(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１次薬物送達アセンブリ（３）、および２次薬物送達アセンブリ（４）を含む薬物送達デバイス（１）用の用量設定機構であって：
１次薬物送達アセンブリ（３）の用量を設定するための１次用量ダイヤル構成要素（２１）と；
２次薬物送達アセンブリ（４）の用量を設定するための２次用量ダイヤル構成要素（２９）であって、１次用量ダイヤル構成要素（２１）および２次用量ダイヤル構成要素（２９）は、用量設定中に回転するように構成された、２次用量ダイヤル構成要素（２９）と；
１次用量ダイヤル構成要素（２１）に連結される第１の歯車（３４）と、用量設定中、第１の歯車（３４）と噛合係合し、２次用量ダイヤル構成要素（２９）に回転方向に連結される第２の歯車（３５）とを含む歯車機構（７）であって、ここで、第１の歯車（３４）は、１次用量ダイヤル構成要素（２１）にあるトラック（４２）と係合して、１次用量ダイヤル構成要素（２１）と第１の歯車（３４）との間の回転を伝達するボス（４１）を含む、歯車機構（７）と
を含み、
トラック（４２）は、第１のセクション（４３）および第２のセクション（４４）を含み、ここでボス（４１）は、第１の用量設定段階で、１次用量ダイヤル構成要素（２１）および／または２次用量ダイヤル構成要素（２９）を用いて所定用量が設定されるまで、第１のセクション（４３）と係合し、１次用量ダイヤル構成要素（２１）が、第１の歯車（３４）に回転方向にロックされ、１次用量ダイヤル構成要素（２１）の回転が、２次用量ダイヤル構成要素（２９）に伝達され、それによって２次薬物送達アセンブリ（４）の用量が自動的に設定されることを特徴とし、
ここでボス（４１）は、所定用量がダイヤル設定された後、第２のセクション（４４）と係合し、ここで第２のセクション（４４）は、ボス（４１）と第２のセクション（４４）との係合によって、１次用量ダイヤル構成要素（２１）が第１の歯車（３４）から回転方向にデカップリングされ、それによって第２の用量設定段階で、１次用量ダイヤル構成要素（２１）の回転が、２次用量ダイヤル構成要素（２９）に伝達されることが防止されるように適用される、
前記用量設定機構。
【請求項２】
第２のセクション（４４）は、１次用量ダイヤル構成要素（２１）にある螺旋経路に沿って延びる、請求項１に記載の用量設定機構。
【請求項３】
１次用量ダイヤル構成要素（２１）は、第１のねじ山（２３）を介して１次親ねじ（１７）とねじ係合している１次駆動スリーブ（１９）に回転方向に固定され、１次親ねじ（１７）は、第２のねじ山（２４）を介してハウジングアセンブリ（２）とねじ係合している、請求項１または２に記載の用量設定機構。
【請求項４】
２次用量ダイヤル構成要素（２９）は、第１のねじ山（３１）を介して２次親ねじ（３０）とねじ係合し、２次親ねじ（３０）は、第２のねじ山（３２）を介してハウジングアセンブリ（２）とねじ係合している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の用量設定機構。
【請求項５】
２次駆動スリーブ（２９）と２次親ねじ（３０）との間のねじ山のピッチは、１次用量ダイヤル構成要素（２１）と１次親ねじ（１７）との間のねじ山のピッチを、第１の歯車（３４）と第２の歯車（３５）との間の比で割ったものに等しい、請求項４に記載の用量設定機構。
【請求項６】
２次用量ダイヤル構成要素（２９）は、ハウジングアセンブリ（２）のねじ山機能（４７）が係合する螺旋トラック（４６）を含み、２次用量ダイヤル構成要素（２９）は、螺旋トラック（４６）と交差する少なくとも１つの傾斜トラック（４８）を含み、該傾斜トラック（４８）は、用量設定後、ねじ山機能（４７）が、２次用量ダイヤル構成要素（２９）に印加される軸方向の力によって傾斜トラック（４８）に沿って案内されるように配置される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の用量設定機構。
【請求項７】
螺旋トラック（４６）は、傾斜トラック（４８）と螺旋トラック（４６）との間に配置された少なくとも１つの戻り止め機能（４９）を含む、請求項６に記載の用量設定機構。
【請求項８】
ねじ山機能（４７）は、所定用量がダイヤル設定されると、戻り止め機能（４９）を乗り越える、請求項７に記載の用量設定機構。
【請求項９】
用量設定中、１次用量ダイヤル構成要素（２１）に回転方向に固定されるクラッチ（１８）と、
クラッチ（１８）とクリッカアセンブリ（２５）との間の相対回転によって、クリック音および／または触覚戻り止めが生じるように、クラッチ（１８）と係合するように構成されたクリッカアセンブリ（２５）と
をさらに含み、ここで、該クリッカアセンブリ（２５）は、クラッチ（１８）が、第１の段階ではクリッカアセンブリ（２５）とともに回転し、第２の段階ではクリッカアセンブリ（２５）に対して回転するように、ハウジングアセンブリ（２）と係合する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の用量設定機構。
【請求項１０】
クリッカアセンブリ（２５）は、用量設定中、近位方向に動くように構成され、また、ハウジングにある、軸方向に延びる溝（３８）と係合するキー（３７）を含み、ここで、溝（３８）は、クリッカアセンブリ（２５）を溝（３８）から係合解除させる少なくとも１つの中間セクション（５０）を有する、請求項９に記載の用量設定機構。
【請求項１１】
１次薬剤を送達するための１次薬物送達アセンブリと、２次薬剤を送達するための２次薬物送達アセンブリとを含む薬物送達デバイスであって、請求項１〜１０のいずれか１項
に記載の用量設定機構を含む、前記薬物送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１次薬物送達アセンブリ、および２次薬物送達アセンブリを有する薬物送達デバイス用の用量設定機構に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある疾病状態では、１つまたはそれ以上の異なる薬剤を用いた治療が必要となる。いくつかの薬物化合物は、最適な治療用量を送達するために、互いにある特定の関係で送達する必要がある。この場合、併用療法が望ましいが、安定性、治療効果の低下、および毒性など、それだけに限られるものではないが、こうした理由で、単一製剤とすることが可能でない。
【０００３】
たとえば、場合によっては、長時間作用性インスリンと、プログルカゴン遺伝子（ｐｒｏｇｌｕｃａｇｏｎ  ｇｅｎｅ）の転写産物に由来するグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）とを用いて糖尿病患者を治療することが有効となり得る。ＧＬＰ−１は、体内に見られ、腸内Ｌ細胞によって消化管ホルモンとして分泌される。ＧＬＰ−１（およびそのアナログ）は、糖尿病の有力な治療法となり得るいくつかの生理学的特性を有するとして、集中した研究がなされている。組合せ薬剤の別の例として、鎮痛剤を、変形性関節症を治療する薬剤と組み合わせて投与することが挙げられる。
【０００４】
上述の種類の薬物送達デバイスは、正式な医療訓練を受けていない人による注射が普通に行われる用途を有することが多い。こうした注射は、糖尿病など、たとえば変形性関節症を有する患者の間では一般的になりつつある。自己治療によって、こうした患者が、自身の疾患を有効に管理することが可能となる。
【０００５】
併用療法では、最適な治療用量を送達するために、１次薬剤と、２次薬剤とが、ある特定の関係で送達される。一般的な種類の注射デバイスは通常、２つ以上の薬物送達アセンブリが中に保持されるハウジングまたはハウジングアセンブリを含む。そのようなデバイスは、長時間作用性インスリンなどの１次薬剤を投薬するための１次薬物送達アセンブリと、ＧＬＰ−１などの２次薬剤を投薬するための２次薬物送達アセンブリとを含む。ある種の薬物送達アセンブリは、薬剤を収納するカートリッジなどの取替え可能な薬剤容器を収容するためのカートリッジホルダなどのコンパートメントを含む。
【０００６】
場合によっては、有効な治療には、患者または治療の段階に応じて、併用療法を構成する薬剤の量および／または比率を変える必要がある。たとえば、患者によっては、調節できない固定用量の２次薬剤を、調節可能な可変用量の１次薬剤と組み合わせる必要がある場合がある。１次薬剤および２次薬剤は各々、単一のカートリッジに収容される。
【０００７】
薬剤を組み合わせて有効に送達するには、２つの薬剤のうちの一方を、他方の薬剤を送達する前に人体に注射して、１つまたはそれ以上の用量を順次送達することが必要となり得る。そのような治療は、２つの別個の投薬機構が連続して作動するように、互いに独立に作動する２つの投薬機構を含むデバイスを用いて行うことができる。時には、患者は、薬剤の一方、たとえば１次薬剤の用量しか必要としない。しかし、デバイスを正しく使用するには、身体的に、もしくは精神的に障害のある患者、または他の形で不具合を抱える患者にとって危険が生じることがある。
【０００８】
特許文献１から、駆動歯車に連結された可変用量設定機構を含み、この駆動歯車が固定用量設定機構の従動歯車に連結されている、薬物送達デバイスが知られている。従動歯車は、ウォーム歯車に対して軸方向かつ回転方向に固定され、このウォーム歯車は、ばね付ラック（ｓｐｒｕｎｇ  ｒａｃｋ）とインターフェース連結し（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）、したがってこのウォーム歯車の回転によって、ばね付ラックが上方へと付勢され、ばねに押し当てられることになる。駆動歯車は、駆動歯車の内側部分に、垂直方向のスプラインを含む。可変用量設定機構は、固定用量機構によってある用量の２次薬剤が設定されるまで、駆動スリーブの駆動機能が駆動歯車の垂直スプラインと係合することによって、第１の歯車と係合する。次いで、駆動スリーブにある駆動機能は、垂直スプラインから係合解除され、可変用量設定機構によって、従動歯車をさらに回転させることなく、より多くの用量を設定することが可能となる。
【０００９】
同様の機構が、特許文献２に記載され、ここでは固定用量設定機構と、可変用量設定機構との間の機械的カップリングに、２次薬剤の固定用量が設定された後、駆動歯車から係合解除される駆動スリーブが含まれる。
【００１０】
特許文献３には、可変用量設定機構と固定用量設定機構とが機械的カップリングによって相互連結された薬物送達デバイスが記載されている。この機械的カップリングは、リフトシリンダ、リフトカラー（ｌｉｆｔｉｎｇ  ｃｏｌｌａｒ）、および係合ピンを含む。可変用量設定機構は回転し、リフトカラーは係合ピンを介してリフトシリンダと係合している。リフトカラーがリフトシリンダと係合している行程長さ（ｓｔｒｏｋｅ  ｌｅｎｇｔｈ）は、シリンダを引き上げるのに十分であり、このため、固定用量設定機構が設定され、エネルギーがばねに蓄えられる。リフトカラーが係合ピンから係合解除されると、リフトカラーはその経路を辿り続けて、より多量の可変用量薬剤の用量を設定することが可能となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／０７２５５４Ａ１
【特許文献２】ＷＯ２０１２／０７２５３３Ａ１
【特許文献３】ＷＯ２０１２／０７２５４１Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、上述の種類の薬物送達デバイスの設定能力を改善し、使用の点において簡単であり、かつユーザにとって高い安全性を有するデバイスを提供することである。特に、１次薬剤の可変用量を、２次薬剤の固定用量と組み合わせて設定する改良型の用量設定機構を提供することが望ましい。さらに、ユーザが、固定用量薬剤を使用せずに、自身のデバイスから１次薬剤をプライミングする（ｐｒｉｍｅ）ことができるようになる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記の問題は、請求項１および１６に記載の用量設定機構、ならびに請求項１７に記載の特徴を有する薬物送達デバイスによって解決される。
【００１４】
提案の機構では、ユーザは、１次薬物送達アセンブリの１次薬剤の可変用量を必要な投与量（ｄｏｓａｇｅ  ｑｕａｎｔｉｔｙ）に設定することが可能となる。したがって、１次薬物送達アセンブリは、可変用量機構として設計することができる。用量設定手順は、２つの連続した段階を含む。第１の段階中、１次用量ダイヤル構成要素と、２次用量ダイヤル構成要素とを結合させることによって、１次用量ダイヤル構成要素の、１次薬剤の用量を設定する設定運動が、２次用量ダイヤル構成要素に伝達（ｔｒａｎｓｆｅｒ）され、それによって２次薬剤の用量が２次薬物送達アセンブリで自動的に設定されることになる。２次薬物送達アセンブリの設定用量の分量は、ユーザが影響を及ぼすことができない。
【００１５】
歯車機構は、第２の段階で、２次用量ダイヤル構成要素が、１次用量ダイヤル構成要素からデカップリングされ、それによって２次薬物送達アセンブリの用量設定が停止するように構成される。したがって、２次薬剤の設定用量の分量は、１次用量ダイヤル構成要素の回転変位に依存する。言い換えれば、歯車機構は、１次用量ダイヤル構成要素が所定量だけ変位した後、１次用量ダイヤル構成要素が２次用量ダイヤル構成要素からデカップリングされるように設計される。その結果、２次薬剤の所定の固定用量が、２次薬物送達アセンブリで設定される。したがって、２次薬物送達アセンブリは、固定用量機構として設計することができる。これによって、ユーザが固定用量を設定する必要がなくなるため、安全性における特徴が改善される。その代わりに、ユーザは、自身のニーズに応じて１次薬剤の可変用量を設定すると、２次薬剤の所定の固定用量を一定して受けることができる。操作ミスが実際上排除され、ユーザは薬剤の可変用量を設定することに集中することができる。
【００１６】
本明細書で使用する用語「固定用量」は、薬物送達アセンブリ、または薬物送達デバイスの構造（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）によって規定（ｄｅｆｉｎｅ）される用量値として特徴付けることができ、この場合ユーザは、ある特定の用量しか注射することができない。ユーザは、薬剤用量を低減または増大させて設定し、かつ／または薬剤用量を低減または増大させて注射する立場にない。ユーザが実際上設定し、注射することができる用量は、ある値に制限されている。
【００１７】
一方、用語「可変用量」は、ユーザが、注射したい薬剤の分量を実質的に自由に選択できる用量として特徴付けることができる。この用量は通常、上限と下限の間で可変に調節可能である。
【００１８】
特に、提案の用量設定機構は、１次薬剤カートリッジから１次薬剤を送達するように構成された１次薬物送達アセンブリを含み、かつ２次薬剤カートリッジに収容された２次薬剤を送達するように構成された２次薬物送達アセンブリを含む薬物送達デバイス用に設計される。薬物送達アセンブリは各々、長手方向軸に沿って近位端から遠位端に延びる薬物送達デバイスハウジングまたはハウジングアセンブリに収容され、このハウジングまたはハウジングアセンブリは、長手方向軸に沿って各々延びることができる１次および２次薬物送達アセンブリを収容し、前記軸は、薬物送達デバイスの長手方向軸に対して平行にオフセット（ｏｆｆｓｅｔ）されている。好ましくは、１次用量ダイヤル構成要素、および２次用量ダイヤル構成要素は、それぞれの回転軸の周りで回転するように構成され、それらの回転軸は平行関係に配置されている。
【００１９】
遠位端は通常、投薬端部と呼ばれ、ここに、薬物送達デバイスは、注射針を備えたニードルハブなどの単一の投薬インターフェースを装備することができる。近位端は、設定端部と呼ぶことができ、ここでユーザは、用量ダイヤル把持部などを操作して、薬剤用量を設定する。用量ダイヤル把持部は、用量設定中、１次用量ダイヤル構成要素に回転方向に連結することができる。
【００２０】
ハウジングアセンブリは、２つのサブアセンブリを含むことができ、１つは１次薬物送達アセンブリを収容し、１つは２次薬物送達アセンブリを収容し、これらのサブアセンブリは、相互に取り付けられるように構成される。
【００２１】
１次薬剤、たとえば長時間作用性インスリンは、１次薬物送達アセンブリに連結されるように構成することができる１次リザーバ（ｐｒｉｍａｒｙ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）に収容することができ、この１次薬物送達アセンブリは、用量投薬中、遠位方向に動き、１次薬剤が投薬されるように１次リザーバの栓を遠位に付勢する親ねじ、ピストンロッドなどを含むことができる。２次薬剤、たとえばＧＬＰ−１は、２次薬物送達アセンブリに連結されるように構成することができる２次リザーバに収容することができ、この２次薬物送達アセンブリは、用量投薬中、遠位方向に動き、２次薬剤が投薬されるように２次リザーバの栓を遠位に付勢する親ねじ、ピストンロッドなどを含むことができる。したがって、２つのカートリッジは、薬物送達デバイスに連結することができる。
【００２２】
１次用量ダイヤル構成要素を用量ダイヤルスリーブ、または数字スリーブとして構成すると有効であることが判明した。特に、１次用量ダイヤル構成要素は、ハウジングアセンブリとねじ係合することができる。１次用量ダイヤル構成要素は、ハウジングアセンブリと螺旋ねじ山によって係合することができる。たとえば、１次用量ダイヤル構成要素の外面に、１次用量ダイヤル構成要素の外面にある螺旋経路を辿る溝を設けることができる。前記溝は、ハウジングアセンブリの内側ねじ山機能と係合することができ、したがって１次用量ダイヤル構成要素が回転することによって、１次用量ダイヤル構成要素がハウジングアセンブリに対して軸方向に動くことになる。１次用量ダイヤル構成要素は、ハウジングアセンブリ内に少なくとも部分的に設けることができる。１次用量ダイヤル構成要素が回転する方向に応じて、１次用量ダイヤル構成要素は、（好ましくは用量設定中）近位方向に変位し、または（好ましくは用量投薬中）遠位方向に変位する。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態によれば、用量設定機構は、１次用量ダイヤル構成要素に連結される第１の歯車または第１のギヤホイールを含み、この歯車は、１次用量ダイヤル構成要素が回転方向および／または軸方向に所定量だけ変位するまでの第１の用量設定段階では、１次用量ダイヤル構成要素が、第１の歯車に回転方向にロックされ、第２の用量設定段階では、１次用量ダイヤル構成要素が、第１の歯車から回転方向にデカップリングされるように、１次用量ダイヤル構成要素に連結される。この構造によって、非常に信頼性の高い伝動機構（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）が実現される。第１および第２の歯車を含む通常の歯車機構に比べて、歯車が互いにデカップリングされるのではなく、第１の歯車と１次用量ダイヤル構成要素との間の連結がデカップリングされる。それによって、歯車機構の精度が、長期にわたる使用後でも維持される。
【００２４】
さらなる実施形態によれば、用量設定機構は、用量設定中、第１の歯車と噛合係合し、２次用量ダイヤル構成要素に回転方向に連結される第２の歯車またはギヤホイールを含む。第１および第２の歯車を設けることによって、異なる伝達比を実現することができ、したがって１次用量ダイヤル構成要素が回転すると、２次用量ダイヤル構成要素が、１次用量ダイヤル構成要素に対して所定比で回転することになる。たとえば、１次薬物送達アセンブリは、２次薬物送達アセンブリに対して３．０８：１のメカニカルアドバンテージを有することができる。この伝動機構によって、２次薬剤の固定用量に関して、非常に精確な設定が確保される。
【００２５】
１次用量ダイヤル構成要素を第１の歯車から精確にデカップリングさせるために、第１の歯車は、１次用量ダイヤル構成要素にあるトラックまたは溝と係合して、１次用量ダイヤル構成要素と第１の歯車との間の回転を伝達するボスを含むことができる。
【００２６】
第１の歯車は、１次用量ダイヤル構成要素を少なくとも部分的に取り囲むスリーブ状要素を含むことができ、第１の歯車の内面に、前記ボスが設けられる。トラックは、１次用量ダイヤル構成要素の外周面に設けることができ、溝などとして形成することができる。トラックとボスとが係合することによって、１次用量ダイヤル構成要素と第１の歯車との間の回転が有効に伝達される。
【００２７】
第１の歯車のデカップリング、および動きの制御を精確にするために、トラックは、第１のセクションおよび第２のセクションを含むことができ、ボスは、所定の可変用量が設定されるまで、または１次用量ダイヤル構成要素が所定量だけ回転するまで、第１のセクションと係合している。あるいは、またはさらに、ボスは、２次用量ダイヤル構成要素を用いて所定の固定用量が設定されるまで、または第２の用量ダイヤル構成要素が所定の回転距離（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ  ｗａｙ）だけ回転するまで、第１のセクションと係合している。第２のセクションは、ボスが第２のセクションと係合することによって、１次用量ダイヤル構成要素が第１の歯車から回転方向にデカップリングされるように適用させることができる。
【００２８】
本発明のさらなる実施形態は、１次薬物送達アセンブリ、および２次薬物送達アセンブリを含む薬物送達デバイス用の用量設定機構に関し、この用量設定機構は、１次薬物送達アセンブリの用量を設定するための１次用量ダイヤル構成要素と、２次薬物送達アセンブリの用量を設定するための２次用量ダイヤル構成要素とを含み、１次用量ダイヤル構成要素、および２次用量ダイヤル構成要素は、用量設定中に回転するように構成される。１次用量ダイヤル構成要素に連結される第１の歯車と、用量設定中、第１の歯車と噛合係合し、２次用量ダイヤル構成要素に回転方向に連結される第２の歯車とを含む、歯車機構が含まれ、この第１の歯車は、１次用量ダイヤル構成要素にあるトラックと係合して、１次用量ダイヤル構成要素と第１の歯車との間の回転を伝達するボスを含む。トラックは、第１のセクションおよび第２のセクションを含み、ボスは、第１の用量設定段階では、第１のセクションと係合し、１次用量ダイヤル構成要素は、第１の歯車に回転方向にロックされ、１次用量ダイヤル構成要素の回転は、２次用量ダイヤル構成要素に伝達され、それによって２次薬物送達アセンブリの用量が自動的に設定されることになる。ボスは、１次用量ダイヤル構成要素を用いて、かつ／または２次用量ダイヤル構成要素を用いて所定用量が設定されるまで、第１のセクションと係合し、ボスは、１次用量ダイヤル構成要素を用いて、かつ／または２次用量ダイヤル構成要素を用いて所定用量がダイヤル設定された後、（第２の用量設定段階で）第２のセクションと係合し、第２のセクションは、ボスが第２のセクションと係合することによって、１次用量ダイヤル構成要素が第１の歯車から回転方向にデカップリングされ、それによって第２の用量設定段階で、１次用量ダイヤル構成要素の回転が、２次用量ダイヤル構成要素に伝達されることが防止されるように適用される。
【００２９】
第１のセクションから第２のセクションに係合する、または入ることによって、ボスは、第１の歯車を１次用量ダイヤル構成要素から回転方向にデカップリングさせ、これは、ボスと、第２のセクションにあるトラックとの間で回転を伝達できなくなるからである。ボスは、第１の用量設定段階中、第１のトラックと係合したままとなる。特に、１次用量ダイヤル構成要素は、用量設定中、ボスに対して軸方向に動くように構成することができ、したがって１次用量ダイヤル構成要素が第１の歯車に対して軸方向に所定量だけ移動した後、ボスは、固定用量設定が達成された時点で第１のセクションを離れてトラックの第２のセクションに入り、したがってボスは、１次用量ダイヤル構成要素から回転方向にデカップリングされ、１次用量ダイヤル構成要素はボスに対して回転自在となる。
【００３０】
回転運動が１次用量ダイヤル構成要素から２次用量ダイヤル構成要素に伝達されることを事実上防止することによって、２次薬物送達アセンブリの設定用量を、第１の用量設定段階で設定された用量で維持しながら、１次薬物送達アセンブリの用量を増大させて設定することができる。さらなる実施形態によれば、第１のセクションは、ボスと、軸方向に延びるキーまたはスプラインとの連結を成すように構成される。第１のセクションは、１次用量ダイヤル構成要素の回転軸に実質的に平行に延びる、軸方向に延びるトラックまたは溝を含むことができ、１次用量ダイヤル構成要素は、第１の歯車に対して軸方向に動くことが可能である。
【００３１】
第１および第２のセクションは、軸方向に異なるピッチを有するように形成することができる。第１のセクションは、上述の軸方向に延びる溝を含むことができ、一方第２のセクションには、トラックがボスに対して回転するときに、ボスが当接することのない幅広トラックなどを設けることができ、それによって第１の歯車を１次用量ダイヤル構成要素から回転方向にデカップリングさせることができる。
【００３２】
第２のセクションは、１次用量ダイヤル構成要素の外面にある螺旋経路に沿って延びることができる。第２のセクションの螺旋経路は、そのピッチに関して、１次用量ダイヤル構成要素と、ハウジングアセンブリとの間のねじ係合の螺旋経路に対応させることができ、したがって１次用量ダイヤル構成要素が回転すると、第２のセクションの螺旋経路は、ボスを回転させることなく、ボスに沿って動くことになる。
【００３３】
さらなる実施形態によれば、１次用量ダイヤル構成要素は、用量設定中、１次駆動スリーブに回転方向に連結または固定される。１次駆動スリーブは、好ましくは遠位方向に並進運動することによって、２次親ねじを遠位方向に駆動するように構成され、１次駆動スリーブは、第１のねじ山を介して１次親ねじまたはピストンロッドとねじ係合している。
【００３４】
１次親ねじは、第２のねじ山を介してハウジングアセンブリとねじ係合することができる。第１および第２のねじ山は、逆ねじれ（ｏｐｐｏｓｉｔｅ  ｈａｎｄ）を有し、ねじ山のピッチ間の比によって、可変用量機構のメカニカルアドバンテージが決まる。１次駆動スリーブと、１次親ねじとの間のねじ山は、好ましくは１次用量ダイヤル構成要素と、ハウジングアセンブリとの間のねじ山と同一のピッチを有する。
【００３５】
２次用量ダイヤル構成要素が、好ましくは遠位方向の動きによって、２次親ねじを遠位方向に駆動する２次駆動スリーブとして構成されると、非常に精確な設定を実現することができる。２次駆動スリーブは、第１のねじ山を介して２次親ねじとねじ係合することができ、２次親ねじは、第２のねじ山を介してハウジングアセンブリとねじ係合している。第１および第２のねじ山は、逆ねじれを有することができる。
【００３６】
２次駆動スリーブと２次親ねじとの間のねじ山のピッチは、１次駆動スリーブと１次親ねじとの間のねじ山のピッチを、第１の歯車と第２の歯車との間の比で割ったものに等しくすることができる。この数学的関係によって、用量投薬中、１次駆動スリーブおよび２次駆動スリーブを遠位方向に付勢するように設けられた作動要素が、設定中、および投薬中、相対的な垂直位置に確実に維持されることになる。それによって、共通のアクチュエータを容易に実装することができる。
【００３７】
１次薬剤の最小用量が設定されたときに、固定用量のみが確実に設定されるようにするために、本発明のさらなる実施形態では、２次用量ダイヤル構成要素は、ハウジングの少なくとも１つのねじ山機能によって係合する螺旋トラックを含み、この２次用量ダイヤル構成要素は、螺旋トラックと交差する少なくとも１つの傾斜トラック（ａｎｇｌｅｄ  ｔｒａｃｋ）または傾斜経路を含み、この傾斜トラックは、用量設定後、ねじ山機能が、２次用量ダイヤル構成要素に遠位方向に印加される軸方向の力によって傾斜トラックに沿って案内されるように配置される。言い換えれば、傾斜トラックは、第１の用量設定段階後、ねじ山機能が傾斜トラックに位置し、したがって２次用量ダイヤル構成要素に印加される軸方向の力によって、ねじ山機能が傾斜トラックに案内されるように、配置される。この機構によって、１次薬剤の最小用量が設定され、または２次用量ダイヤル構成要素が少なくとも所定の距離だけ回転したときに、固定用量のみが効率良く確実に設定されることになる。好ましくは、傾斜トラックは、２次用量ダイヤル構成要素の軸方向に延び、ねじ山機能とのスプラインインターフェースを成す。
【００３８】
用量設定機構は、ユーザが、あるプライミング用量、たとえば２ユニットの１次薬剤を、いかなる固定用量薬剤もなしでダイヤル設定し、投薬できるように設計することができる。この目的で、傾斜トラックは、２次用量ダイヤル構成要素が、設定方向とは逆方向に回転するように付勢され、それによって設定された固定容量を設定解除する（ｕｎｓｅｔ）ように配置することができる。ねじ山機能は、ねじ山機能が傾斜トラックと位置合わせされない場合、ゼロユニットの設定用量に対応する開始位置まで螺旋トラックを移動するように付勢され、軸方向の力が、２次用量ダイヤル構成要素に遠位方向に印加される。
【００３９】
第１の歯車と、１次用量ダイヤル構成要素との間の連結は、ねじ山機能が、少なくとも１つの傾斜トラックと位置合わせされたとき、または交差部を通過したときに、第１の歯車が、１次用量ダイヤル構成要素からデカップリングされるように設計することができる。こうすることによって、第１の歯車が１次用量ダイヤル構成要素から係合解除され、２次用量ダイヤル構成要素の回転を停止させる前に、固定用量要素が、完全に設定されることが確実になる。
【００４０】
傾斜トラックが、２次薬剤の投薬中、螺旋トラックに対して、ねじ山機能が螺旋トラックと再係合するように配置され、したがって軸方向の力が２次用量ダイヤル構成要素に遠位方向に印加されると、２次用量ダイヤル構成要素が、設定解除される動きで回転することになり、それによって連続した送達を改善することができる。
【００４１】
ねじ山機能が少なくとも１つの傾斜トラックに確実に案内されるようにするために、螺旋トラックは、傾斜トラックと螺旋トラックとの間、または螺旋トラックと傾斜トラックとの間の交差部に配置された少なくとも１つの戻り止め機能（ｄｅｔｅｎｔ  ｆｅａｔｕｒｅ）を含むことができ、それによって２次用量ダイヤル構成要素に印加される軸方向の力によって、ねじ山機能を傾斜トラックに案内することができる。傾斜トラックは、２次用量ダイヤル構成要素が軸方向に案内され、２次薬剤の用量投薬中は２次用量ダイヤル構成要素が回転することができないように設計することができる。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態によれば、ねじ山機能は、１次または２次薬剤の所定用量がダイヤル設定された後、戻り止め機能に優先する（ｏｖｅｒｒｉｄｅ）。好ましくは、ねじ山機能は、２次用量ダイヤル構成要素が１次用量ダイヤル構成要素からデカップリングされるときに、ねじ山機能が、戻り止め機能に優先するように配置される。
【００４３】
用量設定中、ユーザに触感および／または可聴フィードバックを与えるために、用量設定機構は、用量設定中、用量ダイヤル構成要素に回転方向に固定されるクラッチと、クラッチとクリッカアセンブリとの間の相対回転によって、クリック音および／または触覚戻り止めなどの認識可能なフィードバックが生じるように、クラッチと係合するように構成されたクリッカアセンブリとを含むことができ、クリッカアセンブリは、クラッチが、第１の段階ではクリッカアセンブリとともに回転し、第２の段階ではクリッカアセンブリに対して回転するように、ハウジングアセンブリと係合する。このフィードバックは、クリッカアセンブリのばねが、クラッチの突起部などに当たった結果生じさせることができる。たとえば、クラッチがクリッカアセンブリに対して回転すると、クラッチの突起部の力によってばねが圧縮し、したがってばねが解放されると、認識可能なフィードバックを生じさせることができる。
【００４４】
クリッカアセンブリは、用量設定中、近位方向に動くように構成することができ、また、１次駆動スリーブに軸方向に拘束させることができ、この１次駆動スリーブは、用量設定中、近位方向に動くように構成される。クリッカアセンブリは、ハウジングアセンブリにある、軸方向に延びる溝とスプライン連結によって係合するキーを含むことができ、軸方向に延びる溝は、クリッカアセンブリを溝から係合解除させることを可能とする少なくとも１つの中間セクションを有する。それによって、クリッカアセンブリは、第２の用量設定段階ではハウジングアセンブリに対して回転方向にロックされ、第１の用量設定段階ではハウジングアセンブリに対して回転自在となることを効率良く確保することができる。
【００４５】
好ましくは、キーは、第１の用量設定段階において、または固定用量の用量設定中、溝から係合解除されるように構成される。注射可能な１次薬剤の可変用量が設定されていないこと、および２次薬剤の固定用量が設定されていることを示す、信頼性の高いインジケーションが、ユーザに送達される。
【００４６】
さらなる実施形態によれば、クリッカアセンブリは、第１の用量投薬段階では１次駆動スリーブを回転しないようにロックし、第２の用量投薬段階では１次駆動スリーブを解放するように構成され、したがって１次駆動スリーブは、遠位方向に働く軸方向の力によってハウジングアセンブリに対して回転することになる。それによって、１次薬剤の投薬を阻止し、可変用量薬剤投薬段階と、固定用量薬剤投薬段階との間を明白に分離することができる。この分離は、用量投薬中、ボスが第２のセクションから第１のセクションに動いて戻ると、キーが溝から係合解除されるように、ハウジングにある軸方向の溝を構成することによって実現することができる。
【００４７】
この溝はまた、注射プロセス中、２次薬剤の全量が注射針から確実に排出されるように、キーが溝と再係合し、それによってクリッカアセンブリ、および１次駆動スリーブが回転しないようにロックされ、可変用量の送達が再開されるように構成することができる。
【００４８】
本発明のさらなる実施形態によれば、傾斜トラックの長さは、キーがハウジングの溝と再係合すると、ねじ山機能が、２次駆動スリーブにある螺旋トラックと再係合するように選択される。したがって、１次薬剤の投薬が再開されると、２次薬剤の投薬は停止する。
【００４９】
本発明の目的はまた、１次薬剤を送達するための１次薬物送達アセンブリと、２次薬剤を送達するための２次薬物送達アセンブリとを含む薬物送達デバイスによって解決され、この薬物送達デバイスは、本明細書に記載の用量設定機構を含む。
【００５０】
薬物送達デバイスは、使い捨ての注射デバイスでよい。そのようなデバイスは、薬剤の内容物が使い果たされた後、廃棄またはリサイクルすることができる。しかし、本発明はまた、前のカートリッジの全内容物が投与された後、空のカートリッジを充填済みのカートリッジと交換するように設計された、再使用可能なデバイスにも適用可能である。
【００５１】
本明細書で使用する用語「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、アンチハウジングもしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００５２】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００５３】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００５４】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００５５】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００５６】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００５７】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００５８】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００５９】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各アンチハウジングの基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００６０】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００６１】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類によりアンチハウジングのアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００６２】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００６３】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各アンチハウジングは、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各アンチハウジングにつき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００６４】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与のアンチハウジングの固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００６５】
「アンチハウジングフラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全アンチハウジングと本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００６６】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００６７】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【００６８】
次に、本発明の例示的な実施形態について、添付の図面を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明の一実施形態による用量設定機構を備えた薬物送達デバイスを示す断面斜視図である。
【図２】可変用量機構の一セクションを示す側面図である。
【図３】歯車機構を示す平面図である。
【図４】図４ａおよび４ｂは、用量設定中の可変用量機構の別のセクションを示す側面図である。
【図５】固定用量機構の一セクションを示す側面図である。
【図６】図６ａおよび６ｂは、固定用量機構の別のセクションを示す側面図である。
【図７】可変用量機構の別のセクション示す側面図である。
【図８】図８ａおよび８ｂは、用量投薬中の、図４ａおよび４ｂのセクションを示す側面図である。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
図１は、ペン型注射器として構成された薬物送達デバイス１の三次元切欠図を示す。薬物送達デバイス１は、薬物送達デバイスハウジングアセンブリ２を含み、その中に１次薬物送達アセンブリ３、および２次薬物送達アセンブリ４が保持されている。
【００７１】
薬物送達デバイス１は、１次薬物送達アセンブリ３に附随する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ）可変用量機構５、および２次薬物送達アセンブリ４に附随する固定用量機構６、ならびに２つの機構５と６とを連結する（ｌｉｎｋ）歯車機構７をさらに含む。可変用量機構５は、ハウジングアセンブリ２に収容され、可変用量機構５の構成要素は、近位方向に変位させてハウジングアセンブリ２から出すことができる。固定用量機構６もやはり、ハウジングアセンブリ２に収容される。薬物送達デバイス１は、ユーザ可変薬剤用量の送達に使用される通常の注射器と同じ方法を用いて設定し、投薬できるように設計され、ユーザはいかなる工程も追加して行うことがない。
【００７２】
薬物送達デバイス１は、近位端９から遠位端１０まで長手方向軸８に沿って延びる。
【００７３】
１次薬物送達アセンブリ３は長手方向軸１１に沿って延び、２次薬物送達アセンブリ４は長手方向軸１２に沿って延びる。長手方向軸１１および１２は、長手方向軸８に対して平行にオフセットされている。１次薬物送達アセンブリ３の遠位端１０に、１次薬剤カートリッジ１３が位置し、１次薬剤１４、たとえばインスリンが充填されている。２次薬物送達アセンブリ４の遠位端１０に、２次薬剤カートリッジ１５が位置し、２次薬剤１６、たとえばＧＬＰ−１を収容している。
【００７４】
薬物送達デバイス１の遠位端１０に、ニードルハブ（図示せず）を取り付けることができる。前記ニードルハブは、薬剤１４、１６を患者に注射するための遠位注射針を含む。さらに、このニードルハブは２本の近位針を含み、これらの針は各々、共通の注射針、およびそれぞれの薬剤１４、１６との流体連通を確立している。
【００７５】
１次薬物送達アセンブリ３は、１次親ねじ１７、クラッチ１８、および１次駆動スリーブ１９を含む。１次薬物送達アセンブリ３の近位端９に、ダイヤル把持部２０が配置されている。さらに、１次薬物送達アセンブリ３は、数字スリーブとして構成され、その外周面に印刷された用量容積スケール（ｄｏｓｅ  ｖａｌｕｍｅ  ｓｃａｌｅ）２２を有する１次用量ダイヤル構成要素２１を含み、この用量容積スケール２２は、１次用量ダイヤル構成要素２１にある螺旋パターンに沿って延びている。１次親ねじ１７の遠位端１０に、支承部が位置する。１次親ねじ１７が遠位方向に変位すると、１次薬剤１４が１次薬剤カートリッジ１３から投薬される。１次親ねじ１７は、第１のねじ山２３を介して１次駆動スリーブ１９にねじ込まれ、１次親ねじ１７はまた、第２のねじ山２４を介してハウジングアセンブリ２にもねじ込まれ、第１のねじ山２３と、第２のねじ山２４とは、逆の向き、または逆ねじれを有する。１次駆動スリーブ１９の遠位セクションでは、クリッカアセンブリ２５が、１次駆動スリーブ１９の半径方向突出部２６に載置され、１次駆動スリーブ１９を取り囲んでいる。最終１次用量ナット２７が、１次駆動スリーブ１９にその遠位端でねじ込まれている。
【００７６】
２次薬物送達アセンブリ４は、固定用量投薬軸２８、２次駆動スリーブ２９として構成された２次用量ダイヤル構成要素、および２次親ねじ３０を含む。２次親ねじは、第１のねじ山３１を介して２次駆動スリーブ２９にねじ込まれ、また、第２のねじ山３２を介してハウジングアセンブリ２にねじ込まれ、第１のねじ山３１と、第２のねじ山３２とは逆の向きを有する。２次駆動スリーブ２９の遠位端で、最終２次用量ナット３３が２次駆動スリーブ２９にねじ込まれている。
【００７７】
歯車機構７は、噛合するように構成された第１の歯車３４および第２の歯車３５を含む。第１の歯車３４は、１次薬物送達アセンブリ３の長手方向軸１１の周りで回転するように構成され、第２の歯車３５は、２次薬物送達アセンブリ４の長手方向軸１２の周りで回転するように構成される。第１の歯車３４と、第２の歯車３５とが噛合係合しているとき、第１の歯車３４の回転が第２の歯車３５に伝達され、それによって歯車３５は長手方向軸１２の周りで逆向きの回転方向に回転することになる。２次親ねじ３０の遠位端には、支承部が設けられている。２次親ねじ３０が遠位方向に変位すると、支承部によって２次カートリッジ１５内の２次薬剤１６が変位し、したがって２次薬剤１６がニードルハブから投薬されることになる。
【００７８】
ダイヤル把持部２０は、相互回転が固定されるように、数字スリーブ２１に対してクラッチ連結部（ｃｌｕｔｃｈ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ）（図示せず）を有し、このクラッチ連結部はハウジングアセンブリ２にねじ込まれ、したがって数字スリーブ２１が第１の方向に回転する（用量設定中）と、この数字スリーブ２１は回転しながら近位方向に変位し、１次用量ダイヤル構成要素２１が逆向きに回転する（用量投薬中）と、この１次用量ダイヤル構成要素２１は、ハウジングアセンブリ２にねじ戻される。数字スリーブ２１はまた、用量設定中、クラッチ１８にクラッチ連結され、このクラッチ１８は、１次駆動スリーブ１９にスプライン連結されている。上記で示すように、１次親ねじ１７は、１次駆動スリーブ１９、およびハウジングアセンブリ２の両方ともに、逆ねじれのねじ山でねじ込まれている。ねじ山２３と２４とのピッチ間の比によって、可変用量機構５のメカニカルアドバンテージが決まる。１次駆動スリーブ１９と、１次親ねじ１７との間のねじ山は、数字スリーブ２１と、ハウジングアセンブリ２との間のねじ山と同一のピッチを有する。
【００７９】
デバイス１は、ダイヤル把持部２０を長手方向軸１１の周りで回転させることによって設定される。この回転によって、数字スリーブ２１、クラッチ１８、および１次駆動スリーブ１９も回転する。この回転によって、数字スリーブ２１が、ハウジングアセンブリ２とのねじインターフェース（ｔｈｒｅａｄ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）によって設けられる螺旋経路を辿ることになる。１次駆動スリーブ１９は、１次親ねじ１７とのねじインターフェースによって設けられる螺旋経路を辿ることになる。この動作の結果、ダイヤル把持部２０、数字スリーブ２１、１次駆動スリーブ１９、およびクラッチが、ハウジングアセンブリ２から近位方向に突出することになる。ユーザ可変用量と固定用量（設定する場合）とを組み合わせた容積が、ハウジングアセンブリ２にある用量窓（図示せず）を介してユーザに知らされる。前記窓は、数字スリーブ２１にある用量容積スケール２２の関連する番号と位置合わせされ、それによって設定中、および投薬中、正しい用量が常に示されることが確実になる。
【００８０】
ダイヤル設定中、ユーザは、利用可能な用量サイズ間で、ダイヤルクリッカアセンブリ２５がクラッチ１８のキャスタレーション（ｃａｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ）に連続して係合し、係合解除することによって生じる触覚戻り止めを感じ、可聴クリック音を耳にする。
【００８１】
図２に示すように、クリッカアセンブリ２５は、１次駆動スリーブ１９に配置され、また、ばね３６およびキー３７を含む。キー３７は、ハウジングアセンブリ２にスプライン連結されている。ハウジングアセンブリ２は、軸方向に延びる溝３８を含む。キー３７が溝３８と係合すると、クリッカアセンブリ２５、およびばね３６は、回転しないようにロックされる。戻り止め、およびクリック音によるフィードバックは、数字スリーブ２１に部分的に位置するクラッチ１８が、クリッカアセンブリ２５に対して回転して、キャスタレーション頂部４０による圧縮から解放されたときに、ばね３６がクラッチ１８のキャスタレーション谷部３９を打つ結果生じる。
【００８２】
可変用量薬剤５を「プライミング」容積よりも高い用量で設定すると、２次薬剤１６の固定用量が自動的に設定される。これによって、固定用量薬剤が投薬されることなく、ユーザは針のプライミングを行うことが可能となり、可変用量薬剤の、プライミング用量よりも高い用量が、固定用量薬剤の用量とともに確実に投薬されることになる。固定用量は、ダイヤル把持部２０の所定の回転によって設定される。この回転中、数字スリーブ２１にあるスケール２２により、適切な記号（矢印など）によって、ダイヤル把持部２０を回転し続けるようユーザに知らされる。固定用量を設定するために必要となる回転は、歯車機構７を介して固定用量機構に伝わる。
【００８３】
近位端から遠位端に見たときの、薬物送達デバイス１の近位セクションを断面図として例示する図３に示すように、第１の歯車３４は、第２の歯車３５と噛合係合しており、両歯車とも、それぞれの軸１１、１２の周りで回転可能である。第１の歯車３４は、数字スリーブ２１に実質的に同軸に配置され、半径方向内面、または内径にボス４１を含む。ボス４１は、数字スリーブ２１の外面にあるトラック４２と係合し、数字スリーブ２１は、ボス４１とトラック４２との間の係合に応じて、第１の歯車３４に対して軸方向に移動可能である。第２の歯車３５は、固定用量投薬軸２８、および２次駆動スリーブ２９の遠位セクションを取り囲む。第２の歯車３５が回転すると、２次薬剤の用量が固定用量機構において設定される。２次駆動スリーブ２９の近位端は、固定用量投薬軸２８の遠位に向いた表面に当たり付勢するばね機能５１（図５）を有し、それによって固定用量投薬軸２８は、２次駆動スリーブ２９に対して上昇位置（ｒａｉｓｅｄ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）、または近位位置に付勢される。
【００８４】
図４および４ｂに、用量設定中の、数字スリーブ２１と、第１の歯車３４のボス４１との間の係合を示す。用量設定プロセスは、第１の用量設定段階（図４ａ）、および第２の用量設定段階（図４ｂ）を含む。第１の用量設定段階では、第１の歯車が、数字スリーブ２１に回転方向に連結され、したがってダイヤル把持部２０の回転が、数字スリーブ２１を介して第１の歯車３４に伝達されることになる。数字スリーブ２１にあるトラック４２は、第１のセクション４３および第２のセクション４４を含む。第１のセクション４３では、トラックが数字スリーブ２１の軸方向に延び、それによって第１の歯車３４とキーまたはスプライン連結を成し、したがって数字スリーブ２１が、矢印によって示す時計回り方向に回転すると、この回転は、第１の歯車３４に伝達され、数字スリーブ２１は第１の歯車３４に対して近位方向に変位し、ボス４１は第１のセクション４３から第２のセクション４４に移動することになる。この時点で、後続の第２の用量設定段階が開始する。この段階では、数字スリーブ２１の回転は、第２の歯車３５には伝達されず、したがって２次薬物送達アセンブリで用量設定が行われることはない。回転に伴う数字スリーブ２１の変位は、ハウジングアセンブリ２とのねじ山係合によって生じ、このねじ係合には、数字スリーブ２１の外面にある螺旋溝４５が含まれる。
【００８５】
第２のセクション４４は、数字スリーブ２１が、第１の歯車３４に対して回転することができ、したがって回転運動が第１の歯車３４には伝達されないように形成される。たとえば、第２のセクション４４は、螺旋溝４５に平行に、螺旋経路に沿って数字スリーブ２１に沿って延びるように形成することができる。第１のセクション４３および第２のセクション４４は、数字スリーブ２１が軸方向に所定量だけ変位した後、ボス４１が第２のセクション４４に入るように配置され、この所定量の変位は、１次薬剤および／または２次薬剤の所定の設定用量に対応する。この連結によって、１次薬物送達アセンブリの（所定の）プライミング用量、および２次薬物送達アセンブリの（所定の）固定用量を設定する間、第１の歯車３４は、ダイヤル把持部２０に回転が確実にロックされることになる。固定用量は、第１の歯車３４が数字スリーブ２１と係合している限り設定される。固定用量が設定された後は、第１のトラックセクション４３は、ボスから係合解除され、その後のいかなる可変用量の設定によっても歯車系は回転しなくなる。この時点で固定用量設定が完了し、ユーザは、用量ダイヤル２０をさらに回転させて、１次薬剤についてより高い（可変）用量を設定することができる。
【００８６】
図５に関して、固定用量投薬軸２８は、ハウジングアセンブリにスプライン連結され、２次駆動スリーブ２９のばね機能５１に着座している。２次駆動スリーブ２９の外径は、スクラッチ機能５３が突出した可撓性アーム５２を有する。第２の歯車３５が回転すると、ばね機能５１によって、固定用量投薬軸２８が上昇位置に付勢され、それによって可撓性アーム５２が固定用量機構の中心線１２の方に撓まないようにロックされる。これによりクラッチ機能５３と、第２の歯車３５の内径にあるスプライン機能５４との係合を介して、２次駆動スリーブ２９が第２の歯車３５に、したがってダイヤル把持部２０に回転がロックされる。
【００８７】
２次親ねじ３０は、２次駆動スリーブ２９、およびハウジングアセンブリ２の両方に逆のねじ山３１、３２（図１）でねじ込まれている。これらのねじ山のピッチ間の比によって、固定用量送達の理論上のメカニカルアドバンテージが決まる。２次駆動スリーブ２９と２次親ねじ３０との間のねじ山は、１次駆動スリーブ１９と１次親ねじ１７との間のねじ山のピッチを、第１の歯車３４と第２の歯車３５との間の比で割ったものに等しい。この数学的関係により、プライミング用量、および固定用量要素の両方を設定する間、および投与する間、ダイヤル把持部２０と、固定用量投薬軸２８とが相対的な垂直位置に確実に維持されることになる。
【００８８】
設定中、２次駆動スリーブ２９が第２の歯車３５を介して回転すると、２次駆動スリーブ２９は、２次親ねじ３０とのねじインターフェースによってもたらされる螺旋経路を辿る。２次駆動スリーブ２９はまた、プライミング用量の設定中も回転するが、この余分の回転は、プライミング用量が投薬される間に逆転される（後述する）。
【００８９】
図６ａに示すように、２次駆動スリーブ２９の外面には、ハウジングアセンブリ２の内面にあるねじ山機能４７と係合する螺旋トラック４６が設けられている。好ましくは、２次駆動スリーブと係合するねじ山機能は２つある。第１の段階で、２次駆動スリーブ２９が回転すると、ハウジングアセンブリ２の内側にあるねじ山機能４７が、２次駆動スリーブ２９にあるトラック４６を辿り、図６ｂに示す位置になる。
【００９０】
螺旋トラック４６には、傾斜トラック４８または傾斜経路が交差している。ねじ山機能４７が傾斜トラック４８にあるとき、２次駆動スリーブ２９と、ねじ山機能４７との間の相対回転が防止される。
【００９１】
傾斜トラックと、螺旋トラック４６との間の交差部には、少なくとも１つの戻り止め機能４９が形成されている。固定用量が設定されると、２次駆動スリーブ２９は、近位端から遠位端に見て、矢印によって示す反時計回り方向に回転する。これによって、ねじ山機能４７が螺旋トラック４６に沿って、固定用量が完全に設定されるまで移動する。この時点で、ねじ山機能４７は、トラックにある戻り止め４９を乗り越え、第２の用量設定段階が開始する。第１の歯車は数字スリーブから係合解除されているので、２次駆動スリーブ２９はもはや回転しない。
【００９２】
戻り止め機能４９は、送達を補助し（後述する）、デバイスが後続の第２の用量設定段階に入ったことをユーザに触覚的に知らせる。デバイスを設定解除するには、ユーザによって戻り止めを越す必要がある。
【００９３】
上記で示したように、この機構は、固定用量を設定するのに必要となる理論上の回転によって、２次駆動スリーブ２９を回転させるように設計されている。この回転は、２次駆動スリーブ２９を、２次親ねじ３０とのねじ山インターフェースを用いて持ち上げるのに必要となる回転であり、用量を投薬するのに必要となる２次親ねじ３０の前進量に、理論上のメカニカルアドバンテージを乗算したものである。
【００９４】
実際には、必要となる回転は、投薬経路が垂直ではなく傾斜しているため、より少なくなる。図６ｂで分かるように、２次駆動スリーブ２９は、傾斜トラック４８の開口部がねじ山機能４７を僅かに越えて動くように回転させられる。こうすることによって、第１の歯車３４が数字スリーブ２１から係合解除され、回転が停止する前に、（すべての公差条件、および歯車系のバックラッシュ（ｂａｃｋｌａｓｈ）を考慮して）固定用量が完全に設定されることが確実になる。
【００９５】
固定用量投薬軸の遠位セクションの外径は、歯が外側に突出した２つの可撓性アーム機能を有する。これらの歯は、２次駆動スリーブ２９の内径にあるスプライン機能と係合する。設定中、および設定解除中、２次駆動スリーブ２９が固定用量投薬軸２８に対して回転すると、可撓性アームは、スプライン機能の頂部によって半径方向内方に撓み、次いでスプライン機能の谷部に弛緩することが可能となる。アームが弛緩すると、それらのアームは谷部の表面を打ち、それによってユーザに触覚戻り止め、および可聴「クリック」音をもたらす。
【００９６】
固定用量を設定している間、１次駆動スリーブ１９が１次親ねじ１７に対して動くので、可変用量機構は、理論的には可変用量の一部をダイヤル設定することになる。しかし、この期間中にダイヤル設定された追加の容積は、投薬中にダイヤル設定が事実上解除され（後述する）、したがって余分な可変用量流体が投薬されることはない。
【００９７】
可変用量機構の構成要素の側面図である図７に示すように、ハウジングアセンブリ２にある軸方向の溝３８は、中間セクション５０によって中断されている。用量設定中、数字スリーブ２１が、矢印によって示す時計回り方向に回転すると、クリッカアセンブリ２５が近位方向９に動く。固定用量機構の設定中、クリッカアセンブリ２５は、ハウジングアセンブリ２の部分５０に入り、ここには係合するスプラインがない。この期間中、クリッカアセンブリ２５は、クラッチ、および１次駆動スリーブ１９とともに回転することが可能となる。これにより、固定用量の設定中、可変用量機構によって触覚戻り止めまたは可聴クリック音が生じることが確実になくなる。
【００９８】
注射器は、設定シーケンスのいかなる点からも、元のレスト位置（ｒｅｓｔ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）にダイヤル設定によって戻すことができる。ユーザは、ダイヤル把持部２０を設定時とは逆方向に回転させることによって元のレスト位置に戻すことができる。デバイスを設定解除することによって、逆のシーケンスで、設定中に実施されていた構成要素間での相対運動とは反対の相対運動が生じる。
【００９９】
ユーザは、ダイヤル把持部２０に軸方向の力を遠位方向に印加することによって、組合せ用量を投薬する。まず、力がダイヤル把持部２０、およびクラッチ１８を介して負荷経路を辿り、ダイヤル把持部２０およびクラッチ１８が１次薬剤カートリッジ１３の方に進み、それによってクリッカアセンブリ２５のばね３６（図２）が圧縮される。この動きによって、数字スリーブ２１がダイヤル把持部２０、およびクラッチ１８からクラッチ解除（ｄｅｃｌｕｔｃｈ）される。
【０１００】
ばねが圧縮している間、クラッチ１８は、キーとハウジングアセンブリ２との間のスプラインインターフェースのため、クリッカアセンブリ２５に有効に連結され、したがって回転しないようにロックされている。これは、１次駆動スリーブ１９もやはり、クラッチ１８とのスプライン連結のため回転しないようにロックされていることを意味する。
【０１０１】
ユーザがダイヤル把持部２０、およびクラッチ１８を、１次薬剤カートリッジ１３（図１）の方に付勢するにつれて、第１のダイヤル把持部２０は、まず数字スリーブ２１に接触し、それによって数字スリーブ２１は、ハウジングアセンブリ２中を１次薬剤カートリッジ１３の方へと、設定中に使用されたものと同じ螺旋経路に沿って後退し始める。次に、ダイヤル把持部２０は、今や回転しないようにロックされた１次駆動スリーブ１９に接触し、軸方向の力をそこに直接印加する。１次駆動スリーブ１９が軸方向に動くにつれて、１次親ねじ１７とのねじ連結によって、１次親ねじ１７が回転することになる。
【０１０２】
次いで、１次親ねじ１７は、ハウジングアセンブリ２内のねじ山インターフェースを介して回転するにつれて、軸方向に進む。その後、１次親ねじ１７は、１次薬剤カートリッジ栓に力を付与し、流体を投薬させる。１次駆動スリーブ１９の前進と、１次親ねじ１７の前進との間の比は、可変用量投薬のメカニカルアドバンテージであり、１次親ねじ１７にある２つのねじ山２３、２４のピッチによって設定される。
【０１０３】
可変用量要素の投薬中、数字スリーブ２１は、クラッチ１８に対して回転する。クラッチ１８は、クラッチ機能（図示せず）が外径から突出した２つの可撓性アームを有する。これらのクラッチ機能は、数字スリーブ２１の内径にあるスプライン機能とインターフェース連結する。相対回転が生じると、可撓性アームは、スプライン機能の頂部によって、可変用量機構の中心線の方へと内方に撓み、その後谷部に弛緩することになる。アームが弛緩すると、アームは谷部の表面を打ち、投薬中、ユーザに触覚戻り止め、および可聴クリック音をもたらす。
【０１０４】
可変用量要素のプライミング用量だけが、投薬予定として残っている場合、薬物送達デバイスは、可変用量薬剤の投薬を停止し、固定用量投薬段階に入る。これは、ダイヤル設定シーケンスの逆である。可変用量の投薬は、１次駆動スリーブ１９を回転させて、１次親ねじ１７のねじ山インターフェースの螺旋経路を下がらせることによって休止され、用量のこのセクションのダイヤル設定を事実上解除する。クリッカアセンブリ２５が、（先に図７に示したように）ハウジングアセンブリ２にある溝３８の、係合するスプラインを有しない中間セクション５０に入るため、１次駆動スリーブ１９は、回転自在になる。
【０１０５】
図８ａおよび８ｂに、固定用量機構で投薬中のボス４１と数字スリーブ２１との間の係合を側面図として示す。数字スリーブ２１は、用量投薬中、ボス４１に対して矢印によって示す螺旋運動で遠位方向１０に動く。薬物送達デバイス１が固定用量投薬段階に入ると、ボス４１は、第２のセクション４４から出、トラック４２の第１のセクション４３が、第１の歯車３４のボス４１と再度係合する（図８ｂ）。これによって、残り（固定用量、および可変用量のプライミング用量）を投薬するために、第１の歯車３４が数字スリーブ２１に対して回転がロックされる。第２の歯車３５の回転もやはり、この時点で歯車機構によって開始される。
【０１０６】
ダイヤル把持部２０によって、固定用量投薬軸２８に軸方向の力が印加されると、固定用量の投薬が開始される。印加された力によって、固定用量投薬軸２８が遠位方向に動き、それによって２次駆動スリーブ２９の遠位端にあり、固定用量投薬軸２８が着座しているばね機能５１（図５）を圧縮する。固定用量投薬軸２８は、２次駆動スリーブ２９の端面と接触し、ユーザによる力がその端面に直接印加される。
【０１０７】
軸方向に負荷がかかった状態では、２次駆動スリーブ２９は、２次親ねじ３０とのねじ山インターフェースによってもたらされる螺旋経路を自然に辿ることになる（固定用量要素が設定解除される）。これは、このねじ山インターフェースで生じる接触力によってトルクが誘起されるためである。しかし、ここで生じるトルクは、ハウジングアセンブリ２の内側にあるねじ山機能４７（図６ｂ）が、戻り止め機能４９を乗り越えることが可能となるほど十分ではない。そうではなく、２次駆動スリーブ２９は、投薬経路（傾斜トラック）を辿ることになり、２次駆動スリーブ２９は、ハウジングアセンブリ２の内側にあるねじ山機能４７によって、矢印によって示すように案内される。
【０１０８】
戻り止め４９は、ダイヤル把持部２０、数字スリーブ２１、および歯車系を介して２次駆動スリーブ２９にトルクを直接印加することによって乗り越えることができ、それによってデバイスが設定解除される。ねじ山機能４７が傾斜トラック４８から出て、設定中に使用されていた螺旋部分４６に戻ると、固定用量は完全に投薬される。
【０１０９】
２次駆動スリーブ２９が投薬経路４８を下がって案内されるので、２次親ねじ３０とのねじ山インターフェースにおいて生じるトルクによって、２次親ねじ３０が回転することになる。この回転によって、２次親ねじ３０がハウジングアセンブリ２にあるねじ山を進むが、２次駆動スリーブ２９もやはり、２次親ねじ３０に対して進むことが可能となる。２次駆動スリーブ２９の前進と、２次親ねじ３０の前進との間の比は、固定用量投薬のメカニカルアドバンテージである。
【０１１０】
固定用量の投薬中、２次駆動スリーブ２９は、（先に説明した）投薬経路を辿り、第２の歯車３５は、ダイヤル把持部２０、数字スリーブ２１、および第１の歯車３４を介して回転する。設定中、２次駆動スリーブ２９と第２の歯車３５とは、２次駆動スリーブ２９にある可撓性アームのクラッチ機能が第２の歯車３５の内径にあるスプライン機能と係合しているため、互いに対して回転がロックされる。これは、固定用量投薬軸２８が上昇位置にあり、可撓性アームが内方に、固定用量機構の中心線の方へと撓まないようにロックされているため生じる。固定用量投薬の開始時に、固定用量投薬軸は遠位位置に付勢され、それによって可撓性アームが撓むことが可能となる。第２の歯車３５が２次駆動スリーブ２９に対して回転すると、可撓性アームがスプライン機能の頂部によって内方に撓み、その後スプライン機能の谷部によって弛緩することが可能となる。アームが弛緩すると、アームが谷部の表面を打ち、それによってユーザに触覚的な戻り止め、および可聴クリック音をもたらす。
【０１１１】
以下では、図２に関してプライミング用量がどのように投薬されるかについて説明する。固定用量要素が完全に投薬されると、可変用量の送達が再開され、プライミング用量が投薬される。この投薬は、クリッカアセンブリ２５のキーが遠位方向に動くことによって実現される。キー３７は、ハウジングアセンブリ２にあるスプライン、または溝３８と再度係合し、１次駆動スリーブ１９を回転しないようにロックする。したがって、１次親ねじ１７は回転することになり、したがって１次親ねじ１７は、１次薬剤が投薬されるように、ハウジングアセンブリとのねじ山インターフェースを介して遠位方向に進む。
【０１１２】
図６ｂを参照すると、「プライミング」用量（またはより多量の、可変用量の最後の２ユニット）を投薬する間、ダイヤル把持部２０は、固定用量投薬軸と接触しており、固定用量投薬軸は、２次駆動スリーブ２９と接触している。したがって、軸方向の力はなおも、２次駆動スリーブ２９に印加されている。しかし、固定用量が投薬されると、ねじ山要素４７は、２次駆動スリーブ２９にある螺旋トラック４６に再度入り、もはや投薬経路を形成する傾斜トラック４８にはない。これによって２次駆動スリーブ２９は、２次親ねじ３０とのインターフェースによってもたらされる螺旋トラック４６に沿って進むことが可能になり、２次親ねじ３０は進むことがない。
【０１１３】
可変用量機構、および固定用量機構は、関連したカートリッジ１３または１５が消費されると、デバイス１が設定されないようにロックするように設計されている。このロックは、設定方向の回転の合計数が所定の回数となった後、関連する駆動スリーブ１９または２９が回転しないようにロックすることによって実現される。可変用量機構５では、最終１次用量ナット２７（図１を参照）が、このロック機能を実施する。最終１次用量ナット２７は、１次駆動スリーブ１９にねじ込まれ、軸方向に延びるスプライン連結を介して、クリッカアセンブリ２５に対して回転がロックされている。設定中、１次駆動スリーブ１９は、最終１次用量ナット２７に対して回転し、それによって最終１次用量ナット２７はねじ山インターフェースに沿って１次駆動スリーブ１９に対して把持ダイヤル２０の方に動くことになる。投薬中、１次駆動スリーブ１９は回転しないようにロックされる。したがって、最終１次用量ナット２７は、１次駆動スリーブ１９に対して動くことはない。用量の設定解除中、１次駆動スリーブ１９は、設定時とは逆向きに回転し、したがって設定中に生じた、最終１次用量ナット２７の前進は、逆向きになる。薬剤設定の合計容積が、新しいカートリッジに収容された薬剤の容積に等しくなると、最終１次用量ナット２７は、１次駆動スリーブ１９にある回転止め具に接触し、それによって１次駆動スリーブ１９の回転がロックされる。
【０１１４】
固定用量の設定中、および投薬中（または設定解除中）、可変用量も設定、設定解除となる（前述の通り）。１次駆動スリーブ１９と相対運動しないので、この動作によって、最終１次用量ナット２７が進むことはない。これは、クリッカアセンブリ２５、したがって最終１次用量ナット２７が、この期間中、１次駆動スリーブ１９に対して回転自在となるためである。
【０１１５】
固定用量機構６では、最終２次用量ナット３３が、ロック機能を果たしている。最終２次用量ナット３３は、２次駆動スリーブ２９にねじ込まれ、スプライン連結を介してハウジングアセンブリ２に対して回転がロックされている。設定中、２次駆動スリーブ２９は、最終２次用量ナット３３に対して回転し、それによって最終２次用量ナット３３がねじ山インターフェースに沿って２次駆動スリーブ２９に対して固定用量投薬軸２８の方に動くことになる。投薬中、２次駆動スリーブ２９は、投薬経路を辿ることになる（前述の通り）。この傾斜投薬経路を辿ることによって、投薬が行われながら、理論上の残りの用量が実際に設定されることになる。設定構成要素は、最終２次用量ナット３３と、２次駆動スリーブ２９との間の相対回転を介して、最終２次用量ナット３３をさらに進める。投薬構成要素は、最終２次用量ナット３３と相対回転しないので、最終２次用量ナット３３を進めることはない。用量設定解除中、２次駆動スリーブ２９は、設定時とは逆方向に回転し、したがって設定中に生じた最終２次用量ナット３３の前進は逆になる。薬剤設定の正味容積が、新しいカートリッジに収容された薬剤の容積に等しくなると、最終２次用量ナット３３は、２次駆動スリーブ２９にある回転止め具に接触し、それによって２次駆動スリーブ２９の回転がロックされる。
【０１１６】
可変用量機構、および固定用量機構は各々、相互に取り付けられるように構成されたそれぞれの薬剤カートリッジを備えるハウジングサブアセンブリに少なくとも部分的に収容することができる。カートリッジのうちの一方が消費されると、それぞれのサブアセンブリは廃棄し、交換することができる。好ましくは、サブアセンブリ同士を連結するインターフェースは、２次駆動スリーブと第２の歯車との間、および２次駆動スリーブと投薬軸との間の単純なスプライン連結のみである。
【符号の説明】
【０１１７】
１  薬物送達デバイス
２  ハウジングアセンブリ
３  １次薬物送達アセンブリ
４  ２次薬物送達アセンブリ
５  可変用量機構
６  固定用量機構
７  歯車機構
８  長手方向軸
９  近位端
１０  遠位端
１１  １次薬物送達アセンブリの長手方向軸
１２  ２次薬物送達アセンブリの長手方向軸
１３  １次薬剤カートリッジ
１４  １次薬剤
１５  ２次薬剤カートリッジ
１６  ２次薬剤
１７  １次親ねじ
１８  クラッチ
１９  １次駆動スリーブ
２０  ダイヤル把持部
２１  １次用量ダイヤル構成要素（１次数字スリーブ）
２２  用量容積スケール
２３  第１のねじ山
２４  第２のねじ山
２５  クリッカアセンブリ
２６  半径方向突出部
２７  最終１次用量ナット
２８  固定用量投薬軸
２９  ２次用量ダイヤル構成要素（２次駆動スリーブ）
３０  ２次親ねじ
３１  第１のねじ山
３２  第２のねじ山
３３  最終２次用量ナット
３４  第１の歯車
３５  第２の歯車
３６  ばね
３７  キー
３８  軸方向に延びる溝
３９  キャスタレーション谷部
４０  キャスタレーション頂部
４１  ボス
４２  トラック
４３  第１のトラックセクション
４４  第２のトラックセクション
４５  螺旋溝
４６  ２次駆動スリーブにある螺旋トラック
４７  ねじ山機能
４８  傾斜トラック（投薬経路）
４９  戻り止め機能
５０  中間セクション
５１  ばね機能
５２  可撓性アーム
５３  クラッチ機能
５４  スプライン機能
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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