる実施形態において、
Ｒ１は、水素、重水素、フッ素、臭素、シアノ、メチル、イソプロピル、
【化４５】
0006453218.tif 000046
エチレン、
【化４６】
0006453218.tif 000047
トリフルオロメチル、ブロモメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アセチル、カルボキシル、−ＣＯ２ＣＨ３、
【化４７】
0006453218.tif 000048
−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、
【化４８】
0006453218.tif 000049
【化４９】
0006453218.tif 000050
【化５０】
0006453218.tif 000051
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
【化５１】
0006453218.tif 000052
【化５２】
0006453218.tif 000053
【化５３】
0006453218.tif 000054
からなる群から選択され、
Ｒ１８は、水素、重水素、ハロゲン、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アセチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、シアノメチル、シアノメチルチオ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＣＦ３、
【化５４】
0006453218.tif 000055
【化５５】
0006453218.tif 000056
【化５６】
0006453218.tif 000057
トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；
Ｒ２２は、水素、重水素、メチル、アセチル、
【化５７】
0006453218.tif 000058
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２３は、水素、重水素、メチル、エチル、３−ピリジル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態において、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、イソプロピル、
【化５８】
0006453218.tif 000059
エチレン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシ、カルボキシル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、
【化５９】
0006453218.tif 000060
【化６０】
0006453218.tif 000061
【化６１】
0006453218.tif 000062
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
【化６２】
0006453218.tif 000063
【化６３】
0006453218.tif 000064
【化６４】
0006453218.tif 000065
【化６５】
0006453218.tif 000066
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２３は、メチルである。
【００３７】
さらなる実施形態において、Ｒ１１は、水素である。
【００３８】
ある実施形態において、構造式Ｖ：
【化６６】
0006453218.tif 000067
又はその塩を有する化合物が本明細書に開示され、式中：
Ｚ２は、Ｎ及びＣＲ１４からなる群から選択され；
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルコキシアルキルアミド、ヘテロシクロアルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホンアミドからなる群から選択され、当該ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルスルホニルは、水素、アルキル、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく；
Ｒ１４、Ｒ３９、及びＲ４０は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及び飽和３員〜７員シクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく；そして、
Ｒ１８は、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、及びペルハロアルキルチオからなる群から選択される。
【００３９】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【化６７】
0006453218.tif 000068
【化６８】
0006453218.tif 000069
からなる群から選択される。
【００４０】
さらなる実施形態において、Ｒ１８は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＳＣＦ３からなる群から選択される。
【００４１】
さらなる実施形態において、
Ｒ１は、
【化６９】
0006453218.tif 000070
【化７０】
0006453218.tif 000071
からなる群から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１９は、水素であり；そして、
Ｒ１８は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＳＣＦ３からなる群から選択される。
【００４２】
さらなる実施形態において、実施例１〜１６３からなる群から選択される化合物又はその塩が、本明細書に開示される。
【００４３】
さらなる実施形態において、本明細書に開示の化合物を薬剤的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物が、本明細書に開示される。
【００４４】
さらなる実施形態において、本明細書に開示の治療効果のある量の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含むＨＩＦ経路媒介疾患の治療方法が、本明細書に開示される。
【００４５】
さらなる実施形態において、当該疾患は癌である。
【００４６】
さらなる実施形態において、当該癌が、結腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）癌；口腔及び咽頭（唇、舌、口、喉頭、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、結腸、直腸、肝臓、及び胆汁道の癌；膵臓、骨、結合組織、皮膚、頚部、子宮、子宮内膜体（ｃｏｒｐｕｓ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ）、精巣、膀胱、腎臓、及び他の泌尿器組織（腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む）；眼、脳、脊髄、及び中枢神経系及び末梢神経系の他の構成要素、並びに髄膜等の関連する構造物の癌；甲状腺及び他の内分泌腺の癌；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ））を含む造血器腫瘍、並びにリンパ球性、顆粒球性及び単球性を含むリンパ腫；腺癌、血管肉腫、星細胞腫、聴神経腫瘍、未分化星細胞腫、基底細胞癌、ブラストグリオーマ、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胚性癌腫、上衣腫、ユーイング肉腫、上皮癌、線維肉腫、胃癌、泌尿生殖路癌、多形神経膠芽腫、頭頚部癌、血管芽腫、肝細胞癌、肝細胞腫、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨肉腫、卵巣上皮癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、ぶどう膜黒色腫、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
【００４７】
さらなる実施形態において、本明細書に開示の治療効果のある量の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、異常な細胞増殖により引き起こされる疾患の治療方法が、本明細書に開示される。
【００４８】
さらなる実施形態において：
ａ．本明細書に開示の治療効果のある量の化合物；及び、
ｂ．別の治療薬
の投与を含むＨＩＦ経路媒介疾患の治療方法が、本明細書に開示される。
【００４９】
さらなる実施形態において、本明細書に開示の治療効果のある量の化合物を患者へ投与することを含む患者において効果を達成する方法が本明細書に開示され、該効果は、放射線療法及び化学療法に対する耐性の予防又は減少、腫瘍浸潤及び腫瘍転移の予防又は低下、並びに血管新生の予防又は減少からなる群から選択される。
【００５０】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法を、ＨＩＦ経路活性の阻害のため、ＨＩＦ−１α分解の増加、ＨＩＦヘテロ２量体形成の減少、ＨＩＦ−１αプロピル水酸化によるＨＩＦ−１αの下方制御（低酸素症又は遺伝子変化によって、及び様々な病態、例えばある特定の遺伝的背景を有する人物における病態において誘発される）のため、及び／又は低酸素症応答エレメント（ＨＲＥ）下流エレメントの転写の減少のために使用してもよい。
【００５１】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法を、腫瘍成長の減少のため、血管新生（例えば、ＶＥＧＦの下方制御による）の阻害のため、腫瘍脈管構造の正常化のため、放射線療法及び化学療法の増強のため、転移を防ぐため、腫瘍幹細胞数の減少のため、及び嫌気性細胞代謝の誘導を防ぐために使用してもよい。
【００５２】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法を、癌、脳卒中、及び関節リウマチ等の炎症性要素を有するＨＩＦ調節解除疾患を治療するために使用してもよい。
【００５３】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法を、不整脈及び心不全等のＨＩＦ調節解除疾患循環器疾患を治療するために使用してもよい。
【００５４】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法は、放射線療法及び化学療法に対する耐性を予防又は低減するのに有用である。
【００５５】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法は、腫瘍浸潤及び腫瘍転移を予防又は低減するのに有用である。
【００５６】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法は、血管新生及び血管新生に関する障害を予防又は低減するのに有用である。
【００５７】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物を薬物として使用してもよい。
【００５８】
さらなる実施形態において、薬物として使用してもよい当該化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物を含み、上に定義される当該式の範囲に対するあらゆる追加的な限定を随意に含んでいてもよい。さらなる実施形態において、当該化合物は実施例１〜１６３、又はそれらの塩からなる群から選択することができる。
【００５９】
ある特定の実施形態において、ＨＩＦ経路媒介疾患の治療で使用する化合物が開示される。
【００６０】
さらなる実施形態において、ＨＩＦ経路媒介疾患の治療で使用してもよい当該化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物を含み、上に定義される当該式の範囲に対するあらゆる追加的な限定を随意に含んでいてもよい。さらなる実施形態において、当該化合物は実施例１〜１６３、又はそれらの塩からなる群から選択することができる。
【００６１】
さらなる実施形態において、当該疾患は癌である。
【００６２】
さらなる実施形態において、当該癌は、結腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌；口腔及び咽頭（唇、舌、口、喉頭、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、結腸、直腸、肝臓、及び胆汁道の癌；膵臓、骨、結合組織、皮膚、頚部、子宮、子宮内膜体、精巣、膀胱、腎臓、及び他の泌尿器組織（腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む）；眼、脳、脊髄、及び中枢神経系及び末梢神経系の他の構成要素、並びに髄膜等の関連する構造物の癌；甲状腺及び他の内分泌腺の癌；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ））を含む造血器腫瘍、並びにリンパ球性、顆粒球性及び単球性を含むリンパ腫；腺癌、血管肉腫、星細胞腫、聴神経腫瘍、未分化星細胞腫、基底細胞癌、ブラストグリオーマ、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胚性癌腫、上衣腫、ユーイング肉腫、上皮癌、線維肉腫、胃癌、泌尿生殖路癌、多形神経膠芽腫、頭頚部癌、血管芽腫、肝細胞癌、肝細胞腫、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨肉腫、卵巣上皮癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、ぶどう膜黒色腫、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
【００６３】
ある特定の実施形態において、異常な細胞増殖によって引き起こされる疾患を治療で使用する化合物が、本明細書に開示される。
【００６４】
ある特定の実施形態において、癌、脳卒中、及び関節リウマチ等の炎症性要素を有するＨＩＦ調節解除疾患の治療で使用する化合物が、本明細書に開示される。
【００６５】
ある特定の実施形態において、不整脈及び心不全等のＨＩＦ調節解除循環器疾患の治療で使用する化合物が、本明細書に開示される。
【００６６】
ある特定の実施形態において、放射線療法及び化学療法に対する耐性を予防又は低減する治療で使用する化合物が、本明細書に開示される。
【００６７】
ある特定の実施形態において、腫瘍浸潤及び腫瘍転移の予防又は低下に使用する化合物が、本明細書に開示される。
【００６８】
ある特定の実施形態において、血管新生及び血管新生に関する障害の予防又は低下に使用する化合物が、本明細書に開示される。
【００６９】
さらなる実施形態において、放射線療法及び化学療法に対する耐性の予防又は減少、腫瘍浸潤及び腫瘍転移の予防若しくは低下、又は血管新生及び血管新生に関する障害の予防又は低下に使用するため、異常な細胞増殖、癌、脳卒中、及び関節リウマチ等の炎症性要素を有するＨＩＦ調節解除疾患、不整脈及び心不全等のＨＩＦ調節解除循環器疾患により引き起こされる疾患の治療で使用してもよい当該化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物を含み、上に定義される当該式の範囲に対するあらゆる追加的な限定を随意に含んでいてもよい。さらなる実施形態において、当該化合物は、実施例１〜１６３、又はそれらの塩からなる群から選択してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】本発明の化合物は、実施例８０での治療の後に、生存細胞数の減少によって示されるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫ＴＭＤ８細胞の成長を阻害する。
【図２】本発明の化合物は、実施例２及び８０での治療の後に、生存細胞数の減少によって示される神経芽細胞腫ＮＢ−１細胞の成長を阻害する。
【図３】本発明の化合物は、実施例８０での治療の後に、生存細胞数の減少によって示される神経膠芽腫Ｇｌｉ５６細胞の成長を阻害する。
【図４】本発明の化合物は、実施例２及び８０での治療の後に、生存細胞数の減少によって示される神経膠芽腫Ｄ４２３細胞の成長を阻害する。
【図５】本発明の化合物は、インビボでのＮＢ−１異種移植片の成長を阻害し、１０ｍｇ／ｋｇの実施例８０の連日経口投与は腫瘍成長を減少させる。
【図６】本発明の化合物は、インビボでのＨ４６０異種移植片の成長を阻害し、１５０ｍｇ／ｋｇの実施例２の連日経口投与は腫瘍成長を減少させる。
【図７】本発明の化合物は、Ｈ４６０異種移植片における低酸素症のレベルを低減させ、１５０ｍｇ／ｋｇの実施例２の連日経口投与は、低酸素プローブによって測定される低酸素症のレベルを低減する。
【図８】本発明の化合物は、Ｈ４６０異種移植片におけるＨＩＦ調節遺伝子炭酸脱水酵素ＩＸのレベルを低減させ、１５０ｍｇ／ｋｇの実施例２の連日経口投与はＩＨＣによって示されるＣＡＩＸのレベルを低減する。
【図９】本発明の化合物は、実施例８０での治療の後に、生存細胞数の減少によって示される白血病ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞の成長を阻害する。
【図１０】本発明の化合物は、ヒト白血病モデルにおける疾患負荷を低減し、１０ｍｇ／ｋｇの実施例８０の連日経口投与はＩＶＩＳ画像法によって測定されるＮＳＧマウスにおけるＯＣＩ−ＡＭＬ３モデルの疾患負荷を低減する。
【図１１】本発明の化合物は、ヒト白血病モデルにおける生存期間を延長し、１０ｍｇ／ｋｇの実施例８０の連日経口投与はＮＳＧマウスにおけるＯＣＩ−ＡＭＬ３モデルの生存期間を延伸する。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての専門用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって通常理解される意味と同様の意味を持つ。矛盾が起こる場合、本明細書に基づく意味が統制する。
【００７２】
値の範囲が開示され、「ｎ１〜ｎ２まで」という表記が使用される場合、ｎ１及びｎ２は数であり、よって別段に規定されない限り、この表記は数それら自身及びそれらの間の範囲を含むものと意図される。この範囲は端値の間で及び端値を含んで、複合的又は連続的であってもよい。例として、範囲「２〜６個の炭素」は、炭素が整数の単位となるので、２、３、４、５、及び６個の炭素を含むように意図される。例として、範囲「１〜３μＭ（マイクロモル）」は、１μＭ、３μＭ、及び有効数字（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭ、等）のあらゆる数の間の全てを含むように意図されることを比較されたい。
【００７３】
用語「約」とは、本明細書で使用する場合、それが修飾する数値を制限するように意図され、例えば誤差の範囲内で変動する値等を示す。例えばデータの図又は表中の値で示される平均値に対する標準偏差等の特定の誤差の範囲が記載されない場合、用語「約」は、有効数字を考慮した、記載した値を包含する範囲、及びその数字に切り上げ又は切り下げることによって含まれる範囲も意味すると理解されたい。
【００７４】
用語「アシル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、又はカルボニルに結合した原子が炭素である他のあらゆる部分へ結合する、カルボニルを指す。「アセチル」基とは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基とは、カルボニル基を通じて親分子部分に結合したアルキル基を指す。そのような基の例として、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例として、ホルミル、アルカノイル、及びアロイルが挙げられる。
【００７５】
用語「アルケニル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、１つ以上の二重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。ある特定の実施形態において、当該アルケニルは２〜６個の炭素原子を含む。用語「アルケニレン」とは、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］等の２つ以上の位置で結合した炭素−炭素二重結合系を指す。好適なアルケニルラジカルの例として、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニル、及び同様のものが挙げられる。別段に規定されない限り、用語「アルケニル」は、「アルケニレン」基を含んでもよい。
【００７６】
用語「アルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、アルキルエーテルラジカルを指し、アルキルという用語は下に定義される通りである。好適なアルキルエーテルラジカルの例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、及び同様のものが挙げられる。
【００７７】
用語「アルキル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを指す。ある特定の実施形態において、当該アルキルは１〜１０個の炭素原子を含む。さらなる実施形態において、当該アルキルは１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。アルキルラジカルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノイル（ｎｏｙｌ）、及び同様のものが挙げられる。用語「アルキレン」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、メチレン（−ＣＨ２−）等の２つ以上の位置で結合した直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素に由来する、飽和脂肪族基を指す。別段に規定されない限り、用語「アルキル」は、「アルキレン」基を含んでもよい。
【００７８】
用語「アルキルアミノ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、アミノ基を通じて親分子部分に結合したアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基はモノ又はジアルキル化されていてもよく、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ、及び同様のもの等の基を形成する。
【００７９】
用語「アルキリデン」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、炭素−炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合している部分に属するアルケニル基を指す。
【００８０】
用語「アルキルチオ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを指し、アルキルという用語は上の通りに定義され、硫黄は単独で又は二重に酸化されていてもよい。好適なアルキルチオエーテルラジカルの例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニル、及び同様のものが挙げられる。
【００８１】
用語「アルキニル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、１つ以上の三重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。ある特定の実施形態において、当該アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態において、当該アルキニルは２〜４個の炭素原子を含む。用語「アルキニレン」とは、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）等の２つの位置で結合した炭素−炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例として、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イル、及び同様のものが挙げられる。別段に規定されない限り、用語「アルキニル」は「アルキニレン」基を含んでもよい。
【００８２】
用語「アミド」及び「カルバモイル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、カルボニル基を通じて親分子部分に結合した下記のアミノ基を指すか、又は逆もまた同じである。用語「Ｃ−アミド」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、本明細書に定義される、又は特に列挙される「Ｒ」基が示されたことで定義される、Ｒ及びＲ’を有する−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指す。用語「Ｎ−アミド」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、本明細書に定義される、又は特に列挙される「Ｒ」基が示されたことで定義される、Ｒ及びＲ’を有する、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を指す。用語「アシルアミノ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、アミノ基を通じて親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例として、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）が挙げられる。
【００８３】
用語「アミノ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、−ＮＲＲ’を指し、Ｒ及びＲ’は独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらそのものはいずれも随意に置換されていてもよい。そのうえ、Ｒ及びＲ’は結合してヘテロシクロアルキルを形成してもよく、これらはいずれかが置換されていてもよい。
【００８４】
用語「アリール」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、１つ、２つ、又は３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような多環式の環構造は共に縮合される。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントリル等の芳香族基を包含する。
【００８５】
用語「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、アルケニル基を通じて親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００８６】
用語「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、アルコキシ基を通じて親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００８７】
用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、アルキル基を通じて親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００８８】
用語「アリールアルキニル」又は「アラルキニル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、アルキニル基を通じて親分子部分に結合したアリール基に関する。
【００８９】
用語「アリールアルカノイル」又は「アラルカノイル」又は「アロイル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、ベンゾイル、ナフトイル（ｎａｐｔｈｏｙｌ）、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、及び同様のもの等のアリール置換アルカンカルボン酸に由来する、アシルラジカルを指す。
【００９０】
アリールオキシという用語は、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、オキシを通じて親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００９１】
用語「ベンゾ」及び「ベンズ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、ベンゼンに由来する２価ラジカルＣ６Ｈ４＝を指す。例として、ベンゾチオフェン及びベンズイミダゾールが挙げられる。
【００９２】
用語「カルバメート」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、窒素又は酸末端のいずれかからの親分子部分に結合してもよく、本明細書に定義されるように随意に置換されていてもよい、カルバミン酸（−ＮＨＣＯＯ−）のエステルを指す。
【００９３】
用語「Ｏ−カルバミル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、本明細書に定義されるＲ及びＲ’を有する基である、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’を指す。
【００９４】
用語「Ｎ−カルバミル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、本明細書に記載のＲ及びＲ’を有するＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指す。
【００９５】
用語「カルボニル」とは、本明細書で使用する場合、単独の場合ホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせた場合は−Ｃ（Ｏ）−基である。
【００９６】
用語「カルボキシル」又は「カルボキシ」とは、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はカルボン酸塩中にあるような対応する「カルボン酸」陰イオンを指す。「Ｏ−カルボキシ」基とはＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、Ｒは本明細書に定義した通りである。「Ｃ−カルボキシ」基とは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、Ｒは本明細書に定義した通りである。
【００９７】
用語「シアノ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、−ＣＮを指す。
【００９８】
用語「シクロアルキル」、又は代替的に「炭素環」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、飽和又は部分飽和単環式、二環式、又は三環式アルキル基を指し、各環状部分は３〜１２個の炭素原子環員を有し、随意に本明細書に定義されるように随意に置換されていてもよいベンゾ縮合環構造であってもよい。ある特定の実施形態において、当該シクロアルキルは５〜７個の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル、及び同様のものが挙げられる。本明細書で使用する場合、「二環式」及び「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン等の縮合環構造の両方、及びスピロ環縮合構造を含む多環式（多中心性）飽和又は部分不飽和型を含むように意図される。異性体の二環式及び三環式型は通常、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンフル、アダマンタン、ビシクロ［３，２，１］オクタン、及び［４，４．１］−ビシクロノナンによって、例証される。
【００９９】
用語「エステル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、炭素原子で連結した２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【０１００】
用語「エーテル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、炭素原子で連結した２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【０１０１】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【０１０２】
用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、酸素原子を通じて親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
【０１０３】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、上で定義される意味を持つアルキルラジカルを指し、１個以上の水素がハロゲンで置換されている。モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキルラジカルが、特異的に包含される。１つの例として、モノハロアルキルラジカルは、ヨード、ブロモ、クロロ、又はフルオロ原子をラジカル中に有していてもよい。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、２個以上の同じハロ原子又は異なるハロラジカルの組み合わせを有していてもよい。ハロアルキルラジカルの例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」とは、２つ以上の位置で結合したハロアルキル基を指す。例として、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）、及び同様のものが挙げられる。
【０１０４】
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、安定な直鎖又は分枝鎖、若しくは環状炭化水素ラジカル、又はそれらの組み合わせを指し、完全に飽和しているか又は１〜３度の不飽和を含有し、規定の数の炭素原子、及びＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄原子は随意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は随意に４級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基のあらゆる内側の位置で置換されてもよい。２個以下のヘテロ原子、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３等は、連続していてもよい。
【０１０５】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、３〜１５員不飽和ヘテロ単環式環、又は縮合単環式、二環式、若しくは三環式環構造を指し、縮合環の少なくとも１つは芳香族であって、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有する。ある特定の実施形態において、当該ヘテロアリールは５〜７個の炭素原子を含む。該用語はまた縮合多環式基も包含し、複素環式環はアリール環と縮合し、ヘテロアリール環は他のヘテロアリール環と縮合し、ヘテロアリール環はヘテロシクロアルキル環と縮合するか、又はヘテロアリール環はシクロアルキル環と縮合する。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、及び同様のものが挙げられる。例示的な三環式複素環式基として、カルバゾリル、べンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル、及び同様のものが挙げられる。
【０１０６】
用語「ヘテロシクロアルキル」、及び互換的に「複素環」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有する、飽和、部分不飽和、又は完全不飽和単環式、二環式、又は三環式複素環式基を各々指し、各当該ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されてもよい。ある特定の実施形態において、当該ヘテロシクロアルキルは１〜４個のヘテロ原子を環員として含む。さらなる実施形態において、当該ヘテロシクロアルキルは１〜２個のヘテロ原子を環員として含む。ある特定の実施形態において、当該ヘテロシクロアルキルは３〜８個の環員を各環に含む。さらなる実施形態において、当該ヘテロシクロアルキルは３〜７個の環員を各環に含む。よりさらなる実施形態において、当該ヘテロシクロアルキルは５〜６個の環員を各環に含む。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、スルホン、環状スルホンアミド、スルホキシド、３級窒素環員のＮ−オキシド、並びに炭素環式縮合、ベンゾ縮合、及びスピロ環縮合環構造を含むように意図されており；そのうえ、どちらの用語も、複素環式環が本明細書に定義されるようにアリール基と縮合するか、又はさらなる複素環式環と縮合する構造を含む。複素環基の例として、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、イソチアゾリジン、及び同様のものが挙げられる。複素環基は特に禁止されていない限り随意に置換されていてもよい。
【０１０７】
用語「水素」とは、本明細書で使用する場合、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）の両方を指す。この定義は、水素原子が明確には示されていない部分を含めた本明細書に開示の化学構造図中に示す水素原子にまで及ぶ。例えば、本明細書に開示の化学構造は、以下
【化７１】
0006453218.tif 000072
として表現されるエチル基を含んでもよく、これは明確には示されていない５個の水素原子を含み、これらはいずれもプロチウム（１Ｈ）又は重水素（２Ｈ）であってもよい。この定義はまた、本明細書に開示の命名された化学置換基の一部を形成する水素原子にまで及ぶ。例えば、本明細書に開示の一般的な化学構造はアリール基を示してもよく、５個の水素原子を含むフェニル基などの特定の実施形態を包含し、水素原子はいずれもプロチウム（１Ｈ）又は重水素（２Ｈ）であってもよい。
【０１０８】
用語「重水素濃縮」とは、所与の位置における水素位置での分子中の重水素の取り込み率を指す。例えば、所与の位置での１％の重水素濃縮は、所与の試料中における１％の分子が特定の位置に重水素を含有することを意味する。自然発生する重水素の分布は約０．０１５６％であるため、非濃縮出発物質を使用して合成した化合物のあらゆる位置における重水素濃度は、約０．０１５６％である。重水素濃縮は、質量分析法及び核磁気共鳴分光法を含む、当業者に既知である従来の分析方法を用いて決定することができる。
【０１０９】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物は重水素で濃縮される。炭素−水素結合強度は結合の基底状態振動エネルギーの絶対値に正比例する。この振動エネルギーは結合を形成する原子質量に依存し、結合を作る原子の１つ又は両方の質量が増加するに従って増加する。重水素（Ｄ）はプロチウム（１Ｈ）の２倍の質量を有するため、Ｃ−Ｄ結合は対応するＣ−１Ｈ結合よりも強力である。Ｃ−１Ｈ結合が化学反応の律速段階（すなわち、最も高い遷移状態エネルギーを有する段階）中に壊れる場合、続くそのプロチウムに対する重水素の置換は、反応速度の低下を引き起こし、これはＣ−Ｈ結合が本明細書に開示される化合物の代謝中に壊れる場合を含む。この現象は重水素速度論的同位元素効果（ＤＫＩＥ）として知られる。ＤＫＩＥの規模は、Ｃ−１Ｈ結合が壊れる所与の反応速度と、重水素がプロチウムに対して置換される同様の反応との間の比率として表すことができる。ＤＫＩＥは約１（同位元素効果なし）〜５０以上等の非常に大きな数の範囲に渡る場合がある。重水素化アプローチには本明細書に開示の化合物の代謝を遅くする可能性がある。様々な重水素化の様式を使用して、（ａ）望まれない代謝産物の低減若しくは除去、（ｂ）親薬剤の半減期の増加、（ｃ）所望の効果を達成するために必要な投与回数の低減、（ｄ）所望の効果を達成するために必要な容量の低減、（ｅ）もし形成されるのであれば、活性代謝産物の形成の増加、（ｆ）特定の組織における有害な代謝産物の産生の低減、並びに／又は（ｇ）より効果的な薬剤、及び／若しくは意図的かどうかに関わらず多剤併用をするためのより安全な薬剤の作成、をすることができる。重水素は、重水素化試薬を使用する合成技術により組み込み率を前決定することによって；及び／又は組み込み率が平衡条件により決定される交換技術によって、本明細書に開示の通りに化合物中へと導入することができ、反応条件に応じて高可変性であってもよい。重水素が既知の同位元素含有量の重水素化試薬によって直接的及び特異的に挿入される合成技術は、高い重水素存在量を生じることができるが、必要とされる化学反応によって制限され得る。交換技術は、一方で、しばしば同位元素が分子上の多くの部位に渡り分布している、より低い重水素組み込みを生じる場合がある。
【０１１０】
用語「ヒドラジニル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、単結合、すなわち、−Ｎ−Ｎ−によって結合された２つのアミノ基を指す。
【０１１１】
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、−ＯＨを指す。
【０１１２】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、アルキル基を通じて親分子部分に結合したヒドロキシ基を指す。
【０１１３】
用語「イミノ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、＝Ｎ−を指す。
【０１１４】
用語「イミノヒドロキシ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【０１１５】
句「主鎖において」とは、基の結合点から明細書に開示の式のいずれか１つの化合物までの炭素原子の最長の連続する鎖又は隣接する鎖を指す。
【０１１６】
用語「イソシアナト」とは、−ＮＣＯ基を指す。
【０１１７】
用語「イソチオシアナト」とは、−ＮＣＳ基を指す。
【０１１８】
句「原子の直鎖」とは、炭素、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される原子の最長の直鎖を指す。
【０１１９】
用語「低級」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、別段特に定義されていない場合、１〜６個の炭素原子を含むことを意味する。
【０１２０】
用語「低級アリール」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、フェニル又はナフチルを意味し、いずれかが提供されるように随意に置換されていてもよい。
【０１２１】
用語「低級ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、１）５環員又は６環員を含む単環式ヘテロアリールであって、１〜４個の当該員がＯ、Ｓ、及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子であってもよいものか、又は２）二環式ヘテロアリールであって、各縮合環が５環員又は６環員を含み、それらの間にＯ、Ｓ、及びＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含むもの、のいずれかを意味する。
【０１２２】
用語「低級シクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、３環員〜６環員を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０１２３】
用語「低級ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、３環員〜６環員を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、１〜４個はＯ、Ｓ、及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子であってもよい。低級ヘテロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であってもよい。
【０１２４】
用語「低級アミノ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、−ＮＲＲ’を指し、Ｒ及びＲ’は水素、低級アルキル、及び低級ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよい。そのうえ、低級アミノ基のＲ及びＲ’を結合して５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、いずれかが随意に置換されていてもよい。
【０１２５】
用語「メルカプチル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、ＲＳ−基を指し、Ｒは本明細書で定義される通りである。
【０１２６】
用語「ニトロ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、−ＮＯ２を指す。
【０１２７】
用語「オキシ」又は「オキサ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、−Ｏ−を指す。
【０１２８】
用語「オキソ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、＝Ｏを指す。
【０１２９】
用語「ペルハロアルコキシ」とは、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されるアルコキシ基を指す。
【０１３０】
用語「ペルハロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されるアルキル基を指す。
【０１３１】
用語「スルホネート」、「スルホン酸」、及び「スルホン基の」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、スルホン酸が塩の生成に用いられる−ＳＯ３Ｈ基及びその陰イオンを指す。
【０１３２】
用語「スルファニル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、−Ｓ−を指す。
【０１３３】
用語「スルフィニル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０１３４】
用語「スルホニル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０１３５】
用語「Ｎ−スルホンアミド」とは、本明細書に定義されるＲ及びＲ’を有するＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指す。
【０１３６】
用語「Ｓ−スルホンアミド」とは、本明細書に定義されるＲ及びＲ’を有する−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指す。
【０１３７】
用語「チア」及び「チオ」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、−Ｓ−基又はエーテルを指し、酸素が硫黄と置換されている。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義内に含まれる。
【０１３８】
用語「チオール」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、−ＳＨ基を指す。
【０１３９】
用語「チオカルボニル」とは、本明細書で使用する場合、単独の際はチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせた際は−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０１４０】
用語「Ｎ−チオカルバミル」とは、本明細書に定義されるＲ及びＲ’を有するＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指す。
【０１４１】
用語「Ｏ−チオカルバミル」とは、本明細書に定義されるＲ及びＲ’を有する−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指す。
【０１４２】
用語「チオシアネート」とは、−ＣＮＳ基を指す。
【０１４３】
用語「トリハロメタンスルホンアミド」とは、Ｘがハロゲンであり、本明細書に定義されるＲを有するＸ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指す。
【０１４４】
用語「トリハロメタンスルホニル」とは、ＸがハロゲンであるＸ３ＣＳ（Ｏ）２−基を指す。
【０１４５】
用語「トリハロメトキシ」とは、ＸがハロゲンであるＸ３ＣＯ−基を指す。
【０１４６】
用語「三置換シリル」とは、本明細書で使用する場合、単独で又は組み合わせて、その３自由原子価にて置換アミノの定義下における本明細書に記載の基で置換されたシリコーン基を指す。例として、トリメチシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル、及び同様のものが挙げられる。
【０１４７】
本明細書のあらゆる定義をあらゆる他の定義と組み合わせて使用して、複合構造基を記述してもよい。慣例により、あらゆるそのような定義の付随要素は親部分に結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドはアミド基を通じて親分子に結合したアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語はアルキル基を通じて親分子に結合したアルコキシ基を表す。
【０１４８】
基が「ヌル」であると定義された場合、当該基が非存在であることを意味している。
【０１４９】
用語「随意に置換されていてもよい」とは、先行する基が置換されていても、又は非置換であってもよいことを意味する。置換されている場合、「随意に置換されていてもよい」基の置換基は、非限定的に、単独で又は組み合わせて、以下の群又は特別に指定された一連の群から独立して選択される１つ以上の置換基を含み得る：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、及び低級ウレア。２つの置換基を共に結合して、０〜３個のヘテロ原子からなる縮合５員、６員、若しくは７員炭素環式又は複素環式環を形成してもよく、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成する。随意に置換されていてもよい基は、非置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、又は完全な置換と一置換との間のあらゆるレベルで置換（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）されてもよい。置換基が置換する能力を持たずに記載されている場合は、置換形態及び非置換形態の両方が包含される。置換基に「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」能力がある場合、置換形態は特異的に意図される。そのうえ、特定の部分に対する異なるセットの随意の置換基は必要に応じて定義してもよい；こうした場合、しばしば句「と随意に置換されていてもよい」の直後に随意の置換が定義される。
【０１５０】
Ｒという用語又はＲ’という用語は、それ自体で示され数の指示がないものは、別段に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部分を指し、これらはいずれも随意に置換されていてもよい。そのようなＲ及びＲ’基は、本明細書に定義される通りに置換されていてもよいと理解されたい。Ｒ基に数が指示されているかどうかに関わらず、Ｒ、Ｒ’、及びｎ＝（１、２、３、・・・ｎ）であるＲｎを含むあらゆるＲ基、あらゆる置換基、並びにあらゆる用語は、群からの選択という点で他の全てから独立していると理解されたい。あらゆる変数、置換基又は用語（例えば、アリール、複素環、Ｒ他）は式又は一般的な構造において１回以上発生する場合、各発生でのその定義は他の全ての発生における定義から独立している。ある特定の基は親分子に結合してもよいか、又は元素の鎖における位置を記載したいずれかの末端から占有してもよいことを、当業者はさらに理解されたい。したがって、ほんの一例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−等の非対称の基は炭素又は窒素のいずれかで親部分に結合することができる。
【０１５１】
不斉中心が本明細書に開示の化合物には存在する。これらの中心は、キラル炭素原子周辺の置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」によって表される。本発明が、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにＤ型異性体及び１型異性体、並びにそれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体型を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は合成的に、キラル中心を含有する市販の出発物質から調製することができるか、又はエナンチオマー生成物の混合物の調製の後、ジアステレオマーの混合物への変換等の分離、続いて分離又は再結晶、クロマトグラフ法、キラルクロマトグラフィーカラム上におけるエナンチオマーの直接分離、又は当該技術分野において既知であるその他のあらゆる適切な方法によって調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は市販のものであるか、又は当該技術分野において既知である技術によって作成し分解することができるものか、のいずれかである。そのうえ、本明細書に開示の化合物は幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、及びｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、並びにそれらの適切な混合物を含む。そのうえ、化合物は互変異性体として存在し得る；全ての互変異性の異性体が本発明によって提供される。そのうえ、本明細書に開示の化合物は、水、エタノール、及び同様のもの等の薬剤的に許容可能な溶媒を有する非溶媒和及び溶媒和形態中に存在し得る。通常、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【０１５２】
用語「結合」とは、該結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられる場合の、２個の原子間又は２つの部分間の共有結合を指す。結合は、別段に規定されない限り、単結合、二重結合、又は３重結合であり得る。分子の図中の２個の原子間の破線は、さらなる結合がその位置に存在し得るか又は非存在であり得ることを示している。化学式中の基が「１つの結合」であると示された場合、該基を該式に結合する基の間の結合まで還元する。例として、式Ｉにおいて、Ｙ２が結合である場合、これはＲ５（Ｒ４）Ｎ−アルキル−Ａ−Ｙ１−（Ｂ−（Ｒ２）ｍ）−Ｄ−Ｅ−（Ｒ３）ｐを形成する、Ａと−アルキル−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５との間の直接的な結合となる。
【０１５３】
本明細書で使用する場合、用語「調節」とは、標的の活性又は物質の量を増加又は減少させることを意味する。
【０１５４】
本明細書で使用する場合、用語「増加（ｉｎｃｒｅａｓｅ）」又は関連する用語「増加した（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ）」、「増強（ｅｎｈａｎｃｅ）」又は「増強した（ｅｎｈａｎｃｅｄ）」とは統計学的に有意な増加を指し、用語「減少した（ｄｅｃｒｅａｓｅｄ）」、「抑制した（ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ）」、又は「阻害した（ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ）」とは統計学的に有意な減少を指す。誤解を避けるために、増加とは概して所与のパラメータにおける少なくとも１０％の増加を指し、対照、ベースライン、又は前時間内（ｐｒｉｏｒ−ｉｎ−ｔｉｍｅ）値上の少なくとも２０％の増加、３０％の増加、４０％の増加、５０％の増加、６０％の増加、７０％の増加、８０％の増加、９０％の増加、９５％の増加、９７％の増加、９９％又は１００％の増加までも包含することができる。阻害とは概して所与のパラメータにおける少なくとも１０％の減少を指し、対照値上の少なくとも２０％の減少、３０％の減少、４０％の減少、５０％の減少、６０％の減少、７０％の減少、８０％の減少、９０％の減少、９５％の減少、９７％の減少、９９％又は１００％の減少をも包含することができる。
【０１５５】
用語「疾患」とは、本明細書で使用する場合、用語「障害」及び「状態」（医学的状態のような状態）と概して同義であり、かつこれらと互換的に使用され、全てが、正常機能を損なうようなヒト若しくは動物の身体の異常な状態又はそれらの一部分の異常な状態を反映し、特徴的な徴候及び症状によって典型的に認められ、そしてヒト又は動物に寿命又は生活の質の低減をもたらす。
【０１５６】
用語「併用療法」とは、本開示に記載される治療上の状態又は障害を治療するために２つ以上の治療薬を投与することを意味する。そのような投与は、例えば活性成分の固定比率又は各活性成分について複数回で別々の投薬形態を有する単一処方（例えば、カプセル又は注射）等のように、実質的に同時である様式でこれらの治療薬の同時投与を包含する。加えて、そのような投与はまた、各型の治療薬の連続的な様式での使用も包含する。いずれの場合においても、治療レジメンは本明細書に記載の状態又は障害の治療にあたって配合製剤の有益な効果を提供する。
【０１５７】
句「治療効果のある」とは、疾患又は障害の治療に使用する活性成分の量を制限するように意図される。この量により、当該疾患又は障害の減少又は除去の目標が達成される。
【０１５８】
用語「治療的に許容可能」とは、過度の毒性、刺激作用、及びアレルギー応答なしに患者の組織と接触して使用するのに好適な化合物（又は塩、多形、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態他）を指し、適切な利益／リスク比と相応しており、それらの使用目的に対して効果的である。
【０１５９】
本明細書で使用する場合、患者の「治療」への言及は予防を含むように意図される。
【０１６０】
本発明において、用語「放射」とは、十分なエネルギーを有しているか、又は原子核の相互作用を介してイオン化（電子の獲得又は損失）を起こすために十分なエネルギーを作成することができる、粒子又は光子を含む電離放射線を意味する。例示的及び好ましい電離放射線はＸ線である。Ｘ線を標的組織又は細胞まで送達する手段は当該技術分野でよく知られている。所与の細胞で必要な電離放射線の量は、一般的にはその細胞の性質による。放射線の有効量を決定する手段は当該技術分野でよく知られている。本明細書で使用される電離放射線の「有効量」という用語は、細胞傷害又は細胞死を増加させる電離放射線の線量を意味する。
【０１６１】
用語「放射線療法」とは、腫瘍の治療における電磁放射線又は微粒子放射線の使用を指し、電離放射線及び非電離放射線の使用を含む。
【０１６２】
本明細書で使用する場合、用語「患者」とは、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。患者の例として、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０１６３】
用語「プロドラッグ」とは、インビボでより活性となる化合物を指す。本明細書に開示のある特定の化合物はまた、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載のようにプロドラッグとして存在してもよい。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、化合物を提供する生理的条件下において容易に化学変化を起こす化合物の構造的に変化した形態である。そのうえ、プロドラッグを化学的又は生化学的方法によってエキソビボ環境において化合物へと変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬を有する経皮貼布リザーバに置かれる場合、化合物へとゆっくりと変換され得る。プロドラッグは、いくつかの場合において、化合物又は親薬剤よりも投与し易いことがあるため、しばしば有用である。これらは例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、一方で親薬剤はそうではない。プロドラッグはまた、医薬組成物において親薬剤よりも改善した溶解性を有しうる。プロドラッグの加水分解的開裂又は酸化的活性化に依存する誘導体等の、幅広い種類のプロドラッグ誘導体が当該技術分野で知られている。プロドラッグの非限定的な例として、エステル（「プロドラッグ」）として投与される化合物が挙げられるが、一方で活性実体であるカルボキシル酸へ代謝的に加水分解される。さらなる例として、化合物のペプチジル誘導体及びアミンのＮ−オキシド又はピリジン等の複素環式基が挙げられる。
【０１６４】
用語「代謝産物」とは、対象へ投与した後に、化合物の生物学的変換を通じて生成した化合物を指す。治療薬等の生体異物を除去するために、動物の身体は、これらの生体異物と反応させ、かつ腎排泄のためにより極性である中間体又は代謝産物へ変換するために、チトクロームＰ４５０酵素（ＣＹＰ）、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、脱水素酵素、及びモノアミン酸化酵素等の様々な酵素を発現する。そのような代謝反応は、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）結合若しくは炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）結合への炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の酸化、Ｎ−酸化、又は極性分子若しくは官能基（硫酸、グルクロン酸、グルタチオン、又はグリシン等）と治療薬との共有結合を頻繁に含む。得られた代謝産物は生理的条件下において安定又は不安定であってもよく、親化合物に対して実質的に異なる薬物動態学的、薬力学的、並びに急性及び長期毒性特性を有する場合がある。本明細書に開示のある特定の化合物は対象へ投与した後に代謝産物の生成を起こす場合があり、いくつかの場合においてＨＩＦ経路修飾物質として生物活性又は他の生命システムに対する活性を有する。ある特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物の代謝産物はＮ−オキシド、特にピリジン等の複素環式基のＮ−オキシドを含む。さらなる実施形態において、本明細書に開示の化合物の代謝産物はそれら自体がＨＩＦ経路阻害剤として実質的な活性を有する場合がある。
【０１６５】
本明細書に開示の化合物は、治療的に許容可能な塩として存在してもよい。好適な酸付加塩は有機酸及び無機酸の両方で形成されたものを含み、通常は薬剤的に許容可能である。しかしながら、非薬剤的に許容可能な塩の塩は、問題の化合物の調製及び精製に有用であり得る。塩基付加塩もまた形成される場合があり、薬剤的に許容可能であり得る。代表的な酸付加塩として、アセテート、アジパート、アルギナート、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート（ベシレート）、重硫酸塩、ブチレート、カンホラート、カンフルスルホネート、シトレート、ジグルコナート、ホルマート、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタラート、グリセロリン酸塩、グリコラート、ヘミ硫酸塩、ヘプタノエート、ヘキサノエート、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イセチオン酸塩）、ラクテート、マレエート、マロネート、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホネート、メタンスルホネート、ナフチレンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサラート、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオネート、ホスホネート、ピクラート、ピバレート、プロピオネート、ピログルタミン酸塩、スクシネート、スルホネート、タルトラート、Ｌ−タルトラート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、ホスフェート、グルタメート、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホネート（ｐ−トシレート）、及びウンデカノアートが挙げられる。また、本明細書に開示の化合物における塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、並びにブチルクロライド、ブロミド、及びヨージド；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチル、並びにステリルクロライド、ブロミド、及びヨージド；並びにベンジル及びフェネチルブロミドで４級化することができる。塩の調製及び選択のより完全な考察については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０１６６】
用語「治療的に許容可能な塩」とは、本明細書で使用する場合、水溶性若しくは油溶性又は分散性であり、本明細書に定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示の化合物の塩又は双性イオン形態を表す。該塩は、化合物の最終単離及び精製の間に調製することができるか、又は遊離塩基の形態の適切な化合物と好適な酸とを反応させることによって別々に調製することができる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用することができる酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸等の無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸等の有機酸が挙げられる。塩はまた、アルカリ金属又はアルカリ土類イオンとの化合物の配位によって形成することもできる。
【０１６７】
塩基付加塩はしばしば、カルボキシ基と、水酸化物、炭酸塩、又は金属カチオンの炭酸水素塩等の好適な塩基との反応、又はアンモニア若しくは有機１級、２級、若しくは３級アミンとの反応によって、化合物の最終単離及び精製の間に調製することができる。治療的に許容可能な塩のカチオンとして、リチウム、ナトリウム（例えば、ＮａＯＨ）、カリウム（例えば、ＫＯＨ）、カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２を含む）、マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２及びマグネシウムアセテートを含む）、亜鉛（Ｚｎ（ＯＨ）２及び酢酸亜鉛を含む）、及びアルミニウム、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の無毒性４級アミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用である他の代表的な有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、水酸化コリン、ヒドロキシエチルモルホリン、ヒドロキシエチルピロリドン、イミダゾール、ｎ−メチル−ｄ−グルカミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ、Ｎ’−ジエチルエタノールアミン、Ｎ、Ｎ’−ジメチルエタノールアミン、トリエタノールアミン、及びトロメタミンが挙げられる。ｌ−グリシン及びｌ−アルギニン等の塩基性アミノ酸、並びにベタイン（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルグリシン）等の中性のｐＨでは双性イオン性であり得るアミノ酸もまた、企図される。
【０１６８】
本明細書に開示の塩を１：１のモル比で結合してもよく、実際最初に合成するとこのようになることが多い。しかしながら、塩中における１つのイオンと他方との化学量論は別様であり得ることを、当業者は認識されよう。本明細書に示す塩は表記の便宜上、１：１の割合で示す場合がある；あり得る全ての化学量論的配合が本発明の範囲に包含される。
【０１６９】
用語「多形」及び「多形形態」、並びに本明細書の関連する用語は同一の分子の結晶形を指し、異なる多形は例えば、融解温度、融解熱、溶解度、溶出速度、及び／又は結晶格子中における分子の配置若しくは立体構造の結果である振動スペクトル等の、異なる物性を有する場合がある。多形によって示される物性の差異は、保存性、圧縮率、及び密度（製剤及び製品製造に重要である）、並びに溶出速度（生物学的利用率において重要な要素）等の医薬品のパラメータに影響する。安定性の差異は、化学反応性の変化（例えば、別の多形からなるよりも１つの多形からなる場合の方が、剤形がより急速に変色するような、差次的な酸化）、若しくは機械的変化（例えば、動力学的に好ましい多形から熱力学的により安定な多形へ変換する保管中に粉々になる錠剤）、又は両方（例えば、１つの多形の錠剤が高湿度での崩壊に対しより感受性である）に起因し得る。溶解度／溶解差異の結果として、極端な例では、いくつかの多形性転移が効力の欠如をもたす場合があるか、又はもう一方の極端な例では、毒性をもたらす場合がある。そのうえ、結晶の物性は処理に重要である場合があり、例えば、１つの多形が溶媒和化合物を形成し易い可能性がある、又はろ過して不純物のないように洗浄し難い可能性がある（すなわち、粒形及び粒径分布が多形間で異なり得る）。
【０１７０】
分子の多形は、当該技術分野において既知であるいくつかの方法によって得ることができる。そのような方法として、これらに限定されないが、溶融再結晶化、融解冷却、溶媒再結晶、脱溶媒和、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散、及び昇華が挙げられる。
【０１７１】
本明細書に開示の化合物及びプロドラッグを未加工の化学薬品として投与することは可能であり得るが、一方でそれらを製剤処方として提供することもまた可能である。したがって、１つ以上の本明細書に開示されるある特定の化合物及びプロドラッグ、又は１つ以上の薬剤的に許容可能な塩、エステル、アミド、若しくはそれらの溶媒和化合物、それらの１つ以上の薬剤的に許容可能な担体を含み、随意に１つ以上の他の治療成分を有する製剤処方が、本明細書に提供される。担体（複数可）は製剤の残りの成分と両立可能であるという意味で「許容可能」でなくてはならず、かつそれらのレシピエントに対して有害であってはならない。適当な製剤は選択する投与経路に応じる。既知の技術、担体、及び賦形剤はいずれも好適に、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ等の当該技術分野において理解されるように使用することができる。本明細書に開示の医薬組成物は当該技術分野で既知のあらゆる様式、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖剤作成、水簸、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮過程の手段によって、製造することができる。
【０１７２】
製剤形態として、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、鼻腔内、直腸、及び局所（経皮、口腔、舌下、及び眼内を含む）投与に好適なものが挙げられるが、最も好適な経路は、例えばレシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤は好都合に単位剤形として提供してもよく、薬学の技術分野においてよく知られた方法のいずれかによって調製してもよい。典型的に、これらの方法は、対象の発明の化合物、又は薬剤的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ若しくはそれらの溶媒和化合物（「活性成分」）と、１つ以上の付属成分を構成する担体との会合を引き起こすステップを含む。通常は、製剤は均一に密接に活性成分と液体担体若しくは微粉固体担体又は両方を会合させ、そして必要であれば、その後生成物の所望の剤形へ形成することによって、調製される。
【０１７３】
経口投与に好適な本明細書に開示の化合物及びプロドラッグの製剤は、各々が所定の量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤、若しくは錠剤等の別々の単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水溶液若しくは水性液若しくは非水性液中の懸濁剤として；又は水中油型乳濁液若しくは油中水型乳濁液として、提供することができる。活性成分をまた、ボーラス、舐剤、又はペースト剤として提供してもよい。
【０１７４】
経口で使用することができる医薬品として、錠剤、ゼラチンで作られた押込嵌めカプセル剤、及びゼラチン並びにグリセロール又はソルビトール等の可塑剤で作られた軟密封カプセル剤が挙げられる。錠剤を圧縮又は成形によって作成してもよく、随意に１つ以上の付属成分を有する。圧縮錠は、好適な装置中において、随意に結合剤、不活性希釈剤、又は平滑剤、界面活性剤、又は分散剤と混合された粉末又は顆粒等の易流動性形態の活性成分を圧縮することによって調製することができる。湿性錠は、好適な装置において、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を成形することによって作成することができる。錠剤を随意にコーティング又は分割してもよく、その中の活性成分の徐放又は制御放出を提供するように処方してもよい。経口投与用の全ての製剤はそのような投与に好適な薬用量であるべきである。押込嵌めカプセル剤は、ラクトース等の賦形剤、デンプン等の結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウム等の潤沢剤、及び随意に安定化剤との混合物中に活性成分を含有し得る。軟カプセル剤では、活性化合物及びプロドラッグは、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中に溶解又は懸濁されてもよい。そのうえ、安定化剤を添加してもよい。糖剤の核は好適なコーティングを有している。この目的のために、濃縮糖液を使用してもよく、該糖液は随意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合液を含有していてもよい。染料又は顔料を、識別のために、又は活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤又は糖剤コーティングに添加してもよい。
【０１７５】
化合物及びプロドラッグは、例えば、ボーラス投与又は持続投与といった注射によって非経口投与で処方してもよい。注射用製剤を、例えば、アンプル中又は複数回投与用容器中といった単位剤形で、添加保存料と共に提供してもよい。組成物は油性又は水性ビヒクル中にて懸濁剤、溶液、又は乳剤としてそのような形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤等の調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含有してもよい。製剤を例えば、密封アンプル及びバイアルといった単位用量又は複数回用量用容器で提供してもよく、使用の直前に、例えば、生理食塩水又は滅菌発熱性物質除去蒸留水といった滅菌液体担体を添加するだけの粉末形態又は凍結乾燥した（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で、保存することができる。即時注射液及び懸濁液は前述した種類の滅菌粉末剤、顆粒剤、及び錠剤から調製することができる。
【０１７６】
非経口投与用製剤として、目的のレシピエントの血液と等張である製剤をもたらす抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び溶質を含有し得る、活性化合物及びプロドラッグの水溶性及び非水溶性（油性）滅菌注射液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水溶性滅菌懸濁液が挙げられる。好適な親油性溶媒又はビヒクルとして、ゴマ油等の脂肪油、又はエチルオレエート若しくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストラン等の懸濁剤の粘度を増加させる物質を含有してもよい。随意に、懸濁剤はまた、化合物及びプロドラッグの溶解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする、好適な安定化剤又は薬剤を含有してもよい。
【０１７７】
前述の製剤に加えて、本明細書に開示の化合物又はプロドラッグをデポ製剤としてまた処方してもよい。そのような長時間作用型の製剤は、埋め込み（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば化合物及びプロドラッグは、好適な高分子物質若しくは疎水性物質（例えば、許容可能な油中の乳剤として）、又はイオン交換樹脂で処方してもよいか、又は例えば、難溶性塩といった難溶性誘導体として処方してもよい。
【０１７８】
口腔投与又は舌下投与のために、組成物は、従来の様式で処方される、錠剤、ロゼンジ、香錠、又はゲル剤の形態をとってもよい。そのような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガント等の風味付けされた主成分中に活性成分を含むことができる。
【０１７９】
化合物及びプロドラッグはまた、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、又は他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する、坐薬又は停留浣腸等の直腸組成物で処方してもよい。
【０１８０】
本明細書に開示のある特定の化合物及びプロドラッグは局所的、すなわち非全身投与で投与することができる。これは、化合物が著しく血流へ侵入しないための、上皮又は頬側口腔外側への本明細書に開示の化合物の適用、並びに耳、眼、及び鼻等に対するそのような化合物の点滴注入を含む。対照的に、全身投与とは、経口、静脈内、腹腔内、及び筋肉内投与を指す。
【０１８１】
局所投与に好適な製剤として、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、又はペースト剤等の皮膚を通じた炎症部位への浸透に好適な液状製剤又は半液状製剤、及び眼、耳、又は鼻への投与に好適な点滴剤が挙げられる。局所投与のための活性成分は、例えば、０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量による）の製剤を含むことができる。ある特定の実施形態において、活性成分は１０％ｗ／ｗ程度を含むことができる。他の実施形態にでは、５％ｗ／ｗ未満を含む場合がある。ある特定の実施形態において、活性成分は２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを含むことができる。他の実施形態では、０．１％〜１％ｗ／ｗの製剤を含んでもよい。
【０１８２】
吸入による投与のために、化合物及びプロドラッグは好都合に、注入器、ネブライザー加圧パック、又はエアロゾルスプレーを送達する他の簡便な手段で送達することができる。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガス等の好適な噴射剤を含むことができる。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は計量した量を送達するバルブを提供して決定することができる。あるいは、吸入又は吹入による投与のために、本明細書に開示の化合物及びプロドラッグは例えば、化合物とラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤との混合粉末といった乾燥粉末組成物の形態をとってもよい。粉末組成物は例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、又はブリスター包装中の単位剤形で提供することができ、そこから該粉末は吸入器又は注入気を用いて投与することができる。
【０１８３】
鼻腔内投与は特に、化合物をＣＮＳへ送達するのに有用であり得る。鼻腔内薬剤投与は、血液脳関門（ＢＢＢ）を回避して肝臓ニューロトロフィン及び他の治療薬を脳及び脊髄へと送達する、非侵襲的な方法であることが示されている。鼻からＣＮＳへの送達は嗅覚経路及び三叉神経経路の両方に沿って数分以内に生じる。鼻腔内投与は細胞外経路により生じ、薬剤がいかなる受容体へ結合することも必要とせず、又は軸索輸送を受ける必要もない。鼻腔内投与はまた、鼻関連リンパ組織（ＮＡＬＴ）及び深頸リンパ節を標的とする。そのうえ、鼻腔内投与治療は脳脈管構造の血管壁及び血管周囲隙にて高レベルで観測される。この鼻腔内法を動物モデルにて用いて、研究者は成功裏に、脳卒中による損傷を低減し、アルツハイマー型神経変性を逆転させ、不安症を低減し、記憶を改善し、大脳の神経発生を刺激し、そして脳腫瘍を治療した。ヒトにおいて、鼻腔内インスリンは健常成人及びアルツハイマー病に罹患した患者における記憶を改善することを示している。Ｈａｎｓｏｎ  ＬＲ  ａｎｄ  Ｆｒｅｙ  ＷＨ，２ｎｄ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７  Ｍａｒ；２（１）：８１−６．Ｅｐｕｂ  ２００６  Ｓｅｐ  １５。
【０１８４】
好ましい単位投与量製剤は、本明細書の以下に記載したような効果的な用量を含有するものであるか、又はそれらの、活性成分の適切な画分を含有するものである。
【０１８５】
特に上述した成分に加えて、上述した製剤は、香味料を含み得る、例えば経口投与に好適なものといった問題の製剤の型と関係する、当該技術分野において慣習的な他の薬剤を含むことができることを理解されたい。
【０１８６】
化合物及びプロドラッグは、経口で又は注射を介して１日に０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。成人の用量範囲は一般的に１日に５ｍｇ〜２ｇ／日である。別々の単位で提供される組成物の錠剤又は他の形態は、そのような投与量で又はそれの複数回投与量で、効果的である１つ以上の化合物又はプロドラッグの量を好都合に含有してもよく、単位は例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【０１８７】
担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、治療する宿主及び投与の特定の方法に応じて変動する。
【０１８８】
化合物及びプロドラッグは、例えば、経口投与、局所投与、又は注射による投与といった様々な方法で投与することができる。患者に投与した化合物の正確な量は係りの医師に委ねられる。あらゆる特定の患者に対する特異的な服用レベルは、使用した特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事制限、投与時期、投与経路、排泄率、配合製剤、治療されている明確な障害、適応症の又は治療されている状態の重症度を含む、種々の要因に依存する。また、投与経路は状態及びその重症度に応じて変動し得る。
【０１８９】
ある特定の例において、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物及びプロドラッグ（又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはエステル）を別の治療薬と組み合わせて投与することが適切な場合がある。ほんの一例として、癌治療のための本明細書の化合物の１つの受容の際に患者が経験した副作用の１つが吐き気である場合、制吐薬を組み合わせて投与することが適切な場合がある。または、ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の１つの治療有効性はアジュバントの投与によって増強することができる（すなわち、それ自体ではアジュバントは最小の治療効果しか有し得ないのだが、別の治療薬と組み合わせることで、患者に対する総合的な治療効果は増強される）。または、ほんの一例として、患者が受ける恩恵は、本明細書に記載の化合物の１つとこれもまた治療効果を有する別の治療薬（治療計画をまた含む）とを一緒に投与することで、増加させることができる。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の１つの投与を含む癌の治療において、増加した治療効果は、患者に別の癌治療薬もまた提供することで得ることができる。いずれの場合においても、治療されている疾患、障害、又は状態に関係なく、患者が受ける総合的な恩恵は単に２つの治療薬の付加物であり得るか、又は患者は相乗的な恩恵を受け得る。
【０１９０】
式Ｉの化合物を含む本明細書に開示の化合物もまた、癌治療のための化学増感剤及び放射線増感剤として有用である。それらは癌の治療を、以前行った、又は現在進行中である、又は今後行う哺乳類の治療に有用である。そのような他の治療として、化学療法、放射線療法、外科手術、又は癌ワクチン等の免疫療法が挙げられる。
【０１９１】
即時化合物は、治療薬、抗癌剤、及び／又は放射性治療薬と組み合わせると特に有用である。したがって、本発明は、同時、別々、又は連続投与のための本発明の式Ｉの化合物と治療薬、抗癌剤、及び／又は放射性治療薬との組み合わせを提供する。本発明の化合物及び他の抗癌剤は相加的又は相乗的に働き得る。本発明の化合物及び別の抗癌剤の相乗的な組み合わせは、これらの薬剤のうち１つ若しくは両方の低投与量の使用、並びに／又は即時化合物及び他の抗癌剤のうち１つ若しくは両方の低頻度の投与量、並びに／又は癌治療における薬剤の有効性を低減せずに、対象への薬剤の投与と関連したあらゆる毒性を低頻度で低減し得る薬剤の投与を可能にすることができる。そのうえ、相乗効果は、癌治療におけるこれらの薬剤の改善した有効性、及び／又はいずれかの薬剤単独での使用に関連したあらゆる有害な副作用又は望ましくない副作用の低下をもたらす場合がある。
【０１９２】
治療薬、抗癌剤、及び／又は放射線療法を、当業者によく知られた治療プロトコルに従って投与することができる。治療薬、抗癌剤、及び／又は放射線療法の投与は、治療されている疾患、並びにその疾患に対する抗癌剤及び／又は放射線療法の既知の効果に応じて変更し得ることが、当業者には明らかであろう。また、熟練した臨床医の知識に基づいて、治療プロトコル（例えば、投与量及び投与時期）は、患者に投与した治療薬（すなわち、抗悪性腫瘍薬又は放射線照射）の観測された効果を考慮して、並びに投与した治療薬に対する疾患の観測された応答、及び観測された有害な影響を考慮して、変更することができる。
【０１９３】
Ｘ線の線量範囲は長期間（３〜４週間）で１日量５０〜２００レントゲンの範囲であり、単回線量は２０００〜６０００レントゲンの範囲である。放射性同位元素の線量範囲は広範囲で変動し、同位元素の半減期、放射された放射の強さ及び型、並びに新生細胞による取り込みに応じる。
【０１９４】
放射線を組織まで送達するあらゆる好適な手段を本発明にて使用することができる。放射線を組織まで送達する通常の手段は、治療されている身体の外部にある電離放射線源によるものである。放射線を組織まで送達する代替的な方法として、例えば、最初に腫瘍の抗原と免疫反応を起こす放射性標識抗体をインビボで送達し、続いて有効量の放射性標識抗体を腫瘍までインビボで送達することが挙げられる。そのうえ、放射性同位元素を使用して電離放射線を組織又は細胞まで送達することができる。そのうえ、放射線を放射線様薬剤による方法で送達してもよい。本明細書で使用される場合「放射線様薬剤」とは、例えばメルファランといった化学治療薬であり、放射線療法と同様の細胞傷害型を引き起こすが、放射線の適用は伴わない。
【０１９５】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、抗プロゲステロン剤、抗アンドロゲン剤又はゴナドレリン作動薬、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗癌剤、血管新生阻害剤、トポイソメラーゼ１及び２阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗薬、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、白金含有化合物、脂質又はタンパク質キナーゼ標的化剤、タンパク質又は脂質ホスファターゼ標的化剤、抗血管新生薬、細胞分化を誘導する薬剤、ブラジキニン１受容体及びアンジオテンシンＩＩ拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン又はサイトカイン阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路作動薬、ＰＰＡＲ作動薬、ＨＳＰ９０阻害剤、滑面化（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ）拮抗薬、Ｒａｓアイソフォーム阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、イムヌノ調節因子（ｉｍｕｎｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、治療抗体、及び例えば、チロシンキナーゼ又はセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤といったタンパク質キナーゼ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる。
【０１９６】
別の実施形態において、同時、別々、又は連続した投与のための式Ｉの化合物と抗癌剤との組み合わせが提供される。
【０１９７】
本明細書に開示の化合物と組み合わせて使用するための癌用薬剤又は化学治療薬の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ&Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、及び国際公開第ＷＯ２００６／０６１６３８号にて見出すことができる。当業者は、含まれる薬剤及び癌の特定の特徴に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であり得るかを判断することができる。そのような薬剤の分類として、以下が挙げられる：エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞障害性薬剤／細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ療法、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と干渉する薬剤、細胞周期チェックポイントと干渉する薬剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｓｍｏ拮抗薬（ＨＨ阻害剤）、ＨＳＰ９０阻害剤、ＣＹＰ１７阻害剤、第３世代ＡＲ拮抗薬、例えばルクソリチニブ（商品名Ｊａｋａｆｉ）といったＪＡＫ阻害剤、並びにＢＴＫキナーゼ阻害剤。
【０１９８】
本明細書に開示の化合物との併用療法における使用に好適な抗癌剤として、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：
１）微小管重合阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビンデシン、及びビノレルビン他）、微小管安定剤（例えば、パクリタキセル［タキソール］、及びドセタキセル、タキソテール他）を含むアルカロイド及び天然物薬剤、並びにエピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド［ＶＰ−１６１、及びテニポシド［ＶＭ−２６１他）等のトポイソメラーゼ阻害剤を含む染色質機能阻害剤、並びにトポイソメラーゼＩを標的とする薬剤（例えば、カンプトテシン、トポテカン（ハイカムチン）及びイリノテカン［ＣＰＴ−１１］、ルビテカン（オラセシン）他）；
２）ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタルニン、クロルメチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン（エムサイト、エストラサイト）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イホスファミド（Ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン（アルケラン）他）を含む、共有結合性ＤＮＡ結合剤［アルキル化剤］；アルキルスルホネート様ブルスファン［ミレラン］、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン又はＢＣＮＵ（ビス−クロロエチルニトロソ尿素）、ホテムスチン、ロムスチン、及びセムスチン、ストレプトゾシン他）、及び他のアルキル化剤（例えば、ダカルバジン、プロカルバジンエチレンイミン／メチルメラミン、スリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、トリエチレンチオホスホラミド（チオテパ）、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルトレタミン）、およびマイトサイシン、ウラムスチン他）（テモゾロミド（商品名Ｔｅｍｏｄａｒ及びＴｅｍｏｄａｌ及びＴｅｍｃａｄ）、アルトレタミン（ヘキサレンも）及びマイトマイシンを含む）；
３）核酸阻害剤（例えば、ダクチノマイシン［アクチノマイシンＤ１他）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン［ダウノマイシン、及びセルビジン］、ドキソルビシン［アドリアナイシン］、エピルビシン（エレンス）、及びイダルビシン［イダマイシン］、バルルビシン（バルスター）他）、アントラセンジオン（例えば、［ミトキサントロン］他等のアントラサイクリン類似体）、ブレオマイシン（ブレノキサン）他、アムサクリン、及びプリカマイシン（ミトラマイシン）、ダクチノマイシン、マイトマイシンＣを含む、非共有結合性ＤＮＡ結合剤［抗腫瘍抗生物質］；
４）葉酸代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、フォレックス、アミノプテリン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、及びメキセート、トリメトレキセート他）を含む代謝拮抗薬、プリン代謝拮抗薬（例えば、６−メルカプトプリン［６−ＭＰ、プリントール］、クラドリビン、６−チオグアニン［６−ＴＧ］、クロファラビン（クロラール、エボルトラ）、アザチオプリン、アシクロビル、フルダラビン又はフルダラビンホスフェート（フルダラ）ガンシクロビル、クロロデオキシアデノシン、２−クロロデオキシアデノシン［ＣｄＡ］、及び２’−デオキシコホルマイシン［ペントスタチン］、他）、ピリミジン拮抗薬（例えば、フルオロピリミジン［例えば、５−フルオロウラシル（アドルシル）、５−フルオロデオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）（フロクスウリジン）］、カペシタビン、カルモフール、又はＨＣＦＵ（１−ヘキシルカルバモイル−５−フルオロウラシル）、テガフール他）、ゲムシタビン（ジェムザール）、及びシトシンアラビノシド（例えば、シタラビン、又はシトシンアラビノシド、サイトサール［ａｒａ−Ｃ］、及びフルダラビン、５−アザシチジン、２，２’−ジフルオロデオキシシチジン他）、及びヒドロキシウレア（ハイドレア及びドロキシア、ヒドロキシカルバミド）、そしてロニダミン；
５）Ｌ−アスパラギナーゼを含む酵素、及びペガスパルガーゼ（オンカスパール）等の誘導体、及びリボヌクレアーゼＡ；
７）腫瘍の治療に有用と考えられているホルモン及びホルモン類似体の例として、これらに限定されないが、抗エストロゲン剤、及びタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストン等の選択的エストロゲン受容体修飾物質（ＳＥＲＭ）；エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標））、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリン、及びシプロテロンアセテート等の抗アンドロゲン剤；プレドニゾン及びプレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド；アミノグルテチミド、フェナステリド、及びアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン、ホルメスタニー、及びファドロゾール等の他のアロマターゼ阻害剤；ファスロデックス又はフルベストラント、メゲストロールアセテート等のプロゲストリンを含むエストロゲン受容体下方制御因子（ＥＲＯ）；フェナステリド及びデュタステリド等のＳａ−レダクターゼ阻害剤；並びに生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、及び黄体ホルモン（Ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ）放出ホルモン（ＬＨＲＨ）作動薬等のその類似体、及びゴセレリンリュプロライド、リュープロレリン、及びブセレリン等の拮抗薬を含む、ホルモン及び拮抗薬；
８）白金化合物（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン、オキサリプラチン、トリプラチンテトラナイトレート（ｒＩＮＮ；ＢＢＲ３４６４としても知られる）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、又はサトプラチン他）；
９）ベキサロテン（ターグレチン）等のレチノイド；
１０）ボルテゾミブ及びカルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））等のプロテアソーム阻害剤；
１１）ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）阻害剤、ＳＢ−７４３９２１及びＭＫ−８３３を含む有糸分裂キネシン紡錘体タンパク質（ＫＳＰ）阻害剤、並びにＣｅｎｐＥ阻害剤を含むジテルペノイド及びビンカアルカロイドに加えて、有糸分裂阻害剤；
１２）癌免疫療法モノクローナル抗体及びヒト化モノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体であって、例えば：
１２−ａ）トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））といった癌免疫療法モノクローナル抗体；例として、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）、Ｃ２２５）といった増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ２抗体阻害剤；例として、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））といった増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ１抗体阻害剤；例として、リツキシマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、パニツマブ、トシツモマブ、ペルツズマブからなる群から選択される薬剤を含む、ＶＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体；
１２−ｂ）アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、トドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビジリズマブを含む、組み合わせることで化学治療薬として治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体；
１３）抗癌剤に抱合されるモノクローナル抗体、毒素、及び／又は放射性核腫、他、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ）、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）／ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））；
１４）生物学的応答調節物質（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−．アルファ．、他］、及びインターロイキン［例えば、ＩＬ−２、他］、デニロイキンジフチトクス（オンタック）、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ：他）；
１５）養子免疫治療；サイトカイン（例えば、ＩＬ−２又はアルデスロイキン、ＩＬ−４、ＧＭＣＦＳ）を伴うトランスフェクション等の、患者腫瘍細胞の免疫原性の増加へアプローチするエキソビボ及びインビボ、並びに増加Ｔ−細胞活性へアプローチする、ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、及び活性の生物学的変異体、トランスフェクト免疫細胞のアプローチ、並びに抗イディオタイプ抗体のアプローチを含む、免疫療法レジメン；
１６）フィンゴリモド、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、デキサメタゾン、タクロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、ミコフェノレート塩、エベロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、抗リンパ球グロブリン、及びトファシチニブからなる群から選択される免疫抑制剤。イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０又はＭＤＸ−１０１、エルボイ）、及びトレメリムマブ等のＣＴＬＡ４（細胞障害性リンパ球抗原４）抗体といった、抗腫瘍免疫応答を増強することができる薬剤、並びにＣＴＬＡ４を遮断することができる他の薬剤；
１７）ＵＣＮ−０１、ＣＥＰ−７０１及びミドスタウリン；スクアラミン；ＤＡ−９６０１；アレムツズマブ；インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂ他）；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；ＳＵ１０１又はレフルノミド；レシキモド、イミキモド等のイミダゾキノリン、抗ＰＤ−１ヒトモノクローナル抗体ＭＤＸ−１１０６（ＢＭＳ−９３６５５８としても知られる）、ＭＫ３４７５、ＣＴ−０１１、及びＡＭＰ−２２４、ＭＤＸ−１１０５等の抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体、及びＩＭＰ３２１ｇ等のＬＡＧ３融合タンパク質、ＭＧＡ２７１等の抗Ｂ７−Ｈ３モノクローナル抗体、抗Ｂ７−Ｈ４モノクローナル抗体、及び抗ＴＩＭ３モノクローナル抗体を含むスタウロスプリン及びその大環状類似体を含む、本明細書に開示の化合物と共に使用する免疫調節因子；
１８）造血成長因子；
１９）腫瘍細胞分化（例えば、トレチノイン（オールトランスレチノイン酸）（商品名Ａｂｅｒｅｌａ、Ａｉｒｏｌ、Ｒｅｎｏｖａ、Ａｔｒａｌｉｎ、Ｒｅｔｉｎ−Ａ、Ａｖｉｔａ、Ｒｅｔａｃｎｙｌ、Ｒｅｆｉｓｓａ、又はＳｔｉｅｖａ−Ａ））を誘導する薬剤；
２０）遺伝子治療法；例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶ  ＡＸＩＤ（登録商標）といった遺伝子治療ワクチン等；
２１）アンチセンス療法；
２２）Ａｖｉｃｉｎｅ（登録商標）；オレゴボマブ（ＯｖａＲｅｘ（登録商標））；Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）；黒色腫ワクチン；Ｒａｓタンパク質における５つの突然変異に対するＧｌ−４０００シリーズ（ＧＩ−４０１４、Ｇｌ−４０１５、及びＧｌ−４０１６）；ＧｌｉｏＶａｘ−１；ＭｅｌａＶａｘ；Ａｄｖｅｘｉｎ（登録商標）又はＩＮＧＮ−２０１；ＨＰＶ−１６  Ｅ７をコードするＳｉｇ／Ｅ７／ＬＡＭＰ−１；ＭＡＧＥ−３ワクチン又はＭ３ＴＫ；ＨＥＲ−２ＶＡＸ；腫瘍に特異的なＴ細胞を刺激するＡＣＴＩＶＥ；ＧＭ−ＣＳＦ癌ワクチン；並びにリステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）ベースワクチンを含む、腫瘍ワクチン；
２３）腫瘍転移に対する治療（例えば、バチミスタット他）；
２４）血管新生の阻害剤。受容体キナーゼ血管新生阻害剤もまた本発明における使用を見出すことができる。血管新生の阻害剤はＶＥＧＦＲ及びＴＩＥ−２に関連する。他の阻害剤もまた本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。例えば、抗ＶＥＧＦ抗体はＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンド；血管新生を阻害するインテグリン（アルファＶベータ３）の小分子阻害剤と結合する；エンドスタチン及びアンジオスタチン（非ＲＴ）もまた、本発明の化合物と組み合わせた際の有用性を立証し得る。ＶＥＧＦＲ抗体の一例は、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。他の抗血管新生化合物として、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン、シレングタイド、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタト、レモバブ、レナリドマイド（レブリミド）、スクアラミン、ビタキシン、及びポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標））が挙げられる；
２５）シグナル伝達経路阻害剤。シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内の変化を誘起する化学過程を遮断又は阻害するそれらの阻害剤である。本明細書で使用する場合、これらの変化として、以下に限定されないが、細胞増殖若しくは分化又は生存が挙げられる。本発明において有用なシグナル伝達経路阻害剤として、これらに限定されないが、受容体チロシンキナーゼの阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３領域遮断剤、セリン／チロシンキナーゼ、ホスファチジルイノシトイ−３−０Ｈキナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、及びＲａｓ癌遺伝子が挙げられる。シグナル伝達経路阻害剤はまた、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる；
２６）チロシンキナーゼ、セリン／チロシンキナーゼ、ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達軸に関するキナーゼ、ＰＩ３ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤、及びＳＨ２／ＳＨ３領域遮断剤を含むキナーゼ阻害剤。関連するキナーゼの例として以下が挙げられる；
２６−ａ）チロシンキナーゼ。いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の制御に関する様々なタンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化反応を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは受容体又は非受容体キナーゼに大きく分類することができる。本発明の化合物と結合し得る受容体チロシンキナーゼ阻害剤は細胞増殖の制御に関するものを含み、該受容体チロシンキナーゼは時に「増殖因子受容体」と呼ばれる。増殖因子受容体阻害剤の例として、これらに限定されないが：インスリン増殖因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、及びＩＲＲ）；上皮増殖因子ファミリー受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、及びＥｒｂＢ４）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、イムノグロブリン様及び上皮増殖因子相同領域（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、マクロファージコロニー刺激因子（ｃ−ＦＭＳ）、ｃ−ＫＩＴ、ｃＭＥＴ、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、幹細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、及びＴｒｋＣ）、エフリン（Ｅｐｈ）受容体、ＲＥＴ癌原遺伝子、並びにヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ−２）の阻害剤が挙げられる。上皮増殖因子受容体の小分子阻害剤の例として、これらに限定されないが、ゲフィチニブ、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｔｏｍｔｏｖｏｋ（登録商標）、及びＴｏｖｏｋ（登録商標））が挙げられ、ラマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））はＰＤＧＦＲ阻害剤の一例である。ＶＥＧＦＲ阻害剤の例として、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（商標））、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、ＡＺＤ２１７１、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６；Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、ドビチニブ（ＣＨＩＲ−２５８）、カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標））、スニチニブ、及びソラフェニブが挙げられる。ルボキシストーリン、ＡＥＢ０７１（ソトラストーリン）ＬＹ−３１７６１５、及びペリフォシン等のタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤。複数のチロシンキナーゼの小分子阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標））が挙げられ、他のキナーゼ阻害剤として、これらに限定されないが、ＢＩＢＦ−１１２０、ダサチニブ（スプリセル）、ペリチニブ、ニロチニブ、及びレスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）が挙げられる。膜貫通増殖因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼを非受容体、又は細胞内チロシンキナーゼと命名する。非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は時として、「抗転移薬」と呼ばれ、本発明において有用である。抗転移薬の標的又は標的候補として、これらに限定されないが、ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、Ａｂｌキナーゼ（ｃ−Ａｂｌ及びＢｃｒ−Ａｂｌ）、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）及びブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）が挙げられる。Ｂｃｒ−Ａｂｌの小分子阻害剤の例として、これに限定されないが、ポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（登録商標））が挙げられる。非受容体キナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Ｓｉｎｈａ，Ｓ．ａｎｄ  Ｃｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒ．Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．（１９９９）８  ４６５−８０；及びＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．ａｎｄ  Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．ｏｆｌｍｍｕｎｏｌ．（１９９７）１５  ３７１−４０４に記載される；
２６−ｂ）セリン／チロシンキナーゼ。セリン／チロシンキナーゼの阻害剤はまた、上記の組成物及び方法のいずれかにおける本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用することもまたできる、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の例として、これらに限定されないが、有糸分裂への侵入及び有糸分裂からの退出を含む細胞周期中の過程の制御において重大な役割を果たす、ポロ様キナーゼ阻害剤（Ｐｉｋファミリー、例えば、Ｐｌｋ１、Ｐｌｋ２、及びＰｌｋ３）；他のＲａｓ／Ｒａｆキナーゼ阻害剤、マイトジェン又は細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）、及び細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）を含むＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤；オーロラキナーゼ阻害剤（オーロラＡ及びオーロラＢの阻害剤を含む）；ＰＫＣサブタイプの阻害剤（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムラ、イオタ、ゼータ）を含むタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーメンバー遮断剤；カッパ−Ｂ（ｌｋＢ）キナーゼファミリー（ＩＫＫアルファ、ＩＫＫベータ）阻害剤；ＰＫＢ／Ａｋｔキナーゼファミリー阻害剤；並びにＴＧＦベータ受容体キナーゼ阻害剤が挙げられる。Ｐｌｋ阻害剤の例はＰＣＴ公開第Ｗ００４／０１４８９９号及び同第Ｗ００７／０３０３６号に記載されている；
２６−ｃ）キナーゼはＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達軸と関連する。ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達軸と関連するキナーゼの阻害剤はまた本発明の化合物と組み合わせると有用である場合がある。そのような阻害剤として、これらに限定されないが、ＪＮＫ１／２／３、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、及びＭＥＫの阻害剤、並びに１４．３．３シグナル伝達阻害剤が挙げられる；
２６−ｄ）ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ−１４７、ＧＳＫ６９０６９３、及びテムシロリムス、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤）を含むＰＩ３ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤；
２６−ｅ）ＳＨ２／ＳＨ３領域遮断剤。ＳＨ２／ＳＨ３領域遮断剤は、これらに限定されないが、ＰＩ３−Ｋｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｅ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、及びＲａｓ−ＧＡＰを含む、種々の酵素又はアダプタータンパク質中で結合するＳＨ２又はＳＨ３領域を破壊する。Ｓｒｃ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ダサチニブ及びＢＭＳ−３５４８２５（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｒｎ．（２００４）４  ７  ６６５８−６６６１）が挙げられる；
２７）Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤。Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤はまた、本発明の化合物と組み合わせると有用であり得る。そのような阻害剤として、これらに限定されないが、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、及びＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、並びに抗センスオリゴヌクレオチド、リボザイム、及び免疫療法が挙げられる。そのような阻害剤は、変異Ｒａｓを含有する細胞中におけるＲａｓ活性化を遮断することで、抗増殖剤として働くことを示している。
２８）Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路調節因子。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は細胞生存、成長、増殖、及び腫瘍形成に重要である。Ｌｉ，Ｎａｎｘｉｎ，ｅｔ  ａｌ．"Ｂ−Ｒａｆ  ｋｉｎｅｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．"Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．６（２００７）：４５２−４５６。Ｒａｆキナーゼは３つのアイソフォーム、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、及びＣ−Ｒａｆとして存在する。３つのアイソフォームの中で、Ｂ−Ｒａｆは初期ＭＥＫ活性化因子として機能することが研究によって示されている。Ｂ−Ｒａｆはヒト癌においても最もよく見られる変異遺伝子の１つである。Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、前臨床標的確認、疫学、及びドラッガビリティー（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）に基づき抗癌治療の優れた標的を示す。Ｂ−Ｒａｆの小分子阻害剤が抗癌治療のために開発されている。Ｂ−Ｒａｆの小分子阻害剤の例として、これに限定されないが、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標））が挙げられる。Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブトシレート）は多種キナーゼ阻害剤であって、Ｂ−Ｒａｆの阻害を含み、進行腎細胞癌及び切除不能肝細胞癌に罹患した患者の治療用に認可されている。他のＲａｆ阻害剤はまた開示されているか、又は臨床試験に入っており、例えば、ＧＳＫ−２１１８４３６、ＲＡＦ−２６５、ベムラフェニブ（ゼルボラフ、ＰＬＸ−４０３２）、ＰＬＸ３６０３、及びＸＬ−２８１といったものである。ＭＥＫの小分子阻害剤の例として、これに限定されないが、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））が挙げられ、他のＭＥＫ阻害剤としてＡＲＲＹ−８８６（ＡＺＤ６２４４）が挙げられる；
２９）サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤を含む細胞周期シグナル伝達阻害剤はまた、上記の組成物及び方法における本発明の化合物と組み合わせると有用である。ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ６、並びにそれらの阻害剤を含むサイクリン依存キナーゼの例が、例えば、Ｒｏｓａｎｉａ  Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０  ２１５−２３０に記載されている；
３０）ホスファチジルイノシトイ−３−０Ｈキナーゼファミリーメンバーの阻害剤として、Ｐｌ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫの遮断剤が挙げられ、Ｋｕはまた本発明と組み合わせると有用であり得る；
３１）滑面化受容体（ＳＭＯ）の拮抗薬はまた、本発明と組み合わせると有用であり得る。滑面化受容体の拮抗薬の例として、これに限定されないが、ビスモデギブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標））が挙げられる；
３２）タンパク質翻訳の阻害剤はまた、本発明と組み合わせると有用であり得る。タンパク質翻訳の阻害剤の例としてこれに限定されないが、オマセタキシンメペスクシナート（Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標））が挙げられる；そして、
３３）ミルテホシン（インパビド及びミルテックス）、マソプロコール、ミトグアゾン、アリトレチノイン、ミトタン、三酸化ヒ素、セレコキシブ、及びアナグレリドを含む他の作用機構を有する抗癌剤。
【０１９９】
本明細書に開示の化合物はまた、制吐薬と組み合わせて使用して、本明細書に開示の化合物の、単独での使用又は放射線療法と併用した使用がもたらし得る、急性、後発性、遅発型、及び先行性嘔吐症を含む吐き気又は嘔吐症を治療することができる。嘔吐症を予防又は治療するために、本明細書に開示の化合物は他の制吐薬、特にニューロキニン−１受容体拮抗薬、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン等の５ＨＴ３受容体拮抗薬、バクロフェン等のＧＡＢＡＢ受容体作動薬、デカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート、ナサリド、プレフェリド、ベネコルテン等の副腎皮質ステロイド、又は米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号、及び同第３，７４９，７１２号に開示されたもの等の他のもの、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラミド、又はドロナビノール等の抗ドーパミンと組み合わせて使用することができる。別の実施形態において、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬、及び副腎皮質ステロイドから選択される制吐薬との結合的治療は、即時化合物の投与に際して引き起こされ得る嘔吐症の治療又は予防について開示する。
【０２００】
本明細書に開示の化合物はまた、貧血の治療に有用な薬剤と共に投与してもよい。そのような貧血治療薬は、例えば、連続的な赤血球新生（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化因子（エポエチンアルファ等）である。
【０２０１】
本明細書に開示の化合物はまた、好中球減少の治療に有用な薬剤と共に投与してもよい。そのような好中球減少治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）等の好中球の産生及び機能を制限する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例として、フィルグラスチムが挙げられる。
【０２０２】
本明細書に開示の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ療法と組み合わせて癌を治療又は予防するのに有用であり得る。
【０２０３】
本明細書に開示の化合物はまた、以下の治療薬と組み合わせて癌を治療するのに有用であり得る：アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバクジマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；静脈内ブルスファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；経口ブルスファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；埋め込みポリフェプロサン２０を有するカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；リポソームシタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；リポソームダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録��標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；リポソームドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；リポソームドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エリオットＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドホスフェート（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴセレリンアセテート（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ゴセレリンアセテート（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；ヒストレリンアセテート（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イミニチブメシレート（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））；イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；リュープロリドアセテート（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；メゲストロールアセテート（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；ナンドロロンフェンプロピオネート（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パニツマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセドジナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４）、ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））、ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；ルビテカン（オラセチン）、ルクソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；スニチニブマレエート（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テムシロリムス（ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））；及びダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標））、及びベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））。
【０２０４】
いかなる場合においても、複数の治療薬（これらの少なくとも１つは本明細書に開示の化合物）はまた、あらゆる方法で投与することも、又は同時であっても投与することができる。同時に投与する場合、複数の治療薬は単一の統合した形式で、又は複数の形態（ほんの一例として、単一の丸薬又は２つの別々の丸薬のいずれかとして）で提供することができる。治療薬の１つは複数回投与で投与され得るか、又はどちらも複数回投与で投与され得る。同時に投与しない場合、複数回投与の間のタイミングは数分〜４週間の範囲のいかなる期間であってもよい。
【０２０５】
したがって、別の様態において、ある特定の実施形態は、当該技術分野において既知の当該障害を治療する少なくとも１つのさらなる薬剤と組み合わせて、当該対象へ対象における当該障害の現象又は予防に効果的なある量の本明細書に開示の化合物の投与を含む、そのような治療を必要とするヒト又は動物対象における癌に関する障害及び症状を治療する方法を提供する。関連する様態において、ある特定の実施形態は、癌に関連する障害及び症状を治療する１つ以上のさらなる薬剤と組み合わせて、少なくとも１つの本明細書に開示の化合物を含む治療組成物を提供する。
【０２０６】
本明細書に開示の化合物、組成物、及び方法は疾患の治療に有用である。ある特定の実施形態において、疾患は、癌を含む調節不全細胞増殖の１つである。癌はホルモン依存性、又は乳癌の場合等のホルモン耐性であり得る。ある特定の実施形態において、癌は固形腫瘍である。他の実施形態において、癌はリンパ腫又は白血病である。ある特定の実施形態において、癌は、本明細書に開示の癌又は当該技術分野において既知の癌の薬剤抵抗性表現型である。腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、及び血管新生はまた、本明細書に開示の組成物及び方法を使用して治療することもできる。前癌性新生物はまた、本明細書に開示の組成物及び方法を使用して治療することもできる。
【０２０７】
本明細書に開示の方法によって治療される癌として、結腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、及び前立腺癌；口腔及び咽頭（唇、舌、口、喉頭、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、結腸、直腸、肝臓、及び胆汁道の癌；膵臓、骨、結合組織、皮膚、頚部、子宮、子宮内膜体、精巣、膀胱、腎臓、及び他の泌尿器組織（腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む）；眼、脳、脊髄、及び中枢神経系及び末梢神経系の他の構成要素、並びに髄膜等の関連する構造物、並びに甲状腺及び他の内分泌腺の癌が挙げられる。用語「癌」はまた、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、並びに白血病（慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ））を含む造血器腫瘍、並びにリンパ球性、顆粒球性、及び単球性を含むリンパ腫を含む、固形腫瘍を形成する必要のない癌も包含する。本発明の化合物及び方法を用いて治療することができるさらなる癌の型として、これらに限定されないが、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、聴神経腫瘍、未分化星細胞腫、基底細胞癌、ブラストグリオーマ、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胚性癌腫、上衣腫、ユーイング肉腫、上皮癌、線維肉腫、胃癌、泌尿生殖路癌、多形神経膠芽腫、頭頚部癌、血管芽腫、肝細胞癌、肝細胞腫、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨肉腫、卵巣上皮癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、ぶどう膜黒色腫、及びウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０２０８】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法は、腫瘍浸潤及び腫瘍転移の予防又は低下に有用である。
【０２０９】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物及び方法は、血管新生に関連する血管新生及び障害の予防又は減少に有用である。
【０２１０】
ヒトの治療に有用であるだけでなく、本明細書に開示のある特定のの化合物及び製剤はまた、哺乳類、げっ歯類、及び同様のものを含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル、及び家畜の獣医学的治療にも有用であり得る。より好ましい動物として、ウマ、イヌ、及びネコが挙げられる。
【０２１１】
略語リスト
ＣＨＣｌ３＝クロロホルム；ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；Ｈ２Ｏ＝水；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＨＣｌ＝塩酸；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＨＢｒ＝臭化水素銀；ＨＣＯＯＨ＝ギ酸；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム；ＫＣＮ＝シアン化カリウム；ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ＝塩化ヒドロキシルアンモニウム；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム；ＮＨ４ＨＣＯ３＝炭酸水素アンモニウム；ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム；Ｋ３ＰＯ４＝第３リン酸カリウム；ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔ−ブトキシド；ＣｕＢｒ２＝臭化銅（ＩＩ）；ＣｕＣｌ２＝塩化銅（ＩＩ）；ＣｕＣＮ（ＬｉＣｌ）２＝シアン化銅（Ｉ）ジ（塩化リチウム）複合体；ＥＤＣ．ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライド；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＰｙＢｏｐ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＬｉＣｌ＝塩化リチウム；ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム；ＮａＢｒ＝臭化ナトリウム；Ｎ２＝窒素；Ａｒ＝アルゴン；ＭｎＯ２＝過酸化マンガン；ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム；ＢＨ３−ＴＨＦ＝ボランテトラヒドロフラン複合溶液；ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン；Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ＝ヒドラジン水和物；ＮａＢＨ４＝水酸化ホウ素ナトリウム；ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水酸化ホウ素ナトリウム；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＣＨ３Ｉ＝ヨウ化メチル；ＣＳ２＝二硫化炭素；ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル；ＫＦ＝フッ化カリウム；Ｂｕ３ＳｎＨ＝水酸化トリブチルスズ；ＲｕＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル；ＸＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル；及びＰｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウウム（０）；Ｐｄ（Ｐｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボン酸；ＯｓＯ４＝四酸化オスミウム；ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール；Ｐｙ＝ピリジン；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィー。
【０２１２】
化合物の一般的な調製方法
以下のスキームを使用して本発明を行うことができる。追加的な構造群は、明細書の他の部分に明らかにされている構造を含むが、これらに限定されるものではなく、明細書に開示される種々の化合物を与えるために組み込まれている、スキームに記載されている化合物に示されていない構造、または当業者に公知の方法を使用して更に操作された後に本発明の化合物に変換される中間体が含まれる。例えば，ある実施形態において、スキームに記載された構造のＡ、Ｂ、ＤおよびＥ環は明細書で明らかなように種々の基で置換され得る。
スキーム１：
【化７２】
0006453218.tif 000073
【０２１３】
本発明の化合物の１つの調製経路はスキーム1に示される。2-クロロ-2-オキソ酢酸エチルをヒドロキシアミジンと縮合し、ピリジン還流下で環化して1,2,4-オキサジアゾールを得ることができる。得られたエステルをエタノール還流下、水和ヒドラジンで処理し、対応するヒドラジドを得ることができる。次いで、これを溶媒、例えばTHF還流下、置換されたアミジンと縮合して中間体を得て、溶媒をエタン-1,2-ジオールに切り替えた後、反応液を数時間還流して所望の1,2,4-トリアゾールを調製することができる。あるいは、ヒドラジドを溶媒、例えばキシレン中、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下でアミジン塩酸塩と混合し、混合液を１７０℃で３６時間撹拌し、1,2,4-トリアゾールを直接得ることができる。適当に置換されたベンジルハライド、または複素環式メチルハライド、あるいは当量のシントンによるトリアゾールのアルキル化は、位置異性体の混合物を与える。当該変換は、DMFまたはDMSO様の極性溶媒中でCs2CO3またはK2CO3などの試薬、あるいはTHF中でNaIの存在下、K2CO3を使用して達成することができる。当該変換は、室温で達成できるが、一部の基質では反応を完結させるために高温および／またはマイクロ波照射を使用する必要があり得る。当該位置異性体は、当該段階または合成シーケンスの後半で、クロマトグラフィー法、例えばカラムクロマトグラフィーまたはHPLCによって分離し、本発明の化合物を得ることができる。
【０２１４】
関連した方法では、他の複素環式カルボキシル酸は、例えば、スキーム２で表されるように、DCMなどの溶媒中、K2CO3などの塩基の存在下でカップリング試薬、例えばHATUを使用して、Boc-ヒドラジドを結合させることで対応するヒドラジドに変換することができる。その後、Boc基は、溶媒、例えばDCM中でTFAなどの酸を使用して除去することができる。得られたヒドラジドは、上述のように置換されたアミジンと結合し、対応する1,2,4-トリアゾールを得ることができ、上記のスキーム１に記載したように、アルキル化して本発明の所望の化合物を得ることができる。当該化合物は、この後に記述するように更に合成的に操作することができる。
スキーム２：
【化７３】
0006453218.tif 000074
【０２１５】
2-ハロピリジン、例えば2-クロロピリジンを持つ本発明の化合物、あるいは類似の反応性ハロゲン置換基、例えば2-クロロピリミジンまたは2-クロロチアゾールを持つ複素環は、種々の求核試薬、例えば一級アミンおよび二級アミンで置き換えることができる[スキーム３]。例えば、必要であればDMSOなどの溶媒を使用して、１２０℃で一晩、過剰のアミンを還流する。
スキーム３：
【化７４】
0006453218.tif 000075
【０２１６】
代わりに、当該複素環式ハロゲン化物または芳香族ハロゲン化物は、当業者に公知の方法によって、パラジウム触媒作用によりアミンと架橋させることができる[スキーム４]。例えば、芳香族臭素化合物は、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィンおよびクロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)を含む触媒系を使用して、塩基、例えばNaOtBuの存在下、THF中６５℃、２時間で結合させることができる。代わりに、ジオキサンのような溶媒で変換するためには、塩基、例えばCs2CO3の存在下、X-Phos、Pd2(dba)3およびN’,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを含む触媒系を使用することができる。当該反応は１２０℃で1時間、マイクロ波照射によって実施される。加えて、当該変換は、溶媒、例えばトルエン中で塩基、例えばCs2CO3の存在下、X-PhosおよびPd2(dba)3を含む触媒系を使用して、１４０℃で１８時間加熱することによって行うことができる。
スキーム４：
【化７５】
0006453218.tif 000076
【０２１７】
さらにまた、当該複素環式ハロゲン化物または芳香族ハロゲン化物は、当業者に公知の方法を適用し、パラジウム触媒作用によりスタナンまたはボロナートと架橋させることができる［スキーム5］。例えば、芳香族臭素化合物は、溶媒、例えばジオキサン中で塩基、例えばK2CO3の存在下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を含む触媒系を使用して、１１０℃で１２時間、熱的に反応を実施してアルケニルスタナンと結合させることができる。
スキーム５：
【化７６】
0006453218.tif 000077
【０２１８】
本発明の化合物を、当業者によく知られた合成変換を用いて更に操作し、本発明の範囲に含まれる他の化合物も得ることができる。例えば、スキーム６で表されているように、保護されたアミンを持つ化合物を当業者に公知の合成的変換によって脱保護、例えば、Cbz‐保護基を４０℃前後の温度でAcOH/H2O中でHBrを使用して除去することができる。得られた一級または二級アミンは、還元アミノ化反応を経て高置換アミンを得ることができ、例えば、アルコール溶媒中でNaBH3(CN)などの還元剤の存在下、アミンをアルデヒドと反応することによって得られる。
スキーム６：
【化７７】
0006453218.tif 000078
【０２１９】
代わりに、一級アミンまたは二級アミンを含む本発明の化合物は、スキーム７で表されるようにEDCIまたはHATUなどのカップリング試薬の存在下でカルボン酸との反応、あるいは適当な溶媒、例えばDCM中で塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でカルボン酸塩化物または塩化スルホニルとの反応によって更に操作することができる。
スキーム７：
【化７８】
0006453218.tif 000079
【０２２０】
本発明の化合物の調製のための別ルートはスキーム8で表される。カルボン酸エステルを持つ本発明の化合物から出発して、アミドに容易に変換することができる。例えば、エステルの混合物を1,2,4-トリアゾールおよびDBUの存在下、７０〜１００℃で一晩加熱して所望のアミンと反応させることができる。
スキーム８：
【化７９】
0006453218.tif 000080
【０２２１】
フェノール部分を持つ本発明の化合物は、DMFなどの適当な溶媒中で塩基、例えばK2CO3またはCsCO3の存在下、必要ならば反応を時々加熱して種々のアルキル化試薬、例えばアルキルハライド、ベンジルハライドまたはアリルハライドとの反応によって更に操作が可能である［スキーム9a］。加えて、2-ヒドロキシピリジンを持つ本発明の化合物でこのような変換を実施する場合は、Ｎ-アルキル化の生成物をＯ-アルキル化の生成物と同様に得ることができる。フェノール部分を持つ本発明の化合物を官能化するための更なる方法をスキーム９ｂに記載する。この方法は、Mitsunobu,et al.(Synthesis 1981, 1-28)に記載された方法にしたがって、アゾジカルボン酸試薬、例えばアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)およびホスフィン、例えばPh3Pの存在下、適当なアルコールとの反応、あるいは当業者に公知の、それらの任意な修飾からなる。
スキーム９：
スキーム９ａ
【化８０】
0006453218.tif 000081
【０２２２】
この発明の化合物を調製する追加的なルートをスキーム10に記述する。アルケニル基を持つ化合物は、酸化的変換によって更に操作が可能である。例えば、アルケニル基を持つ化合物は、適当な溶媒、例えばtert-ブタノール中、N-メチルモルホリン酸化物の存在下、触媒量のOsO4の使用を含む、当業者に公知の方法を用いてジヒドロキシル化を行うことができる。代わりに、二重結合を、適当な酸化剤、例えば3-クロロ-ベンゾペルオキシ酸によって対応エポキシドに変換し、次いで、エポキシド種をアミンなどの適当な求核試薬との反応によって更に官能化することができる［スキーム１０］。
スキーム１０：
【化８１】
0006453218.tif 000082
【０２２３】
更にまた、非置換アニリン基を持つ本発明に記載された化合物は、スキーム１１で表されるように、当業者によく知られた方法によって更に操作され、スルホンアミド部分を持つ化合物に変換することができる。例えば、酢酸および塩酸などの酸性化試薬の存在下、非置換アニリンの亜硝酸ソーダによる処理、続いてCuCl2などの適当な無機塩の存在下、二酸化硫黄による処理は、対応する塩化スルホニルの形成に至る。次いで、後者は、適当な溶媒、例えばDCM中、ピリジンのような塩基の存在下でアミンと反応してスルホンアミドへ更に進行させることができる。
スキーム１１：
【化８２】
0006453218.tif 000083
【０２２４】
本発明の化合物の調製のための別ルートをスキーム１２に示す。ここでは、当業者に公知の合成手順を使用して、1,3,4‐オキサジアゾールを調製することができる。適当なトリアゾールカルボン酸エステルから出発し、これをアルキル化し、所望の置換ベンジルトリアゾールまたはヘテロメチルトリアゾールを得ることができる。当該合成シーケンスは、クロマトグラフ手法によって、合成シーケンスに沿った種々なポイントで分離が可能な位置異性体を与える場合がある。次いで、得られたエステル産物をアルコール溶媒中で水和ヒドラジンと反応させて対応するヒドラジドを得る。当該ヒドラジドは、高温下、オキシ塩化リンなどの試薬を使用して、適切に置換された安息香酸または複素環酸と結合し、本発明の所望の1,3,4-オキサジアゾールを得ることができる。先に述べたように、当該化合物は、上記及び以下に記載される手順を使用して、本発明に記載の他の化合物に変換することができる。
スキーム１２：
【化８３】
0006453218.tif 000084
【０２２５】
本発明の化合物の別の調製ルートは、異性体オキサジアゾールを標的にしたスキーム13に表される。置換トリアゾールエステルを、例えば、高温下でメタノールアンモニア溶液を使用して、対応する一級アミドに変換する。当該アミドは、溶媒、例えばDMFまたはTHF中で塩基、例えばCs2CO3またはK2CO3を使用し、適当な官能化アルキルハライドおよびトシラートでアルキル化し、クロマトグラフ手法、例えばシリカベースのカラムクロマトグラフィーによって分離が可能な異性体N置換トリアゾールを得ることができる。次いで、当該一級アミドは、例えば、DCMなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸無水物およびトリエチルアミンを用いて、または当業者に公知の方法によって、対応するニトリルへ脱水することができる。次いで、必要な場合は上記及び以下に記載される方法を使用して分子の周囲の官能化を実施することができる。次いで、当該ニトリルは、高温下でアルコール溶媒中三級アミン塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理してヒドロキシアミジンに変換することができる。DCMなどの溶媒中、カップリング試薬、例えばカルボニルジイミダゾールを使用したカルボン酸とのカップリングは環化前駆体に至り、DMFなどの溶媒中、例えば１３５℃に加熱した高温下で本発明の化合物に脱水され得る。
スキーム１３：
【化８４】
0006453218.tif 000085
【０２２６】
チアゾール環を含む本発明に記載の化合物は、本発明スキーム１４に記載した１つと同様な合成ルートに従って当業者により調製することができる。適当なアルファ‐ブロモアセトフェノンは、エタノールなどの溶媒中で還流下、アミノ-2-チオキソアセテートとの反応によってチアゾール2-カルボキシラートに変換することができる。次に、チアゾール2-カルボキシラートは、水和ヒドラジンの存在下、適当な溶媒、例えばMeOH中で撹拌することによって、対応するヒドラジドに進行することができる。適当なアミジンとの反応、続いて、例えばエチレングリコールのような高沸点溶媒中での熱環化によってチアゾール含有三環系中間体にアクセスが可能である。次いで、後者はスキーム1で前述のとおりアルキル化され、置換基Ａはスキーム３〜１１に記載するように、更に操作してもよい。
スキーム１４：
【化８５】
0006453218.tif 000086
【０２２７】
さらに、オキサゾール環を含む本発明に記載の化合物は、スキーム１５に記載の１つと同様な合成ルートに従って当業者は調製することができる。適当なアルファ‐アミノアセトフェノンは、例えばDCM、NMP、MeCNを含む溶媒中で塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、2-クロロ-2-オキソアセテートでアシル化することができる。次いで、得られたアルファ‐ケトアミド産物は、縮合剤、例えばPOCl3の存在下で加熱することによって対応するオキサゾール-2-カルボキシレートに環化することができる。次いで、得られた産物は水和ヒドラジンの存在下、溶媒、例えばMeOHまたはEtOH中で撹拌することによってカルボヒドラジドに変換することができる。先のスキーム14記載の合成ルートに類似した方法で、適当なアミジンとの反応、続く溶媒、例えばエチレングリコールまたはTHF中での縮合によって所望のオキサゾール含有三環系中間体を得ることができる。次いで、後者は、先のスキーム1に記載のようにアルキル化し、置換基Ａをスキーム3〜11に記載されているように更に操作することができる。
スキーム１５：
【化８６】
0006453218.tif 000087
【０２２８】
イソオキサゾール環を含む本発明に記載の化合物は、スキーム16に記載したような合成ルートで位置特異的態様で調製することができる。一例（スキーム１６ａ）では、適当なベンズアルデヒドは、高温で溶媒、例えばMeOH中ヒドロキシルアミンと縮合し、続いて溶媒、例えばDMF中、適当な塩素化剤、例えばN-クロロスクシンイミドで処理することによって対応するクロロオキシムに変換することができる。溶媒、例えばトルエン中で適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、プロピオル酸メチルとの熱環状付加は、イソオキサゾール-５-カルボキシラート中間体を与える。スキーム14および15に記載と類似した官能基操作を用いて、後者の中間体を明細書に記載の完全官能化イソオキサゾール誘導体に進行させることが可能であり、置換基Aは、スキーム3〜11に記載と同様に更に操作することができる、類似な様式で、イソオキサゾール-3-カルボキシラート中間体は、MeOH中で強塩基、例えばNaOMeの存在下、適当なアセトフェノンとオキザラートとの縮合、続くヒドロキシルアミンの存在下、誘導化されたジケトエステルの環化によって調製することができる［スキーム16b］。次に、先のスキーム14および15に記載の官能基操作を用いて、完全官能化異性体イソオキサゾール中間体にアクセスすることができ、置換基Aは、スキーム3〜11に記載するように、更に操作することができる。
スキーム１６：
【化８７】
0006453218.tif 000088
【０２２９】
本発明を以下の実施例によりさらに例示する。これらは、この分野において公知の方法及び／又は下記に記載する方法により行うことができる。さらに、これらの化合物は、市販品であり得る。
中間体Ａ
3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸エチル
【化８８】
0006453218.tif 000089
工程１
【化８９】
0006453218.tif 000090
【０２３０】
(E)-N'-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズイミドアミド(3.0 g、13.6 mmol)とピリジン(1.6 g、20.4 mmol)のCHCl3(20 mL)溶液に、2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル(2.2 g、16.4 mmol)を０℃でゆっくりと加えた。混合物を還流下で３時間撹拌し、次いで濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc = 10:1)で精製すると3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸エチルが白色固体(4.5 g,82%)として得られた。MS (ES+) C12H9F3N2O4の計算値:302、実測値:303 [M+H]+。
中間体Ｂ
5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化９０】
0006453218.tif 000091
工程1
【化９１】
0006453218.tif 000092
【０２３１】
3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボヒドラジド:  3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸エチル(13.6 g、45.0 mmol)のEtOH(200 mL)溶液に、NH2NH2.H2O(80%、14 mL、225 mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物から沈殿した所望の化合物をろ過し、EtOH(50 mL)で洗浄すると3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボヒドラジドの淡黄色固体(9.7 g、75%)が得られた。MS (ES+) C10H7F3N4O3の計算値:288、実測値:289 [M+H]+。
工程2
【化９２】
0006453218.tif 000093
【０２３２】
5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール:  3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボヒドラジド(9.7 g、33.7 mmol)とアセトイミドアミド塩酸塩(4.8 g、50.5 mmol)のTHF(300 mL)溶液に、NaOH(2.0 g、50.5 mmol)を室温下で加えた。混合物を一晩還流した。溶液を冷却し、濃縮し、エタン-1,2-ジオール(100 mL)を加えた。得られた混合物を１８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、H2O(800 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 400 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(300 mL)と食塩水(100 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると粗固体生成物が得られ、これをEtOAc(150 mL)で処理した。得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌、次いでろ過すると4.8gの純粋な所望の化合物が得られた。残ったろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 1:1)で精製すると、1.4gの別バッチの5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色固体(オーバーオール6.2 g、収率59%）として得られた。MS (ES+) C12H8F3N5O2の計算値:311, 実測値:312 [M+H]+
【実施例】
【０２３３】
本発明を以下の実施例によりさらに例示説明する。これらは、この分野において公知の方法および／又は下記に記載する方法により行うことができる。さらに、これらの化合物は、市販品であり得る。
【０２３４】
実施例１
４−（４−（（５−メチル−３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩
【化９３】
0006453218.tif 000094
工程１
【化９４】
0006453218.tif 000095
5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール:  N’-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズイミダミド(1.3 g、5.1 mmol)と5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(650 mg、5.1 mmol)のDMF(15 mL)溶液に、EDC.HCl(980 mg、5.1 mmol)とHOBT(690 mg、5.1 mmol)を室温下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで３時間かけて１４０℃まで加熱した。得られた混合物を冷却し、H2O(20 mL)で希釈し、EtOAc(4 × 40 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(10 mL)と食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣をCombiflash逆相クロマトグラフィー（0.01%トリフルオロ酢酸含有50%〜60% MeCN/H2O）で精製すると、5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色固体（590 mg、37%)として得られた。MS(ES+) C12H8F3N5O2の計算値: 311、実測値: 312[M+H]+。
【０２３５】
工程２
【化９５】
0006453218.tif 000096
4-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル:  5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(311 mg、1.0 mmol)と4-(4-(クロロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(690 mg、2.0 mmol)のDMF(15 mL)溶液に、Cs2CO3(820 mg、2.5 mmol)を室温下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、H2O(50 mL)で希釈し、EtOAc(3 × 50 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(20 mL)と食塩水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc = 1:2)で精製すると4-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(350 mg、56%)が黄色オイルとして、及び4-(4-((3-メチル-5-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルが白色固体（50mg、8%)として得られた。MS (ES+) C30H27F3N8O4 の計算値: 620、実測値: 621[M+H]+。
【０２３６】
工程３
【化９６】
0006453218.tif 000097
4-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩：  4-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(200mg、0.30 mmol)のAcOH(1 mL)溶液に、HBr(2 mL、H2O中48%)を室温下で加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これを分取HPLC（移動相：A= 0.01% TFA/H2O、B = MeCN; 勾配: １８分間でB =60%〜95%; カラム:XBridge C18、5 um、30mm x 150mm)で精製すると4-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩が白色固体（130mg、84%)として得られた。MS (ES+) C22H21F3N8O2 計算値:486、実測値: 487 [M+H]+;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 4H), 3.22 - 3.19 (m, 4H), 2.59 (s, 3H)。
【０２３７】
実施例２
5-(5-メチル-1-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化９７】
0006453218.tif 000098
工程１
【化９８】
0006453218.tif 000099
5-(5-メチル-1-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール:  4-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(100 mg、0.2 mmol)と、ホルムアルデヒド(0.5 mL、6.0 mmol、38%水溶液)と、パラホルムアルデヒド(100 mg、3.3 mmol)のEtOH(1 mL)中の混合物を室温で撹拌し、次いでNaBH3CN(63 mg、1.0 mmol)で一度に処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これを分取HPLC（移動相：A = 10 mM NH4HCO3/H2O、B = MeCN; 勾配: １８分間でB = 60%〜95%; カラム: XBridge C18、5 um、30mm x 150mm)で精製すると、5-(5-メチル-1-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色固体(45 mg、45%)として得られた。MS (ES+) C23H23F3N8O2 計算値:500、実測値: 501 [M+H]+;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.50-3.48 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)。
【０２３８】
実施例３
1-メチル-4-(4-((5-メチル-3-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン
【化９９】
0006453218.tif 000100
工程１
【化１００】
0006453218.tif 000101
2-(5-フェニルフラン-2-カルボニル)ヒドラジンカルボン酸tert-ブチル：  5-フェニルフラン-2-カルボン酸(200 mg、1.06 mmol)と、ヒドラジンカルボン酸tert-ブチル(140 mg、1.06 mmol)と、K2CO3(440 mg、3.19 mmol)の撹拌したDCM(20 mL)中の懸濁液にHATU(404 mg、1.06 mmol)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでろ過すると粗2-(5-フェニルフラン-2-カルボニル)ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルが白色固体として得られ(300 mg、93%)、これを更に精製することなく、次の工程に直接使用した。MS (ES+) C16H18N2O4の計算値:302、実測値: 247 [M+H-56]+。
【０２３９】
工程２
【化１０１】
0006453218.tif 000102
5-フェニルフラン-2-カルボヒドラジド:  2-(5-フェニルフラン-2-カルボニル)ヒドラジンカルボン酸tert-ブチル(300 mg、1 mmol)のDCM溶液(10 mL)に、TFA(4.85 g、50 mmol)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル:TEA = 50:50:1)で精製すると5-フェニルフラン-2-カルボヒドラジドが淡黄色固体(150 mg、74%)として得られた。MS (ES+) C11H10N2O2  計算値:202、実測値: 203 [M+H]+。
【０２４０】
工程３
【化１０２】
0006453218.tif 000103
5-メチル-3-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール:  5-フェニルフラン-2-カルボヒドラジド(100 mg、0.5 mmol)とアセトアミジン塩酸塩(141 mg、1.49 mmol)のTHF(20 mL)中の懸濁液にNaOH(59 mg、1.49 mmol)を加えた。混合物を一晩還流し、冷却し、次いでH2O(30 ml)で処理し、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(1 x 10 mL)と食塩水(1 x 10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc:石油エーテル = 1:1)で精製すると、5-メチル-3-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾールが白色固体(15 mg、13%)として得られた。MS (ES+) C13H11N3O 計算値:225、実測値: 226 [M+H]+。
【０２４１】
工程４
【化１０３】
0006453218.tif 000104
2-クロロ-4-((5-メチル-3-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジンと2-クロロ-4-((3-メチル-5-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン:  5-メチル-3-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(15 mg、0.07 mmol)と2-クロロ-4-(クロロメチル)ピリジン(13 mg、0.08 mmol)のDMF(5 mL)溶液に、Cs2CO3(33 mg、0.1 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、H2O(30 mL)で処理し、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(1 x 10 mL)と食塩水(1 x 10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc:石油エーテル=100:20)で精製すると、2-クロロ-4-((5-メチル-3-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジンと2-クロロ-4-((3-メチル-5-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジンの混合物が黄色固体(10 mg、42%)として得られた。MS (ES+) C19H15ClN4O 計算値:350、実測値: 351 [M+H]+。
【０２４２】
工程５
【化１０４】
0006453218.tif 000105
1-メチル-4-(4-((5-メチル-3-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン:  2-クロロ-4-((5-メチル-3-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジンと2-クロロ-4-((3-メチル-5-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジンの混合物(100 mg、0.3 mmol)を、DIEA(10 ml)中1-メチルピペラジン(280 mg、3 mmol)で処理し、一晩還流した。混合物を冷却し、濃縮し、H2O(30 mL)で処理し、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(1 x 10 mL)と食塩水(1 x 10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると粗生成物が得られ、これを分取HPLC（移動相：A = 0.1%NH4OH/H2O、B = MeCN; 勾配: １８分間でB = 60%〜95%; カラム: XBridge （C18、5 um、30mm x 150mm)で精製すると、1-メチル-4-(4-((5-メチル-3-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジンが黄色固体(66 mg、53%)として得られ、1-メチル-4-(4-((3-メチル-5-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジンが黄色固体(42 mg、34%)として得られた。
1-メチル-4-(4-((5-メチル-3-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジンについては、MS (ES+) C24H26N6O 計算値:414、実測値: 415 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.72 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.44 - 6.26 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
【０２４３】
1-メチル-4-(4-((3-メチル-5-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジンについては、MS (ES+) C24H26N6O 計算値:414、実測値: 415 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.51 - 6.40 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H)。
【０２４４】
実施例４
3-(1-ベンジル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩
【化１０５】
0006453218.tif 000106
工程１
【化１０６】
0006453218.tif 000107
N’-ベンジル-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボヒドラジド:  3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸エチル(中間体Ａ)(1.0 g、3.3 mmol)とK2CO3(1.1 g、13 mmol)のTHF懸濁液(17 mL)に、ベンジルヒドラジン二塩酸塩(780 mg、5.0 mmol)を加えた。混合液を３時間で７０℃まで加熱した。混合液を室温まで冷却し、ろ過（セライト）し、減圧下で濃縮した。粗オイルをBiotage(5% EtOAc/ヘキサン- 60% EtOAc)で精製すると白色固体が得られた(500 mg、40%)。MS (ES+) C17H13F3N4O3の計算値:378、実測値: 379 [M+H]+。
【０２４５】
工程２
【化１０７】
0006453218.tif 000108
3-(1-ベンジル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩：  N’-ベンジル-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボヒドラジド(40 mg、0.11 mmol)とニコチンイミドアミド塩酸塩(33 mg、0.21 mmol)の2N NaOHエタノール溶液(1.1 mL、0.21 mmol)中の混合物を３０分間かけて６５℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物をNMP(0.5 mL)に取り込み、2時間かけて１４０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、H2O(0.5 mL)とEtOAc(0.5 mL)とに分割した。水層をEtOAc(3 x 0.5 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(3 x 0.5 mL)と食塩水(0.5 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗オイルを逆相HPLCで精製すると、TFA塩が白色固体(1.8 mg、3%)として得られた:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (app. dd, J = 7.5 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H)。MS (ES+) C23H15F3N6O2の計算値:464、実測値: 465 [M+H]+。
【０２４６】
実施例５
2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((5-メチル-3-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩
【化１０８】
0006453218.tif 000109
工程１
【化１０９】
0006453218.tif 000110
2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール:  5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボヒドラジド(400m g、1.96 mmol)とアセトアミジン塩酸塩(573 mg、6.07 mmol)のキシレン溶液(20 mL)に、NaOH(243 mg、6.07 mmol)を加えた。混合物を１７０℃で３６時間撹拌し、次いで、反応液を室温まで冷却し、H2O(20 mL)で洗浄し、4:1 CHCl3:i-PrOH(5 x 50 mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をBiotageプレパックシリカゲルカラム(MeOH:DCM 2%〜20% MeOH)で精製すると、2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール(100 mg、22%)が白色粉末として得られた。MS (ES+) C11H9N5O 計算値:227、実測値: 228 [M+H]+。
【０２４７】
工程２
【化１１０】
0006453218.tif 000111
2-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール:  2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール(1.00 mg、0.44 mmol)のDMF(3 mL)溶液に、Cs2CO3(430mg、1.32 mmol)と、NaI(78 mg、0.52 mmol)と、2-クロロ-4-(クロロメチル)ピリジン(78 mg、0.48 mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、次いで、H2O(10 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 10 mL)、4:1 CHCl3:i-PrOH(5 x 10 mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をBiotageプレパックシリカゲルカラム(EtOAc:ヘキサン 12%〜100% EtOAc)で精製すると、2-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール(88 mg、57%)がオフホワイトの粉末として得られた。MS (ES+) C17H13ClN6O 計算値:352、実測値: 353 [M+H]+。
【０２４８】
工程３
【化１１１】
0006453218.tif 000112
2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((5-メチル-3-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩:  2-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール(25 mg、0.07 mmol)と、4,4-ジメチルピペリジン塩酸塩(104 mg、0.7 mmol)と、DIEA(122 μL、0.7 mmol)のDMSO(0.5 mL)中の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を分取HPLC(移動相：A =H2O、B = 0.1% TFA含有MeCN; 勾配: １2分間でB = 20%〜50%; カラム: Waters C18)で精製すると、2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((5-メチル-3-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(10.3 mg、27%)が白色固体として得られた。MS (ES+) C24H27N7Oの計算値:429、実測値: 430 [M+H]+；1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.33(s, 1H), 6.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.58 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.06 (s, 6H)。
【０２４９】
実施例６
1-メチル-4-(3-((5-メチル-3-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩
【化１１２】
0006453218.tif 000113
工程１  
【化１１３】
0006453218.tif 000114
1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル：  5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(1.0 g、6.44 mmol)と1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(1.77 g、7.08 mmol)のTHF(32 mL)溶液に、K2CO3(1.78 g、12.88 mmol)を加えた。混合物を５０℃で１８時間撹拌し、次いで反応液を真空下でろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をBiotageプレパックシリカゲルカラム(EtOAc:ヘキサン 12%〜100% EtOAc)で精製すると1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(1.25 g、60%)が粘性オイルとして得られた。MS (ES+) C13H14BrN3O2の計算値:323, 325、実測値:324, 326 [M+H]+(1:1)。
【０２５０】
工程２
【化１１４】
0006453218.tif 000115
1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボヒドラジド:  1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(1.28 g、3.92 mmol)のMeOH(19 mL)溶液に、NH2NH2.H2O(784 μL、7.84 mmol)とTEA(2.47 mL、17.6 mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗物質をトルエン(3ｘ)から遠沈すると白色固体が得られ、これを更に精製することなく、次の工程に直接使用した。MS (ES+) C11H12BrN5Oの計算値:309, 311、実測値:310, 312 [M+H]+(1:1)。
【０２５１】
工程３
【化１１５】
0006453218.tif 000116
2-(1-(3-ブロモベンジル)-5メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール:  1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボヒドラジド(682 mg、2.19 mmol)のPOCl3(6 mL)に溶解した溶液に、4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(453 mg、2.19 mmol)を加えた。反応液を２．５時間かけて１００℃まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をEtOAcに取り込んだ。次いで、有機層をNaHCO3(3 x 40 mL)と食塩水(1 x 40 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Biotageプレパックシリカゲルカラム（MeOH：DCM 2%〜40% MeOH）で精製すると、2-(1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(443 mg、42%)が得られた。MS (ES+) C19H13BrF3N5O2の計算値:479, 481、実測値:480, 482 [M+H]+(1:1)。
【０２５２】
工程４
【化１１６】
0006453218.tif 000117
1-メチル-4-(3-((5-メチル-3-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩：  2-(1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(84 mg、0.176 mmol)と、1-メチルピペラジン(28 μL、0.26 mmol)と、NaOtBu(36.4 mg、0.38 mmol)と、ジシクロヘキシル(2’,6’-ジイソプロポキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(8.2 mg、0.0176 mmol)と、クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(13.6 mg、0.0176 mmol)のTHF(1 mL)中の混合物を脱ガス（凍結脱気、窒素下）した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物をDMSO中に溶解し、分取HPLC（移動相：A =H2O、B =0.1% TFA含有MeCN; 勾配: 12分間でB =20%〜50%; カラム: Waters C18）で精製すると、1-メチル-4-(3-((5-メチル-3-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(1 mg、1.1%)が白色固体として得られた。MS (ES+) C24H24F3N7O2の計算値:499、実測値:500 [M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。
【０２５３】
実施例７
1-メチル-4-(4-((5-メチル-3-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウム-2-イル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩
【化１１７】
0006453218.tif 000118
工程１
【化１１８】
0006453218.tif 000119
1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル：  5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(50 mg、0.28 mmol)と2-クロロ-4-(クロロメチル)ピリジン(50 mg、0.31 mmol)のDMF(2 mL)溶液に、K2CO3(116 mg、0.84 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、H2O(20 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 20 mL)、4:1 CHCl3;i-PrOH (3 x 20 mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をBiotageプレパックシリカゲルカラム(EtOAc:ヘキサン 12%〜100% EtOAc)で精製すると、1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(29 mg、40%)が白色固体として得られた。MS (ES+) C12H13ClN4O2 計算値:280、実測値:28l [M+H]+。
【０２５４】
工程２
【化１１９】
0006453218.tif 000120
1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボヒドラジド:  1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(218 mg、0.81 mmol)のMeOH(4.5 mL)溶液に、NH2NH2.H20(122μL、1.22 mmol)とTEA(51μL、3.6 mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗物質をトルエン(3ｘ)から遠沈すると1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボヒドラジドが白色固体として得られ、これを更に精製することなく、次の工程に直接使用した。MS (ES+) C10H11ClN6Oの計算値:266、実測値:267 [M+H]+。
【０２５５】
工程３
【化１２０】
0006453218.tif 000121
2-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール:  POCl3(2.5 mL)に溶解した1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボヒドラジド(140 mg、0.53 mmol)の溶液に、4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(109 mg、0.53 mmol)を加えた。反応液を２．５時間かけて１００℃まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をEtOAcに取り込んだ。次いで、有機層をNaHCO3(3 x 40 mL)と食塩水(1 x 40 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Biotageプレパックシリカゲルカラム(MeOH:DCM 0%〜20% MeOH)で精製すると、2-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(45 mg、19%)が淡褐色固体として得られた。MS (ES+) Cl8H12ClF3N6O2の計算値:436、実測値:437 [M+H]+。
【０２５６】
工程４
【化１２１】
0006453218.tif 000122
1-メチル-4-(4-((5-メチル-3-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウム-2-イル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩：  2-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(20 mg、0.046 mmol)と1-メチルピペラジン(76 μL、0.687 mmol)のDMSO(0.5 mL)中の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を分取HPLC（移動相：A = H2O、B = 0.1% TFA含有MeCN; 勾配: 12分間でB = 10%〜40%; カラム: Waters C18) で精製すると、1-メチル-4-(4-((5-メチル-3-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウム-2-イル)ピペラジン-1-イウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(3 mg、13%)が白色固体として得られた。MS (ES+) C23H23F3N8O2の計算値:500、実測値:501 [M+H]+；1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm8.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.51-4.43 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。
【０２５７】
実施例８
2-(4-(tert-ブチル)フェニル)-5-(5-メチル-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
【化１２２】
0006453218.tif 000123
工程１
【化１２３】
0006453218.tif 000124
1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル:  5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(1.0 g、6.44 mmol)と1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(1.77 g、7.08 mmol)のTHF(32 mL)溶液に、K2CO3(1.78 g、12.88 mmol)を加えた。次いで、混合物を５０℃で１８時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、次いで粗生成物をBiotageプレパックシリカゲルカラム(12%〜100% EtOAc:ヘキサンの勾配)で精製すると、1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(1.25 g、60%)が粘性オイルとして得られた。MS (ES+) C13H14BrN3O2の計算値:323, 325、実測値:324, 326 [M+H]+(1:1)。
【０２５８】
工程２
【化１２４】
0006453218.tif 000125
1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボヒドラジド:  1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(1.28 g、3.92 mmol)のMeOH(19 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(784μL、7.84 mmol)とNEt3(2.47 mL、17.6 mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗物質をトルエン(3 X)から分離すると、白色固体が得られ、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS (ES+)C11H12BrN5Oの計算値:309, 311、実測値:310, 312 [M+H]+(1:1)。
【０２５９】
工程３
【化１２５】
0006453218.tif 000126
2-(1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-((tert-ブチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール:  POCl3(6 mL)に溶解した1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボヒドラジドの溶液に4-(tert-ブチル)安息香酸(1.27 g、7.16 mmol)を加えた。反応液を２．５時間かけて１００℃まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をEtOAcに取り込んだ。次いで、有機層をNaHCO3(3 x 40 mL)と食塩水(1 x 40 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、Biotageプレパックシリカゲルカラム(12%〜100% EtOAc:ヘキサンの勾配)で精製すると、2-(1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-((tert-ブチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(1.05 g、32%)が得られた。MS (ES+) C22H22BrN5Oの計算値:451, 453、実測値:452, 454 [M+H]+(1:1)。
【０２６０】
工程４
【化１２６】
0006453218.tif 000127
2-(4-(tert-ブチル)フェニル)-5-(5-メチル-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール:  2-(1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-((tert-ブチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(100 mg、0.22 mmol)と、1-メチルピペラジン(37μL、0.33 mmol)と、NaOtBu(46.7 mg、0.48 mmol)と、ジシクロヘキシル(2’,6’-ジイソプロポキシ-[1,1’-ビフェニル]-2イル)ホスフィン(10.3 mg、0.022 mmol)と、クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(17.7 mg、0.022 mmol)のTHF(1 mL)中の混合物を脱ガス（凍結脱気、窒素下）した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物をDMSO中に溶解し、分取HPLC（移動相：A = 0.1% CF3CO2H/H2O、B = MeCN; 勾配: １２分間でB = 30%〜70%; カラム: Waters C18)で精製すると、2-(4-(tert-ブチル)フェニル)-5-(5-メチル-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(4.5 mg、4.3%)が白色固体として得られた。MS (ES+) C27H33N7Oの計算値:471、実測値:472 [M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 2.0 Hz 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.27-3.20 (m, 4H), 2.67-2.58 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.40-2.37 (m, 3H), (1.36 (s, 9H)。
【０２６１】
実施例９
3-(4-(tert-ブチル)フェニル)-5-(5-メチル-1-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１２７】
0006453218.tif 000128
工程１
【化１２８】
0006453218.tif 000129
3-(4-(tert-ブチル)フェニル)-5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール:  5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(200 mg、1.57 mmol)と,EDC.HC1(360 mg、1.89 mmol)と、HOBT(255 mg、1.89 mmol)をDMF(15 mL)中に溶解し、溶液を室温で３０分間撹拌した。4-(tert-ブチル)-N-ヒドロキシベンズイミドアミド(363 mg、1.89 mmol)を加え、次いで反応液を室温で１時間撹拌した後、１４０℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、H2O(100 mL)とEtOAc(100 mL)で希釈した。有機層を分離し、H2O(2 x 50 mL)と食塩水(25 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン 12%〜100% EtOAc)で精製すると、3-(4-(tert-ブチル)フェニル)-5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが黄色固体(210 mg、47%)として得られた。MS (ES+) C15H17N5Oの計算値:283、実測値:284 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。
【０２６２】
工程２
【化１２９】
0006453218.tif 000130
3-(4-(tert-ブチル)フェニル)-5-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール:  3-(4-(tert-ブチル)フェニル)-5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(140 mg、0.495 mmol)をDMF(10 mL)に入れて、Cs2CO3(193 mg、0.594 mmol)を加えた。反応液を５分間撹拌し、2-クロロ-4-(クロロメチル)ピリジン(96 mg、0.594 mmol)を加えた。反応液を４５℃で一晩撹拌し、次いでH2O(25 mL)とEtOAc(25 mL)とに分割した。有機層をH2O(2 x 25 mL)と食塩水(15 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 0%〜100% EtOAc)で精製すると3-(4-(tert-ブチル)フェニル)-5-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが黄色固体(90 mg、45%)として得られた。MS (ES+) C21H21ClN6Oの計算値:283、実測値:284 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。
【０２６３】
工程３
【化１３０】
0006453218.tif 000131
3-(4-(tert-ブチル)フェニル)-5-(5-メチル-1-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール:  3-(4-(tert-ブチル)フェニル)-5-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(90 mg、0.221 mmol)と１-メチルピペラジン(265 mg、2.65 mmol)を密閉管型反応器中でDMSO(3 mL)中に溶解した。反応液を一晩１４０℃で加熱し、次いで室温まで冷却し、H2O(25 mL)とEtOAc(25 mL)とに分割した。有機層を分離し、H2O(2 x 25 mL)と食塩水(15 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると粗生成物が得られ、これを分取HPLC（MeCN/H2O 20%〜60% MeCN、0.1% TFAを含有)で精製した。生成物をEtOAc（10 ml）に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると3-(4-(tert-ブチル)フェニル)-5-(5-メチル-1-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾールが黄色泡沫(23 mg、22%)として得られた。MS (ES+) C26H32N8Oの計算値: 472、実測値: 473 [M+H]+;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.15 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.70-3.50 (m, 4H), 2.69-2.46 (bs, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.46-2.30 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
【０２６４】
実施例１０
4-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)モルホリン
【化１３１】
0006453218.tif 000132
工程１
【化１３２】
0006453218.tif 000133
5-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール:  5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(500 mg、1.61 mmol)をDMF(20 mL)中に入れて、Cs2CO3(627 mg、1.93 mmol)を加えた。反応液を５分間撹拌し、2-クロロ-4-(クロロメチル)ピリジン(312 mg、1.93 mmol)を加えた。反応液を４５℃で一晩撹拌し、次いでH2O(50 mL)とEtOAc(50 mL)とに分割した。有機層を分離し、H2O(2 x 50 mL)と食塩水(30 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン 10%〜100% EtOAc)で精製すると、5-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが黄色固体(420 mg、60%)として得られた。MS (ES+) C18H12ClF3N6O2の計算値:436、実測値: 437 [M+H]+;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.58 (s, 3H)。
【０２６５】
工程２
【化１３３】
0006453218.tif 000134
4-(4-((5-メチル-3-(3-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)モルホリン:  5-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(50 mg、0.115 mmol)とモルホリン(100 mg、1.15 mmol)を密閉管型反応器でDMSO(0.5 mL)中に溶解した。反応物を１３０℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。次いで、反応物をろ過し、分取HPLC（MeCN/H2O 30% - MeCN 70% 0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると4-(4-((5-メチル-3-(3-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)モルホリンが黄色固体(35 mg、63%)として得られた。MS (ES+) C22H20F3N7O3の計算値:487、実測値: 488 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.82-3.77 (m, 4H), 3.51-3.45 (m, 4H), 2.55 (s, 3H)。
【０２６６】
実施例１１
N,N-ジメチル-2-((3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)エタンアミニウムトリフルオロ酢酸塩
【化１３４】
0006453218.tif 000135
工程１  
【化１３５】
0006453218.tif 000136
5-(1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール:  5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(100 mg、0.321 mmol)をTHF(3 mL)中に入れて、K2CO3(66 mg、0.482 mmol)を加えた。反応液を５分間撹拌し、1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(84 mg、0.338 mmol)を加えた。反応液を５０℃で一晩撹拌し、次いでH2O(15 mL)とEtOAc(15 mL)とに分割した。有機層を分離し、H2O(2 x 10 mL)と食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン 10% - 100% EtOAc)で精製すると、5-(1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色固体(82 mg、53%)として得られた。MS (ES+)C19H13BrF3N5O2の計算値:479, 481、実測値: 480 [M+Ht]+, 482 [M+2+H]+(1:1); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)。
【０２６７】
工程２
【化１３６】
0006453218.tif 000137
N,N-ジメチル-2-((3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)エタンアミニウムトリフルオロ酢酸塩：  5-(1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(40 mg、0.0833 mmol)と、Cs2CO3(54 mg、0.167 mmol)と、XPhos(16 mg、0.0333 mmol)と、Pd2(dba)3(15 mg、0.0167 mmol)と、N’,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミンをマイクロ波反応容器に入れ、１０分間窒素バブリングで脱ガスしたジオキサン(1 mL)を加えた。反応液を１２０℃で、1時間マイクロ波照射で加熱した。分取HPLC(MeCN/H2O 30%〜70% MeCN  0.1% TFA含有)で精製すると、N,N-ジメチル-2-((3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)エタンアミニウムトリフルオロ酢酸塩が薄膜(1.5 mg、4%)として得られた。MS (ES+)C23H24F3N7O2の計算値:487、実測値: 488 [M+Ht]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.24 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 2H), 6.54-6.51 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.54 (s, 3H)。
【０２６８】
実施例１２
3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)安息香酸メチル
【化１３７】
0006453218.tif 000138
工程１
【化１３８】
0006453218.tif 000139
3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)安息香酸メチル:  5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(311 mg、1.0 mmol)のDMSO(5 mL)溶液に、Cs2CO3(652 mg、2.0 mmol)と3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(252 mg、1.l mmol)を室温下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をH2O(20 mL)で希釈し、EtOAc(4 x 40 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(20 mL)と食塩水(2 x 20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン 10%〜60% Et0Ac)で精製すると、3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)安息香酸メチルが白色固体(310 mg、68%)として得られた。MS(ES+) C21H16F3N5O4の計算値:459、実測値: 460[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
【０２６９】
実施例１３
(3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
【化１３９】
0006453218.tif 000140
工程１
【化１４０】
0006453218.tif 000141
(3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン:  3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)安息香酸メチル(46 mg、0.1 mmol)と1-メチルピペラジン(10 mg、0.1 mmol)の混合物を、1,2,4-トリアゾール(1.4 mg、0.02 mmol)とDBU(3 mg、0.02 mmol)で処理し、一晩かけて100℃まで加熱した。粗生成物をシリカゲルカラム(MeOH/EtOAc 1%〜10% MeOH)で精製すると、(3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンが黄色固体(20 mg、38%)として得られた。MS(ES+) C25H24F3N7O3の計算値:527、実測値: 528[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)。
【０２７０】
実施例１４
N-(3-メトキシプロピル)-3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンズアミド
【化１４１】
0006453218.tif 000142
工程１
【化１４２】
0006453218.tif 000143
N-(3-メトキシプロピル)-3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンズアミド:  3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)安息香酸メチル(46 mg、0.1 mmol)と3-メトキシプロピルアミン(27 mg、0.3 mmol)の混合物を、1,2,4-トリアゾール(7 mg、0.1 mmol)とDBU(15 mg、0.1 mmol)で処理し、一晩かけて７０℃まで加熱した。粗生成物をEtOAcを用いてシリカゲルカラムで精製すると、N-(3-メトキシプロピル)-3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンズアミドが白色固体(45 mg、87%)として得られた。MS(ES+) C24H23F3N6O4の計算値:516、実測値: 517[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 2H)。
【０２７１】
実施例１５
5-(5-メチル-1-(4-メチルベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１４３】
0006453218.tif 000144
工程１
【化１４４】
0006453218.tif 000145
5-(5-メチル-1-(4-メチルベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール:  5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(31 mg、0.1 mmol)のDMSO(0.5 mL)溶液に、Cs2CO3(65 mg、0.2 mmol)とα-ブロモ-p-キシレン(20 mg、0.11 mmol)を室温下で加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。得られた粗生成物を分取HPLC(移動相：A=0.01% TFA/H2O、B =0.01%TFA/MeCN;勾配:12分間でB =50%〜90%; カラム: C18)で精製し、凍結乾燥すると5-(5-メチル-1-(4-メチルベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色固体(20 mg、48%)として得られた。MS(ES+)C20H16F3N5O2の計算値:415、実測値: 416[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０２７２】
実施例１６
5-(1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１４５】
0006453218.tif 000146
工程１
【化１４６】
0006453218.tif 000147
5-(1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール:  5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(31 mg、0.1 mmol)のDMSO(0.5 mL)溶液にCs2CO3(65 mg、0.2 mmol)と2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(18 mg、0.11 mmol)を室温下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた粗生成物を，分取HPLC (移動相：A=0.01% TFA/H2O、B =0.01%TFA/MeCN;勾配:２０分間でB =10%〜50%; カラム: C18)、次いでシリカゲルカラム（EtOAc/ヘキサン 16%〜100%EtOAc)で精製すると、5-(1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色固体(4 mg、10%)として得られた。MS(ES+)  C20H14F3N7O2の計算値:441、実測値:442[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.5, 8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.69 (s, 3H)。
【０２７３】
実施例１７
5-(1-((2-クロロチアゾール-5-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１４７】
0006453218.tif 000148
工程１
【化１４８】
0006453218.tif 000149
5-(1-((2-クロロチアゾール-5-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール:  5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(31 mg、0.1 mmol)のTHF(1 mL)懸濁液に、K2CO3(28 mg、0.2 mmol)と、NaI(22 mg、0.15 mmol)と、5-(クロロメチル)-2-クロロチアゾール(25 mg、0.15 mmol)を室温下で加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。得られた粗生成物をろ過し、シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン 16%〜100% EtOAc)で精製すると、5-(1-((2-クロロチアゾール-5-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールが白色固体(24 mg、55%)として得られた。MS(ES+)  C16H10F3N6ClO2Sの計算値:442, 444、実測値:443, 445[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)。
【０２７４】
実施例１８
4-(5-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)モルホリン
【化１４９】
0006453218.tif 000150
工程１
【化１５０】
0006453218.tif 000151
4-(5-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)モルホリン:  5-(1-((2-クロロチアゾール-5-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(45 mg、0.1 mmol)をDMSO(0.5 mL)中でモルホリン(87 mg、1.0 mmol)と混合した。混合物を一晩かけて１４０℃まで加熱した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン 50%〜100% EtOAc)で精製すると、4-(5-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)モルホリンが白色固体(21 mg、43%)として得られた。MS(ES+) C20H18F3N7O3Sの計算値:493、実測値:494[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.44 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.62 (s, 3H)。
【０２７５】
実施例１９
5-(1-((2-クロロピリミジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１５１】
0006453218.tif 000152
5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(200 mg、0.643 mmol)をDMF(5 ml)中に入れて、Cs2CO3(251 mg、0.771 mmol)を加えた。反応液を５分間撹拌し、2-クロロ-4-(クロロメチル)ピリミジン(126 mg、0.771 mmol) を加えた。反応液を４５℃で一晩撹拌し、次いでH2O(50 mL)とEtOAc(50 mL)とに分割した。有機層を分離し、H2O(2 x 50 mL)と食塩水(30 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 10%〜100% EtOAc)で精製すると、所望の化合物がオレンジ色固体(193 mg、68%)として得られた。MS(ES+) C17H11ClF3N7O2の計算値:437, 439、実測値:438, 440[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz,2H), 7.52 (d, J = 5.1 Hz,1H), 5.81 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)。
【０２７６】
実施例２０
5-(5-メチル-1-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１５２】
0006453218.tif 000153
5-(1-((2-クロロピリミジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(50.0 mg、0.114 mmol)をDMSO(0.5 ml)中に溶解し、1-メチルピペラジン(0.127 ml、1.142 mmol)を加えた。反応液を130℃で一晩加熱し、分取HPLC (MeCN/H2O 20% - 50%MeCN  0.1% TFA含有）で精製した。生成物をEtOAc (10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が黄色固体(24 mg、42%)として得られた。MS(ES+) C22H22F3N9O2の計算値:501、実測値:502[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.24 (m, 3H), 7.33 (d, J =8.3 Hz,2H), 6.32 (d, J = 4.9 Hz,1H), 5.33 (s, 2H), 3.84-3.70 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)。
【０２７７】
実施例２１
1-メチル-4-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウム-2-イル)ピペラジン-1-イウムビス-トリフルオロ酢酸塩
【化１５３】
0006453218.tif 000154
実施例９に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 10%〜30% MeCN、0.1% TFA含有)で精製すると、所望の化合物が得られた(20 mg、57%)。MS(ES+) C23H26N8O3Sの計算値:494、実測値:495[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H,), 8.18-8.13 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.41-4.37 (m, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20-3.01 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
【０２７８】
実施例２２
1-メチル-4-(4-((5-メチル-3-(3-(p-トリル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウム-2-イル)ピペラジン-1-イウムビス-トリフルオロ酢酸塩
【化１５４】
0006453218.tif 000155
実施例９に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 20%〜50% MeCN、0.1% TFA含有)で精製すると、所望の化合物が得られた(9 mg、11%)。MS(ES+) C23H26N8Oの計算値:430、実測値:431[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, d6-DMSO) δ 9.78(bs, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.43-4.34 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.16-3.01 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
【０２７９】
実施例２３
4-(4-((3-(3-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウム-2-イル)-1-メチルピペラジン-1-イウムビス-トリフルオロ酢酸塩
【化１５５】
0006453218.tif 000156
実施例９に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 20%〜50% MeCN、0.1% TFA含有)で精製すると、所望の化合物が得られた(2 mg、4%)。MS(ES+) C23H24F2N8O2の計算値:482、実測値:483[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 73.3 Hz, 1H,), 6.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.43-4.34 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.16-3.01 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。
【０２８０】
実施例２４
5-(1-ベンジル-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１５６】
0006453218.tif 000157
実施例４に類似した方法で合成した(2 mg、4%): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 6H), 5.46 (s, 2H), 2.53 (s, 3H); MS(ES+) C19H14F3N5O2の計算値:401、実測値:402[M+H]+。
【０２８１】
実施例２５
1-メチル-4-(3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩
【化１５７】
0006453218.tif 000158
実施例１１に類似した方法で合成することで白色固体(12 mg、24%)が得られた: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.89 (app. dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.13 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.43 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H); MS(ES+) C24H24F3N7O2の計算値:499、実測値:500[M+H]+。
【０２８２】
実施例２６
1-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
【化１５８】
0006453218.tif 000159
実施例１０に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 20%〜60% MeCN、0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が得られた(25 mg、43%)。MS(ES+) C23H22F3N7O3 の計算値:501、実測値:502[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H)。
【０２８３】
実施例２７
1-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
【化１５９】
0006453218.tif 000160
実施例１０に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 30%〜70% MeCN、0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が得られた(42 mg、71%)。MS(ES+) C24H21F3N8O2の計算値:510、実測値:511[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.58 (s 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H)。
【０２８４】
実施例２８
5-(5-メチル-1-((2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１６０】
0006453218.tif 000161
実施例１０に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 30%〜70% MeCN、0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が得られた(20 mg、37%)。MS(ES+) C22H20F3N7O2の計算値:471、実測値:472[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.45-3.37 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 4H)。
【０２８５】
実施例２９
1-メチル-4-(4-((5-メチル-3-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウム-2-イル)ピペラジン-1-イウムビス-トリフルオロ酢酸塩
【化１６１】
0006453218.tif 000162
実施例１０に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 10%〜40% MeCN、0.1% TFA含有)で精製すると所望の化合物が得られた(45 mg、49%)。MS(ES+) C22H24N8Oの計算値:416、実測値:417[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.19 (m, 3H), 7.57-7.47 (m, 3H), 6.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.45-4.15 (m, 2H), 3.87-3.30 (m, 4H), 3.10-2.76 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。
【０２８６】
実施例３０
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンズアミド
【化１６２】
0006453218.tif 000163
工程１
【化１６３】
0006453218.tif 000164
実施例１４に類似した方法で合成した(42 mg、81%)。MS(ES+) C24H24F3N7O3の計算値:515、実測値:516[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H)。
【０２８７】
実施例３１
5-(1-((2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１６４】
0006453218.tif 000165
実施例１０に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 40%〜80% MeCN、0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が得られた(25 mg、42%)。MS(ES+) C25H26F3N7O2の計算値:513、実測値:514[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.21-8.12 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.45-6.31 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.60-3.45 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 1.51-1.39 (m, 4H), 1.01 (s, 6H)。
【０２８８】
実施例３２
N-(3-メトキシプロピル)-4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-アミン
【化１６５】
0006453218.tif 000166
実施例１０に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 20%〜60% MeCN、0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が得られた(4 mg、7%)。MS(ES+) C22H22F3N7O3の計算値:489、実測値:490[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.34 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.00-4.88 (m, 1H), 3.49 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H)。
【０２８９】
実施例３３
5-(1-ベンジル-5-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１６６】
0006453218.tif 000167
実施例４に類似した方法で合成した(2.8 mg、7%): 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 2.92 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS(ES+) C20H16F3N5O2の計算値:415、実測値:416[M+H]+
【０２９０】
実施例３４
5-(1-ベンジル-5-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１６７】
0006453218.tif 000168
実施例４に類似した方法で合成した(1.2 mg、2%): 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.27 (d, J =  7.5 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.25-1.20 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 2H); MS(ES+) C21H16F3N5O2の計算値:427、実測値:428[M+H]+
【０２９１】
実施例３５
4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-N-(2-モルホリノエチル)ピリジン-2-アミン
【化１６８】
0006453218.tif 000169
実施例１０に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 20%〜50% MeCN、0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が得られた(1.9 mg、4%)。MS(ES+) C24H25F3N8O3の計算値:530、実測値:531[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.24-5.13 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 4H), 3.36-3.26 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.38 (m, 4H)。
【０２９２】
実施例３６
N-メチル-4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-アミン
【化１６９】
0006453218.tif 000170
実施例１０に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 20%〜50% MeCN、0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が得られた(6 mg、15%)。MS(ES+) C19H16F3N7O2の計算値:431、実測値:432[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H) 6.10 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.69-4.58 (m, 1H), 2.89 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H)。
【０２９３】
実施例３７
N,N-ジメチル-4-((5-メチル-3-(3-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-アミン
【化１７０】
0006453218.tif 000171
実施例１０に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 20%〜60% MeCN、0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が得られた(16 mg、39%)。MS(ES+) C20H18F3N7O2の計算値:445、実測値:446[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.19-8.12 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.36-6.29 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.54 (s, 3H)。
【０２９４】
実施例３８
1-(4-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
【化１７１】
0006453218.tif 000172
実施例１０に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 20%〜50% MeCN、0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が得られた(11 mg、23%)。MS(ES+) C24H23F3N8O3の計算値:528、実測値:529[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.77-3.46 (m, 8H), 2.55 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０２９５】
実施例３９
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンズアミド
【化１７２】
0006453218.tif 000173
工程１
【化１７３】
0006453218.tif 000174
実施例１４に類似した方法で合成した(41 mg、84%)。MS(ES+) C22H19F3N6O4の計算値:488、実測値:489[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J =7.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.60 (s, 3H)。
【０２９６】
実施例４０
N,N-ジメチル-3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンズアミド
【化１７４】
0006453218.tif 000175
工程１
【化１７５】
0006453218.tif 000176
実施例１４に類似した方法で合成した(18 mg、38%)。MS(ES+) C22H19F3N6O3の計算値:472、実測値:473[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J =7.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 3H),2.56 (s, 3H)。
【０２９７】
実施例４１
N-(3-メトキシプロピル)-4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンズアミド
【化１７６】
0006453218.tif 000177
工程１
【化１７７】
0006453218.tif 000178
実施例１２に類似した方法で合成した(312 mg、68%)。MS(ES+) C21H16F3N5O4の計算値:459、実測値:460[M+H]+。
【０２９８】
工程２
【化１７８】
0006453218.tif 000179
実施例１４に類似した方法で合成した(45 mg、87%)。MS(ES+) C24H23F3N6O4の計算値:516、実測値:517[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 2H)。
【０２９９】
実施例４２
(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-lH-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
【化１７９】
0006453218.tif 000180
工程１
【化１８０】
0006453218.tif 000181
実施例１４に類似した方法で合成した(34 mg、65%)。MS(ES+) C25H24F3N7O3の計算値:527、実測値:528[M+H]+: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)。
【０３００】
実施例４３
2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩
【化１８１】
0006453218.tif 000182
実施例１０に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 30%〜70% MeCN、0.1% TFA含有)で精製すると所望の化合物が得られた(2.5 mg、5%)。MS(ES+) C22H20F3N7O4Sの計算値:535、実測値:536[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.28-8.23 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 6.72-6.68 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.20-4.15 (m, 4H), 3.17-3.12 (m, 4H), 2.62 (s, 3H)。
【０３０１】
実施例４４
4-(3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン
【化１８２】
0006453218.tif 000183
実施例１１に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 40%〜80% MeCN、0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が得られた(8 mg、20%)。MS(ES+) C23H21F3N6O3の計算値:486、実測値:487[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.27 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.89-3.84 (m, 4H), 3.19-3.14 (m, 4H), 2.54 (s, 3H)。
【０３０２】
実施例４５
N1,N1-ジメチル-N2-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン
【化１８３】
0006453218.tif 000184
実施例１０に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 20%〜50% MeCN、0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が得られた(12 mg、27%)。MS(ES+) C22H23F3N8O2の計算値:488、実測値:489[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.27 (m, 2H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.37-6.34 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.32-5.23 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.30 (s, 6H)。
【０３０３】
実施例４６
4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2-アミン
【化１８４】
0006453218.tif 000185
実施例１０に類似する方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 20%〜50% MeCN、0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が得られた(13 mg、28%)。MS(ES+) C24H25F3N8O2の計算値:514、実測値:515[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.27 (m, 2H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz ,1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.37-6.33 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.28-5.18 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 2H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.59-2.47 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 4H)。
【０３０４】
実施例４７
5-(1-((5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１８５】
0006453218.tif 000186
工程１
【化１８６】
0006453218.tif 000187
実施例１７に類似した方法で合成した(28 mg、64%)。MS(ES+) C17H11F3N5ClO2Sの計算値:441, 443 、実測値:442, 444[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 2.62 (s, 3H)。
【０３０５】
実施例４８
5-(1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１８７】
0006453218.tif 000188
工程１
【化１８８】
0006453218.tif 000189
実施例１７に類似する方法で合成した(18 mg、43%)。MS(ES+) C18H16F3N7O2の計算値:419、実測値:420[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
【０３０６】
実施例４９
7-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン
【化１８９】
0006453218.tif 000190
工程１
【化１９０】
0006453218.tif 000191
実施例１７に類似する方法で合成した(33 mg、69%)。MS(ES+) C19H12F3N7O3Sの計算値:475、実測値:476[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.62 (s, 3H)。
【０３０７】
実施例５０
5-(5-メチル-1-(3-(ピロリジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１９１】
0006453218.tif 000192
実施例１１に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 50%〜90% MeCN、0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が得られた(10 mg、25%)。MS(ES+) C23H21F3N6O2の計算値:470、実測値:471[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.26 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 6.55 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.31-3.24 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 4H)。
【０３０８】
実施例５１
1-(3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
【化１９２】
0006453218.tif 000193
実施例１１に類似した方法で調製した。分取HPLC(MeCN/H2O 40%〜80% MeCN、0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が得られた(8 mg、19%)。MS(ES+) C25H22F3N7O2の計算値:509、実測値:510[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.25 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H)。
【０３０９】
実施例５２
N,N-ジメチル-3-((5-メチル-3-(3-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)アニリン
【化１９３】
0006453218.tif 000194
実施例１１に類似した方法では調製し、分取HPLC(MeCN/H2O 30%〜70% MeCN、0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が得られた(6 mg、16%)。MS(ES+) C21H19F3N6O2の計算値:444、実測値:445[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.56 (s, 3H)。
【０３１０】
実施例５３
N-(3-メトキシプロピル)-3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)アニリン
【化１９４】
0006453218.tif 000195
実施例１１に類似した方法で調製し、分取HPLC(MeCN/H2O 30%〜70% MeCN、0.1% TFA含有)で精製した。生成物をEtOAc(10 mL)に取り込み、NaHCO3飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると所望の化合物が得られた(9 mg、22%)。MS(ES+) C23H23F3N6O3の計算値:488、実測値:489[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.75 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.92-1.85 (m, 2H)。
【０３１１】
実施例５４
5-(5-メチル-1-(ピラジン-2-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１９５】
0006453218.tif 000196
工程１
【化１９６】
0006453218.tif 000197
実施例１７に類似した方法で合成した(3.5 mg、9%)。MS(ES+) C17H12F3N7O2の計算値:403、実測値:404[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.4, 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J  = 8.3 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 2.72 (s, 3H)。
【０３１２】
実施例５５
4-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
【化１９７】
0006453218.tif 000198
実施例２０に類似した方法で調製し、分取HPLC(MeCN/H2O 40%〜80% MeCN、0.1% TFA含有)で精製すると所望の化合物が得られた(24 mg、43%)。MS(ES+) C21H19F3N8O3 の計算値:488、実測値:489[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 5.0 Hz,1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.75-3.68 (m, 8H), 2.64 (s, 3H)。
【０３１３】
実施例５６
3-(5-メチル-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１９８】
0006453218.tif 000199
工程１
【化１９９】
0006453218.tif 000200
5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド:  5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(3.0 g、19.3 mmol)を密封した管に入れ、次いで7N NH3のMeOH(40 mL)溶液を充填した。反応物を５０℃で２４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗物質を更に精製することなく、次の工程に直接使用した。MS(ES+) C4H6N4O の計算値:126、実測値:127[M+H]+。
【０３１４】
工程２
【化２００】
0006453218.tif 000201
1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド:  5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(2.5 g、19.8 mmol)と1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(5.45 g、21.8 mmol)のTHF(99 mL)溶液にK2CO3(5.5 g、39.6 mmol)を加えた。混合物を５０℃で１８時間撹拌し、次いで反応物を真空下でろ過した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をBiotageプレパックシリカゲルカラム（0%〜20% MeOH:DCMの勾配）で精製すると、1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(1.5 g、26%)が粘性オイルとして得られた。MS(ES+) C11H11BrN4Oの計算値:294, 296 実測値:295, 297[M+H]+(1:1)。
【０３１５】
工程３
【化２０１】
0006453218.tif 000202
1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル:  1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(50 mg、0.17 mmol)とEt3N(47 μL、0.34 mmol)のDCM(2 mL)懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物(29 μL、0.20 mmol)のDCM(2 mL)溶液を０℃でゆっくり加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで一晩撹拌しながら室温まで温めた。次いで、反応をH2O(3 mL)停止し、NaOH(1N、5 mL)と食塩水(2 x 5 mL)で洗浄した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をBiotageプレパックシリカゲルカラム（12%〜80% EtOAc:ヘキサンの勾配）で精製すると、1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(39 mg、83%)が粘性オイルとして得られた。MS(ES+) C11H9BrN4 の計算値:276, 278 実測値:277, 279 [M+H]+(1:1)。
【０３１６】
工程４
【化２０２】
0006453218.tif 000203
5-メチル-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル:  1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(198 mg、0.71 mmol)と、1-メチルピペラジン(159 μL、1.4 mmol)と、Cs2CO3(466 mg、1.4 mmol)と、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(34 mg、0.07 mmol)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(65.4 mg、0.07 mmol)のトルエン(3.5 mL)中の混合物を脱ガス（凍結脱気、窒素下）した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した後、H2O(5 mL)で反応停止し、EtOAc(15 mL)に取り込んで、H2O(3 x 10 mL)、食塩水(2 x 10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をBiotageプレパックシリカゲルカラム（0%〜10% MeOH:DCMの勾配）で精製すると、5-メチル-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(120 mg、57%)が白色固体として得られた。MS(ES+) C16H20N6 の計算値:296 実測値:297 [M+H]+。
【０３１７】
工程５
【化２０３】
0006453218.tif 000204
N-ヒドロキシ-5-メチル-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシイミドアミド:  5-メチル-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(120 mg、0.40 mmol)のEtOH(2 mL)溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(31 mg、0.44 mmol)とDIPEA(141 μL、0.81 mmol)を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、更に精製することなく使用した。MS(ES+) C16H23N7Oの計算値:329 実測値:330 [M+H]+。
【０３１８】
工程６
【化２０４】
0006453218.tif 000205
3-(5-メチル-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール:  4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(85 mg、0.41 mmol)とCDI(66 mg、0.41 mmol)のDCM(2 mL)溶液を室温で４時間撹拌した後、N-ヒドロキシ-5-メチル-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシイミドアミド(66 mg、0.2 mmol)のDCM(1 mL)溶液を加えた。次いで、反応物を４５℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、DMF(2 mL)を加えて、反応物を１３５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物をH2O(10 mL)で希釈し、4:1 CHCl3;i-PrOH(3 x 10 mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC（移動相：A=0.1% CF3CO2H/H2O、B = MeCN; 勾配: ３０分間でB = 10%〜40%; カラム: Waters C18）で精製すると、3-(5-メチル-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(18 mg、18%)が黄色オイルとして得られた。MS(ES+) C24H24F3N7O2の計算値:499、実測値:500 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
【０３１９】
実施例５７
4-(3-((5-メチル-3-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン
【化２０５】
0006453218.tif 000206
実施例２０に類似した方法で調製した。分取HPLC（移動相：A=0.1% CF3CO2H/H2O、B = MeCN; 勾配:１２分間でB = 40%〜80%; カラム: Waters C18）で精製すると、4-(3-((5-メチル-3-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン(6.8 mg、7.0%)が白色固体として得られた。MS(ES+) C23H21F3N6O3の計算値:486、実測値:487 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.49 (s, 3H)。
【０３２０】
実施例５８
N,N-ジメチル-3-((5-メチル-3-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)アニリン
【化２０６】
0006453218.tif 000207
実施例２０に類似した方法で調製した。分取HPLC（移動相：A=0.1% CF3CO2H/H2O、B = MeCN; 勾配:１２分間でB = 40%〜80%; カラム: Waters C18）で精製すると、N,N-ジメチル-3-((5-メチル-3-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)アニリン(7.0 mg、7.9%)が白色固体として得られた。MS(ES+) C21H19F3N6O2の計算値:444、実測値:445 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.55 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.49 (s, 3H)。
【０３２１】
実施例５９
3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェノール
【化２０７】
0006453218.tif 000208
工程１
【化２０８】
0006453218.tif 000209
3-(ブロモメチル)フェノール:  3-ヒドロキシベンジルアルコール(1.0 g、8.06 mmol)とPPh3(3.17 g、12.08 mmol)の０℃のDCM(40 mL)懸濁液に、CBr4(4.01 g、12.08 mmol)を滴下した。反応物を９０分にわたり室温まで温め、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中5%〜50%EtOAc）で精製すると、3-(ブロモメチル)フェノールが淡褐色の結晶性固体(1.24 g、82%)として得られた。
【０３２２】
工程２
【化２０９】
0006453218.tif 000210
3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェノール:  K2CO3(2.63 g、19.0 mmol)と、5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(中間体Ｂ、3.70 g、11.9 mmol)と、3-(ブロモメチル)フェノール(1.78 g、9.52 mmol)の混合物をTHF(48 mL)中に溶解し、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中0%〜80%EtOAc）で精製すると標記化合物が得られた。MS(ES+) C19H14F3N5O3の計算値:417、実測値:418 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz 1H), 6.72 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.56 (s, 3H)。
【０３２３】
実施例６０
5-(1-{[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル}-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化２１０】
0006453218.tif 000211
K2CO3(19.9 mg、0.144 mmol)と、3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェノール(実施例５９; 30.0 mg、0.072 mmol)と、1-ブロモ-2-メトキシエタン(19.9 mg、0.144 mmol)のDMF(0.36 mL)中の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈して、4:1 CHCl3:i-PrOHで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をDMSO中に溶解し、分取HPLCで精製すると標記化合物が得られた。MS(ES+) C22H20F3N5O4の計算値:475、実測値:476 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H),  6.81 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。
【０３２４】
実施例６１
2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}アセトアミド
【化２１１】
0006453218.tif 000212
実施例６０に類似した方法で合成した。；MS(ES+) C21H17F3N6O4の計算値:474、実測値:475 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)。
【０３２５】
実施例６２
N N-ジメチル-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}アセトアミド
【化２１２】
0006453218.tif 000213
実施例６０に類似した方法で合成した；MS(ES+) C23H21F3N6O4の計算値:502、実測値:503 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
【０３２６】
実施例６３
5-(5-メチル-1-{[3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化２１３】
0006453218.tif 000214
実施例６０に類似した方法で合成した；MS(ES+) C22H20F3N5O3の計算値:459、実測値:460 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０３２７】
実施例６４
5-{1-[(3-エトキシフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化２１４】
0006453218.tif 000215
実施例６０に類似した方法で合成した；MS(ES+) C21H18F3N5O3の計算値:445、実測値:446 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０３２８】
実施例６５
2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}エタン-1-オール
【化２１５】
0006453218.tif 000216
実施例６０に類似した方法で合成した；MS(ES+) C21H18F3N5O4の計算値:461、実測値:462 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.52 (s, 3H)。
【０３２９】
実施例６６
2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}アセトニトリル
【化２１６】
0006453218.tif 000217
実施例６０に類似した方法で合成した；MS(ES+) C21H15F3N6O3の計算値:456、実測値:457 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)。
【０３３０】
実施例６７
N-(2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}エチル)カルバミン酸tert-ブチル
【化２１７】
0006453218.tif 000218
実施例６０に類似した方法で合成した；MS(ES+) C26H27F3N6O5の計算値:560、実測値:561 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
【０３３１】
実施例６８
5-(5-メチル-1-{[3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化２１８】
0006453218.tif 000219
K2CO3(19.8 mg、0.144 mmol)と、3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェノール(実施例５９; 30.0 mg、0.072 mmol)と、ヨウ化ナトリウム(21.6 mg、0.144 mmol)と、3-ブロモオキセタン(22 uL、0.288 mmol)のDMF(0.36 mL)中の混合物を５０℃で４８時間撹拌した。粗混合物をH2Oで希釈して、4:1 CHCl3:i-PrOHで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製すると標記化合物が得られた；MS(ES+) C22H18F3N5O4の計算値:473、実測値:474 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 2.54 (s, 3H)。
【０３３２】
実施例６９
5-(5-メチル-1-{[3-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化２１９】
0006453218.tif 000220
Cs2CO3(62.5 mg、0.192 mmol)と、3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェノール(実施例５９; 40.0 mg、0.096 mmol)と、4-ブロモテトラヒドロ-2H-ピラン(21.7 uL、0.192 mmol)のDMF(0.48 mL)中の混合物をマイクロ波照射下、１４０℃で１時間加熱した。混合物をH2Oで希釈し、4: 1 CHCl3:i-PrOHで抽出した。有機層をMgS04上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をDMSO中に溶解し、分取HPLＣで精製すると標記化合物が得られた；MS(ES+) C24H22F3N5O4の計算値:501、実測値:502 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)。
【０３３３】
実施例７０
5-(1-{[3-(2-アミノエトキシ)フェニル]メチル}-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化２２０】
0006453218.tif 000221
塩化アセチル(229 uL、3.21 mmol)をMeOH(1.1 mL)に０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。(2-(3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェノキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(実施例６７; 60.0 mg、0.107 mmol)を一度に加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した；残渣を分取HPLCで精製すると標記化合物が得られた；MS(ES+) C21H19F3N6O3の計算値:460、実測値:461 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.47 (s, 3H)。
【０３３４】
実施例７１
3-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン-1-オール
【化２２１】
0006453218.tif 000222
実施例６０に類似した方法で合成した；MS(ES+) C22H20F3N5O4 の計算値:475、実測値:476 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 6.78 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.02 (m, 2H)。
【０３３５】
実施例７２
5-(1-{[3-(3-メトキシ-3-メチルブトキシ)フェニル]メチル}-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化２２２】
0006453218.tif 000223
3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェノール(実施例５９; 100 mg、0.24 mmol)と、3-メトキシ-3-メチルブタン-1-オール(62 uL、0.48 mmol)と、PPh3(251 mg、0.96 mmol)のTHF(1.2 mL)溶液に、DEAD(トルエン中40重量%; 125 mg、0.72 mmol)を加えた。反応液を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCで精製すると標記化合物が得られた；MS(ES+) C25H26F3N5O4 の計算値:517、実測値:518 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.04 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H)。
【０３３６】
実施例７３
1-メチル-4-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}ピペリジン
【化２２３】
0006453218.tif 000224
実施例７２と類似した方法で合成した；MS(ES+) C25H25F3N6O3の計算値:514、実測値:515 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 3.45 (m, 2H),  3.12 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.16 (m, 2H)。
【０３３７】
実施例７４
ジメチル(3-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロピル)アミン
【化２２４】
0006453218.tif 000225
実施例６０と類似した方法で合成した；MS(ES+) C24H25F3N6O3の計算値:502、実測値:503 [M+H]+ 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.88 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.26 (m, 2H)。
【０３３８】
実施例７５
4-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン
【化２２５】
0006453218.tif 000226
工程１〜２
【化２２６】
0006453218.tif 000227
工程１：4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン。2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸メチル(300 mg、1.96 mmol)の撹拌したTHF(20 mL)溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(THF中1.0 M、20 mL、20 mmol)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでMeOH(2 mL)とH2O(1 mL)を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM : MeOH = 8 : 1)で精製すると、4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オンが白色固体(150 mg、61.2%)として得られた。MS(ES+) C6H7NO2の計算値:125、実測値:126 [M+H]+。
【０３３９】
工程２：4-(ブロモメチル)ピリジン-2(1H)-オン。4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン(150 mg、1.2 mmol)と臭化水素の水溶液(48%、10 mL)の混合物を１６時間かけて１００℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮すると4-(ブロモメチル)ピリジン-2(1H)-オンが褐色固体(225 mg、100%）として得られ、これを更に精製することなく、次の工程に直接使用した。MS(ES+) C6H6BrNOの計算値:188、実測値:189 [M+H]+。
【０３４０】
工程３
【化２２７】
0006453218.tif 000228
4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン:  5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(中間体Ｂ、340 mg、1.09 mmol)と4-(ブロモメチル)ピリジン-2(1H)-オン(225 mg、1.20 mmol)のDMF(20 mL)溶液に、K2CO3(453 mg、3.28 mmol)を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでH2O(20 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(10 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM : MeOH = 8 : 1)で精製すると標記化合物が得られた；MS(ES+) C18H13F3N6O3の計算値:418、実測値:419 [M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.37 (m, 1H), 8.35 ‐ 8.20 (m, 2H), 7.42 ‐ 7.29 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 6.13 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.58 (s, 3H)。
【０３４１】
実施例７６
4-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-1-(2-メチルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(実施例７６ａ)と4-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-(2-メチルプロポキシ)ピリジン(実施例７６ｂ)
【化２２８】
0006453218.tif 000229
4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン(実施例７５; 100 mg、0.24 mmol)とK2CO3(99 mg、0.72 mmol）のDMF(10 mL）中の混合物に、1-ブロモ-2-メチルプロパン(1.0 mL、2.4 mmol)を加えた。混合物を５５℃で１６時間撹拌し、次いでH2O(10 mL)で処理し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC（移動相：A=0.1%水酸化アンモニウム/H2O、B = MeCN; 勾配: １８分間でB = 60%〜95%; カラム: XBridge C18、5 um、30mm x 150mm)で精製すると標記化合物が白色固体として得られた；1-イソブチル-4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン(実施例７６ａ);MS(ES+) C22H21F3N6O3の計算値:474、実測値:475 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.01 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.72 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
【０３４２】
5-(1-((2-イソブトキシピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(実施例７６ｂ);MS(ES+) C22H21F3N6O3の計算値:474、実測値:475 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 2H), 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 5.3, 1.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.05 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
【０３４３】
実施例７７
5-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-1-(2-メチルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(実施例７７ａ)と5-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-(2-メチルプロポキシ)ピリジン(実施例７７ｂ)
【化２２９】
0006453218.tif 000230
5-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン(4-(ブロモメチル)ピリジン-2(1H)-オンの代わりに5-(ブロモメチル)ピリジン-2(1H)-オンを使用して実施例７５記載と同様に調製; 100 mg、0.24 mmol）とK2CO3(99 mg、0.72 mmol)のDMF(10 mL)中の混合物に、1-ブロモ-2-メチルプロパン(1.0 mL、2.4 mmol)を加えた。混合物を５５℃で１６時間撹拌し、次いでH2O(10 mL)で処理し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層を減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これを分取HPLC（移動相：A=0.1%水酸化アンモニウム/H2O、B = MeCN; 勾配: １８分間でB = 60%〜95%; カラム: XBridge (C18、5um、30mm x 150mm)で精製すると2つの生成物が白色固体として得られた；1-イソブチル-5-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン(実施例７７ａ)；MS(ES+) C22H21F3N6O3の計算値:474、実測値:475 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.74 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H)；5-(1-((6-イソブトキシピリジン-3-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(実施例７７ｂ); MS (ES+) C22H21F3N6O3の計算値: 474、実測値: 475[M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.13 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.36 ‐ 7.32 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.06 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
【０３４４】
実施例７８
3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]アニリン
【化２３０】
0006453218.tif 000231
工程１
【化２３１】
0006453218.tif 000232
5-(5-メチル-1-(3-ニトロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール:  5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール (中間体Ｂ, 2 g, 6.43 mmol)と、1-(ブロモメチル)-3-ニトロベンゼン(1.39 g、6.43 mmol)と、Cs2CO3(4.2 g、12.9 mmol)のDMF(40 mL)中の混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(3 x 200 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(20 mL)と食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると標記化合物が黄色固体(1.8 g、56.4%)として得られた。LC-MS (ES+) C19H13F3N6O4の計算値: 446、実測値: 447[M+H]+。
【０３４５】
工程２
【化２３２】
0006453218.tif 000233
3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンゼンアミン:  5-(5-メチル-1-(3-ニトロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(100 mg、0.231 mmol)とPd/C(10重量%、10 mg)のEtOH(10 mL)中の混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC（移動相：A=0.1%ギ酸/H2O、B = MeCN; 勾配: １８分間でB = 36%〜95%; カラム: XBridge C18、5 um、30mm x 150mm)で精製すると標記化合物が白色固体として得られた；MS (ES+) C19H13ClF3N5O4Sの計算値: 416、実測値: 417[M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 ‐ 8.28 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)。
【０３４６】
実施例７９
1-メチル-4-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゼンスルホニル}ピペラジン
【化２３３】
0006453218.tif 000234
工程１
【化２３４】
0006453218.tif 000235
3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド:  3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンゼンアミン(実施例７８、100 mg、0.24 mmol)の酢酸(4 mL)と塩酸(37%水溶液、0.5 mL)の溶液(０℃）に、亜硝酸ナトリウム(33 mg、0.48 mmol)のH2O(1 mL)溶液を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、二酸化硫黄(0.9 M酢酸溶液4 mL)とCuCl2(20 mg、0.20 mmol)を０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をH2O(50 mL)に注ぎ、EtOAc(50 mL)で抽出した。有機相は重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮すると標記化合物が黄色固体(72 mg、69.3%)として得られた。LC-MS (ES+) C19H13ClF3N5O4Sの計算値: 499、実測値: 500[M+H]+。
【０３４７】
工程２
【化２３５】
0006453218.tif 000236
5-(5-メチル-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール:  3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(50 mg、0.1 mmol)のDCM(5 mL)溶液に、ピリジン(0.05 ml)と1-メチルピペラジン(20 mg、0.2 mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、H2O(100 mL)で洗浄した。水層を分離し、DCM(2x 100 mL)で抽出し、１つにまとめた有機層を食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相：A = 0.1%ギ酸/H2O、B = MeCN; 勾配: １８分間でB = 36%〜95%; カラム: XBridge C18、5 um、30mm x 150mm)で精製すると、標記化合物が白色固体として得られた；MS (ES+) C21H19F3N6O4Sの計算値: 508、実測値: 509[M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.86 (bs, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.69 (s, 3H)。
【０３４８】
実施例８０
4-メタンスルホニル-1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェニル}ピペリジン
【化２３６】
0006453218.tif 000237
5-(1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(実施例１１、工程１; 165 mg、0.34 mmol)と、4-(メチルスルホニル)ピペリジン(62 mg、0.38 mmol)と、Cs2CO3(224 mg、0.69 mmol)のトルエン(2 mL)中の混合物をアルゴンで５分間脱ガスした。Pd2(dba)3(0.15 mg、0.017 mmol)とジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(33 mg、069 mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで５分間二度目の脱ガスをし、次いで１８時間かけて１４０℃まで加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、EtOAc(15 mL)で希釈し、セライトパッドでろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC（移動相：A = 0.1% TFA/H2O、B = 0.1%TFN/MeCN; 勾配: 12分間でB = 40%〜80%; カラム: C18)で精製すると標記化合物が白色固体として得られた；MS (ES+) C25H25F3N6O4Sの計算値: 562、実測値: 563[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (bs, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.86 (bd, J = 13.4 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.06 (bd, J = 13.4 Hz, 2H), 1.68 (ddd, J = 16.5, 12.5, 4.1 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -56.6。
【０３４９】
実施例８１
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェニル}ピペラジン
【化２３７】
0006453218.tif 000238
5-(1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(実施例１１、工程１; 500 mg、1.04 mmol)のトルエン(10 mL)溶液に、ピペラジン(86 mg、1.04 mmol)と、t-BuONa(290 mg、3 mmol)と、Ruphos(46 mg、0.1 mmol)と、Pd2(dba)3(90 mg、0.1 mmol)を加えた。次いで、反応混合物を密閉した小瓶で不活性雰囲気下、１１０℃で１２時間加熱した。得られた混合物を冷却し、H2O(30 mL)で希釈し、EtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(10 mL)と食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=3: 1〜1:1)で精製すると、標記化合物が白色固体として得られた；MS (ES+) C23H22F3N7O2の計算値: 485、実測値: 486[M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.50 (m, 2H)。
【０３５０】
実施例８２
1-メタンスルホニル-4-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェニル}ピペラジン
【化２３８】
0006453218.tif 000239
5-(5-メチル-1-(3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(実施例８１; 110 mg、0.23 mmol)とEt3N(70 mg、0.69 mmol)のDCM(5 mL)溶液(0℃）に、メタンスルホニルクロリド(34 mg、0.30 mmol)を加えた。反応混合物を２時間にわたって室温まで温め、次いで、H2O(10 mL)で希釈し、EtOAc(2 x 10 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(10 mL)と食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC（0.1％トリフルオロ酢酸を含有する10％〜30％MeCN/H2O）で精製すると標記化合物がオフホワイトの固体として得られた；MS (ES+) C24H24F3N7O4Sの計算値: 563、実測値: 564[M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.98 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。
【０３５１】
実施例８３
2-ヒドロキシ-1-(4-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェニル}ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
【化２３９】
0006453218.tif 000240
5-(5-メチル-1-(3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(実施例８１; 110 mg、0.23 mmol)と、2-ヒドロキシ酢酸(21 mg、0.28 mmol)と、DIPEA(89 mg、0.69 mmol)のDMF(5 mL)溶液に、HATU(106 mg、0.28 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、H2O(10 mL)で希釈し、EtOAc(2 x 10 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(10 mL)と食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し；残渣を分取HPLC（0.1%トリフルオロ酢酸を含有する20%〜50%MeCN/H2O）で精製すると標記化合物が白色固体として得られた；MS (ES+) C25H24F3N7O4の計算値: 543、実測値: 544[M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.50 (m, 2H)。
【０３５２】
実施例８４
5-{1-[(3-エテニルフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化２４０】
0006453218.tif 000241
5-(1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール（実施例１１、工程１；200 mg、0.42 mmol)と、トリブチル（ビニル)スタナン(159 mg、0.50 mmol)と、K2CO3(174 mg、1.26 mmol)の1,4-ジオキサン(5 mL)中の混合物にPd(PPh4)3(28 mg、0.025 mmol)を加えた。反応混合物を密閉した小瓶で不活性雰囲気下、１１０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却し、H2O(30 mL)で希釈し、EtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(10 mL)と食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し；残渣を分取HPLCで精製すると標記化合物が白色固体として得られた；MS (ES+) C21H16F3N5O2の計算値: 427、実測値: 428[M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.87 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.31 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H)。
【０３５３】
実施例８５
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェニル}エタン-1,2-ジオール
【化２４１】
0006453218.tif 000242
5-(5-メチル-1-(3-ビニルベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(実施例８４; 110 mg、0.26 mmol)のt-BuOH(5 mL)溶液に、N-メチルモルホリン-N-オキシド(152 mg、1.3 mmol)とOsO4(10 mg、0.04 mmol)を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、H2O(20 mL)で希釈し、EtOAc(2 x 10 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(10 mL)と食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し；残渣を分取HPLC（0.1%トリフルオロ酢酸を含有する10%〜40%MeCN/H2O）で精製すると標記化合物が白色固体として得られた；MS (ES+) C21H18F3N5O4の計算値: 461、実測値: 462[M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.54-4.51 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 4H), 2.57 (s, 3H)。
【０３５４】
実施例８６
3-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン-1,2-ジオール
【化２４２】
0006453218.tif 000243
工程１
【化２４３】
0006453218.tif 000244
5-(1-(3-(アリルオキシ)ベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール:  3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェノール(実施例５９; 140 mg、0.33 mmol)のDCM(5 mL)溶液を、3-ブロモプロパ-1-エン(60 mg、0.5 mmol)と、K2CO3(138 mg、1.0 mmol)と、t-Bu4NHSO4(113 mg、0.33 mmol)のH2O(5 mL)中の混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでH2O(50 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し；残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc = 5:1〜2:1)で精製すると標記化合物(140 mg、91%)が白色固体として得られた。MS (ES+) C22H18F3N5O3の計算値: 457、実測値: 458[M+H]+。
【０３５５】
工程２
【化２４４】
0006453218.tif 000245
3-(3-((5-メチル-3-(3-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェノキシ)プロパン-1,2-ジオール:  5-(1-(3-(アリルオキシ)ベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(150 mg、0.33 mmol)とN-メチルモルホリン-N-オキシド(77 mg、0.7 mmol)のアセトン(2 mL)とH2O(2 mL)の溶液に、OsO4(17 mg、0.07 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでH2O(50 mL)で希釈し、DCM/MeOH(10/1 v/v、3 x 30 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し；残渣を分取HPLC（移動相：A = 0.1% NH3.H2O/H2O、B = MeCN; 勾配: 8分間でB = 5%〜95%; カラム: XBridge C18、5 um、30 mm x 150 mm)で精製すると標記化合物がオフホワイトの固体として得られた；MS (ES+) C22H20F3N5O5の計算値: 491、実測値: 492[M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.44 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.58 (s, 3H)。
【０３５６】
実施例８７
1-メチル-4-{4-[(5-メチル-3-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル}ピペラジン
【化２４５】
0006453218.tif 000246
工程１〜４
【化２４６】
0006453218.tif 000247
工程１：4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-カルボン酸エチル。2-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(20.0 g、71 mmol)と2-アミノ-2-チオキソ酢酸エチル(9.466 g、71 mmol)の無水EtOH(200 mL)溶液を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(100 mL)で希釈し、EtOAc(4 x 80 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると標記化合物が白色固体(13 g、57%)として得られた。MS (ES+) C13H10F3NO3Sの計算値: 317、実測値:318[M+H]+。
【０３５７】
工程２：4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-カルボヒドラジド。4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-カルボン酸エチル(10.0 g、31.5 mmol)のMeOH(80 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(1.95 g、33.1 mmol; 85%)を１５分にわたって滴下し、得られた混合物を室温でさらなる１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で半分の体積まで濃縮し、H2O(30 mL)を加えた。沈殿した白色固体をろ過し、H2O(3 x 30 mL)で洗浄し、乾燥すると標記化合物が白色固体(9.6 g、100%)として得られた。MS (ES+) C11H8F3N3O2Sの計算値: 303、実測値:304[M+H]+。
【０３５８】
工程３：N’-(1-イミノエチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-カルボヒドラジド。4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-カルボヒドラジド(10.0 g、33.0 mmol)のTHF(100 mL)溶液に、アセトアミジン塩酸塩(62 g、66 mmol)と水酸化ナトリウム(4 g、99 mmol)を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。白色固体残渣をH2O(30 mL)で洗浄し、ろ過し、乾燥すると標記化合物が白色固体(10 g、88%)として得られた。MS (ES+) C13H11F3N4O2Sの計算値: 344、実測値:345[M+H]+。
【０３５９】
工程４：2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール。N’-(1-イミノエチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-カルボヒドラジド(10.0 g、33.0 mmol)のエチレングリコール(20 mL)溶液を１８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、H2O(100 mL)を加え、混合物をEtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水(100 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc = 5:1)で精製すると標記化合物が白色固体(9.6 g、100%)として得られた。MS (ES+) C13H9F3N4OSの計算値: 326、実測値:327[M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。
【０３６０】
工程５
【化２４７】
0006453218.tif 000248
2-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール:  2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール(3 g、9.2 mmol)とCs2CO3(4.8 g、13 mmol)の撹拌したDMF(20 mL)中の混合物に、2-クロロ-4-(クロロメチル)ピリジン(2.1 g、13 mmol)を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、H2O(20 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(20 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc = 4: 1)で精製すると標記化合物がオイル(2.1 g、50.6%)として得られた。
【０３６１】
工程６
【化２４８】
0006453218.tif 000249
2-(5-メチル-1-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール:  2-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール(100 mg、0.22 mmol)の撹拌したジイソプロピルエチルアミン(10 mL)溶液に、1-メチルピペラジン(2 mL、2.2 mmol)を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc = 4: 1)で精製すると標記化合物がオイルとして得られた；MS (ES+) C24H24F3N7OSの計算値: 515、実測値:516[M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.61 ‐ 3.49 (m, 4H), 2.57 ‐ 2.44 (m, 7H), 2.35 (s, 3H)。
【０３６２】
実施例８８
1-[(3-メタンスルホニルフェニル)メチル]-5-メチル-3-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール
【化２４９】
0006453218.tif 000250
5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾールの代わりに、2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール(実施例８７、工程４)を使用して、実施例１９と類似した方法で合成した；MS (ES+) C21H17F3N4O3S2の計算値: 494、実測値:495[M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。
【０３６３】
実施例８９
N,N-ジメチル-3-[(5-メチル-3-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンズアミド
【化２５０】
0006453218.tif 000251
5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル-1,2,4-オキサジアゾールの代わりに、2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール(実施例８７、工程４)を使用して、実施例１３と類似した方法で合成した；MS (ES+) C23H20F3N5O2Sの計算値: 487、実測値:488[M+H]+。
【０３６４】
実施例９０
1-{[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル}-5-メチル-3-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール
【化２５１】
0006453218.tif 000252
1-ブロモ-2-メトキシエタン(3.2 mg、0.023 mmol)と、Cs2CO3(9.4 mg、0.029 mmol)と、3-((5-メチル-3-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェノール(5.0 mg、0.012 mmol；実施例８７、工程４の2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾールを使用して実施例５９と類似した方法で合成）のDMSO(0.2 ml)中の混合物を、５０℃で２０分間撹拌した。混合物を分取HPLCで精製すると標記化合物が得られた；MS (ES+) C23H21F3N4O3Sの計算値: 474、実測値:475[M+H]+。
【０３６５】
実施例９１
2-{3-[(5-メチル-3-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}エタン-１-オール
【化２５２】
0006453218.tif 000253
工程１
【化２５３】
0006453218.tif 000254
2-(1-(3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール：  (2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(11.0 mg、0.046 mmol)と、Cs2CO3(18.8 mg、0.058 mmol)と、3-((5-メチル-3-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェノール(10.0 mg、0.023 mmol；実施例８７、工程４の2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾールを使用して実施例５９と類似した方法で合成）のDMSO(0.3 ml)中の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を更に精製することなく、次の工程にて使用した。MS (ES+) C28H33F3N4O3SSiの計算値: 590、実測値:591[M+H]+。
【０３６６】
工程２
【化２５４】
0006453218.tif 000255
2-(3-((5-メチル-3-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェノキシ)エタノール:  2-(1-(3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール(13.6 mg、0.023 mmol)と塩化水素(0.096 ml、1.150 mmol)のMeOH(1 ml)中の混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を分取HPLCで精製すると標記化合物が得られた；MS (ES+) C22H19F3N4O3Sの計算値: 476、実測値:477[M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.47 (s, 3H)。
【０３６７】
実施例９２
1-メチル-4-{4-[(5-メチル-3-{5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル}ピペラジン
【化２５５】
0006453218.tif 000256
工程1〜４
【化２５６】
0006453218.tif 000257
工程１：2-オキソ-2-(2-オキソ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチルアミノ)酢酸エチル。2-アミノ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン塩酸塩(9.5 g、37 mmol)の０℃のDCM(150 mL)溶液に、2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル(5.6 g、41 mmol)、次いで、Et3N(16 mL、111 mmol)を滴下した。混合物を室温で1６時間撹拌し、H2O(200 mL)で希釈し、EtOAc(4 x 80 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc = 5:1〜1:1)で精製すると標記化合物が黄色固体(7.8 g、66%)として得られた。MS (ES+) C13H12F3NO5の計算値: 319、実測値:320[M+H]+。
【０３６８】
工程２：5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-カルボン酸エチル。2-オキソ-2-(2-オキソ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチルアミノ)酢酸エチル(7.8 g、24.4 mmol)のPOCl3(50 mL)溶液を１１０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、冷水(100 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(2 x 50 mL)と食塩水(30 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc = 5:1〜2:1)で精製すると標記化合物が淡黄色固体(6.4 g、87%)として得られた。MS (ES+) C13H10F3NO4の計算値: 301、実測値:302[M+H]+。
【０３６９】
工程３：5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-カルボヒドラジド。5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-カルボン酸エチル(6.4 g、21.2 mmol)のEtOH溶液(30 mL)に、ヒドラジン一水和物(6 mL、H2O中84%)を室温で撹拌しながら滴下した。混合物を室温で更に１６時間撹拌し、次いで減圧下で半分の体積まで濃縮した。H2O(30 mL)を加えると同時に黄色固体が沈殿した。沈殿物をろ過し、H2O(3 x 30 mL)で洗浄し、乾燥すると標記化合物が淡黄色固体(4.6 g、75%)として得られた。MS (ES+) C11H8F3N3O3の計算値: 287、実測値:288[M+H]+。
【０３７０】
工程４：2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール。5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-カルボヒドラジド(4.6 g、16 mmol)と、アセトイミドアミド塩酸塩(2.27 g、24 mmol)と、NaOH(1.1 g、27.2 mmol)の乾燥THF(100 mL)中の混合物を還流下で１６時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc = 5:1〜1:1)で精製すると標記化合物が黄色固体(4.0 g、80%)として得られた。MS (ES+) C13H9F3N4O2の計算値: 310、実測値:311[M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 1H), 2.65 (s, 3H)。
【０３７１】
工程５〜６
【化２５７】
0006453218.tif 000258
工程５：2-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール。2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール(260 mg、0.83 mmol)と、2-クロロ-4-(クロロメチル)ピリジン(270 mg、1.66 mmol)と、Cs2CO3(820 mg、2.5 mmol)の乾燥DMF(5 mL)中の混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、混合物をH2O(50 mL)で希釈し、DCM/MeOH(20/1 v/v、4 x 50 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(3 x 40 mL)と食塩水(50 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH = 20:1〜15:1)で精製すると、標記化合物が白色固体(100 mg、27%)として得られた。MS (ES+) C19H13ClF3N5O2の計算値: 435、実測値:436[M+H]+。
【０３７２】
工程６：1-メチル-4-{4-[(5-メチル-3-{5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル}ピペラジン。2-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール(60 mg、0.14 mmol)と1-メチルピペラジン(1 mL)のDMSO(2 mL)中の混合物をアルゴン雰囲気下、１４０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、分取HPLC（移動相：A = 0. 1% TFA/H2O、B = MeCN; 勾配: ８分間でB = 5%〜95%; カラム: XBridge C18、5 um、30mm x 150mm)で精製すると、標記化合物の固体が得られた。MS (ES+) C24H24F3N7O2の計算値: 499、実測値:500[M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51(s, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.50 (s, 3H)。
【０３７３】
実施例９３
4-{4-[(5-メチル-3-{5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル}モルホリン
【化２５８】
0006453218.tif 000259
実施例９２に記載したように調製した；MS (ES+) C23H21F3N6O3の計算値: 486、実測値:487[M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51(s, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.47 ( m, 4H), 2.50 (s, 3H)。
【０３７４】
実施例９４
5-(5-メチル-1-(3-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール
【化２５９】
0006453218.tif 000260
工程１〜５
【化２６０】
0006453218.tif 000261
工程１：(E)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドオキシム。4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(9.5 g、50 mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(5.3 g、75 mmol)のメタノール(80 mL)中の混合物を６５℃で２時間加熱した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H2O、食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた固体をEtOAcと石油エーテルから再結晶させると標記化合物(9.5 g、93%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。
【０３７５】
工程２：(Z)-N-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズイミドイルクロリド。4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドオキシム(9.5 g、46 mmol)のDMF(80 ml)溶液に、N-クロロスクシンイミド(8.0 g、60 mmol)を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H2O、食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。固体残渣を更に精製することなく、次の工程にて使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。
【０３７６】
工程３：3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-5-カルボン酸メチル。N-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズイミドイルクロリド(1.2 g、5 mmol)とプロピオル酸メチル(0.9 mL、10 mmol)のトルエン(12 mL)中の混合物に、Et3N(0.73 mL、5.3 mmol)を１０分にわたって滴下した。得られた反応混合物を８０℃で２．５時間加熱し、次いでEtOAc(20 mL)で希釈した。有機層を0.1M塩酸水溶液、H2O、食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3と石油エーテルから結晶化させると標記化合物(1.1 g、77%)が得られた。MS (ES+) C12H8F3NO4の計算値: 287、実測値:288[M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H)。
【０３７７】
工程４：3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-5-カルボヒドラジド。3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-5-カルボン酸メチル(3.0 g、10.5 mmol)のEtOH(80 mL)溶液に、NH2NH2.H2O(3.3 mL、52.3 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3と石油エーテルから結晶化させると標記化合物(2.7 g、90%)が得られた。MS (ES+) C11H8F3N3O3の計算値: 287、実測値:288[M+H]+。
【０３７８】
工程５：5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール。3-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-5-カルボヒドラジド(2.4 g、8.5 mmol)とアセトイミドアミド塩酸塩(1.2 g、12.8 mmol)の乾燥THF(60 mL)中の混合物に、NaOH(512 mg、12.8 mmol)を加えた。次いで、混合物を１６時間還流した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると標記化合物が白色固体(1.9 g、71%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H). 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); MS (ES+) C13H9F3N4O2の計算値: 310、実測値:311[M+H]+。
【０３７９】
工程６
【化２６１】
0006453218.tif 000262
5-(1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-イソオキサゾール:  5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-イソオキサゾール(257 mg、0.83 mmol)と1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(206 mg、0.83 mmol)のDMF(20 mL)溶液にK2CO3(286 mg、2.07 mmol)を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでH2O(50 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(20 mL)と食塩水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し；残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc = 1:1)で精製すると標記化合物が白色固体(230 mg、58%)として得られた。MS (ES+) C20H14BrF3N4O2の計算値: 478、実測値:479[M+H]+。
【０３８０】
工程７
【化２６２】
0006453218.tif 000263
5-(5-メチル-1-(3-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール:  5-(1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-イソオキサゾール(48 mg、0.1 mmol)のトルエン(5 ml)溶液に、4-(メチルスルホニル)-ピペリジン(33 mg、0.2 mmol)と、Ruphos(4.8 mg、0.01 mmol)と、Pd2(dba)3(9.2 mg、0.01 mmol)と、t-BuONa(19.2 mg、0.2 mmol)を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、１０６℃で１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、H2O(20 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(10 mL)と食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した；残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc = 1:1)で精製すると標記化合物が白色固体として得られた；MS (ES+) C26H26F3N5O4S2の計算値: 561、実測値:562[M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.82 (bd, J = 10.0 Hz, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.24 (bd, J = 10.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H)。
【０３８１】
実施例９５
5-(5-メチル-1-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール
【化２６３】
0006453218.tif 000264
工程１
【化２６４】
0006453218.tif 000265
5-(1-(2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-イソオキサゾール:  5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-イソオキサゾール(実施例９４、工程５、310 mg、1.0 mmol)と2-クロロ-4-(クロロメチル)ピリジン(161 mg、1.0 mmol)のDMF(20 mL)溶液に、K2CO3(345 mg、2.5 mmol)を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでH2O(50 mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3 x 30 mL)。１つにまとめた有機層をH2O(20 mL)と食塩水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc = 1:1)で精製すると、標記化合物が白色固体(225 mg、52%)として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES+) C19H13ClF3N5O2の計算値: 435、実測値:436[M+H]+。
【０３８２】
工程２
【化２６５】
0006453218.tif 000266
5-(5-メチル-1-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール:  5-(1-(2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-イソオキサゾール(50 mg、0.11 mmol)のt-BuOH(0.5 mL)溶液に、4-(メチルスルホニル)-ピペリジン(33 mg、0.2 mmol)を加えた。混合物を１４０℃で１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、H2O(20 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(10 mL)と食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した；残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc = 1:1)で精製すると標記化合物が白色固体として得られた。MS (ES+) C25H25F3N6O4S の計算値: 562、実測値:563[M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.48 (bd, J = 10.8 Hz, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.21 (bd, J = 10.4 Hz, 2H), 1.83 (m, 2H)。
【０３８３】
実施例９６
3-(5-メチル-1-(3-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール
【化２６６】
0006453218.tif 000267
工程１〜４
【化２６７】
0006453218.tif 000268
工程１：2,4-ジオキソ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酪酸メチル。1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(5.0 g、24.5 mmol)とシュウ酸ジエチル(4.3 g、29.4 mmol)のMeOH(60 mL)溶液に、NaOMe(MeOH中30%、5.3 g、29.4 mmol)を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を２N塩酸水溶液(15 mL)で処理し、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を食塩水(100 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、2,4-ジオキソ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酪酸メチルが褐色オイル(6.85 g、96%)として得られ、それを更に精製することなく、次の工程にて使用した。MS (ES+) C12H9F3O5の計算値: 290、実測値:291[M+H]+。
【０３８４】
工程２：5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-3-カルボン酸メチル。2,4-ジオキソ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酪酸メチル(6.85 g、23.6 mmol)とNH2OH.HC1(4.92 g、70.8 mmol)のMeOH(120 mL)中の混合物を４時間還流した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をCHCl3(200 mL)に取り込み、H2O(50 mL)と食塩水(50 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると標記化合物(6.50 g、95.6%)が得られ、それを更に精製することなく、次の工程に使用した。MS (ES+) C12H8F3NO4の計算値:287、実測値:288[M+H]+。
【０３８５】
工程３：5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-3-カルボヒドラジド。5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-3-カルボン酸メチル(6.50 g、22.6 mmol)のEtOH(200 mL)溶液に、NH2NH2.H2O(80%、7 mL、113 mmol)を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc = 1:2)で精製すると標記化合物が白色固体(4.4 g、67.8%)として得られた)。MS (ES+) C11H8F3N3O3の計算値:287、実測値:288[M+H]+。
【０３８６】
工程４：3-(5-メチル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール。5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-3-カルボヒドラジド(4.4 g、15.3 mmol)とアセトイミドアミド塩酸塩(2.2 g、23.0 mmol)の乾燥THF(100 mL)溶液にNaOH(920 mg、23.0 mmol)を加え、得られた混合物を１６時間還流した。次いで、溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をH2O(80 mL)とEtOAc(2 x 100 mL)とに分割した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc = 1:2)で精製すると標記化合物が黄色固体(2.1 g、44.3%)として得られた。MS (ES+) C13H9F3N4O2の計算値:310、実測値:311[M+H]+。
【０３８７】
工程５
【化２６８】
0006453218.tif 000269
3-(1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール:  3-(5-メチル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(400 mg、1.3 mmol)とK2CO3(445 mg、3.3 mmol)のDMF(5 mL)懸濁液に、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(323 mg、1.3 mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでH2O(30 mL)で希釈し、EtOAc(2 x 40 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(20 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：EA = 1:1)で精製すると標記化合物が淡黄色固体(350 mg、56.6%)として得られた。MS (ES+) C20H14BrF3N4O2の計算値:478、実測値:479[M+H]+。
【０３８８】
工程６
【化２６９】
0006453218.tif 000270
3-(5-メチル-1-(3-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール:  3-(1-(3-ブロモベンジル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(100 mg、0.21 mmol)のトルエン(3 mL)溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(10 mg、0.021 mmol)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(19 mg、0.021 mmol)と、4-(メチルスルホニル)ピペリジン(70 mg、0.42 mmol)とナトリウムtert-ブトキシド(40 mg、0.42 mmol)を加えた。混合物を不活性雰囲気下、１００℃で５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H2O(20 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(20 mL)と食塩水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これを分取HPLC（移動相：A = 10 mM 重炭酸アンモニウム/H2O、B = MeCN; 勾配: １８分間でB = 60%〜95%; カラム: XBridge C18、5 um、30mm x 150mm)で精製すると、標記化合物が黄色固体として得られた。MS (ES+) C26H26F3N5O4Sの計算値:561、実測値:562[M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.81 (bd, J = 12.6 Hz, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.23 (bd, J = 12.7 Hz, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H)。
【０３８９】
実施例９７
3-(5-メチル-1-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール
【化２７０】
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工程１
【化２７１】
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3-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール:  3-(5-メチル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(実施例９６、工程４、400 mg、1.3 mmol)とK2CO3(445 mg、3.3 mmol)のDMF(5 mL)中の混合物に、2-クロロ-4-(クロロメチル)ピリジン(210 mg、1.3 mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、H2O(30 mL)で希釈し、EtOAc(2 x 40 mL)で抽出した。１つにまとめた有機層をH2O(20 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：EA = 1:3)で精製すると標記化合物が淡黄色固体(300 mg、53.3%)として得られた。MS (ES+) C19H13ClF3N5O2の計算値:435、実測値:436[M+H]+。
【０３９０】
工程２
【化２７２】
0006453218.tif 000273
3-(5-メチル1-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール:  3-(1-((2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール(50 mg、0.12 mmol)のt-BuOH(0.5 mL)溶液に、4-(メチルスルホニル)ピペリジン(75 mg、0.46 mmol)を加えた。混合物を１４０℃で１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、分取HPLC（移動相：A = 10 mM 重炭酸アンモニウム/H2O、B = MeCN; 勾配: １８分間でB = 60%〜95%; カラム: XBridge C18、5 um、30mm x 150mm)で精製すると、標記化合物が白色固体として得られた；MS (ES+) C25H25F3N6O4Sの計算値:562、実測値:563[M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.43 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.47 (bd, J = 13.4 Hz, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (bd, J = 12.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H)。
【０３９１】
表１の下記化合物を合成し、試験した。それらは一般的に明細書で開示した方法、および当業者に公知の方法によって生産されてもよい。
【０３９２】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【０３９３】
IC50測定のための細胞ベースのレポーターアッセイ
293T-HRE-GFP-luc細胞は、加湿インキュベーター（37℃、5％CO2および雰囲気酸素からなる酸素正常状態）を使用して、10%のウシ胎児血清と2μg/mLのピューロマイシン(インビトロジェン、カタログ番号Al1138-03)を補充したDMEM培地(GlutaMAXとHEPES含有高グルコースバージョン、Gibco、カタログ番号10564）で通常維持した。
【０３９４】
レポーターアッセイに備えて、細胞を回収し、10%のウシ胎児血清を補充したDMEM培地(GlutaMAXとHEPES含有高グルコースバージョン）に再懸濁した。30μLの体積に12,000細胞/ウェルの密度で384ウェルのホワイトCulturplates(Perkin Elmer カタログ番号6007680)に細胞を接種した。マイクロプレートを、5％ＣＯ2および雰囲気酸素の条件下、37℃で一晩（およそ17〜19時間)インキューベートした。試験化合物の保存溶液をDMSO(Sigma、カタログ番号02650)で調製し、DMSOを使用して1:3に連続希釈した。化合物を培養培地で更に希釈(1:50)し、Culturplateにウェルあたり10μL加えた。酸素正常状態で３０分間インキュベーションした後、プレートを低酸素状態(37℃、5% C02および1% 02)で６時間インキューベートした。次いで、Steadylite Plus (Perkin Elmer、カタログ番号6016751)を添加(40μL/ウェル)し、プレートを室温で暗下、オービタルシェーカーで１５分間混合し、発光をEnvisionプレートリーダー(Perkin Elmer)によって測定した。IC50値を4パラメータロジスティック曲線あてはめを用いて計算した。結果は、下記の表２に示される；NDはデータなしを示す。
【０３９５】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【０３９６】
びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)アッセイ
等数のTMD8細胞を平板培養し、実施例８０の化合物の濃度を変えて７日間処理した。試料の生細胞数と死細胞数の測定が可能な独自の(proprietary)色素を含むGuava ViaCount試薬(EMD Millipore カタログ番号4000-0040)を使用して生存細胞のパーセントを測定した（図１）。TMD8細胞が実施例８０の化合物に強く反応し、DLBCLの抗腫瘍剤としての化合物の有効性を示す。
【０３９７】
急性骨髄性白血病
OCI-AML3細胞株を種々の濃度の化合物で２日間処理し、生存細胞のパーセントをDMSOで処理した対照細胞に対して正規化した（図９）。ルシフェラーゼを構成的に発現するOCI-AML3細胞を、NSGヌードマウスに尾静脈注射した。細胞注射の１７日後に、対象をランダムに研究群に割り振るために、ルシフェリンを動物に注射し、IVIS画像処理システムを使用してルシフェラーゼシグナルを測定し、腫瘍負荷を決定した。１８日目に、動物でビヒクルまたは10mpkの実施例８０の化合物の連日経口投与を開始し、本研究の間ずっと継続した。２８日目に、画像診断を再度行い、腫瘍負荷を測定した（図１０）。腫瘍細胞を持つ動物の実施例８０の化合物による処理は、ビヒクル処理動物に比較して生存が有意に増大した(図11)。
【０３９８】
ニューロブラストーマおよびグリア芽細胞腫細胞アッセイならびに異種移植モデル
細胞アッセイ：ENO-1(GLI56およびD423)またはPGDを欠失するNB-1、Gli56およびD423細胞株は解糖能の低下を引き起こす（Muller, F. et al., Nature, 2012, 488, 337-42）。これらの細胞株を実施例２および実施例８０の種々の濃度の化合物で処理すると、細胞数は細胞死と共に有意に減少し、NB-1およびGli56において明らかである（図２〜４）。
【０３９９】
異種移植モデル：活性を証明し、生体内の概念実証を提供するために、NB-1細胞をCD-1ヌードマウスに移植し、腫瘍が400〜500 mm3に達したとき、毎日40 mpkの実施例８０の化合物の経口投与またはビヒクルで治療した。腫瘍サイズを、キャリパー測定を用いて週３回測定した（図５）。
【０４００】
腫瘍の成長阻害のための生体内のネズミ異種移植モデル
明細書に開示した化合物を生体内で評価し、ヌードマウスでヒト癌異種移植片の成長を阻害することが示された。
【０４０１】
非小細胞肺癌：H460細胞をCD-1ヌードマウスの皮下に移植し、実施例２の化合物で治療し、実施例２の化合物150 mpk qdx 14 POを経口胃管栄養法で１４日間送達した。動物をランダムに試験群に割り振り、平均腫瘍体積が400mm3のときに試験を開始した。治療の間、腫瘍体積を週に３回測定し、試験経過に亘って腫瘍の成長を測定した（図６）。各群に９の担腫瘍マウスを含めた。１５日目に、停止３時間前に、ｈｙｐｏｘｙｐｒｏｂｅ(Hypoxyprobe, Inc. カタログ番号HP3)をマウスに注射した。抗ｈｙｐｏｘｙｐｒｏｂｅ抗体および標準IHC法を利用して低酸素のレベルに対して腫瘍断面が染色（暗領域）された（図７）。標準IHC法を用いてHIF制御遺伝子カルボニックアンヒドラーゼIX(CA9)の発現に対して同じ腫瘍が染色された（図８）。実施例２の化合物によるマウスの治療は、試験経過にわたってH460異種移植片の成長を阻害し、この化合物の抗腫瘍活性を立証した。腫瘍における低酸素除去およびＣＡ９蛋白質発現によって決定される、薬物標的活性化が達成され、実施例２の化合物が抗腫瘍活性レベルでHIF経路活性を阻害することを立証した。
【０４０２】
頭頚部癌：生体内研究の１例では、HN5頭頸部細胞をCD-1ヌードマウスの筋肉内に注射する。腫瘍が直径8.5 mmの達すると同時に、動物を試験に登録し、試験の1〜5日目に試験化合物の６時間後に4Gy用量の有り無しでビヒクルまたは試験化合物を受ける。成長の速度を測定するために腫瘍サイズを一日おきに測定する。
【０４０３】
グリア芽細胞腫癌に関して異種移植モデルの更なる実施例を示す。
【０４０４】
グリア芽細胞腫癌。典型的プロトコルの１実施例では、雌の胸腺欠損ｎｕ／ｎｕヌードマウス（5〜6週齢でおよそ18〜22g）を、例えばHarland Sprague-Dawley, Inc.から入手してもよい。ヌードマウスに腫瘍細胞を接種する。マトリゲルおよびＤＭＥＭ培地を混合した0.15 mlの溶液中約1〜5x106の濃度で、U251、U87-EGFR viiiまたは他のヒト癌細胞を各々のマウスの右脇腹に皮下注射する。腫瘍体積がおよそ200または600 mm3に達すると、動物を無作為に３群に（または、評価する化合物の用量濃度レベル数に従ってそれ以上の群に）割り振り、試験物（例えば、5 mg/kg/日または10 mg/kg/日）で最高２１日間の経口胃管栄養法によって送達して治療を開始した。対照群の動物は、同一条件下でビヒクル単独を受ける。腫瘍体積をデジタルキャリパーで測定し、式(L x W x H) x 0.5236を用いて計算した。有意差は、対照群と比較して観察することが予測される(P<0.05、ANOVAを使用)。動物の重量を、実験を通してモニターした。対照群と処理群の間に有意差は観察されないことで、試験物は、腫瘍成長を阻害するために必要な用量で担腫瘍ヌードマウスに非毒性であることを更に示すことが予想される。
【０４０５】
前述のプロトコルは可変的であり、実質的にいかなるタイプのヒト癌細胞株を代用するように修正されてもよい。例は、乳癌細胞株AG11132A、MCF-7およびT47-D；エストロゲン、黄体ホルモンおよびHER-2/neu受容体陽性乳癌細胞株HCC-1428およびZR-75；エストロゲン、黄体ホルモンおよびHER-2/neu受容体陰性乳癌細胞株MDA-231およびBT-20；前立腺癌細胞株LNCaP、PC-3、およびDU145;大腸癌細胞株DLD-1およびLoVo;卵巣癌細胞株OVCAR-3およびSK-OV-3;肺癌細胞株H69AR、NCI-H23、およびA549;膵臓癌細胞株Capan- IおよびBxPC-3を含む。さらに、試験化合物を使用した事前治療による腫瘍形成の予防を評価するために、プロトコルを変更してもよい。化合物の組合せを試験し、他の方法（例えば、経口胃管栄養法）で化合物を送達するために、あるいはいかなる毒性シグナルをも低減するため治療日を飛ばすために投薬スケジュールを変えてもよい。当業者は多種の利用可能なバリエーションを認識し、適切に適用する。
【０４０６】
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【０４０７】
本出願で引用される、米国または外国の、全ての参考文献、特許または出願は、それらの全体が本明細書に記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。何らかの矛盾が生じる場合には、本明細書で文字通り開示される資料が優先される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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