(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ストレート・スルー化学プロセスにおいて、式ＩＩの対応するアルコキシベンゼンから、式Ｉのアルコキシ置換ベンズアルデヒドを調製するためのプロセスであって、
【化１】
0006539347.tif 000020
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに独立しており、
Ｒ２はアルコキシ基−ＯＲを表し、ここでＲは置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、あるいはＲ１およびＲ２は共に一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−により表されるアルキレンジオキシ基を形成し、ここで、ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ１はＨ、Ｒまたは−ＯＲを表し、ここでＲは置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、あるいはＲ１およびＲ２は共に一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−により表されるアルキレンジオキシ基を形成し、ここで、ｎは１、２、３または４であり、
ならびにＲ３は、位置１、３および４以外の芳香環の任意の位置の置換基であり、かつＨ、Ｒ、−ＯＲを表し、ここでＲは置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、あるいは置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、あるいはＲ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン、またはＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２から選択される窒素含有基を表し、
ａ）トルエン中での、式ＩＩの化合物により表される開始材料のハロメチル化により、式ＶＩＩの化合物を得る工程；
【化２】
0006539347.tif 000021
式中、Ｘは塩素原子であり、かつ前記ハロメチル化には３０％ＨＣｌを用い、
ｂ）式ＶＩＩの化合物を含む得られた反応塊をヘキサメチレンテトラミンと接触させ、式ＶＩＩＩの錯体を得る工程；
【化３】
0006539347.tif 000022
ｃ）式ＶＩＩＩの前記錯体を分解させ、式Ｉの化合物を生成させる工程であって、工程ｂ）の前記反応塊を酸、または塩基、または塩またはそれらの混合物と二相性反応で接触させることを含む工程；
ｄ）式Ｉの化合物を含む工程ｃ）の前記二相性反応塊の有機溶媒層を分離する工程；
ｅ）式Ｉの実質的に純粋な化合物を単離する工程であって、前記トルエンを工程ｄ）の前記有機溶媒相から回収し、続いて、粗反応塊を標準精製プロセスにより精製することを含む工程
を含み、
工程ｃ）では、酸または塩基または塩またはそれらの混合物は、５０％酢酸水溶液を含有する、
プロセス。
【請求項２】
前記開始材料は式ＩＩＩの化合物であり、前記対応するアルコキシ置換ベンズアルデヒドは、式ＩＶの化合物により表される、請求項１に記載のプロセス。
【化４】
0006539347.tif 000023
【請求項３】
前記開始材料は式ＸＩＩの化合物であり、前記対応するアルコキシ置換ベンズアルデヒドは式Ｖの化合物により表される、請求項１に記載のプロセス。
【化５】
0006539347.tif 000024
【請求項４】
前記開始材料は式ＸＶの化合物であり、前記対応するアルコキシ置換ベンズアルデヒドは式ＶＩの化合物により表される、請求項１に記載のプロセス。
【化６】
0006539347.tif 000025
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
式ＩＩの対応するアルコキシ置換ベンゼンから、式Ｉのアルコキシ置換ベンズアルデヒドを実質的純粋形態かつ高収率で合成するための、効率的で、経済的で、工業的に有利な、ストレート・スループロセスが本明細書で開示される。
【化１】
0006539347.tif 000002
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに独立しており、
Ｒ２はアルコキシ基−ＯＲを表し、ここでＲは置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、あるいはＲ１およびＲ２は共に一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−により表されるアルキレンジオキシ基を形成し、ここで、ｎは１、２、３または４であり、
Ｒ１はＨ、Ｒまたは−ＯＲを表し、ここでＲは置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、あるいはＲ１およびＲ２は共に一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−により表されるアルキレンジオキシ基を形成し、ここで、ｎは１、２、３または４であり、
ならびにＲ３は、位置１、３および４以外の芳香環の任意の位置の置換基であり、かつＨ、Ｒ、−ＯＲを表し、ここで、Ｒは置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基あるいは置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、あるいはＲ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン、またはＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２から選択される窒素含有基を表す。
【０００２】
ここで、ストレート・スルー化学プロセスは、インサイチューで、好ましくは単一溶媒媒体中で実施され、中間段階で溶媒回収および／または単離／精製を必要とせず、所望の生成物を実質的純粋形態かつ高収率で与える一連の反応として規定される。
【０００３】
Ｒ１およびはＲ２が一緒にメチレンジオキシ基を形成し、Ｒ３がＨである場合、そうすると、式Ｉの化合物はヘリオトロピンを表し、ピペロナールまたは３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒドとも呼ばれ、これは、式ＩＶの化合物により表される。式ＩＶの前記化合物は、式ＩＩＩのメチレンジオキシベンゼンを開始材料として使用することにより調製される。
【化２】
0006539347.tif 000003
【０００４】
本明細書で開示されるプロセスは反応媒体としての単一の有機溶媒の使用を可能にし、任意の中間段階での溶媒の除去および／または単離／精製を必要とせず、よって、プラントスケール操作中の単位操作およびハンドリングロスが最小に抑えられる。その結果、これらの簡略化プロセス条件下では、式Ｉのアルコキシ置換ベンズアルデヒドは、式ＩＩの対応するアルコキシ置換ベンゼンから開始して、実質的純粋形態かつ高収率で得ることができる。例えば、トルエンなどの芳香族炭化水素が溶媒として選択された場合、式ＩＩＩのメチレンジオキシベンゼンはストレート・スルー化学プロセスにおいて、約８０％収率で実質的に純粋な（９５％超）式ＩＶのヘリオトロピンに変換され、中間段階での溶媒回収、および／または単離／精製はない。
【背景技術】
【０００５】
式Ｉのアルコキシ置換ベンズアルデヒドは重要なクラスの化合物であり、化学、農薬、医薬および美容業界において様々な用途が見出されており、これらはまた、他の公知の化合物の調製において中間体として使用される。例えば、式ＩＶの３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒドは、ヘリオトロピンまたはピペロナールとも呼ばれ、芳香および香味用途で使用され、また、タダラフィル（商標）などの薬物分子、ならびに農薬の調製のための中間体として使用される。他の例としては、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドおよび３，４−エチレンジオキシベンゼンが挙げられ、これらは、医薬品有効中間体の合成における中間体である。生成物の必要とされる純度は特定用途に依存するが；しかしながら、材料を実質的純粋形態（９５％超）で有することが好ましい。
【０００６】
先行技術で開示される、ヘリオトロピン（ピペロナール）を調製するための従来のプロセスは、オオクトエアシンバルム（Ｏｃｔｏｅａ  Ｃｙｍ  ｂａｒｕｍ）の精油に含まれているサフロールを異性化し、酸化させることを含む（米国特許２９１６４９９号で開示される）。しかしながら、このプロセスは、天然資源へ依存性しているために原料の供給および価格が不安定であるという欠点を有する。よって、合成原料に基づくプロセスが好ましい。
【０００７】
アルコキシ置換ベンズアルデヒドの合成のための先行技術で開示される様々な化学的方法が存在する。
【０００８】
日本特許出願１５６８６７／７７号は、Ｎ−メチルホルムアニリドを使用するメチレンジオキシベンゼンのホルミル化を含む、ヘリオトロピンの調製のためのプロセスを開示する。しかしながら、５０〜６０％の１，２−メチレンジオキシベンゼンが回収され、エネルギー消費は非常に高く、よって、これは、工業プロセスとしては有利でない。
【０００９】
Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｃｈｅｍ  ８，  ９７５  （１９３８）および英国特許１５３８２１４号は、メチレンジオキシベンゼンのクロロメチル化により３，４−メチレンジオキシベンジルクロリドを得、これを２−ニトロプロパンのアルカリ金属塩と反応させ、ヘリオトロピンを得ることを含む、ヘリオトロピンを調製するためのクロロメチル化プロセスを開示する。最終生成物の収率は、メチレンジオキシベンゼンに基づき５５−６０％であり、また、大量のタール状材料が副産物として形成される。
【００１０】
ＢＥ８７７９１１Ａ１号は、メチレンジオキシベンゼンをマンデル酸に変換し、続いて、これを対応するベンズアルデヒドに変換するためのプロセスを開示する。得られた収率は非常に低い。
【００１１】
ＵＳ４９４２２４０Ａ号は、芳香族ハロゲン化物を水素および一酸化炭素の混合物と貴金属系触媒の存在下で反応させることを含む、ベンズアルデヒドおよびその類似体の調製ためのプロセスを開示する。
【００１２】
ＵＳ４６０５７４９Ａ号は、対応するアリールハロゲン化物が開始材料として使用される、芳香族アルデヒドの調製ためのプロセスを開示する。その中で開示されるプロセスは、アリールハロゲン化物を一酸化炭素と過圧で、水素ドナー、塩基および触媒の存在下にて反応させることを含む。
【００１３】
ＵＳ４３３５２６３Ａ号は、中間体として得られた置換ベンジルハライドを、前記ベンジルハライドを酸化させることにより対応するベンズアルデヒドに変換する、芳香族アルデヒドの調製のためのプロセスを開示する。その中で開示されるプロセスは、メチレンジオキシベンジルハライドの調製のための複数の工程を含み、得られた最終生成物は、メチレンジオキシベンジルブロミドに関する限りでは、ｗ／ｗに基づき５５．８％収率である。ヘリオトロピンの純度および収率の言及はない。
【００１４】
ＪＰ３２８２３３８Ｂ２号は、メチレンジオキシベンジルクロリドが、次亜ハロゲン酸により、相間移動触媒の存在下、有機溶媒および水の２相系中で酸化される、ヘリオトロピンを調製するためのプロセスを開示する。
【００１５】
ＪＰ６２００５９７７Ａ号はまた、メチレンジオキシベンジルクロリドを、水酸化ナトリウムのような電解質を使用することにより電気分解することにより、ヘリオトロピンを調製するためのプロセスを開示する。
【００１６】
ＵＳ８，６１８，３３５号は、対応する芳香族メチルアルコールを過酸化物と、タングステンまたはモリブデンの金属化合物、および四級アンモニウム塩または有機ホスホニウム塩のいずれかの存在下で反応させることにより、芳香族アルデヒド化合物を調製するためのプロセスを開示する。
【００１７】
ＪＰ５４１３５７７０号は、メチレンジオキシベンゼンをホルムアルデヒドおよびＨＣｌと反応させ、メチレンジオキシベンジルクロリドを得、これを単離して、ヘキサメチレンテトラミンと、クロロホルムを溶媒として使用して反応させ、錯体とも呼ばれる塩を得ることを含む、ヘリオトロピンを調製するためのプロセスを開示する。前記塩は、濾過プロセスにより単離され、酢酸に溶解した後、アンモニアと反応させられ、ヘリオトロピンが得られる。それから得られた生成物の純度の言及はない。前記特許で開示されるプロセスは、各反応工程後に溶媒回収および中間体の単離／精製などの複数の操作を含み、また、１を超える溶媒の使用を必要とし、反応媒体として工業的に安全でないクロロホルムの使用を必要とする。最終単離生成物の純度の言及はない。
【００１８】
ＷＯ２００８０２３８３６号は、メチレンジオキシベンゼンをホルムアルデヒドおよびＨＣｌ水溶液とトルエン中で反応させることを含むヘリオトロピンを調製するためのプロセスを開示し、ピペロニルクロリドが内部オンラインＧＣ標準に基づき８５％収率で得られ、単離材料の収率の言及はない。溶媒は蒸留されて除去され、前記ピペロニルクロリドは、酢酸の第２の反応媒体中でヘキサメチレンテトラミンと、０．２５モル〜１．０モル／モルのピペロニルクロリドのモル比で反応させられ、式Ａの錯体が得られ、これはその後分解され、ピペロナールが得られる。得られたピペロナールは、酢酸エチルを用いた抽出により単離される。その中で開示されるプロセスは、複数の溶媒の使用、ならびに中間段階での単離／精製を含む。その上、得られた最終生成物の純度は言及されていない。
【００１９】
先行技術で開示され、上記で記載されるプロセスは全て、複数の単位操作、例えば溶媒回収および／または中間体の単離／精製を必要とし、またはそうでなければ、大規模工業生産には不適切である。これにより、先行技術においてその中で開示されるプロセスと比べて、単位操作の数を最小に抑え、生成物のより良好な収率および高い純度を提供し、溶媒使用を最小に抑え、かつ、アルコキシ置換ベンズアルデヒドの工業規模調製に好適である、アルコキシ置換ベンズアルデヒドを調製するための改善されたプロセスの開発が必要とされる。
【００２０】
本発明の目的は、先行技術と関連する技術的問題に対する解決策を提供することである。前記目的を考慮して、本発明は、式Ｉのアルコキシ置換ベンズアルデヒドの調製のための、先行技術で開示されるプロセスと関連する上記欠点を排除する、工業的に実行可能で経済的なプロセスを提供する。
【発明の概要】
【００２１】
発明の目的および概要
本発明の発明者らは、本明細書で、ストレート・スループロセスで、任意の中間段階での溶媒回収、単離および／または精製なしでの単一溶媒の使用を含む、式ＩＩの対応するアルコキシ置換ベンゼン化合物から、実質的純粋形態かつ高収率で、アルコキシ置換ベンズアルデヒドを調製するための効率的で選択的なプロセスを開示する。
【００２２】
本発明の第一の態様は、式ＩＩの対応するアルコキシ置換ベンゼンから開始して、式Ｉのアルコキシ置換ベンズアルデヒドを、実質的純粋形態かつ高収率で、調製するための改善されたストレート・スループロセスを提供し、式中、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で述べられたものと同じである。
【化３】
0006539347.tif 000004
【００２３】
本発明の第二の態様はストレート・スループロセスにおける単一溶媒の使用であり、かつ中間段階中の溶媒回収の必要性を排除し、よって、プラント規模での単位操作の数を低減させ、ハンドリングロスを最小に抑え、効率を増加させる。
【００２４】
本発明の第３の態様は、任意の中間段階での単離および／または精製を必要とせず、よって単位操作を低減させ、ハンドリングロスを最小に抑え、かつ効率を増加させる。
【００２５】
本発明の第４の態様は、式ＩＶのヘリオトロピンを、約９５％超の純度で、約８０％収率で調製するための、改善された、経済的な、かつ工業的に実行可能なストレート・スルー化学プロセスを提供する。
【００２６】
本発明の第五の態様は、式ＩＩＩのメチレンジオキシベンゼンから開始して、９５％超純度の式ＩＶのヘリオトロピンを、約８０％収率で、調製するための改善された、経済的な、かつ工業的に実行可能なストレート・スルー化学プロセスを提供し、反応工程全てに対する単一溶媒の使用、ならびに任意の中間段階での単離および／または精製の必要性を排除することを含む。
【００２７】
本発明の第六の態様は、式Ｖの３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（ベラトルアルデヒドとも呼ばれる）の調製のための、改善された、経済的な、かつ工業的に実行可能なストレート・スルー化学プロセスを提供し、反応工程全てに対して単一溶媒を使用すること、および任意の中間段階での単離および／または精製の必要性を排除することを含み、実質的に純粋な最終生成物が良好な収率で得られる。
【化４】
0006539347.tif 000005
【００２８】
本発明の第七の態様は、式ＶＩの３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドの調製のための、改善された、経済的な、かつ工業的に実行可能なストレート・スルー化学プロセスを提供し、反応工程全てに対して単一溶媒を使用すること、および任意の中間段階での単離および／または精製の必要性を排除することを含み、実質的に純粋な最終生成物が良好な収率で得られる。
【化５】
0006539347.tif 000006
【００２９】
先行技術を超える利点
本明細書で開示されるプロセスは、先行技術を超える、下記の明らかな利点を有する：
１．式ＩＩの対応するアルコキシ置換ベンゼンから、式Ｉのアルコキシ置換ベンズアルデヒドを実質的純粋形態かつ高収率で調製するための経済的な、かつ工業的に実行可能なストレート・スルー化学プロセスであって、式ＶＩＩの対応するベンジルハライドおよび前記ベンジルハライドをヘキサメチレンテトラミンと反応させることにより形成される式ＶＩＩＩの錯体の単離はない。
【化６】
0006539347.tif 000007
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で述べられる式Ｉの化合物におけるものと同じであり、Ｘは、ハロ基Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される。
２．プロセスを通しての単一溶媒の使用、これは、所望の最終生成物の単離まで、全プロセス中、除去する必要はない。
３．中間段階での溶媒回収、単離および精製などの単位操作の排除、これにより、プロセスはより経済的で、工業規模で操作が分かりやすくなり、得られた生成物は良好な収率で、実質的純粋形態である。
４．開始材料としてメチレンジオキシベンゼンを使用する、９５％超純度を有する医薬および芳香剤グレード品質のヘリオトロピンの、８０％超収率での調製。
【００３０】
発明の概要
式ＩＩの対応する化合物から開始して、式Ｉのアルコキシ置換ベンズアルデヒドを、実質的純粋形態かつ高収率で合成するための効率的で、経済的で、工業的に有利なストレート・スループロセスが本明細書で開示される。
【化７】
0006539347.tif 000008
式中、Ｒ１およびＲ２およびＲ３は上記で開示されるのと同じである。
【００３１】
Ｒ１およびＲ２が一緒にメチレンジオキシ基を形成し、かつＲ３がＨである場合、そうすると、式Ｉの化合物はピペロナールまたは３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒドとも呼ばれるヘリオトロピンを表し、式ＩＶの化合物により表される。式ＩＶの前記化合物は、式ＩＩＩのメチレンジオキシベンゼンを開始材料として使用することにより調製される。
【化８】
0006539347.tif 000009
【００３２】
本明細書で開示されるプロセスは単一溶媒中で実施することができ、任意の中間段階での溶媒の除去および／または単離／精製を必要とせず、これにより、プラント規模での単位操作が最小に抑えられ、ハンドリングロスが低減され、よって高収率の実質的に純粋な式Ｉのアルコキシ置換ベンズアルデヒドが得られる。
【００３３】
溶媒の好適な選択により、式ＩＩの化合物は、実質的な純度の対応するアルコキシ置換ベンズアルデヒドに高収率で変換される。
【００３４】
例えば、有機溶媒、好ましくはトルエンなどの芳香族炭化水素溶媒が、溶媒として選択される場合、式ＩＩＩのメチレンジオキシベンゼンはストレート・スルー化学プロセスで変換され、式ＩＶのヘリオトロピンが実質的純粋形態（９５％超純度）で、高収率（約８０％）にて得られる。本明細書では、ストレート・スルー化学プロセスは、インサイチューで、好ましくは単一溶媒媒体中で実施され、中間段階で溶媒回収および／または単離／精製を必要とせず、所望の生成物を実質的純粋形態かつ高収率で与える一連の反応として規定される。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
他に特に規定がなければ、本明細書で明記される全ての部およびパーセンテージは重量パーセンテージである。別記されない限り、本明細書では、「１つの（ａまたはａｎ）」という用語は、反応物または材料または溶媒とも呼ばれる１つ以上の構成要素を含む。本発明は、別記されない限り、本明細書で明記される反応またはプロセス工程を含み、これから構成され、またはこれから本質的に構成され得る。
【００３６】
以下、発明の好ましい実施形態について詳細に言及する。しかしながら、この発明は、多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書で明記される実施形態に限定されるものと解釈されるべきではない。加えて、当業者によく認識されるように、発明は方法、システムまたはプロセスとして具体化することができる。
【００３７】
本明細書で開示される技術は特定の実施形態を説明する目的のためのものにすぎず、制限することを意図しないこともまた理解されるべきである。
【００３８】
約という用語は、＋１０％を意味する。
【００３９】
実質的に純粋という用語は、純度９５％超を意味する。
【００４０】
本発明は、式Ｉのアルコキシ置換アルデヒドを調製するための工業的に許容される改善されたプロセスに関する。本発明はプロセス工程を低減させ、単位操作を最小に抑えるだけでなく、中間体の単離および／または精製を回避することにより収率損失を最小に抑え、式Ｉのアルコキシ置換アルデヒドを実質的純粋形態かつ高収率で製造する。
【００４１】
１つの実施形態では、式Ｉのアルコキシ置換ベンズアルデヒドを調製するためのストレート・スルー化学プロセスが本明細書で開示され、ここで、Ｒ１Ｒ２およびＲ３は、前記で記載されるものと同じであり；
式ＩＩの開始材料化合物をホルムアルデヒドおよび酸ＨＸ（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）と有機溶媒中で接触させ、式ＶＩＩの化合物を得ることを含む。
【化９】
0006539347.tif 000010
【００４２】
式ＶＩＩの化合物を調製するための前記プロセスはハロメチル化と呼ばれ；
式ＶＩＩの化合物を含む上記で得られた反応塊はそのようなものとして単離および／または精製なしで、ヘキサメチレンテトラミンと約５０℃〜約１００℃、好ましくは約８０℃で接触させられ、式ＩＸの錯体が得られ、
【化１０】
0006539347.tif 000011
上記で得られた式ＩＸの錯体を単離せずに、反応塊に、酢酸水溶液、または酢酸水溶液およびリン酸、硫酸、塩酸、硝酸またはそれらの混合物を含む群から選択される鉱酸の混合物、または酢酸およびクロロ酢酸などを含む群から選択される有機酸の混合物、または酢酸水溶液および酢酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウムなどもしくはそれらの混合物を含む群から選択されるアルカリ金属塩の混合物、または上記のいくつかの組み合わせを含む群から選択される酸または塩基または塩が添加され、ここで、初期酸濃度は約２０％〜約７０％の範囲であり、二相性反応塊が得られ；
上記で得られた前記二相性反応塊は、反応中、約２〜約６のｐＨの酸性範囲で維持され、前記二相性反応塊は、約５０℃〜約１１０℃、好ましくは約８０℃〜約９０℃で約５〜約１５時間、好ましくは約８時間加熱することを含む温浸を受け、式ＩＸの化合物が分解され、対応する式Ｉのアルコキシ置換ベンズアルデヒドが生成され；
その後、式Ｉのアルコキシ置換ベンズアルデヒドを含む有機溶媒相が水相からデカンテーションにより分離される。必要なら、水相は、同じ有機溶媒でさらに抽出することができる。有機溶媒抽出物が合わせられ、溶媒が分離され、生成物は、標準精製プロセスにより好ましくは蒸留塔において、必要とされる純度まで精製される。
【００４３】
本明細書では、式ＩＸの錯体を対応する式Ｉのアルコキシ置換ベンズアルデヒドに変換するためのプロセスは式ＩＸの前記錯体の分解と呼ばれる。
【００４４】
式Ｉの化合物を調製するためのストレート・スループロセスについての一実施形態で記載される反応工程は有機溶媒中で実施される。使用される有機溶媒の性質について特別な制限はないが、ただし、反応または関連する試薬に対して有害作用を有さないことを条件とする。好適な溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、およびそれらの混合物を含む群から選択される芳香族炭化水素が挙げられる。
【００４５】
式ＶＩＩの化合物の調製のために本明細書で使用される式ＨＸにより表される酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩから選択される。
【００４６】
本明細書では、接触は、反応、付加、還流、混合、撹拌などを意味する。
【００４７】
本明細書における別の実施形態では、式ＩＶのヘリオトロピンを調製するためのインサイチュープロセスが開示され、これは
【化１１】
0006539347.tif 000012
式ＩＩＩの前記開始材料化合物をホルムアルデヒドおよび酸ＨＸ（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）と有機溶媒中で接触させ、式Ｘの化合物を得ることを含む開始材料のハロメチル化を含み；
【化１２】
0006539347.tif 000013
式Ｘの化合物を含む上記で得られた反応塊は、式Ｘの化合物を単離せずに、ヘキサメチレンテトラミンと約５０℃〜約１００℃、好ましくは約８０−９０℃、より好ましくは約８０℃で接触させられ、式ＸＩの錯体が得られ；
上記で得られた反応塊に、式ＸＩの錯体を単離せずに、酢酸水溶液、または酢酸水溶液およびリン酸、硫酸、塩酸、硝酸またはそれらの混合物を含む群から選択される鉱酸の混合物、または酢酸およびクロロ酢酸などを含む群から選択される有機酸の混合物、または酢酸水溶液および酢酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウムなどもしくはそれらの混合物を含む群から選択されるアルカリ金属塩の混合物、または上記のいくつかの組み合わせを含む群から選択される酸または塩基または塩が添加され、ここで、初期酸濃度は約２０％〜約７０％の範囲であり、二相性反応塊が得られ；
上記で得られた前記二相性反応塊は、反応中、約２〜約６のｐＨの酸性範囲で維持され、前記二相性反応塊はインサイチューで、約５０℃〜約１００℃、好ましくは約８０℃で約５〜約１５時間、好ましくは約８時間加熱することを含む温浸を受け、そのため、式ＸＩの化合物が分解され、９５％超純度の式ＩＶの対応する実質的に純粋なアルコキシ置換ベンズアルデヒドが約８０％収率で生成される。
【００４８】
本明細書では、式ＸＩの錯体を、ヘリオトロピン、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒドまたはピペロナールとも呼ばれる式ＩＶの芳香族ベンズアルデヒドに変換するためのプロセスは、式ＸＩの前記錯体の分解と呼ばれる。
【００４９】
式ＩＶの化合物を調製するためのインサイチュープロセスについて一実施形態で記載される反応工程は有機溶媒中で実施される。使用される有機溶媒の性質について特別な制限はないが、ただし、反応または関連する試薬に対して有害作用を有さないことを条件とする。好適な溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、およびそれらの混合物を含む群から選択される芳香族炭化水素が挙げられる。好ましくは、この場合に使用される有機溶媒はトルエンである。
【００５０】
式Ｘの化合物の調製のために本明細書で使用される式ＨＸにより表される酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩから選択される。好ましくは、この場合に使用される酸はＨＣｌである。
【００５１】
本明細書におけるさらに別の実施形態では、式Ｖの化合物を調製するためのインサイチュープロセスが開示され、これは
【化１３】
0006539347.tif 000014
ＸＩＩの前記開始材料化合物をホルムアルデヒドおよび酸ＨＸ（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）と有機溶媒中で接触させ、式ＸＩＩＩの化合物を得ることを含む、開始材料のハロメチル化を含み；
【化１４】
0006539347.tif 000015
式ＸＩＩＩの化合物を含む上記で得られた反応塊は、式ＸＩＩＩの化合物をインサイチューで単離せずに、ヘキサメチレンテトラミンと約５０℃〜約１００℃、好ましくは約８０℃で接触させられ、式ＸＩＶの錯体が得られ；
上記で得られた反応塊に、式ＸＩＶの錯体を単離せずに、酢酸水溶液、または酢酸水溶液およびリン酸、硫酸、塩酸、硝酸またはそれらの混合物を含む群から選択される鉱酸の混合物、または酢酸およびクロロ酢酸などを含む群から選択される有機酸の混合物、または酢酸水溶液および酢酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウムなどもしくはそれらの混合物を含む群から選択されるアルカリ金属塩の混合物、または上記のいくつかの組み合わせを含む群から選択される酸または塩基または塩が添加され、ここで、初期酸濃度は約２０％〜約７０％の範囲であり、二相性反応塊が得られ；
上記で得られた前記二相性反応塊は、反応中、約２〜約６のｐＨの酸性範囲で維持され、前記二相性反応塊はインサイチューで、約４０℃〜約１００℃、好ましくは約８０℃で約５〜約１５時間、好ましくは約８時間加熱することを含む温浸を受け、そのため、式ＸＩＶの化合物が分解され、式Ｖの対応するアルコキシ置換ベンズアルデヒドが生成される。有機溶媒相が分離され、水相が任意で同じ有機溶媒で抽出される。有機溶媒抽出物が合わせられ、溶媒が分離され、生成物は、必要とされる純度まで蒸留塔で精製される。
【００５２】
本明細書では、式ＸＩＶの錯体を式Ｖのアルコキシ置換ベンズアルデヒドに変換するためのプロセスは、式ＸＩＶの前記錯体の分解と呼ばれる。
【００５３】
式Ｖの化合物を調製するためのストレート・スルー化学プロセスについての一実施形態で記載される反応工程は有機溶媒中で実施される。使用される有機溶媒の性質について特別な制限はないが、ただし、反応または関連する試薬に対して有害作用を有さないことを条件とする。好適な溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、およびそれらの混合物を含む群から選択される芳香族炭化水素が挙げられる。好ましくは、この場合に使用される有機溶媒はトルエンである。
【００５４】
式ＶＩＩＩの化合物の調製のために本明細書で使用される式ＨＸにより表される酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩから選択される。好ましくは、この場合に使用される酸はＨＣｌである。
【００５５】
さらに別の実施形態では、式ＶＩの化合物を調製するためのプロセスが本明細書で開示され、これは
【化１５】
0006539347.tif 000016
式ＸＶの前記開始材料化合物を、ホルムアルデヒドおよび酸ＨＸ（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）と有機溶媒中で接触させ、式ＸＶＩの化合物を得ることを含む、開始材料のハロメチル化を含み；
【化１６】
0006539347.tif 000017
式ＸＶＩの化合物を含む上記で得られた反応塊は、式ＸＶＩの化合物を単離せずに、ヘキサメチレンテトラミンと約５０℃〜約１００℃、好ましくは約８０℃で接触させられ、式ＸＶＩＩの錯体が得られ；
上記で得られた反応塊に、式ＸＶＩＩの錯体を単離せずに、酢酸水溶液、または酢酸水溶液およびリン酸、硫酸、塩酸、硝酸またはそれらの混合物を含む群から選択される鉱酸の混合物、または酢酸およびクロロ酢酸などを含む群から選択される有機酸の混合物、または酢酸水溶液および酢酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウムなどもしくはそれらの混合物を含む群から選択されるアルカリ金属塩の混合物、または上記のいくつかの組み合わせを含む群から選択される酸または塩基または塩が添加され、ここで、初期酸濃度は約２０％〜約７０％の範囲であり、二相性反応塊が得られ；
上記で得られた前記二相性反応塊は、反応中、約２〜約６のｐＨの酸性範囲で維持され、前記二相性反応塊はインサイチューで、約４０℃〜約１００℃、好ましくは約８０℃で約５〜約１５時間、好ましくは約８時間加熱することを含む温浸を受け、そのため、式ＸＶＩＩの化合物が分解され、式ＶＩの対応する芳香族ベンズアルデヒドが生成される。有機溶媒相が分離され、水相が任意で同じ有機溶媒で抽出される。有機溶媒抽出物が合わせられ、溶媒が分離され、生成物は、必要とされる純度まで蒸留塔で精製される。
【００５６】
本明細書では、式ＸＶＩＩの錯体を式ＶＩのアルコキシ置換ベンズアルデヒドに変換するためのプロセスは、式ＸＶＩＩの前記錯体の分解と呼ばれる。
【００５７】
式ＶＡの化合物を調製するためのストレート・スループロセスについての一実施形態で記載される反応工程は有機溶媒中で実施される。使用される有機溶媒の性質について特別な制限はないが、ただし、反応または関連する試薬に対して有害作用を有さないことを条件とする。好適な溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、およびそれらの混合物を含む群から選択される芳香族炭化水素が挙げられる。好ましくは、この場合に使用される有機溶媒はトルエンである。
【００５８】
式ＶＩＩＩの化合物の調製のために本明細書で使用される、式ＨＸにより表される酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩから選択される。好ましくは、この場合に使用される酸はＨＣｌである。
【００５９】
下記非限定的実施例が本発明をさらに説明するために提供される。本開示について、材料、方法および反応条件の両方に対し、多くの改変、修正、変更が実施可能であることは当業者には明らかであろう。そのような改変、修正および変更は全て、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。本発明は、それらに限定されると解釈されないことが理解されるべきである。
【００６０】
実施例：
本発明を、下記実施例によりさらに説明する。分析はガスクロマトグラフィーにより、ＺＢ−１キャピラリーカラム、０．２５マイクロメートルの厚さ×３０ｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（ＵＳＡ）製を使用して実施した。
【００６１】
実施例１：ピペロナールの合成
パラホルムアルデヒド（１８０ｇ）、３０％塩酸（７３０ｇ）、トルエン（１．０ｋｇ）およびメチレンジオキシベンゼン（４８８ｇ）を３リットルガラス反応器に入れた。塩化水素ガスを約−１０℃で反応媒体を通して５〜１０時間の間、急速に通過させた。クロロメチル誘導体のＧＣ量はこの段階で約９０％であった。水性部分を排除し、ＭＤＢ−Ｃｌを含む有機部分を、ヘキサミン（５６０ｇ）を用いて、約８０℃で、クロロメチル誘導体の含量が、ＧＣ分析により０．５％未満となるまで温浸させた。５０％酢酸水溶液（１．３ｋｇ）を得られたヘキサミン錯体に添加し、反応塊を約８０℃で６〜８時間の間温浸させた。水性部分を排除した。トルエンを回収し、粗生成物を蒸留し、未反応メチレンジオキシベンゼン（２５ｇ）および純度９５％超のピペロナール（３０９ｇ）を含む画分を分離させた。
【００６２】
実施例２：ピペロナールの合成：
パラホルムアルデヒド（１８０ｇ）、３０％塩酸（７３０ｇ）、トルエン（１ｋｇ）およびメチレンジオキシベンゼン（４８８ｇ）を３リットルガラス反応器に入れた。塩化水素ガスを約−１０℃で反応媒体を通して５〜１０時間の間、急速に通過させた。クロロメチル誘導体のＧＣ量はこの段階で約９０％であった。水性部分を排除し、ＭＤＢ−Ｃｌを含む有機部分を、ヘキサミン（６７０ｇ）を用いて、約８０℃で、クロロメチル誘導体の含量が、ＧＣ分析により０．５％未満となるまで温浸させた。５０％酢酸水溶液（１．３ｋｇ）を得られたヘキサミン錯体に添加し、反応塊を約８０℃で６〜８時間の間温浸させた。水性部分を排除した。溶媒を回収し、粗生成物を蒸留し、未反応メチレンジオキシベンゼン（２５ｇ）およびＧＣ分析により純度９５％超のピペロナール（３８０ｇ）を含む画分を分離させた。
【００６３】
実施例３：ピペロナールの合成
パラホルムアルデヒド（１８０ｇ）、３０％塩酸（７３０ｇ）、トルエン（１ｋｇ）およびメチレンジオキシベンゼン（４８８ｇ）を３リットルガラス反応器に入れた。塩化水素ガスを約−１０℃で反応媒体を通して５〜１０時間の間、急速に通過させた。クロロメチル誘導体のＧＣ量はこの段階で約９０％であった。水性部分を排除し、ＭＤＢ−Ｃｌを含む有機部分を、ヘキサミン（７５０ｇ）を用いて約８０℃でクロロメチル誘導体の含量が、ＧＣ分析により０．５％未満となるまで温浸させた。５０％酢酸水溶液（１．５ｋｇ）を得られたヘキサミン錯体に添加し、約８０℃で６〜８時間の間温浸させた。水性部分を排除した。溶媒を回収し、粗生成物を蒸留し、未反応メチレンジオキシベンゼン（２５ｇ）およびＧＣ分析により純度９５％超のピペロナール（３６５ｇ）を含む画分を分離させた。
【００６４】
実施例４：ピペロナールの合成：
パラホルムアルデヒド（１８０ｇ）、３０％塩酸（７３０ｇ）、トルエン（１ｋｇ）およびメチレンジオキシベンゼン（４８８ｇ）を３リットルガラス反応器に入れた。塩化水素ガスを約−１０℃で反応媒体を通して５〜１０時間の間急速に通過させた。クロロメチル誘導体のＧＣ量はこの段階で約９０％であった。水性部分を排除し、ＭＤＢ−Ｃｌを含む有機部分を、ヘキサミン（１．０ｋｇ）を用いて約８０℃でクロロメチル誘導体の含量が、ＧＣ分析により０．５％未満となるまで温浸させた。５０％酢酸水溶液（１．７ｋｇ）を得られたヘキサミン錯体に添加し、反応塊を約８０℃で６〜８時間の間温浸させた。水性部分を排除した。溶媒を回収し、粗生成物を蒸留し、未反応メチレンジオキシベンゼン（２５ｇ）およびＧＣ分析により純度９５％超のピペロナール（３７０ｇ）を含む画分を分離させた。
【００６５】
実施例５：３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドのための手順：
【化１７】
0006539347.tif 000018
パラホルムアルデヒド（４５ｇ）、３０％塩酸（１８２ｇ）および１，２，３−トリメトキシベンゼン（１６８ｇ）およびトルエン（１６８０ｇ）を３リットルガラス反応器に入れた。塩化水素ガスを反応媒体を通して、約１０℃で、対応するベンジルクロリド（式ＶＩＩ）がＧＣ分析により約９０％となるまで、急速に通過させた。水性部分を排除し、有機部分を、ヘキサミン（１６８ｇ）を用いて約９０℃で、ベンジルクロリド（ＶＩＩ）含量がＧＣ分析により１．０％未満となるまで、温浸させた。５０％酢酸水溶液（３６０ｇ）を得られたヘキサミン錯体に添加し、反応塊を約８０℃で６〜８時間の間温浸させた。水性部分を排除し、有機部分を濃縮し、粗生成物を蒸留して、ＧＣ分析により純度９５％超の３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドを得た（１３０ｇ）。
【００６６】
実施例６：３，４，−ジメトキシベンズアルデヒドのための手順：
【化１８】
0006539347.tif 000019
パラホルムアルデヒド（４５ｇ）、３０％塩酸（１８２ｇ）、１，２−ジメトキシベンゼン（１３８ｇ）およびトルエン（１３８０ｇ）を３リットルガラス反応器に入れた。塩化水素ガスを反応媒体を通して、約１０℃で、対応するベンジルクロリド（式ＶＩＩ）がＧＣ分析により約９０％となるまで、急速に通過させた。水性部分を排除し、有機部分を、ヘキサミン（１６８ｇ）を用いて約９０℃で、ベンジルクロリド（ＶＩＩ）含量がＧＣ分析により１．０％未満となるまで温浸させた。５０％酢酸水溶液（３６０ｇ）を得られたヘキサミン錯体に添加し、反応塊を約８０℃で６〜８時間の間温浸させた。水性部分を排除し、有機部分を濃縮し、粗生成物を蒸留して、ＧＣ分析により純度９５％超の３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを得た（１１０ｇ）。
【００６７】
本発明が関連する分野の当業者であれば、特に、前記教示を考慮すると、本発明の原理を採用して改変し、その精神または特性から逸脱せずに他の実施形態を得ることができる。したがって、記載される実施形態は全ての点において、例示にすぎず、制限するものではないと考えられるべきであり、よって、本発明の範囲は、前記記載ではなく、添付の特許請求の範囲により示される。その結果として、本発明について特定の実施形態を参照して記載してきたが、当業者に明らかな構造、順序、材料などの改変は、依然として、出願人により主張される発明の範囲内に含まれる。