(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の（１）から（４）を含む外用医薬組成物：
（１）プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、クロベタゾン、および、それらのエステル類からなる群より選ばれるステロイド
（２）極性油；
（３）抗ヒスタミン剤；
（４）数平均分子量が７００〜４０００であるポリプロピレングリコール。
【請求項２】
極性油がアジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ポリエステル、オレイン酸デシル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルデシル、ラウリン酸ヘキシル、リノール酸イソプロピル、リノール酸エチルモノステアリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、２‐エチルヘキサン酸セチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリイソオクタン酸グリセリン、トリアセチン、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、樟脳白油、ハッカ油及びクロタミトンからなる群より選択される１種または２種以上の組合せからなる請求項１に記載の外用医薬組成物。
【請求項３】
抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミン及びその塩類、クロルフェニラミン及びその塩類、イソチペンジル及びその塩類、ジフェニルピラリン及びその塩類並びにジフェニルイミダゾール及びその塩類からなる群から選ばれる請求項１または２に記載の外用医薬組成物。
【請求項４】
下記の（ｉ）、（ii）及び（iii)を含む組成物の皮膚刺激を低減する方法であって、前記組成物中に数平均分子量が７００〜４０００であるポリプロピレングリコールを含有させることを特徴とする、前記方法：
（ｉ）プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、クロベタゾン、および、それらのエステル類からなる群より選ばれるステロイド；
（ii）極性油；
（iii）抗ヒスタミン剤。
【請求項５】
極性油がアジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ポリエステル、オレイン酸デシル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルデシル、ラウリン酸ヘキシル、リノール酸イソプロピル、リノール酸エチルモノステアリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、２‐エチルヘキサン酸セチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリイソオクタン酸グリセリン、トリアセチン、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、樟脳白油、ハッカ油、クロタミトン及びこれらの２種以上の組合せからなる群より選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミン及びその塩類、クロルフェニラミン及びその塩類、イソチペンジル及びその塩類、ジフェニルピラリン及びその塩類並びにジフェニルイミダゾール及びその塩類からなる群から選ばれる、請求項４または５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイドを配合した外用医薬組成物において、効果に優れ、安定性、安全性が向上した外用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
湿疹、皮膚炎などの皮膚疾患の治療においてはステロイド配合の皮膚外用剤が汎用されており、さらに炎症に付随して生じるかゆみなどの症状を改善するため、抗ヒスタミン剤、消炎鎮痛剤、局所麻酔剤や局所刺激剤等を配合した皮膚外用剤が使用されている。しかし、ステロイド剤は安定性に問題があり、さらに抗ヒスタミン剤等の塩基性物質を配合すると、安定性がより損なわれることが報告されており、種々の安定化向上方法が試みられている。例えば、特開２００１−２４７４６３には、ステロイドの安定性を向上させる方法として、エステル系のステロイドに極性油を配合する方法、特開２００５−３５０３７９には、l−メントールなどの清涼感剤を組み合わせる方法、特開２００６−２８１２３には、エステル系ステロイドを安定化させる組合せとしてクロタミトン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびプロピレングリコールを配合する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００１−２４７４６３
【特許文献２】特開２００５−３５０３７９
【特許文献３】特開２００６−２８１２３
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】皮膚、第26巻、第2号、昭和59年、ｐ303-313
【非特許文献２】皮膚、第26巻、第4号、昭和59年、ｐ848-858
【非特許文献３】Journal of Dermatology 2014、41、p505-513
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述のようにステロイドの安定性、特に塩基性物質が共存する場合の安定性が強く望まれており、ステロイドの安定性を向上させる方法として１−メントールなどの清涼感剤、クロタミトン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびプロピレングリコールなどをステロイドに配合することが行われてきた。しかし、これらの方法で用いられる極性油、ｌ−メントール、クロタミトン、プロピレングリコ−ルなどの物質は、経皮吸収性促進剤としても知られており、それ自体の刺激やその他刺激の原因成分の吸収を増加させることにより、皮膚外用剤の皮膚刺激性の原因として報告されており、安全性の面から配合には制限があった。
これらの刺激性を抑えるための方法も種々検討されているが、経皮吸収性を抑えることにより刺激性を低減する方法がほとんどであり、経皮吸収性が抑えられることにより配合している薬剤の効果が低下し、十分な薬理効果が示せなくなるなどの問題が起こり、薬剤の安定性、有効性、安全性をすべて満足させることは非常に困難であった。
したがって本発明は、ステロイドを配合した外用医薬組成物において、安定性、有効性、安全性に優れた外用医薬組成物を提供する。
特に、本発明は、抗ヒスタミン剤などのステロイドを不安定化させる塩基性物質を配合したとしても安定性、有効性、安全性を満足させる外用医薬組成物を提供する。
また本発明はステロイドおよび極性油を含む組成物の皮膚刺激を低減する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、極性油及びポリプロピレングリコールを含有した、ステロイド外用医薬組成物である。
また、本発明はステロイドおよび極性油を含む組成物に更にポリプロピレングルコールを含有させることを含む、ステロイドおよび極性油を含む組成物の皮膚刺激を低減する方法である。
本発明の一態様において、ステロイドは、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、クロベタゾンまたはそれらのエステル類である。
本発明の一態様において、極性油は、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ポリエステル、オレイン酸デシル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルデシル、ラウリン酸ヘキシル、リノール酸イソプロピル、リノール酸エチルモノステアリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、２‐エチルヘキサン酸セチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリイソオクタン酸グリセリン、トリアセチン、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、樟脳白油、ハッカ油及びクロタミトンからなる群より選択される１種または２種以上の組合せから選ばれる。
本発明の一態様において、ポリプロピレングリコールは、数平均分子量が７００〜４０００であるポリプロピレングリコールから選ばれる。
本発明の一態様において、外用医薬組成物は抗ヒスタミン剤を更に含んでもよい。前記抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミン及びその塩類、クロルフェニラミン及びその塩類、イソチペンジル及びその塩類、ジフェニルピラリン及びその塩類並びにジフェニルイミダゾール及びその塩類からなる群から選ばれる。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、ステロイドの安定性、有効性、安全性に優れた外用医薬組成物を提供することができる。また、本発明により、抗ヒスタミン剤などのステロイドを不安定化させる塩基性物質を配合したとしても、十分な安定性、有効性、安全性を満足させる外用医薬組成物を提供することができる。さらには、本発明によりステロイド及び極性油の組成物中の皮膚刺激を低減することも可能となる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明者は、鋭意研究した結果、極性油に加え、特定の分子量を持つポリプロピレングリコールを配合することにより、ステロイドの安定性を向上させつつ、有効性、安全性に優れた外用医薬組成物を見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、ステロイドを配合した外用医薬組成物において極性油と特定の平均分子量をもつポリプロピレングリコールを組み合わせることにより、ステロイドの安定性を向上させつつ、効果、安全性に優れることを見いだしたことに基づく。
本発明に用いられるステロイドとしては、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、クロベタゾンまたはそれらのエステル類等が挙げられる。エステル類の具体例としては、プレゾニゾロン吉草酸エステル酢酸エステル、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、デキサメタゾン酢酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル、クロベタゾン酪酸エステルが挙げられる。本発明におけるステロイドの含有量は、有効性、安全性及び安定性の点から製剤中、０．０１〜１質量％が好ましく、０．０２〜０．５質量％が特に好ましい。
【０００９】
本発明に用いられる極性油としては、極性を有する油分であれば特に限定されるものではなく、液体、固体を問わない。具体的には、アボカド油、アルモンド油、オリーブ油、ゴマ油、カカオ脂、パーム油、硬化油、硬化ヒマシ油等の油脂類、ミツロウ、カルナウバロウ、鯨ロウ、ラノリン、液状ラノリン、水添ラノリン、硬質ラノリン、キャンデリラロウ等のロウ類、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、トール油、ラノリン脂肪酸、イソステアリン酸等の脂肪酸誘導体、２−ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール等の高級アルコール類、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ポリエステル、オレイン酸デシル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルデシル、ラウリン酸ヘキシル、リノール酸イソプロピル、リノール酸エチルモノステアリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、２‐エチルヘキサン酸セチル等のエステル類、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリイソオクタン酸グリセリン、トリアセチン、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン等の多価アルコール脂肪酸類、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、樟脳白油及びハッカ油等の清涼化剤、クロタミトンが挙げられる。
なかでも、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ポリエステル、オレイン酸デシル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルデシル、ラウリン酸ヘキシル、リノール酸イソプロピル、リノール酸エチルモノステアリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、２‐エチルヘキサン酸セチル等のエステル類、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリイソオクタン酸グリセリン、トリアセチン、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、樟脳白油及びハッカ油等の清涼化剤、クロタミトン等が特に好ましく用いられる。
本発明における極性油の含有量は、安定性、有効性、安定性の点から製剤中、０．１〜６０質量％が好ましく、０．５〜４０．０質量％が特に好ましい。
【００１０】
本発明に用いられるポリプロピレングリコールとしては、医薬品、化粧品に用いられるポリプロピレングリコールであって特定の範囲の分子量を持つポリプロピレングリコールであれば特に限定されるものではない。平均分子量は医薬品添加物規格２０１３（平成２５年  薬事日報社）記載の方法で求めることができる。
本発明で用いるポリプロピレングリコールの特定の数平均分子量としては、７００〜４０００が好ましく、具体的には、ポリプロピレングリコール７００（数平均分子量７００）、ポリプロピレングリコール１０００（数平均分子量１０００）、ポリプロピレングリコール１２００（数平均分子量１２００）、ポリプロピレングリコール２０００（数平均分子量２０００）、ポリプロピレングリコール４０００（数平均分子量４０００）等の市販のポリプロピレングリコールが特に好ましく用いられる。
本発明におけるポリプロピレングリコールの含有量は、安定性、有効性、安定性の点から製剤中、０．５〜６０質量％が好ましく、１．０〜４０質量％がより好ましく、３．０〜３０．０質量％が特に好ましく、さらに好ましくは３．０〜２０質量％である。
本発明に用いられる抗ヒスタミン剤としては、抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミン及びその塩類、クロルフェニラミン及びその塩類、イソチペンジル及びその塩類が用いられる。具体的には、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、イソチペンジル塩酸塩が挙げられ、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩が好適に用いられる。本発明における抗ヒスタミン剤の含有量は、０．２〜４質量％が好ましく、０．５〜２質量％が特に好ましい。
本発明における外用医薬組成物の形態としては、軟膏剤、乳剤、クリーム剤、ジェル剤、液剤及びエアゾール剤の剤形が含まれ、各種剤形に適した基剤成分と配合することによりこれらを調製することができる。
【００１１】
本発明により軟膏剤、乳剤及びクリーム剤を調製する場合には、極性油やポリプロピレングリコールの他にも、基剤としての目的に使用される物質のいずれも用いることができる。そのような基剤の例には、白色ワセリン、ゲル化炭化水素、パラフィン、流動パラフィン、αオレフィンオリゴマー、マイクロクリスタリンワックス及びスクワラン等の炭化水素；ステアリン酸、ミリスチン酸及びオレイン酸等の高級脂肪酸；セタノール、ステアリルアルコール及びベヘニルアルコール等の高級脂肪アルコール；カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル化デンプン３００、ポリビニルピロリドン及びヒアルロン酸ナトリウム等の高分子化合物；グリセリン、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール及びマクロゴール４００等の多価アルコール；塩化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及びエデト酸ナトリウム等の安定化剤；メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウム等の防腐剤；尿素、ショ糖、ソルビトール及び乳酸等の保湿剤；モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、テトラステアリン酸ポリオキシエチレンソルビット、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル及びポリオキシエチレンオレイルエーテル等非イオン性界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
ジェル剤、液剤及びエアゾール剤を調製する場合の基剤としては、そのような目的に使用される物質のいずれも用いることができる。そのような基剤の例には、軟膏剤、乳剤及びクリーム剤を調製する場合と同様な炭化水素、高級脂肪酸、高級脂肪アルコール、脂肪酸エステル油、多価アルコール脂肪酸エステル、高分子化合物、多価アルコール、ｐＨ調節剤、安定化剤、安定化剤及び保湿剤の他に、エタノール及びイソプロパノール等の低級アルコール等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
軟膏剤、乳剤、クリーム剤、ジェル剤、液剤及びエアゾール剤を調製する場合は、上記成分及び水等の媒体を混合して調製するが、その配合割合に特に制限はなく、例えば、水０〜８０重量％、炭化水素０〜９９重量％、高級脂肪酸０〜２５重量％、高級脂肪アルコール０〜２５重量％、脂肪酸エステル油０〜５０重量％、多価アルコール脂肪酸エステル０〜３０重量％、高分子化合物０〜１０重量％、多価アルコール０〜３０重量％、安定化剤０〜１０重量％、防腐剤０〜５重量％、保湿剤０〜４０重量％及び界面活性剤０〜１０重量％である。ジェル剤、液剤及びエアゾール剤を調製する場合、上記成分及び水等の媒体を混合して調製するが、その配合割合に特に制限はなく、例えば、水０〜８０重量％、炭化水素０〜９９重量％、高級脂肪酸０〜２５重量％、高級脂肪アルコール０〜２５重量％、脂肪酸エステル油０〜５０重量％、多価アルコール脂肪酸エステル０〜３０重量％、高分子化合物０〜１０重量％、多価アルコール０〜３０重量％、ｐＨ調整剤０〜１０重量％、安定化剤０〜１０重量％、防腐剤０〜５重量％、保湿剤０〜４０重量％、界面活性剤０〜１０重量％及び０〜８０重量％である。
【００１４】
本発明の外用医薬組成物には、ステロイドや抗ヒスタミン剤の他に外用医薬組成物として許容される他の薬物を配合することが出来る。そのような薬物には以下が含まれるがこれらに限定されない。ブフェキサマク、ウフェナマート、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、フェルビナク、ケトプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸及びその塩類、トウキエキス及びシコンエキス等の抗炎症剤、レチノール酢酸エステル、レチノールパルミチン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、トコフェロール酢酸エステル、エルゴカルシフェロール、タカシトール等の脂溶性ビタミン剤、アスコルビン酸、ピリドキシン塩酸塩、ニコチン酸アミド等の水溶性ビタミン剤、イソプロピルメチルフェノール、クロルヘキシジン塩酸塩、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、セトリミド等の殺菌剤、リドカイン及びその塩類、ジブカイン及びその塩類、プロカイン及びその塩類、テトラカイン及びその塩類、アミノ安息香酸エチル等の局所麻酔剤、l-メントール、dl-カンフル、ハッカ油及びボルネオール等の清涼化剤、ナファゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩及びメチルエフェドリン塩酸塩等の血管収縮剤、ニコチン酸ベンジル、ノニル酸ワニリルアミド及びトウガラシチンキ等の引赤剤等を配合することができる。
軟膏剤、乳剤、クリーム剤、ジェル剤、液剤及びエアゾール剤を調製する方法は、特に限定されず、一般に知られる調製方法を用い、本発明の外用医薬組成物を調製することができる。
【００１５】
本発明の外用医薬組成物の使用量、用法は、特に制限されるものではなく、種々の症状・疾患の治療に用いられている従来の医薬品、医薬部外品の通常量で用いることができる。
本発明の経時安定性を評価する方法としては、例えば高温にて保存し短期で安定性を評価する過酷試験がある。例えば、本発明により外用医薬組成物を調製し、40℃〜60℃にて１〜３箇月、好ましくは50℃〜60℃にて１〜２ヶ月保存して、保存前後の薬物等の含有量を測定し、残存量を比較することで経時安定性を評価することができる。
本発明の薬剤等の有効性を評価する方法としては、配合しているステロイドの抗炎症効果を評価する方法が挙げられ、例えばクロトン油耳浮腫抑制試験(Weirich E.G.,et al. Arch Dermatol. Res. 259: 141-149, 1977,Tubaro A., et al. Agents and Actions, 17:347-349, 1985)によって評価することができる。この方法は、動物の正常時の耳介の厚さを測定しておき、起炎剤のクロトン油溶液を適用後、耳介の厚さを再度測定し塗布前との値の差を浮腫の指標とするものであり、薬剤を投与により浮腫が抑制されることを評価することにより、抗炎症作用を評価することができる。
本発明の安全性は、例えば、アレルギー性接触皮膚炎の原因物質を見つけ、病因除去による根治療法を行う診断手段に用いられるヒトクローズドパッチテストにより、皮膚刺激性を評価することによって確認することができる。
【００１６】
以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
【実施例１】
【００１７】
ステロイドの安定性の評価：過酷試験
表１〜３に記載の処方に従って、比較組成物及び本発明の組成物を調製した。（なお、ｐHは約5.5に調整した。）これを５５℃の恒温槽にて１箇月〜２箇月保存し、配合されているステロイドの濃度を定量し残存率を算出した。その結果を表１〜３に示す。表１〜３において各成分の含有量は質量％である。
【００１８】
表１
0006512599.tif 000002
【００１９】
表２
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【００２０】
表３
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【００２１】
表１から明らかなように、比較組成物に対して極性油とポリプロピレングリコールを組み合わせる本発明の組成物においてステロイドの経時安定性が向上することが示された。
表２から明らかなように、特定の数平均分子量を持つポリプロピレングリコールを配合することによりステロイドの経時安定性が向上することが示された。表３から明らかなように、種々のステロイドでも本発明の安定性向上効果が示された。
以上のことより、ステロイドと極性油およびポリプロピレングリコールとを組み合わせることによりステロイドの安定性を向上させることが示された。
【実施例２】
【００２２】
薬理効果の評価：クロトン油誘発耳浮腫試験
表４及び表５に記載の処方に従って、比較組成物及び本発明の組成物を調製した。これを以下に示す皮膚炎の代表的なモデルであるクロトン油耳浮腫試験を用いて本発明の組成物の薬理効果について評価した。その結果を表４及び表５に示す。表４および５において各成分の含有量は質量％である。
５週齢のＳｌｃ：ｄｄＹ系マウスを１群８匹ずつ使用した。エーテル麻酔下でＤｉａｌ  ｔｈｉｃｋｍｅｓｓ  ｇａｕｇｅを用いて右耳厚を測定し初期値とした。右耳外側に２％クロトン油（クロトン油：ジエチルエーテルエーテル＝１:49）溶液２５μＬを滴下塗布して耳浮腫を惹起した後、掻擦及び薬剤の除去を予防するために首枷を装着した。惹起２時間後、右耳内側に検体１０ｍｇを塗布（対照群は偽処置）した。浮腫惹起６時間後、エーテル麻酔下で右耳厚を測定し、次に示す式より耳厚増加値及び浮腫抑制率を算出した。
【００２３】
耳厚増加値並びに、浮腫抑制率は以下の式より求めた。
耳厚増加値（ｍｍ）＝各個体の６時間（ｍｍ）−各個体の初期値（ｍｍ）
浮腫抑制率（％）＝（1−検体群の平均耳厚増加値／対象群の平均耳厚増加値）×１００
【００２４】
表４
0006512599.tif 000006
【００２５】
表５
0006512599.tif 000007
【００２６】
薬理効果（抗炎症効果）が強いほど浮腫抑制率は高い値を示す。表４、５からも明らかなように、本発明の組成物は比較組成物に比べほぼ同等かそれ以上の抗炎症効果を示し、ステロイドと極性油およびポリプロピレングリコールとを組み合わせることによってステロイドの薬理効果は阻害されないことが確認された。
【実施例３】
【００２７】
皮膚刺激性の評価：ヒトクローズドパッチテスト
本発明の安全性を評価するため、次の選択基準に達した被験者１３名を対象とし、表４及び表５に示した外用医薬組成物について、ヒトクローズドパッチテストを実施し皮膚刺激性を評価した。なお、以下に示す、種々の疾患のモニターあるいは患者による使用感テストなどの試験は、各人の同意を取ると同時に、インフォームドコンセントなどの所定の手続きを経た上で実施した。
被験者の選択（ａ）年齢２０〜６０歳の男女（ｂ）本試験に不適当と考えられる皮膚疾患等の既往歴のない者（ｃ）本試験に不適当と考えられる薬物等に対するアレルギー症等がない者（ｄ）試験検体および本試験の目的・内容について十分な説明を受け、よく理解のうえ自発的に志願した者で、書面で本テスト参加の同意をした者。
被験者に対して、アルミフィンチャンバー（Finn Chamber on Scanbor  （株）スマートプラクティスジャパン）を用いて、検体20mgを背部皮膚に閉塞貼付した。閉塞貼付24時間後にチャンバーを除去し、除去24時間後における皮膚刺激指数を得た。なお、皮膚刺激指数は下記表の判定基準とスコアリングを用いる須貝式（皮膚、第27巻、第4号、昭和60年8月）にしたがって以下のように計算した：
（全被験者についてのスコアの総和）/被験者数（１３）×１００
【００２８】
0006512599.tif 000008
【００２９】
比較組成物および本発明の組成物の皮膚刺激指数を表6、表７に示す。
【００３０】
表６
0006512599.tif 000009
【００３１】
表７
0006512599.tif 000010
【００３２】
表中の皮膚刺激指数が低いほど皮膚刺激性が少なく、安全性が高い外用医薬組成物であることを示す。表６、７からも明らかなように、本発明の組成物は比較組成物に比べ、皮膚刺激指数が低いことから、皮膚刺激性が少なく安全性が高い外用医薬組成物であることが示された。
実施例から明らかなように、本発明はステロイドの安定性を向上させつつ、抗炎症剤としての有効性を損なわず、安全性が高い外用医薬組成物であることが示された。