(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オメカムチブメカルビルの薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される水和物と、
放出制御剤と、
マレイン酸、フマル酸、硫酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、アスパラギン酸、アミノサリチル酸、マロン酸、グルタミン酸およびそれらの任意の組合せからなる群から選択されるｐＨ調節剤と、
充填剤と、
滑沢剤と
を含む、医薬製剤。
【請求項２】
前記オメカムチブメカルビルの薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される水和物がオメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物である、請求項１に記載の前記医薬製剤。
【請求項３】
前記ｐＨ調節剤が、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、グルタミン酸およびそれらの任意の組合せから選択される、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記ｐＨ調節剤がフマル酸である、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記充填剤が、デンプン、ラクトース、マンニトール、セルロース誘導体、リン酸カルシウム、糖およびそれらの任意の組合せから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記放出制御剤が、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記放出制御剤が、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００  ＬＶ  Ｐｒｅｍ  ＣＲを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記放出制御剤が、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲとＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００  ＬＶ  Ｐｒｅｍ  ＣＲの混合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記充填剤が、微結晶性セルロースとラクトース一水和物の組合せである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記製剤が経口製剤である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記製剤が錠剤の形態である、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
３〜３０％ｗ／ｗのオメカムチブメカルビルの薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される水和物と、
１５〜３５％ｗ／ｗの放出制御剤と、
２０〜４５％ｗ／ｗのｐＨ調節剤と、
２５〜６５％ｗ／ｗの充填剤と、
０．１〜１．０％ｗ／ｗの滑沢剤と
を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の前記医薬製剤。
【請求項１４】
請求項１に記載の医薬製剤を作製する方法であって、
オメカムチブメカルビルの薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される水和物と、放出制御剤と、ｐＨ調節剤と、充填剤とを含む混合物を混合することと、
前記混合した混合物を滑沢剤を用いて潤滑することと、
前記潤滑した混合物を顆粒化することと、
前記得られた顆粒を滑沢剤を用いて潤滑することと、
前記潤滑した顆粒を所望の形態に圧縮することと
を含む、前記方法。
【請求項１５】
前記オメカムチブメカルビルの薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される水和物がオメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物である、請求項１４に記載の前記方法。
【請求項１６】
治療を必要とする患者における急性心不全および慢性心不全から選択される疾患の治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
ヒトへの製剤の投与が、４０〜７０ｎｇ／ｍｌの、投与の２〜１２時間後のオメカムチブメカルビルへの曝露量をもたらす、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
投与の２〜１２時間後の曝露量が、４０〜５５ｎｇ／ｍｌである、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記オメカムチブメカルビルが、以下の間隔：
１時間後に用量の３０％以下が溶解；
３時間後に用量の３０〜７５％が溶解；および
１２時間後に用量の８０％以上が溶解
で放出される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記オメカムチブメカルビルが、以下の間隔：
２時間後に用量の３０％以下が溶解；
６時間後に用量の３０〜７５％が溶解；および
１６時間後に用量の８０％以上が溶解
で放出される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
５〜７％ｗ／ｗのオメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物と、
２７〜３３％ｗ／ｗのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲと、
３５〜３８％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、
１７〜２０％ｗ／ｗのラクトース一水和物と、
６〜９％ｗ／ｗのフマル酸と、
０．２〜２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
１７〜２０％ｗ／ｗのオメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物と、
３〜７％ｗ／ｗのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲと、
２６〜３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、
８〜１１％ｗ／ｗのラクトース一水和物と、
１７〜２０％ｗ／ｗのフマル酸と、
０．２〜２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
１２〜２５％ｗ／ｗのオメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物と、
２５〜３５％ｗ／ｗのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲと、
２０〜３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、
５〜１０％ｗ／ｗのラクトース一水和物と、
１２〜２５％ｗ／ｗのフマル酸と、
０．２〜４％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
３〜１０％ｗ／ｗのオメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物と、
２０〜４０％ｗ／ｗのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲと、
３０〜４２％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、
１２〜２５％ｗ／ｗのラクトース一水和物と、
４〜１１％ｗ／ｗのフマル酸と、
０．２〜４％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
１２〜２５％ｗ／ｗのオメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物と、
１〜１０％ｗ／ｗのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲと、
１２〜２７％ｗ／ｗのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００  ＬＶ  Ｐｒｅｍ  ＣＲと、
２０〜３５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、
４〜１５％ｗ／ｗのラクトース一水和物と、
１２〜２５％ｗ／ｗのフマル酸と、
０．２〜４％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
２０１４年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８５，７６３号の利益が主張され、上記出願の開示はその全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
オメカムチブメカルビルまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物、例えばオメカムチブメカルビルジヒドクロリド（ｄｉｈｙｄｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）水和物などを含む医薬製剤が提供される。
【背景技術】
【０００３】
心筋節は心臓の筋収縮の基本単位である。心筋節は、心筋ミオシン、心筋アクチンおよび一連の調節タンパク質からなる高秩序の細胞骨格構造である。小分子の心筋ミオシン活性化因子が発見され開発が進めば、急性心不全および慢性心不全の有望な治療法が生まれると考えられる。心筋ミオシンは心筋細胞内にある細胞骨格モータータンパク質である。心筋ミオシンは、化学エネルギーを機械力に変換することに直接関与して心筋収縮を生じさせる。
【０００４】
現在用いられているβ−アドレナリン受容体アゴニストまたはホスホジエステラーゼ活性阻害剤などの陽性変力薬は、細胞内カルシウム濃度を上昇させることによって心筋節の収縮性を増大させるものである。しかし、カルシウム濃度が上昇すると、心筋収縮速度が増大して収縮期駆出時間が短くなり、これは死に至る可能性のある副作用と関係があることがわかっている。これに対して、心筋ミオシン活性化因子は、細胞内カルシウム濃度を上昇させずに心筋ミオシンモータータンパク質の活性を直接刺激するという機序によって作用する。同活性化因子はミオシン酵素サイクルの律速段階を加速し、これを力の発生に有利な状態に変化させる。この機序は心収縮速度を増大させる代わりに収縮期駆出時間を長くして、酸素効率が高くなるように心筋収縮性および心拍出量を増大させる。
【０００５】
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，５０７，７３５号には、構造：
【化１】
0006498658.tif 000002
をもつオメカムチブメカルビル（ＡＭＧ４２３、ＣＫ−１８２７４５２）を含めた化合物類が開示されている。
【０００６】
オメカムチブメカルビルは、心収縮を引き起こすモータータンパク質、心筋ミオシンの直接活性化因子のクラスで一番のものである。同薬剤は、入院中および外来の両方の患者に対する新たな一連の治療を確立することを目標に、静脈内製剤および経口製剤で用いる有望な心不全の治療法として評価の段階にある。
【０００７】
オメカムチブメカルビルを静脈内送達する臨床試験では、同薬物の血漿中濃度が安全かつ有効に送達され得ることが示されている。しかし、標準的な放出製剤および一部の持続放出製剤では、ピーク／トラフ比が、慢性治療または予防的治療で同薬剤を必要とする患者に安全で有効な量のオメカムチブメカルビルを投与するには高すぎると思われる値となった（図４を参照されたい）。したがって、患者に対する安全性および有効性を増大させるのに効果的な徐放性製剤が望ましいと考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第７，５０７，７３５号明細書
【発明の概要】
【０００９】
オメカムチブメカルビルまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物と、
放出制御剤と、
ｐＨ調節剤と、
充填剤と、
滑沢剤と
を含む、医薬製剤が提供される。
【００１０】
このほか、医薬製剤を作製する工程であって、
オメカムチブメカルビルまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物と、放出制御剤と、ｐＨ調節剤と、充填剤とを含む混合物を混合することと、
混合した混合物を滑沢剤を用いて潤滑することと、
潤滑した混合物を顆粒化することと、
得られた顆粒を滑沢剤を用いて潤滑することと、
潤滑した顆粒を所望の形態に圧縮することと
を含む工程が提供される。
【００１１】
ほかにも、急性心不全および慢性心不全から選択される疾患を治療する方法であって、本明細書に記載される医薬製剤を治療を必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】オメカムチブメカルビル（２５ｍｇ）の即放（ＩＲ）錠の調製の流れ図である；実施例１を参照されたい。
【図２】マトリックス放出調節組成物の調製の流れ図である；実施例２を参照されたい。
【図３】マトリックス放出調節組成物の調製の流れ図である；実施例３〜５を参照されたい。
【図４】絶食健常被験者（上）および摂食健常被験者（下）の即放組成物（ＩＲ）および２種類のマトリックス放出調節組成物（ＭＴＸ−Ｆ１およびＭＴＸ−Ｆ２）の曝露量（血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）対時間（時間））を示す図である。この試験は、以下のような健常成人被験者を対象にした無作為化非盲検４元クロスオーバー不完備ブロック計画試験であった：・被験者６０例；米国の１施設・総治療数１２回（各治療を２０回実施）・各種製剤；それぞれ絶食または摂食で実施した・各被験者を無作為に１シーケンスに割り付ける・各被験者に１２種類の可能な治療のうち４種類の治療を実施する・各期間を７日前後とする；試験期間：２７日間（第４期：５日間）。
【図５】即放組成物（ＩＲ）および２種類のマトリックス放出調節組成物（ＭＴＸ−Ｆ１およびＭＴＸ−Ｆ２）のデータを示す表である。
【図６】２種類のｐＨ（２および６．８）におけるオメカムチブメカルビル遊離塩基（上）のマトリックス製剤およびオメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物塩形態、Ａ型（下）の薬物放出を示す図である。
【図７】Ａ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図８】様々な相対湿度条件でのオメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物塩形態のＸＲＰＤを示す図である。
【図９】様々な温度におけるオメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物塩形態のＸＲＰＤを示す図である。
【図１０】Ａ型、Ｂ型およびＣ型オメカムチブメカルビル二塩酸塩のＸＲＰＤパターンの重ね合せを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下の定義は、特に明記されない限り、本明細書および特許請求の範囲にみられる用語に適用される。
【００１４】
「治療」または「治療すること」は、ａ）疾患の予防、すなわち、疾患の臨床症状を発現させないこと；ｂ）疾患の抑制；ｃ）臨床症状発現の緩徐化もしくは停止；および／またはｄ）疾患の軽減、すなわち、臨床症状を消退させることを含めた、患者の疾患の任意の治療を意味する。本明細書の疾患および障害の治療にはほかにも、慢性心不全など、予防的治療を必要とすると考えられる対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）に本明細書に記載される医薬製剤を予防投与することが含まれるものとする。
【００１５】
「治療有効量」という用語は、ヒトまたは非ヒト患者に投与した場合に疾患の治療に効果的な量を意味し、例えば、治療有効量は、ミオシン活性化が奏効する疾患または障害を治療するのに十分な量であり得る。治療有効量は、例えば化学物質の血中濃度を測定することによって実験的に、またはバイオアベイラビリティを計算することによって理論的に確認することができる。
【００１６】
「薬学的に許容される塩」としては、特に限定されないが、無機酸との塩、例えばヒドロクロラート（すなわち、塩酸塩）、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などの塩；ならびに有機酸との塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩およびＨＯＯＣ−−（ＣＨ２）ｎ−−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）の酢酸塩などのアルカン酸塩などの塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容されるカチオンとしては、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが挙げられる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩の調製に用い得る様々な合成方法論を認識するであろう。
【００１７】
「水和物」という用語は、水と化合物の相互作用によって形成される化学物質を指し、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などがこれに含まれる。
【００１８】
「結晶形態」、「多形」および「新規な形態」は互換的に使用され得るものであり、特定の結晶形態または非晶質形態に言及しない限り、例えば、多形、擬似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、立体配座多形および非晶質形態ならびにそれらの混合物を含めた、あらゆる結晶形態および非晶質形態の化合物を包含するものとする。
【００１９】
本明細書および特許請求の範囲には、「．．．および．．．から選択される」および「〜は．．．または．．．である」（マーカッシュ群と呼ばれることもある）という語句を用いて種が列記されている。このような語句が本願で使用される場合、特に明記されない限り、それはグループ全体またはそのあらゆるメンバーもしくはあらゆるサブグループを包含するものとする。このような語句の使用は単に簡略化を目的とするものであり、決して個々の要素またはサブグループの排除を必要に応じて制限することを意図するものではない。
【００２０】
オメカムチブメカルビルまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物、例えばオメカムチブメカルビルジヒドクロリド（ｄｉｈｙｄｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）水和物などを含む医薬製剤が提供される。
【００２１】
本明細書に記載される医薬製剤は、オメカムチブメカルビルを錠剤中の放出制御剤の水和によって形成されるゲル層からオメカムチブメカルビルが拡散することによって制御される速度で均一に放出することができる。いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、本発明の放出調節マトリックス錠はｉｎ  ｖｉｔｒｏで最小限のｐＨ依存性放出を示す。いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、ｐＨ２およびｐＨ６．８両方の溶出溶媒において２４時間以内にオメカムチブメカルビルが完全に放出され、これにより対象間および対象内での変動ならびに食物による影響が少なくなると考えられる。本発明の放出調節マトリックス錠剤形は、血漿ピーク−トラフ比を最小限に抑える点で以前の即放性剤形よりも優れていることがわかった。その結果、本発明の放出調節マトリックス錠によって血漿中濃度の変動が減少し、副作用の減少ならびに安全性および有効性の改善につながる。ほかにも、本発明の放出調節マトリックス錠によって投与頻度が減少することにより、患者コンプライアンスが向上することが期待される。さらに、本発明の放出調節マトリックス錠は物理化学的に安定であるため、４０℃／７５％ＲＨで６か月間保存した後でも物理学的特性、アッセイ、純度または溶出プロファイルの変化が全くみられない。
【００２２】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、ヒトに投与してから２〜１２時間後のオメカムチブメカルビルの曝露量は４０〜７０ｎｇ／ｍｌである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、ヒトに投与してから２〜１２時間後のオメカムチブメカルビルの曝露量は４０〜５５ｎｇ／ｍｌに維持される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、オメカムチブメカルビルは以下の間隔：
１時間後に用量の３０％以下が溶解；
３時間後に用量の３０〜７５％が溶解；および
１２時間後に用量の８０％以上が溶解
で放出される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、オメカムチブメカルビルは以下の間隔：
２時間後に用量の３０％以下が溶解；
６時間後に用量の３０〜７５％が溶解；および
１６時間後に用量の８０％以上が溶解
で放出される。
【００２６】
オメカムチブメカルビルまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物と、
放出制御剤と、
ｐＨ調節剤と、
充填剤と、
滑沢剤と
を含む、医薬製剤が提供される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、医薬製剤は、
約３〜３０％ｗ／ｗのオメカムチブメカルビルまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物と、
約１５〜３５％ｗ／ｗの放出制御剤と、
約２０〜４５％ｗ／ｗのｐＨ調節剤と、
約２５〜６５％ｗ／ｗの充填剤と、
約０．１〜１．０％ｗ／ｗの滑沢剤と
を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、医薬製剤は、約１２〜２５（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル・ジ−ＨＣｌ水和物；約２５〜３５（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約２０〜３０（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；約５〜１０（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；約１２〜２５（ｗ／ｗ％）のフマル酸；約０．１〜２（ｗ／ｗ％）の顆粒内ステアリン酸マグネシウム；および約０．１〜２（ｗ／ｗ％）の顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、医薬製剤は、約３〜１０（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル・ジ−ＨＣｌ水和物；約２０〜４０（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約３０〜４２（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；約１２〜２５（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；約４〜１１（ｗ／ｗ％）のフマル酸；約０．１〜２（ｗ／ｗ％）の顆粒内ステアリン酸マグネシウム；および約０．１〜２（ｗ／ｗ％）の顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３０】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、医薬製剤は、約１２〜２５（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル・ジ−ＨＣｌ水和物；約１〜１０（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約１２〜２７（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  ＬＶ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約２０〜３５（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；約４〜１５（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；約１２〜２５（ｗ／ｗ％）のフマル酸；約０．１〜２（ｗ／ｗ％）の顆粒内ステアリン酸マグネシウム；および約０．１〜２（ｗ／ｗ％）の顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、医薬製剤は、約３〜１０（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル・ジ−ＨＣｌ水和物；約１〜１０（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約１２〜２７（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  ＬＶ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約３０〜５０（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；約１５〜２５（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；約３〜１１（ｗ／ｗ％）のフマル酸；約０．１〜２（ｗ／ｗ％）の顆粒内ステアリン酸マグネシウム；および約０．１〜２（ｗ／ｗ％）の顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、医薬製剤は、約１８〜１９（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル・ジ−ＨＣｌ水和物；約２８〜３２（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約２３〜２６（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；約７〜９（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；約１７〜２０（ｗ／ｗ％）のフマル酸；約０．１〜１（ｗ／ｗ％）の顆粒内ステアリン酸マグネシウム；および約０．１〜１（ｗ／ｗ％）の顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、医薬製剤は、約５〜７（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル・ジ−ＨＣｌ水和物；約２７〜３３（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約３５〜３８（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；約１７〜２０（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；約６〜９（ｗ／ｗ％）のフマル酸；約０．１〜１（ｗ／ｗ％）の顆粒内ステアリン酸マグネシウム；および約０．１〜１（ｗ／ｗ％）の顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、医薬製剤は、約１７〜２０（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル・ジ−ＨＣｌ水和物；約３〜７（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約１８〜２２（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  ＬＶ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約２６〜３０（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；約８〜１１（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；約１７〜２０（ｗ／ｗ％）のフマル酸；約０．１〜１（ｗ／ｗ％）の顆粒内ステアリン酸マグネシウム；および約０．１〜１（ｗ／ｗ％）の顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、医薬製剤は、約５〜７（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル・ジ−ＨＣｌ水和物；約３〜７（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約１８〜２２（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  ＬＶ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約３７〜４３（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；約１８〜２２（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；約６〜９（ｗ／ｗ％）のフマル酸；約０．１〜１（ｗ／ｗ％）の顆粒内ステアリン酸マグネシウム；および約０．１〜１（ｗ／ｗ％）の顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、医薬製剤は、約１８．３７（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル・ジ−ＨＣｌ水和物；約３０（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約２４．２０（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；約８．０７（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；約１８．３７（ｗ／ｗ％）のフマル酸；約０．５（ｗ／ｗ％）の顆粒内ステアリン酸マグネシウム；および約０．５（ｗ／ｗ％）の顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、医薬製剤は、約６．１３（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル・ジ−ＨＣｌ水和物；約３０（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約３６．８１（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；約１８．４０（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；約７．６６（ｗ／ｗ％）のフマル酸；約０．５（ｗ／ｗ％）の顆粒内ステアリン酸マグネシウム；および約０．５（ｗ／ｗ％）の顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、医薬製剤は、約１８．３７（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル・ジ−ＨＣｌ水和物；約５（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約２０（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  ＬＶ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約２７．９５（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；約９．３１（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；約１８．３７（ｗ／ｗ％）のフマル酸；約０．５（ｗ／ｗ％）の顆粒内ステアリン酸マグネシウム；および約０．５（ｗ／ｗ％）の顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、医薬製剤は、約６．１３（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル・ジ−ＨＣｌ水和物；約５（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約２０（ｗ／ｗ％）のｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  ＬＶ  Ｐｒｅｍ  ＣＲ；約４０．１４（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース、ＰＨ１０２；約２０．０７（ｗ／ｗ％）のラクトース一水和物、ＦＦ３１６；約７．６６（ｗ／ｗ％）のフマル酸；約０．５（ｗ／ｗ％）の顆粒内ステアリン酸マグネシウム；および約０．５（ｗ／ｗ％）の顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００４０】
オメカムチブメカルビル
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、製剤はオメカムチブメカルビル二塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、製剤はオメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物を含む。いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、製剤はオメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物Ａ型を含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、Ａ型は、実施例に記載されるようにして得られる、Ｃｕ  Ｋα線照射を用いた約６．６、１４．９、２０．１、２１．４および２６．８±０．２°２θのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。Ａ型は任意選択でこのほか、Ｃｕ  Ｋα線照射を用いた約８．４、２４．２、２６．０、３３．３±０．２°２θのさらなるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。Ａ型は任意選択でこのほかさらに、Ｃｕ  Ｋα線照射を用いた約６．２、９．７、１３．２、１４．３、１５．４、１６．３、１６．９、１８．９、１９．５、２０．７、２１．８、２２．８、２３．６、２５．１、２７．３、２７．７、２８．４、２９．４、３０．２、３１．２、３１．５、３１．９、３３．９、３４．５、３４．９、３６．１、３６．８、３７．７、３８．５および３９．７±０．２°２θのさらなるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。様々な場合において、Ａ型は、Ｃｕ  Ｋα線照射を用いた約６．２、６．６、８．４、９．７、１３．２、１４．３、１４．９、１５．４、１６．３、１６．９、１８．９、１９．５、２０．１、２０．７、２１．４、２１．８、２２．８、２３．６、２４．３、２５．１、２６．０、２６．８、２７．３、２７．７、２８．４、２９．４、３０．２、３１．２、３１．５、３１．９、３３．３、３３．９、３４．５、３４．９、３６．１、３６．８、３７．７、３８．５および３９．７±０．２°２θのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、Ａ型は、実質的に図７に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。実質的とは、報告されたピークは約±０．２°内で変動できることを意味する。ＸＲＰＤの分野では、スペクトルの相対ピーク高さが試料の調製および機器の幾何学的配置などの多数の因子に左右されるのに対して、ピーク位置は比較的実験の細部に影響を受けないことが周知である。
【００４２】
オメカムチブメカルビルのＢ型およびＣ型多形は準安定性の無水二塩酸塩形態であり、図８および９に示されるように、様々な水和条件および温度の下で形成され得る。Ｂ型に特徴的な２θの値としては、Ｃｕ  Ｋα線照射を用いた６．８、８．８、１４．７、１７．７および２２．３±０．２°２θが挙げられ、さらにＣｕ  Ｋα線照射を用いた９．６、１３．５、１９．２、２６．２±０．２°２θにおけるピークを挙げ得る。Ｂ型は、Ｃｕ  Ｋα線照射を用いたＸＲＰＤパターンの６．２、６．８、８．８、９．６、１３．５、１４．４、１４．７、１５．４、１６．３、１７．０、１７．７、１８．３、１９．２、１９．９、２０．５、２０．８、２１．８、２２．３、２２．７、２３．０、２４．８、２５．１、２５．５、２６．２、２６．４、２６．８、２７．５、２８．５、３０．２、３０．６、３１．１、３１．５、３２．１、３２．７、３４．１、３４．４、３５．５、３５．９、３８．１、３８．９±０．２°２θにおけるピークを特徴とし得る。Ｃ型に特徴的な２θの値としては、Ｃｕ  Ｋα線照射を用いた６．７、１４．８、１７．４、２０．６および２６．２±０．２°２θが挙げられ、さらにＣｕ  Ｋα線照射を用いた８．７、２２．０、２７．１および２７．７±０．２°２θにおけるピークを挙げ得る。Ｃ型は、Ｃｕ  Ｋα線照射を用いたＸＲＰＤパターンの６．２、６．７、８．７、９．６、１３．５、１４．５、１４．８、１５．４、１６．４、１７．１、１７．４、１８．４、１９．３、１９．５、１９．９、２０．６、２０．８、２１．８、２２．０、２２．５、２２．８、２４．３、２４．７、２５．１、２５．６、２６．２、２６．５、２７．１、２７．３、２７．７、２８．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．２、３２．８、３４．１、３５．２、３６．０、３６．９および３８．８±０．２°２θにおけるピークを特徴とし得る。
【００４３】
このほか、図９（様々な温度のＸＲＰＤデータ）、図８（様々な相対湿度のＸＲＰＤデータ）および図１０（重ね合せ）を参照されたい。
【００４４】
放出制御剤
本明細書で使用される「放出制御剤」という用語は、有効成分が本発明の組成物から制御された方法で放出されるのを促進する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、放出制御剤は水和するとゲルを形成する。放出制御剤としては、プルアン（ｐｕｌｌｕａｎ）、デキストリン、ナトリウム／カルシウム酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメチルビニルエーテル−ｃｏ−無水マレイン酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メタクリル酸ヒドロキシメチル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、マルトデキストリン、キサンタンガム、トラガントガム、寒天、ゲランガム、カヤラガム（ｋａｙａｒａ  ｇｕｍ）、アルギン酸、ペクチン、予めゼラチン化したデンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートスクシナート、メチルセルロースフタート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ポリビニルアルコールフタラート、ポリビニルブチラートフタラート、ポリビニルアセタールフタラート、酢酸ビニル／無水マレイン酸共重合体、スチレン／マレイン酸モノエステル共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸共重合体、スチレン／アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸／アクリル酸オクチル共重合体、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、ベンジルアミノメチルセルロース、ジエチルアミノメチルセルロース、ピペリジルエチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロースジメチルアミノアセタート、ビニルジエチルアミン／酢酸ビニル共重合体、ビニルベンジルアミン／酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート、ビニルピペリジルアセトアセタール／酢酸ビニル共重合体、ポリジエチルアミノメチルスチレン、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／ジメチルアミノエチルメタクリラートとポリジメチルアミノエチルメタクリラートの共重合体、２−メチル−５−ビニルピリジン／メタクリル酸メチル／メタクリル酸共重合体、２−メチル−５−ビニルピリジン／アクリル酸メチル／メタクリル酸共重合体、２−ビニル−５−エチルピリジン／メタクリル酸／アクリル酸メチル共重合体、２−ビニルピリジン／メタクリル酸／アクリロニトリル共重合体、カルボキシメチルピペリジルデンプン、カルボキシ−メチルベンジルアミノセルロース、Ｎ−ビニルグリシン／スチレン共重合体、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、無水マレイン酸共重合体、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプンおよびデンプン系ポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、ウェランガム、ラムザンガム、ポリビニルアセタート、エチルセルロース、ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、ＲＳ、ＮＥ３０Ｄ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄまたはその組合せが挙げられる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、放出制御剤はポリマーである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、放出制御剤は、プルアン（ｐｕｌｌｕａｎ）、デキストリン、ナトリウム／カルシウム酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメチルビニルエーテル−ｃｏ−無水マレイン酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メタクリル酸ヒドロキシメチル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、マルトデキストリン、キサンタンガム、トラガントガム、寒天、ゲランガム、カヤラガム（ｋａｙａｒａ  ｇｕｍ）、アルギン酸、ペクチン、予めゼラチン化したデンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートスクシナート、メチルセルロースフタート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ポリビニルアルコールフタラート、ポリビニルブチラートフタラート、ポリビニルアセタールフタラート、酢酸ビニル／無水マレイン酸共重合体、スチレン／マレイン酸モノエステル共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸共重合体、スチレン／アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸／アクリル酸オクチル共重合体、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、ベンジルアミノメチルセルロース、ジエチルアミノメチルセルロース、ピペリジルエチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロースジメチルアミノアセタート、ビニルジエチルアミン／酢酸ビニル共重合体、ビニルベンジルアミン／酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート、ビニルピペリジルアセトアセタール／酢酸ビニル共重合体、ポリジエチルアミノメチルスチレン、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／ジメチルアミノエチルメタクリラートとポリジメチルアミノエチルメタクリラートの共重合体、２−メチル−５−ビニルピリジン／メチルメタクリル酸／メタクリル酸共重合体、２−メチル−５−ビニルピリジン／アクリル酸メチル／メタクリル酸共重合体、２−ビニル−５−エチルピリジン／メタクリル酸／アクリル酸メチル共重合体、２−ビニルピリジン／メタクリル酸／アクリロニトリル共重合体、カルボキシメチルピペリジルデンプン、カルボキシ−メチルベンジルアミノセルロース、Ｎ−ビニルグリシン／スチレン共重合体、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、無水マレイン酸共重合体、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプンおよびデンプン系ポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、ウェランガム、ラムザンガム、ポリビニルアセタート、エチルセルロース、ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、ＲＳ、ＮＥ３０ＤおよびＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄまたはそれらの任意の組合せから選択される。
【００４７】
ｐＨ調節剤
本明細書で使用される「ｐＨ調節剤」という用語は、ｐＨを所望の範囲に調節することができる薬剤を指す。いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、ｐＨ調節剤は酸性化剤である。いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、ｐＨ調節剤はｐＨを低下させるのに十分な量で存在する。ｐＨ調節剤としては、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、パモ酸、フマル酸、サリチル酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、カンファースルホン酸、グリセロリン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イセチオン酸、コハク酸、炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、８−クロロテオフィリン、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、オロト酸、シュウ酸、安息香酸、２−ナフタレンスルホン酸、ステアリン酸、アジピン酸、ｐ−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、硫酸、シクラミン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、グリシン、硫酸、マンデル酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、２−オキソグルタル酸、ピリドキサール５−リン酸、ウンデカン酸、ｐ−アセトアセトアミド安息香酸、ｏ−アセトアミド−安息香酸、ｍ−アセトアセトアミド安息香酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸、樟脳酸、デヒドロコール酸、マロン酸、エデト酸、エチレンジアミン四酢酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、エチル硫酸、ヒドロキシフェニルベンゾイル安息香酸、グルタミン酸、グリチルリチン酸、４−ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、ｐ−フェノールスルホン酸、４−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２‐ナフトエ酸、ラクトビオン酸、３’−アデニル酸、５’−アデニル酸、ムチン酸、ガラクタル酸、パントテン酸、ペクチン酸、ポリガラクツロン酸、５−スルホサリチル酸、１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソプリン−７−プロパンスルホン酸、テレフタル酸、１−ヒドロキシ−２‐ナフトエ酸およびその組合せが挙げられる。いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、酸性添加剤としては、例えば、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、硫酸、酒石酸、乳酸（ｌａｃｔｏｉｃ  ａｃｉｄ）、サリチル酸、アスパラギン酸、アミノサリチル酸、マロン酸、グルタミン酸およびその組合せが挙げられる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、ｐＨ調節剤は、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、パモ酸、フマル酸、サリチル酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、カンファースルホン酸、グリセロリン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イセチオン酸、コハク酸、炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、８−クロロテオフィリン、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、オロト酸、シュウ酸、安息香酸、２−ナフタレンスルホン酸、ステアリン酸、アジピン酸、ｐ−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、硫酸、シクラミン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、グリシン、硫酸、マンデル酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、２−オキソグルタル酸、ピリドキサール５−リン酸、ウンデカン酸、ｐ−アセトアセトアミド安息香酸、ｏ−アセトアセトアミド安息香酸、ｍ−アセトアセトアミド安息香酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸、樟脳酸、デヒドロコール酸、マロン酸、エデト酸、エチレンジアミン四酢酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、エチル硫酸、ヒドロキシフェニルベンゾイル安息香酸、グルタミン酸、グリチルリチン酸、４−ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、ｐ−フェノールスルホン酸、４−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２‐ナフトエ酸、ラクトビオン酸、３’−アデニル酸、５’−アデニル酸、ムチン酸、ガラクタル酸、パントテン酸、ペクチン酸、ポリガラクツロン酸、５−スルホサリチル酸、１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソプリン−７−プロパンスルホン酸、テレフタル酸、１−ヒドロキシ−２‐ナフトエ酸およびその組合せを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、ｐＨ調節剤は、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、硫酸、酒石酸、乳酸（ｌａｃｔｏｉｃ  ａｃｉｄ）、サリチル酸、アスパラギン酸、アミノサリチル酸、マロン酸、グルタミン酸およびそれらの任意の組合せから選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、ｐＨ調節剤としてフマル酸を使用するが、これはクエン酸よりもフマル酸の方が吸湿性が低く、オメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物に適合性が高いため、低活性型または非活性型に変換され、また４０℃／７５％ＲＨで６か月間保存しても錠剤の外観が全く変化せず、最終製品の品質が向上につながることを理由とする。さらに、フマル酸はクエン酸よりも酸性度が高い（２倍）。したがって、中性環境下でオメカムチブメカルビル放出が促進されるよう微小環境ｐＨを調節するには、フマル酸を使用する方が効果が高い、すなわち、活性化型に対する重量比が２：１ではなく１：１である。フマル酸はこのほか、溶解速度が極めて遅い。その結果、フマル酸の方が錠剤中に留まる時間が長く、低い微小環境ｐＨの維持に優れているため、２４時間以内のオメカムチブメカルビルの放出がより完全なものとなる。
【００５１】
充填剤
本明細書で使用される「充填剤」という用語は、製剤、例えば錠剤にする材料のバルク重量を増加させて所望の重量にするために医薬組成物の成分に添加することができる１つまたは複数の物質を指す。充填剤としては、特に限定されないが、デンプン、ラクトース、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（商標）ＳＤ２００など）、セルロース誘導体、リン酸カルシウム、糖などが挙げられる。
【００５２】
様々なグレードのラクトースとしては、特に限定されないが、ラクトース一水和物、ラクトースＤＴ（直接打錠）、無水ラクトース、Ｆｌｏｗｌａｃ（商標）（Ｍｅｇｇｌｅ社の製品から入手可能）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）（ＤＭＶ社から入手可能）をはじめとするラクトースが挙げられる。様々なグレードのデンプンとしては、特に限定されないが、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、米デンプン、小麦デンプン、アルファ化デンプン（Ｓｉｇｎｅｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社からＰＣＳ  ＰＣ１０として市販されている）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社のデンプン１５００、デンプン１５００ＬＭグレード（低含水率グレード）、完全アルファ化デンプン（Ｅｓｓｅｘ  Ｇｒａｉｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社からＮａｔｉｏｎａｌ７８−１５５１として市販されている）をはじめとするデンプンが挙げられる。使用し得る様々なセルロース化合物としては、結晶セルロースおよび粉末セルロースが挙げられる。結晶セルロース製品としては、特に限定されないが、ＣＥＯＬＵＳ（商標）ＫＧ８０１、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２およびＰＨ−Ｆ２０、微結晶性セルロース１１４および微結晶性セルロース１１２が挙げられる。その他の有用は充填剤としては、特に限定されないが、カルメロース、糖アルコール（例えばマンニトール、ソルビトールおよびキシリトールなど）、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよび三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。
【００５３】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、充填剤は、デンプン、ラクトース、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（商標）ＳＤ２００など）、セルロース誘導体、リン酸カルシウムおよび糖から選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、充填剤は無水ラクトースまたはラクトース一水和物である。いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、充填剤はラクトースＤＴ、Ｆｌｏｗｌａｃ（商標）またはＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、充填剤は、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、米デンプン、小麦デンプン、アルファ化デンプン（デンプン１５００またはデンプン１５００ＬＭグレード（低含水率グレード）など）または完全アルファ化デンプンである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、充填剤は微結晶性セルロース、例えばＣＥＯＬＵＳ（商標）ＫＧ８０１、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２およびＰＨ−Ｆ２０、微結晶性セルロース１１４または微結晶性セルロース１１２などである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、充填剤は、カルメロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、二塩基性リン酸カルシウムまたは三塩基性リン酸カルシウムである。
【００５８】
滑沢剤
本明細書で使用される「滑沢剤」は、固形製剤が単位投与剤形の作製に使用する設備に付着するのを抑えるために本発明の組成物の成分に添加することができる１つまたは複数の物質を指す。滑沢剤としては、ステアリン酸、水素化植物油、水素化ダイズ油および水素化ダイズ油／ヒマシワックス、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、グリセリルベヘナート、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマラート、ＤＬ−ロイシン、コロイドシリカおよびその混合物が挙げられる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、滑沢剤は、ステアリン酸、水素化植物油、水素化ダイズ油、水素化ダイズ油、ヒマシワックス、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、グリセリルベヘナート、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマラート、ＤＬ−ロイシン、コロイドシリカまたはその任意の混合物である。
【００６０】
製造工程
このほか、本明細書に記載される医薬製剤を作製する工程であって、
オメカムチブメカルビルまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物と、放出制御剤と、ｐＨ調節剤と、充填剤とを含む混合物を混合することと、
混合した混合物を滑沢剤を用いて潤滑することと、
潤滑した混合物を顆粒化することと、
得られた顆粒を滑沢剤を用いて潤滑することと、
潤滑した顆粒を所望の形態に圧縮することと
を含む工程が提供される。
【００６１】
このほか、本明細書に記載される医薬製剤を作製する工程であって、
オメカムチブメカルビルまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物と、放出制御剤と、ｐＨ調節剤と、充填剤と、滑沢剤とを含む混合した混合物を準備することと、
混合した混合物を顆粒化することと、
潤滑した顆粒を所望の形態に圧縮することと
を含む工程が提供される。
【００６２】
このほか、本明細書に記載される医薬製剤を作製する工程であって、
オメカムチブメカルビルまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物と、放出制御剤と、ｐＨ調節剤と、充填剤と、滑沢剤との顆粒を所望の形態に圧縮すること
を含む工程が提供される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、上記または下記の他の実施形態とともに、乾式造粒法を用いて放出調節マトリックス錠を製造する。乾式造粒工程により、放出調節マトリックス錠内での活性型への変換を回避することができる。さらに、乾式造粒工程により、高剪断の湿式造粒工程にみられる問題点が回避される。
【００６４】
このほか、本明細書に記載されるいずれかの工程によって調製される医薬製剤が提供される。
【００６５】
安定性
医薬成分または組成物の長期保存安定性を評価するには強制分解条件（例えば、４０℃で相対湿度７５％）が用いられる。一般的には、安定な組成物とは、強制分解条件に曝された後、薬学的有効成分を特定の組成物中に最初に存在していた量の例えば９５％の量で含むものである。強制分解をはじめとする方法を１週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、９か月、１２か月、１５か月、１８か月、２４か月、３０か月、３６か月またはそれ以上の期間用いて安定性が判定され得る。
【００６６】
本明細書に記載される医薬組成物などの医薬組成物の安全性を評価するためのアッセイが製薬技術分野で公知である。例えば、標準的な分析技術を用いて、所与の組成物中に存在する活性な医薬成分の百分率および不純物の存在とその百分率を明らかにすることができる。
【００６７】
治療方法／開示される製剤の使用
ほかにも、特に限定されないが、急性（または非代償性）うっ血性心不全および慢性うっ血性心不全、特に収縮期心機能不全を伴う疾患を含めた心不全の治療にこのような医薬製剤を使用する方法が提供される。
【実施例】
【００６８】
オメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物の製造
オメカムチブメカルビルの合成経路
【化２】
0006498658.tif 000003
【００６９】
ＡＰＩ  ＳＭピペラジンニトロ−ＨＣｌの合成
【化３】
0006498658.tif 000004
【００７０】
一般的方法
試薬および溶媒は商業的供給源から受け取ったものを使用した。４００ＭＨｚの分光計で１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。溶媒の共鳴を内部標準とするテトラメチルシランからの化学シフトをｐｐｍで報告する（ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６）。データを以下のように報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重線）、結合定数（Ｈｚ）および積分値。１００ＭＨｚの分光計により完全プロトンデカップリングで１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを記録した。溶媒を内部標準とするテトラメチルシランからの化学シフトを報告する（ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６）。溶媒投入はすべて開始物質２−フルオロ−３−ニトロトルエンに対して実施した。
【００７１】
リアルタイムマルチストリップ（ＲＴＭＳ）検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、Ａｌｍｅｌｏ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて粉末Ｘ線回折データ（ＸＲＰＤ）を得た。使用する放射線をＣｕＫα（１．５４Å）とし、電圧および電流をそれぞれ４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを５〜４５度の２θ、ステップサイズ０．０３３４度で室温にて収集した。試料を低バックグランド試料ホルダー上で調製し、２秒の回転時間で回転する試料ステージに載せた。
【００７２】
あるいは、ＲＴＭＳ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、Ａｌｍｅｌｏ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いてＸＲＰＤデータを得た。使用する放射線をＣｕＫα（１．５４Å）とし、電圧および電流をそれぞれ４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを５〜４０度の２θ、ステップサイズ０．０３３４度で室温にて収集した。試料を低バックグランド試料ホルダー上で調製し、２秒の回転時間で回転する試料ステージに載せた。
【００７３】
あるいは、ＲＴＭＳ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、Ａｌｍｅｌｏ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いてＸＲＰＤデータを得た。使用する放射線をＣｕＫα（１．５４Å）とし、電圧および電流をそれぞれ４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを５〜４０度の２θ、ステップサイズ０．０１６７度で室温にて収集した。試料を低バックグランド試料ホルダー上で調製し、２秒の回転時間で回転する試料ステージに載せた。
【００７４】
あるいは、ＲＴＭＳ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、Ａｌｍｅｌｏ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いてＸＲＰＤデータを得た。使用する放射線をＣｕＫα（１．５４Å）とし、電圧および電流をそれぞれ４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを３〜４０度の２θ、ステップサイズ０．００８度で室温にて収集した。試料を低バックグランド試料ホルダー上で調製し、２秒の回転時間で回転する試料ステージに載せた。
【００７５】
あるいは、電動式ｘｙｚ試料ステージとＧＡＤＤＳ領域検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｘ線回折システム（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）を用いてＸＲＰＤデータを得た。使用する放射線をＣｕＫα（１．５４Å）とし、電圧および電流をそれぞれ４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。平面ガラス板上の固体試料をマッピングし、各試料について、１ｍｍ２の領域を振動モードで３分間、５〜４８度の２θでスキャンした。
【００７６】
標準的なＤＳＣモード（ＤＳＣ  Ｑ２００、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を用いて示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを収集した。４０℃〜３００℃の温度範囲にわたって１０℃／分の加熱速度を用いた。窒素化で分析を実施し、試料を標準的な密閉アルミニウムパンに入れた。インジウムを較正基準として用いた。
【００７７】
あるいは、温度変調ＤＳＣモード（ＤＳＣ  Ｑ２００、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を用いてＤＳＣデータを収集した。試料を２０℃で５分間平衡化させた後、２０℃〜２００℃の温度範囲にわたって３℃／分の加熱速度を±０．７５℃／分の変調を加えて用いた。窒素化で分析を実施し、試料を標準的な圧着されていないアルミニウムパンに入れた。インジウムを較正基準として用いた。
【００７８】
ＦＮ−臭化物
還流／返流冷却器および洗浄器を備え５Ｎ  ＮａＯＨ溶液の入った６０Ｌの反応器（非露出ステンレス鋼、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）またはその他の金属部分を含む）内で、機械的に攪拌しているＦＮ−トルエン（２．０ｋｇ、１２．８９ｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．９ｋｇ、２１．９２ｍｏｌ、１．７０当量）、過酸化ベンゾイル（１２５．０ｇ、０．０３当量、０．３９ｍｏｌ、水を２５重量％を含有）および酢酸（７．０Ｌ、３．５体積）の混合物を窒素雰囲気下で７時間、８５℃に加熱した。別の容器で調製したＨ３ＰＯ３（１０６．０ｇ、１．２９ｍｏｌ、０．１当量）と酢酸（２００ｍＬ、０．１体積）の溶液を投入した。反応混合物を０．５時間攪拌し、一部を分析して過酸化ベンゾイルが完全に分解されたことを確認した（ＨＰＬＣ２５４ｎｍで検出されなかった）。反応混合物を２２℃に冷却した。脱イオン水（８．０Ｌ、４体積）およびトルエン（１６．０Ｌ、８体積）を投入し、二相性の混合物を攪拌して（２０分）、層を分離した。１．６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１４．０Ｌ、７．０体積）をバッチ温度が２５℃未満に保たれる速度で有機層に加え、得られた水相のｐＨを測定した（１１以上）。二相性の混合物を５μｍのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）カートリッジラインでろ過し、層を分離した。フィルターラインを新たな２Ｌのトルエンで洗浄した。
【００７９】
分析収率は、ＦＮ−トルエンが２．５％、ＦＮ−臭化物が６２．３％、二臭化物が３０．０％であった。トルエン溶液は、過酸化ベンゾイル、スクシンイミドおよびα−ブロモ酢酸のいずれも含有しておらず、ＫＦ滴定による含水量が１０３０ｐｐｍであった（この溶液は、室温、窒素下で１２時間超にわたって分析収率が全く変化せずに保管することが可能であった）。
【００８０】
この溶液にジイソプロピルエチルアミン（８８０．０ｇ、６．６３ｍｏｌ、０．５３当量）、次いでメタノール（４６０ｍＬ、１１．２８ｍｏｌ、０．８８当量）を室温で加え、４０℃に加熱した。亜リン酸ジエチル（８２０．０ｇ、５．６３ｍｏｌ、０．４６当量）をメタノール（４６０ｍＬ、１１．２８ｍｏｌ、０．８８当量）に溶かした溶液を調製し、添加用漏斗から反応混合物にバッチ温度が４０±５℃以内になる速度で１時間かけて４０℃で加えた。添加開始時から内容物を４０℃で３時間攪拌し、室温に冷却し、窒素雰囲気下に１２時間置いた。反応混合物の分析収率は、ＦＮ−トルエンが２．５％、ＦＮ−臭化物が９２．０％、二臭化物が０．２％であった。この溶液をそのままアルキル化段階に使用した。
【００８１】
最終生成混合物の成分の特性（純粋な化合物として収集）。
２−フルオロ−３−ニトロトルエン（ＦＮ−トルエン）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２．３７（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １４．３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２３．３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１２３．６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２８．２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），１３６．７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１３７．５（ブロード），１５３．７（ｄ，Ｊ＝２６１Ｈｚ）；１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（ＦＮ−臭化物）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ４．５６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２３．６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２４．５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２６．１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１２８．５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１３６．５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），１３７．７（ブロード），１５３．３（ｄ，Ｊ＝２６５Ｈｚ）。ＤＳＣ：５３．５９℃で単一融解。正確な質量［Ｃ７Ｈ５ＢｒＦＮＯ２＋Ｈ］＋：計算値＝２３３．９５６６，実測値＝２３３．９５６１；１−（ジブロモメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（二臭化物）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．９７（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２１（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２９．２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１２４．９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２７．１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１３２．１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１３５．７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１３７．２（ブロード），１４９．８（ｄ，Ｊ＝２６６Ｈｚ）。ＤＳＣ：４９．０３℃で単一融解。正確な質量［Ｃ７Ｈ４Ｂｒ２ＦＮＯ２＋Ｈ］＋：計算値＝３１１．８６７１，実測値＝３１１．８６６６。
【００８２】
ピペラジンニトロ−ＨＣｌ：
６０Ｌの反応器に入れ窒素雰囲気下、２２℃で機械的に攪拌しているＦＮ−臭化物（前の段階で調製したもの）のトルエン溶液（９体積）にジイソプロピルエチルアミンを投入した（１．９０ｋｇ、１４．６９ｍｏｌ、１．１４当量）。この混合物に、ピペラジンカルボキシラートメチルエステル（ピペラジンカルボキシラート）（２．０３ｋｇ、１４．０５ｍｏｌ、１．０９当量）をトルエン（１．０Ｌ、０．５体積）に溶かした溶液をバッチ温度が３０．０℃未満に保たれる速度で加えた（発熱）。添加している間、バッチ温度を３０℃未満に維持するためにジャケット温度を５℃に調節した。混合物を２２℃で３時間攪拌し、一部を分析してアルキル化反応の終了を確認した（ＨＰＬＣ２５４ｎｍでＬＣＡＰ  ＦＮ−臭化物が１．０未満）。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（２０重量％、１０．０Ｌ、５体積；２．０ｋｇのＮＨ４Ｃｌと１０．０Ｌの脱イオン水から調製）で処理し、二相性の混合物を攪拌して（３０分）、層を分離した。有機層を順次、ＮａＨＣＯ３水溶液（９重量％、１０．０Ｌ、５体積；０．９０ｋｇのＮａＨＣＯ３と１０．０Ｌの脱イオン水から調製）で洗浄した。有機層を５μｍのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）カートリッジラインでろ過し、ドラムに移し、フィルターラインを新たな１．０Ｌのトルエンで洗浄し、合わせたトルエン溶液（１０．０体積）の重量を測定し、分析して（ＨＰＬＣ）、ピペラジンニトロ遊離塩基を定量した。ピペラジンニトロ遊離塩基の分析収率が８９．０％、ＦＮ−トルエンの分析収率が２．５％、ＦＮ−臭化物の分析収率が０．２％であり、ＦＮ−臭化物は検出されなかった。水性洗浄に対する生成物の総損失量は１．０％未満である。この溶液は窒素雰囲気下で１２時間超の間、安定である。
【００８３】
上記のように調製し、６０Ｌの反応器中、窒素雰囲気下、２２℃で機械的に攪拌しているピペラジンニトロ遊離塩基のトルエン溶液に、ＩＰＡ（１９．４Ｌ、９．７体積）および脱イオン水（１．０Ｌ、０．５体積）を投入した。混合物を５５℃に加熱し、１．４当量の濃ＨＣｌのうち２０％を投入した（使用および添加の前に滴定値に基づいて滴定した；２７６．０ｍＬ、３．２１ｍｏｌ）。内容物を１５分間攪拌し、ピペラジンニトロ−ＨＣｌ結晶種（１３０．０ｇ、０．３９ｍｏｌ、０．０３当量）をＩＰＡ（４００ｍＬ、０．２体積）中のスラリーとして投入した。混合物を３０分間攪拌し、残りの濃ＨＣｌ（投入量の８０％、１．１０Ｌ、１２．８２ｍｏｌ）を４時間かけて加えた。混合物を５５℃で１時間攪拌し、１．５時間にわたって直線的に２０℃まで冷却し、この温度で１２時間攪拌した。ピペラジンニトロ−ＨＣｌの上清中濃度を測定した（２．８ｍｇ／ｇ）。５μｍのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）布を備えたオーロラフィルターで混合物をろ過した。母液を清浄なドラムに移し、アッセイした。ろ塊をＩＰＡ（１１．２Ｌ、５．６体積）で２回洗浄し、真空下、フィルター上で窒素洗浄を行いながら一定重量（２時間にわたる２回の連続したＴＧＡ測定で１．０％以下の重量減少と定義される）になるまで乾燥させた（１４時間）。母液および洗浄液のピペラジンニトロ−ＨＣｌの損失は併せて２．５％であった。ピペラジンニトロ−ＨＣｌ３．５９ｋｇが、補正収率８７．６％、９９．５重量％超、ＬＣＡＰ純度９９．０％で単離された。
【００８４】
メチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート塩酸塩（ピペラジンニトロ−ＨＣｌ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δｐｐｍ  ３．２５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６６（ｍ，８Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．３４（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δｐｐｍ  ５０．３，５１．４，５２．８，１１９．６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１２５．１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２７．９，１３７．４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１３９．８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１５２．２，１５４．７，１５５．７。ＤＳＣ：２４８．４℃で融解開始。正確な質量［Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ３Ｏ４＋Ｈ］＋：計算値＝２９８．１２０３，実測値＝２９８．１１９８。
【００８５】
ピペラジンニトロ遊離塩基：
還流／返流冷却器を備えた６０Ｌの反応器中、ピペラジンニトロ−ＨＣｌ（２．０ｋｇ，５．９９ｍｏｌ，１．０当量）と酢酸イソプロピル（６．０Ｌ、３．０体積）の混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で機械的に攪拌した。別の容器で調製した炭酸水素ナトリウム（６２９ｇ、７．４９ｍｏｌ、１．２５当量）と水（７．５Ｌ、３．７５体積）の溶液を加えた。二相性の混合物を攪拌し（１５分）、層を分離した。上側の有機層（生成物を含有する）を別の容器に移し、一方、反応器を水およびイソプロパノールで洗浄した。次いで、有機層をインラインの５μｍのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）カートリッジを通して清浄な６０Ｌの反応器に戻した。フィルターラインを４．０Ｌ（２．０体積）のイソプロパノールで６０Ｌの反応器内に向けて洗浄した。６０Ｌの反応器に新たに１２．０Ｌ（６．０体積）のイソプロパノールを加え、４０℃に加熱した。減圧下（５０ｔｏｒｒ（約６６６５Ｐａ））、バッチを約６Ｌ（３．０体積）に濃縮した。溶液を１０分間にわたって直線的に２７℃から２０℃に冷却した。水（４．０Ｌ、２．０体積）を２０℃で３０分間かけて加え、次いでピペラジンニトロ遊離塩基結晶種（１８ｇ、０．０６ｍｏｌ、０．０１当量）を加えた。混合物を５分間熟成させ、残りの水（２４．０Ｌ、１２．０体積）を９０分間かけて加えた。２０℃で一晩保持した後、ピペラジンニトロ遊離塩基の上清中濃度を測定した（１０ｍｇ／ｍＬ未満）。混合物を１２μｍのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）布を備えたａｕｒｏｒａフィルターでろ過した。ろ塊を水（３．３Ｌ、１．６５体積）とイソプロパノール（７００ｍＬ、０．３５体積）の混合物で洗浄し、真空下、フィルター上で窒素洗浄を行いながら一定重量（２時間にわたる２回の連続したＴＧＡ測定で１．０％以下の重量減少と定義される）になるまで乾燥させた（４８時間）。母液および洗浄液のピペラジンニトロ遊離塩の損失は併せて約７．５％であった。ピペラジンニトロ遊離塩基１．６７ｋｇが、補正収率９２．５％、１００．０重量％、ＬＣＡＰ純度９９．４％で単離された。
【００８６】
ＡＰＩ  ＳＭフェニルカルバマート−ＨＣｌの合成
【化４】
0006498658.tif 000005
【００８７】
窒素雰囲気下で２０℃に設定し、洗浄器（５Ｎ  ＮａＯＨを含む）から通気させた６０Ｌのジャケット付きガラスライン反応器にアミノピリジン２．５ｋｇ（１．０当量、２３．１モル）、次いでアセトニトリル２５Ｌ（１９．６ｋｇ、１０体積）を投入した。攪拌しアミノピリジンの（吸熱）溶解が始まった後、容器にＮ−メチル−２−ピロリジノン１２．５Ｌ（１２．８ｋｇ、５体積）を投入した。添加用漏斗にクロロギ酸フェニル１．８Ｌ（０．６当量、１３．９モル）を投入し、次いで、内部温度を３０℃以下に維持しながらこれを６８分間かけてアミノピリジンの溶液に加えた。反応物を内部温度２０±５℃で３０分超攪拌した。次いで、容器に結晶種６１±１ｇをアセトニトリル２００ｍＬ中のスラリーとして投入し、３０分以上熟成させた。添加用漏斗にクロロギ酸フェニル１．２５Ｌ（０．４５当量、９．７モル）を投入し、次いで、内部温度を再び３０℃以下に維持しながらこれを５３分間かけて反応懸濁物に加えた。反応器の内容物を２０±５℃で３０時間以上熟成させた。上清をアッセイした後（生成物および出発物質ともに１５ｍｇ／ｇ以下）、１２μｍのＴｅｆｌｏｎ布を備えたＡｕｒｏｒａフィルターを用いて固体をろ過した。母液を２番目の６０Ｌのジャケット付きガラスライン反応器に進めた。反応器およびろ塊を１×１０ＬのＮＭＰ／ＡＣＮ（５：１０）および１×１０ＬのＡＣＮで洗浄した。洗浄液も２番目の反応器に進めた。真空下、窒素を流してろ塊を２４時間以上乾燥させて生成物、フェニルカルバマート−ＨＣｌ５．６５ｋｇ（収率９０．２％）を９８．８重量％、ＬＣＡＰ純度９９．２％のオフホワイト固体として得た。
【００８８】
フェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート塩酸塩（フェニルカルバマート−ＨＣｌ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．２４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １５１．６６，１５０．０１，１４７．５１，１３６．１４，１３３．７９，１２９．９９，１２９．４９，１２７．７５，１２５．８７，１２１．７０，１８．５５：ＨＲ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：２２８．０８９９，Ｍ＋Ｈ＋＝２２９．０９７２；観測質量：２２９．０９６１
【００８９】
ＧＭＰ段階
メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（ピペラジンアニリン）
【化５】
0006498658.tif 000006
【００９０】
１００Ｌのジャケット付きガラスライン反応器にメチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート塩酸塩（２．００ｋｇ、１．００当量）および酢酸イソプロピル（６．００Ｌ、出発物質に対して３．００体積）を加えた。得られたスラリーを窒素洗浄下で攪拌した。ジャケット制御によって内部温度２０±５℃を維持しながら、混合物に７．７％ｗ／ｗの炭酸水素ナトリウム水溶液（６２９ｇ、炭酸水素ナトリウム１．２５当量を水７．５０Ｌに溶かしたもの）を４５±３０分間かけて滴加した（添加は吸熱性であり、二酸化炭素ガスを最大で１当量発生し得ることに留意されたい）。混合物を１５分以上攪拌すると、透明な二相性の混合物が生じた。攪拌を停止し、層を清澄化させた。
【００９１】
下層（水層）を抜き出してｐＨ紙により分析し、層のｐＨが６超であることを確認した。上層（有機層）の定量的ＨＰＬＣ分析により、メチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート遊離塩基（１．７３〜１．７８ｋｇ）の分析収率が９７〜１００％であることがわかった。上層（有機層）をインラインフィルターを通して２０ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）水添器に移し、１００Ｌ反応器およびラインを新たなアリコートの酢酸イソプロピル（２．００Ｌ、１．００体積）で洗浄した。水添器に窒素をパージし、排気して大気圧にした。反応混合物に炭素上５．０重量％のパラジウム（２０．０ｇ、Ｓｔｒｅｍ／ＢＡＳＦ  Ｅｓｃａｔ（商標）１４２１、水分約５０％）の酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）スラリー、次いで洗浄液４００ｍＬを加えた。得られた反応混合物を新たなアリコートの酢酸イソプロピル（１．２Ｌ；酢酸イソプロピルの総量が１０．０Ｌ、５．００体積）で希釈した。水添器を窒素で３回パージし（６０±１０ｐｓｉｇ（約５１５±１７０ｋＰａ）に加圧した後、排気して大気圧にした）、次いで、水素で６０±５ｐｓｉｇ（約５１５±１３６ｋＰａ）に加圧した。３０±５℃で６０±５ｐｓｉｇ（約５１５±１３６ｋＰａ）水素を維持しながら、反応が終了したと思われるまで反応混合物を１００ｒｐｍ未満で２時間超攪拌した。この温度および圧力は、２０Ｌ水添器内で測定されたｋＬａ値約０．４０に相当する。反応の熱発生の終息を伴う水素消費量の大幅な減少によって反応の終了を判定する。二量体不純物が発生する可能性を抑えるため、この反応プロファイルの変化がみられた後、少なくとも３０分間反応を継続させ、ＨＰＬＣ分析を実施して、ヒドロキシル−アミンの９９．５％超がアニリンに変換されたことを確認する。
【００９２】
反応終了時、水添器に窒素を２回パージした（６０±１０ｐｓｉｇ（約５１５±１７０ｋＰａ）に加圧した後、排気して大気圧にした）。粗反応混合物を５μｍフィルター、次いで０．４５μｍフィルターで連続的にろ過して４０Ｌのガラスライン反応器に入れた。水添器およびラインを新たなアリコートの酢酸イソプロピル（２．００Ｌ）で洗浄した。粗反応混合物の定量的ＨＰＬＣ分析により分析収率が９５〜１００％（アニリン生成物が１．５２〜１．６０ｋｇ）であることがわかった。反応混合物を総反応体積が約８．００Ｌ（４．００体積）になるまで減圧下（通常、２５０〜３００ｍｂａｒ）、バッチ温度５０±５℃で蒸留した。バッチにヘプタンを加えることによって５０±５℃、２５０〜３００ｍｂａｒで定容蒸留し、総バッチ体積を調節した。ヘプタンを約８．００Ｌ（４．００体積）を加えた後、ＧＣ分析により溶媒組成が酢酸イソプロピル５０％、ヘプタン５０％であることが示された。真空を解除し、内部バッチ温度を５０±５℃に維持した。反応混合物に結晶種のスラリー（ヘプタン８０ｍＬと酢酸イソプロピル２０ｍＬの溶媒混合物中２０．０グラムの生成物メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート）を加えた。得られたスラリーを５０±５℃で２±１時間攪拌した後、２．５±１．０時間かけて２０±５℃に冷却した。新たなヘプタン（２４．０Ｌ、１２．０体積）を２時間かけて滴加し、バッチを２０±５℃で１時間以上（通常、一晩）攪拌した。このろ過した上清の定量的ＨＰＬＣ分析により溶液中の生成物が５ｍｇ／ｍＬ未満であることがわかり、生成物の結晶は５０〜４００μｍの複屈折性の桿状結晶であった。反応物のスラリーを２０℃にてフィルター布でろ過し、ろ塊をヘプタン（６．００Ｌ、２．００体積）で置換洗浄した。ろ塊をＬＯＤ分析によって試料の乾燥が確認されるまで（１．０重量％未満の減少が示された）、窒素洗浄下、フィルター上で周囲温度にて４時間超、乾燥させた。生成物メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．５６ｋｇ）が収率８６％、９９．８重量％（ＨＰＬＣによる）、ＬＣＡＰ２１０１００．０の淡黄色粉末として単離された。［ろ液と洗浄液を合わせて分析したところ、母液に対する生成物の損失が１０８グラム（７．０％）であることがわかった。残りの質量平衡は反応器中の生成物のホールドアップ（ファイリング）ならなる。］１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，７．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３７６ＭＨｚ）δ：−１４０．２。１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ：１５５．０，１５０．５，１４８．２，１３６．２（ｍ），１２３．７（ｍ），１１７．６，１１５．１，７３．７，５４．９（ｍ），５２．１（ｍ），４３．４。ｍｐ＝８９．２℃。
【００９３】
オメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物の手順
【化６】
0006498658.tif 000007
【００９４】
１５Ｌのガラスライン反応器にメチル４−（３−アミノ−２−フルオロ−ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１，２０２ｇ、４．５０ｍｏｌ）、フェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート塩酸塩（１，４４４ｇ、５．４０ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４．８１Ｌ）を投入した。得られたスラリーを窒素洗浄下で攪拌し、次いで、スラリーにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１，０１９Ｌ、５．８５ｍｏｌ）を投入し、褐色の溶液を得た。溶液の温度を６５℃まで上昇させ、ＨＰＬＣ分析によるＡＵＣピペラジンアニリン残量が１％未満になるまで２２時間攪拌した。
【００９５】
バッチを５０℃に冷却し、真空圧を調節することによって容器の内部温度を５０℃未満に維持しながら減圧下で蒸留した。１５Ｌ反応器内の一定体積が維持される速度で２−プロパノールを残余真空で加えた。ＧＣによりＴＨＦが５％未満になるまで計１０．５ｋｇの２−プロパノールが必要であった。次いで、反応器に内部温度が６０℃未満に維持される速度で水（２．７７ｋｇ）を投入した後、６Ｎ  ＨＣｌ（１．９８ｋｇ）を加えた。反応器を窒素洗浄下で周囲圧力にした。次いで、溶液を６０℃に加熱し、インラインフィルターを通して６０Ｌのガラスライン反応器に移した。次いで、１５Ｌ反応器を１：１の水／２−プロパノール（１．２Ｌ）で洗浄し、これをインラインフィルターを通して６０Ｌ反応器に送った。
【００９６】
６０Ｌ反応器を４５℃に調節し、反応器に結晶種（１１４ｇ、０．２３ｍｏｌ）の２−プロパノール（０．３５Ｌ）スラリーを加え、スラリーを得た。バッチを４５℃で１時間攪拌し、次いで、２−プロパノール（３．９７ｋｇ）を２時間かけてインラインフィルターを通して加えた。バッチを１時間かけて５５℃に加熱し、０．２５時間保持した後、１時間かけて４５℃に再び冷却し、４５℃で一晩保持した。次いで、バッチに２−プロパノール（１１．７１ｋｇ）をインラインフィルターを通して３時間かけて加えた。バッチを１時間攪拌した後、２時間かけて２０℃に冷却し、２０℃で０．５時間保持した。次いで、バッチを顕微鏡によって粒子径の減少が観察されなくなるまで、ミディアムローターステータ―１つおよびファインローターステーター２つが装着され５６Ｈｚで２．１５時間稼働する湿式ミルに再循環させた。
【００９７】
次いで、バッチを５００ｔｏｒｒ（（約６６．７ｋＰａ））の真空下、１２μｍフィルター布を備えた２０”（約５０．８ｃｍ）のＨａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）フィルターでろ過した。９５：５の２−プロパノール：水（１．８２Ｌ）洗浄溶液をインラインフィルターを通して６０Ｌ反応器に、次いでフィルター上に投入した。第二の２−プロパノール（２．８５Ｌ）洗浄液をインラインフィルターを通して６０Ｌ反応器に、次いでフィルター上に投入した。次いで、バッチを５，０００ｐｐｍ未満の２−プロパノールおよび２．５〜５％の水が残るまで５ｐｓｉ（約３４．５ｋＰａ）の加湿窒素圧下で乾燥させた。フィルターから最終的な固体を取り出して、メチル４−（２−フルオロ−３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート２．０９ｋｇを収率８９％、９９．８８重量％（ＨＰＬＣによる）、ＡＵＣ１００．０％でオフホワイトの結晶固体として得た。溶液に対する総損失量は０．１０ｋｇ（４．７％）であった。
【００９８】
ＤＳＣ：Ｔｏｎｓｅｔ＝６１．７℃，Ｔｍａｘ＝９５．０℃；ＴＧＡ＝２．２％，分解開始＝２２２℃；１Ｈ  ＨＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＨＭＲ（Ｄ２Ｏ，１５０ＭＨｚ）δ１５６．８，１５４．２，１５３．９（Ｊ＝２４９Ｈｚ），１４７．８，１３６．３，１３６．１，１３０．１，１２９．４，１２８．０，１２７．２，１２５．５（Ｊ＝１１．８Ｈｚ），１２５．１（Ｊ＝４．２Ｈｚ），１１６．１（Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５３．５４，５３．５２，５３．４９，５０．９，４０．５，１８．２。
【００９９】
比較例１：即放性製剤
【表１】
0006498658.tif 000008
【０１００】
図１に概略を示した工程に従って、上記成分を含む即放性製剤を調製した。
【０１０１】
実施例１：プロトタイプ放出調節製剤
オメカムチブメカルビルのプロトタイプ放出調節（「ＭＲ」）マトリックス錠製剤は、オメカムチブメカルビル無水物遊離塩基（活性）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  ＣＲ（放出制御剤）、クエン酸一水和物（ｐＨ調節剤）、微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物（充填剤）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５  ＬＶ（結合剤）ならびにステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）からなる。表１はプロトタイプ製剤の組成を示している。プロトタイプＭＲマトリックス錠は従来の高剪断湿式造粒工程により製造する。この工程には、オメカムチブメカルビル無水物、ラクトース一水和物ＦＦＬ３１６、微結晶性セルロースＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  ＣＲおよびクエン酸一水和物を＃２０メッシュの米国標準ふるいでふるい分けし、次いで、ふるい分けした材料をしかるべき大きさの高剪断造粒機に加え、そこで材料を予め定めた攪拌翼およびチョッパーの速度で一定時間の間、乾式混合する（造粒機の大きさ、乾式混合の時間、攪拌翼およびチョッパーの速度はスケール依存性のパラメータである）。湿式造粒工程は、予め調製した３％ｗ／ｗのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５溶液を、予め選択したスプレーノズルを予め定めたスプレー圧およびスプレー速度で用いて加えることから始まる。湿式造粒工程では予め定めた攪拌翼およびチョッパーの速度を用いる（ノズルの大きさ、スプレー速度、スプレー圧、攪拌翼およびチョッパーの速度はスケール依存性のパラメータである）。湿式造粒後、２．４％未満のＬＯＤ（乾燥減量）を目標に流動層乾燥工程を用いて湿塊を乾燥させる（流動層造粒機はスケール依存性である）。次いで、乾燥した顆粒をＦｉｔｚｍｉｌｌ（登録商標）を使用し、予め定めた速度および篩の大きさを用いて粉砕する（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ（登録商標）のモデル、速度および篩の大きさはスケール依存性のパラメータである）。粉砕後、粉砕され乾燥顆粒を、予めふるい分けした（＃３０メッシュ）ステアリン酸マグネシウムを用いて、予め定めた速度、時間および充填体積の回転式混合機で潤滑する（回転式混合機のモデル、混合速度、時間および充填体積はスケール依存性のパラメータである）。潤滑後、最終的な混合物を、ロータリー式打錠機を用いて目標とする錠剤硬度１０〜１４ｋｐ（約９８〜１３７Ｎ）でＭＲマトリックス錠に圧縮する。
【０１０２】
以下の事例研究はオメカムチブメカルビル無水物２５ｍｇプロトタイプＭＲマトリックス錠の製造工程の実施形態の具体例である。目標バッチサイズを６０ｋｇとする。バッチに必要な原材料は、オメカムチブメカルビル無水物が４．３０ｋｇ（粉砕による損失を補うために約１４．７％過剰である）、微結晶性セルロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１が１０．１ｋｇ、ラクトース一水和物、ＦＦＬ３１６が８．１２ｋｇ、クエン酸一水和物が７．５０ｋｇ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  ＣＲが３０．０ｋｇ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５  ＬＶが０．６ｋｇ（結合剤溶液を過剰に調製するが、湿式造粒工程では正確な量を加える。残りの結合剤溶液は廃棄物として廃棄する）、精製水が１９．４ｋｇ、ステアリン酸マグネシウムが０．３０ｋｇである。
【０１０３】
結合剤溶液の調製：１９ガロン（約８６．４Ｌ）の可搬式混合釜に精製水１９．４ｋｇを満たし、次いでＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５  ＬＶ  ０．６ｋｇを少しずつ徐々に加える。
【０１０４】
Ｄｉｏｓｎａ  Ｐ−３００高剪断造粒機に原材料を入れる：ふるい分けしたラクトース一水和物および微結晶性セルロースの大部分を造粒機のボウルに手動で入れる。ボウルにクエン酸一水和物を手動で入れる。ボウルに粉砕したオメカムチブメカルビル無水物を手動で入れる。ボウルにふるい分けしたＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  ＣＲを手動で入れる。
【０１０５】
結合剤溶液を移す：結合剤溶液を溶液タンクに移す。
【０１０６】
湿式造粒：結合剤溶液６．６０ｋｇを造粒機のボウルに移す。
【０１０７】
流動層乾燥：顆粒を乾燥させる。
【０１０８】
乾式粉砕：乾燥した顆粒を手動で加え、粉砕を開始する。
【０１０９】
潤滑：粉砕した顆粒の約半分をＶ型混合機に入れ、次いでステアリン酸マグネシウムを加え、粉砕した顆粒の残りの半分を加える。
【０１１０】
圧縮：７／１６”（約１．１ｃｍ）の円形の標準的なカップ、凹型の単純な型押しを備えたロータリー式打錠機のホッパーに最終的な混合物を手動で投入する。目標とする錠剤重量は３７０〜４３０ｍｇの範囲内で４００ｍｇである。目標とする硬度は１０〜１４ｋｐ（約９８〜１３７Ｎ）の範囲内で１２ｋｐ（約１１８Ｎ）である。
【０１１１】
【表２】
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【０１１２】
マトリックス放出調節錠：一般的方法
乾式造粒工程による放出調節（「ＭＲ」）マトリックス錠製造の工程をここに記載する。オメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  ＣＲ／Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  ＬＶ  ＣＲおよびフマル酸をふるい分けした後、回転式混合機に投入し、予め定めた速度で一定時間の間、混合する（混合機の大きさ、混合速度および混合時間はスケール依存性のパラメータである）。混合した材料を予めふるい分けしたステアリン酸マグネシウムを用いて同じ混合機内で潤滑する。次いで、潤滑した混合物をローラーで圧縮し、粉砕する。得られた顆粒を予めふるい分けしたステアリン酸マグネシウムを用いて回転式混合機内で潤滑する。潤滑した顆粒を、目標錠剤硬度を１０ｋｐ（約９８Ｎ）としてロータリー式打錠機を用いて放出調節マトリックス錠に圧縮する。
【０１１３】
実施例２：オメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物２５ｍｇ徐放ＭＲマトリックス錠（ＭＴＸ−Ｆ１）。
目標バッチサイズを５ｋｇとする。バッチに必要な原材料は、オメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物が３０６．５０ｇ、微結晶性セルロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２が１８４０．５０ｇ、ラクトース一水和物、ＦＦＬ３１６が９２０．０ｇ、フマル酸が３８３．０ｇ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  ＣＲが１５００．０ｇ、顆粒内ステアリン酸マグネシウムが３５ｇ（ふるい分け工程による損失分を調整するため、理論的バッチサイズに比して１０ｇ過剰である）、顆粒外ステアリン酸マグネシウムが３５ｇ（ふるい分け工程による損失分を調整するため、理論的バッチサイズに比して１０ｇ過剰である）である。
【０１１４】
粉末のふるい分け：段階１。微結晶性セルロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２  １８４０．５ｇ、オメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物３０６．５０ｇ、フマル酸３８３．１１ｇ、ラクトース一水和物、ＦＦＬ３１６  ９２０．０ｇおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  ＣＲ  １５００．０ｇを２０メッシュ米国標準ふるいで二重のＰＥバッグにふるい分けする。
【０１１５】
粉末の混合：段階２。段階１のふるい分けした混合物を２０ＬのＢｏｈｌｅ混合機に入れ、２０ｒｐｍの速度で３０分間混合する。
【０１１６】
粉末の潤滑：段階３。顆粒内ステアリン酸マグネシウム全量を６０メッシュ米国標準ふるいでふるい分けし、必要量の篩過したステアリン酸マグネシウム２５．０ｇをしかるべき容器に量り取る。段階４。必要量の篩過したステアリン酸マグネシウムを同じ容器内で約１〜３倍の段階２の粉末混合物とともに約６０秒間、手動で予め混合する。段階５。段階４の予め混合した混合物を段階２の粉末混合物内に戻す。段階６。段階２の粉末混合物を２０ｒｐｍの混合速度で４分間混合する。段階７。潤滑した粉末混合物をしかるべき容器内に流し入れる。
【０１１７】
乾式造粒：段階８。段階７の潤滑した粉末混合物をＧｅｒｔｅｉｓローラー式圧縮機のホッパーに入れ、以下の工程パラメータを用いて乾燥顆粒の製造を開始する。ロール表面：刻み付き；攪拌器速度：１５ｒｐｍ；ロール力：７．０ｋｎ／ｃｍ；ロール速度：２ｒｐｍ；ロールギャップ：２．５ｍｍ；ギャップ制御：オン；ふるいの大きさ：１ｍｍ；造粒機とふるいの間隔：２．０ｍｍ；造粒機速度：８０ｒｐｍ；および造粒機回転角度：２００／２３０度。段階９。顆粒をしかるべき容器内に流し入れ、正味重量を測定すると４８４４ｇになる。
【０１１８】
顆粒の潤滑：段階１０。顆粒混合に必要なステアリン酸マグネシウムの量を計算すると２４．３４ｇになる。段階１１。顆粒外ステアリン酸マグネシウム全量を６０メッシュ米国標準ふるいでふるい分けし、必要量のふるい分けした段階１０のステアリン酸マグネシウムを量り取る。段階１２。段階９の顆粒を２０リットルのＢｏｈｌｅ混合機に入れる。段階１３。段階１１のふるい分けした顆粒外ステアリン酸マグネシウムを１〜３倍の段階１２の顆粒とともにしかるべき容器内で約６０秒間、手動で予め混合する。段階１４。段階１３の予め混合した混合物を段階１２の混合機内に戻す。段階１５。段階１２の顆粒混合物を２０ｒｐｍの混合速度で５分間混合する。段階１６。段階１５の顆粒混合物をしかるべき容器内に流し入れる。
【０１１９】
錠剤圧縮：段階１７。段階１６の最終的な顆粒混合物を、７／１６”（約１．１ｃｍ）の円形の標準的なカップ、凹型の単純な型押しを備えたロータリー式打錠機、Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ１００のホッパーに手動で投入する。段階１８。２５ｒｐｍの速度で圧縮を開始して、目的とする錠剤重量および硬度にダイアルを合わせる。目標とする錠剤重量を４７５〜５２５ｍｇの範囲内で５００ｍｇとする。錠剤硬度を６〜１４ｋｐ（約５８．８〜１３７Ｎ）の範囲内で１０ｋｐ（約１１８Ｎ）とする。製造される錠剤の総数は９，１１５錠である。
【０１２０】
【表３】
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【０１２１】
図２に概略を示した工程に従って、上記成分を含むマトリックス放出調節錠を調製した。注記：いくつかの実施形態では、濃度範囲は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  ＣＲが１５％〜８０％、微結晶性セルロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２が０％〜７０％、ラクトース一水和物、ＦＦＬ３１６が０％〜７０％、フマル酸が３．８３％〜５０％、顆粒内ステアリン酸マグネシウムが０％〜２％、顆粒外ステアリン酸マグネシウムが０％〜２％であることに留意されたい。
【０１２２】
実施例３
【表４】
0006498658.tif 000011
【０１２３】
図３に概略を示した工程に従って、上記成分を含むマトリックス放出調節錠を調製した。注記：いくつかの実施形態では、濃度範囲は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  ＣＲが０％〜１５％、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  ＬＶが１５％〜５０％、微結晶性セルロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２０％〜７５％、ラクトース一水和物、ＦＦＬ３１６が０％〜７５％、フマル酸が３．８３％〜５０％、顆粒内ステアリン酸マグネシウムが０％〜２％、顆粒外ステアリン酸マグネシウムが０％〜２％であることに留意されたい。
【０１２４】
実施例４
【表５】
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【０１２５】
図３に概略を示した工程に従って、上記成分を含むマトリックス放出調節錠を調製した。いくつかの実施形態では、濃度範囲は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  ＣＲが１５％〜８０％、微結晶性セルロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２が０％〜６５％、ラクトース一水和物、ＦＦＬ３１６が０％〜６５％、フマル酸が３．８３％〜５０％、顆粒内ステアリン酸マグネシウム０％〜２％、顆粒外ステアリン酸マグネシウムが０％〜２％であることに留意されたい。
【０１２６】
実施例５
【表６】
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【０１２７】
図３に概略を示した工程に従って、上記成分を含むマトリックス放出調節錠を調製した。いくつかの実施形態では、濃度範囲は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  ＣＲが０％〜１５％、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  ＬＶが１５％〜５０％、微結晶性セルロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２が０％〜６５％、ラクトース一水和物、ＦＦＬ３１６が０％〜６５％、フマル酸が３．８３％〜５０％、顆粒内ステアリン酸マグネシウムが０％〜２％、顆粒外ステアリン酸マグネシウムが０％〜２％であることに留意されたい。
【０１２８】
ｐＨ依存性放出プロファイル
以下の成分（いずれの成分もｗ／ｗ％で報告されている）を有するオメカムチブメカルビル半水和物（遊離塩基）および二塩酸塩水和物（Ａ型）の製剤を調製した：
遊離塩基（７５ｍｇマトリックス錠）活性顆粒：遊離塩基１５．３７％；ヒプロメロース、ＨＰＭＣ  Ｋ１００  ＭＰｒｅｍ  ＣＲ  ３０％；クエン酸一水和物１０％；微結晶性セルロース、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１  １１．８８％；ラクトース一水和物、ＦａｓｔＦｌｏ  ３１６  ６．７５％；精製水１２．５％；ならびにクエン酸顆粒：クエン酸一水和物２０％；微結晶性セルロース、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１  ５％；およびステアリン酸マグネシウム（非ウシ）１％。
Ａ型（７５ｍｇマトリックス錠）顆粒内：Ａ型１８．３７％；ヒプロメロース、ＨＰＭＣ  Ｋ１００  ＭＰｒｅｍ  ＣＲ３０％；ステアリン酸マグネシウム０．５０％；ならびに顆粒外：微結晶性セルロース、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１  １６．８８％；無水クエン酸１８．３７％；およびステアリン酸マグネシウム（非ウシ）０．５％。
【０１２９】
製剤をｐＨ２およびｐＨ６．８で試験し、経時的に放出される薬物の量を測定した。この薬物放出プロファイルの結果を図６に示す。
【０１３０】
上述のものは単に本発明を説明するためのものであり、本開示の化合物に対する発明を限定することを意図するものではない。当業者に明らかな変形および変更は、添付の「特許請求の範囲」で定められる本発明の範囲および本質に含まれるものとする。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
（１）オメカムチブメカルビルまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物と、
放出制御剤と、
ｐＨ調節剤と、
充填剤と、
滑沢剤と
を含む、医薬製剤。
（２）前記オメカムチブメカルビルがオメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物として存在する、（１）に記載の前記医薬製剤。
（３）前記ｐＨ調節剤が、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、パモ酸、フマル酸、サリチル酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、カンファースルホン酸、グリセロリン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イセチオン酸、コハク酸、炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、８−クロロテオフィリン、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、オロト酸、シュウ酸、安息香酸、２−ナフタレンスルホン酸、ステアリン酸、アジピン酸、ｐ−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、硫酸、シクラミン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、グリシン、硫酸、マンデル酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、２−オキソグルタル酸、ピリドキサール５−リン酸、ウンデカン酸、ｐ−アセトアセトアミド安息香酸、ｏ−アセトアセトアミド安息香酸、ｍ−アセトアセトアミド安息香酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸、樟脳酸、デヒドロコール酸、マロン酸、エデト酸、エチレンジアミン四酢酸、エチル硫酸、ヒドロキシフェニルベンゾイル安息香酸、グルタミン酸、グリチルリチン酸、４−ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、ｐ−フェノールスルホン酸、４−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２‐ナフトエ酸、ラクトビオン酸、３'−アデニル酸、５'−アデニル酸、ムチン酸、ガラクタル酸、パントテン酸、ペクチン酸、ポリガラクツロン酸、５−スルホサリチル酸、１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソプリン−７−プロパンスルホン酸、テレフタル酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸およびそれらの任意の組合せから選択される、（１）または（２）に記載の医薬製剤。
（４）前記ｐＨ調節剤が、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、硫酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、アスパラギン酸、アミノサリチル酸、マロン酸、グルタミン酸およびそれらの任意の組合せから選択される、（３）に記載の医薬製剤。
（５）前記ｐＨ調節剤がフマル酸である、（４）に記載の医薬製剤。
（６）前記充填剤が、デンプン、ラクトース、マンニトール、セルロース誘導体、リン酸カルシウム、糖およびそれらの任意の組合せから選択される、（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬製剤。
（７）前記放出制御剤がＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲである、（１）〜（６）のいずれかに記載の医薬製剤。
（８）前記放出制御剤がＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  ＬＶ  Ｐｒｅｍ  ＣＲである、（１）〜（６）のいずれかに記載の医薬製剤。
（９）前記放出制御剤が、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍ  ＣＲとＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  ＬＶ  Ｐｒｅｍ  ＣＲの混合物である、（１）〜（６）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１０）前記充填剤が、微結晶性セルロースとラクトース一水和物の組合せである、（１）〜（９）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１１）前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、（１）〜（１０）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１２）前記製剤が錠剤の形態である、（１）〜（１１）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１３）３〜３０％ｗ／ｗのオメカムチブメカルビルまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物と、
１５〜３５％ｗ／ｗの放出制御剤と、
２０〜４５％ｗ／ｗのｐＨ調節剤と、
２５〜６５％ｗ／ｗの充填剤と、
０．１〜１．０％ｗ／ｗの滑沢剤と
を含む、（１）〜（１２）のいずれかに記載の前記医薬製剤。
（１４）（１）に記載の医薬製剤を作製する工程であって、
オメカムチブメカルビルまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物と、放出制御剤と、ｐＨ調節剤と、充填剤とを含む混合物を混合することと、
前記混合した混合物を滑沢剤を用いて潤滑することと、
前記潤滑した混合物を顆粒化することと、
前記得られた顆粒を滑沢剤を用いて潤滑することと、
前記潤滑した顆粒を所望の形態に圧縮することと
を含む、前記工程。
（１５）前記オメカムチブメカルビルがオメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物として存在する、（１４）に記載の前記工程。
（１６）（１４）または（１５）に記載の工程によって調製される、医薬製剤。
（１７）急性心不全および慢性心不全から選択される疾患を治療する方法であって、治療を必要とする患者に（１）〜（１３）または（１６）のいずれかに記載の医薬製剤を投与することを含む、前記方法。
（１８）ヒトに投与してから２〜１２時間後のオメカムチブメカルビルの曝露量が、４０〜７０ｎｇ／ｍｌに維持される、（１）〜（１３）のいずれかに記載の医薬製剤。
（１９）ヒトに投与してから２〜１２時間後のオメカムチブメカルビルの曝露量が、４０〜５５ｎｇ／ｍｌに維持される、（１８）に記載の医薬組成物。
（２０）前記オメカムチブメカルビルが、以下の間隔：
１時間後に用量の３０％以下が溶解；
３時間後に用量の３０〜７５％が溶解；および
１２時間後に用量の８０％以上が溶解
で放出される、（１）〜（１３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２１）前記オメカムチブメカルビルが、以下の間隔：
２時間後に用量の３０％以下が溶解；
６時間後に用量の３０〜７５％が溶解；および
１６時間後に用量の８０％以上が溶解
で放出される、（１）〜（１３）のいずれかに記載の医薬組成物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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