(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１０１】
0006498195.tif 000096
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７を形成しており；
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、環Ａは１〜３個のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルであり；
ｎは、０または１である］。
【請求項２】
Ｒ３が、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５の一方がＨであり、他方が独立に−Ｈまたは−ＯＨから選択される、Ｒ４およびＲ５が、一緒になってオキソを形成している、またはＲ４およびＲ５の両方が−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩの化合物：
【化１０２】
0006498195.tif 000097
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７を形成しており；
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、環Ａは１〜３個のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルである］。
【請求項６】
Ｒ３が、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜３アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５の一方がＨであり、他方が独立に−Ｈまたは−ＯＨから選択される、またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソを形成している、またはＲ４およびＲ５の両方が−Ｈである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩａもしくは式ＩＩｂの化合物：
【化１１９】
0006498195.tif 000098
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４ａが−ＯＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記式ＩＩｂの化合物が、式ＩＩｂ−１ａ、ＩＩｂ−１ｂ、ＩＩｂ−１ｃ、ＩＩｂ−１ｄ、ＩＩｂ−３もしくはＩＩｂ−４の化合物：
【化１２０】
0006498195.tif 000099
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩＩの化合物：
【化１１１】
0006498195.tif 000100
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、環Ａは１〜３個のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルである］。
【請求項１３】
Ｒ３が、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜３アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ５の一方がＨであり、他方が独立に−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルから選択される、またはＲ４およびＲ５の両方が−Ｈである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
前記式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩｂ−１もしくはＩＩＩｂ−２の化合物：
【化１２１】
0006498195.tif 000101
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
【化１１５】
0006498195.tif 000102
【化１２２】
0006498195.tif 000103
【化１１７】
0006498195.tif 000104
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
発症を遅延させる、症状を軽減する、または代謝媒介障害を処置するための組成物であって、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物または請求項１８に記載の医薬組成物を含む組成物。
【請求項２０】
前記代謝媒介障害が、糖尿病、肥満、異脂肪血症、高血圧、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病またはその任意の組合せから選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、メトホルミン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチンまたは薬学的に許容されるその任意の組合せから選択される併用療法と共に投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本ＰＣＴ出願は、２０１３年７月２２日に出願された米国仮出願第６１／８５６，８５０号の利益を請求する。この文献は、その全体が参照によって組み込まれる。
本発明の技術分野
本発明は、代謝媒介障害（例えば、糖尿病、肥満、異脂肪血症等）を処置する、その重症度を低減する、および／またはこれを予防するのに使用するための式Ｉのヒドロキサメート化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年にわたり、ＰＰＡＲγは、インスリン抵抗性改善化合物にとって一般に許容される作用部位になると科学者により仮定されている。
【０００３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲは、自己免疫疾患および他の疾患、すなわち糖尿病、心血管疾患および消化管疾患、ならびにアルツハイマー病に関与するとされている。
【０００４】
ＰＰＡＲγは、脂肪細胞分化および脂質代謝の非常に重要な制御因子である。ＰＰＡＲγは、線維芽細胞、筋細胞、乳房細胞、ヒト骨髄前駆体およびマクロファージ／単球を含む他の細胞型にも見出される。さらにＰＰＡＲγは、アテローム性動脈硬化プラークにおけるマクロファージ泡沫細胞にも見出されている。
【０００５】
元々２型糖尿病の処置のために開発されたチアゾリジンジオン化合物は、一般に、ＰＰＡＲγリガンドとして高い親和性を示す。チアゾリジンジオンが、ＰＰＡＲγとの直接相互作用によりそれらの治療効果を媒介し得るという知見は、ＰＰＡＲγがグルコースおよび脂質のホメオスタシスの非常に重要な制御因子であるという概念を確立するのに役立った。しかし、ＰＰＡＲγの活性化に関与する化合物は、ナトリウムの再吸収および他の不快な副作用も誘起する。
【０００６】
褐色脂肪組織（ＢＡＴ）は、体温の管理およびエネルギー消費に顕著に寄与する寒冷および食事誘導性熱産生を担っている。Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．  ２００４年；８４巻：２７７〜３５９頁。文献の報告は、ＢＡＴ熱産生が、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を脱共役して、ＡＴＰ合成の代わりに電気化学的勾配を熱として散逸する脱共役タンパク質１（ＵＣＰ１）に依存して熱を産生する、脂肪分解のβ−アドレナリン媒介活性化およびその後の脂肪酸の分解に主として依存することを示す。Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００９年；５８巻：１５２６〜１５３１頁。ピオグリタゾンなどの従来のチアゾリジンジオンは、哺乳動物においてＢＡＴの分化を増加させ、ＢＡＴ貯蔵を増加させ得る。Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９６年；５２巻：６３９〜７０１頁。しかし、臨床開発のために評価された多くのチアゾリジンジオンが、ＰＰＡＲγを活性化することが示され、このことは最終的に患者においてナトリウムの再吸収、体液保持、および重量増加を促進する遺伝子の転写をもたらした。Ｇｕａｎ，  Ｙ．ら、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．（２００５年）１１巻：８６１〜８６６頁。このＰＰＡＲγアゴニズムはまた、ＢＡＴの分化を含むこれらの化合物の生物学的活性を担うと一般に考えられている。Ｐｅｔｒｏｖｉｃら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａ．（２００８年）２９５巻：Ｅ２８７〜Ｅ２９６頁。最近の研究は、これらのＢＡＴ貯蔵が、肥満の指数である肥満指数（ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ）に反比例していることを示す。Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、２００９年；３６０巻：１５００〜１５０８頁。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．  ２００４年；８４巻：２７７〜３５９頁
【非特許文献２】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００９年；５８巻：１５２６〜１５３１頁
【非特許文献３】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９６年；５２巻：６３９〜７０１頁
【非特許文献４】Ｇｕａｎ，  Ｙ．ら、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．（２００５年）１１巻：８６１〜８６６頁
【非特許文献５】Ｐｅｔｒｏｖｉｃら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａ．（２００８年）２９５巻：Ｅ２８７〜Ｅ２９６頁
【非特許文献６】Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、２００９年；３６０巻：１５００〜１５０８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、核内転写因子ＰＰＡＲγとの結合性および／またはその活性化が低下した化合物に関する。文献の教示とは反対に、本発明のＰＰＡＲγ節約（ｓｐａｒｉｎｇ）化合物は、ＢＡＴの分化を刺激し、ＵＣＰ１タンパク質の量を増加させることができる。
【０００９】
本発明の化合物は、核内転写因子ＰＰＡＲγとの結合性および／またはその活性化が低下しており、ナトリウムの再吸収を増強せず、１つまたは複数の代謝疾患（例えば、糖尿病、肥満、異脂肪血症またはその任意の組合せ）を処置する、その重症度を低減する、またはその発症を遅延させるのに有用である。有利には、より低いＰＰＡＲγ活性を有する化合物は、より高いレベルのＰＰＡＲγ活性を有する化合物よりも少ない副作用を示す。
【００１０】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【化１】
0006498195.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式、３〜８員のヘテロ脂環式、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ３〜６脂環式、−ＣＨ２−３〜８員のヘテロ脂環式から選択され、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７を形成しており；
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、環Ａは１〜３個のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルであり；
ｎは、０または１である］
を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。例えば、Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式または３〜８員のヘテロ脂環式であり、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている。例えば、Ｒ２は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。他の例では、Ｒ２は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成している。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜３アルキルである。例えば、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ｎは１である。例えば、ｎが１であり、Ｒ４およびＲ５の一方がＨであり、他方が独立に、−Ｈまたは−ＯＨから選択され、またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソを形成している。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。例えば、ｎが０であり、Ｒ４およびＲ５の両方が−Ｈである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている６員の、飽和、部分不飽和または完全不飽和の環である。例えば、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているフェニルである。他の例では、環Ａは、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているフェニルである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリミジニルまたはピリジニルであり、そのいずれかは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている。例えば、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているピリジン−２−イルである。他の例では、環Ａは、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているピリジン−２−イルである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００２１】
本発明の別の態様は、式ＩＩの化合物：
【化２】
0006498195.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式、３〜８員のヘテロ脂環式、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ３〜６脂環式、−ＣＨ２−３〜８員のヘテロ脂環式から選択され、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７を形成しており；
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、環Ａは１〜３個のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルである］
を提供する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。例えば、Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式または３〜８員のヘテロ脂環式であり、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている。例えば、Ｒ２は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。例えば、Ｒ２は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成している。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜３アルキルである。例えば、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５の一方がＨであり、他方が独立に、−Ｈまたは−ＯＨから選択され、またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソを形成している。例えば、Ｒ４およびＲ５の両方が−Ｈである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている６員の、飽和、部分不飽和または完全不飽和の環である。例えば、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているフェニルである。他の例では、環Ａは、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているフェニルである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリミジニルまたはピリジニルであり、そのいずれかは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている。例えば、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているピリジン−２−イルである。他の例では、環Ａは、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているピリジン−２−イルである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００３１】
本発明の別の態様は、式ＩＩａの化合物：
【化３】
0006498195.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りであり、Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
を提供する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨである。
【００３３】
本発明の別の態様は、式ＩＩａ−１の化合物：
【化４】
0006498195.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りである］
を提供する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ−２の化合物：
【化５】
0006498195.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りである］
である。
【００３５】
本発明の別の態様は、式ＩＩｂの化合物：
【化６】
0006498195.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りであり、Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
を提供する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｂ−１の化合物：
【化７】
0006498195.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りであり、Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩｂ−１の化合物は、式ＩＩｂ−１ａ、ＩＩｂ−１ｂ、ＩＩｂ−１ｃ、またはＩＩｂ−１ｄの化合物：
【化８】
0006498195.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りであり、Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｂ−２の化合物：
【化９】
0006498195.tif 000010
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りであり、Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｂ−３の化合物：
【化１０】
0006498195.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りであり、Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｂ−４の化合物：
【化１１】
0006498195.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りであり、Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨである。
【００４７】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩの化合物：
【化１２】
0006498195.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式、３〜８員のヘテロ脂環式、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ３〜６脂環式、−ＣＨ２−３〜８員のヘテロ脂環式から選択され、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、環Ａは１〜３個のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルである］
を提供する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。例えば、Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式または３〜８員のヘテロ脂環式であり、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている。例えば、Ｒ２は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。他の例では、Ｒ２は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成している。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜３アルキルである。例えば、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５の一方がＨであり、他方が独立に、−Ｈまたは−ＯＨから選択される。例えば、Ｒ４およびＲ５の両方が−Ｈである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている６員の、飽和、部分不飽和または完全不飽和の環である。例えば、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているフェニルである。他の例では、環Ａは、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているフェニルである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリミジニルまたはピリジニルであり、そのいずれかは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている。例えば、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているピリジン−２−イルである。他の例では、環Ａは、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているピリジン−２−イルである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物：
【化１３】
0006498195.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りである］
である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｂ−１の化合物：
【化１４】
0006498195.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りである］
である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｂ−２の化合物：
【化１５】
0006498195.tif 000016
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りである］
である。
【００６０】
本発明の別の態様は、以下の表１から選択される化合物を提供する。
【００６１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００６２】
本発明の別の態様は、代謝媒介障害の発症を遅延させる、その症状を軽減する、またはそれを処置する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００６３】
いくつかの実施態様（ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｓ）では、代謝媒介障害は、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、肥満、異脂肪血症、高血圧またはその任意の組合せから選択される。
【００６４】
いくつかの方法は、メトホルミン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アトルバスタ
チン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン
、ロスバスタチン、プラバスタチンまたは薬学的に許容されるその任意の組合せから選択
される併用療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）を、それを必要とする患者に施行するステップ
をさらに含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化１０１】
0006498195.tif 000017
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式、３〜８員のヘテロ脂環式、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ３〜６脂環式、−ＣＨ２−３〜８員のヘテロ脂環式から選択され、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７を形成しており；
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、環Ａは１〜３個のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルであり；
ｎは、０または１である］。
（項目２）
Ｒ１が、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式または３〜８員のヘテロ脂環式であり、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２が、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成している、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３が、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜３アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３が、メチルまたはエチルである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
ｎが１である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４およびＲ５の一方がＨであり、他方が独立に−Ｈまたは−ＯＨから選択され、またはＲ４およびＲ５が、一緒になってオキソを形成している、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
ｎの１つが、０である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ４およびＲ５の両方が−Ｈである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
環Ａが、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、６員の、飽和、部分不飽和または完全不飽和の環である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
環Ａが、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているフェニルである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
環Ａが、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているフェニルである、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
環Ａが、ピリミジニルまたはピリジニルであり、そのいずれかが、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている、項目１４に記載の化合物。
（項目１８）
環Ａが、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているピリジン−２−イルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
環Ａが、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているピリジン−２−イルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ７が、メチル、エチルまたはプロピルである、項目１６または１９のいずれかに記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ６が、メチル、エチルまたはプロピルである、項目１５または１７のいずれかに記載の化合物。
（項目２２）
式ＩＩの化合物：
【化１０２】
0006498195.tif 000018
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式、３〜８員のヘテロ脂環式、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ３〜６脂環式、−ＣＨ２−３〜８員のヘテロ脂環式から選択され、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７を形成しており；
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、環Ａは１〜３個のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルである］。
（項目２３）
Ｒ１が、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１が、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式または３〜８員のヘテロ脂環式であり、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている、項目２２に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ２が、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ２が、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成している、項目２２に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ３が、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜３アルキルである、項目２２に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ３が、メチルまたはエチルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ４およびＲ５の一方がＨであり、他方が独立に−Ｈまたは−ＯＨから選択され、またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソを形成している、項目２２に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ４およびＲ５の両方が−Ｈである、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
環Ａが、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、６員の、飽和、部分不飽和または完全不飽和の環である、項目２２に記載の化合物。
（項目３４）
環Ａが、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているフェニルである、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
環Ａが、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているフェニルである、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
環Ａが、ピリミジニルまたはピリジニルであり、そのいずれかが、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている、項目３３に記載の化合物。
（項目３７）
環Ａが、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているピリジン−２−イルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
環Ａが、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているピリジン−２−イルである、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ７が、メチル、エチルまたはプロピルである、項目３５または３８のいずれかに記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ６が、メチル、エチルまたはプロピルである、項目３４または３７のいずれかに記載の化合物。
（項目４１）
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩａの化合物：
【化１０３】
0006498195.tif 000019
または薬学的に許容されるその塩である、項目２２に記載の化合物。
（項目４２）
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩａ−１の化合物：
【化１０４】
0006498195.tif 000020
または薬学的に許容されるその塩である、項目２２に記載の化合物。
（項目４３）
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩｂの化合物：
【化１０５】
0006498195.tif 000021
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
である、項目２２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ４ａが−ＯＨである、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩｂ−１の化合物：
【化１０６】
0006498195.tif 000022
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
である、項目２２に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ４ａが−ＯＨである、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
前記式ＩＩｂ−１の化合物が、式ＩＩｂ−１ａ、ＩＩｂ−１ｂ、ＩＩｂ−１ｃまたはＩＩｂ−１ｄの化合物：
【化１０７】
0006498195.tif 000023
または薬学的に許容されるその塩である、項目４５に記載の化合物。
（項目４８）
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩｂ−２の化合物：
【化１０８】
0006498195.tif 000024
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
である、項目２２に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ４ａが−ＯＨである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩｂ−３の化合物：
【化１０９】
0006498195.tif 000025
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
である、項目２２に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ４ａが−ＯＨである、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩｂ−４の化合物：
【化１１０】
0006498195.tif 000026
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
である、項目２２に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ４ａが−ＯＨである、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
式ＩＩＩの化合物：
【化１１１】
0006498195.tif 000027
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式、３〜８員のヘテロ脂環式、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ３〜６脂環式、−ＣＨ２−３〜８員のヘテロ脂環式から選択され、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、環Ａは１〜３個のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルである］。
（項目５５）
Ｒ１が、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ１が、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、項目５４に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式または３〜８員のヘテロ脂環式であり、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている、項目５４に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ２が、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである、項目５５に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ２が、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成している、項目５４に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒ３が、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜３アルキルである、項目５５に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ３が、メチルまたはエチルである、項目６２に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ４およびＲ５の一方がＨであり、他方が独立に−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルから選択される、項目５４に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ４およびＲ５の両方が−Ｈである、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
環Ａが、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、６員の、飽和、部分不飽和または完全不飽和の環である、項目５４に記載の化合物。
（項目６６）
環Ａが、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているフェニルである、項目６５に記載の化合物。
（項目６７）
環Ａが、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているフェニルである、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
環Ａが、ピリミジニルまたはピリジニルであり、そのいずれかが、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている、項目６５に記載の化合物。
（項目６９）
環Ａが、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているピリジン−２−イルである、項目６８に記載の化合物。
（項目７０）
環Ａが、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているピリジン−２−イルである、項目６９に記載の化合物。
（項目７１）
Ｒ７が、メチル、エチルまたはプロピルである、項目６７または７０のいずれかに記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ６が、メチル、エチルまたはプロピルである、項目６６または６９のいずれかに記載の化合物。
（項目７３）
前記式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩａの化合物：
【化１１２】
0006498195.tif 000028
または薬学的に許容されるその塩である、項目５４に記載の化合物。
（項目７４）
前記式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩｂ−１の化合物：
【化１１３】
0006498195.tif 000029
または薬学的に許容されるその塩である、項目５４に記載の化合物。
（項目７５）
前記式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩｂ−２の化合物：
【化１１４】
0006498195.tif 000030
または薬学的に許容されるその塩である、項目５４に記載の化合物。
（項目７６）
【化１１５】
0006498195.tif 000031
【化１１６】
0006498195.tif 000032
【化１１７】
0006498195.tif 000033
【化１１８】
0006498195.tif 000034
から選択される化合物。
（項目７７）
項目１から７６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
（項目７８）
発症を遅延させる、症状を軽減する、または代謝媒介障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、項目１から７６のいずれかに記載の化合物または項目７７に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
（項目７９）
前記代謝媒介障害が、糖尿病、肥満、異脂肪血症、高血圧、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病またはその任意の組合せから選択される、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記それを必要とする患者に、メトホルミン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチンまたは薬学的に許容されるその任意の組合せから選択される併用療法を施行するステップをさらに含む、項目７９に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
本発明は、代謝媒介障害の発症を遅延させる、その症状の重症度を低減する、またはそれを処置するのに有用なヒドロキサメート化合物および医薬組成物を提供する。
【００６６】
Ｉ．定義
【００６７】
本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、以下の定義が適用される。
【００６８】
本発明の目的では、化学元素は、元素周期表ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．、およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、その内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００６９】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般に上で例示され、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されているものなどの、１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「脂肪族」は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを包含し、そのそれぞれは、下記の通り任意選択により置換されている。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「アルキル」基は、１〜１２（例えば、１〜３、１〜８、１〜６または１〜４）個の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖または分岐であってよい。アルキル基の例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルまたは２−エチルヘキシルが含まれる。アルキル基は、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ  アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノまたはヘテロ脂環式アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１つまたは複数の置換基で置換されていてよい（すなわち、任意選択により置換されている）。置換アルキルのいくつかの例には、それに限定されるものではないが、カルボキシアルキル（ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキルおよびアルキルカルボニルオキシアルキルなど）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキルなど）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、またはハロアルキルが含まれる。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」基は、２〜８（例えば、２〜１２、２〜６または２〜４）個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族炭素基を指す。アルケニル基は、アルキル基と同様に直鎖または分岐であってよい。アルケニル基の例には、それに限定されるものではないが、アリル、イソプレニル、２−ブテニルおよび２−ヘキセニルが含まれる。アルケニル基は、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、または（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ  アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、ヘテロ脂環式アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、脂環式−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。置換アルケニルのいくつかの例には、それに限定されるものではないが、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニルなど）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニルまたはハロアルケニルが含まれる。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」基は、２〜８（例えば、２〜１２、２〜６または２〜４）個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は、直鎖または分岐であってよい。アルキニル基の例には、それに限定されるものではないが、プロパルギルおよびブチニルが含まれる。アルキニル基は、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたは脂環式スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたは脂環式スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、または脂環式−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシなどの１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「アミド」は、「アミノカルボニル」および「カルボニルアミノ」の両方を包含する。これらの用語は、単独でまたは別の基と関連して使用される場合、末端で使用される際には−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２など、および内部で使用される際には−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−などのアミド基を指し、ＲＸおよびＲＹは、脂肪族、脂環式、アリール、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香脂肪族であってよい。アミド基の例には、アルキルアミド（アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルなど）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが含まれる。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「アミノ」基は、−ＮＲＸＲＹを指し、ＲＸおよびＲＹのそれぞれは、独立に、水素、脂肪族、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されており、任意選択により置換されている。アミノ基の例には、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノが含まれる。用語「アミノ」が末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）でない場合には、−ＮＲＸ−によって表される。ＲＸは、上で定義の意味と同じ意味を有する。
【００７６】
本明細書で使用される場合、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」に見られるように、より大きい部分の一部として使用される「アリール」基は、単環式（例えば、フェニル）、二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）および三環式（例えば、フルオレニル  テトラヒドロフルオレニルまたはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系を指し、その単環式環系は芳香族であり、または二環式もしくは三環式環系の環の少なくとも１つは芳香族である。二環式および三環式基には、ベンゾ縮合２〜３員炭素環式環が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基には、２つまたはそれ超のＣ４〜８炭素環式部分と縮合しているフェニルが含まれる。アリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族炭素環式環上）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−または脂環式−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルを含む１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。あるいは、アリールは置換されていなくてもよい。
【００７７】
置換アリールの非限定的な例には、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（ｐ，ｍ−ジハロアリールなど）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロ脂環式）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（ヘテロ脂環式）−ｏ−（アルキル））アリールが含まれる。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」基などの「芳香脂肪族」は、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「アリール」は、本明細書で定義されている。アラルキル基などの芳香脂肪族の一例は、ベンジルである。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」基は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」および「アリール」は、共に上で定義されている。アラルキル基の一例は、ベンジルである。アラルキルは、脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、またはトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含むアルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「二環式環系」には、２個の環を形成する８〜１２（例えば、９、１０または１１）員の構造が含まれ、その２個の環は、少なくとも１つの原子を共有している（例えば、２個の原子を共有している）。二環式環系には、二脂環式（ｂｉｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールが含まれる。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「脂環式」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、そのそれぞれは、下記の通り任意選択により置換されている。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」基は、３〜１０（例えば、５〜１０）個の炭素原子からなる飽和炭素環式単環式または二環式（縮合または架橋）環を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが含まれる。
【００８３】
「シクロアルケニル」基は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の二重結合を有する３〜１０（例えば、４〜８）個の炭素原子からなる非芳香族炭素環式環を指す。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、またはビシクロ［３．３．１］ノネニルが含まれる。
【００８４】
シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、蛍光体、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。
【００８５】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ脂環式」は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、そのそれぞれは、下記の通り任意選択により置換されている。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、環原子の１つまたは複数がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組合せ）である、３〜１０員の単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５〜１０員の単環式または二環式）飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合して、ヘテロアリールとして分類されるテトラヒドロイソキノリンなどの構造を形成することができる。
【００８７】
「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の二重結合を有し、環原子の１つまたは複数がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５〜１０員の単環式または二環式）非芳香族環構造を指す。単環式および二環式ヘテロ脂環式類は、標準の化学命名法に従って番号が付けられる。
【００８８】
ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、蛍光体（ｐｈｏｓｐｈｏｒ）、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。
【００８９】
「ヘテロアリール」基は、本明細書で使用される場合、４〜１５個の環原子を有し、環原子の１つまたは複数がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組合せ）であり、単環式環系が芳香族であり、または二環式もしくは三環式環系の環の少なくとも１つが芳香族である、単環式、二環式または三環式環系を指す。ヘテロアリール基には、２〜３個の環を有するベンゾ縮合環系が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基には、１つまたは２つの４〜８員のヘテロ脂環式部分に縮合したベンゾ（例えば、インドリジル（ｉｎｄｏｌｉｚｙｌ）、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニルまたはイソキノリニル）が含まれる。ヘテロアリールのいくつかの例は、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。
【００９０】
単環式ヘテロアリールには、それに限定されるものではないが、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−プラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルが含まれる。単環式ヘテロアリールは、標準の化学命名法に従って番号が付けられる。
【００９１】
二環式ヘテロアリールには、それに限定されるものではないが、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベキソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダジル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｙｌ）、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルが含まれる。二環式ヘテロアリールは、標準の化学命名法に従って番号が付けられる。
【００９２】
ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環上）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルなどの１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。あるいは、ヘテロアリールは置換されていなくてもよい。
【００９３】
置換ヘテロアリールの非限定的な例には、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が含まれる。
【００９４】
「ヘテロ芳香脂肪族」（ヘテロアラルキル基など）は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「ヘテロアリール」は、上で定義されている。
【００９５】
「ヘテロアラルキル」基は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」および「ヘテロアリール」は、共に上で定義されている。ヘテロアラルキルは、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「環式部分」および「環式基」は、それぞれが既に定義されている脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリールを含む、単環式、二環式および三環式環系を指す。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「架橋二環式環系」は、環が架橋されている二環式ヘテロ脂環式環系または二環式脂環式環系を指す。架橋二環式環系の例には、それに限定されるものではないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。架橋二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「アシル」基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（「アルキルカルボニル」とも呼ばれるアルキル−Ｃ（Ｏ）−など）を指し、ＲＸおよび「アルキル」は、既に定義されている。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、それぞれアリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、既に定義の通り、任意選択により置換されている。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基を指し、「アルキル」は既に定義されている。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「カルバモイル」基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基を指し、ＲＸおよびＲＹは、上で定義されており、ＲＺは、脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香脂肪族であってよい。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」基は、末端基として使用される際には−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを指し、または内部基として使用される際には−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、「ハロ脂肪族」基は、１〜３個のハロゲンで置換されている脂肪族基を指す。例えば、用語ハロアルキルには、基−ＣＦ３が含まれる。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「メルカプト」基は、−ＳＨを指す。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「スルホ」基は、末端で使用される際には−ＳＯ３Ｈもしくは−ＳＯ３ＲＸを指し、または内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）３−を指す。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「スルファミド」基は、末端で使用される際には構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを指し、内部で使用される際には−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を指し、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「スルファモイル」基は、構造−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを指し、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、「スルホンアミド」基は、末端で使用される際には構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹもしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺを指し、または内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を指し、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、「スルファニル」基は、末端で使用される際には−Ｓ−ＲＸを指し、内部で使用される際には−Ｓ−を指し、ＲＸは、上で定義されている。スルファニルの例には、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−等が含まれる。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「スルフィニル」基は、末端で使用される際には−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを指し、内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）−を指し、ＲＸは、上で定義されている。例示的なスルフィニル基には、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−等が含まれる。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「スルホニル」基は、末端で使用される際には−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを指し、内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）２−を指し、ＲＸは、上で定義されている。例示的なスルホニル基には、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−等が含まれる。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「スルホキシ」基は、末端で使用される際には−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを指し、内部で使用される際には−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を指し、ＲＸは、上で定義されている。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と関連して使用される、用語カルボキシに包含される「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−などの基を指す。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキル基を指し、アルキルは、上で定義されている。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「オキソ」は＝Ｏを指す。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、用語「ホスホ」は、ホスフィネートおよびホスホネートを指す。ホスフィネートおよびホスホネートの例には、−Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２が含まれ、ＲＰは、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシアリール、ヘテロアリール、脂環式またはアミノである。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」は、構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を指す。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「シアノアルキル」は、構造（ＮＣ）−アルキル−を指す。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「尿素」基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを指し、「チオ尿素」基は、末端で使用される際には構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを指し、内部で使用される際には−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を指し、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「グアニジン」基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹを指し、ＲＸおよびＲＹは、上で定義されている。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、用語「アミジノ」基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）を指し、ＲＸおよびＲＹは、上で定義されている。
【０１２４】
一般に、用語「ビシナル」は、２個またはそれ超の炭素原子を含む１個の基上に複数の置換基が位置し、それらの置換基が、複数の隣接している炭素原子に結合していることを指す。
【０１２５】
一般に、用語「ジェミナル」は、２個またはそれ超の炭素原子を含む１個の基上に複数の置換基が位置し、それらの置換基が、同じ炭素原子に結合していることを指す。
【０１２６】
用語「末端で」および「内部で」は、置換基内の基の位置を指す。基が置換基の末端に存在し、化学構造物の残りにそれ以上結合していない場合、その基は末端にある。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で使用されるカルボキシ基の一例である。基が化学構造物の置換基の中間に存在する場合、その基は内部にある。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、「脂肪族鎖」は、分岐または直鎖脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基）を指す。直鎖脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ２］ｖ−を有し、ｖは１〜１２である。分岐脂肪族鎖は、１つまたは複数の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族鎖である。分岐脂肪族鎖は、構造−［ＣＱＱ］ｖ−を有し、Ｑは、独立に、水素または脂肪族基であり、ただしＱは、少なくとも１つの例では脂肪族基であるものとする。脂肪族鎖という用語には、アルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖が含まれ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、上で定義されている。
【０１２８】
句「任意選択により置換されている」は、句「置換または非置換」と交換可能に使用される。本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般に上で例示され、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例証されているものなどの、１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。本明細書に記載の通り、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ならびに本明細書に記載の式Ｉに含有される他の変数および基（例えば、環Ａ）は、アルキルおよびアリールなどの具体的な基を包含する。別段示されない限り、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ならびにそれに含有される他の変数および基（例えば、環Ａ）に関する具体的な基のそれぞれは、本明細書に記載の１つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてよい。具体的な基の各置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、脂環式、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で任意選択によりさらに置換されている。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、アルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で任意選択により置換されていてよい。さらなる一例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で任意選択により置換されていてよい。２つのアルコキシ基が、同じ原子または隣接する原子に結合している場合、その２つのアルコキシ基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、環を形成することができる。
【０１２９】
一般に、用語「置換されている」は、用語「任意選択により」が先行していても先行していなくても、所与の構造の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置き換えられていることを指す。具体的な置換基は、定義において上に記載され、化合物の説明およびその例において以下に記載されている。別段指定されない限り、任意選択により置換されている基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造において、２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、その置換基は、位置ごとに同じでも異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環の置換基は、シクロアルキルなどの別の環と結合してスピロ二環式環系を形成することができ、例えば両方の環は、１個の共通の原子を共有している。当業者には認識される通り、本発明で想定される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物を形成する組合せである。
【０１３０】
句「安定なまたは化学的に実行可能な」は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示の目的の１つまたは複数のために、化合物の生成、検出、好ましくはそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に供された場合、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下、４０℃またはそれ未満の温度で少なくとも１週間保持されても、実質的に変化しない化合物である。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「有効量」は、処置を受ける患者に治療効果をもたらすのに必要な量と定義され、一般に患者の年齢、表面積、体重および状態に基づいて決定される。動物およびヒトに対する投与量の相互関係（体表の平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｒｅｐ．、５０巻：２１９頁（１９６６年）に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおまかに決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｒｄｓｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、５３７頁（１９７０年）参照。本明細書で使用される場合、「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。
【０１３２】
別段指定されない限り、本明細書に示した構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性の、ジアステレオ異性のおよび幾何（または配座））形態、例えば各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性の、ジアステレオ異性の、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。別段指定されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態が、本発明の範囲内である。さらに、別段指定されない限り、本明細書に示した構造は、１つまたは複数の同位体富化原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。本発明の構造を有する化合物は、例えば、水素が重水素もしくはトリチウムによって置き換えられている、または炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素によって置き換えられていることを除いて、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析的ツールもしくはプローブとして、または治療剤として有用である。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「アドレナリン作用性アゴニスト」は、任意のアドレナリン作用性受容体（例えば、β１、β２、β３）に対してアゴニスト活性を有する任意の化合物を指す。用語「ベータ−アドレナリン作用性」および「β−アドレナリン作用性」は、交換可能に使用されることに留意されたい。この使用法は、ベータアゴニストのサブタイプにも適用される（例えば、「ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト」は、「β１−アドレナリン作用性アゴニスト」および／または「β１−アドレナリン作用性アゴニスト」と交換可能に使用される）。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、疾患（例えば、糖尿病、肥満、神経変性疾患またはその任意の組合せ）の「発症を遅延させること」という用語は、疾患の症状の遅延を指し、その遅延は治療剤（例えば、化合物、化合物塩または医薬組成物）の投与により引き起こされる。症状の遅延は、患者の生存期間にわたって継続する必要はないが、遅延はこの期間にわたって継続してもよい。
【０１３５】
化学構造および命名法は、ＣｈｅｍＤｒａｗ、ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０．１、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡに由来する。
【０１３６】
ＩＩ．略語
【０１３７】
以下の略語を本明細書で使用する：
Ａｃ    アセチル
Ｂｕ    ブチル
Ｅｔ    エチル
Ｐｈ    フェニル
Ｍｅ    メチル
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＣＨ３ＣＮ  アセトニトリル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭＴＢＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＨＯＡｃ    酢酸
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ２ＣＯ３    炭酸二カリウム
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸二ナトリウム
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
Ｋ３ＰＯ４    リン酸三カリウム
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
Ｈｒまたはｈ    時間
ａｔｍ    気圧
ｒｔまたはＲＴ    室温
ＨＣｌ    塩酸
ＨＢｒ    臭化水素酸
Ｈ２Ｏ    水
ＮａＯＡｃ  酢酸ナトリウム
Ｈ２ＳＯ４    硫酸
Ｎ２    窒素ガス
Ｈ２    水素ガス
Ｂｒ２    臭素
ｎ−ＢｕＬｉ    ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２    酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰＰｈ３    トリフェニルホスフィン
ｒｐｍ    毎分回転数
Ｅｑｕｉｖ．    当量
Ｔｓ    トシル
ＩＰＡ    イソプロピルアルコール
【０１３８】
本明細書で使用される場合、他の略語、符号および慣例は、現代の科学文献中で使用されるものと一致している。例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．  Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：  Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ、第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年を参照されたい。
【０１３９】
ＩＩＩ．化合物および組成物
【０１４０】
本発明の化合物は、糖尿病、肥満、異脂肪血症またはその任意の組合せを含む１つまたは複数の代謝媒介障害を処置する、その重症度を低減する、またはその発症を遅延させるのに比類なく有効であり、ＰＰＡＲγとの相互作用が少ない。したがってこれらの化合物は、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｉｎｅ）およびロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγ活性化化合物よりも少ない、ＰＰＡＲγ相互作用に関する副作用を実証する。
【０１４１】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１６】
0006498195.tif 000035
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式、３〜８員のヘテロ脂環式、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ３〜６脂環式、−ＣＨ２−３〜８員のヘテロ脂環式から選択され、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７を形成しており；
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、環Ａは１〜３個のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルであり；
ｎは、０または１である］
を対象とする。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。例えば、Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、６員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式、３〜８員のヘテロ脂環式、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−６員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ３〜６脂環式または−ＣＨ２−３〜８員のヘテロ脂環式であり、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている。例えば、Ｒ２は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。他の例では、Ｒ２は、−Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０１４４】
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成している。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、
【化１７】
0006498195.tif 000036
から選択される環を形成しており、どちらの環も任意選択により置換されている。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜３アルキルである。例えば、Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、ｎは１である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、一緒になってオキソを形成している。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７を形成している。例えば、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、＝Ｎ−Ｏ−フェニル、＝Ｎ−Ｏ−６員のヘテロアリールまたは＝Ｎ−Ｏ−３〜８員の複素環を形成している。
【０１５０】
他の実施形態では、ｎは０である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５の両方が−Ｈである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５の一方がＨであり、他方が、−Ｈまたは−ＯＨから選択される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する６員の、飽和、部分不飽和または完全不飽和の環である。いくつかの例では、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する６員の完全不飽和の環である。例えば、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているフェニルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリミジニルまたはピリジニルであり、そのいずれかは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている。例えば、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているピリジン−２−イルである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、環Ａは、１個のＲ６で置換されている。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲ７であり、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている６員の、飽和、部分不飽和または完全不飽和の環である。例えば、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているフェニルである。他の例では、環Ａは、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているフェニルである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリミジニルまたはピリジニルであり、そのいずれかは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている。例えば、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているピリジン−２−イルである。他の例では、環Ａは、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているピリジン−２−イルである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０１６３】
別の態様は、式ＩＩの化合物：
【化１８】
0006498195.tif 000037
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式、３〜８員のヘテロ脂環式、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ３〜６脂環式、−ＣＨ２−３〜８員のヘテロ脂環式から選択され、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７を形成しており；
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、環Ａは１〜３個のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルである］
を対象とする。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。例えば、Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、６員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式、３〜８員のヘテロ脂環式、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−６員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ３〜６脂環式または−ＣＨ２−３〜８員のヘテロ脂環式であり、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている。例えば、Ｒ２は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。他の例では、Ｒ２は、−Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０１６６】
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成している。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜３アルキルである。例えば、Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、ｎは１である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、一緒になってオキソを形成している。
【０１７０】
他の実施形態では、ｎは０である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５の両方が−Ｈである。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５の一方がＨであり、他方が、−Ｈまたは−ＯＨから選択される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する６員の、飽和、部分不飽和または完全不飽和の環である。例えば、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているフェニルである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリミジニルまたはピリジニルであり、そのいずれかは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている。例えば、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているピリジン−２−イルである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、環Ａは、１個のＲ６で置換されている。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている６員の、飽和、部分不飽和または完全不飽和の環である。例えば、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているフェニルである。他の例では、環Ａは、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているフェニルである。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリミジニルまたはピリジニルであり、そのいずれかは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている。例えば、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているピリジン−２−イルである。他の例では、環Ａは、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているピリジン−２−イルである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０１８３】
本発明の別の態様は、式ＩＩａの化合物：
【化１９】
0006498195.tif 000038
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りである］
を提供する。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。例えば、Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。他の例では、Ｒ１は、−Ｈ、メチルまたはエチルである。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、環Ａは、１〜２個のＲ６で任意選択により置換されているフェニルである。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、１〜２個のＲ６で任意選択により置換されているピリジン−２−イルである。
【０１８９】
本発明の別の態様は、式ＩＩａ−１の化合物：
【化２０】
0006498195.tif 000039
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りである］
を提供する。
【０１９０】
本発明の別の態様は、式ＩＩｂの化合物：
【化２１】
0006498195.tif 000040
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りであり、Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
を提供する。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨである。
【０１９２】
本発明の別の態様は、式ＩＩｂ−１の化合物：
【化２２】
0006498195.tif 000041
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りであり、Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
を提供する。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩｂ−１の化合物は、式ＩＩｂ−１ａ、ＩＩｂ−１ｂ、ＩＩｂ−１ｃ、またはＩＩｂ−１ｄの化合物：
【化２３】
0006498195.tif 000042
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りであり、Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
である。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨである。
【０１９６】
本発明の別の態様は、式ＩＩｂ−２の化合物：
【化２４】
0006498195.tif 000043
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りであり、Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
を提供する。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨである。
【０１９８】
本発明の別の態様は、式ＩＩｂ−３の化合物：
【化２５】
0006498195.tif 000044
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りであり、Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
を提供する。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨである。
【０２００】
本発明の別の態様は、式ＩＩｂ−４の化合物：
【化２６】
0006498195.tif 000045
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りであり、Ｒ４ａは、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている］
を提供する。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨである。
【０２０２】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩの化合物：
【化２７】
0006498195.tif 000046
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式、３〜８員のヘテロ脂環式、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ３〜６脂環式、−ＣＨ２−３〜８員のヘテロ脂環式から選択され、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７を形成しており；
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、環Ａは１〜３個のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルである］
を提供する。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。例えば、Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式または３〜８員のヘテロ脂環式であり、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている。他の例では、Ｒ２は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。他の例では、Ｒ２は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成している。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜３アルキルである。例えば、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５の一方がＨであり、他方が独立に、−Ｈまたは−ＯＨから選択される。例えば、Ｒ４およびＲ５の両方が−Ｈである。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている６員の、飽和、部分不飽和または完全不飽和の環である。例えば、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているフェニルである。他の例では、環Ａは、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているフェニルである。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリミジニルまたはピリジニルであり、そのいずれかは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されている。例えば、環Ａは、１〜３個のＲ６で任意選択により置換されているピリジン−２−イルである。他の例では、環Ａは、ハロ、−ＯＲ７または−Ｃ１〜６アルキルで任意選択により置換されているピリジン−２−イルである。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０２１２】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩａの化合物：
【化２８】
0006498195.tif 000047
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りである］
を提供する。
【０２１３】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩｂ−１の化合物：
【化２９】
0006498195.tif 000048
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りである］
を提供する。
【０２１４】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩｂ−２の化合物：
【化３０】
0006498195.tif 000049
または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および環Ａは、式Ｉの化合物において上で定義の通りである］
を提供する。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、表１に記載される化合物から選択される：
【表１−１】
0006498195.tif 000050
【表１−２】
0006498195.tif 000051
【表１−３】
0006498195.tif 000052
【表１−４】
0006498195.tif 000053
【０２１６】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩａ−１、ＩＩａ−２、ＩＩｂ、ＩＩｂ−１、ＩＩｂ−２、ＩＩｂ−３、ＩＩｂ−４、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ−１またはＩＩＩｂ−２の化合物は、塩（例えば、酸塩または金属塩（例えば、アルカリ金属塩）として提供される。例えば、式ＩＩｂの化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩または塩化水素塩として提供される。
【０２１７】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩａ−１、ＩＩａ−２、ＩＩｂ、ＩＩｂ−１、ＩＩｂ−２、ＩＩｂ−３、ＩＩｂ−４、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ−１またはＩＩＩｂ−２の化合物、その塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはＨＣｌ塩）、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチンなど）；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、スタチン（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチンまたはその任意の組合せ））；ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−２アゴニスト；またはその任意の組合せをさらに含む。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、β−アドレナリン作用性アゴニスト（例えば、β１−アドレナリン作用性アゴニスト、β２−アドレナリン作用性アゴニスト、β３−アドレナリン作用性アゴニストまたはその任意の組合せ）をさらに含む。β−アドレナリン作用性アゴニストの非限定的な例には、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ナイリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロールまたはその任意の組合せが含まれる。
【０２２０】
他の実施形態では、医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤をさらに含む。本発明の医薬組成物に有用なホスホジエステラーゼ阻害剤の例には、非選択的阻害剤または選択的阻害剤が含まれる。例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、カフェイン（１，３，７−トリメチルキサンチン）、テオブロミン（３，７−ジメチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、テオフィリン（１，３−ジメチル−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）またはその任意の組合せから選択される非選択的阻害剤を含む。他の例では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ミルリノン（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル）、シロスタゾール（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン）、シロミラスト（４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸）、ロリプラム（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ピロリジン−２−オン）、ロフルミラスト（３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）またはその任意の組合せから選択される選択的阻害剤を含む。
【０２２１】
他の実施形態では、医薬組成物は、体重減少薬（ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ｄｒｕｇ）をさらに含む。体重減少薬の非限定的な例には、食欲抑制剤（例えば、Ｍｅｒｉｄｉａなど）、脂肪吸収阻害剤（例えば、Ｘｅｎｉｃａｌなど）、またはエフェドリンもしくはその多様な塩などの交感神経興奮活性を増強する化合物が含まれる。
【０２２２】
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の追加の医薬品または他の薬物も含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌａｄｏｎｅ）、クロロチアジドまたはその組合せなどの利尿剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、レニン（ｒｅｎｎｉｎ）−アンジオテンシン系の活性を制限する１つまたは複数の薬剤、例えば、アンジオテンシン変換（ｃｏｎｃｅｒｔｉｎｇ）酵素阻害剤、すなわち、ＡＣＥ阻害剤、例えば、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリルなど、および／またはアンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、すなわち、ＡＲＢ、例えば、カンデサルタン、ロサルタン、オルメサルタンなど；および／またはレニン阻害剤をさらに含む。他の実施形態では、医薬組成物は、β−アドレナリン作用性受容体遮断剤、およびカルシウムチャネル遮断剤、例えば、アムロジピンを含む代替手段により高血圧を制限する化合物をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数のスタチン、すなわち、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチンまたは薬学的に許容されるその任意の組合せをさらに含む。
【０２２３】
別の実施形態では、医薬組成物は、エキセナチド（例えば、エキセンディン−４）、リラグルチド、タスポグルチドまたはその任意の組合せなどのＧＬＰアナログをさらに含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン、ベルベリンまたはその任意の組合せなどのＤＰＰ４阻害剤をさらに含む。
【０２２５】
代替的な実施形態では、医薬組成物は、ベータ−アドレナリン作用性アゴニストおよび少なくとも１つの追加の体重減少薬と組み合わせたホスホジエステラーゼ阻害剤をさらに含む。他の体重減少薬の非限定的な例には、食欲抑制剤（例えば、Ｍｅｒｉｄｉａなど）、脂肪吸収阻害剤（例えば、Ｘｅｎｉｃａｌなど）、またはエフェドリンもしくはその多様な塩などの交感神経興奮活性を増強する化合物が含まれる。
【０２２６】
本発明による例示的な医薬組成物は、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇまたは約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ）の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩａ−１、ＩＩａ−２、ＩＩｂ、ＩＩｂ−１、ＩＩｂ−２、ＩＩｂ−３、ＩＩｂ−４、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ−１もしくはＩＩＩｂ−２の化合物、またはその塩を有する単一の単位剤形を含む。
【０２２７】
ＩＶ．方法
【０２２８】
本発明の別の態様は、１つまたは複数の代謝性炎症媒介疾患を処置する、その重症度を低減する、またはその発症を遅延させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩａ−１、ＩＩａ−２、ＩＩｂ、ＩＩｂ−１、ＩＩｂ−２、ＩＩｂ−３、ＩＩｂ−４、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ−１もしくはＩＩＩｂ−２の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２２９】
本明細書で使用される場合、代謝性炎症媒介疾患（例えば、糖尿病（例えば、１型または２型糖尿病）、高血圧、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病または認知症（ｄｉｍｅｎｓｉａ）（例えば、早発性認知症））の発症を遅延させる、その症状を軽減する、または該疾患を処置することは、代謝性炎症媒介疾患の症状を処置することまたは疾患自体を処置することを含む。
【０２３０】
本発明の一態様は、患者における糖尿病（例えば、１型または２型糖尿病）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物：
【化３１】
0006498195.tif 000054
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式、３〜８員のヘテロ脂環式、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ３〜６脂環式、−ＣＨ２−３〜８員のヘテロ脂環式から選択され、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７を形成しており；
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、環Ａは１〜３個のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルであり；
ｎは、０または１である］
を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２３１】
いくつかの方法では、式Ｉの化合物は、表１に記載された化合物から選択される。
【０２３２】
いくつかの方法では、式Ｉの化合物は、塩（例えば、ＨＣｌ塩または金属塩）として提供される。例えば、式Ｉの化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩または塩化水素（ＨＣｌ）塩として提供される。
【０２３３】
いくつかの方法では、患者は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩａ−１、ＩＩａ−２、ＩＩｂ、ＩＩｂ−１、ＩＩｂ−２、ＩＩｂ−３、ＩＩｂ−４、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ−１またはＩＩＩｂ−２の化合物を含む医薬組成物を投与され、該化合物は、約７０ｅ．ｅ．％もしくはそれ超（例えば、８０ｅ．ｅ．％もしくはそれ超、９０ｅ．ｅ．％もしくはそれ超、９５ｅ．ｅ．％もしくはそれ超または９９ｅ．ｅ．％もしくはそれ超）の純度を有する。
【０２３４】
いくつかの方法は、患者へのベータ−アドレナリン作用性アゴニストの投与をさらに含む。例えば、ベータ−アドレナリン作用性アゴニストは、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニストまたはその任意の組合せを含む。他の例では、ベータ−アドレナリン作用性アゴニストは、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ナイリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロールまたはその任意の組合せを含む。
【０２３５】
いくつかの方法は、患者へのホスホジエステラーゼ阻害剤の投与をさらに含む。ホスホジエステラーゼ阻害剤の例には、非選択的阻害剤または選択的阻害剤が含まれる。例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、カフェイン（１，３，７−トリメチルキサンチン）、テオブロミン（３，７−ジメチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、テオフィリン（１，３−ジメチル−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）またはその任意の組合せから選択される非選択的阻害剤を含む。他の例では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ミルリノン（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル）、シロスタゾール（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン）、シロミラスト（４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸）、ロリプラム（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ピロリジン−２−オン）、ロフルミラスト（３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）またはその任意の組合せから選択される選択的阻害剤を含む。
【０２３６】
いくつかの方法は、利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロタラドン、クロロチアジドまたはその組合せ）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリルまたはその組合せ）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）（例えば、カンデサルタン、ロサルタン、オルメサルタンまたはその組合せ）、レニン阻害剤またはその任意の組合せを含むがこれらに限定されない１つまたは複数の追加の医薬品の投与をさらに含む。他の方法は、β−アドレナリン作用性受容体遮断剤およびカルシウムチャネル遮断剤（例えば、アムロジピン）を含む、代替手段によって高血圧を制限する化合物の投与をさらに含む。いくつかの方法では、患者は、１つまたは複数のスタチン（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチンまたはその任意の組合せ）をさらに投与される。
【０２３７】
いくつかの方法は、エキセナチド（例えば、エキセンディン−４）、リラグルチド、タスポグルチドまたはその任意の組合せなどのＧＬＰアナログを患者に投与するステップをさらに含む。
【０２３８】
いくつかの方法は、患者に、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン、ベルベリンまたはその任意の組合せ）を投与するステップをさらに含む。
【０２３９】
いくつかの方法は、患者に、ベータ−アドレナリン作用性アゴニストおよび少なくとも１つの追加の体重減少薬と組み合わせてホスホジエステラーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む。他の体重減少薬の非限定的な例には、食欲抑制剤（例えば、Ｍｅｒｉｄｉａなど）、脂肪吸収阻害剤（例えば、Ｘｅｎｉｃａｌなど）、またはエフェドリンまたはその多様な塩などの、交感神経興奮活性を増強する化合物が含まれる。
【０２４０】
１つまたは複数の追加の薬物（例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤および／またはベータ−アドレナリン作用性アゴニスト）の投与を含む方法では、１つまたは複数の追加の薬物は、本発明の化合物または組成物と同時にまたは逐次的に投与することができる。
【０２４１】
本発明の別の態様は、患者における高血圧または異脂肪血症を処置するまたはその重症度を低減する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物：
【化３２】
0006498195.tif 000055
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式、３〜８員のヘテロ脂環式、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ３〜６脂環式、−ＣＨ２−３〜８員のヘテロ脂環式から選択され、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７を形成しており；
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、環Ａは１〜３個のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルであり；
ｎは、０または１である］
を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２４２】
いくつかの方法では、式Ｉの化合物は、表１に記載された化合物から選択される。
【０２４３】
いくつかの方法では、式Ｉの化合物は、塩（例えば、ＨＣｌ塩または金属塩）として提供される。例えば、式Ｉの化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩または塩化水素塩として提供される。
【０２４４】
いくつかの方法では、患者は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩａ−１、ＩＩａ−２、ＩＩｂ、ＩＩｂ−１、ＩＩｂ−２、ＩＩｂ−３、ＩＩｂ−４、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ−１またはＩＩＩｂ−２の化合物を含む医薬組成物を投与され、該化合物は、約７０ｅ．ｅ．％またはそれ超（例えば、８０ｅ．ｅ．％またはそれ超、９０ｅ．ｅ．％またはそれ超、９５ｅ．ｅ．％またはそれ超あるいは９９ｅ．ｅ．％またはそれ超）の純度を有する。
【０２４５】
いくつかの方法は、患者へのベータ−アドレナリン作用性アゴニストの投与をさらに含む。例えば、ベータ−アドレナリン作用性アゴニストは、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニストまたはその任意の組合せを含む。他の例では、ベータ−アドレナリン作用性アゴニストは、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ナイリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロールまたはその任意の組合せを含む。
【０２４６】
いくつかの方法は、患者へのホスホジエステラーゼ阻害剤の投与をさらに含む。ホスホジエステラーゼ阻害剤の例には、非選択的阻害剤または選択的阻害剤が含まれる。例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、カフェイン（１，３，７−トリメチルキサンチン）、テオブロミン（３，７−ジメチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、テオフィリン（１，３−ジメチル−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）またはその任意の組合せから選択される非選択的阻害剤を含む。他の例では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ミルリノン（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル）、シロスタゾール（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン）、シロミラスト（４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸）、ロリプラム（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ピロリジン−２−オン）、ロフルミラスト（３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）またはその任意の組合せから選択される選択的阻害剤を含む。
【０２４７】
いくつかの方法は、利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロタラドン、クロロチアジドまたはその組合せ）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリルまたはその組合せ）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）（例えば、カンデサルタン、ロサルタン、オルメサルタンまたはその組合せ）、レニン阻害剤またはその任意の組合せを含むがこれらに限定されない１つまたは複数の追加の医薬品の投与をさらに含む。他の方法は、β−アドレナリン作用性受容体遮断剤およびカルシウムチャネル遮断剤（例えば、アムロジピン）を含む、代替的手段によって高血圧を制限する化合物の投与をさらに含む。いくつかの方法では、患者は、１つまたは複数のスタチン（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチンまたはその任意の組合せ）をさらに投与される。
【０２４８】
いくつかの方法は、エキセナチド（例えば、エキセンディン−４）、リラグルチド、タスポグルチドまたはその任意の組合せなどのＧＬＰアナログを患者に投与するステップをさらに含む。
【０２４９】
いくつかの方法は、患者に、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン、ベルベリンまたはその任意の組合せ）を投与するステップをさらに含む。
【０２５０】
いくつかの方法は、患者に、ベータ−アドレナリン作用性アゴニストおよび少なくとも１つの追加の体重減少薬と組み合わせてホスホジエステラーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む。他の体重減少薬の非限定的な例には、食欲抑制剤（例えば、Ｍｅｒｉｄｉａなど）、脂肪吸収阻害剤（例えば、Ｘｅｎｉｃａｌなど）、またはエフェドリンまたはその多様な塩などの、交感神経興奮活性を増強する化合物が含まれる。
【０２５１】
１つまたは複数の追加の薬物（例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤および／またはベータ−アドレナリン作用性アゴニスト）の投与を含む方法では、１つまたは複数の追加の薬物は、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。
【０２５２】
本発明の別の態様は、患者における肥満（例えば、中心性肥満）を処置する、その重症度を低減する、またはその発症を遅延させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物：
【化３３】
0006498195.tif 000056
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式、３〜８員のヘテロ脂環式、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ３〜６脂環式、−ＣＨ２−３〜８員のヘテロ脂環式から選択され、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７を形成しており；
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、環Ａは１〜３個のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルであり；
ｎは、０または１である］
を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２５３】
いくつかの方法では、式Ｉの化合物は、表１に記載された化合物から選択される。
【０２５４】
いくつかの方法では、式Ｉの化合物は、塩（例えば、ＨＣｌ塩または金属塩）として提供される。例えば、式Ｉの化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩または塩化水素塩として提供される。
【０２５５】
いくつかの方法では、患者は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩａ−１、ＩＩａ−２、ＩＩｂ、ＩＩｂ−１、ＩＩｂ−２、ＩＩｂ−３、ＩＩｂ−４、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ−１またはＩＩＩｂ−２の化合物を含む医薬組成物を投与され、該化合物は、約７０ｅ．ｅ．％またはそれ超（例えば、８０ｅ．ｅ．％またはそれ超、９０ｅ．ｅ．％またはそれ超、９５ｅ．ｅ．％またはそれ超あるいは９９ｅ．ｅ．％またはそれ超）の純度を有する。
【０２５６】
いくつかの方法は、患者へのベータ−アドレナリン作用性アゴニストの投与をさらに含む。例えば、ベータ−アドレナリン作用性アゴニストは、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニストまたはその任意の組合せを含む。他の例では、ベータ−アドレナリン作用性アゴニストは、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ナイリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロールまたはその任意の組合せを含む。
【０２５７】
いくつかの方法は、患者へのホスホジエステラーゼ阻害剤の投与をさらに含む。ホスホジエステラーゼ阻害剤の例には、非選択的阻害剤または選択的阻害剤が含まれる。例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、カフェイン（１，３，７−トリメチルキサンチン）、テオブロミン（３，７−ジメチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、テオフィリン（１，３−ジメチル−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）またはその任意の組合せから選択される非選択的阻害剤を含む。他の例では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ミルリノン（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル）、シロスタゾール（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン）、シロミラスト（４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸）、ロリプラム（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ピロリジン−２−オン）、ロフルミラスト（３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）またはその任意の組合せから選択される選択的阻害剤を含む。
【０２５８】
いくつかの方法は、利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロタラドン、クロロチアジドまたはその組合せ）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリルまたはその組合せ）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）（例えば、カンデサルタン、ロサルタン、オルメサルタンまたはその組合せ）、レニン阻害剤またはその任意の組合せを含むがこれらに限定されない１つまたは複数の追加の医薬品の投与をさらに含む。他の方法は、β−アドレナリン作用性受容体遮断剤およびカルシウムチャネル遮断剤（例えば、アムロジピン）を含む、代替的手段によって高血圧を制限する化合物の投与をさらに含む。いくつかの方法では、患者は、１つまたは複数のスタチン（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチンまたはその任意の組合せ）をさらに投与される。
【０２５９】
いくつかの方法は、エキセナチド（例えば、エキセンディン−４）、リラグルチド、タスポグルチドまたはその任意の組合せなどのＧＬＰアナログを患者に投与するステップをさらに含む。
【０２６０】
いくつかの方法は、患者に、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン、ベルベリンまたはその任意の組合せ）を投与するステップをさらに含む。
【０２６１】
いくつかの方法は、患者に、ベータ−アドレナリン作用性アゴニストおよび少なくとも１つの追加の体重減少薬と組み合わせてホスホジエステラーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む。他の体重減少薬の非限定的な例には、食欲抑制剤（例えば、Ｍｅｒｉｄｉａなど）、脂肪吸収阻害剤（例えば、Ｘｅｎｉｃａｌなど）、またはエフェドリンまたはその多様な塩などの、交感神経興奮活性を増強する化合物が含まれる。
【０２６２】
１つまたは複数の追加の薬物（例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤および／またはベータ−アドレナリン作用性アゴニスト）の投与を含む方法では、１つまたは複数の追加の薬物は、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。
【０２６３】
いくつかの実施形態は、患者の食事を制限することをさらに含む。
【０２６４】
いくつかの実施形態は、患者の身体活動の持続期間または強度を増加することをさらに含む。
【０２６５】
本発明の別の態様は、患者における神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ））を処置する、その重症度を低減する、またはその発症を遅延させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物：
【化３４】
0006498195.tif 000057
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｃ３〜６脂環式、３〜８員のヘテロ脂環式、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ３〜６脂環式、−ＣＨ２−３〜８員のヘテロ脂環式から選択され、そのそれぞれは、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ原子、Ｏ原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個までの追加のヘテロ原子を含む、任意選択により置換されている５〜８員の飽和または部分不飽和の複素環式環を形成し；
Ｒ３は、ハロ、−ＯＨまたはフェニルから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、
またはＲ４およびＲ５は、一緒になってオキソまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７を形成しており；
環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、環Ａは１〜３個のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ６は、独立に、ハロ、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、そのそれぞれは、ハロまたは−ＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキルまたはフェニルであり；
ｎは、０または１である］
を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２６６】
アルツハイマー病の症状を軽減することまたはそれを処置することは、患者が１つまたは複数の認知試験（例えば、ＡＤＡＳ認知検査、Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  Ｂａｓｅｄ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＣｈａｎｇｅまたはＳｅｖｅｒｅ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  Ｂａｔｔｅｒｙ）におけるベースラインからの向上を示すとき、実証され得る。さらに、アルツハイマー病の症状を軽減することまたはそれを処置することは、患者がアルツハイマー病に関連する１つまたは複数のバイオマーカー（例えば、ＣＳＦ  ＡβまたはＣＳＦ  ＡＴ）におけるベースラインからの減少を示すとき、実証され得る。
【０２６７】
パーキンソン病の症状を軽減することまたはそれを処置することは、患者がＵｎｉｆｉｅｄ  ＰＤ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅを含む１つまたは複数の試験におけるベースラインからの向上を示すとき、実証され得る。パーキンソン病の発症を遅延させることは、未処置の患者集団または代替的な療法で処置した患者集団と比較した場合に、患者が改善した「発現までの時間（ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ）」またはドーパミン作用性療法までの時間を示すとき、実証され得る。
【０２６８】
Ｖ．使用、製剤および投与
【０２６９】
上で論じた通り、本発明は、糖尿病、肥満、高血圧、異脂肪血症またはその任意の組合せなどの代謝性炎症媒介疾患を処置するための処置剤として有用な化合物を提供する。
【０２７０】
したがって、本発明の別の態様では、本明細書に記載の化合物のいずれかを含み、任意選択により薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的に許容される組成物が提供される。特定の実施形態では、これらの組成物は、任意選択により１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含む。
【０２７１】
本発明の化合物のいくつかは、処置に合った遊離形態で、または適切な場合には薬学的に許容されるその誘導体もしくはプロドラッグとして存在し得ることも理解されよう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグには、それに限定されるものではないが、必要としている患者に投与されると、本明細書の他所に記載の化合物またはその代謝産物もしくは残基（ｒｅｓｉｄｕｅ）を直接的または間接的に提供することができる、薬学的に許容される塩、エステル、かかるエステルの塩、または任意の他の付加物もしくは誘導体が含まれる。
【０２７２】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒトおよびより下等の動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントに投与されると、本発明の化合物または阻害活性のあるその代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩を意味する。
【０２７３】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書に組み込まれるＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において、薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来する塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用されている他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性または油溶性または分散性生成物は、かかる四級化によって得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハライド、ハイドロオキサイド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。
【０２７４】
上記の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルをさらに含み、これには、本明細書で使用される場合、所望の特定の剤形に適した任意のおよびすべての溶媒、賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤等が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々な担体およびその調製のための公知の技術を開示している。任意の望ましくない生物学的作用を生じる、またはその他の方法で薬学的に許容される組成物の任意の他の構成成分（複数可）と有害な方式で相互作用するなどによって任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除き、その担体の使用は、本発明の範囲に含まれるものとする。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例には、それに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末化トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックスなどの添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性のある滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤が含まれ、これらは製剤者（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）の判断に従って組成物中に存在することもできる。
【０２７５】
本発明によれば、化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、代謝疾患（例えば、肥満、糖尿病、高血圧、異脂肪血症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、認知症など）、またはその任意の組合せ）を処置、予防またはその重症度を低減するのに有効な量である。
【０２７６】
医薬組成物は、本発明の方法に従って、肥満および／または肥満関連疾患を処置し、またはその重症度を低減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。
【０２７７】
必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全体的な状態、特定の薬剤、その投与方法等に応じて被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは投与を容易にし、投与量を均一にするために単位剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）に製剤化される。表現「単位剤形」は、本明細書で使用される場合、処置を受ける患者に適した、薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの合計使用量は、担当医によって良好な医学的判断の範囲内で決定されることを理解されよう。任意の特定の患者または生物に合った具体的な有効用量レベルは、処置を受ける障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度、処置期間、使用される具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野で公知の類似の因子を含む様々な因子に応じて変わる。用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物、例えば哺乳動物、より具体的にはヒトを意味する。
【０２７８】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置を受ける感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口で、直腸に、非経口で、槽内に、腟内に、腹腔内に、局所に（散剤、軟膏またはドロップ剤などによる）、頬側に、経口または鼻腔用スプレーとして等により投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、被験体の体重につき１日あたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与レベルで経口または非経口により１日１回または複数回投与して、所望の治療効果を得ることができる。あるいは、本発明の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇおよび約１２０ｍｇ／ｋｇの間の投与レベルで経口または非経口投与することができる。
【０２７９】
経口投与用の液体剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）には、それに限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性な化合物に加えて、例えば、水または、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの、他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当技術分野で一般に使用されている不活性賦形剤を含有することができる。経口組成物は、不活性賦形剤に加えて、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料などのアジュバントを含むこともできる。
【０２８０】
注射可能な調製物、例えば、注入可能な滅菌水性または油性懸濁液は、公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注入可能な滅菌調製物は、非毒性の許容される非経口用賦形剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば１，３−ブタンジオール溶液としてであってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに無菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的に合った、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、注射剤の調製には、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【０２８１】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注入可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０２８２】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましいことが多い。これは、水溶性の低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次に、化合物の吸収速度は、その溶解速度に応じて変わり、この溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内に化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ酸（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０２８３】
直腸または膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体になり、したがって直腸または膣腔内で融解し、活性な化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の添加剤または担体と混合することによって調製され得る坐剤であることが好ましい。
【０２８４】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形では、活性な化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにその混合物などの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される添加剤または担体と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０２８５】
類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらの固体剤形は、任意選択により乳白剤を含有することができ、固体剤形が任意選択により遅延方式で腸管の特定部分でのみ、または優先的に活性成分（複数可）を放出する組成のものであってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することができる。
【０２８６】
活性な化合物は、上記の１つまたは複数の添加剤を伴うマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出調節コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形では、活性な化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性賦形剤と混ぜ合わせることができる。かかる剤形は、通常の慣行通り、不活性賦形剤以外の追加の物質、例えば打錠用滑沢剤、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の打錠用助剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。これらの固体剤形は、任意選択により乳白剤を含有することができ、固体剤形が任意選択により遅延方式で腸管の特定部分でのみ、または優先的に活性成分（複数可）を放出する組成のものであってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。
【０２８７】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤が含まれる。活性な構成成分は、必要に応じて、無菌条件下で薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤または緩衝剤と混ぜ合わされる。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲に含まれるものとする。さらに本発明は、身体への化合物の送達を調節するというさらなる利点を有する経皮貼付剤の使用を企図する。かかる剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または分散させることによって調製される。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る化合物の流れを増加させることもできる。その速度は、律速膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって調節することができる。
【０２８８】
一般に上記の通り、本発明の化合物は、代謝疾患の処置に有用である。
【０２８９】
本発明において肥満および／または体重減少の処置として利用される化合物の活性、またはより重要には低下したＰＰＡＲγ活性は、一般に当技術分野で記載されている方法および本明細書に提供する実施例に記載の方法に従ってアッセイすることができる。
【０２９０】
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、併用療法において使用することができ、すなわち本化合物および薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の他の所望の治療または医療手順と同時、その前、またはその後に投与され得ることも十分に理解される。組合せレジメンにおいて使用される療法（治療または手順）の特定の組合せについては、所望の治療および／または手順の適合性ならびに達成されるべき所望の治療効果が考慮される。使用される複数の療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得ること（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与することができる）、または異なる効果（例えば、任意の有害作用の調節）を達成し得ることも十分に理解される。本明細書で使用される場合、普通は特定の疾患または状態を処置または予防するために投与される追加の治療剤は、「処置を受ける疾患または状態に適した」ものとして公知である。
【０２９１】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、普通はその治療剤を唯一の活性薬剤として含む組成物として投与する量以下である。好ましくは、現在開示の組成物における追加の治療剤の量は、その薬剤を治療活性のある唯一の薬剤として含む組成物中に普通は存在する量の、約５０％〜１００％の範囲である。
【０２９２】
本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテルなどの埋込み式の医療デバイスをコーティングするための組成物に組み込むこともできる。したがって本発明は、別の態様では、一般に上記の本明細書のクラスおよびサブクラスの本発明の化合物ならびに埋込み式デバイスをコーティングするのに適した担体を含む、埋込み式デバイスをコーティングするための組成物を含む。さらに別の態様では、本発明は、一般に上記の本明細書のクラスおよびサブクラスの本発明の化合物ならびに埋込み式デバイスをコーティングするのに適した担体を含む組成物でコーティングした埋込み式デバイスを含む。適切なコーティングおよびコーティングされる埋込み式デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号および同第５，３０４，１２１号に記載されており、そのそれぞれは参照によって組み込まれる。コーティングは、一般に、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニルおよびその混合物などの生体適合性ポリマー性材料である。コーティングは、任意選択により、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組合せの適切なトップコートによりさらに被覆して、組成物に調節放出特性を付与することができる。
【０２９３】
本発明の別の態様は、生物学的試料または患者の代謝疾患を処置すること（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）に関し、その方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩａ−１、ＩＩａ−２、ＩＩｂ、ＩＩｂ−１、ＩＩｂ−２、ＩＩｂ−３、ＩＩｂ−４、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ−１、もしくはＩＩＩＢ−２の化合物を含む医薬組成物を投与し、または生物学的試料を式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩａ−１、ＩＩａ−２、ＩＩｂ、ＩＩｂ−１、ＩＩｂ−２、ＩＩｂ−３、ＩＩｂ−４、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ−１、もしくはＩＩＩＢ−２の化合物を含む医薬組成物と接触させるステップを含む、。用語「生物学的試料」には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、ならびに血液、唾液、尿、糞、精液、涙または他の体液またはその抽出物が含まれる。
【０２９４】
ＶＩ．一般合成スキーム
【０２９５】
式Ｉの化合物は、市販のまたは公知の出発材料から容易に合成することができる。式Ｉの化合物を生成するための例示的な合成経路を、下のスキームに示す。
【０２９６】
スキーム１
【化３５】
0006498195.tif 000058
【０２９７】
スキーム１では、出発材料１ａはアルキル化を受け、中間体１ｂを生成し、これが水素化を受け、中間体１ｃを生成する。
【０２９８】
スキーム２
【化３６】
0006498195.tif 000059
【０２９９】
スキーム２では、中間体１ｃと２ａが塩基性条件下でカップリングして、中間体２ｂを生成する。中間体２ｂは、加水分解されて、カルボン酸２ｃを生成し、カルボン酸２ｃはアミド化を受け、式ＩＩＩの化合物を生成する。中間体２ｂは、アミド化を受け、式ＩＩＩの化合物を生成することもできる。
【０３００】
スキーム３
【化３７】
0006498195.tif 000060
【０３０１】
スキーム３では、エステル３ａが式ＩＩＩの化合物に直接変換される。
【０３０２】
スキーム４
【化３８】
0006498195.tif 000061
【０３０３】
スキーム４では、中間体１ｃはアルキル化を介して中間体４ａとカップリングして（例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル型合成）、中間体４ｂを生成する。中間体４ｂは加水分解されて、カルボン酸４ｃを生成し、これがアミド化を受け、式ＩＩの化合物を生成する。
【０３０４】
スキーム５
【化３９】
0006498195.tif 000062
ｇ１）（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンリガンドでの野依還元
ｇ２）（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンリガンドでの野依還元
【０３０５】
スキーム５では、式ＩＩａの化合物が野依還元を受け、式５ａの化合物または式５ｂの化合物のいずれかを形成する。
【０３０６】
スキーム６
【化４０】
0006498195.tif 000063
ｇ１）（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンリガンドでの野依還元
ｇ２）（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンリガンドでの野依還元
【化４１】
0006498195.tif 000064
【０３０７】
スキーム６では、エステル６ａが野依還元を受け、中間体６ｂまたは６ｃを生成する。中間体６ｂまたは６ｃは、アミド化を受け、それぞれ、式６ｄまたは６ｅの化合物を生成する。
【実施例】
【０３０８】
（実施例）
【０３０９】
ＨＰＬＣについての一般的方法：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＸＤＢ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ  １．８ミクロンカラム。溶媒Ａ水（０．１％ＴＦＡ）；溶媒Ｂアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）、グラジエント５分９５％Ａ〜９５％Ｂ；１分保持；１分リサイクル；次に０．５分保持；ＵＶ検出。
【０３１０】
（実施例１）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル。
【化４２】
0006498195.tif 000065
【０３１１】
（２Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロパン酸エチル（８．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）（Ａｉｋｉｎｓ，  Ｊ．Ａ．；Ｈａｕｒｅｚ，  Ｍ．；Ｒｉｚｚｏ，  Ｊ．Ｒ．；Ｖａｎ  Ｈｏｅｃｋ，  Ｊ−Ｐ．；Ｂｒｉｏｎｅ，  Ｗ．；Ｋｅｓｔｅｍｏｎｔ，  Ｊ−Ｐ．；Ｓｔｅｖｅｎｓ，  Ｃ．；Ｌｅｍａｉｒ，  Ｘ．；Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ，  Ｇ．Ａ．；Ｍａｒｌｏｔ，  Ｅ．；Ｆｏｒｓｔ，  Ｍ．；Ｈｏｕｐｉｓ，  Ｉ．Ｎ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５年、７０巻、４６９５〜４７０５頁に従って調製した）を塩化メチレン（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８ナフタレンジアミン（７．１４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（６．３２ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで撹拌し、出発材料が消費されるまで、ＨＰＬＣにより監視した。反応混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、油（２Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−エトキシプロパノエート（６．４５ｇ）を得て、これをさらなる精製なしに使用した。
【０３１２】
（２Ｓ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル（６．４５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム炭素（１０％パラジウム：カーボンブラック、４．５０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を水素のバルーン雰囲気下に置いた。混合物をＲＴで撹拌し、ＳＭの消費についてＨＰＬＣにより監視した。完了したら、反応雰囲気を窒素に交換して、１５分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅで濾過することによって、不溶物を除去した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（４．３２ｇを油として得て、これをさらなる精製なしに利用した。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１８  （ｔ，  Ｊ＝７．０５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．２４  （ｔ，  Ｊ＝７．１５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  Ｊ＝６．６３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２  （ｍ  １  Ｈ），  ４．０２  （ｔ，  Ｊ＝６．６３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ＝７．０５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．５０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．５０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）
【０３１４】
（実施例２）（２Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル。
【化４３】
0006498195.tif 000066
【０３１５】
（２Ｒ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロパン酸エチル（８．００ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）（Ｐａｒｍｅｎｏｎ，  Ｃ．；Ｇｕｉｌｌａｒｄ，  Ｊ．；Ｃａｉｇｎａｒｄ，  Ｄ−Ｈ．；Ｈｅｎｎｕｙｅｒ，  Ｎ．；Ｓｔａｅｌｓ，  Ｂ．；Ａｕｄｉｎｏｔ−Ｂｏｕｃｈｅｚ，  Ｖ．；Ｂｏｕｔｉｎ，  Ｊ−Ａ．；Ｄａｃｑｕｅｔ，  Ｃ．；Ｋｔｏｒｚａ，  Ａ．；Ｖｉａｕｄ−Ｍａｓｓｕａｒｄ，  Ｍ−Ｃ．  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００８年、１８巻、１６１７〜１６２２頁に従って調製した）を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８ナフタレンジアミン（１３．３４ｇ、６２．２５ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１１．８１ｇ、６２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで撹拌し、出発材料が消費されるまで、ＨＰＬＣにより監視した。反応混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、油（２Ｒ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−エトキシプロパノエート（１２．２７ｇ）を得て、これをさらなる精製なしに使用した。
【０３１６】
（２Ｒ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル（９．８２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（４．００ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中撹拌混合物を、水素（バルーン）下で終夜撹拌した。この時点で、反応が完了したことをＨＰＬＣ／ＭＳが示す。混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を真空中で蒸発させ、淡褐色油（６．５５ｇ）を得て、これをさらなる精製なしに利用した。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．２０  （ｔ，  Ｊ＝７．００  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．２２  （ｔ，  Ｊ＝７．１３  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  Ｊ＝６．６３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２  （ｍ  １  Ｈ），  ４．０２  （ｔ，  Ｊ＝６．６３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ＝７．００  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．５０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．５０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）
【０３１８】
（実施例３）（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（３−ヨードベンジル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号７）。
【化４４】
0006498195.tif 000067
【０３１９】
テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）に溶解した（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（３９５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）に、（３−ヨードフェニル）メタノール（５０４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、トリブチルホスフィン（０．６２０ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４９０ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物をＲＴで６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ機器（１２ｇ  Ｇｏｌｄシリカゲルカラム、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで溶出、２５４ｎｍで収集）を使用してクロマトグラフにかけた。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で蒸発させて、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（３−ヨードベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（４２２ｍｇ）を無色油として得て、これをさらなる精製なしに使用した。
【０３２０】
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（３−ヨードベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（４２２ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８２２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中で懸濁させ、反応混合物を氷／水浴中で冷却した。メタノール（２．３５ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）中水酸化カリウム（０．９９５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をこの冷却した反応混合物に５分かけて添加した。即座に、濃厚な沈殿物が形成した。反応混合物を氷／水浴中で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、濾液をＭｅＯＨ中ヒドロキシルアミン溶液として使用した。（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（３−ヨードベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に溶解し、氷／水浴中で冷却した。４ｍＬのＭｅＯＨ中ヒドロキシルアミンを添加し、反応物をＲＴで６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗製の残留物をＭｅＯＨに溶解し、混合物のｐＨがｐＨ＝１に調整されるまで、６Ｍの水性ＨＣｌを添加した。真空中で蒸発させて、粗製の残留物を１５．５ｇ  Ｃ１８Ａｑ  Ｇｏｌｄカラム（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡグラジエント）を使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ機器で精製した。画分を２１４ｎＭで収集して、（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（３−ヨードベンジル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号７）（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．１１  （ｔ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．６９  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ２．８７  （ｄ，  Ｊ＝７．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５０，  ５．０８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．０２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０８  −  ７．２１  （３  Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６４，  ０．５６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．２９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０３２２】
ＨＰＬＣ保持時間：３．９２１分
【０３２３】
ＬＣＭＳ：４４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；４６４．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３２４】
（実施例４）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル。
【化４５】
0006498195.tif 000068
【０３２５】
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（０．２００ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）に溶解した。炭酸セシウム（０．６１５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した後、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．２３４ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで撹拌し、ＨＰＬＣにより監視した。反応が完了したと判断されたら、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＲＦ機器（１２ｇ  Ｇｏｌｄシリカゲルカラム、アセトン：ヘキサングラジエント、２２０ｎＭ収集波長）でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。画分を、ＨＰＬＣを使用して同定し、収集し、真空中で濃縮して、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（０．０８５ｇ）を透明無色油として得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１０  −  １．２８  （６  Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９８  （ｔ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１７  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７２  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  １．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０３２７】
ＨＰＬＣ保持時間：３．０５０分。
【０３２８】
ＬＣＭＳ：３５２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋、３３０．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３２９】
（実施例５）（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパンアミド塩化水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（化合物番号１）。
【化４６】
0006498195.tif 000069
【０３３０】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．７０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２４ｍＬ）に溶解／懸濁して、反応混合物を氷／水浴中で冷却した。メタノール（１４ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）中水酸化カリウム（５．７１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を次に５分かけて添加した。濃厚な沈殿物が形成する。反応混合物を氷／水浴中で３０分間撹拌する。次に沈殿物を濾過により除去して、濾液をＭｅＯＨ中ヒドロキシルアミン溶液として使用する。（２Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（０．０９９４ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、氷／水浴中で冷却し、４ｍＬの上記のＭｅＯＨ中ヒドロキシルアミン溶液を添加した。反応混合物を撹拌し、ＨＰＬＣにより監視した。４時間後、反応が完了したと判断され、真空中で濃縮した。粗製の材料を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの水性ＨＣｌでｐＨを中性（ｐＨ＝７．０）に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎの水性ＨＣｌ（１×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた酸性水性層を真空中で濃縮して、１５．５ｇ  Ｃ１８Ａｑ  Ｇｏｌｄカラム（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡグラジエント）を使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ機器で精製した。画分を２１４ｎＭで収集して、ＨＰＬＣにより同定し、プールし、ＨＣｌの存在下で濃縮して（２×）、凍結乾燥後に、（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパンアミド塩化水素（化合物番号１）（０．０８２ｇ）を得た。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．１２  （ｔ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５４  （ｄｑ，  Ｊ＝９．２８，  ７．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６４，  ５．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ＝８．６６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．６６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．４９  （ｔｄ，  Ｊ＝７．８７，  １．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ＝５．４９  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０３３２】
ＨＰＬＣ保持時間：１．９８０分
【０３３３】
ＬＣＭＳ：３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；３１５．２（Ｍ−Ｈ）−
【０３３４】
（実施例６）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル。
【化４７】
0006498195.tif 000070
【０３３５】
丸底フラスコ中で、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（０．１０８４ｇ、０．４５４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）に溶解し、（４−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（０．２７８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。トリブチルホスフィン（３９０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３１０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を次に上記の溶液に順次添加した。１０分後、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析により反応が完了したと判断される。反応混合物を真空中で濃縮して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（Ｃ１８ａｑ  Ｇｏｌｄ  ３０ｇカラム、ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡグラジエント、画分を２１４ｎＭで収集した）により精製する。適切な画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を合わせ、１０ｍＬの水まで体積を減らした。飽和重炭酸ナトリウムでその水溶液を塩基性にして、エーテル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（１１．２ｍｇ；６．９％；）を油として得た。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１８  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９３  −  ３．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９８  （ｔ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１７  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ＝５．８，  ２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０３３７】
ＨＰＬＣ保持時間：３．１２８分
【０３３８】
ＬＣＭＳ：３６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３９】
（実施例７）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸塩酸塩。
【化４８】
0006498195.tif 000071
【０３４０】
丸底フラスコ中で、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（０．０７５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）を添加した。この混合物に、水中２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、揮発性の有機物を除去し、粗製の水性層を酸性化して（１Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ＝１）、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆユニットに直接注入して、精製する（Ｃ１８Ａｑ  Ｇｏｌｄ  ３０ｇカラム、ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡグラジエント、２１４ｎＭで収集）。適切な画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、合わせ、真空中で濃縮し、ＨＣｌに塩交換して、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸塩酸塩（０．０６２ｇ；８１％）を粘性油として得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．９１（ｍ，  １Ｈ），  ３．０４（ｍ，  １Ｈ），  ３．３５（ｍ，  １Ｈ），  ３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ４．０３（ｄｄ，  Ｊ−８．０，  ４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８（ｓ，  ３Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１（ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３４２】
ＨＰＬＣ保持時間：２．４０２分
【０３４３】
ＬＣＭＳ：３３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４４】
（実施例８）（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパンアミド塩酸塩（化合物番号３）。
【化４９】
0006498195.tif 000072
【０３４５】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をメタノール（６．０ｍＬ）に溶解／懸濁した。反応混合物を氷／水浴中で冷却した。メタノール（３．５ｍＬ）中水酸化カリウム（１．４２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。即座に、濃厚な沈殿物が形成する。反応混合物を氷／水浴中で３０分間撹拌する。次に沈殿物を濾過により除去して、濾液をＭｅＯＨ中ヒドロキシルアミン溶液として使用する。（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（０．１０８ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、氷／水浴中で冷却した。４ｍＬの上記のＭｅＯＨ中ヒドロキシルアミン溶液を添加した。反応混合物をこの温度で撹拌し、ＨＰＬＣにより監視した。反応が完了したと判断された（４時間、ＨＰＬＣ−ＭＳ）後、反応混合物を真空中で濃縮し、水（４ｍＬ）で希釈し、１Ｎの水性ＨＣｌでｐＨを中性に調整する。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を１ＮのＨＣｌ（１×１０ｍＬ）で抽出した。酸性水性層を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ機器で、１５．５ｇ  Ｃ１８Ａｑ  Ｇｏｌｄカラム（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡグラジエント）を使用して精製した。画分を２１４ｎＭで収集し、ＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、プールし、ＨＣｌの存在下でストリップダウン（ｓｔｒｉｐｐｅｄ  ｄｏｗｎ）して（２×）、（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパンアミド塩酸塩（化合物番号３）（０．０５１４ｇ）を油として得た。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．１２  （ｔ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５９，  ４．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ５．４１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ＝８．６６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝８．６６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝６．９８，  ２．７０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝２．７０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ＝６．９９  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０３４７】
ＨＰＬＣ保持時間：２．１５８分
【０３４８】
ＬＣＭＳ：３６９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋；３４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；３４５．０（Ｍ−Ｈ）−
【０３４９】
（実施例９）（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物番号４）。
【化５０】
0006498195.tif 000073
【０３５０】
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を氷／水浴中で冷却した。この混合物に、テトラヒドロフラン中イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体（２．６ｍＬ、１．３Ｍ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＨＰＬＣにより監視した。反応が完了したと解釈されたとき（２ｈ）、反応物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ機器（４ｇ  Ｇｏｌｄカラム、アセトン：ヘキサングラジエント、２２５ｎＭで収集）でクロマトグラフィーにより精製した。画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、合わせ、真空中で濃縮して、所望の生成物（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物番号４）（０．０１２ｇ）を透明無色油として得た。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１９  （ｔ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９１  −  ３．００  （２  Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４９  −  ３．６５  （４  Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．３８  （ｔ，  Ｊ＝６．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝５．８２，  ２．５６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．６６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝２．４２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．５７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ＝５．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０３５２】
ＨＰＬＣ保持時間：２．６２２分
【０３５３】
ＬＣＭＳ：３９７．０（Ｍ＋Ｎａ）＋；３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５４】
（実施例１０）（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパンアミド塩酸塩（化合物番号５）。
【化５１】
0006498195.tif 000074
【０３５５】
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸のナトリウム塩（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５００ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（５０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した後、メトキシルアミン塩酸塩（１８．１ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８２．３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨＰＬＣにより監視した。反応が完了したと判断されたら（２ｈ）、反応混合物を水（ｗａｈｅｒ）（５ｍＬ）で希釈し、６ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。水溶液を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（Ｃ１８ａｑ  １５．５ｇ  Ｇｏｌｄカラム、ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡグラジエント、２１４ｎＭで収集）により精製した。適切な画分をＨＰＬＣ−ＭＳで同定し、プールし、凍結乾燥機（ｌｙｏｐｈｏｌｉｚｅｒ）を使用して濃ＨＣｌの存在下で濃縮して、（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号５）（０．０２４２ｇ）を綿毛状の白色固体として得た。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．１５  （ｔ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４９  −  ３．６２  （４  Ｈ），  ３．９０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．０８，  ５．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝８．７５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝８．７５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝６．９８，  ２．７９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝２．７０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０３５７】
ＨＰＬＣ保持時間：２．３４３分
【０３５８】
ＬＣＭＳ：３８３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５９】
（実施例１１）（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド塩酸塩（化合物番号６）。
【化５２】
0006498195.tif 000075
【０３６０】
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のナトリウム塩をアセトニトリル（０．５０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（５０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次に水（２．０ｍＬ）を添加した後、６Ｎの水性ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。水溶液を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（Ｃ１８ａｑ  Ｇｏｌｄ  １５．５ｇカラム、ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡグラジエント、２１４ｎＭで収集）により精製した。適切な画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、プールし、６Ｎの水性ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理し、凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド塩酸塩（化合物番号６）（０．０１２ｇ）を白色固体として得た。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １．１５  （ｔ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．８５  −  ３．０９  （２  Ｈ），  ３．４１  （ｄｑ，  Ｊ＝９．３８，  ６．９９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．４９  −  ３．６２  （４  Ｈ），  ３．９０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．０８，  ５．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝８．７５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝８．７５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝６．９８，  ２．７９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝２．７０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０３６２】
ＨＰＬＣ保持時間：２．３４７分
【０３６３】
ＬＣＭＳ：３８３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６４】
（実施例１２）（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル。
【化５３】
0006498195.tif 000076
【０３６５】
（２Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（２０５ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中撹拌溶液に、２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（２２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のアセトン（２．０ｍＬ）中溶液を添加した後、固体炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで終夜撹拌し、次に水（５０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（０．２３４ｇ）を透明無色油として得た。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１４  −  １．２８  （６  Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  Ｊ＝６．６３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９８  （ｔ，  Ｊ＝６．６３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ＝７．０５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．１４  −  ７．２２  （２  Ｈ），  ７．３６−７．４５  （２  Ｈ），  ７．５１  −  ７．５６  （２  Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝７．６７  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０３６７】
ＨＰＬＣ保持時間：４．５３３分
【０３６８】
ＬＣＭＳ：４０９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３６９】
（実施例１３）（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸。
【化５４】
0006498195.tif 000077
【０３７０】
（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中撹拌溶液に、ｐＨ約１０に達するまで、２Ｍの水性ＬｉＯＨを添加した。３時間後、反応が完了したことをＨＰＬＣが示し、水（５ｍＬ）を添加し、ｐＨが約３〜４に調整されるまで、６Ｍの水性ＨＣｌを滴下した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を黄色油として得た。粗製の材料を、０〜５％のアセトン／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、プールし、真空中で蒸発させて、（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸（３８ｍｇ）を透明無色油として得た。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１９  （ｔ，  Ｊ＝７．０５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５７，  ４．２５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．７１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ＝７．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５２  −  ７．６６  （３  Ｈ）。
【０３７２】
保持時間：３．７６８分
【０３７３】
ＬＣＭＳ：３５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；３５７．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７４】
（実施例１４）（２Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号８）。
【化５５】
0006498195.tif 000078
【０３７５】
（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８３ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ，）およびメトキシアンモニウムクロリド（１１８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで終夜撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を黄色油として得た。粗生成物を、０〜７０％のＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡグラジエントで、２１４ｎｍで収集する逆相ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈカラム（Ｃ１８ａｑ  Ｇｏｌｄ  １５．５ｇカラム）でのクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｙ）により精製した。適切な画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、プールし、飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、（２Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号８）（５４ｍｇ）を琥珀色の油として得た。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１５  （ｔ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９９  （ｄｄ，  Ｊ＝６．６６，  ３．８６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１０  −  ７．２３  （３  Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ＝７．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５０  −  ７．６２  （２  Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０３７７】
ＨＰＬＣ保持時間：２．２７０分
【０３７８】
ＬＣＭＳ：３８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；３８６．１（Ｍ−Ｈ）−
【０３７９】
（実施例１５）（２Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物番号１１）。
【化５６】
0006498195.tif 000079
【０３８０】
（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８６ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０４ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４７．６ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで終夜撹拌し、次に、０〜７０％のＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出し、２１４ｎｍで収集する、３０ｇ  Ｃ１８Ａｑ  ｇｏｌｄ逆相ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、合わせ、真空中で濃縮して、２Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物番号１１）（６５ｍｇ、４１％）を黄色油として得た。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１８  （ｔ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９５  （ｄ，  Ｊ＝６．６１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．１３  −  ３．２３  （３  Ｈ），  ３．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８９，  ７．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．４６  −  ３．６０  （４  Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．３７  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１２−７．３１  （３  Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ＝７．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４８  −  ７．６３  （２  Ｈ）。
【０３８２】
ＨＰＬＣ保持時間：３．７３４分
【０３８３】
ＬＣＭＳ：４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８４】
（実施例１６）（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−メトキシプロパンアミド（化合物番号１８）。
【化５７】
0006498195.tif 000080
【０３８５】
ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（１．２ｍｇ、０．０００００２０ｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１．４ｍｇ、０．０００００３９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍｌ）のイソプロパノール（５ｍｌ）中撹拌混合物を、１時間還流させた。混合物をＲＴに冷却させ、真空中で蒸発させた。得られた暗褐色の固体に、ＤＭＦ（５ｍｌ）、（２Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパンアミド（８４ｍｇ、０．０００２２ｍｏｌ）およびギ酸−トリエチルアミン複合体、５：３（０．５ｇ）を添加した。ＲＴで４時間撹拌した後、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し（２×２５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、０〜６０％のＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出し、２１４ｎｍで収集する、１５．５ｇ  Ｃ１８Ａｑ  Ｇｏｌｄ  ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、プールし、真空中で蒸発させて、（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−メトキシプロパンアミド（化合物番号１８）（２７ｍｇ）を淡ピンク色油として得た。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１６  （ｔ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３３  −  ３．６０  （２  Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９３  −  ４．２２  （５  Ｈ），  ５．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６６，  ３．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７２  −  ６．９６  （３  Ｈ），  ７．０２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝８．５７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．９１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）。
【０３８７】
ＨＰＬＣ保持時間：３．１５６分
【０３８８】
ＬＣＭＳ：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８９】
（実施例１７）（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル。
【化５８】
0006498195.tif 000081
【０３９０】
ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（１．６ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌおよび（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１．９ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍｌ）のイソプロパノール（５ｍｌ）中撹拌混合物を、１時間還流させた。混合物をＲＴに冷却させ、真空中で蒸発させた。得られた暗褐色の固体に、ＤＭＦ（５ｍｌ）、（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（１１２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびギ酸トリエチルアミン複合体、５：３（１．５ｍｌ）を添加した。２時間後、ＨＰＬＣにより判断して反応が完了した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加することにより反応物をクエンチし、５分間撹拌した。反応混合物を真空中で高真空ロータリーエバポレーター（ｈｉｇｈ  ｖａｃ  ｒｏｔｏｖａｐ）で蒸発させた。褐色の残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）との間で分配し、水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた褐色の油を０〜１０％のエーテル／ＤＣＭで溶出する小ＭＭカラムでのクロマトグラフにかけた。所望の生成物を含有する画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、プールし、真空中で蒸発させて、（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル１１０ｍｇを淡ピンク色油として得た。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１７  （ｔ，  Ｊ＝７．０５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．２４  （ｔ，  Ｊ＝７．０５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９３  −  ４．０３  （２  Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５４，  ３．１１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ＝７．０５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７１，  ２．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８０  −  ６．９２  （３  Ｈ），  ６．９８  −  ７．０６  （２  Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．７１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ＝７．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０３９２】
ＨＰＬＣ保持時間：４．２９７分。
【０３９３】
ＬＣＭＳ：３８３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；３５９，３（Ｍ−Ｈ）−
【０３９４】
（実施例１８）（２Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号２）。
【化５９】
0006498195.tif 000082
【０３９５】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（６．１１ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）に溶解／懸濁した。反応混合物を氷／水浴中で冷却した。メタノール（３．３６ｍＬ、８３．０ｍｍｏｌ）中水酸化カリウム（１．４２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を最初はゆっくりと添加し、次に一度にすべて添加した。即座に濃厚な沈殿物が形成する。反応混合物を氷／水浴中で３０分間撹拌する。次に沈殿物を濾過により除去して、濾液をＭｅＯＨ中ヒドロキシルアミン溶液として使用する。（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中撹拌溶液に、上記のＭｅＯＨ（１ｍｌ）中ヒドロキシルアミン溶液を添加した。終夜撹拌した後、反応混合物を真空中で蒸発させた。得られた固体を少量の１ＭのＨＣｌで処理し、次にＤＭＦに溶解した。０〜７０％のＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出し、２５４ｎｍで収集する１５ｇ  Ｃ１８ａｑ  Ｇｏｌｄカラムでのクロマトグラフにかけた。生成物を含有する画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で中性にして、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、標題化合物（化合物番号２）（４５ｍｇ）を淡黄色の油として得た。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．１２  （ｔ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２．７８  −  ２．９０  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．９１  −  ３．０２  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．３６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３１，  ６．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．７７  −  ３．８９  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．９５  −  ４．１１  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．９９  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８９，  ４．７５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．７９  −  ６．９２  （ｍ，  ３  Ｈ）  ６．９９  −  ７．０７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝８．６６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．８２  Ｈｚ，  １  Ｈ）
【０３９７】
保持時間：２．９３７分
【０３９８】
ＬＣＭＳ：３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９９】
（実施例１９）（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−メトキシプロパンアミド（化合物番号１９）。
【化６０】
0006498195.tif 000083
【０４００】
ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（０．９１ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１．１ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００２ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（０．６ｍＬ）中混合物を３０分間還流させた。反応混合物をＲＴに冷却させ、次に真空中で蒸発させた。得られた褐色の残留物に、（２Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパンアミド（６４ｍｇ、０．１６，ｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を添加した後、ギ酸−トリエチルアミン複合体（０．０６２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで終夜撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、次に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配し；水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜５０％のＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出し、２１４ｎｍで収集する、１５．５ｇ  Ｃ１８Ａｑ  Ｇｏｌｄカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、プールし、真空中で濃縮して、（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−メトキシプロパンアミド（化合物番号１９）（２５ｍｇ）を淡黄色の油として得た。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１６  （ｔ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９４  −  ４．０４  （２  Ｈ）  ４．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７５，  ２．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ６．７７  −  ６．９５  （３  Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．５７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ＝８．０６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０４０２】
ＨＰＬＣ保持時間：３．１５０分
【０４０３】
ＬＣＭＳ：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；３８８．１（Ｍ−Ｈ）−
【０４０４】
（実施例２０）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル。
【化６１】
0006498195.tif 000084
【０４０５】
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（５６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のアセトン（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（５９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍｌ）中溶液を添加した。この後、固体炭酸カリウム（３９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物をＲＴで終夜撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた黄色油を、０〜２０％のアセトン／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、合わせ、真空中で蒸発させて、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（３４７ｍｇ、３８％）を透明無色油として得た。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．０９  −  １．２８  （６  Ｈ），  ２．９４  （ｄ，  Ｊ＝６．４３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９６  （ｔ，  Ｊ＝６．６３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  Ｊ＝７．２６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１０  −  ７．２１  （３  Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ＝７．８８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝７．８８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０４０７】
ＨＰＬＣ保持時間：４．５８２分
【０４０８】
ＬＣＭＳ：４０９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０４０９】
（実施例２１）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸
【化６２】
0006498195.tif 000085
【０４１０】
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中撹拌溶液に、ｐＨ約１０に達するまで、２Ｍの水性ＬｉＯＨを添加した。３時間後、水（１５ｍＬ）を添加し、次にｐＨ約３〜４を達成するまで、６Ｍの水性ＨＣｌを滴下した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた黄色油を、０〜５％のアセトン／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、合わせ、真空中で蒸発させて、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸（３８ｍｇ、６０％）を透明無色油として得た。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１９  （ｔ，  Ｊ＝７．０５  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５７，  ４．２５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．７１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ＝７．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５２  −  ７．６６  （３  Ｈ）。
【０４１２】
ＨＰＬＣ保持時間：３．７６１分
【０４１３】
ＬＣＭＳ：３５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；３５７．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１４】
（実施例２２）（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパンアミド（化合物番号１３）。
【化６３】
0006498195.tif 000086
【０４１５】
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸（０．４３８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３９μＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５５８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（０．２０４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次に１Ｎの水性ＨＣｌ（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ機器（１２ｇ  Ｇｏｌｄシリカカラム、０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサングラジエント、２５４ｎＭ収集波長）でのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、合わせ、濃縮して、（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパンアミド（０．４１０ｇ；８６．６％）を透明無色油として得た。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１６  （ｔ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１１  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．４０  −  ３．５７  （２  Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．００  （ｄｄ，  Ｊ＝６．７１，  ３．８２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．６６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１１  −  ７．２１  （３  Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ＝７．９２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５８  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５９，  １．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）。
【０４１７】
ＨＰＬＣ保持時間：３．５７４分
【０４１８】
ＬＣＭＳ：４１０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋；３８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋；３８６．０（Ｍ−Ｈ）−
【０４１９】
（実施例２３）（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物番号１４）。
【化６４】
0006498195.tif 000087
【０４２０】
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸（０．４７２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８８μＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．６０１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２５７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次に１Ｎの水性ＨＣｌ（２５ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ機器（１２ｇ  Ｇｏｌｄシリカゲルカラム、０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサングラジエント、２５４ｎＭ収集波長）でクロマトグラフィーにより（ｂｙｃｈｅｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）精製した。適切な画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、合わせ、濃縮して、（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物番号１４）（０．４８１ｇ）をアイボリー色固体として得た。
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１８  （ｔ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９０  −  ２．９９  （２  Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４８  −  ３．６０  （４  Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  Ｊ＝６．４７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．７５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１４  −  ７．２３  （３  Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ＝７．９２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４７，  １．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １  Ｈ）。
【０４２２】
ＨＰＬＣ保持時間：３．９２７分
【０４２３】
ＬＣＭＳ：４２３．９（Ｍ＋Ｎａ）＋；４０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２４】
（実施例２４）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−メトキシプロパンアミド（化合物番号１２）。
【化６５】
0006498195.tif 000088
【０４２５】
ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（１．５ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１．７ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍｌ）のイソプロパノール（５ｍｌ）中撹拌混合物を１時間還流させた。混合物をＲＴに冷却させ、真空中で蒸発させた。得られた暗褐色の固体に、ＤＭＦ（５ｍｌ）、（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパンアミド（１０２ｍｇ、０．０００２６３ｍｏｌ）およびギ酸：トリエチルアミン複合体（５：３、０．５ｇ）を添加した。ＲＴで４時間撹拌した後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出し、画分を２１４ｎｍで収集する１５ｇ  Ｃ１８Ａｑ  Ｇｏｌｄカラムを使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ機器でのクロマトグラフィーにより精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳにより同定した画分をプールし、真空中で蒸発させて、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−メトキシプロパンアミド（化合物番号１２）５９ｍｇ（５８％）を透明無色油として得た。
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１７  （ｔ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３１  −  ３．５７  （５  Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９５  −  ４．２２  （３  Ｈ），  ５．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７５，  ３．１７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７７  −  ６．９３  （３  Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．６６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．８９  （ｂｒ  ｓ．，  １  Ｈ）。
【０４２７】
ＨＰＬＣ保持時間：３．１５３分
【０４２８】
ＬＣＭＳ：３８８．１（Ｍ−Ｈ）−
【０４２９】
（実施例２５）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−メトキシプロパンアミド（化合物番号１７）。
【化６６】
0006498195.tif 000089
【０４３０】
ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（１．８ｍｇ、０００３０ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（２．１ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍｌ）のイソプロパノール（５ｍｌ）中撹拌混合物を１時間還流させた。混合物をＲＴに冷却させ、真空中で蒸発させた。得られた暗褐色の固体に、ＤＭＦ（５ｍｌ）、（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびギ酸トリエチルアミン複合体、５：３（０．５ｇ）を添加した。ＲＴで４時間撹拌した後、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチした。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜６０％のＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出し、２１４ｎｍで収集する、１５．５ｇ  Ｃ１８Ａｑ  Ｇｏｌｄ  ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分をＨＰＬＣ＝ＭＳにより同定し、合わせ、真空中で蒸発させて、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−メトキシプロパンアミド（化合物番号１７）４４ｍｇを淡ピンク色油として得た。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １．１７  （ｔ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９５  （ｄ，  Ｊ＝６．７１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４７  −  ３．６０  （４  Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９９  （ｔ，  Ｊ＝９．１７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３８  （ｂｒｓ．，  １  Ｈ），  ５．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７５，  ２．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８０  −  ６．９３  （３  Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．５７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０４３２】
ＨＰＬＣ保持時間：３．４７１分
【０４３３】
ＬＣＭＳ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３４】
（実施例２６）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−メトキシプロパンアミド（化合物番号１５）。
【化６７】
0006498195.tif 000090
【０４３５】
（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパンアミド（１７２ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）中溶液に、ギ酸−トリエチルアミン複合体（１８９μＬ、５：３、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した後、（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＥＮＥＢ（２８．９ｍｇ、０．０４４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を撹拌し、ＨＰＬＣにより４時間監視し、次に飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ機器（Ｃ１８Ａｑ  Ｇｏｌｄカラム  １５．５ｇ、ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡグラジエント、２１４ｎＭ収集）への直接注入により精製した。所望の画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、プールし、真空中で濃縮した。水がもはや存在しないことが観察されるまで、得られた油をアセトニトリルから共沸して、次に真空中で乾燥させて、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−メトキシプロパンアミド（化合物番号１５）（０．０６４ｇ）を淡黄色の油として得た。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１７  （ｔ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９５  −  ４．１５  （３  Ｈ），  ５．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６６，  ３．１７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８０  −  ６．９４  （３  Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．６６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）。
【０４３７】
ＨＰＬＣ保持時間：３．２７９分
【０４３８】
ＬＣＭＳ：４１２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；３８８．１（Ｍ−Ｈ）−
【０４３９】
（実施例２７）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物番号１６）。
【化６８】
0006498195.tif 000091
【０４４０】
（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５００ｍＬ）に溶解し、（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＥＮＥＢ（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した後、ギ酸トリエチルアミン複合体（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、ＨＰＬＣにより監視し、４時間後、完了したと判断された。飽和水性ＮａＨＣＯ３（０．５Ｌ）を添加することによって、反応を停止させ、クエンチし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ機器（Ｃ１８Ａｑ  ｇｏｌｄカラム  １５．５ｇ、ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ：水中０．１％ＴＦＡグラジエント、２１４ｎＭで収集）への直接注入により精製した。適切な画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、合わせ、真空中で濃縮して、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物番号１６）（０．０４２ｇ）を淡黄色の油として得た。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１７  （ｔ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．０１  （ｔ，  Ｊ＝９．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４０  （ｔ，  Ｊ＝５．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８０，  ３．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８０  −  ６．９３  （３  Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．６６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．１０  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０４４２】
ＨＰＬＣ保持時間：３．６１８分
【０４４３】
ＬＣＭＳ：４２６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；４０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４４】
（実施例２８）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸。
【化６９】
0006498195.tif 000092
【０４４５】
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（０．１００ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノール（１０９ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで撹拌し、次にトリフェニルホスフィン（１６５ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を添加した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加する。４時間後、混合物をヘキサン（１５ｍＬ）で希釈して、フェニルホスフィンオキシド（ｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｈｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ）を沈殿させる。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの水性ＨＣｌ（２５ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（１２ｇ  Ｇｏｌｄシリカゲルカラム、アセトン：ヘキサングラジエント、２２０ｎＭ収集）により精製した。適切な画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、プールし、真空中で濃縮して、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸エチル（０．１７０ｇ）を得て、これをさらなる検査なしに進めた。
【０４４６】
上記の通り調製した、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸エチル（０．１７０ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、水中水酸化ナトリウム（２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで撹拌し、ＨＰＬＣにより監視した。反応が完了したと判断されたとき（３ｈ）、反応混合物を濃縮し、ペーストを得て、これを水（２０ｍＬ）に溶解した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、エーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ機器（４ｇシリカゲルカラム、アセトン：ヘキサングラジエント、２２５ｎＭで収集）を使用して得られた粗製の油を精製した。適切な画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、プールし、真空中で濃縮して、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛［４（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（０．０２１ｇ）をアイボリー色固体として得た。
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１９  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０３  −  ３．１４  （４  Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０４４８】
ＨＰＬＣ保持時間：３．４４９分
【０４４９】
ＬＣＭＳ：４０１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、３７７．２（Ｍ−Ｈ）−
【０４５０】
（実施例２９）（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド（化合物番号９）。
【化７０】
0006498195.tif 000093
【０４５１】
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）、およびメトキシアンモニウムクロリド（２２．３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで終夜撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜７０％のＣＨ３ＣＮ／水で溶出し、２１４ｎｍで収集する、逆相ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、合わせ、真空中で濃縮して、（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド（化合物番号９）（５０ｍｇ）を透明無色油として得た。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１６  （ｔ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０１  −  ３．１９  （４  Ｈ），  ３．３３  −  ３．５９  （２  Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝６．５２，  ３．９１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．５７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．５７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．２９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．３８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）。
【０４５３】
保持時間：３．０９０分
【０４５４】
ＬＣＭＳ：４０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５５】
（実施例３０）（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパンアミド（化合物番号１０）。
【化７１】
0006498195.tif 000094
【０４５６】
テサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔｉｚａｒ）（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋｓ、Ａ０８．４７３．３７６）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２４２ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびメトキシアンモニウムクロリド（５３．８ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｅで終夜撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜７０％のＣＨ３ＣＮ／水で溶出し、２１４ｎｍで収集する、逆相ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分をＨＰＬＣ−ＭＳにより同定し、プールし、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−３−（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパンアミド（化合物番号１０）（５４ｍｇ）を淡黄色の油として得た。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１６  （ｔ，  Ｊ＝６．９８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０５  −  ３．１３  （３  Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５０  （ｑ，  Ｊ＝７．０５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝６．４３，  ３．９１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  Ｊ＝６．７５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝８．５７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．２０  −  ７．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３０  −  ７．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．９１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）。
【０４５８】
ＨＰＬＣ保持時間：３．５５９分
【０４５９】
ＬＣＭＳ：４３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６０】
（実施例３１）アッセイ
【０４６１】
式Ｉの化合物の生物学的特性を評価するのに有用なアッセイを、以下のアッセイ方法を用いてアッセイすることができる。
【０４６２】
低下したＰＰＡＲγ受容体活性化を測定するためのアッセイ。
【０４６３】
ＰＰＡＲγ受容体の活性化は、一般に、抗糖尿病性の、およびインスリン抵抗性を改善する薬理作用を有することができる分子を選択するための選択基準になると考えられているが、本発明は、この受容体の活性化が負の選択基準であることを見出している。分子は、それらがＰＰＡＲγの当然ながら選択的な低下した活性化を有するので、このケミカルスペース（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｐａｃｅ）から選択される。最適な化合物は、ＰＰＡＲγ受容体のトランス活性化についてｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施されるアッセイでは、ピオグリタゾンと比較して効力が少なくとも１０倍低く、ロシグリタゾンによってもたらされる活性化全体の５０％未満を有する。このアッセイは、分子と、ＰＰＡＲγのリガンド結合ドメインとの直接相互作用の一次評価によって実施される。このアッセイは、ロシグリタゾンを陽性対照として使用して、蛍光（ｆｌｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）によって直接相互作用を測定する市販の相互作用キットで実施することができる。
【０４６４】
ＰＰＡＲγの結合は、ＴＲ−ＦＲＥＴ競合結合アッセイによって、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ  ＰＰＡＲγ競合結合アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃４８９４）を使用して測定する。このアッセイでは、テルビウム標識抗ＧＳＴ抗体を使用して、ＧＳＴタグ付きヒトＰＰＡＲγリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を標識する。蛍光性小分子であるｐａｎ−ＰＰＡＲリガンドトレーサーは、ＬＢＤと結合して抗体からリガンドへのエネルギー移動を引き起こし、高いＴＲ−ＦＲＥＴ比をもたらす。ＰＰＡＲγリガンドによる競合結合は、ＬＢＤからトレーサーを置き換えて、抗体とトレーサーの間によい小さいＦＲＥＴシグナルを引き起こす。ＴＲ−ＦＲＥＴ比は、Ｓｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）を使用して４９０および５２０ｎｍの蛍光発光を読み取ることによって決定される。
【０４６５】
試験化合物のＰＰＡＲ−ＬＢＤ／Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＰＰＡＲ  Ｇｒｅｅｎ複合体との結合能を測定する市販の結合アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して、本発明の化合物のＰＰＡＲγとの結合能も測定することができる。これらのアッセイは、試験化合物のそれぞれの濃度で二連のウェルを使用して、各アッセイにつき３回にわたって実施する。データは、３回の実験から得られた値の平均値およびＳＥＭである。各実験において、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンを陽性対照として使用することができる。０．１〜１００マイクロモル濃度範囲の示した濃度で、化合物を添加した。
【０４６６】
無傷細胞におけるＰＰＡＲγ活性化は、細胞レポーターアッセイによって、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ  ＰＰＡＲγアッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１４１９）を使用して測定することができる。このレポーターアッセイでは、上流活性化因子配列の制御下で、安定に発現したベータラクタマーゼレポーター遺伝子を含有するＨＥＫ２９３Ｈ細胞に安定にトランスフェクトした、ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合したヒトＰＰＡＲγリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を使用する。ＰＰＡＲγアゴニストがＧＡＬ４／ＰＰＡＲ融合タンパク質のＬＢＤに結合する場合、該タンパク質は上流活性化因子配列に結合して、ベータラクタマーゼの発現を活性化する。アゴニストと共に１６時間インキュベーションした後、細胞にＦＲＥＴ基質で２時間負荷をかけ、蛍光発光ＦＲＥＴ比を、Ｓｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）により４６０および５３０ｎｍで得る。
【０４６７】
本化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで低下したＰＰＡＲγ受容体の活性化を示すことに加えて、動物でも受容体を有意に活性化しない。ｉｎ  ｖｉｖｏでのインスリン抵抗性改善作用に対する最大効果まで投与される化合物は（以下参照）、肝臓の異所性脂肪生成のバイオマーカーであるＰ２の発現によって測定される通り、これらの条件下でＰ２発現を実際に増加させるピオグリタゾンおよびロシグリタゾンとは対照的に、肝臓のＰＰＡＲγの活性化を増加させない［Ｍａｔｓｕｓｕｅ  Ｋ、Ｈａｌｕｚｉｋ  Ｍ、ＬａｍｂｅｒｔＧ、Ｙｉｍ  Ｓ−Ｈ、Ｏｋｓａｎａ  Ｇａｖｒｉｌｏｖａ  Ｏ、Ｗａｒｄ  ＪＭ、Ｂｒｅｗｅｒ  Ｂ、Ｒｅｉｔｍａｎ  ＭＬ、Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ＦＪ．（２００３年）  Ｌｉｖｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＰＡＲ  ｉｎ  ｌｅｐｔｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｂｕｔ  ａｇｇｒａｖａｔｅｓ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．；１１１巻：７３７頁］。
【０４６８】
本発明の例示的な化合物で処置した糖尿病ＫＫＡｙマウスにおけるグルコース、インスリン、およびトリグリセリド。
【０４６９】
インスリン抵抗性改善の、および抗糖尿病性の薬理作用をＫＫＡＹマウスにおいて、以前に報告された通り測定する［Ｈｏｆｍａｎｎ，  Ｃ．、Ｌｏｍｅｚ，  Ｋ．、およびＣｏｌｃａ，  Ｊ．Ｒ．（１９９１年）．    Ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  ｂｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔ  Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２９巻：１９１５〜１９２５年。］。化合物を１％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、および０．０１％のｔｗｅｅｎ  ２０中で製剤化し、経口胃管栄養により毎日投与する。Ｈｏｆｍａｎｎらにおける記載の通り、１日１回処置の４日後、血液試料を後眼窩洞（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ  ｓｉｎｕｓ）から採取し、グルコース、トリグリセリド、およびインスリンについて分析する。グルコース、トリグリセリド、およびインスリンの最大低下の少なくとも８０％を生じる化合物の用量は、これらのマウスの肝臓におけるＰ２の発現を有意に増加させない。
【０４７０】
化合物を懸濁することによって製剤化し、ＫＫＡＹマウスに９３ｍｇ／ｋｇで４日間経口投与した。化合物をまずＤＭＳＯに溶解し、次に７〜１０％のＤＭＳＯ、１％のメチルカルボキシセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｘｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、および０．０１％のＴｗｅｅｎ  ２０を含有する水性懸濁液に入れた。５日目に、マウスを絶食させ、最後の投与のおよそ１８時間後に血液試料を得た。パラメータを標準的なアッセイ方法により測定した。データは平均値およびＳＥＭ  Ｎ＝６〜１２匹のマウスである。
【０４７１】
ＢＡＴ分化。
【０４７２】
ＢＡＴの前駆体は、正常または糖尿病マウスの肩甲骨間脂肪パッドから単離し、参照によって本明細書に組み込まれるＰｅｔｒｏｖｉｃ  Ｎ、Ｓｈａｂａｌｉｎａ  ＩＧ、Ｔｉｍｍｏｎｓ  ＪＡ、Ｃａｎｎｏｎ  Ｂ、Ｎｅｄｅｒｇａａｒｄ  Ｊ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ２９５巻：Ｅ２８７〜Ｅ２９６頁、２００８年に記載の改変型に基づいて下記の通り、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養した。
【０４７３】
褐色脂肪パッドをプールし、細かく刻み、０．１５％（ｗｔ／ｖｏｌ）のコラゲナーゼを含有する単離バッファーで４５分間消化する。細胞懸濁液を１００μｍナイロンフィルターで濾過し、２００×ｇで５分間遠心分離する。前駆脂肪細胞を含有するペレットを１．２ｍｌ／動物の、１０％のＦＢＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２５μｇ／ｍｌのアスコルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭに再懸濁する。再懸濁した前駆脂肪細胞を６ウェルプレートに分配させ、３７℃で８０％湿度の空気中１０％ＣＯ２の雰囲気で成長させる。培地を１日目に取り換え、次にコンフルエントになるまで１日おきに取り換える。
【０４７４】
次いで細胞を、ＢＡＴ分化についてアッセイされる化合物または化合物塩で処理する。この処理は、細胞内環状ヌクレオチドを増加させる方策と同時に、その後または前に行うことができる。ＢＡＴ表現型の発達を、褐色脂肪細胞を象徴する、脱共役タンパク質１（ＵＣＰ１）を直接測定することにより評価する。
【０４７５】
細胞を処理した後に、成長培地を吸引し、ＰＢＳですすぎ、１％のＩｇｅｐａｌ  ＣＡ−６３０、およびプロテアーゼ阻害剤カクテルを含有するＫＨＭバッファーで溶解する。溶解物を８，０００×ｇで５分間（４℃）遠心分離し、細胞溶解物を含有する上清を収集し、総タンパク質を、ＢＣＡ法を用いて分析する。還元条件下で２０μｇ／レーンの細胞溶解物を１０〜２０％のトリスグリシンゲルで泳動させ、タンパク質をＰＶＤＦ膜に移動させる。ＵＣＰ１ポリクローナル１°抗体、ＨＲＰコンジュゲート２°抗体を用いてウエスタンブロッティングを実施し、増強化学発光試薬およびイメージングフィルムを使用して画像化する。スキャンしたフィルムにＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用してデンシトメトリーを実施し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して分析する。
【０４７６】
ミトコンドリア膜の競合結合架橋アッセイ
【０４７７】
光親和性架橋剤は、Ａｍｅｒ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２５６巻：Ｅ２５２〜Ｅ２６０頁におけるように、ピオグリタゾンのカルボン酸類似体を、ｐ−アジド−ベンジル基を含有するエチルアミンとカップリングさせることによって合成した。Ｉｏｄｏｇｅｎ（Ｐｉｅｒｃｅ）手順の改変型を使用して、架橋剤を無担体でヨウ素化し、オープンカラムクロマトグラフィー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して精製した。特異的な架橋は、競合薬物の存在によって妨げられる標識と定義される。競合結合アッセイを、５０ｍＭトリス、ｐＨ８．０中で実施する。すべての架橋反応を、０〜２５ｕＭの範囲の８つの濃度の競合剤を使用して、三連で実施する。各架橋反応管は、最終濃度１％のＤＭＳＯとともにミトコンドリアに富んだラットの粗製肝臓膜２０μｇ、０．１ｕＣｉの１２５Ｉ−ＭＳＤＣ−１１０１および±競合薬物を含む。結合アッセイ反応物を、暗所中、室温で２０分間にわたって変化させ（ｎｕｔａｔｅｄ）、１８０，０００μジュールに曝露することによって停止させる。架橋後、膜を２０，０００×ｇ、５分間でペレット化し、そのペレットを、１％ＢＭＥを含有するＬａｅｍｍｌｉ試料緩衝液に再懸濁させ、１０〜２０％Ｔｒｉｃｉｎｅゲルで泳動させる。電気泳動後、ゲルを真空下で乾燥させ、−８０℃でＫｏｄａｋ  ＢｉｏＭａｘ  ＭＳフィルムに曝露する。得られた、特異的に標識されたオートラジオグラフィーのバンド密度を、ＩｍａｇｅＪソフトウェア（ＮＩＨ）を使用して定量し、ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）を使用して非線形分析によって決定する。
【０４７８】
式Ｉの化合物について実施したアッセイのそれぞれについてのデータを、下記の表２に示す：
【表２】
0006498195.tif 000095
【０４７９】
表２中の「−」は、利用可能なデータがないことを示すことに留意されたい。
【０４８０】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と共に記載してきたが、先の説明は、例示を意図するものであり、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を制限しないことを理解されたい。他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲に含まれる。