(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複合材料であって、
ｉ．第１のゲルの構成要素であって、約１００〜約３００ｋＤａの平均分子量を有するカルボキシメチルセルロースを前記第１のゲルの構成要素の約３〜約６重量パーセントの量で含む、第１のゲルの構成要素と、
ｉｉ．乾燥したセルロース材料を含む、第２の粉末の構成要素と、
ｉｉｉ．水性の構成要素と、の混合物を含む、複合材料。
【請求項２】
前記水性の構成要素が水又は食塩水を含む、請求項１に記載の材料。
【請求項３】
複合ゲルである、請求項１に記載の材料。
【請求項４】
塩を更に含む、請求項１に記載の材料。
【請求項５】
前記塩が塩化カルシウムである、請求項４に記載の材料。
【請求項６】
前記第２の粉末の構成要素が乾燥したセルロース材料を含む、請求項１に記載の材料。
【請求項７】
前記第２の粉末の構成要素が複数のセルロース繊維を含む、請求項６に記載の材料。
【請求項８】
前記第２の粉末の構成要素がマイクロファイバーの形状の酸化再生セルロースを含む、請求項６に記載の材料。
【請求項９】
複合材料を形成する方法であって、
ｉ．第１のゲルの構成要素を混合チャンバー中に入れる工程であって、前記第１のゲルの構成要素が、約１００〜約３００ｋＤａの平均分子量を有するカルボキシメチルセルロースを前記第１のゲルの構成要素の約３〜約６重量パーセントの量で含む、工程と、
ｉｉ．前記混合チャンバーに、セルロース材料を含む第２の粉末の構成要素を加える工程と、
ｉｉｉ．複合材料を形成するために前記第１のゲルの構成要素と前記第２の粉末の構成要素との組み合わせ材料を混合する工程と、を含む、方法。
【請求項１０】
前記第２の粉末の構成要素が、湿潤した粉末を提供するために水性材料と混合されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記湿潤した粉末を前記混合チャンバーに加える前に、前記湿潤した粉末が調製されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記水性材料が水又は食塩水である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記組み合わせ材料が塩を更に含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記塩が塩化カルシウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第２の粉末の構成要素が複数のセルロース繊維を含む、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１４年７月１８日出願の米国特許出願第６２／０２６，１４８号の優先権を主張し、その全内容は参照することによって本明細書に組み込まれる。更に本出願は、２０１４年７月１８日出願の米国特許出願第６２／０２６，１５６号の優先権を主張し、その全内容は参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明はセルロース材料の組み合わせ、並びにそれらの材料の製造方法及び使用方法に関する。組み合わせた材料は、互いに組み合わされた第１のセルロース系材料及び第２のセルロース系材料を含む。
【背景技術】
【０００３】
癒着防止生成物は現在、癒着形成に物理的障壁を作る植込可能な布地又はフィルムの形状で存在する。しかしながら、これらの生成物は、小さい開口部及び腹腔鏡下手術を介して留置することが困難である。この問題を克服するために、イオン性又は共有結合性のヒドロゲルの形状の流動性生成物が検討された。化学的な架橋反応が完了し反応した種が原位置に残されるであろうという保証なしで、反応性成分がヒトの体内に導入されるので、共有結合の吸収性ヒドロゲルは、いくらかの潜在的な生物学的適合性の問題を引き起こすことが多い。
【０００４】
多糖類は、癒着防止用を含む、良好な生物学的材料の候補として知られている。そのような材料は、送達の容易さ（針又はカテーテルを介する容易な流動性）、有効性（ある日数間、適所に留まりバリアとなっている）、及び吸収性（望ましい日数後、生成物はなるべく速くかつ安全に身体によって吸収されるべきである）の間の良好なバランスを達成するために、ゲル等の流動性の形状で使用されることが特に望ましい。容易に吸収されるイオン性ゲルにとって、問題は、分子の分子量をできるだけ低く保つ一方で、連続したバリアを形成し、かつ良好な凝集エネルギーを提供するためにゲルの最大のイオン性架橋を達成することである。以前の試みは典型的には、より高い平均分子量を有する材料を使用した。低分子量の材料の使用が可能でないとき、以前の試みは、加水分解可能な成分とのゲルの共有結合的架橋形成に向けられた。残念ながら、このアプローチは、流動性がより少ない又は非流動性の材料及びフィルム又は布地という結果を導く。
【０００５】
以前の試みで通常発見されなかった１つの他の望ましい特性は、生成物が固定される又は縫合されることなく、外科医によって留置された部位に留まるように湿潤組織に付着する能力である。セルロースゲル等のいくつかのゲルが有用であることは知られているが、流動性ゲルを達成させるためのゲルと固体との混合物は、現在知られていない。例えば、ゲルの形状のカルボキシメチルセルロースと、粉末の形状の酸化再生セルロースとを含む混合物はドライフィルムとして使用されているが、この概念は、使用に先立って混合及び形成することが求められ、この形状ではユーザーによって塗布することができる流動性の生成物は得られない。そのようなフィルム及び布地は、小さい開口部及び腹腔鏡下手術を介して留置することが困難である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ユーザーによって調製され、生物学的利点を提供するために標的部位に塗布されることができるより低い分子量を有する流動性の組成物の必要性が現存する。更に、そのような組成物を調製する方法の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
いくつかの態様では、複合材料を含む本明細書に開示する本発明は、第１のゲルの構成要素、第２の粉末の構成要素、及び水又は食塩水等の水性の構成要素を含んで提供される。複合材料は、必要に応じて追加の塩を含んでもよい。第１のゲルの構成要素は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）等のセルロースを含んでもよい。ＣＭＣは望ましくは、中程度又より低い平均分子量を有し、ゲルの約３重量％〜約６重量％の量でＣＭＣゲル中に存在する。第２の粉末の構成要素は、マイクロファイバーの形状の酸化再生セルロース等のセルロース繊維を含んでもよい。
【０００８】
本発明は更に、第２の粉末の構成要素が水又は食塩水等の水性の構成要素と混合されることによって最初に湿潤され又は懸濁液に調製され、次に、その懸濁液がセルロースゲルと混合されることで提供される複合材料の形成方法を含む。懸濁液の添加前、又は懸濁液の添加後、追加の塩がセルロースゲルに加えられてもよい。複合材料は、身体の部位等の任意の望ましい標的部位に適用されることができる。
【０００９】
複合ゲル状の材料は癒着防止材料として使用され、その複合材料は癒着を軽減することが意図される標的部位に送達されことができる。複合材料は、一般的な外科目的又は放射線若しくは他の薬物の送達用等の、他の生物医学的材料の担体として使用されることができる。複合材料は、吸収性プラグとして、又は身体の部位で液体漏出を封止する又は最小限に抑えるために使用されることができる。
【００１０】
複合材料は、抗菌剤、造影剤、医薬品、及びこれらの組み合わせ等の追加の構成要素を含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】様々なゲルの粘度のグラフである。
【図２Ａ】様々な時間において撮影したゲルの試料を示す。
【図２Ｂ】様々な時間において撮影したゲルの試料を示す。
【図２Ｃ】様々な時間において撮影したゲルの試料を示す。
【図３Ａ】混合前の様々な構成要素を提供するキットを示す。
【図３Ｂ】混合後のキットを示す。
【図４】湿潤したコラーゲン（ウシ）基質上の実施例４の試料を示す。
【図５】３分間食塩水に浸した後の図４の試料を示す。
【図６】顔料を加えた図４の試料を示す。
【図７】顔料を加えた図５の試料を示す。
【図８】実施例５の結果を示す。
【図９】実施例６の結果を示す。
【図１０】実施例７の結果を示す。
【図１１】癒着発生率の結果を示す。
【図１２】実施例９の圧縮伸長の結果を示す。
【図１３】再混合後の実施例９の圧縮伸長の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、湿潤組織に付着する流動性組成物、及び組成物の製造方法及び使用方法に関する。本組成物は、術後癒着の減少を提供する能力を含み、更にある適用、例えば、肺及び他の組織領域で、封止剤又は充填剤として機能することによって、いくつかの利点を提供する。組成物は、ヒト又は動物由来の副生物が実質的にないことが望ましい。組成物は粉末と共にイオン性ゲルを含んでもよく、粉末は、前処理された繊維又は凍結乾燥された材料等の材料を含む、複数の繊維（マイクロファイバーを含む）又は顆粒を含んでもよい。得られる混合物は、有用な粘弾性特性を有する。
【００１３】
組成物は第１の構成要素を含み、第１の構成要素はイオン性ゲルを含む、ゲルであってもよい。カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含む、セルロースゲルは特に有用である。ゲル中のＣＭＣは、平均約３００ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、又は約３００ｋＤａ〜約２５０ｋＤａ、又は約２５０ｋＤａ未満の分子量を有してもよい。第１の構成要素と混合される第２の構成要素は、望ましくは第２のセルロース材料であるが、望ましくは、顆粒の粉末又は小径繊維の形状である。１つの混合物では、この第２の構成要素は、酸化再生セルロース（ＯＲＣ）を含んでもよい。第１の構成要素及び／又は第２の構成要素は、多糖類を含んでもよい。
【００１４】
本明細書で使用するとき、「低」又は「より低い」分子量とは、約９０ｋＤａ以下の平均分子量を有する組成物を指す。用語「中」分子量とは、約３００ｋＤａ〜約１００又は９０ｋＤａの平均分子量を有する組成物を指す。用語「高」又は「より高い」分子量とは、約３００ｋＤａ〜約７００ｋＤａの分子量を有する組成物を指す。約２５０ｋＤａ以下の平均分子量を有する材料は身体にとって排泄するのがより容易なので、約２５０ｋＤａ以下（例えば、中分子量）の平均分子量を有する第１の構成要素を用いることは有益である。蒸気滅菌は生成物の平均分子量に影響し得るので、平均分子量は蒸気滅菌前の分子量を指す。
【００１５】
ＣＭＣゲル等のより高い分子量の材料は有益な結果を提供し得るが、身体によって排泄されるのが困難である。したがって、より低い分子量のＣＭＣゲルを提供することが本発明の目的である。低分子量のＣＭＣをより多量のＯＲＣと組み合わせることも、本明細書で説明される様々な用途に好適であり得ることが想定される。第１のゲルの構成要素をマイクロファイバーの形状の第２の構成要素と混合することで、より低い分子量のヒドロゲルの使用を可能にしながらも癒着防止を維持し、したがって、そのような高分子量を必要とすることなく、より高い分子量ゲルの特性を提供することが発見された。第１の構成要素をこの中分子量物と共に使用することは、上述のマイクロファイバーと混合するとき、より高い分子量の材料と同等に効果的な組成物を提供することが発見された。ＯＲＣ繊維は、ＣＭＣゲルと混合されると、絡み合った繊維又はより長い距離のイオン相互作用を有する材料を形成し、ＣＭＣゲルの癒着防止特性に加えて、吸収される前に組織層の間に改善された物理的障壁を作る。絡み合った繊維はゲル中に懸濁し、改善された癒着防止バリアとしての第３の次元の深さを有する。混合物が水又は食塩水等の生体適合性液体材料を含むことは更に望ましい可能性がある。
【００１６】
ＣＭＣは溶解するが身体内で分解しないので、最終適用組成物はＣＭＣを低濃度で、かつ上述の中程度又は低い分子量で含むことが望ましい。第１の構成要素（ＣＭＣゲル）は、ゲルの約１重量％〜約１０重量％、又はゲルの約３重量％〜約６重量％の量でＣＭＣを含んでもよく、ゲルの約４．５重量％の量でＣＭＣを含んでもよい。ＣＭＣゲルは、ＣＭＣ粒子等のＣＭＣを、ゲルを形成する水又は他の水性液体と混合することによって調製することができる。ゲルは必要に応じて、滅菌後すぐに使用され得るが、望ましくは、ゲルの粘度を増加させ、より安定させるために、ゲルは滅菌後約７日〜約１４日等の短期間の間放置させるべきである。しかしながら、必要に応じて、ＣＭＣゲルは、１年以内、２年以内、又は５年以内を含む、著しく長期間の間保管されてもよい。いつかの態様では、ＣａＣｌ２等の追加の塩成分がＣＭＣゲルに加えられることが望ましい場合がある。
【００１７】
共有結合の吸収性ヒドロゲルは、化学的な架橋反応が完了し反応した種が原位置に残されるであろうという保証なしで反応性成分がヒトの体内に導入されるので、いくらかの潜在的な生物学的適合性の問題を引き起こすことが多い。イオン性ゲルは、圧出の容易さと、良好な凝集性特性を有して適所に留まる能力と、湿潤表面に付着する能力との間の困難なバランスを示す。本発明の組成物は、食塩水若しくは水と、顆粒若しくはマイクロファイバーの粉末形状の酸化再生セルロースと一緒に混合した、約２５０ｋＤａ以下又は約１００〜約３００ｋＤａの平均分子量を有するカルボキシメチルセルロースの親水コロイドゲルを含んでもよい、又はそれらからなってもよい。
【００１８】
第２の構成要素は、粉末形状の乾燥した構成要素であり、繊維又は顆粒の形状であってもよい（本明細書で使用する場合、「粉末」とは、マイクロファイバー、繊維、又は顆粒形状の粒子を含む乾燥した組成物を指し、前処理された繊維、又は凍結乾燥された材料等の材料を含む）。マイクロファイバーは、平均アスペクト比（繊維長対直径）が約１対約５０、又は約２対約４０、又は約３対約３０、又は約４対約２０、又は約５対約１０であってもよい。好ましくは、そのアスペクト比（繊維長対直径）は、約２対約５、より好ましくは、約４対約５である。繊維は直径対長さの比が１対１に近づくにつれて微粉のようになり、使用されるとき、より大きなアスペクト比を有する繊維を含有する組み合わせと比較して、微粉は流動性がより高い（又は粘着性が少ない）複合生成物を作るように見える。微粉は、粉末が圧密化されるのでゲルと混合するのが難しい場合がある。繊維のアスペクト比がより大きく（より細長く）なるにつれて、繊維は混合するのが難しくなることがあるが、繊維の絡み合い又はゲルとより長い距離のイオン結合により、得られる複合生成物の粘性をより高くする傾向がある。肺容積減少の用途又は癒着防止用の望ましい複合材料は、望ましくは、好適な粘度を有し、上述したように、約２対約５のアスペクト比で提供され得る。
【００１９】
例えば、繊維は約２０μｍ〜約５０μｍの平均直径、及び約６０〜約２５０μｍの平均長さを有し得え、より望ましくは、平均直径が約２０〜約３０μｍ、及び平均長さが約８０〜約１２０μｍである。より小さい又はより大きな直径及び長さが用いられてもよいが、粒子の全体的な表面は小さく留めるべきである。このアスペクト比は、送達並びに癒着及び生物学的作用に影響し得る凝固又は凝集等の問題を回避する一方で、湿潤及び混合に好適な大きさを提供する。しかしながら、より小さい繊維はより速く吸収する傾向を有し得るので、より大きな（より長い）繊維と比較して局所的に上昇した酸性度を有する。したがって、上昇した局所酸性度を有する程度に小さくなく、かつ混合及び塗布する際に困難を生じる程度にそれほど長くない繊維を有することが望ましい場合がある。
【００２０】
粉末化された第２の構成要素は、マイクロファイバー又は顆粒の周囲で局所酸性度を生じるマイクロファイバー又は顆粒を含んでもよい。この局所酸性度は、約６以下、又は約１〜約４．５、又は約２．５〜約３．５のｐＨを有してもよい。この局所酸性度は、ゲル組成物がそのバリア効果を身体に吸収される前により長い間保持することを可能にする。吸収される前にバリア効果が保持される望ましい時間は、約７〜約１４日、より望ましくは、約１０日であり、好ましくは、約５０日以内、又は４０日未満に身体に吸収される。当然のことながら、身体内の留置部位によって、全吸収時間は増加され得る又は減少され得る。ゲル組成物は、小さい開口部又はトロカールを介して送達される間、望ましい部位に留置されることができ、腹腔鏡手技等の外科手技を介して正確に送達されることができるように、十分な粘度を有しながら流動性を保持すべきである。材料は、十分な期間の間、適所に留まるように、湿潤組織に付着する。
【００２１】
ＯＲＣ等のセルロースのマイクロファイバーは、切断、ボールミル粉砕、又は磨砕等の任意の方法によって調製されることができ、又は凍結乾燥による調製等の後処理された材料を含むことができる。ＯＲＣ粉末は、約６〜約１、又は約４．５〜約２．５、又は約３〜約２のｐＨを有する酸性であってもよい。第２の構成要素は、約１グラムで存在してもよい。
【００２２】
３つの構成要素が、使用時に、又は、例えば、使用前の１時間未満若しくは使用前の３０分未満等の所望する使用時間に近いある時点で互いに混合されるのであれば有用であろう。組成物は、ゲルブロッキングなしでヒドロゲルと高親水性の微小固体との混合することができ、そのため貯蔵寿命及び工程課題が改善される。組成物が予混合され、長期間の間（例えば、１日以上）保管されるのであれば、ＯＲＣは分解し始め、そのため貯蔵寿命及び有効性が悪化される。
【００２３】
構成要素の混合は、標準のルアーロックシリンジからシリンジへ少容量（粘度、繊維、及び複合材料の容量に応じて１０ｍＬ又は約１０ｍＬ未満）を移すことによって、又は２０１４年７月１８日出願の米国特許出願第６２／０２６，１３１号、発明の名称「Ｍｉｘｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ」と題された同出願者の同時係属出願に開示されたような、より人間工学的で、信頼性の高い混合器具シリンジで、達成され得、同出願の全内容は参照することによって本明細書に組み込まれる。組成物は、ミキサー及びディスペンサーの両方として機能することができる器具中で混合されてもよい。混合完了後１分以内から混合完了後約３０分までに、最も望ましくは、混合完了後約５分以内等の、組成物を塗布又は送達する直前に、組成物を混合することは有益である。分配はチューブ又は他の送達システムを介した送達によって達成されることができ、送達システムは送達用のバルーン付きカテーテルを含んでもよい。
【００２４】
最終組成物は、３つの構成要素（第１の構成要素、第２の構成要素、水又は食塩水）を任意の所望量で含んでもよい。あるいは、最終組成物は、上述の３つの構成要素を任意の所望量の追加の塩成分と共に含んでもよい。ＣＭＣゲルを含み得る第１の構成要素は、約１ｍＬ〜約１０ｍＬの量で存在し得、一方で粉末ＯＲＣであり得る第２の構成要素は、約０．１グラム〜約２グラム、より具体的には約０．５グラム〜約１グラムの量で存在し得、一方で水又は食塩水は、約０．０１ｍＬ〜約４ｍＬの量で存在し得る。これらの量は構成要素の相対的な比を維持しながら、増加又は減少されてもよい。水性材料の量は使用される粉末材料及びゲルの量に関係し、水性材料は粉末の量の約０．１〜約４倍の量で存在する。したがって、１グラムのＯＲＣ粉末が使用される場合、水性材料は約０．１〜約４ｍＬである。より多くのゲル材料が使用される場合、ゲルの液体の性質のためより少ない水性材料を必要とし得る。場合によっては、ゲル構成要素の含水量は追加の水を必要としない十分に高い場合があり、したがってその組成物は、十分に高い含水量を有するゲル、及び粉末ＯＲＣなどの第２の構成要素のみを含む可能性があることに留意すべきである。更に、より少ない粉末が使用される場合、より少ない水性材料を必要とし得る。水性材料は粉末をゲルと混合することを補助するので、より少ない粉末材料が存在する場合、より少ない水性材料を必要とし得る。更に、効率的な混合装置が使用される場合、水相は全く必要としない可能性がある。
【００２５】
以上で列挙した量は約１グラムの第２の構成要素（粉末）に適しており、より多く又はより少ない粉末が使用される場合、相当する比を維持するために修正され得る。例えば、より大きな混合器具が使用される場合、より多くの量の材料が使用されてもよく、逆もまた同様である。例えば、２グラムのＯＲＣ粉末が使用される場合、第１の構成要素（ゲル）は約２ｍＬ〜約２０ｍＬ存在してもよく、第３構成要素（水性材料）は約０．２ｍＬ〜約８ｍＬの量で存在してもよい。第１の構成要素（つまり、セルロースゲル）は、最終複合材料の約２５〜８０重量パーセントの量で存在してもよく、第２の構成要素（つまり、粉末）は最終複合材料の約０．１〜２５重量パーセントの量で存在してもよい。
【００２６】
追加の塩は、使用される場合、第２の構成要素未満で、かつ最終ゲル組成物のオスモル濃度が、ヒトへの移植に適する（例えば、約３００ｍＯｓｍ／Ｌ）のレベルを保持する量で存在してもよい。追加の塩は、好適な粘度を提供するのに有用であり、更にヒトの身体のイオン濃度（浸透圧）の平衡を保つために有用である。含まれる場合、任意選択の塩は、第１の構成要素の約０．５〜約１．０重量パーセントの量で存在してもよく、第１の構成要素の一部として含まれてもよい。
【００２７】
本結果で得た複合混合物は、ゲル状の形状で、流動性であり、独特の粘弾性及びハンドリング特性を有し、送達の容易さを可能にし、送達後安定した吸収性充填材料バリアへと変わる。前記で得た複合ゲル生成物は、中程度から低い分子量の生成物が使用されるため、身体によるより容易な排泄を可能にする一方で、好適な生物医学的な特性を提供するので、生物医学的材料として有用である。手術部位又は創傷等の標的部位への送達であってもよい。混合組成物は、材料の塗布中に容易に視覚化されることができるように、不透明、又はある程度の色を有することが望ましい場合がある。更に、最終組成物は、汚染領域であっても移植部位で細菌増殖を阻害するように、殺菌性であってもよい。複合材料は、Ｘ線透視又は他の同様の視覚化の下で、表示される又は検出されることができる１つ又は２つ以上の添加剤を有してもよい。
【００２８】
複合混合物の調製方法
本発明は、複合混合物を調製する方法を提供する。本明細書で説明する方法は、第１の構成要素をＣＭＣゲル、及び第２の構成要素をＯＲＣ粉末と呼ぶ。方法は、ＣＭＣからゲルを調製する第１の工程を含み、そのゲルは水、食塩水、又は他の水性材料を含んでもよく、ＣａＣｌ２等の別個の塩を含んでもよい。このＣＭＣゲルは、粉末化された材料と混合される少なくとも１週間前又は少なくとも２週間前等、組成物の調製前に調製されると、粘度の安定化を確実にするために役に立つ。使用する準備ができるまで、あらかじめ作られたＣＭＣゲルを保管してもよい。
【００２９】
最終組成物が調製される準備ができると、ＯＲＣ粉末をユーザーに供給してもよく、粉末を水又は食塩水、又は他の水性液体材料と混合することによって、粉末を懸濁液に形成してもよい。懸濁液が形成された後、懸濁液はＣＭＣゲルと組み合わされてもよく、構成要素が互いに混合される。混合を、手で行ってもよく、又は好適な混合器具で又はシリンジ混合によって行ってもよい。いくつかの実施形態では、混合はシリンジに挿入された混合器具によって達成され、高せん断電気ミキサーを必要とせずに組成物を適切に混合する。混合は実質的に均一なゲルが形成されるまで行われ、約２０ストローク以下で完了し得る。いくつかの固体が最終混合組成物中に見える場合があるが、得られるゲル複合材料は実質的に均一に混合され、最終ゲル中に存在する任意の固体がゲル組成物の全体にわたって分散されることが望ましい。
【００３０】
得られた組成物は、混合完了後約１時間以内に、又は混合完了後約３０分以内に、最も望ましくは、混合完了後約５分以内又は約１分以内に、標的領域又は標的部位に塗布されるべきである。いくつかの態様では、最終混合生成物は混合が完了するとすぐに塗布されてもよい。混合組成物は、混合完了後２０分間そのままにしておくと、粘度が増加し、送達装置から吐出させることがより困難になることが見出された。組成物は、混合後３０分間までそのままにしておくことが可能であるが、混合完了後０分〜約５分で組成物を吐出させることが好ましい。送達のために低粘度が求められる場合、混合組成物は手早く再混合（せん断）して粘度を低下させることができる。得られた組成物は、シリンジ又は他の送達システムから分配又は圧出され、所望の表面に付着させることができる。表面は湿潤表面であってもよい。送達又は圧出は、針、カニューレ、細長いチューブ、又は他の手段を介して達成することができ、送達は、必要に応じて、ガス支援型の噴霧装置等で、噴霧することができる。
【００３１】
第１の構成要素（例えば、中程度の平均分子量を有するＣＭＣゲル）、第２の構成要素（例えば、ＯＲＣマイクロファイバー粉末）、及び水性材料（例えば、水又は食塩水）の組み合わせ、並びに任意選択の追加の塩により、特に水又は食塩水が最初に粉末と混合され、次いで得られた懸濁液がゲル材料に加えられたときに、望ましい粘度及び付着特性を備えた好適な生成物が提供される。得られた複合ゲルは、約７〜１４日間、又は約１０日間等の適した期間の間、身体内に留まり、好ましくは、約３０〜４５日間以内又は３０日間未満に分解し身体によって吸収される又は排泄される。
【００３２】
水又は他の水性液体の不在下で、ＣＭＣゲルをＯＲＣマイクロファイバー粉末と組み合わせることは、ゲルが粉末を封入する傾向があり、様々な構成要素が均一に混合されることを困難にするように、ゲルブロッキングをもたらし得ることが分かった。更に、水又は他の水性液体（食塩水等）の不在下で好適な均一な混合を達成するためには、シリンジ中で混合することは困難であるという結果であった。水、食塩水、又は他の水性液体の不在下での混合は、高せん断ミキサー等の追加の混合手段が必要であることが判明したが、これは、手術室又は緊急処置室等の特定の設定では実用的ではない。ＣＭＣゲルが最初に水若しくは食塩水、又は他の水性液体と混合され、次いでＯＲＣマイクロファイバー粉末が加えられた場合、結果は均一な混合が同様に困難であることも判明した。粉末はゲル／水の混合物によって封入されることが判明した。同様に、ＣＭＣゲルがＯＲＣ粉末と混合され、続いて、水若しくは食塩水、又は他の水性液体が加えられた組み合わせもまた、適切に混合するのが困難であった。したがって、最初に水若しくは食塩水、又は他の水性液体を粉末に加え、次に、得られる懸濁液をゲル構成要素に加えることが望ましい。更に、水又は水性液体が加えられる場合、得られた組み合わせの望ましい粘度が更に低くならないように、同量又は対応量の水（又は他の水性成分）がＣＭＣゲルから除去されてもよい。
【００３３】
得られた組み合わせ材料は望ましくは、水又は食塩水と共に水性液体材料として形成される。粉末を、グリセロール、低分子量ＰＥＧ、又は低分子量ＰＥＯ等の非水性液体で懸濁液を作ることは、適切な混合をもたらすが、湿潤表面への十分な付着をもたらさないことが見出された。
【００３４】
複合材料、並びにこの複合材料の製造方法及び使用方法が提供される。本複合材料は、以下の組み合わせを含む。ゲルであってもよく、ＣＭＣゲルであってもよい、第１の構成要素と、粉末であってもよく、ＯＲＣ粉末であってもよく、ＯＲＣがマイクロファイバーの形状をしている、第２の構成要素と、水又は食塩水等の水性材料であってもよい、第３構成要素と、である。本複合材料は、ＣａＣｌ２等の追加の塩を含んでもよい。ＣＭＣゲルは、ゲルの約１〜約１０重量％（望ましくは、ゲルの約３〜６重量％）の量でＣＭＣを含み、ＣＭＣは、中程度の平均分子量（約９０〜約３００ｋＤａ）、又はより低い平均分子量（約９０ｋＤａ以下）のどちらかを有してもよい。ＯＲＣは、マイクロファイバーの形態である場合、望ましくは、約４対５の長さ対直径のアスペクト比を有する。
【００３５】
第２の構成要素が水性材料と混合されることによって懸濁液へと調製される方法が与えられ、次に、前記懸濁液が第１の構成要素と混合されて実質的に均一な複合材料が提供される。追加の塩は、使用される場合、懸濁液が加えられる前に第１の構成要素と混合されてもよく、又は懸濁液が加えられると同時に、又は加えられた後に、加えられてもよい。ＣＭＣゲルは、ＣＭＣ粒子を水又は他の水性材料と混合させ、ＣＭＣ粒子を膨潤させて使用前にゲルを形成させることによって調製されてもよい。ＣＭＣゲルの形成は、複合材料の形成の少なくとも１日前、又は１週間前、又は滅菌してから複合材料の形成の少なくとも２週間前に調製され、室温で保管されてもよい。
【００３６】
得られた複合材料は、例えば、術後癒着の防止又は減少用等の身体的適用に使用されてもよい。得られた複合材料は、シリンジを介して、又は任意の望ましい塗布装置を介して、ユーザーによって標的部位に塗布されてもよい。本複合材料は、標的部位への塗布に先立ってずり減粘されてもよい。得られた複合材料は、適用された身体によって少なくとも部分的に再吸収可能であってもよく、又は身体によって分解され、身体によって排泄されることが可能であってもよい。本複合材料は、身体内で使用されたとき、身体内の塗布された適所に、約７〜約１４日間、又は約１０日間、又は約３０日間、及び好ましくは６０日間以内留まってもよい。しかしながら、組成物が肺容積減少治療中などの肺の気道で使用される場合、又は組成物が薬物送達に使用される場合、複合材料は、１０日間以上、又は３０日間以上、かつ最高６０日間までの滞留時間を有してもよい。
【００３７】
ＣＭＣのゲル及び水性材料を含む第１の容器、並びにＯＲＣ粒子又はマイクロファイバーを含有する第２の容器を包含する、生物医学的組成物を調製するキットを提供することができる。キットは、水又は食塩水等の水性材料を含む第３の容器を包含してもよい。キットは、本複合材料が混合及び／又は圧出されることができるシリンジ等の装置を含む第４の容器を包含してもよい。構成要素は、キットで提供されるのに先立って、同じ方法又は異なる方法によって滅菌されてもよい。例えば、ＣＭＣゲルは熱滅菌又は蒸気滅菌によって滅菌されてもよく、一方でＯＲＣ粉末は放射線処理によって滅菌されてもよい。
【００３８】
複合混合物の使用
得られた複合材料は、ゲル状で、好適な粘度を有する。複合材料は、固体の構成要素（１つ又は複数）が最終複合材料の全体にわたってかなり均一に分散するように完全に混合される。完全な均一性は必要ではないが、実質的な均一性が望ましいことが理解される。本複合材料は、押される、レバーで動かされる、又はねじられてピストンを前進させるプランジャーを有し得るシリンジの使用を介して送達可能であってもよい。本複合材料はディスペンサー先端の使用によって、任意の望ましい標的部位に送達されてもよく、又は細長いチューブ又はカニューレを使用して複合材料が送達されてもよい。本複合材料はガス支援型の手段によって送達されてもよく、又は必要に応じて、望ましい部位上に噴霧されてもよい。
【００３９】
例えば、ゲルは、長さ０．５ｃｍと２００ｃｍとの間のチューブを介して分配されてもよいが、外科の要件に応じて、２５ｃｍ〜１５０ｃｍ又は５０ｃｍ〜１００ｃｍの範囲であり得る。更に、本複合材料は、０．１ｍｍ〜１０ｍｍの小さい内径、又は０．５ｍｍと５ｍｍとの間の内径、又は１ｍｍ〜３ｍｍの内径を有し、外科の要件応じて０．０２５ｍｍ〜１ｍｍの範囲であり得る送達チューブ壁の厚さを有する、長い又は短いチューブを介して分配されてもよい。送達はバルーン付きカテーテルで達成されてもよい。
【００４０】
標的部位は、任意の望ましい部位であってもよく、材料は、手術部位の癒着の存在を減少させるバリアとして作用するなど、生物医学的手技で適切に有用である。本複合材料は送達時には流動性であり、しかし一方では、例えば、約７日間、約１０日間、又は約１４日間、又は約３０日間等の送達後の長期間の間その状態を維持するが、好ましくは、約６０日以内、又は６０日未満に身体によって吸収される。
【００４１】
本発明の複合材料は、例えば、一般的な手術目的用の担体としての使用を含む、多くの様々な目的に使用されてもよい。得られたゲルの粘度のレベル、及び本発明の組成物が身体内で分解され身体によって排泄される前に、一定の期間の間、身体領域内に好適に付着する能力を考えれば、本発明の組成物の用途は多数である。更に、本発明の複合ゲル材料は、組織に付着する優れた特性、特に、湿潤組織又は表面に付着する能力を有する。粘度及び組織に付着する特性の組み合わせによって、この複合材料を外科的処置後に留置された箇所に留めることが非常に好適になる。
【００４２】
前述のように、一般的な手術目的用の担体としての使用に加えて、この複合材料は癒着形成を制限する又は排除する（癒着形成は、２つの組織壁又は領域が互いに付着するのを防止することとして定義される）ために、開放外科手技又は最小侵襲的外科手技で使用することができる。薬物又は他の生物学的材料を含む、任意の望ましい材料を、本発明の複合材料中で運搬させ、標的部位に送達することができる。本複合材料は、手術設定において、複合マトリックス内で薬物又は放射線を送達するために使用することができる。同様に、本複合ゲル材料は、肺又は任意の手術部位内で吸収可能なプラグとして作用することによって、製剤送達物質又は放射線送達物質を後−送達に設置した箇所に保持するために有用であり得る。長期間の間（例えば、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、又は３０日間未満）送達された部位に留まる能力により、本複合材料は薬物又は放射線を送達するのに好適な媒体であることが可能になる。
【００４３】
本複合ゲル材料は、処置手術手段又は開放手術手段のどちらかによって気胸を制限させる又は除去するために、様々な粘度で有用であり得る。更に、本ゲルは、手術処置後に、流体漏出を封止する又は塞ぐ又は最小限に抑えるためのみに用いられてもよく、又は封止剤及び癒着防止バリアとしての組み合わせで用いられてもよい。
【００４４】
更なる態様では、本複合材料は、肺感染症に対処するために使用されてもよく、様々な粘度及び／又は酸性度レベルのゲルのバージョン（ＯＲＣゲル及びＣＭＣ粉末を含む）が、細菌増殖を抑制するため、及び／又は肺感染症を制限する、抑制する、又は治療するための薬物を含有するために使用されてもよい。本複合ゲルは、一時的な充填剤として、又は血腫のリスクを軽減するための永久的な充填材料を送達するために、又は隣接する表面を潤滑材料で分離するために、有用であり得る。
【００４５】
本複合材料は更に、抗菌性の材料を含んでもよく、又は本材料は単に、抗菌性の材料として作用可能なｐＨ（低いｐＨ、例えば、３以下等）を有してもよい。したがって、この場合、本複合材料は手術部位上の細菌増殖を抑制又は制限するために使用され得る。本複合材料は、上述の任意の使用のために細菌増殖を制限する更なる目的を提供するように、抗菌性剤を含むことが望ましい場合がある。更に、使用にかかわらず、本複合材料は、処方中に１つ又は２つ以上の造影剤を含んでもよい。例えば、造影剤材料は、バリウム又は他の材料のような放射線不透物質を含んでもよい。本複合材料は、ＭＲＩ又は超音波撮像を増強する他の作用薬を含んでもよい。これらの造影剤は、特に部位が体内で視力のみによる視界から隠れている場合、本複合材料を適切な部位に分配する際に臨床医を助ける。
【００４６】
得られた材料が発泡要素を有する、又は最終的な結果が発泡材料であるような方法で、本構成要素を混合することが望ましい場合がある。発泡性はより少ない材料が入る（質量ベースで）ことを可能にし得る。更に、発泡材料の使用はまた超音波又はＭＲＩ撮像を援助し得る。
【００４７】
上述の本複合材料は、任意の上述の手技において、及び上述の目的のために、使用されてもよく、上述の要素の様々な組み合わせを含んでもよい。例えば、本複合材料は、癒着を防止するためにバリアとして使用されるように意図されてもよく、抗菌性剤及び／又は造影剤を含んでもよい。他の態様では、本複合材料は、肺内で細長いチューブによって送達されるように、肺内で使用されてもよく、送達を視覚化するのを助けるために造影剤を含んでもよい。更に、本複合材料は、例えば、弁又はプラグ又はフィルター等の、他の植え込み型機械的装置と組み合わせて使用されてもよい。
【実施例】
【００４８】
本発明は、行ったいくつかの実施例及び試験の説明を通じて、よりよく理解されるであろう。以下の実施例は、本発明を限定することを意図するものではなく、むしろ、本発明の説明及び理解を助けることを意図するものである。
【００４９】
実施例１−ＣＭＣゲル組成物
親水コロイドゲルの処方は、より低い分子量及び重量パーセントのＣＭＣを使用しながら、十分な癒着防止結果が得られるように開発した。この組成物の目的は、生物学的適合性に適した安全プロフィールを提供することである。有用な中分子量のＣＭＣゲルの処方を下表１に示す：
【００５０】
【表１】
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【００５１】
表１のゲルをウサギの側壁モデル内で用い、ゲルの有効性はＣＭＣ濃度と関係しないことが判明した。試験は、３重量パーセントと６重量パーセントとの間のＣＭＣであったが、有効性は分子量に敏感であったことに留意すべきである。より高い分子量のＣＭＣゲルは、より低い付着を示すことが判明した。ゲル粘度を増加させ、最終複合ゲルのオスモル濃度を約３００ｍＯｓｍに平衡を保つために、ＣａＣｌ２塩を加えた。ＣＭＣゲルは蒸気熱で滅菌されてもよい。
【００５２】
実施例２−ＣＭＣのみのゲル
３つのＣＭＣゲル組成物の試験を行い、使用したＣＭＣは、置換度０．７で、約２５０ｋＤａの平均分子量を有した。ＣＭＣゲルの粘度の測定値をＣＭＣ濃度と粘度計回転速度との関数として示す図１に見られるように、溶液中のＣＭＣ濃度はゲルの粘度に強く影響を与える。選ばれた分子量（２５０ｋＤａ）では、３％と６％との間のＣＭＣ濃度で粘度に大きな増加を観察した。
【００５３】
ゲル中のＣＭＣ濃度の影響を更に例証するために、同じゲルを３、４．５、及び６％のＣＭＣ濃度で調製した（図２を参照）。この実施例では、試料＃２５は約３％のＣＭＣを含むゲルであった。試料＃２６は約４．５％のＣＭＣを含むゲルであり、試料＃２７は約６％のＣＭＣを含むゲルであった。オートクレーブ後の濃度のスクリーニング、１週間緩和させた。
【００５４】
３つのＣＭＣ試料の小塊を紙上に置き、９０度（垂直）反転させた。０秒、３０秒、及び６０秒の３つの時間の後に測定した。ゲルの写真を撮り、図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃとして提示する。図２Ａは最初の塗布後の３つのゲルを示す（Ｔ＝０）。図２Ｂは３０秒後の３つのゲルを示し、図２Ｃは６０秒後の３つのゲルを示す。見て分かるように、ゲル中のＣＭＣの最高濃度（試料＃２７）は、長期間の後、最高粘度及び最少流出を有する。ゲル中のＣＭＣの最低濃度（試料＃２５）は、最低粘性を有し、最も早く最も流出した。
【００５５】
実施例３−複合ゲル組成物の調製
ａ）ＯＲＣマイクロファイバー
ＯＲＣマイクロファイバーは、Ｉｎｔｅｒｃｅｅｄ（商標）布地（Ｅｔｈｉｃｏｎ）を、繊維の大きさのアスペクト比４〜５、繊維の大きさの平均アスペクト比約４．７５（標準偏差３．３５）にボールミル粉砕することで得た。測定した繊維は、平均直径２０．９９μｍ（標準偏差７．８４μｍ）、及び平均長さ９５．３４μｍ（標準偏差６３．８４μｍ）であった。この測定値は、試料中の無作為の１００個の繊維を平均して得た。アスペクト比を測定する別の方法では、１０個の試料の３つのグループを得て、小／中／大の繊維の長さを測定し、測定した長さの中央値１１８．９μｍを得た。したがって、調査の平均繊維長は、無作為の繊維選択に依存して、９５．３４μｍ〜１１８．９μｍであった。このアスペクト比は、複合ゲルの最も容易な混合を提供し、一方で複合ゲルが微小サイズの針及びチューブを通って圧出することも可能にした。ＯＲＣマイクロファイバーはγ線で滅菌した。
【００５６】
より大きなアスペクト比では、ＯＲＣの形成は不安定つまり一貫性がなく、一方で、より小さいアスペクト比は、繊維に熱損傷、又はボールの材料からの汚染の可能性を含む他の損傷を生じさせ得る、より長い時間のボールミル粉砕を必要とするため望ましくなかった。他の方法の繊維の大きさ形成が調製の際に有用であり得ることが考えられる。平均直径２０μｍ及び平均長さ３０〜４０μｍを有するＯＲＣマイクロファイバー（Ｓｕｒｇｉｃｅｌ（商標）から調製）を使用したその後の動物調査では、このＯＲＣ材料を処理する際に使用された高い酸化レベル、及び／又は得た繊維のより小さいアスペクト比のため、４〜５のアスペクト比を有するＯＲＣ繊維（Ｉｎｔｅｒｃｅｅｄ（商標）布地から形成）よりも、分解又は吸収がより速く起こったことが判明した。更に、動物調査では、平均直径２０μｍ及び平均長さ３０〜４０μｍを有するＯＲＣ繊維を使用するとき、動物肺炎、及び大きい組織反応が認められた。したがって、繊維のアスペクト比、使用される材料、又は材料の処理中の酸化はそれぞれ、混合組成物の有効性に、特に肺への適用において、役割を果たす可能性がある。これは、材料が吸収される際の急速な酸の放出、又は材料が存在し続ける期間の減少のどちらかに起因する可能性がある。
【００５７】
ｂ）複合ゲルの混合及び最終組成物
最終生成物の望ましい組成物を、ＣＭＣゲル、食塩水、及びＯＲＣマイクロファイバーを混合することで得た。組成物は、約８ｍＬの表１に列挙した組成物からのＣＭＣゲル（Ｍｗ＝２５０ＫＤａ、置換度０．８１、４．２８％  ＣＭＣ）、約２ｍＬの食塩水、及び約１グラムのＯＲＣ繊維を含んだ。ＯＲＣ繊維は、Ｉｎｔｅｒｃｅｅｄ（商標）布地（Ｅｔｈｉｃｏｎ）をボールミル粉砕することによって調製し、平均アスペクト比は２０マイクロメートルの繊維径で約５であった。複合ゲルを、最初に食塩水でＯＲＣ繊維の懸濁液を作り、次に、ＣＭＣゲルと混合することで得た。混合した複合ゲルの最終組成物を表２に示した。
【００５８】
【表２】
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【００５９】
ＣａＣｌ２は組成物のゲル化を改善することが判明した。したがって、有用であるが必須ではない。構成要素を含むキットで提供されるであろうような、混合（シリンジからシリンジ）前の構成要素の写真を図３Ａに、混合後を図３Ｂに示す。キットは、ＣＭＣのゲル及び水性材料を含む第１の容器３０、及びＯＲＣ粒子又はマイクロファイバーを含有する第２の容器１０を含んでもよい。キットは、水又は食塩水等の水性材料を含む第３の容器２０を含んでもよい。キットは、本複合材料が混合及び／又は圧出されることができるシリンジ等の装置を含む第４の容器を包含してもよい。構成要素は、キットで提供される前に滅菌されてもよい。
【００６０】
図３Ｂに見られるように、使用する混合方法にかかわらず、得られる混合した複合生成物４０を収容するためにシリンジが使用されてもよい。
【００６１】
実施例４−複合ゲルの試験
実施例３の複合ゲルを説明したように調製し、死体検査室で試験を行い、外科医が評価を行った。外科医は、混合及びハンドリングの特性、特にゲルの圧出性及びゲルが組織上で適所に留まることに関して、実施例３の複合ゲルは非常に良好な結果をもたらしたと評価した。試験では、０．５ｍＬの複合ゲル、並びに、ＣＭＣのみ、及びＩｎｔｅｒｃｏａｔのみ（Ｉｎｔｅｒｃｏａｔは、ＰＥＯ及び浸透圧平衡のために塩と混合した高分子量ＣＭＣゲルである）を含む比較例試料を、真皮（ウシコラーゲン基質）上に塗布し、３７℃の食塩水に３分間浸した。
【００６２】
結果は、本発明のゲルのみが組織上に留まったことを示す。図４は、ウシ基質５０上に最初に置いた際の３つの試料、ＣＭＣのみ（６０）が一番左、本発明の組成物（７０）が真ん中、及びＩｎｔｅｒｃｏａｔ（８０）が右、を示す。図５は、３７℃の食塩水に３分間浸漬後の３つの試料を示す。顔料を添加して（可視性のため）行った同じ試験の結果を、図６及び７に示す。図６は、ウシ基質５０上に最初に置いた際の３つの試料、ＣＭＣのみ９０が一番左、本発明の組成物１００が真ん中、及びＩｎｔｅｒｃｏａｔ  １１０が右、を示す。図７は、３７℃の食塩水に３分間浸漬後の３つの試料を示す。
【００６３】
見て分かるように、顔料は２つの比較例の流出を実証した。データは、本発明のゲル７０（図４及び５）又は１００（図６及び７）が、湿潤組織上で適所に留まるゲルの驚くほど良好な特性を実証することを示す。
【００６４】
実施例５−複合ゲルの試験
実施例３の複合ゲルは、癒着防止について、ウサギの側壁モデル内の癒着防止効果を示す（植え込み２週間後の癒着を評価した）。表２に定義され、図１１中７ＭＦ４５＋ＯＲＣと標識された実施例３の複合ゲルで処理した８つの部位で癒着は発生しなかったのに比べて、８つの対照部位で癒着の発生率は７５％であった（対照部位は処理されておらず、図１１中疑似対照２と標識された）。濾過臓器に生物学的適合性の問題の徴候はなかった。
【００６５】
ＣＭＣゲルの処方におけるＯＲＣマイクロファイバー懸濁液の有益な効果を図８のチャートに示す。見て分かるように、ＯＲＣマイクロファイバーがＣＭＣゲルに含まれる組成物は、低い及び中程度のＭｗゲルで癒着の発生を低減する。チャートは、ＯＲＣマイクロファイバーをゲルの処方に加える効果及び癒着形成の低減に関するＣＭＣ分子量の効果を示す、癒着発生結果を示す。
【００６６】
実施例６−ＣＭＣゲルの物理的特性
様々なＣＭＣゲルを調製した。組成物を下表３に示す。これらのゲルはＯＲＣを含まなかった。これらのゲルの粘度は、レオメーターで測定し、図９に見ることができる。
【００６７】
【表３】
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【００６８】
実施例７−動物調査−ＣＭＣゲルのみ
調査は、ＣＭＣのみを含有しＯＲＣを含有しない様々なゲルについて行った。ゲルをウサギの側壁モデルに塗布した。より高い分子量ゲルは、癒着防止に関してより良好な結果をもたらしたが、より高い分子量の組成物は身体から取り除くのがより難しいので、より低い又は中程度の分子量組成物が好ましいことに留意すべきである。結果は下表及び図１０に見られる。
【００６９】
【表４】
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【００７０】
実施例８−動物調査−複合ゲル
第２の動物調査を行い、ゲルを実施例７と同様にウサギの側壁モデルに塗布した。しかしながら、この調査では、塗布するゲルは、ＯＲＣ粉末と中程度又は低い分子量のＣＭＣゲルとを含む複合ゲルであった。下表に組成物を示す。試料７ＬＦ９０（ゲルのみ）は７５％の癒着、ＯＲＣ粉末が入った試料７ＬＦ９０は５０％の癒着、７ＭＦ４５（ゲルのみ）は１２．５％の癒着を示したが、ＯＲＣが入った試料７ＭＦ４５はゼロの癒着を示したことが判明した。疑似対照試料は７５％の癒着を示した。グラフで表示した結果は（実施例７の結果と共に）、図８及び１１に見ることができる。
【００７１】
見て分かるように、中分子量のＣＭＣゲルとＯＲＣ粉末との組み合わせは、驚くほど有益な結果をもたらした。この複合ゲルで癒着の発生率はゼロパーセントであった。更に、濾過臓器に、組織学的な著しい有害作用は観察されなかった。
【００７２】
【表５】
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【００７３】
実施例９−粘弾性調査−複合ゲル
直径１．０センチメートル（０．４０インチ）のボールを材料に押し込む力を測定することによって、複合ゲル（上表５の７ＭＦ４５＋ＯＲＣ）の粘弾性をＣＭＣのみのゲル（実施例６からの表３の７ＭＦ４５）と比較した。この試験はゲルの凝集性を測定する。試験は、材料を圧出した直後に行い、次に材料が経時的にどのように緩和し「硬化する」かを実証するために、一定の時間の後繰り返した。結果を図１２に示す（Ｔは、シリンジから圧出した後の経過時間を分で示す）。ゲルのみが入った同等の溶液パーセントと比較して、複合ゲルは圧出直後に変形するのにより少ない抵抗を示す。この特性は、材料のより容易な広がりを可能にするであろう。１０分後、複合ゲルは凝集力があり、ゲルのみより、より良好に適所に留まるであろう。
【００７４】
驚いたことに、複合ゲルを再混合すると、同じ方法を使ってボールをゲルに押し通す力は初期時間のそれまで下がっている（図１３を参照）。測定を混合直後に行い、次に１０分後に行った。次に、ずり減粘する特性の可逆性、及び緩和後より高い凝集性に戻ることを実証するために同じ材料を再混合した。再混合した後１０分で、ゲルは、ボールの侵入に対してより大きい抵抗を示し、緩和状態に戻ったように見えた。この挙動を説明できるメカニズムには、繊維によってもたらされる長い距離の相互作用を考慮することが含まれる。結合は、混合によって材料がせん断されることによって破壊されるほど十分に弱いように見えるが、緩和後に再形成される。
【００７５】
ＣＭＣ及びＯＲＣを含む複合ゲルは、１０分及び２０分後に、より適切に適所に留まることができる、より凝集性に富む材料を形成したことが判明した。得られた複合組成物は、混合後に容易に圧出され、次に、可逆的にゲル化する。ＣＭＣのみではこの較差でこの特性を示さず、ＯＲＣのみではこの特性を示さないので、これは驚くべきことである。
【００７６】
実施例１０−複合ゲルの殺菌性特性
複合ゲルは、酸性ＯＲＣマイクロファイバーの存在により殺菌性の特性を有する。結果は、ＭＲＳＡ  ３３５９２（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）、ＶＲＥ  ７００２２１、緑膿菌９０２７、黄色ブドウ球菌６５３８、アシネトバクターバウマニ１５３０８、カンジダアルビカンス１０２３１、及び大腸菌２５９２２を含む、院内感染の原因である広域型細菌に９９．９％の有効性を示す。ＣＭＣゲルのみでは、好適な殺菌性の特性を提供しない。
【００７７】
〔実施の態様〕
（１）  複合材料であって、
ｉ．約１００〜約３００ｋＤａの平均分子量を有するセルロースを含む、第１のゲルの構成要素と、
ｉｉ．乾燥したセルロース材料を含む、第２の粉末の構成要素と、
ｉｉｉ．水性の構成要素と、の混合物を含む、複合材料。
（２）  前記水性の構成要素が水又は食塩水を含む、実施態様１に記載の材料。
（３）  前記第１のゲルの構成要素がカルボキシメチルセルロースを含む、実施態様１に記載の材料。
（４）  前記第１のゲルの構成要素が、前記第１のゲルの構成要素の約３〜約６重量パーセントの量で約１００〜約３００ｋＤａの平均分子量を有するカルボキシメチルセルロースを含む、実施態様３に記載の材料。
（５）  塩を更に含む、実施態様１に記載の材料。
【００７８】
（６）  前記第２の粉末の構成要素が乾燥したセルロース材料を含む、実施態様１に記載の材料。
（７）  前記第２の構成要素が複数のセルロース繊維を含む、実施態様６に記載の材料。
（８）  前記第２の構成要素がマイクロファイバーの形状の酸化再生セルロースを含む、実施態様６に記載の材料。
（９）  複合材料を形成する方法であって、
ｉ．約１００〜約３００ｋＤａの平均分子量を有するセルロースを含む第１のゲルの構成要素を混合チャンバー中に入れる工程と、
ｉｉ．前記混合チャンバーに乾燥したセルロース材料を含む前記第２の粉末の構成要素を加える工程と、
ｉｉｉ．複合材料を形成するために前記材料を混合する工程と、を含む、方法。
（１０）  前記第２の粉末が、湿潤した粉末を提供するために水性材料と混合されている、実施態様９に記載の方法。
【００７９】
（１１）  前記湿潤した粉末を前記混合チャンバーに加える前に、前記湿潤した粉末が調製されている、実施態様１０に記載の方法。
（１２）  前記水性材料が水又は食塩水である、実施態様１０に記載の方法。
（１３）  前記第１のゲルの構成要素がカルボキシメチルセルロースを含む、実施態様１０に記載の方法。
（１４）  塩を更に含む、実施態様１０に記載の方法。
（１５）  前記第２の構成要素が複数のセルロース繊維を含む、実施態様１０に記載の方法。
【００８０】
（１６）  複合材料の外科手技用の使用であって、前記複合材料が、（ｉ）約１００〜約３００ｋＤａの平均分子量を有する第１のセルロースを含む、混合チャンバー中の第１のゲルの構成要素と、（ｉｉ）前記混合チャンバーへ添加した、乾燥したセルロース材料を含む第２の粉末の構成要素と、（ｉｉｉ）水性材料と、を含む、複合材料の使用。
（１７）  前記セルロースが前記ゲルの約３重量％〜約６重量％の量で存在する、実施態様１６に記載の使用。
（１８）  前記第１のセルロースがカルボキシメチルセルロースであり、かつ前記乾燥したセルロースが酸化再生セルロースである、実施態様１６に記載の使用。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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