(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式IIIで表される化合物であって、
【化１】
0006498672.tif 000142
mが1又は2であり；
nが0又は1であり；
V1が、窒素又は炭素から選択され；
R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R2が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-SR7、-OR7、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R3が、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；及び、
R4が、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換又は非置換のO-アルキル、置換又は非置換のアルキルであり；
R6、R7、R8及びR9が、相互に独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、及び、置換又は非置換のアルキル-アリールからなる群から選択され；又は、R6及びR7又はR8及びR9は、それぞれが結合する炭素又は窒素原子と一緒にシクロアルキル又はヘテロシクリルの4〜7員の環を形成してもよく；
及び、
【化２】
0006498672.tif 000143
が、
【化３】
0006498672.tif 000144
、
【化４】
0006498672.tif 000145
、
【化５】
0006498672.tif 000146
、
【化６】
0006498672.tif 000147
、
【化７】
0006498672.tif 000148
又は、
【化８】
0006498672.tif 000149
から選択され；
任意に、立体異性体、又は、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、又は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
前記化合物が、式IVで表される請求項１に記載の化合物であって、
【化９】
0006498672.tif 000150
mが1又は2であり；
nが0又は1であり；
V1が窒素又は炭素から選択され；
R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R2が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-SR7、-OR7、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R3が、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
及び、
R4が、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換又は非置換のO-アルキル、置換又は非置換のアルキルであり；
R6、R7、R8及びR9が、相互に独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、及び、置換又は非置換のアルキル-アリールからなる群から選択され；又は、R6及びR7又はR8及びR9は、それぞれが結合する炭素又は窒素原子と一緒にシクロアルキル又はヘテロシクリルの4〜7員の環を形成してもよく；
及び、
【化１０】
0006498672.tif 000151
が、
【化１１】
0006498672.tif 000152
、
【化１２】
0006498672.tif 000153
、
【化１３】
0006498672.tif 000154
又は、
【化１４】
0006498672.tif 000155
から選択され；
任意に、立体異性体、又は、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、又は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である、
ことを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物であって、
R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり、
ここで、
前記アリールが、フェニル、ナフチル又はアントラセンから選択され；
及び／又は、
前記ヘテロシクリルが、1つ以上の飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み；又は、1つ又は2つの飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み；又は、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンからなる群から選択され；
及び／又は、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルを含むC1-8アルキル；又は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルを含むC1-6アルキル；又は、メチル、エチル、プロピル又はブチルを含むC1-4アルキルであり；
及び／又は、
前記シクロアルキルが、C3-8シクロアルキルであり；又は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルから選択され；
又は、R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のC1-4アルキル若しくはCH3を含むアルキル、C2H4OCH3、C3H6OCH3であり；
及び／又は、
R2が、水素、ハロゲン、-NR6R7、-SR7、-OR7、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり、
ここで、
前記アリールが、フェニル、ナフチル又はアントラセンから選択され；
及び／又は、
前記ヘテロシクリルが、1つ以上の飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み；又は、1つ又は2つの飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み；又は、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンからなる群から選択され；
及び／又は、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルを含むC1-8アルキル；
及び／又は、
前記アルケニルが、C2-10-アルケニル、又は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン若しくはオクチレンを含むC2-8-アルケニルであり；
及び／又は、
前記アルキニルが、C2-10-アルキニル、又はエチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン若しくはオクチンを含むC2-8-アルキニルであり；
及び／又は、
前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを含むC3-8シクロアルキルであり；
及び／又は、
ハロゲンが、フッ素、塩素、ヨウ素又は臭素のいずれかであり；
及び／又は、
R2が、水素、フッ素を含むハロゲン、又は、CH3を含むC1-4アルキル若しくはCF3から選択され；
及び／又は、
R3が、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
ここで、
前記アリールが、フェニル、ナフチル又はアントラセンであり；
及び／又は、
前記ヘテロシクリルが、1つ以上の飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み；又は、1つ又は2つの飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み；又は、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンから選択され；
及び／又は、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルを含むC1-8アルキルであり；
及び／又は、
前記アルケニルが、C2-10-アルケニル、又は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン若しくはオクチレンを含むC2-8アルケニルであり；
及び／又は、
前記アルキニルが、C2-10アルキニル、又は、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン若しくはオクチンを含むC2-8-アルキニルであり；
及び／又は、
前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを含むC3-8シクロアルキルであり；
及び／又は、
R3がアルキルではなく；
及び／又は、
R3が、置換又は非置換のプロピル若しくはブチルを含むアルキルから、置換又は非置換のシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを含むシクロアルキルから、又は、置換又は非置換のフェニルを含むアリールから、又は、置換又は非置換のピリジン、イミダゾール、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ピリミジンを含むヘテロシクリルから選択され、
又は、R3が、置換又は非置換のシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを含むシクロアルキルから、又は、置換又は非置換のフェニルを含むアリールから、置換又は非置換のピリジン、イミダゾール、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ピリミジンを含むヘテロシクリルから選択され；
及び／又は、
R4が、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり、
ここで、
前記アリールが、フェニル、ナフチル又はアントラセンであり；
及び／又は、
前記ヘテロシクリルが、少なくとも1つの環が環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む1つ以上の飽和又は不飽和の環の複素環系であり；又は少なくとも1つの環が環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する1つ又は2つの飽和又は不飽和の環の複素環系であり；又は、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンから選択され；
及び／又は、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルを含むC1-8アルキルであり；
及び／又は、
前記アルケニルが、C2-10-アルケニル、又は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン若しくはオクチレンを含むC2-8アルケニルであり；
及び／又は、
前記アルキニルが、C2-10アルキニル、又は、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン若しくはオクチンを含むC2-8-アルキニルであり、
及び／又は、
前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを含むC3-8シクロアルキルであり；
及び／又は、
R4が、水素から、又は、置換又は非置換のCH3を含むC1-4アルキル又はCH2OHから選択され；
及び／又は、
R5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換又は非置換のO-アルキル、置換又は非置換のアルキルであり、
ここで、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルを含むC1-8アルキルであり；
及び／又は、
前記O-アルキルが、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-ブチル、-O-ペンチル、-O-ヘキシル、-O-ヘプチル又は-O-オクチルを含むO-C1-8アルキルであり；
及び／又は、
ハロゲンが、フッ素、塩素、ヨウ素又は臭素のいずれかであり、
及び／又は、
R5が、水素又はヒドロキシから選択され；
及び／又は、
R6、R7、R8及びR9が、相互に独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、及び、置換又は非置換のアルキル-アリールからなる群から選択され、又は、R6及びR7又はR8及びR9はそれぞれが結合する炭素若しくは窒素原子と一緒に、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルの4〜7員の環を形成してもよく；
ここで、
前記アリールが、フェニル、ナフチル又はアントラセンであり；
及び／又は、
前記アルキル-アリールが、C1-4-アルキル-アリールであり；
及び／又は、
前記ヘテロシクリルが、少なくとも1つの環が環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む1つ以上の飽和又は不飽和の環の複素環系であり；又は、少なくとも1つの環が環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む1つ又は2つの飽和又は不飽和の環の複素環系であり；又は、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンから選択され；
及び／又は、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルを含むC1-8アルキルであり；
及び／又は、
前記アルケニルが、C2-10-アルケニル、又は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン若しくはオクチレンを含むC2-8アルケニルであり；
及び／又は、
前記アルキニルが、C2-10アルキニル、又は、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン若しくはオクチンを含むC2-8-アルキニルであり；
及び／又は、
前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを含むC3-8シクロアルキルであり；
及び／又は、
R6、R7、R8及びR9が、各々が結合する炭素又は窒素原子と一緒に、シクロアルキル又はヘテロシクリルの環を形成するときに、この環は5又は6員であり、又は、R6及びR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒に、飽和の5又は6員のシクロアルキル環を形成し、又は、R6及びR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒に、飽和、非置換のシクロヘキシルを形成し；
及び／又は、
R6、R7、R8及びR9が、相互に独立して、水素から、メチル、エチル、プロピル又はブチルを含む置換又は非置換のC1-4アルキルから、置換又は非置換のフェニルを含むアリールから、置換又は非置換のピロリジンを含むヘテロシクリルから、又は、置換若しくは非置換のベンジルを含むアルキル-アリールから選択され、又は、R6及びR7がそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロヘキシルを含むシクロアルキルの5又は6員の環を形成する、
ことを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物であって、
V1が窒素又は炭素から選択され；
mが1又は2であり；
nが0又は1であり；
R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のC1-4アルキル若しくはCH3を含むアルキル、C2H4OCH3、C3H6OCH3であり；
R2が、水素、フッ素を含むハロゲン、又は、CH3を含むC1-4アルキル若しくはCF3から選択され；
R3が、置換又は非置換のプロピル若しくはブチルを含むアルキルから、置換又は非置換のシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを含むシクロアルキルから、又は、置換又は非置換のフェニルを含むアリールから、又は、置換又は非置換のピリジン、イミダゾール、インデン、2,3−ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ピリミジンを含むヘテロシクリルから選択され；
R4が、水素から、又は、CH3を含むC1-4アルキル又はCH2OHから選択され；
R5が、水素又はヒドロキシから選択され；及び、
R6、R7、R8及びR9が、各々が独立して、水素から、置換又は非置換のメチル、エチル、プロピル若しくはブチルを含むC1-4アルキルから、置換又は非置換のフェニルを含むアリールから、置換又は非置換のピロリジンを含むヘテロシクリルから、置換又は非置換のベンジルを含むアルキル-アリールから選択され；
又は、R6及びR7が、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換のシクロヘキシルを含むシクロアルキルの5又は6員の環を形成してもよく；
又は、
V1が窒素又は炭素から選択され；
mが1又は2であり；
nが0又は1であり；
R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のC1-4アルキル若しくはCH3を含むアルキル、C2H4OCH3、C3H6OCH3であり；
R2が、水素、フッ素を含むハロゲン、又は、CH3を含むC1-4アルキル若しくはCF3から選択され；
R3が、置換又は非置換のシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを含むシクロアルキルから、又は、置換又は非置換のフェニルを含むアリールから、又は、置換又は非置換の、ピリジン、イミダゾール、インデン、2,3−ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ピリミジンを含むヘテロシクリルから選択され；
R4が水素から、又は、置換又は非置換のCH3若しくはCH2OHを含むC1-4アルキルから選択され；
R5が、水素又はヒドロキシから選択され；及び、
R6、R7、R8及びR9が、各々が独立して、水素から、置換又は非置換のメチル、エチル、プロピル若しくはブチルを含むC1-4アルキルから、フェニルを含む置換又は非置換のアリールから、置換又は非置換のピロリジンを含むヘテロシクリルから、又は、置換又は非置換のベンジルを含むアルキル-アリールから選択され；
又は、R6及びR7が、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換のシクロヘキシルを含むシクロアルキルの5又は6員の環を形成してもよい、
ことを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物であって、一般式Vで表され、
【化１５】
0006498672.tif 000156
mが1又は2であり、
nが0又は1であり；
R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のC1-4アルキルであり；
R2が、水素、ハロゲン、C1-4アルキルであり；
R3が、置換又は非置換のアリール、又は、置換又は非置換のヘテロシクリルであり、又は、置換又は非置換のフェニル、又は、置換又は非置換のピリジンであり；
R4が、水素、置換又は非置換のC1-4アルキルであり；
R5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシであり；
R6、R7、R8及びR9が、各々が独立して、水素、置換又は非置換のC1-4アルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、又は、置換又は非置換のベンジルからなる群から選択され、又は、R6及びR7が、それらが結合する原子と一緒に、非置換の5若しくは6員の飽和シクロアルキル環を形成してもよく；又は、R6、R7、R8及びR9が、相互に独立して、水素、-CH3、-CHCOOH、-C2H5、-C3H7、-CH(NH2)C3H7、-CH(COOH)C3H7、置換のフェニル、非置換のピロリジン、非置換のベンジルから選択され、又は、R6及びR7が、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換のシクロヘキシルを形成し；
任意に、立体異性体、又は、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、又は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である、
ことを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物であって、
置換されているいかなるアリールが、ハロゲン、-OH、-NH2、-SH、-C(O)OH、-OC1-4アルキルの1つ以上によって置換され、該-OC1-4アルキルは、非置換か、又は、OH若しくはハロゲン、-CN若しくは-C1-4アルキルの1つ以上によって置換され、該-C1-4アルキルは、非置換か、又はOH若しくはハロゲンの1つ以上によって置換され、
置換されているいかなるシクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、-OH、-NH2、-SH、=O、C(O)OH、-OC1-4アルキルの1つ以上によって置換され、該-OC1-4アルキルは、非置換か、又は、OH若しくはハロゲン、-CN若しくは-C1-4アルキルの1つ以上によって置換され、該-C1-4アルキルは、非置換か、又はOH若しくはハロゲンの1つ以上によって置換され、
置換されているいかなるアルキル、アルケニル、アルキニル又はO-アルキルが、ハロゲン、-OH、-NH2、-SH、C(O)OH又は-OC1-4アルキルの1つ以上によって置換され、該-OC1-4アルキルは、非置換か、又は、OH若しくはハロゲンの1つ以上によって置換されている、
ことを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、前記化合物が、
・3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル エチルカルバメート、
・1-((1-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン、
・3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル アセテート、,
・4-((3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)カルボニルアミノ)安息香酸、
・3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル イソブチレート、
・(S)-3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル 2-アミノ-3-メチルブタノエート、
・4-(3-メトキシフェニル)-1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン、
・3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル ジメチルカルバメート,
・3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル酢酸エステル、
・4-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン、
・4-(3-(3-メトキシプロポキシ)フェニル)-1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン、
・2-((4-((4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン、
・(S)-3-メチル-2-(((3-(1-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)カルボニルアミノ)ブタン酸、
・2-(((3-(1-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)カルボニルアミノ)酢酸
・3-フルオロ-2-((4-((4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン、
・5-フルオロ-2-((4-((4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン、
・2-(4-((4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルエタノール、
・(S)-3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル ピロリジン-2-カルボキシレート、
・(S)-3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル 2-アミノ-3-フェニルプロパノエート、及び、
・3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル 1-アミノシクロヘキサンカルボキシレート；
から選択され、
任意に、立体異性体、又は、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、又は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である、
ことを特徴とする化合物。
【請求項８】
式Vの請求項５に記載の化合物の製造方法であって、
【化１６】
0006498672.tif 000157
R1、R2、R3、R4、R5、n及びmが、請求項５に定義のとおりであり、
式VI又は塩酸塩を含むその適切な塩、
【化１７】
0006498672.tif 000158
R1、R2及びR5が、請求項５のとおりに定義され、式VIIIの化合物と、ステップ2の条件下、反応し、
【化１８】
0006498672.tif 000159
mは請求項５のとおりに定義され、式VIIの化合物をもたらし、
【化１９】
0006498672.tif 000160
R1、R2、R5及びmが請求項５のとおりに定義され、
次に、式VIIの前記化合物が、式IXの化合物とステップ3の条件下で反応し、
【化２０】
0006498672.tif 000161
R3、R4及びnが、請求項５のとおりに定義され、前記ステップ3の条件下、式(V)の化合物をもたらし、
Xが、塩素を含むハロゲン又は硫酸エステルを含む脱離基であり、
一般式(VI)の前記化合物のステップ2の前記式(VIII)の化合物との反応が、塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で実施され、又は、前記塩基がEt3Nであり、非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン(THF)であり、及び／又は、前記反応が25〜75℃の温度範囲で実施され、
一般式(VII)の前記化合物のステップ3の式(IX)の前記化合物との反応が、銅塩及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下、プロトン性有機溶媒と水との混合溶媒中で実施され、及び／又は、前記銅塩がCuSO4・5H2Oであり、プロトン性有機溶媒と水との混合溶媒がt-BuOH：H2O 1:1であり、前記反応が室温下実施される、
ことを特徴とする製造方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかに定義される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び、薬学的に許容可能な担体、アジュバント又はベヒクルを含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
医薬の製造における使用のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
疼痛の治療のための医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
前記疼痛が、中等度から重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、がん性疼痛、偏頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛又は神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマ（σ）受容体及びμ-オピオイド受容体（MOR又はμ-オピオイド）の両方に対する二重の薬理学的活性を有する化合物、特に、この薬理活性を有するピペリジン化合物、係る化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物、及びそれらの治療のための使用、特に、疼痛治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの場合、現在利用可能な治療法はわずかな改善を提供するだけであり、多数の患者が緩和されずに残されているため、適切な疼痛管理は重要な課題を構成する（非特許文献１）。疼痛は、人口の大きな部分に影響を与え、推定20％前後の有病率と算定され、特に慢性疼痛の場合には、その発生率は人口の高齢化に伴って増加している。さらに、疼痛は明らかにうつ病、不安や不眠などの併存疾患に関連し、重要な生産性の損失及び社会経済的な負担につながっている（非特許文献２）。既存の疼痛の治療は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、オピオイド作動薬、カルシウムチャネル遮断薬及び抗うつ薬を含むが、それらは安全率との点で、最適な状況よりもはるかに小さい。それらの全ては、特に慢性の状況で、限られた有効性、及び、それらの使用を不可能にする2次的効果の限られた範囲を示す。
【０００３】
前述のように、疼痛の治療のためのいくつかの利用可能な治療分類があり、重度の疼痛状態に対処する場合は特にオピオイドが最も効果的なの一つである。これらは、膜貫通Gタンパク質共役受容体（GPCR）が、オピオイド受容体の3つの異なるタイプ（μ、κ及びγ）を介して作用する。さらに、主な鎮痛作用は、μオピオイド受容体（MOR）の活性化に起因する。しかし、MORアゴニストの一般的な投与は、便秘、呼吸抑制、耐性、嘔吐及び身体的依存などの重要な副作用によって限定される（非特許文献３）。さらに、慢性疼痛状態に対するモルヒネの減弱効果によって示されるように、MORアゴニストは慢性疼痛の治療に対して最適ではない。これは、特に急性疼痛に対するその高い効果と比較して、神経因性又は炎症性が起源の慢性疼痛状態に対して証明されている。さらに、慢性疼痛がMORのダウンレギュレーションをもたらすとの知見は、神経因性疼痛の長期的な治療設定におけるモルヒネの有効性の相対的欠如に対して、分子的な基盤を示す（非特許文献４）。また、モルヒネでの長期の治療は、その鎮痛作用に対して耐性をもたらす可能性があり、治療によって誘発されるMORダウンレギュレーション、内在化、及び他の調節機構に起因する可能性が最も高い。その結果、長期治療は、臨床的に満足な疼痛の緩和を維持するために、投薬の実質的な増加をもたらす可能性がある。しかし、MORアゴニストの狭い治療ウィンドウは、最終的に容認できない副作用及び貧弱な患者コンプライアンスをもたらす。
【０００４】
シグマ1（σ1）受容体は35年前に発見され、当初はオピオイドファミリーの新しいサブタイプに割り当てられたが、後にSKF-10047のエナンチオマーの研究に基づき、その独立した特性が確立された。σ1受容体の鎮痛に対する最初の関連性はチェンとパステルナークによって確立され（非特許文献５）、彼らは、そのことを、ラットにおいて、σ1受容体アゴニストはオピオイド受容体が介在する鎮痛に拮抗する一方、ハロペリドールなどのσ1受容体アンタゴニストはオピオイド鎮痛を増強するとの知見に基づいて、内在的抗オピオイドシステムと記載した。
【０００５】
多くの追加の前臨床の証拠は、疼痛の治療にσ1受容体の明確な役割を示している（非特許文献６）。σ1受容体ノックアウトマウスの開発は、明白な表現型を示さず、通常の感覚刺激を知覚し、この試みにおいて重要な画期的事項であった。生理的条件下で機械的及び熱的刺激に対するσ1受容体ノックアウトマウスの応答は、WTのものと区別できないことが見出されたが、それらは、過敏症が関与する場合、WTマウスよりも疼痛の反応の進展に非常に高い耐性を有することが示された。したがって、σ1受容体ノックアウトマウスにおいて、カプサイシンは機械的な過敏症を誘発せず、ホルマリン誘発疼痛の両方のフェーズが減少し、そして、冷及び機械的過敏症が、部分的な坐骨神経の結紮後又はパクリタキセルの処置後に強く減弱し、これらは神経因性疼痛のモデルである。これらの活性の多くは、σ1受容体アンタゴニストを使用することによって確認され、一つの化合物S1RAが、異なる疼痛状態の治療のための臨床試験への展開につながった。化合物S1RAは、神経因性疼痛及び神経損傷後の快感喪失の状態（すなわち、神経因性疼痛の状態）の実質的な減弱を発揮し、オペラント自己投与モデルで示されているように、神経損傷マウスは、（おそらく疼痛緩和を得るために）その化合物を取得するオペラント応答を獲得し、偽手術マウスは獲得しなかった。σ1受容体拮抗作用が神経因性疼痛を緩和することを示し、また、疼痛状態に関連する併存疾患（すなわち、無快感症、うつ病の中核症状）のいくつかを治療することを示した。
【０００６】
ほぼすべての疼痛はいくつかのメディエーター、シグナル伝達経路及び分子メカニズムが関与しているので、疼痛は実際に多様性を示す。したがって、単一モードの治療は、完全な疼痛緩和を提供することができない。現在、既存の治療法の組み合わせが一般的な臨床的な実践であり、臨床試験において、利用可能な薬剤の最良の組合せの評価が試みられている（非特許文献７）。したがって、このアンメットメディカルニーズに対処するために、革新的な治療法に対して喫緊の必要性が存在する。
【０００７】
前述のように、オピオイドは、最も強力な鎮痛薬の一つであるが、それらはまた厳しく自らの使用を制限する様々な副作用に関与する。
【０００８】
したがって、疼痛の治療における代替的な又は改良された薬理活性を有する化合物で、効果的で、所望とする選択性を有し、良好な薬物利用能、すなわち、投与、分布、代謝及び排泄に関して良好な薬学的特性を有するする化合物を見出す必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Turk DC, Wilson HD, Cahana A. 「慢性の非がん性疼痛の治療」、Lancet 377, 2226-2235 (2011).
【非特許文献２】Goldberg DS, McGee SJ. 「グローバルな公衆衛生上の優先事項としての疼痛」、BMC Public Health. 11, 770 (2011).
【非特許文献３】Meldrum, M.L.編、「オピオイド及び疼痛緩和：歴史的視点」、Progress in Pain Research and Management, Vol 25. IASP Press, Seattle, 2003.
【非特許文献４】Dickenson, A.H., Suzuki, R. 「神経因性疼痛におけるオピオイド：動物研究からの糸口」、Eur J Pain 9, 113-6 (2005).
【非特許文献５】Chien CC, Pasternak GW.、「ラットにおいてシグマアンタゴニストはオピオイドの鎮痛を増強する」、Neurosci. Lett. 190, 137-9 (1995).
【非特許文献６】Zamanillo D, Romero L, Merlos M, Vela JM.、「シグマ1受容体：疼痛に対する新たな治療標的」、Eur. J. Pharmacol, 716, 78-93 (2013).
【非特許文献７】Mao J, Gold MS、Backonja M.、「慢性疼痛に対する併用薬剤治療：さらなる臨床研究の必要性」、J. Pain 12, 157-166 (2011).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、疼痛の治療における代替的又は改良された薬理学的活性を有する化合物を見出すことが、技術的課題として説明できる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
現在利用可能な治療法及び臨床的な実践の既存の結果に鑑み、本発明は、疼痛の治療に関連する2つの異なる受容体に対してリガンドとしての結合を単一化合物中に組み合わせることによって、課題の解決を提供する。これは主にμ-オピオイド受容体及びσ1受容体の両方に結合する本発明の化合物を提供することによって達成された。
【００１２】
本発明において、シグマ（σ）受容体及びμ-オピオイド受容体の両方に対する二重の薬理活性を有する構造的に明確なピペリジン誘導体のファミリーを同定し、そのような二重の化合物の提供により代替的又は改善された疼痛治療を同定するとの上記課題を解決する。
【００１３】
本発明は、1つの態様において、疼痛の治療に使用するための、σ1受容体及びμオピオイド受容体に結合する二重の活性を有する化合物に関する。
【００１４】
本発明は、σ1受容体及びμオピオイド受容体の二重リガンドとして作用する化合物又は化学的に関連するシリーズの提供が目標であるため、化合物がσ1受容体及びμオピオイド受容体の両受容体に対して、Kiが<100nmとして表現される結合を有する場合が、非常に好ましい実施態様である。
【００１５】
本発明は、主要な態様において、一般式（I）の化合物に関する。
【化１】
0006498672.tif 000002
ここで、R1、R2、R5、V1、V2、V3、W、X、Y、Z及びmは、以下のように発明を実施するための形態で定義される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、シグマ（σ）受容体及びμ-オピオイド受容体の両方に対する二重の薬理活性を有する構造的に明確なピペリジン誘導体のファミリーに関し、同定され、したがって、そのような二重化合物の提供により、代替的又は改善された疼痛治療を同定するとの上記課題が解決された。
【００１７】
本発明は、1つの態様において、疼痛の治療に使用するための、σ1受容体及びμオピオイド受容体に結合する二重の活性を有する化合物に関する。
【００１８】
本発明は、σ1受容体及びμオピオイド受容体の二重リガンドとして作用する化合物又は化学的に関連するシリーズの提供が目標であるため、化合物が、σ1受容体及びμオピオイド受容体の両受容体に対して、<100nmとしてKiが表現される結合を有する場合が、非常に好ましい実施態様である。
【００１９】
出願人は、驚くべきことに、本発明は、本発明が基礎とする課題が、単一の薬剤において、2つの異なる相乗的な活性を組み合わせる（すなわち、2機能性で、MOR及びσ1受容体に結合する二重リガンドの）多様なバランスの鎮痛アプローチの使用により解決できることを見出した。それにより、好ましくない副作用を増加することなく、σ1活性を介してオピオイド鎮痛を向上させる。これは、二重のMOR/σ1受容体化合物の治療的な価値を支持し、それにより、σ1受容体結合成分が、MOR結合成分の内在的アジュバントとして作用する。
【００２０】
この解決は、鎮痛作用を増強し、μ-オピオイド受容体の有害事象を回避することに基づき、必要とされる、より低く、より良好な耐性の用量を使用して、疼痛及び慢性疼痛を治療するために、2つのメカニズムが相互に補完するとのメリットをもたらした。
【００２１】
μ-オピオイド及びσ1受容体の両方への結合を有する二重化合物は、顕著な（オピオイド成分単独の活性との観点で向上した）鎮痛を達成することによって、既存のオピオイド治療に対して、減弱した副作用プロフィール（オピオイド成分単独での安全域と比較して増加した安全域）で、非常に価値のある治療効果を示す。
【００２２】
利便的に、本発明の二重化合物は、さらに、1つ以上の以下の機能を示す：σ1受容体拮抗及びMOR作動性。しかしながら、両方の機能性「拮抗性（アンタゴニズム）」及び「作動性（アゴニズム）」はまた、それらの作用において、部分拮抗性（パーシャルアンタゴニズム）又は逆作動性（インバースアゴニズム）などの副次機能に細かく分けられることに注意しなければならない。したがって、二重化合物の機能性は、相対的に広い帯域幅の中で考慮されるべきである。
【００２３】
命名された受容体の1つへのアンタゴニストは、アゴニストが介在する応答を遮断又は弱める。既知の副次機能は、ニュートラルアンタゴニスト又はインバースアゴニストである。
【００２４】
命名された受容体の1つへのアゴニストは、基本的レベル以上に受容体の活性を増加させる。既知の副次機能は、完全アゴニスト又は部分アゴニストである。
【００２５】
さらに、MORアゴニストは、神経因性疼痛においてわずかに効果的であり、一方、σ1受容体アンタゴニストは、前臨床の疼痛モデルにおいて顕著な効果を示すため、前記2つのメカニズムが相互に補完する。したがって、σ1受容体成分はオピオイド耐性疼痛において、独特な鎮痛作用を追加する。最終的に、MORアゴニストの有害事象に関してではなく鎮痛活性の増強に基づいて、より低く、より良好な耐性の用量が必要とされるため、二重のアプローチは、慢性疼痛の治療においてMORアゴニストを超える明確なメリットを有する。
【００２６】
設計されたマルチリガンドの使用のさらなるメリットは、カクテル剤又は多成分薬剤と比較して、薬物−薬物相互作用のより低いリスクであり、したがって、より単純な薬力学及び患者のより小さな偏差が含まれる。さらに、このアプローチは、患者のコンプライアンスを改善でき、より複雑な原因論を取り組むことによって、単一メカニズムの薬剤に関連する治療適用をより広げることができ、この数年間疑問とされている「1薬剤−1標的」アプローチの使用との研究開発の成果の改善もまた認められる[Bornot A, Bauer U, Brown A, Firth M, Hellawell C, Engkvist O. Systematic 「医化学及び生物学の組合せからの二重作用調節剤の探索の予測」J. Med. Chem, 56, 1197-1210 (2013)]。
【００２７】
1つの特定の態様において、本発明は、一般式(I)の化合物に関する：
【化２】
0006498672.tif 000003
mが1又は2であり；
V1、V2及びV3の1つが、窒素又は炭素から選択され、それ以外は炭素であり；
R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R2が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-SR7、-OR7、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換又は非置換のO-アルキル、置換又は非置換のアルキルであり；
R6、R7、R8及びR9が、相互に独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、及び置換又は非置換のアルキル-アリールからなる群から選択され；又は、R6及びR7又はR8及びR9は、それぞれが結合する炭素又は窒素原子と一緒にシクロアルキル又はヘテロシクリルの4〜7員の環を形成してもよく；
及び、W、X、Y及びZが、炭素、窒素又は酸素から選択され、W‐X‐Y‐Zが、コア骨格と結合している架橋C原子と一緒に、5員の複素環を形成しており、該5員の複素環はW、X、Y又はZの1つが
【化３】
0006498672.tif 000004
によって置換されているか、前記5員の複素環が、非置換であり、W及びXでさらなる環系に縮合しており；
nが、0又は1であり；
R3が、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；及び、
R4が、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
任意に、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩である。
【００２８】
本発明の化合物、特に一般式(I)の化合物のもう1つの実施態様において、任意に、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である。
【００２９】
本発明の化合物、特に一般式(I)の化合物のもう1つの実施態様において、任意に、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩である。
【００３０】
本発明の化合物、特に一般式(I)の化合物のもう1つの実施態様において、任意に、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態である。
【００３１】
1つの実施態様において、1つ以上の以下の条件が適用される：
・V1、V2及びV3が炭素であり、及び、X又はYのいずれかが、
【化４】
0006498672.tif 000005
n=0及びR3がCH3の場合に、OR1はメタ位で-OCH3でなくともよく；
及び／又は、
・V1、V2及びV3が炭素であり、及び、X又はYのいずれかが、
【化５】
0006498672.tif 000006
の場合に、R3はアルキルでなくともよく；
及び／又は、
・V1、V2及びV3が炭素であり、及び、X又はYのいずれかが、
【化６】
0006498672.tif 000007
の場合に、R5はOHでなくともよく；
及び／又は、
前記化合物が、3-ピペリジノール,4-(3-メトキシフェニル)-1-[(2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル] でなくともよいとの但し書きを付けて；
及び／又は、
前記化合物が、1H-ピラゾール-3-カルボン酸,4-[[(3R,4R)-30ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]メチル] でなくともよいとの但し書きを付けて。
【００３２】
相違するラジカルR1〜R8が本発明の異なる式において同時に存在するとき、それらは同一又は相違してもよい。
【００３３】
本発明との関連で、アルキルは、飽和の、直鎖状又は分枝状の炭化水素を意味すると理解され、非置換又は1回若しくは複数回置換されてもよい。それは、例えば、-CH3及び-CH2-CH3を包含する。これらのラジカルにおいて、C1-2-アルキルはC1-又はC2-アルキルを表し、C1-3-アルキルはC1-、C2-又はC3-アルキルを表し、C1-4-アルキルはC1-、C2-、C3-又はC4-アルキルを表し、C1-5-アルキルはC1-、C2-、C3-、C4-又はC5-アルキルを表し、C1-6-アルキルはC1-、C2-、C3-、C4-、C5-又はC6-アルキルを表し、C1-7-アルキルはC1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-又はC7-アルキルを表し、C1-8-アルキルはC1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-又はC8-アルキルを表し、C1-10-アルキルはC1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-又はC10-アルキルを表し、及び、C1-18-アルキルはC1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-又はC18-アルキルを表す。前記アルキルラジカルは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチルであり、もし置換されているならば、また、CHF2、CF3又はCH2OH等である。好ましくは、本発明との関連で、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルなどのC1-8アルキルと理解され；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルなどのC1-6アルキルであり；より好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はブチルなどのC1-4アルキルである。
【００３４】
アルケニルは、不飽和の、直鎖状又は分枝状の炭化水素を意味すると理解され、非置換か、又は1回若しくは複数回置換されてもよい。それは、例えば、-CH=CH-CH3などの基を包含する。アルケニルラジカルは、好ましくは、ビニル(エテニル)、アリル(2-プロペニル)である。好ましくは、本発明との関連で、アルケニルは、C2-10-アルケニル、又は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン若しくはオクチレンなどのC2-8アルケニルであり；又は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン若しくはヘキシレンなどのC2-6-アルケニルであり；又は、エチレン、プロピレン若しくはブチレンなどのC2-4-アルケニルである。
【００３５】
アルキニルは、不飽和の、直鎖状又は分枝状の炭化水素を意味するものと理解され、非置換か、又は一回若しくは複数回置換されていてもよい。それは、例えば、-C=C-CH3（1-プロピニル）などの基を包含する。好ましくは、本発明との関連で、アルキニルは、C2-10アルキニル、又は、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン若しくはオクチンなどのC2-8-アルキニルであり；又は、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン若しくはヘキシンなどのC2-6-アルキニルであり；又は、エチン、プロピン若しくはブチンなどのC2-4-アルキニルである。
【００３６】
本発明との関連で、シクロアルキルは、飽和又は不飽和の炭化水素（環中にヘテロ原子はない）環（芳香環ではない）を意味すると理解され、非置換か、又は、1回若しくは複数回置換されていてもよい。さらに、C3-4-シクロアルキルはC3-又はC4-シクロアルキルを表し、C3-5-シクロアルキルはC3-、C4-又はC5シクロアルキルを表し、C3-6-シクロアルキルはC3-、C4-、C5-又はC6-シクロアルキルを表し、C3-7-シクロアルキルはC3-、C4-、C5-、C6-又はC7-シクロアルキルを表し、C3-8シクロアルキルはC3-、C4-、C5-、C6-、C7-又はC8シクロアルキルを表し、C4-5-シクロアルキルはC4-又はC5-シクロアルキルを表し、C4-6-シクロアルキルはC4-、C5-又はC6-シクロアルキルを表し、C4-7-シクロアルキルはC4-、C5-、C6-又はC7-シクロアルキルを表し、C5-6-シクロアルキルはC5-又はC6-シクロアルキルを表し、及び、C5-7-シクロアルキルはC5-、C6-又はC7-シクロアルキルを表す。例としては、シクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びまたアダマンチルである。好ましくは、本発明の関連で、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル若しくはシクロオクチルなどのC3-8-シクロアルキルであり；又は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル若しくはシクロヘプチルなどのC3-7-シクロアルキルであり；又は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルなどのC3-6-シクロアルキルであり、特にシクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００３７】
アルキル（アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル又はアルキルシクロアルキルにおいてもまた）、アルケニル、アルキニル及びO-アルキルに関連して、他に定義しない限り、本発明との関連で、置換されたとの用語は、炭素原子上の少なくとも1つの水素ラジカルがF、Cl、Br、I、NH2、SH若しくはOH、-C(O)OH又は-OC1-4アルキルにより置換され、該-OC1-4アルキルが、非置換か、又はOH若しくはハロゲン(F、Cl、I、Br)の1つ以上により置換されていることを意味すると理解される。同じ分子上で、また同一の炭素原子上で、複数の置換は、同一又は異なる置換基を有することが可能である。これは、例えば、3つの水素が、CF3の場合のように、同一炭素原子上で置換され、又は、例えば、-CH(OH)-CH=CH-CHCl2の例のように、同じ分子の異なる場所で置換されることを含む。
【００３８】
同じ分子上で、また同一の炭素原子上で、同一又は異なる置換基で複数の置換が可能である。これは、例えば、3つの水素が、例えば、CF3の場合のように置換され、又は、例えば、-CH(OH)-CH=CH-CHCl2の例のように、同じ分子の異なる場所で、同一のC原子上で置換されることを含む。
【００３９】
本発明との関連で、ハロアルキルは、（F、Cl、Br、Iから選択される）ハロゲンにより1回又は数回置換されているアルキルを意味すると理解される。これは、例えば、-CH2Cl、-CH2F、-CHCl2、-CHF2、-CCl3、-CF3及び-CH2CHCI2を包含する。好ましくは、本発明との関連で、ハロアルキルは、ハロゲン置換のC1-、C2-、C3-又はC4-を表すハロゲン置換C1-4-アルキルを表すと理解される。ハロゲン置換アルキルラジカルは、したがって、好ましくは、置換されているメチル、エチル、プロピル及びブチルである。好ましい例としては、-CH2Cl、-CH2F、-CHCl2、-CHF2及び-CF3を含む。
【００４０】
本発明との関連で、ハロアルコキシは、（F、Cl、Br、Iから選択される）ハロゲンにより一回又は数回置換されている-O-アルキルを意味すると理解される。それは、例えば、-OCH2Cl、-OCH2F、-OCHCl2、-OCHF2、-OCCl3、-OCF3及び-OCH2-CHCI2を包含する。好ましくは、ハロアルコキシは、本発明との関連で、ハロゲンで置換されているC1-、C2-、C3-又はC4-アルコキシで表される、ハロゲンで置換されている-OC1-4アルキルと理解される。したがって、ハロゲン置換アルキルラジカルは、好ましくは、O-メチル、O-エチル、O-プロピル及びO-ブチルである。好ましい例は、-OCH2Cl、-OCH2F、-OCHCl2、-OCHF2及び-OCF3を含む。
【００４１】
もっとも好ましくは、（アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル又はアルキルシクロアルキル中においても）アルキル、アルケニル、アルキニル又はO-アルキルとの関係において、本発明との関連で、置換されているとは、いかなる置換されている（またアルキルアリール、アルキルヘテロシクリル又はアルキルシクロアルキル中においても）アルキル、アルケニル、アルキニルが、ハロゲン（F、Cl、I、Br）、-OH、-NH2、-SH、-C(O)OH、又は、-OC1-4アルキルの1つ以上で置換され、該-OC1-4アルキルが、非置換か、又はOH又はハロゲン（F、Cl、I、Br）の1つ以上で置換されていると理解される。
【００４２】
アリールは、環の中の1つのみでもヘテロ原子がない、少なくとも1つの芳香環を有する環系を意味するものと理解される。例は、フェニル、ナフチル、フルオロアンテニル、フルオロエニル、テトラリニル又はインダニルであり、特に9H-フルオロエニル又はアントラセニルラジカルであり、非置換か、又は1回若しくは複数回の置換が可能である。もっとも好ましくは、本発明との関連で、アリールはフェニル、ナフチル又はアントラセニル、好ましくはフェニルと理解される。
【００４３】
本発明との関連で、アルキルアリールは、分枝状又は直鎖状であってもよく、及び、非置換であるか、又は1回又は複数回置換されていてもよい、C1-6-アルキル基（上記参照）を介して、他の1つの原子に結合しているアリール基（上記参照）を意味すると理解される。したがって、本発明との関連で、アルキルアリールは、C1-6-アルキル基（上記参照）を介して別の原子に結合されているアリール基（上記参照）を意味するものと理解される。該アルキルは分枝状又は直鎖状であってもよく、及び、非置換であり、一方、アリールは、非置換又は一回又は複数回置換されていてもよい。好ましくは、アルキルアリールは、1〜4の（-CH2-）基を介して別の原子に結合されているアリール基（上記参照）を意味するものと理解される。もっとも好ましくは、アルキルアリールは、ベンジル（すなわち-CH2-フェニル）である。
【００４４】
本発明との関連で、アルキルヘテロシクリルは、分枝状又は直鎖状であってもよい、非置換又は1回若しくは複数回置換されているC1-6-アルキル基を介して別の原子に結合しているヘテロシクリル基（上記参照）を意味するものと理解される。本発明との関連で、アルキルヘテロシクリルは、C1-6-アルキル基（上記参照）を介して別の原子に結合しているヘテロシクリル基を意味するものと理解される。該アルキルは分岐状又は直鎖状であってもよく、非置換であり、一方、ヘテロシクリルは、非置換又は一回又は複数回置換されていてもよい。好ましくは、アルキルヘテロシクリルは、1〜4つの（-CH2-）基を介して別の原子に結合しているヘテロシクリル基（上記参照）を意味するものと理解される。もっとも好ましくは、アルキルヘテロシクリルは、-CH2-ピリジンである。
【００４５】
本発明との関連において、アルキルシクロアルキルは、分枝状又は直鎖状であってもよく、及び非置換であるか、一回又は複数回置換されているC1-6アルキル（上記参照）を介して別の原子に結合しているシクロアルキル基を意味するものと理解される。したがって、本発明との関連で、アルキルヘテロシクリルは、C1-6-アルキル基（上記参照）を介して別の原子に結合しているシクロアルキルを意味するものと理解される。該アルキルは分岐状又は直鎖状であってよく、非置換であり、一方、シクロアルキルは、非置換又は1回若しくは数回置換されていてもよい。好ましくは、アルキルシクロアルキルは、1〜4つの（-CH2-）基を介して別の原子に結合しているシクロアルキル基（上記参照）を意味するものと理解される。もっとも好ましくは、アルキルシクロアルキルは、-CH2-シクロプロピルである。
【００４６】
ヘテロシクリルラジカル又は（以下、「ヘテロシクリル」とも呼ばれる）基は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含む少なくとも1つの飽和又は不飽和環を有する複素環系を意味するものと理解される。ヘテロシクリル基はまた、一回又は複数回置換されていてもよい。例は、テトラヒドロピラン、オキサゼパン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンなどの非芳香性ヘテロシクリル、並びに、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンなどのヘテロアリールを含む。
【００４７】
実施例は、テトラヒドロピラン、オキサゼパン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンなどの非芳香族複素環、並びに、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタァジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンなどのヘテロアリールを含む。
【００４８】
本明細書で理解されるように、ヘテロシクリルの中のサブグループは、ヘテロアリール及び非芳香族ヘテロシクリルを含む。
・（ヘテロ芳香族ラジカル又は芳香族ヘテロシクリルと同等である）前記ヘテロアリールは、少なくとも1つの芳香環が、窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を環中に含む1つ以上の環の芳香族複素環系であり；好ましくは、少なくとも1つの芳香族環が窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を環中に含む1つ又は2つの環の芳香族複素環系であり、より好ましくは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、キナゾリン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チオフェン及びベンズイミダゾールから選択され；
・非芳香族ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を環中に含む少なくとも1つの環（芳香族ではない、この又はこれらの環）の複素環系であり；好ましくは、1つ又は2つの環の複素環系であって、1つ又は両方の環（芳香族ではない1つ又は2つの環）が、窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を環中に含み、より好ましくは、オキサゼパム、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン（インダン）、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、オキソピロリジン、ベンゾジオキサンから選択され、特にベンゾジオキサン、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、オキソピロリジン及びピロリジンから選択される。
【００４９】
好ましくは、本発明との関連において、ヘテロシクリルは、少なくとも1つの環が環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含む1つ以上の飽和又は不飽和の環の複素環系として定義される。好ましくは、少なくとも1つの環が環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含む1つ又は2つの飽和又は不飽和の環の複素環系である。
【００５０】
ヘテロシクリルの好ましい例は、オキサゼパン、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ[2,3b]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンを含み、特に、ピリジン、ピラジン、インダゾール、ベンゾジオキサン、チアゾール、ベンゾチアゾール、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピラゾール、イミダゾール、ピペリジン、チオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ピロロ[2,3b]ピリジン、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、オキサゼパン及びピロリジンを含む。
【００５１】
本発明との関連で、オキソピロリジンは、ピロリジン-2-オンを意味するものと理解される。
【００５２】
アリール（アルキル-アリールを含む）、シクロアルキル（アルキル-シクロアルキルを含む）、又はヘテロシクリル（アルキル-ヘテロシクリルを含む）に関連して、他に定義しない限り、置換されたは、アリール又はアルキルアリール、シクロアルキル又はアルキル‐シクロアルキル；ヘテロシクリル又はアルキル‐ヘテロシクリルの環系の、OH、SH、=O、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、CN、NO2、COOH；NRxRy（Rx及びRyは、独立して、H、又は、飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分枝状の、置換又は非置換のC1-6-アルキル基のいずれかである）；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換のC1-6-アルキル;飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換の-O-C1-6-アルキル（アルコキシ）;飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換の-S-C1-6-アルキル;飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換の-C(O)-C1-6-アルキル基;飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換の-C(O)-O-C1-6-アルキル基;置換又は非置換のアリール又はアルキル-アリール;置換又は非置換のシクロアルキル又はアルキル-シクロアルキル;置換又は非置換のヘテロシクリル又はアルキル-ヘテロシクリルによる置換を意味するものと理解される。
【００５３】
もっとも好ましくは、アリール（アルキル-アリールを含む）との関連で、置換は、置換されているいかなるアリール（アルキル-アリールを含む）が、ハロゲン（F、Cl、I、Br）、-OH、-NH2、-SH、-C(O)OH、-OC1-4アルキルの1つ以上によって置換され、該-OC1-4アルキルが、非置換か、又はOH若しくはハロゲン（F、Cl、I、Br）、-CN又は-C1-4-アルキルの1つ以上で置換され、該-C1-4-アルキルは、非置換か、又はOH若しくはハロゲン（F、Cl、I、Br）の1つ以上で置換されていると、本発明との関連において理解される。
【００５４】
もっとも好ましくは、シクロアルキル（アルキル-シクロアルキルを含む）又はヘテロシクリル（アルキル-ヘテロシクリルを含む）との関連で、置換は、置換されているいかなるシクロアルキル及びヘテロシクリルが（アルキルシクロアルキル又はアルキルヘテロシクリルにおいてもまた）、ハロゲン（F、Cl、I、Br）、-OH、-NH2、-SH、=O、-C(O)OH、-OC1-4アルキルの1つ以上によって置換され、該-OC1-4アルキルが、非置換か、又はOH若しくはハロゲン（F、Cl、I、Br）、-CN又は-C1-4-アルキルの1つ以上で置換され、該-C1-4-アルキルは、非置換か、又はOH若しくはハロゲン（F、Cl、I、Br）の1つ以上で置換されていると、本発明との関連において理解される。
【００５５】
上記の置換に加えて、シクロアルキル（アルキル-シクロアルキルを含む）又はヘテロシクリル（アルキルヘテロシクリルを含む）すなわち非芳香族ヘテロシクリル（非芳香族アルキル-ヘテロシクリルを含む）との関連で、置換されているは、また、他で定義されない限り、シクロアルキル又はアルキル-シクロアルキル；非芳香族ヘテロシクリル又は非芳香族アルキル-ヘテロシクリルの環系の
【化７】
0006498672.tif 000008
又は、
=Oによる置換を意味すると理解される。
【００５６】
用語「脱離基」は、ヘテロ結合開裂における電子対によって外れる分子断片を意味する。脱離基は、アニオン又は中性分子であることができる。一般的なアニオン性脱離基は、Cl-、Br-及びI-などのハロゲン化物、並びにトシレート（TsO-）などのスルホン酸エステルである。
【００５７】
用語「塩」は、本発明に従って使用される活性化合物のいかなる形態を意味すると理解されるべきであり、本発明において、いかなるイオンの形態、荷電されているか、カウンターイオン（カチオン又はアニオン）と複合されているか、又は溶液中にあるものと想定する。これにより、他の分子及びイオンと活性化合物との複合体と理解されるべきであり、特に、イオン相互作用を介して複合される複合体と理解されるべきである。
【００５８】
用語「生理学的に許容可能な塩」は、本発明との関連において、治療のために適切に使用される場合、特に、ヒト及び／又は哺乳動物へ使用又は適用される場合に、（ほとんどの時間において毒性的ではなく、特に、カウンターイオンによって惹起されていない）生理学的に許容可能な任意の塩を意味する。
【００５９】
これらの「生理学的に許容可能な塩」は、カチオン又は塩基で形成でき、本発明によって使用される少なくとも1つの化合物（特に、ヒト及び／又は哺乳類に使用される場合に、生理学的に許容される好ましくは無機のカチオンに対するアニオンとして、一般に、（脱プロトン化された）酸）の塩を、本発明との関連で意味すると理解される。前記塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩が特に好ましく、NH4に対してもまた、特に1又は2-ナトリウム、1-又は2-カリウム、マグネシウム又はカルシウムとの塩である。
【００６０】
生理学的に許容される塩はまた、本発明との関連において、アニオン又は酸で形成されることができ、本発明によって使用される少なくとも1つの化合物（特に、ヒト及び／又は哺乳類に使用される場合に、生理学的に許容される好ましくは無機のアニオンに対するカチオンとして）の塩を、本発明との関連で意味すると理解される。これにより、本発明との関連において、生理学的に許容される酸に対して形成される塩、すなわち、特にヒト及び／又は哺乳類で使用される場合に、生理学的に許容される無機又は有機酸に対する特定の活性化合物の塩と理解されるべきである。特定の酸の生理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸又はクエン酸の塩である。
【００６１】
本発明の化合物は、結晶の形態又は遊離塩基若しくは酸などの遊離化合物の形態で存在してもよい。
【００６２】
上記で定義された一般式Ｉの化合物などの本発明の化合物の溶媒和物であるいかなる化合物も、本発明の範囲に含まれると理解される。溶媒和の方法は、一般に当技術分野で知られている。適切な溶媒和物は、薬学的に許容可能な溶媒和物である。本発明による用語「溶媒和物」は、この化合物は、別の分子（ほとんどの場合、極性溶媒）に非共有結合を介して結合している本発明の活性化合物の任意の形態と理解されるべきである。特に好ましい例は、水和物、及び、メタノレート又はエタノレートなどのアルコラートが挙げられる。
【００６３】
上記で定義された一般式Ｉの化合物などの本発明の化合物のプロドラッグであるいかなる化合物も、本発明の範囲に含まれると理解される。用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で用いられ、in vivoで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者に対して、容易に分子内に存在する官能基に応じて発生し、限定されないが、本発明の化合物の以下の誘導体：エステル類、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメート及びアミドが含まれる。所与の活性化合物のプロドラッグを製造する周知の方法の例は、当業者に知られており、例えば、Krogsgaard-Larsenら、「ドラッグデザイン、ディスカバリーのテキストブック」Taylor & Francis (April 2002)に見ることができる。
【００６４】
特に明記しない限り、本発明の化合物は、また、1つ以上の同位体富化原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換、又は13C-若しくは14C-富化による炭素の置換、又は15N-富化窒素による窒素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００６５】
式（I）の化合物、及びそれら化合物の塩又は溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容可能な又は実質的に純粋な形態である。薬学的に許容可能な形態によるは、希釈剤及び担体などの通常の医薬添加剤を除いた、通常の投与量レベルで毒性と考えられる物質を含まない純度の薬学的に許容可能なレベルを有することをとりわけ意味する。薬物物質の純度レベルは、好ましくは50％を超え、より好ましくは70％を超え、もっとも好ましくは90％を超える。好ましい実施態様では、式（I）の化合物又はその塩の95％を超える。これは、溶媒和物又はプロドラッグにも適用される。
【００６６】
一般式Iの本発明の化合物の好ましい実施態様において、
W、X、Y又はZの1つで
【化８】
0006498672.tif 000009
によって置換されるか、又は、非置換でない場合に、W-X-Y-Zによって形成される5員複素環のさらなる環系にW及びXで縮合されている
【化９】
0006498672.tif 000010
が、
【化１０】
0006498672.tif 000011
、
【化１１】
0006498672.tif 000012
、
【化１２】
0006498672.tif 000013
、
【化１３】
0006498672.tif 000014
、
【化１４】
0006498672.tif 000015
、
【化１５】
0006498672.tif 000016
又は、
【化１６】
0006498672.tif 000017
から選択される。
【００６７】
一般式Iの本発明の化合物の好ましい実施態様において、
W、X、Y又はZの1つで
【化１７】
0006498672.tif 000018
によって置換されるか、又は、非置換でない場合に、W-X-Y-Zによって形成される5員複素環のさらなる環系にW及びXで縮合されている
【化１８】
0006498672.tif 000019
が、
【化１９】
0006498672.tif 000020
、
【化２０】
0006498672.tif 000021
、
【化２１】
0006498672.tif 000022
、
【化２２】
0006498672.tif 000023
、
【化２３】
0006498672.tif 000024
、
【化２４】
0006498672.tif 000025
又は、
【化２５】
0006498672.tif 000026
から選択される。
【００６８】
一般式Iの本発明の化合物の好ましい実施態様において、
W、X、Y又はZの1つで
【化２６】
0006498672.tif 000027
によって置換されるか、又は、非置換でない場合に、W-X-Y-Zによって形成される5員複素環のさらなる環系にW及びXで縮合されている
【化２７】
0006498672.tif 000028
が、
【化２８】
0006498672.tif 000029
、
【化２９】
0006498672.tif 000030
、
【化３０】
0006498672.tif 000031
、
【化３１】
0006498672.tif 000032
、
【化３２】
0006498672.tif 000033
又は、
【化３３】
0006498672.tif 000034
から選択される。
【００６９】
一般式Iの本発明の化合物のさらなる好ましい実施態様において、前記化合物は式IIの化合物であり、
【化３４】
0006498672.tif 000035
mが1又は2であり；
nが0又は1であり；
V1、V3、V4及びV5の1つが、窒素又は炭素から選択され、それ以外は炭素であり；
R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R2が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-SR7、-OR7、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R3が、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；及び、
R4が、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換又は非置換のO-アルキル、置換又は非置換のアルキルであり；
R6、R7、R8及びR9が、相互に独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、及び、置換又は非置換のアルキル-アリールからなる群から選択され；又は、R6及びR7又はR8及びR9は、それぞれが結合する炭素又は窒素原子と一緒にシクロアルキル又はヘテロシクリルの4〜7員の環を形成してもよく；
及び、W、X、Y及びZが、炭素、窒素又は酸素から選択され、W‐X‐Y‐Zが、コア骨格と結合している架橋C原子と一緒に、5員の複素環を形成し、
又は、
【化３５】
0006498672.tif 000036
が、
【化３６】
0006498672.tif 000037
であり；
任意に、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である。
【００７０】
一般式Iの本発明の化合物（該化合物は、式IIの化合物である）の、1つの関連し、また、好ましい実施態様において、W、X、Y及びZが、記載のとおりであり（一方、他の全てのラジカルが完全に同じように定義され）、炭素、窒素又は酸素から選択され、W-X-Y-Zが、コア骨格と結合している架橋C原子と一緒に、5員の複素環を形成する。
【００７１】
1つの実施態様において、1つ以上の以下の条件が適用される：
・V1、V3、V4及びV5が炭素であり、及び、X又はYのいずれかが、
【化３７】
0006498672.tif 000038
n=0及びR3がCH3の場合に、R1はメタ位でCH3でなくともよく；
及び／又は、
・V1、V3、V4及びV5が炭素であり、及び、X又はYのいずれかが、
【化３８】
0006498672.tif 000039
の場合に、R3はアルキルでなくともよく；
及び／又は、
・V1、V3、V4及びV5が炭素であり、及び、X又はYのいずれかが、
【化３９】
0006498672.tif 000040
の場合に、R5はOHでなくともよい。
【００７２】
一般式IIの本発明の化合物の好ましい実施態様において、
【化４０】
0006498672.tif 000041
が、
【化４１】
0006498672.tif 000042
、
【化４２】
0006498672.tif 000043
、
【化４３】
0006498672.tif 000044
、
【化４４】
0006498672.tif 000045
、
【化４５】
0006498672.tif 000046
又は、
【化４６】
0006498672.tif 000047
から選択される。
【００７３】
一般式IIの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、
【化４７】
0006498672.tif 000048
が、
【化４８】
0006498672.tif 000049
、
【化４９】
0006498672.tif 000050
、
【化５０】
0006498672.tif 000051
、
【化５１】
0006498672.tif 000052
、
【化５２】
0006498672.tif 000053
又は、
【化５３】
0006498672.tif 000054
から選択される。
【００７４】
一般式I又はIIの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、前記化合物は、式IIIの化合物であり、
【化５４】
0006498672.tif 000055
mが1又は2であり；
nが0又は1であり；
V1が、窒素又は炭素から選択され；
R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R2が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-SR7、-OR7、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R3が、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；及び、
R4が、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換又は非置換のO-アルキル、置換又は非置換のアルキルであり；
R6、R7、R8及びR9が、相互に独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、及び、置換又は非置換のアルキル-アリールからなる群から選択され；又は、R6及びR7又はR8及びR9が、それぞれが結合する炭素又は窒素原子と一緒にシクロアルキル又はヘテロシクリルの4〜7員の環を形成してもよく；
及び、
【化５５】
0006498672.tif 000056
が、
【化５６】
0006498672.tif 000057
、
【化５７】
0006498672.tif 000058
、
【化５８】
0006498672.tif 000059
、
【化５９】
0006498672.tif 000060
、
【化６０】
0006498672.tif 000061
又は、
【化６１】
0006498672.tif 000062
から選択され；
任意に、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である。
【００７５】
1つの実施態様において、以下の条件が適用される：
・V1が炭素であり、及び、
【化６２】
0006498672.tif 000063
が、
【化６３】
0006498672.tif 000064
の場合に、R3はアルキルでなくともよく； 
・V1が炭素であり、及び、
【化６４】
0006498672.tif 000065
が、
【化６５】
0006498672.tif 000066
の場合に、R5はOHでなくともよく；及び／又は、
・V1が炭素であり、及び、
【化６６】
0006498672.tif 000067
が、
【化６７】
0006498672.tif 000068
n=0及びR3がCH3の場合に、R1はCH3でなくともよく；
及び／又は、
・前記化合物が、3-ピペリジノール,4-(3-メトキシフェニル)-1-[(2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]でなくともよいとの但し書きをつけて。
【００７６】
一般式IIIの本発明の化合物の好ましい実施態様において、
【化６８】
0006498672.tif 000069
が、
【化６９】
0006498672.tif 000070
、
【化７０】
0006498672.tif 000071
、
【化７１】
0006498672.tif 000072
、
【化７２】
0006498672.tif 000073
、
【化７３】
0006498672.tif 000074
又は、
【化７４】
0006498672.tif 000075
から選択される。
【００７７】
一般式I又はIIの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、前記化合物は、式Ibの化合物であり、
【化７５】
0006498672.tif 000076
mが1又は2であり；
nが0又は1であり；
V1、V2及びV3が窒素又は炭素から選択され、一方、それ以外は炭素であり；
R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R2が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-SR7、-OR7、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R3が、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；及び、
R4が、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換又は非置換のO-アルキル、置換又は非置換のアルキルであり；及び、
R6、R7、R8及びR9が、相互に独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、及び、置換又は非置換のアルキル-アリールからなる群から選択され；又は、R6及びR7又はR8及びR9が、それぞれが結合する炭素又は窒素原子と一緒にシクロアルキル又はヘテロシクリルの4〜7員の環を形成してもよく；
任意に、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である。
【００７８】
一般式I又はIIの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、前記化合物は、式IVの化合物であり、
【化７６】
0006498672.tif 000077
mが1又は2であり；
nが0又は1であり；
V1が窒素又は炭素から選択され；
R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R2が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-SR7、-OR7、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R3が、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
及び、
R4が、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換又は非置換のO-アルキル、置換又は非置換のアルキルであり；
R6、R7、R8及びR9が、相互に独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、及び、置換又は非置換のアルキル-アリールからなる群から選択され；又は、R6及びR7又はR8及びR9は、それぞれが結合する炭素又は窒素原子と一緒にシクロアルキル又はヘテロシクリルの4〜7員の環を形成してもよく；
及び、
W、Y及びZが、相互に独立して、N又はCHから選択され、それらの1つ又は2つのみがCHであり；
任意に、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である。
【００７９】
一般式IVの本発明の化合物の好ましい実施態様において、上記の
【化７７】
0006498672.tif 000078
が、
【化７８】
0006498672.tif 000079
、
【化７９】
0006498672.tif 000080
、
【化８０】
0006498672.tif 000081
又は、
【化８１】
0006498672.tif 000082
から選択される。
【００８０】
一般式I、II及びIIIの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、前記化合物は、式IVの化合物であり、
【化８２】
0006498672.tif 000083
mが1又は2であり；
nが0又は1であり；
V1が窒素又は炭素から選択され；
R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R2が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-SR7、-OR7、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R3が、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
及び、
R4が、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
R5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換又は非置換のO-アルキル、置換又は非置換のアルキルであり；
R6、R7、R8及びR9が、相互に独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、及び、置換又は非置換のアルキル-アリールからなる群から選択され；又は、R6及びR7又はR8及びR9は、それぞれが結合する炭素又は窒素原子と一緒にシクロアルキル又はヘテロシクリルの4〜7員の環を形成してもよく；及び、
【化８３】
0006498672.tif 000084
が、
【化８４】
0006498672.tif 000085
、
【化８５】
0006498672.tif 000086
、
【化８６】
0006498672.tif 000087
又は、
【化８７】
0006498672.tif 000088
から選択され；
任意に、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である。
【００８１】
一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物の好ましい実施態様において、
R1が、？COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり、
ここで、
前記アリールが、フェニル、ナフチル又はアントラセンから選択され；好ましくは、ナフチル及びフェニルであり；より好ましくはフェニルであり；
及び／又は、
前記ヘテロシクリルが、1つ以上の飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み；好ましくは1つ又は2つの飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み、より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンからなる群から選択され；
及び／又は、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルなどのC1-8アルキル；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルなどのC1-6アルキル；より好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はブチルなどのC1-4アルキルであり；
及び／又は、
前記シクロアルキルが、C3-8シクロアルキルであり；好ましくは、C3-7シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され；
もっとも好ましくは、R1が、？COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のC1-4アルキル若しくはCH3などのアルキル、C2H4OCH3、C3H6OCH3であり；
及び／又は、
R2が、水素、ハロゲン、-NR6R7、-SR7、-OR7、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり、
ここで、
前記アリールが、フェニル、ナフチル又はアントラセンであり；好ましくは、ナフチル及びフェニルであり；より好ましくはフェニルであり；
及び／又は、
前記ヘテロシクリルが、1つ以上の飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み；好ましくは1つ又は2つの飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み、より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンからなる群から選択され；
及び／又は、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルなどのC1-8アルキルであり；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルなどのC1-6アルキルであり；より好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はブチルなどのC1-4アルキルであり；
及び／又は、
前記アルケニルが、C2-10-アルケニル、又は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン若しくはオクチレンなどのC2-8-アルケニルであり；好ましく、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンなどのC2-6-アルケニル；より好ましくは、エチレン、プロピレン若しくはブチレンなどのC2-4-アルケニルであり；
及び／又は、
前記アルキニルが、C2-10-アルキニル、又は、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン若しくはオクチンなどのC2-8-アルキニルであり；好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン若しくはヘキシンなどのC2-6-アルキニルであり；より好ましくは、エチン、プロピン若しくはブチンなどのC2-4-アルキニルであり、
及び／又は、
前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルなどのC3-8シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどのC3-7シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキルであり；
及び／又は、
ハロゲンが、フッ素、塩素、ヨウ素又は臭素のいずれかであり；好ましくは、塩素又はフッ素であり；
及び／又は、
もっとも好ましくは、R2が、水素、フッ素などのハロゲン、又は、CH3などのC1-4アルキル若しくはCF3から選択され；
及び／又は、
R3が、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり、
ここで、
前記アリールが、フェニル、ナフチル又はアントラセンであり；好ましくは、ナフチル及びフェニルであり；より好ましくは、フェニルであり；
及び／又は、
前記ヘテロシクリルが、1つ以上の飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み；好ましくは1つ又は2つの飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み；より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリン、特にピリジン、イミダゾール、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ピリミジンから選択され；
及び／又は、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルなどのC1-8アルキルであり；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルなどのC1-6アルキルであり；より好ましくは、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル又はR3がアルキルではなく；
及び／又は、
前記アルケニルが、C2-10-アルケニル、又は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン若しくはオクチレンなどのC2-8アルケニルであり；好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンなどのC2-6-アルケニルであり、より好ましくは、エチレン、プロピレン又はブチレンなどのC2-4-アルケニルからであり；
及び／又は、
前記アルキニルが、C2-10アルキニル、又は、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン若しくはオクチンなどのC2-8-アルキニルであり；好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン又はヘキシンなどのC2-6-アルキニルであり；より好ましくは、エチン、プロピン又はブチンなどのC2-4-アルキニルであり；
及び／又は、
前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルなどのC3-8シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどのC3-7シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、特にシクロペンチル又はシクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキルからであり；
及び／又は、
好ましくはR3がアルキルではなく；
及び／又は、
もっとも好ましくは、R3が、置換又は非置換のプロピル若しくはブチルなどのアルキルから、置換又は非置換のシクロペンチル若しくはシクロヘキシルなどのシクロアルキルから、又は、置換又は非置換のフェニルなどのアリールから、又は、置換又は非置換のピリジン、イミダゾール、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ピリミジンなどのヘテロシクリルから選択され、
又は、もっとも好ましくは、R3が、置換又は非置換のシクロペンチル若しくはシクロヘキシルなどのシクロアルキルから、又は、置換又は非置換のフェニルなどのアリールから、置換又は非置換のピリジン、イミダゾール、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ピリミジンなどのヘテロシクリルから選択され；
及び／又は、
R4が、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり、
ここで、
前記アリールが、フェニル、ナフチル又はアントラセンであり；好ましくは、ナフチル及びフェニルであり；より好ましくはフェニルであり；
及び／又は、
前記ヘテロシクリルが、1つ以上の飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み；好ましくは1つ又は2つの飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み；より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンからなる群から、特にピリジン、イミダゾール、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ピリミジンから選択され；
及び／又は、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルなどのC1-8アルキルであり；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルなどのC1-6アルキルであり；より好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はブチルなどのC1-4アルキルであり；
及び／又は、
前記アルケニルが、C2-10-アルケニル、又は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン若しくはオクチレンなどのC2-8アルケニルであり；好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンなどのC2-6-アルケニルであり；より好ましくは、エチレン、プロピレン又はブチレンなどのC2-4-アルケニルからであり；
及び／又は、
前記アルキニルが、C2-10アルキニル、又は、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン若しくはオクチンなどのC2-8-アルキニルであり、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン又はヘキシンなどのC2-6-アルキニルであり；より好ましくは、エチン、プロピン又はブチンなどのC2-4-アルキニルであり；
前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルなどのC3-8シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどのC3-7シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、特にシクロペンチル又はシクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキルからであり；
もっとも好ましくは、R4が水素から、又は、CH3若しくはCH2OHなどの置換又は非置換のC1-4アルキルから選択され；
及び／又は、
R5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換又は非置換のO-アルキル、置換又は非置換のアルキルであり、
ここで、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルなどのC1-8アルキルであり；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルなどのC1-6アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はブチルなどのC1-4アルキルであり；
及び／又は、
前記O-アルキルが、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-ブチル、-O-ペンチル、-O-ヘキシル、-O-ヘプチル又は-O-オクチルなどの-O-C1-8アルキルであり；;好ましくは、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-ブチル、-O-ペンチル又は-Oヘキシルなどの-O-C1-6アルキルであり；より好ましくは、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-ブチルなどの-O-C1-4アルキルであり；
及び／又は、
ハロゲンが、フッ素、塩素、ヨウ素又は臭素のいずれかであり、好ましくは、塩素又はフッ素のいずれかであり、
及び／又は、
もっとも好ましくは、R5が、水素又はヒドロキシから選択され；
及び／又は、
R6、R7、R8及びR9が、相互に独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、及び、置換又は非置換のアルキル-アリールからなる群から選択され、又は、R6、R7、R8及びR9はそれぞれの結合する炭素若しくは窒素原子と一緒に4〜7員のシクロアルキル若しくは複素環を形成してもよく；
ここで、
前記アリールが、フェニル、ナフチル又はアントラセンであり；好ましくは、ナフチル及びフェニルであり；より好ましくは、フェニルであり；
及び／又は、
前記アルキル-アリールが、C1-4-アルキル-アリールであり；好ましくは、ベンジルであり；
及び／又は、
前記ヘテロシクリルが、1つ以上の飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み；好ましくは1つ又は2つの飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み；より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンからなる群から選択され、特にピリジン、イミダゾール、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ピリミジンであり；
及び／又は、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルなどのC1-8アルキルであり；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルなどのC1-6アルキルであり；より好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はブチルなどのC1-4アルキルであり；
及び／又は、
前記アルケニルが、C2-10-アルケニル、又は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン若しくはオクチレンなどのC2-8アルケニルであり、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンなどのC2-6-アルケニルであり；より好ましくは、エチレン、プロピレン又はブチレンなどのC2-4-アルケニルからであり；
及び／又は、
前記アルキニルが、C2-10アルキニル、又は、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン若しくはオクチンなどのC2-8-アルキニルであり；好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン又はヘキシンなどのC2-6-アルキニルであり；より好ましくは、エチン、プロピン又はブチンなどのC2-4-アルキニルであり；
及び／又は、
前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルなどのC3-8シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどのC3-7シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、特にシクロペンチル又はシクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキルからであり、
及び／又は、
R6及びR7又はR8及びR9が、各々が結合する炭素又は窒素原子と一緒に、シクロアルキル又は複素環を形成するときに、この環は5又は6員であり、好ましくは、R6及びR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒に、飽和の5又は6員のシクロアルキルを形成し、より好ましくは、R6及びR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒に、飽和、非置換のシクロヘキシルを形成し；
及び／又は、
もっとも好ましくは、R6、R7、R8及びR9が、相互に独立して、水素から、置換又は非置換のメチル、エチル、プロピル又はブチルなどのC1-4アルキルから、置換又は非置換のフェニルなどのアリールから、置換又は非置換のピロリジンなどのヘテロシクリルから、又は、置換若しくは非置換のベンジルなどのアルキル-アリールから選択され、又は、R6及びR7が結合する炭素原子と一緒にシクロヘキシルなどのシクロアルキルの5又は6員の環を形成する。
【００８２】
一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物の好ましい実施態様において、R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり、
ここで、
前記アリールが、フェニル、ナフチル又はアントラセンから選択され；好ましくは、ナフチル及びフェニルであり；より好ましくはフェニルであり；
及び／又は、
前記ヘテロシクリルが、1つ以上の飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み；好ましくは1つ又は2つの飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み；より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンからなる群から選択され；
及び／又は、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルなどのC1-8アルキルから選択され；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルなどのC1-6アルキルであり；より好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はブチルなどのC1-4アルキルであり；
及び／又は、
前記シクロアルキルが、C3-8シクロアルキルから選択され；好ましくは、C3-7シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択される。
【００８３】
一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のC1-4アルキル又はCH3などのアルキル、C2H4OCH3、C3H6OCH3である。
【００８４】
一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物の好ましい実施態様において、R2が、水素、ハロゲン、-NR6R7、-SR7、-OR7、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり、
前記アリールが、フェニル、ナフチル又はアントラセンから選択され；好ましくは、ナフチル及びフェニルであり；より好ましくはフェニルであり；
及び／又は、
前記ヘテロシクリルが、1つ以上の飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み；好ましくは1つ又は2つの飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み；より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンからなる群から選択され；
及び／又は、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルなどのC1-8アルキル；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルなどのC1-6アルキル；より好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はブチルなどのC1-4アルキルであり；
及び／又は、
前記アルケニルが、C2-10-アルケニル、又は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン若しくはオクチレンなどのC2-8-アルケニルであり；好ましく、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンなどのC2-6-アルケニル；より好ましくは、エチレン、プロピレン若しくはブチレンなどのC2-4-アルケニルであり；
及び／又は、
前記アルキニルが、C2-10-アルキニル、又は、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン若しくはオクチンなどのC2-8-アルキニルであり；好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン若しくはヘキシンなどのC2-6-アルキニルであり；より好ましくは、エチン、プロピン若しくはブチンなどのC2-4-アルキニルであり、
及び／又は、
前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルなどのC3-8シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどのC3-7シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキルであり；
及び／又は、
ハロゲンが、フッ素、塩素、ヨウ素又は臭素のいずれかであり；好ましくは、塩素又はフッ素である。
【００８５】
一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、R2が、水素、フッ素などのハロゲン、又は、CH3などのC1-4アルキル若しくはCF3である。
【００８６】
一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、R3が、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり；
ここで、
前記アリールが、フェニル、ナフチル又はアントラセンであり；好ましくはナフチル及びフェニルであり；より好ましくはフェニルであり；
及び／又は、
前記ヘテロシクリルが、1つ以上の飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み；好ましくは1つ又は2つの飽和又は不飽和の環の複素環系であり、少なくとも1つの環は、環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み；より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリン、特にピリジン、イミダゾール、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ピリミジンから選択され；
及び／又は、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルなどのC1-8アルキルであり；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルなどのC1-6アルキルであり；より好ましくは、メチル、エチル、プロピル若しくはブチルなどのC1-4アルキルであり、又はR3がアルキルではなく；
及び／又は、
前記アルケニルが、C2-10-アルケニル、又は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン若しくはオクチレンなどのC2-8アルケニルであり；好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンなどのC2-6-アルケニルであり、より好ましくは、エチレン、プロピレン又はブチレンなどのC2-4-アルケニルからであり；
及び／又は、
前記アルキニルが、C2-10アルキニル、又は、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン若しくはオクチンなどのC2-8-アルキニルであり；好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン又はヘキシンなどのC2-6-アルキニルであり；より好ましくは、エチン、プロピン又はブチンなどのC2-4-アルキニルであり；
及び／又は、
前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルなどのC3-8シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどのC3-7シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、特にシクロペンチル又はシクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキルである。
【００８７】
一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、R3が、置換又は非置換のプロピル若しくはブチルなどのアルキルから、置換又は非置換のシクロペンチル若しくはシクロヘキシルなどのシクロアルキルから、又は、置換又は非置換のフェニルなどのアリールから、又は、置換又は非置換のピリジン、イミダゾール、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ピリミジンなどのヘテロシクリルから選択される。
【００８８】
一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、R3が、アルキルではない。一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物のそのような好ましい実施態様において、R3が、置換又は非置換のシクロペンチル若しくはシクロヘキシルなどのシクロアルキルから、又は、置換又は非置換のフェニルなどのアリールから、置換又は非置換のピリジン、イミダゾール、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ピリミジンなどのヘテロシクリルから選択される。
【００８９】
一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、R4が、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のヘテロシクリルであり、
ここで、
前記アリールが、フェニル、ナフチル又はアントラセンであり；好ましくは、ナフチル及びフェニルであり；より好ましくはフェニルであり；
及び／又は、
前記ヘテロシクリルが、少なくとも1つの環が環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含む1つ以上の飽和又は不飽和の環の複素環系であり；好ましくは、少なくとも1つの環が環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含有する1つ又は2つの飽和又は不飽和の環の複素環系であり；より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンから選択され、特にピリジン、イミダゾール、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ピリミジンであり；
及び／又は、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルなどのC1-8アルキルであり；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルなどのC1-6アルキルであり；より好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はブチルなどのC1-4アルキルであり；
及び／又は、
前記アルケニルが、C2-10-アルケニル、又は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン若しくはオクチレンなどのC2-8アルケニルであり；好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンなどのC2-6-アルケニルであり；より好ましくは、エチレン、プロピレン又はブチレンなどのC2-4-アルケニルからであり；
及び／又は、
前記アルキニルが、C2-10アルキニル、又は、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン若しくはオクチンなどのC2-8-アルキニルであり、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン又はヘキシンなどのC2-6-アルキニルであり；より好ましくは、エチン、プロピン又はブチンなどのC2-4-アルキニルであり；
及び／又は、
前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルなどのC3-8シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどのC3-7シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、特にシクロペンチル又はシクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキルからである。
【００９０】
一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、R4が、水素から、又は、CH3若しくはCH2OHなどの置換又は非置換のC1-4アルキルから選択される。
【００９１】
一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、R5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換又は非置換のO-アルキル、置換又は非置換のアルキルであり、
ここで、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルなどのC1-8アルキルであり；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルなどのC1-6アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はブチルなどのC1-4アルキルであり；
及び／又は、
前記O-アルキルが、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-ブチル、-O-ペンチル、-O-ヘキシル、-O-ヘプチル又は-O-オクチルなどの-O-C1-8アルキルであり；;好ましくは、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-ブチル、-O-ペンチル又は-Oヘキシルなどの-O-C1-6アルキルであり；より好ましくは、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-ブチルなどの-O-C1-4アルキルであり；
及び／又は、
ハロゲンが、フッ素、塩素、ヨウ素又は臭素のいずれかであり、好ましくは、塩素又はフッ素のいずれかである。
【００９２】
一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、R5が、水素又はヒドロキシから選択される。
【００９３】
一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、R6、R7、R8及びR9が、相互に独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、及び、置換又は非置換のアルキル-アリールからなる群から選択され、又は、R6及びR7又はR8及びR9はそれぞれの結合する炭素若しくは窒素原子と一緒にシクロアルキル若しくはヘテロシクリルの4〜7員の環を形成してもよく；
ここで、
前記アリールが、フェニル、ナフチル又はアントラセンであり；好ましくは、ナフチル及びフェニルであり；より好ましくは、フェニルであり；
及び／又は、
前記アルキル-アリールが、C1-4-アルキル-アリールであり；好ましくは、ベンジルであり；
及び／又は、
前記ヘテロシクリルが、少なくとも1つの環が環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含む1つ以上の飽和又は不飽和の環の複素環系であり；好ましくは、少なくとも1つの環が環中に窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含む1つ又は2つの飽和又は不飽和の環の複素環系であり；より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンから選択され、特に、ピリジン、イミダゾール、インデン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ピリミジンであり；
及び／又は、
前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルなどのC1-8アルキルであり；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルなどのC1-6アルキルであり；より好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はブチルなどのC1-4アルキルであり；
及び／又は、
前記アルケニルが、C2-10-アルケニル、又は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン若しくはオクチレンなどのC2-8アルケニルであり、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンなどのC2-6-アルケニルであり；より好ましくは、エチレン、プロピレン又はブチレンなどのC2-4-アルケニルからであり；
及び／又は、
前記アルキニルが、C2-10アルキニル、又は、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン若しくはオクチンなどのC2-8-アルキニルであり；好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン又はヘキシンなどのC2-6-アルキニルであり；より好ましくは、エチン、プロピン又はブチンなどのC2-4-アルキニルであり；
及び／又は、
前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルなどのC3-8シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどのC3-7シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、特にシクロペンチル又はシクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキルからであり、
及び／又は、
R6及びR7又はR8及びR9が、各々が結合する炭素又は窒素原子と一緒に、シクロアルキル又はヘテロシクリルの環を形成するときに、この環は5又は6員であり、好ましくは、R6及びR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒に、飽和の5又は6員のシクロアルキル環を形成し、より好ましくは、R6及びR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒に、飽和、非置換のシクロヘキシルを形成する。
【００９４】
一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、R6、R7、R8及びR9が、相互に独立して、水素から、メチル、エチル、プロピル又はブチルなどの置換又は非置換のC1-4アルキルから、置換又は非置換のフェニルなどのアリールから、置換又は非置換のピロリジンなどのヘテロシクリルから、又は、置換若しくは非置換のベンジルなどのアルキル-アリールから選択され、又は、R6及びR７が結合する炭素原子と一緒にシクロヘキシルなどのシクロアルキルの5又は6員の環を形成する。
【００９５】
一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、
V1が窒素又は炭素から選択され；
mが1又は2であり；
nが0又は1であり；
R1が、-COR6、 -CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のC1-4アルキル若しくはCH3などのアルキル、C2H4OCH3、C3H6OCH3であり；
R2が、水素、フッ素などのハロゲン、又は、CH3などのC1-4アルキル若しくはCF3から選択され；
R3が、置換又は非置換のプロピル若しくはブチルなどのアルキルから、置換又は非置換のシクロペンチル若しくはシクロヘキシルなどのシクロアルキルから、又は、置換又は非置換のフェニルなどのアリールから、又は、置換又は非置換の、ピリジン、イミダゾール、インデン、2,3−ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ピリミジンなどのヘテロシクリルから選択され；
R4が、水素から、又は、CH3若しくはCH2OHなどのC1-4アルキルから選択され；及び、
R5が、水素又はヒドロキシから選択され；及び、
R6、R７、R8及びR9が、各々が独立して、水素から、置換又は非置換のメチル、エチル、プロピル若しくはブチルなどのC1-4アルキルから、置換又は非置換のフェニルなどのアリールから、置換又は非置換のピロリジンなどのヘテロシクリルから、置換又は非置換のベンジルなどのアルキル-アリールから選択され；
又は、R6及びR７が、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換のシクロヘキシルなどのシクロアルキルの5又は6員の環を形成してもよい。
【００９６】
一般式I、II、III又はIV（R3がアルキルではない）の本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、
V1が窒素又は炭素から選択され；
mが1又は2であり；
nが0又は1であり；
R1が、-COR6、 -CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のC1-4アルキル又はCH3などのアルキル、C2H4OCH3、C3H6OCH3であり；
R2が、水素、フッ素などのハロゲン、又は、CH3などのC1-4アルキル若しくはCF3から選択され；
R3が、置換又は非置換のシクロペンチル若しくはシクロヘキシルなどのシクロアルキルから、又は、置換又は非置換のフェニルなどのアリールから、又は、置換又は非置換のピリジン、イミダゾール、インデン、2,3−ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ピリミジンなどのヘテロシクリルから選択され；
R4が、水素から、又は、CH3若しくはCH2OHなどの置換又は非置換のC1-4アルキルから選択され；
R5が、水素又はヒドロキシから選択され；及び、
R6、R７、R8及びR9が、各々が独立して、水素から、置換又は非置換のメチル、エチル、プロピル若しくはブチルなどのC1-4アルキルから、フェニルなどの置換又は非置換のアリールから、置換又は非置換のピロリジンなどのヘテロシクリルから、又は、置換又は非置換のベンジルなどのアルキル-アリールから選択され；
又は、R6及びR７が、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換のシクロヘキシルなどのシクロアルキルの5又は6員の環を形成してもよい。
【００９７】
一般式I、II、III又はIVの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、前記化合物は、一般式Vで表される化合物であって、
【化８８】
0006498672.tif 000089
mが1又は2であり、好ましくは1であり；
nが0又は1であり；
R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のC1-4アルキル、好ましくは、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、-CH3、-C2H4OCH3,又は -C3H6OCH3であり；
R2が、水素、ハロゲン、C1-4アルキルであり、好ましくは水素であり；
R3が、置換又は非置換のアリール、又は、置換又は非置換のヘテロシクリルであり、好ましくは、置換又は非置換のフェニル、又は、置換又は非置換のピリジンであり；
R4が、水素、置換又は非置換のC1-4アルキルであり、好ましくは、水素又はCH2OHであり；
R5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシであり、好ましくは、水素であり；
R6、R７、R8及びR9が、各々が独立して、水素、置換又は非置換のC1-4アルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、又は、置換又は非置換のベンジルからなる群から選択され、又は、R6及びR7が、それらが結合する原子と一緒に、非置換の5若しくは6員の飽和シクロアルキル環を形成してもよく；好ましくは、R6、R７、R8及びR9が、相互に独立して、水素、-CH3、-CHCOOH、-C2H5、- C3H7、-CH(NH2)C3H7、-CH(COOH)C3H7、置換のフェニル、非置換のピロリジン、非置換のベンジルから選択され、又は、R8及びR9が、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換のシクロヘキシルを形成し；
任意に、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である、
【００９８】
一般式I、II、III又はIV（の本発明の化合物の平行したもう1つの好ましい実施態様において、前記化合物は、一般式Va(V1が窒素もあり得ることにより式Vと相違するだけである）を有している化合物であって、
【化８９】
0006498672.tif 000090
V1が窒素又は炭素から選択され、好ましくは、炭素であり；
mが1又は2であり、好ましくは1であり；
nが0又は1であり；
R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、置換又は非置換のC1-4アルキル、好ましくは、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、-CH3、-C2H4OCH3又は-C3H6OCH3であり；
R2が、水素、ハロゲン、C1-4アルキルであり、好ましくは水素であり；
R3が、置換又は非置換のアリール、又は、置換又は非置換のヘテロシクリルであり、好ましくは、置換又は非置換のフェニル、又は、置換又は非置換のピリジンであり；
R4が、水素、置換又は非置換のC1-4アルキルであり、好ましくは、水素又はCH2OHであり；
R5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシであり、好ましくは、水素であり；
R6、R７、R8及びR9が、各々が独立して、水素、置換又は非置換のC1-4アルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、又は、置換又は非置換のベンジルからなる群から選択され、又は、R6及びR7が、それらが結合する原子と一緒に、非置換の5若しくは6員の飽和シクロアルキル環を形成してもよく；好ましくは、R6、R７、R8及びR9が、相互に独立して、水素、-CH3、-CHCOOH、-C2H5、-C3H7、-CH(NH2)C3H7、-CH(COOH)C3H7、置換のフェニル、非置換のピロリジン、非置換のベンジルから選択され、又は、R8及びR9が、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換のシクロヘキシルを形成し；
任意に、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である。
【００９９】
一般式V(窒素又は炭素から選択されるV1での式Vaもまた）の本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、前記化合物は、一般式Va(V1が窒素もあり得ることにより式Vと相違するだけである）を有している化合物であって、
mが1であり；
及び／又は、
nが0又は1であり；
及び／又は、
R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、-CH3、-C2H4OCH3又は-C3H6OCH3であり；
及び／又は、
R2が、水素であり；
及び／又は、
R3が、置換又は非置換のフェニル、又は、置換又は非置換のピリジンであり；
及び／又は、
R4が、水素又はCH2OHであり；
及び／又は、
R5が、水素であり；
R6、R７、R8及びR9が、相互に独立して、水素、-CH3、-CHCOOH、-C2H5、-C3H7、-CH(NH2)C3H7、-CH(COOH)C3H7、置換のフェニル、非置換のピロリジン、非置換のベンジルから選択され、又は、R8及びR9が、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換のシクロヘキシルを形成する。
【０１００】
上記の一般式Vの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、
mが1であり；
nが0又は1であり；
R1が、-COR6、-CONR8R9、-COCR6R7NR8R9、-CH3、-C2H4OCH3又は-C3H6OCH3であり；
R2が、水素であり；
R3が、置換又は非置換のフェニル、又は、置換又は非置換のピリジンであり；
R4が、水素又はCH2OHであり；
R5が、水素であり；
R6、R７、R8及びR9が、相互に独立して、水素、-CH3、-CHCOOH、-C2H5、-C3H7、-CH(NH2)C3H7、-CH(COOH)C3H7、置換のフェニル、非置換のピロリジン、非置換のベンジルから選択され、又は、R8及びR9が、それらが結合する炭素原子と一緒に、非置換のシクロヘキシルを形成する。
【０１０１】
これらの両方の実施態様において、一般式Vは、式Vaとして記載することができる。
【化９０】
0006498672.tif 000091
【０１０２】
一般式I、II、III、IV及びV（したがって、一般式I、II、III、IV及びVの化合物のR1〜R9の全ラジカルの全ての定義が適用される）の本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、
置換されているいかなるアリールは、ハロゲン（F、Cl、I、Br）、-OH、-NH2、-SH、-C(O)OH、-OC1-4アルキルの1つ以上によって置換され、該-OC1-4アルキルは、非置換か、又はOH若しくはハロゲン（F、Cl、I、Br）、-CN若しくは-C1-4アルキルの1つ以上によって置換され、該-C1-4アルキルは、非置換か、又はOH若しくはハロゲン（F、Cl、I、Br）の1つ以上によって置換され、
置換されているいかなるシクロアルキル又はヘテロシクリルは、ハロゲン（F、Cl、I、Br）、-OH、-NH2、-SH、=O、-C(O)OH、-OC1-4アルキルの1つ以上によって置換され、該-OC1-4アルキルは、非置換か、又はOH若しくはハロゲン（F、Cl、I、Br）、-CN若しくは-C1-4アルキルの1つ以上によって置換され、該-C1-4アルキルは、非置換か、又はOH若しくはハロゲン（F、Cl、I、Br）の1つ以上によって置換され、及び、
置換されているいかなるアルキル、アルケニル、アルキニル又はO-アルキルは、ハロゲン（F、Cl、I、Br）、-OH、-NH2、-SH、-C(O)OH又は-OC1-4アルキルの1つ以上によって置換され、該-OC1-4アルキルは、非置換か、又はOH若しくはハロゲン（F、Cl、I、Br）の1つ以上によって置換されている。
【０１０３】
一般式I、II、III、IV又はVの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、前記化合物が、以下より選択され、
・3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルエチルカルバメート、
・1-((1-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン、
・3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルアセテート、
・4-((3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)カルボニルアミノ)安息香酸、
・3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルイソブチレート、
・(S)-3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル2-アミノ-3-メチルブタノエート、
・4-(3-メトキシフェニル)-1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン、
・3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルジメチルカルバメート、
・3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルアセテート、
・4-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン、
・4-(3-(3-メトキシプロポキシ)フェニル)-1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン、
・2-((4((4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン、
・(S)-3-メチル-2-(((3-(1-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)カルボニルアミノ)ブタン酸、
・2-(((3-(1-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)カルボニルアミノ)酢酸,
・3-フルオロ-2-((4-((4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン、
・5-フルオロ-2-((4-((4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン、
・2-(4-((4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルエタノール、
・(S)-3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルピロリジン-2-カルボキシレート、
・(S)-3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル2-アミノ-3-フェニルプロパノエート、及び
・3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル1-アミノシクロヘキサンカルボキシレート；
任意に、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である。
【０１０４】
一般式I、II、III、IV又はVの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、前記化合物が、以下より選択され、
・3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルエチルカルバメート、
・1-((1-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン、
・3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルアセテート、
・4-((3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)カルボニルアミノ)安息香酸、
・3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルイソブチレート、
・(S)-3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル2-アミノ-3-メチルブタノエート、
・4-(3-メトキシフェニル)-1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン、
・3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルジメチルカルバメート、
・3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルアセテート、
・4-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン、
・4-(3-(3-メトキシプロポキシ)フェニル)-1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン、
・2-((4-((4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン、
・3-フルオロ-2-((4-((4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン、
・5-フルオロ-2-((4-((4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン、
・2-(4-((4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルエタノール、
・(S)-3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルピロリジン-2-カルボキシレート、
・(S)-3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル2-アミノ-3-フェニルプロパノエート、及び、
・3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル1-アミノシクロヘキサンカルボキシレート；
任意に、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である。
【０１０５】
一般式I、II、III、IV又はVの本発明の化合物のもう1つの非常に好ましい実施態様にお
いて、前記化合物が、以下より選択され、
・3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルエチルカルバメート、
・3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルアセテート、
・4-((3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)カルボニルアミノ)安息香酸、
・3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルイソブチレート、
・(S)-3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル2-アミノ-3-メチルブタノエート、
・4-(3-メトキシフェニル)-1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン、
・3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルジメチルカルバメート、
・3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルアセテート、
・4-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン、
・4-(3-(3-メトキシプロポキシ)フェニル)-1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン、
・(S)-3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルピロリジン-2-カルボキシレート、
・(S)-3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル2-アミノ-3-フェニルプロパノエート、及び、
・3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル1-アミノシクロヘキサンカルボキシレート；
任意に、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である。
【０１０６】
一般式I、II、III、IV又はVの本発明の化合物のもう1つの好ましい実施態様において、前記化合物が、以下より選択され、
・3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルエチルカルバメート、
・3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルアセテート、
・4-((3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)カルボニルアミノ)安息香酸、
・3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルイソブチレート、
・(S)-3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル2-アミノ-3-メチルブタノエート、
・4-(3-メトキシフェニル)-1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン、
・3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルジメチルカルバメート、
・3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルアセテート、
・4-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン、
・4-(3-(3-メトキシプロポキシ)フェニル)-1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン、
任意に、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である。
【０１０７】
一般式I、II、III、IV又はVの本発明の化合物のもう1つの極めて好ましい実施態様において、前記化合物が、以下より選択され、
・3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルアセテート、及び、
・3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルアセテート；
任意に、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体の1つの形態であり、又は、立体異性体、好ましくは、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのいかなる混合割合の少なくとも2つの混合物の形態、又は、それらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和物である。
【０１０８】
本発明は、σ1受容体と化合物-オピオイドμ‐受容体の二重リガンドとして作用する化合物又は化学的に関連する一連の化合物の提供を目的としているため、化合物がσ1受容体とμ-オピオイド受容体の二重リガンドとして作用する化合物が選択される実施態様、特に、両受容体に対して<100nmであるKiとして表される結合を有する化合物が選択される実施態様が、非常に好ましい実施態様である。
【０１０９】
以下において、「本発明の化合物」との記載が使用される。これは、一般式I、II、III、IV又はVの上記記載の本発明のいかなる化合物として理解されるべきである。
【０１１０】
上記式(I)で表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に依存したエナンチオマー、又は多重結合（例えば、Z、E）の存在に依存した異性体を含んでもよい。単一の異性体、エナンチオマー又はジアステレオマー、及びそれらの混合物は、本発明の範囲に包含される。
【０１１１】
概して、製造方法が以下の実験部分に記載される。出発原料は商業的に利用可能又は従来の方法によって調製可能である。
【０１１２】
本発明のもう1つの好ましい態様は、また、式Iの本発明の化合物の製造方法であり、
【化９１】
0006498672.tif 000092
(I)
R1、R2、R5、V1、V2、V3、W、X、Y及びmが式Iに対して、又は式(I)又は式(Ia)（下記）によって定義されているとおりであり、
【化９２】
0006498672.tif 000093
R1、R2、R3、R4、R5、V1、V2、V3、W、X、Y、n及びmは、式Iに定義されているとおりであり、
式Xの化合物又はその塩酸塩などの適切な塩が、
【化９３】
0006498672.tif 000094
（R1、R2、R5、V1、V2及びV3は、式Iに対して定義されるとおりである）
（式Iの化合物に対して）式XIの化合物と、又は、（式Iaの化合物に対して）式XIaの化合物とステップ1の条件下、反応され、
【化９４】
0006498672.tif 000095
又は、
【化９５】
0006498672.tif 000096
（R3、R4、W、X、Y、Z及びnは、式Iに対して定義されているとおりである）
式(I)又は式(Ia)のそれぞれの化合物をもたらし、
ステップ1の式(X)及び(XI又はXIa)の化合物の還元的アミノ化反応が、有機塩基の存在下、非プロトン溶媒中で還元試薬で実施される。
【０１１３】
好ましくは、ステップ1の反応において、上記の還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドであり、非プロトン性溶媒がジクロロエタンであり、及び／又は、有機塩基がジイソプロピルエチルアミンである。
【０１１４】
本発明のもう1つの好ましい態様は、本発明の化合物の製造方法であり、該化合物は式Vの化合物であり、
【化９６】
0006498672.tif 000097
又は、式Iの請求項１の化合物であって、
【化９７】
0006498672.tif 000098
が、
【化９８】
0006498672.tif 000099
であり、R1、R2、R3、R4、R5、V1、V2、V3、W、X、Y、Z、n及びmは、式V又は式Iに、それぞれ定義されているとおりであり、
式VIの化合物又は塩酸塩などの適切な塩が、
【化９９】
0006498672.tif 000100
（R1、R2、R5及びV1が、式V又は式Iに対してそれぞれ定義されているとおりである）
ステップ2の条件下、式VIIIの化合物と反応され、
【化１００】
0006498672.tif 000101
（mが、式V又は式Iに対して定義されているとおりである）
式VIIの化合物をもたらす：
【化１０１】
0006498672.tif 000102
（R1、R2、R5、V1及びmが、式V又は式Iに対してそれぞれ定義されているとおりである）。
【０１１５】
好ましくは、次に、式VIIの前記化合物が、ステップ3の条件下、式IXの化合物と反応され、
【化１０２】
0006498672.tif 000103
（R3、R4及びnは、式V又は式Iのそれぞれに対する定義のとおりである）
ステップ3の条件下、式(V)の化合物をもたらし、
Xは、塩素などのハロゲン又は硫酸エステルなどの脱離基であり、
一般式(VI)の前記化合物の式(VIII)の前記化合物とのステップ2の反応は、非プロトン性溶媒中で塩基の存在中で実施され、
一般式(XII)の前記化合物のステップ3の式(IX)の前記化合物との反応は、プロトン性有機溶媒と水との混合溶媒中で、銅塩及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下、実施される。
【０１１６】
好ましくは、上記ステップ2において、前記塩基はEt3Nであり、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン(THF)であり、及び／又は、前記反応が、好ましくは、25〜75℃の温度の範囲で実施される。前記温度は、従来の方法又はマイクロ波の使用によって上昇することが可能である。
【０１１７】
好ましくは、上記ステップ3において、前記銅塩は、CuSO4・5H2Oであり、前記プロトン性有機溶媒と水との混合溶媒は、t-BuOH:H2O 1:1の混合溶媒であり、好ましくは、前記反応が室温で実施される。
【０１１８】
本発明のもう1つの好ましい態様は、本発明の化合物の製造方法であり、該化合物は式Vの化合物であり、
【化１０３】
0006498672.tif 000104
R1、R2、R3、R4、R5、n及びmは、上記式Vに定義されているとおりであり、
式VIの化合物又は塩酸塩などのその適切な塩が、
【化１０４】
0006498672.tif 000105
（R1、R2及びR5が、上記式Vに対して定義されているとおりである）
ステップ2の条件下、式VIIIの化合物と反応され、
【化１０５】
0006498672.tif 000106
（mが、式V又は式Vに対して定義されているとおりである）
式VIIの化合物をもたらす：
【化１０６】
0006498672.tif 000107
（R1、R2、R5及びmが、上記式Vに対して定義されているとおりである）。
【０１１９】
好ましくは、この次に、式XIIの前記化合物が、ステップ3の条件下、式IXの化合物と反応され、
【化１０７】
0006498672.tif 000108
（R3、R4及びnは、上記式Vに対する定義のとおりである）
ステップ3の条件下、式(V)の化合物をもたらし、
Xは、塩素などのハロゲン又は硫酸エステルなどの脱離基であり、
一般式(VI)の前記化合物の式(VIII)の前記化合物とのステップ2の反応は、非プロトン性溶媒中で塩基の存在中で実施され、
一般式(VII)の前記化合物のステップ3の式(IX)の前記化合物との反応は、プロトン性有機溶媒と水との混合溶媒中で、銅塩及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下、実施される。
【０１２０】
好ましくは、上記ステップ2において、前記塩基はEt3Nであり、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン(THF)であり、及び／又は、前記反応が、好ましくは、25〜75℃の温度の範囲で実施される。前記温度は、従来の方法又はマイクロ波の使用によって上昇することが可能である。
【０１２１】
好ましくは、上記ステップ3において、前記銅塩は、CuSO4・5H2Oであり、前記プロトン性有機溶媒と水との混合溶媒は、t-BuOH:H2O 1:1の混合溶媒であり、好ましくは、前記反応が室温で実施される。
【０１２２】
要約すると、これは以下のスキームをもたらす。
【化１０８】
0006498672.tif 000109
【０１２３】
本発明のもう1つの好ましい態様は、本発明の化合物の製造方法であり、該化合物は式Ibの化合物であり、
【化１０９】
0006498672.tif 000110
（R1、R2、R3、R4、R5、V1、V2、V3、n及びmは、式Ibに定義されているとおりである）
式VIaの化合物又は塩酸塩などのその適切な塩が、
【化１１０】
0006498672.tif 000111
（R1、R2、R5、V1、V2及びV3が、式Ibに対して定義されているとおりである）
ステップ2の条件下、式VIIIの化合物と反応され、
【化１１１】
0006498672.tif 000112
（mが1又は2である）
式VIIaの化合物をもたらす：
【化１１２】
0006498672.tif 000113
（R1、R2、R5、V1、V2、V3及びmが、式Ibに対して定義されているとおりである）。
【０１２４】
好ましくは、この次に、式VIIaの前記化合物が、ステップ3の条件下、式IXの化合物と反応され、
【化１１３】
0006498672.tif 000114
（R3、R4及びnは、式Ibに対する定義のとおりである）
ステップ3の条件下、式Ibの化合物をもたらし、
Xは、塩素などのハロゲン又は硫酸エステルなどの脱離基であり、
一般式(VIa)の前記化合物の式(VIII)の前記化合物とのステップ2の反応は、非プロトン性溶媒中で塩基の存在中で実施され、
一般式(VIIa)の前記化合物のステップ3の式(IX)の前記化合物との反応は、銅塩及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下、プロトン性有機溶媒と水との混合溶媒中で、実施される。
【０１２５】
好ましくは、上記ステップ2において、前記塩基はEt3Nであり、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン(THF)であり、及び／又は、前記反応が、好ましくは、25〜75℃の温度の範囲で実施される。前記温度は、従来の方法又はマイクロ波の使用によって上昇することが可能である。
【０１２６】
好ましくは、上記ステップ3において、前記銅塩は、CuSO4・5H2Oであり、前記プロトン性有機溶媒と水との混合溶媒は、t-BuOH:H2O 1:1の混合溶媒であり、好ましくは、前記反応が室温で実施される。
【０１２７】
要約すると、これは以下のスキームを与える。
【化１１４】
0006498672.tif 000115
【０１２８】
得られた反応生成物は、所望であれば、結晶化及びクロマトグラフィーなどの従来の方法により精製することができる。本発明の化合物の調製のための上記の製造方法は、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術によって分離することができる。キラル中心が存在する場合の化合物は、ラセミ型で製造することができるか、又は、個々のエナンチオマーが、エナンチオ特異的合成若しくは分割のいずれかによって製造することができる。
【０１２９】
本発明の化合物の1つの好ましい薬学的に許容可能な形態は、結晶形態であり、医薬組成物中においてこのような形態を含む。本発明の化合物の塩、及び、また溶媒和物の場合、追加のイオン部分及び溶媒部分も無毒性でなければならない。本発明の化合物は、異なる多形の形態で存在することができ、本発明はそのような全ての形態を包含することが意図される。
【０１３０】
本発明の別の態様は、医薬組成物であり、一般式I、II、III、IV若しくはVの上記の本発明の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、及び、薬学的に許容可能な担体、アジュバント及びビヒクルを含む。したがって、本発明は、患者への投与のための、薬学的に受容可能な担体、アジュバント又はビヒクルと一緒に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体を含有する医薬組成物を提供する。
【０１３１】
医薬組成物の例としては、経口、局所又は非経口投与用の、任意の固体（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など）の、又は液体（溶液、懸濁液若しくはエマルジョン）組成物が含まれる。
【０１３２】
好ましい実施態様において、前記医薬組成物は、固体又は液体のいずれかの経口剤である。経口投与に適した製剤は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤又は液剤であってもよく、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドンなどの結合剤；例えば乳糖、糖、スターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシンなどの賦形剤；例えばステアリン酸マグネシウムなどの錠剤化滑沢剤；例えばスターチ、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム又は微結晶セルロースなどの崩壊剤；又は、ラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学的に許容可能な湿潤剤；などの本技術分野の従来の添加剤を含有することができる。
【０１３３】
前記固体経口組成物は、従来の混合、充填又は打錠方法によって調製することができる。反復混合操作は、大量の賦形剤を使用するこれらの組成物全体に活性剤を分配するために使用することができる。このような操作は当技術分野で確立されている。錠剤は、例えば湿式又は乾式造粒により調製され、及び、必要に応じて、特に、腸溶性コーティングにおいて、通常の製薬実務で周知の方法に従って、コーティングすることができる。
【０１３４】
前記医薬組成物はまた、適切な単位製剤において、滅菌溶液、懸濁液又は凍結乾燥製品として、非経口投与のために適合させることができる。例えば、増量剤、界面活性剤又は緩衝剤を適切な添加剤として使用することができる。
【０１３５】
上記の処方は、スペイン及び米国薬局方並びに同様の参考書に記載又は言及されるものなどの標準的な方法を用いて調製される。
【０１３６】
本発明の化合物又は組成物の投与は、静脈内注入、経口製剤、並びに腹腔内及び静脈内投与などの任意の適切な方法によることができる。患者及び治療されるべき疾患の慢性的な特性に対して、利便性の理由で、経口投与が好ましい。
【０１３７】
一般的に、本発明の化合物の有効投与量は、選択される化合物の相対的有効性、治療される疾患の重症度、及び、患者の体重に依存する。しかし、活性化合物は、典型的には、例えば1日1、2、3又は4回などの1回以上、典型的には、0.1〜1000mg/kg/日の範囲における1日合計用量で投与される。
【０１３８】
本発明の化合物及び組成物は、併用療法を提供するために、他の薬剤と共に使用することができる。他の薬剤は、同じ組成物の一部を形成してもよく、又は、同時若しくは異なる時間に投与するための別々の組成物として提供することができる。
【０１３９】
本発明の別の態様は、医薬の製造における、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは異性体の使用に関する。
【０１４０】
本発明の別の態様は、疼痛の治療のための医薬として使用するための、一般式I、II、III、IV若しくはVの上記の本発明の化合物、又は、それらの薬学的に許容可能な塩若しくは異性体に関する。好ましくは、疼痛は、中等度から重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛若しくは神経因性疼痛、異痛症又は痛覚過敏である。これは、機械的異痛症又は熱性痛覚過敏を含む場合がある。
【０１４１】
本発明の別の態様は、疼痛の治療又は予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１４２】
好ましい実施態様において、疼痛はまた、中等度から重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛若しくは神経因性疼痛、異痛症又は痛覚過敏から選択され、また、好ましくは、機械的異痛及び熱痛覚過敏を含む。
【０１４３】
本発明の別の態様は、上記で定義された治療学的有効用量の化合物、又は、それらの医薬組成物を、治療を必要とする患者に対して疼痛の治療又は予防のために投与することを含む疼痛の治療又は予防の方法に関する。疼痛症候群のうち治療することができるのは、中等度から重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛若しくは神経因性疼痛、異痛症又は痛覚過敏であり、機械的異痛及び熱痛覚過敏もまた含むことができる。
【０１４４】
本発明を実施例を用いて以下に説明する。これらの説明は、単に例として与えられており、本発明の一般的な精神を限定するものではない。
【実施例】
【０１４５】
実施例
一般実験の部(合成及び分析の方法及び装置)
合成に用いた全ての溶媒はp.a.品質であった。
【０１４６】
方法I
製造方法が一般式(Iex)の化合物の調製について記載され、R1、R2、R3、R4、R5、A、B、C、D、W、n及びmは、上記で定義した通りの意味を有し(上記において、「A」、「B」、「C」及び「D」は、それぞれ「X」、「Y」、「Z」、「W」であり、上記において、「W」は「V1」である)、スキーム1に記載のとおり、式(IIex)の化合物、又は塩酸塩等のその適切な塩の、一般式(IIIex)の化合物との反応を含む。
【０１４７】
スキーム1
【化１１５】
0006498672.tif 000116
【０１４８】
式(IIex)及び(IIIex)の化合物の還元的アミノ化反応が、好ましくは還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロエタン中において、有機塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下、実施される。
【０１４９】
方法II
製造方法が一般式(Iaex及びIbex)の化合物の調製について記載され、R1、R2、R3、R4、R5、W、n及びmは、上記で定義した通りの意味を有し(上記において、「W」は「V1」である)、式(IIex)の化合物の、式(IVex)の化合物との反応を含み、Xは、ハロゲン又はスルホン酸エステル等の適切な脱離基であり、及び、得られた中間体(Vex)の、トリアゾール(Iaex)及び(Ibex)を得るための(VIex)、(VIIex)又は(VIIIex)等の利便的な試薬との反応を含む。スキーム2に示されるように、異なる方法が、これらの2つの反応の実用化に使用できる。いくつかの事例において、中間体(Vex)を単離できるが、他の事例では2つのステップがワンポットで実施できる。式(IVex)の化合物、及び、式(VIex)、(VIIex)又は(VIIIex)の試薬が、商業的に入手可能であるか、又は文献において報告された従来の方法に従って調製できる。代替的に、いくつかのアジドが、その場で調製できる。
【０１５０】
スキーム2
【化１１６】
0006498672.tif 000117
【０１５１】
方法IIAにおいて、一般式(IIex)の化合物の、Xがハロゲン又はスルホン酸エステル等の適切な脱離基である式(IVex)の化合物との反応が、塩基、好ましくはEt3Nの存在下、テトラヒドロフラン(THF)等の非プロトン性溶媒中において、従来の加熱又はマイクロ波反応器を用いて、25〜75℃の温度範囲で実施される。
【０１５２】
方法IIBにおいて、式(Vex)の化合物の一般式(VIex)のアジドとの反応が、銅塩好ましくはCuSO4・5H2O、及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下、プロトン性有機溶媒及び水の混合物、好ましくはt-BuOH:H2O 1:1の混合物中において室温で実施される。
【０１５３】
方法IICにおいて、アジドがその場で生成される。Xがハロゲン又はスルホン酸エステル等の適切な脱離基であるアジド(VIIex)の前駆体が、アジ化ナトリウム及び銅塩、好ましくはCuIを用いて、有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中において、マイクロ波照射を用いて100℃で処理される。代替的に、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(DMEDA)及びアスコルビン酸ナトリウム等のいくつかの添加剤が、反応混合物に添加できる。
【０１５４】
方法IIDにおいて、一般式(VIIex)のアジドの前駆体が、プロトン性有機溶媒及び水の混合物、好ましくはt-BuOH:H2O 1:1の混合物中においてアジ化ナトリウムでマイクロ波照射を用いて100℃で1時間又は反応完了まで等の適切な時間、処理される。次に、その場で形成されたアジドが、一般式(Vex)の化合物で、銅塩、好ましくはCuSO4・5H2O、及びアスコリビン酸ナトリウムの存在下、室温で処理される。
【０１５５】
方法IIEにおいて、一般式(Iaex)の中間体がワンポット法で調製され、塩基、好ましくはEt3Nの存在下、水中において、室温で、1時間又は反応完了までの一般式(IIex)の化合物の臭化プロパルギルとの反応後と、その後の、一般式(VIex)の化合物が、銅塩好ましくはCuIの存在下、室温での添加とを前記ワンポット法は含む(Tetrahedron 2005, 61,9331-9337)。
【０１５６】
必要に応じて、一般式(IIex)のラセミ中間体又は一般式(Iex)の最終化合物は、例えば、キラルクロマトグラフィー、ジアステレオマー塩の結晶化等のような従来の分離方法によって、それらのエナンチオマーに分離できる。
【０１５７】
したがって、得られる反応産物は、必要に応じて、結晶化及びクロマトグラフィー等の従来の方法によって精製できる。本発明の化合物の調製について上記製造方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来の技術によって分離できる。キラル中心が存在する場合、化合物はラセミ体で調製できるか、又は個別のエナンチオマーが、エナンチオ特異的合成若しくは分離のいずれかによって調製できる。
【０１５８】
方法III
スキーム3
【化１１７】
0006498672.tif 000118
【０１５９】
R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、B、C、D、W、m及びnは、上記で定義した通りの意味を有する(上記において、「A」、「B」、「C」及び「D」は、それぞれ「X」、「Y」、「Z」、「W」であり、上記において、「W」は「V1」である)、式(Idex〜hex)の中間体の製造方法は、スキーム3に従い、塩基好ましくはピリジン、Et3N、NaH、K2CO3又はCs2CO3の存在下、又は、代替的に4-N,N-ジメチルアミノピリジンの存在下、0ないし120℃の温度範囲で、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル又はTHF等の適切な溶媒中における、一般式(Icex)の化合物の、Xがハロゲン又はスルホン酸エステル等の適切な脱離基である式(IXaex〜dex)の化合物との反応を含み、代替的に、前記反応はマイクロ波反応器で実施できる。
【０１６０】
代替的に、化合物(Igex)は、活性化剤、好ましくはN-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDAC-HCl)及び添加剤としての4-ジメチルアミノピリジンの存在下における、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中において、化合物(Icex)の、式(IXeex)のカルボン酸との反応によって調製できる。
【０１６１】
いくつかの事例において、追加の最終脱保護ステップは、好ましくは1,4-ジオキサン又はトリフルオロ酢酸の有機溶媒中の好ましくはHClの酸性溶媒において、式(Ieex)及び(Igex)の化合物を得るのに必要とされた。
【０１６２】
一般式(IIex)の中間体の合成
いくつかの事例において、式(IIex)の化合物は商業的に入手可能であるか、又はそれらは従来の方法によって取得できる。代替的に、式(IIex)の化合物は異なる方法に従って取得できる。
【０１６３】
方法IV
スキーム4
【化１１８】
0006498672.tif 000119
【０１６４】
W、R2、R5、R6、R7は上記で定義した通りの意味(上記において、「A」、「B」、「C」及び「D」は、それぞれ「X」、「Y」、「Z」、「W」であり、上記において、「W」は「V1」である)を有する一般式(IIbex〜fex)の中間体の製造方法は、スキーム4に示される反応順序に従い、以下を含む
a) 式(Xaex)の化合物の、Xがハロゲン等の適切な脱離基である式(IXaex〜dex及びfex)の化合物との反応:塩基、好ましくはピリジン、Et3N、NaH、K2CO3又はCs2CO3の存在下、又は、代替的に4-N,N-ジメチルアミノピリジンの存在下、0ないし120℃の温度範囲で、ジクロロメタン、トルエン、アセトン、アセトニトリル又はTHF又はDMF等の適切な溶媒中における反応。代替的に、前記反応はマイクロ波反応器で実施できる。代替的に、化合物(IIeex)は、活性化剤、好ましくはN-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDAC-HCl)及び添加剤としての4-ジメチルアミノピリジンの存在下、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中において、化合物(Xaex)の、式(IXeex)のカルボン酸との反応によって調製することができる。
b) 得られた化合物(Xbex〜fex)の脱保護:好ましくは1,4-ジオキサンの有機溶媒中の好ましくはHClの酸性溶媒における脱保護。
【０１６５】
方法V
スキーム5
【化１１９】
0006498672.tif 000120
【０１６６】
W、R1及びR2が上記で定義した通りの意味(上記において、WはV1である)を有する一般式(IIgex)の中間体の製造方法は、スキーム5に示される反応順序に従い、以下を含む
a) 一般式(XIex)の芳香族臭化物の、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ボロン酸ピナコールエステルとのカップリング反応:90-160℃の温度範囲で、Pd(PPh3)4等のパラジウム触媒及び無機塩基、好ましくはK2CO3又はNa2CO3の存在下、有機溶媒及び水の混合物、好ましくはジメトキシエタン／エタノール／水又はジオキサン／エタノール／水の混合物中における反応。代替的に、前記反応はマイクロ波反応器で実施できる。一般式(XIex)の臭化物は、商業的に入手可能であるか、又は従来の方法によって調製できる。
b) 式(XIIex)の化合物の還元:プロトン性溶媒、好ましくはMeOH中における、パラジウム触媒、好ましくはPd(OH)2を用いる水素化等のいずれかの適切な方法による還元。
c) 式(XIIIex)の得られた化合物の脱保護:好ましくは1,4-ジオキサンの有機溶媒中の好ましくはHClの酸性溶媒における脱保護。
【０１６７】
一般式(IIIex)の中間体の合成
一般式(IIIex)のアルデヒドは、R3、R4、A、B、C、D及びnは上記で定義した通りの意味(上記において、「A」、「B」、「C」及び「D」は、それぞれ「X」、「Y」、「Z」、「W」である)を有し、商業的に入手可能であるか、又は参考文献(例えば、WO2010046780 A2、WO2008157844 A1)に記載される方法、若しくは以下に記載され、スキーム6で要約される方法によって調製できる。
【０１６８】
スキーム6
【化１２０】
0006498672.tif 000121
【０１６９】
方法VI:一般式(XIVex)の化合物の、ジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中において、MnO2等の適切な酸化試薬を用いる酸化を含む。
【０１７０】
方法VII:一般式(XVex)の化合物の、DIBAL-H等の適切な還元剤との、-78℃で、非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロメタン中における還元を含む。
【０１７１】
方法VIII:式(IIIaex)の化合物の調製について例示され、式(XVIex)の化合物の、Xがハロゲン又はスルホン酸エステルのような適切な脱離基である一般式(VIIex)の化合物との、無機塩基、好ましくはNaOH水溶液、及び相間移動触媒、好ましくは臭化テトラ-n-ブチルアンモニウムの存在下、非プロトン性溶媒、好ましくはトルエン中における室温での反応を含む。
【０１７２】
方法IX:式(IIIbex)の化合物の調製について例示され、一般式(XVIIex)の化合物のPOCl3との反応で、90〜110℃で溶媒としてのDMF中における反応を含む。
【０１７３】
一般式XIVexの中間体の合成
一般式(XIVex)のアルコールは、R3、R4、A、B、C、D及びnは上記で定義した通りの意味を有し、商業的に入手可能であるか、又は参考文献(例えば、J. Org. Chem. 2010, 75, 6540-6548, WO2010080864, Org. Lett. 2009, 21, 4954-4957, J. Med. Chem. 2011, 54, 5988-5999)に記載される方法によって調製できる。特に、式XIVaex及びXIVbexのアルコールは、スキーム7で説明される方法によって調製できる。
【０１７４】
スキーム7
【化１２１】
0006498672.tif 000122
【０１７５】
方法Xは、触媒としての銅塩の存在下、一般式(VIex)のアジドの、プロパルギルアルコールとの付加環化反応を含む。一般式(VIex)のアジドは商業的に入手可能であるか、又は文献において報告される従来の方法に従って調製でき、代替的に、いくつかのアジドがその場で調製できる。反応は、銅塩好ましくはCuSO4・5H2O、及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下、プロトン性有機溶媒と水の混合物、好ましくはt-BuOH:H2O 1:1の混合物中において、室温で実施される。代替的に、CuIを、マイクロ波照射を用いて100℃で、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で銅塩として用いることができるか、又はCu(OAc)2を、室温で、メタノール等の極性溶媒中で銅塩として用いることができる。また、反応はワンポット法を用いて達成することができ、その場合、該ワンポット法は、プロトン性有機溶媒及び水の混合物、好ましくはt-BuOH:H2O 1:1の混合物中において、マイクロ波照射を用いて100℃で、1時間又は反応完了まで加熱しながら実施され、次に、プロパルギルアルコールとの反応が、銅塩好ましくはCuSO4・5H2O、及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下、室温で実施される。代替的に、CuIが、マイクロ波照射を用いて90℃で、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で銅塩として用いられる。
【０１７６】
R3、R4及びnは上記で定義した通りの意味を有する一般式(XIVbex)の化合物を、方法XIを用いて調製できる。
この製造方法は以下を含む
a) 式(XVIIIex)の化合物の一般式(VIIex)の化合物との反応:Xがハロゲン又はスルホン酸エステル等の適切な脱離基であり、塩基、好ましくはK2CO3の存在下、極性溶媒、好ましくはアセトン中における60℃での反応。
b) 得られた化合物(XVbex)の、適切な水素化物試薬、好ましくはLiAlH4との還元:0℃で、非プロトン性溶媒、好ましくはTHF中における還元。
【０１７７】
一般式XVexの中間体の合成
一般式(XVex)のエステルは、R3、R4、A、B、C、D及びnは上記で定義した通りの意味を有し、商業的に入手可能であるか、又は参考文献(Synthesis, 1975, 9, 609-610; WO2011098904; Org. Lett. 2010, 12, 9, 2166-2169)に記載される方法によって調製できる。
【０１７８】
一般式(XVaex)のエステルは、R3、R4及びnは上記で定義した通りの意味を有し、方法XIIによって調製でき、該方法は、一般式(VIex)のアジドの、プロピオル酸エチルとの、触媒としての銅塩好ましくはCu(OTf)2*C6H6の存在下、非プロトン性溶媒、好ましくはトルエン中における70〜100℃での、付加環化反応を含む(スキーム8)。
【０１７９】
方法XII
スキーム8
【化１２２】
0006498672.tif 000123
【０１８０】
中間体の合成
式(IIcex)の中間体の調製の実施例、方法IV
3-(ピペリジン-4-イル)フェニルエチルカルバメートの合成
【化１２３】
0006498672.tif 000124
【０１８１】
tert-ブチル 4-(3-((エチルカルバモイル)オキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(60 mg、0.21 mmol)のトルエン(4 ml)溶液に、エチルイソシアナート(34 μl、0.43 mmol)及びピリジン(7 μl、0.087 mmol)を添加した。混合物を110℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルを添加し、反応混合物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製し、標題の化合物を得た(47 mg、収率62%)。
1H-NMR (300MHz, CDCl3), δ ppm: 7.29 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.04 (bs, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.65 (tt J = 12, 3.5 Hz, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7 Hz, 3H).
【０１８２】
3-(ピペリジン-4-イル)フェニルエチルカルバメート
tert-ブチル 4-(3-((エチルカルバモイル)オキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(47 mg、0.13 mmol)のジオキサン(0.5 ml)溶液に、4M HClのジオキサン(0.5 ml、2.02 mmol)溶液を添加し、混合物を終夜攪拌した。その溶液を濃縮乾固し、標題の化合物を塩酸塩として得た(38 mg、収率99%)。
1H-NMR (500MHz, MeOD), δppm: 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H).
【０１８３】
式(IIdex)の中間体の調製の実施例、方法IV
4-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)ピペリジンの合成
【化１２４】
0006498672.tif 000125
【０１８４】
tert-ブチル 4-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
マイクロ波バイアル中で、tert-ブチル 4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(80 mg、0.28 mmol)と、Cs2CO3(188 mg、0.57 mmol)のアセトニトリル(3 ml)との溶液に、1-ブロモ-2-メトキシエタン(80 mg、0.57 mmol)を添加し、混合物を100℃で30分間マイクロ波で照射した。水を添加し、産物を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下、濃縮し、標題の産物を得た(80 mg、収率83%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ ppm: 7.23 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.81 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.62 (tt J = 12, 3.5 Hz, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
【０１８５】
4-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)ピペリジン
tert-ブチル 4-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(80 mg、0.23 mmol)のジオキサン(0.5 ml)溶液に、4M HClのジオキサン(0.89 ml、3.5 mmol)溶液を添加し、室温で終夜攪拌した。その混合物が濃縮乾固され、標題の化合物を塩酸塩として得て(60 mg、収率95%)、次のステップで直接使用した。
【０１８６】
式(IIfex)の中間体の調製の実施例、方法IV
3-(ピペリジン-4-イル)フェニルジメチルカルバメートの合成
【化１２５】
0006498672.tif 000126
【０１８７】
tert-ブチル 4-(3-((ジメチルカルバモイル)オキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
0℃で不活性雰囲気下、NaHのDMF懸濁液に、tert-ブチル 4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(65 mg、0.23 mmol)溶液を添加した。反応混合物を室温で温め、30分間攪拌し、次に、ジメチルカルバモイルクロリド(30 mg、0.28 mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製し、標題の産物を得た(80 mg、収率98%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ ppm: 7.29 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.66 (tt J = 12, 3.5 Hz, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
【０１８８】
3-(ピペリジン-4-イル)フェニルジメチルカルバメート
4-(3-((ジメチルカルバモイル)オキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(80 mg、0.23 mmol)のジオキサン(0.5 ml)溶液に、4M HClのジオキサン(0.86 ml、3.44 mmol)溶液を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。その溶液を濃縮乾固し、標題の化合物を塩酸塩として得た(65 mg、収率99%)。
1H-NMR (500MHz, MeOD) δppm: 7.37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (tt J = 12, 3.5 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).
【０１８９】
式(Vex)の中間体の調製の実施例、方法IIA
3-(1-(2-プロピン-1-イル)ピペリジン-4-イル)フェノールの合成
【化１２６】
0006498672.tif 000127
【０１９０】
4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(403 mg、2.23 mmol)、Et3N (404 μl、2.90 mmol)及び臭化プロパルギル(273 μl、トルエン中80% wt、2.45 mmol)のTHF(20 ml)懸濁液を、75℃で1時間マイクロ波で照射した。反応混合物を冷却し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製し、所望の産物を得た(352 mg、収率73%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ ppm: 7.16 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.77 (m, 2H), 3.37 (d, J = 2 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 11 Hz, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.36 (td, J = 11, 3 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 2 Hz, 1H), 1.84 (m, 4H).
【０１９１】
式(IIIex)の中間体の調製の実施例、方法VI
1-(3-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒドの合成
【化１２７】
0006498672.tif 000128
【０１９２】
(1-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール (408 mg、1.96 mmol)の乾燥ジクロロメタン(19 ml)溶液に、MnO2 (1.74 g、17.6 mmol)を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物はセライトで濾過し、真空下、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製し、標題の産物を得た(297 mg、収率73%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ ppm: 10.16 (s, 1H), 8.43 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 5.83 (d, J = 2 Hz, 2H).
【０１９３】
式(XIVaex)の中間体の調製の実施例、方法X
(1-((3-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノールの合成
【化１２８】
0006498672.tif 000129
【０１９４】
2-(アジドメチル)-3-フルオロピリジン(529 mg、3.48 mmol)のMeOH (7.7 ml)に、プロパルギルアルコール(390 mg、6.96 mmol)、及び、Cu(OAc)2 (44 mg、0.24 mmol)の水(4 ml)溶液を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をアルミナを通して濾過し、酢酸エチル及びMeOHで洗浄し、真空下、混合濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンからジクロロエタン:メタノール8:2への勾配)によって精製を実施し、標題の産物を得た(408 mg、収率56%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ ppm: 8.41 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.77 (bs, 2H).
【０１９５】
式(Icex)の中間体の調製の実施例、方法IIB
3-(1-((1-ピペリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノールの合成
【化１２９】
0006498672.tif 000130
【０１９６】
3-(1-(2-プロピン-1-イル)ピペリジン-4-イル)フェノール(416 mg、1.32 mmol)、2-(アジドメチル)ピペリジン(337 mg、2.51 mmol)、CuSO4・5H2O (48 mg、0.19 mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(77 mg、0.38 mmol)のt-BuOH:H2O 1:1 (32 ml)の混合物を室温で16時間攪拌した。水及び飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を混合し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンからアセトンへの勾配)によって実施し、標題の産物を得た(525 mg、収率78%)。
1H-NMR (300MHz, CDCl3), δ ppm: 8.60 (m, 1H), 7.70 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.44 (tt, J = 11, 4 Hz, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.78 (m, 4H).
【０１９７】
実施例の合成
一般式(Iex)の化合物の調製、方法I
実施例1
3-(1-((1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルエチルカルバメート
【化１３０】
0006498672.tif 000131
【０１９８】
3-(ピペリジン-4-イル)フェニルジメチルカルバメート塩酸塩(38 mg、0.13 mmol)のジクロロメタン(3 ml)懸濁液に、DIPEA (163 μl、0.93 mmol)を添加し、混合物を室温で5分間攪拌した。次に、1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド(30 mg、0.17 mmol)及びNaBH(OAc)3 (45 mg、0.21 mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。ジクロロメタンを添加し、NaHCO3飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンからジクロロメタン:メタノール90:10への勾配)によって精製し、標題の産物を得た(40 mg、収率73%)。HPLC保持時間: 5.62分間; HRMS: 406.2227 (M+H).
【０１９９】
この方法は、実施例1、8、10、11、12、15、16、17の調製に対して用いられた。
【０２００】
一般式(Iex)の化合物の調製、方法IIF
実施例2
1-((1-4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)4-(3-メトキシ-フェニル)ピリジン
【０２０１】
4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン(61 mg、0.32 mmol)、Et3N(178 μl、1.27 mmol)及び臭化プロパルギル(36 μl、0.32 mmol、トルエン中に80%溶液)の水(1.2 ml)混合物を、室温で1時間激しく攪拌した。次に、4-フルオロフェニルアジド(670 μl、tert-ブチルメチルエーテル中に0.5M溶液、0.33 mmol)及びCuI(6 mg、0.03 mmol)を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。NH4Cl飽和溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンからヘキサン:酢酸エチル(1:1)への勾配)によって精製し、標題の産物を得た(70 mg、収率60%)。HPLC保持時間: 5.91分間; HRMS: 367.1946 (M+H).
【０２０２】
この方法は、式(I)2、7の実施例の調製に対して用いられた。
【０２０３】
一般式(Idex)の化合物の調製、方法III
実施例3
3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸フェニル
【化１３１】
0006498672.tif 000132
【０２０４】
3-(1-((1-ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノール(130 mg、0.37 mmol)のDCM(6 ml)溶液に、Et3N(156 μl、1.12 mmol)及び4-DMAP(9 mg、0.07 mmol)を添加した。反応混合物を0℃で冷却し、無水酢酸(42 ml、0.44 mmol)を添加した。反応混合物を室温で温め、終夜攪拌し、NaHCO3飽和溶液を添加し、DCMで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCMからDCM:MeOH(95:5)への勾配)によって精製し、標題の産物を得た(130 mg、収率89%)。HPLC保持時間: 4.97分間; HRMS: 392.2079 (M+H).
【０２０５】
この方法は、式(I)3、9の実施例の調製に対して用いられた。
【０２０６】
一般式(Ieex)の化合物の調製、方法III
実施例4
4-(((3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸
【化１３２】
0006498672.tif 000133
【０２０７】
tert-ブチル4-(((3-(1-((1-(ピペリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)カルボニル)アミノ)ベンゾエート
不活性雰囲気下、3-(1-((1-ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノール(340 mg、0.397 mmol)及びtert-ブチル-4-イソシアナトベンゾエート(300 mg、1.36 mmol)のTHF(10 ml)の混合物を、封管中において70℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCMからDCM:MeOH(90:10)への勾配)によって精製し、標題の産物を得た(350 mg、収率63%)。
1H-NMR (400MHz, MeOD), δppm: 8.62 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d AB system, 2H), 7.92 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d AB system, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.65 (tt, J = 12, 4 Hz, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.66 (s, 9H).
【０２０８】
4-(((3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸
tert-ブチル 4-(((3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノキシ)カルボニル)アミノ)ベンゾエート(175 mg、0.31 mmol)のジオキサン(1 ml)の懸濁液に、4M HClのジオキサン(1 ml、4 mmol)溶液を添加し、混合物を室温で6時間攪拌した。固体を濾過して単離し、標題の産物を塩酸塩として得た(151 mg、収率79%)。HPLC保持時間: 5.13 min; HRMS: 511.2104 (M-H).
【０２０９】
この方法は、式(I)4、13、14の実施例の調製に対して用いられた。
【０２１０】
一般式(Igex)の化合物の調製、方法III
実施例5
3-(1-((1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニルイソブチレート
【化１３３】
0006498672.tif 000134
【０２１１】
3-(1-((1-ピペリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノール(200 mg、0.57 mmol)の無水THF(10 ml)溶液に、0℃で、Et3N(160 μl、1.15 mmol)及び塩化イソブチリル(91 mg、0.86 mmol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間、次に、室温で4時間攪拌した。反応混合物を0℃で再度冷却し、塩化イソブチリル(45 mg、0.43 mmol)の追加量を添加し、室温で反応完了までの2時間攪拌した。NaHCO3飽和溶液を添加し、DCMで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、標題の産物を得た(209 mg、収率87%)。HPLC保持時間: 5.67分間; HRMS: 420.2395 (M+H).
【０２１２】
この方法は、式(I)5の実施例の調製に対して用いられた。
【０２１３】
一般式(Igex)の化合物の調製、方法III
実施例6
(S)-3-(1-((1-ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル2-アミノ-3-メチルブタノエート
【化１３４】
0006498672.tif 000135
【０２１４】
(S)-3-(1-((1-ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3-メチルブタノエート
不活性雰囲気下、3-(1-((1-ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェノール(300 mg、0.86 mmol)及びBoc-(L)-Val-OH(261 mg、1.20 mmol)の無水DCM(20 ml)溶液に、EDAC-HCl(247 mg、1.28 mmol)及び4-DMAP(52 mg、0.43 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。DCMを添加し、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCMからDCM:MeOH(90:10)への勾配)によって精製し、標題の産物を得た(440 mg、収率93%)。
1H-NMR (400MHz, MeOD), δppm: 8.61 (m, 1H), 7.69 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.50 (tt, J = 12, 4 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.17 (td, J = 12, 2 Hz, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.08 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J 6.8 Hz, 3H).
【０２１５】
(S)-3-(1-((1-ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル2-アミノ-3-メチルブタノエート
(S)-3-(1-((1-ピペリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)フェニル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3-メチル-ブタノエート(540 mg、0.98 mmol)のジオキサン(3 ml), )溶液に、4M HClのジオキサン(3,7 ml、14.7 mmol)溶液を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、標題の産物を塩酸塩として得た(455 mg、収率89%)。HPLC保持時間: 4.28分間; MS: 471.3 (M+Na).
【０２１６】
この方法は、式(I)6、18、19、20の実施例の調製に対して用いられた。
【０２１７】
HRMS、及びμ−オピオイド受容体及びσ1受容体への結合の結果の実施例の表
HPLC: 
カラム: Agilent Eclipse XDB-C18, 4.6x150mm, 5 mm, flux: 1ml/分. A:H2O(0.05%TFA), B:ACN.
条件: 第1 /7分間で5%から95%Bへの勾配。第2 /均一濃度95%B 5分。
HRMS:
イオン化の種類: ESI;イオン極性:陽性又は陰性
【０２１８】
【表１−１】
0006498672.tif 000136
【表１−２】
0006498672.tif 000137
【表１−３】
0006498672.tif 000138
【表１−４】
0006498672.tif 000139
【表１−５】
0006498672.tif 000140
【０２１９】
生物学的活性
薬理学的研究
ヒトσ1受容体放射性リガンドアッセイ
ヒトσ1受容体へのσ1受容体リガンドの結合特性を調べるために、形質転換したHEK-293膜、及び、放射性リガンドとして[3H](+)-ペンタゾシン(Perkin Elmer、NET-1056)を用いた。総結合及び非特異的結合について、それぞれ、緩衝液又は10 μMハロペリドールのいずれかの非存在下又は存在下のいずれかで、7 μgの膜懸濁液、5 nMの[3H](+)-ペンタゾシンを用いてアッセイを実施した。結合緩衝液は、pH 8のTris-HCl 50 mMを含んだ。プレートを37℃で120分間インキュベーションした。インキュベーション後、その反応混合物を、マルチスクリーンHTS、FCプレート(Millipore)に移し、濾過し、プレートを、氷冷した10 mM Tris-HCL (pH7.4)で3回洗浄した。フィルターを乾燥し、エコシンチリガンドシンチレーションカクテルを用いるマイクロベーターシンチレーションカウンター(Perkin-Elmer)で約40%の効率で測定した。
【０２２０】
ヒトμ-オピオイド受容体放射性リガンドアッセイ
ヒトμ-オピオイド受容体へのミューオピオイド受容体リガンドの結合特性を調べるために、形質転換したCHO-K1細胞膜、及び、放射性リガンドとして[3H]-DAMGO (Perkin Elmer、ES-542-C)を用いた。総結合及び非特異的結合について、それぞれ、緩衝液又は10 μMナロキソンのいずれかの非存在下又は存在下のいずれかで、20 μgの膜懸濁液、1 nMの[3H]-DAMGOを用いてアッセイを実施した。結合緩衝液は、pH 7.4のTris-HCl 50 mM、MgCl25 mMを含んだ。プレートを27℃で60分間インキュベーションした。インキュベーション後、その反応混合物を、マルチスクリーンHTS、FCプレート(Millipore)に移し、濾過し、プレートを、氷冷した10 mM Tris-HCL (pH7.4)で3回洗浄した。フィルターを乾燥し、エコシンチリガンドシンチレーションカクテルを用いるマイクロベーターシンチレーションカウンター(Perkin-Elmer)で約40%の効率で測定した。
【０２２１】
結果
本発明は、σ1受容体及びμ-オピオイド受容体の二重リガンドとして作用する化合物又は化学的に関連した一連の化合物を提供することを目的とし、σ1受容体及びμ-オピオイド受容体の二重リガンドとして作用する化合物、特に、両方の受容体に好ましくは1000 nM未満、より好ましくは500 nM未満、さらにより好ましくは100 nM未満であるKiとして示される結合を有する化合物が選択される非常に好ましい実施態様である。
【０２２２】
Kiとして示されるσ1受容体及びμ-オピオイド受容体への結合を表すために、以下のスケールが採用されている。
+        Ki-μ及びKi-σ1の両方が500 nM以上である
++      一方のKiが500 nM未満である一方、他方のKiが500 nM以上である
+++      Ki-μ及びKi-σ1の両方で500 nM未満である
++++     Ki-μ及びKi-σ1の両方で100 nM未満である
【０２２３】
本願で製造された全ての化合物は、σ1受容体及びμ-オピオイド受容体への結合を示し、特に以下の結合結果が示される。
【０２２４】
【表２】
0006498672.tif 000141