(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物を、置換1,2-ジアミノ-エタンのエーテル又はホルムアルデヒド・ジアセタール系溶媒もしくはそれらの混合物の溶液の存在下、温度−７８℃〜−１０℃で、１．５〜１０モル当量のメチルリチウムと反応させ、その後、中間体として得られる保護化イミン誘導体を、０℃〜用いる有機溶媒の沸点までの温度で、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、p-トルエンスルホン酸、過塩素酸からなる群から選ばれる無機酸又は強有機酸と反応させることを特徴とする、式（Ｉ）の(17α)-17-アセチル-17-ヒドロキシ-エストラ-4-エン-3-オンの合成方法。
【化１】
0006453337.tif 000008
0006453337.tif 000009
【請求項２】
ｉ）式（ＩＶ）の化合物を、酢酸の存在下、メタノール又はエタノール中で、１．５〜１０モル当量のシアン化アルカリと反応させ、その後、
ｉｉ）得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、温度０〜＋４０℃で、エーテル系溶媒中、イミダゾールの存在下、２〜１０モル当量のトリメチルクロロシランと反応させ、
式（ＩＩ）の化合物を合成することを特徴とする請求項１記載の方法。
【化２】
0006453337.tif 000010
0006453337.tif 000011
【請求項３】
工程ｉ）の反応をエタノール中で行うことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程ｉ）の試薬としてシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムを用いることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項５】
工程ｉ）のシアン化試薬を２〜４モル過剰で用いることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項６】
工程ｉ）の酢酸を１．５〜３モル過剰に用いることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項７】
工程ｉｉ）の反応を０〜＋１０℃の温度で行うことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項８】
工程ｉｉ）の反応をメチルtert-ブチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で行うことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項９】
工程ｉｉ）の試薬を２．５〜４モル用いることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項１０】
メチルリチウムを２．５〜５モル過剰に用いることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
置換1,2-ジアミノ-エタンとしてN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミンを用いることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１２】
温度−４０〜−２０℃で反応を行うことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１３】
中間体として得られる保護化イミンから式（Ｉ）の化合物への変換に塩酸を用いることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１４】
溶媒として水とtert-ブチルメチルエーテルの混合物、又はジエトキシメタン中で、中間体として得られる保護化イミンから式（Ｉ）の化合物への変換を行うことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１５】
温度＋５〜＋４０℃で加水分解及び酸性転位（acidic rearrangement）を行うことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩ）の(17α)-3-メトキシ-17-[(トリメチルシリル)-オキシ]-エストラ-2,5(10)-ジエン-17-カルボニトリル。
【化３】
0006453337.tif 000012
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）の化合物を、温度０〜＋４０℃で、エーテル系溶媒中、イミダゾールの存在下、２〜１０モル当量のトリメチルクロロシランと反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）の(17α)-3-メトキシ-17-[(トリメチルシリル)-オキシ]-エストラ-2,5(10)-ジエン-17-カルボニトリルの合成方法。
【化４】
0006453337.tif 000013
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）の(17α)-17-ヒドロキシ-3-メトキシエストラ-2,5(10)-ジエン-17-カルボニトリル。
【化５】
0006453337.tif 000014
【請求項１９】
式（ＩＶ）の化合物を、酢酸の存在下、メタノール又はエタノール中、１．５〜１０モル当量のシアン化アルカリと反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）の(17α)-17-ヒドロキシ-3-メトキシエストラ-2,5(10)-ジエン-17-カルボニトリルの合成方法。
【化６】
0006453337.tif 000015
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、出発材料として式（ＩＶ）の化合物を用いる式（Ｉ）の17(α)-17-アセチル-17-ヒドロキシ-エストラ-4-エン-3-オン（17(α)-17-acetyl-17-hydroxy-estr-4-en-3-one）の合成のための新規立体選択的方法、及び該方法の新規中間体に関する。
【０００２】
【化１】
0006453337.tif 000002
【０００３】
17(α)-17-アセチル-17-ヒドロキシ-エストラ-4-エン-3-オン（以後、ゲストノロン（gestonorone））は、カプロン酸ゲストノロン（gestonorone capronate）及びノメゲストロール酢酸エステル（nomegestrol acetate）などのプロゲストーゲン活性を有する有効成分の合成における重要な中間体である。その合成について文献において種々の知られた方法がある。第１は、1953年（MXX762308、US2,781,365号、GB762,308号）に記載される。この方法において、ゲストノロンは、17-アセチル-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10),16-テトラエンから出発して、２０位をエチレンケタールで保護した17β-アセチル-17α-ヒドロキシ-3-メトキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエンの誘導体を介して合成された。
【０００４】
US特許第3,381,003号において、ゲストノロンは、エストロン-3-アルキルエーテル（Figure.1）から出発して合成される。１７位のプレグナン（pregnane）側鎖は、複雑且つ時間のかかる７つの工程の方法で合成される。２０位のオキソ基は、エチレンケタールとして保護され、その後、Ａリングにおいて、必要な変換が行われる。
【０００５】
エストロン-3-アルキルエーテルは１７位でエチニル化され、得られた化合物の１７ヒドロキシル基はアシル化され、エチニル基は、tert-ブタノール及び水の存在下、有機溶媒中、N-ブロモアセトアミドでブロモ化される。次の脱ブロモ化反応において、亜鉛及び酢酸の存在下、17α-アセチル-3-アルコキシ-17β-ヒドロキシ-ゴナ-1,3,5(10)-トリエン-17β-イル-アセテートが形成され、その後、液体アンモニア中、金属カルシウムで還元される。得られた化合物のイソプレグナン側鎖を、亜鉛の存在下、還流温度で２４時間、酢酸中で異性化する。１７位にヒドロキシル基を次のように導入する：２０位のオキソ基を、触媒量のp-トルエンスルホン酸の存在下、無水酢酸でエノールアセテートに変換し、形成されるΔ１７（２０）-二重結合を過安息香酸で酸化する。最終的に、２０位のオキソ基を、触媒量のp-トルエンスルホン酸の存在下、エチレングリコールでエチレンケタールへと変換する。次の２つの反応工程を、ポイント１で記載するように行う。即ち、エチレンケタールで２０位を保護化した17β-アセチル-17α-ヒドロキシ-3-メトキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエンの誘導体を、液体アンモニア中、金属リチウムで還元し、得られた化合物を酸加水分解でゲストノロンへ変換する。
【０００６】
【化２】
0006453337.tif 000003
【０００７】
US特許第3,423,435号によると、17-シアノ-17-ヒドロキシ-メトキシ-エストラ-2,5(10)-ジエン（異性体／ジアステレオマーの混合物）を、3-メトキシ-エストラ-2,5(10)-ジエン-17-オンから出発して、無水酢酸のピリジン溶液でアシル化するアセトシアノヒドリンにより合成する。このヒアノヒドリンの合成は、19-ノル-アンドロステン-ジオンから出発することとしても記載される。
【０００８】
【化３】
0006453337.tif 000004
【０００９】
以下の２つの方法の際、17α-ヒドロキシ-プレグナン側鎖は、エストラ-4-エン-3-オン又はエストラ-4-エン-3-オン誘導体群から出発して合成される。
【００１０】
US特許第3,764,615号において、17α-ヒドロキシ-プレグナン誘導体群の合成が記載されている（Figure 3）。プレグナン側鎖は、17α-エチニル-17β-ヒドロキシステロイド群の亜硫酸エステル誘導体を介して、次のように合成される：エチニル基は、水銀塩の存在下、加水反応を介してプレグナン側鎖へと変換される。この方法の欠点は、環境汚染物質である水銀塩を用いることにある。
【００１１】
【化４】
0006453337.tif 000005
【００１２】
Journal of Central South University of Technology (English Edition) (2004), 11(3), 300-303で刊行された中国語文献において、エストラ-4-エン-3-オン-17-シアノヒドリンは、エストラ-4-エン-3,17-ジオンを、シアン化カリウムの水性メタノール溶液で処理し、その後、得られた生成物のオキソ基を、エチレングリコール及び触媒としての三フッ化ホウ素を用いてケタールとして保護化することにより合成される。第三級水酸基を、ブチルビニルエーテルで保護化し、プレグナン側鎖を、溶媒としてのジエチルエーテル中、メチルリチウムで形成する。保護基を塩酸加水分解で除去する。６工程の全収率は６３％である（Figure 4）。
【００１３】
【化５】
0006453337.tif 000006
【００１４】
驚くべきことに、我々の研究の際、プレグナン側鎖を、上記の方法と比較して、より少ない工程で且つより温和な反応条件で合成できることが見出された。適切な立体配置を有するシアノヒドリン前駆体化合物が、該プレグナン側鎖の形成のために必要である。式（ＩＩＩ）のβ-シアノヒドリンを、出発材料から高エピ異性体純度（epimeric purity）で得られ、その後、１７位のヒドロキシル基をシリルエーテルとして保護する。出発材料は、酸に不安定なエノールエーテル部位を含むが、１７位のシリルエーテル系保護基は、我々の方法で用いる中性反応条件下で合成することができる。
【００１５】
この方法はまた、化合物が酸に不安定な部位（例えば、エノールエーテル）を含む場合に適用できる一方、アルコキシエーテル系保護基は、この目的では適切ではない。
【００１６】
我々の発明の基礎は、シリルエーテル保護化シアノヒドリン類が、適切な反応条件下で、メチルリチウムと反応することができ、プレグナン側鎖が簡単に合成できることにある。
【００１７】
出発材料、式（ＩＶ）の3-メトキシ-エストラ-2,5(10)-ジエン-17-オンは、例えばUS特許第3,423,435号に記載される方法によって（Birch還元によるエストロン-3-メチルエーテルから）、又は他の芳香族中間体のBirch還元及び酸化での処理から合成することができるが、これを3-オキソ-4-エン誘導体へと容易に変換することができる一方、適切な保護基を有し、そのため、式（Ｉ）の(17α)-17-アセチル-17-ヒドロキシ-エストラ-4-エン-3-オンをより少ない反応工程で合成することができる。温和な反応条件のため、3-オキソ-4-エン中間体から出発する合成と比較して、ケタール又はエノールエーテル系保護基のような選択的な保護基を用いる必要がない。
【００１８】
適切に選択された反応条件下で、化合物（ＩＶ）から、式（ＩＩＩ）の17α-ヒドロキシ-17β-ニトリル（β-シアノヒドリン）が、優れた収率且つ高エピ異性体純度で得られるのも有利である。この説明は、反応の第一フェーズで、正しい特別な反応条件を選択することにより、出発原料の量が１％未満へ減少させ、その後、反応の第二フェーズで、β-シアノヒドリンの結晶化が、反応条件の適切な選択により、形成されるシアノヒドリンの異性体混合物から誘導され、異性化反応平衡がβ-シアノヒドリンへとシフトするようになる。
【００１９】
１７位がシリルエーテルで好ましくは保護される式（ＩＩ）のシアノヒドリンのメチル化は、メチルリチウムで行うことができず、実際、副産物のみが過酷な反応条件下で形成される。好適な錯形成剤、例えばテトラアルキルエチレンジアミン、好ましくはN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミンを用いて、メチルリチウムオリゴマーを含む試薬をモノマーに変換すると、１７位がシリルエーテルで保護されるシアノヒドリンのメチル化反応を良好な収率及び良品質で行うことができる。
【００２０】
本発明は、方法の式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間体にも関連する。
【００２１】
上記事実によると、我々の合成の方策はとても精巧であったので、ステロイド類の現代の工業合成を計画するガイドラインの必要性が考慮され、十分に満たされていた。
【００２２】
本発明の方法はより簡潔且つより短く、得られる最終生成物は、適切に選択した出発材料のお陰で、高品質の要求を満たす。
【００２３】
【化６】
0006453337.tif 000007
【００２４】
本発明の方法（Figure 5）を以下に詳細に説明する。
化合物（ＩＶ）からの化合物（ＩＩＩ）の合成は、次のように行われる：
短鎖脂肪族アルコール類、好ましくはメタノール又はエタノールを溶媒として用いる。
【００２５】
シアン化アルカリ類（alkali cyanides）、好ましくはシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムを試薬として用い、モル比を１．５〜１０、好ましくは２〜４モルで選択し、温和な有機酸（mild organic acid）、好ましくは酢酸を、遊離シアン化水素のためのさらなる試薬として用い、そのモル比を１．３〜８、好ましくは１．５〜３モルから選択する。
反応の温度を＋２０〜６３℃に保つ、好ましくは実施例１に記載する温度プログラムに保つのがよい。
【００２６】
化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＩ）の合成は、次のように行われる：
エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、好ましくはメチルtert-ブチルエーテル又はテトラヒドロフランを溶媒として用いる。
トリメチルクロロシランを、イミダゾールの存在下、試薬として用い、該試薬のモル過剰を２〜１０モル、好ましくは２．５〜４モルとする。
反応の温度を、０〜＋４０℃に、好ましくは０〜＋１０℃に保つのがよい。
【００２７】
化合物（ＩＩ）の化合物（Ｉ）の合成は、次のように行われる：
エーテル類又はホルムアルデヒドジアルキルアセタール類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエトキシメタン、ジメトキシメタン、好ましくはメチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジエトキシメタンを溶媒として用いる。
【００２８】
メチルリチウム試薬の過剰は、１．５〜１０モル当量、好ましくは２．５〜５モル当量であるのがよい。
メチルリチウムオリゴマーの安定性は、置換1,2-ジアミノエタン類、好ましくはN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミンで減少させることができる。
反応の温度を、−７８〜−１０℃に、好ましくは−４０〜−２０℃に保つのがよい。
中間体として得られる保護化イミンを、無機酸又は強有機酸、例えば塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、p-トルエンスルホン酸、過塩素酸、好ましくは塩酸で、式（Ｉ）の最終生成物へと変換する。
【００２９】
加水分解の際、アルコール類又はエーテル類、好ましくはメタノール、エタノール又はメチルtert-ブチルエーテル、ジエトキシメタンを溶媒として用いる。
加水分解を、温度０℃から適用する溶媒の沸点までの温度で、好ましくは＋５〜＋４０℃で行うのがよい。
本発明の方法は、限定されない、次の実施例で例示する。
【実施例】
【００３０】
実施例１
(17α)-17-ヒドロキシ-3-メトキシエストラ-2.5(10)-ジエン-17-カルボニトリルの合成
不活性雰囲気下、3-メトキシエストラ-2,5(10)-ジエン-17-オン５０．０ｇを、エタノール５００ｍｌに懸濁させ、シアン化カリウム３４．２５ｇ及び2,6-ジtert-ブチル-メチル-フェノールを、攪拌しながら、加えた。攪拌１０分後、酢酸２０．０ｍｌを１０分以上かけて滴下した。反応混合物を３０〜３５℃から５８〜６３℃へと加温し、１時間この温度で攪拌し、その後２０〜２５℃へ降温し、１６時間攪拌した。水５０ｍｌを反応混合物に加え、スラリーを１時間攪拌した。沈殿した結晶をろ過し、水１５０ｍｌ×５に懸濁させ、水１００ｍｌ×２で洗浄した。湿った結晶を、不活性雰囲気下、イオン交換水３００ｍｌで１５分間攪拌し、ろ過し水１００ｍｌ×２で洗浄した。湿った結晶を冷エタノール７５ｍｌ及びメチルtert-ブチルエーテル５０ｍｌ×３で洗浄した。
【００３１】
収量：５３．０ｇ（９６．９％）
純度（ＨＰＬＣ）：９７．４９％。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 6.26 (s, 1H), 4.64 (t, J=3.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.70-2.87 (m, 1H), 2.49-2.63 (m, 2H), 2.37-2.49 (m, 1H), 2.22-2.34 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.76-1.96 (m, 3H), 1.61-1.75 (m, 4H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.37-1.47 (m, 1H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.11-1.25 (m, 2H), 0.83 (s, 3H)。
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 151.8, 127.3, 124.3, 121.8, 90.4, 76.5, 53.4, 48.9, 46.6, 44.3, 38.7, 37.4, 33.6, 29.8, 27.8, 26.9, 24.6, 22.9, 16.2。
【００３２】
実施例２
(17α)-3-メトキシ-17-[（トリメチルシリル）-オキシ]-エストラ-2.5(10)-ジエン-17-カルボニトリルの合成
不活性雰囲気下、(17α)-17-ヒドロキシ-3-メトキシエストラ-2.5(10)-ジエン-17-カルボニトリル５３．０ｇ、2,6-ジtert-ブチル-4-メチル-フェノール０．１５ｇ及びメチルtert-ブチルエーテル９００ｍｌの攪拌混合物に、イミダゾール３６．０ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を加えた。反応混合物を０〜５℃に冷却し、トリメチルクロロシラン６０．０ｍｌを、温度が５℃以下に保持するような速度で滴下した。２時間攪拌後、水５０ｍｌを反応混合物に加え、１０分間攪拌後、有機相を分離し、水５０ｍｌ×３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４  ７．５ｇ上で乾燥し、ろ過し、ろ過した乾燥剤をメチルtert-ブチルエーテル２５ｍｌ×２で洗浄した。体積が半分となるまでろ液を濃縮し、メチルtert-ブチルエーテル３００ｍｌ×３を３０〜３５℃で留去した。溶液を６００ｍｌに希釈し次の工程で用いた。
乾燥物質含量：５８．９ｇ（９０．４％）。
【００３３】
水含量：  ０．０９ｇ／１００ｍｌ。
純度（ＨＰＬＣ）：９６．５３％。
1H NMR (CD2Cl2, 500 MHz) δ: 4.65 (t, J=3.3 Hz, 1H), 3.50-3.57 (m, 3H), 2.80-2.95 (m, 1H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.09 (br. s., 1H), 2.01 (ddd, J=14.8, 9.2, 5.6 Hz, 1H), 1.95 (dd, J=13.3, 2.8 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=6.4, 0.7 Hz, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 4H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 2H), 0.92 (s, 3H), 0.25 (s, 9H)。
13C NMR (CD2Cl2, 125 MHz) δ: 153.1, 128.1, 125.4, 121.6, 91.0, 79.4, 54.2, 51.0, 47.6, 45.3, 40.0, 39.5, 34.6, 31.0, 30.8, 28.8, 27.9, 25.8, 24.0, 16.7, 1.3。
【００３４】
実施例３
(17α)-17-アセチル-17-ヒドロキシ-エストラ-4-エン-3-オンの合成
(17α)-3-メトキシ-17-[（トリメチルシリル）-オキシ]-エストラ-2.5(10)-ジエン-17-カルボニトリルのメチルtert-ブチルエーテル６００ｍｌの攪拌溶液を−４０℃に冷却し、その後、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン８０ｍｌ及びメチルリチウム溶液（３Ｍジエトキシメタン溶液）１８０ｍｌを、温度が−３０℃以下に保持するような速度で加えた。反応混合物をこの温度で１時間攪拌し、その後、−１５〜−１０℃に冷却した４Ｎ塩酸溶液に激しく冷却しながら加えた。反応混合物を２０〜２５℃で１６時間攪拌し、その後、３Ｍ酢酸ナトリウムを約８００ｍｌ加えることにより、溶液のｐＨを４〜５に調節した。揮発性有機成分を留去し、残渣を２０〜２５℃で１時間攪拌した。沈殿粗生成物をろ過し、水５００ｍｌ×５で懸濁し、冷メタノール１００ｍｌで洗浄し、真空オーブンで乾燥させた。
収量：３２．４２ｇ（６７．１％）
純度（ＨＰＬＣ）：８９．６６％。
【００３５】
不活性雰囲気下、粗生成物３２．４２ｇを、６０℃でメタノール９７ｍｌに加え、透明溶液を得た後、混合物を２０〜２５℃に冷却した。攪拌スラリーに水１６．２ｍｌを２〜３分間以上かけて加え、その後、０〜５℃に冷却した。１時間攪拌後、結晶をろ過し、水１１．２ｍｌ及びメタノール６７．１ｍｌの混合物で懸濁させ、その後、真空オーブンで乾燥した。
【００３６】
収量：２５．６７ｇ（７９．２％）
純度（ＨＰＬＣ）：９８．４７％。
1H NMR (CDCl3, 800 MHz) δ: 5.82-5.85 (m, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.69 (ddd, J=14.9, 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.47-2.51 (m, 1H), 2.39-2.43 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.23-2.31 (m, 3H), 2.06-2.11 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.61 (ddd, J=15.2, 9.2, 6.3 Hz, 1H), 1.52-1.58 (m, 1H), 1.35-1.44 (m, 3H), 1.22-1.29 (m, 1H), 1.12-1.18 (m, 1H), 0.90 (dtd, J=12.0, 10.6, 4.2 Hz, 1H), 0.78 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 201 MHz) δ: 211.6, 199.9, 166.4, 124.6, 89.8, 49.2, 49.0, 48.4, 42.4, 40.2, 36.5, 35.5, 33.5, 31.1, 30.0, 27.9, 26.6, 25.9, 23.8, 15.5。