(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物含有層を、ヒドロキシプロピルセルロース、薬物及び軽質無水ケイ酸を含有するチキソトロピー指数０．１７以上０．６以下の薬物含有液のスクリーン印刷により形成することを特徴とする経口投与用フィルム製剤の製造方法。
【請求項２】
薬物がフルルビプロフェンである請求項１記載の経口投与用フィルム製剤の製造方法。
【請求項３】
薬物含有層の両面又は片面に機能層を有する請求項１又は２記載の経口投与用フィルム製剤の製造方法。
【請求項４】
機能層が、水溶性高分子を含有する層である請求項３記載の経口投与用フィルム製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スクリーン印刷技術を用いる経口投与用フィルム製剤の製造方法及び経口投与用フィルム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の製剤に加えて、口腔粘膜から薬物を経粘膜投与したり、水無しで薬物を経口投与できる経口投与用製剤としてフィルム製剤が研究され、上市されている（例えば、特許文献１〜３）。
【０００３】
これらのフィルム製剤の製造技術としては、塗工乾燥を繰り返し積層する方法（特許文献４）や塗工乾燥したものを貼り合わせる方法（特許文献５）によって得られたシートを、打ち抜き／裁断する方法が知られている。いずれの方法でも、塗工にはコーター方式が用いられている。また、コーター方式による塗工手段以外の方法として、予め形成された水溶性フィルムの表面にインクジェット印刷技術によりニコチンを塗布する方法が報告されている（特許文献６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００９−５４４６１９号公報
【特許文献２】特表２０１２−５２２７４２号公報
【特許文献３】国際公開第２０１０／０２３８７４号
【特許文献４】特開平０９−２３５２２０号公報
【特許文献５】特開２００４−１９６７８４号公報
【特許文献６】特開２０１２−１７０８８９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、コーター方式による塗工を行う方法では、塗工乾燥後積層又は貼り合わせて得られたシートを打ち抜き／裁断する工程が必要であり、打ち抜き／裁断した後の残り、いわゆるスクラップが生じてしまうため、薬物の損失が多くなるという問題を有している。この問題は、薬物が高価な場合、また薬物が麻薬指定のような取り扱いや廃棄に規制がある場合は深刻である。また、インクジェット印刷技術による塗布では、固形分率の高い、高粘度の調製液を塗布することができない。また、調製液の粘度を低くすると溶媒の使用量が多くなり、更に繰り返し塗布を行う必要があり非効率である。更に、薬物や賦形剤が粉体で分散された調製液を塗布する場合目詰まりの問題を有している。
【０００６】
また、医薬品には、高い含量均一性が求められており、例えば日本薬局方（１６局）製剤均一性試験に適合するには、塗工精度は、塗工量の相対標準偏差として４．７％以下であることが必要である。
【０００７】
従って、本発明の課題は、スクラップが生じず、かつ塗工精度の良好な経口投与用フィルム製剤及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者は、スクリーン印刷技術に着目して検討したところ、当該技術により薬物層を塗布すれば、コーター方式による塗工のようなスクラップの発生は防止できることが分かった。しかし、スクリーン印刷で薬物含有液を形成した場合、塗布量のバラツキが大きく、日本薬局方の製剤均一性試験に適合させることが困難であることが判明した。そこでさらに検討した結果、スクリーン印刷により塗布する薬物含有液のチキソトロピー性により塗工精度が変化し、チキソトロピー指数を一定の範囲とすることにより、日本薬局方の製剤均一性試験に適合するために必要な塗工量の相対標準偏差を４．７％以下に制御できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔６〕を提供するものである。
【００１０】
〔１〕薬物含有層を、チキソトロピー指数０．１以上０．７以下の薬物含有液のスクリーン印刷により形成することを特徴とする経口投与用フィルム製剤の製造方法。
〔２〕薬物含有液のチキソトロピー指数が、０．１５以上０．６以下である〔１〕記載の経口投与用フィルム製剤の製造方法。
〔３〕薬物含有層の両面又は片面に機能層を有する〔１〕又は〔２〕記載の経口投与用フィルム製剤の製造方法。
〔４〕機能層が、水溶性高分子を含有する層である〔３〕記載の経口投与用フィルム製剤の製造方法。
〔５〕薬物含有液が、水溶性高分子、薬物及びチキソトロピー性付与物質を含有する液である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の経口投与用フィルム製剤の製造方法。
〔６〕〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の製造方法により得られた経口投与用フィルム製剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造方法によれば、打ち抜き／裁断工程によるスクラップがほとんど生じず、かつ医薬品として求められる塗工量の重量バラツキの小さい経口投与用フィルム製剤が工業的に有利に得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】スクリーン印刷版のパターンの例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の経口投与用フィルム製剤の製造方法は、薬物含有層を、チキソトロピー指数０．１以上０．７以下の薬物含有液のスクリーン印刷により形成することを特徴とする。
【００１４】
本発明において、スクリーン印刷に用いる薬物含有液は、塗工精度を日本薬局方の製剤均一性試験に適合できるように相対標準偏差を４．７％以下に保つため、チキソトロピー指数０．１以上０．７以下であることが重要である。チキソトロピー指数が０．１未満では、塗布が不可能であるか、又は相対標準偏差が４．７％を超えてしまう。一方、チキソトロピー指数が０．７を超えると、チキソトロピー性を付与するための添加物が、乾燥工程で凝集してしまい均一な製剤を得られない。好ましいチキソトロピー指数は０．１５以上であり、より好ましくは０．１７以上である。また、好ましいチキソトロピー指数は０．６５以下であり、より好ましくは０．６以下である。好ましいチキソトロピー指数の範囲は０．１５〜０．６５であり、より好ましくは０．１７〜０．６である。
【００１５】
ここでチキソトロピー指数（ＴＩ）とは、液の５rpm及び５０rpmの粘度から次式（１）を用いて計算される値であり、チキソトロピー性能を示す値である。
【００１６】
ＴＩ＝Ｌｏｇ（η5／η50）／Ｌｏｇ（５０／５）・・・（１）
η5 ：５rpmにおける粘度
η50：５０rpmにおける粘度
【００１７】
薬物含有液の粘度は５rpmにおける粘度が２００００mPa・s以上であるのが好ましく、さらに２００００〜４００００mPa・sであるのがより好ましい。また、５０rpmにおける粘度は、１００００〜３００００mPa・sが好ましく、１２０００〜２００００mPa・sがより好ましい。１００rpmにおける粘度は、８０００〜２００００mPa・sが好ましく、１００００〜１５０００mPa・sがより好ましい。
【００１８】
チキソトロピー指数が０．１以上０．７以下の薬物含有液のスクリーン印刷により形成される薬物含有層は、例えば水溶性高分子、薬物及びチキソトロピー性付与物質を含有する層である。ここで、水溶性高分子としては、フィルム形成性を有し、可食性であれば特に限定されないが、例えばヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、プルラン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びアルギン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの水溶性高分子は１種又は２種以上を混合して用いることができる。
【００１９】
薬物としては、経口投与可能な薬物であれば、特に限定されず、医薬品、機能性食品、特定保健用食品等の有効成分が挙げられる。医薬品としては、中枢神経系用薬（催眠鎮静剤、抗不安剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛消炎剤、興奮剤、覚せい剤、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、総合感冒剤等）、末梢神経系用薬（局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自律神経剤、鎮けい剤等）、感覚器官用薬（眼科用剤、鎮暈剤等）、循環器官用薬（強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、高脂血症用剤等）、呼吸器官用薬（呼吸促進剤、鎮咳剤、去たん剤、気管支拡張剤、含漱剤等）、消化器官用薬（止しゃ剤、整腸剤、消化性潰瘍用剤、下剤、浣腸剤等）、ホルモン剤（唾液腺ホルモン剤、甲状腺・副甲状腺ホルモン剤、タンパク同化ステロイド剤、副腎ホルモン剤、卵胞ホルモンおよび黄体ホルモン剤、混合ホルモン剤等）、泌尿生殖器および肛門用薬（子宮収縮剤、避妊剤、痔疾用剤等）、歯科口腔用薬（歯科用抗生物質製剤等）、ビタミン剤、滋養強壮薬（無機質製剤等）、血液・体液用薬（血液凝固阻止剤等）、肝臓疾患用剤、解毒剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、細胞賦活用薬、腫瘍用薬（アルキル化剤、代謝拮抗剤等）、アレルギー用薬（抗ヒスタミン剤等）、生薬、漢方製剤、抗生物質製剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、アルカロイド系麻薬（アヘンアルカロイド系製剤、コカアルカロイド系製剤等）、非アルカロイド系麻薬（クエン酸フェンタニルなどの合成麻薬）等が挙げられる。
【００２０】
チキソトロピー性付与物質としては、軽質無水ケイ酸、カオリン、デンプン（スターチ）、架橋ポリビニルピロリドン（Kollidon CL）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
これらのチキソトロピー性を付与する物質は、添加量のほか、粒子径を調整することでチキソトロピー性を調整することができる。
更に、チキソトロピー性はカルボキシメチルセルロースナトリウムやカルボキシビニルポリマー等、溶解すると流動性の低いゲルを形成する高分子化合物を添加することによっても、付与することができる。
【００２１】
また、薬物含有層には、前記成分以外に、可塑剤、糖類、安定剤、甘味料、pH調整剤、着色剤、着香料等を配合することができる。
可塑剤としては、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール(マクロゴール)、ゴマ油、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、ショ糖脂肪酸エステル等を用いることができる。
糖類としては、ショ糖、果糖、ブドウ糖、麦芽糖(マルトース)、白糖、糖アルコール（マルチトール、還元麦芽糖水飴、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール等)、トレハロース等を用いることができる。
安定化剤としては、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等を用いることができる。
甘味料としては、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン等を用いることができる。pH調整剤としては、酒石酸、クエン酸、リン酸等及びこれ等の薬学的に許容できる塩を用いることができる。着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、銅クロロフィリンナトリウム、食用色素等を用いることができる。着香剤としては、メントール及びバニラ、オレンジ、ストロベリーグレープフルーツ等のフレーバー類を用いることができる。
【００２２】
薬物含有液の溶媒は、経口投与用であることから、水、エタノール又はこれらの混合溶媒が好ましい。
【００２３】
薬物含有層の形成に用いられるスクリーン印刷装置及び条件は、特に制限されず、所望の形状に薬物含有層を形成させることができればよい。
【００２４】
印刷（塗布）用スクリーンの材質としては、絹、綿などの天然系繊維系スクリーン、ポリエステル、ナイロンなどの合成樹脂系スクリーンやステンレス、タングステンなどの金属系スクリーン等を使用することができる。中でも印刷位置精度や薬物含有液塗布量の確保の点から金属系スクリーン、特にステンレススクリーンが好適である。
【００２５】
スクリーンメッシュの線径及びメッシュ数は、目的とする塗布量及び薬物含有液の流体特性により適宜選択組合せができる。薬物含有液塗布を目的とした時、太い線径の低メッシュを使用すると、高塗布量が得られるものの塗布表面の均一性・平滑性が悪くなる可能性がある。一方、細い線径の高メッシュを使用すると、塗布量が少なくなるとともに薬物含有液中の薬物が粉体分散している場合は目詰まりなどの原因となり得る。これ等のことから、スクリーンメッシュの線経として０．０１０〜０．１６０mm、メッシュ数は４０〜７３０が好ましい。
【００２６】
スクリーンの織り方としては、平織、綾織、平畳織、綾畳織等があるが、何れでも良い。但し、印刷性や洗浄性等から平織もしくは綾織が好ましい。
【００２７】
印刷（塗布）条件のうち、スキージ速度は、１０mm／秒〜３００mm／秒がよく、薬物含有液の粘度及びチキソトロピー性に応じて適宜調整するのが良い。中でも薬物含有液転写性、生産性などの点から５０mm／秒以上が好適である。
スキージ圧は、スキージが０．５mm〜３．０mm程度押し込まれる様なスキージ圧がよく、目標とする塗布量、薬物含有液の粘度及びチキソトロピー性に応じて適宜調整するのが良い。中でも印刷位置精度の点からスキージが０．５mm〜１．０mm程度押し込まれるスキージ圧が好適である。
【００２８】
スクリーン印刷後の乾燥は、温風の吹き付け、遠赤外線、マイクロウエーブによる加温乾燥や減圧乾燥が好ましく、温風吹き付け方式がより好ましい。温風の温度は１００℃以下が好ましく、４０〜７０℃がより好ましい。
【００２９】
本発明の経口投与用フィルム製剤は、前記薬物含有層単独でもよいが、薬物含有層の両面又は片面に機能層を設けてもよい。機能層は製剤を取り扱い易くしたり、薬物の苦味をマスキングしたり、薬物層を水分、酸素、光等から護り薬物層中の薬物の安定化を図る等、種々の機能を持たせることができる。機能層には、前記薬物含有層に含まれる成分から、薬物を除いた全ての成分を含有させることができる。また、機能層をスクリーン印刷で形成する場合には、チキソトロピー性付与物質を含有させてもよく、機能層をロールコーターで塗工する場合はチキソトロピー性付与物質を配合する必要がない。また、機能層をスクリーン印刷で形成する場合には、機能層調製液のチキソトロピー指数及び粘度は、薬物含有液と同様であるのが好ましい。
【００３０】
例えば、（機能層）／（薬物含有層）／（機能層）の３層の構造からなるフィルム剤の製造は、以下の方法により行うことができる。
（１）ポリエステルフィルム上にスクリーン印刷技術を用いて機能層調製液を塗布乾燥し機能層を形成した後、その上に同様に薬物含有層、機能層の順でスクリーン印刷技術を用いて塗布乾燥を繰り返し製造することができる。
（２）ポリエステルフィルム上にロールコーターを用いて機能層調製液を塗工乾燥し機能層を製した後、この上にスクリーン印刷技術を用いて薬物含有液を塗布乾燥し薬物含有層を製した後、更にこの上から、ロールコーターを用いて機能層調製液を塗工乾燥する。更に、薬物含有層が形成されている部分を打ち抜き製造することができる。
（３）ポリエステルフィルム上にロールコーターを用いて機能層調製液を塗工乾燥し機能層を製した後、この上にスクリーン印刷技術を用いて薬物含有液を塗布し薬物含有層を製する。次に、薬物含有層同士が接するように貼り合わせた後、薬物含有層部分を打ち抜き製造することができる。
薬物含有層の各々の面に設けられる機能層は同一の組成でも、異なる組成でも良い。また、（１）〜（３）の方法を組み合わせて製造することもできる。
【実施例】
【００３１】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
【００３２】
（１）機能層調製液の調製
精製水（適量）に還元麦芽糖水飴（１０質量部）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）（８質量部）及び食用黄色色素（０．１２５質量部）を溶解した。この液に、エタノール（適量）に酸化チタン（１０質量部）を分散したものを添加し、分散した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（７２質量部）を添加後、撹拌溶解し機能層調製液とした。
【００３３】
（２）薬物含有液の調製
精製水に還元麦芽糖水飴（マルチトール）、スクラロース及びポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）を加え撹拌溶解した。この液にフルルビプロフェンを加えて撹拌分散したものに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及び軽質無水ケイ酸を撹拌投入し、均一になるまで撹拌した。
各調製液の組成は下表の通りである。
【００３４】
【表１】
0006453712.tif 000002
【００３５】
【表２】
0006453712.tif 000003
【００３６】
【表３】
0006453712.tif 000004
【００３７】
（３）調製液粘度の測定
ブルックフィールド型粘度計を用いて、日本薬局方粘度測定法に準じて、５rpm及び５０rpmにおける粘度を測定した。
（４）チキソトロピー指数（ＴＩ）の計算
調製液の５rpm及び５０rpmの粘度から、前記式（１）を用いて計算した。
【００３８】
（５）スクリーン印刷版
３２０mm×３２０mmの枠に、スクリーンメッシュを装着し、１２mm×１８mm、ｒ＝１．８mmの大きさの塗布が、行列状に３０箇所（６×５）塗布することが出来るスクリーン印刷版を用いた（図１）。
スクリーン印刷版の主な仕様は下表の通りである。
【００３９】
【表４】
0006453712.tif 000005
【００４０】
（６）フィルム剤の作成
機能層調製液の塗工乾燥
厚さ７５μｍのポリエステルフィルムに機能層調製液をロールコーターを用いて、乾燥後の塗工量が１８．４ｇ／m2となるように塗工乾燥した。
ポリエステルフィルム上に機能層を塗工乾燥したものを被塗工物とした。
薬物含有液の塗工乾燥
スクリーン印刷機に、被塗布物を、機能層の上に薬物含有層が塗布出来るようにセットした。更に、スクリーン印刷版と被塗布物のクリアランスが1.8mmとなるように調整した。スクリーン印刷版上に適量の調製液を適用し、平型スキージを移動させて塗布を行った。
調製液を塗布したものは、乾燥器に入れ乾燥を行った。次に、塗布乾燥したもの薬物含有層塗布部分を１箇所ずつ打ち抜き、ポリエステルフィルムを剥がし、（機能層）／（薬物含有層）からなる２層型フィルム剤を得た。
塗布乾燥条件は下記のとおりである。
【００４１】
【表５】
0006453712.tif 000006
【００４２】
（７）塗布量バラツキの測定
フィルム剤中のフルルビプロフェンの量を指標に塗布量バラツキを求めた。
即ち、フィルム剤中のフルルビプロフェンを１枚ずつ高速液体クロマトグラフィー法により定量した。１回の塗布乾燥で得られたフィルム剤３０枚のフルルビプロフェン含量から、相対標準偏差を計算し、塗布量バラツキとした。
【００４３】
（８）結果
結果を表６に示す。
【００４４】
【表６】
0006453712.tif 000007
【００４５】
表６には実施例及び比較例の調製液のチキソトロピー指数(TI)及びフィルム剤中のフルルビプロフェンの含量を指標とした、塗布量のバラツキを示した。
表６から分かるように、チキソトロピー指数を０．１以上にすることで、塗布量バラツキの相対標準偏差を４．７％以下とすることができた。
また、参考例１で示したように、チキソトロピー指数が０．０１の調製液では、全く塗布を行うことが出来なかった。
【符号の説明】
【００４６】
１．印刷版
２．経口投与用フィルム剤の塗布部分
【図１】
0006453712.tif 000008