(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ））感染を治療するための医薬組成物であって、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の増殖を阻害するために有効な量の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、もしくはそのエステルを含み、前記化合物は、
【化１】
0006512613.tif 000044
（式中、Ｒは、ＱまたはＣＨ２ＳＱであり、Ｑは、Ｃ３〜Ｃ９直鎖アルキル、ヘテロアリール、またはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルである）
の式を有する、該医薬組成物。
【請求項２】
Ｒが、Ｑである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒが、ＣＨ２ＳＱである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｑが、Ｃ３〜Ｃ９直鎖アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｑが、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｑが、ヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が、
【化２】
0006512613.tif 000045
からなる群から選択されるか、または薬学的に許容可能なその塩、もしくはそのエステルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
対象におけるピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ））感染を治療するための医薬組成物であって、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の増殖を阻害するために有効な量の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、もしくはそのエステルを含み、前記化合物は、
【化３】
0006512613.tif 000046
からなる群から選択される、該医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物中の前記化合物の量は、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ（ＭＴＡＮ）を阻害するために有効な量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の増殖を阻害するが、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、赤痢菌（Ｓ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、サルモネラ菌（Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ）および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）からなる群から選択される１つ以上の細菌の増殖を阻害しない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、赤痢菌（Ｓ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、サルモネラ菌（Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ）および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の全ての増殖を阻害しない、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の増殖の阻害において、アモキシシリン、メトロニダゾールまたはテトラサイクリンよりも有効である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が消化性潰瘍を治療するために使用される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が胃潰瘍または十二指腸潰瘍を治療するために使用される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物は経口投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
構造
【化４】
0006512613.tif 000047
を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩、もしくはそのエステル。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる２０１４年２月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／９３８，７５５号明細書の利益を主張する。
【０００２】
連邦政府支援の記述
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈにより授与された助成金番号ＧＭ４１９１６のもと、およびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（ＮＩＢＩＢ）により授与されたＣｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｓｙｎｃｈｒｏｔｒｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ助成金番号Ｐ３０−ＥＢ−００９９９８のもと、政府支援を受けて作製された。政府は、本発明の一定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、特に消化性潰瘍を有する対象におけるピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ））に起因する感染の、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）ＭＴＡＮ（５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ）の阻害剤を使用した治療に関する。
【背景技術】
【０００４】
本明細書を通じて種々の刊行物が上付き文字で言及されている。これらの参照文献についての完全な引用は、特許請求の範囲の前の本明細書の最後に見出すことができる。これらの刊行物の開示は、本出願が関わる技術をより完全に記載するために参照により全体として本出願に組み込まれる。
【０００５】
ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）はグラム陰性菌であり、そのヒト宿主の胃粘膜中に微好気的に生存する。ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）は、胃潰瘍の８５％、十二指腸潰瘍の９５％に関連する１。薬物耐性がピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の臨床分離株において見られる。規定の抗生物質治療は３０年足らずで、２つの抗生物質の組合せを２週間療法により使用してピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）を根絶することがますます難しくなっている２。ピロリ菌感染を治療するために新たな標的および作用機序を有する抗生物質が必要とされる。
【０００６】
グラム陰性菌は呼吸における電子伝達体としてメナキノンに依存し、それらの必須代謝物質のために生合成経路を維持している３。対照的に、ヒトはメナキノン合成の経路を欠き、メナキノン経路の標的化は抗細菌薬の設計アプローチを提供する。近年、多くの細菌とは異なるメナキノン合成経路がカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）およびヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）において提案された４，５。この経路において、６−アミノ−６−デオキシフタロシンがＭｑｎＡにより合成され、Ｎ−リボシド結合においてＭＴＡＮにより特異的に開裂され、５’−メチルチオアデノシンおよびアデノシルホモシステインならびに６−アミノ−６−デオキシフタロシンにさらに及ぶ。ＨｐＭＴＡＮは６−アミノ−６−デオキシフタロシンをアデニンおよびデヒポキサンチンフタロシンに変換し、後者はメナキノン合成のプロセッサーとして使用される。この経路の初期反応はヒトの正常細菌叢中には存在せず、酵素によりこれらの反応が触媒され、薬物標的の関心対象となる。ＨｐＭＴＡＮは、他の細菌中に見出される５’−メチルチオアデノシン／Ｓ−アデノシルホモシステインヒドロラーゼ（ＭＴＡＮ）に密接に関連する。十分に特徴づけられているＭＴＡＮは多くの種でクオラムセンシングおよびＳ−アデノシルメチオニンリサイクリングと関連し、細菌増殖のために必須ではない６。ピコモルからフェムトモル親和性の遷移状態アナログ阻害剤がクオラムセンシングと関連する細菌機能を中断するために開発された６，７。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の増殖を選択的に遮断する新たな化合物に対する必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、対象におけるピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ））感染を治療する方法であって、対象に、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の増殖を阻害するために有効な量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的にその許容可能な塩、もしくはそのエステルを投与することを含み、式（Ｉ）は、
【０００９】
【化１】
0006512613.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒは、ＱまたはＣＨ２ＳＱであり、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルであり、Ｑは、１つ以上のハロゲン、ＯＨおよび／またはＮＨ２基により任意選択的に置換されている）
である、方法を提供する。
【００１１】
本発明は、構造：
【００１２】
【化２】
0006512613.tif 000003
【化３】
0006512613.tif 000004
【００１３】
を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのエステルをさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯの単回投与後の時間に対するマウス胃ムチン中のヘキシル−ＳｅｒＭｅ−イムシリンＡの濃度。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、対象におけるピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ））感染を治療する方法であって、対象に、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の増殖を阻害するために有効な量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、もしくはそのエステルを投与することを含み、式（Ｉ）は、
【００１６】
【化４】
0006512613.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒは、ＱまたはＣＨ２ＳＱであり、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルであり、Ｑは、１つ以上のハロゲン、ＯＨおよび／またはＮＨ２基により任意選択的に置換されている）
である、方法を提供する。
【００１８】
好ましい化合物としては、式
【００１９】
【化５】
0006512613.tif 000006
【００２０】
を有するものが挙げられる。
【００２１】
Ｑは、例えば、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ５アルキル；例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ブチルまたはペンチル基であり得る。Ｑは、例えば、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、すなわち、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキル、またはＣ７シクロアルキルであり得る。Ｑは、例えば、アリールであり得る。用語「アリール」は、４〜１２個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。例としては、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、環中の１つ以上のＮ、Ｓ、またはＯ原子を含む４〜１２員環を意味する。例としては、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルおよびピラジン−２−イルが挙げられる。好ましいアリールおよびヘテロアリールとしては、環中の５または６員を有するものが挙げられる。好ましくは、アラルキルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基およびヘテロ原子を含み得る４〜６員環を含む。
【００２２】
Ｑは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシルまたはＮＨ２基により置換され得る。好ましいハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩである。塩素およびフッ素は、より好ましいハロゲンである。置換は、オルト、メタまたはパラ位であり得る。
【００２３】
好ましい化合物としては、Ｒが、ＱまたはＣＨ２ＳＱであり、Ｑは、Ｃ２〜Ｃ９直鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルであり、Ｑは、１つ以上のハロゲン、ＯＨおよび／またはＮＨ２基により任意選択的に置換されているものが挙げられる。好ましい化合物としては、ＱがＣ３〜Ｃ９直鎖アルキルまたはヘテロアリールであるものも挙げられる。
【００２４】
好ましい化合物としては、
【００２５】
【化６】
0006512613.tif 000007
【化７】
0006512613.tif 000008
【００２６】
からなる群から選択されるもの、または薬学的に許容可能なその塩、もしくはそのエステルが挙げられる。
【００２７】
したがって、本発明は、対象におけるピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ））感染を治療する方法であって、対象に、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の増殖を阻害するために有効な量の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、もしくはそのエステルを投与することを含み、化合物は、
【００２８】
【化８】
0006512613.tif 000009
【化９】
0006512613.tif 000010
【００２９】
からなる群から選択される、方法を提供する。
【００３０】
本発明は、構造：
【００３１】
【化１０】
0006512613.tif 000011
【化１１】
0006512613.tif 000012
【００３２】
を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩、もしくはそのエステルをさらに提供する。
【００３３】
用語「薬学的に許容可能な塩」としては、無機または有機酸から誘導される非毒性塩、例として、例えば、以下の酸塩：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００３４】
好ましくは、化合物をピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ（ＭＴＡＮ）を阻害するために有効な量で投与する。
【００３５】
好ましくは、化合物はピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の増殖を抑制するが、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、赤痢菌（Ｓ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、サルモネラ菌（Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ）および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）からなる群から選択される１つ以上の細菌の増殖を阻害しない。より好ましくは、化合物は大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、赤痢菌（Ｓ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、サルモネラ菌（Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ）および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の全ての増殖を抑制しない。好ましくは、化合物はピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の増殖の阻害においてアモキシシリン、メトロニダゾールまたはテトラサイクリンよりも有効である。
【００３６】
好ましくは、対象は消化性潰瘍、例えば胃潰瘍または十二指腸潰瘍を有する。
【００３７】
好ましくは、化合物が経口投与される。経口投与のため、化合物は固体または液体製剤、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液および分散液に配合することができる。化合物は、例えばラクトース、スクロース、コーンスターチ、ゼラチン、ポテトスターチ、アルギン酸および／またはステアリン酸マグネシウムなどの物質を用いて配合することができる。
【００３８】
化合物は対象に当技術分野において公知の他の経路により、例えば非経口的に、吸入により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経頬側に、または移植されたリザーバを介して投与することもできる。化合物は徐放手段により投与することができる。
【００３９】
本発明は、ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ））感染の治療用医薬品を調製するためのピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）ＭＴＡＮを阻害する化合物の使用をさらに提供する。本発明は、ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ））感染の治療に使用されるピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）ＭＴＡＮを阻害する化合物もさらに提供する。
【００４０】
本発明は、消化性潰瘍の治療用医薬品を調製するためのピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ））ＭＴＡＮを阻害する化合物の使用をさらに提供する。本発明は、消化性潰瘍の治療に使用されるピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ））ＭＴＡＮを阻害する化合物もさらに提供する。
【００４１】
本方法は、他のヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）種およびカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種、例えば、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃ．ｊｅｊｕｎｉ）に起因する感染の治療に適用することもできる。
【００４２】
本発明は、本明細書に開示の化合物のいずれかおよび薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物をさらに提供する。本明細書において使用される「薬学的に許容可能な担体」は、（ｉ）組成物をその意図される目的のために不適とすることなく組成物の他の成分と適合性であり、（ｉｉ）過度の副作用（例えば、毒性、刺激およびアレルギー応答）なしに本明細書に提供される対象について使用するのに好適である。副作用は、そのリスクが組成物により提供されるベネフィットを上回るときには「過度」である。薬学的に許容可能な担体の非限定的な例としては、標準の薬学的担体のいずれか、例えばリン酸緩衝生理食塩水溶液、水およびエマルジョン、例えば、油／水エマルジョンおよびマイクロエマルジョンが挙げられる。
【００４３】
本発明は以下の実施例から、より良好に理解される。しかしながら、当業者は、考察される具体的方法および結果が、下記の特許請求の範囲により詳細に記載される本発明の単なる例示であることを容易に認識する。
【実施例】
【００４４】
実施例１
材料および方法
材料。ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）（Ｊ９９および４３５０４）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、赤痢菌（Ｓ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、サルモネラ菌（Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入した。脱線維ウマ血液（ＤＨＢ）を、Ｈｅｍｏｓｔａｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｄｉｘｏｎ，ＣＡ）から購入した。トリプシンダイズ寒天（ＴＳＡ）を、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）から購入した。マッコンキー寒天はＯｘｏｉｄ  ＬＴＤ（Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ，Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）から購入した。キサンチンオキシダーゼおよび５’−メチルチオアデノシンを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。残りの材料は入手可能な最高純度で購入した。
【００４５】
ＨｐＭＴＡＮ精製。ＨｐＭＴＡＮの精製手順は既に報告されている１０。簡単に説明すると、Ｎ末端Ｈｉｓ６−タグを有するＨｐＭＴＡＮをコードするプラスミドを有するＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を５９５ｎｍにおいて測定して０．７の光学密度まで増殖させ、ＩＰＴＧを０．５ｍＭの最終濃度まで導入した。２２℃においてさらに１５時間後、細胞を遠心分離により回収した。ペレットを懸濁させた後、圧力セルおよび音波処理により破壊した。可溶性部分をＮｉ−ＮＴＡカラムにアプライし、ＨｐＭＴＡＮを２００〜５００ｍＭのイミダゾール濃度勾配で溶出させた。タンパク質をＳｕｐｅｒｄｅｘ  Ｇ１５ゲル濾過カラムを用いて脱塩し、次いで平衡化し、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、３０ｍＭのＫＣｌ、ｐＨ７．６中で濃縮した。純度をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより確認した。
【００４６】
Ｋｉ測定。ＨｐＭＴＡＮのカイネティクスを５’−メチルチオアデノシンからの遊離アデニンの形成の結果として連続的に２７４ｎｍにおける吸光度減少を含む直接アッセイを使用して測定した。ＫｉおよびＫｉ＊値は、キサンチンオキシダーゼをカップリング酵素として使用し、次いで、生成物アデニンが２，８−ジヒドロキシアデニンに変換されることから吸光度の増加が２９２ｎｍにおいて生じるカップルアッセイを用いて測定した。両方のアッセイは既に説明されている８。
【００４７】
細菌増殖。ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）を５％のウマ血液を有するトリプシンダイズ寒天において微好気性条件（５％のＯ２、１０％のＣＯ２および８５％のＮ２）下で３７℃において７２時間増殖させた。ＭＩＣ値を測定するため、注ぐ直前に試験物質をゲル溶液に添加した。阻害ゾーンを比較するため、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）を塗抹した後に規定の抗生物質をディスクの中央に添加し、次いでピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）を微好気性条件下で３７℃において７２時間増殖させた。
【００４８】
化合物のための一般的実験。全ての反応をアルゴン雰囲気下で実施した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。無水およびクロマトグラフィー溶媒は商業的に入手し、さらに精製することなく使用した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、２２０℃／０．１ｔｏｒｒにおいて昇華させた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、６０Ｆ２５４シリカゲルによりコーティングされたガラスまたはアルミニウムシート上で実施した。有機化合物はＵＶ光下ならびに／またはＥｔＯＨ中０．１％のニンヒドリン、エールリッヒ溶液もしくは水性Ｈ２ＳＯ４（２Ｍ）中のモリブデン酸アンモニウム（５質量％）および硫酸セリウム（ＩＶ）・４Ｈ２Ｏ（０．２質量％）に浸してで可視化した。クロマトグラフィー（フラッシュカラムまたは連続勾配装置を有する自動化系）を、シリカゲル（４０〜６３μｍ）上で実施した。旋光度を１ｄｍのパス長において記録し、１０−１ｄｅｇ  ｃｍ２ｇ−１の単位であり；濃度はｇ／１００ｍＬである。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３またはＣＤ３ＯＤ（内部Ｍｅ４Ｓｉ、δ０）中で、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３（記述されるとおりの中央線）またはＣＤ３ＯＤ（記述されるとおりの中央線）中で計測した。１Ｈおよび１３Ｃ共鳴の帰属は２Ｄ（１Ｈ−１Ｈ  ＤＱＦ−ＣＯＳＹ、１Ｈ−１３Ｃ  ＨＳＱＣ）およびＤＥＰＴ実験に基づいた。使用した略語：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｂｓ、幅広一重線；ｂｔ、幅広三重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｄｄ、二重線の二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線。高解像度エレクトロスプレー質量スペクトル（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）はＱ−ＴＯＦタンデム質量分光計で記録した。
【００４９】
実施例Ａ。２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール（Ａ．１）の合成。
【００５０】
【化１２】
0006512613.tif 000013
【００５１】
２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール（Ａ．１）。２−アミノエタノール（０．０９９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、９−デアザアデニン（０．２２０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．１５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で７０℃において１６時間一緒に撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−２８％水性ＮＨ４ＯＨ、７０：２５：５）でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を蒸発させ、その残留物を再びシリカゲル（２−ＰｒＯＨ−２８％の水性ＮＨ４ＯＨ、９２：８）でクロマトグラフィーにかけてＡ．１を無色固体（０．１０１ｇ、３０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．１（Ｃ），１５０．９（ＣＨ），１４６．６（Ｃ），１２９．０（ＣＨ），１１５．４（Ｃ），１１４．４（Ｃ），６１．６（ＣＨ２），５１．６（ＣＨ２），４３．４（ＣＨ２）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１４Ｎ５Ｏ＋，（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値２０８．１１９３，実測値２０８．１１９２。
【００５２】
実施例Ｂ。（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］プロパン−１−オール（Ｂ．１）の合成。
【００５３】
【化１３】
0006512613.tif 000014
【００５４】
（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］プロパン−１−オール（Ｂ．１）。（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．１２０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、９−デアザアデニン（０．１７９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．１２ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で７０℃において１６時間一緒に撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−２８％の水性ＮＨ４ＯＨ、８０：１８．５：１．５）上でのクロマトグラフィーにより精製してＢ．１を無色固体（０．１８０ｇ，６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．１（Ｃ），１５０．９（ＣＨ），１４６．５（Ｃ），１２８．９（ＣＨ），１１５．４（Ｃ），１１４．５（Ｃ），６６．６（ＣＨ２），５４．８（ＣＨ），４１．０（ＣＨ２），１６．５（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１６Ｎ５Ｏ＋，（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値２２２．１３５０，実測値２２２．１３４９。
【００５５】
実施例Ｃ。（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］ブタン−１−オール（Ｃ．１）の合成。
【００５６】
【化１４】
0006512613.tif 000015
【００５７】
（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］ブタン−１−オール（Ｃ．１）。（２Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール（０．１００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、９−デアザアデニン（０．１５０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．１０１ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で７０℃において１６時間一緒に撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３−７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ、９：１、次いで８５：１５）でのクロマトグラフィーにより精製してＣ．１を無色固体（０．１３３ｇ、５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．１（Ｃ），１５０．８（ＣＨ），１４６．６（Ｃ），１２８．９（ＣＨ），１１５．４（Ｃ），１１４．８（Ｃ），６３．９（ＣＨ２），６０．９（ＣＨ），４１．１（ＣＨ２），２４．６（ＣＨ２），１０．７（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ１７Ｎ５ＮａＯ＋，（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値２５８．１３２６，実測値２５８．１３２１。
【００５８】
実施例Ｄ。（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］ペンタン−１−オール（Ｄ．１）の合成。
【００５９】
【化１５】
0006512613.tif 000016
【００６０】
（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］ペンタン−１−オール（Ｄ．１）。（２Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール（０．０５０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、９−デアザアデニン（０．０６５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．０４４ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）中で７０℃において一晩撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３−７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ、９：１、次いで８５：１５）でのクロマトグラフィーにより精製してＤ．１を無色固体（０．０７３ｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．１（Ｃ），１５０．８（ＣＨ），１４６．６（Ｃ），１２８．９（ＣＨ），１１５．４（Ｃ），１１４．７（Ｃ），６２．３（ＣＨ２），５９．２（ＣＨ），４１．１（ＣＨ２），３４．３（ＣＨ２），２０．３（ＣＨ２），１４．６（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ２０Ｎ５Ｏ＋，（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値２５０．１６６３，実測値２５０．１６６３。
【００６１】
実施例Ｅ。（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］ヘキサン−１−オール（Ｅ．１）の合成。
【００６２】
【化１６】
0006512613.tif 000017
【００６３】
（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］ヘキサン−１−オール（Ｅ．１）。（２Ｓ）−２−アミノヘキサン−１−オール（０．１００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、９−デアザアデニン（０．１１４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．０７７ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で７０℃において１６時間一緒に撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３−７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ、９：１、次いで８５：１５）でのクロマトグラフィーにより精製してＥ．１を無色固体（０．１１２ｇ、５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝  １１．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．１（Ｃ），１５０．８（ＣＨ），１４６．６（Ｃ），１２８．９（ＣＨ），１１５．４（Ｃ），１１４．７（Ｃ），６４．４（ＣＨ２），５９．３（ＣＨ），４１．２（ＣＨ２），３１．７（ＣＨ２），２９．３（ＣＨ２），２３．９（ＣＨ２），１４．３（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ２１Ｎ５ＮａＯ＋，（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値２８６．１６４４，実測値２８６．１６４４。
【００６４】
実施例Ｆ。（２Ｒ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］ヘキサン−１−オール（Ｆ．１）の合成。
【００６５】
【化１７】
0006512613.tif 000018
【００６６】
（２Ｒ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］ヘキサン−１−オール（Ｆ．１）。（２Ｒ）−２−アミノヘキサン−１−オール（０．１００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、９−デアザアデニン（０．１１４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．０７７ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で７０℃において１６時間一緒に撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３−７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ、９：１、次いで８５：１５）でのクロマトグラフィーにより精製してＦ．１を無色固体（０．１０８ｇ、４８％）として得た。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲは、エナンチオマーＥ．１と同一であった。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ２２Ｎ５Ｏ＋（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値２６４．１８１９，実測値２６４．１７１７。
【００６７】
実施例Ｇ。（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール（Ｇ．１）の合成。
【００６８】
【化１８】
0006512613.tif 000019
【００６９】
（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール（Ｇ．１）。（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（０．１００ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）９−デアザアデニン（０．１３０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、および水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．０８７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で７０℃において１６時間撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３−７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ、９３：７、次いで８５：１５）でのクロマトグラフィーにより精製してＧ．１を無色固体（０．０８２ｇ、３４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．１（Ｃ），１５０．８（ＣＨ），１４６．７（Ｃ），１２９．０（ＣＨ），１１５．４（Ｃ），１１５．０（Ｃ），６４．６（ＣＨ２），６２．３（ＣＨ），４１．９（ＣＨ），２９．８（ＣＨ２），１９．２（ＣＨ３），１８．９（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ２０Ｎ５Ｏ＋（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値２５０．１６６３，実測値２５０．１６６１。
【００７０】
実施例Ｈ。（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｈ．１）の合成。
【００７１】
【化１９】
0006512613.tif 000020
【００７２】
（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−４−メチルペンタン−１−オール（Ｈ．１）。（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール（０．１００ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、９−デアザアデニン（０．１１４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、および水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．０７７ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で７０℃において１６時間撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３−７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ、９３：７、次いで８５：１５）でのクロマトグラフィーにより精製してＨ．１を無色固体（０．１０２ｇ、４５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．１（Ｃ），１５０．８（ＣＨ），１４６．６（Ｃ），１２９．０（ＣＨ），１１５．５（Ｃ），１１４．７（Ｃ），６４．６（ＣＨ２），５７．２（ＣＨ），４１．６（ＣＨ２），４１．０（ＣＨ２），２６．０（ＣＨ），２３．３（ＣＨ３），２３．１（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ２２Ｎ５Ｏ＋，（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値２６４．１８１９，実測値２６４．１８２０。
【００７３】
実施例Ｉ。（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−メチルペンタン−１−オール（Ｉ．１）の合成。
【００７４】
【化２０】
0006512613.tif 000021
【００７５】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−メチルペンタン−１−オール（Ｉ．１）。（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン−１−オール（０．１２０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、９−デアザアデニン（０．１３７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ），および水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．０９２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で加熱して、７０℃において１６時間撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３−７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ、９２：８、次いで８９：１１、次いで８５：１５）でのクロマトグラフィーにより精製してＩ．１を無色ワックス状固体（０．１２０ｇ、４５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０．４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．１（Ｃ），１５０．８（ＣＨ），１４６．７（Ｃ），１２９．０（ＣＨ），１１５．４（Ｃ），１１４．９（Ｃ），６３．１（ＣＨ），６２．１（ＣＨ２），４１．８（ＣＨ２），３６．７（ＣＨ），２７．２（ＣＨ２），１５．０（ＣＨ３），１２．３（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ２２Ｎ５Ｏ＋，（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値２６４．１８１９，実測値２６４．１８２０。
【００７６】
実施例Ｊ。（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−２−フェニルエタン−１−オール（Ｊ．１）の合成。
【００７７】
【化２１】
0006512613.tif 000022
【００７８】
（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−２−フェニルエタン−１−オール（Ｊ．１）。（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−エタノール（０．１５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）９−デアザアデニン（０．１４７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、および水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．０９８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で７０℃において１６時間加熱および撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３−７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ、９２：８、次いで８９：１１、次いで８５：１５）でのクロマトグラフィーにより精製してＪ．１を無色泡状物（０．１１７ｇ、３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．０（Ｃ），１５０．８（ＣＨ），１４６．６（Ｃ），１４１．５（Ｃ），１２９．６（ＣＨ），１２９．０（ＣＨ），１２８．８（ＣＨ），１２８．６（ＣＨ），１１５．５（Ｃ），１１４．７（Ｃ），６７．７（ＣＨ２），６５．４（ＣＨ），４１．７（ＣＨ２）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１８Ｎ５Ｏ＋，（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値２８４．１５０６，実測値２８４．１５０１。
【００７９】
実施例Ｋ。（２Ｒ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］プロパン−１−オール（Ｋ．３）の合成。
【００８０】
【化２２】
0006512613.tif 000023
【００８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［（４−クロロフェニル）スルファニル］メチル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｋ．１）。ステップ１。塩化メタンスルホニル（０．４０ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート［そのエナンチオマーに関して調製、Ｄｏｎｄｏｎｉ，ｅｔ  ａｌ．１３］（１．００ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃において滴加した。混合物を室温に加温し、２０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製メシレートを油状物（１．２２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）として得た。
【００８２】
ステップ２。４−クロロベンゼン−１−チオール（０．３５１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、０．０８９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃において添加した。２０分後、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の上記ステップ１のメシレート（０．３０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）により抽出した。抽出物をＨ２Ｏ（３×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ、溶媒を無色油状物に蒸発させ、それをシリカゲル（ヘキサン中０〜６％のＥｔＯＡｃの勾配）でクロマトグラフィーにかけてＫ．１を無色ガム状物（０．２３４ｇ、６７％）として得た。［α］２０Ｄ−１７．９（ｃ  １．０５，ＣＨＣｌ３）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９８（ｍ，１．５Ｈ），３．９４−３．８９（ｍ，１．５Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，中央線δ７７．０）：δ１５２．１，１５１．４（Ｃ），１３４．２，１３３．８（Ｃ），１３２．５，１３１．６（Ｃ），１３０．９，１２９．３（ＣＨ），１２９．１（ＣＨ），９４．５，９３．９（Ｃ），８０．５，８０．３（Ｃ），６６．０（ＣＨ２），５６．６，５６．３（ＣＨ），３５．７，３３．８（ＣＨ２），２８．５，２８．４（ＣＨ３），２７．７，２７．０（ＣＨ３），２４．３，２３．１（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ２４３５ＣｌＮＮａＯ３Ｓ＋，（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値３８０．１０５８，実測値３８０．１０５６。
【００８３】
（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］プロパン−１−オール塩酸塩（Ｋ．２）。化合物Ｋ．１（０．２２８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で溶解させ、０℃に冷却し、塩酸（３６％、２ｍＬ）を添加した。混合物を室温において１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させてＫ．２を無色固体（０．１６１ｇ、９９％）として得た。［α］２０Ｄ−２７．７（ｃ  １．０９，ＭｅＯＨ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ．Ｊ＝１６．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１３４．３１（Ｃ），１３４．２６（Ｃ），１３２．９（ＣＨ），１３０．５（ＣＨ），６１．２（ＣＨ２），５３．５（ＣＨ），３４．１（ＣＨ２）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１３３５ＣｌＮＯＳ＋，（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋についての計算値２１８．０４０１，実測値２１８．０４０８。
【００８４】
（２Ｒ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］プロパン−１−オール（Ｋ．３）。化合物Ｋ．２（０．１５１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解させ、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１樹脂により中和した。次いで、混合物を同一樹脂の短カラムに通し、ＭｅＯＨにより溶出させてＫ．２の遊離アミノ形態を黄色油状物（１２９ｍｇ）として得た。これをｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で溶解させ、次いで水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．０６０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）および９−デアザアデニン（０．０８０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃において１６時間撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３−７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ、９２：８、次いで８５：１５）でのクロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する分画を蒸発させた。残留物をさらにシリカゲル（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−２８％の水性ＮＨ４ＯＨ、９２：８：０．５）で精製してＫ．３を無色泡状物（０．０２２ｇ、１０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．０（Ｃ），１５０．８（ＣＨ），１４６．５（Ｃ），１３５．８（Ｃ），１３３．０（Ｃ），１３１．８（ＣＨ），１２９．８（ＣＨ），１２９．１（ＣＨ），１１５．５（Ｃ），１１４．４（Ｃ），６３．５（ＣＨ２），５７．０（ＣＨ），４１．０（ＣＨ２），３６．１（ＣＨ２）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１８３５ＣｌＮ５ＮａＯＳ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値３８６．０８１３，実測値３８６．０８１６。
【００８５】
実施例Ｌ。（２Ｒ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−（ベンジルスルファニル）プロパン−１−オール（Ｌ．３）の合成。
【００８６】
【化２３】
0006512613.tif 000024
【００８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［（ベンジルスルファニル）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｌ．１）。フェニルメタンチオール（０．２８５ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、０．０８９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃において添加した。２０分後、ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中の粗製メシレート（０．３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、Ｋ．１の調製のステップ１由来）の溶液を添加し、次いで混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）により抽出した。抽出物をＨ２Ｏ（３×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ無色油状物にし、それをシリカゲル（ヘキサン中０〜６％のＥｔＯＡｃの勾配）上でクロマトグラフィーにかけてＬ．１を無色ガム状物（０．１６６ｇ，５１％）として得た。［α］２０Ｄ＋６１．７（ｃ  １．１２，ＣＨＣｌ３）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，２．５Ｈ）．３．７６（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８，１．５３，１．４９，１．４７，１．４６，１．４２（６×ｓ，１５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，中央線δ７７．０）：δ１５２．０，１５１．４（Ｃ），１３８．５，１３８．１（Ｃ），１２９．０，１２８．７（ＣＨ），１２８．６，１２８．４（ＣＨ），１２７．２，１２６．９（ＣＨ），９４．２，９３．７（Ｃ），８０．３，７９．９（Ｃ），６６．５（ＣＨ２），５７．２，５６．９（ＣＨ），３６．９，３６．４（ＣＨ２），３４．８，３３．６（ＣＨ２），２８．４（ＣＨ３），２７．６，２６．８（ＣＨ３），２４．４，２３．２（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ２７３５ＣｌＮＮａＯ３Ｓ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値３６０．１６０４，実測値３６０．１５９２。
【００８８】
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルスルファニル）プロパン−１−オール塩酸塩（Ｌ．２）。化合物Ｌ．１（０．１６６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で溶解させ、０℃に冷却し、塩酸（３６％、２ｍＬ）を添加した。室温において１．５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ無色ガム状物にし、それを無色固体（０．１１５ｇ、１００％）にスクラッチした。［α］２０Ｄ−５２．６（ｃ０．９１，ＭｅＯＨ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．７，Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１３９．２（Ｃ），１３０．１（ＣＨ），１２９．７（ＣＨ），１２８．３（ＣＨ），６１．５（ＣＨ２），５３．７（ＣＨ），３７．１（ＣＨ２），３１．２（ＣＨ２）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１６３５ＣｌＮＯＳ＋，（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋についての計算値１９８．０９４８，実測値１９８．０９４８。
【００８９】
（２Ｒ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−（ベンジルスルファニル）プロパン−１−オール（Ｌ．３）。化合物Ｌ．２（０．１７０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解させ、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１樹脂により中和した。次いで、混合物を同一樹脂の小カラムに通し、ＭｅＯＨにより溶出させてＬ．２の遊離アミノ形態を黄色油状物として得た。これをｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で溶解させ、次いで水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．０７１ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）および９−デアザアデニン（０．０９８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃において１６時間撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−２８％の水性ＮＨ４ＯＨ、９２：８：０．５）でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を蒸発させ、残留物をシリカゲル（２〜１０％の７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３の勾配）でさらに精製してＬ．３を無色固体（０．０２１ｇ、８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．１（Ｃ），１５０．９（ＣＨ），１４６．６（Ｃ），１３９．８（Ｃ），１２９．９（ＣＨ），１２９．４（ＣＨ），１２９．１（ＣＨ），１２７．９（ＣＨ），１１５．５（Ｃ），１１４．７（Ｃ），６３．８（ＣＨ２），５７．８（ＣＨ），４１．２（ＣＨ２），３６．９（ＣＨ２），３３．９（ＣＨ２）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ５ＮａＯＳ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値３６６．１３６０，実測値３６６．１３６２。
【００９０】
実施例Ｐ。（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オール（Ｐ．４）の合成。
【００９１】
【化２４】
0006512613.tif 000025
diethyl carbonate：炭酸ジエチル
reflux：還流
【００９２】
（４Ｓ）−４−｛［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンまたは（４Ｓ）−４−｛［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｐ．１）。次いで、文献手順［Ｍａｄｒｉｇａｌ，ｅｔ  ａｌ．１４］を修正して行った。（Ｓ）−ヒスチジノール二塩酸塩（０．５００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル（２．８６ｍＬ、２３．６１ｍｍｏｌ）をエタノール（２４ｍＬ）中で一緒に撹拌し、次いでナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５％、１．６ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で７２時間加熱し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−２８％の水性ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）でクロマトグラフィーにかけて（４Ｓ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを無色固体（０．２６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、９０〜９５％の純度）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ）。これをＤＭＦ（４ｍＬ）中で溶解させ、次いでトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）および塩化トリチル（０．４８９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温において６０時間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）により希釈し、混合物をＨ２Ｏ（４×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ中０〜５％のＭｅＯＨの勾配）でクロマトグラフィーにかけてＰ．１を無色泡状物（０．５２０ｇ、５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１６２．１（Ｃ），１４３．６（Ｃ×３），１３９．８（ＣＨ），１３６．６（Ｃ），１３０．９（ＣＨ），１２９．３２（ＣＨ），１２９．２７（ＣＨ），１２１．６（ＣＨ），７６．９（Ｃ），７０．４（ＣＨ２），５３．４（ＣＨ），３３．９（ＣＨ２）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３ＮａＯ２＋，（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値４３２．１６８３，実測値４３２．１６７７。
【００９３】
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパン−１−オールまたは（２Ｓ）−２−アミノ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパン−１−オール（Ｐ．２）。化合物Ｐ．１（０．５１０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（７ｍＬ）中で溶解させ、水酸化カリウム（２Ｍ、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃において６時間加熱し、次いでシリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−２８％の水性ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）上でクロマトグラフィーにかけてＰ．２を無色ガム状物（０．４７８ｇ，１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９．６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１４３．７（Ｃ），１３９．７（ＣＨ），１３９．２（Ｃ），１３０．８（ＣＨ），１２９．３（ＣＨ），１２９．２（ＣＨ），１２１．０（ＣＨ），７６．８（Ｃ），６６．７（ＣＨ２），５３．８（ＣＨ），３３．０（ＣＨ２）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ＋，（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３８４．２０７１，実測値３８４．２０６８。
【００９４】
（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパン−１−オールまたは（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパン−１−オール（Ｐ．３）。化合物Ｐ．２（０．２００ｇ、０．５２ｍｍｏｌ），９−デアザアデニン（０．０７０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．０５１ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、７０℃においてｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で１６時間加熱した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（１０％の７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）でクロマトグラフィーにかけてＰ．３を無色泡状物（０．１０１ｇ、３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，９Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．０（Ｃ），１５０．８（ＣＨ），１４６．６（Ｃ），１４３．７（Ｃ×３），１３９．５（ＣＨ），１３９．２（Ｃ），１３０．８（ＣＨ），１２９．２４（ＣＨ），１２９．２０（ＣＨ），１２８．９（ＣＨ），１２１．２（ＣＨ），１１５．４（Ｃ），１１４，８（Ｃ），７６．８（Ｃ），６４．３（ＣＨ２），５９．４（ＣＨ），４１．３（ＣＨ２），３０．７（ＣＨ２）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ３２Ｎ７Ｏ＋，（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値５３０．２６６３，実測値５３０．２６６６。
【００９５】
（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オール（Ｐ．４）。トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のＰ．３（０．１００ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．０９０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。２時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ中で溶解させ、溶媒を蒸発させた（３回）。残留物をＭｅＯＨ中で再度溶解させ、シリカゲルを添加し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上での（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−２８％の水性ＮＨ４ＯＨ、７：２．５：０．５）フラッシュクロマトグラフィーにより、Ｐ．４を無色ガム状物として得、それは静置時に結晶化した（０．０５０ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．０（Ｃ），１５０．８（ＣＨ），１４６．６（Ｃ），１３６．１（ＣＨ），１３４．８（ｂ，Ｃ），１２９．０（ＣＨ），１１９．４（ｂ，ＣＨ），１１５．４（Ｃ），１１４．３（Ｃ），６４．０（ＣＨ２），５９．３（ＣＨ），４１．３（ＣＨ２），２９．２（ＣＨ２）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１８Ｎ７Ｏ＋，（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値２８８．１５６８，実測値２８８．１５６７。
【００９６】
実施例Ｑ。（２Ｒ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−（ブチルスルファニル）プロパン−１−オール（Ｑ．２）の合成。
【００９７】
【化２５】
0006512613.tif 000026
【００９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［（ブチルスルファニル）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｑ．１）。水素化ナトリウム（６０％、０．０９７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のブタン−１−チオール（０．５３ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に分けて添加した。１５分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗製メシレート（０．５００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、Ｋ．１の調製のステップ１由来）の溶液を添加した。混合物を１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（６ｍＬ）を添加した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）による抽出後、抽出物をＨ２Ｏ（４×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃの勾配）でクロマトグラフィーをかけてＱ．１を無色油状物（０．４２９ｇ、８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０６−３．９２（ｍ，２．５Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，０．５Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，１４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，中央線δ７７．０）：δ１５２．１，１５１．４（Ｃ），９４．３，９３．７（Ｃ），８０．２，７９．９（Ｃ），６６．５，６６．３（ＣＨ２），５７．４，５７．２（ＣＨ），３４．６，３３．９（ＣＨ２），３２．０，３１．９，（２×ＣＨ２），２８．５，２８．４（ＣＨ３），２７．７，２６．９（ＣＨ３），２４．５，２３．２（ＣＨ３），２１．９（ＣＨ２），１３．６（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ２９ＮＮａＯ３Ｓ＋，（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値３２６．１７６１，実測値３２６．１７６０。
【００９９】
（２Ｒ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−（ブチルスルファニル）プロパン−１−オール（Ｑ．２）。化合物Ｑ．１（０．４００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で溶解させ、塩酸（３６％、１ｍＬ）を添加した。１５分後、溶媒を蒸発させ、得られたガム状物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解させ、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１樹脂により中和し、次いで同一樹脂の短カラムに通し、ＭｅＯＨにより溶出させた。生成物を含有する分画を油状残留物に蒸発させ、それをｔｅｒｔブタノール（４ｍＬ）中で溶解させ、次いで９−デアザアデニン（０．１７７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．１２ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃において１６時間撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３中５〜１５％の７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配）上でクロマトグラフィーにかけてＱ．２を無色固体（０．１３１ｇ、３２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．１（Ｃ），１５０．９（ＣＨ），１４６．６（Ｃ），１２９．１（ＣＨ），１１５．５（Ｃ），１１４．６（Ｃ），６３．９（ＣＨ２），５７．８（ＣＨ），４１．２（ＣＨ２），３４．５（ＣＨ２），３２．７（ＣＨ２），３２．６（ＣＨ２），２２．９（ＣＨ２），１３．９（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ２４Ｎ５ＯＳ＋，（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３１０．１６９７，実測値３１０．１７０２。
【０１００】
実施例Ｒ。（２Ｒ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−（ヘプチルスルファニル）プロパン−１−オール（Ｒ．２）の合成。
【０１０１】
【化２６】
0006512613.tif 000027
【０１０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［（ヘプチルスルファニル）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｒ．１）。水素化ナトリウム（６０％、０．１６２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のヘプタン−１−チオール（０．６４１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に分けて室温において添加した。１５分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗製メシレート（０．５００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、Ｋ．１の調製のステップ１から）の溶液を添加した。混合物を１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（６ｍＬ）を添加した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）による抽出後、抽出物をＨ２Ｏ（４×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ、油状残留物に蒸発させ、それをシリカゲル（ヘキサン中０〜１２％のＥｔＯＡｃの勾配）でクロマトグラフィーにかけてＲ．１を無色油状物（０．４４３ｇ、７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０５−３．９８（ｍ，１．５Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，０．５Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６２−２．４５（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．４１−１．２２（ｍ，８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，中央線δ７７．０）：δ１５２．１，１５１．５（Ｃ），９４．３，９３．７（Ｃ），８０．２，７９．９（Ｃ），６６．５，６６．３（ＣＨ２），５７．４，５７．２（ＣＨ），３４．７，３３．８（ＣＨ２），３２．４，３１．７（２×ＣＨ２），３０．０，２９．８（ＣＨ２），２８．９，２８．８，（２×ＣＨ２），２８．５，２８．４（ＣＨ３），２７．７，２６．９（ＣＨ３），２４．５，２３．２（ＣＨ３），２２．６（ＣＨ２），１４．０（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ３５ＮＮａＯ３Ｓ＋，（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値３６８．２２３０，実測値３６８．２２２７。
【０１０３】
（２Ｒ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−（ヘプチルスルファニル）プロパン−１−オール（Ｒ．２）。化合物Ｒ．１（０．４２０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で溶解させ、塩酸（３６％、１ｍＬ）を添加した。１５分後、溶媒を蒸発させガム状物にし、それをＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３の７：３混合物（１０ｍＬ）中で溶解させ、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１樹脂により中和し、次いで同一樹脂の短カラムに通し、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３の７：３混合物により溶出させた。生成物を含有する分画を蒸発させ油状残留物にし、それをｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）中で溶解させ、次いで９−デアザアデニン（０．１３０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．０８７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃において１６時間撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３中５〜１５％の７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配）上でクロマトグラフィーにかけて粗製Ｒ．２（２１０ｍｇ）を得た。シリカゲル（２−ＰｒＯＨ中０〜５％の水性ＮＨ４ＯＨ（２８％）の勾配）でのさらなるクロマトグラフィーにより、Ｒ．２を無色固体（０．１３４ｇ、３４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．１（Ｃ），１５０．９（ＣＨ），１４６．６（Ｃ），１２９．１（ＣＨ），１１５．４（Ｃ），１１４．６（Ｃ），６３．８（ＣＨ２），５７．９（ＣＨ），４１．２（ＣＨ２），３４．５（ＣＨ２），３２．９（ＣＨ２×２），３０．６（ＣＨ２），３０．０（ＣＨ２），２９．８（ＣＨ２），２６．６（ＣＨ２），１４．４（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ３０Ｎ５ＯＳ＋，（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３５２．２１６６，実測値３５２．２１５７。
【０１０４】
実施例Ｓ。（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］ヘプタン−１−オール（Ｓ．２）の合成。
【０１０５】
【化２７】
0006512613.tif 000028
【０１０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−ペンチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｓ．１）。ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート［Ｇｏｓｗａｍｉ，ｅｔ  ａｌ．１５］（０．４００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配によりシリカゲルで精製）およびエチルトリフェニルホスホニウムブロミド［Ｐａｌｅｃｅｋ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．１６］（０．８６６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、次いで脱水トルエンから２回蒸発させた）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中で溶解させ、０℃において冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ中の溶液（１．６Ｍ、１．５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を２０分間撹拌した［Ｋｓａｎｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．１７に記載のものと類似する方法］。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜５％のＥｔＯＡｃの勾配）でクロマトグラフィーにかけてウィティッヒ生成物を無色油状物（０．３０４ｇ、７３％）として得た。この生成物（０．４３０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および１０％の炭素上Ｐｄ（６０ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中で水素雰囲気下で１６時間一緒に撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、次いで濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜５％のＥｔＯＡｃの勾配）上でクロマトグラフィーにかけてＳ．１を無色油状物（０．３５９ｇ、６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９３−３．７１（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．４２（ｍ，１７Ｈ），１．３６−１．２０（ｍ，６Ｈ），０．９３−０．８０（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，中央線δ７７．０）：δ１５２．１，１５１．９（Ｃ），９３．６，９３．０（Ｃ），７９．８，７９．３（Ｃ），６７．１，６６．８（ＣＨ２），５７．８，５７．４（ＣＨ），３３．６，３２．８（ＣＨ２），３１．７（ＣＨ２），２８．５（ＣＨ３），２７．５，２６．７（ＣＨ３），２５．９（ＣＨ２），２４．６，２３．３（ＣＨ３），２２．６（ＣＨ２），１３．９（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ２９ＮＮａＯ３＋，（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値２９４．２０４０，実測値２９４．２０３８。
【０１０７】
（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］ヘプタン−１−オール（Ｓ．２）。化合物Ｓ．１（０．３５８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で溶解させ、塩酸（３６％、１ｍＬ）を添加した。１５分後、溶媒を蒸発させ無色固体にし、それをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解させ、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１樹脂により中和し、次いで同一樹脂の短カラムに通し、ＭｅＯＨにより溶出させた。生成物を含有する分画を油状残留物に蒸発させ、それをｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）中で溶解させ、次いで９−デアザアデニン（０．１７７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および水性ホルムアルデヒド溶液（０．１２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃において１６時間撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３中５〜１５％の７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配）でクロマトグラフィーにかけてＳ．２を無色固体（０．１２２ｇ、３３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１７（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．１（Ｃ），１５０．８（ＣＨ），１４６．６（Ｃ），１２９．０（ＣＨ），１１５．４（Ｃ），１１４．８（Ｃ），６４．４（ＣＨ２），５９．２（ＣＨ），４１．２（ＣＨ２），３３．１（ＣＨ２），３２．０（ＣＨ２），２６．８（ＣＨ２），２３．６（ＣＨ２），１４．４（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ２４Ｎ５Ｏ＋，（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値２７８．１９７６，実測値２７８．１９７４。
【０１０８】
実施例Ｔ。（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］オクタン−１−オール（Ｔ．２）の合成。
【０１０９】
【化２８】
0006512613.tif 000029
ｍｉｎ：分
【０１１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−ヘキシル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｔ．１）。ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート［Ｇｏｓｗａｍｉ，ｅｔ  ａｌ．１５］（０．５００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配によりシリカゲルで精製）およびｎ−プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．１２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、次いで脱水トルエンから２回蒸発させた）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中で溶解させ、０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ中の溶液（１．６Ｍ、１．８ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を２０分間撹拌した［Ｋｓａｎｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．１７に記載のものと類似する方法］。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜４％のＥｔＯＡｃの勾配）でクロマトグラフィーにかけてウィティッヒ生成物を無色油状物（０．３６１ｇ、６６％）として得た。この生成物（０．３６０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および１０％の炭素上Ｐｄ（６０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中で水素雰囲気下で１６時間一緒に撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、次いで濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜５％のＥｔＯＡｃの勾配）でクロマトグラフィーにかけてＴ．１を無色油状物（０．３４２ｇ、９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９３−３．７１（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．４２（ｍ，１７Ｈ），１．３６−１．１９（ｍ，８Ｈ），０．９２−０．８５（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，中央線δ７７．０）：δ１５２．１，１５１．９（Ｃ），９３．５，９３．０（Ｃ），７９．８，７９．３（Ｃ），６７．１，６６．７（ＣＨ２），５７．８，５７．４（ＣＨ），３３．６，３２．９（ＣＨ２），３１．８（ＣＨ２），２９．１（ＣＨ２），２８．５（ＣＨ３），２７．５，２６．７（ＣＨ３），２６．２（ＣＨ２），２４．６，２３．３（ＣＨ３），２２．５（ＣＨ２），１４．０（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ３２ＮＯ３＋，（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値２８６．２３７７，実測値２８６．２３７５。
【０１１１】
（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］オクタン−１−オール（Ｔ．２）。化合物Ｔ．１（０．３２０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で溶解させ、塩酸（３６％、１ｍＬ）を添加した。１５分後、溶媒を無色固体に蒸発させ、それをＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３４：１の混合物（１０ｍＬ）中で溶解させ、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１樹脂により中和し、次いで同一樹脂の短カラムに通し、４：１のＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３により溶出させた。生成物を含有する分画を蒸発させ黄色固体にし、それをｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）中で溶解させ、次いで９−デアザアデニン（０．１５０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．１０１ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃において１６時間撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３中５〜１５％の７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配）上でクロマトグラフィーにかけてＴ．２を無色固体（０．１４８ｇ、４５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１  ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２２（ｍ，８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，１：１のＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３，中央線δ４９．０およびδ７８．３）：δ１５１．２（Ｃ），１５０．２（ＣＨ），１４６．０（Ｃ），１２８．１（ＣＨ），１１５．０（Ｃ），１１４．２（Ｃ），６３．６（ＣＨ２），５９．０（ＣＨ），４０．７（ＣＨ２），３２．４（ＣＨ２），３１．６（ＣＨ２），３０．０（ＣＨ２），２６．７（ＣＨ２），２３．１（ＣＨ２），１４．３（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ２５Ｎ５ＮａＯ＋，（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値３１４．１９５２，実測値３１４．１９５３。
【０１１２】
実施例Ｕ。（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］ウンデカン−１−オール（Ｕ．２）の合成。
【０１１３】
【化２９】
0006512613.tif 000030
【０１１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−ノニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｕ．１）。ステップ１。トリフェニルホスフィン（３．７０ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）および１−ブロモヘキサン（２．９７ｍＬ、２１．１６ｍｍｏｌ）を撹拌し、トルエン（１０ｍＬ）中で還流下で１６時間加熱した。得られたｎ−ヘキシルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．３０ｇ、５５％）を濾別し、Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、次いで脱水トルエンから２回蒸発させた。
【０１１５】
ステップ２。ステップ１からのホスホニウム塩（１．３０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート［Ｇｏｓｗａｍｉ，ｅｔ  ａｌ．１５］（０．５００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配によりシリカゲル上で精製）をＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中で溶解させ、０℃に冷却した。ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（１．６Ｍ、１．９ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を２０分間撹拌した［Ｋｓａｎｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．１７に記載のものと類似する方法］。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜５％のＥｔＯＡｃの勾配）でクロマトグラフィーにかけてウィティッヒ生成物を無色油状物（０．３７０ｇ、５９％）として得た。この生成物（０．３４０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および１０％の炭素上Ｐｄ（６０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中で水素雰囲気下で１６時間一緒に撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜５％のＥｔＯＡｃの勾配）でクロマトグラフィーにかけてＵ．１を無色油状物（０．３４０ｇ、９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９３−３．７０（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．４２（ｍ，１７Ｈ），１．３５−１．８２（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，中央線δ７７．０）：δ１５２．２，１５１．９（Ｃ），９３．６，９３．０（Ｃ），７９．８，７９．３（Ｃ），６７．１，６６．８（ＣＨ２），５７．８，５７．５（ＣＨ），３３．６，３２．９（ＣＨ２），３１．９（ＣＨ２），２９．６，２９．５，２９．３（４×ＣＨ２），２８．５（ＣＨ３），２７．５，２６．８（ＣＨ３），２６．３（ＣＨ２），２４．６，２３．３（ＣＨ３），２２．６（ＣＨ２），１４．１（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ３７ＮＮａＯ３＋，（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値３５０．２６６６，実測値３５０．２６６３。
【０１１６】
（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］ウンデカン−１−オール（Ｕ．２）。化合物Ｕ．１（０．３１０ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で溶解させ、塩酸（３６％、１ｍＬ）を添加した。１５分後、溶媒を無色固体に蒸発させ、それをＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３４：１の混合物中で溶解させ、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１樹脂により中和し、次いで同一樹脂の短カラムに通し、４：１のＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３により溶出させた。生成物を含有する分画を蒸発させ黄色油状物にし、それをｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）中で溶解させ、次いで９−デアザアデニン（０．１２７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．０８５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃において１６時間撹拌した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３中５〜１５％の７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配）上でクロマトグラフィーにかけてＵ．２を無色固体（０．１３５ｇ、４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１のＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２１（ｍ，１４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，１：１のＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３，中央線δ４９．０およびδ７８．３）：δ１５１．２（Ｃ），１５０．２（ＣＨ），１４６．０（Ｃ），１２８．１（ＣＨ），１１５．０（Ｃ），１１４．２（Ｃ），６３．６（ＣＨ２），５９．０（ＣＨ），４０．７（ＣＨ２），３２．５（ＣＨ２），３１．６（ＣＨ２），３０．４（ＣＨ２），３０．１（２×ＣＨ２），２９．９（ＣＨ２），２６．８（ＣＨ２），２３．２（ＣＨ２），１４．３（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ３２Ｎ５Ｏ＋，（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３３４．２６０２，実測値３３４．２６０５。
【０１１７】
実施例Ｖ。（２Ｒ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−（ピラジン−２−イルスルファニル）プロパン−１−オール（Ｖ．２）の合成。
【０１１８】
【化３０】
0006512613.tif 000031
2-chloropyrazine：２−クロロピラジン
【０１１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［（ピラジン−２−イルスルファニル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｖ．１）。ステップ１。チオ酢酸カリウム（０．５８８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）およびＫ．１の調製のステップ１からのメシレート（０．５２０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で室温において１６時間、次いで７０℃において１時間一緒に撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）により抽出した。抽出物をＨ２Ｏ（４×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃの勾配）でクロマトグラフィーにかけてｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［（アセチルスルファニル）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートを無色油状物（０．３４７ｇ、７１％）として得た。
【０１２０】
ステップ２。ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液（２５％、０．２７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のステップ１からのチオ酢酸塩（０．３４０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）中で溶解させ、次いで２−クロロピラジン（０．３２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、次いで混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）により抽出した。抽出物をＨ２Ｏ（４×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃの勾配）上でクロマトグラフィーにかけてＶ．１を無色油状物（０．２２４ｇ、５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５５，８．４８（２×ｂｓ，１Ｈ），８．３６，８．３３（２×ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｓ，１Ｈ），４．２３，４．１４（２×ｂｓ，１Ｈ），４．０６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，０．５Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，０．５Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，中央線δ７７．０）：δ１５６．５，１５６．１（Ｃ），１５２．２，１５１．６（Ｃ），１４３．７，１４３．６（２×ＣＨ），１３９．８，１３９．７（ＣＨ），９４．５，９３．９（Ｃ），８０．５，８０．２（Ｃ），６６．４，６６．３（ＣＨ２），５６．９，５６．５（ＣＨ），３１．４，３１．０（ＣＨ２），２８．５（ＣＨ３），２７．５，２６．９（ＣＨ３），２４．４，２３．２（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３ＮａＯ３Ｓ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値３４８．１３５３，実測値３４８．１３５０。
【０１２１】
（２Ｒ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−（ピラジン−２−イルスルファニル）プロパン−１−オール（Ｖ．２）。化合物Ｖ．１（０．２２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中で溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。２時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解させ、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１樹脂により中和し、次いで同一樹脂の短カラムに通し、ＭｅＯＨにより溶出させた。生成物を含有する分画を蒸発させ黄色ガム状物にし、それをｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）中で溶解させ、次いで水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．０６１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）および９−デアザアデニン（０．０９１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃において１６時間加熱した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３中１０〜１５％の７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配）でクロマトグラフィーにかけてＶ．２を無色固体（０．０５５ｇ、２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３，３１（ｍ，２Ｈ  ＋残留重水素化溶媒），３．０１−２．９７（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５８．２（Ｃ），１５２．０（Ｃ），１５０．８（ＣＨ），１４６．５（Ｃ），１４５．２（ＣＨ），１４４．６（ＣＨ），１４０．３（ＣＨ），１２９．０（ＣＨ），１１５．４（Ｃ），１１４．７（Ｃ），６３．７（ＣＨ２），５８．４（ＣＨ），４１．４（ＣＨ２），３１．６（ＣＨ２）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ１８Ｎ７ＯＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３３２．１２８９，実測値３３２．１２８７。
【０１２２】
実施例Ｗ。（２Ｒ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）プロパン−１−オール（Ｗ．１）。
【０１２３】
【化３１】
0006512613.tif 000032
【０１２４】
文献［Ｃｌｉｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．１８］に従って調製した。
【０１２５】
実施例Ｘ。（２Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）プロパン−１−オール（Ｘ．１）。
【０１２６】
【化３２】
0006512613.tif 000033
【０１２７】
文献［Ｃｌｉｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．１８］に従って調製した。
【０１２８】
実施例Ｙ。（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−４−（メチルスルファニル）ブタン−１，３−ジオール（Ｙ．１）。
【０１２９】
【化３３】
0006512613.tif 000034
【０１３０】
文献［Ｃｌｉｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．１８］に従って調製した。
【０１３１】
実施例Ｚ。（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（｛４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）アミノ］−４−（メチルスルファニル）ブタン−１，３−ジオール（Ｚ．１）。
【０１３２】
【化３４】
0006512613.tif 000035
【０１３３】
文献［Ｃｌｉｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．１８］に従って調製した。
【０１３４】
実施例ＡＡ。７−［（オクチルアミノ）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＡ．１）の合成。
【０１３５】
【化３５】
0006512613.tif 000036
【０１３６】
７−［（オクチルアミノ）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＡ．１）。  オクタン−１−アミン（０．１００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．０７６ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）および９−デアザアデニン（０．１０５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で７０℃において１６時間加熱した。シリカゲルを添加して全ての溶媒を吸収させ、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３中５〜１５％の７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配）でクロマトグラフィーにかけてＡＡ．１を無色固体（０．１３２ｇ、６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３４−１．２１（ｍ，１０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，中央線δ４９．０）：δ１５２．１（Ｃ），１５０．８（ＣＨ），１４６．６（Ｃ），１２９．０（ＣＨ），１１５．４（Ｃ），１１４．５（Ｃ），４９．９（ＣＨ２），４３．７（ＣＨ２），３３．０（ＣＨ２），３０．５（ＣＨ２），３０．４（ＣＨ２），３０．３（ＣＨ２），２８．４（ＣＨ２），２３．７（ＣＨ２），１４．４（ＣＨ３）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ２６Ｎ５＋，（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値２７６．２１８３，実測値２７６．２１８１。
【０１３７】
結果および考察
ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）感染において一般に使用される抗生物質としては、アモキシシリン、メトロニダゾールおよびテトラサイクリンが挙げられる。選択される化合物の抗ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）効果を一般に使用されるそれらの抗生物質と比較した。
【０１３８】
多くの細菌においてＭＴＡＮが発現され、５’−メチルチオアデノシンおよびＳ−アデノシルホモシステインのＮ−リボシド結合の加水分解を触媒する。この２つの反応が細菌クオラムセンシング、Ｓ−アデノシルメチオニンを介する硫黄リサイクリングおよびポリアミン合成に関与する１３が、多くの細菌性ＭＴＡＮはプランクトン増殖条件により判断すると細菌増殖のために必須ではない。
【０１３９】
細菌ゲノム分析は、メナキノン生合成のためのＨｐＭＴＡＮ媒介経路が希少であるが、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種中に存在することも予測する４。カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃ．ｊｅｊｕｎｉ）は、細菌性胃腸炎の世界の主な原因である１１。
【０１４０】
ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）においては薬物耐性が急速に発現し、現在ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）感染の約３０％が単剤第１選択薬に対して耐性である１２。結果として、現在のアプローチは通常ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）感染のために３剤併用療法を使用しており、作用機序が異なる２つの抗生物質を含む。３剤併用療法を用いても、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）感染の２０％超が容易に根絶されない２。ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）集団における耐性は、おそらく部分的には、他の細菌感染の治療中のピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の広域スペクトル抗生物質への曝露に起因する。加えて、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の現在の根絶は抗生物質を２週間以上要求し、治療を中断すると耐性の発現が増加する。表１は、本発明の規定化合物についてのピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）ＭＴＡＮに対する解離定数およびピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）に対するＭＩＣ９０値をまとめる。これらの化合物を使用する薬物組合せも抗生物質耐性の現在の問題を対処し得る。
【０１４１】
【表１−１】
0006512613.tif 000037
【０１４２】
【表１−２】
0006512613.tif 000038
【０１４３】
【表１−３】
0006512613.tif 000039
【０１４４】
【表１−４】
0006512613.tif 000040
【０１４５】
【表１−５】
0006512613.tif 000041
【０１４６】
【表２】
0006512613.tif 000042
【０１４７】
実施例２
化合物Ｔ．２（ヘキシル−ＳｅｒＭｅ−イムシリンＡ）のインビトロ活性
これらの以下の実験は、ＵＮＴ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ（研究指揮：Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｊ  Ｗｅｉｓｓ，Ｄｉｒｅｃｔｏｒ  ｏｆ  Ｐｒｅ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ），Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ，ＴＸ，ＵＳＡにおいて実施した。
【０１４８】
（ａ）試料プレート調製：ヘキシル−ＳｅｒＭｅ−イムシリンＡの２倍段階希釈のアリコート（ＤＭＳＯ中６２．５μｇ／ｍＬ〜６．２５μｇ／ｍＬ、０．０２ｍＬ）を、別個の２ｍＬの融解ＭＨＩＩｂ寒天中に混合し、１２ウェルプレートのそれぞれのウェル上の別個のウェル中に注ぎ、２０〜３０分間セットし、バイオセーフティキャビネット中で植菌前に１０分間乾燥させた。
【０１４９】
（ｂ）植菌：ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）株ＵＮＴ０２０−１（Ｓｙｄｎｅｙ  Ｓｔｒａｉｎ  ＳＳ１）およびＵＮＴ１８９−１（ＡＴＣＣ４３５０４）の冷凍植菌原液を、Ｃｏｌｕｍｂｉａ＋５％ヒツジ血液寒天上に別個に画線し、微好気的に３７℃において７２時間インキュベートした。次いで、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）株のプレート培養物を、０．９％の無菌生理食塩水溶液中で回収し、懸濁液のＯＤを５３０ｎｍにおいて測定した。それぞれの懸濁液のＯＤは、０．９％の無菌生理食塩水中への希釈により１．５〜２．０に調整した。ＵＮＴ０２０−１懸濁液をさらに２：５希釈したが、ＵＮＴ１８９−１懸濁液はさらに希釈せず、それらを使用して寒天プレートに植菌した。懸濁液の試料（３μＬ）を、１２ウェルプレート中のＭＨＩＩｂ寒天ウェル上にスポットした。それぞれの植菌物のＣＦＵ／ｍＬは、０．９％の無菌生理食塩水中のそれぞれの植菌物の１０倍段階希釈物を生成し、８μＬのそれぞれの希釈物をＣｏｌｕｍｂｉａ＋５％ヒツジ血液寒天プレート上にスポットすることにより確認した。スポットを１０分間乾燥させた後、プレートを微好気性チャンバ中に配置し、３７℃において７２時間インキュベートした。
【０１５０】
結果：ヘキシル−ＳｅｒＭｅ−イムシリンＡについての最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）単離株ＵＮＴ０２０−１（Ｓｙｄｎｅｙ  Ｓｔｒａｉｎ  ＳＳ１）およびＵＮＴ１８９−１（ＡＴＣＣ４３５０４）に対して測定した。ヘキシル−ＳｅｒＭｅ−イムシリンＡは、２つのピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）株に対して優れた活性を示し、それぞれの場合においてＭＩＣは１．９ｎｇ／ｍＬであった。
【０１５１】
１０ｍｇ／ｋｇにおける単回経口投与後のマウスの胃ムチン中の化合物Ｔ．２（ヘキシル−ＳｅｒＭｅ−イムシリンＡ）の濃度
以下の実験は、ＵＮＴ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ（研究指揮：Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｊ  Ｗｅｉｓｓ，Ｄｉｒｅｃｔｏｒ  ｏｆ  Ｐｒｅ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ），Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ，ＴＸ，ＵＳＡにおいて実施した。
【０１５２】
（ａ）１０ｍｇ／ｋｇのヘキシル−ＳｅｒＭｅ−イムシリンＡによるマウスの経口投与：５〜６週齢および体重１８〜２２グラムの範囲の雌Ｃ５７／ＢＬ６マウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、ヘキシル−ＳｅｒＭｅ−イムシリンＡ（注射用水中０．５ｍｇ／ｍＬ溶液の０．４ｍＬ）を経口強制投与により投与した。
【０１５３】
（ｂ）ムチン試料採取：マウス（３匹のマウス／時点）を０．２５、０．５、１、２、４、８、１２および２４時間におけるＣＯ２吸入を介して安楽死させ、次いでスライドガラスを使用して縦切開された胃からムチン層を擦り取り、回収し、秤量した。
【０１５４】
（ｃ）胃ムチンホモジネートの調製：約３０ｍｇのマウスムチンを２ｍＬのホモジナイザーチューブ（３．０ｍｍ内径のジルコニウムビーズが予備充填されている）中に秤量し、０．２ｍＬのＰＢＳ緩衝液と混合した。これを、Ｂｅａｄｂｕｇ  Ｄ１０３０（Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）ホモジナイザー中で４，０００ｒｐｍにおいて３分間ホモジナイズした。
【０１５５】
（ｄ）胃ムチンホモジネートの抽出：ムチンホモジネートの試料（５０μＬ）および水（１０μＬ）中の内部標準（以下参照）の試料を、トリクロロ酢酸（３０％ｗ／ｖ、３０μＬ）により処理し、水（１６０μＬ）により希釈し、１０秒間ボルテックスに供し、１０分間音波処理し、次いで１４，５００ｒｐｍにおいて５分間遠心分離した。上清の試料（１６０μＬ）を自動サンプラーバイアル中に移した。内部標準は、５．０および２０．０μｇ／ｍＬのブチルチオ−ＤＡＤＭｅ−イムシリン−Ｈであった。
【０１５６】
（ｆ）ＨＰＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析：上清のアリコート（１０μＬ）を、分析のためにＡＣＥ３  Ｃ１８カラム（５０×３ｍｍ、３μｍ粒子）を備えたＳｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣシステム（Ｔｈｅｒｍｏ）上でインジェクトし、勾配溶出は３０℃において４００μＬ／分であり、移動相は、水中０．１％のトリフルオロ酢酸（Ａ）およびメタノール（Ｂ）の混合物を含み、以下のとおりであった：０〜５分間、Ａ：Ｂ  ９：１；５〜６．１分間、Ａ：Ｂ  １：９；６．１〜１０分間  Ａ：Ｂ  ９：１。ヘキシル−ＳｅｒＭｅ−イムシリンＡは、４．４１±０．００３分において溶出した。検出は、ＭＳ／ＭＳイベントｍ／ｚ２９２．２→１４７．２および４．５ｋＶのイオンスプレー電圧を使用する選択反応モニタリング（ＳＲＭ）陽性モードにおけるＬＣＱ  Ｄｅｃａ（Ｔｈｅｒｍｏ）を使用するＥＳＩ  ＭＳ／ＭＳであった。
【０１５７】
（ｇ）結果：マウスにおける経口強制投与による１０ｍｇ／ｋｇの投与後の胃ムチン中のヘキシル−ＳｅｒＭｅ−イムシリンＡについての結果を、以下の表および図面に示す。高および持続レベルのヘキシル−ＳｅｒＭｅ−イムシリンＡが胃ムチン中で検出され、Ｃｍａｘ値は６５．５μｇ／ｇであり、総曝露量［ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）］は７８．６μｇ−ｈ／ｇであり、消失半減期は２．７２時間であった。
【０１５８】
【表３】
0006512613.tif 000043
【０１５９】
参考文献
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【図１】
0006512613.tif 000048