(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）により表される立体異性体的に純粋な化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0006559713.tif 000047
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ４−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ４−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルケニルであり、
各Ｒ２は水素である］。
【請求項２】
化合物が下記から選択される、請求項１に記載の立体異性体的に純粋な化合物：
【化２】
0006559713.tif 000048
（ニコチンアミドリボシド５’−モノペンタノエート）、
【化３】
0006559713.tif 000049
（ニコチンアミドリボシド５’−モノヘキサノエート）、
【化４】
0006559713.tif 000050
（ニコチンアミドリボシド５’−モノノナノエート）、
【化５】
0006559713.tif 000051
（ニコチンアミドリボシド５’−モノウンデカノエート）、
【化６】
0006559713.tif 000052
（ニコチンアミドリボシド５’−モノドデカノエート）、または
【化７】
0006559713.tif 000053
(ニコチンアミドリボシド５’-モノオレエート)。
【請求項３】
下記構造式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）により表される立体異性体的に純粋な化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化８】
0006559713.tif 000054
（式中、
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１１−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１１−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルケニルであり、
各Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１１−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１１−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルケニルであり、かつ
Ｘは共有結合またはＯである）。
【請求項４】
Ｒ１および／またはＲ２が、基Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、およびＣ１８から選択される直鎖または分岐アルキルまたはアルケニルを含んでなる、請求項３に記載の立体異性体的に純粋な化合物。
【請求項５】
下記構造式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）により表される立体異性体的に純粋でない化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化９】
0006559713.tif 000055
（式中、
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１１−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１１−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルケニルであり、
各Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１１−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１１−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルケニルであり、かつ
Ｘは共有結合またはＯである）。
【請求項６】
Ｒ１および／またはＲ２が、基Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、およびＣ１８から選択される直鎖または分岐アルキルまたはアルケニルを含んでなる、請求項５に記載の立体異性体的に純粋でない化合物。
【請求項７】
塩素物、臭素物、ヨウ素物、ナイトレート、サルフェート、サルファイト、ホスフェート、カーボネート、ビカーボネート、メタンスルホネート（メシレート）、エタンスルホネート、プロパンスルホネート、ベンゼンスルホネート（ベンジレート）、パラ−トルエンスルホネート（トシレート）、チオシアネート、およびトリフルオロメタンスルホネートからなる群から選択される陰イオンを含んでなる、請求項１、３、または５に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
トリフルオロアセテート、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、イソブチレート、ペンタノエート（バレレート）、イソペンタノエート、ヘキサノエート（カプロエート）、イソヘキサノエート、ヘプタノエート（エナンテート）、イソヘプタノエート、オクタノエート（カプリレート）、イソオクタノエート、ノナノエート（ペラルゴネート）、イソノナノエート、デカノエート（カプラート）、ラウレート、オレアート、パルミテート、ステアレート、ウンデシレネート、ベンゾエート、ニコチネート、ラクテート、グルクロネート、タルテート、マレート、スクシネート、フマレート、マロネート、タルテート、ヒドロキシスクシネート、２−オキソスクシネート、２−オキソグルタレート、アセトンジカルボキシレート、フタレート、オキサレート、アジペート、グルタレート、セバケート、マレエート、シトレート、エチレンジアミンテトラアセテート、アスパルテート、およびグルタメートからなる群から選択される陰イオンを含んでなる、請求項１、３、または５に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
請求項１、３または５に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物または美容組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容可能な担体が局所投与用に処方される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
組成物が軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルション、ゲル、オイル、および溶液から選択される形態である、請求項１０に記載の局所投与用医薬組成物。
【請求項１２】
抗炎症薬、鎮痛薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗生剤、ビタミン、酸化防止剤、および日焼け止め剤から選択される付加的活性剤をさらに含んでなる、請求項１０に記載の局所投与用医薬組成物。
【請求項１３】
炎症、日光損傷、酸化ストレスまたは自然老化に関連するまたはそれらにより引き起こされる皮膚障害または疾患の処置の使用において皮膚または粘膜組織に適用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
対象の少なくとも１つの組織におけるＮＡＤレベルの上昇において使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、生物の細胞および組織におけるニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）のレベルの上昇に使用するための、エステル類およびカーボネート類を含むニコチンアミドリボシド類似体の組成物に関する。新規な組成物は医薬組成物および栄養補助食品を含み、ＮＡＤ＋レベルを上昇させることによる生物における疾患または病態を治療または予防するための関連の方法。
【０００２】
背景技術
２０世紀の初めに、ビタミンＢ３は、ペラグラ患者の食事から除く成分として特定された。ニコチン酸またはナイアシンの補給はペラグラの症状を改善し、それが普及していた地域では、この病態の発症を防いだ。ナイアシンの生化学的役割は、１９３０年代に、細胞呼吸に不可欠な化合物であるニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の生合成に重要であることが判明した際に解明された(Preiss, J.; Handler, P. Biosynthesis of Diphosphopyridine Nucleotide I. Identification of Intermediates J. Biol. Chem. 1958 233, 488-492.; Preiss, J.; Handler, P. Biosynthesis of Diphosphopyridine Nucleotide II. Enzymatic Aspects J. Biol. Chem. 1958 233, 493-500)。細胞呼吸におけるＮＡＤの正確な役割は十分に理解されている。グルコースおよび脂肪酸は酸化され、ＮＡＤはヒドリド相当物を受け取ることができ、その結果、それはＮＡＤＨへと還元される。ＮＡＤＨはヒドリド相当物を供与し、その結果、再びＮＡＤへと酸化される。これらの還元−酸化サイクルはヒドリドイオンの一時的保存にＮＡＤを用いるが、それらはＮＡＤを消費しない。異なる様式で、エネルギー生産に直接関連しない目的でＮＡＤを用いる他の酵素も存在する。ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、ＡＤＰリボーストランスフェラーゼ（ＡＲＴ）、およびサーチュインは総て、ニコチンアミドをＮＡＤから遊離する反応を触媒する。この反応は、ＡＴＰの加水分解と同様にかなりの量のエネルギーを生成する。逆反応は容易には起こらないので、ＮＡＤは他の機構によって補充されなければならない(Bogan, K. L.; Brenner, C. Nicotinic Acid, Nicotinamide, and Nicotinamide Riboside: A Molecular Evaluation of NAD+ Precursor Vitamins in Human Nutrition Annu. Rev. Nutr. 2008, 28, 115-130)。
【０００３】
ナイアシン（またはニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸））、およびそのアミドナイアシンアミド（またはニコチンアミド（ピリジン−３−カルボキサミド））は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＮＡＤに変換される。ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）は、代謝のいたるところに見られる酸化および還元的生化学反応において電子伝達体として働く、総ての生細胞に見られる重要な補酵素である。哺乳動物では、ナイアシンよりもむしろナイアシンアミドが主要なＮＡＤ前駆体であり得る。ナイアシンアミドからＮＡＤへの一連の生合成変換が図１に示されている。この経路の律速段階はナイアシンアミドと５−ホスホリボース−１−ピロリン酸（ＰＲＰＰ）の間の結合の形成であり、それはニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）により触媒される(Revollo, J. R.; Grimm, A. A.; Imai, S.-I. J. Biol. Chem. 2004, 279, 50754-50763)。ＮＡＭＰＴ経路は、ニコチンアミドのリサイクルに関して知られている最も効率的な経路であると思われる。ナイアシンも同様の一連の変換に入るが、最終段階で、カルボン酸がカルボキサミドに変換されてＮＡＤを生成しなければならない。ナイアシンからのＮＡＤの生合成は、Ｐｒｅｉｓｓ−Ｈａｎｄｌｅｒ経路をたどる（図１）。
【０００４】
１９８２年に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は原核生物におけるＮＡＤ前駆体として研究された(Liu, G.; Foster, J.; Manlapaz-Ramos, R.; Loivera, B. M. “Nucleoside Salvage Pathway for NAD Biosynthesis in Salmonella typhimurium” J. Bacteriol. 1982, 152, 1111-1116)。ナイアシンとは対照的に、外的に供給されるＮＲはＰｒｅｉｓｓ−Ｈａｎｄｌｅｒ経路およびＮＡＭＰＴ経路の両方の最初の最もエネルギーを消費する部分を迂回するという仮説が立てられている（図１）。ＮＲはＮＡＤの天然前駆体であると見られるが、食事起源のＮＲは明らかに欠乏しているために、おそらくはＮＡＤ生合成は、あったとしても少量でしかないと思われる。ＮＲは、水溶液は自発的に不安定となる高エネルギーグリコシド結合を含み、ニコチンアミドおよびリボース分解産物を生じる。この自発的反応は、厳密な周囲条件によって時間または日の経過とともに起こるが、それはＮＲの食物源での維持を困難とし、一方、ニコチン酸またはニコチンアミドは著しくより安定であり、調製および投与が容易である。ＮＲはミルク(Bieganowski and Brenner (2004) Cell 117: 495-502)およびビール中に存在することが報告されているが、一般に存在する量はおそらく少なすぎて栄養的に有意なものではない。
【０００５】
現在、ＮＲの補給は市販の供給源に限定されている。ＮＲ補給はナイアシンの代替食であり、より効率的なＮＡＤ前駆体であるという利点を持つ。低消費エネルギーでＮＡＤを合成する天然経路の利点を考えれば、ＮＲはヒトの健康に利益を与え得る。細胞は通常の環境因子による傷害に絶えず曝され、この傷害を継続的に元に戻すための修復機構を進化させてきた。この修復機構は高エネルギーグリコシド結合の切断によりＮＡＤを消費して、ポリＡＤＰリボースおよびＡＤＰリボシル化タンパク質などの種を生成する。深刻な傷害を受けた細胞では、恒常性を維持するのに必要なＮＡＤを生産するにはエネルギー貯蓄が不十分で、傷害が不可逆的となる。従って、ＮＲなどのエネルギーに富んだＮＡＤ前駆体が、分子レベルで細胞および組織傷害に取り組むことができると思われる。
【０００６】
ＮＲは天然源から単離することが困難であり得ることから、一般に化学合成により生産される。最初の化学合成は、１９５７年にＴｏｄｄと共同研究者らにより達成された(Haynes, L. J.; Hughes, N. A.; Kenner, G. W.; Todd, A.  J. Chem. Soc. 1957, 3727-3732)。このグループは、グリコシド結合に関してαアノマーとβアノマーのおよそ１：４比の混合物としてＮＲクロリドを生成した。この生成物は吸湿性の油状物として記載され、結晶化できなかった。生化学源からＮＲクロリドを単離した他の研究者もそれを吸湿性の油状物として記載している(Schlenk, F. “Nicotinamide Nucleoside” Naturwiss. 1940, 28, 46-47; Gingrich, W.; Schlenk, F. “Codehydrogenase I and Other Pyridinium Compounds as V-Factor for Hemophilus Influenzae and H. Parainfluenzae” J. Bacteriol. 1944, 47, 535-550)。重要なこととして、正確な立体化学配置が決定されていなかったとしても、生化学合成は天然β−アノマーのみを生成したはずであった。後の報告により、吸湿性、非晶質性のＮＲクロリドが確認された(Jarman, M.; Ross, W. C. J. J. Chem. Soc. C, 1969, 199-203; and Atkinson, M. R.; Morton, R. K.; Naylor, R. Synthesis of Glycosylpyridinium Compounds from Glycosylamines and from Glycosyl Halides J. Chem Soc. 1965, 610-615)。他のグループは別のＮＲ陰イオンを検討した。ある合成では、アノマー的に純粋なＮＲブロミド塩が結晶性として記載されていたが、この生成物は、その物質が本当に結晶性であるか、または非晶質固体に過ぎないかを確認できるほど十分には記載されていなかった(Lee, J.; Churchill, H.; Choi, W.-B.; Lynch, J. E.; Roberts, F. E.; Volante, R. P.; Reider, P. J. “A chemical synthesis of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)” Chem. Commun. 1999, 729-730)。次に、他のＮＲ塩が調製され、固体が得られたが、それらは結晶性とは記載されなかった(Tanimori, S.; Ohta, T.; Kirihata, M. An Efficient Chemical Synthesis of Nicotinamide Riboside (NAR) and Analogues Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1135-1137; Franchetti, P.; Pasqualini, M.; Petrelli, R.; Ricciutelli, M.; Vita, P.; Cappellacci, L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4655-4658; Yang, T.; Chan, N. Y.-K.; Sauve, A. A. J. Med. Chem. 2007, 50, 6458-6461)。加えて、遺伝子操作酵母株などの富化された天然源からニコチンアミドリボシドを調製する方法も記載されている（ＷＯ２０１０／１１１１１１参照）。
【０００７】
ニコチンアミドリボシドはそれ自体、ＮＡＤ＋レベルを上昇させ、細胞および生物の健康を改善するために効率的なＮＡＤ＋の前駆体として有用であるが、種々の投与下でのそのバイオアベイラビリティが制限され得る。よって、改善されたバイオアベイラビリティと最適な組織選択性を有するニコチンアミドリボシド類似体が望ましいが、このような化合物はまた細胞に毒性があることも証明しているかもしれない。例えば、ベンズアミドリボシドは活性なＮＡＤ類似体ベンズアミドアデニンジヌクレオチドへと代謝される周知の抗腫瘍薬であり、リンゴ酸デヒドロゲナーゼおよびグルタミン酸デヒドロゲナーゼなどの、有害な影響を引き起こし得る特定のＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼを阻害する。よって、バイオアベラビリティがあり、安定で、所望の組織においてＮＡＤ＋の上昇に効果的であり、ＮＡＤ＋依存性の生体プロセスに対する有害な影響から安全なＮＡＤ＋上昇剤の必要がある。
【０００８】
概要
本発明は、下記：
【化１】
0006559713.tif 000002
に示すように、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の酸化形態である構造式（Ｉ）、またはニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）の還元形態である構造式（ＩＩ）を有する、エステル類およびカーボネート類を含む、立体異性体的に純粋なニコチンアミドリボシド（ＮＲ）類似体、またはその薬学的に許容可能な塩に関し、式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルケニルであり、各Ｒ２は、水素、および−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルケニルから独立に選択され；かつ、Ｘは、共有結合（エステル類の場合）またはＯ（カーボネート類の場合）である。構造式（Ｉ）は、還元ニコチンアミド部分を含んでなる化合物に相当し、構造式（ＩＩ）は、酸化ニコチンアミド部分を含んでなる化合物に相当する。特定の実施態様では、本発明は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）の立体異性体的に純粋な化合物エステルを提供し、この化合物はニコチンアミドリボシド２’，３’，５’−トリアセテート：
【化２】
0006559713.tif 000003
でなく、および／またはニコチンアミドリボシド５’−モノアセテート：
【化３】
0006559713.tif 000004
でない。
【０００９】
さらなる実施態様では、本発明は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）の立体異性体的に純粋な化合物エステルを提供し、この化合物はニコチンアミドリボシドヒドリド２’，３’，５’−トリアセテート：
【化４】
0006559713.tif 000005
でない。
【００１０】
特定の実施態様では、本発明は、構造式（Ｉ）により表される化合物（ニコチンアミドリボシドエステル類およびカーボネート類）を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり、かつ、Ｒ２の各存在が水素である、構造式（ＩＩ）により表される化合物ニコチンアミドリボシドヒドリド類似体、例えば、ニコチンアミドリボシドヒドリド５’モノアセテートを提供する。
【００１１】
特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐）アルキルであり、かつ、各Ｒ２が水素、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐）アルキルから独立に選択される、上記のような立体異性体的に純粋なニコチンアミドリボシドエステル化合物を提供する。特定の実施態様では、化合物は、ニコチンアミドリボシドヒドリド２’，３’，５’−トリアセテート、ニコチンアミドリボシドヒドリド２’，３’，５’−トリプロピオネート、ニコチンアミドリボシドヒドリド２’，３’，５’−トリ−ｎ−ブチレート、またはニコチンアミドリボシドヒドリド２’，３’，５’−トリイソブチレートである。
【００１２】
別の実施態様では、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の立体異性体的に純粋な化合物は、ニコチンアミドリボシドヒドリド２’，３’，５’−トリアセテートでない。
【００１３】
特定のさらなる実施態様では、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ４−Ｃ１８直鎖または分岐）アルキルまたはアルケニルであり、かつ、Ｒ２の各存在が水素である、上記のような立体異性体的に純粋なニコチンアミドリボシド５’−モノエステル化合物を提供する。特定の実施態様では、立体異性体的に純粋な化合物は、ニコチンアミドリボシド５’−モノペンタノエート、ニコチンアミドリボシド５’−モノヘキサノエート、ニコチンアミドリボシド５’−モノノナノエート、ニコチンアミドリボシド５’−モノウンデカノエート、ニコチンアミドリボシド５’−モノドデカノエート、またはニコチンアミドリボシド５’−モノオレエートである。他の実施態様では、立体異性体的に純粋な化合物は、ニコチンアミドリボシドヒドリド５’−モノヘキサノエート、ニコチンアミドリボシドヒドリド５’−モノデカノエート、またはニコチンアミドリボシドヒドリド５’−モノテトラデカノエートである。
【００１４】
特定の実施態様では、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の立体異性体的に純粋な化合物は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ１０直鎖もしくは分岐）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ１０直鎖もしくは分岐）アルケニルであるＲ１および／またはＲ２を含んでなる。特定の実施態様では、立体異性体的に純粋な化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、もしくはＣ１０アルキル、またはＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、もしくはＣ１０アルケニルである直鎖または分岐アルキルまたはアルケニルを含んでなる。
【００１５】
他の実施態様では、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の立体異性体的に純粋な化合物は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１１−Ｃ１８直鎖または分岐）アルキルまたはアルケニルであるＲ１および／またはＲ２を含んでなる。特定の実施態様では、立体異性体的に純粋な化合物は、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、またはＣ１８アルキルまたはアルケニルである直鎖または分岐アルキルまたはアルケニルを含んでなる。
【００１６】
別の実施態様では、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の立体異性体的に純粋な化合物は、ＸがＯであり、かつ、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルキレンである炭酸化合物である。特定の実施態様では、立体異性体的に純粋な化合物は、ニコチンアミドリボシドヒドリド２’，３’，５’−トリエチルカーボネートである。
【００１７】
別の側面において、本発明は、塩素物、臭素物、ヨウ素物、ナイトレート、サルフェート、サルファイト、ホスフェート、カーボネート、ビカーボネート、メタンスルホネート（メシレート）、エタンスルホネート、プロパンスルホネート、ベンゼンスルホネート（ベンジレート）、パラ−トルエンスルホネート（トシレート）、チオシアネート、およびトリフルオロメタンスルホネートなどの陰イオンを含んでなる、上記の立体異性体的に純粋な化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩を提供する。さらなる実施態様では、薬学的に許容可能な塩は、トリフルオロアセテート、ホルメート(formate)、アセテート、プロピオネート、ブチレート(butyrate)、イソブチレート、ペンタノエート（バレレート）、イソペンタノエート、ヘキサノエート（カプロエート）、イソヘキサノエート、ヘプタノエート（エナンテート(enanthate)）、イソヘプタノエート、オクタノエート（カプリレート）、イソオクタノエート、ノナノエート（ペラルゴネート(pelargonate)）、イソノナノエート、デカノエート（カプラート）、ラウレート、オレアート、パルミテート、ステアレート、ウンデシレネート、ベンゾエート、ニコチネート、ラクテート、グルクロネート、タルテート、マレート(malate)、スクシネート、フマレート、マロネート、タルテート、ヒドロキシスクシネート、２−オキソスクシネート、２−オキソグルタレート、アセトンジカルボキシレート、フタレート、オキサレート、アジペート、グルタレート、セバケート、マレエート(maleate)、シトレート、エチレンジアミンテトラアセテート、アスパルテート、およびグルタメートなどの陰イオンを含んでなる。
【００１８】
特定の有利な実施態様では、本発明は、５％未満のα−アノマー型の化合物を含んでなる、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する立体異性体的に純粋なβ−アノマー化合物の組成物を提供する。特定の実施態様では、本発明は、１％未満のα−アノマー型の化合物を含んでなる、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する立体異性体的に純粋なβ−アノマー化合物の組成物を提供する。他の実施態様では、本発明は、１０％、９％、８％、７％、６％、４％、３％、２％、または０．５％未満のα−アノマー型の化合物を含んでなる組成物を提供する。
【００１９】
別の側面において、本発明は、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の上記の立体異性体的に純粋な化合物の１以上を薬学上または化粧上許容可能な担体と組み合わせて含む医薬組成物または美容組成物を提供する。特定の実施態様では、医薬組成物または美容組成物は、例えば気密カプセル中に組成物を処方することにより、酸素を排除するために密封される。特定の実施態様では、本医薬組成物は、経口投与用に処方される。他の実施態様では、本組成物は、局所投与または皮膚投与用に処方された美容組成物である。さらなる実施態様では、本医薬組成物は、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）のニコチンアミドリボシドエステルまたはカーボネートに加えて付加的な薬学上活性な薬剤を含む。
【００２０】
別の側面において、本発明は、構造式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）：
【化５】
0006559713.tif 000006
により表される立体異性体的に純粋なβ−アノマー化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供し、式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分岐）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ５直鎖もしくは分岐）アルケニルであり、かつ、各Ｒ２は、水素、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐）アルキルまたはアルキレンから独立に選択される。特定の実施態様では、本医薬組成物は、５％未満の対応するα−アノマー化合物を含む。他の実施態様では、本医薬組成物は、１０％、９％、８％、７％、６％、４％、３％、２％、または０．５％未満の対応するα−アノマー化合物を含む。特定の実施態様では、本医薬組成物はパイロジェンフリー（発熱物質を含まないもの）である。
【００２１】
さらなる側面において、本発明は、必要とする対象の皮膚または粘膜組織に本発明の局所投与用に処方された医薬組成物（例えば、上記の通り）を投与することにより、炎症、日光損傷、または自然老化に関連するまたはそれらにより引き起こされる皮膚障害または疾患を処置する方法を提供する。特定の実施態様では、処置される皮膚障害または疾患は、接触皮膚炎、アレルギー性湿疹、光線性角化症（actinic keratosis）、湿疹、天疱瘡、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、多形性紅斑、結節性紅斑、日光損傷、円板状紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、乾癬、皮膚癌、または自然老化の影響である。特定の実施態様では、本発明は、必要とする対象の皮膚または粘膜組織に本発明の局所投与用に処方された医薬組成物（例えば、上記の通り）を投与することにより、創傷または火傷を処置する方法を提供する。
【００２２】
好ましい側面において、本発明は、対象に本発明の医薬組成物を投与することにより、対象の少なくとも１つの組織においてＮＡＤレベルを上昇させる方法を提供する。特定の実施態様では、本医薬組成物は、経口投与される。他の実施態様では、本医薬組成物は、静脈内、腹膜内、または筋肉内に投与される。さらなる実施態様では、本医薬組成物は、局所投与される。特定の実施態様では、対象の少なくとも１つの組織においてＮＡＤレベルを上昇させる方法は、上記のような構造式（Ｉ）または（ＩＩ）のニコチンアミドリボシドエステルまたはカーボネートの１以上に加えて付加的薬剤を投与することを含む。
【００２３】
別の側面において、本発明は、対象に上記のような構造式（Ｉ）または（ＩＩ）のニコチンアミドリボシドエステルまたはカーボネートの１以上を含んでなる医薬組成物を投与することにより、インスリン抵抗性、代謝症候群、糖尿病、もしくはその合併症に罹患しているもしくは感受性のある対象を処置する、または対象におけるインスリン感受性を増強するための方法を提供する。
【００２４】
さらなる側面において、本発明は、必要とする対象に上記のような構造式（Ｉ）または（ＩＩ）のニコチンアミドリボシドエステルまたはカーボネートの１以上を含む医薬組成物を投与することにより、ミトコンドリア病または障害に罹患しているもしくは感受性のある対象を処置する方法を提供する。特定の実施態様では、ミトコンドリア病または障害は、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソード（ＭＥＬＡＳ）、ミオクロヌス癲癇（myoclonus epilepsy）および赤色ぼろ線維疾患（ＭＥＲＲＦ）、またはリー症候群（ＬＳ）である。
【００２５】
別の側面において、本発明は、療法において使用するための、上記のような構造式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のニコチンアミドリボシドエステルもしくはカーボネート、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。特定の実施態様では、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、炎症、日光損傷、もしくは自然老化に関連するもしくはそれにより引き起こされる皮膚障害もしくは疾患の処置；または創傷もしくは火傷の処置；または対象の少なくとも１つの組織におけるＮＡＤレベルの上昇；またはインスリン抵抗性、代謝症候群、糖尿病、もしくはその合併症の処置；またはインスリン感受性の増強；またはミトコンドリア病もしくは障害の処置において使用するためのものである。さらなる実施態様では、上記のような構造式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のニコチンアミドリボシドエステルもしくはカーボネート、またはその薬学的に許容可能な塩は、炎症、日光損傷、もしくは自然老化に関連するもしくはそれにより引き起こされる皮膚障害もしくは疾患の処置；または創傷もしくは火傷の処置；または対象の少なくとも１つの組織におけるＮＡＤレベルの上昇；またはインスリン抵抗性、代謝症候群、糖尿病、もしくはその合併症の処置；またはインスリン感受性の増強；またはミトコンドリア病もしくは障害の処置において使用するための薬剤の製造において使用するためのものである。
【００２６】
さらなる側面において、本発明は、構造式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）：
【化６】
0006559713.tif 000007
により表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルケニルであり；各Ｒ２は、水素、および−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルケニルから独立に選択され；かつ、Ｘは、共有結合またはＯである。特定の実施態様では、本化合物は、立体異性体的に純粋でない。特定の実施態様では、本発明は、これらの立体異性体的に純粋でない化合物を、特に、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物（またはその塩）とその立体異性体のジアステレオマー混合物中に含んでなる組成物を提供する。特定の実施態様では、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の立体異性体的に純粋でない化合物は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ１０直鎖もしくは分岐）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ１０直鎖もしくは分岐）アルケニルであるＲ１および／またはＲ２を含んでなる。特定の実施態様では、立体異性体的に純粋でない化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、もしくはＣ１０アルキル、またはＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、もしくはＣ１０アルケニルである直鎖または分岐アルキルまたはアルケニルを含んでなる。他の実施態様では、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の立体異性体的に純粋でない化合物は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１１−Ｃ１８直鎖または分岐）アルキルまたはアルケニルであるＲ１および／またはＲ２を含んでなる。特定の実施態様では、立体異性体的に純粋でない化合物は、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、またはＣ１８アルキルまたはアルケニルである直鎖または分岐アルキルまたはアルケニルを含んでなる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、ナイアシンの組み込みのためのＰｒｅｉｓｓ−Ｈａｎｄｌｅｒ経路、外因性ＮＲを利用するＮＲ経路、およびニコチン酸の組み込みのためのＮＡＭＰＴ経路を含む、ＮＡＤ代謝に影響を及ぼすＮＡＤ生合成経路を示す。異なる生合成経路に網掛けを施し、相応に表示している。示される化合物の略号：ＡＤＰ−アデノシン二リン酸；ＡＴＰ−アデノシン三リン酸；ＮＡ−ニコチン酸；ＮＡＡＤ−ニコチン酸アデニンジヌクレオチド；ＮＡＤ−ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド；ＮＡＭＮ−ニコチン酸モノヌクレオチド；ＮＭ−ニコチンアミド；ＮＭＮ−ニコチンアミドモノヌクレオチドＮＲ−ニコチンアミドリボシド；ＰＲＰＰ−５−ホスホリボース−１−ピロリン酸；ＰＰｉ−ピリリン酸。酵素の略号：ＮＡＤ消費酵素には、ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ、ポリ−ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ、およびサーチュインが含まれる；ＮＡＤＳＹＮ−ＮＡＤシンセターゼ；ＮＡＰＲＴ−ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ；ＮＡＭＰＴ−ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ；ＮＭＮＡＴ−ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ。
【図２】図２は、ニコチンアミドリボシドの化学構造およびナンバリング法を示す。
【図３】図３は、例示的化合物および血漿中でのそれらの相対的安定性をまとめたものである。
【図４】図４は、数種のニコチンアミドリボシドエステル化合物のＣＬｏｇＰ（計算ＬｏｇＰ）およびｔＰＳＡ（トポリカル極性表面積(topolical polar surface area)）値を示す。
【図５】図５は、ＮＲＨエステルを経口投与した後のマウスにおけるニコチンアミドリボシドの血液レベルを示す棒グラフである（Ａ＝ブランク対照（ＰＢＳ）、Ｂ＝ニコチン酸リボシドヒドリドエチルエステルトリアセテート、Ｃ＝ニコチンアミドリボシドヒドリドトリイソブチレート、Ｄ＝ニコチンアミドリボシドヒドリドトリ−ｎ−ブチレート、Ｅ＝ニコチンアミドリボシドヒドリドトリプロピオネート、Ｆ＝ニコチンアミドリボシドヒドリドトリベンゾエート）。
【図６Ａ】図６Ａは、ＤＩＯ（食餌性肥満）マウスにおいて血糖レベルと血中インスリンレベルの両方がＮＲＨ−トリアセテートにより低減されたことを示す２つの棒グラフを示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、ＤＩＯ（食餌性肥満）マウスにおいて血中ニコチンアミドリボシドとＮＡＤレベルの両方がＮＲＨ−トリアセテートにより用量依存的に上昇したことを示す２つの棒グラフを示す。
【図７】図７は、ＮＲＨはケラチノサイトと皮膚線維芽細胞の両方でＮＡＤを用量依存的に増加させ、１５０μＭのＮＲＨは１００μＭのＮＡＤ対照と同等のレベルに至ることを示す２つの棒グラフを示す。
【図８】図８は、Ｖｉｔ  Ｂ３含有または不含培地で培養したＨａＣａＴ細胞における、ＮＲＨ、ＣＤ３８阻害剤、およびナイアシンアミド処理からの細胞内ＮＡＤレベルに及ぼす影響を示す棒グラフである。
【図９Ａ】図９Ａは、ＮＲＨモノＣ１６が、１５０μＭでの他の総ての供試ＮＲエステルに比べて高いＮＡＤ増強活性を示したことを示す棒グラフである。
【図９Ｂ】図９Ｂは、図９Ａに示す試験に使用した化合物の構造および他の物理特性をまとめた表である。
【図１０】図１０は、ＮＲＨモノＣ１６がＮＡＤレベルを用量依存的様式で上昇させることを示す棒グラフである。
【図１１】図１１は、Ｈ２Ｏ２、ＮＲＨ、ナイアシンアミド、およびヒドロキシテロソール(hydroxyterosol)で処理したＨａＣａＴ細胞における反応性酸素種（ＲＯＳ）レベルを示す棒グラフである。
【図１２Ａ】図１２Ａは、ＴＮＦ−αにより誘導されるＣＯＸ２遺伝子発現に及ぼすＮＲＨの影響を示す棒グラフである。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、ＴＮＦ−αにより誘導されるＮＲＦ２遺伝子発現に及ぼすＮＲＨの影響を示す棒グラフである。
【図１３Ａ】図１３Ａは、ＮＲＨ処理がＵＶＡ照射後の非処理対照に比べてＮＲＦ２発現を増強することを示す棒グラフである。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、ＮＲＨ処理がＵＶＡ照射後の非処理対照に比べてＣＯＸ２発現を低減することを示す棒グラフである。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、ＮＲＨ処理がＵＶＡ照射後の非処理対照に比べてＮＱＯ１発現を増強することを示す棒グラフである。
【図１４Ａ】図１４Ａは、ＮＲＨはＵＶＢにより誘導されるＩＬ−８を低減するが、ナイアシンアミドは低減しないことを示す棒グラフである。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、ＮＲＨはＵＶＢにより誘導されるＴＮＦ−αを低減するが、ナイアシンアミドは低減しないことを示す棒グラフである。
【図１５】図１５は、光学顕微鏡により画像化した粒子を示す写真である（スケールバー：１目盛り＝１０ミクロン）。
【図１６】図１６は、ＮＲＨ調製物のＸＲＤプロットである。
【図１７】図１７は、ＮＲＨ調製物のＧＶＳ等温線（２５℃）である（実線は吸着相であり、破線は脱着相である）。
【図１８】図１８は、ＮＲＨ調製物の時間に対するＧＶＳ重量のプロフィール（％ＲＨ（２５℃）ステップが最初の乾燥状態からのサンプル％ｗ／ｗ変化とともに示される）。
【図１９】図１９は、光学顕微鏡により画像化したＮＲＨ粒子画像を示す写真である（スケール：各目盛り＝１０ミクロン）。
【図２０】図２０は、ＮＲＨトリアセテート誘導体のＸＲＤプロットである。
【図２１】図２１は、ＮＲＨトリアセテート誘導体のＧＶＳ等温線（２５℃）である。
【図２２】図２２は、ＮＲＨトリアセテート誘導体の時間に対するＧＶＳ重量のプロフィール。
【図２３】図２３は、光学顕微鏡により画像化したＮＲＨモノパルミチン酸エステル粒子を示す写真である（スケール：各目盛り＝１０ミクロン）。
【図２４】図２４は、ＮＲＨモノパルミチン酸エステルのＸＲＤである。
【図２５】図２５は、ＮＲＨモノパルミチン酸エステルのＤＳＣプロットである。
【図２６】図２６は、ＮＲＨモノパルミチン酸エステルのＧＶＳ等温線（２５℃）である。
【図２７】図２７は、ＮＲＨモノパルミチン酸エステルの時間に対するＧＶＳ重量のプロフィールである。
【図２８】図２８は、モノＣ６−ＮＲＨ調製物のＸＲＤである。
【図２９】図２９は、モノＣ６−ＮＲＨ調製物の時間に対するＧＶＳ重量のプロフィールである。
【図３０】図３０は、モノＣ６−ＮＲＨ調製物の時間に対するＧＶＳ重量のプロフィールである。
【発明の具体的説明】
【００２８】
本発明は、ニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート類似体、ならびに対象におけるＮＡＤ＋の上昇のためのそれらの使用、例えば、ニコチンアミドリボシドのプロドラッグとしての使用を対象とする。
【００２９】
ＮＡＤおよびそのリン酸化類似体ＮＡＤＰは、総ての生物において多数のオキシドレダクターゼに欠くことのできない補因子である(Moat and Foster, 1987)。ＮＡＤおよびＮＡＤＰはまた、酸化または還元に関与するとは思われない酵素の補因子としても働く。例えば、Ｓｉｒ２およびＳｉｒ２関連酵素を含むタンパク質デアセチラーゼの保存されているファミリーであるサーチュインは、転写サイレンサーとしてのそれらの活性にＮＡＤを必要とする。このＮＡＤ依存性脱アセチル化活性は、遺伝子発現の変化、リボゾームＤＮＡ組換えの抑制、ならびにカロリー制限によってもたらされる健康利益および寿命延長を引き起こすと考えられている。よって、サーチュイン活性を調節することができる化合物は、哺乳動物（例えば、マウスおよびヒト）の様々な医学的状態、例えば、遺伝子発現の変化および個体の齢により引き起こされるまたは関連するものに有用であり得る。これらの医学的状態には、加齢またはストレスに関連する障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、白内障、紅潮、細胞死、癌、食欲、および／または体重増加が含まれる。
【００３０】
ＮＡＤは、キヌレニン経路により(Krehl et al., 1945; Schutz and Feigelson, 1972)または細胞外に輸送されるニコチン酸を救済することにより、トリプトファンからｄｅ  ｎｏｖｏ合成され得る（図１参照）。さらに、ニコチン酸は、酵母では、ニコチンアミドから脱アミド化することができるが(Panozzo et al., 2002; Anderson et al., 2003; Gallo et al., 2004)、この経路はヒトにおいて保存されているとは見られない。その代わりに、ヒトは、ＮＡＤの前駆体であるニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を合成するためにpre-B-cell colony enhancing factor（ＰＢＥＦ）を用いると思われる。もう１つのＮＡＤ生合成経路は、ヒトおよび酵母で保存されているとみられる。この経路では、ニコチンアミドリボシドがリン酸化されてＮＭＮを生成し、これが次にＮＡＤを生成するために使用される。本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート類似体は、ＮＡＤ＋依存性の生体プロセスに対する大きな有害作用を回避しつつ１または複数の所望の組織でのＮＡＤ＋上昇に効果的な、バイオアベラビリティがあり、安定なプロドラッグ態様のニコチンアミドリボシドを提供するように設計されている。
【００３１】
１．定義
本明細書で使用する場合、以下の用語および句は以下に示す意味を持つものとする。そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は総て、当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。
【００３２】
単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」および「その(the)」は、文脈がそうではないことを明示しない限り、複数の指示語を含む。
【００３３】
用語「薬剤」は、本明細書では、化学化合物、化学化合物の混合物、生体高分子（例えば、核酸、抗体、タンパク質もしくはその一部、例えば、ペプチド）、または細菌、植物、真菌、もしくは動物（特に、哺乳動物）細胞もしくは組織などの生体材料から作製された抽出物を表して用いられる。このような薬剤の活性は、それを、対象において局所的にまたは全身的に作用する生物学的、生理学的、または薬理学的に活性な物質（または物質群）である「治療薬」として好適とする。
【００３４】
化合物に関して「バイオアベラビリティがある(bioavailable)」という用語は、当技術分野で承認されており、投与された化合物の量の全部または一部が、それが投与された対象または患者により吸収され得る、組み込まれ得る、またはそうでなければ生理学的に利用可能な化合物の態様を意味する。
【００３５】
「サーチュインの生物学的に活性な部分」とは、サーチュインタンパク質の、脱アセチル化能などの生物活性（触媒活性）を有する部分を意味する。サーチュインの触媒活性部分は、限定されるものではないが、サーチュインのコアドメインを含み得る。ＮＡＤ＋結合ドメインおよび基質結合ドメインを包含するＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のＳＩＲＴ１を有する触媒活性部分は、例えば、限定されるものではないが、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のポリヌクレオチドによりコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２４０〜６６４または２４０〜５０５を含み得る。従って、この領域はコアドメインと呼ばれることがある。それもまたコアドメインと呼ばれることがあるＳＩＲＴ１の他の触媒活性部分には、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７〜１５３２によりコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２４２〜４９３、またはＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のポリヌクレオチドによりコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２４０〜５０５が含まれる。ＳＩＲＴ１の別の「生物学的に活性な部分」は、化合物結合部位に重要なドメインＮ末端〜コアドメインを含んでなる、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸１８３〜２２５である。
【００３６】
ＮＡＤ＋結合ドメインおよび基質結合ドメインを包含するＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３６９．２を有するＳＩＲＴ２の触媒活性部分は、例えば、限定されるものではないが、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３７．３のポリヌクレオチドによりコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３６９．２のアミノ酸５７〜３５６を含み得る。従って、この領域はコアドメインと呼ばれることがある。
【００３７】
ＮＡＤ＋結合ドメインおよび基質結合ドメインを包含するＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７１．１を有するＳＩＲＴ３の触媒活性部分は、例えば、限定されるものではないが、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３９．５のポリヌクレオチドによりコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７１．１のアミノ酸１１８〜３９９を含み得る。従って、この領域はコアドメインと呼ばれることがある。
【００３８】
用語「哺乳動物」は当技術分野で公知であり、例示的哺乳動物には、ヒト、霊長類、家畜（ウシ、ブタなどを含む）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれる。
【００３９】
用語「非経口投与」および「非経口投与される」は当技術分野で承認されており、腸内および局所投与以外、通常には注射による投与様式を意味し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内注射および注入が含まれる。
【００４０】
用語「ＥＤ５０」は、有効用量の尺度を意味する。特定の実施態様では、ＥＤ５０は、その最大応答または効果の５０％を生じる薬物の用量、あるいはまた試験対象または調製物、例えば、摘出組織または細胞の５０％に所定の応答を生じる用量を意味する。用語「ＬＤ５０」は、当技術分野で認知されている致死用量の尺度である。特定の実施態様では、ＬＤ５０は、試験対象の５０％に致死的な薬物の用量を意味する。用語「治療係数」は、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される、薬物の治療係数を意味する当技術分野で認知されている用語である。
【００４１】
用語「ＩＣ５０」は当技術分野で認知されており、最大応答または効果の５０％を生じる薬物の用量を意味する。言い換えれば、それは薬物の５０％阻害濃度である。
【００４２】
化合物に関して用語「天然形態」は、それが天然に見られる得る形態、例えば、組成である化合物を意味する。例えば、ニコチンアミドリボシドは乳汁中に見られることが報告されているので、それは天然に存在する形態で乳汁中に存在する。例えば化合物が化学修飾されていれば、その化合物は天然に存在する形態ではない。
【００４３】
「天然化合物」とは、自然界に見出せる化合物、すなわち、ヒトにより設計されたものではない化合物を意味する。天然化合物は、ヒトによって作られていても自然によって作られていてもよい。例えば、ニコチンアミドリボシドは乳汁中に存在することが報告されており、従って、天然化合物である。「非天然化合物」は、自然界に存在することが知られていない、または自然界では生じない化合物である。
【００４４】
「患者」、「対象」、「個体」または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。
【００４５】
「糖尿病」は、高血糖またはケトアシドーシス、ならびに慢性の長期の高血糖状態または糖耐性の低下から生じる全般的な代謝異常を意味する。「糖尿病」は、Ｉ型およびＩＩ型（非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭ）の両形態の疾患を包含する。糖尿病のリスク因子には以下の因子：男性で４０インチもしくは女性で３５インチを越える腹囲、１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧、１５０ｍｇ／ｄｌを越えるトリグリセリド、１００ｍｇ／ｄ１を越える空腹時血糖または男性では４０ｍｇ／ｄｌ未満もしくは女性では５０ｍｇ／ｄｌ未満の高密度リポタンパク質が含まれる。
【００４６】
用語「高インスリン血症」は、血中インスリンレベルが正常値よりも高い個体の状態を意味する。
【００４７】
用語「インスリン抵抗性」は、正常量のインスリンが、インスリン抵抗性のない対象の生物学的応答に比べて正常以下の生物学的応答を生じる状態を意味する。
【００４８】
「インスリン抵抗性障害」は、本明細書で述べられる場合、インスリン抵抗性により引き起こされる、またはインスリン抵抗性が寄与するいずれの疾患または病態も意味する。例には、糖尿病、肥満、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、高血圧、高血圧症、高血中コレステロール、異脂肪血症、高脂血症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化性疾患（脳卒中、冠動脈疾患または心筋梗塞を含む）、高血糖症、高インスリン血症および／または高プロインスリン血症、耐糖能異常、遅延インスリン放出、糖尿病性合併症（冠動脈心疾患、狭心症、鬱血性心不全、脳卒中、認知症における認知機能、網膜症、末梢神経障害、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎炎症候群、高血圧性腎硬化症を含む）、数種の癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、および結腸癌）、妊娠合併症、女性のリプロダクティブヘルスの低下（例えば、月経不順、不妊、排卵障害、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ））、脂肪異栄養症、コレステロール関連障害（例えば、胆石、胆嚢炎(cholescystitis)および胆石症）、痛風、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸器障害、変形性関節症、ならびに骨欠損、例えば骨粗鬆症の予防および治療が含まれる。
【００４９】
「ミトコンドリア病」は、哺乳動物においてミトコンドリア呼吸鎖活性の欠陥がこのような障害の病態生理の発生に寄与する障害を意味する。このカテゴリーには、１）ミトコンドリア呼吸鎖の１以上の成分の活性における先天的遺伝子欠陥；２）ミトコンドリア呼吸鎖の１以上の成分の活性における先天的欠陥（このような欠損は、とりわけ、ａ）老化における酸化傷害；ｂ）細胞内カルシウムの上昇；ｃ）傷害細胞の一酸化窒素への暴露；ｄ）低酸素もしくは虚血；ｅ）微小管に関連するミトコンドリアの軸策輸送の欠陥、またはｆ）ミトコンドリア脱共役タンパク質の発現により引き起こされる）が含まれる。ミトコンドリア呼吸不全に関連する疾患は、ミトコンドリア欠陥の起源に基づいていくつかのカテゴリーに分けることができる。先天性ミトコンドリア病は、ミトコンドリアＤＮＡもしくはミトコンドリアＤＮＡの完全性を調節する核遺伝子における、またはミトコンドリア呼吸鎖の機能に重要なタンパク質をコードする核遺伝子における遺伝性の突然変異、欠失、またはその他の欠陥に関連するものである。先天的ミトコンドリア欠陥は、主として、１）酸化プロセスまたは老化によるミトコンドリアＤＮＡに対する傷害；２）過剰な細胞内およびミトコンドリア内カルシウム蓄積によるミトコンドリア機能不全；３）内因性または外因性呼吸鎖阻害剤による呼吸鎖複合体の阻害；４）急性または慢性酸素欠乏；および５）核酸−ミトコンドリア相互作用の障害、例えば、微小管の欠陥による長い軸策におけるミトコンドリアのシャトル輸送の障害、および６）脂質、酸化傷害または炎症に応答したミトコンドリア脱共役タンパク質の発現を含んでなる。いくつかの臨床症候群が、ミトコンドリアＤＮＡの突然変異または欠失に関連付けられている。ミトコンドリアＤＮＡは母系遺伝し、体内の実質的に総てのミトコンドリアが卵母細胞により提供されたものに由来する。いくつかの一貫した症状パターンが、同定されたミトコンドリアＤＮＡ欠陥とともに浮かび上がっており、これらは古典的「ミトコンドリア病」を含んでなり、そのいくつかがすぐ下に列挙されている。しかしながら、本発明の重要な局面は、ミトコンドリア病および本発明の化合物および組成物によるその処置の概念が、多くの他の病態（それもまた本明細書に開示される）に拡大するという認識である。ミトコンドリアＤＮＡの突然変異または欠失に関連する主要なミトコンドリア病の古典的表現型のいくつかとして、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシス、および脳卒中様エピソード）；ＭＥＲＲＦ（「赤色ぼろ線維(Ragged Red)」（筋）線維を伴うミオクロヌス癲癇）；ＭＮＧＩＥ（ミトコンドリア神経胃腸管脳筋症）；ＮＡＲＰ（神経因性筋力低下、運動失調および色素性網膜炎）；ＬＨＯＮ（レーベル遺伝性視神経症）；リー症候群（亜急性壊死性脳筋症）；ＰＥＯ（進行性外眼筋麻痺(Progressive External Opthalmoplegia)）；カーンズ・セイヤー症候群（ＰＥＯ、色素性網膜症、運動失調、および心ブロック）が挙げられる。単独でまたはこれらの症候群とともにミトコンドリア病の他の一般的症状には、心筋症、筋力低下および萎縮、発達遅滞（運動、言語、認知または実行機能を含む）、運動失調、癲癇、尿細管性アシドー��ス、末梢神経障害、視神経症、自律神経障害、神経因性腸管機能不全、感音性難聴、神経因性膀胱機能不全、拡張型心筋症、片頭痛、肝不全、乳酸血症、および糖尿病が含まれる。先天性ミトコンドリア病の診断は、同じ分子欠損で影響を受けている患者の間でも症状が不均一なために難しい。ミトコンドリア機能不全による細胞および組織機能の欠陥は、ミトコンドリア欠陥を直接含まない問題によって引き起こされる組織機能不全を模倣している場合がある。ミトコンドリア病の診断に臨床上有用かつ実用的ないくつかのスキームが当技術分野で公知であり、それらは一般に、Walker et al. (Eur Neurol., 36:260-7, 1996)に記載されているように、病因における呼吸鎖機能不全の役割の確立に十分な確度を伴ったいくつかの主要判定基準（例えば、ＭＥＬＡＳ、ＮＡＲＰまたはリー症候群様の古典的臨床像、新鮮組織サンプルにおける呼吸鎖複合体活性の極度（＞８０％）の抑制）と、個々には単一の主要判定基準より強制力は低いが、累積的に特定の患者の臨床像への呼吸鎖欠陥の寄与の強いエビデンスを提供する多数の副定基準（例えば、呼吸鎖欠陥に特徴的な中等度の生化学的異常、上記に挙げた古典的表現型の１つの完全像を伴わないミトコンドリア病に特徴的な症状）を含む。
【００５０】
「肥満」個体または肥満に苦しむ個体は一般に、少なくとも２５以上の体格指数（ＢＭＩ）を有する個体である。肥満はインスリン抵抗性に関連する場合も関連しない場合もある。
【００５１】
用語「薬学的に許容可能な担体」は当技術分野で認知されており、任意の対象組成物またはその成分の担持または輸送に関与する薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入剤を意味する。各担体は、対象組成物およびその成分と適合し、かつ、患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として働き得る材料のいくつかの例として、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末状トラガカントガム；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；および（２１）医薬処方物に使用される他の非毒性適合物質が挙げられる。次に、用語「薬学的に許容可能な担体」は、本明細書で使用する場合、例えば前記組成物を溶解、分散もしくは拡散させることにより、処置する部位へのその塗布もしくは散布を補助するため、および／またはその有効性を損なわずにその保存、輸送もしくは取り扱いを補助するために、それとともに有効成分が処方されるいずれの材料または物質も意味する。薬学的に許容可能な担体は、固体または液体または圧縮されて液体となった気体であってもよく、すなわち、本発明の組成物は、濃縮液、エマルション、溶液、顆粒、ダスト、スプレー、エアゾール、懸濁液、軟膏、クリーム、錠剤、ペレットまたは散剤として好適に使用され得る。前記医薬組成物中で使用するためのさらなる好適な医薬担体およびそれらの処方は当業者に周知であり、本発明の範囲内でそれらの選択に特に制限はない。医薬担体にはまた、製薬実務と矛盾しない限り、湿潤剤、分散剤、展着剤、接着剤、乳化剤、溶媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤（例えば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール）、および等張剤（例えば、糖または塩化ナトリウム）などの添加剤、すなわち、哺乳動物に恒久的な傷害を生じない担体および添加剤を含み得る。本発明の医薬組成物は、例えば、有効成分を、一段階法または多段階法で、選択された担体材料、および適当であれば界面活性剤などの他の添加剤とともに、均一に混合する、コーティングする、かつ／または摩砕することによるなどのいずれの既知の方法で調製してもよく、また、例えば、通常、直径約１〜１０ｇｍを有するミクロスフェアの形態でそれらを得るために、すなわち、有効成分の制御放出または持続放出用のマイクロカプセルの製造のために微粒子化により調製してもよい。
【００５２】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載の炭水化物結合化合物が形成され得る治療上有効な非毒性塩形態を意味する。従って、本発明の化合物は、場合により、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含有する、本明細書の化合物の塩、特に、薬学的に許容可能な非毒性塩を含んでなる。このような塩は、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび第四級アミノイオンなどの適当な陽イオンと酸の陰イオン部分、一般にカルボン酸との組合せによって誘導されるものを含み得る。本発明の化合物は、複数の正電荷または負電荷を持ち得る。本発明の化合物の正味電荷は正であっても負であってもよい。いずれの会合対イオンも一般にそれらの化合物が得られる合成および／または単離方法によって規定される。典型的な対イオンには、限定されるものではないが、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、ハロゲン化物、アセテート、トリフルオロアセテートなど、およびそれらの混合物が含まれる。いずれの会合対イオンの特性も本発明の重要な特徴でなく、本発明は化合物を任意のタイプの対イオンと会合して包含するものと理解される。さらに、本化合物は様々な異なる形態で存在し得るので、本発明は、対イオンと会合している化合物の形態（例えば、乾燥塩）だけでなく、対イオンと会合していない形態（例えば、水溶液または有機溶液）も包含するものとする。金属塩は一般に、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより作製される。このように作製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含有する塩である。可溶性の低い金属塩は、好適な金属化合物の添加により可溶性の高い塩から沈澱させることができる。加えて、塩は、塩基性中心、一般にアミン、または酸性基への特定の有機酸および無機酸の酸付加から形成してもよい。例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸（すなわち、２−ヒドロキシ安息香酸）、およびｐ−アミノサリチル酸などの有機酸が含まれる。さらに、この用語にはまた、本明細書に記載の炭水化物結合化合物ならびにそれらの塩が形成可能な溶媒和物、例えば、水和物、およびアルコレートなども含まれる。最後に、本明細書の組成物は、本発明の化合物をそれらの非イオン形態、ならびに両性イオン形態、および水和物の場合には化学量論量の水との組合せで含んでなるものと理解される。また、親化合物と１以上のアミノ酸、特に、タンパク質成分として見られる天然アミノ酸との塩も本発明の範囲内に含まれる。アミノ酸は一般に、塩基性または酸性基、例えば、リシン、アルギニンもしくはグルタミン酸、または中性基、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、もしくはロイシンを有する側鎖を保持するものである。本発明の化合物にはまた、その生理学上許容可能な塩も含まれる。本発明の化合物の生理学上許容可能な塩の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルである）などの適当な塩基から誘導される塩が含まれる。水素原子またはアミノ基の生理学上許容可能な塩には、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸；ならびに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸の塩が含まれる。ヒドロキシ基を含有する化合物の生理学上許容可能な塩には、前記化合物の陰イオンとＮａ＋およびＮＸ４＋（ここで、Ｘは一般にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される）などの好適な陽イオンの組合せが含まれる。しかしながら、生理学上許容可能でない酸または塩基の塩も例えば、生理学上許容可能な化合物の調製または精製への使用が見出せる。生理学上許容可能な酸または塩基から誘導されたかどうかによらず、総ての塩が本発明の範囲内にある。
【００５３】
用語「予防する」は当技術分野で認知されており、炎症および関連の疼痛、糖尿病、代謝疾患ならびに／もしくは体重増加または他の任意の医学的状態などの病態に関して使用される場合、当技術分野で十分に理解され、組成物を受容していない対象に比べて対象において、ある医学的状態の症状の頻度を低減する、またはその発症を遅延させる組成物の投与を含む。よって、炎症病態の予防には、例えば、非処置対照集団に比べて予防的処置を受けた患者の集団における炎症病態の罹患率の低減、ならびに／または例えば、統計的および／もしくは臨床的に有意な量による非処置対照集団に対して処置集団における炎症病態の出現の遅延が含まれる。
【００５４】
用語「予防的」または「治療的」処置は、当技術分野で認知されており、宿主への薬物の投与を意味する。望まれない病態（例えば、宿主動物の疾患または他の望まれない状態）の臨床発現前に薬物が投与されれば、その処置は予防的であり、すなわち、その薬物は望まれない病態の発症から宿主を保護し、一方、望まれない病態の発現後に投与されれば、その処置は治療的である（すなわち、既存の望まれない病態またはそれからの副作用を軽減、改善または維持することが意図される）。
【００５５】
「サーチュイン調節化合物」とは、サーチュインインヒビター化合物またはサーチュインアクチベーター化合物のいずれかの化合物を意味する。
【００５６】
「サーチュイン活性化化合物」または「サーチュインアクチベーター化合物」とは、サーチュインタンパク質のレベルを上昇させ、かつ／またはサーチュインタンパク質の少なくとも１つの活性を増強する化合物を意味する。例示的実施態様では、サーチュイン活性化化合物は、サーチュインタンパク質の少なくとも１つの生物活性を少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、またはそれを越えて増強し得る。サーチュインタンパク質の例示的生物活性には、例えばヒストンおよびｐ５３の脱アセチル化；寿命の延長；ゲノム安定性の増大；サイレンシング転写；有糸分裂の調節および母細胞と娘細胞の間の酸化タンパク質の分離の制御が含まれる。
【００５７】
「サーチュイン阻害化合物」または「サーチュインインヒビター化合物」とは、サーチュインタンパク質のレベルを低下させ、かつ／またはサーチュインタンパク質の少なくとも１つの活性を低減する化合物を意味する。例示的実施態様では、サーチュイン阻害化合物は、サーチュインタンパク質の少なくとも１つの生物活性を少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、またはそれを越えて低減し得る。サーチュインタンパク質の例示的生物活性には、例えばヒストンおよびｐ５３の脱アセチル化；寿命の延長；ゲノム安定性の増大；サイレンシング転写；有糸分裂の調節および母細胞と娘細胞の間の酸化タンパク質の分離の制御が含まれる。
【００５８】
「サーチュインタンパク質」とは、サーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリー、または好ましくはｓｉｒ２ファミリーのメンバーを意味し、これには酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ５３６８５）、Ｃ．エレガンス(C. elegans)Ｓｉｒ−２．１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿５０１９１２）、およびヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８およびＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））およびＳＩＲＴ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３７、ＮＭ＿０３０５９３、ＮＰ＿０３６３６９、ＮＰ＿０８５０９６、およびＡＦ０８３１０７）タンパク質が含まれる。他のファミリーメンバーとしては、「ＨＳＴ遺伝子」(homologues of Sir two)と呼ばれる４つの付加的酵母Ｓｉｒ２様遺伝子ＨＳＴ１、ＨＳＴ２、ＨＳＴ３およびＨＳＴ４、ならびに５つの他のヒトホモログｈＳＩＲＴ３、ｈＳＩＲＴ４、ｈＳＩＲＴ５、ｈＳＩＲＴ６およびｈＳＩＲＴ７(Brachmann et al. (1995) Genes Dev. 9:2888 and Frye et al. (1999) BBRC 260:273)が含まれる。
【００５９】
「ＳＩＲＴ１タンパク質」とは、サーチュインデアセチラーゼのｓｉｒ２ファミリーのメンバーを意味する。特定の実施態様では、ＳＩＲＴ１タンパク質には、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ５３６８５）、Ｃ．エレガンスＳｉｒ−２．１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿５０１９１２）、ヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８またはＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））、マウスＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１９８１２またはＮＰ＿０６２７８６）、ならびにその等価物および断片が含まれる。別の実施態様では、ＳＩＲＴ１タンパク質には、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５で示されるアミノ酸配列からなる、またはから本質的になる配列を含んでなるポリペプチドが含まれる。ＳＩＲＴ１タンパク質には、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５で示されるアミノ酸配列；１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５またはそれを越える保存的アミノ酸置換を有する、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５で示されるアミノ酸配列；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列、およびその機能的断片の全部または一部を含んでなるポリペプチドが含まれる。本発明のポリペプチドにはまた、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５のホモログ（例えば、オーソログおよびパラログ）、変異体、または断片も含まれる。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「ＳＩＲＴ２タンパク質」、「ＳＩＲＴ３タンパク質」、「ＳＩＲＴ４タンパク質」、「ＳＩＲＴ５タンパク質」、「ＳＩＲＴ６タンパク質」、および「ＳＩＲＴ７タンパク質」とは、ＳＩＲＴ１タンパク質と、特に、およそ２７５アミノ酸の保存された触媒ドメインで相同な他の哺乳動物、例えば、ヒトのサーチュインデアセチラーゼタンパク質を意味する。例えば、「ＳＩＲＴ３タンパク質」は、ＳＩＲＴ１タンパク質と相同なサーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリーのメンバーを意味する。特定の実施態様では、ＳＩＲＴ３タンパク質には、ヒトＳＩＲＴ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、またはＮＰ＿００１０１７５２４）およびマウスＳＩＲＴ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０７１８７８）タンパク質、ならびにその等価物および断片が含まれる。特定の実施態様では、ＳＩＲＴ４タンパク質には、ヒトＳＩＲＴ４（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２４０またはＮＰ＿０３６３７２）が含まれる。特定の実施態様では、ＳＩＲＴ５タンパク質には、ヒトＳＩＲＴ５（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２４１またはＮＰ＿０３６３７３）が含まれる。特定の実施態様では、ＳＩＲＴ６タンパク質には、ヒトＳＩＲＴ６（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１６５３９またはＮＰ＿０５７６２３）が含まれる。別の実施態様では、ＳＩＲＴ３タンパク質には、ＧｅｎＢａｎｋ受託番ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８で示されるアミノ酸配列からなる、またはから本質的になる配列を含んでなるポリペプチドが含まれる。ＳＩＲＴ３タンパク質には、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８で示されるアミノ酸配列；１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５またはそれを越える保存的アミノ酸置換を有する、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８で示されるアミノ酸配列；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列、およびその機能的断片の全部または一部を含んでなるポリペプチドが含まれる。本発明のポリペプチドにはまた、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８のホモログ（例えば、オーソログおよびパラログ）、変異体、または断片も含まれる。特定の実施態様では、ＳＩＲＴ３タンパク質には、ミトコンドリアマトリックスプロセシングペプチダーゼ（ＭＰＰ）および／またはミトコンドリア中間体ペプチダーゼ（ＭＩＰ）での切断により生成されるＳＩＲＴ３タンパク質の断片が含まれる。
【００６１】
用語「全身投与」および「全身投与される」は、当技術分野で認知されており、対象組成物、治療用またはその他の材料の腸内または非経口投与を意味する。
【００６２】
用語「治療薬」は、当技術分野で認知されており、対象において局所的または全身的に作用する任意の生物学的、生理学的、または薬理学的に活性な物質を意味する。この用語はまた、疾患の診断、治癒、緩和、治療もしくは予防、または動物もしくはヒトにおける望ましい身体的もしくは精神的発達および／または状態の増強における使用が意図されるいずれの物質も意味する。
【００６３】
用語「治療効果」は、当技術分野で認知されており、動物、特に、哺乳動物、より詳しくは、ヒトにおいて、薬理学的に活性な物質により引き起こされる有益な局所的または全身的効果を意味する。「治療上有効な量」という句は、任意の処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で何らかの所望の局所的または全身的効果を生じる物質の量を意味する。このような物質の治療上有効な量は、処置される対象および病態、対象の体重および齢、病態の重篤度、および投与様式などによって異なり、当業者ならば容易に決定できる。例えば、本明細書に記載の特定の組成物は、このような処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で所望の効果を生じるのに十分な量で投与され得る。
【００６４】
病態または疾患を「治療する」とは、その病態または疾患の少なくとも１つの症状の治癒ならびに改善を意味する。
【００６５】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している直鎖または分岐型の非芳香族炭化水素である。一般に、直鎖または分岐アルキル基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、「低級アルキル」は、そうではないことが定義されない限り、１〜約１０個、「高級アルキル」は、そうではないことが定義されない限り、１〜１８個の炭素原子を有する。Ｃ１−Ｃ１８直鎖または分岐アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、イソペンチル、オクチル  ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、およびオクタデシルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐アルキル基はまた、「最低級アルキル」基とも呼ばれる。
【００６６】
用語「アルケニル」（「アルケン」）および「アルキニル」（「アルキン」）は、長さおよび上記のアルキル基に対する可能性のある置換が類似するが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む不飽和脂肪族基を意味する。
【００６７】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環式炭化水素（非芳香族）である。一般に、シクロアルキル基は、そうではないことが定義されない限り、３〜約１０個の炭素原子、より一般には３〜８個の炭素原子を有する。「シクロアルケニル」基は、１以上の二重結合を含有する環式炭化水素である。
【００６８】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。
【００６９】
「ハロゲン置換」または「ハロ」置換は、１以上の水素のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによる置換を表す。
【００７０】
本明細書で使用する場、「置換」は、構造内の水素原子を水素以外の原子または分子で置換することを意味する。「置換可能な窒素」などの置換可能な原子は、水素原子を少なくとも１つの共鳴形態で保持する原子である。水素原子は、ＣＨ３またはＯＨ基などの別の原子または基に関して置換されてもよい。例えば、ピペリジン分子の窒素は、その窒素が水素原子と結合していれば置換可能である。例えば、ピペリジンの窒素が水素以外の原子と結合していれば、その窒素は置換可能でない。水素原子を任意の共鳴形態で保持できない原子は置換可能でない。
【００７１】
本発明により想定される置換基と変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で使用する場合、用語「安定な」は、製造を可能とするのに十分な安定性を有し、かつ、本明細書で詳細に述べる目的のために有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を意味する。
【００７２】
本明細書で開示される化合物にはまた、部分的または完全に重水素化された変異体も含まれる。特定の実施態様では、重水素化された変異体は、動態試験のために使用され得る。当業者ならば、このような重水素原子が存在する部位を選択することができる。
【００７３】
また、本明細書に記載の化合物の塩、特に、薬学的に許容可能な塩も本発明に含まれる。十分な酸性官能基、十分な塩基性官能基、または両官能基を有する本発明の化合物は、いくつかの無機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して塩を形成することができる。あるいは、第４級窒素を含むものなどの本来電荷を有する化合物は、適当な対イオン（例えば、臭素物、塩素物、またはフッ素物、特に、臭素物などのハロゲン化物）と塩を形成し得る。
【００７４】
酸付加塩を形成するために慣用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などの有機酸である。このような塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩などが挙げられる。
【００７５】
塩基付加塩には、アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩などの無機塩基から誘導されるものが含まれる。本発明の塩を調製する上で有用なこのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、および炭酸カリウムなどが含まれる。
【００７６】
本明細書で使用する場合、そうではないことが述べられない限り、用語「鏡像異性体」は、少なくとも８０％（すなわち、一方の鏡像異性体が少なくとも９０％で、他方の鏡像異性体が多くとも１０％）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５、９６、９７、９８、または９９％の光学純度または鏡像体過剰率（当技術分野において標準的な方法で決定）を有する、本発明の化合物の個々の光学的に活性な形態を意味する。
【００７７】
用語「異性体」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載の炭水化物結合化合物が持ち得る、互変異性形および立体化学異性形を含むが位置異性体は含まない、可能性のある総ての異性形を意味する。一般に、本明細書に示される構造は、それらの化合物の１つの互変異性形または共鳴形のみを例示するが、対応する別の構成も同様に企図される。そうではないことが述べられない限り、化合物の化学名は、可能性のある総ての立体化学的異性形の混合物を表し、前記混合物は、基本分子構造の総てのジアステレオマーおよび鏡像異性体（本明細書に記載の炭水化物結合化合物は少なくとも１つのキラル中心を有し得るため）、ならびに立体化学的に純粋なまたは富化された化合物を含有する。より詳しくは、立体中心はＲ配置またはＳ配置のいずれかを有してよく、複数の結合がシス配置またはトランス配置のいずれかを有してよい。
【００７８】
本発明の特定の化合物は、シス−およびトランス−異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含む、特定の幾何異性形または立体異性形で存在し得る。付加的な不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在してもよい。このような異性体、ならびにその混合物も本発明に含まれるものとする。
【００７９】
用語「立体異性体」は、本明細書で使用する場合、当技術分野で認知されており、同じ分子構成を有し、それらの原子団の空間的な三次元配置のみが異なる２以上の異性体のいずれもを意味する。本明細書で化合物または化合物属を記載するために使用する場合、立体異性体は、化合物の任意の部分またはその全体としての化合物を含む。例えば、ジアステレオマーおよび鏡像異性体は立体異性体である。
【００８０】
用語「立体異性体的に純粋な」とは、示される化合物の純粋な異性形を意味し、同じ基本分子構造の、他の鏡像異性形またはジアステレオ異性形を実質的に含まない異性体として定義される。特に、用語「立体異性体的に純粋な」または「キラル的に純粋な」は、少なくとも約９０％（すなわち、一方の異性体が少なくとも９０％で、他方の可能性のある異性体が多くとも１０％）、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％、最も好ましくは少なくとも９９％の立体異性体過剰率を有する化合物に関する。用語「鏡像異性体的に純粋な」および「立体異性体的に純粋な」も、対象とする混合物のそれぞれ鏡像体過剰率、ジアステレオマー過剰率を考慮して、同様に理解されるべきである。立体異性体の分離は、当業者に公知の標準的方法により達成される。本明細書に記載の炭水化物結合化合物の１つの鏡像異性体は、光学的に活性な分解剤(E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302による"Stereochemistry of Carbon Compounds," (1962) )を用いたジアステレオマーの生成などの方法によって、その反対の鏡像異性体を実質的に含まないように分離することができる。混合物中の異性体の分離は、（１）キラル化合物を用いたイオン性のジアステレオマー塩の形成と分画結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な鏡像異性体への変換、または（３）鏡像異性体はキラル条件下で直接分離することもできる、を含む任意の好適な方法によって達成することができる。方法（１）では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、およびａ−メチル−ｂ−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの鏡像異性体的に純粋なキラル塩基とカルボン酸およびスルホン酸などの酸性官能基を有する不斉化合物との反応により形成することができる。ジアステレオマー塩は、分画結晶またはイオンクロマトグラフィーにより分離するために誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離については、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸もしくは乳酸を添加すると、ジアステレオマー塩が形成できる。あるいは、方法（２）により、分割される基質をキラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させてジアステレオマー対を形成してもよい(Eliel, E. and Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322)。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメンチル誘導体鏡像異性体的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させることにより形成し、その後、ジアステレオマーの分離および加水分解を行って遊離型の鏡像異性体的に富化された本発明の化合物を得ることができる。光学純度を決定する方法は、メンチルエステルまたはモッシャーエステル、すなわち、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルホスフェート(Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165)などの、ラセミ混合物のキラルエステルを作製すること、およびＮＭＲスペクトルを２つのアトロプジアステレオマーの存在に関して分析することを含む。安定なジアステレオマーは、アトロプナフチル−イソキノリンの分離のため方法（Ｈｏｙｅ，  Ｔ．，  ＷＯ９６／１５１１１）に従い、順相および逆相クロマトグラフィーにより分離および単離することができる。方法（３）では、２つ不斉鏡像異性体のラセミ混合物を、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーにより分離する。好適なキラル固定相は、例えば、多糖、特に、セルロースまたはアミラーゼ誘導体である。市販の多糖ベースのキラル固定相は、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（商標）ＣＡ、ＯＡ、ＯＢ５、ＯＣ５、ＯＤ、ＯＦ、ＯＧ、ＯＪおよびＯＫ、ならびにキラルＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ、ＡＳ、ＯＰ（＋）およびＯＴ（＋）である。前記多糖キラル固定相と併用するために適当な溶出剤または移動相は、エタノール、およびイソプロパノールなどのアルコールで改質したヘキサンなどである("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase", J. of Chromatogr. 513:375-378)。
【００８１】
用語「互変異性体」は、本明細書で使用する場合、当技術分野で認知されており、互変異性の結果として存在し得る、可能性のある別の構造のいずれか１つを意味し、この互変異性は、構造が特に酸素に結合されている水素の位置に関して２つ以上の構成配置で存在し得る構造異性の形態を意味する。本明細書で化合物または化合物属を記載するために使用する場合、さらに、「互変異性体」は容易に相互変換可能であり、平衡状態で存在するものと理解される。例えば、ケトおよびエノール互変異性体は、任意の所与の条件または条件セットに対する平衡位置によって決定される割合で存在する。
【００８２】
用語「実質的に不含(substantially free)」とは、その相または最終処方物において、処方物が含まない対象、例えば界面活性剤、水などの体積がその体積または総体積の１０％未満であることを意味する。一実施態様では、その体積は体積または総体積の５％未満である。別の実施態様では、その体積は、適当であれば、その相の体積または総体積の１％未満である。
【００８３】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、適当であれば、所与の値の＋／−１０％、好ましくは＋／−５％、最も好ましくは＋／−２％の数値の変動を示す。
【００８４】
本明細書で使用する場合、用語「活性剤」、「薬物成分」または「薬物」は、総て互換的に使用される。本明細書では、用語「鋳型(mold)」と「鋳型(mould)」も互換的に使用される。
【００８５】
２．化合物および組成物
一側面において、本発明の化合物、または本発明の化合物を含んでなる組成物は、癌、神経変性疾患、ならびに炎症性障害および病態を含む疾患および障害を治療および／または予防するために使用され得る。本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される医薬組成物および／または１以上の方法において使用するために好適であり得る。
【００８６】
本発明は、以下に示されるような、構造式（Ｉ）または構造式（ＩＩ）を有するエステルおよび炭酸化合物を含む、ラセミおよび立体異性体的に純粋なニコチンアミドリボシド類似体ならびにその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【化７】
0006559713.tif 000008
式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルケニルであり、各Ｒ２は、水素、および−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ１８直鎖もしくは分岐）アルケニルから独立に選択され；かつ、Ｘは共有結合（エステルの場合）またはＯ（カーボネートの場合）である。構造式（Ｉ）は、還元ニコチンアミド部分を含んでなる化合物に相当し、構造式（ＩＩ）は、酸化ニコチンアミド部分を含んでなる化合物に相当する。
【００８７】
特定の実施態様では、構造式Ａを有する化合物は、本発明の化合物、医薬組成物および／または方法から除外され、
【化８】
0006559713.tif 000009
式中、Ｒは、各存在に関して独立に、Ｈ、ベンゾイル、リン酸、硫酸、（アルキオキシ）メチル、トリアリールメチル、（トリアルキル）シリル、（ジアルキル）（アリール）−シリル、（アルキル）（ジアリール）シリル、または（トリアリール）シリルを表し；かつ、ニコチンアミド部分のアミド窒素上のＲは、Ｒ、アセチル、アシル、ベンゾイル、アシル、リン酸、硫酸、（アルキオキシ）メチル、トリアリールメチル、（トリアルキル）シリル、（ジアルキル）（アリール）シリル、（アルキル）（ジアリール）シリル、または（トリアリール）シリルを表し；かつ、Ｘは、ＯまたはＳを表す。他の実施態様では、除外される式Ａの化合物には、各存在に関して独立に、Ｒがアシル、例えば、アセチルまたは他のＣ１−４アルキルであるニコチンアミドリボシド類似体が含まれる。特定の実施態様では、除外される式Ａの化合物には、３つのＲ基のうちのいずれかが、それらがリボース環上に直接存在するかどうかに関わらず、アシル、例えば、アセチルまたは他のＣ１−４アルキルである、ニコチンアミドリボシド類似体が含まれる。
【００８８】
本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよび類似体は単独で投与することが可能であるが、医薬処方物として提供されてもよい。よって、本発明はさらに、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよび類似体と薬学的に許容可能な担体または賦形剤、および場合により１以上の他の治療成分を含んでなる医薬処方物を提供する。
【００８９】
用語「有効成分」は、以下で使用する場合、文脈がそうではないことを示さない限り、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート類似体の１以上を意味する。
【００９０】
処方物には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、吸入（様々なタイプの定用量与圧エアゾール、ネブライザーまたは通気器の手段により生成され得る微粒子ダストまたはミストを含む）、直腸および局所（皮膚、口内、舌下および眼内を含む）投与に好適なものが含まれるが、最も好適な経路は例えばレシピエントの病態および障害によって異なり得る。処方物は好都合には単位投与形で提供でき、製薬分野で周知の方法のいずれかによって調製できる。総ての方法には、有効成分を、１以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、本処方物は、有効成分を液体担体もしくは微粉固体担体または両方と均一かつ緊密に会合させ、次に、必要に応じて、生成物を所望の処方物に成形することによって調製される。
【００９１】
各カプセル剤またはカートリッジは一般に、２０ｍｇ〜１０ｇの間の有効成分を場合により別の治療上有効な成分と組み合わせて含有し得る。あるいは、本発明の化合物は賦形剤を用いずに調製してもよい。本処方物の包装は単位用量または多用量送達に好適であり得る。
【００９２】
好ましい単位投与処方物は、有効成分の以下に挙げられるような有効用量またはその適当な一部を含有するものである。
【００９３】
特に上記で述べた有効成分に加え、本発明の処方物は、対象とする処方物のタイプを考慮して当技術分野で慣例の他の薬剤を含んでもよいと理解されるべきであり、例えば、経口投与に好適なものは香味剤を含み得る。
【００９４】
本発明による化合物および医薬処方物は、例えばニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシドおよび／またはナイアシン（ニコチン酸またはビタミンＢ３）などの他のＮＡＤ前駆体から選択される１以上の他の治療薬と併用可能であるか、またはそれらを含み得る。本発明は、さらなる側面において、本発明のニコチンアミドリボシドエステルまたはカーボネート類似体を例えば抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ）から選択される１以上の他の治療活性剤とともに含んでなる組合せを提供する。
【００９５】
特定の実施態様では、医薬組成物または美容組成物は、局所投与用に処方される。例えば、局所投与に好適な医薬担体には、水、アルコール、グリセリン、鉱油、シリコーン、ワセリン、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ワックス、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはこれらの担体の組合せが含まれる。局所投与用に処方される好適な医薬担体は、軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルション、ゲル、オイル、または溶液の形態であり得る。局所投与用の医薬組成物または美容組成物は、場合により、抗炎症薬、鎮痛薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗生剤、ビタミン、酸化防止剤、および日焼け止め剤から選択される付加的活性剤を含み得る。
【００９６】
３．医薬組成物および美容組成物
本明細書に記載の化合物は、１以上の生理学上または薬学的に許容可能な担体または賦形剤を用い、常法で処方することができる。例えば、化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、例えば、経口、または注射（例えば、ＳｕｂＱ、ＩＭ、ＩＰ）、吸入または吹送（経口または経鼻のいずれか）、口内、舌下、経皮的な、鼻腔、非経口、直腸または局所投与による投与のために処方され得る。特定の実施態様では、化合物は、標的細胞が存在する部位、すなわち、特定の組織、器官、または体液（例えば、皮膚、血液、脳脊髄液など）に局所投与され得る。
【００９７】
本化合物は全身投与および局所または限局投与を含む様々な投与様式向けに処方することができる。技術および処方物は一般に、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PAに見出せる。非経口投与では、筋肉内、静脈内、腹腔内、および皮下を含め、注射が好ましい。注射用には、本化合物は液体溶液、好ましくは、ハンクス液またはリンゲル液などの生理学上適合するバッファー中に処方することができる。加えて、本化合物は固体形態で処方し、使用直前に再溶解または懸濁させてもよい。凍結乾燥形態も含まれる。
【００９８】
経口投与には、本医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容可能な賦形剤を用いて常法により調製される例えば、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態を採ってもよい。錠剤は当技術分野で周知の方法によりコーティングされてもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態を採ってもよく、またはそれらは使用前に水または他の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化可食油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアガム）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精留植物油）；および保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−パラ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの薬学的に許容可能な添加剤を用いて常法により調製することができる。これらの製剤はまた、適当であれば、バッファー塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含有してもよい。経口投与用製剤は、活性化合物の放出制御を与えるように好適に処方することができる。
【００９９】
吸入（例えば、肺送達）による投与には、本化合物は好都合には、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを伴って与圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレー剤形の形態で送達され得る。与圧エアゾールの場合には、投与単位は、定量を送達するためのバルブを設けることにより決定され得る。化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤の粉末混合物を含有する、吸入器または通気器で使用するための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジが処方され得る。
【０１００】
本化合物は、注射、例えばボーラス注射または持続的注入による非経口投与向けに処方され得る。注射用処方物は、添加保存剤とともに、例えばアンプルまたは多用量容器で単位投与形として提供され得る。本組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態を採ってもよく、沈澱防止剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含有し得る。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末形態であってもよい。
【０１０１】
本化合物また、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または保留浣腸などの直腸組成物として処方してもよい。
【０１０２】
従前に記載される処方物に加え、化合物はまたデポー処方物として処方され得る。このような持続的作用処方物は移植（例えば、皮下または筋肉内）によりまたは筋肉内注射により投与され得る。よって、例えば、化合物は、好適なポリマー性もしくは疎水性材料（例えば、許容可能なオイル中のエマルション）もしくはイオン交換樹脂を用いて、またはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として処方され得る。制御放出処方物はまたパッチ剤も含む。
【０１０３】
特定の実施態様では、本明細書に記載の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）への送達のために処方することができる（Begley, Pharmacology & Therapeutics 104: 29-45 (2004)に総説）。ＣＮＳへの薬物送達のための従来のアプローチには、神経外科的戦略（例えば、大脳内注射または脳室内注入）；ＢＢＢの内因的輸送経路の１つを活用する試みにおける薬剤の分子操作（例えば、内皮細胞表面分子に対して親和性を有する輸送ペプチドを、それ自体はＢＢＢを通過できない薬剤と組み合わせて含んでなるキメラ融合タンパク質の生産）；薬剤の脂溶性を高めるように設計された薬理学的戦略（例えば、水溶性薬剤と脂質またはコレステロール担体とのコンジュゲーション）；および高浸透圧性破壊（頚動脈へのマンニトール溶液の注入またはアンギオテンシンペプチドなどの生物活性剤の使用から起こる）によるＢＢＢの完全性の一時的破壊が含まれる。
【０１０４】
リポソームは、容易に注射可能なさらなる薬物送達システムである。よって、本発明の方法では、活性化合物はリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは当業者に周知である。リポソームは、コレステロール、ホスファチジルコリンのステアリルアミンなどの様々なリン脂質から形成され得る。本発明の方法に有用なリポソームは、限定されるものではないが、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞を含む総てのタイプのリポソームを包含する。
【０１０５】
本明細書に記載の化合物の処方物、特に溶液を作製するための別法は、シクロデキストリンの使用によるものである。シクロデキストリンとは、α−、β−、またはγ−シクロデキストリンを意味する。シクロデキストリンは、引用することにより本明細書の開示の一部とされるＰｉｔｈａらの米国特許第４，７２７，０６４号に詳細に記載されている。シクロデキストリンはグルコースの環状オリゴマーであり、これらの化合物は、その分子がシクロデキストリン分子の求親油空隙(lipophile-seeking cavities)に適合し得るいずれの薬物とも封入複合体を形成する。
【０１０６】
薬学上活性な薬剤の即吸収、特に口内および舌下吸収には、即崩壊または即溶投与形が有用である。即融解投与形は、カプレット剤および錠剤などの典型的な固体投与形の嚥下が困難な高齢者および小児患者などの患者に有益である。加えて、即融解投与形は、例えば、活性剤が患者の口腔に留まっている時間の長さが矯味剤の量と患者がその活性剤の喉のざらつきを嫌がる程度の決定に重要な役割を果たす咀嚼投与形に関連する欠点を回避する。
【０１０７】
医薬組成物（化粧用製剤も含む）は、約０．００００１〜１００重量％、例えば０．００１〜１０重量％または０．１％〜５重量％の本明細書に記載の１以上の化合物を含んでなり得る。他の実施態様では、本医薬組成物または美容組成物は、（ｉ）０．０５〜１０００ｍｇの本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｉｉ）０．１〜２グラムの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる。
【０１０８】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の化合物は、局所的薬物投与に一般に適している局所用担体を含有し、当技術分野で公知のそのような任意の材料を含んでなる局所用処方物に配合される。局所用担体は、組成物を所望の形態で、例えば、軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルション、ゲル、オイル、または溶液などとして提供するために選択可能であり、天然または合成起源のいずれかの材料から構成され得る。選択される担体は活性剤または局所用処方物の他の成分に悪影響を及ぼさないことが好ましい。本明細書で使用するための好適な局所用担体の例には、水、アルコールおよび他の非毒性有機溶媒、グリセリン、鉱油、シリコーン、ワセリン、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、およびワックスなどが含まれる。
【０１０９】
特定の実施態様では、本医薬組成物または美容組成物は、局所投与用に処方される。例えば、局所投与用に好適な医薬担体には、水、アルコール、グリセリン、鉱油、シリコーン、ワセリン、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ワックス、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはこれらの担体の組合せが含まれる。局所投与用に処方される好適な医薬担体は、軟膏、ローション、クリーム、フォーム、エマルション（ｏ／ｗ）または（ｗ／）、および水溶液、非水溶液、水性ゲル、または非水性ゲルの形態であり得る。
【０１１０】
「薬学的に許容可能な薬剤」には、限定されるものではないが、本明細書に記載されるような薬物、タンパク質、ペプチド、核酸、栄養剤が含まれる。この用語には、本明細書で定義されるような治療活性剤、生物活性剤、活性剤、治療薬、治療タンパク質、診断薬、または薬物が含まれ、適正製造基準（ＧＭＰ）に対する欧州連合指令からの指針に従う。このような物質は、疾患の診断、治癒、緩和、治療、もしくは予防における薬理学的活性もしくはその他の直接的効果を備えること、または身体の構造および機能に影響を及ぼすことが意図される。これらの物質の使用は哺乳動物におけるものであり得るか、またはヒトにおけるものであり得る。本明細書に記載の医薬組成物または美容組成物は、場合により、１以上の薬学的に許容可能な活性剤、生物活性剤、活性剤、治療薬、治療タンパク質、診断薬、または薬物もしくは中に分配されている成分を含んでなり得る。活性剤の水溶解度は、米国薬局方によって定義される。よって、そこに定義されているように、極めて溶けやすい、溶けやすい、やや溶けやすいおよびやや溶けにくい、の判定基準を満たす活性剤が本発明に包含される。
【０１１１】
好適な原薬は、限定されるものではないが、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生剤（ペニシリンを含む）、抗凝固薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、抗癲癇薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン作用薬、抗マイコバクテリア薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安鎮静薬（催眠薬および神経抑制薬）、収斂薬、β−アドレノセプター遮断薬、血液製剤および血液代用剤、強心薬、コルチコステロイド、鎮咳薬（去痰薬および粘液溶解薬）、診断薬、利尿薬、ドーパミン作用薬（抗パーキンソン病薬）、止血薬、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー薬、食欲刺激薬および抑制薬、交感神経作用薬、甲状腺薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ニューロキニン阻害剤、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８阻害剤、抗精神病薬、血管拡張薬およびキサンチンを含む様々な既知の薬物クラスから選択することができる。
【０１１２】
好ましい原薬には、局所投与および経口投与に意図されるモノが含まれる。一実施態様では、原薬は局所使用のためである。これらの薬物クラスの記載および各クラス内の種の一覧は、Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1989に見出すことができ、その開示は引用することにより本明細書の開示の一部とされる。これらの原薬は市販されており、かつ／または当技術分野で公知の技術によって製造することができる。
【０１１３】
有効成分の組合せも本発明の範囲内である。
【０１１４】
原薬または薬学上または化粧上許容可能な薬剤（本明細書では互換的に使用できる）は、治療域が小さいまたは狭い極めて強力かつ／または有毒な化合物であり得る。１または複数の薬物は、皮膚への適用によるなど、標的組織において薬理学的効果を生じるのに必要とされる量で存在する。
【０１１５】
本発明の実施態様によれば、前記薬物は、組成物の総重量に対して約０．０１〜約３０重量％で存在する。
【０１１６】
一実施態様では、原薬は栄養的または化粧的使用に好適である。
【０１１７】
別の実施態様では、原薬は、油溶性ＵＶフィルター物質、脱臭剤または制汗剤、酸化防止剤、防虫剤、ビタミン、または抗菌剤である。
【０１１８】
一実施態様では、原薬は、１以上の化粧上または薬学的に許容可能な油溶性ＵＶフィルター物質である。
【０１１９】
本明細書で使用する場合、用語「非水性」および「水不含」溶媒系は、本明細書に記載されるような処方物に水が特に添加されないことを意味する。用語「水不含」および「非水性」は、処方物中の５％ｗ／ｗ未満、好ましくは３％ｗ／ｗ未満の出発材料、より好ましくは１％ｗ／ｗ未満の微量の水の存在を排除しない。
【０１２０】
局所投与用の医薬組成物または美容組成物は、場合により、抗炎症薬、鎮痛薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗生剤、ビタミン、酸化防止剤、および日焼け止め剤から選択される付加的活性剤を含み得る。
【０１２１】
本化合物は軟膏に配合してもよく、軟膏は一般にワセリンまたは他の石油誘導体に基づく一般に半固体製剤である。使用される特定の軟膏基剤は、当業者に認識されるように、最適な薬物送達を提供する、好ましくは、例えば、皮膚軟化などの他の所望の特徴を同様に提供するものである。他の担体またはビヒクルを用いる場合と同様に、軟膏基剤は不活性、安定で、非刺激性かつ非感作性でなければならない。
【０１２２】
本化合物はローションに配合してもよく、ローションは一般に摩擦無く皮膚表面に適用される製剤であり、一般に、水またはアルコール基剤中に活性剤を含む固体粒子が存在する液体または半液体製剤である。ローションは通常には固体の懸濁液であり、水中油型の液体油性エマルションを含んでなり得る。
【０１２３】
本化合物はクリームに配合してもよく、クリームは一般に水中油型または油中水型いずれかの粘稠な液体または半液体エマルションである。クリーム基剤は水洗可能であり、油相、乳化剤および水相を含有する。油相は一般にワセリンとセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールから構成され；水相は、必ずというわけではないが通常は、体積で油相を超え、一般に保湿剤を含有する。クリーム処方物中の乳化剤は、前掲のＲｅｍｉｎｇｔｏｎで説明されているように、一般に、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性界面活性剤である。
【０１２４】
本化合物はマイクロエマルションに配合してもよく、マイクロエマルションは一般に熱力学的に安定であり、界面活性剤分子の界面フィルムによって安定化された、油と水などの２つの不混和性の液体の等方的に透明な分散液である(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel Dekker, 1992), volume 9)。
【０１２５】
本化合物はゲル処方物に配合してもよく、ゲル処方物は一般に、小型の無機粒子から形成される懸濁液（二相系）または担体液体中に実質的に均一に分布した大型の有機分子から形成される懸濁液（単相ゲル）のいずれかからなる半固体系である。ゲルは一般に水性担体液体を使用するが、アルコールおよび油も同様に担体液体として使用することができる。
【０１２６】
他の活性剤、限定されるものではないが、アントラニレート、ベンゾフェノン（特に、ベンゾフェノン−３）、カンファー誘導体、桂皮酸（例えば、メトキシ桂皮酸オクチル）、ジベンゾイルメタン（例えば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン）、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびその誘導体、およびサリチレート（例えば、サリチル酸オクチル）を含む、サンスクリーン処方物中に一般に見られる、例えば、他の抗炎症薬、鎮痛薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗生剤、ビタミン、酸化防止剤、および日焼け止め剤を処方物中に含めてもよい。
【０１２７】
特定の局所用処方物では、活性剤は、処方物のおよそ０．２５重量％〜７５重量％の範囲、好ましくは処方物のおよそ０．２５重量％〜３０重量％の範囲、より好ましくは処方物のおよそ０．５重量％〜１５重量％の範囲、最も好ましくは処方物のおよそ１．０重量％〜１０重量％の範囲の量で存在する。
【０１２８】
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒および過敏感反応、ならびに皮膚の光老化、しみまたはしわを含む皮膚の疾患および障害は、例えば本発明の医薬組成物または美容組成物の局所投与によって治療または予防することができる。局所用医薬剤は、約０．００１重量％〜約１０重量％の間のニコチンアミドリボシドエステルまたは炭酸化合物を含み得る。好ましくは、活性ニコチンアミドリボシド薬剤は、約０．０１％〜約３重量％の間である。医薬組成物または美容組成物は、例えば、酸化防止剤、サンスクリーン、ビタミン、ｐＨ安定剤、またはこれらの薬剤の組合せなどの任意選択の薬剤をさらに含んでなり得る。局所用医薬剤は、対象の皮膚細胞のＮＡＤレベルに、非処置対象よりも少なくとも約５０％の上昇をもたらす（例えば、細胞内ＮＡＤ濃度を非処置対象よりも例えば１００％上昇させる）ように処方され得る。皮膚細胞には、線維芽細胞および／またはケラチノサイトが含まれる。投与は局所、皮内または皮下に適用され得る。局所投与は、皮膚パッチまたは緩徐放出機構を介した哺乳動物の皮膚層に対するものであり得る。加えて、投与は経口または非経口であり得る。経皮送達もまた、本発明のニコチンアミドリボシドエステルまたは炭酸化合物を投与するために使用され得る。
【０１２９】
薬学的に許容可能な担体は、技術分野で薬学的（すなわち、局所、経口、および非経口）適用に好適として知られるいずれの担体であってもよい。局所（経皮投与または経粘膜投与）用の好ましい医薬担体には、例えば、皮膚軟化剤、保湿剤、増粘剤、シリコーンおよび水が含まれる。注射経路以外によって本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート化合物を血流中に導入するための薬学的に許容可能な賦形剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences (19版) (Genarro,編(1995) Mack Publishing Co., Easton, Pa.)に見出せる。担体の具体例としては、鉱油、ワセリン、パラフィン、セレシン、オゾケライト、微晶質ワックス、ポリエチレン、およびペルヒドロスクアレンなどの炭化水素オイルおよびワックス；植物油、動物脂、ヒマシ油、カカオ脂、ベニバナ油、綿実油、コムオイル(com oil)、オリーブ油、タラ肝油、扁桃油、アボカド油、パーム油、ゴマ油、スクアレン、およびマレイン酸化ダイズ油などのトリグリセリド；アセチル化モノグリセリドなどのアセトグリセリド；エトキシル化モノステアリン酸グリセリルなどのエトキシル化グリセリド；脂肪酸のメチル、イソプロピル、およびブチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、イソステアリン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、アジピン酸ジヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルエステルなどの脂肪酸のアルキルエステル；ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、およびオレイン酸オレイルなどの脂肪酸のアルケニルエステル；ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシンオレイン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、およびエルシン酸などの脂肪酸；ラウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリル、イソステアリル、ヒドロキシステアリル、オレイル、リシンオレイル、ベヘニル、エルシル、および２−オクチルドデカニルアルコールなどの脂肪アルコール；１〜５０個のエチレンオキシド基または１〜５０個のプロピレンオキシド基がそれに結合されている、ラウリル、セチル、ステアリル、イソステアリル、オレイル、およびコレステロールアルコールなどの脂肪アルコールエーテル；エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステルなどのエーテル−エステル；ラノリン、ラノリン油、ラノリンワックス、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、ラノリン酸イソプロピル、エトキシル化ラノリン、エトキシル化ラノリンアルコール、エトキシル化コレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリンアルコール、リノレン酸ラノリンアルコール、リシンオレイン酸ラノリンアルコール、リシンオレイン酸ラノリンアルコールの酢酸塩、エトキシル化アルコール−エステルの酢酸塩、ラノリン水素化分解、エトキシル化水素化ラノリン、エトキシル化ソルビトールラノリン、ならびに液体および半固体ラノリン吸収塩基などのラノリンおよび誘導体；エチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００−６０００）モノおよびジ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレエート、ポリプロピレングリコール２０００モノステアレート、エトキシル化モノステアリン酸プロピレングリコール、グリセリルモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪エステル、エトキシル化モノステアリン酸グリセリル、１，３−ブチレングリコールモノステアレート、１，３−ブチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの多価アルコールエステルは、満足のいく多価アルコールエステルである；密蝋、鯨蝋、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリルポリオキシエチレンソルビトール密蝋、カマウバ(camauba)蝋およびカンデリラ蝋などのワックス；レシチンおよび誘導体などのリン脂質；コレステロールおよびコレステロール脂肪酸エステルなどのステロール、脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド、および固体脂肪酸アルカノールアミドなどのアミドが挙げられる。
【０１３０】
加えて、ニコチンアミドリボシドエステルおよび炭酸活性剤ならびに薬学的に許容可能な担体は、硬質または軟質剤皮ゼラチンカプセルに封入してもよいし、打錠してもよいし、または個々の食餌に直接配合してもよい。具体的には、薬学上活性な薬剤は、賦形剤とともに配合し、摂取可能な錠剤、口内錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、およびウエハースなどの形態で使用され得る。薬学上活性な薬剤が経口投与される場合、それは他の食品形態および薬学的に許容可能な風味増強剤と混合してもよい。薬学上活性な薬剤が腸内投与される場合、それらは固体、半固体、懸濁液、またはエマルション形態で導入してよく、任意の数の周知の薬学的に許容可能な添加剤と化合してもよい。経口投与される投与形のための持続放出経口送達系および／または腸溶コーティングは当技術分野で公知であり、また企図される。経皮送達は、皮膚の障壁を経た薬剤の拡散を意味する。皮膚（角質層および表皮）は障壁として働き、少数の医薬剤しか無傷な皮膚に浸透することができない。対照的に、真皮は多くの溶質に対して透過性であり、それに対する薬物の吸収は擦過を受けたまたはそうでなければ表皮の剥離により真皮が露出した皮膚を経る場合にはより容易に起こる。無傷の皮膚を経た吸収は、皮膚への適用（塗擦として知られるプロセス）の前に活性剤を油性ビヒクル中に置くことにより増強することができる。受動的局所投与は、皮膚軟化剤または浸透促進剤と組み合わせて活性剤を処置部位に直接適用することからなり得る。
【０１３１】
眼の病態は、例えば化合物の全身注射、局所注射、眼内注射によるか、または化合物を放出する持続放出デバイスの挿入によって治療または予防することができる。角膜および眼の内部領域、例えば、前眼房、後眼房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜に化合物を浸透させるに十分な時間、化合物が眼の表面と接触を維持するように、化合物を薬学的に許容可能な眼科用ビヒクル中で送達することができる。薬学的に許容可能な眼科用ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油または封入剤であり得る。あるいは、本発明の化合物は、硝子体液および眼房水に直接注入してもよい。さらなる別法では、化合物は、眼の処置のために、静脈内注入または注射などによって全身投与してもよい。
【０１３２】
本明細書に記載の化合物は無酸素環境で保存され得る。例えば、組成物は、Pfizer,IncからのCapsugelなどの経口投与用の気密カプセル中に調製することができる。医薬組成物または美容組成物はさらに、例えば、密封組成物または気密カプセルを用いる場合など、無酸素環境を提供することができる。
【０１３３】
例えば本明細書に記載の化合物でｅｘ  ｖｉｖｏ処理された細胞は、対象に移植片を投与するための方法に従って投与することができ、これには例えば、免疫抑制薬、例えばシクロスポリンＡの投与を伴ってもよい。医薬処方物における一般原則については、読み手にはCell Therapy: Stem Cell Transplantation, Gene Therapy, and Cellular Immunotherapy, G. Morstyn & W. Sheridan編, Cambridge University Press, 1996;およびHematopoietic Stem Cell Therapy, E. D. Ball, J. Lister & P. Law, Churchill Livingstone, 2000が参照される。
【０１３４】
化合物の毒性および治療効力は、細胞培養または実験動物での標準的な薬学的手順によって決定することができる。ＬＤ５０は、集団の５０％に致死的な用量である。ＥＤ５０は、集団の５０％に治療上有効な用量である。毒性と治療効果の間の用量比（ＬＤ５０／ＥＤ５０）が治療係数である。大きな治療係数を示す化合物が好ましい。有毒な副作用を示す化合物も使用可能であるが、非罹患細胞への潜在的傷害を最小とし、それにより副作用を低減するために、このような化合物を罹患組織部位に標的化する送達系を設計するように注意を払わなければならない。
【０１３５】
細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトにおいて使用するための一定範囲の用量を処方する上で使用することができる。このような化合物の用量は、ほとんどまたは全く毒性が無く、ＥＤ５０を含む一定範囲の循環濃度内にあり得る。用量はこの範囲内で採用する投与形および使用する投与経路によって異なり得る。いずれの化合物についても、治療上有効な用量はまず細胞培養アッセイから評価することができる。細胞培養において決定されたＩＣ５０（すなわち、症状の５０％阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて用量を処方すればよい。このような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定され得る。
【０１３６】
４．例示的使用
特定の側面において、本発明は、例えば、ＮＡＤのｉｎ  ｖｉｖｏレベル（例えば、細胞内ＮＡＤレベル、組織もしくは血漿中のＮＡＤのレベル、および／または生物体の総ＮＡＤレベル）を上昇させることにより、ＮＡＤレベルの上昇から利益を得るであろう疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。単一の機構に限定されることを望むものではないが、ＮＡＤレベルの上昇は、例えば、ＳＩＲＴ１およびまたはＳＩＲＴ３を活性化することにより、１以上のサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を調節する働きをする。
【０１３７】
本発明を特定の作用様式に限定するものではないが、特定の実施態様では、本発明は、ＮＡＤレベルを上昇させ、サーチュインタンパク質を活性化する、例えば、サーチュインタンパク質の活性を増強するために、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物を使用する方法を提供する。サーチュインタンパク質活性の増強および／またはサーチュインレベルの上昇は、例えば、細胞の寿命の延長を含む様々な治療適用、ならびに例えば、老化もしくはストレスに関連する疾患もしくは障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、および／または紅潮などを含む多様な疾患および障害の治療および／または予防に有用であり得る。これらの方法は、必要とする対象に薬学上有効な量のニコチンアミドリボシド塩化物塩製剤または医薬製剤を投与することを含んでなる。
【０１３８】
特定の実施態様では、本明細書に記載のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物は、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて摂取してよい。一実施態様では、ニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物は、それを必要とする対象にサーチュイン調節化合物（例えば、ＷＯ２００７／０１９３４６、ＷＯ２００７／０１９３４４、ＷＯ２００８／１５６８６６、ＷＯ２００８／１５６８６９、ＷＯ２０１０／０７１８５３、ＷＯ２００９／１３４９７３、ＷＯ２０１０／００３０４８、ＷＯ２０１０／０３７１２７、ＷＯ２０１０／０３７１２９、ＷＯ２０１３／０５９５８７、ＷＯ２０１３／０５９５８９、ＷＯ２０１３／０５９５９４、およびＷＯ２０１１／０５９８３９に記載の、例えば、アロステリックＳＩＲＴ１活性剤）とともに投与され得る。別の実施態様では、ニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物は、下記の化合物：レスベラトロール、ブテイン、フィセチン、ピセアタンノール、またはケルセチンのうち１以上とともに投与され得る。例示的実施態様では、ニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物は、ニコチン酸（すなわち、ナイアシン）と組み合わせて投与され得る。
【０１３９】
別の実施態様では、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物もしくは美容組成物は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を低下させる下記の化合物：ニコチンアミド（ＮＡＭ）、スラミン；ＥＸ５２７（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド）；ＮＦ０２３（Ｇタンパク質拮抗薬）；ＮＦ２７９（プリン受容体拮抗薬）；トロロックス（６−ヒドロキシ−２，５，７，８，テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）；（−）−エピガロカテキン（３，５，７，３’，４’，５’位にヒドロキシ）；（−）−没食子酸エピガロカテキン（ヒドロキシ位５，７，３’，４’，５’および３位で没食子酸エステル）；シアニジンクロリド（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラビリウムクロリド）；デルフィニジンクロリド（３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラビリウムクロリド）；        ミリセチン（カンナビスセチン；３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラボン）；３，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン；ゴシペチン（３，５，７，８，３’，４’−ヘキサヒドロキシフラボン）、サーチノール；およびスプリトマイシン（例えば、Howitz et al. (2003) Nature 425:191; Grozinger et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:38837; Dedalov et al. (2001) PNAS 98:15113;およびHirao et al. (2003) J. Biol. Chem 278:52773参照）のうち１以上とともに投与され得る。さらに別の実施態様では、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物もしくは美容組成物は、例えば、癌、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固、炎症、紅潮、肥満、老化、ストレスなどを含む種々の疾患の治療または予防のための１以上の治療薬とともに投与され得る。種々の実施態様では、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物もしくは美容組成物を含んでなる併用療法は、（１）本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物もしくは美容組成物のうち１以上を１以上の治療薬と組み合わせて含んでなる医薬組成物または美容組成物；および（２）本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物もしくは美容組成物のうち１以上と１以上の治療薬との併用投与、この場合、ニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物もしくは美容組成物と治療薬は同じ組成物中に処方されていない、を意味し得る。別個の処方物を使用する場合、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物もしくは美容組成物は、別の治療薬の投与と同時に、間欠的に、交互に、その前に、その後に、またはそれらの組合せで投与され得る。
【０１４０】
特定の実施態様では、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物もしくは美容組成物を用いて疾患または障害を軽減、予防または治療するための方法はまた、サーチュイン、例えば、ヒトＳＩＲＴ１またはそのホモログのタンパク質レベルを上昇させることも含んでなり得る。タンパク質レベルの上昇は、サーチュインをコードする核酸の１以上のコピーを細胞に導入することにより達成され得る。例えば、サーチュインのレベルは、哺乳動物細胞において、サーチュインをコードする核酸を哺乳動物細胞に導入すること、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０で示されるアミノ酸配列をコードする核酸を導入することによりＳＩＲＴ１のレベルを上昇させることによって上昇させることができる。この核酸は、ＳＩＲＴ１核酸の発現を調節するプロモーターの制御下にあり得る。あるいは、この核酸は、細胞のゲノム内の、プロモーターの下流の位置に導入してもよい。これらの方法を用いてタンパク質のレベルを上昇させるための方法は当技術分野で周知である。
【０１４１】
サーチュインのタンパク質レベルを上昇させるために細胞に導入される核酸は、サーチュインの配列、例えばＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％同一のタンパク質をコードし得る。例えば、このタンパク質をコードする核酸は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％同一であり得る。この核酸はまた、野生型サーチュイン、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８をコードする核酸と好ましくはストリンジェントハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする核酸でもあり得る。ストリンジェントハイブリダイゼーション条件は、０．２×ＳＳＣ中６５℃でのハイブリダイゼーションおよび洗浄を含み得る。野生型サーチュインタンパク質とは異なるタンパク質、例えば、野生型サーチュインの断片であるタンパク質をコードする核酸を使用する場合、そのタンパク質は好ましくは生物学的に活性であり、例えば、脱アセチル化能がある。サーチュインの生物学的に活性な部分を細胞で発現させることのみが必要である。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０を有する野生型ＳＩＲＴ１とは異なるタンパク質は、好ましくは、そのコア構造を含有する。このコア構造は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２〜２９３を意味する場合があり、これはＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド２３７〜９３２によりコードされ、ＮＡＤ結合ドメインならびに基質結合ドメインを包含する。ＳＩＲＴ１のコアドメインはまた、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４〜１３９４によりコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２６１〜４４７；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７〜１５３２によりコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２４２〜４９３；またはＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３〜１５３８によりコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２５４〜４９５を意味する場合もある。タンパク質が生物学的機能、例えば、脱アセチル化能を保持するかどうかは、当技術分野で公知の方法に従って決定することができる。
【０１４２】
特定の実施態様では、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物もしくは美容組成物を用いて疾患または障害を軽減、予防または治療するための方法はまた、サーチュイン、例えば、ヒトＳＩＲＴ１またはそのホモログのタンパク質レベルを低下させることも含んでなり得る。サーチュインタンパク質レベルの低下は、当技術分野で公知の方法に従って達成することができる。例えば、サーチュインを標的とするｓｉＲＮＡ、アンチセンス核酸、またはリボザイムを細胞内で発現させることができる。ドミナントネガティブサーチュイン突然変異体、例えば、脱アセチル化能がない突然変異体も使用可能である。例えば、Luo et al. (2001) Cell 107:137などに記載されているＳＩＲＴ１の突然変異体Ｈ３６３Ｙが使用可能である。あるいは、転写を阻害する薬剤を使用することもできる。
【０１４３】
サーチュインタンパク質レベルを調節するための方法はまた、サーチュインをコードする遺伝子の転写を調節するための方法、対応するｍＲＮＡを安定化／不安定化するための方法、および当技術分野で公知のその他の方法を含む。
【０１４４】
老化／ストレス
本発明の一側面において、ＮＡＤレベルの上昇から利益を受けるであろう疾患または障害は、老化および／またはストレスに関連する。よって、一実施態様において、本発明は、細胞を本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物と接触させることにより、細胞の寿命を延長する、細胞の増殖能を拡大する、細胞の老化を緩慢にする、細胞の生存を増進する、細胞における細胞老化を遅延させる、カロリー制限の効果を模倣する、ストレスに対する細胞の耐性を高める、または細胞のアポトーシスを防ぐ方法を提供する。
【０１４５】
例えば、本明細書に記載の方法は、細胞、特に初代細胞（すなわち、生物体、例えばヒトから得られた細胞）細胞培養で生きた状態で維持され得る時間を増やすために使用され得る。また、胚性幹（ＥＳ）細胞および多能性細胞、ならびにそれらから分化した細胞も、それらの細胞、またはそれらの後代をより長い期間、培養維持するために、ニコチンアミドリボシドエステルまたはカーボネート製剤で処理され得る。このような細胞は、例えばｅｘ  ｖｉｖｏ修飾の後に対象に移植するために使用することができる。
【０１４６】
一実施態様では、長期間保存することが意図される細胞が、ＮＡＤのｉｎ  ｖｉｖｏレベル（すなわち、細胞内ＮＡＤレベル）を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物で処理され得る。これらの細胞は、懸濁液（例えば、血液細胞、血清、生物学的増殖培地など）または組織もしくは器官中にあってよい。例えば、輸血目的で個体から採取された血液が、血液細胞をより長期間保存するためにニコチンアミドリボシドエステルまたはカーボネート製剤で処理されてもよい。加えて、法医学目的に使用される血液も、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物を用いて保存され得る。寿命を延長するためまたはアポトーシスから保護するために処理され得る他の細胞としては、消費目的の細胞、例えば、非ヒト哺乳動物（例えば、肉）または植物細胞（例えば、野菜）由来の細胞が含まれる。
【０１４７】
ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物はまた、哺乳動物、植物、昆虫または微生物における発生および成長期に、その発生および／または成長プロセスを変更する、遅滞させる、または加速化するために適用され得る。
【０１４８】
別の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物は、例えば、固形組織移植片、器官移植片、細胞懸濁液、幹細胞、骨髄細胞などを含む、移植または細胞療法に有用な細胞を処理するために使用され得る。この細胞または組織は、自己移植片、同種移植片、同系移植片または異種移植片であり得る。この細胞または組織は、対象への投与／移植の前に、投与／移植と同時に、および／または投与／移植後に、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物を用いて処理され得る。この細胞または組織は、ドナー個体から細胞を取り出す前、ドナー個体から細胞または組織を取り出した後にｅｘ  ｖｉｖｏで、またはレシピエントに移植した後に処理され得る。例えば、ドナーまたはレシピエント個体は、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物もしくは美容組成物で全身処置してもよく、あるいはＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物で局所処理した細胞／組織のサブセットを有してもよい。特定の実施態様では、この細胞または組織（またはドナー／レシピエント個体）は、例えば、免疫抑制薬、サイトカイン、血管新生因子などの、移植臓器の生着を延長するために有用な別の治療薬で付加的に処理してもよい。
【０１４９】
さらに他の実施態様では、細胞は、例えば、それらの寿命を延長するため、またはアポトーシスを防ぐために、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物で処理され得る。例えば、皮膚は、皮膚または上皮細胞をＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物で処理することにより、老化（例えば、しわの発達、弾性の欠如など）から保護することができる。例示的実施態様では、皮膚を、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物もしくは美容組成物を含んでなる医薬組成物または美容組成物と接触させる。本明細書に記載の方法に従って処置され得る例示的な皮膚の悩みまたは皮膚の状態には、炎症、日光損傷または自然老化に関連するまたはそれらにより引き起こされる障害または疾患が含まれる。例えば、本組成物は、接触皮膚炎（刺激性接触皮膚炎およびアレルギー性接触皮膚炎を含む）、アトピー性皮膚炎（アレルギー性湿疹としても知られる）、光線性角化症、角化障害（湿疹を含む）、表皮水疱性疾患（天疱瘡を含む）、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑（多形性紅斑および結節性紅斑を含む）、太陽または他の光源により引き起こされる傷害、円板状紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、乾癬、皮膚癌および自然老化の影響の予防または治療において有用性が見出せる。別の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物は、例えば、１度、２度または３度の火傷および／または熱火傷、化学火傷または電気火傷を含め、治癒を促進するための創傷および／または火傷の処置ために使用され得る。本処方物は、本明細書にさらに記載されるように、所望の結果をもたらすのに有効な投与計画の文脈の範囲内で、皮膚または粘膜組織に、軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルション、ゲル、または溶液などとして局所投与され得る。
【０１５０】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を上昇させる１以上のサーチュイン調節化合物を含んでなる局所用処方物はまた、予防用、例えば化学的予防用組成物としても使用され得る。化学的予防法において使用される場合、特定の個体において可視的病態の前に、影響を受けやすい皮膚が処置される。
【０１５１】
本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物は、対象に局所的または全身的に送達され得る。一実施態様では、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物は、注射、局所用処方物などにより対象の組織または器官に局所的に送達される。
【０１５２】
別の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物もしくは美容組成物は、対象において細胞老化により誘発されるまたは増悪する疾患または病態を治療または予防するために；例えば老化の兆候後に対象の老化の速度を低下させるための方法；対象の寿命を延長するための方法；寿命に関連する疾患または病態を治療または予防するための方法；細胞の増殖能に関連する疾患または病態を治療または予防するための方法；および細胞の傷害または死滅から生じる疾患または病態を治療または予防するための方法に使用され得る。特定の実施態様では、本方法は、対象の寿命を短縮する疾患の存在率を低減することによって作用するものではない。特定の実施態様では、方法は、癌などの疾患により引き起こされる致死率を低減することによって作用するものではない。
【０１５３】
さらに別の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物は、一般にその細胞の寿命を延長するため、ならびにその細胞をストレスおよび／またはアポトーシスから保護するために対象に投与され得る。対象を本明細書に記載の化合物で処置することは、対象にホルミシス、すなわち、生物体に有益で有り、それらの寿命を延長し得る軽度のストレスをかけることと同様であると考えられる。
【０１５４】
ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物はまた、細胞死から細胞を保護するために、細胞死に関連する疾患、例えば、慢性疾患の処置のために対象に投与することもできる。例示的疾患には、神経細胞の死滅、ニューロンの機能不全、または筋細胞の死滅もしくは機能不全に関連するもの、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(amyotropic lateral sclerosis)、および筋ジストロフィー；ＡＩＤＳ；劇症肝炎；脳の変性に関連する疾患、例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、色素性網膜炎および小脳変性症；再生不良性貧血などの骨髄異形成；心筋梗塞および脳卒中などの虚血性疾患；アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎などの肝疾患；変形性関節症などの関節疾患；アテローム性動脈硬化症；脱毛症；ＵＶ光による皮膚傷害；扁平苔癬；皮膚の萎縮；白内障；および移植片拒絶が含まれる。細胞死はまた、手術、薬物療法、化学物質暴露または放射線暴露によっても引き起こされ得る。
【０１５５】
ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物はまた、急性疾患、例えば、器官または組織に対する傷害を受けている対象、例えば、脳卒中もしくは心筋梗塞を受けている対象、または脊髄損傷を受けている対象にも投与することができる。ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物はまた、アルコール性肝臓を修復するためにも使用され得る。
【０１５６】
ミトコンドリア病
好ましい実施態様では、本発明は、必要とする対象に、ＮＡＤのレベルを上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物もしくは美容組成物を投与することにより、ミトコンドリア病または障害を治療および／または予防するための方法を提供する。好適なミトコンドリア病または障害には、そうではないことが本明細書に記載されていない限り、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソード（ＭＥＬＡＳ）、ミオクロヌス癲癇および赤色ぼろ線維疾患（ＭＥＲＲＦ）、およびリー症候群（ＬＳ）、シャルコー・マリー・トゥース疾患、タイプ２Ａ２、バース症候群、脂肪酸酸化障害、遺伝型の難聴および失明、毒性化学物質および／または薬物により誘発される代謝異常（例えば、シスプラチン誘発性難聴、ゲンタマイシン誘発性難聴）が含まれる。
【０１５７】
ミトコンドリア病には、細胞のためのエネルギーを生成するオルガネラであるミトコンドリアの機能不全により引き起こされる複数の障害が含まれる。ミトコンドリアは、赤血球を除き、ヒト身体の総ての細胞に見られ、食物分子のエネルギーを、ほとんどの細胞機能に動力を供給するＡＴＰに変換する。ミトコンドリア病は、ミトコンドリア機能に影響を及ぼすミトコンドリアＤＮＡの突然変異により引き起こされる場合がある（約１５％の場合）。ミトコンドリア病の他の原因は、その遺伝子産物がミトコンドリアに輸出される（ミトコンドリアタンパク質）核ＤＮＡの遺伝子の突然変異、ならびに後天的なミトコンドリアの状態である。ミトコンドリア病は、これらの疾患の経路が多くの場合遺伝性であること、およびミトコンドリアは細胞の機能に極めて重要であることの両方のために、ユニークな特徴を呈している。神経筋疾患の症状を有するこれらの疾患のサブクラスはしばしばミトコンドリア筋疾患と呼ばれる。
【０１５８】
ミトコンドリアミオパチーの他、他の例としては、糖尿病・難聴(Diabetes mellitus and deafness)（ＤＡＤ）（若年齢におけるこの組合せはミトコンドリア病のためである可能性があるため、糖尿病・難聴は他の理由で一緒に見られる場合もある）；レーベル遺伝性視神経症視神経症（ＬＨＯＮ）は、若年成人期に始まる視力低下を特徴とし、視神経および網膜の変性による中心視力の進行性の低下を特徴とする眼の障害である；ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群は、フィンランドで５０，０００人に１人を侵す多発性硬化症型の疾患である；通常、生後１年の後期に始まる（しかしながら、発症が成人期に起こる場合もある）亜急性硬化性脳症であるリー症候群は、発作、変性意識状態、認知症、呼吸不全により顕著な、急速な機能低下を特徴とする；神経障害、運動失調、色素性網膜炎、および眼瞼下垂（ＮＡＲＰ）は、頭字語に示されるように進行性の症状を特徴とし、やがて認知症を生じ得る；筋神経胃腸脳症（ＭＮＧＩＥ）は、偽性胃腸閉塞および神経障害を特徴とする；赤色ぼろ線維を伴うミオクロヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）は、進行性のミオクロヌス癲癇と筋線維の筋線維膜下領域に蓄積し、筋肉が改変ゴモリトリクローム染色で染色された際に「赤色ぼろ線維」として見られる、罹患ミトコンドリアの塊である「赤色ぼろ線維」、ならびに低身長、聴力損失、乳酸アシドーシス、および運動不耐性を特徴とし；ミトコンドリア筋疾患、脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）；およびｍｔＤＮＡ枯渇が挙げられる。他のミトコンドリア病態には、ミトコンドリアに影響を及ぼし得るがミトコンドリアタンパク質には関連のないフリードライヒ運動失調が含まれる。
【０１５９】
一般に、ミトコンドリア病の症状は、不十分な成長、筋肉協調の欠如、筋力低下、視力障害、聴覚障害、学習障害、心疾患、肝疾患、腎疾患、消化管障害、呼吸器障害、神経障害、自律神経機能不全および認知症が含まれる。しかしながら、ミトコンドリア病の影響は極めて多様であり得る。欠陥ミトコンドリアＤＮＡの分布は体内の器官ごとに異なり、各突然変異は他のゲノム変異体によって調節されるので、ある個人に肝疾患を引き起こし得る突然変異が別の者には脳障害を引き起こすことがある。特定の欠陥の重篤度も大きい場合も小さい場合もある。いくつかの軽度の欠陥は、重篤な疾患または障害なく、「運動不耐性」を引き起こすにすぎない。欠陥は多くの場合、ミトコンドリアの作用、およびより重篤には複数の組織に影響を及ぼし、多系統疾患に至る。ミトコンドリア病は、一般に、欠陥ミトコンドリアが筋肉、大脳、または神経に存在する場合には、これらの細胞が身体の他のほとんどの細胞よりも多くのエネルギーを用いるので劣悪となる。
【０１６０】
ミトコンドリア病は人によって病徴が大きく異なるが、それらを引き起こす傾向のある特定の突然変異に関連する最も多い表現型的特徴、症状、および徴候に基づき、これらの病態のいくつかの主要な臨床カテゴリーが定義されている。研究の未解決な問題および領域は、ＡＴＰの枯渇または反応性酸素種が実際に、観察される表現型的帰結の原因であるかどうかということである。
【０１６１】
ミトコンドリア障害のエネルギー学を検討する上で、利用可能な身体エネルギーの有効な総エネルギー単位は、日間グリコーゲン生成能と呼ばれ、健常個体のミトコンドリア生産能と罹患個体または慢性的グリコーゲン枯渇個体の生産能を比較するために使用される。この値は、全サイクルを完了するのに１８〜２４か月かかるので、所与の個体において変化するには遅い。さらに、グリコーゲン生成能はもっぱらヒト身体の総ての細胞のミトコンドリアの機能レベルに依存し、かつ、それにより決定されるが、ミトコンドリアにより生成されるエネルギーとグリコーゲン能の間の関係は極めて緩く、多くの生化学経路により媒介される。
【０１６２】
ミトコンドリア障害は、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）またはミトコンドリア成分をコードする核遺伝子の、後天的または遺伝性の突然変異により引き起こされ得る。これらの障害はまた、薬物、感染、または他の環境的原因の有害作用による後天的ミトコンドリア機能不全の結果である場合もある（ＭｅＳＨ参照）。核ＤＮＡは細胞当たり２コピーを有し（精子および卵細胞を除く）、１コピーは父から受け継がれ、他方のコピーは母から受け継がれる。しかしながら、ミトコンドリアＤＮＡは厳格に母から受け継がれ、各ミトコンドリアオルガネラは一般に複数のｍｔＤＮＡコピーを含む。細胞分裂の際、ミトコンドリアＤＮＡコピーは２つの新たなミトコンドリアの間でランダムに分離し、その後、新たなミトコンドリアがさらなるコピーを作る。母から受け継がれたｍｔＤＮＡコピーの少数だけに欠陥がある場合、ミトコンドリア分裂は、欠陥コピーのほとんどを新たなミトコンドリアの１つだけで終わらせることができる。ミトコンドリア病は、影響を受けたミトコンドリアの数が一定レベルに達したところで臨床的に明白となり得、この減少は「閾値発現」と呼ばれる。
【０１６３】
ミトコンドリアＤＮＡ突然変異は、多くの場合、核ＤＮＡが持つエラーチェック能の欠如のために生じる。これは、ミトコンドリアＤＮＡ障害が自発的にかつ比較的頻繁に起こり得ることを意味する。ミトコンドリアＤＮＡ複製を制御する酵素（それらは総て核ＤＮＡの遺伝子によりコードされている）の欠陥も、ミトコンドリアＤＮＡの突然変異を生じ得る。
【０１６４】
ほとんどのミトコンドリア機能および生合成は核ＤＮＡにより制御される。ヒトミトコンドリアＤＮＡは呼吸鎖の１３のタンパク質のみをコードし、一方、ミトコンドリアに向けられる推計１，５００のタンパク質および成分のほとんどが核にコードされている。核にコードされるミトコンドリア遺伝子の欠陥は、貧血、認知症、高血圧症、リンパ腫、網膜症、発作、および神経発達障害を含む、数百の臨床疾患表現型に関連している。
【０１６５】
ミトコンドリア病および障害のための処置はほとんどないが、本発明は、既存の処置方法と本発明の化合物、医薬組成物および処置方法の組合せを含む。例えば、ビタミンがよく処方されるが、それらの有効性のエビデンスは限られたものである（Marriage B, Clandinin MT, Glerum DM (2003) "Nutritional cofactor treatment in mitochondrial disorders" J Am Diet Assoc 103 (8): 1029-38参照）。膜透過性酸化防止剤は、ミトコンドリア機能不全の改善に最も重要な役割を持つ。ピルビン酸塩が治療選択肢として提案されている(Tanaka M, Nishigaki Y, Fuku N, Ibi T, Sahashi K, Koga Y (2007) "Therapeutic potential of pyruvate therapy for mitochondrial diseases" Mitochondrion 7 (6): 399-401)。欠陥ミトコンドリアＤＮＡを残して、核ＤＮＡが別の健常な卵細胞に移入される紡錘体置換法は、サルで成功した潜在的治療法である(Tachibana M, Sparman M, Sritanaudomchai H, Ma H, Clepper L, Woodward J, Li Y, Ramsey C, Kolotushkina O, Mitalipov S (September 2009) "Mitochondrial gene replacement in primate offspring and embryonic stem cells" Nature 461 (7262): 367-372)。同様の前核移植技術を用い、ニューカッスル大学の研究者らは、ミトコンドリア病の女性からのヒト卵の健常なＤＮＡを、罹患していない女性ドナーの卵に移植することに成功した(Craven L, Tuppen HA, Greggains GD, Harbottle SJ, Murphy JL, Cree LM, Murdoch AP, Chinnery PF, Taylor RW, Lightowlers RN, Herbert M, Turnbull DM (May 2010). "Pronuclear transfer in human embryos to prevent transmission of mitochondrial DNA disease" Nature 465 (7294): 82-85)。遺伝性ミトコンドリア病の可能性のある処置法として胚性ミトコンドリア置換およびプロトフェクションが、また、ｍｔＤＮＡ突然変異負荷の根本的処置法としてミトコンドリアタンパク質の異地性発現が提案されている。
【０１６６】
米国では小児４，０００人に約１人が、１０歳までにミトコンドリア病を発症する。米国では年間最大４，０００人の小児がある種のミトコンドリア病を持って生まれている。ミトコンドリア障害は多くのバリエーションおよびサブセットを含むので、いくつかの特定のミトコンドリア障害は極めて稀である。老化の多くの疾患は、ミトコンドリア機能の欠陥によって引き起こされる。ミトコンドリアは酸素の処理および我々が食べる食物に由来する物質の、必須の細胞機能のためのエネルギーへの変換を担っているので、ミトコンドリアに問題があれば、成人に多くの欠陥をもたらし得る。これらには、２型糖尿病、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化性心疾患、脳卒中、アルツハイマー病、および癌が含まれる。多くの医薬もミトコンドリアに傷害を与え得る。さらに、２型糖尿病患者の子孫のインスリン抵抗性におけるミトコンドリアの役割も検討されている(Petersen et al. (2004) "Impaired Mitochondrial Activity in the Insulin-Resistant Offspring of Patients with Type 2 Diabetes" New England Journal of Medicine)。
【０１６７】
「ミトコンドリア病」は、哺乳動物においてミトコンドリア呼吸鎖活性の欠陥がこのような障害の病態生理の発生に寄与するいずれの障害も意味する。このカテゴリーには、このカテゴリーには、１）ミトコンドリア呼吸鎖の１以上の成分の活性における先天的遺伝子欠陥；２）ミトコンドリア呼吸鎖の１以上の成分の活性における先天的欠陥（このような欠損は、とりわけ、ａ）老化における酸化傷害；ｂ）細胞内カルシウムの上昇；ｃ）傷害細胞の一酸化窒素への暴露；ｄ）低酸素もしくは虚血；ｅ）微小管に関連するミトコンドリアの軸策輸送の欠陥、またはｆ）ミトコンドリア脱共役タンパク質の発現により引き起こされる）が含まれる。
【０１６８】
ミトコンドリア呼吸鎖（電子伝達鎖としても知られる）は、５つの主要な複合体：複合体Ｉ  ＮＡＤＨ：ユビキノンレダクターゼ；複合体ＩＩ  コハク酸：ユビキノンレダクターゼ；複合体ＩＩＩ  ユビキノール：シトクロム−ｃレダクターゼ；複合体ＩＶ  シトクロム−ｃオキシダーゼ；および複合体Ｖ  ＡＴＰシンターゼを含んでなる。複合体ＩおよびＩＩは、解糖産物および脂肪酸のような代謝燃料からユビキノン（補酵素Ｑ）への電子の伝達を遂行し、それをユビキノールに変換する。ユビキノールは、複合体ＩＩＩにおけるシトクロムｃへの電子の伝達により再びユビキノンに変換される。シトクロムｃは、複合体ＩＶにおいて、酸素分子への電子伝達によって再び酸化されて水を生じる。複合体Ｖは、これらの電子伝達によりミトコンドリア膜に生じたプロトン勾配からの電位エネルギーを利用してＡＤＰをＡＴＰに変換し、その後、細胞内の代謝反応にエネルギーを供給する。
【０１６９】
心血管疾患
別の実施態様では、本発明は、必要とする対象に、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物を投与することにより、心血管疾患を治療および／または予防するための方法を提供する。
【０１７０】
ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物を用いて治療または予防することができる心血管疾患には、心筋症または心筋炎；例えば、特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬剤性心筋症、虚血性心筋症、および高血圧性心筋症が含まれる。また、大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、および膝下動脈などの大血管のアテローム性障害（大血管疾患）も本明細書に記載の組成物および方法を用いて治療可能または予防可能である。治療または予防することができる他の血管疾患には、血小板凝集、網膜細動脈、糸球体細動脈、神経脈管、心細動脈、ならびに眼、腎臓、心臓、中枢神経系および末梢神経系の付随毛細血管床に関連するものが含まれる。ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物はまた、個体の血漿中のＨＤＬレベルを上昇させるためにも使用され得る。
【０１７１】
ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させるサーチュイン調節化合物で処置され得るさらに他の障害には、再狭窄、例えば冠動脈介入後のもの、ならびに高密度および低密度コレステロールの異常なレベルに関連する障害が含まれる。
【０１７２】
一実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物は、例えば、抗不整脈薬、抗高血圧薬、カルシウムチャネル遮断薬、心臓保護液、強心薬、線維素溶解薬、硬化液、血管収縮薬、血管拡張薬、一酸化窒素ドナー、カリウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬、スタチン、またはナトリウム利尿薬を含む別の心血管薬との組合せ治療薬の一部として投与され得る。
【０１７３】
一実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／もしくは活性ならびに／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物は、抗不整脈薬との組合せ治療薬の一部として投与され得る。抗不整脈薬は、それらの作用機序に従って４つの主要な群に編成される：Ｉ型、ナトリウムチャネル遮断；ＩＩ型、β−アドレナリン作動性遮断；ＩＩＩ型、再分極の延長；およびＩＶ型、カルシウムチャネル遮断。Ｉ型抗不整脈薬には、リドカイン、モリシジン、メキシレチン、トカイニド、プロカインアミド、エンカイニド、フレカイニド、トカイニド、フェニトイン、プロパフェノン、キニジン、ジソピラミド、およびフレカイニジンが含まれる。ＩＩ型抗不整脈薬には、プロプラノロールおよびエスモロールが含まれる。ＩＩＩ型には、活性電位の期間を延長することによって作用する薬剤、例えば、アミオダロン、アルチリド、ブレチリウム、クロフィリウム、イソブチリド、ソタロール、アジミリド、ドフェチライド、ドロネダロン、エルセンチロド、イブチリド、テジサミルおよびトレセチリドが含まれる。タイプＩＶ抗不整脈剤には、ベラパミル、ジルチアゼム、ジギタリス、アデノシン、塩化ニッケルおよびマグネシウムイオンが含まれる。
【０１７４】
別の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルもしくはカーボネート製剤または医薬組成物は、別の心血管薬との組合せ治療薬の一部として投与され得る。心血管薬の例には、血管拡張薬、例えば、ヒドララジン；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル；抗狭心症薬、例えば、硝酸イソソルビド、ニトログリセリンおよび四硝酸ペンタエリスリトール；抗不整脈薬、例えば、キニジン、プロカイナルチド(procainaltide)およびリグノカイン；心臓グリコシド、例えば、ジゴキシンおよびジギトキシン；カルシウム拮抗薬、例えば、ベラパミルおよびニフェジピン；利尿薬、例えば、チアジドおよび関連化合物、例えば、ベンドロフルアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドおよび他の利尿薬、例えば、フロセミドおよびトリアムテレン、ならびに鎮静薬、例えば、ニトラゼパム、フルラゼパムおよびジアゼパムが含まれる。
【０１７５】
他の例示的心血管薬には、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、アスピリンまたはインドメタシン、血小板凝集阻害剤、例えば、クロピドグレル、チクロピジンままたはアスピリン、フィブリノゲン拮抗薬または利尿薬、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロルチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド、ならびにエタクリン酸トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライドおよびスピロノラクトンおよび、およびそのような化合物の塩、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、およびそのような化合物の塩、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、例えば、ロサルタン、イルベサルタンまたはバルサルタン、血小板溶解薬、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ、Ｅｍｉｎａｓｅ、Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、または動物唾液腺プラスミノーゲン活性剤、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベラパミル、ニフェジピンまたはジルチアゼム、トロンボキサン受容体拮抗薬、例えば、イフェトロバン、プロスタサイクリン模倣物またはホスホジエステラーゼ阻害剤が含まれる。このような組合せ製品は、一定用量として処方されれば、本発明の化合物を上記の用量内で、および他の薬学上活性な薬剤をその承認された用量範囲内で使用する。
【０１７６】
さらに他の例示的心血管薬には、例えば、血管拡張薬、例えば、ベンシクラン、シンナリジン、シチコリン、シクランデレート、シクロニケート、エブマモニン、フェノキセジル、フルナリジン、イブジラスト、イフェンプロジル、ロメリジン、ナフロール、ニカメイト(nikamate)、ノセルゴリン、ニモジピン、パパベリン、ペンチフィリン、ノフェドリン（nofedoline）、ビンカミン、ビンポセチン、ビシジル(vichizyl)、ペントキシフィリン、プロスタサイクリン誘導体（例えば、プロスタグランジンＥ１およびプロスタグランジンＩ２）、エンドセリン受容体遮断薬（例えば、ボセンタン）、ジルチアゼム、ニコランジルおよびニトログリセリンが含まれる。脳保護薬の例には、ラジカルスカベンジャー（例えば、エダラボン、ビタミンＥおよびビタミンＣ）、グルタミン酸拮抗薬、ＡＭＰＡ拮抗薬、カイニン酸拮抗薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＧＡＢＡ作用薬、成長因子、オピオイド拮抗薬、ホスファチジルコリン前駆体、セロトニン作用薬、Ｎａ＋／Ｃａ２＋チャネル阻害薬、およびＫ＋チャネル開口薬が含まれる。脳代謝刺激薬の例には、アマンタジン、チアプリドおよびγアミノ酪酸が含まれる。抗凝血薬の例には、ヘパリン（例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカリウム、ダルテパリンナトリウム、ダルテパリンカルシウム、ヘパリンカルシウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウムおよびダナパロイドナトリウム）、ワーファリン、エノキサパリン、アルガトロバン、バトロキソビンおよびクエン酸ナトリウムが含まれる。抗血小板薬の例には、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アスピリン）、ベラプロストナトリウム、イロプロストおよびインドブフェンが含まれる。血栓溶解薬の例には、ウロキナーゼ、組織型プラスミノーゲン活性剤（例えば、アルテプラーゼ、チソキナーゼ、ナテプラーゼ、パミテプラーゼ、モンテプラーゼ、およびレイトプラセ(rateplase)）、およびナサルプラーゼが含まれる。抗高血圧症薬の例には、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、アラセプリル、リシノプリル、イミダプリル、キナプリル、テモカプリル、デラプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、トランドラプリル、エナラプリル、セロナプリル、フォシノプリル、イマダプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリルおよびランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、エプロサルタンおよびイルベサルタン）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アラニジピン、エホニジピン、ニカルジピン、バミジピン、ベニジピン、マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、ベプリジル、クレンチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、シルニジピン、エルゴジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニモジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノンお��びペルヘキシリン）、β−アドレナリン受容体遮断薬（プロプラノロール、ピンドロール、インデノロール、カルテオロール、ブニトロロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、チモロール、ニプラジロール、ペンブトロール、ナドロール、チリソロール、カルベジロール、ビソプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ボピンドロール、ベバントロール、ラベタロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、ベフノロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフェラロール、ブプランドロール、ブチリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、モプロロール、ナドクソロール、ネビボロール(nevibolol)、オクスプレノロール、プラクトール(practol)、プロネタロール、ソタロール、スルフィナロール、タリンドロール(talindolol)、タータロール(tertalol)、トリプロロール、キシベノロールおよびエスモロール）、α−受容体遮断薬（例えば、アモスラロール、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン、ウラピジル、フェントラミン、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピリド、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシンおよびヨヒンビン）、交感神経阻害剤（例えば、クロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、メチルドーパおよびレセルピン）、ヒドララジン、トドララジン、ブドララジン、およびカドララジンが含まれる。抗狭心症薬の例には、硝酸薬（例えば、亜硝酸アミル、ニトログリセリンおよびイソソルビド）、β−アドレナリン受容体遮断薬（例えば、プロプラノロール、ピンドロール、インデノロール、カルテオロール、ブニトロロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、チモロール、ニプラジロール、ペンブトロール、ナドロール、チリソロール、カルベジロール、ビソプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ボピンドロール、ベバントロール、ラベタロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、ベフノロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフェラロール、ブプランドロール、ブチリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、モプロロール、ナドクソロール、ネビボロール(nevibolol)、オクスプレノロール、プラクトール、プロネタロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドロール(talindolol)、タータロール(tertalol)、トリプロロールおよびキシベノロール）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アラニジピン、エホニジピン、ニカルジピン、バミジピン、ベニジピン、マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、ベプリジル、クレンチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、シルニジピン、エルゴジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニモジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、��ンシクラン、エタフェノンおよびペルヘキシリン）、トリメタジジン、ジピリダモール、エタフェノン、ジラゼブ、トラピジル、ニコランジル、エノキサパリンおよびアスピリンが含まれる。利尿薬の例には、チアジド利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジドおよびペンフルチジド）、ループ利尿薬（例えば、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、ピレタニド、アゾセミドおよびトラセミド）、Ｋ＋保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレンおよびカンレノ酸カリウム）、浸透性利尿薬（例えば、イソソルビド、Ｄ−マンニトールおよびグリセリン）、非チアジド利尿薬（例えば、メチクラン、トリパミド、クロルタリドンおよびメフルジド）、およびアセタゾールアミドが含まれる。強心薬の例には、ジギタリス処方物（例えば、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、デスラノシド、ベスナリノン、ラナトシドＣ、およびプロスシラリジン）、キサンチン処方物（例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリン、ジプロフィリンおよびプロキシフィリン）、カテコラミン処方物（例えば、ドーパミン、ドブタミンおよびドカルパミン）、ＰＤＥＩＩＩ阻害剤（例えば、アムリノン、オルプリノンおよびミルリノン）、デノパミン、ユビデカレノン、ピモベンダン、レボシメンダン、アミノエチルスルホン酸、ベスナリノン、カルペリチドおよびコルホルシンダロパートが含まれる。抗不整脈薬の例には、アジュマリン、ピルメノール、プロカインアミド、シベンゾリン、ジソピラミド、キニジン、アプリンジン、メキシレチン、リドカイン、フェニルオイン(phenyloin)、ピルシカイニド、プロパフェノン、フレカイニジン、アテノロール、アセブトロール、ソタロール、プロプラノロール、メトプロロール、ピンドロール、アミオダロン、ニフェカラント、ジルチアゼム、ベプリジルおよびベラパミルが含まれる。高脂質血症薬の例には、アトルバスタチン、シンバスタチン、パラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、クリノフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、コレスチミドおよびコレスチラミンが含まれる。免疫抑制薬の例には、アザチオプリン、ミゾリビン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムスおよびメトトレキサートが含まれる。
【０１７７】
細胞死／癌
ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物は、最近、ある用量の放射線または毒素を受容したまたは受容した可能性のある対象に投与されてよい。１つの実施態様では、ある用量の放射線または毒素を、業務関係または医療処置、例えば、原子力発電所での業務、航空機での飛行、Ｘ線、ＣＡＴスキャン、または医療画像用の放射性色素の投与の一環として受け、このような実施態様では、化合物は予防的手段として投与される。別の実施態様では、放射線または毒素暴露を、意図的ではなく、例えば、産業的事故、自然放射線を受ける場所での居住、テロリストの行為または放射性もしくは毒性材料を含む戦争行為の結果として受ける。そのような場合、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物もしくは美容組成物が、好ましくは、アポトーシス、および続いて起こる急性放射線症候群の発生を阻止するために、暴露後、可能な限りすぐに投与される。
【０１７８】
本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物はまた、癌を治療および／または予防するためにも使用され得る。特定の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物が癌を治療および／または予防するために使用され得る。カロリー制限は、癌を含む加齢関連障害の発生の低減に関連付けられている（例えば、Bordone and Guarente, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. (2005 epub); Guarente and Picard, Cell 120: 473-82 (2005); Berrigan, et al., Carcinogenesis 23: 817-822 (2002);およびHeilbronn and Ravussin, Am. J. Clin. Nutr. 78: 361-369 (2003)参照）。加えて、酵母由来のＳｉｒ２タンパク質は、カロリー制限の酵母モデルであるグルコース制限によって、寿命延長に必要であることが示されている（例えば、Lin et al., Science 289: 2126-2128 (2000); Anderson et al., Nature 423: 181-185 (2003)参照）。従って、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性の上昇は、加齢関連障害、例えば、癌の発生を治療および／または予防するのに有用であり得る。
【０１７９】
他の実施態様では、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物は、癌を治療または予防する目的で、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を低下させるサーチュイン調節化合物と併用され得る。例えば、阻害化合物は、ｐ５３などの物質のアセチル化を刺激し、それによりアポトーシスを増大させるため、ならびに細胞および生物体の寿命を短縮し、それらのストレス感受性を高め、かつ／または細胞または生物体の放射線感受性および／もしくは化学感受性を高めるために使用され得る。よって、阻害化合物は、例えば、癌を治療するために使用され得る。サーチュイン調節化合物を使用して治療され得る例示的な癌は、脳および腎臓の癌；乳癌、前立腺癌、精巣癌、および卵巣癌を含むホルモン依存性癌；リンパ腫および白血病である。固形腫瘍を伴う癌では、調節化合物を腫瘍に直接投与してもよい。血液細胞の癌、例えば白血病は、調節化合物を、血流または骨髄中へ投与することにより処置することができる。良性細胞増殖、例えば疣贅も治療することができる。処置可能な他の疾患には、自己免疫性疾患、例えば、自己免疫性細胞を除去すべき、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、および関節炎が含まれる。ヘルペス、ＨＩＶ、アデノウィルスおよびＨＴＬＶ−１関連の悪性腫瘍および良性障害などのウイルス感染も、ニコチンアミドリボシドエステルまたはカーボネート製剤の投与により処置することができる。あるいは、 細胞を対象から取得し、特定の望ましくない細胞、例えば癌細胞を除去するためにｅｘ  ｖｉｖｏで処理し、同じまたは異なる対象に再び投与することもできる。
【０１８０】
さらに、化学療法薬をニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤および医薬組成物または美容組成物と併用投与してもよい。抗癌活性を有するとして本明細書に記載されている化学療法薬（例えば、アポトーシスを誘導する化合物、寿命を短縮する化合物、または細胞をストレス感受性とする化合物）には、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ベスレリン、ブスルファン、カンポテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロンドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエンストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストロムスチン、エトポシド、エクセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセリレン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、マイトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバシン、ラルチトレキセド、リツキマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが含まれる。
【０１８１】
これらの化学療法薬は、それらの作用機序によって、例えば以下の群に分類することができる：ピリミジン類似体（５−フルオロウラシル、フルオキシウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン）ならびにプリン類似体、葉酸拮抗薬および関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））などの抗代謝産物／抗癌剤；ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）などの天然産物、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンなどの微小管崩壊剤、エピジポドフィロトキシン(epidipodophyllotoxin)（テニポシド）、ＤＮＡ傷害剤（アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、マークロレタミン(merchlorethamine)、マイトマイシン、マイトキサントロン、ニトロソ尿素、パクリタキセル、プリカマイシン、プロカルバジン、テニポシド、トリエチレンチオホスホラミドおよびエトポシド （ＶＰ１６））を含む抗増殖剤／抗有糸分裂剤；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、マイトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシンなどの抗生剤；酵素（全身的にＬ−アスパラギンを代謝し、それら自身ではアスパラギンを合成する能力を持たない細胞を取り除くＬ−アスパラギナーゼ）；抗血小板薬；ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソ尿素（カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン(trazene)−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）などの抗増殖／抗有糸分裂アルキル化薬；葉酸類似体（メトトレキサート）などの抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗物質；白金錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバシン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセリレン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナソトロゾール）；抗凝固薬（ヘパリン、合成ヘパリン塩および他のトロンビン阻害剤）；線維素溶解薬（例えば、組織プラスミノーゲン活性剤、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走剤；抗分泌剤（ブレベルジン）；免疫抑制薬（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；抗血管新生化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニスティン）お���び成長因子阻害剤（血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）阻害剤、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）阻害剤）；アンギオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ）；細胞周期阻害剤および分化誘導剤（トレチノイン）；ｍＴＯＲ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド(eniposide)、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）およびマイトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルペドニゾロン(methylpednisolone)、プレドニゾンおよびプレニゾロン）；成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；ミトコンドリア機能不全誘導剤およびカスパーゼ活性剤；クロマチン撹乱物質。
【０１８２】
これらの化学療法薬は、細胞死を誘導するまたは寿命を短縮するまたはストレス感受性を高めるとして本明細書に記載されるサーチュイン調節化合物とともに、それら自体で、および／または他の化学療法薬と組み合わせて使用され得る。限定されるものではないが表１に挙げられているものを含め、多くの組合せ治療が開発されている。
【０１８３】
【表１】
0006559713.tif 000010
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【０１８４】
従来の化学療法薬に加えて、細胞死の誘導または寿命の短縮が可能として本明細書に記載されるニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤および医薬組成物または美容組成物はまた、従来の化学療法の標的である望ましくない細胞増殖に寄与する細胞成分の発現を抑制するために、アンチセンスＲＮＡ、ＲＮＡｉまたは他のポリヌクレオチドと併用することもできる。そのような標的は、単に例示であるが、成長因子、成長因子受容体、細胞周期調節タンパク質、転写因子、またはシグナル伝達キナーゼである。
【０１８５】
本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物と従来の化学療法薬とを含んでなる併用療法は、その組合せは、従来の化学療法薬がより低用量でより大きな効果を発揮することを可能にするので、当技術分野で公知の併用療法にわたって有益であり得る。好ましい実施態様では、サーチュイン調節化合物と併用する場合、化学療法薬、または従来の化学療法薬との組合せに関する有効用量（ＥＤ５０）は、化学療法薬単独のＥＤ５０より多くても２分の１、より好ましくは５の１、１０分の１、さらには２５分の１である。逆に、そのような化学療法薬またはそのような化学療法薬の組合せの治療指数（ＴＩ）は、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物と併用する場合、従来の化学療法レジメン単独のＴＩの少なくとも２倍、より好ましくは５倍、１０倍、さらには２５倍である。
【０１８６】
神経細胞疾患／障害
特定の態様において、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、神経変性疾患、および中枢神経系（ＣＮＳ）または末梢神経系（ＰＮＳ）に対する外傷性または物理的損傷を受けている患者を処置するために使用することができる。神経変性疾患は、一般に、萎縮および／または脳細胞の死滅によるものであり得、健常者における老化に起因し得るものよりはるかに顕著である、ヒトの脳の質量および体積の減少を含む。神経変性疾患は、特定の脳領域の進行性の変性（例えば、神経細胞の機能不全および死滅）のために、長期の正常な脳機能の後に徐々に進行する。脳変性の実際の端緒は、臨床発現の何年も前に起こる。神経変性疾患の例には、限定されるものではないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリグ病）、びまん性レビー小体病、舞踏病有棘赤血球増加症、原発性側索硬化症、眼疾患（眼性神経炎）、化学療法誘発性神経障害（例えば、ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブによる）、糖尿病誘発性神経障害およびフリートライヒ運動失調が含まれる。ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、これらの障害および以下に記載する他の障害を処置するために使用することができる。
【０１８７】
ＡＤは、慢性、難治性かつ停止不能のＣＮＳ障害であり、徐々に起こり、記憶喪失、異常行動、人格変化、および思考力の低下をもたらす。これらの喪失は、特定のタイプの脳細胞の死滅と、その間の接続の破壊に関連する。ＡＤは、幼児退行(childhood development in reverse)として説明されてきた。ほとんどのＡＤ者は、６０歳以降に症状が現れる。最も早い症状は、近時記憶の喪失、間違った判断および人格の変化が含まれる。疾患の後期では、ＡＤ者は、手を洗うような簡単な作業の方法も忘れてしまうことがある。やがてＡＤ者は、推論能力を総て失い、毎日の世話を他者に依存するようになる。最終的に、この疾患は、寝たきりになるほど衰弱し、一般に、合併疾患を発症する。
【０１８８】
ＰＤは、慢性、難治性かつ停止不能のＣＮＳ障害であり、徐々に起こり、制御を欠いた体の動き、硬直、振戦および歩行障害をもたらす。これらの運動系の問題は、筋肉の活動の制御を助ける化学物質であるドーパミンを産生する脳領域の脳細胞の死滅に関連する。ほとんどのＰＤ者は、５０歳以降に症状が現れる。ＰＤの初期症状は、四肢、特に手および唇に影響する顕著な振戦である。続いて見られるＤＰの特徴的な症状は、動きの堅さまたは遅さ、引きずり歩行、前屈姿勢およびバランス障害である。記憶喪失、認知症、鬱、情緒の変化、嚥下困難、異常な話し方、性的機能不全、ならびに膀胱および内臓障害などの広範な二次症状がある。これらの症状は、フォークを持つまたは新聞を読むなどの日常の活動に支障をきたし始める。最終的に、ＰＤ者は、寝たきりになるほど著しく能力を喪失する。
【０１８９】
ＡＬＳ（運動神経疾患）は、慢性、難治性おかつ停止不能のＣＮＳ障害であり、脳と骨格筋を接続するＣＮＳの成分である運動神経を攻撃する。ＡＬＳでは、運動神経が劣化し、やがて死に至るが、人の脳は通常、完全な機能状態で保たれ、注意を怠りないが動けという指令が筋肉に届かない。ＡＬＳを発症するほとんどの人は、４０〜７０歳である。弱くなる最初の運動神経は、腕または足へ至る神経である。ＡＬＳ者には、歩行困難、ものを落とす、落下、不明瞭な会話、笑いや泣きの制御不能が見られ得る。やがて、四肢の筋肉が萎縮し始めて使えなくなる。この筋肉の弱化が衰弱を招き、人は車椅子を要し、あるいはベッドから起きられなくなる。
【０１９０】
これらの神経性疾患の原因は、ほとんどわからないままである。それらは、慣例的に特殊な疾患として定義されているが、それでも、基本的なプロセスにおいて驚くべき類似性を明らかに示し、単に偶然に予期されるものよりもずっと大きくオーバーラップする症状を共通に示す。現在の疾患の定義は、このオーバーラップの問題を適切に扱うことができておらず、神経変性障害の新しい分類が求められている。
【０１９１】
ハンチントン病は、脳の特定の領域内のニューロンの遺伝的にプログラムされた変性から起こるもう１つの神経変性疾患である。この変性は、制御を欠いた動き、知的能力の喪失、および情緒障害を引き起こす。ＨＤは、家族性疾患であり、野生型遺伝子における優性突然変異によって親から子供に受け継がれる。ＨＤのいくつかの初期症状は、気分変動、鬱、易刺激性、または運転、新しいことの学習、事実の思い出し、意思決定の問題である。疾患が進行するにつれ、知的作業における集中力がますます難しくなり、患者は自分で食事を取り、嚥下するのが困難になり得る。
【０１９２】
テイ・ザックス(Tay-Sachs)病およびサンドホフ病は、リソソームβ−ヘキソサミニダーゼの欠乏によって起こる糖脂質蓄積症である(Gravel et al., in The Metabolic Basis of Inherited Disease, eds. Scriver et al., McGraw-Hill, New York, pp. 2839-2879, 1995)）。両障害とも、ＧＭ２ガングリオシドおよびβ−ヘキソサミニダーゼの関連糖脂質基質が、神経系に蓄積し、急性の神経変性を誘発する。最も重症な形態では、症状の端緒は初期の幼児期に始まる。その後、急激な神経変性進行が起こり、罹患幼児は、運動機能不全、発作、失明、および聴覚消失を示す。死は、通常、２〜５歳までに起こる。アポトーシス機構によるニューロンの喪失が実証されている(Huang et al., Hum. Mol. Genet. 6: 1879-1885, 1997).
【０１９３】
アポトーシスが免疫系のＡＩＤＳ病因に役割を果たすことはよく知られている。しかしながら、ＨＩＶ−１も神経性疾患を誘発する。Shiら (J. Clin. Invest. 98: 1979-1990, 1996)は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルおよびＡＩＤＳ患者由来の脳組織においてＣＮＳのＨＩＶ−１感染によって誘導されたアポトーシスを調べ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、初代脳培養物のＨＩＶ−１感染がニューロンおよび星状細胞においてアポトーシスを誘導したことを見出した。ニューロンおよび星状細胞のアポトーシスはまた、ＨＩＶ−１認知症を患う５名中５名の患者および非認知症患者５名中４名を含むＡＩＤＳ患者１１名中１０名の脳組織でも検出された。
【０１９４】
ニューロン喪失はまた、ヒトにおけるクロイツフェルト・ヤコブ病、ウシにおけるＢＳＥ（狂牛病）、ヒツジおよびヤギにおけるスクレイピー病、およびネコにおける猫海綿状脳症（ＦＳＥ）などの、プリオン疾患の顕著な特徴である。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を上昇させるサーチュイン調節化合物は、これらの既往症によるニューロン喪失を治療または予防するのに有用であり得る。
【０１９５】
別の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルもしくはカーボネート製剤または医薬組成物は、軸索障害を含む疾患または障害を治療または予防するために使用され得る。遠位軸索障害は、末梢神経系（ＰＮＳ）ニューロンの何らかの代謝性または毒性混乱から生じる末梢神経障害の１種である。それは、代謝性または毒性の撹乱に対する神経の最も一般的な応答であり、従って、糖尿病、腎不全、栄養失調やアルコール依存症のような欠乏症候群などの代謝性疾患、または毒素もしくは薬物の影響によって引き起こされ得る。遠位軸索障害の最も一般的な原因は糖尿病であり、最も一般的な遠位軸索障害は糖尿病性神経障害である。軸索の最遠位部分が通常、最も早く変性し、軸索の萎縮は、神経の細胞体に向かってゆっくり進んでいく。有害な刺激が除去されれば再生が可能であるが、予後は、刺激の期間および重篤度に応じて低下する。遠位軸索障害を有する者は、通常、対称性の手袋靴下型の感覚−運動障害を呈する。罹患領域では、深部腱反射および自律神経系（ＡＮＳ）機能も喪失または低下する。
【０１９６】
糖尿病性神経障害は、糖尿病に関連する神経障害である。これらの病態は、通常、神経に供給を行う小血管（神経脈管）を含む糖尿病性の微小血管損傷から生じる。糖尿病性神経障害に関連し得る一般的な病態として、第三神経麻痺；単神経障害；多発性単神経炎；糖尿病性筋萎縮症；有痛性多発神経障害；自律神経障害；および胸腹部神経障害が含まれる。糖尿病性神経障害の臨床像には、例えば、感覚運動の多発神経障害、例えば、しびれ感、感覚喪失、知覚過敏および夜間疼痛；自律神経障害、例えば、胃排出遅延または胃アトニー；および頭部神経障害、例えば、眼球運動（第三）神経系障害または胸部神経もしくは腰部脊椎神経の単神経系障害が含まれる。
【０１９７】
末梢神経障害は、末梢神経系の神経の損傷に関する医学用語であり、これは、神経の疾患によって、または全身的病気の副作用から起こる得る。末梢神経障害は、徴候およびが様々であり、神経または神経筋接合部に影響を及ぼし得る。末梢経障害の主な原因としては発作、栄養欠乏およびＨＩＶが含まれるが、糖尿病が最も可能性の高い原因である。１箇所に長時間いることからの物理的圧力、腫瘍、神経内出血、放射線、低温または毒性物質などの極限条件への身体暴露も末梢神経障害を引き起こし得る。
【０１９８】
例示的実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物は、再発性ＭＳおよび単一症状のＭＳを含む多発性硬化症（ＭＳ）、および他の脱髄性病態、例えば、クロム炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、またはそれに関連する症状を治療または予防するために使用され得る。
【０１９９】
多発性硬化症は、慢性の、多くの場合能力喪失性の、中枢神経系の疾患である。この障害の原因は確定されていないが、エビデンスの様々な収束する線が、この疾患が免疫機能の撹乱によって引き起こされる可能性を指摘している。この撹乱は、免疫系の細胞に、中枢神経系（「ＣＮＳ」）に位置する神経軸索を取り囲む脂肪含有絶縁鞘であるミエリンを「攻撃」させる。ミエリンが傷害されると、電気パルスが脳および脊髄中の神経線維経路に沿って迅速にまたは正常に伝わらない。その結果、軸索内部の正常な電気伝導性の破壊、疲労および視覚、体力、協調、バランス、感覚、ならびに膀胱および腸機能の障害が起こる。
【０２００】
従って、ＭＳは、ＣＮＳのどこでも起こり得る炎症と脱髄の偶発的まだら状態を特徴とする現在では一般的な周知の神経障害である。しかしながら、大抵の場合、それに関連する末梢神経の関与はない。脱髄により、電気コードを取り囲む絶縁体に割れ目または裂け目によって起こる状態と類似の状態が作り出される。すなわち、絶縁鞘が崩壊すると、回路は「短絡」し、それに関連する電気装置は、断続的に機能するかまたは全く機能しなくなる。神経線維を取り巻くミエリンのこのような損失の結果、脳および脊髄を横断する神経に短絡が起こり、それによりＭＳの症状が起こる。さらに、このような脱髄は、ＣＮＳ全体にわたるものではなく、まだらに起こっていることが見出されている。加えて、このような脱髄は断続的である。従って、このような発生は、時間的にも空間的にも散在性である。
【０２０１】
病因は、血液脳関門の局部的崩壊を含み、これが局部的な免疫応答および炎症性応答を引き起こし、続いて、ミエリン、従って、ニューロンの傷害が起こると考えられる。
【０２０２】
臨床的には、ＭＳは、両性に存在し、どの年齢でも起こり得る。しかしながら、その最も一般的な徴候は比較的若い成人に現れ、しばしば、視神経の傷害、無感覚の領域（感覚喪失）、または知覚異常（感覚喪失が局在する）、または筋肉の衰弱などの単一病巣を伴う。加えて、目眩、複視、局在的疼痛、失禁、ならびに腕および足の疼痛が首を曲げた時に起こることがあり、ならびに多様な一般的ではない症状も起こる。
【０２０３】
ＭＳの初期の発病は一過性であることが多く、次に発病するまで、数週間、数ヶ月、または数年経過する場合がある。ある者は、何年も安定で比較的イベントのない状態を享受するが、運のない他の者は、継続的な衰退の経過をたどり完全な麻痺に至る。最も一般的には、一連の寛解と再発があり、各再発では、患者は前よりいくらか悪化する。再発は、ストレスのある事象、ウイルス感染または毒素によって誘発され得る。そこでは、体温の上昇、すなわち発熱が状態を悪くし、例えば冷浴による体温の低下が状態を向上させ得る。
【０２０４】
さらに別の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルもしくはカーボネート製剤または医薬組成物は、疾患、損傷（外科的介入を含む）、または環境的外傷（例えば、神経毒、アルコール依存症など）による外傷を含む神経に対する外傷を処置するために使用され得る。
【０２０５】
ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、以下に記載するものなどの種々のＰＮＳ障害の症状の予防、治療および緩和に有用でもあり得る。ＰＮＳは、ＣＮＳにつながり、またはそこから分岐する神経から構成される。末梢神経は、感覚、運動および自立機能を含む身体における多様な系列の機能を取り扱う。個人が末梢神経障害を有する場合、ＰＮＳの神経は傷害を受けている。神経傷害は、疾患、物理的損傷、中毒または栄養失調などの多くの原因から起こり得る。これらの薬剤は、求心性神経または遠心性神経に影響を及ぼす。傷害の原因によって、神経細胞軸索、その保護的ミエリン鞘、またはその両方が傷害または破壊され得る。
【０２０６】
用語「末梢神経障害」は、脳および脊髄の外側の神経−末梢神経−が傷害を受けた広い範囲の障害を包含する。末梢神経障害はまた末梢神経炎とも呼ばれ、あるいは多くの神経が含まれる場合には、多発神経障害または多発神経炎という用語が使用され得る。
【０２０７】
末梢神経障害は、広範性の障害であり、多くの基礎原因がある。これらの原因のいくつかは、糖尿病のように一般的であり、他のものは、アクリルアミド中毒およびある遺伝性障害のように極めて稀である。末梢神経障害の最も一般的な世界的規模の原因は、らい病である。らい病は、罹患者の末梢神経を攻撃する細菌マイコバクテリウム・レプレ(Mycobacterium leprae)により引き起こされる。
【０２０８】
らい病は、米国では極めて稀であり、ここでは糖尿病が最も一般的に知られる末梢神経障害の原因である。米国およびヨーロッパの１７００万人を超える人々が糖尿病関連多発神経障害を患っていると推計されている。多くの神経障害は特発性であり、その原因は発見できていない。米国における最も一般的な遺伝性末梢神経障害は、シャルコー・マリー・トゥース病であり、これは約１２５，０００人に影響を及ぼしている。
【０２０９】
よく知られているもう１つの末梢神経障害がギラン・バレー症候群であり、これはサイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などのウイルス病、またはカンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)およびライム病を含む細菌感染に関連する合併症から起こる。世界の罹患率は、年間１００，０００人中約１．７件である。末梢神経障害の他の周知の原因としては、慢性アルコール依存症、水痘−帯状疱疹ウイルス、ボツリヌス、およびポリオの感染が含まれる。末梢神経障害は原発症状として発現するか、または別の疾患による場合もある。例えば、末梢神経障害は、アミロイド神経障害、特定の癌、または遺伝性神経障害などの疾患の１症状にすぎない。このような疾患は、ＰＮＳおよびＣＮＳ、ならびに他の身体組織に影響を及ぼし得る。
【０２１０】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を上昇させるサーチュイン調節化合物で処置可能な他のＰＮＳ疾患には、腕神経叢神経障害（頸部および第一胸部神経根、神経幹、コードおよび腕神経叢の末梢神経成分が含まれる。臨床像には、局部の疼痛、異常感覚；筋肉衰弱および上肢における感覚の低下が含まれる。これらの障害は、出産損傷；胸郭出口症候群；新生物、神経炎、放射線治療；および他の状態を含む外傷に関連し得る。Adams et al., Principles of Neurology, 6th ed, pp1351-2); Diabetic Neuropathies (peripheral, autonomic, and cranial nerve disorders that are associated with diabetes mellitus)参照。これらの病態は、通常、神経に供給を行う小血管（神経脈管）を含む糖尿病性微小血管損傷から起こる。糖尿病性神経障害に関連し得る比較的一般的な病態としては、第三神経麻痺；単神経障害；多発性単神経障害；糖尿病性筋萎縮症；有痛性多発神経障害；自律神経障害；および胸腹部神経障害(Adams et al., Principles of Neurology, 6th ed, p1325参照)；単神経障害（隔離された単一の末梢神経性神経を含む疾患もしくは外傷、拡散末梢神経機能不全のエビデンスとの不調和）が含まれる。多発性単神経障害は、複数の隔離された神経損傷を特徴とする病態を意味する。単神経障害は、虚血；外傷性損傷；圧迫；結合組織疾患；累積外傷性障害；および他の病態；神経痛（末梢神経または頭部神経の経路または分布に沿って生じる激しいまたはうずく痛み）；末梢神経系新生物（末梢神経組織から生じる新生物）を含む多様な原因から起こる。これには、神経繊維芽腫；神経鞘腫；顆粒細胞腫；および悪性末梢神経鞘腫（DeVita Jr et al., Cancer: Principles and Practice of Oncology, 5th ed, pp1750-1参照；および神経圧迫症候群（内因または外因による神経または神経根の機械的圧迫）が含まれる。これらの結果として、例えば、ミエリン鞘機能不全または軸索喪失による神経インパルスへの伝導遮断が生じ得る。神経および神経鞘の損傷は、虚血；炎症；または直接的機械的作用；神経炎（末梢神経または頭部神経の炎症を示す一般用語）により引き起こされ得る。臨床像には、疼痛；感覚異常；運動麻痺；または感覚過敏；多発性神経障害（多発性末梢神経の疾患）が含まれる。影響を受けた神経の種類（例えば、感覚、運動または自律）によって、神経損傷の分布（例えば、遠位か近位か）によって、原発的に影響を受けた神経成分（例えば、脱髄か軸索か）によって、病因によって、または遺伝のパターンよって種々の態様が分類される。
【０２１１】
１つの実施態様では、組合せ薬物レジメンは、神経変性障害またはこれらの病態に関連する二次病態の治療または予防のための薬物または化合物を含み得る。よって、組合せ薬物レジメンは、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる１以上の本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物と１以上の抗神経変性薬とを含有し得る。例えば、例えば、１以上の本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物を、有効量の１以上のＬ−ＤＯＰＡ；ドーパミン作用薬；アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬；ＣＯＭＴ阻害剤；ＭＡＯ阻害剤；ＮＯＳ阻害剤；ナトリウムチャネル拮抗薬；選択性Ｎ−メチルＤ−アルパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬；ＡＭＰＡ／キナーゼ受容体拮抗薬；カルシウムチャネル拮抗薬；ＧＡＢＡ−Ａ受容体作用薬；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；ｐ３８  ＭＡＰキナーゼまたはｃ−ｊｕｎ−Ｎ末端キナーゼの阻害剤；ＴＰＡ；ＮＤＡ拮抗薬；β−インターフェロン；成長因子；グルタミン酸阻害剤；および／または細胞治療の一部と組合わせることができる。
【０２１２】
例示的Ｎ−ＮＯＳ阻害剤には、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシフェノール  ６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（４−（ｎ−メチル）ピペリジニルオキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ピロリジニル−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１ｈ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛３−メトキシ−４−［２−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛３−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−エトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ピロリジニル−エトキシ）−３−エトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、
４−（６−アミノ−ピリジン−イル）−３−シクロプロピル−フェノール  ６−［２−シクロプロピル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロプロピル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、３−［３−（６−アミノ−ピリジン−２ｙｌ）−４−シクロプロピル−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル  ６−［２−シクロプロピル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−シクロブチル−フェノール  ６−［２−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−フェノール  ６−［２−シクロペンチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロペンチル−４−（２−ピロリジン−１イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、３−［４−（６−アミノ−ピリジン−２イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔブチルエステル  ６−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、４−［４−（６−アミノ−ピリジン−２イル）−３−メトキシ−フェノキシ−］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔブチルエステル  ６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、
６−［４−（アリルオキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−６−アリル−フェノール  １２および４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−アリル−フェノール  １３  ４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−６−プロピル−フェノール  ６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−５−プロピル−フェニル］−ピリジン−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（ピペリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン  ６−［２−イソプロピル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（２−メチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、２−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェノール  ２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−アセトアミド  ６−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（３，４−ジヒドロ−１ｈ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−エタノール  ６−｛２−メトキシ−４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−１−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン  ６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−２−イル−メトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−プロポキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−２−プロポキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン  ６−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロポキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−２−イソプロポキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、
６−［２−メトキシ−４−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−エトキシ−４−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、１−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−エタノン  ６−［２−エトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、３−｛２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−エトキシ−フェノキシ］−エチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル−アミン、１−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−エタノン  ３−｛２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−エチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．−１．０］ヘクス−６−イル−アミン、６−［２−イソプロポキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−２−イソプロポキシ−フェニル−｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−５−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［５−アリル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［５−アリル−２−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［３−アリル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（２，２，
６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、３−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ６−［４−（アゼチジン−３−イル−オキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（２−メチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル−オキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［５−アリル−２−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２，６−ジメチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２，６−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛２，６−ジメチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２，６−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチル−フェノキシ］−アセタミド  ６−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−６−［２−イソプロピル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン  ６−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−イソプロピル−フ���ニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル−］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２，５−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，５−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）−エトキシ）−２，５−ジメチル−フェニル−ｌ］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロプロピル−４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（アリルオキシ）−２−シクロブチル−フェニル］−ピリジン−２イルアミン、２−アリル−４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−シクロブチル−フェノールおよび２−アリル−４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−５−シクロブチル−フェノール  ４−（６−アミノ−ピリジン−イル）−５−シクロブチル−２−プロピル−フェノール  ４−（６−アミノ−ピリジン−２イル）−３−シクロブチル−２−プロピル−フェノール  ６−［２−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−５−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−３−プロピル−ｌ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−５−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［シクロブチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−３−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、２−（４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−６−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−ピリジン  ６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−エトキシ−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［５−エチル−２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［５−エチル−２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２，５−ジメトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−エチル−２−メトキシ−フェ��ル］−ピリジン−２−イル−アミンが含まれる。
【０２１３】
例示的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬には、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール、（１Ｓ、２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−）−クロマン−４，７−ジオール、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール−メシレートまたはその薬学的に許容可能な酸付加塩が含まれる。
【０２１４】
例示的ドーパミン作用薬には、ロピニノール(ropininole)；Ｌ−ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、例えば、カルビドーパまたはベンゼラジド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴクリプチン、エチスレルギン、ＡＦ−１４、アラプチド(alaptide)、ペルゴリド、ピリベジル；ドーパミンＤ１受容体作用薬、例えば、Ａ−６８９３９、Ａ−７７６３６、ジヒドレキシンおよびＳＫＦ−３８３９３；ドーパミンＤ２受容体作用薬、例えば、カベルゴリン、リスリド、Ｎ−０４３４、ナキサゴリド、ＰＤ−１１８４４０、プラミペキソール、キンピロールおよびロピニロール；ドーパミン／β−アドレナリン受容体作用薬、例えば、ＤＰＤＭＳおよびドペキサミン；ドーパミン／５−ＨＴ取り込み阻害剤／５−ＨＴ−１Ａ作用薬、例えば、ロキシンドール；ドーパミン／オピエート受容体作用薬、例えば、ＮＩＨ−１０４９４；α２−アドレナリン拮抗薬／ドーパミン作用薬、例えば、テルグリド；α２−アドレナリン拮抗薬／ドーパミンＤ２作用薬、例えば、エルゴリンおよびタリペキソール；ドーパミン取り込み阻害剤、例えば、ＧＢＲ−１２９０９、ＧＢＲ−１３０６９、ＧＹＫＩ−５２８９５、およびＮＳ−２１４１；モノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害剤、例えば、セレギリン、Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ペンチル）プロパルギルアミン、ＡＧＮ−１１３３、エルゴット誘導体、ラザベミド、ＬＵ−５３４３９、ＭＤ−２８００４０およびモフェギリン；ならびにＣＯＭＴ阻害剤、例えば、ＣＧＰ−２８０１４が含まれる。
【０２１５】
例示的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤には、ドネピジル、１−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−［１−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（３，５−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−イル］−１−プロパノン；１−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（ベンゾフラン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（１−フェニルスルホニル−６−メチル−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メチル−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（１−フェニルスルホニル−５−アミノ−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−アミノ−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；および１−（５−アセチルアミノ−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−キノリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−インドリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−ベンズチエニル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−キナゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−ベンゾキサゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−ベンゾフラニル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−イル］−１−プロパノン；１−（５−アザインドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−アザベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（１Ｈ−２−オキソ−ピロロ［２’，３’，５，６］ベンゾ［ｂ］チエノ−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メトキシ−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−アセチルアミノ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−アセチルアミノ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル−）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；６−ヒドロキシ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−イル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；５−メチル−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル−］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−メトキシ−３［２−［１（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−アセトアミド−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−アミノ−３−［２−［１−（フェニメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−（４−モルホリニル）−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−イル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；５，７−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン；３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソチアゾール；３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エテニル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−フェニルアミノ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２，−ベンズイソキサゾール；６−（２−チアゾリル）−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−（２−オキサゾリル）−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−ピロリジニル−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，−２−ベンズイソキサゾール；５，７−ジヒドロ−５，５−ジメチル−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン；６，８−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−７Ｈ−ピロロ［５，４−ｇ］−１，２−ベンズイソキサゾール−７−オン；３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−５，６，−８−トリヒドロ−７Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｇ］−キノリン−７−オン；１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５−メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６−メチニレンジオキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−（ｍ−ニトロベンジル）−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−シクロヘキシメチル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−（ｍ−フロロベンジル）−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）プロピルピペリジン、および１−ベンジル−４−（（５−イソプロポキシ−６−メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジンが含まれる。
【０２１６】
例示的カルシウムチャネル拮抗薬には、ジルチアゼム、ω−コノトキシンＧＶＩＡ、メトキシベラパミル、アムロジピン、フェロジピン、ラシジピン、およびミベフラジルが含まれる。
【０２１７】
例示的ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤には、クロメチアゾール；ＩＤＤＢ；ガボキサドール（４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール）；ガナキソロン（３−α−ヒドロキシ−３−β−メチル−５−α−プレグナン−２０−オン）；フェンガビン（２−［（ブチルイミノ）−（２−クロロフェニル）メチル］−４−クロロフェノール）；２−（４−メトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（｛−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−ペンチルカルボキサミド；および３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸が含まれる。
【０２１８】
例示的カリウムチャネル開口薬には、ジアゾキシド、フルピルチン、ピナシジル、レブシクロセリン、リルマカリム、クロマカリム、ＰＣＯ−４００およびＳＫＰ−４５０（２−［２”（１”、３”−ジオキソロン）−２−メチル］−４−（２’−オキソ−１’−ピロリジニル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン）が含まれる。
【０２１９】
例示的ＡＭＰＡ／カイニン酸(kainate)受容体拮抗薬には、６−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジ−オン（ＣＮＱＸ）；６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン（ＮＢＱＸ）；６，７−ジニトロキノキサリン−２，３−ジオン（ＤＮＱＸ）；１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン塩酸塩；および２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ−［ｆ］キノキサリンが含まれる。
【０２２０】
例示的ナトリウムチャネル拮抗薬には、アジュマリン、プロカインアミド、フレカイニジンおよびリルゾールが含まれる。
【０２２１】
例示的マトリックス−メタロプロテアーゼ阻害剤には、４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；５−メチル−５−（４−（４’−フルオロフェノキシ）−フェノキシ）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；５−ｎ−ブチル−５−（４−（４’−フルオロフェノキシ）−フェノキシ）−ピリミジン−２，４，６−トリオンおよびプロノミスタットが含まれる。
【０２２２】
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼおよびｃ−ｊｕｎ−Ｎ末端キナーゼの例示的阻害剤には、ピリジルイミダゾール、例えば、ＰＤ  １６９３１６、異性体ＰＤ  １６９３１６、ＳＢ  ２０３５８０、ＳＢ  ２０２１９０、ＳＢ  ２２００２６、およびＲＷＪ  ６７６５７が含まれる。他のものは米国特許第６，２８８，０８９号に記載され、これは引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
【０２２３】
例示的実施態様では、ＭＳを治療または予防するための併用療法は、治療上有効な量の、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物と、Ａｖｏｎｅｘ（商標）（インターフェロンβ−１ａ）、Ｔｙｓａｂｒｉ（商標）（ナタリズマブ）、またはＦｕｍａｄｅｒｍ（商標）（ＢＧ−１２／経口フマル酸塩）の１以上とを含んでなる。
【０２２４】
別の実施態様では、糖尿病性神経障害またはそれに関連する病状を治療または予防するための併用療法は、治療上有効な量の、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物と、三環式抗鬱薬（ＴＣＡ）（例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミンおよびノルトリプチリンを含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、およびシタロプラムを含む）および抗てんかん薬（ＡＥＤ）（例えば、ガバペンチン、カルバマゼピン、およびトピミレート(topimirate)を含む）の１以上とを含んでなる。
【０２２５】
血液凝固障害
他の側面では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、血液凝固障害（または止血障害）を治療または予防するために使用することができる。本明細書で互換的に使用される場合、「止血」、「血液凝固(blood coagulation)」、および「血液凝固(blood clotting)」は、血管収縮および凝固の生理特性を含む出血の制御を意味する。血液凝固は、損傷、炎症、疾患、先天性欠損、機能不全または他の障害の後、哺乳動物の循環の健全性を維持することを補助する。凝固の開始の後、血液凝固は、特定の血漿プロ酵素のそれらの酵素形態への一連の活性化により進行する（例えば、Coleman, R. W. et al.(編) Hemostasis and Thrombosis, Second Edition, (1987)参照）。第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＶＩＩ因子およびプロトロンビンを含むこれらの血漿糖タンパク質は、セリンプロテアーゼのチモーゲンである。これらの血液凝固酵素のほとんどは、膜表面で、第ＶＩＩＩ因子および第Ｖ因子などのタンパク質補因子とともに組み立てられて複合体となった場合にのみ、生理的規模で有効となる。他の血液因子は、凝血の形成を調節し、局在化するか、または血餅を溶解する。活性化されたＣタンパク質は、凝血促進成分を不活性化する特異的酵素である。カルシウムイオンは、多くの成分反応に関与する。全タンパク質成分が血中に存在する場合には内因性経路の後に、または細胞膜タンパク質組織因子が重要な役割を果たす場合には外因性経路の後に、血液凝固が起こる。凝血形成は、フィブリノーゲンがトロンビンにより切断されてフィブンを形成した際に起こる。血餅は、活性化された血小板とフィブリンとから構成される。
【０２２６】
さらに、血餅の形成は、損傷の場合に出血を制限する（止血）だけでなく、重要な動脈または静脈の閉塞によるアテローム性動脈硬化性疾患の場合には、重大な器官損傷および死に至ることがある。従って、血栓は、誤った時間および場所における血餅形成である。それは、循環血液タンパク質（凝固因子）と血液細胞（特に血小板）と損傷を受けた血管壁の要素の間の複雑で規制された生化学的反応のカスケードを含む。
【０２２７】
従って、本発明は、心筋梗塞、発作、末梢動脈疾患または肺塞栓症による四肢の損失のなどの血液凝固障害を予防または治療するために、血餅の形成を阻害することを目的とする抗凝固および抗血栓処置を提供する。
【０２２８】
本明細書で互換的に使用される場合、「止血を変調することまたは変調」「止血を調節することまたは調節」には、止血の誘導（例えば、刺激または増加）ならびに止血の阻害（例えば、低減または低下）が含まれる。
【０２２９】
一側面において、本発明は、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルまたはカーボネート製剤または医薬組成物を投与することにより、対象において止血を低減または阻害するための方法を提供する。本明細書で開示される組成物および方法は、血栓性障害の治療または予防に有用である。本明細書で使用する場合、用語「血栓性障害」は、過剰なまたは望ましくない凝固、止血活性、または凝固活性亢進状態を特徴とするいずれの障害または病態も含む。血栓性障害には、血小板接着および血栓形成を含む疾患または障害が含まれ、高い血栓形成傾向、例えば、血栓の数の増加、若年時血栓、血栓を作りやすい家族的傾向および通常でない部位での血栓形成として発現し得る。血栓性障害の例としては、限定されるものではないが、血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳卒中、心筋梗塞、流産、抗トロンビンＩＩＩ欠乏症に関連する血栓形成傾向、Ｃタンパク質欠乏症、Ｓタンパク質欠乏症、活性化Ｃタンパク質抵抗性、異常フィブリノーゲン血症、線維素溶解障害、ホモシスチン尿症、妊娠、炎症性障害、骨髄増殖性障害、動脈硬化、狭心症、例えば、不安定狭心症、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、癌転移、鎌状赤血球症、糸球体腎炎、および薬剤性血小板減少症（例えば、ヘパリン誘発性血小板減少症）が挙げられる。さらに、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、血栓イベントを回避するため、あるいは治療的血餅溶解または血管形成術もしくは外科手術などの手順の間またはその後の再閉塞を回避するために投与され得る。
【０２３０】
別の実施態様では、組合せ薬物レジメンは、血液凝固障害またはこれらの病態に関連する二次病態の治療または予防のための薬物または化合物を含み得る。従って、組合せ薬物レジメンは、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物と１以上の抗血液凝固薬または抗血栓薬とを含み得る。例えば、１以上のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物を、有効量の、アスピリン、ヘパリンおよびビタミンＫ依存性因子を阻害する経口ワルファリン、第Ｘ因子および第ＩＩ因子を阻害する低分子量ヘパリン、トロンビン阻害剤、血小板ＧＰ  ＩＩｂＩＩＩａ受容体の阻害剤、組織因子（ＴＦ）の阻害剤、ヒトフォンウィルブランド因子の阻害剤、止血（特に凝固カスケード）に関与する１以上の因子の阻害剤のうち１以上と組合わせることができる。さらに、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物は、ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼ、レプチラーゼ、ＴＮＫ−ｔ−ＰＡおよびスタフィロキナーゼなどの血栓崩壊薬と組合わせることもできる。
【０２３１】
体重管理
別の側面では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、対象における体重増加または肥満を治療または予防するために使用され得る。例えば、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、遺伝性肥満、食事による肥満、ホルモン関連肥満、薬剤の投与に関連する肥満を治療もしくは予防するため、対象の体重を減らすため、または対象の体重増加を減らすもしくは予防するために使用され得る。そのような処置を必要とする対象は、肥満の、肥満となる可能性のある、過体重の、過体重となる可能性のある対象であり得る。肥満または過体重となる可能性のある対象は、例えば、家族歴、遺伝、食事、活動程度、薬剤摂取、またはこれらの様々な組合せに基づいて特定することができる。
【０２３２】
さらに他の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、対象における体重減少を促進することによって治療または予防され得る、様々な他の疾患および病態を患う対象に投与され得る。そのような疾患には、例えば、高血圧、高血圧症、抗コレステロール、異常脂肪血症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース不耐症、高インスリン血症、冠動脈性心疾患、狭心症、鬱血性心不全、脳卒中、胆石、胆嚢炎および胆石症、通風、骨関節炎、閉塞型睡眠時無呼吸および呼吸器障害、数種の癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、および結腸癌）、妊娠合併症、女性のリプロダクティブヘルスの低下（例えば、月経不順、不妊、排卵障害）、膀胱制御障害（例えば、ストレス性失禁）；尿酸腎結石症；精神的障害（例えば、鬱、摂食障害、歪んだ身体イメージ、および低い自己評価）が含まれる。Stunkard AJ, Wadden TA. (編者) Obesity: theory and therapy, Second Edition. New York: Raven Press, 1993。最後に、ＡＩＤＳ患者は、ＡＩＤＳの併用療法に応答して、脂肪異栄養症またはインスリン抵抗性が進展する場合がある。
【０２３３】
別の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏであってもｉｎ  ｖｉｖｏであっても、脂肪生成または脂肪細胞分化を阻害するために使用され得る。特に、高循環レベルのインスリンおよび／またはインスリン様成長因子（ＩＧＦ）１は、脂肪細胞への分化に脂肪前駆細胞を動員しないようにする。このような方法は肥満を治療または予防するために使用され得る。
【０２３４】
他の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、食欲を減退させ、かつ／または満腹感を増進するために使用し、それにより、体重減少または体重増加の回避を生じ得る。このような処置を必要とする対象は、過体重、肥満の対象または過体重もしくは肥満となる可能性のある対象であり得る。この方法は、毎日、または隔日、１週間に１回、ある用量を例えばピルの形態で対象に投与することを含んでなり得る。この用量は「食欲を減退する用量」である。
【０２３５】
他の実施態様では、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、悪液質を有するまたは悪液質を発症する可能性がある対象を処置するために使用され得る。薬剤の組合せもまた投与され得る。方法はさらに、対象において疾患の状態、または例えば脂肪組織におけるＮＡＤのレベルおよび／もしくはサーチュインの活性化をモニタリングすることを含んでなり得る。食欲および／または体重増加を増進するための方法は、例えば、対象の体重を測り、その対象のＢＭＩを決定すること、または対象の脂肪含量もしくは対象の細胞におけるサーチュイン活性を評価することにより、例えば、対象を、脂肪または脂質代謝の低下を必要とすると事前に特定することを含み得る。この方法はまた、例えば、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物の投与中および／または投与後に、対象をモニタリングすることも含み得る。この投与は、例えばボーラスでまたは連続的に送達される１以上の用量を含み得る。モニタリングは、ホルモンまたは代謝産物を評価することを含み得る。例示的ホルモンには、レプチン、アジポネクチン、レシスチン、およびインスリンが含まれる。例示的代謝産物には、トリグリセリド、コレステロール、および脂肪酸が含まれる。
【０２３６】
体重を調節するための方法は、対象の体重および／またはＮＡＤのレベル（例えば、細胞内ＮＡＤレベル、組織もしくは血漿中のＮＡＤのレベル、および／または生物体の総ＮＡＤレベル）をモニタリングすること、および／または例えば脂肪組織におけるサーチュインの調節をさらに含んでなり得る。
【０２３７】
例示的実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を増大させた本発明のニコチンアミドリボシドエステルまたはカーボネート製剤または医薬組成物は、体重増加または肥満を治療または予防するための併用療法として投与され得る。例えば、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる１以上の本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物が、１以上の抗肥満薬と組み合わせて投与され得る。例示的抗肥満薬には、例えば、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ作用薬、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経作用薬、セロトニン作動薬（例えば、デクスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドーパミン作用薬（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモン受容体作用薬または模倣薬、メラノサイト刺激ホルモン類似体、カンナビノイド受容体拮抗薬、メラミン濃縮ホルモン拮抗、ＯＢタンパク質（レプチン）、レプチン類似体、レプチン受容体作用薬、ガラニン拮抗薬またはＧＩリパーゼ阻害剤または減少薬（例えば、オルリスタット）が含まれる。他の食欲低下剤には、ボンベシン作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体作用薬および拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体の作用薬、例えば、エキセンディンおよび毛様神経栄養因子、例えばアクソカインが含まれる。
【０２３８】
別の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、薬剤性体重増加を減少させるために投与され得る。例えば、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルもしくはカーボネート製剤または医薬組成物は、食欲を刺激し得るまたは体重増加、特に、水分保持以外の因子による体重増加を生じ得る薬剤との併用療法として投与され得る。体重増加を生じる薬剤の例には、例えば、例えば、スルホニル尿素（例えば、グリピジドおよびグリブリド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、メグリチニド、ナテグリニド、レパグリニド、スルホニル尿素薬剤、およびインスリンを含む糖尿病治療薬；例えば、三環系抗鬱薬（例えば、アミトリプチリンおよびイミプラミン）、不可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ブプロピオン、パロキセチン、およびミルタザピンを含む抗鬱薬；例えば、プレドニゾンなどのステロイド；ホルモン療法；炭酸リチウム；バルプロ酸；カルバマゼピン；クロルプロマジン；チオチキセン；β遮断薬（例えば、プロプラノロ(propranolo））；α遮断薬（例えば、クロニジン、プラゾシンおよびテラゾシン）；ならびに経口避妊薬（バースコントロールピル）、または他の、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン含有避妊薬（デポプロゲラ、ノルプラント、オルソ）、テストステロンまたはメゲストロールを含む避妊薬が含まれる。別の例示的実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルまたはカーボネート製剤および医薬組成物は、体重増加を予防するまたはすすでに増加した体重を減らすために、禁煙プログラムの一部として投与され得る。
【０２３９】
代謝性障害／糖尿病
別の側面において、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、代謝性障害、例えば、インスリン抵抗性、前糖尿病状態、ＩＩ型糖尿病、および／またはそれらの合併症を治療または予防するために使用され得る。ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物の投与は、対象におけるインスリン感受性を増強し、かつ／またはインスリンレベルを低下させる。このような治療を必要とする対象は、インスリン抵抗性またはＩＩ型糖尿病の他の前兆症状のある対象、ＩＩ型糖尿病を有する対象、またはこれらの病態のいずれかを発症する可能性のある対象であり得る。例えば、対象は、インスリン抵抗性のある、例えば、インスリンの循環レベルが高く、かつ／または高脂血症、異常脂質形成、高コレステロール血症、耐糖能異常、高血糖値、他のＸ症候群の発現、高血圧、アテローム性動脈硬化症、および脂肪異栄養症などの病態を伴う対象であり得る。
【０２４０】
例示的実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、代謝障害を治療または予防するための併用療法として投与され得る。例えば、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる１以上の本発明ニコチンアミドリボシドエステルもしくはカーボネート製剤または医薬組成物が、１以上の抗糖尿病薬と組み合わせて投与され得る。例示的抗糖尿病薬には、例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インスリン（経口生体適合性インスリン製剤を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ）リガンド、例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン(rosaglitazone)、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド(glipazide)、グリブリド、またはクロルプロパミドが含まれ、この場合には、第１および第２の化合物の量が治療効果をもたらす。他の抗糖尿病薬としては、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリン、ＰＰＡＲα／γ二重作用薬、メグリチミド(meglitimide)およびαＰ２阻害剤が含まれる。例示的実施態様では、抗糖尿病薬は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶまたはＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社のＬＡＦ２３７（ＮＶＰ  ＤＰＰ７２８；１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）またはＭｅｒｃｋ社のＭＫ−０４３０１（例えば、Hughes et al., Biochemistry 38: 11597-603 (1999)参照）である。
【０２４１】
炎症性疾患
他の側面では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、炎症に関連する疾患または障害を治療または予防するために使用することができる。ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、炎症誘発の開始前、開始時、または開始後に投与してよい。予防的に使用する場合、本組成物は好ましくは炎症応答または症状より先に提供する。本組成物の投与は、炎症応答または症状を予防または減弱し得る。
【０２４２】
例示的炎症病態には、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節症(spondouloarthropathies)、通風性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、若年生関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病または若年発症糖尿病）、月経性痙攣、嚢胞性線維症、炎症腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、食道炎、膵炎、腹膜炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎（急性または慢性）、多臓器損傷症候群（例えば、敗血症または外傷続発性）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、再潅流損傷（例えば、心肺バイパスまたは腎臓透析による）、急性糸球体腎炎、血管炎、熱損傷（すなわち、日焼け）、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群、および／またはシューグレン症候群が含まれる。皮膚の例示的炎症病態には、例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、強皮症、乾癬、および急性炎症成分を伴う皮膚病が含まれる。
【０２４３】
別の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、および任意の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む、アレルギーおよび呼吸器病態を治療または予防するために使用され得る。本化合物は、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む慢性肝炎感染を治療するために使用され得る。
【０２４４】
加えて、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物は、、自己免疫疾患および／または自己免疫疾患に関連する炎症、例えば、器官−組織自己免疫疾患（例えば、レイノー症候群）、硬皮症、重症筋無力症、移植拒絶、内毒素ショック、敗血症、乾癬ん、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性紅斑性狼瘡、アジソン病、自己免疫性多腺疾患（自己免疫性多腺症候群としても知られる）およびグレーブス病を治療するために使用され得る。
【０２４５】
特定の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる１以上の本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または医薬組成物が、単独で、または炎症を治療または予防するのに有用な他の化合物と組合わせて服用される。例示的抗炎症剤には、例えば、ステロイド（例えば、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、６α−メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタソン）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクまたはニメスリド）が含まれる。別の実施態様では、他の治療剤として、抗生剤（例えば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾール、ドキシサイクリンまたはストレプトマイシン）がある。別の実施態様では、他の治療薬として、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロフルミラストまたはロリプラム）がある。別の実施態様では、他の治療剤として、抗ヒスタミン薬（例えば、シクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジンまたはジフェンヒドラミン）がある。別の実施態様では、他の治療薬として、抗マラリア薬（例えば、アルテミシニン、アーテメーター、アートスネート(artsunate)、クロロキンホスフェート、塩酸メフロキン、ドキシサイクリンヒクラート、塩酸プログアニル、アトバコンまたはハロファントリン）がある。一実施態様では、他の治療薬は、ドロトレコジンαである。
【０２４６】
抗炎症薬のさらなる例としては、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、６−アセタミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲストン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウムビス（アセチルサリチル酸）、アムシノニド、アンフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アントルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルヒネ、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ベタメタゾン−１７−吉草酸、ベジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニゾン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クロ−ブ、コデイン、コデインメチルブロミド、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン−２１−イソニコチネート、デキソキサドロール、デキストロモルアミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサレート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサル、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザック、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコート、フルクロロニド、フルフェナム酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロンアセトニド、フルオ���ノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルプロカゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカゾン、ホルモコルタル、ホスホサール、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドノン(haloprednone)、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、ヘミ硫酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−２１−リシネート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソフルプレドン、酢酸イソフルプレドン、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパック、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル−モルファン、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リジン、マジプレドン、メクロフェナム酸、メドリゾン、メフェナム酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニゾン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、メチルプレドニゾロンスレプトネート(suleptnate)、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、サリチル酸モルホリン、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、サリチル酸１−ナフチル、ナプロキセン、ナルセイン、ネホパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム(rimazolium metilsulfate)、サ���アセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、サフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナマート、テトランドリン、チアゾーリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チクソコルトール、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクが含まれる。
【０２４７】
例示的実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルまたはカーボネート製剤または医薬組成物は、炎症を治療または予防するために選択的ＣＯＸ−２阻害剤とともに投与され得る。例示的選択的ＣＯＸ−２阻害剤には、例えば、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、１  ベンジル−４−［（４−オキソピペリジン−１−イル｝スルホニル］ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、４−［５−（フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、それらの塩およびプロドラッグが含まれる。
【０２４８】
他の用途
ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物は、ウイルス感染（例えば、インフルエンザ、ヘルペスまたは乳頭腫ウイルスによる感染）を治療もしくは予防するために、または抗真菌剤として使用され得る。特定の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物は、例えば、アシクロビル、ガンシクロビルおよびジドブジンを含むウイルス疾患の治療のための別の治療薬との併用薬物療法の一部として投与され得る。別の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物は、他の抗真菌薬、例えば、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、オキシコナゾール、テルコナゾール、およびトルナフタートなどの局所抗真菌薬、またはフルコナゾール（ジフルカン）、イトラコナゾール（スポラノックス）、ケトコナゾール（ニゾラール）、およびミコナゾール（モニスタットＩ．Ｖ．）などの合成抗真菌薬との併用薬物療法の一部として投与され得る。
【０２４９】
本明細書に記載されるように処置可能な対象には、哺乳動物などの真核生物、例えば、ヒト、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、非ヒト霊長類、マウス、およびラットが含まれる。処置可能な細胞には、例えば、上記の対象に由来する真核細胞、または植物細胞、酵母細胞、および原核細胞、例えば、細菌細胞が含まれる。例えば、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに医薬組成物または美容組成物は、飼養条件により長く耐える能力を改善するために農場動物に投与してもよい。
【０２５０】
ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤および医薬組成物または美容組成物はまた、植物における寿命、ストレス耐性、およびアポトーシス耐性を増進するために使用され得る。１つの実施態様では、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または組成物は、植物に例えば周期的に、または真菌に適用される。別の実施態様では、植物は、化合物を産生するように遺伝的に改変される。別の実施態様では、植物および菌類を、輸送中の傷害に対する耐性を高めるために、収穫および出荷の前に、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または組成物で処理する。また、植物の種子も、例えばそれらを保存するために、本明細書に記載のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または組成物と接触させて得る。
【０２５１】
他の実施態様では、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルもしくはカーボネート製剤または組成物は、酵母細胞における寿命を調節するために使用され得る。酵母細胞の寿命の延長が望まれ得る状況には、例えば、ビール、ヨーグルト、およびベーカリー製品、例えばパンの製造など、酵母が使用されるいずれの工程も含まれる。寿命が延びた酵母の使用する結果として、使用する酵母を少なくすること、または酵母をより長い時間活性とすることができる。タンパク質を組換え生産するために使用される酵母または他の哺乳動物細胞も本明細書に記載されるように処理され得る。
【０２５２】
ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または組成物はまた、昆虫の寿命、ストレス耐性およびアポトーシス耐性を増進するために使用され得る。この実施態様では、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または組成物は、有用な昆虫、例えば、ミツバチおよび植物の受粉に関与する他の昆虫に適用される。特定の実施態様では、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または組成物は、蜂蜜の生産に関与するミツバチに適用される。一般的に、本明細書に記載の方法は、例えば真核生物などの商業的重要性のあるいずれの生物にも適用可能である。例えば、それらは、魚類（養殖）および鳥類（例えば、ニワトリおよび家禽）に適用できる。
【０２５３】
より高用量の、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または組成物を、サイレンス遺伝子の調節および発達中のアポトーシスの調節に干渉することにより殺虫剤として使用してもよい。この実施態様では、化合物は、本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤または組成物は、その化合物は昆虫の幼虫に対して生体適合性があり、植物に対してはないことを確認する当技術分野で公知の方法を用いて、植物に適用してよい。
【０２５４】
少なくとも、生殖と寿命との間の関係(Longo and Finch, Science, 2002)という観点で、ＮＡＤのレベルおよび／またはサーチュインタンパク質の活性を上昇させる本発明のニコチンアミドリボシドエステルおよびカーボネート製剤ならびに組成物を、昆虫、動物および微生物などの生物の生殖に影響を与えるように適用することができる。
【実施例】
【０２５５】
以下、本発明を一般的に記載するが、本発明は以下の実施例を参照することによってより容易に理解され、これらの実施例は本発明の特定の態様および実施態様を単に例示するために含められるものであり、本発明を何ら限定することを意図しない。
【０２５６】
実施例１：ＮＲＨトリアセテートの合成
【化９】
0006559713.tif 000016
工程１．  ３−カルバモイル−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−１−イウム  トリフルオロメタンスルホネート（ＮＲトリアセテートトリフレート）。周囲温度で、３５０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、２７．９８ｇ（２２９ｍｍｏｌ）のニコチンアミドの懸濁液に、７３ｍＬ（４０３ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）を一度に加えた。ニコチンアミドは５分以内に完全に溶解した。３０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、α／β−Ｄ−リボフラノース−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセテート２４．３１ｇ（７６．３９ｍｍｏｌ）の溶液を別に調製した後、前記ニコチンアミド溶液に総てを一度に加えた。リボースエステルの最後の痕跡を１０ｍＬのＣＨ３ＣＮに取り、これもまた反応に加えた。この溶液を周囲温度で３０分間撹拌した後、過剰量のＴＭＳＯＴｆを、１ｍＬの１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）の添加により急冷し、次いで、２０ｇの固体ＮａＨＣＯ３を、ＣＯ２の発生を制御するために少量ずつ加えた。この懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した後、真空濃縮し、粘稠な黄色ペーストを得た。これを３０ｍＬのメタノールに、混合物が均一な稠度となるようにしながら懸濁させた後、３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。この懸濁液を１５分撹拌した後、固体を濾過し、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この黄色濾液を真空濃縮して明黄色の粘稠な油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳも））理論値Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ８：３８１．１；実測値：３８１．２（Ｍ）＋。
【化１０】
0006559713.tif 000017
【０２５７】
工程２．  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−５−（３−カルバモイルピリジン−１（４Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイル  ジアセテート（ＮＲＨ−トリアセテート）。上記手順からの粗ＮＲトリアセテートトリフレートを含有するフラスコに、２５０ｍＬの１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えた。この混合物を、Ｎ２下、周囲温度で、粘稠な黄色油性出発材料が総て溶解するまで撹拌した。この溶液に２６．６４ｇ（１５３．０ｍｍｏｌ）の亜ジチオン酸ナトリウムを、気体の発生を制御するために少量ずつ加えた。総てのＮａ２Ｓ２Ｏ４が添加された後、その黄色溶液をＮ２下、周囲温度で撹拌した。５時間後、この不透明混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を水（３×１００ｍＬ）、次いでブライン（１×１００ｍＬ）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２３．６２ｇ（８１％、２工程）の黄色泡沫を得た。所望により、この生成物は９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色泡沫を得ることができた。  ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ８：３８２．１；実測値：３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例２：ＮＲＨトリプロピオネートの合成
【化１１】
0006559713.tif 000018
【０２５９】
工程１．  α／β−Ｄ−リボフラノース−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−プロピオネート。１．１１ｇ（６．７６ｍｍｏｌ）の１−Ｏ−メチル−α／β−Ｄ−リボフラノースに、２０ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）の無水プロピオン酸、および１．０ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）のプロピオン酸を加えた。この混合物を撹拌し、１００℃で１．５時間加熱した後、それを−２０℃で一晩（１８時間）保存した。午前中に、この反応混合物を２５℃まで温めた後、０．２ｍＬのＨ２ＳＯ４を加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液を１００ｍＬの冷１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で逆抽出し、必要であれば濾過してエマルションを崩壊させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、４０ｍＬのペンタン、１２０ｍＬで０から１０％酢酸エチル：ペンタンの勾配、１２０ｍＬの１０％酢酸エチル：ペンタン、１２０ｍＬで１０から２５％酢酸エチル：ペンタンの勾配、１２０ｍＬの２５％酢酸エチル：ペンタン、次いで、１２０ｍＬで２５から５０％酢酸エチル：ペンタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）により精製した。この生成物は２５％酢酸エチル：ペンタン画分中にあった（ＴＬＣ２５％酢酸エチル：ペンタン、リンモリブデン酸で染色、両アノマーが可視化）。生成物含有画分（両アノマー）を真空濃縮し、２．０１ｇ（７９％）の無色の油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ１７Ｈ２６Ｏ９：３７４．２；実測値：３０１．２（Ｍ−Ｃ３Ｈ５Ｏ２）＋。
【化１２】
0006559713.tif 000019
【０２６０】
工程２．  １−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（プロピオニルオキシ）−５−（（プロピオニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−カルバモイルピリジン−１−イウム  トリフルオロメタンスルホネート。３０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、１．９７ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）のニコチンアミドの懸濁液に、５．３ｍＬ（２９．５ｍｍｏｌ）のＴＭＳＯＴｆを加えた。この混合物を、総てのニコチンアミドが溶解するまで周囲温度で撹拌した後、５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、２．０１ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）のα／β−Ｄ−リボフラノース−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−プロピオネートの溶液を加えた。この反応物を周囲温度で３０分間撹拌した後、０．２ｍＬの１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）、次いで、１．６４ｇのＮａＨＣＯ３を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間撹拌した後、固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した。合わせた濾液と洗液を真空濃縮した。残渣を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に取った後、不溶性塩を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液と洗液を濃縮して黄色残渣を得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２０Ｈ２７Ｎ２Ｏ８：４２３．２；実測値：４２３．２（Ｍ）＋。
【化１３】
0006559713.tif 000020
【０２６１】
工程３．  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−カルバモイルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−５（（プロピオニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイル  ｉプロピオネート。工程２からの黄色残渣に、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および２０ｍＬの１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えた。撹拌したこの二相混合物に、３．２ｇ（１８ｍｍｏｌ）の亜ジチオン酸ナトリウム、および５ｇのＮａＨＣＯ３を加えた。この反応物をＮ２下、周囲温度で１８時間撹拌した。この反応物を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、これらの層を撹拌した後、分離した。水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（１×５０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１×５０ｍＬ）、およびブライン（１×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、４０ｍＬのペンタン、次いで、２００ｍＬで１００％ペンタンから１００％酢酸エチルへの勾配、最後に、４００ｍＬの酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）により精製した。生成物は酢酸エチル画分から回収された。溶媒を真空で除去し、残渣をＣＨ３ＣＮに取り、濃縮して残りの酢酸エチルを除去し、次いで、この生成物を、溶解を保証するために十分なＣＨ３ＣＮを含む水に溶かした。この混合物を凍結させ、凍結乾燥させ、１．２７ｇ（５６％）の黄色粉末を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ８：４２４．２；実測値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例３：ＮＲＨトリ−ｎ−ブチレートの合成
【化１４】
0006559713.tif 000021
【０２６３】
工程１．  α／β−Ｄ−リボフラノース−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−ｎ−ブチレート。１．００ｇ（６．０９ｍｍｏｌ）の１−Ｏ−メチル−α／β−Ｄ−リボフラノースに、２０ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）の無水酪酸、および１．０ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）の酪酸を加えた。この撹拌反応物を１００℃で１．５時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。次に、０．３０ｍＬ（５．６ｍｍｏｌ）の９８％Ｈ２ＳＯ４を加えた後、この反応物を周囲温度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＬＣ−ＭＳまたは液体クロマトグラフィー質量分析も）は、反応はこの時以降、完了していたことを示した。この溶液を１００ｍＬの冷１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で逆抽出し、必要であれば、エマルションを崩壊させるために濾過した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、４０ｍＬのペンタン、次いで、１２０ｍＬでペンタン中０から１０％酢酸エチル、１２０ｍＬの、ペンタン中１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）により精製した。分離したαおよびβアノマーは１０％酢酸エチル画分から回収された。次の工程で使用するためにそれらを合わせた。これらの生成物含有画分を濃縮し、２．０４ｇ（７８％）の無色透明の油状物を得た。ＴＬＣ（１０％酢酸エチル：９０％ペンタン、リンモリブデン酸で染色）。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２１Ｈ３４Ｏ９：４３０．２；実測値：３４３．２（Ｍ−Ｃ４Ｈ７Ｏ２）＋、４５３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【化１５】
0006559713.tif 000022
【０２６４】
工程２．  １−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ブチリルオキシ）−５−（（ブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−カルバモイルピリジン−１−イウム  トリフルオロメタンスルホネート（ＮＲトリブチレートトリフレート）。３０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、１．６４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）のニコチンアミドの懸濁液に、４．４６ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを加えた。この懸濁液を、総てのニコチンアミドが溶解するまで周囲温度で撹拌した後、５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、１．９３ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）のα／β−Ｄ−リボフラノース−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−ｎ−ブチレートの溶液を加えた。この反応物を周囲温度で３０分間撹拌した後、０．２ｍＬの１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）、次いで、１．６４ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を加えた。この懸濁液を１５分間撹拌した後、固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した。合わせた濾液と洗液を濃縮して残容量約８ｍＬとした後、４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。沈澱を濾過し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、合わせた濾液と洗液を真空濃縮して黄色油状物を得た。これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２３Ｈ３３Ｎ２Ｏ８：４６５．２；実測値：４６５．３（Ｍ）＋。
【化１６】
0006559713.tif 000023
【０２６５】
工程３．  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ブチリルオキシ）メチル）−５−（３−カルバモイルピリジン−１（４Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイル  ジブチレート（ＮＲＨ−トリ−ｎ−ブチレート）。工程２からの粗生成物に、２０ｍＬの１．２  Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）および２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。この二相混合物に、３．１８ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）の亜ジチオン酸ナトリウム、次いで、２．０ｇ（２４ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を加えた。この反応物をＮ２下、周囲温度で１８時間撹拌した。層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）、次いで、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。この生成物を、４０ｍＬのペンタン、次いで、酢酸エチル中０から１００％のペンタンの１２０ｍＬ勾配、最後に、２４０ｍＬの酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）により精製した。酢酸エチ画分が生成物を含有した。生成物含有画分を合わせ、真空濃縮し、油状物を得た。これをＣＨ３ＣＮに取り、蒸発させて酢酸エチルを除去した。残渣を水に取り、ＣＨ３ＣＮを加えて溶液とした。この溶液を凍結させ、凍結乾燥させて１．２３ｇ（５９％）の生成物を橙色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ８：４６６．２；実測値：４６７．３（Ｍ）＋。
【０２６６】
実施例４：ＮＲＨ−トリイソブチレートの合成
【化１７】
0006559713.tif 000024
【０２６７】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−カルバモイルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−５−（（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイル  ビス（２−メチルプロパノエート）（ＮＲＨ−トリイソブチレート）
工程１．  α／β−Ｄ−リボフラノース−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−イソブチレート。  １．２４ｇ（６．０９ｍｍｏｌ）の１−Ｏ−メチル−α／β−Ｄ−リボフラノースに、２５ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）の無水イソ酪酸および１．０ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）のイソ酪酸を加えた。この反応物を１００℃で２時間加熱した後、それを周囲温度まで冷却した。次に、０．３ｍＬ（５．６ｍｍｏｌ）の９８％Ｈ２ＳＯ４を加え、この溶液を周囲温度で２時間撹拌た。アリコートでの１Ｈ  ＮＭＲ分光法により決定したところ、反応はこの時以降完了していた。混合物全体を５０ｍＬの氷冷１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した後、合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＨ２Ｏで逆抽出した。必要であればエマルションを崩壊させるために抽出液を濾過した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、油状物を得た。これを、８０ｍＬのペンタン、２４０ｍＬの、ペンタン中０％から１０％酢酸エチルの勾配、２４０ｍＬの、ペンタン中１０％から２５％酢酸エチルの勾配、および２４０ｍＬの、ペンタン中２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）により精製した。生成物含有  画分をＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ペンタン）により確認し、プールし、濃縮して油状物を得た。αおよびβアノマーは分離状態で維持されず、一緒にプールしてアノマー生成物混合物を得た。イソ酪酸の最後の痕跡を除去するために、この油性生成物混合物を酢酸エチルに取った後、１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）、およびブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。これを高真空下（＜１ｍｍＨｇ、周囲温度）で３日間乾燥させ、２．４０ｇ（７４％）の生成物を極めて薄い黄色の油状物として得た。
【化１８】
0006559713.tif 000025
【０２６８】
工程２．  １−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（イソブチリルオキシ）−５−（（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−カルバモイルピリジン−１−イウム  トリフルオロメタンスルホネート（ＮＲトリイソブチレートトリフレート）。５０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、２．０４ｇ（１６．７３ｍｍｏｌ）のニコチンアミドの懸濁液に、５．５５ｍＬ（３０．７ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを加えた。この混合物を、総てのニコチンアミドが溶解するまで撹拌した後、この反応物に、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、２．４０ｇ（５．５８ｍｍｏｌ）のα／β−Ｄ−リボフラノース−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−イソブチレートの溶液を加えた。リボースエステルの最後の痕跡をさらなる５ｍＬのＣＨ３ＣＮですすいだ。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、反応物を０．２ｍＬの１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３および１．６４ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３の添加により急冷した。この懸濁液を１５分間撹拌した後、固体を濾過し、５ｍＬのＣＨ３ＣＮで洗浄した。濾液と洗液を真空濃縮した後、残渣を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に取った。固体を濾過し、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、合わせた濾液と洗液を真空濃縮し、黄色油状物を得た。これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２３Ｈ３３Ｎ２Ｏ８：４６５．２；実測値：４６５．３（Ｍ）＋。
【化１９】
0006559713.tif 000026
【０２６９】
工程３．  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−カルバモイルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−５−（（イソブチリルオキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジイル  ビス（２−メチルプロパノエート）（ＮＲＨトリイソブチレート）。２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、工程２からの粗生成物の溶液に、２０ｍＬの１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３、次いで、２．９１ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の亜ジチオン酸ナトリウム、および５．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を加えた。この反応物をＮ２下、周囲温度で１８時間撹拌した後、層を分離した。水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（１×２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍＬ）、およびブライン（１×２０ｍＬ）で逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この生成物を８０ｍＬのペンタン、４００ｍＬの、ペンタン中０％から１００％酢酸エチル、最後に８００ｍＬの酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）により精製した。生成物は１００％酢酸エチル画分中に溶出した。生成物含有画分を濃縮して油状物を得た。これをＣＨ３ＣＮに取った後、濃縮して酢酸エチルを除去した。残渣を最少量のＣＨ３ＣＮに取った後、溶液が生成物で飽和するまで水を加えた。この溶液を凍結させ、凍結乾燥させ、１．５０ｇ（５８％、２段階）の生成物を黄色泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ８：４６６．２；実測値：４６７．３（Ｍ）＋。
【０２７０】
実施例５：ＮＲＨトリベンゾエートの合成
【化２０】
0006559713.tif 000027
【０２７１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−５−（３−カルバモイルピリジン−１（４Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイル  ジベンゾエート（ＮＲＨトリベンゾエート）
工程１．  α／β−Ｄ−リボフラノース−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−ベンゾエート。２．１１ｇ（１２．８５ｍｍｏｌ）の１−Ｏ−メチル−α／β−Ｄ−リボフラノースに、５８ｇ（２５７ｍｍｏｌ）の無水安息香酸を加えた。この反応物を１００℃で撹拌および加熱し、これにより無水物が融解し、出発材料をゆっくり溶かした。１．５時間後、この反応物を周囲温度まで冷却したが、なお液体のままであった。この溶液に０．３０ｍＬ（５．６ｍｍｏｌ）の９８％Ｈ２ＳＯ４を加えた後、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。この間に、反応は固化した。この固体混合物を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした後、１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）で抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×１００ｍＬ）で逆抽出した後、合わせた有機層を１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）、およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。粗混合物を、２２０ｍＬのペンタン、次いで、６６０ｍＬの、ペンタン中０％から１０％の酢酸エチルの勾配、６６０ｍＬの酢酸エチル、次いで、６６０ｍＬの、ペンタン中、１０％から２５％酢酸エチルの勾配、および６６０ｍＬの、ペンタン中２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム）により精製した。生成物は２５％酢酸エチル：ペンタン中に溶出した。一部の生成物はまた、前の溶媒中に無水安息香酸とともに溶出した。この生成物−無水安息香酸混合物を第２のシリカゲルカラムにより精製した後、総ての生成物含有画分を合わせ、濃縮した。同じ溶出系を用いてさらなるシリカゲルカラム（８０ｇ）に流し、３．５４ｇ（４９％）の生成物を無色の油状物として得た。
【化２１】
0006559713.tif 000028
【０２７２】
工程２．  １−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−カルバモイルピリジン−１−イウム  トリフルオロメタンスルホネート（ＮＲトリベンゾエートトリフレート）。５０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、２．２９ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）のニコチンアミドの懸濁液に、６．２ｍＬ（３４ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを加えた。この反応を、総てのニコチンアミドが溶解するまで周囲温度で撹拌した後、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、３．５４ｇ（６．２５ｍｍｏｌ）のα／β−Ｄ−リボフラノース−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−ベンゾエートの溶液を加えた。このリボースエステルの最後の痕跡を、５ｍＬのＣＨ３ＣＮですすいだ。この反応物を周囲温度で３０分間撹拌した後、０．２ｍＬの１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）、次いで、１．６４ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を加えた。この懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌した後、固体を濾過し、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮで洗浄した。合わせた濾液と洗液を真空濃縮し、黄色残渣を得た。これを５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に取り、濾過した。この沈澱を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、合わせた濾液と洗液を真空濃縮し、黄色残渣を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ３２Ｈ２７Ｎ２Ｏ８：５６７．２；実測値：５６７．３（Ｍ）＋。
【化２２】
0006559713.tif 000029
【０２７３】
工程３．  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−５−（３−カルバモイルピリジン−１（４Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイル  ジベンゾエート（ＮＲＨトリベンゾエート）。工程２からの生成物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に取った後、２０ｍＬの１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３、次いで、３．２６ｇ（１９ｍｍｏｌ）の亜ジチオン酸ナトリウム、および５．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を加えた。この反応物をＮ２下、周囲温度で１８時間撹拌した。層を分離した後、有機層を１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１×２０ｍＬ）、およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油状物を得た。生成物を８０ｍＬのペンタン、次いで、２４０ｍＬの、ペンタン中０から５０％酢酸エチルの勾配、２４０ｍＬの、ペンタン中５０％酢酸エチル、次いで、２４０ｍＬの、ペンタン中５０から１００％酢酸エチルの勾配、最後に６４０ｍＬの１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）により精製した。酢酸エチル画分が生成物を含有していた。これを濃縮し、３．２ｇの蝋状残渣を得た。４０ｍＬのペンタン、２００ｍＬの、ペンタン中０から１００％酢酸エチル、最後に４００ｍＬの酢酸エチルで溶出する第２の４０ｇシリカゲルカラムにより、酢酸エチル画分中に生成物を得た。生成物含有画分を真空濃縮した後、残渣を、溶液を得るために十分なＣＨ３ＣＮを含む水に取った。この溶液を凍結させ、真空乾燥させ、１．７２ｇ（４８％）の黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ３２Ｈ２８Ｎ２Ｏ８：５６８．２；実測値：５６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例６：ＮＲＨトリエチルカーボネートの合成
【化２３】
0006559713.tif 000030
【０２７５】
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−カルバモイルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−３，４−ビス（（エトキシカルボニル）オキシ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル  エチルカーボネート（ＮＲＨトリエチルカーボネート）。
【０２７６】
工程１．  １−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（（エトキシカルボニル）オキシ）−５−（（（エトキシカルボニル）オキシ）−メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−カルバモイルピリジン−１−イウム  トリフルオロメタンスルホネート（ＮＲ  トリエチルカーボネートトリフレート）。１２ｍＬのＤＭＦ中、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の溶液に、５．０ｍＬ（６２ｍｍｏｌ）のピリジンを加えた。この混合物を氷浴で冷却した後、撹拌しながら３．９５ｍＬ（４１．３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを滴下した。氷浴を外し、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。さらに２．５ｍＬ（３１ｍｍｏｌ）のピリジンを加えた後、この反応物を氷浴で冷却した。さらに２．０ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを滴下した後、氷浴を外した。この反応物を周囲温度でさらに４時間撹拌した後、５ｍＬのメタノールを加えた。この混合物をほとんどのＤＭＦが蒸発するまで真空濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％メタノールの勾配（２４０ｍＬ）、２４０ｍＬの、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノール、２４０ｍＬの、ＣＨ２Ｃｌ２中１０から２５％メタノール、最後に４００ｍＬの、ＣＨ２Ｃｌ２中２５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）により精製した。生成物含有画分をＬＣＭＳにより確認した後、プールし、濃縮し、油状物を得た。この生成物混合物は少量の塩酸ピリジニウムを含有していた。この材料を第１のカラムと同じ溶出系を用い、用量を１／２にして第２のシリカゲルカラム（４０ｇカラム）で精製した。生成物はなお少量の塩酸ピリジニウムを含有していた。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２０Ｈ２７Ｎ２Ｏ１１：４７１．２；実測値：４７１．２（Ｍ）＋。
【化２４】
0006559713.tif 000031
【０２７７】
工程２．  （（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−カルバモイルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−３，４−ビス（（エトキシカルボニル）オキシ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル  エチルカーボネート（ＮＲＨトリエチルカーボネート）。工程１からの粗生成物に２５ｍＬの１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えた。この溶液を真空濃縮してピリジンの痕跡を除去した。残渣を４０ｍＬの１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３に取った後、４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。次に、３．６ｇの亜ジチオン酸ナトリウムを加えた後、混合物をＮ２下で７２時間撹拌した。分離を助けるためにこの反応物をさらに４０ｍＬの水および４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、層を分離した。有機層を１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１×４０ｍＬ）、およびブライン（１×４０ｍＬ）で逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、４０ｍＬのペンタン、次いで、１２０ｍＬの、０から１００％酢酸エチルの勾配、最後に２４０ｍＬの酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）により精製した。生成物は酢酸エチル画分に存在していた。生成物含有画分を濃縮して泡沫を得た。これを水に溶かし、ＣＨ３ＣＮを加え、溶液を得た。この溶液を凍結させた後、凍結乾燥させ、４１３ｍｇ（１３％）の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ１１：４７２．２；実測値：４７３．２（Ｍ）＋。
【０２７８】
実施例７：ＮＲＨトリピバレートの合成
【化２５】
0006559713.tif 000032
【０２７９】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−カルバモイルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−５−（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイル  ビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（ＮＲＨトリス（トリメチル）アセテート；ＮＲＨトリピバレート）
【０２８０】
工程１．  α／β−Ｄ−リボフラノース−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−トリメチルアセテート。４．９７ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）の１−Ｏ−メチル−α／β−Ｄ−リボフラノースに、１２５ｍＬ（６０６ｍｍｏｌ）の無水トリメチル酢酸を加えた。この混合物を１００℃で２時間で撹拌および加熱した後、周囲温度まで冷却した。次に、１．０ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）の９８％Ｈ２ＳＯ４を加え、その後、この反応物を周囲温度で７２時間撹拌した。この反応混合物を１５０ｍＬの氷冷１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、１５０ｍＬの酢酸エチルを加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し（５０℃、＜１ｍｍＨｇ）て、残留するほとんどの無水トリメチル酢酸およびトリメチル酢酸を除去した。残渣を、２２０ｍＬのペンタン、６６０ｍＬの、ペンタン中０から１０％酢酸エチルの勾配、１１００ｍＬの、ペンタン中１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム）により精製した。生成物１０％酢酸エチル層に存在していた。生成物含有画分をプールした後、真空濃縮して油状物を得、これはなお少量のトリメチル酢酸を含有していた。この油状物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に取った後、１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、８．３７ｇ（５７％）のほぼ無色の油状物を得た。
【化２６】
0006559713.tif 000033
【０２８１】
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ピバロイルオキシ）−５−（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−カルバモイルピリジン−１−イウム  トリフルオロメタンスルホネート。１５０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、４．６０ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）のニコチンアミドの懸濁液に、１２．５ｍＬ（６９．１ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを加えた。この混合物を総てのニコチンアミドが溶解するまで周囲温度で撹拌した後、４０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、６．１１ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のα／β−Ｄ−リボフラノース−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−トリメチルアセテートの溶液を加えた。リボースエステルの最後の痕跡を１０ｍＬのＣＨ３ＣＮですすいだ後、この反応物を周囲温度で７２時間撹拌した。次に、１．０ｍＬの１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）、次いで、７．２ｇ（８５．７ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を加えた。この懸濁液を周囲温度で２０分間撹拌した後、溶媒を真空で除去した。残渣を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて撹拌した後、白色沈澱を濾過し、さらに１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液と洗液を真空濃縮し、黄色残渣を得た。生成物を２２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、次いで、６６０ｍＬの、ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％メタノールの勾配、およびＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム）により精製した。生成物はおよそ１０％のＣＨ２Ｃｌ２中に溶出した。生成物含有画分をプールした後、真空濃縮し、６．３４ｇ（７７％）の無色の泡沫を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２６Ｈ３９Ｎ２Ｏ８：５０７．３；実測値：５０７．３（Ｍ）＋。
【化２７】
0006559713.tif 000034
【０２８２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−カルバモイルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−５−（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイル  ビス（２，２−ジメチルプロパノエート）（ＮＲＨトリス（トリメチル）アセテート；ＮＲＨトリピバレート）。９０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、工程２からの６．３４ｇ（９．６６ｍｍｏｌ）の生成物の溶液に、１８０ｍＬの１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）、次いで、３．０４ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）の亜ジチオン酸ナトリウムを加えた。この反応物をＮ２下、周囲温度で１８時間撹拌した後、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１×９０ｍＬ）で逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、油状物を得た。これを、２２０ｍＬのペンタン、次いで、６６０ｍＬの、０から１００％酢酸エチルの勾配、最後に２２００ｍＬの酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム）により精製した。生成物は１００％酢酸エチル中に溶出した。生成物含有画分をプールした後、真空濃縮し、油性残渣を得た。ヘプタンを加えた後、真空で除去し、２．８７ｇ（４５％）の黄色泡沫を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ８：５０８．３；実測値：５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例８：ＮＲ−５’−Ｏ−ｎ−ブチレートの合成
【化２８】
0006559713.tif 000035
【０２８４】
３−カルバモイル−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（（プロピオニルオキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロアセテート（ＮＲ−５−Ｏ−ｎ−ブチレート）
５ｍＬのＤＭＦ中、２５０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のニコチンアミドリボシドの溶液に、１．１４ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）の２−クロロピリジン、次いで、０．６２ｍＬ（６．００ｍｍｏｌ）の塩化ｎ−ブチリルを加えた。この反応物を周囲温度で３０分間撹拌した後、余分な酸塩化物を消費するために２ｍＬのＣＨ３ＯＨを加えた。粗反応物を下記の溶出系を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；１分間１００％Ａ、０％Ｂ、７分で０から３０％Ｂ、７分で３０から１００％Ｂ。生成物はおよそ７分後に溶出した。生成物含有画分を真空濃縮し、油性残渣を得た。これを水に溶かし、凍結させ、凍結乾燥させ、１５７ｍｇ（４２％）の未食の半固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ６：３２５．１；実測値：３２５．２（Ｍ）＋。
【０２８５】
実施例９：ＮＲ−５’−Ｏ−ｎ−バレレートの合成
【化２９】
0006559713.tif 000036
【０２８６】
３−カルバモイル−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（（ペンタノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロアセテート（ＮＲ−５−Ｏ−ｎ−バレレート）
５ｍＬのＤＭＦ中、２５０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のニコチンアミドリボシドの溶液に、１．１４ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）の２−クロロピリジン、次いで、０．７１ｍＬ（６．００ｍｍｏｌ）の塩化ｎ−ペンタノイルを加えた。この反応物を周囲温度で３０分間撹拌した後、２ｍＬのＣＨ３ＯＨを余分な酸塩化物を消費するために加えた。粗反応物を下記の溶出系を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；１分間１００％Ａ、０％Ｂ、７分で０から３０％Ｂ、７分で３０から１００％Ｂ。生成物はおよそ７分後に溶出した。生成物含有画分を真空濃縮し、油性残渣を得た。これを水に溶かし、凍結させ、凍結乾燥させ、１７３ｍｇ（４４％）の無色の半固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２Ｏ６：３３９．２；実測値：３３９．２（Ｍ）＋。
【０２８７】
実施例１０：ＮＲ−５’−Ｏ−ｎ−ヘキサノエートの合成
【化３０】
0006559713.tif 000037
【０２８８】
３−カルバモイル−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ヘキサノイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロアセテート（ＮＲ−５−Ｏ−ｎ−ヘキサノエート）
５ｍＬのＤＭＦ中、２５０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のニコチンアミドリボシドの溶液に、１．１４ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）の２−クロロピリジン、次いで、０．８４ｍＬ（６．００ｍｍｏｌ）の塩化ｎ−ヘキサノイルを加えた。この反応物を周囲温度で３０分間撹拌した後、余分な酸塩化物を消費するために２ｍＬのＣＨ３ＯＨを加えた。この反応物を周囲温度で１５分間撹拌した。粗反応物を下記の溶出系を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；１分間１００％Ａ、０％Ｂ、７分で０から３０％Ｂ、７分で３０から１００％Ｂ。生成物はおよそ７分後に溶出した。生成物含有画分を真空濃縮し、少量の２−クロロピリジンを含有する油性残渣を得た。同じカラムで、１分間１００％Ａ、３分で０から３０％Ｂ、１２分で３０から１００％Ｂの勾配を用い、第２のＨＰＬＣを行った。純粋な生成物を含有する画分を真空濃縮し、油状物を得た。不純な生成物を含有する画分は、真空濃縮した後、残渣を第２のＨＰＬＣ溶出系を用いて再精製した。合わせた精製生成物を水に溶かし、凍結させ、凍結乾燥させ、１２８ｍｇ（４４％）の無色の半固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２Ｏ６：３５３．２；実測値：３５３．２（Ｍ）＋。
【０２８９】
実施例１１：ＮＲ−５’−Ｏ−ｎ−デカノエートの合成
【化３１】
0006559713.tif 000038
【０２９０】
３−カルバモイル−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（デカノイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロアセテート（ＮＲ−５−Ｏ−ｎ−デカノエート）
５ｍＬのＤＭＦ中、２５０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のニコチンアミドリボシドの溶液に、１．１４ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）の２−クロロピリジン、次いで、１．２５ｍＬ（６．００ｍｍｏｌ）の塩化ｎ−デカノイルを加えた。この反応物を周囲温度で３０分間撹拌した後、余分な酸塩化物を消費するために２ｍＬのＣＨ３ＯＨを加えた。粗反応物を下記の溶出系を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；１分間１００％Ａ、０％Ｂ、３分で０から３０％Ｂ、５分で３０から１００％Ｂ。生成物含有画分を真空濃縮し、油性残渣を得た。これを水に溶かし、凍結させ、凍結乾燥させ、１８２ｍｇ（４１％）の無色の蝋状固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２１Ｈ３３Ｎ２Ｏ６：４０９．２；実測値：４０９．２（Ｍ）＋。
【０２９１】
実施例１２：ＮＲ−５’−Ｏ−ミリストイレートの合成
【化３２】
0006559713.tif 000039
【０２９２】
３−カルバモイル−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（（テトラデカノイルオキシ）メチル）テトラヒドロ−フラン−２−イル）ピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロアセテート（ＮＲ−５−Ｏ−ミリストイレート）
５ｍＬのＤＭＦ中、２５０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のニコチンアミドリボシドの溶液に、１．１４ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）の２−クロロピリジン、次いで、１．６３ｍＬ（６．００ｍｍｏｌ）の塩化ｎ−テトラデカノイルを加えた。この反応物を周囲温度で３０分間撹拌した後、余分な酸塩化物を消費するために２ｍＬのＣＨ３ＯＨを加えた。粗反応物を下記の溶出系を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；１分間１００％Ａ、０％Ｂ、２分で０から３０％Ｂ、７分で３０から１００％Ｂ、５分間１００％Ｂ。生成物はおよそ９分に溶出した。生成物含有画分を真空濃縮し、油性残渣を得た。これを水に溶かし、凍結させ、凍結乾燥させ、１７７ｍｇ（３６％）の無色の蝋状固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２５Ｈ４１Ｎ２Ｏ６：４６５．３；実測値：４６５．３（Ｍ）＋。
【０２９３】
実施例１３：ＮＲ−５’−Ｏ−オレエートの合成
【化３３】
0006559713.tif 000040
【０２９４】
３−カルバモイル−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（（オレオイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロアセテート（ＮＲ−５−Ｏ−オレエート）
５ｍＬのＤＭＦ中、２５０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のニコチンアミドリボシドの溶液に、１．１４ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）の２−クロロピリジン、次いで、１．９８ｍＬ（６．００ｍｍｏｌ）の塩化オレオイルを加えた。この反応物を周囲温度で３０分間撹拌した後、余分な酸塩化物を消費するために２ｍＬのＣＨ３ＯＨを加えた。粗反応物を下記の溶出系を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；１分間１００％Ａ、０％Ｂ、３分で０から５０％Ｂ、５分で５０から１００％Ｂ、６分間１００％Ｂ。生成物は約７．５分に溶出した。生成物含有画分を真空濃縮し、油性残渣を得た。これを水に溶かし、凍結させ、凍結乾燥させ、１８１ｍｇ（３３％）の無色の蝋状固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２９Ｈ４７Ｎ２Ｏ６：５１９．３；実測値：５１９．４（Ｍ）＋。
【０２９５】
実施例１４：ＲＨ−５’−Ｏ−ミリストイレートの合成
【化３４】
0006559713.tif 000041
【０２９６】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−カルバモイルピリジン−１（４Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラデカノエート（ＮＲＨミリストイレート）
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および３ｍＬの１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３中、１７７ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）の３−カルバモイル−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（（テトラデカノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロアセテート（ＮＲミリストイルレートトリフルオロアセテート）の溶液に、１６０ｍｇの亜ジチオン酸ナトリウムを加えた。この反応物をＮ２下で１８時間撹拌した後、反応物を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１０ｍＬの１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３で希釈した。これらの層を振盪させ、分離した後、水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（１×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで逆抽出し、エマルションを崩壊させるために濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＨ２Ｏに懸濁させた後、ＣＨ３ＣＮを加え、溶液を得た。この混合物を凍結させ、凍結乾燥させ、４６ｍｇ（３２％）の生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２５Ｈ４２Ｎ２Ｏ６：４６６．３；実測値：４６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例１５：ＮＲ−５’−Ｏ−プロピオネートの合成
【化３５】
0006559713.tif 000042
【０２９８】
３−カルバモイル−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（（プロピオニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロアセテート（ＮＲ−５−Ｏ−プロピオネート）
５ｍＬのＤＭＦ中、２５０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のニコチンアミドリボシドの溶液に、１．１４ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）の２−クロロピリジン、次いで、０．５２ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）の塩化プロピオニルを加えた。酸塩化物を滴下した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、２ｍＬのＣＨ３ＯＨを加え、混合物を−２０℃で１８時間保存した。粗反応物を下記の溶出系を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；１分間１００％Ａ、０％Ｂ、８分で０から３０％Ｂ、７分で３０から１００％Ｂ。生成物含有画分を真空濃縮し、油性残渣を得た。これを水に溶かし、凍結させ、凍結乾燥させ、５８ｍｇ（１６％）の無色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ６：３１１．１；実測値：３１１．１（Ｍ）＋。
【０２９９】
実施例１６：ＮＲ−５’−Ｏ−ノナノエートの合成
【化３６】
0006559713.tif 000043
【０３００】
３−カルバモイル−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（（ノナノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロアセテート（ＮＲ−５−Ｏ−ノナノエート）
５ｍＬのＤＭＦ中、２５０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のニコチンアミドリボシドの溶液に、１．１４ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）の２−クロロピリジン、次いで、１．０８ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）の塩化ノナノイルを加えた。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、残留する酸塩化物を消費するために２ｍＬのＣＨ３ＯＨを加えた。粗反応物を下記の溶出系を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；１分間１００％Ａ、０％Ｂ、３分で０から５０％Ｂ、４分で５０から１００％Ｂ、８分間１００％Ｂ。生成物含有画分を真空濃縮し、油性残渣を得た（いくつかの画分
が２−クロロピリジンを含有したが、これは４０℃および＜１ｍｍＨｇでの真空濃縮中に除去することができた）。残渣を水に溶かし、凍結させ、凍結乾燥させ、１７７ｍｇ（４０％）の無色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２０Ｈ３１Ｎ２Ｏ６：３９５．２；実測値：３９５．２（Ｍ）＋。
【０３０１】
実施例１７：ＮＲ−トリペンタノエートの合成
【化３７】
0006559713.tif 000044
【０３０２】
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ペンタノイルオキシ）−５−（（ペンタノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−カルバモイルピリジン−１−イウムクロリド
３０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、５００ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）のニコチンアミドリボシドクロリドの懸濁液に、１６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、次いで、０．９３ｍＬ（４．７２ｍｍｏｌ）の無水ｎ−ペンタン酸を加えた。この反応物をＮ２下で１８時間撹拌した後、溶媒を真空で除去したところ生成物混合物中に少量の無水物が残留していた。この残渣を３０ｍＬのＨ２Ｏに取り、懸濁液をヘプタン（６×４０ｍＬ）で抽出してほとんどの残留無水物を除去した。水層を真空濃縮した後、残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を濃縮し、１５６ｍｇ（１７％）の淡黄色泡沫を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２６Ｈ３９Ｎ２Ｏ８：５０７．３；実測値：５０７．３（Ｍ）＋。（３−２８−２０１３および３−２９−２０１３上、ＲＤＣ−５２９−４９）
【０３０３】
実施例１８：ＮＲ−トリヘキサノエートの合成
【化３８】
0006559713.tif 000045
【０３０４】
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ペンタノイルオキシ）−５−（（ペンタノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−カルバモイルピリジン−１−イウムクロリド
３０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中、４００ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のニコチンアミドリボシドクロリドの懸濁液に、１６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、次いで、１．４ｍＬ（６．１９ｍｍｏｌ）の無水ｎ−ヘキサン酸を加えた。この反応物をＮ２下で１８時間撹拌した後、溶媒を真空で除去したところ、生成物混合物中に少量の無水物が残留していた。この残渣を３０ｍＬのＨ２Ｏに取り、懸濁液をヘプタン（６×４０ｍＬ）で抽出してほとんどの残留無水物を除去した。水層を真空濃縮した後、残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を濃縮し、２０８ｍｇ（２６％）の淡黄色泡沫を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値Ｃ２９Ｈ４５Ｎ２Ｏ８：５４９．３；実測値：５４９．３（Ｍ）＋。
【０３０５】
図３に示されるように、上記の例示的化合物は、対応する分子イオンの分子質量（すなわち、［Ｍ＋Ｈ］＋／［Ｍ］＋（図３に示される表のカラム４））を確認するために質量分析により分析した。
【０３０６】
実施例１９：ニコチンアミドリボシド類似体のＮＲへの血漿加水分解
本実施例は、ニコチンアミドリボシドエステルおよびニコチンアミドリボシドヒドリドエステルは、ラット血漿とともにインキュベートした際にニコチンアミドリボシドへ変換され得ることを示す。
【０３０７】
化合物を１０ミリモル（ｍＭ）の濃度になるようにラット血漿で希釈した。サンプルを３７℃で３０分間、０分と３０分に分析のために５０μＬアリコートを採取しつつインキュベートした。これらのアリコートを深い９６ウェルプレートに入れ、次いで、アセトニトリル中０．１％（ｖ：ｖ）ギ酸３５０μＬを各ウェルに加えた。蒸発を防ぐためにこのプレートに蓋をして密閉し、その後、それを８００〜９００ｒｐｓに設定したオービタルプレートシェーカー上に５〜１０分間置いた。次に、このプレートを３０００ｒｐｍ前後で５分間遠心分離して透明な上清を得た。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のため、各ウェルから２００μＬの上清を清浄なプレートに移した後、蓋をし、オートサンプラー上に置いた。
【０３０８】
ＬＣＭＳ条件  各ウェルにつき、１０μＬのサンプルを、オートサンプラーを介してＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈｅ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＲＰ−１８ｅ（１００×４．６ｍｍ）カラムに注入し、バイナリー勾配で溶出させた。溶媒Ａ＝０．１％ギ酸、０．１％Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−メチルアミン（ＤＢＭＥ）、２ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液中（１：１：１０００  ｖ：ｖ：ｖ）。溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸、アセトニトリル中（１：１０００  ｖ：ｖ）。溶媒勾配は次の通りとした：０〜０．２２分、９５：５  Ａ：Ｂ；０．２２〜５．５０分、９５：５  Ａ：Ｂから３０：７０  Ａ：Ｂへ（線形勾配）；５．０５〜６．０５分、３０：７０  Ａ：Ｂ；６．０５〜６．６０分、３０：７０  Ａ：Ｂから９５：５  Ａ：Ｂへ（線形勾配）；６．６０〜７．１５分、９５：５  Ａ：Ｂ；７．１５分に停止溶出。ニコチンアミドリボシドはおよそ１．７分に溶出した。トリプル四重極質量分析計をピーク同定に使用した。分析物の特性は、ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ）＋でのＱ１ピーク、およびｍ／ｚ＝１２３．１（Ｍ−Ｃ５Ｈ８Ｏ４）＋でのＱ３ピークのＭＳ観測によって確認した。
【０３０９】
図３に、０、３０、および６０分の時点でＨＰＬＣ−ＭＳを用いて測定された遊離ニコチンアミドリボシドの放出（図３に示される表のカラム５、６、および７）とともに結果を示す。ニコチンアミドリボシドトリベンゾエートを除く表３のＮＲエステルそれぞれについて、ニコチンアミドリボシドは３０分の時点で検出された。従って、ＮＲＨトリアセテート、ＮＲＨトリプロピオネート、ＮＲＨトリブチレート、ＮＲＨトリイソブチレート、ＮＲ＋（酸化型ニコチンアミドリボシド）トリペンタノエートＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＮＲ＋トリヘキサノエートＴＦＡ−（トリフルオロアセテート）、ＮＲＨトリエチルカーボネート、ＮＲ＋モノヘキサノエート、ＮＲＨモノデカノエート、ＮＲＨモノテトラデカノエート、ＮＲ＋モノオレエート、ＮＲ＋モノヘキサノエート、ＮＲ＋モノノナノエート、ＮＲ＋モノドデカノエート、ＮＲ＋モノペンタノエート、およびＮＲ＋モノウンデカノエートを含む本発明の例示的化合物は総て、有意な程度まで遊離ニコチンアミドリボシドに変換された。対照的に、ＮＲＨトリベンゾエートは、ラット血漿とともに３７℃で３０分間インキュベートした際に、遊離ニコチンアミドリボシドに有意に変換されなかった。Ｎｉｃモノヌクレオチドも試験したところ、同じ条件下で、ある程度の量の遊離ニコチンアミドリボシドへの変換を示した。
【０３１０】
実施例２０：ニコチンアミドリボシドエステルのより予測される経口バイオアベイラビリティ
溶解度は有効な薬剤に重要な物理化学的パラメーターである。計算法を用いて溶解度を推定することができる。例えば、ＣＬｏｇＰは、「計算された（calculated）」ＬｏｇＰである。ＬｏｇＰは、化合物の相対的極性と疎水性の分配係数の尺度である。化合物のＬｏｇＰは、身体におけるその化合物の薬理学的特性、薬物動態的特性および薬力学的特性に影響を及ぼすので重要である。経口バイオアベイラビリティに理想的なＣＬｏｇＰの範囲は２〜４である。図４に示されるように、ＮＲＨ−トリ−ｎ−ブチレートおよびＮＲＨ−トリイソブチレートはいずれもこの範囲内のＣｌｏｇＰ値を有する。従って、本発明の例示的化合物は、医薬としての、特に、経口用途のそれらの使用に理想的な物理特性を有する。
【０３１１】
実施例２１：ニコチンアミドリボシドヒドリドエステルは経口投与マウスの血漿ＮＲレベルを上昇させる
化合物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に１２５ｍｇ／ｍＬで懸濁させた。８個体のマウスに５００ｍｇ／ｋｇの試験化合物（４０ｇのマウスにつき１６０μＬのＰＢＳ中、２０ｍｇ化合物）を強制経口投与により投与した。４個体のマウスは、投与後２時間でＣＯ２窒息により安楽死させ、その後、残りの４個体を投与後６時間で安楽死させ、安楽死の直後に心臓穿刺、眼窩出血、または尾静脈切開により採血した。各マウスからおよそ６００μＬの血液を採取した。これらの血液サンプルを５容量の７０％（１％スルホサリチル酸／１μＭ  ＤＴＥ／１０μＭ  ＣＤ−３８阻害剤）／３０％（３７％１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液／６３％アセトニトリル）で希釈した。この混合物をブルテックスにかけた後、４℃、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して透明な上清を得た。１０μＬ部の上清を、以下の条件を用いてＬＣＭＳにより分析した。
【０３１２】
ＬＣＭＳ条件。  各ウェルについて、１０μＬサンプルをＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈｅ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＲＰ−１８ｅ（１００×４．６ｍｍ）カラムに注入し、バイナリー勾配で溶出させた。溶媒Ａ＝０．１％ギ酸、０．１％Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−メチルアミン（ＤＢＭＥ）、２ｍＭ酢酸アンモニウム中（１：１：１０００  ｖ：ｖ：ｖ）。溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸、アセトニトリル中（１：１０００  ｖ：ｖ）。溶媒勾配は次の通りとした：０〜０．２２分、９５：５  Ａ：Ｂ；０．２２〜５．５０分、９５：５  Ａ：Ｂから３０：７０  Ａ：Ｂへ（線形勾配）；５．０５〜６．０５分、３０：７０  Ａ：Ｂ；６．０５〜６．６０分、３０：７０  Ａ：Ｂから９５：５  Ａ：Ｂへ（線形勾配）；６．６０〜７．１５分、９５：５  Ａ：Ｂ；溶出は７．１５分で停止した。ニコチンアミドリボシドはおよそ１．７分に溶出した。トリプル四重極質量分析計をピーク同定に使用した。分析物の特性は、ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ）＋でのＱ１ピーク、およびｍ／ｚ＝１２３．１（Ｍ−Ｃ５Ｈ８Ｏ４）＋でのＱ３ピークのＭＳ観測によって確認した。
【０３１３】
図５に示されるように、ニコチンアミドリボシドヒドリドトリ−ｎ−ブチレート、ニコチンアミドリボシドヒドリドトリイソブチレート、およびニコチンアミドリボシドトリプロピオネートは総て、投与後２時間と６時間の両方で血漿ニコチンアミドリボシドレベルを実質的に上昇させたが、イコチンアミド(icotinamide)リボシドヒドリドトリベンゾエートは、投与後２時間に、ニコチンアミドリボシドレベルに極めて低い上昇しか示さなかった。図５の棒グラフでは、化合物をｘ軸に示し、相対的ＬＣＭＳシグナルをｙ軸に示し；各化合物を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の溶液または懸濁液として、マウス１０００ｇにつき５００ｍｇの試験化合物でマウスに投与した（Ａ＝ブランク対照（ＰＢＳ）、Ｂ＝ニコチン酸リボシドヒドリドエチルエステルトリアセテート、Ｃ＝ニコチンアミドリボシドヒドリドトリイソブチレート、Ｄ＝ニコチンアミドリボシドヒドリドトリ−ｎ−ブチレート、Ｅ＝ニコチンアミドリボシドヒドリドトリプロピオネート、Ｆ＝ニコチンアミドリボシドヒドリドトリベンゾエート）。示されるように、投与後２時間と６時間でサンプルを採取した。また、示されるように、サンプルは分析前に低温（４℃）または室温（およそ２３℃）で維持した。
【０３１４】
実施例２２：ＤＩＯマウスにおけるニコチンアミドリボシドトリアセテートの有効性
Ｃ５７ＢＬ／６  ＤＩＯマウスおよび痩せ型対照をＴａｃｏｎｉｃ（Ｈｕｄｓｏｎ、ＮＹ）から購入した。総てのマウスに、離乳から６週齢まで、Ｐｕｒｉｎａ  ５００１飼料を任意に与え、その後、ＤＩＯマウスは６０％脂肪を含有する餌を任意に与えた。マウスが１８週齢となった際に投与を開始した。マウスを８個体の群に分け、Ａ群にはビヒクル（１：１（ｖ：ｖ）ＰＥＧ４００：水）を与え、Ｂ群には１００ｍｇ／ｋｇニコチンアミドリボシドヒドリドトリアセテートをビヒクル中の溶液として与え、Ｃ群には５００ｍｇ／ｋｇニコチンアミドリボシドヒドリドトリアセテートをビヒクル中の溶液として与え、Ｄ群（飼料を与えた痩せ型対照マウス）にはビヒクルを与えた。マウスには、６週間、１日１回、強制経口投与により投与を行った。３週間の投与の後に、体重、食後血糖、および食後血中インスリンレベルを、市販のキットを用いて測定した。４週間の投与の後に、空腹時血糖および空腹時血中インスリンレベルを測定した。ニコチンアミドリボシドおよびＮＡＤレベルは４週間の投与の後に、実施例２１に記載したものと同じ抽出法およびＬＣＭＳプロトコールを用いて測定し、ＮＡＤは、ＬＣ保持時間＝２．５分、ＭＳＱ１ピーク、ｍ／ｚ＝６６４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｑ３ピーク、ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ−Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２Ｏ４）を示した。統計分析は一元配置ＡＮＯＶＡ、およびダネットの事後検定を用いて行った。
【０３１５】
図６Ａは、高脂肪食ＤＩＯマウスにビヒクルまたはＮＲＨ−トリアセテートを３週間投与した後の食後血糖およびインスリンレベルを示す。飼料を与えたマウスは非糖尿病対照として用いた。図６Ｂは、４週間の投与後のＤＩＯマウスにおけるニコチンアミドリボシドおよびＮＡＤのレベルを示す（１番目の柱（黒）＝ビヒクル対照、２番目の柱（濃い灰色）＝１００ｍｇ／ｋｇ  ＮＲＨ−トリアセテート、３番目の柱（薄い灰色）＝５００ｍｇ／ｋｇ  ＮＲＨ−トリアセテート；アステリスク３つ（＊＊＊）＝ヒクル対照と５００ｍｇ／ｋｇ  ＮＲＨ−トリアセテートの間にエラーバーの重なりが無い）。
【０３１６】
従って、これらの試験の結果は、血糖および血中インスリンレベルの両方がＮＲＨ−トリアセテートによって低減されること（図６Ａ）、および血中ニコチンアミドリボシドレベルとＮＡＤレベルの両方がＮＲＨ−トリアセテートの用量依存的に上昇すること（図６Ｂ）を示す。従って、このニコチンアミドリボシドヒドリドエステルは、２型糖尿病の動物モデルにおいて２つの重要なパラメーターを部分的に矯正する。
【０３１７】
参照文献
0006559713.tif 000046
【０３１８】
実施例２３：ＮＲＨはＨａＣａＴ細胞（ヒトケラチノサイト細胞株）および正常ヒト初代皮膚線維芽細胞の両方においてＮＡＤを増加させる
ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）は、ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼおよびサーチュインを含む多くの酵素の基質である。これらの酵素は、ＤＮＡ修復、ストレス応答、シグナル伝達、転写、アポトーシス、代謝、分化、クロマチン構造、および寿命を含む多くの基礎的細胞プロセスに関与する。ＮＡＤ＋はトリプトファンまたはアスパラギン酸から誘導され得るか（ｄｅ  ｎｏｖｏ合成）またはナイアシン、ナイアシンアミド、ＮＲＨから誘導され得る（サルベージ経路）。皮膚細胞においてＮＡＤレベルを上昇させることが、細胞におけるＤＮＡ傷害の低減、より長い細胞寿命および老化速度の緩徐化を含む多くの皮膚利益をもたらし得るという仮説が立てられたが、直接的なエビデンスが必要である。細胞内ＮＡＤレベルの生物学的影響に関する既存の知見と皮膚健康の利益の間の隔たりの橋渡しをするために、以下の例で、皮膚細胞の生物学が本発明のＮＲ類似体の投与により有意に改善されるという生物学的エビデンスを提供する。
【０３１９】
ＨａＣａＴ細胞（ＡｄｄｅｘＢｉｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、サンディエゴ、ＣＡ、継代培養１６〜１９代）を１０％ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ、Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加したＤＭＥＭ／ＧｌｕｔＭａｘ培地（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、グランドアイランド、ＮＹ）で増殖させた後、１２ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、テュークスベリー、ＭＡ）にウェル当たり２×１０５細胞の密度で各ウェルに培養培地２ｍｌに播種して一晩置いた。
【０３２０】
成人ヒト皮膚由来のヒト初代皮膚線維芽細胞（ＨＤＦａ、Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、グランドアイランド、ＮＹ、継代培養２〜４代）を、Ｌｏｗ  Ｓｅｒｕｍ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＬＳＧＳ）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加したＭｅｄｉｕｍ  １０６（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で増殖させ、１２ウェルプレートにウェル当たり２×１０５細胞の密度で各ウェルに培養培地２ｍｌで播種した。
【０３２１】
ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、ＧＳＫ３００８３２０Ａ、ＧＳＫ、ＲＴＰ、ＮＣ）の保存溶液は、エタノール中、１００ｍＭ（２５．６ｍｇ／ｍｌ）で調製し、−２℃で保存した。細胞を種々の濃度のＮＲＨで３時間処理し、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するＰＢＳで２回洗浄した後、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）測定を行った。簡単に述べると、アセトニトリル（ＡＣＮ）溶解バッファー（酢酸アンモニウム（５０ｍＭ）および９０％アセトニトリル）を各ウェルに加え（２００μｌ／ウェル）、室温で５〜１０分間、培養プレートシェーカー上、低速で穏やかに旋回させることにより細胞を溶解した。酵素マスターミックス（７５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７バッファー（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中、ＡＤＰリボシルシクラーゼ（ＡＤＰＲシクラーゼ）の基質である５−アミノ−（３，４’−ビピリジン）−６（１Ｈ）−オン（イナムリノン）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）３００μＭおよび３０ｎＭ  ＡＤＰＲシクラーゼ（Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ＭＯ）、７．５μＭのＮ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メチル−６−（チアゾール−５−イル）イソニコチンアミド（ＣＤ３８阻害剤））を、溶解した細胞に加えた（４００μｌの酵素マスターミックス／ウェル）。酵素反応物を室温で約３０分間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、各ウェルから反応溶液の上清（２００μｌ）を、９６ウェルプレートの各ウェルに移し、吸光度を９６ウェルプレートにて、プレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘｐｌｕｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、サニーヴェール、ＣＡ）を用いて４０５ｎｍで２回読み取った。酵素マスターミックスとＡＣＮ抽出溶液の２：１比混合物をブランク参照として使用した。ＮＡＤ（Ｓｉｇｍａ）を陽性対照として使用した。試験結果は図７に示され、これは、４０５ｎｍでの吸光度により測定した場合、ＮＲＨは、ケラチノサイトと皮膚線維芽細胞の両方で用量依存的にＮＡＤ＋を増加させることを実証する。
【０３２２】
実施例２４：ＮＲＨはＣＤ３８阻害剤およびナイアシンアミドに比べてＮＡＤ＋レベルを強く誘導する
ＨａＣａＴ細胞を従前に記載したような標準の細胞培養ＤＭＥＭ培地で、またはナシンアミド(nacinamide)を含まないＥｐｉｌｉｆｅ培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で、実施例２３に記載したように増殖させた。細胞を、種々の濃度のＮＲＨまたはナイアシンアミド（ＮＩＡ、ＤＳＭ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）で３時間処理し、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するＰＢＳで２回洗浄した後、実施例２３に記載したようにニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）測定を行った。酵素マスターミックスとＡＣＮ抽出溶液の２：１比混合物をブランク参照として使用した。ＮＡＤ（Ｓｉｇｍａ）を陽性対照として使用した。試験結果は図８に示され、これは、４５０μＭのＮＲＨ処理はＮＡＤレベルを約６倍上昇させたが、ナイアシンアミドおよびＣＤ３８阻害剤であるＮ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メチル−６−（チアゾール−５−イル）イソニコチンアミドは、試験した最高用量でも、Ｖｉｔ  Ｂ３（ナイアシンアミドの酸形態）を含むＤＭＥＭで培養したＨａＣａＴ細胞においてＮＡＤ上昇をもたらさなかった（白いバーを参照）ことを示す。ＣＤ３８阻害剤およびナイアシンアミドはいずれも、Ｖｉｔ  Ｂ３欠損培養培地で培養したＨａＣａＴ細胞においてＮＡＤを増加させ、ナイアシンアミドによるＮＡＤの誘導は用量依存的であった（黒いバー）。しかしながら、ナイアシンアミドによるＮＡＤの誘導（最高約１．５倍）は、ＮＲＨによる誘導に比べて低かった。従って、ＮＲＨは、ＣＤ３８阻害剤またはナイアシンアミドに比べてより強力なＮＡＤ誘導因子である。
【０３２３】
実施例２５：ＨａＣａＴ細胞におけるＮＡＤレベルに及ぼすＮＲＨおよびＮＲＨエステルの示差的影響
ＨａＣａＴ細胞を実施例１に記載したように標準の培養培地で増殖させ、１２ウェルプレートにウェル当たり２×１０５細胞の密度で各ウェル１ｍｌの培養培地に播種した。  ＮＲＨ保存溶液は、エタノール中、１００ｍＭ（２５．６ｍｇ／ｍｌ）で調製し、−２０℃で保存した。ＮＲＨエステルの保存溶液は、ＤＭＳＯ中、５０ｍＭで作製した（化合物情報に関しては図９Ｂを参照）。細胞を１５０μＭのＮＲＨエステルおよびＮＲＨで６時間および１６時間処理し、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するＰＢＳで２回洗浄した後、実施例２３に記載したようにニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）測定を行った。試験結果を図９Ａに示し、これは、ＮＲＨモノＣ１６が１５０μＭの他の総ての供試ＮＲエステルに比べて高いＮＡＤ増強活性を示したことを示す。しかしながら、ＮＲＨモノＣ１６の保存溶液を培地に加えた際に顕著な沈澱が生じ、これは溶解度の問題を示唆し、細胞に対するこの化合物のアベイラビリティが制限されていたかもしれない。１５０μＭのＮＲモノオレエートＴＦＡモノＣ１６で処理した細胞は不健康に見え、この化合物により誘発される潜在的細胞傷害性を示唆する。陽性対照としてのＮＲＨ（１５０μＭ）は、ＮＡＤ上昇に一貫して強い活性を示した。
【０３２４】
実施例２６：ＮＲＨ  Ｃ１６エステルであるＮＲＨモノＣ１６はＨａＣａＴ細胞において用量依存的にＮＡＤを増加させる
ＨａＣａＴ細胞を上記のように標準の培養培地で増殖させ、１２ウェルプレートに、ウェル当たり２×１０５細胞の密度でウェル中１ｍｌの培養培地に播種した。ＮＲＨ保存溶液は、エタノール中、１００ｍＭ（２５．６ｍｇ／ｍｌ）で調製し、−２０℃で保存した。ＮＲＨ（２００μＭ）を陽性対照として使用した。ＮＲＨモノＣ１６に関連した潜在的溶解度の問題のために、脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（脱脂ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ）を化合物の担体として使用した。ＮＲＨモノＣ１６保存溶液（１００倍）を、処理前に脱脂ＢＳＡ（１Ｍ）と合わせ、ＮＲＨモノＣ１６保存溶液（１０倍）とした。次に、ＮＲＨモノＣ１６を培養培地に加えて最終ＢＳＡ濃度を１００μＭとした。この方法を用いた場合、沈澱は見られなかった。脱脂ＢＳＡもまた、終濃度１００μＭで対照サンプルに加えた。細胞を、２００μＭのＮＲＨおよび種々の濃度のＮＲＨモノＣ１６で６時間および２４時間処理し、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するＰＢＳで２回洗浄した後、実施例１に記載したようにニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）測定を行った。試験結果は図１０に示され、これは、ＮＲＨモノＣ１６は用量依存的にＮＡＤレベルを上昇させたことを示す。しかしながら、それらのＮＡＤ増強活性は、同じ濃度のＮＲＨのＮＡＤ増強活性よりもやや低い。６時間の処理に比べて、化合物を細胞とともに２４時間インキュベートした後により高い活性が見られ、これはＮＲＨエステル化合物が生物学的に活性となるためにはより長いインキュベーションが必要とされる可能性があることを示唆する。
【０３２５】
実施例２７：ＮＲＨはＨ２Ｏ２誘導性の反応性酸化種（ＲＯＳ）を低減する
ＨａＣａＴ細胞は、実施例２３に記載するように増殖させ、９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ（商標）黒、オプティカルボトムを有する、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、ウォルサム、ＭＡ）にてウェル当たり２×１０４細胞の密度で各ウェル１００μｌの培養培地に播種し、処理前に一晩増殖させた。ＮＲＨおよび他の試験化合物の保存溶液を調製し、図１１に示されるように、９６ウェル保存プレートにてＤＭＥＭ培地で最終処理濃度の２倍に希釈した。ＨａＣａＴ細胞は、すでに１００μｌの培地が入った各ウェルに試験化合物の希釈溶液（２倍）１００μｌを加えることにより、三反復で処理した。細胞を試験化合物の存在下で３時間インキュベートした。３時間のインキュベーションの終了時に、細胞を、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含む２００μｌのＤＰＢＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で１回洗浄した後、２５０μＭのＨ２Ｏ２（ＲＯＳ（反応性酸素種）誘導剤として、Ｓｉｇｍａ）を含有する各ウェル１００μｌのＤＭＥＭ培地を供給した。３０分のインキュベーション後、細胞を、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含む２００μｌのＤＰＢＳで１回洗浄し、この培地にＣｅｌｌＲＯＸディープレッド試薬（２．５ｍＭ保存溶液、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を終濃度５μＭとなるように加えた。３７℃、５％ＣＯ２で１時間のインキュベーション後、細胞をＤＰＢＳで３回洗浄し、蛍光シグナルをＢｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ４マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ、ウィーヌースキ、ＶＴ）にて励起６４０ｎｍおよび発光６６５ｎｍで読み取った。非処理細胞を対照として用いた（１に対して正規化）。処理サンプルは総て非処理対照に対して正規化した。供試化合物のＲＯＳレベルを図１１に示す。図１１は、２５０μＭのＨ２Ｏ２で処理したＨａＣａＴ細胞は約６倍のＲＯＳレベル増を示したことを示す。酸化防止剤の陽性対照であるヒドロキシテロソール(hydroxyterosol)０．００５％はＨ２Ｏ２により誘導されるＲＯＳを低下させた。ＮＲＨは、Ｈ２Ｏ２により誘導されるＲＯＳに対して用量依存的阻害活性を示したが、ナイアシンアミドは４．５ｍＭで、Ｈ２Ｏ２により誘導されるＲＯＳを阻害しなかった。
【０３２６】
実施例２８：ＮＲＨは皮膚線維芽細胞においてＴＮＦαにより誘導されるＣＯＸ−２遺伝子発現を低減する
ヒト皮膚線維芽細胞は、上記の実施例２３に記載されるように標準培養培地で増殖させ、１２ウェルプレートにウェル当たり２×１０５細胞で播種し、一晩置いた。次に、細胞に新鮮培地を補給し、ＮＲＨ（２００μＭ）とともに、および伴わずにＴＮＦα（１０ｎｇ／ｍｌ）で３０時間処理した。インキュベーションの終了時に、細胞を、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含むＨＢＳＳ(Life Technologies)で１回洗浄し、ＲＮＡ単離およびＱＰＣＲ分析を行った。ＣＯＸ−２遺伝子のＱＰＣＲ結果は図１２Ａに示され、これは、皮膚線維芽細胞において、ＴＮＦ−αはＣＯＸ−２遺伝子発現を誘導したが、ＮＲＨ処理は基底のおよびＴＮＦ−αにより誘導されるＣＯＸ−２遺伝子発現を低減したことを示す。加えて、ＮＲＨはまた、ＮＲＦ２の発現レベルをやや増強した。
【０３２７】
実施例２９：皮膚線維芽細胞におけるＱＰＣＲによれば、ＮＲＨはＵＶＡにより誘導されるＣＯＸ−２を低減し、ＮＲＦ２発現およびＮＱＯ−１を増加させる
ヒト皮膚線維芽細胞は、実施例１に記載されるように標準培養培地で増殖させ、１２ウェルプレートにウェル当たり２×１０５細胞で播種し、一晩置いた。ＵＶＡ暴露の前に、培養培地を除去し、各ウェルにＰＢＳ（５００μｌ）を加えた。細胞を培養培地中２００μＭのＮＲＨで５日間処理し、隔日で０日目と３日にのみに５Ｊ／ｃｍ２または７．５Ｊ／ｃｍ２のＵＶＡに曝した。ＵＶ−Ａ−Ｆフィルターを備えたＮｅｗｐｏｒｔ  ＤＳ−１０１１０３  ＵＶ  Ｓｏｌａｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｏｒ（Ｓｏｌ−ＵＶ−Ａ−Ｆ）（Ｎｅｗｐｏｒｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ）をＵＶＡエミッターとして使用した。照射の測定はＵＶＡプローブを備えたＩＬＴ−１４００−Ａ線量計／光度計（ＳＳＬ００１Ａ、ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｌｉｇｈｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を用いて行った。ＵＶＡ暴露後、各ウェルからＰＢＳを除去し、ＮＲＨを含む培地を細胞に加えた。５日間の処理の後にＲＮＡ単離のために細胞を採取した。ＱＰＣＲ結果は図１３Ａ、１３Ｂおよび１３Ｃに示され、これらは、ＮＲＨ処理が、ＵＶＡ単独の場合に比べて、ＣＯＸ−２を低減し、ＮＲＦ−２およびＮＱＯ−１を増加させたことを示し、ＮＲＨが炎症を軽減し、内因性の抗酸化酵素系を増強することを示唆する。
【０３２８】
実施例３０：ＮＲＨは再生表皮相当物においてＵＶＢにより誘導される炎症メディエーター（ＴＮＦ−αおよびＩＬ−８）を低減する
皮膚への太陽光の紫外線（ＵＶ）暴露は光老化、日焼け、ＤＮＡ損傷および発癌を引き起こす。ＵＶ照射（ＵＶＲ）もまた炎症を生じ、これはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて炎症性メディエーター、例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８により測定することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ再生ヒト表皮（ＲＨＥ）モデルは、ＮＲＨの抗炎症効果を評価するために使用される。
【０３２９】
再生ヒト表皮（ＥｐｉＤｅｒｍ、ＥＰＩ−２００、正常なヒト表皮ケラチノサイトから作製、ＭａｔＴｅｋ、Ａｓｈｌａｎｄ、ＭＡ）を培地（ＥＰＩ−１００−ＡＳＹ、６ウェルプレートで１．０ｍｌ／ウェル）に置き、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。試験前に培地を新鮮な培養培地と交換した。ビヒクル（５０％Ｈ２Ｏ／３５％エタノール／１５％プロピレングリコール、ｖ／ｖ／ｖ）中０．１％のＮＲＨおよび３％のナイアシンアミドを６μｌで局部的に適用し、その後、１ｍｌシリンジのプランジャーのラバー側を用いて皮膚相当物上に穏やかに広げた（約２０回転）。ビヒクルを非処理対照として用いた。ＮＲＨ、ナイアシンアミド、またはビヒクル対照で１時間前処理した後、ＥｐｉＤｅｒｍ組織を、ウェル当たり１ｍｌのＤＰＢＳの入った無菌６ウェルプレートに移し、その後、１５０ｍＪ／ｃｍ２でＵＶＢに曝した。Ｎｅｗｐｏｒｔ  Ｓｏｌａｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｏｗｅｒ  ｕｎｉｔ  ６９９２０、およびＬａｍｐ  ９１１９２−１０００、Ｎｅｗｐｏｒｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ、アーバイン、ＣＡ）をＵＶＢエミッターとして用い、１５０ｍＪ／ｃｍ２のＵＶＢ照射を達成した。照射の測定は、ＵＶＢ検出器（ＳＥＬ２４０／Ｔ２ＡＣＴ５、２３５−３０７ｎｍ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｇｈｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）とともにＩＬＴ−１４００  Ｈａｎｄｈｅｌｄ、ポータブル線量計／光度計（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｇｈｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、ピーボディー、ＭＡ）を用いて行った。ＵＶＢ照射後、ＥｐｉＤｅｒｍ組織を、培地の入った６ウェルプレートに移し、３７℃／５％ＣＯ２で６時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に（ＵＶＢ照射後６時間）、培養培地を、ＭａｇＰｉｘ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＨＣＹＴＯＭＡＧ−６０Ｋ）によるＩＬ−８、およびＴＮＦ−α濃度の測定のために採取した。試験結果は図１４Ａおよび１４Ｂに示され、これらは、ＵＶＢ暴露（１５０ｍＪ／ｃｍ２）がＴＮＦ−αおよびＩＬ−８などの炎症性メディエーターの著しい増加をもたらしたことを示す。ＮＲＨの前処理は、ＵＶＢにより誘導されるＴＮＦ−αおよびＩＬ−８を阻害したが、ナイアシンアミドはＵＶＢにより誘導されるサイトカイン放出を阻害しなかった。
【０３３０】
実施例３１：さらなる物理的特性並びにＮＲＨおよびそのエステルの分析
Ｘ線回折（ＸＲＤ）：  サンプルは、線源としての銅Ｘ線管とＫβ線を除去するためのニッケルフィルターを備えたＸ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ  １−Ｄケイ素ストリップ検出器とを備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ−ＸＲＤ（ＰＷ３０４０）Ｘ線粉末回折装置を用いて分析した。データは２〜５０°２θで収集した。サンプルはケイ素ゼロバックグラウンドディスクに薄層として適用した。
【０３３１】
重量測定水蒸気吸着法(Gravimetric Vapor Sorption)(ＧＶＳ）：  サンプルは、ＶＴＩコーポレーション（現在はＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの一部）ＳＧＡ−１００を、石英のサンプルパンとリファレンスパンを備えたＣａｈｎ電子天秤とともに用いて分析した。サンプルをＳＧＡ−１００内で、乾燥窒素下、２５℃にて、５時間、５％相対湿度（ＲＨ）から９５％または９０％ＲＨまでの水分吸着工程勾配とその後の５％または１０％ＲＨへ戻る脱着工程勾配により乾燥させた（全行程２５℃）。サンプルを各％ＲＨ工程で４時間保持した。
【０３３２】
光学顕微鏡：  選択したサンプルをＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５１偏光顕微鏡で画像化した。
【０３３３】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）：  選択したサンプルを、密封ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴｚｅｒｏアルミニウムパンをＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１００示差走査熱量計とともに用い、２０から２００℃まで５℃／分の線形加熱速度でスキャンした。
【０３３４】
熱重量分析（ＴＧＡ）：  選択したサンプルを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００を１００μＬ  Ｐｔサンプルパンとともに用いるＴＧＡにより分析した。サンプルを、３．０を有する「Ｈｉ−Ｒｅｓ」モード下、周囲温度から３００℃まで１０℃／分で加熱した。ＴＧＡは、重量変化が検知されると加熱速度を落とす。
【０３３５】
結果
ＮＲＨ粒子は、光学顕微鏡による外観では、黄色、ガラス質で、透明であった。交差偏光下で見ると、これらの粒子は複屈折性ではなかった。光学顕微鏡により画像化されたＮＲＨ粒子（スケールバー：１目盛り＝１０ミクロン）を示す図１５を参照。
【０３３６】
ＸＲＤは、サンプルが非晶質であることを示した（図１６）。ＮＲＨのサンプルは、９３％ＲＨ（相対湿度）塩チャンバー（およそ２２℃）内でおよそ２時間１５分保存された。サンプルは潮解しており、ＸＲＤ分析に基づけば、結晶化のエビデンスは無かった。
【０３３７】
ＤＳＣは、熱分解によるもの以外の熱的挙動を示さなかった。ＴＧＡ分析は、周囲温度からおよそ１００℃までの重量損失に基づけば、サンプルはおよそ２．３％ｗ／ｗの揮発性内容物を含有していたことを示す。１００℃を越えた場合のさらなる重量損失は、熱分解によるものであった。
【０３３８】
乾燥工程中（乾燥窒素下、２５℃）、サンプルはＴＧＡにより認められたものと同等の重量パーセンテージを失った。乾燥後、このサンプルは％ＲＨ（２５℃）が増すにつれて重量を増した。９０％ＲＨでは、このサンプルに６０％ｗ／ｗを越える増加があった。ＧＶＳ等温線および時間に対する対応する重量のプロットをそれぞれ図１７および１８に示す。図１８の結果は、８０％ＲＨおよび９０％ＲＨの各工程で４時間の間にサンプル重量が平衡に達していなかったことを示し、従って、図３の８０％ＲＨおよび９０％ＲＨに示された重量増加％は真の平衡値よりも若干低い可能性がある。
【０３３９】
ＧＶＳ（重量測定水蒸気吸着法）は、図１７に示されるように、サンプルが吸湿性であることを示す（ＧＶＳ等温線（２５℃）、ＮＲＨ、実線は吸着相であり、破線は脱着相である）。
【０３４０】
ＮＲＨ粒子のトリアセテートエステルの粒子は、光学顕微鏡に基づけば、形状が不規則で、ガラス質であり、非複屈曲性であった（図１９参照）。ＸＲＤは、ＮＲＨトリアセテート誘導体が非晶質であったことを示す（図２０参照）。ＤＳＣ（示差走査熱量測定）は、熱分解によるもの以外の熱的挙動を示さなかった。ＧＶＳ（図２１および２２参照）は、９０％ＲＨで、サンプルに、乾燥状態から１２％を越える重量増加があったことを示す。
【０３４１】
ＮＲＨモノパルミチン酸エステルの光学顕微鏡は、これらのサンプル粒子は、弱い複屈折を有する不規則から平坦な形状であることを示した。図２３は、光学顕微鏡により画像化されたＮＲＨモノパルミチン酸エステル粒子を示す。ＮＲＨモノパルミチン酸エステルのＸＲＤは、サンプルは、パルミチン酸側鎖の六方側方充填(hexagonally ordered lateral packing)と一致する、４．１ｎｍのｄ−間隔に主要ピークを有する単純な配列を呈することを示した。サンプルは完全な三次元結晶構造を欠いている。ＮＲＨモノパルミチン酸エステルのＤＳＣは、六方充填のパルミチン酸側鎖の融解に帰因するおよそ３８℃に開始を持つ吸熱転移を示した。さらに加熱すると、さらなる特徴は熱分解によるものである（図２５参照）。ＮＲＨモノパルミチン酸エステルのＧＶＳ（図２６および２７参照）は、サンプルが９０％ＲＨ（２５℃）で乾燥状態からおよそ７重量％増加したことを示した。９０％ＲＨでのＧＶＳプロフィールは、初期の重量増とその後の重量減を示したが、ＧＶＳ後のサンプルの結晶化のエビデンスは無かった。
【０３４２】
モノＣ６−ＮＲＨのＸＲＤ（図２８参照）は、この材料が主として結晶性であることを示した。ＸＲＤベースラインの小さなこぶは、サンプルが秩序を欠いた材料をいくらか含有していたことを示した。この非晶質のこぶと結晶性のピーク応答を互いからデコンボリューションすると、結晶（面積パーセントに基づく）成分はおよそ８０％と見積もられた。ＧＶＳ（図２９および３０参照）は、モノＣ６−ＮＲＨ誘導体が乾燥状態からおよそ５％重量を増すことを示した。図２９で、実線は吸着相であり、破線は脱着相である。吸着トレースと脱着トレースの間のヒステリシスは、おそらく各％ＲＨ段階で完全な重量平衡を欠いていたことによるものである。図３０は、サンプル重量がより高い％ＲＨ段階（６０％ＲＨ以上）で完全な平衡に達していなかったことを示し、従って、図２９で示された９０％ＲＨでの５％重量増は真の平衡値よりも若干低い可能性がある。ＸＲＤは、サンプルのＧＶＳ処理後にさらなる結晶化は見られなかったことを示した。
【０３４３】
均等
本発明は、特に、ニコチンアミドリボシドＮＡＤ前駆体化合物、および塩ならびにその使用方法を提供する。本発明の特定の実施態様を述べてきたが、上記明細書は例示であって、限定的なものではない。本明細書を精査すると当業者には本発明の多くの変形が明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲およびそれらの均等物の全範囲、ならびに明細書およびそれらの変形を参照することにより決定されるべきである。
【０３４４】
参照による組入れ
本明細書に記載された総ての刊行物および特許は、以下に挙げるものを含め、それらの各個の刊行物または特許が参照によって組み入れらることを明示的かつ個々に示された場合と同様に、その全体が参照によって本明細書に組入れられる。矛盾する場合には、本明細書のいずれの定義も含め、本明細書が優先する。
【０３４５】
また、公開データベースのエントリー、例えば、ゲノム科学研究所(The Institute for Genomic Research)(TIGR)(www.tigr.org)および／または米国国立バイオテクノロジー情報センター(The National Center for Biotechnology Information)(NCBI)(www.ncbi.nlm.nih.gov)により維持されているものなどに相関する受託番号を記載するいずれのポリヌクレオチド配列およびポリペプチド配列も、その全体が参照により組み入れられる。
【０３４６】
また、以下のＰＣＴ公開：ＷＯ２０００／０３２１９４；ＷＯ２０００／３２１７９；ＷＯ２００１／０７８７２７；ＷＯ２００４／０１６７２６；ＷＯ２００５／００２６７２；ＷＯ２００６／１１６３２２；ＷＯ２００５／０７７０９１；ＷＯ２００６／００１９８２；ＷＯ２００６／１０５４４０；ＷＯ２００６／１１６３２２；ＷＯ２００７／００５４５３；ＷＯ２００７／０６１７９８；ＷＯ２００８／０８９４３９；ＷＯ２００８／０９１７１０；ＷＯ２０１０／１１１１１；ＷＯ２０１１／０８１９４２；ＷＯ２０１２／０９４３４３；ＷＯ２０１２／１１４２０４；ＷＯ２０１４／０１４／０１４８２８；およびＷＯ９８／１６１８６；ＷＯ２００２／００４４７８；ＷＯ２０１２／１２５９００；ＵＳ２７９８０７６；およびＵＳ２０１３００７８２１７も引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。
【図１】
0006559713.tif 000056
【図２】
0006559713.tif 000057
【図３−１】
0006559713.tif 000058
【図３−２】
0006559713.tif 000059
【図３−３】
0006559713.tif 000060
【図３−４】
0006559713.tif 000061
【図３−５】
0006559713.tif 000062
【図４】
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【図５】
0006559713.tif 000064
【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
0006559713.tif 000066
【図７】
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【図８】
0006559713.tif 000068
【図９Ａ】
0006559713.tif 000069
【図９Ｂ】
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【図１０】
0006559713.tif 000071
【図１１】
0006559713.tif 000072
【図１２Ａ】
0006559713.tif 000073
【図１２Ｂ】
0006559713.tif 000074
【図１３Ａ】
0006559713.tif 000075
【図１３Ｂ】
0006559713.tif 000076
【図１３Ｃ】
0006559713.tif 000077
【図１４Ａ】
0006559713.tif 000078
【図１４Ｂ】
0006559713.tif 000079
【図１５】
0006559713.tif 000080
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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