(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタキサロン６００ｍｇを含有する医薬であって、
前記医薬は、界面活性剤を含み、
前記医薬は、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリトリトール、アラビトール、リビトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マルトース、トレハロース、マルトデキストリン、デキストリン、及びイヌリンのうちの少なくとも１つを含み、
３７℃で０．０１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝２）１，０００ｍＬ及び回転速度１００ｒｐｍに設定された２型装置（パドル）を用いて溶解装置において試験したとき、前記メタキサロンの溶解速度が、６０分間で少なくとも８０％が溶解するような速度であり、
前記メタキサロンが、５０ｎｍ〜９００ｎｍの体積平均基準のメディアン粒径を有することを特徴とする医薬。
【請求項２】
前記メタキサロンが、５０ｎｍ〜８００ｎｍの体積平均基準のメディアン粒径を有する請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
６０分間で前記メタキサロンの少なくとも９０％が溶解する請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
６０分間で前記メタキサロンの少なくとも９９％が溶解する請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
３０分間で前記メタキサロンの少なくとも５０％が溶解する請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
２０分間で前記メタキサロンの少なくとも５０％が溶解する請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
１５分間で前記メタキサロンの少なくとも５０％が溶解する請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
２０分間で前記メタキサロンの少なくとも２５％が溶解する請求項１に記載の医薬。
【請求項９】
１５分間で前記メタキサロンの少なくとも２５％が溶解する請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
１０分間で前記メタキサロンの少なくとも２５％が溶解する請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
錠剤である請求項１に記載の医薬。
【請求項１２】
前記医薬を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均Ｃｍａｘが、雄性対象に投与したときの平均Ｃｍａｘの１４０％以下、１３０％以下、１２０％以下、及び１１０％以下のいずれかである請求項１に記載の医薬。
【請求項１３】
前記医薬を前記絶食状態で投与したとき、前記雌性対象に投与したときの平均Ｃｍａｘが、前記雄性対象に投与したときの平均Ｃｍａｘの１２０％以下である請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
前記医薬を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均ＡＵＣ∞が、雄性対象に投与したときの平均ＡＵＣ∞の１４０％以下、１３０％以下、１２０％以下、及び１１０％以下のいずれかである請求項１に記載の医薬。
【請求項１５】
前記医薬を前記絶食状態で投与したとき、前記雌性対象に投与したときの平均ＡＵＣ∞が、前記雄性対象に投与したときの平均ＡＵＣ∞の１２０％以下である請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
前記医薬を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均ＡＵＣ１−ｔが、雄性対象に投与したときの平均ＡＵＣ１−ｔの１４０％以下、１３０％以下、１２０％以下、及び１１０％以下のいずれかである請求項１に記載の医薬。
【請求項１７】
前記医薬を前記絶食状態で投与したとき、前記雌性対象に投与したときの平均ＡＵＣ１−ｔが、前記雄性対象に投与したときの平均ＡＵＣ１−ｔの１２０％以下である請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
前記医薬を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均Ｔｍａｘが、雄性対象に投与したときの平均Ｔｍａｘの１４０％以下、１３０％以下、１２０％以下、及び１１０％以下のいずれかである請求項１に記載の医薬。
【請求項１９】
前記医薬を前記絶食状態で投与したとき、前記雌性対象に投与したときの平均Ｔｍａｘが、前記雄性対象に投与したときの平均Ｔｍａｘの１２０％以下である請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
前記医薬を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均Ｔ１／２が、雄性対象に投与したときの平均Ｔ１／２の１４０％以下、１３０％以下、１２０％以下、及び１１０％以下のいずれかである請求項１に記載の医薬。
【請求項２１】
前記医薬を前記絶食状態で投与したとき、前記雌性対象に投与したときの平均Ｔ１／２が、前記雄性対象に投与したときの平均Ｔ１／２の１２０％以下である請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
絶食状態における幾何平均Ｃｍａｘに対する喫食状態における幾何平均Ｃｍａｘの比が、０．８〜１．２である請求項１に記載の医薬。
【請求項２３】
前記絶食状態における幾何平均Ｃｍａｘに対する前記喫食状態における幾何平均Ｃｍａｘの比が、０．８〜１．０である請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
前記絶食状態における幾何平均Ｃｍａｘに対する前記喫食状態における幾何平均Ｃｍａｘの比が、０．８〜０．９である請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
絶食状態における幾何平均ＡＵＣ∞に対する喫食状態における幾何平均ＡＵＣ∞の比が、０．８〜１．２である請求項１に記載の医薬。
【請求項２６】
前記絶食状態における幾何平均ＡＵＣ∞に対する前記喫食状態における幾何平均ＡＵＣ∞の比が、０．８〜１．０である請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
前記絶食状態における幾何平均ＡＵＣ∞に対する前記喫食状態における幾何平均ＡＵＣ∞の比が、０．８〜０．９である請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
絶食状態における幾何平均ＡＵＣ１−ｔに対する喫食状態における幾何平均ＡＵＣ１−ｔの比が、０．８〜１．２である請求項１に記載の医薬。
【請求項２９】
前記絶食状態における幾何平均ＡＵＣ１−ｔに対する前記喫食状態における幾何平均ＡＵＣ１−ｔの比が、０．８〜１．０である請求項２８に記載の医薬。
【請求項３０】
前記絶食状態における幾何平均ＡＵＣ１−ｔに対する前記喫食状態における幾何平均ＡＵＣ１−ｔの比が、０．８〜０．９である請求項２９に記載の医薬。
【請求項３１】
絶食状態における幾何平均Ｔ１／２に対する喫食状態における幾何平均Ｔ１／２の比が、０．８〜１．２である請求項１に記載の医薬。
【請求項３２】
前記絶食状態における幾何平均Ｔ１／２に対する前記喫食状態における幾何平均Ｔ１／２の比が、０．８〜１．０である請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】
前記絶食状態における幾何平均Ｔ１／２に対する前記喫食状態における幾何平均Ｔ１／２の比が、０．８〜０．９である請求項３２に記載の医薬。
【請求項３４】
絶食状態におけるＣｍａｘの幾何平均変動係数が、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、及び２０％未満のいずれかである請求項１に記載の医薬。
【請求項３５】
絶食状態におけるＡＵＣ∞の幾何平均変動係数が、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、及び２０％未満のいずれかである請求項１に記載の医薬。
【請求項３６】
絶食状態におけるＴ１／２の幾何平均変動係数が、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、及び２０％未満のいずれかである請求項１に記載の医薬。
【請求項３７】
喫食状態におけるＣｍａｘの幾何平均変動係数が、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、及び２０％未満のいずれかである請求項１に記載の医薬。
【請求項３８】
喫食状態におけるＡＵＣ∞の幾何平均変動係数が、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、及び２０％未満のいずれかである請求項１に記載の医薬。
【請求項３９】
喫食状態におけるＴ１／２の幾何平均変動係数が、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、及び２０％未満のいずれかである請求項１に記載の医薬。
【請求項４０】
絶食状態におけるメタキサロン１ｍｇ当たりの平均ＡＵＣ∞が、１８．７ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％である請求項１から３９のいずれかに記載の医薬。
【請求項４１】
絶食状態におけるメタキサロン１ｍｇ当たりの平均ＡＵＣ∞が、１８．８ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％である請求項１から３９のいずれかに記載の医薬。
【請求項４２】
６００ｍｇの総投与量を投与したとき、絶食状態における平均ＡＵＣ∞が、７，４７９ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％である請求項１から４１のいずれかに記載の医薬。
【請求項４３】
６００ｍｇの総投与量を投与したとき、絶食状態における平均ＡＵＣ∞が、１５，０４４ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％である請求項１から４２のいずれかに記載の医薬。
【請求項４４】
絶食状態における平均ＡＵＣ∞が７，４７９ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％になる総投与量において、絶食状態における平均Ｃｍａｘが９８３ｎｇ／ｍＬよりも、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、及び８０％のいずれか大きい請求項１から４３のいずれかに記載の医薬。
【請求項４５】
絶食状態における平均ＡＵＣ∞が１５，０４４ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％になる総投与量において、前記絶食状態における平均Ｃｍａｘが１，８１６ｎｇ／ｍＬよりも大きい請求項１から４４のいずれかに記載の医薬。
【請求項４６】
絶食状態におけるＴｍａｘが、２．７時間未満、２．５時間未満、２．３時間未満、２．１時間未満、１．９時間未満、及び１．７時間未満のいずれかである請求項１から４５のいずれかに記載の医薬。
【請求項４７】
喫食状態におけるＴｍａｘが、２．７時間未満、２．５時間未満、２．３時間未満、２．１時間未満、１．９時間未満、及び１．７時間未満のいずれかである請求項１から４６のいずれかに記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、乾式粉砕法を用いてメタキサロンの粒子（例えば、ナノ粒子）を生産する方法に加えて、メタキサロンを含む組成物、ナノ粒子形態及び／又は組成物であるメタキサロンを用いて生産される医薬（単位剤形を含む）、並びにメタキサロン組成物を使用する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
バイオアベイラビリティが低いことは、治療用組成物の開発において遭遇する重大な問題である。剤形、並びに活性物質（原薬）の溶解度及び溶解速度を含む多くの要因が、バイオアベイラビリティに影響を与える。しかし、ヒトの体内における相互作用は複雑であるので、医薬製品の溶解度に基づいて特定の医薬製品（例えば、特定の剤形）の薬物動態特性を予測することはできない。
【０００３】
メタキサロンは、Ｓｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）（Ｋｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｉｔｕｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）という名称で市販されており、これは、急性の痛みを伴う筋骨格症状に関連する不快感を軽減するための安静、理学療法、及び他の手段に対する補助として適応がある。Ｓｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）は、８００ｍｇ錠剤として１日間に３回〜４回服用される。過去の動物実験では、メタキサロンのサイズを小さくすることによって、遥かに高い吸収速度及び全体的なバイオアベイラビリティ（ＡＵＣによって測定）を達成できることが示されている。しかし、かかる動物実験は、ヒトにおける医薬製品の薬物動態特性を必ずしも予測するものではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
メタキサロン１００ｍｇ〜６００ｍｇを含有するメタキサロン（５−［（３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−２−オキサゾリジノン）の単位剤形であって、３７℃で０．０１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝２）１，０００ｍＬ及び回転速度１００ｒｐｍに設定された２型装置（パドル）を用いてＳｏｔａｘ溶解装置において試験したとき、前記メタキサロンの溶解速度が、６０分間で少なくとも８０％が溶解するような速度である単位剤形を本明細書に記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
様々な実施形態では、前記剤形（サブミクロン剤形と称する）は、５０ｎｍ〜９００ｎｍ（例えば、８００ｎｍ未満、７００ｎｍ未満、６００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、又は３００ｎｍ未満であるが、５０ｎｍ超又は１００ｎｍ超）の体積平均基準のメディアン粒径を有するメタキサロンを含む。様々な実施形態では、３７℃で０．０１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝２）１，０００ｍＬ及び回転速度１００ｒｐｍに設定された２型装置（パドル）を用いてＳｏｔａｘ溶解装置において前記単位剤形を試験したとき、メタキサロンの溶解速度は、６０分間でメタキサロンの少なくとも９０％が溶解するような速度；６０分間でメタキサロンの少なくとも９９％が溶解するような速度；３０分間でメタキサロンの少なくとも５０％が溶解するような速度；２０分間でメタキサロンの少なくとも５０％が溶解するような速度；１５分間でメタキサロンの少なくとも５０％が溶解するような速度；２０分間でメタキサロンの少なくとも２５％が溶解するような速度；１５分間でメタキサロンの少なくとも２５％が溶解するような速度；１０分間でメタキサロンの少なくとも２５％が溶解するような速度であり；前記単位剤形は、錠剤（例えば、圧縮錠剤）であり；前記単位剤形は、メタキサロンを１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、又は６００ｍｇ含有し；前記単位剤形は、メタキサロンを２００〜２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、２７５ｍｇ〜３２５ｍｇ、５５０ｍｇ〜６５０ｍｇ、又は５７５ｍｇ〜６２５ｍｇ含有する。一部の場合、メタキサロンの総投与量が２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、又は６００ｍｇになる２個の単位剤形が投与され、この総投与量が毎日２回、３回、又は４回投与される。１つの実施形態では、前記単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）は、メタキサロンを２２５ｍｇ含有し、メタキサロンの総投与量が４５０ｍｇになる２個の単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅｓ）が投与され、疼痛（例えば、急性の痛みを伴う筋骨格症状等の急性疼痛）を治療するために、この総投与量が毎日２回、３回、若しくは４回、又は毎日３回〜４回投与される。この２２５ｍｇの単位剤形は、粒子の体積に基づいて求めたメディアン粒径が、１００ｎｍ超であるが、９００ｎｍ以下、８００ｎｍ以下、７００ｎｍ以下、６００ｎｍ以下、５００ｎｍ以下、４００ｎｍ以下、又は３００ｎｍ以下であるメタキサロンの粒子を含んでいてよい。
【０００６】
前記単位剤形の様々な実施形態では、前記単位剤形を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均Ｃｍａｘは、雄性対象に投与したときの平均Ｃｍａｘの１４０％以下、１３０％以下、１２０％以下、又は１１０％以下であり；前記単位剤形を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均Ｃｍａｘは、雄性対象に投与したときの平均Ｃｍａｘの１２０％以下であり；前記単位剤形を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均ＡＵＣ∞は、雄性対象に投与したときの平均ＡＵＣ∞の１４０％以下、１３０％以下、１２０％以下、又は１１０％以下であり；前記単位剤形を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均ＡＵＣ∞は、雄性対象に投与したときの平均ＡＵＣ∞の１２０％以下であり；前記単位剤形を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均ＡＵＣｉ−ｔは、雄性対象に投与したときの平均ＡＵＣｉ−ｔの１４０％）以下、１３０％以下、１２０％以下、又は１１０％）以下であり；前記単位剤形を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均ＡＵＣｉ−ｔは、雄性対象に投与したときの平均ＡＵＣｉ−ｔの１２０％以下であり；前記単位剤形を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均Ｔｍａｘは、雄性対象に投与したときの平均Ｔｍａｘの１４０％以下、１３０％以下、１２０％以下、又は１１０％以下であり；前記単位剤形を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均Ｔｍａｘは、雄性対象に投与したときの平均Ｔｍａｘの１２０％以下であり；前記単位剤形を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均Ｔ１／２は、雄性対象に投与したときの平均Ｔ１／２の１４０％以下、１３０％以下、１２０％以下、又は１１０％以下であり；前記単位剤形を絶食状態で投与したとき、雌性対象に投与したときの平均Ｔｉ／２は、雄性対象に投与したときの平均Ｔｉ／２の１２０％以下である。一部の場合、前記単位剤形を絶食状態で投与した雌性対象と雄性対象との間にＣｍａｘ又はＡＵＣｉ−∞の臨床的に有意な差は存在しない。
【０００７】
幾つかの実施形態では、絶食状態の幾何平均Ｃｍａｘに対する喫食状態の幾何平均Ｃｍａｘの比は、０．８〜１．２であり；絶食状態の幾何平均Ｃｍａｘに対する喫食状態の幾何平均Ｃｍａｘの比は、０．８〜１．０であり；絶食状態の幾何平均Ｃｍａｘに対する喫食状態の幾何平均Ｃｍａｘの比は、０．８〜０．９であり；絶食状態の幾何平均ＡＵＣ１−∞に対する喫食状態の幾何平均ＡＵＣ１−∞の比は、０．８〜１．２であり；絶食状態の幾何平均ＡＵＣ１−∞に対する喫食状態の幾何平均ＡＵＣ１−∞の比は、０．８〜１．０であり；絶食状態の幾何平均ＡＵＣ１−∞に対する喫食状態の幾何平均ＡＵＣ１−∞の比は、０．８〜０．９であり；絶食状態の幾何平均ＡＵＣ１−ｔに対する喫食状態の幾何平均ＡＵＣ１−ｔの比は、０．８〜１．２であり；絶食状態の幾何平均ＡＵＣ１−ｔに対する喫食状態の幾何平均ＡＵＣ１−ｔの比は、０．８〜１．０であり；絶食状態の幾何平均ＡＵＣ１−ｔに対する喫食状態の幾何平均ＡＵＣ１−ｔの比は、０．８〜０．９であり：絶食状態の幾何平均Ｔ１／２に対する喫食状態の幾何平均Ｔ１／２の比は、０．８〜１．２であり；絶食状態の幾何平均Ｔ１／２に対する喫食状態の幾何平均Ｔ１／２の比は、０．８〜１．０であり；絶食状態の幾何平均Ｔｉ／２に対する喫食状態の幾何平均Ｔｉ／２の比は、０．８〜０．９である。
【０００８】
単位剤形の幾つかの実施形態では、絶食状態におけるＣｍａｘの幾何平均変動係数は、４０％＞未満、３５％未満、３０％＞未満、２５％未満、又は２０％＞未満であり；絶食状態におけるＡＵＣ∞の幾何平均変動係数は、４０％＞未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、又は２０％未満であり；絶食状態におけるＴｉ／２の幾何平均変動係数は、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、又は２０％未満であり；喫食状態におけるＣｍａｘの幾何平均変動係数は、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、又は２０％未満であり；喫食状態におけるＡＵＣ１−∞の幾何平均変動係数は、４０％）、３５％）、３０％）、２５％ｏ、又は２０％＞未満であり；喫食状態におけるＴｉ／２の幾何平均変動係数は、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、又は２０％未満であり；絶食状態におけるメタキサロン１ｍｇ当たりの平均ＡＵＣ１−∞は、１８．７ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％であり；絶食状態におけるメタキサロン１ｍｇ当たりの平均ＡＵＣ１−∞は、１８．８ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％であり；２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、又は６２５ｍｇから選択される総投与量を投与したとき、絶食状態における平均ＡＵＣ∞は、７，４７９ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％であり；２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、又は６２５ｍｇから選択される総投与量を投与したとき、絶食状態における平均ＡＵＣ１−∞は、１５，０４４ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％であり；絶食状態における平均Ｃｍａｘは、絶食状態における平均ＡＵＣ∞が７，４７９ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％になる総投与量で、９８３ｎｇ／ｍＬよりも（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％）大きく；絶食状態における平均Ｃｍａｘは、絶食状態における平均ＡＵＣ１−∞が１５，０４４ｎｇ−ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％になる総投与量で、１，８１６ｎｇ／ｍＬよりも（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％）大きく；絶食状態におけるＴｍａｘは、２．７時間未満、２．５時間未満、２．３時間未満、２．１時間未満、１．９時間未満、又は１．７時間未満であり；喫食状態におけるＴｍａｘは、２．７時間未満、２．５時間未満、２．３時間未満、２．１時間未満、１．９時間未満、又は１．７時間未満である。
【０００９】
特に指定しない限り、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、及び他の薬物動態パラメータに関連する用語「平均」とは、特に指定しない限り、幾何平均を指す。特に指定しない限り、平均薬物動態パラメータは、９０％信頼区間で記載される。Ｃｍａｘは、ｎｇ／ｍＬで記載され、ＡＵＣは、ｎｇ−ｈ／ｍＬで記載され、Ｔｍａｘ及びＴ１／２は、時で記載される。喫食状態は、標準的な高脂肪食後の投与を指す。
【００１０】
１つの好ましい実施形態では、粒子の体積に基づいて求められるメディアン粒径は、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、及び１００ｎｍの群から選択される粒径以下である。一部の場合、粒子の体積に基づいて求められるメディアン粒径は、２５ｎｍ超、５０ｎｍ超、又は１００ｎｍ超である。一部の場合、メディアン粒径は、９００ｎｍ〜１００ｎｍ、８００ｎｍ〜１００ｎｍ、７００ｎｍ〜１００ｎｍ、６００ｎｍ〜１００ｎｍ、５００ｎｍ〜１００ｎｍ、又は４００ｎｍ〜１００ｎｍである。
【００１１】
当業者は、本明細書に記載される発明に、具体的に記載されているもの以外の変更及び改変を行ってもよいことを理解するであろう。本発明は、かかる変更及び改変を全て含むと理解されたい。また、本発明は、個々に又は全体的に、明細書中に言及又は指示する工程、機構、組成物、及び物質の全て、並びに前記工程又は機構のうちのいずれか及び全ての組み合わせ又は任意の２以上を含む。
【００１２】
本明細書全体を通して、文脈から他の意味であると考えられない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、又は「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変形は、指定する整数又は整数群を含むことを意味すると理解されるが、任意の他の整数又は整数群を除外するものではない。また、本開示、特に特許請求の範囲及び／又は段落において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいた（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の用語は、米国特許法においてそれに帰する意味を有する場合がある；例えば、前記用語は、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「包含していた（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「包含している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等を意味する場合がある。
【００１３】
「治療有効量」は、治療法及び特定の薬物の投与量に関連して本明細書で使用するとき、かかる治療を必要としているかなりの数の対象において、薬物を投与する目的である特定の薬理学的応答をもたらす投与量を意味するものとする。特定の場合に特定の対象に投与される「治療有効量」は、かかる投与量が当業者によって「治療有効量」であると認められている場合でさえも、本明細書に記載される疾患の治療において常に有効である訳ではないということを強調する。更に、薬物の投与量は、特定の場合において、経口投与量として測定されることを理解されたい。
【００１４】
物質の粒径を特性評価するために利用することができる広範囲に亘る技術が存在する。また、当業者は、これら技術の殆ど全てが、定規で何かを測定するときのように実際の粒径を物理的に測定するのではなく、粒径を表すと解釈される物理的現象を測定するのであるということを理解している。解釈工程の一部として、数学的計算を行うことができるように幾つかの仮説をたてる必要がある。これら仮説によって、等価球径又は流体力学的半径等の結果が得られる。
【００１５】
これら様々な方法の中でも、２種の測定法が最も一般的に用いられている。１０ミクロン未満の粒径を有する粒子を測定する場合、「動的光散乱（ＤＬＳ）」としても知られている光子相関分光法（ＰＣＳ）が一般的に用いられている。典型的には、この測定によって、平均粒径の数分布として表されることが多い流体力学的等価半径が得られる。他の一般的な粒径測定法は、１００ｎｍ〜２，０００ミクロンの粒径を測定するために一般的に用いられるレーザ回折である。この技術は、メディアン粒径又は所与の大きさよりも小さい粒子の割合等の記述語を用いて表すことができる等価球状粒子の体積分布を計算する。
【００１６】
当業者は、光子相関分光法及びレーザ回折法等の異なる特性評価技術が、粒子集合体の異なる性質を測定することを認識している。その結果、「粒径がいくらであるか」という問いに対して、複数の技術から複数の解答が得られる。理論的には、様々なパラメータを各技術の測定値に変換し、比較することができるが、現実世界の粒子系において、これは実用的ではない。したがって、いずれかの技術を用いて測定を行い、次いで、本発明の記載について評価することができるように、本発明を説明するために用いられる粒径は、上記２つの一般的な測定技術に各々関連する２つの異なる値のセットとして記載する。光子相関分光機器、又は当技術分野において公知である等価法を用いて行われる測定では、「数平均粒径」という用語は、数に基づいて求められる平均粒子直径として定義される。
【００１７】
レーザ回折機器、又は当技術分野において公知である等価法を用いて行われる測定では、「メディアン粒径」という用語は、等価球状粒子の体積に基づいて求められるメディアン粒子直径として定義される。メディアンという用語を用いる場合、集団の５０％がこの粒径よりも大きいか又は小さいように、集団を半分に分ける粒径について記載すると理解されたい。メディアン粒径は、Ｄ５０、Ｄ（０．５０）、又はＤ［０．５］等と記述されることが多い。本明細書で使用するとき、Ｄ５０、Ｄ（０．５０）、又はＤ［０．５］等は、「メディアン粒径」を意味すると解釈するものとする。
【００１８】
「粒径分布のＤｘ」という用語は、分布の第ｘ百分位数を指す。したがって、Ｄ９０は、第９０百分位数を指し、Ｄ９５は、第９５百分位数を指し、以下同様である。例としてＤ９０をとると、これは、Ｄ（０．９０）又はＤ［０．９］等と記載できることが多い。メディアン粒径及びＤｘに関して、大文字のＤ又は小文字のｄは、互換的に用いられ、同一の意味を有する。
【００１９】
レーザ回折又は当技術分野において公知である等価法によって測定される粒径分布を記載する別の一般的に用いられている方法は、分布のうちの何％が指定粒径よりも大きい又は小さいかを記載することである。「未満の割合」という用語は、「％＜」としても記述され、体積による粒径分布のうちの指定粒径よりも小さい粒子の百分率であると定義され、例えば、％＜１，０００ｎｍ等である。
【００２０】
「超の割合」という用語は、「％＞」としても記述され、体積による粒径分布のうちの指定粒径よりも大きい粒子の百分率であると定義され、例えば、％＞１，０００ｎｍ等である。
【００２１】
活性物質が実質的に水溶解度を有する場合、又は水系分散剤に対するマトリクスの溶解度が低い場合に正確な粒径を測定するのに好適な方法について、以下に概説する：
１．  微結晶性セルロース等の不溶性マトリクスが活性物質の測定を妨げている状況では、濾過又は遠心分離等の分離技術を用いて、活性物質の粒子から前記不溶性マトリクスを分離することができる。この方法を考慮に入れることができるように、分離技術によって任意の活性物質が除去されたかどうかを判定するために他の補助的な技術が必要とされる場合もある。
２．  活性物質の水溶性が高すぎる場合、粒径の測定について他の溶媒を評価してもよい。活性物質の可溶性は低いが、マトリクスにとっては優れた溶媒である溶媒を見出すことができた場合、測定が比較的容易になるであろう。かかる溶媒を見出すのが困難である場合、別のアプローチを用いて、マトリクス及び活性物質の両方が不溶である溶媒（イソオクタン等）中においてマトリクス及び活性物質の集合体を測定する。次いで、活性物質は可溶であるがマトリクスは不溶である別の溶媒中において、粉末を測定する。これによって、マトリクス粒径の測定値と、マトリクス及び活性物質の粒径の測定値とを用いて、活性物質の粒径に関する理解を得ることができる。
３．  幾つかの状況では、画像解析を用いて活性物質の粒径分布に関する情報を得ることができる。好適な画像測定技術としては、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、光学顕微鏡、及び共焦点顕微鏡を挙げることができる。これら標準的な技術に加えて、活性物質とマトリクス粒子との識別に並行して、幾つかの更なる技術を用いることが必要とされる。含まれている物質の化学的構成に依存して、元素分析、ラマン分光法、ＦＴＩＲ分光法、又は蛍光分光法が可能であり得る。
【００２２】
活性成分の粒子が比較的水に不溶であり且つ比較的水に可溶である物質に分散している場合、より可溶性の高い物質が水に溶解して、比較的不溶性である活性成分の回収及び粒径測定が可能になる。
【００２３】
本明細書全体を通して、文脈から他の意味であると考えられない限り、「乾式粉砕」という語句又は「乾式粉砕する」等の変形は、液体が少なくとも実質的に存在しない状態で粉砕することを指すと理解すべきである。液体が存在する場合、前記液体は、ミルの内容物が乾燥粉末の特徴を保持するような量で存在する。
【００２４】
「流動可能」とは、粉末を医薬組成物及び製剤の製造に用いられる典型的な設備を用いて更に加工するのに好適なものにする物理的性質を有する粉末を意味する。
【００２５】
本明細書に記載される発明は、１以上の値の範囲を含む場合がある（例えば、粒径、濃度等）。値の範囲は、前記範囲を規定する値を含む前記範囲内の全ての値を含むと理解されるであろう。
【００２６】
本明細書において使用する選択された用語の他の定義は、本発明の詳細な説明及び出願全体に見出すことができる。特に規定しない限り、本明細書において使用される全ての他の科学用語及び技術用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解される意味と同一の意味を有する。
【００２７】
本発明は、本明細書に記載する特定の実施形態によって範囲を限定されるものではなく、前記実施形態は、例示のみを目的とするものである。機能的に等価な生成物、組成物、及び方法は、明らかに、本明細書に記載する本発明の範囲内である。
【００２８】
本明細書に引用する全ての刊行物（特許、特許出願、論文、研究室用マニュアル、書籍、又は他の文書を含む）の開示全体を、参照することにより本明細書に援用する。包含は、参照文献のいずれかが先行技術を構成したり、本発明が関連する分野の当業者の一般的な知見の一部であったりすることを認めるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、粉砕されたメタキサロン粒子及び粉砕されていないメタキサロン粒子の粒径分布を示す。
【図２】図２は、サブミクロン錠剤及びＳｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）におけるメタキサロンの溶解分析の結果を示す。
【図３】図３は、サブミクロン錠剤の動的蒸気収着分析の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本明細書に記載するサブミクロン単位剤形に配合されるメタキサロン粒子は、様々な方法を用いて作製することができる。一部の場合、粉砕体及び細砕マトリクスと共に、ミル内でメタキサロンを乾式粉砕することによって調製される。細砕マトリクスは、１以上の粉砕可能な細砕化合物（ラクトース又はマンニトール等）と界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）とを含む。
【００３１】
乾式粉砕
乾式粉砕プロセスの幾つかの実施形態では、結晶、粉末等の形態のメタキサロン及び細砕マトリクスが、所定の撹拌強度で所定の時間、機械的に撹拌される（即ち、かき混ぜながら又はかき混ぜずに）粉砕チャンバ内にて、複数の粉砕体と好適な比率で合わせられる。典型的には、外的に撹拌させて、様々な並進運動、回転運動、若しくは反転運動、又はこれらの組み合わせを粉砕チャンバ及びその内容物に適用するか、或いは末端がブレード、プロペラ、インペラ、又はパドルになっている回転軸を用いて内的に撹拌させることによるか、或いは両方の作用の組み合わせによって粉砕体を動かすために粉砕装置が用いられる。
【００３２】
粉砕中、粉砕体に伝えられる運動は、剪断力の印加に加えて、粉砕体と生物学的活性物質の粒子と細砕マトリクスとの間にかなりの強度の複数の衝撃又は衝突を引き起こす場合がある。粉砕体によってメタキサロン及び細砕マトリクスに印加される力の性質及び強度は、以下を含む広範囲に亘る加工パラメータによって影響を受ける：粉砕装置の種類；発生する力の強度；プロセスの運動学的側面；粉砕体の大きさ、密度、形状、及び組成；メタキサロン及び細砕マトリクス混合物と粉砕体との重量比；粉砕時間；メタキサロン及び細砕マトリクスの物理的性質；活性化中に存在する雰囲気；及び他のパラメータ。
【００３３】
有利なことに、メディアミルは、メタキサロン及び細砕マトリクスに対して、繰り返し又は連続的に機械的圧縮力及び剪断応力を印加することができる。好適なメディアミルとしては、小さな粉砕メディアを含む、高エネルギーボールミル、サンドミル、ビーズミル又はパールミル、バスケットミル、遊星ミル、振動作用ボールミル、多軸振盪機／混合機、撹拌ボールミル、横型小型メディアミル、多環微粉砕ミル等が挙げられるが、これらに限定されない。また、粉砕装置は、１以上の回転軸を含んでいてよい。
【００３４】
本発明の好ましい形態では、乾式粉砕は、ボールミル内で実施される。明細書の残り全体を通して、ボールミルを用いて実施される乾式粉砕を参照する。この種のミルの例は、アトライターミル、章動ミル、タワーミル、遊星ミル、振動ミル、及び重力依存型ボールミルである。本発明の方法に係る乾式粉砕は、ボール粉砕以外の任意の好適な手段によっても行い得ることが認識される。例えば、乾式粉砕は、ジェットミル、ロッドミル、ローラーミル又はクラッシャーミルを用いて行うこともできる。
【００３５】
幾つかの実施形態では、粉砕時間は、１０分間〜２時間、１０分間〜９０分間、１０分間〜１時間、１０分間〜４５分間、１０分間〜３０分間、５分間〜３０分間、５分間〜２０分間、２分間〜１０分間、２分間〜５分間、１分間〜２０分間、１分間〜１０分間、及び１分間〜５分間からなる群より選択される範囲である。
【００３６】
幾つかの実施形態では、粉砕体は、セラミック、ガラス、ポリマー、強磁性体、及び金属からなる群より選択される材料を含む。粉砕体は、１ｍｍ〜２０ｍｍ、２ｍｍ〜１５ｍｍ、及び３ｍｍ〜１０ｍｍからなる群より選択される直径を有する鋼製のボールが好ましい。別の好ましい実施形態では、粉砕体は、１ｍｍ〜２０ｍｍ、２ｍｍ〜１５ｍｍ、及び３ｍｍ〜１０ｍｍからなる群より選択される直径を有する酸化ジルコニウム球である。乾式粉砕装置は、アトライターミル（横型又は縦型）、章動ミル、タワーミル、パールミル、遊星ミル、振動ミル、偏心振動ミル、重力依存型ボールミル、ロッドミル、ローラーミル、及びクラッシャーミルからなる群より選択されるミルが好ましい。粉砕装置内の粉砕メディアは、１本、２本、又は３本の回転軸によって機械的に撹拌されることが好ましい。前記方法は、連続的に生物学的活性物質を作製するようになっていることが好ましい。
【００３７】
任意の所定の時点におけるミル内のメタキサロン及び細砕マトリクスの合計量は、２００ｇ、５００ｇ、１ｋｇ、２ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、３０ｋｇ、５０ｋｇ、７５ｋｇ、１００ｋｇ、１５０ｋｇ、及び２００ｋｇからなる群より選択される質量以上が好ましい。メタキサロン及び細砕マトリクスの合計量は、２，０００ｋｇ未満が好ましい。
【００３８】
幾つかの実施形態では、粉砕可能な細砕化合物は、単一物質であるか、又は任意の比率の２以上の物質の混合物である。前記単一物質又は２以上の物質の混合物は、以下からなる群より選択されることが好ましい：マンニトール、ソルビトール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリトリトール、アラビトール、リビトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マルトース、トレハロース、マルトデキストリン、デキストリン、及びイヌリン。
【００３９】
また、粉砕マトリクスは、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤を含んでいてもよい。
【００４０】
粉砕中、以下のうちの１以上が存在し得る：ＴＡＢ、ＣＴＡＣ、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ＰＥＧ４０、ステアリン酸ＰＥＧ１００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリオキシル２ステアリルエーテル、ポリオキシル１００ステアリルエーテル、ポリオキシル２０ステアリルエーテル、ポリオキシル１０ステアリルエーテル、ポリオキシル２０セチルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油、ポリオキシル６０ヒマシ油、ポリオキシル１００ヒマシ油、ポリオキシル２００ヒマシ油、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油、ポリオキシル６０水素添加ヒマシ油、ポリオキシル１００水素添加ヒマシ油、ポリオキシル２００水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル１５ヒドロキシステアレート、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、ノニルフェノールエトキシレート（ｐｏｅ−３０）、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート（ｐｏｅ−１８）、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート、ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
【００４１】
粉砕可能な細砕化合物及び界面活性剤は、医薬製品に関して一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）とみなされる物質から選択されることが好ましい。
【００４２】
一部の場合、粉砕可能な細砕化合物は、メタキサロン粒子を作製するために用いられる乾式粉砕条件下で物理的に劣化し得る。１つの実施形態では、粉砕後、粉砕可能な細砕化合物は、粉砕されたメタキサロンと同等の粒径を有する。別の実施形態では、粉砕可能な細砕化合物の粒径は、実質的に低減されるが、粉砕されたメタキサロンほど小さくはならない。
【００４３】
粉砕体
本発明の方法では、粉砕体は、化学的に不活性且つ剛性であることが好ましい。用語「化学的に不活性」とは、本明細書で使用するとき、粉砕体がメタキサロン又は細砕マトリクスと化学的に反応しないことを意味する。粉砕体は、粉砕工程における破砕及び腐食に対して本質的に耐性である。
【００４４】
粉砕体は、様々な平滑で規則的な形状、平坦又は湾曲した表面のうちのいずれかを有し、且つ鋭い縁部又は突出縁部を有しない形態で提供されることが望ましい。例えば、好適な粉砕体は、楕円形、卵形、球形、又は直円柱形を有する形態であってよい。粉砕体は、ビーズ、ボール、球体、ロッド、直円柱、ドラム、又はラジアスエンド直角柱（即ち、円柱と同一半径を有する半球基部を有する直円柱）のうちの１以上の形態で提供されることが好ましい。粉砕体は、望ましくは約０．１ｍｍ〜約３０ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍ〜約１５ｍｍ、更により好ましくは約３ｍｍ〜１０ｍｍの有効平均粒子直径（即ち、「粒径」）を有する。
【００４５】
粉砕体は、微粒子形態の様々な物質（例えば、セラミック、ガラス、金属、又はポリマーの組成物等）を含んでいてよい。好適な金属粉砕体は、典型的に、球形であり、一般的に、良好な硬度（即ち、ＲＨＣ６０〜７０）を有し、丸みを帯び、耐摩耗性が高く、且つ粒径分布が狭く、例えば、５２１００型クロム鋼、３１６型若しくは４４０Ｃ型のステンレス鋼、又は１０６５型高炭素鋼から作製されるボールを挙げることができる。
【００４６】
好ましいセラミックは、例えば、粉砕中に欠けたりつぶれたりすることのないように十分な硬度及び耐破砕性を有し、また、十分に高密度であることが望ましい広範囲に亘るセラミックから選択することができる。粉砕体にとって好適な密度は、約１ｇ／ｃｍ３〜約１５ｇ／ｃｍ３、好ましくは約１ｇ／ｃｍ３〜約８ｇ／ｃｍ３であってよい。好ましいセラミックは、ステアタイト、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、ジルコニア−シリカ、イットリア安定化酸化ジルコニウム、マグネシア安定化酸化ジルコニウム、窒化ケイ素、炭化ケイ素、コバルト安定化炭化タングステン等に加えて、これらの混合物から選択することができる。
【００４７】
好ましいガラス粉砕体は、球形（例えば、ビーズ）であり、粒径分布が狭く、且つ耐久性であり、例えば、無鉛ソーダ石灰ガラス、及びホウケイ酸ガラスが挙げられる。ポリマー粉砕体は、実質的に球形であることが好ましく、粉砕中に欠けたりつぶれたりすることのないように十分な硬度及び脆弱性を有し、生成物の夾雑を引き起こす摩損を最低限に抑えるための耐摩滅性を有し、且つ金属、溶媒、及び残留モノマー等の不純物を含まない広範囲に亘るポリマー樹脂から選択することができる。好ましいポリマー樹脂は、例えば、ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン等の架橋ポリスチレン、スチレンコポリマー、ポリメチルメタクリレート等のポリアクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、塩化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン等から選択することができる。（機械化学的合成とは対照的に）物質を非常に小さな粒径に砕くためのポリマー粉砕体の使用は、例えば、米国特許第５，４７８，７０５号明細書及び同第５，５００，３３１号明細書に開示されている。前記ポリマー樹脂の密度は、典型的に、約０．８ｇ／ｃｍ３〜約３．０ｇ／ｃｍ３であってよい。高密度ポリマー樹脂が好ましい。或いは、粉砕体は、ポリマー樹脂が付着している高密度コア粒子を含む複合粒子であってもよい。前記コア粒子は、例えば、ガラス、アルミナ、ジルコニア、シリカ、酸化ジルコニウム、ステンレス鋼等の粉砕体として有用であることが知られている物質から選択することができる。好ましいコア物質の密度は、約２．５ｇ／ｃｍ３超である。一部の場合、粉砕体は、強磁性物質から形成されて、粉砕体の摩耗から生じる夾雑物の磁気分離技術の使用による除去を促進する。
【００４８】
各種粉砕体は、それぞれ独自の利点を有している。例えば、金属は、最も高い比重を有するので、衝撃エネルギーの増加によって細砕効率を高める。金属のコストは、低いものから高いものまで様々であるが、最終製品の金属夾雑が問題となる場合がある。ガラスは、コストが低く、且つ０．００４ｍｍもの小さな粒径のビーズを入手可能であるという観点から有利である。しかし、ガラスの比重は、他のメディアよりも低いので、著しく長い粉砕時間が必要である。最後に、セラミックは、摩耗及び夾雑が少なく、洗浄が容易であり、且つ硬度が高いという観点から有利である。
【００４９】
加工後の生物学的活性物質の凝塊
生物学的活性物質の粒子であって、粒径が上記範囲内である粒子を含む凝塊体は、前記凝塊体が上記粒径範囲を超えるかどうかに関わらず、本発明の範囲内であると理解すべきである。
【００５０】
生物学的活性物質の粒子を含む凝塊体であって、総凝塊体径が上記範囲内である凝塊体は、本発明の範囲内であると理解すべきである。
【００５１】
生物学的活性物質の粒子を含む凝塊体は、使用時又は更なる加工時に前記凝塊体の粒径が上記範囲内である場合、本発明の範囲内であると理解すべきである。
【００５２】
生物学的活性物質の粒子であって、粒径が上記範囲内である粒子を含む凝塊体は、使用時又は更なる加工時に、前記凝塊体が上記粒径範囲を超えるかどうかに関わらず、本発明の範囲内であると理解すべきである。
【００５３】
加工時間
メタキサロン及び細砕マトリクスは、メディアミル及び／又は複数の粉砕体に由来する任意の夾雑の可能性を最小化しながら、細砕マトリクス中で望ましい粒径のメタキサロンの混合物を形成するのに必要とされる最短時間乾式粉砕することが好ましい。
【００５４】
好適な撹拌速度及び合計粉砕時間は、粉砕装置及び粉砕メディアの種類及び大きさに加えて、粉砕メディア、ミル内の他の物質（例えば、メタキサロン、粉砕メディア等）と複数の粉砕体との重量比、細砕マトリクスの化学的性質及び物理的性質、並びに経験的に最適化することができる他のパラメータによって調整される。
【００５５】
細砕マトリクスへの生物学的活性物質の包含及び生物学的活性物質から細砕マトリクスの分離
好ましい態様では、細砕マトリクスは、メタキサロンから分離されず、最終製品中に生物学的活性物質と共に維持される。細砕マトリクスは、医薬製品に関して一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）とみなされることが好ましい。
【００５６】
別の態様では、細砕マトリクスは、メタキサロンから分離される。１つの態様では、細砕マトリクスが完全には粉砕されない場合、粉砕されていない細砕マトリクスをメタキサロンから分離する。更なる態様では、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部をメタキサロンから分離する。細砕マトリクスの１０％、２５％、５０％）、７５％ｏ、又は実質的に全てが挙げられるがこれらに限定されない任意の割合の細砕マトリクスを除去してよい。本発明の幾つかの実施形態では、細砕マトリクスのかなりの部分が、メタキサロン粒子と同等及び／又はメタキサロン粒子よりも小さな粒径の粒子を含み得る。有利なことに、生物学的活性物質から細砕マトリクスの少なくとも一部を除去する工程は、選択的溶解、洗浄、又は昇華等の手段を通して実施することができる。
【００５７】
本発明の有利な態様は、少なくとも１つの成分が水溶性であり且つ少なくとも１つの成分の水に対する溶解度が低い２以上の成分を有する細砕マトリクスの使用である。この場合、洗浄を用いて水に可溶性であるマトリクス成分を除去して、残りのマトリクス成分中にメタキサロンを残すことができる。
【００５８】
メタキサロン及び細砕マトリクスを１以上の薬学的に許容し得る担体、並びに医薬の調製において一般的に用いられる任意の望ましい賦形剤又は他の類似の剤と合わせてよい。
【００５９】
粉砕可能な細砕化合物及び界面活性剤に加えて、細砕マトリクスは、希釈剤、ポリマー、結合剤、充填剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、保存剤、バッファ、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、固体剤形を含む医薬の一部を形成することができる剤、「医療用及び医薬組成物」の表題の下に列記される剤及び媒体等の他の特定の薬剤送達に必要な他の賦形剤、又はこれらの任意の組み合わせ等のｓｏｔｅｈｒ材料を含んでいてもよい。
【００６０】
更なる成分を含むか又は含まない、粉砕された材料（メタキサロン及び細砕マトリクス）を用いて、造粒及び圧縮等の当技術分野において公知の方法を用いて単位剤形を作製することが好ましい。前記単位剤形中、メタキサロンは、約０．１重量％〜約９９．０重量％（例えば、約５重量％〜約８０重量％、約１０重量％〜約５０重量％）、約１０重量％〜約１５重量％、１５重量％〜２０重量％＞、２０重量％〜２５重量％、２５重量％〜３０重量％、３０重量％〜３５重量％、３５重量％〜４０重量％、４０重量％〜４５重量％、４５重量％〜５０重量％、５０重量％〜５５重量％、５５重量％〜６０重量％、６０重量％〜６５重量％、６５重量％〜７０重量％、７０重量％〜７５重量％、又は７５％〜８０％）存在し得る。
【００６１】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容し得る担体」は、生理学的に適合する溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張化剤、及び吸収遅延剤等のいずれか及び全てを含む。前記担体は、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、舌下投与、肺内投与、経皮投与、又は経口投与に好適であることが好ましい。薬学的に許容し得る担体としては、無菌水溶液又は分散液、及び無菌注射用溶液又は分散液を即時調製するための無菌粉末が挙げられる。医薬を製造するためのかかる媒体及び剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は剤が前記薬学的に許容し得る物質と不適合である場合を除いて、本発明に係る医薬組成物の製造において前記物質を使用できると考えられる。
【００６２】
本発明に係る薬学的に許容し得る担体は、以下の例のうちの１以上を含んでいてよい：
（１）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリレートコポリマー、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、尿素、糖、ポリオール、ポリオールのポリマー、乳化剤、シュガーガム、デンプン、有機酸、有機酸の塩、ビニルピロリドン、及び酢酸ビニルが挙げられるが、これらに限定されない界面活性剤及びポリマー；並びに／又は
（２）様々なセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース等の結合剤；並びに／又は
（３）ラクトース一水和物、無水ラクトース、微結晶性セルロース、及び様々なデンプン等の充填剤；並びに／又は
（４）コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを含む、圧縮される粉末の流動性に作用する剤等の滑沢剤；並びに／又は
（５）スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、及びアセスルファムＫを含む任意の天然若しくは人工の甘味剤等の甘味剤；並びに／又は
（６）着香剤；並びに／又は
（７）ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸の塩、ブチルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチル若しくはベンジルアルコール等のアルコール、フェノール等のフェノール性化学物質、若しくは塩化ベンザルコニウム等の四級化合物等の保存剤；並びに／又は
（８）バッファ；並びに／又は
（９）微結晶性セルロース、ラクトース、第２リン酸カルシウム、糖及び／若しくは前述の物質の任意の混合物等の薬学的に許容し得る不活性充填剤等の希釈剤；並びに／又は
（１０）コーンデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、化工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びこれらの混合物等の湿潤剤；並びに／又は
（１１）崩壊剤；並びに／又は
（１２）有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及びアルギン酸、並びにこれらの無水物、及び酸塩）若しくは炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸Ｌ−リジン、及び炭酸アルギニン）若しくは重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム）等の発泡性カップル等の発泡剤；並びに／又は
（１３）他の薬学的に許容し得る賦形剤。
【００６３】
動物、特にヒトで用いるのに好適な剤形は、典型的に、製造及び保存条件下で安定である。メタキサロンを含む医薬は、固体、溶液、マイクロエマルション、リポソーム、又は高濃度の薬物に好適な他の秩序構造として製剤化することができる。
【００６４】
別の実施形態では、メタキサロンは、任意で細砕マトリクス又は細砕マトリクスの少なくとも一部と共に、別の生物学的活性物質、又は更にはメディアン粒径の異なる更なるメタキサロン（ｍｅｔａｚａｌｏｎｅ）と合わせて医薬にすることができる。後者の実施形態では、先ず粉砕されたメタキサロン物質が放出され、その後、より平均粒径の大きなメタキサロンが放出されるという異なる放出特性をもたらす医薬を得ることができる。
【００６５】
サブミクロンメタキサロン組成物の薬物動態特性
Ｔｍａｘの短縮
一部の場合、メタキサロン組成物は、従来の製剤（例えば、Ｓｋｅａｌｘｉｎ）よりも短いＴｍａｘを示す。１つの例では、メタキサロン組成物のＴｍａｘは、（絶食条件下で）約３．５時間未満、約３時間未満、約２．７５時間未満、約２．５時間未満、約２．２５時間未満、約２時間未満、約１．７５時間未満、約１．５時間未満、約１．２５時間未満、約１．０時間未満、約５０分間未満、約４０分間未満、又は約３０分間未満である。
【００６６】
バイオアベイラビリティの向上
一部の場合、メタキサロン組成物は、より高い用量正規化バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ）を示すので、従来の組成物（例えば、Ｓｋｅｌａｘｉｎ）と比較して必要な用量が少ない。如何なる薬物組成物も有害な副作用を有し得る。したがって、より高用量の従来の組成物でみられる治療効果と同等か又はそれよりも良好な治療効果を、より少ない用量で達成できることが望ましい。
【００６７】
食餌効果の低減
一部の場合、メタキサロン組成物の薬物動態プロファイルは、従来の製剤（例えば、Ｓｋｅｌａｘｉｎ）の薬物動態プロファイルに比べて、前記組成物を服用する対象が喫食状態であるか絶食状態であるかによって受ける影響が少ない。これは、前記組成物を喫食状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合とで、組成物の量又は組成物の吸収速度の差が少ないことを意味する。したがって、本発明の組成物は、前記組成物の薬物動態に対する食餌の影響を低減するか又は実質的に排除する。
【００６８】
一部の場合、本発明のメタキサロン組成物のＣｍａｘの増大は、絶食状態に比べて喫食状態で投与したとき、約３５％未満多い、約３０％未満多い、約２５％未満多い、約２０％未満多い、約１５％未満多い、又は約１０％未満多い。これは、喫食状態の維持が困難な患者の治療において特に重要な特徴である。
【００６９】
一部の場合、メタキサロン組成物の喫食状態下におけるＴｍａｘは、絶食状態下におけるＴｍａｘと実質的に同一である。したがって、喫食状態下におけるＴｍａｘは、絶食状態下におけるＴｍａｘの１３０％未満、１２０％未満、１１０％）未満、又は１０５％）未満である。
【００７０】
食餌の作用を低減する剤形の利点としては、確実に食餌と共に又は食餌なしで対象に服用させる必要がないので、対象の利便性が高まり、対象のコンプライアンスが向上することが挙げられる。他の利点としては、薬物の吸収に対する食餌効果に起因するＣｍａｘ又はＡＵＣのばらつきが低減され、副作用が用量依存的である場合、副作用が低減される。
【００７１】
経口懸濁剤、カプセル剤、又は錠剤の形態における、標準的な従来の薬剤活性組成物との比較薬物動態試験において、本発明の好ましいメタキサロン組成物のＴｍａｘは、前記標準的な従来の薬剤活性組成物（例えば、Ｓｋｅｌａｘｉｎ）が示すＴｍａｘの約１００％）未満、約９０％＞未満、約８０％＞未満、約７０％未満、約６０％＞未満、約５０％＞未満、約４０％＞未満、又は約３０％＞未満である。
【００７２】
更に、本発明のメタキサロン組成物の用量正規化Ｃｍａｘは、従来の薬物活性組成物のＣｍａｘよりも大きいことが好ましい。標準的な従来の薬剤活性組成物（例えば、Ｓｋｅｌａｘｉｎ）との比較薬物動態試験において、本発明の好ましい組成物の用量正規化Ｃｍａｘは、前記標準的な従来の薬剤活性組成物が示すＣｍａｘの約７０％＞超、約８０％超、約９０％超、約１００％超、約１１０％超、約１２０％超、約１３０％超、約１４０％超、約１５０％超、約１６０％超、約１７０％超、約１８０％超、約２００超％、約２５０％超、約３００％である。
【００７３】
更に、メタキサロン組成物は、等価な従来の組成物よりも大きな用量正規化ＡＵＣを有することが好ましい。標準的な従来の薬物活性組成物（例えば、Ｓｋｅｌａｘｉｎ）との比較薬物動態試験において、本発明の好ましい組成物の用量正規化ＡＵＣは、前記標準的な従来の薬物活性組成物が示すＡＵＣの約１１０％超、約１２０％超、約１３０％超、約１４０％超、約１５０％超、約１６０％超、約１７０％超、又は約１８０％超である。
【００７４】
組成物の投与後のヒトにおける血漿濃度プロファイルを測定して、前記組成物が本明細書中に記載する薬物動態基準を満たすか否かを決定するために、任意の標準的な薬物動態プロトコルを用いることができる。例えば、一群の健常な成人ヒト対象を用いて無作為化単回投与クロスオーバー試験を行ってよい。対象の数は、統計解析におけるばらつきを適切に制御するのに十分な数でなければならず、典型的には、約１０以上であるが、特定の目的ではこれよりも小さな群で十分な場合もある。各対象は、組成物の試験製剤の単回用量（例えば、３００ｍｇ）を０時点、通常、一晩絶食後の午前８時頃に経口投与によって服用する。前記組成物の投与後、対象は、絶食を継続し、約４時間立位を保つ。投与前（例えば、１５分間前）及び投与後数回間隔をあけて各対象から血液サンプルを回収する。本試験の目的においては、最初の１時間以内に数回サンプルを採取し、その後頻度を下げることが好ましい。例えば、投与の１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、及び９０分後に血液サンプルを回収し、その後、投与の２時間後から１０時間後には、１時間に１回回収してよい。それ以降、例えば、投与の１２時間後及び２４時間後に更なる血液サンプルを採取してもよい。同一の対象を第２の試験製剤の研究に用いる場合には、前記第２の製剤の投与前に少なくとも７日間経過していなければならない。遠心分離により血液サンプルから血漿を分離し、検証高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）の手順によって、分離した血漿の組成について分析する。本明細書中に述べられる組成物の血漿濃度は、遊離組成物及び結合組成物の両方を含む合計濃度を意味することを意図する。
【００７５】
望ましい薬物動態プロファイルを与える任意の製剤が、本発明の方法に係る投与に適している。かかるプロファイルを与える製剤の例示的な種類は、組成物の分散液及び固体剤形である。前記組成物の溶解度が非常に低い液体分散媒の場合、粒子は懸濁粒子として存在する。したがって、吸収速度、剤形の効力、有効性、及び安全性のうちの少なくとも１つについて測定したとき、本発明のメタキサロン組成物は、対象への投与時に、標準的な参照インドメタシン組成物と比べて改善された薬物動態特性及び／又は薬力学的特性を提供する。
【００７６】
治療用途
前記医薬の治療用途としては、疼痛緩和、特に、急性の痛みを伴う筋骨格症状の疼痛緩和が挙げられる。
【実施例】
【００７７】
実施例１：メタキサロンの乾式粉砕
メタキサロンは、化学的には、５−［３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−２−オキサゾリドンである。実験式は、Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３であり、これは分子量２２１．２５ｇ／モルに相当する。メタキサロンは、白色〜略白色であり、クロロホルムに自由に溶解し、メタノール及び９６％エタノールに可溶であるが、エーテル又は水には実用的に不溶である無臭の結晶質粉末である。ヒトにおけるメタキサロンの作用機序は、確立されていないが、中枢神経系の全体的な抑制による可能性がある。
【００７８】
ステンレス鋼の細砕メディアを含有するアトライターミルにおいてラクトース一水和物及びラウリル硫酸ナトリウムと共にメタキサロン原薬（４０％）を乾式粉砕することによって、サブミクロンサイズのメタキサロン薬物粒子を調製した。総バッチサイズは、約１ｋｇであった。粉砕された粉末をミルの底部から排出し、分析のために回収し、更に加工した。水性分散媒を含有するＨｙｄｒｏ  ＭＶ液体サンプルセルモジュールを備えるＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００レーザ粒径分析装置を用いて、粉砕されたメタキサロン粒子の粒径分布を測定した。以下の表１は、粉砕されたメタキサロン及び粉砕されていないメタキサロンの粒径データを含む。粉砕されたメタキサロンは、粉砕されていないメタキサロンに比べて粒径の著しい減少を示した。粉砕されたメタキサロンのＤｖｌＯ、Ｄｖ５０、及びＤｖ９０は、それぞれ、粉砕されていないメタキサロンに比べて大きさが１００倍超減少していることを示す（図１、表１）。
【００７９】
【表１】
0006453876.tif 000002
【００８０】
サンプルを４０℃の一定温度に曝露し、ＳＭＳ動的蒸気収着分析装置を用いて０％→９０％→０％のサイクルで相対湿度を変化させることによって、粉砕された粉末の吸湿について調べた。動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、吸湿が０．９％未満であること、及び収着曲線と脱離曲線との間にヒステリシスが殆ど又は全く存在しないことを示し（図３）、これは、バルク吸収が殆ど又は全くなく、表面吸収のみであることを示す。また、ＤＶＳ分析は、非晶質含有物を全く示さなかった。
【００８１】
実施例２：サブミクロンメタキサロン錠剤の調製及び特性評価
粉砕された粉末を、乾式造粒法を用いて錠剤に圧縮した。簡潔に述べると、粉砕された粉末を結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤とブレンドし、次いで、ローラ圧縮システム（ＴＦＣ−Ｌａｂ  Ｍｉｃｒｏ，Ｆｒｅｕｎｄ  Ｖｅｃｔｏｒ）を用いて自由流動顆粒に変換した。これら顆粒を更なる崩壊剤、結合剤、及び滑沢剤とブレンドし、圧縮して３００ｍｇ力価の錠剤を得た。これら錠剤を、初期時点、６ヶ月間後（４０℃／７５％ＲＨ）、及び９ヶ月間後（２５℃／６０％ＲＨ）における溶解について試験した。安定性条件は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨであった。この分析の結果を図２に示す。８００ｍｇ  Ｓｋｅｌａｘｉｎ錠剤と溶解を比較した。３７℃で０．０１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝２）１，０００ｍＬ及び回転速度１００ｒｐｍに設定された２型装置（パドル）を用いてＳｏｔａｘ溶解装置において溶解を行った。溶解試験溶液のアリコートを濾過し、検出波長２７１ｎｍのインラインＵＶ分光計を用いて分析した。メタキサロンサブミクロン錠剤の溶解（図２）は、用量の１００％が最初の６０分間に溶解することを示した。これは、最初の６０分間で薬物のうちの２％未満（１０．８±０．３ｍｇ）しか溶解しなかった８００ｍｇ  Ｓｋｅｌａｘｉｎ製品（市販製品）とは対照的である。この結果は、市販のＳｋｅｌａｘｉｎ錠剤と比べてサブミクロン錠剤の性能が改善されていることが示す。サブミクロンメタキサロン錠剤の溶解は、９ヶ月間後の２５℃／６０％ＲＨの条件下、及び６ヶ月間後の４０℃／７５％ＲＨの条件下でも差は示さなかった（図２）。
【００８２】
サブミクロン３００ｍｇ錠剤１０錠において含量の均一性を測定したところ、ラベルクレームの９８．５％の薬物含量及び合格判定値２．３９を示し、これは、錠剤間で薬物が均一に分布していることを示す。錠剤及び粉砕された粉末の両方に対して不純物検査を行った。９ヶ月間後の安定性試験期間に亘って不純物の著しい増加は見られなかった。
【００８４】
実施例３：３００ｍｇ及び６００ｍｇのサブミクロン製剤メタキサロンの薬物動態試験
メタキサロン３００ｍｇを含有するメタキサロンサブミクロン製剤錠剤の薬物動態試験を実施した。健常対象に１錠（用量３００ｍｇ）又は２錠（用量６００ｍｇ）の錠剤を投与した。薬物動態試験の概要を表３に示す。
【００８５】
【表３】
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【００８６】
相対的バイオアベイラビリティの分析は、比較した全てのパラメータについて、Ｓｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）８００ｍｇ錠剤と比べて３００ｍｇ及び６００ｍｇの用量のサブミクロンメタキサロン錠剤の相対的バイオアベイラビリティに統計的に有意な差が存在しなかったことを示す。３００ｍｇの用量のサブミクロンメタキサロン錠剤は、曝露速度（Ｃｍａｘ）に関してＳｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）８００ｍｇ錠剤よりもバイオアベイラビリティが高かった。６００ｍｇの用量のサブミクロンメタキサロン錠剤は、曝露速度及び曝露量（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）に関してＳｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）８００ｍｇ錠剤よりもバイオアベイラビリティが高かった。３００ｍｇの用量のサブミクロンメタキサロン錠剤は、Ｔ１／２を除く全てのパラメータに関して、６００ｍｇの用量と比べて相対的バイオアベイラビリティが統計的に有意な差を示した。Ｔｍａｘのノンパラメトリック分析は、３つの処理が統計的に有意に異なることを示した。
【００８７】
３００ｍｇの用量のサブミクロンメタキサロン錠剤をＳｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）８００ｍｇ錠剤と比較した生物学的同等性分析は、これら製品が生物学的に同等ではないことを示した。ＡＵＣＯ−ｔ及びＡＵＣ０−∞についての幾何平均比（ＧＭＲ）［９０％ＣＩ］は、それぞれ、０．６７７［０．５８７；０．７８０］及び０．５５５［０．５０６；０．６１０］であった。ＣｍａｘについてのＧＭＲは、１．６２５［１．４０３；１．８３３］であり、これは、サブミクロンメタキサロン錠剤（１×３００ｍｇ錠剤）の曝露ピークがＳｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）８００ｍｇ錠剤よりも有意に高いが、曝露量は、サブミクロンメタキサロン錠剤の方が有意に低いことを示す。６００ｍｇの用量のサブミクロンメタキサロン錠剤をＳｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）８００ｍｇ錠剤と比較した生物学的同等性分析は、これら製品が生物学的に同等ではないことを示した。ＡＵＣＯ−ｔ及びＡＵＣ０−∞についてのＧＭＲ［９０％ＣＩ］は、それぞれ、１．８２４［１．５８３；２．１０２］及び１．４８４［１．３５１；１．６３１］であった。ＣｍａｘについてのＧＭＲは、３．２５９［２．８１３；３．７７６］であり、これは、６００ｍｇの用量（２×３００ｍｇ錠剤）のサブミクロンメタキサロン錠剤の曝露量及び曝露速度がＳｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）８００ｍｇ錠剤よりも有意に高いことを示す。
【００８８】
Ｃｍａｘ及びＡＵＣとして表される吸収速度及び吸収量に関してサブミクロンメタキサロン錠剤の食餌効果についてのエビデンスが存在していた。ＡＵＣＯ−ｔ及びＡＵＣＯ−ＯＯについてのＧＭＲ［９０％ＣＩ］は、それぞれ、０．８０９［０．７５２；０．８７１］及び０．８１０［０．７５３；０．８７１］であった。ＣｍａｘについてのＧＭＲは、０．８８４［０．７６８；１．０１７］であった。この結果は、食餌がＣｍａｘを約１２％（ｐ＝０．１４４６）及びＡＵＣを約２０％（ｐ＜０．０００１）低下させることを示す。食餌と共に投与したサブミクロンメタキサロン錠剤のＴｍａｘは、絶食状態で投与したサブミクロンメタキサロン錠剤と比べて同等であった。
【００８９】
用量３００ｍｇのサブミクロン及び用量６００ｍｇのサブミクロンとＳｋｅｌａｘｉｎ８００ｍｇとの変動係数の解析から、サブミクロン剤形は、薬物動態的なばらつきが少ないことが明らかになった。これら結果を表４〜６に示す。
【００９０】
【表４】
0006453876.tif 000004
【００９１】
【表５】
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【００９２】
【表６】
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【００９３】
性別で比較すると、用量３００ｍｇのサブミクロン及び用量６００ｍｇのサブミクロンは、雄性対象と雌性対象との間で臨床的に明らかな差を示さなかった。これは、医療従事者向け添付文書（２０１１年９月）によれば、「Ｃｍａｘ（２，１５５ｎｇ／ｍＬ対１，３５５ｎｇ／ｍＬ）及びＡＵＣＯ−ｉｎｆ（１７，８８４ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ対１０，３２８ｎｇ−ｈ／ｍＬ）によって証明されている通り、メタキサロンのバイオアベイラビリティは、雄性対象に比べて雌性対象において有意に高かった」Ｓｋｅｌａｘｉｎ８００ｍｇとは対照的である。更に、Ｓｋｅｌａｘｉｎの平均半減期は、雌性対象においては１１．１時間であり、雄性対象においては７．６時間であると報告されており、メタキサロンの分布の見掛け体積は、雌性対象よりも雄性対象の方が約２２％大きかったが、体重に対して調整すると有意に異なってはいなかった。比較データを表７及び８に示す。
【００９４】
【表７】
0006453876.tif 000007
【００９５】
【表８】
0006453876.tif 000008
【００９６】
薬物動態データの全体的な概要
用量３００ｍｇのサブミクロンメタキサロン錠剤及びＳｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）８００ｍｇ錠剤の相対的バイオアベイラビリティの分析は、サブミクロンメタキサロン錠剤が吸収速度に関してＳｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）錠剤よりもバイオアベイラビリティが高く、用量６００ｍｇのサブミクロンメタキサロン錠剤は、吸収速度及び吸収量に関してＳｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）錠剤よりも有意にバイオアベイラビリティが高かったことを示す。
【００９７】
サブミクロンメタキサロン錠剤（用量３００ｍｇ及び６００ｍｇ）のＴ１／２は、絶食状態下で投与したＳｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）錠剤（８００ｍｇ）よりも有意に短かった。
【００９８】
Ｔｍａｘのノンパラメトリック分析は、処理が有意に異なることを示した。
【００９９】
サブミクロンメタキサロン錠剤（１×３００ｍｇ錠剤）対Ｓｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）８００ｍｇ錠剤のＣｍａｘについてのＧＭＲは、１．６２５［１．４０３；１．８８３］であり、これは、サブミクロンメタキサロン錠剤の曝露ピークが有意に高いことを示すが、曝露量は、サブミクロンメタキサロン錠剤の方が有意に低かった。ＡＵＣＯ−ｔ及びＡＵＣ０−∞についてのＧＭＲ［ＣＩ］は、それぞれ、０．６７７［０．５８７；０．７８０］及び０．５５５［０．５０６；０．６１０］であった。
【０１００】
用量６００ｍｇのサブミクロンメタキサロン錠剤対Ｓｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）８００ｍｇ錠剤のＡＵＣＯ−ｔ及びＡＵＣＯ−ＯＯについてのＧＭＲ［ＣＩ］は、それぞれ、１．８２４［１．５８３；２．１０２］及び１．４８４［１．３５１；１．６３１］であった。ＣｍａｘについてのＧＭＲは、３．２５９［２．８１３；３．７７６］であり、これは、サブミクロンメタキサロン錠剤（２×３００ｍｇ錠剤）の曝露量及び曝露速度がＳｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）８００ｍｇ錠剤よりも有意に高いことを示す。
【０１０１】
ＡＵＣＯ−ｔ及びＡＵＣＯ−ＯＯについてのＧＭＲ［９０％ＣＩ］が、それぞれ、０．８０９［０．７５２；０．８７１］及び０．８１０［０．７５３；０．８７１］であり、Ｃｍａｘについては０．８８４［０．７６８；１．０１７］であったので、サブミクロンメタキサロン錠剤の食餌効果についてのエビデンスが存在しており、これは、食餌が吸収速度を約１２％、吸収量を２０％低下させることを示す。
【０１０２】
食餌と共に投与したサブミクロンメタキサロン錠剤のＴｍａｘは、絶食状態で投与したサブミクロンメタキサロン錠剤と比べて同等であった。
【０１０３】
ＰＫパラメータについてのばらつき（幾何変動係数（ＣＶ％）として表す）は、Ｓｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）処理と比べてサブミクロンメタキサロン処理の方が約３０％〜約５０％低かった。
【０１０４】
性別によるＰＫパラメータの比較は、処理全体に亘って雄性対象と雌性対象との間で臨床的に明らかな差を示さなかった。性別でまとめた結果は、処理のみでまとめた結果と同等であった。
【図１】
0006453876.tif 000009
【図２】
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【図３】
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