(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0006626454.tif 000415
の化合物またはその薬学的に許容される塩：
式中：
Ａは、式Ｉａ：
0006626454.tif 000416
の環式基であって、
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５はそれぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲａからなる群から選択されるメンバーであり、かつ
Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーは、Ｎであり；
Ｂは、式Ｉｂ：
0006626454.tif 000417
の環式基であって、
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５はそれぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒａ及びＲｂは、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ０−Ｃ６アミノ、Ｃ１−Ｃ６アミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、２つの隣接したＲｂは、それらが結合している基Ｂ内の原子とともに、追加の縮合１，３−ジオキソランを形成し；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
ｕは、０〜４から選択される整数であり；
ｖは０〜５の整数であり；
ＸはＮまたはＣＲｄであり；
各Ｒｄは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のそれぞれは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、及びＣ＝ＮＲｃからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｃは式Ｉｃ：
0006626454.tif 000418
の環式基であって、
式中Ｑは、Ｃ（Ｒｅ）（Ｄ）、Ｎ（Ｅ）、Ｆ、及びＧからなる群から選択されるメンバーであり；及び
式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、それぞれ独立して選択されるＣ（Ｒｆ）２であるか；あるいは、メンバー−Ｗ３−Ｑ−または−Ｗ４−Ｑ−は、結合してメンバーＨを形成し；
Ｒｅは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
各Ｒｆは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、及びハロからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、（Ｗ１及びＷ２）、（Ｗ２及びＷ３）、または（Ｗ３及びＷ４）の２つのＲｆ置換基は、結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋、または−（ＣＨ２）ｔ−架橋を形成し；
各Ｒｚは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、２つのＲｚ置換基は、それらが結合している炭素原子とともに、結合してオキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し；
各ｔは２または３から選択される整数であり；
Ｄは、式Ｉｄ：
0006626454.tif 000419
の二環式基であり；
Ｅは、式Ｉｅ：
0006626454.tif 000420
の縮合基であって；
式中Ｈ環は、縮合５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環であり；
式中ｖは０〜４の整数であり；及び
式中ｗは０〜２の整数であり；及び
Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、及びＹ１０は、それぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から独立して選択されるメンバーである。
【請求項２】
Ｑが、Ｃ（Ｒｅ）（Ｄ）、Ｆ、またはＧである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｃが、式Ｉｃの環式基であり、かつＷ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４が、水素以外の１〜４個の独立して選択されたＲｆ基を含む；
Ｃが、式：
0006626454.tif 000421
からなる群から選択されるメンバーである；または
Ｃが、式：
0006626454.tif 000422
からなる群から選択されるメンバーであり、
Ｄが、式：
0006626454.tif 000423
からなる群から選択されるメンバーであり、
Ｌ２がＣ＝ＯもしくはＣ＝Ｓであり、並びに
Ｌ３がＣ＝Ｏである、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが式：
0006626454.tif 000424
からなる群から選択されるメンバーである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｙ１が、（ｉ）ＣＲｂであり、Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーであるか；もしくは（ｉｉ）Ｎであり；
Ｙ２が、（ｉ）ＣＲｂであり、Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーであるか；もしくは（ｉｉ）Ｎであり；
Ｙ３が、（ｉ）ＣＲｂであり、Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーであるか；もしくは（ｉｉ）Ｎであり；
Ｙ４が、（ｉ）ＣＲｂであり、Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーであるか；もしくは（ｉｉ）Ｎであり；
並びに
Ｙ５が、（ｉ）ＣＲｂであり、Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーであるか；もしくは（ｉｉ）Ｎである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｂが、式：
0006626454.tif 000425
0006626454.tif 000426
からなる群から選択されるメンバーである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
各Ｒａ及びＲｂが、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ０−Ｃ６アミノ、Ｃ１−Ｃ６アミド、及び水酸基からなる群から独立して選択されるメンバーであり； 
ｕが０〜３から独立して選択される整数であり；
ｖが０〜３から独立して選択される整数であり；
ＸがＣＨであり；
各Ｒｃが、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロプロピルメチルであり；並びに
Ｌ１がＣ＝Ｏである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
（ａ）Ｙ６が、（ｉ）ＣＲｂであり、Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、−ＮＭｅ２、及び−ＳＯ２Ｍｅからなる群から選択されるメンバーであるか；もしくは（ｉｉ）Ｎであり；
（ｂ）Ｙ７が、（ｉ）ＣＲｂであり、Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーであるか；もしくは（ｉｉ）Ｎであり；
（ｃ）Ｙ８が、（ｉ）ＣＲｂであり、Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、−ＮＭｅ２、及び−ＳＯ２Ｍｅからなる群から選択されるメンバーであるか；もしくは（ｉｉ）Ｎであり；
（ｄ）Ｙ９が、（ｉ）ＣＲｂであり、Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーであるか；もしくは（ｉｉ）Ｎであり；
並びに
（ｅ）Ｙ１０が、（ｉ）ＣＲｂであり、Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、−ＮＭｅ２、及び−ＳＯ２Ｍｅからなる群から選択されるメンバーであるか；もしくは（ｉｉ）Ｎである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
0006626454.tif 000427
が、式：
0006626454.tif 000428
0006626454.tif 000429
からなる群から選択されるメンバーである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
化合物が、式：
0006626454.tif 000430
0006626454.tif 000431
0006626454.tif 000432
0006626454.tif 000433
0006626454.tif 000434
0006626454.tif 000435
からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ｉ）オピオイド受容体アゴニスト、ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｖ）５−ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５−ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニストを含む、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド性抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取込阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗うつ薬、ｘｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉ）５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ｘｖｉｉ）カンナビノイド受容体アゴニスト、ｘｖｉｉｉ）脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤、ｉｘｘ）β−アドレナリン受容体アゴニスト、ｘ）プロスタノイド受容体アンタゴニスト、ｘｘｉ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ｘｘｉｉ）ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ｘｘｉｉｉ）ステロイド、ｘｘｉｖ）ＣＧＲＰアンタゴニスト、ｘｘｖ）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、及びｘｘｖｉ）アセトアミノフェンからなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
（ａ）溶液もしくは懸濁液として製剤化される；および／または
（ｂ）関節内、膀胱内、筋肉内、皮内、腹腔内、眼内、硝子体内、髄腔内、皮下、静脈内、もしくは静脈内点滴投与のために製剤化される、
請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
組成物が、局所投与用に製剤化されている、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量または予防有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、患者における疼痛を治療または防止するための医薬組成物。
【請求項１６】
疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、化学療法誘発性末梢神経障害性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、頭痛疼痛、変形性関節症疼痛、外科手術後の疼痛または周術期疼痛を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ｉ）オピオイド受容体アゴニスト、ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｖ）５−ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５−ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニストを含む、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド性抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取込阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗うつ薬、ｘｖ）抗てんかん薬、ｘｖｉ）５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ｘｖｉｉ）カンナビノイド受容体アゴニスト、ｘｖｉｉｉ）脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤（ＦＡＡＨ）、ｉｘｘ）β−アドレナリン受容体アゴニスト、ｘｘ）プロスタノイド受容体アンタゴニスト、ｘｘｉ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ｘｘｉｉ）ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ｘｘｉｉｉ）ステロイド、ｘｘｉｖ）ＣＧＲＰアンタゴニスト、ｘｘｖ）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、及びｘｘｖｉ）アセトアミノフェンからなる群から選択される第２の治療剤をさらに含み、
ここで任意に
（ａ）前記５−ＨＴ受容体アゴニストが、５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストもしくは５ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストであるか；または
（ｂ）前記５−ＨＴ受容体アゴニストがトリプタンであり、ここで任意に該トリプタンが、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、もしくはフロバトリプタンであるか；または
（ｃ）前記オピオイド受容体アゴニストが、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ナルブフィン、フェンタニル、スフェンタニル、トラマドール、メペリジン、メタドン、もしくはエトルフィンであるか；または
（ｄ）前記非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、インドメタシン、エトドラク、ジフルニサル、ケトロラク、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、もしくはジクロフェナクであるか；または
（ｅ）前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤が、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、もしくはバルデコキシブであるか；または
（ｆ）前記第２の治療剤がアセトアミノフェンである、
請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
（ａ）疼痛が、外科手技の前、際中、もしくは後にあるか；または
（ｂ）疼痛がインターベンション処置に関連する、
請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記治療有効量または前記予防有効量の前記化合物が、経口、粘膜、非経口、局所、経皮、関節内、膀胱内、筋肉内、皮内、鼻腔内、腹腔内、眼内、硝子体内、髄腔内、吸入、皮下、静脈内、または静脈内点滴投与によって投与されるように用いられる、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１月６日出願された米国仮特許出願Ｎｏ．６１／９２４，１１９に優先権を主張し、その出願は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。
【０００２】
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、またはコンピュータープログラムリストの付録の参照
本出願は、２０１４年１２月１６日に作成され、６６，８８７バイトを含む、「９７３８２−９２５６１９（００１１０ＰＣ）Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ，」と名付けられたテキストファイルとして、配列表を含む。このテキストファイルに含まれる材料は、すべての目的のためにその全体が参照により組込まれる。
【０００３】
連邦政府支援研究開発の下でなされた発明に対する権利に関する供述
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅにより授与された助成金１Ｒ４３ＤＡ０３１５１６の下で政府の支援で行われた。政府は本発明において特定の権利を有する。
【０００４】
発明の分野
本開示は、疼痛の治療に有用なＴＲＰＡ１モジュレーティング化合物ならびにその化合物を含む組成物及び方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科的、診断的及び治療的処置を含む様々な手術及びインターベンション処置において、急性もしくは慢性の疼痛を予防、低減または阻害することに用途を有する。
【背景技術】
【０００５】
１億人を超えるアメリカ人が慢性疼痛を罹患している。さらに、違法薬物の使用に伴う問題は、鎮痛剤の誤用、乱用、及び中毒を含む。このため、バイコディンなどのオピオイド含有薬剤に対する正当な医療ニーズを有する患者が、処方箋を取得することがますます困難になっている。Ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ａｂｕｓｅ  ａｎｄ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎは、２００８年に、２０１０万人のアメリカ人が、違法薬物のユーザーであったと算定し、これらのうち、算定された４７０万人は非医学的に鎮痛剤を使用していた。従って、慢性疼痛に対する、中毒性及び乱用の可能性がより少ない有効な治療は、今日の医学における主要な、満たされていないニーズである。
【０００６】
一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＡ、メンバー１（「ＴＲＰＡ１」、野生型、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１；変異体、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２〜７）は、哺乳動物細胞中に存在する非選択性陽イオンチャネルである。ＴＲＰＡ１受容体／チャネルは、特に慢性の病態で、炎症及び神経損傷に応答して、疼痛及び痛覚過敏の感覚を伝える感覚神経において、非常に特異的な機能を果している。ＴＲＰＡ１チャネルの内因性リガンドの機能及び識別の理解における最近の進歩は、ＴＲＰＡ１は侵害受容シグナルの検出に関連することを示唆している。
【発明の概要】
【０００７】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
0006626454.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し；
式中：
Ａは、式Ｉａ：
0006626454.tif 000003
の環式基であって、
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５はそれぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲａからなる群から選択されるメンバーであるか；あるいはＺ１について、メンバーＺ１及びＸは、それらが結合している環内の原子とともに、０〜４個のＲｚ置換基を有する追加の縮合５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
但し、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーは、Ｎであり；
各Ｒｚは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、２つのＲｚ置換基は、それらが結合している炭素原子とともに、結合してオキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し；
Ｂは、式Ｉｂ：
0006626454.tif 000004
の環式基であって、
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５はそれぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、メンバー−Ｙ２＝Ｙ３−または−Ｙ４＝Ｙ５−は、ＮＨ、ＮＲｃ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される単一のメンバーに結合され；
各Ｒａ及びＲｂは、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ０−Ｃ６アミノ、Ｃ１−Ｃ６アミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、２つの隣接したＲａ及びＲｂは、それらが結合している基ＡまたはＢ内の原子とともに、０〜４個のＲｚ置換基を有する追加の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ７アシルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
各ｕは、０〜４から独立して選択される整数であり；
ｖは０〜５の整数であり；
ＸはＮまたはＣＲｄであるか；あるいは、ＸはＣＲｄであり、ここでＸ及びメンバーＺ１は、それらが含まれる環内の原子とともに、０〜４個のＲｚ置換基を有する追加の縮合５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒｄは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のそれぞれは、存在する場合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、及びＣ＝ＮＲｃからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｃは式Ｉｃ：
0006626454.tif 000005
の環式基であって、
式中Ｑは、Ｃ（Ｒｅ）（Ｄ）、Ｎ（Ｅ）、Ｆ、及びＧからなる群から選択されるメンバーであるか；あるいは、メンバー−Ｗ３−Ｑ−または−Ｗ４−Ｑ−は、結合してメンバーＨを形成し；及び
式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、それぞれ独立して選択されるＣ（Ｒｆ）２であるか；あるいは、メンバー−Ｗ３−Ｑ−または−Ｗ４−Ｑ−は、結合してメンバーＨを形成し；
Ｒｅは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択されるメンバーであるか；あるいは、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、またはＷ４のＲｅ及びＲｆ置換基は、結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し、ここでｔは２または３から選択される整数であり；
各Ｒｆは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、及びハロからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、２つの隣接するＲｆは、それらが結合している基Ｃ内の原子とともに、０〜４個のＲｚ置換基を有する追加のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル縮合環を形成するか；あるいは、２つのジェミナルＲｆは、それらが結合している基Ｃ内の原子とともに、０〜４個のＲｚ置換基を有するスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環を形成するか；あるいは、（Ｗ１及びＷ２）、（Ｗ２及びＷ３）、及び（Ｗ３及びＷ４）からなる群から選択される一対のＷｎの２つのアキシアルＲｆ置換基は、結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成するか；あるいは、Ｒｅ及びＷ１、Ｗ２、Ｗ３、またはＷ４のＲｆ置換基は、結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し；
各ｔは２または３から選択される整数であり；
Ｄは、式Ｉｄ：
0006626454.tif 000006
の二環式基であり；
Ｅは、式Ｉｅ：
0006626454.tif 000007
の二環式基であり；
Ｆは、式Ｉｆ：
0006626454.tif 000008
のスピロ環式基であり；
Ｇは、式Ｉｇ：
0006626454.tif 000009
の二環式スピロ環式基であり；
Ｈは、式Ｉｈ：
0006626454.tif 000010
の縮合基であって；
式中Ｈ環は、縮合５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環であり；
式中ｖは０〜４の整数であり；及び
式中ｗは０〜２の整数であり；及び
Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、及びＹ１０は、存在する場合、それぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいはＹ８及びＹ９について、メンバー−Ｙ６＝Ｙ７−または−Ｙ８＝Ｙ９−は、ＮＲｃ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される単一のメンバーに結合される。
【０００８】
一態様では、本発明は、式ＩＩ：
0006626454.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し；
式中：
Ａは、式ＩＩａ：
0006626454.tif 000012
の環式基であって、
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５はそれぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲａからなる群から選択されるメンバーであるか；あるいはＺ１について、メンバーＺ１及びＸは、それらが結合している環内の原子とともに、０〜５個のＲｚ置換基を有する追加の縮合５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
但し、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーは、Ｎであり；
各Ｒｚは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、２つのＲｚ置換基は、それらが結合している炭素原子とともに、結合してオキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し；
Ｂは、式ＩＩｂ：
0006626454.tif 000013
の環式基であって、
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５はそれぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、メンバー−Ｙ２＝Ｙ３−または−Ｙ４＝Ｙ５−は、ＮＨ、ＮＲｃ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される単一のメンバーに結合され；
各Ｒａ及びＲｂは、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ０−Ｃ６アミノ、Ｃ１−Ｃ６アミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、２つの隣接したＲａ及びＲｂは、それらが結合している基ＡまたはＢ内の原子とともに、０〜５個のＲｚ置換基を有する追加の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ７アシルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
各ｕは、０〜４から独立して選択される整数であり；
ｖは０〜５の整数であり；
ＸはＮまたはＣＲｄであるか；あるいは、ＸはＣＲｄであり、ここでＸ及びメンバーＺ１は、それらが含まれる環内の原子とともに、０〜５個のＲｚ置換基を有する追加の縮合５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒｄは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｌ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、及びＣ＝ＮＲｃからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、及びＹ１０は、存在する場合、それぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいはＹ８及びＹ９について、メンバー−Ｙ６＝Ｙ７−または−Ｙ８＝Ｙ９−は、ＮＲｃ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される単一のメンバーに結合される。
【０００９】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、その必要のある患者に、治療有効量または予防有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む、疼痛を治療または防止する方法を提供する。
【００１１】
本発明の特定の他の態様及び実施形態は、本明細書に記載されており、当業者には明らかであろう。
[本発明1001]
式Ｉ：
0006626454.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容される塩：
式中：
Ａは、式Ｉａ：
0006626454.tif 000015
の環式基であって、
式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5はそれぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲａからなる群から選択されるメンバーであるか；あるいはＺ1について、メンバーＺ1及びＸは、それらが結合している環内の原子とともに、0〜4個のＲｚ置換基を有する追加の縮合5〜8員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
但し、Ｚ2、Ｚ3、及びＺ4からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーは、Ｎであり；
各Ｒｚは、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、及びＣ1−Ｃ3アルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、2つのＲｚ置換基は、それらが結合している炭素原子とともに、結合してオキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し；
Ｂは、式Ｉｂ：
0006626454.tif 000016
の環式基であって、
式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、及びＹ5はそれぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、メンバー−Ｙ2＝Ｙ3−または−Ｙ4＝Ｙ5−は、ＮＨ、ＮＲｃ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される単一のメンバーに結合され；
各Ｒａ及びＲｂは、シアノ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ0−Ｃ6アミノ、Ｃ1−Ｃ6アミド、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、2つの隣接したＲａ及びＲｂは、それらが結合している基ＡまたはＢ内の原子とともに、0〜4個のＲｚ置換基を有する追加の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒｃは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1−Ｃ3アルキル、及びＣ1−Ｃ7アシルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
各ｕは、0〜4から独立して選択される整数であり；
ｖは0〜5の整数であり；
ＸはＮまたはＣＲｄであるか；あるいは、ＸはＣＲｄであり、ここでＸ及びメンバーＺ1は、それらが含まれる環内の原子とともに、0〜4個のＲｚ置換基を有する追加の縮合5〜8員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒｄは、ハロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、及びＣ3−Ｃ6シクロアルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｌ1、Ｌ2、及びＬ3のそれぞれは、存在する場合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、及びＣ＝ＮＲｃからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｃは式Ｉｃ：
0006626454.tif 000017
の環式基であって、
式中Ｑは、Ｃ（Ｒｅ）（Ｄ）、Ｎ（Ｅ）、Ｆ、及びＧからなる群から選択されるメンバーであるか；あるいは、メンバー−Ｗ3−Ｑ−または−Ｗ4−Ｑ−は、結合してメンバーＨを形成し；及び
式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4は、それぞれ独立して選択されるＣ（Ｒｆ）2であるか；あるいは、メンバー−Ｗ3−Ｑ−または−Ｗ4−Ｑ−は、結合してメンバーＨを形成し；
Ｒｅは水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、及びＣ1−Ｃ3フルオロアルキルからなる群から選択されるメンバーであるか；あるいは、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、またはＷ4のＲｅ及びＲｆ置換基は、結合して−（Ｃ（Ｒｚ）2）ｔ−架橋を形成し、ここでｔは2または3から選択される整数であり；
各Ｒｆは、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、及びハロからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、2つの隣接するＲｆは、それらが結合している基Ｃ内の原子とともに、0〜4個のＲｚ置換基を有する追加のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル縮合環を形成するか；あるいは、2つのジェミナルＲｆは、それらが結合している基Ｃ内の原子とともに、0〜4個のＲｚ置換基を有するスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環を形成するか；あるいは、（Ｗ1及びＷ2）、（Ｗ2及びＷ3）、及び（Ｗ3及びＷ4）からなる群から選択される一対のＷｎの2つのアキシアルＲｆ置換基は、結合して−（Ｃ（Ｒｚ）2）ｔ−架橋を形成するか；あるいは、Ｒｅ及びＷ1、Ｗ2、Ｗ3、又はＷ4のＲｆ置換基は、結合して−（Ｃ（Ｒｚ）2）ｔ−架橋を形成し；
各ｔは2または3から選択される整数であり；
Ｄは、式Ｉｄ：
0006626454.tif 000018
の二環式基であり；
Ｅは、式Ｉｅ：
0006626454.tif 000019
の二環式基であり；
Ｆは、式Ｉｆ：
0006626454.tif 000020
のスピロ環式基であり；
Ｇは、式Ｉｇ：
0006626454.tif 000021
の二環式スピロ環式基であり；
Ｈは、式Ｉｈ：
0006626454.tif 000022
の縮合基であって；
式中Ｈ環は、縮合5〜8員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環であり；
式中ｖは0〜4の整数であり；及び
式中ｗは0〜2の整数であり；及び
Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9、及びＹ10は、存在する場合、それぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいはＹ8及びＹ9について、メンバー−Ｙ6＝Ｙ7−または−Ｙ8＝Ｙ9−は、ＮＲｃ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される単一のメンバーに結合される。
[本発明1002]
ＱがＣ（Ｒｅ）（Ｄ）である、本発明1002の化合物。
[本発明1003]
ＱがＮ（Ｅ）である、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
ＱがＦである、本発明1002の化合物。
[本発明1005]
ＱがＧである、本発明1002の化合物。
[本発明1006]
メンバー−Ｗ3−Ｑ−または−Ｗ4−Ｑ−が結合してメンバーＨを形成する、本発明1002の化合物。
[本発明1007]
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、及びＷ4が、水素以外の1〜4個の独立して選択されたＲｆ基を含む、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、及びＷ4が、1〜4個の独立して選択されたＲｆアルキル基を含む、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Ｃが、式：
0006626454.tif 000023
からなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Ｃが、式：
0006626454.tif 000024
からなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1011]
Ｗｎの対が、（Ｗ1及びＷ2）ならびに（Ｗ3及びＷ4）からなる群から選択される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1012]
Ｃが、式：
0006626454.tif 000025
からなる群から選択されるメンバーである、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
Ｄが、式：
0006626454.tif 000026
からなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1014]
Ｄが、式：
0006626454.tif 000027
からなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1015]
Ｄが、式：
0006626454.tif 000028
からなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1016]
Ｌ2がＣ＝Ｏである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1017]
Ｌ3がＣ＝Ｏである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1018]
化合物49、55、77、99、175、及び177からなる群から選択される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1019]
式ＩＩ：
0006626454.tif 000029
の化合物またはその薬学的に許容される塩：
式中：
Ａは、式ＩＩａ：
0006626454.tif 000030
の環式基であって、
式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5はそれぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲａからなる群から選択されるメンバーであるか；あるいはＺ1について、メンバーＺ1及びＸは、それらが結合している環内の原子とともに、0〜5個のＲｚ置換基を有する追加の縮合5〜8員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
但し、Ｚ2、Ｚ3、及びＺ4からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーは、Ｎであり；
各Ｒｚは、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、及びＣ1−Ｃ3アルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、2つのＲｚ置換基は、それらが結合している炭素原子とともに、結合してオキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し；
Ｂは、式Ｉｂ：
0006626454.tif 000031
の環式基であって、
式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、及びＹ5はそれぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、メンバー−Ｙ2＝Ｙ3−または−Ｙ4＝Ｙ5−は、ＮＨ、ＮＲｃ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される単一のメンバーに結合され；
各Ｒａ及びＲｂは、シアノ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ0−Ｃ6アミノ、Ｃ1−Ｃ6アミド、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、2つの隣接したＲａ及びＲｂは、それらが結合している基ＡまたはＢ内の原子とともに、0〜5個のＲｚ置換基を有する追加の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒｃは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1−Ｃ3アルキル、及びＣ1−Ｃ7アシルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
各ｕは、0〜4から独立して選択される整数であり；
ｖは0〜5の整数であり；
ＸはＮまたはＣＲｄであるか；あるいは、ＸはＣＲｄであり、ここでＸ及びメンバーＺ1は、それらが含まれる環内の原子とともに、0〜5個のＲｚ置換基を有する追加の縮合5〜8員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒｄは、ハロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、及びＣ3−Ｃ6シクロアルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｌ1は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、及びＣ＝ＮＲｃからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9、及びＹ10は、存在する場合、それぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいはＹ8及びＹ9について、メンバー−Ｙ6＝Ｙ7−または−Ｙ8＝Ｙ9−は、ＮＲｃ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される単一のメンバーに結合される。
[本発明1020]
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5が、それぞれＮ、ＣＨ、及びＣＲａからなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1021]
Ｚ1及びＸが、それらが結合している環内の原子とともに、0〜4個のＲｚ置換基を有する追加の縮合5〜8員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1022]
Ｚ2がＮである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1023]
Ｚ3がＮである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1024]
Ｚ4がＮである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1025]
Ａが式：
0006626454.tif 000032
及びそれらの塩からなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1026]
Ａが式：
0006626454.tif 000033
及びそれらの塩からなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1027]
Ａが式：
0006626454.tif 000034
及びそれらの塩からなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1028]
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、及びＹ5が、それぞれＮ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から独立して選択されたメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1029]
Ｙ1がＣＲｂであり、Ｙ1Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1030]
Ｙ1がＮである、本発明1001〜1028のいずれかの化合物。
[本発明1031]
Ｙ2がＣＲｂであり、Ｙ2Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1032]
Ｙ2がＮである、本発明1001〜1030のいずれかの化合物。
[本発明1033]
Ｙ3がＣＲｂであり、Ｙ3Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1034]
Ｙ3がＮである、本発明1001〜1032のいずれかの化合物。
[本発明1035]
Ｙ4がＣＲｂであり、Ｙ4Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1036]
Ｙ4がＮである、本発明1001〜1034のいずれかの化合物。
[本発明1037]
Ｙ5がＣＲｂであり、Ｙ5Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1038]
Ｙ5がＮである、本発明1001〜1037のいずれかの化合物。
[本発明1039]
Ｂが、式：
0006626454.tif 000035
からなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1040]
Ｂが、式：
0006626454.tif 000036
からなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1041]
Ｂが、式：
0006626454.tif 000037
からなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1042]
Ｂが、式：
0006626454.tif 000038
からなる群から選択されるメンバーである、本発明1001〜1038のいずれかの化合物。
[本発明1043]
Ｂが、式：
0006626454.tif 000039
からなる群から選択されるメンバーである、本発明1001〜1038のいずれかの化合物。
[本発明1044]
各Ｒａ及びＲｂが、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ0−Ｃ6アミノ、Ｃ1−Ｃ6アミド、及び水酸基からなる群から独立して選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1045]
各Ｒａ及びＲｂが、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、及びハロからなる群から独立して選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1046]
ｕが0〜3から独立して選択される整数である、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1047]
ｖが0〜3から独立して選択される整数である、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1048]
ＸがＮである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1049]
各Ｒｃが、水素、シアノ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、トリフルオロメトキシ、及びＣ1−Ｃ3アルコキシからなる群から独立して選択される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1050]
各Ｒｃが、水素、シアノ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、トリフルオロメトキシ、及びＣ1−Ｃ3アルコキシからなる群から独立して選択される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1051]
各Ｒｃが、水素、メチル、ブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロプロピルメチルからなる群から独立して選択される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1052]
Ｌ1がＣ＝Ｏである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1053]
Ｙ6、Ｙ7、Ｙ8、Ｙ9、及びＹ10が、存在する場合、それぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1054]
Ｙ6がＣＲｂであり、Ｙ6Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、−ＮＭｅ2、及び−ＳＯ2Ｍｅからなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1055]
Ｙ6がＮである、本発明1001〜1053のいずれかの化合物。
[本発明1056]
Ｙ7がＣＲｂであり、Ｙ7Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1057]
Ｙ7がＮである、本発明1001〜1055のいずれかの化合物。
[本発明1058]
Ｙ8がＣＲｂであり、Ｙ8Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、−ＮＭｅ2、及び−ＳＯ2Ｍｅからなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1059]
Ｙ8がＮである、本発明1001〜1057のいずれかの化合物。
[本発明1060]
Ｙ9がＣＲｂであり、Ｙ9Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1061]
Ｙ9がＮである、本発明1001〜1059のいずれかの化合物。
[本発明1062]
Ｙ10がＣＲｂであり、Ｙ10Ｒｂがクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、−ＮＭｅ2、及び−ＳＯ2Ｍｅからなる群から選択されるメンバーである、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1063]
Ｙ10がＮである、本発明1001〜1060のいずれかの化合物。
[本発明1064]
0006626454.tif 000040
が、式：
0006626454.tif 000041
からなる群から選択されるメンバーである、本発明1001〜1053のいずれかの化合物。
[本発明1065]
0006626454.tif 000042
が、式：
0006626454.tif 000043
からなる群から選択されるメンバーである、本発明1001〜1053のいずれかの化合物。
[本発明1066]
治療有効量の本発明1001〜1065のいずれかの化合物及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、医薬組成物。
[本発明1067]
ｉ）オピオイド受容体アゴニスト、ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｖ）5−ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）5−ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−2選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ1アンタゴニストを含む、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド性抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取込阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗うつ薬、ｘｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉ）5−リポキシゲナーゼ阻害剤、ｘｖｉｉ）カンナビノイド受容体アゴニスト、ｘｖｉｉｉ）脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤、ｉｘｘ）β−アドレナリン受容体アゴニスト、ｘ）プロスタノイド受容体アンタゴニスト、ｘｘｉ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ｘｘｉｉ）ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ｘｘｉｉｉ）ステロイド、ｘｘｉｖ）ＣＧＲＰアンタゴニスト、ｘｘｖ）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、及びｘｘｖｉ）アセトアミノフェンからなる群から選択される第2の治療剤をさらに含む、本発明1066の医薬組成物。
[本発明1068]
溶液または懸濁液として製剤化される、本発明1066または1067の医薬組成物。
[本発明1069]
関節内、膀胱内、筋肉内、皮内、腹腔内、眼内、硝子体内、髄腔内、皮下、静脈内、または静脈内点滴投与のために製剤化される、本発明1066〜1068のいずれかの医薬組成物。
[本発明1070]
その必要のある患者に、治療有効量または予防有効量の本発明1001〜1065のいずれかの化合物を投与することを含む、疼痛を治療または防止する方法。
[本発明1071]
疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、または周術期疼痛を含む、本発明1070の方法。
[本発明1072]
ｉ）オピオイド受容体アゴニスト、ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｖ）5−ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）5−ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−2選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ1アンタゴニストを含む、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド性抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取込阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗うつ薬、ｘｖ）抗てんかん薬、ｘｖｉ）5−リポキシゲナーゼ阻害剤、ｘｖｉｉ）カンナビノイド受容体アゴニスト、ｘｖｉｉｉ）脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤（ＦＡＡＨ）、ｉｘｘ）β−アドレナリン受容体アゴニスト、ｘｘ）プロスタノイド受容体アンタゴニスト、ｘｘｉ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ｘｘｉｉ）ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ｘｘｉｉｉ）ステロイド、ｘｘｉｖ）ＣＧＲＰアンタゴニスト、ｘｘｖ）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、及びｘｘｖｉ）アセトアミノフェンからなる群から選択される第2の治療剤を投与することをさらに含む、本発明1070または1071の方法。
[本発明1073]
前記5−ＨＴ受容体アゴニストが、5−ＨＴ1Ｂ受容体アゴニストまたは5ＨＴ1Ｄ受容体アゴニストである、本発明1072の方法。
[本発明1074]
前記5−ＨＴ受容体アゴニストがトリプタンである、本発明1072の方法。
[本発明1075]
前記トリプタンが、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、またはフロバトリプタンである、本発明1074の方法。
[本発明1076]
前記オピオイド受容体アゴニストが、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ナルブフィン、フェンタニル、スフェンタニル、トラマドール、メペリジン、メタドン、またはエトルフィンである、本発明1072の方法。
[本発明1077]
前記非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、インドメタシン、エトドラク、ジフルニサル、ケトロラク、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、またはジクロフェナクである、本発明1072の方法。
[本発明1078]
前記ＣＯＸ−2選択的阻害剤が、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、またはバルデコキシブである、本発明1072の方法。
[本発明1079]
前記第2の治療剤がアセトアミノフェンである、本発明1072の方法。
[本発明1080]
その必要のある患者に、治療有効量または予防有効量の本発明1001〜1065のいずれかの化合物を投与する段階を含む、外科手技の前、際中、または後の疼痛の治療または防止方法。
[本発明1081]
その必要のある患者に、治療有効量または予防有効量の本発明1001〜1065のいずれかの化合物を周術期に投与する段階を含む、インターベンション処置に関連する疼痛の治療または防止方法。
[本発明1082]
前記治療有効量または前記予防有効量の前記化合物の投与が、関節内、膀胱内、筋肉内、皮内、腹腔内、眼内、硝子体内、髄腔内、皮下、静脈内、または静脈内点滴投与を含む、本発明1070〜1081のいずれかの方法。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】脊髄神経結紮後に本発明の化合物で治療したラットで観察された足引っ込め閾値（ＰＷＴ、ｇ）を示す。
【図２】脊髄神経結紮後に本化合物で治療したラットで観察された、神経因性疼痛の低減における本発明の化合物の最大可能効果（％ＭＰＥ）のパーセンテージを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
Ｉ．定義
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  （２００７）  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＋Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉａ  ＬＬＣ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参考資料、に見出され得る。
【００１４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈が明確に指示しない限り、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、複数の対象を含むことに留意しなければならない。例えば、「ＴＲＰＡ１モジュレーティング化合物及び賦形剤」を含む実施形態は、少なくとも第２のＴＲＰＡ１モジュレーティング化合物、少なくとも第２の賦形剤、またはその両方を有する特定の態様を提示することが理解されるべきである。
【００１５】
本発明の実施は、特に示されない限り、合成有機化学、質量分析、クロマトグラフィーの調製及び分析方法、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法ならびに薬理学の従来の方法を採用するであろう。有機化学の従来の方法は、Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第６版，  Ｍ．Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ２００７に含まれるものを含む。本明細書に記載のものと類似または同等の方法及び材料が本発明の実施または試験において使用され得るが、適切な方法及び材料は以下に記載される。材料、方法、及び実施例は例示にすぎず、限定することを意図していない。
【００１６】
数値を変更するために本明細書で使用される用語「約」は、値のまわりの定義された範囲を示す。「Ｘ」が値である場合、「約Ｘ」は、一般的に０．９５Ｘ〜１．０５Ｘの値を示す。「約Ｘ」の任意の言及は、具体的には、少なくとも値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、及び１．０５Ｘを示す。従って、「約Ｘ」は、例えば、「０．９８Ｘ」の特許請求の範囲の限定に対する記載された説明のサポートを教唆し提供することを意図している。量「Ｘ」が唯一の全整数値を含む場合（例えば、「Ｘ炭素」）、「約Ｘ」は（Ｘ−１）〜（Ｘ＋１）を示す。この場合、本明細書で使用される「約Ｘ」は、具体的には少なくとも値Ｘ、Ｘ−１、及びＸ＋１を示す。
【００１７】
「約」は、数値範囲の先頭に適用される場合、その範囲の両端に適用される。従って、「約５〜２０％」は「約５％〜約２０％」と同等である。「約」がセットの値の第１の値に適用される場合、そのセット内のすべての値に適用される。従って、「約７、９、または１１％」は「約７％、約９％、または約１１％」と同等である。
【００１８】
本明細書中で使用される用語「アシル」は、本明細書で定義される場合、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、またはヘテロアロイル基を含む。アシル基の例としては、アセチル、ベンゾイル、及びニコチノイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
用語「アゴニスト」は、例えば、記載の標的タンパク質の発現を増加させる、早める、もしくは活性化するか、または１つまたは複数のタンパク質（またはコードするポリヌクレオチド）の活性を、結合する、刺激する、増加させる、開放する、活性化する、高める、活性化を増加させる、感作する、もしくはアップレギュレートする薬剤を包含する。本明細書で使用される場合、「アゴニスト」は、一般的に、部分アゴニスト、完全アゴニスト、及びスーパーアゴニスト（すなわち、完全なアゴニズムより大きい）を含む。化合物がタンパク質を「アゴナイズする」または「アゴナイズしない」かどうかを決定するためのアッセイは、例えば、タンパク質を化合物と接触させ、次いで、タンパク質活性に及ぼす機能的効果を決定するか、またはタンパク質を発現する細胞を化合物と接触させ、次いで記載の標的タンパク質活性に及ぼす機能的効果を決定することを含む。当業者は、アッセイが、化合物がタンパク質をアゴナイズするかまたはアゴナイズしないかどうかを決定するのに適しているかどうかを決定することができるであろう。ＴＲＰＡ１の標的を含むサンプルまたはアッセイは、試験化合物で処理され、ＴＲＰＡ１活性に及ぼす効果の程度を測定するために試験化合物なしの参照サンプルと（及び既知のＴＲＰＡ１アゴニストへの曝露によって活性化されたポジティブコントロールサンプルと）比較される。対照サンプル（アゴニストで処理されていない）は、ベースライン活性値を確立するために使用される。ＴＲＰＡ１タンパク質またはチャネルのアゴニズムは、未処理の対照に対する活性値が大きくなる（例えば、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、または１００％、またはそれ以上だけ増加する）と達成される。
【００２０】
用語「アンタゴニスト」は、例えば、記載の標的タンパク質の発現を遅くさせるもしくは減少させるか、または１つまたは複数のタンパク質（またはコードするポリヌクレオチド）の活性を遮断する、脱刺激する、減少させる、クローズする、脱活性化する、と干渉させる、活性化を低減する、脱感作するもしくはダウンレギュレートする薬剤を包含する。本明細書で使用される場合、「アンタゴニスト」は、一般に、部分アンタゴニスト及び完全アンタゴニストを含む。化合物がタンパク質を「アンタゴナイズする」または「アンタゴナイズしない」かどうかを決定するためのアッセイは、例えば、タンパク質を試験化合物と接触させ、次いで、タンパク質活性に及ぼす機能的効果を決定するか、またはタンパク質を発現する細胞を試験化合物と接触させ、次いで記載の標的タンパク質活性に及ぼす機能的効果を決定することを含む。当業者は、アッセイが、化合物がタンパク質をアンタゴナイズするかまたはアンタゴナイズしないかどうかを決定するのに適しているかどうかを決定することができるであろう。ＴＲＰＡ１の標的を含むサンプルまたはアッセイは、推定アンタゴニストで処理し、ＴＲＰＡ１活性の効果の程度を測定するために、化合物なしの対照サンプルと（及び既知のアゴニストによって活性化された対照サンプルと）比較される。アゴニスト活性化対照サンプル（アンタゴニストで処理されていない）は、１００％の相対活性値が割り当てられる。ＴＲＰＡ１タンパク質またはチャネル活性のアゴニズムは、アゴニスト活性化対照に対する活性値が１００％未満（例えば、８０％、５０％、４０％、３０％、２０％、もしくは１０％、またはそれ以下）である場合に達成される。
【００２１】
本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために使用される細胞は、適切な核酸をコードするＴＲＰＡ１で一過性または恒久的にトランスフェクトまたは形質転換された細胞または細胞株であることができ、または内因性遺伝子からＴＲＰＡ１を発現する細胞または細胞株であることができる。典型的には、ＴＲＰＡ１受容体チャネルは、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）、ＣＨＯ、ＳＨ−ＳＹ５ＹまたはＣＯＳ−７細胞などの組換え宿主細胞の表面に発現される。あるいは、後根神経節ニューロンなどの内因的にＴＲＰＡ１を発現する細胞は、動物から単離し、培養し、アンタゴニスト活性を決定するために用いることができる。使用に適したＴＲＰＡ１を内因的に発現する細胞株の例としては、ヒトＷＩ−３８細胞株、分化したヒト神経芽細胞腫ＩＭＲ−３２細胞株及び分化したラットＰＣ１２細胞株も挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載のアッセイはまた、変異体ＴＲＰＡ１タンパク質を発現する細胞を用いても行うことができる。化合物が、ＴＲＰＡ１チャネルのアゴニストまたはアンタゴニストであるかどうかを決定するためのアッセイを実施する方法は、当該技術分野で周知である。一つの非限定的な例として、細胞内カルシウム濃度に感受性である蛍光色素を負荷した細胞を、その後、細胞内カルシウムレベルを変化させる能力を決定するために、目的の化合物と接触させる分光蛍光アッセイが含まれる。別の方法は、パッチクランプなどの電気生理学的アッセイを用いた試験化合物を含む。
【００２２】
本明細書で使用される用語「アルカノイル」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を包含し、ここでアルキル基は本明細書で定義される通りである。アルカノイル基の例としては、アセチル及びプロパノイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
用語「アルキル」は、単独で、または「ハロアルキル」及び「アルキルアミノ」などの他の用語内で、１〜約１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の基を包含する。「低級アルキル」基は、１〜約６個の炭素原子を有する。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。用語「アルキレン」は、架橋二価の直鎖及び分岐鎖アルキル基を包含する。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンなどが挙げられる。
【００２４】
用語「アルケニル」は、２〜約１２個炭素原子の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の基を包含する。「低級アルケニル」は、２〜約６個の炭素原子を有する基を包含する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル」及び「低級アルケニル」は、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を包含する。
【００２５】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、置換基として低級アルキル基を有する酸素を意図し、メトキシ、エトキシ、ブトキシなどを含む。
【００２６】
用語「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有し、及び２〜約１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状基を示す。「低級アルキニル」基は、２〜約６個の炭素原子を有する。そのような基の例としは、プロパルギル、ブチニルなどが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される用語「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基を包含し、ここでアリールは、本明細書で定義される通りである。例としては、ベンゾイル、ナフト−１−オイル及びナフト−２−オイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「アリール」は、単独または組合せて、１つまたは２つの環を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここでそのような環は縮合される方法で互いに結合されていてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、及びインダニルなどの芳香族基を包含する。
【００２９】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、指示された成分を含むが、他の要素を排除しない、オープンエンドであることを意味する。
【００３０】
「保存的に修飾された変異体」は、アミノ酸及び核酸配列の両方を包含する。特定の核酸配列に関して、保存的修飾変異体は、同一または実質的に同一のアミノ酸配列をコードする核酸を指すか、または核酸がアミノ酸配列をコードしない場合、実質的に同一の配列を指す。遺伝子コードの縮重のため、多数の機能的に同一の核酸が任意の所定のタンパク質をコードする。例えば、コドンＧＣＡ、ＧＣＣ、ＧＣＧ及びＧＣＵはすべて、アミノ酸アラニンをコードする。従って、アラニンがコドンによって特定される全ての位置で、そのコドンは、コードされるポリペプチドを変えることなく、記載された対応するコドンのいずれかに変更することができる。そのような核酸変異は、保存的に修飾された変異の一種である「サイレント変異」である。ポリペプチドをコードする本明細書のあらゆる核酸配列はまた、核酸の全ての可能なサイレント変異も記載する。当業者は、核酸中の各コドン（通常メチオニンに対する唯一のコドンであるＡＵＧを除く）は、機能的に同一の分子を生じるように修飾され得ることを認識するであろう。従って、ポリペプチドをコードする核酸の各サイレント変異は、各記載された配列において暗黙的である。
【００３１】
アミノ酸配列に関して、単一のアミノ酸またはコードされた配列中のアミノ酸の小さな割合を変化させる、核酸、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質配列における個々の置換は、保存的に修飾された変異体であり、ここで、その変化は化学的に類似のアミノ酸によるアミノ酸の置換をもたらすことを、当業者は認識するであろう。機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的置換表は、当該技術分野で周知である。
【００３２】
以下の６つの群はそれぞれ、互いに保存的置換基であるアミノ酸を含む：
１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）；
２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）；
３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；
４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）；
５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）；及び
６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）。
（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（１９８４）参照）。
【００３３】
用語「環式基」は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを意味する。
【００３４】
用語「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の飽和炭素環式基を含む。低級シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ６環を含む。例としては、シクロペンチル、シクロプロピル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を包含し、ここでアルキル基は、１つまたは複数のシクロアルキル置換基（典型的には１つ）を含む。例としては、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロプロピルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
用語「ジェミナル」は直接、同じ原子に結合している２つ以上の置換基を包含する。例としては、シクロヘキシルまたはスピロシクロヘキシル環上の３，３-ジメチル置換基が挙げられる。
【００３７】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）を意味する。
【００３８】
用語「ハロアルキル」は、任意の１つまたは複数のアルキル炭素原子が、上記に定義した１つまたは複数のハロで置換されている基を包含する。例としては、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びパーハロアルキルを含むポリハロアルキル基が挙げられる。モノハロアルキル基は、一例では、基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有していてもよい。ジハロ及びポリハロアルキル基は、複数の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有してもよい。「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する基を包含する。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「パーフルオロアルキル」は、全ての水素原子フッ素原子で置換されているアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００３９】
用語「ハロアルコキシ」は、任意の１つまたは複数のアルキル炭素原子が、上記に定義した１つまたは複数のハロで置換されているアルコキシを意味する。例としては、パーハロアルコキシを含むモノハロアルコキシ及びジアルコキシ基が挙げられる。例としては、さらにジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシが挙げられる。
【００４０】
用語「ヘテロアリール」は、基Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含むアリール環系を表わし、ここで環窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は任意選択で四級化されてもよい。例としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルなどの、１〜４個の窒素原子を含む不飽和５〜６員ヘテロモノシクリル基；例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなどの、酸素原子を含む不飽和５〜６員複素単環式基；例えば、２−チエニル、３−チエニル、などの、硫黄原子を含む不飽和５〜６員複素単環式基；例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの、１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和５〜６員複素単環式基；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５チアジアゾリル］などの、１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和５〜６員複素単環式基、が挙げられる。
【００４１】
用語「ヘテロアロイル」は、本明細書で定義されるように、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を包含する。ヘテロアロイル基には、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロール−２−イルカルボニル、及びピリジノイルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
用語「ヘテロシクリル」（または「ヘテロシクロ」）は、飽和及び部分飽和ヘテロ原子含有環基を包含し、ここでヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択することができる。複素環式環は、単環式６−８員環、及び５−１６員二環式環系（架橋縮合及びスピロ縮合二環式環系を含み得る）を含む。それは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含む環を含まない。
【００４３】
飽和複素環基の例としては、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環式基［例えば、モルホリニル］；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環式基［例えば、チアゾリジニル］、が挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基の例としてはジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、などが挙げられる。
【００４４】
部分飽和及び飽和複素環基の具体例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ｌＨ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−ｌＨ−ｌλ'−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリル、などが挙げられる。
【００４５】
ヘテロシクロ基は、複素環式基がアリール基と融合／縮合されている基；例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］などの、１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；及び、１〜２個の酸素または硫黄原子を含む、飽和、部分的不飽和及び不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及びジヒドロベンゾフリル］、も含む。
【００４６】
用語「ヘテロシクロイル」は、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−基を包含し、ここでヘテロシクリルは本明細書で定義される通りである。例としては、Ｎ−メチルプロパノイル及びテトラヒドロフラノイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨを包含する。
【００４８】
用語「ヒドロキシアルキル」は、任意の１つまたは複数のアルキル炭素原子が１つまたは複数のヒドロキシ基で置換されている基を包含する。例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、及び（Ｒ）−または（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００４９】
任意の２つの置換基または同じ置換基の任意の２つの例が、選択肢のリストから「独立して選択」される場合、基は同一でも異なっていてもよい。例えば、ＲａとＲｂが独立して、アルキル、フルオロ、アミノ、及びヒドロキシアルキルから選択される場合、次いで２つのＲａ基及び２つのＲｂ基を有する分子は、全ての基がアルキル基（例えば、４つの異なるアルキル基）であリ得る。あるいは、第１のＲａはアルキルであることができ、第２のＲａはフルオロであることができ、第１のＲｂはヒドロキシアルキルであることができ、第２のＲｂはアミノ（またはグループから採取した任意の他の置換基）であることができる。あるいは、両方のＲａと第１のＲｂはフルオロであることができ、一方第２のＲｂはアルキルであることができる（すなわち、置換基のいくつかの対は同じであってもよく、一方他の対は異なっていてもよい）。いくつかの実施形態では、選択肢のリストから選択することができる変数の複数の例は、独立して選択される。
【００５０】
用語「インターベンション処置」は、切開、穿刺、体腔内への進入、または電離、電磁もしくは音響エネルギーを含む、診断または治療のために使用される任意の医療処置を包含する。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「または」は、一般に、非排他的に解釈されるべきである。例えば、「ＡまたはＢを含む組成物」の実施形態は、典型的には、ＡとＢの両方を含む組成物を有する態様を提示し、実施形態「治療するまたは予防するための方法」は、治療、予防、または両方の併用を行うことができる。しかしながら、「または」は、矛盾することなく併用することができないように提示された態様を除外するものと解釈されるべきである（例えば、９と１０の間、または７と８の間である組成物のｐＨ）。
【００５２】
本明細書で使用される用語「オキソ」は、二重結合で結合している酸素原子を意図する。
【００５３】
用語「周術期に」は、医療処置の最中に（処置中）、前に（処置前に）、または後に（処置後に）化合物を投与することを包含する。一実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）処置前または処置後に；及び（ｉｉ）処置中に、投与される。本発明の化合物は、当業者に周知の技法により、外科の、診断の、または治療処置の部位に投与される。化合物は、周術期に投与することができ、これは手術時（すなわち、外科手術の前、際中または後）を含んでもよい。
【００５４】
「薬学的に許容される」は、動物で、及びより具体的にはヒトでの使用に対し、連邦政府もしくは州政府の規制機関により承認されるかもしくは承認見込みであり、または米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。それは、生物学的にまたは他の点で望ましくない材料ではない材料であることができ、すなわち、該材料は、任意の望ましくない生物学的効果を引起すことなく、またはそれが含まれる組成物の任意の成分と有害な方法で相互作用することなく、固体に投与され得る。
【００５５】
化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容され（すなわち、治療用量で非毒性）、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には、例えば、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、及び硝酸塩などの無機酸付加塩；酢酸塩、ガラクタル、プロピオン酸、コハク酸、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びアスコルビン酸塩などの有機酸付加塩；例えばアスパラギン酸及びグルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩；ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩及びカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、及びＮ、Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基の塩；ならびにリジン塩及びアルギニン塩などの塩基性アミノ酸との塩、が挙げられる。塩は、場合によっては水和物またはエタノール溶媒和物であってもよい。
【００５６】
本明細書で使用される場合、式Ａ、Ｂ、Ｃ、またはその塩の組成物への言及は、Ａ、Ａの塩、Ｂ、Ｂの塩、Ｃ、またはＣの塩を包含する。
【００５７】
用語「スピロシクロアルキル」は、炭素原子上のジェミナル置換基が置換されて、１，１−置換された環の形成において結合するシクロアルキルを包含する。例えば、しかし限定なしに、より長い炭素鎖の一部であった−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−基に対し、Ｒ１とＲ２が結合して、Ｒ１とＲ２が結合される炭素を組込むシクロプロピル環を形成する場合、これはスピロシクロアルキル基（すなわち、スピロシクロプロピル）となるであろう。
【００５８】
用語「スピロヘテロシクリル」は、炭素原子上のジェミナル置換基が置換されて、１，１−置換された環の形成において結合するヘテロシクロアルキルを包含する。例えば、しかし限定なしに、より長い炭素鎖の一部であった−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−基に対し、Ｒ１とＲ２が結合して、Ｒ１とＲ２が結合される炭素を組込むピロリジン環を形成する場合、これはスピロヘテロシクリル基となるであろう。
【００５９】
用語「ＴＲＰＡ１モジュレーター」は、ＴＲＰＡ１の活性を測定可能に増加または低下させる組成物である。
【００６０】
本開示の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に依存して（Ｒ）または（Ｓ）と命名される。本明細書で使用される用語（Ｒ）及び（Ｓ）は、参照により本明細書に組込まれる、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６），４５：１３−３０で定義される構成である。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を意図しており、これらの異性体（例えば、本発明のキラル化合物の実質的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体）は特に本開示の範囲内に含まれる。立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が挙げられる。本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に、またはラセミ混合物の調製に続く、当業者に周知の分解により、調製することができる。これらの分解方法は、（１）キラル助剤への鏡像異性体混合物の付着、再結晶またはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離及び助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離または（２）キラルクロマトグラフィーカラム上の光学鏡像異性体の混合物の直接分離、によって例示される。
【００６１】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、Ｎ−オキシドとして得ることができる。本発明の化合物中の第三級アミン基（すなわち、式Ｒ３Ｎを有する化合物）の対応するＮ−オキシド（すなわち、式
0006626454.tif 000044
を有する化合物）への変換は、当該技術分野において公知の方法に従って化学的に行うことができる。化合物のＮ−オキシドへの変換は、被験者または患者への与投後にも起り得る。特定の場合には、そのような変換は、（例えば、シトクロムＰ４５０酵素によって）酵素的に触媒される。いくつかの例では、Ｎ−オキシドは、本発明の化合物中に存在する第三級アミンの代謝産物であることができる。Ｎ−オキシドは、第三級アミンとそのＮ−脱アルキル化類似体の間の中間であることができる。特定の化合物に応じて、Ｎ−オキシドは、その親アミンよりもより活性であるか、またはより少なく活性であることができる。
【００６２】
本開示の化合物が、Ｆ、Ｉ、ＣまたはＨを含む場合、本開示は、これらの元素の最も一般的な同位体に限定されない。例えば１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ及び２Ｈを含有する化合物は、本開示に含まれるものとして具体的に意図されている。本発明の化合物は、多くの公知の技術に従って放射性標識化することができる。化合物は、例えば、芳香環に１つまたは複数のハロゲンの放射性同位体（例えば、１２５Ｉ）を追加することによって、または放射性同位体を含むグループと、本発明の化合物の窒素をアルキル化することによって、放射性標識化することができる。放射性標識化合物は、ＴＲＰＡ１に対する化合物の結合を測定するのに；化合物が投与される被験者の細胞、組織、または器官において化合物を検出するのに；化合物の代謝の分析を可能にするために；または放射線治療技術のために、使用することができる。本発明の放射性標識化合物は、天然ＴＲＰＡ１リガンドを特徴付けるための研究において競合バインダ−として使用することができる。更に他の元素の同位体は、本発明の化合物及び方法と組合せても使用することができる。
【００６３】
上記の本発明の概要、詳細な説明、及び以下の特許請求の範囲において、方法ステップを含む本発明の特定の特徴及び態様に、参照がなされている。本明細書における本発明の開示は、開示された本発明の実施形態におけるそのような特定の特徴のすべての可能な組み合わせを、少なくともそのような組合せが、矛盾していない程度に、含む。例えば、詳細な説明が、実施形態の態様Ａ、Ｂ、及びＣを提示する場合、これは、態様ＡとＢの両方、態様ＢとＣの両方、及び態様ＡとＣの両方、ならびに態様Ａ、Ｂ、及びＣを有する実施形態も開示することが理解される。
【００６４】
ＩＩ．本発明の化合物
一態様では、本発明は、式Ｉ：
0006626454.tif 000045
の化合物またはその薬学的に許容される塩を記載し；
式中：
Ａは、式Ｉａ：
0006626454.tif 000046
の環式基であって、
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５はそれぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲａからなる群から選択されるメンバーであるか；あるいはＺ１について、メンバーＺ１及びＸは、それらが結合している環内の原子とともに、０〜４個のＲｚ置換基を有する追加の縮合５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
但し、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーは、Ｎであり；
各Ｒｚは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、２つのＲｚ置換基は、それらが結合している炭素原子とともに、結合してオキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し；
Ｂは、式Ｉｂ：
0006626454.tif 000047
の環式基であって、
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５はそれぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、メンバー−Ｙ２＝Ｙ３−または−Ｙ４＝Ｙ５−は、ＮＨ、ＮＲｃ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される単一のメンバーに結合され；
各Ｒａ及びＲｂは、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ０−Ｃ６アミノ、Ｃ１−Ｃ６アミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、２つの隣接したＲａ及びＲｂは、それらが結合している基ＡまたはＢ内の原子とともに、０〜４個のＲｚ置換基を有する追加の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ７アシルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
各ｕは、０〜４から独立して選択される整数であり；
ｖは０〜５の整数であり；
ＸはＮまたはＣＲｄであるか；あるいは、ＸはＣＲｄであり、ここでＸ及びメンバーＺ１は、それらが含まれる環内の原子とともに、０〜４個のＲｚ置換基を有する追加の縮合５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒｄは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のそれぞれは、存在する場合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、及びＣ＝ＮＲｃからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｃは式Ｉｃ：
0006626454.tif 000048
の環式基であって、
式中Ｑは、Ｃ（Ｒｅ）（Ｄ）、Ｎ（Ｅ）、Ｆ、及びＧからなる群から選択されるメンバーであるか；あるいは、メンバー−Ｗ３−Ｑ−または−Ｗ４−Ｑ−は、結合してメンバーＨを形成し；及び
式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、それぞれ独立して選択されるＣ（Ｒｆ）２であるか；あるいは、メンバー−Ｗ３−Ｑ−または−Ｗ４−Ｑ−は、結合してメンバーＨを形成し；
Ｒｅは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択されるメンバーであるか；あるいは、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、またはＷ４のＲｅ及びＲｆ置換基は、結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し、ここでｔは２または３から選択される整数であり；
各Ｒｆは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、及びハロからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、２つの隣接するＲｆは、それらが結合している基Ｃ内の原子とともに、０〜４個のＲｚ置換基を有する追加のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル縮合環を形成するか；あるいは、２つのジェミナルＲｆは、それらが結合している基Ｃ内の原子とともに、０〜４個のＲｚ置換基を有するスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環を形成するか；あるいは、（Ｗ１及びＷ２）、（Ｗ２及びＷ３）、及び（Ｗ３及びＷ４）からなる群から選択される一対のＷｎの２つのアキシアルＲｆ置換基は、結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成するか；あるいは、Ｒｅ及びＷ１、Ｗ２、Ｗ３、またはＷ４のＲｆ置換基は、結合して−（Ｃ（Ｒｚ）２）ｔ−架橋を形成し；
各ｔは２または３から選択される整数であり；
Ｄは、式Ｉｄ：
0006626454.tif 000049
の二環式基であり；
Ｅは、式Ｉｅ：
0006626454.tif 000050
の二環式基であり；
Ｆは、式Ｉｆ：
0006626454.tif 000051
のスピロ環式基であり；
Ｇは、式Ｉｇ：
0006626454.tif 000052
の二環式スピロ環式基であり；
Ｈは、式Ｉｈ：
0006626454.tif 000053
の縮合基であって；
式中Ｈ環は、縮合５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環であり；
式中ｖは０〜４の整数であり；及び
式中ｗは０〜２の整数であり；及び
Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、及びＹ１０は、存在する場合、それぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいはＹ８及びＹ９について、メンバー−Ｙ６＝Ｙ７−または−Ｙ８＝Ｙ９−は、ＮＲｃ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される単一のメンバーに結合される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ＱはＣ（Ｒｅ）（Ｄ）である。いくつかの実施形態では、ＱはＮ（Ｅ）である。いくつかの実施形態では、ＱはＦである。いくつかの実施形態では、ＱはＧである。いくつかの実施形態では、メンバー−Ｗ３−Ｑ−または−Ｗ４−Ｑ−は結合してメンバーＨを形成する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４は、水素以外の１〜４個の独立して選択されたＲｆ基を含む。いくつかの実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４は、１〜４個の独立して選択されたＲｆアルキル基を含む。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｗ１及びＷ２は、単一の部分Ｗ２に結合される（例えば、ピペリジンまたはピペラジン系の６員Ｃ環ではなく、ピロリジン系の５員Ｃ環を形成する）。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｃは、式：
0006626454.tif 000054
からなる群から選択されるメンバーである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｃは、式：
0006626454.tif 000055
からなる群から選択されるメンバーである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｗｎの対は、（Ｗ１及びＷ２）ならびに（Ｗ３及びＷ４）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、式：
0006626454.tif 000056
からなる群から選択されるメンバーである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｄは、式：
0006626454.tif 000057
からなる群から選択されるメンバーである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｄは、式：
0006626454.tif 000058
からなる群から選択されるメンバーである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｄは、式：
0006626454.tif 000059
からなる群から選択されるメンバーである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｌ１はＣ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｌ２はＣ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｌ３はＣ＝Ｏである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、化合物は、表７に記載した化合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、「Ａ」レベル活性を有すると表７に記載した化合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物４９、５５、７７、９９、１７５、及び１７７から選択される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５はそれぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲａからなる群から選択される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｚ１及びＸは、それらが結合している環内の原子とともに、０〜４個のＲｚ置換基を有する追加の縮合５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｚ２はＮである。いくつかの好ましい実施形態では、Ｚ３またはＺ４はＮである。いくつかの実施形態では、Ｚ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｚ４はＮである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ａは式：
0006626454.tif 000060
及びそれらの塩からなる群から選択されるメンバーである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ａは式：
0006626454.tif 000061
及びそれらの塩からなる群から選択されるメンバーである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ａは式：
0006626454.tif 000062
及びそれらの塩からなる群から選択されるメンバーである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ａは式：
0006626454.tif 000063
及びそれらの塩からなる群から選択されるメンバーである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５は、それぞれＮ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から独立して選択されたメンバーである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣＨである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣＲｂである。いくつかの実施形態では、Ｙ１Ｒｂはクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＲｂである。いくつかの実施形態では、Ｙ２Ｒｂはクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＣＨである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｙ３はＣＲｂである。いくつかの実施形態では、Ｙ３Ｒｂはクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｙ４はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ４はＣＨである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｙ４はＣＲｂである。いくつかの実施形態では、Ｙ４Ｒｂはクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｙ５はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ５はＣＨである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｙ５はＣＲｂである。いくつかの実施形態では、Ｙ５Ｒｂはクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｂは、式：
0006626454.tif 000064
からなる群から選択されるメンバーである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｂは、式：
0006626454.tif 000065
からなる群から選択されるメンバーである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｂは、式：
0006626454.tif 000066
からなる群から選択されるメンバーである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｂは、式：
0006626454.tif 000067
からなる群から選択されるメンバーである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、各Ｒａ及びＲｂは、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ０−Ｃ６アミノ、Ｃ１−Ｃ６アミド、及び水酸基からなる群から独立して選択されるメンバーである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ及びＲｂは、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びハロからなる群から独立して選択されるメンバーである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ｕは０〜３から独立して選択される整数である（例えば、０、１、２、または３）。いくつかの実施形態では、ｕは０〜４から独立して選択される整数である（例えば、０、１、２、３、または４）。いくつかの実施形態では、ｕは０〜５から独立して選択される整数である（例えば、０、１、２、３、４、または５）。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ｖは０〜３から独立して選択される整数である（例えば、０、１、２、または３）。いくつかの実施形態では、ｖは０〜４から独立して選択される整数である（例えば、０、１、２、３、または４）。いくつかの実施形態では、ｖは０〜５から独立して選択される整数である（例えば、０、１、２、３、４、または５）。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、ＸはＮである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、各Ｒｃは、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、トリフルオロメトキシ、及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒｃは、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、トリフルオロメトキシ、及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒｃは、水素、メチル、ブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロプロピルメチルからなる群から独立して選択される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｙ６はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ６はＣＨである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｙ６はＣＲｂである。いくつかの実施形態では、Ｙ６Ｒｂはクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである。いくつかの実施形態では、Ｙ６Ｒｂはクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、−ＮＭｅ２、及び−ＳＯ２Ｍｅからなる群から選択されるメンバーである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｙ７はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ７はＣＨである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｙ７はＣＲｂである。いくつかの実施形態では、Ｙ７Ｒｂはクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである。いくつかの実施形態では、Ｙ７Ｒｂはクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、−ＮＭｅ２、及び−ＳＯ２Ｍｅからなる群から選択されるメンバーである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｙ８はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ８はＣＨである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｙ８はＣＲｂである。いくつかの実施形態では、Ｙ８Ｒｂはクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである。いくつかの実施形態では、Ｙ８Ｒｂはクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、−ＮＭｅ２、及び−ＳＯ２Ｍｅからなる群から選択されるメンバーである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｙ９はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ９はＣＨである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｙ９はＣＲｂである。いくつかの実施形態では、Ｙ９Ｒｂはクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである。いくつかの実施形態では、Ｙ９Ｒｂはクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、−ＮＭｅ２、及び−ＳＯ２Ｍｅからなる群から選択されるメンバーである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｙ１０はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ１０はＣＨである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｙ１０はＣＲｂである。いくつかの実施形態では、Ｙ１０Ｒｂはクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群から選択されるメンバーである。いくつかの実施形態では、Ｙ１０Ｒｂはクロロ、シアノ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、−ＮＭｅ２、及び−ＳＯ２Ｍｅからなる群から選択されるメンバーである。
【０１１３】
マーカッシュグループを指向した態様または実施形態では、いくつかのさらなる実施形態では、本発明は、マーカッシュグループの単一のメンバーのみ指向している。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、
0006626454.tif 000068
は、式：
0006626454.tif 000069
からなる群から選択されるメンバーである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、
0006626454.tif 000070
は、式：
0006626454.tif 000071
からなる群から選択されるメンバーである。
【０１１６】
マーカッシュグループを指向した態様または実施形態では、いくつかのさらなる実施形態では、本発明は、マーカッシュグループの単一のメンバーのみ指向している。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下：
0006626454.tif 000072
からなる群から選択される。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下：
0006626454.tif 000073
からなる群から選択される。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下：
0006626454.tif 000074
からなる群から選択される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下：
0006626454.tif 000075
からなる群から選択される。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下：
0006626454.tif 000076
からなる群から選択される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下：
0006626454.tif 000077
からなる群から選択される。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下：
0006626454.tif 000078
からなる群から選択される。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下：
0006626454.tif 000079
からなる群から選択される。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下：
0006626454.tif 000080
からなる群から選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩまたは式ＩＩＩについて記載された実施形態の構造的特徴のうちの1つまたは複数の特徴を組込んでいる。いくつかの実施形態では、化合物は、２つ（またはそれ以上）の実施形態の特徴を組み合わせる。
【０１２７】
一態様では、本発明は、式ＩＩ：
0006626454.tif 000081
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し；
式中：
Ａは、式ＩＩａ：
0006626454.tif 000082
の環式基であって、
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５はそれぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲａからなる群から選択されるメンバーであるか；あるいはＺ１について、メンバーＺ１及びＸは、それらが結合している環内の原子とともに、０〜５個のＲｚ置換基を有する追加の縮合５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
但し、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーは、Ｎであり；
各Ｒｚは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、２つのＲｚ置換基は、それらが結合している炭素原子とともに、結合してオキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し；
Ｂは、式Ｉｂ：
0006626454.tif 000083
の環式基であって、
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５はそれぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、メンバー−Ｙ２＝Ｙ３−または−Ｙ４＝Ｙ５−は、ＮＨ、ＮＲｃ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される単一のメンバーに結合され；
各Ｒａ及びＲｂは、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ０−Ｃ６アミノ、Ｃ１−Ｃ６アミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいは、２つの隣接したＲａ及びＲｂは、それらが結合している基ＡまたはＢ内の原子とともに、０〜５個のＲｚ置換基を有する追加の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ７アシルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
各ｕは、０〜４から独立して選択される整数であり；
ｖは０〜５の整数であり；
ＸはＮまたはＣＲｄであるか；あるいは、ＸはＣＲｄであり、ここでＸ及びメンバーＺ１は、それらが含まれる環内の原子とともに、０〜５個のＲｚ置換基を有する追加の縮合５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒｄは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｌ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、及びＣ＝ＮＲｃからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、及びＹ１０は、存在する場合、それぞれ、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲｂからなる群から独立して選択されるメンバーであるか；あるいはＹ８及びＹ９について、メンバー−Ｙ６＝Ｙ７−または−Ｙ８＝Ｙ９−は、ＮＲｃ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される単一のメンバーに結合される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩＩについて記載された実施形態の構造的特徴のうちの1つまたは複数の特徴を組込んでいる。いくつかの実施形態では、化合物は、２つ（またはそれ以上）の実施形態の特徴を組合せる。
【０１２９】
一態様では、本発明は、式ＩＩＩ：
0006626454.tif 000084
またはその薬学的に許容される塩に係る化合物を提供し、
式中：
環Ａ及び環Ｂはそれぞれ独立して：
環Ａ及び環Ｂは両方が非置換フェニルではないという条件で、５または６員の環式基；または
９〜１０員の一部としてＮ、ＯまたはＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を任意選択で有してもよい、９〜１０員の縮合芳香族二環式環
であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群から選択され；
任意選択で、２つのＲａは、それらが結合している環Ａ内の原子とともに、結合して環を形成してもよく；
任意選択で、２つのＲｂは、それらが結合している環Ｂ内の原子とともに、結合して環を形成してもよく；
ｕ及びｖは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり；
ＸはＣＲＸまたはＮであり、ここで、ＲＸは、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３  シクロプロピル、及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｌは−［Ｃ（Ｏ）］０、１−（ＣＨ２）０、１、２−であり、
環Ｃは選択肢Ａ、選択肢Ｂ、または選択肢Ｃであり、ここで：
選択肢Ａは
0006626454.tif 000085
または、Ｎ及びＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有してもよく、かつ１〜４個のＲ３で任意選択で置換されてもよい、縮合８〜１４員の二環式または三環式環式基であり、式中：
Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；但し、２つのＹが結合である場合、３つ目のＹは−ＣＨ２−であり；
各Ｚは、少なくとも２つのＺは−ＣＨ２−であるという条件で、独立して−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり；
各ｎは、１つのｎが０の場合他のｎは０ではないという条件で、独立して０、１または２であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
ｔは０、１、２、３または４であり；
各Ｒ１ａは独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、またはハロゲンであり；
Ｒ１ｂは、以下：
Ｓ、Ｎ及びＯから選択される０、１、または２個のヘテロ原子を有し、１つまたは複数のオキソまたは（＝Ｓ）によって置換され、かつハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよい、８〜９員の二環式環式基、または
Ｒ４及びＲ５のそれぞれが、Ｎ及びＯから選択される０、１、または２個のヘテロ原子を有しかつそれぞれ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されてもよい５〜６員の環式基である、−Ｒ４−Ｒ５
であり；
各Ｒ２は、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、及びＮ及びＯから選択される０、１、または２個のヘテロ原子を有する５〜９員の単環式または二環式基からなる群から独立して選択され、ここで：
１つのＲ２がオキソである場合、ｔは２または３であり、１つのＲ２はオキソ以外であり、
Ｒ２が環式基である場合、それは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよく、及び
任意選択で、２つのＲ２は、それらが結合している原子とともに、結合して−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されてもよい５員または６員の環式基を形成してもよく；
１つのＲ３はオキソであり、残りのＲ３は、Ｎ及びＯ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、ならびにヒドロキシルから選択される０、１、または２個のヘテロ原子を有する５〜９員の単環式または二環式環式基からなる群から独立して選択され、ならびにＲ３が環式基である場合、それは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよく；
選択肢Ｂは、環Ａが６員環式基である場合、環Ｃは、Ｎ及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有してもよくかつ１〜３個のＲ３、
0006626454.tif 000086
によって任意選択で置換されてもよい縮合８〜１４員の二環式または三環式環式基からなる群から選択され、式中：
Ｙは、２つのＹが結合である場合、３つ目のＹは−ＣＨ２−であるという条件で、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
各ｎは、１つのｎが０の場合他のｎは０ではないという条件で、独立して０、１または２であり；
各Ｚは、少なくとも２つのＺは−ＣＨ２−であるという条件で、独立して−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり；
各Ｒ１ａは独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、またはハロゲンであり；
Ｒ１ｂは、以下：
Ｓ、Ｎ及びＯから選択される０、１、または２個のヘテロ原子を有し、（＝Ｓ）、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよく、かつ環Ｃが
0006626454.tif 000087
である場合、各ｎは１であり、ｓは０であり、次いでＲ１ｂはフェニルでも、ピリジンでも、ピリミジンでもない、５〜９員の単環式または二環式環式基、あるいは、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれが、Ｎ及びＯから選択される０、１、または２個のヘテロ原子を有しかつそれぞれオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されてもよい５〜６員の環式基である、−Ｒ４−Ｒ５
であり；
各Ｒ２及びＲ３は、Ｎ及びＯ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、ならびにヒドロキシルから選択される０、１、または２個のヘテロ原子を有する５〜９員の単環式または二環式環式基からなる群から独立して選択され、ならびにＲ２が環式基である場合、それは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよく；
任意選択で、２つのＲ２は、それらが結合している原子とともに、結合して−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されてもよい５員または６員の環式基を形成してもよく；
ｓは、０、１、２、３または４であり；及び
ｔは、０、１、２、３または４であり；
但し、選択肢Ｂにおいて、ＸがＮである場合、環Ｃは
0006626454.tif 000088
ではなく；または
選択肢Ｃは、環Ａがピリジン以外の６員環式基である場合、環Ｃは、Ｎ及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有してもよくかつ１〜３個のＲ３、
0006626454.tif 000089
によって任意選択で置換されてもよい縮合８〜１４員の二環式または三環式環式基からなる群から選択され、式中：
Ｙは、２つのＹが結合である場合、３つ目のＹは−ＣＨ２−であるという条件で、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
各ｎは、１つのｎが０の場合他のｎは０ではないという条件で、独立して０、１または２であり；
各Ｚは、少なくとも２つのＺは−ＣＨ２−であるという条件で、独立して−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり；
各Ｒ１ａは独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、またはハロゲンであり；
Ｒ１ｂは、以下：
（＝Ｓ）、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよい、Ｓ、Ｎ及びＯから選択される０、１、または２個のヘテロ原子を有する、５〜９員の単環式または二環式環式基、または
Ｒ４及びＲ５のそれぞれが、Ｎ及びＯから選択される０、１、または２個のヘテロ原子を有しかつそれぞれオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されてもよい５〜６員の環式基である、−Ｒ４−Ｒ５
であり；
各Ｒ２及びＲ３は、Ｎ及びＯ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、ならびにヒドロキシルから選択される０、１、または２個のヘテロ原子を有する５〜９員の単環式または二環式環式基からなる群から独立して選択され、ならびにＲ２が環式基である場合、それは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよく；
任意選択で、２つのＲ２は、それらが結合している原子とともに、結合して−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されてもよい５員または６員の環式基を形成してもよく；
ｓは、０、１、２、３または４であり；及び
ｔは、０、１、２、３または４であり；
但し、選択肢Ｃにおいて、ＸがＮである場合、環Ｃは
0006626454.tif 000090
ではなく；
ＲＮはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び
Ｒｃは、以下：
１〜４個のＲ４で任意選択で置換されてもよい５〜６員ヘテロアリール；
Ｎ及びＯから選択された０、１、または２個のヘテロ原子を有し、かつＲＮがＨ以外である場合に１〜３個のＲ４で任意選択で置換されてもよい、縮合８〜１０員環式基；
であるか、または、
環Ａが６員環式基である場合、ＲＣは、Ｎ及びＯから選択された０、１、または２個のヘテロ原子を有しかつ１〜３個のＲ４で任意選択で置換されてもよい縮合８〜１０員環式基であり、ここで：
各Ｒ４は、Ｎ及びＯ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、ならびにヒドロキシルから選択される０、１、または２個のヘテロ原子を有する５〜９員の単環式または二環式環式基からなる群から独立して選択され；ならびに
Ｒ４が環式基である場合、それは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよい。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合している原子とともに、結合して−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されてもよい５員または６員のアリールまたはヘテロアリール基を形成する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合している原子とともに、結合してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されてもよい５員または６員のアリールまたはヘテロアリール基を形成する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、環Ａまたは環Ｂの少なくとも１つはアリールまたはヘテロアリール基である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、環Ａまたは環Ｂの少なくとも１つは６員アリールまたは６員ヘテロアリール基である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、環Ａ及び環Ｂの両方は６員アリールまたは６員ヘテロアリール基のいずれかである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、環Ａ及び環Ｂの両方はフェニルではない。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、環Ａ及び環Ｂの少なくとも１つは２個のヘテロ原子を有する５員環式基である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、環Ａは、６員環式基または5員環式基であり、ここで５員環式基は、０、２、または３個のヘテロ原子を含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、６員環式基または５員環式基であり、ここで５員環式基は、０、２、または３個のヘテロ原子を含む。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルキル；独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルキル；独立して、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３もしくは−ＣＨ３；または独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、もしくは−ＣＨ３、である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、ｕは１、２、または３であり、各Ｒａは独立してＦまたは−ＣＦ３である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルキル；独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルキル；独立して、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３もしくは−ＣＨ３；または独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、もしくは−ＣＨ３、である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ３である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、ｖは１、２、または３であり、各Ｒｂは独立してＦまたは−ＣＦ３である。
【０１４５】
第１の態様では、環Ｃは、
0006626454.tif 000091
である。
【０１４６】
第２の態様では、環Ｃは、
0006626454.tif 000092
である。
【０１４７】
第１または第２の態様のいくつかの実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−である。
【０１４８】
第１または第２の態様のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｓ、Ｎ及びＯから選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を有し、かつオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択された１つまたは複数の置換基によって置換される５〜９員の単環式または二環式環式基である。
【０１４９】
第１または第２の態様のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、（＝Ｓ）、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよい
0006626454.tif 000093
であり、式中各Ｑは、３つ以下のＱは−Ｎ−または−ＮＨ−であるという条件で、−Ｎ−、−ＮＨ−、−ＣＨ−及び−ＣＨ２−から独立して選択される。第１または第２の態様のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよい
0006626454.tif 000094
であり、式中各Ｑは、３つ以下のＱは−Ｎ−または−ＮＨ−であるという条件で、−Ｎ−、−ＮＨ−、−ＣＨ−及び−ＣＨ２−から独立して選択される。
【０１５０】
第１または第２の態様のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、（＝Ｓ）、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよい
0006626454.tif 000095
であり；式中Ｑ１は−Ｃ−または−Ｎ−であり；Ｑ２は−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；及びＱ３は−ＣＨ−または−Ｎ−である。第１または第２の態様のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよい
0006626454.tif 000096
であり、式中Ｑ１は−Ｃ−または−Ｎ−であり；Ｑ２は−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；及びＱ３は−ＣＨ−または−Ｎ−である。
【０１５１】
第１または第２の態様のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、（＝Ｓ）、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよい
0006626454.tif 000097
であり；式中Ｑ１は−Ｃ−または−Ｎ−であり；Ｑ２は−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；及びＱ３は−ＣＨ−または−Ｎ−である。第１または第２の態様のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよい
0006626454.tif 000098
であり、式中Ｑ１は−Ｃ−または−Ｎ−であり；Ｑ２は−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；及びＱ３は−ＣＨ−または−Ｎ−である。
【０１５２】
第１または第２の態様のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換される。
【０１５３】
第１または第２の態様のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、オキソで置換され、かつハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよい９員の二環式環式基である。
【０１５４】
第１または第２の態様のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは
0006626454.tif 000099
であり、式中
0006626454.tif 000100
は、（＝Ｓ）、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよい。第１または第２の態様のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは
0006626454.tif 000101
であり、式中
0006626454.tif 000102
は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよい。第１または第２の態様のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは
0006626454.tif 000103
であり；式中
0006626454.tif 000104
は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されてもよい。
【０１５５】
第３の態様では、環Ｃは
0006626454.tif 000105
である。
【０１５６】
第３の態様のいくつかの実施形態では、環Ｃは
0006626454.tif 000106
であり、式中各Ｚは独立してＣＨ２、ＮＨ，またはＯであり；ｔは１または２であり、少なくとも１つのＲ２はオキソである。
【０１５７】
第３の態様のいくつかの実施形態では、ｔは２であり、２つのＲ２は、オキソ及びフェニルであり、これは、フッ素、１つがフッ素である１〜３個のハロゲンまたは２〜３個のハロゲンで任意選択で置換されてもよい。
【０１５８】
第３の態様のいくつかの実施形態では、１つのＺはＯであり及び１つのＺは−ＣＨ２−であり；ｔは２であり及び両方のＲ２はハロゲンである。
【０１５９】
第３の態様のいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＲＸ−であり及び環Ｃは
0006626454.tif 000107
である。
【０１６０】
第４の態様では、環Ｃは、１〜４個のＲ３で任意選択で置換されてもよい縮合三環式環式基である。
【０１６１】
第４の態様いくつかの実施形態では、環Ｃは、１〜４個のＲ３で任意選択で置換されてもよい
0006626454.tif 000108
である。
【０１６２】
本明細書の任意の態様または実施形態に記載の治療有効量の化合物；薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤またはそれらの混合物を含む医薬組成物も提供される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下からなる群から選択される第２の治療剤を含む：ｉ）オピオイド受容体アゴニスト、ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｖ）５−ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５−ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニストを含むニューロキニン受容体アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド性抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取込阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗うつ薬、ｘｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉ）５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ｘｖｉｉ）カンナビノイド受容体アゴニスト、ｘｖｉｉｉ）脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤、ｉｘｘ）β−アドレナリン受容体アゴニスト、ｘ）プロスタノイド受容体アンタゴニスト、ｘｘｉ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ｘｘｉｉ）ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ｘｘｉｉｉ）ステロイド、ｘｘｉｖ）ＣＧＲＰアンタゴニスト、ｘｘｖ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、及びｘｘｖｉ）アセトアミノフェン。
【０１６４】
その必要のある患者に、治療有効量または予防有効量の本開示の化合物を投与することを含む、疼痛を治療または防止する方法も提供される。いくつかの実施形態では、治療される疼痛は、急性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、及び周術期疼痛（例えば、手術後）を含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、以下からなる群から選択される第２の治療剤を投与することをさらに含む：ｉ）オピオイド受容体アゴニスト、ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｖ）５−ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５−ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニストを含むニューロキニン受容体アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド性抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取込阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗うつ薬、ｘｖ）抗てんかん薬、ｘｖｉ）５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ｘｖｉｉ）カンナビノイド受容体アゴニスト、ｘｖｉｉｉ）脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤（ＦＡＡＨ）、ｉｘｘ）β−アドレナリン受容体アゴニスト、ｘｘ）プロスタノイド受容体アンタゴニスト、ｘｘｉ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ｘｘｉｉ）ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ｘｘｉｉｉ）ステロイド、ｘｘｉｖ）ＣＧＲＰアンタゴニスト、ｘｘｖ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、及びｘｘｖｉ）アセトアミノフェン。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、５−ＨＴ受容体アゴニストは、５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストまたは５ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、５−ＨＴ受容体アゴニストはトリプタンある。いくつかの実施形態では、トリプタンはスマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、またはフロバトリプタンある。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、オピオイド受容体アゴニストは、モルヒネ、コデイン、オキシモルホン、ペンタゾシン、フェンタニル、スフェンタニル、トラマドール、メペリジン、メタドン、またはエトルフィンである。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、ＮＳＡＩＤは、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、またはジクロフェナクである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、ＣＯＸ−２阻害剤はセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、またはバルデコキシブである。
【０１６９】
その必要のある患者に、治療有効量または予防有効量の本開示の化合物を投与する段階を含む、外科手技の前、際中、または後の疼痛の治療または防止方法も提供される。
【０１７０】
ＩＩＩ．医薬組成物
開示された化合物を含む医薬組成物も提供される。第１の実施形態では、医薬組成物はさらに、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤またはビヒクル、及び任意選択で他の治療及び／または予防的成分を含む。そのような賦形剤は、当業者に公知である。薬学的に許容される賦形剤及び塩の詳細な議論は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）で利用可能である。組成物は、経口で、粘膜に、非経口で、局所にで、経皮、鼻腔内に、静脈内にまたは吸入により、投与され得る。
【０１７１】
意図された投与のモードに応じて、医薬組成物は、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、粉末、液体、懸濁液、クリーム、軟膏、ローションなどの固体、半固体または液体剤形の形態で、好ましくは正確な用量の単一投与に適した単位剤形で、あり得る。組成物は、薬学的に許容される単体との組合せで有効量の選択される薬剤を含むであろうが、さらに、他の薬剤、アジュバント、希釈剤、緩衝剤などを含み得る。
【０１７２】
医薬組成物は、異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または、１つまたは複数の薬学的に許容される担体及び任意選択で他の治療及び／または予防成分とともに、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む。
【０１７３】
固体組成物については、従来の非毒性固体担体としては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。
【０１７４】
経口投与については、組成物は、一般的に、錠剤、カプセル、ソフトジェルカプセル非水溶液、懸濁液またはシロップの形を取る。錠剤及びカプセルは好ましい経口投与剤形である。経口用の錠剤及びカプセルは、一般に、ラクトース及びトウモロコシデンプンなどの１つまたは複数の一般的に使用される担体を含むであろう。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。液体懸濁液が使用される場合、活性剤は、乳化剤及び懸濁剤と組合せることができる。所望の場合、香料、着色剤及び／または甘味剤も同様に添加することができる。本明細書で経口製剤に組み込むための他の任意選択の成分としては、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
非経口投与には、関節内、膀胱内、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、眼内、硝子体内、髄腔内及び皮下投与が含まれる。非経口投与用組成物には、意図される受容者の生理学的液体と製剤を等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌、及び溶質を含有し得る、水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、及び防腐剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。
【０１７６】
本発明の化合物の別のモードの投与は、局所無痛法に使用するためのものである。硬膜外鎮痛と脊髄鎮痛は、一般的に、陣痛、外科手技及び診断的処置の間に疼痛の軽減を与える技術を採用している。硬膜外麻酔は、硬膜外腔への注射によって投与することができ、または、留置カテーテルを硬膜外腔に向けることができ、患者は、本発明の化合物の連続注入または複数回の注射を受ける。投与は、硬膜外鎮痛と脊髄鎮痛の併用も包含し得る。さらに、投与は神経叢ブロックを生成するために、創傷浸潤または創傷注射を含み得る。
【０１７７】
投与の局所、吸入及び経皮経路のための組成物には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル、ローション、溶液、パッチ及び吸入剤が含まれる。軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、開示された組成物に加えて、動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。開示された化合物の乾燥粉末製剤またはエアロゾル製剤は、肺送達に有用である。
【０１７８】
粉末、エアロゾル及びスプレーは、開示された化合物に加えてラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤、含有することができる。スプレーは、さらに、ブタン及びプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有することができる。経皮パッチは、身体への開示された化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤は、皮膚を横切る化合物のフラックスを増大させるのにも使用することができる。そのようなフラックスの速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって制御することができる。
【０１７９】
眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども、本開示の範囲内であると考えられる。眼科投与のための製剤は、一般的に、滅菌水溶液として目と適合するように製剤化されている。眼への直接適用を意図した眼科用製剤は、目と適合するｐＨ及び等張性を有するように、処方される。例えばｐＨ範囲は、４〜９であり、より好ましくは５．５〜８．５、最も好ましくは７〜８である。溶液中の１つまたは複数の開示された化合物の浸透圧は、キログラム当たり２００〜３５０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）、または２５０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。非イオン性浸透圧調節剤の使用が好ましい。例としては、プロピレングリコール、グリセロール、キシリトールまたはそれらの組合せが挙げられる。ホウ酸は、眼科用製剤中の浸透圧調整剤としても利用することができる。ホウ酸は、利用される場合、イオン性及び非イオン性種の混合物として組成物中に存在する。眼科用製剤は、界面活性剤、カルボキシメチルセルロースなどの粘性改質剤、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどの様々なタイプの医薬賦形剤を、そのような賦形剤は非イオン性であるという条件で、含有することができる。塩化ベンザルコニウム、ポリクオタニウム−１またはＥＤＴＡなどの１つまたは複数の従来の抗菌性保存剤が、眼科用製剤中に存在することができる。全体的な組成物は、ＵＳＰ／ＦＤＡ／ＩＳＯ保存効力要件を満たすのに十分な抗菌活性を含むことができる。眼科用製剤は、単回または複数回用量のパッケージングで製造することができる。
【０１８０】
医薬組成物は、薬学及び薬物送達の技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。一般に、組成物を調製する方法は、１つまたは複数の補助成分を含有する担体と活性成分を会合させるステップを含む。医薬組成物は、典型的には、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体または両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０１８１】
ＩＶ．疼痛の治療方法
（１）急性、慢性、内臓の炎症性及び／または神経因性疼痛症候群；（２）外傷性神経損傷、神経圧迫もしくは絞扼、急性ヘルペス及びヘルペス後神経痛、三叉神経痛、線維筋痛、糖尿病性神経障害、癌及び／または化学療法に起因するか、または関連する疼痛；（３）腰の疼痛；（４）幻肢疼痛；（５）変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、痛風、神経障害性関節症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、他の脊椎関節症、結晶性関節症または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む炎症性疾患に起因する疼痛；（６）頭痛疼痛、片頭痛疼痛及び群発頭痛疼痛；（７）ＨＩＶ−及びＨＩＶ治療誘導性神経障害、慢性骨盤疼痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群；または（８）脳卒中または神経外傷、が含まれる。
【０１８２】
本発明の化合物は、外科的、診断的及び治療的処置を含む手術及びインターベンション処置における、様々な急性及び／または慢性疼痛を予防、低減または阻害するのに用途を有する。インターベンション処置は、切開；穿刺；体腔内への進入；またはイオン化、電磁的または音響エネルギーの使用を含む診断または治療に使用される任意の処置として定義される。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、化合物は周術期に投与され、これは術中を含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、周術期にまたは術後に、及び術内に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当業者に公知の技術により、外科的、診断的または治療的処置の部位に投与される。いくつかの実施形態では、手術後の疼痛は、本発明の方法によって治療される。
【０１８４】
一般に疼痛の治療方法は、それを必要とする被験者に本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、疼痛の治療方法は、被験者におけるＴＲＰＡ１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）またはその変異体（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２〜７から選択される変異体）の活性を調節することを含む。ＴＲＰＡ１の活性を調節することはＴＲＰＡ１を活性化するかまたはＴＲＰＡ１を阻害することを含むことができる。いくつかの実施形態では、疼痛の治療方法は、被験者に本発明の化合物を投与し、該被験者におけるＴＲＰＡ１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）の活性を調節することを含む。いくつかの実施形態では、疼痛の治療方法は、被験者に本発明の化合物を投与し、被験者におけるＴＲＰＡ１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）の活性を阻害することを含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、疼痛の治療は、開示された化合物及び１つまたは複数の以下の分類から選択される第２の化合物を投与することを含む：ｉ）オピオイド受容体アゴニスト、ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｖ）セロトニン５−ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５−ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニストを含むニューロキニン受容体アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取込阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗うつ薬、ｘｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉ）５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ｘｖｉｉ）カンナビノイド受容体アゴニスト、ｘｖｉｉｉ）脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤、ｉｘｘ）β−アドレナリン受容体アゴニスト、ｘ）プロスタノイド受容体アンタゴニスト、ｘｘｉ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ｘｘｉｉ）ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ｘｘｉｉｉ）ステロイド、ｘｘｉｖ）ＣＧＲＰアンタゴニスト、ｘｘｖ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、及びｘｘｖｉ）アセトアミノフェン。
【０１８６】
５−ＨＴ受容体アゴニストの例としては、５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニスト及び５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストが挙げられる。５−ＨＴ１Ｂ及び５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストの例としては、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンなどのトリプタンが挙げられる。オピオイド受容体アゴニストの例としては、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ナルブフィン、フェンタニル、スフェンタニル、トラマドール、メペリジン、メタドン、及びエトルフィンが挙げられる。ＮＳＡＩＤの例としては、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、インドメタシン、エトドラク、ジフルニサル、ケトロラク、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、及びジクロフェナクが挙げられる。ＣＯＸ−２阻害剤の例としては、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブが挙げられる。ＰＰＡＲアゴニストの例としては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン及びトログリタゾンをそれらの例として含むチアゾリジンジオンなどのＰＰＡＲ−γサブタイプが挙げられる。有用なＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲ−αサブタイプのアゴニストも含む。ナトリウムチャネルアンタゴニストの例としては、リドカイン、ブピバカイン、エチドカイン、ロピバカイン、メピバカイン、プロカイン、２−クロロ、プラモキシン、プリロカイン、プロパラカイン及びテトラカインが挙げられる。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、疼痛の治療方法は、鎮痛剤、抗うつ薬、抗不安薬、制吐薬、抗てんかん薬及び抗痙攣薬の投与を更に含む。
【０１８８】
化合物は、本発明の方法において、任意の適切な用量で投与され得る。一般に、本発明の化合物は、被験者の体重のキログラムあたり約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの範囲の用量（すなわち、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ）で投与される。化合物の用量は、例えば、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、または約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、または約２〜１０ｍｇ／ｋｇであることができる。化合物の用量は、約０．０１、０．０５、０．１、０．２５、０．５０、０．７５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８５、９０、９５、または１００ｍｇ／ｋｇであることができる。用量は、使用される特定の化合物、患者の要件、治療される疼痛のタイプ及び重症度、ならびに投与される特定の製剤に応じて変えることができる。一般的に、患者に投与される用量は、患者において有益な治療応答をもたらすのに十分である。用量のサイズは、特定の患者における薬剤の投与に付随する任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定される。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、典型的な医師のスキルの範囲内にある。総用量は、疼痛を治療するのに適切な時間期間にわたって、部分に分割して投与することができる。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本発明は、医薬における使用のために本明細書の実施形態の１つに記載されるように、化合物または製剤を記載する。いくつかの実施形態では、本発明は、疼痛の治療のための（例えば、本明細書の方法の実施形態に記載される疾患の一つのための）医薬の製造について本明細書の実施形態１つに記載されるように、化合物または製剤の使用を記載する。
【０１９０】
本発明の化合物は、本明細書に記載の医薬組成物の任意のものを使用して投与することができる。当業者は、組成物のタイプ及び投与の経路は、部分的には、治療される疼痛のタイプ及び重篤度などの要因に依存することを認識するであろう。いくつかの実施形態では、急性疼痛は、本発明の化合物の溶液または懸濁液の注射剤によって治療される。特定の他の実施形態では、慢性疼痛は、錠剤、丸剤、またはカプセルなどの形態の本発明の化合物の経口投与によって治療される。
【０１９１】
本発明の化合物の投与は、治療される疼痛のタイプ、その重症度、及び患者の全体的な状態に依存して変化する時間期間に対して行うことができる。投与は、例えば、時間毎、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間毎、もしくは１２時間毎を含む１日２回、またはその任意の介在間隔、で行うことができる。投与は、１日に１回、または３６時間もしくは４８時間毎に１回、または他の間隔で行うことができる。治療後、患者は、彼または彼女の病態の変化について及び疼痛の軽減についてモニターされ得る。化合物の用量は、患者が特定の用量レベルに有意に応答しない場合には増加させることができ、または、疼痛の軽減または不存在が観察される場合、または許容できない副作用が特定の用量で見られる場合、用量は低減することができる。
【０１９２】
本発明の化合物の治療有効量を、投与間で少なくとも１時間、または６時間、または１２時間、または２４時間、または３６時間、または４８時間の間隔を含む治療レジメンで、被験者に投与することができる。投与は、少なくとも７２、９６、１２０、１６８、１９２、２１６、もしくは２４０時間、または数日の等量の間隔で行うことができる。投与レジメンは、２つ以上の異なる間隔のセットからなることができる。例えば、投与レジメンの最初の部分は、毎日複数回、毎日、１日おき、または３日毎に被験者に投与することができる。投与レジメンは、１日おきに、３日毎に、毎週、隔週、または毎月、被験者に投与することで開始することができる。投与レジメンの最初の部分は、例えば、７、１４、２１、または３０日など、３０日までの間、投与することができる。毎週、１４日毎に、または毎月投与される、異なる間隔の投与を有する投与レジメンのその後の第２の部分は、任意選択で、４、６、８、１２、１６、２６、３２、４０、５２、６３、６８、７８、または１０４週などの２年以上までの４週間継続し、続けることができる。疼痛が患者において弱まるかまたは一般的に改善する場合、用量は維持されるか、または最大量よりも低く保つことができる。疼痛が再発する場合、最初の投与レジメンを改善が見られるまでに再開することができ、第２の投与レジメンを再度実行することができる。このサイクルは、必要に応じて複数回繰り返すことができる。
【０１９３】
インビボ試験のための動物疼痛モデル
動物モデルは、疼痛のメカニズムの理解及びその最適な管理のための効果的な治療の開発に有用である。多数の疼痛モデルは、多様な病因を有する臨床疼痛病態をシミュレートするために開発されている。これらのモデルの開発は、急性及び慢性疼痛ならびに基本的な周辺のメカニズムを理解するのに大いに貢献してきた。これは、急性及び慢性疼痛モデルにおけるＴＲＰＡ１の役割を含む。これらの動物疼痛モデルに基づいて、研究は、疼痛管理のための新たな治療薬の開発をもたらし、及びこれらの動物モデルを用いて得られた前臨床データは、臨床試験における効果的な疼痛管理に順次翻訳されている。それぞれの動物モデルは、特定の方法で作成されている。それぞれ異なるモデルからのデータは、特定の疼痛モデルの状況において解釈される。
【０１９４】
疼痛モデルのデータ解析
化合物は、急性、炎症性、神経因性疼痛及び周術期（例えば、手術後）疼痛を評価するために、十分に特徴づけられたインビボモデルで評価される。動物を無作為に各治療グループに割当てる。結果は、平均＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として提示される。各ラットまたはマウスについて、（投与前−投与後）用／（損傷前−投与前）×１００としてパーセント軽減が計算される。１００％は、非損傷の値に相当する痛覚過敏またはアロディニアの完全軽減に相当し、０％は、損傷後のベースラインと異ならない値に相当する。必要に応じて、結果は、一元配置ＡＮＯＶＡ試験または二元配置ＡＮＯＶＡ（用量及び投与後の時間に対し）試験のいずれかを使用し、続いて多重比較のためのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定（Ｐｒｉｓｍ，Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）により、解析される。ＥＤ５０は、５０％の効果（１００％の効果は、損傷の非存在下におけるベースライン値への回復に相当する）に相当する用量として計算される。一般的には、実験グループと対照グループはグループあたり少なくとも６匹の動物を含む。
【実施例】
【０１９５】
Ｖ．実施例
実施例１．本発明の化合物の合成
分析用ＴＬＣを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４アルミニウムバックプレート上で行った。化合物は、ＵＶ光によって可視化し及び／またはＩ２または過マンガン酸カリウム溶液のいずれかで染色し、続いて加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル上で行った。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、ＢＢＯ（広帯域観察）及びＢＢＦＯ（広帯域フッ素観察）プローブを有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００  ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準としてテトラメチルシランを参照して百万分率（ｐｐｍ）低磁場で表される。分裂パターンは、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、Ｔ（トリプレット）、Ｑ（カルテット）、Ｍ（マルチプレット）及びｂｒ  ｓ（ブロードシングレット）として指定される。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で与えられる。ＬＣＭＳ分析を、Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＥＳＩ）技法を使用して、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８カラム（２．１０×１００ｍｍ、１．７０μｍ）またはＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ−Ｔ３（２．１×１００ｍｍ、１．８μｍ）のいずれかで行った。
【０１９６】
以下の溶媒、試薬または科学的な用語は、それらの略語で呼ばれ得る：
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＣＤＣｌ３         重水素化クロロホルム
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ          メタノール
ＥｔＯＨ          エタノール
ＩＰＡ            イソプロパノール
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ           ジエチルエーテル
ＤＭＦ            Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＥＡ／Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＬｉＨＭＤＳ      リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＨＡＴＵ          Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＡｃＯＨ          酢酸
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ｍＬ              ミリリットル
ｍｍｏｌ          ミリモル
ｈ                時間
ｍｉｎ            分
ｇ                グラム
ｍｇ              ミリグラム
μＬ              マイクロリットル
Ｍ                モル濃度
μＭ              マイクロモル濃度
μｍ              マイクロメーターまたはミクロン
Ｎ                規定濃度
ｅｑ              当量
ｒｔまたはＲＴ    室温、周囲温度、約２７℃
ＭＳ              質量分析
Ｈｚ              ヘルツ
【０１９７】
以下のスキームにおいて、同じ番号付けした化合物は、必ずしも同じではない。番号付けは、各スキームで再び開始する。
【０１９８】
開示された化合物は、以下の一般的スキームＡによって製造することができる。
0006626454.tif 000109
【０１９９】
このスキームは、様々な出発物質を所望の環または-Ｎ（ＲＮ）（ＲＣ）を与えるものと置換えることにより、開示された化合物の様々な環Ａ及びＢならびに環Ｃまたは-Ｎ（ＲＮ）（ＲＣ）を与えるように修飾され得る。Ａの代りに以下のスキームＡ−１を使用して、ここに示されているようにピラゾールの４位に置換基（−ＣＨ３など）を有する組成物を、製造することができる。
0006626454.tif 000110
【０２００】
一実施形態では、化合物はスキームＢに従って調製することができる。
0006626454.tif 000111
【０２０１】
エチル２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−４−イル）ブタノエート（Ｂ−２）の調製：ジエチルエーテル（１６０ｍＬ）中の４−ａｃｔｅｙｌピリジンの溶液（１０．０ｇ、８２．５５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ（１５．１６ｇ、９０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、続いて約３０分間でシュウ酸ジエチルを滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣ及びＭＳモニタリング）終了後、次いで溶液を０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、オフホワイトの固体（１８．０ｇ、９８％）として所望の生成物を得て、これを精製することなく次のステップに進めた。
【０２０２】
0006626454.tif 000112
【０２０３】
エチル１−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｂ−３）の調製：ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のエチル２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−４−イル）ブタノエートＢ−２（１８ｇ、８１．４５ｍｍｏｌ）の溶液中に、フェニルヒドラジン塩酸塩（９．６８ｇ、８９．５９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１４０．０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を９０℃で３〜４時間撹拌した。反応完了（ＴＬＣモニタリング）後、溶媒を蒸発させ、残渣を直接シリカゲル上で精製して（１００〜２００メッシュ、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、所望の生成物（８．０ｇ、３３％）を得た。
【０２０４】
0006626454.tif 000113
【０２０５】
１−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｂ−４）の調製：ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）中のエチル１−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｂ−３（５．５０ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（５．５０ｍＬのＨ２Ｏに溶解した２．２５ｇ）を滴下した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣にＨ２Ｏを加え、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、１ＮのＨＣｌを加えて水層のｐＨを約４〜５に調整し、続いてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として所望の生成物（３．０ｇ、６１％）を得た。
【０２０６】
0006626454.tif 000114
【０２０７】
ピリジニル環Ａ及びフェニル環Ｂを有する最終化合物の調製
方法１：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４（０．１０ｇ、０．３８、ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４５ｇ、１．１３、ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨＡＴＵ（０．２１４ｇ、０．５６、ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で０℃で１５分間撹拌し、続いてそれぞれのアミン（２．０当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で４〜６時間撹拌した。反応完了（ＴＬＣモニタリング）後、溶液を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル（１００〜２００メッシュ、１〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、一般に良好から優れた収率（１８〜９６％）で、所望の生成物を得た。個々の収率及び溶媒系を表１に示す。化合物１４、３１、３８及び３９を、表１に開示された溶媒で残渣を滴定することによる検査後に直接得た。化合物４０は、溶媒系５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用して分取ＴＬＣによって精製した。
【０２０８】
方法２：ＤＭＡ（５ｍＬ）中の１−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４の氷冷溶液（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）に、メタンスルホニルクロリド（０．１２９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）及び２，６−ルチジン（０．１２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で０℃で１５分間撹拌し、続いてそれぞれのアミン（１．３０当量）を加え、次いで５０℃で６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、次いで溶液を室温まで冷却し、氷冷水（２５〜５０ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を、ブラインで洗浄し無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル（１００〜２００メッシュ、１〜２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、中程度の収率（２１〜５４％）で所望の生成物を得た。個々の収率及び化合物が溶出された溶媒系を、表１に示す。
【０２０９】
方法３：１−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）とＳＯＣｌ２（０．１５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、２時間９０℃に加熱した。反応終了（それをＭｅエステルに変換するためにＭｅＯＨを添加することによるＴＬＣモニタリング）後、反応混合物を減圧下で濃縮した。一方、別のＲＢフラスコ中で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の対応するアミンの氷冷溶液（酸に対して１．５０当量）に、ＮａＨ（酸に対して１．５０当量またはアミンに対して１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、続いてＴＨＦ中で上記のように生成された酸塩化物の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で５〜６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル（１００−２００メッシュ、２〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、中程度の収率（１０−１５％）で所望の生成物を得た。個々の収率及び化合物溶出された溶媒系を表１に提供する。
【０２１０】
分析機器の詳細：１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ分光計で取得し、一方ＬＣＭＳ分析を、Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＥＳＩ）技法（製造：Ｗａｔｅｒｓ）を使用して、Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｃ−１８カラム（２．１０ｍｍｘ１００ｍｍ，１．７０μｍ）で行った。化学シフト（δ）は、内部標準としてテトラメチルシランを参照して百万分率（ｐｐｍ）低磁場で表される。分裂パターンは、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）及びｂｒ  ｓ（ブロードシングレット）として指定される。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で与えられる。
【０２１１】
表１は、最終化合物を合成した方法を含む、最終的な化合物の集計データを示す。以下の化合物を調製する（方法１、２または３を介して）のに使用されるアミンは市販されているか、または当業者により合成され得る。
（表１）本開示の実施例化合物
0006626454.tif 000115
0006626454.tif 000116
0006626454.tif 000117
0006626454.tif 000118
【０２１２】
0006626454.tif 000119
【０２１３】
化合物Ｃ−２（ｉ、ｌ）の調製のための一般的手順：ジエチルエーテル中の化合物Ｃ−１（ｉ、ｌ）（１当量）の溶液を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ（１．１０当量）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、続いて約３０分でシュウ酸ジエチル（１．２０当量）を滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了（ＴＬＣ及びＭＳモニタリング）後、次いで溶液を０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過して、オフホワイト個体Ｃ−２（ｉ、ｌ）として所望の生成物を得て、これを精製することなく次のステップに進めた。
【０２１４】
４−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）ブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩（Ｃ−２ｉ）：
0006626454.tif 000120
収率： ８８％。
【０２１５】
１−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−４−エトキシ−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩（Ｃ−２ｌ）：
0006626454.tif 000121
収率： ９６％。
【０２１６】
化合物Ｃ−３（ｉ、ｌ）の調製のための一般的手順：ＩＰＡ中の化合物Ｃ−２（ｉ、ｌ）、（１．０当量）の氷冷溶液に、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（１．１０当量）及びＴＦＡ（２．０当量）を加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、次いで９０℃で４〜５時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、所望の生成物Ｃ−３（ｉ、ｌ）を得た。
【０２１７】
エチル５−（ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｃ−３ｉ）： ＬＣＭＳ： ３６２．１４ （Ｍ＋Ｈ）＋， ９０．２６％。収率： ７１％。
【０２１８】
エチル５−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｃ−３ｌ）：
0006626454.tif 000122
収率： ２６％。
【０２１９】
化合物Ｃ−４（ｉ、ｌ）の調製のための一般的手順：ＥｔＯＨ中の化合物Ｃ−３（ｉ、ｌ）（１．０当量）の氷冷溶液に、水酸化ナトリウム（３．０当量）の水溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣にＨ２Ｏを加え、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、１ＮのＨＣｌを添加することにより水層のｐＨを約６に調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて白色固体として所望の生成物Ｃ−４（ｉ、ｌ）を得た。
【０２２０】
５−（ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｃ−４ｉ）：
0006626454.tif 000123
収率： ８３％。
【０２２１】
５−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｃ−４ｌ）：
0006626454.tif 000124
収率： ６７．５０％。
【０２２２】
最終化合物Ｃ−５（ｉ、ｌ）の調製のための一般的手順：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のカルボン酸Ｃ−４（ｉ、ｌ）（１．０当量）の氷冷溶液にＤＩＰＥＡ（３．０当量）及びＨＡＴＵ（１．５０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で０℃で１５分間撹拌し、続いて１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１．２０当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、続いて溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、溶媒系３〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用して分取ＴＬＣによって精製した。最後のステップは、５０〜１００ｍｇ規模で実施した。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンは合成スキームＤに従って製造される。
0006626454.tif 000125
【０２２４】
１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（Ｄ−２）の調製：酢酸（８０ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−４−オン  Ｄ−１の氷冷溶液（２５ｇ、１３２．１０ｍｍｏｌ）に、４−フルオロアニリン（１４．０ｍＬ、１４５．３１ｍｍｏｌ）及びシアン化トリメチルシリル（２６．４２ｍＬ、１９８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を室温で１８時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を０℃に冷却し、５．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを約１０に調整した。水性部分をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、淡黄色固体として所望の生成物Ｄ−２（３０ｇ、７５％）を得た。
【０２２５】
0006626454.tif 000126
【０２２６】
１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミドの調製（Ｄ−３）：１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル  Ｄ−２（３０ｇ、９７．０６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に９０％硫酸水溶液（１５０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を０℃に冷却し５．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨを約１０に調整した。水性部分をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、オフホワイトの固体として所望の生成物Ｄ−３（２７ｇ、８７％）を得た。
【０２２７】
0006626454.tif 000127
【０２２８】
８−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカンの−２−エン−４−オン（Ｄ−４）の調製：オルトギ酸トリエチル（３．２０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２．５０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．２０ｍＬ）の溶液を、密閉管中で３０分間１８０℃にマイクロ波を照射した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００−２００Ｍ、４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）上で精製し、淡黄色固体として所望の生成物Ｄ−４（１．２０ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ： ３３８．２２ （Ｍ＋Ｈ）＋， ８２．２２％．
【０２２９】
１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（Ｄ−５）の調製：ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．４０ｍＬ）中の８−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（１．３０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３４ｇ）を加え、得られた溶液を周囲温度で１６時間水素雰囲気（１気圧）下で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮してオフホワイトの固体として所望の生成物Ｄ−５（０．９５ｇ、９９％）を得て、これをさらに精製せず次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ： ２５０．１３ （Ｍ＋Ｈ）＋，８１．１９％．
【０２３０】
スキームＤは、フェニル環上の４位以外の位置に置換基を与えるだけでなく、フッ素以外の置換基を与えるように修飾され得る。
【０２３１】
表２は、スキームＣ及びＤに従って作製された化合物の個々の化合物の収率を示す。
（表２）本開示の実施例化合物
0006626454.tif 000128
【０２３２】
いくつかの実施形態では、開示された化合物はスキームＥに従って作製される。
0006626454.tif 000129
【０２３３】
エチル２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−４−イル）ブタノエート（Ｅ−２）の調製：ジエチルエーテル（１６０ｍＬ）中の４−ａｃｔｅｙｌピリジンの溶液（１０．０ｇ、８２．５５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ（１５．１６ｇ、９０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、続いて約３０分間でシュウ酸ジエチル（１３．５ｍＬ、９８．９２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣ及びＭＳモニタリング）終了後、次いで溶液を０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、オフホワイトの固体（１８．０ｇ、９８％）として所望の生成物を得て、これを精製することなく次のステップに進めた。
【０２３４】
0006626454.tif 000130
【０２３５】
化合物Ｅ−３ａ〜ｆの調製のための一般的手順：ＩＰＡ中のエチル２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−４−イル）ブタノエート  Ｅ−２（１．０当量）の氷冷溶液に、それぞれヒドラジン（１．１０当量）及びＴＦＡ（２．０当量）を加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、次いで４〜５時間９０℃で撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、所望の生成物を得た。
【０２３６】
エチル５−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｅ−３ａ）：
0006626454.tif 000131
収率： ５０％。
【０２３７】
エチル１−（３，４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｅ−３ｂ）：
0006626454.tif 000132
収率： ５５％。
【０２３８】
エチル１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｅ−３ｃ）：
0006626454.tif 000133
収率： ４５％。
【０２３９】
エチル５−（ピリジン−４−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｅ−３ｄ）：
0006626454.tif 000134
収率： ５０％。
【０２４０】
メチル１−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｅ−３ｅ）：
0006626454.tif 000135
収率： ３０％。
【０２４１】
エチル５−（ピリジン−４−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｅ−３ｆ）：
0006626454.tif 000136
収率： ７６％。
【０２４２】
化合物Ｅ−４ａ〜ｆの調製のための一般的手順：ＥｔＯＨ中の化合物（Ｅ−３ａ〜ｆ）（１．０当量）の氷冷溶液に水酸化ナトリウム（３．０当量）の水溶液を滴加添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣にＨ２Ｏを加え、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、１ＮのＨＣｌを添加することにより水層のｐＨを約６に調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて白色固体として所望の生成物（６０〜８０％）を得た。
【０２４３】
５−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｅ−４ａ）：骨格Ａ。
0006626454.tif 000137
収率： ９５％。
【０２４４】
１−（３，４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｅ−４ｂ）：骨格Ｃ。
0006626454.tif 000138
収率： ７８％。
【０２４５】
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｅ−４ｃ）：骨格Ｇ。
0006626454.tif 000139
収率： ９２％。
【０２４６】
５−（ピリジン−４−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｅ−４ｄ）：骨格Ｈ。
0006626454.tif 000140
収率： ７５％。
【０２４７】
１−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｅ−４ｅ）：骨格Ｉ。
0006626454.tif 000141
収率： ７４％。
【０２４８】
５−（ピリジン−４−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｅ−４ｆ）：骨格Ｋ。
0006626454.tif 000142
収率： ９１％。
【０２４９】
最終化合物（Ｅ−５）の調製のための一般的手順：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のカルボン酸Ｅ−４（ａ〜ｆ）（１．０当量）の氷冷溶液にＤＩＰＥＡ（３．０当量）及びＨＡＴＵ（１．５０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で０℃１５分間撹拌し、続いてそれぞれのアミン（１．２０当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶液を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を溶媒系３〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用して分取ＴＬＣによって精製した。最後のステップは、５０〜１００ｍｇの規模で実施した。
【０２５０】
必要な場合、１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンは、合成スキームＤに従って作製される。スキームＤは、フェニル環上の４位以外の位置に置換基を与えるだけでなく、フッ素以外の置換基を与えるように修飾され得る。スキームＥに従って表５に示す最終化合物の調製に使用される他のアミンは、市販されているか、または当業者により合成され得る。
（表５）本開示の実施例化合物
0006626454.tif 000143
0006626454.tif 000144
0006626454.tif 000145
0006626454.tif 000146
0006626454.tif 000147
0006626454.tif 000148
0006626454.tif 000149
0006626454.tif 000150
0006626454.tif 000151
0006626454.tif 000152
【０２５１】
別の実施形態では、本開示の化合物はスキームＦに従って作製される。
0006626454.tif 000153
【０２５２】
エチル２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−４−イル）ブタノエート（Ｆ−２）の調製：ジエチルエーテル（１６０ｍＬ）中の４−ａｃｔｅｙｌピリジンの溶液（１０．０ｇ、８２．５５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ（１５．１６ｇ、９０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、続いて約３０分間でシュウ酸ジエチル（１３．５ｍＬ、９８．９２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣ及びＭＳモニタリング）終了後、次いで溶液を０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、オフホワイトの固体（１８．０ｇ、９８％）として所望の生成物を得て、これを精製することなく次のステップに進めた。
【０２５３】
0006626454.tif 000154
【０２５４】
化合物Ｆ−３ａ〜ｊの調製のための一般的手順：ＩＰＡ中のエチル２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−４−イル）ブタノエートＦ−２（１．０当量）の氷冷溶液に、それぞれヒドラジン（１．１０当量）及びＴＦＡ（２．０当量）を加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、次いで４〜５時間９０℃で撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、所望の生成物を得た。
【０２５５】
エチル５−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｆ−３ａ）：
0006626454.tif 000155
収率： ５０％。
【０２５６】
エチル５−（ピリジン−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｆ−３ｂ）：
0006626454.tif 000156
収率： ６２％。
【０２５７】
エチル１−（３，４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｆ−３ｃ）：
0006626454.tif 000157
収率： ５５％。
【０２５８】
エチル１−（２，４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｆ−３ｄ）：
0006626454.tif 000158
収率： ６５％。
【０２５９】
エチル１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｆ−３ｅ）：
0006626454.tif 000159
収率： ２０％。
【０２６０】
エチル１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｆ−３ｆ）：
0006626454.tif 000160
収率： ３２％。
【０２６１】
エチル１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｆ−３ｇ）：
0006626454.tif 000161
収率： ４５％。
【０２６２】
エチル５−（ピリジン−４−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｆ−３ｈ）：
0006626454.tif 000162
収率： ５０％。
【０２６３】
メチル１−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｆ−３ｉ）：
0006626454.tif 000163
収率： ３０％。
【０２６４】
エチル１−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｆ−３ｊ）：
0006626454.tif 000164
収率： ３３％。
【０２６５】
化合物Ｆ−４ａ〜ｊの調製のための一般的手順：ＥｔＯＨ中の化合物（Ｆ−３ａ〜ｊ）（１．０当量）の氷冷溶液に、水酸化ナトリウム（３．０当量）の水溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣にＨ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、１ＮのＨＣｌを添加することにより水層のｐＨを約６に調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて白色固体として所望の生成物（６０〜８０％）を得た。
【０２６６】
５−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｆ−４ａ）：
0006626454.tif 000165
収率： ９５％。
【０２６７】
５−（ピリジン−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｆ−４ｂ）：
0006626454.tif 000166
収率： ９４％。
【０２６８】
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｆ−４ｃ）：
0006626454.tif 000167
収率： ７８％。
【０２６９】
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｆ−４ｄ）：
0006626454.tif 000168
収率： ８５％。
【０２７０】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｆ−４ｅ）：
0006626454.tif 000169
収率： ８２％。
【０２７１】
１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｆ−４ｆ）：
0006626454.tif 000170
収率： ９４％。
【０２７２】
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｆ−４ｇ）：
0006626454.tif 000171
収率： ９２％。
【０２７３】
５−（ピリジン−４−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｆ−４ｈ）：
0006626454.tif 000172
収率： ７５％。
【０２７４】
１−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｆ−４ｉ）：
0006626454.tif 000173
収率： ７４％。
【０２７５】
１−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｆ−４ｊ）：
0006626454.tif 000174
収率： ６１％。
【０２７６】
最終化合物（Ｆ−５）の調製のための一般的手順：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のカルボン酸Ｆ−４（ａ〜ｊ）（１．０当量）の氷冷溶液にＤＩＰＥＡ（３．０当量）及びＨＡＴＵ（１．５０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で０℃で１５分間撹拌し、続いてそれぞれのアミン（１．２０当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶液を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を溶媒系３〜５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用して分取ＴＬＣによって精製した。最後のステップは、７５〜１００ｍｇの規模で実施した。
【０２７７】
スキームＦに従って表６に示される最終化合物の調製に使用されるアミンは、市販されているか、または当業者により合成され得る。
（表６）スキームＦに開示されている一般的な方法に従って調製された本開示の追加の化合物
0006626454.tif 000175
0006626454.tif 000176
0006626454.tif 000177
0006626454.tif 000178
0006626454.tif 000179
【０２７８】
実験手順
本明細書に報告される収率は、精製された生成物を参照しており（指定されていない限り）、最適化されていない。分析用ＴＬＣを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４アルミニウムバックプレート上で行った。化合物は、ＵＶ光によって可視化し及び／またはＩ２または過マンガン酸カリウム溶液のいずれかで染色し、続いて加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル上で行った。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、ＢＢＯ（広帯域観察）及びＢＢＦＯ（広帯域フッ素観察）プローブを有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００  ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準としてテトラメチルシランを参照して百万分率（ｐｐｍ）低磁場で表される。分裂パターンは、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）及びｂｒ  ｓ（ブロードシングレット）として指定される。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で与えられる。ＬＣＭＳ分析を、Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＥＳＩ）技法を使用して、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８カラム（２．１０×１００ｍｍ、１．７０μｍ）またはＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ−Ｔ３（２．１×１００ｍｍ、１．８μｍ）のいずれかで行った。
以下の溶媒、試薬または科学的な用語は、それらの略語で呼ばれ得る：
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＣＤＣｌ３         重水素化クロロホルム
ＤＭＦ            Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＥＡ／Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＬｉＨＭＤＳ      リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＨＡＴＵ          Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＡｃＯＨ          酢酸
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ｍＬ              ミリリットル
ｍｍｏｌ          ミリモル
ｈ                時間
ｍｉｎ            分
ｇ                グラム
ｍｇ              ミリグラム
μｌ              マイクロリットル
ｅｑ              当量
ｒｔまたはＲＴ    室温、周囲温度、約２７℃
ＭＳ              質量分析
【０２７９】
最終化合物は、下記の２つの方法のいずれかを使用するＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製した。
１．カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１９ｘ２５０）ｍｍ、５μ粒子サイズ、移動相：Ａ  水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ  ＡＣＮ
フローモード：
0006626454.tif 000180
または
２．カラム：Ｘ  ＴＥＲＲＡ  Ｃ  １８    （１９ｘ２５０）ｍｍ、５μ粒子サイズ、移動相：Ａ  水中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ  ＡＣＮ
フローモード：
0006626454.tif 000181
【０２８０】
0006626454.tif 000182
参考文献：ＷＯ  ２００５／０４０１６６及びＴｅｔｔ．Ｌｅｔｔ；２００７，５５，５０１−５０２
【０２８１】
２（ａ〜ｈ）の調製のための一般的手順：
一般的方法Ａ：酢酸中の１−ベンジルピペリジン−４−オン１．１（５．０〜７．０ｇ、１．０当量）の氷冷溶液に、それぞれのアミン（１．１当量）及びトリメチルシリルシアニド（１．５当量）を加えた。得られた反応物を室温で１８時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を０℃に冷却し、５．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを約１０に調整した。水性部分をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕してオフホワイトの固体として所望の生成物１．２（ａ〜ｈ）を得た。
【０２８２】
１−ベンジル−４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．２−ａ）：
0006626454.tif 000183
収率： ５８％。
【０２８３】
１−ベンジル−４−（（３，４−フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．２−ｂ）：
0006626454.tif 000184
収率： ４０％。
【０２８４】
１−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．２−ｃ）：
0006626454.tif 000185
収率： ３２％。
【０２８５】
１−ベンジル−４−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．２−ｄ）：
0006626454.tif 000186
収率： ２５％。
【０２８６】
１−ベンジル−４−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．２−ｅ）：
0006626454.tif 000187
収率： ４５％。
【０２８７】
１−ベンジル−４−（（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．２−ｆ）：
0006626454.tif 000188
収率： ６０％。
【０２８８】
１−ベンジル−４−（（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．２−ｇ）：
0006626454.tif 000189
収率： ６０％。
【０２８９】
１−ベンジル−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．２−ｈ）：
0006626454.tif 000190
収率： ５２．２３％。
【０２９０】
１．３（ａ〜ｈ）の調製のための一般的手順：一般的方法法Ｂ：９０％硫酸水溶液中の１．２（ａ〜ｇ）（３．０〜４．０ｇ、１．０当量）の氷冷溶液を０℃で３０．０分間撹拌し、次いで室温まで温めて１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を０℃に冷却し、５．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを約１０に調整した。水性部分をＤＣＭで抽出した。合せた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、オフホワイトの固体として所望の生成物１．３（ａ〜ｇ）を得た。
【０２９１】
一般的方法Ｃ：ＤＭＳＯ中の１−ベンジル−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル１．２−ｈ（２．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液、１．５当量）及びＫ２ＣＯ３（０．２当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０．０分間撹拌した。反応（ＴＬＣの指導）終了後、Ｈ２Ｏを加え、ＤＣＭで抽出した（３回）。合せた有機物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、オフホワイトの固体として所望の生成物１．３−ｈを得た。
【０２９２】
１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（１．３−ａ）：
0006626454.tif 000191
収率： ８４％。
【０２９３】
１−ベンジル−４−（（３，４−フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（１．３−ｂ）：
0006626454.tif 000192
収率： ８５％。
【０２９４】
１−ベンジル−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（１．３−ｃ）：
0006626454.tif 000193
収率： ７９％。
【０２９５】
１−ベンジル−４−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（１．３−ｄ）：
0006626454.tif 000194
収率： ４０％。
【０２９６】
１−ベンジル−４−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（１．３−ｅ）：
0006626454.tif 000195
収率： ４５％。
【０２９７】
１−ベンジル−４−（（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（１．３−ｆ）：
0006626454.tif 000196
収率： ５６．６％。
【０２９８】
１−ベンジル−４−（（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（１．３−ｇ）：
0006626454.tif 000197
収率： ６１．３８％。
【０２９９】
１−ベンジル−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（１．３−ｈ）：
0006626454.tif 000198
収率： ３０％。
【０３００】
１．４（ａ〜ｈ）の調製の一般的手順：
一般的方法Ｄ：オルトギ酸トリエチルとＡｃＯＨ（３：１）中の化合物１．３（ａ−ｃ）（２．０〜４．０ｇ、１．０当量）の溶液を密閉管中で２時間１９０℃にマイクロ波照射した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、２〜４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、オフホワイトの固体として所望の生成物１．４（ａ〜ｃ）を得た。
【０３０１】
一般的方法Ｅ：メタノール中の化合物１．３（ａ〜ｈ）（１．０〜２．５ｇ、１．０当量）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（３．０当量）を加えた。得られた反応物を６５℃で時間加熱した。反応（ＴＬＣでモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させて乾燥した。得られた粗残渣をジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイトの固体生成物１．４（ａ〜ｈ）として所望の生成物を得た。
【０３０２】
８−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（１．４−ａ）：
0006626454.tif 000199
収率：方法Ｄで４８％及び方法Ｅで８９％。
【０３０３】
８−ベンジル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（４−ｂ）：
0006626454.tif 000200
収率：方法Ｄで２２％及び方法Ｅで８５％。
【０３０４】
８−ベンジル−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（１．４−ｃ）：ＬＣＭＳ： ３７２．４０ （Ｍ＋Ｈ）＋，７５．０７％。収率：方法Ｄで２０％。
【０３０５】
８−ベンジル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（１．４−ｄ）：
0006626454.tif 000201
収率：方法Ｅで６５％。
【０３０６】
８−ベンジル−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（１．４−ｅ）：
0006626454.tif 000202
収率：方法Ｅで６３％。
【０３０７】
８−ベンジル−１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（１．４−ｆ）：
0006626454.tif 000203
収率：方法Ｅで７９％。
【０３０８】
８−ベンジル−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（１．４−ｇ）：
0006626454.tif 000204
収率：方法Ｅで７８％。
【０３０９】
８−ベンジル−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（１．４−ｈ）：
0006626454.tif 000205
収率：方法Ｅで５３％。
【０３１０】
１．５（ａ〜ｈ）の調製のための一般的手順：
一般的方法Ｆ：ＭｅＯＨ及びＡｃＯＨ（４０：１、２０ｍＬ）中の化合物の溶液１．４（ａ〜ｈ）（０．５０〜１．５ｇ、１．０当量）に、Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｏｌ％ｗ／ｗ）を加え、得られた溶液を水素雰囲気（１気圧）下で周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（塩基性アルミナ、２〜４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）上で精製して、オフホワイト色の固体として所望の生成物１．５（ａ〜ｈ）を得た。
【０３１１】
１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（１．５−ａ）：中間体１：
0006626454.tif 000206
収率： ９０％。
【０３１２】
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（１．５−ｂ）：中間体２：
0006626454.tif 000207
収率： ８６％。
【０３１３】
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１．５−ｃ）：中間体３：ＭＳ： ２８４．１２ （Ｍ＋Ｈ）＋。収率： ５０％。
【０３１４】
１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１．５−ｄ）：中間体４：
0006626454.tif 000208
収率： ６０％。
【０３１５】
１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１．５−ｅ）：中間体５：
0006626454.tif 000209
収率： ６４％。
【０３１６】
１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１．５−ｆ）：中間体−６：
0006626454.tif 000210
収率： ８０％。
【０３１７】
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１．５−ｇ）：中間体７：
0006626454.tif 000211
収率： ７１％。
【０３１８】
１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１．５−ｈ）：中間体８：
0006626454.tif 000212
収率： ７８％。
【０３１９】
0006626454.tif 000213
【０３２０】
２．６（ａ〜ｂ）の調製のための一般的手順：一般的方法Ａに従って調製された。
【０３２１】
１−ベンジル−４−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（２．６−ａ）：
0006626454.tif 000214
収率： ５２％。
【０３２２】
１−ベンジル−４−（（４−ヨードフェニル）アミン）ピペリジン−４−カルボニトリル（２．６−ｂ）：
0006626454.tif 000215
収率： ４０％。
【０３２３】
２．７（ａ〜ｂ）の調製のための一般的手順：一般的方法Ｂに従って調製された。
【０３２４】
１−ベンジル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（２．７−ａ）：
0006626454.tif 000216
収率： ６０％。
【０３２５】
１−ベンジル−４−（ヨードフェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（２．７−ｂ）：
0006626454.tif 000217
収率： ４１％。
【０３２６】
２．８（ａ〜ｂ）の調製のための一般的手順：一般的方法Ｅに従って調製された。
【０３２７】
８−ベンジル−１−（４−ブロモフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（２．８−ａ）：
0006626454.tif 000218
収率： ８９％。
【０３２８】
８−ベンジル−１−（４−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（２．８−ｂ）：
0006626454.tif 000219
収率： ５９％。
【０３２９】
２．９（ａ〜ｂ）の調製のための一般的手順：
一般的方法Ｇ：メタノール中の化合物２．８（ａ〜ｂ）（１．０〜１．５ｇ、１．０当量）の氷冷溶液に、ＮａＢＨ４（２．５当量）を少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、０℃に冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、オフホワイト固体として所望の生成物２．９（ａ〜ｂ）を得た。
【０３３０】
８−ベンジル−１−（４−ブロモフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（２．９−ａ）：
0006626454.tif 000220
収率： ８３％。
【０３３１】
８−ベンジル−１−（４−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（２．９−ｂ）：
0006626454.tif 000221
収率： ９１％。
【０３３２】
２．１０（ａ〜ｂ）の調製のための一般的手順：
一般的方法Ｈ：ＤＣＥ中の２．９（ａ〜ｂ）（０．５０〜１．０ｇ、１．０当量）の氷冷溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（２．０当量）を加えた。得られた反応混合物を５時間還流した。反応（ＴＬＣでモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ乾燥した。粗残渣をＭｅＯＨに溶解し、６５℃で１６時間加熱した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ）で精製し、３〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、オフホワイトの固体として所望の生成物２．１０（ａ〜ｂ）を得た。
【０３３３】
１−（４−ブロモフェニル）−１、３、８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（２．１０−ａ）：中間体９： ＬＣＭＳ： ３１０．１６ （Ｍ＋Ｈ）＋、 ８７．９０％。収率： ４３％。
【０３３４】
１−（４−ヨードフェニル）−１、３、８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（２．１０−ｂ）：中間体１０：
0006626454.tif 000222
収率： ６８％。
【０３３５】
0006626454.tif 000223
【０３３６】
８−ベンジル−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（３．１２）の調製：一般的方法Ａに従って調製された。 ＭＳ： ３３６．１４ （Ｍ＋Ｈ）＋。収率： ３２％。
【０３３７】
８−ベンジル−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド（３．１３）の調製：一般的方法Ｂに従って調製された。
0006626454.tif 000224
収率： ４５％。
【０３３８】
８ベンジル−３'−（４−フルオロフェニル）−８−アザスピロ［ビシクル［３．２．１］オクタン−３，４'−イミダゾール］−５'（３'Ｈ）−オン（３．１４）の調製：一般的方法Ｅに従って調製された。ＭＳ： ３６３．９８ （Ｍ＋Ｈ）＋。収率： ５０％。
【０３３９】
３'−（４−フルオロフェニル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，４'−イミダゾリジン］−５'−１（３．１５）の調製：中間体１１の調製：一般的方法Ｆに従って調製された。ＭＳ： ２７６．１８ （Ｍ＋Ｈ）＋。収率： ２９％。
【０３４０】
0006626454.tif 000225
【０３４１】
８−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（７．２７）の調製：ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル１．２−ａ（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（０．５６ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を濃縮してオフホワイトの固体生成物を得て、これを１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に溶解し、１００℃で２時間加熱した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を０℃に冷却し、５Ｎ−ＮａＯＨ溶液を使用してｐＨを約１０に調整した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、オフホワイトの固体として所望の生成物７．２７（１．０ｇ、８７％）を得た。
【０３４２】
0006626454.tif 000226
【０３４３】
１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（７．２８）の調製：中間体１５  一般的方法Ｆに従って調製された：
0006626454.tif 000227
収率： ９４％。
【０３４４】
0006626454.tif 000228
【０３４５】
８．３０（ａ〜ｅ）の調製のための一般的手順：
一般的方法Ｉ：ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート８．２４の氷冷溶液（１．０〜２．５ｇ、１．０当量）に、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）及びそれぞれのニトロ化合物８．２９（ａ〜ｅ）（１．０当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合せた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ブラインで洗浄し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００−２００Ｍ、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して所望の生成物８．３０（ａ〜ｅ）を得た。
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノール）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．３０−ａ）：
0006626454.tif 000229
収率： ５６％。
【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−フルオロ−６−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．３０−ｂ）：
0006626454.tif 000230
収率： ７８％。
【０３４８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．３０−ｃ）：
0006626454.tif 000231
収率： ４０％。
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．３０−ｄ）：
0006626454.tif 000232
収率： ８０％。
【０３５０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノ−２−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．３０−ｅ）：
0006626454.tif 000233
収率： ７５．３％。
【０３５１】
８．３１（ａ〜ｄ）の調製のための一般的手順：
一般的方法Ｊ：ＥｔＯＡｃ中の化合物８．３０（ａ〜ｄ）（１．０〜２．５ｇ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（ｗ／ｗ、１０ｍｏｌ％）を加え、得られた溶液を水素雰囲気（１気圧）下で周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して所望生成物８．３１（ａ〜ｄ）を得た。
【０３５２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．３１−ａ）：
0006626454.tif 000234
収率： ９７％。
【０３５３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−アミノ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．３１−ｂ）：
0006626454.tif 000235
収率： ７５％。
【０３５４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−アミノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．３１−ｃ）：
0006626454.tif 000236
収率： ８０％。
【０３５５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．３１−ｄ）：
0006626454.tif 000237
収率： ８５％。
【０３５６】
一般的方法Ｋ：ＭｅＯＨ中の化合物８．３０−ｅ（１．０〜２．０ｇ、１．０当量）の溶液にギ酸アンモニウム（５．０当量）及びＰｄ−Ｃ（ｗ／ｗ、１０ｍｏｌ％）を加え、得られた溶液を室温で３〜４時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して所望の生成物８．３１−ｅを得た。
【０３５７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．３１−ｅ）：
0006626454.tif 000238
収率： ８５％。
【０３５８】
８．３２（ａ〜ｅ）の調製のための一般的手順：
一般的方法Ｌ：ＴＨＦ中の化合物８．３１（ａ〜ｅ）（０．５０〜１．５０ｇ、１．０当量）の氷冷溶液に、Ｅｔ３Ｎを（２．０当量）及びトリホスゲン（１．５当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００−２００Ｍ、３０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、所望の生成物８．３２（ａ〜ｅ）を得た。
【０３５９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．３２−ａ）：
0006626454.tif 000239
収率： ９２％。
【０３６０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．３２−ｂ）：
0006626454.tif 000240
収率： ７２％。
【０３６１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロ−７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．３２−ｃ）：
0006626454.tif 000241
収率： ８０％。
【０３６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．３２−ｄ）： ＬＣＭＳ： ３１９．３３ （Ｍ＋Ｈ）＋， ８７．６９％。収率： ８５％。
【０３６３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．３２−ｅ）：
0006626454.tif 000242
収率： ６０％。
【０３６４】
８．３３（ａ〜ｅ）の調製のための一般的手順：
一般的方法Ｍ：ジオキサン塩酸（約４Ｎ）中の化合物８．３２（ａ〜ｅ）（０．５ｇ〜１．０ｇ、１．０当量）の氷冷溶液を室温で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を減圧下で乾燥させた。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイトの固体として所望の生成物８．３３（ａ〜ｅ）を得た。
【０３６５】
６，７−ジフルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン塩酸塩（８．３３−ａ）：中間体１６：
0006626454.tif 000243
収率：定量的。
【０３６６】
６−ジフルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン塩酸塩（８．３３−ｂ）：中間体１７：
0006626454.tif 000244
収率： ９２％。
【０３６７】
６−フルオロ−７−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン塩酸塩（８．３３−ｃ）：中間体１８：
0006626454.tif 000245
収率： ９３％。
【０３６８】
３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩（８．３３−ｄ）：中間体１９：
0006626454.tif 000246
収率： ９０％。
【０３６９】
２−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（８．３３−ｅ）：中間体２０：
0006626454.tif 000247
収率： ８５％。
【０３７０】
0006626454.tif 000248
【０３７１】
１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（９．３５）の調製：
水（３０ｍＬ）中の３−オキソペンタン酸９．３４（１０ｇ、６４．４９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アセトアルデヒド（６ｇ、１３７ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（７．５０ｍＬ、６４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で７８時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を冷却し、１ＮのＨＣｌを使用してｐＨを約２に調整し、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合せた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて褐色の液体を得た。粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粘性の液体として生成物９．３５（１０ｇ、収率：６８％）を得た。
【０３７２】
0006626454.tif 000249
【０３７３】
２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（９．３６）の調製：ＩＰＡ（１００ｍＬ）中の１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン９．３５（８．０ｇ、３６．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％ｗ／ｗ、０．８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣでモニタリング）終了後、反応物をセライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粘性液体として所望の生成物９．３６（３．６ｇ、収率：７７％）を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ：１２８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（９．３７）の調製：ＤＣＭ中（５０ｍＬ）の２，６−ジメチルピペリジン−４−オン９．３６の氷冷溶液（３．６ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（９．８ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）及びｂｏｃ無水物（１２．１ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。組成生物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）上で精製して、所望の生成物９．３７（３．９ｇ、収率：６０．９％）を得た。
【０３７５】
0006626454.tif 000250
【０３７６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（９．３８）の調製：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート９．３７の氷冷溶液（３．４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）に、ベンジルアミン（２．１３ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．０２ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、続いて（６．３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００−２００Ｍ、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、所望の生成物９．３８（１８ｇ、収率：３７．８％）を得た。ＭＳ： ３１９．３４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（９．３９）の調製：一般的方法Ｆに従って調製された。ＭＳ： ２２９．２０ （Ｍ＋Ｈ）＋。収量： 定量的。
【０３７８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（９．４０）の調製：一般的方法Ｉに従って調製された。
0006626454.tif 000251
収率： ３５％。
【０３７９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（９．４１）の調製：一般的方法Ｊに従って調製された。
0006626454.tif 000252
収率： ３５％。
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（９．４２）の調製：一般的方法Ｌに従って調製された。ＬＣＭＳ： ３８０．２８ （Ｍ−Ｈ）＋， ８４．３５％。収率： ８０％。
【０３８１】
１−（２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−６，７−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン塩酸塩（９．４３）の調製：中間体２１：一般的方法Ｍに従って調製された。
0006626454.tif 000253
収率： ９０％。
【０３８２】
0006626454.tif 000254
【０３８３】
ジメチル２，４−ジメチル−３−オキソペンタンジオエート（４５）の調製：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のジメチル３−オキソペンタンジオエート４４（１０．０ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．８ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（９．０ｍＬ、１４３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粘性液体として生成物４５（１０．０ｇ、収率：８６％）を得た。
【０３８４】
0006626454.tif 000255
【０３８５】
ジメチル１−ベンジル−３，５−ジメチル−４−オキソピペリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製（４６）：
ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中のジメチル２，４−ジメチル−３−オキソペンタンジオエート４５（１０．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１Ｍ−ＨＣｌ（１５．０ｍＬ）、ベンジルアミン（５．４ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％、９．０ｍＬ、１０８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粘性液体として所望の生成物４６（１２．０ｇ、収率：７３％）を得た。粗生成物を精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ： ３３４．１８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン−４−オンの調製（４７）：
１Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍＬ）中のジメチル１−ベンジル−３，５−ジメチル−４−オキソピペリジン−３，５−ジカルボキシレート４６（１２．０ｇ、３６．０１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間加熱した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を０℃に冷却し、水酸化アンモニウム溶液を使用してｐＨ約１０に調整し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粘性液体として所望の生成物４７（７．５ｇ、収率：定量的）を得た。粗生成物を精製せずに次のステップに使用した。
【０３８７】
0006626454.tif 000256
【０３８８】
１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン−４−オンオキシムの調製（４８）：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４ｇ、３４．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＣＯＯＮａ（５．６ｇ、６９．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で加熱し、続いて１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン−４−オン４７（５．０ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物４８（５．０ｇ、収率：定量化）を得た。
【０３８９】
0006626454.tif 000257
【０３９０】
１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン−４−アミンの調製（４９）：１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン−４−オンオキシム４８（２．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１３．０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を６５℃で３時間加熱した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を０℃に冷却し、１５％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を滴下添加した。反応物をセライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物４９（１．４ｇ、収率：７０％）を得た。ＭＳ：２１９．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
１−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン−４−アミン（５０）の調製：一般的方法Ｉに従って調製された。
0006626454.tif 000258
収率： ２５％。
【０３９２】
Ｎ１−（１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（５１）の調製：一般的方法Ｊに従って調製された。ＬＣＭＳ： ３４４．３９ （Ｍ−Ｈ）＋， ８１．１０％。収率： ８０％。
【０３９３】
１−（１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン−４−イル）−６，７−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（５２）の調製：一般的方法Ｌに従って調製された。ＭＳ： ３７０．３６ （Ｍ−Ｈ）＋。収率： ６０％。
【０３９４】
１−（３，５−ジメチルピペリジン−４−イル）−６，７−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（５３）の調製：中間体２２：一般的方法Ｆに従って調製された。
0006626454.tif 000259
収率： ９０％。
【０３９５】
最終化合物の合成
0006626454.tif 000260
【０３９６】
４−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）ブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩（５５）の調製：ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の３−アセチルピリジン５４（２０ｇ、１６５．０９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１８１．６０ｍＬ、１８１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、続いて約２０分でシュウ酸ジエチル５５（２７．０３ｍＬ、１９８．１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣ及びＭＳモニタリング）終了後、次いで溶液を０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過して、オフホワイトの固体（３０ｇ）として所望の生成物５６を得て、これを精製することなく次のステップに進めた。
【０３９７】
0006626454.tif 000261
収率： ８２％。
【０３９８】
エチル１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５８）の調製：ＩＰＡ（６０ｍＬ）中の４−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）ｂｕｔ−１−エン−１−オラート リチウム塩５６（１０ｇ、４５．２３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン塩酸塩５７（１０．５ｇ、５４．２８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７．２５ｍＬ、９０．４６ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温に温め、次いで９０℃で４〜５時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、所望の生成物５８（８．０ｇ、４７％）を得た。
【０３９９】
0006626454.tif 000262
【０４００】
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５９）の調製：ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のエチル１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート５８（８．０ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、８ｍＬのＨ２Ｏ中の水酸化ナトリウム（１．６８ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ）の水溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣に水を加え、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、１Ｎ塩酸を加えることにより水層のｐＨを約４に調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として所望の生成物５９（４．５ｇ、６１％）を得た。
【０４０１】
0006626454.tif 000263
【０４０２】
最終化合物（一般構造６０）の調製ための一般的手順：
一般的方法Ｎ：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸５９（０．１５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）及びＨＡＴＵ（１．５０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で０℃で１５分間撹拌し、続いてそれぞれのアミン（１．２０当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶液を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０４０３】
個々の収率及び最終化合物の分析データについては、表６．１を参照されたい。
（表６．１）得られた個々の収率を含む最終化合物の表形式データ
0006626454.tif 000264
0006626454.tif 000265
0006626454.tif 000266
0006626454.tif 000267
0006626454.tif 000268
0006626454.tif 000269
【０４０４】
0006626454.tif 000270
【０４０５】
エチル５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６２）の調製：ＩＰＡ（５０ｍＬ）中の４−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）ｂｕｔ−１−エン−１−オラート リチウム塩５６（１０．０ｇ、４５．２３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩６１（１０．７７ｇ、５４．２８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（６．９ｍＬ、９０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、次いで９０℃で４時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、所望の生成物６２（５．５０ｇ、３５％）を得た。
【０４０６】
0006626454.tif 000271
【０４０７】
５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６３）の調製：ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のエチル５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート６２（５．５０ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．２６ｇ、３１．６４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣にＨ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、１Ｎ塩酸を添加することにより水層のｐＨを約４に調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として所望の生成物６３（３．０ｇ、５９％）を得た。
【０４０８】
0006626454.tif 000272
【０４０９】
最終化合物（一般構造６４）の調製のための一般的手順：最終化合物は、一般的方法のＮに従って調製された。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のカルボン酸６３（１２５〜１５０ｍｇ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）及びＨＡＴＵ（１．５０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で０℃で１５分間撹拌し、続いてそれぞれのアミン（１．２０当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶液を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０４１０】
個々の収率及び最終化合物の分析データについては、表６．２を参照されたい。
（表６．２）得られた個々の収率を含む最終化合物の表形式データ
0006626454.tif 000273
0006626454.tif 000274
0006626454.tif 000275
0006626454.tif 000276
【０４１１】
0006626454.tif 000277
【０４１２】
エチル４−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６５）の調製：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート６２（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．７７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を５０℃で４時間加熱した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を氷冷水し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機物を氷冷水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、３〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、所望の生成物６５（０．９９ｇ、収率：８１％）を得た。
【０４１３】
0006626454.tif 000278
【０４１４】
４−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６６）の調製：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル４−ブロモ−５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸６５（０．９９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．１９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣にＨ２Ｏを加え、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、１Ｎ塩酸を添加することにより水層のｐＨを約４に調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として所望の生成物６６（０．３５ｇ、収率３９％）を得た。
【０４１５】
0006626454.tif 000279
【０４１６】
最終化合物（一般構造６７）の調製のための一般的手順：最終化合物を１００〜１５０ｍｇの規模で一般的方法Nに従って調製した。個々の収率及び最終化合物の分析データについては、表６．３を参照されたい。
（表６．３）得られた個々の収率を含む最終化合物の表形式データ
0006626454.tif 000280
【０４１７】
0006626454.tif 000281
【０４１８】
化合物６８（ａ〜ｌ）の調製のための一般的手順：ＩＰＡ中の４−エトキシ−２−メチル−３，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）ブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩５６（３．０ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液は、それぞれのヒドラジン塩酸塩（１．２当量）及びＴＦＡ（２．０当量）を加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、次いで９０℃で４〜５時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、所望の生成物６８（ａ〜ｌ）を得た。
【０４１９】
エチル１−（４−シアノフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６８−ａ）：
0006626454.tif 000282
収率： １３％。
【０４２０】
エチル１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６８−ｂ）：
0006626454.tif 000283
収率： ４１％。
【０４２１】
エチル１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６８−ｃ）：
0006626454.tif 000284
収率： ２６％。
【０４２２】
エチル１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６８−ｄ）：
0006626454.tif 000285
収率： ２３％。
【０４２３】
エチル１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６８−ｅ）：
0006626454.tif 000286
収率： ３０％。
【０４２４】
エチル１−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６８−ｆ）：
0006626454.tif 000287
収率： ３１％。
【０４２５】
エチル５−（ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６８−ｇ）：
0006626454.tif 000288
収率： ４０％。
【０４２６】
エチル１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６８−ｈ）：
0006626454.tif 000289
収率： ３５％。
【０４２７】
エチル１−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６８−ｉ）：
0006626454.tif 000290
収率： １６％。
【０４２８】
エチル１−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６８−ｊ）：
0006626454.tif 000291
収率： ３５％。
【０４２９】
エチル１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６８−ｋ）：
0006626454.tif 000292
収率： ２６％。
【０４３０】
エチル１−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６８−ｌ）：
0006626454.tif 000293
収率： ２９％。
【０４３１】
化合物６９（ａ〜ｌ）の調製のための一般的手順：ＥｔＯＨ中の化合物６８（ａ〜ｌ）（０．８０〜１．５ｇ、１．０当量）の氷冷溶液に、水酸化ナトリウム（３．０当量）の水溶液を滴加添加した。得られた溶液を室温で２〜３時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣にＨ２Ｏを加え、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、１Ｎ塩酸を加えることにより水層のｐＨを約４に調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として所望の生成物６９（ａ〜ｌ）を得た。
【０４３２】
１−（４−シアノフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６９−ａ）： ＬＣ−ＭＳ： ２９１．２７（Ｍ＋Ｈ）＋， ８５．５％． 収率： ６６％。
【０４３３】
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６９−ｂ）：
0006626454.tif 000294
収率： ６１％。
【０４３４】
１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６９−ｃ）：
0006626454.tif 000295
収率： ３０％。
【０４３５】
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６９−ｄ）：
0006626454.tif 000296
収率： ３０％。
【０４３６】
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６９−ｅ）：
0006626454.tif 000297
収率： ８１％。
【０４３７】
１−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６９−ｆ）：
0006626454.tif 000298
収率： ８４％。
【０４３８】
５−（ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６９−ｇ）：
0006626454.tif 000299
収率： ６３％。
【０４３９】
１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６９−ｈ）：
0006626454.tif 000300
収率： ７３％。
【０４４０】
１−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６９−ｉ）：
0006626454.tif 000301
収率： ８６％。
【０４４１】
１−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６９−ｊ）：
0006626454.tif 000302
収率： ６８％。
【０４４２】
１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６９−ｋ）：
0006626454.tif 000303
収率： ３０％。
【０４４３】
１−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６９−ｌ）：
0006626454.tif 000304
収率： ７５％。
【０４４４】
最終化合物（一般構造７０）の調製ための一般的手順：最終化合物は、一般的方法Ｎに従って調製された。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のカルボン酸６９（ａ〜ｌ）（１２５〜１５０ｍｇ）の氷冷溶液に、をＤＩＰＥＡ（２．５当量）及びＨＡＴＵ（１．５０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で０℃で１５分間撹拌し、続いてそれぞれのアミン（１．２０当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶液を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。最終化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０４４５】
個々の収率及び最終化合物の分析データについては、表６．４を参照されたい。
（表６．４）得られた個々の収率を含む最終化合物の表形式データ
0006626454.tif 000305
0006626454.tif 000306
0006626454.tif 000307
0006626454.tif 000308
0006626454.tif 000309
【０４４６】
0006626454.tif 000310
【０４４７】
化合物７２（ａ〜ｂ）の調製のための一般的な手順：ジエチルエーテル中の化合物７１（ａ〜ｂ）（２．５ｇ）の溶液を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ（１．１０当量）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、続いて約３０分でシュウ酸ジエチル５５（１．２０当量）を滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣ及びＭＳモニタリング）終了後、次いで溶液を０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過して、オフホワイトの固体として所望の生成物７２（ａ〜ｂ）を得て、これを精製せずに次のステップに進めた。
【０４４８】
４−エトキシ−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩（７２−ａ）：
0006626454.tif 000311
収率： 定量的。
【０４４９】
４−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−（ピリダジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩（７２−ｂ）：
0006626454.tif 000312
収率： ７６％。
【０４５０】
化合物７３（ａ〜ｂ）の製造のための一般的手順：ＩＰＡ中の化合物７２（ａ〜ｂ）（２．５０〜３．０ｇ、１．０当量）の氷冷溶液に、（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン塩酸塩５７（１．１０当量）及びＴＦＡ（２．０当量）を加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、次いで９０℃で４〜５時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、所望の生成物７３（ａ〜ｂ）を得た。
【０４５１】
エチル１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７３−ａ）：
0006626454.tif 000313
収率： ２２％。
【０４５２】
エチル１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７３−ｂ）：
0006626454.tif 000314
収率： ２７％。
【０４５３】
化合物７４（ａ〜ｂ）の製造のための一般的手順：ＥｔＯＨ中の化合物７３（ａ〜ｂ）、（１．０〜１．２ｇ）（１．０当量）の氷冷溶液に、水酸化ナトリウム（３．０当量）の水溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で２〜３時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣にＨ２Ｏを加え、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、１Ｎ塩酸を添加することにより水層のｐＨを約４に調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として所望の生成物７４（ａ〜ｂ）を得た。
【０４５４】
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７４−ａ）：
0006626454.tif 000315
収率： ６０％。
【０４５５】
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７４−ｂ）：
0006626454.tif 000316
収率： ７０％。
【０４５６】
最終化合物（７５−ａ及び７５−ｂ）の製造のための一般的手順：最終化合物は、一般的方法Ｎに従って調製された。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のカルボン酸７４（ａ〜ｂ）、（１２５ｍｇ、１．０当量）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）及びＨＡＴＵ（１．５０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で０℃で１５分撹拌し、続いて６，７−ジフルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン中間体１６（１．２０当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶液を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０４５７】
６，７−ジフルオロ−１−（１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（７５−ａ）：
0006626454.tif 000317
収率： ２４％。
【０４５８】
６，７−ジフルオロ−１−（１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（７５−ｂ）：
0006626454.tif 000318
収率： ３２％。
【０４５９】
0006626454.tif 000319
【０４６０】
８０（ａ〜d）の調製のための一般的手順：
一般的方法Ｉ：ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート２４（１．０〜２．５ｇ、１．０当量）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）及びそれぞれのニトロ化合物７６（ａ〜ｄ）（１．０当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、所望の生成物７７（ａ〜ｄ）を得た。
【０４６１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−シアノ−２−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７７−ａ）：
0006626454.tif 000320
収率： ５７％。
【０４６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−シアノ−６−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７７−ｂ）：
0006626454.tif 000321
収率： ７７％。
【０４６３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−シアノ−３−フルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７７−ｃ）：
0006626454.tif 000322
収率： ５９％。
【０４６４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−シアノ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７７−ｄ）：
0006626454.tif 000323
収率： ７７％。
【０４６５】
７８（ａ〜ｄ）の調製のための一般的手順：
一般的方法Ｊ：ＥｔＯＡｃ中の化合物７７（ａ〜ｄ）（１．０〜２．５ｇ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（ｗ／ｗ、１０ｍｏｌ％）を加え、得られた溶液を水素雰囲気下（１気圧）で周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物７８（ａ〜ｄ）を得た。
【０４６６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−アミノ−４−シアノフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７８−ａ）：
0006626454.tif 000324
収率： ７８％。
【０４６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−アミノ−６−シアノフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７８−ｂ）：
0006626454.tif 000325
収率： ４０％。
【０４６８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−アミノ−２−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７８−ｃ）：
0006626454.tif 000326
収率： ８８％。
【０４６９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−アミノ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７８−ｄ）：
0006626454.tif 000327
収率： ６２％。
【０４７０】
７９（ａ〜ｄ）の調製のための一般的手順：
一般的方法Ｌ：ＴＨＦ中の化合物７８（ａ〜ｄ）（０．５０〜１．５０ｇ、１．０当量）の氷冷溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．０当量）及びトリホスゲン（１．５当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、３０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、所望の生成物７９（ａ〜ｄ）を得た。
【０４７１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７９−ａ）：
【０４７２】
0006626454.tif 000328
収率： ９０％。
【０４７３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７９−ｂ）： ＬＣＭＳ： ３４１．１４ （Ｍ−Ｈ）＋， ８３．６１％。収率： ７５％。
【０４７４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−シアノ−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７９−ｃ）： ＬＣＭＳ： ３５９．３２ （Ｍ−Ｈ）＋， ８３．１１％。収率： ４８％。
【０４７５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７９−ｄ）： ＬＣＭＳ： ３５９．５７ （Ｍ−Ｈ）＋， ８１．３０％。収率： ８２％。
【０４７６】
８０（ａ〜ｄ）の調製のための一般的手順：
一般的方法Ｍ：ジオキサン塩酸（約４Ｎ）中の化合物７９（ａ〜ｄ）（０．５ｇ〜１．０ｇ、１．０当量）の氷冷溶液を、室温で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を減圧下で乾燥させた。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、オフ固形として生成物８０（ａ〜ｄ）を得た。
【０４７７】
２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（８０−ａ）：中間体２３
【０４７８】
0006626454.tif 000329
収率： ８９％。
【０４７９】
２−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボニトリル塩酸塩（８０−ｂ）：中間体２４
【０４８０】
0006626454.tif 000330
収率： ９５％。
【０４８１】
５−フルオロ−２−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボニトリル塩酸塩（８０−ｃ）：中間体２５
【０４８２】
0006626454.tif 000331
収率： ２８％。
【０４８３】
６−フルオロ−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（８０−ｄ）：中間体２６
【０４８４】
0006626454.tif 000332
収率： ９１％。
【０４８５】
0006626454.tif 000333
【０４８６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノール）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（８２）の調製：
一般的方法Ｉに従って調製された。
【０４８７】
0006626454.tif 000334
収率： ７８％。
【０４８８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（８３）の調製：
一般的方法Ｊに従って調製された。
【０４８９】
0006626454.tif 000335
収率： ９５％。
【０４９０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（８４）の調製：
一般的方法Ｌに従って調製された。
【０４９１】
0006626454.tif 000336
収率： ８５％。
【０４９２】
１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６，７−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン塩酸塩（８５）の調製：中間体２７：
一般的方法Ｌに従って調製された。
【０４９３】
0006626454.tif 000337
収率： ９４％。
【０４９４】
最終標的の調製
（表６．５）得られた個々の収率を含む最終化合物の表形式データ
0006626454.tif 000338
0006626454.tif 000339
0006626454.tif 000340
0006626454.tif 000341
0006626454.tif 000342
0006626454.tif 000343
0006626454.tif 000344
【０４９５】
0006626454.tif 000345
【０４９６】
化合物１８．２（ａ〜ｃ）の調製のための一般的手順：ジエチルエーテル中の化合物１８．１（ａ〜ｃ）（１当量）の溶液を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ−ＴＨＦ（１Ｍ溶液、１．１０当量）加えた。得られた反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、続いて約３０分でシュウ酸ジエチル（１．２０当量）を滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣ及びＭＳモニタリング）終了後、次いで溶液を０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過して、オフホワイトの固体１８．２（ａ〜ｃ）として所望の生成物を得て、これを精製せずに次のステップに進めた。
【０４９７】
４−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イル）ブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩（１８．２ａ）：
0006626454.tif 000346
収率： ９０％。
【０４９８】
４−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）ブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩（１８．２ｂ）：
0006626454.tif 000347
収率： ７６％。
【０４９９】
４−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）ブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩（１８．２ｃ）：
0006626454.tif 000348
収率： ９６％。
【０５００】
化合物１８．３（ａ〜ｃ）の調製のための一般的手順：ＩＰＡ中の化合物１８．２（ａ〜ｃ）、（１．０当量）の氷冷溶液に、３，４，５−トリフルオロフェニルヒドラジン塩酸（１．１０当量）及びＴＦＡ（２．０当量）を加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、次いで９０℃で４〜５時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、所望の生成物１８．３（ａ〜ｃ）を得た。
【０５０１】
エチル５−（ピリジン−４−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１８．３ａ）：
0006626454.tif 000349
収率： ２８％。
【０５０２】
エチル５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１８．３ｂ）：
0006626454.tif 000350
収率： ２２％。
【０５０３】
エチル５−（ピリジン−２−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１８．３ｃ）：
0006626454.tif 000351
収率： ２３％。
【０５０４】
化合物１８．４（ａ〜ｃ）の調製のための一般的手順：ＥｔＯＨ中の化合物１８．３（ａ〜ｃ）（１．０当量）の氷冷溶液に、水酸化ナトリウム（３．０当量）の水溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で２〜３時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣にＨ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、１Ｎ塩酸を添加することにより水層のｐＨを約４に調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として所望の生成物１８．４（ａ〜ｃ）を得た。
【０５０５】
５−（ピリジン−４−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１８．４ａ）：
0006626454.tif 000352
収率： ６５％。
【０５０６】
５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１８．４ｂ）：
0006626454.tif 000353
収率： ６１％。
【０５０７】
５−（ピリジン−２−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１８．４ｃ）：
0006626454.tif 000354
収率： ５５％。
【０５０８】
最終化合物５（１８．ａ〜ｈ）の調製のための一般的手順：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のカルボン酸１８．４（ａ〜ｃ）（１．０当量）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）及びＨＡＴＵ（１．５０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で０℃で１５分間撹拌し、続いてそれぞれのアミン（１．２０当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶液を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０５０９】
スキーム１８によって合成された最終化合物の個々の収率及び分析データが表６．６に記載されている。
（表６．６）スキーム１８によって得られた個々の収率を含む最終化合物の表形式データ
0006626454.tif 000355
【０５１０】
0006626454.tif 000356
【０５１１】
４−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）ブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩（１９．２−ｂ）の調製：ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中の３−アセチルピリジン１９．１−ｂの溶液（２５ｇ、２０６．３７ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２５０ｍＬ、２２７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（３３．８ｍＬ、２４７．６４ｍＬ）を約３０分で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣ及びＭＳモニタリング）終了後、溶液を０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過して、行ったオフホワイトの固体２（３４ｇ、７６％）として所望の生成物を得て、これを精製することなく次のステップに進めた。
0006626454.tif 000357
【０５１２】
エチル１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１９．６）の調製：ＩＰＡ（６０ｍＬ）中の４−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）ブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩１９．２−ｂ（１０ｇ、４５．２３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（１０．５ｇ、５４．２８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７．２５ｍＬ、９０．４６ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、次いで９０℃で４〜５時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、所望の生成物１９．６（７．５ｇ、４１％）を得た。
0006626454.tif 000358
【０５１３】
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１９．７の調製：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１９．６（７．５ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ ５ｍＬ中１．６ｇ）の水溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣にＨ２Ｏを加え、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、１Ｎ塩酸を添加することにより水層のｐＨを約４に調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として所望の生成物１９．７（４．０ｇ、５８％）を得た。
0006626454.tif 000359
【０５１４】
最終化合物１９．８（ａ〜ｆ）の調製のための一般的手順：ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１９．７（１．０当量）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）及びＨＡＴＵ（１．５０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で０℃で１５分間撹拌し、続いてそれぞれのアミン（１．２０当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶液を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０５１５】
スキーム１９によって合成された最終化合物の個々の収率及び分析データが表６．７に記載されている。
（表６．７）スキーム１９によって得られた個々の収率を含む最終化合物の表形式データ
0006626454.tif 000360
【０５１６】
0006626454.tif 000361
【０５１７】
４−エトキシ−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩（２０．１０）の調製：ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン２０．９（５ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２７ｍＬ、２６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、続いて約３０分でシュウ酸ジエチル（４．０ｍＬ、２９．１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣ及びＭＳモニタリング）終了後、次いで溶液を０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過して、オフホワイトの固体２０．１０（７．４ｇ、９９％）として所望の生成物を得て、これを精製せずに次のステップへ進めた。
0006626454.tif 000362
【０５１８】
エチル５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２０．１１）の調製：ＩＰＡ（２０ｍＬ）中４−エトキシ−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩２０．１０（２．５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３−ヒドラジニルピリジン塩酸塩（１．５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．２ｍＬ、１６．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、次いで９０℃で４〜５時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、所望の生成物２０．１１（１．０ｇ、３４％）を得た。
0006626454.tif 000363
【０５１９】
５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．１２）の調製：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート２０．１１（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水酸化ナトリウム（３ｍＬのＨ２Ｏ中の０．２２ｇ）の水溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣にＨ２Ｏを加え、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、１Ｎ塩酸を添加することにより水層のｐＨを約４に調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として所望の生成物２０．１２（０．８ｇ、８６％）を得た。
0006626454.tif 000364
【０５２０】
８−（５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物２６７）の調製：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２０．１２（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で０℃で１５分間撹拌し、続いて１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶液を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（０．０４５ｇ、１８％）によって精製した。
0006626454.tif 000365
【０５２１】
0006626454.tif 000366
【０５２２】
４−メトキシ−３，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）ブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩（２１．２−ｂ）の調製：中間体２１．２−ｂは、スキーム１９に記載された手順に従って調製された。
【０５２３】
エチル１−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２１．１４）の調製：ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の４−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）ブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩２１．２−ｂ（１．５ｇ、６．７８ｍｏｌ）の氷冷溶液に、（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．６８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．５６ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、次いで９０℃で４〜５時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、所望の生成物２１．１４（０．６６ｇ、２５％）を得た。
0006626454.tif 000367
【０５２４】
１−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．１５）の調製：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の氷冷溶液を、エチル１−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート２．１４（０．６０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム（３ｍＬのＨ２Ｏ中０．１３ｇ）の水溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残座にＨ２Ｏを加え、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、１Ｎ塩酸を加えることにより水層のｐＨを約４に調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として所望の生成物２．１５（０．３ｇ、５１％）を得た。
0006626454.tif 000368
【０５２５】
８−（１−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（化合物２６８）の調製：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２．１５（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１５４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で０℃で１５分間撹拌し、続いて１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０６７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶液を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（０．０３５ｇ、２１％）によって精製した。
0006626454.tif 000369
【０５２６】
0006626454.tif 000370
【０５２７】
２２．１８（ａ〜ｂ）及び１８．１−ｃの調製：これらの中間体は、スキーム１８に記載された一般的手順に従って調製された。
【０５２８】
４−エトキシ−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩（２２．１８−ａ）：
0006626454.tif 000371
収率： ８０％。
【０５２９】
４−エトキシ−１−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩（２２．１８−ｂ）：
0006626454.tif 000372
収率： ９３％。
【０５３０】
４−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）ブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩（１８．２−ｃ）：
0006626454.tif 000373
収率： ９６％。
【０５３１】
２２．１９（ａ〜ｃ）の調製：これらの中間体は、スキーム１８に記載された一般的手順に従って調製された。
【０５３２】
エチル１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２２．１９−ａ）：
0006626454.tif 000374
収率： ５７％。
【０５３３】
エチル１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈピラゾール−３−カルボキシレート（２２．１９−ｂ）：
0006626454.tif 000375
収率： ２６％。
【０５３４】
エチル１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２２．１９−ｃ）：
0006626454.tif 000376
収率： ４０％。
【０５３５】
２２．２０（ａ〜ｃ）の調製：これらの中間体は、スキーム１８に記載された一般的手順に従って調製された。
【０５３６】
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２２．２０−ａ）：
0006626454.tif 000377
収率： ５９％。
【０５３７】
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２２．２０−ｂ）：
0006626454.tif 000378
収率： ８３％。
【０５３８】
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２２．２０−ｃ）：
0006626454.tif 000379
収率： ４７％。
【０５３９】
２２．２１（ａ〜ｃ）の調製：これらの中間体は、スキーム１８に記載された一般的手順に従って調製された。
【０５４０】
最終化合物の収率及び分析データが表６．８に記載されている。
（表６．８）得られた個々の収率を含む最終化合物の表形式データ
0006626454.tif 000380
【０５４１】
0006626454.tif 000381
【０５４２】
４−エトキシ−２−メチル−３，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）ブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩（２３．２３）の調製。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の３−プロピオニルピリジン２３．２２（２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１７ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、続いて約３０分でシュウ酸ジエチル（２．３２ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣ及びＭＳモニタリング）終了後、次いで溶液を０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、オフホワイトの固体２３．２３（３．４ｇ、９８％）として所望の生成物を得て、これを精製することなく次のステップへ進めた。
0006626454.tif 000382
【０５４３】
化合物２３．２４（ａ〜ｂ）の調製のための一般的手順：ＩＰＡ中の４−エトキシ−２メチル−３，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）ブタ−１−エン−１−オラート リチウム塩２３．２３（１当量）の氷冷溶液に、それぞれのヒドラジン塩酸塩（１当量）及びＴＦＡ（２当量）を加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、次いで９０℃で４〜５時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、所望の生成物２３．２４（ａ〜ｂ）を得た。
【０５４４】
エチル１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２３．２４−ａ）：
0006626454.tif 000383
収率： ２５％。
【０５４５】
エチル４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２３．２４−ｂ）：
0006626454.tif 000384
収率： ２２％。
【０５４６】
化合物２３．２５（ａ〜ｂ）の調製のための一般的手順：ＥｔＯＨ中の化合物２３．２４（ａ〜ｂ）（１．０当量）の氷冷溶液に、水酸化ナトリウム（３．０当量）の水溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣にＨ２Ｏを加え、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、１Ｎ塩酸を添加することにより水層のｐＨを約４に調整した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として所望の生成物２３．２５（ａ〜ｂ）を得た。
【０５４７】
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２３．２５−ａ）：
0006626454.tif 000385
収率： ６５％。
【０５４８】
４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２３．２５−ｂ）：
0006626454.tif 000386
収率： ５５％。
【０５４９】
最終化合物２３．２６（ａ〜ｂ）の調製のための一般的手順：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のカルボン酸２３．２５（ａ〜ｂ）（１．０当量）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）及びＨＡＴＵ（１．５０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で０℃で１５分間撹拌し、続いてそれぞれのアミン（１．２０当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、続いて溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０５５０】
最終化合物の収率及び分析データが表６．９に記載されている。
（表６．９）得られた個々の収率を含む最終化合物の表形式データ
0006626454.tif 000387
【０５５１】
0006626454.tif 000388
【０５５２】
２４．２８（ａ〜ｄ）の製造のための一般的手順：酢酸中の１−ベンジルピペリジン−４−オン２４．２７（１当量）の氷冷溶液に、それぞれのアリールアミン（１．１当量）及びトリメチルシリルシアニド（１．５当量）を加えた。得られた反応物を室温で１８時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を０℃に冷却し、ｐＨを５．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して約１０に調整した。水性部分をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイトの固体として所望の生成物２４．２８（ａ〜ｄ）を得た。
【０５５３】
１−ベンジル−４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（２４．２８−ａ）：
0006626454.tif 000389
収率： ８４％。
【０５５４】
１−ベンジル−４−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（２４．２８−ｂ）：
0006626454.tif 000390
収率： ５０％。
【０５５５】
１−ベンジル−４−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（２４．２８−ｃ）：
0006626454.tif 000391
収率： ７７％。
【０５５６】
１−ベンジル−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（２４．２８−ｄ）：
0006626454.tif 000392
収率： ３６％。
【０５５７】
２４．２９（ａ〜ｄ）の調製のための一般的手順：２４．２８（ａ〜ｄ）（１．０当量）の氷冷溶液に、９０％の硫酸水溶液を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を０℃に冷却し、ｐＨを５．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して約１０に調整した。水性部分をＤＣＭで抽出した。合せた有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイトの固体として所望の生成物２４．２９（ａ〜ｄ）を得た。
【０５５８】
１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（２４．２９−ａ）：
0006626454.tif 000393
収率： ８４％。
【０５５９】
１−ベンジル−４−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（２４．２９−ｂ）：
0006626454.tif 000394
収率： ６６％。
【０５６０】
１−ベンジル−４−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（２４．２９−ｃ）：
0006626454.tif 000395
収率： ５９％。
【０５６１】
１−ベンジル−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（２４．２９−ｄ）：
0006626454.tif 000396
収率： ４６．９％。
【０５６２】
２４．３０（ａ〜ｄ）の調製のための一般的手順：オルトギ酸トリエチルとＡｃＯＨ（３：１）中の化合物２４．２９（ａ〜ｄ）の溶液を２時間１９０℃に密閉管中でマイクロ波照射した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、２〜４％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、オフホワイトの固体として所望の生成物２４．３０（ａ〜ｄ）を得た。
【０５６３】
８−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（２４．３０−ａ）：
0006626454.tif 000397
収率： ４８％。
【０５６４】
８−ベンジル−１−（３，４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（２４．３０−ｂ）： ＬＣＭＳ： ３５６．２９ （Ｍ＋Ｈ）＋， ８２．２２％。収率： ２２％。
【０５６５】
８−ベンジル−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（２４．３０−ｃ）： ＭＳ： ３５２．１３ （Ｍ＋Ｈ）＋。収率： ３１％。
【０５６６】
８−ベンジル−１−（２，４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（２４．３０−ｄ）： ＭＳ： ３５６．１９ （Ｍ＋Ｈ）＋。収率： １８％。
【０５６７】
２４．３１（ａ〜ｄ）の調製のための一般的手順：ＭｅＯＨとＡｃＯＨ（４０：１、２０ｍＬ）中の化合物２４．３０（ａ〜ｄ）（１．０当量）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（ｗ／ｗ、１０ｍｏｌ％）を加え、得られた溶液を水素雰囲気（１気圧）下で周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（塩基性アルミナ、２〜４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、オフホワイトの固体として所望の生成物２４．３１（ａ〜ｄ）を得た。
【０５６８】
１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（２４．３１−ａ）：
0006626454.tif 000398
収率： ７０％。
【０５６９】
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（２４．３１−ｂ）： ＭＳ： ２６８．２０ （Ｍ＋Ｈ）＋。収率： ２５％。
【０５７０】
１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（２４．３１−ｃ）：
0006626454.tif 000399
収率： ５０％。
【０５７１】
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（２４．３１−ｄ）：
0006626454.tif 000400
収率： ９０％。
【０５７２】
0006626454.tif 000401
【０５７３】
３−クロロインドリン−２−オン（２５．３３）の調製：ＤＣＭ中のニトロスチレン２５．３２（５．０ｇ、３３５．５５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化アセチル（５．０ｍＬ、６７．１１ｍｍｏｌ）及びＦｅＣｌ３（１３．０ｇ、６７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を０℃で５時間撹拌した。反応（ＴＬＣでモニタリング）終了後、０．１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、オフホワイトの固体として所望の生成物２５．３３（２．４ｇ、４３％）を得た。
0006626454.tif 000402
【０５７４】
３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）インドリン−２−オン（２５．３４）の調製：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の３−クロロインドリン−２−オン２５．３３（１．０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及び１−ベンジルピペラジン（１．１６ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、所望の生成物２５．３４（０．６２ｇ、３１％）を得た。
0006626454.tif 000403
【０５７５】
３−（ピペラジン−１−イル）インドリン−２−オン（２５．３５）の調製：ＭｅＯＨとＡｃＯＨ（４０：１、１０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）インドリン−２−オン２５．３４（０．３０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（ｗ／ｗ、１０ｍｏｌ％）を加え、得られた溶液を水素雰囲気（１気圧）下で周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として所望の生成物２５．３５（０．１６ｇ、７６％）を得た。
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【０５７６】
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【０５７７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製（２６．３７）：メタノール性アンモニア（約４Ｎ、２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート２６．３６（２．０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％、０．２ｇ）を加えた。得られた反応混合物を水素雰囲気下で５０ＰＳＩで６０時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物をセライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で乾燥し、半固体として所望の生成物２６．３７（２．０ｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ： ２１５．１７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６．３８）の調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート２６．３７（１．７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ２−ニトロベンゼン（１．２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、所望の生成物２６．３８（１．３ｇ、５０％）を得た。
0006626454.tif 000406
【０５７９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−アミノフェニル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２６．３９）の調製：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート２６．３８（１．３０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（ｗ／ｗ、１０ｍｏｌ％）を加え、得られた溶液を水素雰囲気（１気圧）下で周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として所望の生成物２６．３９（定量１．１５ｇ）を得た。ＭＳ： ３０６．２０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６．４０）の調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−アミノフェニル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート２６．３９（０．５０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．５９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で４時間加熱した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合せた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００Ｍ、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、所望の生成物２６．４０（０．５ｇ、９０％）を得た。
0006626454.tif 000407
【０５８１】
１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン塩酸塩（２６．４１）の調製：１，４−ジオキサン−ＨＣｌ（約４Ｎ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２６．４０（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を、室温で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣモニタリング）終了後、反応物を減圧下で乾燥させ、オフホワイトの固体として所望の生成物２６．４１（０．２ｇ、定量的）を得た。ＭＳ：２３２．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８２】
実施例２．本発明の化合物の生物活性
ＴＲＰＡ１は、カルシウムが透過性である比較的非選択的陽イオンチャネルであるリガンド依存性イオンチャネルとして機能するので、アゴニストリガンドによる活性化の際に、細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の増加が測定される細胞ベースの機能アッセイが、未知の化合物を試験するのに使用された。誘導可能な方法でヒトＴＲＰＡ１を発現する安定なＨＥＫ２９３細胞株をこのアッセイで使用した。これらのＨＥＫ２９３細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清、５０ユニット／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充した４．５ｍｇ／ｍｌのグルコースを含有するダルベッコの最小必須培地中で、９５％空気、５％ＣＯ２中３７℃で、５μｇ／ｍｌのブラストサイジン及び５０μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢを補充して、増殖させた。ＴＲＰＡ１の発現は、培養培地中に１μｇ／ｍｌのドキシサイクリンを含ませることによって誘導した。誘導された細胞に対しては、ルテニウムレッド（５μＭ）も構成ＴＲＰＡ１チャネル活性を最小限にするために添加し、誘導後１４〜１８時間細胞を使用した。［Ｃａ２＋］ｉの変化を測定するために、細胞を、約１００，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートのウェルに播種し、コンフルエントに到達させるために１４〜１８時間増殖させた。その後の洗浄からの細胞の損失を防止するために、ウェルを、２０μｇ／ｍｌのポリオルニチン（ＭＷ＞３０，０００，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で＞１５分処理し、Ｍｇ２＋及びＣａ２＋なしでハンクの平衡塩溶液で１回洗浄した。Ｃａ２＋指示薬染料をロードするために、細胞を、１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのグルコース、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨが７．４を含有する細胞外溶液（ＥＣＳ）で１回洗浄し、次いで、２μｍ  Ｆｌｕｏ４−ＡＭ及び０．０５％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７を３７℃で６０分間補充した５０μＬ  ＥＣＳでインキュベートした。いくつかの実験では、カルシウム感受性蛍光プローブとして、Ｆｌｕｏ−４−ＡＭの代りにＦｌｕｏ−８−ＡＭを使用した。細胞からのＦｌｕｏ−４またはＦｌｕｏ−８の漏れを防止するために、すべての溶液中にプロベネシド（２ｍＭ）を含めた。インキュベーションの終りに、細胞は、ＥＣＳで３回洗浄し、８０μＬの同じ溶液に入れた。蛍光の変化を、流体ハンドリング集積蛍光プレートリーダー、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して測定した。試験化合物のストック溶液を最初に１００％ＤＭＳＯに溶解させ、次いで所望の最終濃度を達成するように連続的に希釈した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．３％（ｖ／ｖ）を超えなかった。薬物は所望の最終濃度の２×または３×でＥＣＳに希釈し、予めプログラムされた時点で統合されたロボット８チャンネルピペッターによってサンプルプレートに送達された。Ｆｌｕｏ−４またはＦｌｕｏ−８蛍光は、０．６７Ｈｚでプレートの底から４９４ｎｍの励起波長及び５２５ｎｍの発光波長を使用して読取った。実験は、２０〜２５℃で行った。特定の実験については、細胞と試験化合物に０．１％ＢＳＡを含めた。
【０５８３】
薬物の各試験濃度で得られた動的データは、時間の関数としての一連の蛍光強度を表わす。データは、Ｓｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏソフトウエアから転送して各活性化合物に対する濃度−応答曲線を構築し、ロジスティック方程式（Ｐｒｉｓｍ，Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いた曲線フィッティングを使用して、アンタゴニスト（ＩＣ５０）に対する阻害定数またはアゴニストリガンド（ＥＣ５０）に対する活性化定数を得た。
【０５８４】
逐次添加プロトコルを使用して、試験化合物を最初に、Ｆｌｕｏ−４またはＦｌｕｏ−８をロードした各細胞に適用し、各ウェル内の蛍光の変化を２．５分間モニターした。プレートは、参照ＴＲＰＡ１アゴニストによるチャレンジ後に、試験化合物により１５〜３０分間インキュベートした後、再度読取った。各化合物の試験における参照ＴＲＰＡ１アゴニストは、少なくとも１つのフルフェナム酸（ＦＦＡ）、アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）及び４−ヒドロキシノネナール（４−ＨＮＥ）を含んだ。アンタゴニスト活性を示す化合物は、濃度依存的な、参照アゴニストによって刺激される活性の初期速度の減少及び／または大きさの減少を示した。
【０５８５】
アンタゴニスト活性は、ＴＲＰＡ１に対してＩＣ５０で表わすことができ、アゴニスト活性はＴＲＰＡ１に対してＥＣ５０で表わすことができる。本開示の化合物のＴＲＰＡ１モジュレーター活性は以下の表７に見出される；表７に示したＩＣ５０値は、ＴＲＰＡ１及び試験化合物を含む混合物への参照ＴＲＰＡ１アゴニストの添加によって開始された時間期間に収集されたデータから決定した。各化合物について、活性はＡ、ＢまたはＣに分類され、ここでＡは０．０５〜５μＭのＩＣ５０であり；Ｂは５〜２５μＭのＩＣ５０であり；及びＣは、＞２５μＭのＩＣ５０である。当業者は、他の分析技術（例えば、後述のパッチクランプ実験）が化合物の活性を特徴づけるのに使用することができ、特定の化合物について観察されるＩＣ５０またはＥＣ５０値は採用される技術に応じて変化し得ることを理解するであろう。
（表７）本開示の化合物のＴＲＰＡ１モジュレーター活性
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【０５８６】
実施例３．本発明の化合物の電気生理学的試験
全細胞パッチクランプ実験は、上記の細胞株におけるＴＲＰＡ１チャネルを介して電流の検出を可能にする。ガラス電極を単一細胞と接触させ、次いで、膜を破壊して、電極に取付けた増幅器を使用して細胞膜の電圧の制御及び膜を横切って流れる電流の測定を可能にする。潅流システムは、それぞれ、電流を誘導または阻害のいずれかをするＴＲＰＡ１アゴニスト及びアンタゴニストの急速な添加を含む細胞外溶液の制御を可能にする。ＴＲＰＡ１特定の電流は、溶液に適切な濃度でフルフェナム酸、アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）、または１５−デオキシ−ＰＧＪ２プロスタグランジンからなる群から選択される、公知のアゴニストの適用によって活性化される。本発明の化合物の活性を決定するために、ＴＲＰＡ１活性に及ぼすプレインキュベーションの効果を決定するために、アゴニストの添加の前に化合物を添加するか、またはあるいはＴＲＰＡ１活性に及ぼす同時添加の効果を決定するために、アゴニストと同時に化合物を添加する。
【０５８７】
ヒトＴＲＰＡ１を発現するＨＥＫ２９３細胞は、パッチを適用する１日前にオルニチン処理したガラスカバースリップ上に播種される。以下（ｍＭ）：１１７ＣｓＣｌ、９ＥＧＴＡ、１．８ＭｇＣｌ２、１４Ｔｒｉｓ−クレアチンリン酸、４Ｍｇ−ＡＴＰ、０．３Ｔｒｉｓ−ＧＴＰ、９ＨＥＰＥＳ、ｐＨが７．４、を含むピペット溶液で満たされたときに、マイクロピペットガラス（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から記録ピペットを２〜４ＭΩに引出し、以下（ｍＭ）：１５０ＮａＣｌ、４ＫＣｌ、２ＣａＣｌ２、２ＭｇＣｌ２、１０グルコース、１０ＨＥＰＥＳ、ｐＨが７．４、を含む浴溶液中に入れる。単離された細胞は、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）の制御下で、アナログ−デジタル変換器を用いて５ｋＨｚのサンプリング速度で収集されたデータとともに、ＥＰＣ１０増幅器を使用して、全細胞モードで電圧クランプされる。−６０ｍＶの保持電位から−１００ｍＶ〜＋１００ｍＶの１００ｍｓの電圧ランプが０．５秒ごとに適用される。パッチが適用された細胞を、８チャネルＳｍａｒｔＳｑｕｉｒｔ灌流システム（ＡｕｔｏＭａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ，ＵＳＡ）を介して、浴溶液によって連続的に表面灌流する。化合物は、最終濃度で希釈し、所望に応じて１０〜４０秒間適用する。動態応答または濃度応答のいずれかの研究については、参照アゴニストの適用は１０秒であり、計算のために−１００及び＋１００ｍＶにおける最大電流密度が使用される。すべての記録は室温（約２３℃）で実施される。
【０５８８】
実施例４．フロイントの完全アジュバント痛覚過敏モデルにおける化合物の活性
炎症性疼痛の低減または軽減における本開示の化合物の有効性は、痛覚過敏のフロイントの完全アジュバント（ＣＦＡ）モデルとして広く知られている化合物の潜在的な鎮痛活性を試験するために確立された動物モデルを用いて、試験される。ＣＦＡモデルは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストを含む化合物の鎮痛活性を評価するために、製薬業界によって広く使用される十分に確立された急性炎症性疼痛モデルである（Ｅｉｄ，ＳＲ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）"ＨＣ−０３００３１，ａ  ＴＲＰＡ１  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ−  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．"Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ  ４：４８−５８）。
【０５８９】
試験は、動物における疼痛応答の測定のための技法であるＲａｎｄｅｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ試験または足圧力試験を採用している。この炎症性疼痛モデルでは、ラットは、足底内にそれらの左足に生理食塩水中１：１の２００μｌの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）を注射される（Ｃｏｌｐａｅｒｔ，１９８７）。動物は、足圧力（Ｒａｎｄａｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ試験）に引っ込め閾値を使用して、３日間ＣＦＡ投与後痛覚過敏について試験される。試験化合物の抗痛覚過敏効果が反復投与時に観察されるかどうかを調べるために、化合物は、経口またはｉ．ｐ．（腹腔内）投与のいずれかで毎日、０．３、１、３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇを含む用量の範囲で３日間投与される。機械的痛覚過敏の軽減は、１、２及び３日目の投与後（１〜７時間）の試験化合物の経口またはｉ．ｐ．投与後の、（別の薬物動態学的実験で決定された）各薬剤のピーク血漿レベルに対応する時間で評価される。ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク（３〜３０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）のいずれも陽性対照試験剤として含まれ得る。このモデルで効力を有する本開示の化合物は、化合物の非存在下での反応に比較して疼痛応答を減少させる。
【０５９０】
実施例５．脊髄神経結紮神経因性疼痛モデルにおける化合物の活性
この実施例は、神経障害性疼痛を低減する能力について、本開示の化合物を試験するための動物モデルの使用を記載する。Ｃｈｕｎｇモデルとしても知られる神経因性疼痛モデル（脊髄神経結紮、ＳＮＬ）については、ラットをイソフルランで麻酔し、加熱パッド上に置いた。無菌技法を使用して、Ｌ５及びＬ６脊髄神経を、露出し、連結し、離断した（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ，（１９９２），Ｐａｉｎ，５０  （３）：３５５−３６３）。筋肉と皮膚はそれぞれ、４−０ポリジオキサン及び創傷クリップで閉じられている。アロディニアは、ＳＮＬ手術後２〜４週間に評価される、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用した機械的閾値の有意な減少によって定義されるアロディニアを発症するラットのみが使用される。接触性アロディニアは、アップダウンパラダイム（Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，５３（１）：５５−６３）を使用して、校正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ  Ｃｏ，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）により評価される。プレガバリン（３〜３０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）またはガバペンチン（５０〜１００ｍｇ／ｋｇ  ＰＯまたは１００〜１５０ｍｇ  Ｉ．Ｐ）が陽性対照として含まれる。
【０５９１】
試験化合物は、外科的に処置されたラットに経口でまたは腹腔内に投与され、疼痛の測定は、試験化合物及び投与の特定のモードに対して最大に近いピーク血漿濃度に対応する投与後の間隔で評価される。
【０５９２】
試験化合物１７５、１８０、及び１９８の作用は、神経障害を誘導するための手術後のＣｈｕｎｇモデルで評価された。試験化合物は、外科処置ラットに、Ｌ５−Ｌ６脊髄神経損傷の１８日後に３０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．（１０ｍＬ／ｋｇ）で投与された。１５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．（１０ｍｌ／ｋｇ）のガバペンチンを陽性対照グループとして投与した。ビヒクル及び試験化合物を１０％ＤＭＳＯ、２０％のＴｗｅｅｎ−８０及び４０％ＰＥＧ−４００に溶解した。治療前の日に、神経因性疼痛基礎応答を、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験によって測定し、ラットをＰＷＴ応答に基づいて無作為化した。治療のための動物の選択の前に、＜４．０ｇのカットオフを考慮した。治療の日に、試験化合物を、１０％ＤＭＳＯ、２０％のＴｗｅｅｎ−８０、４０％ＰＥＧ−４００に溶解した３０ｍｇ  ／  ｋｇ  ｉ．ｐ．（１０ｍＬ／ｋｇ）で投与した。追加の試験グループは、ビヒクル対照及び１５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．（１０ｍｌ／ｋｇ）のガバペンチンを含んだ。機械的アロディニアを、投与後２時間で測定した。化合物１７５の結果は図１及び２に示されており、ここでデータは、足引っ込め閾値（ＰＷＴ（ｇ））（図１）、及び最大可能効果（％ＭＰＥ）（図２）のパーセンテージとして示されている。各バーは、８匹のラットの平均±ＳＥＭを表わす。試験化合物は、足引っ込め閾値及び％ＭＰＥ（ｐ＜０．００１）に対して有意な抗アロディニア効果を示した。統計分析は、一元配置ＡＮＯＶＡを使用し、続いてダネットのポストテストによって完了した。試験化合物によって示される％ＭＰＥ値を表８に記載する。
（表８）神経因性疼痛の脊髄神経結紮モデルにおけるＡｌｇｏｍｅｄｉｘ化合物の有効性
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％MPE=％最大可能効果
( )実験数
【０５９３】
試験化合物はアロディニア及び痛覚過敏を阻害したが、ビヒクル投与グループは何ら改善を示さなかった。統計分析は、ビヒクルと試験化合物グループの間の差が非常に有意であることを示した。これらの結果から、試験化合物は、神経障害性疼痛を低減するための高いレベルの有効性（４１〜６５％の最大可能効果）を示した。
【０５９４】
実施例６．切開疼痛モデルにおける化合物の活性
外科手術後の疼痛に及ぼす本開示の化合物の効果は、Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）によって以前に記載されているように、切開疼痛モデルを使用して評価される。切開疼痛モデルでは、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（重量２００〜３００ｇ）は、足の足底側面の皮膚及び筋膜を介して１ｃｍ縦切開を行うことにより手術を受ける。未手術ラットを対照として用いる。有害な機械的刺激に対する後足引っ込め閾値（ＰＷＴ）は、無痛覚計を使用して決定される。機械的刺激を中断させるための引っ込め応答を、校正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用して決定する。カットオフを２５０ｇに設定し、終点を完全な足の引っ込めとする。足底切開の２４時間後に、薬物前ＰＷＴを測定し、ラット（９〜２０／グループ）は、試験化合物の３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．（経口的）またはｉ．ｐ、ポジティブコントロール、またはビヒクルとして３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．のセレコキシブ、の単回投与を受ける。ＰＷＴは、薬物投与後複数の間隔（例えば、１、３、５及び２４時間）で再度決定される。各動物の痛覚過敏のパーセント軽減は（投与後閾値−投与前閾値）／（ベースライン閾値−投与前閾値）×１００により算出される。
【０５９５】
実施例７．ヨードアセテート変形性関節症疼痛モデルにおける化合物の活性
変形性関節症に関連する疼痛の確立された動物モデルは、それは、ラットの膝の関節空間へのヨードアセテートの注射の後に発生する進行性の関節破壊に基づいているので（Ｍａｒｋｅｒ  ａｎｄ  Ｐｏｍｏｎｉｓ，２０１２）、ヨードアセテートモデルと呼ばれる。測定することができる疼痛関連挙動には、後肢の体重負荷と一次機械的痛覚過敏の両方が含まれる。変形性関節症のラットモデルでは、ヨードアセテート（ＩＯＡ、ｐＨ７．４の生理食塩水中ラットあたり２ｍｇ／２５μＬ）が、短いイソフルラン麻酔下でラットの左膝関節に投与され、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントに対する過敏症及び体重負荷の変化がＩＯＡ投与後６週間評価される。ラットは、個々の試験薬剤のピーク血漿レベルに達するのに必要な時間によって決定される間隔で、試験前に投与される試験化合物の、１、３、１０または３０ｍｇ／ｋｇのｐ．ｏ．またはｉ．ｐ．の単回投与を受ける。過敏症のパーセント軽減は以下のように計算される：（薬物後−ＩＯＡ注射後）／（ＩＯＡ注射前−ＩＯＡ注射後）×１００、ここで１００％は完全軽減と等価である。
【０５９６】
実施例８．ホルマリン侵害受容性疼痛モデルにおける化合物の活性
ホルマリンモデルは、実験動物における鎮痛化合物の効果を評価するために広く使用される。それは、侵害受容性疼痛のための有用なモデルである。この試験においては、希釈（０．５〜５％）ホルマリン溶液（ホルムアルデヒドが活性成分である）がげっ歯類の足に注入され、疼痛関連の挙動は、２つの時間的に明確な相に対して評価される。これらの相には、最初の１０分間に足の持ち上げ、舐め、及び後ずさりが採点され、続いてこれらの挙動が過度的に減少する最初の強健な相と、その後の３０〜６０分間持続する挙動の第２の相とが含まれる。
【０５９７】
ホルマリン誘導モデルでは、マウスまたはラットは、ホルマリン及び／または本開示の化合物の１つを投与される。試験化合物は、ホルマリン注射の３０〜１２０分前に、皮内に注入されるか、または経口もしくはｉ．ｐ．投与により送達される。次いで、ホルマリン（生理食塩水で希釈した２．５％ホルマリン、５０μｌ）を、ラットの右後肢の背側表面に注入し、ホルマリン注射された足の動きが記録される装置のチャンバ内に動物を置く。足の後ずさりまたは足の舐め及びかみつきの回数を、次の６０分にわたって分ごとに集計する。収集されたデータのいくつかの分析では、６０分の観察期間は、様々なフェーズに副分割される。
【０５９８】
実施例９．慢性狭窄傷害神経因性疼痛モデルにおける化合物の活性
Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＸｉｅ（１９８８）によって開発された神経因性疼痛のラットの慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）モデルは、試験化合物の鎮痛活性を評価するために広く使用される神経因性疼痛モデルである。坐骨神経の結紮に続いて、末梢神経の最終的な損傷は、神経障害性疼痛の生成及び維持に寄与するいくつかの炎症性メディエーター（例えば、炎症性サイトカイン及びケモカイン）の産生に部分的に起因して発生する。
【０５９９】
ＣＣＩラットを生成するために使用される手術プロトコルは、Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＸｉｅ（Ｂｅｎｎｅｔｔ，ＧＪ，Ｘｉｅ，ＹＫ（１９８８）Ｐａｉｎ  ３３（１）：８７−１０７．）によって記載されている。簡潔には、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１７５〜２５０ｇ）に麻酔をかけ、右坐骨神経の中部３分の１を１．５ｃｍ縦切開を介して露出し、３つの結紮糸（５−０クロム腸線）を坐骨三叉に近い坐骨神経の周りにゆるく結ぶ。次いで、切開を縫合して閉じ、ラットに抗生物質を投与し、一般的な健康状態を回復中毎日評価する。神経結紮後２週間、研究に含めるのに適格であるとラットを認定するために、足引っ込め閾値（ＰＷＴ）＜４ｇを使用して、ラットＣｈｕｎｇモデル及びＣＣＩラットについて記載されているように（Ｋｉｍ，ＳＨ，Ｃｈｕｎｇ，ＪＭ（１９９２）．Ｐａｉｎ  ５０（３）：３５５−３６３；Ｃｈａｐｌｉｎ，ＳＲ，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３（１）：５５−６３）、基礎機械的アロディニアを測定する。
【０６００】
次の日に、本発明の化合物を、予め検証されたビヒクル中に溶解して、１、３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し（経口またはｉ．ｐ．）、化合物のピーク血漿レベルに相当する期間中にＰＷＴを測定する。各実験グループは８匹のラットからなる。ガバペンチンは、ポジティブコントロールグループとして使用され、実験者の記録動作は、処置グループに対して盲検である。５０％ＰＷＴ及び％最大可能効果のデータは、一元配置ＡＮＯＶＡを使用し、Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ）を使用したＤｕｎｎｅｔｔ事後検定によって分析する。
【０６０１】
実施例１０．ストレプトゾトシン糖尿病性神経因性疼痛モデルにおける化合物の活性
感覚神経の糖尿病関連の損傷（糖尿病性神経障害）は、１型及び２型糖尿病の一般的な合併症であり、この神経障害を持つ人々は、慢性疼痛を罹患する。ラットへのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）の注射は、糖尿病性神経因性疼痛につながる糖尿病の症状を誘導する一般的に使用される化学的な方法である。ＳＴＺの神経因性疼痛モデルは一般的にＴＲＰＡ１アンタゴニストを含む鎮痛性化合物の有効性を評価するために使用される（Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｐａｉｎ  ５７（２）：１５３−１６０；Ｗｅｉ，Ｈ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  １１１：１４７−１５４．）。ＳＴＺ投与後、高血糖及び低インスリン血症が現われ、不可逆毒性のために持続する。
【０６０２】
糖尿病性神経障害性疼痛を阻害または低減し、及び疼痛過敏性を低減することに対する、本発明の化合物の有効性は、以下の確立された手順を使用してこのモデルで決定される。簡潔には、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１７５〜２００）グラムが、背側尾静脈にＳＴＺ（０．１Ｍクエン酸緩衝液中の４５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）を投与され、ＳＴＺ投与後３、１０及び１７日にグルコースレベルを測定することによって、高血糖が確認される。機械的アロディニアは、一般的にＳＴＺの注射後３週間で現われ、約７週間持続する。ラットＳＮＬモデル及び調査に適格である＜５ｇの５０％ＰＷＴ値を示すラットについて記載されているように、ＳＴＺ投与後１７日目に、基礎機械的アロディニアを測定する。翌日、本発明の化合物を、予め検証されたビヒクルに溶解し、適格なラットに１、３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇの用量で（経口またはｉ．ｐ．）投与する。Ｃｈｕｎｇモデルについて記載したように、機械的アロディニアは、試験化合物のピーク血漿レベルが観察されている期間に相当する時間で測定される。各実験グループは、８匹のラットを含み、トラマドール（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）がポジティブコントロールとして使用される。５０％ＰＷＴ及び％ＭＰＥデータは、一元配置ＡＮＯＶＡ及びコンピュータープログラム、Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ）を使用した事後ダネット検定を使用して分析する。
【０６０３】
実施例１１．化学療法誘発性神経障害性疼痛モデルにおける化合物の活性
化学療法誘発末梢神経障害は、抗癌薬物療法の最も重篤な合併症の１つである。例えば、最も効果的かつ頻繁に使用されている化学療法剤であるパクリタキセル（タキソール）またはオキサリプラチンを含む薬剤は、化学療法中に及び化学療法後にも持続することが多い神経障害性疼痛を報告する患者に末梢神経毒性をもたらす。ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、ＡＤ＿０９は、オキサリプラチンモデルで神経障害性疼痛を低減すると報告されている（Ｎａｔｉｖｉ，Ｃ，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ３，２００５，１−１０．）。
【０６０４】
以下に記載される研究は、パクリタキセル誘発性神経障害性疼痛の確立されたラットモデルにおいて本発明の化合物を試験するための方法を提供する（Ｆｌａｔｔｅｒｓ，ＳＪ  ａｎｄ  Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ，Ｐａｉｎ（２００４）１０９：１５０−１６１）。この手順では、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、１ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルまたはビヒクル溶液のｉ．ｐ．注射を、合計４回注射で１日おきに（０、２、４及び６日目）受ける。偶数実験日に注射を受けた後、ラットは奇数実験日に機械的及び冷感アロディニアについて試験される。最後のパクリタキセル注射（約１０日）後のアロディニアの完全な進行の後、ラット（処置グループあたり１２匹のラット）の１サブグループは、本発明の化合物（１、３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ）またはそのビヒクル溶液の経口投与またはｉ．ｐ．注射を受ける。機械的アロディニアは、疼痛を軽減する化合物の効果を評価するために、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙアッセイを使用して測定される。ラットは、投与の１時間後に機械的及び冷感アロディニアについて最初に試験され、その後、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの効果が持続する限り、２時間間隔（効果に依存する時間間隔）で試験され得る。いくつかのケースでは、本発明の化合物（ＴＲＰＡ１アンタゴニスト）の複数の処置は、前の用量の効果が、反復投与レジメンを提供するよう低くなる前または後に与えられる。
【０６０５】
本明細書で引用した全ての刊行物及び特許出願は、各個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により組込まれることが示されたかのように参照により本明細書に組込まれる。
【０６０６】
上記は、理解を明確にする目的のために例示及び実施例によって幾分詳細に説明してきたが、特定の変更及び修飾が、本開示の精神または範囲から逸脱することなく、そこになされ得ることが、開示されている教示に照らして当業者に容易に明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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