(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であって、
【化１】
0006453322.tif 000161
式中、
Ｂ１Ａは所望により置換された複素環塩基または保護アミノ基を有する所望により置換された複素環塩基であり；
ＲＡは水素または重水素であり；
Ｒ１Ａは水素、所望により置換されたアシル、所望により置換されたＯ結合型α−アミノ酸、
【化２】
0006453322.tif 000162
からなる群から選択され；
Ｒａ１およびＲａ２は独立して水素または重水素であり；
Ｒ２ＡはＣ１-６アジドアルキルであり；
Ｒ３ＡはＯＨ、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａおよび所望により置換されたＯ結合型α−アミノ酸からなる群から選択され；
Ｒ４Ａはハロゲンであり；
Ｒ５Ａは水素またはハロゲンであり；
Ｒ６Ａ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立して、水素、所望により置換されたＣ１-２４アルキル、所望により置換されたＣ３-２４アルケニル、所望により置換されたＣ３-２４アルキニル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ１-６アルキル）、所望により置換された＊-（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ-Ｏ-Ｃ１-２４アルキル、所望により置換された＊-（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ-Ｏ-Ｃ２-２４アルケニル、
【化３】
0006453322.tif 000163
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ６Ａは、
【化４】
0006453322.tif 000164
であり、Ｒ７Ａは水素であり；あるいは
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは一緒になって、所望により置換された
【化５】
0006453322.tif 000165
および所望により置換された
【化６】
0006453322.tif 000166
からなる群から選択される部分を形成し、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａに連結した酸素、リンおよび前記部分は６員〜１０員の環系を形成し；
Ｒ９Ａは、所望により置換されたＣ１-２４アルキル、所望により置換されたＣ２-２４アルケニル、所望により置換されたＣ２-２４アルキニル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルケニル、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａ、所望により置換されたＮ結合型α−アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型α−アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択され；
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは独立して、所望により置換されたＮ結合型α−アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型α−アミノ酸エステル誘導体であり；
Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａはそれぞれ水素であり；
各Ｒ１５Ａ、各Ｒ１６Ａ、各Ｒ１７Ａおよび各Ｒ１８Ａは独立して、水素、所望により置換されたＣ１-２４アルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ、Ｒ２２ＡおよびＲ２３Ａは独立して、水素、所望により置換されたＣ１-２４アルキルおよび所望により置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ２１ＡおよびＲ２４Ａは独立して、水素、所望により置換されたＣ１-２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ１-２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリール、および所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２５ＡおよびＲ２９Ａは独立して、水素、所望により置換されたＣ１-２４アルキルおよび所望により置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ２６ＡおよびＲ２７Ａは独立して、
【化７】
0006453322.tif 000167
、またはＣ２-８オルガニルカルボニル、Ｃ２-８アルコキシカルボニルおよびＣ２-８オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択される所望により置換された置換基であり；
Ｒ２８Ａは、水素、所望により置換されたＣ１-２４-アルキル、所望により置換されたＣ２-２４アルケニル、所望により置換されたＣ２-２４アルキニル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ３-６  シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３０ＡおよびＲ３１Ａは独立して、水素、所望により置換されたＣ１-２４-アルキル、所望により置換されたＣ２-２４アルケニル、所望により置換されたＣ２-２４アルキニル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ３-６シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ”Ａは所望により置換されたＣ１-２４-アルキルであり；
ｍおよびｔは独立して０または１であり；
ｐおよびｑは独立して、１、２および３からなる群から選択され；
ｒは１または２であり；
ｓは０、１、２または３であり；
Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ３ＡおよびＺ４Ａは独立して、ＯまたはＳである、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２Ａがアジドメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１Ａが
【化８】
0006453322.tif 000168
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１Ａが
【化９】
0006453322.tif 000169
であり、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａがそれぞれ水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１Ａが
【化１０】
0006453322.tif 000170
であり、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方が、独立して、所望により置換されたＣ１-２４アルキル、所望により置換されたＣ３-２４アルケニル、所望により置換されたＣ３-２４アルキニル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ１-６アルキル）からなる群から選択される、または、
Ｒ１Ａが
【化１１】
0006453322.tif 000171
であり、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが共に所望により置換されたＣ１-２４アルキル、共に所望により置換されたＣ３-２４アルケニル、共に＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１-２４アルキル、共に＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２-２４アルケニル、共に所望により置換されたアリール、または共に所望により置換されたアリール（Ｃ１-６アルキル）である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１Ａが
【化１２】
0006453322.tif 000172
であり、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが共に
【化１３】
0006453322.tif 000173
である、または、
Ｒ１Ａが
【化１４】
0006453322.tif 000174
であり、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが一緒になって所望により置換された
【化１５】
0006453322.tif 000175
および所望により置換された
【化１６】
0006453322.tif 000176
からなる群から選択される部分を形成し得、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａに連結した酸素、リンおよび前記部分が６員〜１０員の環系を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１Ａが
【化１７】
0006453322.tif 000177
であり、Ｒ８Ａが所望により置換されたアリールであり；Ｒ９Ａが所望により置換されたＮ結合型α−アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型α−アミノ酸エステル誘導体である、または、
Ｒ１Ａが
【化１８】
0006453322.tif 000178
であり、Ｒ８Ａが所望により置換されたアリールであり；Ｒ９Ａが以下の構造
【化１９】
0006453322.tif 000179
を有し、式中、Ｒ３３Ａが水素、非置換のＣ１-６-アルキル、非置換のＣ３-６シクロアルキル、非置換のアリール、および非置換のアリール（Ｃ１-６アルキル）からなる群から選択され；Ｒ３４Ａが水素、および非置換のＣ１-６アルキルからなる群から選択され；Ｒ３５Ａが水素または非置換のＣ１-４-アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１Ａが
【化２０】
0006453322.tif 000180
であり、Ｒ８Ａが非置換のフェニルであり、Ｒ９Ａが、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステルおよびロイシンイソプロピルエステルからなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１Ａが
【化２１】
0006453322.tif 000181
であり、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａが共に所望により置換されたＮ結合型α−アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型α−アミノ酸エステル誘導体である、または、
Ｒ１Ａが
【化２２】
0006453322.tif 000182
であり、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａが独立して以下の構造
【化２３】
0006453322.tif 000183
を有し、式中、Ｒ３６Ａが水素、非置換のＣ１-６-アルキル、非置換のＣ３-６シクロアルキル、非置換のアリール、および非置換のアリール（Ｃ１-６アルキル）からなる群から選択され；Ｒ３７Ａが水素、および非置換されたＣ１-６アルキルからなる群から選択され；Ｒ３８Ａが水素または非置換のＣ１-４-アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１Ａが
【化２４】
0006453322.tif 000184
であり、Ｒ１０Ａ及びＲ１１Ａが独立して、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステルおよびロイシンイソプロピルエステルからなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ１ＡがＯであり、Ｚ２ＡがＯであり、Ｚ３ＡがＯである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１Ａが
【化２５】
0006453322.tif 000185
であり、Ｒ６Ａが
【化２６】
0006453322.tif 000186
であり、ｍが０であり、Ｒ７Ａ、Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａがそれぞれ水素であり、Ｚ１ＡがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１Ａが
【化２７】
0006453322.tif 000187
であり、Ｒ６Ａが
【化２８】
0006453322.tif 000188
であり、ｍが１であり、Ｒ７Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａがそれぞれ水素であり、Ｚ１ＡがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１ＡがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１Ａが所望により置換されたアシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記所望により置換されたアシルが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３９Ａの構造を有し、Ｒ３９Ａが非置換のＣ１−１２アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１Ａが所望により置換されたＯ結合型α−アミノ酸である、または、
Ｒ１Ａが
【化２９】
0006453322.tif 000189
であり、式中、Ｒ４０Ａが水素、および非置換されたＣ１-６アルキルからなる群から選択され；Ｒ４１Ａが水素または非置換のＣ１-４-アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１Ａが、非置換のアラニン、非置換のグリシン、非置換のイソロイシン、非置換のロイシン、または非置換のバリンである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂ１Ａが
【化３０】
0006453322.tif 000190
からなる群から選択され；
式中、
ＲＡ２が水素、ハロゲンおよびＮＨＲＪ２からなる群から選択され、ＲＪ２は水素、-Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２からなる群から選択され；
ＲＢ２がハロゲンまたはＮＨＲＷ２であり、ＲＷ２は水素、所望により置換されたＣ１-６アルキル、所望により置換されたＣ２-６アルケニル、所望により置換されたＣ３-８シクロアルキル、-Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ２からなる群から選択され；
ＲＣ２が水素またはＮＨＲＯ２であり、ＲＯ２は水素、-Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２からなる群から選択され；
ＲＤ２が水素、重水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ１-６アルキル、所望により置換されたＣ２-６アルケニルおよび所望により置換されたＣ２-６アルキニルからなる群から選択され；
ＲＥ２が水素、ヒドロキシ、所望により置換されたＣ１-６アルキル、所望により置換されたＣ３-８シクロアルキル、-Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳ２からなる群から選択され；
ＲＦ２が水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ１-６アルキル、所望により置換されたＣ２-６アルケニルおよび所望により置換されたＣ２-６アルキニルからなる群から選択され；
Ｙ２およびＹ３が独立してＮまたはＣＲＩ２であり、ＲＩ２は水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ１-６-アルキル、所望により置換されたＣ２-６-アルケニルおよび所望により置換されたＣ２-６-アルキニルからなる群から選択され；
ＲＧ２が所望により置換されたＣ１-６アルキルであり；
ＲＨ２が水素またはＮＨＲＴ２であり、ＲＴ２は独立して水素、-Ｃ（＝Ｏ）ＲＵ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ２からなる群から選択され；
ＲＫ２、ＲＬ２、ＲＭ２、ＲＮ２、ＲＰ２、ＲＱ２  ＲＲ２、ＲＳ２、ＲＵ２およびＲＶ２が、独立して、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ３-６シクロアルケニル、Ｃ６-１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１-６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１-６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１-６アルキル）からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂ１Ａが
【化３１】
0006453322.tif 000191
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂ１Ａが
【化３２】
0006453322.tif 000192
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３ＡがＯＨである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３Ａが−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａであり、ＺＲ”Ａが非置換のＣ１-８アルキルである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３Ａが所望により置換されたＯ結合型α−アミノ酸であり、Ｒ３Ａが
【化３３】
0006453322.tif 000193
であり、式中、Ｒ４２Ａが水素、および非置換のＣ１-６アルキルからなる群から選択され；Ｒ４３Ａが水素または非置換のＣ１-４-アルキルである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３Ａが、非置換のアラニン、非置換のグリシン、非置換のイソロイシン、非置換のロイシン、または非置換のバリンである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５Ａが水素である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５Ａがハロゲンである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４Ａがフルオロである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａ１およびＲａ２が共に水素である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲＡが水素である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
RA が水素であり、Ra1およびRa2が共に水素であり、R5Aが水素であり、R4Aがフルオロであり、R3AがOHであり、R2A がアジドメチルであり、R1Aが水素であり、B1Aが
【化３４】
0006453322.tif 000194
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
B1Aが
【化３５】
0006453322.tif 000195
である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
RAが水素であり、Ra1およびRa2が共に水素であり、R5Aが水素であり、R4Aがフルオロであり、R3Aが-OC(=O)R”Aであり、R”Aが非置換のC1-8 アルキルであり、R2Aがアジドメチルであり、R1Aが-C(=O)R39Aであり、R39Aが非置換のC1-12アルキルであり、B1Aが
【化３６】
0006453322.tif 000196
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
B1Aが
【化３７】
0006453322.tif 000197
である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
RAが水素であり、Ra1およびRa2が共に水素であり、R5Aが水素であり、R4Aがフルオロであり、R3AがOHであり、R2Aがアジドメチルであり、R1Aが
【化３８】
0006453322.tif 000198
であり、R6Aが
【化３９】
0006453322.tif 000199
であり、mが1であり、R7A, R12A, R13AおよびR14Aがそれぞれ水素であり、Z1AがOであり、B1Aが
【化４０】
0006453322.tif 000200
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
B1Aが
【化４１】
0006453322.tif 000201
である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩が、下記ではない、請求項１または２に記載の化合物。
【化４２】
0006453322.tif 000202
【請求項３８】
式（Ｉ）の化合物が
【化４３】
0006453322.tif 000203
またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
B1Aが
【化４４】
0006453322.tif 000204
である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
R1Aが水素である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
R1Aが-C(=O)R39Aであり、R39Aが非置換のC1-12アルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
R3AがOHである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
R3Aが-OC(=O)R”Aであり、R”Aが非置換のC1-8アルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
式（Ｉ）の化合物が、
【化４５】
0006453322.tif 000205
0006453322.tif 000206
0006453322.tif 000207
0006453322.tif 000208
0006453322.tif 000209
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または前記化合物のいずれかの薬剤的に許容される塩。
【請求項４５】
式（Ｉ）の化合物が、
【化４６】
0006453322.tif 000210
である、請求項１に記載の化合物、または前記化合物の薬剤的に許容される塩。
【請求項４６】
式（Ｉ）の化合物が、
【化４７】
0006453322.tif 000211
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項４７】
式（Ｉ）の化合物が、
【化４８】
0006453322.tif 000212
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項４８】
式（Ｉ）の化合物が、
【化４９】
0006453322.tif 000213
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項４９】
パラミクソウイルス感染症を改善または治療するための、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項５０】
パラミクソウイルスの複製を阻害するための、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項５１】
一つまたは複数の作用剤と組み合わせた、パラミクソウイルス感染症の改善または治療のための、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項５２】
前記パラミクソウイルスが、ヒト呼吸器多核体ウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス３型感染症、およびヒトメタニューモウイルスからなる群より選択される、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
パラミクソウイルスがヒト呼吸器多核体ウイルスであり；前記医薬組成物が、リバビリン、パリビズマブ、ＲＳＶ-ＩＧＩＶ、ＡＬＮ-ＲＳＶ０１、ＢＭＳ-４３３７７１、ＲＦＩ-６４１、ＲＳＶ６０４、ＭＤＴ-６３７、ＢＴＡ９８８１、ＴＭＣ-３５３１２１、ＭＢＸ-３００、ＹＭ-５３４０３、およびＲＳＶ-Ｆ粒子ワクチンからなる群から選択される一つまたは複数の作用剤と共に使用される、請求項５１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
全ての優先出願に対する参照による組み込み
例えば、本出願と共に出願されたアプリケーションデータシートまたは入手依頼届（Request）に含まれる、外国または国内における優先権の主張が確認される全ての出願は３
７  ＣＦＲ  １．５７、ならびにＲｕｌｅｓ４．１８および２０．６に基づいて、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表の参照
本出願は電子形式の配列表と共に出願される。前記配列表は、およそ４ｋｂのサイズである、２０１４年６月２３日に作成された、ＡＬＩＯＳ０７６．ｔｘｔという表題のファイルとして提供される。前記配列表の電子形式の情報は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本出願は化学分野、生化学分野および医薬分野に関する。より具体的には、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびこれらの類似体、一つまたは複数のヌクレオシド、ヌクレオチドおよびこれらの類似体を含む医薬組成物、ならびにこれらの合成法が本明細書で開示される。また、一つまたは複数のヌクレオシド、ヌクレオチドおよびこれらの類似体を用いてパラミクソウイルス感染症を改善および／または治療する方法も本明細書で開示される。
【背景技術】
【０００４】
上気道および下気道ウイルス感染症を含む呼吸器ウイルス感染症は、毎年、数百万人に寄生し、その主な死因となっている。上気道ウイルス感染症は、鼻、副鼻腔洞、咽頭および／または喉頭に影響を及ぼす。下気道ウイルス感染症は、気管、主気管支および肺を含む、声帯より下側の呼吸器系に影響を及ぼす。
【０００５】
ヌクレオシド類似体は、インビトロおよびインビボの両方で抗ウイルス活性を発現することが示されている化合物クラスであり、そのため、ウイルス感染症治療を目的とした幅広い研究の研究対象となっている。ヌクレオシド類似体は通常は治療効果のない化合物であるが、宿主またはウイルス酵素によってそれら各々の活性代謝拮抗剤に変換され、その後、ウイルス増殖または細胞増殖に関与するポリメラーゼを阻害し得る。この活性化は、例えば、一つもしくは複数のリン酸基の付加および他の代謝過程等の種々の機構、またはそれらの組み合わせによって起こる。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩に関する。
【０００７】
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、パラミクソウイルス感染症を患う対象に、有効量の、一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、または一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、パラミクソウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症を改善および／または治療するための薬剤の製造における、一つまたは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症を改善および／または治療するために使用することができる式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩に関する。本明細書で開示されるさらにまた別の実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量
の、一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、または一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含む、パラミクソウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関する。本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスによる細胞感染を、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、または一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、パラミクソウイルスの複製を阻害する方法に関する。
【０００８】
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、ウイルス感染を患う対象に、有効量の、本明細書に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩（例えば、一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物を一つもしくは複数の本明細書に記載の作用剤と共に含む医薬組成物を投与することを含み得る、パラミクソウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関する。本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、ウイルスに感染した細胞を、有効量の、本明細書に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩（例えば、一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物を一つもしくは複数の本明細書に記載の作用剤と共に含む医薬組成物と接触させることを含み得る、パラミクソウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、抗ＲＳＶ剤の例を示している。
【図２】図２は、抗ＲＳＶ剤の例を示している。
【図３】図３は、抗ＲＳＶ剤の例を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
パラミクソウイルス科（Paramyxoviridae family）は、一本鎖ＲＮＡウイルスの一つのファミリーである。パラミクソウイルス科のいくつかの属として、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルスおよびメタニューモウイルスが挙げられる。これらのウイルスは、人から人へ、混入された呼吸器性の小滴または媒介物との直接的または密接な接触を介して、伝染され得る。
【００１１】
ヒト呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）は、ニューモウイルスの一種であり、マイナス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＲＳＶは、呼吸器感染を引き起こす場合があり、細気管支炎および肺炎と関連する場合がある。ＲＳＶ感染症の症状としては、咳、くしゃみ、鼻水、発熱、食欲減退、咽喉炎、頭痛および喘鳴が挙げられる。ＲＳＶは、世界中で１歳未満の小児における細気管支炎および肺炎の最も一般的な原因であり、より年長の小児および成人においては気管気管支炎の原因となり得る。合衆国では、７５，０００〜１２５，０００人の乳児がＲＳＶによって毎年入院する。６５歳を超える成人の間では、推定１４，０００の死亡および１７７，０００の入院がＲＳＶに起因している。
【００１２】
現在、ＲＳＶに感染した人々のための治療法の選択肢は限られている。通常細菌感染症の治療のために処方される抗生物質、および市販薬は、ＲＳＶの治療には有効ではなく、前記症状のうちのいくつかの軽減を補助するだけの場合がある。重症例においては、アルブテロール等の噴霧型気管支拡張剤が、喘鳴等の前記症状のうちのいくつかを軽減するために処方され得る。ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ-ＩＧＩＶ、メドイミューン
社（MedImmune）、生後２４ヵ月未満のハイリスク児（high risk children）用に承認）
およびＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ、メドイミューン社、生後２４ヵ月未満のハイリスク児用に承認）が、ＲＳＶに対する予防的使用に承認されており、Ｖｉｒｚ
ｏｌｅ（登録商標）（エアロゾルによるリバビリン、ＩＣＮ医薬品）がＲＳＶの治療に承認されている。
【００１３】
パラインフルエンザウイルスは、典型的には、マイナス鎖ＲＮＡウイルスである。レスピロウイルスの種としてはヒトパラインフルエンザウイルス１型および３型が挙げられ；ルブラウイルスの種としてはヒトパラインフルエンザウイルス２型および４型が挙げられる。ヒトパラインフルエンザウイルスには４つの血清型（ＨＰＩＶ-１、ＨＰＩＶ-２、ＨＰＩＶ-３およびＨＰＩＶ-４）が含まれ、ヒトパラインフルエンザウイルス４型（ＨＰＩＶ-４）には２つの抗原亜群（ＡおよびＢ）が含まれる。ヒトパラインフルエンザウイル
スは上気道および下気道の感染症を引き起こし得る。ヒトパラインフルエンザウイルス１型（ＨＰＩＶ-１）およびヒトパラインフルエンザウイルス２型（ＨＰＩＶ-２）は偽膜性喉頭炎と関連する場合があり；ヒトパラインフルエンザウイルス３型（ＨＰＩＶ-３）は
細気管支炎および肺炎と関連する場合がある。疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によれば、ヒトパラインフルエンザウイルスに対するワクチンは存在しない。
【００１４】
メタニューモウイルスの１種に、ヒトメタニューモウイルスがある。ヒトメタニューモウイルスはマイナス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスである。ヒトメタニューモウイルスは、ヒト（例えば低年齢小児）における上気道感染症および下気道感染症等の気道感染症を引き起こし得る。
【００１５】
呼吸器感染症には、感冒、偽膜性喉頭炎、肺炎、気管支炎および細気管支炎が含まれる。症状には、咳、鼻水、鼻閉、咽喉炎、発熱、呼吸困難、異常に速い呼吸、喘鳴  嘔吐、下痢および耳感染症が含まれ得る。
【００１６】
定義
特に定義がない限り、本明細書で使用される全ての専門用語および科学用語は、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、特に明記しない限り、それらの全体が参照によって組み込まれる。本明細書において用語に複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、本セクションにおける定義が優先される。
【００１７】
本明細書で使用される場合、全ての「Ｒ」基、例えば、限定はされないが、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ、Ｒ２１Ａ、Ｒ２２Ａ、Ｒ２３Ａ、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ、Ｒ２７Ａ、Ｒ２８Ａ、Ｒ２９Ａ、Ｒ３０Ａ、Ｒ３１Ａ、Ｒ３２Ａ、Ｒ３３Ａ、Ｒ３４Ａ、Ｒ３５Ａ、Ｒ３６Ａ、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａは、指示原子に結合することが可能な置換基を表す。Ｒ基は置換されていても非置換であってもよい。２つの「Ｒ」基が「一緒になって」と記載された場合、これらのＲ基およびこれらが結合した原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し得る。例えば、限定はされないが、ＮＲａＲｂ基のＲａおよびＲｂが「一緒になって」と表された場合、それは、ＲａおよびＲｂが互いに共有結合して以下の環を形成することを意味する。
【００１８】
【化１】
0006453322.tif 000002
さらに、代わりに、２つの「Ｒ」基がそれらが結合している原子と「一緒になって」環を
形成すると記載された場合、これらのＲ基は上記で定義された可変基（variable）または置換基に限定されない。
【００１９】
ある基が「所望により置換された」と記載される場合は常に、その基は非置換であってもよいし、指示置換基のうちの一つまたは複数で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換または置換」と記載される場合で、置換されているならば、その置換基は前記指示置換基のうちの一つまたは複数から選択され得る。置換基が指示されていない場合、指示された「所望により置換された」または「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ-カ
ルバミル、Ｎ-カルバミル、Ｏ-チオカルバミル、Ｎ-チオカルバミル、Ｃ-アミド、Ｎ-ア
ミド、Ｓ-スルホンアミド、Ｎ-スルホンアミド、Ｃ-カルボキシ、Ｏ-カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基から個々に且つ独立して選択される一つまたは複数の基で置換されていてもよいことを意味する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基内の炭素原子の数、または、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリシクリル（heteroalicyclyl）基の環内の炭素原子の数を指す。すなわち、前記のアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環またはヘテロシクリルの環は、包括的に「ａ」〜「ｂ」個の炭素原子を含有し得る。従って、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基  シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基に関して「ａ」も「ｂ」も指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が仮定される。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和（二重結合も三重結合も無い）炭化水素基を含む直鎖または分岐状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書に現れる場合は常に、「１〜２０」等の数値範囲は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指し；例えば、「１〜２０個の炭素原子」とは、本定義は数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含するが、アルキル基が、２０個の炭素原子までの１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなり得ることを意味する）。アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有する中型のアルキルであってもよい。アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。前記化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または同様の名称で称され得る。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されることを表す。典型的なアルキル基としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。アルキル基は置換されていても非置換であってもよい。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖または分岐状の炭化水素鎖内に一つまたは複数の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、アレ
ニル、ビニルメチルおよびエテニルが挙げられる。アルケニル基は非置換であっても置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐状の炭化水素鎖内に一つまたは複数の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの例としてはエチニルおよびプロピニルが挙げられる。アルキニル基は非置換であっても置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全飽和（二重結合も三重結合も有さない）単環または多環式の炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成される場合、これらの環は縮合様式で結合していてもよい。シクロアルキル基は環内に３〜１０個の原子、または環内に３〜８個の原子を含有し得る。シクロアルキル基は非置換であっても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環内に一つまたは複数の二重結合を含有する単環式または多環式の炭化水素環系を指し；ただし、２つ以上存在する場合、これらの二重結合は、全ての環の全体にわたって、完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでない場合、本明細書で定義される通り、前記基は「アリール」となる）。２つ以上の環から構成される場合、これらの環は、縮合様式で互いに連結していてもよい。シクロアルケニルは、環内に３〜１０個の原子または環内に３〜８個の原子を含有し得る。シクロアルケニル基は非置換であっても置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環の全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全て炭素）の単環式または多環式の芳香族環系を指す（２つの環状炭素が１つの化学結合を共有する縮合環系も含む）。アリール基内の炭素原子の数は変動し得る。例えば、アリール基は、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例としては、限定はされないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられる。アリール基は置換されていても非置換であってもよい。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、一つまたは複数のヘテロ原子（例えば、１〜５個のヘテロ原子）、すなわち、窒素、酸素および硫黄を含むがこれらに限定はされない炭素以外の元素を含有する、単環式または多環式の芳香族環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環内の原子の数は変動し得る。例えば、ヘテロアリール基は、環内に４〜１４個の原子、環内に５〜１０個の原子または環内に５〜６個の原子を含有し得る。さらに、用語「ヘテロアリール」には、２つの環（例えば、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環、または少なくとも２つのヘテロアリール環）が少なくとも１つの化学結合を共有している縮合環系も包含される。ヘテロアリール環の例としては、限定はされないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンズオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソキサゾール、ベンゾイソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されていても非置換で
あってもよい。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル（heteroalicyclyl）」は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の
、単環式、二環式、および三環式の環系であって、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子と共に前記環系を構成する環系を指す。複素環は、所望により、全ての環の全体にわたって完全に非局在化したπ電子系が生じないように位置している、一つまたは複数の不飽和結合を含有していてもよい。ヘテロ原子は炭素以外の元素、例えば、限定はされないが、酸素、硫黄、および窒素である。前記定義にラクタム類、ラクトン類、環式イミド類、環式チオイミド類および環式カルバメート類等のオキソ系およびチオ系を含ませるために、複素環は一つまたは複数のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含有していてもよい。２つ以上の環から構成される場合、これらの環は縮合様式で互いに連結していてもよい。さらに、ヘテロシクリルまたはヘテロアリシクリル内のいかなる窒素も、四級化されていてもよい。ヘテロシクリルまたはヘテロ脂環式基は非置換であっても置換されていてもよい。このような「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」基の例としては、限定はされないが、１，３−ダイオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホンおよびこれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリンおよび３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたアリール基を指す。低級アルキレンおよびアラルキルのアリール基は置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はされないが、ベンジル、２−フェニル（アルキル）、３−フェニル（アルキル）およびナフチル（アルキル）が挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロアリール基を指す。低級アルキレンおよびヘテロアラルキルのヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はされないが、２−チエニル（アルキル）、３−チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）およびこれらのベンゾ縮合類似体が挙げられる。
【００３１】
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」および「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結された複素環式基またはヘテロアリシクリル基を指す。低級アルキレンおよびヘテロアリシクリル（アルキル）のヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はされないが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、および１，
３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられる。
【００３２】
「低級アルキレン基」は直鎖状の−ＣＨ２−繋留基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を連結するための結合を形成する。例としては、限定はされないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の一つまたは複数の水素を、「置換された」の定義の下に列挙された置換基で置換することにより、置換することができる。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲを指し、式中、Ｒは本明細書で定義される、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的な列挙は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシおよびベンゾキシである。アルコキシは置換されていても非置換であってもよい。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として連結した、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが挙げられる。アシルは置換されていても非置換であってもよい。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子のうちの一つまたは複数がヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基の例としては、限定はされないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられる。ヒドロキシアルキルは置換されていても非置換であってもよい。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの一つまたは複数がハロゲンによって置換されているアルキル基（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキルおよびトリ−ハロアルキル）を指す。このような基としては、限定はされないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチルおよび２−フルオロイソブチルが挙げられる。ハロアルキルは置換されていても非置換であってもよい。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの一つまたは複数がハロゲンによって置換されているアルコキシ基（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシおよびトリ−ハロアルコキシ）を指す。このような基としては、限定はされないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシおよび２−フルオロイソブトキシが挙げられる。ハロアルコキシは置換されていても非置換であってもよい。
【００３８】
「スルフェニル」基は「−ＳＲ」基を指し、式中Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。スルフェニルは置換されていても非置換であってもよい。
【００３９】
「スルフィニル」基は「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、式中Ｒは、スルフェニルに関し
て定義されたものと同じであり得る。スルフィニルは置換されていても非置換であってもよい。
【００４０】
「スルホニル」基は「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中Ｒは、スルフェニルに関して定義されたものと同じであり得る。スルホニルは置換されていても非置換であってもよい。
【００４１】
「Ｏ−カルボキシ」基は「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、式中Ｒは、本明細書で定義される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−カルボキシは置換されていても非置換であってもよい。
【００４２】
用語「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」は「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中ＲはＯ−カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。エステルおよびＣ−カルボキシは置換されていても非置換であってもよい。
【００４３】
「チオカルボニル」基は「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。チオカルボニルは置換されていても非置換であってもよい。
【００４４】
「トリハロメタンスルホニル」基は「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンである。
【００４５】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンであり、ＲＡは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）である。
【００４６】
用語「アミノ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ２基を指す。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を指す。
【００４８】
「シアノ」基は「−ＣＮ」基を指す。
【００４９】
用語「アジド」は、本明細書で使用される場合、−Ｎ３基を指す。
【００５０】
「イソシアナート」基は「−ＮＣＯ」基を指す。
【００５１】
「チオシアナート」基は「−ＣＮＳ」基を指す。
【００５２】
「イソチオシアナート」基は「−ＮＣＳ」基を指す。
【００５３】
「カルボニル」基はＣ＝Ｏ基を指す。
【００５４】
「Ｓ−スルホンアミド」基は「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｓ−スルホンアミドは置換されていても非置換であってもよい。
【００５５】
「Ｎ−スルホンアミド」基は「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、ＲおよびＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−スルホンアミドは置換されていても非置換であってもよい。
【００５６】
「Ｏ−カルバミル」基は「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−カルバミルは置換されていても非置換であってもよい。
【００５７】
「Ｎ−カルバミル」基は「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中ＲおよびＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−カルバミルは置換されていても非置換であってもよい。
【００５８】
「Ｏ−チオカルバミル」基は「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−チオカルバミルは置換されていても非置換であってもよい。
【００５９】
「Ｎ−チオカルバミル」基は「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、ＲおよびＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−チオカルバミルは置換されていても非置換であってもよい。
【００６０】
「Ｃ−アミド」基は「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｃ−アミドは置換されていても非置換であってもよい。
【００６１】
「Ｎ−アミド」基は「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、ＲおよびＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−アミドは置換されていても非置換であってもよい。
【００６２】
用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等の、元素周期表の第７カラムの放射安定性（radio-stable）原子のいずれか一つを意味する。
【００６３】
置換基の数が特定されていない場合（例えばハロアルキル）、一つまたは複数の置換基が存在していてもよい。例えば、「ハロアルキル」は、一つまたは複数の同一または異なるハロゲンを含んでいてもよい。別の例として、「Ｃ１−Ｃ３アルコキシフェニル」は、１、２または３つの原子と接触している一つまたは複数の同一または異なるアルコキシ基
を含んでいてもよい。
【００６４】
本明細書で使用される場合、あらゆる保護基、アミノ酸および他の化合物の略語は、特に指示しない限り、それらの一般的用法、認知された略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Biochem. 11:942-944 (1972)を参照）に従う。
【００６５】
用語「ヌクレオシド」は、当業者により理解されるその通常の意味で本明細書では使用され、Ｎ−グリコシド結合を介して複素環塩基またはその互変異性体に結合した（例えば、プリン塩基の９位またはピリミジン塩基の１位を介して結合）、所望により置換されたペントース部分または修飾ペントース部分から構成される化合物を指す。例としては、限定はされないが、リボース部分を含むリボヌクレオシドおよびデオキシリボース部分を含むデオキシリボヌクレオシドが挙げられる。修飾ペントース部分は、酸素原子が炭素で置換されており、および／または、炭素が硫黄もしくは酸素原子で置換されているペントース部分である。「ヌクレオシド」は、置換された塩基および／または糖部分を有し得る単量体である。さらに、ヌクレオシドは、より巨大なＤＮＡおよび／またはＲＮＡ重合体およびオリゴマー内に組み込むことができる。いくつかの例では、ヌクレオシドはヌクレオシド類似体薬剤となり得る。
【００６６】
用語「ヌクレオチド」は、当業者により理解されるその通常の意味で本明細書では使用され、例えば５’位でペントース部分に結合したリン酸エステルを有するヌクレオシドを指す。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「複素環塩基」は、所望により置換されたペントース部分または修飾ペントース部分に結合してもよい、所望により置換された窒素含有ヘテロシクリルを指す。いくつかの実施形態では、複素環塩基は、所望により置換されたプリン塩基、所望により置換されたピリミジン塩基および所望により置換されたトリアゾール塩基（例えば、１，２，４−トリアゾール）から選択され得る。用語「プリン塩基」は、当業者により理解されるその通常の意味で本明細書では使用され、その互変異性体も包含される。同様に、用語「ピリミジン塩基」は、当業者により理解されるその通常の意味で本明細書では使用され、その互変異生体も包含される。所望により置換されたプリン塩基を非限定的に列挙すると、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７−アルキルグアニン（例えば７−メチルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸およびイソグアニンが挙げられる。ピリミジン塩基の例としては、限定はされないが、シトシン、チミン、ウラシル、５，６−ジヒドロウラシルおよび５−アルキルシトシン（例えば、５−メチルシトシン）が挙げられる。所望により置換されたトリアゾール塩基の一例は、１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。複素環塩基の他の非限定例としては、ジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ６−アルキルアデニン（例えば、８−オキソ−Ｎ６−メチルアデニン）、７−デアザキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、Ｎ４，Ｎ４−エタノシトシン（ethanocytosin）、Ｎ６，Ｎ６
−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシルおよび５−ブロモウラシル）、プソイドイソシトシン、イソシトシン、イソグアニン、ならびに米国特許第５，４３２，２７２号および同第７，１２５，８５５号（追加の複素環塩基を開示するという限定された目的のために、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載される他の複素環塩基が挙げられる。いくつかの実施形態では、複素環塩基は、アミン保護基またはエノール保護基で所望により置換されていてもよい。
【００６８】
用語「−Ｎ−連結型アミノ酸」は、主鎖のアミノ基または一置換アミノ基を介して指示部分に結合しているアミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｎ−連結型アミノ酸内で結合している場合、主鎖のアミノ基または一置換アミノ基の一部である水素の１つが存在せず、アミノ
酸は窒素を介して結合している。Ｎ結合型アミノ酸は置換されていても非置換であってもよい。
【００６９】
用語「−Ｎ−連結型アミノ酸エステル誘導体」は、主鎖のカルボン酸基がエステル基に変換されているアミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、エステル基は、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−およびアリール（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される式を有する。エステル基を非限定的に列挙すると、以下の置換および非置換バージョンが挙げられる：メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ネオペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびナフチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−。Ｎ結合型アミノ酸エステル誘導体は置換されていても非置換であってもよい。
【００７０】
用語「−Ｏ−連結型アミノ酸」は、その主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシを介して指示部分に結合しているアミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｏ−連結型アミノ酸内で結合している場合、その主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシの一部である水素が存在せず、アミノ酸は酸素を介して結合している。Ｏ結合型アミノ酸は置換されていても非置換であってもよい。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ酸」は、あらゆるアミノ酸（標準アミノ酸および非標準アミノ酸の両方）を指し、例えば、限定はされないが、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸およびδ−アミノ酸が挙げられる。適切なアミノ酸の例としては、限定はされないが、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファンおよびバリンが挙げられる。適切なアミノ酸のさらなる例としては、限定はされないが、オルニチン、ヒプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが挙げられる。
【００７２】
用語「ホスホロチオエート」および「ホスホチオエート」は、一般式
【００７３】
【化２】
0006453322.tif 000003
の化合物、そのプロトン化形態（例えば、
【００７４】
【化３】
0006453322.tif 000004
）およびその互変異性体（例えば、
【００７５】
【化４】
0006453322.tif 000005
）を指す。
【００７６】
本明細書で使用される場合、用語「リン酸塩」は、当業者により理解されるその通常の意味で使用され、そのプロトン化形態（例えば、
【００７７】
【化５】
0006453322.tif 000006
）も包含される。本明細書で使用される場合、用語「一リン酸塩」、「二リン酸塩」、および「三リン酸塩」は、当業者によって理解されるそれらの通常の意味で使用され、プロトン化形態も包含される。
【００７８】
用語「保護基（protecting group）」および「保護基（protecting groups）」は、本
明細書で使用される場合、分子内の既存の基が望まれない化学反応を起こすことを防ぐために分子に付加されている、あらゆる原子または原子群を指す。保護基部分の例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999、およびJ.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973（これらは共に、適切な保護基を開示するという限定された目的のために、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。保護基部分は、それらが、ある特定の反応条件に対し安定であり、当該技術分野で公知の方法を用いて都合の良い段階で容易に除去されるように、選択され得る。保護基を列挙すると、限定はされないが、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、またはイソブチリル）；アリールアルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、安息香酸エステル）；炭酸（例えば、メトキシメチルカーボネート）；スルホン酸（例えば、トシル酸またはメシル酸）；
非環式ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環式ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、および本明細書に記載のもの）；非環式アセタール；環式アセタール（例えば、本明細書に記載のもの）；非環式ヘミアセタール；環式ヘミアセタール；環式ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）；オルトエステル（例えば、本明細書に記載のもの）ならびにトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；および本明細書に記載のもの）が挙げられる。
【００７９】
用語「薬剤的に許容される塩」は、それが投与された生物に対して有意な刺激作用を引き起こさず、前記化合物の生物活性および特性を抑止しない、化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬剤塩は、化合物をハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸等の無機酸と反応させることにより得ることができる。薬剤塩はまた、化合物を、脂肪族または芳香族のカルボン酸類またはスルホン酸類等の有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸と反応させることにより得ることができる。薬剤塩はまた、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒロドキシメチル）メチルアミン、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン等の有機塩基の塩、ならびにアルギニンおよびリジン等のアミノ酸との塩等の塩を形成することにより、得ることができる。
【００８０】
特に添付された特許請求の範囲において、本願で使用される用語および句、ならびにそれらの変形は、特に明記しない限り、限定形式とは反対に、オープンエンド形式と解釈されるべきである。上記の例として、用語「を含む（including）」は、「を含むがこれら
に限定はされない（including, without limitation）」、「を含むがこれらに限定はさ
れない（including but not limited to）」等を意味するように読まれるべきであり；用語「を含んでなる（comprising）」は、本明細書で使用される場合、「を含む（including）」、「を含有する（containing）」、または「に特徴付けられる（characterized by
）」と同義であり、且つ包括的またはオープンエンドであり、且つ追加の、列挙されていない成分または方法の段階を除外せず；用語「を有する（having）」は、「少なくとも〜を有する（having at least）」と解釈されるべきであり；用語「を含む（includes）」
は、「を含むがこれらに限定はされない（includes but is not limited to）」と解釈されるべきであり；用語「例」は、論じられている事項の、その網羅的な列挙または限定的な列挙ではなく、例示（exemplary instance）を提供するために使用されており；「好ましくは（preferably）」、「好ましい（preferred）」、「所望の（desired）」、または「望ましい（desirable）」等の用語、および同様の意味の語の使用は、ある特定の特徴
が構造または機能にとって決定的、本質的、または重要であることを示唆していると理解されるべきではなく、特定の実施形態では利用されても利用されなくてもよい別のまたは追加の特徴を強調することを単に目的としていると理解されるべきである。さらに、用語「を含んでなる（comprising）」は、句「少なくとも〜を有する（having at least）」
または「少なくとも〜を含む（including at least）」と同じ意味に解釈されるべきである。方法の文脈中で使用される場合、用語「を含んでなる（comprising）」は、前記方法が少なくとも列挙された段階を含むが、追加の段階を含んでいてもよいことを意味する。化合物、組成物または装置の文脈中で使用される場合、用語「を含んでなる（comprising）」は、前記化合物、組成物または装置が、少なくとも列挙された特徴または成分を含むが、追加の特徴または成分を含んでいてもよいことを意味する。同様に、接続詞「および（and）」で結びつけられた事項の群は、特に明記されない限り、それら事項の各々全て
がその分類の中に存在していることを要求していると読まれるべきではなく、「および／または（and/or）」として読まれるべきである。同様に、接続詞「または（or）」で結びつけられた事項の群は、特に明記されない限り、その群の間での相互排他性を要求していると読まれるべきではなく、「および／または（and/or）」として読まれるべきである。
【００８１】
本明細書における実質的に全ての複数形および／または単数形の用語の使用に関して、その文脈および／または適用に適切である場合、当業者は、複数形から単数形におよび／または単数形から複数形に書き換えることができる。明確さのために、様々な単数形／複数形置換が、本明細書に明記され得る。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、複数形を除外しない。単一の処理装置または他のユニットは、特許請求の範囲に記載されるいくつかの物品の機能を果たし得る。ある特定の手段が互いに異なる従属クレームに記載されているという単なる事実は、これらの手段の組合せを有利に使用することができないことを示すものではない。特許請求の範囲の中のいかなる参照符号も、範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００８２】
一つまたは複数のキラル中心を有する本明細書に記載のあらゆる化合物において、絶対立体化学が明白に示されていない場合、それぞれの中心は、独立して、Ｒ立体配置であっても、Ｓ立体配置であっても、これらの混合物であってもよいと理解される。従って、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物、ラセミ混合物、ジアステレオ異性的に純粋な混合物、ジアステレオ異性的に濃縮された混合物、または立体異性体の混合物であり得る。さらに、ＥまたはＺと定義することができる幾何異性体を生み出す一つまたは複数の二重結合を有する本明細書に記載のあらゆる化合物において、それぞれの二重結合は、独立して、ＥまたはＺ  これらの混合物であり得ると理解される。
【００８３】
同様に、記載されるあらゆる化合物において、全ての互変異性型が包含されるようにも意図されていると理解される。例えば、リン酸基およびホスホロチオエート基の全ての互変異性体が包含されるように意図されている。ホスホロチオエートの互変異性体の例としては以下が含まれる：
【００８４】
【化６】
0006453322.tif 000007
さらに、当該技術分野において公知の複素環塩基の全ての互変異性体が、包含されるように意図されており、例えば、天然および非天然のプリン塩基およびピリミジン塩基の互変異性体が挙げられる。
【００８５】
本明細書で開示される化合物が満たされていない原子価を有する場合、これらの原子価は、水素またはその同位元素、例えば、水素−１（プロチウム）および水素−２（重水素）で満たされていることが意図されていることを理解されたい。
【００８６】
本明細書に記載の化合物は同位体によって標識することができると理解される。重水素等の同位元素との置換は、例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の減少等の、より高い代謝的安定性に起因する、ある特定の治療上の利点を与え得る。化合物構造内に示される各化学元素は、前記元素のあらゆる同位元素を含んでいてもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、明示されていてもよいし、前記化合物内に存在していると理
解されてもよい。水素原子が存在し得る化合物のいかなる位置においても、その水素原子は、水素−１（プロチウム）および水素−２（重水素）を含むがこれらに限定はされない、水素のあらゆる同位元素であってよい。従って、ある化合物に対する本明細書における参照は、文脈によって特に明示されない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
【００８７】
本明細書に記載される方法および組合せは、結晶形（多形としても知られており、同一の化合物元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和化合物、および水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノール等の薬剤的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和化合物は、理論量または非理論量の溶媒を含有し、水、エタノール等の薬剤的に許容される溶媒を用いた結晶化の過程で形成され得る。水和物は溶媒が水である場合に形成され、または、アルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態でも存在し得る。概して、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と等価と見なされる。
【００８８】
数値範囲が与えられた場合、上限および下限、ならびに前記範囲の上限および下限の間の各中間値は、その実施形態に包含されると理解される。
【００８９】
化合物
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩に関し、
【００９０】
【化７】
0006453322.tif 000008
（Ｉ）
式中、Ｂ１Ａは所望により置換された複素環塩基または保護アミノ基を有する所望により置換された複素環塩基であり得；ＲＡは水素または重水素であり得；Ｒ１Ａは水素、所望により置換されたアシル、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸、
【００９１】
【化８】
0006453322.tif 000009
から選択され得；Ｒａ１およびＲａ２は独立して水素または重水素であり得；Ｒ２ＡはＣ１−６アジドアルキルまたはＣ１−６アミノアルキルであり得；Ｒ３ＡはＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり得；Ｒ４Ａはハロゲンであり得；Ｒ５Ａは水素またはハロゲンであり得；Ｒ６Ａ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立して不在、水素、所望により置換されたＣ１−２４アルキル、所望により置換されたＣ３−２４アルケニル、所望により置換されたＣ３−２４アルキニル、所望により置換されたＣ
３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）、所望により置換された＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、所望により置換された＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１−２４アルケニル、
【００９２】
【化９】
0006453322.tif 000010
から選択され得；あるいは、Ｒ６Ａは
【００９３】
【化１０】
0006453322.tif 000011
であり得、Ｒ７Ａは不在または水素であり得；あるいは、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは一緒になって、所望により置換された
【００９４】
【化１１】
0006453322.tif 000012
および所望により置換された
【００９５】
【化１２】
0006453322.tif 000013
から選択される部分を形成し得、ここでＲ６ＡおよびＲ７Ａに連結した酸素、リンおよび前記部分は６員〜１０員の環系を形成し；Ｒ９Ａは独立して所望により置換されたＣ１−２４アルキル、所望により置換されたＣ２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルケニル、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａ、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得；Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは独立して所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得；Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａは独立して不在または水素であり得；各Ｒ１５Ａ、各Ｒ１６Ａ、各Ｒ１７Ａおよび各Ｒ１８Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ１−２４アルキルまたはアルコキシであり得；Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ、Ｒ２２ＡおよびＲ２３Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得；Ｒ２１ＡおよびＲ２４Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリール、所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルおよび
【００９６】
【化１３】
0006453322.tif 000014
から選択され得；Ｒ２５ＡおよびＲ２９Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得；Ｒ２６ＡおよびＲ２７Ａは独立して
【００９７】
【化１４】
0006453322.tif 000015
またはＣ２−８オルガニルカルボニル、Ｃ２−８アルコキシカルボニルおよびＣ２−８オルガニルアミノカルボニルから選択される所望により置換された置換基であり得；Ｒ２８Ａは水素、所望により置換されたＣ１−２４−アルキル、所望により置換されたＣ２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ３−６シクロアルケニルから選択され得；Ｒ３０ＡおよびＲ３１Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ１−２４−アルキル、所望により置換されたＣ２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ３−６シクロアルケニルから選択され得；Ｒ”Ａは所望により置換されたＣ１−２４−アルキルであり得；ｍおよびｔは独立して０または１であり得；ｐおよびｑは独立して１、２および３から選択され得；ｒは１または２であり得；ｓは０、１、２または３であり得；ｕは１または２であり得；Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ３ＡおよびＺ４Ａは独立してＯまたはＳであり得る。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは
【００９９】
【化１５】
0006453322.tif 000016
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共に水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共に不在であり得る。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのＲ６ＡおよびＲ７Ａは不在であり得る。またさらに他の実施形態では、少なくとも１つのＲ６ＡおよびＲ７Ａは水素であり得る。Ｒ６Ａおよび／またはＲ７Ａが不在である場合に、結合した酸素が負電荷を有することは、当業者によって理解される。例えば、Ｒ６Ａが不在である場合、Ｒ６Ａに結合した酸素は負電荷を有する。いくつかの実施形態では、Ｚ１ＡはＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ１ＡはＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは一リン酸であり得る。他の実施形態では、Ｒ１Ａはモノチオリン酸であり得る。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａが
【０１０１】
【化１６】
0006453322.tif 000017
である場合、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方は水素であり得、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの他方は所望により置換されたＣ１−２４アルキル、所望により置換されたＣ３−２４アルケニル、所望により置換されたＣ３−２４アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方は水素であり得、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの他方は所望により置換されたＣ１−２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共に独立して所望により置換されたＣ１−２４アルキル、所望により置換されたＣ３−２４アルケニル、所望により置換されたＣ３−２４アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共に所望により置換されたＣ１−２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共に所望により置換されたＣ３−２４アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは独立して以下の所望により置換されたバージョンであり得る：ミリストレイル（myristoleyl）、ミリスチル、パルミトレイル（palmitoleyl）、パルミチル、サピエニル（sapienyl）、オレイル、エライジル、バクセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル、ドコサヘキサエニル、カプリリル、カプリル、
ラウリル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリルおよびセロチル。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａのうちの少なくとも１つは＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共に＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ１５Ａおよび各Ｒ１６Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａのうちの少なくとも１つは所望により置換されたＣ１−２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａのうちの少なくとも１つはアルコキシ（例えば、ベンゾキシ）であり得る。いくつかの実施形態では、ｐは１であり得る。他の実施形態では、ｐは２であり得る。さらに他の実施形態では、ｐは３であり得る。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａのうちの少なくとも１つは＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共に＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ１７Ａおよび各Ｒ１８Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａのうちの少なくとも１つは所望により置換されたＣ１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、ｑは１であり得る。他の実施形態では、ｑは２であり得る。さらに他の実施形態では、ｑは３であり得る。Ｒ６ＡおよびＲ７Ａのうちの少なくとも１つが＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキルまたは＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニルである場合、Ｃ１−２４アルキルは、カプリリル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル、およびセロチルから選択され得、Ｃ２−２４アルケニルは、ミリストレイル（myristoleyl）、パルミトレイル（palmitoleyl）、サピエニル（sapienyl）、オレイル、エライジル、バクセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシルおよびドコサヘキサエニルから選択され得る。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａが
【０１０５】
【化１７】
0006453322.tif 000018
である場合、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、
【０１０６】
【化１８】
0006453322.tif 000019
から選択され得；Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの他方は、不在、水素、所望により置換されたＣ１−２４アルキル、所望により置換されたＣ２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換さ
れたＣ３−６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）から選択され得る。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａのうちの少なくとも１つは
【０１０８】
【化１９】
0006453322.tif 000020
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共に
【０１０９】
【化２０】
0006453322.tif 000021
であり得る。Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方または両方が
【０１１０】
【化２１】
0006453322.tif 000022
である場合、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得；Ｒ２１Ａは水素、所望により置換されたＣ１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリール、所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルおよび
【０１１１】
【化２２】
0006453322.tif 000023
から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａのうちの少なくとも１つは所望により置換されたＣ１−２４アルキルまたは所望により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２１Ａは所望により置換されたＣ１−２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ２１Ａは所望により置換されたアリールであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ２１Ａは所望により置換された−Ｏ−Ｃ１−２４アルキルまたは所望により置換された−Ｏ−アリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２１Ａは所望により置換
された−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリールまたは所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共に
【０１１３】
【化２３】
0006453322.tif 000024
であり得る。Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方または両方が
【０１１４】
【化２４】
0006453322.tif 000025
である場合、Ｒ２２ＡおよびＲ２３Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ１−２４アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得；Ｒ２４Ａは独立して水素、所望により置換されたＣ１−２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール、所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリール、所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルおよび
【０１１５】
【化２５】
0006453322.tif 000026
から選択され得；Ｚ４Ａは独立してＯ（酸素）またはＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２２ＡおよびＲ２３Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２２ＡおよびＲ２３Ａのうちの少なくとも１つは所望により置換されたＣ１−２４アルキルまたは所望により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２４Ａは所望により置換されたＣ１−２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ２４Ａは所望により置換されたアリールであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ２４Ａは所望により置換された−Ｏ−Ｃ１−２４アルキルまたは所望により置換された−Ｏ−アリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ４ＡはＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ４Ａは、またはＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、ｓは０であり得る。他の実施形態では、ｓは１であり得る。さらに他の実施形態では、ｓは２であり得る。またさらなる実施形態では、ｓは３であり得る。いくつかの実施形態では、ｓは０であり得、Ｒ２４Ａは
【０１１６】
【化２６】
0006453322.tif 000027
であり得る。いくつかの実施形態では、ｕは１であり得る。他の実施形態では、ｕは２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方または両方はイロプロピルオキシカルボニルオキシメチル（ＰＯＣ）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方または両方はピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共にイロプロピルオキシカルボニルオキシメチル基であり得、ビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）（ビス（ＰＯＣ））プロドラッグを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共にピバロイルオキシメチル基であり得、ビス（ピバロイルオキシメチル）（ビス（ＰＯＭ））プロドラッグを形成する。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共に
【０１１８】
【化２７】
0006453322.tif 000028
であり得、式中、Ｒ２６ＡおよびＲ２７Ａは独立して
【０１１９】
【化２８】
0006453322.tif 000029
またはＣ２−８オルガニルカルボニル、Ｃ２−８アルコキシカルボニルおよびＣ２−８オルガニルアミノカルボニルから選択される所望により置換された置換基であり得；Ｒ２８Ａは水素、所望により置換されたＣ１−２４−アルキル、所望により置換されたＣ２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ３−６シクロアルケニルから選択され得；ｒは１または２であり得る。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共に所望により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａのうちの少なくとも１つは所望により置換されたアリールであり得る。例えば、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共に所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたナフチルであり得る。置換されている場合、置換アリールは１、２、３または３より多い置換基で置換されている場合がある。より多くの前記２つの（more the two）置換基が存在する場合、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａのうちの少なくとも１つが置換フェニルである場合、置換フェニルはパラ−、オルト−またはメタ−置換フェニルであり得る。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共に所望により置換されたアリール（
Ｃ１−６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａのうちの少なくとも１つは所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）であり得る。例えば、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共に所望により置換されたベンジルであり得る。置換されている場合、置換ベンジル基は１、２、３または３より多い置換基で置換されている場合がある。より多くの前記２つの（more the two）置換基が存在する場合、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、アリール（Ｃ１−６アルキル）のアリール基はパラ−、オルト−またはメタ−置換フェニルであり得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共に
【０１２３】
【化２９】
0006453322.tif 000030
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａのうちの少なくとも１つは
【０１２４】
【化３０】
0006453322.tif 000031
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２５Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２５Ａは所望により置換されたＣ１−２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ２５Ａは所望により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２５ＡはＣ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐状および直鎖状）およびヘキシル（分岐状および直鎖状）であり得る。いくつかの実施形態では、ｔは０であり得る。他の実施形態では、ｔは１であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方または両方はＳ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）であり得る。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共に
【０１２６】
【化３１】
0006453322.tif 000032
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａのうちの少なくとも１つは
【０１２７】
【化３２】
0006453322.tif 000033
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２９Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２９Ａは所望により置換されたＣ１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２９Ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔ−ブチル等のＣ１−４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ２９Ａは、所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたナフチル等の所望により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは共にジオキソレノン基であり得、ジオキソレノンプロドラッグを形成し得る。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは
【０１２９】
【化３３】
0006453322.tif 000034
であり得；Ｒ６Ａは
【０１３０】
【化３４】
0006453322.tif 000035
であり得；Ｒ７Ａは不在または水素であり得；Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａは独立して不在または水素であり得；ｍは０または１であり得る。いくつかの実施形態では、ｍは０であり得、Ｒ７Ａ、Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは独立して不在または水素であり得る。他の実施形態では、ｍは１であり得、Ｒ７Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａは独立して不在または水素であり得る。ｍが０である場合、Ｚ１Ａが酸素である場合にＲ６Ａが二リン酸であり得ること、またはＺ１Ａが硫黄である場合にＲ６Ａがα−チオ二リン酸であり得ることは、当業者によって理解される。同様に、ｍが１である場合、Ｚ１Ａが酸素である場合にＲ６Ａが三リン酸であり得ること、またはＺ１Ａが硫黄である場合にＲ６Ａがα−チオ三リン酸であり得ることは、当業者によって理解される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは一緒になって、所望により置換された
【０１３２】
【化３５】
0006453322.tif 000036
を形成し得る。例えば、Ｒ１Ａは所望により置換された
【０１３３】
【化３６】
0006453322.tif 000037
であり得る。置換されている場合、前記環は１回、２回、３回または３回以上置換されている場合がある。複数の置換基で置換されている場合、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａが
【０１３４】
【化３７】
0006453322.tif 000038
である場合、前記環は所望により置換されたアリール基および／または所望により置換されたヘテロアリールで置換されている場合がある。適切なヘテロアリールの一例はピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは一緒になって、
【０１３５】
【化３８】
0006453322.tif 000039
等の、所望により置換された
【０１３６】
【化３９】
0006453322.tif 000040
を形成し得、式中、Ｒ３２Ａは所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘ
テロアリールまたは所望により置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは環式１−アリール−１，３−プロパニルエステル（ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ）プロドラッグ部分を形成し得る。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは一緒になって、所望により置換された
【０１３８】
【化４０】
0006453322.tif 000041
を形成し得、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａに連結した酸素、リンおよび前記部分は６員〜１０員の環系を形成する。所望により置換された
【０１３９】
【化４１】
0006453322.tif 000042
の例としては、
【０１４０】
【化４２】
0006453322.tif 000043
が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはシクロサリジェニル（cyclosaligenyl）（シクロサル（cycloSal））プロドラッグを形成し得る。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは同じである場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは異なっている場合がある。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｚ１Ａは酸素であり得る。他の実施形態では、Ｚ１Ａは硫黄であり得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは
【０１４４】
【化４３】
0006453322.tif 000044
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８Ａは不在、水素、所望により置換されたＣ１−２４アルキル、所望により置換されたＣ２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ３−６シクロアルケニルから選択され得；Ｒ９Ａは独立して所望により置換されたＣ１−２４アルキル、所望により置換されたＣ２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ３−６シクロアルケニルから選択され得る。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８Ａは水素であり得、Ｒ９Ａは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり得る。適切なＣ１−６アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐状および直鎖状）およびヘキシル（分岐状および直鎖状）が挙げられる。他の実施形態では、Ｒ８Ａは水素であり得、Ｒ９ＡはＮＲ３０ＡＲ３１Ａであり得、式中、Ｒ３０およびＲ３１は独立して水素、所望により置換されたＣ１−２４アルキル、所望により置換されたＣ２−２４アルケニル、所望により置換されたＣ２−２４アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ３−６シクロアルケニルから選択され得る。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ８Ａは不在または水素であり得；Ｒ９Ａは所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。他の実施形態では、Ｒ８Ａは所望により置換されたアリールであり得；Ｒ９Ａは所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ８Ａは所望により置換されたヘテロアリールであり得；Ｒ９Ａは所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリンおよびこれらのエステル誘導体から選択され得る。所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体の例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステルおよびロイシンイソプロピルエステル。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａは構造
【０１４７】
【化４４】
0006453322.tif 000045
を有している場合があり、式中、Ｒ３３Ａは水素、所望により置換されたＣ１−６−アルキル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）および所望により置換されたハロアルキルから選択され得；Ｒ３４Ａは水素、所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたＣ１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ６アリール、所望により置換されたＣ１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）から選択され得；Ｒ３５Ａは水素または所望により置換されたＣ１−４−アルキルであり得；あるいは、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａ
は一緒になって、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルを形成し得る。
【０１４８】
Ｒ３４Ａが置換されている場合、Ｒ３４Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたアリール、ヒドロキシ、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ３４Ａは、本明細書に記載されるもの等の、非置換Ｃ１−６−アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３４Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ３４Ａはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ａは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり得る。所望により置換されたＣ１−６−アルキルの例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐状および直鎖状）およびヘキシル（分岐状および直鎖状）。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ａはメチルまたはイソプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ａはエチルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ３３Ａは所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルであり得る。所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルの例としては、以下の所望により置換されたバージョンが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。一実施形態では、Ｒ３３Ａは所望により置換されたシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ３３Ａは、フェニルおよびナフチル等の所望により置換されたアリールであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ３３Ａは所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ａは所望により置換されたベンジルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ａは所望により置換されたＣ１−６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３５Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ３５Ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等の、所望により置換されたＣ１−４−アルキルであり得る。一実施形態では、Ｒ３５Ａはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａは一緒になって所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルを形成し得る。所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルの例としては、以下の所望により置換されたバリアントが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａに選ばれる基に応じて、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａが結合している炭素はキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａが結合している炭素は（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａが結合している炭素は（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａが
【０１５０】
【化４５】
0006453322.tif 000046
である場合、Ｚ２ＡはＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｒ１Ａが
【０１５１】
【化４６】
0006453322.tif 000047
である場合、Ｚ２ＡはＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａが
【０１５２】
【化４７】
0006453322.tif 000048
である場合、式（Ｉ）の化合物はアリールホスホルアミダートプロドラッグ等のホスホルアミダートプロドラッグであり得る。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは
【０１５４】
【化４８】
0006453322.tif 000049
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは共に所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは独立してアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリンおよびこれらのエステル誘導体から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは以下の所望により置換されたバージョンであり得る：アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステルおよびロイシンイソプロピルエステル。いくつかの実施形態では、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは独立して、構造
【０１５５】
【化４９】
0006453322.tif 000050
を有している場合があり、式中、Ｒ３６Ａは水素、所望により置換されたＣ１−６−アルキル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）および所望により置換されたハロア
ルキルから選択され得；Ｒ３７Ａは水素、所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたＣ１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ６アリール、所望により置換されたＣ１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）から選択され得；Ｒ３８Ａは水素または所望により置換されたＣ１−４−アルキルであり得；あるいは、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａは一緒になって所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルを形成し得る。
【０１５６】
Ｒ３７Ａが置換されている場合、Ｒ３７ＡはＮ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたアリール、ヒドロキシ、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ３７Ａは、本明細書に記載されるもの等の、非置換Ｃ１−６−アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３７Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ３７Ａはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３６Ａは所望により置換されたＣ１−６アルキルであり得る。所望により置換されたＣ１−６−アルキルの例としては、以下の所望により置換されたバリアントが挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐状および直鎖状）およびヘキシル（分岐状および直鎖状）。いくつかの実施形態では、Ｒ３６Ａはメチルまたはイソプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３６Ａはエチルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ３６Ａは所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルであり得る。所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルの例としては、以下の所望により置換されたバリアントが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。一実施形態では、Ｒ３６Ａは所望により置換されたシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ３６Ａはフェニルおよびナフチル等の所望により置換されたアリールであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ３６Ａは所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３６Ａは所望により置換されたベンジルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３６Ａは所望により置換されたＣ１−６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３８Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ３８Ａはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等の所望により置換されたＣ１−４−アルキルであり得る。一実施形態では、Ｒ３８Ａはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａは一緒になって所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルを形成し得る。所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルの例としては、以下の所望により置換されたバリアントが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル。Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａに選ばれる基に応じて、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａが結合している炭素はキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａが結合している炭素は（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａが結合している炭素は（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０１５７】
適切な
【０１５８】
【化５０】
0006453322.tif 000051
基の例としては、以下が挙げられる：
【０１５９】
【化５１】
0006453322.tif 000052
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは同じである場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは異なっている場合がある。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｚ３ＡはＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ３ＡはＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａが
【０１６２】
【化５２】
0006453322.tif 000053
である場合、式（Ｉ）の化合物はホスホン酸ジアミドプロドラッグであり得る。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは所望により置換されたアシルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３９Ａであり得、式中、Ｒ３９Ａは所望により置換されたＣ１−１２アルキル、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−８シクロアルキル、所望により置換されたＣ５−８シクロアルケニル、所望により置換されたＣ６−１０アリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）、所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）および所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３９Ａは置換Ｃ１−１２アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ３９Ａは非置換Ｃ１−１２アルキルであり得る。
【０１６４】
さらに他の実施形態では、Ｒ１Ａは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり得る。適切なＯ結合型アミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファンおよびバリンが挙げられる。適切なアミノ酸のさらなる例としては、限定はされないが、オルニチン、ヒプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｏ結合型アミノ酸は、構造
【０１６５】
【化５３】
0006453322.tif 000054
を有する場合があり、式中、Ｒ４０Ａは水素、所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたＣ１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ６アリール、所望により置換されたＣ１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）から選択され得；Ｒ４１Ａは水素または所望により置換されたＣ１−４−アルキルであり得；あるいは、Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａは一緒になって所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルを形成し得る。Ｒ１Ａが所望により置換されたＯ結合型アミノ酸である場合、式（Ｉ）のＲ１ＡＯ−の酸素が所望により置換されたＯ結合型アミノ酸の一部であることは、当業者によって理解される。例えば、Ｒ１Ａが
【０１６６】
【化５４】
0006453322.tif 000055
である場合、「＊」と一緒に示される酸素は式（Ｉ）のＲ１ＡＯ−の酸素である。
【０１６７】
Ｒ４０Ａが置換されている場合、Ｒ４０Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたアリール、ヒドロキシ、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ４０Ａは、本明細書に記載されるもの等の、非置換Ｃ１−６−アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４０Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ４０Ａはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４１Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ４１Ａはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等の所望により置換されたＣ１−４−アルキルであり得る。一実施形態では、Ｒ４１Ａはメチルであり得る。Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａに選ばれる基に応じて、Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａが結合している炭素はキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａが結合している炭素は（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａが結合している炭素は（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０１６８】
適切な
【０１６９】
【化５５】
0006453322.tif 000056
の例として、以下が挙げられる：
【０１７０】
【化５６】
0006453322.tif 000057
【０１７１】
本明細書に記載される通り、いくつかの実施形態では、Ｒ２ＡはＣ１−６アジドアルキルであり得る。例えば、Ｒ２Ａはアジドメチル、アジドエチル、アジドプロピル、アジドブチル、アジドペンチルまたはアジドヘキシルであり得る。他の実施形態では、Ｒ２Ａはアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチルまたはア
ミノヘキシル等のＣ１−６アミノアルキルであり得る。
【０１７２】
ペントース環の３’位に結合している基は変動し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３ＡはＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ３Ａは所望により置換されたＯ結合型アミノ酸であり得る。適切なＯ結合型アミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファンおよびバリンが挙げられる。適切なアミノ酸のさらなる例としては、限定はされないが、オルニチン、ヒプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｏ結合型アミノ酸は、構造
【０１７３】
【化５７】
0006453322.tif 000058
を有する場合があり、式中、Ｒ４２Ａは水素、所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたＣ１−６ハロアルキル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ６アリール、所望により置換されたＣ１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）から選択され得；Ｒ４３Ａは水素または所望により置換されたＣ１−４−アルキルであり得；あるいは、Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａは一緒になって所望により置換されたＣ３−６シクロアルキルを形成し得る。
【０１７４】
Ｒ４２Ａが置換されている場合、Ｒ４２Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、所望により置換されたアリール、ヒドロキシ、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ４２Ａは、本明細書に記載されるもの等の、非置換Ｃ１−６−アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４２Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ４２Ａはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４３Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ４３Ａはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等の所望により置換されたＣ１−４−アルキルであり得る。一実施形態では、Ｒ４３Ａはメチルであり得る。Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａに選ばれる基に応じて、Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａが結合している炭素はキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａが結合している炭素は（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａが結合している炭素は（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０１７５】
適切な
【０１７６】
【化５８】
0006453322.tif 000059
の例としては、以下が挙げられる：
【０１７７】
【化５９】
0006453322.tif 000060
【０１７８】
さらに他の実施形態では、Ｒ３Ａは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａであり得、式中、Ｒ”Ａは所望により置換されたＣ１−２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ”Ａは置換Ｃ１−８アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ”Ａは非置換Ｃ１−８アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ３Ａは所望により置換された−Ｏ−アシルであり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ３Ａは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４４Ａであり得、式中Ｒ４４Ａは、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−８シクロアルキル、所望により置換されたＣ５−８シクロアルケニル、所望により置換されたＣ６−１０アリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）、所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）および所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４４Ａは置換Ｃ１−１２アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ４４Ａは非置換Ｃ１−１２アルキルであり得る。
【０１７９】
ペントース環の２’位には種々の置換基が存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ５Ａはハロゲン、例えば、フルオロまたはクロロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａはフルオロまたはクロロ等のハロゲンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａは水素であり得、Ｒ４Ａはハロゲンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａは水素であり得、Ｒ４Ａはフルオロであり得る。他の実施形態では、Ｒ５Ａは水素であり得、Ｒ４Ａはクロロであり得る。他の実施形態では、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは共にハロゲンであり得る。
【０１８０】
ペントース環の５’位にも種々の置換基が存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒａ１およびＲａ２は共に水素であり得る。他の実施形態では、Ｒａ１は水素であり得、Ｒａ２は重水素であり得る。さらに他の実施形態では、Ｒａ１およびＲａ２は共に重水素であり得る。１’位について、いくつかの実施形態では、ＲＡは水素であり得る。他の実施形態では、ＲＡは重水素であり得る。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは置換チミンまたは非置換チミンにはなり得ない。他の実施形態では、Ｂ１Ａは非置換ウラシルにはなり得ない。さらに他の実施形態では、Ｂ１Ａはシトシンにはなり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ１ＡはＨにはなり得ない。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａが所望により置換されたシトシンまたは所望により置換されたチミンである場合、Ｒ１ＡはＨにはなり得ない。いくつかの実施形態では、Ｚ１Ａは
【０１８２】
【化６０】
0006453322.tif 000061
にはなり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａがアジドメチルであり、Ｒ３Ａがヒドロキシであり、Ｒ４Ａがハロゲン（例えば、フルオロ）であり、Ｒ５Ａが水素であり、ＲＡが水素であり、Ｂ１Ａがウラシルである場合、Ｒ１Ａは水素にはなり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ２ＡがＨ２Ｎ−メチルであり、Ｒ３Ａがヒドロキシであり、Ｒ４Ａがハロゲン（例えば、フルオロ）であり、Ｒ５Ａが水素であり、ＲＡが水素であり、Ｂ１Ａがウラシルである場合、Ｒ１Ａは水素にはなり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ２Ａがアジドメチルであり、Ｒ３Ａがヒドロキシであり、Ｒ４Ａがハロゲン（例えば、フルオロ）であり、Ｒ５Ａが水素であり、ＲＡが水素である場合、Ｂ１Ａはウラシルにはなり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ２ＡがＨ２Ｎ−メチルであり、Ｒ３Ａがヒドロキシであり、Ｒ４Ａがハロゲン（例えば、フルオロ）であり、Ｒ５Ａが水素であり、ＲＡが水素である場合、Ｂ１Ａはウラシルにはなり得ない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に許容される塩は、
【０１８３】
【化６１】
0006453322.tif 000062
にはなり得ない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に許容される塩は、
【０１８４】
【化６２】
0006453322.tif 000063
にはなり得ない。
【０１８５】
種々の所望により置換された複素環塩基がペントース環に結合し得る。いくつかの実施形態では、アミン基および／またはアミノ基のうちの一つまたは複数は、適切な保護基で保護されている場合がある。例えば、アミノ基は、アミン基および／またはアミノ基をアミドまたはカルバメートに変換することによって保護され得る。いくつかの実施形態では、所望により置換された複素環塩基または一つまたは複数の保護アミノ基を有する所望により置換された複素環塩基は、以下の構造のうちの１つを有する場合があり：
【０１８６】
【化６３】
0006453322.tif 000064
式中、ＲＡ２は水素、ハロゲンおよびＮＨＲＪ２から選択され得、式中ＲＪ２は水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２から選択され得；ＲＢ２はハロゲンまたはＮＨＲＷ２であり得、式中ＲＷ２は水素、所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたＣ２−６アルケニル、所望により置換されたＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ２から選択され得；ＲＣ２は水素またはＮＨＲＯ２であり得、式中ＲＯ２は水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２から選択され得；ＲＤ２は水素、重水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたＣ２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ２−６アルキニルから選択され得；ＲＥ２は水素、ヒドロキシ、所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳ２から選択され得；ＲＦ２は水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたＣ２−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ２−６アルキニルから選択され得；Ｙ２およびＹ３は独立してＮ（窒素）またはＣＲＩ２であり得、式中ＲＩ２は水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ１−６−アルキル、所望により置換されたＣ２−６−アルケニルおよび所望により置換されたＣ２−６−アルキニルから選択され得；ＲＧ２は所望により置換されたＣ１−６アルキルであり得；ＲＨ２は水素またはＮＨＲＴ２であり得、式中ＲＴ２は独立して水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＵ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ２から選択され得；ＲＫ２、ＲＬ２、ＲＭ２、ＲＮ２、ＲＰ２、ＲＱ２、ＲＲ２、ＲＳ２、ＲＵ２およびＲＶ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、上記で示された構造は、一つまたは複数の水素を、「置換された」の定義のために提供された置換基の列挙から選択される置換基で置換することによって修飾され得る。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは
【０１８８】
【化６４】
0006453322.tif 000065
であり得る。他の実施形態では、Ｂ１Ａは
【０１８９】
【化６５】
0006453322.tif 000066
であり得る。さらに他の実施形態では、Ｂ１Ａは
【０１９０】
【化６６】
0006453322.tif 000067
等の、
【０１９１】
【化６７】
0006453322.tif 000068
であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｂ１Ａは、
【０１９２】
【化６８】
0006453322.tif 000069
、例えば、
【０１９３】
【化６９】
0006453322.tif 000070
であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＤ２は水素であり得る。他の実施形態では、Ｂ１Ａは
【０１９４】
【化７０】
0006453322.tif 000071
であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＢ２はＮＨ２であり得る。他の実施形態では、ＲＢ２はＮＨＲＷ２であり得、式中、ＲＷ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ２であり得る。さらに他の実施形態では、Ｂ１Ａは
【０１９５】
【化７１】
0006453322.tif 000072
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは
【０１９６】
【化７２】
0006453322.tif 000073
であり得る。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造
【０１９８】
【化７３】
0006453322.tif 000074
、または上記の薬剤的に許容される塩を有し得る。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造
【０１９９】
【化７４】
0006453322.tif 000075
、または上記の薬剤的に許容される塩を有し得る。本パラグラフのいくつかの実施形態では、Ｂ１Ａは所望により置換されたプリン塩基であり得る。本パラグラフの他の実施形態では、Ｂ１Ａは所望により置換されたピリミジン塩基であり得る。本パラグラフのいくつかの実施形態では、Ｂ１Ａはグアニンであり得る。本パラグラフの他の実施形態では、Ｂ１Ａはチミンであり得る。本パラグラフのさらに他の実施形態では、Ｂ１Ａはシトシンであり得る。本パラグラフのまたさらに他の実施形態では、Ｂ１Ａはウラシルであり得る。本パラグラフのいくつかの実施形態では、Ｂ１Ａはアデニンであり得る。本パラグラフのいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは水素であり得る。本パラグラフの他の実施形態では、Ｒ１Ａは所望により置換されたアシルであり得る。本パラグラフのさらに他の実施形態では、Ｒ１Ａは一リン酸、二リン酸または三リン酸であり得る。本パラグラフのさらに他の実施形態では、Ｒ１Ａはアリールホスホルアミダートプロドラッグ等のホスホルアミダートプロドラッグであり得る。本パラグラフのいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａはアシルオキシアルキルエステルホスフェートプロドラッグであり得る。本パラグラフの他の実施形態では、Ｒ１ＡはＳ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）プロドラッグであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ１Ａはホスホン酸ジアミドプロドラッグであり得る。本パラグラフのまたさらに他の実施形態では、Ｒ１Ａは環式１−アリール−１，３−プロパニルエステル（ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ）プロドラッグ部分であり得る。本パラグラフのいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａはシクロサリジェニル（cyclosaligenyl）（シクロサル）プロドラッグであり得る。
【０２００】
適切な式（Ｉ）の化合物の例としては、限定はされないが、以下が挙げられる：
【０２０１】
【化７５】
0006453322.tif 000076
、または上記の薬剤的に許容される塩。
【０２０２】
適切な式（Ｉ）の化合物のさらなる例としては、限定はされないが、以下が挙げられる：
【０２０３】
【化７６】
0006453322.tif 000077
、または上記の薬剤的に許容される塩。
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物のさらなる例としては、以下が挙げられる：
【０２０５】
【化７７】
0006453322.tif 000078
、または上記の薬剤的に許容される塩。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物の例としては、以下が挙げられる：
【０２０７】
【化７８】
0006453322.tif 000079
、または上記の薬剤的に許容される塩。
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物のさらなる例としては、限定はされないが、以下が挙げられる：
【０２０９】
【化７９】
0006453322.tif 000080
【０２１０】
【化８０】
0006453322.tif 000081
【０２１１】
【化８１】
0006453322.tif 000082
、または上記の薬剤的に許容される塩。
【０２１２】
合成
式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載の化合物は、様々な方法で調製することができる。いくつかの式（Ｉ）の化合物は、市販されている、および／または公知の合成法を利用して調製することができる。式（Ｉ）の化合物への一般的な合成経路、および式（Ｉ）の化合物を合成するのに使用される出発物質のいくつかの例が本明細書に示され、記載される。本明細書に示され、記載される経路は、例示のみを目的としており、いかなる形においても、特許請求の範囲を限定することを意図するものでも解釈されるべきものでもない。当業者は、開示された合成の変更形態を認め、本明細書に記載の本開示に基づいて代替経路を考案することができ；すべてのそのような変更形態および代替経路は特許請求の範囲に包含される。
スキーム１
【０２１３】
【化８２】
0006453322.tif 000083
【０２１４】
Ｒ２ＡがＣ１−６アジドアルキルである式（Ｉ）の化合物が、ヌクレオシド、例えば、式（Ａ）のヌクレオシドから調製され得る。スキーム１において、Ｒａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＢ１ａは、式（Ｉ）について本明細書に記載されるＲＡ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＢ１Ａと同一であり得、ＰＧ１は適切な保護基であり得、ＬＧ１は適切な脱離基であり得る。前記ヌクレオシドの５’位は、当業者に公知の方法を用いて、アルデヒドに酸化され得る。適切な酸化条件としては、限定はされないが、モファット（Moffatt）酸化、スワーン（Swern）酸化およびコーリー−キム（Corey-Kim）酸化が挙げられ；
適切な酸化剤としては、限定はされないが、デス・マーチン・ペルヨージナン、ＩＢＸ（２−ヨードキシ安息香酸）、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム／Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド）、スワーン酸化試薬、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）、ＰＤＣ（重クロム酸ピリジニウム）、過ヨウ素酸ナトリウム、コリン試薬（Collin’s reagent）、硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）、水中のＮａ２Ｃｒ
２Ｏ７、セライト上のＡｇ２ＣＯ３、水性グリム中の熱ＨＮＯ３、Ｏ２−ピリジンＣｕＣｌ、Ｐｂ（ＯＡｃ）４−ピリジンおよび過酸化ベンゾイル−ＮｉＢｒ２が挙げられる。ヒロドキシメチル基が、アルデヒドのアルコールへの還元と共に、ペントース環の４’位に付加され得る。ヒロドキシメチル基は、ホルムアルデヒドおよび水酸化ナトリウム等の塩基を用いた縮合反応を介して付加され得る。ヒロドキシメチル基の付加の後、４’−ヒロドキシメチル基を有する中間化合物の還元が、還元剤を用いて行われ得る。適切な還元剤の例としては、限定はされないが、ＮａＢＨ４およびＬｉＡｌＨ４が挙げられる。トリフレート等の適切な脱離基が、４’位に結合しているヒロドキシメチル基の水素を置換することによって形成され得、５’位に結合している酸素が、適切な保護基で保護され得る（例えば、塩基、Ｂ１ａ、または別の保護基を用いた環化によって）。脱離基が金属アジド試薬、例えば、アジ化ナトリウムを用いてアジド基と置換され得る。
スキーム２
【０２１５】
【化８３】
0006453322.tif 000084
スキーム３
【０２１６】
【化８４】
0006453322.tif 000085
【０２１７】
ペントース環の５’位に結合しているリン含有基を有する式（Ｉ）の化合物が、当業者に公知の種々の方法を用いて調製され得る。方法の例がスキーム２および３に示される。スキーム２および３において、Ｒａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＢ１ａは、式（Ｉ）について本明細書に記載されるＲＡ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＢ１Ａと同一であり得る。リン含有前駆物質がヌクレオシド、例えば、式（Ｂ）の化合物に結合され得る。スキーム２に示されるように、リン含有前駆物質の結合の後、あらゆる脱離基が、加水分解等の適切な条件下で、切断され得る。さらなるリン含有基が、当業者に公知の方法を用いて、例えばピロリン酸を用いて、付加され得る。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、アルコキシドが、グリニャール（Grignard）試薬等の有機金
属試薬を用いて式（Ｃ）の化合物から生成され得る。前記アルコキシドはリン含有前駆物質に結合され得る。適切なグリニャール試薬は当業者に公知であり、限定はされないが、アルキルマグネシウムクロライドおよびアルキルマグネシウムブロマイドが挙げられる。いくつかの実施形態では、適切な塩基が使用され得る。適切な塩基の例としては、限定はされないが、アミン塩基、例えば、アルキルアミン（モノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）を含む）、所望により置換されたピリジン（例えばコリジン）および所望により置換されたイミダゾール（例えば、Ｎ−メチルイミダゾール））が挙げられる。あるいは、リン含有前駆物質がヌクレオシドに付加され、亜リン酸エステルを形成し得る。前記亜リン酸エステルは当業者に公知の条件を用いてリン酸エステルに酸化され得る。適切な条件としては、限定はされないが、酸化剤としてのメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）およびヨウ素ならびに酸素供与体としての水が挙げられる。
【０２１９】
４’位のＣ１−６アジドアルキルがＣ１−６アミノアルキルに還元され得る。当業者に公知の種々の還元剤／還元条件が利用され得る。例えば、前記アジド基は、水素付加（例えば、Ｈ２−Ｐｄ／ＣまたはＨＣＯ２ＮＨ４−Ｐｄ／Ｃ）、シュタウディンガー（Staudinger）反応、ＮａＢＨ４／ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、Ｆｅ／ＮＨ４ＣｌまたはＺｎ／ＮＨ４Ｃｌを介してアミノ基に還元され得る。
【０２２０】
式（Ｉ）の化合物がＺ１Ａ、Ｚ２ＡまたはＺ３Ａを硫黄とする場合、前記硫黄は、当業者に公知の種々の方法で付加され得る。いくつかの実施形態では、前記硫黄は、リン含有前駆物質の一部、例えば、
【０２２１】
【化８５】
0006453322.tif 000086
であり得る。あるいは、前記硫黄は硫化剤を用いて付加され得る。適切な硫化剤は当業者に公知であり、限定はされないが、元素硫黄、ローソン試薬（Lawesson’s reagent）、
シクロ八硫黄（cyclooctasulfur）、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン−１，
１−ジオキシド（ビューケージ試薬（Beaucage’s reagent））、３−（（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（ＤＤＴＴ）およびビス（３−トリエトキシシリル）プロピル−テトラスルフィド（ＴＥＳＴ）が挙げられる。
【０２２２】
適切なリン含有前駆物質は市販されているかまたは当業者に公知の合成法によって調製され得る。リン含有前駆物質の一般構造の例がスキーム２および３に示される。
【０２２３】
本明細書に記載されるあらゆる化合物の合成中、所望であれば、ペントース環に結合しているいかなるヒドロキシ基、ならびにＢ１ａ上に存在しているいかなる−ＮＨ基および／またはＮＨ２基も、一つまたは複数の適切な保護基で保護され得る。適切な保護基は本明細書に記載されている。例えば、Ｒ３ａがヒドロキシ基である場合、Ｒ３ａはトリアリールメチル基またはシリル基で保護され得る。同様に、Ｂ１ａ上に存在しているいかなる−ＮＨ基および／またはＮＨ２基も、トリアリールメチル基およびシリル基等によって保護され得る。トリアリールメチル基の例としては、限定はされないが、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ），４，４’，４”−トリス−（ベンゾイルオキシ）トリチル（ＴＢＴｒ）、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミド）
トリチル（ＣＰＴｒ）、４，４’，４”−トリス（レブリニルオキシ）トリチル（ＴＬＴｒ）、ｐ−アニシル−１−ナフチルフェニルメチル、ジ−ｏ−アニシル−１−ナフチルメチル、ｐ−トリルジフェイルメチル、３−（イミダゾリルメチル）−４，４’−ジメトキシトリチル、９−フェニルキサンテン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）、９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンテン−９−イル（Ｍｏｘ）、４−デシルオキシトリチル、４−ヘキサデシルオキシトリチル、４，４’−ジオクタデシルトリチル、９−（４−オクタデシルオキシフェニル）キサンテン−９−イル、１，１’−ビス−（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４，４’，４”−トリス−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル（ＴＴＴｒ）および４，４’−ジ−３、５−ヘキサジエンオキシトリチルが挙げられる。シリル基の例としては、限定はされないが、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチルおよび［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルが挙げられる。ペントース環に結合している基ならびにＢ１ａ上に存在しているあらゆる−ＮＨ基および／またはＮＨ２基が種々の保護基で保護され得ること、ならびに存在するあらゆる保護基が他の保護基と交換可能であることは、当業者によって理解される。保護基の選択および交換は当業者の技術の範囲内である。いかなる保護基も、当該技術分野において公知の方法によって、例えば、酸（例えば、鉱酸または有機酸）、塩基またはフッ化物源を用いて、除去することができる。
【０２２４】
医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）および薬剤的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組合せを含み得る医薬組成物に関する。
【０２２５】
用語「医薬組成物」は、本明細書で開示される一つまたは複数の化合物と、希釈剤または担体等の他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の無機酸または有機酸と反応させることにより得ることができる。医薬組成物は一般的に、特定の意図された投与経路に適合される。
【０２２６】
用語「生理学的に許容される」は、化合物の生物活性および特性を抑制しない担体、希釈剤または賦形剤を定義付けるものである。
【０２２７】
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞または組織への化合物の取り込みを促進する化合物を指す。例えば、限定はされないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞または組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
【０２２８】
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、薬理活性を持たないが、薬剤的に必要または望ましい場合がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造および／または投与するには質量が小さ過ぎる効力のある薬剤の嵩を増加させるために使用され得る。また希釈剤は、注射、経口摂取または吸入によって投与される薬剤の溶解のための液体であり得る。当該技術分野における希釈剤の一般的形態は、緩衝水溶液、例えば、限定はされないが、ヒト血液の組成を模倣するリン酸緩衝食塩水である。
【０２２９】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定はされないが、嵩、粘度、安定性、結合能、潤滑性、崩壊性等を組成物に与えるために医薬組成物に添加される不活性な物質を指す。「希釈剤」は賦形剤の一種である。
【０２３０】
本明細書に記載の医薬組成物は、単独で、または併用療法においてのような他の活性成分、もしくは担体、希釈剤、賦形剤もしくはこれらの組合せと混合された医薬組成物として、ヒト患者に投与することができる。適切な製剤は選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の化合物の製剤および投与のための技術は当業者に公知である。
【０２３１】
本明細書で開示される医薬組成物は、それ自体公知の方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣（dragee-making）、研和、乳化、カプセル封入、封入（entrapping）ま
たは錠剤化工程により製造され得る。さらに、前記活性成分はその使用目的を達成するのに有効な量で含有される。本明細書で開示される薬剤の組合せで使用される化合物の多くは、薬剤的に適合性の対イオンとの塩として提供され得る。
【０２３２】
化合物を投与する多数の技術が当該技術分野には存在し、例えば、限定はされないが、経口的、経直腸、局所的、エアロゾル、注射、および非経口送達、例えば、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内および眼内注射が挙げられる。
【０２３３】
また、化合物は、例えば、感染部位への化合物の直接的な注射によって、しばしばデポーまたは徐放性製剤の形態で、全身的にではなく局所的に、投与されてもよい。さらに、化合物は、標的化された薬剤送達系、例えば、組織特異的抗体で被覆されたリポソーム中で投与されてもよい。リポソームは器官に対し標的化され選択的に取り込まれる。
【０２３４】
組成物は、所望であれば、前記活性成分を含有する一つまたは複数の単位剤形を含有し得る包装またはディスペンサーデバイス内で提供されてもよい。包装は、例えば金属またはプラスチック箔（例えばブリスター包装）を含んでいてもよい。包装またはディスペンサーデバイスは投与のための指示書を付随していてもよい。また、包装またはディスペンサーは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府当局によって規定される形式の、容器に付随する通知を伴っていてもよく、この通知は、ヒトまたは動物投与のための薬剤形態の前記当局による承認を表すものである。このような通知は、例えば、処方薬用に米国食品医薬品局によって承認された標識、または承認された製品添付書であってもよい。適合性の医薬担体中で製剤化された本明細書に記載の化合物を含み得る組成物は、調製され、適切な容器内に入れられ、適応される状態の治療用に標識されてもよい。
【０２３５】
使用法
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パラミクソウイルス感染症を改善、治療および／または予防する方法に関し、前記方法は、対象に、有効量の一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、前記対象は、パラミクソウイルス感染症への罹患が確認されている。
【０２３６】
本明細書に記載の他の実施形態は、ウイルスパラミクソウイルスの複製を阻害する方法に関し、前記方法は、前記ウイルスに感染した細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。例えば、式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に許容される塩は、連鎖停止剤として機能してウイルスの複製を阻害し得る。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、パ
ラミクソウイルス感染症を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、パラミクソウイルス感染症を予防するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、パラミクソウイルスの複製を阻害するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、パラミクソウイルスのポリメラーゼ複合体を阻害するのに使用することができる。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、パラミクソウイルス感染症によって引き起こされる上気道ウイルス感染症を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、パラミクソウイルス感染症によって引き起こされる下気道ウイルス感染症を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、パラミクソウイルス感染症によって引き起こされる感染症の一つまたは複数の症状（本明細書に記載されるもの等）を治療および／または改善するのに使用することができる。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、パラミクソウイルス感染症による細気管支炎および／または気管気管支炎を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、パラミクソウイルス感染症による肺炎を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、パラミクソウイルス感染症による偽膜性喉頭炎を治療および／または改善するのに使用することができる。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）感染症を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物
は、呼吸器多核体ウイルス感染を予防するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、呼吸器多核体ウイルスの複製を阻害するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＲＳＶポリメラーゼ複合体を阻害するのに使用することができる。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＲＳＶ感染によって引き起こされる上気道ウイルス感染症を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＲＳＶ感染によって引き起こされる下気道ウイルス感染症を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＲＳＶ感染によって引き起こされる感染症の一つまたは複数の症状（本明細書に記載されるもの等）を治療および／または改善するのに使用することができる。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＲＳＶ感染による細気管支炎および／または気管気管支炎を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＲＳＶ感染による肺炎を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＲＳＶ感染による偽膜性喉頭炎を治療および／または改善するのに使用することができる。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＨＰＩＶ−１感染症および／またはＨＰＩＶ−３感染症を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＨＰＩＶ−１感染症および／またはＨＰＩＶ−３感染症を予防するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、もしくはその薬剤的に許容される塩および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、
もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＨＰＩＶ−１および／またはＨＰＩＶ−３の複製を阻害するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＨＰＩＶ−１ポリメラーゼ複合体および／またはＨＰＩＶ−３ポリメラーゼ複合体を阻害するのに使用することができる。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＨＰＩＶ−２感染症および／またはＨＰＩＶ−４感染症を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＨＰＩＶ−２感染症および／またはＨＰＩＶ−４感染症を予防するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＨＰＩＶ−２および／またはＨＰＩＶ−４の複製を阻害するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＨＰＩＶ−２ポリメラーゼ複合体および／またはＨＰＩＶ−４ポリメラーゼ複合体を阻害するのに使用することができる。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、メタニューモウイルス感染症を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、メタニューモウイルス感染症を予防するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、メタニューモウイルスの複製を阻害するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、メタニューモウイルスポリメラーゼ複合体を阻害するのに使用することができる。本パラグラフの実施形態を含むいくつかの実施形態では、メタニューモウイルスはヒトメタニューモウイルスであり得る。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＲＳＶウイルス、パラインフルエンザウイルスおよびメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる上気道ウイルス感染症を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（
Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＲＳＶウイルス、パラインフルエンザウイルスおよびメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる下気道ウイルス感染症を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＲＳＶウイルス、パラインフルエンザウイルスおよびメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる感染症の一つまたは複数の症状を治療および／または改善するのに使用することができる（本明細書に記載されるもの等）。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＲＳＶウイルス感染、パラインフルエンザウイルス感染およびメタニューモウイルス感染による細気管支炎および／または気管気管支炎を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＲＳＶウイルス感染、パラインフルエンザウイルス感染およびメタニューモウイルス感染による肺炎を治療および／または改善するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩）を含む医薬組成物は、ＲＳＶウイルス感染、パラインフルエンザウイルス感染およびメタニューモウイルス感染による偽膜性喉頭炎を治療および／または改善するのに使用することができる。
【０２４８】
パラミクソウイルス感染症を治療、改善および／または予防するために使用され得る一つまたは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩は、段落００８３〜０１３０に記載されたいずれかの実施形態で提供される式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり得る。
【０２４９】
本明細書で使用される場合、用語「予防する（prevent）」および「予防すること（preventing）」は、前記化合物を受け取らない対象と比較して、前記化合物を受け取る対象
において、より大きな程度に、ウイルス複製の効率を低下させること、および／またはウイルス複製を阻害することを意味する。予防の形態の例には、パラミクソウイルス（例えば、ＲＳＶ）等の感染体に暴露されている、または暴露されているであろう対象への予防的投与が含まれる。
【０２５０】
本明細書で使用される場合、用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating
）」、「治療（treatment）」、「治療的な（therapeutic）」、および「治療法（therapy）」は、必ずしも疾患または状態の完全な治癒または除去を意味している必要は無い。
疾患または状態のいかなる望ましくない徴候または症状のいかなる程度へのいかなる軽減も、治療および／または治療法と見なされ得る。さらに、治療には、対象の全体的な幸福感または外見を悪化させ得る行為も含まれ得る。
【０２５１】
用語「治療有効量」および「有効量」は、指示された生物学的応答または薬物応答を誘発する活性化合物、または医薬品の量を示すために使用される。例えば、化合物の有効量は、疾患の症状を予防、軽減もしくは改善する、または治療を受けている対象の生存時間
を延長させるのに必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物またはヒトにおいて生じる場合があり、治療中の疾患の徴候または症状の軽減を含む。有効量の決定は、本明細書で提供される開示を鑑みて、当業者の能力の十分に範囲内である。１回用量として必要とされる、本明細書で開示される化合物の治療有効量は、投与経路、治療を受けている動物の種類（例えばヒト）、および研究中の特定の動物の身体的特徴に依存する。用量は所望の効果を達成するように適合させることができるが、体重、食事、同時投薬および医療分野の当業者が認める他の要因等の要因に依存する。
【０２５２】
パラミクソウイルス感染症を治療するための方法の有効性を決定するための種々の指標は、当業者に公知である。適切な指標の例としては、限定はされないが、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、抗体陽転（ウイルスが患者血清中で検出不可）までの時間の減少、臨床成績における罹患率もしくは死亡率の減少、および／または疾患応答の他の指標が挙げられる。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩の有効量は、ウイルス力価を、検出不可なレベルに、例えば、約１０００〜約５０００、約５００〜約１０００、または約１００〜約５００ゲノムコピー／血清ｍＬに減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩の投与前のウイルス量と比較してウイルス量を減少させるのに有効な量である。例えば、ウイルス量は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩の投与前、および式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を用いた治療計画（treatment regime）の完了後（例えば、完了の１週間後）に再度、測定される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩の有効量は、ウイルス量を約１００ゲノムコピー／血清ｍＬ未満に減少させるのに有効な量であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩の投与前のウイルス量と比較して、約１．５対数〜約２．５対数の減少、約３対数〜約４対数の減少、または約５対数超過の減少の範囲で、対象の血清中のウイルス力価の減少を達成するのに有効な量である。例えば、ウイルス量は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩の投与前、および式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を用いた治療計画（treatment regime）の完了後（例えば、完了の１週間後）に再度、測定される。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩は、治療計画（treatment regime）の完了後（例えば、完了の１週間後）に測定された場合、対象における治療前レベルに対して、少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍またはそれ以上のパラミクソウイルスの複製における減少をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩は、治療前レベルに対して、約２〜約５倍、約１０〜約２０倍、約１５〜約４０倍、または約５０〜約１００倍の範囲で、パラミクソウイルスの複製における減少をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩は、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））によって達成されるパラミクソウイルス減少（paramyxovirus reduction）の減少と比較して、１〜１．５対数、１．５対数〜
２対数、２対数〜２．５対数、２．５〜３対数、３対数〜３．５対数または３．５〜４対数より多いパラミクソウイルス複製の減少の範囲で、パラミクソウイルスの複製の減少をもたらし得るか、あるいは、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））療法の６ヶ月後に達成される減少と比較して、短期間の間に、例えば、１週間、２週間、１ヶ月、２ヵ月、または３ヵ月の間に、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））療法による減少と同程度の減少を達成し得る。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩の有効量は、持続的なウイルス反応を達成する（例えば、検出不可または実質的に検出不可なパラミクソウイルスＲＮＡ（例えば、約５００ゲノムコピー／血清ミリリットル未満、約４００ゲノムコピー／血清ミリリットル未満、約２００ゲノムコピー／血清ミリリットル未満、または約１００ゲノムコピー／血清ミリリットル未満）が、治療停止後の少なくとも約１週間、２週間、１ヶ月、少なくとも約２ヵ月、少なくとも約３ヵ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヵ月、または少なくとも約６ヶ月の期間、対象の血清中に見出される）のに有効な量である。
【０２５６】
ある期間の後、感染体は一つまたは複数の治療薬に対する耐性を生じ得る。用語「耐性」は、本明細書で使用される場合、ウイルス株が治療薬に対して遅延した、低減したおよび／または無の応答を示すことを指す。例えば、抗ウイルス剤による治療後、耐性ウイルスに感染した対象のウイルス量は、非耐性株に感染した対象によって示されるウイルス量減少の量と比較してより少ない程度に減少し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩が、一つまたは複数の異なる抗ＲＳＶ剤（例えば、リバビリン）に耐性を示すＲＳＶに感染した対象に投与されて、ＲＳＶ感染症が改善および／または治療され得る。いくつかの実施形態では、一つまたは複数の耐性ＲＳＶ株の発生は、対象が式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩で治療された場合、他の抗ＲＳＶ剤に耐性を示す一つまたは複数のＲＳＶ株の発生と比較して遅延され得る。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩は、リバビリンで治療を受けている合併症を患う対象の割合と比較して、ＲＳＶウイルス感染による合併症を患う対象の割合を減少させ得る。例えば、合併症を患う、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩で治療を受けている対象の割合は、リバビリンで治療を受けている対象と比較して、１０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％および９０％少なくなり得る。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩は、ＲＳＶの治療に現在使用されている一つまたは複数の作用剤と組み合わせて使用され得る。例えば、追加の作用剤はリバビリン、パリビズマブおよびＲＳＶ−ＩＧＩＶであり得る。ＲＳＶの治療において、追加の作用剤としては、限定はされないが、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１（センス鎖配列（５’→３’）ＧＧＣＵＣＵＵＡＧＣＡＡＡＧＵＣＡＡＧｄＴｄＴ（配列番号１）およびアンチセンス鎖配列（５’→３’）ＣＵＵＧＡＣＵＵＵＧＣＵＡＡＧＡＧＣＣｄＴｄＴ（配列番号２）を有するｓｉＲＮＡ剤、アルナイラム・ファーマスーティカルズ社（Alnylam Pharmaceuticals）、２００８年１２月１５日に
出願された米国特許出願公開第２００９／０２３８７７２号）、ＢＭＳ−４３３７７１  （１−シクロプロピル−３−［［１−（４−ヒドロキシブチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン）、ＲＦＩ−６４１  ４，４”−ビス−｛４，６−ビス−［３−（ビス−カルバモイルメチル−スルファモイル）−フェニルアミノ］−（１，３，５）トリアジン−２−イルアミノ｝−ビフェニル−２，２”−ジスルホン酸）、ＲＳＶ６０４  （（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ウレア）、ＭＤＴ−６３７  ５，５’ビス［１−（（（５−アミノ−１Ｈ−テトラゾリル）イミノ）メチル）］２，２’，４”−メチリジントリスフェノール）、ＢＴＡ９８８１  （（Ｒ）−９ｂ−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（９ｂＨ）−オン）、ＴＭＣ−３５３１２１  （２−［［６−［［［２−
（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチルフェニル］アミノ］メチル］−２−［［３−（モルフォリン−４−イル）プロピル］アミノ］ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−６−メチルピリジン−３−オール）（ティボテック社（Tibotec））、ＭＢＸ−３００
（［２，２−ビス（ドコシルオキシ−オキシメチル）プロピル−５−アセタオアミド（acetaoamido）−３，５−ジデオキシ−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−（ナトリウム−オ
キシスルホニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド］オン酸）、ＹＭ−５３４０３  （６−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝−Ｎ−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−２−カルボキサミド）、モタビズマブ（Ｍｅｄｉ−５２４、メドイミューン社）、Ｍｅｄｉ−５５９（組換えＲＳＶ  Ａ２  ｃｐ２４８／４０４／１０３０／ΔＳＨ）、Ｍｅｄｉ−５３４（ベクターワクチン候補組換えウシ／ヒトパラインフルエンザウイルス３型（ＰＩＶ３）／ＲＳＶ  Ｆ２）、Ｍｅｄｉ−５５７、ＲＶ５６８ならびにＲＳＶ−Ｆ粒子ワクチン（ノババックス社（Novavax））が挙げられる。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩は、単一の医薬組成物中で、一つまたは複数の追加の作用剤と一緒に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩は、２つ以上の別々の医薬組成物として、一つまたは複数の追加の作用剤と一緒に投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩はある医薬組成物中で投与され得、追加の作用剤のうちの少なくとも１つは第二の医薬組成物中で投与され得る。少なくとも２つの追加の作用剤が存在する場合、追加の作用剤のうちの一つまたは複数は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を含む第一の医薬組成物中に存在し得、少なくとも１つのその他の追加の作用剤は第二の医薬組成物中に存在し得る。
【０２６０】
一つまたは複数の追加の作用剤との、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩の投与の順序は、変動し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩は、全ての追加の作用剤より前に投与され得る。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩は、少なくとも１つの追加の作用剤の前に投与され得る。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩は、一つまたは複数の追加の作用剤と同時に投与され得る。またさらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩は、少なくとも１つの追加の作用剤の投与の後に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩は、全ての追加の作用剤の投与の後に投与され得る。
【０２６１】
段落０２５８に記載される一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容される塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせて式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を使用する潜在的利点は、段落０２５８に記載される一つまたは複数の化合物（その薬剤的に許容される塩およびプロドラッグを含む）が式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩無しで投与される場合に同じ治療結果を達成するのに必要な量と比較した場合の、本明細書で開示される病状（例えば、ＲＳＶ）を治療するのに有効な、段落０２５８に記載される一つまたは複数の化合物（その薬剤的に許容される塩およびプロドラッグを含む）の必要量の減少であり得る。例えば、段落０２５８に記載される化合物（その薬剤的に許容される塩およびプロドラッグを含む）の量は、単独療法として投与された場合に同じウイルス量減少を達成するのに必要な、段落０２５８に記載される化合物（その薬剤的に許容される塩およびプロドラッグを含む）の量と比較して、少なくなり得る。段落０２５８に記載される一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容される塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせて式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を使用する別の潜在的利点は、異なる作用機序を有する２つ以上の化合物の使用が、化合物が単独療法として投与される場合の障壁と比較して、耐性ウイルス株の発生
に対するより高い障壁を生み出し得るということである。
【０２６２】
段落０２５８に記載される一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容される塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせて式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を使用するさらなる利点には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩と、段落０２５８に記載される一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容される塩およびプロドラッグを含む）との間の交差耐性が皆無かそれに近いこと；式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および段落０２５８に記載される一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容される塩およびプロドラッグを含む）の排出経路が異なること；式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩と、段落０２５８に記載される一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容される塩およびプロドラッグを含む）との間の毒性の重複が皆無かそれに近いこと；シトクロムＰ４５０に対する有意な影響が皆無かそれに近いこと；ならびに／または、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩と、段落０２５８に記載される一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容される塩およびプロドラッグを含む）との間の薬物動態学的相互作用が皆無かそれに近いこと、が含まれ得る。
【０２６３】
当業者には容易に理解されることであるが、投与されるべき有用なインビボ投与量および特定の投与様式は、年齢、体重、病気の重症度、および治療される哺乳類種、使用される特定の化合物、ならびにこれらの化合物が使用される特定用途に応じて変化する。有効投与量レベル、すなわち所望の結果を達成するのに必要な投与量レベルの決定は、通例の方法、例えば、ヒト臨床試験およびインビトロ研究を用いて、当業者により達成され得る。
【０２６４】
投与量は所望の効果および治療適応に応じて広範な範囲を取り得る。あるいは、投与量は、当業者に理解されるように、患者の表面積に基づいて算出され得る。正確な投与量は薬剤毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関するいくらかの一般化がなされ得る。成人患者に対する１日の投与計画は、例えば、０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇの各活性成分、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇの経口投与量であり得る。投与量は、１回投与量、または対象が必要とする場合、一日もしくは複数日中に与えられる一連の２回以上の投与量であり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、継続的な治療期間、例えば１週間以上、または数ヶ月間もしくは数年間、投与される。
【０２６５】
化合物のヒト投与量が少なくともいくつかの条件において確立されている場合、それらの同一の投与量、または確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％の投与量が使用され得る。新たに発見された医薬組成物の場合等、ヒト投与量が確立されていない場合、適切なヒト投与量は、動物における毒性試験および有効性試験によって認定（qualify）される、ＥＤ５０値もしくはＩＤ５０値、またはイン
ビトロ試験もしくはインビボ試験から得られる他の適切な値から推量され得る。
【０２６６】
薬剤的に許容される塩の投与の場合、投与量は遊離塩基として算出され得る。当業者には理解されることであるが、ある特定の状況では、特に進行性の疾患または感染を効果的且つ積極的に治療するために、上記の好ましい用量域を超過した、さらには大きく超過した量で、本明細書で開示される化合物を投与することが必要とされる場合がある。
【０２６７】
投与量および投与間隔は、調節作用を維持するのに充分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）を与えるように、個々に調整され得る。ＭＥＣは各化合物毎に異なるが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は個々の特徴および投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用ることで、血漿中濃度を決定することができる。投与間隔もＭＥＣ値を用い
ることで決定され得る。組成物は、１０〜９０％の時間、好ましくは３０〜９０％の時間、最も好ましくは５０〜９０％の時間、ＭＥＣを超える血漿中レベルを維持する投与計画を用いて投与されるべきである。局所投与または選択的取り込みの場合、薬剤の有効局所濃度は血漿中濃度に関連していなくてもよい。
【０２６８】
主治医であれば、毒性または器官機能障害の理由からいつどのようにして投与を終了、中断、または調整するかを知っているであろうことは、留意すべきである。逆に、主治医であれば、臨床応答が適切でない場合により高いレベルに治療を調節（毒性防止）しなければならないことも知っているであろう。目的の障害の管理において投与される用量の規模は、治療される状態の重症度および投与経路によって異なる。状態の重症度は、例えば、部分的には、標準的な予後評価法によって評価され得る。さらに、用量、およびおそらくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重、および反応によっても異なる。上記で論じられたものに類似するプログラムが、獣医学において使用され得る。
【０２６９】
本明細書で開示される化合物は、公知の方法を用いて有効性および毒性について評価することができる。例えば、特定の化合物、またはある特定の化学部分を共有している一部の化合物の毒性学は、細胞株、例えば哺乳類細胞株、好ましくはヒト細胞株に対するインビトロ毒性を決定することによって確立され得る。このような研究の結果により、しばしば、動物、例えば哺乳類、より具体的には、ヒトにおける毒性は予測される。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、またはサル等の動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、公知の方法を用いて決定され得る。特定の化合物の有効性は、インビトロ法、動物モデル、またはヒト臨床試験等のいくつかの認知された方法を用いて確立され得る。有効性を決定するためにモデルを選択する際、当業者は、技術の現状から指針を受けて、適切なモデル、用量、投与経路および／または投与計画を選択することができる。
【実施例】
【０２７０】
さらなる実施形態が以下の実施例においてさらに詳細に開示されるが、これらの実施形態は、いかなる場合においても、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【０２７１】
実施例１
化合物１Ａの調製
【０２７２】
【化８６】
0006453322.tif 000087
（１−２）の調製：無水ピリジン（２００ｍＬ）中の１−１（５０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（８３．７ｇ、３０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩反応を進めた。この溶液を低圧下で濃縮して残渣を得て、これを酢酸エチルおよび水の間で
分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５’−ＯＴＢＤＰＳエーテルを白色気泡（９４ｇ）として得た。
【０２７３】
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の５’−ＯＴＢＤＰＳエーテル（９４．０ｇ、１９４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（６６．０３ｇ、３８８．４ｍｍｏｌ）およびコリジン（２３５ｍＬ、１．９４ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌した。１５分後、この混合物を０℃に冷却し、モノメトキシトリチルクロリド（２３９．３ｇ、７７６．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温で一晩撹拌した後、この混合物をセライト濾過し、濾液をＴＢＭＥで希釈した。この溶液を１Ｍクエン酸、希釈ブラインおよび５％炭酸水素ナトリウムで連続的に洗浄した。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、完全保護された中間体を黄色気泡として得た。
【０２７４】
この完全保護された中間体をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＡＦ（６０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、この溶液をまず飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いでブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製して、１−２（９１ｇ、８６．４％）を白色気泡として得た。
【０２７５】
（１−３）の調製：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１−２（１３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６．１７ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン（３３．８ｇ、７８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（４％）および炭酸水素ナトリウム水溶液（４％）（この溶液はｐＨ６、約１５０ｍＬに調整した）を添加することでクエンチした。この混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、希釈ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解し、この溶液を３７％ホルムアルデヒド（２１．２ｇ、１０等量）水溶液および２Ｎ水酸化ナトリウム（１０等量）水溶液で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。室温で０．５時間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液の過剰量を飽和ＮＨ４Ｃｌ（約１５０ｍＬ）で除去した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび５％炭酸水素ナトリウム間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製して、ジオール１−３（９．２ｇ、８３．６％）を白色気泡として得た。
【０２７６】
（１−４）の調製：化合物１−３（２３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）をトルエンと共に２回同時蒸発（co-evaporate）させた。残渣を無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２４．９ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。この温度で、反応物を４０分間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１およびＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）でモニターした。完了後、反応混合物を０℃の水（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を３０分間撹拌し、ＥＡで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中５０％ＥＡ）で精製して、１−４（３０．０ｇ、８８．３％）を褐色気泡として得た。
【０２７７】
（１−５）の調製：無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−４（４．４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１．５時間撹拌した。この溶液を追加のワークアップ無しで次の段階に使用した。
【０２７８】
（１−６）の調製：この撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＮａＮ３（１．５ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した有機相を追加の精製無しで次の段階に使用した。
【０２７９】
（１−７）の調製：無水１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の１−６（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５．４ｍＬ、水中２Ｍ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した有機相をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、１−７（２．９ｇ、９３％）を白色気泡として得た。
【０２８０】
（１Ａ）の調製：化合物１−７（５２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を８０％のＨＣＯＯＨ（２０ｍＬ）中に室温で溶解した。この混合物を３時間撹拌し、ＴＬＣでモニターした。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨおよびトルエンで３回処理した。ＮＨ３／ＭｅＯＨを加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１Ａ（１２０ｍｇ、４４．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３２４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２８１】
実施例２
化合物２Ａの調製
【０２８２】
【化８７】
0006453322.tif 000088
（２−１）の調製：無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−７（１．１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（１．７７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（１．４７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）およびコリジン（１．０５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、２５℃で加えた。反応物を１２時間還流させた。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、溶媒を除去して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、２−１（１．６ｇ、８５．１％）を白色気泡として得た。
【０２８３】
（２−２）の調製：無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２−１（８００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（５７０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム上で黄色気泡として精製した。分取ＴＬＣでさらに精製して２−２（７００ｍｇ、８７．１％）を白色固体として得た。
【０２８４】
（２Ａ）の調製：化合物２−２（３００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を８０％のＨＣＯＯＨ（５ｍＬ）中に室温で溶解した。この混合物を３時間撹拌し、ＴＬＣでモニターした。次に、溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨおよびトルエンで処理した（３回）。ＮＨ３／ＭｅＯＨを加え、この混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、２Ａ（１２４ｍｇ、８２．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ
−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、６０１．０［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例３
化合物１４Ａの調製
【０２８６】
【化８８】
0006453322.tif 000089
（ＡＡ−２）の調製：ＡＡ−１（２．２０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（４０ｍＬ）中に室温（１８℃）で溶解した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去した。残渣をヘキサン中５０％ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィで精製して、ＡＡ−２（１．０５ｇ、９１．３％）を白色固体として得た。
【０２８７】
（ＡＡ−３）の調製：無水ピリジン（２０ｍＬ）中のＡＡ−２（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（７４７ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４５１ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温（１６℃）で加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濃縮乾固し、残渣をヘキサン中２０％ＥＡを用いるシリカゲルカラム上で精製して、ＡＡ−３（１．４ｇ、７９．５％）を白色固体として得た。
【０２８８】
（ＡＡ−４）の調製：無水ＣＨ３ＣＮ（２８ｍＬ）中のＡＡ−３（１．５０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（１．７１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、２．０５等量）、ＤＭＡＰ（６９１．７０ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、２．００等量）およびＴＥＡ（５７３．００ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、２．００等量）を室温（１５℃）で加えた。この混合物を２時間撹拌した。ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、この混合物を３時間撹拌した。この混合物をＥＡ（３回×６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、ＡＡ−４（２．３ｇ、未精製）を黄色気泡として得た。
【０２８９】
（ＡＡ−５）の調製：無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡＡ−４（１．９０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１．８２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリメチルピリジン（１．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温（１５℃）で加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をＥＡ（８０ｍＬ）中に溶解した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、ＡＡ−５（１．４ｇ、未精製）を白色固体として得た。
【０２９０】
（ＡＡ）の調製：ＡＡ−５（２．４０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）中に溶解した。この混合物を室温（１５℃）で３０分間撹拌した。この混合物を濃縮乾固し、残渣をＥＡ（６０ｍＬ）中に溶解した。この溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、ＡＡ（１．５０ｇ、９５．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６２５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９１】
（１４−１）の調製：ピリジン（１ｍＬ）中のＡＡ（６０．０ｍｇ、９９．５７μｍｏｌ、１．００等量）の溶液に、イソ酪酸無水物（３１．５０ｍｇ、１９９．１３μｍｏｌ、２．００等量）をＮ２雰囲気下、室温（１５℃）で一度に加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＥＡおよび水の間で分配した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中３０％ＥＡ）で精製して、１４−１（５９．００ｍｇ、７９．７７％）を白色固体として得た。
【０２９２】
（１４Ａ）の調製：１４−１（５７．００ｍｇ、７６．７４μｍｏｌ、１．００等量）を８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液を室温（１５℃）で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ）上で精製して、１４Ａ（２３．００ｍｇ、６８．０５％）を白色気泡として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４６３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９３】
実施例４
化合物１５Ａの調製
【０２９４】
【化８９】
0006453322.tif 000090
（１５−１）の調製：１５−１を、ピリジン（１ｍＬ）中のＡＡ（６０．００ｍｇ、９９．５７μｍｏｌ、１．００等量）およびプロピオン酸無水物（２５．９２ｍｇ、１９９．１３μｍｏｌ、２．００等量）を用いて、１４−１と同様の方法で調製した。１５−１（白色固体、５６．００ｍｇ、７８．６９％）。
【０２９５】
（１５Ａ）の調製：化合物１５Ａを、１５−１（５４．００ｍｇ、７５．５５μｍｏｌ、１．００等量）を用いて、１４Ａと同様の方法で調製した。１５Ａ（白色気泡、１８．００ｍｇ、５７．７８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例５
化合物１６Ａの調製
【０２９７】
【化９０】
0006453322.tif 000091
（１６−１）の調製：１６−１を、ピリジン（１ｍＬ）中のＡＡ（６２．００ｍｇ、１０２．８９μｍｏｌ、１．００等量）およびペンタン酸無水物（３８．３２ｍｇ、２０５．７７μｍｏｌ、２．００等量）を用いて、１４−１と同様の方法で調製した。１６−１（白色固体、６０．００ｍｇ、７５．６５％）。
【０２９８】
（１６Ａ）の調製：化合物１６Ａを、１６−１（７５．００ｍｇ、９７．３０μｍｏｌ、１．００等量）を用いて、１４Ａと同様の方法で調製した。１６Ａ（白色気泡、２８．００ｍｇ、６１．４３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例６
化合物２４Ａの調製
【０３００】
【化９１】
0006453322.tif 000092
（２４−１）の調製：無水ピリジン（０．５ｍＬ）中のＡＡ−１（３００．０ｍｇ、４９７．８３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（３３７．３６ｍｇ、９９５．６６μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温（１７℃）で加えた。この溶液を５０℃〜６０℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥＡ（４０ｍＬ）中に溶解した。この溶液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、低圧下で濃縮乾固した。残渣をＰＥ中２０％ＥＡを用いるシリカゲルカラム上で精製して、２４−１（３００ｍｇ、６６．５９％）を白色固体として得た。
【０３０１】
（２４−２）の調製：無水ピリジン（０．５ｍＬ）中の２４−１（１００．００ｍｇ、１１０．５０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（６．７５ｍｇ、５５．２５μｍｏｌ）、ＤＣＣ（２２．８０ｍｇ、１１０．５０μｍｏｌ）およびｎ−オクタン酸（n-actanoic
acid）（３１．８７ｍｇ、２２１．００μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温（１８℃）で
加えた。この溶液を室温で１２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＰＥ中１５％ＥＡを用いるシリカゲルカラム上で精製して、２４−２（９８．００ｍｇ、８６．０％）を白色気泡として得た。
【０３０２】
（２４Ａ）の調製：２４−２（９０．００ｍｇ、８７．２８μｍｏｌ）を８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）中に室温（１６℃）で溶解した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、この混合物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、２４Ａ（３３．００ｍｇ、８８．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例７
化合物２５Ａの調製
【０３０４】
【化９２】
0006453322.tif 000093
（ＢＢ−２）の調製：無水ピリジン（１ｍＬ）中のＢＢ−１（５００．００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（２３６．５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で加えた。この溶液を５０℃〜６０℃で１２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。この溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム上で精製して、ＢＢ−２（５１０．００ｍｇ、８５．０６％）を白色固体として得た。
【０３０５】
（ＢＢ−３）の調製：無水ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のＢＢ−２（４３０．００ｍｇ、６２５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（３６８．６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５２．７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２６．５２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ）を加え、この混合物を３時間撹拌した。この混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中２５％ＥＡ）上で精製して、ＢＢ−３（５００ｍｇの未精製物）を黄色気泡として得た。
【０３０６】
（ＢＢ−４）の調製：無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中のＢＢ−３（５００ｍｇの未精製物、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（３６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびコリジン（３０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（１８４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温（１５℃）で加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、ＢＢ−４（５００ｍｇ、７０．３％）を白色固体として得た。
【０３０７】
（ＢＢ）の調製：ＢＢ−４（１．００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）中に溶解し、室温で３０分間撹拌した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機相を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、ＢＢ（０．８０ｇ、９１．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ８７３．７［Ｍ＋１］＋。
【０３０８】
（２５−１）の調製：無水ピリジン（１．５ｍＬ）中のＢＢ（１００．００ｍｇ、１１４．２９μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２．７９ｍｇ、２２．８６μｍｏｌ）、ＤＣＣ（７０．７５ｍｇ、３４２．８８μｍｏｌ）およびｎ−オクタン酸（４９．４５ｍｇ、３４２．８８μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温（１８℃）で加えた。この溶液を室温で１２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＰＥ中１５％ＥＡを用いるシリカゲルカラム上で精製して、２５−１（９５．００ｍｇ、８３．０３％）を白色気泡として得た。
【０３０９】
（２５Ａ）の調製：２５−１（１１０．００ｍｇ、１０９．８７μｍｏｌ）を８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（２５ｍＬ）中に室温（１５℃）で溶解した。この混合物を１２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、この溶液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、２５Ａ（３０．００ｍｇ、６４．０３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例８
化合物２６Ａの調製
【０３１１】
【化９３】
0006453322.tif 000094
（２６−１）の調製：無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（６２０．７８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４４．５７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢ（２５０．００ｍｇ、２８５．７３μｍｏｌ）を加えた。この混合物をピリジンおよびトルエンと同時蒸発させて水を除去した。残渣をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解した。室温（１８℃）で、ＤＩＰＥＡ（３６９．２８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＢＯＰ−Ｃｌ（３６３．６８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１６２．９５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した後、ＥＡ（４０ｍＬ）で希釈した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、２６−１（２２０ｍｇ、未精製）を白色気泡として得た。
【０３１２】
（２６−２）の調製：２６−１（２５０．０ｍｇ、２３２．７３μｍｏｌ）を８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、この溶液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、２６−２（８０．００ｍｇ、６８．８２％）を白色気泡として得た。
【０３１３】
（２６Ａ）の調製：２６−２（７８．００ｍｇ、１５６．１６μｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＥＡ（１．５ｍＬ）中に室温（１９℃）で溶解した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液を低圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、２６Ａ（２３ｍｇ、３１．２５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、７９９．３６［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例９
化合物２７Ａの調製
【０３１５】
【化９４】
0006453322.tif 000095
（２７−１）の調製：２７−１を、ＢＢ（２５０．０ｍｇ、２７６．２５μｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（３６０．１１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８３．８６ｍｇ、８２８．７５μｍｏｌ）を用いて、２６−１と同様の方法で調製した。２７−１（白色気泡、２２０．０ｍｇ、７２．１２％）。
【０３１６】
（２７−２）の調製：２７−２を、２７−１（２３０．００ｍｇ、２０８．２９μｍｏｌ、１．００等量）を用いて、２６−２と同様の方法で調製した。２７−２（白色気泡、８０．００ｍｇ、７７．６６％）。
【０３１７】
（２７Ａ）の調製：２７Ａを、２７−２（１００．００ｍｇ、２００．２０μｍｏｌ、１．００等量）を用いて、２６と同様の方法で調製した。２７Ａ（白色固体、５６ｍｇ、５９．５７％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋、４２２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；７９９．１［２Ｍ＋Ｈ］＋、８２１．２［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３１８】
実施例１０
化合物１３Ａの調製
【０３１９】
【化９５】
0006453322.tif 000096
（１３−１）の調製：無水ピリジン（５ｍＬ）中の２Ａ（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を一晩撹拌し、この反応混合物をＥＡで希釈した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ〜ＤＣＭ中２５％ＭｅＯＨ  で精製して、１３−１（１５３ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
【０３２０】
（１３−２）の調製：無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１３−１（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、コリジン（９５μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＴｒＣｌ（２６２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を一晩撹拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。この混合物を予備充填セライト漏斗を通して濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液、１．０Ｍクエン酸溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中２５％ＥＡ〜１００％ＥＡ）で精製して、１３−２（８３．５ｍｇ、６３．６％）を得た。
【０３２１】
（１３−３）の調製：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１３−２（８３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦ（０．１２２ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴温度で加えた。この混合物を１．５時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、１３−３（６６．６ｍｇ、９１％）を白色気泡として得た。
【０３２２】
（１３−４）の調製：１３−３（６６．６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をトルエンおよびＴＨＦと同時蒸発させた（３回）。ビス（ＰＯＣ）フォスフェート（３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、トルエンと同時蒸発させた（３回）。この混合物を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、氷浴中（０〜５℃）で冷却した。３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ−Ｃｌ（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１３−４（６８ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。
【０３２３】
（１３Ａ）の調製：１３−４（６８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ中に溶解した。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと同時蒸発させた（３回）。残渣を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製した。生成物を凍結乾燥して、１３Ａ（４．８ｍｇ、１４％）を白色気泡として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１２２５．２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例１１
化合物１７Ａの調製
【０３２５】
【化９６】
0006453322.tif 000097
（１７−１）の調製：１７−１（４０．７ｍｇ、５３％）を、１−７（５０ｍｇ、０．
０８７ｍｍｏｌ）およびビス（イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル）フォスフェート（５８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）から同様の方法で、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（６６．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、１３−４と同様の方法で、調製した。
【０３２６】
（１７Ａ）の調製：１７−１（４０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（３４μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを０〜５℃で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと同時蒸発した（３回）。残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製し、凍結乾燥して、１７Ａ（１５．４ｍｇ、７６％）を白色気泡として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１２２７．２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例１２
化合物１８Ａの調製
【０３２８】
【化９７】
0006453322.tif 000098
（１８−１）の調製：無水ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の１−７（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（０．０９２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃（氷／水浴）で加えた。次に、フェニル（イソプロポキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（１２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解）の溶液を加えた（McGuigan et al., J. Med. Chem. (2008) 51:5807-5812に記載される一般手順に従って調製）。この溶液を０〜５℃で  時間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。この混合物を０〜５℃に冷却し、ＥＡで希釈し、次いで水（５ｍＬ）を添加した。この溶液を１．０Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（２５〜１００％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１８−１（５７．３ｍｇ、４９％）を気泡として得た。
【０３２９】
（１８Ａ）の調製：１８−１（５７．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（６８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを０〜５℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと同時蒸発した（３回）。残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製し、凍結乾燥して、１８Ａ（２７．８ｍｇ、７２％）を白色気泡として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１１４１．２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
実施例１３
化合物２８Ａの調製
【０３３１】
【化９８】
0006453322.tif 000099
（２８−１）の調製：２８−１（６８．４ｍｇ、４４．７％）を、１−７（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル）フォスフェート（１２６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１９２μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（１３３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（５９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いて、１３−４と同様の方法で調製した。
【０３３２】
（２８Ａ）の調製：２８Ａ（３１．４ｍｇ、６７％）を、２８−１（６８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）から、１７Ａと同様の方法で調製した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２７．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋、１２１９．２５［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例１４
化合物１９Ａの調製
【０３３４】
【化９９】
0006453322.tif 000100
（１９−１）の調製：無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の１−７（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ中の５−エチルチオ−１Ｈ−テトラゾール（０．２５Ｍ；０．８４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のビス−ＳＡＴＥ−ホスホルアミダート（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で滴加した。この混合物をＡｒ下、０〜５℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７７％ｍ−ＣＰＢＡ（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物をＡｒ下、０〜５℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。この混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（２０〜１００％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１９−１（１０５ｍｇ、６３．６％）を白色気泡として得た。
【０３３５】
（１９Ａ）の調製：１９−１（１０５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ３ＣＮ（０．８ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（８４μＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを０〜５℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと同時蒸発した（３回）。残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製し、凍結乾燥して、１９Ａ（４２．７ｍｇ、５７％）を白色気泡として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６９２．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋、１３３９．３０［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例１５
化合物２０Ａの調製
【０３３７】
【化１００】
0006453322.tif 000101
（２０−２）の調製：１−７（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（３回）、トルエン（３回）およびＣＨ３ＣＮ（３回）と同時蒸発し、高真空下で一晩乾燥した。１−７をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中に溶解した。プロトンスポンジ（１１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（４９μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。この混合物を０〜５℃で３時間撹拌して、中間体２０−１を得た。この溶液に、Ｌ−アラニンイソプロピルエステルヒドロクロリド（１４６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１１４μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０〜５℃で４時間撹拌した。この混合物を０〜５℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を１．０Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、２０−２（６７ｍｇ、４３．７％）を白色固体として得た。
【０３３８】
（２０Ａ）の調製：２０−２（６５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（５５μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを０〜５℃で加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。２回目のジオキサン（１５μＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを一度に加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（３００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと同時蒸発した（３回）。残渣を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、ＣＨ３ＣＮおよび水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、凍結乾燥して、２０Ａ（９ｍｇ、２０％）を白色気泡として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１２１５．３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例１６
化合物２３Ａの調製
【０３４０】
【化１０１】
0006453322.tif 000102
（２３−２）の調製：無水ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の１−７（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（０．１４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃（氷／水浴）で加えた。２３−１（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解）の溶液（Bondada, L. et al., ACS Medicinal Chemistry Letters,(2013)4(8):747-751に記載の一般手順に従って調製）を加えた。この溶液を０〜５℃で１時間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。この混合物を０〜５℃に冷却し、ＥＡで希釈し、次いで水（５ｍＬ）を加えた。この溶液を１．０Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（２５〜１００％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、２３−２（５６．４ｍｇ、３３．７％）を白色気泡として得た。
【０３４１】
（２３Ａ）の調製：２３−２（５６ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ３ＣＮ（０．７ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（４４μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを０〜５℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。ジオキサン（２０μＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を加えた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと同時蒸発した（３回）。残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製し、凍結乾燥して、２３Ａ（２７．６ｍｇ、６９％）を白色気泡として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例１７
化合物２９Ａの調製
【０３４３】
【化１０２】
0006453322.tif 000103
（２９−１）の調製：無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のＢＢ（１００ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のビス−ＳＡＴＥ−ホスホルアミダート（６２．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液、次いでＣＨ３ＣＮ中の５−エチルチオ−１Ｈ−テトラゾール（０．２５Ｍ；０．５６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で滴加した。この混合物をＡｒ下、０〜５℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７７％ｍ−ＣＰＢＡ（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物をＡｒ下、０〜５℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。この混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（１０〜１００％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、２９−１（７２ｍｇ、５０．８％）を白色固体として得た。
【０３４４】
（２９Ａ）の調製：２９−１（７２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（８７μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ
を０〜５℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、中間体２９−２が認められた。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと同時蒸発した（３回）。得られた残渣を８０％ＨＣＯＯＨ（２ｍＬ）中に再溶解した。この混合物を室温で４．５時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと同時蒸発した（３回）。無水ＥｔＯＨ（３×５ｍＬ）を加えた。残渣を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、凍結乾燥して、２９Ａ（１９．２ｍｇ）を白色気泡として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１３３７．２５［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例１８
化合物３０Ａの調製
【０３４６】
【化１０３】
0006453322.tif 000104
（３０−１）の調製：３０−１（９８ｍｇ、７２．６％）を、ＢＢ（１００ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル）フォスフェート（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から同様の方法で、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１２６μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（８７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、１３−４と同様の方法で調製した。
【０３４７】
（３０Ａ）の調製：３０Ａ（３０．２ｍｇ、６０％）を、３０−１（９８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）から、１７Ａと同様の方法で調製した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１２１７．３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例１９
化合物２１Ａの調製
【０３４９】
【化１０４】
0006453322.tif 000105
（２１−３）の調製：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２１−１（４．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ；Ｖｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２００８）  １６：７３２１−７３２９の手順に従って調製）およびＥｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７５℃のＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロジクロリダイト（N,N-diisopropylphosphorodichloridite）（１．０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１時間かけて滴加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。油状残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２〜２０％勾配）を用いてシリカゲルカラム上で精製して、２１−３（１．４ｇ、２６％）を得た。
【０３５０】
（２１−４）の調製：ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の２１−２（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２１−３（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（エチルチオ）テトラゾール（０．７５ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ；ＣＨ３ＣＮ中０．２５Ｍ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を−４０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を１時間かけて室温に温めた。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液中の７％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜１００％勾配）を用いてシリカゲルカラム上で精製して、２１−４（５２ｍｇ、４５％）を得た。
【０３５１】
（２１Ａ）の調製：ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）およびＨＣｌ（４５μＬ；ジオキサン中４Ｎ）中の２１−４（５２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液を、２０時間室温で撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンと同時蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、２１Ａ（１４ｍｇ、５１％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例２０
化合物２２Ａの調製
【０３５３】
【化１０５】
0006453322.tif 000106
（２２−２）の調製：２２−１（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ；２００７年１２月２８日に出願された国際公開第２００８／０８２６０１号に記載される手順に従って調製）および２１−２（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ピリジンと一緒に蒸発させることにより無水にし、次にピリジン（３ｍＬ）中に溶解した。塩化ピバロイル（４８μＬ）を−１５℃で滴加した。この混合物を−１５℃で２時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜１００％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、２２−２（５０ｍｇ、２４％）を得た。
【０３５４】
（２２−３）の調製：ＣＣｌ４（０．８ｍＬ）中の２２−２（４３ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）、Ｌ−バリンイソプロピルエステルヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３３μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で、２２−３（３５ｍｇ、７５％）に精製した。
【０３５５】
（２２Ａ）の調製：ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）およびＨＣｌ（４０μＬ；ジオキサン中４Ｎ）中の２２−３（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応をＭｅＯＨの添加によりクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンと同時蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、２３Ａ（１１ｍｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例２１
化合物７Ａの調製
【０３５７】
【化１０６】
0006453322.tif 000107
（７−２）の調製：無水ピリジン（２３０ｍＬ）中の７−１（２０．０ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１９．１ｇ、２８０．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４２．１ｇ、２８０．７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。この溶液を２５℃で１５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥＡ中に溶解した。白色固体が得られ、これを濾過した。濾滓を濃縮乾固して、７−２（３０．１ｇ、８３％）を白色固体として得た。
【０３５８】
（７−３）の調製：７−２（３０．１ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中に溶解した。ＨＯＡｃ（２６０ｍＬ）を加えた後、８０℃で１３時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥＡ中に溶解し、濾過した。濾滓を濃縮乾固して、７−３（２０．１ｇ、８６％）を白色固体として得た。
【０３５９】
（７−４）の調製：７−３（２０．１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２００ｍＬ）中に溶解した。Ａｃ２Ｏ（７．７ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、２５℃で１８時間撹拌した。ＭＭＴｒＣｌ（４６．５ｇ、１５１．１ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（２５．５ｇ、１５１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で１５時間撹拌した。反応を水でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥＡ中に溶解した。この溶液をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、７−４（２１．５ｇ、６０％）を白色気泡として得た。
【０３６０】
（７−５）の調製：７−４（４．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解した。この混合物を２５℃で２０時間撹拌した。この溶液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、７−５（３．１ｇ、７６．５％）を黄色固体として得た。
【０３６１】
（７−６）の調製：無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の７−５（３．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン試薬（３．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。反応を飽和したＮａＨＣＯ３およ
びＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。有機層をブライン（２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、未精製７−６（２．８ｇ）を黄色気泡として得た。
【０３６２】
（７−７）の調製：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の７−６（２．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ＨＣＨＯ（２．７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）および２．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＮａＢＨ４（２．５ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮した有機相をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、７−７（２．１ｇ、７２．４％）を黄色固体として得た。
【０３６３】
（７−８）の調製：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７−７（２．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（５ｍＬ）およびＤＭＴｒＣｌ（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、７−８（１．１ｇ、３６．７％）を黄色固体として得た。
【０３６４】
（７−９）の調製：無水ピリジン（１０ｍＬ）中の７−８（１．１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（０．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（０．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ中に溶解した。得られた溶液をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製して、７−９（１．２ｇ、８８．２％）を白色気泡として得た。
【０３６５】
（７−１０）の調製：無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の７−９（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ（０．６ｍＬ）を−７８℃で加えた。この混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、７−１０（６９３ｍｇ、７６．３％）を白色気泡として得た。
【０３６６】
（７−１１）の調製：無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の７−１０（６９３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２９１ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴｆ２Ｏ（３１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応を氷水でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、７−１１（４４２ｍｇ、未精製）を黄色気泡として得た。
【０３６７】
（７−１２）の調製：無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−１１（４４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（１３４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ、２回）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）上で精製して、純粋な７−１２（３１３ｍｇ、７８．６％）を白色気泡として得た。
【０３６８】
（７−１３）の調製：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７−１２（３１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｆ（２４０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間撹
拌した。この混合物を室温に冷却した。固体を濾去した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、７−１３（１０２ｍｇ、５２％）を白色気泡として得た。
【０３６９】
（７Ａ）の調製：７−１３（１０２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（８０％）中に溶解した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。この混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、粗生成物（６７ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製して、７Ａ（３７．５ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例２２
化合物３１Ａの調製
【０３７１】
【化１０７】
0006453322.tif 000108
（３１−２）の調製：無水ジオキサン（２０ｍＬ）中の７−７（１．９２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．４３ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．２５ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１．１１ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この溶液を２５℃で１５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。この混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％〜５％ＭｅＯＨ）上で精製して、３１−１（１．４３ｇ、７１％）を白色気泡として得た。
【０３７２】
（３１−２）の調製：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３１−１（１．４３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．５９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＴｒＣｌ（０．９９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理し、ＥＡで希釈した。この溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＮａＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、３１−２（１．１３ｇ、５６％）を黄色固体として得た。
【０３７３】
（３１−３）の調製：無水ピリジン（１０ｍＬ）中の３１−２（１．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（０．９１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（０．６１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。固体を濾去し、濾液をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、３１−３（１．２２ｇ、８８％）を白色気泡として得た。
【０３７４】
（３１−４）の調製：無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３１−３（１．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ（０．６ｍＬ）を−７８℃で加えた。この混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製して、３１−４（０．５２ｇ、５６％）を白色気泡として得た。
【０３７５】
（３１−５）の調製：無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３１−４（０．５２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴｆ２Ｏ（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応を氷水でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧下で濃縮して、３１−５（４４２ｍｇ  未精製）を黄色気泡として得た。
【０３７６】
（３１−６）の調製：無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３１−５（４４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（１３１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（２０Ｍｌ、２回）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を減圧下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）上で精製して、３１−６（３５２ｍｇ、８８％）を白色気泡として得た。
【０３７７】
（３１−７）の調製：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３１−６（３５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｆ（３９２ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。固体を濾去した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％〜５％ＭｅＯＨ）上で精製して、未精製３１−７（１５１ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製して、３１−７（７１．５ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
（３１−８）の調製：３１−７（６４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびビス（ピバロイルオキシメチル）フォスフェートの混合物を、トルエンと一緒に蒸発させることにより無水化した後、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＢｏｐＣｌ（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（４０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物を０．５Ｎ  クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中３％ｉ−ＰｒＯＨを用いるシリカゲルカラム上で、３１−８（３８ｍｇ、４０％）に精製した。
【０３７９】
（３１Ａ）の調製：ＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）およびＨＣｌ（３０μＬ；４Ｎジオキサン）中の３１−８（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１００分間撹拌した。反応をＥｔＯＨでクエンチし、この混合物を蒸発させた。未精製残渣を、ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、３１Ａ（１
０ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例２３
化合物３２Ａの調製
【０３８１】
【化１０８】
0006453322.tif 000109
２Ａ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、常圧下、１０％Ｐｄ／Ｃ上で、ＭｅＯＨ中で水素化した。触媒を濾去し、濾液をＳｙｎｅｒｇｙ  ４  ｍｉｃｒｏｎ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上のＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。５０ｍＭトリエチル酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０〜２０％のＭｅＯＨの直線勾配を溶出に用いた。対応する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して（３回）、過剰量の緩衝液を除去し、３２Ａ（１７ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２９７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８２】
実施例２４
化合物８Ａの調製
【０３８３】
【化１０９】
0006453322.tif 000110
（８−２）の調製：無水ピリジン（９０ｍＬ）中の８−１（３．０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（３．０３ｇ、４４．５９ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（６．６９ｇ、４４．５９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、２５℃で加えた。この溶液を２５℃で１５時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥＡ中に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を低
圧下で除去して、未精製８−２（４．４９ｇ、９０％）を白色固体として得た。
【０３８４】
（８−３）の調製：ＥＡおよびＥｔＯＨの混合物（１：１、５５ｍＬ）中の８−２（３．５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｓＯＨ（１０．７ｇ、５６．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を３０℃で８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、この溶液を除去して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、８−３（１．７５ｇ、６５％）を白色気泡として得た。
【０３８５】
（８−４）の調製：無水ピリジン（１７ｍＬ）中の８−３（３．４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、コリジン（４．３ｇ、３５．５１ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（５．５０ｇ、３５．５１ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（８．０２ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、溶媒を低圧下で除去して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）上で精製して、８−４（５．７６ｇ、７０％）を白色気泡として得た。
【０３８６】
（８−５）の調製：無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８−４（２．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ（２．８ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。この混合物を−１０℃まで昇温させ、この温度で２０分間撹拌した。反応を−１０℃の飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。この溶液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）上で精製して、８−５（０．９９ｇ、７０％）を白色気泡として得た。
【０３８７】
（８−６）の調製：無水ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の８−５（３．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＣ（３．３０ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）およびＰｙ・ＴＦＡ（１．０３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応を０℃の冷水でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。沈殿物を濾過した。有機層をブラインで洗浄し（３回）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機相を低圧下で濃縮して、未精製８−６（３．５ｇ）を黄色の油として得た。
【０３８８】
（８−７）の調製：ＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中の８−６（３．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３７％ＨＣＨＯ（１１．１ｍＬ）およびＴＥＡ（４．３３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＨ（２６ｍＬ）およびＮａＢＨ４（３．２５ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）で処理した後、３０分間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した（３×６０ｍＬ）。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中１０％ＥＡ〜ＰＥ中５０％ＤＣＭ）で精製して、８−７（１．４６ｇ、４０％）を白色固体として得た。
【０３８９】
（８−８）の調製：ピリジン（２４ｍＬ）およびＤＣＭ（９．６ｍＬ）中の８−７（１．８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、−３５℃で加えた。この溶液を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中１０％〜３０％ＥＡ）で精製して、８−８（１．６０ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０３９０】
（８−９）の調製：無水ピリジン（５ｍＬ）中の８−８（１．０７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ３（０．６５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１．０４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）上で精製して、８−９（０．９３ｇ、７０％）を白色気泡として得た。
【０３９１】
（８−１０）の調製：無水ＤＣＭ（１３．４３ｍＬ）中の８−９（１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ（２．６９ｍＬ）を−７８℃で加えた。この混合物を−１０℃で２０分間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧下で濃縮した。有機相をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０．５％〜２％ＭｅＯＨ）で精製して、８−１０（０．４８ｇ、６５％）を固体として得た。
【０３９２】
（８−１１）の調製：無水ＤＣＭ（２．７ｍＬ）中の８−１０（０．４ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジン（１７１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（１８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を−３５℃で滴加した。この混合物を−１０℃で２０分間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧下で濃縮して、未精製８−１１（０．４６ｇ）を得て、これをさらなる精製無しで次の段階に使用した。
【０３９３】
（８−１２）の調製：無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の８−１１（０．４６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（４２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０℃で１６時間撹拌した。この溶液を水で希釈し、ＥＡで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中５％〜１５％ＥＡ）上で精製して、８−１２（０．３１ｇ、７０％）を固体として得た。
【０３９４】
（８−１３）の調製：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の８−１２（０．３１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｆ（０．３６ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を７０℃で加えた。この混合物をこの温度で２４時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０．５％〜２．５％ＭｅＯＨ）上で精製して、８−１３（１１７ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０３９５】
（８Ａ）の調製：８−１３（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を８０％のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解した。この混合物を５５℃で１時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、低圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、８Ａ（１００ｍｇ、６１．３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
実施例２５
化合物３３Ａの調製
【０３９７】
【化１１０】
0006453322.tif 000111
化合物３３−３を上記のスキームに従って調製した。化合物３３Ａは、２０１１年９月１９日に出願された米国特許出願公開第２０１２／００７１４３４号に記載される方法を含む、当業者に公知の方法を用いて得ることができる。
【０３９８】
実施例２６
三リン酸塩化合物の調製
化合物３Ａ、４Ａ、９Ａおよび１１Ａ：乾燥ヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）の混合物中に溶解した。この混合物を真空下、４２℃の浴温で１５分間蒸発させた後、室温に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰＯＣｌ３（９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に４０分間維持した。反応をＬＣＭＳで制御し、対応するヌクレオシド５’−一リン酸塩の出現によりモニターした。５０％超の変換が達成された後、ピロリン酸のテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）を加え、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えて、均一溶液を得た。周囲温度で１．５時間経った後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅと共にＨｉＬｏａｄ  １６／１０カラム上に充填した。５０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中０〜１ＮのＮａＣｌの直線勾配において分離を行った。三リン酸塩を７５〜８０％Ｂで溶出させた。対応する画分を濃縮した。脱塩を、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４
ｍｉｃｒｏｎ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上のＲＰ  ＨＰＬＣによって達成した。５０ｍＭ  トリエチル酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０〜３０％のメタノールの直線勾配を溶出に用いた。対応する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して（３回）、過剰量の緩衝液を除去した。
【０３９９】
化合物５Ａ、６Ａ、１０Ａおよび１２Ａ：４’−アジドアルキル基を有するヌクレオシド５’−三リン酸塩を、水（０．１ｍＬ）中に溶解し、メタノール（３ｍＬ）を加え、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）を加えた。水素をこの溶液に２時間通した。触媒を濾去し、濾液をＳｙｎｅｒｇｙ  ４  ｍｉｃｒｏｎ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（フェノメネクス社）上のＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。５０ｍＭ  トリエチル酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０〜２０％のメタノールの直線勾配を溶出に用いた。対応する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して（３回）、過剰量の緩衝液を除去した。
【０４００】
【表１】
0006453322.tif 000112
0006453322.tif 000113
【０４０１】
実施例２７
追加の化合物
上記の合成は例示であり、多数の追加の化合物を調製するための出発点として使用することができる。本明細書に示され記載される合成スキームを含む種々の方法で調製され得る式（Ｉ）の化合物の例を以下に提供する。当業者であれば、開示された合成の変更形態を認識し、本明細書における開示に基づいて経路を考案することが可能であり；全てのそのような変更形態および代替経路は、特許請求の範囲に含まれる。
【０４０２】
【化１１１】
0006453322.tif 000114
【０４０３】
【化１１２】
0006453322.tif 000115
【０４０４】
実施例２８
ＲＳＶアッセイ
ＲＳＶサブゲノムレプリコン３９５ＨｅＬａは、アパス社（Apath）（ニューヨーク州
、ブルックリン）から認可を受け、オハイオ州コロンブスにある全米小児病院（Nationwide Children’s Hospital）の研究所である、ワクチン・免疫センター（Center for Vaccines & Immunity）のＭａｒｋ  Ｍｅｅｐｌｅｓ博士により初めに開発された。サブゲノ
ムＲＳＶレプリコンを作製するために、３つの糖タンパク質遺伝子（完全長組換えＧＦＰ発現（ｒｇ）ＲＳＶアンチゲノムｃＤＮＡ由来のＳＨ、Ｇ、およびＦの遺伝子）を除去した。これらの場所に、ブラストサイジンＳデアミナーゼ（ｂｓｄ）遺伝子を挿入した。複数の段階を通じて、ＲＳＶレプリコンをＨｅＬａ細胞内で確立した。３９５ＨｅＬａ細胞を、４５００ｍｇ／Ｌ  Ｄ−グルコース、Ｌ−グルタミン、および１１０ｍｇ／Ｌピルビン酸ナトリウム（インビトロジェン社、カタログ番号１１９９５−０４０）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。前記培地にさらに、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（メディアテック社（Mediatech）、カタログ番号３５−０
１０−ＣＶ）、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（メディアテック社、カタログ番号３０−００２−ＣＩ）、および１０μｇ／ｍＬのブラストサイジン（ＢＳＤ）（インビボジェン社（Invivogen）、カタログコードａｎｔ−ｂｌ−１）を添加した。細
胞を、加湿した５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で維持した。
【０４０５】
ＲＳＶレプリコン細胞における５０％阻害濃度（ＥＣ５０）、９０％阻害濃度（ＥＣ９０）および５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０）の決定を以下の手順により行った。１日目、１ウェル当たり５０００個のＲＳＶレプリコン細胞を９６ウェルプレートに播種した。次の日、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に可溶化して所望の最終試験濃度の１００倍にした。各化合物を、９つの異なる濃度まで連続希釈（１：３）した。１００％ＤＭＳＯ中の化合物を、細胞培地中で１：１０に希釈することで、１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯに薄めた。細胞培地で１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯに希釈した化合物の１０μＬ試料を用いて、９６ウェル型内のＲＳＶレプリコン細胞を処理した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）であった。細胞を化合物と一緒に、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で７日間インキュベートした。それぞれのアッセイには、ＲＳＶレプリコンアッセイで事前に特徴付けられた陽性対照が含まれた。
【０４０６】
ウミシイタケ属ルシフェラーゼアッセイシステム（Renilla Luciferase Assay System
）（プロメガ社、カタログ番号Ｅ２８２０）を用いて、抗ＲＳＶレプリコン活性を測定した。アッセイプレートを上記の通りにセットアップした。パーキンエルマー社製の多標識計数器（multilabel counter）Ｖｉｃｔｏｒ３Ｖを用いて発光を記録した。ＥＣ５０（ＲＳＶレプリコンＲＮＡを未処理細胞対照値に対し５０％に減少させるのに必要な薬剤の濃度）を、薬剤濃度に対する吸光度（ＯＤ）値の減少率のプロットから、マイクロソフト社エクセルの予測機能を用いて算出した。
【０４０７】
３９５ＨｅＬａ細胞増殖アッセイ（プロメガ社；CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay、カタログ番号Ｇ７５７２）を用いて、細胞生存率を測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ
Ａｓｓａｙは、代謝活性を有する細胞の割合を示す、存在するＡＴＰの定量化に基づいて、培養液中の生細胞の数を決定するための均質的な方法である。アッセイプレートを、レプリコンアッセイについて上記で言及したのと同じ形式にセットアップした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（１００μＬ）を各ウェルに加え、室温で８分間インキュベートした。パーキンエルマー社製の多標識計数器Ｖｉｃｔｏｒ３Ｖを用いて発光を記録した。CＣ５０（生存細胞を未処理細胞対照値に対し５０％に減少させるのに必要な薬剤の濃度
）を、薬剤濃度に対する発光値の減少率のプロットから、マイクロソフト社エクセルの予測機能を用いて算出した。
【０４０８】
表Ａ１には、１μＭ未満のＥＣ５０値を有する化合物が含まれる。表Ａ２には、１μＭ以上且つ５０μＭ未満のＥＣ５０値を有する化合物が含まれる。本明細書で開示される他の試験化合物は、５０μＭ以上のＥＣ５０値を有していた。
【０４０９】
【表２】
0006453322.tif 000116
【０４１０】
【表３】
0006453322.tif 000117
【０４１１】
標準的なＲＳＶポリメラーゼアッセイを、５０ｍＭトリス酢酸（ｐＨ８）、１２０ｍＭ
Ｋ−ａｃｅｔａｔｅ、４．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％グリセロール、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０μｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、および３ｍＭ  ＤＴＴを含有する反応緩衝液中のＲＳＶ感染細胞の３μＬ抽出物の存在下で行った。種々の濃度の試験化合物を用いて、３０℃で１２０分間のＲＮＡ合成を開始し、放射活性３３Ｐ  ＧＴＰ（１５ｕＣｉ）をトレーサーとして用いた。５０ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることで反応を停止させ、Ｇ−５０分子ふるいスピンカラムおよびフェノール−クロロホルム抽出を通じてＲＮＡ試料を精製した。放射性標識ＲＮＡ産物を、６％ポリアクリルアミドＴＢＥゲル上での電気泳動により分離し、ｐｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒスクリーン上に暴露した後に可視化および定量化した。ポリメラーゼ阻害実験（ＩＣ５０）を、漸増濃度の試験化合物の存在下で同様の方法で行った。
【０４１２】
表Ａ３には、ポリメラーゼに対し１μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物が含まれる。表Ａ４には、ポリメラーゼに対し１μＭ以上且つ５０μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物が含まれる。本明細書で開示される他の試験化合物は、ポリメラーゼに対し５０μＭ以上のＩＣ５０値を有していた。
【０４１３】
【表４】
0006453322.tif 000118
【０４１４】
【表５】
0006453322.tif 000119
【０４１５】
実施例２９
パラインフルエンザウイルス−３（ＰＩＶ−３）のプラークアッセイ
ＭＡ−１０４細胞を、２４ウェルプレート内で、１０％ウシ胎児血清および抗生物質（Ｃ−ＥＭＥＭ）を添加した最小必須培（ＭＥＭ）の存在下で、９０％の培養密度に増殖させた。次いで、これらの細胞を非完全最小必須培地（ＮＣ−ＥＭＥＭ）で２回洗浄した。
被験物質をＤＭＳＯ中に溶解して１０ｍＭのストック濃度にした。
【０４１６】
次に、種々の濃度の一定分量０．５ｍＬの被験物質を３連ウェルに播き、ＭＡ−１０４細胞内への被験物質の拡散のために５％ＣＯ２、３７℃で６０分間インキュベートした。インキュベーション時間の後、ヒトＰＩＶ３型のストックを解凍し、１０４ｐｆｕ／ｍＬのウイルス濃度に達するようにＮＣ−ＥＭＥＭで希釈した。次に、一定分量０．１ｍＬを、陰性対照ウェルおよび被験物質毒性対照ウェルを除く全てのウェルに播いた。感染後、プレートを５％ＣＯ２、３７℃で７２時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを顕微鏡下で検査して細胞毒性を記録した。上清を、指標細胞としてＭＡ−１０４細胞を使用する標準的なプラークアッセイを用いるウイルス定量化のために収集した。
【０４１７】
プラークアッセイを実行するために、ＭＡ−１０４細胞を２４ウェルプレート内でコンフルエンスに増殖させた。細胞を無血清培地で洗浄し、その後、上清試料の連続１０倍希釈物を２連ウェルに播いた。３７℃で１時間インキュベートした後、試料を吸引し、１．０ｍＬのメチルセルロースオーバーレイ培地（methyl cellulose overlay media）を各ウェルに添加した。６日間の培養の後、細胞を固定し、１％グルタルアルデヒド中の０．０６％クリスタルバイオレットで染色し、ウイルスプラークを数えた。データをＰｒｉｓｍソフトウェアを用いて解析し、ＥＣ５０を、ウイルス対照（ＶＣ）からウイルス量を５０％減少させた薬剤濃度として定義した。表Ｂ１は、２０μＭ未満のＥＣ５０を有する、ＰＩＶ−３に対し活性を有する式（Ｉ）の化合物の列挙を示している。
【０４１８】
【表６】
0006453322.tif 000120
【０４１９】
実施例３０
ヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）ＴＣＩＤ５０アッセイ
ＬＬＣ−ＭＫ２細胞を、２４ウェルプレート内で、１０％ウシ胎児血清および抗生物質（Ｃ−ＥＭＥＭ）を添加した最小必須培（ＭＥＭ）の存在下で、９０％の培養密度に増殖させた。次いで、これらの細胞を非完全最小必須培地（ＮＣ−ＥＭＥＭ）で２回洗浄した。被験物質をＤＭＳＯ中に溶解して１０ｍＭのストック濃度にした。
【０４２０】
次に、種々の濃度の一定分量０．５ｍＬの被験物質を３連ウェルに播き、ＬＬＣ−ＭＫ２細胞内への被験物質の拡散のために５％ＣＯ２、３７℃で６０分間インキュベートした。インキュベーション時間の後、ヒトメタニューモウイルスのストックを解凍し、１０４ｐｆｕ／ｍＬのウイルス濃度に達するようにＮＣ−ＥＭＥＭで希釈した。次に、一定分量０．１ｍＬを、陰性対照ウェルおよび被験物質毒性対照ウェルを除く全てのウェルに播いた。感染後、プレートを５％ＣＯ２、３７℃で７日間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを顕微鏡下で検査して細胞毒性を記録した。上清を、指標細胞としてＬＬＣ−ＭＫ２細胞を使用する標準的なＴＣＩＤ５０アッセイを用いるウイルス定量化の
ために収集した。データをＰｒｉｓｍソフトウェアを用いて解析し、ＥＣ５０を、ウイルス対照（ＶＣ）からウイルス量を５０％減少させた薬剤濃度として定義した。表Ｃ１は、２０μＭ未満のＥＣ５０を有する、ヒトメタニューモウイルスに対し活性を有する式（Ｉ）の化合物の列挙を示している。
【０４２１】
【表７】
0006453322.tif 000121
【０４２２】
上記は、明確さと理解のために、説明および例としていくらか詳細に記載されているが、本開示の精神から逸脱することなく多数の様々な変更形態が可能であることは、当業者に理解されるであろう。従って、本明細書で開示される形態が、説明のみを目的としており、本開示の範囲を限定することを意図しておらず、本発明の真の範囲および精神を伴う全ての変更形態および変形形態も包含することは、明確に理解されるべきである。
本発明は、以下の態様をも含むものである。
＜１＞
式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であって、
【化１】
0006453322.tif 000122
式中、
Ｂ１Ａは所望により置換された複素環塩基または保護アミノ基を有する所望により置換された複素環塩基であり；
ＲＡは水素または重水素であり；
Ｒ１Ａは水素、所望により置換されたアシル、所望により置換されたＯ結合型アミノ酸、
【化２】
0006453322.tif 000123
からなる群から選択され；
Ｒａ１およびＲａ２は独立して水素または重水素であり；
Ｒ２ＡはＣ１-６アジドアルキルまたはＣ１-６アミノアルキルであり；
Ｒ３ＡはＯＨ、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａおよび所望により置換されたＯ結合型アミノ酸からなる群から選択され；
Ｒ４Ａはハロゲンであり；
Ｒ５Ａは水素またはハロゲンであり；
Ｒ６Ａ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立して、不在、水素、所望により置換されたＣ１-２４アルキル、所望により置換されたＣ３-２４アルケニル、所望により置換されたＣ３-２４アルキニル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ１-６アルキル）、所望により置換された＊-（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ-Ｏ-Ｃ１-２４アルキル、所望により置換された＊-（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ-Ｏ-Ｃ１-２４アルケニル、
【化３】
0006453322.tif 000124
からなる群から選択され；あるいは
Ｒ６Ａは、
【化４】
0006453322.tif 000125
であり、Ｒ７Ａは不在もしくは水素であり；あるいは
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは一緒になって、所望により置換された
【化５】
0006453322.tif 000126
および所望により置換された
【化６】
0006453322.tif 000127
からなる群から選択される部分を形成し、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａに連結した酸素、リンおよび前記部分は６員〜１０員の環系を形成し；
Ｒ９Ａは独立して、所望により置換されたＣ１-２４アルキル、所望により置換されたＣ２-２４アルケニル、所望により置換されたＣ２-２４アルキニル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルケニル、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａ、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸および所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択され；
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは独立して、所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体であり；
Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａは独立して、不在または水素であり；
各Ｒ１５Ａ、各Ｒ１６Ａ、各Ｒ１７Ａおよび各Ｒ１８Ａは独立して、水素、所望により置換されたＣ１-２４アルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ、Ｒ２２ＡおよびＲ２３Ａは独立して、水素、所望により置換されたＣ１-２４アルキルおよび所望により置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ２１ＡおよびＲ２４Ａは独立して、水素、所望により置換されたＣ１-２４アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−Ｏ−Ｃ１-２４アルキル、所望により置換された−Ｏ−アリール  所望により置換された−Ｏ−ヘテロアリール、所望により置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルおよび
【化７】
0006453322.tif 000128
からなる群から選択され；
Ｒ２５ＡおよびＲ２９Ａは独立して、水素、所望により置換されたＣ１-２４アルキルおよび所望により置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ２６ＡおよびＲ２７Ａは独立して、
【化８】
0006453322.tif 000129
、またはＣ２-８オルガニルカルボニル、Ｃ２-８アルコキシカルボニルおよびＣ２-８オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択される所望により置換された置換基であり；
Ｒ２８Ａは、水素、所望により置換されたＣ１-２４-アルキル、所望により置換されたＣ２-２４アルケニル、所望により置換されたＣ２-２４アルキニル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ３-６  シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３０ＡおよびＲ３１Ａは独立して、水素、所望により置換されたＣ１-２４-アルキル、所望により置換されたＣ２-２４アルケニル、所望により置換されたＣ２-２４アルキニル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ３-６シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ”Ａは所望により置換されたＣ１-２４-アルキルであり；
ｍおよびｔは独立して０または１であり；
ｐおよびｑは独立して、１、２および３からなる群から選択され；
ｒは１または２であり；
ｓは０、１、２または３であり；
ｕは１または２であり；
Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ３ＡおよびＺ４Ａは独立して、ＯまたはＳである、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
＜２＞
Ｒ２Ａがアジドメチルである、上記１に記載の化合物。
＜３＞
Ｒ２Ａがアミノメチルである、上記１に記載の化合物。
＜４＞
Ｒ１Ａが
【化９】
0006453322.tif 000130
である、上記１〜３のいずれかに記載の化合物。
＜５＞
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが共に水素である、上記４に記載の化合物。
＜６＞
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが共に不在である、上記４に記載の化合物。
＜７＞
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方が、独立して、所望により置換されたＣ１-２４アルキル、所望により置換されたＣ３-２４アルケニル、所望により置換されたＣ３-２４アルキニル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ１-６アルキル）からなる群から選択される、上記４に記載の化合物。
＜８＞
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが共に所望により置換されたＣ１-２４アルキルである、上記４に記載の化合物。
＜９＞
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが共に所望により置換されたＣ３-２４アルケニルである、上記４に記載の化合物。
＜１０＞
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが共に＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１-２４アルキルである、上記４に記載の化合物。
＜１１＞
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが共に＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２-２４アルケニルである、上記４に記載の化合物。
＜１２＞
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが共に所望により置換されたアリールである、上記４に記載の化合物。
＜１３＞
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが共に所望により置換されたアリール（Ｃ１-６アルキル）である、上記４に記載の化合物。
＜１４＞
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが共に
【化１０】
0006453322.tif 000131
である、上記４に記載の化合物。
＜１５＞
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが共に
【化１１】
0006453322.tif 000132
である、上記４に記載の化合物。
＜１６＞
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが共に
【化１２】
0006453322.tif 000133
である、上記４に記載の化合物。
＜１７＞
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが共に
【化１３】
0006453322.tif 000134
である、上記４に記載の化合物。
＜１８＞
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが共に
【化１４】
0006453322.tif 000135
である、上記４に記載の化合物。
＜１９＞
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが一緒になって所望により置換された
【化１５】
0006453322.tif 000136
および所望により置換された
【化１６】
0006453322.tif 000137
からなる群から選択される部分を形成し得、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａに連結した酸素、リンおよび前記部分が６員〜１０員の環系を形成する、上記４に記載の化合物。
＜２０＞
Ｚ１ＡがＯである、上記１〜１９のいずれかに記載の化合物。
＜２１＞
Ｚ１ＡがＳである、上記１〜１９のいずれかに記載の化合物。
＜２２＞
Ｒ１Ａが
【化１７】
0006453322.tif 000138
である、上記１に記載の化合物。
＜２３＞
Ｒ８Ａが水素であり、Ｒ９ＡがＮＲ３０ＡＲ３１Ａであり、式中、Ｒ３０およびＲ３１が独立して水素、所望により置換されたＣ１-２４アルキル、所望により置換されたＣ２-２４アルケニル、所望により置換されたＣ２-２４アルキニル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキルおよび所望により置換されたＣ３-６シクロアルケニルからなる群から選択される、上記２２に記載の化合物。
＜２４＞
Ｒ８Ａが所望により置換されたアリールであり；Ｒ９Ａが所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体である、上記２２に記載の化合物。
＜２５＞
Ｒ８Ａが所望により置換されたアリールであり；Ｒ９Ａが以下の構造
【化１８】
0006453322.tif 000139
を有し、式中、Ｒ３３Ａが水素、所望により置換されたＣ１-６-アルキル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ１-６アルキル）および所望により置換されたハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ３４Ａが水素、所望により置換されたＣ１-６アルキル、所望により置換されたＣ１-６ハロアルキル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキル、所望により置換されたＣ６アリール、所望により置換されたＣ１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ１-６アルキル）からなる群から選択され；Ｒ３５Ａが水素または所望により置換されたＣ１-４-アルキルであり；あるいは、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａが一緒になって所望により置換されたＣ３-６シクロアルキルを形成する、上記２２に記載の化合物。
＜２６＞
Ｚ２ＡがＯである、上記２２〜２５のいずれかに記載の化合物。
＜２７＞
Ｚ２ＡがＳである、上記２２〜２５のいずれかに記載の化合物。
＜２８＞
Ｒ１Ａが
【化１９】
0006453322.tif 000140
である、上記１に記載の化合物。
＜２９＞
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａが共に所望により置換されたＮ結合型アミノ酸または所望により置換されたＮ結合型アミノ酸エステル誘導体である、上記２８に記載の化合物。
＜３０＞
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａが独立して以下の構造
【化２０】
0006453322.tif 000141
を有し、式中、Ｒ３６Ａが水素、所望により置換されたＣ１-６-アルキル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ１-６アルキル）および所望により置換されたハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ３７Ａが水素、所望により置換されたＣ１-６アルキル、所望により置換されたＣ１-６ハロアルキル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキル、所望により置換されたＣ６アリール、所望により置換されたＣ１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ１-６アルキル）からなる群から選択され；Ｒ３８Ａが水素または所望により置換されたＣ１-４-アルキルであり；あるいは、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａが一緒になって所望により置換されたＣ３-６シクロアルキルを形成する、上記２８に記載の化合物。
＜３１＞
Ｚ３ＡがＯである、上記２８〜３０のいずれかに記載の化合物。
＜３２＞
Ｚ３ＡがＳである、上記２８〜３０のいずれかに記載の化合物。
＜３３＞
Ｒ１Ａが
【化２１】
0006453322.tif 000142
である、上記１に記載の化合物。
＜３４＞
ｍが０であり、Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａが独立して不在または水素である、上記３３に記載の化合物。
＜３５＞
ｍが１であり、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａが独立して不在または水素である、上記３３に記載の化合物。
＜３６＞
Ｒ１ＡがＨである、上記１に記載の化合物。
＜３７＞
Ｒ１Ａが所望により置換されたアシルである、上記１に記載の化合物。
＜３８＞
Ｒ１Ａが所望により置換されたＯ結合型アミノ酸である、上記１に記載の化合物。
＜３９＞
Ｒ１Ａが
【化２２】
0006453322.tif 000143
であり、式中、Ｒ４０Ａが水素、所望により置換されたＣ１-６アルキル、所望により置換されたＣ１-６ハロアルキル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキル、所望により置換されたＣ６アリール、所望により置換されたＣ１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ１-６アルキル）からなる群から選択され；Ｒ４１Ａが水素または所望により置換されたＣ１-４-アルキルであり；あるいは、Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａが一緒になって所望により置換されたＣ３-６シクロアルキルを形成している、上記１に記載の化合物。
＜４０＞
Ｂ１Ａが
【化２３】
0006453322.tif 000144
からなる群から選択され；
式中、
ＲＡ２が水素、ハロゲンおよびＮＨＲＪ２からなる群から選択され、ＲＪ２は水素、-Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２からなる群から選択され；
ＲＢ２がハロゲンまたはＮＨＲＷ２であり、ＲＷ２は水素、所望により置換されたＣ１-６アルキル、所望により置換されたＣ２-６アルケニル、所望により置換されたＣ３-８シクロアルキル、-Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ２からなる群から選択され；
ＲＣ２が水素またはＮＨＲＯ２であり、ＲＯ２は水素、-Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２からなる群から選択され；
ＲＤ２が水素、重水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ１-６アルキル、所望により置換されたＣ２-６アルケニルおよび所望により置換されたＣ２-６アルキニルからなる群から選択され；
ＲＥ２が水素、ヒドロキシ、所望により置換されたＣ１-６アルキル、所望により置換されたＣ３-８シクロアルキル、-Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳ２からなる群から選択され；
ＲＦ２が水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ１-６アルキル、所望により置換されたＣ２-６アルケニルおよび所望により置換されたＣ２-６アルキニルからなる群から選択され；
Ｙ２およびＹ３が独立してＮまたはＣＲＩ２であり、ＲＩ２は水素、ハロゲン、所望により置換されたＣ１-６-アルキル、所望により置換されたＣ２-６-アルケニルおよび所望により置換されたＣ２-６-アルキニルからなる群から選択され；
ＲＧ２が所望により置換されたＣ１-６アルキルであり；
ＲＨ２が水素またはＮＨＲＴ２であり、ＲＴ２は独立して水素、-Ｃ（＝Ｏ）ＲＵ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ２からなる群から選択され；
ＲＫ２、ＲＬ２、ＲＭ２、ＲＮ２、ＲＰ２、ＲＱ２  ＲＲ２、ＲＳ２、ＲＵ２およびＲＶ２が、独立して、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ３-６シクロアルケニル、Ｃ６-１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１-６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１-６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１-６アルキル）からなる群から選択される、上記１〜３９のいずれかに記載の化合物。
＜４１＞
Ｂ１Ａが
【化２４】
0006453322.tif 000145
である、上記４０に記載の化合物。
＜４２＞
Ｂ１Ａが
【化２５】
0006453322.tif 000146
である、上記４０に記載の化合物。
＜４３＞
Ｂ１Ａが
【化２６】
0006453322.tif 000147
である、上記４０に記載の化合物。
＜４４＞
Ｂ１Ａが
【化２７】
0006453322.tif 000148
である、上記４０に記載の化合物。
＜４５＞
Ｂ１Ａが
【化２８】
0006453322.tif 000149
である、上記４０に記載の化合物。
＜４６＞
Ｂ１Ａが
【化２９】
0006453322.tif 000150
である、上記４０に記載の化合物。
＜４７＞
Ｒ３ＡがＯＨである、上記１〜４６のいずれかに記載の化合物。
＜４８＞
Ｒ３Ａが−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａである、上記１〜４６のいずれかに記載の化合物。
＜４９＞
Ｒ３ＡがＯ結合型アミノ酸である、上記１〜４６のいずれかに記載の化合物。
＜５０＞
Ｒ３Ａが
【化３０】
0006453322.tif 000151
であり、式中、Ｒ４２Ａが水素、所望により置換されたＣ１-６アルキル、所望により置換されたＣ１-６ハロアルキル、所望により置換されたＣ３-６シクロアルキル、所望により置換されたＣ６アリール、所望により置換されたＣ１０アリールおよび所望により置換されたアリール（Ｃ１-６アルキル）からなる群から選択され；Ｒ４３Ａが水素または所望により置換されたＣ１-４-アルキルであり；あるいは、Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａが一緒になって所望により置換されたＣ３-６シクロアルキルを形成している、上記１〜４６のいずれかに記載の化合物。
＜５１＞
Ｒ５Ａが水素である、上記１〜５０のいずれかに記載の化合物。
＜５２＞
Ｒ５Ａがハロゲンである、上記１〜５０のいずれかに記載の化合物。
＜５３＞
Ｒ５Ａがフルオロまたはクロロである、上記５２に記載の化合物。
＜５４＞
Ｒ４Ａがフルオロである、上記１〜５３のいずれかに記載の化合物。
＜５５＞
Ｒ４Ａがクロロである、上記１〜５３のいずれかに記載の化合物。
＜５６＞
Ｒａ１およびＲａ２が共に水素である、上記１〜５５のいずれかに記載の化合物。
＜５７＞
Ｒａ１およびＲａ２が共に重水素である、上記１〜５５のいずれかに記載の化合物。
＜５８＞
ＲＡが水素である、上記１〜５７のいずれかに記載の化合物。
＜５９＞
ＲＡが重水素である、上記１〜５７のいずれかに記載の化合物。
＜６０＞
式（Ｉ）の化合物が
【化３１】
0006453322.tif 000152
またはその薬剤的に許容される塩である、上記１に記載の化合物。
＜６１＞
式（Ｉ）の化合物が
【化３２】
0006453322.tif 000153
またはその薬剤的に許容される塩である、上記１に記載の化合物。
＜６２＞
式（Ｉ）の化合物が、
【化３３】
0006453322.tif 000154
からなる群から選択される、上記１に記載の化合物、または前記化合物の薬剤的に許容される塩。
＜６３＞
式（Ｉ）の化合物が、
【化３４】
0006453322.tif 000155
からなる群から選択される、上記１に記載の化合物、または前記化合物の薬剤的に許容される塩。
＜６４＞
式（Ｉ）の化合物が、
【化３５】
0006453322.tif 000156
からなる群から選択される、上記１に記載の化合物、または前記化合物の薬剤的に許容される塩。
＜６５＞
式（Ｉ）の化合物が、
【化３６】
0006453322.tif 000157
からなる群から選択される、上記１に記載の化合物、または前記化合物の薬剤的に許容される塩。
＜６６＞
式（Ｉ）の化合物が、
【化３７】
0006453322.tif 000158
【化３８】
0006453322.tif 000159
【化３９】
0006453322.tif 000160
からなる群から選択される、上記１に記載の化合物、または前記化合物の薬剤的に許容される塩。
＜６７＞
有効量の上記１〜６６のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの組合せを含む、医薬組成物。
＜６８＞
パラミクソウイルス感染症を改善または治療するための方法であって、パラミクソウイルス感染症の罹患が確認された対象に、有効量の上記１〜６６のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩、または上記６７に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
＜６９＞
パラミクソウイルスの複製を阻害するための方法であって、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の上記１〜６６のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩、または上記６７に記載の医薬組成物と接触させることを含む、上記方法。
＜７０＞
パラミクソウイルス感染症を改善または治療するための方法であって、前記ウイルス感染症の罹患が確認された対象におけるパラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の上記１〜６６のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩、または上記６７に記載の医薬組成物と接触させることを含む、上記方法。
＜７１＞
一つまたは複数の作用剤を併用したパラミクソウイルス感染症を改善または治療するための方法であって、パラミクソウイルス感染症の罹患が確認された対象における細胞に、有効量の上記１〜６６のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩、または上記６７に記載の医薬組成物を投与または接触させることを含む、上記方法。
＜７２＞
パラミクソウイルス感染症がヒト呼吸器多核体ウイルス感染症である、上記６８〜７１のいずれかに記載の方法。
＜７３＞
パラミクソウイルス感染症がヒト呼吸器多核体ウイルス感染症であり；前記一つまたは複数の作用剤が、リバビリン、パリビズマブ、ＲＳＶ-ＩＧＩＶ、ＡＬＮ-ＲＳＶ０１、ＢＭＳ-４３３７７１、ＲＦＩ-６４１、ＲＳＶ６０４、ＭＤＴ-６３７、ＢＴＡ９８８１、ＴＭＣ-３５３１２１、ＭＢＸ-３００、ＹＭ-５３４０３、ＲＶ５６８およびＲＳＶ-Ｆ粒子ワクチンからなる群から選択される、上記６８〜７１のいずれかに記載の方法。
＜７４＞
パラミクソウイルス感染症がヒトパラインフルエンザウイルス感染症である、上記６８〜７１のいずれかに記載の方法。
＜７５＞
ヒトパラインフルエンザウイルス感染症がヒトパラインフルエンザウイルス３型感染症である、上記７４に記載の方法。
＜７６＞
パラミクソウイルス感染症がヒトメタニューモウイルス感染症である、上記６８〜７１のいずれかに記載の方法。
＜７７＞
パラミクソウイルス感染症の罹患が確認された対象におけるパラミクソウイルス感染症を改善または治療するための薬剤の調製における、有効量の上記１〜６６のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩、または上記６７に記載の医薬組成物の使用。
＜７８＞
パラミクソウイルスの複製を阻害するための薬剤の調製における、有効量の上記１〜６６のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩、または上記６７に記載の医薬組成物の使用。
＜７９＞
パラミクソウイルスに感染した細胞を接触させるための薬剤の調製における、有効量の上記１〜６６のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩、または上記６７に記載の医薬組成物の使用。
＜８０＞
パラミクソウイルス感染症の罹患が確認された対象における細胞に、有効量の上記１〜６６のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩、または上記６７に記載の医薬組成物を投与または接触させることを含む、一つまたは複数の作用剤と組み合わせた、パラミクソウイルス感染症の改善または治療のための薬剤の調製における、有効量の上記１〜６６のいずれかに記載の化合物もしくはその薬剤的に許容される塩、または上記６７に記載の医薬組成物の使用。
＜８１＞
パラミクソウイルス感染症がヒト呼吸器多核体ウイルス感染症である、上記７７〜８０のいずれかに記載の使用。
＜８２＞
パラミクソウイルス感染症がヒト呼吸器多核体ウイルス感染症であり；前記一つまたは複数の作用剤が、リバビリン、パリビズマブ、ＲＳＶ-ＩＧＩＶ、ＡＬＮ-ＲＳＶ０１、ＢＭＳ-４３３７７１、ＲＦＩ-６４１、ＲＳＶ６０４、ＭＤＴ-６３７、ＢＴＡ９８８１、ＴＭＣ-３５３１２１、ＭＢＸ-３００、ＹＭ-５３４０３、ＲＶ５６８およびＲＳＶ-Ｆ粒子ワクチンからなる群から選択される、上記７７〜８０のいずれかに記載の使用。
＜８３＞
パラミクソウイルス感染症がヒトパラインフルエンザウイルス感染症である、上記７７〜８０のいずれかに記載の使用。
＜８４＞
ヒトパラインフルエンザウイルス感染症がヒトパラインフルエンザウイルス３型感染症である、上記８３に記載の使用。
＜８５＞
パラミクソウイルス感染症がヒトメタニューモウイルス感染症である、上記７７〜８０のいずれかに記載の使用。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【配列表】
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