(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７１】
0006622300.tif 000077
［式中、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルより独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルより独立に選択され；
Ｒ９は、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又は基Ａ：
【化７２】
0006622300.tif 000078
であり、ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルホニル及びハロアルキルスルホニルより選択される１〜３個の置換基で置換されており：
Ｒ１０は、ピラゾリル、置換ピラゾリル、ピリジニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換ピラゾリル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルより選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルより独立に選択され；
ｎは、０又は１である］で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、Ｈである、請求項１及び２のいずれか一項記載の化合物。  
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が、Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｈ又はハロゲンである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１５が、Ｈである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１６及びＲ１７が、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
ｎが０である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル又は基Ａであり、ここで、置換アリール及び置換アリールアルキルは、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルスルファニル及びアルキルスルホニルより選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０が、１個のアルキルで置換されているピラゾリル又は１個のハロゲンで置換されているピリジニルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルスルファニル及びアルキルスルホニルより選択される１〜３個の置換基で置換されているアリールである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
下記：
４−［［５−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
６−［４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
３−メトキシ−４−［［５−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
３−クロロ−４−［［５−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−［［５−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−［［５−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
６−［４−（３−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−（４−メチルスルファニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−（３−メチルスルファニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−（３−メチルスルホニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−（２−メチルスルファニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
（rac）−１−メチル−６−［４−（１−メチルスルファニルプロパン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−（２−メチルスルホニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
より選択される請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、ヒドラジン水和物の存在下、式（ＩＩ）：
【化７３】
0006622300.tif 000079
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、請求項１〜１３のいずれか一項に定義されているとおりであり、そしてｎは、０である］で示される化合物の反応を含む、製造方法。
【請求項１５】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項１６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物に、特に慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のためのアルドステロン合成酵素阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006622300.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルより独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルより独立に選択され；
Ｒ９は、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、又は基Ａ：
【化２】
0006622300.tif 000003
であり、ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルホニル及びハロアルキルスルホニルより選択される１〜３個の置換基で置換されており：
Ｒ１０は、ピラゾリル、置換ピラゾリル、ピリジニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換ピラゾリル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルより選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルより独立に選択され；
ｎは、０又は１である］で示される新規な化合物及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
本明細書において、本発明者らは、絶対的又は相対的に過剰なアルドステロンによって引き起こされる臓器／組織損傷を防ぐ可能性を有する、アルドステロン合成酵素の阻害剤について説明する。高血圧は、先進国において成人人口の約２０％が罹患している。６０歳以上の人では、このパーセンテージは６０％超に増加する。高血圧対象者は、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患及び腎機能障害が含まれる、他の生理学的合併症の増大したリスクを示す。レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系は、高血圧、体液量及び塩分バランスに、さらに最近では心不全又は腎疾患の進行期における末期臓器障害の直接的な原因に、関連している経路である。ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、患者の寿命及び生活の質の改善に成功裏に使用されている。これらの薬物は、最大限の防御をもたらしているわけではない。比較的多くの患者では、ＡＣＥ及びＡＲＢは、いわゆるアルドステロンブレイクスルー（アルドステロンレベルが、まず初期低下を起こし、その後、病理学的レベルまで再上昇する現象）を導く。アルドステロンレベルの不適切な増加（塩分摂取／レベルに対して）によって生じる有害な結果は、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いたアルドステロン遮断によって最小限に抑えることができることが実証されている。アルドステロン合成の直接阻害は、アルドステロンの非ゲノム効果も同様に低下させるので、さらに優れた防御を提供することが期待されている。
【０００４】
Ｎａ／Ｋ輸送に対するアルドステロンの作用は、腎臓におけるナトリウム及び水の再吸収ならびにカリウムの分泌の増加を導く。全体として、これは血液量の増加をもたらし、それによって血圧を増加させる。アルドステロンは、腎臓のナトリウム再吸収の調節におけるその役割を超えて、腎臓、心臓及び血管系に対して、特に「高ナトリウム」環境において有害作用を及ぼす可能性がある。そのような状態下では、アルドステロンは、最終的に臓器損傷の一因になり得る酸化ストレスの増加を導くことが知られている。腎機能損傷ラット（高い塩分処理又は一側性腎摘出のいずれかによる）へのアルドステロンの注入は、タンパク尿によって反映される、糸球体拡大、有足細胞損傷、間質性炎症、メサンギウム細胞増殖及び線維症を含む様々な損傷を腎臓に引き起こす。より具体的には、アルドステロンが、腎臓において接着分子ＩＣＡＭ−１の発現を増加させることが示された。ＩＣＡＭ−１は、糸球体の炎症に大きく関与している。同様に、アルドステロンが、インターロイキンＩＬ−１ｂ及びＩＬ−６、ＭＣＰ−１ならびにオステオポンチンのような炎症性サイトカインの発現を増加させることが示された。細胞レベルでは、血管の線維芽細胞において、アルドステロンが、線維症のメディエーターである、Ｉ型コラーゲンｍＲＮＡの発現を増加させることが実証された。アルドステロンは、また、ラットのメサンギウム細胞においてＩＶ型コラーゲンの蓄積を刺激し、かつ平滑筋細胞においてプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）の発現を誘導する。まとめると、アルドステロンは、腎損傷に関与する重要なホルモンであることが明らかとなった。アルドステロンは、同様に心血管系リスクの媒介において重要な役割を担っている。
【０００５】
ＭＲアンタゴニスト（スピロノラクトン及びエプレレノン）が、様々な前臨床モデルにおいて、血圧、心臓及び腎臓の機能を改善するという数多くの前臨床証拠がある。
【０００６】
さらに最近の前臨床研究は、心血管及び腎臓の疾病率及び死亡率にＣＹＰ１１Ｂ２が重大な原因であることを明らかにしている。ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤であるＦＡＤ２８６及びＭＲアンタゴニストであるスピロノラクトンが、慢性腎疾患のラットモデル（高いアンジオテンシンII曝露；高い塩分及び一側性腎摘出）で評価された。アンジオテンシンII及び高い塩分処理は、アルブミン尿、高窒素血症、腎血管肥大（renovascular hypertrophy）、糸球体障害、増加したＰＡＩ−１及びオステオポンチンｍＲＮＡの発現ならびに尿細管間質線維症を引き起こした。両方の薬物は、これらの腎臓への影響を抑制し、心臓及び大動脈の中膜肥厚を減弱した。ＦＡＤ２８６による処置の４週間後、血漿アルドステロンは減少したが、一方でスピロノラクトンでは、処置の４及び８週目の時点でアルドステロンが増加した。同様に、ＦＡＤ２８６ではなくスピロノラクトンだけが、大動脈及び心臓においてアンジオテンシンII及び塩刺激によるＰＡＩ−１のｍＲＮＡの発現を増大させた。他の研究で、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤であるＦＡＤ２８６は、実験的心不全のラットにおいて血圧及び心血管の機能及び構造を改善した。同じ研究において、ＦＡＤ２８６が腎臓の機能及び形態を改善することが示された。
【０００７】
原発性アルドステロン症の患者への活性ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤であるＬＣＩ６９９の経口投与から、この阻害剤が、原発性アルドステロン症の患者において、ＣＹＰ１１Ｂ２を効果的に阻害して血中アルドステロンレベルを著しく低下させ、そして、低カリウム血症を治療し、血圧を穏やかに低下させたという結論を導く。この糖質コルチコイド系への効果は、該化合物の不良な選択性及びコルチゾール合成の潜在的阻害と一致した。まとめると、これらのデータは、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤が不適切に高いアルドステロンレベルを低下させる可能性があるという概念を支持する。ＣＹＰ１１Ｂ１に対して良好な選択性を達成することは、ＨＰＡ系への望ましくない副作用を回避するために重要であり、かつ様々なＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤との差別化になるであろう。
【０００８】
式（Ｉ）に係る本発明の化合物は、ＣＹＰＢ１１Ｂ２の強力な阻害剤であり、改善された代謝安定性と合わせて、ＣＹＰ１１Ｂ１に比べてＣＹＰ１１Ｂ２に対する改善された選択性を呈する。
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、及び治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造プロセス、中間体、医薬組成物、前記化合物、その薬学的に許容し得る塩もしくはエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のための、特に、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびに、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防用の医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
【００１０】
用語「アルコキシ」は、式Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシを含む。特定のアルコキシ基には、メトキシを含む。
【００１１】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖状又は分岐状飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子を、より特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを含む。特定のアルキル基は、メチルである。
【００１２】
用語「アルキルスルファニル」は、式Ｒ’−Ｓ−（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。アルキルスルファニルの例は、Ｒ’が、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルである基である。特定のアルキルスルファニルは、Ｒ’が、メチルである基である。
【００１３】
用語「アルキルスルファニルアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がアルキルスルファニル基に置き換えられているアルキル基を示す。アルキルスルファニルアルキル基の特定の例は、メチルスルファニルエチル及びメチルスルファニルプロパニルである。
【００１４】
用語「アルキルスルホニル」は、式Ｒ’−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。アルキルスルホニルの例は、Ｒ’が、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルである基である。特定のアルキルスルホニルは、Ｒ’が、メチルである基である。
【００１５】
用語「アルキルスルホニルアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がアルキルスルホニル基に置き換えられているアルキル基を示す。アルキルスルファニルアルキル基の特定の例は、メチルスルホニルエチルである。
【００１６】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環の単環式又は二環式環系を示す。アリール部分の例には、フェニル及びナフチルを含む。特定のアリール基は、フェニルである。
【００１７】
用語「アリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がアリール基に置き換えられているアルキル基を示す。特定のアリールアルキル基は、フェニルメチルである。
【００１８】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００２０】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられているアルコキシ基を示す。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられているアルコキシ基を示す。ハロアルコキシの例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシを含む。
【００２１】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルキル基を示す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを含む。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００２２】
用語「ハロアルキルスルファニル」は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ハロアルキル基である）の基を示す。ハロアルキルスルファニル基の例には、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、トリフルオロメチルである）の基を含む。
【００２３】
用語「ハロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ハロアルキル基である）の基を示す。ハロアルキルスルホニル基の例には、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、トリフルオロメチルである）の基を含む。
【００２４】
用語「ハロシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられている、シクロアルキル基を示す。ハロシクロアルキルの例には、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル及びジフルオロシクロブチルを含む。
【００２５】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に用いられ、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。特定のハロゲンは、フルオロである。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環の単環式又は二環式環系を示す。ヘテロアリールの例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルを含む。特定のヘテロアリールは、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリルである。特定のヘテロアリールは、ピラゾリルである。
【００２７】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がアリール基に置き換えられているアルキル基を示す。特定のヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールメチルである。
【００２８】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）と、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と、形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製し得る。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００２９】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。かかる化合物の例には、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。加えて、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体は、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を製造することが可能な代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内である。
【００３０】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において慣用的にそれに関連する意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去されることができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。さらなる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００３１】
略語uMは、マイクロモルを意味し、記号μMに相当する。
【００３２】
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子の１つ以上に非天然の割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、本発明は、１つ以上の原子がその原子について天然に通常見出される主要な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換わっているという事実以外は、本明細書に記載したものと同一である、同位体標識された本発明の変形体も包含する。指定されるような任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ（「Ｔ」）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出性を容易にするために有用である。より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）によるさらなる置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらし得、そのため幾つかの状況において好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、本明細書において後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。特に、１個以上のＨ原子が２Ｈ原子により置き換わっている式（Ｉ）の化合物も本発明の一実施態様である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、かつ光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００３４】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００３５】
また本発明のある実施態様は、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より特には、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３６】
また本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、アルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３８】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ２及びＲ３が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３９】
また本発明のある実施態様は、Ｒ４が、Ｈ又はハロゲンである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４０】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４１】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ１５が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４２】
また本発明の特定の実施態様は、Ｒ１６及びＲ１７が、Ｈである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、ｎが０である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４４】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ９からのヘテロアリール基が、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、又は基Ａであり、ここで、置換アリール及び置換アリールアルキルは、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルスルファニル及びアルキルスルホニルより選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９が、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルスルファニル及びアルキルスルホニルより選択される１〜３個の置換基で置換されているアリールである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１２が、アルキルで置換されたピラゾリルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４７】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の特定の例は、下記：
４−［［５−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
６−［４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
３−メトキシ−４−［［５−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
３−クロロ−４−［［５−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−［［５−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−［［５−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル；
６−［４−（３−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−（４−メチルスルファニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−（３−メチルスルファニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−（３−メチルスルホニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−（２−メチルスルファニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
（rac）−１−メチル−６−［４−（１−メチルスルファニルプロパン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−（２−メチルスルホニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
より選択されるもの及びその薬学的に許容され得る塩である。
【００４８】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００４９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施し得る。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者に公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。方法の以下の説明に使用される置換基及び指数は、本明細書において所与の意味を有する。
【００５０】
下記の略語を本文中で使用する：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、Huenig’s（ヒューニッヒ）塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＣ＝工程内制御、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ＝定量的。
【００５１】
【化３】
0006622300.tif 000004
【００５２】
アセチル化合物２（スキーム１）は、フリーデル・クラフツ（Friedel-Crafts）アルキル化（例えば、二硫化炭素のような溶媒中、室温〜還流の間で、塩化アセチル、塩化アルミニウムでの処理による）により、ジヒドロ−キノリン−オン化合物１（当技術分野において公知であるか、又はスキーム５及び６に記載されているように調製する）から調製することができる（工程ａ）。それに続く、ＣＨ３−ＣＯ部分でのハロゲン化（例えば、ジクロロメタン中、室温でトリメチルフェニルアンモニウム−トリブロミドとの反応による）により、ブロモ−メチル化合物３を与える（工程ｂ）。塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム又は水素化ナトリウムのような）の存在下、溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）のような）中、室温〜約１００℃の間の温度で、ブロモ−メチル化合物３と適切なヒドロキシ−アリール化合物又はヒドロキシル−ヘテロアリール化合物との反応により、（ヘテロ）−アリールオキシケトン４を与える（工程ｃ）。（ヘテロ）−アリールオキシ−ケトン４は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、約５０℃〜約１８０℃の間の温度で、好ましくはマイクロ波加熱を用いて、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミンと反応させて、ジメチルアミノ付加体５ａを形成するか、又は、アルコール性溶媒中、約０℃〜室温の間の温度で、ギ酸アルキルエステル及び塩基（アルキル酸ナトリウムのような）と反応させて、ヒドロキシ−アルケン化合物５ｂを与える（工程ｄ）。ジメチルアミノ付加体５ａ又はヒドロキシ−アルケン化合物５ｂは、酸（例えば、塩酸水溶液のような）の存在下、溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール又はそれらの混合物）中、高温（例えば、約５０℃〜溶媒の還流温度の間）で、ヒドラジン水和物と反応させて、ピラゾール化合物６を形成する（工程ｅ）。
【００５３】
【化４】
0006622300.tif 000005
【００５４】
適切な保護基（例えば、メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、（２−トリメチルシリル）エトキシメトキシ）を有するハロ−ピラゾールエステル化合物５１（スキーム２）は、例えば、溶媒（テトラヒドロフランのような）中、約−７８℃〜室温の間の温度範囲で、水素化リチウムジイソブチルアルミニウムを用いることによって還元して、対応する第一級アルコール５２（Ｒ１６、Ｒ１７＝Ｈ）とすることができる。代替的に、ハロ−ピラゾールエステル化合物５１は、下記の反応順序： i）けん化； ii）メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（ワインレブ（Weinreb）アミド）への変換； iii）溶媒（ＴＨＦのような）中、−７８℃〜室温の間の温度範囲にて、グリニャール（Grignard）試薬Ｒ１６ＭｇＸ又はリチウム試薬Ｒ１６Ｌｉとの反応によるケトンへの変換； iv）水素化リチウムジイソブチルアルミニウムもしくは水素化ホウ素ナトリウムでの還元、又は、溶媒（ＴＨＦのような）中、−７８℃〜室温の間の温度範囲にて、グリニャール試薬Ｒ１７ＭｇＸ又はリチウム試薬Ｒ１７Ｌｉとの反応によって、第二級又は第三級アルコール５２に変換することができる（工程ａ）。
【００５５】
ハロアルキル化合物５３は、例えば、溶媒（ＤＣＭのような）中、およそ室温で、塩化チオニル又は三臭化リンでの処理により、メタンスルホニルクロリド、Ｅｔ３Ｎ若しくは２，４，６−トリメチルピリジン、ＤＣＭ若しくはＤＭＦ、及び場合によりＬｉＣｌとの反応により、又は、ＣＨ３ＣＮ中、トリフェニルホスフィン／ＣＣｌ４との反応により、どちらの手順も好ましくは０℃〜室温の間で実施して、ヒドロキシ−アルキル化合物５２のＯＨ基を、例えば、クロロ官能基又はブロモ官能基へ変換することにより得ることができる（工程ｂ）。ハロ−アルキル誘導体５３は、塩基（水素化ナトリウム又はナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドのような）の存在下、溶媒（ＤＭＦ又はＴＨＦのような）中、好ましくは０℃〜約８０℃の間の温度範囲で、ＯＨ−置換化合物５４と反応させて、エーテル結合ハロ−ピラゾール化合物５５を与える（工程ｃ）。エーテル又はアミン結合ハロ−ピラゾール化合物５５と、ボロン酸又はエステル化合物５６（当技術分野において公知であるか、又はスキーム５及び６に記載されているように調製する）との縮合は、Suzuki条件、例えば、触媒（例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン／酢酸パラジウム（II）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）、場合によりジクロロメタン錯体（１：１）の形態で）の存在下、及び塩基（例えば、水性又は非水性リン酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、不活性雰囲気（例えば、アルゴン又は窒素）下、好ましくは室温〜約１３０℃の間の温度範囲を用いて実施して、ピラゾール５７を導く（工程ｄ）。次にピラゾール５７中の保護基の除去により、ピラゾール５８を導く（例えば、マイクロ波条件下、約１００℃でトリフルオロ酢酸での処理を、ｐ−メトキシ−ベンジル保護基の除去のために用いることができる；およそ室温でのＭｅＯＨ中のジオキサン中の４M ＨＣｌでの処理を、ＴＨＰ保護基の除去のために用いることができる）（工程ｅ）。
【００５６】
【化５】
0006622300.tif 000006
【００５７】
保護基を場合により有するオキシアルキルピラゾール１５２（スキーム４）は、溶媒（ＤＭＦのような）中、塩基（水素化ナトリウムのような）及び場合により触媒（ヨウ化テトラブチルアンモニウムのような）の存在下、好ましくは０℃〜室温（工程ａ）の間で、ピラゾール１５１から、アルキル−ハライド、又はアラルキル−ハライドとの反応により調製することができる。ハロゲン化、例えば、オキシアルキルピラゾール１５２のヨウ素化（例えば、ＤＭＦのような溶媒中、高温（１００℃まで）でＮ−ヨードスクシンイミドを用いる）により、ハロ−ピラゾール１５３を与える（工程ｂ）。ハロ−ピラゾール１５３とボロン酸又はエステル化合物５６との縮合は、スキーム２において既に説明したようにSuzuki条件を使用して実施することができる（工程ｃ）。次に保護基の任意の除去によりオキシアルキルピラゾール１５５を導く（工程ｄ）。
【００５８】
【化６】
0006622300.tif 000007
【００５９】
クロロプロピオン酸アニリド２０１（スキーム５）は、溶媒（ＤＣＭのような）中、塩基（ピリジンのような）の存在下、好ましくはおよそ室温での反応により、クロロプロピオニルクロライド及びアニリン２００から調製することができる（工程ａ）。クロロプロピオン酸アニリド２０１は、好ましくは無溶媒で、例えば１００〜１５０℃の高温で、ＡｌＣｌ３で処理した場合、ラクタム化合物２０２に環化される（工程ｂ）。ラクタム化合物２０２は、溶媒（ＤＭＦ又はＴＨＦのような）中、好ましくは０℃〜約８０℃の間の温度範囲で、塩基（水素化ナトリウム又はナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドのような）を用い、続いて、式Ｒ１−Ｙ（式中、Ｙは、ハロゲン、トシラート又はメシラートである）のアルキル化剤の添加により、窒素がアルキル化されて、Ｎ−アルキル化ラクタム２０３を与えることができる（工程ｃ）。Ｎ−アルキル化ラクタム２０３の任意のハロゲン化は、例えば、溶媒（ＤＭＦのような）中、好ましくはおよそ室温で、Ｎ−ブロモ又はＮ−クロロスクシンイミドを用いて実施して、ハロラクタム化合物２０４（式中、Ｘは、それぞれ臭素又は塩素に等しい）を与えることができる（工程ｄ）。ラクタム２０４と、例えば、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）との、溶媒（ジメチルスルホキシド又はジオキサンのような）中、酢酸カリウム及び触媒［（１，１'−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ジクロロメタンとの１：１錯体）のような］の存在下、約１００℃までの温度での反応は、ボロン酸エステル化合物５６を与える（工程ｅ）。
【００６０】
【化７】
0006622300.tif 000008
【００６１】
ニトロ−ベンゼン誘導体２５０は、例えば、溶媒（ＣＣｌ４のような）中、好ましくは還流温度で、Ｎ−ブロモスクシンイミド、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）を用いる処理により、ブロモ−メチル化合物２５１を与える（スキーム６、工程ａ）。好ましくは炭酸セシウムの存在下、溶媒（ＤＭＦのような）中、０℃〜室温の間での、ブロモ−メチル化合物２５１と適切なマロン酸エステル誘導体との反応は、マロン酸エステル付加体２５２を与える（工程ｂ）。例えば、６M ＨＣｌ水溶液中、高温（例えば、１３０℃）で、ニトロマロン酸エステル誘導体２５２の塩化第一スズ二水和物での還元は、直接、ラクタム化合物２５３へと導く（工程ｃ）。化合物５６の調製について記載されているように、ラクタム化合物２５３は、窒素がアルキル化され、ハロゲン化され、そしてボロン酸エステル化合物２５６へと変換されることができる（スキーム５）（工程ｄ、ｅ、ｆ）。
【００６２】
また本発明の実施態様は、先で定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、ヒドラジン水和物の存在下、式（ＩＩ）：
【化８】
0006622300.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、本明細書において記載されているとおりであり、そしてｎは、０である］で示される化合物の反応を含む、製造方法である。
【００６３】
特に、酸（特に、塩酸水溶液）の存在下、溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール又はそれらの混合物のような）中、高温、特に約５０℃〜溶媒の還流温度で。
【００６４】
また本発明の目的は、治療活性物質としての使用のための本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６５】
同様に本発明の目的は、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物である。
【００６６】
本発明はまた、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６７】
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６８】
本発明はまた、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明はまた、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明はまた、うっ血性心不全の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明はまた、高血圧の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７２】
本発明はまた、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７３】
本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７４】
また本発明の特定の実施態様は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７５】
本発明の別の特定の実施態様は、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７６】
また本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７７】
また本発明の特定の実施態様は、うっ血性心不全の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７８】
また本発明の特定の実施態様は、高血圧の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７９】
また本発明の特定の実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８０】
本発明はまた、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００８１】
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００８２】
本発明はまた、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００８３】
また本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８４】
また本発明のある実施態様は、うっ血性心不全の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８５】
また本発明のある実施態様は、高血圧の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８６】
また本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８７】
また本発明の目的は、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００８８】
また本発明の目的は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００８９】
また本発明の目的は、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００９０】
また本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００９１】
また本発明のある実施態様は、うっ血性心不全の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００９２】
また本発明のある実施態様は、高血圧の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００９３】
また本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、方法である。
【００９４】
また本発明のある実施態様は、記載されるプロセスのいずれか一つに従って製造される、本明細書において記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物である。
【００９５】
アッセイ手順
本明細書において、本発明者らは、ＣＹＰ１１ファミリーの酵素を異所的に発現する（一過性に又は安定的に）宿主細胞としてのＧ−４０２細胞株の使用について確認した。具体的には、本発明者らは、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２、ヒトＣＹＰ１１Ａ１、カニクイザル（cynomolgus）ＣＹＰ１１Ｂ１又はカニクイザルＣＹＰ１１Ｂ２酵素活性を異所的に発現する安定なＧ−４０２細胞を開発した。重要なことに、確認した細胞株Ｇ−４０２は、ＣＹＰ１１ファミリーの活性に重要な補因子（アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素）を発現し、そして、ＣＹＰ１１ファミリーと関連する酵素活性（Ｈ２９５Ｒ細胞と比較して）は、これらの細胞では検出されなかった。したがって、Ｇ−４０２細胞株は、ＣＹＰ１１ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として独自に適する。
【００９６】
Ｇ−４０２細胞は、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１４４０）から得ることができ、これは腎平滑筋芽腫由来のものであった。
【００９７】
発現プラスミドは、好適なプロモーター（ＣＭＶ−プロモーター）及び好適な耐性マーカー（ネオマイシン）の制御下にあるヒト／カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はＣＹＰ１１Ｂ２のいずれかのＯＲＦを含有する。標準的な技術を用いて、発現プラスミドをＧ−４０２細胞にトランスフェクトし、次に、これらの細胞において所与の耐性マーカーを発現するものを選択する。次に、所望の酵素活性を示す個々の細胞クローンを、１１−デオキシコルチコステロン（Ｃｙｐ１１Ｂ２）又は１１−デオキシコルチゾール（Ｃｙｐ１１Ｂ１）を基質として使用して選択し、そしてアッセイする。
【００９８】
ＣＹＰ１１構築物を発現するＧ−４０２細胞を上述したように構築し、これを、１０％ＦＣＳ及び４００μg/mL G418（Geneticin）を含有するMcCoy's 5a改変培地（ATCC Catalog No.30-2007）中、５％ＣＯ２／９５％大気の雰囲気下、３７℃で維持した。細胞酵素アッセイを、２．５％チャコールで処理したＦＣＳ及び適切な濃度の基質（０．３〜１０uM １１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール又はコルチコステロン）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で実施した。酵素活性をアッセイするために、細胞を９６ウェルプレート上にプレーティングし、１６時間インキュベートした。次に、上清のアリコートを移し、目的の生成物（ＣＹＰ１１Ｂ２の場合アルドステロン；ＣＹＰ１１Ｂ１の場合コルチゾール）の濃度を分析する。これらのステロイドの濃度は、アルドステロン又はコルチゾールのいずれかを分析するCisBio社のＨＴＲＦアッセイを用いて決定することができる。
【００９９】
生成したステロイドの放出の阻害は、細胞酵素アッセイ中に加えられる試験化合物による各酵素の阻害の指標として使用することができる。化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、加えられた阻害剤の濃度（ｘ軸）と測定されたステロイド／生成物レベル（ｙ軸）をプロットすることによって計算する。次に、最小二乗法を使用して、下記の４パラメーターシグモイド関数（Morgan-Mercer-Flodin（ＭＭＦ）モデル）を原データ点にフィッティングすることによって阻害を計算する：
【数１】
0006622300.tif 000010
［式中、Ａは、最大ｙ値であり、Ｂは、ＸＬＦｉｔを使用して決定されるＥＣ５０因子であり、Ｃは、最少ｙ値であり、そして、Ｄは、傾斜値である］。
【０１００】
最大Ａ値は、阻害剤の非存在下で生成したステロイドの量に対応し、Ｃ値は、酵素が完全に阻害されたときに検出されるステロイドの量に対応する。
【０１０１】
本明細書において請求される化合物のＥＣ５０値は、記載されるＧ４０２ベースアッセイ系を用いて試験した。Ｃｙｐ１１Ｂ２酵素活性は、１μMデオキシコルチコステロン及び可変量の阻害剤の存在下で試験し；Ｃｙｐ１１Ｂ１酵素活性は、１μMデオキシコルチゾール及び可変量の阻害剤の存在下で試験した。
【０１０２】
【表１】
0006622300.tif 000011
【０１０３】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルは、０．０００００１uM〜１０００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、特定の化合物は、０．００００５uM〜５００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、さらなる特定の化合物は、０．０００５uM〜５０uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、より特定の化合物は、０．０００５uM〜５uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）の値を有する。これらの結果は、説明された酵素アッセイを使用して得た。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬（例えば、医薬調製物の形態で）として使用することができる。医薬調製物は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、非経口的、例えば、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液剤の剤形で）で達成することができる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０１０６】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１０７】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１０８】
注射液剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１０９】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１１０】
さらには、医薬調製物は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【０１１１】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本願明細書においての所与の上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
【０１１２】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、アルドステロン媒介疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１１３】
本明細書における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤である。本明細書における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルはまた、ＣＹＰ１１Ｂ１の変動阻害を示すが、ＣＹＰ１１Ｂ１に比べてＣＹＰ１１Ｂ２に対して改善された選択性を提示する。そのような化合物は、過剰なコルチゾール生成／レベル、又は過剰なコルチゾールレベルとアルドステロンレベルとの両方を示す状態（例えば、クッシング症候群、熱傷患者、うつ病、心的外傷後ストレス障害、慢性ストレス、副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫、クッシング病（Morbus Cushing））の治療又は予防のために使用してもよい。
【０１１４】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、心血管疾患（高血圧及び心不全を含む）、血管疾患、内皮機能不全、圧受容器機能不全、腎疾患、肝疾患、線維症、炎症性疾患、網膜症、ニューロパシー（例えば、末梢性ニューロパシー）、疼痛、異常インスリン症、浮腫、浮腫性疾患、うつ病などを治療又は予防するために用いることができる。
【０１１５】
心血管疾患には、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、不整脈、動脈細動、心臓病変、駆出率の低下、拡張期及び収縮期心機能不全、冠動脈の線維素様壊死、心臓の線維症、肥大型心筋症、動脈コンプライアンスの障害、拡張期充満の障害、虚血、左室肥大、心筋及び血管の線維症、心筋梗塞、心筋壊疽病変、心不整脈、突然心臓死の予防、再狭窄、発作、血管損傷を含む。
【０１１６】
腎疾患には、急性及び慢性の腎不全、腎症、末期腎疾患、糖尿病性腎症、クレアチニンクリアランスの低下、糸球体濾過率の低下、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の拡大、糸球体毛細血管の局所性血栓症、全身性線維素様壊死、糸球体硬化症、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性収縮、微量アルブミン尿、タンパク尿、腎血流量低下、腎動脈症、毛細血管内細胞（内皮及びメサンギウム）及び／又は毛細血管外細胞（半月）の膨潤及び増殖を含む。
【０１１７】
腎疾患にはまた、糸球体腎炎（例えば、びまん性増殖性、巣状増殖性、メサンギウム増殖性、膜性増殖性、微小変化型膜性糸球体腎炎）、ループス腎炎、非免疫性基底膜異常（例えば、アルポート症候群）、腎線維症及び糸球体硬化症（例えば、結節性、又は全身性及び巣状分節状糸球体硬化症）を含む。
【０１１８】
肝疾患には、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝腹水、肝うっ血などを含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
血管疾患には、血栓性血管疾患（例えば、壁在線維素様壊死、赤血球の溢出及び破砕ならびに管腔及び／又は壁在血栓症）、増殖性動脈症（例えば、粘液性細胞外基質によって囲まれた筋内膜細胞（myointimal cell）の腫大及び結節性肥厚）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの減少（例えば、剛性、心室コンプライアンスの低下及び血管コンプライアンスの低下）、内皮機能不全などを含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
炎症性疾患には、関節炎（例えば、骨関節炎）、炎症性気道疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））などを含むが、これらに限定されない。
【０１２１】
疼痛には、急性疼痛、慢性疼痛（例えば、関節痛）などを含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
水腫には、末梢組織浮腫、肝欝血、肝臓腹水、脾臓欝血、呼吸器又は肺欝血などを含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
異常インスリン症には、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、前糖尿病、シンドロームＸなどを含むが、これらに限定されない。
【０１２４】
線維症には、心筋及び腎内線維症、腎間質線維症及び肝線維症を含むが、これらに限定されない。
【０１２５】
さらに、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルはまた、高血圧、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左室肥大及び卒中からなる群より選択される心血管疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１２６】
別の実施態様において、心血管疾患は、高血圧である。
【０１２７】
特定の実施態様において、心血管疾患は、治療抵抗性高血圧である。
【０１２８】
別の実施態様において、心血管疾患は、心不全である。
【０１２９】
別の実施態様において、心血管疾患は、左室肥大である。
【０１３０】
別の実施態様において、心血管疾患はうっ血性心不全であり、より特定には保存された左室駆出分画を有する患者である。
【０１３１】
別の実施態様において、心血管疾患は、卒中である。
【０１３２】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、腎疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１３３】
別の実施態様において、腎疾患は、腎症である。
【０１３４】
別の実施態様において、腎疾患は、自己免疫性糸球体腎炎である。
【０１３５】
別の実施態様において、慢性腎疾患は、糖尿病性腎症である。
【０１３６】
別の実施態様において、線維症は、腎臓又は心臓の線維症である。
【０１３７】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、II型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１３８】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、Ｉ型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１３９】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、糖尿病性網膜症の治療又は予防のために使用することができる。
【０１４０】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０１４１】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
【実施例】
【０１４２】
全ての実施例及び中間体は、別段の指定がない限り、アルゴン雰囲気下で調製した。
【０１４３】
２つの窒素原子のいずれかに水素置換基を有し、かつ３つの炭素原子に対称置換基を有さないピラゾールは、常に２つの互変異性体として存在する。式と名称は、２つの形態のいずれかを表わす。
【０１４４】
中間体Ａ−１
４−［（Ｚ及び／又はＥ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボニル）ビニルオキシ］ベンゾニトリル
【化９】
0006622300.tif 000012
【０１４５】
［Ａ］  ４−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソエトキシ）ベンゾニトリル
【化１０】
0006622300.tif 000013
ＤＭＦ（２mL）中の６−（２−ブロモアセチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（０．２ｇ、０．７０９mmol）の溶液に、４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．０８４ｇ、０．７０９mmol）を、続いてＫ２ＣＯ３（０．１９６ｇ、１．４２mmol）を加え、次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液（５mL）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。有機層を合わせた；固体沈殿物を濾別し、更に乾燥させて、標記化合物の最初のバッチ（０．１３５ｇ、５９％）を無色の固体として与えた。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。次に、残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の２番目のバッチ（０．０７５ｇ、３３％）を無色の固体として与えた。MS: 321.5 (M+H+).
【０１４６】
［Ｂ］  ４−［（Ｚ及び／又はＥ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボニル）ビニルオキシ］ベンゾニトリル
【化１１】
0006622300.tif 000014
マイクロバイアル中、４−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソエトキシ）ベンゾニトリル（０．２１０ｇ、０．６５６mmol）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（ＤＭＦ−ＤＭＡ）（０．０９４ｇ、０．７８７mmol）を、ＤＭＦ（１mL）に溶解し、次に反応混合物をマイクロ波照射下で１１０℃に３０分間２回加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を、０〜５％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．２１６ｇ、８８％）を明褐色の固体として与えた。MS: 376.5 (M+H+).
【０１４７】
中間体Ａ−２
（rac）−１−メチル−６−［４−（２−メチルスルファニルエトキシメチル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化１２】
0006622300.tif 000015
【０１４８】
［Ａ］  （rac）−エチル ３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
【化１３】
0006622300.tif 000016
ＤＣＭ（６mL）中のエチル ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．４ｇ、１．５mmol）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１５２ｇ、１．８mmol）を、続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０２９ｇ、０．１５mmol）を加え、次に反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水（５mL）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。次に、残留物を、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．５２６ｇ、９９％）を無色の油状物として与えた。
【０１４９】
［Ｂ］  （rac）−（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【化１４】
0006622300.tif 000017
−７８℃に冷却したＴＨＦ（５mL）中の（rac）−エチル ３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（０．５２６ｇ、１．５mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１M ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（３mL、３mmol）を滴下して、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次に混合物をゆっくりと０℃まで温め、撹拌をこの温度で５時間続けた。混合物を１N ＨＣｌ水溶液（５mL）の滴下によりクエンチし、次に得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。次に残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．３０９ｇ、６７％）を無色の油状物として与えた。MS: 309.0 (M+H+).
【０１５０】
［Ｃ］  （rac）−４−（クロロメチル）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１５】
0006622300.tif 000018
０℃に冷却したＤＭＦ（３mL）中の（rac）−（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．３０９ｇ、１．０mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１７２ｇ、１．５mmol）及び２，４，６−トリメチルピリジン（０．１９４ｇ、１．６mmol）を加えた。次に反応混合物を１０分間撹拌した後、リチウムクロリド（０．０８５ｇ、２．０１mmol）を加え、撹拌を室温で４時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５mL）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。次に残留物を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．２５ｇ、７５％）を無色の油状物として与えた。MS: 242.9 (M-THP+H+).
【０１５１】
［Ｄ］  （rac）−３−ヨード−４−（（２−（メチルチオ）エトキシ）メチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１６】
0006622300.tif 000019
０℃に冷却したＤＭＦ（０．５mL）中の鉱油中６０％ＮａＨの懸濁液（０．００６ｇ、０．１６１mmol）に、２−（メチルチオ）エタノール（０．０１４ｇ、０．１５３mmol）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、（rac）−４−（クロロメチル）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０５ｇ、０．１５３mmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液（５mL）に注いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。次に残留物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０２ｇ、３４％）を無色の油状物として与えた。MS: 299.0 (M-THP+H+).
【０１５２】
［Ｅ］  （rac）−１−メチル−６−［４−（２−メチルスルファニルエトキシメチル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化１７】
0006622300.tif 000020
ＤＭＦ（０．５mL）中の（rac）−３−ヨード−４−（（２−（メチルチオ）エトキシ）メチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０２ｇ、０．０５２mmol）の溶液に、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０１５ｇ、０．０５２mmol、中間体Ａ−３）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ、０．００５mmol）及び１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１５７mL、０．１５７mmol）を加えた。次に反応混合物をマイクロ波照射下、１００℃に１５分間加熱した。混合物を水（２mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０１５ｇ、６９％）を明褐色の油状物として与えた。MS: 416.2 (M+H+).
【０１５３】
中間体Ａ−３
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化１８】
0006622300.tif 000021
【０１５４】
［Ａ］  ６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化１９】
0006622300.tif 000022
０℃に冷却したＤＭＦ（１００mL）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５ｇ、２２．１mmol）の溶液に、カリウム tert−ブトキシド（４．９６ｇ、４４．２mmol）を少しずつ加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（４．０８ｇ、２８．８mmol）を加え、反応混合物を室温に温まるにまかせ、撹拌を一晩続けた。さらなるヨウ化メチル（１．２５ｇ、８．８６mmol）を加え、反応が完了するまで反応混合物を４０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ １００mLに注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。残留物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．２３ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として与えた。MS: 240.0, 242.1 (M+H+).
【０１５５】
［Ｂ］  １−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化２０】
0006622300.tif 000023
フラスコに、６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（３ｇ、１２．５mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．８１ｇ、１５．０mmol）、酢酸カリウム（３．６８ｇ、３７．５mmol）及びジオキサン（４８mL）を入れた。混合物をＡｒでパージし、次にジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）［ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）ジクロロメタン付加体］（４５７mg、０．５６０mmol）を加え、得られた混合物を８０℃に一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Celiteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で洗浄した。得られた濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。残留物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．６３ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として与えた。MS: 288.0 (M+H+).
【０１５６】
中間体Ａ−４
７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化２１】
0006622300.tif 000024
【０１５７】
［Ａ］  ３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド
【化２２】
0006622300.tif 000025
ＤＣＭ（１００mL）中の３−フルオロアニリン（１０mL、１０４．０２mmol）の溶液に、ピリジン（２１mL、２６０．２mmol）及び３−クロロプロピオニルクロリド（１２mL、１２４．４mmol）を加えた。反応混合物を、ＬＣ―ＭＳ分析によって示されるようにすべての出発物質が消失するまで、室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を固体として与えた。それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１５８】
［Ｂ］  ７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２３】
0006622300.tif 000026
磁気撹拌棒を備え、火炎乾燥させた５０-mLのフラスコに、３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド（１０ｇ、４９．６mmol）及びＡｌＣｌ３（２３．１ｇ、１７３．６mmol）を入れた。ＬＣ−ＭＳが反応が完了したことを示すまで、予熱した油浴上でフラスコを１２０〜１２５℃に２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷水でゆっくりと処理した。ＥｔＯＡｃでの抽出の後、合わせた有機物を水及びブラインで順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体（７．６３ｇ、９３．２％）を与えた。
【０１５９】
［Ｃ］  ７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２４】
0006622300.tif 000027
ＤＭＦ（２００mL）中の７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６．５ｇ、０．１mol）の氷冷溶液に、カリウム tert−ブトキシド（２２．４ｇ、０．２mol）を２回に分けて加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２５．４ｇ、０．１８mol）を加えた。添加の後、反応混合物をゆっくりと室温に温まるにまかせ、室温で一晩撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈し、１N ＨＣｌ水溶液２００mLに注いだ。ＥｔＯＡｃ（３×２００mL）での抽出の後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を油状物（１６．０ｇ、８９％）として与えた。それを更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１６０】
［Ｄ］  ６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２５】
0006622300.tif 000028
ＤＭＦ（３０mL）中の７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（２．５６ｇ、０．０１４mol）とＮＢＳ（３．０ｇ、０．０１７mol）との混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（８０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×１００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．５ｇ、４２％）を白色の泡状物として与えた。MS: 258.0, 259.9 (M+H+).
【０１６１】
［Ｅ］  ７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２６】
0006622300.tif 000029
中間体Ａ−３［Ｂ］の調製について記載された手順と同様にして、酢酸カリウム及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応させて、標記化合物を白色の固体として与えた。MS: 306.1 (M+H+).
【０１６２】
中間体Ａ−５
８−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化２７】
0006622300.tif 000030
【０１６３】
［Ａ］  Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−クロロ−プロピオンアミド
【化２８】
0006622300.tif 000031
ＤＣＭ（２００mL）中の４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミン（３２ｇ、０．１５mol）及びピリジン（１３．４５ｇ、０．１７mol）の溶液に、３−クロロプロピオニルクロリド（２１．６５ｇ、０．１７mol）を１５℃で滴下した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水で、次に２N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１０．９ｇ、９０％）を白色の固体として与えた。
【０１６４】
［Ｂ］  ６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２９】
0006622300.tif 000032
磁気撹拌棒を備え、火炎乾燥させた５００-mLのフラスコに、Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−クロロ−プロピオンアミド（２９．７ｇ、０．１mol）及び塩化アルミニウム（５３．３ｇ、０．４mol）を入れた。予熱した油浴中、フラスコを１４０℃に１時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷水でゆっくりと処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（７．０ｇ、２７％）を白色の固体として与えた。
【０１６５】
［Ｃ］  ６−ブロモ−８−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３０】
0006622300.tif 000033
ＤＭＦ（１００mL）中の６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７．０ｇ、２６．９mmol）の溶液を、カリウム tert−ブトキシド（６．０ｇ、５３．８mmol）で０℃にて少しずつ処理した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（５．０ｇ、３５．０mmol）を加えた。１２時間の撹拌の後、反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去の後、粗生成物（３．３ｇ、４５％）を白色の固体として得た。
【０１６６】
［Ｄ］  ８−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３１】
0006622300.tif 000034
ジオキサン（５mL）中の６−ブロモ−８−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２３ｇ、０．８４mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５５ｇ、１．０１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（１：１）（３０．７mg、０．０４mmol）及び酢酸カリウム（０．２４７ｇ、２．５２mmol）の混合物を、マイクロ波中８０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃでの希釈の後、有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．１７ｇ、６３％）を白色の固体として与えた。MS: 322.2 (M+H+).
【０１６７】
中間体Ａ−６
５−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化３２】
0006622300.tif 000035
【０１６８】
［Ａ］  ２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン
【化３３】
0006622300.tif 000036
ＣＣｌ４（１５００mL）中の１−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（１００ｇ、０．６４mol）及び過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）（１５ｇ、６４mmol）の撹拌した溶液に、ＮＢＳ（１２７ｇ、０．７３mmol）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）が反応の完了を示した後、反応混合物を濃縮して、ＣＣｌ４を除去した。残留物をＤＣＭ（５００mL）で希釈し、ブライン（２×３００mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記生成物（１６０ｇ、８０％）を与えた。それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１６９】
［Ｂ］  ジエチル２−［（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）メチル］プロパンジオアート
【化３４】
0006622300.tif 000037
ＤＭＦ（５００mL）中のＮａＨ（２６ｇ、０．６５mol）の撹拌した溶液に、ＤＭＦ ２００mL中のマロン酸ジエチル（１０６ｇ、０．６６mol）を０℃で加えた。それを０℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（６００mL）中の２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（１２８ｇ、０．５５mol）の溶液を加えた。次に混合物を室温に温まるにまかせ、撹拌を３時間続けた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００mL）の添加によりクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×５００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記生成物（１８０ｇ、７０％）を与えた。それを更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１７０】
［Ｃ］  エチル ５−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキシラート
【化３５】
0006622300.tif 000038
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１、１２００mL）中のジエチル ２−［（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）メチル］プロパンジオアート（１２６ｇ、０．４mol）及びＮＨ４Ｃｌ（１０３ｇ、２．４mol）の撹拌した溶液に、鉄の粉末（６７ｇ、１．２mol）を８０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を８０℃で２時間還流した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗標記生成物（９２ｇ、５０％）を与えた。MS: 238.1(M+H+). それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１７１】
［Ｄ］  ５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３６】
0006622300.tif 000039
ＡｃＯＨ（３００mL）及びＨＣｌ（１５０mL）中のエチル５−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキシラート（４６ｇ、０．１９mol）の溶液を、９０℃に１時間加熱した後、それを減圧下で濃縮した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００mL）を残留物に注意深く加え、次にそれをさらなるＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×５００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記生成物（２８ｇ、８９．３％）を与えた。MS: 166.1(M+H+). それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１７２】
［Ｅ］  ５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化３７】
0006622300.tif 000040
ＤＭＦ（２００mL）中のＮａＨ（８．１ｇ、０．２０mol）の溶液に、ＤＭＦ １００mL中の５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２８ｇ、０．１７mol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（３０ｇ、０．２１mmol）を加えた。添加の後、それを室温に温まるにまかせ、１時間撹拌した。次に反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００mL）の添加によりクエンチし、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×５００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（３２ｇ、８０％）を与えた。MS: 180.1(M+H+). それを更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１７３】
［Ｆ］  ６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化３８】
0006622300.tif 000041
ＤＭＦ（３００mL）中の５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（２５．６ｇ、０．１４mol）の溶液に、ＮＢＳ（３０ｇ、０．１７mol）を加え、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。それをＨ２Ｏ（８００mL）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×３００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（１５ｇ、４２％）を与えた。MS: 256.1 及び 258.1 (M+H+).
【０１７４】
［Ｇ］  ５−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３９】
0006622300.tif 000042
フラスコに、６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（１４．５ｇ、５６mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２８ｇ、１１３mmol）、酢酸カリウム（１１ｇ、１１３mmol）及びＤＭＳＯ（３００mL）を入れた。混合物をＡｒでパージし、次にジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）［ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体］（２．２ｇ、２．８mmol）を加え、得られた混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００mL）及びＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２×２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。残留物を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物（７．９ｇ、４６．５％）をオフホワイトの固体として与えた。MS: 306.0 (M+H+).
【０１７５】
中間体Ａ−７
５−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化４０】
0006622300.tif 000043
【０１７６】
［Ａ］  ２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−ニトロ−ベンゼン
【化４１】
0006622300.tif 000044
四塩化炭素（３００mL）中の１−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（２５．０ｇ、１４５．７mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３０．０ｇ、１６．８mmol）及び過酸化ベンゾイル（２．５ｇ、１０．４mmol）の溶液を、１００℃に１０時間加熱した。ＴＬＣが反応が完了したことを示した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物（４０．０ｇ、１００％）として与えた。MS: 250.1 (M+H)+. それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１７７】
［Ｂ］  ジエチル２−［（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）メチル］プロパンジオアート
【化４２】
0006622300.tif 000045
ＤＭＦ（５５０mL）中の２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−ニトロ−ベンゼン（５０．０ｇ、１９９．６mmol）、マロン酸ジエチル（４０．０ｇ、２６０．０mmol）及び炭酸セシウム（９７．５ｇ、３００．０mmol）の溶液を、０℃で１０分間、次に室温でさらに２時間撹拌した。反応物を１N ＨＣｌ水溶液（３００mL）によりクエンチし、水層をジエチルエーテル（３×５００mL）で抽出した。濾過の後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を黄色の油状物（６８．０ｇ、１００％）として与えた。MS: 330.1 (M+H)+. それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１７８】
［Ｃ］  ５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４３】
0006622300.tif 000046
６N ＨＣｌ水溶液（４００mL）中のジエチル ２−［（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）メチル］プロパンジオアート（２０ｇ、６１．９mmol）、塩化第一スズ二水和物（dehydrate）（１００ｇ、４４３．０mmol）の溶液を、１３０℃に５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（４×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を黄色の固体（１８．０ｇ、８０％）として与えた。MS: 181.9 (M+H)+.
【０１７９】
［Ｄ］  ５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化４４】
0006622300.tif 000047
ＴＨＦ（２００mL）中の５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６．０ｇ、８８．４mmol）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１６．０ｇ、１６６．７mmol）の溶液に、ヨウ化メチル（１６．０ｇ、１４０．４mmol）を０℃で滴下した。添加の後、反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。次にそれを飽和ＮａＣｌ水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２００mL×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を淡黄色の固体（１６．０ｇ、８２％）として与えた。MS: 196.1 (M+H)+.
【０１８０】
［Ｅ］  ６−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化４５】
0006622300.tif 000048
ＤＭＦ（２５０mL）中の５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（１５．２ｇ、７７．６mmol）の溶液に、ブロモスクシンイミド（１５．２ｇ、８５．４mmol）を０℃で少しずつ加えた。添加の後、反応混合物を室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。反応物を水（５００mL）で希釈し、ジエチルエーテル（４×２００mL）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を茶色の固体（１６．０ｇ、７５％）として与えた。MS: 274.9 (M+H)+.
【０１８１】
［Ｆ］  ５−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４６】
0006622300.tif 000049
脱気したジオキサン（１００mL）及びＤＭＳＯ（１０mL）中の６−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（５．０ｇ、１８．２mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．５ｇ、２９．５mmol）、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｇ、１．２３mmol）、ＫＯＡｃ（６．０ｇ、６１．２mmol）の撹拌した溶液を、９０℃に一晩加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を白色の固体（２．８ｇ、４７％）として与えた。MS: 322.2(M+H)+.
【０１８２】
中間体Ａ−１０
５−ヨード−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
【化４７】
0006622300.tif 000050
【０１８３】
［Ａ］  ４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
【化４８】
0006622300.tif 000051
０℃に冷却したＤＭＦ（２０．０mL）中の１Ｈ−ピラゾール−４−オール塩酸塩（１．００ｇ、８．３mmol）の溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．６１３ｇ、１．６６mmol）、鉱油中６０％ＮａＨ（０．９９５ｇ、２４．９mmol）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、４−メトキシベンジルブロミド（１．６７ｇ、８．３mmol）を混合物に滴下し、撹拌を０℃で３０分間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、５％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．０２ｇ、６０％）を無色の固体として与えた。MS: 205.1 (M+H+).
【０１８４】
［Ｂ］  ５−ヨード−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
【化４９】
0006622300.tif 000052
ＤＭＦ（１５mL）中の４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１．０２ｇ、４．９８mmol）の溶液に、Ｎ−ヨード−スクシンイミド（１．２３ｇ、５．４８mmol）を加え、反応混合物６０℃に２時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１０mL）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．１１ｇ、６７．５％）を無色の無定形の固体として与えた。MS: 331.0 (M+H+).
【０１８５】
中間体Ａ−１１
［３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メタノール
【化５０】
0006622300.tif 000053
【０１８６】
［Ａ］  エチル ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
【化５１】
0006622300.tif 000054
ＭｅＣＮ（４０mL）中のエチル ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（４０ｇ、０．２５８mol）の溶液に、亜硝酸イソペンチル（３６ｇ、０．３１mol）及びＣＨ２Ｉ２（２０７ｇ、０．７７４mol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に１００℃に１２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、所望の標記化合物（４０ｇ、５８％）を黄色の固体として与えた。MS: 267.1 (M+H+).
【０１８７】
［Ｂ］  エチル ３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキシラート
【化５２】
0006622300.tif 000055
ＴＨＦ（５００mL）中のエチル ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（４０ｇ、１５０mmol）の溶液に、ＮａＨ（７．２ｇ、１８０mmol）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＳＥＭＣｌ（３０ｇ、１８０mmol）を滴下した。次に混合物を室温に温まるにまかせ、３時間撹拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、所望の標記化合物（５０ｇ、８４％）を白色の固体として与えた。MS: 397.1 (M+H+).
【０１８８】
［Ｃ］  ［３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メタノール
【化５３】
0006622300.tif 000056
ＴＨＦ（６００mL）中のエチル ３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキシラート（５０ｇ、１２６mmol）の撹拌した溶液に、ＤＩＢＡＬ（３７９mL、３７９mmol）を−７８℃で加え、得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した後、室温に温め、飽和セニエット（Seignette）塩溶液（６００mL）の添加によりクエンチした。Ｈ２Ｏ（１Ｌ）での希釈の後、水層をＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、所望の標記化合物（２８ｇ、６３％）を黄色の油状物として与えた。MS: 355.1 (M+H+).
【０１８９】
実施例１
４−［［５−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル
【化５４】
0006622300.tif 000057
ＥｔＯＨ（２mL）中の４−［（Ｚ及び／又はＥ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボニル）ビニルオキシ］ベンゾニトリル（中間体Ａ−１）（０．０７５ｇ、０．２mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．０１１ｇ、０．２２mmol）を、続いてジオキサン中の４M ＨＣｌ溶液（０．０５ml、０．２mmol）を加え、次に反応混合物を８０℃に一晩加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を、０〜５％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０５１ｇ、７１％）を明黄色の固体として与えた。MS: 345.4 (M+H+).
【０１９０】
表１に列挙される以下の実施例を、中間体Ａ−１及び実施例１の調製について記載された手順と同様にして、６−（２−ブロモアセチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン及び適切なフェノールから調製した：
【０１９１】
【表２】
0006622300.tif 000058
0006622300.tif 000059
0006622300.tif 000060
【０１９２】
実施例１０
１−メチル−６−［４−（３−メチルスルホニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５５】
0006622300.tif 000061
水（１mL）中の重炭酸ナトリウム（０．１０１ｇ、１．２mmol）を、０℃（氷浴）で、アセトン（１mL）中の１−メチル−６−［４−（３−メチルスルファニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（実施例９）（０．０５５ｇ、０．１５０mmol）の溶液に加えた。水（１．５mL）中のオキソン（０．１３ｇ、０．２１１mmol）の溶液を、温度を５℃未満に保持しながら、混合物に滴下し、撹拌をこの温度で３０分間、次に室温で１時間続けた。混合物を４０％重亜硫酸ナトリウム溶液（２mL）の添加により０℃でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、２５％ＨＣｌ水溶液で酸性化して、得られた水層をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini NX 3u カラム、１％ギ酸水溶液／アセトニトリルの勾配）により精製して、標記化合物（０．０３ｇ、４８％）を黄色の無定形の固体として与えた。MS: 398.5 (M+H+).
【０１９３】
実施例１１
１−メチル−６−［４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５６】
0006622300.tif 000062
実施例１０に記載されている手順と同様にして、１−メチル−６−［４−（４−メチルスルファニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（実施例８）をオキソンで酸化させて、標記化合物を無色の無定形の固体として与えた。MS: 398.6 (M+H+).
【０１９４】
実施例１２
１−メチル−６−［４−（２−メチルスルファニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５７】
0006622300.tif 000063
ＭｅＯＨ（１mL）中の（rac）−１−メチル−６−［４−（２−メチルスルファニルエトキシメチル）−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（中間体Ａ−２）（０．０１５ｇ、０．０３６mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ溶液（０．０４５ml、０．１８mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１mL）で処理し、次にＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、標記化合物（０．０１２ｇ、９７％）を明茶色の無定形の固体として与えた。MS: 332.2 (M+H+).
【０１９５】
実施例１３
（rac）−１−メチル−６−［４−（１−メチルスルファニルプロパン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５８】
0006622300.tif 000064
実施例１２に記載されている手順と同様にして、１−メチル−６−［４−［（１−メチル−２−メチルスルファニル−エトキシ）メチル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（２つのラセミ化されたジアステレオマーとして）（中間体Ａ−２［Ｄ〜Ｅ］の調製について記載された手順と同様にして、（rac）−４−（クロロメチル）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａ−２［Ｃ］）及び（rac）−１−メチルスルファニルプロパン−２−オールから調製した）を、酸で処理して、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS: 346.2 (M+H+).
【０１９６】
実施例１４
１−メチル−６−［４−（２−メチルスルホニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５９】
0006622300.tif 000065
実施例１０に記載されている手順と同様にして、１−メチル−６−［４−（２−メチルスルファニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（実施例１２）を、オキソンで酸化させて、標記化合物をオフホワイトの無定形の固体として与えた。MS: 364.2 (M+H+).
【０１９７】
実施例１５
６−［４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６０】
0006622300.tif 000066
ＤＭＦ（４mL）中の５−ヨード−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａ−１０）（０．４ｇ、１．２１mmol）の溶液に、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３４８ｇ、１．２１mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０８５ｇ、０．１２１mmol）及び１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３．６４mL、３．６４mmol）を加えた。次に反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃に１時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１４ｇ、３０％）を明黄色の固体として与えた。MS: 364.2 (M+H+).
【０１９８】
実施例６５
６−［４−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６１】
0006622300.tif 000067
【０１９９】
［Ａ］  ２−［［４−（ブロモメチル）−３−ヨード−ピラゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
【化６２】
0006622300.tif 000068
ＤＣＭ（３０mL）中の［３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メタノール（２ｇ、５．６mmol、中間体Ａ−１１］）の撹拌した溶液に、ＰＢｒ３（７５０mg、２．８mmol）を０℃で滴下して、撹拌を１時間続けた。次に反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５０mL）で希釈して、ＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１．２ｇ、４１％）を与えた。MS: 417.1 (M+H+). それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０２００】
［Ｂ］  tert−ブチル ３−［［３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メトキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート
【化６３】
0006622300.tif 000069
ＴＨＦ（２０mL）中のＮａＨ（１１０mg、２．８mmol）の溶液に、tert−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（４８５mg、２．８mmol）を０℃で加え、それを３０分間撹拌した後、２−［［４−（ブロモメチル）−３−ヨード−ピラゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（１．２ｇ、２．３mmol）を加えた。得られた混合物を室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。次に反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０mL）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（８０mL）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×３０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、所望の標記化合物（０．８ｇ、６８％）を黄色の油状物として与えた。MS: 510.1 (M+H+).
【０２０１】
［Ｃ］  tert−ブチル ３−［［３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メトキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート
【化６４】
0006622300.tif 000070
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５：１、３２mL）中のtert−ブチル ３−［［３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メトキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート（８００mg、１．５７mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｇ、３．１mmol）及び５−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４７８mg、１．５７mmol）（中間体Ａ−６）の溶液に、Ｎ２下、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（１１０mg、０．１５mmol）を加えた。得られた溶液を８０℃に３時間加熱した。室温に冷ました後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０mL）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５０mL）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、所望の標記化合物（６８０mg、７７％）を黄色の油状物として与えた。MS: 561.2 (M+H+).
【０２０２】
［Ｄ］  ６−［４−（アゼチジン−３−イルオキシメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６５】
0006622300.tif 000071
ＥｔＯＡｃ（１０mL）中のtert−ブチル ３−［［３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メトキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート（６８０mg、１．２mmol）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（５mL）中の４M ＨＣｌを室温で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、それを減圧下で濃縮して、粗生成物（５６０mg、９３％）を与えた。MS: 461.2 (M+H+). それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０２０３】
［Ｅ］  ６−［４−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシメチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６６】
0006622300.tif 000072
ＤＣＭ（１５mL）中の６−［４−（アゼチジン−３−イルオキシメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（２００mg、０．４３mmol）、ＥＤＣＩ（１００mg、０．５２mmol）及びＨＯＢＴ（７０mg、０．５２mmol）の溶液に、３−クロロピリジン−２−カルボン酸（６７mg、０．４３mmol）及びＤＩＰＥＡ（１１０mg、０．８６mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５０mL）で希釈して、ＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与えて、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、所望の標記化合物（１００mg、４２％）を黄色の油状物として与えた。MS: 600.2 (M+H+).
【０２０４】
［Ｆ］  ６−［４−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６７】
0006622300.tif 000073
ＴＦＡ（１０mL）中の６−［４−［［１−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシメチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（１００mg、０．１７mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５０mL）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、所望の標記化合物（３５mg、４５％）を黄色の油状物として与えた。MS: 470.1 (M+H+).
【０２０５】
実施例６６
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６８】
0006622300.tif 000074
【０２０６】
［Ａ］  ５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシメチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６９】
0006622300.tif 000075
【０２０７】
実施例６５［Ｅ］の合成について記載された手順と同様にして、１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、所望の標記化合物（１２０mg、３５％）を黄色の油状物として与えた。MS: 569.2 (M+H+).
【０２０８】
［Ｂ］  ５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化７０】
0006622300.tif 000076
実施例６５［Ｆ］の合成について記載された手順と同様にして、５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［１−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシメチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オンを用いて、所望の標記化合物（４３mg、４７％）を黄色の油状物として与えた。MS: 439.2 (M+H+).
【０２０９】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造のための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                      ２００mg
微晶質セルロース                              １５５mg
トウモロコシデンプン                            ２５mg
タルク                                          ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ２０mg
４２５mg
【０２１０】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造のための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                    １００．０mg
トウモロコシデンプン                          ２０．０mg
乳糖                                          ９５．０mg
タルク                                          ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                        ０．５mg
２２０．０mg