(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
0006603668.tif 000057
によって表され、ｎが０〜９の整数である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
0006603668.tif 000058
によって表され、ｎが１〜５の整数である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
0006603668.tif 000059
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
0006603668.tif 000060
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式
0006603668.tif 000061
のペプチジル化合物であって、式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が、独立して、水素；ハロゲン；−ＯＲX；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＯＣ（Ｏ）ＲX；−Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択され；ＲXの各出現が、独立して、水素；ハロゲン；からなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ6が、水素であり；
Ｒ7及びＲ8が、水素であり；
Ｒ16が水素であり；
Ｌが、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ20アルキル）−Ｏ−または−Ｏ−［（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ］n−（ｎが０、１、２、３、４、５または６）である、
ペプチジル化合物、または
その製剤的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは水和物。
【請求項６】
Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つが、ヒドロキシルであり、及び/または
Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つが、Ｃ1−Ｃ6アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１０月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／８９６，３０８号の利益を主張するものであり、その全体が参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体は、特に、興奮性アミノ酸グルタメート並びにグリシン及び合成化合物ＮＭＤＡに応答するシナプス後のイオンチャネル型受容体である。ＮＭＤＡ受容体は、受容体関連チャンネルを介して二価及び一価イオン双方のシナプス後神経細胞への流れを制御する（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  １９８７，３２９：３９５−３９６；Ｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９０，１１：２５４−２６０）。ＮＭＤＡ受容体は、発症中の神経構造及びシナプス結合の指定に関与しており、経験依存的シナプス修飾に関与している可能性がある。また、ＮＭＤＡ受容体が長期増強及び中枢神経障害にも関与していると考えられている。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶獲得、保持及び学習などの多くの高い認知機能の基となるシナプス可塑性並びにある特定の認知経路、及び痛覚で重要な役割を演じている（Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４）。また、ＮＭＤＡ受容体のある特定の特性が、知覚作用そのものの基となる脳中の情報処理に関与している可能性があることを示唆している。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体は、広い範囲のＣＮＳ障害に関与していると考えられるため、特に興味をひいている。例えば、脳卒中または外傷によって引き起こされた脳虚血の発症中、過剰な量の興奮性アミノ酸グルタメートが、損傷したニューロン、または酸素欠乏のニューロンから放出される。この過剰なグルタメートが、リガンド依存性イオンチャネルを開くＮＭＤＡ受容体と結合する；続いて、カルシウム流入が、生化学的カスケードを活性化し、その結果、タンパク質分解及び細胞死を引き起こす高レベルの細胞内カルシウムを生成する。興奮毒性として知られる、この現象は、このほか、低血糖及び心停止からてんかんまでの範囲にわたる他の障害と関係がある神経損傷の原因と考えられる。また、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、及びアルツマイマー病という慢性の神経変性への同様な関与を示している予備報告がある。ＮＭＤＡ受容体の活性化が脳卒中後のけいれんの原因であることを示しており、てんかんのある特定のモデルでは、ＮＭＤＡ受容体の活性化が発作の発生に必要であることを示している。動物麻酔ＰＣＰ（フェンシクリジン）によってＮＭＤＡ受容体Ｃａ++チャンネルを遮断すると統合失調症に類似したヒトの精神病的状態を生じるため、ＮＭＤＡ受容体の精神神経的関与も認識されている（１９９０年のＪｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．および  Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．で考察されている）。さらに、ＮＭＤＡ受容体は、ある特定の種類の空間学習とも関与している。
【０００５】
ＮＭＤＡ受容体は、シナプス後膜に組み込まれたいくつかのタンパク質鎖からなると考えられている。今までに発見された最初の２種類のサブユニットは、大きな細胞外領域を形成する。これは、おそらく、アロステリック結合部位、Ｃａ++を透過でき、小孔またはチャンネルを形成するように、輪になり、折りたたまれたいくつかの膜貫通領域、及びカルボキシル末端領域のほとんどを含有している。チャンネルの開放及び閉鎖は、さまざまなリガンドが、細胞外表面上に存在しているタンパク質のドメイン（アロステリック部位）に結合することによって調整される。リガンドの結合は、最終的にチャンネルの開放、部分的に開放、部分的に閉鎖、または閉鎖に反映されるタンパク質の全体構造の構造転換に影響を及ぼすと考えられる。
【０００６】
ＮＭＤＡ受容体化合物が、アロステリック部位を介してＮＭＤＡ受容体に二重（アゴニスト／アンタゴニスト）の効果を及ぼす可能性がある。この化合物は、通常、「部分アゴニスト」と称される。主要部位リガンドの存在下では、部分アゴニストが、いくつかのリガンドを置換し、このため、受容体を通るＣａ++の流れを減少させる。主要部位リガンドが存在しないとき、または低レベルの主要部位リガンドでは、部分アゴニストが作用し、受容体チャンネルを通るＣａ++の流れを増加させる。
【０００７】
ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位を結合することができ、医薬品の利益をもたらす新しくさらに特異的／強力な化合物が、引き続き当技術分野で必要とされている。また、このような化合物を経口で送達可能な形態が、引き続き当医療技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本明細書、少なくともその一部に、ＮＭＤＡモジュレーター、例えば、ＮＭＤＡの部分アゴニストである化合物が提供される。例えば、式
0006603668.tif 000002
によって表される化合物及びその製剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝生成物、及び水和物が本明細書に開示され、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ16、及びＲ17は、以下に定義されるとおりである。
【０００９】
もうひとつの態様では、式
0006603668.tif 000003
によって表される化合物及びその製剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝生成物、及び水和物が本明細書に開示され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、以下に定義されるとおりである。
【００１０】
さらにもうひとつの態様では、式
0006603668.tif 000004
によって表される化合物及びその製剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝生成物、及び水和物が本明細書に開示され、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ16は、以下に定義されるとおりである。
【００１１】
さらにもうひとつの態様では、式
0006603668.tif 000005
によって表される化合物及びその製剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝生成物、及び水和物が本明細書に開示され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、及びＲ12は、以下に定義されるとおりである。
【００１２】
さらにもうひとつの態様では、式
0006603668.tif 000006
によって表される化合物であって、Ｘが、
0006603668.tif 000007
からなる群から選択され、式中、
ｎが、８〜２０の整数であり；
Ｒ14が、水素；Ｃ1−Ｃ6アルキル；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−フェニル；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−フェノール；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ヘテロアリール；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＳＨ；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＨ；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＨ2；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−グアニジン；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ15が、アシル、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ18が、水素である、またはＲ14及びＲ18は、これらが結合する原子とともに４〜７員環を形成する、化合物及びその立体異性体、代謝生成物、及び水和物が本明細書に開示される。
【００１３】
さらにもうひとつの態様では、式
0006603668.tif 000008
によって表される化合物、及び第１の化合物と錯体形成する第２の化合物であって、
0006603668.tif 000009
からなる群から選択され：
ｎが８〜２０の整数であり；
Ｒ14が、水素；Ｃ1−Ｃ6アルキル；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−フェニル；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−フェノール；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ヘテロアリール；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＳＨ；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＨ；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＨ2；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−グアニジン；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ15が、アシル、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ18が水素である、またはＲ14及びＲ18は、これらが結合する原子とともに４〜７員環を形成する；化合物及びそれらの立体異性体、代謝生成物、及び水和物が本明細書に開示される。
【００１４】
また、開示した化合物、及び製剤的に許容可能な賦形剤を含む製剤的に許容可能な組成物が、本明細書に提供される。例えば、このような組成物は、患者への経口投与に好適なものとすることができる。
【００１５】
もうひとつの態様では、自閉症、抑うつ症、てんかん、ＡＩＤＳ認知症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードライヒ運動失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬剤誘発性視神経炎、末梢神経障害、脊髄病、虚血型網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、心停止、行動障害、衝動統制障害、アルツマイマー病、初期アルツマイマー病に伴う記憶喪失、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、統合失調症、不安症、オピエートの改善、ニコチン中毒、エタノール添加、脳外傷、脊椎損傷、外傷後ストレス症候群、及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される病気を治療する方法が、治療の必要な患者に提供される。当該方法は、患者に薬剤的な有効量の開示した化合物及びその製剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝生成物、及び水和物を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＮＲＸ−３００４の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２】ＮＲＸ−３００４のＩＲスペクトルを示す。
【図３】ＮＲＸ−３００８の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図４】ＮＲＸ−７００５の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本開示は、一般に、ＮＭＤＡ、例えば、ＮＭＤＡアンタゴニストまたは部分アゴニストを調節することができる化合物、並びに開示した化合物を用いる組成物及び／または方法を対象とする。
【００１８】
定義
【００１９】
いくつかの実施形態では、本化合物は、本明細書に記載したとおり、いずれの数の置換基または官能基で置換することができる。一般に、用語「任意で」が先行するかどうかにかかわらず、用語「置換した」及び式に含有される置換基は、特定の置換基の遊離基による所与の構造中の水素遊離基の置換を指す。
【００２０】
いくつかの例では、所与の構造中の１つを超える位置が、特定の群から選択される１つを超える置換基により置換することができる場合、置換基は、どの位置も同じものとする、または異なるものとすることができる。
【００２１】
本明細書に用いる場合、用語「置換した」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。幅広い態様では、許容される置換基が、有機化合物の非環式及び環式、分枝鎖及び非分枝鎖、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基を含む。いくつかの実施形態では、窒素などのヘテロ原子が水素置換基及び／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有することができる。置換基の非限定例としては、アシル；脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；シクロアルコキシ；ヘテロシクリルアルコキシ；ヘテロシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシアルキル；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアリールチオ；オキソ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲX；−ＣＦ3；−ＣＨ2ＣＦ3；−ＣＨＣｌ2；−ＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2ＮＨ2；−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3；−ＯＲX、−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；−ＯＣ（Ｏ）ＲX；−ＯＣＯ2ＲX；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｎ（ＲX）2；−ＳＯＲX；−Ｓ（Ｏ）2ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲX；−ＮＲXＣ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3が挙げられ；ＲXの各出現は、独立して、限定されないが、水素、ハロゲン、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、上述の及び本明細書に記載した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のいずれも、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖、環式または非環式とすることができ、上述の及び本明細書に記載したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも置換または非置換とすることができる。さらに、本明細書に記載した化合物は、有機化合物の許容される置換基によっていかようにも限定されることを意図しない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載した置換基及び変数の組み合わせは、好ましくは安定した化合物を形成するものとすることができる。用語「安定した」は、本明細書に用いる場合、製造を可能とするのに十分な安定性を有し、検出されるのに十分な期間、好ましくは本明細書に詳細を記載した目的に有用である十分な期間、当該化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００２２】
用語「アシル」は、本明細書に用いる場合、カルボニル基を含む部分を指す。いくつかの実施形態では、アシル基が、−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；−ＯＣ（Ｏ）ＲX；−ＯＣＯ2ＲX；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；及び−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲXから選択される一般式を有することができ；ＲXの各出現が、独立して、限定されないが、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、上述の及び本明細書に記載した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のいずれも、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖、環式または非環式とすることができ、上述の及び本明細書に記載したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも置換または非置換とすることができる。
【００２３】
用語「脂肪族」は、本明細書に用いる場合、任意で１つ以上の官能基により置換されている、飽和及び非飽和の両方、直鎖（すなわち、非分枝鎖）、分枝鎖、非環式、環式、または多環式脂肪族炭化水素を含む。当業者が理解するとおり、本明細書では、「脂肪族」は、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル部分を含むことを意図している。
【００２４】
用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書に用いる場合、例えば、炭素原子の代わりに１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を含有する脂肪族部分を指す。ヘテロ脂肪族部分は、分枝鎖、非分枝鎖、環式または非環式とすることができ、任意で１つ以上の官能基により置換することができるまたは非置換とすることができる、飽和及び非飽和の複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジニルなど）を含むことができる。
【００２５】
用語「アリール」及び「ヘテロアリール」は、本明細書に用いる場合、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有し、その各々を置換または非置換とすることができる単環式または多環式非飽和部分を指す。ある特定の実施形態では、「アリール」は、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含む１つまたは２つの芳香族環を有する単環式またはニ環式炭素環式環系を指す。ある特定の実施形態では、「ヘテロアリール」は、１つ、２つ、または３つの環原子が独立して、Ｓ、Ｏ、及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である１つまたは２つの芳香族環を有する単環式またはニ環式複素環式環系を指す。ヘテロアリール基の非限定例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどが挙げられる。
【００２６】
用語「アルケニル」は、本明細書に用いる場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する非飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を指し、例えば、２〜１２、２〜１０、または２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基であり、本明細書では、それぞれＣ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、及びＣ2−Ｃ6アルケニルを指す。例示的なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書に用いられる用語「アルケニルオキシ」は、酸素に結合した直鎖または分枝鎖アルケニル基（アルケニル−Ｏ）を指す。例示的なアルケンオキシ基としては、本明細書では、Ｃ3-6アルケニルオキシを指す、３〜６個の炭素原子のアルケニル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な「アルケニルオキシ」基としては、アリルオキシ、ブテニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「アルコキシ」は、本明細書に用いる場合、酸素に結合したアルキル基（−Ｏ−アルキル）を指す。例示的なアルコキシ基としては、１〜１２、１〜８、または１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する基が挙げられるが、これらに限定されず、本明細書では、それぞれＣ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ及びＣ1−Ｃ6アルコキシを指す。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、例示的な「アルケンオキシ」基としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、ブテンオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書に用いる場合、酸素に結合し、カルボニル基に結合した直鎖または分枝鎖アルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルコキシカルボニル基としては、１〜６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されず、本明細書では、Ｃ1-6アルコキシカルボニルを指す。例示的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書に用いられる用語「アルキニルオキシ」は、酸素に結合した直鎖または分枝鎖アルキニル基（アルキニル−Ｏ））を指す。例示的なアルキニルオキシ基としては、プロピニルオキシが挙げられるが、これに限定されない。
【００３１】
用語「アルキル」は、本明細書に用いる場合、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を指し、例えば、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基などであり、本明細書では、それぞれＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、及びＣ1−Ｃ3アルキルを指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３、３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
用語「アルキルカルボニル」は、本明細書に用いる場合、カルボニル基に結合した直鎖または分枝鎖アルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルキルカルボニル基としては、１〜６個の原子のアルキルカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されず、本明細書では、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基を指す。例示的なアルキルカルボニル基としては、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
用語「アルキニル」は、本明細書に用いる場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する非飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を指し、例えば、２〜６または３〜６炭素原子の直鎖または分枝鎖基であり、本明細書では、それぞれＣ2-6アルキニル、及びＣ3-6アルキニルを指す。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、任意で特に指示がなければ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、ハロゲン、及び−Ｃ（Ｏ）アルキルから選択される１つ以上の基により置換することができる。ある特定の実施形態では、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は置換されない、すなわち、非置換である。
【００３５】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、本明細書に用いる場合、−ＲaＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒb）−、−ＲaＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒb）Ｒc−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲcという形態の遊離基を指し、Ｒa、Ｒb、及びＲcが各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、及びニトロから選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒb、Ｒc、またはＲaを介してもうひとつの基に結合することができる。また、アミドは、環式とすることができ、例えば、Ｒb及びＲc、Ｒa及びＲb、またはＲa及びＲcは、結合して、３員環〜１０員環または５員環〜６員環などの３員環〜１２員環を形成することができる。用語「カルボキシアミド」は、構造−Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲcを指す。
【００３６】
用語「アミン」または「アミノ」は、本明細書に用いる場合、−ＮＲdＲeという形態の遊離基を指し、Ｒd及びＲeが独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される。また、アミノは、環式とすることができ、例えば、Ｒd及びＲeがＮとともに結合して３員環〜１２員環、例えば、モルホリノまたはピペリジニルを形成する。また、用語アミノは、任意のアミノ基の対応する第４級アンモニウム塩、例えば、−［Ｎ（Ｒd）（Ｒe）（Ｒf）］＋を含む。例示的なアミノ基としては、アミノアルキル基が挙げられ、Ｒd、Ｒe、またはＲfのうちの少なくとも１つがアルキル基である。ある特定の実施形態では、Ｒd及びＲeは水素またはアルキルである。
【００３７】
用語「シクロアルコキシ」は、本明細書に用いる場合、酸素に結合したシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。
【００３８】
用語「シクロアルキル」は、本明細書に用いる場合、例えば、３〜６、または４〜６個の炭素の単環式飽和または部分的に非飽和の炭化水素基を指し、本明細書では、例えば、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＣ4-6シクロアルキルを指し、シクロアルカンから誘導される。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチルまたは、シクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」または「ハル（Ｈａｌ）」は、本明細書に用いる場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。用語「ハロアルキル」は、本明細書に用いる場合、１つ以上のハロゲン原子により置換されたアルキル基を指す。
【００４０】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は、技術分野で認識され、飽和または部分的に非飽和の３員環〜１０員環構造、あるいは３員環〜７員環を指し、その環構造が、窒素、酸素、及び硫黄などの１〜４個のヘテロ原子を含む。また、複素環は、単環式、二環式、または他の多環式環系とすることができる。複素環は、１つ以上のアリール、部分的に非飽和、または飽和環と融合させることができる。ヘテロシクリル基としては、例えば、ビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサンテニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニル、チオモルホリニル、チオピラニル、キサンテニル、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどが挙げられる。複素環式環は、１つ以上の位置でアルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カルボナート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニル及びチオカルボニルなどの置換基と置換することができる。ある特定の実施形態では、複素環式基が置換されない、すなわち、複素環式基が非置換である。
【００４１】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【００４２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、技術分野で認識され、上に定義したように飽和ヘテロシクリル基を指す。用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、本明細書に用いる場合、アルコキシ基に結合したヘテロシクリルを指す。用語「ヘテロシクリルオキシアルキル」は、アルキル基に結合している酸素（−Ｏ−）に結合したヘテロシクリルを指す。
【００４３】
用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、本明細書に用いる場合、ヘテロシクリル−アルキル−Ｏ−基を指す。
【００４４】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、ヘテロシクリル−Ｏ−基を指す。
【００４５】
用語「ヘテロシクリルオキシアルキル」は、ヘテロシクリル−Ｏ−アルキル−基を指す。
【００４６】
用語「ヒドロキシ」、及び「ヒドロキシル」は、本明細書に用いる場合、遊離基−ＯＨを指す。
【００４７】
用語「オキソ」は、本明細書に用いる場合、遊離基＝Ｏを指す。
【００４８】
「製剤的にまたは薬理学的に許容可能な」は、適切に動物、またはヒトに投与した場合副作用、アレルギー反応または他の有害反応を生じない分子実体及び組成物を含む。ヒトへの投与では、調合剤がＦＤＡの生物製剤部（Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）基準によって要求されるように、無菌状態、発熱性、一般的な安全および純度標準に合わなければならないとされる。
【００４９】
本開示に用いる場合、用語「部分ＮＭＤＡ受容体アゴニスト」は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に結合することができる化合物と定義され、低濃度ではＮＭＤＡ受容体アゴニストは、実質的にアゴニストとして作用し、高濃度では実質的にアンタゴニストとして作用する。これらの濃度は、それぞれの「部分アゴニスト」及びどの「部分アゴニスト」も実験によって測定される。
【００５０】
本明細書に用いる場合、「製剤的に許容可能なキャリア」または「賦形剤」は、生理学的に適合する溶媒、分散媒、被覆剤、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などのいずれか及びすべてを含む。１つの実施形態では、キャリアが非経口投与に好適なものである。代わりに、キャリアは、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下または経口投与に好適なものとすることができる。製剤的に許容可能なキャリアは、無菌注射可能溶液または分散液の即時調製のために無菌水溶液または分散液及び無菌粉末を含む。製剤的に活性がある物質のためにこのような媒質及び薬剤を用いることが、当技術分野によく知られている。従来の媒質または薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、本発明の医薬組成物にこれらを用いることが企図されている。組成物に補足活性化合物を組み入れることもできる。
【００５１】
用語「製剤的に許容可能な塩（単数及び複数）」は、本明細書に用いる場合、本組成物に用いられる化合物中に存在することができる酸性または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本組成物に含まれる化合物では、さまざまな無機及び有機酸と幅広い塩を形成することができる。このような塩基性化合物の製剤的に許容可能な酸添加塩を調製するために用いることができる酸は、非毒性酸添加塩、すなわち、限定されないが、マレイン酸塩、蓚酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を含む薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩を形成する酸である。アミノ部分を含む本組成物に含まれる化合物は、上記の酸に加えて、さまざまなアミノ酸と製剤的に許容可能な塩を形成することができる。本質的に酸性である本組成物に含まれる化合物では、さまざまな薬理学的に許容可能なカチオンと塩基性塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩及び、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄塩が挙げられる。
【００５２】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心及び／または二重結合を含有することができ、その結果、幾何異性体、光学異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。用語「立体異性体」は、本明細書に用いられる場合、幾何異性体、光学異性体またはジアステレオマーのすべてからなる。これらの化合物は、立体形成炭素原子の周りの置換基の配置に応じて記号「Ｒ」、または「Ｓ」によって示すことができる。本発明は、これらの化合物及びその混合物のさまざまな立体異性体を包含する。立体異性体は、光学異性体及びジアステレオマーを含む。光学異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名において「（±）」と示すことができるが、当業者であれば、構造が暗黙的にキラル中心を示すことができると認識している。
【００５３】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心または立体形成中心を含有する市販されている出発材料から合成的に、またはラセミ混合物の調製、続く当業者によく知られる分割方法によって調製することができる。この分割方法は、（１）光学異性体の混合物をキラル助剤に結合させること、再結晶またはクロマトグラフィーによってジアステレオマーの得られた混合物を分離すること及び光学的に純粋な生成物を助剤から遊離すること（２）光学的に活性分割剤を用いる塩形成、または（３）キラルクロマトグラフカラム上での光学異性体の混合物の直接分離によって例示されている。立体異性体混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物をキラル塩錯体として結晶化すること、またはキラル溶媒中で化合物を結晶化することなどのよく知られた方法によって成分立体異性体に分割することもできる。立体異性体は、よく知られた不斉合成方法によって立体異性体的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から得ることもできる。
【００５４】
0006603668.tif 000010
本明細書に記載したとおり、単結合、二重結合または三重結合とすることができる結合を示す。本発明は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環式環の周りの置換基の配置から得られたさまざまな幾何異性体及びその混合物を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」配置にあるものとして示され、用語「Ｚ」及び「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ標準に従って用いられる。特に明示しない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の両者とも包含する。
【００５５】
炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、代わりに「シス」または「トランス」と称することができ、「シス」は、二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環式環の周りの置換基の配置は、「シス」または「トランス」と示される。用語「シス」は、環平面の同じ側の置換基を表し、用語「トランス」は、環平面の反対側の置換基を表す。、置換基が環平面の同じ側及び反対側の両側に配置される化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。
【００５６】
本明細書に開示した化合物は、溶媒和並びに非溶媒和形態で、水、エタノールなどの製剤的に許容可能な溶媒と存在することができ、本発明が溶媒和及び非溶媒和の両形態を包含することを意図している。１つの実施形態では、化合物が非晶質である。１つの実施形態では、化合物が多形である。もうひとつの実施形態では、化合物が結晶形態である。
【００５７】
また、本発明は、１つ以上の原子が天然に通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、本明細書に記載したものと同一である本発明の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例としては、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素のそれぞれの同位体が挙げられる。
【００５８】
ある特定の同位体で標識した開示化合物（例えば、3Ｈ及び14Ｃで標識したもの）が、化合物及び／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム標識（すなわち、3Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体が特に調製の容易さ及び検出感度のために好ましい。さらに、重水素（すなわち、2Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から得られたある特定の治療利点（例えば、生体内半減期を増加させる、または投薬必要量を減少させる）を与えることができ、このため、いくつかの環境で好ましいものとすることができる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、例えば、本明細書の実施例に開示したものに類似した以下の手順、非同位体標識試薬のために同位体標識試薬を置換することによって調製することができる。
【００５９】
本開示に用いられる場合、「ＮＭＤＡ」は、Ｎ−メチル−ｄ−アスパルテートと定義される。
【００６０】
本明細書では、用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求める、組織、系、動物またはヒトの生体応答または薬物応答を誘発する対象化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾病を治療するために治療有効量で投与される。あるいは、化合物の治療有効量は、所望の治療及び／または予防効果を得るために必要な量である。例えば、行動（例えば、学習）、生理学的反応（例えば、ＬＴＰ誘導）、または神経障害性疼痛の抑制を最大に向上させるのに必要な量と定義される量である。
【００６１】
化合物
開示した化合物は、式
0006603668.tif 000011
によって表されるものであって、式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲX；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲX；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；−ＯＣ（Ｏ）ＲX；−ＯＣＯ2ＲX；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｎ（ＲX）2；−ＳＯＲX；−Ｓ（Ｏ）2ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲX；−ＮＲXＣ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択することができ；ＲXの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；アシル；任意で置換脂肪族；任意で置換ヘテロ脂肪族；任意で置換アリール；及び任意で置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ6は、独立して、−Ｑ−Ａｒ及び水素からなる群から選択することができ；式中、Ｑは、独立して、環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族；及び結合からなる群から選択され；及びＡｒは、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；またはＲ5及びＲ6は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換４〜６員複素環式またはシクロアルキル環を形成し；
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル；置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；及び置換または非置換アリールからなる群から選択することができ；またはＲ7及びＲ8は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換４〜６員複素環式またはシクロアルキル環を形成し；
Ｒ16及びＲ17は、独立して、水素；Ｃ1−Ｃ6アルキル（任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される）；Ｃ2-6アルケニル（任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される）；Ｃ2-6アルキニル（任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される）；Ｃ3-6シクロアルキル（任意で、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される）；フェニル（任意で、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ；ハロゲン、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される）；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択され；ＲXの各出現が、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択される；またはＲ16及びＲ17は、Ｎとともに、４〜６員複素環式環（任意で、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される）を形成し；
Ｌは、環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される；もの及びその製剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝生成物、及び水和物を含む。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；ナフチル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；フェニル−Ｃ1-6アルキル−；ナフチル−Ｃ1-6アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−；−ＯＲX；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲX；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；−ＯＣ（Ｏ）ＲX；−ＯＣＯ2ＲX；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｎ（ＲX）2；−ＳＯＲX；−Ｓ（Ｏ）2ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲX；−ＮＲXＣ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択することができ；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環であり；ヘテロアリールは、任意で、それぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒa及びＲa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはＲa及びＲa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；オキソ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒdは、それぞれの出現に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル及びＲaＲa’Ｎ−から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒeは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
ＲXは、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；ナフチル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；フェニル−Ｃ1-6アルキル−；ナフチル−Ｃ1-6アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−からなる群から選択することができ；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環であり；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は、任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換される；Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ5及びＲ6は、独立して、−Ｑ−Ａｒ及び水素からなる群から選択することができ；Ｑは、独立して、Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−；及び結合からなる群から選択され；及びＡｒは、置換または非置換フェニルまたはナフチル、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；またはＲ5及びＲ6は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換４〜６員複素環式またはシクロアルキル環を形成し；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環であり；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は、任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒa及びＲa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはＲa及びＲa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；オキソ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒdは、それぞれの出現に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＲaＲa’Ｎ−から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒeは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
及びＲgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができる。
【００６４】
いくつかの場合では、Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1−Ｃ6アルキル；フェニル；及びナフチルからなる群から選択することができ；またはＲ7及びＲ8が、これらが結合する原子とともに、４〜６員複素環式またはシクロアルキル環を形成し；Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ナフチル、シクロアルキル環、及び複素環式環は、それぞれ独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換することができ；Ｒa及びＲa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはＲa及びＲa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【００６５】
ある特定の実施形態では、Ｌは、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ20アルキル）−Ｏ−とすることができる。いくつかの例では、Ｌは、−Ｏ−［（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ］n−とすることができ、ｎは、０、１、２、３、４、５または６である。
【００６６】
いくつかの場合では、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つは、ヒドロキシルとすることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ6アルキルとすることができる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒとすることができる。いくつかの例では、Ｒ5及びＲ6の少なくとも１つは、−（ＣＨ2）−Ａｒとすることができる。他の例では、Ｒ5及びＲ6の少なくとも１つは、−Ｑ−フェニルとすることができる。ある特定の実施形態では、Ｒ5及びＲ6の少なくとも１つは、水素とすることができる。
【００６８】
例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000012
によって表すことができ、ｎは、０〜９の整数である。
【００６９】
もうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000013
によって表すことができ、ｎは、１〜５の整数である。
【００７０】
さらにもうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000014
によって表すことができる。
【００７１】
さらにもうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000015
によって表すことができる。
【００７２】
いくつかの実施形態では、開示した化合物は、式
0006603668.tif 000016
によって表されるものであって、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、独立して、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲX；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲX；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；−ＯＣ（Ｏ）ＲX；−ＯＣＯ2ＲX；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｎ（ＲX）2；−ＳＯＲX；−Ｓ（Ｏ）2ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲX；−ＮＲXＣ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択することができ；ＲXの各出現が、独立して、水素；ハロゲン；アシル；任意で置換脂肪族；任意で置換ヘテロ脂肪族；任意で置換アリール及び任意で置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ6は、独立して、−Ｑ−Ａｒ及び水素からなる群から選択することができ；Ｑは、独立して、環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族；及び結合からなる群から選択され；及びＡｒは、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；またはＲ5及びＲ6は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換４〜６員複素環式またはシクロアルキル環を形成し；
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル；置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；及び置換または非置換アリールからなる群から選択することができ；またはＲ7及びＲ8は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換４〜６員複素環式またはシクロアルキル環を形成し；
Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲX；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲX；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；−ＯＣ（Ｏ）ＲX；−ＯＣＯ2ＲX；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｎ（ＲX）2；−ＳＯＲX；−Ｓ（Ｏ）2ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲX；−ＮＲXＣ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択することができ；ＲXの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；アシル；任意で置換脂肪族；任意で置換ヘテロ脂肪族；任意で置換アリール；及び任意で置換ヘテロアリールからなる群から選択される；またはＲ9及びＲ10は、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換４〜６員環を形成する；もの及び
その製剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝生成物、及び水和物を含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；ナフチル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；フェニル−Ｃ1-6アルキル−；ナフチル−Ｃ1-6アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−；−ＯＲX；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲX；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；−ＯＣ（Ｏ）ＲX；−ＯＣＯ2ＲX；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｎ（ＲX）2；−ＳＯＲX；−Ｓ（Ｏ）2ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲX；−ＮＲXＣ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択することができ；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環であり；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は、任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒa及びＲa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはＲa及びＲa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；オキソ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒdは、それぞれの出現に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル及びＲaＲa’Ｎ−から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒeは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；ＲXは、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；ナフチル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；フェニル−Ｃ1-6アルキル−；ナフチル−Ｃ1-6アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−からなる群から選択することができ；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環でり；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は、任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ5及びＲ6は、独立して、−Ｑ−Ａｒ及び水素からなる群から選択することができ；Ｑは、独立して、Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−；及び結合からなる群から選択され；及びＡｒは、置換または非置換フェニルまたはナフチル、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；またはＲ5及びＲ6は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換４〜６員複素環式またはシクロアルキル環を形成し；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環であり；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は、任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｒbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒa及びＲa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはＲa及びＲa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；オキソ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒdは、それぞれの出現に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＲaＲa’Ｎ−から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒeは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；及び
Ｒgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができる。
【００７５】
いくつかの場合では、Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1−Ｃ6アルキル；フェニル；及びナフチルからなる群から選択することができ；またはＲ7及びＲ8は、これらが結合する原子とともに、４〜６員複素環式またはシクロアルキル環を形成し；Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ナフチル、シクロアルキル環、及び複素環式環は、それぞれ独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換することができ；Ｒa及びＲa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはＲa及びＲa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し；Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；ナフチル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；フェニル−Ｃ1-6アルキル−；ナフチル−Ｃ1-6アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−；−ＯＲX；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲX；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；−ＯＣ（Ｏ）ＲX；−ＯＣＯ2ＲX；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｎ（ＲX）2；−ＳＯＲX；−Ｓ（Ｏ）2ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲX；−ＮＲXＣ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択することができ；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環であり；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は、任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒa及びＲa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはＲa及びＲa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；オキソ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒdは、それぞれの出現に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＲaＲa’Ｎ−から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒeは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；ＲXは、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；ナフチル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；フェニル−Ｃ1-6アルキル−；ナフチル−Ｃ1-6アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−からなる群から選択することができ；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環であり；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は、任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【００７７】
いくつかの例では、Ｒ9は、水素とすることができる。ある特定の実施形態では、Ｒ10は、水素とすることができる。
【００７８】
いくつかの場合では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも１つは、ヒドロキシルとすることができる。いくつかの例では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ6アルキルとすることができる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ5及びＲ6の少なくとも１つは、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ａｒとすることができる。ある特定の実施形態では、Ｒ5及びＲ6の少なくとも１つは、−（ＣＨ2）−Ａｒとすることができる。いくつかの場合では、Ｒ5及びＲ6の少なくとも１つは、−Ｑ−フェニルとすることができる。いくつかの例では、Ｒ5及びＲ6の少なくとも１つは、水素とすることができる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ9及びＲ10は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換４〜６員環を形成することができる。ある特定の実施形態では、Ｒ9及びＲ10は、それらが結合する原子と一緒になって、４員環を形成することができる。
【００８１】
例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000017
によって表すことができる。
【００８２】
もうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000018
によって表すことができる。
【００８３】
さらにもうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000019
によって表すことができる。
【００８４】
さらにもうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000020
によって表すことができる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、開示した化合物は、式
0006603668.tif 000021
によって表されるものであって、式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、独立して、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲX；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲX；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；−ＯＣ（Ｏ）ＲX；−ＯＣＯ2ＲX；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｎ（ＲX）2；−ＳＯＲX；−Ｓ（Ｏ）2ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲX；−ＮＲXＣ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択することができ；ＲXの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；アシル；任意で置換脂肪族；任意で置換ヘテロ脂肪族；任意で置換アリール；及び任意で置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ6は、独立して、−Ｑ−Ａｒ及び水素からなる群から選択することができ；Ｑは、独立して、環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族；及び結合からなる群から選択され；及びＡｒは、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；またはＲ5及びＲ6は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換４〜６員複素環式またはシクロアルキル環を形成し；
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル；置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；及び置換または非置換アリールからなる群から選択することができ；またはＲ7及びＲ8は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換４〜６員複素環式またはシクロアルキル環を形成し；
Ｒ16は、水素；Ｃ1−Ｃ6アルキル（任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される）；Ｃ2-6アルケニル（任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される）；Ｃ2-6アルキニル（任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される）；Ｃ3-6シクロアルキル（任意で、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される）；及びフェニル（任意で、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ；ハロゲン、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される）；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択されるすることができ；ＲXの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され；
Ｌは、環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択することができる；もの、及び製剤的に許容可能な塩、その立体異性体、代謝生成物、及び水和物を含む。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；ナフチル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；フェニル−Ｃ1-6アルキル−；ナフチル−Ｃ1-6アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−；−ＯＲX；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲX；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；−ＯＣ（Ｏ）ＲX；−ＯＣＯ2ＲX；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｎ（ＲX）2；−ＳＯＲX；−Ｓ（Ｏ）2ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲX；−ＮＲXＣ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択することができ；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環であり；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は、任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒa及びＲa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはＲa及びＲa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、１つ以上の置換基によって置換される及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；オキソ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒdは、それぞれの出現に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＲaＲa’Ｎ−から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒeは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；ＲXは、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；ナフチル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；フェニル−Ｃ1-6アルキル−；ナフチル−Ｃ1-6アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−からなる群から選択することができ；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環であり；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は、任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ5及びＲ6は、独立して、−Ｑ−Ａｒ及び水素からなる群から選択することができ；Ｑは、独立して、Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−；及び結合からなる群から選択され；及びＡｒは、置換または非置換フェニルまたはナフチル、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；またはＲ5及びＲ6は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換４〜６員複素環式またはシクロアルキル環を形成し；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環であり；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、−ＮＨ−部分は、任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｒbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒa及びＲa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはＲa及びＲa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；オキソ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒdは、それぞれの出現に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＲaＲa’Ｎ−から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒeは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；及び
Ｒgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができる。
【００８８】
いくつかの場合では、Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1−Ｃ6アルキル；フェニル；及びナフチルからなる群から選択することができ；またはＲ7及びＲ8は、これらが結合する原子とともに、４〜６員複素環式またはシクロアルキル環を形成し；Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ナフチル、シクロアルキル環、及び複素環式環は、それぞれ独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換することができ；Ｒa及びＲa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはＲa及びＲa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ20アルキル）−Ｏ−とすることができる。いくつかの例では、Ｌは、−Ｏ−［（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ］n−とすることができ、ｎは、０、１、２、３、４、５または６である。
【００９０】
いくつかの場合では、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つは、ヒドロキシルとすることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ6アルキルとすることができる。
【００９１】
ある特定の実施形態では、Ｒ5及びＲ6は、水素とすることができる。
【００９２】
いくつかの例では、Ｒ7及びＲ8は、水素とすることができる。
【００９３】
例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000022
によって表すことができ、ｎは、０、１、２、３、４または５である。
【００９４】
もうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000023
によって表すことができる。
【００９５】
さらにもうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000024
によって表すことができ、Ａ1は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−アリール−である。
【００９６】
さらにもうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000025
によって表すことができる。
【００９７】
さらにもうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000026
によって表すことができる。
【００９８】
いくつかの実施形態では、開示した化合物は、式
0006603668.tif 000027
によって表されるものであって、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、独立して、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲX；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲX；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；−ＯＣ（Ｏ）ＲX；−ＯＣＯ2ＲX；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｎ（ＲX）2；−ＳＯＲX；−Ｓ（Ｏ）2ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲX；−ＮＲXＣ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択することができ；ＲXの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；アシル；任意で置換脂肪族；任意で置換ヘテロ脂肪族；任意で置換アリール；及び任意で置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ6は、独立して、−Ｑ−Ａｒ及び水素からなる群から選択することができ；Ｑは、独立して、環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族；及び結合からなる群から選択され；及びＡｒは、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；またはＲ5及びＲ6は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換４〜６員複素環式またはシクロアルキル環を形成し；Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル；置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；及び置換または非置換アリールからなる群から選択することができ；またはＲ7及びＲ8は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換４〜６員複素環式またはシクロアルキル環を形成し；
Ｒ11は、環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ホスフェート；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；−Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲX；−ＮＲXＣ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択することができ；ＲXの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；アシル；任意で置換脂肪族；任意で置換ヘテロ脂肪族；任意で置換アリール；及び任意で置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ12は、水素及び置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択することができ；または、Ｒ11が、それが結合しているＮ原子と二重結合を形成する場合、Ｒ12は存在しない；もの、及びその製剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝生成物、及び水和物を含む。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；ナフチル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；フェニル−Ｃ1-6アルキル−；ナフチル−Ｃ1-6アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−；−ＯＲX；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲX；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；−ＯＣ（Ｏ）ＲX；−ＯＣＯ2ＲX；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｎ（ＲX）2；−ＳＯＲX；−Ｓ（Ｏ）2ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲX；−ＮＲXＣ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択することができ；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環であり；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は、任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒa及びＲa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはＲa及びＲa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｒcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；オキソ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒdは、それぞれの出現に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＲaＲa’Ｎ−から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒeは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；ＲXは、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；ナフチル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；フェニル−Ｃ1-6アルキル−；ナフチル−Ｃ1-6アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−からなる群から選択することができ；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環であり；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意でそれぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は、任意で、Ｒdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意でそれぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意でそれぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ5及びＲ6は、独立して、−Ｑ−Ａｒ及び水素からなる群から選択することができ；Ｑは、独立して、Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−；及び結合からなる群から選択され；及びＡｒは、置換または非置換フェニルまたはナフチル、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；またはＲ5及びＲ6は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換４〜６員複素環式またはシクロアルキル環を形成し；ヘテロアリールは、５〜６員環であるそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有し；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は、任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒa及びＲa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはＲa及びＲa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；オキソ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒdは、それぞれの出現に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＲaＲa’Ｎ−から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒeは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；及び
Ｒgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができる。
【０１０１】
いくつかの場合では、Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1−Ｃ6アルキル；フェニル；及びナフチルからなる群から選択することができ；またはＲ7及びＲ8は、これらが結合する原子とともに、４〜６員複素環式またはシクロアルキル環を形成し；Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ナフチル、シクロアルキル環、及び複素環式環は、それぞれ、独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換することができ；Ｒa及びＲa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはＲa及びＲa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ11は、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；ナフチル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；フェニル−Ｃ1-6アルキル−；ナフチル−Ｃ1-6アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−；−ＯＲX；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲX；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；−ＯＣ（Ｏ）ＲX；−ＯＣＯ2ＲX；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｎ（ＲX）2；−ＳＯＲX；−Ｓ（Ｏ）2ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲX；−ＮＲXＣ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択することができ；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環であり；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は、任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒa及びＲa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはＲa及びＲa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；オキソ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒdそれぞれの出現に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＲaＲa’Ｎ−から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒeは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；ＲXは、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；ナフチル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；ｐｈｅｎｙｉ−Ｃ1-6アルキル−；ナフチル−Ｃ1-6アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−からなる群から選択することができ；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環であり；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は、任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ11は、アミノ酸またはペプチド（例えば、ジペプチド、トリペプチドなど）とすることができる。このような例では、Ｒ11が、アミノ酸またはペプチドのＣ−末端カルボキシル基を介して、すなわち、アミド結合によって結合する窒素に結合することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ11は、限定されないが、アラニン、システイン、セレノシステイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシンから選択されるアミノ酸とすることができる。アミノ酸は、Ｄ異性体、Ｌ異性体、またはＤ及びＬ異性体の混合物とすることができる。いくつかの場合では、アミノ酸は、修飾することができる。例えば、いくつかの実施形態では、アミノ酸の末端アミンは、アシル化（例えば、アセチル化、ベンゾイル化、４−ニトロベンゾイル化など）、アルキル化（例えば、メチル化、エチル化、またはＣ1-6アルキル化）、ベンジル化、またはスルホニル化（例えば、メシル化、トシル化など）することができる。
【０１０４】
例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000028
によって表すことができる。
【０１０５】
もうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000029
によって表すことができ、Ｒ13は、水素、環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲX；−ＳＲX；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；−ＯＣ（Ｏ）ＲX；−ＯＣＯ2ＲX；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲX；−ＮＲXＣ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択することができ；ＲXの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；アシル；任意で置換脂肪族；任意で置換ヘテロ脂肪族；任意で置換アリール；及び任意で置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ13は、水素、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；ナフチル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；フェニル−Ｃ1-6アルキル−；ナフチル−Ｃ1-6アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−；−ＯＲX；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲX；−Ｃ（Ｏ）ＲX；−ＣＯ2（ＲX）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｃ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；−ＯＣ（Ｏ）ＲX；−ＯＣＯ2ＲX；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−Ｎ（ＲX）2；−ＳＯＲX；−Ｓ（Ｏ）2ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＲX；−ＮＲXＣ（Ｏ）Ｎ（ＲX）2；−ＮＲXＣ（Ｏ）ＯＲX；−ＮＲXＣ（ＮＲX）Ｎ（ＲX）2；及び−Ｃ（ＲX）3からなる群から選択することができ；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環であり；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は、任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒa及びＲa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはＲa及びＲa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；オキソ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ3-6アルケニルオキシ；Ｃ3-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルコキシ；Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）；Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-6シクロアルキル−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択することができ；
Ｒdは、それぞれの出現に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＲaＲa’Ｎ−から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒeは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；
Ｒgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；ＲaＲa’Ｎ−；ＲaＲa’Ｎ−カルボニル；ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−；及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは０、１、または２である）からなる群から選択することができ；ＲXは、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；ナフチル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−；フェニル−Ｃ1-6アルキル−；ナフチル−Ｃ1-6アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−；及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−からなる群から選択することができ；ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜６員環であり；ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Ｒbから選択される１つ以上の置換基で置換され；ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒcから選択される１つ以上の置換基によって置換される４〜７員環であり；ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その−ＮＨ−部分は、任意でＲdによって置換され；Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒeから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Ｒfから選択される１つ以上の置換基によって置換され；Ｃ3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Ｒgから選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【０１０７】
例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000030
によって表すことができる。
【０１０８】
もうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000031
によって表すことができる。
【０１０９】
さらにもうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000032
によって表すことができ、Ｘ2は、二価カチオンである、または水素、一価カチオン、一組の電子、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１１０】
さらにもうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000033
によって表すことができ、ｎは、１〜２０の整数である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０とすることができる。ある特定の実施形態では、ｎは、１０とすることができる。もうひとつの実施形態では、ｎは、１５とすることができる。さらにもうひとつの実施形態では、ｎは、１７とすることができる。
【０１１２】
さらにもうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000034
によって表すことができ、ｎは１〜２０の整数である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０とすることができる。もうひとつの実施形態では、ｎは、１５とすることができる。
【０１１４】
さらにもうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000035
によって表すことができ、ｎは１〜２０の整数である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０とすることができる。もうひとつの実施形態では、ｎは、１３とすることができる。
【０１１６】
さらにもうひとつの例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000036
によって表すことができ、ｎは、１〜２０の整数である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０とすることができる。もうひとつの実施形態では、ｎは、１３とすることができる。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、開示した化合物は、式
0006603668.tif 000037
によって表されるものであって、Ｘは、
0006603668.tif 000038
からなる群から選択することができ、式中、
ｎは、８〜２０の整数とすることができ；
Ｒ14は、水素；Ｃ1−Ｃ6アルキル；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−フェニル；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−フェノール；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ヘテロアリール；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＳＨ；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＨ；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＨ2；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−グアニジン；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ15は、アシル、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ18は、水素であり、またはＲ14及びＲ18は、これらが結合する原子とともに４〜７員環を形成する；もの、及び
その立体異性体、代謝生成物、及び水和物を含む。
【０１１９】
ある例示的な実施形態では、化合物は、
0006603668.tif 000039
及び第１の化合物と錯体形成した第２の化合物であって、前記第２の化合物は、
0006603668.tif 000040
からなる群から選択することができ、式中、
ｎは、８〜２０の整数とすることができ；
Ｒ14は、水素；Ｃ1−Ｃ6アルキル；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−フェニル；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−フェノール；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ヘテロアリール；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＳＨ；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＨ；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＨ2；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−グアニジン；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ15は、アシル、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ18は、水素であり、またはＲ14及びＲ18は、これらが結合する原子とともに４〜７員環を形成する；第２の化合物、及び
その立体異性体、代謝生成物、及び水和物によって表される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、アシルは、アセチル、ベンゾイル、及び４−ニトロベンゾイルからなる群から選択することができる。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、アリールスルホニルは、トルエンスルホニルとすることができる。
【０１２２】
いくつかの例では、Ｒ14は、水素、２−ブタニル、及びベンジルからなる群から選択することができる。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、ｎは、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０とすることができる。もうひとつの実施形態では、ｎは、１４及び１６からなる群から選択することができる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、対イオンは、アミノ酸またはペプチド（例えば、ジペプチド、トリペプチドなど）とすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、対イオンは、限定されないが、アラニン、システイン、セレノシステイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシンから選択されるアミノ酸とすることができる。アミノ酸は、Ｄ異性体、Ｌ異性体、またはＤ及びＬ異性体の混合物とすることができる。一般に、アミノ酸のアミンは、修飾される。例えば、Ｎ−末端アミノ基は、アシル化（例えば、アセチル化、ベンゾイル化、４−ニトロベンゾイル化など）またはスルホニル化（例えば、メシル化、トシル化など）とすることができる。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、対イオンは、
0006603668.tif 000041
からなる群から選択することができる。
【０１２６】
本開示の化合物及びその製剤は、複数のキラル中心を有することができる。それぞれのキラル中心は、独立して、Ｒ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物とすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、キラル中心のＲとＳの比は、約１００：０〜約５０：５０、約１００：０〜約７５：２５、約１００：０〜約８５：１５、約１００：０〜約９０：１０、約１００：０〜約９５：５、約１００：０〜約９８：２、約１００：０〜約９９：１、約０：１００〜５０：５０、約０：１００〜約２５：７５、約０：１００〜約１５：８５、約０：１００〜約１０：９０、約０：１００〜約５：９５、約０：１００〜約２：９８、約０：１００〜約１：９９、約７５：２５〜２５：７５、及び約５０：５０とすることができる。大きな比の１以上の異性体（すなわち、Ｒ及び／またはＳ）を含む開示した化合物の製剤は、開示した化合物または化合物の混合物のラセミ製剤より治療特性を向上させることができる。
【０１２７】
開示した化合物では、ＮＭＤＡ受容体で、有効なカチオンチャンネル開放をもたらすことができる。例えば、カチオンチャンネルを開放するのを補助するＮＭＤＡ受容体のグルタメート部位と結合または関係させることができる。開示した化合物を用いて、アゴニストとしての作用によってＮＭＤＡ受容体を調節する（作動させるまたは作動させない）ことができる。
【０１２８】
化合物は、本明細書に記載したとおり、グリシン部位ＮＭＤＡ受容体部分アゴニストとすることができる。この文脈に用いられる部分アゴニストでは、低濃度で、類似化合物はアゴニストとして作用し、高濃度で、類似化合物は、アンタゴニストとして作用することを意味することが理解される。グリシン結合は、グルタメートまたはグルタメートの拮抗阻害剤によって、抑制されず、また、グルタメートと同じ部位でＮＭＤＡ受容体に結合しない。グリシンへの第２の及び別の結合部位が、ＮＭＤＡ受容体に存在する。ＮＭＤＡ受容体のリガンド依存性イオンチャンネルは、このため、少なくともこれらの２つの別のアロステリック部位の支配下にある。開示した化合物は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位と結合または会合することができる。いくつかの実施形態では、開示した化合物は、存在するＮＭＤＡ受容体グリシン部位部分アゴニストの活性より１０倍以上の効力を保持することができる。例えば、開示した化合物は、ＧＬＹＸ−１３と比べて１０倍〜２０倍向上した効力を保持することができる。ＧＬＹＸ−１３は、
0006603668.tif 000042
によって表される。
【０１２９】
例えば、５０ｎＭの濃度の海馬ＣＡ１錐体ニューロンの培養物中の群発活性化ＮＭＤＡ受容体化単一ニューロンコンダクタンス（ＩNMDA）によって測定して、ＧＬＹＸ−１３と比べて、少なくとも約２０倍より強力なものとすることができる化合物が本明細書に提供される。もうひとつの実施形態では、提供される化合物は、１００ｎＭ〜１μΜの濃度の海馬ＣＡ１錐体ニューロン中で単一ショック誘発ＮＭＤＡ受容体化単一ニューロンコンダクタンス（ＩNMDA）を向上させることができることができる。開示した化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ海馬薄片中のシェファー側副−ＣＡ−１シナプスで長期増強（ＬＴＰ）の大きさによって測定して、ＧＬＹＸ−１３と比べて向上した効力を有することができる。
【０１３０】
開示した化合物は、高い治療指数を示すことができる。治療指数は、本明細書に用いる場合、集団の５０％に対する最小有効用量（すなわち、ＥＤ50）に対する、集団の５０％で毒性がある（すなわち、ＴＤ50）用量の割合を指す。このため、治療指数＝（ＴＤ50）：（ＥＤ50）。いくつかの実施形態では、開示した化合物は、少なくとも約１０：１、少なくとも約５０：１、少なくとも約１００：１、少なくとも約２００：１、少なくとも約５００：１、または少なくとも約１０００：１の治療指数を有することができる。
【０１３１】
上に記載した化合物は、ＧＬＹＸ−１３より有利な特性を１つ以上表すことができる。例えば、化合物は、ＧＬＹＸ−１３より安定したものとすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、当該化合物は、たんぱく質分解の安定性を向上させることができ、化合物中の１つ以上のアミド結合の加水分解の速度を抑える、または減らすことができる。いくつかの実施形態では、上に記載した環式化合物は、ＧＬＹＸ−１３よりたんぱく質分解が安定したものとすることができる。化合物の安定性の向上には、利点があり、例えば、化合物の貯蔵期間を長くすることができる。安定性の向上は、化合物の経口投与に有益である可能性がある。いくつかの実施形態では、化合物は、ＧＬＹＸ−１３より経口生物学的利用率を向上させることができる。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、上に記載した環式化合物は、ペプチド酵素による加水分解に耐性があるものとすることができる、エステラーゼ活性に生体可逆性があるものとすることができる、及び／またはＧＬＹＸ−１３より親油性を増加させることができる。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、上で考察した化合物は、プロドラッグとすることができる。すなわち、当該化合物は、活性剤へのｉｎ  ｖｉｖｏの物質代謝前で、不活性または活性が低いものとすることができる。いくつかの例では、化合物は、加水分解し、活性剤を形成することができる。例えば、加水分解は、末端アミド結合、末端エステル結合、末端カルバメート結合、及び／または末端カルボナート結合で生じさせることができる。
【０１３４】
組成物
他の態様では、開示した化合物及び任意で製剤的に許容可能な賦形剤を含む製剤及び組成物が提供される。いくつかの実施形態では、企図した製剤が、１つ以上の開示した化合物のラセミ混合物を含む。
【０１３５】
企図した製剤は、使用するためにさまざまな形態で調製することができる。限定するものではないが、例としては、当該化合物は、経口投与、皮下注射、または医薬技術分野で知られる動物に活性剤を投与するための他の方法に好適な製剤に調製することができる。
【０１３６】
製剤中の開示した化合物の量は、本明細書に記載したとおり、個体の疾病状態、年齢、性別、及び体重などの因子に応じて変えることができる。用量計画を調節して、最適な治療反応をもたらすことができる。例えば、単一ボーラスを投与することができ、経時的にいくつかの分割用量を投与することができ、あるいは、用量は、治療状況の要件によって示されたとおり、比例して減少させるまたは増加させることができる。投与の容易さ及び用量の均一性のために、用量単位形態で非経口組成物を製剤化することが、特に有利である。用量単位形態は、本明細書に用いる場合、治療される哺乳動物の対象の単位用量として好適な物理的に個別単位を指す。所定の量の活性化合物を含有する各単位は、必要な医薬キャリアと関係する所望の治療効果を生じるように計算される。
【０１３７】
本発明の用量単位形態の仕様は、（ａ）選択した化合物の特有の特性及び達成される特定の治療効果、及び（ｂ）個体の感受性の治療のためにこのような活性化合物を調合する当該技術分野に固有の制限によって、及びそれらに直接的に依存して、規定される。
【０１３８】
治療組成物は、通常、製造及び貯蔵の状態で無菌であり及び安定していなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬剤濃度に好適な他の指示された構造として、製剤化することができる。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆剤の使用によって、分散液の場合、必要な粒子径の維持によって及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。多くの場合では、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅延させる薬剤の組成物中に、例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチン含むことによって、注射可能組成物の持続的吸収をもたらすことができる。
【０１３９】
当該化合物は、持効性製剤、例えば徐放ポリマーを含む組成物中に投与することができる。当該化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出製剤などの速放出性に対して化合物を保護するキャリアとともに調製することができる。生物分解性、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びポリ乳酸、ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧ）などの生体親和性ポリマーを用いることができる。このような製剤の調製のための多くの方法が、一般に、当業者に知られている。
【０１４０】
上に列挙した成分の１つまたは組み合わせに、好適な溶媒中の必要な量の化合物を組み入れ、必要に応じて、続く濾過殺菌により、無菌の注射可能溶液を調製することができる。一般に、塩基性分散媒及び上に列挙したものからの必要な他の成分を含有する無菌ビヒクルに、活性化合物を組み入れることによって、分散液が調製される。無菌の注射可能溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥であり、あらかじめ無菌濾過した溶液から任意の追加する所望の成分を加えて、有効成分の粉末を生成する。
【０１４１】
本発明の別の態様に従って、化合物は、化合物の溶解度を向上させる１つ以上の追加化合物とともに、製剤化することができる。
【０１４２】
方法
認知障害を治療し、学習を向上させるための方法を提供する。このような方法は、１つ以上の開示した化合物の製剤的に許容可能な製剤をこれらが必要な患者に投与することを含む。また、加齢と関係がある記憶欠損、統合失調症、特殊な学習障害、発作、脳卒中後のけいれん、脳虚血、低血糖、心停止、てんかん、片頭痛、並びにハンチントン舞踏病、パーキンソン病及びアルツマイマー病を患っている患者を治療する方法が企図される。
【０１４３】
企図される他の方法は、脳虚血、脳卒中、脳外傷、脳腫瘍、急性神経障害性疼痛、慢性の神経障害性疼痛、睡眠障害、薬剤依存、抑うつ症、特定の視覚障害、エタノール禁断症、不安症、記憶及び学習障害、自閉症、てんかん、ＡＩＤＳ認知症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードライヒ運動失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬剤誘発性視神経炎、末梢神経障害、脊髄病、虚血型網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、心停止、行動障害、衝動統制障害、アルツマイマー病、初期アルツマイマー病に伴う記憶喪失、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、統合失調症、オピエートの改善、ニコチン中毒、エタノール添加、脳外傷、脊椎損傷、外傷後ストレス症候群、及びハンチントン舞踏病の治療を含む。
【０１４４】
さらにもうひとつの態様では、鎮痛を向上させ、動物に無痛覚をもたらす方法が提供される。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、統合失調症を治療する方法が提供される。本明細書に企図される方法及び組成物を用いて、例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症（すなわち、破瓜型統合失調症）、緊張病型統合失調症、識別不能型統合失調症、残存型統合失調症、統合失調症後抑うつ症、及び単純型統合失調症を治療することができる。本明細書に企図される組成物を用いて、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有妄想障害、及び妄想または幻覚を伴う精神病性障害などの精神病性障害も治療することができる。
【０１４６】
妄想型統合失調症は、妄想または幻聴がみられるが、思考障害、解体した行動、または感情の平板化はみられないものと特徴づけることができる。妄想は、被害及び／または誇大妄想とすることができるが、これに加えて、嫉妬、宗教性、または身体化などの他のテーマもみられるものとすることができる。
【０１４７】
解体型統合失調症は、思考障害及び平板な感情がともにみられるものと特徴づけることができる。
【０１４８】
緊張病型統合失調症は、対象がほとんど身体を動かさない、または激越性の目的のない動きを示すものと特徴づけることができる。症状には、緊張病性昏迷及び蝋屈症を含むことができる。
【０１４９】
識別不能型統合失調症は、精神病性症状がみられるが妄想型、解体型、または緊張病型の基準には合わないものと特徴づけることができる。
【０１５０】
残存型統合失調症は、低強度の陽性症状だけがみられるものと特徴づけることができる。
【０１５１】
統合失調症後抑うつ症は、いくつかの低レベルの統合失調症症状が、依然としてみられる可能性があり、統合失調症の後にうつ病エピソードが現れるものと特徴づけることができる。
【０１５２】
単純型統合失調症は、精神病性エピソードの病歴がなく、陰性症状が目立つ潜行性及び進行性発症と特徴づけることができる。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、限定されないが、双極性障害、境界性人格障害、薬物中毒、及び薬剤誘発性精神疾患を含む、他の精神障害にみられる可能性がある精神病性症状を治療するための方法が、提供される。
【０１５４】
もうひとつの実施形態では、例えば、妄想性障害にみられる可能性がある妄想（例えば、「非奇態」）を治療する方法が提供される。
【０１５５】
また、限定されないが、社会的不安障害、回避性人格障害、及び分裂病型人格障害を含む状態の社会的ひきこもりを治療する方法が提供される。
【０１５６】
さらに、強迫性障害（ＯＣＤ）を治療する方法が提供される。
【実施例】
【０１５７】
以下の実施例は、説明目的のためだけに提供され、本開示の範囲を限定することを意図しない。
【０１５８】
実施例１−ＧＬＹＸ−１３−パルチミン酸錯体（ＮＲＸ−３００１）の調製
スキームＡ  ＧＬＹＸ−１３及びパルチミン酸の錯体形成
0006603668.tif 000043
ＲＢフラスコ中で、３０分間、室温で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＧＬＹＸ−１３（４１．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びパルチミン酸（７６．８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を撹拌した。室温で、メタノールを除去し、その後、粗化合物に、ジエチルエーテルを添加した。室温で、１５分間、ジエチルエーテル中の粗化合物を撹拌した。有機溶媒を蒸留除去し、融点が５０〜６０℃である自由流動性固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって固体化合物を分析した。
【０１５９】
実施例２−ＧＬＹＸ−１３−Ｎ−ｐ−トシルグリシン錯体（ＮＲＸ−３００２）の調製
スキームＢ  ＧＬＹＸ−１３及びＮ−ｐ−トシルグリシンの錯体形成
0006603668.tif 000044
ＲＢフラスコ中で、３０分間、室温で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＧＬＹＸ−１３（４１．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｐ−トシルグリシン（２２．９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を撹拌した。室温で、メタノールを除去し、その後、粗化合物に、ジエチルエーテルを添加した。室温で、１５分間、ジエチルエーテル中の粗化合物を撹拌した。有機溶媒を蒸留除去し、融点が９０〜１１０℃である自由流動性固体を得た。ＩＲ、1Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって固体化合物を分析した。
【０１６０】
実施例３−ＧＬＹＸ−１３−ステアリン酸錯体（ＮＲＸ−３００３）の調製
スキームＣ  ＧＬＹＸ−１３及びステアリン酸の錯体形成
0006603668.tif 000045
ＲＢフラスコ中で、３０分間、室温で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＧＬＹＸ−１３（４１．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びステアリン酸（８５．２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を撹拌した。室温で、メタノールを除去し、その後、粗化合物に、ジエチルエーテルを添加した。室温で、１５分間、ジエチルエーテル中の粗化合物を撹拌した。有機溶媒を蒸留除去し、融点が５５〜９０℃である自由流動性固体を得た。ＩＲ、1Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって固体化合物を分析した。
【０１６１】
実施例４−ＧＬＹＸ−１３−Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン錯体（ＮＲＸ−３００４）の調製
スキームＤ  ＧＬＹＸ−１３及びＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンの錯体形成
0006603668.tif 000046
0006603668.tif 000047
ＲＢフラスコ中で、３０分間、室温で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＧＬＹＸ−１３（４１．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（４１．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を撹拌した。室温で、メタノールを除去し、その後、粗化合物に、ジエチルエーテルを添加した。室温で、１５分間、ジエチルエーテル中の粗化合物を撹拌した。有機溶媒を蒸留除去し、融点が９０〜１２０℃である自由流動性固体を得た。ＩＲ、1Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって固体化合物を分析した。
【０１６２】
1Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：図１は、ＮＲＸ−３００４の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１６３】
ＩＲ：図２は、ＮＲＸ−３００４のＩＲスペクトルを示す。
【０１６４】
実施例５−ＧＬＹＸ−１３−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン錯体（ＮＲＸ−３００５）の調製
スキームＥ  ＧＬＹＸ−１３及びＮ−アセチル−Ｌ−ロイシンの錯体形成
0006603668.tif 000048
0006603668.tif 000049
ＲＢフラスコ中で、３０分間、室温で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＧＬＹＸ−１３（４１．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン（３４．６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を撹拌した。室温で、メタノールを除去し、その後、粗化合物に、ジエチルエーテルを添加した。室温で、１５分間、ジエチルエーテル中の粗化合物を撹拌した。有機溶媒を蒸留除去し、融点が９０〜１１０℃である自由流動性固体を得た。ＩＲ、1Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって固体化合物を分析した。
【０１６５】
実施例６−ＧＬＹＸ−１３−Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−ロイシン錯体（ＮＲＸ−３００６）の調製
スキームＦ  ＧＬＹＸ−１３及びＮ−ベンゾイル−Ｌ−ロイシンの錯体形成
0006603668.tif 000050
ＲＢフラスコ中で、３０分間、室温で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＧＬＹＸ−１３（４１．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンゾイル−Ｌ−ロイシン（２３．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を撹拌した。室温で、メタノールを除去し、その後、粗化合物に、ジエチルエーテルを添加した。室温で、１５分間、ジエチルエーテル中の粗化合物を撹拌した。有機溶媒を蒸留除去し、融点が９０〜１１０℃である自由流動性固体を得た。ＩＲ、1Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって固体化合物を分析した。
【０１６６】
実施例７−ＧＬＹＸ−１３−２−（４−ニトロベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸錯体（ＮＲＸ−３００７）の調製
スキームＧ  ＧＬＹＸ−１３及び２−（４−ニトロベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸の錯体形成
0006603668.tif 000051
ＲＢフラスコ中で、３０分間、室温で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＧＬＹＸ−１３（４１．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び２−（４−ニトロベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸（３１．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を撹拌した。室温で、メタノールを除去し、その後、粗化合物に、ジエチルエーテルを添加した。室温で、１５分間、ジエチルエーテル中の粗化合物を撹拌した。有機溶媒を蒸留除去し、融点が９０〜１１０℃である自由流動性固体を得た。ＩＲ、1Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって固体化合物を分析した。
【０１６７】
実施例８−ＧＬＹＸ−１３−４−メチル−２−（４−ニトロベンズアミド）−ペンタン酸錯体（ＮＲＸ−３００８）の調製
スキームＨ  ＧＬＹＸ−１３及び４−メチル−２−（４−ニトロベンズアミド）−ペンタン酸の錯体形成
0006603668.tif 000052
0006603668.tif 000053
ＲＢフラスコ中で、３０分間、室温で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＧＬＹＸ−１３（４１．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−メチル−２−（４−ニトロベンズアミド）ペンタン酸（２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を撹拌した。室温で、メタノールを除去し、その後、粗化合物に、ジエチルエーテルを添加した。室温で、１５分間、ジエチルエーテル中の粗化合物を撹拌した。有機溶媒を蒸留除去し、融点が８０〜１１０℃である自由流動性固体を得た。ＩＲ、1Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって固体化合物を分析した。
【０１６８】
1Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：図３は、ＮＲＸ−３００８の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１６９】
実施例９−パルチミン酸に結合したＧＬＹＸ−１３（ＮＲＸ−７００５）の調製
スキームＩ  ＮＲＸ−７００５の合成
0006603668.tif 000054
ＤＭＦ（５ｍＬ）中でＧＬＹＸ−１３（５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、パルチミン酸（３０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４５．７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。０℃で、上記の反応混合物にＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、１２時間、反応混合物を撹拌した。出発材料の生成後、水（２ｘ５ｍＬ）で、反応混合物を希釈した。エチルアセテート（２ｘ２５ｍＬ）で、水性層を抽出し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の気化により粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ガム固体として、パルチミン酸が結合したＧＬＹＸ−１３である、２０ｍｇのＮＲＸ−７００５を生成した。
【０１７０】
1Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：図４は、ＮＲＸ−７００５の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１７１】
質量ｍ／ｚ：６５２．５［Ｍ+＋１］
【０１７２】
実施例１０−２−ヒドロキシベンゾフェノンに結合したＧＬＹＸ−１３（ＮＲＸ−７００１）の調製
スキームＪ  ＮＲＸ−７００１の合成
0006603668.tif 000055
ＤＭＦ（４ｍＬ）中にＧＬＹＸ−１３（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１００μＬ）及び２−ヒドロキシベンゾフェノン（１０５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で、４８時間、撹拌した。反応の完了後、減圧下で揮発物を蒸発させ、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによってこれを精製し、ＮＲＸ−７００１（５０ｍｇ、３２％）を得た。
【０１７３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、４Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、６Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．６６−６．６１（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｔ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、４Ｈ）、４．３７−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．５４（ｍ、５Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、５Ｈ）、１．３９−１．２２（ｍ、６Ｈ）．
【０１７４】
質量ｍ／ｚ：５９４．３［Ｍ+＋１］
【０１７５】
実施例１１−ＮＲＸ−７０１８の調製
スキームＫ  ＮＲＸ−７０１８の合成
0006603668.tif 000056
ＮＲＸ−７００２−１の合成
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＧＬＹＸ−１３（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）2Ｏ（０．０８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間、室温で、撹拌した。ＴＬＣによって示される出発材料の生成後、減圧下で、揮発物を蒸発させ、ｎ−ヘキサンと研和して、白色固体としてＮＲＸ−７００２−１（１１０ｍｇ、９０％）を得た。
【０１７６】
ＮＲＸ−７０１８−１の合成
ＴＨＦ（８ｍＬ）中にＮＲＸ−７００２−１（２５０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、周囲温度で、４−ペンテン酸（１４６ｍｇ、０．１６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。同じ反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ．ＨＣ１（３７２ｍｇ、１．９４９ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを添加し、一晩、撹拌を継続した。減圧下で、揮発物を除去し、エチルアセテート（２５ｍＬ）中に残留物を溶解し、水（２ｘ１０ｍＬ）、５％水性クエン酸溶液（２ｘ１０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１ｘ１５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、白色固体としてＮＲＸ−７０１８−１（２９０ｍｇ、収率８７％）を得た。
【０１７７】
ＮＲＸ−７０１８−２の合成
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中にＮＲＸ−７０１８−１（２００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、周囲温度で、第１世代グラブス触媒（５ｍｏｌ％）を添加した。周囲温度で、３日間、反応混合物を撹拌した。反応の完了後、ＤＣＭを３０ｍＬまで濃縮し、セライトパッドを介して濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗反応混合物を得た。溶離剤としてＤＣＭ中の５％メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、ＮＲＸ−７０１８−２（３１０ｍｇ、収率８８％）を得た。
【０１７８】
ＮＲＸ−７０１８−３の合成
メタノール（８ｍＬ）中にＮＲＸ−７０１８−２（２００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、室温で、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を添加した。水素圧力下で、１８時間、撹拌を継続した。反応の完了後、セライトパッド上で反応塊を濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で、濾液を濃縮した。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）及び溶離剤としてのＤＣＭ中の３％メタノールを用いたカラムクロマトグラフィー上で、粗化合物を精製し、オフホワイトの固体としてＮＲＸ−７０１８−３（６０ｍｇ、収率３０％）を得た。
【０１７９】
ＮＲＸ−７０１８の合成
ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中にＮＲＸ−７０１８−３（５５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、０℃で、５％メタノールＨＣｌ（０．６ｍＬ）を添加し、ゆっくりと溶液を室温まで加熱し、２時間、撹拌した。反応の完了後、減圧下で、過剰揮発物を除去した。ジエチルエーテルと粗化合物を研和し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、白色固体としてＮＲＸ−７０１８（５０ｍｇ、収率８９．４％）を得た。
【０１８０】
1Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ５．４８（ｓ、１Ｈ）、５．３１−５．２６（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．５７−４．４６（ｍ、３Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、３．８２−３．３０（ｍ、５Ｈ）、２．３３（ｄ、６Ｈ）、２．０６（ｄ、５Ｈ）、１．９２（ｓ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、５Ｈ）、１．３９−１．２２（ｍ、１１Ｈ）．
【０１８１】
質量ｍ／ｚ：５５２．３［Ｍ+＋１］
【０１８２】
実施例１２−［3Η］ＭＫ−８０１結合アッセイ
この実施例は、候補ＮＭＤＡ受容体モジュレーターのアゴニスト及び／またはアンタゴニスト特性を評価するために用いることができる［3Η］ＭＫ−８０１結合アッセイを示す。
【０１８３】
Ｍｏｓｋａｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）「Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｔｏ  ｃｒｅａｔｅ  ｎｏｖｅｌ  ｄｒｕｇｓ  ｔｈａｔ  ｔａｒｇｅｔ  Ｎｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，」Ｃｕｒｒ．  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２：３３１−４５に記載されるようにラットの前脳から粗シナプス膜を調製した。麻酔なしでギロチンによってオス２〜３ヵ月齢のオスラットを断頭し、脳をすばやく（約９０秒）除去し、氷冷プラットホーム上で大脳皮質及び海馬の全部を切り出し、ドライアイス上で凍結させ、−８０℃で保存した。２０体積のＢｒｉｎｋｍａｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎによる氷冷５ｍＭ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４中で、試料を均質化し、２０分間、４℃で、４８，０００ｘｇでペレット化し、上記のとおり、さらに３回洗浄した。その後、５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１５ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４中で膜を再懸濁させ、１時間、３７℃で、インキュベートし、４８，０００ｘｇで２０分間、４℃で、膜をペレット化し、液体窒素中で急速凍結し、−８０℃で保存した。実験の日に、室温で、膜を融解し、氷冷５ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で、上記のとおり、さらに７回洗浄した。最後の洗浄後、アッセイ緩衝液（５ｍＭトリス−アセテート  ｐＨ７．４）中で、膜を再懸濁させ、ＢＣＡアッセイによってタンパク質含量を測定した。
【０１８４】
Ｕｒｗｙｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００９），「Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ，ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ３−ａｃｙｌａｍｉｎｏ−２−ａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｉｔｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  （ＮＭＤＡ）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ，」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、５２：５０９３−１０に記載されたとおり、［3Η］ＭＫ−８０１結合アッセイを実施した。５０μΜグルタメートとさまざまな濃度の試験化合物（１０-3〜１０-17Ｍ）ともに、１５分間、２３℃で膜タンパク質（２００μｇ）をインキュベートした。その後、非平衡状態下で、［3Η］ＭＫ−８０１（５ｍＭ；２２．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）とともに、１５分間、２３℃で、アッセイチューブをインキュベートし、続いて、Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｍ−２４Ｒ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いたＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターを介して濾過した。その後、アッセイ緩衝液（５ｍＭトリス−アセテートＰＨ７．４）で、３回、チューブを洗浄し、液体シンチレーションによってフィルターを分析し、毎分崩壊数（ＤＰＭ）を計算した。グリシンリガンドの非存在下及び３０μΜの５，７−ジクロロキヌレン酸（５，７−ＤＣＫＡ）の存在下でゼロレベルを測定した。１ｍＭグリシンの存在下で最大刺激を測定した。全試料に５０μΜグルタメートが存在した。
【０１８５】
各データポイント（すなわち、試験化合物の単一濃度）に対して、以下の式によって％最大［3Η］ＭＫ−８０１結合を計算した。
【０１８６】
％最大［3Η］ＭＫ−８０１結合＝（（ＤＰＭ（試験化合物)−ＤＰＭ5,7-DCKA）／（ＤＰＭ1mMグリシン−ＤＰＭ5,7-DCKA））ｘ１００％
【０１８７】
それぞれの化合物の有効性は、［3Η］ＭＫ−８０１結合の増加％として表され、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、データを、「ｌｏｇ（アゴニスト）対反応（３つのパラメーター）」方程式に当てはめることによって計算され、試験化合物の有効性が、最も適合する値である。
【０１８８】
実施例１３−ＮＭＤＡ受容体（ＮＭＤＡＲ）電流
この実施例は、試験化合物のＮＭＤＡＲ電流への作用を測定するためのアッセイを示す。
【０１８９】
Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）「Ａ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｉｔｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ，ＧＬＹＸ−１３，ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ＬＴＰ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ＬＴＤ  ａｔ  Ｓｃｈａｆｆｅｒ  ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ−ＣＡｌ  ｓｙｎａｐｓｅｓ  ｉｎ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，」Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５５：１２３８−５０に記載されたとおり、１４〜１８日齢のスプレーグドーリーラットの海馬薄片上で実験を実施した。ＮＭＤＡＲ依存性興奮性シナプス後電流（ＥＰＳＣ）を薬理学的に分離するために、０ｍＭ［Ｍｇ２＋］及び３ｍＭ［Ｃａ２＋］、と１０μΜビククリン及び２０μΜ  ＣＮＱＸを含有するＡＣＳＦ（人工脳脊髄液）と灌流された薄片中の−６０ｍＶでクランプされたＣＡ１錐体ニューロン電圧から全細胞の記録を得た。さまざまな濃度の試験化合物（１０ｎＭ〜１μΜ）を灌流し、３０秒毎に１回、単一電気パルス（８０μｓ持続）でシェファー側副繊維を刺激した。ＮＭＤＡＲ  ＥＰＳＣは、長期上昇及び減衰時間で特徴づけられ、ＮＭＤＡＲ特異的アンタゴニストＤ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸（Ｄ−ＡＰ５；５０μΜ）の灌流によって、各実験の終わりに完全に遮断した。ベースライン値からのＮＭＤＡＲ電流の増加％として、試験化合物の有効性を計算した。ベースライン値は、試験化合物を適用する前のＮＭＤＡＲ電流として、測定した。
【０１９０】
実施例１４−長期増強（ＬＴＰ）アッセイ
この実施例は、試験化合物のＬＴＰへの作用を測定するためのアッセイを示す。
【０１９１】
インターフェイスレコーディングチャンバーに１４〜１８日齢のスプレーグドーリーラットの海馬薄片を移動し、３２±０．５℃で、酸素化ＡＣＳＦと、３ｍｌ／分で、連続的に灌流した。薄肉ホウケイ酸ガラス（ＡＣＳＦの充填後、１〜２ΜΩ）で低抵抗記録電極を作成し、及び興奮性シナプス後場電位（ｆＥＰＳＰ）を記録するために、ＣＡ１領域の放線層中のシェファー側副末端部位の尖端樹状領域に挿入した。双極性ステンレス刺激電極（ＦＨＣ  Ｃｏ．）をＣＡ３放線層中のシェファー側副交連繊維上に置き、３０秒毎に１回、（５０〜１００ｐＡ；１００ｍｓ持続）、およそ最大半値のｆＥＰＳＰを引き起こすために、定電流刺激強度を調節した。２０％〜８０％の最大陰性偏向からの線形補間によってｆＥＰＳＰ傾きを測定し、実験を開始する前に少なくとも１０分間、傾きが±１０％以内で安定していることを確認した。対照（ビヒクル）、未処理薄片、または試験化合物（１０ｎＭ〜１００μΜ）で事前処理した薄片中のシェファー側副−ＣＡ１シナプスの高周波刺激トレイン（３ｘｌ００Ｈｚ／５００ｍｓ；アロー）によって長期増強（ＬＴＰ）を誘導した。Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ７００Ｂ増幅器を用いてシグナルを記録し、Ｄｉｇｉｄａｔａ１３２２（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）でシグナルをデジタル化した。ＩＢＭ互換パーソナルコンピューターでｐＣｌａｍｐソフトウエア（バージョン９、Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてデータを分析した。ビヒクルと比べた試験化合物で事前処理した薄片の測定した長期増強の増加％として有効性を計算した。
【０１９２】
実施例１５−ポーソルト試験
この実施例は、抗うつ活性について試験化合物を評価するためのポーソルト試験を示す。
【０１９３】
Ｂｕｒｇｄｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）「Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｂｒｅｅｄｉｎｇ  ｆｏｒ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒａｔｅｓ  ｏｆ  ５０−ｋＨｚ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｖｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ，」Ｄｅｖｅｌ．ＰｓｙｃｈｏｂｉｏＬ、５１：３４−４６に記載されたとおり、実験を実施した。試験前に盲検で、試験１時間前に、オススプレーグドーリーラット（２〜３ヵ月齢）に試験化合物（０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ；尾静脈注射により静脈内に、または強制胃管栄養による経口で）またはビヒクル（滅菌生理食塩水１ｍｌ／ｋｇ、または２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−オンのＤＭＳＯ  １ｍｌ／ｋｇ）を投与した。試験の日に、室温（２３℃±０．５℃）で、５分間、３０ｃｍまで水道水を充填した高さ４６ｃｍｘ直径２０ｃｍクリアガラスチューブに、動物を入れた。各水泳セッション後に、実験実施者が全動物をタオル乾燥した。他の動物に変えるごとに水を交換した。動物をビデオテープに録画し、盲検実験実施者が、浮遊行動の総持続時間（秒）（水上に動物の頭を維持するために必要な最小限の動きと定義される）を定量化した。
【０１９４】
均等物
当業者であれば、通常の実験だけを用いて、本明細書に記載した本発明の特定の実施形態と均等である多くのものを認識する、または確かめることができる。このような均等物は、以下のクレームに包含されることを意図している。
【０１９５】
参照による組み入れ
特許、公開された特許出願書、ウェブサイト、及び本明細書に記載した他の参考文献のすべての全内容は、参照によりその全体が明確に本明細書に組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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