(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリオキシエチレンの付加モル数が９未満のラウロマクロゴール及びラウリルピロリドンから選択される１種または２種の吸収促進剤、並びに粘着付与樹脂を含む基剤、並びにフェンタニル及び／またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を含む、フェンタニル含有貼付剤であって、粘着付与樹脂が石油樹脂、ロジン樹脂、ロジンエステル樹脂、及び油溶性フェノール樹脂から選択される１種または２種以上の粘着付与樹脂である、フェンタニル含有貼付剤。
【請求項２】
基剤が脂溶性ポリマー及び／または油脂をさらに含む、請求項１に記載のフェンタニル含有貼付剤。
【請求項３】
脂溶性ポリマーがポリイソブチレン、ポリブテン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、及びアクリル系高分子から選択される１種または２種以上の脂溶性ポリマーであり、
油脂が流動パラフィン、スクワラン、オリーブ油、ツバキ油、及びラッカセイ油から選択される１種または２種以上の油脂である、
請求項２に記載のフェンタニル含有貼付剤。
【請求項４】
脂溶性ポリマーがスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及びポリブテンから選択される１種または２種の脂溶性ポリマーである、請求項２または３に記載のフェンタニル含有貼付剤。
【請求項５】
脂溶性ポリマーがスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリブテンの組み合わせである、請求項２〜４のいずれか１項に記載のフェンタニル含有貼付剤。
【請求項６】
油脂が流動パラフィンである、請求項２〜５のいずれか１項に記載のフェンタニル含有貼付剤。
【請求項７】
粘着付与樹脂が石油樹脂である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のフェンタニル含有貼付剤。
【請求項８】
粘着付与樹脂が脂環族飽和炭化水素樹脂である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のフェンタニル含有貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有効成分としてフェンタニル及び／またはその薬学的に許容される塩を含有する貼付剤であって、該薬物の経皮吸収性が良好であるフェンタニル含有貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェンタニルおよびクエン酸フェンタニルは、動物実験でモルヒネに対して約２００倍の鎮痛効果を有することが確認された合成麻薬性鎮痛薬である。昨今、がん性疼痛治療を目的として、フェンタニルを含有するリザーバー型の経皮吸収型製剤が市販されている。しかし、リザーバー型の製剤は、投与後の薬物吸収がかなり緩やかであり、初回投与後１２〜２４時間までは有効血中濃度に達しないため、速やかな鎮痛効果を得られないという欠点、リザーバー型の製剤であるために起こる液漏れの問題、及びエタノールを含有しているために投与部位での刺激性が非常に高いという欠点を有している。さらに、リザーバー型の製剤は、その構成が、支持体、薬物貯蔵層、放出制御層、粘着層、及び剥離ライナーからなり、製造工程が多く複雑であるという欠点もある。
【０００３】
そのような問題から、近年では、マトリックス型のフェンタニル含有貼付剤が開発されている。マトリックス型の製剤は支持体、薬物含有粘着層、及び剥離ライナーからなり、リザーバー型の製剤と比較して構成がシンプルであり、製造工程も簡便であり、低コストで製造することが可能であるため、マトリックス型の製剤が種々検討されている。例えば、マトリックス型のフェンタニル含有貼付剤として、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを溶解補助剤として添加した粘着性基剤にクエン酸フェンタニルを含有させたマトリックス製剤（特許文献１）や、フェンタニル等の塩基性薬物またはその塩の薬物溶解性及び皮膚透過性を向上させる目的で、酢酸等の有機酸またはその塩を配合した非水系貼付剤（特許文献２）が提案されている。また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂、軟化剤、脂肪酸エステル、及びフェンタニルからなるフェンタニル含有外用製剤（特許文献３）や、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂、軟化剤、及びフェンタニルからなるフェンタニル含有外用製剤（特許文献４）も開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０００−０４４４７６
【特許文献２】ＷＯ２０００／０６１１２０
【特許文献３】ＷＯ２００９／０９６３５４
【特許文献４】ＷＯ２０１１／０１０６４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記の特許文献１に記載されている製剤は、溶解補助剤として揮発性のＮ−メチル−２−ピロリドンが配合されているため、製造中あるいは保存中にＮ−メチル−２−ピロリドンが揮散し、薬物の放出能力や薬物溶解性などが低下するといった問題点がある。また、上記の特許文献２に記載されている製剤は、貼付後３〜１２時間程度で薬物の皮膚透過速度が急激に低下し、持続的な薬物の放出性が得られないという問題がある。また、引用文献３または４に記載の製剤は、長期間、例えば３日間投与用製剤としては優れているが、貼付初期の薬物吸収速度が十分ではなく、１日１回投与用製剤としては不十分である。
【０００６】
かかる現状に鑑み、本発明は、有効成分としてフェンタニル及び／またはその薬学的に許容される塩を含有する貼付剤であって、優れたフェンタニルの経皮吸収性を有し、特に貼付初期の経皮吸収速度に優れ、１日１回投与用製剤として使用するのに適したフェンタニル含有貼付剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決すべく、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、フェンタニル及び／またはその薬学的に許容される塩と吸収促進剤とを含有する貼付剤において、その吸収促進剤がポリオキシエチレンの付加モル数が９未満のラウロマクロゴール及びラウリルピロリドンから選択される１種または２種である場合に、フェンタニルの経皮吸収性が飛躍的に向上することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
したがって、本発明は基本的態様として、フェンタニル及び／またはその薬学的に許容される塩と吸収促進剤とを含有する貼付剤において、その吸収促進剤がポリオキシエチレンの付加モル数が９未満のラウロマクロゴール及びラウリルピロリドンから選択される１種または２種であるフェンタニル含有貼付剤を提供する。
【０００９】
すなわち、本発明は、
［１］ポリオキシエチレンの付加モル数が９未満のラウロマクロゴール及びラウリルピロリドンから選択される1種または２種の吸収促進剤を含む基剤、並びにフェンタニル及び／またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を含む、フェンタニル含有貼付剤；
［２］基剤が脂溶性ポリマー、粘着付与樹脂、及び／または油脂をさらに含む、上記［１］に記載のフェンタニル含有貼付剤；
［３］脂溶性ポリマーがポリイソブチレン、ポリブテン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、及びアクリル系高分子から選択される１種または２種以上の脂溶性ポリマーであり、
粘着付与樹脂がポリテルペン樹脂、石油樹脂、ロジン樹脂、ロジンエステル樹脂、及び油溶性フェノール樹脂から選択される１種または２種以上の粘着付与樹脂であり、
油脂が流動パラフィン、スクワラン、オリーブ油、ツバキ油、及びラッカセイ油から選択される１種または２種以上の油脂である、
上記［２］に記載のフェンタニル含有貼付剤；
［４］脂溶性ポリマーがスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及びポリブテンから選択される１種または２種の脂溶性ポリマーである、上記［２］または［３］に記載のフェンタニル含有貼付剤；
［５］脂溶性ポリマーがスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリブテンの組み合わせである、上記［２］〜［４］のいずれか１つに記載のフェンタニル含有貼付剤；
［６］粘着付与樹脂が脂環族飽和炭化水素樹脂である、上記［２］〜［５］のいずれか１つに記載のフェンタニル含有貼付剤；ならびに
［７］油脂が流動パラフィンである、上記［２］〜［６］のいずれか１つに記載のフェンタニル含有貼付剤
に関する。
【００１０】
本発明の好ましい態様は、
［８］ラウロマクロゴールのポリオキシエチレンの付加モル数が２〜４、好ましくは２または４である、上記［１］〜［７］のいずれか１つに記載のフェンタニル含有貼付剤；
［９］吸収促進剤が、組成物全重量に対して０．５重量％〜１０重量％、好ましくは１重量％〜５重量％のラウロマクロゴール、または組成物全重量に対して１重量％〜１５重量％、好ましくは３重量％〜１０重量％のラウリルピロリドンである、上記［１］〜［８］のいずれか１つに記載のフェンタニル含有貼付剤；
［１０］フェンタニル及び／またはその薬学的に許容される塩の配合量が組成物全重量に対して１重量％〜１０重量％、好ましくは２重量％〜６重量％である、上記［１］〜［９］のいずれか１つに記載のフェンタニル含有貼付剤；
［１１］脂溶性ポリマーがスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリブテンを１：３〜６：１、より好ましくは４：１〜３：１の配合比（重量比）で含む、上記［２］〜［１０］のいずれか１つに記載のフェンタニル含有貼付剤；
［１２］脂溶性ポリマーの配合量が組成物全重量に対して１０重量％〜３０重量％、好ましくは１５重量％〜２５重量％である、上記［２］〜［１１］のいずれか１つに記載のフェンタニル含有貼付剤；
［１３］粘着付与樹脂の配合量が組成物全重量に対して２０重量％〜８０重量％、好ましくは４０重量％〜６０重量％である、上記［２］〜［１２］のいずれか１つに記載のフェンタニル含有貼付剤；ならびに
［１４］油脂の配合量が組成物全重量に対して５重量％〜４０重量％、好ましくは１０重量％〜３０重量％である、上記［２］〜［１３］のいずれか１つに記載のフェンタニル含有貼付剤
に関する。
【００１１】
本発明の別の態様は、
［１５］基剤が塩基をさらに含む、上記［１］〜［１４］のいずれか１つに記載のフェンタニル含有貼付剤；および
［１６］基剤が抗酸化剤をさらに含む、上記［１］〜［１５］のいずれか１つに記載のフェンタニル含有貼付剤
に関する。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、
［１７］上記［１］〜［１６］のいずれか１つに記載のフェンタニル含有貼付剤を投与する工程を含む、がん性疼痛または慢性疼痛を治療または予防する方法；
［１８］がん性疼痛または慢性疼痛の治療または予防のための、上記［１］〜［１６］のいずれか１つに記載のフェンタニル含有貼付剤；
［１９］がん性疼痛または慢性疼痛の治療または予防のための鎮痛薬の製造における、上記［１］〜［１６］のいずれか１つに記載のフェンタニル含有貼付剤の使用；および
［２０］がん性疼痛または慢性疼痛の治療または予防において使用するための、上記［１］〜［１６］のいずれか１つに記載のフェンタニル含有貼付剤
に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、フェンタニル及び／またはその薬学的に許容される塩と吸収促進剤を含有する貼付剤において、その吸収促進剤がポリオキシエチレンの付加モル数が９未満のラウロマクロゴール及びラウリルピロリドンから選択される１種または２種である場合に、ヒト皮膚において、良好な吸収促進効果を有し、ヒトに適用する経皮吸収型製剤として、良好な経皮吸収性を示すフェンタニル含有貼付剤を提供することができる。
【００１４】
すなわち、本発明が提供するフェンタニル含有貼付剤は、良好なフェンタニルの経皮吸収性を示し、がん性疼痛や慢性疼痛などの治療または予防のための鎮痛薬として非常に効果的なものである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の実施例１のフェンタニル含有貼付剤について、比較例１、７、８、９、及び１０の各貼付剤との対比において、経皮吸収性の指標となるパラメータである累積薬物透過量（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明のフェンタニル含有貼付剤に関して、さらに詳細に説明する。本発明の貼付剤は、少なくとも支持体と組成物を含有する製剤であり、いわゆるリザーバー型の製剤、およびマトリックス型の製剤の両方を包含する。
【００１７】
上記の両タイプの剤型を比較した場合、一般的には自己粘着力を有する組成物が直接皮膚に接着するマトリックス型の製剤の方が接着性に優れ、薬物の皮膚への透過性も優れるため、フェンタニル等の全身性薬物を含有する経皮投与製剤にはこの剤型が適している。以下、主として本発明のフェンタニル含有貼付剤について、マトリックス型の製剤を例として説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、マトリックス型の製剤においては、組成物は自己粘着力を有する粘着剤層を形成する。
【００１８】
本発明はフェンタニル及び／またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を有する貼付剤であって、吸収促進剤としてポリオキシエチレンの付加モル数が９未満のラウロマクロゴール、もしくはラウリルピロリドン、またはその両方を含むことを特徴とする。
【００１９】
本発明の組成物に吸収促進剤としてラウロマクロゴールを配合する場合、そのポリオキシエチレンの付加モル数は、経皮吸収性の面から９未満、すなわち２〜８であり、好ましくは２〜４であり、さらに好ましくは２または４である。ポリオキシエチレンの付加モル数が９以上のものを配合した場合、十分な吸収促進効果は得られない。なお、付加モル数の異なる各種ラウロマクロゴールは、合成手法によって製造することができ、あるいは商業的に入手することもできる。
【００２０】
また、組成物に配合される前記ラウロマクロゴールの配合量は、組成物全重量に対して０．５重量％〜１０重量％であり、１重量％〜５重量％であることがさらに好ましい。配合量が０．５重量％未満であると、薬物の吸収促進効果が認められず、配合量が１０重量％を超えると、吸収促進剤が組成物中で相分離をおこしてしまい、粘着力の低下等、粘着物性が悪化してしまうので好ましくない。
【００２１】
一方、組成物に吸収促進剤としてラウリルピロリドンを配合する場合、その配合量は、組成物全重量に対して１重量％〜１５重量％であることが好ましく、３重量％〜１０重量％であることがより好ましい。配合量が１重量％未満であると、吸収促進効果が認められず、逆に１５重量％より多く配合すると相分離をおこしてしまい、粘着物性が悪化してしまうので好ましくない。
【００２２】
さらに、ラウロマクロゴールとラウリルピロリドンは組み合わせて配合することもできる。この場合、好ましい配合量は組成物全重量に対して１．５重量％〜１５重量％であることが好ましく、４重量％〜１０重量％であることがより好ましい。
【００２３】
本発明の組成物に配合されるフェンタニル及び／またはその薬学的に許容される塩の配合量は、組成物全重量に対して好ましくは１重量％〜１０重量％、さらに好ましくは２重量％〜６重量％である。フェンタニルの薬学的に許容される塩としては、特に限定されないが、クエン酸フェンタニルが好ましい。
【００２４】
本発明の組成物は、基剤成分として脂溶性ポリマー、粘着付与樹脂、及び／または油脂等を適宜含有する。
【００２５】
本発明の組成物に配合される脂溶性ポリマーとしては、特に限定されないが、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリブテン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ共重合体）、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ共重合体）、ならびにアクリル系高分子（２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、メタクリレート、メトシキエチルアクリレート、アクリル酸、及びアクリル酸オクチルから選択される少なくとも２種の化合物を単量体として用いる共重合体）等を挙げることができ、これらを１種または２種以上混合して用いることができる。これらの中でも、ＳＩＳ共重合体、ポリブテン、及びアクリル系高分子から選択される１種または２種以上を用いることが好ましい。特に本発明のフェンタニル含有貼付剤においては、薬物の基剤への溶解性と主薬放出性とのバランスを考え、ＳＩＳ共重合体のみを使用するか、またはＳＩＳ共重合体とポリブテンを組み合わせて使用するのが好ましい。特に好ましくは、ＳＩＳ共重合体とポリブテンが組み合わせて使用される。ＳＩＳ共重合体とポリブテンの配合比（重量比）は好ましくは１：３〜６：１であり、より好ましくは４：１〜３：１である。
組成物における脂溶性ポリマーの配合量は、組成物全重量に対して１０重量％〜３０重量％であることが好ましく、１５重量％〜２５重量％であることがさらに好ましい。
【００２６】
本発明は貼付剤に粘着性を付与するために、組成物に、粘着付与樹脂を配合することができる。粘着付与樹脂としては、ポリテルペン樹脂、石油樹脂、ロジン樹脂、ロジンエステル樹脂、及び油溶性フェノール樹脂などを挙げることができ、これらを１種または２種以上混合して用いることができる。これらの中でも、薬物の放出性と、基剤中での薬物の安定性のバランスを考慮すると、石油樹脂を用いることが好ましい。石油樹脂には脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族飽和炭化水素樹脂、及び芳香族飽和炭化水素樹脂等が挙げられるが、脂環族飽和炭化水素樹脂を配合するのが好ましい。
組成物における粘着付与樹脂の配合量は、組成物全重量に対して２０重量％〜８０重量％であることが好ましく、４０重量％〜６０重量％であることがさらに好ましい。粘着付与樹脂の配合量が２０重量％未満であると、粘着力が低下し好ましくない。また、配合量が８０重量％より多いと、貼付剤の組成物が固くなり、こちらも粘着力が低下する。
【００２７】
また、本発明の貼付剤の加工性の向上や粘着性の調整のため、組成物に油脂を軟化剤として配合することもできる。油脂としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、オリーブ油、ツバキ油、及びラッカセイ油等が好ましく、これらを１種または２種以上混合して用いることができるが、特に流動パラフィンが好ましい。油脂の配合量は、組成物全重量に対して５重量％〜４０重量％であることが好ましく、１０重量％〜３０重量％であることがさらに好ましい。
【００２８】
その他、本発明の組成物においては、貼付剤の物性等に好ましくない影響を与えるものでなければ、通常の外用製剤に用いられる各種の基剤成分が使用できる。かかる基剤成分としては特に限定されないが、例えば、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸オレイル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、及びクロタミトン等の可塑剤；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及びポリアクリル酸などの水溶性高分子；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；無水ケイ酸及び軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、及びソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤；酸化亜鉛、酸化アルミニウム、二酸化チタン、シリカ類、酸化マグネシウム、酸化鉄、及びステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム等の無機充填剤；並びにジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤等があげられる。
【００２９】
また、本発明の基剤にフェンタニルの薬学的に許容される塩を配合する場合、当該塩の脱塩を目的として、好ましくは塩基が配合される。塩基としては、限定されるものではないが、アミン類が好ましく用いられ、特にモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、及びトリイソプロパノールアミンが好ましい。
さらに必要に応じて、本発明の組成物に防腐剤、清涼剤、殺菌剤、着香剤、及び／または着色剤等を添加することができる。
【００３０】
本発明の貼付剤の支持体としては、特に限定されるものではなく、伸縮性または非伸縮性のものが用いられる。
具体的には、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、及びポリウレタン等の合成樹脂で形成されたフィルムもしくはシートまたはこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、織布、及び不織布、あるいは紙材を用いることができる。
【００３１】
本発明の貼付剤において、支持体上に積層された組成物は剥離ライナーで覆われていてよい。剥離ライナーとしては、組成物表面を安定的に保護できるものであれば特に限定されるものではなく、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、及び紙等を用いることができ、特にポリエチレンテレフタレートが好ましい。
剥離ライナーは、剥離力を至適にするため、必要に応じてシリコン処理してもよい。
【実施例】
【００３２】
以下、本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更は可能である。
なお、実施例、比較例、及び処方例の組成における各成分の配合量は、全て「重量％」の単位で表示されている。
【００３３】
＜ラウロマクロゴールによる吸収促進効果の検討１（各種界面活性剤との比較）＞
（実施例１）
〔製造方法〕
フェンタニルにトルエンを加え、溶解し、その液にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ共重合体）、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００、荒川化学工業社製）、流動パラフィン、ポリブテン、ジブチルヒドロキシトルエン、及びラウロマクロゴール（ＢＬ−２、付加モル数：２、日光ケミカルズ社製）を加え、表１に示す組成の各成分とトルエンの溶解混合液（塗工液）を調製した。
次に、得られた塗工液を、ポリエチレンテレフタレート製離型紙上に乾燥後の厚みが５０〜６０μｍ程度となるように塗工し、溶剤を乾燥除去して粘着剤層を成膜し、粘着剤層にポリエチレンテレフタレート製支持体を貼り合わせて、目的の貼付剤を得た。
【００３４】
比較例として、実施例１の貼付剤において、ラウロマクロゴールを含有しない貼付剤（比較例１）、及びラウロマクロゴールの代わりにそれぞれ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（比較例２）、モノオレイン酸ソルビタン（比較例３）、及びモノラウリン酸ポリエチレングリコール（比較例４）を含有する貼付剤を作製し、一般的な吸収促進剤として従来より使用されている各種界面活性剤との比較による、ラウロマクロゴールの経皮吸収性の評価を行った。各比較例の貼付剤は以下のように調製した。
【００３５】
〔製造方法〕
（ａ）比較例１
フェンタニルにトルエンを加え、溶解し、さらにＳＩＳ共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィン、ポリブテン、及びジブチルヒドロキシトルエンを加え、表１に示す組成の各成分とトルエンからなる塗工液を調製した。
得られた塗工液を実施例１と同様の方法で塗工し、貼付剤を作製した。
【００３６】
（ｂ）比較例２
表１に示す組成に従って、比較例１の組成にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を加え、流動パラフィンの配合量を変更し、比較例１と同様の製法により、貼付剤を作製した。
【００３７】
（ｃ）比較例３
表１に示す組成に従って、比較例１の組成にモノオレイン酸ソルビタンを加え、流動パラフィンの配合量を変更し、比較例１と同様の製法により、貼付剤を作製した。
【００３８】
（ｄ）比較例４
表１に示す組成に従って、比較例１の組成にモノラウリン酸ポリエチレングリコールを加え、流動パラフィンの配合量を変更し、比較例１と同様の製法により、貼付剤を作製した。
【００３９】
【表１】
0006512905.tif 000002
【００４０】
得られた実施例１の貼付剤及び比較例１〜４の各貼付剤について、下記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った。
【００４１】
〔試験例１〕ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験
＜方法＞
白人男性大腿部摘出皮膚をデルマトール処理し、厚みを５００〜１０００μｍに合わせ、真皮側をレセプター槽となるように、３７℃の温水を外周部に循環させたフランツ型フロースルーセルに装着した。
次に、皮膚の角質層側に貼付剤（製剤適応面積：１．５ｃｍ２）を貼付し、レセプター溶液としてｐＨ７．４のリン酸緩衝液を用いて、３ｍＬ／ｈｒで１．５時間毎に２４時間までレセプター溶液をサンプリングし、その重量を測定するとともに、ＨＰＬＣを用いて薬物濃度を測定した。
得られた測定値から２４時間後の累積薬物透過量を算出し、表２にまとめた。
【００４２】
【表２】
0006512905.tif 000003
【００４３】
表２に示す結果より、吸収促進剤としてラウロマクロゴールを配合した実施例１の貼付剤は、界面活性剤を配合していない比較例１の貼付剤及び各種界面活性剤を配合した比較例２〜４の各貼付剤に比べて有意に高いフェンタニルの経皮吸収性を示した。
【００４４】
＜ポリオキシエチレン鎖の付加モル数の違いによる吸収促進効果の検討＞
実施例１の貼付剤において、ラウロマクロゴール（ＢＬ−２、付加モル数：２）の代わりにポリオキシエチレン鎖の付加モル数の異なるラウロマクロゴール（ＢＬ−４．２）（付加モル数：４、実施例２）及びＢＬ−９ＥＸ（付加モル数：９、比較例５）を含有する貼付剤をそれぞれ作製し、ポリオキシエチレン鎖の付加モル数の違いによるフェンタニルの経皮吸収促進効果についての評価を行った。
【００４５】
〔製造方法〕
（実施例２）
表３に示す組成に従って、実施例１におけるラウロマクロゴール（ＢＬ−２）の代わりにラウロマクロゴール（ＢＬ−４．２）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を作製した。
【００４６】
（比較例５）
表３に示す組成に従って、実施例１におけるラウロマクロゴール（ＢＬ−２）の代わりにラウロマクロゴール（ＢＬ−９ＥＸ）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を作製した。
【００４７】
【表３】
0006512905.tif 000004
【００４８】
〔試験例２〕ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験
上記で得られた実施例２及び比較例５の貼付剤、並びに対照製剤としての実施例１及び比較例１の各貼付剤について、試験例１の方法に従い、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った。但し、検体は白人男性背部摘出皮膚を使用した。
得られた結果を表４に示す。
【００４９】
【表４】
0006512905.tif 000005
【００５０】
表４に示す結果より、ポリオキシエチレン鎖の付加モル数が２または４のラウロマクロゴールを配合した各実施例の貼付剤は、付加モル数が９のラウロマクロゴールを配合した比較例５の貼付剤に比べ、有意に高いフェンタニルの経皮吸収性を示した。
【００５１】
＜ラウリルピロリドンの吸収促進効果の検討＞
実施例１の貼付剤において、フェンタニルの代わりにクエン酸フェンタニル及びジイソプロパノールアミンを配合した貼付剤（実施例３）、及びラウロマクロゴール（ＢＬ−２、付加モル数：２）の代わりにラウリルピロリドンを配合した貼付剤（実施例４）をそれぞれ作製し、経皮吸収性の評価を行った。
【００５２】
〔製造方法〕
（実施例３）
表５に示す組成に従って、実施例１におけるフェンタニルの代わりにクエン酸フェンタニル及びジイソプロパノールアミンを加え、流動パラフィンの配合量を変更し、実施例１と同様にして貼付剤を作製した。
【００５３】
（実施例４）
表５に示す組成に従って、実施例１におけるラウロマクロゴール（ＢＬ−２）の代わりにラウリルピロリドンを加え、流動パラフィンの配合量を変更し、実施例１と同様にして貼付剤を作製した。
【００５４】
【表５】
0006512905.tif 000006
【００５５】
〔試験例３〕：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験
上記で得られた実施例３、４、並びに対照製剤としての実施例１及び比較例１の各貼付剤について、試験例１の方法に従い、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った。但し、検体は白人男性背部摘出皮膚を使用した。
得られた結果を表６に示す。
【００５６】
【表６】
0006512905.tif 000007
【００５７】
表６に示す結果より、吸収促進剤としてラウリルピロリドンを配合した実施例４の貼付剤は、吸収促進剤を一切配合していない比較例１の貼付剤より有意に高いフェンタニル経皮吸収性を示し、かつラウロマクロゴールを配合した貼付剤とほぼ同等のフェンタニル経皮吸収性を示した。
【００５８】
＜ラウロマクロゴールによる吸収促進効果の検討２（各種脂肪酸エステルとの比較）＞
比較例として、実施例１の貼付剤において、ラウロマクロゴールの代わりにミリスチン酸イソプロピル（比較例６）、セバシン酸ジエチル（比較例７）、ラウリン酸ヘキシル（比較例８）、及びオレイン酸オレイル（比較例９）をそれぞれ含有する貼付剤を作製し、一般的な吸収促進剤として従来より使用されている各種脂肪酸エステルとの比較によるラウロマクロゴールの経皮吸収性の評価を行った。
【００５９】
〔製造方法〕
（ａ）比較例６
表７に示す組成に従って、比較例１の組成にミリスチン酸イソプロピルを加え、流動パラフィンの配合量を変更し、比較例１と同様の製法により、貼付剤を作製した。
【００６０】
（ｂ）比較例７
表７に示す組成に従って、比較例１の組成にセバシン酸ジエチルを加え、流動パラフィンの配合量を変更し、比較例１と同様の製法により、貼付剤を作製した。
【００６１】
（ｃ）比較例８
表７に示す組成に従って、比較例１の組成にラウリン酸ヘキシルを加え、流動パラフィンの配合量を変更し、比較例１と同様の製法により、貼付剤を作製した。
【００６２】
（ｄ）比較例９
表７に示す組成に従って、比較例１の組成にオレイン酸オレイルを加え、流動パラフィンの配合量を変更し、比較例１と同様の製法により、貼付剤を作製した。
【００６３】
【表７】
0006512905.tif 000008
【００６４】
〔試験例４〕ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験
上記で得られた比較例６〜９、並びに対照製剤としての実施例１及び比較例１の各貼付剤について、試験例１の方法に従い、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った。但し、検体は白人男性背部摘出皮膚を使用した。
得られた結果を表８に示す。
【００６５】
【表８】
0006512905.tif 000009
【００６６】
表８に示す結果より、吸収促進剤としてラウロマクロゴールを配合した実施例１の貼付剤は、各種脂肪酸エステルを配合した比較例６〜９の各貼付剤に比べ、有意に高いフェンタニルの経皮吸収性を示した。
【００６７】
＜ラウロマクロゴールによる吸収促進効果の検討３（有機酸及びアルコール類との比較）＞
比較例として、実施例１の貼付剤において、ラウロマクロゴールの代わりに、それぞれ一般的な吸収促進剤として従来より使用されているオレイン酸（比較例１０）及びラウリルアルコール（比較例１１）を含有する貼付剤を作製し、経皮吸収性の評価を行った。
【００６８】
〔製造方法〕
（ａ）比較例１０
表９に示す組成に従って、比較例１の組成にオレイン酸を加え、流動パラフィンの配合量を変更し、比較例１と同様の製法により、貼付剤を作製した。
【００６９】
（ｂ）比較例１１
表９に示す組成に従って、比較例１の組成に、ラウリルアルコールを加え、流動パラフィンの配合量を変更し、比較例１と同様の製法により、貼付剤を作製した。
【００７０】
【表９】
0006512905.tif 000010
【００７１】
〔試験例５〕ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験
上記で得られた比較例１０、１１、並びに対照製剤としての実施例１及び比較例１の各貼付剤について、試験例１の方法に従い、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った。但し、検体は白人男性背部摘出皮膚を使用した。
得られた結果を表１０に示す。
【００７２】
【表１０】
0006512905.tif 000011
【００７３】
表１０に示す結果より、吸収促進剤としてラウロマクロゴールを配合した実施例１の貼付剤は、有機酸及びアルコール類をそれぞれ配合した比較例１０及び１１の貼付剤に比べ、有意に高いフェンタニルの経皮吸収性を示した。
【００７４】
＜ラウロマクロゴールによる吸収促進効果の検討４（クロタミトンとの比較）＞
比較例として、実施例１の貼付剤において、ラウロマクロゴールの代わりに、一般的な吸収促進剤として従来より使用されているクロタミトンを含有する貼付剤（比較例１２）を作製し、経皮吸収性の評価を行った。
【００７５】
〔製造方法〕
（ａ）比較例１２
表１１に示す組成に従って、比較例１の組成にクロタミトンを加え、流動パラフィンの配合量を変更し、比較例１と同様の製法により、貼付剤を作製した。
【００７６】
【表１１】
0006512905.tif 000012
【００７７】
〔試験例６〕ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験
上記で得られた比較例１２、並びに対照製剤としての実施例１及び比較例１の各貼付剤について、試験例１の方法に従い、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った。検体は白人男性大腿部摘出皮膚を使用した。
得られた結果を表１２に示す。
【００７８】
【表１２】
0006512905.tif 000013
【００７９】
表１２に示す結果より、吸収促進剤としてラウロマクロゴールを配合した実施例１の貼付剤は、クロタミトンを配合した比較例１２の貼付剤に比べ、有意に高いフェンタニルの経皮吸収性を示した。
【００８０】
以上、各試験例で示したように、実施例の各貼付剤は比較例の各貼付剤と比べ、ヒト皮膚において、累積薬物透過量が有意に高くなることが判明した。すなわち、一般的な吸収促進剤として従来より使用されてきた他の吸収促進剤と比較して、ラウロマクロゴール及びラウリルピロリドンは、フェンタニルに対して格別顕著に優れた吸収促進効果をもたらすことが分かった。特にラウロマクロゴールの場合、ポリオキシエチレン鎖の付加モル数が９未満の場合にのみ、この吸収促進効果が確認された。
【００８１】
（処方例１〜７）
実施例と同様の効果を示す処方として、表１３に処方例を示す。
実施例１の貼付剤において、フェンタニルをクエン酸フェンタニルに変更し、流動パラフィンの配合量を適宜変更し、さらに各種アミン類（モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、またはトリイソプロパノールアミン）を追加した。
【００８２】
【表１３】
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【産業上の利用可能性】
【００８３】
以上に記載のように、本発明により、優れたフェンタニルの経皮吸収性を示すフェンタニル含有貼付剤を提供することができる。したがって、本発明は、がん性疼痛及び慢性疼痛等の疼痛等の疾患の治療または予防に非常に有用である。
【図１】
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