(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006608358.tif 000545
［Ｒ1は、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、フェニル、又はオキサゾリルであり；ここで、前記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、又はＮ（ＣＨ3）2により置換され；及び場合により、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で１個の追加の置換基により置換され；ここで、前記トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１個又は２個のＣＨ3基により置換され；
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、−Ｃ≡ＣＨ、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピリド−４−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル、又は１−メチルイミダゾール−５−イルであり（但し、Ｒ5がＨである場合、Ｒ2はＨではない。）；
Ｒ3は、ＯＨであり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜2)アルキル、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5は、Ｈではなく；
Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、又はＣＨ2−ピリミジニルではなく；
Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＡ3Ａ4、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、オキセタニル、３−メチル−オキセタニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イル、シクロヘキシル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−３−イル、又はピリミジン−２−イルであり；ここで、前記シクロプロピル、及び前記シクロヘキシルは、場合により、最大で２個のフッ素原子により置換され；
ここで、
Ａ3は、Ｈ又はＣＨ3であり；
Ａ4は、ＣＨ3、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
【化２】
0006608358.tif 000546
又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素とともに、以下のものからなる群から選択される環を形成していてもよく：
【化３】
0006608358.tif 000547
ここで、
ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピラゾール−１−イル、又は３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルであり；
ｑcは、Ｈ、Ｆ、又はＣＦ3であり、
ｑdは、ＣＨ2ＣＦ3であり；
但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、Ｑは、ＯＨ、又はＮＡ3Ａ4でなくてもよく；
Ｒ7は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、ＯＣ(1〜2)アルキル、ピリミジン−５−イル、チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フル−２−イル、フェニル、又は
【化４】
0006608358.tif 000548
であり；
Ａ1は、Ｃ(1〜2)アルキルであり；
Ａ2は、Ｃ(1〜2)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、又はＯＣＨ3であり；又はＡ1及びＡ2は、それらの結合している窒素とともに次の通りの環を形成し：
【化５】
0006608358.tif 000549
Ｒaは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｆであり；
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり；
Ｒ9は、Ｈである。］
の化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ1は、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、又はフェニルであり；ここで、前記ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合により、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及び−ＣＮからなる群から選択される１個の置換基により置換され；及び場合により、最大で１個の追加のＣＨ3により置換され；ここで、前記トリアゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１個又は２個のＣＨ3基により置換され；
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピリド−４−イル、１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−５−イル、又は１−メチル−イミダゾール−５−イルであり（但し、Ｒ5がＨである場合、Ｒ2はＨではない。）；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜2)アルキル、ＯＣＨ3、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5はＨでなく；
Ｒ7は、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、シクロプロピル、ＯＣＨ3、ピリミジン−５−イル、チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フル−２−イル、アゼチジン−１−イル、フェニル、又は
【化６】
0006608358.tif 000550
であり；
Ｒ8は、Ｈ又はＣＨ3である、
前記化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、
【化７】
0006608358.tif 000551
【化８】
0006608358.tif 000552
【化９】
0006608358.tif 000553
【化１０】
0006608358.tif 000554
【化１１】
0006608358.tif 000555
【化１２】
0006608358.tif 000556
【化１３】
0006608358.tif 000557
【化１４】
0006608358.tif 000558
【化１５】
0006608358.tif 000559
【化１６】
0006608358.tif 000560
【化１７】
0006608358.tif 000561
【化１８】
0006608358.tif 000562
【化１９】
0006608358.tif 000563
【化２０】
0006608358.tif 000564
【化２１】
0006608358.tif 000565
【化２２】
0006608358.tif 000566
【化２３】
0006608358.tif 000567
【化２４】
0006608358.tif 000568
【化２５】
0006608358.tif 000569
【化２６】
0006608358.tif 000570
【化２７】
0006608358.tif 000571
【化２８】
0006608358.tif 000572
からなる群から選択される、前記化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、及び製薬学的に許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容される担体を混合することにより製造される、製薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容される担体を混合する工程を含む、製薬学的組成物の製造方法。
【請求項７】
ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解するためのものである、請求項４又は５に記載の製薬学的組成物。
【請求項８】
前記疾患が炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項７に記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
前記疾患が乾癬である、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
前記疾患が関節リウマチである、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１１】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１２】
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１３】
前記疾患が多発性硬化症である、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１４】
前記疾患が好中球性喘息である、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１５】
前記疾患がステロイド抵抗性喘息である、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
前記疾患が乾癬性関節炎である、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１７】
前記疾患が強直性脊椎炎である、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１８】
前記疾患が、全身性エリテマトーデスである、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１９】
前記疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項８〜１２に記載の製薬学的組成物。
【請求項２０】
１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤と組み合わせてなる、請求項４、５及び７〜１９のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
【請求項２１】
治療を必要としている対象における、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬，慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、又は全身性エリテマトーデスの治療に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
治療を必要としている対象における、（ａ）炎症性腸疾患、（ｂ）関節リウマチ、（ｃ）乾癬、（ｄ）慢性閉塞性肺疾患、（ｅ）乾癬性関節炎、（ｆ）強直性脊椎炎、（ｇ）好中球性喘息、（ｈ）ステロイド抵抗性喘息、（ｉ）多発性硬化症、又は（ｊ）全身性エリテマトーデスを治療するための薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核内受容体ＲＯＲγＴのモジュレーターである置換キノリン化合物、医薬組成物、並びにその使用方法を目的とする。より詳細には、上記ＲＯＲγＴのモジュレーターは、ＲＯＲγＴにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患の予防、治療、又は寛解に有用である。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸受容体関連核内受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）は、主に免疫系の細胞で発現される核内受容体であり、Ｔｈ１７細胞の分化を誘導する重要な転写因子である。Ｔｈ１７細胞は、炎症部位へのこの細胞の遊走を介在するＣＣＲ６を細胞表面に発現している、ＣＤ４+Ｔ細胞のサブセットであり、維持及び増殖は、ＩＬ−２３によるＩＬ−２３受容体を介した刺激に依存する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２などの数種類の炎症性サイトカインを産生する［Ｋｏｒｎ，Ｔ．，Ｅ．Ｂｅｔｔｅｌｌｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）．「ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：４８５〜５１７．］。これらの分子は組織細胞を刺激して、関係する各種炎症性ケモカイン、サイトカイン及びメタロプロテアーゼを産生し、顆粒球の動員を促進する（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．ａｎｄ  Ａ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１（４）：４６７〜７６；Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８２（１）：１〜９）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）などのいくつかの自己免疫性の炎症モデルにおいて主要な病原性の細胞群として示されている［Ｄｏｎｇ，Ｃ．（２００６）．「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｒｏｏｔ  ｏｆ  ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６（４）：３２９〜３３；ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ＩＬ−２３−ＩＬ−１７  ｉｍｍｕｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７（１）：１７〜２３．］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＲＯＲγｔ−欠損マウスは健常であり、正常に繁殖するものの、試験管内ではＴｈ１７細胞の分化不全が示され、生体内ではＴｈ１７細胞集団の著しい減少が示され、ＥＡＥの易罹患性の低下が示されている（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ，Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＯＲｇａｍｍａｔ  ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｏｆ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＩＬ−１７＋Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌｓ．」Ｃｅｌｌ  １２６（６）：１１２１〜３３．）。Ｔｈ１７細胞の生存に必要とされるサイトカインのＩＬ−２３を欠損しているマウスはＴｈ１７細胞を産生不能であり、ＥＡＥ、ＣＩＡ、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に抵抗性である（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｓ  ｔｈｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ  ４２１（６９２４）：７４４〜８．；Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｙ．Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）．「ＩＬ−２３  ｄｒｉｖｅｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０１（２）：２３３〜４０；Ｙｅｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「ＩＬ−２３  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  ＩＬ−６．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１６（５）：１３１０〜６．）。これらの所見と合致し、抗ＩＬ２３特異的モノクローナル抗体は、疾患モデルマウスにおいて、乾癬様皮膚炎の発症を阻害する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．，Ｃ．Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ  ａｌ．「Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＬ−２３  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５（１０）：５６８８〜９１）。
【０００４】
ヒトでは、数多くの観察により、炎症性疾患の病理発生においてＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路が機能していることが支持されている。Ｔｈ１７細胞により産生される重要なサイトカインであるＩＬ−１７は、様々なアレルギー疾患及び自己免疫疾患において高レベルで発現している（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．，Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌａ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ９７（６）：７２６〜３３．；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．，Ａ．Ａｎｄｏｈ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １７  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ  ５２（１）：６５〜７０．；Ｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）．「Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｙｉｅｌｄｓ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ８（５）：５００〜８．；Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎ，ｅｔ  ａｌ．「ＩＬ−１７Ａ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３０（１）：１４５〜１５４  ｅ９．）。更に、ヒトの遺伝子研究により、Ｔｈ１７細胞表面受容体、ＩＬ−２３Ｒ及びＣＣＲ６の遺伝子多型と、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、及び乾癬に対する易罹患性とには関連があることが示されている（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．，Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ  ｇｅｎｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １６（１４）：１７５３〜８．，Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．，Ｂ．Ｄｅｍａ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．「ＩＬ２３Ｒ：ａ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｕｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ９（４）：２８９〜９３．；Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．ａｎｄ  Ａ．Ｂａｒｔｏｎ「Ｔｈｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５２）：１７７〜８３；Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．，Ｙ．Ｏｋａｄａ，ｅｔ  ａｌ．「Ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＣＣＲ６  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４２（６）：５１５〜９．）。
【０００５】
光線療法又は全身療法の対象となる中等度から重度の尋常性乾癬に罹患している成人患者（１８歳齢以上）の治療には、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方を阻害する抗ｐ４０モノクローナル抗体であるウステキヌマブ（ステラーラ（登録商標））が認可されている。現在、乾癬用に、Ｔｈ１７サブセットをより選択的に阻害すべく、ＩＬ−２３のみを特異的に標的とするモノクローナル抗体も臨床開発されており（Ｇａｒｂｅｒ  Ｋ．（２０１１）．「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ  ｂｅｄ  ｔｏ  ｂｅｎｃｈ  ａｎｄ  ｂａｃｋ」Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２９”５６３〜５６６）、この疾患において、Ｔｈ１７経路の駆動には、ＩＬ−２３−及びＲＯＲγｔが重要な役割を有することが更に示唆されている。慢性乾癬の患者では、抗ＩＬ−１７受容体及び抗ＩＬ−１７治療抗体のいずれもで、高レベルの有効性が実証されたことから、最新の第ＩＩ相臨床試験の結果は、この仮説を強く支持する（Ｐａｐｐ，Ｋ．Ａ．，「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ，ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２  ３６６（１３）：１１８１〜９．；Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．，Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６（１３）：１１９０〜９．）。抗ＩＬ−１７抗体は、ＲＡ及びブドウ膜炎の初期試験において、臨床的に相関性のある応答も実証されている（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｒｙｊａ，Ｔ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．，Ｂｒｕｉｎ，Ｇ．，Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．，Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．，Ｄｕｒｅｚ，Ｐ．，Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｄ．Ｓ．，Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．，Ｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｈａｉｄｅｒ，Ａ．，Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０）Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＡＩＮ４５７，ａ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ，ｏｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２，５２７２．）。
【０００６】
上記のすべてのエビデンスが、ＲＯＲγｔ活性を制御することによるＴｈ１７経路の阻害を、免疫介在性炎症性疾患の治療に有効な方針として支持する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉ
【０００８】
【化１】
0006608358.tif 000002
［Ｒ1は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はキノリニルであり；ここで、上記アゼチジニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、場合により、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により置換され；及び、場合により、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；ここで、上記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；かつ上記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキルにより置換され；かつ上記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、場合により、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3（−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセトアミジル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり；ここで、上記イミダゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；かつ上記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；かつ上記トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；かつ上記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキルにより置換され；かつ上記ピラゾリルは、場合により、最大で３個のＣＨ3基により置換され；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり；
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）２、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5は、Ｈではなく；
Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＮＡ3Ａ4、ＮＨＣ(1〜4)アルキルＱ、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキルＱ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、Ｏ−Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピロリジニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−アゼチジニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−アジリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、ＣＨ2−ピリミジニル、ＣＨ2−ピラジニル、又はＣＨ2−ピリダジルではなく；
Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、ＮＡ3Ａ4、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；かつ上記ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、すべて１個又は２個のＣＨ3基により置換され；かつ上記オキセタニルは、場合により、ＣＨ3により置換され；
ここで、
Ａ3はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
【０００９】
【化２】
0006608358.tif 000003
又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素原子とともに、
【００１０】
【化３】
0006608358.tif 000004
からなる群から選択される環を形成していてもよく；
ここで、
ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、又はトリアゾリルであり；
ｑcは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＯＨであり；
ｑdは、Ｈ、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、フェニル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり；
但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4ではなくてよく；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フェニル、又は
【００１１】
【化４】
0006608358.tif 000005
であり；ここで、上記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びインダゾリルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で３個の置換基により置換され；
Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4）アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいはＡ1及びＡ2は、これらの結合している窒素原子とともに、
【００１２】
【化５】
0006608358.tif 000006
からなる群から選択される環を形成していてもよく；
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり；
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり；
Ｒ9はＨ又はＦである。］
の化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉ
【００１４】
【化６】
0006608358.tif 000007
［Ｒ1は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル又はキノリニルであり；ここで、上記アゼチジニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、場合により、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）２、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により置換され；及び場合により、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；ここで、上記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；及び上記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキルにより置換され；及び上記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、場合により、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜2)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜2)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3（−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセトアミジル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであり；ここで、上記イミダゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；及び上記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；及び上記トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキルからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；及び上記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキルにより置換され；及び上記ピラゾリルは、場合により、最大で３個のＣＨ3基により置換され；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり；
Ｒ4は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）２、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5は、Ｈではなく；
Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＮＡ3Ａ4、ＮＨＣ(1〜4)アルキルＱ、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキルＱ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、Ｏ−Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピロリジニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−アゼチジニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−アジリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、ＣＨ2−ピリミジニル、ＣＨ2−ピラジニル、又はＣＨ2−ピリダジルではなく；
Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、ＮＡ3Ａ4、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；及び上記ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、すべて１個又は２個のＣＨ3基により置換され；及び上記オキセタニルは、場合により、ＣＨ3により置換され；
ここで、
Ａ3は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
【００１５】
【化７】
0006608358.tif 000008
又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素原子とともに、
【００１６】
【化８】
0006608358.tif 000009
からなる群から選択される環を形成していてもよく；
ここで、
ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、ピラゾール−１−イル、又は３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、又はトリアゾリルであり；
ｑcは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＯＨであり；
ｑdは、Ｈ、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、フェニル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり；
但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4ではなくてよく；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フェニル、又は
【００１７】
【化９】
0006608358.tif 000010
であり；ここで、上記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びインダゾリルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で３個の置換基により置換され；
Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；又はＡ1及びＡ2は、これらの結合している窒素原子とともに、
【００１８】
【化１０】
0006608358.tif 000011
からなる群から選択される環を形成していてもよく；
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり；
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり；
Ｒ9はＨ又はＦである。］
の化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩を含む。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり；ここで、上記ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピペリジニル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はキノリニルは、場合により、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）２、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により置換され；及び場合により、Ｃｌ、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、−ＣＮ、及びＦからなる群から選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；ここで、上記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；及び上記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3（−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3を含む）、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜6)アルキル（Ｃ(1〜4)アルキルを含む）、−Ｃ≡ＣＨ、１−メチルトリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜3)アルキル−ピペリジニル（Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニルを含む）、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、ピラジニル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルであり；ここで、上記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合により、Ｃ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；及び上記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から独立して選択される最大で３個の追加の置換基により置換され；及び上記チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣ(1〜2)アルキル、（ＣＨ2）(2〜3)ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ(1〜2)アルキル（ＣＨ3を含む）からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；及び上記１−メチルピラゾリルは、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基により置換され；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり；
Ｒ4は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）２、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5は、Ｈではなく；
Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、ＣＨ2−ピリミジニル、ＣＨ2−ピラジニル、又はＣＨ2−ピリダジルではなく；
Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、ＮＡ3Ａ4、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜3)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；及び上記ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、すべて１個又は２個のＣＨ3基により置換され；及び上記オキセタニルは、場合により、ＣＨ3により置換され；
ここで、
Ａ3は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
【００２０】
【化１１】
0006608358.tif 000012
又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素原子とともに、
【００２１】
【化１２】
0006608358.tif 000013
からなる群から選択される環を形成していてもよく；
ここで、
ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、ピラゾール−１−イル、又は３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、又はトリアゾリルであり；
ｑcは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＯＨであり；
ｑdは、Ｈ、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、又はフェニルであり；
但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4ではなくてよく；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、１−メチル−インダゾリル、フェニル、又は
【００２２】
【化１３】
0006608358.tif 000014
であり；ここで、上記イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により、ＣＨ3基により置換され；
Ａ1はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいはＡ1及びＡ2は、これらの結合している窒素原子とともに、
【００２３】
【化１４】
0006608358.tif 000015
からなる群から選択される環を形成していてもよく；
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、又はＯＨであり；
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり；
Ｒ9は、Ｈ又はＦであり；
それらの製薬学的に許容され得る塩である。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり；ここで、上記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合により、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を含む）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3、及びＣＨ2ＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2（Ｎ（ＣＨ3）2を含む）、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル（ＳＣＨ3を含む）、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3を含む）、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により置換され；及び場合により、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；ここで、上記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１個又は２個のＣＨ3基により置換され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、１−メチル−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチル−ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジニル、チアゾリル、ピリダジル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾリル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキル−イミダゾリルであり；ここで、上記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾリルは、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基、あるいはＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から選択される１個の置換基により置換され；及び上記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の置換基により置換され；及び場合により、上記チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルは、最大で２個のＣＨ3基により置換され；及び上記１−メチルピラゾリルは、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基により置換され；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり；
Ｒ4は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣ(1〜4)アルキル（ＳＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣ(1〜3)アルキルを含む）ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）（ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）を含む）、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2（Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2を含む）、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5は、Ｈではなく；
Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、又はＣＨ2−ピリミジニルではなく；
Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、ＮＡ3Ａ4、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；及び上記ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、すべて１個又は２個のＣＨ3基により置換され；及び上記オキセタニルは、場合により、ＣＨ3により置換され；
ここで、
Ａ3はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
【００２５】
【化１５】
0006608358.tif 000016
又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素原子とともに、
【００２６】
【化１６】
0006608358.tif 000017
からなる群から選択される環を形成していてもよく；
ここで、
ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、又はトリアゾリルであり；
ｑcは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＯＨであり；
ｑdは、Ｈ、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、又はフェニルであり；
但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4ではなくてよく；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＦ3（ＯＣＨ2ＣＦ3を含む）、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＡ1Ａ2（Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3を含む）、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＯＣ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2を含む）、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣ(1〜3)アルキルを含む）、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾリル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、１−メチル−インダゾリル、フェニル、又は
【００２７】
【化１７】
0006608358.tif 000018
であり；ここで、上記イミダゾリル又はピラゾリルは、場合により、１個のＣＨ3基により置換され；
Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキルであり；
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、又はＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）であり；又はＡ1及びＡ2は、これらの結合している窒素原子とともに、以下のものからなる群から選択される環を形成してよく：
【００２８】
【化１８】
0006608358.tif 000019
からなる群から選択される環を形成していてもよく；
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、又はＯＨであり；
Ｒbは、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、又はフェニルであり；
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり；
Ｒ9は、Ｈ又はＦであり；
それらの製薬学的に許容され得る塩を含む。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり；ここで、上記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3により置換され；及びＣｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；ここで、上記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１個又は２個のＣＨ3基により置換され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、−Ｃ≡ＣＨ、１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチル−ピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イル（１〜エチルイミダゾール−５−イル及び１−メチルイミダゾール−５−イルを含む）であり；ここで、上記１−Ｃ(1〜2)アルキル−イミダゾール−５−イル（１−メチルイミダゾール−５−イルを含む）は、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基、又はＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から選択される１個の置換基により置換され；かつ上記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、場合により、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で２個の追加の置換基により置換され；及び場合により、上記チアゾール−５−イル、及び上記イソオキサゾリルは、最大で２個のＣＨ3基により置換され；及び上記１−メチルピラゾール−４−イルは、場合により、最大で２個の追加のＣＨ3基により置換され；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり；
Ｒ4は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）２、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5はＨではなく；
Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣＨ3、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、又はＣＨ2−ピリミジニルではなく；
Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、ＮＡ3Ａ4、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、ピロリジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−３−イル、又はピリミジン−２−イルであり；ここで、上記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びシクロヘキシルは、場合により、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、及びＣＨ3、及び最大で１個の追加のフッ素原子により置換され；かつ上記オキセタニルは、場合により、ＣＨ3により置換され；
ここで、
Ａ3は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）であり；
Ａ4は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
【００３０】
【化１９】
0006608358.tif 000020
又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素原子とともに、
【００３１】
【化２０】
0006608358.tif 000021
からなる群から選択される環を形成していてもよく；
ここで、
ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ3、ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、又はイミダゾール−１−イルであり；
ｑcは、Ｈ、Ｆ、又はＣＦ3であり、
ｑdは、ＣＨ2ＣＦ3であり；
但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4ではなくてよく；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣ(1〜2)アルキルを含む）、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、ピリミジン−５−イル、チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フル−２−イル、フェニル、又は
【００３２】
【化２１】
0006608358.tif 000022
であり、ここで、上記イミダゾール−２−イル又はピラゾール−４−イルは、場合により、１個のＣＨ3基により置換され；
Ａ1はＨ又はＣ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）であり；
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3を含む）、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であり；又はＡ1及びＡ2は、これらの結合している窒素原子とともに、
【００３３】
【化２２】
0006608358.tif 000023
からなる群から選択される環を形成していてもよく；
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり；
ＲbはＣＨ3、又はフェニルであり；
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり；
Ｒ9はＨ又はＦであり；
それらの製薬学的に許容され得る塩である。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、フェニル、又はオキサゾリルであり；ここで、上記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、又はＮ（ＣＨ3）2により置換され；及び場合により、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大で１個の追加の基により置換され；ここで、上記トリアゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１個又は２個のＣＨ3基により置換され；
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、−Ｃ≡ＣＨ、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピリド−４−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−５−イル、又は１−メチル−イミダゾール−５−イルであり；
Ｒ3は、ＯＨであり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜2)アルキル、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｒ5は、Ｈではなく；
Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、又はＣＨ2−ピリミジニルではなく；
Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＡ3Ａ4、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、オキセタニル、３−メチル−オキセタニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イル、シクロヘキシル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−３−イル、又はピリミジン−２−イルであり；ここで、上記シクロプロピル、及び上記シクロヘキシルは、場合により、最大で２個のフッ素原子により置換され；
ここで、
Ａ3は、Ｈ又はＣＨ3であり；
Ａ4は、ＣＨ3、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
【００３５】
【化２３】
0006608358.tif 000024
又はＣ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素原子とともに、
【００３６】
【化２４】
0006608358.tif 000025
からなる群から選択される環を形成していてもよく；
ここで、
ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピラゾール−１−イル、又は３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルであり；
ｑcは、Ｈ、Ｆ、又はＣＦ3であり、
ｑdは、ＣＨ2ＣＦ3であり；
但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4ではなくてよく；
Ｒ7は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、ＯＣ(1〜2)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ピリミジン−５−イル、チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フル−２−イル、フェニル、又は
【００３７】
【化２５】
0006608358.tif 000026
であり；
Ａ1は、Ｃ(1〜2)アルキルであり；
Ａ2は、Ｃ(1〜2)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、又はＯＣＨ3であり；又はＡ1及びＡ2は、それらの結合している窒素とともに次の通りの環を形成し：
【００３８】
【化２６】
0006608358.tif 000027
Ｒaは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｆであり；
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり；
Ｒ9は、Ｈであり；
それらの製薬学的に許容され得る塩である。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、又はフェニルであり；ここで、上記ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合により、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及び−ＣＮからなる群から選択される１個の置換基により置換され；及び場合により、最大で１個の追加のＣＨ3により置換され；ここで、上記トリアゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１個又は２個のＣＨ3基により置換され；
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピリド−４−イル、１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−５−イル、又は１−メチル−イミダゾール−５−イルであり；
Ｒ3は、ＯＨであり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜2)アルキル、ＯＣＨ3、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；但し、Ｒ5がＨでない場合、Ｒ7はＯＣＨ3であり；
Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキル−Ｑ、ＯＣ(1〜4)アルキル−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ3Ａ4、Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−（Ｎ−メチル）−ピペリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；但し、Ｒ6は、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ピリジニル、又はＣＨ2−ピリミジニルではなく；
Ｑは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＡ3Ａ4、ＯＣ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、オキセタニル、３−メチル−オキセタニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イル、シクロヘキシル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、フェニル、ピリジン−３−イル、又はピリミジン−２−イルであり；ここで、上記シクロプロピル、及び上記シクロヘキシルは、場合により、最大で２個のフッ素原子により置換され；
ここで、
Ａ3は、Ｈ又はＣＨ3であり；
Ａ4は、ＣＨ3、ＣＨ2−シクロプロピル、シクロプロピル、Ｃ(1〜3)アルキルＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキルＣＦ3、
【００４０】
【化２７】
0006608358.tif 000028
Ｃ(0〜1)アルキル−トリフルオロメチル−シクロヘキシルであり、あるいは
Ａ3及びＡ4は、これらの結合している窒素原子とともに、
【００４１】
【化２８】
0006608358.tif 000029
からなる群から選択される環を形成していてもよく；
ここで、
ｑbは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピラゾール−１−イル、又は３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルであり；
ｑcは、Ｈ、Ｆ、又はＣＦ3であり、
ｑdは、ＣＨ2ＣＦ3であり；
但し、Ｒ6がＯＣＨ2−Ｑである場合、ＱはＯＨ、又はＮＡ3Ａ4ではなくてよく；
Ｒ7は、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、シクロプロピル、ＯＣＨ3、ピリミジン−５−イル、チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フル−２−イル、アゼチジン−１−イル、フェニル、又は
【００４２】
【化２９】
0006608358.tif 000030
であり；
Ｒ8は、Ｈ又はＣＨ3であり；
Ｒ9は、Ｈであり；
それらの製薬学的に許容され得る塩である。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、
【００４４】
【化３０】
0006608358.tif 000031
【００４５】
【化３１】
0006608358.tif 000032
【００４６】
【化３２】
0006608358.tif 000033
【００４７】
【化３３】
0006608358.tif 000034
【００４８】
【化３４】
0006608358.tif 000035
【００４９】
【化３５】
0006608358.tif 000036
【００５０】
【化３６】
0006608358.tif 000037
【００５１】
【化３７】
0006608358.tif 000038
【００５２】
【化３８】
0006608358.tif 000039
【００５３】
【化３９】
0006608358.tif 000040
【００５４】
【化４０】
0006608358.tif 000041
【００５５】
【化４１】
0006608358.tif 000042
【００５６】
【化４２】
0006608358.tif 000043
【００５７】
【化４３】
0006608358.tif 000044
【００５８】
【化４４】
0006608358.tif 000045
【００５９】
【化４５】
0006608358.tif 000046
【００６０】
【化４６】
0006608358.tif 000047
【００６１】
【化４７】
0006608358.tif 000048
【００６２】
【化４８】
0006608358.tif 000049
【００６３】
【化４９】
0006608358.tif 000050
【００６４】
【化５０】
0006608358.tif 000051
【００６５】
【化５１】
0006608358.tif 000052
からなる群から選択される化合物、及びそれらの製薬学的に許容され得る塩である。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含む。
【００６７】
本発明は、ＲＯＲｙＴにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛解するための方法であって、ＲＯＲｙＴにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛解する必要のある対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、方法も提供する。
【００６８】
本発明は、予防、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式（Ｉ）化合物、又は組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を、予防する、治療する又は寛解させる方法を提供し、ここで、上記症候群、障害又は疾患は：眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、嚢胞性線維症（systic fibrosis）、腎不全、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症（invasive staphylococcia）、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再灌流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌及び胃癌からなる群から選択される。
【００６９】
本発明は、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００７０】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００７１】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態又は薬剤形態を投与することを含む、症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される。
【００７２】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択される。
【００７３】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤による治療と併用して投与することを含む、治療又は寛解を必要としている対象における症候群、障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される。
【００７４】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、関節リウマチである。
【００７５】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、乾癬である。
【００７６】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、慢性閉塞性肺疾患である。
【００７７】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、乾癬性関節炎である。
【００７８】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、強直性脊椎炎である。
【００７９】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記炎症性腸疾患は、クローン病からなる群から選択される。
【００８０】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。
【００８１】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、好中球性喘息である。
【００８２】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、ステロイド抵抗性喘息である。
【００８３】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、多発性硬化症である。
【００８４】
本発明は、治療又は寛解を必要としている対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、症候群障害、又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで、上記症候群、障害、又は疾患は、全身性エリテマトーデスである。
【００８５】
本発明は、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳動物においてＲＯＲγｔ活性を制御する方法にも関する。
【用語の定義】
【００８６】
本発明の方法に関して用語「投与」は、式Ｉの化合物、又はそれらの組成物形態若しくは薬剤形態を使用することにより、本明細書に記載の症候群、障害又は疾患を、治療的又は予防的に、予防、治療又は寛解するための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは薬剤を、治療過程の異なる時点で又は併用形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の製薬学的治療レジメンをすべて包含するものとして理解されるものである。
【００８７】
用語「対象」は、動物であってよく、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであり、治療、観察、又は試験の対象とされ、ＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害、又は疾患のリスクのある（又はそれらに易罹患製である）治療対象を指し、あるいはＲＯＲγｔの異常発現又はＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害、又は疾患に随伴する炎症状態を有する治療対象を指す。
【００８８】
用語「有効量」は、研究者、獣医、医師、又はその他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応（症候群、障害又は疾患の症状を予防する、治療する又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
【００８９】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでいる生成物、並びに特定の成分の特定の量の併用により直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００９０】
用語「アルキル」は、別途記載のない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方の基を指し、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。いずれのアルキル基も、場合により１個のＯＣＨ3、１個のＯＨ、又は最大で２個のフッ素原子で置換され得る。
【００９１】
用語「Ｃ(a-b)」（ａ及びｂは整数であり、記載の数の炭素原子を意味する）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキル基を指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示される基のアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを意味する。
【００９２】
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。いずれのシクロアルキル基も、場合により１個のＯＣＨ3、１個のＯＨ、又は最大で２個のフッ素原子で置換され得る。
【００９３】
本明細書で使用するとき、用語「チオフェニル」は、構造：
【００９４】
【化５２】
0006608358.tif 000053
から水素原子を除去することにより形成される基を記載することを意味する。
【００９５】
製薬学的に許容され得る塩
製薬学的に許容され得る酸性／陰イオンの塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
製薬学的に許容され得る塩基性／陽イオンの塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
使用方法
本発明は、ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛解するための方法であって、ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛解する必要のある対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物形態若しくは薬剤形態を投与することを含む、方法も対象とする。
【００９８】
ＲＯＲγｔは、ＲＯＲγのＮ末端が異なるアイソフォームであることから、ＲＯＲγｔのモジュレーターである本発明の化合物は、同様にＲＯＲγのモジュレーターにもなる可能性があると認識される。したがって、機構的記載「ＲＯＲγｔモジュレーター」は、同様にＲＯＲγモジュレーターを包含することを意図する。
【００９９】
ＲＯＲγｔ阻害剤として使用するとき、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量内において、１日の摂取量を１回で又は分割して有効量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、治療頻度並びに平行した非関連治療の存在等の因子の影響を受ける。
【０１００】
本発明の化合物又はその製薬学的組成物の治療上の有効量は、所望の効果に応じて異なることも当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。加えて、対象の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療されている具体的な対象に関連する因子により、結果として、投与量を適切な治療濃度に調節する必要が生じ得る。投与量は、したがって、平均的な場合の例示である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量の範囲が有効となる、個々の例が存在し得、このようなものも本発明の範囲内である。
【０１０１】
式Ｉの化合物は、いずれかの既知の製薬上許容できる担体を含む医薬組成物に処方してもよい。代表的な担体としては、任意の好適な溶剤、分散媒、コーティング、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。製剤の構成成分にもなり得る代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基を備えた塩並びにアルギニンなどのアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化してもよい。
【０１０３】
本発明の製薬学的組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によるものであってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
【０１０４】
本発明はまた、製薬学的に許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかとともに混合することからなる製薬学的組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬学的に許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される製薬学的組成物を含む。
【０１０５】
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種以上の多形体又は非晶質結晶性形態を有してよく、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。加えて、化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般有機溶媒とともに溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含むイオン結合及び共有結合の度合いが変化することを伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１種以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に組み込まれた場合に、単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
【０１０６】
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、若しくは具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療、改善又は予防する手段を包含する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための式Ｉに記載の通りの化合物に関する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、ＲＯＲγｔ活性の上昇又はＲＯＲγｔの異常活性に関連する疾患治療用の医薬品の調製のために、式Ｉに記載の通りの化合物を使用することに関する。
【０１０９】
本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要化合物にインビボで容易に変換され得る、化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療方法に関して、用語「投与」は、記載する様々な障害の、具体的に開示する化合物での治療、又は具体的に開示していないかもしれないが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換する化合物での治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び製造に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
【０１１０】
更に、本発明の範囲内では、いずれの元素も、特に式Ｉの化合物に関連して記載する場合、天然であるかあるいは合成的に製造されたか、天然存在比の元素であるかあるいは同位体濃縮された形態であるかを問わず、前記元素の同位体及び同位体混合物をすべて含むものとすることを意図する。例えば、水素への言及は、その範囲内に1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に、12Ｃと13Ｃと14Ｃ、及び16Ｏと18Ｏをそれぞれ含む。前記同位体は、放射性であってもよいし、又は非放射性であってよい。式Ｉの放射性標識された化合物は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ及び82Ｂｒからなる群から選択された放射性同位元素を含み得る。好ましくは、放射性同位元素は、3Ｈ、11Ｃ及び18Ｆからなる群から選択される。
【０１１１】
本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体として存在し得る。アトロプ異性体は、一重結合周りの回転が障害されることにより生じる立体異性体であり、回転に対する立体歪みによる干渉が、配座異性体の単離を可能にする程度に十分高いものである。すべてのこのような配座異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。
【０１１２】
本発明による化合物が立体中心の少なくとも１つを有する場合、結果としてそれらはエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在する可能性がある。すべてのこのような異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。
【０１１３】
本発明による化合物の調製方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来の技術により分離してよい。前記化合物をラセミ体で調製してもよく、又は、個々のエナンチオマーを、エナンチオ選択的合成又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸とともに塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、続けて、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、この化合物を分割することもできる。あるいは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して化合物を分割してもよい。
【０１１４】
本発明の化合物のいずれかの製造方法中、関与するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であること、及び／又は望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１において記載されるものなどの従来の保護基によって達成され得る。保護基は、その後の都合のよい段階で、当分野で公知の方法を用いて除去されてよい。
【０１１５】
略語：
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される。
【０１１６】
【表１−１】
0006608358.tif 000054
【０１１７】
【表１−２】
0006608358.tif 000055
【０１１８】
一般スキーム：
本発明における式Ｉの化合物は、当業者に知られる一般的な合成法に従って合成することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、すなわち決して本発明を限定することを意味するものではない。
【０１１９】
スキーム１は、様々な方法による式ＩＶの６−ブロモ又は６−ヨードキノリンの調製を記載する。経路１に示す通り、Ｗ．Ｔ．Ｇａｏ，ｅｔ  ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１０，４０，７３２）に記載のように、簡単に入手可能な６−ブロモ又は６−ヨードアニリンをメルドラム酸と縮合させた後、Ｅａｔｏｎ試薬又はＰＰＡの存在下で加熱することにより、ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＩを調製できる。エタノール又はピリジンなどの溶媒中、ジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラートなどのＨａｎｔｚｓｃｈエステルの存在下で、置換アルデヒドを縮合して、置換６−ハロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＩＩを得ることができる［式中、Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキルＱであり、Ｑは上記の通りのものである］。続いて、オキシ塩化リンの存在下で、アセトニトリルなどの溶媒を添加し、又は添加せずにキノリンＩＩＩを８０〜１２０℃に加熱し、６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶを得ることができる［式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌである］。メタノール、エタノール、又はイソプロパノールなどのアルコール溶媒中で、あるいは高温下で、トルエンなどの無極性溶媒中で、ナトリウムアルコキシドによる２，４−ジクロロキノリンＩＶの２−Ｃｌの置き換えを達成して、置換キノリンＩＶを調製することができる（Ａｌａｎ  Ｏｓｂｏｒｎｅ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９９３）１８１〜１８４  ａｎｄ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），２００２，４）［式中、Ｒ6はＣ(1〜4)アルキルＱであり、Ｒ5及びＲ7はＣｌ又はＯアルキルのいずれかであり、あるいはＲ5及びＲ7はいずれもＯアルキルである］。
【０１２０】
あるいは、経路２に示す通り、オキシ塩化リン中、８０〜１２０℃の温度で、６−ハロアニリンを置換マロン酸Ｖと縮合させて、６−ハロキノリンＩＶを得ることができる［式中、Ｒ6は、Ｃ(1〜4)アルキルＱ、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）又は飽和複素環（例えば、テトラヒドロピラニル、オキセタン−３−イル又はテトラヒドロフラニル又は４Ｈ−チオピラン−４−イル）であり、Ｒ5及びＲ7はいずれもＣｌである］。マロン酸Ｖは、市販のものを得ることができ、あるいはＲａｍａｃｈａｒｙ，Ｄｈｅｖａｌａｐａｌｌｙ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８（６）９７５〜９９３）らにより報告されている条件下で、メルドラム酸、及びジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラートなどのＨａｎｔｚｓｃｈエステルにケトンを付加することにより製造できる。上記の通り、Ｏアルキルによる２位及び／又は４位の塩素の置き換えを達成し、式ＩＶの６−ハロキノリンを得ることができる［式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌ又はＯアルキルのいずれかであり、あるいはＲ5及びＲ7はいずれもＯアルキルである］。
【０１２１】
経路３では、メチル２−アミノベンゾアートＶＩを、酸塩化物ＶＩＩ（市販のもの、あるいは周知の手法を用い、相当する置換カルボン酸を塩化チオニル又は塩化オキサリルにより処理することにより得られたもの）によりアシル化して、アミド中間体ＶＩＩＩを生成する。このアミドを、次に、ナトリウムエトキシドなどの塩基で処理することにより、あるいはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、リチウム（ＬｉＨＭＤＳ）又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）により、更に環化することができる。この得られたヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＩＩを、オキシ塩化リンの還流下で２，４−ジクロロキノリンヘと変換した後、上記の通りＮａＯアルキルで処理して、式ＩＶの６−ハロキノリンを得る［式中、Ｒ6はＯＱ、又はＣ(1〜4)アルキルＱであり、Ｒ5及びＲ7はＣｌ又はＯアルキルのいずれかであり、あるいはＲ5及びＲ7はいずれもＯアルキルである］。
【０１２２】
経路４は、キノリンのＣ−３位に酸素を結合する置換を組み込む代替経路を示す。中間体アミドＩＸは、トリエチルアミンなどのアミン塩基又はヒューニッヒ塩基の存在下、塩素化溶媒中でハロアニリンＶＩにブロモ酢酸ブロミドを付加することにより調製できる。次に、塩基性条件下で臭素を置換ヒドロキシル求核試薬で置き換え、式ＶＩＩＩの化合物を得る［式中、Ｒ6はＯＱである］。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基による環化後、キノリンの２位及び４位に塩素付加し、続いて上記の通りナトリウムアルコキシドにより塩素を置き換える一連の工程により、式ＩＶの６−ハロキノリンを得ることができる［式中、Ｒ6はＯＱであり、Ｒ5及びＲ7はＣｌ又はＯアルキルのいずれかであり、あるいはＲ5及びＲ7はいずれもＯアルキルである］。
【０１２３】
式ＩＶの６−ハロキノリンの２位及び４位の塩素は、経路５に示す通りの置換アミンで置き換えることもできる。したがって、８０〜１００℃の温度で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、２，４−ジクロロキノリンＩＶを過剰量のアミン試薬と加熱することにより、一級又は二級アルキルアミン試薬による２−Ｃｌ及び／又は４−Ｃｌ原子（複数可）の求核置換を達成して、ハロキノリンＩＶを得ることができる［式中、Ｒ5又はＲ7はＣ又はＮＡ3Ａ4のいずれかであり、あるいはＲ5又はＲ7はＮＡ3Ａ4である］。
【０１２４】
【化５３】
0006608358.tif 000056
【０１２５】
キノリンのＣ３−位にトリアルキルシリル基を含有する６−ハロキノリンの合成をスキーム２に記載する。ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＩは、オキシ塩化リンを使用して２，４−ジクロロキノリンＸに変換できる［式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌ（経路１）である］。上記の通りＮａＯアルキルで処理することによる、キノリン２−位における塩素置換後、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基による脱プロトン化により、ジメチルホルムアミドなどのホルミル化試薬と反応し得る３−リチオキノリン中間体を得て、中間体アルデヒドを準備し、以降でこの中間体アルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムなどの還元試薬により還元して、６−ハロキノリンＸＩを提供することができる。クロロトリアルキルシラン試薬による第一級アルコール官能基の保護により、保護６−ハロキノリンＸＩＩが提供される。経路２は、２，４−ジクロロキノリンＸにより開始する代替反応を記載する。還元によるキノリンＸのホルミル化後、前述の通りクロロトリアルキルシランにより処理し、２，４−ジクロロキノリンＸＩＩを準備することができる［式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌである］。前述の通り、ＮａＯアルキルにより２−Ｃｌ基を最終的に置換して、ハロキノリンＸＩＩを準備することができる［式中、Ｒ5はＣｌであり、かつＲ7はＯアルキルである］。
【０１２６】
【化５４】
0006608358.tif 000057
【０１２７】
スキーム３は、キノリンコアのＣ３−位にメチルアミノ官能基を含有する６−ハロキノリンＩＶの合成を記載する。経路１に示す通り、前述の通りの２，４−ジクロロキノリンＸの３−位へのアルデヒドの付加後、還元により中間体３−ヒドロキシメチルキノリンを準備することができ、この中間体３−ヒドロキシメチルキノリンをジクロロメタンなどの溶媒中で塩化チオニルにより更に塩素化することで、式ＸＩＩＩの対応する６−ハロキノリンを準備することができる［式中、Ｒ6はＣＨ2Ｃｌである］。一置換又は二置換アミン試薬で置換して、式ＩＶのキノリンを準備する［式中、Ｒ6はＣＨ2ＮＡ3Ａ4である］。あるいは、式ＩＶの３−メチルキノリンは、四塩化炭素又はベンゼンなどの溶媒中で、Ｎ−ブロモスクシンイミド、及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）又は１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＢＣＮ）などのラジカル開始剤により処理することで、ブロモメチルキノリンＸＩＶに変換することができる（経路２）。ジクロロメタンなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、臭素原子を一置換又は二置換アミン試薬で置換することによっても、６−ハロキノリンＩＶを準備することができる［式中、Ｒ6はＣＨ2ＮＡ3Ａ4である］。
【０１２８】
【化５５】
0006608358.tif 000058
【０１２９】
スキーム４は、キノリン３−位にエステルを含有する中間体キノロンＸＶＩまでのルート（経路１及び２）を概説する。４−ヒドロキシキノロンＸＶＩは、アルコールなどの好適な溶媒中、ナトリウムアルコキシドなどの塩基の存在下で、ハロアニリンＶＩ（Ｚ＝Ｂｒ又はＩ）をマロン酸ジアルキルＸＶと縮合させることにより合成できる（経路１）。あるいは、４−ヒドロキシキノロンＸＶＩは、最初にハロアニリンＶＩを、重炭酸ナトリウムなどの塩化の存在下、３−クロロ−３−オキソプロパノアートＸＶＩＩとカップリングしてアミドＸＶＩＩＩを調製した後、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ナトリウムアルコキシドなどの塩基により環化するという２工程で調製できる（経路２）。
【０１３０】
経路３に示す通り、キノロンエステルＸＶＩを、アセトニトリルなどの溶媒中又は無溶媒で、８０〜１２０℃の温度でオキシ塩化リンにより塩素化して、式ＸＩＸの６−ハロキノリンを調製することができる［式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌである］。２−Ｃｌ置換基を上記の通りナトリウムアルコキシドにより更に置換して、６−ハロキノリンＸＸを調製することができる［式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＯアルキルである］。
【０１３１】
【化５６】
0006608358.tif 000059
【０１３２】
スキーム５は、式ＩＶの６−ハロキノリンを生成するのに使用する方法を記載する［式中、Ｒ6はアミド又は置換アミンである］。水、テトラヒドロフラン、又はアルコール（複数可）（又はこれらの混合物）などの溶媒中、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物によるキノリンＸＸのエステル官能基のサポニン化後、当業界で周知の条件を用い、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、又はＨＡＴＵなどのカップリング試薬とアミド結合を形成させることにより、６−ハロキノリンＩＶを得ることができる［式中、Ｒ6はＣＯＮＡ3Ａ4である］（経路１）。式ＸＸのエステルを塩基加水分解して中間体カルボン酸を形成した後、高温下、ｔ−ブタノールなどの溶媒中、ＤＰＰＡ、及びトリエチルアミンなどの塩基により処理し、アミン保護された中間体ＢＯＣを調製することができる。この中間体ＢＯＣを更に塩酸又はトリフルオロ酢酸などの酸により処理して、式ＸＬＩＩＩの３−アミノキノリンを調製することができる（経路２）。式ＸＬＩＩＩのアミノ基を、置換カルボン酸、及びＥＤＣＩ又はＨＡＴＵなどのカップリング試薬により処理して更に６−ハロキノリンＩＶを合成することができる［式中、Ｒ6はＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキルＱである］。３−アミノキノリンＸＬＩＩＩは、当業界で周知の手順を用いる、置換アルデヒド又はケトン、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる還元的アミノ化により、あるいは置換ブロミド又は置換ヨウ化物によるアルキル化によっても、式ＩＶの化合物に展開できる［式中、Ｒ6はＮＡ3Ａ4又はＮＨＣ(1〜4)アルキルＱである］。
【０１３３】
【化５７】
0006608358.tif 000060
【０１３４】
キノリンのＣ−６位のハロゲンをエステルに変換するのに使用する方法を例示する。米国特許出願公開第ＵＳ４７１０５０７（Ａ１）号（１９８７年）に記載の通り、６−ハロキノリンＩＶを、−５０〜−７８℃の範囲の温度でｎ−ブチルリチウムにより処理することにより出発して、二酸化炭素で反応を停止した後、ヨウ化メチルで処理して、メチルエステルＸＸＩを調製することができる。
【０１３５】
【化５８】
0006608358.tif 000061
【０１３６】
スキーム７は、式ＸＸＶＩのアリールケトンまでの合成ルート（経路１〜５）を概説する。経路１において、トリエチルアミンなどの塩基、又はヒューニッヒ塩基、及びＥＤＣＩなどのカップリング試薬の存在下、カルボン酸ＸＸＩＩ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩からＷｅｉｎｒｅｂアミドＸＸＩＩＩを調製することができる。市販のものを得ることができ、あるいはＲ2Ｚ  ＸＸＶ（Ｚ＝Ｂｒ又はＩ）を、ＴＨＦ又はジクロロメタン中、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ又はＥｔＭｇＣｌなどの有機金属試薬で処理することにより得ることのできる、Ｒ2ＭｇＸ（ＸはＢｒ又はＣｌである）ＸＸＩＶなどのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬によりアミドＸＸＩＩＩを更に処理して、ケトンＸＸＶＩを得ることができる［式中、Ｒ1及びＲ2は上記の通りのものである］。経路２に示す通り、アルデヒドＸＸＶＩＩをＧｒｉｇｎａｒｄ試薬で処理して中間体アルコールＸＸＶＩＩＩを得ることもできる。次に、高温にて、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ2により酸化して、ケトンＸＸＶＩを生成する。ケトンＸＸＶＩの生成には、トルエンなどの高沸点無極性溶媒中、塩基としてＫ3ＰＯ4を使用し、触媒として（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2を使用する、パラジウム触媒によるアリールボロン酸ＸＸＩＸと酸塩化物ＸＸＸとのクロスカップリングを利用する経路３を使用することもできる。経路４では、国際出願第２００８０９８１０４号に従って製造した１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールをｎ−ブチルリチウムで処理した後、アルデヒドＸＸＶＩＩと反応させて、第二級アルコールＸＸＶＩＩＩを生成することによりアリールケトンＸＸＶＩ［式中、Ｒ2がトリアゾリルである］を調製することができる。前述の第二級アルコールＸＸＶＩＩＩには、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ2による酸化を行うことができる。経路５は、対象ケトンＸＸＶＩの調製を例示する［式中、Ｒ1及びＲ2は同じである］。例示の通り、０℃から−７８℃の温度で、テトラヒドロフランなどの好ましい溶媒中、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基の存在下、アリール又はヘテロアリール基を含有する酸性プロトンＸＸＸＩ（Ｙ＝Ｒ1又はＲ2）を脱プロトン化した後、過剰量でエチルメトキシ（メチル）カルバマートに加え、アリールケトンＸＸＶＩを調製することができる［式中、Ｒ1及びＲ2は同じである］。前述の通り、アリール又はヘテロアリールブロミドＸＸＸＩＩを、ｎ−ブチルリチウムによるリチウム−ハロゲン交換でリチウム化した後、過剰量でエチルメトキシ（メチル）カルバマートに加え、対称ケトンＸＸＶＩを生成することもできる。
【０１３７】
【化５９】
0006608358.tif 000062
【０１３８】
スキーム８は、ケトキノリンＸＸＸＩＩＩ及びＸＸＸＶの合成経路を例示する。経路１に示す通り、０℃から−７８℃の温度で、ｎ−ＢｕＬｉによる６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶの処理後、アルデヒドＸＸＶＩＩを付加して、式Ｉの第二級アルコールキノリンを生成する（Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＯＨである）。ジクロロメタンなどの溶媒中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンにより、あるいは高温にて、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、ＭｎＯ2により、ケトキノリンＸＸＸＩＩＩの酸化を達成することができる。あるいは、６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶを、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉにより処理した後、ＤＭＦで反応を停止して、キノリンカルボキシアルデヒドＸＸＸＩＶを得ることもできる（経路２）。次に、アリールハロゲン化物ＸＸＸＩＩ（Ｙ＝Ｒ1又はＲ2及びＺ＝Ｂｒ又はＩ）及びｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（又はｎ−ＢｕＬｉ）の反応混合物にアルデヒドＸＸＸＩＶを加えた後、ＭｎＯ2で酸化することによる二段階プロセスで、ケトキノリンＸＸＸＶ［式中、ＹはＲ1又はＲ2である］を得ることができる（経路２）。水素化ホウ素ナトリウムによるケトキノリンＸＸＸＶの還元により、式Ｉの第二級アルコール［式中、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＯＨである］の付加方法を提供することができる。
【０１３９】
【化６０】
0006608358.tif 000063
【０１４０】
スキーム９は、式Ｉの化合物（経路１〜４）の調製に使用することのできる合成方法を例示する。経路１に示す通り、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶを、−７８℃でケトンＸＸＶＩと混合した後、ｎ−ＢｕＬｉを加えるか、あるいは−７８℃でｎ−ＢｕＬｉで前処理した後、ケトンＸＸＶＩを加えることにより、式Ｉの第三級アルコールを得ることができる［式中、Ｒ3はＯＨである］。
【０１４１】
経路２は、ケトキノリンＸＸＸＶ（ＹはＲ1又はＲ2である）を、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬ＸＸＸＶＩにより処理することによる式Ｉの第三級アルコールの形成を示す。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬ＸＸＸＶＩは市販のものであってもよく、あるいは前述の通り、エチルマグネシウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドによるアリールハロゲン化物ＸＸＸＩＩのハロゲン−金属置換により製造できる。同様にして、経路３に示す通り、テトラヒドロフランなどの好ましい溶媒中で、−７８℃〜周囲温度の温度で、ｎ−ＢｕＬｉなどの有機金属試薬をアリールハロゲン化物ＸＸＸＩＩに加えた後、ケトキノリンＸＸＸＶを加えることにより、式Ｉの第三級アルコールを得ることができる［式中、Ｒ3はＯＨであり、Ｒ1及びＲ2は上記の通りのものである］。経路４は、テトラヒドロピランなどの適切な溶媒に溶解させて、−７８℃〜−４０℃の温度で、ケトキノリンＸＸＸＩＩＩをアルキルリチウムで処理することによりＲ2アルキル基を組み込み、式Ｉのキノリンを生成するのに使用することのできる方法を記載する［式中、Ｒ2はアルキルであり、Ｒ3はＯＨである］。
【０１４２】
ケトキノリンＸＸＸＩＩＩは、ＴＨＦなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、ＴＭＳ−リチウムアセチリドなどの保護アルキニルリチウムにより処理した後、メタノール又はエタノールなどの極性アルコール溶媒中、ＫＯＨなどの塩基により脱保護して、式Ｉの化合物を調製することができる［Ｒ2はアセチレンであり、Ｒ3はＯＨである（経路５）］。
【０１４３】
【化６１】
0006608358.tif 000064
【０１４４】
スキーム１０には、一般式Ｉ［式中、Ｒ6はジアルキルアミン（dialkyamine）（ＣＨ2ＮＡ3Ａ4）である］の化合物を生成する追加シーケンスを示す。上記の通り、６−ハロキノリンＸＩＩから式ＸＸＸＶＩＩの第三級アルコールを調製し、次に、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ化試薬により脱保護して、Ｃ３−位に第一級アルコールを生成する。前述の通り塩化チオニルを使用して、この第一級アルコール中間体をキノリン塩化ベンジルＸＸＸＶＩＩＩに変換することができる。置換ピペリジン、アジリジン、モルホリン、ピペラジン及び同様物などのアミンにより塩素原子を置換することで、一般式Ｉの化合物を提供することができる［式中、Ｒ6はＣＨ2ＮＡ3Ａ4である］。
【０１４５】
【化６２】
0006608358.tif 000065
【０１４６】
スキーム１１は、式Ｉの化合物を合成するのに使用する方法を例示し、式中、Ｒ7又はＲ5のいずれか位置の塩素、あるいはＲ5及びＲ7の両方の位置の塩素が、窒素、酸素、硫黄、又はアルキル基で置換される。経路１及び４では、高温にて、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、又はＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＮａＯＭｅ、ＮａＳＭｅ、ＮａＯＥｔ、又はＮａＯｉＰｒなどのＮａＯ（アルキル）又はＮａＳ（アルキル）により、あるいはトルエンなどの無極性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、２−メトキシエタノールなどの置換ヒドロキシ試薬により、２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の求核置換をし、式Ｉの化合物Ｉ［式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＯ（アルキル）、Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、又はＳ（アルキル）である］、及び式Ｉの化合物［式中、Ｒ5及びＲ7はＯ（アルキル）又はＳ（アルキル）である］を調製する。同様にして、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＥｔ2ＮＣＨＯ又はＤＭＦなどの極性溶媒中、一級又は二級アルキルアミン、複素環式アミン、又はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンにより、２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）を求核置換することで、式Ｉのキノリンを生成する（経路２）［式中、Ｒ5及びＲ7は、Ｃｌ又はＮＡ1Ａ2のいずれかであり、Ａ1及びＡ2は上記に定義の通りのものである］。Ｂｕｃｈｗａｌｄパラジウム触媒によるカップリング条件を用い、環状アミドの導入を達成して、式Ｉの化合物［式中、Ｒ7はアゼチジン−２−オン又はピロリジン−２−オンなどの環である］を生成することができる。Ｋ2ＣＯ3及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒の存在下でＺｎ（アルキル）2を用い、アルキル基によるキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の２位及び４位の塩素の置換を実施して、式Ｉの２−アルキル及び２，４−ジアルキルキノリンを生成することができる（経路３）。９０〜１１０℃の高温下で、ＤＭＦなどの溶媒中、メタンスルフィン酸を用い、メチルスルホンによる、２，４−ジクロロキノリンＩの２位の塩素の置換を達成することができる（経路５）。
【０１４７】
【化６３】
0006608358.tif 000066
【０１４８】
式Ｉの化合物Ｉ［式中、Ｒ1及びＲ2は同じである］は、スキーム１２の記載の通りに調製することもできる。中間体キノリンメチルエステルＸＸＩを、塩化ランタンの存在下又は非存在下で、過剰量のＹＬｉ、又はＹＭｇＢｒで処理して、式Ｉの対称化合物を得ることができる。
【０１４９】
【化６４】
0006608358.tif 000067
【０１５０】
スキーム１３は、キノリン２位及び４位にトリフルオロメチル基を導入する経路を記載する。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８６）２７，１４２３〜１４２４及びＪＭＣ（２００９）５２，７２８９〜７３００に記載の通りに調製したアニリンＸＸＸＩＸから出発し、国際公開第２０１０／１１２８２６号における記載の通りに、エタノールなどのアルコール溶媒中、アルキル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノアート、及びピペリジンなどの塩基と加熱することにより式ＸＸ（Ｒ5及びＲ7はＣＦ3である）のキノリンエステルに変換することができる。次に、式ＸＸのキノリンエステルを上記の通りに更に蒸発させて、式Ｉのキノリン［式中、Ｒ6はＣＯ2アルキルであり、Ｒ5及びＲ7はＣＦ3である］を調製することができる。
【０１５１】
【化６５】
0006608358.tif 000068
【０１５２】
スキーム１４は、式Ｉの化合物Ｉのキノリン３−位を蒸発させるのに使用される合成法を概説する。式Ｉの化合物［式中、Ｒ6はベンジルオキシである］のパラジウム触媒による水素化により、中間体キノリン−３−オールＸＬを調製することができる。経路１に示す通り、キノリン−３−オールＸＬは、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（diisopropropylazodicarboxylate）などのジアルキルアゾジカルボキシラート、及びトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィンの存在下での置換反応（光延反応）で置換して、式Ｉの化合物Ｉを生成することができる［式中、Ｒ6はＯＱである］。あるいは、トリフルオロメタンスルホン酸により、キノリン−３−オールＸＬを、ジクロロメタンなどの溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下で、対応するトリフラートＸＬＩに変換することができる（経路２）。１，４−ジオキサン／水などの溶媒混合物中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、式Ｒ6Ｂ（ＯＲ）2の有機ホウ素試薬を用い、トリフラートＸＬＩにパラジウム触媒によるクロスカップリングを行い、式Ｉの化合物を生成することができる［式中、Ｒ6は、二重結合を含有する置換又は非置換炭素環又は複素環である（例えば、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル、及びシクロペンテン−１イルなど）］。パラジウム触媒による水素化により二重結合を還元して、式Ｉの化合物を生成することができる［式中、Ｒ6は置換又は非置換飽和炭素間又は複素環である］。
【０１５３】
【化６６】
0006608358.tif 000069
【０１５４】
スキーム１５は、式Ｉの化合物の合成を示す［式中、Ｒ5及びＲ7は更に修飾される］。経路１では、高温にて、Ｚｎ、Ｐｄ2（ｄｂａ）3などのパラジウム触媒、及びｄｐｐｆ又はＸ−Ｐｈｏｓなどの配位子の存在下、Ｚｎ（ＣＮ）2による２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）のシアン化により、式Ｉの２−ＣＮ及び２，４−ジＣＮキノリンを生成することができる。
【０１５５】
２，４−ジクロロキノリンＩには、アルキル又はアリールボロン酸又はエステルを用い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒による、鈴木パラジウム触媒にクロスカップリング反応を行い、式Ｉの化合物［式中、Ｒ7はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである］を生成することができる（経路２）。
【０１５６】
【化６７】
0006608358.tif 000070
【０１５７】
スキーム１６は、ジクロロメタン及びジメチルホルムアミドなどの溶媒混合物中、三臭化リンの存在下、３−クロロベンゾイルペルオキシドにより式ＸＬＩＩのキノリンを処理することにより、式Ｉの化合物Ｉ［式中、Ｒ6は４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドである］を生成するのに使用できる、追加の方法を記載する。
【０１５８】
【化６８】
0006608358.tif 000071
【０１５９】
スキーム１７に例示する通り、鈴木反応条件下でアルキルボロン酸又はエステルで処理することにより（経路１）、あるいはナトリウムアルコキシドで処理することにより（経路２）、あるいは式Ｉの化合物［式中、Ｒ5は、アルキル、Ｏ（アルキル）、又はＣＮであり、Ｒ7は上記の通りのものである］の生成について前述した条件を用いシアン化亜鉛で処理することにより（経路３）、式Ｉの化合物［式中、Ｒ5のみが塩素である］を更に置換することができる。
【０１６０】
【化６９】
0006608358.tif 000072
【０１６１】
スキーム１８に示す通り、式Ｉの第三級アルコールをＮａＨなどの塩基で処理し、ＤＭＦ中、ＭｅＩでアルキル化して、式Ｉの化合物［式中、Ｒ3はＯＭｅである］を生成することができる。
【０１６２】
【化７０】
0006608358.tif 000073
【０１６３】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ3はＮＨ2である］の合成ルートをスキーム１９に例示する。ＴＨＦの還流下、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドによるケトンＸＸＶＩの縮合を介し、Ｔｉ（ＯＥｔ）4によりケチミンＸＬＩＩＩを調製できる。−７８℃で、ケチミンＸＬＩＩＩ及び６−ブロモキノリン又は６−ヨードキノリンＩＶの反応混合物にｎ−ＢｕＬｉを加えた後、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌによりｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル基を分解し、式Ｉの第三級アミンを遊離させる。
【０１６４】
あるいは、式Ｉの化合物［式中、Ｒ3はＯＨである］を水素化ナトリウムで処理した後、無水酢酸又は塩化アセチルを加え、室温で２４時間〜７２時間撹拌して中間体酢酸塩［式中、Ｒ3はＯＡｃである］を生成した。次に、酢酸塩をアンモニア−メタノール溶液と合わせ、６０℃〜８５℃の温度に加熱して、式Ｉの化合物［式中、Ｒ3はＮＨ2である］を生成することができる。
【０１６５】
【化７１】
0006608358.tif 000074
【０１６６】
スキーム２０に示す通り、米国特許第２００８０１８８５２１号に記載の通りに、炭酸ナトリウム及び過酸化水素により、式Ｉのキノリン［式中、Ｒ7はＣＮである］を加水分解して、式Ｉの化合物［式中、Ｒ7はＣＯＮＨ2である］を生成することができ（経路１）、あるいはＨＣｌなどの強酸により処理してＣＮをカルボン酸ＸＬＩＶに変換することができる（経路２）。形成されたら、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で、ＥＤＣＩ又はＨＡＴＵなどの適切なカップリング試薬を用い、酸を置換アミンに更に連結させて、式Ｉの化合物［式中、Ｒ7はＣＯＮＡ1Ａ2である］を生成することができる。
【０１６７】
【化７２】
0006608358.tif 000075
【０１６８】
スキーム２１に示す通り、２−メチルキノリンから式Ｉの化合物［式中、Ｒ7はアミノアルキルアミノメチレン又はアミノアルコキシメチレンである］の合成を行うことができる。国際公開第２０１０１５１７４０号に記載の通り、高温下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド−酢酸により、式Ｉの２−メチルキノリンの臭素化を達成して、臭化メチル中間体ＸＬＶを生成することができる。当業界で既知の手法を用いる、塩基性条件下での、臭化物の求核置換により、式Ｉの化合物を生成することができる［式中、Ｒ7は−ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2又は−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2（経路１）あるいはＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2（経路２）であり、Ａ1及びＡ2は上記の通りのものである］。
【０１６９】
【化７３】
0006608358.tif 000076
【０１７０】
周囲温度〜４０℃で、塩素化溶媒中、式Ｉの化合物［式中、Ｒ1、Ｒ2若しくはＲ6はピリジルであり、又はピリジルを含有する］をｍ−クロロ過安息香酸処理して、式Ｉのピリジル−Ｎ−オキシドを生成することができる。
【０１７１】
メタノールなどの溶媒中、Ｒａｎｅｙニッケルの存在下で、ニトロ基を最初に水素化して、メチル−２−ニトロベンゾアートＸＬＶＩから式ＩＶの化合物の前駆体［式中、Ｒ8はＨ又はＣＨ3である］を調製した後、ジクロロメタン中でＮ−ブロモスクシンイミドにより臭素化して、メチル−２−アミノベンゾアートＶＩを調製することができる（スキーム２２）。上記の通り、メチル−２−アミノベンゾアートＶＩを式ＩＶの化合物に変換することができる。
【０１７２】
【化７４】
0006608358.tif 000077
【０１７３】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ6は−ＯＣＨ2ＣＦ3である］は、スキーム２３に示す通りに調製できる。テトラヒドロフランなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、式ＸＬの化合物を２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（2, 2, 2-trifluororethyl trifliuoromethanesulfonate）で処理して、式Ｉの化合物（Ｒ6は−ＯＣＨ2ＣＦ3）を得る。
【０１７４】
【化７５】
0006608358.tif 000078
【０１７５】
式ＸＸＩの化合物［式中、Ｒ6は−ＣＨ2Ｂｒ又は−ＣＨ2ＯＴＢＳである］は、スキーム２４に示す通りに調製できる。オキシ塩化リンの存在下での、４−アミノベンゾアートとマロン酸Ｖ（Ｒ6＝ＣＨ3）との縮合から出発した後、上記の通りＮａＯアルキルで処理して、式ＸＸＩの化合物（Ｒ6＝ＣＨ3）を得る。四塩化炭素などの溶媒中、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素付加試薬によるベンゼンのハロゲン化により、式ＸＸＩの化合物（Ｒ6＝ＣＨ2Ｂｒ）が生成される。水／ジオキサンなどの溶媒混合物中、硫酸銀などの試薬により、臭化ベンジルをベンジルアルコールヘと変換した後、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、イミダゾールの存在下、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（ＴＢＳＣｌ）によりアルコール官能基を保護し、式ＸＸＩの化合物（Ｒ6＝ＣＨ2ＯＴＢＳ）を合成することができる。
【０１７６】
【化７６】
0006608358.tif 000079
【０１７７】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ1及びＲ2は同じであり、Ｒ6は−ＣＨ2ＮＡ3Ａ4である］もスキーム２５に記載の通りに調製することができる。過剰量のＹＬｉ又はＹＭｇＢｒによる式ＸＸＩの化合物［Ｒ6＝ＣＨ2ＯＳｉ（アルキル）3］の処理により、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得る。ジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸により処理した後、テトラヒドロフランなどの溶媒中で塩化チオニルなどの試薬により塩素化して、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を生成する。ヨウ化カリウムを加え又は加えずに、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、アミンにより塩素原子を置換することで、一般式Ｉの化合物［式中、Ｒ6は−ＣＨ2ＮＡ3Ａ4である］を得ることができる。
【０１７８】
【化７７】
0006608358.tif 000080
【０１７９】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ1及びＲ2は同じであり、Ｒ6は−ＣＨ2ＮＡ3Ａ4である］も、スキーム２６に記載の通りに調製できる。ＸＸＩ（Ｒ6＝ＣＨ2Ｂｒ）中の臭素原子をジアリルアミンで置換して、ＸＬＶＩＩを生成する。過剰量のＹＬｉ又はＹＭｇＢｒを加え、式ＸＬＶＩＩＩの化合物を生成する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンによりアリル基を除去した後、標準的なカップリング条件を用いアミド結合を形成して、式Ｉ（Ｒ6＝ＣＨ2ＮＡ3Ａ4）の化合物を生成した。
【０１８０】
【化７８】
0006608358.tif 000081
【０１８１】
式ＩＶの化合物とアミドとを有機リチウム又は有機マグネシウム中間体によりカップリングして、一般式ＸＸＸＩＩＩの化合物を生成することができる（スキーム２７）。
【０１８２】
【化７９】
0006608358.tif 000082
【０１８３】
一般式Ｉの化合物［式中、Ｒ2はＮ−アシル−又はスルホニル−アゼチジニル又はＮ−アシル−又はスルホニル−ピペリジニルである］は、スキーム２８に詳述する通りに調製できる。一般式Ｉ（Ｒ2＝Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル又はＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）のＮ−Ｂｏｃ保護化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸などの酸で処理して、Ｂｏｃ保護基を除去する。トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、それぞれ無水酢酸／酸塩化物又はスルホニルクロリドなどの試薬でアシル化又はスルホニル化して、式Ｉ（Ｒ2はＮ−アシル−又はスルホニル−アゼチジニル又はＮ−アシル−又はスルホニル−ピペリジニル）の化合物を生成する。
【０１８４】
【化８０】
0006608358.tif 000083
【０１８５】
一般式Ｉの化合物［式中、Ｒ7はアルキル又はシクロアルキル］は、スキーム２９に詳述する通りに調製できる。ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，３−ジオン（５−ブロモイサト酸無水物）を３−アルキル／シクロアルキル−３−オキソプロパノアート（ＸＬＩＸ，水素化ナトリウムなどの塩基で前処理）によりカップリングした後、前述の通りオキシ塩化リンにより塩素化して、一般式ＸＩＸの化合物を得る（Ｒ5＝Ｃｌ，Ｚ＝Ｂｒ）。ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの試薬によりエステル官能基を還元して、一般式ＸＩＸの化合物を得る。ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、アルコール官能基を、メタンスルホニルクロリドなどの試薬により対応する塩化アルキルに変換して、一般式ＸＩＩＩの化合物を合成する。塩化アルキルをアミンにより置き換え、前述の通り、第三級アルコールを生成することにより、一般式Ｉの化合物を合成することができる。
【０１８６】
【化８１】
0006608358.tif 000084
【実施例】
【０１８７】
本発明の化合物は、当業者に既知の手法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明を制限することを意味するものではない。
【０１８８】
中間体１：工程ａ
６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
【０１８９】
【化８２】
0006608358.tif 000085
【０１９０】
２５０ｍＬ丸底フラスコに４−ブロモアニリン（１０．０ｇ，５８．１３ｍｍｏｌ，１００％）及びプロパン二酸（６．４ｇ，６１．５０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（３０ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌した。次に２００ｍＬの水／氷を加えて反応を停止した。得られた溶液を、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフで酢酸エチル／石油エーテル（１：５０〜１：１０）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０１９１】
中間体１：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−カルボアルデヒド
【０１９２】
【化８３】
0006608358.tif 000086
【０１９３】
１００ｍＬ丸底フラスコに、−７８℃で、ビス（プロパン−２−イル）アミン（１．４４ｇ，１４．２３ｍｍｏｌ，１００％）の２０ｍＬ  ＴＨＦ溶液、次にｎ−ＢｕＬｉ（５．２４ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を入れた。３０分後、６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（３．３ｇ，１１．９２ｍｍｏｌ，中間体１：工程ａ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０４ｇ，１４．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を更に−７８℃で５時間撹拌した。次に１０ｍＬの水を加え反応を停止した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフでジクロロメタン／石油エーテル（１００：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０１９４】
中間体１：工程ｃ
（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）メタノール
【０１９５】
【化８４】
0006608358.tif 000087
【０１９６】
１００ｍＬ丸底フラスコに、６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−カルボアルデヒド（１．５ｇ，４．９２ｍｍｏｌ，中間体１：工程ｂ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を入れた。次にＮａＢＨ3ＣＮ（９３０ｍｇ，１４．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフで酢酸エチル／石油エーテル（１：４）により精製し、溶出して、標題化合物を白色固体として得た。
【０１９７】
中間体１：工程ｄ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（クロロメチル）キノリン
【０１９８】
【化８５】
0006608358.tif 000088
【０１９９】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）メタノール（６５０ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ，中間体１：工程ｃ）及び塩化チオニル（２．５ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフで酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）により精製し、溶出して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２００】
中間体１：工程ｅ
４−（（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）メチル）モルホリン
【０２０１】
【化８６】
0006608358.tif 000089
【０２０２】
窒素不活性雰囲気を充填し、維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、モルホリン（８８．４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４４．３ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，６０％）、及び６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（クロロメチル）キノリン（３００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，中間体１：工程ｄ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を入れた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に３０ｍＬの水を加えて反応を停止した。得られた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフで酢酸エチル／石油エーテル（１：４）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２０３】
中間体２：工程ａ
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０２０４】
【化８７】
0006608358.tif 000090
【０２０５】
アルゴン下、−６８℃で、ジイソプロピルアミン（２２．１ｍＬ，１５７ｍｍｏｌ）の１４０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を撹拌しながら、６分かけて、２度に分け持続的に少量のｎ−ＢｕＬｉ（５７．９ｍＬ，ヘキサン中２．５９Ｍ，１５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色の均一溶液を、アセトン／ドライアイス浴から回収し、周囲条件下で９分間撹拌した後、−６８℃に放冷し、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１５．６ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を５分かけて素早く滴下した。次に、この反応物を冷浴で更に６分間撹拌した後、およそ８分間かけてトリフルオロ酢酸エチル（１８．７ｍＬ，１５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を素早く滴下して、この淡黄色の反応物を処理した（内部温度は−４７℃に上昇した）。次に、淡黄色の反応物を、アセトン／ドライアイス浴で吸熱しながら一晩撹拌した（１５時間）。得られた黄色の均一溶液を５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、透明な暗黄色の油として表題化合物の粗生成物を得た。
【０２０６】
中間体２：工程ｂ
１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０２０７】
【化８８】
0006608358.tif 000091
【０２０８】
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（６．６７ｇ，２４．６ｍｍｏｌ，中間体２：工程ａ）のＤＭＳＯ（６．２ｍＬ）溶液をＮａＮ3（１．７６ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）で処理し、大気下（軽く栓をした）、９５℃で１時間撹拌した。茶褐色の不透明な反応物をアイスバスで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４９ｍＬ）で希釈し、複数回に分け、３０秒かけてＳｎＣｌ2二水和物（６．６６ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）で処理した後、水（１．３３ｍＬ，７３．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、濃オフホワイト色の粒子を含む赤色溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4（約６ｇ；約４０ｍｍｏｌ；約４００ｍｍｏｌ水容量）で処理し、数分間激しく撹拌した。次に混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドでろ過し、混濁した橙色濾液に、ヘプタン〜５０％  ＤＣＭ／ヘプタン勾配により乾式充填フラッシュクロマトグラフ（約６０ｇシリカゲル）を行い、表題化合物を橙色油として得た。この標題化合物は、静置により結晶化した。
【０２０９】
中間体２：工程ｃ
エチル６−ブロモ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボキシレート
【０２１０】
【化８９】
0006608358.tif 000092
【０２１１】
１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．４１６ｇ，１．５５ｍｍｏｌ，中間体２：工程ｂ）、エチル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノアート（０．２８６ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１５３ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物を、１３０℃に設定したマイクロ波反応器で３０分間加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）。均一な琥珀色の溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ（ヘプタン中２％〜５０％  ＤＣＭ）、標題化合物を透明黄色油として生成した。
【０２１２】
中間体３：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２１３】
【化９０】
0006608358.tif 000093
【０２１４】
アルゴン下、およそ−７０℃で撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１０．４ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、９分かけて４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．１０Ｍ，４５．６ｍＬ，５０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、反応物を直ちに冷浴から外し、撹拌しながら室温に加温した。黄色均一溶液を室温で２日間放置した後、５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で分割した。水性層をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ（ヘプタン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を無色透明の粘稠な油として生成した。
【０２１５】
中間体３：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２１６】
【化９１】
0006608358.tif 000094
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２４ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，中間体３：工程ａ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン（４．５９ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）、及びＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０２Ｍ，２１．６ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）の半透明な溶液を−７０℃で撹拌しながら（内部温度）、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４２Ｍ，１５．５ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を９分かけて滴下した。更に２０分間撹拌した後、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．６６ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、更に１０分間撹拌した。次に５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止し、ＭＴＢＥにより抽出した（１×２０ｍＬ，１×３０ｍＬ）。合わせた有機層を１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、透明黄色油として標題化合物を生成した。
【０２１８】
中間体３：工程ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２１９】
【化９２】
0006608358.tif 000095
【０２２０】
氷浴中で撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．４５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，中間体３：工程ｂ）及びＴＥＭＰＯ（５１．５ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２ｍＬ）溶液を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液（３．８４ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ）中ＫＢｒ（１３１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）溶液で処理した。次に、ＮａＯＣｌ（水中０．８９Ｍ，６．１５ｗ／ｗ％  Ｃｌｏｒｏｘ（登録商標）漂白剤，１３．６ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）を４分かけて滴下した（内部温度は１４℃未満に維持した）。氷浴で３０分間撹拌後、水性層をＣＨＣｌ3で抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を５Ｍ  ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、透明の暗黄色粘稠油として、標題化合物の粗生成物を得て、更なる精製は行わずにこれを使用した。
【０２２１】
中間体３：工程ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２２２】
【化９３】
0006608358.tif 000096
【０２２３】
２００ｍＬ容量の耐圧性の丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．６７ｇ，９．１０ｍｍｏｌ，中間体３：工程ｃ）のＤＭＳＯ（２．２５ｍＬ）溶液に１分間アンモニアを通気した後密閉し、１００℃で２時間撹拌した。次に、反応物を室温に放冷し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で分割し、水性層をＭＴＢＥで抽出した（２０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を乾式充填フラッシュクロマトグラフ（ヘプタン中０〜５０％アセトン）にかけて、標題化合物を粘稠な橙色油として生成した。
【０２２４】
中間体３：工程ｅ
（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
【０２２５】
【化９４】
0006608358.tif 000097
【０２２６】
エチル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノアート（２０ｇ，１０８ｍｍｏｌ）のｍ−キシレン（２０ｍＬ）溶液を、室温下で一度にピペリジン（９．６６ｍＬ，９７．８ｍｍｏｌ）により処理した。反応物は急速に発熱した。これを大気下で３０分間還流した（加熱マントルは１７０℃とした）。反応物を室温に放冷し、ショートパスＶｉｇｒｅａｕｘミクロ分留管により真空蒸留し、約１３ｃｍ（約５”）のＶｉｇｒｅａｕｘカラムを通して真空再蒸留して、標題化合物を透明で非常に淡黄色の油として生成した。
【０２２７】
中間体３：工程ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２２８】
【化９５】
0006608358.tif 000098
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９６４ｇ，２．３６ｍｍｏｌ，中間体３：工程ｄ）及び（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（０．６６５ｇ，２．９８ｍｍｏｌ，中間体３：工程ｅ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）溶液を、トリブチルアミン（０．６１８ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）で処理し、１３０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に放冷し、ジエチルエーテル（８ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4水溶液（８ｍＬ）の間で分割した。有機層を１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄し（８ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ（ヘプタン中０〜５０％アセトン、カラム体積の２０倍）、標題化合物を透明な淡琥珀色の粘稠な油として生成した。
【０２３０】
中間体４：工程ａ
４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２３１】
【化９６】
0006608358.tif 000099
【０２３２】
４−ヨードアニリン（１３．１ｇ，５９．７ｍｍｏｌ）及びメルドラム酸（８．６１ｇ，５９．７ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１時間撹拌し、次に窒素ガス流を反応物に１５分間吹き込みアセトンを除去した。次に、得られた暗色の半固体を加熱ブロックから外し、Ｅａｔｏｎ試薬（７．４ｗ／ｗ％  Ｐ2Ｏ5，８８．１ｍＬ，６８．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を７５℃で３時間撹拌した後、氷浴で撹拌しながら、この反応物に一定速度でゆっくりと水（１８０ｍＬ）を注ぎ入れた。反応物を氷浴で約１５分間撹拌した後、ろ過した。褐色のろ過ケーキを水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、１１０℃で風乾し、標題化合物を明褐色粉末として生成した。
【０２３３】
中間体４：工程ｂ
２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン
【０２３４】
【化９７】
0006608358.tif 000100
【０２３５】
４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−２（１Ｈ）−オン（７．２０ｇ，２５．１ｍｍｏｌ，中間体４：工程ａ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（３．２０ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）、及びジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（７．０６ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）混合物を、アルゴン下、１３０℃で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＰＯＣｌ3（２３．５ｍＬ，２５２ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に放冷し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、氷浴で撹拌しながら、氷水（５０ｍＬ）を一度に注ぎ入れた。暗色の溶液を氷浴中で数分間撹拌した後、室温で３０分撹拌した。水性層を水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）に分割し、有機層を合わせ、水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ定組成溶離）で２回精製し、標題化合物を粘稠な暗黄色油として得た。
【０２３６】
中間体４：工程ｃ
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン
【０２３７】
【化９８】
0006608358.tif 000101
【０２３８】
２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン（３．５９ｇ，８．５１ｍｍｏｌ，中間体４：工程ｂ）、ナトリウムメトキシド（４．６１ｇ，８５．３ｍｍｏｌ）、及びトルエン（８５ｍＬ）の混合物を、アルゴン下、１００℃で２２時間撹拌した。反応物を室温に放冷し、ろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として生成した。
【０２３９】
中間体５：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２４０】
【化９９】
0006608358.tif 000102
【０２４１】
アルゴン下、約−７０℃で撹拌しながら、４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン（６９２ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，中間体４：工程ｃ）のＴＨＦ（５．６ｍＬ）溶液に、２．５分かけてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６３Ｍ，０．９７ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。更に１分撹拌した後、４５秒かけてｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５３８ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を冷浴で１時間撹拌し、冷浴から外し、周囲条件下で２０分撹拌した後、５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）で反応を停止した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ（カラム体積の１８倍のヘプタン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）、標題化合物をオフホワイト色の結晶固体として生成した。
【０２４２】
中間体６：工程ａ
メチル５−ヨード−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンゾアート
【０２４３】
【化１００】
0006608358.tif 000103
【０２４４】
アルゴン下、約−４０℃で撹拌しながら、メチル２−アミノ−５−ヨードベンゾアート（７．０２ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（３．７６ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）溶液に３分かけてＰＯＣｌ3（２．５８ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。冷浴を直ちに外し、反応物を１時間撹拌した。次に反応物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた橙色有機層を、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、及び２Ｍ  Ｋ3ＰＯ4水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、標題化合物を橙色固体として生成した。
【０２４５】
中間体６：工程ｂ
４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２４６】
【化１０１】
0006608358.tif 000104
【０２４７】
アルゴン下、ドライアイス／アセトン浴にて撹拌しながら、メチル５−ヨード−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンゾアート（７．２１ｇ，１７．９ｍｍｏｌ，中間体６：工程ａ）のＴＨＦ（１７９ｍＬ）溶液に、６分かけてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０１Ｍ，３７．２ｍＬ，３７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を２０分撹拌した後、冷浴から外し、周囲条件下で１００分撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応の変換率はほんの数％であったことが確認されたため、反応物を再度約−７０℃に冷却し、４分かけて追加のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０１Ｍ，１６．８ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、１５分間撹拌した後、冷浴から外し、反応物を周囲条件下で一晩撹拌した。１５時間後のＬＣＭＳでは、約２：１：１比のメチル５−ヨード−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンゾアート／５−ヨード−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）安息香酸／標題化合物が確認された。したがって、ドライアイス／アセトン浴で再度冷却しながら、３分かけて反応物にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５２Ｍ，１５．５ｍＬ，８．０５ｍｍｏｌ）を滴下した後、冷浴を直ちに外し、反応物を周囲条件で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、標題化合物へのそれ以上の変換は確認されなかったことから、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２１ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）及び有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して不純な標題化合物を得て、更なる精製は行わずにこれを使用した。
【０２４８】
中間体６：工程ｃ
２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン
【０２４９】
【化１０２】
0006608358.tif 000105
【０２５０】
非常に純度の低い４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（粗生成物７．７４ｇ，「２０．９ｍｍｏｌ」，中間体６：工程ｂ）及びＰＯＣｌ3（１９．４ｍＬ，２０８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。次に、反応物を室温に放冷し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴で約１０分間撹拌した後、氷水（１００ｍＬ）で一度に処理した。この反応物を氷浴中で約４５分撹拌し、得られたスラリーをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドでろ過した。透明暗色有機層濾液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、残渣を乾式充填フラッシュクロマトグラフ（カラム体積の１３倍のヘプタン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）にかけ、標題化合物を黄色固体として得た。
【０２５１】
中間体６：工程ｄ
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン
【０２５２】
【化１０３】
0006608358.tif 000106
【０２５３】
２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン（０．７３４ｇ，１．８０ｍｍｏｌ，中間体６：工程ｃ）、ナトリウムメトキシド（０．９７２ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１８ｍＬ）の混合物を、アルゴン下１２０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温に放冷し、ろ過し、及びろ過ケーキをトルエンで洗浄した（２×３ｍＬ）。合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０２５４】
中間体７：
１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン
【０２５５】
【化１０４】
0006608358.tif 000107
【０２５６】
アルゴン下、氷浴中で、フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（７４３ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３．２ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．１０ｍＬ，７．９０ｍｍｏｌ）混合物に、１分かけてＡｃ2Ｏ（０．３７３ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、得られた半透明な混合物を直ちに氷浴から外し、室温で一晩撹拌した。続いて、反応物を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）、次に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ）により抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、半透明なベージュ色油として標題化合物を得た。この標題化合物は、静置により結晶化した。
【０２５７】
中間体８：
６−ブロモ−３−メトキシ−２−フェニルキノリン
【０２５８】
【化１０５】
0006608358.tif 000108
【０２５９】
ＫＯＨペレット（０．７７５ｇ，約１５ｗ／ｗ％水，約１１．８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒド（２．３１ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、及び無水エタノール（３６ｍＬ）の混合物を、２−メトキシ−１−フェニルエタノン（１．６７ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）で処理し、未溶解のＫＯＨを含む暗色溶液を９５℃で１５分撹拌した。暗色の均一反応物を室温に放冷したところ、１時間以内に結晶化は完了したようであった。次に反応物と水（３６ｍＬ）を振盪し、ろ過し、橙色−赤色ろ過ケーキを水（３６ｍＬ）で洗浄した。ろ過ケーキを１１０℃で風乾して、標題化合物を橙色−褐色微細結晶として得た。
【０２６０】
中間体９：工程ａ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン
【０２６１】
【化１０６】
0006608358.tif 000109
【０２６２】
４−ブロモアニリン（７７ｇ，４５０ｍｍｏｌ）及び２−メチルマロン酸（５３ｇ，４５０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（５００ｍＬ）混合物を１００℃で５時間撹拌した。最初は白色のスラリーであった混合物は、均一な赤色溶液に変化した。反応混合物を室温に放冷し、一晩撹拌した。オキシ塩化リンのほとんどは回転蒸発により除去された。粘稠な赤色残渣をゆっくりと氷に注ぎ入れた（１Ｌ）。黄色固体を粉砕してろ過により回収した。回収した固体を５００ｍＬフラスコに入れ、氷水浴で冷却した。ｐＨが８〜９になるまで（リトマス試験紙で判定）、濃アンモニア水溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌し、ろ過した。固体分を水（５００ｍＬ）ですすぎ洗いした後、回収した。回収した固体を乾燥した後、アセトニトリルに懸濁した（５００ｍＬ）。懸濁物を室温で１５分間超音波処理した。ろ過により固体を回収し、アセトニトリル（２００ｍＬ）ですすぎ洗いし、乾燥して標題化合物を得た。
【０２６３】
中間体９：工程ｂ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン
【０２６４】
【化１０７】
0006608358.tif 000110
【０２６５】
撹拌しながら、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン（６７．８ｇ，２３３ｍｍｏｌ，中間体９：工程ａ）のトルエン（７５０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１５１ｇ，２．８０ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌した後、室温に放冷した。ジクロロメタン（５００ｍＬ）を加えた後、混合物をろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗固体を得て、これをアセトニトリルから再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２６６】
中間体１０：工程ａ
６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド
【０２６７】
【化１０８】
0006608358.tif 000111
【０２６８】
オーバーヘッドスターラー、クライゼン型連結管、窒素バブラー、６０ｍＬ滴下漏斗、及び熱電対を取り付けた１Ｌ  ３つ口フラスコに、シリンジにより６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４５ｇ，２３５．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５４０ｍＬ）、及びＤＭＦ（０．９１０ｍＬ，１１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に塩化オキサリル（２４．５１ｍＬ，２８２．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。次にこの反応物をろ過し、減圧下で透明な濾液を濃縮して、茶色の半固体として標題化合物を得た。
【０２６９】
中間体１０：工程ｂ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【０２７０】
【化１０９】
0006608358.tif 000112
【０２７１】
オーバーヘッドスターラー、クライゼン型連結管、窒素バブラー、１２５ｍＬ滴下漏斗、及び熱電対を取り付けた１Ｌ  ３つ口フラスコに、６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド（４９．３ｇ，２３５．２ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ａ）、ジクロロメタン（４９３ｍＬ）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．６３ｇ，２５８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７℃に冷却後、添加時温度が１６℃を超過しないようジイソプロピルエチルアミン（９０．２６３ｍＬ，５１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応物を室温に加温した。次に反応物を分離漏斗に移し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し（２×１００ｍＬ）、水で洗浄した後（１００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を除去して、標題化合物を茶色の油として得た。
【０２７２】
中間体１０：工程ｃ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０２７３】
【化１１０】
0006608358.tif 000113
【０２７４】
オーバーヘッドスターラー、窒素バブラー、及び熱電対を取り付けた３Ｌ  ４つ口フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４７．９６ｇ，２９７．９ｍｍｏｌ）、次にＴＨＦ（５３７ｍＬ）を加えた。この室温の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド／リチウムクロリド複合体［ＴＨＦ中１．３Ｍ］（２４６．８ｍＬ，３２０．８ｍｍｏｌ）（添加時温度は１６．６℃〜２５℃に維持した）を加え、乳状懸濁液を得た。この反応物を６０分間撹拌した後、氷浴で５．３℃に冷却した。この混合物にＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（５３．６６ｇ，２２９．１４ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｂ）のＴＨＦ（２６８．３ｍＬ）（添加時温度は５．３℃〜５．６℃に維持した）溶液を加えて橙色の混合物を得た。添加後に、２時間かけて反応物を室温に加温した。室温で１８時間撹拌後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。次に反応物を氷浴で４℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で注意深くｐＨ＝７にして反応を停止した。反応停止時温度は１２℃に達した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（２×２００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した。熱エーテルを加えた後、懸濁液をろ過して標題化合物を固体として得た。
【０２７５】
中間体１１：工程ａ
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０２７６】
【化１１１】
0006608358.tif 000114
【０２７７】
−５５℃で撹拌しながら、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５．００ｇ，６０．２ｍｍｏｌ，国際公開第２００８０９８１０４号に従って調製）の無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に、シリンジによりｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２．５Ｍ，２２．５ｍＬ  ５６．３ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。２，６−ジメチル−ピリジン−３−カルボアルデヒド（８．３３ｇ，６１．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をシリンジで滴下するとすぐに得られるオフホワイト色のスラリーを−４５℃で２０分撹拌した。５分後、冷浴を外し、反応混合物をゆっくりと加温した。４５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ，過剰量の固体塩化ナトリウムを含有）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた溶液を濃縮した。エーテル（１００ｍＬ）を残渣に加え、混合物を２０分間超音波処理した。この処理の間に白色固体は粉砕された。固体をろ過により回収した。回収した固体にエーテル（１００ｍＬ）を加え、混合物を数秒間超音波処理した。２０分後、混合物をろ過し、固体を回収して、標題化合物を微粉末として得た。
【０２７８】
中間体１１：工程ｂ
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０２７９】
【化１１２】
0006608358.tif 000115
【０２８０】
無水１，４−ジオキサン（２２５ｍＬ）中に（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（９．８ｇ，４４．９ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ａ）及び二酸化マンガン（１８．８ｇ，１８４ｍｍｏｌ）を含有する混合物を撹拌しながら１００℃に加熱した。１時間後、混合物を４０℃に冷却した。冷却した混合物を２ｃｍ  Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）ですすぎ洗いした。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０２８１】
中間体１２：工程ａ
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０２８２】
【化１１３】
0006608358.tif 000116
【０２８３】
参考文献国際公開第２００８／９８１０４号に従って、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを調製した。１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９ｇ，１０８．３ｍｍｏｌ）を入れた２ＬフラスコにＴＨＦ（１５００ｍＬ）を加え、溶液を−４０℃に冷却した。この無色の均一溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，４５ｍＬ，１１２．５ｍｍｏｌ）を滴下して、すぐに暗褐色の粘稠な混合物を得た。この混合物を−１０℃〜−２０℃で６０分維持した後、カニューレにより２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボアルデヒド（１７．２ｇ，２００ｍＬ  ＴＨＦ中１２１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を導入した。アルデヒドを加えた後、反応物を室温に加温した。３時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を注ぎ入れて反応を停止した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（７×４００ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥して褐色油を得た。シリカゲル（１０％アセトン−ＤＣＭから５０％アセトン、そして１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭに増加）によるクロマトグラフで、標題化合物を琥珀色固体として得た。
【０２８４】
中間体１２：工程ｂ
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０２８５】
【化１１４】
0006608358.tif 000117
【０２８６】
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１０．５ｇ，４６．８ｍｍｏｌ，中間体１２：工程ａ）を入れた５００ｍＬフラスコに１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）を加え、内容物を加温して、均一な溶液を生成した。活性化ＭｎＯ2（１８ｇ，２０７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ2雰囲気下、アルミニウム加熱マントル中で暗褐色混合物を加熱し還流した。１．５時間後、熱い状態のままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により内容物をろ過し、温ＴＨＦによりすすぎ洗いした。得られた淡橙色溶液を濃縮し、シリカゲルカラム（２５％アセトン−ＤＣＭ）を通過させて、標題化合物を淡橙色固体として得た。
【０２８７】
中間体１３：工程ａ
３−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−２（Ｈ）−オン
【０２８８】
【化１１５】
0006608358.tif 000118
【０２８９】
ピリジン（２３ｍＬ）中に４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ，中間体４：工程ａ）、シクロプロピルカルボキシアルデヒド（０．５２ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）、及びジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート（１．９ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を含有する混合物を８０℃に加熱した。２時間後、フラスコを２３℃に放冷した。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加えた後、混合物を濃縮し、固体残渣を得た。固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁した後、５分間超音波処理した。ろ紙によりろ過して固体を回収し、ジエチルエーテルですすぎ洗いした。洗浄した固体を、５０℃、高減圧下で乾燥して標題化合物を黄褐色固体として得た。
【０２９０】
中間体１３：工程ｂ
２，４−ジクロロ−３−（シクロプロピルメチル）−６−ヨードキノリン
【０２９１】
【化１１６】
0006608358.tif 000119
【０２９２】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中に３−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−２（Ｈ）−オン（１．４７ｇ，４．００ｍｍｏｌ，中間体１３：工程ａ）及びオキシ塩化リン（３．０ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を含有する混合物を１００℃に加熱した。３時間後、フラスコを２３℃に放冷し、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。撹拌しながら、氷（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を連続的に加えた。ｐＨが１０になるまで（リトマス試験紙で判定）、飽和アンモニア水溶液を滴下した。二相混合物を１５分撹拌した。層を分離した。水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（４ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより溶媒を除去して、自由流動性の粉末を得た。精製のため、粉末をシリカゲルカラム上に充填した。ヘキサンから始めて５％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出して、オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
【０２９３】
中間体１３：工程ｃ
４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−６−ヨード−２−メトキシキノリン
【０２９４】
【化１１７】
0006608358.tif 000120
【０２９５】
撹拌しながら、２，４−ジクロロ−３−（シクロプロピルメチル）−６−ヨードキノリン（１．１９ｇ，３．１５ｍｍｏｌ，中間体１３：工程ｂ）のトルエン（３１ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１．７ｇ，３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃に加熱した。１８時間後、フラスコを２３℃に放冷した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、ジクロロメタンによりすすぎ洗いした。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより溶媒を除去して、自由流動性の粉末を得た。精製のため、粉末をシリカゲルカラム上に充填した。ヘキサンから始めて５％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出して、固体として標題化合物を得た。
【０２９６】
中間体１４：工程ａ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
【０２９７】
【化１１８】
0006608358.tif 000121
【０２９８】
０℃で、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．１２ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、シリンジでイソプロピルマグネシウムクロリド／リチウムクロリド複合体（ＴＨＦ中１．３Ｍ，１０．６ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。３０分後、０℃で、シリンジで１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（１．３８ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８．５ｍＬ）溶液をグリニャール溶液に加えた。反応混合物を２時間かけて室温に加温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液により反応を停止した。混合物を水及び酢酸エチルの間で分割した。分離した水相を酢酸エチルで更に抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、標題化合物を得た。
【０２９９】
中間体１４：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン
【０３００】
【化１１９】
0006608358.tif 000122
【０３０１】
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（０．３００ｇ，１．１６ｍｍｏｌ，中間体１４：工程ａ）及び二酸化マンガン（０．５０６ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）の不均一な混合物を１００℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
【０３０２】
中間体１５：
６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン
【０３０３】
【化１２０】
0006608358.tif 000123
【０３０４】
丸底フラスコに６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン（２．８６ｇ，９．９８ｍｍｏｌ，中間体９：工程ｂ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８４ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）、１，１’−アゾビス（シアノシクロヘキサンカルボニトリル）（０．９７ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を充填し、ヘッドスペースは窒素で５分間置換した。脱酸素化ＣＣｌ4（５０ｍＬ，溶媒に３０分間アルゴンを吹き込むことにより脱酸素を実施した）を混合物に加え、９０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、シリカゲル（１５ｇ）、ＤＣＭ、及びＥｔＯＡｃを加え、溶媒を除去して自由流動性の粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラム上に充填した。ヘキサンから始めて１０％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３０５】
中間体１６：
１−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール
【０３０６】
【化１２１】
0006608358.tif 000124
【０３０７】
ジクロロメタン（１４ｍＬ）に６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ，中間体１５）及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール（０．７０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を含有する混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（８ｇ）を加え、混合物を濃縮して自由流動性の粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラム上に充填した。ヘキサンから始めて２０％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３０８】
中間体１７：工程ａ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン
【０３０９】
【化１２２】
0006608358.tif 000125
【０３１０】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン（０．７５ｇ，２．１ｍｍｏｌ，中間体１５）及び１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン（０．６３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を含有する混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。この濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（６ｇ）を加え、混合物を濃縮して自由流動性の粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラム上に充填した。ヘキサンから始めて２０％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０３１１】
中間体１７：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０３１２】
【化１２３】
0006608358.tif 000126
【０３１３】
撹拌しながら、ドライアイス−アセトンで冷却（−７８℃）した６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン（３００ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ，中間体１７：工程ａ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、シリンジでｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ，０．２７０ｍＬ，０．６８０ｍｍｏｌ）を滴下した。１分後、Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボアミド（１７０ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ，中間体７２）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。５分後、フラスコを氷浴から取り出した。５分後、フラスコを氷水浴に移した。１５分後、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）をこの順に加えた。二相混合物を、飽和濃度の半分の濃度の塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）の間で分割した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、脱水した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、減圧下で混合物を濃縮して自由流動性の粉末を得た。フラッシュカラムクロマトグラフのため、シリカゲルカラムにこの粉末を充填した１００％ジクロロメタンから始めて５％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３１４】
中間体１８：工程ａ
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）マロン酸
【０３１５】
【化１２４】
0006608358.tif 000127
【０３１６】
ジエチル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）マロナート（４．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３Ｍ水溶液，２０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合物を３０℃で２日間撹拌した。この混合物を室温に放冷し、濃縮して乾燥した。氷を残渣に加え、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて水相を酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、この有機相を合わせ、水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３１７】
中間体１８：工程ｂ
６−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，４−ジクロロキノリン
【０３１８】
【化１２５】
0006608358.tif 000128
【０３１９】
４−ブロモアニリン（３．１ｇ，１８ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチル）マロン酸（２．８９ｇ，１８ｍｍｏｌ，中間体１８：工程ａ）のオキシ塩化リン（２０ｍＬ）混合物を還流下で３時間撹拌した後、８０℃に冷却し、一晩撹拌した。この混合物を室温に放冷し、ロータリーエバポレータによりオキシ塩化リンの大部分を除去した。残渣を氷浴に注ぎ入れ、飽和ＮＨ4ＯＨ水溶液を加えることにより、ｐＨを約９〜１０に調整した。水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄した。次に、有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣにより精製して（１０〜５０％  ＤＣＭ／ヘプタン）、標題化合物を白色固体として得た。
【０３２０】
中間体１９：工程ａ
２−シクロヘキシルマロン酸
【０３２１】
【化１２６】
0006608358.tif 000129
【０３２２】
ジメチル２−シクロヘキシルマロナート（５ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３Ｍ水溶液，２３．３ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合物を３０℃で２日間撹拌した。混合物を室温に放冷し、濃縮して乾燥した。氷を残渣に加え、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて水相を酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して標題化合物を白色固体として得た。
【０３２３】
中間体１９：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−シクロヘキシルキノリン
【０３２４】
【化１２７】
0006608358.tif 000130
【０３２５】
４−ブロモアニリン（３．４４ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び２−シクロヘキシルマロン酸（３．７２ｇ，２０ｍｍｏｌ，中間体１９：工程ａ）のオキシ塩化リン（２０ｍＬ）混合物を還流下で３時間撹拌した後、８０℃に冷却して、一晩撹拌した。この混合物を室温に放冷し、ロータリーエバポレータによりほとんどのオキシ塩化リンを除去した。残渣を氷水に注ぎ入れ、ＮＨ4ＯＨ飽和水溶液を加えることにより、ｐＨを約９〜１０に調整した。水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄した。次に、有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣ（２０〜５０％  ＤＣＭ／ヘプタン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
【０３２６】
中間体２０：工程ａ
イソプロピル２−イソプロポキシアセタート
【０３２７】
【化１２８】
0006608358.tif 000131
【０３２８】
イソプロパノール（４０３ｍＬ，５．３ｍｏｌ）溶液にナトリウム金属（４．６７ｇ，２０３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を加熱して２時間還流した後、ブロモ酢酸エチル（２０ｍＬ，１７７ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。得られた混合物を還流下で２．５時間撹拌した後、室温に放冷して一晩撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥した後、残渣を水（２５０ｍＬ）に溶解させ、及びＥｔＯＡｃで抽出した（３×１２５ｍＬ）。有機相を合わせ、冷水で洗浄し（２×１５０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄色油として得た。
【０３２９】
中間体２０：工程ｂ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３３０】
【化１２９】
0006608358.tif 000132
【０３３１】
メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（３．７４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）及びイソプロピル２−イソプロポキシアセタート（３ｇ，１８．７ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ａ）のＴＨＦ（１０９ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，４６．８ｍＬ，４６．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温で５０分撹拌している間に、得られた溶液は橙色に変化した。次に追加のＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，１５．６ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を反応混合物に加え、溶液を１０分撹拌した。溶液を濃縮して乾燥した後、得られた残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化したところ、沈殿が生じた。沈殿を濾して、水で洗浄し、風乾して粘稠な橙色固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た。
【０３３２】
中間体２０：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン
【０３３３】
【化１３０】
0006608358.tif 000133
【０３３４】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．４３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ｂ）のＰＯＣｌ3（１２．８ｍＬ，１３８ｍｍｏｌ）混合物を１０５℃で２５分加熱した後、反応物を室温に放冷した。溶液をＤＣＭで希釈し、６Ｎ  ＫＯＨ水溶液（４５ｍＬ）及び氷の混合物に注ぎ入れた後、３０分撹拌した。次に、６Ｎ  ＫＯＨ水溶液を更に加えることにより混合物のｐＨを約１０に調整した。混合物を分離漏斗に注ぎ入れ、層を分離した。水相を更にＤＣＭ（１４０ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、粗生成物を褐色固体として得た。１％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、シリカパッドを通してろ過することにより粗生成物を精製した後、濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物をクリーム色固体として得た。
【０３３５】
中間体２１：工程ａ
６−ブロモ−３−エトキシ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３３６】
【化１３１】
0006608358.tif 000134
【０３３７】
メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（５ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）及びエトキシ酢酸エチル（３．４６ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４６ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，６２．６ｍＬ，６２．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を室温で５０分撹拌した。次にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，２０．８ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３０分撹拌した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、溶液を１０分間撹拌した。この溶液を濃縮して乾燥した後、得られた残渣を水に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化したところ、沈殿が生じた。沈殿を濾し、水で洗浄し、風乾して、粗生成物を粘稠な赤橙色固体として得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を桃色固体として得た。
【０３３８】
中間体２１：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−エトキシキノリン
【０３３９】
【化１３２】
0006608358.tif 000135
【０３４０】
ＰＯＣｌ3（５．７ｍＬ，６１．３ｍｍｏｌ）中、６−ブロモ−３−エトキシ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．４５ｇ，５．１ｍｍｏｌ，中間体２１：工程ａ）の混合物を１０５℃で５時間加熱した後、反応物を室温に放冷した。溶液をＤＣＭで希釈し、６Ｎ  ＫＯＨ水溶液（３１ｍＬ）及び氷の混合物に注ぎ入れた後、３０分撹拌した（ｐＨ１０超）。混合物を分離漏斗に注ぎ入れ、層を分離した。水相を更にＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、褐色固体を得た。１％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いシリカパッドを通してろ過することにより粗生成物を精製した後、濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た。
【０３４１】
中間体２２：工程ａ
４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０３４２】
【化１３３】
0006608358.tif 000136
【０３４３】
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．７ｇ，１７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）にピリジン（２７．６ｍＬ，３４３ｍｍｏｌ）を加えた。次に４−クロロベンゾイルクロリド（２０ｍＬ，１５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。減圧ろ過により固体を濾し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、次に水により洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、無色の液体として粗標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを次工程に使用した。
【０３４４】
中間体２２：工程ｂ
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０３４５】
【化１３４】
0006608358.tif 000137
【０３４６】
氷浴中、窒素雰囲気下で、無色透明な５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．４ｇ，６４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、数分かけて、シリンジによりエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ，２１．５ｍＬ，６４．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加中に白色沈殿が生じた。混合物を氷浴から取り出し、２０分撹拌した後、再度氷浴中で冷却してから、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０．７ｇ，５３．６ｍｍｏｌ，中間体２２：工程ａ）を加えた。得られた白色懸濁液を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させ、水で希釈した。混合物をある程度濃縮してＴＨＦを除去し、ＤＣＭで希釈した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液により混合物をｐＨ１に酸性化した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液により中和した。相を分離し、水相をＤＣＭで更に抽出した。有機相抽出物を水で洗浄した後、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して白色固体を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１，１５０ｍＬ）混合物により粉砕した。沈殿した固体を減圧ろ過により回収し、ヘプタンで洗浄し、標題化合物を得た。
【０３４７】
中間体２３：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−ブロモアセトアミド）ベンゾアート
【０３４８】
【化１３５】
0006608358.tif 000138
【０３４９】
メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（７ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８８ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ，２９．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃に冷却した。次に、５分かけてブロモ酢酸ブロミド（２．６ｍＬ，２９．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。冷浴を外し、反応物を室温に加温した後、室温で１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ブロモ酢酸ブロミド（１．３ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ブロモ酢酸ブロミド（０．２６ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分離漏斗に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、緑褐色固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（１〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物をクリーム色固体として得た。
【０３５０】
中間体２３：工程ｂ
メチル５−ブロモ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトアミド）ベンゾアート
【０３５１】
【化１３６】
0006608358.tif 000139
【０３５２】
２，２，２−トリフルオロエタノール（１．９ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４３ｍＬ）溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，２５．６ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１０分撹拌した。次に、メチル５−ブロモ−２−（２−ブロモアセトアミド）ベンゾアート（３ｇ，８．５５ｍｍｏｌ，中間体２３：工程ａ）を加え、反応物を室温で１．２５時間撹拌した。次に混合物を濃縮して乾燥した。残渣をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解し、水（７５ｍＬ）、続いてブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して標題化合物を黄色固体として得た。
【０３５３】
中間体２３：工程ｃ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３５４】
【化１３７】
0006608358.tif 000140
【０３５５】
メチル５−ブロモ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトアミド）ベンゾアート（２．０６ｇ，５．５７ｍｍｏｌ，中間体２３：工程ｂ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，５．６ｍＬ，５．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３５分撹拌した。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，５．６ｍＬ，５．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，５．６ｍＬ，５．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。次にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、反応物を室温で１０分撹拌した後、濃縮して乾燥した。残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを約３に調整した。次に、この混合物を濃縮して乾燥し、黄色固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（１〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を桃色固体として得た。
【０３５６】
中間体２３：工程ｄ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン
【０３５７】
【化１３８】
0006608358.tif 000141
【０３５８】
ＰＯＣｌ3（２．３ｍＬ，２４．４ｍｍｏｌ）中、６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（８０７ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ，中間体２３：工程ｃ）の混合物を１０５℃で２時間加熱した後、反応物を室温に放冷した。溶液をＤＣＭで希釈し、６Ｎ  ＫＯＨ水溶液及び氷の混合物に注ぎ入れた後、３０分撹拌した。次に、６Ｎ  ＫＯＨ水溶液を更に加えることにより、混合物のｐＨを約１０に調整した。混合物を分離漏斗に注ぎ入れ、層を分離した。水相を更にＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、褐色固体を得た。１％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いシリカパッドを通してろ過することにより粗生成物を精製した後、濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た。
【０３５９】
中間体２４：工程ａ
６−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３６０】
【化１３９】
0006608358.tif 000142
【０３６１】
シクロプロパンメタノール（２．０８ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４３ｍＬ）溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，２５．６ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１０分撹拌した。次に、メチル５−ブロモ−２−（２−ブロモアセトアミド）ベンゾアート（３ｇ，８．５５ｍｍｏｌ，中間体２３：工程ａ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，８．５ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に４５分撹拌した。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，８．５ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に２時間撹拌した。次にＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を加え、反応物を室温で１０分撹拌した後、濃縮して乾燥した。残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを約３に調整した。次に、このスラリーを濃縮して乾燥し、粘稠な褐色固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物をクリーム色固体として得た。
【０３６２】
中間体２４：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）キノリン
【０３６３】
【化１４０】
0006608358.tif 000143
【０３６４】
６−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（６７３ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ，中間体２４：工程ａ）のＰＯＣｌ3（２．４ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）混合物にジイソプロピルエチルアミン（８６０μＬ，４．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を９０℃で２時間加熱した。反応物を室温に放冷した後、溶液をＤＣＭにより希釈し、６Ｎ  ＫＯＨ水溶液及び氷の混合物に注ぎ入れ、３０分撹拌した。次に、６Ｎ  ＫＯＨ水溶液を更に加えることにより、混合物のｐＨを約１０に調整した。混合物を分離漏斗に注ぎ入れ、層を分離した。水相を更にＤＣＭ（３５ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、褐色固体を得た。１％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いシリカパッドを通してろ過することにより粗生成物を精製した後、濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た。
【０３６５】
中間体２５：
（２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０３６６】
【化１４１】
0006608358.tif 000144
【０３６７】
（２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１１５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，実施例１７２）の１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１１７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１．２５時間撹拌した。次に、熱い状態のままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により反応混合物をろ過し、温ＴＨＦ、続いてＥｔＯＡｃによりすすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３６８】
中間体２６：
６−ブロモ−４−クロロ−３−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン
【０３６９】
【化１４２】
0006608358.tif 000145
【０３７０】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン（１ｇ，２．９８ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ｃ）のトルエン（３０ｍＬ）混合物に、ＮａＯＭｅ（１．６１ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２２時間加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３７１】
中間体２７：
（４−クロロ−３−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０３７２】
【化１４３】
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【０３７３】
（２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの代わりに（４−クロロ−３−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例１５６）を用い、中間体２５に関し記載の手順により標題化合物を調製した。
【０３７４】
中間体２８：
（４−クロロ−３−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン
【０３７５】
【化１４４】
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【０３７６】
（４−クロロ−３−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（１８１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，実施例１５５）の１，４−ジオキサン（４．９ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１４０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１９時間撹拌した。追加の二酸化マンガン（１４０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で３時間撹拌した。追加の二酸化マンガン（１４０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１．５時間撹拌した。次に、熱い状態のままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により反応混合物をろ過し、温ＴＨＦ、続いてＥｔＯＡｃによりすすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥した後、再度反応条件にかけた。粗生成物の１，４−ジオキサン（４．９ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１４０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。追加の二酸化マンガン（１４０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。次に、熱い状態のままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により反応混合物をろ過し、温ＴＨＦ、続いてＥｔＯＡｃによりすすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、ＦＣＣ（０．５〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を無色透明の油として得た。
【０３７７】
中間体２９：工程ａ
メチル２−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）−５−ブロモベンゾアート
【０３７８】
【化１４５】
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【０３７９】
０℃で、メチル−２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（１５ｇ，６２．６ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（２４１ｍＬ）溶液に、ベンジルオキシ酢酸クロリド（１２．５ｍＬ，７５．１ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ3Ｎ（２０ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた白色懸濁液を室温で３時間撹拌した。次に混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）、続いて水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗固体をＭｅＯＨ（９０ｍＬ）で粉砕し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３８０】
中間体２９：工程ｂ
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３８１】
【化１４６】
0006608358.tif 000149
【０３８２】
メチル２−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）−５−ブロモベンゾアート（１５ｇ，３９．７ｍｍｏｌ，中間体２９：工程ａ）のＴＨＦ（１９８ｍＬ）溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，１１９ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４０分撹拌した後、追加のＫＨＭＤＳ（１９．８ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌を継続した。水（２２５ｍＬ）で混合物の反応を停止し、層を分離した。水性層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。ある程度の標題化合物が析出したので、ろ過により回収した。次に、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機相を先ほど回収した固体と合わせて、超音波処理した。この溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０３８３】
中間体２９：工程ｃ
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
【０３８４】
【化１４７】
0006608358.tif 000150
【０３８５】
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１２．４ｇ，３５．８ｍｍｏｌ，中間体２９：工程ｂ）のアセトニトリル（１１９ｍＬ）懸濁液に、ＰＯＣｌ3（１０ｍＬ，１０７．５ｍｍｏｌ）、続いて２，６−ルチジン（６．２６ｍＬ，５３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この懸濁液を１００℃で４時間加熱した後、反応物を室温に放冷した。固体をろ過し、ＭｅＯＨですすぎ洗いし、減圧下で乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た。
【０３８６】
中間体２９：工程ｄ
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン
【０３８７】
【化１４８】
0006608358.tif 000151
【０３８８】
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（７ｇ，１８．３ｍｍｏｌ，中間体２９：工程ｃ）のトルエン（１８３ｍＬ）混合物に、ＮａＯＭｅ（９．８７ｇ，１８２．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１６．５時間加熱した。追加のＮａＯＭｅ（１．９７ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３０分撹拌した。次に、この混合物を室温に放冷し、ＤＣＭで希釈し、１５分撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ、続いてＴＨＦによりすすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物をクリーム色固体として得た。
【０３８９】
中間体３０：
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール
【０３９０】
【化１４９】
0006608358.tif 000152
【０３９１】
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２．５６ｇ，４．６１ｍｍｏｌ，実施例１６８）のＭｅＯＨ（９７ｍＬ）溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２４６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を排気し、次に１．５時間水素雰囲気下に放置した。次に、この混合物にＮ2をフラッシングし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過した。このろ液を濃縮して乾燥した後、ＤＣＭを加え、この溶液を濃縮して乾燥した。得られた固体を炉中で乾燥した。この固体を、次にＦＣＣ（１５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。
【０３９２】
中間体３１：
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール
【０３９３】
【化１５０】
0006608358.tif 000153
【０３９４】
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（２．２８ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，実施例１６９）のＭｅＯＨ（８８ｍＬ）溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２３５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を排気し、次に２．５時間水素雰囲気下に放置した。次に、この混合物にＮ2をフラッシングし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＭｅＯＨ、続いてＴＨＦによりすすぎ洗いし、濾液を濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３９５】
中間体３２：
メチル３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート
【０３９６】
【化１５１】
0006608358.tif 000154
【０３９７】
窒素下、−７８℃で、撹拌しながら、３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（２．５ｇ，６．６ｍｍｏｌ，中間体２９：工程ｄ）のＴＨＦ（１１．５ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，５．３７ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を加えた。更に数分後、暗色溶液にドライアイスの塊を加え、フラスコを素早く再密閉し、排気し、窒素で置換した。５分後、得られた黄色溶液を冷浴から外し、周囲条件で１５分撹拌した。次に、反応物を氷浴に移し、ヨードメタン（４１０μＬ，６．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（６．６ｍＬ）により反応を停止した。この反応物を０℃で５分撹拌した後、ロータリーエバポレータによりＴＨＦを除去した。この混合物をＮａ2ＣＯ3（７００ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（８２０μＬ，１３．２ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で３０分撹拌した。次にこの混合物をＤＣＭ（６５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２×７５ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して黄色固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（１〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
【０３９８】
中間体３３：
６−（ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−オール
【０３９９】
【化１５２】
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【０４００】
［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール（３．０４ｇ，５．８７ｍｍｏｌ，実施例７５）のＭｅＯＨ（１１７ｍＬ）溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３１３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を排気した後、２．５時間水素雰囲気下に放置した。次に、この混合物にＮ2をフラッシングし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＭｅＯＨによりすすぎ洗いし、濾液を濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜１５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、白色非晶質固体を得た。この固体をトルエンと共沸し（４×）、４５℃で減圧下で乾燥し、標題化合物を桃色固体として得た（少量のＭｅＯＨを含有している）。
【０４０１】
中間体３４：工程ａ
エチル６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０４０２】
【化１５３】
0006608358.tif 000156
【０４０３】
メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（５ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）及びジエチルマロナート（３．２ｍＬ，２０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２４．５ｍＬ）溶液に、２分かけてＮａＯＥｔ（２１％  ＥｔＯＨ溶液，８．２ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。次に、減圧下でＥｔＯＨを除去した。この混合物を１４０℃で１６時間加熱した後、室温に放冷した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した後、水（５０ｍＬ）に溶解し、不溶性物質を濾した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて、濾液をｐＨ約２〜３に酸性化した。酸性化中に生じた沈殿をろ過により回収した。この固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物をクリーム色固体として得た。
【０４０４】
中間体３４：工程ｂ
エチル６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−カルボキシレート
【０４０５】
【化１５４】
0006608358.tif 000157
【０４０６】
エチル６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２．４２ｇ，７．７５ｍｍｏｌ，中間体３４：工程ａ）のＰＯＣｌ3（７．２ｍＬ，７７．５ｍｍｏｌ）溶液を１１０℃で１時間加熱した。反応物を室温に放冷し、濃縮して乾燥した。次に、残渣をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、氷水に注ぎ入れた。得られた混合物に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ約１０〜１１に塩基性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×７５ｍＬ）。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色固体を得た。
【０４０７】
中間体３４：工程ｃ
エチル６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−カルボキシレート
【０４０８】
【化１５５】
0006608358.tif 000158
【０４０９】
エチル６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−カルボキシレート（１．０７ｇ，３．０７ｍｍｏｌ，中間体３４：工程ｂ）のトルエン（３１ｍＬ）混合物に、ＮａＯＭｅ（３４６ｍｇ，６．２８ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を室温で１．７５時間撹拌した。この混合物を４０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。次に、この混合物を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応物を、室温に冷却した。この混合物をＤＣＭで希釈し、１５分撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ、続いてＴＨＦですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、淡黄色固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
【０４１０】
中間体３４：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸
【０４１１】
【化１５６】
0006608358.tif 000159
【０４１２】
エチル６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−カルボキシレート（５９８ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，中間体３４：工程ｃ）の、ＴＨＦ（１４．５ｍＬ）、ｉＰｒＯＨ（５．８ｍＬ）及び水（５．８ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３６４ｍｇ，８．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次に、この反応物を４５℃で１．７５時間加熱した後、６５℃で４６時間加熱した。混合物を室温に放冷し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨ約２〜３に調整した。減圧下で有機相を除去した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０４１３】
中間体３４：工程ｅ
（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０４１４】
【化１５７】
0006608358.tif 000160
【０４１５】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸（９４５ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，中間体３４：工程ｄ）、ＥＤＣＩ（８３２ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５８１ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８．４ｍＬ）混合物を室温で１５分撹拌した。次に、ピロリジン（１．１６ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥して、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）に分割した。層を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で更に抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡褐色固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
【０４１６】
中間体３５：工程ａ
メチル５−ヨード−２−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）ベンゾアート
【０４１７】
【化１５８】
0006608358.tif 000161
【０４１８】
０℃で、メチル５−ヨードアントラニラート（１．５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（８９２ｍｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２９．５ｍＬ）溶液に、２分かけてメチル３−クロロ−３−オキソプロピオナート（５８７μＬ，５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。クリーム色の混合物を、０℃で１９時間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）を加え、二相混合物を１５分間激しく撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、クリーム色の固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物をクリーム色固体として得た。
【０４１９】
中間体３５：工程ｂ
メチル４−ヒドロキシ−６−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【０４２０】
【化１５９】
0006608358.tif 000162
【０４２１】
メチル５−ヨード−２−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）ベンゾアート（１．８８ｇ，４．９８ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ａ）のＴＨＦ（２９．３ｍＬ）溶液に、５分かけてＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％溶液，１１．４ｍＬ，４９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた粘稠なクリーム色の懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。次に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて、この混合物をｐＨ約２〜３に酸性化した。酸性化中に、混合物が透明な溶液になった後、ｐＨ約３にて固体を砕いた。懸濁液を室温で１５分撹拌した後、ろ過し、固体を水で洗浄した。減圧下で固体を乾燥し、標題化合物を白色固体として得た。
【０４２２】
中間体３５：工程ｃ
メチル２，４−ジクロロ−６−ヨードキノリン−３−カルボキシレート
【０４２３】
【化１６０】
0006608358.tif 000163
【０４２４】
メチル４−ヒドロキシ−６−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（７．３１ｇ，２１．２ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ｂ）のＰＯＣｌ3（１９．７ｍＬ，２１１．８ｍｍｏｌ）溶液を１１０℃で１時間加熱した。反応物を室温に放冷し、濃縮して乾燥した。次に、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、氷水に注ぎ入れた。得られた混合物に６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ約１０〜１１に塩基性化した後、ＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、褐色固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０４２５】
中間体３５：工程ｄ
メチル４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−カルボキシレート
【０４２６】
【化１６１】
0006608358.tif 000164
【０４２７】
メチル２，４−ジクロロ−６−ヨードキノリン−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ｃ）のトルエン（６．５ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（７４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、１５分撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ、続いてＴＨＦですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、淡黄色油を得た。粗生成物をＦＣＣ（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。
【０４２８】
中間体３５：工程ｅ
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸
【０４２９】
【化１６２】
0006608358.tif 000165
【０４３０】
メチル４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−カルボキシレート（１５３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ｄ）の、ＴＨＦ（３．４ｍＬ）、ｉＰｒＯＨ（１．３５ｍＬ）、及び水（１．３５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（８５ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で７０分撹拌した。次に、この反応物を４５℃で１時間加熱した後、６５℃で２０時間加熱した。混合物を室温に放冷し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨ約２〜３に調整した。減圧下で有機相を除去した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０４３１】
中間体３５：工程ｆ
（４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４３２】
【化１６３】
0006608358.tif 000166
【０４３３】
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸（１４８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ｅ）、ＨＯＢｔ（７９．２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０７μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．９ｍＬ）混合物に、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−ＨＣｌ（３６７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分撹拌した後、ＥＤＣＩ（１１４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に２３時間撹拌した。反応物を濃縮し、乾燥して、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）に分割した。層を分離し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、橙色の固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
【０４３４】
中間体３６：
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸
【０４３５】
【化１６４】
0006608358.tif 000167
【０４３６】
−７８℃で、４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ｅ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（８８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）のＴＨＦ（６．６ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．８５Ｍ，３２０μＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた橙色溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次に０℃に加温し、更に３０分間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（７ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ約２に酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ）。ＥｔＯＡｃを水（１５ｍＬ）で逆抽出した。水性層を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ約５に塩基性化し、ＮａＣｌで飽和した。次に、水相を２−メチル−ＴＨＦで抽出した（４×２５ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。
【０４３７】
中間体３７：
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸
【０４３８】
【化１６５】
0006608358.tif 000168
【０４３９】
−７８℃で、４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸（３００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ｅ）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（２２３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）のＴＨＦ（９．８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．８５Ｍ，９５９μＬ，１．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次に０℃に加温し、更に３０分間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ約２に酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ）。次に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えて水性層をｐＨ約５に塩基性化し、ＮａＣｌで飽和した。次に、水相を２−メチル−ＴＨＦで抽出した（４×４０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０４４０】
中間体３８：工程ａ
３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−オキソプロアパノン酸
【０４４１】
【化１６６】
0006608358.tif 000169
【０４４２】
丸底フラスコに入れた４−ブロモアニリン（２４１．６ｇ，１．４１ｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２０３．４ｇ，１．４１ｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱した。固体はおよそ７０℃で融解し始めた。１時間後、融解した固体を再度固化した。混合物を室温に放冷した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間加熱した後、室温に冷却した。酢酸エチルを蒸発させ、除去し、残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に懸濁し、超音波処理し、ろ過した。ろ過ケーキを最小量のジエチルエーテルで洗浄し、高減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４４３】
中間体３８：工程ｂ
６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４４４】
【化１６７】
0006608358.tif 000170
【０４４５】
手順Ａ：
３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（中間体３８：工程ａ，５０．０ｇ，１９４ｍｍｏｌ）及びＥａｔｏｎ試薬（１００ｍＬ）の混合物を７０℃で２０時間撹拌し、室温に冷却し、氷／水混合物（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られたスラリーを３０秒間超音波処理し、ろ過した。回収した固体を高減圧下で乾燥した後、エタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、超音波処理した。固体をろ過により回収し、高減圧下で乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０４４６】
手順Ｂ：
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１０，４０，７３２に記載の標準的な手法により、４−ブロモアニリン（３０．０ｇ，１７４ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２５．１ｇ，１７４ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間８０℃に加熱し、周囲温度に放冷して、３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸を得た。減圧下でアセトン副生成物を除去して、乾燥固体として中間体生成物を得た。固体にＥａｔｏｎ試薬（１００ｍＬ）を加えた後、一晩７０℃に加熱し、室温に冷却した。この混合物を水に注ぎ入れ、褐色の沈殿をろ過し、水ですすぎ洗いした。褐色沈殿物をエタノールにより粉砕し、次いでろ過して、標題化合物を淡褐色固体として得た。
【０４４７】
中間体３８：工程ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモ−２，４−ジヒドロキシキノリン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４４８】
【化１６８】
0006608358.tif 000171
【０４４９】
６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０５ｇ，４．３７ｍｍｏｌ，中間体３８：工程ｂ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９９ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）のピリジン（７．９ｍＬ）溶液に、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンカルボキシレート（１．１１ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を５時間１００℃に加熱した。この混合物を室温に放冷し、Ｅｔ2Ｏで希釈した。エーテルをデカンテーションで除去し、次に残渣を濃縮して乾燥し、固体を得た。ジエチルエーテルを加え、得られた懸濁液をろ過した。固体を乾燥して標題化合物を得た。
【０４５０】
中間体３８：工程ｄ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）キノリン
【０４５１】
【化１６９】
0006608358.tif 000172
【０４５２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモ−２，４−ジヒドロキシキノリン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３６ｇ，３．０１ｍｍｏｌ，中間体３８：工程ｃ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に、ＰＯＣｌ3（０．８４ｍＬ，９．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩１００℃に加熱した。得られた懸濁液をろ過した後、固体分にＭｅＯＨを加えて、この懸濁液を室温で１時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、濾液を濃縮し、乾燥して、固体を得る。この固体をＤＣＭに懸濁し、混合物を０℃に冷却した。濃ＮＨ4ＯＨ水溶液を滴下してｐＨを中和した。次に、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を得た。
【０４５３】
中間体３８：工程ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４５４】
【化１７０】
0006608358.tif 000173
【０４５５】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）キノリン（４９０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，中間体３８：工程ｄ）のＤＣＭ（４．２ｍＬ）溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（３５０μＬ，２．５２ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３３１ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。この溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、続いて水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを使用した。
【０４５６】
中間体３８：工程ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４５７】
【化１７１】
0006608358.tif 000174
【０４５８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６１６ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，中間体３８：工程ｅ）のトルエン（４ｍＬ）溶液にＮａＯＭｅ（３４１ｍｇ，６．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１１０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物を得た。
【０４５９】
中間体３９：
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート
【０４６０】
【化１７２】
0006608358.tif 000175
【０４６１】
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（７５０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ，中間体３０）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（３９０μＬ，４．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を溶液にした。溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６８３ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、氷浴を外し、更に１時間継続して撹拌した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６８３ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及び氷の混合物に注ぎ入れた後、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を水、続いて飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及びブラインで洗浄した。水性層を合わせ、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、水で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2及びＥｔＯＡｃ層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、乾燥した。粗生成物をＦＣＣ（０〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標題化合物を得た。
【０４６２】
中間体４０：
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン
【０４６３】
【化１７３】
0006608358.tif 000176
【０４６４】
撹拌しながら、６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン（０．９００ｇ，２．４６ｍｍｏｌ，中間体１５）及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（０．４９０ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．８５０ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＤＣＭを加え、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
【０４６５】
中間体４１：
３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン
【０４６６】
【化１７４】
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【０４６７】
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジンを用い、中間体４０における方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０４６８】
中間体４２：
（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４６９】
【化１７５】
0006608358.tif 000178
【０４７０】
不均一な、（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（０．２４ｇ，０．４９ｍｍｏｌ，実施例１７５）及び二酸化マンガン（０．２１７ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）混合物を１００℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ＴＨＦで洗浄し、ＥｔＯＡｃ濃縮して標題化合物を得た。
【０４７１】
中間体４３：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４７２】
【化１７６】
0006608358.tif 000179
【０４７３】
（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの代わりに（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例１７６）を用い、中間体４２における方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０４７４】
中間体４４：
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン
【０４７５】
【化１７７】
0006608358.tif 000180
【０４７６】
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用い、中間体４０における方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０４７７】
中間体４５：
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン
【０４７８】
【化１７８】
0006608358.tif 000181
【０４７９】
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩を用い、中間体４０における方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０４８０】
中間体４６：
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン
【０４８１】
【化１７９】
0006608358.tif 000182
【０４８２】
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用い、中間体４０における方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０４８３】
中間体４７：
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン
【０４８４】
【化１８０】
0006608358.tif 000183
【０４８５】
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに３−フルオロアゼチジン塩酸塩を用い、中間体４０における方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０４８６】
中間体４８：
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチル）キノリン
【０４８７】
【化１８１】
0006608358.tif 000184
【０４８８】
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを用い、中間体４０における方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０４８９】
中間体４９：
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン
【０４９０】
【化１８２】
0006608358.tif 000185
【０４９１】
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに３−（トリフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩を用い、中間体４０における方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０４９２】
中間体５０：工程ａ
６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
【０４９３】
【化１８３】
0006608358.tif 000186
【０４９４】
６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（４３．０ｇ，１８０ｍｍｏｌ，中間体３８：工程ｂ）及びオキシ塩化リン（２５０ｍＬ）の混合物にＤＩＰＥＡ（６２ｍＬ，３６０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した（発煙が観察された）。混合物を９０℃で５時間撹拌し、室温に放冷し、氷水（２００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、０℃のＮａＯＨ飽和水溶液によりｐＨ＝８に塩基性化した。沈殿した固体をろ過により回収し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により更に精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０４９５】
中間体５０：工程ｂ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン
【０４９６】
【化１８４】
0006608358.tif 000187
【０４９７】
ナトリウムメトキシド（５０．１ｇ，９２８ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（３２ｇ，１１６ｍｍｏｌ，中間体５０：工程ａ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣を少量の酢酸エチルですすぎ洗いし、ろ過し、標題化合物を黄色固体として得た。
【０４９８】
中間体５０：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒド
【０４９９】
【化１８５】
0006608358.tif 000188
【０５００】
窒素注入口、マグネティックスターラー、及びゴム栓を取り付けた１Ｌ三ツ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（５８．５ｍＬ，４１６ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１６０ｍＬ，４００ｍｍｏｌ，）を加えた。溶液を−７８℃で１０分撹拌し、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。この調製したてのＬＤＡ溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃で３０分かけて６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（３６．０ｇ，１３０ｍｍｏｌ，中間体５０：工程ｂ）の無水ＴＨＦ（１．６Ｌ）溶液に添加した。得られた褐色反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、無水ＤＭＦ（１６ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で更に３時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（４００ｍＬ）により反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して標題化合物を黄色固体として得た。更なる精製は行わずにこれを使用した。
【０５０１】
中間体５０：工程ｄ
（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メタノール
【０５０２】
【化１８６】
0006608358.tif 000189
【０５０３】
０℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒド（２４ｇ，８０ｍｍｏｌ，中間体５０：工程ｃ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液にＮａＢＨ4（６．０８ｇ，１６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温に加温し、０．５時間撹拌し、水（１００ｍＬ）により反応を停止した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０５０４】
中間体５０：工程ｅ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）キノリン
【０５０５】
【化１８７】
0006608358.tif 000190
【０５０６】
（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メタノール（０．６００ｇ，１．９８ｍｍｏｌ，中間体５０：工程ｄ）及びイミダゾール（０．４０５ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物にクロロトリイソプロピルシラン（０．５７ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分撹拌した後、７０℃で１時間加熱した。混合物を室温に放冷し、水を加え、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、乾燥して標題化合物を得た。
【０５０７】
中間体５０：工程ｆ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０５０８】
【化１８８】
0006608358.tif 000191
【０５０９】
−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）キノリン（０．８００ｇ，１．６６ｍｍｏｌ，中間体５０：工程ｅ）の無水ＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液に、シリンジでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，０．６ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。２分後、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（０．３２ｇ，１．５１ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。更に２ｍＬのＴＨＦを用い、定量的添加を完了した。１０分後、フラスコをドライアイス浴から外し、氷水浴に移した。２時間後、反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液により停止し、混合物を、水及びＥｔＯＡｃの間で分割した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで更に抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た。
【０５１０】
中間体５０：工程ｇ
（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０５１１】
【化１８９】
0006608358.tif 000192
【０５１２】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（０．２５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，中間体５０：工程ｆ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（０．４２ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。室温で３時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。
【０５１３】
中間体５１：工程ａ
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
【０５１４】
【化１９０】
0006608358.tif 000193
【０５１５】
−５０℃で、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．８３ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．７３ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。添加後、撹拌を更に３０分継続し、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒド（０．３５０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＴＨＦを更に２ｍＬ用い、定量的添加を完了した。混合物を−５０℃で５分撹拌した後、室温に加温し、一晩撹拌した。ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液により溶液の反応を停止した。Ｈ2Ｏを加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た。
【０５１６】
中間体５１：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン
【０５１７】
【化１９１】
0006608358.tif 000194
【０５１８】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールの代わりに（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（中間体５１：工程ａ）を用い、中間体１４：工程ｂにおける方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０５１９】
中間体５２：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０５２０】
【化１９２】
0006608358.tif 000195
【０５２１】
（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの代わりに（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例１７７）を用い、中間体４２における方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０５２２】
中間体５３：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアミド
【０５２３】
【化１９３】
0006608358.tif 000196
【０５２４】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（５．２ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．３ｍＬ）溶液にＣＤＩ（７．１２ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２９ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を、０．３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液により反応停止し、水及びＤＣＭの間で分割した。水性層をＤＣＭにより抽出し、ＮａＣｌの飽和水溶液により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。更なる精製は行わずにこの粗生成物を使用した。
【０５２５】
中間体５３：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
【０５２６】
【化１９４】
0006608358.tif 000197
【０５２７】
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルイソニコチンアミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアミド（中間体５３：工程ａ）を用い、中間体６４：工程ｂにおける方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０５２８】
中間体５４：工程ａ
６−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）キノリン−２，４−ジオール
【０５２９】
【化１９５】
0006608358.tif 000198
【０５３０】
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボアルデヒドを用い、反応を８０℃で３．５時間実施したことを除き、中間体５６：工程ａに記載の手順により標題化合物を調製した。
【０５３１】
中間体５４：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）キノリン
【０５３２】
【化１９６】
0006608358.tif 000199
【０５３３】
６−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）キノリン−２，４−ジオール（３．７２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，中間体５４：工程ａ）、三塩化ホスホリル（５．５ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）、及びＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）の不均一な混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。撹拌中、この溶液は透明になった。室温に放冷した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、水をゆっくりと加えた。沈殿した固体をろ過し、水により洗浄し、一晩風乾した。固体をＤＣＭに溶解し、ＦＣＣ（シリカゲル，ヘプタン中２０％〜８０％  ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た。
【０５３４】
中間体５４：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）キノリン
【０５３５】
【化１９７】
0006608358.tif 000200
【０５３６】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）キノリン（中間体５６：工程ｂ）の代わりに６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）キノリン（中間体５４：工程ｂ）を用い、中間体５６：工程ｃに記載の手順により標題化合物を得た。
【０５３７】
中間体５５：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５３８】
【化１９８】
0006608358.tif 000201
【０５３９】
撹拌しながら、−５０℃で、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．００ｇ，２４．０ｍｍｏｌ，国際公開第２００８０９８１０４号に従って調製し）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（９．６０ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応物は、添加中に不均一かつ黄色になった。１５分後、シリンジでｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（４．４５ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物は不均一になった。ゆっくり０℃に加温した。水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００）ｍＬを加えた。二相混合物を２３℃に加温した。混合物を、飽和濃度の半分の濃度の塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）の間で分割した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１４ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより溶媒を除去して、自由流動性の粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラム上に充填した。酢酸エチルから始めて５％メタノール−酢酸エチルへと勾配溶出して、標題化合物を白色発泡体として得た。
【０５４０】
中間体５５：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５４１】
【化１９９】
0006608358.tif 000202
【０５４２】
撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．６０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ，中間体５５：工程ａ）の無水ジクロロメタン（８６ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１０．９ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を２３℃で撹拌した。１８時間後、当量の水、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液、及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を含有する混合物を加えた（２００ｍＬ）。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。得られた二相混合物を１５分撹拌した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液を濃縮した。シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフにより、ジクロロメタンから始めて５％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出して残渣を精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。
【０５４３】
中間体５６：工程ａ
６−ブロモ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）キノリン−２，４−ジオール
【０５４４】
【化２００】
0006608358.tif 000203
【０５４５】
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド（１．０１ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．６５ｇ，６．８５ｍｍｏｌ，中間体３８：工程ｂ）、ジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（１．８２ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３０ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。減圧下でほとんどのピリジンを除去した後、固体が沈殿した。ピリジン（１２ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１５分撹拌した。ろ過により白色固体を回収し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥し、標題化合物を白色固体として得た。
【０５４６】
中間体５６：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）キノリン
【０５４７】
【化２０１】
0006608358.tif 000204
【０５４８】
６−ブロモ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）キノリン−２，４−ジオール（２．９８ｇ，８．０１ｍｍｏｌ，中間体５６：工程ａ）、三塩化ホスホリル（５．０ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）、及びＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）の不均一な混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。この混合物は撹拌中に透明の溶液に変化した。室温に放冷した後、白色固体が沈殿した。少量の水を加えて固体を溶解させた。減圧下で濃縮後、水を残渣にゆっくりと加えた。沈殿したオフホワイト色の固体をろ過し、水により洗浄し、一晩風乾した。固体をＤＣＭに溶解し、ＦＣＣ（シリカゲル，１００％  ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
【０５４９】
中間体５６：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２−メトキシキノリン
【０５５０】
【化２０２】
0006608358.tif 000205
【０５５１】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）キノリン（１．３１ｇ，３．２０ｍｍｏｌ，中間体５６：工程ｂ）及びＮａＯＭｅ（１．６４ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２７ｍＬ）中、不均一な混合物を、１０５℃で１５時間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン中４０〜８０％  ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。
【０５５２】
中間体５７：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５５３】
【化２０３】
0006608358.tif 000206
【０５５４】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．０ｍＬ，５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を、−７８℃で、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．８８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。添加後、撹拌を更に３０分継続し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．９４ｇ，５．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。更に４ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。混合物を−７８℃で５分撹拌した後、室温に加温し、１時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で溶液の反応を停止し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。ＤＣＭを用い粉砕することにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
【０５５５】
中間体５７：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５５６】
【化２０４】
0006608358.tif 000207
【０５５７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３９ｇ，１．４ｍｍｏｌ，中間体５７：工程ａ）及び二酸化マンガン（０．８４３ｇ，９．７０ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２８ｍＬ）中の不均一な混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ＴＨＦ、ＤＣＭ、及びＥｔＯＡｃにより洗浄し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０５５８】
中間体５８：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５５９】
【化２０５】
0006608358.tif 000208
【０５６０】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレートを用い、中間体１４：工程ａにおける方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０５６１】
中間体５８：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５６２】
【化２０６】
0006608358.tif 000209
【０５６３】
室温にて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５２０ｇ，１．５６ｍｍｏｌ，中間体５８：工程ａ）のＤＣＭ（１５．６ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬（３．３２ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１５時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、４ｇのＮａ2Ｓ2Ｏ3を添加した２０ｍＬのＮａＨＣＯ3飽和水溶液で処理した。１０分撹拌した後、混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。水性層をＤＣＭにより抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。
【０５６４】
中間体５９：工程ａ
６−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン
【０５６５】
【化２０７】
0006608358.tif 000210
【０５６６】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（２．０ｇ，５．５７ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ｄ）を入れたフラスコにＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を均一にするには超音波処理及び加温する必要があった。次に、室温にて固体ＮａＯＭｅ（６３５ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ，純度９７％）を加えた。この混合物を４５℃で５時間、次に室温で１８時間加熱した。減圧下で溶媒を除去して白色固体を得た。この固体を水及びＣＨＣｌ3（４０ｍＬ）の間で分割し、水相をＣＨＣｌ3で更に抽出した（４×４０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフにかけ（９０％ヘキサン−ＣＨＣｌ3から３０％ヘキサンに増加）、標題化合物を白色固体として得た。
【０５６７】
中間体５９：工程ｂ
（２−クロロ−４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０５６８】
【化２０８】
0006608358.tif 000211
【０５６９】
６−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（５０５ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，中間体５９：工程ａ）を入れたフラスコにＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，０．６８ｍｍｏｌ，１．７ｍｍｏｌ）を導入した。２分後、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（２０８ｍｇ，２ｍＬ  ＴＨＦ中１．６８ｍｍｏｌ）を導入した。２０分かけて反応温度を徐々に−３０℃に上昇させた後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液により反応を停止した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣にシリカゲルを用いクロマトグラフを行い（１％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭから１０％  ＭｅＯＨに増加）、標題化合物を得た。
【０５７０】
中間体５９：工程ｃ
（２−クロロ−４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０５７１】
【化２０９】
0006608358.tif 000212
【０５７２】
（２−クロロ−４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（３５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，中間体５９：工程ｂ）を入れたフラスコにＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、均一な溶液を得た。次に、二酸化マンガン（３００ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して１時間還流し、このときＴＬＣにより反応を完了した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ＴＨＦによりすすぎ洗いし、濃縮して標題化合物を得た。これはＮＭＲによると純粋であった。更なる精製は行わずに使用した。
【０５７３】
中間体６０：工程ａ
（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
【０５７４】
【化２１０】
0006608358.tif 000213
【０５７５】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドの代わりに１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドを用い、中間体１４：工程ａにおける方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０５７６】
中間体６０：工程ｂ
（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン
【０５７７】
【化２１１】
0006608358.tif 000214
【０５７８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（中間体６０：工程ａ）を用い、中間体５７：工程ｂにおける方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０５７９】
中間体６１：工程ａ
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
【０５８０】
【化２１２】
0006608358.tif 000215
【０５８１】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドを用い、中間体１４：工程ａにおける方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０５８２】
中間体６１：工程ｂ
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン
【０５８３】
【化２１３】
0006608358.tif 000216
【０５８４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（中間体６１：工程ａ）を用い、中間体５８：工程ｂにおける方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０５８５】
中間体６２：
（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
【０５８６】
【化２１４】
0006608358.tif 000217
【０５８７】
−７８℃で、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１．７７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（４．０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を加えた。添加後、撹拌を更に３０分継続し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアミド（１．７６ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，中間体５３：工程ａ）をゆっくりと加えた。更に６ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。この混合物を−７８℃で５分撹拌した後、室温に加温し、１時間撹拌した。水により溶液の反応を停止し、層を分離した。水性層をＤＣＭにより抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用い粗生成物を精製し、標題化合物を得た。
【０５８８】
中間体６３：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５８９】
【化２１５】
0006608358.tif 000218
【０５９０】
０℃で、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．６８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ，１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。３０分後、０℃で、シリンジでｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．５０５ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をグリニャール溶液に添加した。反応混合物を１時間かけて室温に加温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液により反応を停止した。混合物を水及び酢酸エチルの間で分割した。分離した水相を酢酸エチルで更に抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。
【０５９１】
中間体６３：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５９２】
【化２１６】
0006608358.tif 000219
【０５９３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体６３：工程ａ）を用い、中間体５７：工程ｂにおける方法と同様にして標題化合物を調製した。
【０５９４】
中間体６４：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルイソニコチンアミド
【０５９５】
【化２１７】
0006608358.tif 000220
【０５９６】
２，６−ジメチルイソニコチン酸（１．００ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．３ｍＬ）溶液にＣＤＩ（１．１８ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７１ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間撹拌した。０．３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液により反応混合物の反応を停止し、水及びＤＣＭの間で分割した。水性層をＤＣＭにより抽出し、ＮａＣｌの飽和水溶液により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。
【０５９７】
中間体６４：工程ｂ
（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０５９８】
【化２１８】
0006608358.tif 000221
【０５９９】
−５０℃で、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．８３ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（３．８ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。添加後、撹拌を更に３０分継続し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルイソニコチンアミド（０．９７ｇ，５．０ｍｍｏｌ，中間体６４：工程ａ）をゆっくりと加えた。更に２ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。混合物を−５０℃で５分撹拌した後、室温に加温し、一晩撹拌した。ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液により溶液の反応を停止した。Ｈ2Ｏを加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た。
【０６００】
中間体６５：
（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０６０１】
【化２１９】
0006608358.tif 000222
【０６０２】
（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（５７０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，実施例１５８）を入れたフラスコに、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、次に活性化ＭｎＯ2（５００ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９５℃に加熱した。２時間後、内容物を熱い状態のままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ＴＨＦによりすすぎ洗いし、濃縮し、乾燥して、白色非晶質固体として標題化合物を得て、更なる精製は行わずにこれを使用した。
【０６０３】
中間体６６：工程ａ
２−イソブチルマロン酸
【０６０４】
【化２２０】
0006608358.tif 000223
【０６０５】
ジエチル２−イソブチルマロナート（１０．０ｇ，４６．２３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（９．２ｇ，２３１．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた後、この混合物に２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得た。
【０６０６】
中間体６６：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソブチルキノリン
【０６０７】
【化２２１】
0006608358.tif 000224
【０６０８】
０℃で、２−イソブチルマロン酸（６．４１ｇ，４０．０１ｍｍｏｌ，中間体６６：工程ａ）及び４−ブロモアニリン（６．８８ｇ，４０．０１ｍｍｏｌ）の混合物にＰＯＣｌ3（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に放冷し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０６０９】
中間体６６：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン
【０６１０】
【化２２２】
0006608358.tif 000225
【０６１１】
室温にて、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソブチルキノリン（５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ，中間体６６：工程ｂ）を入れたフラスコに、トルエン（１００ｍＬ）、続いて固体ＮａＯＭｅ（９ｇ，１６６．６ｍｍｏｌ）を加えた。白色懸濁液を１１０℃で４８時間撹拌した。熱い状態のまま、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ろ過ケーキをトルエン（１２５ｍＬ）によりすすぎ洗いした。廃液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフ（９０％ヘキサン−ＤＣＭから５０％  ＤＣＭに増加）にかけ、標題化合物を最初は無色で粘稠なガムとして得た。生成物をＥｔ2Ｏに溶解し、ヘキサン濃縮して乾燥し、白色固体を得た。
【０６１２】
中間体６６：工程ｄ
（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン
【０６１３】
【化２２３】
0006608358.tif 000226
【０６１４】
（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（９２５ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，実施例１５７）を入れたフラスコに、１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）、続いて活性化二酸化マンガン（８００ｍｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して還流した。１時間後、熱い状態のままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により内容物をろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦによりすすぎ洗いした。濾液を濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフにかけ（１００％  ＤＣＭから３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭに増加）標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０６１５】
中間体６７：工程ａ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロピルキノリン
【０６１６】
【化２２４】
0006608358.tif 000227
【０６１７】
室温にて、還流冷却器を取り付けたフラスコにＰＯＣｌ3を充填した後、２−イソプロピルマロン酸（１０ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）、続いて４−ブロモアニリン（１２ｇ，６９．７ｍｍｏｌ）を加えた。不均一な混合物をアルミニウム製マントルで１００℃に加熱しておよそ１０分後に、淡褐色の均一な溶液を得た。反応混合物を還流下で４時間、次に室温で１６時間撹拌した。２０時間後、減圧下で過剰なＰＯＣｌ3を除去した。次に、得られた粗生成物を、予め０℃に冷却した１Ｌフラスコに入れた氷片（約５００ｇ）に注ぎ入れた。ＤＣＭ（約２００ｍＬ）を加え、この混合物を０℃で撹拌しながら、６Ｍ  ＫＯＨ水溶液を注意深く加えて、内容物のｐＨを１０にした。中和プロセス中、０℃に維持した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで洗浄した（３×２５０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を最初にシリカゲルプラグ（１００％  ＤＣＭ）に通し、廃液を濃縮した。得られた物質をＣＨ3ＣＮにより粉砕して、標題化合物を白色固体として得た。
【０６１８】
中間体６７：工程ｂ
６−ブロモ−４−クロロ−３−イソプロピル−２−メトキシキノリン
【０６１９】
【化２２５】
0006608358.tif 000228
【０６２０】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロピルキノリン（１２ｇ，３７．６ｍｍｏｌ，中間体６７：工程ａ）を入れたフラスコにトルエン（３００ｍＬ）を加え、室温にてこの均一な溶液に、固体ＮａＯＭｅ（１８ｇ，３３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、アルミニウム製マントル内で還流下（１１８℃）で８時間撹拌した後、８５℃で１８時間撹拌した。次に、熱い状態のまま、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ろ過ケーキをトルエン（３００ｍＬ）によりすすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
【０６２１】
中間体６８：工程ａ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−シクロペンチルキノリン
【０６２２】
【化２２６】
0006608358.tif 000229
【０６２３】
室温にて、還流冷却器及びＤｒｉｅｒｉｔｅ（登録商標）乾燥チューブを取り付けたフラスコにＰＯＣｌ3（１５０ｍＬ）を充填した。２−シクロペンチルマロン酸（１０ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）、続いて４−ブロモアニリン（１０．３ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）を加えた。粘稠で不均一な混合物を加熱し、還流すると、均一で淡黄色の溶液が得られた。反応混合物を還流下で４時間撹拌した。減圧下で過剰なＰＯＣｌ3を除去した。次に、得られた粗生成物を、予め０℃に冷却した１Ｌフラスコに入れた氷片（約５００ｇ）に注ぎ入れた。ＤＣＭ（約２００ｍＬ）を加え、この溶液を０℃で撹拌しながら、１０Ｍ  ＫＯＨ水溶液（約３００ｍＬ）を注意深く加えて、ｐＨを９にした。中和プロセス中、０℃に維持した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで洗浄した（３×２５０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのショートカラム（２０％トルエン−ＤＣＭ）にかけ、溶出物を濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨから一晩再結晶化させた。得られた固体をろ過により回収し、乾燥して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０６２４】
中間体６８：工程ｂ
６−ブロモ−４−クロロ−３−シクロペンチル−２−メトキシキノリン
【０６２５】
【化２２７】
0006608358.tif 000230
【０６２６】
室温にて、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−シクロペンチルキノリン（５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，中間体６８：工程ａ）を入れたフラスコに、トルエン（３００ｍＬ）、続いて固体ＮａＯＭｅ（６．９３ｇ，１２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を還流下で５時間撹拌した後、９５℃で１６時間撹拌した。熱い状態のまま、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ろ過ケーキをトルエン（３００ｍＬ）によりすすぎ洗いした。濾液を濃縮してオフホワイト色の固体を得た。シリカゲルによるクロマトグラフにより（９０％ヘキサン−ＤＣＭから７０％  ＤＣＭに増加）、標題化合物を白色固体として得た。
【０６２７】
中間体６８：工程ｃ
（４−クロロ−３−シクロペンチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０６２８】
【化２２８】
0006608358.tif 000231
【０６２９】
（４−クロロ−３−シクロペンチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，実施例１５９）を入れたフラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、続いて活性化ＭｎＯ2（５００ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して還流した。６０分後、熱い状態のまま内容物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、追加のＴＨＦによりすすぎ洗いし、濃縮して、標題化合物を得た。
【０６３０】
中間体６９：工程ａ
４，４，４−トリフルオロブタノイルクロリド
【０６３１】
【化２２９】
0006608358.tif 000232
【０６３２】
丸底フラスコに４，４，４−トリフルオロ酪酸（２０．０ｇ，１３７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２７５ｍＬ）、塩化オキサリル（１２．４ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴で０℃に冷却した。次に、ＤＭＦ（１．０６ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を加え、内容物を０℃で１５分撹拌した。次に氷浴を外し、内容物を室温に加温した。ＤＭＦの添加直後にガスの発生が確認され（顕著であるものの、激しくはない）、これは氷浴を外した後も適度な速度で持続した。反応物を室温に加温し、１．５時間後に撹拌を停止した。標題化合物の溶液をそのまま以降の反応に使用した。
【０６３３】
中間体６９：工程ｂ
メチル５−ブロモ−２−（４，４，４−トリフルオロブタンアミド）ベンゾアート
【０６３４】
【化２３０】
0006608358.tif 000233
【０６３５】
丸底フラスコで、メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾアート（２６．０ｇ，１１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．９ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（４００ｍＬ）を混ぜあわせた。内容物を氷水浴で０℃に冷却した後、およそ１５分かけて、４，４，４−トリフルオロブタノイルクロリドのジクロロメタン溶液（１３７ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ａ）をカニューレにより反応容器に導入した。反応溶液を０℃で１時間撹拌した後、氷浴を外し、内容物を徐々に室温に加温して、室温で一晩撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を加えて反応内容物の反応を停止した後、分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機相を分離し、水性層を追加のＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータにかけて乾燥し、標題化合物を得た。
【０６３６】
中間体６９：工程ｃ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０６３７】
【化２３１】
0006608358.tif 000234
【０６３８】
メチル５−ブロモ−２−（４，４，４−トリフルオロブタンアミド）ベンゾアート（２０．０４ｇ，５６．５９ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ｂ）及びＴＨＦ（３５０ｍＬ）を丸底フラスコで混ぜあわせた。次に、１５分かけてカリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ，トルエン中０．５Ｍ，３４０ｍＬ，１７０ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を約６時間撹拌し、淡褐色の不均一な混合物を生成した。この反応混合物に脱イオン水（約５０ｍＬ）、次に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（約１００ｍＬ）を加え、均一になるまで反応内容物を撹拌した。次に、溶液を分液漏斗に移し、水相を分離した。有機相を０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液により抽出し、塩基性の水性層を大型エルレンマイヤーフラスコ内で混ぜあわせた。合わせた水性層を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液により酸性化し（ｐＨ約４）、褐色沈殿物を形成した。不均一な水性混合物を氷水浴で０℃に冷却して、沈殿物をブフナー漏斗で回収して脱イオン水ですすぎ洗いすることにより、この沈殿物を回収した。沈殿を風乾した後、減圧下で更に乾燥し、標題化合物を得た。
【０６３９】
中間体６９：工程ｄ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン
【０６４０】
【化２３２】
0006608358.tif 000235
【０６４１】
丸底フラスコ中で、６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１５．５ｇ，４８．１ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ｃ）及びＰＯＣｌ3（１３５ｍＬ，１．４４ｍｏｌ）を混ぜあわせて、３時間１００℃に加熱した。次に反応を冷却し、減圧蒸留により過剰なオキシ塩化リンを除去した。暗色粗生成物をクロロホルムにとり、氷水浴で０℃に冷却した後、脱イオン水及びＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液により、残留しているオキシ塩化リンの反応を停止した。次に、溶液を分液漏斗に移し、分液漏斗で有機層を分離し、水性層をクロロホルムで１回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧蒸留により溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜２０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
【０６４２】
中間体６９：工程ｅ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン
【０６４３】
【化２３３】
0006608358.tif 000236
【０６４４】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（４．９３ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，中間体６９，工程ｄ）、トルエン（７００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）及びＮａＯＭｅ（２．２３ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）を窒素下で混ぜあわせ、６５℃に加熱し、この温度で２日間維持した。この反応内容物を次に室温に放冷し、ＥｔＯＡｃ及び塩化アンモニウムの飽和水溶液とを用い分液漏斗に移した。次に、有機相を分離した後、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１０％  ＤＣＭ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た。
【０６４５】
中間体７０：
（２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０６４６】
【化２３４】
0006608358.tif 000237
【０６４７】
（２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（５０５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，実施例１６２）を入れたフラスコに、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、続いて二酸化マンガン（４７５ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して還流した。１時間後、内容物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ＴＨＦですすぎ洗いし、溶出物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフにかけ（１％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭから５％  ＭｅＯＨに増加）、標題化合物を褐色固体として得た。
【０６４８】
中間体７１：
メチル２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−カルボキシレート
【０６４９】
【化２３５】
0006608358.tif 000238
【０６５０】
Ｎ2雰囲気下、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（１．００ｇ，２．７９ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ｄ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を丸底フラスコで混ぜあわせ、ドライアイスアセトン浴で−７８℃に冷却した。次に、約２分かけてシリンジでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１．７４ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度で更に２分撹拌した。次に、反応容器に数片のドライアイスを加え、内容物をドライアイスアセトン浴で５分撹拌した後、冷却浴を外し、約２時間かけて内容物を徐々に室温に加温した。次に、この混合物を氷水浴で再度０℃に冷却した後、ヨウ化メチル（０．５２ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２９５ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を加え、次に氷水浴を外し、内容物を４０℃に１時間加温した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で一晩撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した後、分液漏斗に移した。水性層を分離し、有機層を脱イオン水で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜２５％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０６５１】
中間体７２：
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボアミド
【０６５２】
【化２３６】
0006608358.tif 000239
【０６５３】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１２．９ｇ，１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０ｍＬ）溶液を−４５℃に冷却した。温度を−３５℃未満に維持し、１０分かけてｎ−ＢｕＬｉ（６２．１ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，１５５ｍｍｏｌ）を加えた。−４５℃に冷却しつつ反応混合物を３０分撹拌した後、表面下にＣＯ2(g)を吹き込み２時間処理した。−３５℃のスラリーにＮ2(g)を５分間フラッシングした後、塩化チオニル（１１．８ｍＬ，１６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に加温し、１．２５時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８．１４ｇ，１８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．３ｍＬ，３９６ｍｍｏｌ）を加え、１５時間撹拌した。次に、炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ，１０重量％）を加え、層を混合し、分離した。水性層をジクロロメタン（２５０ｍＬ及び２回目は１２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルにとり（２２５ｍＬ）、ＭｇＳＯ4で処理し、シリカゲル（１１５ｇ）パッドによりろ過した。シリカゲルパッドを追加の酢酸エチル（８００ｍＬ）で洗浄した。溶離液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０６５４】
中間体７３：工程ａ
メチル２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン−６−カルボキシレート
【０６５５】
【化２３７】
0006608358.tif 000240
【０６５６】
メチル４−アミノベンゾアート（１．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）及び２−メチルマロン酸（８６０ｍｇ，７．２８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（１０ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。最初は白色のスラリーであった混合物は、均一な赤色溶液に変化した。反応混合物を室温に放冷し、一晩撹拌した。減圧下での蒸発により、ほとんどのＰＯＣｌ3を除去した。粘稠な赤色シロップ残渣を氷／水（５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。混合物から沈殿した黄色固体をろ過により回収した。氷水浴で冷却した１００ｍＬフラスコにろ過ケーキを入れた。ｐＨが約８〜９になるまでアンモニア水溶液（約２０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌した後、吸引ろ過し、水（５０ｍＬ）ですすぎ洗いし、乾燥した。固体をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁し、室温で１５分間超音波処理し、ろ過し、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）ですすぎ洗いした後、乾燥し、標題化合物を白色固体として得た。
【０６５７】
中間体７３：工程ｂ
メチル４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−カルボキシレート
【０６５８】
【化２３８】
0006608358.tif 000241
【０６５９】
撹拌しながら、メチル２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン−６−カルボキシレート（８６０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ，中間体７３：工程ａ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１．３８ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して標題化合物を白色固体として得た。
【０６６０】
中間体７３：工程ｃ
メチル３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート
【０６６１】
【化２３９】
0006608358.tif 000242
【０６６２】
撹拌しながら、メチル４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−カルボキシレート（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，中間体７３：工程ｂ）のＣＣｌ4（２０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２０１ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１８．５ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した後、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１で溶出）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
【０６６３】
中間体７４：工程ａ
メチル４−クロロ−３−（（ジアリルアミノ）メチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート
【０６６４】
【化２４０】
0006608358.tif 000243
【０６６５】
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりにジアリルアミンを用い、６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリンの代わりにメチル３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート（中間体７３：工程ｃ）を用い、中間体４０について記載の方法と同様にして、標題化合物を調製した。
【０６６６】
中間体７４：工程ｂ
（４−クロロ−３−（（ジアリルアミノ）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０６６７】
【化２４１】
0006608358.tif 000244
【０６６８】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）を５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１．３７ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した（透明溶液）。混合物を−７８℃のドライアイス浴に３分浸漬した後、ｎ−ＢｕＬｉ（３ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２．５Ｍ）をゆっくりと滴下した。２０分撹拌後、透明なメチル４−クロロ−３−（（ジアリルアミノ）メチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート（中間体７４：工程ａ，１．２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（定量的に移すために２５ｍＬ＋７ｍＬ）溶液を加え、混合物を２時間撹拌後、反応物をゆっくりと室温に加温した。反応混合物の反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液により停止し、水性層を酢酸エチルにより抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、乾燥した。粗生成物をＦＣＣ（ＤＣＭ中０〜１５％  ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。
【０６６９】
中間体７５：
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）キノリン
【０６７０】
【化２４２】
0006608358.tif 000245
【０６７１】
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを用い、中間体４０について記載の方法と同様にして、標題化合物を調製した。
【０６７２】
中間体７６：
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）キノリン
【０６７３】
【化２４３】
0006608358.tif 000246
【０６７４】
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを用い、中間体４０について記載の方法と同様にして、標題化合物を調製した。
【０６７５】
中間体７７：
Ｎ−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン
【０６７６】
【化２４４】
0006608358.tif 000247
【０６７７】
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミンを用い、中間体４０について記載の方法と同様にして、標題化合物を調製した。
【０６７８】
中間体７８：工程ａ
４−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６７９】
【化２４５】
0006608358.tif 000248
【０６８０】
４−シアノ安息香酸（１６４．３ｇ，１．０９４ｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０６．８ｇ，１．０９４ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１．６１Ｌ）混合物を、プロピルホスホン酸無水物（９７７ｍＬ，酢酸エチル中５０％，１．６４２ｍｏｌ）により処理した後、１５℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（３７７ｍＬ，２．１８９ｍｏｌ）を加え、４０℃の発熱を観察した。反応混合物を４５℃で４５分間撹拌した後、室温に冷却した。次に炭酸ナトリウム水溶液（総量３Ｌ中３２３ｇ）を加え、３２℃の発熱及びある程度のガスの発生を観察した。ろ過により固体を除去し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、濃褐色の固体を得た。残渣を５５℃のＭＴＢＥ（６５０ｍＬ）にとった後、撹拌しながら冷却した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ろ過により固体を単離し、冷３／１ヘプタン／ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）により洗浄し、標題化合物を得た。
【０６８１】
中間体７８：工程ｂ
４−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−カルボニル）ベンゾニトリル
【０６８２】
【化２４６】
0006608358.tif 000249
【０６８３】
−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン（０．９６４ｇ，２．２０ｍｍｏｌ，中間体４０）の無水脱酸素化ＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、シリンジでｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ，０．８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２分後、４−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ，中間体７８：工程ａ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。更に２ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液により停止し、混合物を、水及びＥｔＯＡｃの間で分割した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで更に抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。
【０６８４】
中間体７９：工程ａ
メチル４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート
【０６８５】
【化２４７】
0006608358.tif 000250
【０６８６】
５００ｍＬ丸底フラスコに入れたメチル３−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート（１６ｇ，４６．６ｍｍｏｌ，中間体７３：工程ｃ）の１，４−ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）溶液に、Ａｇ2ＳＯ4（１４．４ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ブライン（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、酢酸エチル（５×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ2Ｏ（３×５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
【０６８７】
中間体７９：工程ｂ
メチル３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート
【０６８８】
【化２４８】
0006608358.tif 000251
【０６８９】
５００ｍＬ丸底フラスコに入れたｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１５ｇ，１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１４ｇ，２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３０分撹拌した後、メチル４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート（２８ｇ，１００ｍｍｏｌ，中間体７９：工程ａ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、次に酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
【０６９０】
中間体７９：工程ｃ
（３−（（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０６９１】
【化２４９】
0006608358.tif 000252
【０６９２】
Ｎ2下、−７０℃で、２５０ｍＬ丸底三ツ口フラスコに入れた５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（５．２２ｇ，３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１０分かけてｎ−ＢｕＬｉ（１２ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｎ2下、−７０℃で混合物を３０分撹拌した後、メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート（３．９５ｇ，１０ｍｍｏｌ，中間体７９：工程ｂ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、Ｎ2下、−６０℃で２時間継続して撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１Ｎ，２０ｍＬ）を加えることにより反応を停止した後、酢酸エチルにより抽出した（２×１５０ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｈ2Ｏ（３×５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、乾燥して標題化合物を黄色固体として得た。
【０６９３】
中間体７９：工程ｄ
（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０６９４】
【化２５０】
0006608358.tif 000253
【０６９５】
１００ｍＬ丸底フラスコに入れた（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（５．５６ｇ，１ｍｍｏｌ，中間体７９：工程ｃ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、濃縮し、乾燥して、ＦＣＣ（シリカゲル，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜５／１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。
【０６９６】
中間体７９：工程ｅ
（４−クロロ−３−（クロロメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０６９７】
【化２５１】
0006608358.tif 000254
【０６９８】
（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１．５８６ｇ，３．６９ｍｍｏｌ，中間体７９：工程ｄ）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（２．６ｍＬ，３５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。懸濁物を濃縮し、乾燥し、精製はせずに使用した。
【０６９９】
中間体８０：工程ａ
エチル６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレート
【０７００】
【化２５２】
0006608358.tif 000255
【０７０１】
空気冷却器を取り付けた２００ｍＬ丸底フラスコに、エチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアート（１．６ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（４２ｍＬ）を加えた。水素化ナトリウム（４１３ｍｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。この混合物に６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，３−ジオン（３ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１８ｍＬ）溶液を加えた。次に、反応物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に放冷後、減圧下で溶媒のほとんどを除去した。次に、２００ｍＬの水を加え、得られた沈殿をろ過により回収した。沈殿を水（１００ｍＬ）で洗浄した。翌日、濾液から沈殿（２回めの沈殿物）を回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、標題化合物を得た。更なる精製はせずに粗生成物を次の工程で使用した。
【０７０２】
中間体８０：工程ｂ
エチル６−ブロモ−４−クロロ−２−シクロプロピルキノリン−３−カルボキシレート
【０７０３】
【化２５３】
0006608358.tif 000256
【０７０４】
１００ｍＬ丸底フラスコにエチル６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレート（２．０ｇ，５．９ｍＬ中間体８０：工程ａ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を入れた。この溶液にＰＯＣｌ3（１．７ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応物を室温に放冷し、氷（１００ｍＬ）及びアンモニア水溶液（２８〜３０％，１００ｍＬ）の混合物を滴下した。次に、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）及び減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ（２０％酢酸エチル／ヘキサン，１２０ｇカラム）により精製して、標題化合物を得た。
【０７０５】
中間体８０：工程ｃ
（６−ブロモ−４−クロロ−２−シクロプロピルキノリン−３−イル）メタノール
【０７０６】
【化２５４】
0006608358.tif 000257
【０７０７】
窒素下、１００ｍＬ丸底フラスコに、エチル６−ブロモ−４−クロロ−２−シクロプロピルキノリン−３−カルボキシレート（１．３５ｇ，３．８ｍｍｏｌ，中間体８０：工程ｂ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れた。溶液を１０℃に冷却後、１．０Ｍ  ＤＩＢＡＬのＤＣＭ（１１．４ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を１０℃で１時間撹拌した後、２０％酒石酸カリウムナトリウム（１５０ｍＬ）水溶液に注ぎ入れた。混合物を１８時間激しく混合した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過した。濾液をＤＣＭにより２回抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで続けて洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルにとり、ろ過し、乾燥して標題化合物を得た。更なる精製はせずに粗生成物を次工程に使用した。
【０７０８】
中間体８０：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−３（クロロメチル）−２−シクロプロピルキノリン
【０７０９】
【化２５５】
0006608358.tif 000258
【０７１０】
窒素下、２００ｍＬ丸底フラスコに、（６−ブロモ−４−クロロ−２−シクロプロピルキノリン−３−イル）メタノール（１．２ｇ，３．８ｍｍｏｌ，中間体８０：工程ｃ）及びトルエン（２５ｍＬ）を入れた。フラスコを０℃に冷却した後、メタンスルホン酸クロリド（０．６３ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、氷浴を外した。室温で１時間撹拌後、反応物をＬＣ／ＭＳにより確認したところ、所望の塩化物ヘの変換率は５０％程度であり、残部はスルホナート中間体であったことが示された。次に、１当量の固体ＬｉＣｌ（１６１ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、一晩撹拌した。次に、反応物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）の間で分割した。水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ）により１回以上抽出した後、有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を得た。追加の精製はせずに粗生成物を次工程に使用した。
【０７１１】
中間体８０：工程ｅ
６−ブロモ−４−クロロ−２−シクロプロピル−３−（（４−トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン
【０７１２】
【化２５６】
0006608358.tif 000259
【０７１３】
２００ｍＬ丸底フラスコに、６−ブロモ−４−クロロ−３（クロロメチル）−２−シクロプロピルキノリン（１．１ｇ，３．３ｍｍｏｌ，中間体８０：工程ｄ）、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（６３０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３２ｍＬ）を入れた。次に、反応物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、生成物への変換率が６０％程度であることが判明したことから、追加して０．２５当量のアミン及び塩基を加えて（１５７ｍｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）を注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフにより精製し、溶出して（２５％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を得た。
【０７１４】
中間体８１：
４−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−６−カルボニル）ベンゾニトリル
【０７１５】
【化２５７】
0006608358.tif 000260
【０７１６】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（２００ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ，中間体６９：工程ｅ）を入れた２５ｍＬ二口フラスコにＴＨＦ（１２ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，０．２５ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を滴下したところ、暗褐色色の混合物が生じた。２分後、４−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１５５ｍｇ，２ｍＬ  ＴＨＦ中０．７９ｍｍｏｌ，中間体７８：工程ａ）を導入したところ、溶液は暗緑色になった。１０分後、反応混合物を氷水浴に配置したところ、溶液は淡黄色に変化した。混合物を０℃で２０分、次に室温で１５分撹拌した。この時点で、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液により混合物の反応を停止した。水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して琥珀色のガムを得た。シリカゲルによるクロマトグラフにより（５０％ヘキサン−ＤＣＭから１０％ヘキサン−ＤＣＭに増加）、標題化合物を白色固体として得た。
【０７１７】
中間体８２：
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール
【０７１８】
【化２５８】
0006608358.tif 000261
【０７１９】
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールの代わりに（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（実施例２２８）を用い、中間体３１について記載の手順により標題化合物を調製した。
【０７２０】
中間体８３：工程ａ
４−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボニル）ベンゾニトリル
【０７２１】
【化２５９】
0006608358.tif 000262
【０７２２】
ドライアイス−アセトン（−７８℃）により冷却し、撹拌しながら、３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（５００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，中間体２９：工程ｄ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．９１ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。５分後、４−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３５１ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ，中間体７８：工程ａ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。フラスコをＴＨＦ（２ｍＬ）ですすぎ洗いし、これも反応に加えた。１５分後、フラスコをドライアイス−アセトン浴から外し、氷水浴に３０分置いた。次に、氷水浴を外し、混合物を室温で１５分撹拌した。次に、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液、続いて水（３５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣をＦＣＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、クリーム色の非晶質固体として標題化合物を得た。
【０７２３】
中間体８３：工程ｂ
４−（（４−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
【０７２４】
【化２６０】
0006608358.tif 000263
【０７２５】
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールの代わりに４−（（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例２２９）を用い、中間体３１について記載の手順により標題化合物を調製した。
【０７２６】
中間体８４：
４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール
【０７２７】
【化２６１】
0006608358.tif 000264
【０７２８】
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールの代わりに（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例２３０）を用い、中間体３１について記載の手順により標題化合物を調製した。
【０７２９】
中間体８５：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−２−エチル−３−ヒドロキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０７３０】
【化２６２】
0006608358.tif 000265
【０７３１】
炉で乾燥した丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ，２．０９ｍｍｏｌ，実施例２３２）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１５３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２１ｍＬ）を入れた。混合物に窒素を２０分スパージした後、Ｅｔ2Ｚｎ（トルエン中１５重量％，２．２６ｍＬ，２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で５０分撹拌し、追加のＥｔ2Ｚｎ（トルエン中１５重量％，２．２６ｍＬ，２．５１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６５℃で５０分継続した。ＬＣＭＳにより確認したときに出発物質が尚も残存していたことから、追加のＥｔ2Ｚｎ（トルエン中１５重量％，２．２６ｍＬ，２．５１ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で６０分撹拌を継続した。混合物を室温に放冷し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと添加して反応を停止した。次に、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製し、標題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
【０７３２】
中間体８６：工程ａ
６−ヨード−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン−２，４−ジオール
【０７３３】
【化２６３】
0006608358.tif 000266
【０７３４】
Ｎ2下、反応容器中で、６−ヨードキノリン−２，４−ジオール（８．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパナール（７．１ｇ，６ｍｍｏｌ）及びジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５ピリジンジカルボキシラート（７．０６ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を合わせ、続いてピリジン（１８６ｍＬ，２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、内容物を６０℃に加熱し、この温度で２日間維持した。反応物を室温に放冷し、減圧下で溶媒を除去した。内容物をＥｔＯＡｃにとり、１０％  ＨＣｌ水溶液、次に塩化ナトリウム飽和水溶液により抽出した。次に、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
【０７３５】
中間体８６：工程ｂ
２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン
【０７３６】
【化２６４】
0006608358.tif 000267
【０７３７】
Ｎ2下、反応容器中で、６−ヨード−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン−２，４−ジオール（５．０ｇ，１３ｍｍｏｌ，中間体８６：工程ａ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）及びオキシ塩化リン（３．７ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を合わせて、２時間８０℃に加熱した。次に、追加のオキシ塩化リン（３．７ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を加え、内容物を４時間８０℃に再加熱した後、内容物を徐々に室温に放冷し、一晩撹拌した。次に追加のオキシ塩化リン（３．７ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を加え、内容物をおよそ６時間８０℃に再加熱した。内容物を室温に放冷後、減圧下で溶媒及び過剰なオキシ塩化リンを除去した。次に、粗生成物をクロロホルムにとり、塩化アンモニウムの飽和水溶液、脱イオン水、及びメタノールを加えることにより残存しているオキシ塩化リンによる反応を停止した。内容物とクロロホルムを分離漏斗に移し、有機相を分離し、水相をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜１０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た。
【０７３８】
中間体８６：工程ｃ
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン
【０７３９】
【化２６５】
0006608358.tif 000268
【０７４０】
窒素下、反応容器に２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン（５．０１ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，中間体８６：工程ｂ）、トルエン（６００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＭｅ（１．９３ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）を入れた。次に、内容物を６５℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した後、室温に放冷した。次に、反応内容物とＥｔＯＡｃ及びＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）を分離漏斗に移した。次に、有機相を分離した後、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜５０％ヘキサン／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。
【０７４１】
中間体８７：工程ａ
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【０７４２】
【化２６６】
0006608358.tif 000269
【０７４３】
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（２．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ，中間体２９：工程ｄ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を含有している−５０℃の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．１ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，５．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を−５０℃で２０分撹拌した後、−５０℃の１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（７３０ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液で処理した。得られた混合物を室温で２０分撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）飽和水溶液により反応を停止し、ジクロロメタン：メタノール（５：１，５０ｍＬ×１０）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥し、粗生成物を得た。これをＦＣＣ（シリカゲル，溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して標題化合物を得た。
【０７４４】
中間体８７：工程ｂ
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン
【０７４５】
【化２６７】
0006608358.tif 000270
【０７４６】
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１．５ｇ，３．４ｍｍｏｌ，中間体８７：工程ａ）、ＭｎＯ2（３．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、パッドをジクロロメタン（１００ｍＬ）により洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、乾燥して粗生成物を得て、これをＦＣＣ（シリカゲル，溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して標題化合物を得た。
【０７４７】
中間体８８
４−クロロ−６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール
【０７４８】
【化２６８】
0006608358.tif 000271
【０７４９】
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（４１０ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ，実施例２４６）、メタノール（２０ｍＬ）、及びＰｄ／Ｃ（水湿潤品，４０ｍｇ，１０重量％）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。得られた反応混合物を、室温、Ｈ2下（１気圧，バルーン）で０．５時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、パッドをメタノール（５０ｍＬ）により洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を得た。
【０７５０】
中間体８９：工程ａ
【０７５１】
【化２６９】
0006608358.tif 000272
【０７５２】
メチル２−アミノ−３−メチルベンゾアートメチル３−メチル−２−ニトロベンゾアート（４５．０ｇ，２３０ｍｍｏｌ）、メタノール（１Ｌ）及びラネーニッケル（５ｇ）を２Ｌ丸底フラスコに加えた。得られた反応混合物を、室温、Ｈ2下（１気圧，バルーン）で１６時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、パッドをメタノール（５００ｍＬ）により洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を得た。
【０７５３】
中間体８９：工程ｂ
メチル２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルベンゾアート
【０７５４】
【化２７０】
0006608358.tif 000273
【０７５５】
メチル２−アミノ−３−メチルベンゾアート（３２．４ｇ，１９６ｍｍｏｌ，中間体８９：工程ａ）及びジクロロメタン（３００ｍＬ）から構成された混合物にＮ−ブロモスクシンイミド（３８．５ｇ，２１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥し、標題化合物を得た。
【０７５６】
中間体８９：工程ｃ
メチル２−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）−５−ブロモ−３−メチルベンゾアート
【０７５７】
【化２７１】
0006608358.tif 000274
【０７５８】
メチル２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルベンゾアート（１５ｇ，６１ｍｍｏｌ，中間体８９：工程ｂ）、２−（ベンジルオキシ）アセチルクロリド（１５ｍＬ，９５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）から構成された０℃（氷／水浴）の溶液にＥｔ3Ｎ（２５．５ｍＬ，１８３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥し、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して標題化合物を得た。
【０７５９】
中間体８９：工程ｄ
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０７６０】
【化２７２】
0006608358.tif 000275
【０７６１】
メチル２−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）−５−ブロモ−３−メチルベンゾアート（２３ｇ，５９ｍｍｏｌ，中間体８９：工程ｃ）及びトルエン（３５０ｍＬ）から構成された５０℃の溶液にＫＨＭＤＳ（１７６ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，１７６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を５０℃で０．５時間撹拌した後、室温に放冷し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥し、標題化合物を得た。
【０７６２】
中間体８９：工程ｅ
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン
【０７６３】
【化２７３】
0006608358.tif 000276
【０７６４】
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２０．０ｇ，５５．５ｍｍｏｌ，中間体８９：工程ｄ）及びＡＣＮ（３５０ｍＬ）から構成された溶液にＰＯＣｌ3（２５．５ｇ，１６６ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（９．７ｍＬ，８３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１００℃で８時間撹拌した後、室温に放冷し、水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をジクロロメタン（６００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥し、標題化合物の粗生成物を得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して標題化合物を得た。
【０７６５】
中間体８９：工程ｆ
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン
【０７６６】
【化２７４】
0006608358.tif 000277
【０７６７】
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン（４．０ｇ，１０ｍｍｏｌ，中間体８９：工程ｅ）、ナトリウムメトキシド（５．４０ｇ，１００ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。室温に放冷後、混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、パッドをＴＨＦ（３０ｍＬ×３）により洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、乾燥して標題粗生成物を得て、これをＦＣＣ（シリカゲル，溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して標題化合物を得た。
【０７６８】
中間体８９：工程ｇ
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【０７６９】
【化２７５】
0006608358.tif 000278
【０７７０】
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン（１．０ｇ，２．５ｍｍｏｌ，中間体８９：工程ｆ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）から構成された−７０℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．０２ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，２．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を−７０℃で２０分撹拌した後、−７０℃の１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３５２ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液で処理した。得られた混合物を室温で２０分撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）飽和水溶液により反応を停止し、ジクロロメタン：メタノール（５：１，５０ｍＬ×１０）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥し、粗生成物を得た。これをＦＣＣ（シリカゲル，溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して標題化合物を得た。
【０７７１】
中間体８９：工程ｈ
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン
【０７７２】
【化２７６】
0006608358.tif 000279
【０７７３】
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（２．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ，中間体８９：工程ｇ）、ＭｎＯ2（３．８ｇ，４４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、パッドをジクロロメタン（１００ｍＬ）により洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、乾燥して、標題化合物を得た。
【０７７４】
中間体９０
４−クロロ−６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−メトキシ−８−メチルキノリン−３−オール
【０７７５】
【化２７７】
0006608358.tif 000280
【０７７６】
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（６００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，実施例２４７）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、及びＰｄ／Ｃ（水湿潤品，６０ｍｇ，１０重量％）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。得られた反応混合物を、室温、Ｈ2下（１気圧，バルーン）で０．５時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過し、パッドをメタノール（５０ｍＬ）により洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、乾燥して標題生成物を得た。
【０７７７】
実施例１ａ：（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０７７８】
【化２７８】
0006608358.tif 000281
【０７７９】
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２−メトキシキノリン（１．２７ｇ，３．１４ｍｍｏｌ，中間体５６：工程ｃ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にＮ2を１０分吹き込み、−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，２．１ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１０分撹拌した後、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（６４５ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液と、続いて５ｍＬのＴＨＦを、すべてカニューレにより添加した。冷浴を外し、反応混合物を−７８℃〜室温にて１時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（水性）を加え、有機層を分離した。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して油を得た。室温で数時間放置後、ある程度の固体が沈殿した。少量のＤＣＭを加え、白色固体をろ過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、減圧下で一晩乾燥し、標題化合物を得た。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、更にラセミ化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０２〜２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７８〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６８〜１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５７〜１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４６〜１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８０】
実施例１ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ，ＭｅＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。実施例１ｂ：（キラルカラムから最初に溶出したエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９１〜２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．９１（ｍ，５Ｈ），１．３０〜１．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４２．３［Ｍ＋Ｈ］+及び実施例１ｃ：［キラルカラムから２番目に溶出したエナンチオマー，フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５０〜６０％  Ｅｔ2Ｏ−ＤＣＭ）により更に精製）］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９１〜２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．９１（ｍ，５Ｈ），１．２８〜１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８１】
実施例２ａ：４−（（４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド
【０７８２】
【化２７９】
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【０７８３】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（７２６ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ，実施例１６３）、３−クロロ過安息香酸（約７７％，１．２４ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（７０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳではＭＳ  ｍ／ｅ  ５７２［Ｍ＋Ｈ］+にメインピークが示された。
【０７８４】
混合物にトリブロモホスフィン（ＤＣＭ中１．０Ｍ，５．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を滴下したところ、添加の終了時には白色懸濁液が生じた。次に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を溶解した。１時間撹拌した後、１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3（水性）を加え、有機層を分離し、水性層をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機相を１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3（水性）で洗浄し、水性層をＤＣＭにより逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン中３０〜１００％  ＥｔＯＡｃ，ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８５】
実施例２ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ，ＭｅＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。次にエナンチオマーをプラグシリカゲルカラム（０〜４％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で更に精製した。実施例２ｂ：（キラルカラムから最初に溶出したエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０４〜３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９４〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９９〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８６〜１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２〜１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］+及び実施例２ｃ：（キラルカラムから２番目にに溶出したエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０４〜３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９４〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．００〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８６〜１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８６】
実施例３：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（モルホリノメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７８７】
【化２８０】
0006608358.tif 000283
【０７８８】
不活性窒素雰囲気を充填し、維持した１００ｍＬ丸底フラスコに６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン（１８０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１００％，中間体１：工程ｅ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を入れた。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．２３ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃にて添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分撹拌した後、この溶液に５−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１１６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，中間体２２：工程ｂ）を加えた。得られた混合物を、撹拌しながら、室温にて更に８時間にわたって反応させておいた。次に１０ｍＬの水を加えて反応を停止した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５μｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相，０．０５％  ＴＦＡ水溶液及びＣＨ3ＣＮ（４６％  ＣＨ3ＣＮから始めて１０分かけて９０％、２分かけて１００％に上昇させ、２分かけて４６％に減少させる）で分取ＨＰＬＣにより精製して（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−１）、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６０〜８．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８〜８．４４（ｍ，１Ｈ），７．９８〜７．９１（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１９−３．９８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８９】
実施例４ａ：１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０７９０】
【化２８１】
0006608358.tif 000284
【０７９１】
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン（１６１．８ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ，中間体４：工程ｃ）のＴＨＦ（１．９ｍＬ）溶液を、アルゴン下、氷浴上で撹拌しながら、ｉＰｒＭｇＣｌ（２．０ＴＨＦ中１Ｍ，０．２１２ｍＬ，０．４２６ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下し、更に７分撹拌した後、この反応物をドライアイス／ＣＨ3ＣＮ浴に移した。別のバイアルで、アルゴン下、１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（８１．２ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ，中間体７）のＴＨＦ（１．９ｍＬ）溶液に、ＬａＣｌ3−２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．５Ｍ，０．７７５ｍＬ，０．３８７ｍｍｏｌ）を加え、これに、ドライアイス／ＣＨ3ＣＮ浴で８分撹拌した約−５０℃のグリニャール溶液を１分かけて滴下した。ドライアイス／ＣＨ3ＣＮ浴で更に１分撹拌後、反応物を氷浴に移し、０℃で２０分撹拌し、次に５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（０．１２８ｍＬ）水溶液により反応を一度に停止し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、濃縮した。残渣を乾式充填フラッシュクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃイソクラティック溶離）にかけ、出発物質１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノンを含む標題化合物を得た。これをＣ１８  ＨＰＬＣにより更に精製した（２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮの勾配溶出，溶出を通して０．１％  ＴＦＡを添加）。生成物の含まれる画分を合わせ、２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。次に水性層をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を白色発泡体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１〜７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５９〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６２〜４．７６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝１５．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｑｄ，Ｊ＝２．５３，１３．３１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．５１〜２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，〜１．５Ｈ），２．０４（ｓ，〜１．５Ｈ），１．８７〜２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２８〜１．５７（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９２】
実施例４ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ，１００％  ＣＨ3ＣＮ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。実施例４ｂ：（キラルカラムから最初に溶出したエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６０〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．２６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．００〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０〜２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，〜１．５Ｈ），２．０３（ｓ，〜１．５Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．７１，１４．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１５．６６Ｈｚ，１Ｈ），１．２９〜１．５９（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２３．２［Ｍ＋Ｈ］+；及び実施例４ｃ：（キラルカラムから２番目に溶出したエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６０〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．２６（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０１〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０〜２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，〜１．５Ｈ），２．０４（ｓ，〜１．５Ｈ），１．８６〜１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２９〜１．５５（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９３】
実施例５ａ：１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０７９４】
【化２８２】
0006608358.tif 000285
【０７９５】
アルゴン下、約０℃で撹拌しながら、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノール（２３２ｍｇ，０．４７９ｍｍｏｌ，実施例１７１）のＴＥＡ（０．０７３３ｍＬ，０．５２７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（９．６ｍＬ）溶液に、およそ１分かけて無水酢酸を滴下した。反応物を約０℃で３０分撹拌した後、１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4水溶液（１×８ｍＬ）、水（２×８ｍＬ）、及び２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（１×３ｍＬ）により洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、標題化合物を白色発泡体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｓ，〜０．５Ｈ），８．０６（ｓ，〜０．５Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，〜０．５Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，〜０．５Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８９〜３．９８（ｍ，〜２．５Ｈ），３．６６〜３．７７（ｍ，〜０．５Ｈ），３．２８〜３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，〜１．５Ｈ），３．２３（ｓ，〜１．５Ｈ），３．１１〜３．２１（ｍ，〜０．５Ｈ），２．９６（ｍ，〜０．５Ｈ），２．８５〜２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５６〜２．６８（ｍ，〜０．５Ｈ），２．３７〜２．５２（ｍ，〜１．５Ｈ），２．２３〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，〜１．５Ｈ），１．９８（ｓ，〜１．５Ｈ），１．９３〜２．００（ｍ，１Ｈ），１．１０〜１．６０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９６】
実施例５ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ，ヘプタン中２０％  ＥｔＯＨ、次に１００％  ＥｔＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。実施例５ｂ：（キラルカラムから最初に溶出したエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｓ，〜０．５Ｈ），８．０６（ｓ，〜０．５Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１４．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈ，〜０．５Ｈｚ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，〜０．５Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８９〜３．９８（ｍ，〜２．５Ｈ），３．６９〜３．７５（ｍ，〜０．５Ｈ），３．２７〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，〜１．５Ｈ），３．２３（ｓ，〜１．５Ｈ），３．１２〜３．２０（ｍ，〜０．５Ｈ），２．９３〜３．１０（ｍ，〜０．５Ｈ），２．８５〜２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５６〜２．６７（ｍ，〜０．５Ｈ），２．３８〜２．５２（ｍ，〜１．５Ｈ），２．２１〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，〜１．５Ｈ），２．０１（ｓ，〜１．５Ｈ），１．９３〜２．００（ｍ，１Ｈ），１．１４〜１．５８（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］+；及び実施例５ｃ：（キラルカラムから２番目に溶出したエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｓ，〜０．５Ｈ），８．０７（ｓ，〜０．５Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８  Ｈ，〜０．５Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，〜０．５Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８６〜４．０１（ｍ，〜２．５Ｈ），３．６８〜３．７８（ｍ，〜０．５Ｈ），３．２７〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，〜１．５Ｈ），３．２３（ｓ，〜１．５Ｈ），３．１０〜３．２１（ｍ，〜０．５Ｈ），２．９３〜３．０２（ｍ，〜０．５Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６〜２．６７（ｍ，〜０．５Ｈ），２．３８〜２．５２（ｍ，〜１．５Ｈ），２．２１〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，〜１．５Ｈ），２．０１（ｓ，〜１．５Ｈ），１．９２〜２．０１（ｍ，１Ｈ），１．１４〜１．５８（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９７】
実施例６ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノール
【０７９８】
【化２８３】
0006608358.tif 000286
【０７９９】
アルゴン下、約０℃で撹拌しながら、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノール（１０６ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ，実施例１７１）のＴＥＡ（０．０３３４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．８８ｍＬ）溶液に、およそ１分かけてＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（０．０１７８ｍＬ，０．２２９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を氷浴（約０℃）で撹拌しながら一晩放置した。反応物を濃縮し、９：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）に分割し、有機層を水（１×８ｍＬ）、１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4水溶液（１×８ｍＬ）、及び２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（１×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、標題化合物を白色発泡体として得た。合わせた水性層を５Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液により塩基性にし、９：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、追加の標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，３Ｈ），３．７１〜３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２８〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３〜２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５４〜２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２９〜２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９１〜２．０４（ｍ，１Ｈ），１．１９〜１．６０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８００】
実施例６ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ，ヘプタン中５０％  ＥｔＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。実施例６ｂ：（キラルカラムから最初に溶出したエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８９〜３．９９（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９〜３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２〜２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔｄ，Ｊ＝３．０３，１１．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８〜２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９２〜２．０４（ｍ，１Ｈ），１．２０〜１．６０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］+；及び実施例６ｃ：（キラルカラムから２番目に溶出したエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，３Ｈ），３．７０〜３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２８〜３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８７〜２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７２〜２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔｄ，Ｊ＝３．０３，１１．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８〜２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９１〜２．０５（ｍ，１Ｈ），１．１７〜１．５９（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０１】
実施例７ａ：１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０８０２】
【化２８４】
0006608358.tif 000287
【０８０３】
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン（中間体４：工程ｃ）の代わりに４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン（中間体６：工程ｄ）を用い、それぞれの試薬を１．０当量使用したことを除き、実施例４ａについて記載の通りに標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８〜７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．２４（ｍ，１Ｈ），４．６２〜４．７６（ｍ，１Ｈ），４．０１〜４．１５（ｍ，５Ｈ），３．６９〜３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１〜３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７０〜２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４９〜２．６６（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｓ，〜１．５Ｈ），２．０５（ｓ，〜１．５Ｈ），１．６１〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４３〜１．５２（ｍ，３Ｈ），１．２８〜１．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０４】
実施例７ａをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ，９５％  ＣＨ3ＣＮ，５％  ＥｔＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。実施例７ｂ：（キラルカラムから最初に溶出したエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５８〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３〜４．１４（ｍ，５Ｈ），３．６９〜３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７０〜２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．６５（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．６１〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０〜１．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０９．２［Ｍ＋Ｈ］+；及び実施例７ｃ：（キラルカラムから２番目に溶出したエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０〜７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５〜４．１２（ｍ，５Ｈ），３．６５〜３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３〜３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．５２〜２．６４（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｓ，〜１．５Ｈ），２．０５（ｓ，〜１．５Ｈ），１．６４〜１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５３〜１．６４（ｍ，３Ｈ），１．２３〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０５】
実施例８：エチル６−（ヒドロキシジ（ピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボキシレート・ＴＦＡ
【０８０６】
【化２８５】
0006608358.tif 000288
【０８０７】
アルゴン下で撹拌しつつ、−７０℃（内部温度）の、エチル６−ブロモ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボキシレート（０．３１８ｇ，０．７６４ｍｍｏｌ，中間体２：工程ｃ）及びジ（ピリジン−３−イル）メタノン（０．１５５ｇ，０．８４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）スラリー（不透明黄色）に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．５７７ｍＬ，ヘキサン中１．５９Ｍ，０．９１７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７０℃で３０分撹拌後、冷浴から外し、１１分かけて０℃に加温した。次に、１Ｍ  ＨＣｌ（水性）（１ｍＬ）により均一な暗褐色溶液の反応を停止し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）により分割した。水性層をＥｔＯＡｃ（１×４ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ（ヘプタン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）、Ｃ１８  ＨＰＬＣ（２０〜１００％  ＣＨ3ＣＮ水溶液，勾配溶出の間中０．１％  ＴＦＡを添加）により更に精製し、凍結乾燥後に、標題化合物を淡黄色のガムとして得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．０１，５．２２Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４〜８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２７〜８．３１（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，８．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０８】
実施例９：１−（４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０８０９】
【化２８６】
0006608358.tif 000289
【０８１０】
室温で無水酢酸を滴下して、（６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピペリジン−４−イル）メチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン及び（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン（合計９４．１ｍｇ，合計０．１６５ｍｍｏｌ，実施例１６５）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＥＡ（０．０２９９ｍＬ，０．２１５ｍｍｏｌ）との約１：１の混合物を処理し、４５分撹拌した。次に反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）で分割し、水性層をＥｔＯＡｃ（１×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、標題化合物及び１−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノンの約１：１混合物を得た。この混合物をＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）に溶解し、室温にて７分撹拌しながらＮａＢＨ4（１９．６ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）で処理して、（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン副生成物を還元して、クロマトグラフにより純粋な標題化合物を単離しやすくした。反応をＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）、続いて１Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）により停止し、ＣＨＣｌ3（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ（ＤＣＭ中０〜１０％  ＭｅＯＨ）、Ｃ１８  ＨＰＬＣ（２０％  ＣＨ3ＣＮ〜１００％  ＣＨ3ＣＮの勾配溶出，勾配溶出の間中０．１％  ＴＦＡを添加）により更に精製し、凍結乾燥後に、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。これをＤＣＭ（３×２ｍＬ）及び２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液の間で分割し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、標題化合物（アトロプ異性体を含む４種のジアステレオマー）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．４０〜８．５１（ｍ，”０．８２Ｈ”），８．２８〜８．１８（ｍ，”１．１８Ｈ”），７．７９〜７．８４（ｍ，”０．１５Ｈ”），７．６２〜７．７３（ｍ，”０．５９Ｈ”），７．５４〜７．５９（ｍ，”０．２６Ｈ”），７．４１〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．５１〜４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８１〜３．９７（ｍ，”１．４４Ｈ”），３．６５〜３．７６（ｍ，”１．６６Ｈ”），３．３５（ｓ，”０．７０Ｈ”），３．２９（ｓ，”１．１０Ｈ”），３．２７（ｓ，”０．４９Ｈ”），３．２６（ｓ，”０．７１Ｈ”），３．１２〜３．２３（ｍ，”２．４２Ｈ”），２．９０〜３．０３（ｍ，”０．５８Ｈ”），２．５８〜２．６８（ｍ，”０．６３Ｈ”），２．３７〜２．５７（ｍ，”２．１４Ｈ”），２．２８��２．３７（ｍ，”０．６３Ｈ”），２．１６〜２．２７（ｍ，”０．６１Ｈ”），２．０３（ｓ，”０．７１Ｈ”），２．０１（ｓ，”０．５２Ｈ”），１．９６（ｓ，”０．７４Ｈ”），１．９６（ｓ，”１．０３Ｈ”），１．７０（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），１．０８〜１．４８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１１】
実施例１０：（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８１２】
【化２８７】
0006608358.tif 000290
【０８１３】
約−７０℃、アルゴン下で撹拌しながら、３０秒かけて６−ブロモ−３−メトキシ−２−フェニルキノリン（６１ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，中間体８）のＴＨＦ（２．２ｍＬ）溶液（黄色）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６０Ｍ，０．１２１ｍＬ，０．１９４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた暗色溶液を冷浴で更に１．５分撹拌した後、１分かけて（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（４３．８ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ，中間体１２：工程ｂ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液により処理した。更に３分後、反応物を冷浴から外し、周囲条件で１分撹拌した後、氷浴に移し、０℃で４５分間撹拌した。次に、黄色の均一な溶液の反応を５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ水溶液（０．０６０ｍＬ）により停止し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，７．９６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６〜７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１４】
実施例１１ａ：１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０８１５】
【化２８８】
0006608358.tif 000291
【０８１６】
撹拌しながら、−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ，中間体９：工程ｂ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，２．０ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（８１４ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ，中間体７）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。５分後、フラスコを氷水浴に移した。９０分後、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。二相混合物を２３℃で５分撹拌した。飽和濃度の半分の濃度の塩化ナトリウム溶液を加え、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。濾液にシリカゲル（５ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより混合物を濃縮し、自由流動性の粉末を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ精製のため、この粉末をシリカゲルカラムに充填した。１００％ヘキサンから始めて１００％酢酸エチルへと勾配溶出して、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２７〜８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７７〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６６〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２６〜７．１８（ｍ，１Ｈ），４．７４〜４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８７〜３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７９〜２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４〜２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７２〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．２８（ｍ，３Ｈ），；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，４３８．２；実測ｍ／ｚ，４３９．０［Ｍ＋Ｈ］+。１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンをキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：６０％  ＣＯ2，４０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１１ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，*は回転異性体のピークを示す）δ  ｐｐｍ  ８．２６〜８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７７〜７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１８（ｍ，１Ｈ），４．７７〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７〜３．００（ｍ，１Ｈ），２．８２〜２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６４〜２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．０５*（ｓ，３Ｈ），２．０４*（ｓ，３Ｈ），１．７１〜１．３０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，４３８．２；実測ｍ／ｚ，４３９．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１１ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，*は回転異性体のピークを示す）δ  ８．２６〜８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１８（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８９〜３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１６〜３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８１〜２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６４〜２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），２．０５*（ｓ，３Ｈ），２．０４*（ｓ，３Ｈ），１．７２〜１．２９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，４３８．２；実測ｍ／ｚ，４３９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１７】
実施例１２ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８１８】
【化２８９】
0006608358.tif 000292
【０８１９】
撹拌しながら、−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，中間体９：工程ｂ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２．５Ｍ，０．２８ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。２分後、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１６６ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下した。３分後、フラスコを冷浴から取り出し、２３℃に加温した。２０分後、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。二相混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。濾液にシリカゲル（３ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより混合物を濃縮し、自由流動性の粉末を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ精製のため、この粉末をシリカゲルカラムに充填した。ジクロロメタンから始めて５％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出して、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２８（ｍ，１Ｈ），７．００〜６．９０（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４２３．１；実測ｍ／ｚ，４２３．９［Ｍ＋Ｈ］+。（４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％  ＣＯ2，２０％メタノール（イソプロピルアミンを０．０３％添加）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９〜６．９２（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４２３．１；実測ｍ／ｚ，４２４．４［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９９〜６．９２（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４２３．１；実測ｍ／ｚ，４２４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２０】
実施例１３ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８２１】
【化２９０】
0006608358.tif 000293
【０８２２】
撹拌しながら、−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，中間体９：工程ｂ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２．５Ｍ，０．４７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。２分後、（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（２３３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，中間体１２：工程ｂ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を滴下した。５分後、フラスコを氷水浴に移した。６０分後、水（５ｍＬ）を加え、混合物を２３℃に加温した。混合物を、飽和濃度の半分の濃度の塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分割した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。濾液にシリカゲル（３ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより混合物を濃縮し、自由流動性の粉末を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ精製のため、この粉末をシリカゲルカラムに充填した。４０％酢酸エチル−ヘキサンから始めて９０％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出して、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１２〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８６〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．２２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2Ｓの計算質量，４２９．１；実測ｍ／ｚ，４３０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２３】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，５μｍ，２５０×３０ｍｍ，移動相：７５％  ＣＯ2，２５％メタノール−イソプロパノール混合溶液（５０／５０ｖ／ｖ，イソプロピルアミンを０．０３％添加）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１３ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2Ｓの計算質量，４２９．１；実測ｍ／ｚ，４３０．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１３ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ２Sの計算質量，４２９．１；実測ｍ／ｚ，４３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２４】
実施例１４ａ：（４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８２５】
【化２９１】
0006608358.tif 000294
【０８２６】
撹拌しながら、−７８℃で、４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−６−ヨード−２−メトキシキノリン（３００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，中間体１３：工程ｃ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、シリンジでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，０．３２ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。１分後、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１７４ｍｇ，０．８０３ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。２分後、フラスコを冷浴から取り出し、加温した。２分後、フラスコを氷水浴に移した。１０分後、水（５ｍＬ）を加えた。二相混合物を、飽和濃度の半分の濃度の塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分割した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより溶媒を除去して、自由流動性の粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラム上に充填した。ジクロロメタンから始めて５％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出して、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９８〜６．９２（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１５〜１．０７（ｍ，１Ｈ），０．４６〜０．３９（ｍ，２Ｈ），０．３７〜０．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４６３．２；実測ｍ／ｚ，４６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。（４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％  ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール混合溶液（５０／５０  ｖ／ｖ，０．０３％イソプロピルアミンを２０％添加）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１４ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９９〜６．９３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１７〜１．０６（ｍ，１Ｈ），０．４７〜０．４０（ｍ，２Ｈ），０．３８〜０．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４６３．２；実測ｍ／ｚ，４６４．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１４ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０６〜８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８４〜７．��１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９８〜６．９３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１７〜１．０６（ｍ，１Ｈ），０．４７〜０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３７〜０．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４６３．２；実測ｍ／ｚ，４６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２７】
実施例１５ａ：１−（４−（（４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０８２８】
【化２９２】
0006608358.tif 000295
【０８２９】
撹拌しながら、−７８℃で、４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−６−ヨード−２−メトキシキノリン（２００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，中間体１３：工程ｃ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、シリンジでｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ，０．２１ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。１分後、１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（１２４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，中間体７）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。２分後、フラスコを冷浴から取り出し、加温した。２分後、フラスコを氷水浴に移した。１０分後、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。二相混合物を飽和濃度の半分の濃度の塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、脱水した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより溶媒を除去して、自由流動性の粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラム上に充填した。ヘキサンから始めて９０％酢酸エチル−ヘキサンへと勾配溶出して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，４７８．２；実測ｍ／ｚ，４７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３０】
１−（４−（（４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：６５％  ＣＯ2，３５％メタノール−イソプロパノール混合溶液（５０／５０  ｖ／ｖ，イソプロピルアミンを０．０３％添加）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１５ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２９〜８．２４（ｍ，１Ｈ），７．７８〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５６〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１８（ｍ，１Ｈ），４．７７〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９０〜３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１７〜３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３〜２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６６〜２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７４〜１．２３（ｍ，４Ｈ），１．１８〜１．０４（ｍ，１Ｈ），０．４８〜０．２８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，４７８．２；実測ｍ／ｚ，４７９．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１５ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１９（ｍ，１Ｈ），４．７６〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８９〜３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２〜２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６５〜２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７４〜１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１７〜１．０５（ｍ，１Ｈ），０．４５〜０．２９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，４７８．２；実測ｍ／ｚ，４７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３１】
実施例１６：１−（（４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール
【０８３２】
【化２９３】
0006608358.tif 000296
【０８３３】
ドライアイス−アセトン（−７８℃）により冷却し、撹拌しながら、１−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール（２００ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ，中間体１６）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、メチルリチウムのエーテル溶液（１．６Ｍ，０．３００ｍＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）を滴下した。１分後、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ，０．１８０ｍＬ，０．４５０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。１分後、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（１４８ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ，中間体１４：工程ｂ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。５分後、フラスコを氷浴から取り出した。５分後、フラスコを氷水浴に移した。１５分後、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を順に加えた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、脱水した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（７ｇ）を加え、減圧下で混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーのため、シリカゲルカラムにこの乾燥固体を充填した。ジクロロメタンから始めて１０％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８８〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．９３〜１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ26ＣｌＦ6Ｎ5Ｏ3の計算質量，６２９．２；実測ｍ／ｚ，６３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３４】
実施例１７ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８３５】
【化２９４】
0006608358.tif 000297
【０８３６】
ドライアイス−アセトンにより冷却し、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１２０ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（０．２６０ｍＬ，０．６５０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。３０秒後、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１５７ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ，中間体１７：工程ｂ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。２分後、フラスコを氷浴から取り出した。３分後、フラスコを氷水浴に移した。４５分後、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を順に加えた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、脱水した溶液をろ過した。濾液にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（７ｇ）を加え、減圧下で混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーのため、シリカゲルカラムにこの乾燥固体を充填した。ジクロロメタンから始めて１０％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出して、不純物の混じった標題化合物を得た。０．２％  ＴＦＡを添加した５％アセトニトリル−水により溶出するＲＰ−ＨＰＬＣにより更に精製し、合わせた画分をジクロロメタン−重炭酸ナトリウム飽和水溶液間に分割して、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．９９〜２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，８Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＦ3Ｎ8Ｏ2の計算質量，５７８．２；実測ｍ／ｚ，５７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０ｍｍ×３０ｍｍ，移動相：８５％  ＣＯ2，１５％イソプロパノール（イソプロピルアミンを０．２％添加）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１７ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９８〜２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７０〜２．６２（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＦ3Ｎ8Ｏ2，５７８．２の計算質量；実測ｍ／ｚ，５７９．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１��ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．１６〜４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．９８〜２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７１〜２．６１（ｍ，８Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＦ3Ｎ8Ｏ2の計算質量，５７８．２；実測ｍ／ｚ，５７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３７】
実施例１８：（４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０８３８】
【化２９５】
0006608358.tif 000298
【０８３９】
撹拌しながら、−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−メチルキノリン（０．３ｇ，１．０ｍｍｏｌ，中間体９：工程ｂ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１．６Ｍ，０．６５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。３分後、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（２９４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。１０分後、フラスコを氷水浴に移した。２０分後、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）を順に加えた。二相混合物を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分割した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。濾液にシリカゲル（５ｇ）を加え、ロータリーエバポレータにより混合物を濃縮し、自由流動性の粉末を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ精製のため、この粉末をシリカゲルカラムに充填した。ジクロロメタンから始めて５％メタノール−ジクロロメタンへと勾配溶出して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の計算質量，４６２．１；実測ｍ／ｚ，４６３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４０】
実施例１９：（３−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエチル）キノリン−６−イル］ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０８４１】
【化２９６】
0006608358.tif 000299
【０８４２】
−７８℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロピルキノリン（６４０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ，中間体６７：工程ａ）及び（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（４８１ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１．６３ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で１０分撹拌した後、室温に加温した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液により混合物の反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、続いてＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），３．９３〜４．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19Ｃｌ3Ｎ2Ｏの計算質量、４５６．１；ｍ／ｚ実測値、４５６．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４３】
実施例２０：［４−クロロ−３−（１−メチルエチル）−２−ピリミジン−５−イルキノリン−６−イル］（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
【０８４４】
【化２９７】
0006608358.tif 000300
【０８４５】
（３−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエチル）キノリン−６−イル］ピリジン−３−イルメタノール（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，実施例１９）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合物を、７０℃で３時間加熱した。この混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜６％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．３９（ｍ，４Ｈ），７．６４〜７．７４（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏの計算質量、５００．１；ｍ／ｚ実測値、５００．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４６】
実施例２１：（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０８４７】
【化２９８】
0006608358.tif 000301
【０８４８】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロピルキノリンの代わりに６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン（中間体９：工程ａ）を用い、実施例１９について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ２．６５（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２９〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ15Ｃｌ3Ｎ2Ｏの計算質量、４２８．０；ｍ／ｚ実測値、４２８．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４９】
実施例２２：（４−クロロ−３−メチル−２−ピリミジン−５−イルキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
【０８５０】
【化２９９】
0006608358.tif 000302
【０８５１】
（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，実施例２１）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１２ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合物を７０℃で３時間加熱した。この混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜６％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ２．５８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．４０（ｍ，４Ｈ），７．６４〜７．７５（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ18Ｃｌ2Ｎ4Ｏの計算質量、４７２．１；ｍ／ｚ実測値、４７２．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５２】
実施例２３：［４−クロロ−３−（１−メチルエチル）−２−チオフェン−３−イルキノリン−６−イル］（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
【０８５３】
【化３００】
0006608358.tif 000303
【０８５４】
ピリミジン−５−イルボロン酸の代わりにチオフェン−３−イルボロン酸を用い、実施例２０について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），３．６４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１〜７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2ＯＳの計算質量，５０４．１；実測ｍ／ｚ，５０４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５５】
実施例２４：［４−クロロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）キノリン−６−イル］（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
【０８５６】
【化３０１】
0006608358.tif 000304
【０８５７】
ピリミジン−５−イルボロン酸の代わりに（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を用い、実施例２２について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ２．５４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０４〜８．１０（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏの計算質量、５２４．１；ｍ／ｚ実測値、５２４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５８】
実施例２５：［４−クロロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）キノリン−６−イル］（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
【０８５９】
【化３０２】
0006608358.tif 000305
【０８６０】
ピリミジン−５−イルボロン酸の代わりに（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸を用い、実施例２２について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ２．５３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５９〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏの計算質量、５２４．１；ｍ／ｚ実測値、５２４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６１】
実施例２６：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０８６２】
【化３０３】
0006608358.tif 000306
【０８６３】
−７８℃で、６−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，４−ジクロロキノリン（６６６ｍｇ，２ｍｍｏｌ，中間体１８：工程ｂ）及び（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（４７９ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１．６３ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で１０分撹拌した後、室温に加温した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液によりこの混合物の反応を停止し、層を分離し、水相をＤＣＭで更に抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、続いてＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １．７８（ｓ，９Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３２〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21Ｃｌ3Ｎ2Ｏの計算質量、４７０．１；ｍ／ｚ実測値、４７１．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６４】
実施例２７：｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］キノリン−６−イル｝（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０８６５】
【化３０４】
0006608358.tif 000307
【０８６６】
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，実施例２６）、（Ｅ）−スチリルボロン酸（２５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合物を、３時間７０℃に加熱した。この混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １．６９〜１．８１（ｍ，９Ｈ），７．０４〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２７〜７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３９〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．５３〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７４〜７．８６（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８〜８．４３（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏの計算質量、５３８．２；ｍ／ｚ実測値、５３９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６７】
実施例２８：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ｄｉフラン−２−イルキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０８６８】
【化３０５】
0006608358.tif 000308
【０８６９】
（Ｅ）−スチリルボロン酸の代わりにフラン−２−イルボロン酸を用い、実施例２７について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １．０４〜１．２１（ｍ，９Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５５〜６．６９（ｍ，１Ｈ），６．８５〜７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５５〜７．７７（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ3の計算質量，５３４．２；実測ｍ／ｚ，５３５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７０】
実施例２９：（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−シクロヘキシルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール・ＴＦＡ
【０８７１】
【化３０６】
0006608358.tif 000309
【０８７２】
−７８℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−シクロヘキシルキノリン（７１０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，中間体１９：工程ｂ）及び（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（４７４ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１．６１ｍＬ，２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で１０分撹拌した後、室温に加温した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液によりこの混合物の反応を停止し、層を分離し、水相をＤＣＭで更に抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １．２８〜１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５８〜１．８３（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），２．２６〜２．５３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３２〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２〜８．２５（ｍ，２Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ23Ｃｌ3Ｎ2Ｏの計算質量、４９６．１；ｍ／ｚ実測値、４９６．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７３】
実施例３０：（４−クロロ−３−シクロヘキシル−２−ピリミジン−５−イルキノリン−６−イル）（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
【０８７４】
【化３０７】
0006608358.tif 000310
【０８７５】
（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−シクロヘキシルキノリン−６−イル）ピリジン−３−イルメタノール（８５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，実施例２９）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合物を３時間７０℃に加熱した。この混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をＦＣＣ（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １．０８〜１．３１（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．７４（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１〜８．６３（ｍ，２Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ），９．２８〜９．３８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏの計算質量、５４０．１；ｍ／ｚ実測値、５４０．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７６】
実施例３１：［２−アゼチジン−１−イル−３−（ベンジルオキシ）−４−クロロキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
【０８７７】
【化３０８】
0006608358.tif 000311
【０８７８】
密封管に、（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，実施例１６７）、アゼチジン（２０．４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を入れた。反応容器を密閉し、２時間６０℃に加熱した。次に、アゼチジンを一滴添加し、容器を密閉し、６０℃で２時間撹拌した。追加のアゼチジン（一滴）を加え、混合物を６０℃で更に２時間撹拌した。反応物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で５回洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８０〜８．７７（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６〜７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．３９（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．５５〜２．４６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５７９．２；実測ｍ／ｚ，５８０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７９】
実施例３２：｛３−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【０８８０】
【化３０９】
0006608358.tif 000312
【０８８１】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（５０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，実施例１７４）のＤＣＭ（１．７ｍＬ）溶液にＥｔ3Ｎ（１４μＬ，０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。次に、無水酢酸（９μＬ，０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分撹拌した。この溶液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（アセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡ）。ＥｔＯＡｃで希釈して酸性画分を中和し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液により洗浄した。有機相を濃縮し、乾燥して、１／１アセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．７８〜８．７５（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５〜７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．４０〜４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８４〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０４〜２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２〜２．８６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８２〜１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５８〜１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２７〜０．９２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ31ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，６０１．２；実測ｍ／ｚ，６０２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８２】
実施例３３：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
【０８８３】
【化３１０】
0006608358.tif 000313
【０８８４】
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（４０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，中間体３９）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（９ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素を３回スパージした。この混合物に１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）及び水（０．１７ｍＬ）を加え、懸濁液に窒素をパージした。得られた溶液を１８時間８５℃に加熱した。反応物を室温に放冷し、濃縮し、乾燥した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡ）により精製して標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．０１（ｍ，１Ｈ），５．８４〜５．７８（ｍ，１Ｈ），４．１９〜４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９６〜３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７５〜３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５５〜３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９０〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６４〜２．５１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５４３．２；実測ｍ／ｚ，５４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８５】
実施例３４ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
【０８８６】
【化３１１】
0006608358.tif 000314
【０８８７】
６−（ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−オール（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，中間体３３）、テトラヒドロフルフリルアルコール（１０３μＬ，１．０５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（２７６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）混合物を超音波処理して試薬を混合した。超音波処理しながらＤＩＡＤ（２１８μＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１５分超音波処理した。反応物を濃縮し、乾燥し、ＦＣＣ（１〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１５〜８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．３７〜４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５〜４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４２〜３．３９（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．１６〜２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２〜１．９１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５１１．２；実測ｍ／ｚ，５１２．３［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノールをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡｌＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％  ＣＯ2，２５％  ＥｔＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例３４ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１１〜８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ），６．２９〜６．２５（ｍ，２Ｈ），４．３５〜４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２２〜４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１２〜４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，６Ｈ），３．４３〜３．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．１５〜２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６〜１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５１１．２；実測ｍ／ｚ，５１２．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例３４ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１３〜８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．３５（ｍ，１Ｈ），６．２７〜６．２３（ｍ，２Ｈ），４．３５〜４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２２〜４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１２〜４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１５〜２．０８（ｍ，１Ｈ）��２．０３〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７〜１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５１１．２；実測ｍ／ｚ，５１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８８】
実施例３５：（４−クロロ−２，３−ｄｉメトキシキノリン−６−イル）［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
【０８８９】
【化３１２】
0006608358.tif 000315
【０８９０】
６−（ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−オール（１７５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，中間体３３）、２，２−ジフルオロシクロプロピルメタノール（５７μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（１６１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）混合物を超音波処理して試薬を混合した。超音波処理しながらＤＩＡＤ（１２７μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１５分超音波処理した。更に、２，２−ジフルオロシクロプロピルメタノール（５２μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１６１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１２７μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、超音波処理を１５分継続した。ＨＰＬＣでは、主要な生成物として２種の生成物、すなわち所望のシクロプロピル生成物、並びに副生成物のメチルエーテルが確認された。反応物を濃縮し、乾燥し、ＦＣＣ（１〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４４１．２；実測ｍ／ｚ，４４２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９１】
実施例３６ａ：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８９２】
【化３１３】
0006608358.tif 000316
【０８９３】
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，中間体３１）、３−メチル−３−オキセタンメタノール（７１μＬ，０．７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（１８５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９４ｍＬ）混合物を超音波処理して試薬を混合した。超音波処理しながらＤＩＡＤ（１４６μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１５分超音波処理した。反応物を濃縮し、乾燥し、ＦＣＣ（１〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を濁った白色油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５３〜１．５２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５０９．２；実測ｍ／ｚ，５１０．５［Ｍ＋Ｈ］+。｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ５μＭ  ２５０×３０ｍｍ，移動相：８０％  ＣＯ2，２０％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０  ｖ／ｖ＋（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例３６ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０７〜８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．８２〜４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．５０〜４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５０９．２；実測ｍ／ｚ，５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例３６ｃとした：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０７〜８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９７〜６．９６（ｍ，１Ｈ），４．８１〜４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４９〜４．４６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５０９．２；実測ｍ／ｚ，５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９４】
実施例３７ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８９５】
【化３１４】
0006608358.tif 000317
【０８９６】
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，中間体３１）、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン（８７μＬ，０．７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（１８５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８８ｍＬ）混合物を０℃に冷却した。次に、ＤＩＡＤ（１４６μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温に加温し、３０分撹拌した。反応物を濃縮し、乾燥し、ＦＣＣ（１〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９７〜６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２７〜４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７２〜３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６９〜３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６２〜３．５８（ｍ，１Ｈ），２．８６〜２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５１〜２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ4の計算質量，５３８．２；実測ｍ／ｚ，５３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％  ＣＯ2，２５％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。２番目に溶出したエナンチオマーを実施例３７ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７１〜３．６７（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），２．８７〜２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６１〜２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ4の計算質量，５３８．２；実測ｍ／ｚ，５３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９７】
実施例３８ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０８９８】
【化３１５】
0006608358.tif 000318
【０８９９】
密閉したチューブに、［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（１８２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，実施例４２）、アゼチジン（１０７μＬ，１．５５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、１００℃の油浴で加熱した。一晩加熱した後、容器を冷却し、内容物を濃縮し、乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し（２５ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）により洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、クリーム色の発泡体を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４４〜７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．９４〜４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７８〜４．７３（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４１〜３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６２〜２．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３〜１．４０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ2の計算質量，４９２．２；実測ｍ／ｚ，４９３．０［Ｍ＋Ｈ］+。［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％  ＣＯ2，３０％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％  ｉＰｒＮＨ2））、続いてＦＣＣ（０．４％  ＮＨ4ＯＨ，９６％  ＤＣＭ，４％  ＭｅＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例３８ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０１〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９５〜６．９１（ｍ，１Ｈ），４．６９〜４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４２〜２．３４（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ2の計算質量，４９２．２；実測ｍ／ｚ，４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例３８ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９５〜６．９１（ｍ，１Ｈ），４．６９〜４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ��３Ｈ），２．４１〜２．３４（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ29ＣｌＮ6Ｏの計算質量，４９２．２；実測ｍ／ｚ，４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９００】
実施例３９：［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【０９０１】
【化３１６】
0006608358.tif 000319
【０９０２】
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン（２８８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，中間体２３：工程ｄ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（１９６ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）のＴＨＦ（１８．３ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，６２４μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた暗黄色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，６２４μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で３０分撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（７ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（０．５〜７．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を黄色油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８７〜８．８５（ｍ，１Ｈ），８．３３〜８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２４〜８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１〜７．６７（ｍ，１Ｈ），６．７３〜６．７１（ｍ，１Ｈ），４．５８〜４．５１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ14Ｃｌ2Ｆ6Ｎ4Ｏ2の計算質量，５５０．０；実測ｍ／ｚ，５５２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０３】
実施例４０：［２，４−ジクロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
【０９０４】
【化３１７】
0006608358.tif 000320
【０９０５】
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）キノリン（２６３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，中間体２４：工程ｂ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（１９３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，６１６μＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた橙色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，５４２μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で２時間撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（７ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色発泡体を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（０．５〜７．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８０〜８．７７（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１９〜８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７〜７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４〜７．６０（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．４３〜１．３６（ｍ，１Ｈ），０．６８〜０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４０〜０．３４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2の計算質量，５２２．１；実測ｍ／ｚ，５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０６】
実施例４１：［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９０７】
【化３１８】
0006608358.tif 000321
【０９０８】
窒素下、撹拌しながら、−４０℃で、１−メチル−１，２，３−トリアゾール（４６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）スラリーにｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，４４７μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。−４０℃で３０分撹拌後、混合物に（２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１０４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，中間体２５）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し処理した。反応物を１時間かけて室温に加温した。次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液により反応を停止した。この混合物を分離漏斗に移し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、橙−褐色発泡体を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（１〜７．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２３〜８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．８０〜４．７３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．４４〜１．４１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ6Ｏの計算質量，４６０．１；実測ｍ／ｚ，４６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０９】
実施例４２：［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９１０】
【化３１９】
0006608358.tif 000322
【０９１１】
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ｃ）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（９７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）のＴＨＦ（１０．７ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，３６４μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた赤色−橙色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。追加のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，９１μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）を加え、混合物を−４０℃で３０分撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（４ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（３５ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１０〜８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．８３〜４．７７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．４７〜１．４４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2の計算質量，４７１．１；実測ｍ／ｚ，４７２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１２】
実施例４３：［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９１３】
【化３２０】
0006608358.tif 000323
【０９１４】
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン（２５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ｃ）及び（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１６６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，中間体１２：工程ｂ）のＴＨＦ（１７．８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，６０７μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた赤色−橙色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。追加のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，１５２μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）及び（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（４１．５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，中間体１２：工程ｂ）を加え、混合物を−４０℃で３０分撹拌した後、０℃に加温して、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（７ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（３５ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色発泡体を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（０．５〜７．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．２５（ｍ，１Ｈ），４．８３〜４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓの計算質量，４７７．１；実測ｍ／ｚ，４７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１５】
実施例４４：（１−アセチルピペリジン−４−イル）［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニルメタノール・ＴＦＡ
【０９１６】
【化３２１】
0006608358.tif 000324
【０９１７】
窒素下、撹拌しながら、−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ｃ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，３６４μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。−４０℃で５分撹拌後、混合物に１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（１０４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，中間体７）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下して処理した。フラスコをＴＨＦ（３ｍＬ）ですすぎ洗いし、これも反応に加えた。得られた褐色溶液を−４０℃で１５分間撹拌し、次に０℃に加温し、更に３０分間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２５ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３６〜８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９３〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７４〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．２２（ｍ，１Ｈ），４．７９〜４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７１〜４．６３（ｍ，１Ｈ），３．８９〜３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１７〜３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８３〜２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６８〜２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０９〜２．０６（ｍ，３Ｈ），１．７８〜１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５２〜１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ26Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3の計算質量，４８６．１；実測ｍ／ｚ，４８７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１８】
実施例４５：（４−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０９１９】
【化３２２】
0006608358.tif 000325
【０９２０】
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン（２５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，中間体２３：工程ｄ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１４７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，中間体２２：工程ｂ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，５４２μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた暗黄色−褐色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，５４２μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で３０分撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（６ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（３５ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡橙色発泡体を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（０．５〜７．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．６７〜８．６４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７７〜６．７４（ｍ，１Ｈ），４．５８〜４．５０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ15Ｃｌ3Ｆ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，５１５．０；実測ｍ／ｚ，５１６．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２１】
実施例４６：（２，４−ジクロロ−３−エトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
【０９２２】
【化３２３】
0006608358.tif 000326
【０９２３】
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−エトキシキノリン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，中間体２１：工程ｂ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）のＴＨＦ（７．４ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，２５３μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた暗黄色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，２５３μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で３０分撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１．５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色発泡体を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（０．５〜７．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．９０〜８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５９〜８．５５（ｍ，１Ｈ），８．２３〜８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０６〜８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７３〜７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．６３（ｍ，１Ｈ），６．８５〜６．８２（ｓ，１Ｈ），４．２７〜４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．６３（ｓ，３Ｈ），１．５６〜１．５３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2の計算質量，４９６．１；実測ｍ／ｚ，４９８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２４】
実施例４７：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−エトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９２５】
【化３２４】
0006608358.tif 000327
【０９２６】
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−エトキシキノリン（２５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，中間体２１：工程ｂ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１７２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，中間体２２：工程ｂ）のＴＨＦ（１８．５ｍＬ）懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，６３３μＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた暗黄色溶液を−４０℃で３０分間撹拌し、次に０℃に加温し、更に３０分間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（９ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（１００ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（５〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．５７〜８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１２〜８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０５〜８．００（ｍ，２Ｈ），７．６１〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０〜７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０〜６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２８〜４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．６４（ｓ，３Ｈ），１．５７〜１．５３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，４６１．０；実測ｍ／ｚ，４６２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２７】
実施例４８：［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
【０９２８】
【化３２５】
0006608358.tif 000328
【０９２９】
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン（３００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ｃ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（２２９ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ，中間体１０：工程ｃ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，７２８μＬ，０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた橙色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，７２８μＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で３０分撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（７ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（３５ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色発泡体を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（０．５〜７．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．９１〜８．８７（ｍ，１Ｈ），８．５８〜８．５３（ｍ，１Ｈ），８．２３〜８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０６〜８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７３〜７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．６１（ｍ，１Ｈ），６．８４〜６．８１（ｓ，１Ｈ），４．８２〜４．７５（ｍ，１Ｈ），３．６７〜３．６３（ｓ，３Ｈ），１．４６〜１．４３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2の計算質量，５１０．１；実測ｍ／ｚ，５１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３０】
実施例４９ａ：（４−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９３１】
【化３２６】
0006608358.tif 000329
【０９３２】
−４０℃で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−イソプロポキシキノリン（７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，中間体２０：工程ｃ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（４９．４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，中間体２２：工程ｂ）のＴＨＦ（５．３ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，１８２μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた暗黄色溶液を−４０℃で３０分撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，１８２μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で３０分撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（１０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た。粗生成物を、ＦＣＣ（０．５〜７．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明な油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．４９〜８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１３〜８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０１〜７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ），６．６２〜６．５８（ｓ，１Ｈ），４．８０〜４．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４〜３．６０（ｓ，３Ｈ），１．４６〜１．４３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，４７５．１；実測ｍ／ｚ，４７７．０［Ｍ＋Ｈ］+。（４−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、アキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈカラム，移動相：９０％  ＣＯ2，１０％  ＭｅＯＨ＋０．２％  ｉＰｒＮＨ2）、続いてキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ−Ｈカラム，移動相：８７％  ＣＯ2，１３％  ｉＰｒＯＨ＋０．２％  ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例４９ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１７〜８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，４Ｈ），６．５１〜６．４７（ｍ，１Ｈ），４．７９〜４．７４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０１〜２．９７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，４７５．１；実測ｍ／ｚ，４７７．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例４９ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１７〜８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，４Ｈ），６．５３〜６．４７（ｍ，１Ｈ），４．８０〜４．７４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０５〜３．０１（ｍ���１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2の計算質量，４７５．１；実測ｍ／ｚ，４７７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３３】
実施例５０ａ：１−（｛４−クロロ−６−［（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−２−メトキシキノリン−３−イル｝オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
【０９３４】
【化３２７】
0006608358.tif 000330
【０９３５】
工程Ａ．（３−（２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロポキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール。４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（３３５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，中間体３１）、２−ベンジルオキシ−２−メチルプロパン−１−オール（２１４μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（３１０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５７ｍＬ）混合物を超音波処理して試薬を混合した。超音波処理しながらＤＩＡＤ（２４５μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１５分超音波処理した。更に、２−ベンジルオキシ−２−メチルプロパン−１−オール（２１４μＬ，１．１８ｍｍｏｌ），ＰＰｈ3（３１０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２４５μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理を４５分継続した。更に、２−ベンジルオキシ−２−メチルプロパン−１−オール（２１４μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３１０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２４５μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理を１時間継続した。更に、２−ベンジルオキシ−２−メチルプロパン−１−オール（２１４μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３１０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２４５μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理を３０分継続した。更に、２−ベンジルオキシ−２−メチルプロパン−１−オール（２１４μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３１０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２４５μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理を１時間継続した。反応物を濃縮し、乾燥し、ＦＣＣ（１〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により２回精製して、標題化合物を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ32Ｈ34ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５８７．２；実測ｍ／ｚ  ５８８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３６】
工程Ｂ．（３−（２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロポキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（２１６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，工程Ａ）のＭｅＯＨ（８８ｍＬ）溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（２３５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を排気した後、水素雰囲気下に２１．５時間配置した。次に、この混合物にＮ2をフラッシングし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＭｅＯＨによりすすぎ洗いし、濾液を濃縮して乾燥した。次にＨ−ｃｕｂｅを用い、残渣を再度反応条件にかけた。溶液を、１ｍＬ／分で４０℃で３時間Ｈ−ｃｕｂｅに通した。溶液を濃縮し、乾燥し、残渣をＦＣＣ（１〜４０％アセトニトリル／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，４９７．２；実測ｍ／ｚ，４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。１−（｛４−クロロ−６−［（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−２−メトキシキノリン−３−イル｝オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：６５％  ＣＯ2，３５％  ｉＰｒＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例５０ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０２〜８．００（ｍ，１Ｈ），７．８２〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．２６〜３．２３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，４９７．２；実測ｍ／ｚ，４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例５０ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０２〜８．００（ｍ，１Ｈ），７．８３〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．２４〜３．２１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，４９７．２；実測ｍ／ｚ，４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３７】
実施例５１ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−｛［１−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝キノリン−６−イル）［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
【０９３８】
【化３２８】
0006608358.tif 000331
【０９３９】
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに３−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジンを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ33ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，５２４．２；実測ｍ／ｚ，５２５．３［Ｍ＋Ｈ］+。（４−クロロ−２−メトキシ−３−｛［１−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝キノリン−６−イル）［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノールを、アキラルＳＦＣ［固定相：シアノ６μＭ  １５０×２１．２ｍｍ，移動相：８５％  ＣＯ2，１５％  ＭｅＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］、続いてキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％  ＣＯ2，２０％  ＥｔＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例５１ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１０〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４８〜４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４６〜３．４４（ｍ，６Ｈ），３．１５〜３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０８〜２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７１〜２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．３６〜２．２９（ｍ，３Ｈ），２．１７〜２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５〜１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６４〜１．５９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ33ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，５２４．２；実測ｍ／ｚ，５２５．２［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例５１ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１７〜８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２９（ｍ，１Ｈ），６．２０〜６．１０（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．４８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），３．０９〜３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６８〜２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２９〜２．２６（ｍ，６Ｈ），２．１３〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９４〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ27Ｈ33ＣｌＮ6Ｏ３の計算質量，５２４．２；実測ｍ／ｚ，５２５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４０】
実施例５２：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］キノリン−６−イル｝［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
【０９４１】
【化３２９】
0006608358.tif 000332
【０９４２】
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに３−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジンを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。アキラルＳＦＣ［固定相：シアノ６μＭ  １５０×２１．２ｍｍ，移動相：８５％  ＣＯ2，１５％  ＭｅＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製を実施した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１０〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１０〜４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３．４４（ｍ，６Ｈ），３．１６〜３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０９〜３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７１〜２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．３３〜２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１１〜２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０〜１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ33ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，５２４．２；実測ｍ／ｚ，５２５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４３】
実施例５３ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
【０９４４】
【化３３０】
0006608358.tif 000333
【０９４５】
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりにテトラヒドロ−３−フラン−メタノールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１４〜８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），４．７４〜４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．１１（ｍ，４Ｈ），４．０７〜４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８３〜３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），２．８７〜２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．１９〜２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８７〜１．７８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５１１．２；実測ｍ／ｚ，５１２．３［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％  ＣＯ2，２５％  ＥｔＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例５３ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．１４〜４．１１（ｍ，４Ｈ），４．０５〜４．０２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３〜３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），２．８６〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１８〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．７９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５１１．２；実測ｍ／ｚ，５１２．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例５３ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．１５〜４．１２（ｍ，４Ｈ），４．０６〜４．０１（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２〜３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７５〜３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），２．８５〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１７〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．７８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５１１．２；実測ｍ／ｚ，５１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４６】
実施例５４：１−（｛６−［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル｝オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
【０９４７】
【化３３１】
0006608358.tif 000334
【０９４８】
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに２−メチル−１，２−プロパンジオールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．４２〜１．４１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，４９９．２；実測ｍ／ｚ，５００．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４９】
実施例５５ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（オキセタン−２−イルメトキシ）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
【０９５０】
【化３３２】
0006608358.tif 000335
【０９５１】
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに２−ヒドロキシメチルオキセタンを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１７〜８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．１９〜５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７６〜４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４１〜４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），２．８９〜２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，４９７．２；実測ｍ／ｚ，４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（オキセタン−２−イルメトキシ）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％  ＣＯ2，３０％  ＥｔＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例５５ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１２〜８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３６（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．１８〜５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３９〜４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），３．４１〜３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８７〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，４９７．２；実測ｍ／ｚ，４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例５５ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１２〜８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３６（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．１９〜５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３９〜４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），２．８６〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，４９７．２；実測ｍ／ｚ，４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５２】
実施例５６ａ：｛４−クロロ−３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
【０９５３】
【化３３３】
0006608358.tif 000336
【０９５４】
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに２，２−ジフルオロシクロプロピルメタノールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１８〜８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．１８〜６．１１（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．３２〜４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ），２．２９〜２．２６（ｍ，６Ｈ），２．２１〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３９〜１．３０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＦ2Ｎ5Ｏ3の計算質量，５１７．２；実測ｍ／ｚ，５１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。｛４−クロロ−３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％  ＣＯ2，２０％  ＥｔＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例５６ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１３〜８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２〜７．３８（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），４．３１〜４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．５５〜３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．２１〜２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３７〜１．２８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＦ2Ｎ5Ｏ3の計算質量，５１７．２；実測ｍ／ｚ，５１８．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例５６ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１３〜８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２〜７．３７（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），４．３０〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．７３〜３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．２１〜２．１２（ｍ，１Ｈ），１．３６〜１．２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＦ2Ｎ5Ｏ3の計算質量，５１７．２；実測ｍ／ｚ，５１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５５】
実施例５７ａ：［４−クロロ−３−（１−シクロプロピルエトキシ）−２−メトキシキノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
【０９５６】
【化３３４】
0006608358.tif 000337
【０９５７】
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりにα−メチルシクロプロパンメタノールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１３〜８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．４２（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．４９〜１．４６（ｍ，３Ｈ），１．２２〜１．１６（ｍ，１Ｈ），０．５４〜０．４２（ｍ，２Ｈ），０．２１〜０．１３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４９５．２；実測ｍ／ｚ，４９６．２［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−３−（１−シクロプロピルエトキシ）−２−メトキシキノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％  ＣＯ2，３０％  ＥｔＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例５７ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３６（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４７〜３．４４（ｍ，６Ｈ），３．００〜２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５５〜０．４１（ｍ，２Ｈ），０．２２〜０．１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４９５．２；実測ｍ／ｚ，４９６．２［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例５７ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１１〜８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３６（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４６〜３．４４（ｍ，６Ｈ），３．２５〜３．２０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５４〜０．４２（ｍ，２Ｈ），０．２２〜０．１３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４９５．２；実測ｍ／ｚ，４９６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５８】
実施例５８：｛４−クロロ−３−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
【０９５９】
【化３３５】
0006608358.tif 000338
【０９６０】
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１４〜８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ30ＣｌＮ7Ｏ3の計算質量，５３５．２；実測ｍ／ｚ，５３６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６１】
実施例５９：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
【０９６２】
【化３３６】
0006608358.tif 000339
【０９６３】
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに４−ヒドロキシテトラヒドロピランを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＦＣＣ（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）及びアキラルＳＦＣ（固定相：ＣＹＡＮＯ  ６μＭ  １５０×２１．２ｍｍ，移動相：８５％  ＣＯ2，１５％  ＭｅＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製を行った。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１３〜８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．３６（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），４．６１〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１０〜４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５５〜３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．０４〜１．９３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５１１．２；実測ｍ／ｚ，５１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６４】
実施例６０：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（オキセタン−３−イルメトキシ）キノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
【０９６５】
【化３３７】
0006608358.tif 000340
【０９６６】
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに３−オキセタンメタノールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１５〜８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．３３（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），４．９４〜４．８９（ｍ，２Ｈ），４．７２〜４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６９〜４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．５４〜３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4４の計算質量，４９７．２；実測ｍ／ｚ，４９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６７】
実施例６１：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］キノリン−６−イル｝［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
【０９６８】
【化３３８】
0006608358.tif 000341
【０９６９】
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに１−メチルシクロプロパンメタノールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１４〜８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．６２〜０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４８〜０．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４９５．２；実測ｍ／ｚ，４９６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７０】
実施例６２：｛４−クロロ−３−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
【０９７１】
【化３３９】
0006608358.tif 000342
【０９７２】
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メタノールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），２．４０〜２．３８（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ4の計算質量，５３６．２；実測ｍ／ｚ，５３７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７３】
実施例６３：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］キノリン−６−イル｝［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
【０９７４】
【化３４０】
0006608358.tif 000343
【０９７５】
テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに３−メチル−３−オキセタンメタノールを用い、実施例３４ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．５５〜１．５３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５１１．２；実測ｍ／ｚ，５１２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７６】
実施例６４：［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシキノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
【０９７７】
【化３４１】
0006608358.tif 000344
【０９７８】
２，２−ジフルオロシクロプロピルメタノールの代わりにシクロプロパンメタノールを用い、実施例３５について記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．３９〜１．３１（ｍ，１Ｈ），０．６５〜０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３８〜０．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４８１．２；実測ｍ／ｚ，４８２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７９】
実施例６５ａ：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）ｏｘｙ］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０９８０】
【化３４２】
0006608358.tif 000345
【０９８１】
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりに４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，５２２．２；実測ｍ／ｚ，５２３．６［Ｍ＋Ｈ］+。｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ５μＭ  ２５０×３０ｍｍ，移動相：６７％  ＣＯ2，３３％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。２番目に溶出したエナンチオマーを実施例６５ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９８〜６．９３（ｍ，２Ｈ），４．４７〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．８４〜２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２５〜２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．９５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，５２２．２；実測ｍ／ｚ，５２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８２】
実施例６６ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０９８３】
【化３４３】
0006608358.tif 000346
【０９８４】
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりに２−ピリミジンメタノールを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０１〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９６〜６．９４（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ7Ｏ3の計算質量，５１７．２；実測ｍ／ｚ，５１８．５［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ５μＭ  ２５０×３０ｍｍ，移動相：７０％  ＣＯ2，３０％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。２番目に溶出したエナンチオマーを実施例６６ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．００〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９７〜６．９３（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ7Ｏ3の計算質量，５１７．２；実測ｍ／ｚ，５１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８５】
実施例６７ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０９８６】
【化３４４】
0006608358.tif 000347
【０９８７】
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりに１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，５２２．２；実測ｍ／ｚ，５２３．６［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％  ＣＯ2，３０％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。２番目に溶出したエナンチオマーを実施例６７ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９８〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９７〜６．９２（ｍ，２Ｈ），４．２７〜４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．９９〜２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６８〜２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８３〜１．７８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，５２２．２；実測ｍ／ｚ，５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８８】
実施例６８ａ：［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシキノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０９８９】
【化３４５】
0006608358.tif 000348
【０９９０】
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりにシクロプロパンメタノールを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９７〜６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３８〜１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６５〜０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３６〜０．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４７９．２；実測ｍ／ｚ，４８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシキノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％  ＣＯ2，２５％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例６８ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９９〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９８〜６．９２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３７〜１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６５〜０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３６〜０．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４７９．２；実測ｍ／ｚ，４８０．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例６８ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．００〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９９〜６．９２（ｍ，２Ｈ），４．１６〜４．１３（ｍ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３７〜１．２９（ｍ，１Ｈ），０．６５〜０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３６〜０．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４７９．２；実測ｍ／ｚ，４８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９１】
実施例６９ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０９９２】
【化３４６】
0006608358.tif 000349
【０９９３】
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりに４−ヒドロキシテトラヒドロピランを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９６〜６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．５９〜４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．０８〜４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５３〜３．４６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．００〜１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５０９．２；実測ｍ／ｚ，５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％  ＣＯ2，２５％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例６９ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０１〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．００〜６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９８〜６．９３（ｍ，２Ｈ），４．６２〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．１０〜４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５５〜３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０３〜１．９１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５０９．２；実測ｍ／ｚ，５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例６９ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．００〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９６〜６．９４（ｍ，２Ｈ），４．６１〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０９〜４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５５〜３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０１〜１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4の計算質量，５０９．２；実測ｍ／ｚ，５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９４】
実施例７０ａ：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０９９５】
【化３４７】
0006608358.tif 000350
【０９９６】
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，中間体３１）、２−（メチルスルホニル）エタノール（６８μＬ，０．７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（１８５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８８ｍＬ）混合物を０℃に冷却した。次に、ＤＩＡＤ（１４６μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温に加温し、３０分撹拌した。更に、２−（メチルスルホニル）エタノール（６８μＬ，０．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１８５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１４６μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。次に、反応物を超音波反応器に配置し、２−（メチルスルホニル）エタノール（１３６μＬ，１．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２９２μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分超音波処理した。更に、２−（メチルスルホニル）エタノール（１３６μＬ，１．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２９２μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間継続して超音波処理した。更に、２−（メチルスルホニル）エタノール（１３６μＬ，１．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２９２μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間継続して超音波処理した。反応物を濃縮し、乾燥し、ＦＣＣ（１〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により２回精製して、標題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９７〜６．９４（ｍ，３Ｈ），４．５７〜４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５３〜３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２２〜３．２０（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ5Ｓの計算質量，５３１．１；実測ｍ／ｚ，５３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％  ＣＯ2，３０％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］、続いて、ＦＣＣ（０．５％  ＮＨ４ＯＨ，９５％  ＤＣＭ，５％  ＭｅＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。２番目に溶出したエナンチオマーを実施例７０ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９６〜６．９４（ｍ，２Ｈ），４．５７〜４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２〜３．２０（ｍ���３Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ5Ｓの計算質量，５３１．１；実測ｍ／ｚ，５３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９７】
実施例７１ａ：｛４−クロロ−３−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０９９８】
【化３４８】
0006608358.tif 000351
【０９９９】
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりに（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メタノールを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７〜６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７〜２．３４（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ4の計算質量，５３４．２；実測ｍ／ｚ，５３５．２［Ｍ＋Ｈ］+。｛４−クロロ−３−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％  ＣＯ2，２５％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例７１ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９９〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３９〜２．３７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ4，の計算質量，５３４．２；実測ｍ／ｚ，５３５．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例７１ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３９〜２．３７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ4の計算質量，５３４．２；実測ｍ／ｚ，５３５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０００】
実施例７２ａ：｛４−クロロ−３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１００１】
【化３４９】
0006608358.tif 000352
【１００２】
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりに２，２−ジフルオロシクロプロピルメタノールを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．３０〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２１〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６４〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３５〜１．２６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＣｌＦ2Ｎ5Ｏ3の計算質量，５１５．２；実測ｍ／ｚ，５１６．２［Ｍ＋Ｈ］+。｛４−クロロ−３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％  ＣＯ2，２０％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２ペアのエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーペアを実施例７２ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．２９〜４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２０〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３５〜１．２７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＣｌＦ2Ｎ5Ｏ3の計算質量，５１５．２；実測ｍ／ｚ，５１６．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーペアを実施例７２ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．２９〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２０〜２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６３〜１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３５〜１．２７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＣｌＦ2Ｎ5Ｏ3の計算質量，５１５．２；実測ｍ／ｚ，５１６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１００３】
実施例７３ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１００４】
【化３５０】
0006608358.tif 000353
【１００５】
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりに１，３−チアゾール−２−イルメタノールを用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ3Ｓの計算質量，５２２．１；実測ｍ／ｚ，５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％  ＣＯ2，３０％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％  ｉＰｒＮＨ2］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例７３ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ3Ｓの計算質量，５２２．１；実測ｍ／ｚ，５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例７３ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，３Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ3Ｓの計算質量，５２２．１；実測ｍ／ｚ，５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１００６】
実施例７４ａ：｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１００７】
【化３５１】
0006608358.tif 000354
【１００８】
４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを用い、実施例３７ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，４９６．２；実測ｍ／ｚ，４９７．２［Ｍ＋Ｈ］+。｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メトキシキノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％  ＣＯ2，２５％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］、続いてＦＣＣ（０．５％  ＮＨ４ＯＨ，９５％  ＤＣＭ，５％  ＭｅＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。２番目に溶出したエナンチオマーを実施例７４ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６〜６．９４（ｍ，２Ｈ），４．２３〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．８２〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，４９６．２；実測ｍ／ｚ，４９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１００９】
実施例７５：［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル］［ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）］メタノール
【１０１０】
【化３５２】
0006608358.tif 000355
【１０１１】
窒素下、撹拌しながら、−７８℃で、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（５．１３ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）スラリーに、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，１８．９ｍＬ，２３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分撹拌後、このスラリーに、２分かけてメチル３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボキシレート（３．３２ｇ，９．２８ｍｍｏｌ，中間体３２）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、処理した。次に、フラスコをＴＨＦ（１０ｍＬ）ですすぎ洗いし、これもイミダゾールのフラスコに加えた。反応物を、ドライアイス／アセトン浴で１０分撹拌後、冷浴から外し、２０分撹拌し、次に氷浴で３０分撹拌した。次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液により反応を停止し、濃縮してＴＨＦを除去した。水性残渣を水（３００ｍＬ）及びＤＣＭ（２５０ｍＬ）に分割した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で更に抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、橙色油を得た。粗生成物をＦＣＣ（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．３４（ｍ，４Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，５１７．２；実測ｍ／ｚ，５１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０１２】
実施例７６ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１０１３】
【化３５３】
0006608358.tif 000356
【１０１４】
３−メチル−３−オキセタンメタノールの代わりに３−ピリジンメタノール、及び４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オールの代わりに４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（中間体３０）を用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，５５５．１；実測ｍ／ｚ，５５６．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％  ＣＯ2，２５％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ＋（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例７６ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８３〜８．８１（ｍ，１Ｈ），８．７３〜８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６１〜８．５９（ｍ，１Ｈ），８．０６〜８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９３〜７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８５〜７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５３〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．３３（ｍ，１Ｈ），６．５２〜６．５１（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２９〜３．２７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，５５５．１；実測ｍ／ｚ，５５６．５［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例７６ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８３〜８．８１（ｍ，１Ｈ），８．７３〜８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６１〜８．５９（ｍ，１Ｈ），８．０６〜８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９３〜７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８５〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．３３（ｍ，１Ｈ），６．５３〜６．５１（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２６〜３．２４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3の計算質量，５５５．１；実測ｍ／ｚ，５５６．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０１５】
実施例７７ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１０１６】
【化３５４】
0006608358.tif 000357
【１０１７】
［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡの代わりに［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例４１）を用い、実施例３８ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ7Ｏ2の計算質量，４８１．２；実測ｍ／ｚ，４８２．１［Ｍ＋Ｈ］+。［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：６０％  ＣＯ2，４０％  ｉＰｒＯＨ＋（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］続いてＦＣＣ（０．５％  ＮＨ４ＯＨ，９５％  ＤＣＭ，５％  ＭｅＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。２番目に溶出したエナンチオマーを実施例７７ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０１〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．７０〜４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４２〜２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ7Ｏ2の計算質量，４８１．２；実測ｍ／ｚ，４８２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０１８】
実施例７８ａ：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１０１９】
【化３５５】
0006608358.tif 000358
【１０２０】
４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オールの代わりに４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（中間体３０）を用い、実施例３６ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4の計算質量，５４８．１；実測ｍ／ｚ，５４９．０［Ｍ＋Ｈ］+。｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％  ＣＯ2，３０％  ＭｅＯＨ＋（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例７８ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８３〜８．７９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３〜７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８２〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．３９〜６．３６（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．７２（ｍ，２Ｈ），４．７１〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５１〜４．４８（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．５４〜１．５１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4の計算質量，５４８．１；実測ｍ／ｚ，５４９．２［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例７８ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８２〜８．７９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．３８〜６．３４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．７５〜４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５０〜４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．５３〜１．５０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4の計算質量，５４８．１；実測ｍ／ｚ，５４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０２１】
実施例７９ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１０２２】
【化３５６】
0006608358.tif 000359
【１０２３】
４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンの代わりに２−メトキシエタノール、及び４−クロロ−６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オールの代わりに４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（中間体３０）を用い、実施例３７ａについて記載の手順により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4の計算質量，５２２．１；実測ｍ／ｚ，５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％  ＣＯ2，２０％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例７９ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８４〜８．８０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３〜７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．４５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．３０〜４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．８０〜３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4の計算質量，５２２．１；実測ｍ／ｚ，５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例７９ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８３〜８．８０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４〜７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．３１〜４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．８０〜３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4の計算質量，５２２．１；実測ｍ／ｚ，５２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０２４】
実施例８０ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１０２５】
【化３５７】
0006608358.tif 000360
【１０２６】
窒素下、撹拌しながら、−４０℃で、１−メチル−１，２，３−トリアゾール（１１２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）スラリーにｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２３Ｍ，１．１ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。更に３０分撹拌した後、混合物に（４−クロロ−３−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（２５２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，中間体２７）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し処理した。反応物を１時間かけて室温に加温した。次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液により反応を停止した。この混合物を分離漏斗に移し、ＤＣＭ（４×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡黄色油を得た。粗生成物をＦＣＣ（１〜７．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．７４〜４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，４５６．２；実測ｍ／ｚ，４５７．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％  ＣＯ2，３０％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８０ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．７５〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ3の計算質量，４５６．２；実測ｍ／ｚ，４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８０ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．７４〜４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ3���計算質量，４５６．２；実測ｍ／ｚ，４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０２７】
実施例８１ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１０２８】
【化３５８】
0006608358.tif 000361
【１０２９】
［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（１８２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，実施例４２）のトルエン（３．１ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（１６８ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間６０℃に加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドにより濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４６７．２；実測ｍ／ｚ，４６８．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％  ＣＯ2，２５％  ｉＰｒＯＨ＋（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８１ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．００〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９８〜６．９３（ｍ，２Ｈ），４．７３〜４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．１２（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．５７〜２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４１〜２．３９（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．３７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４６７．２；実測ｍ／ｚ，４６８．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８１ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．００〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．００〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９８〜６．９３（ｍ，２Ｈ），４．７３〜４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．１３（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．２５〜３．２３（ｍ，１Ｈ），２．５７〜２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４１〜２．３９（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．３７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3の計算質量，４６７．２；実測ｍ／ｚ，４６８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０３０】
実施例８２ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１０３１】
【化３５９】
0006608358.tif 000362
【１０３２】
密閉したチューブに、［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（１８５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，実施例４３）、アゼチジン（１０７μＬ，１．５６ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、１００℃の油浴で加熱した。一晩加熱した後、容器を冷却し、内容物を濃縮し、乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し（２５ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）により洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡黄色油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．９３〜４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７８〜４．７３（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６１〜２．５５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４２〜１．３９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ2Ｓの計算質量，４９８．２；実測ｍ／ｚ，４９９．０［Ｍ＋Ｈ］+。［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ５−Ａｍｙｃｏａｔ  ５μＭ  ２５０×３０ｍｍ，移動相：８５％  ＣＯ2，１５％  ＥｔＯＨ＋（０．２％  Ｅｔ3Ｎ）］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８２ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９２〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．７０〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１〜２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ2Ｓの計算質量，４９８．２；実測ｍ／ｚ，４９９．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８２ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９２〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７１〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４〜７．２２（ｍ，１Ｈ），４．７０〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１〜２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３６〜１．３３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ2Ｓの計算質量，４９８．２；実測ｍ／ｚ，４９９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０３３】
実施例８３：（４−クロロ−２−メトキシ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１０３４】
【化３６０】
0006608358.tif 000363
【１０３５】
窒素下、撹拌しながら、−７８℃で、（４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（１０７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，中間体３５：工程ｆ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中，１１６μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で５分撹拌後、混合物に（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（４６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し処理した。フラスコをＴＨＦ（１ｍＬ）ですすぎ洗いし、このＴＨＦも反応に加えた。溶液を−７８℃で１５分撹拌した後、０℃に加温し、更に３０分撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２０ｍＬ）。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た。粗生成物をＦＣＣ（０．５〜７．５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物をクリーム色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１５〜８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９１〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０６〜６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９７〜６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９８〜４．９１（ｍ，１Ｈ），４．１３〜４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．５８〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２２〜３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１６〜３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９０〜２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５８〜２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４２〜２．３８（ｍ，３Ｈ），２．３７〜２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０９〜２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９〜１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７４〜１．５８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ3の計算質量，５８８．２；実測ｍ／ｚ，５８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０３６】
実施例８４ａ：（１−アセチルピペリジン−４−イル）［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニルメタノール
【１０３７】
【化３６１】
0006608358.tif 000364
【１０３８】
（１−アセチルピペリジン−４−イル）［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニルメタノール・ＴＦＡ（１７９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，実施例４４）のトルエン（３ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（１６１ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１７時間６０℃に加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、白色固体を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２１〜８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７６〜７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．２１（ｍ，１Ｈ），４．７４〜４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６８〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８８〜３．７９（ｍ，１Ｈ），３．１４〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６３〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０６〜２．０４（ｍ，３Ｈ），１．７０〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５１〜１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３８〜１．３６（ｍ，６Ｈ），１．３５〜１．２４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ4の計算質量，４８２．２；実測ｍ／ｚ，４８３．１［Ｍ＋Ｈ］+。（１−アセチルピペリジン−４−イル）［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニルメタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％  ＣＯ2，３０％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８４ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５〜７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．２０（ｍ，１Ｈ），４．７４〜４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６８〜４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１０〜４．０８（ｍ，３Ｈ），３．８７〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１３〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６３〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．０７〜２．０４（ｍ，３Ｈ），１．７３〜１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４〜１．２９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ4の計算質量，４８２．２；実測ｍ／ｚ，４８３．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８４ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２１〜８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１９（ｍ，１Ｈ），４．７４〜４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６８〜４．６３（ｍ，���Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８７〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１４〜３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６３〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２４〜２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０６〜２．０４（ｍ，３Ｈ），１．７１〜１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３８〜１．３６（ｍ，６Ｈ），１．３６〜１．３０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ4の計算質量，４８２．２；実測ｍ／ｚ，４８３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０３９】
実施例８５ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１０４０】
【化３６２】
0006608358.tif 000365
【１０４１】
［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（１３９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，実施例４３）のトルエン（２．４ｍＬ）混合物に、ＮａＯＭｅ（１２７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５．５時間６０℃に加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、白色固体を得た。粗生成物を塩基性ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ3Ｓの計算質量，４７３．１；実測ｍ／ｚ，４７４．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％  ＣＯ2，２０％  ＭｅＯＨ）、続いてアキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：６０％  ＣＯ2，４０％  ＭｅＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８５ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０８〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．７３〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６５〜３．６３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ3Ｓの計算質量，４７３．１；実測ｍ／ｚ，４７４．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８５ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．７３〜４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ3Ｓの計算質量，４７３．１；実測ｍ／ｚ，４７４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０４２】
実施例８６ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１０４３】
【化３６３】
0006608358.tif 000366
【１０４４】
（４−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１３３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，実施例４５）のトルエン（２．６ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（９７ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６時間６０℃に加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ3の計算質量，５１１．１；実測ｍ／ｚ，５１２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０４５】
［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、アキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％  ＣＯ2，２０％  ＭｅＯＨ）、続いてキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７５％  ＣＯ2，２５％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖにより精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８６ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５〜７．２８（ｍ，５Ｈ），６．３７〜６．３４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．１３〜４．０５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ3の計算質量，５１１．１；実測ｍ／ｚ，５１２．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８６ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．２８（ｍ，５Ｈ），６．３７〜６．３４（ｍ，１Ｈ），４．５５〜４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ3の計算質量，５１１．１；実測ｍ／ｚ，５１２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０４６】
実施例８７ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１０４７】
【化３６４】
0006608358.tif 000367
【１０４８】
密閉管に、［２，４−ジクロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ（１１２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，実施例４０）、アゼチジン（６１μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（０．９２ｍＬ）を入れた。反応容器を密閉し、１００℃の油浴で加熱した。一晩加熱した後、容器を冷却し、内容物を濃縮し、乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し（１５ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×１５ｍＬ）により洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡黄色油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５４３．２；実測ｍ／ｚ，５４４．０［Ｍ＋Ｈ］+。［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２１ｍｍ，移動相：８０％  ＣＯ2，２０％  ＥｔＯＨ＋０．２％  Ｅｔ3Ｎ］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８７ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９３〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４１〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．２８（ｍ，１Ｈ），６．３９〜６．２８（ｍ，１Ｈ），４．３５〜４．３０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４３〜２．３５（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．３０（ｍ，１Ｈ），０．６８〜０．６２（ｍ，２Ｈ），０．３８〜０．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５４３．２；実測ｍ／ｚ，５４４．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８７ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９２〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８〜７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．２９（ｍ，１Ｈ），６．３９〜６．２８（ｍ，１Ｈ），４．３５〜４．２９（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４３〜２．３４（ｍ，２Ｈ），１．３４〜１．２９（ｍ，１Ｈ），０．６７〜０．６１（ｍ，２Ｈ），０．３７〜０．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５４３．２；実測ｍ／ｚ，５４４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０４９】
実施例８８ａ：［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１０５０】
【化３６５】
0006608358.tif 000368
【１０５１】
［２，４−ジクロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ（１１２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，実施例４０）のトルエン（２．１ｍＬ）混合物に、ＮａＯＭｅ（１１５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６時間６０℃に加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥して、無色透明の油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製し、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５１８．１；実測ｍ／ｚ，５１９．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−メトキシキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：８０％  ＣＯ2，２０％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８８ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８５〜８．８２（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．４６（ｍ，１Ｈ），６．４１〜６．３７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４１〜３．３９（ｍ，１Ｈ），１．３７〜１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６４〜０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３６〜０．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５１８．１；実測ｍ／ｚ，５１９．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８８ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８５〜８．８２（ｍ，１Ｈ），８．０７〜８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９０〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８２〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６９〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．４７（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．１４〜４．１１（ｍ，３Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４４〜３．４１（ｍ，３Ｈ），３．４１〜３．３８（ｍ，１Ｈ），１．３７〜１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６５〜０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３６〜０．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５１８．１；実測ｍ／ｚ，５１９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０５２】
実施例８９ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１０５３】
【化３６６】
0006608358.tif 000369
【１０５４】
密閉管に、［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（８６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，実施例３９）、アゼチジン（５４μＬ，０．７８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（０．８２ｍＬ）を入れた。反応容器を密閉し、１００℃の油浴で加熱した。一晩加熱した後、容器を冷却し、内容物を濃縮し、乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し（１５ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×１０ｍＬ）により洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡黄色油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20ＣｌＦ6Ｎ5Ｏ2の計算質量，５７１．１；実測ｍ／ｚ，５７２．０［Ｍ＋Ｈ］+。［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％  ＣＯ2，３０％  ＥｔＯＨ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例８９ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８４〜８．８０（ｍ，１Ｈ），７．９６〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８９〜７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７３〜７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．３９〜４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３３〜４．２８（ｍ，４Ｈ），３．４５〜３．４２（ｍ，３Ｈ），３．４２〜３．４０（ｍ，１Ｈ），２．４７〜２．４１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ2０ＣｌＦ6Ｎ5Ｏ2の計算質量，５７１．１；実測ｍ／ｚ，５７２．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例８９ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８４〜８．８０（ｍ，１Ｈ），７．９５〜７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８９〜７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４８〜７．４３（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．３９〜４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３３〜４．２８（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４２〜３．３９（ｍ，１Ｈ），２．４７〜２．４１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20ＣｌＦ6Ｎ5Ｏ2の計算質量，５７１．１；実測ｍ／ｚ，５７２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０５５】
実施例９０ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１０５６】
【化３６７】
0006608358.tif 000370
【１０５７】
密閉管に、（４−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１３３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，実施例４５）、アゼチジン（８９μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１．３５ｍＬ）を入れた。反応容器を密閉し、１００℃の油浴で加熱した。一晩加熱した後、容器を冷却し、内容物を濃縮し、乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し（１５ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×１０ｍＬ）により洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡黄色油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８７〜７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５７〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６７〜６．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０〜４．５４（ｍ，４Ｈ），４．４８〜４．４１（ｍ，２Ｈ），３．６１〜３．５８（ｍ，３Ｈ），２．５４〜２．４７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2の計算質量，５３６．１；実測ｍ／ｚ，５３７．０［Ｍ＋Ｈ］+。［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２１ｍｍ，移動相：８５％  ＣＯ2，１５％  ＥｔＯＨ＋０．２％  Ｅｔ3Ｎ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例９０ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９４〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３３〜７．２８（ｍ，４Ｈ），６．４４〜６．３２（ｍ，１Ｈ），４．３６〜４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３１〜４．２７（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．４４〜２．３７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2の計算質量，５３６．１；実測ｍ／ｚ，５３７．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例９０ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．２７（ｍ，４Ｈ），６．５０〜６．３５（ｍ，１Ｈ），４．３６〜４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３１〜４．２７（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．４４〜２．３７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2の計算質量，５３６．１；実測ｍ／ｚ，５３７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０５８】
実施例９１ａ：（４−クロロ−３−エトキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１０５９】
【化３６８】
0006608358.tif 000371
【１０６０】
（２，４−ジクロロ−３−エトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ（１７６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，実施例４６）のトルエン（３．５ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（１９１ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間６０℃に加熱した。次に、温度を８０℃に上昇させ、継続して３時間撹拌した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題化合物を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，４９２．１；実測ｍ／ｚ，４９３．０［Ｍ＋Ｈ］+。（４−クロロ−３−エトキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールをキラルＨＰＬＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  Ｄａｉｃｅｌカラム，移動相：８５／１２／３ヘプタン／エタノール／メタノール（６Ｎアンモニアを添加）］、続いてアキラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μＭ  ２５０×２１ｍｍ，移動相：９０％  ＣＯ2，１０％  ＥｔＯＨ＋０．２％  Ｅｔ3Ｎ］により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例９１ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８６〜８．７７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８１〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２７〜７．２６（ｍ，１Ｈ），６．３９〜６．２４（ｍ，１Ｈ），４．２４〜４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．４８〜１．４３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ2０ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，４９２．１；実測ｍ／ｚ，４９３．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例９１ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８３〜８．８０（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．２７（ｍ，１Ｈ），６．３３〜６．３０（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．２３〜４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．４７〜１．４３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3,の計算質量，４９２．１；実測ｍ／ｚ，４９３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０６１】
実施例９２ａ：（４−クロロ−３−エトキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１０６２】
【化３６９】
0006608358.tif 000372
【１０６３】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−エトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（１４３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，実施例４７）のトルエン（３．１ｍＬ）混合物に、ＮａＯＭｅ（１６７ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６時間６０℃に加熱した。次に、この反応物を８０℃に加熱し、１７．５時間撹拌した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０３〜８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７９〜７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．２９（ｍ，４Ｈ），６．４６〜６．４４（ｍ，１Ｈ），４．２３〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１４〜４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４２〜３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１５〜３．１２（ｓ，１Ｈ），１．４７〜１．４３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の計算質量，４５７．１；実測ｍ／ｚ，４５９．０［Ｍ＋Ｈ］+。（４−クロロ−３−エトキシ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、キラルＨＰＬＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ２０μＭ  Ｄａｉｃｅｌカラム，移動相：１／１  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）、続いてシリカプラグ（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ又は５０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例９２ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２６〜７．２５（ｍ，４Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．１８〜４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．４２〜１．３８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の計算質量，４５７．１；実測ｍ／ｚ，４５８．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例９２ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３〜７．３０（ｍ，４Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２３〜４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．４８〜１．４２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の計算質量，４５７．１；実測ｍ／ｚ，４５８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０６４】
実施例９３ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１０６５】
【化３７０】
0006608358.tif 000373
【１０６６】
密閉管に、［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ（１５１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，実施例４８）、アゼチジン（１００μＬ，１．４８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１．５５ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、１００℃の油浴で加熱した。一晩加熱した後、容器を室温に放冷し、内容物を濃縮し、乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し（１５ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×１０ｍＬ）により洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡黄色の発泡体を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５３１．２；実測ｍ／ｚ，５３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、キラルＨＰＬＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  Ｄａｉｃｅｌカラム，移動相：７５／２２／３ヘプタン／エタノール／メタノール（７Ｎアンモニア添加）］、続いて塩基性ＨＰＬＣにより精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例９３ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８５〜８．８２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３〜７．３８（ｍ，１Ｈ），６．４０〜６．３６（ｍ，１Ｈ），４．６９〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３３〜４．２７（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．４２〜２．３３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５３１．２；実測ｍ／ｚ，５３２．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例９３ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８５〜８．８２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９〜６．３７（ｍ，１Ｈ），４．６９〜４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．２７（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．４０〜２．３４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の計算質量，５３１．２；実測ｍ／ｚ，５３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０６７】
実施例９４ａ：［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１０６８】
【化３７１】
0006608358.tif 000374
【１０６９】
密閉管に、（４−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，実施例４９ａ）、アゼチジン（７８μＬ，１．１５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、１００℃の油浴で加熱した。一晩加熱した後、容器を室温に放冷し、内容物を濃縮し、乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し（１５ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×１０ｍＬ）により洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥して、淡黄色の油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2の計算質量，４９６．１；実測ｍ／ｚ，４９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。［２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム，移動相：１／１アセトニトリル／水＋２％重炭酸アンモニウム）により精製し、続いてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ２０μＭ  Ｄａｉｃｅｌカラム（移動相：１／１  ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）でキラル体を分離して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例９４ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２〜７．３０（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．６７〜４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２９〜４．２５（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．３９〜２．３３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2の計算質量，４９６．１；実測ｍ／ｚ，４９７．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例９４ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２〜７．２９（ｍ，４Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．６７〜４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３０〜４．２５（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．４０〜２．３３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2の計算質量，４９６．１；実測ｍ／ｚ，４９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０７０】
実施例９５ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１０７１】
【化３７２】
0006608358.tif 000375
【１０７２】
［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ（１２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，実施例４８）のトルエン（２ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（１０８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５分６０℃に加熱した。次に混合物を８０℃に加熱し、更に１時間撹拌した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を無色透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５０６．１；実測ｍ／ｚ，５０７．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、アキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋｏ−１カラム，移動相：９０％  ＣＯ2，１０％  ＭｅＯＨ＋０．２％  ｉＰｒＮＨ2）、続いてキラルＳＦＣ（固定相：ＩＣカラム，移動相：８８％  ＣＯ2，１２％  ｉＰｒＯＨ＋０．２％  ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例９５ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８３〜８．７９（ｍ，１Ｈ），８．０９〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９２〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３〜７．２９（ｍ，１Ｈ），６．３５〜６．３０（ｍ，１Ｈ），４．７１〜４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．３８〜１．３６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５０６．１；実測ｍ／ｚ，５０７．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例９５ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８４〜８．８０（ｍ，１Ｈ），８．０９〜８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９２〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．３７〜６．３１（ｍ，１Ｈ），４．７２〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．３８〜１．３６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3の計算質量，５０６．１；実測ｍ／ｚ，５０７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０７３】
実施例９６：［２，４−ジメトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１０７４】
【化３７３】
0006608358.tif 000376
【１０７５】
［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（８６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，実施例３９）のトルエン（１．６ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（８４ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３．５時間８０℃に加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８１〜８．７９（ｍ，１Ｈ），８．０１〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９１〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７６〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６７〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．３７（ｍ，１Ｈ），６．４１〜６．３７（ｍ，１Ｈ），４．４５〜４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ6Ｎ4Ｏ4の計算質量、５４２．１；ｍ／ｚ実測値，５４３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０７６】
実施例９７：（４−クロロ−２，３−ｄｉメトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１０７７】
【化３７４】
0006608358.tif 000377
【１０７８】
［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（８６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，実施例３９）のトルエン（１．６ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（８４ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３．５時間８０℃に加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８３〜８．７９（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．３６〜６．３３（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの計算質量，４７８．１；実測ｍ／ｚ，４７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０７９】
実施例９８ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１０８０】
【化３７５】
0006608358.tif 000378
【１０８１】
［２，４−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（８６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，実施例３９）のトルエン（１．６ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（８４ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３．５時間８０℃に加熱した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８２〜８．８０（ｍ，１Ｈ），８．１１〜８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９３〜７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８４〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６９〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．４１（ｍ，１Ｈ），６．４４〜６．４２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ3の計算質量，５４６．１；実測ｍ／ｚ，５４７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０８２】
［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−キノリル］−（３−メチルイミダゾール−４−イル）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，移動相：８５％  ＣＯ2，１５％  ＭｅＯＨ＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例９８ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５３〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．５０〜６．４７（ｍ，１Ｈ），４．５５〜４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ3の計算質量，５４６．１；実測ｍ／ｚ，５４７．０［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例９８ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５〜７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１〜７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．５０〜６．４７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ17ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ3の計算質量，５４６．１；実測ｍ／ｚ，５４７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０８３】
実施例９９ａ：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１０８４】
【化３７６】
0006608358.tif 000379
【１０８５】
（４−クロロフェニル）［２，４−ジクロロ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（１８９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，実施例４９ａ）のトルエン（３．２ｍＬ）混合物にＮａＯＭｅ（１７３ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５分６０℃に加熱した。次に混合物を８０℃に加熱し、更に１時間撹拌した。次にこの混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ろ過ケーキをＤＣＭですすぎ洗いした。濾液を濃縮し、乾燥し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を褐色発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の計算質量，４７１．１；実測ｍ／ｚ，４７２．０［Ｍ＋Ｈ］+。［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）キノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、アキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈカラム，移動相：９０％  ＣＯ2，１０％  ＭｅＯＨ＋０．２％  ｉＰｒＮＨ2）、続いてキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ−Ｈカラム，移動相：８７％  ＣＯ2，１３％  ｉＰｒＯＨ＋０．２％  ｉＰｒＮＨ2）により精製して、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例９９ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０４〜８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．２９（ｍ，４Ｈ），６．４８〜６．４３（ｍ，１Ｈ），４．７０〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．１６〜３．０９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の計算質量，４７１．１；実測ｍ／ｚ，４７３．１［Ｍ＋Ｈ］+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例９９ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０３〜８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７９〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３４〜７．２９（ｍ，４Ｈ），６．４７〜６．４４（ｍ，１Ｈ），４．７１〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．１８〜３．１１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の計算質量，４７１．１；実測ｍ／ｚ，４７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０８６】
実施例１００ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
【１０８７】
【化３７７】
0006608358.tif 000380
【１０８８】
−７８℃で、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン（０．２４ｇ，０．５５ｍｍｏｌ，中間体４０）の無水脱酸素化ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、シリンジでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，０．２ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。２分後、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（０．１３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ，中間体１４：工程ｂ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。更に２ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。１０分後、フラスコをドライアイス浴から外し、氷水浴に移した。１時間後、反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液により停止し、混合物を、水及びＥｔＯＡｃの間で分割した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで更に抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮し、乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜７％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０８９】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム，５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ，移動相：７０％二酸化炭素，３０％  ２−プロパノール（０．３％ジイソプロピルアミン含有）］により精製して、２種の純粋なエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１００ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０〜１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１４．１（Ｍ＋Ｈ）及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１００ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９９〜１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３〜１．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９０】
実施例１０１ａ：（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１０９１】
【化３７８】
0006608358.tif 000381
【１０９２】
３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（中間体４１）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体２２：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０９３】
（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，６０％  ＣＯ2，４０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０１ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．２８（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８〜４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５〜２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１３〜２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０２〜１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７７．５（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０１ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２８（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８〜４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４２〜２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１０〜２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１〜１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０９４】
実施例１０２ａ：１−（４−（（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１０９５】
【化３７９】
0006608358.tif 000382
【１０９６】
３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（中間体４１）及び１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（中間体７）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８８．６（Ｍ＋Ｈ）+。１−（４−（（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，５５％  ＣＯ2，４５％エタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０２ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３１〜８．２９（ｍ，１Ｈ），７．７８〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．２２（ｍ，１Ｈ），６．２３〜６．２２（ｍ，１Ｈ），４．７２〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．１７〜２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７９〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６２〜２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２〜２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１７〜１．８９（ｍ，７Ｈ），１．７４〜１．２５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８８．６（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０２ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１９（ｍ，１Ｈ），６．２５〜６．２３（ｍ，１Ｈ），４．７３〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１６〜４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９０〜３．７８（ｍ，３Ｈ），３．１７〜３．００（ｍ，３Ｈ），２．８２〜２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６６〜２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４４〜２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．１５〜１．９０（ｍ，７Ｈ），１．５６〜１．２７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８８．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０９７】
実施例１０３ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１０９８】
【化３８０】
0006608358.tif 000383
【１０９９】
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７５．１（Ｍ＋Ｈ）+。（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％  ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０３ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８６〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１〜６．９１（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．８０〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７７．５（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０３ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８５〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９〜６．９１（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．８０〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１００】
実施例１０４ａ：（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１１０１】
【化３８１】
0006608358.tif 000384
【１１０２】
−４５℃で、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６５．６ｍｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。添加後、撹拌を４０℃で更に３０分継続し、（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１８９ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ，中間体４２）を溶解させたＴＨＦ（２ｍＬ）をゆっくりと添加した。更に１ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。混合物を−４０℃で５分撹拌した後、室温に加温し、１時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液により溶液の反応を停止した。Ｈ2Ｏを加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を用い粗生成物を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６２．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１０３】
（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７０％  ＣＯ2，３０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０４ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．２３〜６．２１（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．１９〜４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．４４〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１５〜１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６２．６（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０４ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．２３〜６．２２（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．１９〜４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．４４〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１１〜１．９９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６２．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１０４】
実施例１０５ａ：（３−（（４−（１Ｈ−Ｐピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１１０５】
【化３８２】
0006608358.tif 000385
【１１０６】
３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（中間体４１）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７３．６（Ｍ＋Ｈ）+。（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７５％  ＣＯ2，２５％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０５ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０４〜６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９３〜６．９１（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１５〜４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．１４〜２．９８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４９〜２．３４（ｍ，５Ｈ），２．１４〜１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７３．６（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０５ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０〜６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９３〜６．９１（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１６〜４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．１１〜２．９７（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４４〜２．３８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，５Ｈ），２．０８〜１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７３．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１０７】
実施例１０６ａ：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１１０８】
【化３８３】
0006608358.tif 000386
【１１０９】
（３−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノンの代わりに（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体４３）を用い、実施例１０４ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６４．６（Ｍ＋Ｈ）+。（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％  ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０６ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０６〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６２〜１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６４．６（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０６ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６４．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１１０】
実施例１０７ａ：
（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１１１１】
【化３８４】
0006608358.tif 000387
【１１１２】
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（中間体４４）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４３．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１１３】
（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，５μｍ，２５０×３０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％  ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０７ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２〜６．９０（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．７２〜２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．００〜１．９１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４３．６（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０７ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１０〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２〜６．９０（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．７２〜２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０１〜１．９１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４３．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１１４】
実施例１０８ａ：
（４−クロロ−３−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１１１５】
【化３８５】
0006608358.tif 000388
【１１１６】
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（中間体４５）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２５．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１１７】
（４−クロロ−３−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％  ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０８ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２〜６．８９（ｍ，３Ｈ），４．７７〜４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．７７〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５６〜２．４９（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８９〜１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２５．６（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０８ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜６．８８（ｍ，３Ｈ），４．７６〜４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），２．７５〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．５１（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８９〜１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２５．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１１８】
実施例１０９ａ：
（４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１１１９】
【化３８６】
0006608358.tif 000389
【１１２０】
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（中間体４６）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１２１】
（４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，５μｍ，２５０×３０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％  ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１０９ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜６．９２（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１０９ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１３〜８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９２〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６〜６．８９（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１２２】
実施例１１０ａ：
（４−クロロ−３−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１１２３】
【化３８７】
0006608358.tif 000390
【１１２４】
６−ブロモ−４−クロロ−３−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（中間体４７）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９７．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１２５】
（４−クロロ−３−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％  ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１１０ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜６．９１（ｍ，３Ｈ），５．２３〜４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８〜３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４６〜３．３１（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９７．１（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１１０ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２〜６．９１（ｍ，３Ｈ），５．２３〜４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１〜３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９〜３．３４（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９７．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１２６】
実施例１１１：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１１２７】
【化３８８】
0006608358.tif 000391
【１１２８】
−７８℃で、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１３９ｍｇ，０．７９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．３０６ｍＬ，０．７６５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。添加後、撹拌を更に３０分継続し、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体４３，１６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を溶解させたＴＨＦ（４ｍＬ）をゆっくりと添加した。更に１ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。混合物を−７８℃で５分撹拌し、フラスコをドライアイス浴から外し、氷水浴に移した。２時間撹拌した後、溶液の反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液により停止した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を用い粗生成物を精製して、標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），３．０７〜３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．２３〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０４〜１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１２９】
実施例１１２ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【１１３０】
【化３８９】
0006608358.tif 000392
【１１３１】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体１０：工程ｃ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１３２】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７５％  ＣＯ2，２５％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１１２ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９９〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１４．１（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１１２ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１３３】
実施例１１３ａ：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１１３４】
【化３９０】
0006608358.tif 000393
【１１３５】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチル）キノリン（中間体４８）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１３６】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％  ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）により精製した。２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１１３ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９７〜６．９２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５９〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４９〜１．４７（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１３７】
実施例１１４ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１１３８】
【化３９１】
0006608358.tif 000394
【１１３９】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン（中間体４９）及び（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１４０】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％  ＣＯ2，２０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１１４ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８〜６．９２（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６３〜３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｑ，Ｊ＝１６．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１１４ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００〜６．９３（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５２〜３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２２〜３．１８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１４１】
実施例１１５：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１１４２】
【化３９２】
0006608358.tif 000395
【１１４３】
ＳＯＣｌ2（０．０９８ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（中間体５０：工程ｇ，６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．７ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。次に、この混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。次に、上記のＤＣＥ中（２．７ｍＬ）粗生成物の混合物に、４−（メチルスルホニル）ピペリジン（２２．２ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９４ｍＬ，０．５４６ｍｍｏｌ）を順に添加し、反応混合物を室温で１時間、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（５〜８５％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ，０．０５％  ＴＦＡ）により精製した。生成物を遊離塩基に変換し（ＮａＨＣＯ3により中和し、ＥｔＯＡｃにより抽出）、有機画分を濃縮して、標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００〜６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．１４〜３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３１〜２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３〜１．８１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１４４】
実施例１１６ａ：
１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１１４５】
【化３９３】
0006608358.tif 000396
【１１４６】
１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（中間体７）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１４７】
１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７０％  ＣＯ2，３０％メタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１１６ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体混合物）δ  ｐｐｍ  ８．３０〜８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７７〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６９〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１９（ｍ，１Ｈ），４．７２〜４．６７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．１４〜３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０４〜３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７８〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２２〜２．１３（ｍ，３Ｈ），２．０５〜２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９８〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１〜１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６１〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４８〜１．２３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９０．２（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１１６ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３０〜８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７９〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６９〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１８（ｍ，１Ｈ），４．７２〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．１８〜２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７８〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６６〜２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２８〜２．１２（ｍ，３Ｈ），２．０５〜２．０４（ｍ，３Ｈ）１．９８〜１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１〜１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５９〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．２８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１４８】
実施例１１７ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１１４９】
【化３９４】
0006608358.tif 000397
【１１５０】
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体６４：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１５１】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７５％  ＣＯ2，２５％エタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１１７ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），２．２２〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５〜１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６〜１．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１１７ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），２．２２〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６〜１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１５２】
実施例１１８：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１１５３】
【化３９５】
0006608358.tif 000398
【１１５４】
−７８℃で、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１６８ｍｇ，０．９５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．３７ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。添加後、撹拌を更に２５分間継続し、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体５２，１８２ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）を溶解させたＴＨＦ（６ｍＬ）をゆっくりと添加した。更に２ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。混合物を−７８℃で５分撹拌し、フラスコをドライアイス浴から外し、氷水浴に移した。１８時間撹拌した後、溶液の反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液により停止した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（５〜８５％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ，０．０５％  ＴＦＡ）により精製した。生成物を遊離塩基に変換し（ＮａＨＣＯ3飽和水溶液により中和し、ＤＣＭで抽出）、有機画分を濃縮して標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６２〜３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４９〜３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），３．２０〜３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１５５】
実施例１１９ａ：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１１５６】
【化３９６】
0006608358.tif 000399
【１１５７】
−５０℃で、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７９．７ｍｇ，０．９５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．３７ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。添加後、−５０℃で撹拌を更に３０分継続し、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体５２，１８２ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）を溶解させたＴＨＦ（４ｍＬ）をゆっくりと添加した。更に２ｍＬのＴＨＦを用い定量的添加を完了した。この混合物を−５０℃で１０分撹拌した後、室温に加温し、１８時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液により溶液の反応を停止した。Ｈ2Ｏを加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を用い粗生成物を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１５８】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％  ＣＯ2，２０％メタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１１９ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６６〜３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４９〜３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２３〜３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３６．１（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１１９ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６３〜３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４９〜３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２３〜３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１５９】
実施例１２０ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【１１６０】
【化３９７】
0006608358.tif 000400
【１１６１】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン（中間体４９）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体１０：工程ｃ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１６２】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％  ＣＯ2，２０％エタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２０ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７５〜３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５９〜３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２６〜３．２２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８６（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２０ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７５〜３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５５〜３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２６〜３．２２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１６３】
実施例１２１ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
【１１６４】
【化３９８】
0006608358.tif 000401
【１１６５】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン（中間体４９）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体１４：工程ｂ）を用い実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１６６】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％  ＣＯ2，２０％イソプロパノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２１ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７６〜３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５９〜３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２７〜３．２４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８６（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２１ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７７〜３．７（ｍ，２Ｈ），３．５９〜３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３２〜３．１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１６７】
実施例１２２ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【１１６８】
【化３９９】
0006608358.tif 000402
【１１６９】
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（中間体５３：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１７０】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８３％  ＣＯ2，１７％メタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２２ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１〜７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２〜４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６〜３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．５５〜２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２３〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０３〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２〜１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０６〜１．０３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５４．１（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２２ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１〜７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２〜４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．５６〜２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２８〜２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０〜１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０６〜１．０３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１７１】
実施例１２３ａ：１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン
【１１７２】
【化４００】
0006608358.tif 000403
【１１７３】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１７８，３６０ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４４１ｍＬ，５．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に加熱した。４時間撹拌後、混合物を室温に放冷し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、及び塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。上記ＤＣＭ（１０．７ｍＬ）中粗生成物の混合物（２８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．３７ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）及びＡｃ2Ｏ（０．２０ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を順に加えた。２時間撹拌後、混合物を室温に放冷し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、及び塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜６％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１７４】
１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，５μｍ，２５０×３０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，５５％  ＣＯ2，４５％エタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２３ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体混合物）δ  ｐｐｍ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．６Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７９〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，０．６Ｈ），５．０２（ｓ，０．４Ｈ），４．３８〜４．３５（ｍ，０．４Ｈ），４．３１〜４．２９（ｍ，０．６Ｈ），４．２０〜４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１〜４．０８（ｍ，３．５Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，０．５Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９〜３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７１〜３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６０〜３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０５〜３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２５〜２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２〜１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，１．８Ｈ），１．８２〜１．７７（ｍ，３．２Ｈ），１．６６〜１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２３ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．６Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７９〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，０．６Ｈ），４．９２（ｓ，０．４Ｈ），４．３８〜４．３５（ｍ，０．４Ｈ），４．３０〜４．２７（ｍ，０．６  Ｈ），４．２４〜４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．０８（ｍ，３．５Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，０．５Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９〜３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７１〜３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５６〜３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０９〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２５〜２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，１．８Ｈ），１．８２〜１．７７（ｓ，３．２Ｈ），１．６６〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１７５】
実施例１２４ａ：１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン
【１１７６】
【化４０１】
0006608358.tif 000404
【１１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１７９，３３０ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．３９６ｍＬ，５．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に加熱した。４時間撹拌後、混合物を室温に放冷し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。上記ＤＣＭ（５．６ｍＬ）中粗生成物の混合物（１５０ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）及びＡｃ2Ｏ（０．１０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を順に加えた。１時間撹拌後、混合物を室温に放冷し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、及び塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜６％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１７８】
１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×３０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７５％  ＣＯ2，２５％エタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２４ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体混合物）δ  ｐｐｍ  ８．３２〜８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７７〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．４１（ｍ，１Ｈ），６．８２〜６．８１（ｍ，１Ｈ），４．３９〜４．３６（ｍ，０．５Ｈ），４．２５〜４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１５〜４．１３（ｍ，０．５Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０４〜４．０１（ｍ，０．５Ｈ），３．９９−３．９６（ｍ，０．５Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６９〜３．６７（ｍ，０．５Ｈ），３．６２〜３．５８（ｍ，０．５Ｈ），３．５０〜３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０７〜３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２７〜２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２４〜２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０５〜１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８１〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８０．２（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２４ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３２〜８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７７〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．４１（ｍ，１Ｈ），６．８３〜６．７９（ｍ，１Ｈ），４．３８〜４．３５（ｍ，０．５Ｈ），４．２５〜４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５〜４．１３（０．５Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０４〜４．０１（ｍ，０．５Ｈ），３．９９−３．９６（ｍ，０．５Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６９〜３．６６（ｍ，０．５Ｈ），３．６１〜３．５８（ｍ，０．５Ｈ），３．４７〜３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１３〜３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０７〜３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２６〜２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２３〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０３〜１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８４〜１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８３〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１７９】
実施例１２５ａ：１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン
【１１８０】
【化４０２】
0006608358.tif 000405
【１１８１】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１８０）を用い、実施例１２３ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６３１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１８２】
１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，５μｍ，２５０×３０ｍｍ，移動相：８０％  ＣＯ2，２０％メタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２５ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体混合物）δ  ｐｐｍ  ８．６８〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．４Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８３〜７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５４〜７．４１（ｍ，２Ｈ），４．３０〜４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１９〜４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８〜４．０７（ｍ，３Ｈ），４．０６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９〜３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０６〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２４〜２．１４（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，１．８Ｈ），１．８３〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，１．２Ｈ），１．６７〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６３１．１（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２５ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．６８〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８１〜７．７８（ｍ，１．６Ｈ），７．７３〜７．７２（ｍ，０．４Ｈ），７．５３〜７．４２（ｍ，２Ｈ），４．３０〜４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８〜４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８〜４．０７（ｍ，３Ｈ），４．０６−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９〜３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０６〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２２〜２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，１．８Ｈ），１．８０〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，１．２Ｈ），１．６５〜１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６３１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１８３】
実施例１２６ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
【１１８４】
【化４０３】
0006608358.tif 000406
【１１８５】
（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体６０：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１８６】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７５％  ＣＯ2，２５％メタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２６ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８２〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０５〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６２〜１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６２８（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２６ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０〜７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０３〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０〜２．１６（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１８７】
実施例１２７ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール
【１１８８】
【化４０４】
0006608358.tif 000407
【１１８９】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１７８，３２０ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．３９ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に加熱した。４時間撹拌後、混合物を室温に放冷し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、及び塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。上記ＤＣＭ（９．１ｍＬ）中粗生成物の混合物（２４０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）及びメチルスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を順に加えた。４時間撹拌後、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、及び塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を用い粗生成物を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１９０】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，６０％  ＣＯ2，４０％メタノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２７ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．２３〜４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５〜４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６１〜３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５８〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０５〜３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２５〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２７ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４〜４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６３〜３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５８〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０５〜３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２５〜２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２〜１．９５（ｓ，１Ｈ），１．８１〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１９１】
実施例１２８ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
【１１９２】
【化４０５】
0006608358.tif 000408
【１１９３】
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体６１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１９４】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６ｙｌ）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，７０％  ＣＯ2，３０％イソプロパノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２８ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０５〜４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５４〜３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０３〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８２〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．２２〜２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２９〜１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１８．２（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２８ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２〜８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８５〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０４〜４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５４〜３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０３〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８６〜２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．２１〜２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９９〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６７〜１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５９〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２７〜１．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１９５】
実施例１２９ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
【１１９６】
【化４０６】
0006608358.tif 000409
【１１９７】
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体５１：工程ｂ）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１５（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１９８】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％  ＣＯ2，２０％イソプロパノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１２９ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３〜７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．０２〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．２３〜２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９９〜１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１５（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１２９とした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．０２〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．２１〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．９５（ｓ，１Ｈ），１．８４〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１５（Ｍ＋Ｈ）+。
【１１９９】
実施例１３０ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【１２００】
【化４０７】
0006608358.tif 000410
【１２０１】
（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（中間体６２）を用い、実施例１００ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【１２０２】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，６０％  ＣＯ2，４０％イソプロパノール）により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１３０ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．０９〜４．０４（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５４〜３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３５〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０６〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４９〜２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２８〜２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２２〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１４〜２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８３〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１〜１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４５〜１．３５（ｍ，１Ｈ），１．０４〜１．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６７．４（Ｍ＋Ｈ）+及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１３０ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．０９〜４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３５〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０６〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２８〜２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２５〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１４〜２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４１〜１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０４〜１．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【１２０３】
実施例１３１ａ：１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン
【１２０４】
【化４０８】
0006608358.tif 000411
【１２０５】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１８１）を用い、実施例１２３ａに記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６３１（Ｍ＋Ｈ）+。
【１２０６】
１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍ，２５０×２０ｍｍ，移動相：０．３％イソプロピルアミン，８０％  ＣＯ2，２０％エタノール−イソプロパノール（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）］により精製した。最初に溶出したエナンチオマーを実施例１３１ｂとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体混合物）δ  ｐｐｍ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７１〜８．６８（ｍ，０．４Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．９５〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８１〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．４３（ｍ，１Ｈ），４．２７〜４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８０〜３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０５〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２５〜２．１３（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，１．８Ｈ），１．８２〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，１．２Ｈ），１．６４〜１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋及び２番目に溶出したエナンチオマーを実施例１３１ｃとした：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体混合物）δ  ｐｐｍ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．６Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．９５〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８１〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ），４．２８〜４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８１〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，０．４Ｈ），３．５５（ｓ，０．６Ｈ），３．０６〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２４〜２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，１．８Ｈ），１．８２〜１．７６（ｍ，３．２Ｈ），１．６２〜１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６３１（Ｍ＋Ｈ）+。
【１２０７】
実施例１３２ａ：（４−クロロ−３−イソプロピル−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１２０８】
【化４０９】
0006608358.tif 000412
【１２０９】
６−ブロモ−４−クロロ−３−イソプロピル−２−メトキシキノリン（１．０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ，中間体６７：工程ｂ）を入れたフラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．５ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で２分撹拌した後、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（８００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ，中間体１１：工程ｂ）を加えた４ｍＬ  ＴＨＦを導入した。５分後、反応混合物を０℃浴に移した。２５分後、反応混合物の反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で停止し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフにより（２％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭから５％  ＭｅＯＨに増加）、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９〜６．８４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４１〜１．３４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：化学式：Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４５１．２，実測ｍ／ｚ，４５２．１［Ｍ＋Ｈ］+。（４−クロロ−３−イソプロピル−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｐｌｐａｋ  ＡＤ  ５μＭ  ２５０×３０ｍｍ，移動相：８０％  ＣＯ2，２０％  ＭｅＯＨ）により精製して、キラルカラムから最初に溶出した化合物として実施例１３２ｂを得て、キラルカラムから２番目に溶出した化合物として実施例１３２ｃを得た。
【１２１０】
実施例１３３ａ：（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１２１１】
【化４１０】
0006608358.tif 000413
【１２１２】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２５０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、ＣＨ3ＣＮ−ＣＯ2浴により溶液を−４５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．２ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を滴下し、不透明の懸濁液を生成した。この懸濁液を−４５℃で２０分撹拌した後、（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン（８４８ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ，中間体６６：工程ｄ）の３ｍＬ  ＴＨＦ中均一な溶液を−４５℃で導入した。１０分後、反応容器を氷水浴に配置した。４０分後、反応混合物の反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液により停止した。水相をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（１：１，３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフにより（１００％  ＤＣＭから５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭに増加）、標題化合物をオフホワイト色の非晶質固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９〜６．８８（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ2の計算質量，４６５．２：実測ｍ／ｚ  ４６６．０［Ｍ＋Ｈ］+。キラルクロマトグラフ［Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＯＤ−Ｈカラム，８０％ヘプタン／２０％エタノール］によりラセミ化合物を分離して、キラルカラムから最初に溶出した化合物として実施例１３３ｂを得て、キラルカラムから２番目に溶出した化合物として実施例１３３ｃを得た。
【１２１３】
実施例１３４ａ：（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１２１４】
【化４１１】
0006608358.tif 000414
【１２１５】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２７５ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ3ＣＮ−ＣＯ2浴により溶液を−４５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．４ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、不透明の白色懸濁液を生成した。混合物を−４３℃で２０分撹拌した後、（４−クロロ−３−イソブチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（５５０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，中間体６５）の、均一な３ｍＬ  ＴＨＦ溶液を導入した。１０分後、反応フラスコを氷水浴に移した。３０分後、反応混合物の反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止し、水相をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（１：１，３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフにより（５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭから１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭに増加）、標題化合物を褐色非晶質固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ2の計算質量，４５４．２，実測ｍ／ｚ  ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］+。ラセミ化合物を、キラルＳＦＣ［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ，２５０×３０ｍｍ，移動相：７０％  ＣＯ2，３０％  ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ（５０／５０ｖ／ｖ混合溶液）（＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2））により分離して、キラルカラムから最初に溶出した化合物として実施例１３４ｂを得て、キラルカラムから２番目に溶出した化合物として実施例１３４ｃを得た。
【１２１６】
実施例１３５ａ：（４−クロロ−３−シクロペンチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１２１７】
【化４１２】
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【１２１８】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２００ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、ＣＨ3ＣＮ−ＣＯ2浴により溶液を−４５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．０ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、不透明の白色懸濁液を生成した。混合物を−４５℃で２５分撹拌した後、（４−クロロ−３−シクロペンチル−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（４７５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，中間体６８：工程ｃ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を導入した。１０分後、−４５℃浴を氷水浴に置き換えた。３０分後、反応混合物の反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で停止し、ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（２：１，３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフにより（３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭから１０％  ＭｅＯＨに増加）、標題化合物を淡褐色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，３．８６に３Ｈのシングレットを含む４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．０６〜１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９４〜１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７５〜１．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ2の計算質量，４６６．２：実測ｍ／ｚ  ４６７．１［Ｍ＋Ｈ］