(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0006580598.tif 000212
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ３は、フルオロ、クロロまたはシアノであり、かつ
Ｒ４は、下記からなる群から選択される：
ａ）フルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、ここで、
ｎは、０、１または２であり、
−（ＣＨ２）ｎ−基は、フルオロおよび１以上の重水素で置換されていてもよいメチルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員環を形成してもよく、この環は、
ｉ）窒素および酸素から選択される１個の付加的環ヘテロ原子を含んでよく、
ｉｉ）飽和していてもよく、またはその環が５もしくは６員である場合には不飽和しているかもしくは芳香族であってよく、
ｉｉｉ）１以上の重水素で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキルおよびＣ１−３フルオロアルコキシから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてよく、または
ｉｖ）さらなる５または６員環とオルト縮合されていてもよく、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく、このさらなる環は窒素および酸素から選択される１個の付加的環ヘテロ原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよく、
ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、ここで、
ヘテロアリールは、１−２個の窒素原子を環構成原子として有する芳香環であり、
ｐは１または２であり、
前記−（ＣＨ２）ｐ−基は、フルオロおよび１以上の重水素で置換されていてもよいメチルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記ヘテロアリールは５または６員であり、かつ環炭素原子を介して前記−（ＣＨ２）ｐ−と結合され、かつ
ここで、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキル、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキルおよびＣ１−３フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または隣接する環原子上の２個の置換基は、相互連結原子と共に、前記ヘテロアリール基とオルト縮合されたさらなる５または６員環を形成し、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であり、かつ、このさらなる環は、窒素および酸素から選択される１個の付加的ヘテロ原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は、１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよく、
ｄ）−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル、ここで、
ヘテロシクリルは、１−２個の窒素原子又は酸素原子を環構成原子として有する非芳香環であり、
ｑは０、１または２であり、
前記−（ＣＨ２）ｑ−基は、フルオロおよび１以上の重水素で置換されていてもよいメチルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリル基は３、４、５または６員であり、かつ環炭素原子を介して−（ＣＨ２）ｑ−と結合され、
前記ヘテロシクリルは飽和であっても不飽和であってよく、かつ、
ここで、前記ヘテロシクリル基は、重水素、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｓＮＲ４ｃＲ４ｄからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または前記ヘテロシクリル基上の２個の置換基は、１または複数の相互連結原子と共にさらなる５または６員環を形成し、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく（さらなる環がオルト縮合されている場合）、かつ、このさらなる環は窒素および酸素から選択される１個の付加的ヘテロ原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよく、ここで、ｓは０または１であり、かつ、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｃおよびＲ４ｄは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成し、かつ、この環は１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよく、および
ｅ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、
ｒは０、１または２であり、
前記−（ＣＨ２）ｒ−基は、フルオロおよび１以上の重水素で置換されていてもよいメチルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ
ここで、前記Ｃ３−６シクロアルキル基は、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシおよび−（ＣＨ２）ｔＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｔは０または１であり、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆはそれらが結合する窒素と共に４、５または６員の飽和環を形成してよく、かつ、この環は１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ１がメチル、フルオロまたはクロロである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２がＨ、フルオロまたはクロロである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ３がクロロまたはシアノである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ４が、下記からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
ａ）フルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ｄ）−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル、ここで、
ヘテロシクリルは、１−２個の窒素原子又は酸素原子を環構成原子として有する非芳香環であり、
ｑは０、１または２であり、
前記−（ＣＨ２）ｑ−基は、フルオロおよび１以上の重水素で置換されていてもよいメチルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリル基は３、４、５または６員であり、かつ、１個の環炭素原子を介して−（ＣＨ２）ｑ−と結合され、
前記ヘテロシクリルは飽和または不飽和であってよく、かつ、
ここで、前記ヘテロシクリル基は、重水素、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｓＮＲ４ｃＲ４ｄからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または前記ヘテロシクリル基上の２個の置換基は、１または複数の相互連結原子と共にさらなる５または６員環を形成し、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく（さらなる環がオルト縮合されている場合）、かつ、このさらなる環は、窒素および酸素から選択される１個の付加的ヘテロ原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は、１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよく、ここで、ｓは０または１であり、かつ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｃおよびＲ４ｄは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい、および
ｅ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、
ｒは０、１または２であり、
前記−（ＣＨ２）ｒ−基は、フルオロおよび１以上の重水素で置換されていてもよいメチルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
前記Ｃ３−６シクロアルキル基は、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシおよび−（ＣＨ２）ｔＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｔは０または１であり、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員の飽和環を形成してもよく、この環は１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【請求項６】
Ｒ４が、下記からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
ａ）フルオロ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３フルオロアルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
ｄ）１個の環炭素原子を介してスルホンと直接結合されている５または６員飽和ヘテロシクリル基、ここで、ヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＮＲ４ｃＲ４ｄからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立にＣ１−３アルキルであり、かつ
このヘテロシクリル基は、窒素および酸素から独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む、および
ｅ）スルホンと直接結合さているＣ４−６シクロアルキル基、このシクロアルキル基は、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび−（ＣＨ２）ｔＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｔは０または１であり、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【請求項７】
Ｒ４が、下記からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
ａ）１、２または３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
ｄ）１個の環炭素原子を介してスルホン［式（Ｉ）参照］と直接結合されている５または６員飽和ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリル基は、メチル、ジューテリオメチルおよびフルオロから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ、このヘテロシクリル基は、窒素および酸素から選択される１個の環ヘテロ原子を含む、および
ｅ）スルホンと直接結合されているＣ４−６シクロアルキル、このシクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよび−ＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−２アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【請求項８】
下記式（Ｉｃ）を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
0006580598.tif 000213
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、下記からからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）フェニル）−３−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物４０）、
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９１）、
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（トランス−３−（ピロリジン−１−イル）シクロブチル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９２）、
１−（４−クロロ−３−（（トランス−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９３）、
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（（１，１−ジフルオロエチル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９４）、
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）、
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９６）、
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９７）、および
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９８）。
【請求項１０】
下記式（Ｉｄ）の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化３】
0006580598.tif 000214
【請求項１１】
塩がピペラジン塩である、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
ａ）請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ｂ）１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３】
自己免疫性または炎症性疾患、神経変性疾患、癌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）、外傷性脳損傷および脊髄損傷からなるリストから選択される疾患または病態を治療または予防するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
化学療法誘発性末梢神経障害を治療または予防するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、１−（シクロペント−２−エン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシ−３−（アリールスルホニル）フェニル）尿素誘導体およびＣＸＣＲ２受容体により媒介される疾患および病態の治療または予防におけるそれらの使用に関する。加えて、本発明は、前記誘導体を含有する組成物およびそれらの製造のための方法に関する。
【０００２】
背景技術
ケモカインは、細胞により分泌される低分子量の走化性サイトカインファミリーである。ケモカインは広域の細胞機能を調節し、Ｇタンパク質共役型受容体であるケモカイン受容体との結合によりそれらの作用を発揮する。ケモカインは、そのタンパク質内のＮ末端システイン残基の位置に基づいて異なるクラスに分類される(Charo et al. (2006) N. Engl. J. Med. 354: 610-621)。ＣＸＣクラスのケモカインはＣＸＣモチーフを含み、最初の２つのシステインが非保存的アミノ酸で隔てられている。ＣＸＣケモカインは、ＣＸＣモチーフの最初のシステインの前のＥＬＲ（グルタミン酸−ロイシン−アルギニン）モチーフの有無に基づいてＥＬＲ＋およびＥＬＲ−のサブクラスにさらに分類することができる。ＥＬＲ＋  ＣＸＣケモカインには、インターロイキン−８（ＩＬ−８、ＣＸＣＬ８としても知られる）、ＧＲＯα（ＣＸＣＬ１）、ＧＲＯβ（ＣＸＣＬ２）、ＧＲＯγ（ＣＸＣＬ３）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２またはＣＸＣＬ７）、上皮細胞由来好中球活性化ペプチド−７８（ＥＮＡ−７８またはＣＸＣＬ５）および顆粒球走化性タンパク質−２（ＧＣＰ−２またはＣＸＣＬ６）が含まれる。ＥＬＲ＋  ＣＸＣケモカインの重要な機能は、炎症部位に好中球を動員し、顆粒エキソサイトーシスおよび呼吸バーストを誘導することである。総てのＥＬＲ＋  ＣＸＣケモカインは、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ２（ＩＬ−８受容体βとしても知られる）と結合し、一方、ＩＬ−８およびＧＣＰ−２はＣＸＣＲ１（ＩＬ−８受容体αとしても知られる）と結合する。
【０００３】
ＣＸＣＲ２は、好中球、ケラチノサイト、肥満細胞、好酸球、マクロファージ、内皮細胞および感覚ニューロンを含むニューロンをはじめとする種々の細胞で発現される。ＣＸＣＲ２は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、炎症性筋障害およびアテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患、ＨＩＶおよび癌などの神経変性感染性疾患といった炎症性疾患を含む種々の疾患の病理に関連付けられている(Liu et al. (2010) Nat. Neurosci.13:19-26、 Mihara et al. (2005) Eur.J.Immunol.35: 2573-82、 Ono et al. (2003) J.Allergy Clin. Immunol.111:1185-99、 Xia & Hyman (2002) J. Neuroimmunol.122: 55-64、 Edman et al. (2008) Stem Cells 26:1891-1900、 Dorsam & Gutkind (2007) Nature Rev. Cancer 7:79-94, Manjavachi et al. (2010), European Journal of Pain, 14: 23-31, Langford et al., J Neurovirol.(2002), 8(6):625-38, De Paepe et al., Acta Neuropathol. (2005), 109(6):576-82.)。
【０００４】
化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）は、化学療法治療計画を受けている患者が経験する末梢神経系に対する傷害として定義される。ＣＩＰＮは、白金化合物（例えば、オキサリプラチン）、タキサン、ビンカアルカロイド、サリドマイドおよびボルテゾミブなどのより新しい薬剤を含む多くの化学療法薬の頻度の高い主要な用量制限の副作用である[Balayssac, Expert Opin. Drug Saf., 10, 407-417, 2011)]。これは、末端器官神経毒性および神経障害は、患者の生活の質に重大な影響を持つ有効な療法の中断を必要とする場合があることから、多くの異なる癌の治療に大きな制限をもたらす。
【０００５】
例えば、オキサリプラチンを含む治療計画（例えば、２週間ごとに８５ｍｇ／ｍ２）は、運動障害を伴わずに対称性、軸策性、感覚遠位性原発神経障害へと進行する患者の９５％に急性「低温」感受性の一時的感覚異常および四肢の筋痙攣をもたらす[Argyriou, Cancer Treatment Reviews, 43, 368-377 (2008)]。
【０００６】
後根神経節（ＤＲＧ）およびその感覚ニューロン内のオキサリプラチン取り込みおよび白金蓄積は、オキサリプラチンの神経毒性の主要な決定因子である(Jong, J.Pharmacol. Exp. Ther., 338(2):537-47 (2011) 。加えて、炎症性カスケードの活性化は、損傷したニューロン環境への免疫細胞の浸潤を伴うＣＩＰＮの誘発および進行に役割を果たす[Wang, Cytokine, 59, 3-9 (2012)]。
【０００７】
炎症誘発性ケモカイン受容体ＣＸＣＲ２は感覚ニューロンで発現され、そのリガンドは、ニューロンの興奮を支配するナトリウムおよびカリウム流の増大の調節に関連付けられている[Wang, Mol. Pain, 24, 38 (2008)、 Yang, Mol. Pain, 5, 26 (2009)]。末梢ニューロン損傷において、ＣＸＣＲ２＋炎症誘発性分泌免疫細胞の動員もまた、急性および持続性両方の疼痛に関与し、ＣＸＣＲ２拮抗作用により遮断されることが知られている[Manjavachi, Eur. J. Pain, 14, 23-31 (2010)、 Kiguchi, J. Pharmacol. Exp. Ther., 340, 577-587 (2012)、 Stadtmann & Zarbock, Front. Immunol., 3, 263 (2012)]。ＣＸＣＲ２リガンドは、侵害受容処理に関与するＴＲＰｖ１チャネルの機能を調節し [Dong, Neurosci. Bull., 28, 155-164 (2012)]、感覚ニューロンにおいてカルシウム流入と疼痛媒介性のペプチドであるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）の放出を刺激することが示されている(Qin, J. Neurosci. Res., 82, 51-62 (2005)。ヒト末梢神経外植片およびシュワン細胞培養物はＩＬ−８などのＣＸＣＲ２炎症誘発性サイトカインを発現し[Ozaki, NeuroReport, 19, 31-35 (2008)]、分泌する[Rutkowski, J. Neuroimmunol., 101, 47-60 (1999)]、このサイトカインは糖尿病性およびアルコール性神経障害および長さ依存性小径線維神経障害において有意に上昇している[AboElAsar, Cytokine, 59, 86-93 (2012)]、 (Michalowska-Wender, Folia Neuropathol., 45, 78-81 (2007)、 Ueceyler, Neurology, 74, 1806 (2010)]。ニューロンのＣＸＣＲ２受容体系はまた、ニューロンの連絡を支配する再有随化[Veenstra & Ransohoff, J. Neuroimmunol., 246, 1-9 (2012)]およびシナプス可塑性(Xiong, J. Neurosci. Res., 71, 600-607 (2003)のプロセスを調節することも示されている。
【０００８】
ＣＸＣＲ２受容体およびそのリガンドはまた結腸直腸癌でも上方調節され、化学耐性[Acharyya, Cell, 150, 165-178 (2012)]、腫瘍成長、血管形成、癌細胞増殖および腫瘍微小環境へ好中球動員[Verbeke, Cytokine & Growth Factor Review, 22, 345-358 (2012)]に関連付けられている。
【０００９】
ＣＸＣＲ２が種々の疾患の発症に果たす役割を鑑みれば、ＣＸＣＲ２により媒介される疾患の治療または予防において使用され得る、ＣＸＣＲ２活性を阻害する化合物を製造することが望ましい。
【発明の概要】
【００１０】
第１の側面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化１】
0006580598.tif 000002
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書に定義される）。
【００１１】
本発明のさらなる側面は、
ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を用いてＣＸＣＲ２により媒介される疾患を治療または予防する方法、例示的疾患としては、限定されるものではないが、自己免疫性または炎症性疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、癌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）、外傷性脳損傷および脊髄損傷が挙げられる、
ｉｉ）ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物、および
ｉｉｉ）ＣＸＣＲ２により媒介される疾患を治療または予防するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用
を含む。
【発明の具体的説明】
【００１２】
第１の側面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化２】
0006580598.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ３は、フルオロ、クロロまたはシアノであり、かつ
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：
ａ）フルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、
ここで、
ｎは、０、１または２であり、
−（ＣＨ２）ｎ−リンカーは、フルオロおよび１以上の重水素で置換されていてもよいメチルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員環を形成してもよく、この環は、
ｉ）窒素および酸素から選択される１個の付加的環ヘテロ原子を含んでよく、
ｉｉ）飽和していてよく、またはその環が５もしくは６員である場合には不飽和しているかもしくは芳香族であってよく、
ｉｉｉ）１以上の重水素で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキルおよびＣ１−３フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてよく、または
ｉｖ）さらなる５または６員環とオルト縮合されていてもよく、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく、このさらなる環は窒素および酸素から選択される１個の付加的環ヘテロ原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよい、
ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、ここで、
ｐは１または２であり、
前記−（ＣＨ２）ｐ−リンカーは、フルオロおよび１以上の重水素で置換されていてもよいメチルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記ヘテロアリールは５または６員であり、かつ、環炭素原子を介して前記−（ＣＨ２）ｐ−と結合され、かつ
ここで、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキル、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキルおよびＣ１−３フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または隣接する環原子上の２個の置換基は、相互連結原子と共に、前記ヘテロアリール基とオルト縮合されたさらなる５または６員環を形成し、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であり、かつ、このさらなる環は、窒素および酸素から選択される１個の付加的ヘテロ原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は、１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよい、
ｄ）−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル、ここで、
ｑは０、１または２であり、
前記−（ＣＨ２）ｑ−リンカーは、フルオロおよび１以上の重水素で置換されていてもよいメチルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリル基は３、４、５または６員であり、かつ、環炭素原子を介して−（ＣＨ２）ｑ−と結合されていてもよく、
前記ヘテロシクリルは飽和であっても不飽和であってよく、かつ、
ここで、前記ヘテロシクリル基は、重水素、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｓＮＲ４ｃＲ４ｄからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または前記ヘテロシクリル上の２個の置換基は、１または複数の相互連結原子と共にさらなる５または６員環を形成し、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく（さらなる環がオルト縮合されている場合）、かつ、このさらなる環は窒素および酸素から選択される１個の付加的ヘテロ原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよく、ここで、ｓは０または１であり、かつ、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｃおよびＲ４ｄは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成し、この環は１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい、および
ｅ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、
ｒは０、１または２であり、
前記−（ＣＨ２）ｒ−リンカーは、フルオロおよび１以上の重水素で置換されていてもよいメチルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ
ここで、前記Ｃ３−６シクロアルキル基は、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシおよび−（ＣＨ２）ｔＮＲ４ｅＲ４ｆから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、またはここで、前記シクロアルキル基上の２個の置換基は、１または複数の相互連結原子と共にさらなる５または６員環を形成し、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく（さらなる環がオルト縮合されている場合）、およびこのさらなる環は、窒素および酸素から選択される１個のヘテロ原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は、１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよく、ここで、ｔは０または１であり、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆはそれらが結合する窒素と共に４、５または６員の飽和環を形成してよく、この環は１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい］。
【００１３】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、アルキル置換基は、非環式アルカンから１個の水素原子を除去することにより誘導される一価のラジカルである。例えば、Ｃ１−Ｘアルキルは、１〜Ｘ個の炭素を含有するこのようなアルキル置換基を意味する。このようなアルキル置換基にはメチルおよびエチルが含まれ、直鎖（すなわち、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）であっても分岐鎖（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルおよびネオペンチル）であってもよい。１つの実施形態では、特に断りのない限り、このようなアルキル置換基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００１４】
本明細書で使用する場合、ハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードラジカルを意味する。１つの実施形態では、特に断りのない限り、このようなハロ置換基はフルオロまたはクロロである。
【００１５】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、ハロアルキル置換基は、１以上のハロ置換基で置換されたアルキル基であり、このハロ置換基は同じであっても異なっていてもよい。例えば、Ｃ１−Ｘハロアルキルは、１〜Ｘ個の炭素を含有するこのようなハロアルキル置換基を意味する。このようなハロアルキル置換基には、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロエチルが含まれる。１つの実施形態では、特に断りのない限り、このようなハロアルキル置換基は、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００１６】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、フルオロアルキル置換基は、１以上のフルオロ置換基で置換されたアルキル基である。例えば、Ｃ１−Ｘフルオロアルキルは、１〜Ｘ個の炭素を含有するこのようなフルオロアルキル置換基を意味する。このようなフルオロアルキル置換基には、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが含まれる。１つの実施形態では、特に断りのない限り、このようなフルオロアルキル置換基は、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００１７】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、アルコキシ置換基は、式「Ｒ−Ｏ−」の基であり、ここで、Ｒは上記で定義されたようなアルキルである。例えば、Ｃ１−Ｘアルコキシは、１〜Ｘ個の炭素を含有するこのようなアルコキシ置換基を意味する。このようなアルコキシ置換基には、メトキシおよびエトキシが含まれ、直鎖（すなわち、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキシルオキシ）であっても分岐鎖（例えば、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシおよびネオペントキシ）であってもよい。１つの実施形態では、特に断りのない限り、このようなアルコキシ置換基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシである。
【００１８】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、ハロアルコキシ置換基は、式「Ｒ−Ｏ−」の基であり、ここで、Ｒは、上記で定義されるようなハロアルキルである。例えば、Ｃ１−Ｘハロアルコキシは、１〜Ｘ個の炭素を含有するこのようなハロアルコキシ置換基を意味する。このようなハロアルコキシ置換基は、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび１−クロロ−２−フルオロエトキシであり、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。１つの実施形態では、特に断りのない限り、このようなハロアルコキシ置換基は、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
【００１９】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、フルオロアルコキシ置換基は、式「Ｒ−Ｏ−」の基であり、ここで、Ｒは、フルオロアルキルである。例えば、Ｃ１−Ｘフルオロアルコキシは、１〜Ｘ個の炭素を含有するこのようなフルオロアルコキシ置換基を意味する。このようなフルオロアルコキシ置換基には、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが含まれ、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。１つの実施形態では、特に断りのない限り、このようなハロアルコキシ置換基は、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
【００２０】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、ヘテロアリールは、単環式５または６員複素芳香環から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価のラジカルであり、この環は、環炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される環ヘテロ原子からなり、かつ、この環は芳香族である。例えば、ヘテロアリールは、５または６個の環原子からなり、そのうち１〜３個が環ヘテロ原子である単環式ヘテロアリールである。ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニルおよびジアゼピニルである。１つの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニルまたはイミダゾリルである。
【００２１】
本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、ヘテロシクリルは、３、４、５または６員単環式複素環式環から１個の水素原子を除去することにより誘導され、この環は、環炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される環ヘテロ原子からなり、かつ、この環は飽和または不飽和である。例えば、ヘテロシクリルは、３〜６個の環原子からなり、そのうち１または２個が環ヘテロ原子である単環式飽和ヘテロシクリルである。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノおよびピペラジニルであり、かつ、この環は、１または２個の二重結合を含んでなる。例えば、単環式不飽和ヘテロシクリルは、３〜６個の環原子からなり、そのうち１または２個が環ヘテロ原子である単環式不飽和ヘテロシクリルである。単環式不飽和ヘテロシクリルの例は、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、２Ｈ−ピラニルおよび４Ｈ−ピラニルである。１つの実施形態では、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルである。
【００２２】
本明細書で使用する場合、Ｃ３−６シクロアルキルは、３、４、５または６員単環式シクロアルカンから１個の水素原子を除去することにより誘導される一価ラジカルである。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、３〜６個の環炭素原子からなるシクロアルキルである。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００２３】
本明細書で使用する場合、環上の２個の置換基がそれらの１または複数の相互連結原子と一緒になってさらなる環を形成する場合、この環はスピロ縮合またはオルト縮合されていてよい。スピロ縮合環系は、炭素原子を１個だけ共有する２つの環からなる。オルト縮合されている環系は、原子２個および結合１個だけを共有する２つの環からなり、例えば、ナフタレンである。
【００２４】
１つの実施形態では、Ｒ１は、メチル、フルオロまたはクロロである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、メチルまたはクロロである。
【００２５】
１つの実施形態では、Ｒ２はＨ、フルオロまたはクロロである。さらなる実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００２６】
１つの実施形態では、Ｒ３は、クロロまたはシアノである。
【００２７】
１つの実施形態では、Ｒ３は、クロロである。
【００２８】
１つの実施形態では、Ｒ３は、シアノである。
【００２９】
１つの実施形態では、Ｒ４が選択肢ａ）である場合、Ｒ４は、フルオロ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３フルオロアルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００３０】
さらなる実施形態では、Ｒ４が選択肢ａ）である場合、Ｒ４は、１、２または３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００３１】
１つの実施形態では、Ｒ４が選択肢ｂ）である場合、Ｒ４は、スルホンに直接結合されている−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合する窒素と共に５または６員環を形成してもよく、この環は、ｉ）窒素および酸素から選択される１個の付加的環ヘテロ原子を含んでよく、ｉｉ）飽和、不飽和または芳香族であってよく、ｉｉｉ）Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキルおよびＣ１−３フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、またはｉｖ）さらなる６員環とオルト縮合されていてもよく、このさらなる環は飽和、不飽和または芳香族であってよく、このさらなる環は、１個の付加的環窒素原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は、１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよい。
【００３２】
さらなる実施形態では、Ｒ４が選択肢ｂ）である場合、Ｒ４はスルホンに直接結合されている−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環またはピペラジン環を形成し、それらの環はいずれも、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキルおよびＣ１−３フルオロアルコキシから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてよい。
【００３３】
１つの実施形態では、Ｒ４が選択肢ｃ）である場合、Ｒ４は−（ＣＨ２）−ヘテロアリールであり、ここで、前記−（ＣＨ２）−リンカーは、フルオロおよびメチルから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよく、かつ、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルおよびフルオロから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
さらなる実施形態では、Ｒ４が選択肢ｃ）である場合、Ｒ４は−（ＣＨ２）−ヘテロアリールであり、ここで、前記−（ＣＨ２）−リンカーは、フルオロおよびメチルから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよく、かつ、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルおよびフルオロから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニルまたはイミダゾリルである。
【００３５】
１つの実施形態では、Ｒ４が選択肢ｄ）である場合、Ｒ４は、１個の環炭素原子を介してスルホンと直接結合されている５または６員飽和ヘテロシクリル基であり、このヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＮＲ４ｃＲ４ｄからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立にＣ１−３アルキルであり、かつ、このヘテロシクリル基は、窒素および酸素から独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子からなる。
【００３６】
さらなる実施形態では、Ｒ４が選択肢ｄ）である場合、Ｒ４は、１個の環炭素原子を介してスルホンと直接結合されている５または６員飽和ヘテロシクリルであり、このヘテロシクリル基は、メチル、ジューテリオメチルおよびフルオロから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ、このヘテロシクリル基は、窒素および酸素から選択される１個の環ヘテロ原子を含む。
【００３７】
なおさらなる実施形態では、Ｒ４が選択肢ｄ）である場合、Ｒ４は、１個の環炭素原子を介してスルホンと直接結合されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり、このヘテロシクリル基は、メチル、ジューテリオメチルおよびフルオロからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
１つの実施形態では、Ｒ４が選択肢ｅ）である場合、Ｒ４は、スルホンと直接結合されているＣ４−６シクロアルキル基であり、このシクロアルキル基は、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび−（ＣＨ２）ｔＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｔは０または１であり、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
さらなる実施形態では、Ｒ４が選択肢ｅ）である場合、Ｒ４は、スルホンと直接結合されているＣ４−６シクロアルキルであり、このシクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよび−ＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−２アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
１つの実施形態では、本化合物は式（Ｉｃ）を有する：
【化３】
0006580598.tif 000004
【００４１】
１つの実施形態では、Ｒ４は、下記からなる群から選択される：
ａ）フルオロ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３フルオロアルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
ｂ）スルホンに直接結合されている−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合する窒素と共に５または６員環を形成してよく、この環は、ｉ）窒素および酸素から選択される１個の付加的環ヘテロ原子を含んでよく、ｉｉ）飽和、不飽和または芳香族であってよく、ｉｉｉ）Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキルおよびＣ１−３フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、またはｉｖ）さらなる６員環とオルト縮合されていてもよく、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく、このさらなる環は、１個の付加的環窒素原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は、１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよい、
ｃ）−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、ここで、前記−（ＣＨ２）−リンカーは、フルオロおよびメチルから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよく、かつ、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルおよびフルオロから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、
ｄ）１個の環炭素原子を介してスルホンと直接結合されている５または６員飽和ヘテロシクリル基、このヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＮＲ４ｃＲ４ｄ、からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立にＣ１−３アルキルであり、かつ、このヘテロシクリル基は、窒素および酸素から独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む、および
ｅ）スルホンと直接結合されているＣ４−６シクロアルキル基、このシクロアルキル基は、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび−（ＣＨ２）ｔＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｔは０または１であり、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に、４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００４２】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、下記からなる群から選択される：
ａ）１、２または３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
ｂ）スルホンに直接結合されている−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環またはピペラジン環を形成し、それらの環はいずれも、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキルおよびＣ１−３フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｃ）−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、ここで、前記−（ＣＨ２）−リンカーは、フルオロおよびメチルから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよく、かつ、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルおよびフルオロから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニルまたはイミダゾリルである、
ｄ）１個の環炭素原子を介してスルホンと直接結合されている５または６員飽和ヘテロシクリル、このヘテロシクリル基は、メチル、ジューテリオメチルおよびフルオロから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ、このヘテロシクリル基は、窒素および酸素から選択される１個の環ヘテロ原子を含む、および
ｅ）スルホンと直接結合されているＣ４−６シクロアルキル、ここで、このシクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよび−ＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−２アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００４３】
１つの実施形態では、Ｒ４は、下記からなる群から選択される：
ａ）フルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ｄ）−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル、ここで、
ｑは０、１または２であり、
前記−（ＣＨ２）ｑ−リンカーは、フルオロおよび１以上の重水素で置換されていてもよいメチルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリル基は３、４、５または６員であり、かつ、１個の環炭素原子を介しておよび−（ＣＨ２）ｑ−と結合され、
前記ヘテロシクリルは飽和または不飽和であってよく、かつ、
前記ヘテロシクリル基は、重水素、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｓＮＲ４ｃＲ４ｄからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または前記ヘテロシクリル基上の２個の置換基は、１または複数の相互連結原子と共にさらなる５または６員環を形成し、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく（さらなる環がオルト縮合されている場合）、かつ、このさらなる環は、窒素および酸素から選択される１個の付加的ヘテロ原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は、１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよく、ここで、ｓは０または１であり、かつ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｃおよびＲ４ｄは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい、および
ｅ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、
ｒは０、１または２であり、
前記−（ＣＨ２）ｒ−リンカーは、フルオロおよび１以上の重水素で置換されていてもよいメチルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、前記Ｃ３−６シクロアルキル基は、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシおよび−（ＣＨ２）ｔＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または前記シクロアルキル基上の２個の置換基は、１または複数の相互連結原子と共にさらなる５または６員環を形成し、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく（さらなる環がオルト縮合されている場合）、かつ、このさらなる環は、窒素および酸素から選択される１個のヘテロ原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は、１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよく、ここで、ｔは０または１であり、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００４４】
１つの実施形態では、Ｒ４は、下記からなる群から選択される：
ａ）フルオロ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３フルオロアルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
ｄ）１個の環炭素原子を介してスルホンと直接結合されている５または６員飽和ヘテロシクリル基、このヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＮＲ４ｃＲ４ｄからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立にＣ１−３アルキルであり、かつ、このヘテロシクリル基は、窒素および酸素から独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む、および
ｅ）スルホンと直接結合されているＣ４−６シクロアルキル基、このシクロアルキル基は、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび−（ＣＨ２）ｔＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｔは０または１であり、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、下記からなる群から選択される：
ａ）１、２または３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
ｄ）１個の環炭素原子を介してスルホンと直接結合されている５または６員飽和ヘテロシクリル、このヘテロシクリル基は、メチル、ジューテリオメチルおよびフルオロからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ、このヘテロシクリル基は、窒素および酸素から選択される１個の環ヘテロ原子を含む、および
ｅ）スルホンと直接結合されているＣ４−６シクロアルキル、このシクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよび−ＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−２アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
１つの実施形態では、
Ｒ１は、メチル、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２は、Ｈ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３は、クロロまたはシアノであり、かつ
Ｒ４は、下記からなる群から選択される：
ａ）フルオロ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３フルオロアルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
ｂ）スルホンに直接結合されている−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合する窒素と共に５または６員環を形成してもよく、この環は、ｉ）窒素および酸素から選択される１個の付加的環ヘテロ原子を含んでよく、ｉｉ）飽和、不飽和または芳香族であってよく、ｉｉｉ）Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキルおよびＣ１−３フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、またはｉｖ）さらなる６員環とオルト縮合されていてもよく、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく、このさらなる環は、１個の付加的環窒素原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は、１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよい、
ｃ）−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、ここで、前記−（ＣＨ２）−リンカーは、フルオロおよびメチルから独立に選択されるおよび１または２個の基で置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルおよびフルオロから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、
ｄ）１個の環炭素原子を介してスルホンと直接結合されている５または６員飽和ヘテロシクリル基、このヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＮＲ４ｃＲ４ｄからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立にＣ１−３アルキルであり、かつ、このヘテロシクリル基は、窒素および酸素から独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む、および
ｅ）スルホンと直接結合されているＣ４−６シクロアルキル基、このシクロアルキル基は、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび−（ＣＨ２）ｔＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、ここで、ｔは０または１であり、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
さらなる実施形態では、
Ｒ１は、メチル、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２は、Ｈ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３は、クロロまたはシアノであり、かつ
Ｒ４は、下記からなる群から選択される：
ａ）１、２または３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
ｂ）スルホンに直接結合されている−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環またはピペラジン環を形成し、それらの環はいずれも、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキルおよびＣ１−３フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてよい、
ｃ）−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、ここで、前記−（ＣＨ２）−リンカーは、フルオロおよびメチルから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよく、かつ、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルおよびフルオロから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニルまたはイミダゾリルである、
ｄ）１個の環炭素原子を介してスルホンと直接結合されている５または６員飽和ヘテロシクリル、このヘテロシクリル基は、メチル、ジューテリオメチルおよびフルオロから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ、このヘテロシクリル基は、窒素および酸素から選択される１個の環ヘテロ原子を含む、および
ｅ）スルホンと直接結合されているＣ４−６シクロアルキル、このシクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよび−ＮＲ４ｅＲ４ｆから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、このＲ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−２アルキルでるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００４８】
１つの実施形態では、
Ｒ１は、メチル、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２は、Ｈ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３は、クロロまたはシアノであり、かつ
Ｒ４は、下記からなる群から選択される：
ａ）フルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ｄ）−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル、ここで、
ｑは０、１または２であり、
前記−（ＣＨ２）ｑ−リンカーは、フルオロおよび１以上の重水素で置換されていてもよいメチルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリル基は３、４、５または６員であり、かつ、１個の環炭素原子を介して−（ＣＨ２）ｑ−と結合され、
前記ヘテロシクリルは、飽和または不飽和であってよく、かつ
前記ヘテロシクリル基は、重水素、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｓＮＲ４ｃＲ４ｄからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または前記ヘテロシクリル基上の２個の置換基は、１または複数の相互連結原子と共にさらなる５または６員環を形成し、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく（さらなる環がオルト縮合されている場合）、かつ、このさらなる環は、窒素および酸素から選択される１個の付加的ヘテロ原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は、１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよく、ここで、ｓは０または１であり、かつ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立にＣ１−３アルキルでるか、またはＲ４ｃおよびＲ４ｄは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい、および
ｅ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、
ｒは０、１または２であり、
前記−（ＣＨ２）ｒ−リンカーは、フルオロおよび１以上の重水素で置換されていてもよいメチルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ
前記Ｃ３−６シクロアルキル基は、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシおよび−（ＣＨ２）ｔＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または前記シクロアルキル基の２個の置換基は、１または複数の相互連結原子と共にさらなる５または６員環を形成し、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく（さらなる環がオルト縮合されている場合）、かつ、このさらなる環は、窒素および酸素から選択される１個のヘテロ原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は、１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよく、ここで、ｔは０または１であり、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
１つの実施形態では、
Ｒ１は、メチル、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２は、Ｈ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３は、クロロまたはシアノであり、かつ
Ｒ４は、下記からなる群から選択される：
ａ）フルオロ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３フルオロアルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
ｄ）１個の環炭素原子を介してスルホンと直接結合されている５または６員飽和ヘテロシクリル基、このヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＮＲ４ｃＲ４ｄからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立にＣ１−３アルキルであり、かつ、このヘテロシクリル基は、窒素および酸素から独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を含んでよい、および
ｅ）スルホンと直接結合されているＣ４−６シクロアルキル基、このシクロアルキル基は、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび−（ＣＨ２）ｔＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｔは０または１であり、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００５０】
さらなる実施形態では、
Ｒ１は、メチル、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ２は、Ｈ、フルオロまたはクロロであり、
Ｒ３は、クロロまたはシアノであり、かつ
Ｒ４は、下記からなる群から選択される：
ａ）１、２または３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
ｄ）１個の環炭素原子を介してスルホンと直接結合されている５または６員飽和ヘテロシクリル、このヘテロシクリル基は、メチル、ジューテリオメチルおよびフルオロから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ、このヘテロシクリル基は、窒素および酸素から選択される１個の環ヘテロ原子を含む、および
ｅ）スルホンと直接結合されているＣ４−６シクロアルキル、このシクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよび−ＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−２アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
１つの実施形態では、
Ｒ１は、メチルまたはクロロであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、クロロまたはシアノであり、かつ
Ｒ４は、下記からなる群から選択される：
ａ）フルオロ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３フルオロアルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
ｂ）スルホンに直接結合されている−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合する窒素と共に５または６員環を形成してもよく、この環は、ｉ）窒素および酸素から選択される１個の付加的環ヘテロ原子を含んでよく、ｉｉ）飽和、不飽和または芳香族であってよく、ｉｉｉ）Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキルおよびＣ１−３フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、またはｉｖ）さらなる６員環とオルト縮合されていてもよく、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく、このさらなる環は、１個の付加的環窒素原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は、１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよい、
ｃ）−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、ここで、前記−（ＣＨ２）−リンカーは、フルオロおよびメチルから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよく、かつ、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルおよびフルオロから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、
ｄ）１個の環炭素原子を介してスルホンと直接結合されている５または６員飽和ヘテロシクリル基、このヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＮＲ４ｃＲ４ｄからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立にＣ１−３アルキルであり、かつ、このヘテロシクリル基は、窒素および酸素から独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む、および
ｅ）スルホンと直接結合されているＣ４−６シクロアルキル基、このシクロアルキル基は、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび−（ＣＨ２）ｔＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｔは０または１であり、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００５２】
さらなる実施形態では、
Ｒ１は、メチルまたはクロロであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、クロロまたはシアノであり、かつ
Ｒ４は、下記からなる群から選択される：
ａ）１、２または３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
ｂ）スルホンに直接結合されている−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環またはピペラジン環を形成し、それらの環はいずれも、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキルおよびＣ１−３フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてよい、
ｃ）−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、ここで、前記−（ＣＨ２）−リンカーは、フルオロおよびメチルから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよく、かつ、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルおよびフルオロから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニルまたはイミダゾリルである、
ｄ）１個の環炭素原子を介してスルホンと直接結合されている５または６員飽和ヘテロシクリル、このヘテロシクリル基は、メチル、ジューテリオメチルおよびフルオロから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、かつ、このヘテロシクリル基は、窒素および酸素から選択される１個の環ヘテロ原子を含む、および
ｅ）スルホンと直接結合されているＣ４−６シクロアルキル、このシクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよび−ＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−２アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００５３】
１つの実施形態では、
Ｒ１は、メチルまたはクロロであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、クロロまたはシアノであり、かつ
Ｒ４は、下記からなる群から選択される：
ａ）フルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
ｄ）−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル、ここで、
ｑは０、１または２であり、
前記−（ＣＨ２）ｑ−リンカーは、フルオロおよび１以上の重水素で置換されていてもよいメチルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリル基は３、４、５または６員であり、かつ、１個の環炭素原子を介して−（ＣＨ２）ｑ−と結合され、
前記ヘテロシクリルは、飽和または不飽和であってよく、かつ
前記ヘテロシクリル基は、重水素、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｓＮＲ４ｃＲ４ｄからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または前記ヘテロシクリル基上の２個の置換基は、１または複数の相互連結原子と共にさらなる５または６員環を形成し、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく（さらなる環がオルト縮合されている場合）、かつ、このさらなる環は、窒素および酸素から選択される１個の付加的ヘテロ原子を含んでよく、かつ、さらなる環は、１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよく、ここで、ｓは０または１であり、かつ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立にＣ１−３アルキルでるか、またはＲ４ｃおよびＲ４ｄは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい、および
ｅ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、
ｒは０、１または２であり、
前記−（ＣＨ２）ｒ−リンカーは、フルオロおよび１以上の重水素で置換されていてもよいメチルから独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ
前記Ｃ３−６シクロアルキル基は、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシおよび−（ＣＨ２）ｔＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または前記シクロアルキル基上の２個の置換基は、１または複数の相互連結原子と共にさらな５または６員環を形成し、このさらなる環は、飽和、不飽和または芳香族であってよく（さらなる環がオルト縮合されている場合）、かつ、このさらなる環は、窒素および酸素から選択される１個のヘテロ原子を含んでよく、かつ、このさらなる環は、１以上のフルオロまたはメチル置換基で独立に置換されていてもよく、ここで、ｔは０または１であり、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００５４】
１つの実施形態では、
Ｒ１は、メチルまたはクロロであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、クロロまたはシアノであり、かつ
Ｒ４は、下記からなる群から選択される：
ａ）フルオロ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３フルオロアルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
ｄ）１個の環炭素原子を介してスルホンと直接結合されている５または６員飽和ヘテロシクリル基、このヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル（１以上の重水素で置換されていてもよい）、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび−ＮＲ４ｃＲ４ｄからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立にＣ１−３アルキルであり、かつ、このヘテロシクリル基は、窒素および酸素から独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む、および
ｅ）スルホンと直接結合されているＣ４−６シクロアルキル基、このシクロアルキル基は、フルオロ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび−（ＣＨ２）ｔＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｔは０または１であり、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−３アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
さらなる実施形態では、
Ｒ１は、メチルまたはクロロであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、クロロまたはシアノであり、かつ
Ｒ４は、下記からなる群から選択される：
ａ）１、２または３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
ｄ）１個の環炭素原子を介してスルホンと直接結合されている５または６員飽和ヘテロシクリル、このヘテロシクリル基は、メチル、ジューテリオメチルおよびフルオロから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ、このヘテロシクリル基は、窒素および酸素から選択される１個の環ヘテロ原子を含む、および
ｅ）Ｃスルホンと直接結合されている４−６シクロアルキル、このシクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよび−ＮＲ４ｅＲ４ｆからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立にＣ１−２アルキルであるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合する窒素と共に４、５または６員飽和環を形成してもよく、この環は、１以上のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
【００５６】
１つの実施形態では、本化合物は、
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）フェニル）−３−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物４０）、
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９１）、
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（トランス−３−（ピロリジン−１−イル）シクロブチル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９２）、
１−（４−クロロ−３−（（トランス−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９３）、
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（（１，１−ジフルオロエチル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９４）、
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）、
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９６）、
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９７）、および
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９８）
またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
【００５７】
１つの実施形態では、本化合物は、式（Ｉｂ）の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９６）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【化４】
0006580598.tif 000005
【００５８】
１つの実施形態では、本化合物は、式（Ｉｄ）の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【化５】
0006580598.tif 000006
【００５９】
第１の側面に定義される化合物は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸とともに、カルボン酸とともにまたは有機スルホン酸とともに形成される酸付加塩を形成し得る。例としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が挙げられる。あるいは、第１の側面に定義される化合物は、金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛）およびアンモニウム塩（例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン塩）とともに形成される塩基付加塩を形成し得る。好適な製薬塩についての総説としては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977、 P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217、およびBighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照。
【００６０】
１つの実施形態では、薬学的に許容可能な塩はピペラジン塩である。さらなる実施形態では、式（Ｉｄ）の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）のピペラジン塩が提供される。
【化６】
0006580598.tif 000007
【００６１】
当業者には、最終脱保護段階の前に製造され得る、第１の側面に定義される化合物の特定の保護誘導体はそれ自体薬理活性を持たなくてもよく、特定の場合に、経口または非経口的に投与され、その後に体内で代謝されて薬理学的に活性な第１の側面に定義される化合物を形成してもよいことが認識されるであろう。よって、このような誘導体は「プロドラッグ」として記載され得る。第１の側面に定義される化合物の総ての保護誘導体およびプロドラッグが本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の好適なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316および“Design of Prodrugs” by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1（これらの文献の開示は、引用することにより本明細書の一部とされる）に記載されている。さらに、当業者には、例えばH. Bundgaardにより“Design of Prodrugs”（この文献の開示は、引用することにより本明細書の一部とされる）に記載されているように、「プロ部分」として当業者に知られている特定の部分を、適当な官能基が第１の側面に定義される化合物内に存在する場合に、そのような官能基上に配置させることができることも認識されるであろう。よって、さらなる側面において、本発明は、第１の側面に定義される化合物のプロドラッグを提供する。
【００６２】
第１の側面に定義される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグは、溶媒和物または水和物の形態で存在してもよい。よって、さらなる側面において、本発明は、第１の側面に定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物または水和物を提供する。
【００６３】
第１の側面に定義される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物もしくは水和物は１以上の多形形態で存在し得る。よって、さらなる側面において、本発明は、第１の側面に定義される化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩の多形体、または第１の側面に定義される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物の多形体を提供する。
【００６４】
以下、第１の側面に定義される化合物、それらの塩およびプロドラッグ、任意の塩またはプロドラッグの任意の溶媒和物または水和物、ならびに任意の化合物、塩、溶媒和物または水和物の任意の多形体は、「本発明の化合物」と呼ばれる。用語「本発明の化合物」はまた、第１の側面に関して記載される総ての実施形態も含む。
【００６５】
本発明の化合物は１以上のキラル中心を有してよく、従って、いくつかの立体異性形で存在し得る。総ての立体異性体およびその混合物が本発明の範囲内に含まれる。ラセミ化合物は、分取ＨＰＬＣおよびキラル固定相を用いたカラムを用いて分離するか、または当業者に公知の方法を用いて個々の鏡像異性体を得るために分割するかのいずれかが可能である。加えて、キラル中間化合物は分割し、本発明のキラル化合物を製造するために使用可能である。加えて、本発明のキラル化合物はキラル合成により製造することもできる。
【００６６】
本発明の化合物は、１以上の互変異性形で存在し得る。総ての互変異性体およびその混合物が本発明の範囲内に含まれる。例えば、２−ヒドロキシキノリニルに対する請求は、その互変異性形であるα−キノリノニルも包含する。
【００６７】
本発明はまた、本発明の化合物の総ての好適な同位体変形形態を含む。本発明の化合物の同位体変形形態は、少なくとも１つの原子が同じ原子番号を有するが、自然界に通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置換されたものと定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。本発明の特定の同位体変形形態、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの製造の容易さと検出能のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体での置換は、代謝安定性の増大による特定の治療利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減を与え、従って、状況によっては好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体変形形態は、一般に、従来の手順により、例えば、例示的方法、または好適な試薬の適当な同位体変形形態を用いた以下の実験の節に記載される製法により製造され得る。
【００６８】
本発明の化合物は種々の方法で製造可能である。以下の反応スキームおよび以下では、特に断りのない限り、Ｒ１〜Ｒ４は第１の側面に定義される通りである。これらの方法は本発明のさらなる側面をなす。
【００６９】
本明細書を通じ、一般式はローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などで表される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など…（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などと定義される。
【００７０】
一般式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１に従い、一般式（ＩＩ）のイソシアン酸化合物を一般式（ＩＩＩ）のアニリンと反応させることにより製造できる。典型的な反応条件は、０℃〜８０℃の間でおよそ１２〜７２時間、ＤＣＭまたはピリジン中で（ＩＩ）と（ＩＩＩ）を反応させることを含んでなる。
【００７１】
スキーム１
【化７】
0006580598.tif 000008
【００７２】
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物の保護型を製造した後に脱保護して一般式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。例えば、式（Ｉａ）の化合物、すなわち、Ｒ４がピペリジン−４−イルである一般式（Ｉ）の化合物は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化合物（ＩＶ）からトリフルオロ酢酸下での反応により製造することができる（反応スキーム２参照）。式（Ｉａ）の化合物は、例えば、ピペリジン窒素上でアルキル化することにより、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。典型的な反応条件は、塩基での処理とその後のアルキル化剤の添加を含んでなる。ピペリジン窒素がエチルで置換された式（Ｉ）の化合物への変換は、アセトアルデヒドとの反応とその後のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の添加によって達成され得る。
【００７３】
スキーム２
【化８】
0006580598.tif 000009
【００７４】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物から、反応スキーム３に従ったトリホスゲンまたはビス（トリクロロメチル）カーボネートとの反応により製造することができる。典型的な反応条件は、重炭酸ナトリウム水溶液の存在下でＤＣＭ中、（Ｖ）をビス（トリクロロメチル）カーボネートと反応させるか、または高温下（例えば、８０℃）で、トルエン中、（Ｖ）をトリホスゲンと反応させることを含んでなる。
【００７５】
スキーム３
【化９】
0006580598.tif 000010
【００７６】
あるいは、イソシアネート（ＩＩ）は、（Ｖ）を４−ニトロフェニルカルボノクロリデートと反応させ、次いで、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより生成することができる（反応スキーム１参照）。
【００７７】
一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物から、反応スキーム４に従い、イソインドリン−１，３−ジオンと反応させて（ＶＩＩ）を得た後にヒドラジンで処理することにより製造することができる。典型的な反応条件は、好ましくは０℃で、その後、室温に温めながら、（ＶＩ）をトリフェニルホスフィン、イソインドリン−１，３−ジオンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）で処理して（ＶＩＩ）を得ることである。次に、式（Ｖ）の化合物を、高温下で（ＶＩＩ）をヒドラジンで処理することにより製造する。
【００７８】
スキーム４
【化１０】
0006580598.tif 000011
【００７９】
式（ＶＩ）の化合物は、熟練の化学者に周知の様々な手順によって製造することができる。例えば、式（ＶＩ）のアルコールは、対応するケトンを還元することにより製造することができる。典型的な反応条件は、塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下、水素化ホウ素ナトリウムでの処理を含んでなる。別の還元条件も以下の実験の節に記載されている。
【００８０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から反応スキーム５に従って製造することができる。典型的な条件は、高温下、ジオキサンと水の混合物中、ＶＩＩＩとプロトン性の酸（例えば、硫酸または塩酸）の反応を含んでなる。
【００８１】
スキーム５
【化１１】
0006580598.tif 000012
【００８２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、反応スキーム６に従い、メタクロロ過安息香酸などの酸化剤での処理により製造することができる。
【００８３】
スキーム６
【化１２】
0006580598.tif 000013
【００８４】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、反応スキーム７に従い、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、Ｘがブロモまたはメチルスルホニルなどの好適な脱離基であるＲ４−Ｘなどのアルキル化剤との反応により製造することができる。
【００８５】
スキーム７
【化１３】
0006580598.tif 000014
【００８６】
Ｒ３がクロロである式（Ｘ）の化合物は、米国特許公報第ＵＳ２００７０２４９６７２Ａ１号に記載の手順により製造することができる。
【００８７】
Ｒ３がシアノである式（Ｘ）の化合物は、Ｒ３がクロロである式（Ｘ）の対応する化合物から、高温下でのシアン化銅（ＩＩ）との反応により製造することができる。
【００８８】
Ｒ３がフルオロである式（Ｘ）の化合物は、米国特許公報第ＵＳ２００７０２４９６７２Ａ１号、国際特許公報第ＷＯ０１６８０３３号、およびBusch-Petersen et al [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 16 (2006), 5513-5516]に記載の手順により製造することができる。
【００８９】
式（ＩＸ）の化合物は、熟練の化学者に知られた手順を用い、式（ＩＸ）の他の化合物に変換することができる。例えば、スルホン部分に結合された非置換または部分置換ｓｐ３炭素を有する式（ＩＸａ）の化合物は、反応スキーム８に従ってアルキル化することができる。典型的な反応条件は、（ＩＸａ）を強塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド）で処理した後に、Ｙが良好な脱離基であるＲｘ−Ｙなどのアルキル化剤を添加することを含んでなる。
【００９０】
スキーム８
【化１４】
0006580598.tif 000015
【００９１】
熟練の化学者には、式（Ｉ）の化合物は当技術分野で公知の方法により式（Ｉ）の他の化合物に変換可能であることが認識されるであろう。
【００９２】
本発明の化合物は、ＣＸＣＲ２により媒介される疾患の治療または予防に有用であり得る。このような疾患の例としては、自己免疫性または炎症性疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、シェーグレン(Sjorgen’s syndrome)、視神経炎、慢性閉塞性肺疾患およびＩ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症(Myasthenia Gavis)、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病(Gaves’ disease)、喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）および癌が挙げられる。ＣＸＣＲ２により媒介される疾患のさらなる例は、ＣＯＰＤ、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）、外傷性脳損傷および脊髄損傷である。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「治療(“treat”, “treating”または“treatment”」は、ある疾患に関して、（１）その疾患またはその疾患の生物学的徴候の１以上を改善すること、（２）（ａ）その疾患に至るもしくはその疾患に応答性のある生体カスケードの１以上の点、または（ｂ）その疾患の生物学的徴候の１以上に干渉すること、（３）その疾患に関連する症状または影響の１以上を緩和すること、（４）その疾患の進行またはその疾患の生物学的徴候の１以上を緩徐化すること、および／または（５）疾患またはその疾患の生物学的徴候の重篤度の尤度を引き下げることを意味する。
【００９４】
本明細書で使用する場合、「予防(“prevent”, “preventing”または“prevention”)」は、ある疾患またはその生物学的徴候の発生の尤度を引き下げるため、または発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味する。
【００９５】
本発明の化合物は、必要ではないが通常、適当な経路により患者に投与するために医薬組成物に処方される。よって、別の側面において、本発明は、本発明の化合物と、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本発明の１または複数の化合物以外に医薬組成物または投与形態中に存在する薬学的に許容可能ないずれの材料も意味する。一般に、この材料は、医薬組成物に形態、稠度および性能を与える。
【００９７】
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、１以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなり得る。
【００９８】
本組合せまたは組成物の化合物は同時に（同じまたは異なる医薬処方物のいずれかで）、個別にまたは逐次に投与可能であることが認識されるであろう。
【００９９】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、化学療法薬の投与により引き起こされるＣＩＰＮを予防または治療する。よって、ＣＩＰＮの予防または治療における本発明の化合物は、化学療法薬と組み合わせて投与され得る。１つの実施形態では、ＣＩＰＮの予防または治療のための本発明の化合物は１種類以上の一次化学療法薬と組み合わせられ、その有効薬剤は下記のリスト：白金化合物（例えば、オキサリプラチン）、タキサン、ビンカアルカロイド、サリドマイドおよびボルテゾミブから選択される。さらなる実施形態では、一次化学療法薬はオキサリプラチンである。
【０１００】
多くの場合、化学療法薬は、難治性集団の治療を含め、有効な患者コンプライアンスの抗癌治療のための治療選択肢の拡大をもたらす付加的薬剤（例えば、他の化学療法薬、血管新生阻害剤）と組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、ａ）一次化学療法薬、およびｂ）ベバシズマブ、イリノテカン、カペシタビン、セツキシマブ、パニツムマブ、レゴラフェニブおよびＺｉｖ−アフリバーセプトからなる群から選択される付加的薬剤とともに投与される。
【０１０１】
本発明      のこのような医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物が分散でき、その後、粉末またはシロップなどとともに患者に与えることができるバルク形態で製造および包装してもよい。あるいは、本発明の医薬組成物は、物理的に分離した各投与形態が安全かつ有効な量の本発明の化合物を含有する投与形態として製造および包装してもよい。よって、別の側面では、本発明は、本発明の医薬組成物を含んでなる投与形態を提供する。分離した各投与形態は一般に、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０１０２】
本発明の組成物は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形態に処方される。例えば、投与形態には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤およびカシェ剤などの経口投与に適合したもの、（２）無菌溶液、懸濁液、インプラントおよび再構成用散剤などの非経口投与に適合したもの、（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの、（４）坐剤、膣坐剤およびフォームなどの直腸および膣投与に適合したもの、（５）ドライパウダー、エアゾール、懸濁液および溶液（スプレーおよび滴剤）などの吸入および鼻腔内に適合したもの、（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、滴剤、スプレー、フォームおよびゲルなどの局所的投与に適合したもの、（７）滴剤、軟膏、スプレー、懸濁液およびインサートなどの眼投与に適合したもの、（８）トローチ剤、パッチ剤、スプレー、滴剤、チューインガムおよび錠剤などの口内および舌下投与に適合したものが含まれる。
【０１０３】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形態によって変化する。加えて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、組成物において役立ち得る特定の機能に関して選択することができる。例えば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均質な投与形態の製造を助けるそれらの能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形態の製造を助けるそれらの能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与されると、ある器官または身体部分から別の器官または身体部分への、本発明の１または複数の化合物の運搬または輸送を助けるそれらの能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めそれらの能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、その病態を治療または予防するために適当な速度での本発明の化合物の放出を助けるそれらの能力に関して選択することができる。
【０１０４】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤には、下記のタイプの賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、速度調整剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どの程度の賦形剤が処方物中に存在するかおよび他のどんな成分が処方物中に存在するかによって、別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。
【０１０５】
当業者は、本発明の化合物とともに使用するための適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を決定することを可能とする当技術分野の知識および技能を有する。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの資料がある。例として、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造することができる。当技術分野で慣用される方法のいくつかがRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１０６】
１つの側面において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤を含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形態を対象とする。好適な希釈剤および増量剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形態は、結合剤をさらに含み得る。好適な結合剤には、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が含まれる。経口固体投与形態は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤には、デンプン、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形態は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびドデシル硫酸ナトリウムが含まれる。経口固体投与形態は、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤をさらに含んでなり得る。経口固体投与形態は、化粧特性または機能特性を持ち得る外層コーティングをさらに含んでなり得る。
【０１０７】
本発明は下記のさらなる側面を含むことが認識されるであろう。上記の疾患および病態は、適当であれば、これらのさらなる側面に拡張する。加えて、第１の側面に関して上記で定義された実施形態は、これらのさらなる側面に拡張する。
【０１０８】
ｉ）ＣＸＣＲ２受容体の拮抗作用により媒介される疾患または病態を治療または予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用。１つの実施形態では、この使用は、自己免疫性または炎症性疾患、神経変性疾患、癌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）、外傷性脳損傷および脊髄損傷からなるリストから選択される疾患または病態を治療または予防することである。１つの実施形態では、この使用は、アルツハイマー病を治療することである。別の実施形態では、この使用は、多発性硬化症を治療することである。別の実施形態では、この使用は、ＣＯＰＤを治療することである。別の実施形態では、この使用は、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）を治療することである。別の実施形態では、この使用は、ＣＩＰＮを予防することである。１つの実施形態では、ＣＩＰＮの治療または予防用薬剤の製造のための、式（Ｉｄ）の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。１つの実施形態では、ＣＩＰＮの予防用の薬剤の製造のための、式（Ｉｄ）の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１０９】
【化１５】
0006580598.tif 000016
【０１１０】
ｉｉ）本発明の化合物を投与することを含んでなる、ヒトにおけるＣＸＣＲ２受容体の拮抗作用により媒介される疾患または病態を治療または予防する方法。１つの実施形態では、本方法は、自己免疫性または炎症性疾患、神経変性疾患、癌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）、外傷性脳損傷および脊髄損傷からなるリストから選択される疾患または病態を治療または予防することである。１つの実施形態では、本方法は、アルツハイマー病を治療することある。別の実施形態では、本方法は、多発性硬化症を治療することある。別の実施形態では、本方法は、ＣＯＰＤを治療することある。別の実施形態では、本方法は、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）を治療することある。別の実施形態では、本方法は、ＣＩＰＮを予防することである。別の実施形態では、この使用は、ＣＩＰＮを予防することである。１つの実施形態では、式（Ｉｄ）の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、ヒトにおけるＣＩＰＮを治療または予防する方法が提供される。１つの実施形態では、式（Ｉｄ）の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、ヒトにおいてＣＩＰＮを予防する方法が提供される。
【０１１１】
ｉｉｉ）ａ）本発明の化合物と、ｂ）１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。１つの実施形態では、本化合物は、式（Ｉｄ）の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１２】
ｉｖ）ａ）０．０５〜１０００ｍｇの本発明の化合物と、ｂ）０．１〜２ｇの１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。１つの実施形態では、本化合物は、式（Ｉｄ）の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１３】
ｖ）本発明の化合物を含んでなる、ＣＸＣＲ２受容体の拮抗作用により媒介される疾患の治療または予防用の医薬組成物。１つの実施形態では、本組成物は、自己免疫性または炎症性疾患、神経変性疾患、癌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）、外傷性脳損傷および脊髄損傷からなるリストから選択される疾患または病態を治療または予防するためのものである。１つの実施形態では、本組成物は、アルツハイマー病を治療するためのものである。別の実施形態では、本組成物は、多発性硬化症を治療するためのものである。別の実施形態では、本組成物は、ＣＯＰＤを治療するためのものである。別の実施形態では、本組成物は、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）を治療するためのものである。別の実施形態では、本組成物は、ＣＩＰＮを予防するためのものである。１つの実施形態では、式（Ｉｄ）の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、ＣＩＰＮの治療または予防のための組成物が提供される。１つの実施形態では、式（Ｉｄ）の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、ＣＩＰＮの予防のための組成物が提供される。
【０１１４】
ｖｉ）治療において使用するための本発明の化合物。１つの実施形態では、本化合物は、式（Ｉｄ）の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１５】
ｖｉｉ）ＣＸＣＲ２受容体の拮抗作用により媒介される疾患の治療または予防において使用するための本発明の化合物。１つの実施形態では、この使用は、自己免疫性または炎症性疾患、神経変性疾患、癌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）、外傷性脳損傷および脊髄損傷からなるリストから選択される疾患または病態を治療または予防することである。１つの実施形態では、この使用は、アルツハイマー病の治療である。別の実施形態では、この使用は、多発性硬化症の治療である。別の実施形態では、この使用は、ＣＯＰＤの治療である。別の実施形態では、この使用は、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）の治療である。別の実施形態では、この使用は、ＣＩＰＮの予防である。１つの実施形態では、ＣＩＰＮの治療または予防において使用するための、式（Ｉｄ）の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。１つの実施形態では、ＣＩＰＮの予防において使用するための、式（Ｉｄ）の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１１６】
補助化合物
本発明の化合物および中間体は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ  ６．０２化学命名ソフトウエア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．、トロント、オンタリオ州、Ｍ５Ｈ２Ｌ３、カナダ）を用いて命名された。
【０１１７】
【表１】
0006580598.tif 000017
【０１１８】
ＬＣＭＳ条件：
１）酸性条件：
移動相：０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリルを含有する水
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ３０×１００ｍｍ−５ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
移動相：０．０８％ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリルを含有する水
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ３０×１００ｍｍ−５ミクロン、
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
【０１１９】
ＭＤＡＰ条件：
１）酸性条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリルを含有する水
２）塩基性条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％アンモニア／アセトニトリルを含有する水
【０１２０】
分析的ＳＦＣ条件：
機器：ＳＦＣ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）
他の条件は各場合を参照
【０１２１】
分取−ＳＦＣ条件：
機器：ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ５０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ  ５０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＺ−Ｈ  ５０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、
カラム温度：４０℃
移動相：有機溶媒：メタノール、ＥｔＯＨまたはｉＰｒＯＨ
添加剤：ＤＥＡ（０〜１％）
有機溶媒／ＣＯ２：１０〜５０％
流速：５０〜８０ｇ／分
背圧：１００バール
スタックインジェクションのサイクル時間：６〜２０分
【０１２２】
補助化合物／中間体
以下に続く手順では、各出発材料の後に、一般に中間体に関して示される。これは単に熟練の化学者に対する補助として示されるものである。出発材料は、必ずしも記載のバッチから製造されたものでなくてもよい。
【０１２３】
中間体１：（Ｒ）−１−クロロ−５−イソシアナトシクロペント−１−エン
【化１６】
0006580598.tif 000018
【０１２４】
工程１：メタノール（１０ｍＬ）中、シクロペント−２−エノン（１．２ｇ）の溶液に、過酸化水素溶液（３０％、０．５ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１．３ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１２５】
工程２：メタノール（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（２５ｇ）の溶液に、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（９５ｇ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−クロロシクロペント−２−エノン（２９ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１２６】
工程３：メタノール（２０ｍＬ）中、２−クロロシクロペント−２−エノン（６００ｍｇ）の溶液に、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（１９１８ｍｇ）およびＮａＢＨ４（１９５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−クロロシクロペント−２−エノール（４００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０１２７】
工程４：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、２−クロロシクロペント−２−エノール（２０．０ｇ）およびイソインドリン−１，３−ジオン（３７．２ｇ）の溶液に、０℃でＰｈ３Ｐ（６６．４ｇ）およびＤＩＡＤ（４９．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、２−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１８．０ｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 248 (MH+)。
【０１２８】
工程５：２−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４ｇ）をＳＦＣにより精製し、（Ｒ）−２−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．０ｇ）を白色固体として、および（Ｓ）−２−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．５ｇ）を黄色油状物として得た。（Ｒ）−２−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ（２５０＊４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：ＭｅＯＨ／ＣＯ２＝１５％、流速：３．０ｍｌ／分、温度：４０℃）：ｔＲ＝２．５４分、ｅｅ％＝１００％、1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74-7.98 (m, 4H), 6.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 9.3, 1.9 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 9.4, 8.0, 3.0 Hz, 1H), 2.41-2.62 (m, 2H), 2.22-2.39 (m, 1H）、（Ｓ）−２−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ（２５０＊４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：ＭｅＯＨ／ＣＯ２＝１５％、流速：３．０ｍｌ／分、温度：４０℃）：ｔＲ＝３．０４分、ｅｅ％＝１００％、1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32-8.36 (m, 4H), 6.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 9.4, 8.0, 3.0 Hz, 1H), 2.40-2.64 (m, 2H), 2.32 (ddd, J = 14.2, 8.7, 3.8 Hz, 1H)。
【０１２９】
工程６：エタノール（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．５ｇ）の溶液に、ヒドラジン（水中８５％、０．７ｍＬ）を加えた。３時間還流した後、反応混合物を室温に冷却した。沈澱を濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を溶媒の半分が除去されるように濃縮した。この溶液に、エーテル中ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）を加え、濃縮し、（Ｒ）−２−クロロシクロペント−２−エナミンを塩酸塩として得た（２．０ｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.26-2.45 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 1H)。
【０１３０】
工程７：トルエン（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−クロロシクロペント−２−エナミン塩酸塩（６００ｍｇ）の溶液に、炭酸ビス（トリクロロメチル）（６９４ｍｇ）を加えた。この混合物を１２０℃で４時間撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却し、（Ｒ）−１−クロロ−５−イソシアナトシクロペント−１−エンのトルエン溶液を得た。この溶液は、毎回新たに合成しなければならない。
【０１３１】
中間体２：（Ｒ）−５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エン
【化１７】
0006580598.tif 000019
【０１３２】
工程１：ベンゼン（５００ｍＬ）中、２−メチルシクロペンタン−１，３−ジオン（２７．０ｇ）、２−メチルプロパン−１−オール（６２．５ｇ）およびＴｓＯＨ（４．６ｇ）の溶液を、一晩、加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残渣を真空下で蒸留し、３−イソブトキシ−２−メチルシクロペント−２−エノン（３４．５ｇ）を黄色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53-2.70 (m, 2H), 2.32-2.52 (m, 2H), 2.04 (dp, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.64 (t, J = 1.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H)、 MS(ES+) m/z 169 (MH+)。
【０１３３】
工程２：ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、３−イソブトキシ−２−メチルシクロペント−２−エノン（３４．５ｇ）の溶液に、０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、２５０ｍＬ）を滴下した。この反応混合物をこの温度で９０分間撹拌したた。この反応物を水で急冷した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）とＨＣｌ溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）とで分液した。水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−メチルシクロペント−２−エノールと２−メチルシクロペント−２−エノン（２７．０ｇ）の混合物を黄色油状物として得た。
【０１３４】
工程３：ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中、工程２からの２−メチルシクロペント−２−エノールおよび２−メチルシクロペント−２−エノン（２７．０ｇ）と酸化マンガン（ＩＶ）（５．０ｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を真空で蒸留し、２−メチルシクロペント−２−エノン（１６．５ｇ）を無色の油状物として得た。
【０１３５】
工程４：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキシアザボロル（トルエン中１Ｍ、３１．８ｍＬ）の溶液に、２−メチルシクロペント−２−エノン（１５．３ｇ）およびＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ、１１１ｍＬ）を注意深く加え、この混合物を１時間撹拌した。メタノール（１５０ｍｌ）、次いで、ブラインを加え、水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、（Ｓ）−２−メチルシクロペント−２−エノール（未知のｅｅ％、１６．０ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１３６】
工程５：Ｎ２下、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−メチルシクロペント−２−エノール（１６．０ｇ）およびイソインドリン−１，３−ジオン（３６．０ｇ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７７．０ｇ）を加えた。この混合物を０℃に冷却した。この混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６３．４ｍＬ）を滴下した。３０分間撹拌した後、この混合物を０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）して粗生成物を得、これをＳＦＣにより精製し、（Ｒ）−２−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１０．６ｇ、＞９８％ｅｅ）を白色固体として得た。Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６＊２５０ｍｍ、５μｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ２＝１０％、カラム温度：４０℃、ＣＯ２流速：２．７ｍＬ／分）：Ｒ＝２．１７分、ｅｅ％：＞９８％、1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.76-7.61 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.61 (s, 3H)、 MS (ES+) m/z 228 (MH+)。
【０１３７】
工程６：エタノール（１５０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１０．７ｇ）の溶液に、ヒドラジン（水中８５％、３．０ｍＬ）を加えた。３時間還流した後、この反応混合物を室温に冷却した。沈澱を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）ですすいだ。この濾液にジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、この混合物を濃縮した。得られた残渣を水に溶かした後、凍結乾燥させ、塩酸塩としての（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エナミン（６．３ｇ）を褐色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０１３８】
工程７：トルエン（３０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エナミン塩酸塩（４２０ｍｇ）の溶液に、トリホスゲン（５６０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で６時間撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却し、（Ｒ）−５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エンのトルエン溶液を得た。この溶液は、毎回新たに合成しなければならない。
【０１３９】
工程８：ＤＣＭ（３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）中、（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エナミン塩酸塩（２３ｍｇ）の溶液に、０℃で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（１８ｍｇ）を加えた。この混合物を０℃〜２５℃で２時間撹拌した。生じた２層を分離し、水層をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エン（２０ｍｇ）を白色固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。MS(ES+) m/z 141(MH+)（Ｍ：水酸化アンモニウムでの尿素誘導体）。
【０１４０】
中間体３：  ５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エン
【化１８】
0006580598.tif 000020
【０１４１】
工程１：メタノール（２０ｍＬ）中、２−メチルシクロペント−２−エノン（中間体２工程３、２０．０ｇ）の溶液に、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（７８．０ｇ）およびテトラヒドロホウ酸ナトリウム（７．９ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−メチルシクロペント−２−エノール（１８．０ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１４２】
工程２：Ｎ２下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−メチルシクロペント−２−エノール（３．０ｇ）およびイソインドリン−１，３−ジオン（６．８ｇ）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（１４．４ｇ）を加えた。この混合物を０℃に冷却した。この混合物にＤＩＡＤ（１１．９ｍＬ）を滴下した。３分間撹拌した後、この混合物を０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ）により精製し、２−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．４ｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 228 (MH+)。
【０１４３】
工程３：エタノール（５０ｍＬ）中、２−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．０ｇ）の溶液に、ヒドラジン（水中８５％、０．５ｍＬ）を加えた。４時間還流した後、この反応混合物を室温に冷却した。沈澱を濾過し、濾過ケーキをＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）ですすいだ。この濾液に（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）ＨＣｌ溶液を加えた。得られた混合物を濃縮し、２−メチルシクロペント−２−エナミン塩酸塩として得（２．１ｇ）、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０１４４】
工程４：トルエン（４０ｍＬ）中、２−メチルシクロペント−２−エナミン塩酸塩（０．８ｇ）の溶液に、トリホスゲン（０．４ｇ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エンのトルエン溶液を得た。この溶液を濃縮および精製せずにそのまま次の工程に使用した。この溶液は、毎回新たに合成しなければならない。
【０１４５】
中間体４：３−イソシアナトシクロペント−１−エン
【化１９】
0006580598.tif 000021
【０１４６】
工程１：メタノール（８０ｍＬ）中、シクロペント−２−エノン（１０．０ｇ）およびＣｅＣｌ３（４７．７ｇ）の撹拌溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（５．１ｇ）を加えた。この反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。この混合物をブラインで希釈し、ＥＡ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、シクロペント−２−エノール（８．８ｇ）を黄色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.10-5.73 (m, 2H), 4.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.37-2.12 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 1H)。
【０１４７】
工程２：Ｎ２下、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、シクロペント−２−エノール（８．８ｇ）およびイソインドリン−１，３−ジオン（２３．１ｇ）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（４１．２ｇ）を加えた。０℃に冷却した後、この混合物にＤＩＡＤ（３０．５ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：ＥＡ＝３０：１で溶出）、２−（シクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６．１ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 214.2 (MH+)。
【０１４８】
工程３：２−（シクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４．０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびヒドラジン（水中８５％、１．１ｇ）に溶かした。次に、この反応混合物を還流下で２３時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を濾過し、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液にＨＣｌ溶液（ジオキサン中２Ｍ、１０ｍＬ）を加え、この溶液を真空濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、シクロペント−２−エナミン塩酸塩として（０．９ｇ）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (s, 5H), 6.34-6.00 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 5.3, 2.3 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.77 (ddt, J = 13.5, 8.8, 4.3 Hz, 2H)。
【０１４９】
工程４：トルエン（２０ｍＬ）中、シクロペント−２−エナミン塩酸塩（３２０ｍｇ）の懸濁液に、トリホスゲン（４７６ｍｇ）を加えた。１１０℃で４時間撹拌した後、反応混合物は透明となった。この反応混合物を冷却し、３−イソシアナトシクロペント−１−エンのトルエン溶液を得た。この溶液は、毎回新たに合成しなければならない。
【０１５０】
中間体５：（Ｓ）−１−クロロ−５−イソシアナトシクロペント−１−エン
【化２０】
0006580598.tif 000022
【０１５１】
工程１：エタノール（１２０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（中間体１、工程５、５．５ｇ）の溶液に、ヒドラジン（水中８５％、１．４ｍＬ）を加えた。３時間還流した後、この反応混合物を室温に冷却した。沈澱を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）ですすいだ。この濾液にＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、５ｍＬ）を加え、この混合物を濃縮した。得られた残渣を水に溶かし、凍結乾燥させ、塩酸塩としての（Ｓ）−２−クロロシクロペント−２−エナミン（３．０ｇ）を褐色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。 MS(ES+) m/z 118 (MH+)。
【０１５２】
工程２：トルエン（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−クロロシクロペント−２−エナミン塩酸塩（０．３ｇの溶液に、炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４ｇ）を加え、この混合物を１１０℃で６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、（Ｓ）−５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エンのトルエン溶液を得た。この溶液は、毎回新たに合成しなければならない。
【０１５３】
中間体６：１−クロロ−３−イソシアナト−２−メチルシクロペント−１−エン
【化２１】
0006580598.tif 000023
【０１５４】
工程１：ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、２−メチルシクロペンタン−１，３−ジオン（５．０ｇ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃で、二塩化オキサリル（５．７ｍＬ）を加えた。０．５時間撹拌した後、この混合物をブラインで希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、３−クロロ−２−メチルシクロペント−２−エノン（４．６ｇ）を黄色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.72-2.86 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 2H), 1.79 (t, J = 2.1 Hz, 3H)。
【０１５５】
工程２：メタノール（１８０ｍＬ）中、３−クロロ−２−メチルシクロペント−２−エノン（４．６ｇ）およびＣｅＣｌ３（１３．８ｇ）の撹拌溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１．５ｇ）を加えた。この混合物を反応が完了するまで同じ温度で撹拌した。この混合物をブラインで希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、３−クロロ−２−メチルシクロペント−２−エノール（２．６ｇ）を黄色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.51 (m, 1H), 3.78-2.29 (m, 4H), 1.78 (s, 3H)。
【０１５６】
工程３：Ｎ２下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−クロロ−２−メチルシクロペント−２−エノール（２．６ｇ）およびイソインドリン−１，３−ジオン（４．３ｇ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７．７ｇ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。この混合物にＤＩＡＤ（５．７ｍＬ）を滴下し、この混合物を０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥで溶出）により精製し、２−（３−クロロ−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．７ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 262 (MH+)。
【０１５７】
工程４：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（３−クロロ−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．７ｇ）の溶液に、ヒドラジン（水中８５％、０．３ｍＬ）を加えた。還流下で４時間加熱した後、この反応混合物を室温に冷却し、濾過した。酸性条件に調整するため濾液にＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この混合物を濃縮し、３−クロロ−２−メチルシクロペント−２−エナミンを塩酸塩として得（１．０ｇ）、これを精製せずに次の工程で使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.42 (s, 2H), 4.10 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.48 (d, J =18.4 Hz, 2H), 2.41-2.24 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.78 (s, 3H)。
【０１５８】
工程５：トルエン（１０ｍＬ）中、３−クロロ−２−メチルシクロペント−２−エナミン塩酸塩（９８０ｍｇ）の溶液に、室温で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（８８４ｍｇ）を加え、この反応混合物を還流下で５時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、１−クロロ−３−イソシアナト−２−メチルシクロペント−１−エンのトルエン溶液を得た。この溶液は、毎回新たに合成しなければならない。
【０１５９】
中間体７：１−フルオロ−３−イソシアナト−２−メチルシクロペント−１−エン
【化２２】
0006580598.tif 000024
【０１６０】
工程１：アセトニトリル（１２０ｍＬ）中、トリフェニルホスフィン（１５．２ｇ）の撹拌溶液に、室温で、ヨウ素（１４．７ｇ）を加え、撹拌を１５分間続けた。ＴＥＡ（８．１ｍＬ）を加えた。さらに５分の撹拌後、２−メチルシクロペンタン−１，３−ジオン（５．０ｇ）を加えた。この溶液を反応が完了するまで還流下で加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣にジエチルエーテルを加えた。次に、溶媒をデカントした。この手順を３回繰り返した。合わせた有機層をシリカゲルで濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。次に、溶媒を真空で蒸発せ、３−ヨード−２−メチルシクロペント−２−エノン（９．４ｇ）を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.00 (dd, J = 4.6, 2.2 Hz, 2H), 2.53 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H)。
【０１６１】
工程２：メタノール（８０ｍＬ）中、３−ヨード−２−メチルシクロペント−２−エノン（９．４ｇ）および塩化セリウム（１６．５ｇ）の撹拌溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ）を加えた。この反応混合物を反応が完了するまで同じ温度で撹拌した。この混合物をブラインで希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、３−ヨード−２−メチルシクロペント−２−エノール（９．８ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１６２】
工程３：Ｎ２下、ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中、３−ヨード−２−メチルシクロペント−２−エノール（９．８ｇ）およびイソインドリン−１，３−ジオン（９．６ｇ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１７．２ｇ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、この混合物にＤＩＡＤ（１２．７ｍＬ）を滴下した。この混合物を０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ）により精製し、２−（３−ヨード−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．３ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 354 (MH+)。
【０１６３】
工程４：エタノール（３０ｍＬ）中、２−（３−ヨード−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．３ｇ）の溶液に、ヒドラジン（水中８５％、０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を還流下で４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ｐＨを酸性条件に調整するために、この濾液にＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この混合物を濃縮し、３−ヨード−２−メチルシクロペント−２−エナミンを塩酸塩として得た（２．１ｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 3H), 4.00 (s, 1H), 2.67-2.98 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.20-2.42 (m, 1H), 1.70-1.99 (m, 4H)。
【０１６４】
工程５：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、３−ヨード−２−メチルシクロペント−２−エナミン塩酸塩（２．１ｇ）の撹拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（３．４ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間続けた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｍＬ）を加えた。反応が完了した後、水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１で溶出）により精製し、（３−ヨード−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 268 (MH+)。
【０１６５】
工程６：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、（３−ヨード−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）およびＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（７３２ｍｇ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２下で、ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．９ｍＬ）を加えた。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥで溶出）により精製し、（３−フルオロ−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ）を無色の油状物として得た。
【０１６６】
工程７：ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）の撹拌溶液に、室温で、（３−フルオロ−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ）を加えた。一晩撹拌した後、この混合物を真空濃縮し、塩酸塩としての３−フルオロ−２−メチルシクロペント−２−エナミン（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１６７】
工程８：ＤＣＭ（３ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）の混合物中、３−フルオロ−２−メチルシクロペント−２−エナミン塩酸塩（８３ｍｇ）の溶液に、０℃で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（４６ｍｇ）を加えた。この混合物を５０分間撹拌した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、１−フルオロ−３−イソシアナト−２−メチルシクロペント−１−エン（６３ｍｇ）を淡黄色油状物として得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１６８】
中間体８：１−フルオロ−５−イソシアナトシクロペント−１−エン
【化２３】
0006580598.tif 000025
【０１６９】
工程１：ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（ｖ：ｖ＝１：１、１０００ｍＬ）中、シクロペント−２−エノン（２５．０ｇ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５０．５ｇ）、次いで、ヨウ素（１１６．０ｇ）、次いで、ＤＭＡＰ（３７．２ｇ）を加えた。反応が完了した際に、この混合物をＥＡ（６００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６００ｍＬ）、次いで、ＨＣｌ（０．１Ｍ、６００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−ヨードシクロペント−２−エノン（２５．８ｇ）を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 209 (MH+)。
【０１７０】
工程２：メタノール（４５０ｍＬ）およびＴＨＦ（４５０ｍＬ）中、２−ヨードシクロペント−２−エノン（２５．８ｇ）の溶液に、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（５５．５ｇ）を加えた。次に、水素化ホウ素ナトリウム（４．７ｇ）を０℃で３０分かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、８０ｍＬ）でｐＨ約５まで急冷した後、でＥＡ（２×３００ｍＬ）抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、次いで、再びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ヨードシクロペント−２−エノール（１８．５ｇ）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.33-6.26 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H)。
【０１７１】
工程３：ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中、２−ヨードシクロペント−２−エノール（１８．０ｇ）の混合物に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１４．４ｇ）およびＴｓＯＨ（１．３ｇ）を加えた。この混合物を撹拌し、還流下で一晩加熱した。室温に冷却した後、この混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１８：１で溶出）により精製し、２−（（２−ヨードシクロペント−２−エン−１−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１９．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.32 (d, J = 33.6 Hz, 1H), 4.77-4.82 (m, 1H), 3.84-3.97 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 1H), 2.43-2.55 (m, 1H), 2.17-2.39 (m, 2H), 1.91-2.05 (m, 1H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 3H)。
【０１７２】
工程４：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、２−（（２−ヨードシクロペント−２−エン−１−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９．０ｇ）およびＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１１．６ｇ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２４．５ｍＬ）を加えた。この混合物を−７８℃で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１８：１で溶出）により精製し、２−（（２−フルオロシクロペント−２−エン−１−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．０ｇ）を黄色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.12-5.23 (m, 1H), 4.69-4.75 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.07-2.20 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.46-1.57 (m, 5H)、 MS(ES+) m/z 187 (MH+)。
【０１７３】
工程５：メタノール（３０ｍＬ）中、２−（（２−フルオロシクロペント−２−エン−１−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．０ｇ）の溶液に、ＰＰＴＳ（５．４ｇ）を加えた。この反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶出）により精製し、２−フルオロシクロペント−２−エノール（２．１ｇ）を淡黄色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.22 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.71-4.76 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H)。
【０１７４】
工程６：Ｎ２下、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、２−フルオロシクロペント−２−エノール（２．０ｇ）およびイソインドリン−１，３−ジオン（３．０ｇ）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（６．５ｇ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（５．３ｍＬ）を滴下し、この混合物を０℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１で溶出）により精製し、２−（２−フルオロシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．１ｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 232 (MH+)。
【０１７５】
工程７：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（２−フルオロシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．８ｇ）の溶液に、ヒドラジン（Ｈ２Ｏ中９８％、０．４ｇ）を注意深く加えた。この混合物を１８時間７５℃に加熱した。室温に冷めた際に、この混合物を濾過し、濾液にＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、塩酸塩としての２−フルオロシクロペント−２−エナミン（１．１ｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 3H), 5.55 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.27-2.43 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 1H)。
【０１７６】
工程８：トルエン（２０ｍＬ）中、２−フルオロシクロペント−２−エナミン塩酸塩（３００ｍｇ）の溶液に、トリホスゲン（３８８ｍｇ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で６時間撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却し、濃縮および精製せずにそのまま次の工程に使用した。
【０１７７】
工程９：ＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）の混合物中、２−フルオロシクロペント−２−エナミン塩酸塩（４５０ｍｇ）の溶液に、０℃で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（３４０ｍｇ）を加え、この混合物を５０分間撹拌した。有機相を分離し、乾燥させ、溶媒の半分を除去した。得られた溶液をそれ以上精製せずに使用した。
【０１７８】
中間体９：１−フルオロ−５−イソシアナトシクロペント−１−エン
【化２４】
0006580598.tif 000026
【０１７９】
工程１：乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、トリフェニルホスフィン（２．５ｇ）、２−ヨードシクロペント−２−エノール（中間体８、工程２、１．０ｇ）およびイソインドリン−１，３−ジオン（１．４ｇ）の溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ（１．８ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１で溶出）により精製し、２−（２−ヨードシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 340 (MH+)。
【０１８０】
工程２：Ｎ２下、トルエン（２０ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中、２−（２−ヨードシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１５００ｍｇ）、炭酸カリウム（９１７ｍｇ）および２，４，６−トリビニル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンの、ピリジンとの複合体（１：１、４２６ｍｇ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０２ｍｇ）を加えた。得られた混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２５：１で溶出）により精製し、２−（２−ビニルシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（７００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 240 (MH+)。
【０１８１】
工程３：窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（２−ビニルシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６００ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２６７ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、２−（２−エチルシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS(ES+) m/z 242 (MH+)。
【０１８２】
工程４：２−（２−エチルシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４５０ｍｇ）、エタノール（２５ｍＬ）とヒドラジン（水中８５％、０．０７ｍＬ）の混合物を還流下で加熱しながら１２時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を濾過し、濾液に塩酸（ジオキサン中４Ｍ、１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を真空濃縮し、残渣を冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、塩酸塩としての２−エチルシクロペント−２−エナミン（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１８３】
工程５：２−エチルシクロペント−２−エナミン塩酸塩（８０ｍｇ）およびトリホスゲン（７５ｍｇ）の溶液にトルエン（９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を還流下で４時間加熱した。室温に冷却した後、溶液をそれ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。
【０１８４】
中間体１０：１−クロロ−５−イソシアナトシクロペント−１−エン
【化２５】
0006580598.tif 000027
【０１８５】
工程１：２−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（中間体５、工程２、９．０ｇ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした後、ヒドラジン（Ｈ２Ｏ中９５％、２．５ｇ）を注意深く加えた。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷めた際に、この混合物を濾過し、冷ＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空濃縮し、塩酸塩としての２−クロロシクロペント−２−エナミン（２．２ｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 118 (MH+)。
【０１８６】
工程２：トルエン（３２ｍＬ）中、２−クロロシクロペント−２−エナミン塩酸塩（０．６ｇ）の溶液に、トリホスゲン（０．６ｇ）を加え、この反応混合物を１１０℃で６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、標題化合物のトルエン溶液を得、これをそのまま次の工程で使用した。この溶液は、毎回新たに合成しなければならない。
【０１８７】
中間体１１：１−フルオロ−５−イソシアナトシクロペント−１−エン
【化２６】
0006580598.tif 000028
【０１８８】
工程１：窒素雰囲気下、メタノール（１５ｍＬ）中、２−（２−ヨードシクロペント−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（中間体９、工程１、７００ｍｇ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１５５ｍｇ）を加えた。７５℃で一晩撹拌した後、この反応混合物を室温に冷却した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理し、蒸発させた。この手順を数回繰り返し、２−ヨードシクロペント−２−エナミン（４１０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 210 (MH+)。
【０１８９】
工程２：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、２−ヨードシクロペント−２−エナミン（９３０ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９７１ｍｇ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０で溶出）により精製し、（２−ヨードシクロペント−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 332 (MH+)。
【０１９０】
工程３：（２−ヨードシクロペント−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ）、ＨＭＰＡ（０．２ｍＬ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１２４ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１８５ｍｇ）の溶液をＤＭＦ（２ｍＬ）中、８０℃で一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、（２−（トリフルオロメチル）シクロペント−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 196 (M+H+H-tBu+)。
【０１９１】
工程４：（２−（トリフルオロメチル）シクロペント−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５７ｍｇ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．６ｍＬ）の溶液をメタノール（６ｍＬ）中、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、塩酸塩としての２−（トリフルオロメチル）シクロペント−２−エナミン（４５０ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 152 (MH+)。
【０１９２】
工程５：２−（トリフルオロメチル）シクロペント−２−エナミン塩酸塩（４９ｍｇ）および炭酸ビス（トリクロロメチル）（３１ｍｇ）の溶液をトルエン（５ｍＬ）中、１１０℃で５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、標題化合物（３０ｍｇ）を油状物として得た。
【０１９３】
中間体１２：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化２７】
0006580598.tif 000029
【０１９４】
工程１：室温で撹拌したＤＭＦ（７０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（７．０ｇ）（製造については米国特許公報ＵＳ２００７／０２４９６７２を参照）の溶液に、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（６．７ｇ）を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷めたところで、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（９．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 324 (MH+)。
【０１９５】
工程２：室温で撹拌した無水ＤＣＭ（９０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（９．０ｇ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１４．４ｇ）を加え、この反応混合物を４８時間室温で撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、次いで、ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（７．０ｇ）を得、これをそのまま次の工程で使用した。
【０１９６】
工程３：ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（４５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．２ｇ）およびヨードメタン（１２．８ｇ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、１３．５ｍＬ）を加え、この混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ、次いで、ＨＣｌ水溶液（１０％）で急冷した。得られた溶液をＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 384 (MH+)。
【０１９７】
工程４：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．０ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ（７．５ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃で２４時間撹拌した。室温に冷めた際、ｐＨを約８に調整した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．２ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 318 (MH+)。
【０１９８】
中間体１３：６−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−クロロフェノール，トリフルオロ酢酸塩
【化２８】
0006580598.tif 000030
【０１９９】
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（３．０ｇ）の溶液に、２−ヨードプロパン（２．１ｇ）を加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（イソプロピルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．５ｇ）を得た。
【０２００】
工程２：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（イソプロピルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．５ｇ）の溶液に、１５℃で、ｍＣＰＢＡ（５．３ｇ）を加えた。この混合物を１５℃で４８時間撹拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液で急冷した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（イソプロピルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．６ｇ）を加えた。MS(ES+) m/z 316 (MH+)。
【０２０１】
工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（イソプロピルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．０ｇ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．２Ｍ、３１．７ｍＬ）を加えた。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。ヨードメタン（６．７ｇ）を加えた。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、ＮＨ４ＣｌおよびＨＣｌ水溶液（１０％）で急冷した。この混合物をＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．８ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 330 (MH+)。
【０２０２】
工程４：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．７ｇ）の溶液に、６０℃で、濃ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）を加えた。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮した後、ＤＣＭに溶かした。ｐＨを約９に調整し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性条件）により精製し、標題化合物（４３０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 264 (MH+)。
【０２０３】
中間体１４：６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化２９】
0006580598.tif 000031
【０２０４】
工程１：メタノール（１００ｍＬ）中、１−（ピリジン−２−イル）エタノン（５．０ｇ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ）を加えた。この反応混合物を０℃〜室温で２時間撹拌した。この混合物を水で急冷した後、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、１−（ピリジン−２−イル）エタノール（５．１ｇ）を無色の油状物として得た。
【０２０５】
工程２：ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、１−（ピリジン−２−イル）エタノール（５．１ｇ）の氷冷溶液に、ＴＥＡ（１１．５ｍＬ）、次いで、ＭｓＣｌ（３．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、メタンスルホン酸１−（ピリジン−２−イル）エチル（７．８ｇ）を黄色液体油状物として得た。MS(ES+) m/z 202 (MH+)。
【０２０６】
工程３：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、メタンスルホン酸１−（ピリジン−２−イル）エチル（２．８ｇ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（３．０ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（２．７ｇ）を加えた。この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＥＡ（１００ｍＬ）を加え、この混合物をブラインで３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（ピリジン−２−イル）エチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．３ｇ）を黄色の粘稠な液体として得た。MS(ES+) m/z 347 (MH+)。
【０２０７】
工程４：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（ピリジン−２−イル）エチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．７ｇ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（４．２ｍＬ）、次いで、ｍＣＰＢＡ（６．１ｇ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２ＳＯ３水溶液を加えた。この混合物をＤＣＭと水とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−５０％ＥＡで溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（ピリジン−２−イル）エチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．２ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 379 (MH+)。
【０２０８】
工程５：ＴＨＦ（６ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（ピリジン−２−イル）エチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．９ｇ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．１ｍＬ）を−７０℃で滴下した。この混合物を−７０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．３ｍＬ）を加えた。撹拌をさらに１時間続けた。その後、この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−４０％ＥＡの勾配で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．７ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 393 (MH+)。
【０２０９】
工程６：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．５ｇ）の溶液に、濃塩酸（８ｍＬ）を加えた。１１０℃で４時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮し、標題化合物（１．７ｇ）を淡褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 327 (MH+)。
【０２１０】
中間体１５：６−アミノ−３−クロロ−２−（（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化３０】
0006580598.tif 000032
【０２１１】
工程１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、オキセタン−３−イルメタノール（０．９ｇ）の氷水冷却溶液に、ＴＥＡ（２．９ｍＬ）、次いで、ＭｓＣｌ（１．２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物をゆっくり室温に温め、２時間撹拌した。これをＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した後、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸オキセタン−３−イルメチル（１．３ｇ）を得た。
【０２１２】
工程２：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（２．０ｇ）およびメタンスルホン酸オキセタン−３−イルメチル（１．３ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（１．０ｇ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却後、この反応を水に注いだ。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（オキセタン−３−イルメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．３ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 312 (MH+)。
【０２１３】
工程３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（オキセタン−３−イルメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．３ｇ）の氷水冷却溶液に、ｍＣＰＢＡ（３．６ｇ）を加えた。得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷した後、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）で精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）を得た。
【０２１４】
工程４：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ヨードメタン（０．４ｍＬ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．８ｇ）の乾燥氷エタノール冷却溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．３ｍＬ）を滴下した。得られた混合物をゆっくり温め、３時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．８ｇ）を得た。
【０２１５】
工程５：エタノール（５ｍＬ）／水（５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３００ｍｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１６１ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（０．３ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 390 (MH+)。
【０２１６】
工程６：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（０．３ｇ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．４ｍＬ）およびＤＭＡＰ（９．４ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。出発材料が消費された後、この混合物を室温に冷却した。ヒドラジン（０．１ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。  反応が完了した後、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 428 (MNa+)。
【０２１７】
工程７：ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く塩基性化した。この混合物をＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 306 (MH+)。
【０２１８】
中間体１６：６−アミノ−３−クロロ−２−（（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化３１】
0006580598.tif 000033
【０２１９】
工程１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（７．０ｇ）、３−ブロモプロパン−１−オール（４．０ｇ）および炭酸セシウム（９．４ｇ）の混合物を１００℃、窒素雰囲気下で５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）プロパン−１−オール（４．６ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 300 (MH+)。
【０２２０】
工程２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）プロパン−１−オール（１．０ｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（１．７ｇ）を加えた。この混合物を３０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）で急冷した。有機相をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（１．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 332 (MH+)。
【０２２１】
工程３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（４．９ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．５ｇ）および１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ）の混合物を３０℃で２時間撹拌した。この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）スルホニル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 446 (MH+)。
【０２２２】
工程４：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）スルホニル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．０ｇ）の溶液に、−７０℃で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、９０ｍＬ）を加え、この混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（５．６ｍＬ）を加え、この混合物を−７０℃でさらに３０分間撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で急冷した後、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルブタン−２−イル）スルホニル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．９ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 474 (MH+)。
【０２２３】
工程５：１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（３７％、２５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルブタン−２−イル）スルホニル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５．０ｇ）の溶液を１００℃で４時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液を加え、ｐＨを約８に調整した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製し、標題化合物（１．２ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 316 (MNa+)。
【０２２４】
中間体１７：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化３２】
0006580598.tif 000034
【０２２５】
工程１：ＤＭＦ（３００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（１５．０ｇ）、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（１２．１ｇ）および炭酸カリウム（１７．２ｇ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。この反応物を濾過し、濃縮した。水（２００ｍＬ）を加えた。この混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸エチル（２０．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 356 (MH+)。
【０２２６】
工程２：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸エチル（２０．０ｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（２８．５ｇ）を加えた。２５℃で１８時間撹拌した後、この混合物を濾過し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）で急冷した。有機相をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２×５０ｍＬ）および水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出により精製し）、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロパンエチル酸（１２．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 388 (MH+)。
【０２２７】
工程３：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロパン酸エチル（７．５ｇ）の溶液に、−７０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、９７ｍＬ）を加えた。この反応混合物を３０℃で４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくり加えた。その後、この混合物を濃縮した。水（２００ｍＬ）およびＥＡ（３００ｍＬ）を加えた。この混合物を濾過し、水相をＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール（５．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 346 (MH+)。
【０２２８】
工程４：−１０℃で撹拌したＤＣＭ（１００ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール（４．５ｇ）およびピリジン（５．２ｇ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（７．４ｇ）を滴下した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した後、水で急冷した。この混合物を水およびＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、トリフルオロメタンスルホン酸２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロピル（７．４ｇ）を得た。
【０２２９】
工程５：アセトニトリル（１００ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロピル（７．２ｇ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム３Ｈ２Ｏ（９．５ｇ）の溶液を８０℃４時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣を水に注いだ。この混合物を濾過した。水で３回洗浄した後、固体を減圧下で乾燥させ、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．２ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 348 (MH+)。
【０２３０】
工程６：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および濃ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．０ｇ）の溶液を１１０℃で一晩撹拌した。溶液のｐＨをＮａＯＨ水溶液で約７に調整した。この混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５で溶出）により精製し、標題化合物（１．８ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 282 (MH+)。
【０２３１】
中間体１８：６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化３３】
0006580598.tif 000035
【０２３２】
工程１：室温で、アセトニトリル（１００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（５．０ｇ）および炭酸カリウム（５．７ｇ）の溶液に、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（４．４ｇ）を加えた。８０℃で４時間撹拌した後、この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１で溶出）により精製し、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸エチル（５．５ｇ）を褐色油状物として得た。MS(ES+) m/z 356 (MH+)。
【０２３３】
工程２：０℃で、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸エチル（５．５ｇ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（９．５ｇ）を加えた。２５℃で１２時間撹拌した後、この  反応物をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷した。この混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１かｓら４：１で溶出）により精製し、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロパン酸エチル（４．４ｇ）を褐色油状物として得た。MS(ES+) m/z 388 (MH+)。
【０２３４】
工程３：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロパン酸エチル（４．４ｇ）の溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、２５．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロパナール（２．５ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 344 (MH+)。
【０２３５】
工程４：ＤＣＥ（１５ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロパナール（２．０ｇ）およびピロリジン（１．２ｇ）の溶液に、室温で、酢酸（１．７ｍＬ）を加えた。２５℃で１時間撹拌した後、０℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応溶液を、出発材料として２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロパナール（０．５ｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１２：１から４：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６２０ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 399 (MH+)。
【０２３６】
工程５：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５５０ｍｇ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（３５％、５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。この反応溶液を、出発材料として２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５０ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物を濃縮し、  残渣をＭｅＯＨに溶かした。ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝８まで加えた。この混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（４００ｍｇ）を灰色の固体として得た。MS(ES+) m/z 333 (MH+)。
【０２３７】
中間体１９：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化３４】
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１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（３７％、１０ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール（中間体１７、工程３、２．０ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、ｐＨを８に調整した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（４１０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 280 (MH+)。
【０２３８】
中間体２０：６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−フルオロプロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化３５】
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【０２３９】
工程１：室温で撹拌したアセトニトリル（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（１０．０ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６．２ｇ）の溶液に、ブロモフルオロメタン（５．６ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、この混合物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（フルオロメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１１．０ｇ）を得た。
【０２４０】
工程２：室温で撹拌したＤＣＭ（２００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（フルオロメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１１．０ｇ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２４．５ｇ）を少量ずつ加えた。室温で一晩撹拌した後、この混合物を濾過し、濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、次いで、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１０．３ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 306 (MH+)。
【０２４１】
工程３：窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌したＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（７．１ｇ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２８ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、この溶液を、−７８℃で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１０．７ｇ）の溶液に滴下した。この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。ＭｅＩ（６．６ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を室温に温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。この混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−フルオロプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．１ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 334 (MH+)。
【０２４２】
工程４：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−フルオロプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．１ｇ）の溶液を１２０℃で一晩撹拌した。この溶液のｐＨをＮａＯＨ溶液で約７に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 268 (MH+)。
【０２４３】
中間体２１：６−アミノ−３−クロロ−２−（イソプロピルスルホニル）フェノール
【化３６】
0006580598.tif 000038
【０２４４】
工程１：空気中、室温で撹拌したアセトニトリル（１Ｌ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（５０．０ｇ）および２−ヨードプロパン（４２．２ｇ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（４２．９ｇ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。次に、ＤＣＭ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（イソプロピルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５２．０ｇ）を得た。
【０２４５】
工程２：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（１５．０ｇ）および２−ブロモプロパン（５．８ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７．２ｇ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、この混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（イソプロピルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１６．０ｇ）を得た。
【０２４６】
工程３：空気中、室温で撹拌したＤＣＭ（１０００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（イソプロピルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５０．０ｇ）の懸濁液に、ｍＣＰＢＡ（８９．０ｇ）を少量ずつ加えた。室温で１６時間撹拌した後、この混合物を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ３水溶液で処理し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、６−クロロ−２−イソプロピル−７−（イソプロピルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５０．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 316 (MH+)。
【０２４７】
工程４：空気中、室温で撹拌した１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中、６−クロロ−２−イソプロピル−７−（イソプロピルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４０．０ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。冷却後、この混合物をＤＣＭで抽出した。ｐＨをＮａＯＨ水溶液で  約８に調整した。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを結晶化により精製し、６−アミノ−３−クロロ−２−（イソプロピルスルホニル）フェノール（２０．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 250 (MH+)。
【０２４８】
工程５：１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（イソプロピルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１８．０ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（３４．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＮＨ３．Ｈ２Ｏ水溶液でｐＨ＝９まで塩基性化した後、ＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去し、６−アミノ−３−クロロ−２−（イソプロピルスルホニル）フェノール（１０．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 250 (MH+)。
【０２４９】
工程６：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（イソプロピルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．８ｇ）の溶液に、硫酸（４．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。冷水（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層にＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を加えてｐＨを９に調整した。水層をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ８、移動相０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ、３０ｍＬ／分）（４０％〜６０％、６分、６０〜７０％、６分、７０％〜９５％、１分、９５％〜９５％、１分）により精製し、標題化合物（１．７ｇ）を暗色固体として得た。MS(ES+) m/z 250 (MH+)。
【０２５０】
中間体２２：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−（ピリジン−２−イル）エチル）スルホニル）フェノール
【化３７】
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【０２５１】
工程１：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、メタンスルホン酸１−（ピリジン−２−イル）エチル（中間体１４、工程２、３．７ｇ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（４．０ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（３．７ｇ）を加えた。この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＥＡ（１００ｍＬ）を加えた。この混合物をブラインで３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾液を濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（ピリジン−２−イル）エチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５．７ｇ）を黄色の粘稠な液体として得た。MS(ES+) m/z 347 (MH+)。
【０２５２】
工程２：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（ピリジン−２−イル）エチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５．５ｇ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた後、ｍＣＰＢＡ（７．２ｇ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３およびＮａ２ＳＯ３水溶液を加えた。この混合物をＤＣＭと水とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−５０％ＥＡで溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（ピリジン−２−イル）エチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．２ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 379 (MH+)。
【０２５３】
工程３：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（ピリジン−２−イル）エチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．５ｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３７％、８ｍＬ）を加えた。１１０℃で４時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮し、標題化合物（１．６ｇ）を淡褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 313 (MH+)。
【０２５４】
中間体２３：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）スルホニル）フェノール
【化３８】
0006580598.tif 000040
【０２５５】
工程１：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（３．２ｇ）の混合物に、２−（クロロメチル）ピリミジン塩酸塩（２．０ｇ）および炭酸カリウム（３．４ｇ）を加えた。６０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注いだ後、ＥＡ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：３で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ピリミジン−２−イルメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．６ｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 334 (MH+)。
【０２５６】
工程２：０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ピリミジン−２−イルメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．６ｇ）およびＴＦＡ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１２０ｍＬ中、ｍＣＰＢＡ（５．９ｇ）の溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を加えた。この混合物をＤＣＭ（３×１４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ピリミジン−２−イルメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６６０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 366 (MH+)。
【０２５７】
工程３：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ピリミジン−２−イルメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６６０ｍｇ）の溶液に、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１１ｍｇ）を加えた。この混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＭｅＩ（０．１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温でさらに２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４９０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 380 (MH+)。
【０２５８】
工程４：１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（ピリミジン−２−イル）エチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４９０ｍｇ）および濃ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）の混合物を８５℃で一晩加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１で溶出）により精製し、標題化合物（３３３ｍｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 314 (MH+)。
【０２５９】
中間体２４：４−アミノ−３−ヒドロキシ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾニトリル
【化３９】
0006580598.tif 000041
【０２６０】
工程１：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体１２、工程３、１０００ｍｇ）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（２３３４ｍｇ）を加えた。この混合物を２００℃で１２時間撹拌した。ＥＡ（１００ｍＬ）を加えた。  有機層を飽和アンモニア（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニトリル（３４０ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 375 (MH+)。
【０２６１】
工程２：５０℃で、エタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニトリル（３００ｍｇ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１６０ｍｇ）を加えた。この混合物をこの温度で２時間撹拌した。冷水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（３００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。MS (ES+) m/z 393 (MH+)。
【０２６２】
工程３：ＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（３８０ｍｇ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１１．８ｍｇ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。冷却後、ヒドラジン（水中８５％、０．４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−５０％ＥＡで溶出）により精製し、（４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 409 (MH+)。
【０２６３】
工程４：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８まで急冷した。得られた溶液をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 309 (MH+)。
【０２６４】
中間体２５：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）スルホニル）フェノール
【化４０】
0006580598.tif 000042
【０２６５】
工程１：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１０．０ｇ）の溶液に、０℃で、ＭｅＩ（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、１８２ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃で３時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）で急冷した。得られた混合物をＥＡ（５×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール（１１．０ｇ）を得た。
【０２６６】
工程２：ＴＨＦ（６５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（５．９ｇ）、１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール（６．５ｇ）およびＰｈ３Ｐ（１３．４ｇ）の溶液に、０℃で、ＤＥＡＤ（８．１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１０．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 350 (MH+)。
【０２６７】
工程３：ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、ＴＦＡ（２．４ｍＬ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６．０ｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（３．９ｇ）を加えた。２５℃で１８時間撹拌した後、この反応物をＮａＨＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）で急冷した後、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．５ｇ）を得た。
【０２６８】
工程４：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３７％、４ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃で４時間撹拌した後、濃縮した。ｐＨを７〜８に調整した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３７５ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 316 (MH+)。
【０２６９】
中間体２６：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化４１】
0006580598.tif 000043
【０２７０】
工程１：アセトニトリル（３０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（１．２ｇ）の溶液に、２−ブロモプロパン酸エチル（１．０ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ）を加えた。添加後、これを８０℃で２時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１で溶出）により精製し、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）プロパン酸エチル（１．５ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 342 (MH+)。
【０２７１】
工程２：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）プロパン酸エチル（１．４ｇ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．５ｇ）を加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。この反応物をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷した。この混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から１０：３で溶出）により精製し、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）プロパン酸エチル（１．３ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 374 (MH+)。
【０２７２】
工程３：トルエン（２０ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）プロパン酸エチル（１．３ｇ）の溶液を−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、６．７ｍＬ）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌した後、ＭｅＯＨで急冷した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１から４：１で溶出）により精製し、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（８００ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 332 (MH+)。
【０２７３】
工程４：２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（２６０ｍｇ）を濃ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を一晩１２０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを、出発材料として２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（１６５ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物を、水およびアセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（９０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 266 (MH+)。
【０２７４】
中間体２７：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１，１−ジフルオロエチル）スルホニル）フェノール
【化４２】
0006580598.tif 000044
【０２７５】
工程１：−７８℃で撹拌したアセトニトリル（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（６．０ｇ）および水酸化カリウム（１３．９ｇ）の溶液に、（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１１．９ｇ）を一度に加えた。この反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。ＥＡ（２００ｍＬ）を加えた。有機相を分離した。水相をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ジフルオロメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（７．２ｇ）を無色の液体として得た。MS(ES+) m/z 292 (MH+)。
【０２７６】
工程２：０℃で、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ジフルオロメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（７．２ｇ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１９．５ｇ）を加えた。ＬＣＭＳは、スルホキシドのみが生成したことを示した。さらなるｍＣＰＢＡ（１９．５ｇ）を追加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。目的生成物は、ＬＣＭＳにおける完全な変換で見られた。Ｎａ２ＳＯ３水溶液を加えた。有機相を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液、次いで、ブラインで洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ中０−６０％ＥＡの勾配で溶出）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．２ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 324 (MH+)。
【０２７７】
工程３：ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（２７．０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．２ｇ）およびＭｅＩ（４．２ｍＬ）の溶液に、ＬＤＡ（ヘプタン中２Ｍ、１３．５ｍＬ）を加えた。−５０℃で３０分間撹拌した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＨＣｌ水溶液（１０％）で中和した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を、出発材料として２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−４０％ＥＡで溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１，１−ジフルオロエチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 338 (MH+)。
【０２７８】
工程４：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１，１−ジフルオロエチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）の溶液に、塩酸水溶液（３７％、２０ｍＬ）を加えた。この混合物を１１０℃で４時間還流した後、濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）に溶かした。この混合物のｐＨをＴＥＡで８に調整した。溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−８０％ＥＡで溶出）により精製し、標題化合物（１．０ｇ）を淡褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 272 (MH+)。
【０２７９】
中間体２８：６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）スルホニル）フェノール
【化４３】
0006580598.tif 000045
【０２８０】
工程１：ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（２５．０ｇ）の溶液に、４−ブロモｂｕｔ−１−エン（１６．８ｇ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（２１．４ｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。冷却後、これを水（１Ｌ）に注ぎ、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、有機層を濃縮し、７−（ブト−３−エン−１−イルチオ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（２７．６ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 296 (MH+)。
【０２８１】
工程２：ＤＣＭ（４００ｍＬ）中、７−（ブト−３−エン−１−イルチオ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（２７．６ｇ）の氷水冷却溶液に、ｍＣＰＢＡ（８４．０ｇ）を少量ずつ加えた。室温で一晩撹拌した後、ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えた。この混合物をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から７：３で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（オキシラン−２−イル）エチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２６．０ｇ）を得た。
【０２８２】
工程３：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（オキシラン−２−イル）エチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１０．０ｇ）の溶液に、−７０℃で、臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、３８．８ｍＬ）を加えた。この混合物をゆっくり温め、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１から３：２で溶出）により精製し、シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタノール（７．２ｇ）を得た。
【０２８３】
工程４：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタノール（１．０ｇ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０３６ｇ）およびイミダゾール（０．４ｇ）を加えた。１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．９ｇ）を加えた。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で急冷し、ＥＡで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝０：１から９：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（（シス−３−（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．２ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 458 (MH+)。
【０２８４】
工程５：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（（シス−３−（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．２ｇ）およびＭｅＩ（０．２ｍＬ）の乾燥氷エタノール冷却溶液（温度：−７０℃）に、−７０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．９ｍＬ）を滴下した。この混合物をゆっくり温め、室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（（−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチルシクロブチル）スルホニル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．２ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 472 (MH+)。
【０２８５】
工程６：ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチルシクロブチル）スルホニル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．２ｇ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．１ｍＬ）を滴下した。この混合物を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝９：１から７：３で溶出）により精製し、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−３−メチルシクロブタノール（０．９ｇ）を得た。
【０２８６】
工程７：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−３−メチルシクロブタノール（５７０ｍｇ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．８ｍＬ）を滴下した。この混合物を１２０℃で一晩撹拌した後、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ水溶液（７Ｍ）でｐＨ約９まで塩基性化した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（酸性条件）により精製した後、塩基性化された標題化合物を得た（２８０ｍｇ）。MS(ES+) m/z 292 (MH+)。
【０２８７】
中間体２９：６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェノール
【化４４】
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【０２８８】
工程１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、テトラヒドロフラン−３−オール（５．０ｇ）の氷水  冷却溶液に、ＴＥＡ（１１．９ｍＬ）およびＭｓＣｌ（４．９ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、メタンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イル（６．２ｇ）を得た。
【０２８９】
工程２：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（１１．８ｇ）の溶液に、メタンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イル（６．２ｇ）およびＫ２ＣＯ３（７．７ｇ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却後、これを水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１１．４ｇ）を得た。
【０２９０】
工程３：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（７．４ｇ）の氷水冷却溶液に、ｍＣＰＢＡ（１１．７ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷した。この混合物をＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−４０％ＥＡで溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．３ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 344 (MH+)。
【０２９１】
工程４：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．３ｇ）およびＭｅＩ（２．０ｍＬ）の乾燥氷エタノール冷却溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３１．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め、室温で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。この混合物をＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．４ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 358 (MH+)。
【０２９２】
工程５：１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．４ｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３７％、３０．３ｍＬ）を加えた。この混合物を１２０℃で一晩還流した後、濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶かした。この溶液のｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整し、ＥＡで抽出した。有機相を洗浄し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ中０−８０％ＥＡの勾配で溶出）、標題化合物（２．４ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 292 (MH+)。
【０２９３】
中間体３０：６−アミノ−３−クロロ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）フェノール
【化４５】
0006580598.tif 000047
【０２９４】
工程１：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１０．０ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（１２．９ｇ）および塩化メタンスルホニル（１１．３ｇ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（１５．５ｇ）を得た。
【０２９５】
工程２：アセトニトリル（５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（１８．０ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２．１ｇ）の溶液に、メタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（１４．８ｇ）を加えた。この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とで分液した。有機層を乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２４．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 326 (MH+)。
【０２９６】
工程３：ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２４．０ｇ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（３１．８ｇ）を加えた。この混合物を１５℃で２時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ水３溶液で急冷した。ｐＨ約７に調整した。有機層を乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１８．０ｇ）を得た。
【０２９７】
工程４：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５．０ｇ）の溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下で、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６．２ｍＬ）を加えた。この混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。ＭｅＩ（２．２ｇ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．８ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 372 (MH+)。
【０２９８】
工程５：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３７％、１０ｍＬ）を加えた。１１０℃で４時間還流した後、この混合物を濃縮し、標題化合物（１．０ｇ）を灰色の固体として得た。MS(ES+) m/z 306 (MH+)。
【０２９９】
中間体３１：６−アミノ−３−クロロ−２−（（４−ｄ３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）フェノール
【化４６】
0006580598.tif 000048
【０３００】
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、ＮａＯＨ（３．９ｇ）および［ｄ４］−メタノール（１．０ｇ）の混合物に、氷浴温度で、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中、ＴｓＣｌ（１０．６ｇ）の溶液を滴下した。反応温度を４時間−５〜０℃に維持した。この混合物を氷水に注いだ後、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ｐ−トルエンスルホン酸［ｄ３］−メチル（４．５ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 190 (MH+)。
【０３０１】
工程２：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体３０、工程３、０．９ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸［ｄ３］−メチル（０．７ｇ）の乾燥氷エタノール冷却溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．７７ｍＬ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−ｄ３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．４ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 375 (MH+)。
【０３０２】
工程３：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−ｄ３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．４ｇ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４溶液（０．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＮＨ３．Ｈ２Ｏ水溶液で塩基性化した後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０−４０％ＥＡで溶出）で精製し、標題化合物（０．２ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 309 (MH+)。
【０３０３】
中間体３２：（±）−トランス−６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）スルホニル）フェノール
【化４７】
0006580598.tif 000049
【０３０４】
工程１：クロロホルム（３０ｍＬ）中、シクロペント−２−エノン（０．５ｇ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（１．３ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。次に、有機相をＮａＯＨ水溶液（５％ｗ／ｗ、２×２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロペンタノン（１．４ｇ）を淡黄色ゲルとして得た。MS(ES+) m/z 324 (MH+)。
【０３０５】
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロペンタノン（１．４ｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（１．６ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製し、３−（（２−（ｔｅｒｔブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロペンタノン（８００ｍｇ）を無色のゲルとして得た。MS(ES+) m/z 356 (MH+)。
【０３０６】
工程３：−７８℃で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロペンタノン（２００ｍｇ）の溶液に、Ｌ−セレクトリド（１．０ｍＬ）をシリンジでゆっくり加えた。この混合物を窒素雰囲気下、−７８℃で２時間撹拌した。次に、この混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）を注意深く加えた。この混合物をＨＣｌ水溶液（４Ｍ）でｐＨ＝６に調整した。この混合物をＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：２で溶出）により精製し、（±）−トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロペンタノール（１２０ｍｇ）を無色のゲルとして得た。MS(ES+) m/z 358 (MH+)。
【０３０７】
工程４：（±）−トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロペンタノール（５６０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした後、濃ＨＣｌ溶液（４．８ｍＬ）を加えた。この混合物を３時間１００℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。この混合物を氷浴中、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８まで処理した。得られた混合物をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製し、標題化合物（３５０ｍｇ）を淡黄色ゲルとして得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41-4.27 (m, 2H), 3.79-3.62 (m, 1H), 2.33-2.14 (m, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 1H)、 MS(ES+) m/z 292 (MH+)。
【０３０８】
中間体３３：（±）トランス−６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−ヒドロキシシクロヘキシル）スルホニル）フェノール
【化４８】
0006580598.tif 000050
【０３０９】
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（３５０ｍｇ）の溶液に、７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１４３ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を、出発材料として２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（３０ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物をＨＣｌ水溶液（４Ｍ）で処理してｐＨを６に調整した後、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（±）トランス−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロヘキサノール（３２０ｍｇ）を淡黄色ゲルとして得た。MS(ES+) m/z 340 (MH+)。
【０３１０】
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（±）トランス−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロヘキサノール（３００ｍｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（３３５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、この混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製し、（±）トランス−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロヘキサノール（１５０ｍｇ）を無色のゲルとして得た。MS(ES+) m/z 372 (MH+)。
【０３１１】
工程３：（±）トランス−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロヘキサノール（１５０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした後、濃ＨＣｌ溶液（１．２ｍＬ）を加えた。この混合物を４時間１００℃に加熱して褐色溶液を得た。この混合物を室温に冷却した。濃縮後、この混合物を氷浴中、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８まで処理した。この混合物をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１３０ｍｇ）を褐色ゲルとして得た。MS(ES+) m/z 306 (MH+)。
【０３１２】
中間体３４：６−アミノ−３−クロロ−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェノール
【化４９】
0006580598.tif 000051
【０３１３】
工程１：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、２，３−ジヒドロキシコハク酸（２Ｒ，３Ｒ）−ジエチル（１００．０ｇ）とＤＩＰＥＡ（１５７．０ｇ）の混合物に、０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、クロロ（メトキシ）メタン（９８．０ｇ）の溶液を加えた。この混合物を２５℃で１８時間撹拌した後、ｔ−ＢｕＯＭｅ（１Ｌ）を加えた。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、２，３−ビス（メトキシメトキシ）コハク酸（２Ｒ，３Ｒ）−ジエチル（１３０．０ｇ）を黄色油状物として得た。
【０３１４】
工程２：０℃で、ＴＨＦ（９００ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（２３ｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２，３−ビス（メトキシメトキシ）コハク酸（２Ｒ，３Ｒ）−ジエチル（１２０．０ｇ）の溶液を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、水（２５ｍＬ）で急冷した。ＮａＯＨ水溶液（１５％ｗ／ｗ、２５ｍＬ）を加えた後、水（７５ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した後、濾過した。濾液を蒸発させ、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（メトキシメトキシ）ブタン−１，４−ジオール（７０．０ｇ）を白色固体として得た。
【０３１５】
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（メトキシメトキシ）ブタン−１，４−ジオール（６０．０ｇ）、トリフェニルホスフィン（９０．０ｇ）、ＤＥＡＤ（４９．２ｍＬ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびトルエン（８００ｍＬ）の混合物を２０℃で３６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製し、粗生成物（１１．０ｇ）を黄色油状物として得た。粗油状物を真空蒸留により蒸留し、画分を７５℃で回収し、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（メトキシメトキシ）テトラヒドロフラン（７．５ｇ）を無色の油状物として得た。
【０３１６】
工程４：（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（メトキシメトキシ）テトラヒドロフラン（６．３ｇ）、濃ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）およびメタノール（１２ｍＬ）の混合物を３０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（３．３ｇ）を無色の油状物として得、これは数分後に固化した。
【０３１７】
工程５：０℃で撹拌したピリジン（１５ｍＬ）中、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１．５ｇ）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．７ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。ｐＨ値をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）の添加により４に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（２．６ｇ）を油状物として得た。MS(ES+) m/z 281 (MH+)。 
【０３１８】
工程６：アセトニトリル（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（２．６ｇ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（２．６ｇ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６ｇ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）テトラヒドロフラン−３−オール（３．３ｇ）を無色の油状物として得た。MS(ES+) m/z 328 (MH+)。
【０３１９】
工程７：窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌したＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）テトラヒドロフラン−３−オール（６００ｍｇ）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６０４ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS(ES+) m/z 330 (MH+)。
【０３２０】
工程８：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６０４ｍｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（１２３１ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷した。この混合物をＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝７：３から１：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６６０ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 362 (MH+)。
【０３２１】
工程９：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３２０ｍｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を加えた。１１０℃で一晩還流した後、この混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含有）＝０：１から３：２で溶出）により精製し、標題化合物１２８ｍｇ）を灰色の固体として得た。MS(ES+) m/z 296 (MH+)。
【０３２２】
中間体３５：トランス−６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−（ジフルオロメチル）シクロブチル）スルホニル）フェノール
【化５０】
0006580598.tif 000052
【０３２３】
工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸シス−エチル（４．５ｇ）、ＤＭＡＰ（０．４ｇ）およびピリジン（１５．２ｍＬ）の溶液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中ＴｓＣｌ（７．７ｇ）を加えた。添加後、これを４５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（３００ｇ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１で溶出）により精製し、３−（トシルオキシ）シクロブタンカルボン酸シス−エチル（６．０ｇ）を無色の油状物として得た。
【０３２４】
工程２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、３−（トシルオキシ）シクロブタンカルボン酸シス−エチル（２．７ｇ）と２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（３．６ｇ）の混合物を５０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０で溶出）により精製し、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロブタンカルボン酸トランス−エチル（２．４ｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 368 (MH+)。
【０３２５】
工程３：０℃で、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロブタンカルボン酸トランス−エチル（２．１ｇ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（３．１ｇ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタンカルボン酸トランス−エチル（２．４ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 400 (MH+)。
【０３２６】
工程４：−７８℃で、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタンカルボン酸トランス−エチル（８００ｍｇ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３４１ｍｇ）を加えた。１時間撹拌した後、水（１５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で中和した。得られた混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、トランス−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル）メタノール（６６０ｍｇ）を褐色油状物として得た。MS(ES+) m/z 358 (MH+)。
【０３２７】
工程５：トランス−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル）メタノール（８００ｍｇ）およびＰＣＣ（５７８ｍｇ）の溶液を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中、室温で一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製し、トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタンカルバルデヒド（４００ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 356 (MH+)。
【０３２８】
工程６：−１００℃に冷却したＤＣＥ（１０ｒｎＬ）中、トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタンカルバルデヒド（４００ｍｇ）の撹拌溶液に、３０分かけてＤＡＳＴ（４ｍＬ）を加えた。この反応混合物をこの温度で１時間、次いで、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を砕氷とＮａＨＣＯ３の混合物で急冷した。有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製し、トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−（ジフルオロメチル）シクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４０１ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 378 (MH+)。
【０３２９】
工程７：硫酸（６５％、２ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）中、トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−（ジフルオロメチル）シクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４００ｍｇ）の溶液を９０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ８、移動相０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ、３０ｍＬ／分）（１０％〜５５％、５分、５５〜５５％、６分、４０％〜９５％、１分、９５％〜９５％、１分）により精製し、標題化合物（１２０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 312 (MH+)。
【０３３０】
中間体３６：トランス−（Ｒ）−６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）シクロブチル）スルホニル）フェノール
【化５１】
0006580598.tif 000053
【０３３１】
工程１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタノール（中間体２８、工程３、１．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチルプロパン−２−アミン（０．９ｍＬ）の溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（０．３ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃で４時間撹拌した。次に、この反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル（１．３ｇ）を無色の固体として得た。MS(ES+) m/z 422 (MH+)。
【０３３２】
工程２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、メタンスルホン酸シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル（２．２ｇ）、炭酸カリウム（１．１ｇ）および（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（０．７ｇ）の溶液を８０℃で２日間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３−ＡｃＯＥｔ（８：１、２倍）を用いる分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＧＦ２５４  １０−４０μ、２５×２５ｃｍ）により精製し、それ以上精製せずにトランス−（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）シクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４６０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 415 (MH+)。
【０３３３】
工程３：トランス−（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）シクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４６０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かした。濃硫酸（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に加熱した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を除去した。次に、残渣を氷浴中、６Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝１２まで処理した。この混合物をＥＡ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ）を油状物として得た。MS(ES+) m/z 349 (MH+)。
【０３３４】
中間体３７：６−アミノ−３−クロロ−２−（（トランス−３−フルオロシクロブチル）スルホニル）フェノール
【化５２】
0006580598.tif 000054
【０３３５】
工程１：ＤＣＭ（８ｍＬ）中、シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタノール（中間体２８、工程３、２．０ｇ）の溶液に、−２０℃で、ピリジン（０．９ｍＬ）および無水ｔｒｉｆｌｉｃ（１１．６ｍＬ）を加えた。この反応混合物を−２０℃〜１０℃で２時間撹拌した。ＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、トリフルオロメタンスルホン酸シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル（２．８ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 476 (MH+)。
【０３３６】
工程２：−１５℃で撹拌したＤＣＭ（１５ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル（２．８ｇ）の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルフッ化アンモニウム（３．０ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（トランス−３−フルオロシクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 346 (MH+)。
【０３３７】
工程３：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（トランス−３−フルオロシクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）の溶液に、濃硫酸（４．６ｍＬ）をゆっくり加えた。この反応混合物を還流下で一晩撹拌した。この混合物をＥＡで希釈した。有機相を分離し、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−４０％ＥＡで溶出）により精製し標題化合物（１．２ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 280 (MH+)。
【０３３８】
中間体３８：（±）トランス−６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−ヒドロキシシクロペンチル）スルホニル）フェノール
【化５３】
0006580598.tif 000055
【０３３９】
工程１：エタノール（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（３００ｍｇ）の溶液に、６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１４４ｍｇ）を加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。水を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、（±）トランス−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロペンタノール（１７４ｍｇ）を黄色油状物として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.0, 4.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 2.10-2.40 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)、 MS(ES+) m/z 326 (MH+)。
【０３４０】
工程２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（±）トランス−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロペンタノール（２１４ｍｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（２８３ｍｇ）を加えた。２０℃で一晩撹拌した後、この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３水溶で急冷した後、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、（±）トランス−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロペンタノール（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.83-3.99 (m, 1H), 1.95-2.22 (m, 3H), 1.70-1.85 (m, 3H), 1.52 (s, 9H)、 MS(ES+) m/z 358 (MH+)。
【０３４１】
工程３：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中、（±）トランス−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロペンタノール（２３０ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、３ｍＬ）を加えた。この混合物を１１０℃で４時間撹拌した。この混合物を濃縮した。ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝７まで加えた。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１８０ｍｇ）を赤褐色の油状物として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 6.79 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 10.2, 4.3 Hz, 1H), 3.93-4.09 (m, 1H), 1.60-2.00 (m, 6H)、 MS(ES+) m/z 292 (MH+)。
【０３４２】
中間体３９：（±）トランス−６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−ヒドロキシシクロペンチル）スルホニル）フェノール
【化５４】
0006580598.tif 000056
【０３４３】
工程１：クロロホルム（５ｍＬ）中、シクロヘクス−２−エノン（０．５ｇ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（１．２ｇ）  の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．０７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えた。有機相を５％ＮａＯＨ水溶液（２×１０ｍＬ）、水（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロヘキサノン（１．３ｇ）を淡黄色ゲルとして得た。MS(ES+) m/z 338 (MH+)。
【０３４４】
工程２：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロヘキサノン（１．３ｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（１．５ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）により精製し、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロヘキサノン（９００ｍｇ）を淡黄色ゲルとして得た。MS(ES+) m/z 370 (MH+)。
【０３４５】
工程３：−７８℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロヘキサノン（９００ｍｇ）の溶液に、Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ、４．４ｍＬ）をシリンジでゆっくり加え、窒素雰囲気下、−７８℃で２時間撹拌した。次に、得られた混合物を室温に温め、さらに１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を注意深く加えた。ｐＨをＨＣｌ水溶液（４Ｍ）でｐＨ＝６に調整した。この混合物をＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、出発材料として３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロヘキサノン（１７０ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）により精製し、（±）トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロヘキサノール（３５０ｍｇ）を無色のゲルとして得た。MS(ES+) m/z 372 (MH+)。
【０３４６】
工程４：（±）トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロヘキサノール（２７０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした後、濃ＨＣｌ溶液（２．２ｍＬ）を加えた。この混合物を３時間１００℃に加熱し、褐色の溶液を得た。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。次に、残渣を氷浴中、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８まで処理した。この混合物をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 305 (MH+)。
【０３４７】
中間体４０：（±）トランス−６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−ヒドロキシシクロペンチル）スルホニル）フェノール
【化５５】
0006580598.tif 000057
【０３４８】
工程１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ）の溶液に、無水酢酸（２．７ｇ）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌し、真空濃縮した。冷水（３０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 158 (MH+)。
【０３４９】
工程２：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボン酸（１０．０ｇ）および４−メチルモルホリン（１２．９ｇ）の溶液に、室温で、イソブチルカルボノクロリデート（９．６ｇ）を滴下した。２０分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．３ｇ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した後、真空濃縮した。ブライン（５０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１で溶出）により精製し、（Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（８．１ｇ）を無色の油状物として得た。MS(ES+) m/z 201 (MH+)。
【０３５０】
工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（８．０ｇ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、８０ｍＬ）を滴下した。２時間後、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）を滴下し、この混合物を周囲温度に温めた。水層をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、（Ｓ）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（６．０ｇ）を無色の油状物として得た。
【０３５１】
工程４：エタノール（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．０ｇ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。冷水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、（１Ｒ，７ａＳ）−１−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３（２Ｈ）−オン（２．７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０３５２】
工程５：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、（１Ｒ，７ａＳ）−１−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−３（２Ｈ）−オン（３．２ｇ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．９ｇ）を加えた。この反応混合物を４時間加熱還流した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）により精製し、（１Ｒ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−オール（１．５ｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 128 (MH+)。
【０３５３】
工程６：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、（１Ｒ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−オール（１．８ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．８ｇ）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．７ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を滴下した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−イル（１．１ｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 282 (MH+)。
【０３５４】
工程７：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−イル（１．１ｇ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（４２１ｍｇ）の溶液を５０℃で一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（１Ｓ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ES+) m/z 282 (MH+)。MS(ES+) m/z 351 (MH+)。
【０３５５】
工程８：メタノール（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（１Ｓ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ）、脱水タングステン酸ナトリウム（４７０ｍｇ）およびＨ２Ｏ２水溶液（３０％、１ｍＬ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ、３０ｍＬ／分で溶出）（１０％〜５５％、５分、５５〜５５％、６分、４０％〜９５％、１分、９５％〜９５％、１分）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（１Ｓ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 383 (MH+)。
【０３５６】
工程９：硫酸（６５％、２ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（１Ｓ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１３０ｍｇ）の溶液を９０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を逆相クロマトグラフィー（移動相０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ、３０ｍＬ／分）（１０％〜５５％、５分、５５〜５５％、６分、４０％〜９５％、１分、９５％〜９５％、１分）により精製し、標題化合物（１００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 317 (MH+)。
【０３５７】
中間体４１：６−アミノ−３−クロロ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）フェノール
【化５６】
0006580598.tif 000058
【０３５８】
工程１：ピリジン（１０００ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（５００ｍＬ）中、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトラｏｌ（５０．０ｇ）とＤＭＡＰ（４．１ｇ）の混合物を２８℃で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮した後、トルエン（２００ｍＬ）に溶かした。この混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、四酢酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル（９２．０ｇ）を得た。
【０３５９】
工程２：ＤＣＭ（６００ｍＬ）中、四酢酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル（６０．０ｇ）の溶液に、０℃で、トリブロモホスフィン（２８．６ｍＬ）および水（２０．４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）で急冷した。この混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、三酢酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル（５８．０ｇ）を得た。
【０３６０】
工程３：酢酸（８８０ｍＬ）中、三酢酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル（５８．７ｇ）の溶液に、０℃で、水（１００ｍＬ）中、硫酸銅（ＩＩ）５Ｈ２Ｏ（１１．７ｇ）、および亜鉛（１１３ｇ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。濾過後、この混合物をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、二酢酸（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル（２８．０ｇ）を得た。
【０３６１】
工程４：メタノール中、二酢酸（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル（２３．０ｇ）の溶液を、Ｈキューブ（設定：２０℃、５０ｐｓｉ）および触媒としての１７．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化した。この混合物を濾過し、濃縮し、二酢酸（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル（１９．０ｇ）を得た。
【０３６２】
工程５：メタノール（１９０ｍＬ）中、二酢酸（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル（１９．０ｇ）とナトリウムメトキシド（２０．３ｇ）の混合物を１７℃で１８時間撹拌した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）で急冷した。この混合物を濃縮し、４５℃で３０分間、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で処理した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（８．０ｇ）を得た。
【０３６３】
工程６：ピリジン（９０ｍｌ）中、（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（８．７ｇ）の混合物に、０℃で、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１４．０ｇ）を加えた。この混合物を１５℃で８時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ水溶液（６Ｍ）で急冷した後、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（１１．０ｇ）を得た。
【０３６４】
工程７：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、ＤＡＳＴ（１０．９ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（４．５ｇ）の溶液を−３０℃で滴下した。この混合物を−３０℃で３０分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。この混合物をＭｅＯＨで急冷した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４で溶出）により精製し、４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（８５０ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS(ES+) m/z 275 (MH+)。
【０３６５】
工程８：４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（８００ｍｇ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（９２３ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６５ｍｇ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（７５０ｍｇ）を無色の油状物として得、これは１日後に固化した。MS(ES+) m/z 344 (MH+)。
【０３６６】
工程９：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ）とｍＣＰＢＡ（７５３ｍｇ）の混合物を１５℃で１２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＳＯ３溶液で急冷した。有機相をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５２０ｍｇ）を無色の油状物としてを得、これは１日後に固化した。MS(ES+) m/z 376 (MH+)。
【０３６７】
工程１０：１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（９ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ）の溶液を１００℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、この混合物をＮａＯＨ水溶液で中和した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１０６ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 310 (MH+)。
【０３６８】
中間体４２：（Ｒ）−６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化５７】
0006580598.tif 000059
【０３６９】
工程１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１．０ｇ）の氷水冷却（０℃）溶液に、ＴＥＡ（２．７ｍＬ）およびＭｓＣｌ（１．１ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃で３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した。得られた混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル（１．７ｇ）を得た。
【０３７０】
工程２：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（３．０ｇ）の溶液に、メタンスルホン酸（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル（１．７ｇ）およびＫ２ＣＯ３（２．０ｇ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．８ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 326 (MH+)。
【０３７１】
工程３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．８ｇ）の氷水冷却溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．７ｇ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷した。得られた混合物をＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．９ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 358 (MH+)。
【０３７２】
工程４：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．９ｇ）およびＭｅＩ（０．７ｍＬ）の乾燥氷エタノール冷却溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め、室温で３０分間撹拌した。反応が完了した後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。この混合物をＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 386 (MH+)。
【０３７３】
工程５：エタノール（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．０ｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶かし、クエン酸水溶液でｐＨ＝６まで酸性化した。この混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（２．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 404 (MH+)。
【０３７４】
工程６：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（２．０ｇ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．０６ｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。冷却後、ヒドラジン（０．８ｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）で精製し、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 442 (MNa+)。
【０３７５】
工程７：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く塩基性化し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（０．７ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 342 (MNa+)。
【０３７６】
中間体４３：（Ｓ）−６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化５８】
0006580598.tif 000060
【０３７７】
工程１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１．０ｇ）の氷水冷却（０℃）溶液に、ＴＥＡ（２．７ｍＬ）およびＭｓＣｌ（１．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル（１．５ｇ）を得た。
【０３７８】
工程２：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（２．６ｇ）の溶液に、メタンスルホン酸（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル（１．５ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．７ｇ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．５ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 326 (MH+)。
【０３７９】
工程３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．５ｇ）の氷水冷却溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．９ｇ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷した後、ＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．７ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 358 (MH+)。
【０３８０】
工程４：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．７ｇ）の乾燥氷エタノール冷却溶液に、ＭｅＩ（１．０ｍＬ）およびＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１６．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め、室温で３０分間撹拌した。反応が完了した後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した後、ＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．８ｇ）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。 MS(ES+) m/z 386 (MH+)。
【０３８１】
工程５：エタノール（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．８ｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．５ｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。この混合物を濃縮した後、残渣を水（５０ｍＬ）に溶かした。この混合物をクエン酸水溶液でｐＨ＝６まで酸性化した後、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（２．５ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 404 (MH+)。
【０３８２】
工程６：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（２．５ｇ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．９ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．０８ｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。冷却後、ヒドラジン（１．０ｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）で精製し、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 442 (MNa+)。
【０３８３】
工程７：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く塩基性化し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（０．５ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 342 (MNa+)。
【０３８４】
中間体４４：６−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−クロロフェノール
【化５９】
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【０３８５】
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（３．０ｇ）の溶液に、２−ヨードプロパン（２．１ｇ）を加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（イソプロピルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．５ｇ）を得た。
【０３８６】
工程２：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（イソプロピルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．５ｇ）の溶液に、１５℃で、ｍＣＰＢＡ（５．３ｇ）を加えた。この混合物を１５℃で４８時間撹拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液で急冷した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（イソプロピルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．６ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 316 (MH+)。
【０３８７】
工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（イソプロピルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．０ｇ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３１．７ｍＬ）を加えた。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（６．７４ｇ）を加えた。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＨＣｌ水溶液（１０％）で急冷した。この混合物をＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．８ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 330 (MH+)。
【０３８８】
工程４：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．７ｇ）の溶液に、６０℃で、濃ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）を加えた。この混合物をこの温度で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮した後、ＤＣＭに溶かした。ｐＨを約９に調整した。得られた混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡを用いた酸性条件）により精製し、標題化合物（４３０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 263 (MH+)。
【０３８９】
中間体４５：６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化６０】
0006580598.tif 000062
【０３９０】
工程１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２．０ｇ）の氷水冷却溶液に、ＴＥＡ（５．５ｍＬ）、次いで、ＭｓＣｌ（２．３ｍＬ）を滴下した。得られた混合物をゆっくり温め、室温で２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル（３．２ｇ）を加えた。
【０３９１】
工程２：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（４．５ｇ）およびメタンスルホン酸（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル（３．１ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（２．４ｇ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物を水に注ぎ、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 326 (MH+)。
【０３９２】
工程３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５．０ｇ）の氷水冷却溶液に、ｍＣＰＢＡ（９．５ｇ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め、室温で一晩撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．６ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 358 (MH+)。
【０３９３】
工程４：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．２ｇ）およびＭｅＩ（０．４ｍＬ）の冷却（−７０℃）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．４ｍＬ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め、室温で３０分間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．２ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 386 (MH+)。
【０３９４】
工程５：エタノール（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．２ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．６ｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液でｐＨ＝６まで酸性化した後、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（１．２ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 404 (MH+)。
【０３９５】
工程６：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（１．２ｇ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．０４ｇ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物にヒドラジン（０．５ｇ）を加えた。得られた混合物を５時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した後、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）により精製し、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 442 (MNa+)。
【０３９６】
工程７：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１．７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８まで塩基性化した後、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（０．６ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 320 (MH+)。
【０３９７】
中間体４６：６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化６１】
0006580598.tif 000063
【０３９８】
工程１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２．０ｇ）の氷水冷却（０℃）溶液に、ＴＥＡ（４．８ｍＬ）およびＭｓＣｌ（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した。この混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（３．０ｇ）を得た。
【０３９９】
工程２：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（３．３ｇ）の溶液に、メタンスルホン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（２．０ｇ）およびＫ２ＣＯ３（２．１ｇ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．４ｇ）を得た。
【０４００】
工程３：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．４ｇ）の氷水冷却溶液に、ｍＣＰＢＡ（４．９ｇ）を加えた。得られた混合物を温め、室温で一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で急冷したに後、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．３ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 372 (MH+)。
【０４０１】
工程４：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）およびＭｅＩ（０．７ｍＬ）の乾燥氷エタノール冷却溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め、室温で１時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 400 (MH+)。
【０４０２】
工程５：エタノール（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．０ｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液でｐＨ＝６まで酸性化した後、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（１．５ｇ）を得た。
【０４０３】
工程６：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（１．５ｇ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．０４ｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。冷却後、ヒドラジン（０．６ｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し続けた。得られた混合物  を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）により精製し、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 456 (MNa+)。
【０４０４】
工程７：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１．４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（０．５ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 356 (MNa+)。
【０４０５】
中間体４７：６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化６２】
0006580598.tif 000064
【０４０６】
工程１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、オキセタン−３−イルメタノール（０．９ｇ）の氷水冷却溶液に、ＴＥＡ（２．９ｍＬ）、次いで、ＭｓＣｌ（１．２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物をゆっくり温め、室温で２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸オキセタン−３−イルメチル（１．３ｇ）を得た。
【０４０７】
工程２：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（２．０ｇ）およびメタンスルホン酸オキセタン−３−イルメチル（１．３ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（１．０ｇ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物を水に注ぎ、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（オキセタン−３−イルメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．３ｇ）を得た。(ES+) m/z 312 (MH+)。
【０４０８】
工程３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（オキセタン−３−イルメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．３ｇ）の氷水冷却溶液に、ｍＣＰＢＡ（３．６ｇ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め、室温で一晩撹拌した。次に、この混合物をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−７：３で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 344 (MH+)。
【０４０９】
工程４：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ヨードメタン（０．４ｍＬ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．８ｇ）の乾燥氷エタノール冷却溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．３ｍＬ）を滴下した。得られた混合物をゆっくり温め、３時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．８ｇ）を得た。
【０４１０】
工程５：エタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６００ｍｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（３２３ｍｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した後、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（６００ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 390 (MH+)。
【０４１１】
工程６：ＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（４００ｍｇ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１２５ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。ヒドラジン（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−７：３で溶出）により精製し、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 428 (MNa+)。
【０４１２】
工程７：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（２−（オキセタン−３−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く塩基性化した。この混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム(solumn)クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝９：１から３：２で溶出）により精製し、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 306 (MH+)。
【０４１３】
中間体４８：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化６３】
0006580598.tif 000065
【０４１４】
工程１：ＤＭＦ（８０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（１１．０ｇ）の溶液に、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（９．０ｇ）およびＫ２ＣＯ３（２．９ｇ）を加えた。この混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＥＡ（２００ｍＬ）を加えた後、この混合物をブライン（３×１５０ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸エチル（１４．８ｇ）を白色固体として得た。
【０４１５】
工程２：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸エチル（１４．８ｇ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２０．６ｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３水溶液を加えた。有機相を分離した後、飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−３：２で溶出）により精製し、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロパン酸エチル（１０．３ｇ）を白色固体として得た。
【０４１６】
工程３：窒素雰囲気下、−５０℃で撹拌したＴＨＦ（１３０ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロパン酸エチル（５．０ｇ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、６４．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウムで急冷した後、ＥＡ（１５０ｍＬ）と水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、１５０ｍＬ）とで分液した。有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発せ、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール（４．５ｇ）を白色固体として得た。
【０４１７】
工程４：窒素雰囲気下、室温で撹拌したＤＣＭ（１００ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール（５．２ｇ）の溶液に、ピリジン（２．１ｍＬ）および無水ｔｒｉｆｌｉｃ（ＤＣＭ中１Ｍ、１９．４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発せ、トリフルオロメタンスルホン酸２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロピル（６．５ｇ）を白色固体として得た。
【０４１８】
工程５：−１５℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロピル（６．５ｇ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２７．２ｍＬ）を滴下した。この混合物を徐々に３０℃に温め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−１：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．４ｇ）を白色固体として得た。
【０４１９】
工程６：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．４ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を１１０℃で４時間還流した後、濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液のｐＨをＴＥＡで８に調整した。この混合物を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から１：４で溶出）により精製し、標題化合物（１．９ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 282 (MH+)。
【０４２０】
中間体４９：６−アミノ−３−クロロ−２−（（ジフルオロ（ピリジン−２−イル）メチル）スルホニル）フェノール
【化６４】
0006580598.tif 000066
【０４２１】
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１．８ｇ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（２．６ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．２ｇ）を加えた。この混合物を６０℃で３時間撹拌した後、氷水に注いだ。粗生成物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）により精製し２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ピリジン−２−イルメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．４ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 333 (MH+)。
【０４２２】
工程２：ＴＦＡ（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ピリジン−２−イルメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．４ｇ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷した後、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−１０：３）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．２ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 365 (MH+)。
【０４２３】
工程３：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）の溶液を−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２４．１ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を１．５時間撹拌し続けた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（３．８ｇ）を滴下した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、水で急冷した。得られた溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ジフルオロ（ピリジン−２−イル）メチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．８ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 401 (MH+)。
【０４２４】
工程４：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ジフルオロ（ピリジン−２−イル）メチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．８ｇ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌ溶液（８ｍＬ）を加えた。この混合物を１１０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をジオキサンとジエチルエーテルの混合物で洗浄し、標題合物（１．４ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 335 (MH+)。
【０４２５】
中間体５０：６−アミノ−３−クロロ−２−（（フルオロ（ピリジン−２−イル）メチル）スルホニル）フェノール
【化６５】
0006580598.tif 000067
【０４２６】
工程１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体４９、工程２、１．２ｇ）の溶液を−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（０．５ｇ）を滴下した。この混合物を１．５時間撹拌し続けた。Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（０．９ｇ）を滴下した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、水で急冷した。得られた溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、出発材料として２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３０５ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（フルオロ（ピリジン−２−イル）メチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．９ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 383 (MH+)。
【０４２７】
工程２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（フルオロ（ピリジン−２−イル）メチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（８ｍＬ）を加えた。この混合物を４時間１１０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（４５０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 317 (MH+)。
【０４２８】
中間体５１：６−アミノ−３−クロロ−２−（（６−メチル−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）スルホニル）フェノール
【化６６】
0006580598.tif 000068
【０４２９】
工程１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール（２．０ｇ）の氷水冷却溶液に、ＥＡ（４．９ｍＬ）、次いで、ＭｓＣｌ（２．０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物をゆっくり温め、室温で２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル（３．０ｇ）を得た。
【０４３０】
工程２：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（４．０ｇ）の溶液に、メタンスルホン酸２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル（２．９ｇ）および炭酸カリウム（２．１ｇ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、７−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルチオ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 338 (MH+)。
【０４３１】
工程３：０℃で撹拌したＤＣＭ（１００ｍＬ）中、７−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルチオ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５．０ｇ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（６．４ｇ）を少量ずつ加えた。この混合物をゆっくり温め、室温で一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で急冷した後、ＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）により精製し、７−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルスルホニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．６ｇ）を得た。
【０４３２】
工程４：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、７−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルスルホニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．１ｇ）およびＭｅＩ（０．３ｍＬ）の冷却（−７０℃）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め、室温で６０分間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（６−メチル−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 384 (MH+)。
【０４３３】
工程５：エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（６−メチル−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．５ｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液でｐＨ＝６まで酸性化した後、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（６−メチル−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（１．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 402 (MH+)。
【０４３４】
工程６：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（６−メチル−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（１．０ｇ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．０３ｇ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。ヒドラジン（０．４ｇ）を加えた。得られた混合物をさらに５時間撹拌した。次に、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）により精製し、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（６−メチル−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 418 (MH+)。
【０４３５】
工程７：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（６−メチル−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（０．４ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 318 (MH+)。
【０４３６】
中間体５２：６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スルホニル）フェノール
【化６７】
0006580598.tif 000069
【０４３７】
工程１：室温で、アセトニトリル（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（３．０ｇ）および炭酸カリウム（３．１ｇ）の溶液に、３−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．９ｇ）を加えた。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 326 (MH+)。
【０４３８】
工程２：０℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．６ｇ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．１ｇ）を加えた。この混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた溶液を、出発材料として２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３００ｍｇ）用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で急冷した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１から４：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．５ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 358 (MH+)。
【０４３９】
工程３：−７８℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ）およびヨードメタン（７９３ｍｇ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＦＡ中１Ｍ、１．７ｍＬ）を滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）で急冷した。得られた混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 372 (MH+)。
【０４４０】
工程４：室温で、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３５％、３ｍＬ）を加えた。この混合物を１２０℃で１２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をジオキサンとジエチルエーテルの混合物で洗浄し、標題化合物（２５０ｍｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 306 (MH+)。
【０４４１】
中間体５３：６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スルホニル）フェノール塩酸塩
【化６８】
0006580598.tif 000070
【０４４２】
工程１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ）の溶液に、氷浴中で、ＴＥＡ（１３．９ｍＬ）、次いで、ＭｓＣｌ（４．７ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．９ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 302 (MNa+)。
【０４４３】
工程２：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（１２．０ｇ）および４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．９ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（６．３ｇ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＥＡ（２００ｍＬ）を加えた。この溶液をブライン（４×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．３ｇ）を黄色の液体として得た。MS(ES+) m/z 369 (M-tBu+H+H+)。
【０４４４】
工程３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．３ｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（２０．４ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷した後、ＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をメタノール／Ｈ２Ｏ中での再結晶化により精製し、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 479 (MH+)。
【０４４５】
工程４：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ）およびＭｅＩ（０．６ｍＬ）の乾燥氷エタノール冷却溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．９ｍＬ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め、３時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−４０％ＥＡで溶出）により精製し、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 415 (M-tBu+H+H+)。
【０４４６】
工程５：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ）の氷水冷却溶液に、ＴＦＡ（４．４ｍＬ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め、室温で一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く急冷し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−メチルピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 371 (MH+)。
【０４４７】
工程６：ＤＣＭ（８ｍＬ）およびアセトニトリル（８ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−メチルピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．４ｇ）およびシクロブタノン（０．３ｍＬ）の溶液を１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７ｇ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で３日間撹拌した。ＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−４０％ＥＡで溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−シクロブチル−４−メチルピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．４ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 425 (MH+)。
【０４４８】
工程７：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−シクロブチル−４−メチルピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．４ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を２時間還流した後、濃縮し、標題化合物（０．４ｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 359 (MH+)。
【０４４９】
中間体５４：アミノ−３−クロロ−２−（（４−（２−フルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）フェノール
【化６９】
0006580598.tif 000071
【０４５０】
工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体３０、工程３、２．０ｇ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（１．１ｇ）の冷却（−７０℃）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．４ｍＬ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め、室温で３０分間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−（２−フルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．２ｇ）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。MS(ES+) m/z 404 (MH+)。
【０４５１】
工程２：エタノール（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−（２−フルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．２ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．１ｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液でｐＨ＝６まで酸性化し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、Ｎ−（４−クロロ−３−（（４−（２−フルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）ピバルアミド（２．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 444 (MNa+)。
【０４５２】
工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−クロロ−３−（（４−（２−フルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）ピバルアミド（２．０ｇ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．０６ｇ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈した。ヒドラジン（０．８ｇ）を加えた。得られた混合物をさらに５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えた。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）で精製し、（４−クロロ−３−（（４−（２−フルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 460 (MNa+)。
【０４５３】
工程４：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（４−クロロ−３−（（４−（２−フルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８まで塩基性化した。この混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（０．４ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 360 (MNa+)。
【０４５４】
中間体５５：６−アミノ−３−クロロ−２−（（４−（フルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）フェノール
【化７０】
0006580598.tif 000072
【０４５５】
工程１：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体３０、工程３、２．５ｇ）およびブロモクロロメタン（０．７ｍＬ）の乾燥氷エタノール冷却溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め、１時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ中１０−３０％ＥＡで溶出）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−（クロロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．６ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 406 (MH+)。
【０４５６】
工程２：ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−（クロロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．０ｇ）および酢酸カリウム（７．３ｇ）の混合物を１２０℃で３日間撹拌した。この混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、酢酸（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メエチル（１．３ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 430 (MH+)。
【０４５７】
工程３：メタノール（２５ｍＬ）中、酢酸（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル（１．０ｇ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３ｇ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０．９ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 388 (MH+)。
【０４５８】
工程４：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１．０ｇ）の乾燥氷エタノール冷却（−７０℃）溶液に、ＤＡＳＴ（２．７ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で８日間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注いだ。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−（フルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．３ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 390 (MH+)。
【０４５９】
工程５：エタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−（フルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２５０ｍｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１２８ｍｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液でｐＨ＝７まで酸性化し、ＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、Ｎ−（４−クロロ−３−（（４−（フルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）ピバルアミド（０．２ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 408 (MH+)。
【０４６０】
工程６：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−クロロ−３−（（４−（フルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）ピバルアミド（２２０ｍｇ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．３ｍＬ）およびＤＭＡＰ（６．６ｍｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。冷却後、ヒドラジン（８６ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）により精製し、（４−クロロ−３−（（４−（フルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 446 (MNa+)。
【０４６１】
工程７：ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（４−クロロ−３−（（４−（フルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く塩基性化した後、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 324 (MH+)。
【０４６２】
中間体５６：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−シクロブチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）スルホニル）フェノール塩酸塩
【０４６３】
【化７１】
0006580598.tif 000073
【０４６４】
工程１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（１３．９ｍＬ）を加え、次いで、氷浴中でＭｓＣｌ（４．７ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．９ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 302 (M+Na+)。
【０４６５】
工程２：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（１２．０ｇ）および４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．９ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（６．３ｇ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＥＡ（２００ｍＬ）を加えた。有機相をブライン（４×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．３ｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 369 (M-t-Bu+H+H+)。
【０４６６】
工程３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．３ｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（２０．４ｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷した後、ＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール／Ｈ２Ｏ中での再結晶化により精製し、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 479 (MNa+)。
【０４６７】
工程４：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ）の溶液に、−７８℃で、ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ、１２．３ｍＬ）を滴下した。１時間後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（４．１ｇ）の溶液を滴下した。この混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。次に、この混合物を水（０．５ｍＬ）の添加により急冷した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥＡとで分液した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−３：２で溶出）により精製し、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 475 (MH+)。
【０４６８】
工程５：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液の添加によりｐＨ約８に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．２ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 375 (MH+)。
【０４６９】
工程６：ＤＣＭ（８ｍＬ）およびアセトニトリル（８ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．５ｇ）およびシクロブタノン（０．３ｍＬ）の溶液を１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。ＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−３：２で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−シクロブチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．５ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 429 (MH+)。
【０４７０】
工程７：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−シクロブチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．５ｇ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１０Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２時間還流した。の混合物を濃縮し、標題化合物（４７０ｍｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 363 (MH+)。
【０４７１】
中間体５７：６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェノール
【化７２】
0006580598.tif 000074
【０４７２】
工程１：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体２９、工程３、０．８ｇ）およびＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ）の乾燥氷エタノール冷却（−７０℃）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、ゆっくり温めた。１時間撹拌した後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）で精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．８ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 362 (MH+)。
【０４７３】
工程２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．８ｇ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＮＨ３．Ｈ２Ｏ水溶液で塩基性化し、逆相クロマトグラフィー（酸性条件下）により精製した。回収した画分をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、標題化合物（０．３ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 296 (MH+)。
【０４７４】
中間体５８：６−アミノ−３−クロロ−２−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）フェノール
【化７３】
0006580598.tif 000075
【０４７５】
工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体３０、工程３、２．３ｇ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．４ｍＬ）を滴下した。１時間後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３．０ｇ）の溶液を滴下した。この混合物を周囲温度に温め、１時撹拌した。得られた混合物を水（０．５ｍＬ）の添加により急冷した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥＡとで分液した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０：１００−４０：６０で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．４ｇ）を白色固体としてを得た。MS(ES+) m/z 376 (MH+)。
【０４７６】
工程２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．４ｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３７％、１０ｍＬ）を加えた。１１０℃で一晩還流した後、この混合物を濃縮し、標題化合物（１．２ｇ）を灰色の固体として得た。MS(ES+) m/z 310 (MH+)。
【０４７７】
中間体５９：６−アミノ−３−クロロ−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル）フェノール
【化７４】
0006580598.tif 000076
【０４７８】
工程１：室温で撹拌した水（２ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中、シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタノール（中間体２８、工程３、１．０ｇ）の溶液に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（６．０ｍｇ）を加えた。次に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．９ｇ）を５分かけて加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。冷水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタノン（９００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 342 (MH+)。
【０４７９】
工程２：−１００℃に冷却した１，２−ジクロロエタン（１０ｒｎＬ）中、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタノン（８００ｍｇ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（０．９ｍＬ）を３０分かけて加えた。この混合物をこの温度で１時間撹拌した後、室温に温めた。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、砕氷（３０ｇ）および固体ＮａＨＣＯ３（５ｇ）の添加により急冷した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 364 (MH+)。
【０４８０】
工程３：硫酸（６５％、２ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ）の溶液を９０℃で４時間撹拌した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、移動相０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ、３０ｍＬ／分、１０％〜５５％、５分、５５〜５５％、６分、４０％〜９５％、１分、９５％〜９５％、１分）により精製し、標題化合物（３５０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 298 (MH+)。
【０４８１】
中間体６０：２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルスルホニル）−６−アミノ−３−クロロフェノール
【化７５】
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【０４８２】
工程１：エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、７−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルスルホニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体５１、工程３、１．０ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．５ｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液でｐＨ＝５まで酸性化した。この混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮しＮ−（３−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルスルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピバルアミド（１．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 388 (MH+)。
【０４８３】
工程２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（３−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルスルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピバルアミド（１．０ｇ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．０３ｇ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物にヒドラジン（０．４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−７：３で溶出）により精製し、（３−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルスルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 404 (MH+)。
【０４８４】
工程３：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（３−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルスルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 304 (MH+)。
【０４８５】
中間体６１：６−アミノ−３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スルホニル）フェノール
【化７６】
0006580598.tif 000078
【０４８６】
工程１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（２．０ｇ）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下、ＴＥＡ（４．０ｇ）および塩化メタンスルホニル（２．７ｇ）を加えた。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した。この混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（３．２ｇ）を褐色油状物として得た。
【０４８７】
工程２：室温で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（２．６ｇ）および炭酸カリウム（２．７ｇ）の溶液に、メタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（２．０ｇ）を加えた。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を、出発材料として２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（０．１ｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）を無色の油状物として得た。MS(ES+) m/z 326 (MH+)。
【０４８８】
工程３：０℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（８００ｍｇ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１５１３ｍｇ）を加えた。この混合物を２５℃で一晩撹拌した後、出発材料として２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１５０ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で急冷した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１から４：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（９００ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 310 (MH+)。
【０４８９】
工程４：室温で、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４００ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３５％、１ｍＬ）を加えた。この混合物を１２０℃で１２時間撹拌した後、出発材料として２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５０ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（機器：ｇｉｌｓｏｎ２８１、カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ、ＰＲＣ−ＯＤＳ、２０×２５０ｍｍ、１５μｍ、２本直列、移動相：ＡＣＮ、水（０．０５％ＴＦＡ）、流速：３０ｍＬ／分、検出波長（ｎｍ）：２１４／２５４、保持時間（分）：８．５分）により精製し、標題化合物（２００ｍｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 292 (MH+)。
【０４９０】
中間体６２：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）スルホニル）フェノール塩酸塩
【化７７】
0006580598.tif 000079
【０４９１】
工程１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、ピペリジン−４−オール（１．０ｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１．６ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．４ｇ）を加えた。この溶液を９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−オール溶液（ＤＭＦ中０．２Ｍ、５０ｍＬ）を得た。MS(ES+) m/z 184 (MH+)。
【０４９２】
工程２：１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−オールの溶液（ＤＭＦ中０．２Ｍ、５０ｍＬ）に、氷浴温度下で、ＴＥＡ（２．１ｍＬ）、次いで、ＭｓＣｌ（０．８ｍＬ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、メタンスルホン酸１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル（２．６ｇ）を黄色油状物としてを得た。MS(ES+) m/z 262 (MH+)。
【０４９３】
工程３：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、メタンスルホン酸１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル（２．６ｇ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（３．１ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ）を加えた。この混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＥＡ（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物をブラインで３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 407 (MH+)。
【０４９４】
工程４：０℃で撹拌したＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６．３ｇ）およびＴＦＡ（７ｍＬ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（３．５ｇ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮおよび水で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（７５１ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 439 (MH+)。
【０４９５】
工程５：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（７５１ｍｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を還流下で３時間撹拌した後、濃縮し、標題化合物（３２０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 373 (MH+)。
【０４９６】
中間体６３：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）スルホニル）フェノール
【化７８】
0006580598.tif 000080
【０４９７】
工程１：室温で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５６、工程３、１１００ｍｇ）の撹拌溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物をこの温度で２時間撹拌した。冷水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（ピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６５０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 357 (MH+)。
【０４９８】
工程２：室温で、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（ピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．３ｇ）および１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（０．２ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１ｇ）を加えた。この混合物を７０℃で１６時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２７０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 421 (MH+)。
【０４９９】
工程３：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．３ｇ）の溶液に、硫酸（６５％、０．０６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（１７０ｍｇ）を暗色固体として得た。MS(ES+) m/z 355 (MH+)。
【０５００】
中間体６４：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）スルホニル）フェノール−ｄ１塩酸塩
【化７９】
0006580598.tif 000081
【０５０１】
工程１：ＴＨＦ（４５ｍＬ）中、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５６、工程３、３．０ｇ）の溶液に、−７０℃で、ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ、１２．３ｍＬ）を滴下した。この混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。メタノール−ｄ４（０．９ｇ）を加えた。得られた混合物をさらに１時間撹拌し続けた。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−４０％ＥＡの勾配で溶出）により精製し、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ１（２．３ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 402 (M-tBu+H+H+)。
【０５０２】
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ１（２．３ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（ピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−ｄ１（１．８ｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 358 (MH+)。
【０５０３】
工程３：ＤＣＭ（８ｍＬ）およびアセトニトリル（８ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（ピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−ｄ１（０．４ｇ）およびシクロブタノン（０．３ｍＬ）の溶液を１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７ｇ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で３日間撹拌した。ＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−シクロブチル−４−メチルピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−ｄ１（０．５ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 412 (MH+)。
【０５０４】
工程４：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−ｄ１（０．５ｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（１０Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。この混合物を２時間還流した後、濃縮し、標題化合物（４７０ｍｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 346 (MH+)。
【０５０５】
中間体６５：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）スルホニル）フェノール塩酸塩
【化８０】
0006580598.tif 000082
【０５０６】
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５６、工程３、１．１ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）を加えた。この混合物のｐＨを飽和炭酸ナトリウム溶液で８に調整した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（ピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．９ｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 357 (MH+)。
【０５０７】
工程２：ＤＣＭ（８ｍＬ）およびアセトニトリル（８ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（ピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．４ｇ）およびシクロブタノン（０．３ｍＬ）の溶液を１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７ｇ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。  ＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４５０ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 411 (MH+)。
【０５０８】
工程３：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．５ｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（１０Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。この混合物を２時間還流した後、濃縮し、標題化合物（６３０ｍｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 345 (MH+)。
【０５０９】
中間体６６：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）スルホニル）フェノール
【化８１】
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【０５１０】
工程１：室温で、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（ピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体６５、工程１、０．３ｇ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．１ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１ｇ）を加えた。この混合物を３０℃で３時間撹拌した。この混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：０で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２３０ｍｇ）を淡黄色固体としてを得た。MS(ES+) m/z 403 (MH+)。
【０５１１】
工程２：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２２０ｍｇ）の溶液に、硫酸（６５％、０．０５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。水層をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（１２０ｍｇ）を暗色固体としてを得た。MS(ES+) m/z 337 (MH+)。
【０５１２】
中間体６７：６−アミノ−３−クロロ−２−（（オクタヒドロインドリジン−７−イル）スルホニル）フェノール，ＴＦＡ塩
【化８２】
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【０５１３】
工程１：０℃で、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中、４，４−ジエトキシブタン−１−アミン（１６．０ｇ）の撹拌溶液に、新たに蒸留したブト−３−エン−２−オン（９．０ｇ）を滴下した。この混合物を０℃で１時間維持した。アミンをＨＣｌ水溶液（２．５Ｍ、２５０ｍＬ）に抽出した。酸性水相を蒸気浴で２時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣を真空下で蒸留し（７０℃、２ｍｍＨｇ）、ヘキサヒドロインドリジン−７（１Ｈ）−オン（２．６ｇ）を無色の油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.33 (dd, J = 9.5, 7.6 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.53 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.40-2.18 (m, 5H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.60-1.47 (m, 1H)、 MS(ES+) m/z 140 (MH+)。
【０５１４】
工程２：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（１．２ｇ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ヘキサヒドロインドリジン−７（１Ｈ）−オン（２．６ｇ）の溶液を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。冷却後、過剰な試薬を水（０．３ｍＬ）の添加により分解した。この混合物を室温さらに１時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し。オクタヒドロインドリジン−７−オール（２．５ｇ）を淡黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 142 (MH+)。
【０５１５】
工程３：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、オクタヒドロインドリジン−７−オール（２．５ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（４．９ｍＬ）を加え、次いで、氷浴中でＭｓＣｌ（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、メタンスルホン酸オクタヒドロインドリジン−７−イル（３．７ｇ）を黄色油状物としてを得た。
【０５１６】
工程４：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、メタンスルホン酸オクタヒドロインドリジン−７−イル（３．６ｇ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（２．０ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（２．３ｇ）を加えた。この混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＥＡ（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物をブラインで３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１から１５：８５で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（オクタヒドロインドリジン−７−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．７ｇ）を黄色の粘稠な液体として得た。ＭS(ES+) m/z 365 (MH+)。
【０５１７】
工程５：メタノール（４ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（オクタヒドロインドリジン−７−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２００ｍｇ）およびＨ２Ｏ２（０．３ｍＬ）の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物（９ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物を飽和次亜硫酸ナトリウムで急冷し、ＥＡ（２５ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）とで分液した。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０−５０％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：０：１から１：１）により精製し、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（オクタヒドロインドリジン−７−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 415 (MH+)。
【０５１８】
工程６：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（オクタヒドロインドリジン−７−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（１５０ｍｇ）の溶液に、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃で一晩撹拌し、濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：０：１から１：１）により精製し、標題化合物（１４４ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 331 (MH+)。
【０５１９】
中間体６８：６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェノール
【化８３】
0006580598.tif 000085
【０５２０】
工程１：ＴＨＦ（６ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（６００ｍｇ）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１７４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（５０４ｍｇ）の溶液を室温で６時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２２０ｍｇ）を黄色ゲルとして得た。MS(ES+) m/z 347 (MH+)。
【０５２１】
工程２：ジオキサン（４ｍＬ）中、硫酸（６５％、１ｍＬ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２００ｍｇ）の溶液を９０℃で４時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 281 (MH+)。
【０５２２】
中間体６９：（Ｒ）−６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）フェノール
【化８４】
0006580598.tif 000086
【０５２３】
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（６００ｍｇ）、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（１７３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ）の溶液を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中、室温で６時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ）を油状物として得た。MS(ES+) m/z 361 (MH+)。
【０５２４】
工程２：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かした。濃硫酸（０．１ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃で一晩加熱して褐色溶液を得た。この混合物を室温に冷却し、真空で蒸発させた後、氷浴中、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ）でｐＨ＝１２まで処理した。この混合物をＥＡ（４×約５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２０ｍｇ）を油状物として得た。MS(ES+) m/z 295 (MH+)。
【０５２５】
中間体７０：６−アミノ−３−クロロ−２−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）フェノール
【化８５】
0006580598.tif 000087
【０５２６】
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＴＥＡ（０．８ｍＬ）および３，３−ジフルオロピロリジン（２１５ｍｇ）の溶液に、室温で、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（６１８ｍｇ）を少量ずつ加えた。この混合物を一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）により精製し２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２５３ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 379 (MH+)。
【０５２７】
工程２：硫酸（６５％、２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２５３ｍｇ）の溶液を９０℃で一晩撹拌した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ８、移動相０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ、３０ｍＬ／分）（１０％〜５５％、５分、５５〜５５％、６分、４０％〜９５％、１分、９５％〜９５％、１分）により精製し、標題化合物（１０８ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 313 (MH+)。
【０５２８】
中間体７１：１−（（３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−オール
【化８６】
0006580598.tif 000088
【０５２９】
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＴＥＡ（０．８ｍＬ）およびピペリジン−４−オール（２０３ｍｇ）の溶液に、室温で、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（６１８ｍｇ）を少量ずつ加えた。この混合物を一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製し１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）ピペリジン−４−オール（３００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 373 (MH+)。
【０５３０】
工程２：硫酸（６５％、２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）ピペリジン−４−オール（３００ｍｇ）の溶液を９０℃で一晩撹拌した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ８、移動相０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ、３０ｍＬ／分）（１０％〜５５％、５分、５５〜５５％、６分、４０％〜９５％、１分、９５％〜９５％、１分）により精製し、標題化合物（１５３ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 307 (MH+)。
【０５３１】
中間体７２：２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）−６−アミノ−３−クロロフェノール
【化８７】
0006580598.tif 000089
【０５３２】
工程１：窒素雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２４４ｍｇ）の混合物に、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６００ｍｇ）の溶液をゆっくり加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（１５６５ｍｇ）の溶液をゆっくり加えた。添加後、この混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、７５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５で溶出）により精製し、７−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．５ｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 390 (MH+)。
【０５３３】
工程２：７−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．３ｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶かした。濃硫酸（４．４ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に加熱した。冷却後、この混合物を、出発材料として７−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（２００ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。この混合物を氷浴中、炭酸ナトリウムでｐＨ＝８まで処理した。この混合物をＥＡ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３５０ｍｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 324 (MH+)。
【０５３４】
中間体７３：６−アミノ−３−クロロ−２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェノール
【化８８】
0006580598.tif 000090
【０５３５】
工程１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、ＴＥＡ（３０３ｍｇ）およびピペリジン（２０４ｍｇ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（６１６ｍｇ）を加えた。この混合物を４時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 357 (MH+)。
【０５３６】
工程２：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３００ｍｇ）の溶液に、硫酸（６５％、２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。水層をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（１５０ｍｇ）を暗色固体としてを得た。MS(ES+) m/z 291 (MH+)。
【０５３７】
中間体７４：６−アミノ−３−クロロ−２−（（（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェノール
【化８９】
0006580598.tif 000091
【０５３８】
工程１：−１００℃に冷却したＤＣＥ（３０ｒｎＬ）中、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．０ｇ）の撹拌溶液に、３０分かけてＤＡＳＴ（０．６ｍＬ）を加えた。この混合物をこの温度で１時間、次いで、室温で１６時間撹拌した。この混合物を砕氷（３０ｇ）および固体ＮａＨＣＯ３（５ｇ）の添加により急冷した。有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５２６ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.20 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 46.7, 9.4 Hz, 1H), 3.98-3.49 (m, 5H), 2.60-2.22 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 22.4, 10.7 Hz, 9H)。
【０５３９】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５２６ｍｇ）とＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中１Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）−メチル塩酸塩（４００ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.02 (s, 1H), 5.45 (dt, J = 52.4, 3.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67-3.42 (m, 2H), 2.45 (m, 1H)。
【０５４０】
工程３：４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）−メチル塩酸塩（３７０ｍｇ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ）および２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸（４２２ｍｇ）の溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）中、室温で１０分間撹拌した。次に、ビス（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（５１３ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）により精製し、１−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）−メチル（５７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 339 (MH+)。
【０５４１】
工程４：１−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）−メチル（６２０ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の溶液を、メタノール（４０ｍＬ）中、Ｈ２下、室温で一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した後、真空濃縮し、（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン（３００ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 173 (MH+)。
【０５４２】
工程５：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（５５ｍｇ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン（２５０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を７５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 145 (MH+)。
【０５４３】
工程６：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（１３８５ｍｇ）、（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（７００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ）の溶液をＴＨＦ（１５ｍＬ）中、室温で６時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４００ｍｇ）を褐色油状物として得た。MS(ES+) m/z 412 (MH+)。
【０５４４】
工程７：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１３０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かした。濃Ｈ２ＳＯ４（０．０２ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に加熱して褐色溶液を得た。この反応混合物を室温に冷却し、真空で蒸発させた。残渣を氷浴中、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ）でｐＨ＝１２まで処理した。得られた混合物をＥＡ（４×約５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（９６ｍｇ）を油状物として得た。MS(ES+) m/z 350 (MH+)。
【０５４５】
中間体７５：（Ｓ）−６−アミノ−３−クロロ−２−（（８ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）フェノール
【化９０】
0006580598.tif 000092
【０５４６】
工程１：メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ）の溶液に、二塩化硫黄（４．６ｇ）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチル塩酸塩（１．１ｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.56 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69-3.51 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 1H), 2.28-1.92 (m, 3H), 1.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H)、 MS(ES+) m/z 144 (MH+)。
【０５４７】
工程２：２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチル塩酸塩（８４０ｍｇ）、ＴＥＡ（２．３ｍＬ）および２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸（１４６７ｍｇ）の溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）中、室温で１０分間撹拌した。次に、ビス（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（１７８５ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）により精製し、１−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセチル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチル（１．３ｇ）を油状物としてを得た。MS(ES+) m/z 335 (MH+)。
【０５４８】
工程３：１−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセチル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチル（１．３ｇ）およびＰｄ／Ｃ（０．４０４ｇ）の溶液をメタノール（４６ｍＬ）中、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した後、真空濃縮し、（Ｓ）−８ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン（１．１ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 169 (MH+)。
【０５４９】
工程４：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（８１２ｍｇ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−８ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン（９００ｍｇ）を滴下した。得られた混合物を７５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、（Ｓ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（５８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 141 (MH+)。
【０５５０】
工程５：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（１３８５ｍｇ）、（Ｓ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（７００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ）の溶液をＴＨＦ（１５ｍＬ）中、室温で６時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（８ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４００ｍｇ）を褐色油状物として得た。MS(ES+) m/z 412 (MH+)。
【０５５１】
工程６：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（８ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３２０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶かした。濃Ｈ２ＳＯ４（０．０４ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に加熱して褐色溶液を得た。この反応混合物を室温に冷却し、真空で蒸発させた。残渣を氷浴中、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ）でｐＨ＝１２まで処理した。この混合物をＥＡ（４×約５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し標題化合物（２６０ｍｇ）を油状物として得た。MS(ES+) m/z 346 (MH+)。
【０５５２】
中間体７６：４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−ヒドロキシベンゾニトリル
【化９１】
0006580598.tif 000093
【０５５３】
工程１：この反応は、マイクロ波合成のために５つのバッチ（各６００ｍｇ）で行い、精製のために合わせた：ＮＭＰ（４ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体４４、工程３、０．６ｇ）とシアン化銅（Ｉ）（１．６ｇ）の混合物をマイクロ波内で、１８０℃にて９０分間撹拌した。冷却後、これらの５つのバッチを合わせ、ＥＡ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。濾過後、有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から７：３で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（ｔｅｒｔブチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニトリル（１．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 321 (MH+)。
【０５５４】
工程２：エタノール（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニトリル（１．０ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．３ｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液でｐＨ＝６まで酸性化し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）ピバルアミド（１．１ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 361 (MH+)。
【０５５５】
工程３：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）ピバルアミド（１．２ｇ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０４ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．６ｍＬ）を加えた。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。この混合物にヒドラジン．Ｈ２Ｏ（１．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜７：３で溶出）により精製し、（３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 355 (MH+)。
【０５５６】
工程４：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、（３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭを除去した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ＝８）で塩基性化し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（０．８ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 255 (MH+)。
【０５５７】
中間体７７：６−アミノ−３−クロロ−２−（（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）スルホニル）フェノール
【化９２】
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１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタノール（中間体２８、工程３、１．２ｇ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１．９ｍＬ）の混合物を１２０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８まで処理した後、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（０．７ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 278 (MH+)。
【０５５８】
中間体７８：６−アミノ−３−クロロ−２−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（ピロリジン−１−イル）シクロブチル）スルホニル）フェノール
【化９３】
0006580598.tif 000095
【０５５９】
工程１：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタノール（中間体２８、工程３、３．０ｇ）の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、ＴＥＡ（２．６ｇ）および塩化メタンスルホニル（１．２ｇ）を加えた。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル（２．６ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 422 (MH+)。
【０５６０】
工程２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、メタンスルホン酸シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル（２．４ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（１．６ｇ）およびピロリジン（０．５ｇ）を加えた。この混合物を８０℃で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えた。粗生成物をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（トランス−３−（ピロリジン−１−イル）シクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 397 (MH+)。
【０５６１】
工程３：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（トランス−３−（ピロリジン−１−イル）シクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）をジオキサン中ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を一晩１２０℃で撹拌した。溶媒を除去して粗生成物（１．５ｇ）を得、これを、出発材料として２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（トランス−３−（ピロリジン−１−イル）シクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．３ｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。この混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（６１４ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 331 (MH+)。
【０５６２】
中間体７９：６−アミノ−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）スルホニル）−３−クロロフェノール
【化９４】
0006580598.tif 000096
【０５６３】
工程１：メタノール（３ｍＬ）中、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１．０ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２ｇ）を加えた。この混合物を３０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（７５０ｍｇ）を得た。
【０５６４】
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（７５０ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（９５９ｍｇ）および塩化メタンスルホニル（６５２ｍｇ）を加えた。この混合物を５℃で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル（１．０ｇ）を得た。
【０５６５】
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（２７０ｍｇ）の溶液に、メタンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル（２６４ｍｇ）を加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、この混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルチオ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（３５０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 382 (MH+)。
【０５６６】
工程４：ＤＣＭ（４ｍＬ）中、７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルチオ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（２００ｍｇ）の溶液に、１５℃で、ｍＣＰＢＡ（２２６ｍｇ）を加えた。この混合物を１５℃で４８時間撹拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液で急冷した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルチオ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（２２０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 398 (MH+)。
【０５６７】
工程５：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（６．８ｇ）の溶液に、６０℃で、ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えた。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、ｐＨを約９に調整した。濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（（３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）スルホニル）シクロヘキサノン（３．２ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 304 (MH+)。
【０５６８】
工程６：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、４−（（３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）スルホニル）シクロヘキサノン（１．２ｇ）の溶液に、塩酸アゼチジン（１．８ｇ）を加えた。この混合物を３０℃で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ）を加えた。この混合物を３０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＳＦＣにより精製し、標題化合物（５６０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 345 (MH+)。
【０５６９】
中間体８０および１３１：６−アミノ−３−クロロ−２−（（トランス−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）スルホニル）フェノール，トリフルオロ酢酸塩および６−アミノ−３−クロロ−２−（（シス−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）スルホニル）フェノール，トリフルオロ酢酸塩
【化９５】
0006580598.tif 000097
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、４−（（３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）スルホニル）シクロヘキサノン（中間体７９、工程５、３．０ｇ）の溶液に、ピロリジン（０．７ｇ）を加えた。この混合物を３０℃で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．３ｇ）を加えた。この混合物を３０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー、ＳＦＣ、および分取ＨＰＬＣ（酸性条件）により精製し、６−アミノ−３−クロロ−２−（（トランス−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）スルホニル）フェノール，トリフルオロ酢酸塩（中間体８０、４６０ｍｇ）および６−アミノ−３−クロロ−２−（（シス−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）スルホニル）フェノール，トリフルオロ酢酸塩（中間体１３１、２０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 359 (MH+)。
【０５７０】
中間体８１：（Ｓ）−６−アミノ−３−クロロ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェノール
【化９６】
0006580598.tif 000098
【０５７１】
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（０．５ｇ）およびＴＥＡ（１．７ｍＬ）の溶液に、氷水浴下、ＭｓＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、メタンスルホン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１．０ｇ）を黄色油状物として得た。
【０５７２】
工程２：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、メタンスルホン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１．０ｇ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（１．３ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（１．５ｇ）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をブラインで３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾液を濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．７ｇ）を黄色の粘稠な液体として得た。MS(ES+) m/z 312 (MH+)。
【０５７３】
工程３：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．７ｇ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．７ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２ＳＯ３水溶液を加えた。有機相を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．９ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 344 (MH+)。
【０５７４】
工程４：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．９ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた。１１０℃で４時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮し、標題化合物（１．１ｇ）を淡褐色固体として得た。
【０５７５】
中間体８２：６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化９７】
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【０５７６】
工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（２．０ｇ）の溶液に、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．５ｇ）および炭酸カリウム（２．３ｇ）を加えた。この混合物を９５℃で１６時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＥＡと水とで分液した。有機層を乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．８ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 340 (MH+)。
【０５７７】
工程２：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．６ｇ）の溶液に、１５℃で、ｍＣＰＢＡ（３．３ｇ）を加えた。この混合物を１５℃で４８時間撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液で急冷した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．４ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 372 (MH+)。
【０５７８】
工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（７５０ｍｇ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．２Ｍ、１３．５ｍＬ）を加えた。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。ヨードメタン（２８６３ｍｇ）を加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌで急冷した。得られた混合物をＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（８００ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 400 (MH+)。
【０５７９】
工程４：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）の溶液に、１００℃で、ＨＣｌ水溶液（３７％、３ｍＬ）を加えた。この混合物をこの温度で６時間撹拌した。冷却後、ｐＨを約８に調整した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶かした。有機相を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性条件下）により精製し、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 356 (MNa+)。
【０５８０】
中間体８３：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１，１−ジフルオロエチル）スルホニル）フェノール
【化９８】
0006580598.tif 000100
【０５８１】
工程１：−７８℃で撹拌したアセトニトリル（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（６．０ｇ）および水酸化カリウム（１３．９ｇ）の溶液に、（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１１．９ｇ）を一度に加えた。この混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。ＥＡ（２００ｍＬ）を加えた。有機相を分離した。水相をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ジフルオロメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（７．２ｇ）を無色の油状物として得た。MS(ES+) m/z 292 (MH+)。
【０５８２】
工程２：０℃で、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ジフルオロメチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（７．２ｇ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１９．５ｇ）を加え、２時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていなかったので、さらなるｍＣＰＢＡ（１９．５ｇ）を追加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、Ｎａ２ＳＯ３水溶液を加えた。有機相を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−２：３で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．２ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 324 (MH+)。
【０５８３】
工程３：ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（２７ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．２ｇ）およびヨードメタン（４．２ｍＬ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１３．５ｍＬ）を加えた。この混合物を−５０℃で３０分間撹拌した。次に、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および１０％ＨＣｌ溶液で中和した。ＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を、出発材料として２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０−３：２で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１，１−ジフルオロエチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 338 (MH+)。
【０５８４】
工程４：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１，１−ジフルオロエチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を１１０℃で４時間還流した後、濃縮した。得られた残渣をＥＡ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液のｐＨをＴＥＡで８に調整した。この混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：４で溶出）により精製し、標題化合物（１．０ｇ）を淡褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 272 (MH+)。
【０５８５】
中間体８４：６−アミノ−３−クロロ−２−（（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）スルホニル）フェノール，トリフルオロ酢酸塩
【化９９】
0006580598.tif 000101
【０５８６】
工程１：メタノール（４００ｍＬ）およびＤＣＭ（８００ｍＬ）中、２−ブロモピリジン−３−オール（４０．０ｇ）の溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（ヘキサン中２Ｍ、２３０ｍＬ）を加えた。この混合物を１３℃で３時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに溶かした。この混合物を濾過し、濃縮し、２−ブロモ−３−メトキシピリジン（３５．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 188 (MH+)。
【０５８７】
工程２：濃硫酸（２ｍＬ）中、２−ブロモ−３−メトキシピリジン（０．１ｇ）の溶液に、硝酸（０．１ｇ）を加えた。この混合物を５５℃で３時間撹拌した。冷却後、この混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。この混合物を濾過した。固体を水で洗浄した後、ＤＣＭに再溶解させた。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロピリジン（６０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 233 (MH+)。
【０５８８】
工程３：メタノール（４００ｍＬ）およびＥＡ（１００ｍＬ）中、２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロピリジン（３３．０ｇ）の溶液に、酢酸カリウム（１５．３ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加えた。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で４８時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を真空濃縮し、５−メトキシピリジン−２−アミン（１６．０ｇ）を得た。
【０５８９】
工程４：メタノール（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、５−メトキシピリジン−２−アミン（１５．０ｇ）の溶液に、２−クロロアセトアルデヒド（２５．０ｇ）および重炭酸ナトリウム（１０．２ｇ）を加えた。この混合物を還流下で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＥＡとＮａＨＣＯ３水溶液とで分液した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１５．０ｇ）を得た。
【０５９０】
工程５：メタノール（２００ｍＬ）中、６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１５．０ｇ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．４ｇ）およびＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）を加えた。この混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下、６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を真空濃縮し、６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１６．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 153 (MH+)。
【０５９１】
工程６：６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．８ｇ）をＨＢｒ水溶液（４８％、１．４ｍＬ）に加えた。この混合物を１００℃で７２時間撹拌した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−オール（３．６ｇ）を得た。
【０５９２】
工程７：ＤＣＭ（５ｍＬ）中、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−オール（１００ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（１４６ｍｇ）および塩化メタンスルホニル（９９ｍｇ）を加えた。この混合物を５℃で１６時間撹拌した後、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル（１２５ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 217 (MH+)。
【０５９３】
工程８：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、メタンスルホン酸５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル（２．０ｇ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（２．２ｇ）および炭酸カリウム（２．６ｇ）を加えた。この混合物を９５℃で１６時間撹拌した後、濃縮した。得られた混合物をＥＡと水とで分液した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）チオ）フェニル）ピバルアミド（９５０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 380 (MH+)。
【０５９４】
工程９：空気中で撹拌したトルエン（５ｍＬ）中、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）チオ）フェニル）ピバルアミド（８００ｍｇ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４０１ｍｇ）を一度に加えた。この反応混合物を８５℃で２０時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＥＡに溶かした。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（８８０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 362 (MH+)。
【０５９５】
工程１０：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４００ｍｇ）の溶液に、３０℃で、ｍＣＰＢＡ（４７７ｍｇ）を加えた。この混合物を３０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液で急冷した。ｐＨを約１０に調整した。この混合物を水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２７０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 394 (MH+)。
【０５９６】
工程１１：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２７０ｍｇ）の溶液に、１００℃で、ＨＣｌ水溶液（３７％、２ｍＬ）を加えた。この混合物をこの温度で４時間撹拌した。冷却後、この混合物のｐＨを約８に調整した。得られた混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性条件下）により精製し、標題化合物（１７０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 328 (MH+)。
【０５９７】
中間体８５：６−アミノ−３−クロロ−２−（（オクタヒドロインドリジン−７−イル）スルホニル）フェノール塩酸塩
【化１００】
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【０５９８】
工程１：窒素雰囲気下、０℃で撹拌したジエチルエーテル（１２０ｍＬ）中、４，４−ジエトキシブタン−１−アミン（５０．０ｇ）の溶液に、ブト−３−エン−２−オン（２１．７ｇ）を滴下した。１時間撹拌した後、ＨＣｌ水溶液（３７％、１２７ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、この混合物を濃縮した。水を加えた。ｐＨを飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で８〜１０に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を蒸留し、ヘキサヒドロインドリジン−７（１Ｈ）−オン（１０．５ｇ）を無色の液体として得た。
【０５９９】
工程２：空気中、０℃で撹拌したメタノール（８０ｍＬ）中、ヘキサヒドロインドリジン−７（１Ｈ）−オン（１０．０ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．４ｇ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。水を加えた。この混合物をＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、オクタヒドロインドリジン−７−オール（８．２ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 142 (MH+)。
【０６００】
工程３：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、オクタヒドロインドリジン−７−オール（２．０ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）を加え、次いで、氷浴温度下でＭｓＣｌ（１．１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾液を濃縮し、メタンスルホン酸オクタヒドロインドリジン−７−イル（１．６ｇ）を黄色液体油状物として得た。MS(ES+) m/z 220 (MH+)。
【０６０１】
工程４：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、メタンスルホン酸オクタヒドロインドリジン−７−イル（３．１ｇ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（３．４ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（２．２ｇ）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＥＡ（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物をブラインで３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（０−１５％メトール(methol)／ＤＣＭで溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（オクタヒドロインドリジン−７−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．６ｇ）を黄色の粘稠な液体として得た。MS(ES+) m/z 365 (MH+)。
【０６０２】
工程５：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（オクタヒドロインドリジン−７−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．１ｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３７％、６ｍＬ）を加えた。この混合物を４時間還流した。この混合物を濃縮し、標題化合物（１０７ｍｇ）を淡褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 331 (MH+)。
【０６０３】
中間体８６：６−アミノ−３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）フェノール
【化１０１】
0006580598.tif 000103
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体３０、工程３、３．０ｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３７％、２０ｍＬ）を加えた。１１０℃で４時間還流した後、この混合物を濃縮し、標題化合物（３．２ｇ）を淡褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 292 (MH+)。
【０６０４】
中間体８７：６−アミノ−３−クロロ−２−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェノール
【化１０２】
0006580598.tif 000104
【０６０５】
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（６００ｍｇ）、３，３−ジフルオロアゼチジン（３６２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）の溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４９５ｍｇ）を油状物として得た。MS(ES+) m/z 365 (MH+)。
【０６０６】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３９５ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かした。濃硫酸（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に加熱して褐色溶液を得た。冷却後、この混合物を濃縮した後、氷浴中、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ）でｐＨ＝１２まで処理した。この混合物をＥＡ（４×約５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２５７ｍｇ）を油状物として得た。MS(ES+) m/z 299 (MH+)。
【０６０７】
中間体８８：６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェノール
【化１０３】
0006580598.tif 000105
【０６０８】
工程１：ＴＨＦ（６ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（６００ｍｇ）、塩酸３−フルオロアゼチジン（１７４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（５０３ｍｇ）の溶液を、室温で６時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５５０ｍｇ）を黄色ゲルとして得た。MS(ES+) m/z 347 (MH+)。
【０６０９】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４５０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）および水（７ｍＬ）に溶かした。濃硫酸（１．２ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に加熱して褐色溶液を得た。冷却後、この混合物を真空濃縮した。残渣を氷浴中、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ）でｐＨ＝１２まで処理した。得られた混合物をＥＡ（４×約５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３３３ｍｇ）を油状物として得た。MS(ES+) m/z 281 (MH+)。
【０６１０】
中間体８９：（Ｒ）−６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）フェノール
【化１０４】
0006580598.tif 000106
【０６１１】
工程１：ＴＨＦ（６ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（６００ｍｇ）、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（１７３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（５０３ｍｇ）の溶液を室温で６時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３４４ｍｇ）を油状物として得た。MS(ES+) m/z 361 (MH+)。
【０６１２】
工程２：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２９０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした。濃硫酸（０．８ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に加熱して褐色溶液を得た。冷却後、この混合物を真空濃縮した。残渣を氷浴中、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ）でｐＨ＝１２まで処理した。得られた混合物をＥＡ（４×約５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ）を油状物として得た。MS(ES+) m/z 295 (MH+)。
【０６１３】
中間体９０：６−アミノ−３−クロロ−２−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）フェノール
【化１０５】
0006580598.tif 000107
【０６１４】
工程１：ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（６１６ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）を加えた。冷却後、塩酸３，３−ジフルオロピロリジン（２８７ｍｇ）を２分かけて少量ずつ(potionwise)加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣(resiude)を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 379 (MH+)。
【０６１５】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４１０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした。濃硫酸（１．２ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に加熱して褐色溶液を得た。冷却後、この混合物を真空濃縮した。残渣を氷浴中、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ）でｐＨ＝１２まで処理した。この混合物をＥＡ（４×約５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 313 (MH+)。
【０６１６】
中間体９１：６−アミノ−３−クロロ−２−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）フェノール
【化１０６】
0006580598.tif 000108
【０６１７】
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（６１６ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）を加えた。０℃に冷却した後、塩酸４，４−ジフルオロピペリジン（３１５ｍｇ）を２分かけて少量ずつ(potionwise)加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 393 (MH+)。
【０６１８】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６２０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした。濃硫酸（１．７ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に加熱して褐色溶液を得た。冷却後、この混合物を真空濃縮した。残渣を氷浴中、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ）でｐＨ＝１２まで処理した。この混合物をＥＡ（３×約５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（５００ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 327 (MH+)。
【０６１９】
中間体９２：６−アミノ−３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノール
【化１０７】
0006580598.tif 000109
【０６２０】
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＴＥＡ（０．６ｍＬ）およびピロリジン（１４２ｍｇ）の溶液に、室温で、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（６１６ｍｇ）を少量ずつ加えた。この混合物を一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 343 (MH+)。
【０６２１】
工程２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５２０ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ（３７％、６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製し、標題化合物（２５０ｍｇ）を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.45-3.39 (m, 4H), 1.96-1.91 (m, 4H)、 MS(ES+) m/z  277 (MH+)。
【０６２２】
中間体９３：６−アミノ−３−クロロ−２−（（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）スルホニル）フェノール
【化１０８】
0006580598.tif 000110
【０６２３】
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＴＥＡ（０．７ｍＬ）および５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２００ｍｇ）の溶液に、室温で、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（５００ｍｇ）を少量ずつ加えた。この混合物を一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出により精製し）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５６２ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 395 (MH+)。
【０６２４】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５２０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌ溶液（２．４ｍＬ）を加えた。この混合物を３時間１００℃に加熱して褐色溶液を得た。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を氷浴中、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(solution)でｐＨ＝８まで処理した。この混合物をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３２０ｍｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 329 (MH+)。
【０６２５】
中間体９４：６−アミノ−３−クロロ−２−（モルホリノスルホニル）フェノール
【化１０９】
0006580598.tif 000111
【０６２６】
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）およびモルホリン（１１３ｍｇ）  の溶液に、室温で、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（４００ｍｇ）を少量ずつ加えた。この混合物を一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（モルホリノスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３７０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 359 (MH+)。
【０６２７】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（モルホリノスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５４０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした。濃硫酸（１．６ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に加熱して褐色溶液を得た。冷却後、この混合物を真空濃縮した。残渣を氷浴中、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ）でｐＨ＝１２まで処理した。この混合物をＥＡ（４×約５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 293 (MH+)。
【０６２８】
中間体９５：６−アミノ−３−クロロ−２−（（４−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）フェノール
【化１１０】
0006580598.tif 000112
【０６２９】
工程１：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体３０、工程３、０．８ｇ）およびヨードエタン（０．３ｍＬ）の乾燥氷エタノール冷却溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め、３時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した後、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．８ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 386 (MH+)。
【０６３０】
工程２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．８ｇ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０−４０％ＥＡで溶出）で精製し、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 342 (MNa+)。
【０６３１】
中間体９６：３−アミノ−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化１１１】
0006580598.tif 000113
【０６３２】
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（４００ｍｇ）、ＴＥＡ（２６３ｍｇ）およびジエチルアミン（１１４ｍｇ）の溶液をＴＨＦ（６ｍＬ）中、室温で６時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホンアミド（２６３ｍｇ）を油状物として得た。MS(ES+) m/z 345 (MH+)。
【０６３３】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホンアミド（３００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした。濃硫酸（０．８ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に加熱して褐色溶液を得た。冷却後、この反応混合物を真空濃縮した後、氷浴中、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ）でｐＨ＝１２まで処理した。この混合物をＥＡ（４×約５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１で溶出）により精製し、標題化合物（１９０ｍｇ）を白色油状物としてを得た。MS(ES+) m/z 279 (MH+)。
【０６３４】
中間体９７：（Ｓ）−６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化１１２】
0006580598.tif 000114
【０６３５】
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オール（５．４ｇ）およびＴＥＡ（１２．１ｇ）の溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（８．３ｇ）を加えた。この混合物を０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を水に注ぎ、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル（１０．８ｇ）を淡黄色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.86-4.90 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０６３６】
工程２：室温で、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（５．０ｇ）およびメタンスルホン酸（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル（３．２ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ）を加えた。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３０で溶出）により精製し、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．１ｇ）を淡黄色固体としてを得た。MS(ES+) m/z 314 (MH+)。
【０６３７】
工程３：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．０ｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（８．８ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製し、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．０ｇ）を無色の液体として得た。MS(ES+) m/z 346 (MH+)。
【０６３８】
工程４：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、硫酸水溶液（６５％、０．６ｍＬ）の溶液に、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。冷水（５０ｍＬ）を加えた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（１．１ｇ）を暗色固体として得た。MS(ES+) m/z 280 (MH+)。
【０６３９】
中間体９８：４−アミノ−２−（（２−フルオロプロパン−２−イル）スルホニル）−３−ヒドロキシベンゾニトリル
【化１１３】
0006580598.tif 000115
【０６４０】
工程１：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中、シアン化銅（Ｉ）（２．５ｇ）の懸濁液を２００℃に加熱した。ＮＭＰ（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−フルオロプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体２０、工程３、１．２ｇ）の溶液を加えた。得られた混合物を２００℃で２時間撹拌した。冷却後、この混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈した後、水酸化アンモニウム（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（（２−フルオロプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニトリル（２２０ｍｇ）を灰白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.54 (s, 8H)、 MS(ES+) m/z 342 (MNH4+)。
【０６４１】
工程２：エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（（２−フルオロプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニトリル（５１０ｍｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（１２６ｍｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液でｐＨ＝６まで酸性化し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、Ｎ−（４−シアノ−３−（（２−フルオロプロパン−２−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）ピバルアミド（５３０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 343 (MH+)。
【０６４２】
工程３：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、Ｎ−（４−シアノ−３−（（２−フルオロプロパン−２−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）ピバルアミド（３３０ｍｇ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１１．８ｍｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４２１ｍｇ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。冷却後、ヒドラジン．Ｈ２Ｏ（２４１ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−５０％ＥＡで溶出）により精製し、（４−シアノ−３−（（２−フルオロプロパン−２−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 359 (MH+)。
【０６４３】
工程４：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（４−シアノ−３−（（２−フルオロプロパン−２−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮後、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 259 (MH+)。
【０６４４】
中間体９９：６−アミノ−３−クロロ−２−（（シス−３−エトキシシクロブチル）スルホニル）フェノール
【化１１４】
0006580598.tif 000116
【０６４５】
工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタノール（中間体２８、工程３、５２０ｍｇ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（７３ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌した後、ヨードエタン（０．２ｍＬ）を加えた。この反応混合物をゆっくり温め、室温で３日間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した後、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１から３：２で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（シス−３−エトキシシクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１００ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 372 (MH+)。
【０６４６】
工程２：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（シス−３−エトキシシクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１００ｍｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。この溶液を室温に冷却し、逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮおよび水で溶出）により精製し、標題化合物（８０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 306 (MH+)。
【０６４７】
中間体１００：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化１１５】
0006580598.tif 000117
【０６４８】
工程１：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール（中間体１７、工程３、２．０ｇ）およびヨードエタン（１．８ｇ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．７ｇ）を加えた。この反応混合物を３０℃で４時間撹拌した後、でＭｅＯＨ（５ｍＬ）急冷した。得られた混合物を濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 374 (MH+)。
【０６４９】
工程２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（３７％、２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）の溶液を１００℃で４時間撹拌した。この混合物を濃縮した。ｐＨを８に調整した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（６２０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 308 (MH+)。
【０６５０】
中間体１０１：シス−６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）スルホニル）フェノール
【化１１６】
0006580598.tif 000118
【０６５１】
工程１：クロロホルム（３０ｍＬ）中、シクロペント−２−エノン（０．５ｇ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（１．３ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮａＯＨ水溶液（５％、２×２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、  ３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロペンタノン（１．４ｇ）を淡黄色ゲルとして得た。MS(ES+) m/z 324 (MH+)。
【０６５２】
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロペンタノン（１．４ｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（１．６ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製し(purified)、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロペンタノン（８００ｍｇ）を無色のゲルとして得た。MS(ES+) m/z 356 (MH+)。
【０６５３】
工程３：−７８℃で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロペンタノン（６．８ｇ）の溶液に、Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ、３４．４ｍＬ）をシリンジでゆっくり加えた。この混合物を窒素雰囲気下、−７８℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）を注意深く加えた。ｐＨを、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ）を加えて６に調整した。得られた混合物をＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：２で溶出）により精製し、トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロペンタノール（５．０ｇ）無色のゲルとして得た。MS(ES+) m/z 358 (MH+)。
【０６５４】
工程４：０℃で、ＴＨＦ中、トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロペンタノール（１．０ｇ）、イソインドリン−１，３−ジオン（０．５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．１ｇ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１．１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１で溶出）により精製し、２−（シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．１ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 487 (MH+)。
【０６５５】
工程５：２−（シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン（９００ｍｇ）を無水エタノール（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした後、ヒドラジン（水中９８％、６９ｍｇ）を注意深く加えた。次に、このフラスコを１８時間８０℃に加熱した。室温に冷めた際に、生じた固体を濾過した。濾液にＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１．９ｍＬ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（３×３ｍＬ）で洗浄し、シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロペンタンアミン塩酸塩（２７５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 357 (MH+)。
【０６５６】
工程６：０℃で、ＤＭＦ（８ｍＬ）中、シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロペンタンアミン塩酸塩（２６５ｍｇ）、酢酸（０．０４ｍＬ）およびホルムアルデヒド（０．５ｍＬ）の撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５７ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）で急冷した。この混合物をＥＡ（５×５５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０で溶出）により精製し、シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンアミン（８０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 385 (MH+)。
【０６５７】
工程７：シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンアミン（９１ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かした。濃硫酸（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に加熱した。室温に冷却した後、この混合物を真空濃縮した。氷浴中、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ）をｐＨ＝１２まで加えた。この混合物をＥＡ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（７７ｍｇ）を油状物として得た。MS(ES+) m/z 319 (MH+)。
【０６５８】
中間体１０２：（±）シス−６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）スルホニル）フェノール
【化１１７】
0006580598.tif 000119
【０６５９】
工程１：ホルムアルデヒド（２５．５ｍＬ）およびギ酸（２５．５ｍＬ）の予備冷却溶液に、（±）トランス−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１．２ｇ）を加えた。この溶液を一晩１００℃に加熱した。冷却後、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、５０ｍＬ）を加えた。次に、この溶液を濃縮して過剰なホルムアルデヒドおよびギ酸を除去した。残った固体をＥＡおよびエタノールから再結晶化させた。残渣をＮａＯＨ水溶液で処理し、エーテルで抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濃縮し、（±）トランス−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタノール（８７４ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.06 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.44-2.52 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.41-1.98 (m, 6H)、 MS(ES+) m/z 130 (MH+)。
【０６６０】
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（±）トランス−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタノール（８７４ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（０．８ｍＬ）を加えた。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。水を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸（±）トランス−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル（８８４ｍｇ）を赤褐色の粘稠な液体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.15 (dt, J = 7.4, 4.5 Hz, 1H), 2.87 (td, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 5.8 Hz, 9H), 2.16 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.67-1.73 (m, 1H), 1.47-1.56 (m, 1H)。
【０６６１】
工程３：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（８２４ｍｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８９ｍｇ）およびメタンスルホン酸（±）トランス−２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル（８８４ｍｇ）を加えた。この混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＥＡ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、移動相０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ、３０ｍＬ／分）（５％〜５０％、５分、５０〜５０％、１０分、５０％〜９５％、５分、９５％〜９５％、１分）により精製し、（±）シス−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンアミン（１．３ｇ）を黄色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.1, 4.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.98-2.19 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)、 MS(ES+) m/z 353 (MH+)。
【０６６２】
工程４：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（±）シス−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンアミン（３２０ｍｇ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（３１３ｍｇ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２０７ｍｇ）を加えた。この混合物を１８℃で２日間撹拌した。この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した。得られた混合物をＤＣＭ（３×４ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）により精製し、（±）シス−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンアミン（１４５ｍｇ）を紫色の油状物として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.24 (d, J = 19.5 Hz, 6H), 2.05 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.52 (s, 9H)、 MS(ES+) m/z 385 (MH+)。
【０６６３】
工程５：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中、（±）シス−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンアミン（１８０ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、４ｍＬ）を加えた。この混合物を１１０℃で４時間撹拌した後、濃縮した。ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝７まで加えた。得られた混合物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１３０ｍｇ）を褐色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.97-2.06 (m, 3H), 1.79 (d, J = 6.3 Hz, 3H)、 MS(ES+) m/z 319 (MH+)。
【０６６４】
中間体１０３：６−アミノ−３−クロロ−２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）スルホニル）フェノール
【化１１８】
0006580598.tif 000120
【０６６５】
工程１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサノール（３．０ｇ）およびＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．４ｍＬ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７ｇ）を桃色の固体として得た。MS(ES+) m/z 160 (M-t-Bu+H+H+)。
【０６６６】
工程２：０℃で、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ）およびＤＩＰＥＡ（６．１ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（２．４ｍＬ）をゆっくり加えた。この反応混合物をこの温度で１時間維持した。この溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）で急冷した。この混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メタンスルホン酸（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（８．４ｇ）を黄色固体としてを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.62 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.11 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (m, 2H)。
【０６６７】
工程３：室温で、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（３．１ｇ）およびメタンスルホン酸（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（３．７ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ）を加えた。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応溶液を、出発材料としてメタンスルホン酸（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（２９３ｍｇ）を用いた別のバッチと合わせた。合わせた混合物を氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２ｇ）を褐色油状物として得た。MS(ES+) m/z 383 (M-t-Bu+H+H+)。
【０６６８】
工程４：０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、（（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、ｍＣＰＢＡ（４．７ｇ）の溶液を１０分かけて加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。この反応混合物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 415 (M-t-Bu+H+H+)。
【０６６９】
工程５：０℃で、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、（（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（７．２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、出発材料として（（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。この混合物に氷水（６０ｍＬ）を加えた。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨを８に調整した。この混合物をＤＣＭ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：３０で溶出）により精製し、（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロヘキサンアミン（２．５ｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 371 (MH+)。
【０６７０】
工程６：０℃で、メタノール（４０ｍＬ）中、（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロヘキサンアミン（２．０ｇ）、酢酸（０．３ｍＬ）およびホルムアルデヒド（４．０ｍＬ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）で急冷した。この混合物を、出発材料として（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロヘキサンアミン（５００ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物をＥＡ（５×５５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０で溶出）により精製し、（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（１．８ｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 399 (MH+)。
【０６７１】
工程７：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（１．６ｇ）と濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。この混合物を、出発材料として（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（２００ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物を減圧下で濃縮した。この残渣に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥＡ（５×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０で溶出）により精製し、標題化合物（９００ｍｇ）を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.84 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.03 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.45 (m, 2H)、 MS(ES+) m/z 333 (MH+)。
【０６７２】
中間体１０４：６−アミノ−３−クロロ−２−（（トランス−３−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル）スルホニル）フェノール
【化１１９】
0006580598.tif 000121
【０６７３】
工程１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、３−オキソシクロブタンカルボン酸（１０．０ｇ）、ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１．１ｇ）およびＥＤＣ（２５．２ｇ）の混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この混合物を水（８×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−オキソシクロブタンカルボン酸メチル（１０．０ｇ）を得た。
【０６７４】
工程２：メタノール（３０ｍＬ）中、３−オキソシクロブタンカルボン酸メチル（５．０ｇ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１．５ｇ）を加えた。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で急冷した。この混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸シス−メチル（４．３ｇ）を得た。
【０６７５】
工程３：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸シス−メチル（４．３ｇ）およびＴＥＡ（９．２ｍＬ）の溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（４．５ｇ）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）で急冷した。水相をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロブタンカルボン酸シス−メチル（６．０ｇ）を得た。
【０６７６】
工程４：アセトニトリル（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（５．２ｇ）、３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロブタンカルボン酸シス−メチル（４．９ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．０ｇ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭＤＡＰにより精製し、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロブタンカルボン酸トランス−メチル（２．０ｇ）を得た。
【０６７７】
工程５：ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロブタンカルボン酸トランス−メチル（２．０ｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（２．９ｇ）を加えた。この反応物を２５℃で１８時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）で急冷した後、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２×１０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタンカルボン酸トランス−メチル（１．１ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 386 (MH+)。
【０６７８】
工程６：ＴＨＦ（８ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（７９ｍｇ）の混合物に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタンカルボン酸トランス−メチル（４００ｍｇ）の溶液を加えた。次に、この混合物を０℃、窒素雰囲気下で３０時間撹拌した。この反応混合物を水（３ｍＬ）で急冷した。有機相を濾過し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製し、（トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル）メタノール（３００ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 358 (MH+)。
【０６７９】
工程７：ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル）メタノール（２００ｍｇ）の溶液に、０℃で、デス・マーチン・ペルヨージナン（４７４ｍｇ）を加えた。この反応混合物を３０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタンカルバルデヒド（２００ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 356 (MH+)。
【０６８０】
工程８：ＤＣＭ（２ｍＬ）中、トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタンカルバルデヒド（２００ｍｇ）およびジメチルアミン（３０７ｍｇ）の混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３８ｍｇ）を加えた。この混合物を３０℃、空気中で２時間撹拌した。溶媒を除去し、１−（トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２００ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 385 (MH+)。
【０６８１】
工程９：１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、１−（トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２００ｍｇ）と濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。溶媒を除去した。ｐＨを８〜９に調整した。得られた混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（７０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 319 (MH+)。
【０６８２】
中間体１０５：６−アミノ−３−クロロ−２−（（（１ｓ，３ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル）スルホニル）フェノール
【化１２０】
0006580598.tif 000122
【０６８３】
工程１：エタノール（４５ｍＬ）中、（１ｒ，３ｒ）−３−（アミノメチル）シクロブタノール（９００ｍｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（３．９ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、出発材料として（１ｒ，３ｒ）−３−（アミノメチル）シクロブタノール（１００ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物を減圧下で濃縮し、真空で乾燥させ、（（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ）を無色の油状物として得た。MS(ES+) m/z 146 (M-t-Bu+H+H+)。
【０６８４】
工程２：０℃で、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、（（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ）およびＤＩＥＡ（２．３ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（０．９ｍＬ）をゆっくり加えた。添加後、この反応混合物をこの温度で１時間維持した。この溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）で急冷した。この混合物を、出発材料として（（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メタンスルホン酸（１ｒ，３ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロブチル（３．３ｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 224 (M-t-Bu+H+H+)。
【０６８５】
工程３：室温で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（２．６ｇ）およびメタンスルホン酸（１ｒ，３ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロブチル（３．０ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｇ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応溶液を出発材料としてメタンスルホン酸（１ｒ，３ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロブチル（３００ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、（（（１ｓ，３ｓ）−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロブチル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ）を褐色油状物として得た。MS(ES+) m/z 369 (M-t-Bu+H+H+)。
【０６８６】
工程４：０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、（（（１ｓ，３ｓ）−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロブチル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ）の撹拌溶液に、１０分かけて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、ｍＣＰＢＡ（３．７ｇ）の溶液を加えた。添加後、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびＮａ２ＣＯ３水溶液を加えた。この反応混合物を、出発材料として（（（１ｓ，３ｓ）−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロブチル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物をＤＣＭ（４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５で溶出）により精製し(purified)、（（（１ｓ，３ｓ）−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 401 (M-t-Bu+H+H+)。
【０６８７】
工程５：０℃で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（（（１ｓ，３ｓ）−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加えた。添加後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、出発材料として（（（１ｓ，３ｓ）−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物を減圧下で濃縮した。この残渣に氷水（１００ｍＬ）を加えた。ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを７〜８に調整した。この混合物をＥＡ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（（１ｓ，３ｓ）−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル）メタンアミン（２．０ｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 357 (MH+)。
【０６８８】
工程６：０℃で、メタノール（３０ｍＬ）中、（（１ｓ，３ｓ）−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル）メタンアミン（１．９ｇ）およびホルムアルデヒド（１．４ｍＬ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ）を少量ずつ加えた。添加後、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３で急冷した後、出発材料として（（１ｓ，３ｓ）−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル）メタンアミン（１５０ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物をＥＡ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２．２ｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 385 (MH+)。
【０６８９】
工程７：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２．２ｇ）と濃ＨＣｌ溶液（６ｍＬ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。冷却後、氷水（４０ｍＬ）を加えた。この混合物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることで８に調整した。この混合物をＥＡ（６×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール：ＤＣＭ＝１：１０で溶出）により精製し、標題化合物（３７５ｍｇ）を灰色の固体として得た。MS(ES+) m/z 319 (MH+)。
【０６９０】
中間体１０６：６−アミノ−３−クロロ−２−（（トランス−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）スルホニル）フェノール
【化１２１】
0006580598.tif 000123
【０６９１】
工程１：室温で、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、メタンスルホン酸シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル（中間体３６、工程１、２００ｍｇ）および塩化ジメチルアミン（７７ｍｇ）の溶液に、  炭酸カリウム（２６２ｍｇ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した後、出発材料としてメタンスルホン酸シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル（２００ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチを合わせた。合わせた混合物をでＥＡ（５０ｍＬ）希釈した。有機相を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンアミン（２５０ｍｇ）を褐色油状物として得た。MS(ES+) m/z 371 (MH+)。
【０６９２】
工程２：室温で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンアミン（５５０ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３５％、５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した後、出発材料としてトランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンアミン（４００ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かした。ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝８まで加えた。この混合物を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）により精製し、標題化合物（２２０ｍｇ）を黒色油状物として得た。MS(ES+) m/z 305 (MH+)。
【０６９３】
中間体１０７：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）フェノール，トリフルオロ酢酸塩
【化１２２】
0006580598.tif 000124
【０６９４】
工程１：室温で、アセトニトリル（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（２．６ｇ）および炭酸カリウム（４．１ｇ）の溶液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（１．６ｇ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１から１：１で溶出）により精製し、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１．５ｇ）を褐色油状物として得た。MS(ES+) m/z 313 (MH+)。
【０６９５】
工程２：０℃で、ＴＦＡ（１０ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（８００ｍｇ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％、１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応溶液を、出発材料として２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを用いた同じ反応の別の２つのバッチ（１００ｍｇおよび３００ｍｇ）と合わせた。合わせた混合物をＮａＯＨ水溶液（１０％）でｐＨ＝８まで急冷した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えた。この混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（５００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 345 (MH+)。
【０６９６】
工程３：−７８℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（５００ｍｇ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．４ｍＬ）を滴下した。１時間後、ヨードメタン（８２３ｍｇ）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）の添加により急冷した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１−アミン（４００ｍｇ）を褐色油状物として得た。MS(ES+) m/z 373 (MH+)。
【０６９７】
工程４：室温で、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１−アミン（３００ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３５％、２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１７０ｍｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 307 (MH+)。
【０６９８】
中間体１０８：６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−（ジメチルアミノ）−１，１−ジフルオロエチル）スルホニル）フェノール，トリフルオロ酢酸塩
【化１２３】
0006580598.tif 000125
【０６９９】
工程１：−７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．８ｇ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、７．０ｍＬ）を滴下した。１時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．８ｇ）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）の添加により急冷した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１で溶出）により精製し、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（６００ｍｇ）を褐色油状物として得た。MS(ES+) m/z 381 (MH+)。
【０７００】
工程２：室温で、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（６００ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３５％、３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した後、出発材料として２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（３００ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３９０ｍｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 307 (MH+)。
【０７０１】
中間体１０９：３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１２４】
0006580598.tif 000126
【０７０２】
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（２５０ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３ｍＬ）を加えた。０℃に冷却した後、塩酸ジメチルアミン（６６ｍｇ）を２分かけて少量ずつ(potionwise)加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣(resiude)を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホンアミド（１４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 317 (MH+)。
【０７０３】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホンアミド（１４０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かした。濃硫酸（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩１００℃に加熱して褐色溶液を得た。室温に冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮した後、氷浴中、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ）でｐＨ＝１０まで処理した。この混合物をＥＡ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（７３ｍｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 251 (MH+)。
【０７０４】
中間体１１０：６−アミノ−３−クロロ−２−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）スルホニル）フェノール，トリフルオロ酢酸塩
【化１２５】
0006580598.tif 000127
【０７０５】
工程１：エタノール（１００ｍＬ）中、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（５．０ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（１１．０ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮し、３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９．０ｇ）を得た。
【０７０６】
工程２：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９．０ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（１１．０ｍＬ）およびＭｓＣｌ（３．７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈した。この反応混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３−（（メチルスルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０ｇ）を得た。
【０７０７】
工程３：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（９．５ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．９ｇ）および３−（（メチルスルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０ｇ）を加えた。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。冷却後、水を加えた。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）により精製し、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．２ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 395 (M-t-Bu+H+H+)。
【０７０８】
工程４：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．２ｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（１２．７ｇ）を加えた。得られた混合物をゆっくり温め、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷した。この混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０−３０％ＥＡで溶出）により精製し、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 427 (M-t-Bu+H+H+)。
【０７０９】
工程５：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（８．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、７−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルスルホニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール，トリフルオロ酢酸塩（５．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 383 (MH+)。
【０７１０】
工程６：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、７−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルスルホニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール，トリフルオロ酢酸塩（５．０ｇ）、ホルムアルデヒド（２．８ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）の氷水冷却溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．３ｇ）を少量ずつ加えた。この反応混合物をゆっくり温め、室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．７ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 397 (MH+)。
【０７１１】
工程７：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．７ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（２．８ｍＬ）を加えた。この混合物を１１０℃で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（酸性条件）により精製し、標題化合物（１．７ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 331 (MH+)。
【０７１２】
中間体１１１：６−アミノ−３−クロロ−２−（（４−メチル−１−ｄ３−メチルピペリジン−４−イル）スルホニル）フェノール，トリフルオロ酢酸塩
【化１２６】
0006580598.tif 000128
【０７１３】
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−メチルピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体５３、工程５、０．８ｇ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸［ｄ３］メチル（中間体３１、工程１、０．６ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をエタノール／水（１：１、ｖ／ｖ）から再結晶化させ、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−ｄ３−メチル−メチルピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．４ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 388 (MH+)。
【０７１４】
工程２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−ｄ３−メチル−メチルピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．４ｇ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＮＨ３．Ｈ２Ｏ水溶液で塩基性化した後、逆相クロマトグラフィー（酸性条件）で精製し、標題化合物（１８０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 322 (MH+)。
【０７１５】
中間体１１２：６−アミノ−３−クロロ−２−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）スルホニル）フェノール，トリフルオロ酢酸塩
【化１２７】
0006580598.tif 000129
【０７１６】
工程１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ）およびＴＥＡ（２．２ｍＬ）の溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（１．１ｇ）を加えた。この混合物を２０℃で２時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で急冷した。この混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、２−（（メチルスルホニル）オキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ）を得た。
【０７１７】
工程２：アセトニトリル（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（２．２ｇ）、２−（（メチルスルホニル）オキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した後、濾過した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出）により精製し、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 409 (M-t-Bu+H+H+)。
【０７１８】
工程３：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（２．４ｇ）を加えた。この反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）で急冷した。得られた混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製し、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 441 (M-t-Bu+H+H+)。
【０７１９】
工程４：ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（２０ｍＬ）中、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、乾燥させ、７−（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルスルホニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩（１．４ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 397 (MH+)。
【０７２０】
工程５：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、７−（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルスルホニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩（１．０ｇ）とホルムアルデヒド（０．７ｍＬ）の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ）を１０℃で加えた。この反応混合物を、出発材料として７−（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルスルホニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩（２００ｍｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．３ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 411 (MH+)。
【０７２１】
工程６：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．３ｇ）の混合物。ＨＣｌ水溶液（３７％、６ｍＬ）を１２０℃で１８時間撹拌した後、濃縮した。ＴＥＡの添加によりｐＨを７〜８に調整した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（４２０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 345 (MH+)。
【０７２２】
中間体１１３：６−アミノ−３−クロロ−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェノール
【化１２８】
0006580598.tif 000130
【０７２３】
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＴＥＡ（０．８ｍＬ）および１−メチルピペラジン（２４１ｍｇ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（６１８ｍｇ）を室温で少量ずつ加えた。この混合物を４時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝５０：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５４０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 372 (MH+)。
【０７２４】
工程２：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ）の溶液に、硫酸水溶液（６５％、０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。冷却後、冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。水層をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（３１０ｍｇ）を暗色固体として得た。MS(ES+) m/z 306 (MH+)。
【０７２５】
中間体１１４：トランス−６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−メトキシシクロペンチル）スルホニル）フェノール
【化１２９】
0006580598.tif 000131
【０７２６】
工程１：ＤＭＦ（４ｍＬ）中、ＮａＨ（３３ｍｇ）の懸濁液に、０℃で、トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロペンタノール（中間体１０１、工程３、２００ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、０℃で、ヨードメタン（０．１ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製し、トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−メトキシシクロペンチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３０ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 372 (MH+)。
【０７２７】
工程２：トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−メトキシシクロペンチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌ溶液（０．３ｍＬ）を加えた。この混合物を４時間１００℃に加熱して褐色溶液を得た。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８まで処理した。この混合物をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し標題化合物（２５ｍｇ）を褐色ゲルとして得た。MS(ES+) m/z 306 (MH+)。
【０７２８】
中間体１１５：トランス−６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−メトキシシクロペンチル）スルホニル）フェノール
【化１３０】
0006580598.tif 000132
【０７２９】
工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中、トランス−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）シクロペンタノール（中間体３８、工程１、２２０ｍｇ）の懸濁液に、０℃で、ヨードメタン（０．１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。ＮａＨ（２９ｍｇ）を一度に加えた。この反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した後、室温に温め、一晩撹拌した。冷水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製し、トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−メトキシシクロペンチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２００ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 340 (MH+)。
【０７３０】
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−メトキシシクロペンチル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２２０ｍｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（３４９ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０ｍＬ）で急冷し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製し、トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−メトキシシクロペンチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２００ｍｇ）を無色のゲルとして得た。MS(ES+) m/z 372 (MH+)。
【０７３１】
工程３：トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−メトキシシクロペンチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌ溶液（２．０ｍＬ）を加えた。この混合物を４時間１００℃に加熱して褐色溶液を得た。冷却後、この混合物を氷浴中、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８まで処理した後、ＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１６０ｍｇ）を褐色ゲルとして得た。MS(ES+) m/z 306 (MH+)。
【０７３２】
中間体１１６：６−アミノ−３−クロロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）フェノール
【化１３１】
0006580598.tif 000133
工程１：アセトニトリル（５０ｍＬ）中、４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（中間体４１、工程６、５．０ｇ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール，ナトリウム塩（３．０ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４９６ｇ）の混合物を１００℃、窒素雰囲気下で６時間撹拌した。濾過後、この混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１．１ｇ）を得た。MS (ES+) m/z 342 (MH+)。
【０７３３】
工程２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（０．４ｇ）の混合物を１０℃、窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１．０ｇ）を加えた。２０分後、ヨードメタン（１．２ｇ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（９００ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 356 (MH+)。
【０７３４】
工程３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．１ｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（１．３ｇ）を加えた。この混合物を１０℃で１８時間撹拌した。濾過後、この混合物をＮａＨＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 388 (MH+)。
【０７３５】
工程４：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）の溶液を１００℃で４時間撹拌した後、濃縮した。ｐＨを８〜９に調整した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２２０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 322 (MH+)。
【０７３６】
中間体１１７：６−アミノ−３−クロロ−２−（（シス−３−メトキシシクロブチル）スルホニル）フェノール
【化１３２】
0006580598.tif 000134
【０７３７】
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、シス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブタノール（中間体２８、工程３、１．５ｇ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．２ｇ）を加えた。３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．４ｍＬ）を加えた。この反応混合物をゆっくり温め、室温で２時間撹拌した。完了した後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０−４０％ＥＡで溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（シス−３−メトキシシクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．７ｇ）を得た。
【０７３８】
工程２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（シス−３−メトキシシクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．７ｇ）と濃Ｈ２ＳＯ４溶液（１．０ｍＬ）の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（０．４ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 292 (MH+)。
【０７３９】
中間体１１８：（±）トランス−６−アミノ−３−クロロ−２−（（２−メトキシシクロヘキシル）スルホニル）フェノール
【化１３３】
0006580598.tif 000135
工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（±）トランス−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロヘキサノール（中間体３３、工程２、４００ｍｇ）の溶液に、０℃で、ヨードメタン（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。ＮａＨ（６９ｍｇ）を０℃で一度に加えた。得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製し、（±）トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−メトキシシクロヘキシル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１００ｍｇ）を淡黄色ゲルとして得た。MS(ES+) m/z 386 (MH+)。
【０７４０】
工程２：（±）トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（２−メトキシシクロヘキシル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌ溶液（８μＬ）を加えた。この混合物を２．５時間１００℃に加熱して褐色溶液を得た。冷却後、この混合物を減圧下で濃縮した後、氷浴中、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８まで処理した。この混合物をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（８０ｍｇ）を褐色ゲルとして得た。MS(ES+) m/z 320 (MH+)。
【０７４１】
中間体１１９：６−アミノ−３−クロロ−２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェノールおよび中間体１２０：６−アミノ−３−クロロ−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェノール
【化１３４】
0006580598.tif 000136
【０７４２】
工程１：０℃で撹拌したＤＭＦ（８ｍＬ）中、（３Ｓ）−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）チオ）テトラヒドロフラン−３−オール（中間体３４、工程６、６００ｍｇ）およびヨウ化メチル（０．３ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（７３ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。ＥＡ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（４Ｓ）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６２６ｍｇ）を液体油状物として得た。MS(ES+) m/z 342 (MH+)。
【０７４３】
工程２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（４Ｓ）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６２６ｍｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（６２６ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液(solution)およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷した。この混合物をＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３０−５０％ＥＡで溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（４Ｓ）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６８４ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 374 (MH+)。
【０７４４】
工程３：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（（４Ｓ）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３４２ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３６％、５１９ｍｇ）を加えた。１１０℃で一晩還流した後、この混合物を濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０−６０％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶出）により精製し、標題化合物（８６ｍｇ（中間体１１９）および１４０ｍｇ（中間体１２０））を白色固体として得た。中間体１１９：MS (ES+) m/z 308 (MH+)。中間体１２０：MS (ES+) m/z 308 (MH+)。
【０７４５】
中間体１２１：６−アミノ−３−クロロ−２−（（トランス−３−（メトキシメチル）シクロブチル）スルホニル）フェノール
【化１３５】
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工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中、ＮａＨ（２２ｍｇ）の混合物に、０℃で窒素雰囲気下、（トランス−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）シクロブチル）メタノール（中間体１０４、工程６、２００ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．０４ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、水（５ｍＬ）で急冷した。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（トランス−３−（メトキシメチル）シクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 372 (MH+)。
【０７４６】
工程２：１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（トランス−３−（メトキシメチル）シクロブチル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６０ｍｇ）とＨＣｌ水溶液（３７％、０．１ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。この混合物を濃縮した。ｐＨを８〜９に調整した。有機相を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）により精製し、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 306 (MH+)。
【０７４７】
中間体１２２：６−アミノ−３−クロロ−２−（（４−メトキシピペリジン−１−イル）スルホニル）フェノール
【化１３６】
0006580598.tif 000138
【０７４８】
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＴＥＡ（０．７ｍＬ）および４−メトキシピペリジン（１８７ｍｇ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（５００ｍｇ）を室温で少量ずつ加えた。この混合物を一晩撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−メトキシピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３１０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 387 (MH+)。
【０７４９】
工程２：水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−メトキシピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３９１ｍｇ）の溶液に、硫酸（１９８２ｍｇ）を加えた。この混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ８、移動相０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、３０ｍＬ／分）（１０％〜５５％、５分、５５〜５５％、６分、４０％〜９５％、１分、９５％〜９５％、１分）により精製し、標題化合物（２７２ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 321 (MH+)。
【０７５０】
中間体１２３：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化１３７】
0006580598.tif 000139
工程１：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、ＮａＨ（０．２ｇ）の混合物に、２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール（中間体１７、工程３、１．４ｇ）を加えた。１０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃、窒素雰囲気下で２時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で急冷した。この混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 360 (MH+)。
【０７５１】
工程２：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（９００ｍｇ）およびＨＣｌ水溶液（３７％、４．１ｍＬ）の溶液を１００℃で４時間撹拌した後、濃縮した。ｐＨを８に調整した後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、標題化合物（５００ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 294 (MH+)。
【０７５２】
中間体１２４：６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化１３８】
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工程１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、１−メトキシプロパン−２−オール（４．２ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（７．１ｇ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、塩化メタンスルホニル（６．９ｇ）を滴下した。この混合物をさらに１時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸１−メトキシプロパン−２−イル（４．０ｇ）を得た。
【０７５３】
工程２：室温で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（１．５ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．６ｇ）の溶液に、メタンスルホン酸１−メトキシプロパン−２−イル（１．０ｇ）を加えた。この混合物を８０℃で４時間撹拌した。冷却後、この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、その後、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．１ｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 314 (MH+)。
【０７５４】
工程３：０℃で、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．０ｇ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（４．７ｇ）を加えた。この混合物を２５℃で４時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷した。得られた混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から４：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．１ｇ）を黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 346 (MH+)。
【０７５５】
工程４：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、２５ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＰＥで洗浄し、標題化合物（５００ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 280 (MH+)。
【０７５６】
中間体１２５：６−アミノ−３−クロロ−２−（（４−メトキシ−２−メチルブタン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化１３９】
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工程１：アセトニトリル（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール（６．０ｇ）、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（４．８ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．４ｇ）の混合物を１００℃で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−メトキシプロピル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６．４ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 314 (MH+)。
【０７５７】
工程２：ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−メトキシプロピル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６．４ｇ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（１０．４ｇ）を加えた。この混合物を３０℃で１８時間撹拌した後、濾過した。Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機相をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−メトキシプロピル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５．２ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 346 (MH+)。
【０７５８】
工程３：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−メトキシプロピル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．３ｇ）の溶液に、−７０℃でＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、６２．２ｍＬ）を加えた。−７０℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（３．９ｍＬ）を加えた。この混合物を−７０℃で３０分間撹拌した後、水ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で急冷した。得られた混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−メトキシ−２−メチルブタン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 374 (MH+)。
【０７５９】
工程４：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−メトキシ−２−メチルブタン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）とＨＣｌ水溶液（３７％、５ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、出発材料として２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−メトキシ−２−メチルブタン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）を用いた同じ反応の別のバッチと合わせた。合わせた混合物のｐＨを８に調整した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２６０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 308 (MH+)。
【０７６０】
中間体１２６：６−アミノ−３−クロロ−２−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェノール
【化１４０】
0006580598.tif 000142
工程１：アセトニトリル（５０ｍＬ）中、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ）の溶液をＫ２ＣＯ３（４．５ｇ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．６ｇ）で処理した。この混合物を１８時間８０℃に加熱した。冷却後、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出）により精製し、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ）を無色の油状物として得た。MS(ES+) m/z 245 (MH+)。
【０７６１】
工程２：４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２４ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。エタノールを加えた。溶媒を蒸発させた。エタノールおよびエーテルを加えた。固体を濾取し、１−（２−メトキシエチル）ピペラジン塩酸塩（１．８ｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.82 (s, 1H), 9.90 (s, 2H), 3.72-3.76 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.32-3.50 (m, 8H), 3.29 (s, 3H)、 MS(ES+) m/z 145 (MH+)。
【０７６２】
工程３：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（６００ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（０．８ｍＬ）を加えた。０℃に冷却した後、１−（２−メトキシエチル）ピペラジン塩酸塩（５２８ｍｇ）を２分かけて少量ずつ(potionwise)加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣(resiude)を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２で溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４６５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 416 (MH+)。
【０７６３】
工程４：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４６５ｍｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ溶液（２．０ｍＬ）を加えた。この混合物を３時間１００℃に加熱して褐色溶液を得た。冷却後、この混合物を減圧下で濃縮し、その後、氷浴中、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８まで処理した。得られた混合物をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮しを得た。標題化合物（４００ｍｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 350 (MH+)。
【０７６４】
中間体１２６：６−アミノ−３−クロロ−２−（オキセタン−３−イルスルホニル）フェノール
【化１４１】
0006580598.tif 000143
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、オキセタン−３−オン（１．２ｇ）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（０．８ｇ）を加えた。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した後、水ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で急冷した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で一晩乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、オキセタン−３−オール（１．０ｇ）を得た。
【０７６５】
工程２：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、オキセタン−３−オール（１．０ｇ）の氷水冷却溶液に、ＴＥＡ（３．８ｍＬ）を加えた。次に、ＭｓＣｌ（１．６ｍＬ）を滴下した。得られた混合物をゆっくり温め、室温で２時間撹拌した。次に、この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸オキセタン−３−イル（１．２ｇ）を得た。
【０７６６】
工程３：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（２．０ｇ）およびメタンスルホン酸オキセタン−３−イル（１．２ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物を水に注ぎ、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（オキセタン−３−イルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）を得た。MS (ES+) m/z 298 (MH+)。
【０７６７】
工程４：ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（オキセタン−３−イルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１０．０ｇ）の氷水冷却溶液に、ｍＣＰＢＡ（１５．９ｇ）を加えた。添加後、この混合物をゆっくり温め、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷した。得られた混合物をＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）で精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（オキセタン−３−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（７．７ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 330 (MH+)。
【０７６８】
工程５：１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（オキセタン−３−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．３ｇ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（３．７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８まで塩基性化し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１．６ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 264 (MH+)。
【０７６９】
中間体１２７：６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）スルホニル）フェノール
【化１４２】
0006580598.tif 000144
工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（オキセタン−３−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体１２６、工程４、１．５ｇ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ｎ−ヘキサン中１．０Ｍ、９．１ｍＬ）を滴下した。１時間後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、ヨウ化メチル（０．４ｍＬ）の溶液を滴下した。この混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。得られた混合物を水（０．５ｍＬ）で急冷した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥＡとで分液した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０−３０％ＥＡで溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２００ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 344 (MH+)。
【０７７０】
工程２：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．２ｇ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．３ｍＬ）を滴下した。この混合物を１２０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（７０ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 278 (MH+)。
【０７７１】
中間体１２８：６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）スルホニル）フェノール
【化１４３】
0006580598.tif 000145
【０７７２】
工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（オキセタン−３−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体１２６、工程４、１．５ｇ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ｎ−ヘキサン中１．０Ｍ、９．１ｍＬ）を滴下した。１時間後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．４ｇ）の溶液を滴下した。この混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。この混合物を水（０．５ｍＬ）で急冷し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥＡとで分液した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０−３０％ＥＡで溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．５ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z 348 (MH+)。
【０７７３】
工程２：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．５ｇ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．８ｍＬ）を加えた。この混合物を１２０℃で一晩撹拌した後、濃縮した。得られた混合物をＮＨ３．Ｈ２Ｏ水溶液で塩基性化した後、逆相クロマトグラフィー（酸性条件）により精製し、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
【０７７４】
中間体１２９：６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−（ｄ３−メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェノール
【化１４４】
0006580598.tif 000146
【０７７５】
工程１：ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨＭＰＡ（１３．５ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体２９、工程３、１．５ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸［ｄ３］−メチル（中間体３１、工程１、１．２ｇ）の乾燥氷エタノール冷却溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、３．３ｍＬ）を滴下した。１０分間撹拌した後、この混合物を低温にて、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した後、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）により精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−（ｄ３−メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 361 (MH+)。
【０７７６】
工程２：エタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−（ｄ３−メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．５ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．４ｇ）を加えた。この混合物を６０℃で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶かし、クエン酸水溶液でｐＨ＝６まで酸性化し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（３−（ｄ３−メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（２．５ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 379 (MH+)。
【０７７７】
工程３：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（３−（ｄ３−メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）ピバルアミド（２．５ｇ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０８ｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（３．１ｍＬ）を加えた。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。ヒドラジン．Ｈ２Ｏ（１．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−３０％ＥＡで溶出）により精製し、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（３−（ｄ３−メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 417 (MNa+)。
【０７７８】
工程４：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（３−（ｄ３−メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２．７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く急冷した。溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１．０ｇ）を得た。MS(ES+) m/z 295 (MH+)。 
【０７７９】
中間体１３０：（Ｓ）−６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）スルホニル）フェノール
【化１４５】
0006580598.tif 000147
【０７８０】
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（５．４ｇ）およびＴＥＡ（１２．１ｇ）の溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（８．３ｇ）を加えた。この混合物０℃で４時間を撹拌した。溶液水に注ぎ、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、メタンスルホン酸（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル（１０．６ｇ）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.87-4.90 (m, 1H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.39 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.05 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.39 (dd, J = 6.5, 1.5 Hz, 3H)。
【０７８１】
工程２：室温で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（５．０ｇ）およびメタンスルホン（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル（３．２ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ）を加えた。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。溶液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１で溶出）により精製し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．０ｇ）を淡黄色の液体として得た。MS(ES+) m/z 314 (MH+)。
【０７８２】
工程３：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．０ｇ）の溶液に、０℃で、３−フロロベンゾペルオキソ酸(hlorobenzoperoxoic acid)（８．８ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．０ｇ）を無色の液体として得た。MS(ES+) m/z 346 (MH+)。 
【０７８３】
工程４：１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中、硫酸（０．５ｍＬ）の溶液に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．０ｇ）を加え、得られた混合物を１００℃で１時間  撹拌した。冷水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（１．０ｇ）を暗色固体として得た。MS(ES+) m/z 280 (MH+)。
【０７８４】
補助化合物／化合物
方法１：
化合物１：１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）フェニル）−３−（シクロペント−２−エン−１−イル）尿素
【化１４６】
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ピリジン（５ｍＬ）中、６−アミノ−３−クロロ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）フェノール（中間体１２、１２０ｍｇ）の溶液に、新鮮な３−イソシアナトシクロペント−１−エン溶液（中間体４、トルエン中０．０８Ｍ、５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をエタノール（１０ｍＬ）で急冷し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（酸性条件）で精製し、標題化合物（３０ｍｇ）を得た、 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (br. s., 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.89-5.96 (m, 1H), 5.66-5.75 (m, 1H), 4.64-4.74 (m, 1H), 2.16-2.45 (m, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.43-1.57 (m, 1H)、 MS(ES+) m/z 427 (MH+)。
【０７８５】
方法２：
化合物１７：１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−（３−フルオロ−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素
【化１４７】
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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−フルオロ−３−イソシアナト−２−メチルシクロペント−１−エン（中間体７、６３ｍｇ）の溶液に、０℃で、６−アミノ−３−クロロ−２−（イソプロピルスルホニル）フェノール（中間体２１、１１１ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ８、移動相０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ、３０ｍＬ／分）（１０％〜４０％、５分、４０〜４０％、６分、４０％〜９５％、１分、９５％〜９５％、１分）により精製し、標題化合物（４．５ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (s, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.32 (t, J = 14.6 Hz, 3H), 1.54 (s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H)、 MS(ES+) m/z 391 (MH+)。
【０７８６】
方法３：
化合物１０７：１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）フェニル）−３−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素
【化１４８】
0006580598.tif 000150
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２−メチルシクロペント−２−エナミン二塩酸塩（中間体３、工程３、４００ｍｇ）およびピリジン（０．６ｍＬ）の溶液に、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（３９１ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解させた。上記の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中、ピリジン（０．６ｍＬ）および６−アミノ−３−クロロ−２−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）フェノール（中間体３０、３５０ｍｇ）の溶液に加えた。８０℃で２日間撹拌した後、この混合物を濃縮し、ＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（１６ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.29 (br. s., 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.50 (br. s., 1H), 4.47-4.60 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.10-2.35 (m, 3H), 2.04 (td, J = 12.4, 5.0 Hz, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.43-1.62 (m, 6H)、 MS(ES+) m/z 429 (MH+)。
【０７８７】
方法４：
化合物４５：（±）−トランス−１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素
【化１４９】
0006580598.tif 000151
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、（±）−トランス−６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）スルホニル）フェノール（中間体３２、１００ｍｇ）の溶液に、０℃で、（Ｒ）−５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エン（中間体２、８０ｍｇ）およびピリジン（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で７２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＭＤＡＰ（０．０１％ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＯＨで溶出）により精製し、標題化合物（３４ｍｇ）を灰色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 18.7, 8.6 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 2.38-1.92 (m, 5H), 1.81-1.72 (m, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.64-1.45 (m, 2H)、 MS(ES+) m/z 415 (MH+)。
【０７８８】
方法５：
化合物５３：１−（４−クロロ−３−（（（１Ｓ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素
【化１５０】
0006580598.tif 000152
ピリジン（３ｍＬ）中、（Ｒ）−５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エン（中間体２、５８ｍｇ）の溶液に、０℃で、６−アミノ−３−クロロ−２−（（（１Ｓ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−イル）スルホニル）フェノール（中間体４０、１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相０．０１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、５０ｍＬ／分）（１０％〜４０％、６分、４０％〜６０％、６分、６０％〜９５％、３分、９５％〜９５％、３分）により精製して粗生成物（１１０ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣ（移動相０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、５０ｍＬ／分）（１０％〜４０％、６分、４０％〜６０％、６分、６０％〜９５％、３分、９５％〜９５％、３分）により再び精製し、標題化合物（３．８ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59-8.26 (m, 2H), 6.18-6.58 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.56-4.00 (m, 4H), 2.10-2.31 (m, 5H), 1.70-2.04 (m, 5H), 1.64 (s, 3H), 1.39-1.59 (m, 2H)、 MS(ES+) m/z 440 (MH+)。
【０７８９】
以下の化合物（表１参照）は、示されている出発材料から上記化合物に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
【０７９０】
【表２】
0006580598.tif 000153
0006580598.tif 000154
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【０７９１】
化合物１９１：（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素
【化１５１】
0006580598.tif 000190
ピリジン（２０ｍＬ）中、４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−ヒドロキシベンゾニトリル（中間体７６、４５０ｍｇ）の溶液に、トルエン（２０ｍＬ）中、新鮮な（Ｒ）−５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エン（中間体２、３２７ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）で急冷し、濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（酸性条件）で精製し、（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（１２０ｍｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.13 (br. s., 1H), 8.51-8.64 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.11-2.37 (m, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.30-1.46 (m, 9H)、 MS(ES+) m/z 378 (MH+)。
【０７９２】
化合物１９２：１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（トランス−３−（ピロリジン−１−イル）シクロブチル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素，トリフルオロ酢酸塩
【化１５２】
0006580598.tif 000191
ピリジン（５ｍＬ）中、６−アミノ−３−クロロ−２−（（トランス−３−（ピロリジン−１−イル）シクロブチル）スルホニル）フェノール（中間体７８、８０ｍｇ）の溶液に、トルエン（５ｍＬ）中、（Ｒ）−５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エン（中間体２、７４ｍｇ）溶液を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（８ｍＬ）に再溶解させ、ＭＤＡＰにより精製し、トリフルオロ酢酸塩としての１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（トランス−３−（ピロリジン−１−イル）シクロブチル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素を（２１ｍｇ）白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.44 (br. s., 2H), 8.28 (br. s., 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.49-4.62 (m, 2H), 4.02 (quin, J = 7.5 Hz, 1H), 2.82-3.23 (m, 2H), 2.64-2.80 (m, 5H), 2.11-2.36 (m, 3H), 1.80-2.08 (m, 4H), 1.67 (s, 3H), 1.45-1.64 (m, 1H)、 MS(ES+) m/z 454 (MH+)。
【０７９３】
化合物１９３：１−（４−クロロ−３−（（トランス−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素，トリフルオロ酢酸塩
【化１５３】
0006580598.tif 000192
ピリジン（５ｍＬ）中、６−アミノ−３−クロロ−２−（（トランス−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）スルホニル）フェノール（中間体１０６、１００ｍｇ）の溶液に、トルエン（５ｍＬ）中、新鮮な（Ｒ）−５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エン（中間体２、４０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水（５ｍＬ）で急冷した。溶媒を除去した。残渣をＭＤＡＰ（酸性条件）により精製し、トリフルオロ酢酸塩としての１−（４−クロロ−３−（（トランス−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（４０ｍｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.46 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-7.17 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.50-4.58 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 3.98 (quin, J = 7.9 Hz, 1H), 2.62-2.82 (m, 10H), 2.11-2.36 (m, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.49-1.59 (m, 1H)、 MS(ES+) m/z 428 (MH+)。
【０７９４】
化合物１９４：（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（（１，１−ジフルオロエチル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素
【化１５４】
0006580598.tif 000193
ピリジン（５ｍＬ）中、６−アミノ−３−クロロ−２−（（１，１−ジフルオロエチル）スルホニル）フェノール（中間体８３、８４ｍｇ）の溶液に、（Ｒ）−５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エン（中間体２、トルエン中０．１５Ｍ、４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、ＭＤＡＰにより精製し、（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（（１，１−ジフルオロエチル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（１５ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.53 (br. s., 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.44-4.62 (m, 1H), 2.23-2.36 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.09 (t, J = 19.2 Hz, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.47-1.59 (m, 1H)、 MS(ES+) m/z 395 (MH+)。
【０７９５】
化合物１９５：１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素
【化１５５】
0006580598.tif 000194
および化合物１９６：１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素
【化１５６】
0006580598.tif 000195
ピリジン（２０ｍＬ）中、６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェノール（中間体２９、３０００ｍｇ）の溶液に、（Ｒ）−５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エン（中間体２、２２７９ｍｇ）を加えた。得られた混合物を４０℃で１２時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（４．１ｇ）を暗色固体として得た。この化合物の一部（３．０ｇ）をＳＦＣおよび酸性条件下のＭＤＡＰにより精製し、純粋な２つの鏡像異性体：１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５、６６６ｍｇ）および１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９６、６２６ｍｇ）を得た。
【０７９６】
化合物１９５：ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕＭ）、１：１  ＡＣＮ／ＩＰＡ（０．５％ＤＥＡ含有、ＣＯ２流速：２．５５ｍＬ／分、ｃｏ−溶媒流速：０．４５ｍＬ／分、背圧：１２０バール）、ｔｒ＝１６．９分、＞９３％ｅｅ、 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.49-4.63 (m, 1H), 4.33 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.76-3.89 (m, 2H), 3.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.68 (dt, J = 13.3, 7.9 Hz, 1H), 2.10-2.35 (m, 3H), 1.91-2.02 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.44-1.58 (m, 4H)、 MS(ES+) m/z 415 (MH+)、
化合物１９６：ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕＭ）、１：１  ＡＣＮ／ＩＰＡ（０．５％ＤＥＡ含有）、ＣＯ２流速：２．５５ｍＬ／分、補助溶媒流速：０．４５ｍＬ／分、背圧：１２０バール）、ｔｒ＝１４．３分、＞９９％ｅｅ、 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.52 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.49-4.61 (m, 1H), 4.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.75-3.91 (m, 2H), 3.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.68 (dt, J = 13.3, 7.9 Hz, 1H), 2.09-2.37 (m, 3H), 1.90-2.02 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.42-1.59 (m, 4H)、 MS(ES+) m/z 415 (MH+)。
【０７９７】
化合物１９５の合成の別法
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）は、次のように別の合成経路により製造することができる。
【０７９８】
ａ）メチルスルホン酸オキソラン−３−イルの製造
工程１ａ：
ジクロロメタン（４Ｌ）中、テトラヒドロフラン−３−オール（４９０．０ｇ、５．５７ｍｏｌ）の氷水冷却溶液に、トリエチルアミン（７３１．１ｇ、７．２４ｍｏｌ）、次いで、ＭｓＣｌ（７０１．３ｇ、６．１２ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮して標題化合物（７４７ｇ）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０７９９】
ｂ）塩酸（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エナミンの製造
【化１５７】
0006580598.tif 000196
【０８００】
工程１ｂ：３−クロロ−２−メチルシクロペント−２−エン−１−オン
０℃に冷却したＤＣＭ（３Ｌ）中、２−メチルシクロペンタン−１，３−ジオン（２４５．０ｇ、２．００ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０７ｍＬ、２．６０ｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（２１２ｍＬ、２．４０ｍｏｌ）を３０分かけて加えた。この反応物を撹拌しながら１時間かけて周囲温度に温め、この混合物をエーテルと水の混合物（１：１、４Ｌ）に注いだ。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルのショートカラムでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により精製した。溶媒を除去し、標題化合物（２６７ｇ）を褐色油状物として得た。
【０８０１】
工程２ｂ：２−メチルシクロペント−２−エン−１−オン（３）
メタノール（３Ｌ）中、工程１ｂからの生成物（２５０．０ｇ、１．７８ｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（８７０．０ｇ、１３．４ｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１３８０．０ｇ、２５．７９ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流下で撹拌しながら２時間加熱した。この混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物（１５４ｇ）を無色の油状物として得、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０８０２】
工程３ｂ：（Ｒ，Ｚ）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
ディーン・スターク装置を備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（９．５ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（９５ｍＬ）を装填し、この混合物を還流下で３０分間加熱した。この溶液に工程２ｂからの生成物（５ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴｉ（ＯＨ）４（１７．８ｇ、７８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を１５時間加熱還流した。さらなるＴｉ（ＯＨ）４（４．８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、０．４当量）を追加し、反応混合物を還流下でさらに２４時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中、水（３ｍＬ）で急冷した。この溶液を室温で３０分間撹拌し、生じた沈澱を濾過した。濾過ケーキをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で２回洗浄し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題生成物（８．１ｇ）を油状物とし得、これをそのまま次の工程で使用した。
【０８０３】
工程４ｂ：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
温度計を備えた３Ｌの三つ口フラスコに、Ｎ２下、工程３ｂからの生成物（６４ｇ、３２０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（６４０ｍＬ）を装填し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ溶液、３２０ｍＬ）を−７０℃で３０分かけて滴下した。−７０℃でさらに１時間、ＨＰＬＣにより出発材料が見られなくなるまで撹拌を続けた。この混合物を−７０℃にて水（１０ｍＬ）で急冷し、９％酒石酸カリウムナトリウム四水和物（１Ｌ）の水溶液を１０℃で３０分かけて加えた。この混合物をさらに３０分間撹拌した。水相を分離し、有機相を濾過した。濾過ケーキを９％酒石酸カリウムナトリウム四水和物の水溶液（５００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。総ての有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ｎ−ヘプタン＝１：９から１：２）により精製し、標題生成物（３８ｇ）を得た。
【０８０４】
工程５ｂ：（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エナミン塩酸塩
メタノール（７００ｍＬ）中、工程４ｂからの生成物（３５ｇ、１５５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１４０ｍＬ  ３．２当量）を滴下し(dropise)、得られた混合物を室温で一晩、ＨＰＬＣが出発材料の不在を示すまで撹拌した。この混合物を濃縮し（およそ１００ｍＬ）、残渣を、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ×２）を用いた共沸蒸留により２回精製し、油状物を得た。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加え、この混合物を４０〜５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２０℃に冷却した。生じた沈澱を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、濾過ケーキを乾燥させ、標題生成物（２１．５ｇ）を得た。
【０８０５】
ｃ）１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）の製造
【化１５８】
0006580598.tif 000197
工程１ｃ：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−オキソラン−３−イルチオベンズオキサゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６Ｌ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−チオール酸ナトリウム（製造に関しては、ＵＳ特許出願第ＵＳ２００７／０２４９６７８２号を参照）（１１８５．７ｇ、４．５０ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７４５．０ｇ、５．４０ｍｏｌ）およびメチルスルホン酸オキソラン−３−イル（上記の工程１ａからの生成物）（７４７．０ｇ、４．５０ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。冷却後、反応混合物を水（３．５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させた後、濃縮し、標題化合物（１２４４ｇ）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０８０６】
工程２ｃ：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（オキソラン−３−イルスルホニル）ベンズオキサゾール
ジクロロメタン（３．５Ｌ）中、工程１ｃからの生成物（３５０．０ｇ、１．１２ｍｏｌ）の氷水冷却溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５００．０ｇ、２．４６ｍｏｌ）をゆっくり少量ずつ加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは出発材料が消失したことを示した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させた後、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１から３：１）により精製し標題生成物を得た。
【０８０７】
工程３ｃ：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−［（３−メチルオキソラン−３−イル）スルホニル］ベンズオキサゾール
窒素雰囲気下で−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（２．７Ｌ）中、工程２ｃからの生成物（２７２．０ｇ、０．７９ｍｏｌ）およびヨードメタン（２８０．７ｇ、１．９８ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ／Ｌ、１９８０ｍＬ、１．９８ｍｏｌ）を４５分かけてゆっくり注意深く滴下した。得られた反応混合物を−７０℃で２時間撹拌した後、ゆっくり室温まで温め、一晩撹拌した。ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたことを示した。冷却後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＰＥ／ＥＡ（２０：１）で摩砕して標題化合物（２５４ｇ）を灰白色固体として得た。
【０８０８】
工程４ｃ：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−［（（３Ｓ）−３−メチルオキソラン−３−イル）スルホニル］ベンズオキサゾール
工程３ｃからのラセミ生成物を、分取キラルクロマトグラフィーを用いてそのキラル成分に分離した。工程３ｃからの生成物（１００ｇ）をＤＣＭ：ＩＰＡの１：１混合物（１０００ｍｌ）に溶かした。分離装置および条件は次の通りとした。
【０８０９】
【表３】
0006580598.tif 000198
【０８１０】
この方法により標題生成物が９５．８％の収率で得られた（４７．９ｇ）。
【０８１１】
工程３ｃからの生成物を、分析的キラルクロマトグラフィーを用いて精製した。分離装置および条件は次の通りとした。
【０８１２】
【表４】
0006580598.tif 000199
【０８１３】
分析的キラルクロマトグラフィーにより、以下の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有する標題生成物が得られた：1HNMR (CDCl3, 400MHz ): δ 7.83(d, J=8.4Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.63(d, J=10Hz, 1H), 3.92-3.88(m, 2H), 3.62(d, J=10Hz, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 1.92-1.85(m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
【０８１４】
工程５ｃ：２−［（（３Ｓ）−３−メチルオキソラン−３−イル）スルホニル］−６−アミノ−３−クロロフェノール
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中、工程４ｃからの生成物（１５５．０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸水溶液（１１００ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下で一晩加熱した。ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたことを示した。この混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＥＡに溶かし、ｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整した。この混合物を抽出し、洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製し、標題化合物（１１４ｇ）を得た。
【０８１５】
工程６ｃ：１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）
トルエン（１０ｍＬ）中、工程５ｂからの生成物（１．１ｇ、純度７８．６％、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリホスゲン（１．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で３時間撹拌した。さらなるトリホスゲン（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物を還流下で５．５時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、ピリジン（１０ｍＬ）中、工程５ｃの生成物（１．５５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で６９時間、ＨＰＬＣにより出発材料（工程５ｃからの）が見られなくなるまで撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、得られた懸濁液を濾過した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣(resided)をＩＰＡ（１０ｍＬ）とともに共沸蒸留し、粗生成物を固体として得た。この固体を６０℃でＩＰＡ（６ｍＬ）とヘプタン（１２ｍＬ）の混合溶液に溶かした。得られた混合物を６０℃、次いで２０℃でそれぞれ１時間撹拌して懸濁液を得、これを濾過して固体を得た。この固体を酢酸エチル／ヘプタン（１：１）に溶かし、シリカパッドに通し、濾液を濃縮し、目的生成物（１．７ｇ）を黄色固体として得た。生成物を、その黄色固体を７０℃でイソプロパノール（１５ｍＬ）に溶かし、３０分間、透明な溶液が得られるまで撹拌することにより再結晶化させた。この溶液を３０分かけて室温に、その後、３０分かけて０℃に冷却した。生じた沈澱を濾過し、洗浄し、乾燥させ、標題生成物（１．０ｇ、純度９９．２％、９５．２％ｄ．ｅ）を白色固体として得た。
【０８１６】
さらに２回の再結晶化により生成物（０．７ｇ、純度９９．９５％、９８．６％ｄ．ｅ）を白色固体として得た。1H NMR: (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.522 (s, 1H), 8.382 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.198 (s, 1H), 7.154 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.086(d, J=8.4Hz, 1H), 5.518(s, 1H), 4.538(d, J=6.8Hz, 1H), 4.339(d, J=10.4Hz, 1H), 3.854-3.794 (m, 2H), 3.612(d, J=10Hz, 1H), 2.716-2.663 (m, 1H), 2.289-2.243 (m,3H), 1.980-1.942 (m, 1H), 1.672(s,1H), 1.521-1.491 (m,4H)、 MS理論値: 414.9、 MS実測値: 415.1 (M+1)+。
【０８１７】
化合物１９５のピペラジン塩：１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素
【化１５９】
0006580598.tif 000200
温度計、冷却器、磁気撹拌装置および窒素流入／流出口を備えた５０ｍＬフラスコに、メチルイソブチルケトン（５ｍＬ）中、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９５）（６００ｍｇ、純度９７．７％）を加え、この混合物を５０℃に加熱して透明な溶液を形成した。ピペラジン（１３１ｍｇ、１．０５当量）を一度に加えて白色懸濁液を得た。さらなるメチルイソブチル  ケトン（５ｍＬ）を追加し、この懸濁液を３時間５０℃で撹拌した。この混合物を１時間かけて室温に冷却し、濾過し、白色固体を得た。この白色固体をＴＢＭＥ（１ｍＬ）ですすぎ、室温でにて真空で一晩乾燥させ、標題生成物を白色固体として得た（６５７ｍｇ）（プロセス回収率８９．０％、純度９７．７％）。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、１９４．０５℃に１６４．３Ｊ／ｇの大きさの単一のピークを示し、単結晶形態であることを示した。
【０８１８】
化合物１９７および１９８：１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素および１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素
【化１６０】
0006580598.tif 000201
ピリジン（２０ｍＬ）中、６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェノール（中間体２９、６００ｍｇ）の溶液に、トルエン（２０ｍＬ）中、新鮮な（Ｒ）−１−クロロ−５−イソシアナトシクロペント−１−エン（中間体１、４４３ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水（５ｍＬ）で急冷し、濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（酸性条件）で精製し、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（２０５ｍｇ）を得た。この化合物の一部（１６０ｍｇ）を、キラル分離（ＡＤ−Ｈ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、補助溶媒ＭｅＯＨ、１％ＤＥＡ）、次いで、ＭＤＡＰ（酸性条件）により精製し、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素および１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（化合物１９７および１９８、それぞれ３７ｍｇおよび３１ｍｇ）を青紫色の固体として得た。
【０８１９】
異性体１：ＨＰＬＣ（ＡＤ−Ｈカラム（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕＭ）、ＩＰＡ（０．１％  ＤＥＡ含有）、ＣＯ２流速：２．２５ｍＬ／分、補助溶媒流速：０．７５ｍＬ／分、背圧：１４９バール）、ｔｒ＝４．７分、＞９９％ｅｅ、 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.34 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.72-3.97 (m, 2H), 3.61 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.18-2.47 (m, 3H), 1.84-2.04 (m, 1H), 1.57-1.78 (m, 1H), 1.49 (s, 3H)、 MS(ES+) m/z 435 (MH+)。
【０８２０】
異性体２：ＨＰＬＣ（ＡＤ−Ｈカラム（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕＭ）、ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ含有）、ＣＯ２流速：２．２５ｍＬ／分、補助溶媒流速：０．７５ｍＬ／分、背圧：１４９バール）、ｔｒ＝５．５分、＞９３％ｅｅ、 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.34 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.71-3.96 (m, 2H), 3.61 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.62-2.78 (m, 1H), 2.19-2.44 (m, 3H), 1.84-2.06 (m, 1H), 1.56-1.78 (m, 1H), 1.49 (s, 3H)、 MS(ES+) m/z 435 (MH+)。
【０８２１】
化合物１９９：（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素，トリフルオロ酢酸塩
【化１６１】
0006580598.tif 000202
工程１：室温で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−スルホニルクロリド（２．５ｇ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（０．８ｇ）を加えた。この反応混合物を３時間撹拌した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１で溶出）により精製し、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。MS(ES+) m/z 402 (M-t-Bu+H+)。
【０８２２】
工程２：室温で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ）の撹拌溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。冷水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 358 (MH+)。
【０８２３】
工程３：室温で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、炭酸水素ナトリウム（１４１ｍｇ）および（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（３８０ｍｇ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０８２４】
工程４：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３２０ｍｇ）の溶液に、硫酸（６５％ｗ／ｗ、０．０５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間１００℃で撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。この混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４−（（３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/z 514 (MH+)。
【０８２５】
工程５：ピリジン（１ｍＬ）中、４−（（３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１３０ｍｇ）の溶液に、（Ｒ）−５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エン（中間体２、６２ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１２時間４０℃で撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−（（６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）ウレイド）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１００ｍｇ）を白色固体としてを得た。
【０８２６】
工程６：ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−（（６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）ウレイド）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１３０ｍｇ）の溶液に、ピペリジン（１７４ｍｇ）を加えた。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。冷水（３０ｍＬ）を加えた。この混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を塩基性条件下のＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（３６ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 3.25-3.30 (s, 4H), 2.78-2.93 (m, 4H), 2.13-2.23 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.44-1.50 (m, 1H)、 MS(ES+) m/z 415 (MH+)。
【０８２７】
化合物２００：（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（（１−エチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素
【化１６２】
0006580598.tif 000203
工程１：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５６、工程４、２．６ｇ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３７％、１５ｍＬ）を加えた。この混合物を１１０℃で２時間還流した後、濃縮した。得られた残渣をＥＡ（４０ｍＬ）に溶かした。ＴＥＡを用いてｐＨを８〜９に調整した。Ｂｏｃ無水物（１．２ｍＬ）を加えた。この混合物を氷浴温度下で１５分間撹拌した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０−６０％ＥＡの勾配で溶出）により精製し、４−（（３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）スルホニル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９５ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 431 (MNa+)。
【０８２８】
工程２：ピリジン（５ｍＬ）中、４−（（３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）スルホニル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ）の溶液に、トルエン（８ｍＬ）中、（Ｒ）−１−クロロ−５−イソシアナトシクロペント−１−エン（中間体１、７７ｍｇ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、ＭＤＡＰにより精製し、４−（（６−クロロ−３−（３−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）ウレイド）−２−ヒドロキシフェニル）スルホニル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８８ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 574 (MNa+)。
【０８２９】
工程３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（（６−クロロ−３−（３−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）ウレイド）−２−ヒドロキシフェニル）スルホニル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８８ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮し、（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素，トリフルオロ酢酸塩（１９３ｍｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 452 (MH+)。
【０８３０】
工程４：アセトニトリル（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素，トリフルオロ酢酸塩（１９３ｍｇ）の溶液に、アセトアルデヒド（０．３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８９ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（６０ｍＬ）を加えた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濃縮し、得られた残渣をＭＡＤＰにより精製し、標題化合物（７５ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.34-6.44 (m, 1H), 5.94-5.98 (m, 1H), 4.72-4.82 (m, 1H), 3.45-3.65 (m, 2H), 2.74-2.94 (m, 5H), 2.59-2.73 (m, 1H), 2.15-2.45 (m, 6H), 1.58-1.73 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H)、 MS(ES+) m/z 480 (MH+)。
【０８３１】
化合物２０１：（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（（１−エチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素，トリフルオロ酢酸塩
【化１６３】
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工程１：ピリジン（５ｍＬ）中、４−（（３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）スルホニル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２００、工程１、２２０ｍｇ）の溶液に、（Ｓ）−１−クロロ−５−イソシアナトシクロペント−１−エンの溶液（中間体５、トルエン中０．１Ｍ、８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、ＭＤＡＰにより精製し、４−（（６−クロロ−３−（３−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）ウレイド）−２−ヒドロキシフェニル）スルホニル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ）を白色固体として得た。MS(ES+) m/z 574 (MNa+)。
【０８３２】
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（（６−クロロ−３−（３−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）ウレイド）−２−ヒドロキシフェニル）スルホニル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮し、（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素，トリフルオロ酢酸塩（２１５ｍｇ）を褐色固体として得た。MS(ES+) m/z 452 (MH+)。
【０８３３】
工程３：アセトニトリル（１０ｍＬ）中、に（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素，トリフルオロ酢酸塩（２１５ｍｇ）の溶液に、アセトアルデヒド（０．３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２２ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（６０ｍＬ）を加え、この混合物を飽和ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＭＡＤＰにより精製し、トリフルオロ酢酸塩としての（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（（１−エチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.89 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97-6.02 (m, 1H), 4.70-4.79 (m, 1H), 3.63 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.02-3.21 (m, 4H), 2.53-2.69 (m, 1H), 2.23-2.48 (m, 6H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H)、 MS(ES+) m/z 480 (MH+)。
【０８３４】
化合物２０２：１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）スルホニル）フェニル）−３−（シクロペント−２−エン−１−イル）尿素，トリフルオロ酢酸塩
【化１６４】
0006580598.tif 000205
ピリジン（５ｍＬ）中、６−アミノ−３−クロロ−２−（（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）スルホニル）フェノール（中間体２５、１００ｍｇ）の溶液に、新鮮な３−イソシアナトシクロペント−１−エン溶液（中間体４、トルエン中０．０８Ｍ、４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、エタノール（１０ｍＬ）で急冷した。得られた混合物を減圧下で濃縮した後、ＭＤＡＰ（酸性条件）で精製し、標題化合物（２２．１ｍｇ）を得た。MS(ES+) m/z 425 (MH+)。
【０８３５】
化合物２０３：１−（４−クロロ−３−（（トランス−３−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素，トリフルオロ酢酸塩
【化１６５】
0006580598.tif 000206
ピリジン（５ｍＬ）中、６−アミノ−３−クロロ−２−（（トランス−３−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル）スルホニル）フェノール（中間体１０４、２０ｍｇ）の溶液に、新鮮な１−クロロ−５−イソシアナトシクロペント−１−エン溶液（中間体１、トルエン中０．１Ｍ、４．５ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、ＭＤＡＰ（酸性条件）により精製し、標題化合物（１．４ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.30 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 3.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.97-3.14 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.67-2.86 (m, 2H), 2.44-2.61 (m, 3H), 2.27-2.44 (m, 3H), 1.72-1.87 (m, 1H)、 19F-NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ ppm -76.9、 MS(ES+) m/z 462 (MH+)。
【０８３６】
化合物２０４：１−（４−クロロ−３−（（シス−３−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−クロロシクロペント−２−エン−１−イル）尿素，トリフルオロ酢酸塩
【化１６６】
0006580598.tif 000207
ピリジン（５ｍＬ）中、６−アミノ−３−クロロ−２−（（シス−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）スルホニル）フェノール（中間体１３１、２０ｍｇ）の溶液に、新鮮な５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エン溶液（中間体２、トルエン中０．１Ｍ、４．５ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、ＭＤＡＰ（酸性条件）により精製し、標題化合物（１．７ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.57 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 1H), 3.69-3.79 (m, 1H), 3.63 (br. s., 2H), 3.08-3.28 (m, 3H), 2.10-2.45 (m, 9H), 1.92-2.09 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.51-1.70 (m, 3H)、 MS(ES+) m/z 482 (MH+)。
【０８３７】
化合物２０５：１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｓ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｓ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素
【化１６７】
0006580598.tif 000208
工程１：６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェノール（中間体２５、１０．１５ｇ）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６．７７ｇ）を得た。ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈカラム（４．６＊１５０ｍｍ）、ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９５／５（ｖ／ｖ）、流速：１．０ｍＬ／分）、ｔｒ＝７．８５分、＞９９％ｅｅ、他方の鏡像異性体（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールも回収された。ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈカラム（４．６＊１５０ｍｍ）、ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９５／５（ｖ／ｖ）、流速：１．０ｍＬ／分）、ｔｒ＝１０．３２分、＞９９％ｅｅ、
【０８３８】
工程２：１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１５５．０ｇ）の溶液に、濃塩酸水溶液（１１００ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩、加熱還流した。ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたことを示した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。この溶液のｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整し、抽出し、洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によ精製し、（Ｓ）−６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェノール（１１４ｇ）を得た。
【０８３９】
工程３：トルエン（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−メチルシクロペント−２−エナミン塩酸塩（中間体２工程６と同様の方法を用いて合成される、１．１ｇ）の溶液に、トリホスゲン（２．４４ｇ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を１２０℃で６時間撹拌した。次に、（Ｓ）−５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エンを冷却し、後処理を行わずに使用した。ピリジン（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェノール（１．６ｇ）の溶液に、トルエン（２０ｍＬ）中、新たに作製した（Ｓ）−５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エンを滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを水（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層を０．１Ｍ  ＨＣＩ（５０ｍＬ＊３）、飽和水ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶液を濃縮し、残渣の一部を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (br, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.08 (dd, 2H), 5.49 (br, 1H), 4.50(d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.27 (d, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.14-2.27 (m, 3H), 1.88-1.93 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.48 (s, 4H)、 MS(ES+) m/z 415 (MH+)。
【０８４０】
化合物２０６：１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（（Ｓ）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）尿素
【化１６８】
0006580598.tif 000209
トルエン（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−メチルシクロペント−２−エナミン塩酸塩（中間体２工程６と同様の方法を用いて合成される、１．７５ｇ）の溶液に、トリホスゲン（３．０ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を１２０℃で６時間撹拌した。その後、生成物（Ｓ）−５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エンを冷却し、後処理を行わずに使用した。ピリジン（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−６−アミノ−３−クロロ−２−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェノール（化合物２０５工程２と同様の方法を用いて合成される、２．０ｇ）の溶液に、トルエン（２０ｍＬ）中、新たに作製した（Ｓ）−５−イソシアナト−１−メチルシクロペント−１−エンを滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを水（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層を０．１Ｍ  ＨＣＩ（５０ｍＬ＊３）、飽和水ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、この溶液を濃縮し、残渣の一部を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３００ｍｇ）を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (br, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.08 (dd, 2H), 5.49 (br, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.27 (d, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.14-2.27 (m, 3H), 1.88-1.93 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.48 (s, 4H)、 MS(ES+) m/z 415 (MH+)。
【０８４１】
上述のように、本発明の化合物はＣＸＣＲ２アンタゴニストであり、ＣＸＣＲ２により媒介される疾患の治療または予防において有用である。本発明の化合物の生物活性は、ＣＸＣＲ２アンタゴニストとしての候補化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
【０８４２】
アッセイ
ａ）ＣＸＣＲ２Ｔａｎｇｏアッセイ
このアッセイでは、ＴＥＶプロテアーゼ部位およびＧａｌ４−ＶＰ１６転写因子と連結された組換えヒトＣＸＣＲ２を含有する安定な細胞株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において、リガンドにより誘導される受容体ＣＸＣＲ２の活性化を測定する。受容体へのリガンドの結合は、受容体へのアレスチンタンパク質（プロテアーゼタグを有する）の動員をもたらし、連結されている転写因子の遊離を誘発する。この転写因子を核に入り、リポーター遺伝子の転写を活性化する。ＣＸＣＲ２の活性化を阻害する化合物の能力は、このリポーター遺伝子の活性を測定することにより間接的に評価される。
【０８４３】
低温保存細胞のバイアルを液体窒素から取り出し、３７℃の水浴中で穏やかに振盪しながら急速解凍した。バイアルの内容物を無菌１５ｍｌコニカルチューブ内の解凍媒体中に滴下して移した後、１０００ｒｐｍで４〜５分遠心分離した。次に、細胞ペレットをアッセイ媒体に２００，０００細胞／ｍｌの密度で再懸濁させた。試験化合物は総て、ＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶かし、１０点用量反応曲線が得られるように１００％ＤＭＳＯ中に調製した。参照ＣＸＣＲ２アンタゴニスト第２行のウェルの第１〜５および７〜１１列に加えた。例示的化合物１〜４、７、８〜１０、１３〜２２、２４〜２６、２８〜３０、３２、３３、３６、３７、４０、４２〜４４、９５〜１１０、１１５〜１１８、１２０、１２１、１２５、１２６、１２９〜１３４、１３７、１３８、１４０、１４２、１４７〜１４９、１５３〜１５７、１５９〜１６２、１６３〜１６６、１６８、１７０、１７２、１７４〜１８０および２０２は、ＣＸＣＲ２アンタゴニストである３−クロロ−６−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）−２−スルファモイルフェノール酸ナトリウムを参照化合物（参照化合物１）（公開国際特許出願ＷＯ２００２／０７９１２２）として使用して試験した。例示的化合物５〜７、１１、１２、２３、２７、３１、３４、３５、３８〜４２、４５〜９４、１１１〜１１４、１１７、１１９、１２２〜１２４、１２７、１２８、１３５、１３６、１３９、１４１、１４３〜１４６、１５０〜１５２、１５８、１６３、１６６、１６７、１６９、１７１〜１７３、１８１〜２０１、２０５および２０６は、ＣＸＣＲ２アンタゴニストである１−（４−クロロ−３−（（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素を参照化合物（対照化合物２、参照化合物２を製造するための手順は以下に示される）を使用して試験した。試験化合物を第２行の第１３〜１７列および第１９〜２３列と、第３〜１５行の第１〜５列および第７〜１１列／第１３〜１７列および第１９〜２３列に加えた（第６列および第１８列はそれぞれ陽性対照および無刺激対照、第１２列および第２４列は無細胞対照）。溶液中の化合物は、Ｅｃｈｏ（Ｌａｂｃｙｔｅ）濃度反応プログラムを用いてアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０９０）に加えた（５０ｎｌ／ウェル）。無細胞対照、無刺激対照および陽性対照には、総てのアッセイのプレート間でＤＭＳＯ濃度が一定となることを保証するために、５０ｎｌ／ウェルの純粋なＤＭＳＯを添加した。Ｍｕｌｔｉ−ｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ）を標準カセットとともに用い、無細胞対照（第１２列および第２４列）の各ウェルには、５０μｌのアッセイ媒体を加え、プレートの第１８列の各ウェルには、ｈＣＸＣＬ１（ＣＸＣＲ２リガンド）を含まない５０μｌの細胞懸濁液を加え（約１０，０００細胞／ウェル）、およびプレートの残りのウェルには、８０ｎＭ  ｈＣＸＣＬ１を含む５０μｌの細胞懸濁液を加えた（約１０，０００細胞／ウェル）。これらの細胞を３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。Ｍｕｌｔｉ−ｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ）を小チューブカセットと���もに用い、１０μｌの６×基質混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．からのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ）カタログ番号Ｋ１０９６）を各ウェルに加え、これらのプレートを暗所、室温で２時間インキュベートした。最後にプレートをＥｎＶｉｓｉｏｎにて、１つの励起チャネル（４０９ｎｍ）と２つの発光チャネル（４６０ｎｍおよび５３０ｎｍ）を用いて読み取った。
【０８４４】
各ウェルについて青色／緑色発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を、バックグラウンドを差し引いた青色発光値を、バックグラウンドを差し引いた緑色発光値で割ることにより算出した。用量反応曲線はシグモイド用量反応モデルに基づいた。総ての比のデータは、各プレートで、陽性対照（ｈＣＸＣＬ１）の最大発光比と陰性対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づいて正規化した。各化合物の固有活性(intrinsic activity)（ＩＡ）は、曲線フィッティング後のその最大反応の正規化したパーセンテージということになる。
【０８４５】
総ての例示的化合物（化合物２０３と２０４を除く）を、ＣＸＣＲ２Ｔａｎｇｏアッセイまたは上記の類似のアッセイで試験した。以下に述べるデータは、多重検定結果の平均ｐＩＣ５０値に相当する。以下に示されるデータは、試験の実施者によって使用された特定の条件および手順による妥当な変動を持ち得ると理解される。
【０８４６】
総ての供試化合物はｐＩＣ５０≧５．５を示した（ｐＩＣ５０＜５を示した化合物１８１を除く）。化合物１〜６、９、１０、１２、１４〜１８、２０〜２７、２９〜３１、３４、３６〜４１、４４−４６、４８〜５２、５５〜６３、６５〜７０、７２〜７８、８０〜１２５、１２７〜１３４、１３６、１３７、１３９〜１５１、１５３、１５４、１５６〜１５８、１６１、１６２、１６４〜１６９、１７４〜１８０および１８３〜２００は、ｐＩＣ５０≧８．０を示した。化合物２、６、２０、２１、２３、３１、３７〜３９、４１、４５、４６、４８〜５２、５７〜６３、６９、７０、７３〜７７、８１〜８３、８５、８８〜９１、９４、９５、９８、１０１、１０６、１１９、１２２〜１２４、１２７、１２９、１３０、１４３、１４４、１４６、１６２、１６６〜１６９、１８６、１８９〜１９６および２００はｐＩＣ５０≧９．０を示した。化合物１９５は、９．０のｐＩＣ５０を示した。化合物１９６は、９．０のｐＩＣ５０を示した。
【０８４７】
ｂ）ヒト全血アッセイ
全血アッセイでは、ヒト全血でＧＲＯαにより刺激された好中球におけるＣＤ１１ｂのアップレギュレーションを阻害する化合物の能力を試験した。
【０８４８】
同意を得た成人から静脈穿刺により血液を抜き取り、抗凝固剤ヘパリン（１０ｕＬ／ｍＬ血液）を含有するＳｔｅｒｉｌｉｎチューブに注入した。総ての試験化合物を４ｍＭとなるようにＤＭＳＯに溶かし、プレートで１：３の連続希釈を行い、１０点用量反応曲線を得た。次に、化合物を−ＰＢＳ［リン酸緩衝生理食塩水（塩化カルシウムおよび塩化マグネシウム不含）］で１００倍希釈し、その後、１ｕＬを、ＦＸを用いて９６Ｕ底Ｃｏｓｔａｒプレートに分注した。これは、ＤＭＳＯ終濃度を０．２５％に引き下げるため、また、化合物が血液の添加後に１０ｕＭのアッセイ終濃度でスクリーニングされるように行った。
【０８４９】
１０ｕＬの血液を、マルチチャネルピペットを用いて化合物プレートに移し、穏やかにタップし、３７℃で１５分間インキュベートした。１５分後、刺激剤ＧＲＯαを０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）−ＰＢＳ中で１００ｎＭに希釈し、終濃度３３ｎＭとなるように５ｕＬを全プレートに分注する。プレートを穏やかにタップし、３７℃でさらに１５分間インキュベートした。プレートを氷上に１分間置いた後、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（所在：Cambridge Bioscience, Munro House, Trafalgar Way, Bar Hill, Cambridge, UK）から購入したＣＤ１１ｂ−ＦＩＴＣ（４０ｕｇ／ｍＬ）およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（所在：The Danby Building, Edmung Halley Road, Oxford Science Park, Oxford, UK）から購入したＣＤ１６−ＰＥからなる抗体カクテル（ストック濃度１００試験、ストック容量２ｍＬを１：５希釈する）１０ｕＬを加えた。プレートを暗所、氷上に１時間置いた。次に、２００ｕＬ／ウェルの１×ＦＡＣＳ（Ｆｌｏｗ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｏｒｔｉｎｇ）溶解溶液（Ｂｅｃｔｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−ＢＤ）を用い、暗所、氷上で２０分間細胞を固定した。プレートを１６００ｒｐｍで５分間遠心分離し、２００ｕＬの氷冷ＰＢＳで再懸濁させた。この工程を２回繰り返し、最終工程で、フローサイトメトリー分析のため、プレートを５０ｕＬの氷冷−ＰＢＳで再懸濁させた。
【０８５０】
サンプリングは、Ｂｅｃｔｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（ＢＤ）−Ａｃｕｒｒｉ  Ｃ６フローサイトメーターにて、ＨｙｐｅｒＣｙｔサンプリング装置（ＩｎｔｅｌｌｉＣｙｔ）を流速２ｕＬ／秒で用いて実施した。ＣＤ１１ｂのアップレギュレーションは、好中球でモニタリングし、側方散乱とＣＤ１６発現の両方の組合せを用いて同定する。
【０８５１】
化合物５、２０、２３、２７、３１、３９〜４２、４９、５６、５７、５９、６０、６２、６６、６８〜７０、７２、７５、７６、７８、８２、８３、９０、９２〜９４、１０４、１０７、１１０、１１２、１１４、１１９、１２２、１２３、１２８、１３６、１４１、１４２、１４４、１４６、１５１、１５８、１６５、１８４〜１８６、１９１〜１９６、１９９および２００をこのアッセイで試験したところ、５．６〜７．６の間のｐＩＣ５０を示した。化合物１９５は、７．４のｐＩＣ５０を示した。化合物１９６は、６．８のｐＩＣ５０を示した。
【０８５２】
ｃ）ＯＰＣ分化アッセイ
乏突起神経膠駆細胞（ＯＰＣ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分化アッセイでは、精製または富化したＯＰＣを培養し、未熟乏突起神経膠細胞、成熟乏突起神経膠細胞、およびミエリン形成乏突起神経膠細胞に分化させる(Watkins et al. (2008) Neuron 60:555-569)。ＯＰＣ分化の各特定の段階には特異的マーカーが特定されている。成熟型および髄鞘形成乏突起神経膠細胞の特異的マーカーであるミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）は、ＯＰＣ分化および成熟の指標として使用される(Franklin et al. (2008) J Neurosci, 255 Suppl 1:19-25)。ＯＰＣ分化アッセイは、多発性硬化症(mutiple scelerosis)（ＭＳ）患者で脱髄が起こった後、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける下流の再有髄化修復の最初の段階であるＯＰＣ分化を促進する効力を有する化合物をスクリーニングするためのツールとなる。
【０８５３】
ラット乏突起神経膠前駆細胞（ＯＰＣ）はＰ１子ラットから取得し、ＤＭＥＭ／２０Ｓ培地（２０％ＦＢＳ、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウムおよびペニシリンを含むＤＭＥＭ）(Zhang et al. (2007) Nature Protocol 2 (5):1044)中で培養した。富化したＯＰＣを混合グリア細胞から単離した後、不透明壁の９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ３６０３）の各ウェルの、通常ＯＰＣ増殖培地ＢＤＭ（４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１％ＢＳＡ、５０ｕｇ／ｍｌ  Ａｐｏ−トランスフェリン、５μｇ／ｍｌインスリン、３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウム、１０ｎＭ  Ｄ−ビオチン、１０ｎＭヒドロコルチゾンおよび１／１００  Ｎ２およびペニシリンを含むＤＭＥＭ）中に７０００〜１００００の生細胞を１０ｎｇ／ｍｌ  ＰＤＧＦおよび１０ｎｇ／ｍｌ  ｂＦＧＦとともに播種し、この培地は翌日に、基本分化培地（６ｎｇ／ｍｌグルコース、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０ｕｇ／ｍｌトランスフェリン、３０ｎＭトリヨードチロニン、２０ｎＭヒドロコルチゾン、２０ｎＭプロゲステロン、１０ｎＭ  Ｄ−ビオチンおよび３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウムおよび５ｕｇ／ｍｌインスリンおよびペニシリンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２）(Mabie et al. 1999. J. Neurosci.19 (16):9074-83)と交換し、この培地に試験化合物を添加し、または添加しなった。ブランク群は培地に供試化合物を添加せずに行った。培養培地は３〜５日前後で交換し、その後、細胞の固定およびＭＢＰに関する免疫染色（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＬＶ１５１９５８１）を行った。プレートは、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ（ＳＮ：０４０８００１９ＬＨ、Ｐ／Ｎ番号１−０１１７）にて、標的活性化プロトコールを用いて読み取り、ＯＰＣの分化を反映するＭＢＰ＋細胞のパーセンテージを計算した。
【０８５４】
化合物１９５をＯＰＣ分化アッセイで試験したところ、ＯＰＣ分化を促進することが判明した。化合物１９５は、このアッセイで５．２のｐＩＣ５０を示した。
【０８５５】
１−（４−クロロ−３−（（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）スルホニル）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）尿素［アッセイａ）の参照化合物２］
【化１６９】
0006580598.tif 000210
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、６−アミノ−３−クロロ−２−［（１，４−ジメチル−４−ピペリジニル）スルホニル］フェノール塩酸塩（遊離塩基の作製に関しては下記を参照）（０．３５ｇ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．２２５ｇ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、２−クロロ−１−フルオロ−３−イソシアナトベンゼン（０．１５３ｇ）を加えた。さらに１０分間撹拌を続けた。その後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次に、この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＭＤＡＰにより精製し、標題生成物をそのトリフルオロ酢酸塩（１３０ｍｇ）として得た。
【０８５６】
６−アミノ−３−クロロ−２−（（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）スルホニル）フェノール
【化１７０】
0006580598.tif 000211
【０８５７】
工程１：−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）中、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ）（中間体５６工程３参照）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．３８３ｍＬ、ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ＭｅＩ（０．０４８ｍＬ）を加えた。−７８℃で４時間撹拌を続けた。その後、この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次に、この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）スルホニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ）を得た。
【０８５８】
工程２：ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、工程１からの生成物（０．３５ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５７２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（４−メチルピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール，トリフルオロ酢酸塩（０．３５ｇ）を得た。
【０８５９】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、工程２からの生成物（０．３５ｇ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．０５４ｍＬ）およびホルムアルデヒド（０．７８８ｍＬ）を加えた。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、１０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ）を少量ずつ加えた。さらに２０分間撹拌を続けた。その後、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次に、この溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−（（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．３ｇ）を得た。
【０８６０】
工程４：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、工程３からの生成物（０．３５ｇ）の溶液に、ＨＣｌ（０．７４７ｍＬ、水中３７％）を加えた。この混合物を１２０℃で一晩加熱した。その後、得られた溶液を真空下で濃縮し、６−アミノ−３−クロロ−２−（（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）スルホニル）フェノール塩酸塩（０．３ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。