(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）  亜硝酸塩を含む層；および
（ｉｉ）水素イオンを含むヒドロゲル、を含む皮膚ドレッシングシステムであって、Ｃｕ２＋、Ｚｎ２＋および／またはＦｅ２＋イオンの源を含まず、かつチオールまたは還元剤を含まないシステム。
【請求項２】
層はメッシュであることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
メッシュはポリマーから作られることを特徴とする請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
ポリマーはポリプロピレンであることを特徴とする請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
（ａ）亜硝酸塩はアルカリ金属亜硝酸塩あるいはアルカリ土類金属亜硝酸塩である、および／または
（ｂ）システムは亜硝酸塩を含む複数の層を含む、および／または
（ｃ）亜硝酸塩は亜硝酸塩溶液として存在する、請求項１から４のいずれか１項記載のシステム。
【請求項６】
前記（ａ）の亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項５記載のシステム。
【請求項７】
（ａ）ヒドロゲルは部分的に水和される、および／または
（ｂ）ヒドロゲルは架橋される、および／または
（ｃ）ヒドロゲルはコポリマーである、請求項１から６のいずれか１項記載のシステム。
【請求項８】
医学で使用される、請求項１から７のいずれか１項記載のシステム。
【請求項９】
組織乏血に関連した症状または傷の治療で使用される、請求項１から８のいずれか１項記載のシステム。
【請求項１０】
（ａ）傷は潰瘍である、および／または
（ｂ）傷は皮膚供血者部位、外科の傷、やけど、裂傷あるいは擦過傷である、および／または
（ｃ）組織乏血に伴う症状はレイノーの症候群あるいは敗血症によって引き起こされた組織乏血である、請求項９記載のシステム。
【請求項１１】
前記（ａ）の潰瘍は下腿潰瘍、圧迫潰瘍あるいは糖尿病の潰瘍であることを特徴とする請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
医学で使用される水可溶性の薬と組み合わされた、請求項１から７のいずれか１項記載のシステム。
【請求項１３】
痛みの治療または予防で使用される麻酔薬と組み合わされた、請求項１から７のいずれか１項記載のシステム。
【請求項１４】
（ａ）該システムが麻酔薬と同時に、別々にあるいは連続して適用される、および／または
（ｂ）  リグノカイン（リドカイン）、アメトカイン（テトラカイン）、キシロカイン、ブピカイン、ピリロカイン、ロピバカイン、ベンゾカイン、メピバカイン、コカインあるいはその混合物から成る群から麻酔薬は選ばれる、請求項１３記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織乏血および皮膚損傷（糖尿病の足潰瘍、やけどおよび外科の傷）に関連した症状の治療に役立つ皮膚ドレッシングに関する。
【０００２】
一酸化窒素（ＮＯ）は血管の内皮細胞によって合成され放出される有力な血管拡張剤で、局所的な血管抵抗および血流を規制する際に重要な役割を果たす。生物学上、一酸化窒素（ＮＯ）はＮＯシンターゼ酵素によってＬ−アルギニンから生成され、血管拡張およびホスト防御を含む様々な機能を行なう。ＮＯも、硝酸塩と亜硝酸塩の連続する還元によって人体内の上皮表面上（たとえば口と胃の中、および肌表面上）で製造される。これは、唾液、粘膜の分泌液あるいは汗の中にあるバクテリアによる無機硝酸塩の還元による亜硝酸塩の合成に依存する。亜硝酸塩は、酸性の環境中でＮＯにさらに還元される。
【０００３】
酸と亜硝酸塩のコンビネーションは、ＮＯと窒素酸化物の生成により、種々様々の病原体を殺すのに有効である。このように生成されたＮＯは、微生物の病原体（それらの多くはこの薬品に弱いことが知られている）に対するホスト防御における重要な役割を持つだろう。
【０００４】
無機亜硝酸塩および有機酸を使用した肌表面上にＮＯを生産するメカニズムは、ＮＯ生成の内部成長的な機構を模倣するシステムであり以前に開発されていた。この方法は、皮膚に直接適用されるまで成分を別個にしておくことに依存する。このように使用された時、システムは伝染性の皮膚病を治療し、皮膚血流を増加させるのに有効である。個々では、これらの成分は重要な効果を誘発しない。
【０００５】
ＷＯ  ２０００／０５３１９３は、薬品として酸性化された亜硝酸塩の使用に関し、抹消の乏血および関連する状態（レイノー現象）、およびたとえば手術後の傷ややけどの治療のために、肌表面で一酸化窒素を局所的に生産することに関する。いくつかの実施態様では、膜から成る障壁は、皮膚と酸性化薬剤との直接接触を防ぎ、亜硝酸塩イオンの拡散を許可する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の要約
本発明の発明者は、組織乏血（tissue ischaemia）および皮膚損傷（糖尿病の足潰瘍、やけどおよび外科手術の傷に関連した症状の治療に役立つ、改善されたドレッシングシステムを開発した。ドレッシングは、ＮＯの生産のために亜硝酸塩に対する酸性化の効果を提供するためにヒドロゲルを利用する。皮膚に接してそれを直接置くことができ、傷から浸出物を吸収することができるので、ヒドロゲルの使用は有利である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、最初の実施態様では、本発明は以下を含むシステムを提供する：
（ｉ）  亜硝酸塩を含む層；および
（ｉｉ）水素イオンを含むヒドロゲル。
【０００８】
発明の説明
本発明のシステムはドレッシングシステムである。「ドレッシング」は、人間または動物の皮膚上の病変を覆い、保護しおよび／または治療するために、人間または動物の皮膚に適用されるものであるとして当業者に公知である。ドレッシングは、たとえば潰瘍、手術、やけど、創傷、裂傷、外傷および／または擦過傷によって引き起こされる、皮膚バリア中の任意の損傷あるいは破断に関しての使用に適している。
【０００９】
本発明のシステムは２つの構成要素のシステムであり、亜硝酸塩を含む層を含む第１の成分、および水素（Ｈ＋）イオンを含み、したがって酸性のｐＨを有するヒドロゲルを含む第２の成分を含む。２つの成分は、実際には２つの別個のドレッシングと見なすことができる。２つの成分が互いに接して置かれる場合、化学反応が起こって一酸化窒素（ＮＯ）を生産する。２つの成分は以下に詳細に記述される。
【００１０】
本発明のシステムの第１の成分は、亜硝酸塩を含む層であるか、または亜硝酸塩を含む層を含む。層はシステムの第１と第２の成分は互いに接して置かれる時に形成される一酸化窒素の拡散に対して浸透性である（完全に浸透性か、少なくとも半浸透性である）。本発明のシステムの第１の成分は、典型的には使用の間に皮膚（すなわち傷又は潰瘍）と直接接触して置かれ、皮膚と接着しては成らず、および／または傷ベッドを損傷したり傷組織を壊してはならない。層はこの目的に適当な任意の物質で作ることができ、含浸、吸収または他の方法で亜硝酸塩を含むことができる。層は典型的には、制限されないが、メッシュ、不織布のバット、フィルム、泡、アルギン、無定形のヒドロゲル、架橋されたヒドロゲル、膜あるいは溶解可能なフィルムである。
【００１１】
１つの実施態様では、層はメッシュである。メッシュは、典型的には柔軟な材料である固体のストランドが接続されたものからなり、それはある物質が通り抜けることができる穴またはギャップを備えた格子を形成する。メッシュは織物あるいは不織布であることができるが、典型的には不織布である。
【００１２】
メッシュは、典型的にポリマー材料で作られる。全てのポリマー材料が好適であり、たとえばビスコース、ポリアミド、ポリエステル、ポリプロピレンあるいはこれらのブレンドが使用できるが、好ましいポリマー材料はポリプロピレンである。
【００１３】
いくつかの実施態様では、本発明のシステムは、亜硝酸塩を含む複数の（つまり１より多い）層を含む。例えば、本発明のシステムは２、３、４、５、６、７、８、９あるいは１０、あるいはそれ以上の亜硝酸塩を含む層を含むことができる。例えば、本発明のシステムは、亜硝酸塩溶液として亜硝酸塩を吸収した複数のメッシュを含むことができる。典型的に、複数の層が使用される場合、層の各々は、同材質（例えばメッシュ）から作られる。
【００１４】
１つの実施態様では、層は膜および／またはゲル（例えばヒドロゲル）ではない。
層は固体または溶液形態の亜硝酸塩を含む。典型的には、亜硝酸塩は、亜硝酸塩溶液の形をしている。層は、たとえば亜硝酸塩の溶液に層をつけることにより、典型的には亜硝酸塩を吸収させるか、あるいは含浸させる。亜硝酸塩は、典型的に亜硝酸塩イオンの薬理学的に受理可能な源あるいはそのような亜硝酸塩の前駆物質である。
【００１５】
層（たとえばメッシュ）は、本質的に層（たとえばメッシュ）のエリアによって画定された部位内に亜硝酸塩溶液を保持する機能を奏する。これは、皮膚および／または傷へのドレッシングの適用の容易さを提供する。
【００１６】
亜硝酸塩イオンの薬理学的に受理可能な源はアルカリ金属亜硝酸塩あるいはアルカリ土類金属亜硝酸塩であることができる。例えばＬｉＮＯ２、ＮａＮＯ２、ＫＮＯ２、ＲｂＮＯ２、ＣｓＮＯ２、ＦｒＮＯ２、Ｂｅ（ＮＯ２）２、Ｍｇ（ＮＯ２）２、Ｃａ（ＮＯ２）２、Ｓｒ（ＮＯ２）２、Ｂａ（ＮＯ２）２、またはＲａ（ＮＯ２）２であることができる。好ましい実施態様では、亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）である。
【００１７】
あるいは、亜硝酸塩の前駆物質は組成物の中で亜硝酸塩イオンの源として使用されてもよく、例えば亜硝酸の希薄溶液であることができる。亜硝酸塩イオンの他の源は、亜硝酸塩へ酵素により変換されることができるアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩に由来した硝酸塩イオンである。例えばＬｉＮＯ３、ＮａＮＯ３、ＫＮＯ３、ＲｂＮＯ３、ＣｓＮＯ３、ＦｒＮＯ３、Ｂｅ（ＮＯ３）２、Ｍｇ（ＮＯ３）２、Ｃａ（ＮＯ３）２、Ｓｒ（ＮＯ３）２、Ｂａ（ＮＯ３）２、またはＲａ（ＮＯ３）２であることができる。
【００１８】
硝酸塩／亜硝酸塩イオン源の濃度は最大２０％  ｗ／ｗ、適切には０．２５〜１５％、適切には２〜１２％、適切には４〜１０％、例えば５〜８％であることができる。特に好ましい濃度は６から７％  ｗ／ｗである。
【００１９】
適切に、組成物中の最終の亜硝酸塩イオン濃度は、最大２０％  ｗ／ｗ、適切には０．２５〜１５％、適切には０．５〜１４％、適切には１〜１３％、適切には２〜１２％、適切には３〜１１％、適切には４〜１０％、例えば５〜８％であることができる。特に好ましい濃度は６から７％  ｗ／ｗである。
【００２０】
例えば、亜硝酸塩イオンの溶液が使用される場合、溶液のモル濃度は０．０１Ｍから２Ｍ、たとえば０．１Ｍから２Ｍ、例えば０．２Ｍから１．８Ｍ、０．３Ｍから１．７Ｍ、０．４Ｍから１．６Ｍ、０．５Ｍから１．５Ｍ、たとえば０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、１．１Ｍ、１．２Ｍあるいは１．３Ｍの近傍である。
【００２１】
１つの特定の実施態様では、ドレッシングシステムの第１の成分は、典型的には亜硝酸ナトリウム溶液である亜硝酸ナトリウムをしみ込ませられたポリプロピレン・メッシュあるいは複数のポリプロピレン・メッシュである。
【００２２】
本発明のある実施態様では、任意に還元剤を含むことができる。所定量（重量または体積）の亜硝酸塩溶液が、経時的に生成される一酸化窒素の量をコントロールするために使用することができる。亜硝酸ナトリウム溶液の好ましい量は、水素イオンを供与するヒドロゲルと接触する硝酸塩を含む層（例えばメッシュ）の１ｃｍ２当たり、５ｍｇから１００ｍｇ、たとえば１ｃｍ２当たり１０ｍｇから８５ｍｇ、２０ｍｇから７５ｍｇ、３０ｍｇから６０ｍｇ、あるいは１０ｍｇから８５ｍｇまでである。
【００２３】
本発明のシステムの第２の成分は、水素（Ｈ＋）イオンを含んでおり、したがって、酸性であるヒドロゲルである。水素（Ｈ＋）イオンはプロトンとも呼ばれる。水素イオンの存在によって、ヒドロゲルは使用される部位でｐＨを低減する。好ましいｐＨ範囲は、ｐＨ２からｐＨ７まで、好ましくはｐＨ３からｐＨ６まで、より好ましくはｐＨ３．５またはｐＨ４からｐＨ５まで、より好ましくは約ｐＨ４，たとえばｐＨ４．２からｐＨ４．６までである。ヒドロゲルが亜硝酸塩を含む層に接して置かれる場合、ヒドロゲルによって築かれた酸性の環境は亜硝酸塩から一酸化窒素を生産する化学反応が起こることを可能にする。したがって、ヒドロゲルが、亜硝酸塩を含む層に接して置かれる場合、一酸化窒素が生産され、それは亜硝酸塩を含む層を通って拡散し、患者の皮膚または傷ベッド上に達する。
【００２４】
したがって、本発明のシステムの２つの成分は、一酸化窒素が時期尚早に生成されるのを防ぐために、使用まで典型的に別々に維持されることが理解される。
【００２５】
理論によって拘束されるものではないが、ヒドロゲルがシステムの第１の成分（亜硝酸塩を含む１つまたは複数の層）の上に置かれる場合、水素イオン（それらはゲル内に通常拘束される）はリリースされ、ヒドロゲル内部に濃度こう配を形成して下方向へ拡散され、亜硝酸塩を含む層内に達し、亜硝酸塩と反応して一酸化窒素を生産する。ヒドロゲルが亜硝酸塩溶液または亜硝酸塩を含む層を吸収し、反応がヒドロゲル内またはヒドロゲルの表面で起こり、第２のプロセスが生じる；一酸化窒素は、ヒドロゲルからリリースされ、亜硝酸塩を含む層を通って組織内に達する。
【００２６】
傷ドレッシングで使用するに適しているヒドロゲルは、典型的に水に溶けず、水溶液と相互作用して膨潤される、架橋された親水性ポリマーの三次元網目構造物である。それらは高度に気持ちよく浸透性である。また、それらの組成に依存して可変量の流体を吸収することができる。いくつかの実施態様では、本発明のヒドロゲルは超吸収性のものと記述される材料のカテゴリーに属する。
【００２７】
本発明で使用されるヒドロゲルは水素（Ｈ＋）イオンを含む。したがって、本発明で使用される適切なヒドロゲルは、プロトン（Ｈ＋イオン）ドナー（例えばカルボン酸基）である１つ以上の成分を含む。典型的に、ヒドロゲルの中にあるモノマーあるいはモノマーの１つ（ヒドロゲルがコポリマーである場合）は、プロトンドナーとして働く。本発明では、水素イオンの対イオンは、ヒドロゲルの三次元の高分子網目に典型的には結合し、傷へリリースされない。
【００２８】
１つの実施態様では、ヒドロゲルは、コポリマー（つまり２つ以上の異なるモノマー成分から構成されたポリマー）である。上に記述されるように、ヒドロゲルはプロトンドナー（例えばカルボン酸基）である成分を含む。したがって、適切なヒドロゲルとしては、カルボン酸、たとえばアクリル酸（エチレンカルボキシル酸）およびメタクリル酸（２−メチル−２−プロペン酸）のポリマーおよびコポリマーがあげられる。
【００２９】
コポリマーである場合のヒドロゲルの別の適切な成分は、２−アクリルアミド−２−メチルプロパン・スルホン酸（ＡＭＰＳ（登録商標）、ルブリゾール社製）である。
【００３０】
アクリル酸のｐＫａは４．３〜４．４である。それはヒドロゲルのｐＨに類似する。従って、１つの実施態様では、ヒドロゲル中のモノマーあるいはモノマーのうちの１つのｐＫａは、ヒドロゲルのｐＨ、特にはヒドロゲルの表面のｐＨの１ユニット以内にある。従って、１つの実施態様では、ヒドロゲル中のモノマーあるいは１つのモノマーのｐＫａは、ヒドロゲルのｐＨ、特にはヒドロゲルの表面のｐＨと同じである。
【００３１】
１つの実施態様では、ヒドロゲルは部分的に水和される。つまり、それはいくらかの水を含む。これは傷または潰瘍の治癒を助ける湿潤環境をヒドロゲルが提供することを意味する。ある実施態様では、ヒドロゲルは５％から５０％まで、たとえば１０％から４０％まで、たとえば１５％から３５％まで、たとえば２０％から３０％、または約３０重量％の水を含む。
【００３２】
ヒドロゲルは典型的にはその主要成分としてポリマーを含む。例えば、ヒドロゲルは、ヒドロゲルの重量の１０％から６０％、たとえば２０％から５０％、たとえば３０％から４５％、例えば４０％のポリマーを含むことができる。所望であれば、ヒドロゲルは他の成分を含んでいてもよい。
【００３３】
例えば、ヒドロゲルは、その重合体の構造が構成される１又は複数のモノマーに加えて他の成分を含んでもよい。追加成分、たとえばグリセリンが存在してもよい。そのような追加成分はヒドロゲルの相当な量の構成してもよい。例えば、ヒドロゲルは重量％で５％から５０％まで、例えば１０％から４０％まで、例えば１５％から３５％まで、例えば２０％から３０％までの、または約３０％のグリセリンを含んでもよい。
【００３４】
ヒドロゲルは２−７の範囲にｐＨを維持するため、ｐＨバッファーを含んでもよい。
しかしながら、ｐＨバッファーの追加は典型的に必要ではない。
【００３５】
１つの特定の実施態様では、ヒドロゲルはスルホン酸塩とアクリル酸あるいはメタクリル酸の架橋されたコポリマーであり、特には、ＦＷ２０６クラスのヒドロゲルとしてファースト・ウォーター株式会社から利用可能なヒドロゲル・コポリマーである。
【００３６】
このヒドロゲルはおよそ４０％の架橋された陰イオン共重合体、およそ３０％の水、およびおよそ３０％のグリセリンを含む。
【００３７】
ヒドロゲルの厚さは典型的に４ｍｍ以内であり、典型的に０．５−２ｍｍ、より典型的に１−２ｍｍ、より典型的に１−１．６ｍｍである。
【００３８】
１つの実施態様では、ヒドロゲルは、たとえば加工目的のために、機械的強度を提供するためにその内に固形層を含む。固形層は任意の適切な材料からなることができ、１つの実施態様ではメッシュであり、好適にはポリマーで作られ、好適にはポリプロピレン・メッシュである。固形層は、好適にはヒドロゲルの真中に存在し、例えば固形層がヒドロゲルの２つの層の間にはさまれることを特徴とする「サンドイッチ」の形で提供される。
【００３９】
１つの実施態様では、ヒドロゲルは、典型的には使用中に大気に露出される表面である外表面のうちの１つの上に、バリヤー層（例えばフィルム（たとえばポリウレタンフイルムあるいは接着性コーティングを施したポリウレタンフイルム））を有する。この層は典型的にはバクテリアへの障壁を提供する。
【００４０】
使用の際には、ドレッシングシステムの第２の成分はドレッシングシステムの第１の成分の上に置かれる。第２の成分には多くの機能がある。第１に、水素イオンの存在によって、第２の成分は、一酸化窒素への亜硝酸塩の変換のための酸性の環境を築く。さらに、ドレッシングシステムの第２の成分は第１の成分より典型的に大きく、第１の成分の上に置かれた場合に完全に第１の成分をカバーするために適切なサイズおよび形とされ、１つ以上の端部分において患者の皮膚に接する領域を有し、典型的には第１の成分を完全に覆う。第２の成分は粘着性であり、この構成では、第２の成分は、プラスター（あるいはＢａｎｄＡｉｄ（登録商標））のそれに類似する方法で患者の皮膚上、典型的には傷または潰瘍の上で適所に第１の成分を保持する。
【００４１】
本発明のシステムは潰瘍および傷の治療に有用なドレッシングであるので、本発明のシステムは経皮的な投与に適している。本発明のシステムの成分は薬学の技術で既知の任意の方法によって調製されることができ、滅菌状態の下で典型的に調製される。
【００４２】
本発明のシステムは、２つの構成要素のシステムであり、亜硝酸塩を含む１以上の層を含む第１の成分と、水素（Ｈ＋）イオンを含むヒドロゲルを含む第２の成分を含む。１つの実施態様では、本発明のシステムは他の成分を含んでいない。この実施態様では、システムは、亜硝酸塩を含む１以上の層を含む第１の成分と、水素（Ｈ＋）イオンを含むヒドロゲルを含む第２の成分を含む。１つの実施態様では、第１の成分は亜硝酸塩を含む１つまたは複数の（典型的に浸透性）な層から成るか、またはそれらから本質的に成る。別の実施態様では、第２の成分は水素（Ｈ＋）イオンを含むヒドロゲルから本質的に成るか、またはそれから成る。
【００４３】
本発明のシステムは好ましくは他の物質を含んでいない。特には、システム自体あるいは１つあるいは両方の成分が、チオールおよび／または還元剤、典型的には非チオール還元剤を含まないか、またはこれらをトレース量、すなわちシステムの、またはその成分の１つまたは両方の重量に基づいて０．０５％未満、０．０１％未満、より典型的には０．００５％未満でしか含まない。チオールの例としては、グルタチオン（典型的にＬ−グルタチオン）、１−チオグリセロール、１−チオグルコース、システイン、システインのメチル・エステルあるいはエチル・エステル、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプトエチルアミンおよび３−メルカプトプロパン酸があげられる。非チオール還元剤としては、ヨウ化物アニオン、ブチル化ヒドロキノン、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびベータカロチン、エリスロベート(erythrobate)またはα−トコフェロール、アスコルビン酸（ビタミンＣ）があげられる。いくつかの実施態様では、システム自体あるいは１つあるいは両方の成分が、Ｃｕ２＋、Ｚｎ２＋および／またはＦｅ２＋イオンの源を含まない。
【００４４】
１つの実施態様では、第１の成分はチオールおよび／または還元剤、典型的には非チオール還元剤を含まない。別の実施態様では、第２の成分はチオールおよび／または還元剤、典型的には非チオール還元剤を含まない。別の実施態様では、第１の成分および第２の成分の両方はチオールおよび／または還元剤、典型的には非チオール還元剤を含まない。
【００４５】
１つの実施態様では、第１の成分は、Ｃｕ２＋、Ｚｎ２＋および／またはＦｅ２＋イオン源を含んでいない。別の実施態様では、第２の成分は、Ｃｕ２＋、Ｚｎ２＋および／またはＦｅ２＋イオン源を含んでいない。別の実施態様では、第１の成分および第２の成分の両方は、Ｃｕ２＋、Ｚｎ２＋および／またはＦｅ２＋イオン源を含んでいない。
【００４６】
本発明のドレッシングシステムは２つの有効分を含む；Ｈ＋イオンを含むヒドロゲル、および亜硝酸塩。他の有効分は本発明のドレッシングシステムの機能ために必要ではない。
【００４７】
本発明のドレッシングシステムは従来技術と比較して多くの長所を持つ。第１に、酸性化する薬品が皮膚との直接接触に典型的に適していなく、したがって、しばしば皮膚と酸性化する薬品との接触を防ぐために膜を提供することが示唆される先行技術システムと比較して、一酸化窒素の生産のために酸性化する成分を提供するヒドロゲルの使用は、皮膚と直接接触してそれを置くことができるという長所を持つ。対照的に、本発明のシステムは、長期間、皮膚と接して維持することができる。それは重要な利点である。ヒドロゲルの特徴およびその物理的性質は、患者の皮膚上に下層の亜硝酸塩を吸収した層を、ばんそう膏（あるいはＢａｎｄＡｉｄ（登録商標））に類似する方法で適当な場所に確保するか、閉じ込めるか、または固定するために使用することができ、亜硝酸塩を含む層の正確なポジショニングを許容する。これは、さらに亜硝酸塩を含む１以上の層によって吸収された亜硝酸塩溶液の体積を変更し、次いでヒドロゲルによって適所に保持されることにより、生産される一酸化窒素の量をコントロールすることができるとい長所を有する。これは実施例６および７に示される。これは、ヒドロゲルと一緒に亜硝酸塩溶液を使用することの利点である。ヒドロゲルを使用する他の利点は、傷からの浸出物（すなわち、血液、血漿、および他の液体）を吸収するのに有用で有り、したがって傷を清潔に保つために使用できると言うことである。ヒドロゲルは傷を湿った湿気のある状態(moist)（湿った状態(wet)ではない）に保ち、これは治癒を促進する。本発明のシステムの一層の利点は、泡が発生しないということで、それにより、より美学的に好ましいドレッシングが作成される。本発明のドレッシングシステムは貼りやすく患者に許容されやすく、ＮＯが生産される化学反応のために制御された環境を提供する。
【００４８】
本発明の発明者は、実施例６および７において示されるように、一酸化窒素リリースの量およびプロフィールが亜硝酸塩溶液の量またはモル濃度と必ずしも線形ではないことを驚くべきことに発見した。したがって、本発明のドレッシングシステムによって生産された一酸化窒素の速度および量は、たとえば亜硝酸塩溶液を吸収した複数の層を使用すること、亜硝酸塩溶液のモル濃度を変更すること、または亜硝酸塩溶液を吸収した１つまたは複数の層の厚さを変更することにより、本発明のシステムの第１の成分を形成する１つまたは複数の層の中の亜硝酸塩の量を変えることによりコントロールすることができる。
【００４９】
第２の態様では、本発明は、医学での使用のための本発明の第１の態様のシステムを提供する。
【００５０】
第３の態様では、本発明は、組織乏血または傷に伴う症状の治療での使用のための本発明の第１の態様のシステムを提供する。本発明のこの態様は、組織乏血または傷に伴う症状の治療のための薬剤の製造における、亜硝酸塩を含む層、および水素イオンを含むヒドロゲルの使用に及ぶ。本発明のこの態様は、さらに次のものまで及ぶ：
【００５１】
組織乏血または傷に伴う症状の治療で使用される亜硝酸塩を含む層であって、水素イオンを含むヒドロゲルと同時に、別々にあるいは連続して適用される、層。
【００５２】
組織乏血または傷に伴う症状の治療で使用される水素イオンを含むヒドロゲルであって、亜硝酸塩を含む層と同時に、別々にあるいは連続して適用される、ヒドロゲル。
【００５３】
亜硝酸塩を含む層の、組織乏血または傷に伴う症状の治療で使用される薬剤の製造における使用であって、該層は水素イオンを含むヒドロゲルと同時に、別々にあるいは連続して適用される。
【００５４】
水素イオンを含むヒドロゲルの、組織乏血または傷に伴う症状の治療で使用される薬剤の製造における使用であって、該ヒドロゲルは亜硝酸塩を含む層と同時に、別々にあるいは連続して適用される。
【００５５】
組織乏血または傷に伴う症状の治療での同時、別々あるいは連続して適用される組み合わされた調製における、亜硝酸塩を含む層および水素イオンを含むヒドロゲルを含むシステム。
【００５６】
本発明のこの態様は、組織乏血または傷に伴う症状の治療方法であって、必要のある対象へ本発明の第１の態様のシステムを適用することを含む方法に及ぶ。対象は、ここに記述されるように、組織乏血または傷に関連した症状を有する患者である。
方法は典型的には第１成分を患者に適用し、次に続いて第２の成分を第１の成分の上に適用することを含む。
【００５７】
組織乏血は組織中への血液供給の制限である。
いくつかの実施態様では、組織乏血は周辺の乏血である。つまり、周辺の循環が制限される場合、例えば皮膚乏血である。
【００５８】
いくつかの状況では、皮膚への損傷が、体自身の修復または防御の機構によって血液供給が低減されるかまたは防止されるので、組織乏血に結びつく。
【００５９】
組織乏血に伴う症状としては、レイノー症候群、激しい血管痙攣、手術後の組織乏血、および敗血症または放射線被曝によって引き起こされた組織乏血を含む。
【００６０】
さらに、本発明は傷の治療に有用である。傷としては、潰瘍、皮膚供給部位(skin donor sites)、外科的な傷（手術後）、やけど（例えば、表面、真皮の一部、および真皮全体のやけど）、裂傷および擦過傷があげられ、慢性または急性のものを含む。いくつかのやけど（例えば真皮全体または真皮の一部のやけど）も、組織乏血に関係している。潰瘍は様々な原因で起こり、たとえば静脈または動脈由来であり、下腿潰瘍、圧迫潰瘍、静脈の潰瘍および糖尿病の潰瘍（たとえば糖尿病の足潰瘍）を含む。
【００６１】
本発明のシステムによって生成される作用物質である一酸化窒素の投薬量は、治療される疾病または病気、症状の厳しさ、および治療される個人の年齢および健康度によって、広い範囲間に変わる。また、医師は、使用される適切な投薬量を決定するだろう。システムは治療上有効な量の中の一酸化窒素を運ぶように構成される。治療上有効な量とは、治療される疾病または障害（たとえば潰瘍または傷）の徴候を改善するか除去する量である。ここに記述されるように、本発明のシステムは一酸化窒素リリースの量および期間をコントロールするように使用することができる。
【００６２】
この投薬は適当な回数で繰り返されてもよい。副作用が発生した場合には、投薬の量および／または頻度を低減するか、または通常の臨床実践に従って変更または修正することができる。
【００６３】
本発明のシステムは人間での使用、あるいは獣医学に使用されてもよい。もし文脈が明白に他のものを意味しなければ、本出願は動物にも人間にも等しく当てはまると解釈されるべきである。
【００６４】
第４の態様では、本発明は（ｉ）亜硝酸塩を含む層、および（ｉｉ）水素イオンを含むヒドロゲルを、組織乏血および傷に伴う症状の治療で使用されるために、同時に、別々に、あるいは連続して適用するためのキットを提供する。キットは、適切に組織乏血または傷伴う症状の治療で使用するための指示書を備えている。
【００６５】
前処理として適用する際には、本発明のドレッシングシステムは局所的に適用された水可溶性の麻酔薬の有効性を増加させるように作用する。したがって、ドレッシングシステムが薬（たとえば麻酔薬）と同時に、あるいは薬（たとえば麻酔薬）の後に適用される場合、本発明のシステムは水可溶性の薬（たとえば麻酔薬）と一緒に使用することができる。
【００６６】
従って、第５の態様では、本発明は、医学で使用される水可溶性の薬と組み合わされた本発明の第１の態様のシステムを提供する。
【００６７】
「水可溶性の薬」は、それを溶解するために薬１部に対して水性溶剤の１０００部以下を必要とする薬を意味する。言いかえれば、薬は、米国薬局方、ＵＳＰ  ３０−ＮＦ  ２５、２００７および英国薬局方（２００９年）で与えられた定義に従って少なくともわずかに可溶性である。例えば、リドカイン塩酸塩は、１部のリドカインに対して２０部の水を要求し、この基準で可溶性である。
【００６８】
本発明のこの態様に従う使用のための水可溶性の薬の例は、高血圧用薬、アテノロル、水可溶性の抗生物質、アンピシリン、ストレプトマイシン、ペニシリン、そして元々水溶性のビタミン、特にＢおよびＣがあげられる。
【００６９】
第６の態様では、本発明は、痛みの治療または予防で使用される麻酔薬と組み合わされた本発明の第１の態様のシステムを提供する。麻酔薬は局部麻酔用の任意の適切な麻酔薬であることができ、薬学的に有効な薬品は、典型的にはリグノカイン（リドカイン）、アメトカイン（テトラカイン）、キシロカイン、ブピカイン、ピリロカイン、ロピバカイン、ベンゾカイン、メピバカイン、コカインあるいはその混合物から成る群から選ばれた麻酔薬である。麻酔薬は、水性溶液または粉砕された形態で典型的に提供される。
例えば、麻酔薬（たとえばリドカイン塩酸塩）は、水性形態の薬のスプレーの形で提供することができる。
【００７０】
痛みの治療または予防は典型的に局部麻酔であるが、すべての種類の痛みの治療または予防ができる。痛みは慢性および急性の痛み、手術後の痛みおよびニューロパチーの痛みを含む。治療は、痛みの改良および予防（予防処置）の両方を含む。
【００７１】
一般的な濃度範囲は、１０％  ｗ／ｗ以内、約１〜４％であるが、医師は経験的により大きいかより少ない量を決定することができる。適切な好ましい濃度は、テトラカイン（０．０１〜１０％  ｗ／ｗ、適切には１〜８％、ｗ／ｗ、好ましくは２％  ｗ／ｗ）、リドカイン（０．０１〜１０％  ｗ／ｗ、適切には１〜８％、ｗ／ｗ、好ましくは５％あるいは１０％  ｗ／ｗ）、およびコカイン（１〜４％  ｗ／ｗ）である。健康な７０ｋｇの大人への局所用の麻酔のためのそのような化合物の一般に容認された安全な投薬量は、リドカインは７５０ｍｇ、コカインは２００ｍｇ、テトラカインは５０ｍｇである。他の適切な麻酔薬の量は医師の能力により決定され、適切な濃度で本発明のシステムの中で使用することができる。
【００７２】
本発明のこの態様は、さらに次のものまで及ぶ：
麻酔薬と同時に、別々にあるいは連続して適用されることを特徴とする、痛みの治療または予防での使用のための本発明の第１の態様のシステム。
痛みの治療または予防のための薬剤の製造における本発明の第１の態様のシステムの使用であって、該システムが麻酔薬と同時に、別々にあるいは連続して適用されることを特徴とするシステム。
【００７３】
本発明のこの態様は、さらに必要のある対象への本発明の第１の態様のシステムおよび麻酔薬を提供することを含む痛みの治療または予防の方法に及ぶ。
【００７４】
対象は痛みに苦しむ患者または将来痛みに苦しむであろう患者（したがって、麻酔薬を必要としている）である。方法は典型的には患者に（前治療として）本発明の第１の態様のシステムを適用し、次に水可溶性の薬（たとえば麻酔薬）を続いて投与するか、または患者に水可溶性の薬（たとえば麻酔薬）を投与し、次に本発明の第１の態様のシステムを適用することを含む。あるいは、本発明の第１の態様のシステムおよび水可溶性の薬（たとえば麻酔薬）は、同時に適用される。
【００７５】
第２および引き続く本発明の態様の好ましい特徴は、第１の態様に関するものと同様である。本発明は、次の例および図を使用して詳細に記述される。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】図１は本発明のシステムの概略図である。
【図２】図２は、糖尿病患者で片足潰瘍の患者について、治療された場合と治療されない場合での足の血流の変化を示す。
【図３】図３はＮＯｘゲル・ドレッシングの適用後のｐＨの短期変化を示す。
【図４】図４は、ＮＯｘゲル・ドレッシングの適用後の７２時間にわたるｐＨの変化を示す。
【図５】図５は本発明のドレッシングシステムで治療された患者における、ベースラインの％としての糖尿病の足潰瘍の傷ベッドでのピーク血流を示す。
【図６】図６は、当初の傷エリアの％として、時間経過に伴う４つの糖尿病の潰瘍の寸法縮小を示す。
【図７】図７は、ヒドロゲルに接する亜硝酸ナトリウム溶液の量（重量による）を変えた時の、０．１Ｍ亜硝酸ナトリウム溶液から放出された一酸化窒素の量の経時変化を示す。
【図８】図８は、０．１Ｍと１．０２Ｍの亜硝酸ナトリウム溶液から放出された一酸化窒素の量の経時変化を示す。
【００７７】
実施例１  −  本発明のドレッシングシステムの生産
第一層：傷接触メッシュ（１Ｍ亜硝酸ナトリウムを含む）
メッシュは、Sodium Nitrite Extra Pure ph Eur, USP  メルク社製からの、１Ｍ亜硝酸ナトリウムと脱イオン水の溶液に浸漬されたポリプロピレン・メッシュ（ＲＫＷグループ製）である。
【００７８】
製造工程の記述
亜硝酸ナトリウムは適切なサイズのベッセルへ計量投入され、次に、計量された体積の脱イオン水へ注意深く移される。その後、完全に溶解するまで撹拌され、適切な濃度の溶液を調製した。この実施態様では、亜硝酸ナトリウム溶液はメッシュ上に分配され、次に亜硝酸ナトリウム溶液をメッシュに吸収するための最小時間で、各ペトリ皿に入れられる。完成品は照射によって殺菌される。
【００７９】
第二層：ヒドロゲル最上層
この研究用に選ばれたヒドロゲルは、吸収に対する高い能力を持っており、湿った創傷治癒環境を促進する。ヒドロゲルは、架橋された陰イオン性共重合体、およそ３０％の水、およびおよそ３０％のグリセリンを含む。この層は、ドレッシングにバクテリアへの障壁および美学的に好ましい外側表面を提供するために一体化されたポリウレタンフイルムを有する。ゲルはいくつかのカルボン酸基の存在から生ずる約４．２−４．６の表面ｐＨを有する。これらの基は一酸化窒素への亜硝酸ナトリウムからの変換のために酸性度を提供する。カルボン酸基がヒドロゲル・ネットワークに共有結合で結合されるので、それらは傷へリリースされない。
【００８０】
製造工程の記述
ヒドロゲルは以下に述べられた成分のリストから製造される。製造のプロセスは特許ＥＰ１１００５５５Ｂ１およびＥＰ１１０５５６Ｂ１でのものである。それは参照されそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【００８１】
成分は適切な混合容器へ分配（分配は重量で制御される）され、夜通し撹拌した。一旦混合されたならば、液体溶液の一部は要求されるコーティング重量で動いている基体（透明ポリウレタンフイルム、Ｉｎｓｐｉｒｅ  ２３０４）上に分配される。その後、ポリプロピレン（ＲＫＷ  ２０ｇ／ｍ２）で作られたメッシュは、液体の配合物の上に置かれる。その後、それはＵＶライトに暴露され、硬化される。第二層が要求されるコーティング重量で第一層の上にコーティングされ、ＵＶライトに暴露され、中間にメッシュを有する「サンドイッチ」を作る。
【００８２】
ヒドロゲルは要求されるサイズに切断され、パウチされ、密閉され、殺菌される。完成品はガンマ線照射によって殺菌される。
【００８３】
ヒドロゲル成分の組成は次のとおりである：
モノマー、ナトリウムＡＭＰＳ    ２４０５Ａ（水中の５８％の溶液）（Lubrizol)
モノマー、アクリル酸（BASF）
グリセリンＢＰ、ＥＰ（H. Fosters）
Ｄａｒｏｃｕｒ  １１７３、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオフェノン(BASF)
ＳＲ  ３４４、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート(Sartomer)
メッシュ、漉かれた不織布の２０ｇｓｍ（ＲＫＷグループ）
Ｉｎｓｐｉｒｅ  ２３０４、ポリウレタンフイルム（Exopack)、７０ミクロン、低密度ポリエチレン、シリコーン化物(Adcoat)
「ＮeoCarta」、剥離可能なラミネート(Safta)
【００８４】
亜硝酸塩層の成分は次のとおりである：
メッシュ、漉かれた不織布の２０ｇｓｍ（ＲＫＷグループ）
「NeoCarta」、剥離可能なラミネート(Safta)、
亜硝酸ナトリウム  Extra Pure ph Eur, USP  メルク社製、脱イオン水（ファースト・ウォーター社））
【００８５】
実施例２  −  糖尿病の足潰瘍の治療
糖尿病の足潰瘍が形成された患者は本発明のドレッシングで治療された。
患者は、長年の糖尿病の６２歳の女性で、一年間、彼女の左の足の背部上に潰瘍があった。潰瘍は部分的に直ったがまだ存在した。また、潰瘍を囲む皮膚は腫れて低い質であった。
【００８６】
ＮＯｘドレッシングが１時間適用され、０、２０分および６０分に血流の測定が行われた。比較のために、血流は同じ時間で対側の足で測定された。
【００８７】
対側の足では、血流は試験期間中に変わらなかった。それに比べて、治療された足の血流は２０分内に５００％以上増加し、１時間でベースラインのほぼ３００％上を維持した（図２）。さらに、１時間で非常に顕著な結果があった。対側性の足の中の血流は低く、不活発なままだった。しかしながら、治療された足の血流はボリュームが増加しただけでなく、「拍動性の」形態を得た。これは血管運動で、健康な皮膚において完全に正常である。それは、心臓の鼓動（それはＮＯｘドレッシングでの治療の後にトレースではっきり見られた）および呼吸の影響の組み合わせである。
【００８８】
実施例３  −  傷ドレッシングの酸性化の影響
正常な皮膚は酸性であるが、傷はアルカリ性の環境である。本発明の傷ドレッシングに生じる化学反応は、亜硝酸塩と反応する酸に依存する。したがって、テストはドレッシングが典型的なアルカリの傷環境において有効であることを保証するために行なわれた。
【００８９】
第１に、研究は静的な皮膚傷モデルにおいてドレッシングをテストするために行なわれた。この実験では、ＮＯｘドレッシングは、ｐＨの変化を反映するハンクス溶液（ｐＨ  ７．１−７．５）につけられたセルロース・パッドに適用された。５分以内に、フィルター紙の中の溶液のｐＨは５．６５（３シグマ、５．４１−５．８９）まで下がった。１５分以内に、フィルター・パッドのｐＨは５．０８（３シグマ、４．６２−５．５４）まで下がった。コントロールのｐＨは実験の時間枠中で７−８（７．０４−７．６２から７．２７−７．８５）の間に維持された。ハンクスの溶液はフェノールレッドを含み、これはｐＨ＜６．８で黄色、６．８〜８．２で赤、＞８．２で紫である。それらの上に置かれたゲルの２つのサンプルは５分以内に黄色になった；コントロールは依然として赤かった。
【００９０】
セルロースのパッドの実験は静的な実験である。生体内のシナリオでは、傷は、絶えずアルカリのｐＨの流体を染み出させるだろう。したがって、アルカリの流体がしみ出る場合、ドレッシングは環境を絶えず修正することができなければならない。これを評価するために、ＮＯｘゲル・ドレッシングは、動的な傷モデル（「ＤＷＭ」、ＷＲＡＰモデル（Surgical Materials Testing Laboratory, UK））の上に置かれた。ＤＷＭは、割り当てられた期間の間、傷ベッド（２つのセルロースのろ紙）へ絶えずハンクス液をしみ出させることにより、傷をシミュレートする。ドレッシングは、加圧ドレッシングをシミュレートするためにその上に５ｋｇの重量を置かれた。ｐＨは最初の６時間の間モニターされた（図３）。
【００９１】
ドレッシングは、７２時間、傷モデルの上に置かれ、様々な時点で「傷ベッド」のｐＨが測定された（図４）。しみだしの速度は０．７ｍｌ／ｈｒであり、合計で５０ｍｌのアルカリ性溶液がドレッシングに供給されたことを意味する。
傷のアルカリ性の環境にもかかわらず、ドレッシングが酸性化の効果を提供することをそれらが示すので、これらの発見は重要である。
【００９２】
実施例４  −  糖尿病の足潰瘍傷ベッド内の血流の増加
糖尿病の足潰瘍傷ベッド内の血流は、レーザー・ドップラー  フラックスメトリー(Laser Doppler Fluxmetry(LDF))を使用して測定され、還元剤がない状態の中で２部の一酸化窒素を生成するドレッシングを使用して、ベースラインからの著しい増加が見られた。
【００９３】
６週間以上存在した少なくとも２５ｍｍ２の潰瘍を有する糖尿病の足潰瘍の６人の患者が、臨床研究に参加することに同意した。制御された環境の散布ユニット内で、血流の容認された測定が、傷の中央部内、および傷ベッドのまわりで、ムーアＶＭＳ  ＬＤＦ２を使用してモニターされた。測定は、影響を受けた足の上のベースライン、および対側性の足の上の等価な部位で得られた。第一層および第二層のヒドロゲル層は、実施例１に述べられたように、傷に適用された。３０分の後、ドレッシングは取り外され、血流が傷ベッドおよびその周辺で、および対側性の足の部位で測定された。ドレッシングはさらに３０分間再適用され、取り外された。再び、血流が傷ベッドおよびその周辺で、および対側性の足の部位で測定された。
【００９４】
しかしながら、研究対象のベースライン血流が２４．６〜２９４．９まで変動した時、血流ユニットの平均増加は７４．８ＰＵ（ｐ＝０．０１２）だった。さらに、血流の平均パーセンテージ増加が８２．８％（ｐ＝０．０１６）だったと報告することは適切だろう。増加の全領域は図５で見ることができる。
【００９５】
実施例５  −  糖尿病の足潰瘍の治癒への刺激
２つの層の、還元剤を含まず、一酸化窒素を生成するドレッシングについて、臨床研究で糖尿病の足潰瘍の治癒への刺激が研究された。
【００９６】
継続して無作為の、比較臨床試験で、軽症または中程度の乏血が２５ｍｍ２より大きな面積の潰瘍の治癒が検査された。募集された４人の患者は、面積の減少率によって測定された顕著な反応を既に初期に示した。患者の潰瘍はSilhouetteStar（登録商標）カメラおよびソフトウェアを使用して、ベースラインで測定された。それは正確に潰瘍の周縁および面積を測定する。患者は例１に記載された、第一の層および第二のヒドロゲル最上層を使用して治療される。ドレッシングシステムは少なくとも４８時間ごとに変えられた。
患者は、最初の月は毎週、およびその後２週ごとに再調査された。
イメージと測定値はSilhouetteStarカメラを使用して、各再試験で得られた。
【００９７】
最初の結果は次のとおりである：
潰瘍１：５８歳の患者上で、治療に先立って６週間存在した。ベースラインでは、潰瘍は０．９ｃｍ２だった。一酸化窒素ドレッシングでの治療を始めると、５週間以内に完全に潰瘍は治癒された。
潰瘍２：５８歳の患者上で、治療に先立って２２週間存在した。部では、潰瘍は４．３ｃｍ２だった。潰瘍は一酸化窒素ドレッシングの１２週間の適用の後に直っており、０．３ｃｍ２（当初面積の７％）と測定された。
潰瘍３：４５歳の患者上で、治療に先立って１２週間存在した。ベースラインでは、潰瘍は０．３ｃｍ２だった。４週間の一酸化窒素ドレッシングの適用により、完全に潰瘍は治癒された。
潰瘍４：７５歳の患者上で、治療に先立って１２か月以上の間存在した。ベースラインでは、潰瘍は０．３ｃｍ２だった。９週間の一酸化窒素ドレッシングの適用により、完全に潰瘍は治癒された。
図６は、時間による傷の治癒を示す。
【００９８】
実施例６  −  本発明のドレッシングシステムからの一酸化窒素生産
本発明のドレッシングシステムによって生産された一酸化窒素の量は、オゾンとの反応の化学発光によってドレッシングシステムから発生されたガスを検知することにより決定された。ＮＯ濃度はＮＯｘアナライザー(Thermo Scientific, UK)で決定された。
第一層：傷接触メッシュ（０．１Ｍ亜硝酸ナトリウムを含む）
メッシュはSodium Nitrite Extra Pure ph Eur, USP  メルク社製からの、１Ｍ亜硝酸ナトリウムと脱イオン水の溶液に浸漬されたポリプロピレン・メッシュ（ＲＫＷグループ製）である。  
【００９９】
製造工程の記述
亜硝酸ナトリウムは適切なサイズのベッセルへ計量投入され、次に、計量された体積の脱イオン水へ注意深く移される。その後、完全に溶解するまで撹拌され、適切な濃度（０．１Ｍ）の溶液を調製した。この実施態様では、亜硝酸ナトリウム溶液はメッシュ（２５ｃｍ２）上に分配され、次に亜硝酸ナトリウム溶液をメッシュに吸収するための最小時間で、各ペトリ皿に入れられる。完成品は照射によって殺菌される。完成品は照射によって殺菌される。各メッシュ内にトラップされた亜硝酸塩溶液の重量は、この例においておよそ０．４ｇだった。
【０１００】
第二層：ヒドロゲル最上層
実施例１からのシート・ヒドロゲル（１００ｃｍ２）は、ＮＯｘアナライザーに導くグラス焼結物を覆う、１つのメッシュ（ヒドロゲルに接するメッシュの１ｃｍ２あたり１５．６ｍｇの亜硝酸塩溶液）、あるいは５枚のメッシュ（ヒドロゲルに接するメッシュの１ｃｍ２あたり７９．２ｍｇの亜硝酸塩溶液）のいずれかの上に置かれた。一酸化窒素の発生は１０分の時限上にモニターされた。得られたデータは、図７に示される。図７の中のデータは、生成された一酸化窒素の量は、５枚のメッシュを使用した方がはるかに多く、またリリースの時間も長いことを示す。
【０１０１】
実施例７  −  本発明のドレッシングシステムからの一酸化窒素生産
本発明のドレッシングシステムによって生産された一酸化窒素の量は、オゾンとの反応の化学発光によってドレッシングシステムから発生されたガスを検知することにより決定された。ＮＯ濃度はＮＯｘアナライザー(Thermo Scientific, UK)で決定された。
【０１０２】
第一層：傷接触メッシュ（０．１Ｍ亜硝酸ナトリウムを含む）
メッシュはSodium Nitrite Extra Pure ph Eur, USP  メルク社製からの、１Ｍ亜硝酸ナトリウムと脱イオン水の溶液に浸漬されたポリプロピレン・メッシュ（ＲＫＷグループ製）である。  
【０１０３】
製造工程の記述
亜硝酸ナトリウムは適切なサイズのベッセルへ計量投入され、次に、計量された体積の脱イオン水へ注意深く移される。その後、完全に溶解するまで撹拌され、適切な濃度（０．１Ｍまたは１．０２Ｍ）の溶液を調製した。この実施態様では、亜硝酸ナトリウム溶液はメッシュ（２５ｃｍ２）上に分配され、次に亜硝酸ナトリウム溶液をメッシュに吸収するための最小時間で、各ペトリ皿に入れられる。完成品は照射によって殺菌される。完成品は照射によって殺菌される。各メッシュ内にトラップされた亜硝酸塩溶液の重量は、この例においておよそ０．４ｇだった。
【０１０４】
第二層：ヒドロゲル最上層
実施例１からのシート・ヒドロゲル（１００ｃｍ２）は、ＮＯｘアナライザーに導くグラス焼結物を覆う、１つのメッシュ（ヒドロゲルに接するメッシュの１ｃｍ２あたり１５．６ｍｇ、０．１Ｍの亜硝酸塩溶液）、あるいは１つのメッシュ（ヒドロゲルに接するメッシュの１ｃｍ２あたり１５．６ｍｇ、１．０２Ｍの亜硝酸塩溶液）のいずれかの上に置かれた。一酸化窒素の発生は１０分の時限上にモニターされた。得られたデータは、図８に示される。図８の中のデータは、リリースの量が酸性化シート・ヒドロゲルとの接触のエリアへ拘束された亜硝酸ナトリウム溶液の濃度に依存することを示す。
【０１０５】
実施例８  −  麻酔薬のための前治療としての本発明のドレッシングシステムの使用
コントロール
最初に、コントロールとして、２％（ｗ／ｖ）のリドカイン塩酸塩麻酔薬スプレー（Ｂｏｏｔｓ  ＵＫ）の０．２ｇが、健康な男性のボランティアの左前腕の下側の皮膚およそ３ｃｍ×６ｃｍのエリア上に分配され、５分間保持された。５分の後、皮膚は親指と人指し指を使用して、もう一人によってはさまれた。その後、健康な男性のボランティアは、経験した痛みのレベルを評価するように依頼された。ボランティアは、０が痛みがなく、１０が最悪の痛みである、痛みレベル０−１０のビジュアル・アナログ・スケールで、高い５−６と評価したと報告した。
【０１０６】
実験
前の実験と同じ健康な男性のボランティアの右前腕の下側の無傷の皮膚に、メッシュの１ｃｍ２について８ｍｇの１．０Ｍ  ＮａＮＯ２溶液を含む３ｃｍ×６ｃｍのメッシュが置かれた。例１からのヒドロゲルの６ｃｍ×１０ｃｍのシートが、亜硝酸塩の溶液を含むメッシュの上に置かれ、５分間保持された。シート・ヒドロゲルおよびメッシュが取り除かれた。メッシュによってカバーされた皮膚のエリアは血管拡張により赤くなった。２％（ｗ／ｖ）のリドカイン塩酸塩麻酔薬スプレー（Ｂｏｏｔｓ  ＵＫ）の０．２ｇが、メッシュによりカバーされた皮膚の血管拡張されたエリア上に分配されて、５分間保持された。５分の後、皮膚は親指と人指し指を使用して、もう一人によってはさまれた。その後、健康な男性のボランティアは、経験した痛みのレベルを評価するように依頼された。その後、実験は前腕の異なるエリア上で繰り返された。両方の場合で、ボランティアはビジュアル・アナログ・スケールで２と評価し、リドカイン塩酸塩麻酔薬スプレーだけを使用した左の前腕の治療と比較された時、著しい痛みの減少が示された。ボランティアによって経験されたように痛みの減少は、前治療として使用される、一酸化窒素を生産するドレッシングが局所的に適用された麻酔薬の有効性を増加させることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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