(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006559065.tif 000006
で示されるアゴメラチンの非晶形を含有する安定化組成物であって、
該アゴメラチンが、ポリ（メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート）  １：１、ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）  １：１、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンとビニルアセテートとの６０：４０直鎖ランダムコポリマー、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群より選択されるポリマーのマトリックス中に分散されていること、並びに
該アゴメラチンの重量百分率が、３０％〜５０％であること
を特徴とする安定化組成物。
【請求項２】
前記アゴメラチンの重量百分率が、３０％〜４０％であることを特徴とする、請求項１に記載の安定化組成物。
【請求項３】
任意の製造法により得られ、そして任意の結晶形、複合体、共結晶、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩として存在する、式（Ｉ）で示されるアゴメラチンを、１種以上の溶媒中で、請求項１に記載のポリマーと混合し、得られた成分を完全に溶解させ、そして次に全体として減圧下で溶媒を留去すること
を特徴とする、請求項１又は２に記載の安定化組成物を得るための方法。
【請求項４】
任意の製造法により得られ、そして任意の結晶形、複合体、共結晶、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩として存在する、式（Ｉ）で示されるアゴメラチンを、請求項１に記載のポリマーと混合及びプレブレンドし、そして次にこの混合物を、押出機（そのスクリューピッチ及び温度は、この混合物の粘度の関数として選択される）に導入することにより、成形品が得られ、次にこれを所望のサイズに切り出し、次いで場合により粉砕すること
を特徴とする、請求項１又は２に記載の安定化組成物を得るための方法。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の安定化組成物を、そのままで、又は１種以上の不活性で非毒性かつ薬学的に許容しうる担体と組合せて含む、医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物の総重量に対してアゴメラチンの重量百分率が、２５％以上であることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
メラトニン作動系の障害を処置するための、請求項５又は６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害、大鬱病、心血管病態、消化器系病態、ジェットラグによって起こる不眠症若しくは疲労、統合失調症、パニック発作、鬱病、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常若しくは病的な加齢に伴う種々の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳循環障害、性機能障害、又は癌を処置するための、或いは排卵抑制剤又は免疫調節剤として使用するための、請求項５又は６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アゴメラチン、即ち、式（Ｉ）：
【化１】
0006559065.tif 000002
で示されるＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの安定化非晶形、その調製方法、及びまたこれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
アゴメラチン、即ち、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、有用な薬理学的性質を有する。
【０００３】
実際にこれは、一方ではメラトニン作動系の受容体のアゴニストであり、そして他方では５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストであるという二重の特徴を有する。これらの性質は、これに中枢神経系において、特に大鬱病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管病態、消化器系病態、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、食欲障害並びに肥満症の処置において活性を与える。
【０００４】
アゴメラチン、その結晶形、その複合体、その共結晶、薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩、その調製及び治療におけるその使用は、特許出願のEP0447285、WO2005/077887、WO2007/015003、WO2007/015002、WO2007/015004、WO2010/097052、WO2010/102554、CN101955440、WO2011/050742、CN102050756、WO2011/006387、WO2011/075943、CN101774937、WO2011/006387、CN101870662及びCN102030673に記載されている。
【０００５】
アゴメラチンは更に、生物学的利用能が非常に低く、結果として個人間変動が大きいという不都合を有する活性成分である。この低い生物学的利用能は、ある程度アゴメラチンの水への溶解度に関連しており、そしてこの溶解度は２５℃で０．１５mg/ml未満である。
【０００６】
この化合物の薬学的価値及びその低い生物学的利用能を考慮すると、固体化合物の非晶形は、その対応する結晶形よりも良好な溶解特性を有することが知られているため、この非晶形は、可能性ある方策であると考えられる。
【０００７】
出願人は今や、アゴメラチンが、走査熱量分析、即ち、ＤＳＣ（「示差走査熱量測定（Differential Scanning Calorimetry）」により、そのガラス転移温度が−６℃で測定されている、非晶質状態を有することを発見した。その温度より高いと、活性成分は結晶形へと遷移する。よって周囲温度でアゴメラチンを非晶質状態に維持することは不可能である。
【０００８】
従って、提起される技術的問題は、特に通常条件下での安定性及び保存の観点から、製薬業界におけるその使用に適した製剤にしてアゴメラチンの非晶形を利用可能にすることである。
【０００９】
当業者に知られている解決法は、活性成分分子を取り囲み、分子が結晶格子を形成するのを防止する固体マトリックス中に、活性成分の分散系を形成することからなる。マトリックス中の活性成分が希薄であるほど、非晶質形成が大きい。この結果、非晶質活性成分を含有する錠剤のサイズは、マトリックスとともに実質的に増大するため、それを飲み下す必要のある患者にとって、このことは大きな欠点を構成する。従って、別の課題は、なおも結晶格子の形成を防止しながら、活性成分の恩恵に対して、使用されるマトリックスの量を最小限に抑えることにある。
【００１０】
試験は、「ホスト−ゲスト」型の複合体を形成するために通常使用される、シクロデキストリン又はトレハロース中のアゴメラチンにより実施してきたが、長時間安定である様式で、求める型の複合体を得ることはこれまでできなかった。
【００１１】
出願人は今や、再現性があり産業的に実現可能な方法で、非晶形のアゴメラチンの安定な製剤が得られることを発見した。この新しい安定化形によって、製薬業界におけるその使用を想定できるようになった。更には、活性成分の高含量が可能になり、このため、患者が服薬するのに完全に適した製剤の最終サイズとなった。
【００１２】
よって本発明は、アゴメラチンの安定化非晶形に関する。「安定化」により、温度及び湿度の変性保存条件に少なくとも１週間付されるとき、アゴメラチンの非晶形が維持されると理解される。本発明に係る温度及び湿度の変性条件は、平均で、例えば、４０℃／７５％  ＲＨ（相対湿度）、３０℃／６５％  ＲＨ、５０℃、７０℃…であろう。
【００１３】
更に具体的には、本発明は、有機ポリマー中のアゴメラチンの固体分散系であって、アゴメラチンが、この分散系の少なくとも３０重量％に相当すると理解される分散系よりなる。選択される有機ポリマーに依存して、アゴメラチンのこの重量百分率を増大させることができる。アゴメラチンの重量百分率は、３０〜５０％、そして更に好ましくは３０〜４０％である固体分散系が好ましい。驚くべきことに、このように高い活性成分含量であっても、アゴメラチンの非晶形は、長時間安定である様式で維持されている。更には、活性成分の非晶質化に通常期待できる溶解速度の改善に加えて、得られるアゴメラチンの溶解度もまた、結晶性アゴメラチンで測定される溶解度をはるかに超えて大きく増大しており、それは少なくとも３倍、そしてある場合には８倍にもなっている。この分野における多数の刊行物が、安定な固体分散系を設計することによる活性成分の生物薬剤学的性能（溶解度、溶解速度）の改善を記述しているが、これが２０％未満の活性成分の増量に関するものであるため、この結果は、全く驚くべきことである（Lin et al., International Journal of Pharmaceutics, 1996, 127, 261-272）。
【００１４】
驚くべきことに、活性成分の溶解度の増大は、少なくとも４時間維持される。
【００１５】
本発明に使用されるポリマーは、特にメタクリル酸化合物又はビニル若しくはセルロース系ポリマーに関わる。
【００１６】
特に、本発明に係って使用されるポリマーは、ポリメタクリレート、又はメタクリル酸及びアクリル酸エステル若しくはメタクリル酸エステルの完全に重合したコポリマーに相当する、メタクリル酸のコポリマーに関わる。これらのポリメタクリレートは、通常Eudragit（登録商標）と呼ばれ、粉末又は顆粒の形態であってよい。市販されている様々なEudragit（登録商標）製品の中で、本発明に照らして好ましく使用されるものは、Eudragit（登録商標）L製品、特にEudragit（登録商標）L100及びL100-55、又はEudragit（登録商標）EPOである。これらのポリマーは、全ての範囲のアゴメラチン充填量（アゴメラチン重量％）に特に適している。
【００１７】
本発明に係るビニルポリマーは、特に、例えば、ポリ酢酸フタル酸ビニルのようなポリビニルエステル類；Povidone類（Povidone（登録商標）K30、Plasdone（登録商標）S630）、Kollidon VA64のようなポリビニルピロリドン系、あるいはまたSoluplus（登録商標）のような、ホモ−又はコ−ポリマーに関わる。Povidone類は、５０重量％未満のアゴメラチンの充填に対して使用される。
【００１８】
本発明に係って使用されるセルロース系化合物の中では、ＨＰＭＣ類、そして特にアセチルコハク酸ＨＰＭＣのような、セルロース系エーテル又はエステルに言及することができる。
【００１９】
本発明はまた、高含量のアゴメラチンの非晶形をポリマー中に有する安定な製剤を得るための方法に関する。本発明の方法によれば、任意の製造法により得られ、そして任意の結晶形、複合体、共結晶、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩として存在する、式（Ｉ）の化合物を、１種以上の溶媒中で選択されたポリマーと混合し、得られた成分を完全に溶解させ、そして次に全体として減圧下で溶媒を留去する。
【００２０】
本発明に係って使用される溶媒は、アゴメラチン及び選択されたポリマーを溶解することができるものであり；好ましいのは、アセトン、アルコール類、そして特にメタノール及びエタノール、水、ジクロロメタン、酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物のような、極性プロトン性又は非プロトン性溶媒であろう。溶解は、周囲温度で撹拌しながら、又は混合物を加熱することにより、成分の溶解が完了するまで実施される。溶媒の留去は、減圧下で周囲温度で、又は加熱することにより、溶媒の蒸発が完了するまで実施される。
【００２１】
高含量のアゴメラチンの非晶形をポリマー中に有する安定な製剤の調製方法の有利な実施態様は、任意の製造法により得られ、そして任意の結晶形、複合体、共結晶、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩として存在する、式（Ｉ）の化合物を、選択されたポリマーと混合及びプレブレンドすることからなり、そして次にこの混合物を、押出機（そのスクリューピッチ及び温度は、この混合物の粘度の関数として選択される）に導入することにより、成形品が得られ、次にこれを所望のサイズに切り出し、次いで場合により粉砕する。
【００２２】
好ましくは、スクリューの回転は、５０〜２００rpmの間、特に７５〜１５０rpmの間で実施される。
【００２３】
選択される押出温度は、生じる成分の混合物の粘度の関数であり、９０℃〜２００℃までの間であろう。
【００２４】
本発明に係るアゴメラチンの安定化非晶形を得るための方法では、任意の製造法により得られ、そして任意の結晶形、複合体、共結晶、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩として存在する、式（Ｉ）の化合物を使用できる。
【００２５】
本発明に係る方法では、アゴメラチン充填は、３０重量％以上であり、そして特に３０〜５０重量％、好ましくは３０％〜４０％を変動する。
【００２６】
こうして得られる安定化非晶形は、メラトニン作動系の障害の処置において価値を有しており、そして中枢神経系及び微小循環に及ぼす実質的な活性を示しており、このため、ストレス、睡眠障害、不安、大鬱病、季節性情動障害、双極性障害、全般性不安障害、心血管病態、消化器系病態、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、統合失調症、パニック発作、鬱病、食欲障害、肥満症、不眠症、疼痛、精神病、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常又は病的加齢に伴う種々の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病の処置において、そしてまた脳循環障害においてその有用性を確立できた。活性の別の分野では、処置において、アゴメラチンの非晶形は、性機能障害において使用でき、排卵抑制及び免疫調節特性を有しており、そして癌の処置において使用できる可能性があると考えられる。
【００２７】
アゴメラチンの安定化非晶形は、好ましくは大鬱病、季節性情動障害、双極性障害、全般性不安障害、睡眠障害、心血管病態、消化器系病態、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、食欲障害並びに肥満症を処置するのに使用される。
【００２８】
アゴメラチンの安定化非晶形を得ることには、長時間優れた安定性を有する、一貫した再現性のある組成物の医薬製剤の調製を可能にするという利点がある。
【００２９】
よって本発明により、高含量のアゴメラチンの非晶形を有する固体医薬組成物であって、特に経口、口腔内、舌下、眼内、直腸内、膣内又は非経口経路により投与可能な組成物を得ることができる。
【００３０】
これらの医薬組成物は、パッケージングの他に何ら他の処理操作なしに、ポリマー中のアゴメラチンの固体分散系から製造することができる。しかし必要に応じて、該医薬組成物は、カプセルに充填するために、又は圧縮のために、粉砕による、又は造粒による処理を受けてもよいか、あるいはコーティングを受けてもよい。
【００３１】
本発明の医薬組成物はまた、場合により、例えば、結合剤、崩壊剤（disintegrating agents）、崩壊剤（disintegrants）、滑沢剤、希釈剤、酸化防止剤、芳香剤、着色料、保存料、甘味料及び抗接着剤（anti-adherents）の群から選択される、薬学的に許容しうる賦形剤を含んでもよい。
【００３２】
本発明に係る医薬組成物の中で、特に錠剤又は糖衣錠、顆粒剤、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射剤、飲用懸濁剤及びチューインガムに言及することができる。
【００３３】
好ましくは、本発明に係る医薬組成物は、製剤の総重量に対して少なくとも２５重量％のアゴメラチンを含有する。
【００３４】
有用な用量は、障害の性質及び重症度、投与経路並びに患者の年齢及び体重により変化させることができる。用量は、１回以上の投与で１日にアゴメラチン０．１mg〜１ｇを変動する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】種々の安定性条件下で記録した実施例１０のＸ線回折図（４０℃／７５％ＲＨで１週間；４０℃／７５％ＲＨで１週間、次に５０℃で１週間；７０℃で１週間）
【図２】種々の安定性条件下で記録した実施例１１のＸ線回折図（４０℃／７５％ＲＨで１週間；４０℃／７５％ＲＨで１週間、次に５０℃で１週間；７０℃で１週間）
【図３】種々の安定性条件下で記録した実施例１２のＸ線回折図（４０℃／７５％ＲＨで１週間；４０℃／７５％ＲＨで１週間、次に５０℃で１週間；７０℃で１週間）
【図４】種々の安定性条件下で記録した実施例１９のＸ線回折図（４０℃／７５％ＲＨで１週間；４０℃／７５％ＲＨで１週間、次に５０℃で１週間；７０℃で１週間）
【図５】種々の安定性条件下で記録した実施例２８のＸ線回折図（４０℃／７５％ＲＨで１週間；４０℃／７５％ＲＨで１週間、次に５０℃で１週間；７０℃で１週間）
【図６】実施例３９の種々の安定性条件下で３ヶ月後に記録したＸ線回折図（蓋がないか又は密封したフラスコ中２５℃／６０％ＲＨ；蓋がないか又は密封したフラスコ中３０℃／６５％ＲＨ；蓋がないフラスコ中５０℃）
【図７】実施例４０の種々の安定性条件下で３ヶ月後に記録したＸ線回折図（蓋がないか又は密封したフラスコ中２５℃／６０％ＲＨ；蓋がないか又は密封したフラスコ中３０℃／６５％ＲＨ；蓋がないフラスコ中５０℃）
【００３６】
後述の実施例は、本発明を例証するものであって、何ら限定するものではない。
【００３７】
Ａ．溶解蒸発によるアゴメラチンの安定化非晶形を得るための一般的な手順
アゴメラチン及び選択されたポリマーを、溶媒３mlと共に１０mlバイアルに入れた。この混合物を、溶解が完了して均一溶液が得られるまで、４０℃で３０分間撹拌した。４０℃で減圧下で３０分間溶媒を留去した。得られた残渣を最後に周囲温度（２０℃）で一晩（１２時間）真空乾燥することにより、アゴメラチンの安定化非晶形を得た。各試験では、４０℃及び７５％ＲＨで、４０℃及び７５％ＲＨに続いて５０℃で、更にまた７０℃での変性条件下で非晶形の安定性を試験した。
【００３８】
製造した種々の実施例及び得られた結果は、以下の表に提示した：
【００３９】
【表１】
0006559065.tif 000003
【００４０】
一例として、種々の安定性条件（４０℃／７５％ＲＨで１週間；４０℃／７５％ＲＨで１週間、次に５０℃で１週間；７０℃で１週間）下で記録した実施例１０、１１、１２、１９及び２８のＸ線回折図を、それぞれ図１、図２、図３、図４及び図５に提示した。
【００４１】
Ｂ．押出によるアゴメラチンの安定化非晶形を得るための一般的な方法
アゴメラチン及びポリマーは、Turbula型ミキサー中で１０分間プレブレンドした。得られた混合物を、HAAKE Minilab II Microcompounder型（ThermoFisher）の円錐形ローター押出機（直径５／１４mm）に手作業で入れた。押出速度は１００rpmとした。
【００４２】
得られた非晶形の安定性を、種々の温度及び相対湿度条件（蓋がないか又は密封したフラスコ中２５℃／６０％ＲＨ；蓋がないか又は密封したフラスコ中３０℃／６５％ＲＨ；蓋がないフラスコ中５０℃）下で評価した。
【００４３】
下記の表に与えられる全ての実施例は、少なくとも６週間を超える安定性を有していた。
【００４４】
【表２】
0006559065.tif 000004
【００４５】
一例として、種々の安定性条件（蓋がないか又は密封したフラスコ中２５℃／６０％ＲＨ；蓋がないか又は密封したフラスコ中３０℃／６５％ＲＨ；蓋がないフラスコ中５０℃）下で３ヶ月後に記録した実施例３９及び４０のＸ線回折図を、それぞれ図６及び図７に提示した。
【００４６】
Ｃ．溶解度
得られた製剤の溶解度試験を、Crystal 16（登録商標）型装置を用いてｐＨ６．８緩衝液中で２５℃で４時間かけて７００rpmの撹拌速度で実施した。種々の濃度を試験して、不溶性粒子の存在を比濁分析法の検出により監視した。参考として、このような条件下のアゴメラチンの溶解度は、０．１４mg/mlであった。
【００４７】
得られた結果を、下記の表に提示したが、これは、ｉ）観測された最大溶解度及びこの最大溶解度が観測された時点、ii）４時間後に観測された溶解度を提示している。
【００４８】
【表３】
0006559065.tif 000005
【００４９】
得られた結果は、最大溶解度の実質的な増加を示した。重要な点は、この溶解度の増加が、長時間続くことである；４時間後、結果は、少なくとも１．７〜８．５倍の範囲で増えており、このため、活性成分が再沈殿する前に吸収されるための時間が得られる。
【００５０】
Ｄ．医薬組成物
実施例４２
それぞれアゴメラチン２５mgを含有するカプセル剤１０００個の調製のための処方：
アゴメラチン                                            ２５ｇ
Eudragit L100-55                                        ２５ｇ
【００５１】
成形品は、実施例３６により調製し、次にミニマトリックスに切り出して、サイズ１カプセルに導入した。
【００５２】
実施例４３
それぞれアゴメラチン２５mgを含有するカプセル剤１０００個の調製のための処方：
アゴメラチン                                            ２５ｇ
Plasdone S630                                           ５８ｇ
【００５３】
成形品は、実施例３８により調製し、次にミニマトリックスに切り出して、サイズ１カプセルに導入した。
【００５４】
実施例４４
それぞれアゴメラチン２５mgを含有する錠剤１０００個の調製のための処方：
実施例３６の成形品                                      ５０ｇ
トウモロコシデンプン                                    １０ｇ
乳糖                                                    ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                ０．５ｇ
シリカ                                                  ０．２５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                            ２．２５ｇ
【図１】
0006559065.tif 000007
【図２】
0006559065.tif 000008
【図３】
0006559065.tif 000009
【図４】
0006559065.tif 000010
【図５】
0006559065.tif 000011
【図６】
0006559065.tif 000012
【図７】
0006559065.tif 000013