(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶リン酸ストロンチウムと、その表面に結合または吸着した放射線撮像および／または放射線療法に適する少なくとも１つの放射性同位元素とを含み、１グラム当たり約９０平方メートル超の表面積を有する、
放射性微粒子。
【請求項２】
マイクロスフェアである、請求項１に記載の放射性微粒子。
【請求項３】
５μｍ〜１０００μｍの直径を有する、請求項１または２に記載の放射性微粒子。
【請求項４】
前記表面に結合または吸着した前記放射性同位元素が、治療用のアルファ放射放射性同位元素またはベータ放射放射性同位元素である、請求項１〜３のいずれかに記載の放射性微粒子。
【請求項５】
前記表面に結合または吸着した前記放射性同位元素が、診断用の陽電子放出放射性同位元素またはガンマ放射放射性同位元素である、請求項１〜３のいずれかに記載の放射性微粒子。
【請求項６】
前記表面に結合または吸着した前記放射性同位元素が、治療用のアルファ放射放射性同位元素またはベータ放射放射性同位元素と診断用のガンマ放射放射性同位元素または陽電子放出放射性同位元素との組合せを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の放射性微粒子。
【請求項７】
前記表面に結合または吸着した前記放射性同位元素が、テクネチウム−９９ｍである、請求項１〜６のいずれかに記載の放射性微粒子。
【請求項８】
前記表面に結合または吸着した前記放射性同位元素が、テクネチウム−９９ｍ、インジウム−１１１、ルテチウム−１７７、サマリウム−１５３、イットリウム−９０、ホルミウム−１６６、ガリウム−６８、フッ素−１８およびその組合せからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の放射性微粒子。
【請求項９】
前記表面に結合または吸着した少なくとも２種類の異なる放射性同位元素を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の放射性微粒子。
【請求項１０】
前記結合した放射性同位体が、少なくとも３種類の異なる放射性同位元素を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の放射性微粒子。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の放射性微粒子と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
放射性微粒子の調製のための工程であって、
（ｉ）ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスの少なくとも一部を結晶リン酸ストロンチウムに変換するように前記ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラス微粒子をリン酸塩溶液と反応させることと、
（ｉｉ）放射線撮像および／または放射線療法に適する少なくとも１つの放射性同位元素を前記リン酸ストロンチウム微粒子に結合または吸着させることと
を含む、工程。
【請求項１３】
前記微粒子を前記放射性同位元素の溶液と接触させることによって前記放射性同位元素が前記微粒子の表面に結合または吸着される、請求項１２に記載の工程。
【請求項１４】
前記結合させることが前記微粒子を少なくとも１つの放射性同位元素と混合させることを含む、請求項１３に記載の工程。
【請求項１５】
前記結合させることが前記微粒子を少なくとも１つの放射性同位元素を含む溶液中で混合することを含む、請求項１４に記載の工程。
【請求項１６】
前記ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスが、実質的に完全にリン酸ストロンチウムに変換する、請求項１２〜１５のいずれかに記載の工程。
【請求項１７】
前記リン酸ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスが、実質的に完全に結晶リン酸ストロンチウムに変換する、請求項１２〜１５のいずれかに記載の工程。
【請求項１８】
前記放射性同位元素が、テクネチウム−９９ｍ、ガリウム６８、ホルミウム−１６６、フッ素−１８、インジウム−１１１、イットリウム−９０、ルテチウム−１７７、サマリウム−１５３、およびその組合せからなる群より選択される、請求項１２〜１７のいずれかに記載の工程。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの放射性同位元素が、Ｙ−９０／Ｉｎ−１１１、Ｙ−９０／Ｔｃ−９９ｍ、Ｙ−９０／Ｇａ−６８、Ｙ−９０／Ｆ−１８、Ｙ−９０／Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７／Ｃｕ−６４、Ｙ−９０／Ｌｕ−１７７、Ｐ−３２／Ｉｎ−１１１、Ｐ−３２／Ｔｃ−９９ｍ、Ｐ−３２／Ｇａ−６８、Ｈｏ−１６６／Ｉｎ−１１１、Ｈｏ−１６６／Ｔｃ−９９ｍ、Ｓｍ−１５３／Ｉｎ−１１１、およびＳｍ−１５３／Ｔｃ−９９ｍからなる群より選択される放射性同位元素の組合せである、請求項１２〜１８のいずれかに記載の工程。
【請求項２０】
患者の組織標的または臓器に局所的に送達する用の、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が追加の放射線治療剤をさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組織標的または臓器が、脳、心筋、甲状腺、肺、肝臓、脾臓、胆嚢、腎臓、骨、血液、頭頸部、前立腺、乳房、卵巣および子宮からなる群より選択される、請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記放射性微粒子が、患者への投与の時間に先立つ２４時間以内に調製される、請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項２４】
患者の組織または臓器の放射線画像を得る用の、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２５】
放射線診断剤によって放射されたガンマ線を撮像することによって前記放射線画像が得られる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記放射線画像が、放射線診断剤により放出された陽電子線を撮像することによって得られる、請求項２４または２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記放射線診断剤が、テクネチウム−９９ｍ、インジウム−１１１、ルテチウム−１７７、ガリウム−６８、フッ素−１８およびその組合せからなる群より選択される、請求項２５または２６に記載の組成物。
【請求項２８】
組織標的または臓器が、脳、心筋、甲状腺、肺、肝臓、脾臓、胆嚢、腎臓、骨、血液、頭頸部、前立腺、乳房、および子宮からなる群より選択される、請求項２４〜２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
前記放射線画像が単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）によって得られる、請求項２４〜２８のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
前記放射線画像がＰＥＴによって得られる、請求項２４〜２８のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
放射線療法での使用のための、請求項１１に記載の組成物。
【請求項３２】
アテローム性動脈硬化症の治療または腫瘍の治療用の、請求項３１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、医学療法および医用撮像のための放射性微粒子、特に、放射線撮像および放射性同位元素療法のためのリン酸ストロンチウムを含む放射性微粒子である。
【背景技術】
【０００２】
特定の種類の癌または関節リウマチの患者の治療では、放射性粒子を血管から腫瘍部位に導入する（放射線塞栓療法）関節の滑液内に局所的に導入して、放射性粒子を特定部位に留めその放射線効果を得る方法が知られている。身体の部分、臓器、腫瘍などの撮像にも同じような方法が用いられている。
【０００３】
この技術では、撮像および／または治療するべき患者の局所領域内に多量の放射性粒子を注入する。撮像には、ガンマ放射物質を用いて、組織領域、腫瘍または臓器を撮像する担体を標識することが多い。このような担体のいくつかは、標的または位置に特異的な標識担体の取込みを可能にする特定の結合部位または生化学的標的に対する特異的親和性を有する。
【０００４】
ヒト身体の様々な組織の放射線撮像は、通常、単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）によって、テクネチウム−９９ｍを用いて実施されることが多い。９９ｍＴｃは、ＳＰＥＣＴなどの放射線診断に用いられるよく知られた放射性同位元素である。それは検出可能な低レベルの１４０ｋｅＶガンマ線を放射し、半減期は６時間であり、２４時間でＴｃ−９９に崩壊する（９３．７％）。同元素は、脳、心筋、甲状腺、肺、肝臓、胆嚢、腎臓、骨、血液および腫瘍の撮像および機能研究に用いられている。毎年、２０００万件を超える核医学法に用いられていることが報告されている。陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）は、ベータ様核粒子である陽電子を放射する放射性核種を用いるものであり、ベータ様核粒子は、その核から数ミリメートル移動し、電子に衝突して消滅し、それにより５１１ＫｅＶの光子が２個生じて、これらが１８０°反対の方向に移動する。ＰＥＴ撮像システムは、この衝突から生じた光子を正確に同時に捕捉して表示することにより、他に類をみない撮像感度をもたらす。ＰＥＴ撮像は、特に腫瘍学の領域で価値のある画像診断法となっており、米国では、ＰＥＴスキャンが年間約２００万件実施されていることが報告されている。ＰＥＴ撮像によく用いられる放射性同位元素には、半減期が１０９．８分のフッ素−１８（１８Ｆ）および半減期が６８分のガリウム−６８（６８Ｇａ）がある。
【０００５】
微粒子またはマイクロスフェアを用いる標的化放射線療法もまた、よく開発された放射性同位元素療法の分野である。マイクロスフェア放射線療法では、イットリウム−９０およびホルミウム−１６６などの放射性核種がよく用いられる放射性ベータ放射体である。特定の組織部位への医薬品および放射性医薬品の両方の送達に用いるための医療技術分野では、アルブミン、ポリ−乳酸誘導体などのポリマー性マイクロスフェアおよびガラスマイクロスフェアの両方が一般に知られている。これらのマイクロスフェアは通常、単一の放射性核種が予め搭載された状態で提供され、このため、患者の必要に応じて用量または放射性核種を制御する柔軟性に欠ける。さらに、第三者供給者が現地外で放射性微粒子をバルクで調製する場合、使用できる放射性核種の選択が、調製および送達にかかる時間によって制限されることもある。
【０００６】
このため、１つまたは複数の放射性医薬品の送達のための改善された微粒子であって、局所撮像または局所療法のために患者に注入するのに適した微粒子になる特性を有する微粒子が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明では、核医学撮像または核医学治療が適応とされる特定の癌、担癌組織、関節リウマチ、または他の疾患の撮像および／または治療に使用するための新規な多孔性微粒子担体を案出した。これらの担体は、表面に１つまたは複数の放射性医薬品が結合した多孔性のリン酸ストロンチウム材料を含む微粒子を構成する。放射線診断用のガンマ放射性物質および陽電子放出物質ならびに放射線治療用のアルファ放射性物質およびベータ放射性物質が企図される。
【０００８】
本発明は、結晶リン酸ストロンチウムと、その表面に結合または吸着した放射線撮像および／または放射線療法に適した少なくとも１つの放射性同位元素とを含む、放射性微粒子を提供する。
【０００９】
本発明の放射性微粒子は、適切な条件（時間、温度、リン酸塩濃度など）下にて、表面で少なくとも一部のストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスが結晶リン酸ストロンチウムに変換されるのに十分な量および時間でストロンチウム含有ホウ酸塩ガラス微粒子をリン酸塩溶液と反応させること、および上記微粒子の表面に放射線撮像および／または放射線療法に適した少なくとも１つの放射性同位元素を結合することによって調製される。これにより、１つまたは複数の放射性同位元素を搭載できしたがって、放射線療法に適した線量で、または選択する同位体に応じて放射線を送達することが可能な、放射線診断に使用するための放射線不透過性多孔性粒子が得られる。
【００１０】
本発明はまた、このような放射性微粒子を調製するための工程およびこのような微粒子を用いる医学的治療の方法を提供する。
【００１１】
したがって、本発明はまた、リン酸ストロンチウム放射性微粒子の調製のための工程であって、少なくとも一部のストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスがリン酸ストロンチウムに変換されるようにストロンチウム含有ホウ酸塩ガラス微粒子をリン酸塩溶液と接触させることと、上記微粒子に放射線撮像および／または放射線療法に適した少なくとも１つの放射性同位元素を結合または吸着させることとを含む、工程を提供する。
【００１２】
放射性同位元素は溶液、特に水溶液の形態でリン酸ストロンチウム微粒子と接触させるのが好都合である。放射性同位元素は、可溶塩の形態であるのが好都合である。塩は少なくとも、放射性同位元素を微粒子の表面に結合させ、かつ治療上または診断上有用な微粒子を調製するのに妥当な速度で反応を進行させる程度に可溶性であるのが好ましい。
【００１３】
他の好ましい実施形態では、単独で、および組み合わせて利用可能な追加の特徴が提供される。
【００１４】
この方法によって得られるいくつかの利点としては、多孔性微粒子上に放射性同位元素または異なる放射性同位元素の組合せを吸着させて治療の適用性をもたらすことが可能であること、患者に合わせて線量を調節し、組織の撮像をカスタマイズして、活性化放射性医薬品の時間による分解を抑え、かつ医療従事者への曝露を軽減することが可能であることが挙げられる。さらなる利点としては、半減期が短い放射性同位元素を使用できることならびにテクネチウムおよびレニウムなどの特定の放射性同位元素を気化させる微粒子製造工程を用いることを回避できることが挙げられる。このような微粒子はまた、これまでのカルシウムアパタイト粒子よりも改善された放射線不透過性を示し、より鮮明な放射線画像をもたらす。
【００１５】
リン酸塩溶液変換工程では、固体のストロンチウムホウ酸塩ガラスがＢｅｖｏｌｉｔｅ  Ｓｒ１０（ＰＯ４）6（ＯＨ）２型の多孔性リン酸ストロンチウム材料に変換される。
【００１６】
特定の直径を有する非放射性で固体のストロンチウム含有ホウ酸塩ガラス微粒子を製造することによって、変換により特定の直径を有する多孔性リン酸ストロンチウム微粒子が得られる。ホウ酸塩ガラス上でのリン酸塩溶液の実質的に完全な化学作用によって、表面積が大きく実質的に純粋な多孔性リン酸ストロンチウム材料が得られ、そこでリン酸塩溶液がホウ酸塩ガラスと反応する。
【００１７】
ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラス微粒子は、マイクロスフェアであるのが好ましく、直径が約５〜約１０００μｍであるのが好ましい。リン酸ストロンチウム微粒子もマイクロスフェアであるのが好ましい。ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラス微粒子は、完全にリン酸ストロンチウム微粒子に変換され得るか、部分的に変換されて、リン酸ストロンチウムを含有する粒子の表面を覆う層と、ストロンチウムを含有し被覆されていないホウ酸塩ガラスコアとを生じ得る。リン酸ストロンチウム含有部分は、多孔性であるのが好ましく、非晶質であっても結晶であってもよいが、結晶であるのが好ましい。リン酸ストロンチウム含有表面層は、厚さが少なくとも約０．５μｍであるのが好ましいが、必要とされる結合能、密度などの特性に応じて、少なくとも１μｍ、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、７μｍまたは１０μｍであってもよい。変換の程度は、温度、ｐＨ、リン酸塩溶液の濃度、反応時間などの反応条件に左右され、当業者であれば至適条件を容易に決定できる。いくつかの実施形態では、ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラス微粒子は実質的にカルシウムを含まなくてよい。
【００１８】
得られるリン酸ストロンチウム材料の多孔性ならびに調節可能な微粒子の大きさおよび数は、目的の化合物を特定の位置に送達するための優れた送達プラットフォームをもたらす。このため、マイクロスフェアを製造する工程が、放射性標識または放射線治療剤を搭載する工程から分離された。これにより、臨床状況下で送達時またはその直前に送達媒体に組み込む放射性医薬品（１つまたは複数）の種類および量の決定を可能にすることで、核医学の専門家が放射線診断レジメンおよび放射線治療レジメンを調節できるようになる。
【００１９】
リン酸ストロンチウム成分の多孔性により、微粒子は大幅に増大した表面積を有する。リン酸ストロンチウム微粒子の表面積は１グラム当たり約９０平方メートル超であるのが好ましく、１グラム当たり最大約２００平方メートル以上であり得る。
【００２０】
リン酸ストロンチウム微粒子は、放射線撮像および／または放射線療法に適した少なくとも１つの放射性同位元素を含む。微粒子は、１種類、２種類、３種類またはそれより多い異なる放射性同位元素を有利に含み得る。好ましい一実施形態では、放射性同位元素は、治療用のアルファ放射もしくはベータ放射放射性同位元素または診断用のガンマ放射もしくは陽電子放出放射性同位元素であるか、これを含む。放射性同位元素はまた、治療用のアルファ放射もしくはベータ放射放射性同位元素または診断用のガンマ放射もしくは陽電子放出放射性同位元素の組合せであるか、これを含み得る。
【００２１】
好ましい実施形態では、患者に投与したとき、微粒子がベータ線、ガンマ線またはその両方を放射するよう放射性同位元素／放射性核種を選択する。ベータ放射体は、治療強度および治療量の短距離（例えば、組織を約数ミリ以下程度透過する）のベータ線を送達するのに選択されるが、癌組織または担癌組織の周囲の健常組織に悪影響を及ぼし得る相当量の望ましくないベータ線は放射しない。ガンマ放射体は、診断強度および診断量の長距離（例えば、外部検出が可能な）ガンマ線を送達するのに選択されるが、相当量の望ましくないガンマ線は放射しない。
【００２２】
放射性同位元素／放射性核種は、送達直前に放射線の専門家によりｉｎ  ｓｉｔｕで結合または調製されるため、放射性同位元素（１つまたは複数）の種類は、半減期を考慮に入れることによる制約が少なくなるよう各患者の必要性および診断に基づいて選択され得る。患者に固有の照射を提供することによって、患者の転帰が改善され、副作用が最小限に抑えられる。
【００２３】
放射線治療プロファイルおよび／または放射線診断プロファイルを決定する際には、年齢、性別、体重、および既存の病態などの患者に関するデータを考慮に入れる。放射線治療プロファイルおよび／または放射線診断プロファイルを決定する際にはまた、癌に関するデータ、例えば腫瘍の大きさ、腫瘍の種類、腫瘍の位置、外科的介入および成否の程度、治療する領域内またはそれに近接する血管の構造、ならびに臓器迷入などを考慮に入れる。
【００２４】
放射性同位元素イットリウム−９０は、約２日超かつ約３０日未満の半減期を有する放射性同位元素を形成し、治療用ベータ線を放射する特に好ましい治療用放射性同位元素の１つである。ＳＰＥＣＴなどの放射線撮像技術には放射性同位元素テクネチウム−９９ｍが特に好ましく、ＰＥＴ撮像にはフッ素−１８またはガリウム−６８が好ましい。
【００２５】
放射性同位元素は、放射性医薬品グレードのものが好ましく、アクチニウム−２２５、アンチモン−１２７、ヒ素−７４、バリウム−１４０、ビスマス−２１０、カリフォミウム（Ｃａｌｉｆｏｍｉｕｍ）−２４６、カルシウム−４６、カルシウルン（Ｃａｌｃｉｕｒｎ）−４７、炭素−１１、炭素−１４、セシウルン（Ｃｅｓｉｕｒｎ）−１３１、セシウム−１３７、クロム−５１、コバルト−５７、コバルト−５８、コバルト−６０、銅−６４、銅−６７、ジスプロシウム−１６５、エルビウルン（Ｅｒｂｉｕｒｎ）−１６９、フッ素−１８、ガリウム−６７、ガリウム−６８、金−１９８、ホルミウム−１６６、水素−３、インジウム−１１１、インジウム−１１３ｍ、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１２４、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１３１（診断用同位体または治療用同位体のいずれかとして使用し得る）、イリジウム−１９２、鉄−５９、鉄−８２、クリプトン８１ｍ、ランタン−１４０、ルテチウム−１７７、モリブデン−９９、窒素−１３、酸素−１５、パラジウム−１０３、リン−３２、ラドン−２２２、ラジウム２２３、ラジウム−２２４、レニウム−１８６、レニウルン（Ｒｈｅｎｉｕｒｎ）−１８８、ルビジウム−８２、サマリウム−１５３、セレン−７５、ナトリウム−２２、ナトリウム−２４、ストロンチウム−８９、テクネチウム−９９ｍ、タリウム−２０１、キセノン−１２７、キセノン−１３３、イットリウム−９０、ジルコニウム−８９およびその組合せからなる群より選択される。
【００２６】
放射性同位元素の組合せを微粒子とともに用いる場合、好ましい放射性同位元素の組合せとしては、１つまたは複数のベータ放射体と１つまたは複数のガンマ放射体との組合せが挙げられる。好ましい組合せの例としては、特に限定されないが、Ｙ−９０／Ｉｎ−１１１、Ｙ−９０／Ｔｃ−９９ｍ、Ｙ−９０／Ｇａ−６８、Ｙ−９０／Ｆ−１８、Ｙ−９０／Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７／Ｃｕ−６４、Ｙ−９０／Ｌｕ−１７７、Ｐ−３２／Ｉｎ−１１１、Ｐ−３２／Ｔｃ−９９ｍ、Ｐ−３２／Ｇａ−６８、Ｈｏ−１６６／Ｉｎ−１１１、Ｈｏ−１６６／Ｔｃ−９９ｍ、Ｓｍ−１５３／Ｉｎ−１１１、およびＳｍ−１５３／Ｔｃ−９９ｍが挙げられる。
【００２７】
特に好ましい放射性同位元素としては、テクネチウム−９９ｍおよびインジウム−１１１（放射線診断用ガンマ放射体）、ルテチウム−１７７（ベータ放射体でもガンマ放射体でもある）、サマリウム−１５３およびイットリウム−９０（放射線治療用ベータ放射体）ならびにフッ素−１８およびガリウム−６８（診断用陽電子放射体）が挙げられる。Ｔｃ−９９ｍは、脳、心筋、甲状腺、肺、肝臓、胆嚢、腎臓、骨、血液、および腫瘍の撮像および機能研究に用いられている。インジウム−１１１ペンテトレオチドは、ソマトスタチン受容体を過剰発現する神経内分泌腫瘍の撮像に用いられており、これらの腫瘍の位置特定の標準法となっている。この放射性リガンドは、細胞内に取り込まれ、オージェ電子の放出による受容体特異的細胞傷害を誘導し得る。ガンマ特性とベータ特性の両方を有するルテチウム−１７７は、撮像のみならず治療にも用いることができる。同元素はＹ−９０よりも透過範囲が狭いため、小さい腫瘍の放射線療法に理想的な候補の１つである。サマリウム−１５３レキシドロナム（化学名サマリウム−１５３−エチレンジアミンテトラメチレンホスホナート、略称サマリウム−１５３ＥＤＴＭＰ、商標名Ｑｕａｄｒａｍｅｔ）は、ランタニド元素サマリウムの放射性同位元素とキレート剤ＥＤＴＭＰとの錯体である。それは、癌が骨まで拡散した場合に癌性疼痛を治療するのに用いられている。静脈内に注射すると全身に分布し、癌が骨に侵入している領域に局在して、ベータ粒子（電子）により近接癌細胞を破壊する。それはまた、肺癌、前立腺癌、乳癌および、骨肉腫によく用いられる。イットリウム−９０は、リンパ腫、白血病、卵巣癌、結腸直腸癌、膵癌、および骨癌を含む様々な癌の治療および、放射性核種滑膜切除術による関節リウマチの治療に用いられている。
【００２８】
網羅的なリストを提供するよう努めたが、核医学の専門家には、Ｍｏ−ＴｃシステムまたはＳｎ／Ｉｎシステムなどの発生システム、熱中性子反応炉、サイクロトロン、あるいは生成される分裂を用いて放射性同位元素を生成し得ることは周知である。したがって、上に挙げた元素と同等の機能を有する放射性同位元素で適切であれば、いずれも本発明の範囲に包含される。
【００２９】
好ましい一実施形態では、放射性同位元素は、テクネチウム−９９ｍ、インジウム−１１１、ルテチウム−１７７、サマリウム−１５３、イットリウム−９０、ガリウム−６８およびフッ素１８からなる群より選択される。
【００３０】
微粒子は極めて簡単な反応で放射性同位体を結合するため、放射性同位元素をリン酸ストロンチウム微粒子に結合させる段階は、患者への投与のほんの直前（例えば、６時間、１２時間または２４時間以内）に実施し得る。
【００３１】
本発明はまた、本明細書に記載される工程に従って調製されるリン酸ストロンチウム放射性微粒子を提供する。
【００３２】
リン酸ストロンチウム微粒子は、相当量の放射性同位元素を結合させることが可能な多孔度、または表面積を達成する。１グラム当たり９０平方メートル以上の表面積の値が本発明の範囲内にあることが企図される。表面積は、最大で１グラム当たり２００平方メートル以上であり得る。
【００３３】
したがって、本発明は、結晶リン酸ストロンチウムを含み５と１０００μｍの間（好ましくは、５、１０または２０〜２００μｍ）の直径を有する微粒子、特にマイクロスフェアを提供する。好ましくは、このようなマイクロスフェアは１グラム当たり９０平方メートル以上の表面積を有する。
【００３４】
カルシウムアパタイトを用いて微粒子を作製する先行技術の試みでは、１グラム当たりわずか４０ｓｑ以下というはるかに小さい表面積値が得られていることは重要である。さらに、これらのカルシウムのみの微粒子は、結合剤を必要とする同位体を吸着する２段階の工程、表面積を損なう加熱段階、および化学沈殿を含む複雑な製造を必要とする。
【００３５】
これらの実質的に球状の放射性リン酸ストロンチウム放射性微粒子は、適切な条件下にて、ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラス微粒子を一部または完全に非晶質または結晶リン酸ストロンチウム微粒子に変換するのに十分な量および時間で、予め作製したストロンチウム含有ホウ酸塩ガラス微粒子をリン酸塩溶液と反応させることによって作製される。ガラスが変換され多孔性材料が作製されると、次いで放射性同位元素を保持する放射性医薬品が実質的に純粋なリン酸ストロンチウム微粒子に吸着または結合され、よって哺乳動物の放射線撮像および／または放射線療法に適したものとなる。
【００３６】
リン酸塩溶液変換工程では、固体のストロンチウムホウ酸塩ガラス微粒子が、非晶質または結晶のいずれかであり得る多孔性リン酸ストロンチウム材料に変換され、非晶質リン酸ストロンチウムは時間とともに結晶リン酸ストロンチウムに変換される。ガラスは完全に変換されて、したがって完全に多孔性のまたは場合によっては中空性の微粒子を形成し得る。ガラスはまた部分的に変換され、それにより、ガラスコアとこのガラスコアを取り囲む外側の多孔性リン酸ストロンチウム層とが生じ、この層に放射性同位体が結合または吸着され得る。ホウ酸塩ガラスの変換は、ホウ酸塩ガラスをリン酸塩水溶液に曝露することによって実施される。多数の様々なリン酸塩溶液が本発明の範囲内にあることが企図される。非限定的な例の１つとしては、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。ＰＢＳは多数の様々な方法で調製され得る。調製物には、カリウムを含有しないものも、カルシウムまたはマグネシウムを含有するものもある。ＰＢＳは一般に、以下の成分：１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣ１、１０ｍＭ二塩基性リン酸ナトリウム、２ｍＭ一塩基性リン酸カリウムを含有し、ｐＨは７．４である。別の非限定的な例は、０．２５Ｍ  Ｋ２ＰＯ４溶液である。非生理食塩水リン酸塩液剤は、リン酸一ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）および水を用いて調製され、必要に応じてリン酸または水酸化ナトリウムでｐＨを調節する。その他の濃度および種類のリン酸塩水溶液も本発明の範囲内にあることが企図される。
【００３７】
分子レベルでは、ストロンチウムホウ酸塩ガラスの変換によって、そのものがリン酸ストロンチウム化合物を含有する凝集体である、表面積の大きい多孔性材料が生じる。表面の細孔がリン酸ストロンチウム化合物への接近を可能にする。放射性同位元素が微粒子と混合されると、曝露されたリン酸ストロンチウム化合物との強い化学結合が形成される。任意の特定の化学反応または理論に束縛されるものではないが、同位体は、リン酸（ＰＯ４）基を除去する置換反応で結合するか、空所内に結合するか、ストロンチウムイオン（Ｓｒ２＋）と置き換わると考えられる。
【００３８】
多孔度は、当該技術分野で周知の多数の方法によって決定され得るが、好ましい方法は窒素吸着法である。これらの粒子は生分解性でないのが好ましい。生分解性の粒子は、２か月後、４か月後、または好ましくは６か月後に体内に存在しない。
【００３９】
特定の直径の非放射性固体ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラス微粒子を製造することによって、リン酸ストロンチウム微粒子の大きさおよび形状を調節でき、変換によって特定の直径の多孔性リン酸ストロンチウム微粒子が得られる。出発物質は固体ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラス微粒子であり、それは完全に（または部分的に）多孔性リン酸ストロンチウム微粒子に変換されるため、ガラス微粒子製造工程によって形状、大きさ、直径の物理パラメータが左右される。重要なことに、変換されたストロンチウム微粒子の大きさおよび寸法は、出発ストロンチウムホウ酸塩ガラス微粒子の大きさおよび寸法と実質的に同じである。この特徴により、送達媒体そのものである多孔性リン酸ストロンチウム微粒子の大きさおよび寸法を調節できるという大きな利点がもたらされる。
【００４０】
本明細書で使用される「微粒子」は一般に、比較的小さな寸法の粒子を指すが、必ずしもミクロンの大きさの範囲であるとは限らず、この用語は、大きさが５０μｍ未満〜１０００ミクロン以上の粒子に関して用いられる。「放射性微粒子」は、１つまたは複数の放射性同位元素が吸着した本発明の微粒子を指す。微粒子は、約２０μｍ以上の好ましい直径を有するおおよその球体であるのが好ましい。他の好ましい実施形態では、微粒子は、約２０μｍ〜約２００μｍ、約３０〜８０μｍ、約２０〜４０μｍ、および約２５μｍ〜３８μｍの範囲である。別の実施形態では、粒子の直径は、約５〜約１００ミクロン、好ましくは約１０〜約５０ミクロンである。本明細書で使用される微粒子は、特に明記されない限り、マイクロスフェア、マイクロカプセル、楕円体、繊維、および微粒子を包含する。
【００４１】
得られるリン酸ストロンチウム材料の多孔性および微粒子の調節可能な大きさおよび数によって、特定の位置に放射線を送達するための優れた送達プラットフォームが得られる。
【００４２】
重要なことに、ホウ酸塩ガラス微粒子に放射性同位元素は組み込まれず、したがって、マイクロスフェアを製造する工程は、放射性同位元素標識または放射線治療剤を添加する工程から分離されている。先行技術の放射性マイクロスフェアは、ガラスまたは生体高分子の均一で一体化された構成要素として放射性同位元素を有するガラスまたは生体高分子の粒子として製造されなければならない。本発明の方法は、医療放射線の専門家が臨床状況下で送達媒体中に組み込む放射性医薬品（１つまたは複数）の種類および量を決定できるようにすることにより、放射線診断レジメンおよび放射線治療レジメンを調節する能力を彼らに与える。
【００４３】
表面積の大幅な増大と多孔性微粒子への放射性同位元素の電気的引力の組み合わせによって、微粒子に多数の放射性同位元素を結合させることができる。好ましい実施形態では、２種類の放射性同位元素が結合される。多孔性微粒子に第一の同位体を結合することは適切な溶液中での所定の時間にわたる単純な混合を用いて実施され、次いで洗浄し未結合の同位体を溶離する。これにより、微粒子に放射性同位元素が結合した組成物が得られる。
【００４４】
多孔性微粒子に第二の同位体を結合することは、第二の同位体を含む溶液中での単純な混合によって実施される。微粒子は表面積が大きいため、第二の同位体が第一の同位体と置き換わることはなく、核薬剤師をはじめとする専門家は、様々な放射性同位元素の微粒子への異なる結合能力を利用できる。このため、単一の用量またはバッチの微粒子内に３種類、場合によっては４種類の異なる放射性同位元素を結合させることができる。
【００４５】
本発明は、それを必要とする患者にリン酸ストロンチウム放射性微粒子を投与する方法であって、リン酸ストロンチウム放射性微粒子と生理的に許容される担体とを含む組成物を、例えばカテーテルまたは注射によって、患者の組織標的または臓器に投与することを含む、方法を提供する。
【００４６】
好ましい一実施形態では、この方法は、腫瘍、特に多血管性腫瘍の治療法である。このような治療は、のちにさらに記載するように、粒子を血管系に留めるように血管内に送達すること（放射線塞栓療法）または部位内への直接注射によるものであり得る。本発明によって、このような治療で使用するための本発明の放射性微粒子も提供される。
【００４７】
他の好ましい方法では、単独で、および組み合わせて利用可能な追加の特徴が提供される。
【００４８】
１つの好ましい方法では、組織標的または臓器は、脳、心筋、甲状腺、肺、肝臓、脾臓、胆嚢、腎臓、骨、血液および頭頸部、前立腺、乳房、卵巣および子宮からなる群より選択される。
【００４９】
本発明はまた、患者の組織または臓器の放射線画像を得る方法であって、本明細書に記載されるように、リン酸ストロンチウム放射性微粒子を含有する組成物を患者の組織標的または臓器に投与することと、通常は放射性微粒子が放射するガンマ線を捕捉することによって、組織または臓器の放射線画像を得ることを含む、方法を提供する。
【００５０】
したがって、本発明により、本発明の放射性微粒子を含む診断剤も提供される。
【００５１】
この実施形態では、放射性同位元素は通常、放射線診断剤であり、一実施形態では、好ましくはＳＰＥＣＴ撮像にはテクネチウム−９９ｍ、およびＰＥＴ撮像にはフッ素１８またはガリウム６８である。これらの方法では通常、放射性マイクロスフェアは直径が約２０と約４０ミクロンの間である球体を含む。
【００５２】
放射線画像は、任意の適切な核撮像技術を用いて捕捉され得る。
【００５３】
さらに、様々な放射性同位元素のｋｅＶピークを表示する放射線量計を用いることによって、放射能を検査し特定の治療法に合わせることができる。例えば、非限定的な１つの例では、治療は、１００単位の同位体＃１と５０単位の同位体＃２とからなるものであり得る。
【００５４】
微粒子は、カテーテルまたは針を介するなど様々な方法で患者に投与してよく、かつ単独で、もしくは血管収縮剤と組み合わせて、または微粒子が効率的に癌性組織もしくは担癌組織中に埋め込まれるようにする他の任意の投与手段によって送達してよい。投与目的のために、微粒子を薬理学的に許容される懸濁媒体中に懸濁させるのが好ましい。媒体は、投与処置の過程で微粒子が懸濁液から沈殿しないよう十分な密度または粘度を有利に有する。微粒子の懸濁用に現時点で好ましい液体媒体としては、ポリビニルピロリドン（ＧＡＦ社が販売名Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−３０およびＰｏｖｉｄｏｎｅで販売しているＰＶＰなど）、造影剤（Ｎｙｅｇａｒｄ  ＆  Ｃｏ社（オスロ、ノルウェー）が販売名Ｍｅｔｒｉｚａｍｉｄｅで販売している造影剤またはＥ．Ｒ．Ｓｑｕｉｂｂ  ＆  Ｃｏ社が販売名Ｒｅｎｏｇｒａｆｉｎ  ７６で販売している造影剤など）および生理食塩水またはその混合物が挙げられる。多くの造影剤は比重の調節をもたらすが、デキストラン（例えば、５０％デキストラン）などの比重調節成分の添加も有用であり得る。
【００５５】
本発明に記載されるストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスマイクロスフェアは、本発明のさらなる態様を表す。これらのマイクロスフェアは生分解性でないのが好ましい。マイクロスフェアは、融解されて所望のガラス組成物を形成する均一な粉末混合物（すなわち、バッチ）から調製され得る。バッチに用いる正確な化合物または原料は、調製される融解組成物のために正しい割合で必要な酸化物をそれらが与える限り、重要ではない。例えば、ストロンチウムホウ酸塩ガラスの作製には、ストロンチウム、ホウ酸塩および／またはソーダの粉末をバッチ原料として用い得る。
【００５６】
ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスは通常、酸化ストロンチウムを１０ｍｏｌ％以上、好ましくは１５ｍｏｌ％以上含む。ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスは、最大２５ｍｏｌ％の酸化ストロンチウム、より好ましくは２０±５ｍｏｌ％の酸化ストロンチウムを含み得る。
【００５７】
したがって、本発明は、酸化ストロンチウムを１０ｍｏｌ％以上含み、５と１０００ミクロンの間の直径を有するストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスマイクロスフェアを提供する。
【００５８】
ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスは通常、酸化ナトリウムを１０ｍｏｌ％以上、好ましくは１５ｍｏｌ％以上含む。好ましくは、ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスは、最大３０ｍｏｌ％の酸化ナトリウムを含む。好ましくは、ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスは、２０±５ｍｏｌ％または２０±１０ｍｏｌ％の酸化ナトリウムを含む。ガラスの酸化ナトリウム部分の最大４分の１が酸化リチウムまたは酸化カリウム（またはこの２つの組合せ）に置き換わってもよい。
【００５９】
ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスは通常、少なくとも５０％の酸化ホウ素を含み、好ましくは、ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスは少なくとも６０％の酸化ホウ素を含み、好ましくは、ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスは最大７０％の酸化ホウ素を含む。好ましくは、ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスは６０±１０ｍｏｌ％の酸化ホウ素を含む。
【００６０】
バッチの調製に適した典型的な組成物を以下に記載するが、これらは限定的なものと見なされるべきではなく、酸化ストロンチウム（ガラス由来の）およびリン酸の供給源を含有する限り様々な組成物を有する出発ガラスを使用でき、それは出発ガラスに由来するかガラスを反応させる溶液中に存在し得ることを理解するべきである。以下に記載する一般的な組成物は、出発ガラス組成物を、リン酸ストロンチウム粒子を形成させるリン酸塩の供給源である溶液中で反応させることを想定したものである。
【００６１】
典型的な組成物は、
２０±１０ｍｏｌ％のＮａ２Ｏ（モル濃度基準でＬｉ２ＯもしくはＫ２Ｏまたはその組合せを最大２５％含有し得る）と、
２０±５ｍｏｌ％のＳｒＯ（その最大４分の１が別の放射線不透過性の酸化物、例えば酸化バリウム、酸化マンガンカルシウムまたは酸化コバルトによって置換されていてもよい）と、
６０±１０ｍｏｌ％のＢ２Ｏ３と、
０〜５ｍｏｌ％のその他の酸化物と
を含む。
【００６２】
組成の一例は、２０ｍｏｌ％：２０ｍｏｌ％：６０ｍｏｌ％のＮａ２Ｏ：ＳｒＯ：Ｂ２Ｏ３である。
【００６３】
このように、ソーダ含有量を最大±５または1０ｍｏｌ％変化させ、かつ／または酸化ホウ素含有量を±１０ｍｏｌ％変化させることによって組成を修正することができる。ソーダの一部を最大５ｍｏｌ％のＬｉ２ＯまたはＫ２Ｏ（またはこの２つの組合せ）に置き換えることも可能である。Ｂ２Ｏ３の一部を少量（例えば、最大５ｍｏｌ％）のＰ２Ｏ５に置き換えることも可能である。融解温度または変換反応速度を変化させる、放射線不透過性を修正するなどの様々な特定の目的のために、基礎ガラスの組成中に数ｍｏｌ％（最大５ｍｏｌ％）の他の様々な酸化物を置換して組み込いれることができる。必要に応じて、ＳｒＯを部分的に（２０ｍｏｌ％のうち最大５ｍｏｌ％）酸化バリウム、酸化カルシウム、酸化マンガンもしくは酸化コバルト（例えば、ＣＯ）またはその組合せで置換できる。
【００６４】
本明細書に記載される百分率はいずれも、別途明記されない限り、または本質的にｍｏｌ％である。材料が含有する様々な酸化物および他の成分をモル％によって記載するが、当業者であれば、最終的なガラス組成物または結晶組成物中では、化合物は解離しており、特定の化合物は別個に同定されず、またさらには必ずしも別個に存在していないことが理解される。それでも、当該技術分野では、最終的な組成物が個々の化合物を所与の％で含有すると言うことが慣例となっているため、本明細書でもそのようにする。したがって、この観点から言えば、本明細書の組成は同じ基準に基づく。
【００６５】
各原料の純度は９９．９％超であるのが好ましい。粉末を乾式混合または湿式混合して均一な混合物にした後、混合物を白金るつぼに入れて融解させ得る。少なくとも作製するガラス中で少量のアルミナが許容されるのであれば、高純度アルミナるつぼを用いてもよい。次いで、粉末化したバッチの入ったるつぼを電気炉の中に置き、組成物に応じて１０００℃〜１６００℃に加熱する。この温度範囲で、バッチは融解して液体を形成し、これを数回攪拌してその化学的均一性を向上させる。融解物は、バッチ中の全ての固体材料が完全に溶解するまで（通常、４〜１０時間で十分である）１０００℃〜１６００℃で維持するべきである。重要なことに、融解物中に放射性同位元素を組み込まないことにより、放射性同位元素が気化することはなく、したがって放射線障害が回避される。
【００６６】
本発明の別の利点は、半減期の短い放射性同位元素を用いることが可能なことである。例えば、Ｔｃ−９９ｍ（テクネチウム−９９ｍ）はガラスの一部とすることができない、すなわち、特定の均一なガラス−放射性同位元素組成物の一部として組み込んだ場合、半減期が短すぎて有用でないことが多い。さらに、ガラス融解工程によって破壊または分解される可能性がある放射性同位元素を用いることが可能である。例えば、テクネチウムまたはロジウムを融解物に組み込もうとすると、テクネチウムまたはロジウムは気化する。
【００６７】
融解および攪拌が完了すると、るつぼを炉から取り出し、融解物を冷たい鋼板上または清浄な蒸留水中に注ぐことによってガラスへと急速に冷却する。この処理はガラスを粉々にし、これによりガラスを粉砕して微粉末する作業を助け容易にする。次いで粉末を、使用のために大きさを揃えて球状化する。
【００６８】
所望の範囲のマイクロメートルの直径を有する球状の微粒子を得るために、粉砕および所望の大きさのメッシュふるいへの通篩などの様々な技術を用いてガラスを処理し、このような処理では、大きさの揃った粒子をガス／酸素炎の中を通過させること（この過程でそれらは融解され表面張力によって球状の液滴が形成される）ことによって、ガラス粒子が形成され得る。ガス／酸素バーナーの上方にある振動フィーダーが、粉末を低速で振動させて垂直の管に入れ、この管は落下する粉末を典型的には５〜２５ｇｍ／時の速度で火炎の中に導く。火炎は金属製容器中へ向けられており、この容器は火炎から放出される球状粒子を捕捉する。液滴は、それらの球状の形態が固体生成物中で保持されるよう、何らかの固体の物体に接触する前に急速に冷却される。
【００６９】
球状化の後、ガラス球状体を収集し、大きさを再スクリーニングするのが好ましい。非限定的な例として、微粒子を肝癌の治療に用いることを意図する場合、直径の大きさが２０マイクロメートル超、かつ３０マイクロメートル未満の画分を回収する。なぜならこれがヒトの肝臓での使用に望ましい寸法だからである。スクリーニングの後、−３０／＋２０の微粒子を光学顕微鏡で検査し、次いで弱酸（例えば、ＨＣｌ）で洗浄し、ろ過し、試薬グレードのアセトンで数回洗浄する。次いで、洗浄した球状体を炉に入れて空気中で５００℃〜６００℃に２〜６時間加熱して有機材料を破壊する。
【００７０】
最終段階では、代表的な球状体試料を走査電子顕微鏡で検査して、球状体の大きさの範囲および形状を評価する。標準の大きさよりも小さい球状体の量を、非球状粒子の濃度とともに決定する。エネルギー分散型Ｘ線解析により球状体の組成を検査して、その組成が正しいこと、および化学的夾雑物が存在しないことを確認できる。ガラス微粒子はそこで、リン酸塩変換、放射性核種との結合、およびそれに続く患者への投与にすぐに用いられる。
【００７１】
本発明では、上記の処理段階は単に例示的なものであって、決して本発明を限定するものではない。同様に、本発明は上記の大きさを有するガラス微粒子に限定されるものではなく、用途に応じて本発明の微粒子の大きさを変化させ得る。
【００７２】
本発明の微粒子は、様々な臨床状況で、および内部放射線療法が適応とされる治療に使用され得る。このようなものとしては、例えば、腫瘍の治療および関節炎の治療が挙げられる。
【００７３】
良性腫瘍および癌性腫瘍の治療の両方が企図される。腫瘍は、例えば、とりわけ多血管性腫瘍または、肝臓（肝腫瘍は、例えば、肝細胞癌または結腸直腸癌などの他の組織から生じた転移性疾患を含む）、脾臓、脳、腎臓、頭頸部、子宮、卵巣および前立腺を含む好発血管系を有する領域の腫瘍に対する選択的内部放射線療法（ＳＩＲＴ）によって治療され得る。微粒子をカテーテルによってなど、血管系から送達して組織の放射線塞栓療法を行うか、直接注射して局所デポを行い得る。微粒子は、腫瘍、嚢胞または肝細胞疾患の肝／脾スキャン；腫瘍、外傷または認知症の脳スキャン；腎臓、頭頸部、子宮／婦人科の悪性腫瘍または転移性疾患の腫瘍スキャン；およびこの方法に適した血管系を有する任意のスキャンまたは治療法を含む撮像にも使用し得る。
【００７４】
肝臓以外の大部分の臓器にはそれを養う血管が１つしかないため、投与は臓器の主要なフィーダー動脈への送達により実施され、微粒子は毛細血管の中を移動するには大きすぎるため毛細血管床に留められ得る。肝臓は特殊な送達レジメンを必要とし得る。別の実施形態では、腫瘍を養う血管を特定し、この動脈を用いてより局所的なやり方で微粒子を送達する。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】ストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスマイクロスフェアから結晶リン酸ストロンチウムマイクロスフェアへの変換を示す図である。
【図２】９０塩化イットリウム溶液から本発明のリン酸ストロンチウムマイクロスフェア内への３０分間にわたる９０Ｙの取込みを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
実施例
実施例１：リン酸ストロンチウムマイクロスフェアの調製
上に記載した通りに、２０ｍｏｌ％のＮａ２Ｏと２０ｍｏｌ％のＳｒＯと６０ｍｏｌ％のＢａ２Ｏ３とを含むバッチからストロンチウム含有ホウ酸塩ガラスマイクロスフェアを調製した。マイクロスフェアの大きさは４４〜１０５ミクロンの範囲であった。
【００７７】
マイクロスフェアを０．２５モルのＫ２ＨＰＯ４溶液（ｐＨ＝１２）と８５℃で１時間、６時間、および７２時間反応させた。洗浄し乾燥させた後、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｅｔｉｃｓ  Ｔｒｉｓｔａｒ  ３０００装置を用い、窒素吸着法によって表面積を測定した。複数の試料を測定し、平均値を求めた。表面積の測定値はそれぞれ１０ｍ２／ｇｍ、９３ｍ２／ｇｍ、および７２ｍ２／ｇｍであった。
【００７８】
実施例２：リン酸ストロンチウムマイクロスフェアへの放射性同位元素の搭載
０．０５Ｎ  ＨＣ１  ０．５ｍｌ中の塩化イットリウム（Ｙ−９０）５μｇの溶液をマイクロスフェア１５ｍｇに加え、３０分間インキュベートした。１分後、５分後および３０分後、マイクロスフェア内に搭載されたイットリウムの量を５回反復で測定し、平均値を求めた。経時的なイットリウムの取込みを図１に示す。
【００７９】
上記の方法および生成物には、本発明の範囲から逸脱することなく様々な修正を施すことが可能であるため、上に説明に記載される事柄または任意の添付図面に示される事柄はいずれも、限定するという意味ではなく、例示的なものとして解釈されるものとする。本明細書に引用される参考文献はいずれも、特に、当該技術分野の通常のレベルを教示することに関連するという理由および、特許請求される発明の主題を一般人に理解させるために開示する必要があるという理由から、その全体が本明細書に組み込まれる。当業者には、本発明の範囲から逸脱することなく、上記の諸実施形態を改変し得ること、または実体のない変更を施し得ることが明らかになるであろう。したがって、本発明の範囲は、のちの請求項およびその正当な均等物の範囲によって定められる。
【図１】
0006608925.tif 000002
【図２】
0006608925.tif 000003