(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）のピペリジン−４−カルボチオアミド
【化１】
0006603242.tif 000008
の製造方法において、
下記式（ＩＩ）の４−シアノピペリジン：
【化２】
0006603242.tif 000009
を、溶媒の存在下に硫化水素（ＩＩＩ）と反応させて、更なる塩基の追加を行うことなく、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記反応を密閉反応容器中で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応を、≧０℃の反応温度で行う請求項１および２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が１級、２級もしくは３級アルコールまたはそれらの混合物であり、またはこれらアルコールのいずれかをさらに別の溶媒と混合する請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が１から１０個の炭素原子を含むアルコールである請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｎ−ブタノール、シクロペンタノールまたはシクロヘキサノールである請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジン−４−カルボチオアミドの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピペリジン−４−カルボチオアミド誘導体は、活性な医薬成分および農薬成分のための重要な前駆体である（ＷＯ２００８／０１３６２２、ＷＯ２０１１／０７２２０７およびＷＯ２０１１／０７６６９９参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０１３６２２
【特許文献２】ＷＯ２０１１／０７２２０７
【特許文献３】ＷＯ２０１１／０７６６９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＷＯ２００８／０１３６２２およびＷＯ２０１１／０７２２０７、特にＷＯ２０１１／１４６１８２、ＷＯ２００９／０９４４０７およびＵＳ２０１０／０２４０６１９にも記載のピペリジン−４−カルボチオアミド誘導体の製造方法は全て、原料としてＮ置換された４−シアノピペリジンを用いる。しかしながら、これら方法の欠点は、それらが化学量論量の塩基（例えばジエタノールアミン）、溶媒としてのＤＭＦ、ドライアイス冷却器または水系後処理（多量の廃液）を必要とするという点である。さらに、当該方法は大過剰の硫化水素を必要とすると考えられる。
【０００５】
ジエチルアミン、ピリジンおよびトリエチルアミンが、特にＷＯ２０１１／０７２２０７およびＡｒｍｉａｎｓｋｉｉ  ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｉｉ  ｚｈｕｒｎａｌ  １９８３，  ３６，  ６１０−６１４において代替塩基として引用されており、同様に、硫化水素もそれの塩のいずれかの形態で用いることができる（硫化ナトリウム、硫化水素ナトリウムなど）。最初に挙げた文書は、実験の項に記載の反応例での長い反応時間（７２時間）に言及している。
【０００６】
置換されたピペリジン−４−カルボチオアミドの合成において例えばＷＯ２０１３／１２７８０８に記載の使用可能な別の硫化水素源は、硫化アンモニウムである（水溶液としてのみ安定）。この文書もやはり、比較的長い反応時間（２４時間）を記載しており、さらにはやはり、ＤＭＦ反応溶液の水系後処理およびそれに続くクロマトグラフィー精製による生成物の抽出が必要である。
【０００７】
文書ＵＳ２０１０／１９７７０３には、主に使用されるジメチルホルムアミドに代えてのメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物が記載されている。この場合、硫化アンモニア水溶液も同様に用いられる。しかしながら、上記欠点はこの場合もあり、さらなる問題はわずか２５％という非常な低収率である。
【０００８】
ピペリジン−４−カルボチオアミド（Ｉ）の唯一の文献合成（これに関しては、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９５７，  ２２，  ９８４−９８６を参照する。）は、最初に３０％メタノール性アンモニア溶液および４−シアノピペリジンを加えること、次に完全な飽和まで硫化水素を導入することを含む。しかしながら、この方法も欠点、例えば塩基（アンモニア）のさらなる使用および４８時間という長い反応時間を有する。
【０００９】
上記で記載の先行技術を考慮して本発明によって取りあげられる問題は、上記欠点を持たず、結果的にピペリジン−４−カルボチオアミド（Ｉ）を得る高収率経路を提供する方法を提供するというものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記の問題が、下記式（Ｉ）のピペリジン−４−カルボチオアミド：
【化１】
0006603242.tif 000002
【００１１】
の製造方法であって、下記式（ＩＩ）の４−シアノピペリジン：
【化２】
0006603242.tif 000003
【００１２】
を、溶媒の存在下に硫化水素（ＩＩＩ）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法によって解決されることがわかった。
【００１３】
驚くべきことに、式（Ｉ）のピペリジン−４−カルボチオアミドは、更なる塩基を加えることなく各種溶媒中で良好な収率および高純度で得られることから、本発明による方法は、先行技術の製造方法の上記欠点を克服するものである。この反応は好ましくは、密閉反応容器中で行う。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
方法の説明
図式１：
【化３】
0006603242.tif 000004
【００１５】
ピペリジン−４−カルボチオアミド（Ｉ）は、密閉反応容器中、≧０℃の温度で好適な溶媒中にて４−シアノピペリジン（ＩＩ）を硫化水素（ＩＩＩ）と反応させることで製造される。
【００１６】
好適な溶媒は、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、脂肪族類および芳香族類（例えば、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレン）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、水およびさらにはそれらの混合物からなる群から選択される溶媒である。これらの中で、好ましいものは、１級および２級の両方のアルコール類だけでなく、三級アルコールもある。特に好ましいものは、１から１０個の炭素原子を含むアルコール類である。非常に特に好ましいものは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、シクロヘキサノール、シクロペンタノールである。ｎ−ブタノールが特別に好ましい。メタノールはさらに具体的に好ましい。エタノールがさらに具体的に好ましい。イソプロパノールがさらに具体的に好ましい。ｉ−ブタノールがさらに具体的に好ましい。シクロヘキサノールがさらに具体的に好ましい。シクロペンタノールがさらに具体的に好ましい。
【００１７】
硫化水素（ＩＩＩ）を気体の形態で反応容器に導入し、反応容器内部圧をモニタリングし、０から１０バール（相対圧力）の範囲の圧力に調節する。代表的には、使用される特定の溶媒中での溶解度に応じて、硫化水素（ＩＩＩ）は、式（ＩＩ）の化合物に対して少なくとも等モル量または過剰に（１．００から１０当量、好ましくは１．１から５当量、より好ましくは１．５から３当量）用いる必要がある。
【００１８】
本発明による方法は代表的には、０℃から２００℃で、好ましくは２０℃から１００℃の範囲で、より好ましくは４０℃から８０℃の範囲で行う。
【００１９】
反応時間は代表的には、３０分から２４時間、好ましくは２から１２時間である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の後処理および単離は代表的には、反応混合物を冷却して−２０℃から２５℃の温度範囲として、式（Ｉ）の化合物を沈澱として沈降させることを含む。残った加圧を開放し、沈澱を濾過し、使用される特定の溶媒で洗浄し、乾燥させる。
【００２１】
そうして得られた式（Ｉ）の化合物について酸による処理を行って、相当する塩を得る。
[項目１]
下記式（Ｉ）のピペリジン−４−カルボチオアミド
【化１】
0006603242.tif 000005
の製造方法において、
下記式（ＩＩ）の４−シアノピペリジン：
【化２】
0006603242.tif 000006
を、溶媒の存在下に硫化水素（ＩＩＩ）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
[項目２]
前記反応を密閉反応容器中で行う、項目１に記載の方法。
[項目３]
前記反応を、≧０℃の反応温度で、好ましくは２０℃から１００℃で、より好ましくは４０℃から８０℃で行う項目１および２のいずれかに記載の方法。
[項目４]
前記溶媒が１級、２級もしくは３級アルコールまたはそれらの混合物であり、またはこれらアルコールのいずれかをさらに別の溶媒と混合する項目１から３のいずれか１項に記載の方法。
[項目５]
前記溶媒が１から１０個の炭素原子を含むアルコールである項目１から３のいずれか１項に記載の方法。
[項目６]
前記溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｎ−ブタノール、シクロペンタノールまたはシクロヘキサノールである項目１から３のいずれか１項に記載の方法。
[項目７]
活性医薬成分および農薬成分を製造するための、項目１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
[項目８]
活性農薬成分を製造するための、項目１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
[項目９]
活性殺菌剤成分を製造するための、項目１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【００２２】
ピペリジン−４−カルボチオアミドの製造例
２５０ｍＬ圧力リアクター中、ｎ−ブタノール１００ｍＬおよびシアノピペリジン２５ｇ（２２０ｍｍｏｌ）を加熱してて６０℃とし、硫化水素をリアクターに導入して、４バールの一定の過圧を維持する（合計１７．５ｇ（５１３ｍｍｏｌ）の硫化水素を、その反応時間中にリアクターに導入する。）。６時間後、それ以上の硫化水素は導入せず、反応混合物を６０℃でさらに６時間撹拌し、２時間かけて冷却して１０℃とする。過剰の硫化水素を塩素系漂白剤スクラバーを通して放出し、リアクターの気体空間を窒素で１５分間パージし、沈澱固体を、ガラス吸引フィルターによって吸引濾過する。得られた固体をｎ−ブタノールで１回洗浄し、吸引によって乾燥させてから、４０℃で真空乾燥する。
【００２３】
これによって、所望の生成物であるピペリジン−４−カルボチオアミド（Ｉ）２９．９ｇ（２０７ｍｍｏｌ、理論量の９０％）を純度９７％（１Ｈ  ＮＭＲ）で得る。
【００２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）δ＝９．３１（１Ｈ、ｂｓ）、９．０４（１Ｈ、ｂｓ）、２．９４（２Ｈ、ｍ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｂｓ、１Ｈ）、１．５８ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２５ＭＨｚ）δ＝２１２．１、５０．２、４５．５、３２．２ｐｐｍ。
【００２５】
別の溶媒を用いて行った同じ反応により、下記に報告の収率および純度が得られる。
【表１】
0006603242.tif 000007