(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ’）：
【化１６８】
0006559123.tif 000272
（式中、
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ、およびＹは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ５、またはＣＲ６であり；
Ｚは、Ｎ、またはＣＲ６ａであるか、あるいはＹがＣ＝Ｏである場合、ＺはＮＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈであり；
Ｒ”は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり；
Ｒ５は、各出現において独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アミニルスルホニル、−ＣＯ２ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲａとＲｂとが接合して炭素環または複素環を形成する）、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｙａｍｉｎｙｌ）、アミンジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミンジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミニル、アリールアルキルアミニルまたはアリールアルキルオキシであり；
Ｒ６ａは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２、または３であり；
【化１３９】
0006559123.tif 000273
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、以下の構造：
【化１４１】
0006559123.tif 000274
（式中、
【化１４２】
0006559123.tif 000275
は二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化１４３】
0006559123.tif 000276
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであり；
【化１４４】
0006559123.tif 000277
が三重結合である場合、Ｒ９は存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項２】
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）：
【化１６９】
0006559123.tif 000278
のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ”がアリールである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ”がフェニルである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ”がナフチルである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ”がアリールであり、Ｒ”が非置換である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ”がアリールであり、Ｒ”が１つまたはそれを超える置換基で置換されている、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ”がアリールであり、Ｒ”が１つまたはそれを超える置換基で置換されており、前記置換基が、ハロ、シアノ、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル（ａｌｋｙｌｃｙｃｌｏａｌｋｙ）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、アミニルスルホン、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル、アミニルカルボニルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミニルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８縮合シクロアルキル、ならびにヘテロアリールから選択される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ”がアリールであり、Ｒ”が１つまたはそれを超える置換基で置換されており、前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミニルカルボニル、およびシクロプロピルから選択される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ”が、以下の構造：
【化１６３−１】
0006559123.tif 000279
【化１６３−２】
0006559123.tif 000280
のうちの１つを有する、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ”がヘテロアリールである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ”がヘテロアリールであり、Ｒ”が、酸素、硫黄、窒素、またはその組み合わせを含む、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ”がヘテロアリールであり、Ｒ”が、チオフェニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キノリノニル、ジヒドロキノリノニル、テトラヒドロキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリノニル、ベンゾチオフェニル、またはジヒドロベンゾジオキシニルである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ”がヘテロアリールであり、Ｒ”が非置換である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ”がヘテロアリールであり、Ｒ”が１つまたはそれを超える置換基で置換されている、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ”が１つまたはそれを超える置換基で置換されているヘテロアリールであり、前記置換基が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルカルボニルアミニルから選択される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ”が１つまたはそれを超える置換基で置換されているヘテロアリールであり、前記置換基が、フルオロ、クロロ、アミノ、およびメチルから選択される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ”が、以下の構造：
【化１６４−１】
0006559123.tif 000281
【化１６４−２】
0006559123.tif 000282
のうちの１つを有する、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２ａがＨである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２ａがハロである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２ａがクロロまたはフルオロである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２ａがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２ａがＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２ａがシクロプロピルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２ｂが、Ｈである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２ｂが、ハロである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２ｂが、クロロまたはフルオロである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｅが、以下の構造：
【化１７０】
0006559123.tif 000283
のうちの１つを有する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｅが以下の構造：
【化１９６】
0006559123.tif 000284
を有する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ１が結合である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌ２が結合である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがＨである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３ａまたはＲ４ａがアミニルカルボニルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３ａまたはＲ４ａが
【化１６７】
0006559123.tif 000285
である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３ａまたはＲ４ａがシアノまたはシアノアルキルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３ａまたはＲ４ａがシアノメチルである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
ＺがＮである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
ＺがＮであり、ＸがＮである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
ＺがＮであり、ＹがＮである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
ＺがＮであり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ６（式中、Ｒ６はＨである）である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
ＺがＮであり、ＹがＣＲ６（式中、Ｒ６はＨである）であり、ＸがＣＲ６（式中、Ｒ６は、シアノ、メトキシ、またはアミノである）である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
ＺがＮであり、ＹがＣＲ６（式中、Ｒ６はＨである）であり、ＸがＣＲ６（式中、Ｒ６は、シアノである）である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
ＺがＮであり、ＹがＮであり、ＸがＣＲ６（式中、Ｒ６はＨである）である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、以下の構造
【化１７１】
0006559123.tif 000286
【化１７２】
0006559123.tif 000287
【化１７３】
0006559123.tif 000288
【化１７４】
0006559123.tif 000289
【化１７５】
0006559123.tif 000290
【化１７６】
0006559123.tif 000291
【化１７７】
0006559123.tif 000292
【化１７８】
0006559123.tif 000293
【化１７９】
0006559123.tif 000294
【化１８０】
0006559123.tif 000295
【化１８１】
0006559123.tif 000296
【化１８２】
0006559123.tif 000297
【化１８３】
0006559123.tif 000298
【化１８４】
0006559123.tif 000299
【化１８５】
0006559123.tif 000300
【化１８６】
0006559123.tif 000301
【化１８７】
0006559123.tif 000302
【化１８８】
0006559123.tif 000303
【化１８９】
0006559123.tif 000304
【化１９０】
0006559123.tif 000305
【化１９１】
0006559123.tif 000306
【化１９２】
0006559123.tif 000307
【化１９３】
0006559123.tif 000308
【化１９４】
0006559123.tif 000309
のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項４７】
がんの処置方法における使用のための請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項４７に記載の使用のための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
技術分野
本発明は、一般に、例えば、がんの処置のための新規の化合物およびその調製方法ならびに、治療薬または予防薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
ＲＡＳは、１８９個のアミノ酸（分子質量２１ｋＤａ）の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表し、ＲＡＳは原形質膜と会合し、ＧＤＰまたはＧＴＰのいずれかと結合する。ＲＡＳは分子スイッチとして作用する。ＲＡＳがＧＤＰと結合すると、休止状態またはオフになり、「不活性」である。一定の成長促進刺激物に対する細胞の曝露に応答して、ＲＡＳは、結合したＧＤＰをＧＴＰと交換するように誘導される。ＧＴＰ結合により、ＲＡＳは「スイッチオン」し、他のタンパク質（その「下流標的」）と相互作用し、活性化することができる。ＲＡＳタンパク質自体はＧＴＰを加水分解してＧＤＰに戻し、それによってＲＡＳ自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。ＲＡＳのスイッチオフには、ＲＡＳと相互作用してＧＴＰのＧＤＰへの変換を非常に促進するＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。ＧＡＰと相互作用するかＧＴＰを変換してＧＤＰに戻す能力に影響をおよぼすＲＡＳの任意の変異により、タンパク質活性化が延長され、その結果細胞に成長および分裂を継続するように指示するシグナルが延長されるであろう。これらのシグナルによって細胞が成長および分裂するので、過度に活動的なＲＡＳシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。
【０００３】
構造的に、ＲＡＳタンパク質は、ＲＡＳの酵素活性（グアニンヌクレオチド結合および加水分解（ＧＴＰアーゼ反応））を担うＧドメインを含む。ＲＡＳタンパク質はまた、ＣＡＡＸボックスとして公知のＣ末端伸長領域を含み、このＣＡＡＸボックスは翻訳後修飾することができ、ＲＡＳタンパク質の膜へのターゲティングを担う。Ｇドメインは、サイズがおよそ２１〜２５ｋＤａであり、リン酸結合ループ（Ｐ−ｌｏｏｐ）を含む。Ｐ−ｌｏｏｐは、ＲＡＳタンパク質中のヌクレオチドが結合するポケットを示し、ヌクレオチド結合および加水分解に不可欠な保存アミノ酸残基（グリシン１２、トレオニン２６、およびリジン１６）を有するドメインの固定部分である。Ｇドメインはまた、いわゆるスイッチＩ領域（残基３０〜４０）およびスイッチＩＩ領域（残基６０〜７６）を含み、これらの領域は共に休止状態と負荷状態とをスイッチする能力のためにしばしば「スプリング負荷」機構と表されるタンパク質の動的部分である。重要な相互作用は、トレオニン−３５およびグリシン−６０によってスイッチ１領域およびスイッチ２領域をそれぞれその活性な高次構造に維持するＧＴＰのγ−リン酸と形成される水素結合である。ＧＴＰの加水分解およびリン酸塩の放出後、これら２つは不活性なＧＤＰ高次構造に弛緩される。
【０００４】
ＲＡＳサブファミリーの代表的なメンバーは、主に多くのがん型に関与するＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、およびＮＲＡＳである。しかし、多数の他のメンバー（ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ、およびＲＲＡＳ２が含まれる）が存在する。
【０００５】
ＲＡＳ遺伝子の３つの主なイソ型（ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＫＲＡＳ）のうちのいずれか１つの変異は、ヒト腫瘍発生において最も一般的な事象である。全ヒト腫瘍の約３０％が、いくらかのＲＡＳ遺伝子変異を保有することが見出されている。意外なことに、ＫＲＡＳ変異は２５〜３０％の腫瘍で検出される。比較すると、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳファミリーメンバーで生じる発がん性変異の割合ははるかに低い（それぞれ、８％および３％）。最も一般的なＫＲＡＳ変異は、Ｐ−ｌｏｏｐ中の残基Ｇ１２およびＧ１３ならびに残基Ｑ６１で見出される。
【０００６】
Ｇ１２Ｃは、ＫＲＡＳ遺伝子で頻繁に変異する（グリシン−１２からシステインへの変異）。この変異は、約１３％のがん、約４３％の肺がん、およびほぼ１００％のＭＹＨ関連ポリポーシス（家族性結腸がん症候群）で見出されている。しかし、小分子を使用したこの遺伝子のターゲティングは困難である。
【０００７】
したがって、この分野は進歩しているが、例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの阻害によるがん処置のための化合物および方法の改良が当該分野で依然として必要とされている。本発明は、この要求を満たし、さらに関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
概要
簡潔に述べれば、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、および／またはＮＲＡＳのタンパク質を調整することができる化合物（その立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体、およびプロドラッグが含まれる）を提供する。いくつかの例では、本化合物は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異タンパク質の１２位でシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用する。がんなどの種々の疾患または容態の処置のためのかかる化合物の使用方法も提供する。
１つの実施形態では、以下の構造（Ｉ）：
【化１】
0006559123.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、ｍ１、ｍ２、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＥは本明細書中に定義の通りである）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、もしくはプロドラッグを提供する。１つまたはそれを超える上記の構造（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物も種々の他の実施形態に提供する。
【０００９】
他の実施形態では、本発明は、がんの処置方法であって、有効量の構造（Ｉ）の化合物のいずれか１つまたはそれを超えるものを含む薬学的組成物を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１０】
他の提供した方法は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異タンパク質の活性を調節する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異タンパク質を構造（Ｉ）の化合物のうちのいずれか１つと反応させる工程を含む、方法を含む。他の実施形態では、細胞集団の増殖を阻害する方法であって、細胞集団を構造（Ｉ）の化合物のうちのいずれか１つと接触させる工程を含む、方法も提供する。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定する工程；および
被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、被験体に治療有効量の１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
【００１２】
なおさらなる実施形態では、本発明は、標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異タンパク質を調製する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体を構造（Ｉ）の化合物と反応させて標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃタンパク質を得る、反応させる工程を含む、方法に関する。
【００１３】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下の構造（Ｉ）：
【化１３８】
0006559123.tif 000003
（式中、
Ａは、ＣＲ１、ＣＲ２ｂ、ＮＲ７、またはＳであり；
Ｂは、結合、ＣＲ１、またはＣＲ２ｃであり、
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、Ｘ、およびＹは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ５、またはＣＲ６であり；
Ｚは、結合、Ｎ、またはＣＲ６ａであるか、あるいはＹがＣ＝Ｏである場合、ＺはＮＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；またはＲ３ａとＲ３ｂとが接合して炭素環または複素環を形成し；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂがＲ４ｂと接合して炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；またはＲ４ａとＲ４ｂとが接合して炭素環または複素環を形成し；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂがＲ３ｂと接合して炭素環または複素環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＬ１への結合であり；
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アミニルスルホニル、−ＣＯ２ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲａとＲｂとが接合して炭素環または複素環を形成する）、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｙａｍｉｎｙｌ）、アミンジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミンジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミニル、アリールアルキルアミニル、アリールアルキルオキシ、またはＬ１への結合であり；
Ｒ６ａは、Ｈ、アルキル、またはＬ１への結合であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２、または３であり；
【化１３９】
0006559123.tif 000004
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり，
ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺのうちの少なくとも１つはＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）であるか、あるいはＷ、Ｘ、またはＹのうちの少なくとも１つはＮＲ５（式中、Ｒ５はＬ１への結合である）であり、
但し、Ｒ１がピリジルである場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃのうちの少なくとも１つ（ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）はＨではない）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
（項目２）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’）：
【化１４０】
0006559123.tif 000005
（式中、
Ｒ’はＲ１であり、Ｒ’’はＲ２ｃであるか、またはＲ’はＨであり、Ｒ’’はＲ１である）を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ａ）：
【化１４１】
0006559123.tif 000006
（式中、
【化１４２】
0006559123.tif 000007
は二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化１４３】
0006559123.tif 000008
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環または複素環を形成し；
【化１４４】
0006559123.tif 000009
が三重結合である場合、Ｒ９は存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ’はＲ１であり、Ｒ’’はＲ２ｃであるか、またはＲ’はＨであり、Ｒ’’はＲ１である）を有する、項目１または２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）：
【化１４５−１】
0006559123.tif 000010
【化１４５−２】
0006559123.tif 000011
のうちの１つを有する、項目３に記載の化合物。
（項目５）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ｆ）、（Ｉ’ｇ）、（Ｉ’ｈ）、または（Ｉ’ｉ）：
【化１４６】
0006559123.tif 000012
のうちの１つを有する、項目４に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ｊ）、（Ｉ’ｋ）、（Ｉ’ｌ）、または（Ｉ’ｍ）：
【化１４７−１】
0006559123.tif 000013
【化１４７−２】
0006559123.tif 000014
のうちの１つを有する、項目５に記載の化合物。
（項目７）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’’）：
【化１４８】
0006559123.tif 000015
（式中、Ｒ’はＲ１であり、Ｒ’’はＲ２ｃであるか、またはＲ’はＨであり、Ｒ’’はＲ１である）を有する、項目１に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’’ａ）：
【化１４９】
0006559123.tif 000016
（式中、
【化１５０】
0006559123.tif 000017
は二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化１５１】
0006559123.tif 000018
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環または複素環を形成し；
【化１５２】
0006559123.tif 000019
が三重結合である場合、Ｒ９は存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ’はＲ１であり、Ｒ’’はＲ２ｃであるか、またはＲ’はＨであり、Ｒ’’はＲ１である）を有する、項目１または７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’’ｂ）、（Ｉ’’ｃ）、（Ｉ’’ｄ）、または（Ｉ’’ｅ）：
【化１５３】
0006559123.tif 000020
のうちの１つを有する、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’’ｆ）、（Ｉ’’ｇ）、（Ｉ’’ｈ）、または（Ｉ’’ｉ）：
【化１５４−１】
0006559123.tif 000021
【化１５４−２】
0006559123.tif 000022
のうちの１つを有する、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’’ｊ）、（Ｉ’’ｋ）、（Ｉ’’ｌ）、または（Ｉ’’ｍ）：
【化１５５】
0006559123.tif 000023
のうちの１つを有する、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’’’）：
【化１５６】
0006559123.tif 000024
（式中、ＡはＮＨまたはＳである）を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’’’ａ）：
【化１５７】
0006559123.tif 000025
（式中、
【化１５８】
0006559123.tif 000026
は二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化１５９】
0006559123.tif 000027
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環または複素環を形成し；
【化１６０】
0006559123.tif 000028
が三重結合である場合、Ｒ９は存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
ＡはＮＨまたはＳである）を有する、項目１または１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’’’ｂ）、（Ｉ’’’ｃ）、（Ｉ’’’ｄ）、または（Ｉ’’’ｅ）：
【化１６１−１】
0006559123.tif 000029
【化１６１−２】
0006559123.tif 000030
のうちの１つを有する、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’’’ｆ）、（Ｉ’’’ｇ）、（Ｉ’’’ｈ）、または（Ｉ’’’ｉ）：
【化１６２】
0006559123.tif 000031
のうちの１つを有する、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１がアリールである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１がフェニルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１がナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）である、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１が非置換である、項目１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１が１つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
前記置換基が、ハロ、シアノ、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル（ａｌｋｙｌｃｙｃｌｏａｌｋｙ）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、アミニルスルホン、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル、アミニルカルボニルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミニルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８縮合シクロアルキル、ならびにヘテロアリールから選択される、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミニルカルボニル、およびシクロプロピルから選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１が、以下の構造：
【化１６３−１】
0006559123.tif 000032
【化１６３−２】
0006559123.tif 000033
のうちの１つを有する、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１がヘテロアリールである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ１が、酸素、硫黄、窒素、またはその組み合わせを含む、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ１が、チオフェニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キノリノニル、ジヒドロキノリノニル、テトラヒドロキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリノニル、ベンゾチオフェニル、またはジヒドロベンゾジオキシニルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１が非置換である、項目２４〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ１が１つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目２４〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
前記置換基が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルカルボニルアミニルから選択される、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
前記置換基が、フルオロ、クロロ、アミノ、およびメチルから選択される、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ１が、以下の構造：
【化１６４−１】
0006559123.tif 000034
【化１６４−２】
0006559123.tif 000035
のうちの１つを有する、項目２４〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ２ａがＨである、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ２ａがハロである、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ２ａがクロロまたはフルオロである、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ２ａがＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ２ａがＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ２ａがシクロプロピルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、存在する場合、Ｈである、項目１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、存在する場合、それぞれ独立して、ハロである、項目１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ２ｂが、存在する場合、ハロである、項目１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ２ｃが、存在する場合、ハロである、項目１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
ハロがクロロまたはフルオロである、項目３９〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目５〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｑが−Ｓ（＝Ｏ）２−である、項目５〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４５）
Ｑが−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である、項目５〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４６）
Ｑが−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である、項目５〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ８がＨである、項目４５または４６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ８がヒドロキシルアルキルである、項目４５または４６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
ヒドロキシルアルキルが２−ヒドロキシルアルキルである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも１つがＨである、項目５〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＨである、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ１０がアルキルアミニルアルキルである、項目５〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ１０が以下の構造：
【化１６５】
0006559123.tif 000036
を有する、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ１０がヒドロキシルアルキルである、項目５〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５５）
ヒドロキシルアルキルが２−ヒドロキシルアルキルである、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ９とＲ１０とが接合して炭素環を形成する、項目５〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５７）
前記炭素環が、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、またはフェニル環である、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
Ｅが、以下の構造：
【化１６６】
0006559123.tif 000037
のうちの１つを有する、項目１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５９）
Ｌ１が結合である、項目１〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６０）
Ｌ１が−ＮＲ７−である、項目１〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６１）
Ｌ１が−ＮＨ−である、項目６０に記載の化合物。
（項目６２）
Ｌ２が結合である、項目１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６３）
Ｌ２がアルキレンである、項目１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６４）
Ｌ２が−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがＨである、項目１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６６）
Ｒ３ａまたはＲ４ａがアミニルカルボニルである、項目１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６７）
アミニルカルボニルが
【化１６７】
0006559123.tif 000038
である、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
Ｒ３ａまたはＲ４ａがシアノである、項目１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６９）
ＺがＮである、項目１〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７０）
ＸがＮである、項目６９に記載の化合物。
（項目７１）
ＹがＮである、項目６９に記載の化合物。
（項目７２）
ＹがＣＲ６（式中、Ｒ６はＨである）であり、ＷがＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）である、項目７０に記載の化合物。
（項目７３）
ＹがＣＲ６（式中、Ｒ６はＨである）であり、ＷがＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）であり、ＸがＣＲ６（式中、Ｒ６は、シアノ、メトキシ、またはアミノである）である、項目６９に記載の化合物。
（項目７４）
ＸがＣＲ６であり、Ｒ６がシアノである、項目７３に記載の化合物。
（項目７５）
ＷがＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）であり、ＸがＣＲ６（式中、Ｒ６はＨである）である、項目７１に記載の化合物。
（項目７６）
Ｚが結合である、項目１に記載の化合物。
（項目７７）
ＹがＮＲ５である、項目１または７６に記載の化合物。
（項目７８）
Ｒ５がＨである、項目７７に記載の化合物。
（項目７９）
ＸまたはＹがＣＲ６である、項目１に記載の化合物。
（項目８０）
Ｒ６が、シアノ、メトキシ、またはアミノである、項目７９に記載の化合物。
（項目８１）
前記化合物が表１中の化合物から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目８２）
項目１〜８１のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
（項目８３）
前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、項目８２に記載の薬学的組成物。
（項目８４）
前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、項目８３に記載の薬学的組成物。
（項目８５）
がんの処置方法であって、有効量の項目８２に記載の薬学的組成物を該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目８６）
前記がんが、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、項目８５に記載の方法。
（項目８８）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異タンパク質の活性を調節する方法であって、該ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異タンパク質を項目１〜８１のいずれか１項に記載の化合物と反応させる工程を含む、方法。
（項目８９）
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該細胞集団を項目１〜８１のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
（項目９０）
増殖の阻害を前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定する、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定する工程；および
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の項目８２に記載の薬学的組成物を投与する工程
を含む、方法。
（項目９２）
前記障害ががんである、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異タンパク質を調製する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体を項目１〜８１のいずれか１項に記載の化合物と反応させて標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃタンパク質を得る工程を含む、方法。
（項目９５）
腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の項目８２に記載の薬学的組成物を該阻害を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
図面では、同一の参照符号は類似の要素を示す。図中の要素のサイズおよび相対的位置は、必ずしも一定の比率の縮尺で描写しておらず、これらの要素のうちのいくつかは、図面の視認性を改善するために任意に拡大し、配置している。さらに、描写した要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝達することを意図しておらず、専ら図面の認識を容易にするために選択している。
【００１５】
【図１】図１は、ＲＡＳの酵素活性を示す。
【００１６】
【図２】図２は、ＲＡＳのシグナル伝達経路を示す。
【００１７】
【図３】図３は、いくつかの一般的ながん遺伝子、その各腫瘍型、および累積変異頻度（全腫瘍）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
詳細な説明
以下の説明では、本発明の種々の実施形態の完全な理解を得るために一定の項目を具体的に記載する。しかし、当業者は、本発明をこれらの具体的項目を用いることなく実施することができると理解するであろう。
【００１９】
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および特許請求の範囲を通して、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」およびその変形形態（「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、オープンエンド型、すなわち、「〜が含まれるが、これらに限定されない」のような包含の意味と解釈すべきである。
【００２０】
本明細書を通して、「ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ」または「ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ」は、実施形態と併せて記載した特定の特性、構造、または特徴が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通した種々の箇所において認められる句「ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ」または「ｉｎ  ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ」は、必ずしも同一の実施形態について言及していない。さらに、特定の特性、構造、または特徴を、任意の適切な様式で１つまたはそれを超える実施形態中で組み合わせることができる。
【００２１】
他で定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明に属する当業者によって一般的に理解されている意味を有する。文脈上そうでないと明確に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲中で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、複数形が含まれる。
【００２２】
「アミジニル」は、式−（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。
【００２３】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルをいう。
【００２４】
「アミニルスルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２ラジカルをいう。
【００２５】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈラジカルをいう。
【００２６】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルをいう。
【００２７】
「グアニジニル」は、式−ＮＲｄ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。
【００２８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルをいう。
【００２９】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基をいう。
【００３０】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルをいう。
【００３１】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基をいう。
【００３２】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基をいう。
【００３３】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つまたはそれを超える二重結合および／または三重結合を含む）、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、分子の残部が単結合によって結合している直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなど）。アルキルには、アルケニル（１つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合）およびアルキニル（エチニルなどの１つまたはそれを超える炭素−炭素三重結合）が含まれる。「アミジニルアルキル」は、少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルキル基をいう。「グアニジニルアルキル」は、少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルキル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキル、アミジニルアルキル、および／またはグアニジニルアルキル基は、任意選択的に置換される。
【００３４】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つまたはそれを超える二重結合および／または三重結合を含む）、１〜１２個の炭素原子を有する分子の残部がラジカル基に連結した直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素鎖をいう（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、およびｎ−ブチニレンなど）。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残部に結合し、単結合または二重結合を介してラジカル基に結合する。分子の残部およびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキレン鎖は任意選択的に置換される。
【００３５】
「アルキルシクロアルキル」は、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｂは本明細書中に定義のシクロアルキル鎖であり、Ｒｄは上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
【００３６】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。「アミジニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「グアニジニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「アルキルカルボニルアミニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのアルキルカルボニルアミニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのヘテロシクリル置換基を含むアルコキシ基をいう。「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのヘテロアリール置換基を含むアルコキシ基をいう。「アミニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に式−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の少なくとも１つの置換基を含むアルコキシ基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシ基、アミジニルアルキルオキシ基、グアニジニルアルキルオキシ基、アルキルカルボニルアミニル基、ヘテロシクリルアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ（ｈｅｔｅｒｏａｒｌｙａｌｋｙｌｏｘｙ）基、および／またはアミニルアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
【００３７】
「アルコキシアルキル」は、式−ＲｂＯＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキレンラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシアルキル基は任意選択的に置換される。
【００３８】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシカルボニル基は任意選択的に置換される。
【００３９】
「アリールオキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは本明細書中に定義のアリールラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールオキシ基は任意選択的に置換される。
【００４０】
「アルキルアミニル」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａ（式中、各Ｒａは、独立して、１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。「ハロアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのハロ置換基を含むアルキルアミニル基である。「ヒドロキシルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのヒドロキシル置換基を含むアルキルアミニル基である。「アミジニルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルキルアミニル基である。「グアニジニルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルキルアミニル基である。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニル基、ハロアルキルアミニル基、ヒドロキシルアルキルアミニル基、アミジニルアルキルアミニル基、および／またはグアニジニルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００４１】
「アミニルアルキル」は、少なくとも１つのアミニル置換基（−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を含むアルキル基をいう。アミニル置換基は、第三級炭素、第二級炭素、または第一級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００４２】
「アミニルアルキルアミニル」は、式−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂはアミニルアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００４３】
「アミニルアルコキシ」は、式−ＯＲａＮＨ２（式中、Ｒａはアルキレンである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルコキシ基は任意選択的に置換される。
【００４４】
「アルキルアミニルアルコキシ」は、式−ＯＲａＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａはアルキレンであり、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、但し、ＲｂまたはＲｃのうちの１つはＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルアルコキシ基は任意選択的に置換される。
【００４５】
「アルキルカルボニルアミニル」は、式−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルカルボニルアミニル基は任意選択的に置換される。アルケニルカルボニルアミニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むアルキルカルボニルアミニルである。アルケニルカルボニルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００４６】
「アルキルカルボニルアミニルアルコキシ」は、式−ＯＲｂＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂはアルキレン（ａｌｋｙｅｌｅｎｅ）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ基は任意選択的に置換される。
【００４７】
「アルキルアミニルアルキル」は、少なくとも１つのアルキルアミニル置換基を含むアルキル基をいう。アルキルアミニル置換基は、第三級炭素、第二級炭素、または第一級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００４８】
「アミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
【００４９】
「アルキルアミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、但し、ＲａまたはＲｂのうちの少なくとも１つはアルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
【００５０】
「アミニルカルボニルアルキル」は、式−ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｃはアルキレンである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００５１】
「アミニルカルボニル（ｃａｒｂｏｎｙ）シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｃはシクロアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
【００５２】
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系であり、これらの環は縮合環系または架橋環系を含むことができる。アリールラジカルには、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレン由来のアリールラジカルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」などの場合）は、任意選択的に置換されたアリールラジカルを含むことを意味する。
【００５３】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルなど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アラルキル基は任意選択的に置換される。
【００５４】
「アリールアルキルオキシ」は、式−ＯＲｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは、１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルなど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールアルキルオキシ（ａｒｙｌｌｋｙｌｏｘｙ）基は任意選択的に置換される。
【００５５】
「アリールアルキルアミニル」は、式−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ−Ｒｃ（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは、１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルなど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００５６】
「カルボキシアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記定義のカルボキシ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、カルボキシアルキル基は任意選択的に置換される。
【００５７】
「シアノアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記定義のシアノ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シアノアルキル基は任意選択的に置換される。
【００５８】
「シクロアルキル」または「炭素環」は、炭素原子および水素原子のみからなり、この環は縮合環系または架橋環系を含むことができ、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残部に結合する安定な非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルをいう。単環式ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、および７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。「シクロアルケニル」は、環内に１つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合を含むシクロアルキルである。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキル（またはシクロアルケニル）基は任意選択的に置換される。
【００５９】
「シアノシクロアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂはシクロアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記定義のシアノ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シアノシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
【００６０】
「シクロアルキルアミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはシクロアルキルであり、但し、ＲａまたはＲｂのうちの少なくとも１つはシクロアルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
【００６１】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｄは上記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００６２】
「縮合」は、本発明の化合物中の既存の環構造に縮合した本明細書中に記載の任意の環構造をいう。融合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子が窒素原子に置換される。
【００６３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードをいう。
【００６４】
「ハロアルキル」は、１つまたはそれを超える上記定義のハロラジカルに置換された上記定義のアルキルラジカルをいう（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、および１，２−ジブロモエチルなど）。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルキル基は任意選択的に置換される。
【００６５】
「ハロアルコキシ（ｈａｌｏｌｋｏｘｙ）」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む本明細書中に定義のハロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルコキシ基は任意選択的に置換される。
【００６６】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、２〜１２個の炭素原子ならびに１〜６個の窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子からなる安定な３〜１８員の非芳香環ラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系であり、この環は縮合環系または架橋環系を含むことができ；ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意選択的に酸化され；窒素原子は任意選択的に四級化され；ヘテロシクリルラジカルは部分的にまたは完全に飽和している。かかるヘテロシクリルラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して分子の残部に結合したヘテロシクリル基をいう。「ヘテロシクリルアミニル」は、窒素結合（−ＮＲａ−（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を介して分子の残部に結合したヘテロシクリル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルオキシ基、および／またはヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌ）アミニル基は任意選択的に置換される。
【００６７】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含み、ヘテロシクリルラジカルの分子の残部への結合点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロシクリルラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は任意選択的に置換される。
【００６８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００６９】
「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、式−ＯＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
【００７０】
「ヘテロシクリルアルキルアミニル」は、式−Ｎ（Ｒｃ）ＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合し、ＲｃはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
【００７１】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３個の炭素原子、１〜６個の窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香環を含む５〜１４員の環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系であってよく、この環は縮合環系または架橋環系を含むことができ；ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意選択的に酸化されていてよく；窒素原子は任意選択的に四級化されていてよい。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。「ヘテロアリールアミニル」は、窒素結合（−ＮＲａ−（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、および／またはヘテロアリールアミニル基は任意選択的に置換される。
【００７２】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含み、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロアリールラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は任意選択的に置換される。
【００７３】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意選択的に置換される。
【００７４】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、式−ＯＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
【００７５】
「ヘテロアリールアルキルアミニル」は、式−ＮＲｃＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合し、ＲｃはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。「ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌｌａｌｋｙｌ）」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基を含むアルキル基をいう。−ＯＨ置換基は、第一級炭素、第二級炭素、または第三級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヒドロキシルアルキル基は任意選択的に置換される。「ヒドロキシルアルキルアミニル」は、第一級炭素、第二級炭素、または第三級炭素上に存在する少なくとも１つの−ＯＨ置換基を含むアルキルアミニル基である。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヒドロキシルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００７６】
「チオアルキル」は、式−ＳＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、チオアルキル基は任意選択的に置換される。
【００７７】
本明細書中で使用される用語「置換」は、少なくとも１つの水素原子が非水素原子（ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなど）；基（ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基など）中の酸素原子；基（チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基など）中の硫黄原子；基（アミン基、アミド基、アルキルアミン基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、アルキルアリールアミン基、ジアリールアミン基、Ｎ−オキシド基、イミド基、およびエナミン基など）中の窒素原子；基（トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基など）中のケイ素原子；および種々の他の基中の他のヘテロ原子などであるが、これらに限定されない）への結合に置換された、上記の任意の基（例えば、アルキル、アルキレン、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アミジニルアルキルオキシ、グアニジニルアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミニルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アミニルアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキルアミニル、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシアリールオキシ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル（ｃａｒｂｏｎｙ）シクロアルキルアルキル、チオアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミニル、シアノシクロアルキル、シクロアルキルアミニルカルボニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル、および／またはヒドロキシルアルキル）を意味する。「置換」はまた、１つまたはそれを超える水素原子がヘテロ原子（オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基中の酸素；および基（イミン基、オキシム基、ヒドラゾン基、およびニトリル基など）中の窒素など）へのより高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）に置換された上記基のいずれかを意味する。例えば、「置換」には、１つまたはそれを超える水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈに置換された上記基のいずれかが含まれる。「置換」はまた、１つまたはそれを超える水素原子が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈに置換された上記基のいずれかを意味する。前述では、ＲｇおよびＲｈは、同一または異なり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルである。「置換」は、さらに、１つまたはそれを超える水素原子がアミニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミニル基、チオアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｎ−ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、および／またはヘテロアリールアルキル基への結合に置換された上記基のいずれかを意味する。さらに、前述の置換基の各々を、１つまたはそれを超える上記置換基に任意選択的に置換することもできる。
【００７８】
「求電子剤」または「求電子部分」は、求核剤（例えば、孤立電子対、負電荷、部分的負電荷、および／または過剰な電子を有する部分、例えば、−ＳＨ基）と反応することができる任意の部分である。求電子剤（ｅｌｅｃｔｒｏｈｉｌｅ）は、典型的には、電子不足であるか、電子不足の原子を含む。一定の実施形態では、求電子剤（ｅｌｅｃｔｒｏｈｉｌｅ）は、正電荷または部分的正電荷を含むか、正電荷または部分的正電荷を含む共鳴構造を有するか、電子の非局在化または分極により１つまたはそれを超える正電荷または部分的正電荷を含む原子が得られる部分である。いくつかの実施形態では、求電子剤は、共役二重結合を含む（例えば、α，β−不飽和カルボニル化合物またはα，β−不飽和チオカルボニル化合物）。
【００７９】
用語「有効量」または「治療有効量」は、意図する目的（以下に定義の疾患処置が含まれるが、これらに限定されない）を達成するのに十分な本明細書中に記載の化合物の量をいう。治療有効量は、意図する処置への適用（ｉｎ  ｖｉｖｏ）、または処置される被験体および病状（例えば、被験体の体重および年齢、病状の重症度、および投与様式など）に応じて変動してよく、当業者によって容易に決定することができる。本用語は、標的細胞における特定の応答（例えば、血小板接着および／または細胞遊走の低下）を誘導する用量にも適用する。特定の用量は、選択した特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与するかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および保有される物理的送達系に応じて変動するであろう。
【００８０】
本明細書中で使用する場合、「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」または「ｔｒｅａｔｉｎｇ」は、疾患、障害、または病状に関して有利または望ましい結果（治療的利点および／または予防的利点が含まれるが、これらに限定されない）を得るためのアプローチをいう。治療的利点は、処置される基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療的利点は、被験体が依然として基礎障害を罹患し得るにもかかわらず、被験体において改善が認められるように基礎障害に関連する１つまたはそれを超える生理学的症状の根絶または改善をもって達成される。一定の実施形態では、予防的利点について、組成物を、疾患が診断されていないかもしれない場合でさえ、特定の疾患を発症するリスクの有る被験体または１つの疾患の１つまたはそれを超える生理学的症状が報告されている被験体に投与する。
【００８１】
「治療効果」は、本用語を本明細書中で使用する場合、上記の治療的利点および／または予防的利点を含む。予防効果には、疾患もしくは容態の出現の遅延もしくは除去、疾患もしくは容態の症状の発生の遅延もしくは除去、疾患もしくは容態の進行の遅延、停止、もしくは逆転、またはその任意の組み合わせが含まれる。
【００８２】
用語「同時投与」、「〜と組み合わせた投与」、およびその文法上の等価物は、本明細書中で使用する場合、２つまたはそれを超える薬剤の動物（ヒトが含まれる）への投与であって、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に被験体内に存在する、投与を含む。同時投与には、個別の組成物の同時投与、個別の組成物の異なる時間の投与、または両薬剤が存在する組み合わせでの投与が含まれる。
【００８３】
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
【００８４】
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質が保持され、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではなく、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などであるが、これらに限定されない）および有機酸（酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンフル−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などであるが、これらに限定されない）を使用して形成される塩をいう。
【００８５】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および性質が保持され、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではない塩をいう。これらの塩を、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製する。無機塩基由来の塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂（アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）が含まれる）の塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００８６】
用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を互換的に使用し、これらの用語は、タンパク質（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃなど）の活性または発現の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を、標的タンパク質の生物学的役割の文脈で定義する。本明細書中の好ましいアンタゴニストが標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も本定義内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発生、成長、または拡大に関連する。
【００８７】
用語「アゴニスト」は、本明細書中で使用する場合、標的タンパク質の活性または発現の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を開始または増強する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アゴニスト」を、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈で定義する。本明細書中の好ましいアゴニストが標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的ポリペプチドがメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって標的ポリペプチドの生物学的活性を開始または増強する化合物も本定義内に具体的に含まれる。
【００８８】
本明細書中で使用する場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、薬学的、または化学的な化合物または他の部分をいう。非限定的な例には、単純または複雑な有機分子または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が含まれる。種々の化合物（例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、および種々のコア構造に基づいた合成有機化合物）を合成することができる。さらに、種々の天然供給源（植物性または動物性の抽出物など）からスクリーニングのための化合物を得ることができる。
【００８９】
「シグナル伝達」は、細胞内応答を誘発するために刺激シグナルまたは阻害シグナルが細胞中または細胞内に伝達される過程である。シグナル伝達経路の調整因子は、同一の特異的シグナル伝達経路にマッピングされる１つまたはそれを超える細胞タンパク質の活性を調整する化合物をいう。調整因子は、シグナル伝達分子の活性を増強する（アゴニスト）または抑制する（アンタゴニスト）ことができる。
【００９０】
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法薬」は、新生物性容態の処置で有用な任意の薬剤をいう。１つの抗がん剤クラスは、化学療法薬を含む。「化学療法」は、種々の方法（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、もしくは吸入、または坐剤の形態が含まれる）によるがん患者への１つまたはそれを超える化学療法薬および／または他の薬剤の投与を意味する。
【００９１】
用語「細胞増殖」は、分裂の結果として細胞数が変化した現象をいう。本用語はまた、増殖シグナルに一致して細胞の形態が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長を含む。
【００９２】
用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、生物学的に活性な薬剤が、オフターゲットのシグナル伝達活性と比較して、標的との直接または間接的な相互作用を介して標的シグナル伝達活性を優先的に低下させる能力をいう。
【００９３】
「被験体」は、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物をいう。本明細書中に記載の方法は、ヒト治療薬および動物への応用の両方で有用であり得る。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００９４】
「哺乳動物」には、ヒトならびに家畜化動物（実験動物および愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）など）および非家畜化動物（野生動物など）の両方が含まれる。
【００９５】
「放射線療法」は、当業者に公知の日常的な方法および組成物を使用して、被験体を放出体（α粒子放出放射性核種（例えば、アクチニウム放射性核種およびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放出体（すなわち、β放出体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）など）、または高エネルギー放射線（Ｘ線、γ線、および中性子が含まれるが、これらに限定されない）に暴露することを意味する。
【００９６】
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法薬」は、新生物性容態の処置で有用な任意の薬剤をいう。１つの抗がん剤クラスは、化学療法薬を含む。「化学療法」は、１つまたはそれを超える化学療法剤および／または他の薬剤を、種々の方法（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、または吸入、または坐剤の形態が含まれる）によってがん患者に投与することを意味する。
【００９７】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下または加溶媒分解によって本明細書中に記載の生物学的に活性な化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）に変換することができる化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容され得る生物学的に活性な化合物の前駆体をいう。いくつかの態様では、プロドラッグは、被験体への投与時は不活性であるが、例えば、加水分解によってｉｎ  ｖｉｖｏで活性な化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物において溶解性、組織適合性、または遅延放出といった利点を付与する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグは、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ら，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（その両方が本明細書中で参考として完全に組み込まれる）で考察されている。用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアが含まれることを意味する。活性化合物のプロドラッグを、本明細書中に記載されるように、典型的には、日常的な操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかにて修飾を切断して親活性化合物となるような方法で活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基を、活性化合物のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にこれらの基が切断されて遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例には、ヒドロキシ官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体またはアミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、およびベンズアミド誘導体を含む活性化合物などが含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
用語「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、被験体の体内で起こる事象をいう。
【００９９】
本明細書中に開示の発明はまた、１つまたはそれを超える原子が異なる原子質量または質量数を有する原子に置換されることによって同位体標識された構造（Ｉ）の全ての薬学的に許容され得る化合物を含むことを意味する。開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなど）が含まれる。これらの放射性標識された化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴づけることによって化合物の有効性を決定または測定するのを補助するのに有用であり得る。一定の同位体標識した構造（Ｉ）の化合物（例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物）は、薬物および／または基質の組織分布研究で有用である。放射性同位体であるトリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、その組み込みの容易さおよび検出の容易さの見地から、この目的に特に有用である。
【０１００】
重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性に起因する一定の治療上の利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要な投薬量の減少）を得ることができ、それ故、いくつかの状況下で好ましい。
【０１０１】
陽電子放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなど）との置換は、基質受容体占有率の試験のための陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究で有用であり得る。同位体標識された構造（Ｉ）の化合物を、一般に、当業者に公知の従来技術または前に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用した下記の調製および実施例に記載のプロセスに類似のプロセスによって調製することができる。
【０１０２】
本明細書中に開示の発明はまた、開示の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物を含むことを意味する。かかる代謝産物は、例えば、主に酵素過程による投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生成するのに十分な期間にわたって哺乳動物に投与する工程を含む過程によって生成された化合物を含む。かかる生成物を、典型的には、検出可能な用量の本発明の放射性標識化合物を動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど）に投与し、十分な時間代謝させ、その変換生成物を尿、血液、または他の生物サンプルから単離することによって同定する。
【０１０３】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分に頑強である化合物を示すことを意味する。
【０１０４】
しばしば、結晶化により本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書中で使用する場合、用語「溶媒和物」は、１つまたはそれを超える溶媒分子と共に１つまたはそれを超える本発明の化合物の分子を含む凝集体をいう。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、この場合、溶媒和物は水和物である。あるいは、他の実施形態では、溶媒は有機溶媒である。したがって、本発明の化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、および四水和物などが含まれる）および対応する溶媒和形態として存在し得る。いくつかの態様では、本発明の化合物は真の溶媒和物であり、一方で、他の場合、本発明の化合物は、外来性の水のみを保持するか、水といくつかの外来性の溶媒との混合物である。
【０１０５】
「任意選択的な」または「任意選択的に」は、その後に記載の環境事象が起こっても起こらなくてもよいこと、および記載事項が事象または環境が起こる例および起こらない例を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもされていなくてもよいこと、および記載事項が置換されたアリールラジカルおよび置換されていないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【０１０６】
「薬学的組成物」は、本発明の化合物と哺乳動物（例えば、ヒト）への生物学的に活性な化合物の送達用として一般に許容されている媒質との製剤をいう。かかる媒質には、化合物のための全ての薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤が含まれる。
【０１０７】
「薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤」には、米国食品医薬品局によってヒトまたは家畜での使用が承認されている任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、香味強化剤、界面活性剤、湿潤薬、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１つまたはそれを超える不斉中心を含むことができ、従って、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）型または（Ｓ）型としてか、アミノ酸の（Ｄ）型または（Ｌ）型として定義される鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。本発明は、全てのかかる可能な異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれることを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体、または（Ｄ）異性体および（Ｌ）異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、従来技術（例えば、クロマトグラフィおよび分別晶出）を使用して分割することができる。各鏡像異性体の調製／単離のための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分離が含まれる。本明細書中に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学非対称の中心を含む場合、特に指定されない限り、化合物がＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。
【０１０９】
本発明は、本発明の化合物の回転異性体および高次構造が制限された状態の全ての様式を含む。アトロプ異性体も含まれる。この異性体は、立体ひずみまたは他の誘因によるエネルギー差が各配座異性体を単離するのに十分に高い回転障壁を生じる単結合の回転障害を原因とする立体異性体である。例として、本発明の一定の化合物は、アトロプ異性体の混合物または１つのアトロプ異性体が精製または富化された形態として存在することができる。アトロプ異性体として存在する化合物の非限定的な例には、以下の化合物が含まれる。
【化２】
0006559123.tif 000039
【０１１０】
「立体異性体」は、同一の結合によって結合した同一の原子で構成されているが、互換的でない異なる三次元構造を有する化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図し、「鏡像異性体」が含まれる。鏡像異性体は、２つの立体異性体であって、その２つの分子が相互に重ね合わせられない鏡像である立体異性体をいう。
【０１１１】
「互変異性体」は、分子の一方の原子から同一分子の別の原子へのプロトン移動をいう。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【０１１２】
本明細書中で使用した化学命名プロトコールおよび構造線図は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン９．０７ソフトウェアプログラムおよび／またはＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１１．０．１ソフトウェア命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を使用したＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の修正形態である。本明細書中で使用した複雑な化学名について、置換基を、典型的には、置換基が結合している基の前に命名する。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。下記を除いて、原子価を完全にするのに十分な水素原子に結合すると考えられるいくつかの炭素原子上の全ての水素への結合を除いた他の全ての結合を本明細書中の化学構造線図中で特定する。
化合物
【０１１３】
１つの態様では、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのタンパク質に選択的に結合し、そして／またはこれらを調整することができる化合物を提供する。化合物は、アミノ酸との反応によってＧ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのタンパク質を調整することができる。理論に拘束されることを望まないが、本出願者らは、いくつかの実施形態では、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのタンパク質の１２位のシステインとの共有結合の形成によって本発明の化合物がＧ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのタンパク質と選択的に反応すると考える。シスチン１２への結合により、本発明の化合物は、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのスイッチＩＩを不活性段階に閉じ込めることができる。この不活性段階は、ＧＴＰおよびＧＤＰに結合したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳで認められるものと異なり得る。いくつかの本発明の化合物はまた、スイッチＩの高次構造を乱すことができる。いくつかの本発明の化合物は、ＧＴＰよりもむしろＧＤＰに結合したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳへの結合を優先し、したがって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳを不活性なＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧＤＰ結合状態に隔離し得る。ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳへのエフェクター結合がスイッチＩおよびＩＩの高次構造に高度に影響を受けやすいので、これらの化合物の不可逆的結合がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの下流シグナル伝達を破壊し得る。
【０１１４】
上述の通り、本発明の１つの実施形態では、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのタンパク質の調整因子としての活性を有する化合物を提供し、本化合物は、以下の構造（Ｉ）：
【化３】
0006559123.tif 000040
（式中、
Ａは、ＣＲ１、ＣＲ２ｂ、ＮＲ７、またはＳであり；
Ｂは、結合、ＣＲ１、またはＣＲ２ｃであり、
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、Ｘ、およびＹは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ５、またはＣＲ６であり；
Ｚは、結合、Ｎ、またはＣＲ６であるか、あるいはＹがＣ＝Ｏである場合、ＺはＮＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２Ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；またはＲ３ａとＲ３ｂが接合して炭素環または複素環を形成し；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂがＲ４ｂと接合して炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；またはＲ４ａとＲ４ｂとが接合して炭素環または複素環を形成し；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂがＲ３ｂと接合して炭素環または複素環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＬ１への結合であり；
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アミニルスルホニル、−ＣＯ２ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲａとＲｂとが接合して炭素環または複素環を形成する）、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｙａｍｉｎｙｌ）、アミンジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミンジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミニル、アリールアルキルアミニル、アリールアルキルオキシ、またはＬ１への結合であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２、または３であり；
【化４】
0006559123.tif 000041
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり，
ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺのうちの少なくとも１つはＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）であり、
但し、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃがＨおよびハロから全て独立して選択される場合、ＸおよびＺの両方はＮであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つはＨではないことを条件とし、但し、Ｒ１がピリジルである場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃのうちの少なくとも１つはＨではないことを条件とする）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは立体異性体を有する。
化合物（Ｉ）のいくつかの他の実施形態では：
Ａは、ＣＲ１、ＣＲ２ｂ、ＮＲ７、またはＳであり；
Ｂは、結合、ＣＲ１、またはＣＲ２ｃであり、
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、Ｘ、およびＹは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ５、またはＣＲ６であり；
Ｚは、結合、Ｎ、またはＣＲ６ａであるか、あるいはＹがＣ＝Ｏである場合、ＺはＮＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２Ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；またはＲ３ａとＲ３ｂが接合して炭素環または複素環を形成し；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂがＲ４ｂと接合して炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；またはＲ４ａとＲ４ｂとが接合して炭素環または複素環を形成し；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂがＲ３ｂと接合して炭素環または複素環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＬ１への結合であり；
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アミニルスルホニル、−ＣＯ２ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲａとＲｂとが接合して炭素環または複素環を形成する）、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｙａｍｉｎｙｌ）、アミンジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミンジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ  アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミニル、アリールアルキルアミニル、アリールアルキルオキシ、またはＬ１への結合であり；
Ｒ６ａは、Ｈ、アルキル、またはＬ１への結合であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２、または３であり；
【化５】
0006559123.tif 000042
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり，
ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺのうちの少なくとも１つはＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）であるか、あるいはＷ、Ｘ、またはＹのうちの少なくとも１つはＮＲ５（式中、Ｒ５はＬ１への結合である）であり、
但し、Ｒ１がピリジルである場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃのうちの少なくとも１つ（ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）はＨではないことを条件とする。
【０１１５】
いくつかの前述の実施形態では、Ｒ１はアリールである。他の実施形態では、Ｒ１はヘテロシクリルである。さらなる他の実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールであり、但し、Ｒ１がピリジルである場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃのうちの少なくとも１つ（ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）はＨではないことを条件とする。いくつかの他の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルはＣＦ３である。
【０１１６】
構造（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＷとＸとの間の結合は二重結合である。他の実施形態では、ＹとＺとの間の結合は二重結合である。さらなる実施形態では、ＡとＢとの間の結合は二重結合である。なおさらなる実施形態では、ＷとＸとの間の結合、ＹとＺとの間の結合、およびＡとＢとの間の結合はそれぞれ二重結合である。
【０１１７】
いくつかの他の実施形態では、Ｚは、結合、Ｎ、またはＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｚは、結合、Ｎ、またはＣＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは、Ｈ、アルキル、またはＬ１への結合である）である。他の実施形態では、ＹがＣ＝Ｏである場合、ＺはＮＨである。
【０１１８】
前述の構造（Ｉ）の化合物のいくつかのさらなる実施形態では、
Ａは、ＣＲ１、ＣＲ２ｂ、ＮＲ７、またはＳであり；
Ｂは、結合、ＣＲ１、またはＣＲ２ｃであり、
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、Ｘ、およびＹは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ５、またはＣＲ６であり；
Ｚは、結合、Ｎ、またはＣＲ６であり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシ、またはアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２Ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル  Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；またはＲ３ａとＲ３ｂが接合して炭素環または複素環を形成し；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂがＲ４ｂと接合して炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；またはＲ４ａとＲ４ｂとが接合して炭素環または複素環を形成し；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂがＲ３ｂと接合して炭素環または複素環を形成し；
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＬ１への結合であり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２、または３であり；
【化６】
0006559123.tif 000043
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり，
ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺのうちの少なくとも１つはＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）であり、
但し、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃがＨおよびハロから全て独立して選択される場合、ＸおよびＺの両方はＮであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つはＨではないことを条件とし、但し、Ｒ１がピリジルである場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃのうちの少なくとも１つはＨではないことを条件とする。
前述の構造（Ｉ）の化合物のいくつかの他の実施形態では、
Ａは、ＣＲ２ｂ、ＮＲ７、またはＳであり；
Ｂは結合またはＣＲ２ｃであり、
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、Ｘ、およびＹは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ５、またはＣＲ６であり；
Ｚは、結合、Ｎ、またはＣＲ６であり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２Ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；またはＲ３ａとＲ３ｂが接合して炭素環または複素環を形成し；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂがＲ４ｂと接合して炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；またはＲ４ａとＲ４ｂとが接合して炭素環または複素環を形成し；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂがＲ３ｂと接合して炭素環または複素環を形成し；
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、シアノ、アミノ、アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＬ１への結合であり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２、または３であり；
【化７】
0006559123.tif 000044
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり，
ここで、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの少なくとも１つは、ＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）である。
【０１１９】
前述の構造（Ｉ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシ、またはアリールである。
【０１２０】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異タンパク質の１２位のシステイン残基などの求核剤と共有結合を形成することができる場合、Ｅの構造は特に制限されない。したがって、（例えば、共有結合形成によって）求核剤と反応することができる部分が好ましい。一定の実施形態では、Ｅは、共役付加様式（例えば、１．４−共役付加）で適切な反応性を示す求核剤と反応することができる。いくつかの実施形態では、Ｅは、電子の非局在化により正電荷、部分的正電荷、または分極結合を有する少なくとも１つの原子（例えば、炭素原子）が得られるような共役π結合を含む。他の実施形態では、Ｅは、（例えば、結合の分極によって）部分的正電荷が１つの原子上（例えば、炭素原子上）に存在するように結合を形成する２つの原子の電気陰性度が十分に異なる１つまたはそれを超える結合を含む。当該分野で公知の炭素−ハロゲン結合、炭素−酸素結合、または種々の脱離基への炭素結合を含むＥ部分は、かかるＥ部分の例である。
前述の一定の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化８】
0006559123.tif 000045
（式中、
【化９】
0006559123.tif 000046
は二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化１０】
0006559123.tif 000047
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環または複素環を形成し；
【化１１】
0006559123.tif 000048
が三重結合である場合；Ｒ９は存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）を有する。
【０１２１】
一定の実施形態では、
【化１２】
0006559123.tif 000049
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環または複素環を形成する。
【０１２２】
いくつかの前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１２３】
いくつかの他の前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’）：
【化１３】
0006559123.tif 000050
（式中、Ｒ’はＲ１であり、Ｒ’’はＲ２ｃであるか、またはＲ’はＨであり、Ｒ’’はＲ１である）を有する。
【０１２５】
他の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ａ）：
【化１４】
0006559123.tif 000051
（式中、
【化１５】
0006559123.tif 000052
は二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化１６】
0006559123.tif 000053
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環または複素環を形成し；
【化１７】
0006559123.tif 000054
が三重結合である場合、Ｒ９は存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ’はＲ１であり、Ｒ’’はＲ２ｃであるか、またはＲ’はＨであり、Ｒ’’はＲ１である）を有する。
【０１２６】
いくつかの前述の化合物（Ｉ’ａ）の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１２７】
いくつかの他の前述の化合物（Ｉ’ａ）の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
【０１２８】
前述の化合物のなおさらなる実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）：
【化１８】
0006559123.tif 000055
のうちの１つを有する。
【０１２９】
なおさらなる実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｆ）、（Ｉ’ｇ）、（Ｉ’ｈ）、または（Ｉ’ｉ）：
【化１９】
0006559123.tif 000056
のうちの１つを有する。
【０１３０】
構造（Ｉ’ｆ）、（Ｉ’ｇ）、（Ｉ’ｈ）、または（Ｉ’ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｂは、Ｈおよびハロから独立して選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｂは、ハロから独立して選択される。
【０１３１】
異なる実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｊ）、（Ｉ’ｋ）、（Ｉ’ｌ）、または（Ｉ’ｍ）：
【化２０】
0006559123.tif 000057
のうちの１つを有する。
【０１３２】
構造（Ｉ’ｊ）、（Ｉ’ｋ）、（Ｉ’ｌ）、または（Ｉ’ｍ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、Ｈおよびハロから独立して選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、ハロから独立して選択される。
【０１３３】
他の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’’）：
【化２１】
0006559123.tif 000058
（式中、Ｒ’はＲ１であり、Ｒ’’はＲ２ｃであるか、またはＲ’はＨであり、Ｒ’’はＲ１である）を有する。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’’ａ）：
【化２２】
0006559123.tif 000059
（式中、
【化２３】
0006559123.tif 000060
は二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化２４】
0006559123.tif 000061
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環または複素環を形成し；
【化２５】
0006559123.tif 000062
が三重結合である場合、Ｒ９は存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ’はＲ１であり、Ｒ’’はＲ２ｃであるか、またはＲ’はＨであり、Ｒ’’はＲ１である）を有する。
【０１３４】
いくつかの前述の化合物（Ｉ’’ａ）の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１３５】
いくつかの他の前述の化合物（Ｉ’’ａ）の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
【０１３６】
他の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’’ｂ）、（Ｉ’’ｃ）、（Ｉ’’ｄ）、または（Ｉ’’ｅ）：
【化２６】
0006559123.tif 000063
のうちの１つを有する。
【０１３７】
他の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’’ｆ）、（Ｉ’’ｇ）、（Ｉ’’ｈ）、または（Ｉ’’ｉ）：
【化２７】
0006559123.tif 000064
のうちの１つを有する。
【０１３８】
いくつかの異なる実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’’ｊ）、（Ｉ’’ｋ）、（Ｉ’’ｌ）、または（Ｉ’’ｍ）：
【化２８−１】
0006559123.tif 000065
【化２８−２】
0006559123.tif 000066
のうちの１つを有する。
【０１３９】
他の種々の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’’’）：
【化２９】
0006559123.tif 000067
（式中、ＡはＮＨまたはＳである）を有する。
例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’’’ａ）：
【化３０】
0006559123.tif 000068
（式中、
【化３１】
0006559123.tif 000069
は二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化３２】
0006559123.tif 000070
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環または複素環を形成し；
【化３３】
0006559123.tif 000071
が三重結合である場合、Ｒ９は存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
ＡはＮＨまたはＳである）を有する。
【０１４０】
前述の化合物（Ｉ’’’ａ）のいくつかの実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１４１】
前述の化合物（Ｉ’’’ａ）のいくつかの他の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
【０１４２】
他の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’’’ｂ）、（Ｉ’’’ｃ）、（Ｉ’’’ｄ）、または（Ｉ’’’ｅ）：
【化３４】
0006559123.tif 000072
のうちの１つを有する。
【０１４３】
なおさらなる実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’’’ｆ）、（Ｉ’’’ｇ）、（Ｉ’’’ｈ）、または（Ｉ’’’ｉ）：
【化３５】
0006559123.tif 000073
のうちの１つを有する。
【０１４４】
任意の前述の一定の実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つはＮである。他の実施形態では、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの少なくとも１つはＮまたはＮＲ５である。他の実施形態では、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの少なくとも１つはＣＲ６である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの２つはＮであり、Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの１つはＣＲ６である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの少なくとも１つはＮまたはＮＲ５（式中、Ｒ５はＬ１への結合である）である。いくつかの他の実施形態では、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの少なくとも１つはＮまたはＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）である。
【０１４６】
例えば、いくつかの異なる実施形態では、化合物は、以下の構造：
【化３６−１】
0006559123.tif 000074
【化３６−２】
0006559123.tif 000075
（式中、
【化３７】
0006559123.tif 000076
は二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化３８】
0006559123.tif 000077
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環または複素環を形成し；
【化３９】
0006559123.tif 000078
が三重結合である場合、Ｒ９は存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）のうちの１つを有する。
【０１４７】
構造（Ｉ’ｎ）、（Ｉ’ｏ）、または（Ｉ’ｐ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、Ｈおよびハロから独立して選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、ハロ（クロロおよびフルオロなど）から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａはクロロであり、Ｒ２ｂはフルオロである。他の実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの１つはハロ（クロロまたはフルオロなど）であり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの他の１つはＨである。前述の他の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１４８】
他の異なる実施形態では、ＷとＸとの間、ＹとＺとの間の結合は両方とも単結合である。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’’’’’ａ）または（Ｉ’’’’’ｂ）：
【化４０】
0006559123.tif 000079
（式中、
【化４１】
0006559123.tif 000080
は二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化４２】
0006559123.tif 000081
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環または複素環を形成し；
【化４３】
0006559123.tif 000082
が三重結合である場合、Ｒ９は存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）のうちの１つを有する。
【０１４９】
構造（Ｉ’’’’’ａ）または（Ｉ’’’’’ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、Ｈおよびハロから独立して選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、ハロ（クロロおよびフルオロなど）から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａはクロロであり、Ｒ２ｂはフルオロである。他の実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの１つはハロ（クロロまたはフルオロなど）であり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの他の１つはＨである。前述の他の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５０】
前述の実施形態のなおさらにいずれかの実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化４４】
0006559123.tif 000083
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環または複素環を形成する）を有する。
【０１５１】
いくつかの前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１５２】
いくつかの他の前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
【０１５３】
前述の実施形態のさらに他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化４５】
0006559123.tif 000084
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）を有する。
【０１５４】
本明細書中に記載の任意の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルはＣＦ３（例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃのうちの１つまたはそれを超えるものがＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである場合）である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、ｍ１は１である。他の実施形態では、ｍ１は２である。なおさらなる実施形態では、ｍ１は３である。異なる実施形態では、ｍ２は１である。いくつかの他の実施形態では、ｍ２は２である。なおさらなる実施形態では、ｍ２は３である。
【０１５６】
前述の化合物のいずれかのいくつかの他の特定の実施形態では、ｍ１は１であり、ｍ２は１である。他の実施形態では、ｍ１は１であり、ｍ２は２である。さらに他の実施形態では、ｍ１は２であり、ｍ２は２である。さらなる実施形態では、ｍ１は１であり、ｍ２は３である。
【０１５７】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｇ１およびＧ２は、ＮおよびＣＨからそれぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２のそれぞれはＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２のそれぞれはＮであり、ｍ１およびｍ２はそれぞれ２である。いくつかの他の実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つはＣＨである。他の実施形態では、Ｇ１およびＧ２のそれぞれはＣＨである。
【０１５８】
理論に拘束されることを望まないが、出願人は、Ｒ１置換基の正確な選択が（例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃに対する）化合物の阻害活性において役割を果たし得ると考える。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌ）（例えば、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリル）であり、これらはそれぞれ１つまたはそれを超える置換基に任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異タンパク質と可逆的に相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに対して高い親和性を有し、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに高い特異性を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃと疎水性に相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのタンパク質の種々の残基と水素結合を形成することができる。
【０１５９】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールである。
【０１６０】
任意の前述の一定の実施形態では、Ｒ１はアリールである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルである。他の実施形態では、Ｒ１はナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１は非置換アリール（非置換フェニルまたは非置換ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）など）である。他の実施形態では、Ｒ１は１つまたはそれを超える置換基で置換されている。これらの実施形態のいくつかでは、置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。他のより特定の実施形態では、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、メトキシ、およびシクロプロピルから選択される。
【０１６１】
他の実施形態では、Ｒ１置換基は、ハロ、シアノ、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル（ａｌｋｙｌｃｙｃｌｏａｌｋｙ）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、アミニルスルホン、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル、アミニルカルボニルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミニルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８縮合シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される。
【０１６２】
さらなる他の実施形態では、Ｒ１置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルメチル、メトキシ、メトキシメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、アミニルカルボニル、およびシクロプロピルから選択される。
【０１６３】
なおさらなる実施形態では、Ｒ１置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミニルカルボニル、およびシクロプロピルから選択される。
【０１６４】
一定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化４６−１】
0006559123.tif 000085
【化４６−２】
0006559123.tif 000086
のうちの１つを有する。
【０１６５】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化４７】
0006559123.tif 000087
のうちの１つを有する。
【０１６６】
さらなる他の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化４８−１】
0006559123.tif 000088
【化４８−２】
0006559123.tif 000089
【化４８−３】
0006559123.tif 000090
のうちの１つを有する。
【０１６７】
前述のいずれかのいくつかの異なる実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールである。一定の実施形態では、Ｒ１は、酸素、硫黄、窒素、またはその組み合わせを含む。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１は硫黄または窒素を含む。一定の実施形態では、Ｒ１は、チオフェニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キノリノニル、ジヒドロキノリノニル、テトラヒドロキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリノニル、ベンゾチオフェニル、またはジヒドロベンゾジオキシニルである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のインダゾリルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、インダゾリルは、１つまたはそれを超えるＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、および／またはハロ基に置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、インダゾリルは、１つまたはそれを超えるメチル基、メトキシ基、クロロ基、および／またはフルオロ基に置換されている。
【０１６９】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１はピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換ピリジニル（例えば、非置換ピリジン−４−イルまたは非置換ピリジン−３−イル）である。他の実施形態では、Ｒ１はチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換チオフェニル（例えば、非置換チオフェン−２−イル）である。
【０１７０】
他の実施形態では、Ｒ１は１つまたはそれを超える置換基で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルカルボニルアミニルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、置換基は、ハロおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。他の実施形態では、置換基は、フルオロ、クロロ、アミノ、およびメチルから選択される。例えば、より特定の実施形態では、置換基は、クロロおよびメチルから選択される。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ１置換基はフルオロである。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化４９】
0006559123.tif 000091
のうちの１つを有する。
【０１７２】
一定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化５０−１】
0006559123.tif 000092
【化５０−２】
0006559123.tif 000093
のうちの１つを有する。
【０１７３】
いくつかの前述の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化５１】
0006559123.tif 000094
のうちの１つを有する。
【０１７４】
さらなる他の実施形態では、Ｒ１は脂肪族ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、脂肪族ヘテロシクリルは、酸素および／または窒素を含む。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１はモルホリニルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下の構造：
【化５２】
0006559123.tif 000095
を有する。
【０１７５】
前述の種々の実施形態では、Ｒ１は非置換である。
【０１７６】
いくつかの前述の実施形態では、Ｒ２ａはＨである。他の実施形態では、Ｒ２ａはハロであり、例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはクロロまたはフルオロである。前述のさらに他の実施形態では、Ｒ２ａはＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（シクロプロピルなど）である。
【０１７７】
前述の化合物の実施形態の他の実施形態では、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、存在する場合、Ｈである。異なる実施形態では、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、存在する場合、それぞれ独立して、ハロである。さらに他の実施形態では、Ｒ２ｂは、存在する場合、ハロである。さらなる実施形態では、Ｒ２ｃは、存在する場合、ハロである。前述の実施形態のうちの一定の実施形態では、ハロはクロロまたはフルオロである。
【０１７８】
Ｑ部分は、典型的には、Ｅの反応性（すなわち、求電子性）を最適にするように選択する。前述の実施形態のうちの一定の実施形態では、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｑは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。なおさらなる実施形態では、Ｑは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である。なおさらに異なる実施形態では、Ｑは−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１７９】
直前の実施形態のうちのいくつかの実施形態では、Ｒ８はＨである。これらの実施形態のうちの他の実施形態では、Ｒ８はヒドロキシルアルキルであり、例えば、いくつかの実施形態では、ヒドロキシルアルキルは２−ヒドロキシルアルキルである。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
【０１８１】
前述の実施形態のうちのいずれか１つのいくつかでは、Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも１つはＨである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。
【０１８２】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ１０はアルキルアミニルアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１０は、以下の構造：
【化５３】
0006559123.tif 000096
を有する。
【０１８３】
他の実施形態では、Ｒ１０はヒドロキシルアルキル（２−ヒドロキシルアルキルなど）である。
【０１８４】
前述の実施形態のいくつかの他の異なる実施形態では、Ｒ９とＲ１０とが接合して炭素環を形成する。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかの実施形態では、炭素環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、またはフェニル環である。他の実施形態では、炭素環は、シクロペンテン環またはシクロヘキセン環である。他の実施形態では、炭素環はフェニル環、例えば、以下の構造：
【化５４】
0006559123.tif 000097
を有するフェニル環である。
【０１８５】
任意の前述の実施形態のうちのいくつかの実施形態では、Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異を含むＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのタンパク質と結合することができる求電子剤である。いくつかの実施形態では、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのタンパク質と不可逆的な共有結合を形成することができる。いくつかの場合、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのタンパク質の１２位のシステイン残基に結合することができる。任意の前述のうちの種々の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化５５】
0006559123.tif 000098
のうちの１つを有する。
【０１８６】
任意の前述のうちの他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化５６】
0006559123.tif 000099
のうちの１つを有する。
【０１８７】
異なる実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化５７】
0006559123.tif 000100
のうちの１つを有する。
【０１８８】
いくつかの場合、Ｅは、以下の構造：
【化５８】
0006559123.tif 000101
（式中、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、シアノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ９がＲ１０と接合して炭素の環を形成し；
Ｒ１０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０がＲ９と接合して炭素の環を形成し、
Ｒ１０ａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のうちの１つを有する。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｅは
【化５９】
0006559123.tif 000102
である。いくつかの実施形態では、Ｅは
【化６０】
0006559123.tif 000103
である。いくつかの実施形態では、Ｅは
【化６１】
0006559123.tif 000104
である。
【０１９０】
前述の任意の実施形態のうちのいくつかの実施形態では、Ｌ１は結合である。他の実施形態では、Ｌ１はＮＲ７である。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｌ１はＮＨである。
【０１９１】
Ｌ２を、Ｅ基がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのタンパク質と結合を形成するために適切な空間および／または配向を提供するように選択することができる。いくつかの前述の実施形態では、Ｌ２は結合である。前述の実施形態の他の実施形態では、Ｌ２はアルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは置換されている。他の実施形態では、アルキレンは非置換である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌ２はＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
【０１９２】
一定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルである。
【０１９３】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、シアノ、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂはＨである。
【０１９４】
一定の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａはＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルである。
【０１９５】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂのそれぞれはＨである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂはＨである。
【０１９７】
他の実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂはＨである。
他の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂがＲ４ｂと接合して炭素環または複素環を形成する。
なおさらなる実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂがＲ３ｂと接合して炭素環または複素環を形成する。
【０１９８】
他の実施形態では、Ｒ３ａとＲ３ｂとが接合して炭素環または複素環を形成する。他の実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂとが接合して炭素環または複素環を形成する。
【０１９９】
さらなる他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａはアミニルカルボニルである。例えば、一定の実施形態では、アミニルカルボニルは、
【化６２】
0006559123.tif 000105
である。
【０２００】
他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａはシアノである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａはヒドロキシルアルキル（例えば、ヒドロキシルメチル）である。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミニル、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アミニルスルホニル、−ＣＯ２ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲａとＲｂとが接合して炭素環または複素環を形成する）、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｙａｍｉｎｙｌ）、アミンジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミンジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミニル、アリールアルキルアミニル、アリールアルキルオキシ、またはＬ１への結合である。
【０２０２】
前述のＲ６部分のそれぞれを、１つまたはそれを超える置換基に置換することができる。例えば、いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える置換基は、アミニル（例えば、置換または非置換）、アルキルカルボニルアミニル、ヒドロキシル、ハロアルキル、またはヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｃｌｙｌ）（例えば、置換または非置換の脂肪族ヘテロ環または置換または非置換のヘテロアリール）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６部分は、アルキルカルボニルアミニル、ヒドロキシル、−ＣＮ、またはハロアルキルにさらに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはアルキルアミニルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化６３】
0006559123.tif 000106
（式中、Ｘは、結合、−Ｏ−、または−ＮＲ−であり；各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは０〜６の整数である）のうちの１つを有する。
【０２０３】
種々の異なるＲ６部分は、化合物の範囲内に含まれる。例えば、種々の実施形態では、Ｒ６はＨである。他の実施形態では、Ｒ６は−ＣＮである。さらなる実施形態では、Ｒ６はメトキシである。
【０２０４】
種々の他の実施形態では、Ｒ６は、アミニルアルキル、アミニルアルキルオキシ、またはアミニルアルキルアミニル（ａｍｉｎｙｌａｌｋｙａｍｉｎｙｌ）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化６４】
0006559123.tif 000107
（式中、Ｘは、結合、−Ｏ−、または−ＮＲ−であり；各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは０〜６の整数である）を有する。
【０２０５】
他の実施形態では、Ｒ６は、アミンジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミンジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、またはグアニジニルアルキルアミニルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化６５】
0006559123.tif 000108
（式中、Ｘは、結合、−Ｏ−、または−ＮＲ−であり；各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは０〜６の整数である）のうちの１つを有する。
【０２０６】
他の実施形態では、Ｒ６は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、またはヘテロアリールアルキルアミニルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化６６】
0006559123.tif 000109
（式中、Ｘは、結合、−Ｏ−、または−ＮＲ−であり；各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは０〜６の整数である）のうちの１つを有する。
【０２０７】
いくつかの前述の実施形態では、ＸはＮである。前述の実施形態の他の実施形態では、ＸはＮである。前述の実施形態の他の実施形態では、ＺはＮである。なおさらなる実施形態では、ＸはＮであり、ＺはＮである。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、ＺはＮであり、ＹはＮである。他の実施形態では、ＸはＮであり、ＺはＮであり、ＹはＣＲ６（式中、Ｒ６はＨである）であり、ＷはＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）である。異なる実施形態では、ＺはＮであり、ＹはＣＲ６（式中、Ｒ６はＨである）であり、ＷはＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）であり、ＸはＣＲ６（式中、Ｒ６は、シアノ、メトキシ、またはアミノである）である。
【０２０９】
他の実施形態では、ＺはＮであり、ＸはＣＲ６であり、Ｒ６はシアノであり、ＹはＣＲ６（式中、Ｒ６はＨである）であり、ＷはＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）である。
【０２１０】
他の実施形態では、ＹはＮであり、ＺはＮであり、ＷはＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）であり、ＸはＣＲ６（式中、Ｒ６はＨである）である。
【０２１１】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｚは結合である。
【０２１２】
一定の実施形態では、ＹはＮＲ５である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【０２１３】
さらなる他の実施形態では、ＸまたはＹはＣＲ６である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＬ１への結合である。これらの実施形態のいくつかの他の実施形態では、Ｒ６はＨである。他の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ６はシアノである。さらなる実施形態では、Ｒ６はメトキシである。他の実施形態では、Ｒ６はアミノである。
【０２１４】
種々の異なる実施形態では、化合物は、以下の表１に記載の構造のうちの１つを有する。
【表１−１】
0006559123.tif 000110
【表１−２】
0006559123.tif 000111
【表１−３】
0006559123.tif 000112
【表１−４】
0006559123.tif 000113
【表１−５】
0006559123.tif 000114
【表１−６】
0006559123.tif 000115
【表１−７】
0006559123.tif 000116
【表１−８】
0006559123.tif 000117
【表１−９】
0006559123.tif 000118
【表１−１０】
0006559123.tif 000119
【表１−１１】
0006559123.tif 000120
【表１−１２】
0006559123.tif 000121
【表１−１３】
0006559123.tif 000122
【表１−１４】
0006559123.tif 000123
【表１−１５】
0006559123.tif 000124
【表１−１６】
0006559123.tif 000125
【表１−１７】
0006559123.tif 000126
【表１−１８】
0006559123.tif 000127
【表１−１９】
0006559123.tif 000128
【表１−２０】
0006559123.tif 000129
【表１−２１】
0006559123.tif 000130
【表１−２２】
0006559123.tif 000131
【表１−２３】
0006559123.tif 000132
【表１−２４】
0006559123.tif 000133
【表１−２５】
0006559123.tif 000134
【表１−２６】
0006559123.tif 000135
【表１−２７】
0006559123.tif 000136
【表１−２８】
0006559123.tif 000137
【表１−２９】
0006559123.tif 000138
【表１−３０】
0006559123.tif 000139
【表１−３１】
0006559123.tif 000140
【表１−３２】
0006559123.tif 000141
【表１−３３】
0006559123.tif 000142
【表１−３４】
0006559123.tif 000143
【表１−３５】
0006559123.tif 000144
【表１−３６】
0006559123.tif 000145
【表１−３７】
0006559123.tif 000146
【表１−３８】
0006559123.tif 000147
【表１−３９】
0006559123.tif 000148
【表１−４０】
0006559123.tif 000149
【表１−４１】
0006559123.tif 000150
【表１−４２】
0006559123.tif 000151
【表１−４３】
0006559123.tif 000152
【表１−４４】
0006559123.tif 000153
【表１−４５】
0006559123.tif 000154
【表１−４６】
0006559123.tif 000155
【表１−４７】
0006559123.tif 000156
【表１−４８】
0006559123.tif 000157
【表１−４９】
0006559123.tif 000158
【表１−５０】
0006559123.tif 000159
【表１−５１】
0006559123.tif 000160
【表１−５２】
0006559123.tif 000161
【表１−５３】
0006559123.tif 000162
【表１−５４】
0006559123.tif 000163
【表１−５５】
0006559123.tif 000164
【表１−５６】
0006559123.tif 000165
【表１−５７】
0006559123.tif 000166
【表１−５８】
0006559123.tif 000167
【表１−５９】
0006559123.tif 000168
【表１−６０】
0006559123.tif 000169
【表１−６１】
0006559123.tif 000170
【表１−６２】
0006559123.tif 000171
【表１−６３】
0006559123.tif 000172
【表１−６４】
0006559123.tif 000173
【表１−６５】
0006559123.tif 000174
【表１−６６】
0006559123.tif 000175
【表１−６７】
0006559123.tif 000176
【表１−６８】
0006559123.tif 000177
【表１−６９】
0006559123.tif 000178
【表１−７０】
0006559123.tif 000179
【表１−７１】
0006559123.tif 000180
【表１−７２】
0006559123.tif 000181
【表１−７３】
0006559123.tif 000182
【表１−７４】
0006559123.tif 000183
【表１−７５】
0006559123.tif 000184
【表１−７６】
0006559123.tif 000185
【表１−７７】
0006559123.tif 000186
【表１−７８】
0006559123.tif 000187
【表１−７９】
0006559123.tif 000188
【表１−８０】
0006559123.tif 000189
【表１−８１】
0006559123.tif 000190
【表１−８２】
0006559123.tif 000191
【表１−８３】
0006559123.tif 000192
【表１−８４】
0006559123.tif 000193
【表１−８５】
0006559123.tif 000194
【表１−８６】
0006559123.tif 000195
【表１−８７】
0006559123.tif 000196
【表１−８８】
0006559123.tif 000197
＊  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
＋  ［Ｍ−Ｈ］−
＃  ［Ｍ］
【０２１５】
表１中の化合物をそれぞれ調製し、質量分析および／または１Ｈ  ＮＭＲによって分析した。質量分析の実験データは、上記の表１中に含まれる。例示的な合成手順を、以下および実施例により詳細に記載する。化合物を調製することができる一般的方法を、以下に提供し、上記表１中に示す。
【０２１６】
本説明では、置換基の組み合わせおよび／または記載の式の変形形態は、かかる寄与によって安定な化合物が得られる場合に限り、容認されると理解される。
【０２１７】
当業者は、本明細書中に記載の化合物の調製プロセスにおいて、中間体化合物の官能基を適切な保護基によって保護する必要があり得るとも認識するであろう。かかる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸が含まれるが、これらに限定されない。ヒドロキシに適切な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、およびベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノ、およびグアニジノに適切な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。メルカプトに適切な保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、およびトリチルなどが含まれる。カルボン酸に適切な保護基には、アルキルエステル、アリールエステル、またはアリールアルキルエステルが含まれる。保護基を、当業者に公知であり、本明細書中に記載の標準的技術にしたがって任意選択的に付加または除去する。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。当業者が認識するように、保護基はまた、ポリマー樹脂（Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂、または２−クロロトリチル−クロリド樹脂など）であり得る。
【０２１８】
当業者は、かかる本発明の化合物の保護された誘導体自体は薬理学的活性を保有しなくてよいが、誘導体を哺乳動物に投与し、体内で代謝後に薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができることも認識するであろう。したがって、かかる誘導体を、「プロドラッグ」と記載することができる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０２１９】
さらに、遊離塩基または遊離酸の形態で存在する本発明の全ての化合物を、当業者に公知の方法による適切な無機または有機の塩基または酸を用いた処理によってその薬学的に許容され得る塩に変換することができる。本発明の化合物の塩を、標準的技術によってその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換することができる。
【０２２０】
以下の一般的反応スキームは、構造（Ｉ）：
【化６７】
0006559123.tif 000198
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、ｍ１、ｍ２、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＥは上記定義の通りである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、もしくは立体異性体の例示的な作製方法を示す。例示を容易にするために、以下の多くのスキームは、「Ｒ２」部分を例示する。Ｒ２部分は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃのうちのいずれか１つを含むことを意味する。当業者が類似の方法または当業者に公知の他の方法との組み合わせによってこれらの化合物を作製することができると理解される。下記の類似の様式で、適切な出発成分の使用および必要に応じた合成パラメーターの修正によって以下に具体的に例示されていない構造（Ｉ）の他の化合物を当業者が作製することができることも理解される。一般に、出発成分を、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給者から入手することができるか、当業者に公知の情報源にしたがって合成することができるか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）を参照のこと）、本発明に記載のように調製することができる。
【化６８】
0006559123.tif 000199
【０２２１】
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ａ−７）を、一般的反応スキーム１（「方法Ａ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１に示すように、構造Ａ−１の化合物を、販売者から購入するすることができるか、当業者が熟知している方法にしたがって調製することができる。Ｓｕｚｕｋｉ条件下でのＡ−１の反応により、Ａ−２を得る。構造Ａ−２の化合物のホルムアミドまたは他の適切な試薬（酢酸ホルムアミジンまたはオルトギ酸トリメチルなど）との反応により、構造Ａ−３のキナゾリンを得る。Ａ−３を適切な条件下で（例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５、またはＰＯＣｌ３）で塩素化してクロロキナゾリン（ｃｈｌｏｒｏｑｉｎａｚｏｌｉｎｅ）Ａ−４を得る。塩基性条件下での適切に保護したヘテロ環とのＡ−４の反応によりＡ−５を得る。適切な保護基には、一般的反応スキーム１に記載のブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）および当該分野で公知の他の保護基が含まれる。Ａ−５の脱保護後の酸塩化物（またはスルホニルクロリド）または酸および適切な活性化試薬でのアシル化によりＡ−７を得る。
【化６９】
0006559123.tif 000200
【０２２２】
あるいは、構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ａ−７）を、一般的反応スキーム２（「方法Ｂ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。構造Ａ−１の化合物を、上記のように調製するか購入する。Ａ−１のホルムアミドまたは他の適切な試薬（酢酸ホルムアミジンまたはオルトギ酸トリメチルなど）での処置により、構造Ｂ−１のキナゾリンを得る。次いで、上の方法Ａに記載のようにＢ−１を塩素化してＢ−２を生成し、塩基性条件下で適切に保護したヘテロ環と反応させてＢ−３を得ることができる。次いで、上の方法Ａに記載のようにＳｕｚｕｋｉカップリングによってＡ−５を生成し、これをＡ−７に変換することができる。
【化７０】
0006559123.tif 000201
【０２２３】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｃ−６）を、一般的反応スキーム３（「方法Ｃ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム３に示すように、販売者から購入することができるか、周知の手順にしたがって調製することができる構造Ｃ−１の化合物をトシルヒドラジンと反応させてＣ−２を生成する。次いで、適切な試薬（塩化チオニルなど）でＣ−２を塩素化してＣ−３を生成し、これを塩基性条件下で適切に保護したヘテロ環（ＰＧ＝保護基またはＣ１〜Ｃ６アルキル）と反応させてインダゾールＣ−４を生成することができる。トシル基を、水酸化ナトリウムを含むＴＨＦ／Ｈ２Ｏでの処置によってＣ−４から除去してＣ−５を生成する。次いで、方法Ａに記載のように窒素（ｎｉｏｔｒｏｇｅｎ）保護基の除去およびアシル化またはチオアシル化を行い、所望の化合物Ｃ−６を生成する。
【化７１】
0006559123.tif 000202
【０２２４】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｄ−９）を、一般的反応スキーム４（「方法Ｄ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム４に示すように、ベンズアルデヒドＤ−１を還元的アミノ化条件下で処置してＤ−２を生成する。トシル保護アミン（Ｄ−３）形成後の適切なルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）での処理によりイソキノリンＤ−４を生成する。Ｄ−４のメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）での酸化によりＤ−５を生成し、これを適切な試薬（ＰＯＣｌ３など）での処置によって塩素化することができる。次いで、塩化物Ｄ−６を、方法Ｂに記載の様式と類似の様式で処置してＤ−９を生成する。
【化７２】
0006559123.tif 000203
【０２２５】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｅ−９）を、一般的反応スキーム５（「方法Ｅ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム５に示すように、販売者から購入することができるか、周知の手順によって調製することができるアニリンＥ−１を、ジエチル２−（エトキシメチレン）マロナートと反応させてＥ−２を生成することができる。次いで、Ｅ−２を適切な高沸点溶媒（例えば、Ｐｈ２Ｏ）中での加熱によって環化してキノロンＥ−３を生成することができる。Ｅ−３の鹸化後に脱カルボキシル化して、それぞれ、Ｅ−４およびＥ−５を生成する。次いで、Ｅ−５を、方法Ｂに記載の様式と類似の様式で処置してＥ−９を生成する。
【化７３】
0006559123.tif 000204
【０２２６】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｆ−６）を、一般的反応スキーム６（「方法Ｆ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム６に示すように、尿素での処置によってＡ−１をキナゾリンジオンＦ−１に環化する。ＰＯＣｌ３での処置によるＦ−１の塩素化後の保護したヘテロ環との反応により、それぞれ、Ｆ−２およびＦ−３を生成する。Ｇ−３のＬＧ−Ｒ６（式中、ＬＧは適切な脱離基である）とのＳＮＡｒ反応によってＲ６置換基を導入する。例えば、Ｒ６はシアノまたはアルコキシであり、ＬＧはナトリウムまたは別の適切な作用である。次いで、方法Ｂに関する上記の一般的な手順を使用してＦ−６を生成することができる。
【化７４】
0006559123.tif 000205
【０２２７】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｇ−４）を、一般的反応スキーム７（「方法Ｇ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム７に示すように、アニリンＥ−１をＳｕｚｕｋｉ条件下で処置してＲ−１置換基を導入する。次いで、Ｇ−１を、適切に置換された不飽和エステルを有するトルエン中で加熱してＧ−２を生成する。Ｇ−２のヒドロキシキノリンＧ−３への環化を、高沸点溶媒（例えば、Ｐｈ２Ｏ）中での適切な期間の加熱によって行う。次いで、方法Ａで概説した一般的手順にしたがってＧ−４を生成する。
【化７５】
0006559123.tif 000206
【０２２８】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｈ−３）を、一般的反応スキーム８（「方法Ｈ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム８に関して、チエノピリミジンＨ−１を、周知の手順にしたがって調製することができるか、販売者から購入することができる。Ｈ−１を塩基性条件下にて適切に保護したヘテロ環で処置してＨ−２を生成する。次いで、上記の手順にしたがった脱保護後のアシル化またはチオアシル化によりＨ−３を生成する。
【化７６】
0006559123.tif 000207
【０２２９】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｉ−４）を、一般的反応スキーム９（「方法Ｉ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム９に関して、キナゾリンＩ−１を、周知の手順にしたがって調製することができるか、販売者から購入することができる。Ｉ−１を塩基性条件下にて適切に保護したヘテロ環で処置してＩ−２を生成する。Ｒ１部分を導入するための適切な試薬を用いたＩ−２のＳｕｚｕｋｉ反応によりＩ−３を得る。次いで、上記手順にしたがってＩ−３を脱保護し、アシル化（またはチオアシル化）してＩ−４を生成する。
【化７７】
0006559123.tif 000208
【０２３０】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｊ−６）を、一般的反応スキーム１０（「方法Ｊ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１０に関して、ピロロピリミジノンＪ−１を、周知の手順にしたがって調製することができるか、販売者から購入することができる。Ｊ−１を、適切な試薬（例えば、ＰＯＣｌ３）を用いて塩素化してＪ−２を生成し、次いで、適切な試薬（Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）など）を用いてヨウ素化してＪ−３を生成する。Ｊ−３の保護後のＳｕｚｕｋｉ反応によりＪ−５を生成する。次いで、Ｊ−５を上記の手順にしたがって処置してＪ−６を生成する。
【化７８】
0006559123.tif 000209
【０２３１】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｋ−５）を、一般的反応スキーム１１（「方法Ｋ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１１に関して、キナゾリンＫ−１を、周知の手順にしたがって調製することができるか、販売者から購入することができる。Ｋ−１を塩基性条件下で適切なエステルと反応させて必須の炭素−炭素結合を形成する。次いで、Ｋ−２を脱カルボキシル化してＫ−３を生成する。次いで、上のスキームに記載のようにＳｕｚｕｋｉ反応、脱保護、およびアシル化またはチオアシル化を行ってＫ−５を生成する。
【化７９】
0006559123.tif 000210
【０２３２】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｌ−２）を、一般的反応スキーム１２（「方法Ｌ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。具体的には、Ｒ１がＮ−ヘテロ環である化合物を、方法Ｌにしたがって効率的に調製することができる。一般的反応スキーム１２に関して、化合物Ｂ−３を方法Ｂにしたがって調製し、Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下（式中、Ｒ１−ＨはＮ−ヘテロ環またはアルキルアミニルである）で処置してＬ−１を生成する。Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応法は当該分野で周知である。次いで、Ｌ−１を、上記一般的手順にしたがってＬ−２に変換する。
【化８０】
0006559123.tif 000211
【０２３３】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｍ−３）を、一般的反応スキーム１３（「方法Ｍ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１３に関して、化合物Ａ−１を適切なニトリル（Ｒ６ＣＮ）と反応させて化合物Ｍ−１を形成する。これに関して、Ｒ６は、本明細書中に記載のＲ６部分（例えば、アルキル）のうちのいずれかであり得る。Ｍ−１を、塩化チオニルなどの適切な試薬との反応によって塩素化する。次いで、化合物Ｍ−３を、本明細書中に概説した一般的手順（例えば、一般的反応スキーム２の手順）にしたがって調製する。
【化８１】
0006559123.tif 000212
【０２３４】
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｎ−７）を、一般的反応スキーム１４（「方法Ｎ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１４に示すように、構造Ｎ−１の化合物を、販売者から購入するすることができるか、当業者が熟知している方法にしたがって調製することができる。化合物Ｎ−１をメチルニトリルと反応させて化合物Ｎ−２を形成する。酸性条件下でのＮ−２の亜硝酸ナトリウムとの反応により、構造Ｎ−３のシンノリンを生成する。Ｎ−３を、適切な条件下（例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５、またはＰＯＣｌ３）で塩素化してクロロシンノリンＮ−４を生成する。塩基性条件下でのＮ−４の適切に保護したヘテロ環との反応によりＮ−５を生成する。適切な保護基には、一般的反応スキーム１に記載のブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）および当該分野で公知の他の保護基が含まれる。Ｎ−５のＲ１部分を導入するための適切な試薬とのＳｕｚｕｋｉ反応によりＮ−６を得る。Ｎ−６の脱保護後の酸塩化物（またはスルホニルクロリド）または酸および適切な活性化試薬でのアシル化によりＮ−７を生成する。
【化８２】
0006559123.tif 000213
【０２３５】
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｏ−１１）を、一般的反応スキーム１５（「方法Ｏ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１５に示すように、構造Ｏ−１の化合物を、販売者から購入するすることができるか、当業者が熟知している方法にしたがって調製することができる。化合物Ｏ−１を還元して化合物Ｏ−２を形成する。酸性条件下でのＯ−２の２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオールとの反応、次いで、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドとの反応によりＯ−３を生成する。酸の存在下でＯ−３を環化してＯ−４を生成する。塩基性条件下にてＯ−４をＨ２Ｏ２の存在下で反応させてＯ−５を生成する。Ｎ−クロロスクシンイミドを使用してＯ−５を塩素化してＯ−６を生成する。Ｏ−６のホルムアミドまたは他の適切な試薬（酢酸ホルムアミジンまたはオルトギ酸トリメチルなど）との反応によりキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｏ−７）を生成する。適切な条件下（例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５、またはＰＯＣｌ３）でＯ−７を塩素化してクロロキナゾリン（Ｏ−８）を生成する。塩基性条件下でのＯ−８の適切に保護したヘテロ環との反応によりＯ−９を生成する。適切な保護基には、一般的反応スキーム１に記載のブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）および当該分野で公知の他の保護基が含まれる。Ｒ１部分を導入するための適切な試薬を用いたＯ−９のＳｕｚｕｋｉ反応によりＯ−１０を得る。Ｏ−１０の脱保護後の酸塩化物（またはスルホニルクロリド）または酸および適切な活性化試薬でのアシル化によりＯ−１１を生成する。
【化８３】
0006559123.tif 000214
【０２３６】
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｐ−１０）を、一般的反応スキーム１６（「方法Ｐ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１６に示すように、Ｎ−クロロスクシンイミドを使用して化合物Ｏ−２を塩素化してＰ−１を生成する。Ｐ−１のジエチル−２−（エトキシメチレン）マロナートとの反応によりＰ−２を生成する。次いで、Ｐ−２を適切な高沸点溶媒（例えば、Ｐｈ２Ｏ）中での加熱によって環化してキノロン（Ｐ−３）を生成する。Ｐ−３を、適切な条件下（例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５、またはＰＯＣｌ３）で塩素化してクロロキノロン（Ｐ−４）を生成する。塩基性条件下でのＰ−４の適切に保護したヘテロ環との反応によりＰ−５を生成する。適切な保護基には、一般的反応スキーム１に記載のブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）および当該分野で公知の他の保護基が含まれる。Ｐ−５の鹸化後にアミド化して、それぞれＰ−６およびＰ−７を生成する。Ｒ１部分を導入するための適切な試薬を用いたＰ−７のＳｕｚｕｋｉ反応によりＰ−８を得る。Ｐ−８の脱保護後の酸塩化物（またはスルホニルクロリド）または酸および適切な活性化試薬でのアシル化によりＰ−９を生成する。酸の存在下でのＰ−９の反応によりＰ−１０を生成した。
【化８４】
0006559123.tif 000215
【０２３７】
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｑ−２）を、一般的反応スキーム１６（「方法Ｑ」）（式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１７に示すように、化合物Ｏ−９の脱保護後の酸塩化物（またはスルホニルクロリド）または酸および適切な活性化試薬でのアシル化によりＱ−１を生成する。Ｑ−１のＲ１部分を導入するための適切な試薬とのＳｕｚｕｋｉ反応によりＱ−２を得る。
【０２３８】
さらなる一般的合成方法を実施例に提供する。全ての構造（Ｉ）の化合物を、本明細書中に記載されているかそうでなければ当該分野で公知の１つまたはそれを超える方法にしたがって調製することができることが当業者に明らかであろう。いくつかの例では、本明細書中に記載の一般的手順に従った場合に所望の化合物に到達するために置換基が異なる（ｄｉｆｆｅｒｅｎｒｅｎｔｌｙ）出発物質および／または保護基を使用する必要があることも明らかであろう。所望の化合物を調製するために、種々の置換基を合成スキームの種々の時点で付加することもできる。
【０２３９】
さらに、当業者は、上記のスキームおよび実施例に提供したスキームの一定の修正により構造（Ｉ）の化合物の異なる実施形態を調製することが可能であると認識するであろう。例えば、例示を容易にするために、ほとんどの一般的手順はＬ１が結合である構造（Ｉ）の化合物の調製を示す。しかし、当業者は、以下の構造：
【化８５】
0006559123.tif 000216
（式中、ＲはＨ、保護基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を有するヘテロ環への置換によってＬ１がＮＲ７である化合物を調製することができると容易に認識するであろう（例えば、方法Ｃを参照のこと）。
薬学的組成物
【０２４０】
他の実施形態は、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、前述の化合物のうちのいずれか１つ（または複数）および薬学的に許容され得るキャリアを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は経口投与のために製剤化されている。他の実施形態では、薬学的組成物は注射のために製剤化されている。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に開示の化合物およびさらなる治療薬（例えば、抗がん剤）を含む。かかる治療薬の非限定的な例を、本明細書中の以下に記載する。
【０２４１】
適切な投与経路には、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、および局所への投与が含まれるが、これらに限定されない。さらに、ほんの一例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内への注射、ならびに髄腔内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内への注射が含まれる。
【０２４２】
一定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、全身様式よりもむしろ局所に、例えば、しばしばデポー調製物または徐放製剤に含めた化合物の器官への直接注射を介して投与する。特定の実施形態では、長時間作用性製剤を、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与する。さらに、他の実施形態では、薬物を、標的化された薬物送達系、例えば、器官特異的抗体をコーティングしたリポソームに含めて投与する。かかる実施形態では、リポソームは、器官にターゲティングされ、器官によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、急速放出製剤の形態、長期放出製剤の形態、または中期放出製剤の形態で提供する。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を局所投与する。
【０２４３】
本発明の化合物は、広い投薬範囲で有効である。例えば、成人の処置では、０．０１〜１０００ｍｇ／日、０．５〜１００ｍｇ／日、１〜５０ｍｇ／日、および５〜４０ｍｇ／日の投薬量がいくつかの実施形態で使用される投薬量の例である。例示的投薬量は１０〜３０ｍｇ／日である。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置すべき被験体、処置すべき被験体の体重、ならびに主治医の優先度および経験に依存するであろう。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、単回用量で投与する。典型的には、薬剤を迅速に導入するためのかかる投与は注射（例えば、静脈内注射）によるであろう。しかし、必要に応じて他の経路を使用する。本発明の化合物の単回用量を、急性疾患の処置のために使用することもできる。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、複数回用量で投与する。いくつかの実施形態では、投与は、１日あたりおよそ１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれを超える。他の実施形態では、投与は、およそ１ヶ月に１回、２週間毎に１回、１週間に１回、１日おきに１回である。別の実施形態では、本発明の化合物および別の薬剤を共に約１回／日〜約６回／日投与する。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与を、約７日未満継続する。さらに別の実施形態では、投与を、約６日間、１０日間、１４日間、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または１年間を超えて継続する。いくつかの場合、継続投与を行い、必要な限り投与を維持する。
【０２４６】
本発明の化合物の投与を、必要な限り継続することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、例えば、慢性効果を得る処置のために慢性または継続的に投与する。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、複数の投薬量で投与する。被験体間で化合物の薬物動態学が変動するので、最適な治療のためには投与レジメンの個別化が必要であることが当該分野で公知である。本開示を考慮した日常的試験によって本発明の化合物の投与レジメンを見出すことができる。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、薬学的組成物に製剤化する。特定の実施形態では、薬学的組成物を、活性化合物の薬学的に使用することができる調製物への加工を容易にする賦形剤および佐剤を含む１つまたはそれを超える生理学的に許容され得るキャリアを使用する従来の様式で製剤化する。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリア、および賦形剤を、本明細書中に記載の薬学的組成物の製剤化に適切なように使用する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【０２４９】
構造（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤、またはキャリアを含む薬学的組成物を本明細書中に提供する。一定の実施形態では、記載の化合物を、併用療法を目的として構造（Ｉ）の化合物を他の有効成分と組み合わせた薬学的組成物として投与する。以下の併用療法の節および本開示を通して記載の活性物質の全ての組み合わせが本明細書中に含まれる。特定の実施形態では、薬学的組成物は、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物を含む。
【０２５０】
薬学的組成物は、本明細書中で使用する場合、構造（Ｉ）の化合物の他の化学成分（キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤など）との混合物をいう。一定の実施形態では、薬学的組成物は、化合物の器官への投与を容易にする。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した処置方法または使用方法の実施の際、治療有効量の本明細書中に提供した構造（Ｉ）の化合物を、薬学的組成物に含めて処置すべき疾患、障害、または病状を有する哺乳動物に投与する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。一定の実施形態では、治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力、ならびに他の要因に応じて変動する。本明細書中に記載の化合物を単独で使用するか、混合物の成分として１つまたはそれを超える治療薬と組み合わせて使用する。
【０２５１】
１つの実施形態では、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物を、水溶液に含めて製剤化する。特定の実施形態では、水溶液は、ほんの一例として、生理学的に適合性を示す緩衝液（ハンクス液、リンゲル液、または緩衝生理食塩水など）から選択される。他の実施形態では、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）の化合物を、経粘膜投与のために製剤化する。特定の実施形態では、経粘膜製剤は、浸透すべきバリアに適切な浸透剤を含む。本明細書中に記載の化合物を他の非経口注射のために製剤化するさらに他の実施形態では、適切な製剤は、水溶液または非水溶液を含む。特定の実施形態では、かかる溶液は、生理学的に適合する緩衝液および／または賦形剤を含む。
【０２５２】
別の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、経口投与のために製剤化されている。本明細書中に記載の化合物は、活性化合物を、例えば、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と組み合わせることにより製剤化されている。種々の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、経口投薬形態で製剤化し、この形態には、ほんの一例として、錠剤、散剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、および懸濁液などが含まれる。
【０２５３】
一定の実施形態では、経口用の薬学的調製物を、１つまたはそれを超える固体賦形剤を１つまたはそれを超える本明細書中に記載の化合物と混合し、任意選択的に得られた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な佐剤の添加後に顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得る。適切な賦形剤は、特に、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが含まれる）；セルロース調製物（例えば、メイズデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；またはその他（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなど）などの充填剤である。特定の実施形態では、崩壊剤を任意選択的に添加する。崩壊剤には、ほんの一例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）が含まれる。
【０２５４】
１つの実施形態では、１つまたはそれを超える適切なコーティングを有する投薬形態（糖衣錠コアおよび錠剤など）を提供する。特定の実施形態では、濃縮糖溶液を、投薬形態のコーティングのために使用する。糖溶液は、任意選択的に、さらなる成分（ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物など）を含む。染料および／または色素も、任意選択的に、識別のためにコーティングに添加する。さらに、染料および／または色素を、任意選択的に、活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために使用する。
【０２５５】
一定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物は、他の経口投薬形態に製剤化されている。経口投薬形態には、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセルならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）で作製された密封軟カプセルが含まれる。特定の実施形態では、プッシュフィットカプセルは、１つまたはそれを超える充填剤との混合物中に有効成分を含む。充填剤には、ほんの一例として、ラクトース、結合剤（デンプンなど）、および／または潤滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに、任意選択的に、安定剤が含まれる。他の実施形態では、軟カプセルは、適切な液体に溶解または懸濁した１つまたはそれを超える活性化合物を含む。適切な液体には、ほんの一例として、１つまたはそれを超える脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールが含まれる。さらに、安定剤を任意選択的に添加する。
【０２５６】
他の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物は、口内または舌下投与のために製剤化されている。口内または舌下投与に適切な製剤には、ほんの一例として、錠剤、ロゼンジ、またはゲルが含まれる。さらなる他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）注射のために製剤化されている（ボーラス注射または連続注入に適切な製剤が含まれる）。特定の実施形態では、注射用製剤は、単位投薬形態（例えば、アンプル中）または多用量容器中に存在する。防腐剤を、任意選択的に、注射製剤に添加する。さらなる他の実施形態では、薬学的組成物は、無菌の油性または水性のビヒクルの懸濁液、溶液、または乳濁液として非経口注射に適切な形態で製剤化されている。非経口注射製剤は、任意選択的に、製剤化剤（懸濁剤、安定剤、および／または分散剤など）を含む。特定の実施形態では、非経口投与のための薬学的製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらなる実施形態では、活性化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）の懸濁液を、適切な油性注射懸濁液として調製する。本明細書中に記載の薬学的組成物での使用に適切な親油性の溶媒またはビヒクルには、ほんの一例として、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど）、またはリポソームが含まれる。一定の特定の実施形態では、水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど）を含む。任意選択的に、懸濁液は、適切な安定剤または高濃度の溶液を調製可能にするために化合物の溶解性を増大させる薬剤を含む。あるいは、他の実施形態では、有効成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、滅菌発熱性物質除去蒸留水）で構成するための粉末形態である。
【０２５７】
さらなる他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物を局所投与する。本明細書中に記載の化合物は、種々の局所投与可能な組成物（溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香膏、クリーム、または軟膏など）に製剤化されている。かかる薬学的組成物は、任意選択的に、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝液、および防腐剤を含む。
【０２５８】
さらに他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、経皮投与のために製剤化されている。特定の実施形態では、経皮製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散される親油性乳濁液または緩衝水溶液であり得る。種々の実施形態では、かかるパッチを、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド型の送達のために構築する。さらなる実施形態では、構造（Ｉ）の化合物を、イオン導入パッチなどを用いて経皮送達する。一定の実施形態では、経皮パッチにより、構造（Ｉ）の化合物が制御送達される。特定の実施形態では、律速膜の使用またはポリマーマトリックスまたはゲル内の化合物の捕捉によって吸収速度を低下させる。別の実施形態では、吸収促進剤を使用して吸収を増大させる。吸収促進剤またはキャリアには、皮膚の通過を補助する薬学的に許容され得る吸収性溶媒が含まれる。例えば、１つの実施形態では、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択的にキャリアを有する化合物を含むリザーバ、長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達させるための任意選択的な律速バリア、および皮膚にデバイスを固定する手段を含む帯具の形態である。
【０２５９】
他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、吸入による投与のために製剤化されている。吸入による投与に適切な種々の形態には、エアロゾル、ミスト、または散剤が含まれるが、これらに限定されない。任意の構造（Ｉ）の化合物の薬学的組成物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガス）を使用した加圧パックまたは噴霧器から提供するエアロゾルスプレーの形態で送達させることが都合が良い。特定の実施形態では、加圧エアロゾルの投薬単位を、一定量を送達させるための弁を設けることによって決定する。一定の実施形態では、ほんの一例として、吸入器または注入器で用いる、化合物と適切な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含むゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤化される。
【０２６０】
さらなる他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は、従来の坐剤基剤（カカオバターまたは他のグリセリドなど）および合成ポリマー（ポリビニルピロリドンおよびＰＥＧなど）を含む直腸組成物（浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸など）に含めて製剤化されている。組成物の坐剤形態では、低融点ワックス（任意選択的にカカオバターと組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物などであるが、これらに限定されない）が最初に融解する。
【０２６１】
一定の実施形態では、薬学的組成物は、活性化合物の加工を容易にする賦形剤および佐剤を含む１つまたはそれを超える生理学的に許容され得るキャリアを使用した任意の従来の様式で薬学的に使用することができる調製物に製剤化されている。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリア、および賦形剤を、任意選択的に適宜使用する。構造（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、従来の様式で（ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、水簸、乳化、カプセル化、捕捉、または打錠などによる）製造する。
【０２６２】
薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤および有効成分としての少なくとも１つの本明細書中に記載の構造（Ｉ）の化合物を含む。有効成分は、遊離酸形態または遊離塩基形態または薬学的に許容され得る塩の形態である。さらに、本明細書中に記載の方法および薬学的組成物は、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形としても公知）、および同型の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。本明細書中に記載の化合物の全ての互変異性体が本明細書中に示す化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書中に記載の化合物は、非溶媒和物形態および薬学的に許容され得る溶媒（水およびエタノールなど）との溶媒和形態を含む。本明細書中に示す化合物の溶媒和形態も本明細書中に開示されると見なされる。さらに、薬学的組成物は、任意選択的に、他の医薬または医薬品、キャリア、アジュバント（防腐剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝液、および／または他の薬学的に有益な物質など）を含む。
【０２６３】
本明細書中に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、固体、半固体、または液体を形成するための１つまたはそれを超える不活性の薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアを使用して化合物を製剤化する工程を含む。固体組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェ、および坐剤が含まれるが、これらに限定されない。液体組成物には、化合物が溶解した溶液、化合物を含む乳濁液、または本明細書中に開示の化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含む溶液が含まれる。半固体組成物には、ゲル、懸濁液、およびクリームが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の薬学的組成物の形態には、溶液または懸濁液、使用前に液体に含めて溶液または懸濁液にするのに適切な固体、または乳濁液が含まれる。これらの組成物はまた、任意選択的に、少量の非毒性補助剤（湿潤剤または乳化剤、およびｐＨ緩衝剤など）を含む。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの構造（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物は、実例として、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方に存在する液体の形態を取る。典型的には、組成物を溶液または懸濁液として投与した場合、薬剤の第１の部分が溶液中に存在し、薬剤の第２の部分が特定の形態（懸濁液を含む液体マトリックス）中に存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物にはゲル製剤が含まれる。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
【０２６５】
一定の実施形態では、有用な水性懸濁液は、懸濁剤として１つまたはそれを超えるポリマーを含む。有用なポリマーには、水溶性ポリマー（セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）など）および水不溶性ポリマー（架橋カルボキシル含有ポリマーなど）が含まれる。本明細書中に記載の一定の薬学的組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリラートコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０２６６】
有用な薬学的組成物は、任意選択的に、構造（Ｉ）の化合物の溶解性を補助する溶解補助剤も含む。用語「溶解補助剤」には、一般に、薬剤のミセル溶液または真溶液を形成する薬剤が含まれる。一定の許容され得る非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）は、溶解補助剤として有用であり、眼科的に許容され得るグリコール型、ポリグリコール型（例えば、ポリエチレングリコール４００）、およびグリコールエーテル型も有用であり得る。
【０２６７】
さらに、有用な薬学的組成物は、任意選択的に、１つまたはそれを超えるｐＨ調整剤または緩衝剤（酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにクエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝液が含まれる）を含む。かかる酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容され得る範囲内に維持するために必要な量で含まれる。
【０２６８】
さらに、有用な組成物はまた、任意選択的に、組成物の重量オスモル濃度を許容され得る範囲にするのに必要な量で１つまたはそれを超える塩を含む。かかる塩には、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムの陽イオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、または亜硫酸水素の陰イオンを有する塩が含まれ、適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが含まれる。
【０２６９】
他の有用な薬学的組成物は、任意選択的に、微生物の活動を阻害するための１つまたはそれを超える防腐剤を含む。適切な防腐剤には、水銀含有物質（メルフェンおよびチオメルサールなど）；安定化二酸化塩素；ならびに第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、およびセチルピリジニウムクロリドなど）が含まれる。
【０２７０】
さらなる他の有用な組成物は、物理的安定性を増強するか他の目的のための１つまたはそれを超える界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油（例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル（例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）が含まれる。
【０２７１】
さらに他の有用な組成物は、必要に応じて化学的安定性を増強するための１つまたはそれを超える抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤には、ほんの一例として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０２７２】
一定の実施形態では、水性懸濁液組成物を、単回用量の再度密封できない容器にパッケージングする。あるいは、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である場合、複数回用量の再度密封可能な容器を使用する。
【０２７３】
別の実施形態では、疎水性薬学的化合物のための他の送達系を使用する。リポソームおよび乳濁液は、本明細書中で有用な送達用ビヒクルまたはキャリアの例である。一定の実施形態では、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も使用する。さらなる実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、徐放系（治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなど）を使用して送達させる。種々の徐放材料が本明細書中で有用である。いくつかの実施形態では、徐放カプセルは、数週間から１００日間までにわたって化合物を放出する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性のために、さらなるタンパク質安定化ストラテジーを使用する。
【０２７４】
一定の実施形態では、本明細書中に記載の製剤は、１つまたはそれを超える抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または他の一般的な安定剤を含む。かかる安定剤の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：（ａ）約０．５％〜約２％ｗ／ｖグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％ｗ／ｖモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％ｗ／ｖアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルファートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの２価の陽イオン；または（ｎ）その組み合わせ。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物中に提供された１つまたはそれを超える化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％未満である。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％を超える。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％の範囲である。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％の範囲である。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇであるか、あるいはこれら未満である。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、、０．１５ｇ、０．２ｇ、、０．２５ｇ、０．３ｇ、、０．３５ｇ、０．４ｇ、、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇを超える。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲である。
キット／製品
【０２８２】
本明細書中に記載の治療で用いるために、キットおよび製品も提供する。いくつかの実施形態では、かかるキットは、バイアルおよびチューブなどの１つまたはそれを超える容器（各容器は本明細書中に記載の方法で使用すべき個別の要素のうちの１つを含む）を入れるために区画化したキャリア、パッケージ、または容器を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されている。
【０２８３】
本明細書中に提供した製品は、包装材料を含む。医薬製品の包装で用いる包装材料には、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、および同第５，０３３，２５２号に見いだされる包装材料が含まれる。薬学的包装材料の例には、ブリスター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択された製剤ならびに意図する投与様式および処置様式に適切な任意の包装材料が含まれるが、これらに限定されない。例えば、容器は、任意選択的に組成物中または本明細書中に開示の別の薬剤と組み合わせた１つまたはそれを超える本明細書中に記載の化合物を含む。容器は、任意選択的に、無菌のアクセスポートを有する（例えば、容器は静注用溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルである）。かかるキットは、任意選択的に、識別用の説明もしくはラベルまたは本明細書中に記載の方法におけるその使用に関する説明書と共に化合物を含む。
【０２８４】
例えば、キットは、典型的には、１つまたはそれを超えるさらなる容器を含み、各容器は、本明細書中に記載の化合物の使用について商業的観点および使用者の観点から望ましい１つまたはそれを超える種々の材料（任意選択的に濃縮形態の試薬および／またはデバイス）を有する。かかる材料の非限定的な例には、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；内容物および／または使用についての説明を列挙したキャリア、パッケージ、容器、バイアル、および／またはチューブのラベル、ならびに使用説明書を含む添付文書が含まれるが、これらに限定されない。典型的には、説明書一式も含まれるであろう。ラベルは、任意選択的に、容器上または容器と共に存在する。例えば、ラベルを形成する文字、数字、または他の符号を容器自体に付着させるか、鋳造するか、エッチングする場合、ラベルは容器上に存在し、容器を保持もする貯蔵容器またはキャリア内に、例えば、添付文書としてラベルが存在する場合、ラベルは容器と共に存在する。さらに、ラベルを、内容物が特定の治療に適用するために使用すべきであることを示すために使用する。さらに、ラベルは、本明細書中に記載の方法などにおける内容物の使用法を示す。一定の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に提供した化合物を含む１つまたはそれを超える単位投薬形態を含むパックまたはディスペンサーデバイス中に存在する。パックは、例えば、金属またはプラスチック製の箔（ブリスター包装など）を含む。また、パックまたはディスペンサーデバイスは、投与説明書が添付されている。または、パックまたはディスペンサーは、調合薬の製造、使用、または販売を規制する政府機関が指示する形態の容器と共に通知書が同封されており、この通知書は、政府機関によって承認されたヒトまたは動物への投与のための薬物の形態が反映されている。かかる通知書は、例えば、米国食品医薬品局によって承認された処方薬についてのラベルまたは承認された製品の添付書類である。いくつかの実施形態では、適合性薬学的キャリア中に製剤化した本明細書中に提供した化合物を含む組成物を、調製し、適切な容器に入れ、表示の容態の処置についてラベリングする。
方法
【０２８５】
本発明は、ＲＡＳ媒介細胞のシグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を有効量の１つまたはそれを超える本明細書中に開示の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害を、当該分野で公知の広範な種々の方法によって評価および実証することができる。非限定的な例には、以下を示すことが含まれる：（ａ）ＲＡＳのＧＴＰアーゼ活性の減少；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の減少またはＧＤＰ結合親和性の増加；（ｃ）ＧＴＰのＫ  ｏｆｆの増加またはＧＤＰのＫ  ｏｆｆの減少；（ｄ）ＲＡＳ経路の下流のシグナル伝達分子レベルの減少（ｐＭＥＫレベルの減少など）；および／または（ｅ）下流シグナル伝達分子（Ｒａｆが含まれるが、これらに限定されない）へのＲＡＳ複合体の結合の減少。キットおよび市販のアッセイを、１つまたは複数の上記の決定のために利用することができる。
【０２８６】
本発明はまた、病状（Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異、Ｇ１２Ｃ  ＨＲＡＳ変異および／またはＧ１２Ｃ  ＮＲＡＳ変異（例えば、がん）に関与する容態が含まれるが、これらに限定されない）を処置するための本発明の化合物または薬学的組成物の使用方法を提供する。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、がんを処置する方法であって、有効量の前述の構造（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかを処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異によって媒介される。他の実施形態では、がんは、膵臓がん、結腸がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、本発明は、障害の処置を必要とする被験体における障害を処置する方法であって、被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定し、被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、治療有効用量の少なくとも１つの構造（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、互変異性体、溶媒和物、水和物、または誘導体を被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０２８９】
開示の化合物は、足場非依存性細胞成長を強く阻害し、したがって、腫瘍転移を阻害する可能性がある。したがって、別の実施形態では、本開示は、腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の本明細書中に開示の任意の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を腫瘍転移を阻害する必要がある被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０２９０】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異はまた、血液学的悪性疾患（例えば、血液、骨髄、および／またはリンパ節に影響を及ぼすがん）で同定されている。したがって、一定の実施形態は、血液学的悪性疾患の処置を必要とする患者への開示の化合物（例えば、薬学的組成物の形態）の投与に関する。かかる悪性疾患には、白血病およびリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物を、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、および／または他の白血病などの疾患の処置のために使用することができる。他の実施形態では、化合物は、リンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプなど）の処置に有用である。
【０２９１】
腫瘍またはがんがＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異を含むかどうかの決定を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのタンパク質をコードするヌクレオチド配列の評価、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのタンパク質のアミノ酸配列の評価、または推定されるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異タンパク質の特徴の評価によって試みることができる。野生型でヒトのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの配列は、当該分野で公知である（例えば、アクセッション番号ＮＰ２０３５２４）。
【０２９２】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのヌクレオチド配列の変異の検出方法は、当業者に公知である。これらの方法には、ポリメラーゼ連鎖反応−制限酵素切断断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖ＤＮＡ高次構造多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異対立遺伝子特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリッド形成アッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型同定アッセイ、高分解能融解アッセイ、およびマイクロアレイ解析が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、サンプルを、リアルタイムＰＣＲによってＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異について評価する。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に特異的な蛍光プローブを使用する。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの遺伝子中の特定の領域（例えば、エクソン２および／またはエクソン３）の直接配列決定法を使用して同定する。この技術は、配列決定された領域中の全ての変異可能性を同定するであろう。
【０２９３】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのタンパク質中の変異を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法には、変異タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質電気泳動、およびウェスタンブロッティング、ならびに直接ペプチド配列決定を使用したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異の検出が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９４】
腫瘍またはがんがＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異を含むかどうか決定する方法は、種々のサンプルを使用することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍またはがんを有する被験体からサンプルを採取する。いくつかの実施形態では、がんまたは腫瘍を有する被験体からサンプルを採取する。いくつかの実施形態では、サンプルは、新鮮な腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは凍結された腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルを、細胞ライセートに加工する。いくつかの実施形態では、サンプルをＤＮＡまたはＲＮＡに加工する。
【０２９５】
本発明はまた、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体を投与する工程を含む、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、以下などのがんの処置に関する：急性骨髄白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｌｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼球のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌腫、口腔がん多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽喉がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇がんおよび口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん（胃がん）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽頭がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児期にまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘導がん。いくつかの実施形態では、前記方法は、非がん性過剰増殖性障害（皮膚（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））の良性過形成など）の処置に関する。
【０２９６】
一定の特定の実施形態では、本発明は、肺がんの処置方法であって、有効量の任意の上記化合物（または上記化合物を含む薬学的組成物）を肺がんの処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法に関する。一定の実施形態では、肺がんは、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、腺癌、肺扁平上皮癌、または大細胞肺癌）である。他の実施形態では、肺がんは小細胞性肺癌である。開示の化合物で処置可能な他の肺がんには、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、および未分化癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９７】
本発明の方法にしたがって本発明の化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、もしくは誘導体を用いて処置することができる被験体には、例えば、以下を有すると診断されている被験体が含まれる：急性骨髄白血病、急性骨髄白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｌｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼球のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌腫、口腔がん多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽喉がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇がんおよび口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん（胃がん）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽頭がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児期にまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘導がん。いくつかの実施形態では、本発明の化合物で処置される被験体には、非がん性過剰増殖性障害（皮膚（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））の良性過形成など）を有すると診断されている被験体が含まれる。
【０２９８】
本発明は、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのタンパク質活性を、前記タンパク質を有効量の本発明の化合物と接触させることによって調整する方法をさらに提供する。調整は、タンパク質活性の阻害または活性化であり得る。いくつかの実施形態では、本発明は、溶液中でＧ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのタンパク質を有効量の本発明の化合物と接触させることによってタンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、目的のタンパク質を発現する細胞、組織、器官と接触させることによってＧ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのタンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、被験体（齧歯類およびヒト（例えば、ヒト）が含まれるが、これらに限定されない）のタンパク質活性を、有効量の本発明の化合物を被験体に投与することによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、調整率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。いくつかの実施形態では、制御率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を、前記細胞を前記細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組織中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を、前記組織を前記組織中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、器官中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を、前記器官を前記器官中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃの活性をを阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を、前記動物を前記動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を、前記哺乳動物を前記哺乳動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を、前記ヒトを前記ヒト中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。本発明は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性によって媒介される疾患の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法を提供する。
【０３００】
本発明はまた、他の経路、同一経路の他の成分、またはさらに重複する標的酵素の組を調整することが公知の薬剤を本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、または誘導体と組み合わせて使用する併用療法を提供する。１つの態様では、かかる治療には、相乗的または付加的な治療効果を得るための１つまたはそれを超える本発明の化合物の化学療法薬、治療抗体、および照射処置との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０３０１】
多数の化学療法が現在当該分野で公知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、分裂阻止因子、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答調節物質、アンチホルモン、血管形成インヒビター、および抗アンドロゲンからなる群から選択される。
【０３０２】
非限定的な例は、化学療法薬、細胞毒性薬、非ペプチド小分子（グリベック（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、イレッサ（登録商標）（ゲフィチニブ）、およびアドリアマイシンなど）、ならびに化学療法薬の宿主である。化学療法薬の非限定的な例には、アルキル化剤（チオテパおよびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（サイトキサン（商標））など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）、およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）；抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、カソデックス（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）など）；抗アドレナル（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン）；葉酸補充物質（フロリン酸など）；アセグラトン；アルドホスファミド  グリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダト���キサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（タキソテール（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ））；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体が含まれる。適切な化学療法細胞調整剤として、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）が含まれる）；および抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなど）など）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトセシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）も含まれる。必要に応じて、本発明の化合物または薬学的組成物を、一般的に処方される抗がん薬（ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、エルビタックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、タキソール（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、タキソテール（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍形成性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、��ＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物薬、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニクイダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソームインヒビター、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、またはゾスキダルなど）と組み合わせて使用することができる。
【０３０３】
本発明は、さらに、哺乳動物における異常細胞成長の阻害または過剰増殖性障害の処置のための放射線療法と組み合わせて本明細書中に提供した化合物または薬学的組成物を使用する方法に関する。放射線療法の適用技術は当該分野で公知であり、これらの技術を本明細書中に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与を、本明細書中に記載のように決定することができる。
【０３０４】
放射線療法を、いくつかの方法のうちの１つまたは方法の組み合わせ（体外照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位手術的照射、全身放射線療法、照射療法および持続性または一時的な組織内小線源治療が含まれるが、これらに限定されない）によって適用することができる。用語「近接照射療法」は、本明細書中で使用する場合、体内の腫瘍または他の増殖性組織の罹患部位またはその付近に挿入された空間的に制限された放射性物質によって送達する放射線療法をいう。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露が含まれることが意図されるが、これらに制限されない。本発明の細胞調整剤としての使用に適切な放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種（固体線源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体線源としてのＩ−１２５など）、または光子を放射する他の放射性核種、β粒子、γ線、または他の治療用放射線であり得る。放射性物質はまた、任意の放射性核種溶液（例えば、Ｉ−１２５またはＩ−１３１の溶液）から作製した流体であり得るか、放射性流体を、固体放射性核種（Ａｕ−１９８、Ｙ−９０など）の小粒子を含む適切な流体のスラリーを使用して生成することができる。さらに、放射性核種を、ゲルまたは放射性ミクロスフェア中に組み入れることができる。
【０３０５】
いかなる理論にも制限されないが、本発明の化合物は、異常細胞にかかる細胞の死滅および／または成長阻害を目的とした照射を使用した処置により高い感受性を示させることができる。したがって、本発明は、さらに、哺乳動物中の異常細胞の照射を使用した処置に対する感受性を増加させる方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体を異常細胞の照射を使用した処置に対する感受性を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む、方法に関する。本方法における化合物、塩、または溶媒和物の量を、有効量のかかる本明細書中に記載の化合物を確認する手段にしたがって決定することができる。
【０３０６】
本発明の化合物または薬学的組成物を、一定量の抗血管形成剤、シグナル伝達インヒビター、抗増殖剤、解糖インヒビター、または自食作用インヒビターから選択される１つまたはそれを超える物質と組み合わせて使用することができる。
【０３０７】
抗血管形成剤（ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）インヒビター、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ（ｍａｔｒｉｘ−ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｉｅｎａｓｅ）９）インヒビター、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）インヒビターなど）を、本明細書中に記載の本発明の化合物および薬学的組成物と併せて使用することができる。抗血管形成剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、およびベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩインヒビターの例には、セレブレックス（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターの例は、ＷＯ９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願公開第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願公開第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１、７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願公開第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特出願公開第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日付与）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日付与）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）（上記の全文献全体が本明細書中で参考として組み込まれる）に記載されている。好ましいＭＭＰ−２インヒビターおよびＭＭＰ−９インヒビターは、ＭＭＰ−１阻害活性をほとんどまたは全く持たないインヒビターである。他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−ｌｌ、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比較してＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するインヒビターがより好ましい。本発明で有用なＭＭＰインヒビターのいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、およびＲＳ１３−０８３０である。
【０３０８】
自食作用インヒビターには、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（プラキニル（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、タンパク質ホスファターゼ２Ａ型または１型を阻害する自食作用抑制藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ、およびｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物（アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド、およびビンブラスチンなど）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、タンパク質（ＡＴＧ５（自食作用に関与する）が含まれるが、これらに限定されない）の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用することができる。
【０３０９】
本発明はまた、一定量の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、または誘導体、またはその同位体標識された誘導体、および一定量の心血管疾患の処置用の１つまたはそれを超える治療薬を含む哺乳動物における心血管疾患の処置のための方法および薬学的組成物に関する。
【０３１０】
心血管疾患への適用時に用いる例示的な薬剤は、抗血栓症薬（例えば、プロスタサイクリンおよびサリチラート）、血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベーター（ＴＰＡ）、およびアニソイル化プラスミノゲン−ストレプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ））、抗血小板薬（例えば、アセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル）、血管拡張薬（例えば、ニトラート）、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤（例えば、コルヒチンおよびアルキル化剤）、挿入剤、成長調整因子（インターロイキン、トランスフォーミング成長因子−β、および血小板由来成長因子の同類物など）、成長因子に指向するモノクローナル抗体、抗炎症剤（ステロイド性および非ステロイド性の両方）、および血管の緊張、機能、動脈硬化、および介入後の血管または器官の傷害に対する治癒応答を調整することができる他の薬剤である。抗生物質を、組み合わせまたは本発明に含まれるコーティング中に含めることもできる。さらに、コーティングを使用して、血管壁内に局所的に治療薬を送達させることができる。膨潤性ポリマー中に活性薬剤を組み込むことにより、ポリマーの膨潤の際に活性薬剤は放出されるであろう。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、潤滑剤としも公知の液体または固体の組織バリアと併せて製剤化または投与する。組織バリアの例には、ポリサッカリド、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、およびヒアルロン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物と併せて投与される薬品には、吸入によって有用に送達される任意の適切な薬物（例えば、鎮痛薬（例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、またはモルヒネ）；アンギナ調製物（例えば、ジルチアゼム）；抗アレルギー薬（例えば、クロモグリカート、ケトチフェン、またはネドクロミル）；抗感染薬（例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、またはペンタミジン）；抗ヒスタミン薬（例えば、メタピリレン；抗炎症薬（例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、またはフルチカゾン）；鎮咳薬（例えば、ノスカピン）；気管支拡張薬（例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、または（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール）；利尿薬（例えば、アミロライド）；抗コリン薬（例えば、イプラトロピウム、アトロピン、またはオキシトロピウム）；ホルモン（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、またはプレドニゾロン）；キサンチン（例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリナート、リジンテオフィリナート、またはテオフィリン）；ならびに治療タンパク質および治療ペプチド（例えば、インスリンまたはグルカゴン））が含まれる。適切な場合には、薬品を、薬品の活性および／または安定性を最適にするために塩の形態（例えば、アルカリ金属塩またはアミン塩としてまたは酸付加塩として）、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用することが当業者に明らかであろう。
【０３１３】
併用療法に有用な他の例示的な治療薬には、上記放射線療法の薬剤、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびその放出因子、甲状腺薬および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびその合成アナログ；副腎皮質ホルモン、インスリン、経口血糖降下薬の合成および作用、ならびに膵内分泌部の薬理学のインヒビター、石灰化および骨代謝回転に影響をおよぼす薬剤：カルシウム、ホスファート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン（水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、およびＥなど）、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ薬；神経筋接合部および／または自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経様作用薬、およびアドレナリン作動性受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体のアゴニストおよびアンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。
【０３１４】
治療薬には、疼痛および炎症のための薬剤（ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブランジキニンおよびブランジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）など）、膜リン脂質の選択的加水分解生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛薬−解熱剤、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的インヒビター、誘導型シクロオキシゲナーゼ−２の選択的インヒビター、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性免疫応答および細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリンアゴニスト、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定剤、およびロイコトリエンインヒビターも含まれ得る。
【０３１５】
本明細書中で意図されるさらなる治療薬には、利尿薬、バソプレシン、腎臓内の保水に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンギオテンシン、心筋虚血の処置に有用な薬剤、抗高血圧薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症処置のための薬剤、および異常脂質血症処置のための薬剤が含まれる。
【０３１６】
意図される他の治療薬には、胃液酸度の調節のために使用される薬物、消化性潰瘍処置のための薬剤、胃食道逆流疾患処置のための薬剤、運動促進剤、制吐薬、過敏性腸症候群で使用される薬剤、下痢のために使用される薬剤、便秘のために使用される薬剤、炎症性腸疾患のために使用される薬剤、胆管疾患のために使用される薬剤、膵疾患のために使用される薬剤が含まれる。原生動物感染症を処置するために使用される治療薬、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパソノーマ症、および／もしくはリーシュマニア症を処置するために使用される薬物、ならびに／または蠕虫症の化学療法で用いる薬物。他の治療薬には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、および尿路感染のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリンなど、β−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成インヒビター、結核、マイコバクテリウム・アビウム複合体病、および癩病の化学療法で用いる薬物、抗真菌薬、抗ウイルス薬（非レトロウイルス薬および抗レトロウイルス薬が含まれる）が含まれる。
【０３１７】
本発明の化合物と組み合わせることができる治療抗体の例には、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、および他の抗体（アレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツズマブなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３１８】
さらに、免疫調節のために使用される治療薬（免疫調節薬、免疫抑制薬、寛容原、および免疫刺激薬など）は、本明細書中の方法で意図される。さらに、血液および血液形成器官に作用する治療薬、造血剤、成長因子、ミネラル、およびビタミン、抗凝固薬、血栓溶解薬、および抗血小板薬。
【０３１９】
腎がんの処置のために、本発明の化合物をソラフェニブおよび／またはアバスチンと組み合わせることができる。子宮内膜障害の処置のために、本発明の化合物をドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）、タキソテール（タキソール）、および／またはシスプラチン（カルボプラチン）と組み合わせることができる。卵巣がんの処置のために、本発明の化合物をシスプラチン（カルボプラチン）、タキソテール、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）、トポテカン、および／またはタモキシフェンと組み合わせることができる。乳がんの処置のために、本発明の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン（カペシタビン）、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、ＰＤ０３２５９０１、アバスチン、ハーセプチン、ＯＳＩ−９０６、および／またはＯＳＩ−９３０と組み合わせることができる。肺がんの処置のために、本発明の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、ＰＤ０３２５９０１、および／またはアバスチンと組み合わせることができる。
【０３２０】
本発明の化合物と組み合わせることができるさらなる治療薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  “Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎまたはｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（共にその全体が本明細書中で参考として組み込まれる）に見いだされる。
【０３２１】
本明細書中に記載の化合物を、処置する容態に応じて、本明細書中に開示の薬剤または他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。それ故、いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物を、上記の他の薬剤と同時投与するであろう。併用療法で使用する場合、本明細書中に記載の化合物を、第２の薬剤と同時または個別に投与する。この組み合わせ投与には、同一の投薬形態中の２つの薬剤の同時投与、個別の投薬形態中の同時投与、および個別の投与が含まれ得る。すなわち、本明細書中に記載の化合物および任意の上記薬剤は、同一の投薬形態中で共に製剤化されているか、同時に投与することができる。あるいは、個別の製剤中に存在する本発明の化合物および任意の上記薬剤を、同時投与することができる。代替的方法では、本発明の化合物の投与直後に任意の上記薬剤を投与するか、その逆を行うことができる。個別投与プロトコールのいくつかの実施形態では、本発明の化合物および任意の上記薬剤を、数分間、数時間、または数日間の間隔をあけて投与する。
【０３２２】
以下に提供した実施例および調製は、本発明の化合物およびかかる化合物の調製方法をさらに説明および例示している。本発明の範囲が以下の実施例および調製の範囲に決して制限されないと理解すべきである。以下の実施例中ならびに明細書および特許請求の範囲を通して、単一のキラル中心を有する分子は、別途記載がない限り、ラセミ混合物として存在する。２つまたはそれを超えるキラル中心を有する分子は、別途記載がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーを、当業者に公知の方法によって得ることができる。
【実施例】
【０３２３】
実施例
以下の実施例を、例示のために提供する。他の構造（Ｉ）の化合物を、以下の表１に示した一般的手順にしたがって調製した。
実施例１
１−（４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１）の合成
【化８６】
0006559123.tif 000217
【０３２４】
化合物１を、下記の方法Ａにしたがって調製した。
メチル２−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−４−クロロベンゾアート
【０３２５】
メチル２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンゾアート（１．２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（０．８５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４４ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて７５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温（ＲＴ）に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油＝８：１）によって精製して、所望の生成物（１．２２ｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。
７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−オール
【０３２６】
封管内のメチル２−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−４−クロロベンゾアート（３４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＣＨ（ＯＭｅ）３（３０６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４ＯＡｃ（２２３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、１３０℃で４．５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（４０：１）で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（２７７ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９．２［Ｍ−Ｈ］−．
４，７−ジクロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン
【０３２７】
７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−オール（２７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＰＣｌ５（３９７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（１６ｍＬ）の混合物を、２０時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物（１．１９ｇ）を暗色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３２８】
上記で得た粗４，７−ジクロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン（１．１９ｇ）を、０℃のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．７６ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２００ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を同一温度で１時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）に注ぎ、次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）を添加した。混合物を濾紙で濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（３０：１）で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１８４ｍｇ、収率４２％、２工程）を淡黄色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０３２９】
ｔｅｒｔブチル−４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌを含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物（１７６ｍｇ）を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
１−（４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１）
【０３３０】
上記で得た粗１−（４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１７６ｍｇ）を、Ｅｔ３Ｎ（４５０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化アクリロイル（４４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）を混合物に添加した。得られた混合物をＲＴに加温し、ＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（３０：１）で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（８２ｍｇ、収率５０％、２工程）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.75  (s,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.62-7.49  (m,  4H),  6.81  (dd,  J  =  10.4,  16.4  Hz,  1H),  6.15  (dd,  J  =  16.4,  2.4  Hz,  1H),  5.71  (dd,  J  =  10.4,  2.0  Hz,  1H),  3.87-3.72  (m,  8H).    ESI-MS  m/z:  413.2  [M  +  H]+.
【０３３１】
実施例２
１−（４−（７−クロロ−６−フェニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１８）の合成
【化８７】
0006559123.tif 000218
化合物１８を、下記の方法Ｂにしたがって調製した。
６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−オール
【０３３２】
メチル２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンゾアート（１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＣＨＯ（２０ｍＬ）の混合物を、２００℃で３時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水で反応停止させた。固体沈殿物を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、所望の生成物（６６９ｍｇ、収率６６％）を褐色固体として得た。
６−ブロモ−４，７−ジクロロキナゾリン
【０３３３】
６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−オール（６６９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ＰＣｌ５（１．６ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）の混合物を、１６時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、真空中で濃縮して、所望の生成物を暗色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３３４】
上記で得た粗６−ブロモ−４，７−ジクロロキナゾリンを、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（４．８２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．６２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（７０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた。混合物をＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテル（４：１）で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（６３１ｍｇ、収率５７％、２工程）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−フェニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３３５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１１５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２．０Ｍ、０．７１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０９ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて撹拌しながら１６時間還流した。混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテル（１：４）で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率６０％）を黄色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（７−クロロ−６−フェニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０３３６】
表題化合物を、実施例１に記載の手順にしたがって２工程でｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−フェニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  8.74  (s,  1H),  8.15  (s,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.50-7.45  (m,  5H),  6.58  (dd,  J  =  16.8,  10.4  Hz,  1H),  6.36  (dd,  J  =  16.4,  1.6  Hz,  1H),  5.77  (dd,  J  =  10.4,  2.0  Hz,  1H),  3.92-3.81  (m,  8H).  ESI-MS  m/z:  379.3  [M  +  H]+
【０３３７】
実施例３
１−（４−（６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３１）の合成
【化８８】
0006559123.tif 000219
化合物３１を、下記の方法Ｃにしたがって調製した。
４−メチル−Ｎ’−（２’，４，６−トリクロロビフェニルカルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド
【０３３８】
ＲＴの２’，４，６−トリクロロビフェニル−３−カルボニルクロリド（５．５ｇ）を含むトルエンの攪拌溶液に、ＮＨ２ＮＨＴｓ（３．８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、７５℃で一晩撹拌した。混合物をＲＴに冷却した。固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、所望の生成物（６ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
２’，４，６−トリクロロ−Ｎ’−トシルビフェニル−３−カルボヒドラゾノイルクロリド
【０３３９】
４−メチル−Ｎ’−（２’，４，６−トリクロロビフェニルカルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド（２．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を含むＳＯＣｌ２（５．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃で４時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、石油エーテルを添加した。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、所望の生成物（１．６ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３４０】
ＲＴの２’，４，６−トリクロロ−Ｎ’−トシルビフェニル−３−カルボヒドラゾノイルクロリド（１．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのＮＭＰの攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加後、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４０℃で一晩撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（５５０ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３４１】
ＲＴのｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の攪拌溶液にＮａＯＨ（７５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌しながら一晩還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０３４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬのＴＦＡ溶液を、２時間撹拌しながら還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（６２ｍｇ）を黄色固体として得た。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
１−（４−（６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０３４３】
ＲＴのアクリル酸（１２．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬのＤＭＦの攪拌溶液に、６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（２ｍｇ、収率３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ:  11.67  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.56-7.58  (m,  1H),  7.41-7.47  (m,  2H),  7.42  (s,  1H),  7.36-7.39  (m,  1H),  6.80-6.87  (m,  1H),  6.07  (dd,  J  =  2.5,16.7  Hz,  1H),  6.04  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  5.65  (dd,  J  =  2.4,  10.4  Hz,  1H),  4.23(d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  3.98(d,  J  =  13.6  Hz,  1H),    3.76-3.80  (m,  1H),  3.26  (t,  J  =  13.0  Hz,  1H),  2.97  (t,  J  =  10.2  Hz,  1H),  2.06  (m,  2H),  1.38  (m,  2H).  ESI-MS  m/z:  415.1  [M  +  H]+.
【０３４４】
実施例４
１−（４−（６−クロロ−７−（２−クロロフェニル）イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２４）の合成
【化８９】
0006559123.tif 000220
化合物２４を、下記の方法Ｄにしたがって調製した。
Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−２，２−ジエトキシエタンアミン
【０３４５】
ＲＴの３−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）および２，２−ジエトキシエタンアミン（６．６８ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含む２００ｍＬのＤＣＭ溶液に、０．５ｍＬのＡｃＯＨを添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。この混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（８．１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を分割して添加し、次いで、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を、水（８０ｍＬ×２）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（１１ｇ、収率７２％）をオイルとして得た。得られた粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−２，２−ジエトキシ−Ｎ−トシルエタンアミン
【０３４６】
Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−２，２−ジエトキシエタンアミン（１１ｇ、３３ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのＤＣＭ溶液に、ピリジン（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。この混合物に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬのＤＣＭ溶液を滴下した。反応混合物をＲＴに加温し、変換が完了するまで撹拌し続けた。反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）、重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５−２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（１２．５ｇ、収率７８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
７−ブロモ−６−クロロイソキノリン
【０３４７】
ＡｌＣｌ３（１４．９ｇ）を、ＲＴのＤＣＭに懸濁し、Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−２，２−ジエトキシ−Ｎ−トシルエタンアミン（１１．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を含む７５ｍＬのＤＣＭ溶液を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０−４０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（５ｇ、収率９２．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
７−ブロモ−６−クロロイソキノリン２−オキシド
【０３４８】
ＲＴの７−ブロモ−６−クロロイソキノリン（５．５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのＤＣＭ溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、５．８８ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、ＤＣＭでリンスした。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（４．６ｇ、収率７９％）を得た。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（６−クロロ−７−（２−クロロフェニル）イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０３４９】
表題化合物を、実施例１に記載の手順にしたがって５工程で７−ブロモ−６−クロロイソキノリン２−オキシドから調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.22-8.21  (m,  2H),  8.00  (s,  1H),  7.65-7.47  (m,  5  H),  6.87  (dd,  J  =  16.9,  10.5  Hz,  1H),  6.16  (dd,  J  =  16.7,  1.7  Hz,  1H),  5.72  (dd,  J  =  10.3,  2.1  Hz,  1H),  3.83  (m,  4H),  3.37  (m,  4H).  ESI-MS  m/z:  412.2  [M+H]+.
実施例５
１−（４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２７）の合成
【化９０】
0006559123.tif 000221
【０３５０】
化合物２７を、下記の方法Ｅにしたがって調製した。
ジエチル２−（（３−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）メチレン）マロナート
【０３５１】
３−クロロ−４−ヨードアニリン（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびジエチル２−（エトキシメチレン）マロナート（１２．７８ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの一つ口フラスコ中で混合し、得られた混合物を１２０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（３．９３ｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２．１［Ｍ−Ｈ］−．
エチル７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−３−カルボキシラート
【０３５２】
（Ｅ）−ジエチル２−（（（３−クロロ−４−ヨードフェニル）イミノ）メチル）マロナート（２．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＰｈ２Ｏに懸濁した。混合物を２５０℃で４時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、１００ｍＬの石油エーテルを添加した。白色固体を濾過によって回収し、石油エーテル（１００ｍＬ）でリンスして所望の生成物（１．２０ｇ）を白色固体として得た。
７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−３−カルボン酸
【０３５３】
エチル７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−３−カルボキシラート（１．２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、１０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に懸濁した。混合物を撹拌しながら３．５時間還流した。白色固体をＮａＯＨ溶液にゆっくり溶解した。混合物が無色の相に変化した後、さらに１時間加熱し続けた。混合物をＲＴに冷却し、白色固体を分離した。混合物を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ２に調整した。白色沈殿物を濾過によって回収し、石油エーテルでリンスして所望の生成物（１．１３ｇ）を白色固体として得た。
７−クロロ−６−ヨードキノリン−４−オール
【０３５４】
７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−３−カルボン酸（１．１３４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＰｈ２Ｏに懸濁した。混合物を２５０℃で３．５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、１００ｍＬの石油エーテルを添加した。固体を濾過によって回収し、石油エーテルでリンスして所望の生成物（０．９２ｇ）を白色固体として得た。
４，７−ジクロロ−６−ヨードキノリン
【０３５５】
７−クロロ−６−ヨードキノリン−４−オール（５９１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＰＯＣｌ３に溶解し、混合物を、３時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、０℃のＥｔ３Ｎ溶液（２．９３ｇ、２９．０３ｍｍｏｌ、１５当量）を含む４０ｍＬのＤＣＭ溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（８９５ｍｇ）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−ヨードキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３５６】
４，７−ジクロロ−６−ヨードキノリン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１７２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を含む１５ｍＬ  ＤＭＳＯと混合した。得られた混合物を、アルゴン下にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５０ｍＬの水および５０ｍＬのブラインに注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して所望の生成物（１３２ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３５７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−ヨードキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、（２−クロロフェニル）ボロン酸（１０９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）と混合した。混合物を、アルゴン下にて７０℃で４時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３０−４０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０３５８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２０％ＭｅＯＨ−ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色固体の塩（１２４ｍｇ）を得た。黄色塩（１２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（１９１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の存在下で３０ｍＬのＤＣＭに溶解した。混合物を０℃に冷却し、次いで、塩化アクリロイル（３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５０−１００％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（３５ｍｇ）を得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.78-8-79  (m,  1H),  8.17  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),    7.65-7.51  (m,  4H),  7.10-7.09  (m,  1H),    6.87  (dd,  J  =  16.4,  10.4  Hz,  1H),  6.15  (d,  J  =  16.4  Hz,  1H),  5.71  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  3.81  (br  s,  4H),  3.22  (br  s,  4H).  ESI-MS  m/z:  412.2  [M  +  H]+
【０３５９】
実施例６
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル（４２）の合成
【化９１】
0006559123.tif 000222
化合物４２を、下記の方法Ｇにしたがって調製した。
３−クロロ−４−（４−クロロフェニル）ベンゼンアミン
【０３６０】
３−クロロ−４−ヨードベンゼンアミン（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（３２４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６２７ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝５／１）によって精製して、所望の生成物（４２４ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。
（Ｅ）−エチル３−（３−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−フェニルアミノ）−２−シアノアクリラート
【０３６１】
３−クロロ−４−（４−クロロフェニル）ベンゼンアミン（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−エトキシアクリラート（１８６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、次いで、１３０℃で４時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、所望の生成物（２１９ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５９．１［Ｍ−Ｈ］−．
７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボニトリル
【０３６２】
（Ｅ）−エチル−３−（３−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−フェニルアミノ）−２−シアノアクリラート（２１９ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を含むＰｈ２Ｏ（８ｍＬ）の混合物を、２５３℃で４時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、石油エーテル（２０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、石油エーテル（５０ｍＬ×２）で洗浄して、所望の生成物（６５ｍｇ、収率３４％）を褐色固体として得た。
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル
【０３６３】
表題化合物を、実施例１に記載の手順にしたがって４工程で７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キノリン−４−オールから調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.84  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.66-7.59  (m,  4H),  6.88  (dd,  J  =  16.8,  10.4  Hz,  1H),  6.17  (dd,  J  =  16.8,  2.0  Hz,  1H),  5.74  (dd,  J  =  10.4,  2.0  Hz,  1H),  3.83-3.74  (m,  8H).  ESI-MS  m/z  :  437.2  [M  +  H]+
【０３６４】
実施例７
１−（４−（５−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−Ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２２）の合成
【化９２】
0006559123.tif 000223
化合物２２を、下記の方法Ｈにしたがって調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３６５】
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１１９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミンを含むＴＨＦ（６ｍＬ）溶液をＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。これをさらに精製せず次の工程で直接使用した。
５−（４−クロロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンヒドロクロリド
【０３６６】
前の工程で得たｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の懸濁液に、ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）溶液を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
１−（４−（５−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
０℃の上で得た５−（４−クロロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンヒドロクロリドを含むＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）を添加後、塩化アクリロイルを添加した。得られた混合物をＲＴに加温し、１時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（シリカカートリッジ、０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物（２７．５ｍｇ）を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3),  δ:  8.64  (s,  1H),  7.35-7.48  (m,  4H),  7.30  (s,  1H),  6.42-6.60  (m,  1H),  6.26  (d,  J  =  24  Hz,  1H),  5.69  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  3.10-3.35  (m,  8  H).  ESI-MS  m/z:  385.0  [M+H]+
【０３６７】
実施例８
１−（４−（８−（２−クロロフェニル）キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３５）の合成
【化９３】
0006559123.tif 000224
化合物３５を、下記の方法Ｉにしたがって調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３６８】
表題化合物を、実施例７の工程１に記載の手順にしたがって８−ブロモ−２−クロロキナゾリンから調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（２−クロロフェニル）キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３６９】
（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｂｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｇ）の混合物を含む１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（シリカカートリッジ、０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
１−（４−（８−（２−クロロフェニル）キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０３７０】
表題化合物を、実施例７の工程２および３に記載の手順にしたがってｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（２−クロロフェニル）キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ:  9.07  (s,  1H),  7.74  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J  =  6.8,  1.2  Hz,  1H),  7.46-7.56  (m,  1H),  7.39-7.42  (m,  4H),  6.58  (dd,  J  =  16.8,  10.8  Hz,  1H),  6.32  (dd,  J  =  16.8,  2.0  Hz,  1H),  5.71  (dd,  J  =  10.6,  1.9  Hz,  1H),  3.8-3.9  (br.,  4H),  3.68-3.78  (br.,  2H),  3.55-3.62  (br.,  2H).  ESI-MS  m/z:  379.1  [M+H]+
【０３７１】
実施例９
１−（４−（５−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２８）の合成
【化９４】
0006559123.tif 000225
化合物２８を、下記の方法Ｊにしたがって調製した。
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン
【０３７２】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（２．５ｇ．１８．６ｍｍｏｌ）を含む４６ｍＬのＰＯＣｌ３の混合物を、５時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、真空中で濃縮して過剰量のＰＯＣｌ３を除去した。氷を残渣に添加し、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（１．５ｇ、収率５４％）をオフホワイト色の固体として得た。
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン
【０３７３】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．８ｇ  １１．９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンアミド（３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコを高真空下で５時間乾燥させ、次いで、アルゴンを再充填した。この混合物に、乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を暗所で２０時間撹拌した。メタノールで反応停止させ、真空中で濃縮した。残渣を１５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、水（２００ｍＬ）、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（３．１ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−クロロ−５−ヨード−７ベンゼンスルホニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３７４】
０℃の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド（１９４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、収率７１．６％）を得た。
４−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３７５】
４−クロロ−５−ヨード−７ベンゼンスルホニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および２−クロロフェニルボロン酸（１６７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率６３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２．２［Ｍ−Ｈ］−．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３７６】
４−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２５４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２９３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率６４％）を得た。
１−（４−（５−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０３７７】
表題化合物を、実施例１に記載の手順にしたがって２工程でｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。1H  NMR(400  MHz,  DMSO-d6)δ:8.5  (s,  1H),  7.5  (m,1H),  7.4  (m,  3H),7.3  (s,  2H),  6.5(m,  1H),  6.3(m,  1H),  5.7(m,  1H),  3.4  (m,  8H).  ESI-MS  m/z:  368.3  [M  +  H]+
【０３７８】
実施例１０
１−（４−（２−アミノ−７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３９）および１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４３）の合成
【化９５】
0006559123.tif 000226
化合物３９および４３を、下記の方法Ｆにしたがって調製した。
６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−２，４−ジオール
【０３７９】
メチル２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンゾアート（３．０ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）および尿素（１．３６ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を２００℃で３時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルでトリチュレートし、乾燥させて、所望の生成物（２．３９ｇ）を褐色固体として得た。
６−ブロモ−２，４，７−トリクロロキナゾリン
【０３８０】
６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−２，４−ジオール（１．１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬのＰＯＣｌ３の混合物を、撹拌しながら２日間還流した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣を、０℃のＥｔ３Ｎ（１３．７ｇ、２０当量）を含む３０ｍＬのＤＣＭ溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（４７４ｍｇ）を黄色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−ブロモ−２，７−ジクロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３８１】
ＲＴのｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１２３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（９４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加後、６−ブロモ−２，４，７−トリクロロキナゾリン（２０６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で４０分間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（２２２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３８２】
ＮａＯＭｅ（２６ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−ブロモ−２，７−ジクロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン下にて６０℃で４０分間撹拌した。混合物を水（１．０ｍＬ）で反応停止させ、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（５５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３８３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）による精製後、分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０３８４】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの２０％ＨＣｌメタノール溶液に溶解した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して黄色固体の塩（９０ｍｇ）を得た。
【０３８５】
上記黄色固体（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と共に３０ｍＬのＤＣＭに溶解した。混合物を０℃に冷却し、次いで、塩化アクリロイル（２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによる精製後に分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（８ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−アミノ−６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３８６】
封管中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２，７−ジクロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを含む飽和ＮＨ３−ＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（７０ｍｇ）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−アミノ−７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３８７】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−アミノ−６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）による精製後に分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物（７０ｍｇ）を赤色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（２−アミノ−７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−アミノ−７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、２０％ＨＣｌメタノール溶液（２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮して、所望の生成物（７０ｍｇ）を黄色固体の塩として得た。
【０３８９】
０℃の上記で得た黄色固体（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（５２ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのＤＭＦの混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を、０℃で３０分間およびＲＴで１．５時間撹拌した。混合物を、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（５ｍｇ）を灰色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９０】
実施例１１
１−（４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３６）の合成
【化９６】
0006559123.tif 000227
化合物３６を、下記の方法Ｋにしたがって調製した。
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート
【０３９１】
０℃で窒素下のｔｅｒｔ−ブチルメチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（３．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。この混合物に、６−ブロモ−４，７−ジクロロキナゾリン（７４８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を氷水で反応停止させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（５８０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３９２】
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（４８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＣｌ（１０３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および水（６５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた（ｒｕｓｔｉｎｇ）混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（１７０ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３９３】
アルゴン下のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（１３８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１０６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（１６０ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。
１−（４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４５）
【０３９４】
表題化合物を、実施例１の工程５および６に記載の手順にしたがってｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートから調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.28  (s,  1H),  8.55  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  7.70  (m,  2H),  7.53-7.68  (m,  2H),  6.82-6.88  (m,  1H),  6.10  (dd,  J  =  2.5,  16.8  Hz,  1H),  5.68  (dd,  J  =  2.3,  10.3  Hz,  1H),  4.55  (d,  J  =  12.2  Hz,  1H),  4.09-4.16  (m,  2H),  3.32  (t,  J  =  12.2  Hz,  1H),  2.89  (t,  J  =  12.1  Hz,1H),  1.72-1.93  (m,  4H).  ESI-MS  m/z:  410.35  [M-H]-
【０３９５】
実施例１２
７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−４−（４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（４５）の合成
【化９７】
0006559123.tif 000228
化合物４５を、下記の方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３９６】
表題化合物を、実施例２の工程４に記載の手順にしたがってｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートおよび４−クロロフェニルボロン酸から調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。
７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−４−（４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン
【０３９８】
上記で得た粗生成物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）を用いて溶解し、０℃に冷却した。この混合物に、２−クロロエタンスルホニルクロリド（２１３．２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物を氷水で反応停止させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（３ｍｇ、収率０．６％）を得た。1H-NMR(400  M  Hz,  CDCl3)  δ:  8.78  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.46  (dd,  J  =  10,  16.8  Hz,  1H),  6.31  (d,  J  =  16.8  Hz,  1H),  6.11  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.91  (t,  J  =  4.8  Hz,  4H),  3.35  (t,  J  =  4.8  Hz,  4H).  ESI-MS  m/z:  449.25  [M+H]+
【０３９９】
実施例１３
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４６）の合成
【化９８】
0006559123.tif 000229
化合物４６を、下記の方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した。
４，７−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン
【０４００】
表題化合物を、実施例１の工程１、２、および３に記載の手順にしたがって２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンゾアートから調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４０１】
上記で得た粗４，７−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン（２００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を、室温のｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２１０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４１８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を、８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、収率３５％）を淡黄色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）メタノールヒドロクロリド
【０４０２】
４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物（１０６ｍｇ）を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０４０３】
室温の上記で得た黄色固体（１０６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、アクリル酸（１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１４９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２０３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率２０％、２工程）を固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ:8.7  (s,  1H),  8.2(d,J  =  2.8  Hz,  1H),  8.0  (s,  1H),  7.5(m,  4H),6.8(dd,  J  =  10.4,  16.4  Hz,  1H),  6.1(d,  J  =  17  Hz,  1H),  5.7(dd,  J  =  2.4,  10.4  Hz,  1H),  5.0  (m,  1H),  4.3  (m,  2H),  4.2  (m,  2H),  3.6  (m,  3H),  2.5(s,  2H).  ESI-MS  m/z:  443.30  [M+H]+
【０４０４】
実施例１４
１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル（４７）の合成
【化９９】
0006559123.tif 000230
化合物４７を、下記の方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した。
４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【０４０５】
粗４，７−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン（３１０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、室温のピペラジン−２−カルボキサミド（２４９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４０６】
室温の上記で得た粗生成物４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミドを含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率１２％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−シアノピペラジン−１−カルボキシラート
【０４０７】
０℃のｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液にＴＦＡＡ（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率８６％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル
【０４０８】
表題化合物を、実施例１の工程５および６に記載の手順にしたがってｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−シアノピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。1H  NMR(400  MHz,  DMSO-d6)δ:8.7  (s.1H),  8.1  (s,1H),  8.0  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.5(m,  4H),6.8(dd,  J  =  10.4,  16.8  Hz,  1H),  6.3(dd,  J  =  1.6,  16.8  Hz,  1H),  5.8(dd,  J  =  1.6,  10.4  Hz,  1H),  4.6  (m,  1H),  4.3  (m,  3H),  3.6  (m,  2H),  3.4(s,  1H).  ESI-MS  m/z:  438.25  [M+H]+
【０４０９】
実施例１５
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５０）の合成
【化１００】
0006559123.tif 000231
化合物５０を、下記の方法Ｍの一般的な手順にしたがって調製した。
６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オール
【０４１０】
ＲＴのメチル２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンゾアート（１．０ｇ、３．７８１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（３５ｍＬ）溶液に、乾燥塩化水素を２０分間連続して添加した。得られた混合物を、２時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。白色固体を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。濾過ケーキおよび有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（１．６２ｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−ブロモ−４，７−ジクロロ−２−メチルキナゾリン
【０４１１】
６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オール（５００ｍｇ、１．８２８ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬのＳＯＣｌ２の混合物を、１６時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィ（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（１８０ｍｇ、収率３４％）を黄色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４１２】
ＲＴのｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（７６ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を含むｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、６−ブロモ−４，７−ジクロロ−２−メチルキナゾリン（６０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、撹拌しながら４０分間還流した。混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（５３ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０４１３】
表題化合物を、実施例２に記載の手順にしたがって３工程でｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  7.92  (s,  2H),  7.59  (m,  4H),  6.84-6.77  (dd,  J =  10.4,  16.8  Hz,  1H),  6.17-6.36  (m,  1H),  5.74-5.71  (m,  1H),  3.85-3.72  (m,  8H),  2.54  (s,  3H)  .  ESI-MS  m/z:  428.3  [M+H]+
【０４１４】
実施例１６
１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル（５６）の合成
【化１０１】
0006559123.tif 000232
化合物５６を、下記の方法Ｍの一般的な手順にしたがって調製した。
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート
【０４１５】
６−ブロモ−４，７−ジクロロ−２−メチルキナゾリン（４３５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（４３７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（７６９ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５−５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（２２４ｍｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。
４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸
【０４１６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（２２４ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１４ｍｇ、２．６９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＨＣｌで酸性化してｐＨ４に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（２１１ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）−２−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシラート
−５℃の４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（２２１ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７６ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（５１ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−５℃で４０分間撹拌し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０％、５０７ｍｇ、４．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し続けた。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（１７９ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４１７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）−２−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシラート（１７９ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（６７ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ、０．０４４５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて８５℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（１８１ｍｇ、収率９５％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン−４−イル）−２−シアノピペラジン−１−カルボキシラート
【０４１８】
０℃のｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７８ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（１６２ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｏｎ）（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製して、所望の生成物（５８ｍｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル
【０４１９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン−４−イル）−２−シアノピペラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの２０％ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液に溶解した。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して固体の塩（４４ｍｇ、収率８７％）を得た。上記の固体（４４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（５１ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）と共に２５ｍＬのＤＣＭに溶解した。混合物を０℃に冷却し、次いで、塩化アクリロイル（１０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で精製して、所望の生成物（２４ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.01  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H),  7.63  (q,  J  =  8.4,  20.4  Hz,  4H),  6.90  (dd,  J =  10.4,  16.4  Hz,  1H),  6.30  (m,  1H),  5.68  (s,  1H),  4.60  (m,  1H),  4.32  (m,  2H)  ,  3.57  (m,  2H),  2.59  (s,  3H),  3.36  (m,  1H).  ESI-MS  m/z:  453.3  [M  +  H]+
【０４２０】
実施例１７
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（６２）の合成
【化１０２】
0006559123.tif 000233
化合物６２を、下記の方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した。
メチル２−（３−オキソピペラジン−２−イル）アセタート
【０４２１】
ＲＴのマレイン酸ジメチル（４．０ｇ、２７．７８ｍｍｏｌ）を含むプロパン−２−オール（４０ｍＬ）溶液に、エタン−１，２−ジアミン（１．１６７ｇ、２７．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル＝１：１の混合物によって洗浄して、所望の生成物（２．８ｇ、収率５９％）を白色固体として得た。
２−（ピペラジン−２−イル）エタノール
【０４２２】
０℃のメチル２−（３−オキソピペラジン−２−イル）アセタート（１．８２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．０１ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１６時間撹拌しながら還流した。次いで、混合物をＲＴに冷却した。これを１０Ｈ２Ｏ．Ｎａ２ＳＯ４で反応停止させて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液（ｆｉｌｔｒａｔｅｄ）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物（６７４ｍｇ、収率４９％）を黄色オイルとして得た。
２−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）エタノール
【０４２３】
４，７−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−（ピペラジン−２−イル）エタノール（１８７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロエタン＝１：３０）によって精製して、所望の生成物（１２１ｍｇ、収率６３％）を無色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０４２４】
−３０℃の２−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）エタノール（１２３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、アクリル酸（２４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１時間にわたって０℃に加温し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１６ｍｇ、収率１２％）を淡黄色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.64  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.64-7.57  (m,  4H),  6.89-6.78  (m,  1H),  6.17-6.13  (m,  1H),  5.72  (dd,  J  =  2.4,  10.4  Hz,  1H),  4.72-4.58  (m,  2H),  4.38-4.29  (m,  4H),  4.06-3.99  (m,  1H),  3.67-3.60  (m,  2H),  1.79-1.68  (m,  2H).  ESI-MS  m/z:  457.4  [M  +  H]+
【０４２５】
実施例１８
２−（１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（７０）の合成
【化１０３】
0006559123.tif 000234
化合物７０を、下記の方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した。
ジベンジル２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート
【０４２６】
０℃の２−（ピペラジン−２−イル）エタノール（２．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３２ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３２ｍＬ）の溶液に、Ｃｂｚ−Ｃｌ（５．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、０℃で２時間およびＲＴで１６時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２５％−５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（１．４５４ｇ、収率２３％）を無色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（１，４−ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−２−イル）酢酸
【０４２７】
ジベンジル２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート（５１５ｍｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）を含むアセトン（３０ｍＬ）溶液に、ジョーンズ試薬（１．４８ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ、２．６Ｍ）を０℃で滴下し、ＲＴで１時間撹拌した。混合物をｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）で反応停止させ、セライトでろ過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（５４５ｍｇ）を無色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジベンジル２−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート
【０４２８】
２−（１，４−ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−２−イル）酢酸（５４５ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５３５ｍｇ、５．２９２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（１５４ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、この温度で４０分間撹拌した。次いで、混合物にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１．９８４ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、−１０℃で２０分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（３９３ｍｇ、収率７２％）を無色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（ピペラジン−２−イル）アセトアミド
【０４２９】
ジベンジル２−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート（３８５ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）、およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を、Ｈ２下（１ａｔｍ）にて４０℃で２．５ｈ時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して粗生成物（１８８ｍｇ）を無色オイルとして得た。
２−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトアミド
【０４３０】
４，７−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン（３１３ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）、２−（ピペラジン−２−イル）アセトアミド（１８８ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８４８ｍｇ、６．５７５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５−２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（７８ｍｇ、収率１４％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトアミド
【０４３１】
０℃の２−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトアミド（７８ｍｇ、０．１８７５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７６ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に、塩化アクリロイル（２１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（２．５−４％メタノールのジクロロメタン溶液）で精製して、所望の生成物（３２ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.74  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.50-7.42  (dd,  J  =  8.8,  14.4  Hz,  1H),  6.79-6.24  (m,  3H),  5.83  (m,  1H),  5.36-5.14  (m,  2H),  4.72-4.49  (m,  2H  ,  4.32  (m,  1H),  3.99-3.49  (m,  3H),  3.07-2.44  (m,  3H).  ESI-MS  m/z:  470.2  [M+H]+
２−（１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
【０４３２】
０℃の２−（１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０５３３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（４６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２．５％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製して、所望の生成物（２１ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.67  (s,  1H),  8.06  (m,  2H),  7.70  (s,  4H),  6.88  (m,  1H),  6.20  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  5.76  (s,  1H),  4.97  (m,  1H),  4.30  (m,  4H),  3.75  (m,  2H),  2.99  (m,  2H).  ESI-MS  m/z:  453.3  [M+H]+
【０４３３】
実施例１９
４−（４−アクリロイル−３−シアノピペラジン−１−イル）−７−クロロキナゾリン−６−カルボニトリル（５３）の合成
【化１０４】
0006559123.tif 000235
化合物５３を、下記の方法Ｂの一般的な手順にしたがって調製した。
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート
【０４３４】
６−ブロモ−４，７−ジクロロキナゾリン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（３９５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８３６ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によって精製して、所望の生成物（３６７ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸
【０４３５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６５ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を２０％酢酸エチル／石油エーテルで洗浄した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化してｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（６５ｍｇ、収率６７％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）−２−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシラート
【０４３６】
０℃の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、クロロギ酸エチル（８３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、１５Ｎ）を添加した。次いで、混合物をＲＴに加温し、さらに１時間撹拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（７７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−シアノキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４３７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）−２−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を、５時間撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、収率７９％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（７−クロロ−６−シアノキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【０４３８】
ＲＴのｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−シアノキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物（１００ｍｇ）を得た。これをさらに精製せず次の工程で直接使用した。
１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−シアノキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【０４３９】
０℃の４−（７−クロロ−６−シアノキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、塩化アクリロイル（３５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率４３％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（４−アクリロイル−３−シアノピペラジン−１−イル）−７−クロロキナゾリン−６−カルボニトリル
【０４４０】
ＲＴの１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−シアノキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（１１７．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率３２％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.79  (s,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.16  (s,  1H),  6.92-6.85  (m,  1H),  6.32-6.28  (m,  1H),  5.91-5.88  (m,  1H),  5.68  (s,  1H),  4.73-4.70  (d,  J  =  14  Hz,  1H),  4.46-4.43  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  4.25-4.22  (d,  J  =  12.8  Hz,  1H),  3.82-3.74  (m,  2H),  3.59-3.56  (m,  1H).  ESI-MS  m/z:  353.2  [M  +  H]+
【０４４１】
実施例２０
１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル（５５）の合成
【化１０５】
0006559123.tif 000236
化合物５５を、下記の方法Ｂの一般的な手順にしたがって調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）−２−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（２７０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて撹拌しながら１６時間還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率５６％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
アクリロイル−４−（７−クロロ−６−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【０４４３】
表題化合物を、実施例１に記載の手順にしたがって２工程でｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。
アクリロイル−４−（７−クロロ−６−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【０４４４】
０℃の１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（１８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、収率６２％）を固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ:8.8  (s,  1H),  8.0  (s,1H),  7.7  (s,  1H),  6.6(dd,  J  =  10.0,  16.4  Hz,  1H),6.5(d,  J  =  16.4  Hz,  1H),  6.0(dd,  J  =  2.0,  10.4  Hz,  1H),  6.0-5.9  (m,  1H),  4.4  (dd,  J  =  2,  13.2  Hz,  1H),  4.3-4.1(m,  2H),  3.9-3.8  (m,  1H),  3.3-3.1  (m,  2H),  2.4-2.3  (m,  1H),  1.2-1.1  (m,  2H),  1.0-0.9  (m,  2H).  ESI-MS  m/z  :  368.3  [M  +  H]+
【０４４５】
実施例２１
（Ｓ）−１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（５４）の合成
【化１０６】
0006559123.tif 000237
化合物５４を、下記の方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した。
（Ｓ）−メチルピペラジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド
【０４４６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルピペラジン−１，３−ジカルボキシラート（３６６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌを含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ、２．９Ｍ）の混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物（２７０ｍｇ）を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート
【０４４７】
上記で得た粗（Ｓ）−メチルピペラジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド、４，７−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＲＴに冷却し、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボナート（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロエタン＝１：５０）によって精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、収率５８％、２工程）を固体オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸
【０４４８】
ＲＴの（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフランおよび水の１：１混合物（２０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化してｐＨ３〜５に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物（２３０ｍｇ）を得た。これをさらに精製せず次の工程で直接使用した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４４９】
０℃の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３９ｍｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、クロロギ酸エチル（１４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水酸化アンモニウム（１ｍＬ、１５Ｎ）を添加し、ＲＴでさらに１時間撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、収率６５％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【０４５０】
表題化合物を、実施例１に記載の手順にしたがって２工程で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ:8.7  (s,  1H),  8.3(d,  J  =  8.0  Hz,1H),  8.0  (s,  1H),  7.8-7.5  (m,  5H),7.4-7.2(m,  1H),  6.9-6.6(m,  1H),  6.2(d,  J  =  2.4,  17.6  Hz,  1H),  5.8-5.7  (m,  1H),  5.0-4.8  (m,  1H),  4.7  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  4.2-4.0  (m,  2H),  3.9-3.8(m,  1H),  3.7-3.5(m,  1H),  3.5-3.4  (m,  1H).  ESI-MS  m/z:  456.3  [M+H]+
【０４５１】
実施例２２
（Ｓ）−１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル（５９）の合成
【化１０７】
0006559123.tif 000238
化合物５９を、下記の方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した。
（Ｓ）−１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル
【０４５２】
０℃の（Ｓ）−１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率６８％）を固体として得た。1H  NMR(400  MHz,  DMSO-d6)δ:8.7  (s,  1H),  8.1  (s,  1H),  8.0  (s,  1H),  7.5  (m,  4H),6.8(dd,  J  =  10.4,  16.4  Hz,  1H),  6.3(dd,  J  =  2.0,  17.2  Hz,  1H),  5.8(dd,  J  =  2.0,  10.8  Hz,  1H),  5.7  (m,  1H),  4.6  (d,  J  =  14.0  Hz,  3H),  4.3  (m,  2H),  3.6(m,  2H).  ESI-MS  m/z:  438.3  [M+H]+
【０４５３】
実施例２３
（Ｓ）−１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（６３）の合成
【化１０８】
0006559123.tif 000239
化合物６３を、下記の方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４５４】
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（２００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、ＣａＣｌ２（２１５ｍｇ、１．９３３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（７４ｍｇ、１．９３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濾過し、エチルアノール（ｅｔｈｙｌａｎｏｌ）によって洗浄した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、収率４２％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（（Ｓ）−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０４５５】
表題化合物を、実施例１３に記載の手順にしたがって２工程で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ:8.7  (s,  1H),  8.3-8.1  (m,  1H),  8.0  (s,  1H),  7.7-7.5(m,  4H  ),6.8(dd,  J  =  10.4,  16.4  Hz,  1H),  6.1(d,  J  =  16  Hz,  1H),  5.8(dd,  J  =  2,  10.4  Hz,  1H),  5.1-4.9  (m,  1H),  4.3-4.1  (m,  4H),  4.2  (m,  2H),  3.7-3.5  (m,  4H).  ESI-MS  m/z:  443.3  [M+H]+
【０４５６】
実施例２４
１−（４−（６−クロロ−７−フェニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（６７）の合成
【化１０９】
0006559123.tif 000240
化合物６７を、下記の方法Ｂの一般的な手順にしたがって調製した。
７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−オール
【０４５７】
ＲＴの２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ安息香酸（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、酢酸ホルムアミジン（６２０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチル／石油エーテルの１：２混合物によって洗浄した。固体を真空中で乾燥させて生成物（５２０ｍｇ、収率１００％）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
７−ブロモ−４，６−ジクロロキナゾリン
【０４５８】
７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−オール（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含む塩化チオニル（１５ｍＬ）溶液に、１滴のＤＭＦを添加した。混合物を１６時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
１−（４−（６−クロロ−７−フェニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０４５９】
表題化合物を、実施例２に記載の手順にしたがって４工程で７−ブロモ−４，６−ジクロロキナゾリンから調製した。1H  NMR(400  MHz,  DMSO)δ:  8.7  (s,  1H),  8.2  (s,  1H),  7.8  (s,  1H),  7.6-7.4  (m,  5H),  6.85  (dd,  J  =  10.8,  16.8  Hz,  1H  ),  6.2(d,  J  =  16.8  Hz,  1H),  5.75(d,  J  =  10  Hz,  1H),  3.9-3.7(m,  8H).  ESI-MS  m/z:  379.3  [M  +  H]+
【０４６０】
実施例２５
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（６０）の合成
【化１１０】
0006559123.tif 000241
化合物６０を、下記の方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート
【０４６１】
０℃の１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（５ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンヒドロクロリド（１．３ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４．６ｇ、４５．３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＲＴに加温し、２時間撹拌し続けた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルで洗浄して、所望の生成物（３．６４ｇ、収率６７％）を得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−２−カルボキサミドジヒドロクロリド
【０４６２】
上記で得た粗ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート、ＨＣｌを含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ、２．９Ｍ）の混合物をＲＴで１時間撹拌し、溶媒を蒸発させて粗生成物（２．４ｇ）を得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペラジン−２−イル）メタンアミン
【０４６３】
−４０℃の上記で得た粗Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−２−カルボキサミドジヒドロクロリド（２．４ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１．６ｇ、４１．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を３時間加熱還流し、ＲＴに冷却した。これを１０Ｈ２Ｏ．Ｎａ２ＳＯ４で反応停止させて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液（ｆｉｌｔｒａｔｅｄ）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物（６９３ｍｇ、収率４７％）を得た。
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【０４６４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペラジン−２−イル）メタンアミン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４，７−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン（１１１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロエタン＝１：２０）によって精製して、所望の生成物（７８ｍｇ、収率３０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０４６５】
０℃の１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に、塩化アクリロイル（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで３０分間撹拌し、水で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）によって精製して、所望の生成物（３２ｍｇ、収率３６％）を得た。1H  NMR(400  MHz,  DMSO-d6)δ:8.70  (s,  1H),  8.57-8.56  (bs,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.61-7.53  (m,  4H),  6.83-6.80  (m,  1H),  6.17-6.13(m,  1H),  5.75-5.72(m,  1H),  4.76-4.74（m,  0.5  H）,4.70-4.57  (m,  1H),  4.36-3.29  (m,  2H),  4.11-4.08  (m,  0.5H),  3.46  (m,  1H),  3.27-3.11  (m,  2H),  2.93-2.84  (m,  1H),  1.99-1.94  (m,  1H),  1.87  (s,  6H).  ESI-MS  m/z:  470.4  [M+H]+
【０４６６】
実施例２６
１−アクリロイル−４−（６−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル（６１）の合成
【化１１１】
0006559123.tif 000242
化合物６１を、下記の方法Ｄの一般的な手順にしたがって調製した。
６−クロロイソキノリン２−オキシド
【０４６７】
ＲＴの６−クロロイソキノリン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、３−クロロベンゾペルオキシ酸（１．５７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液をＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（１．０５ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１，６−ジクロロイソキノリン
【０４６８】
６−クロロイソキノリン２−オキシド（１．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を、４時間加熱還流した。ＲＴに冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の粗生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
４−（６−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【０４６９】
ＲＴの１，６−ジクロロイソキノリン（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ピペラジン−２−カルボキサミド（４２５．６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によって精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、収率１２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
アクリロイル−４−（６−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【０４７０】
４−（６−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２．１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に、塩化アクリロイル（１５．６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）によって精製して、所望の生成物（４５ｍｇ、収率７６．３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
アクリロイル−４−（６−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル
【０４７１】
０℃の１−アクリロイル−４−（６−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間にわたってＲＴに加温し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）によって精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率５３％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.25  (m,  1H),  8.22  (m,  1H),  8.11  (s,  1H),  7.71  (m,  1H),  7.52  (m,  1H),  6.96  (dd,  J  =  10.5,  16.9  Hz,  1H),  6.32  (dd,  J  =  1.7,  16.7  Hz,  1H),  5.90  (dd,  J  =  1.7,  16.7  Hz,  1H),  5.79  (m,  1H),  4.34  (m,  1H),  3.99  (m,  1H),  3.79  (m,  1H),  3.66  (m,  1H),  3.16  (m,  1H),  2.97  (m,  1H).  ESI-MS  m/z:  327  [M+H]+
【０４７２】
実施例２７
（Ｅ）−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペラジン−２−カルボニトリル（６６）の合成
【化１１２】
0006559123.tif 000243
化合物６６を、下記の方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した。
４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【０４７３】
４，７−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン（７６９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ピペラジン−２−カルボキサミドジヒドロクロリド（４９８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロエタン＝１：２０）によって精製して、所望の生成物（４８６ｍｇ、収率４８．７％）を得た。
（Ｅ）−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペラジン−２−カルボキサミド
ＲＴの４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２５６．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン酸（４８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１０８．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロエタン＝１：１０）によって精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率３９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｅ）−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペラジン−２−カルボニトリル
【０４７４】
０℃の（Ｅ）−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペラジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、所望の生成物（１４ｍｇ、収率２９％）を固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.76  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  16  Hz,  2H),  7.61  (dd,  J  =  8,  24  Hz,  4H),  6,78-6.72  (m,  2H),  5.67  (s,  1H),  4.62  (d,  J  =  14.4  Hz,  1H),  4.36-4.26  (m,  2H),  3.63  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.21  (s,  2H),  3.03  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.26  (s,  1H).  ESI-MS  m/z:  495.4  [M+H]+
【０４７５】
実施例２８
１−（４−（７−（２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１１３】
0006559123.tif 000244
実施例２８は、一般的合成方法Ｂによる例示的調製である。
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン
【０４７６】
ＨＮＯ３（９ｍＬ）を、−２０℃に維持しながら１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン（５．３５ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ）を含むＨ２ＳＯ４（２５ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（５．３ｇ、収率８０％）。
１−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンゼン
【０４７７】
Ｎａ（３５１ｍｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（３．２５ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、次いで、３０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５０）によって精製して、生成物を白色固体として得た（３．０ｇ、収率８７．８％）。
４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド
【０４７８】
１−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（３．７ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（５．４１ｇ、４５．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合物を、１４０℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃のＮａＩＯ４（１９．２２ｇ、９０．２４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を３０℃で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（アセタート／石油エーテル＝１：２０）によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た（１．５２ｇ、収率３８．９％）。
４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸
【０４７９】
４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１．５２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（５．５３ｇ、３５．０４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）の混合物を、２時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏで反応停止させ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物をオフホワイト色の固体として得た（１．２４ｇ、収率７７．４％）。
メチル４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾアート
【０４８０】
４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１．２４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（５ｍＬ）を含むＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら２時間還流し、次いで、溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物をオフホワイト色の固体として得た（１．３ｇ、収率９９％）。
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−メトキシベンゾアート
【０４８１】
メチル４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾアート（１．３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１．２５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を含む酢酸（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物を、１６時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）によって精製して、所望の生成物（１．１ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。
７−ブロモ−６−メトキシキナゾリン−４（１Ｈ）−オン
【０４８２】
生成物を、実施例２に記載の手順にしたがって６工程でメチル２−アミノ−４−ブロモ−５−メトキシベンゾアートから作製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（７−（２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０４８３】
ＢＢｒ３（１２７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、−７８℃の１−（４−（７−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に添加し、４０℃で１時間撹拌した。次いで、これを−７８℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（７ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.44  (bs,  1H),  8.57  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.51-7.46  (m,  3H),  7.33-7.29  (m,  1H),  6.87  (dd,  J  =  10.4,  16.4  Hz,  1H),  6.18  (dd,  J  =2.0,  16.4  Hz,  1H)  5.75  (dd,  J  =  2.4,  10.4  Hz,  1H),  3.82-3.68  (m,  8H).  ESI-MS  m/z:  379.3  [M  +  H]+
【０４８４】
実施例２９
１−（４−（６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）シンノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１１４】
0006559123.tif 000245
実施例２９は、一般的合成方法Ｎにしたがった例示的調製を提供する。
５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０４８５】
５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル−４−ボロン酸（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ピナコール（２４９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（６１４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、ブラインでリンスし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（３３０ｍｇ、収率７５％）を得た。
１−（２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロフェニル）エタノン
【０４８６】
０℃のＢＣｌ３（５１ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を含むトルエンの攪拌溶液に、３−ブロモ−４−クロロベンゼンアミン（１０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（９０ｍＬ）を、２０分間にわたって滴下した。この懸濁液に、ＡｌＣｌ３（７．１ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を、３回に分割して添加した。混合物を、１６時間撹拌しながら還流した。混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（４Ｎ、１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、２時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によって精製して、所望の生成物（１．６ｇ、収率１１％）を得た。
７−ブロモ−６−クロロシンノリン−４（１Ｈ）−オン
【０４８７】
０℃の濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）および１−（２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロフェニル）エタノン（１．６ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、亜硝酸ナトリウム（４６６ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を含む水（１ｍＬ）をゆっくり（３０分間にわたって）添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、６０℃で２時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水に注いだ。固体を濾過によって回収して、所望の生成物（１．４ｇ、収率８４％）を得た。
７−ブロモ−４，６−ジクロロシンノリン
【０４８８】
塩化チオニル（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（３滴）を、７−ブロモ−６−クロロシンノリン−４（１Ｈ）−オン（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を、２時間撹拌しながら還流した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物（１．５ｇ）を得た。これをさらに精製せず次の工程で使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロシンノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４８９】
７−ブロモ−４，６−ジクロロシンノリン（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．５１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら１６時間還流した。混合物をＲＴに冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、所望の生成物（１．８ｇ、収率７８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）シンノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４９０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロシンノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１３８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、収率９１％）を得た。
１−（４−（６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）シンノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０４９１】
４−（６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）シンノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、２．８Ｎ）の混合物を、１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を−６０℃に冷却し、塩化アクリロイル（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１２ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  13.18  (s,  1H),  9.08  (s,  1H),  8.34  (m,  2H),  7.57  (m,  2H),  7.39  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.90  (dd,  J  =10.8,  16.4  Hz,  1H),  6.20  (d,  J  =  16.4  Hz,  1H),  5.77  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  3.91-3.88  (m,  4H),  3.51  (m,  4H),  2.20  (s,  3H).  ESI-MS  m/z:  433.1  [M+H]+
【０４９２】
実施例３０
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１１５】
0006559123.tif 000246
実施例３０は、一般的合成方法Ｏによる例示的調製を提供する。
３−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン
【０４９３】
室温の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１３．７５ｇ、６２．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（２６．３６ｇ、４３９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）の混合物に、鉄粉（９．１４ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＮａＯＨ（５Ｎ）溶液で中和した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（７．７７ｇ、収率６５％）を褐色オイルとして得た。
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
【０４９４】
２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（８．０９ｇ、４９．３３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（５３ｇ、３７０ｍｏｌ）の混合物を水に溶解し、３５℃に加温した。３−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン（７．７７ｇ、４１．１１ｍｍｏｌ）水溶液を添加後、３５％ＨＣｌ水溶液（４．６ｍＬ）およびヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９．０８ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌し、黄色沈殿が形成された。混合物を室温に冷却した。固体を濾過によって回収し、水でリンスし、風乾して、所望の生成物（６．５ｇ、収率６１％）を得た。
６−ブロモ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン
【０４９５】
濃硫酸（２０ｍＬ）に、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（１．８２ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を６０℃で添加した。温度を９０℃に上昇させ、３時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、氷に注いだ。黄色沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて所望の生成物（１．４１ｇ、収率８２％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  11.75  (s,  1H),  7.39  (dd,  J  =  5.7,  7.9  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H)
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸
【０４９６】
６−ブロモ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン（１．４１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を含む２Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ２溶液（３０％、３ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌した。室温で１６時間攪拌後、混合物を氷水に注ぎ、溶液を濃ＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿物を濾過によって回収し、風乾して、所望の生成物（１．２ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸
【０４９７】
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（２３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水でリンスし、乾燥させて、所望の生成物（２０９ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０４９８】
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１．０７ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、酢酸ホルムアミジン（４．９２ｇ、４７．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を、１６時間撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１→５０：１）によって精製して、所望の生成物（６００ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン
【０４９９】
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）、およびＤＭＦ（３滴）の混合物を、１６時間撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物（６３９ｍｇ）を得た。これを次の工程で直接使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５００】
７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン（６３９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．２１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）によって精製して、所望の生成物（９５０ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５０１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて８５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）によって精製して、所望の生成物（４６ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０５０２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１３６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌを含むＭｅＯＨ（６ｍＬ、２．８Ｎ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物（１１８ｍｇ）を黄色固体として得た。これを次の工程で直接使用した。
【０５０３】
塩化アクリロイル（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、０℃の上記で得た粗６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン（１１８ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を含むＥｔ３Ｎ（１４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝８０：１）によって精製して、所望の生成物（６１ｍｇ、収率４９％）を固体として得た。
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０５０４】
−７８℃で窒素雰囲気下の１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（６１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（３４３ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を−３０℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物（４５ｍｇ、収率７６％）を固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,    DMSO-d6)  δ:10.30  (s,  1H),  8.70  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.34-7.40  (m,  1H),  6.80-6.87  (m,  3H),  6.16-6.20  (m,  1H),  5.73-5.76  (m,  1H),  3.77-3.93  (m,  8H).  ESI-MS  m/z:  431.1  [M  +  H]+
【０５０５】
実施例３１
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン−３−カルボニトリルの合成
【化１１６】
0006559123.tif 000247
実施例３１は、一般的合成方法Ｐによる例示的調製を提供する。
３−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼンアミン
【０５０６】
室温の３−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（１．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）によって精製して、所望の生成物（１．１５ｇ、収率５１％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジエチル２−（（３−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）メチレン）マロナート
【０５０７】
３−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼンアミン（２．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびジエチル２−（エトキシメチレン）マロナート（２．４２ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、石油エーテルを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて所望の生成物（２．７６ｇ、収率６８．７％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシラート
【０５０８】
ジエチル２−（（３−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）メチレン）マロナート（２．７６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁した。混合物を２５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、１００ｍＬの石油エーテルを添加した。白色固体を濾過によって回収し、石油エーテル（１００ｍＬ）でリンスして、所望の生成物（１．８５ｇ、収率７６％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボキシラート
【０５０９】
エチル７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシラート（１．８５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を、４時間撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して粗生成物（１．４１ｇ）を得た。
エチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボキシラート
【０５１０】
エチル７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボキシラート（１．４１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．４３ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．５５ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、所望の生成物（１．９６ｇ、収率９８％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸
【０５１１】
エチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボキシラート（５１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ／８ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、氷水に注いだ。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（４８９ｍｇ、収率１００％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−３−カルバモイル−６−クロロ−８−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５１２】
室温の４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸（２９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１６ｍｌ）の混合物に、ＢＯＰ（３９３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製して、所望の生成物（１６０ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−カルバモイル−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５１３】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−３−カルバモイル−６−クロロ−８−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（１７４ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１０９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／３ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物（７１ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０５１４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−カルバモイル−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌを含むＭｅＯＨ（８ｍＬ、２．８Ｎ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミドヒドロクロリドを得た。
【０５１５】
上記で得た粗化合物を、Ｅｔ３Ｎ（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化アクリロイル（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物（６２ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０５１６】
−７８℃で窒素雰囲気下の４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−３−カルボキサミド（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（３１７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を−３０℃にて飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得た（６０ｍｇ、収率１００％）。
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン−３−カルボニトリル
【０５１７】
０℃の４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン−３−カルボキサミド、ＴＥＡ（６４ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物に、ＴＦＡＡ（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。1H  NMR(400  MHz,  DMSO-d6)δ:  10.33  (s,  1H),  8.89  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  0.4,  1H),  7.35-7.41  (m,  1H),  6.81-6.94  (m,  3H),  6.17-6.22  (m,  1H),  5.74-5.77  (m,  1H),  3.85-3.89  (m,  4H),  3.73  (m,  4H).  ESI-MS  m/z:  455.2  [M  +  H]+
【０５１８】
実施例３２
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１１７】
0006559123.tif 000248
実施例３２は、一般的合成方法Ｑによる例示的調製を提供する。
１−（４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０５１９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡおよびＤＣＭ（５０％ＴＦＡ、５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を０℃のＤＣＭに溶解し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２６２ｍｇ、２ｍｍｌ）を添加後、塩化アクリロイル（１２２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−３％）によって精製して、所望の生成物（２５０ｍｇ、収率９３％）を得た。
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０５２０】
１−（４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（２０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（４３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）の共溶媒の混合物を、マイクロ波反応器中にて１２０℃で１５分間加熱した。混合物を、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、Ｉｓｏｌｅａｒ  Ｏｎｅ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−１０％）による精製後、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０％）によって精製して、所望の生成物（９ｍｇ、収率２６．６％）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ:  8.86  (s,  1H),  9.08  (s,  1H),  7.90  (s,  1H),  7.59  (s,  1H),  7.54  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.62  (dd,  J  =  10.5,  17  Hz,  1H),  6.40  (dd,  J  =  1.5,  17  Hz,  1H),  5.80  (dd,  J  =  1.5,  10.5  Hz,  1H),  3.78-4.02  (m,  8H),  2.25  (s,  3H).  ESI-MS  m/z:  451.1  [M+H]+
【０５２１】
実施例３３
１−（４−（７−（２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１１８】
0006559123.tif 000249
実施例３３は、一般的合成方法Ｒによる例示的調製を提供する。
メチル２−アミノ−４−クロロ−５−ヨードベンゾアート
【０５２２】
Ｉ２（６．８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＳＯ４（８．４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）の混合物に、メチル２−アミノ−４−クロロベンゾアート（５．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで４５分間撹拌した。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（６．４ｇ、収率７６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル２−アセトアミド−４−クロロ−５−ヨードベンゾアート
【０５２３】
０℃のメチル２−アミノ−４−クロロ−５−ヨードベンゾアート（８．４ｇ、０．０２７ｍｏｌ）、ピリジン（６．４ｇ、０．０８１ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２５０ｍＬ）の混合物に、塩化アセチル（２．５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によって精製して、所望の生成物（７．６ｇ、収率８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル２−アミノ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【０５２４】
ＲＴのメチル２−アセトアミド−４−クロロ−５−ヨードベンゾアート（２．５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）およびメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（２．７２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（３０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＣｕＩ（０．４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で反応停止させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によって精製して、所望の生成物（１．８ｇ、収率９０％）を淡黄色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル２−アミノ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【０５２５】
メチル２−アミノ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（８００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．８５ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して所望の生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
２−アミノ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
【０５２６】
ＲＴのメチル２−アミノ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（６００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０８ｍｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＨＣｌで酸性化してｐＨ４に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（５００ｍｇ、収率８２％）を固体として得た。
７−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オール
【０５２７】
２−アミノ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（４３０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を含む２−エトキシエタノール（１５ｍＬ）の混合物を、１６時間撹拌しながら還流した。混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（５００ｍｇ、収率９６％）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
４，７−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン
７−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オール（５００ｍｇ、０．０１６ｍｏｌ）を含むＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＭＦ（１滴）を添加し、得られた混合物を、３時間撹拌しながら還流した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０５２８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート．
【０５２９】
ＲＴの４，７−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．３３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３．０７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（６５０ｍｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（トリフルオロメチル）−７−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５３０】
４−（７−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（１３２．６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。
１−（４−（６−（トリフルオロメチル）−７−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０５３１】
表題化合物を、実施例１の工程５および６に記載の手順にしたがってｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（トリフルオロメチル）−７−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ:  9.74  (s,  1H),  8.43  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.58-7.53  (m,  1H),  7.44-7.32  (m,  3H  ),  6.87-6.80  (dd,  J  =  11.0,  16.4  Hz,  1H),  6.21  (dd,  J  =2.4,  16.8  Hz,  1H),  5.77(dd,  J  =  2.1,  10.0  Hz,  1H),  4.06-4.00  (m,  4H),  3.05-3.77  (m,  4H).  ESI-MS  m/z:  431.2  [M+H]+
実施例３４
１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１１９】
0006559123.tif 000250
【０５３２】
実施例３４は、一般的合成方法Ｓによる例示的調製を提供する。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロアセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５３３】
０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．５ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物に、２−クロロ塩化アセチル（３．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴに加温し、変換が完了するまで撹拌し続けた。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２０−５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（４ｇ、収率５７．８％）を得た。
５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨードベンゼンアミン
【０５３４】
３−ブロモ−４−クロロベンゼンアミン（１５ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）を含むＨＯＡｃ（１００ｍＬ）の混合物に、ＮＩＳ（１９．６ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで６時間撹拌した。混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５％石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物（５．２ｇ、収率２１．６％）を得た。
Ｎ−（５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド
【０５３５】
０℃の５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨードベンゼンアミン（５．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（２．２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をＲＴで１０時間撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物（５ｇ、収率７８．１％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（Ｎ−（５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨードフェニル）メチルスルホンアミド）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５３６】
５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−Ｎ−メタンスルホニル（ｓｕｌｆｏｎｙ）ベンゼンアミン（１．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロアセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１４１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて撹拌しながら１２時間還流した。混合物をＲＴに冷却し、水で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３０％石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物（１．５ｇ、収率５９％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５３７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（Ｎ−（５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨードフェニル）メチルスルホンアミド）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（８３ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて撹拌しながら１２時間還流した。混合物をＲＴに冷却し、水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３０％石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物（５５ｍｇ、収率５．４％）を得た。
１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０５３８】
表題化合物を、実施例２に記載の手順にしたがって３工程でｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートから調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.24  (s,  1H),  7.86  (s,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.37-7.31  (m,  1H)，7.05-6.95  (m,  2H)，6.71-6.64  (m,  1H)，6.38  (dd,  J  =  2,  16.8  Hz,  1H),  5.74  (dd,  J  =  2.0,  10.8  Hz,  1H),  4.97  (m,  1H),  4.27  (m,  1H),  3.28  (m,  1H),  2.84  (m,  3H),  1.89  (m,  2H),  1.66  (m,  1H)  ESI-MS  m/z:  430.3  [M+1]+
【０５３９】
実施例３５
１−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−７−イル）−５−クロロピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１２０】
0006559123.tif 000251
実施例３５は、一般的合成方法Ｔによる例示的調製を提供する。
６−フルオロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン
【０５４０】
２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（８．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（１０．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物を、１６時間撹拌しながら還流した。混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（７．８ｇ、収率９２％）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
６−フルオロ−７−ニトロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン
【０５４１】
６−フルオロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン（４．３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を、０℃の濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）および発煙ＨＮＯ３（５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで、１１０℃で２時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、氷水に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて所望の生成物（２．３ｇ、収率４２．６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン
【０５４２】
６−フルオロ−７−ニトロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン（２．３ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を含むＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）の懸濁液を、３時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮して、粗生成物（２．５ｇ）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５４３】
ＲＴの４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン（２．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３．３３ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３．０７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（１．８ｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−ニトロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５４４】
ＲＴの５−クロロピリジン−２−オール（２１３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５５．６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。この混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（４００ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−７−（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５４５】
４−（７−（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−ニトロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５２０ｍｇ、９．８２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ末（２６５．８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、収率８０．４％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５４６】
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５．５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および塩化第二銅（２８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−７−（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、収率３８％）を得た。
１−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−７−イル）−５−クロロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０５４７】
表題化合物を、実施例１の工程５および６に記載の手順にしたがってｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ:  8.71  (s,  1H),  8.29  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  7.95  (d,  1H),  7.75  (d,  1H),  6.87-6.80  (dd,  J  =  12.0,  12.0  Hz,  1H),  6.46  (dd,  J  =  8.0,  1H),  6.20  (d,  J  =  2.6,  16.8  Hz,  1H),  5.76  (dd,  J  =  2.2,  10.0  Hz,    1H),  3.91-3.77  (m,  8H).  ESI-MS  m/z:  430.4  [M+H]+
【０５４８】
実施例３６
１−（４−（６−クロロ−７−（２−（チアゾール−２−イル）フェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１２１】
0006559123.tif 000252
実施例３６は、一般的合成方法Ｕによる例示的調製を提供する。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（トリブチルスタンニル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５４９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサブチルジスタンナン（２．６ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むトルエン（４０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて撹拌しながら１６時間還流した。混合物をＲＴに冷却し、水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０％石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物（５４２ｍｇ、収率２４％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（２−（チアゾール−２−イル）フェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５５０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（トリブチルスタンニル）−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモフェニル）チアゾール（６８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２５：１）によって精製して、所望の生成物（３８ｍｇ、収率３１．１％）を得た。
１−（４−（６−クロロ−７−（２−（チアゾール−２−イル）フェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０５５１】
４−（６−クロロ−７−（２−（チアゾール−２−イル）フェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．８６Ｍ、５ｍＬ）の混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＲＴでジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩化アクリロイル（８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、所望の生成物（８ｍｇ、収率２３％、２工程）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.69  (s,  1H),  8.15  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.13  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.67-7.60  (m,  3H)，7.43-7.41  (m,  1H),  6.87-6.81  (m,  1H),  6.18  (dd,  J  =  2.0,  16.8  Hz,  1H),  5.75  (dd,  J  =  2.0,10.0  Hz,  1H),  3.92-3.78  (m,  8H).  ESI-MS  m/z:  462.3  [M+1]+
【０５５２】
実施例３７
１−（４−（６，８−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１２２】
0006559123.tif 000253
実施例３７は、一般的合成方法Ｖによる例示的調製を提供する。
２−ブロモ−６−ニトロアニリン
【０５５３】
１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（６．０ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）およびＮＨ３を含むＣＨ３ＯＨ（７Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を、封管中にて１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１００）によって精製して、生成物を黄色固体として得た（５．４ｇ、収率９１．３％）。
１−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロベンゼン
【０５５４】
２−ブロモ−６−ニトロアニリン（３．０ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８５ｇ  ２７．６８ｍｍｏｌ）、およびＣｕＣｌ２（３．７ｇ、２７．６８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて６０℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１００）によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た（２．７ｇ、収率８２．７％）。
３−ブロモ−２−クロロアニリン
【０５５５】
１−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロベンゼン（２．７ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（１２．９７ｇ、５７．２０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（６０ｍＬ）の混合物を、３時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５０）によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た（１．３ｇ、収率５５．２％）。
１−（４−（６，８−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０５５６】
表題化合物を、実施例３０に記載の手順にしたがって３−ブロモ−２−クロロアニリンから調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.76  (s,  1H),  8.20  (s,  1H),  7.61-7.57  (m,  1H),  7.45-7.40  (m,  3H),  6.83  (dd,  J  =  10.4,  16.8,  1H),  6.18  (dd,  J  =  2.4,  16.8,  1H),  5.75  (dd,  J  =  2.4,  10.4,  1H),  3.93-3.76  (m,  8H).  ESI-MS  m/z:  430.1  [M  +  H]+
【０５５７】
実施例３８
１−（４−（８−フルオロ−７−（２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１２３】
0006559123.tif 000254
実施例３８は、一般的合成方法Ｗによる例示的調製を提供する。
２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸
【０５５８】
表題化合物を、実施例３０に記載の手順にしたがって３−クロロ−２−フルオロベンゼンアミンから調製した。
メチル２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロベンゾアート
【０５５９】
０℃の２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（７．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（８．３７ｇ、７０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＲＴで３０分間加温しながら撹拌し、次いで、撹拌しながら１６時間還流した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（４．０ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。
１−（４−（８−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−７−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０５６０】
表題化合物を、実施例３２に記載の手順にしたがってメチル２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロベンゾアートから調製した。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ:  8.78  (s,  1H),  8.32  (s,  1H),  7.61  (m,  1H),  7.49-7.37  (m,  3H),  6.87-6.80  (dd,  J  =  11.0,  16.4  Hz,  1H),  6.21-6.16  (dd,  J  =  2.4,  16.8  Hz,  1H),  5.775.73(dd,  J  =  2.1,  10.0  Hz,  1H),  4.06-4.00  (m,  4H),  3.85-3.72  (m,  4H).  ESI-MS  m/z:  449.2  [M+H]+
【０５６１】
実施例３９
１−（４−（７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１２４】
0006559123.tif 000255
実施例３９は、一般的合成方法Ｘによる例示的調製を提供する。
１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノン
【０５６２】
０℃の４−クロロ−２−ニトロ安息香酸（１５．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５０ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（１３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を添加後、ＤＭＦ（２滴）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、撹拌しながら２時間還流した。混合物を真空中で濃縮乾固して、４−クロロ−２−ニトロベンゾイルクロリドを得た。
【０５６３】
マロン酸ジエチル（１２．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（３．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を分割して添加し、得られた混合物をＲＴで２０分間撹拌した。４−クロロ−２−ニトロベンゾイルクロリドを含むＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、０℃の反応混合物に滴下した。得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで、８０℃で２時間撹拌した。混合物を水で反応停止させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）および２０％Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を、８０℃で６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブライン、水、およびＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によって精製して、所望の生成物（５．０ｇ、収率３３％）を淡黄色固体として得た。
１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エタノン
【０５６４】
メチル１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＦｅ（５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＯＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の混合物を、１６時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）によって精製して、所望の生成物（３．８ｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。
１−（２−アミノ−４−クロロ−５−ヨードフェニル）エタノン
【０５６５】
Ｉ２（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＳＯ４（５．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物に、１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エタノン（３．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで４５分間撹拌した。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（２．０ｇ、収率３８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（２−アセチル−５−クロロ−４−ヨードフェニル）アセトアミド
【０５６６】
０℃のメチル２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ−５−ヨードベンゾアート（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化アセチル（６３４ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によって精製して、所望の生成物（１．４ｇ、収率６１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（２−アセチル−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【０５６７】
ＲＴのＮ−（２−アセチル−５−クロロ−４−ヨードフェニル）アセトアミド（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（１．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＣｕＩ（２３５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で反応停止させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によって精製して、所望の生成物（１．０ｇ、収率８７％）をオイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（２−アミノ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
【０５６８】
２−アセトアミド−４−クロロ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．８５Ｍ、１０ｍＬ）の混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、所望の生成物（９００ｍｇ）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
７−クロロ−６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン
【０５６９】
濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を、１−（２−アミノ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（９００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を０℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム（２５９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を３０分間にわたって添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、６０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、水に注いだ。固体を濾過によって回収して、所望の粗生成物（６８０ｍｇ、収率７７％）を得た。
１−（４−（７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０５７０】
表題化合物を、実施例２９に記載の手順にしたがって７−クロロ−６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４（１Ｈ）−オンから調製した。1HNMR(400  MHz,  CDCl3)δ:  9.06  (s,  1H),  8.47  (s,  1H),  8.45  (s,  1H),  6.84  (m,  1H),  6.69-6.62  (dd,  J  =  14.0,  12.0  Hz,  1H),  6.44  (dd,  J  =2.6,  14.5  Hz,  1H),  5.85  (dd,  J  =  2.2,  10.0  Hz,  1H),  5.38  (m,  1H),  4.05-3.96  (m,4H),  3.54-3.52  (m,  4H).  ESI-MS  m/z:447.2  [M+H]+
【０５７１】
実施例４０
１−（４−（７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１２５】
0006559123.tif 000256
実施例４０は、一般的合成方法ＡＪによる例示的調製を提供する。
３−アミノ−２，２’，４’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
【０５７２】
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（４００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（４０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（７２５ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、所望の生成物（３７４ｍｇ、収率８１．９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−アミノ−６−ブロモ−２，２’，４’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
【０５７３】
３−アミノ−２，２’，４’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（３７４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２４９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製して、所望の生成物（３３０ｍｇ、収率６７．９％）を灰色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−ブロモ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−フルオロキナゾリン−４−オール
【０５７４】
３−アミノ−６−ブロモ−２，２’，４’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（３３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびホルムイミドアミドアセタート（７９０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、水で反応停止させた。固体沈殿物を濾過によって回収し、石油エーテル−酢酸エチル−ＭｅＯＨ混合物（１００：１０：５）でリンスし、真空中で乾燥させて、粗生成物（３２０ｍｇ、収率９４．８％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−ブロモ−４−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−フルオロキナゾリン
６−ブロモ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−フルオロキナゾリン−４−オール（３２０ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（３ｍＬ）、およびＤＭＦ（触媒）の混合物を、１時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、真空中で濃縮して、所望の生成物を褐色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−ブロモ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５７５】
上記で得た粗６−ブロモ−４−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−フルオロキナゾリンを、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３４４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５８５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を撹拌しながら１６時間還流し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝２：１）によって精製して、所望の生成物（４１０ｍｇ、収率８７％、２工程）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５７６】
ＲＴで窒素雰囲気下のｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−ブロモ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４４ｍｇ、０．０３８２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ジメチル亜鉛（１．１４７ｍＬ、１．１４７ｍｍｏｌ、１．０ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで、５０℃で一晩撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、収率５１．３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０５７７】
表題化合物を、実施例２に記載の手順にしたがって２工程でｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.67  (s,1H),  7.83  (s,1H),  7.57-7.47  (m,  2H),  7.32-7.29  (m，1H),  6.84  (dd,  J  =  10.4,  16.8,  1H),  6.18  (dd,  J  =  2.4,  16.8,  1H),  5.75  (dd,  J  =  2.0,  10.4,  1H),  3.87-3.77  (m,  8H),  2.26  (s,3H).  ESI-MS  m/z:  413.2  [M  +  H]+
【０５７８】
実施例４１
１−（４−（７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１２６】
0006559123.tif 000257
実施例４１は、一般的合成方法Ｙによる例示的調製を提供する。
２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン
【０５７９】
ＫＮＯ３（５．２０ｇ、５１．８０ｍｍｏｌ）を、０℃の２−ブロモ−１，３−ジフルオロベンゼン（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を含むＨ２ＳＯ４（３０ｍＬ）溶液に添加し、２５℃で１８時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を黄色固体として得た（５．０ｇ、収率８１％）。
３−ブロモ−２，４−ジフルオロアニリン
【０５８０】
ＲＴの２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５．７０ｇ、９４．５３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）の混合物に、鉄粉（５．３０ｇ、９４．５３ｍｍｏｌ）を分割して添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を、ＮａＯＨ（５Ｎ）溶液で中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油）によって精製して、所望の生成物（１．６０ｇ、収率３７％）を褐色オイルとして得た。
Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
【０５８１】
３−ブロモ−２，４−ジフルオロアニリン（１．６０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（９．８ｇ、６８．７７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．１ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、濃硫酸（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１３０℃で２時間撹拌し、黄色沈殿物を形成させた。混合物をＲＴに冷却した。固体を濾過によって回収し、水でリンスし、風乾して、所望の生成物（１．３ｇ、収率６１％）を得た。
１−（４−（６，８−ジフルオロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０５８２】
表題化合物を、実施例３０に記載の手順にしたがってＮ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミドから調製した。1H  NMR(400  MHz,CDCl3)δ:8.83  (s,  1H),  7.49-7.44  (m,  2H),  7.09-7.00  (m,  2H),  6.63  (dd,  J  =  10.5,  16.9  Hz,  1H),  6.39  (dd,  J  =  1.3,  16.8  Hz,  1H),  5.80  (dd,  J  =  1.4,  10.4  Hz,  1H),  3.91-3.86  (m,  8  H).  ESI-MS  m/z:  417.2  [M  +  H]+
【０５８３】
実施例４２
１−（４−（６−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１２７】
0006559123.tif 000258
実施例４２は、一般的合成方法Ｚによる例示的調製を提供する。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５８４】
ＲＴのｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（３２ｍｇ、収率７０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５８５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（１％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（１７ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン
【０５８６】
ＲＴのｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。得られた生成物をＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（１７ｍｇ、収率１００％）。
１−（４−（６−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０５８７】
０℃の上記で得た粗６−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン（１７ｍｇ、０．０４４８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物（９ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  8.82  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.29-7.33  (m,  1H),  6.97-7.06  (m,  2H),  6.61-6.67  (m,  1H),  6.37-6.42  (m,  1H),  5.79-5.82  (m,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.82-3.92  (m,  8H).  ESI-MS  m/z:  445.2  [M  +  H]+
１−（４−（６−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０５８８】
−７８℃で窒素下の１−（４−（６−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（２９８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、−７８℃からＲＴで３時間撹拌した。混合物を−３０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１７ｍｇ、収率３３％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.70  (s,  1H),  7.61  (s,  1H),  7.37-7.46  (m,  2H),  7.20-7.24  (m,  1H),  6.80-6.87  (m,  1H),  6.15-6.20  (m,  1H),  5.72-5.76  (m,  1H),  3.76-3.86  (m,  8H).  ESI-MS  m/z:  431.1  [M  +  H]+
【０５８９】
実施例４３
１−（４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１２８】
0006559123.tif 000259
実施例４３は、一般的合成方法ＡＡによる例示的調製を提供する。
５−ブロモ−２−メチル−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【０５９０】
２−メチル−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１５ｍＬ）に溶解し、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（８３６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を分割して添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物（１．１ｇ）を得た。
５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【０５９１】
ＮＢＳ（１２．６ｇ、７０．６１ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−メチル−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１９ｇ、６７．２５ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（１．６３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を含むＣＣｌ４（２００ｍＬ）溶液に添加した。混合物を、アルゴン下にて撹拌しながら１８時間還流した。得られた混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物（１４ｇ、収率５８％）を得た。
４−ブロモ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【０５９２】
ＲＴの５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１４ｇ、３８．８８ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（２５ｇ）を含むＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（９．２ｇ、８２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をアルゴン下で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（４．１ｇ、収率３７％）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロ安息香酸
【０５９３】
−５℃の４−ブロモ−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．１ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、およびｔ−ＢｕＯＨの混合物の溶液に、ＮａＣｌＯ２（４．９７ｇ、５５．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（６．６ｇ、５５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２−メチルブト−２−エン（６．７５ｇ、９６．２５ｍｍｏｌ）液滴で処置した。反応物を０℃で１．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物（４．４ｇ）を得た。これを次の工程で直接使用した。
２−アミノ−４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸
【０５９４】
４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロ安息香酸（４．４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物の溶液に、Ｆｅ（３．６ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標的生成物（３．１ｇ）を得た。これをさらに精製しなかった。
メチル２−アミノ−４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【０５９５】
Ｃｓ２ＣＯ３（４．８２ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．８ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物をＲＴで４０分間撹拌した。この混合物に、ＣＨ３Ｉ（１．４ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＴで１６時間撹拌し続けた。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）によって精製して、所望の生成物（２．９ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。
メチル６−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【０５９６】
ＲＴのメチル２−アミノ−４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（２．８ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を含むイソプロピルアルコール（４５ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（１．５１ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を分割して添加し、得られた混合物を、１６時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２０）によって精製して、所望の生成物（８６０ｍｇ、収率２７％）を得た。
１−（４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０５９７】
表題化合物を、実施例３０に記載の手順にしたがってメチル６−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾアートから調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:10.29  (s,  1H),  8.50  (s,  1H),  7.93  (s,  1H),  7.35-7.33  (m  ,  1H),  6.91-6.89  (m,  1H),  6.83-6.76  (m,  1H),  6.17-6.12  (dd,  J  =  2.0,  16.8  Hz,  1H),  5.74-5.70  (dd,  J  =  2.4,  10.4  Hz,  1H),  3.88  (s,  4H),  3.66-3.64  (m,  2H),  3.4  6(m,  2H).  ESI-MS  m/z:  481.3  [M  +  H]+
【０５９８】
実施例４４
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１２９】
0006559123.tif 000260
実施例４４は、一般的合成方法ＡＢによる例示的調製を提供する。
７−ブロモ−４，６−ジクロロキノリンＮ−オキシド
【０５９９】
アルゴン下の７−ブロモ−４，６−ジクロロキノリン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を含むＤＣの攪拌溶液に、ＵＨＰ（３５９ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（４１５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（４５０ｍｇ、収率８５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
７−ブロモ−２，４，６−トリクロロキノリン
【０６００】
７−ブロモ−２，４，６−トリクロロキノリンＮ−オキシド（４５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を含むＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）の混合物を、１時間撹拌しながら還流した。混合物を濃縮乾固し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によって精製して、所望の生成物（４００ｍｇ、収率８４％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
７−ブロモ−４，６−ジクロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０６０１】
７−ブロモ−２，４，６−トリクロロキノリン（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を含む２０％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１４０℃で８時間撹拌した。混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（２５０ｍｇ、収率６６％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０６０２】
７−ブロモ−４，６−ジクロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（７９６ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、封管中にて１５０℃で２４時間撹拌した。混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、所望の生成物（１８０ｍｇ、収率４７％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０６０３】
表題化合物を、実施例２に記載の手順にしたがってｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。1H  NMR(400  MHz,  DMSO-d6)δ:  13.15  (s,  1H),  11.60  (s,  1H),  7.86  (s,  1H),  7.55  (m,  1H),  7.52  (s,  1H),  7.35  (m,  1H),  7.25  (s,  1H),  6.90-6.84  (dd,  J  =  12.0,  16.4  Hz,  1H),  6.20-6.15  (dd,  J  =2.4,  16.8  Hz,  1H),  6.02  (s,  1H),  5.77-5.74  (dd,  J  =2.1,  10.0  Hz,  1H),  3.86-3.83  (m,  4H),  3.13  (m,  4H),    2.17(s,  3H).  ESI-MS  m/z:  450.2  [M+H]+
【０６０４】
実施例４５
１−（４−（６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１３０】
0006559123.tif 000261
実施例４４は、一般的合成方法ＡＣによる例示的調製を提供する。
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０６０５】
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１０．０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）および尿素（１２ｇ、１９９．６ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で３時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルでトリチュレートし、乾燥させて、粗生成物（１３ｇ）を褐色固体として得た。
７−ブロモ−２，４，６−トリクロロ−８−フルオロキナゾリン
【０６０６】
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１３ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を含むＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）の混合物を、１６時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、次いで、ＨＣｌ（１Ｍ）によって洗浄して生成物（１０．４ｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。
４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０６０７】
ＲＴの７−ブロモ−２，４，６−トリクロロ−８−フルオロキナゾリン（１０．４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２９ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（６．２ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５０℃で２０分間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１：２００）によって精製して、所望の生成物（６ｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０６０８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含むプロパン−２−オール（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（２４３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１６６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９５℃で一晩撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（ｄｉｃｈｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ））によって精製して、所望の生成物（２３０ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０６０９】
表題化合物を、実施例２に記載の手順にしたがって３工程でｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  13.16  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.56-7.58  (m,  2H)  ,  7.37-7.39  (m,  1H),  6.96-7.32  (m,  1H),  6.82-6.89  (m,  1H),  6.17  (dd,  J  =  2.2,  16.5  Hz,  1H),  5.74  (dd,  J  =  2.1,  10.3  Hz,  1H),  3.72-3.84  (m,  8H),  3.45  (m,  2H)  ,  2.42-2.45  (m,  2H)  ,  2.17-2.21  (m,  9H).  ESI-MS  m/z:  537.4  [M  +  H]+
【０６１０】
実施例４６
１−（４−（６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１３１】
0006559123.tif 000262
実施例４６は、一般的合成方法ＡＤによる例示的調製を提供する。
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンゾアート
【０６１１】
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、３．７４６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（４．４５７ｇ、３７．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）によって精製して、生成物を桃色固体として得た（８４８ｍｇ、収率８１％）。
７−ブロモ−６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロキナゾリン−４−オール
【０６１２】
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンゾアート（５００ｍｇ、１．７７９ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトニトリル（６６７ｍｇ、８．８９５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３０ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌガスをＲＴで１時間バブリングし、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。１時間の攪拌後、混合物を濾過し、白色固体を回収した。白色固体を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を白色固体として得た（６０５ｍｇ、収率１０４％）。
７−ブロモ−４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロキナゾリン
【０６１３】
７−ブロモ−６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロキナゾリン−４−オール（３００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３ｍＬ）を含むＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）の混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、トルエンで共沸した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：６）によって精製して、生成物を橙色固体として得た（３２０ｍｇ、収率１００％）。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０６１４】
７−ブロモ−４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロキナゾリン（３２０ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２６０ｍｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）を含むｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を７５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）によって精製して、生成物を黄色固体として得た（４２２ｍｇ、収率９２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０６１５】
７−ブロモ−４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロキナゾリン（４２２ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２．０ＭのＴＨＦ溶液、４．７ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、生成物を高粘度橙色オイルとして得た（４３７ｍｇ、収率１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０６１６】
表題化合物を、実施例２に記載の手順にしたがって３工程でｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  13.24  (s,  1H),  8.15  (s,  1H),  7.62  (m,  2H),  7.42  (m,  1H),  6.88  (dd,  J1  =  10.4  Hz,  J2  =  16.8  Hz,  1H),  6.22  (dd,  J1  =  2.4  Hz,  J2  =  17.2  Hz,  1H),  5.78  (dd,  J1  =  2.4  Hz,  J2  =  10.4  Hz,  1H),  4.33  (s,  2H),  4.05  (m,  8H),  2.82  (s,  6H),  2.17  (s,  3H).  ESI-MS  m/z:  508.2[M  +H]+
【０６１７】
実施例４７
１−（４−（６−クロロ−５−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１３２】
0006559123.tif 000263
実施例４７は、一般的合成方法ＡＥによる例示的調製を提供する。
５−ブロモ−２−メチル−１，３−ジニトロベンゼン
【０６１８】
２−メチル−１，３−ジニトロベンゼン（１０ｇ、５４．９１ｍｍｏｌ）を含む濃硫酸（１５０ｍＬ）溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（９．４２ｇ、３２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物（１５ｇ）を得た。
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロアニリン
【０６１９】
５−ブロモ−２−メチル−１，３−ジニトロベンゼン（１１．２ｇ、４２．９１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５．６ｇ、１９７．４７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）の混合物に、（ＮＨ４）２Ｓ（３９ｇ、２２％水溶液）を、１時間にわたって滴下した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、０℃で１０分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水でリンスし、真空下で乾燥させて１０．５ｇの粗生成物を得た。
５−ブロモ−１−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン
【０６２０】
−１０℃の５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロアニリン（９．５ｇ、４１．１２ｍｍｏｌ）およびＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（８．７ｇ、６１．６７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１ｇ、４９．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥させた。粗生成物を砂と混合し、１２０℃に４０分間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、ジクロロメタンでリンスした。有機層を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル）によって精製して、生成物を得た（３．６ｇ、収率３７．５％）。
５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン
【０６２１】
５−ブロモ−１−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１１．２ｇ、４７．８６ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（１．２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を含むＣＣｌ４（１５０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１０．２ｇ、５７．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、アルゴン下にて撹拌しながら１８時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル）によって精製して、生成物を得た（１１．７ｇ、収率７８％）。
４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド
【０６２２】
ＲＴの５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１０ｇ、４１．２８ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（２５ｇ）を含むＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（９．２ｇ、８２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をアルゴン下で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物（６．８２ｇ、６７％）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロ安息香酸
【０６２３】
−５℃の４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド（４ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ−Ｈ２Ｏ−ｔ−ＢｕＯＨの溶液に、ＮａＣｌＯ２（５．８３ｇ、６４．５１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（７．７４ｇ、６４．５１ｍｍｏｌ）を添加後、２−メチルブト−２−エン（７．９２ｇ、１１２．９１ｍｍｏｌ）液滴を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（４．８ｇ）を得た。これを次の工程で直接使用した。
２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ安息香酸
【０６２４】
４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロ安息香酸（４．８ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ（５．１ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（２．７５ｇ）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
メチル２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロベンゾアート
【０６２５】
２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ安息香酸（２．７５ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．７４ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで４０分間撹拌した。この混合物に、ＣＨ３Ｉ（１．７５ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１５）によって精製して、所望の生成物（２．３２ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。
メチル６−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゾアート
【０６２６】
ＲＴのメチル２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロベンゾアート（３．８ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）を含むイソプロピルアルコール（４５ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（２．２ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）を分割して添加し、得られた混合物を、４時間撹拌しながら還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３０）によって精製して、所望の生成物を得た（１．６８ｇ、収率３８％）。
６−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸
【０６２７】
メチル６−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゾアート（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２９７ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（１８９ｍｇ、収率１００％）。
１−（４−（６−クロロ−５−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０６２８】
表題化合物を、実施例３０に記載の手順にしたがって６−アミノ−４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸から調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:10.22  (s,  1H),  8.66  (s,  1H),  7.65  (s,  1H),  7.31-7.37  (m,  1H),  6.88-6.79  (m,  3H),  6.19-6.14  (dd,  J  =  2.0,  16.8  Hz,  1H),  5.75-5.72  (dd,  J  =  2.4,  10.4  Hz,  1H),  3.78-3.70  (m,  8H).  ESI-MS  m/z:  431.4  [M  +  H]+
【０６２９】
実施例４８
１−（４−（６−クロロ−７，８’−ビキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１３３】
0006559123.tif 000264
【０６３０】
実施例４８は、一般的合成方法ＡＦによる例示的調製を提供する。
（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−７−イル）ボロン酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．４５ｇ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０２ｇ、２．３当量）、および酢酸カリウム（１．６６ｇ、５．０当量）を含むジオキサンの混合物を、窒素ガスで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０６ｍｇ、０．１１当量）の添加後、反応混合物を、窒素ガスで再度脱気した。得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を収率４３％で得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−［７，８’−ビキナゾリン］−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０６３１】
封管中の（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−７−イル）ボロン酸（１０８ｍｇ、１．０当量）を含むジオキサン（４ｍＬ）溶液に、８−ブロモキナゾリン（７９ｍｇ、１．３当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６ｍｇ、０，１当量）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中にて１２０℃で５分間撹拌した。冷却後、冷却物を濾過し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を次の工程で直接使用した。
１−（４−（６−クロロ−［７，８’−ビキナゾリン］−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０６３２】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、上記で得たｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−［７，８’−ビキナゾリン］−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１３１ｍｇ、１．０当量）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）に添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。
【０６３３】
上記で得た粗化合物を含むＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、１３．０当量）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．０６２ｍＬ、２．８当量）を添加し、得られた混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮してＤＣＭを除去した。残渣をＥｔＯＡＣに溶解した。これを水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラム精製後、所望の生成物を、（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−７−イル）ボロン酸から３工程にて収率４４％で得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.73  (s,  1H),  9.26  (s,  1H),  8.700  (s,  1H),  8.32  (dd,  J  =  8,  1.5  Hz,  1H),  8.20  (s,  1H),  8.09  (dd,  J  =  7,  1.5  Hz,  1H),  7.92  (t,  J  =  8  Hz,  1H),  7.891  (s,  1H),  6.84  (dd,  ,  J  =  17,  10.5Hz,  1H),  6.18  (dd,  J  =  17,  2.5  Hz,  1H),  5.75  (dd,  J  =  10.5,  2.5Hz,  1H),  3.92-3.79  (m,  8H).  ESI-MS  m/z:  431.1  [M  +  H]+
【０６３４】
実施例４９
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（チアゾール−５−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１３４】
0006559123.tif 000265
実施例４９は、一般的合成方法ＡＧによる例示的調製を提供する。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（チアゾール−５−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０６３５】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾール（６７ｍｇ、１．１当量）およびテトラキス（１５８ｍｇ、０．５当量）を、封管中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１３３ｍｇ、１．０当量）を含むジオキサン（６ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）に添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器中にて１２０℃で１５分間撹拌した。冷却後、この混合物中に（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（２６７ｍｇ、５．１当量）、テトラキス（１６４ｍｇ、０，５当量）、４ｍＬのジオキサン、および２ｍＬのＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中にて１２０℃で４５分間撹拌した。冷却後、冷却物を濾過し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（８８ｍｇ、収率５５％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（チアゾール−５−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０６３６】
表題化合物を、実施例４６に記載の手順にしたがって２工程でｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（チアゾール−５−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。1H  NMR  (500MHz,  DMSO-d6)  δ:  13.19  (s,  1H),  9.22  (s,  1H),  8.70  (s,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.59  (s,  1H),    7.41  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.84  (dd,  J  =  17,  10.5  Hz,  1H),  6.18  (dd,  J  =  17,  2.5  Hz,  1H),  5.76  (dd,  J  =  10.5,  2.5Hz,  1H),  4.06-3.82  (m,  8H),  2.18  (s,  3H).  ESI-MS  m/z:  534.1  [M  +  H]+
【０６３７】
実施例５０
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１３５】
0006559123.tif 000266
実施例５０は、一般的合成方法ＡＨによる例示的調製を提供する。
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０６３８】
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４５．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびセレクトフルオル（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−５％）によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を得た（４．４ｍｇ）。1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ:  1H  NMR  (CDCl3):  8.84  (s,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.40-7.46  (m,  2H),  6.63  (dd,  J  =  8.4,  13.2  Hz,  1H),  6.40  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  5.78  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  3.75-4.01  (m,  8H),  2.24  (s,  1H).  ESI-MS  m/z:  469.1  [M+H]+
【０６３９】
実施例５１
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−カルボニトリルの合成
【化１３６】
0006559123.tif 000267
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アセトキシメチル）−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０６４０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２８８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物に、ＮａＯＡｃ（１４３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によって精製して、生成物を得た（３０６ｍｇ、収率１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０６４１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アセトキシメチル）−７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３０６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を得た（２８６ｍｇ、収率１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−ホルミルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０６４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２８６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（５２３ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によって精製して、生成物を橙色固体として得た（２１２ｍｇ、収率７４．５％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
７−ブロモ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−カルボン酸
【０６４３】
０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−ホルミルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ２ＰＯ４（２１５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ２（１６２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物に、２−メチルブト−２−エン（２１９ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌し続けた。混合物を真空中で濃縮し、残渣を１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を黄色固体（２５７ｍｇ）として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２−カルバモイル−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０６４４】
ＲＴの７−ブロモ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−カルボン酸（２５７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１１２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（４６４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、ＤＩＥＡ（２７１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）を滴下した。混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、生成物を黄色固体として得た（１６３ｍｇ、収率６３．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−カルバモイル−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０６４５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２−カルバモイル−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ボロン酸（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、生成物を黄色固体として得た（３５ｍｇ、収率４０．２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−カルボキサミド
【０６４６】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−カルバモイル−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、ＲＴで０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を−７８℃で撹拌し、塩化アクリロイル（５．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（０．８ｍＬ）を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝４０：１→１５：１）によって精製して、生成物を白色固体として得た（３３ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−カルボニトリル
【０６４７】
ＲＴの４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３３ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の攪拌混合物に、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（６８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、生成物を白色固体として得た（６ｍｇ、収率１８．８％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.11  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  7.84  (m,  2H),  7.48-7.10  (m,  5H),  6.86  (dd,  J  =  10.4  Hz,  J  =  16.8  Hz,  1H),  6.22  (dd,  J =  2.0  Hz,  J  =  16.4  Hz,  1H),  5.78  (dd,  J  =  2.4  Hz,  J  =  10.8  Hz,  1H),  4.10  (m,  4H),  3.89  (m,  4H).  ESI-MS  m/z:  488.2  [M  +H]+
【０６４８】
実施例５２
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【化１３７】
0006559123.tif 000268
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−メトキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０６４９】
（２−メトキシナフタレン−１−イル）ボロン酸（９０４ｍｇ、９８％、５．８８当量）およびテトラキス（４３１ｍｇ、０．５当量）を、封管中の１−（４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２９７ｍｇ、１．０当量）を含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、６ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器中で１２０℃で１５分間加熱した。冷却後、ろ過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を次の工程で直接使用した。
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０６５０】
−７８℃の上記で得た１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−メトキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを含むジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３を含むＤＣＭ（１Ｍ、４．７ｍｌ、７当量）を滴下し、得られた混合物を−７８℃から室温まで一晩撹拌した。０℃にて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた。混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１−１０％）によって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、２工程で収率２９％）を白色固体として得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.98  (s,  1H),  8.71  (s,  1H),  8.9  (s,  1H),  7.95  (d,  J  =  9  Hz,  1H),  7.90  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.34  (m,  3  H),  7.11  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.84  (dd,  ,  J  =  17,  10.5  Hz,  1H),  6.18  (dd,  ,  J  =  17,  2.5  Hz,  1H),  6.18  (dd,  ,  J  =  10.5,  2.5  Hz,  1H),  3.96-3.79  (m,  8H).  ESI-MS  m/z:  463.1  [M  +  H]+
【０６５１】
実施例５３
化合物の生化学アッセイ
試験化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＢＰ−２３１−１００）として調製した。ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ  １−１６９（ｈｉｓタグ化タンパク質、ＧＤＰ負荷）を、緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で２μｍに希釈した。化合物を、以下のように活性について試験した。
【０６５２】
化合物を、９６ウェル保存プレート中でＤＭＳＯにて５０×最終試験濃度に希釈した。化合物原液を、使用前にボルテックスし、任意の沈殿の兆候を注意深く観察した。以下のように希釈した。
・最終化合物濃度を１００μＭにするために、化合物を５０００μＭ（５μｌの１０ｍＭ化合物原液＋５μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を３０μＭにするために、化合物を１５００μＭ（３μｌの１０ｍＭ化合物原液＋１７μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を１０μＭにするために、化合物を５００μＭ（２μｌの１０ｍＭ化合物原液＋３８μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
４９μｌのタンパク質原液を、９６−ウェルＰＣＲプレート（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号１４２３０２７）の各ウェルに添加した。１μｌの５０×希釈化合物を、１２−チャネルピペッターを使用してＰＣＲプレート中の適切なウェルに添加した。反応物を、２００μｌ多チャネルピペッターを使用したピペットの上下操作によって慎重且つ完全に混合した。プレートを、アルミニウムプレートシールで十分に密封し、貯蔵室にて室温で３０分間、２時間、または２４時間保存した。次いで、５μｌの２％ギ酸（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号Ａ１１７）のＤＩ  Ｈ２Ｏ溶液を各ウェルに添加後、ピペットを使用して混合した。次いで、プレートをアルミニウムシールで再度密封し、下記のように分析するまでドライアイス上で保存した。
【０６５３】
上記アッセイを、以下の手順にしたがった質量分析によって分析した。
【０６５４】
ＭＳ装置を、正極性、分解能２ＧＨｚ、および低質量（１７００）モードに設定し、３０分間平衡化する。次いで、装置を較正し、収集モードに切り替え、適切な方法をロードする。
【０６５５】
さらに３０分間の較正後、ブランクバッチ（すなわち、緩衝液）で運転して、装置が適切に操作されていることを確認する。サンプルを３７℃で１０分間解凍し、短時間遠心分離し、ベンチトップに移す。ウェルＡ１およびＨ１２を１ｕＬの５００ｕＭ内部標準ペプチドでスパイクし、プレートを２０００×ｇで５分間遠心分離した。次いで、方法を実施し、各ウェルの質量を記録する。
【０６５６】
各ウェルの質量（積算データが望ましい）をプレートマップにペーストし、分析からエクスポートする。内部標準の質量もエクスポートする。５０ｐｐｍでのデータを荷電状態＋１９について抽出し、内部標準スパイクを使用してウェルＡ１の同一性を割り当て、積算する。ピークデータをＴＯＦリストとしてエクスポートし、上記工程を荷電状態＋２０、２１、２２、２３、２４、および２５についてそれぞれ反復する。
他のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析を以下に示す。
細胞成長の阻害：
【０６５７】
本発明の化合物がＲＡＳ媒介細胞成長を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型ＲＡＳまたは変異ＲＡＳを発現する細胞を、白色透明底９６ウェルプレート中に５，０００細胞／ウェルの密度でプレートする。細胞を、プレート後約２時間付着させ、本明細書中に開示の化合物を添加する。一定時間後（例えば、２４時間、４８時間、または７２時間の細胞成長後）、細胞増殖を、製造者の説明書にしたがってＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して総ＡＴＰ含有量を測定することによって決定した。増殖ＥＣ５０を、１００μＭからハーフログ間隔で減少する８点の化合物用量応答の分析によって決定する。
ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害：
【０６５８】
本明細書中に開示の化合物がＲＡＳ媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型ＲＡＳまたは変異ＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１２Ａなど）を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに（コントロール細胞）処置する。１つまたはそれを超える本発明の化合物によるＲＡＳシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の１つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるリン酸化ＭＥＫの定常状態レベルおよび／またはＲａｆ結合の減少によって実証する。
ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害：
【０６５９】
本明細書中に開示の化合物がＲＡＳ媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型ＲＡＳまたは変異ＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１２Ａなど）を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに（コントロール細胞）処置する。１つまたはそれを超える本発明の化合物によるＲＡＳシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の１つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるＧ１２Ｃ変異ＲＡＳタンパク質への化合物の結合率によって実証する。
ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害：
【０６６０】
本明細書中に開示の化合物がＲＡＳ媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型ＲＡＳまたは変異ＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１２Ａなど）を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに（コントロール細胞）処置する。１つまたはそれを超える本発明の化合物によるＲＡＳシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の１つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるＲＡＳ複合体の下流シグナル伝達分子（例えば、Ｒａｆ）への結合の減少によって実証する。
【０６６１】
表１中の各化合物を、上記方法にしたがって試験し、少なくとも約５％の範囲でＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃに共有結合することが見出された（すなわち、ウェル中に存在するタンパク質の少なくとも約５％が試験化合物に共有結合することが見出された）。
【表２−１】
0006559123.tif 000269
【表２−２】
0006559123.tif 000270
【表２−３】
0006559123.tif 000271
【０６６２】
＊化合物１〜４７の結合を２４時間後に測定した；化合物４８〜２４６の結合を２時間後に測定した；化合物２４７〜３７５の結合を３０分後に測定した。Ｎ／Ａ＝未決定の結果
＋は、５％〜２５％の結合活性を示す。
＋＋は、２５％超から５０％までの結合活性を示す。
＋＋＋は、５０％超から７５％までの結合活性を示す。
＋＋＋＋は、７５％超の結合活性を示す。
【０６６３】
本明細書中で言及した全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物または添付の出願データシートは、本説明に矛盾しない範囲でその全体が本明細書中で参考として組み込まれる。
【０６６４】
２０１３年１０月１０日出願の米国仮特許出願第６１／８８９，４６０号、２０１４年８月７日出願の米国仮特許出願第６２／０３４，６１９号、２０１４年９月１８日出願の米国仮特許出願第６２／０５２，３６６号、２０１４年１０月９日出願のヨルダン特許出願番号２８９／２０１４号、および発明の名称が「ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃのインヒビター」である２０１４年１０月９日出願の台湾特許出願は、その全体が本明細書中で参考として組み込まれる。
【０６６５】
前述から、本発明の特定の実施形態が例示を目的として本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の修正形態が可能であると認識されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外から制限されない。
【図１】
0006559123.tif 000310
【図２】
0006559123.tif 000311
【図３】
0006559123.tif 000312