(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
有機溶媒を含む反応媒体中で、チオフェンをクロロスルホニルイソシアネートと反応させ、それにより、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを生成すること
（ここで、
前記反応が、前記チオフェン及び前記クロロスルホニルイソシアネートを混合することにより開始され、
前記クロロスルホニルイソシアネートが、チオフェンに対してモル過剰で存在する）、
前記（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを加水分解して２−チオフェンカルボン酸を生成すること、及び
前記２−チオフェンカルボン酸を塩素化剤と反応させて、前記２−チオフェンカルボン酸を塩素化して２−チオフェンカルボニルクロリドを生成すること、
を含む、前記プロセス。
【請求項２】
前記有機溶媒が、Ｃ１〜Ｃ１０アルカン溶媒、Ｃ１〜Ｃ１０ハロゲン化アルカン溶媒、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルベンゼン、ハロゲン化芳香族溶媒、ならびに一般式Ｒ−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される）のジアルキルエーテル溶媒からなる群から選択される化合物を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記有機溶媒が、式Ｒ−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒは、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ’は、メチルである）の化合物を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記有機溶媒が、式Ｒ−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ、Ｃ３〜Ｃ６アルキルである）の化合物を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
ジブチルエーテルを含む有機溶媒を含む反応媒体中で、チオフェンをクロロスルホニルイソシアネートと反応させ、それにより、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを生成すること、
前記（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを加水分解して２−チオフェンカルボン酸を生成すること、及び
２−チオフェンカルボン酸を塩素化剤と反応させて、前記２−チオフェンカルボン酸を塩素化して２−チオフェンカルボニルクロリドを生成すること、
を含む、前記プロセス。
【請求項６】
前記反応が、前記チオフェンを、前記クロロスルホニルイソシアネートに添加することにより開始される、
請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記反応が、前記クロロスルホニルイソシアネートを、前記チオフェンに添加することにより開始される、
請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記加水分解反応が、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを、強酸を含む水性媒体に添加することにより開始され、
前記（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドが、前記有機溶媒を含む液体有機相中に、実質的に均質な溶液の形態で、単離された固体の形態で、または固体懸濁液の形態で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記加水分解反応が、強塩基を含む塩基性媒体に、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを添加することにより開始され、
前記（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドが、前記有機溶媒を含む液体有機相中に、実質的に均質な溶液の形態で、単離された固体の形態で、または固体懸濁液の形態で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記加水分解反応媒体が、水性相及び前記２−チオフェンカルボン酸を含む有機相に分離させることが可能になり、
前記２−チオフェンカルボン酸を含む有機相が、前記水相から分離される、請求項１〜９のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１１】
前記２−チオフェンカルボン酸を有機溶媒に溶解させて前記塩素化剤と反応させて、液体媒体中で２−チオフェンカルボニルクロリドを生成させる、請求項１〜１０のいずれか１つに記載のプロセス。
【請求項１２】
前記塩素化反応が、塩化チオニルを含む第１の液体媒体を、２−チオフェンカルボン酸を含む第２の液体媒体に、添加することにより開始される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記塩素化反応が、２−チオフェンカルボニルクロリドの形成を促進する触媒の存在下で実施される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
ジブチルエーテルに溶解したチオフェンを含む第１の液体媒体、及び、クロロスルホニルイソシアネートを含む第２の液体媒体を混合し、それにより、ジブチルエーテルを含む液体有機相中で実質的に均質な溶液または固体懸濁液の形態の（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを含む第３の液体媒体を生成することを含み、前記クロロスルホニルイソシアネートが、前記第１の液体媒体中のチオフェンに対してモル過剰で、前記第２の液体媒体中に存在し、
さらに前記プロセスが、前記第３の液体媒体の少なくとも一部を、塩酸または硫酸を含む水性媒体に加え、それにより、ジブチルエーテルを含む有機相に溶解した２−チオフェンカルボン酸を含む第４の液体媒体を生成すること、及び、
前記第４の液体媒体中に存在する前記２−チオフェンカルボン酸の少なくとも一部を、塩化チオニルと反応させ、それにより、２−チオフェンカルボニルクロリドを含む反応媒体を生成すること、を含む、前記プロセス。
【請求項１５】
２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
ジブチルエーテルに溶解したチオフェンを含む第１の液体媒体、及び、クロロスルホニルイソシアネートを含む第２の液体媒体を混合し、それにより、ジブチルエーテルを含む液体有機相中で実質的に均質な溶液または固体懸濁液の形態の（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを含む第３の液体媒体を生成することを含み、前記クロロスルホニルイソシアネートが、前記第１の液体媒体中のチオフェンに対してモル過剰で、前記第２の液体媒体中に存在し、
さらに前記プロセスが、前記第３の液体媒体の少なくとも一部を、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含む水性媒体に加え、それにより、ジブチルエーテルを含む有機相中で塩形態の２−チオフェンカルボン酸を含む第４の液体媒体を生成すること；前記第４の液体媒体の少なくとも一部を中和して、ジブチルエーテルを含む有機相に溶解した２−チオフェンカルボン酸を含む第５の液体媒体にすること；及び
前記第５の液体媒体中に存在する前記２−チオフェンカルボン酸の少なくとも一部を、塩化チオニルと反応させ、それにより、２−チオフェンカルボニルクロリドを含む反応媒体を生成すること；を含む、前記プロセス。
【請求項１６】
２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
ジブチルエーテルに溶解したチオフェンを含む第１の液体媒体、及び、クロロスルホニルイソシアネートを含む第２の液体媒体を混合し、それにより、ジブチルエーテルを含む液体有機相中で実質的に均質な溶液または固体懸濁液の形態の（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを含む第３の液体媒体を生成することを含み、前記クロロスルホニルイソシアネートが、前記第１の液体媒体中のチオフェンに対してモル過剰で、前記第２の液体媒体中に存在し、
さらに前記プロセスが、前記第３の液体媒体の少なくとも一部を、水を含む水性媒体に添加し、それにより、２−チオフェンカルボキサミドを含む第４の液体媒体を生成すること；
強酸または強塩基の存在下で、前記第４の液体媒体の少なくとも一部を接触させ、それにより、ジブチルエーテルを含む有機相中で２−チオフェンカルボン酸の第５の液体媒体を生成すること；及び、
前記第５の液体媒体中に存在する前記２−チオフェンカルボン酸の少なくとも一部を、塩化チオニルと反応させ、それにより、２−チオフェンカルボニルクロリドを含む反応媒体を生成すること；を含む、前記プロセス。
【請求項１７】
式（Ｉ）
【化１】
0006559798.tif 000016
（式中、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、ピラジル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれは任意に独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、及びＣ（Ｈ）Ｏからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することができ、Ａｒ２は、チエニルである）の３，５−二置換１，２，４−オキサジアゾールまたはその塩を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、
請求項１〜１６のいずれか１つに記載されるようなプロセスにより２−チオフェンカルボニルクロリドを調製すること；及び
式（ＩＩ）
【化２】
0006559798.tif 000017
のＮ−ヒドロキシアミジン、またはその互変異性体を、
前記２−チオフェンカルボニルクロリドと反応させることを含む、前記プロセス。
【請求項１８】
式（Ｉ）
【化３】
0006559798.tif 000018
の３，５−二置換１，２，４−オキサジアゾールまたはその塩を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、ジブチルエーテルに溶解したチオフェンを含む第１の液体媒体を、クロロスルホニルイソシアネートを含む第２の液体媒体に添加し、それにより、ジブチルエーテルを含む液体有機相中で実質的に均質な溶液または固体懸濁液の形態の（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを含む第３の液体媒体を生成することを含み、前記クロロスルホニルイソシアネートが、前記第１の液体媒体中のチオフェンに対してモル過剰で、前記第２の液体媒体中に存在し、
さらに前記プロセスが、前記第３の液体媒体の少なくとも一部を、強酸または強塩基を含む水性媒体に添加し、それにより、ジブチルエーテルを含む有機相に溶解した２−チオフェンカルボン酸を含む第４の液体媒体を生成すること；
前記第４の液体媒体中に存在する前記２−チオフェンカルボン酸の少なくとも一部を、塩化チオニルと反応させ、それにより、２−チオフェンカルボニルクロリドを含む反応媒体を生成すること；
及び、前記第４の液体反応媒体中で得られた前記２−チオフェンカルボニルクロリドの少なくとも一部を、式（ＩＩ）
【化４】
0006559798.tif 000019
（式中、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、ピラジル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれは任意に独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、及びＣ（Ｈ）Ｏからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することができ、Ａｒ２は、チエニルである）のＮ−ヒドロキシアミジンまたはその互変異性体と反応させること；を含む、前記プロセス。
【請求項１９】
式（Ｉ）の前記３，５−二置換１，２，４−オキサジアゾールが、３−フェニル−５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール、またはその塩である、請求項１８に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書において、２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するためのプロセスが提供される。
【背景技術】
【０００２】
アシルクロリドは、広範囲の工業的に有用な化合物の調製における出発物質及び試薬として有用である。例えば、米国特許公開第２０１４／００３９１９７Ａ１号は、農業における線虫制御に部分的に有用な３，５−二置換−１，２，４−オキサジアゾールの調製において、アシルクロリドが、Ｎ−ヒドロキシアミジンと反応することができると報告している。例えば、２−チオフェンカルボニルクロリドは、ベンズアミドオキシムとの反応により、チオキサザフェン（ｔｉｏｘａｚａｆｅｎ）（３−フェニル−５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール）を調製することに有用である。
【０００３】
２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するための方法は、当該技術分野において既知であるが、より効率的な合成をもたらし得る代替経路は、非常に望ましい。
【０００４】
上記のいかなる参考文献の引用も、このような参考文献が本出願の先行技術であることを認めるものとして解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書において、２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するためのプロセスが提供される。
【０００６】
例えば、一実施形態では、プロセスは、有機溶媒を含む反応媒体中で、チオフェンをクロロスルホニルイソシアネートと反応させ、それにより、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを生成することを含み、反応は、チオフェン及びクロロスルホニルイソシアネートを混合することにより開始され、クロロスルホニルイソシアネートは、チオフェンに対してモル過剰で存在する。
【０００７】
別の実施形態では、プロセスは、有機溶媒を含む反応媒体中で、チオフェンをクロロスルホニルイソシアネートと反応させ、それにより、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを生成することを含み、有機溶媒は、ジブチルエーテルを含む。
【０００８】
さらなる実施形態では、プロセスは、ジブチルエーテルに溶解したチオフェンを含む第１の液体媒体、及び、クロロスルホニルイソシアネートを含む第２の液体媒体を混合し、それにより、ジブチルエーテルを含む液体有機相中で実質的に均質な溶液または固体懸濁液の形態の（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを含む第３の液体媒体を生成することを含み、クロロスルホニルイソシアネートは、第１の液体媒体中のチオフェンに対してモル過剰で、第２の液体媒体中に存在し、さらにプロセスは、第３の液体媒体の少なくとも一部を、塩酸または硫酸を含む水性媒体に加え、それにより、ジブチルエーテルを含む有機相に溶解した２−チオフェンカルボン酸を含む第４の液体媒体を生成すること、及び、第４の液体媒体中に存在する２−チオフェンカルボン酸の少なくとも一部を、塩化チオニルと反応させ、それにより、２−チオフェンカルボニルクロリドを含む反応媒体を生成すること、を含む。
【０００９】
さらなる実施形態では、プロセスは、ジブチルエーテルに溶解したチオフェンを含む第１の液体媒体、及び、クロロスルホニルイソシアネートを含む第２の液体媒体を混合し、それにより、ジブチルエーテルを含む液体有機相中で実質的に均質な溶液または固体懸濁液の形態の（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを含む第３の液体媒体を生成することを含み、クロロスルホニルイソシアネートは、第１の液体媒体中のチオフェンに対してモル過剰で、第２の液体媒体中に存在し、さらにプロセスは、第３の液体媒体の少なくとも一部を、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含む水性媒体に加え、それにより、ジブチルエーテルを含む有機相中で塩形態の２−チオフェンカルボン酸を含む第４の液体媒体を生成すること；第４の液体媒体の少なくとも一部を中和して、ジブチルエーテルを含む有機相に溶解した２−チオフェンカルボン酸を含む第５の液体媒体にすること；及び、第５の液体媒体中に存在する２−チオフェンカルボン酸の少なくとも一部を、塩化チオニルと反応させ、それにより、２−チオフェンカルボニルクロリドを含む反応媒体を生成すること；を含む。
【００１０】
さらなる実施形態では、プロセスは、ジブチルエーテルに溶解したチオフェンを含む第１の液体媒体、及び、クロロスルホニルイソシアネートを含む第２の液体媒体を混合し、それにより、ジブチルエーテルを含む液体有機相中で実質的に均質な溶液または固体懸濁液の形態の（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを含む第３の液体媒体を生成することを含み、クロロスルホニルイソシアネートは、第１の液体媒体中のチオフェンに対してモル過剰で、第２の液体媒体中に存在し、さらにプロセスは、第３の液体媒体の少なくとも一部を、水を含む水性媒体に添加し、それにより、２−チオフェンカルボキサミドを含む第４の液体媒体を生成すること；強酸または強塩基の存在下で、第４の液体媒体の少なくとも一部を接触させ、それにより、ジブチルエーテルを含む有機相中で２−チオフェンカルボン酸の第５の液体媒体を生成すること；及び、第５の液体媒体中に存在する２−チオフェンカルボン酸の少なくとも一部を、塩化チオニルと反応させ、それにより、２−チオフェンカルボニルクロリドを含む反応媒体を生成すること；を含む。
【００１１】
さらなる実施形態では、プロセスは、式（Ｉ）
【化１】
0006559798.tif 000002
の３，５−二置換１，２，４−オキサジアゾールまたはその塩の調製に関し、ジブチルエーテルに溶解したチオフェンを含む第１の液体媒体を、クロロスルホニルイソシアネートを含む第２の液体媒体に添加し、それにより、ジブチルエーテルを含む液体有機相中で実質的に均質な溶液または固体懸濁液の形態の（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを含む第３の液体媒体を生成することを含み、クロロスルホニルイソシアネートは、第１の液体媒体中のチオフェンに対してモル過剰で、第２の液体媒体中に存在し、さらにプロセスは、第３の液体媒体の少なくとも一部を、強酸または強塩基を含む水性媒体に添加し、それにより、ジブチルエーテルを含む有機相に溶解した２−チオフェンカルボン酸を含む第４の液体媒体を生成すること；第４の液体媒体中に存在する２−チオフェンカルボン酸の少なくとも一部を、塩化チオニルと反応させ、それにより、２−チオフェンカルボニルクロリドを含む反応媒体を生成すること；及び、第４の液体反応媒体中で得られた２−チオフェンカルボニルクロリドの少なくとも一部を、式（ＩＩ）
【化２】
0006559798.tif 000003
（式中、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、ピラジル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれは任意に独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、及びＣ（Ｈ）Ｏからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することができ、Ａｒ２は、チエニルであり、これは任意に独立して、フッ素、塩素、ＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することができる）のＮ−ヒドロキシアミジンまたはその互変異性体と反応させること；を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一般に、本開示は、２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するためのプロセスの改善に関する。
【化３】
0006559798.tif 000004
【００１３】
本プロセスの種々の実施形態は、より容易な製造、より穏やかな反応条件、反応時間サイクルの低減、より少ない反応中間体、及び／または資本設備要件の著しい低減を可能にする。
【００１４】
溶媒
【００１５】
２−チオフェンカルボニルクロリドの調製における本明細書に記載のプロセス工程のそれぞれは、有機溶媒を含む反応媒体中で行われてもよい。反応媒体を形成するために使用される溶媒は、プロセスの単純化及び全体的な経済性を促進するための１つ以上の基準に基づいて選択されてもよい。一般に、本明細書に記載のプロセス工程は、バッチ、セミバッチ、または連続反応器設計を利用して行うことができる。
【００１６】
本明細書で開示されるように、一実施形態では、溶媒は、プロセス工程のそれぞれが、選択された溶媒を含む反応媒体中で実施することができるように選択されてもよい。単一溶媒合成プロセスの使用は、多くの重要な利点を提供する。より少ない分離工程及び／または溶媒用いるプロセスは通常、より効率的であり、操作するのがより安価であり、大規模製造に必要とされる資本設備投資を著しく低減することができる。本明細書に記載されるプロセスの一実施形態では、特定の利点は、後続の工程で使用される各反応工程の生成物を単離する必要がないことである−有機溶媒相全体は、中間体反応生成物の精製または単離の必要なしに、１つの工程から次の工程に移動することができる。これは、加水分解的に不安定な中間体の場合に、特に有利であることができる。他の実施形態では、反応媒体中の溶媒は、１つ以上のプロセス工程の間で交換されてもよく、好適な溶媒は、互いに独立して選択される。
【００１７】
一実施形態では、有機溶媒は、水と共沸混合物を形成することがある。共沸混合物の形成は、後続の２−チオフェンカルボニルクロリド生成物への転化中に塩素化試薬を効果的に使用するための実質的に無水の状態にまで、例えば、蒸発または蒸留により、２−チオフェンカルボン酸中間体中の水の除去を容易にする。
【００１８】
種々の実施形態では、溶媒は、蒸留中に溶媒を２−チオフェンカルボニルクロリド生成物から容易に分離する沸点を示し；本明細書に記載の任意の薬剤、中間体種、若しくは副生成物の存在下で有意な活性を示さず、または、本明細書に記載の加水分解工程で使用される強酸の存在下で安定である。
【００１９】
本明細書に記載のプロセスに関連して使用するのに適した有機溶媒の非限定例としては、Ｃ１〜Ｃ１０アルカン溶媒、Ｃ１〜Ｃ１０ハロゲン化アルカン溶媒、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルベンゼン、ハロゲン化芳香族溶媒、一般式Ｒ−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び式Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される）のエステル溶媒から選択される）のジアルキルエーテル溶媒が挙げられる。
【００２０】
一部の実施形態では、有機溶媒は、Ｃ１〜Ｃ１０アルカン化合物を含む。化合物は、１つ以上のＣ１〜Ｃ１０直鎖状、分枝状、または環状アルキル基を含んでもよい。非限定例として、有機溶媒は、ヘキサン、２−メチルヘキサン、またはシクロヘキサンを含んでもよい。
【００２１】
一部の実施形態では、有機溶媒は、Ｃ１〜Ｃ１０ハロゲン化アルカン溶媒を含む。化合物は、１つ以上のＣ１〜Ｃ１０直鎖状、分枝状、または環状アルキル基を含んでもよい。一部の実施形態では、化合物は、独立してＦ、Ｃｌ、及びＢｒから選択される１つ以上のハロゲン置換基を含んでもよい。例えば、化合物は１〜６個のハロゲン置換基を含んでもよい。非限定的な例として、有機溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素を含んでもよい。
【００２２】
一部の実施形態では、有機溶媒は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルベンゼン化合物を含む。化合物は、１つ以上のＣ１〜Ｃ１０直鎖状、分枝状、または環状アルキル基を含んでもよく、これらのそれぞれは任意に独立して、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒから独立して選択される１つ以上のハロゲン置換基で、置換されていてもよい。例えば、化合物は１〜６個のハロゲン置換基を含んでもよい。一部の実施形態では、アルキル基は、飽和アルキル基である。非限定的な例として、有機溶媒は、トルエン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、ｍ−キシレン、キシレン、トリメチルベンゼン、またはトリフルオロトルエンを含んでもよい。
【００２３】
一部の実施形態では、有機溶媒は、独立してＦ、Ｃｌ、及びＢｒから選択される１つ以上のハロゲン置換基を含むハロゲン化芳香族化合物を含む。例えば、化合物は１〜６個のハロゲン置換基を含んでもよい。非限定的な例として、有機溶媒は、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、またはヘキサフルオロベンゼンを含んでもよい。
【００２４】
一部の実施形態では、有機溶媒は、式Ｒ−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒは、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ’は、メチルである）の化合物を含む。例えば、有機溶媒は、シクロペンチルメチルエーテルを含んでもよい。
【００２５】
他の実施形態では、有機溶媒は、式Ｒ−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ、Ｃ３〜Ｃ６アルキルである）の化合物を含む。例えば、有機溶媒は、ジブチルエーテルを含んでもよい。このような実施形態では、ジブチルエーテルは他のエーテル性溶媒と比較してはるかに遅い速度で過酸化物を形成する。
【００２６】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の加水分解工程以外の工程は、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される）のエステル化合物を含む有機溶媒の存在下で行われてもよい。例えば、有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、または酢酸イソブチルを含んでもよい。
【００２７】
チオフェンの（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドへの転化
【００２８】
種々の実施形態では、本明細書に開示のプロセスは、チオフェンをクロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）と反応させて、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリド（ＮＣＳＡＴ）を生成する工程を含む。
【００２９】
一実施形態では、クロロスルホニルイソシアネートはほぼ排他的に、チオフェン環の２位炭素と反応することが観察されている。当該技術分野で既知のチオフェン置換の他の方法は、有意な量の３位異性体を生成する。一部の実施形態では、本明細書に記載の反応は、（チオフェン−３−カルボニル）スルファモイルクロリド異性体に対して少なくとも約９９：１のモル比で（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを生成するために使用することができる。
【００３０】
特定の理論に束縛されるものではないが、一部の実施形態では、チオフェン及びクロロスルホニルイソシアネートの反応は、副生成物としてＮ−（チオフェン−２−イルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド（ＮＴＳＡＴ）を形成すると考えられる。反応副産物の形成を最小限に抑えるために、反応は、チオフェンに対してモル過剰で存在するクロロスルホニルイソシアネートを用いて実施されてもよい。例えば、反応媒体に添加される各反応物の量に関するクロロスルホニルイソシアネートのチオフェンに対するモル比は、約１．０５：１を超え、約１．１：１を超え、約１．１５：１を超え、約１．２：１を超え、または約１．２５：１を超えてもよい。一部の実施形態では、クロロスルホニルイソシアネートのチオフェンに対するモル比は、約１．０５：１〜約１．５：１、約１．０５：１〜約１．２５：１、約１．０５：１〜約１．２：１、約１．０５：１〜約１．１５：１、約１．１：１〜約１．５：１、約１．１：１〜約１．２５：１、約１．１：１〜約１．２：１、または約１．１：１〜約１．１５：１であってよい。
【００３１】
反応物は、クロロスルホニルイソシアネートがチオフェンに添加される従来の添加順序を使用して組み合わされてもよい。しかし、特定の実施形態では、反応物は、チオフェンがクロロスルホニルイソシアネートに添加される逆添加を使用して組み合わされる。一部の実施形態では、チオフェンのクロロスルホニルイソシアネートへの添加は、より少ない反応副生成物の生成をもたらし、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドの収率を増加させる。一部の実施形態では、チオフェンのクロロスルホニルイソシアネートへの逆添加は、クロロスルホニルイソシアネートが常に上記のような反応中にモル過剰で存在する条件下で、チオフェンの（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドへの転化を促進することがあり、ＮＴＳＡＴの生成を最小限に抑える。
【００３２】
チオフェンのクロロスルホニルイソシアネートとの反応は、反応生成物である（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを生成し、これは、有機溶媒中の実質的に均質な溶液として、固体懸濁液として、または有機溶媒中のスラリーとして、存在してもよい。一実施形態では、反応は、有機溶媒中で実質的に均質な反応混合物を生成し、その後、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリド反応生成物は、反応中及び／または反応後に有機溶媒中に溶質として保持される。一部の実施形態では、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドは、均質な反応媒体から単離されない。他の実施形態では、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドは、有機溶媒の蒸留、または抽出により、均質な反応媒体から単離される。別の実施形態では、反応は最初に、実質的に均質な反応混合物を生成し、その後、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリド反応生成物は、固体沈殿物を形成する。一部の実施形態では、反応が実質的に完了する時、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドは、有機溶媒中の固体懸濁液またはスラリーとして、反応媒体中に保持され、濾過されず、または別途、反応媒体から単離されない。他の実施形態では、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドの固体懸濁液またはスラリーは、濾過、遠心分離、及び／またはデカンテーションにより、有機溶媒から単離する。
【００３３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるようなクロロスルホニルイソシアネートのチオフェンへの添加、またはチオフェンのクロロスルホニルイソシアネートへの逆添加は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）法で測定されるように、約９０面積％を超える純度の（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを含む固体沈殿物を生じることがある。一部の実施形態では、固体沈殿物は、ＲＰ−ＨＰＬＣ法で測定されるように、約９５面積％を超え、約９６面積％を超え、約９７面積％を超え、約９８面積％を超え、または約９９面積％を超える純度の（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを含むことがある。
【００３４】
一部の実施形態では、チオフェンのクロロスルホニルイソシアネートとの反応は、約−２０℃〜約１００℃、約−２０℃〜約０℃、約０℃〜約５０℃、約３５℃〜約５０℃、または約５０℃〜約１００℃の温度で実施される。
【００３５】
（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドの２−チオフェンカルボン酸への転化
【００３６】
種々の実施形態では、本明細書に開示されるプロセスは、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを加水分解させて、２−チオフェンカルボン酸を生成する工程をさらに含む。
【００３７】
一部の実施形態では、加水分解反応は、酸性水性媒体の存在下で行われる。例えば、酸性水性媒体は、本明細書では水中で完全にまたはほぼ完全に解離する酸と定義される強酸を含んでもよい。好適な酸の非限定例としては、塩酸及び硫酸などの鉱酸が挙げられる。一部の実施形態では、水溶液中の塩酸の濃度は、約１Ｍ〜約１２Ｍ、または約３重量パーセント（重量％）〜約３７重量％である。他の実施形態では、水溶液中の硫酸の濃度は、約１Ｍ〜約１８Ｍ、または５重量％〜約９５重量％である。
【００３８】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるような有機溶媒中の、均質溶液、懸濁液、またはスラリーの形態で存在する（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドは、酸性水性媒体に添加される。他の実施形態では、本明細書に記載されるような単離された固体の形態で存在する（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドは、酸性水性媒体に添加され、追加の有機溶媒（例えば、ジブチルエーテル）は、得られる反応媒体に添加される。一部の実施形態では、得られる反応媒体は、室温または室温近傍で二相性であるが、約１００℃以上の温度で実質的に均質になる可能性がある。
【００３９】
一部の実施形態では、有機溶媒の水性酸性媒体に対する容積比は、約３：４〜約１：１である。他の実施形態では、有機溶媒の水性酸性媒体に対する容積比は、約１：２〜約１：１、約２：３〜約１：１、または約１：４〜約１：１である。
【００４０】
反応が発熱反応であるので、発熱を制御するために、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリド懸濁液、スラリー、または単離された固体と組み合わせる前に、酸性水性媒体は、周囲温度未満に冷却されることがある。例えば、酸性水性媒体は、約０℃〜約１０℃の温度に冷却されることがある。一部の実施形態では、初期発熱反応中に、反応媒体の温度は、約５０℃未満、例えば、約３０℃〜約５０℃の温度に維持される。反応前及び／または反応中に酸性水性媒体を急速に撹拌することは、発熱を制御し、反応媒体全体にわたって一貫した温度を維持するのに役立つこともある。一部の実施形態では、有機溶媒（例えば、ジブチルエーテル）が少なくとも約５０℃の温度に上昇する加水分解反応中の反応媒体の温度。例えば、一部の実施形態では、温度は、約５０℃〜約１３０℃、約７０℃〜約１１５℃、約９０℃〜約１１０℃、または少なくとも約８０℃に維持される。
【００４１】
一部の実施形態では、加水分解反応は、塩基性水性媒体の存在下で行われる。例えば、塩基性水性媒体は、本明細書では水中で完全にまたはほぼ完全に解離する塩基と定義される強塩基を含んでもよい。好適な塩基の非限定例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びそれらの混合物などのアルカリまたはアルカリ土類水酸化物が挙げられる。一部の実施形態では、水溶液中の水酸化ナトリウムの濃度は、約１Ｍ〜約２０Ｍ、または約２．５重量％〜約５０重量％である。他の実施形態では、水溶液中の水酸化カリウムの濃度は、約１Ｍ〜約１２Ｍ、または４重量％〜約４５重量％である。中和工程は、酸を用いた塩基加水分解からの塩形態の２−チオフェンカルボン酸を２−チオフェンカルボン酸に転化するために、実施される。
【００４２】
一部の実施形態では、加水分解反応は最初に、水性媒体の存在下で実施されて、中間体としての２−チオフェンカルボキサミド（ＴＣＡｍ）を形成し、水性媒体は、水を含む。中間体２−チオフェンカルボキサミド（ＴＣＡｍ）は、酸性水性媒体または塩基性水性媒体の存在下で、さらに加水分解される。酸性水性媒体は、強酸を含んでもよく、塩基性水性媒体は、上に定義したような強塩基を含んでもよい。一部の実施形態では、加水分解反応は、水を接触させて、２−チオフェンカルボキサミド（ＴＣＡｍ）を形成することにより開始され、塩酸及び硫酸からなる群から選択される強酸の存在下でさらに加水分解される。一部の実施形態では、水溶液中の塩酸の濃度は、約１Ｍ〜約１２Ｍ、または約３重量％〜約３７重量％である。他の実施形態では、水溶液中の硫酸の濃度は、約１Ｍ〜約１８Ｍ、または５重量％〜約９５重量％である。一部の他の実施形態では、加水分解反応は、水を接触させて、２−チオフェンカルボキサミド（ＴＣＡｍ）を形成することにより開始され、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される強塩基の存在下でさらに加水分解される。一部の実施形態では、水溶液中の水酸化ナトリウムの濃度は、約１Ｍ〜約２０Ｍ、または約２．５重量％〜約５０重量％である。他の実施形態では、水溶液中の水酸化カリウムの濃度は、約１Ｍ〜約１２Ｍ、または４重量％〜約４５重量％である。
【００４３】
特定の理論に束縛されるものではないが、一部の実施形態では、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリド及び酸性媒体の反応は、中間体として、２−チオフェンカルボキサミド（ＴＣＡｍ）を形成すると考えられる。後続のプロセス工程において２−チオフェンカルボニトリルなどの望ましくない副産物の形成を回避するために、２−チオフェンカルボキサミドの完全または実質的に完全な加水分解を達成することが重要である。加水分解反応における酸が塩酸または硫酸を含む一部の実施形態では、２−チオフェンカルボキサミドの実質的に完全な加水分解が有利に達成されることがある。
【００４４】
一部の実施形態では、反応が実質的に完了すると、反応媒体は、２−チオフェンカルボン酸反応生成物を含む有機相及び水相に分離する。次に、有機相は、当該技術分野に既知の手段、例えばデカンテーションを使用して分離することができる。一部の実施形態では、生成物のより多くの回収を達成するために、追加の有機溶媒を使用して、水相に部分的に残っている２−チオフェンカルボン酸を抽出する。
【００４５】
一部の実施形態では、有機相の温度が十分に高く維持される限り、２−チオフェンカルボン酸反応生成物は依然として、（例えば、本明細書に記載されるような溶媒のいくつかにおいて約６０℃以上の温度で）有機相に可溶である。従って、反応が実質的に完了すると、有機相は通常、有機相の分離前に、２−チオフェンカルボン酸の望ましくない沈殿を防ぐのに十分高い温度に維持される。
【００４６】
２−チオフェンカルボン酸の２−チオフェンカルボニルクロリドへの転化
【００４７】
種々の実施形態では、本明細書に開示のプロセスは、２−チオフェンカルボン酸を塩素化試薬と反応させて、２−チオフェンカルボニルクロリド生成物を生成させる塩素化工程をさらに含む。塩素化剤の非限定例としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、ホスゲン、及び当該技術分野で既知の他の塩素化剤が挙げられる。例えば、一部の実施形態では、塩素化剤は、塩化チオニルである。
【００４８】
２−チオフェンカルボン酸は、本明細書に記載されるような有機溶媒中に溶質の形態で存在することがある。一部の実施形態では、塩化チオニルは、有機溶媒に溶解した２−チオフェンカルボン酸を含む液体反応媒体に添加される。一部の実施形態では、反応混合物は最初に、不均質または多相であるが、塩素化試薬の十分な部分が加えられた後に、実質的に均質または単相になる。
【００４９】
一部の実施形態では、反応は、２−チオフェンカルボニルクロリド生成物の形成を促進する触媒の存在下で実施されてもよい。触媒の非限定例としては、アミド、イミド、アミン、４級アンモニウム塩、及び尿素が挙げられる。例えば、一部の実施形態では、反応媒体は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドンなどのＮ、Ｎ−二置換アミド；Ｎ−メチルホルムアミド若しくはＮ−メチルアセトアミドなどのＮ−一置換アミド；ピリジン若しくはトリエチルアミンなどの３級アミン；ピロリジン若しくはジエチルアミンなどの２級アミン；及び／またはテトラメチル尿素などの置換された尿素を含んでもよい。例えば、一部の実施形態では、反応媒体は触媒量のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを含み、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの２−チオフェンカルボン酸に対するモル百分率は、約１ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％である。
【００５０】
２−チオフェンカルボン酸の２−チオフェンカルボニルクロリドへの転化を最大化するために、反応は、２−チオフェンカルボン酸に対してモル過剰で存在する塩素化試薬を用いて行ってもよい。一部の実施形態では、反応媒体に添加された各反応物の量に関する塩素化試薬の２−チオフェンカルボン酸に対するモル比は、約２：１未満である。例えば、一部の実施形態では、反応媒体に添加された各反応物の量に関する塩素化試薬の２−チオフェンカルボン酸に対するモル比は、約１：１〜約２：１、約１．５：１〜約２：１、約１．１：１〜約１．５：１、または約１．１：１〜約１．２５：１である。
【００５１】
特定の理論に束縛されるものではないが、塩素化試薬が塩化チオニルを含む一部の実施形態では、塩化チオニルは、加水分解工程からの反応媒体中に２−チオフェンカルボン酸と共に存在する２−チオフェンカルボキサミドと反応して、副産物として２−チオフェンカルボニトリルを形成することがある。上述したように、２−チオフェンカルボニトリルの形成は、塩化チオニルとの反応を開始する前に、加水分解工程で生成された実質的に全ての２−チオフェンカルボキサミドが、加水分解されて２−チオフェンカルボン酸を形成していることを確実することにより最小限に抑えることができる。
【００５２】
一部の実施形態では、２−チオフェンカルボン酸の塩素化剤との反応は、反応媒体中に存在する有機溶媒の沸点未満の温度で実施される。一部の実施形態では、２−チオフェンカルボン酸の塩素化試薬との反応は、約５０℃〜約８０℃、または約６０℃〜約７０℃の温度で実施される。
【００５３】
２−チオフェンカルボニルクロリドの回収
【００５４】
種々の実施形態では、本明細書に開示のプロセスは、２−チオフェンカルボニルクロリド生成物が液体媒体の蒸留により回収される工程をさらに含む。
【００５５】
一実施形態では、上記のように２−チオフェンカルボン酸を塩化チオニルと反応させることにより、２−チオフェンカルボニルクロリドが生成される場合、塩素化反応のＨＣｌ及びＳＯ２気体生成物は、蒸留プロセスを開始する前に、液体媒体から完全に放出されることを確実にすることが好ましい。別の実施形態では、反応媒体は、約４０℃〜約６０℃の温度に維持され、塩素化反応の気体生成物が液体媒体から実質的に除去されることを確実にするのに十分な時間真空下に置かれる。
【００５６】
有機溶媒及び２−チオフェンカルボニルクロリド生成物の分離は、単蒸留または分留を含むがこれに限定されない当該技術分野で既知の方法を使用して実施されてもよい。初期蒸留段階は、溶媒を除去及び回収するように操作されてもよい。有機溶媒の除去及び回収に適した蒸留温度及び圧力条件は、当業者らには明らかであろう。溶媒がジブチルエーテルを含む一部の実施形態では、最初の蒸留は、約１００℃〜約１１０℃の浴温度、真空下（例えば、約３０ｍｍＨｇ；４ｋＰａ）で行われる。
【００５７】
次に、２−チオフェンカルボニルクロリド生成物の回収は、当該技術分野で既知の精製方法により達成されてもよい。例えば、一部の実施形態では、残った液体媒体は、真空蒸留または分留を使用して蒸留される。一部の実施形態では、２−チオフェンカルボニルクロリド生成物は、高真空下で残りの液体媒体を蒸留することにより回収される。２−チオフェンカルボニルクロリド生成物の回収に適した蒸留温度及び圧力条件は、当業者らには明らかであろう。
【００５８】
３，５−二置換１，２，４−オキサジアゾールの調製
【００５９】
種々の実施形態では、プロセスは、３，５−二置換１，２，４−オキサジアゾールまたはその塩を製造するための工程をさらに含んでもよい。アシルクロリドを出発物質として利用する３，５−二置換−１，２，４−オキサジアゾールを調製するための方法は、米国特許公開第２０１４／００３９１９７Ａ１号に記載されており、この内容全体は、参照として本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００６０】
次の実施例は、単なる例示と考えられるべきであり、本開示の範囲を限定するものとされない。
【００６１】
実施例１：分析方法
Ａ．逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）法
【００６２】
反応をモニターするために使用されるＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、ダイオードアレイ紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ分析スケールＬＣ／ＭＳ精製システムで行い、２３０ｎｍ及び２８０ｎｍでモニターした。
【００６３】
Ｂ．核磁気共鳴法
【００６４】
核磁気共鳴分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  ６００ＭＨｚ装置で行った。メタノール−ｄ４、クロロホルム−ｄ、及びジメチルスルホキシド−ｄ６を含むＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．製の重水素化溶媒を必要に応じて使用した。
【００６５】
Ｃ．ガスクロマトグラフィー水素炎イオン化検出器（ＧＣ−ＦＩＤ）法
ガスクロマトグラフィー炎イオン化検出（ＧＣ−ＦＩＤ）分析を使用して、チオフェン−２−カルボニルクロリドの純度及び不純物プロファイルを決定した。チオフェン−２−カルボニルクロリドサンプルをヘキサンで希釈し、Ａｇｉｌｅｎｔ  ７６９３オートサンプラーを備えるＡｇｉｌｅｎｔ  ７８９０Ｂ  ＧＣ−ＦＩＤシステムで分析した。
【００６６】
実施例２：チオフェンから（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドの調製
【化４】
0006559798.tif 000005
Ａ．クロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）をチオフェンに添加することによる添加
【００６７】
ＣＳの一部（７．６ｍＬ）を、チオフェン（２１．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）のジブチルエーテル（Ｂｕ２Ｏ）（３０ｍＬ）溶液に一度に添加し、反応温度を室温から３０℃に上げた。追加のＣＳＩ（１５．２ｍＬ）を部分的に（５分ごとに１ｍＬ）加え、その間に内部温度が３５℃から５０℃に上昇し、水浴で冷却することにより５０℃未満に保った。添加の完了後、得られた混合物を５０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物は最初に、均質であり、総ＣＳＩのおよそ２／３部分を加えた後に、固体沈殿物を伴い不均質になった。得られた沈殿物を濾過した。濾過した固体をトルエンで洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（４１ｇ、７５％）。ＲＰ−ＨＰＬＣ及び１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）により、得られた物質が、９２％の純度の（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドであることを確認した。１Ｈ−ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．４−９．３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ）。
【００６８】
Ｂ．チオフェンのクロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）への添加による逆添加
【００６９】
チオフェン（５．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）のジブチルエーテル（５ｍＬ）溶液を、ＣＳＩ（８．７ｇ、１．０３当量）のジブチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に滴下漏斗で４５分かけて滴加した。この間、反応温度は室温から２７℃に上昇した。添加の完了後、得られた混合物を４８℃まで加温し、１．５時間撹拌した。硫酸水溶液（２０％）を使用して酸加水分解するために、得られた混合物をすぐに取り出した。
【００７０】
発熱反応のために、反応フラスコを氷浴中に保ちながら、混合物を硫酸水溶液（２０％、２０ｍＬ）に加えた。添加の完了後、反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。６０℃に冷却した後、層を分離した。水層をジブチルエーテル（１×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空濃縮して、２−チオフェンカルボン酸を白色固体として得た（４．０ｇ、５３％）。
【００７１】
Ｃ．２つの添加法の不純物の比較
【００７２】
（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリド（ＮＣＳＡＴ）をチオフェンから形成するために使用される２つの添加法の不純物プロファイルを比較した。Ｎ−（チオフェン−２−イルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド（ＮＴＳＡＴ）としての副生成物は、逆添加法を使用した場合、約４面積％未満であることが観察された。ＣＳＩのチオフェンへの添加は、両方の添加法についてチオフェンの２位で非常に選択的（＞９９：１）である。これらの２つの添加法の結果を表２に提示する。
【表１】
0006559798.tif 000006
【００７３】
実施例３：２−チオフェンカルボン酸を形成するための（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドの加水分解
【化５】
0006559798.tif 000007
Ａ．硫酸水溶液を使用した加水分解（２０％）
【００７４】
実施例２−Ａで調製した（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリド（１０．０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を、硫酸水溶液（２０％、４０ｍＬ）及びジブチルエーテル（１０ｍＬ）の混合物に懸濁させた。最初の発熱反応のために、反応混合物を水浴で４０℃未満に保った。最初の発熱反応の後、反応混合物を１１０℃に２時間加熱した。内部温度が９０℃に達したら、反応混合物は均質になった。７５°Ｃに冷却した後、層を分離した。水層をジブチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空濃縮して、２−チオフェンカルボン酸を白色固体として得た（５．２ｇ、９１％）。ＲＰ−ＨＰＬＣ及び１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）により、得られた物質が、９７面積％の純度の２−チオフェンカルボン酸であることを確認した。１Ｈ−ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２−１１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２８．９  （Ｍ＋Ｈ）。
【００７５】
Ｂ．塩酸水溶液（３Ｍ、９％）を使用した加水分解
【００７６】
実施例２−Ａにより調製した（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリド（１０．０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を塩酸水溶液（３Ｍ、４０ｍＬ）に懸濁させた。ジブチルエーテル（１０ｍＬ）を混合物に加え、得られた反応混合物を加熱還流した。内部温度が９０℃に達したら、反応混合物は均質になった。７時間の加熱後、ＲＰ−ＨＰＬＣは、加水分解中間体としての２−チオフェンカルボキサミド（ＴＣＡｍ）が０．１面積％未満であることが検出されることを示した。７５°Ｃに冷却した後、層を分離した。水層をジブチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空濃縮して、２−チオフェンカルボン酸を白色固体として得た（５．５ｇ、９７％）。ＲＰ−ＨＰＬＣは、単離された２−チオフェンカルボン酸が９９面積％の純度を有することを示した。
【００７７】
Ｃ．２つの加水分解法の不純物の比較
【００７８】
２−チオフェンカルボン酸（ＴＣＡ）を（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリド（ＮＣＳＡＴ）から形成するために使用された２つの加水分解法の不純物プロファイルを比較した。不完全な加水分解副生成物である２−チオフェンカルボキサミド（ＴＣＡｍ）を、塩化チオニルを用いる次のアセチル化工程の間に、２−チオフェンカルボニトリルに転化した。２−チオフェンカルボニトリルは、最終的な２−チオフェンカルボニルクロリド生成物中の望ましくない不純物であった。従って、加水分解中に２−チオフェンカルボキサミド（ＴＣＡｍ）を最小限に抑えることが重要であった。塩酸水溶液（３Ｍ）を使用した加水分解は、約０．１面積％未満の２−チオフェンカルボキサミド（ＴＣＡｍ）を生成することが観察された。以前の不純物のＮ−（チオフェン−２−イルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド（ＮＴＳＡＴ）は、加水分解されないので、生成物ＴＣＡ中に残った。これらの２つの加水分解法の結果を表３に提示する。
【表２】
0006559798.tif 000008
【００７９】
実施例４：２−チオフェンカルボン酸の２−チオフェンカルボニルクロリドへの変換
【化６】
0006559798.tif 000009
実施例３−Ａで調製した２−チオフェンカルボン酸（７．１ｇ、０．０５５ｍｏｌ）をジブチルエーテル（２５ｍＬ）に懸濁させた。触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．２ｍＬ、０．０５当量）を添加し、続いて塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（４．４ｍＬ、１．１当量）をゆっくりと添加した。添加中に、二酸化硫黄（ＳＯ２）及び塩化水素（ＨＣｌ）などの気体が放出された。添加の完了後、得られた混合物を６５℃で１時間加熱し、続いて周囲温度に冷却した。真空蒸留（短工程、２５ｍｍＨｇ）により、ジブチルエーテル（約２２ｍＬ）を得、これを８０℃の蒸気温度で混合物から蒸留したが、浴温度は１００℃であった。残りの混合物を室温に冷却し、より高い真空に切り替えた。４０℃の蒸気温度（浴温は６０℃であった）での蒸留（短工程、２ｍｍＨｇ）により、２−チオフェンカルボニルクロリドを透明油として得た（６．０ｇ、７４％）。ＧＣ−ＦＩＤ及び１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）により、得られた物質が、９７面積％の純度の２−チオフェンカルボニルクロリドであることを確認した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、最終生成物が、約３％のＢｕ２Ｏ及び１％未満の芳香族不純物を含有することを示した。１Ｈ−ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ２．６  Ｈｚ），  ７．８５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．３  Ｈｚ），  ７．２３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ４．０  Ｈｚ）．
【００８０】
実施例５：２−チオフェンカルボニルクロリドのチオフェンからの代替調製（硫酸加水分解）
【化７】
0006559798.tif 000010
最初に、ＣＳＩ（３５．７ｍＬ、１．１５当量）のジブチルエーテル（５０ｍＬ）溶液を４０℃に加熱した。チオフェン（３０ｇ、０．３６ｍｏｌ）のジブチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を、ＣＳＩ溶液に滴下漏斗で６０分かけて滴下した。約６０％のチオフェンを添加した後、白色沈殿物が反応混合物中に形成された。添加の完了後、得られた混合物を５０℃で２．５時間加熱した。硫酸水溶液（２０％）を使用して酸加水分解するために、得られた混合物（第１の混合物）をすぐに取り出した。
【００８１】
丸底フラスコ中の硫酸水溶液（２０％、１２０ｍＬ）を、撹拌しながら氷浴で冷却した。上述の第１の混合物を、冷却した硫酸水溶液に徐々に添加し、この間に、内部温度を５０℃未満に保った。添加の完了後、ジブチルエーテル（２０ｍＬ）を使用して第１の混合物の残りをすすぎ、次に、硫酸混合物に加えた。反応混合物（第２の混合物）を、加熱還流した（約１１０℃）。７時間の加熱後、ＲＰ−ＨＰＬＣは、加水分解中間体としての２−チオフェンカルボキサミド（ＴＣＡｍ）が３面積％未満であることが検出されることを示した。７０°Ｃに冷却した後、層を分離した。水層を高温（７０℃）のジブチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１×１５ｍＬ）で洗浄したが、有機層の温度を６０℃より上に保った。塩化チオニルを用いてアシルクロリドを形成するために、得られた有機層の混合物（第３の混合物）をすぐに取り出した。
【００８２】
ＤＭＦ（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を上述の第３の混合物に単一で加えた。塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（３０ｍＬ、０．４１ｍｏｌ）を、６５℃に予熱した反応混合物に滴下漏斗で滴下した。添加中、放出された二酸化硫黄（ＳＯ２）及び塩化水素（ＨＣｌ）を、塩基水溶液トラップで捕捉した。添加の完了後に、得られた混合物を、６５℃でさらに１時間加熱した。反応系に短工程蒸留ヘッド及びビグリューカラムを取り付け、次に、真空（３００〜３０ｍｍＨｇ）下に置いた。初期真空（３００ｍｍＨｇ）を適用することにより、反応混合物中の気体を除去した後、次に、混合物を真空（３０ｍｍＨｇ）下で１００℃に加熱した。ジブチルエーテル（約６０ｍＬ）を混合物から蒸留した後、残りの混合物を、高真空（５ｍｍＨｇ）に切り替えた。５０〜６０℃の蒸気温度で（浴温度は１１０℃）での蒸留により、２−チオフェンカルボニルクロリドが透明油として得られた（３４．０ｇ、６５％）。ＧＣ−ＦＩＤ及び１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）により、得られた物質が、９８面積％の純度の２−チオフェンカルボニルクロリドであることを確認した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、最終生成物が、ジブチルエーテルを含まないことを示した。
【００８３】
実施例６：２−チオフェンカルボニルクロリドのチオフェンからの代替調製（塩酸加水分解）
【化８】
0006559798.tif 000011
チオフェン（５０．０ｇ、０．５９モル）のジブチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を、４５〜５０℃に加熱した。ＣＳＩ（８８．７ｇ、０．６３モル、１．０５当量）を、滴下漏斗でチオフェン溶液に７７分かけて滴下した。添加の終わり近くに白色沈殿物が反応混合物中で形成され、追加のジブチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して、スラリーの撹拌を維持した。温度を６５℃に上昇させて、反応を完結させた。７．８時間で、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、１．３％の未反応のチオフェンのみが残っていることを示した。塩酸水溶液を使用して酸加水分解するために、得られた混合物（第１の混合物）をすぐに取り出した。
【００８４】
水（５０ｇ）を徐々に添加して、強い発熱加水分解反応を減速させ、２−チオフェンカルボキサミドを形成させた。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３４５．０ｇ、１．８８モルのＨＣｌ）を１５分間かけて加え、反応混合物を７時間１００℃に加熱して、２−チオフェンカルボキサミドを２−チオフェンカルボン酸に転化した。層を熱いうちに分離し、水相をジブチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。空の反応容器をジブチルエーテル（２５ｍＬ）ですすぎ、残りの２−チオフェンカルボン酸固体を回収した。ジブチルエーテル層を合わせ、塩化チオニルでアシルクロリドを形成するために、すぐに使用した。
【００８５】
上記の２−チオフェンカルボン酸のジブチルエーテル混合物（３３８．８ｇ）を、ＤＭＦ（１．９２ｇ、０．０２６モル）と共に６５℃に加熱した。塩化チオニル（８１．５６ｇ、０．６８モル）を、滴下漏斗で１時間かけて添加し、この間に、安定した気体の発生があった。ＧＣ−ＦＩＤは、１．５時間後に２−チオフェンカルボン酸が残存していないことを示した。溶解した気体及び大部分のジブチルエーテルを、真空（２０ｍｍＨｇ）下、３５〜４０℃での蒸留により除去した。残りのジブチルエーテルを、真空ポンプを使用して除去した。生成物である２−チオフェンカルボニルクロリドを、真空下（２ｍｍＨｇ）、４７℃で、無色の油として蒸留した（５６．２０ｇ、６３．５％）。ＧＣ−ＦＩＤにより、得られた物質が、９８．４面積％の純度の２−チオフェンカルボニルクロリドであることを確認した。
【００８６】
実施形態
さらなる例示のために、本開示のさらなる非限定的な実施形態を以下に示す。
【００８７】
例えば、実施形態１は、２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するためのプロセスであり、プロセスは、
有機溶媒を含む反応媒体中で、チオフェンをクロロスルホニルイソシアネートと反応させ、それにより、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを生成することを含み、
反応は、チオフェン及びクロロスルホニルイソシアネートを混合することにより開始され、
クロロスルホニルイソシアネートは、チオフェンに対してモル過剰で存在する。
【００８８】
実施形態２は、有機溶媒が、Ｃ１〜Ｃ１０アルカン溶媒、Ｃ１〜Ｃ１０ハロゲン化アルカン溶媒、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルベンゼン、ハロゲン化芳香族溶媒、ならびに一般的式Ｒ−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される）のジアルキルエーテル溶媒からなる群から選択される、実施形態１に記載のプロセスである。
【００８９】
実施形態３は、有機溶媒が、式Ｒ−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒは、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ’は、メチルである）の化合物を含む、実施形態１に記載のプロセスである。
【００９０】
実施形態４は、有機溶媒が、シクロペンチルメチルエーテルを含む、実施形態１に記載のプロセスである。
【００９１】
実施形態５は、有機溶媒が、式Ｒ−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ、Ｃ３〜Ｃ６アルキルである）の化合物を含む、実施形態１に記載のプロセスである。
【００９２】
実施形態６は、有機溶媒が、ジブチルエーテルを含む、実施形態１に記載のプロセスである。
【００９３】
実施形態７は、２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するためのプロセスであり、プロセスは、
有機溶媒を含む反応媒体中で、チオフェンをクロロスルホニルイソシアネートと反応させ、それにより、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを生成することを含み、
有機溶媒は、ジブチルエーテルを含む。
【００９４】
実施形態８は、反応が、チオフェンをクロロスルホニルイソシアネートに添加することにより開始され、クロロスルホニルイソシアネートが、チオフェンに対してモル過剰で存在する、実施形態１〜７のいずれか１つに記載のプロセスである。
【００９５】
実施形態９は、反応が、クロロスルホニルイソシアネートをチオフェンに添加することにより開始され、クロロスルホニルイソシアネートが、チオフェンに対してモル過剰で存在する、実施形態１〜７のいずれか１つに記載のプロセスである。
【００９６】
実施形態１０は、クロロスルホニルイソシアネートのチオフェンに対するモル比が、約１．０５：１〜約１．５：１、約１．０５：１〜約１．２５：１、約１．０５：１〜約１．２：１、約１．０５：１〜約１．１５：１、約１．１：１〜約１．５：１、約１．１：１〜約１．２５：１、約１．１：１〜約１．２：１、または約１．１：１〜約１．１５：１である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載のプロセスである。
【００９７】
実施形態１１は、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドが、有機溶媒を含む液体有機相中に実質的に均質な溶液として維持される、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載のプロセスである。
【００９８】
実施形態１２は、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドが、有機溶媒を含む液体有機相中に固体懸濁液として維持される、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載のプロセスである。
【００９９】
実施形態１３は、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドが、濾過、遠心分離、及び／またはデカンテーションにより、固体として単離される、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載のプロセスである。
【０１００】
実施形態１４は、反応が、約−２０℃〜約１００℃、約０℃〜約５０℃、または約３５℃〜約５０℃である、実施形態１から１３のいずれか１つに記載のプロセスである。
【０１０１】
実施形態１５は、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを加水分解して、２−チオフェンカルボン酸を生成する加水分解反応工程をさらに含む、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載のプロセスである。
【０１０２】
実施形態１６は、加水分解反応が、強酸を含む水性媒体に、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを添加することにより開始され、
（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドが、有機溶媒を含む液体有機相中に、実質的に均質な溶液の形態で、単離された固体の形態で、または固体懸濁液の形態で存在する、実施形態１５に記載のプロセスである。
【０１０３】
実施形態１７は、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドが、有機溶媒を含む液体有機相中に実質的に均質な溶液の形態で存在する、実施形態１６に記載のプロセスである。
【０１０４】
実施形態１８は、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドが、単離された固体の形態で存在する、実施形態１６に記載のプロセスである。
【０１０５】
実施形態１９は、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドが、有機溶媒を含む液体有機相中に固体懸濁液の形態で存在する、実施形態１６に記載のプロセスである。
【０１０６】
実施形態２０は、強酸が、塩酸及び硫酸からなる群から選択される化合物を含む、実施形態１６に記載のプロセスである。
【０１０７】
実施形態２１は、強酸が、塩酸を含む、実施形態２０に記載のプロセスである。
【０１０８】
実施形態２２は、塩酸が、約１Ｍ〜約１２Ｍ、または約３重量％〜約３７重量％の濃度を有する、実施形態２１に記載のプロセスである。
【０１０９】
実施形態２３は、強酸が、硫酸を含む、実施形態２０に記載のプロセスである。
【０１１０】
実施形態２４は、硫酸が、約１Ｍ〜約１８Ｍ、または５重量％〜約９５重量％の濃度を有する、実施形態２３に記載のプロセスである。
【０１１１】
実施形態２５は、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリド及び強酸を含む媒体に、有機溶媒を加えて、酸性反応媒体を形成する、実施形態１６〜２４のいずれか１つに記載のプロセスである。
【０１１２】
実施形態２６は、有機溶媒が、ジブチルエーテルを含む、実施形態２５に記載のプロセスである。
【０１１３】
実施形態２７は、有機溶媒及び酸性水性媒体の体積比が、約１：４〜約１：１、約１：２〜約１：１、約２：３〜約１：１、または約３：４〜約１：１である、実施形態１６〜２６のいずれか１つに記載のプロセスである。
【０１１４】
実施形態２８は、酸性反応媒体が、少なくとも約８０℃の温度で加熱される、実施形態２５〜２７のいずれか１つに記載のプロセスである。
【０１１５】
実施形態２９は、酸性反応媒体の温度が、加水分解工程中に、約５０℃〜約１３０℃、または約７０℃〜約１１５℃に維持される、実施形態２８に記載のプロセスである。
【０１１６】
実施形態３０は、加水分解反応が、強塩基を含む塩基性媒体に、（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを添加することにより開始され、
（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドが、有機溶媒を含む液体有機相中に、実質的に均質な溶液の形態で、単離された固体の形態で、または固体懸濁液の形態で存在する、実施形態１５に記載のプロセスである。
【０１１７】
実施形態３１は、強塩基が、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される化合物を含む、実施形態３０に記載のプロセスである。
【０１１８】
実施形態３２は、強塩基が、水酸化ナトリウムを含む、実施形態３１に記載のプロセスである。
【０１１９】
実施形態３３は、水酸化ナトリウムが、約１Ｍ〜約２０Ｍ、または約２．５重量％〜約５０重量％の濃度を有する、実施形態３２に記載のプロセスである。
【０１２０】
実施形態３４は、強酸が、水酸化カリウムを含む、実施形態３１に記載のプロセスである。
【０１２１】
実施形態３５は、水酸化カリウムが、約１Ｍ〜約１２Ｍ、または４重量％〜約４５重量％の濃度を有する、実施形態３４に記載のプロセスである。
【０１２２】
実施形態３６は、塩基加水分解からの塩形態の２−チオフェンカルボン酸が、酸で中和されて、２−チオフェンカルボン酸になる中和工程をさらに含む、実施形態３０に記載のプロセスである。
【０１２３】
実施形態３７は、反応媒体が、水性相及び２−チオフェンカルボン酸を含む有機相に分離させることが可能になり、
２−チオフェンカルボン酸を含む有機相が、水相から分離される、実施形態１６〜３６のいずれか１つに記載のプロセスである。
【０１２４】
実施形態３８は、２−チオフェンカルボン酸を含む有機相が、デカンテーションを使用して、水相から分離される、実施形態３７に記載のプロセスである。
【０１２５】
実施形態３９は、有機相が、デカンテーション工程中に少なくとも約６０℃または少なくとも約７０℃の温度に維持される、実施形態３８に記載のプロセスである。
【０１２６】
実施形態４０は、有機溶媒に溶解した２−チオフェンカルボン酸を塩素化剤と反応させて、液体媒体中で２−チオフェンカルボニルクロリドを生成させる塩素化工程をさらに含む、実施形態１〜３９のいずれか１つに記載のプロセスである。
【０１２７】
実施形態４１は、塩素化剤が、塩化チオニルを含む、実施形態４０に記載のプロセスである。
【０１２８】
実施形態４２は、塩素化反応が、塩化チオニルを含む第１の液体媒体を、２−チオフェンカルボン酸を含む第２の液体媒体に、添加することにより開始され、
第２の液体媒体が、有機溶媒に溶解した２−チオフェンカルボン酸を含む、実施形態４１に記載のプロセスである。
【０１２９】
実施形態４３は、塩素化反応が、２−チオフェンカルボニルクロリドの形成を促進する触媒の存在下で実施される、実施形態４２に記載のプロセスである。
【０１３０】
実施形態４４は、触媒が、ジメチルホルムアミドを含む、実施形態４３に記載のプロセスである。
【０１３１】
実施形態４５は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの２−チオフェンカルボン酸に対するモル百分率が、約１ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％である、実施形態４４に記載のプロセスである。
【０１３２】
実施形態４６は、塩素化反応が、２−チオフェンカルボン酸に対してモル過剰で存在する塩化チオニルを用いて実施される、実施形態４２〜４５のいずれか１つに記載のプロセスである。
【０１３３】
実施形態４７は、塩化チオニルの２−チオフェンカルボン酸に対するモル比が、約１：１〜約２：１、約１．５：１〜約２：１、約１．１：１〜約１．５：１、または約１．１：１〜約１．２５：１である、実施形態４６に記載のプロセスである。
【０１３４】
実施形態４８は、塩素化反応が、約５０℃〜約８０℃、または約６０℃〜約７０℃の温度で実施される、実施形態４２〜４７のいずれか１つに記載のプロセスである。
【０１３５】
実施形態４９は、２−チオフェンカルボニルクロリドが液体媒体の蒸留により回収される蒸留工程をさらに含む、実施形態１〜４８のいずれか１つに記載のプロセスである。
【０１３６】
実施形態５０は、蒸留が、溶媒除去工程を含む、実施形態４９に記載のプロセスである。
【０１３７】
実施形態５１は、２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するためのプロセスであり、プロセスは、
ジブチルエーテルに溶解したチオフェンを含む第１の液体媒体、及び、クロロスルホニルイソシアネートを含む第２の液体媒体を混合し、それにより、ジブチルエーテルを含む液体有機相中で実質的に均質な溶液または固体懸濁液の形態の（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを含む第３の液体媒体を生成することを含み、クロロスルホニルイソシアネートは、第１の液体媒体中のチオフェンに対してモル過剰で、第２の液体媒体中に存在し、
さらにプロセスは、第３の液体媒体の少なくとも一部を、塩酸または硫酸を含む水性媒体に加え、それにより、ジブチルエーテルを含む有機相に溶解した２−チオフェンカルボン酸を含む第４の液体媒体を生成すること、及び、
第４の液体媒体中に存在する２−チオフェンカルボン酸の少なくとも一部を、塩化チオニルと反応させ、それにより、２−チオフェンカルボニルクロリドを含む反応媒体を生成すること、を含む。
【０１３８】
実施形態５２は、２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するためのプロセスであり、プロセスは、
ジブチルエーテルに溶解したチオフェンを含む第１の液体媒体、及び、クロロスルホニルイソシアネートを含む第２の液体媒体を混合し、それにより、ジブチルエーテルを含む液体有機相中で実質的に均質な溶液または固体懸濁液の形態の（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを含む第３の液体媒体を生成することを含み、クロロスルホニルイソシアネートは、第１の液体媒体中のチオフェンに対してモル過剰で、第２の液体媒体中に存在し、
さらにプロセスは、第３の液体媒体の少なくとも一部を、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含む水性媒体に加え、それにより、ジブチルエーテルを含む有機相中で塩形態の２−チオフェンカルボン酸を含む第４の液体媒体を生成すること；第４の液体媒体の少なくとも一部を中和して、ジブチルエーテルを含む有機相に溶解した２−チオフェンカルボン酸を含む第５の液体媒体にすること；及び
第５の液体媒体中に存在する２−チオフェンカルボン酸の少なくとも一部を、塩化チオニルと反応させ、それにより、２−チオフェンカルボニルクロリドを含む反応媒体を生成すること；を含む。
【０１３９】
実施形態５３は、２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するためのプロセスであり、プロセスは、
ジブチルエーテルに溶解したチオフェンを含む第１の液体媒体、及び、クロロスルホニルイソシアネートを含む第２の液体媒体を混合し、それにより、ジブチルエーテルを含む液体有機相中で実質的に均質な溶液または固体懸濁液の形態の（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを含む第３の液体媒体を生成することを含み、クロロスルホニルイソシアネートは、第１の液体媒体中のチオフェンに対してモル過剰で、第２の液体媒体中に存在し、
さらにプロセスは、第３の液体媒体の少なくとも一部を、水を含む水性媒体に添加し、それにより、２−チオフェンカルボキサミドを含む第４の液体媒体を生成すること；強酸または強塩基の存在下で、第４の液体媒体の少なくとも一部を接触させ、それにより、ジブチルエーテルを含む有機相中で２−チオフェンカルボン酸の第５の液体媒体を生成すること；及び、
第５の液体媒体中に存在する２−チオフェンカルボン酸の少なくとも一部を、塩化チオニルと反応させ、それにより、２−チオフェンカルボニルクロリドを含む反応媒体を生成すること；を含む。
【０１４０】
実施形態５４は、チオフェンを含む第１の液体媒体を、クロロスルホニルイソシアネートを含む第２の液体媒体に、添加することにより反応が開始される、実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載のプロセスである。
【０１４１】
実施形態５５は、クロロスルホニルイソシアネートを含む第２の液体媒体を、チオフェンを含む第１の液体媒体に、添加することにより反応が開始される、実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載のプロセスである。
【０１４２】
実施形態５６は、式（Ｉ）
【化９】
0006559798.tif 000012
（式中、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、ピラジル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれは任意に独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、及びＣ（Ｈ）Ｏからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することができ、Ａｒ２は、チエニルであり、これは任意に独立して、フッ素、塩素、ＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することができる）の３，５−二置換１，２，４−オキサジアゾールまたはその塩を調製するためのプロセスであり、
プロセスは、式（ＩＩ）
【化１０】
0006559798.tif 000013
のＮ−ヒドロキシアミジン、またはその互変異性体を、
実施形態１〜５５のいずれか１つに記載されるようなプロセスにより調製される２−チオフェンカルボニルクロリドと反応させることを含む。
【０１４３】
実施形態５７は、式（Ｉ）
【化１１】
0006559798.tif 000014
の３，５−二置換１，２，４−オキサジアゾールまたはその塩を調製するためのプロセスであり、
プロセスは、ジブチルエーテルに溶解したチオフェンを含む第１の液体媒体を、クロロスルホニルイソシアネートを含む第２の液体媒体に添加し、それにより、ジブチルエーテルを含む液体有機相中で実質的に均質な溶液または固体懸濁液の形態の（チオフェン−２−カルボニル）スルファモイルクロリドを含む第３の液体媒体を生成することを含み、クロロスルホニルイソシアネートは、第１の液体媒体中のチオフェンに対してモル過剰で、第２の液体媒体中に存在し、
さらにプロセスは、第３の液体媒体の少なくとも一部を、強酸または強塩基を含む水性媒体に添加し、それにより、ジブチルエーテルを含む有機相に溶解した２−チオフェンカルボン酸を含む第４の液体媒体を生成すること；第４の液体媒体中に存在する２−チオフェンカルボン酸の少なくとも一部を、塩化チオニルと反応させ、それにより、２−チオフェンカルボニルクロリドを含む反応媒体を生成すること；
及び、第４の液体反応媒体中で得られた２−チオフェンカルボニルクロリドの少なくとも一部を、式（ＩＩ）
【化１２】
0006559798.tif 000015
（式中、Ａｒ１は、フェニル、ピリジル、ピラジル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれは任意に独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、及びＣ（Ｈ）Ｏからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することができ、Ａｒ２は、チエニルであり、これは任意に独立して、フッ素、塩素、ＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換することができる）のＮ−ヒドロキシアミジンまたはその互変異性体と反応させること；を含む。
【０１４４】
実施形態５８は、式（Ｉ）の３，５−二置換−１，２，４−オキサジアゾールが、３−フェニル−５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール、またはその塩である、実施形態５６または５７に記載のプロセスである。
【０１４５】
本開示またはその好ましい実施形態（複数可）の要素を導入する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び「ｓａｉｄ」は、要素のうちの１つ以上が存在することを意味するものとされる。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的であり、記載された要素以外の追加の要素が存在し得るものとする。
【０１４６】
上記を考慮して、本開示のいくつかの目的が達成され、他の有利な結果が獲得されることが理解されるであろう。
【０１４７】
本開示の範囲から逸脱することなく、上記の生成物及び方法における種々の変更を行うことができるので、上記の説明に含有される全ての事項は、例示的なものと解釈されるべきであり、限定的な意味ものと解釈されるべきでないことが意図される。