(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物：
【化１】
0006498212.tif 000179
またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
‐Ｒ5Xは‐Ｌ5X‐Ｑであり；
‐Ｌ5X‐は独立して共有単結合または‐Ｌ5XA‐であり；
‐Ｌ5XA‐は独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキレンまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキレンであり、かつ‐ＯＨ及び‐ＯＲL5Xから選択される１個以上の基で任意に置換されており、‐ＲL5Xはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-6アルキルまたは飽和Ｃ3-6シクロアルキルであり；
‐Ｑは、１個以上の窒素環原子を含む５〜７個の環原子を有する非芳香族複素環であり、前記非芳香族複素環は、「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されており；
「ｎ」は１、２または３であり；
「ｍ」は０、１、２または３であり；
‐Ｊはそれぞれ独立して‐ＯＨ、‐ＯＲJ、‐ＬJ‐ＯＨまたは‐ＬJ‐ＯＲJであり；
‐ＲJはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-6アルキルまたは飽和Ｃ3-6シクロアルキルであり；
‐ＬJ‐はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキレンまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキレンであり；
‐ＲQはそれぞれ独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲQA、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐ＮＨ2、‐ＮＨＲQA、‐ＮＲQA2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ‐（ＲQA）‐ピペラジノ、‐ＳＨ、‐ＳＲQAまたは‐ＣＮであり；
‐ＲQAはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-6アルキルまたは飽和Ｃ3-6シクロアルキルであり；
‐Ｒ5Yは独立して‐Ｈまたは‐Ｒ5YAであり；
‐Ｒ5YAは独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキルであり；
‐Ｒ7は独立して‐Ｒ7Xまたは‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7Xであり；
‐Ｒ7Xはそれぞれ独立して：
‐Ｒ7A、‐Ｒ7B、‐Ｒ7C、‐Ｒ7D、‐Ｒ7E、
‐Ｌ7‐Ｒ7B、‐Ｌ7‐Ｒ7C、‐Ｌ7‐Ｒ7Dまたは‐Ｌ7‐Ｒ7Eであり；
‐Ｌ7‐はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキレンまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキレンであり；
‐Ｒ7Aはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ1で任意に置換されており；
‐Ｒ7Bはそれぞれ飽和Ｃ3-6シクロアルキルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ2で任意に置換されており；
‐Ｒ7Cはそれぞれ非芳香族Ｃ3-7ヘテロシクリルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ2で任意に置換されており；
‐Ｒ7Dはそれぞれフェニルまたはナフチルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されており；
‐Ｒ7EはそれぞれＣ5-12ヘテロアリールであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されており；
‐Ｗ1はそれぞれ独立して：
‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW1、‐ＯＣＦ3、‐ＮＨ2、‐ＮＨＲW1、‐ＮＲW12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ‐（ＲW1）‐ピペラジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲW1、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲW1、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲW12、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピロリジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピペリジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐モルホリノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピペラジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｎ‐（ＲW1）‐ピペラジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）ＲW1、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＲW1、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲW1、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲW12、‐Ｓ（＝Ｏ）2ピロリジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐ピペリジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐モルホリノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐ピペラジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐Ｎ‐（ＲW1）‐ピペラジノ、‐ＣＮまたは‐ＮＯ2であり；
‐ＲW1はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-6アルキル、フェニルまたは‐ＣＨ2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲW11、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW11及び‐ＯＣＦ3から選択される１個以上の基で任意に置換されており、‐ＲW11はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキルであり；
‐Ｗ2はそれぞれ独立して：
‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲW2、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW2、‐ＯＣＦ3、‐ＮＨ2、‐ＮＨＲW2、‐ＮＲW22、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ‐（ＲW2）‐ピペラジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲW2、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲW2、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲW22、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピロリジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピペリジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐モルホリノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピペラジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｎ‐（ＲW2）‐ピペラジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）ＲW2、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＲW2、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲW2、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲW22、‐Ｓ（＝Ｏ）2ピロリジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐ピペリジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐モルホリノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐ピペラジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐Ｎ‐（ＲW2）‐ピペラジノ、‐ＣＮまたは‐ＮＯ2であり；
‐ＲW2はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-6アルキル、フェニルまたは‐ＣＨ2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲW22、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW22及び‐ＯＣＦ3から選択される１個以上の基で任意に置換されており、‐ＲW22はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキルであり；
‐Ｗ3はそれぞれ独立して：
‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲW3、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW3、‐ＯＣＦ3、‐ＮＨ2、‐ＮＨＲW3、‐ＮＲW32、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ‐（ＲW3）‐ピペラジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲW3、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲW3、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲW32、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピロリジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピペリジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐モルホリノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピペラジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｎ‐（ＲW3）‐ピペラジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）ＲW3、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＲW3、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲW3、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲW32、‐Ｓ（＝Ｏ）2ピロリジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐ピペリジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐モルホリノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐ピペラジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐Ｎ‐（ＲW3）‐ピペラジノ、‐ＣＮまたは‐ＮＯ2であり；
‐ＲW3はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-6アルキル、フェニルまたは‐ＣＨ2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲW33、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW33及び‐ＯＣＦ3から選択される１個以上の基で任意に置換されており、‐ＲW33はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキルであり；
‐Ｒ3は独立して‐Ｒ3Aまたは‐Ｒ3Bであり；
‐Ｒ3Aは独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキルであり；
‐Ｒ3Bは独立して飽和Ｃ3-7シクロアルキルであり；
‐Ｒ2は‐Ｈであり；
‐Ｒ6は‐Ｈである化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
‐Ｌ5XA‐が存在する場合、‐Ｌ5XA‐が‐ＣＨ2‐である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
‐Ｑがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニルまたはジアゼパニルであり、結合点が環炭素原子を介しており、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
‐Ｑがピロリジニルであり、結合点が環炭素原子を介しており、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
‐Ｑがピペリジニルであり、結合点が環炭素原子を介しており、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
‐Ｑが
【化２】
0006498212.tif 000180
から選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
‐Ｑが
【化３】
0006498212.tif 000181
である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
‐Ｊがそれぞれ独立して‐ＯＨまたは‐ＬJ‐ＯＨであり；‐ＬJ‐が存在する場合、‐ＬJ‐がそれぞれ‐ＣＨ2‐である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
‐Ｊがそれぞれ‐ＯＨである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
‐Ｒ5Yが‐Ｈである請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
‐Ｒ7が‐Ｒ7Xであり；‐Ｒ7Xが独立して‐Ｒ7C、‐Ｒ7D、‐Ｒ7E、‐Ｌ7‐Ｒ7B、‐Ｌ7‐Ｒ7Dまたは‐Ｌ7‐Ｒ7Eである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
‐Ｒ7が‐Ｒ7Xであり；‐Ｒ7Xが独立して‐Ｌ7‐Ｒ7B、‐Ｌ7‐Ｒ7Dまたは‐Ｌ7‐Ｒ7Eである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
‐Ｒ7が‐Ｒ7Xであり；‐Ｒ7Xが‐Ｌ7‐Ｒ7Dである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
‐Ｌ7‐が存在する場合、‐Ｌ7‐がそれぞれ‐ＣＨ2‐である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
‐Ｒ7Bが存在する場合、‐Ｒ7Bがそれぞれシクロヘキシルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ2で任意に置換されており；
‐Ｒ7Cが存在する場合、‐Ｒ7Cがそれぞれ独立してピペリジニルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ2で任意に置換されており;
‐Ｒ7Dが存在する場合、‐Ｒ7Dがそれぞれフェニルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されており；
‐Ｒ7Eが存在する場合、‐Ｒ7Eがそれぞれピリジルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されている請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
‐Ｗ1が存在する場合、‐Ｗ1がそれぞれ独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW1、‐ＯＣＦ3または‐ＣＮであり；
‐ＲW1が存在する場合、‐ＲW1がそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルであり；
‐Ｗ2が存在する場合、‐Ｗ2がそれぞれ独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW2、‐ＯＣＦ3または‐ＣＮであり；
‐ＲW2が存在する場合、‐ＲW2がそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルであり；
‐Ｗ3が存在する場合、‐Ｗ3がそれぞれ独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW3、‐ＯＣＦ3または‐ＣＮであり；
‐ＲW3が存在する場合、‐ＲW3がそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
‐Ｒ3が‐Ｒ3Aであり；‐Ｒ3Aが‐ｉＰｒである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の式の化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、水和物及び溶媒和物から選択される請求項１記載の化合物。
【化４】
0006498212.tif 000182
0006498212.tif 000183
0006498212.tif 000184
0006498212.tif 000185
0006498212.tif 000186
0006498212.tif 000187
0006498212.tif 000188
0006498212.tif 000189
【請求項１９】
以下の式の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩、水和物及び溶媒和物から選択される請求項１記載の化合物。
【化５】
0006498212.tif 000190
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを混合するステップを含む医薬組成物の調製方法。
【請求項２２】
細胞におけるサイクリン依存性キナーゼの機能を阻害する生体外の方法であって、有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物と、前記細胞を接触させることを含む前記方法。
【請求項２３】
療法により人体または動物体を治療する方法において使用するための、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２４】
サイクリン依存性キナーゼに関連する障害；サイクリン依存性キナーゼの不適切な活性により生じる障害；サイクリン依存性キナーゼの変異に関連する障害；サイクリン依存性キナーゼの過剰発現に関連する障害；サイクリン依存性キナーゼの上流経路活性化に関連する障害；またはサイクリン依存性キナーゼの阻害によって寛解する障害の治療方法において使用するための請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２５】
増殖性障害；癌；ウイルス感染症；ＨＩＶ；神経変性障害；アルツハイマー病；パーキンソン病；虚血；腎疾患；心血管障害；またはアテローム性動脈硬化症の治療方法において使用するための請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記治療が、さらなる活性薬剤を用いた治療をさらに含み、前記さらなる活性薬剤がアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、Ｈｅｒ２遮断薬またはさらなる細胞傷害性化学療法剤である請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の治療方法において使用するための医薬組成物。
【請求項２７】
サイクリン依存性キナーゼに関連する障害；サイクリン依存性キナーゼの不適切な活性により生じる障害；サイクリン依存性キナーゼの変異に関連する障害；サイクリン依存性キナーゼの過剰発現に関連する障害；サイクリン依存性キナーゼの上流経路活性化に関連する障害；またはサイクリン依存性キナーゼの阻害によって寛解する障害の治療に用いる薬物の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
増殖性障害；癌；ウイルス感染症；ＨＩＶ；神経変性障害；アルツハイマー病；パーキンソン病；虚血；腎疾患；心血管障害；アテローム性動脈硬化症の治療に用いる薬物の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
前記治療が、さらなる活性薬剤を用いた治療をさらに含み、前記さらなる活性薬剤がアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、Ｈｅｒ２遮断薬またはさらなる細胞傷害性化学療法剤である請求項２７または２８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年２月２１日に出願した英国特許出願番号第１４０３０９３．６号に関連しており、該出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は概して治療用化合物の分野に関する。より詳細には、本発明は、特定のピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５，７‐ジアミン化合物（本明細書においては「ＰＰＤＡ化合物」と呼ぶ）に関しており、その化合物はとりわけ、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３等）を阻害する（例えば、選択的に阻害する）。また本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにそのような化合物及び組成物の、生体外と生体内の両方でＣＤＫを阻害する用途及び障害を治療する用途にも関する。この障害としては、ＣＤＫに関連する障害；サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の不適切な活性により生じる障害；ＣＤＫ変異に関連する障害；ＣＤＫ過剰発現に関連する障害；ＣＤＫの上流経路活性化に関連する障害；ＣＤＫの阻害によって寛解する障害；増殖性障害；癌；ウイルス感染症（ＨＩＶを含む）；神経変性障害（アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む）；虚血；腎疾患；ならびに心血管障害（アテローム性動脈硬化症を含む）が含まれる。任意に、上記の治療は、さらなる活性薬剤を用いた治療（例えば、同時治療または逐次治療）をさらに含み、上記のさらなる活性薬剤は、例えばアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、Ｈｅｒ２遮断薬、細胞傷害性化学療法剤等である。
【背景技術】
【０００３】
本発明と本発明が関する技術の現状をさらに十分に記載し、開示するために、本明細書においてはいくつかの公表文献を引用している。これらの各参考文献は、あたかも個々の参考文献がそれぞれ参照によって詳細にかつ別個で援用されていると示されているようにして、参照によりその全体が本開示に援用される。
【０００４】
本明細書とこれに続く特許請求の範囲とを通し、文脈から別段の意が必要とされない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語と、その変化形（「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」等）は、述べられている完全体もしくはステップ、または完全体もしくはステップの群を含むことを含意しているが、他のいかなる完全体もしくはステップ、または完全体もしくはステップの群を排除することを含意するものではないことがわかる。
【０００５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、文脈から明らかに別様に示されていない限り、単数形「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は複数指示物を含むことに留意が必要である。したがって、例えば「医薬担体」という言及は、このような担体の２個以上の混合物等を含む。
【０００６】
本明細書においては、範囲はしばしば「およそ」の一特定値から、かつ／または「およそ」の別の特定値までとして表されている。このような範囲が表されている場合、別の実施形態は、その一特定値から、かつ／または他方の特定値までを含む。同様に、先行詞として「約」を使用することによって数値が近似値として表されている場合、その特定値が別の実施形態を形成するということが理解されよう。
【０００７】
本開示は、本発明を理解するのに有用であり得る情報を含む。その情報は、本明細書において提供される任意の情報が先行技術であるという承認をするものではなく、またはここで請求される発明に関連があることを承認するものではない。または、詳細にもしくは暗黙的に参照されている任意の公表文献が先行技術であることを承認するものではない。
【０００８】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、２１個のセリン／スレオニンプロテインキナーゼのファミリーの触媒サブユニットであり（例えば、２００９年のＭａｌｕｍｂｒｅｓらの文献を参照のこと）、それらのうちのいくつかは、成長段階を通しての細胞進行、ＤＮＡ複製及び有糸分裂を制御する（例えば、１９９５年のＰｉｎｅｓら；１９９５年のＭｏｒｇａｎらの文献を参照のこと）。細胞周期の別の段階を通しての適切な進行と、細胞周期の次の段階への移行には、特定のＣＤＫの活性化が必要とされる。ＣＤＫ４とＣＤＫ６は、成長期（Ｇ１）を通しての進行に必要とされ、ＣＤＫ２はＤＮＡ合成（Ｓ期）で、そしてＣＤＫ１は有糸分裂と細胞分裂（Ｍ期）で必要とされる。細胞周期ＣＤＫ活性化の調節は、細胞周期の段階を通しての正しい細胞進行のタイミングに極めて重要であり、それらの活性は多くの段階で調節される。その段階としては、特定サイクリン（Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥクラスのサイクリン；これらのサイクリンは細胞周期の段階を通して合成され、分解される）、ＣＤＫ阻害剤（ＣＤＫＩ）、特にＣＩＰ／ＫＩＰ及びＩＮＫ型ＣＤＫＩ（例えば、１９９５年のＳｈｅｒｒらの文献を参照のこと）との複合体形成、ならびに特定残基におけるリン酸化及び脱リン酸化が含まれる。活性化ループ（Ｔループと呼ばれる）における特定スレオニン残基のリン酸化状態は、細胞周期ＣＤＫの活性に対し重要な修飾である（例えば、１９９４年のＦｉｓｈｅｒらの文献を参照のこと）。
【０００９】
ＣＤＫ自身はめったに変異しないので、ＣＤＫ活性の調節解除が、一般に高い活性及び／または不適当な活性に起因する多くの病状の重要な要素である。細胞周期ＣＤＫにおける変異のまれな例としては、ＩＮＫ４  ＣＤＫＩへの非感受性を生じさせる遺伝性メラノーマを有するＣＤＫ４ファミリーが挙げられる（例えば、１９９６年のＺｕｏらの文献を参照のこと）。ｐ１６ＩＮＫ４及びｐ１４ＡＲＦ  ＣＤＫＩをコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子における不活性化変異は、遺伝性メラノーマにおいて起こることがより多く（例えば、２０１０年のＨａｎｓｓｏｎらの文献を参照のこと）、これらの変異は、罹患した家族での乳癌及び膵臓癌のよい多い発生率にも関連している（例えば、２０００年のＢｏｒｇらの文献を参照のこと）。ＣＤＫ４及びＣＤＫ６は癌において増幅され、かつ／または過剰発現することができ、それらのサイクリンエフェクターであるＤ型サイクリンもしばしば増幅され、かつ／または過剰発現するが、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤（ＩＮＫ４遺伝子）は多くの種類の癌で頻繁に欠失し、かつ／または後成的なサイレンシングを経る（例えば、２００２年のＯｒｔｅｇａらの文献を参照のこと）。Ｅ型サイクリンは活性化のためＣＤＫ２と相互作用し、癌において頻繁に過剰発現するが、ＣＤＫ２、ならびにＣＤＫ１に作用するｐ２１及びｐ２７阻害タンパク質は、癌において後成的にサイレンシングされる（例えば、２００１年のＭａｌｕｍｂｒｅｓらの文献；２００７年のＪｏｎｅｓらの文献を参照のこと）。したがって細胞周期ＣＤＫの活性の上方制御は、癌の発生と進行に欠くことのできないものである。
【００１０】
ＣＤＫファミリーの別のメンバーであるＣＤＫ７は、サイクリンＨ及びＭＡＴ１と複合化し、Ｔ‐ループの活性化において細胞周期ＣＤＫをリン酸化して、それらの活性を促進する（例えば、１９９４年のＦｉｓｈｅｒらの文献を参照のこと）。よって、ＣＤＫ７を阻害することにより、細胞周期進行を阻害する有力な手段が得られると提案されており、少なくとも大半の細胞型で、細胞周期に対してＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６の絶対的な必要性は乏しいことについて、マウスでの遺伝子ノックアウト研究から説得力のある証拠があることを考慮すると、かかる手段は特に適切あり得る（例えば、２００９年のＭａｌｕｍｂｒｅｓらの文献を参照のこと）。一方、別の腫瘍はいくつかを必要とするが、他の間期ＣＤＫ（ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６）とは無関係であると思われる。最近の遺伝子研究及び生化学研究により、細胞周期進行に対するＣＤＫ７の重要性が確かめられている（例えば、２００７年のＬａｒｏｃｈｅｌｌｅらの文献；２０１２年のＧａｎｕｚａらの文献を参照のこと）。
【００１１】
ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）としての役割に加え、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１は、基本転写因子ＴＦＩＩＨと複合化して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＰｏｌＩＩ）のＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）をリン酸化する（例えば、１９９５年のＬｕらの文献；１９９５年のＳｅｒｉｚａｗａらの文献を参照のこと）。ファミリーの他のメンバーであるＣＤＫ９も、ＰｏｌＩＩ  ＣＴＤリン酸化に必要とされる。ＰｏｌＩＩ  ＣＴＤは、チロシン‐セリン‐プロリン‐スレオニン‐セリン‐プロリン‐セリン（ＹＳＰＴＳＰＳ）配列を有する７つのアミノ酸反復からなり、哺乳動物ＰｏｌＩＩ  ＣＴＤには５２個のＹＳＰＴＳＰＳ七つ組反復が存在する。転写開始時にＰｏｌＩＩが遺伝子プロモーターから放出されるには、ＣＤＫ７及びＣＤＫ９によるセリン‐２（Ｓ２）とセリン‐５（Ｓ５）のリン酸化が必要とされる。ＣＤＫ７はＣＤＫ９の上流で作用すると思われ、ＣＤＫ７によるＳ５リン酸化は、ＣＤＫ９によるＳ２リン酸化よりも前に生じる（例えば、２０１２年のＬａｒｏｃｈｅｌｌｅらの文献を参照のこと）。フラボピリドールならびにＣＤＫ７とＣＤＫ９を阻害するＣＤＫ阻害剤等の転写阻害剤も、癌においてＣＤＫ７とＣＤＫ９を阻害することの潜在的な有用性を示している（例えば、２００８年のＷａｎｇらの文献を参照のこと）。ＰｏｌＩＩ  ＣＴＤのリン酸化における作用に加え、ＣＤＫ７とＣＤＫ９は、乳癌に関連するエストロゲン受容体（ＥＲ）（例えば、２０００年のＣｈｅｎらの文献を参照のこと）、レチノイド受容体（例えば、１９９７年のＲｏｃｈｅｔｔｅ−Ｅｇｌｙら；２０００年のＢａｓｔｉｅｎらの文献を参照のこと）、アンドロゲン受容体（例えば、２０１１年のＣｈｙｍｋｏｗｉｔｃｈら；２０１０年のＧｏｒｄｏｎらの文献を参照のこと）を含むいくつかの転写因子、ならびに腫瘍抑制因子ｐ５３（例えば、１９９７年のＬｕら；１９９７年のＫｏら；２００６年のＲａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎら；２００６年のＣｌａｕｄｉｏらの文献を参照のこと）の活性の調節に関係があるとされている。ＣＤＫ８は、転写因子とＰｏｌ  ＩＩ基本転写機構の間の相互作用に関する機構により遺伝子転写を制御するメディエーター複合体の要素であり、転写因子をリン酸化もしてその活性を制御する（例えば、２００９年のＡｌａｒｃｏｎらの文献を参照のこと）。また、ＣＤＫ８は転写再開制御に対しても重要であると思われる。ＣＤＫ８遺伝子は４０〜６０％の結腸直腸癌で増幅されており、その一方ＣＤＫ８のサイクリンパートナーであるサイクリンＣは多くの癌種で上方制御されているという発見により、癌におけるＣＤＫ８の重要性が注目を浴びている。一方、機能的研究が、癌におけるＣＤＫ８の発癌的役割を支持している（例えば、２０１１年のＸｕらの文献を参照のこと）。メディエーター活性の制御におけるＣＤＫ１１の潜在的な役割が説明されており、転写制御におけるＣＤＫ１１の役割が示されており（例えば、２０１２年のＤｒｏｇａｔらの文献を参照のこと）、その一方ＣＤＫ１１はＳ２  ＰｏｌＩＩ  ＣＴＤをリン酸化する能力も、転写におけるＣＤＫ１２及びＣＤＫ１３の関与を示し；ＣＤＫ１２はゲノム安定性の維持にも（例えば、２０１０年のＢａｒｔｋｏｗ���ａｋらの文献；２０１１年のＢｌａｚｅｋらの文献；２０１２年のＣｈｅｎｇらの文献を参照のこと）。
【００１２】
上記のＣＤＫ及び他のＣＤＫに関する、癌におけるかなりたくさんの証拠に加え（例えば、ＣＤＫ１０；例えば、２００８年のＬｏｒｎｓらの文献；２０１２年のＹｕらの文献を参照のこと）、ＣＤＫはＨＩＶを含めたウイルス感染症（例えば、２００２年のＫｎｏｃｋｅａｒｔらの文献を参照のこと）、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含めた神経変性障害（ここで特に着目するのはＣＤＫ５である。例えば２００５年のＭｏｎａｃｏらの文献；２００８年のＦａｔｅｒｎａらの文献を参照のこと）、虚血、ならびに腎疾患を含めた増殖性障害（例えば、２００６年のＭａｒｓｈａｌｌらの文献を参照のこと）、ならびにアテローム性動脈硬化症を含めた心血管障害においても重要である。
【００１３】
小分子ＣＤＫ阻害剤の開発により、多くのヒト疾患、特に癌の治療において潜在的に有力なアプローチがもたらされる。したがって、細胞周期進行の阻害は、選択的ＣＤＫ１阻害剤（ＣＤＫ１は細胞周期に必要不可欠であると思われるので）、もしくは選択的ＣＤＫ７阻害剤（ＣＤＫ７は細胞周期ＣＤＫを制御するので）の開発により達成されるか、または全ての細胞周期ＣＤＫに対する活性を有する阻害剤を用いて達成される可能性がある。いくつかの証拠は、選択的ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤またはＣＤＫ２阻害剤が特定条件に対する有用性（例えば、造血器腫瘍におけるＣＤＫ４／ＣＤＫ６、及び神経膠芽腫または骨肉腫におけるＣＤＫ２）を有する可能性があることを示しており、したがってこれらのＣＤＫに対する選択的阻害剤の開発は有用であり得、選択性はおそらく毒性の問題の助けとなるであろう。
【００１４】
公知化合物
以下の化合物は公知であると思われる。
【化１】
0006498212.tif 000002
0006498212.tif 000003
0006498212.tif 000004
0006498212.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】試験化合物ＰＰＤＡ‐００１のモル濃度の対数（底を１０とする）に対する増殖阻害パーセントのグラフであり、ＮＣＩ６０癌細胞株スクリーンによって測定されたものである。各線は、１種の細胞株を表す。
【図２】ＨＣＴ１１６腫瘍異種移植研究における媒体対照（四角）、５０ｍｇ／ｋｇ／１日２回（三角）及び１００ｍｇ／ｋｇ／１日１回（十字）についての、時間に対する相対腫瘍体積のグラフである。エラーバーは平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
【図３】ＨＣＴ１１６腫瘍異種移植研究における媒体対照（四角）、５０ｍｇ／ｋｇ／１日２回（三角）及び１００ｍｇ／ｋｇ／１日１回（十字）についての、時間に対する体重パーセントのグラフである。
【図４】（ａ）媒体；（ｂ）ＰＰＤＡ‐００１／ＩＣＥＣ０９４２；（ｃ）４‐ヒドロキシタモキシフェン；及び（ｄ）ＰＰＤＡ−００１／ＩＣＥＣ０９４２と４‐ヒドロキシタモキシフェンを用いた処理時間に対する相対増殖（平均増殖±平均の標準誤差）のグラフである。示されているように、同時処理することにより、各薬物単独で観測される増殖阻害は大幅に向上する。
【図５】（ａ）媒体；（ｂ）ＰＰＤＡ‐００１／ＩＣＥＣ０９４２；（ｃ）フェソロデックス；及び（ｄ）ＰＰＤＡ−００１／ＩＣＥＣ０９４２とフェソロデックスを用いた処理時間に対する相対増殖（平均増殖±平均の標準誤差）のグラフである。示されているように、同時処理することにより、各薬物単体で観測される増殖阻害は大幅に向上する。
【図６】１μｍｏｌ／Ｌ  ＰＰＤＡ‐００１／ＩＣＥＣ０９４２で処理したＭＣＦ‐７細胞からの細胞溶解物の、ホスホ‐ＥＲS118、ＥＲ及びβ‐アクチンのバンドについての、時間に応じた免疫ブロットゲルを示す。図に示されているように、ＰＰＤＡ‐００１／ＩＣＥＣ０９４２は、セリン‐１１８（ホスホ‐ＥＲS118）でのＥＲのリン酸化を阻害する。
【図７】１０μｍｏｌ／ＬのＰＰＤＡ‐００１／ＩＣＥＣ０９４２で２４時間処理したＭＣＦ‐７細胞からの細胞溶解物の免疫ブロットゲルを示す。
【発明の概要】
【００１６】
本発明の一態様は、本明細書に記載のある特定のピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５，７‐ジアミン化合物（本明細書においては「ＰＰＤＡ化合物」と呼ばれる）に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを混合するステップを含む組成物（例えば、医薬組成物）の調製方法に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、生体外または生体内において、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３等）の機能（例えば、細胞での機能）を阻害する方法に関しており、この方法は、有効量の本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物と、上記の細胞を接触させることを含む方法である。
【００２０】
本発明の別の態様は、生体外または生体内において、細胞増殖（例えば、細胞の増殖）を制御する（例えば、阻害する）か、細胞周期進行を阻害するか、アポトーシスを促進するか、またはこれらのうちの１つ以上の組合せを行う方法に関しており、この方法は、有効量の本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物と、細胞を接触させることを含む方法である。
【００２１】
本発明の別の態様は、治療により人体または動物体を治療する方法において使用するための本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物に関しており、例えば本明細書に記載の障害（例えば、疾患）の治療方法において使用するための化合物に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物の薬物製造用途に関しており、その薬物は、例えば本明細書に記載の障害（例えば、疾患）の治療方法等の治療方法において使用するための薬物である。
【００２３】
本発明の別の態様は、例えば本明細書に記載の障害（例えば、疾患）の治療方法等の治療方法に関しており、この方法は、治療有効量の本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で、治療の必要な対象に投与することを含む方法である。
【００２４】
一実施形態においては、上記の治療は、さらなる活性薬剤を用いた治療（例えば、同時治療または逐次治療）をさらに含み、上記のさらなる活性薬剤は、例えば本明細書に記載のアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、Ｈｅｒ２遮断薬、細胞傷害性化学療法剤等である。
【００２５】
本発明の別の態様は、（ａ）本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物、好ましくは医薬組成物として、好適な容器内に、かつ／または好適な包装を用いて提供されるもの；及び（ｂ）使用についての説明書、例えば、上記の化合物の投与法について文書化された説明書を含むキットに関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法、または本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得ることができるＰＰＤＡ化合物に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法、または本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得られたＰＰＤＡ化合物に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の新規中間体に関しており、この中間体は、本明細書に記載の合成方法での使用に好適である。
【００２９】
本発明の別の態様は、上記のような本明細書に記載の新規中間体の、本明細書に記載の合成方法における用途に関する。
【００３０】
当業者によって理解されるように、本発明の一態様の特長及び好ましい実施形態は、本発明の他の態様にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
化合物
本発明の一態様はある特定の化合物に関しており、その化合物はピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５，７‐ジアミンに関する。
【化２】
0006498212.tif 000006
【００３２】
本発明の化合物はすべて、
（ａ）５位に置換アミノ基（本明細書においては‐ＮＲ5XＲ5Yと表す）；
（ｂ）７位に置換アミノ基（本明細書においては‐ＮＨＲ7と表す）；及び
（ｃ）３位にアルキル基またはシクロアルキル基（本明細書においては‐Ｒ3と表す）を有する。
【００３３】
より詳細には、‐Ｒ5X基は非芳香族複素環であるか、または非芳香族複素環を含んでいる。この非芳香族複素環は、１個以上の窒素環原子を含む５〜７個の環原子を有する非芳香族複素環（本明細書においては‐Ｑと表される）であり、かつ１個以上の「オキシ」置換基（本明細書においては‐Ｊと表す）で置換されている。
【００３４】
したがって、本発明の一態様は、以下の式の化合物またはその薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物であり、式中、‐Ｒ2、‐Ｒ3、‐Ｒ5X、‐Ｒ5Y、‐Ｒ6及び‐Ｒ7は本明細書において規定されるとおりである（便宜上、本明細書においては集合的に「ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５，７‐ジアミン化合物」及び「ＰＰＤＡ化合物」と呼ぶ）。
【化３】
0006498212.tif 000007
【００３５】
本発明のいくつかの実施形態には以下のものが含まれる。
（１）以下の式：
【化４】
0006498212.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
‐Ｒ5Xは‐Ｌ5X‐Ｑであり；
‐Ｌ5X‐は独立して共有単結合または‐Ｌ5XA‐であり；
‐Ｌ5XA‐は独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキレンまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキレンであり、かつ‐ＯＨ及び‐ＯＲL5Xから選択される１個以上の基で任意に置換されており、‐ＲL5Xはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-6アルキルまたは飽和Ｃ3-6シクロアルキルであり；
‐Ｑは、１個以上の窒素環原子を含む５〜７個の環原子を有する非芳香族複素環であり、この非芳香族複素環は、「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されており；
「ｎ」は１、２または３であり；
「ｍ」は０、１、２または３であり；
‐Ｊはそれぞれ独立して‐ＯＨ、‐ＯＲJ、‐ＬJ‐ＯＨまたは‐ＬJ‐ＯＲJであり；
‐ＲJはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-6アルキルまたは飽和Ｃ3-6シクロアルキルであり；
‐ＬJ‐はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキレンまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキレンであり；
‐ＲQはそれぞれ独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲQA、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐ＮＨ2、‐ＮＨＲQA、‐ＮＲQA2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ‐（ＲQA）‐ピペラジノ、‐ＳＨ、‐ＳＲQAまたは‐ＣＮであり；
‐ＲQAはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-6アルキルまたは飽和Ｃ3-6シクロアルキルであり；
‐Ｒ5Yは独立して‐Ｈまたは‐Ｒ5YAであり；
‐Ｒ5YAは独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキルであり；
‐Ｒ7は独立して‐Ｒ7Xまたは‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7Xであり；
‐Ｒ7Xはそれぞれ独立して：
‐Ｒ7A、‐Ｒ7B、‐Ｒ7C、‐Ｒ7D、‐Ｒ7E、
‐Ｌ7‐Ｒ7B、‐Ｌ7‐Ｒ7C、‐Ｌ7‐Ｒ7Dまたは‐Ｌ7‐Ｒ7Eであり；
‐Ｌ7‐はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキレンまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキレンであり；
‐Ｒ7Aはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ1で任意に置換されており；
‐Ｒ7Bはそれぞれ飽和Ｃ3-6シクロアルキルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ2で任意に置換されており；
‐Ｒ7Cはそれぞれ非芳香族Ｃ3-7ヘテロシクリルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ2で任意に置換されており；
‐Ｒ7Dはそれぞれ独立してフェニルまたはナフチルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されており；
‐Ｒ7EはそれぞれＣ5-12ヘテロアリールであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されており；
‐Ｗ1はそれぞれ独立して：
‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW1、‐ＯＣＦ3、‐ＮＨ2、‐ＮＨＲW1、‐ＮＲW12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ‐（ＲW1）‐ピペラジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲW1、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲW1、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲW12、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピロリジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピペリジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐モルホリノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピペラジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｎ‐（ＲW1）‐ピペラジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）ＲW1、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＲW1、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲW1、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲW12、‐Ｓ（＝Ｏ）2ピロリジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐ピペリジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐モルホリノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐ピペラジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐Ｎ‐（ＲW1）‐ピペラジノ、‐ＣＮまたは‐ＮＯ2であり；
‐ＲW1はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-6アルキル、フェニルまたは‐ＣＨ2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲW11、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW11及び‐ＯＣＦ3から選択される１個以上の基で任意に置換されており、‐ＲW11はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキルであり；
‐Ｗ2はそれぞれ独立して：
‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲW2、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW2、‐ＯＣＦ3、‐ＮＨ2、‐ＮＨＲW2、‐ＮＲW22、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ‐（ＲW2）‐ピペラジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲW2、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲW2、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲW22、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピロリジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピペリジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐モルホリノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピペラジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｎ‐（ＲW2）‐ピペラジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）ＲW2、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＲW2、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲW2、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲW22、‐Ｓ（＝Ｏ）2ピロリジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐ピペリジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐モルホリノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐ピペラジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐Ｎ‐（ＲW2）‐ピペラジノ、‐ＣＮまたは‐ＮＯ2であり；
‐ＲW2はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-6アルキル、フェニルまたは‐ＣＨ2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲW22、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW22及び‐ＯＣＦ3から選択される１個以上の基で任意に置換されており、‐ＲW22はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキルであり；
‐Ｗ3はそれぞれ独立して：
‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲW3、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW3、‐ＯＣＦ3、‐ＮＨ2、‐ＮＨＲW3、‐ＮＲW32、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ‐（ＲW3）‐ピペラジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲW3、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲW3、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲW32、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピロリジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピペリジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐モルホリノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ピペラジノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｎ‐（ＲW3）‐ピペラジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）ＲW3、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＲW3、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲW3、‐Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲW32、‐Ｓ（＝Ｏ）2ピロリジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐ピペリジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐モルホリノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐ピペラジノ、‐Ｓ（＝Ｏ）2‐Ｎ‐（ＲW3）‐ピペラジノ、‐ＣＮまたは‐ＮＯ2であり；
‐ＲW3はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-6アルキル、フェニルまたは‐ＣＨ2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲW33、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW33及び‐ＯＣＦ3から選択される１個以上の基で任意に置換されており、‐ＲW33はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキルであり；
‐Ｒ3は独立して‐Ｒ3Aまたは‐Ｒ3Bであり；
‐Ｒ3Aは独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキルであり；
‐Ｒ3Bは飽和Ｃ3-7シクロアルキルであり；
‐Ｒ2は独立して‐Ｈまたは‐Ｒ2Aであり；
‐Ｒ2Aは独立して、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐Ｒ2AA、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲ2AA、‐ＯＣＦ3、‐ＮＨ2、‐ＮＨＲ2AA、‐ＮＲ2AA2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ‐（Ｒ2AA）‐ピペラジノ、‐ＳＨ、‐ＳＲ2AAまたは‐ＣＮであり；
‐Ｒ2AAはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキルであり；
‐Ｒ6は独立して‐Ｈまたは‐Ｒ6Aであり；
‐Ｒ6Aは独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐Ｒ6AA、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲ6AA、‐ＯＣＦ3、‐ＮＨ2、‐ＮＨＲ6AA、‐ＮＲ6AA2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ‐（Ｒ6AA）‐ピペラジノ、‐ＳＨ、‐ＳＲ6AAまたは‐ＣＮであり；
‐Ｒ6AAはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキルである化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【００３６】
誤解を避けるために以下を記載する。
【００３７】
「Ｃ5-10ヘテロアリール」、「Ｃ3-7ヘテロシクリル」等といった用語中の添え字「Ｃx-y」は環原子数を指し、この環原子は炭素原子またはヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）であってもよい。例えば、ピリジルはＣ6ヘテロアリール基の例であり、ピペリジノはＣ6ヘテロシクリル基の例である。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香環の一部分の原子で残りの分子に結合した基を指し、この芳香環は芳香環系の一部分であり、芳香環系は１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を有する。例えば、ピリジルはＣ6ヘテロアリール基の例であり、キノリルはＣ10ヘテロアリール基の例である。
【００３９】
「ヘテロシクリル」という用語は、芳香環の一部分ではない環原子で残りの分子に結合した基を指し（すなわち、環は部分飽和または完全飽和である）、この環は１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を含む。例えば、ピペリジノはＣ6ヘテロシクリル基の例である。
【００４０】
別段の定めがない限り、１つ以上のキラル中心を有する化合物が示されているかまたは記載されていて、２個以上の立体異性体が可能であるる場合、そのような立体異性体の全てが、別個で（例えば、他の立体異性体から単離されて）かつ混合物として（例えば、２個以上の立体異性体の等モル混合物または等モルでない混合物として）の両方で開示され、かつ包含されている。例えば、別段の定めがない限り、化合物が１つのキラル中心を有する場合には、（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体のそれぞれが、別個で（例えば、もう一方の鏡像異性体から単離されて）かつ混合物として（例えば、２個の鏡像異性体の等モル混合物または等モルでない混合物として）の両方で開示され、かつ包含されている。例えば、ペンダントｓｅｃ‐ブチル基（‐ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）の初めの炭素原子は通常キラルであり、立体異性体を生じさせ、例えばその炭素原子が唯一のキラル中心であれば（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体を生じさせ、それらはそれぞれ開示され、包含される。
【００４１】
‐Ｌ5X‐基
（２）‐Ｌ5X‐が共有単結合である（１）に記載の化合物。
【００４２】
（３）‐Ｌ5X‐が‐Ｌ5XA‐である（１）に記載の化合物。
【００４３】
‐Ｌ5XA‐基
（４）‐Ｌ5XA‐が存在する場合、‐Ｌ5XA‐は独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキレンまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキレンである（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物。
【００４４】
（５）‐Ｌ5XA‐が存在する場合、‐Ｌ5XA‐は独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキレンまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキレンであり、かつ‐ＯＨ及び‐ＯＲL5Xから選択される１個以上の基で任意に置換されており、‐ＲL5Xはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-6アルキルまたは飽和Ｃ3-6シクロアルキルである（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物。
【００４５】
（６）‐Ｌ5XA‐が存在する場合、‐Ｌ5XA‐は独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキレンまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキレンである（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物。
【００４６】
（７）‐Ｌ5XA‐が存在する場合、‐Ｌ5XA‐は独立して‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐、‐Ｃ（ＣＨ3）2‐、‐ＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2‐、‐ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）‐または‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐である（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物。
【００４７】
（８）‐Ｌ5XA‐が存在する場合、‐Ｌ5XA‐は独立して‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐、‐Ｃ（ＣＨ3）2‐または‐ＣＨ2ＣＨ2‐である（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物。
【００４８】
（９）‐Ｌ5XA‐が存在する場合、‐Ｌ5XA‐は独立して‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐または‐Ｃ（ＣＨ3）2‐である（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物。
【００４９】
（１０）‐Ｌ5XA‐が存在する場合、‐Ｌ5XA‐は独立して‐ＣＨ2‐または‐ＣＨ2ＣＨ2‐である（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物。
【００５０】
（１１）‐Ｌ5XA‐が存在する場合、‐Ｌ5XA‐が‐ＣＨ2‐である（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物。
【００５１】
‐ＲL5X基
（１２）‐ＲL5Xが存在する場合、‐ＲL5Xはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-4アルキル、または飽和Ｃ3-6シクロアルキルである（１）〜（１１）のいずれか１つに記載の化合物。
【００５２】
（１３）‐ＲL5Xが存在する場合、‐ＲL5Xはそれぞれ独立して直鎖Ｃ1-4アルキルまたは飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（１１）のいずれか１つに記載の化合物。
【００５３】
（１４）‐ＲL5Xが存在する場合、‐ＲL5Xはそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｓＢｕまたは‐ｔＢｕである（１）〜（１１）のいずれか１つに記載の化合物。
【００５４】
（１５）‐ＲL5Xが存在する場合、‐ＲL5Xはそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒまたは‐ｉＰｒである（１）〜（１１）のいずれか１つに記載の化合物。
【００５５】
（１６）‐ＲL5Xが存在する場合、‐ＲL5Xはそれぞれ独立して‐Ｍｅまたは‐Ｅｔである（１）〜（１１）のいずれか１つに記載の化合物。
【００５６】
（１７）‐ＲL5Xが存在する場合、‐ＲL5Xはそれぞれ‐Ｍｅである（１）〜（１１）のいずれか１つに記載の化合物。
【００５７】
‐Ｑ基
（１８）‐Ｑが、１個以上の窒素環原子を含む５〜７個の環原子を有する非芳香族複素環であり、結合点が環炭素原子を介しており、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００５８】
（１９）‐Ｑが、１個以上の窒素環原子を含む５〜７個の環原子を有する非芳香族複素環であり、結合点が環窒素原子を介しており、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００５９】
（２０）‐Ｑがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニルまたはジアゼパニルであり、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【化５】
0006498212.tif 000009
【００６０】
（２１）‐Ｑがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニルまたはジアゼパニルであり、結合点が環炭素原子を介しており、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００６１】
（２２）‐Ｑがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニルまたはジアゼパニルであり、結合点が環窒素原子を介しており、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００６２】
（２３）‐Ｑがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００６３】
（２４）‐Ｑがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり、結合点が環炭素原子を介しており、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００６４】
（２５）‐Ｑがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり、結合点が環窒素原子を介しており、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００６５】
（２６）‐Ｑがピロリジニルであり、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００６６】
（２７）‐Ｑがピロリジニルであり、結合点が環炭素原子を介しており、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００６７】
（２８）‐Ｑがピロリジニルであり、結合点が環窒素原子を介しており（すなわち、ピロリジノ）、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００６８】
（２９）‐Ｑがピロリジン‐２‐イルであり、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００６９】
（３０）‐Ｑがピロリジン‐３‐イルであり、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００７０】
（３１）‐Ｑがピペリジニルであり、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００７１】
（３２）‐Ｑがピペリジニルであり、結合点が環炭素原子を介しており、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００７２】
（３３）‐Ｑがピペリジン‐４‐イルであり、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００７３】
（３４）‐Ｑがピペリジン‐３‐イルであり、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００７４】
（３５）‐Ｑがピペリジン‐２‐イルであり、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００７５】
（３６）‐Ｑがピペリジニルであり、結合点が環窒素原子を介しており（すなわち、ピペリジノ）、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００７６】
（３７）‐Ｑがモルホリニルであり、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００７７】
（３８）‐Ｑがモルホリニルであり、結合点が環炭素原子を介しており、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００７８】
（３９）‐Ｑがモルホリン‐２‐イルであり、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００７９】
（４０）‐Ｑがモルホリン‐３‐イルであり、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００８０】
（４１）‐Ｑがモルホリニルであり、結合点が環窒素原子を介しており（すなわち、モルホリノ）、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００８１】
（４２）‐Ｑがピペラジニルであり、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００８２】
（４３）‐Ｑがピペラジニルであり、結合点が環炭素原子を介しており、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００８３】
（４４）‐Ｑがピペラジン‐２‐イルであり、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００８４】
（４５）‐Ｑがピペラジン‐３‐イルであり、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００８５】
（４６）‐Ｑがピペラジニルであり、結合点が環窒素原子を介しており（すなわち、ピペラジノ）、‐Ｑが「ｎ」個の‐Ｊ基で置換され、かつ「ｍ」個の‐ＲQ基で置換されている（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物。
【００８６】
記号「ｎ」
（４７）「ｎ」が１または２である（１）〜（４６）のいずれか１つに記載の化合物。
【００８７】
（４８）「ｎ」が１である（１）〜（４６）のいずれか１つに記載の化合物。
【００８８】
（４９）「ｎ」が２である（１）〜（４６）のいずれか１つに記載の化合物。
【００８９】
（５０）「ｎ」が３である（１）〜（４６）のいずれか１つに記載の化合物。
【００９０】
記号「ｍ」
（５１）「ｍ」が０、１または２である（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の化合物。
【００９１】
（５２）「ｍ」が０または１である（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の化合物。
【００９２】
（５３）「ｍ」が０である（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の化合物。
【００９３】
（５４）「ｍ」が１である（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の化合物。
【００９４】
（５５）「ｍ」が２である（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の化合物。
【００９５】
（５６）「ｍ」が３である（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の化合物。
【００９６】
いくつかの好ましい‐Ｑ基
（５７）‐Ｑが
【化６】
0006498212.tif 000010
から選択される（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【００９７】
（５８）‐Ｑが
【化７】
0006498212.tif 000011
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【００９８】
（５９）‐Ｑが
【化８】
0006498212.tif 000012
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【００９９】
（６０）‐Ｑが
【化９】
0006498212.tif 000013
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１００】
（６１）‐Ｑが
【化１０】
0006498212.tif 000014
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０１】
（６２）‐Ｑが
【化１１】
0006498212.tif 000015
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０２】
（６３）‐Ｑが
【化１２】
0006498212.tif 000016
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０３】
（６４）‐Ｑが
【化１３】
0006498212.tif 000017
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０４】
（６５）‐Ｑが
【化１４】
0006498212.tif 000018
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０５】
（６６）‐Ｑが
【化１５】
0006498212.tif 000019
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０６】
（６７）‐Ｑが
【化１６】
0006498212.tif 000020
から選択される（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０７】
（６８）‐Ｑが
【化１７】
0006498212.tif 000021
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０８】
（６９）‐Ｑが
【化１８】
0006498212.tif 000022
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０９】
（７０）‐Ｑが
【化１９】
0006498212.tif 000023
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１０】
（７１）‐Ｑが
【化２０】
0006498212.tif 000024
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１１】
（７２）‐Ｑが
【化２１】
0006498212.tif 000025
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１２】
（７３）‐Ｑが
【化２２】
0006498212.tif 000026
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１３】
（７４）‐Ｑが
【化２３】
0006498212.tif 000027
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１４】
（７５）‐Ｑが
【化２４】
0006498212.tif 000028
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１５】
（７６）‐Ｑが
【化２５】
0006498212.tif 000029
から選択される（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１６】
（７７）‐Ｑが
【化２６】
0006498212.tif 000030
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１７】
（７８）‐Ｑが
【化２７】
0006498212.tif 000031
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１８】
（７９）‐Ｑが
【化２８】
0006498212.tif 000032
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１９】
（８０）‐Ｑが
【化２９】
0006498212.tif 000033
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２０】
（８１）‐Ｑが
【化３０】
0006498212.tif 000034
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２１】
（８２）‐Ｑが
【化３１】
0006498212.tif 000035
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２２】
（８３）‐Ｑが
【化３２】
0006498212.tif 000036
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２３】
（８４）‐Ｑが
【化３３】
0006498212.tif 000037
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２４】
（８５）‐Ｑが
【化３４】
0006498212.tif 000038
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２５】
（８６）‐Ｑが
【化３５】
0006498212.tif 000039
から選択される（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２６】
（８７）‐Ｑが
【化３６】
0006498212.tif 000040
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２７】
（８８）‐Ｑが
【化３７】
0006498212.tif 000041
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２８】
（８９）‐Ｑが
【化３８】
0006498212.tif 000042
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２９】
（９０）‐Ｑが
【化３９】
0006498212.tif 000043
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３０】
（９１）‐Ｑが
【化４０】
0006498212.tif 000044
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３１】
（９２）‐Ｑが
【化４１】
0006498212.tif 000045
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３２】
（９３）‐Ｑが
【化４２】
0006498212.tif 000046
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３３】
（９４）‐Ｑが
【化４３】
0006498212.tif 000047
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３４】
（９５）‐Ｑが
【化４４】
0006498212.tif 000048
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３５】
（９６）‐Ｑが
【化４５】
0006498212.tif 000049
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３６】
（９７）‐Ｑが
【化４６】
0006498212.tif 000050
である（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３７】
‐Ｊ基
（９８）‐Ｊがそれぞれ独立して‐ＯＨまたは‐ＯＲJである（１）〜（９７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３８】
（９９）‐Ｊがそれぞれ独立して‐ＯＨまたは‐ＬJ‐ＯＨである（１）〜（９７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３９】
（１００）‐Ｊがそれぞれ独立して‐ＬJ‐ＯＨまたは‐ＬJ‐ＯＲJである（１）〜（９７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４０】
（１０１）‐Ｊがそれぞれ‐ＯＨである（１）〜（９７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４１】
（１０２）‐Ｊがそれぞれ‐ＯＲJである（１）〜（９７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４２】
（１０３）‐Ｊがそれぞれ‐ＬJ‐ＯＨである（１）〜（９７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４３】
（１０４）‐Ｊがそれぞれ‐ＬJ‐ＯＲJである（１）〜（９７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４４】
‐ＲJ基
（１０５）‐ＲJが存在する場合、‐ＲJはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-4アルキル、または飽和Ｃ3-6シクロアルキルである（１）〜（１０４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４５】
（１０６）‐ＲJが存在する場合、‐ＲJはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（１０４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４６】
（１０７）‐ＲJが存在する場合、‐ＲJはそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｓＢｕまたは‐ｔＢｕである（１）〜（１０４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４７】
（１０８）‐ＲJが存在する場合、‐ＲJはそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒまたは‐ｉＰｒである（１）〜（１０４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４８】
（１０９）‐ＲJが存在する場合、‐ＲJはそれぞれ独立して‐Ｍｅまたは‐Ｅｔである（１）〜（１０４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４９】
（１１０）‐ＲJが存在する場合、‐ＲJはそれぞれ‐Ｍｅである（１）〜（１０４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５０】
‐ＬJ‐基
（１１１）‐ＬJ‐が存在する場合、‐ＬJ‐はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキレンまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキレンである（１）〜（１１０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５１】
（１１２）‐ＬJ‐が存在する場合、‐ＬJ‐はそれぞれ独立して‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐、‐Ｃ（ＣＨ3）2‐、‐ＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2‐、‐ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）‐または‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐である（１）〜（１１０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５２】
（１１３）‐ＬJ‐が存在する場合、‐ＬJ‐はそれぞれ独立して‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐、‐Ｃ（ＣＨ3）2‐または‐ＣＨ2ＣＨ2‐である（１）〜（１１０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５３】
（１１４）‐ＬJ‐が存在する場合、‐ＬJ‐はそれぞれ独立して‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐または‐Ｃ（ＣＨ3）2‐である（１）〜（１１０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５４】
（１１５）‐ＬJ‐が存在する場合、‐ＬJ‐はそれぞれ独立して‐ＣＨ2‐または‐ＣＨ2ＣＨ2‐である（１）〜（１１０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５５】
（１１６）‐ＬJ‐が存在する場合、‐ＬJ‐はそれぞれ独立して‐ＣＨ2‐である（１）〜（１１０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５６】
‐ＲQ基
（１１７）‐ＲQが存在する場合、‐ＲQはそれぞれ独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲQA、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲQA、‐ＯＣＦ3、‐ＮＨ2、‐ＮＨＲQA、‐ＮＲQA2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはＮ‐（ＲQA）‐ピペラジノである（１）〜（１１６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５７】
（１１８）‐ＲQが存在する場合、‐ＲQはそれぞれ独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲQA、‐ＯＨまたは‐ＯＲQAである（１）〜（１１６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５８】
（１１９）‐ＲQが存在する場合、‐ＲQはそれぞれ独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒまたは‐Ｉである（１）〜（１１６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５９】
‐ＲQA基
（１２０）‐ＲQAが存在する場合、‐ＲQAはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-4アルキル、または飽和Ｃ3-6シクロアルキルである（１）〜（１１９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６０】
（１２１）‐ＲQAが存在する場合、‐ＲQAはそれぞれ独立して直鎖Ｃ1-4アルキルまたは分岐Ｃ1-4アルキルである（１）〜（１１９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６１】
（１２２）‐ＲQAが存在する場合、‐ＲQAはそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｓＢｕまたは‐ｔＢｕである（１）〜（１１９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６２】
（１２３）‐ＲQAが存在する場合、‐ＲQAはそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒまたは‐ｉＰｒである（１）〜（１１９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６３】
（１２４）‐ＲQAが存在する場合、‐ＲQAはそれぞれ独立して‐Ｍｅまたは‐Ｅｔである（１）〜（１１９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６４】
（１２５）‐ＲQAが存在する場合、‐ＲQAはそれぞれ独立して‐Ｍｅである（１）〜（１１９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６５】
‐Ｒ5Y基
（１２６）‐Ｒ5Yが‐Ｈである（１）〜（１２５）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６６】
（１２７）‐Ｒ5Yが‐Ｒ5YAである（１）〜（１２５）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６７】
‐Ｒ5YA基
（１２８）‐Ｒ5YAが存在する場合、‐Ｒ5YAは独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（１２７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６８】
（１２９）‐Ｒ5YAが存在する場合、‐Ｒ5YAは独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｓＢｕまたは‐ｔＢｕである（１）〜（１２７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６９】
（１３０）‐Ｒ5YAが存在する場合、‐Ｒ5YAは独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒまたは‐ｉＰｒである（１）〜（１２７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７０】
（１３１）‐Ｒ5YAが存在する場合、‐Ｒ5YAは独立して‐Ｍｅまたは‐Ｅｔである（１）〜（１２７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７１】
（１３２）‐Ｒ5YAが存在する場合、‐Ｒ5YAは独立して‐Ｍｅである（１）〜（１２７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７２】
‐Ｒ7基
（１３３）‐Ｒ7が‐Ｒ7Xである（１）〜（１３２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７３】
（１３４）‐Ｒ7が‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7Xである（１）〜（１３２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７４】
‐Ｒ7X基
（１３５）‐Ｒ7Xがそれぞれ独立して
‐Ｒ7B、‐Ｒ7C、‐Ｒ7D、‐Ｒ7E、
‐Ｌ7‐Ｒ7B、‐Ｌ7‐Ｒ7C、‐Ｌ7‐Ｒ7Dまたは‐Ｌ7‐Ｒ7Eである（１）〜（１３４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７５】
（１３６）‐Ｒ7Xがそれぞれ独立して
‐Ｒ7C、‐Ｒ7D、‐Ｒ7E、
‐Ｌ7‐Ｒ7B、‐Ｌ7‐Ｒ7Dまたは‐Ｌ7‐Ｒ7Eである（１）〜（１３４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７６】
（１３７）‐Ｒ7Xがそれぞれ独立して
‐Ｌ7‐Ｒ7B、‐Ｌ7‐Ｒ7Dまたは‐Ｌ7‐Ｒ7Eである（１）〜（１３４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７７】
（１３８）‐Ｒ7Xがそれぞれ‐Ｌ7‐Ｒ7Dである（１）〜（１３４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７８】
（１３９）‐Ｒ7Xがそれぞれ‐Ｒ7Aである（１）〜（１３４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７９】
（１４０）‐Ｒ7Xがそれぞれ‐Ｒ7Bである（１）〜（１３４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８０】
（１４１）‐Ｒ7Xがそれぞれ‐Ｒ7Cである（１）〜（１３４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８１】
（１４２）‐Ｒ7Xがそれぞれ‐Ｒ7Dである（１）〜（１３４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８２】
（１４３）‐Ｒ7Xがそれぞれ‐Ｒ7Eである（１）〜（１３４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８３】
（１４４）‐Ｒ7Xがそれぞれ‐Ｌ7‐Ｒ7Bである（１）〜（１３４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８４】
（１４５）‐Ｒ7Xがそれぞれ‐Ｌ7‐Ｒ7Cである（１）〜（１３４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８５】
（１４６）‐Ｒ7Xがそれぞれ‐Ｌ7‐Ｒ7Dである（１）〜（１３４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８６】
（１４７）‐Ｒ7Xがそれぞれ‐Ｌ7‐Ｒ7Eである（１）〜（１３４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８７】
‐Ｌ7‐基
（１４８）‐Ｌ7‐が存在する場合、‐Ｌ7‐はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキレンまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキレンである（１）〜（１４７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８８】
（１４９）‐Ｌ7‐が存在する場合、‐Ｌ7‐はそれぞれ独立して‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐、‐Ｃ（ＣＨ3）2‐、‐ＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2‐、‐ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）‐または‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐である（１）〜（１４７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８９】
（１５０）‐Ｌ7‐が存在する場合、‐Ｌ7‐はそれぞれ独立して‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐、‐Ｃ（ＣＨ3）2‐または‐ＣＨ2ＣＨ2‐である（１）〜（１４７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９０】
（１５１）‐Ｌ7‐が存在する場合、‐Ｌ7‐はそれぞれ独立して‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ（ＣＨ3）‐または‐Ｃ（ＣＨ3）2‐である（１）〜（１４７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９１】
（１５２）‐Ｌ7‐が存在する場合、‐Ｌ7‐はそれぞれ独立して‐ＣＨ2‐または‐ＣＨ2ＣＨ2‐である（１）〜（１４７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９２】
（１５３）‐Ｌ7‐が存在する場合、‐Ｌ7‐はそれぞれ‐ＣＨ2‐である（１）〜（１４７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９３】
‐Ｒ7A基
（１５４）‐Ｒ7Aが存在する場合、‐Ｒ7Aはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-6アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-6アルキルである（１）〜（１５３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９４】
（１５５）‐Ｒ7Aが存在する場合、‐Ｒ7Aはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ1で任意に置換されている（１）〜（１５３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９５】
（１５６）‐Ｒ7Aが存在する場合、‐Ｒ7Aはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（１５３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９６】
（１５７）‐Ｒ7Aが存在する場合、‐Ｒ7Aはそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｓＢｕまたは‐ｔＢｕであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ1で任意に置換されている（１）〜（１５３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９７】
（１５８）‐Ｒ7Aが存在する場合、‐Ｒ7Aはそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｓＢｕまたは‐ｔＢｕである（１）〜（１５３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９８】
（１５９）‐Ｒ7Aが存在する場合、‐Ｒ7Aはそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒまたは‐ｉＰｒであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ1で任意に置換されている（１）〜（１５３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９９】
（１６０）‐Ｒ7Aが存在する場合、‐Ｒ7Aはそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒまたは‐ｉＰｒである（１）〜（１５３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２００】
（１６１）‐Ｒ7Aが存在する場合、‐Ｒ7Aはそれぞれ独立して‐Ｍｅまたは‐Ｅｔであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ1で任意に置換されている（１）〜（１５３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０１】
（１６２）‐Ｒ7Aが存在する場合、‐Ｒ7Aはそれぞれ独立して‐Ｍｅまたは‐Ｅｔである（１）〜（１５３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０２】
（１６３）‐Ｒ7Aが存在する場合、‐Ｒ7Aはそれぞれ‐Ｍｅであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ1で任意に置換されている（１）〜（１５３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０３】
（１６４）‐Ｒ7Aが存在する場合、‐Ｒ7Aはそれぞれ‐Ｍｅである（１）〜（１５３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０４】
‐Ｒ7B基
（１６５）‐Ｒ7Bが存在する場合、‐Ｒ7Bはそれぞれ独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ2で任意に置換されている（１）〜（１６４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０５】
（１６６）‐Ｒ7Bが存在する場合、‐Ｒ7Bはそれぞれ独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである（１）〜（１６４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０６】
（１６７）‐Ｒ7Bが存在する場合、‐Ｒ7Bはそれぞれ独立してシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ2で任意に置換されている（１）〜（１６４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０７】
（１６８）‐Ｒ7Bが存在する場合、‐Ｒ7Bはそれぞれ独立してシクロペンチルまたはシクロヘキシルである（１）〜（１６４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０８】
（１６９）‐Ｒ7Bが存在する場合、‐Ｒ7Bはそれぞれシクロヘキシルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ2で任意に置換されている（１）〜（１６４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０９】
（１７０）‐Ｒ7Bが存在する場合、‐Ｒ7Bはそれぞれシクロヘキシルである（１）〜（１６４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１０】
‐Ｒ7C基
（１７１）‐Ｒ7Cが存在する場合、‐Ｒ7Cはそれぞれ独立してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、アゼパニルまたはジアゼパニルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ2で任意に置換されている（１）〜（１７０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１１】
（１７２）‐Ｒ7Cが存在する場合、‐Ｒ7Cはそれぞれ独立してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはジオキサニルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ2で任意に置換されている（１）〜（１７０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１２】
（１７３）‐Ｒ7Cが存在する場合、‐Ｒ7Cはそれぞれ独立してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ2で任意に置換されている（１）〜（１７０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１３】
（１７４）‐Ｒ7Cが存在する場合、‐Ｒ7Cはそれぞれ独立してピペリジニルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ2で任意に置換されている（１）〜（１７０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１４】
‐Ｒ7D基
（１７５）‐Ｒ7Dが存在する場合、‐Ｒ7Dはそれぞれフェニルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されている（１）〜（１７４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１５】
（１７６）‐Ｒ7Dが存在する場合、‐Ｒ7Dはそれぞれフェニルである（１）〜（１７４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１６】
（１７７）‐Ｒ7Dが存在する場合、‐Ｒ7Dはそれぞれナフチルであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されている（１）〜（１７４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１７】
（１７８）‐Ｒ7Dが存在する場合、‐Ｒ7Dはそれぞれナフチルである（１）〜（１７４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１８】
‐Ｒ7E基
（１７９）‐Ｒ7Eが存在する場合、‐Ｒ7EはそれぞれＣ5-10ヘテロアリールであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されている（１）〜（１７８）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１９】
（１８０）‐Ｒ7Eが存在する場合、‐Ｒ7EはそれぞれＣ5-10ヘテロアリールである（１）〜（１７８）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２０】
（１８１）‐Ｒ7Eが存在する場合、‐Ｒ7EはそれぞれＣ5-6ヘテロアリールであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されている（１）〜（１７８）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２１】
（１８２）‐Ｒ7Eが存在する場合、‐Ｒ7EはそれぞれＣ5-6ヘテロアリールである（１）〜（１７８）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２２】
（１８３）‐Ｒ7Eが存在する場合、‐Ｒ7EはそれぞれＣ9-10ヘテロアリールであり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されている（１）〜（１７８）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２３】
（１８４）‐Ｒ7Eが存在する場合、‐Ｒ7EはそれぞれＣ9-10ヘテロアリールである（１）〜（１７８）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２４】
（１８５）‐Ｒ7Eが存在する場合、‐Ｒ7Eはそれぞれ独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル（例えば、１Ｈ‐［１，２，３］トリアゾリル、２Ｈ‐［１，２，３］トリアゾリル、４Ｈ‐［１，２，４］トリアゾリル、１Ｈ‐［１，２，４］トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、［１，２，３］オキサジアゾリル、フラザニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，５］チアジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル）、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニル（例えば、［１，３，５］‐トリアジニル）であり、かつ１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されている（１）〜（１７８）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２５】
（１８６）‐Ｒ7Eが存在する場合、‐Ｒ7Eはそれぞれ独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、かつ例えば１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されている（１）〜（１７８）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２６】
（１８７）‐Ｒ7Eが存在する場合、‐Ｒ7Eはそれぞれ独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリルであり、かつ例えば１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されている（１）〜（１７８）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２７】
（１８８）‐Ｒ7Eが存在する場合、‐Ｒ7Eはそれぞれ独立してピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、かつ例えば１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されている（１）〜（１７８）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２８】
（１８９）‐Ｒ7Eが存在する場合、‐Ｒ7Eはそれぞれ独立してインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニルまたはキノキサリニルであり、かつ例えば１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されている（１）〜（１７８）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２９】
（１９０）‐Ｒ7Eが存在する場合、‐Ｒ7Eはそれぞれベンゾチアゾリルであり、かつ例えば１個以上の置換基‐Ｗ3で任意に置換されている（１）〜（１７８）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３０】
‐Ｗ1基
（１９１）‐Ｗ1が存在する場合、‐Ｗ1はそれぞれ独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW1、‐ＯＣＦ3、‐ＮＨ2、‐ＮＨＲW1、‐ＮＲW12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはＮ‐（ＲW1）‐ピペラジノである（１）〜（１９０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３１】
（１９２）‐Ｗ1が存在する場合、‐Ｗ1はそれぞれ独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW1または‐ＯＣＦ3である（１）〜（１９０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３２】
‐ＲW1基
（１９３）‐ＲW1が存在する場合、‐ＲW1はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-4アルキル、フェニルまたは‐ＣＨ2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲW11、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW11及び‐ＯＣＦ3から選択される１個以上の基で任意に置換されており、‐ＲW11はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（１９２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３３】
（１９４）‐ＲW1が存在する場合、‐ＲW1はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-4アルキル、フェニルまたは‐ＣＨ2‐フェニルである（１）〜（１９２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３４】
（１９５）‐ＲW1が存在する場合、‐ＲW1はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（１９２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３５】
（１９６）‐ＲW1が存在する場合、‐ＲW1はそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｓＢｕまたは‐ｔＢｕである（１）〜（１９２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３６】
（１９７）‐ＲW1が存在する場合、‐ＲW1はそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒまたは‐ｉＰｒである（１）〜（１９２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３７】
（１９８）‐ＲW1が存在する場合、‐ＲW1はそれぞれ独立して‐Ｍｅまたは‐Ｅｔである（１）〜（１９２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３８】
（１９９）‐ＲW1が存在する場合、‐ＲW1はそれぞれ‐Ｍｅである（１）〜（１９２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３９】
‐ＲW11基
（２００）‐ＲW11が存在する場合、‐ＲW11はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（１９９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４０】
（２０１）‐ＲW11が存在する場合、‐ＲW11はそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｓＢｕまたは‐ｔＢｕである（１）〜（１９９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４１】
（２０２）‐ＲW11が存在する場合、‐ＲW11はそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒまたは‐ｉＰｒである（１）〜（１９９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４２】
（２０３）‐ＲW11が存在する場合、‐ＲW11はそれぞれ独立して‐Ｍｅまたは‐Ｅｔである（１）〜（１９９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４３】
（２０４）‐ＲW11が存在する場合、‐ＲW11はそれぞれ‐Ｍｅである（１）〜（１９９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４４】
‐Ｗ2基
（２０５）‐Ｗ2が存在する場合、‐Ｗ2はそれぞれ独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW2、‐ＯＣＦ3、‐ＮＨ2、‐ＮＨＲW2、‐ＮＲW22、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはＮ‐（ＲW2）‐ピペラジノである（１）〜（２０４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４５】
（２０６）‐Ｗ2が存在する場合、‐Ｗ2はそれぞれ独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW2または‐ＯＣＦ3である（１）〜（２０４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４６】
‐ＲW2基
（２０７）‐ＲW2が存在する場合、‐ＲW2はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-4アルキル、フェニルまたは‐ＣＨ2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲW22、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW22及び‐ＯＣＦ3から選択される１個以上の基で任意に置換されており、‐ＲW22はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（２０６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４７】
（２０８）‐ＲW2が存在する場合、‐ＲW2はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-4アルキル、フェニルまたは‐ＣＨ2‐フェニルである（１）〜（２０６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４８】
（２０９）‐ＲW2が存在する場合、‐ＲW2はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（２０６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４９】
（２１０）‐ＲW2が存在する場合、‐ＲW2はそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｓＢｕまたは‐ｔＢｕである（１）〜（２０６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５０】
（２１１）‐ＲW2が存在する場合、‐ＲW2はそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒまたは‐ｉＰｒである（１）〜（２０６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５１】
（２１２）‐ＲW2が存在する場合、‐ＲW2はそれぞれ独立して‐Ｍｅまたは‐Ｅｔである（１）〜（２０６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５２】
（２１３）‐ＲW2が存在する場合、‐ＲW2はそれぞれ‐Ｍｅである（１）〜（２０６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５３】
‐ＲW22基
（２１４）‐ＲW22が存在する場合、‐ＲW22はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（２１３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５４】
（２１５）‐ＲW22が存在する場合、‐ＲW22はそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｓＢｕまたは‐ｔＢｕである（１）〜（２１３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５５】
（２１６）‐ＲW22が存在する場合、‐ＲW22はそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒまたは‐ｉＰｒである（１）〜（２１３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５６】
（２１７）‐ＲW22が存在する場合、‐ＲW22はそれぞれ独立して‐Ｍｅまたは‐Ｅｔである（１）〜（２１３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５７】
（２１８）‐ＲW22が存在する場合、‐ＲW22はそれぞれ‐Ｍｅである（１）〜（２１３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５８】
‐Ｗ3基
（２１９）‐Ｗ3が存在する場合、‐Ｗ3はそれぞれ独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW3、‐ＯＣＦ3、‐ＮＨ2、‐ＮＨＲW3、‐ＮＲW32、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはＮ‐（ＲW3）‐ピペラジノである（１）〜（２１８）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５９】
（２２０）‐Ｗ3が存在する場合、‐Ｗ3はそれぞれ独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW3または‐ＯＣＦ3である（１）〜（２１８）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６０】
‐ＲW3基
（２２１）‐ＲW3が存在する場合、‐ＲW3はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-4アルキル、フェニルまたは‐ＣＨ2‐フェニルであり、フェニルはそれぞれ‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐ＲW33、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲW33及び‐ＯＣＦ3から選択される１個以上の基で任意に置換されており、‐ＲW33はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（２２０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６１】
（２２２）‐ＲW3が存在する場合、‐ＲW3はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルもしくは分岐飽和Ｃ1-4アルキル、フェニルまたは‐ＣＨ2‐フェニルである（１）〜（２２０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６２】
（２２３）‐ＲW3が存在する場合、‐ＲW3はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（２２０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６３】
（２２４）‐ＲW3が存在する場合、‐ＲW3はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（２２０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６４】
（２２５）‐ＲW3が存在する場合、‐ＲW3はそれぞれ‐Ｍｅである（１）〜（２２０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６５】
‐ＲW33基
（２２６）‐ＲW33が存在する場合、‐ＲW33はそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（２２５）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６６】
（２２７）‐ＲW33が存在する場合、‐ＲW33はそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｓＢｕまたは‐ｔＢｕである（１）〜（２２５）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６７】
（２２８）‐ＲW33が存在する場合、‐ＲW33はそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒまたは‐ｉＰｒである（１）〜（２２５）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６８】
（２２９）‐ＲW33が存在する場合、‐ＲW33はそれぞれ独立して‐Ｍｅまたは‐Ｅｔである（１）〜（２２５）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６９】
（２３０）‐ＲW33が存在する場合、‐ＲW33はそれぞれ‐Ｍｅである（１）〜（２２５）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７０】
‐Ｒ3基
（２３１）‐Ｒ3が‐Ｒ3Aである（１）〜（２３０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７１】
（２３２）‐Ｒ3が‐Ｒ3Bである（１）〜（２３０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７２】
‐Ｒ3A基
（２３３）‐Ｒ3Aが存在する場合、‐Ｒ3Aは独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｓＢｕもしくは‐ｔＢｕ、ｎ‐ペンチル、ｔ‐ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ‐ペンチル、３‐ペンチル、１‐ヘキシル、２‐ヘキシル、３‐ヘキシル、３‐メチル‐１‐ペンチル、４‐メチル‐１‐ペンチル、４‐メチル‐２‐ペンチル、４‐メチル‐３‐ペンチル、２‐メチル‐２‐ペンチル、２‐メチル‐１‐ペンチル、２‐メチル‐２‐ペンチル、３，３‐ジメチル‐１‐ブチル、３，３‐ジメチル‐２‐ブチル、３‐メチル‐１‐ペンチル、３‐メチル‐２‐ペンチル、３‐メチル‐３‐ペンチル、２，２‐ジメチル‐１‐ブチル、２，３‐ジメチル‐１‐ブチルまたは２，３‐ジメチル‐２‐ブチルである（１）〜（２３２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７３】
（２３４）‐Ｒ3Aが存在する場合、‐Ｒ3Aは独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（２３２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７４】
（２３５）‐Ｒ3Aが存在する場合、‐Ｒ3Aは独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｓＢｕまたは‐ｔＢｕである（１）〜（２３２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７５】
（２３６）‐Ｒ3Aが存在する場合、‐Ｒ3Aは独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒまたは‐ｉＰｒである（１）〜（２３２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７６】
（２３７）‐Ｒ3Aが存在する場合、‐Ｒ3Aは‐ｉＰｒである（１）〜（２３２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７７】
‐Ｒ3B基
（２３８）‐Ｒ3Bが存在する場合、‐Ｒ3Bは独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである（１）〜（２３７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７８】
（２３９）‐Ｒ3Bが存在する場合、‐Ｒ3Bは独立してシクロプロピルまたはシクロブチルである（１）〜（２３７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７９】
（２４０）‐Ｒ3Bが存在する場合、‐Ｒ3Bはシクロプロピルである（１）〜（２３７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８０】
（２４１）‐Ｒ3Bが存在する場合、‐Ｒ3Bはシクロブチルである（１）〜（２３７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８１】
‐Ｒ2基
（２４２）‐Ｒ2が‐Ｈである（１）〜（２４１）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８２】
（２４３）‐Ｒ2が‐Ｒ2Aである（１）〜（２４１）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８３】
‐Ｒ2A基
（２４４）‐Ｒ2Aが存在する場合、‐Ｒ2Aは独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐Ｒ2AA、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲ2AA、‐ＯＣＦ3、‐ＮＨ2、‐ＮＨＲ2AA、‐ＮＲ2AA2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはＮ‐（Ｒ2AA）‐ピペラジノである（１）〜（２４３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８４】
（２４５）‐Ｒ2Aが存在する場合、‐Ｒ2Aは独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐Ｒ2AA、‐ＯＨまたは‐ＯＲ2AAである（１）〜（２４３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８５】
（２４６）‐Ｒ2Aが存在する場合、‐Ｒ2Aは独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒまたは‐Ｉである（１）〜（２４３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８６】
‐Ｒ2AA基
（２４７）‐Ｒ2AAが存在する場合、‐Ｒ2AAはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（２４６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８７】
（２４８）‐Ｒ2AAが存在する場合、‐Ｒ2AAはそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｓＢｕまたは‐ｔＢｕである（１）〜（２４６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８８】
（２４９）‐Ｒ2AAが存在する場合、‐Ｒ2AAはそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒまたは‐ｉＰｒである（１）〜（２４６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２８９】
（２５０）‐Ｒ2AAが存在する場合、‐Ｒ2AAはそれぞれ独立して‐Ｍｅまたは‐Ｅｔである（１）〜（２４６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９０】
（２５１）‐Ｒ2AAが存在する場合、‐Ｒ2AAはそれぞれ‐Ｍｅである（１）〜（２４６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９１】
‐Ｒ6基
（２５２）‐Ｒ6が‐Ｈである（１）〜（２５１）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９２】
（２５３）‐Ｒ6が‐Ｒ6Aである（１）〜（２５１）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９３】
‐Ｒ6A基
（２５４）‐Ｒ6Aが存在する場合、‐Ｒ6Aは独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐Ｒ6AA、‐ＣＦ3、‐ＯＨ、‐ＯＲ6AA、‐ＯＣＦ3、‐ＮＨ2、‐ＮＨＲ6AA、‐ＮＲ6AA2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはＮ‐（Ｒ6AA）‐ピペラジノである（１）〜（２５３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９４】
（２５５）‐Ｒ6Aが存在する場合、‐Ｒ6Aは独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、‐Ｒ6AA、‐ＯＨまたは‐ＯＲ6AAである（１）〜（２５３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９５】
（２５６）‐Ｒ6Aが存在する場合、‐Ｒ6Aは独立して‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒまたは‐Ｉである（１）〜（２５３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９６】
‐Ｒ6AA基
（２５７）‐Ｒ6AAが存在する場合、‐Ｒ6AAはそれぞれ独立して直鎖飽和Ｃ1-4アルキルまたは分岐飽和Ｃ1-4アルキルである（１）〜（２５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９７】
（２５８）‐Ｒ6AAが存在する場合、‐Ｒ6AAはそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｓＢｕまたは‐ｔＢｕである（１）〜（２５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９８】
（２５９）‐Ｒ6AAが存在する場合、‐Ｒ6AAはそれぞれ独立して‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒまたは‐ｉＰｒである（１）〜（２５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０２９９】
（２６０）‐Ｒ6AAが存在する場合、‐Ｒ6AAはそれぞれ独立して‐Ｍｅまたは‐Ｅｔである（１）〜（２５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０３００】
（２６１）‐Ｒ6AAが存在する場合、‐Ｒ6AAはそれぞれ‐Ｍｅである（１）〜（２５６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０３０１】
特定の化合物
（２６２）以下の式の化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、水和物及び溶媒和物から選択される（１）に記載の化合物。
【化４７】
0006498212.tif 000051
0006498212.tif 000052
0006498212.tif 000053
0006498212.tif 000054
0006498212.tif 000055
0006498212.tif 000056
0006498212.tif 000057
0006498212.tif 000058
【０３０２】
組合せ
本発明のある特定の特徴は、明確化のため、別々の実施形態の文脈に記載されているが、１つの実施形態において組み合わせて提供されてもよいことがわかる。  逆に、簡略化のため、本発明の様々な特徴が１つの実施形態の文脈に記載されているが、別々に提供されてもよく、または任意の好適な副組合せで提供されてもよい。可変要素（‐Ｒ2、‐Ｒ3、‐Ｒ5X、‐Ｒ5Y、‐Ｒ6、‐Ｒ7、‐Ｌ5X‐、‐Ｌ5XA‐、‐ＲL5X、‐Ｑ、ｎ、‐Ｊ、ｍ、‐ＲQ、‐ＲJ、‐ＬJ‐、‐ＲQA、‐Ｒ5YA、‐Ｒ7X、‐Ｒ7A、‐Ｒ7B、‐Ｒ7C、‐Ｒ7D、‐Ｒ7E、‐Ｌ7‐、‐Ｗ1、‐Ｗ2、‐Ｗ3、‐ＲW1、‐ＲW11、‐ＲW2、‐ＲW22、‐ＲW3、‐ＲW33、‐Ｒ3A、‐Ｒ3B、‐Ｒ2A、‐Ｒ2AA、‐Ｒ6A、‐Ｒ6AA等）によって表されている化学基に関する実施形態の全組合せが本発明によって詳細に含まれており、あたかも各組合せ及び全組合せが別個にかつ明確に開示されているようにして、本明細書において開示される。この全組合せは、このような組合せが安定な化合物（すなわち、単離し、特性評価し、かつ生物活性の試験を行うことができる化合物）を含む範囲で本発明に含まれ、本明細書において開示される。これに関連して、容易に合成されない可能性があり、かつ／または化学的に安定でない化合物が、基（例えば、置換基）の特定の組合せにより生じてもよいことは、当業者によって容易に理解される。さらに、そのような可変要素を記載している実施形態で挙げられた化学基の副組合せの全ても、本発明によって詳細に含まれており、あたかもそのような化学基の副組合せのそれぞれ、及びそのような化学基の副組合せの全てが、別個にかつ明確に本明細書に開示されているようにして、本明細書において開示される。
【０３０３】
実質的に精製された形態
本発明の一態様は、実質的に精製された形態及び／または混入物が実質的に存在しない形態の、本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物に関する。
【０３０４】
一実施形態においては、実質的に精製された形態は、５０重量％以上であり、例えば６０重量％以上、例えば７０重量％以上、例えば８０重量％以上、例えば９０重量％以上、例えば９５重量％以上、例えば９７重量％以上、例えば９８重量％以上、例えば９９重量％以上である。
【０３０５】
別段の定めがない限り、実質的に精製された形態は、任意の立体異性形態または任意の鏡像異性形態の化合物を指す。例えば、一実施形態においては、実質的に精製された形態は立体異性体の混合物を指し、すなわち他の化合物に関して精製されている形態を指す。一実施形態においては、実質的に精製された形態は１つの立体異性体を指し、例えば光学的に純粋な立体異性体を指す。一実施形態においては、実質的に精製された形態は、鏡像異性体の混合物を指す。一実施形態においては、実質的に精製された形態は、鏡像異性体の等モル混合物（すなわち、ラセミ混合物、ラセミ化合物）を指す。一実施形態においては、実質的に精製された形態は、１つの鏡像異性体を指し、例えば光学的に純粋な鏡像異性体を指す。
【０３０６】
一実施形態においては、混入物は５０重量％以下であり、例えば４０重量％以下、例えば３０重量％以下、例えば２０重量％以下、例えば１０重量％以下、例えば５重量％以下、例えば３重量％以下、例えば２重量％以下、例えば１重量％以下である。
【０３０７】
定めがない限り、混入物は他の化合物を指し、すなわち立体異性体または鏡像異性体以外の化合物を指す。一実施形態においては、混入物は他の化合物と、他の立体異性体とを指す。一実施形態においては、混入物は他の化合物と、他方の鏡像異性体とを指す。
【０３０８】
一実施形態においては、実質的に精製された形態は６０％以上光学的に純粋であり（すなわち、モル基準で化合物の６０％が所望の立体異性体または鏡像異性体であり、４０％は所望でない立体異性体または鏡像異性体である）、例えば７０％以上光学的に純粋であり、例えば８０％以上光学的に純粋であり、例えば９０％以上光学的に純粋であり、例えば９５％以上光学的に純粋であり、例えば９７％以上光学的に純粋であり、例えば９８％以上光学的に純粋であり、例えば９９％以上光学的に純粋である。
【０３０９】
異性体
ある特定の化合物は、１個以上の特定の幾何学形態、光学的形態、鏡像異性形態、ジアステレオ異性形態、エピマー形態、アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）形態、立体異性形態、互変異性形態、立体配座形態またはアノマー形態、たとえば限定せずにｃｉｓ‐及びｔｒａｎｓ‐形態；Ｅ‐及びＺ‐形態；ｃ‐、ｔ‐及びｒ‐形態；ｅｎｄｏ‐及びｅｘｏ‐形態；Ｒ‐、Ｓ‐及びｍｅｓｏ‐形態；Ｄ‐及びＬ‐形態；ｄ‐及びｌ‐形態；（＋）及び（−）形態；ケト‐、エノール‐及びエノラート‐形態；ｓｙｎ‐及びａｎｔｉ‐形態；向斜‐及び背斜‐形態；α‐及びβ‐形態；アキシアル及びエカトリアル形態；舟型‐、いす型‐、ツイスト型‐、封筒型‐及び半いす形‐形態；ならびにそれらの組合せで存在し得、以降、まとめて「異性体」（または「異性形態」）と呼ぶ。
【０３１０】
構造の集団への言及には、その集団内にある構造異性形態が適切に含まれてもよい（例えば、Ｃ1-7アルキルにはｎ‐プロピル及びイソプロピルが含まれ；ブチルにはｎ‐、ｉｓｏ‐、ｓｅｃ‐及びｔｅｒｔ‐ブチルが含まれ；メトキシフェニルにはオルト‐、メタ‐及びパラ‐メトキシフェニルが含まれる）。しかしながら、特定の基または置換パターンへの言及には、空間内の位置ではなく原子間の結合に関して異なる他の構造（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）異性体（または構造（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ）異性体）が含まれるように意図されていない。例えば、メトキシ基‐ＯＣＨ3への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基‐ＣＨ2ＯＨへの言及として解釈されるべきではない。同様にして、オルト‐クロロフェニルへの明確な言及は、その構造異性体であるメタ‐クロロフェニルへの言及として解釈されるべきではない。
【０３１１】
上記の排除は、例えば以下の互変異性対：ケト／エノール（以下に図示する）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ‐ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシニトロにおける、例えばケト‐、エノール‐及びエノラート‐形態等の互変異性形態には関していない。本明細書においては、１つの互変異性体への言及は、両方の互変異性体を包含するよう意図される。
【化４８】
0006498212.tif 000059
【０３１２】
例えば、１Ｈ‐ピリジン‐２‐オン‐５‐イルと２‐ヒドロキシル‐ピリジン‐５‐イル（以下に示す）は互いの互変異性体である。本明細書においては、一方への言及は、両方を包含するよう意図される。
【化４９】
0006498212.tif 000060
【０３１３】
１つ以上の同位体置換がなされた化合物は、「異性体」という用語に特定的にに含まれることに留意されたい。例えば、Ｈは、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）及び3Ｈ（Ｔ）を含めたいずれの同位体形態であってもよく；Ｃは、12Ｃ、13Ｃ及び14Ｃを含めたいずれの同位体形態であってもよく；Ｏは、16Ｏ及び18Ｏを含めたいずれの同位体形態であってもよい等である。
【０３１４】
別段の定めがない限り、特定の化合物への言及は、その混合物（例えばラセミ混合物）を含めた、上記のような異性体形態全てを含む。このような異性体形態の調製方法（例えば、不斉合成）及び分割方法（例えば、分別結晶法及びクロマトグラフィー手段）は、いずれも当業者に公知であるか、あるいは、本明細書で教示される方法または公知方法を公知様式で適合させることによって容易に得られる。
【０３１５】
塩
対応する化合物の塩、例えば薬学的に許容できる塩を調製し、精製し、かつ／または取り扱うことが便利であるかまたは望ましくあり得る。薬学的に許容できる塩の例は、Ｂｅｒｇｅら，１９７７，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６巻，１−１９頁で考察されている。
【０３１６】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基（例えば、‐ＣＯＯＨは‐ＣＯＯ-であってもよい）を有する場合、塩は好適なカチオンを用いて形成され得る。
【０３１７】
好適な無機カチオンの例としては、Ｎａ+及びＫ+等のアルカリ金属イオン、Ｃａ2+及びＭｇ2+等のアルカリ土類カチオン、ならびにＡｌ3+及びアンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ4+）等の他のカチオンが挙げられるがこれらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が挙げられるがこれらに限定されず、例えば式中、Ｒはそれぞれ独立して直鎖または分岐の飽和Ｃ1-18アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル‐Ｃ1-6アルキル及びフェニル‐Ｃ1-6アルキルであり、フェニル基は任意に置換されている。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、ならびにリジン及びアルギニン等のアミノ酸から誘導されるイオンである。一般的な四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ3）4+である。
【０３１８】
化合物がカチオン性であるか、またはプロトン付加によってカチオン性となってもよい官能基（例えば、‐ＮＨ2は‐ＮＨ3+となってもよい）を有する場合、塩は好適なアニオンを用いて形成されてもよい。
【０３１９】
例えば、親構造がカチオン性基（例えば、‐ＮＭｅ2+）を含むか、またはプロトン付加によってカチオン性となってもよい官能基（例えば、‐ＮＨ2は‐ＮＨ3+となってもよい）を有する場合、塩は好適なアニオンを用いて形成されてもよい。四級アンモニウム化合物の場合には、正電荷と釣り合いをとるために、対アニオンが一般的には常に存在する。化合物が、カチオン性基（例えば、‐ＮＭｅ2+、‐ＮＨ3+）に加え、アニオンを形成することができる基（例えば、‐ＣＯＯＨ）も含む場合は、内塩（双性イオンとも呼ばれる）が形成されてもよい。
【０３２０】
好適な無機アニオンの例としては、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸から誘導されるアニオンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２１】
好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸：２‐アセチルオキシ安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、１，２‐エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸から誘導されるアニオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なポリマー有機アニオンの例としては、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるアニオンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２２】
四級アンモニウム化合物（例えば、‐ＮＭｅ2+基を有するもの）に特に好適である、好適な対イオンの例としては、１‐アダマンタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、臭化物塩、塩化物塩、ヨウ化物塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、１，５‐ナフタレン‐ビス‐スルホン酸塩、４‐ニトロベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩、硫酸塩が挙げられる。繰り返して述べると、化合物が、アニオンを形成することができる基（例えば、‐ＣＯＯＨ）も含む場合、内塩が形成され得る。
【０３２３】
別段の定めがない限り、特定の化合物への言及は、その塩形態も含む。
【０３２４】
溶媒和物及び水和物
対応する化合物の溶媒和物を調製し、精製し、かつ／または取り扱うことが便利であるかまたは望ましくあり得る。本明細書においては、「溶媒和物」という用語は、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）と溶媒の複合体を指す従来の意味で使用される。溶媒が水の場合、溶媒和物は好都合に水和物と呼ばれてもよく、例えば一水和物、二水和物、三水和物等と呼ばれてもよい。
【０３２５】
別段の定めがない限り、特定の化合物への言及は、その溶媒和物形態及び水和物形態も含む。
【０３２６】
化学的保護形態
化合物を化学的保護形態で調製し、精製し、かつ／または取り扱うことが便利であるかまたは望ましくあり得る。本明細書においては、「化学的保護形態」という用語は、従来の化学的意味で使用され、特定された条件（例えば、ｐＨ、温度、照射、溶媒等）の下での望ましくない化学反応から、１個以上の反応性官能基が保護されている化合物に関する。実際には、周知の化学的方法を使用して、保護しなければ特定条件下で反応性である官能基を可逆的に非反応性にする。化学的保護形態では、１個以上の反応性官能基は、保護された基または保護している基（あるいは、マスクされた基もしくはマスクしている基、またはブロックされた基もしくはブロックしている基）の形態である。反応性官能基を保護することにより、保護基に影響を及ぼすことなく、他の無保護の反応性官能基に関わる反応を行うことができ；通常は次のステップで、分子の残り部分に実質的に影響を及ぼすことなく保護基を取り除くか、またはマスキング基を変換してもよい。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｗｕｔｓ；第４版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，２００６）を参照のこと。
【０３２７】
多種多様の上記のような「保護」方法、「ブロック」方法または「マスキング」方法が幅広く使用されており、有機合成において周知である。例えば、特定された条件下でともに反応性である２個の非等価な反応性官能基を有する化合物を誘導体化して、その官能基のうち１つを「保護」し、したがって特定条件下で無反応性であるようにしてもよく；そのように保護して、１つの反応性官能基のみを効果的に有する反応体としてその化合物を使用してもよい。保護基は、所望の反応（他の官能基に関わる反応）の完了後、「脱保護」してもとの官能基に戻してもよい。
【０３２８】
例えば、ヒドロキシ基をエーテル（‐ＯＲ）またはエステル（‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として保護してもよい。このエーテルまたはエステルは、例えばｔ‐ブチルエーテル；ベンジルエーテル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）エーテルもしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルエーテルもしくはｔ‐ブチルジメチルしリルエーテル；またはアセチルエステル（‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、‐ＯＡｃ）である。
【０３２９】
例えば、アルデヒド基またはケトン基を、それぞれアセタール（Ｒ‐ＣＨ（ＯＲ）2）またはケタール（Ｒ2Ｃ（ＯＲ）2）として保護してもよい。そこでカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば酸の存在下で一級アルコールを用いて反応させることにより、１，１‐ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）2）に変換する。そのアルデヒド基またはケトン基は、例えば酸の存在下で水を使用して加水分解することによって、容易に再生する。
【０３３０】
例えばアミノ基を、例えばアミド（‐ＮＲＣＯ‐Ｒ）もしくはウレタン（‐ＮＲＣＯ‐ＯＲ）として；または、好適な場合には（例えば、環状アミン類）、ニトロキシドラジカルとして（＞Ν‐Ｏ・）保護してもよい。このアミドまたはウレタンは、例えばアセトアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＣＨ3）；ベンジルオキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、‐ＮＨ‐Ｃｂｚ）；ｔ‐ブトキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣ（ＣＨ3）3、‐ＮＨ‐Ｂｏｃ）；２‐ビフェニル‐２‐プロポキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ6Ｈ4Ｃ6Ｈ5、‐ＮＨ‐Ｂｐｏｃ）、９‐フルオレニルメトキシアミド（‐ＮＨ‐Ｆｍｏｃ）、６‐ニトロベラトリルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｎｖｏｃ）、２‐トリメチルシリルエチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｔｅｏｃ）、２，２，２‐トリクロロエチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ａｌｌｏｃ）、２（‐フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｐｓｅｃ）である。
【０３３１】
例えば、カルボン酸基をエステルまたはアミドもしくはヒドラジドとして保護してもよい。このエステルは、例えばＣ1-7アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ‐ブチルエステル）；Ｃ1-7ハロアルキルエステル（例えば、２，２，２‐トリハロエチルエステル）；２‐トリ（Ｃ1-7アルキル）シリル‐エチルエステル；またはＣ5-20アリール‐Ｃ1-7アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）である。上記のアミドまたはヒドラジドは、例えばアセトアミドまたはＮ，Ｎ，Ｎ’‐トリメチルヒドラジドである。
【０３３２】
例えば、チオール基をチオエーテル（‐ＳＲ）として保護してもよい。このチオエーテルは、例えばベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（‐Ｓ‐ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3）である。
【０３３３】
プロドラッグ
化合物をプロドラッグの形態で調製し、精製し、かつ／または取り扱うことが便利であるかまたは望ましくあり得る。本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生体内で所望の活性化合物を生成する化合物に関する。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、または所望の活性化合物よりも活性が低いが、有利な取り扱い特性、投与特性または代謝特性を提供し得る。
【０３３４】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容できる代謝的不安定性エステル）である。代謝中、エステル基（‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が開裂して活性薬物を生成する。そのようなエステルは、例えば親化合物中のカルボン酸基（‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかをエステル化することによって形成させてもよく、必要に応じて、親化合物に存在する任意の他の反応基をあらかじめ保護し、その後必要であれば脱保護して形成させてもよい。
【０３３５】
また、いくつかのプロドラッグは酵素学的に活性化されて、活性化合物を生成するか、またはさらなる化学反応で活性化合物を生成する化合物を生成する（例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、脂質指向性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）等での場合）。例えば、プロドラッグは糖誘導体もしくは他のグリコシド複合体であってもよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０３３６】
組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物と、薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【０３３７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物と、薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを混合することを含む、組成物（例えば、医薬組成物）の調製方法に関する。
【０３３８】
用途
本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物は、例えば増殖性障害の治療（「抗増殖剤」として）、癌の治療（「抗癌剤」として）、ウイルス感染症の治療（「抗ウイルス剤」として）、神経変性疾患の治療（「抗神経変性剤」として）等において有用である。
【０３３９】
ＣＤＫ阻害方法における用途
本発明の一態様は、生体外または生体内において、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３等）の機能（例えば、細胞での機能）を阻害する方法に関しており、この方法は、有効量の本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物と、上記の細胞を接触させることを含む方法である。
【０３４０】
当業者は、候補化合物がＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３等）を阻害するか否かを容易に測定することができる。例えば、好適なアッセイは、本明細書に記載されているか、当業者に公知である。
【０３４１】
一実施形態においては、上記の方法は生体外で行われる。
一実施形態においては、上記の方法は生体内で行われる。
【０３４２】
一実施形態においては、ＰＰＤＡ化合物は、薬学的に許容できる組成物の形態で提供される。
【０３４３】
任意の種類の細胞を処理してもよく、その細胞としては、脂肪、肺、胃腸（例えば、腸、結腸を含む）、乳房（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳及び皮膚が含まれる。
【０３４４】
例えば、細胞試料を生体外で成長させ、この細胞と化合物を接触させ、化合物がその細胞に及ぼす効果を観測してもよい。「効果」の例としては、細胞の形態的状態（例えば、生存または死亡等）を測定してもよい。化合物が細胞に影響を及ぼすと見出された場合、このことを、同じ細胞型の細胞を保有する患者の治療法において、化合物の効力の予後マーカーまたは診断マーカーとして使用してもよい。
【０３４５】
細胞増殖等を阻害する方法における用途
本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物は、例えば（ａ）細胞増殖の制御（例えば、阻害）；（ｂ）細胞周期進行の阻害；（ｃ）アポトーシスの促進；または（ｄ）これらのうちの１つ以上の組合せを行う。
【０３４６】
本発明の一態様は、生体外または生体内において、細胞増殖（例えば、細胞の増殖）を制御する（例えば、阻害する）か、細胞周期進行を阻害するか、アポトーシスを促進するか、またはこれらのうちの１つ以上の組合せを行う方法に関しており、この方法は、有効量の本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物と、細胞を接触させることを含む方法である。
【０３４７】
一実施形態においては、上記の方法は、生体外または生体内において、細胞増殖（例えば、細胞の増殖）を制御する（例えば、阻害する）方法であり、この方法は、有効量の本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物と、細胞を接触させることを含む。
【０３４８】
一実施形態においては、上記の方法は生体外で行われる。
一実施形態においては、上記の方法は生体内で行われる。
【０３４９】
一実施形態においては、ＰＰＤＡ化合物は、薬学的に許容できる組成物の形態で提供される。
【０３５０】
任意の種類の細胞を処理してもよく、その細胞としては、肺、胃腸（例えば、腸、結腸を含む）、乳房（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳及び皮膚が含まれる。
【０３５１】
当業者は、候補化合物が細胞増殖等を制御する（例えば、阻害する）か否かを容易に測定することができる。例えば、特定の化合物によって与えられる活性の評価に便利に使用されてもよいアッセイが、本明細書において記載されている。
【０３５２】
例えば、細胞試料（例えば、腫瘍からの細胞）を生体外で成長させ、この細胞と化合物を接触させ、化合物がその細胞に及ぼす効果を観測してもよい。「効果」の例としては、細胞の形態的状態（例えば、生存または死亡等）を測定してもよい。化合物が細胞に影響を及ぼすと見出された場合、このことを、同じ細胞型の細胞を保有する患者の治療法において、化合物の有効性の予後マーカーまたは診断マーカーとして使用してもよい。
【０３５３】
治療法における用途
本発明の別の態様は、治療により人体または動物体を治療する方法において使用するための本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物に関しており、例えば本明細書に記載の障害（例えば、疾患）の治療方法において使用するための化合物に関する。
【０３５４】
薬物の製造における用途
本発明の別の態様は、本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物の薬物製造用途に関しており、その薬物は、例えば本明細書に記載の障害（例えば、疾患）の治療方法等の治療方法において使用するための薬物である。
【０３５５】
一実施形態においては、上記の薬物はＰＰＤＡ化合物を含む。
【０３５６】
治療方法
本発明の別の態様は、例えば本明細書に記載の障害（例えば、疾患）の治療方法等の治療方法に関しており、この方法は、治療有効量の本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で、治療の必要な対象に投与することを含む方法である。
【０３５７】
治療される障害
一実施形態（例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造用途の実施形態、治療方法の実施形態）においては、治療は、ＣＤＫに関連する障害（例えば、疾患）；ＣＤＫの不適切な活性により生じる障害（例えば、疾患）；ＣＤＫ変異に関連する障害（例えば、疾患）；ＣＤＫ過剰発現に関連する障害（例えば、疾患）；ＣＤＫの上流経路活性化に関連する障害（例えば、疾患）；ＣＤＫの阻害（例えば、選択的阻害）によって寛解する障害（例えば、疾患）の治療である。
【０３５８】
一実施形態（例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造用途の実施形態、治療方法の実施形態）においては、治療は、増殖性障害；癌；ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ）；神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）；虚血；腎疾患；または心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）の治療である。
【０３５９】
治療される障害‐ＣＤＫに関連する障害
一実施形態（例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造用途の実施形態、治療方法の実施形態）においては、治療は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３等）に関連する障害（例えば、疾患）の治療である。
【０３６０】
一実施形態においては、治療は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３等）の不適切な活性により生じる障害（例えば、疾患）の治療である。
【０３６１】
一実施形態においては、治療は、ＣＤＫ変異；ＣＤＫ過剰発現（例えば、対応する正常細胞と比較して；例えば、過剰発現が１．５倍、２倍、３倍、５倍、１０倍、２０倍もしくは５０倍）；またはＣＤＫの上流経路活性化に関連する障害（例えば、疾患）の治療である。
【０３６２】
一実施形態においては、治療は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３等）の阻害（例えば、選択的阻害）によって寛解する障害（例えば、疾患）の治療である。
【０３６３】
治療される障害‐増殖性障害
一実施形態（例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造用途の実施形態、治療方法の実施形態）においては、治療は増殖性障害の治療である。
【０３６４】
本明細書において使用される場合、「増殖性障害」という用語は、不必要であるかまたは制御されていない、過剰または異常な細胞の細胞増殖に関しており、その細胞増殖は望まれない細胞増殖であり、例えば新生物成長または過形成性成長等である。
【０３６５】
一実施形態においては、治療は、良性細胞増殖、前癌性細胞増殖または悪性細胞増殖を特徴とする増殖性障害の治療である。
【０３６６】
一実施形態においては、治療は、過形成；新生物；腫瘍（例えば、組織球腫、グリオーマ、星状細胞腫、骨腫）；癌；乾癬；骨疾患；線維増殖性障害（例えば、結合組織の線維増殖性障害）；肺線維症；アテローム性動脈硬化症；または血管中の平滑筋細胞増殖（例えば、狭窄もしくは血管形成術後の再狭窄）の治療である。
【０３６７】
治療される障害‐癌
一実施形態（例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造用途の実施形態、治療方法の実施形態）においては、治療は癌の治療である。
【０３６８】
一実施形態においては、治療は癌転移の治療である。
【０３６９】
癌に含まれるのは以下のものである。
（１）癌腫。重層扁平上皮（扁平上皮癌）から生じる腫瘍、ならびに臓器及び腺（腺癌）内に生じる腫瘍が含まれる。
例としては、乳房、結腸、肺、前立腺、卵巣が挙げられる。
【０３７０】
（２）肉腫。骨肉腫及び骨原性肉腫（骨）；
軟骨肉腫（軟骨）；平滑筋肉腫（平滑筋）；横紋筋肉腫（骨格筋）；中皮肉腫及び中皮腫（体腔の膜裏層）；線維肉腫（線維組織）；血管肉腫及び血管内皮腫（血管）；脂肪肉腫（脂肪組織）；グリオーマ及び星状細胞腫（脳に存在する神経原性結合組織）；粘液肉腫（一次胚結合組織）；間葉腫または混合性中胚葉腫瘍（混合性結合組織型）が含まれる。
【０３７１】
（３）骨髄腫。
【０３７２】
（４）造血器腫瘍。骨髄性白血病及び顆粒球性白血病（骨髄及び顆粒球白血球系の悪性腫瘍）；リンパ性、リンパ球性及びリンパ芽球性白血病（リンパ及びリンパ球血球系の悪性腫瘍）；真性多血症（様々な血液細胞産物（しかし赤血球が一番多い）の悪性腫瘍）が含まれる。
【０３７３】
（５）リンパ腫。ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫が含まれる。
【０３７４】
（６）混合型。例えば腺扁平上皮癌；混合性中胚葉性腫瘍；癌肉腫；奇形癌腫が含まれる。
【０３７５】
例えば、一実施形態においては、治療は乳癌の治療である。
【０３７６】
一実施形態においては、癌は癌幹細胞を特徴とするか、または癌幹細胞をさらなる特徴とする。
【０３７７】
一実施形態においては、癌はＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３等）、特にＣＤＫ７と関連がある。
【０３７８】
一実施形態においては、癌はＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３等）、特にＣＤＫ７の不適切な活性を特徴とするか、またはその不適切な活性をさらなる特徴とする。
【０３７９】
一実施形態においては、癌はＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３等）、特にＣＤＫ７の過剰発現を特徴とするか、またはその過剰発現をさらなる特徴とする。
【０３８０】
抗癌効果は、１個以上の機構により生じてもよい。その機構には、細胞増殖の制御、細胞周期進行の阻害、血管新生（新しい血管の形成）の阻害、転移（発生点からの腫瘍の広がり）の阻害、細胞移動（体の他の部分への癌細胞の広がり）の阻害、浸潤（隣接する正常組織への腫瘍細胞の広がり）の阻害、アポトーシス（プログラム細胞死）の促進、壊死による死、またはオートファジーによる死の誘発が含まれるがこれらに限定されない。本明細書に記載される化合物は、本明細書において論じられている機構から独立して、本明細書に記載の癌の治療に使用してもよい。
【０３８１】
治療される障害‐ウイルス感染症
一実施形態（例えば、治療法において使用する実施形態、薬物製造用途の実施形態、治療方法の実施形態）においては、治療はウイルス感染症の治療である。
【０３８２】
一実施形態においては、治療は、
（グループＩ）ｄｓＤＮＡウイルス、例えばアデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス；
（グループＩＩ）ｓｓＤＮＡウイルス、例えばパルボウイルス；
（グループＩＩＩ）ｄｓＲＮＡウイルス、例えばレオウイルス；
（グループＩＶ）（＋）ｓｓＲＮＡウイルス、例えばピコルナウイルス、トガウイルス；
（グループＶ）（−）ｓｓＲＮＡウイルス、例えばオルソミクソウイルス、ラブドウイルス；
（グループＶＩ）ｓｓＲＮＡ−ＲＴウイルス、例えばレトロウイルス；または
（グループＶＩＩ）ｄｓＤＮＡ−ＲＴウイルス、例えばヘパドナウイルスによるウイルス感染の治療である。
【０３８３】
上で使用される場合、ｄｓ：二重鎖；ｓｓ：＋鎖；（＋）ｓｓＲＮＡ：＋鎖ＲＮＡ；（−）ｓｓＲＮＡ：−鎖ＲＮＡ；ｓｓＲＮＡ−ＲＴ：生活環にＤＮＡ中間体を有する（＋鎖）ＲＮＡである。
【０３８４】
一実施形態においては、治療は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）；Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）；ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；またはエプスタイン‐バーウイルス（ＥＢＶ）；カポジ肉腫に関連するヒトヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ）；コクサッキーウイルスＢ３型；ボルナウイルス；インフルエンザウイルスの治療である。
【０３８５】
治療
本明細書において障害の治療と関係して使用される場合、「治療」という用語は、一般に例えば障害の進行の阻害等の、いくつかの所望の治療効果が達成される、ヒトまたは動物（例えば、獣医学用途で）の治療に関する。また、「治療」という用語には、進行速度の減少、進行速度の停止、障害の症状の軽減、障害の寛解、及び障害の治癒が含まれる。予防手段（すなわち、予防法）としての治療も含まれる。例えば、まだ障害を生じさせていないが、障害を生じさせるリスクのある患者での使用が、「治療」という用語に包含される。
【０３８６】
例えば、治療には、癌の予防法、癌の発生率を下げること、癌の症状の緩和等が含まれる。
【０３８７】
本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、所望の治療計画に従って投与された際に、妥当な有益度／リスク比に応じていくつかの所望の治療効果を生じさせるのに有効な、化合物もしくは物質、組成物、または化合物を含む剤形の量に関する。
【０３８８】
併用療法
「治療」という用語には、２つ以上の治療または療法を、例えば逐次または同時に組み合わせた併用治療及び併用療法が含まれる。例えば、本明細書に記載の化合物を、例えば他の薬剤と組み合わせて、併用療法で使用してもよい。治療及び療法の例としては、化学療法（例えば薬物、抗体（例えば、免疫療法の場合）、プロドラッグ（例えば、光線力学的療法、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴ等の場合）を含めた活性薬剤の投与）；外科手術；放射線療法；光線力学的療法；遺伝子療法；及び食事制限が挙げられる。
【０３８９】
本発明の一態様は、以下に記載する、１つ以上（例えば、１、２、３、４つ等）のさらなる治療薬と組み合わせた本明細書に記載の化合物に関する。
【０３９０】
特定の組合せは医師の自己の判断で行われ、医師は自身の一般知識と、熟練の一般医に公知の投与計画とを使用して用量を選択する。
【０３９１】
薬剤（すなわち、本明細書に記載の化合物と、１つ以上の他の薬剤）は、同時または逐次に投与してもよく、個人で異なる投与計画で異なる経路により投与してもよい。例えば、逐次投与する場合、薬剤は密な間隔で（例えば、５〜１０分間にわたって）、またはより長い間隔で（例えば、１、２、３、４時間以上空けるか、もしくは必要であればさらに長い期間を空けて）投与することができ、詳細な投与計画は治療薬の特性に応じる。
【０３９２】
薬剤（すなわち、本明細書に記載の化合物と、１つ以上の他の薬剤）は、１つの剤形に一緒に製剤されてもよく、あるいは、個々の薬剤を別々に製剤し、キットの形態で、任意に使用説明書と共に、一緒に提供されてもよい。
【０３９３】
本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物を用いた治療と共に投与するか、または組み合わせてもよいさらなる薬剤／療法の例としては、以下のものが挙げられる。
アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン（アロマシンとしても知られる）、レトロゾール（フェマーラとしても知られる）、アナストロゾール（アリミデックスとしても知られる）等；
抗エストロゲン剤、例えばフェソロデックス（フルベストラント及びＩＣＩ１８２７８０としても知られる）、タモキシフェン（ノルバデックスとしても知られる）、ヒドロキシタモキシフェン等；
Ｈｅｒ２遮断薬、例えばハーセプチン、パーツズマブ、ラパチニブ等；
細胞傷害性化学療法剤、例えばタキサン（例えば、タクソールとしても知られるパクリタキセル；タキソテールとしても知られるドセタキセル）、シクロホスファミド、代謝拮抗薬（例えば、カルボプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、エピルビシン、５‐フルオロウラシル等）等。
【０３９４】
したがって、一実施形態においては、上記の治療は、さらなる活性薬剤を用いた治療（例えば、同時治療または逐次治療）をさらに含み、そのさらなる活性薬剤は、例えばアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、Ｈｅｒ２遮断薬、細胞傷害性化学療法剤等である。
【０３９５】
アロマターゼ阻害剤及び／または抗エストロゲン剤を用いた併用療法
エストロゲン受容体（ＥＲα）は乳癌の７０％で発現しており、この場合、乳癌の発生と進行の大きな要因であるとして認識されている。
【０３９６】
したがってＥＲαは、ＥＲα‐陽性乳癌において、補助療法の有力な標的である。抗エストロゲン剤を用いた、エストロゲン生合成の阻害（例えば、アロマターゼ阻害剤を使用して）によるＥＲαの活性の阻害は再発を減らし、患者生存を改善する（例えば、１９９８年のＯｓｂｏｒｎｅの文献；２０１０年のＣｕｚｉｃｋらの文献を参照のこと）。タモキシフェン（ノルバデックス）は、エストロゲン受容体への結合をエストロゲンと競合することによって作用して、ＥＲα活性を阻害する抗エストロゲン剤である。重要なことには、ＥＲα‐陽性乳癌を有する患者の多くは、これらのホルモン療法中に再発し、耐性腫瘍はほとんどＥＲα‐陽性のままである（例えば、２００２年のＡｌｉらの文献；２００３年のＪｏｈｎｓｔｏｎらの文献；２０１１年のＡｌｉらの文献；２０１１年のＯｓｂｏｒｎｅらの文献を参照のこと）。
【０３９７】
タモキシフェンは、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）として知られる抗エストロゲン剤のクラスの典型的な例であり、乳房では抗エストロゲン性であるが、心血管系及び骨等の他の組織ではしばしばエストロゲン様活性を有する。タモキシフェンは、閉経前及び閉経後の女性において、ＥＲα‐陽性乳癌の治療で最初に使われる補助薬剤として幅広く使用されている。フルベストラント（フェソロデックス）は、ＥＲαへの結合をエストロゲンと競合してＥＲαの活性化を防ぎ、またＥＲαタンパク質の下方制御も促進するＥＲα抗エストロゲン剤である。このように、フルベストラントは、選択的エストロゲン受容体抑制物質（ＳＥＲＤ）として知られる抗エストロゲン剤のクラスの例である。フルベストラントは、タモキシフェン等の最初に使用される補助薬剤での治療後に再発を経たＥＲα‐陽性乳癌患者の治療において、主に使用される。
【０３９８】
アロマターゼは、アンドロゲンのエストロゲンへの変換において、制限段階を触媒するチトクロムＰ４５０酵素である。臨床的に、アナストロゾール（アリミデックス）及びレトロゾール（フェマーラ）は、アロマターゼ複合体の競合的阻害薬であり、一方、エキセメスタン（アロマシン）はアロマターゼの不可逆阻害剤である。アロマターゼ阻害剤は、エストロゲン生合成を阻害し、それにより循環エストロゲンの濃度を阻害し、その結果、エストロゲンの入手可能性を制限することによって、ＥＲα活性化を防ぐ。
【０３９９】
ＥＲαタンパク質へのエストロゲンの結合は、ＤＮＡ結合領域（ＤＢＤ）に対しＣ末端のリガンド（ホルモン）結合領域（ＬＢＤ）で生じ、ＥＲα二量体化、核移行、及び標的遺伝子の調節領域でのＤＮＡへの結合を促進して、この標的遺伝子の発現を制御する。ＥＲαのリン酸化は、ＤＮＡ結合及び転写活性化を含めた、ＥＲα活性を制御する重要な機構を提供する。特に、ＥＲαによる転写活性化にとって重要な、ＤＢＤに対しＮ末端の領域（転写活性化機能１（ＡＦ‐１））におけるセリン‐１１８でのＥＲαリン酸化は、ＥＲα活性化において極めて早く起こるイベントの１つである。セリン‐１１８リン酸化は、ＣＤＫ７を含む転写因子複合体ＴＦＩＩＨのエストロゲン刺激動員によって媒介される。エストロゲン結合ＬＢＤへのエストロゲン刺激ＴＦＩＩＨ動員により、セリン‐１１８のＣＤＫ７媒介リン酸化が可能になり、ＥＲα活性が促進される。ＣＤＫ７過剰発現は、アロマターゼ阻害剤によって引き起こされる低エストロゲン濃度の条件下でＥＲα活性を促進することができ、タモキシフェン結合ＥＲαの活性化を導く（例えば、１９９３年のＡｌｉら；２０００年のＣｈｅｎら；２００２年のＣｈｅｎらの文献を参照のこと）。
【０４００】
これらの発見により、本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物をアロマターゼ阻害剤または抗エストロゲン剤と組み合わせ、乳癌患者の治療に使用する根拠が提供される。そのような併用療法は、アロマターゼ阻害剤耐性または抗エストロゲン剤耐性が発生した後の乳癌患者の治療において特に有用である。そのような併用療法は、毒性を下げるために、使用するＰＰＤＡ化合物、抗エストロゲン剤及び／またはアロマターゼ阻害剤の量及び／または濃度を少なくすることも可能である。
【０４０１】
エストロゲン反応性ＥＲα‐陽性ＭＣＦ‐７乳癌細胞株における、特定のＰＰＤＡ化合物（ＰＰＤＡ‐００１、本明細書においてはＩＣＥＣ０９４２とも呼ばれる）を抗エストロゲン剤（４‐ヒドロキシタモキシフェン、またはフェソロデックス）と組み合わせた相乗効果を示す研究を以下に記載する。薬剤は協同的に作用して、乳癌細胞の増殖を阻害する。
【０４０２】
ＡＴＣＣ（米国）から購入したＭＣＦ‐７細胞をＤＭＥＭ中でルーチン的に継代し、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を追加し、５％のＣＯ2を有する３７℃のインキュベーター内で保存した。両細胞株の増殖アッセイは、本明細書に記載の全く同じプロトコールを使用して、適切な培地にて行った。増殖アッセイでは、９６ウェルプレートの各ウェルに、１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ中で５０００個の細胞を播種した。ＭＣＦ‐７細胞は、ＰＰＤＡ‐００１／ＩＣＥＣ０９４２（１００ｎｍｏｌ／Ｌ）及び４‐ヒドロキシタモキシフェン（１ｎｍｏｌ／Ｌ）またはフェソロデックス（１ｎｍｏｌ／Ｌ）の存在下で１２日間にわたって増殖させた。媒体は、４‐ヒドロキシタモキシフェン（１００ｎｍｏｌ／Ｌ）及びフェソロデックス（１００ｎｍｏｌ／Ｌ）を調製した等量の溶媒（エタノール）の添加を指す。４‐ヒドロキシタモキシフェン及びフェソロデックスは、エタノール中１００μｍｏｌ／Ｌの濃度で調製し、培地１ｍＬあたり１μＬで培養液に希釈（１：１０００希釈）して、最終濃度１００ｎｍｏｌ／Ｌを得た。各時点で、プレートをＳＲＢアッセイ用に取り出した。このアッセイでは、氷冷した４０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μＬ／ウェルを添加することによって細胞を固定した。プレートを４℃で１時間放置し、水で洗浄して、１％酢酸中で調製した０．４％（ｗ／ｖ）スルホローダミン（ＳＲＢ；Ｓｉｇｍａ‐Ａｌｄｒｉｃｈ、英国）１００μＬを加えた。プレートを１％酢酸中で洗浄して余分なＳＲＢ試薬を除去し、空気乾燥し、１０ｍＭトリス塩基１００μＬを加えることによって、結合色素を溶解した。プレートリーダーを使用して、プレートを４９２ｎｍで読み取った。処理時間ｔ＝０での細胞のＯＤ４９２読取値（ｎ＝５）を基準にして、相対増殖をプロットした。
【０４０３】
４‐ヒドロキシタモキシフェンの結果を図４に示す。図４は、（ａ）媒体；（ｂ）ＰＰＤＡ‐００１／ＩＣＥＣ０９４２；（ｃ）４‐ヒドロキシタモキシフェン；及び（ｄ）ＰＰＤＡ−００１／ＩＣＥＣ０９４２と４‐ヒドロキシタモキシフェンを用いた処理時間に対する相対増殖（平均増殖±平均の標準誤差）のグラフである。示されているように、共に処理することにより、各薬物単体で観測される増殖阻害は大幅に向上する。
【０４０４】
フェソロデックスの結果を図５に示す。図５は、（ａ）媒体；（ｂ）ＰＰＤＡ‐００１／ＩＣＥＣ０９４２；（ｃ）フェソロデックス；及び（ｄ）ＰＰＤＡ−００１／ＩＣＥＣ０９４２とフェソロデックスを用いた処理時間に対する相対増殖（平均増殖±平均の標準誤差）のグラフである。示されているように、共に処理することにより、各薬物単体で観測される増殖阻害は大幅に向上する。
【０４０５】
１０％ＦＣＳを追加したＤＭＥＭ中で培養したＭＣＦ‐７細胞を、１μｍｏｌ／Ｌ  ＰＰＤＡ‐００１／ＩＣＥＣ０９４２を用いて、示した時間処理した。ＰＰＤＡ‐００１／ＩＣＥＣ０９４２はＤＭＳＯ中で溶解したので、等量のＤＭＳＯを対照として加えた。細胞溶解物は、ＲＩＰＡ緩衝液（Ｓｉｇｍａ‐Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｒ０２７８）を加えることによって調製した。免疫ブロットを、標準的な方法（例えば、Ｈａｒｌｏｗ＆Ｌａｎｅ，１９８８，「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＵＳＡを参照のこと）を使用し、タンパク質またはリン酸化表示標識には抗体を用いて行い、β‐アクチンをタンパク質ローディングの対照として使用した。様々な一次抗体とそれらの希釈を以下の表に示す。二次抗体は、ＨＲＰ結合ヤギ抗マウスＩｇＧまたはＨＲＰ結合ヤギ抗ウサギＩｇＧであった。
【表１】
0006498212.tif 000061
【０４０６】
図６は、１μｍｏｌ／ＬのＰＰＤＡ‐００１／ＩＣＥＣ０９４２で処理したＭＣＦ‐７細胞からの細胞溶解物の、ホスホ‐ＥＲS118、ＥＲ及びβ‐アクチンのバンドについての、時間に応じた免疫ブロットゲルを示している。図に示されているように、ＰＰＤＡ‐００１／ＩＣＥＣ０９４２は、セリン‐１１８（ホスホ‐ＥＲS118）でＥＲのリン酸化を阻害する。
【０４０７】
図７は、１０μｍｏｌ／ＬのＰＰＤＡ‐００１／ＩＣＥＣ０９４２で２４時間処理したＭＣＦ‐７細胞からの細胞溶解物の免疫ブロットゲルを示している。
【０４０８】
したがって、一実施形態においては、上記の治療はさらなる活性薬剤を用いた治療（例えば、同時治療または逐次治療）をさらに含み、そのさらなる活性薬剤はアロマターゼ阻害剤であり、例えばエキセメスタン（アロマシンとしても知られる）、レトロゾール（フェマーラとしても知られる）またはアナストロゾール（アリミデックスとしても知られる）である。一実施形態においては、上記の障害は乳癌（例えば、上記のアロマターゼ阻害剤に対し耐性のある乳癌）である。
【０４０９】
また、一実施形態においては、上記の治療はさらなる活性薬剤を用いた治療（例えば、同時治療または逐次治療）をさらに含み、そのさらなる活性薬剤は抗エストロゲン剤であり、例えばフェソロデックス（フルベストラント及びＩＣＩ１８２７８０としても知られる）、タモキシフェン（ノルバデックスとしても知られる）またはヒドロキシタモキシフェンである。一実施形態においては、上記の障害は乳癌（例えば、上記の抗エストロゲン剤に対し耐性のある乳癌）である。
【０４１０】
他の用途
本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３等）を阻害する細胞培養液添加剤としても使用してよい。
【０４１１】
本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物は、例えば、考察中の化合物と処理することにより候補のホストが利益を得る可能性があるかどうかを判断するために、生体外アッセイの一部としても使用してよい。
【０４１２】
本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物は、他の活性化合物や他のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３等）阻害剤等を同定するために、例えばアッセイで標準物質としても使用してよい。
【０４１３】
キット
本発明の一態様は、（ａ）本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物、または本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物を含む組成物、例えば、好ましくは好適な容器内に、かつ／または好適な包装を用いて準備されたもの；及び（ｂ）使用についての説明書、例えば、上記の化合物または組成物の投与法について文書化された説明書を含むキットに関する。
【０４１４】
文書化された説明書は、活性成分が治療するのに好適な適応症のリストも含んでよい。
【０４１５】
投与経路
ＰＰＤＡ化合物またはそのＰＰＤＡ化合物を含む医薬組成物は、任意の好都合な投与経路により、全身的、末梢的または局所的のいずれでも（すなわち、所望の作用部位で）対象に投与してよい。
【０４１６】
投与経路の例としては、経口（例えば、摂取による投与）；口腔内；舌下；経皮（例えば、パッチ、硬膏剤等による投与が含まれる）；経粘膜（例えば、パッチ、硬膏剤等による投与が含まれる）；鼻腔内（例えば、鼻腔スプレーによる投与）；眼内（例えば、点眼薬による投与）；経肺（例えば、エアロゾルを使用して、例えば口または鼻を経た吸入または通気療法による投与）；経直腸（例えば、座薬または浣腸による投与）；膣内（例えば、膣坐剤による投与）；非経口、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下及び胸骨内を含めた注射による投与；例えば皮下または筋肉内のデポーまたはリザーバの移植による投与が挙げられる。
【０４１７】
対象／患者
対象／患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科動物（例えば、マウス）、ウサギ目動物（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ科動物（例えば、イヌ）、ネコ科動物（例えば、ネコ）、ウマ科動物（例えば、ウマ）、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）（例えば、ブタ（ｐｉｇ））、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）（例えば、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ））、ウシ科動物（例えば、ウシ）、霊長類、サル（ｓｉｍｉａｎ）（例えば、サル（ｍｏｎｋｅｙ）または類人猿）、サル（ｍｏｎｋｅｙ）（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであってもよい。
【０４１８】
さらに、対象／患者は、任意の発達形態であってもよく、例えば胎児であってもよい。
【０４１９】
好ましい一実施形態においては、対象／患者はヒトである。
【０４２０】
製剤
ＰＰＤＡ化合物は単独で投与することも可能であるが、医薬組成物（例えば、組成物、調剤品、薬物）として提供することが好ましく、この医薬組成物は、１種以上の本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物を、１種以上の他の薬学的に許容できる成分と一緒に含む。この薬学的に許容できる成分は当業者に周知であり、これには、薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤及び甘味剤が含まれる。製剤は、他の活性薬剤、例えば、他の治療薬または予防薬をさらに含んでもよい。
【０４２１】
したがって、本発明は、上で規定された医薬組成物をさらに提供し、かつ、１種以上の本明細書に記載のＰＰＤＡ化合物を、１種以上の他の薬学的に許容できる成分と一緒に混合することを含む、医薬組成物の作製方法をさらに提供する。上記の薬学的に許容できる成分は当業者に周知であり、例えば担体、希釈剤、賦形剤等である。個別の単位（例えば、錠剤等）として製剤される場合は、各単位は所定量（用量）の上記の化合物を含有する。
【０４２２】
「薬学的に許容できる」という用語は、本明細書において使用される場合、信頼できる医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な効果／リスク比と釣り合って、問題の対象（例えば、ヒト）の組織と接触して使用するのに好適な化合物、成分、物質、組成物、剤形などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤等は、製剤の他の成分と適合性であるという意味でも、「許容できる」必要がある。
【０４２３】
好適な担体、希釈剤、賦形剤等は、標準的な医薬教書、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０；及び「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」，第５版，２００５において見出すことができる。
【０４２４】
上記の製剤は、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製してもよい。このような方法は、上記の化合物を、１種以上の副成分を構成する担体と合わせるステップを含む。一般に、上記の製剤は、上記の化合物を担体（例えば、液体担体、微粉化された固体担体等）と均一かつ密に合わせ、次いで必要に応じて製品を成形することにより調製する。
【０４２５】
上記の製剤は、速放性または徐放性（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）；即時放出性、遅延放出性、徐放性（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、もしくは徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）；またはそれらの組合せを提供するよう調製してもよい。
【０４２６】
製剤は好適に液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳濁液（例えば、水中油型、油中水型）、エリキシル、シロップ、舐剤、洗口液、ドロップ、錠剤（例えば、コーティングした錠剤が含まれる）、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、香錠、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセルが含まれる）、カシェ剤、丸剤、アンプル、巨丸剤、坐剤、膣坐剤、チンキ、ゲル剤、ペースト剤、軟膏、クリーム、ローション剤、油剤、フォーム剤、スプレー、噴霧剤またはエアロゾル剤の形態であってもよい。
【０４２７】
製剤は、１種以上の化合物と、任意に１種以上の他の薬学的に許容できる成分とを浸透させたパッチ、絆創膏、包帯、包帯材等として好適に提供してもよい。この薬学的に許容できる成分には、例えば浸透（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）増強剤、浸透（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ）増強剤及び吸収増強剤が含まれる。製剤は、デポーまたはリザーバの形態で好適に提供してもよい。
【０４２８】
上記の化合物は、１種以上の他の薬学的に許容できる成分に溶かすか、懸濁させるか、またはそれと混合してもよい。上記の化合物は、リポソーム内で提供するか、または例えば血液成分もしくは１種以上の臓器を標的にして化合物を向かわせるよう設計された他の微粒子内で提供してもよい。
【０４２９】
経口投与（例えば、摂取による投与）に好適な製剤としては、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳濁液（例えば、水中油型、油中水型）、エリキシル、シロップ、舐剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル、カシェ剤、丸剤、アンプル、巨丸剤が挙げられる。
【０４３０】
口腔内投与に好適な製剤としては、洗口液、トローチ剤、香錠、ならびにパッチ、絆創膏、デポー及びリザーバが挙げられる。トローチ剤は通常、風味付けした主成分中に上記の化合物を含む。この風味付けした主成分は通常、スクロール及びアラビアゴムまたはトラガカントゴムである。香錠は通常、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアラビアゴム等の不活性マトリックス中に上記の化合物を含む。洗口液は通常、好適な液体担体中に上記の化合物を含む。
【０４３１】
舌下投与に好適な製剤としては、錠剤、トローチ剤、香錠、カプセル及び丸剤が挙げられる。
【０４３２】
経口経粘膜投与に好適な製剤としては、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳濁液（例えば、水中油型、油中水型）、洗口液、トローチ剤、香錠、ならびにパッチ、絆創膏、デポー及びリザーバが挙げられる。
【０４３３】
非経口経粘膜投与に好適な製剤としては、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳濁液（例えば、水中油型、油中水型）、座剤、膣坐剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏、クリーム、ローション剤、油剤、ならびにパッチ、絆創膏、デポー及びリザーバが挙げられる。
【０４３４】
経皮投与に好適な製剤としては、ゲル剤、ペースト剤、軟膏、クリーム、ローション剤及び油剤、ならびにパッチ、絆創膏、包帯、包帯材、デポー及びリザーバが挙げられる。
【０４３５】
錠剤は、任意に１種以上の副成分を用いて好都合な手段によって作製してもよく、例えば圧縮または成形によって作製してもよい。圧縮錠剤は、粉末または顆粒等の流動性形態の上記の化合物を、任意に１種以上の結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；界面活性剤または分散剤または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；防腐剤（例えば、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）；香料、香味増強剤及び甘味剤と混合して、好適な機械で圧縮することにより調製してもよい。錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた上記の粉末化合物の混合物を、好適な機械で成型することによって調製してもよい。錠剤は、任意にコーティングしても、割線をいれてもよく、中にある上記の化合物の徐放性または制御放出性を提供するために、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを、比率を変えて使用して製剤し、所望の放出特性を提供してもよい。錠剤は、任意にコーティングして提供して例えば放出性に影響を与えてもよく、例えば腸溶コーティングして、胃ではなく腸の部分で放出をもたらしてもよい。
【０４３６】
軟膏は通常、上記の化合物と、パラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤とから調製する。
【０４３７】
クリームは通常、上記の化合物と、水中油型クリーム基剤とから調製する。所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば約３０％ｗ／ｗ以上の多価アルコールを含んでもよい。この多価アルコールは、すなわち２個以上のヒドロキシル基を有するアルコールであり、例えばプロピレングリコール、ブタン‐１，３‐ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコールならびにそれらの組合せ等である。局所用製剤は、皮膚または他の患部への上記の化合物の吸収または浸透を向上させる化合物を望ましくは含んでもよい。このような経皮浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。
【０４３８】
乳濁液は通常、上記の化合物と、油相とから調製し、、任意に単に乳化剤（他には乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても知られる）を含んでもよく、または１種以上の乳化剤と、脂肪もしくは油もしくは脂肪及び油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。さらに、乳化剤は、安定化剤を伴うかまたは伴わずにいわゆる乳化蝋を形成し、この蝋は、油及び／または脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を形成し、これがクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０４３９】
好適な乳化剤及び乳濁液安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。医薬乳濁液に使用する可能性のあるほとんどの油では上記の化合物の溶解度は非常に低くてもよいので、上記の製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の美容特性を達成することに基づく。したがって、上記のクリームは、好ましくはチューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに好適な粘稠性を有する、非グリース状、非着色性かつ洗浄可能製品である必要がある。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチルエステル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２‐エチルへキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルの混和物といった、直鎖または分岐鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステルを使用してもよく、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独で使用しても、組み合わせて使用してもよい。あるいは、白色軟パラフィン及び／もしくは流動パラフィン等の高融点脂質、または他の鉱油を使用することができる。
【０４４０】
鼻腔内投与に好適な製剤としては、担体が液体である場合は、例えば鼻腔用スプレー、点鼻薬、またはネブライザーによるエアロゾル剤投与が挙げられ、上記化合物の水性または油性溶液を含む。
【０４４１】
鼻腔内投与に好適な製剤としては、担体が固体である場合は、例えば約２０〜約５００ミクロンの粒径を有する粗粉末として提供される製剤が含まれる。この製剤は、鼻から吸入する手法で、すなわち、鼻の近くに持った上記の粉末の容器から鼻孔を経て急速に吸入して投与される。
【０４４２】
経肺投与（例えば、吸入または通気療法による投与）に好適な製剤としては、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスといった好適な高圧ガスを使用した加圧容器からのエアロゾルスプレーとして提供される製剤が含まれる。
【０４４３】
眼内投与に好適な製剤としては、上記の化合物が好適な担体中に（特に上記化合物では水性溶媒中に）溶解または懸濁している点眼剤が挙げられる。
【０４４４】
経直腸投与に好適な製剤は、例えばカカオバターもしくはサリチル酸エステルといった、天然油もしくは硬化油、蝋、脂肪、半液体もしくは液体ポリオールを含む好適な基剤を用いた座剤として；または浣腸による治療用の溶液もしくは懸濁液として提供してもよい。
【０４４５】
膣内投与に好適な製剤は、当技術分野において適切であることが公知の担体を上記の化合物に加えて含有する膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提供してもよい。
【０４４６】
非経口投与（例えば、注射による投与）に好適な製剤としては、発熱物質を含まない水性もしくは非水性等張滅菌液（例えば、溶液、懸濁液）が挙げられ、この滅菌液には、上記の化合物が溶解、懸濁、または他の方法（例えば、リポソーム内もしくは他の微粒子内）で準備されている。そのような液体は、抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、及び対象のレシピエントの血液（または他の関連体液）と製剤を等張にする溶質といった、他の薬学的に許容できる成分をさらに含有してもよい。賦形剤の例としては、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等が挙げられる。このような製剤で使用するのに好適な等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル液または乳酸加リンゲル注射剤が挙げられる。
【０４４７】
典型的には、液体中の上記の化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、例えば約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１μｇ／ｍＬである。製剤は、単回用量または頻回用量の密封容器、例えば、アンプル及びバイアルで提供してもよく、また、使用直前に無菌液体担体（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする凍結−乾燥（凍結乾燥）状態で保存してもよい。
【０４４８】
無菌の粉剤、顆粒剤及び錠剤より、即席注射溶液及び懸濁液を調製してもよい。
【０４４９】
用量
ＰＰＤＡ化合物、及びＰＰＤＡ化合物を含む組成物の適切な用量は、患者ごとに異なりうることは当業者に理解されよう。一般に、最適用量の決定は、あらゆるリスクまたは有害な副作用に対する治療利益のレベルを比べて考えることを含む。選択される用量レベルは、特定のＰＰＤＡ化合物の活性、投与経路、投与の時間、ＰＰＤＡ化合物の排出速度、治療期間、組み合わせて使用する他の薬物、化合物及び／または物質、障害の重症度、ならびに患者の種、性別、年齢、体重、状態、健康状態及び既往歴を含めた様々な要因に依存する。用量は、ＰＰＤＡ化合物の用量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師または臨床医の裁量によるものであるが、一般には、作用部位で、実質的に有害または有毒の副作用を引き起こさずに所望の効果が得られる局所濃度に到達するよう選択される。
【０４５０】
投与は、治療期間全体を通じて１回の投与で行うか、連続的にまたは間欠的に（例えば、適切な間隔での分割用量で）行うことができる。最も有効な投与手段及び投与量を決定する方法は当業者に周知であり、療法で使用する製剤、療法の目的、治療標的細胞、及び治療する対象に応じて変動する。治療を行う医師、獣医師または臨床医によって選択される用量レベル及びパターンを用いて、単回または頻回の投与を行うことができる。
【０４５１】
一般に、ＰＰＤＡ化合物の好適な用量は、１日につき、対象の体重１キログラムあたり約１０μｇ〜約２５０ｍｇ（より典型的には、約１００μｇ〜約２５ｍｇ）の範囲である。上記の化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合、投与する量は親化合物に基づいて計算するので、実際に使用する重量は比例して増加する。
【実施例】
【０４５２】
化学合成
融点はＲｅｉｃｈｅｒｔ−Ｔｈｅｒｍｏｖａｒホットステージ装置を使用して測定した。融点は未補正である。ＩＲスペクトルは薄膜で記録し、吸収バンドは波数（ｃｍ-1）で報告した。
【０４５３】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、ＣＤＣｌ3ピーク（δＨ  ７．２６）、ＣＤ3ＯＤピーク（δＨ  ３．３１）及びＤＭＳＯ‐ｄ6ピーク（δＨ  ２．５４）を基準にした、ｐｐｍ単位のδ値で報告している。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位で記録し、最小単位０．５Ｈｚで示す。
【０４５４】
旋光度は、５８９．３ｍｎのナトリウムＤ線を使用して、光路長１ｄｍで記録した。濃度（ｃ）はｇ／１００ｍＬ単位で示す。
【０４５５】
全ての反応はマグネチックスターラーを用いて行い、空気または湿度に影響されやすい場合は、炎光乾燥またはオーブン乾燥したガラス器具内で、窒素またはアルゴン下で行った。試薬及び溶媒を移すのに使用したシリンジは、使用前に窒素またはアルゴンで置換した。室温以外の反応温度は、別段の言及がない限り、浴の温度として記録した。
【０４５６】
全ての溶媒及び試薬は、別段の言及がない限り、市販のまま使用した。Ｅｔ2Ｏ、ＴＨＦ、ＰｈＭｅ及びＣＨ2Ｃｌ2は、それぞれＮａ−Ｐｈ2ＣＯ、Ｎａ−Ｐｈ2ＣＯ、Ｎａ及びＣａＨ2から再蒸留した。
【０４５７】
薄層クロマトグラフィーは、予めコーティングされたアルミニウム支持シリカゲルＦ２５４ガラスプレートで行った。クロマトグラムは、ＵＶ光下で可視化させ、かつ／または過マンガン酸カリウム水溶液もしくは酸性バニリン水溶液を使用して着色後、ヒートガンで加熱することによって可視化させた。
【０４５８】
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、粒径４０〜６３μｍのシリカゲルを使用して行った（溶離液は括弧内に示している）。
【０４５９】
一般的な合成
目的化合物への一般的な合成経路を以下のスキームに示す。３種の主な側鎖（Ｒ1、Ｒ2及びＲ3）は大きく変化させることができる。
スキーム１
【化５０】
0006498212.tif 000062
ａ）ＨＣＯ2Ｅｔ、ＬｉＮ（ｉｓｏ‐Ｐｒ）2、−７８℃〜室温。
ｂ）Ν2Η4・Ｈ2Ο、酢酸、ＥｔＯＨ。
ｃ）Ｎａ、ＥｔＯＨ、マロン酸ジエチル、還流。
ｄ）Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン、ＰＯＣｌ3、還流。
ｅ）Ｒ2‐ＮＨ2、Ｅｔ3Ｎ、ＥｔＯＨ、還流。
ｆ）Ｂｏｃ2Ｏ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ3Ｎ、ＴＨＦ、室温。
ｇ）Ｒ3‐ＮＨ2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ、ＮａＯtＢｕ、トルエン、９５℃。
ｈ）５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ。
【０４６０】
１．芳香族ジヒドロ複素環化合物９の合成
二塩化物９の合成は、公開されている方法と同様な方法で行った。例えば、２００８年のＪｏｇａｌｅｋａｒらの文献を参照のこと。
スキーム２
【化５１】
0006498212.tif 000063
ａ）ＨＣＯ2Ｅｔ、ＬｉＮ（ｉｓｏ‐Ｐｒ）2、−７８℃〜室温。
ｂ）Ν2Η4・Ｈ2Ο、酢酸、ＥｔＯＨ。
ｃ）Ｎａ、ＥｔＯＨ、マロン酸ジエチル、還流、３５％（３ステップ）。
ｄ）Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン、ＰＯＣｌ3、還流、８１％。
【０４６１】
２．芳香族コアの合成
スキーム３
【化５２】
0006498212.tif 000064
0006498212.tif 000065
ａ）
１０：ベンジルアミン、ＥｔＯＨ、還流、９７％。
１１：４‐ピコリルアミン、ＥｔＯＨ、還流、９９％。
１２：ｔｅｒｔ‐ブチル４‐カルバモイルピペリジン‐１‐カルボキシレート、Ｎａ  Ｈ、ＤＭＦ、室温、６０％。
１３：４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）アニリン、ＮａＨ、ＤＭＦ、５０℃、６６％。
ｂ）
１４：Ｂｏｃ2Ｏ、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ、室温、９６％。
１５：Ｂｏｃ2Ｏ、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ、室温、９２％。
１６：Ｂｏｃ2Ｏ、ＤＭＡＰ、１，４‐ジオキサン、９６％。
【０４６２】
２．１．一般的手順Ａ‐塩化物９の置換
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に３‐イソプロピル‐５，７‐ジクロロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン９（２．１７ｍｍｏｌ）とアミン（４．５６ｍｍｏｌ）を含む溶液を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を分析的高純度形態で得た。
【０４６３】
２．２．芳香族コアの合成
合成１
Ｎ‐ベンジル‐５‐クロロ‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐７‐アミン（１０）
【化５３】
0006498212.tif 000066
一般的手順Ａに従って、化合物９（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（０．５２ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ６：１）後、標題化合物を白色固体（６３０ｍｇ、９７％）として得た。
【０４６４】
融点＝７４℃（ＣＨＣｌ3）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），３．２７（七重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ１５０．１，１４６．８，１４４．１，１４１．５，１３５．７，１２９．０，１２８．１，１２７．１，１１６．９，８４．６，４６．０，２３．４，２３．３；ＨＲＭＳ（ＣＩ）  Ｃ16Ｈ17ＣｌＮ4に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：３０１．１２２０，実測値：３０１．１２３０；分析  Ｃ16Ｈ17ＣｌＮ4に対する計算値：Ｃ  ６３．８９，Ｈ  ５．７０，Ｎ  １８．６３，実測値：Ｃ  ６３．９５，Ｈ  ５．７８，Ｎ  １８．５９。
【０４６５】
合成２
５‐クロロ‐３‐イソプロピル‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イルメチル）ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐７‐アミン（１１）
【化５４】
0006498212.tif 000067
一般的手順Ａに従って、化合物９（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と４‐ピコリルアミン（０．４０７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  勾配：７：３〜１：１）後、標題化合物を淡黄色固体として得た（６０１ｍｇ、９９％）。
【０４６６】
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５０．４，１５０．０，１４６．９，１４５．３，１４４．２，１４１．８，１２１．５，１１７．２，８４．８，４４．８，２３．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ15Ｈ16ＣｌＮ5に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：３０２．１１８５，実測値：３０２．１１７２。
【０４６７】
合成３
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（５‐クロロ‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐７‐イル）カルバモイル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１２）
【化５５】
0006498212.tif 000068
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐カルバモイルピペリジン‐１‐カルボキシレート（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、室温で１時間、ＮａＨ（６０重量％、１７５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を化合物９（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８：２）後、標題化合物を白色固体（１．１ｇ、６０％）として得た。
【０４６８】
ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３１４１，１７０５，１５４１；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．２８‐４．０７（ｍ，２Ｈ），３．２６‐３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ），２．７０‐２．５９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６‐１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１７３．１，１７０．９，１５４．４，１５０．１，１４３．５，１４１．４，１３９．５，１１８．０，９４．５，７９．７，６０．１，４３．９，４２．６，２８．２，２８．０，２３．３，２３．１。
【０４６９】
合成４
５‐クロロ‐３‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐７‐アミン（１３）
【化５６】
0006498212.tif 000069
４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）アニリン（例えば、２０１２年のＳｅｎｇｕｐｔａらの文献を参照のこと）（６０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０重量％、１２５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。１０分後、化合物９（０．７２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、この混合物を５０℃で３時間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１）後、標題化合物を白色固体（８０ｍｇ、６６％）として得た。
【０４７０】
Ｒf＝０．３６（９：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３３２４，１６０９，１５７７ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２６‐７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０２‐６．９８（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．３３（七重項，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．９Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ20Ｈ25Ｎ6Ｃｌに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+，３８５．１９０７，実測値  ３８５．１９０９。
【０４７１】
２．３．一般的手順Ｂ‐Ｂｏｃ保護
上記のアミノ複素環（０．５２ｍｍｏｌ）と４‐ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．３１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（０．７３ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら加えた。室温で１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：Ｅｔ2Ｏ）によって精製して、所望の生成物を分析的高純度形態で得た。
【０４７２】
２．４．Ｂｏｃ保護芳香族コアの合成
合成５
ｔｅｒｔ‐ブチルベンジル（５‐クロロ‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐７‐イル）カルバメート（１４）
【化５７】
0006498212.tif 000070
一般的手順Ｂに従って、化合物１０（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ2Ｏ（２８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２０：１）後、標題化合物を淡黄色固体として得た（３８５ｍｇ、９６％）。
【０４７３】
融点＝９３‐９４℃（ＥｔＯＡｃ）；ＩＲ（ニート法）ν最大＝１７２７，１６１２，１５１８，１４５４，１１５４，６９９ｃｍ-1；13Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５２．６，１４７．９，１４４．９，１４４．０，１４２．５，１３６．７，１２８．５，１２７．７，１２７．６，１１８．２，１０６．１，８２．９，５１．３，２７．８，２３．５，２３．３；ＨＲＭＳ（ＣＩ）  Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ2に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：４０１．１７４４，実測値：４０１．１７４７；分析  Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ2に対する計算値：Ｃ  ６２．９１，Ｈ  ６．２９，Ｎ  １３．９８，実測値：Ｃ  ６２．８７，Ｈ  ６．１９，Ｎ  １３．９４。
【０４７４】
合成６
ｔｅｒｔ‐ブチル（５‐クロロ‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐７‐イル）（ピリジン‐４‐イルメチル）カルバメート（１５）
【化５８】
0006498212.tif 000071
一般的手順Ｂに従って、化合物１１（５６０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ2Ｏ（５６５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）後、標題化合物を淡黄色固体として得た（６８８ｍｇ、９２％）。
【０４７５】
ＩＲ（ニート法）ν最大＝１７２４，１６１０，１５６０，１５１６，１３６７，１３０５，１１５０，１１０３，８７７，７３０ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．２５（七重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５２．２，１４９．８，１４７．７，１４５．８，１４４．９，１４３．８，１４２．５，１２１．９，１１８．２，１０５．３，８３．２，５０．６，２７．６，２３．４，２３．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ2に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：４０２．１６９８，実測値：４０２．１６９７。
【０４７６】
合成７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐クロロ‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐７‐イル（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）カルバメート（１６）
【化５９】
0006498212.tif 000072
一般的手順Ｂに従って、化合物１３（０．６７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ2Ｏ（０．７６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を１，４‐ジオキサン（８ｍＬ）中で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ２０：１）後、標題化合物を淡黄色固体として得た（８０６ｍｇ、９６％）。
【０４７７】
Ｒf＝０．５０（９：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ニート法）ν最大＝１７３５，１６０８，１５１１，１１４７ｃｍ-1；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５２．１，１５０．７，１４８．１，１４５．３，１４５．１，１４２．８，１３１．４，１２７．６，１１８．２，１１６．１，１０５．５，８３．１，５５．０，４８．７，４６．２，２７．９，２３．６，２３．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ25Ｈ33Ｎ6Ｏ2Ｃｌに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+，４８５．２４３２，実測値  ４８５．２４２１。
【０４７８】
３．ピロリジン及びピペリジン中間体の合成
３．１．ピロリジン２２の合成
スキーム４
【化６０】
0006498212.tif 000073
ａ）ベンジルアミン、キシレン、ディーン・スターク、１６０℃、８１％。
ｂ）ｉ）ＬｉＡｌＨ4、ＴＨＦ、０℃〜還流；ｉｉ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｂｏｃ2Ｏ、７２％（２ステップ）。
ｃ）ＮａＨ、ＭＯＭＣｌ、ＴＨＦ、０℃〜室温、７５％。
ｄ）ｉ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ3Ｎ、０℃；ｉｉ）ＮａＮ3、ＤＭＦ、１００℃、８１％（２ステップ）。
ｅ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、９８％。
【０４７９】
合成８
（３Ｓ，４Ｓ）‐１‐ベンジル‐３，４‐ジヒドロキシピロリジン‐２，５‐ジオン（１８）
【化６１】
0006498212.tif 000074
キシレン（２５ｍＬ）中のベンジルアミン（３．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）とＤ‐（＋）‐酒石酸１７（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、ディーン・スターク装置を使用して、激しく撹拌しながら６時間加熱還流（１６０℃）した。反応混合物を室温に冷却して濾過し、残渣をアセトンで洗浄した。無水エタノール（３５ｍＬ）から再結晶して、標題化合物（６ｇ、８１％）を白色固体として得た。例えば、１９８４年のＮａｇｅｌらの文献を参照のこと。
【０４８０】
［α］20D＝‐１３９（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）；融点＝１９８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ７．２４‐７．３５（ｍ，５Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ１７４．７，１３６．１，１２８．７，１２７．６，７４．６，４１．３。
【０４８１】
合成９
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３，４‐ジヒドロキシピロリジン‐１‐カルボキシレート（１９）
【化６２】
0006498212.tif 000075
化合物１８（３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中２Ｍ、１８．５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながらゆっくり加えた。反応化合物を１６時間加熱還流し、０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（１．４８ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（Ｈ2Ｏ中１５重量％、１．４８ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４．５ｍＬ）でゆっくり失活させた。反応混合物をセライトで濾過し、熱ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の（３Ｒ，４Ｒ）‐１‐ベンジル‐３，４‐ジヒドロキシピロリジンを淡黄色固体として得た。これを、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
【０４８２】
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の粗製ベンジルピロリジンを、Ｂｏｃ2Ｏ（３．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％、３００ｍｇ）と反応させ、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を熱ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）から再結晶して、化合物１９（２．０ｇ、７２％）を淡黄色結晶として得た。例えば、１９８４年のＮａｇｅｌらの文献を参照のこと。
【０４８３】
Ｒf＝０．２２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  １９：１）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．９４（ｂｒｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５３．９，８０．５，６４．２，６３．４，４８．８，４８．５，２８．４；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４８４】
合成１０
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐ヒドロキシ‐４‐（メトキシ‐メトキシ）‐ピロリジン‐１‐カルボキシレート（２０）
【化６３】
0006498212.tif 000076
化合物１９（９９３ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０重量％、５．８７ｍｍｏｌ、２３５ｍｇ）とＭＯＭＣｌ（４４５μＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら加えた。この溶液を室温に達するまで放置し、５時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  １９：１）によって精製して、標題化合物（９１０ｍｇ、７５％）を淡黄色油状物質として得た。
【０４８５】
Ｒf＝０．４２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  １９：１）；［α］20D＝−４５（ｃ  ０．８８，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２６‐３．３５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５４．７，９６．１，８２．３，７９．７，７４．１，５５．８，５１．３，４９．６，２８．６；ＨＲＭＳ（ＣＩ）Ｃ11Ｈ21ＮＯ5に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：２４８．１４９８，実測値：２４８．１４９４；Ｃ11Ｈ21ＮＯ5に対する分析計算値：Ｃ  ５３．４３，Ｈ  ８．５６，Ｎ  ５．６６，実測値：Ｃ  ５３．５６，Ｈ  ８．６２，Ｎ  ５．７０。
【０４８６】
合成１１
（３Ｓ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐アジド‐４‐（メトキシ‐メトキシ）‐ピロリジン‐１‐カルボキシレート（２１）
【化６４】
0006498212.tif 000077
化合物２０（９２０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．０５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（４４０μＬ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で失活させ、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色油状物質は、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
【０４８７】
粗製油状物質を脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（１．２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１００℃で４８時間加熱し、室温に冷却して、水（１０ｍＬ）とＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔ2Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：Ｅｔ2Ｏ  ２：３）によって精製して、アジ化物２１（８２５ｍｇ、８１％）を無色油状物質として得た。
【０４８８】
Ｒf＝０．３３（ヘキサン：Ｅｔ2Ｏ  ２：３）；［α］20D＝−３４（ｃ  １．０７，ＣＨ2Ｃｌ2）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝２１０２，１６９２，１３９９，１３６５，１１１７，９９５ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５‐４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９‐３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５３‐３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３７‐３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５４．３１，９６．１，８０．０，７６．６，６０．８，５５．９，４９．６，４８．０，２８．５；ＨＲＭＳ（ＣＩ）Ｃ11Ｈ20Ｎ4Ｏ5に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：２７３．１５６３，実測値  ２７３．１５６９；Ｃ11Ｈ20Ｎ4Ｏ5に対する分析計算値：Ｃ  ４８．５２，Ｈ  ７．４０，Ｎ  ２０．５８，実測値：Ｃ  ４８．４５，Ｈ  ７．３１，Ｎ  ２０．５０。
【０４８９】
合成１２
（３Ｓ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐アミノ‐４‐（メトキシ‐メトキシ）‐ピロリジン‐１‐カルボキシレート（２２）
【化６５】
0006498212.tif 000078
アジ化物２１（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中で撹拌し、水素雰囲気下で４０分間、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２０ｍｇ）と反応させた。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：３０重量％アンモニア水  ９２．７５：７：０．２５）によって精製して、化合物２２（８９ｍｇ、９８％）を無色油状物質として得た。
【０４９０】
Ｒf＝０．４０（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：３０重量％アンモニア水  ９２．７５：７：０．２５）；［α］20D＝−２１（ｃ  １．０，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．６２‐４．６９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８‐３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４０‐３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９８‐３．１０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５４．７，９６．０，７９．４，７７．６，５５．７，５３．８，５１．３，５０．０，２８．５；ＨＲＭＳ（ＣＩ）Ｃ11Ｈ22Ｎ2Ｏ4に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：２４７．１６５８，実測値  ２４７．１６５３；Ｃ11Ｈ22Ｎ2Ｏ4に対する分析計算値：Ｃ  ５３．６４，Ｈ  ９．００，Ｎ  １１．３７，実測値：Ｃ  ５３．５８，Ｈ  ８．９６，Ｎ  １１．３１。
【０４９１】
３．２．アミン３１の合成
スキーム５
【化６６】
0006498212.tif 000079
ａ）ｉ）塩化ベンジル、ＭｅＣＮ、還流；ｉｉ）ＮａＢＨ4、ＭｅＯＨ、−２０℃、７９％（２ステップ）。
ｂ）Ｋ2Ｏｓ2（ＯＨ）4、（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ、ＭｅＳＯ2ＮＨ2、Ｋ2ＣＯ3、tＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）、４１％。
ｃ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、５０℃、９９％。
ｄ）Ｂｏｃ2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（４：１）、８１％。
ｅ）ＴｓＣｌ、ピリジン、５０％。
ｆ）ＮａＮ3、ＤＭＦ、６０℃、９２％。
ｇ）２，２‐ジメトキシプロパン、ＴｓＯＨ、アセトン、８７％。
ｈ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、９７％。
【０４９２】
合成１３
（１‐ベンジル‐１，２，３，６‐テトラヒドロピリジン‐４‐イル）メタノール（２４）
【化６７】
0006498212.tif 000080
４‐ピリジンメタノール（２５．０ｇ、２２９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中で懸濁させ、塩化ベンジル（３１．５ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を３時間加熱還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。赤色の残渣をメタノール（３５０ｍＬ）に溶かし、−３５℃に冷却した。内部温度を−２０℃未満に保ちながら、水素化ホウ素ナトリウム（１７．４ｇ、４８５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了したら、混合物を３０分間撹拌し、水（５０ｍＬ）の滴下によって失活させた。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  勾配：２：３〜０：１）によって精製して、化合物２４（３２．０ｇ、６９％）を白色固体として得た。例えば、２００８年のＧｉｊｓｅｎらの文献を参照のこと。
【０４９３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０（５Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｍ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（２Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．５０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（２Ｈ，ｍ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３９．１  １３７．１，１２９．１，１２８．６，１２７．３，１１８．９，６４．７，６２．３，５２．５，４９．８，２６．６。
【０４９４】
合成１４
１‐ベンジル‐４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐３，４‐ジオール（２５）
【化６８】
0006498212.tif 000081
tＢｕＯＨ及びＨ2Ｏ（５０ｍＬ、１：１）中であらかじめ混合したＫ3Ｆｅ（ＣＮ）6（４．９０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．０６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ（１２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ），Ｋ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4（２９．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びＭｅＳＯ2ＮＨ2（４７６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の透明溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロピリジン２４（１．０２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１２時間撹拌後、亜硫酸ナトリウム（３０ｇ）を加え、反応混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。室温で１時間激しく撹拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ3水  勾配：９８：２：０．５〜９０：１０：０．５）によって精製して、化合物２５（４８５ｍｇ、４１％）を橙色油状物質として得た。例えば、１９９４年のＫｏｌｂらの文献を参照のこと。
【０４９５】
Ｒf＝０．２０（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  １９：１）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３３４２，１４５４，１３００，１１０２，１０７５，１０４５，１００７，９６３，７４６，６９８ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３６‐７．２６（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７‐３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３‐２．３４（ｍ，３Ｈ），１．６９‐１．５７（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３７．３，１２９．３，１２８．３，１２７．３，７１．０，７０．４，６８．７，６２．４，５４．９，４８．４，３１．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ19ＮＯ3に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：２３８．１４４３，実測値：２３８．１４４５。
【０４９６】
合成１５
４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐３，４‐ジオール（２６）
【化６９】
0006498212.tif 000082
トリオール２５（４４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１５重量％、２２ｍｇ）で処理して、水素雰囲気下５０℃で１０時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、アミン２６（２７０ｍｇ、９９％）を得た。
【０４９７】
ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３２７３，１６４６，１５３３，１４２０，１２７２，１０５２，９７１，８５６，８１８ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．８８‐２．７０（ｍ，４Ｈ），１．６４‐１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６９‐１．５７（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７３．１，６９．８，６７．９，４８．３，４１．７，３３．９；ＨＲＭＳ（ＣＩ）Ｃ6Ｈ13ＮＯ3に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：１４８．０９７４，実測値：１４８．０９７４。
【０４９８】
合成１６
ｔｅｒｔ‐ブチル３，４‐ジヒドロキシ‐４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２７）
【化７０】
0006498212.tif 000083
アミン２６（２５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（３７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を撹拌しながら加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  勾配：１９：１〜９：１）によって精製して、カルバミン酸エステル２７の化合物２７（３４２ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０４９９】
Ｒf＝０．３０（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  １９：１）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３３３５，１６６４，１４２５，１３６６，１２７４，１２５０，１１５６，１０５７，９８８，９６０ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．９８‐３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｂｒｓ，４Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６８‐１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５２‐１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５４．９，８０．２，７１．１，７０．５，６９．８，４４．８，３９．０，３１．７，２８．４；ＨＲＭＳ（ＣＩ）Ｃ11Ｈ21ＮＯ5に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：２４８．１４９８，実測値：２４８．１５０３。
【０５００】
合成１７
ｔｅｒｔ‐ブチル３，４‐ジヒドロキシ‐４‐（（４‐トルエンスルホニルオキシ）‐メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２８）
【化７１】
0006498212.tif 000084
トリオール２７（２９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２．４ｍＬ）溶液に、ｐＴｓＣｌ（２４６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、水に注いで、ＣＨ2Ｃｌ2（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  勾配：７：３〜１：１）によって精製して、スルホン酸エステル２８（２３７ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
【０５０１】
Ｒf＝０．５７（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：３）；融点＝１１０℃；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３４１１，１６８６，１４２７，１３５９，１２５５，１１８３，１１６９，１０７０，１０５４，９７２，８４０，８１４，６６７ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．７１‐１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５４．６，１４５．３，１３２．３，１３０．０，１２８．０，８０．１，７２．７，７０．９，６６．７，４４．１，３８．９，３１．７，２８．４，２１．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ27ＮＯ7Ｓに対する計算値（Ｍ＋Ｎａ+）：４２４．１４０６，実測値：４２４．１３９９。
【０５０２】
合成１８
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（アジドメチル）‐３，４‐ジヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２９）
【化７２】
0006498212.tif 000085
４‐トルエンスルホン酸エステル２８（２２５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５．６ｍＬ）溶液に、ＮａＮ3（１０９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却して、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔ2Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：Ｅｔ2Ｏ  ７：３〜１：４）によって精製して、アジ化物２９（１４０ｍｇ、９２％）を無色油状物質として得た。
【０５０３】
Ｒf＝０．２９（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：２）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３３８６，２１０１，１６６４，１４２６，１３６７，１２７５，１２４６，１１５２，１０６８，８７３，７６３ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．０２‐４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３‐３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９‐２．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６３‐１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５４．８，８０．３，７１．９，６８．２，５８．２，４４．８，３９．２，３２．５，２８．４；ＨＲＭＳ（ＣＩ）Ｃ11Ｈ20Ｎ4Ｏ4に対する計算値（Ｍ＋ＮＨ4+）：２９０．１８２８，実測値：２９０．１８３１。
【０５０４】
合成１９
ｔｅｒｔ‐ブチル７ａ‐（アジドメチル）‐２，２‐ジメチル‐テトラヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｃ］ピリジン‐５（６Ｈ）‐カルボキシレート（３０）
【化７３】
0006498212.tif 000086
アジ化物２９（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をアセトン及びジメトキシプロパン（１：１；６ｍＬ）に溶かし、ｐＴｓＯＨ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製して、アジ化物３０（１３０ｍｇ、８７％）を無色油状物質として得た。
【０５０５】
Ｒf＝０．６（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．２０‐４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６２  ‐３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１０‐３．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５１‐１．４４（ｍ，１６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ14Ｈ23Ｎ4Ｏ4（Ｍ＋Ｎａ+）：３１１．１７１９，実測値：３１１．１７０２。
【０５０６】
合成２０
ｔｅｒｔ‐ブチル７ａ‐（アミノメチル）‐２，２‐ジメチル‐テトラヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｃ］ピリジン‐５（６Ｈ）‐カルボキシレート（３１）
【化７４】
0006498212.tif 000087
アジ化物３０（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、撹拌して、水素雰囲気下で３時間、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、６０ｍｇ）と反応させた。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮して、アミン３１（７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、９７％）を無色油状物質として得た。これを、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
【０５０７】
Ｒf＝０．２５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  １９：１）。
【０５０８】
３．３．ピペリジン３８の合成
スキーム６
【化７５】
0006498212.tif 000088
ａ）ｉ）ＢＨ3・ＴＨＦ、ＴＨＦ、‐３０℃；ｉｉ）Ｈ2Ｏ2、６５℃、５３％（２ステップ）。
ｂ）ｉ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、Ｂｏｃ2Ｏ、ＭｅＯＨ、５０℃；ｉｉ）ｐＴｓＣｌ、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃；
ｉｉｉ）ＮａＮ3、ＤＭＦ、６０℃、６６％（３ステップ）。
ｃ）（Ｒ）‐Ｏ‐アセトキシ‐マンデル酸、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃｌ2、４１％（３４）、４１％（３５）。
ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１：１）、９８％。
ｅ）ＭＯＭＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、９４％。
ｆ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、ＭｅＯＨ、８３％。
【０５０９】
合成２１
１‐ベンジル‐４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐３‐オール（３２）
【化７６】
0006498212.tif 000089
【０５１０】
テトラヒドロピリジン２４（２．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９ｍＬ）に溶かし、−３０℃に冷却した。ボラン・ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、１９．０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を一晩放置して室温に温めた。この溶液を−１０℃に冷却し、水（０．５ｍＬ）の添加により失活させた。過酸化水素（水中３０％、１．２４ｍＬ）と水酸化ナトリウム（水中３Ｍ、１．３７ｍＬ）を同時に滴下した。水酸化ナトリウム（水中５０％、２．５ｍＬ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿を濾過により取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2及び水の中に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。生成物をｉ‐Ｐｒ2Ｏから摩砕することにより精製して、化合物４１（１．１４ｇ、５３％）を得た。例えば、２００８年のＧｉｊｓｅｎらの文献を参照のこと。
【０５１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３２（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．００（ｔｄ，Ｊ  ＝１１．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３８．０，１２９．２，１２８．２，１２７．１，７３．１，６８．０，６２．７，６０．０，５２．６，４４．５，２６．１。
【０５１２】
合成２２
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（アジドメチル）‐３‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐カルボキシレート（３３）
【化７７】
0006498212.tif 000090
ピペリジン３２（２．６２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％、２６３ｍｇ）をＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）中で懸濁させ、Ｂｏｃ2Ｏ（３．８９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。雰囲気を水素で置き換え、混合物を５０℃で一晩加熱した。懸濁液を室温に冷却し、まずセライトで濾過し、続いてシリカ床で濾過して、標題化合物（２．７４ｇ、９９％）を得た。これを、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
【０５１３】
粗製のｔｅｒｔ‐ブチル３‐ヒドロキシ‐４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（４１４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ｐＴｓＣｌ（３５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次にＤＭＡＰ（１．００ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）で希釈して、塩酸（０．５Ｍ、５ｍＬ）に注いだ。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  勾配：１：９〜１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル３‐ヒドロキシ‐４‐（トルエン‐４‐スルホニルオキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（４９３ｍｇ、７２％）を得た。これを、さらなる精製なしで直接使用した。
【０５１４】
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐ヒドロキシ‐４‐（トルエン‐４‐スルホニルオキシ‐メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（４２５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＮａＮ3（８６．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱し、室温に冷却して、飽和食塩水に注いだ。水層をＥｔ2Ｏ（３×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  勾配：９：１〜３：１）によって精製して、アジ化物３３（２５３ｍｇ、９９％）を得た。
【０５１５】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５，２．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｔｄ，Ｊ＝９．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１２．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ１５３．３，７８．０，６６．４，５２．５，４９．４，４２．８，４２．３，２７．５，２６．７。
【０５１６】
合成２３
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（（Ｒ）‐２‐アセトキシ‐２‐フェニル‐アセトキシ）‐４‐（アジドメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（３４）
（３Ｓ，４Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（（Ｒ）‐２‐アセトキシ‐２‐フェニル‐アセトキシ）‐４‐（アジドメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（３５）
【化７８】
0006498212.tif 000091
アジ化物３３（７．１３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）‐Ｏ‐アセトキシ‐マンデル酸（６．７５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３５４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶かした。ＥＤＣＩ（６．６６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）の添加により、反応を失活させた。相を分割し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体の混合物を分取ＨＰＬＣによって分割して、化合物３４（５．０２ｇ、４１％）と３５（５．００ｇ、４１％）を無色油状物質として得た。
【０５１７】
３４：Ｒf＝０．４１（ヘキサン：Ｅｔ2Ｏ  １：１）；［α］25D＝−５１．６（ｃ  ２．０，ＣＨ2Ｃｌ3）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５‐７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０‐７．３８（ｍ，３Ｈ），５．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８７‐１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１０Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７０．７，１６８．３，１５４．４，１３３．３，１２９．６，１２９．０，１２７．６，８０．４，７４．７，７０．２，５２．６，４６．０，４２．８，４１．３，２８．４，２７．８，２０．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ6に対する計算値（Ｍ＋Ｎａ+）：４５５．１９０７，実測値：４５５．１８９６。
【０５１８】
３５：Ｒf＝０．３８（ヘキサン／Ｅｔ2Ｏ  １：１）；［α］25D＝−８６．１（ｃ  ２．０，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４７‐７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０‐７．３９（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｓ，１Ｈ），４．０１（ｂｓ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７３‐１．５９（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄｑ，Ｊ＝１２．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７０．３，１６８．０，１５４．４，１３３．８，１２９．６，１２９．０，１２７．７，８０．３，７４．４，７０．６，５２．１，４６．５，４２．７，４１．０，２８．４，２７．６，２０．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ6に対する計算値（Ｍ＋Ｎａ+）：４５５．１９０７，実測値：４５５．１９０５。
【０５１９】
合成２４
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（アジドメチル）‐３‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート（３６）
【化７９】
0006498212.tif 000092
マンデル酸エステル３４（５．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．２１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ及びＨ2Ｏ（１：１：１；６０ｍＬ）に溶かし、２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたアルコール３６（２．９１ｇ、９８％）は分析的高純度であり、さらなる精製なしで使用することができた。
【０５２０】
［α］25D＝＋２０．１（ｃ  ４．０，ＭｅＯＨ）；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５，２．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｔｄ，Ｊ＝９．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１２．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ１５３．３，７８．０，６６．４，５２．５，４９．４，４２．８，４２．３，２７．５，２６．７。
【０５２１】
合成２５
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（アジドメチル）‐３‐（メトキシメトキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（３７）
【化８０】
0006498212.tif 000093
アルコール３６（１６５ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）とＭＯＭＣｌ（９８μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴下した。室温にて１４時間後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：Ｅｔ2Ｏ  勾配：４：１〜１：１）によって精製して、アジ化物３７（１４４ｍｇ、７４％）を無色油状物質として得た。
【０５２２】
Ｒf＝０．６９（ヘキサン：Ｅｔ2Ｏ  ７：３）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３２８６，１６９３，１４２１，１３６６，１２７８，１１５３，１１４０，１１０１，１０３７ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４３‐３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｂｒｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８４‐１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７６‐１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝１２．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５４．５，９６．２，７９．９，７３．９，５５．８，５３．１，４７．７，４３．５，４２．４，２８．４，２８．０；ＨＲＭＳ（ＣＩ）Ｃ13Ｈ24Ｎ4Ｏ4に対する計算値（Ｍ＋Ｎａ+）：３２３．１６９５，実測値：３２３．１６９３。
【０５２３】
合成２６
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（アミノメチル）‐３‐（メトキシメトキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（３８）
【化８１】
0006498212.tif 000094
アジ化物３７（１３０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を脱気し、Ｐｄ／Ｃ（１５重量％、１９．５ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下にて１．５時間後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ  勾配：９４：５：１〜８７．５：１２．５：１）によって精製して、化合物３８（９８．７ｍｇ、８３％）を無色油状物質として得た。
【０５２４】
Ｒf＝０．３５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝１６８９，１４２１，１３６５，１２４４，１１５１，１１０２，１０３０，９１７，８８２ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ４．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９‐４．２６（ｍ，１Ｈ），４．００‐３．９６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝９．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｂｒｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）２．７５‐２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．８Ｈ，１Ｈ），１．８４‐１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６４‐１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１５６．４，９７．４，８１．３，７７．２，５６．１，４９．５，４５．１，４４．５，２８．７；ＨＲＭＳ（ＣＩ）Ｃ13Ｈ26Ｎ2Ｏ4に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：２７５．１９７１，実測値：２７５．１９７０。
【０５２５】
３．４．ピペリジン４１の合成
スキーム７
【化８２】
0006498212.tif 000095
ａ）ＭｅＮＯ2、Ｅｔ3Ｎ、９３％。
ｂ）ｉ）Ｅｔ3ＳｉＣｌ（ＴＥＳＣｌ）、イミダゾール、ＤＭＦ、６５℃；ｉｉ）Ｐｄ／Ｃ、ＡｃＯＨ、Ｈ2、ＭｅＯＨ、４０％。
【０５２６】
合成２７
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐ヒドロキシ‐４‐（ニトロメチル）‐ピペリジン‐１‐カルボキシレート（４０）
【化８３】
0006498212.tif 000096
ニトロメタン（１００ｍＬ）とΕｔ3Ν（４２．８ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐オキソピペリジン‐１‐カルボキシレート３９（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら少しずつ加え、この混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１２．１ｇ、９３％）を白色固体として得た。例えば、２００５年のＢｏｓｍａｎｓらの文献を参照のこと。
【０５２７】
Ｒf＝０．１０（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）；融点＝１４１℃；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３３８３，１６６０，１５４５ｃｍ-1;1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９３‐３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２２‐３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６８‐１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６１‐１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１５４．６，８４．７，７９．９，６９．１，４０．０，３４．２，２８．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ20Ｎ2Ｏ5に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：２６０．１３６７，実測値：２６０．１４５０。
【０５２８】
合成２８
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（アミノメチル）‐４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐カルボキシレート（４１）
【化８４】
0006498212.tif 000097
ＴＥＳＣｌ（１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かしたピペリジン４０（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２６０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら７０℃で加熱した。２０時間後、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で処理した。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を飽和食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮して、ＴＥＳエーテル中間体を含有する黄色油状残渣を得た。この物質を、さらなる精製なしで反応経路の次のステップで使用した。
【０５２９】
ＴＥＳエーテル中間体の脱水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながらＰｄ／Ｃ（１０重量％、２００ｍｇ）で処理し、２２バールの水素雰囲気下に置いた。４８時間後、その混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  勾配：１９：１〜９：１）に付し、アミン４１（１８２ｍｇ、６９％）を無色油状物質として得た。
【０５３０】
Ｒf＝０．５（ＥｔＯＡｃ）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３３９６，２９５３，２９１３，２８７５，１６９２，１４２１，１３６５，１２４３，１１５５，１０６０ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ３．６１‐３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．５５‐１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ），０．５９（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１５４．８，７９．３，７４．１，５１．５，４０．１，３５．０，２８．４，７．２，６．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ37Ｎ2Ｏ3Ｓｉに対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：３４５．２５７３，実測値：３４５．２５６３。
【０５３１】
３．５．ピロリジン４６の合成
スキーム８
【化８５】
0006498212.tif 000098
ａ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、Ｂｏｃ2Ｏ、ＭｅＯＨ、５０℃、９９％。
ｂ）ｉ）ｐＴｓＣｌ、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃｌ2；ｉｉ）ＮａＮ3、ＤＭＦ、６０℃、５３％（２ステップ）。
ｃ）ＭＯＭＣｌ、ｉｓｏ‐Ｐｒ2ＮＥｔ、ＣＨ2Ｃｌ2、０°Ｃ〜室温、７０％。
ｆ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、ＭｅＯＨ、９５％。
【０５３２】
合成２９
ｔｅｒｔ‐ブチル３，３‐ビス（ヒドロキシメチル）‐ピロリジン‐１‐カルボキシレート（４３）
【化８６】
0006498212.tif 000099
ピロリジン４２（例えば、２０１１年のＸｕらの文献を参照のこと）（２．６２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％、２６３ｍｇ）をＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）中で懸濁させ、Ｂｏｃ2Ｏ（３．８９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。雰囲気を水素で置き換え、混合物を５０℃で一晩加熱した。懸濁液を室温に冷却し、まずセライトで濾過し、続いて小さなシリカ床で濾過して、カルバミン酸エステル４３（２．７４ｇ、９９％）を得た。
【０５３３】
Ｒf＝０．４３（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：飽和ＮＨ3水溶液  １０：１：０．１）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３３９４，１６６６，１６１０，１５７４，１４７７，１４１５，１３６６，１２５４，１１４９，１１０７，１０３９，９１４，８７９，７７１，７３１，７００，６４６ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．３９‐３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２０‐３．１７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０５３４】
合成３０
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（アジドメチル）‐３‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（４４）
【化８７】
0006498212.tif 000100
ジオール４３（７５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2及びピリジン（３．６ｍＬ、１：１）に溶かした。混合物を０℃に冷却し、ｐＴｓＣｌ（０．６４８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし、ＮａＮ3（１．８５ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を８５℃で２４時間加熱した。混合物を室温に再冷却して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出して飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  勾配：９：１〜７：３）後、標題のアジ化物を無色油状物質（４３４ｍｇ、５３％）として得た。
【０５３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．５７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１８．１，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ  ２７９．２（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０５３６】
合成３１
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（アジドメチル）‐３‐（（メトキシ‐メトキシ）メチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（４５）
【化８８】
0006498212.tif 000101
アジ化物４４（６５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）に溶かし、ｉｓｏ‐Ｐｒ2ＮＥｔ（１．８ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃に冷却し、ＭＯＭＣｌ（０．６ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）と反応させ、室温で一晩撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  勾配：９：１〜４：１）後、標題のアジ化物を得た（５３５ｍｇ、７０％）。
【０５３７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．６２（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｍ，６Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｍ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５４．５，９６．６，７９．５，６９．２，５５．４，５４．７，５１．８，４４．４，３０．９，３０．３，２８．５。
【０５３８】
合成３２
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（アミノメチル）‐３‐（（メトキシ‐メトキシ）メチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（４６）
【化８９】
0006498212.tif 000102
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のアジ化物４５（４６０ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をＰｄ／Ｃ（１０重量％、５０ｍｇ）と反応させ、水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物をメンブレンフィルターで濾過した。標題のアミンを無色油状物質として得た（４００ｍｇ、９５％）。これをさらなる精製なしで使用した。
【０５３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．６１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５４．５，９６．６，７９．５，７０．１，５５．４，５４．７，５１．８，４４．４，３０．９，３０．３，２８．５；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０５４０】
３．６．ピロリジン５１の合成
スキーム９
【化９０】
0006498212.tif 000103
ａ）ｔ‐ＢｕＭｅ2ＳｉＣｌ（ＴＢＳＣｌ）、イミダゾール、ＣＨ2Ｃｌ2、６３％。
ｂ）（ＰｈＯ）2Ｐ（Ｏ）Ｎ3（ＤＰＰＡ）、ＤＢＵ、ＴＨＦ、０℃〜室温、９１％。
ｃ）ＮａＮ3、ＤＭＦ、８０℃、４６％。
ｆ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、ＭｅＯＨ、８１％。
【０５４１】
合成３３
（２Ｓ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチル‐シリルオキシ）メチル）‐４‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボキシレート（４８）
【化９１】
0006498212.tif 000104
アルコール４７（０．５０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．３１３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（０．４１５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（５×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  勾配：２：１〜１：１）によって精製して、化合物４８（０．４８０ｇ、６３％）を透明油状物質として得た。例えば、１９９１年のＶｉｎｃｅらの文献を参照のこと。
【０５４２】
Ｒf＝０．３３（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）；［α］23D＝−５４．４４（ｃ  １．１５，ＣＨＣｌ3）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３４２７，１６９６，１６７０，１３９９，１２５２，１１６５，１１０９ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ34ＮＯ4Ｓｉに対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：３３２．２２５７，実測値：３３２．２２４６。
【０５４３】
合成３４
（２Ｓ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチル‐シリルオキシ）メチル）‐４‐（ジフェノキシホスホリルオキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（４９）
【化９２】
0006498212.tif 000105
アルコール４８（０．４２０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（０．３２７ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（０．２２８ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴下し、その混合物を放置して室温に温めた。２４時間後、反応混合物をＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（５×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）によって精製して、リン酸エステル４９（６５５ｍｇ、９１％）を透明油状物質として得た。
【０５４４】
Ｒf＝０．６４（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝１６９５，１４８８，１３９７，１１８７，１１６２ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ28Ｈ43ＮＯ7ＳｉＰに対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：５６４．２５４６，実測値：５６４．２５６３。
【０５４５】
合成３５
（２Ｓ，４Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐アジド‐２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチル‐ジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（５０）
【化９３】
0006498212.tif 000106
リン酸エステル４９（０．６５５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とＮａＮ3（０．９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で懸濁させ、８０℃で３日間加熱した。反応混合物をＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（６×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８：１）によって精製して、アジ化物５０（１８８ｍｇ、４６％）を透明油状物質として得た。例えば、２００１年のＭｏｒｉａｒｔｙらの文献を参照のこと。
【０５４６】
Ｒf＝０．６５（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）；［α］31D＝−１３．１４（ｃ  １．１１，ＣＨＣｌ3）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝２１００，１６９５，１３８９，１２５４，１１６５ｃｍ-1；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6，３５３Ｋ）δ１５３．０，７８．５，６２．７，５７．９，５７．０，５１．１，３１．７，２７．７，２５．３，１７．４，−５．８，−５．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ32Ｎ4Ｏ3Ｓｉに対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：３５７．２３２２，実測値：３５７．２３１８。
【０５４７】
合成３６
（２Ｓ，４Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐アミノ‐２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチル‐ジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（５１）
【化９４】
0006498212.tif 000107
アジ化物５０（０．１７ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０重量％、２５ｍｇ）の懸濁液に撹拌しながら加え、この混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。フラスコをＮ2で置換し、Ｐｄ／Ｃを濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を短いシリカゲル床で濾過して（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ  ９：１）、アミン５１（１２８ｍｇ、８１％）を透明油状物質として得た。例えば、２００１年のＭｏｒｉａｒｔｙらの文献を参照のこと。
【０５４８】
Ｒf＝０．２７（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ  ９：１）；［α］23D＝−２７．１（ｃ  Ｏ．９２，ＣＨＣｌ3）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３２１１，１６９４，１４７４，１３６４，１３８５，１２５２ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6，３５３Ｋ）δ３．７５‐３．６７（ｍ，３Ｈ），３．４３‐３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５‐２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７６‐１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6，３５３Ｋ）δ１５３．０，７８．３，６３．３，５７．１，５１．９，４８．０，３４．３，２７．８，１７．５，−５．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓｉに対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：３３１．２４１７，実測値：３３１．２４１３。
【０５４９】
３．７．ピペリジン６２の合成
スキーム１０
【化９５】
0006498212.tif 000108
ａ）ＫＯｓＯ2（ＯＨ）2、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）、８７％。
ｂ）ＴｓＣｌ、Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ2Ｃｌ2、１５％（５４）、１５％（５５）、２５％（５６）。
ｃ）ＮａＮ3、ＤＭＦ、６０℃、８８％。
ｄ）ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、（Ｒ）‐Ｏ‐アセトキシ‐マンデル酸、ＣＨ2Ｃｌ2、２０％（５８）、２３％（５９）。
ｅ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１：１）、９９％。
ｆ）ＭＯＭＣｌ、ｉｓｏ‐Ｐｒ2ＮＥｔ、ＣＨ2Ｃｌ2、８８％。
ｇ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、ＭｅＯＨ、９９％。
【０５５０】
合成３７
ｔｅｒｔ‐ブチル３，４‐ジヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート（５３）
【化９６】
0006498212.tif 000109
ＴＨＦ及びＨ2Ｏ（４：１；５０ｍＬ）に溶かしたオスミウム酸カリウム（０．１００ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）とＮＭＯ（６．４ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カルバミン酸エステル５２（５．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えて、過剰な酸化剤を失活させた。水層をＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジオール５３（５．２３ｇ、８８％）を透明油状物質として得た。例えば、２００４年のＡｓｈｔｏｎらの文献を参照のこと。
【０５５１】
Ｒf＝０．２３（ＥｔＯＡｃ）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３３５５，３２５３，１６６５，１４２３ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6，３５３Ｋ）δ４．２４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｑ，Ｊ＝７．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｑ，Ｊ＝７．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３‐３．３２（ｍ，４Ｈ），１．６２‐１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４４‐１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6，３５３Ｋ）δ１５４．０，７８．０，６７．２，５９．２，４５．５，２９．３，２７．７，２０．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ19ＮＯ4に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：２１８．１３９２，実測値：２１８．１３９４。
【０５５２】
合成３８
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐ヒドロキシ‐３‐（トシルオキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（５５）
【化９７】
0006498212.tif 000110
ＣＨ2Ｃｌ2（２３０ｍＬ）に溶かしたジオール５３（５．１０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（６．５２ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＴｓＣｌ（４．４６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。７日後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）によって精製して、モノ‐４‐トルエンスルホン酸エステル５５（１．３０ｇ、１５％）を白色固体として得た。
【０５５３】
Ｒf＝０．５１（ＥｔＯＡｃ）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３４１６，１６６０，１４３７，１３５２ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6，３５３  Ｋ）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝６．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２‐３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４９‐３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．５４‐１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6，３５３  Ｋ）δ１５３．６，１４３．９，１３３．７，１２９．３，１２７．０，７８．６，７８．２，６５．６，４３．８，２９．２，２７．７，２０．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ25ＮＯ6Ｓに対する計算値（Ｍ＋Ｎａ+）：３９４．１３００，実測値：３９４．１２９５。
【０５５４】
合成３９
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐アジド‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート（５７）
【化９８】
0006498212.tif 000111
４‐トルエンスルホン酸エステル５５（１．２６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ3（１．１１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。３日後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、アジ化物５７（７３０ｇ、８８％）を透明油状物質として得た。
【０５５５】
Ｒf＝０．２９（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３４２７，２１０３，１６６６，１４２０，１３６６ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．００（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２８‐３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８３‐２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０５５６】
合成４０
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（Ｒ）‐２‐アセトキシ‐２‐フェニルアセトキシ）‐３‐アジドピペリジン‐１‐カルボキシレート（５８）
（３Ｓ，４Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（Ｒ）‐２‐アセトキシ‐２‐フェニルアセトキシ）‐３‐アジドピペリジン‐１‐カルボキシレート（５９）
【化９９】
0006498212.tif 000112
アジ化物５７（０．６２０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）溶液に、（Ｒ）‐Ｏ‐アセトキシ‐マンデル酸（０．７９５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（０．７３３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で撹拌した。１８時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体の混合物を分取ＨＰＬＣによって分割して、エステル５８（２１８ｍｇ、２０％）とエステル５９（２５０ｍｇ、２３％）を無色油状物質として得た。
【０５５７】
５８：Ｒf＝０．３８（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝２１０５，１７４２，１６９２，１４２０，１３６６ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ７．５７‐７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６‐７．４０（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０‐３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３５‐３．００（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８１‐１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３２‐１．２１（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）δ１７０．４，１６８．１，１５４．０，１３３．９，１２９．７，１２９．２，１２８．１，７９．８，７４．５，７３．７，７２．８，４４．６，２８．３，２７．４，２０．７。
【０５５８】
合成４１
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐アジド‐４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐カルボキシレート（６０）
【化１００】
0006498212.tif 000113
ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ及びＭｅＯＨ（１：１：１；３ｍＬ）に溶かしたエステル５８の溶液に、ＬｉＯＨ（５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）によって精製して、アルコール６０を透明油状物質として得た（１２４ｍｇ、９９％）。
【０５５９】
Ｒf＝０．２９（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３４２７，２１０３，１６６６，１４２０，１３６６ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．００（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２８‐３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８３‐２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５４．４，８０．５，７２．０，６３．３，４５．３，４１．２，３２．０，２８．３。
【０５６０】
合成４２
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐アジド‐４‐（メトキシ‐メトキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（６１）
【化１０１】
0006498212.tif 000114
アルコール６０（１３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液に、ｉｓｏ‐Ｐｒ2ＮＥｔ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）とＭＯＭＣｌ（０．０７５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。１８時間後、さらなるｉｓｏ‐Ｐｒ2ＮＥｔ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）とＭＯＭＣｌ（０．０７５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）によって精製して、化合物６１（１２６ｍｇ、８８％）を透明油状物質として得た。
【０５６１】
Ｒf＝０．４７（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）；［α］25D＝−９．７（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ3）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝２１０４，１６９３，１４１８，１２３８，１１５１ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６‐３．４２（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７‐１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）δ１５４．４，９５．５，８０．２，６１．０，５５．６，４５．４，４０．５，３０．１，２９．３，２８．４；ＨＲＭＳ（ＣＩ）Ｃ12Ｈ22Ｎ4Ｏ4に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：２８７．１７１９，実測値：２８７．１７２５。
【０５６２】
合成４３
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐アミノ‐４‐（メトキシ‐メトキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（６２）
【化１０２】
0006498212.tif 000115
メタノール（１ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１５重量％、５０ｍｇ）の懸濁液に、アジ化物６１（１２６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌し、次いで濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製して、アミン６２（１１２ｍｇ、９９％）を透明油状物質として得た。
【０５６３】
Ｒf＝０．２５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１）；［α］25D＝＋１０．０（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ3）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３３７６，１６８９，１４２１，１２４１，１１６５ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２８‐３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７２‐２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｓ，２Ｈ），１．４４‐１．４８（ｍ，１０Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５４．７，９５．７，８０．５，７９．８，５５．５，５２．４，４８．７，４２．１，２９．９，２８．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ24Ｎ2Ｏ4に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：２６１．１８１２，実測値：２６１．１８０９。
【０５６４】
４．目的化合物の合成
４．１．１．一般的手順Ｃ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ‐Ｈａｒｔｗｉｇカップリング
塩化ヘテロアリール（０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（２３．０ｍｇ、５ｍｏｌ％）、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ（４７．０ｍｇ、１５ｍｏｌ％）及びＮａＯtＢｕ（７２．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．８ｍＬ）中で懸濁させた。５分間の撹拌後、ピロリジンまたはピペリジン（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄して、飽和食塩水（５ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、対応する生成物を得た。例えば、１９９７年のＨｏｎｇらの文献を参照のこと。
【０５６５】
４．１．２．一般的手順Ｄ‐最終脱保護
ＭｅＯＨ及びＨＣｌ（室温で４５分間、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を塩化アセチル（２．５ｍＬ）で処理して作製）（５Ｍ、８ｍＬ）に、カルバミン酸エステル（０．１５ｍｍｏｌ）を溶かし、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製して、対応する生成物を得た。
【０５６６】
４．２．ＰＰＤＡ‐００１の合成
スキーム１１
【化１０３】
0006498212.tif 000116
ａ）Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ、ＮａＯtＢｕ、トルエン、９５℃、７５％。
ｂ）５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、９９％。
【０５６７】
合成４４
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（（７‐（ベンジル（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イル）アミノ）メチル）‐３‐（メトキシメトキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（６３）
【化１０４】
0006498212.tif 000117
一般的手順Ｃに従って、塩化物１４（１．２８ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１４７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ（３００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（３７０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及びアミン３８（８７０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：５）後、カルバミン酸エステル６３を淡黄色固体として得た（１．４８ｇ、７５％）。
【０５６８】
1Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6，３６３Ｋ）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），６．６９（ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０４（七重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6，３６３Ｋ）δ１５４．７，１５３．４，１５２．４，１４５．４，１４１．７，１４０．０，１３６．８，１２７．５，１２６．９，１２６．５，１１１．１，９６．７，９５．０，８０．５，７８．１，７４．０，５４．３，５０．７，４６．４，４１．８，４１．４，４０．４，２７．５，２７．１，２６．５，２２．８，２２．２。
【０５６９】
合成４５
（３Ｒ，４Ｒ）‐４‐（（（７‐（ベンジルアミノ）‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イル）アミノ）メチル）ピペリジン‐３‐オール塩酸塩（ＰＰＤＡ‐００１）
【化１０５】
0006498212.tif 000118
一般的手順Ｄに従って、カルバミン酸エステル６３（１．４８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を５ＭのメタノールＨＣｌと反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  勾配：１９：１〜６：１）後、ＰＰＤＡ‐００１を白色固体として得た（１．０４ｇ、９９％）。
【０５７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１４８．３，１４２．２，１３６．５，１２８．６，１２７．５，１２７．０，１１１．２，６５．３，４７．９，４５．３，４３．６，４３．０，４１．２，２４．５，２２．６，２２．２，２２．１。
【０５７１】
４．３．ＰＰＤＡ‐００２の合成
スキーム１２
【化１０６】
0006498212.tif 000119
ａ）Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ、ＮａＯtＢｕ、トルエン、９５℃、４１％。
ｂ）５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、９８％。
【０５７２】
合成４６
（３ａＲ，７ａＲ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル７ａ‐（（７‐（ベンジル（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐３‐イソプロピル‐ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イルアミノ）メチル）‐２，２‐ジメチルテトラヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｃ］ピリジン‐５（６Ｈ）‐カルボキシレート（６４）
【化１０７】
0006498212.tif 000120
一般的手順Ｃに従って、塩化物１４（８９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びアミン３１（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：Ｅｔ2Ｏ  勾配：７：３）後、カルバミン酸エステル６４を無色油状物質として得た（７５ｍｇ、４１％）。標題化合物（分析的高純度ではない）は、次のステップで直接使用した。
【０５７３】
合成４７
（３Ｒ，４Ｒ）‐４‐（（７‐（ベンジルアミノ）‐３‐イソプロピル‐ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イルアミノ）メチル）ピペリジン‐３，４‐ジオール塩酸塩（ＰＰＤＡ‐００２）
【化１０８】
0006498212.tif 000121
一般的手順Ｄに従って、カルバミン酸エステル６４（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を５ＭのメタノールＨＣｌと反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ４：１）後、ＰＰＤＡ‐００２を白色固体として得た（３１ｍｇ、９８％）。
【０５７４】
Ｒf＝０．２０（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ４：１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４３‐７．２９（ｍ，５Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９‐３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４８‐３．３４（ｍ，３Ｈ），３．０７（七重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５‐２．００（ｍ，１Ｈ），１．８６‐１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６３‐１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５６．６，１４６．８，１４５．３，１４０．８，１３６．９，１２９．０，１２８．０，１２７．３，１１２．９，７３．１，７１．５，５５．４，５３．５，５０．３，４６．１，２９．８，２３．９，２３．４。
【０５７５】
４．４．ＰＰＤＡ‐００３の合成
スキーム１３
【化１０９】
0006498212.tif 000122
ａ）Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ、ＮａＯtＢｕ、トルエン、９５℃、６６％。
ｂ）５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、４６％。
【０５７６】
合成４８
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（７‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（ピリジン‐４‐イルメチル）アミノ）‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イルアミノ）メチル）‐３‐（メトキシメトキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（６５）
【化１１０】
0006498212.tif 000123
一般的手順Ｃに従って、塩化物１５（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びアミン３８（７５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）後、カルバミン酸エステル６５を淡黄色固体として得た（９４ｍｇ、６６％）。
【０５７７】
Ｒf＝０．３０（ＥｔＯＡｃ）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝１６９２，１６４３，１５２３，１１５４ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２‐３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６９‐３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４９‐３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３６‐３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０（七重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），１．８０‐１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５４．８，１５４．５，１５３．４，１４９．８，１４９．４，１４７．０，１４６．３，１４２．５，１４１．７，１２８．５，１２２．４，１１３．４，９７．０，９６．１，８２．７，７９．８，７６．０，６０．４，５５．９，５０．７，４３．３，４２．３，２８．３，２８．０，２３．８，２３．１。
【０５７８】
合成４９
（３Ｒ，４Ｒ）‐４‐（（３‐イソプロピル‐７‐（ピリジン‐４‐イルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イルアミノ）メチル）ピペリジン‐３‐オール塩酸塩（ＰＰＤＡ‐００３）
【化１１１】
0006498212.tif 000124
一般的手順Ｄに従って、カルバミン酸エステル６５（７５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を５ＭのメタノールＨＣｌと反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  勾配：１９：１〜９：１）後、ＰＰＤＡ‐００４を白色固体として得た（２３ｍｇ、４６％）。
【０５７９】
Ｒf＝０．２０（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ  ５：１）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３２７８，１７１７，１６４３，１５８４，１１５６ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３‐３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４０‐３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１６‐３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７０‐１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，３５３Ｋ）δ１６０．３，１５５．２，１５１．１，１４４．１，１４２．９，１３５．０，１２６．６，１１２．７，６６．７，４５．９，４５．３，４４．３，４２．４，４０．５，２５．９，２４．０，２３．５。
【０５８０】
４．５．ＰＰＤＡ‐００７の合成
スキーム１４
【化１１２】
0006498212.tif 000125
ａ）Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ、ＮａＯtＢｕ、トルエン、９５℃、４８％。
ｂ）５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、８０％。
【０５８１】
合成５０
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（７‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）アミノ）‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イルアミノ）メチル）‐３‐（メトキシメトキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（６６）
【化１１３】
0006498212.tif 000126
一般的手順Ｃに従って、塩化物１６（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ（１７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びアミン３８（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ２０：１）後、カルバミン酸エステル６６を白色固体として得た（６９ｍｇ、４８％）。
【０５８２】
Ｒf＝０．４６（２０：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）；［α］D23  ＋２０．３（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ3）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３３７０，１６９８，１６４３，１５１５，１１５７ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ38Ｈ58Ｎ8Ｏ6に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］+  ７２３．４５５８，実測値  ７２３．４５４８。
【０５８３】
合成５１
（３Ｒ，４Ｒ）‐４‐（（３‐ｉｓｏ‐（プロピル‐７‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イルアミノ）メチル）ピペリジン‐３‐オール塩酸塩（ＰＰＤＡ‐００７）
【化１１４】
0006498212.tif 000127
一般的手順Ｄに従って、カルバミン酸エステル６６（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を５ＭのメタノールＨＣｌと反応させた。ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル  勾配：９５：５〜４０：６０）後、ＰＰＤＡ‐００８を白色固体として得た（２２ｍｇ、８０％）。
【０５８４】
ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３２４６，２４７４，１６５９，１５７５ｃｍ-1；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，１２５ＭＨｚ）δ１５０．４，１４８．８，１４３．９，１３７．９，１３５．１，１３０．０，１２８．９，１２７．９，１１８．９，１１５．７，１０３．９，６６．７，５７．０，５４．６，４６．６，４４．９，４４．４，４３．６，４２．６，４０．４，３４．６，２７．４，２６．１，２５．７，２３．８，２３．６。
【０５８５】
４．６．ＰＰＤＡ‐００９の合成
スキーム１５
【化１１５】
0006498212.tif 000128
ａ）Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ、ＮａＯtＢｕ、トルエン、９５℃、６１％。
ｂ）５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、９０％。
【０５８６】
合成５２
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（（７‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド）‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イル）アミノ）メチル）‐３‐（メトキシメトキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（６７）
【化１１６】
0006498212.tif 000129
一般的手順Ｃに従って、塩化物１２（２３０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（５０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（６１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びアミン３８（１７１ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７：３）後、カルバミン酸エステル６７を淡黄色固体として得た（２２０ｍｇ、６１％）。
【０５８７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，３Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５‐３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６４‐３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４９‐３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２‐２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７８‐２．５１（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８７‐１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５２‐１．４６（ｍ，１８Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５８８】
合成５３
Ｎ‐（５‐（（（（３Ｒ，４Ｒ）‐３‐ヒドロキシピペリジン‐４‐イル）メチル）アミノ）‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐７‐イル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド塩酸塩（ＰＰＤＡ‐００９）
【化１１７】
0006498212.tif 000130
一般的手順Ｄに従って、カルバミン酸エステル６７（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を５ＭのメタノールＨＣｌと反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  勾配：１０：０〜８５：１５）後、ＰＰＤＡ‐０１０を白色固体として得た（６４ｍｇ、９０％）。
【０５８９】
ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３２８４，１７３０，１６３９，１５８４ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ‐ｄ4）δ７．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７‐３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２６‐２．９７（ｍ，５Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６‐２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０７‐１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５９０】
４．７．ＰＰＤＡ‐０１０の合成
スキーム１６
【化１１８】
0006498212.tif 000131
ａ）Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ、ＮａＯtＢｕ、トルエン、９５℃、２８％。
ｂ）５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、７０％（２ステップ）。
【０５９１】
合成５４
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（（７‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（ピリジン‐４‐イルメチル）アミノ）‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イル）アミノ）メチル）‐４‐（（トリエチルシリル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（６８）
【化１１９】
0006498212.tif 000132
一般的手順Ｃに従って、塩化物１５（１．１８２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ（２４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（３８５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及び化合物４０（９２０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：５）後、カルバミン酸エステル６８を淡黄色固体として得た（５３１ｍｇ、２８％）。
【０５９２】
Ｒf＝０．５（ＥｔＯＡｃ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ37Ｈ60Ｎ7Ｏ5Ｓｉに対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：７１０．４４２５，実測値：７１０．４４５６。
【０５９３】
合成５５
４‐（（（３‐イソプロピル‐７‐（（ピリジン‐４‐イルメチル）アミノ）ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イル）アミノ）メチル）ピペリジン‐４‐オール塩酸塩（ＰＰＤＡ‐０１０）
【化１２０】
0006498212.tif 000133
一般的手順Ｄに従って、カルバミン酸エステル６８（５００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を５ＭのメタノールＨＣｌと反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  勾配：１９：１〜６：１）後、ＰＰＤＡ‐０１１を白色固体として得た（１９５ｍｇ、７０％）。
【０５９４】
Ｒf＝０．４（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ  ９：１）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３３２１，１７２８，１６６０，１５８４，１４６０，１３８４，１２９０，１２７２，１１２３ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．７２‐７．７０（１Ｈ，ｍ），７．６２‐７．６１（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２０（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．２７‐３．２４（４Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｍ），１．８８（５Ｈ，ｍ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ30Ｎ7Ｏに対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：３９６．２５１２，実測値：３９６．２５０４。
【０５９５】
４．８．ＰＰＤＡ‐０１５の合成
スキーム１７
【化１２１】
0006498212.tif 000134
ａ）Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ、ＮａＯtＢｕ、トルエン、９５℃、８５％。
ｂ）５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、９５％。
【０５９６】
合成５６
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（（３Ｓ，４Ｓ）‐１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐４‐（メトキシメトキシ）ピロリジン‐３‐イルアミノ）‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐７‐イルベンジルカルバメート（６９）
【化１２２】
0006498212.tif 000135
一般的手順Ｃに従って、塩化物１４（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ3ｄｂａ3（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ（４２７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び化合物２２（８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：Ｅｔ2Ｏ  ７：３）後、カルバミン酸エステル６９を橙色油状物質として得た（１４５ｍｇ、８５％）。
【０５９７】
Ｒf＝０．３６（Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン：３０％アンモニア水  ７１．７５：２８：０．２５）；［α］20D＝＋３３（ｃ  ０．５８，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２３‐７．３０（ｍ，５Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．６Ｈ  回転異性体），５．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．４Ｈ  回転異性体），４．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５‐４．６３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３‐３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５１‐３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１．７Ｈ  回転異性体），３．２７（ｓ，１．３Ｈ  回転異性体），３．１２‐３．２３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３．７Ｈ  回転異性体），１．４５（ｓ，５．３Ｈ  回転異性体），１．４０（ｂｒｓ，９Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５４．６，１５３．８，１４６．１，１４２．９，１４１．６，１３７．７，１２８．５，１２７．９，１２７．５，１１３．８，９７．５，９６．０，８２．２，７９．６，７７．４，７５．７，５５．７，５２．５，５１．４，５０．５，４８．８，２８．５，２８．１，２３．９，２３．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ32Ｈ46Ｎ56Ｏ6に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：６１１．３５５７，実測値  ６１１．３５４３。
【０５９８】
合成５７
（３Ｓ，４Ｓ）‐４‐（７‐（ベンジルアミノ）‐３‐イソプロピル‐ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イルアミノ）‐ピロリジン‐３‐オール塩酸塩（ＰＰＤＡ‐０１５）
【化１２３】
0006498212.tif 000136
一般的手順Ｄに従って、カルバミン酸エステル６９（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を５ＭのメタノールＨＣｌと反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ４：１）後、ＰＰＤＡ‐０１６を薄橙色固体として得た（８０ｍｇ、９５％）。
【０５９９】
Ｒf＝０．３２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：３０％アンモニア水  ８０：１９．５：０．５）；［α］20D＝＋１２（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）；融点＝１０２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，５Ｈ），６．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３３‐４．３７（ｍ，３Ｈ），４．２６‐４．３１（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３‐３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５６．６，１４６．８，１４５．３，１４０．８，１３６．９，１２９．０，１２８．０，１２７．３，１１２．９，７３．１，７１．５，５５．４，５３．５，５０．３，４６．１，２９．８，２３．９，２３．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ26Ｎ6Ｏに対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：３６７．２２４６，実測値  ３６７．２２３９；分析  Ｃ20Ｈ27ＣｌＮ6Ｏに対する計算値：Ｃ  ６５．５５，Ｈ  ７．１５，Ｎ  ２２．９３，実測値：Ｃ  ６５．５４，Ｈ  ７．０９，Ｎ  ２２．８７。
【０６００】
４．９．ＰＰＤＡ‐０１８の合成
スキーム１８
【化１２４】
0006498212.tif 000137
ａ）Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ、ＮａＯtＢｕ、トルエン、９５℃、６５％。
ｂ）５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、８０％。
【０６０１】
合成５８
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（（７‐（ベンジル（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イルアミノ）メチル）‐３‐（（メトキシメトキシ）メチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（７０）
【化１２５】
0006498212.tif 000138
一般的手順Ｃに従って、塩化物１４（８７９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（２２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びアミン４６（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  勾配：１９：１〜７：３）後、カルバミン酸エステル７０を淡黄色固体として得た（６００ｍｇ、６５％）。
【０６０２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．５０‐３．２５（ｍ，１０Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，９Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３９．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０６０３】
合成５９
（３‐（（７‐（ベンジルアミノ）‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イルアミノ）メチル）ピロリジン‐３‐イル）メタノール塩酸塩（ＰＰＤＡ‐０１８）
【化１２６】
0006498212.tif 000139
一般的手順Ｄに従って、カルバミン酸エステル７０（６００ｍｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を５ＭのメタノールＨＣｌと反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  勾配：１９：１〜９：１）後、ＰＰＤＡ‐０１９を白色固体として得た（３２０ｍｇ、８０％）。
【０６０４】
ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３２７４，１６６３，１５７７ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．９Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１４８．５，１４１．７，１３９．１，１２９．８，１２８．６，１２８．１，１１３．６，７３．８，６４．８，５１．９，５０．９，４６．６，４６．２，４４．９，３１．６，２４．７，２３．９，２３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ30Ｎ6Ｏに対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：３９５．２４８１，実測値：３９５．２５３４。
【０６０５】
４．１０．ＰＰＤＡ‐０２２の合成
スキーム１９
【化１２７】
0006498212.tif 000140
ａ）Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ、ＮａＯtＢｕ、トルエン、９５℃、３０％。
ｂ）５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、７６％。
【０６０６】
合成６０
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（７‐（ベンジル（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐カルボニル）アミノ）‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イルアミノ）‐４（メトキシメトキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（７１）
【化１２８】
0006498212.tif 000141
一般的手順Ｃに従って、塩化物１４（７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びアミン６２（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ６：１）後、カルバミン酸エステル７１を淡黄色油状物質として得た（３２ｍｇ、３０％）。
【０６０７】
Ｒf＝０．３（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）；［α］25D＝＋１．０（ｃ  １．１１，ＣＨＣｌ3）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３３４７，１７１９，１６７０，１６４０，１３６６，１１５３ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ33Ｈ48Ｎ6Ｏ6に対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：６２５．３７１４，実測値：６２５．３７０８。
【０６０８】
合成６１
（３Ｒ，４Ｒ）‐３‐（７‐（ベンジルアミノ）‐３‐イソプロピル‐ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イルアミノ）ピペリジン‐４‐オール（ＰＰＤＡ‐０２２）
【化１２９】
0006498212.tif 000142
一般的手順Ｄに従って、カルバミン酸エステル７１（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を５ＭのメタノールＨＣｌで処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１）後、ＰＰＤＡ‐０２３を白色固体として得た（１６．２ｍｇ、７６％）。
【０６０９】
Ｒf＝０．１３（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ  ５：１）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３２９４，１６２６，１５６９，１４５０ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４‐７．２６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔｄ，Ｊ＝９．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７‐３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．５，１１．１，３．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２１‐２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１５６．９，１４９．２，１４４．１，１３８．６，１２９．８，１２９．０，１２８．７，１１３．５，６９．０，６７．６，５３．４，４７．５，４６．６，４２．９，３０．３，２８．３，２４．６，２３．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ28Ｎ6Ｏに対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：３８１．２４０３，実測値：３８１．２４００。
【０６１０】
４．１１．ＰＰＤＡ‐０２６の合成
スキーム２０
【化１３０】
0006498212.tif 000143
ａ）Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ、ＮａＯtＢｕ、トルエン、９５℃、５９％。
ｂ）５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、８５％。
【０６１１】
合成６２
（２Ｓ，４Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（７‐（ベンジル（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐カルボニル）アミノ）‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イルアミノ）‐２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート
【化１３１】
0006498212.tif 000144
一般的手順Ｃに従って、塩化物１４（４５．１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（５ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（１６．１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及びアミン５１（４４．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）後、カルバミン酸エステル７２を淡黄色固体として得た（４５．５ｍｇ、５９％）。
【０６１２】
Ｒf＝０．５５（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）；［α］24D＝−７２．４（ｃ  １．７，ＣＨＣｌ3）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３３４３，１６９２，１６４１，１５１８，１３９０，１３６６，１２５２，１１５７ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２４‐７．３６（ｍ，５Ｈ），５．９６‐５．９８（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．２３‐４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７８‐４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６０‐３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８０‐３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１４（七重項，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３‐２．５１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），０．９（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ37Ｈ58Ｎ6Ｏ5Ｓｉに対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：６９５．４３１６，実測値：６９５．４３３０。
【０６１３】
合成６３
（（２Ｓ，４Ｓ）‐４‐（７‐（ベンジルアミノ）‐３‐イソプロピルピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン‐５‐イルアミノ）ピロリジン‐２‐イル）メタノール塩酸塩（ＰＰＤＡ‐０２６）
【化１３２】
0006498212.tif 000145
一般的手順Ｄに従って、カルバミン酸エステル７２（３７．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を５ＭのメタノールＨＣｌと反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  勾配：９：１〜５：１）後、ＰＰＤＡ‐０２７を黄色固体として得た（２０．９ｍｇ、８５％）。
【０６１４】
Ｒf＝０．２２（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ  ９：１）；［α］27D＝−１２．６（ｃ  ０．８０，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ニート法）：ν最大＝３２３５，１６５４，１５７６ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ28Ｎ6Ｏに対する計算値（Ｍ＋Ｈ+）：３８１．２４０３，実測値：３８１．２３９８。
【０６１５】
５．最適化したＰＰＤＡ‐００１の合成
スキーム２１
【化１３３】
0006498212.tif 000146
ａ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2（３８バール）、Ｂｏｃ2Ｏ、Ｎａ2ＣＯ3、ＥｔＯＨ  ９９％。
ｂ）［ＲｕＣｌ（シメン（（Ｓ）‐Ｔ‐ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、Ｈ2（１０バール）、ＣＨ2Ｃｌ2、５０℃、４８時間、７７％（９７：３  鏡像異性体比）。
ｃ）ＭＯＭＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、７５％。
ｄ）ＤＩＢＡＬ‐Ｈ、ＣＨ2Ｃｌ2、−２０℃、７７％。
ｅ）ＭｓＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、次にＮａＮ3、ＮａＩ、ＤＭＦ、７８％。
ｆ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2（２０バール）、ＭｅＯＨ、９５％。
ｇ）化合物１４、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ｒａｃ‐ＢＩＮＡＰ、ＮａＯtＢｕ、トルエン、９５℃、７５％。
ｈ）５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、９９％。
【０６１６】
合成６４
１‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐エチル３‐オキソピペリジン‐１，４‐ジカルボキシレート（７４）
【化１３４】
0006498212.tif 000147
エチル１‐ベンジル‐３‐オキソ‐４‐ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（１０．０ｇ、３３．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１．０  ｇ）、Ｂｏｃ2Ｏ（１４．６４ｇ、６７．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（３．５６ｇ、３３．５８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物をＰａｒｒオートクレーブに入れた。水素を導入し（３８バール）、混合物を５０℃で４８時間撹拌した。オートクレーブを２５℃に冷却後、水素圧を解放し、触媒を濾過により除去し、減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）によって精製して、標題化合物（９．１０ｇ、１００％）を透明油状物質として得た。
【０６１７】
Ｒf＝０．７０（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ，エノール型‐ＯＨ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＣＩ）Ｃ13Ｈ21ＮＯ5に対する計算値（Ｍ＋ＮＨ4）+  ２８９．１７６３，実測値：２８９．１７５９。
【０６１８】
合成６５
（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐エチル３‐ヒドロキシピペリジン‐１，４‐ジカルボキシレート（７５）
【化１３５】
0006498212.tif 000148
撹拌子を入れた４５０ｍＬのガラスライナーに、１‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐エチル３‐オキソピペリジン‐１，４‐ジカルボキシレート７４（４．４６ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液を入れ、窒素を３０分間バブリングすることによって脱気した。［ＲｕＣｌ（ｐ‐シメン）（Ｓ）‐Ｔ‐ＢＩＮＡＰ］Ｃｌ錯体（０．３２４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加え、そのライナーをＰａｒｒオートクレーブに入れた。水素を導入し（１０バール）、５０℃で４８時間加熱した。オートクレーブを２５℃に冷却後、水素圧を解放し、混合物を濃縮して、赤色油状物質を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  勾配：６：１〜３：１）によって精製して、標題化合物（３．４７ｇ、７７％）を透明油状物質として得た。生成物の一定分量を（Ｒ）‐アセチルマンデル酸エステルに変換した後、ＨＰＬＣ分析を行うことより、鏡像異性体比は９７：３であると決定した。
【０６１９】
Ｒf＝０．２５（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）；［α］D22  ＋１４．２（ｃ  １．４１，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ４．２７‐４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝９．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０５‐１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６４‐１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１７３．９，１５４．５，８０．０，６７．４，４９．２，４８．９，４２．７，２８．４，２６．７，１４．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ23ＮＯ5に対する計算値（Ｍ＋Ｎａ）+  ２９６．１４７４，実測値：２９６．１４８６。
【０６２０】
合成６６
（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐エチル３‐（メトキシメトキシ）ピペリジン‐１，４‐ジカルボキシレート（７６）
【化１３６】
0006498212.tif 000149
（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐エチル３‐ヒドロキシピペリジン‐１，４‐ジカルボキシレート（４．１０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．１８ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）とＭＯＭＣｌ（３．４２ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ4Ｃｌ（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物質を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）によって精製して、標題化合物を透明油状物質として得た（３．５６ｇ、７５％）。
【０６２１】
Ｒf＝０．６５（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）；［α］D22  ＋２．３（ｃ  １．１２，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００‐３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８０‐３．７６（ｍ，Ｊ＝９．６，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１‐１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１７３．４，１５４．５，９６．３，７９．９，７３．３，６０．７，５５．６，４８．５，４７．１，４２．４，２８．３，２７．４，１４．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ15Ｈ27ＮＯ6に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）+  ３１８．１９１７，実測値：３１８．１９２６。
【０６２２】
合成６７
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（ヒドロキシメチル）‐３‐（メトキシメトキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（７７）
【化１３７】
0006498212.tif 000150
（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐エチル３‐（メトキシメトキシ）ピペリジン‐１，４‐ジカルボキシレート（３．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ‐Ｈ（１．０Ｍヘキサン溶液を２４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。溶液を−２０℃で１．５時間撹拌し、次いで２２℃に温めた。反応混合物をロッシェル塩で失活させ、２時間激しく撹拌した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して透明油状物質を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製して、標題化合物（２．３５ｇ、７７％）を透明油状物質として得た。
【０６２３】
Ｒf＝０．２０（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）；［α］D22  ＋３３．４（ｃ  １．１１，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７４‐３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４５‐３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．７１‐２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）１．７１‐１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３９‐１．３４（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１５４．６，９６．１，７９．８，７５．５，６４．８，５５．９，４７．３，４４．２，４３．３，２８．４，２７．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ25ＮＯ5に対する計算値（Ｍ＋Ｎａ）+  ２９８．１６３０，実測値：２９８．１６３８。
【０６２４】
合成６８
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（アジドメチル）‐３‐（メトキシメトキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（３７）
【化１３８】
0006498212.tif 000151
（３Ｒ，４Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（ヒドロキシメチル）‐３‐（メトキシメトキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２．２５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７．１５ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（１．９１ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して淡黄色油状物質を得た。残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）とＮａＮ3（２．６６ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）に溶かし、ＮａＩ（１２２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で加熱した。４８時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して淡黄色油状物質を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）によって精製して、化合物３７（１．９２ｇ、７８％）を透明油状物質として得た。特性評価データは全て、合成２５で報告したデータと同一である。
【０６２５】
さらなる化合物
以下のさらなる化合物は、類似の方法を使用して調製した。
【表２】
0006498212.tif 000152
0006498212.tif 000153
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【０６２６】
生物学的方法とデータ
生体外キナーゼアッセイ及びＩＣ50決定
精製された組換え型ＣＤＫ１／ｃｙｃＡ１、ＣＤＫ２／ｃｙｃＡ１、ＣＤＫ４／ｃｙｃＤ１、ＣＤＫ５／ｐ３５ＮＣＫ、ＣＤＫ６／ｃｙｃＤ１、ＣＤＫ７／ＣｙｃＨ／ＭＡＴ１及びＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨから購入した。キナーゼアッセイを製造業者のプロトコールに従って実施した。Ｒｂ−ＣＴＦ（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ）（カタログ番号：００４０−００００−６）を、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６キナーゼ用のキナーゼ基質として使用した。ＲＮＡポリメラーゼＩＩ  Ｃ末端ドメイン（Ｐｏｌ  ＩＩ  ＣＴＤ）ペプチド（ＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳ）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）ペプチドを、ＣＤＫ７及びＣＤＫ９キナーゼアッセイで使用した。ルシフェラーゼアッセイ（ＰＫＬｉｇｈｔアッセイ；Ｃａｍｂｒｅｘ）を製造業者のプロトコールに従って使用して、キナーゼ反応終了時に残っているＡＴＰを測定した。このアッセイにより、キナーゼ活性の大きさが与えられる。
【０６２７】
キナーゼアッセイを、精製された組換え型ＣＤＫ‐サイクリン複合体と試験化合物とを試験化合物の量を増やしながら一緒にしたものをインキュベーションし、その後、ルシフェラーゼアッセイキット（ＰＫＬｉｇｈｔ、Ｃａｍｂｒｅｘ）を使用して反応物中に残っている遊離ＡＴＰを測定することによって行い、特定のＣＤＫに対する阻害の大きさを得た。
【０６２８】
１×キナーゼ緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）５μＬを、Ｒｂ−ＣＴＦ  ５μｇと共に、ＣＤＫ１  ２００ｎｇ、ＣＤＫ２  ２００ｎｇ、ＣＤＫ４  ５０ｎｇ、ＣＤＫ５  １００ｎｇまたはＣＤＫ６  ２００ｎｇと混合し、また、５００μΜ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｌ  ＩＩ  ＣＴＤペプチドと共に、ＣＤＫ７  ３００ｎｇまたはＣＤＫ９  ２００ｎｇと混合した。ＡＴＰを、各酵素のＫm（ＣＤＫ１では０．１６μΜ；ＣＤＫ２では０．５８μΜ；ＣＤＫ４では１８．７μΜ；ＣＤＫ５では１．８μΜ；ＣＫＤ６では２０．９μΜ；ＣＤＫ７では４．１μΜ；及びＣＤＫ９では４μΜ）で反応混合物に加え、２回蒸留した水を加えて、体積を３９μＬにした。混合物を３０℃で３０分間インキュベートした。停止液（ＰＫＬｉｇｈｔキットで提供される）２０μＬを用いて、室温で１０分間反応物を停止させる。次いでルシフェラーゼ混合物４０μＬを反応混合物に加え、これを室温でさらに１０分間インキュベートし、Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ２０００プレートリーダーを使用して測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して検量線を作成し、各ＣＤＫのＩＣ50を決定した。
【０６２９】
上記のように生体外キナーゼアッセイを使用して、ＰＰＤＡ‐００１のＣＤＫ活性を決定した。ＩＣ50値（μｍｏｌ／Ｌ）を以下の表に示す。３回の実験の結果を、平均の標準誤差（ＳＥＭ）（μｍｏｌ／Ｌ）と共に報告する。
【表３】
0006498212.tif 000171
【０６３０】
生体外キナーゼ阻害データ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７）及び選択性（ＣＤＫ１／７、ＣＤＫ２／７）データを以下の表にまとめる。
【表４】
0006498212.tif 000172
0006498212.tif 000173
【０６３１】
細胞増殖阻害アッセイ
細胞は全てＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入し、ＭＣＦ７細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）（Ｆｉｒｓｔ  Ｌｉｎｋ）を追加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中でルーチン的に培養し、ＨＣＴ１１６細胞を、１０％ＦＣＳを追加したロズウェルパーク記念研究所培地（ＲＰＭＩ）中でルーチン的に培養した。細胞増殖を、公知のスルホローダミンＢアッセイを使用して評価した（例えば、１９９０年のＳｋｅｈａｎらの文献を参照のこと）。
【０６３２】
ＡＴＣＣ（米国）から購入したＭＣＦ‐７細胞を、１０％ＦＣＳを追加したＤＭＥＭ中でルーチン的に継代し、ＡＴＣＣ（米国）から購入したＨＣＴ１１６細胞を、１０％ＦＣＳを追加したＲＰＭＩでルーチン的に継代し、５％のＣＯ2を有する３７℃のインキュベーター内で保存した。両細胞株の増殖アッセイは、本明細書に記載の全く同じプロトコールを使用して、適切な培地にて行った。増殖アッセイでは、９６ウェルプレートの各ウェルに、１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ中で５０００個の細胞を播種した。ＤＭＳＯ中で調製した試験化合物を、０．０００３８〜１００μＭの濃度で培地に加えた。細胞をさらに７２時間インキュベートし、その時点で、氷冷した４０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を１００μＬ／ウェル加えることによって細胞を固定した。プレートを４℃で１時間放置し、水で洗浄して、１％酢酸中で調製した０．４％（ｗ／ｖ）スルホローダミン（ＳＲＢ；Ｓｉｇｍａ‐Ａｌｄｒｉｃｈ、英国）１００μＬを加えた。プレートを１％酢酸中で洗浄して余分なＳＲＢ試薬を除去し、空気乾燥し、１０ｍＭトリス塩基１００μＬを加えることによって、結合色素を溶解した。プレートリーダーを使用して、プレートを４９２ｎｍで読み取った。４９２ｎｍにおける光学濃度（ＯＤ）をプロットして、５０％増殖阻害が観測される試験化合物濃度を決定した（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用）。
【０６３３】
ＰＰＤＡ‐００１は、乳癌細胞株（ＭＣＦ７）と、結腸直腸癌細胞株（ＨＣＴ１１６）の増殖を阻害し、ＧＩ50値は＜１μｍｏｌ／Ｌであった。
【０６３４】
データを以下の表にまとめる。
【表５】
0006498212.tif 000174
0006498212.tif 000175
【０６３５】
ＮＣＩスクリーニング
分析をさらに広い集団の癌細胞株に拡張するため、米国国立がん研究所の癌治療及び診断部門（Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ）ヒト腫瘍細胞株生体外スクリーンに（ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｒａｎｃｈｅｓ／ｂｔｂ／ｉｖｃｌｓｐ．ｈｔｍｌ）にＰＰＤＡ‐００１を委ねた。
【０６３６】
結果を図１に図示する。
【０６３７】
図１は、試験化合物ＰＰＤＡ‐００１のモル濃度の対数（底を１０とする）に対する増殖阻害パーセントのグラフであり、ＮＣＩ６０癌細胞株スクリーンによって測定されたものである。各線は、１種の細胞株を表す。
【０６３８】
このスクリーンにより、ＰＰＤＡ‐００１は全６０種の癌細胞株の阻害を引き起こすことが実証された（平均ＧＩ50＝０．２８μｍｏｌ／Ｌ；ＧＩ50範囲＝０．０４〜２．１μｍｏｌ／Ｌ）。
【０６３９】
ＨＣＴ１１６腫瘍異種移植試験
動物（メスＢａｌｂ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウス）を４つの処置群（各治療群あたり１５匹の動物）に無作為割り当てし、癌を持つ動物を、ＰＢＳ中５％のＤＭＳＯを媒体として使用してＰＰＤＡ‐００１を強制経口投与することによって処置した。腫瘍が１００〜２００ｍｍ3の体積に達したら、動物を未処置のままにするか、または１日２回（１日１回目と２回目の投与の間は８時間）、担体、５０ｍｇ／ｋｇのＰＰＤＡ‐００１で処置するか、または１日１回、１００ｍｇ／ｋｇのＰＰＤＡ‐００１で処置した。
【０６４０】
結果を図２に示す。
【０６４１】
図２は、ＨＣＴ１１６腫瘍異種移植研究における媒体対照（四角）、５０ｍｇ／ｋｇ／１日２回（三角）及び１００ｍｇ／ｋｇ／１日１回（十字）についての、時間に対する相対腫瘍体積のグラフである。エラーバーは平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
【０６４２】
ＰＰＤＡ‐００１処置群の動物の体重は試験期間全体にわたり減少して９２％に達し、これに対し媒体による処置の動物の体重は９８％に減少した。
【０６４３】
結果を図３に示す。
【０６４４】
図３は、ＨＣＴ１１６腫瘍異種移植試験における媒体対照（四角）、５０ｍｇ／ｋｇ／１日２回（三角）及び１００ｍｇ／ｋｇ／１日１回（十字）についての、時間に対する体重パーセントのグラフである。
【０６４５】
ＰＰＤＡ‐００１は、５０ｍｇ／ｋｇを１日２回の処置計画及び１００ｍｇ／ｋｇを１日１回の処置計画で腫瘍成長を実質的に減少させ、ＰＰＤＡ‐００１処置群では、対照処置群と比較して、腫瘍成長において６５％の減少を実証した。これら２種類の投与量の間で、腫瘍成長における差異はなかった（ｐ＜０．００１）。
【０６４６】
比較試験
比較目的で、特にＰＰＤＡ‐００１との比較目的で以下の化合物を調製した。これらの化合物は（ａ）ＸＸ‐０１では「オキシ」置換基が無いこと、または（ｂ）ＸＸ‐０２では窒素含有複素環基が無いことの点で、本発明のＰＰＤＡ‐００１とは異なる。
【化１３９】
0006498212.tif 000176
【０６４７】
ＰＰＤＡ‐００１とこれらの比較化合物の対応するデータを以下の表にまとめる。
【表６】
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【０６４８】
データからわかるように、ＰＰＤＡ‐００１が有する、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２の両方と比較した場合のＣＤＫ７に対する選択性は、構造的に似ている化合物よりも大幅に大きい。
【０６４９】
ＣＤＫ７は、重要な発生の役割と細胞に関する役割とを有し、ヒトでは２５の成員を含むタンパク質キナーゼの大きなファミリーの成員であるので、ＣＤＫ７選択性は望ましい。ＣＤＫ７は細胞周期ＣＤＫをリン酸化し、それにより活性化して細胞周期進行を制御する。さらに、ＣＤＫ７はＲＮＡポリメラーゼＩＩをリン酸化して、遺伝子転写を促進する。ノックアウトマウスでは、低い増殖指数を有する組織においてＣＤＫ７の欠失が表現型を示さず、これに実証されるように、ＣＤＫ７は発生中に必須の遺伝子であるが、成体においてＣＤＫ７は必須ではない。しかしながら、高い細胞代謝回転を有する組織における細胞の再増殖は、成体幹細胞欠乏と早期老化に関連する（例えば、２０１２年のＧａｎｕｚａらの文献を参照のこと）。したがって、ＣＤＫ７阻害剤を用いた治療は、付随する副作用がより少ないと期待される。
【表７】
0006498212.tif 000178
【０６５０】
データからわかるように、ＰＰＤＡ‐００１は、構造的に似ている比較化合物よりも大幅に大きい増殖阻害作用を有する。
【０６５１】
上述では、本発明の原理、好ましい実施形態、及び実施様式を記載した。しかしながら、本発明は、論じた特定の実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない。その代わりに、上記の実施形態は、限定するものというよりもむしろ説明するものであるとみなされるべきである。上記の実施形態において、本発明の範囲から逸脱することなく、当業者により変形がなされてもよいことを理解する必要がある。
【０６５２】
参考文献
本発明と本発明が関する技術の現状をさらに十分に記載し、開示するため、本明細書においてはいくつかの公表文献を引用している。これらの参考文献の完全な引用を以下に提供する。これらの各参考文献は、あたかも個々の参考文献がそれぞれ参照によって詳細にかつ別個で援用されていると示されているようにして、参照によりその全体が本開示に援用される。
【０６５３】
Ａｌａｒｃｏｎら，２００９，Ｃｅｌｌ，１３９巻，７５７−７６９頁。
Ａｌｉら，２０１１，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，６２巻，２１７−２３２頁。
Ａｌｉら，１９９３，Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１２巻，１１５３−１１６０頁。
Ａｌｉら，２００２，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２巻，１０１−１１２頁。
Ａｓｈｔｏｎら，２００４，国際特許出願公開第ＷＯ２００４／０６９１６２  Ａ２号，２００４年８月１９日公開。
Ｂａｒｔｋｏｗｉａｋら，２０１０，Ｇｅｎｅ  Ｄｅｖ．，２４巻，２３０３−２３１６頁。
Ｂａｓｔｉｅｎら，２０００，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５巻，２１８９６−２１９０４頁。
Ｂｌａｚｅｋら，２０１１，Ｇｅｎｅ  Ｄｅｖ．，２５巻，２１５８−２１７２頁。
Ｂｏｒｇら，２０００，ＪＮＣＩ，９２巻，１５号，１２６０−１２６６頁。
Ｂｏｓｍａｎｓら，２００５，国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０００８３８  Ａ１号，２００５年１月６日公開。
Ｃｈｅｎら，２０００，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ，６巻，１２７−１３７頁。
Ｃｈｅｎら，２００２，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１巻，４９２１−４９３１頁。
Ｃｈｅｎｇら，２０１２，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，３２巻，４６９１−４７０４頁。
Ｃｈｙｍｋｏｗｉｔｃｈら，２０１１，ＥＭＢＯ  Ｊ．，３０巻，４６８−４９０頁。
Ｃｌａｕｄｉｏら，２００６，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０８巻，６０２−６１２頁。
Ｃｕｚｉｃｋら，２０１０，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．，１１巻，１１３５−１１４１頁。
Ｄｒｏｇａｔら，２０１２，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．，２巻，１０６８−１０７６頁。
Ｆａｔｅｒｎａら，２００８，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，３巻，３５１−３６９頁。
Ｆｉｓｈｅｒら，１９９４，Ｃｅｌｌ，７８巻，７１３−７２４頁。
Ｇａｎｕｚａら，２０１２，ＥＭＢＯ  Ｊ．，３１巻，２４９８−２５１０頁。
Ｇｉｊｓｅｎら，２００８，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６４巻，２４５６−２４６４頁。
Ｇｏｒｄｏｎら，２０１０，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，２４巻，２２６７−２２８０頁。
Ｇｕｚｉら，２００４，国際特許出願公開第ＷＯ２００４／０２２５６１  Ａ１号，２００４年３月１８日公開。
Ｈａｎｓｓｏｎ，２０１０，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，６８５巻，１３４−１４５頁。
Ｈｏｎｇら，１９９７，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８巻，５６０７−５６１０頁。
Ｊｏｇａｌｅｋａｒら，２００８，国際特許出願公開第ＷＯ２００８／１５１３０４  Ａ１号，２００８年１２月１１日公開。
Ｊｏｇａｌｅｋａｒら，２０１０，米国特許公開２０１０／０２６１６８３  Ａ１号，２０１０年１０月１４日公開。
Ｊｏｇａｌｅｋａｒら，２０１１，米国特許第８，０６７，４２４  Ｂ２号，２０１１年１１月２９日付与。
Ｊｏｈｎｓｔｏｎら，２００３，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，３巻，８２１−８３１頁。
Ｊｏｎｅｓら，２００７，Ｃｅｌｌ，１２８巻，６８３−６９２頁。
Ｋａｔａｏｋａら，２００４，国際特許出願公開第ＷＯ２００４／０７６４５８  Ａ１号，２００４年９月１０日公開。
Ｋｎｏｃｋａｅｒｔら，２００２，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２３巻，４１７−４２５頁。
Ｋｏら，１９９７，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１７巻，１２号，７２２０−７２２９頁。
Ｋｏｌｂら，１９９４，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９４巻，２４８３−２５４７頁。
Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅら，２００７，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２５巻，８３９−８５０頁。
Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅら，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９巻，１１０８−１１１５頁。
Ｌｏｒｎｓら，２００８，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，１３巻，９１−１０４頁。
Ｌｕら，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ，３５８頁，６４１−６４５頁。
Ｌｕら，１９９７，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１７巻，５９２３−５９３４頁。
Ｍａｌｕｍｂｒｅｓら，２００１，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１巻，２２２−２３１頁。
Ｍａｌｕｍｂｒｅｓら，２００９，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１１巻，１２７５−１２７６頁。
Ｍａｌｕｍｂｒｅｓら，２００９，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，９巻，１５３−１６６頁。
Ｍａｒｓｈａｌｌら，２００６，Ｎｅｐｈｒｏｎ．Ｅｘｐ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１０２巻，２号，ｅ３９−ｅ４８頁。
Ｍｏｎａｃｏら，２００５，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．，１０巻，１号，１４３−１５９頁。
Ｍｏｒｇａｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ，３７４巻，１３１−１３４頁。
Ｍｏｒｉａｒｔｙら，２００１，国際特許出願公開第ＷＯ２００１／０４７８９７  Ａ１号，２００１年７月５日公開。
Ｎａｇｅｌら，１９８４，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ，９６巻，４２５−４２６頁。
Ｏｒｔｅｇａら，２００２，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１６０２巻，７３−８７頁。
Ｏｓｂｏｒｎｅら，２０１１，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，６２巻，２３３−２４７頁。
Ｏｓｂｏｒｎｅ，１９９８，Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３９巻，１６０９−１６１８頁。
Ｐａｒｒａｔｔら，２００４，国際特許出願公開第ＷＯ２００４／０８７７０７  Ａ１号，２００４年１０月１４日公開。
Ｐｉｎｅｓ，１９９５，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０８巻，６９７−７１１頁。
Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎら，２００６，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，５巻，５１９−５２１頁。
Ｒｏｃｈｅｔｔｅ−Ｅｇｌｙら，１９９７，Ｃｅｌｌ，９０巻，９７−１０７頁。
Ｓｅｎｇｕｐｔａら，２０１２，国際特許出願公開第ＷＯ２０１２／０５９９３２  Ａ１号，２０１２年５月１０日公開。
Ｓｅｒｉｚａｗａら，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ，３７４巻，２８３−２８７頁。
Ｓｈｅｒｒら，１９９５，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，９巻，１１４９−１１６３頁。
Ｓｋｅｈａｎら，１９９０，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８２巻，１１０７−１１１２頁。
Ｖｉｎｃｅら，１９９１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４巻，２７８７−２７９７頁。
Ｗａｎｇら，２００８，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２９巻，３０２−３１２頁。
Ｘｕら，２０１１，Ｊ．Ｇｅｎｅｔ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，３８巻，４３９−４５２頁。
Ｘｕら，２０１１，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５２巻，３２６６−３２７０頁。
Ｙｕら，２０１２，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，２７巻，１２６６−１２７６頁。
Ｚｕｏら，１９９６，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１２巻，９７−９９頁。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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