(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤送達デバイス（１）であって；
ケース（２）と；
第１のプランジャ（８）と；
第２のプランジャ（９）であって、該第１のプランジャ（８）が該第２のプランジャ（９）と嵌め込み式に配置されるよう該第１のプランジャ（８）が該第２のプランジャ（９）の内側に配置される、第２のプランジャ（９）と；
ケース（２）内に配置され、近位でケース（２）に接地され、遠位で該第２のプランジャ（９）に接して支承されて、該第２のプランジャ（９）をケース（２）に対して付勢する第１の駆動ばね（１０）と；
該第２のプランジャ（９）内に配置され、近位で該第２のプランジャ（９）に接地され、遠位で該第１のプランジャ（８）に接して支承されて、第１のプランジャ（８）を第２のプランジャ（９）に対して遠位方向（Ｄ）に付勢する第２の駆動ばね（１１）とを含む、前記薬剤送達デバイス。
【請求項２】
ケース（２）は、第２のプランジャ（９）に係合するように適用された少なくとも１つの柔軟なアーム（１５）を含む、請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項３】
少なくとも１つの柔軟なアーム（１５）は、第２のプランジャ（９）の第１の開口部（１７）に係合するように適用された第１の保持ボス（１６）を含む、請求項２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４】
ケース（２）に摺動可能に連結されトリガボタン（１８）をさらに含み、該トリガボタン（１８）は、第２のプランジャ（９）に当接するように適用されたボタン壁（１９）を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項５】
ボタン壁（１９）は、トリガボタン（１８）がケース（２）に対して伸長ボタン位置（ＥＢＰ）にあり、第２のプランジャ（９）がケース（２）に対して近位プランジャ位置（
ＰＰＰ）にあるとき、少なくとも１つの柔軟なアーム（１５）に当接するように適用される、請求項２または４に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項６】
ボタン壁（１９）は、トリガボタン（１８）がケース（２）に対して押下げボタン位置（ＤＢＰ）にあり、第２のプランジャ（９）がケース（２）に対して近位プランジャ位置（ＰＰＰ）にあるとき、少なくとも１つの柔軟なアーム（１５）を受けるように適用された、第２の開口部（２０）を含む、請求項５に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項７】
第２のプランジャ（９）は、第１のプランジャ（８）に係合するように適用された少なくとも１つの柔軟なプランジャビーム（２１）を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項８】
少なくとも１つの柔軟なプランジャビーム（２１）は、第１のプランジャ（８）の保持面（２３）に係合するように適用された第２の保持ボス（２２）を含む、請求項７に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項９】
ケース（２）が、ケース（２）の近位端壁（１４）から遠位に向かってケース（２）内へと突出するスリーブ（１３）をさらに含み、第２のプランジャ（９）がケース（２）に対して近位プランジャ位置（ＰＰＰ）にあるとき、少なくとも１つの柔軟なプランジャビーム（２１）はスリーブ（１３）および第１のプランジャ（８）に当接する、請求項８に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１０】
少なくとも１つの柔軟なプランジャビーム（２１）は、第２のプランジャ（９）がケース（２）に対して遠位プランジャ位置（ＤＰＰ）にあるとき、スリーブ（１３）および第１のプランジャ（８）を係合解除する、請求項９に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１１】
少なくとも１つの柔軟なプランジャビーム（２１）は、第２のプランジャ（９）がケース（２）に対して遠位プランジャ位置（ＤＰＰ）にあるとき、ケース（２）内のスリーブ（１３）の遠位端に当接する、請求項１０に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１２】
ケース（２）に連結された針シュラウド（６）をさらに含み、該針シュラウド（６）は、ケース（２）に対して伸長シュラウド位置（ＥＳＰ）と後退シュラウド位置（ＲＳＰ）との間で可動である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１３】
ケース（２）内に配設された薬剤容器をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１４】
薬剤容器は針（４）を含むシリンジ（３）である、請求項１３に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１５】
第１の駆動ばね（１０）は、第１の注射行程において、第１のプランジャ（８）および第２のプランジャ（９）が解放されているとき、第１のプランジャ（８）および第２のプランジャ（９）をケース（２）に対して移動させるよう構成されており、
第２の駆動ばね（１１）は、第２の注射行程において、第１のプランジャ（８）を第２のプランジャ（９）に対して遠位方向に移動させるよう構成されている、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤送達デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来の薬剤送達デバイス（すなわち、医薬品容器から薬剤を送達することができるデバイス）は、一般的に、手動デバイスおよび自動注射器という２つのカテゴリーに分類される。
【０００３】
手動デバイスでは、ユーザは、針を通して薬剤を駆動するために機械エネルギーを提供しなければならない。これは、一般的に、注射中に連続して押圧されていなければならない何らかの形態のボタン／プランジャによって行われる。この手法にはユーザに対する多数の欠点がある。ユーザがボタン／プランジャを押圧するのを止めた場合、注射も止まる。これは、デバイスが適切に使用されない（すなわち、プランジャがその終了位置まで十分に押圧されない）場合に、ユーザが送達できるのが過少用量であることを意味する。特に患者が高齢であるかまたは器用さの問題を有する場合に、注射力がユーザにとって大きすぎることがある。
【０００４】
自動注射器は、手動デバイスからの非経口薬剤送達に必要とされる活動に完全にまたは部分的に取って代わるデバイスである。これらの活動は、保護用シリンジキャップの除去、患者の皮膚への針の挿入、薬剤の注射、針の除去、針の遮蔽、およびデバイスの再使用防止を含むことがある。これによって手動デバイスの欠点の多くが克服される。注射力／ボタンの伸長、手の震え、および不完全な用量が送達される可能性が低減される。トリガは、多数の手段によって、たとえばトリガボタン、または針がその注射深さに達する作用によって行うことができる。いくつかのデバイスでは、流体を送達するエネルギーは駆動機構によって提供される。
【０００５】
改善された薬剤送達デバイスが依然として必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の１つの目的は、改善された薬剤送達デバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
その目的は、請求項１に記載の薬剤送達デバイスによって達成される。
【０００８】
例示的な一実施形態では、本発明による薬剤送達デバイスは、ケースと、第１のプランジャと、第１のプランジャと嵌め込み式に配置された第２のプランジャと、第２のプランジャをケースに対して付勢する第１の駆動ばねと、第１のプランジャを第２のプランジャに対して付勢する第２の駆動ばねとを含む。
【０００９】
例示的な一実施形態では、ケースは、第２のプランジャに係合するように適用された少なくとも１つの柔軟なアームを含む。少なくとも１つの柔軟なアームは、第２のプランジャの第１の開口部に係合するように適用された第１の保持ボスを含む。
【００１０】
例示的な一実施形態では、薬剤送達デバイスは、ケースに摺動可能に連結されたトリガボタンをさらに含む。トリガボタンは、第２のプランジャに当接するように適用されたボタン壁を含む。ボタン壁は、トリガボタンがケースに対して伸長ボタン位置にあり、第２のプランジャがケースに対して近位プランジャ位置にあるとき、少なくとも１つの柔軟なアームに当接するように適用される。ボタン壁は、トリガボタンがケースに対して押下げボタン位置にあり、第２のプランジャがケースに対して近位プランジャ位置にあるとき、少なくとも１つの柔軟なアームを受けるように適用された第２の開口部を含む。
【００１１】
例示的な一実施形態では、第２のプランジャは、第１のプランジャに係合するように適用された少なくとも１つの柔軟なプランジャビームを含む。少なくとも１つの柔軟なプランジャビームは、第１のプランジャの保持面に係合するように適用された第２の保持ボスを含む。少なくとも１つの柔軟なプランジャビームは、第２のプランジャがケースに対して近位プランジャ位置にあるとき、ケースおよび第１のプランジャに当接する。少なくとも１つの柔軟なプランジャビームは、第２のプランジャがケースに対して遠位プランジャ位置にあるとき、ケースおよび第１のプランジャを係合解除する。少なくとも１つの柔軟なプランジャビームは、第２のプランジャがケースに対して遠位プランジャ位置にあるとき、ケース内のスリーブの遠位端に当接する。
【００１２】
例示的な一実施形態では、薬剤送達デバイスは、ケースに連結された針シュラウド（needle shroud）をさらに含む。針シュラウドは、ケースに対して伸長シュラウド位置と後退シュラウド位置との間で可動である。
【００１３】
例示的な一実施形態では、薬剤送達デバイスは、ケース内に配設された薬剤容器をさらに含む。薬剤容器は針を含むシリンジである。
【００１４】
従来の駆動機構は１つの駆動ばねを有する。駆動ばねの力は、フックの法則に従って、伸長の間に減少する。シリンジに収容された薬剤の全用量が完全に放出されることを確実化するためには、注射の終了時近くにおいてより伸長したばねのばね力が、プランジャを押すのに十分大きいままであるように、圧縮されたばねの初期の力が大きくなければならない。圧縮状態における大きいばね力は、大きい衝撃力をもたらし、ユーザが経験する痛みをもたらし、これは望ましくない。伸長中に減少するばね力は、一連の薬剤送達デバイス間での注射回数の変動をもたらすことがあり、場合によっては、薬剤の全用量が送達される前に注射の失速をもたらすことがある。これらの欠点は、プランジャ構成を駆動する少なくとも２つの駆動ばねを有する、本発明による薬剤送達デバイスによって回避される。本発明による薬剤送達デバイスにより、さらに、プランジャ構成の全長が低減されるため、より短いデバイスが可能になる。
【００１５】
本発明の適用可能性のさらなる範囲は、以下の詳細な説明から明白となるであろう。しかしながら、本発明の趣旨および範囲内の様々な変更および修正が、この詳細な説明から当業者には明白となるので、詳細な説明および具体的な実施例は、本発明の好ましい実施形態を示す一方で単に例示として与えられているものであることを理解されたい。
【００１６】
本発明は、以下に与えられる詳細な説明、および単に例示として与えられ、またしたがって本発明を限定するものではない添付図面から、より十分に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】使用前の薬剤送達デバイスの例示的な一実施形態を示す概略縦断面図である。
【図２】使用中の薬剤送達デバイスの例示的な一実施形態を示す概略縦断面図である。
【図３】使用中の薬剤送達デバイスの例示的な一実施形態を示す概略縦断面図である。
【図４】使用中の薬剤送達デバイスの例示的な一実施形態を示す概略縦断面図である。
【図５】使用後の薬剤送達デバイスの例示的な一実施形態を示す概略縦断面図である。  すべての図面において対応する部分には同じ参照符号が付される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
図１は、使用前の薬剤送達デバイス１の例示的な一実施形態を示す概略縦断面図である。薬剤送達デバイス１は、針４を備えた薬剤容器（たとえば、シリンジ３）を受けるように適用されたケース２を含む。シリンジ３は、たとえばシリンジ３を遠位端２７で支持するリブ２６によって、遠位方向Ｄでの移動に関してケース２内で固定される。あるいは、シリンジ３を指フランジ２８で支持することができる。ストッパ５は、シリンジ３の近位端を封止し、シリンジ３内において遠位方向Ｄで動かされると、液体薬剤Ｍをシリンジ３から針４を通して変位させるように配置される。針シュラウド６は、ケース２と嵌め込み式にされ、ケース２に対して軸方向で、針４が覆われる伸長シュラウド位置ＥＳＰと針４が露出する後退シュラウド位置ＲＳＰとの間で可動である。伸長シュラウド位置ＥＳＰで針シュラウド６を付勢するため、移動止めまたはばね（図示せず）を配置してもよい。
【００１９】
駆動機構７は、ストッパ５に作用してそれをシリンジ３内で変位させるように配置される。例示的な一実施形態では、駆動機構７は、第２のプランジャ９と嵌め込み式にされた第１のプランジャ８を含む。図１に示される例示的な実施形態では、第１のプランジャ８は第２のプランジャ９内で嵌め込み式になっている。第１の駆動ばね１０（たとえば、圧縮ばね）はケース２内に配置され、ケース２内において近位で接地され、遠位で第２のプランジャ９に接して支承されて、第２のプランジャ９を遠位方向Ｄでケース２に対して付勢する。第２の駆動ばね１１（たとえば、圧縮ばね）は、例示的な実施形態では、第２のプランジャ９内に配置され、第２のプランジャ９内において近位で接地され、遠位で第１のプランジャ８に接して支承されて、第１のプランジャ８を遠位方向Ｄで、ストッパ５に接して第２のプランジャ９に対して付勢する。
【００２０】
プランジャ解放機構１２は、注射を行うため、第１のプランジャ８および第２のプランジャ９の解放を選択的に防止し、また可能にするように配置される。例示的な一実施形態では、プランジャ解放機構１２は、ケース２の近位端壁１４から遠位にケース２内へと突出するスリーブ１３を含む。第２のプランジャ９は、スリーブ１３内で嵌め込み式にされるように適用される。例示的な一実施形態では、１つまたはそれ以上のスプライン／溝の組合せが、第２のプランジャ９およびスリーブ１３上に形成されて、第２のプランジャ９がスリーブ１３に対して回転するのを防いでもよい。
【００２１】
例示的な一実施形態では、スリーブ１３は、第２のプランジャ９の第１の開口部１７に係合するように適用された保持ボス１６を有する、少なくとも１つの柔軟な第１のアーム１５を含む。例示的な一実施形態では、第１のアーム１５は径方向で偏向可能であって径方向外向きに付勢される。例示的な一実施形態では、第１の保持ボス１６および第１の開口部１７の少なくとも一方は、第１の駆動ばね１０の力によって第１の保持ボス１６を径方向外向きに偏向させるように傾斜していてもよい。
【００２２】
例示的な一実施形態では、トリガボタン１８は、ケース２に対して摺動可能に配置され、近位端壁１４に配置される。ボタン壁１９は、トリガボタン１８の近位面から、近位端壁１４を通ってケース２内へと突出する。ボタン壁１９は、トリガボタン１８が伸長ボタン位置ＥＢＰにあるとき、第１の保持ボス１６を外向きに支持するように配置される。トリガボタン１８が押し下げられ、遠位方向Ｄで押下げボタン位置ＤＢＰへと動かされると、ボタン壁１９の第２の開口部２０は第１の保持ボス１６と軸方向で位置合わせされ、したがってその径方向外向きの偏向を可能にする。
【００２３】
さらに、例示的な一実施形態では、第２のプランジャ９は、第２のプランジャ９から近位方向Ｐでスリーブ１３の内側に突出するように適用され、偏向可能であり、径方向外向きの方向で付勢される第２の保持ボス２２を備えた、少なくとも１つの柔軟なプランジャビーム２１を含む。第２の保持ボス２２は、第１のプランジャ８の保持面２３に係合するように適用される。例示的な一実施形態では、第２の保持ボス２２および保持面２３の少なくとも一方は、第２の駆動ばね１１の力によって第２の保持ボス２２を径方向外向きに偏向させるように傾斜していてもよい。スリーブ１３は、第２のプランジャ９が近位プランジャ位置ＰＰＰにあるとき、第２の保持ボス２２を外向きに支持し、それによって第２の保持ボス２２が保持面２３を係合解除できないように配置される。第２のプランジャ９が遠位方向Ｄで遠位プランジャ位置ＤＰＰへと動かされると、第２の保持ボス２２はスリーブ１３の端部を越えて遠位に動いて、第２の保持ボス２２の径方向外向きの偏向が可能になる。別の例示的な実施形態では、保持面２３は開口部または凹部と置き換えることができる。
【００２４】
例示的な一実施形態では、プランジャビーム２１は、一体ヒンジ２４によって第２のプランジャ９上に配置することができる。
【００２５】
図１に示されるような使用前の初期状態では、針シュラウド６は伸長シュラウド位置ＥＳＰにあり、トリガボタン１８は伸長ボタン位置ＥＢＰにあり、第１の保持ボス１６は第２のプランジャ９を近位プランジャ位置ＰＰＰで保ち、第２の保持ボス２２は保持面２３に係合されて、第１のプランジャ８が解放されるのを防いでいる。
【００２６】
薬剤送達デバイス１の例示的な動作順序は次の通りである：
針シュラウド６を近位方向Ｐで後退シュラウド位置ＲＳＰへと動かし、それによって針４を露出させる。これは、薬剤送達デバイス１を注射部位に当て、針シュラウド６を後退させるのに十分な力を加えることによって達成することができる。その結果、針４が注射部位に挿入される。
【００２７】
図２は、針シュラウド６が後退シュラウド位置ＲＳＰにある、薬剤送達デバイス１の概略縦断面図である。
【００２８】
ユーザは、トリガボタン１８を押して、伸長ボタン位置ＥＢＰから押下げボタン位置ＤＢＰへと動かしてもよい。
【００２９】
図３は、トリガボタン１８が押下げボタン位置ＤＢＰにある、薬剤送達デバイス１の概略縦断面図である。
【００３０】
トリガボタン１８を押下げボタン位置ＤＢＰへと押し下げることにより、ボタン壁１９の第２の開口部２０が第１の保持ボス１６と軸方向で位置合わせされ、それによってその第１のアーム１５が、第１の駆動ばね１０による力を受けて径方向外向きに偏向することが可能になる。その結果、第２のプランジャ９が解放され、第１の駆動ばね１０によって遠位方向Ｄで動く。第２の駆動ばね１１が第１のプランジャ８を第２のプランジャ９に対して遠位方向Ｄで付勢することにより、第１のプランジャ８は第２のプランジャ９とともに動き、次いでシリンジ３内のストッパ５を変位させ、その結果、第１の注射行程で注射針４を通して薬剤Ｍの送達が開始される。第２のプランジャ９は、その遠位プランジャ位置ＤＰＰに達し、ケース２内の止め具に当接するまで動き続ける。第２のプランジャ９が止め具に突き当たると、注射がほぼ半分終了したことを示すフィードバック（たとえば、触覚および／または可聴）を提供することができる。
【００３１】
図４は、第２のプランジャ９が遠位プランジャ位置ＤＰＰにある、第１の注射行程の終了時における薬剤送達デバイス１の概略縦断面図である。
【００３２】
第２のプランジャ９を遠位プランジャ位置ＤＰＰに動かすにつれて、第２の保持ボス２２はスリーブ１３の遠位端を越えて遠位に動き、その結果、第２の駆動ばね１１の力を受けて、第２のアーム２１が径方向外向きに偏向し、保持ボス２２およびスリーブ１３が係合解除することが可能になる。この位置では、保持ボス２２は、スリーブ１３の近位端に遠位で当接してもよい。その結果、第１のプランジャ８は解放され、第２の駆動ばね１１によって遠位方向Ｄで動かされ、シリンジ３内でストッパ５を変位させ続け、その結果、第２の注射行程で注射針４を通して薬剤Ｍを送達するのが完了する。第１のプランジャ８の保持面２３は、第２の注射行程の終了時に第２のプランジャ９に突き当たって、注射が終わったことの第２のフィードバック（たとえば、触覚および／または可聴）を提供してもよい。
【００３３】
図５は、第２の注射行程終了時の薬剤送達デバイスの概略縦断面図である。
【００３４】
代替実施形態では、第２のプランジャ９はストッパ５に係合するように配置してもよい。この実施形態では、第１の駆動ばね１０はケース２内に配置され、ケース２内において近位で接地され、遠位で第１のプランジャ８に接して支承されて第１のプランジャ８を遠位方向Ｄでケース２に対して付勢する。第２の駆動ばね１１は、第２のプランジャ９内に配置され、第１のプランジャ８内において近位で接地され、遠位で第２のプランジャ９に接して支承されて、第２のプランジャ９をストッパ５に接して遠位方向Ｄで第１のプランジャ８に対して付勢する。
【００３５】
代替実施形態では、駆動機構７は、互いに対して摺動可能に配置されるとともにばねによって互いに対して付勢される、２つを超えるプランジャを含んでもよい。この実施形態では、保持ボスそれぞれの数は、プランジャを段階的に解放するように構成される。
【００３６】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００３７】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００３８】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００３９】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００４０】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００４１】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００４２】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００４３】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００４４】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００４５】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００４６】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００４７】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００４８】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００４９】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００５０】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００５１】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００５２】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【００５３】
当業者であれば、本明細書に記載する装置、方法、および／またはシステムならびに実施形態の、様々な構成要素の修正（追加および／または除去）が、本発明の全体の範囲および趣旨から逸脱することなく行うことができ、本発明はかかる修正およびそのあらゆる等価物を包含することを理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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