(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの１８Ｆ標識化合物を含むイメージング剤の調製方法であって、適当な溶媒中、適宜［１９Ｆ］フッ化物の存在下で、前駆体と［１８Ｆ］フッ化物の供給物又は［１８Ｆ］ＮａＦとの反応を含んでおり、以下の式ＩＩＩの前駆体が以下の式ＩＩのキレート剤の金属錯体を含んでいて、金属がＡｌ３＋、Ｇａ３＋、Ｉｎ３＋、Ｓｃ３＋、Ｙ３＋、Ｈｏ３＋、Ｅｒ３＋、Ｔｍ３＋、Ｙｂ３＋又はＬｕ３＋から選択される、方法。
【化１】
0006574997.tif 000022
式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つが１８Ｆであることを条件として、独立にＢｒ、Ｃｌ、１９Ｆ又は１８Ｆであり、
ＭはＡｌ３＋、Ｇａ３＋、Ｉｎ３＋、Ｓｃ３＋、Ｙ３＋、Ｈｏ３＋、Ｅｒ３＋、Ｔｍ３＋、Ｙｂ３＋又はＬｕ３＋であり、
Ｚ１は式Ｚａであり、
【化３】
0006574997.tif 000023
（Ｚａ）
式中、
Ｒ３は各々独立にＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルコキシアルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｙ基又はＱ基であり、
ｆは各々１であり、
ｐは１、２又は３であり、
ｙは０又は１であり、
Ｙは独立に−（Ａ１）Ｘ−Ｙ１又は−（Ａ１）Ｘ−Ｙ１−Ｑであり、Ｙが−Ｏ−Ｏ−結合を含まないことを条件として、Ａ１は各々独立に−ＣＨ２−又は−Ｏ−であって、ｘは１〜６の整数であり、
Ｙ１は−ＮＨＲａ、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＲａ、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＲａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＲａ、−ＯＲａ又はＹ３基であり、
Ｙ３はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ又はＴｙｒであり、
Ｒａは独立にＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ２−４アルコキシアルキル基又はＣ１−４ヒドロキシアルキル基であり、
Ｑは−Ｌ−［ＢＴＭ］であり、
Ｌは式−（Ａ）ｍ−の合成リンカー基であって、Ａは各々独立に−ＣＲ２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ２ＣＯ２−、−ＣＯ２ＣＲ２−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＲ２ＯＣＲ２−、−ＣＲ２ＳＣＲ２−、−ＣＲ２ＮＲＣＲ２−、Ｃ４−８シクロヘテロアルキレン基、Ｃ４−８シクロアルキレン基、−Ａｒ−、−ＮＲ−Ａｒ−、−Ｏ−Ａｒ−、−Ａｒ−（ＣＯ）−、アミノ酸、糖、単分散ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成ブロックであり、
ＲはＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ２−４アルコキシアルキル基又はＣ１−４ヒドロキシアルキル基から各々独立に選択され、
ｍは１〜２０の整数であり、
Ａｒは各々独立にＣ５−１２アリーレン基又はＣ３−１２ヘテロアリーレン基であり、
ＢＴＭは、３〜１００残基ペプチド、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合化合物から選択される生体ターゲティング部分である。
【化５】
0006574997.tif 000024
式中、Ｚ１、Ｙ、Ｑ、ｐ及びｑは式Ｚａで定義した通りである。
【化６】
0006574997.tif 000025
式中、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ及びＸ３ａは独立にＢｒ又はＣｌである。
【請求項２】
前記イメージング剤に１つのＱ基が存在する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記イメージング剤は、各Ｙ基がＺ１上の異なるアミン供与体原子と共有結合する、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記イメージング剤は、Ｚａが式Ｚａａ又はＺａｂのものである、請求項１乃至３のいずれか１項記載の方法。
【化４】
0006574997.tif 000026
式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルコキシアルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基又はＹ基であり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルコキシアルキル基又はＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
【請求項５】
前記イメージング剤は、ＭがＧａ３＋又はＩｎ３＋である、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記イメージング剤は、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が独立にＣｌ、１９Ｆ又は１８Ｆである、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
Ｘ１ａ＝Ｘ２ａ＝Ｘ３ａ＝Ｃ１である、請求項１乃至６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
以下の式Ｉの１８Ｆ標識化合物を含むイメージング剤の製造に使用されるキレート剤であって、
以下の式ＩＩＡのキレート剤。
【化１】
0006574997.tif 000027
式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の少なくとも１つが１８Ｆであることを条件として、独立にＢｒ、Ｃｌ、１９Ｆ又は１８Ｆであり、
ＭはＡｌ３＋、Ｇａ３＋、Ｉｎ３＋、Ｓｃ３＋、Ｙ３＋、Ｈｏ３＋、Ｅｒ３＋、Ｔｍ３＋、Ｙｂ３＋又はＬｕ３＋であり、
Ｚ１は式Ｚａであり、
【化３】
0006574997.tif 000028
（Ｚａ）
式中、
Ｒ３は各々独立にＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルコキシアルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｙ基又はＱ基であり、
ｆは各々１であり、
ｐは１、２又は３であり、
ｙは０又は１であり、
Ｙは独立に−（Ａ１）Ｘ−Ｙ１又は−（Ａ１）Ｘ−Ｙ１−Ｑであり、Ｙが−Ｏ−Ｏ−結合を含まないことを条件として、Ａ１は各々独立に−ＣＨ２−又は−Ｏ−であって、ｘは１〜６の整数であり、
Ｙ１は−ＮＨＲａ、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＲａ、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＲａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＲａ、−ＯＲａ又はＹ３基であり、
Ｙ３はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ又はＴｙｒであり、
Ｒａは独立にＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ２−４アルコキシアルキル基又はＣ１−４ヒドロキシアルキル基であり、
Ｑは−Ｌ−［ＢＴＭ］であり、
Ｌは式−（Ａ）ｍ−の合成リンカー基であって、Ａは各々独立に−ＣＲ２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ２ＣＯ２−、−ＣＯ２ＣＲ２−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＲ２ＯＣＲ２−、−ＣＲ２ＳＣＲ２−、−ＣＲ２ＮＲＣＲ２−、Ｃ４−８シクロヘテロアルキレン基、Ｃ４−８シクロアルキレン基、−Ａｒ−、−ＮＲ−Ａｒ−、−Ｏ−Ａｒ−、−Ａｒ−（ＣＯ）−、アミノ酸、糖、単分散ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成ブロックであり、
ＲはＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ２−４アルコキシアルキル基又はＣ１−４ヒドロキシアルキル基から各々独立に選択され、
ｍは１〜２０の整数であり、
Ａｒは各々独立にＣ５−１２アリーレン基又はＣ３−１２ヘテロアリーレン基であり、
ＢＴＭは、３〜１００残基ペプチド、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合化合物から選択される生体ターゲティング部分である。
【化７】
0006574997.tif 000029
式中、Ｚ１、Ｙ、Ｑ、ｐ及びｑは式Ｉで定義した通りである。
【請求項９】
請求項８で定義した式ＩＩＡのキレート剤の金属錯体であって、金属がＡｌ３＋、Ｇａ３＋、Ｉｎ３＋、Ｓｃ３＋、Ｙ３＋、Ｈｏ３＋、Ｅｒ３＋、Ｔｍ３＋、Ｙｂ３＋又はＬｕ３＋である、金属錯体。
【請求項１０】
請求項１で定義した式ＩＩＩの前駆体として用いられる、請求項９記載の金属錯体。
【請求項１１】
式ＩＩＩの前駆体が１つのＱ基を含み、Ｑが、３〜１００残基ペプチド、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合化合物から選択されるＢＴＭを含む、請求項１０記載の金属錯体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フッ素を金属錯体に結合させることによって生体分子を18Ｆで標識する方法であって、金属錯体は生体分子に連結されている方法に関する。本発明は、金属錯体骨格への水素結合（Ｈ結合）の導入、並びにフッ化物の導入速度の向上のためのその利用方法に焦点を当てている。また、医薬組成物、キット及びインビボイメージング法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
インビボイメージングに好適な放射性トレーサを得ることを目的とした生体分子の18Ｆ放射性標識は、以前から関心の高い分野である［Ｓｃｈｉｒｒｍａｃｈｅｒら。Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４（４），３１７〜３２９（２００７）］。小さな分子を18Ｆで標識する直接的な（単工程の）方法は多く存在するが、そうした方法をペプチド類（及びそれより大きい巨大分子）に適用することは一般に適当ではない。リジンやアルギニン等のアミノ酸が存在することで、求核置換を介したフッ化物の導入という標準的なやり方が困難になる。これは以下の要因による：
（ｉ）フッ化物と上記アミノ酸の官能基とが水素結合反応を起こすことによってフッ化物イオンの求核性が低下する；及び／又は、
（ｉｉ）より高温の使用が必要であるため、ペプチド乃至タンパク質の構造が劣化もしくは崩壊しうる。
【０００３】
より優れた放射性フッ素化の方法に向けた無機化学のアプローチがＳｍｉｔｈら［Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．，４０，６１９６〜６２０５（２０１１）］によって改めて検討されている。
【０００４】
国際公開第２００９／０７９０２４号パンフレット（ＭｃＢｒｉｄｅら）には、
ａ）18Ｆを金属と反応させて18Ｆ金属錯体を形成する工程と、
ｂ）その18Ｆ金属錯体を分子に付加し、被験体に投与される18Ｆ標識分子を１種類以上形成する工程と、
を含む、分子を18Ｆで標識する「無機化学的」方法が開示されている。
【０００５】
国際公開第２００９／０７９０２４号パンフレットには、金属錯体に好適な金属がアルミニウム、ガリウム、インジウム、ルテチウム及びタリウムから選択されることが教示されている。
【０００６】
国際公開第２００９／０７９０２４号パンフレットの実施例３には、キレート−ペプチドコンジュゲートＩＭＰ２７２の様々な金属錯体に対する18Ｆ標識が提示されている：
ＤＯＴＡ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ2
ＩＭＰ２７２
式中、
ＤＯＴＡ＝１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン四酢酸、
ＨＳＧ＝ヒスタミン−スクシニル−グリシル基、
である。
【０００７】
報告された18Ｆ放射性標識の結果は次の通りであった：インジウム（２４％）、ガリウム（３６％）、ジルコニウム（１５％）、ルテチウム（３７％）及びイットリウム（２％）。
【０００８】
国際公開第２０１１／０６８９６５号パンフレットには、分子を18Ｆ又は19Ｆで標識する方法が開示されている。この方法は、18Ｆもしくは19Ｆと第ＩＩＩＡ族金属との錯体をキレート基に付加する工程を含み、キレート基が分子に連結されるか又はキレート基が後に分子に付加される。また、国際公開第２０１１／０６８９６５号パンフレットには、Ｆ結合には第ＩＩＩＡ族の金属（アルミニウム、ガリウム、インジウム及びタリウム）が好適であるが、アルミニウムが好ましいと記載されている。
【０００９】
ＭｃＢｒｉｄｅらはその後、Ｇａ、Ｉｎ、Ｚｒ、Ｌｕ及びＹがＩＭＰ２７２ペプチドにもアルミニウム錯体にも結合しないこと及びこれら代替金属（Ｇａ、Ｉｎ、Ｚｒ、Ｌｕ及びＹ）の金属錯体が水中で不安定であることを報告した［Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，５０（６），９９１〜９９８（２００９），９９４ページ］。
【００１０】
最近の文献は最善の金属としてアルミニウムに注目すると共に、使用するアルミニウムキレート剤の最適化に焦点を当てている。これは、アルミニウム−フッ化物間の結合が最強の金属−フッ化物結合の１つであること及びＡｌＦn錯体が生体内で安定的なことによる［ＭｃＢｒｉｄｅら，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，２１（７），１３３１〜１３４０（２０１０）；Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，２２，１７９３〜１８０３（２０１１）；及びＡｐｐｌ．Ｒａｄ．Ｉｓｏｔ．，７０，２００〜２０４（２０１２）］。好ましいキレート剤はＮＯＤＡ系統をベースとし、生体分子への連結にはＮＯＤＡ−ＭＰＡＥＭが用いられる。
【００１１】
【化１】
0006574997.tif 000002
しかしながら、国際公開第２００９／０７９０２４号パンフレット、国際公開第２０１１／０６８９６５号パンフレット、並びに関連文献の従来方法にはいくつか欠点がある。
（ａ）Ａｌ−18Ｆ結合の形成におけるキネティクスは18Ｆ放射性標識に対してより高い温度を必要とするが、多くの生体分子は高温に弱い。
（ｂ）上記の金属錯体を18Ｆで放射性標識するためのｐＨ範囲（ｐＨ３．８〜４．２）が比較的狭い。これはアルミニウムの加水分解を避ける必要性による。酸に弱い不安定性や凝集のリスクにより、すべての生体分子がこの条件に適合するわけではない。
【００１２】
このように、ある範囲の生体分子を緩やかな（温度やｐＨ等の）条件下で効率的に放射性フッ素化できる、代替的な18Ｆ放射性標識の方法が依然として求められている。かかる方法は水性条件に好適であるのが理想である。なぜなら18Ｆは一般に水溶液の形で入手可能であり、かつ生体分子によっては有機溶剤を許容しないものがあるためである。水性条件もしくは水性が卓越する条件において標識が可能ならば、［18Ｆ］フッ化物の乾燥工程が不要になる。この工程は、「求核置換」を伴う従来の18Ｆ化学過程において通常、必要とされるものである。これには、処理工程の削減によって18Ｆによる放射性フッ素化の化学過程をさらに簡素化しうるメリットがある。処理工程の削減、そして特に放射合成時間の短縮は、放射性崩壊による収量低下を最小限に抑えるメリットがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１１０６１５号パンフレット
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、生体分子、特にペプチド類を、
（ｉ）より低温（好ましくは室温）で、
（ｉｉ）水性（もしくは水性が卓越する）条件中で、
（ｉｉｉ）生体分子／ペプチドの属性に合うように調整もしくは適応可能なｐＨ範囲で、
放射性標識し、かつ
（ｉｖ）18Ｆで標識した薬剤が高い生体内安定性を示す、
汎用的方法を提供する。
【００１５】
高親和性のフッ化物結合剤の設計において金属イオンの選択とキレート骨格の両方が重要であることを本願発明者らは見出した。本発明の金属イオンと金属錯体には下記に示すいくつかの利点がある。
（ａ）金属イオンは水中及び媒体のｐＨにおいてフッ化物に対する高い親和性を示す。
（ｂ）金属中心は好ましい配位数と限られた酸化還元能力を有し、それによってスペシエーション及び化学過程が簡素化される。
（ｃ）フッ化物イオンに置き換わるリガンドの置換のキネティクスは、可能な時間内（18Ｆの半減期に基づく）にフッ化物を取り込むのに十分に速い（かつ十分に完全である）が、生じる金属フッ化物結合が十分に強いため、金属に結合したフッ化物は精製乃至生体内において容易に失われない。
（ｄ）18Ｆ標識のための前駆体は、容易に合成及び精製可能な単一かつ定義が明確な化学種である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の金属錯体が上述の特性を有することは、関心のある非放射性金属錯体が生体ターゲティング部分に連結でき、かつ必要に応じて18Ｆによる放射性フッ素化工程の前に精製できることを意味する。これは上述の理由により、従来技術のアプローチに比べて有利である。
【００１７】
式（ＩＩ）の非放射性前駆体金属錯体におけるＹ1ペンダント基は、フッ化物に対する親和性が、対応する非官能性の（すなわちＹ1ペンダント基を持たない）前駆体金属錯体よりも高いと本願発明者らは考えているが、これについては理論に拘束されないことを望む。官能基Ｙ1は、フッ化物イオンの金属への接近を促進することが期待される水素結合供与基を含有するため、［18Ｆ］フッ化物の取り込み速度が向上し、18Ｆの導入過程が最終的に速くなる。これは生体分子の18Ｆ放射性標識の効率を向上させることになる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】［ＧａＦ3（ＢｚＭｅ2−ｔａｃｎ）＋Ｎａ＋ＮＨ4］［ＰＦ6］2のＸ線結晶構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
第１の態様において、本発明は、次の式Ｉの18Ｆ標識化合物を含むイメージング剤を提供する。
【００２０】
【化２】
0006574997.tif 000003
式中、
Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3の少なくとも１つが18Ｆであることを条件として、独立にＢｒ、Ｃｌ、19Ｆ又は18Ｆであり、
ＭはＡｌ3+、Ｇａ3+、Ｉｎ3+、Ｓｃ3+、Ｙ3+、Ｈｏ3+、Ｅｒ3+、Ｔｍ3+、Ｙｂ3+又はＬｕ3+であり、
Ｚ1は三座トリアミンキレート剤であって、３つのアミン供与体がすべてＭと結合しており、Ｚ1は１以上のＹ基と、任意にはそれと共有結合するＱ基を有しており、
ｐは１、２又は３であり、
ｙは０又は１であり、
Ｙは独立に−（Ａ1）x−Ｙ1又は−（Ａ1）x−Ｙ1−Ｑであり、Ｙが−Ｏ−Ｏ−結合を含まないことを条件として、Ａ1は各々独立に−ＣＨ2−又は−Ｏ−であり、ｘは１〜６の整数Ｙ1は−ＮＨＲa、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＨＲa、−ＮＨ（ＣＨ2）3ＮＨＲa、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲa、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒa、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＲa、−ＯＲa、Ｙ2基又はＹ3基であり、
Ｙ2は以下のいずれかであり、
【００２１】
【化３】
0006574997.tif 000004
Ｙ3はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ又はＴｙｒであり、
Ｒaは独立にＨ、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ2-4アルコキシアルキル基又はＣ1-4ヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ1は各々独立にＣ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルコキシアルキル基又はＣ1-4ヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ2は独立にＨ又はＣ1-4アルキル基又はＳｉ（Ｃ1-4アルキル）3であり、
Ｑは−Ｌ−［ＢＴＭ］であり、
Ｌは式−（Ａ）m−の合成リンカー基であり、Ａは各々独立に−ＣＲ2−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ2ＣＯ2−、−ＣＯ2ＣＲ2−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ2ＮＲ−、−ＮＲＳＯ2−、−ＣＲ2ＯＣＲ2−、−ＣＲ2ＳＣＲ2−、−ＣＲ2ＮＲＣＲ2−、Ｃ4-8ヘテロアルキレン基、Ｃ4-8シクロアルキレン基、−Ａｒ−、−ＮＲ−Ａｒ−、−Ｏ−Ａｒ−、−Ａｒ−（ＣＯ）−、アミノ酸、糖又は単分散ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成ブロックであり、
ＲはＨ、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ2-4アルコキシアルキル基又はＣ1-4ヒドロキシアルキル基から各々独立に選択され、
ｍは１〜２０の整数であり、
Ａｒは各々独立にＣ5-12アリーレン基又はＣ3-12ヘテロアリーレン基であり、
ＢＴＭは生体ターゲティング部分である。
【００２２】
第１の態様の式Ｉのイメージング剤は、三価の非放射性金属イオン（Ｍ）の金属錯体を含む。すなわち、金属はＭ（ＩＩＩ）の酸化状態（Ｍ3+）にある。なお、「金属錯体」の語は金属の配位錯体を意味する。好適なかかる金属錯体はキレート剤Ｚ1を含む。式Ｉの金属錯体はキレート剤Ｚ1の３つのアミン供与体、並びにＭに結合した３つのハロゲンＸ1、Ｘ2及びＸ3を有する。本発明の好適な金属（Ｍ）は、アルミニウム、ガリウム、インジウム、スカンジウム、イットリウム、ホルミウム、エルビウム、テルビウム、イッテルビウム又はルテチウムを含む。
【００２３】
「イメージング剤」という用語は、哺乳類の身体のイメージングに適した化合物を意味する。好ましくは、哺乳類はインタクトな哺乳類の生体であり、さらに好ましくはヒト被験体である。イメージング剤は、典型的には、非薬理学的量（つまり哺乳類被験体での生物学的作用が最小限となるように設計された用量）で投与される。好ましくは、イメージング剤は最小限の侵襲的方法で（つまり、医療専門技術の下で実施したときに哺乳類被験体に対して実質的な健康リスクを伴わずに）哺乳類の身体に投与される。かかる最小限の侵襲的投与は、好ましくは被験体の末梢静脈への静脈内投与であり、局所又は全身麻酔を必要としない。
【００２４】
本明細書で用いる「インビボイメージング」という用語は、哺乳類被験体の体内の様相の全体又は一部の画像を非侵襲的に生成する技術をいう。本発明の好ましいイメージング技術はＰＥＴ（陽電子放射断層イメージング）である。
【００２５】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ，ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」の語は本願を通して従来の意味を有し、当該薬剤もしくは組成物が記載の本質的特徴乃至成分を有する必要があること、しかしそれ以外のものがさらに存在してもよいことを暗黙的に示す。また「含む」の語は、「実質的に〜から成る」の語義を好ましい部分集合として含む。これは当該組成物が記載の成分を有し、かつ他の特徴乃至成分が存在しないことを意味する。
【００２６】
「生体ターゲティング部分」（ＢＴＭ）という用語は、投与後に、インビボで哺乳類の身体の特定の部位に選択的に取り込まれるか或いは局在化する化合物を意味する。かかる部位は、例えば、特定の病態に関係していることもあるし、臓器又は代謝過程がいかに機能しているかの指標となることもある。
【００２７】
式Ｉにおいて、Ｙ基及び／又はＱ基はキレート剤（Ｚ1）の主鎖又はＺ1のＮ供与体原子のいずれかに連結する。Ｙが−（Ａ1）x−Ｙ1−Ｑの場合、ＢＴＭとＹ1基とがＺ1上の同じ置換基の一部として付加されることを意味する。
【００２８】
好ましい実施形態
式Ｉにおいて好ましくは１つのＱ基が存在する。Ｑは好ましくはＹに位置する、すなわちｙは好ましくは０であり、Ｙは好ましくは−（Ａ1）x−Ｙ1−Ｑである。ＢＴＭがペプチドの場合にＹ1がＹ3基であって、Ｙ1とＢＴＭの両方がキレート剤Ｚ1に連結された同じペプチドの一部を潜在的に形成しえれば特に都合がよい。
【００２９】
式Ｉにおいて、存在するＹ基の各々は好ましくはＺ1上の異なるアミン供与体原子と共有結合する。
【００３０】
式Ｉにおいて、Ｙ1は好ましくは式−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲa又は−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒaのアミド又は次の式Ｙ2aのＹ2ピロール基である。
【００３１】
【化４】
0006574997.tif 000005
好ましいＹ2aピロール基の各々は、Ｒ1＝Ｃ1-4アルキル基、さらに好ましくはメチル基又はジメチル−エチル基を有する。
【００３２】
ＢＴＭは、合成したものでも、天然のものでもよいが、好ましくは合成品である。「合成品」という用語とは、その通常の意味を有しており、天然の起源（例えば哺乳類の身体）から単離したものとは対照的に、人工のものを意味する。かかる化合物は、その製造及び不純物プロファイルを十分に制御できるという利点を有する。したがって、天然起源のモノクローナル抗体及びそのフラグメントは、本明細書で用いる「合成品」には属さない。ＢＴＭは、好ましくは非タンパク質性もの、つまりタンパク質を含まないものである。ＢＴＭの分子量は、好ましくは３００００ダルトン以下である。さらに好ましくは、分子量は２００〜２００００ダルトン、最も好ましくは３００〜１８０００ダルトンであり、４００〜１６０００ダルトンが特に好ましい。ＢＴＭが非ペプチドである場合、ＢＴＭの分子量は好ましくは３０００ダルトン以下であり、さらに好ましくは２００〜２５００ダルトン、最も好ましくは３００〜２０００ダルトンであり、４００〜１５００ダルトンが特に好ましい。
【００３３】
生体ターゲティング部分には、好ましくは、線状又は環状ペプチド又はその組合せのいずれでもよい３〜１００残基ペプチド、ペプチド類似体、ペプトイド又はペプチド模倣体、１個のアミノ酸、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト（部分アゴニストを含む）又は酵素阻害剤、受容体結合化合物（受容体基質、アンタゴニスト、アゴニスト又は基質を含む）、オリゴヌクレオチド又はオリゴＤＮＡ若しくはオリゴＲＮＡフラグメントがある。酵素及び／又は受容体は好ましくは哺乳類被験体に内在する。
【００３４】
「ペプチド」という用語は、ペプチド結合（つまり、あるアミノ酸のアミンと別のアミノ酸のカルボキシルとを連結するアミド結合）で連結した２以上のアミノ酸（以下で定義）を含む化合物を意味する。「ペプチド模倣体」又は「模倣体」という用語は、ペプチド又はタンパク質の生物活性を模倣するが、化学的性状がペプチドでない（つまり、ペプチド結合（アミノ酸間のアミド結合）を含まない）生物活性化合物をいう。ここでは、ペプチド模倣体という用語は広義に用いられ、性状が完全にはペプチドでない分子（例えば、プソイドペプチド、セミペプチド及びペプトイド）を包含する。「ペプチド類似体」という用語は、以下に記載する１種以上のアミノ酸類似体を含むペプチドをいう。“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ”，  Ｍ．  Ｇｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  Ｅ２２ｃ，  Ｔｈｉｅｍｅ参照。
【００３５】
「アミノ酸」という用語は、Ｌ−又はＤ−アミノ酸、アミノ酸類似体（例えば、ナフチルアラニン）又はアミノ酸模倣体を意味し、天然のものでも純粋な合成品であってもよく、光学的に純粋つまり単一の鏡像異性体（したがってキラルなもの）であってもよいし、鏡像異性体の混合物であってもよい。本明細書では、アミノ酸の慣用三文字略語又は一文字略語を用いる。好ましくは、本発明のアミノ酸は光学的に純粋なものである。「アミノ酸模倣体」という用語は、アイソスター（つまり、天然化合物の立体構造及び電子構造を模倣するように設計されたもの）である天然アミノ酸の合成類似体を意味する。かかるアイソスターは当業者に周知であり、特に限定されないが、デプシペプチド、レトロ−インベルソペプチド、チオアミド、シクロアルカン又は１，５−二置換テトラゾールが挙げられる［Ｍ．Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，２４，１３７，（１９８５）参照］。放射性標識チロシン、ヒスチジン又はプロリン等のアミノ酸は有用なインビボイメージング剤であることが知られている。
【００３６】
ＢＴＭが、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合化合物である場合、ＢＴＭは好ましくは非ペプチド、さらに好ましくは合成品である。「非ペプチド」という用語は、ペプチド結合（２つのアミノ酸残基間のアミド結合）を全く含まない化合物を意味する。好適な酵素基質、アンタゴニスト、アゴニスト又は阻害剤には、グルコース及びグルコース類似体、脂肪酸又はエラスターゼ、アンジオテンシンＩＩ又はメタロプロテイナーゼ阻害剤がある。酵素基質、アンタゴニスト、アゴニスト又は阻害剤の酵素は好ましくは哺乳類被験体に内在する。好適な合成受容体結合化合物には、エストラジオール、エストロゲン、プロゲスチン、プロゲステロンその他のステロイドホルモン、ドーパミンＤ−１又はＤ−２受容体リガンド、及びトロパンのようなドーパミン輸送体用リガンド、並びにセロトニン受容体用リガンドがある。受容体結合化合物の受容体は好ましくは哺乳類被験体に内在する。
【００３７】
ＢＴＭは、最も好ましくは３〜１００残基ペプチド又はペプチド類似体である。ＢＴＭがペプチドである場合、好ましくは４〜３０残基ペプチド、最も好ましくは５〜２８残基ペプチドである。
【００３８】
ＢＴＭが酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト又は酵素阻害剤の場合、本発明の好ましいかかる生体ターゲティング分子は合成の薬物様低分子、すなわち医薬分子である。好ましいのは、トロパン等のドーパミン輸送体リガンド；脂肪酸；ドーパミンＤ−２受容体リガンド；ベンズアミド類；アンフェタミン類；ベンジルグアニジン類、イオマゼニル、ベンゾフラン（ＩＢＦ）又は馬尿酸である。トロパン薬剤についてはＭｏｒｇａｎとＮｏｗｏｔｎｉｋによる説明がある［Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，１２（３），１３７〜１４５（１９９９）］。
【００３９】
ＢＴＭがペプチドである場合、好ましいペプチドには以下のものがある。
・ソマトスタチン、オクトレオチド及び類似体。
・ＳＴ受容体に結合するペプチド（ここで、ＳＴとは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）その他の微生物によって産生される耐熱性毒素をいう。）。
・ボンベシン。
・血管作用性小腸ペプチド。
・ニューロテンシン。
・ラミニンフラグメント。
・白血球集積部位をターゲティングするためのＮ−ホルミル走化性ペプチド。
・血小板第４因子（ＰＦ４）及びそのフラグメント。
・例えば、血管形成をターゲティングし得るＲＧＤ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）含有ペプチド［Ｒ．Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ他，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９７  Ｊｕｎ；１５（６）：５４２−６］、［Ｅ．Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９７  Ｍａｙ；５１（５）：１４１３−７］。
・α2−抗プラスミン、フィブロネクチン、β−カゼイン、フィブリノーゲン又はトロンボスポンジンのペプチドフラグメント。α2−抗プラスミン、フィブロネクチン、β−カゼイン、フィブリノーゲン又はトロンボスポンジンのアミノ酸配列は、以下の参考文献に見出すことができる。α2−抗プラスミン前駆体［Ｍ．Ｔｏｎｅ他，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，１０２，１０３３（１９８７）］、β−カゼイン［Ｌ．Ｈａｎｓｓｏｎ他，Ｇｅｎｅ，１３９，１９３（１９９４）］、フィブロネクチン［Ａ．Ｇｕｔｍａｎ他，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，２０７，１４５（１９９６）］、トロンボスポンジン１前駆体［Ｖ．Ｄｉｘｉｔ他，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８３，５４４９（１９８６）］、Ｒ．Ｆ．Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５３，１９５（１９８４）。
・アンジオテンシンＩ及びアンジオテンシンＩＩのようなアンジオテンシンの基質又は阻害剤であるペプチド。
【００４０】
好ましいＢＴＭペプチド類はＲＧＤペプチド類である。さらに好ましいかかるＲＧＤペプチドは次に示すフラグメントを含む。
【００４１】
【化５】
0006574997.tif 000006
さらに好ましいかかるＲＧＤペプチドは、ＢＴＭが次の式（Ａ）のペプチドであるものである。
【００４２】
【化６】
0006574997.tif 000007
式中、Ｘ1は−ＮＨ2又は以下の基のいずれかであり、ａは１〜１０の整数である。
【００４３】
【化７】
0006574997.tif 000008
式Ａにおいてａは好ましくは１である。
【００４４】
ＢＴＭがペプチドである場合、ペプチドの一端又は両端（好ましくは両端）に代謝阻害基（ＭIG）が結合している。このように両方のペプチド末端を保護することは、インビボイメージング用途で重要である。さもないと、急速な代謝が起こって、ＢＴＭペプチドに対する選択的結合親和性が失われてしまうと予想されるからである。「代謝阻害基（ＭIG）」という用語は、アミノ末端又はカルボキシ末端でのＢＴＭペプチドの酵素（特にカルボキシペプチダーゼのようなペプチダーゼ）代謝を阻害又は抑制する生体適合性基を意味する。かかる基はインビボ適用に特に重要であり、当業者に周知であり、好適には、ペプチドアミン末端に関してはＮ−アシル化基−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＲG（式中、アシル基−（Ｃ＝Ｏ）ＲGはＣ1-6アルキル、Ｃ3-10アリール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成ブロックから選択されるＲGを有する。）から選択される。好適なＰＥＧ基については、リンカー基（Ｌ1）に関して後述する。好ましいＰＥＧ基は、式Ｂｉｏ１又はＢｉｏ２（後記）のバイオモディファイアーである。好ましいアミノ末端ＭIG基はアセチル、ベンジルオキシカルボニル又はトリフルオロアセチルであり、最も好ましくはアセチルである。
【００４５】
ペプチドカルボキシル末端に適した代謝阻害基には、カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、アミノアルコール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成ブロックがある。ＢＴＭペプチドのカルボキシ末端アミノ酸残基に適したＭIG基は、アミノ酸残基の末端アミンをＣ1-4アルキル基（好ましくはメチル基）でＮ−アルキル化したものである。好ましいＭIG基はカルボキサミド又はＰＥＧであり、最も好ましい基はカルボキサミドである。
【００４６】
リンカー基（Ｌ）が１〜１０アミノ酸残基のペプチド鎖を含む場合、アミノ酸残基は好ましくはグリシン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸又はセリンから選択される。ＬがＰＥＧ部分を含む場合、好ましくは式Ｂｉｏ１又はＢｉｏ２の単分散ＰＥＧ様構造のオリゴマー化で得られる単位を含む。
【００４７】
【化８】
0006574997.tif 000009
式Ｂｉｏ１の１７−アミノ−５−オキソ−６−アザ−３，９，１２，１５−テトラオキサヘプタデカン酸。式中、ｐは１から１０の整数である。或いは、次の式Ｂｉｏ２のプロピオン酸誘導体をベースとするＰＥＧ状構造体も使用できる。
【００４８】
【化９】
0006574997.tif 000010
式中、ｐは式Ｂｉｏ１に対して定義したものと同様であり、ｑは３から１５の整数である。
【００４９】
式Ｂｉｏ２において、ｐは好ましくは１又は２、またｑは好ましくは５から１２である。
【００５０】
リンカー基がＰＥＧ又はペプチド鎖を含まない場合、好ましいＬ基は、原子数が２個から１０個の−（Ａ）m−部分を構成する連結原子の主鎖を有する。この原子数はさらに好ましくは２個から５個であり、２個又は３個が特に好ましい。
【００５１】
市販されていないＢＴＭペプチド類は、Ｐ．Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｆ．ＡｌｂｅｒｉｃｉｏとＥ．Ｇｉｒａｌｄ『Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ』（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９９７）に記載されるペプチド固相合成法によって合成可能である。
【００５２】
好ましい一実施形態では、第１の態様のキレート剤Ｚ1は次の式Ｚa、Ｚb又はＺcで表される。
【００５３】
【化１０】
0006574997.tif 000011
式中、Ｒ3は各々独立にＨ、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルコキシアルキル基、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル基、Ｙ基又はＱ基であり、
ｆは各々独立に１又は２である。
【００５４】
式Ｚaにおいて、各々のｆは好ましくは１である。
【００５５】
式Ｚaのさらに好ましいキレート剤は、式Ｚaa又はＺabで表されるものである。
【００５６】
【化１１】
0006574997.tif 000012
式中、Ｒ4はＨ、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルコキシアルキル基、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル基又はＹ基であり、
Ｒ5はＨ、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルコキシアルキル基又はＣ1-4ヒドロキシアルキル基である。
【００５７】
式Ｚa、Ｚb、Ｚc、Ｚaa及びＺabにおいて、変数ｘ、Ｙ及びＱ、並びにそれらの好ましい態様は、式Ｉに関して記載したものと同様である。
【００５８】
式Ｚaaのさらに好ましいキレート剤を以下に示す。
【００５９】
【化１２】
0006574997.tif 000013
式中、Ｙ2aとＲ5は上で定義したものと同様である。
【００６０】
代替的な好ましい実施形態では、Ｑ基は次の式Ｚdに示すキレート剤主鎖に付加される。
【００６１】
【化１３】
0006574997.tif 000014
式中、式ＺdにおけるＲ4は式Ｚaaに対して定義したものと同様である。
【００６２】
式Ｉにおいて、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は好ましくは独立にＣｌ、19Ｆ又は18Ｆである。さらに好ましくは、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3のうちの２つが19Ｆであり、３つ目が18Ｆである。
【００６３】
式Ｉにおいて、Ｍは好ましくはＡｌ3+、Ｇａ3+、Ｉｎ3+、Ｓｃ3+又はＹ3+、さらに好ましくはＧａ3+、Ｉｎ3+、Ｓｃ3+又はＹ3+、さらに好ましくはＧａ3+又はＩｎ3+、なかでも理想的なのはＧａ3+である。
【００６４】
イメージング剤は好ましくは滅菌形態、すなわち、第５の態様（下記）に記載する、哺乳類への投与に適した形態で提供される。
【００６５】
第１の態様のイメージング剤は第２の態様（下記）に記載のようにして得ることができる。
【００６６】
第２の態様において、本発明は第１の態様のイメージング剤の調製方法を提供する。この方法は、適当な溶媒中、適宜［19Ｆ］フッ化物の存在下で、前駆体と［18Ｆ］フッ化物の供給物又は［18Ｆ］ＮａＦとの反応を含む。
【００６７】
このとき、前駆体は、次の式ＩＩのキレート剤の金属錯体を含む。
【００６８】
【化１４】
0006574997.tif 000015
式中、Ｚ1、Ｙ、Ｑ、ｐ及びｑ、並びにそれらの好ましい実施形態は第１の態様において記載したものと同様であり、
金属はＡｌ3+、Ｇａ3+、Ｉｎ3+、Ｓｃ3+、Ｙ3+、Ｈｏ3+、Ｅｒ3+、Ｔｍ3+、Ｙｂ3+又はＬｕ3+から選択される。
【００６９】
金属錯体前駆体の金属は放射性でも非放射性でもよい。金属が放射性の場合、好適な放射性金属同位体として67Ｇａ、68Ｇａ及び111Ｉｎ等が挙げられる。前駆体の金属錯体の金属は好ましくは非放射性である。したがって、第２の態様に用いられる前駆体は好ましくは非放射性である。
【００７０】
［18Ｆ］フッ化物は次のうちのいずれかでありうる。
（ｉ）サイクロトロンから直接送達され、かつイオン交換カートリッジ及び適切な溶離剤を用いて処方されたもの、
又は、
（ｉｉ）ＧＭＰ設備の自動化プラットフォーム上で生成されるＧＭＰ［18Ｆ］ＮａＦの形態のもの。
【００７１】
放射性医薬品用途に好適な［18Ｆ］フッ化物の製造は当該分野においてよく知られており、Ｈｊｅｌｓｔｕｅｎら［Ｅｕｒ．Ｊ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，７８（３），３０７〜３１３（２０１１）］及びＪａｃｏｂｓｏｎら［Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０（１１），１０４８〜１０５９（２０１０）］によって改めて検討されている。［18Ｆ］ＮａＦは第６の態様（下記）に記載するような「自動合成器」を用いて製造できる。
【００７２】
「適当な溶媒」には次のものが含まれる：アセトニトリル、Ｃ1-4アルキルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジメチルスルホキシド、或いはそのいずれかの水性混合物、或いは水。水性緩衝剤は４から８、さらに好ましくは５から７のｐＨ範囲で使用できる。好ましい溶媒は本質的に水性であり、さらに好ましくは第４の態様（下記）に記載するような生体適合性の担体溶媒である。
【００７３】
19Ｆ担体（使用する場合）は次に示す形態でありうる。
（ａ）アルカリ金属塩（例えばＮａＦ、ＫＦ、ＣｓＦ等）、
（ｂ）「非金属の対イオン」（例えば［Ｒ4Ｎ］Ｆ、ただしＲ＝アルキル基）の存在下では［Ａｒ4Ｐ］Ｆ；［Ａｒ3Ｓ］Ｆ
又は、
（ｃ）金属クリプタンドの対イオン。例：［Ｋ（クリプトフィックス２．２．２）］Ｆ、［Ｎａ（クリプトフィックス２．２．２）］Ｆ、［Ｎ（１８−クラウン−６）］Ｆ、等。
【００７４】
第２の態様の金属錯体前駆体は、好ましくは次の式ＩＩＩで表されるものである。
【００７５】
【化１５】
0006574997.tif 000016
式中、Ｍ、Ｚ1，Ｙ、Ｑ、ｐ及びｙは第１の態様で定義したものと同様であり、
Ｘ1a、Ｘ2a及びＸ3aは独立にＢｒ又はＣｌである。
【００７６】
式ＩＩＩにおけるＭ、Ｚ1、Ｙ、Ｑ、ｐ及びｙの好ましい実施形態は第１の態様（上記）において定義したものと同様である。式ＩＩＩの前駆体において１つのＱ基が存在することが好ましい。式ＩＩＩの前駆体ではＸ1a＝Ｘ2a＝Ｘ3a＝Ｃｌであることが好ましい。イメージング剤が第５の態様（下記）に記載するような医薬組成物の形態で調製しやすくなるよう、前駆体は好ましくは滅菌形態で提供される。
【００７７】
第２の態様に使用される前駆体は、第４の態様（下記）に記載のようにして得ることができる。
【００７８】
第３の態様において、本発明は式ＩＩＡのキレート剤を提供する。
【００７９】
【化１６】
0006574997.tif 000017
式中、Ｚ1、Ｙ、Ｑ及びｐは第１の態様で定義したものと同様である。
【００８０】
第３の態様におけるＺ1、Ｙ、Ｑ、ｐ及びｑの好ましい実施形態は第１の態様で定義したものと同様である。特に、キレート剤は好ましくは式Ｚa、Ｚb、Ｚc又はＺaaで表され、その好ましい実施形態は上述した通りである。式ＩＩのキレート剤には単一のＱ基が連結されている。すなわち、式ＩＩＡは式ＩＩの部分集合であり、ｙが１の場合である。
【００８１】
第３の態様のキレート剤は第４の態様（下記）に記載のようにして得ることができる。
【００８２】
第４の態様において、本発明は第３の態様の式ＩＩで表されるキレート剤の金属錯体を提供する。ただし、金属はＡｌ3+、Ｇａ3+、Ｉｎ3+、Ｓｃ3+、Ｙ3+、Ｈｏ3+、Ｅｒ3+、Ｔｍ3+、Ｙｂ3+又はＬｕ3+である。
【００８３】
第４の態様におけるキレート剤の好ましい態様は、第１及び第３の態様（上記）に記載したものと同様である。
【００８４】
第４の態様の金属錯体の金属は放射性でも非放射性でもよい。金属が放射性の場合、好適な放射性金属同位体として67Ｇａ、68Ｇａ及び111Ｉｎ等が挙げられる。第４の態様の金属錯体の金属は好ましくは非放射性である。金属錯体は、さらに好ましくは第２の態様（上記）に記載するような式ＩＩＩの前駆体である。式ＩＩＩの前駆体は好ましくは１つのＱ基を含み、Ｑは、３〜１００残基ペプチド、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合化合物から選択されるＢＴＭを含む。
【００８５】
式ＩＩＩの前駆体の好ましい態様は、本発明の第２の態様（上記）において記載したものと同様である。第４の態様におけるＱ基及びＢＴＭの好ましい態様は、本発明の第１の態様（上記）において記載したものと同様である。前駆体は好ましくは以下に定義する「哺乳類への投与に適した形態で」あり、さらに好ましくは凍結乾燥した状態にある。
【００８６】
前駆体の好ましい調製方法は、第２の態様に記載した式ＩＩのキレート剤を用いた金属錯体の形成による。キレート剤は諸文献の方法並びにそれを改変した方法によって調製することができる。Ｑが存在しない場合、前駆体の金属錯体は従来の金属配位化学−−二官能性キレートの手法について記載したものと類似の金属錯化条件を用いる−−ことによって得ることができる。Ｂｈａｌｌａら［Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，５，３８１〜３９１（２０１４）］とそれに収載される文献及び裏付けとなる本明細書の実施例も参照されたい。Ｑが存在する場合、前駆体は二官能性キレートの手法によって得ることができる。「二官能性キレート」の語は従来の意味を有し、ペンダント官能基が共有結合しているキレート剤を指す。官能基はキレート剤をＢＴＭに付加する反応部位として用いられる。二官能性キレートの手法及び対応する合成物についてはＢａｒｔｈｏｌｏｍａら［Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１１０（５），２９０３〜２９２０（２０１０）］；Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙら［Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０（１１），１１１３〜１１３４（２０１０）］；及びＢｒｅｃｈｂｉｅｌら［Ｑｕａｒｔ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，５２（２），１６６〜１７３（２００８）］に記載されている。本発明の官能基は好ましくはアミン、カルボン酸又は活性化エステル、さらに好ましくは一級アミン又は活性化エステルである。ペンダントアミン官能基を有する二官能性キレート剤はＢＴＭのカルボキシル基に連結できる。カルボキシル基又は活性化エステル官能基を有する二官能性キレート剤はＢＴＭのアミン基に連結できる。
【００８７】
ガリウム（ＩＩＩ）錯体の調製に際して、標識作業におけるガリウム（ＩＩＩ）発生源として無水ＧａＣｌ3を用いることは難度が高い。なぜならこの化合物は加水分解の影響を受けやすいため、標識作業に必要な微少量を量り取り、かつ操作することが困難だからである。好ましいガリウム（ＩＩＩ）発生源はＧａ（ＮＯ3）3・ｎＨ2Ｏである（シグマ−アルドリッチから販売されている）。この塩の組成は九水和物であることが判明している。Ｇａ（ＮＯ3）3・ｎＨ2Ｏは水性媒体（ｐＨが約３）に可溶かつそのような媒体中で安定である。このことは、少量の塩を供給し、その後、それを水性溶液もしくは緩衝溶液中に希釈して劣化のリスクなく所望濃度にできるという利点を有する。さらなる利点は、硝酸アニオンが放射性標識条件下で容易にフッ化物に交換できることである。最後に、希ＨＮＯ3中のＧａ（ＮＯ3）3はヘキサアクア型の化学種［Ｇａ（Ｈ2Ｏ）6］3+を形成する。これは71Ｇａ  ＮＭＲスペクトロスコピー（δ＝０）に用いられる参照基準である。これは反応の進行を71Ｇａ  ＮＭＲを用いて追跡できるというさらなる利点を有している。
【００８８】
「活性化エステル」又は「活性エステル」の語は、脱離基として向上するように（言い換えると、アミン等の求核種とより容易に反応できるように）設計されている、対応するカルボン酸のエステル誘導体を意味する。好適な活性エステルの例として次のものが挙げられる：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；スルホスクシンイミジルエステル；ペンタフルオロフェノール；ペンタフルオロチオフェノール；ｐａｒａ−ニトロフェノール；ヒドロキシベンゾトリアゾール；及びＰｙＢＯＰ（すなわち、ヘキサフルオロりん酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム）。好ましい活性エステルはＮ−ヒドロキシスクシンイミドもしくはペンタフルオロフェノールエステル類、特にＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル類である。
【００８９】
カルボキシル官能基を有する二官能性キレート剤がＢＴＭのアミン基に連結されている場合は活性化剤が用いられる。「活性化剤」の語は、アミドの生成のためにアミンとカルボン酸の結合を促進するのに用いられる試薬を意味する。好適なかかる活性化剤は当該分野において知られており、ＥＤＣ［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド］等のカルボジイミド類及びジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロピルカルボジイミド等のＮ，Ｎ′−ジアルキルカルボジイミド類；並びにＨＢＴＵ［ヘキサフルオロりん酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム］、ＨＡＴＵ［ヘキサフルオロりん酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム］及びＰｙＢＯＰ［ヘキサフルオロりん酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ］トリピロリジノホスホニウム］等のトリアゾール類などが挙げられる。かかる活性化剤は市販されている。さらなる詳細は『Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』（第５版）の５０８〜５１０ページ［Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）］に記載されている。好ましいかかる活性化剤はＥＤＣである。
Ｚaタイプのキレート剤−ＢＴＭコンジュゲートは、ＭｃＢｒｉｄｅら［Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，２１（７），１３３１〜１３４０（２０１０）；Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，２２，１７９３〜１８０３（２０１１）；及びＡｐｐｌ．Ｒａｄ．Ｉｓｏｔ．，７０，２００〜２０４（２０１２）］に類似の化学過程を用いて調製できる。以下はその一例である。
【００９０】
【化１７】
0006574997.tif 000018
出発材料の１，４−ジメチル−ｔａｃｎは、Ｗｉｅｇｈａｒｄｔら［Ｉｎｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，３２，７５−８１（１９９８）；Ｚ．Ａｎｏｒｇ．Ａｌｌｇ．Ｃｈｅｍ．，６０８，６０〜６８（１９９２）］の方法によって得ることができる。ｔａｃｎ及びＭｅ3−ｔａｃｎは市販されている。Ｍｅ3−ｔａｃｎはＷｉｅｇｈａｒｄｔら［Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２１，３０８６（１９８２）］の方法でも得ることができる。Ｎ−官能化ｔａｃｎキレート剤は、Ｍａｒｔｉｎら［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，４１２（１９８２）］又はＭａｈａｐａｔｒａら［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，１１５５５（１９９６）］の方法によって得ることができる。主鎖を官能化したｔａｃｎキレート剤はＫｕｐｐｅｒｓら［Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２５，２４００（１９８６）］に記載されている。
【００９１】
「保護基」の語は、望ましくない化学反応を阻害もしくは抑止する一方で、分子の残り部分が変更されない十分に穏やかな条件下で対象の官能基から解離しうる程度に十分な反応性を有するように設計されている基、を意味する。脱保護後に所望生成物が得られる。アミン保護基は当業者によく知られており、以下のものから好適に選択される：Ｂｏｃ基（ここに、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである）、Ｆｍｏｃ基（ここに、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルである）、トリフルオロアセチル基、アリルオキシカルボニル基、Ｄｄｅ［すなわち、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）エチル］基又はＮｐｙｓ（すなわち、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル）基。好適なチオール保護基は、Ｔｒｔ（トリチル）基、Ａｃｍ（アセトアミドメチル）基、ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、メトキシベンジル基、メチルベンジル基、Ｎｐｙｓ（３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル）基である。これ以外の保護基の使用については『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ』（第４版）Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ［Ｗｉｌｅｙ  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ（２００６）］に記載されている。好ましいピロール保護基はＢｏｃとＦｍｏｃ、さらに好ましくはＢｏｃである。
【００９２】
アミド官能化キレート剤は表１及び裏付けとなる実施例（下記参照）に記載している。ピロール官能化キレート剤はスキーム１（下記）に記載のようにして調製できる。
【００９３】
〔スキーム１〕
【００９４】
【化１８】
0006574997.tif 000019
式中、Ｒ1は独立にＣ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルコキシアルキル基又はＣ1-4ヒドロキシアルキル基であり、
ＰGpは保護基である。
【００９５】
アルキル化されたピロールアルデヒドである３，５−ジメチル−４−エチル−ピロール−２−カルボキシアルデヒドは市販されている（シグマ−アルドリッチ）。３，４，５−トリメチルピロール−２−カルボキシアルデヒド、３，５−ジメチル−４−エチル−ピロール−２−カルボキシアルデヒド及び４，５−ジメチル−３−エチル−ピロール−２−カルボキシアルデヒドはＣｌｅｚｙら［Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４２，７７５〜７８６（１９８９）］に記載のようにして調製できる。ピロールアルデヒドとｔａｃｎとの縮合は、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−カルボキシアルデヒドに対するＤａｖｉｅｓら［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，２３０５〜２３１３（１９９６）］の方法によって最初にピロールを保護化した後、還元的アミノ化［『Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』（第５版）の１１８７〜１１８９ページ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）］を行うことによって実施できる。脱保護化は、ＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ（上掲）に記載されるような標準的方法によって実施される。代替的なＮ−官能化ｔａｃｎ出発材料を用いて１つ又は２つのピロール置換基が付加される系に対して、スキーム１の合成を容易に応用することができる。
【００９６】
第５の態様において、本発明は、生体適合性担体と共に第１の態様のイメージング剤を哺乳類への投与に適した形態で含む放射性医薬組成物を提供する。
【００９７】
第５の態様におけるイメージング剤の好ましい態様は、本発明の第１の態様（上記）において記載したものと同様である。
【００９８】
「哺乳類への投与に適した形態で」という語句は、無菌かつパイロジェンフリーの、毒性もしくは悪影響を生じる化合物を含まず、かつ生体適合性のｐＨ（ほぼｐＨ４．０〜１０．５）にて処方される組成物を意味する。かかる組成物は、生体内に塞栓を生じる恐れのある粒子を含まず、しかも生体液（例えば血液）と接触しても沈降反応が生じないように処方される。かかる組成物はまた、生物学的に適合性のある賦形剤のみを含み、好ましくは等浸透圧である。
【００９９】
「生体適合性担体」は、組成物が生理学的に受容できる（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｔｏｌｅｒａｂｌｅ）ように、すなわち毒性もしくは過度の不快感をもたらすことなく哺乳類の体に投与可能なように、イメージング剤を懸濁又は好ましくは溶解できる流体（特に液体）である。生体適合性担体は、好適には、無菌かつパイロジェンフリーの注射用水等の、注射可能なキャリア液；食塩水（注射用の最終生成物が等張となるように都合よくバランスを調整しうる）等の水溶液；生体適合性の緩衝剤（例えばリン酸塩緩衝液）を含む緩衝水溶液；１種類以上の浸透圧調整物質（例えば、血漿カチオンと生体適合性の対イオンとの塩）、糖類（例えばグルコース又はスクロース）、糖アルコール類（例えばソルビトール又はマンニトール）、グリコール類（例えばグリセリン）又はその他の非イオン性多価アルコール物質（例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール類、等）の水溶液である。生体適合性担体は好ましくはパイロジェンフリーの注射用水、等張食塩水又はリン酸塩緩衝液である。
【０１００】
イメージング剤及び生体適合性担体は各々、無菌保全性及び／又は放射能安全性の維持、並びに場合によっては不活性ヘッドスペースガス（例えば、窒素又はアルゴン）の維持、が可能でありながら、シリンジもしくはカニューレによる溶液の添加及び吸引が可能な密封容器を備えた、好適なバイアルもしくはベッセルに入れて供給される。好ましいかかる容器はセプタムシールバイアルであって、気密クロージャをオーバーシール（一般にアルミニウム製）で圧着したものである。このクロージャは、無菌保全性を維持しながら１回もしくは複数回の注射針穿刺を行うのに好適である（例えば、圧着されたセプタムシールクロージャ）。かかる容器は、所望時に（例えば、ヘッドスペースガスの変更又は溶液の脱気のために）クロージャが真空に耐えることができ、かつ酸素や水蒸気などの外部大気ガスが流入できない状態で減圧などの圧力変化に耐えられるという、さらなる利点を有する。
【０１０１】
好ましい多回投与容器には、複数患者投与量を含有する単一バルクバイアル等が挙げられる。これにより、製剤の有効寿命中に、単一患者投与量を臨床状況に合わせて様々な時間間隔で臨床グレードのシリンジ内に吸引することができる。プレフィルドシリンジはヒトへの１回の投与量、すなわち「単位投与量」を含有するように設計されており、したがって好ましくは臨床使用に好適な使い捨て又はその他のシリンジである。本発明の医薬組成物は好ましくは単一患者に好適な投与量を有し、上記のような好適なシリンジもしくは容器に入れて提供される。
【０１０２】
医薬組成物は次のような任意選択の追加的賦形剤を含有しうる：抗菌性防腐剤、ｐＨ調整剤、充・剤、放射線防護剤、可溶化剤又はオスモル濃度調整剤。「放射線防護剤」の語は、水の放射線分解によって生じる酸素含有フリーラジカル等、反応性の高いフリーラジカルを捕捉することによって酸化還元過程等の劣化反応を阻害する化合物を意味する。本発明の放射線防護剤は次のものから好適に選択される：アスコルビン酸、ｐａｒａ−アミノ安息香酸（すなわち、４−アミノ安息香酸）、ゲンチシン酸（すなわち、２，５−ジヒドロキシ安息香酸）及びそれらと生体適合性カチオンとの塩。「生体適合性カチオン」（Ｂc）の語は、イオン化して負電荷を有する基と共に塩を形成する、正電荷の対イオンを意味する。ここで正電荷の対イオンはさらに無毒であり、それゆえ哺乳類の体、特に人体への投与に好適である。好適な生体適合性カチオンの例として、アルカリ金属のナトリウムとカリウム；アルカリ土類金属のカルシウムとマグネシウム；及びアンモニウムイオン等が挙げられる。好ましい生体適合性カチオンはナトリウムとカリウム、さらに好ましくはナトリウムである。
【０１０３】
「可溶化剤」の語は、組成物中に存在し、溶媒中のイメージング剤の溶解度を高める添加剤を意味する。好ましいかかる溶媒は水性媒体であり、したがって可溶化剤は好ましくは水溶性を向上させる。好適なかかる可溶化剤は次に示すものを含む：Ｃ1-4アルコール類；グリセリン；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；プロピレングリコール；モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；モノオレイン酸ソルビタン；ポリソルベート；ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（商標））；シクロデキストリン類（例えば、α、β、もしくはγ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン）；及びレシチン。
【０１０４】
「抗菌性防腐剤」の語は、バクテリア、酵母菌又は糸状菌等、潜在的に有害な微生物の成長を阻害する薬剤を意味する。抗菌性防腐剤は使用する投与量によっては何らかの殺菌特性をも示すことがある。本発明の抗菌性防腐剤の主な役割は、医薬組成物中のあらゆるかかる微生物の成長を阻害することである。しかし、上記組成物の調製に用いるキットの１つ以上の成分において潜在的に有害な微生物の成長を投与前に阻害するために抗菌性防腐剤を適宜用いてもよい。好適な抗菌性防腐剤の例として次に示すものが挙げられる：パラベン類、すなわちメチル、エチル、プロピル又はブチルパラベン又はその混合物；ベンジルアルコール；フェノール：クレゾール；セトリミド；及びチオマーサル。好ましい抗菌性防腐剤はパラベン類である。
【０１０５】
「ｐＨ調整剤」の語は、ヒトもしくは哺乳類への投与に対して組成物のｐＨを許容限界値の範囲内（ほぼｐＨ４．０〜１０．５）に確実に収めるにあたって有用な化合物もしくは化合物の混合物を意味する。好適なかかるｐＨ調整剤として、トリシン、ホスフェート又はＴＲＩＳ［すなわち、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］等の薬学的に許容される緩衝剤及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はその混合物等の薬学的に許容される塩基、等が挙げられる。
【０１０６】
「充・剤」の語は、製剤及び凍結乾燥時のマテリアルハンドリングを容易にしうる、薬学的に許容される増量剤を意味する。好適な充・剤として、塩化ナトリウム等の無機塩、並びにスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロース等の水溶性の糖類もしくは糖アルコール類等が挙げられる。
【０１０７】
第５の態様の放射性医薬組成物は、所望の無菌かつ非発熱性の生成物を得るために無菌製造（すなわちクリーンルーム）の条件下で調製されうる。主要成分、特に関連する試薬並びに装置のうちイメージング剤に触れる部分（例えばバイアル）は無菌であることが好ましい。成分及び試薬は当該分野で知られている方法で滅菌することができる。これには次のものが挙げられる：滅菌濾過、並びに例えばガンマ線照射、オートクレーブ滅菌、乾燥加熱又は化学処理（例えば酸化エチレンを使用）を用いた最終滅菌法。いくつかの成分を事前に滅菌し、最小数の操作だけを行えばいいようにすることが好ましい。ただし、安全対策として、医薬組成物の調製における最終工程として少なくとも滅菌濾過工程を含めることが好ましい。
【０１０８】
本発明の放射性医薬組成物は、以下に示す様々な方法によって調製しうる。
（ｉ）クリーンルーム環境中で18Ｆ放射性標識工程を実施する無菌製造法、
（ｉｉ）無菌製造を行わずに18Ｆ放射性標識を実施した後、最後の工程で滅菌する最終滅菌法［例えば、ガンマ線照射、オートクレーブ乾燥加熱又は化学処理（例えば酸化エチレンを使用）］、
（ｉｉｉ）自動合成装置を用いて18Ｆ放射性標識工程を実施する無菌製造法。
【０１０９】
方法（ｉｉｉ）が好ましい。これについては第６の態様（下記）でより詳しく説明する。
【０１１０】
第６の態様において、本発明は第５の態様の放射性医薬組成物の調製方法を提供する。この方法は、第２の態様の調製方法を自動合成装置を用いて実施する工程を含む。
【０１１１】
第６の態様におけるイメージング剤、前駆体及び組成物の好ましい態様は、本発明の第１、第２と第４及び第５の態様において各々記載したものと同様である。
【０１１２】
「自動合成器」の語は、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙら［Ｃｌｉｎ．Ｐｏｓｉｔｒ．Ｉｍａｇ．，２（５），２３３〜２５３（１９９９）］が記載する単位操作の原理に基づいた自動化モジュールを意味する。「単位操作」の語は、複雑な処理が、ある範囲の物質に適用可能な一続きの単純な操作もしくは反応に還元されることを意味する。かかる自動合成器は本発明の方法、特に放射性医薬組成物が望ましい場合において好ましい。かかる自動合成器はいくつかのサプライアから市販されている［Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙら、上掲］。サプライアには次のものが含まれる：ＧＥヘルスケア；ＣＴＩ  Ｉｎｃ；イオンビームアプリケーションズＳ．Ａ．（Ｃｈｅｍｉｎ  ｄｕ  Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ  ３，Ｂ−１３４８  Ｌｏｕｖａｉｎ−Ｌａ−Ｎｅｕｖｅ，ベルギー）；レイテスト（ドイツ）；及びＢｉｏｓｃａｎ（米国）。
【０１１３】
商用の自動合成器は、放射性医薬品の調製に伴って生じる放射性廃液用の好適な容器をも提供する。一般に自動合成器は放射線遮蔽を備えていない。これは、それが好適に構成された放射性作業セル内で利用するように設計されていることによる。放射性作業セルは潜在的な放射線量から作業者を防護する好適な放射線遮蔽を提供するほか、薬品蒸気及び／又は放射性蒸気を排出する換気機能も提供する。自動合成器は好ましくはカセットを備えている。
【０１１４】
「カセット」の語は、自動合成装置（上で定義したもの）に脱着可能かつ交換可能な形でフィットし、合成器の可動部の機械的運動がカセットの動作をカセット外部から（すなわち外部的に）制御するように設計された１個の装置を意味する。好適なカセットは直線的に配列された弁を備え、各々の弁は、逆さにしたセプタムシールバイアルの針穿刺又は気密な連結ジョイントのいずれかによってポートにリンクする。ポートには試薬又はバイアルが取り付け可能である。各々の弁は、自動合成器の対応する可動アームとインタフェースするオス・メス型ジョイントを有する。それにより、カセットを自動合成器に取り付けた場合に、アームの外部回転が弁の開閉を制御する。自動合成器の追加的可動部はシリンジのプランジャの先端にクリップ留めされ、それによってシリンジバレルを引き上げる又は押し下げるように設計されている。
【０１１５】
カセットは汎用性を有し、一般には試薬容器を取り付けられるいくつかの位置と、試薬のシリンジバイアル或いはクロマトグラフィー用カートリッジ（例えば固相抽出すなわちＳＰＥ）の取り付けに好適ないくつかの位置を有する。カセットは反応ベッセルを必ず備えている。かかる反応ベッセルは、好ましくは容積が１〜１０ｃｍ3、さらに好ましくは２〜５ｃｍ3であり、またカセットの３つ以上のポートが接続されることによって試薬又は溶媒がカセットの様々なポートから輸送できるように構成される。カセットは好ましくは１５個から４０個の弁、さらに好ましくは２０個から３０個の弁（２５個が特に好ましい）が直線状に配列される。カセットの弁は好ましくはそれそれが同じであり、さらに好ましくは三方弁である。カセットは、放射性医薬品の製造に好適なように設計され、したがって医薬品グレードで、かつ理想的には放射線分解への耐性をも有する原料から製造される。
【０１１６】
本発明の好ましい自動合成器は使い捨て、すなわち単回使用のカセットを備え、そのカセットは、所与のバッチの放射性フッ素化型放射性医薬品の調製を行うのに必要な、すべての試薬、反応ベッセル及び装置を備えている。カセットは、カセットをただ交換するだけで、自動合成器が多様な異なる放射性医薬品を最小限の交差感染リスクで作製可能という柔軟性を有することを意味する。カセットの手法はまた次のような利点をも有する。簡単なセットアップ及びそれによる作業者ミスのリスクの低減；ＧＭＰ（医薬品製造品質管理基準：Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）の順守向上；マルチトレーサ機能；生産運転（ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒｕｎ）間の迅速な交換；カセット及び試薬の運転前自動診断チェック；化学試薬と実施する合成との間の自動バーコードクロスチェック；試薬のトレーサビリティ；単回使用による交差感染リスクの排除、不正改変及び悪用の回避。
【０１１７】
本発明のこの態様には、第２の態様の放射性医薬組成物の調製に自動合成装置を使用することが含まれる。
【０１１８】
本発明のこの態様には、第２の態様の放射性医薬組成物の調製に、自動合成装置と共に好適なカセットを使用することが含まれる。
【０１１９】
第６の態様において、前駆体は好ましくは滅菌凍結乾燥形態で供給される。凍結乾燥された前駆体は、医薬品グレードの容器、好ましくは第５の態様（上記）において記載したものと同様のセプタムシールバイアル、に入れた非放射性キットとして提供されることが好ましい。第６の態様におけるイメージング剤又は組成物の好ましい態様は、本発明の第１及び第５の態様（上記）に各々記載したものと同様である。
【０１２０】
第７の態様において、本発明はヒト又は動物の身体のイメージング方法を提供する。この方法は、第１の態様のイメージング剤もしくは第５の態様の組成物が分散した身体の少なくとも一部の画像をＰＥＴを用いて生成する工程を含み、イメージング剤又は組成物が身体に予め投与されている。
【０１２１】
第７の態様におけるイメージング剤又は組成物の好ましい態様は本発明の第１及び第５の態様（上記）に各々記載したものと同様である。
【０１２２】
本発明には、第６の態様のイメージング方法を含む、ヒト又は動物の体の診断方法も含まれる。
【０１２３】
本発明を以下に詳述される非限定的な実施例によって説明する。特に記載のない限り、すべての反応は、標準的なシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）タイプのガラス器具、真空又はグローブボックスの手法を用いて窒素雰囲気下で実施した。溶媒は標準的な乾燥剤への還流及び蒸留を使用直前に行うことによって乾燥及び脱気した。
【０１２４】
実施例１では、３つのペンダントアミド官能基を有する本発明のアミド官能性ｔａｃｎキレート剤（キレート剤３）の合成を提示する。実施例２と実施例３は、キレート剤３の三塩化及び三フッ化ガリウム錯体の調製を各々提示する。かかるガリウム錯体は18Ｆ放射性標識のための非放射性の前駆体金属錯体として好適である。実施例４は、単一のペンダントアミド官能基を有するｔａｃｎキレート剤の合成に関する仮説例を提示する。実施例５は、系をｐＨ４に緩衝したときに、Ｇａ（ＮＯ3）3を用いたＧａ（ＩＩＩ）リガンドの交換とフッ素の導入とがうまく進行していることを示す。
【０１２５】
実施例６と図１は、本発明の水素結合相互作用（特に［ＧａＦ3（Ｒ3−ｔａｃｎ）］単位と［ＮＨ4］+又はＨ2Ｏとの間の重要なＨ結合の発生に関するもの）（並びにＭ＝Ｎａ+又はＫ+のときのＦ…Ｍ相互作用）について裏付けとなる証拠を提示する。
【０１２６】
〔図の説明〕
図１は、［ＧａＦ3（ＢｚＭｅ2−ｔａｃｎ）＋Ｎａ＋ＮＨ4］［ＰＦ6］2のＸ線結晶構造を示す。単斜晶、Ｃｃ．Ｒ1  １０．５％。ヘキサフルオロりん酸イオンが電荷バランスを実現する。楕円体は５０％の確率水準の位置に描いている。明確化のためにＢｚＭｅ2−ｔａｃｎリガンド上のＨ原子は省略している。図はアンモニウムカチオンと、ガリウムキレート錯体のＭＦ3面との水素結合相互作用を示している。ナトリウムカチオンもκ2の形でＧａＦ3面と相互作用している。
【０１２７】
【表１】
0006574997.tif 000020
キレート剤１とキレート剤２は文献［Ｗｅｙｈｅｒｍｕｌｌｅｒら，ＪＣＳ．，Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．，３８０５〜３８１４（１９９８）］に記載されている。キレート剤１はＺｈａｎｇら［Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２６９〜２７２（２００６）］及びＡｍｉｎら［Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，２４６，９９〜１０７（１９９６）］にも記載されている。キレート剤３の合成は実施例１に提示している。
【０１２８】
〔略語〕
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｚ：ベンジル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＧＭＰ：医薬品製造品質管理基準
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ：メチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＳＰＥ：固相抽出
ｔａｃｎ：１，４，７−トリアザシクロノナン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
【実施例１】
【０１２９】
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリス（−Ｎ−フェニル（メチルカルボキサミド））−１，４，７−トリアザシクロノナン（キレート剤３）の調製
【０１３０】
【化１９】
0006574997.tif 000021
〔ステップ（ｉ）：２−クロロ−Ｎ−フェニルアセトアミド〕
アセトンを溶媒とするアニリン（１８．３ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）の溶液を氷浴中で０℃に冷却した。塩化クロロアセチル（８．２ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を乾いたＮ2雰囲気下でシリンジによって滴下して加えた。添加によって茶色い沈殿物が形成された。この混合物を室温で４時間攪拌した後、４０ｍＬの１０％ＨＣｌ溶液で処理した。この処理によって茶色い沈殿物は溶解し、白色の固形物が形成された。この固形物を濾過によって分離し、４０ｍＬの１０％ＨＣｌと８０ｍＬのＨ2Ｏで洗浄した。白色の結晶性固形物を高真空下で６時間乾燥させた。収量は１６．３２ｇ、９６％。
【０１３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、２９８Ｋ）：δ４．１９（ｓ［２Ｈ］ＣＯＣＨ2Ｃｌ）、７．１８（ｔｔ［１Ｈ］ＡｒＣＨ）、７．３７（ｔｔ［２Ｈ］ＡｒＣＨ）、７．５５（ｄｔ［２Ｈ］ＡｒＣＨ）、８．２９（ｂｒ  ｓ［１Ｈ］Ｎ−Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２９８Ｋ）：δ４２．８５（ＣＯＣＨ2Ｃｌ）、１２０（ＡｒＣＨ）、１２５（ＡｒＣＨ）、１２９（ＡｒＣＨ）、１３７（ＡｒＣＨ）、１６４（ＣＯ）ｐｐｍ。
【０１３２】
〔ステップ（ｉｉ）：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリス（−Ｎ−フェニル（メチルカルボキサミド））−１，４，７−トリアザシクロノナン
４０ｍＬのアセトン中に入れた、４５℃で高速攪拌中のＫ2ＣＯ3（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ3−ｔａｃｎ（０．５０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４５℃で１０分間攪拌した。２０ｍＬのアセトンを溶媒とする２−クロロ−Ｎ−フェニルアセトアミド（１．９７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を４５℃で２４時間、加熱した。混合物を濾過し、得られた淡黄色溶液を高真空下で濃縮した。この淡黄色溶液をＭｅＣＮとヘキサンで洗浄すると、白色の結晶性固形物としてキレート剤３が得られた。収量は１．３３ｇ、７１％。ＥＳＩ＋ＭＳ（ＭｅＯＨ）：ｍ／ｚ  ５２９．２（１００％）［Ｍ＋Ｈ＋］．＋］。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν３３１５、３１８８、１６８３、１５９９、５０３、３５３ｃｍ-1。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、２９８Ｋ）：δ３．１７（ｓ［１２Ｈ］ｔａｃｎ  ＣＨ2）、３．９０（ｓ［６Ｈ］Ｎ−ＣＨ2ＣＯ2）、７．０１−６．９８（ｍ［９Ｈ］ＡｒＣＨ）、７．５０−７．４８（ｍ［６Ｈ］ＡｒＣＨ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、２９８Ｋ）：δ５０．８（ｔａｃｎ  ＣＨ2）、５９．２（Ｎ−ＣＨ2ＣＯ）、１２１．２、１２５．１、１２９．６、１３９．１（Ａｒ  ＣＨ）、１６３．９（ＣＯ）ｐｐｍ。高温のＭｅＣＮとＥｔ2Ｏからの再結晶化により、単結晶Ｘ線回折に好適な無色の結晶が得られた。
【実施例２】
【０１３３】
キレート剤３の三塩化ガリウム錯体［ＧａＣｌ3（（ＣＨ2ＣＯＮＨＰｈ）3−ｔａｃｎ）］の調製
無水ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）を溶媒とするキレート剤３（実施例１；０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）を溶媒とするＧａＣｌ3（０．０２５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。白色の沈殿物がただちに形成された。この混合物を室温で４時間攪拌した。固形物を濾過によって分離し、４×５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2と５ｍＬのヘキサンで洗浄した。固形物を高真空下で６時間、乾燥させた。白色の固形物。収量は０．０８２ｇ、７７％。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν３２６７、３２００、１６９５、３７６、３６９ｃｍ-1。
【０１３４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＮ、２９８Ｋ）：δ３．０６（ｂｒ  ｍ［１２Ｈ］ｔａｃｎ  ＣＨ2）、３．７８（ｓ［６Ｈ］Ｎ−ＣＨ2−ＣＯ）、７．１０（ｍ［６Ｈ］ＡｒＣＨ）、７．３５（ｍ［３Ｈ］ＡｒＣＨ）、７．５０（ｍ［６Ｈ］Ａｒ  ＣＨ）、８．７３（ｂｒ  ｓ［３Ｈ］Ｎ−Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例３】
【０１３５】
キレート剤３の三フッ化ガリウム錯体［ＧａＦ3（（ＣＨ2ＣＯＮＨＰｈ）3−ｔａｃｎ）］の調製
無水ＭｅＣＮを媒体とする［ＧａＣｌ3（（ＣＨ2ＣＯＮＨＰｈ）3−ｔａｃｎ）］（実施例２；０．０１８ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の微細懸濁液に、水（２ｍＬ）に溶かしたＫＦ（０．００５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。ＫＦの添加によって前駆体化合物は溶解した。この混合物を室温で１５時間攪拌すると、きわめて微細な白色沈殿物が形成された（ＫＣｌ）。これを濾過によって取り除き、濾液を高真空下で濃縮すると白色の固形物を得た。これをヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。白色の固形物。収量は約７０％。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν３３３１、１６９５、５０４、４６７ｃｍ-1。
【０１３６】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ、２９８Ｋ）δ３．２３−３．１２（ｂｒ  ｍ［１２Ｈ］ｔａｃｎ  ＣＨ2）、３．８９（ｓ［６Ｈ］Ｎ−ＣＨ2−ＣＯ）、７．２１−７．１３（ｍ［６Ｈ］ＡｒＣＨ）、７．３０−７．２７（ｍ［３Ｈ］ＡｒＣＨ）、７．４５−７．４３（ｍ［６Ｈ］ＡｒＣＨ）、９．０９（ｂｒ  ｓ［３Ｈ］Ｎ−Ｈ）ｐｐｍ。19Ｆ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、２９８Ｋ）δ−１７６．３（ｂｒ  ｓ）ｐｐｍ。
【実施例４】
【０１３７】
１−（Ｎ−フェニル（メチルカルボキサミド））−４，７−ジイソプロピル−１，４，７−トリアザシクロノナンの合成（仮説例）
アセトン中に入れた４５℃で高速攪拌中のＫ2ＣＯ3の混合物に、１，４−ジイソプロピル−１，４，７−トリアザシクロノナン［ＨｉＰｒ2−ｔａｃｎ；Ｍａｈａｐａｔｒａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，４１２（１９８２）の文献の方法によって合成］を添加する。４５℃で１０分間攪拌した後、２０ｍＬのアセトンを溶媒とする２−クロロ−Ｎ−フェニルアセトアミド（１モル当量）の溶液を滴下して加える。得られる混合物を４５℃で２４時間、加熱する。次に、混合物を濾過し、得られる淡黄色溶液を高真空下で濃縮する。
【実施例５】
【０１３８】
硝酸ガリウム（ＩＩＩ）を出発材料とする代表的なガリウム錯体の合成
ｐＨ４に緩衝した、Ｈ2Ｏ／Ｄ2Ｏを溶媒とするＮａＯＡｃ中に、Ｇａ（ＮＯ3）3・９Ｈ2Ｏ（シグマ−アルドリッチ）を溶解させた。71Ｇａ  ＮＭＲスペクトル（［Ｇａ（Ｈ2Ｏ）6］3+）において信号（δ＝０）が観察された。１当量のＭｅ3−ｔａｃｎを添加すると、やや濁りのある溶液が得られた。この混合物の71Ｇａ  ＮＭＲスペクトルはδ＝０において共鳴の消失を示した。新たな共鳴は観察されなかった。
【０１３９】
次に、３モル当量のＫＦ（緩衝液中）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。その結果、71Ｇａ  ＮＭＲスペクトルに共鳴が現れた。これは錯体［ＧａＦ3（Ｍｅ3−ｔａｃｎ）］（δ＝４５ｐｐｍ）に対する共鳴と一致した。濃縮した反応溶液の1Ｈ及び19Ｆ｛1Ｈ｝ＮＭＲ分光データは、Ｂｈａｌｌａら［Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，５，３８１〜３９１（２０１４）］に詳述される、三フッ化物錯体に対して観察されたものと一致した。これは、反応が進行したことをさらに確認するものである。
【実施例６】
【０１４０】
［ＧａＦ3（Ｒ3−ｔａｃｎ）］と［ＮＨ4］+、Ｎａ+、Ｋ+とのＦ…Ｈ及びＦ…Ｍ結合に関する証拠
［ＧａＦ3（ＢｚＭｅ2−ｔａｃｎ）］のＥＳＩ＋質量分析［Ｂｈａｌｌａら，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，５，３８１〜３９１（２０１４）、ｄｏｉ：１０．１０３９／Ｃ３ＳＣ５２１０４Ｄ］は、溶液（ＮＨ4ＯＡｃ）中に［ＧａＦ3（ＢｚＭｅ2−ｔａｃｎ）＋ＮＨ4］+が存在することを示していた。特に、電気的に陰性度の高いＭＦ3単位は移動相中のアンモニウムカチオンと相互作用し、｛［ＧａＦ3Ｌ］+ＮＨ4｝+の形の化学種を生成し、これがＥＳＩ＋ＭＳによって検出された。
【０１４１】
モデル化合物［ＧａＦ3（Ｍｅ3−ｔａｃｎ）］・４Ｈ2Ｏと共に、第Ｉ族カチオンから有機カチオン（アンモニウム及びイミダゾリウム）に至る多様なカチオン（Ｍ+）を用いていくつかの関連ＥＳＩ  ＭＳ実験を行った。これらの実験も各々のケースにおいて［ＧａＦ3（Ｍｅ3−ｔａｃｎ）＋Ｍ］+の形成に関する証拠（ｍ／ｚ及び同位体分布）を示した。
【０１４２】
このことに加え、水溶液中の錯体［ＭＦ3Ｌ］Ｌ＝Ｍｅ3−ｔａｃｎ及びＢｚＭｅ2−ｔａｃｎに対していくつか一般的な塩（ＮａＢＦ4、ＫＰＦ6、ＮＨ4ＰＦ6）を添加した。溶液をゆっくり空気中に蒸発させた。その結果、３種類の異なる化学種［ＧａＦ3（ＢｚＭｅ2−ｔａｃｎ）＋Ｎａ］［ＢＦ4］、［ＧａＦ3（ＢｚＭｅ2−ｔａｃｎ）＋Ｋ］［ＰＦ6］及び［ＧａＦ3（ＢｚＭｅ2−ｔａｃｎ）＋Ｎａ＋ＮＨ4］［ＰＦ6］2が結晶化した。いずれも強いＦ…Ｈ又はＦ…Ｍ相互作用を明示していた。図１参照。
【図１】
0006574997.tif 000030