(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006603713.tif 000077
または、その互変異性体もしくは立体異性形態［式中、
Ｒ０は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および
１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔは、下記から選択される二環式複素環基であり
【化２】
0006603713.tif 000078
Ｒ１ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ａの群から選択され；
または、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ１ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ｂの群から選択され、
または、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｈｅｔ１ａは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｈｅｔ１ｂは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｒ３ａは、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ１〜６アルキル基；Ｈｅｔ４ａ；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基；−ＯＣ１〜６アルキル；１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル；および−ＮＲ３ａａＲ３ａｂおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ３ｂは、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；Ｃ３〜６シクロアルキル基；Ｃ１〜６アルキル基；Ｈｅｔ４ｂ；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基；−ＯＣ１〜６アルキル；１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル；ならびに−ＮＲ３ｂａＲ３ｂｂおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ４ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、ピぺリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｈｅｔ４ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、ピぺリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｒ３ａａ、Ｒ３ａｂ、Ｒ３ｂａおよびＲ３ｂｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子；シアノ基；Ｃ１〜４アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基；−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＯＣ１〜４アルキル、およびＨｅｔ５の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ６は、水素原子；シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基；−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＣ１〜４アルキル、およびＨｅｔ６の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ５は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ７は、水素原子；Ｈｅｔ２ａ；Ｒ１０ａ；１つのＨｅｔ３ａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびにフッ素原子、−ＮＲ７ａＲ７ｂおよび−ＯＲ７ｃの群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜６アルキル基から選択され、
Ｈｅｔ２ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ１０ａは、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１−４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子；Ｈｅｔ２ｂ；Ｒ１０ｂ；ハロゲン原子；シアノ基；−ＮＲ８ａＲ８ｂ；ならびにフッ素原子、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ８ｃ、−およびＨｅｔ３ｂの群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ２ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ１０ｂは、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基である］、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ０は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および
１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔは、（ａ−１）および（ａ−２）から選択される二環式複素環基であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ａの群から選択され；
または、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ１ｂは、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ２ｂは、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ｂの群から選択され；
または、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｈｅｔ１ａは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｈｅｔ１ｂは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｒ３ａは、水素原子であり；
Ｒ３ｂは、水素原子であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子であり；
Ｒ７は、水素原子；Ｈｅｔ２ａ；Ｒ１０ａ；１つのＨｅｔ３ａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびにフッ素原子、−ＮＲ７ａＲ７ｂおよび−ＯＲ７ｃの群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され；
Ｈｅｔ２ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ１０ａは、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子；Ｈｅｔ２ｂ；Ｒ１０ｂ；ハロゲン原子；シアノ基；−ＮＲ８ａＲ８ｂ；ならびにフッ素原子、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ８ｃ、−およびＨｅｔ３ｂの群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ２ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ１０ｂは、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ０は、水素原子であり；
Ｈｅｔは、（ａ−１）および（ａ−２）から選択される二環式複素環基であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基の群から選択され；
Ｒ１ｂは、Ｃ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２ｂは、Ｃ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３ａは、水素原子であり；
Ｒ３ｂは、水素原子であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ２ａ、１つのＨｅｔ３ａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、および１つの−ＯＲ７ｃで置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ７ｃは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基から選択され；
Ｈｅｔ２ａは、それぞれＣ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ａは、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり；
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ２ｂ、および１つの−ＯＲ８ｃで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｃは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｈｅｔ２ｂは、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいピペリジニル基である、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｈｅｔが（ａ−１）である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｈｅｔが（ａ−２）である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式中、
Ｒ１ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ａの群から選択され；
Ｒ１ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ｂの群から選択される、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式中、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成している、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
式中、
Ｒ０は、水素原子であり；
Ｒ３ａは、水素原子であり；
Ｒ３ｂは、水素原子であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子である、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ０は水素原子である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
前記化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、
【化３】
0006603713.tif 000079
その互変異性体および立体異性形態、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
癌の予防または治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
癌の予防または治療に使用するための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
温血動物の細胞増殖性疾患を治療または予防するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は哺乳動物における治療および／または予防に有用な医薬品、特に、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満および糖尿病など）、および自己免疫性疾患などの病気の治療に有用なＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られている）阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物および組成物を調製する方法、ならびに、そのような化合物および医薬組成物の、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満および糖尿病など）、および自己免疫性疾患などの病気の予防または治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は哺乳動物における治療および／または予防に有用な医薬品、特に、癌および炎症性疾患などの病気の治療に有用なＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られている）阻害剤に関する。核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）は、免疫応答、細胞増殖、アポトーシス、および発癌に関係する各種遺伝子の発現を調節する転写因子である。ＮＦ−κＢ依存性の転写活性化は、リン酸化反応およびタンパク質分解を含む連続事象により厳密に制御されるシグナル伝達経路である。ＮＩＫはＮＦ−κＢ経路の活性化を調節するセリン／スレオニンキナーゼである。古典的および非古典的の２つのＮＦ−κＢシグナル伝達経路がある。ＮＩＫは両方で役割を有するが、ＩＫＫαをリン酸化する非古典的シグナル伝達経路では不可欠なものであり、ｐ１００を部分タンパク質分解し、ｐ５２を遊離させる。これは、その後、ＲｅｌＢとヘテロ二量体化し、核内に移動し、遺伝子を発現させる。非古典的経路は、ＣＤ４０リガンド、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、リンフォトキシンβ受容体リガンド、およびＴＮＦ関連のアポトーシスの弱い誘導因子（ＴＷＥＡＫ）などの少数のリガンドのみによって活性化され、これらのリガンドによる経路の活性化にＮＩＫが必要であることが示されている。その重要な役割のために、ＮＩＫの発現は厳密に調節されている。通常の非刺激条件下では、ＮＩＫタンパク質濃度は非常に低い。これは、ユビキチンリガーゼであって、ＮＩＫ分解作用を有する、ある範囲のＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ）とＮＩＫタンパク質との相互作用のためである。非古典的経路がリガンドによって刺激されると、活性化された受容体がＴＲＡＦを得ようとし、ＴＲＡＦ−ＮＩＫ複合体を解離させ、それによりＮＩＫ濃度が増加すると考えられている。（Ｔｈｕ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆ．Ｒ．２０１０，２１，２１３−２２６）
【０００３】
癌細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達経路をブロックすることにより、細胞の増殖を停止させ、死に至らしめ、他の抗癌治療作用に対する感受性を高められることが、研究により明らかとなった。悪性血液疾患および固形腫瘍の両方の発症におけるＮＩＫの役割が明らかとなった。
【０００４】
多発性骨髄腫では、古典的および非古典的経路の関与につながる多様な遺伝子異常により、ＮＦ−κＢ経路が調製不全となる（Ａｎｎｕｚｉａｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ
Ｃｅｌｌ  ２００７，１２，１１５−１３０；Ｋｅａｔｓ  ｅｔ  ａｌ．ｉｂｉｄ  ２００７，１２，１３１−１４４；Ｄｅｍｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１０，１１５，３５４１−３５５２）。骨髄腫患者のサンプルは、しばしばＮＩＫ活性レベルを増加させた。これは、染色体増幅、（ＴＲＡＦ結合ドメインが喪失したＮＩＫタンパク質を生じさせる）転座、（ＮＩＫのＴＲＡＦ結合ドメインにおける）突然変異、またはＴＲＡＦ機能喪失型変異が原因であり得る。研究者らは、骨髄腫の細胞株の増殖がＮＩＫに依存しており、ＮＩＫ活性能がｓｈＲＮＡまたは化合物阻害によって低下するなら、これらの細胞株では、ＮＦ−κＢシグナル伝達がなされず、細胞死を誘発できることを示し
た（Ａｎｎｕｚｉａｔａ  ２００７）。
【０００５】
同様に、ＴＲＡＦの突然変異およびＮＩＫ濃度の上昇もまた、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）患者からのサンプルで見られた。ＨＬ患者由来の細胞株の再度の増殖は、ｓｈＲＮＡおよび化合物によるＮＩＫ機能の阻害を受けやすい（Ｒａｎｕｎｃｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｉｒｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｐａｐｅｒ，２０１２，ＤＯＩ  １０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１２−０１−４０５９５１）。
【０００６】
ＮＩＫ濃度は、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）細胞でも増加し、ｓｈＲＮＡでＮＩＫを標的とすると、インビボでＡＴＬの増殖を抑えた（Ｓａｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ
２００８，１１１，５１１８−５１２９）。粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫において、再発性転座ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）によって作られたＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１融合癌タンパク質が、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）のアルギニン３２５位におけるタンパク質分解性切断を誘発することが示されている。ＮＩＫの切断によって、キナーゼ活性を保ち、プロテアソームによる分解（ＴＲＡＦ結合領域の欠損による）に抵抗するＣ末端ＮＩＫフラグメントが生じる。この切断されたＮＩＫの存在は、構成的な非古典的ＮＦ−κＢシグナル伝達、強化されたＢ細胞接着、およびアポトーシス抵抗性につながる。したがって、ＮＩＫ阻害剤は難治性のｔ（１１；１８）−陽性ＭＡＬＴリンパ腫の新しい治療法となり得るであろう（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ
２０１１，３３１，４６８−４７２）。
【０００７】
ＮＩＫは、構成的なＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）により、自己由来Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）リガンドとの相互作用を介して、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞中に異常に蓄積する。ヒトＤＬＢＣＬ細胞株および患者の腫瘍細胞中におけるＮＩＫの蓄積から、構成的なＮＩＫキナーゼの活性化は、異常なリンパ腫細胞の増殖に関与する重要なシグナル伝達機構である可能性が高いことが示唆された。増殖アッセイによれば、ＧＣＢ−およびＡＢＣ−様ＤＬＢＣＬ細胞中で、ＮＩＫキナーゼタンパク質の発現を阻害するようｓｈＲＮＡを使用すると、インビトロでリンパ腫細胞の増殖が抑えられ、ＮＩＫ誘導ＮＦ−κＢ経路の活性化がＤＬＢＣＬの増殖に重大な役割を有していることを暗示している（Ｐｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１１，１１７，２００−２１０）。
【０００８】
先に述べたように、腫瘍細胞の増殖におけるＮＩＫの役割は血液細胞に限らず、報告によれば、ある種の膵臓癌細胞株でＮＩＫタンパク質濃度が安定化し、血液細胞で見られたように、これらの膵臓癌細胞株の増殖はＮＩＫのｓｉＲＮＡ処理に敏感であるとされている（Ｎｉｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ．Ｒｅｓ．Ｃｏ．２００９，３８８，９６−１０１）。ＮＦ−κＢの構成的な活性化は、基底様サブタイプの乳癌細胞株の増殖に優先的に関係し、特定株のＮＩＫタンパク質濃度を増大させる（Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．２０１０．１０１，２３９１−２３９７）。ＮＩＫ発現の組織マイクロアレイ解析により、メラノーマ腫瘍では、良性組織と比べると、統計的に有意なＮＩＫ発現の亢進があることが明らかになった。さらに、ＮＩＫをノックダウンするのにｓｈＲＮＡ手法が使用され、そうして得られたＮＩＫ枯渇メラノーマ細胞株は、異種移植片マウスモデルで、増殖の減退、アポトーシスの亢進、細胞周期進行の遅延および腫瘍増殖の減退を示した（Ｔｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１１，１−１３）。ＮＦ−κＢが、非小細胞肺癌組織標本および細胞株で、しばしば構成的に活性化されることが、豊富な証拠によって示された。ＲＮＡｉでＮＩＫを枯渇させると、アポトーシスが誘発され、足場非依存性ＮＳＣＬＣ細胞増殖の効率に影響を及ぼした。
【０００９】
さらに、研究により、ＮＦ−κＢが炎症に関係する多くの遺伝子の発現を制御すること
が示され、また、ＮＦ−κＢシグナル伝達が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症などの多くの炎症性疾患で慢性的に活性であることが見出された。このように、ＮＩＫを阻害し、そのことによってＮＦ−κＢのシグナル伝達経路を減衰させることができる医薬品は、ＮＦ−κＢシグナル伝達の過剰な活性化が認められる疾患および障害に対して治療効果を有する。
【００１０】
調節不全のＮＦ−κＢの活性化は結腸炎および結腸癌と関連しており、Ｎｌｒｐ１２欠損マウスは大腸炎および大腸炎関連結腸癌に非常に罹りやすいことが示されている。これに関して、ＮＬＲＰ１２が、ＮＩＫおよびＴＲＡＦ３との相互作用およびそれらの調節を介してＮＦ−κＢ経路の負の調節剤として機能すること、また炎症および炎症関連腫瘍形成に関連するクリティカルパスのチェックポイントとして機能することが研究で示された（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１２，３６，７４２−７５４）。
【００１１】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αは、関節リウマチおよび炎症性腸疾患などの病気で、炎症性刺激に応答して分泌される。結腸上皮細胞およびマウスの線維芽細胞における一連の実験では、ＴＮＦ−αは、ＮＦ−κＢ活性化の非古典的経路を介して炎症カスケードを刺激し、核内のＲｅｌＢおよびｐ５２を増加させて、アポトーシスおよび炎症の両方を仲介する。ＴＮＦ−αはＴＲＡＦのユビキチン化を誘発し、それはＮＩＫと相互作用し、リン酸化ＮＩＫ濃度を増大させる（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１１，２８５，３９５１１−３９５２２）。
【００１２】
炎症応答は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の重要な構成要素であるので、グラム陰性菌の分類不能のヘモフィルスインフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）菌の感染後に病気を悪化させる点においてＮＩＫが重要な役割を有していることが示されている（Ｓｈｕｔｏ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ２００１，９８，８７７４−８７７９）。同様に煙草の煙（ＣＳ）は、ＣＯＰＤおよび肺癌などの慢性炎症性肺疾患の最も重要な発症原因のいくつかであると考えられている、多くの反応性酸素／窒素化学種、反応性アルデヒドおよびキノンを含有する。喫煙者およびＣＯＰＤ患者の肺抹消部で、ＮＩＫおよびｐ−ＩＫＫα濃度の増加が観察されている。さらに、ＣＳまたはＴＮＦαに応答して、内因性ＮＩＫが炎症促進性遺伝子のプロモータ部位に補充され、ヒストンの翻訳後修飾を誘導し、そのことにより、遺伝子の発現プロファイルを修飾することが示されている（Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１１，６（８）：ｅ２３４８８．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２３４８８）。細胞死を誘発した酸化ストレスのインビトロモデル（ＣＯＰＤのモデルとして）でｓｈＲＮＡスクリーンを使用し、ストレスに対する細胞応答を調節する遺伝子を特定するために、ヒト用の新薬の開発につながるようなゲノムのｓｉＲＮＡライブラリーを調べた。ＮＩＫは、このスクリーンで、慢性肺疾患の上皮アポトーシスを調節する新しい潜在的治療標的として特定された遺伝子の一つであった。（Ｗｉｘｔｅｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ２０１０，２４，３１０−３１８）。
【００１３】
糖尿病患者は、炎症に伴う様々な追加的な症状の発現に悩まされることがある。そのような余病の１つは心血管疾患であり、糖尿病の大動脈組織でｐ−ＮＩＫ、ｐ−ＩＫＫ−α／βおよびｐ−ＩκＢ−α濃度が上昇することが示されている（Ｂｉｔａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２０１０，８６，８４４−８５３）。同様にＮＩＫは、ＴＲＡＦ３を伴うメカニズムを介して、腎近位尿細管上皮細胞の炎症促進性応答を調節することが示されている。このことは、腎臓尿細管上皮における糖尿病誘発性の炎症を調節する際に、ＮＦ−κＢの非古典的経路の活性化が果たす役割を示唆するものである（Ｚｈａｏ  ｅｔ
ａｌ．Ｅｘｐ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ．２０１１，１−９）。同じグループは、非古典的ＮＦ−κＢ経路活性化誘導骨格筋インスリン耐性にＮＩＫが重要な役割を果たしていることをインビトロで示し、ＮＩＫが肥満および２型糖尿病における炎症関連インスリ
ン耐性の治療に対する重要な治療標的になり得ることを示唆している（Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２０１１，１５２，３６２２−３６２７）。
【００１４】
ＮＦ−κＢは自己免疫および関節リウマチ（ＲＡ）骨破壊の両方において重要な成分である。機能性ＮＩＫ欠損マウスは、抹消リンパ節、欠陥ＢおよびＴ細胞、ならびにＮＦ−κＢリガンドの損傷した受容体活性化因子を有しない―刺激された破骨細胞形成。Ａｙａ
ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５，１１５，１８４８−１８５４）は、Ｎｉｋ−／−マウスを使用して、マウス炎症性関節炎モデルにおけるＮＩＫの役割を調べた。血清移入関節炎モデルを既成抗体により開始した。それには受容者の無処置の好中球と補体系を必要とした。Ｎｉｋ−／−マウスはＮｉｋ＋／＋コントロールと同程度の炎症を有したが、関節周囲の破骨細胞の形成が著しく少なく骨びらんも少なかった。対照的に、Ｎｉｋ−／−マウスは抗原誘導関節炎（ＡＩＡ）に完全に耐性があり、これには無処置の抗原の提供と、リンパ節ではなくリンパ球機能を必要とする。さらに、Ｎｉｋ＋／＋脾臓細胞またはＴ細胞のＲａｇ２−／−マウスへの移入はＡＩＡへの感受性を与えたが、Ｎｉｋ−／−細胞の移入ではそうではなかった。Ｎｉｋ−／−マウスはまた、ＫＲＮ
Ｔ細胞受容体およびＨ−２ｇ７の両方を発現するマウスで発生した、遺伝子的自発的形態の関節炎にも耐性を有した。同じグループは、ＴＲＡＦ３結合ドメイン（ＮＴ３）欠損ＮＩＫのＯＣ−系統発現を有する遺伝子導入マウスを使用し、ＮＩＫの構成的な活性化が、破骨細胞形成および骨吸収の両方を、基底状態で、かつ炎症性刺激に応答して亢進することを示した（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１０，５，１−９，ｅ１５３８３）。したがって、このグループは、炎症性関節炎の免疫および骨破壊成分の中でＮＩＫは重要であり、これらの病気に対して潜在的治療標的を代表するものであると結論した。
【００１５】
Ｔ細胞のＮＩＫ濃度を操作することは治療上の価値を有し得るという仮説も提出されている。Ｔ細胞のＮＩＫの活性を減退させると、古典的ＮＦ−κＢ活性化阻害剤のように免疫系を厳しく無力化することはせずに、ＧＶＨＤ（移植片対宿主病）および移植拒絶反応のような自己免疫およびアロレスポンスを顕著に改善する。
【００１６】
国際公開第２０１０／０４２３３７号パンフレットには新規の、ＮＩＫ阻害活性を有する６−アザインドールアミノピリミジン誘導体が記載されている。国際公開第２００９／１５８０１１号パンフレットには、キナーゼ阻害剤としてアルキニルアルコールが記載されている。
国際公開第２０１２／１２３５２２号パンフレットには、６，５−複素環プロパルギルアルコール化合物およびその使用が記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物：
【化１】
0006603713.tif 000002
その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ０は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および
１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔは、下記から選択される二環式複素環基であり
【化２】
0006603713.tif 000003
Ｒ１ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ａの群から選択され；
または、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ１ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ｂの群から選択され、
または、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｈｅｔ１ａは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｈｅｔ１ｂは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｒ３ａは、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ１〜６アルキル基；Ｈｅｔ４ａ；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基；−ＯＣ１〜６アルキル；１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル；および−ＮＲ３ａａＲ３ａｂおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ３ｂは、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；Ｃ３〜６シクロアルキル基；Ｃ１〜６アルキル基；Ｈｅｔ４ｂ；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基；−ＯＣ１〜６アルキル；１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル；ならびに−ＮＲ３ｂａＲ３ｂｂおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ４ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、ピぺリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｈｅｔ４ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、ピぺリジニル
基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｒ３ａａ、Ｒ３ａｂ、Ｒ３ｂａおよびＲ３ｂｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子；シアノ基；Ｃ１〜４アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基；−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＯＣ１〜４アルキル、およびＨｅｔ５の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ６は、水素原子；シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基；−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＣ１〜４アルキル、およびＨｅｔ６の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ５は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ７は、水素原子；Ｈｅｔ２ａ；Ｒ１０ａ；１つのＨｅｔ３ａで置換されてもよいＣ１〜６アルキル基；ならびにフッ素原子、−ＮＲアルキル基７ａＲ７ｂおよび−ＯＲ７ｃの群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜６アルキル基から選択され；
Ｈｅｔ２ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ１０ａは、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子；Ｈｅｔ２ｂ；Ｒ１０ｂ；ハロゲン原子；シアノ基；−ＮＲ８ａＲ８ｂ；ならびにフッ素原子、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ８ｃ、−およびＨｅｔ３ｂの群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ２ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ１０ｂは、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基である］、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用されるとき、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００１９】
接頭後の「Ｃｘ〜ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、本明細書で使用されるとき、所与の基の炭素原子数を指す。したがって、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ３〜６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。
【００２０】
「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖の飽和した炭化水素基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを示す。
【００２１】
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖の飽和した炭化水素基、例えば、Ｃ１〜４アルキルで定義された基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルブチル基などを示す。
【００２２】
「Ｃ２〜６アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖の飽和した炭化水素基、例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルブチル基などを示す。
【００２３】
「Ｃ３〜６シクロアルキル基」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用
されるとき、３〜６個の炭素原子を有する、環状の飽和した炭化水素基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などを示す。
【００２４】
「Ｃ１〜４アルキルオキシ」という用語は、基または基の一部として、式−ＯＲｃ（式中、ＲｃはＣ１〜４アルキル基である）を有する基を指す。好適なＣ１〜４アルキルオキシの非限定的な例としては、メチルオキシ（メトキシとも称する）、エチルオキシ（エトキシとも称する）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００２５】
「１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、本明細書で定義された通りの、１つもしくは複数の水素原子が他の基で置き換えられたＣ１〜６アルキル基を指す。したがって、その用語には、一置換Ｃ１〜６アルキル基が含まれ、また多置換Ｃ１〜６アルキル基が含まれる。１つ、２つ、３つもしくはそれ以上の水素原子が置換基で置き換えられてよく、したがって、完全または部分置換のＣ１〜６アルキル基は、１つ、２つ、３つもしくはそれ以上の置換基を有し得る。置換基が例えばフッ素原子であるそのような基の例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフオロメチル基、フルオロエチル基、トリフルオロエチル基などが挙げられる。
【００２６】
一般に、本発明において「置換された」という用語を使用するときは常に、特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子または基の１つ以上の水素、特に１〜４個の水素原子、好ましくは１〜３つの水素原子、より好ましくは１つの水素原子が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度での単離および治療薬への製剤化に十分に耐え得る堅牢な化合物が得られるものとする。
【００２７】
置換基および／または可変要素の組み合わせは、その組み合わせによって化学的に安定な化合物がもたらされる場合においてのみ許容可能である。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な純度への単離および治療薬への製剤化に十分に耐え得る堅牢な化合物を示すものとする。
【００２８】
Ｃ（Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）はカルボニル部分を示す。
【００２９】
Ｓ（Ｏ）２またはＳＯ２はスルホニル部分を示す。
【００３０】
「Ｈｅｔｘ」（ここで、ｘは整数、すなわちＨｅｔｘはＨｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ２ａ、．．．を指す）、［ヘテロシクリル］または「ヘテロアリール」という用語に包含される置換基は、他に特に規定されない限り、式（Ｉ）の分子の残りの部分に、必要に応じて、任意の利用可能な環炭素またはヘテロ原子により結合し得る。
【００３１】
置換基が化学構造式によって示されているときは常に「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合している結合手を示している。
【００３２】
任意の変数が、任意の構成要素に複数回出現する場合、各定義は、独立している。
【００３３】
任意の変数が、任意の式（例えば、式（Ｉ））に複数回出現する場合、各定義は、独立している。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、用語「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、治療、観察または実
験の対象（ｏｂｊｅｃｔ）である、または対象となってきた、動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類またはヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、用語「治療に有効な量」は、治療される疾患または障害の症状の緩和または改善を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織系、動物、またはヒトにおける生物学的または医学的反応を引き起こす活性化合物または薬剤の量を意味する。
【００３６】
用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に得られる製品を包含するものとする。
【００３７】
用語「治療」は、本明細書で使用されるとき、疾病の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
【００３８】
「（本）発明の化合物」または「（本）発明による化合物」という用語は、本明細書で使用されるとき、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含むものとする。
【００３９】
本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する化学式、あるいは１個または複数の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示される化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。
【００４０】
以上または以下の記載において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体およびその互変異性形態を含むものとする。
【００４１】
以上または以下の記載において、「立体異性体」、「立体異性形態」または「立体化学的異性形態」という用語は、互換的に使用される。
【００４２】
本発明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として含む。
【００４３】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
【００４４】
アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）（またはアトロプ異生体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ））は、単結合に係る回転が大きな立体障害によって制限されることによりもたらされる特定の空間立体配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４５】
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。
【００４６】
二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。
【００４７】
したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジ
アステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００４８】
それらの全ての用語、すなわち、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００４９】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。
【００５０】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばｃｉｓとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にｔｒａｎｓ異性体を含まないことを意味する。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の一部はまた、その互変異性形態で存在する場合もある。このような形態は、たとえ上記式（Ｉ）に明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。したがって、１つの化合物は、立体異性形態でも互変異性形態でも存在し得るということになる。
【００５２】
医薬で使用される場合、本発明の化合物の塩は、毒性のない「薬学的に許容される塩」を指す。しかしながら、他の塩が、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の調製に有用となることがある。本化合物の適切な薬学的に許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより生成することができる酸付加塩が挙げられる。
【００５３】
逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。
【００５４】
さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００５５】
薬学的に許容される塩の製造に使用し得る代表的な酸としては、以下：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（Ｄ−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、ベータ−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−
Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、およびウンデシレン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
薬学的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な塩基としては、以下：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
逆に、前記塩形態は、適切な酸による処理により遊離酸形態に変換することができる。
【００５８】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成できる溶媒付加形態およびその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、アルコラートなどがある。
【００５９】
本願の枠組みの中で、特に式（Ｉ）の化合物に関連して記述するとき、元素は、天然存在度であれ同位体濃縮形態であれ、天然起源または合成的に製造された、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。放射性同位体で標識した式（Ｉ）の化合物は、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位元素は２Ｈである。特に、重水素化化合物が本発明の範囲に含まれるものとする。
【００６０】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ０は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および
１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔは、（ａ−１）および（ａ−２）から選択される二環式複素環基であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ａの群から選択され；
または、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ１ｂは、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ２ｂは、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ｂの群から選択され；
または、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｈｅｔ１ａは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキ
ルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｈｅｔ１ｂは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｒ３ａは、水素原子であり；
Ｒ３ｂは、水素原子であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子であり；
Ｒ７は、水素原子；Ｈｅｔ２ａ；Ｒ１０ａ；１つのＨｅｔ３ａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基；ならびにフッ素原子、−ＮＲ７ａＲ７ｂおよび−ＯＲ７ｃの群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜６はアルキル基から選択され；
Ｈｅｔ２ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ１０ａは、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基
および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子；Ｈｅｔ２ｂ；Ｒ１０ｂ；ハロゲン原子；シアノ基；−ＮＲ８ａＲ８ｂ；ならびにフッ素原子、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ８ｃ、−およびＨｅｔ３ｂの群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ２ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基
、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ１０ｂは、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基である］、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００６１】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ０は、水素原子であり；
Ｈｅｔは、（ａ−１）および（ａ−２）から選択される二環式複素環基であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基の群から選択され；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基の群から選択され；
Ｒ１ｂは、Ｃ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２ｂは、Ｃ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３ａは、水素原子であり；
Ｒ３ｂは、水素原子であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子であり；
Ｒ７は、水素原子、Ｈｅｔ２ａ、１つのＨｅｔ３ａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、および１つの−ＯＲ７ｃで置換されたＣ２〜６アルキル基であり、
Ｒ７ｃは、水素原子およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｈｅｔ２ａは、それぞれＣ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ａは、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり；
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ２ｂ、１つのＨｅｔ３ａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、および１つの−ＯＲ８ｃで置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ｃは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ２ｂは、それぞれＣ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ｂは、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいピロリジニル基である］、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００６２】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ０は、水素原子であり；
Ｈｅｔは、（ａ−１）および（ａ−２）から選択される二環式複素環基であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基から選択され；
Ｒ１ｂは、Ｃ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２ｂは、Ｃ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３ａは、水素原子であり；
Ｒ３ｂは、水素原子であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ２ａ、１つのＨｅｔ３ａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、および１つの−ＯＲ７ｃで置換されたＣ２〜６アルキル基であり；
Ｒ７ｃは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基から選択され；
Ｈｅｔ２ａは、それぞれＣ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ａは、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり；
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ２ｂ、および１つの−ＯＲ８ｃで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ｃは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ２ｂは、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいピペリジニル基である］、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００６３】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ０は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および
１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔは、二環式複素環（ａ−１）であり；
Ｒ１ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ａの群から選択され；
または、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｈｅｔ１ａは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｒ３ａは、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；Ｃ３〜６シクロアルキル基；Ｃ１〜６アルキル基；Ｈｅｔ４ａ；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基；−ＯＣ１〜６アルキル；１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル、ならびに−ＮＲ３ａａＲ３ａｂ、および−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ４ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキルおよび
Ｃ３〜６シクロアルキル基から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、ピぺリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｒ３ａａおよびＲ３ａｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ４ａは、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子；シアノ基；Ｃ１〜４アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基；−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＯＣ１〜４アルキル、およびＨｅｔ５の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ５は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ７は、水素原子；Ｈｅｔ２ａ；Ｒ１０ａ；１つのＨｅｔ３ａで置換されてもよいＣ１〜６アルキル基；ならびにフッ素原子、−ＮＲアルキル基；７ａＲ７ｂおよび−ＯＲ７ｃの群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７Ｃは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜６アルキル基から選択され；
Ｈｅｔ２ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ１０ａは、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基である］、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００６４】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ０は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および
１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔは、二環式複素環（ａ−２）であり；
Ｒ１ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ｂの群から選択され；
または、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｈｅｔ１ｂは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｒ３ｂは、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；Ｃ３〜６シクロアルキル基；Ｃ１〜６アルキル基、Ｈｅｔ４ｂ；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基；−ＯＣ１〜６アルキル；１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル；ならびに−ＮＲ３ｂａＲ３ｂｂ、および−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｈｅｔ４ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、ピぺリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｒ３ｂａおよびＲ３ｂｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、
Ｒ４ｂは、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子；シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基；−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＣ１〜４アルキル、およびＨｅｔ６の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ８は、水素原子；Ｈｅｔ２ｂ；Ｒ１０ｂ；ハロゲン原子；シアノ基；−ＮＲ８ａＲ８ｂ；ならびにフッ素原子、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ８ｃ、−およびＨｅｔ３ｂの群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ２ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上
のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ１０ｂは、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基である］、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００６５】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、以下の限定の１つ以上が適用される：
（ａ）Ｒ０は、水素原子である；
（ｂ）Ｈｅｔは、（ａ−１）および（ａ−２）から選択される二環式複素環基である；
（ｃ）Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基である；
（ｄ）Ｒ２ａは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基の群から選択される；
（ｅ）Ｒ１ｂは、Ｃ１〜４アルキル基である；
（ｆ）Ｒ２ｂは、Ｃ１〜４アルキル基である；
（ｇ）Ｒ３ａは、水素原子である；
（ｈ）Ｒ３ｂは、水素原子である；
（ｉ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素原子である；
（ｊ）Ｒ５は、水素原子である；
（ｋ）Ｒ６は、水素原子である；
（ｌ）Ｒ７は、Ｈｅｔ２ａ、１つのＨｅｔ３ａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、および１つの−ＯＲ７ｃで置換されていてもよいＣ２〜６アルキル基の群から選択される；
（ｍ）Ｒ７ｃは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基から選択される；
（ｎ）Ｈｅｔ２ａは、それぞれＣ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である；
（ｏ）Ｈｅｔ３ａは、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいピロリジニル基である；
（ｐ）Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ２ｂ、および１つの−ＯＲ８ｃで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基の群から選択される；
（ｑ）Ｒ８ｃは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択される；
（ｒ）Ｈｅｔ２ｂは、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいピペリジニル基である。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｈｅｔ１ａは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｈｅｔ１ｂは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基である。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｈｅｔは（ａ−１）である。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｈｅｔは（ａ−２）である。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｒ１ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ａの群から選択され；
Ｒ１ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ２ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ｂの群から選択される。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成する。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ａの群から選択される。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｒ１ｂは、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ｂは、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ｂの群から選択される。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成する。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、また他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ０は、水素原子である。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｒ０は、水素原子であり；
Ｒ３ａは、水素原子であり；
Ｒ３ｂは、水素原子であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素原子Ｈであり；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子である。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｒ７ｃは、
Ｃ１〜６アルキル基、特にメチル基である。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｒ８ｃは、
Ｃ１〜６アルキル基、特にメチル基である。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｒ７ｃおよびＲ８ｃは、Ｃ１〜６アルキル基、特にメチル基である。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｈｅｔ３ａは、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｒ７は、水素原子、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３】
0006603713.tif 000004
の群から選択され；
Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化４】
0006603713.tif 000005
の群から選択される。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｒ７は、
【化５】
0006603713.tif 000006
の群から選択され；
Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化６】
0006603713.tif 000007
の群から選択される。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｈｅｔは（ａ−１）であり、Ｒ７は、
【化７】
0006603713.tif 000008
の群から選択される。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔは（ａ−２）であり、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化８】
0006603713.tif 000009
の群から選択される。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｒ７は、水素原子、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化９】
0006603713.tif 000010
の群から選択され；
Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１０】
0006603713.tif 000011
の群から選択される。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔは（ａ−１）であり、Ｒ７は、水素原子、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１１】
0006603713.tif 000012
の群から選択される。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔは（ａ−２）であり、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１２】
0006603713.tif 000013
の群から選択される。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｒ７およびＲ８は、水素原子以外である。
【００８９】
本発明による具体的な化合物としては、
【化１３】
0006603713.tif 000014
その互変異性体および立体異性形態、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物が挙げられる。
【００９０】
合成方法
式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られた方法で調製することができる。以下のスキームは単に本発明の例を単に示すものであって、本発明を決して限定するものではない。
【００９１】
本明細書において、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＮＭＰ」はＮ−メチル−２−ピロリドンを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチアミンを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ｉ−Ｐｒ」はイソプロピル基を意味する。
【００９２】
【化１４】
0006603713.tif 000015
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｈｅｔ  は（ａ−１）であり（これにより、式（Ｉａ−１）の化合物と称する）、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ７は、式（Ｉ）で定義された通りである］の調製方法を示す。式ＩＩａおよびＩＩｂの中間体［式中、Ｘは、ハロゲン原子またはトリフラートなどの好適な脱離基である］は、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、例えば、アセトニトリル中でＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、およびＥｔ３Ｎなどの塩基を使用して、加熱しながら、式ＩＩＩａのアルキンと反応させることにより、式（Ｉａ−１）の化合物を得ることができる。式ＩＩＩ
ａのアルキンは、商業的に入手可能であり、また知られた方法で調製することもできる。
【００９３】
【化１５】
0006603713.tif 000016
スキーム２は、式ＩＩａの中間体［式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５は式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ７は水素原子以外であり、Ｘは上で定義された通りである］の調製方法を示す。式ＩＶのアザインドールを、塩基性条件下、例えば、ＤＭＦ中で炭酸セシウムを使用して、加熱しながら、Ｒ７−ＬＧ（式中、ＬＧは、ハロゲン原子、メシラートまたはトリフラートなどの脱離基である）などの好適な求電子剤で処理することにより、式ＶのＮ−置換アザインドールが得られる。その後、３，４，５−トリメトキシベンジル基を、好適な条件下、例えば、ＴＦＡを使用して、加熱しながら除去することにより式ＩＩａの中間体が得られる。
【００９４】
【化１６】
0006603713.tif 000017
スキーム３は、式ＩＩｂの中間体［式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５は式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ７は水素原子であり、Ｘは前に定義された通りである］の調製方法を示す。式ＩＶの中間体を、塩基性条件下、例えば、例えば、ＮＭＰなどの好適な溶媒中でピリジンを使用して、加熱しながら、３，４，５−トリメトキシベンジルアミンと反応させることにより、式ＶＩＩの化合物を得ることができる。その後、３，４，５−トリメトキシベンジル基を、好適な条件下、例えば、ＴＦＡを使用して、加熱しながら除去することにより、中間体ＩＩｂを得ることができる。
【００９５】
【化１７】
0006603713.tif 000018
スキーム４は、式ＩＩａの中間体［式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５は式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ７は水素原子以外であり、Ｘは前に定義された通りである］の他の調製方法を示す。式ＩＩｂの中間体を、塩基性条件下、例えば、ＤＭＦ中で炭酸セシウムを使用して、加熱しながら、Ｒ７−ＬＧ（式中、ＬＧは、ハロゲン原子、メシラートまたはトリフラートなどの脱離基である）などの好適な求電子剤で処理することにより、中間体ＩＩａが得られる。
【００９６】
【化１８】
0006603713.tif 000019
スキーム５は、式ＩＩａの中間体［式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５は式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒは７は水素原子以外であり、Ｘは上で定義された通りである］の他の調製方法を示す。式ＶＩＩの中間体を、塩基性条件下、例えば、ＤＭＦ中で炭酸セシウムを使用して、加熱しながら、Ｒ７−ＬＧ（式中、ＬＧは、ハロゲン原子、メシラートまたはトリフラートなどの脱離基である）などの好適な求電子剤で処理してＮ−官能化することにより、式ＶＩの中間体が得られる。その後、３，４，５−トリメトキシベンジル基を、好適な条件下、例えば、ＴＦＡを使用して、加熱しながら除去することにより、中間体ＩＩａを得ることができる。
【００９７】
式ＩＩａ、ＶおよびＶＩのさらなる中間体は、Ｒ７に在る官能基を処理することによって調製することができる。そのような処理としては、限定はされないが、加水分解、還元、酸化、アルキル化、アミド化および脱水が挙げられる。
【００９８】
【化１９】
0006603713.tif 000020
スキーム６は式ＩＶの中間体［式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５は式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｘは上で定義された通りである］の調製方法を示す。式ＶＩＩＩのアザインドールを、ＢＯＣなどの好適な保護基で保護することにより、式ＩＸの中間体が得られる。式ＩＸの中間体を、パラジウムを触媒とするスティルカップリング条件下、例えば、１，４−ジオキサン中で、ヘキサメチルジチンおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して、２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンと反応させることにより、式ＩＶの中間体が得られる。
【００９９】
【化２０】
0006603713.tif 000021
スキーム７は式（Ｉ）の化合物［式中、Ｈｅｔは（ａ−２）であり（これにより、式（Ｉａ−２）の化合物と称する）、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ６およびＲ８式（Ｉ）で定義された通りである］の調製方法を示す。式Ｘａのアザインドール（式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフラートなどの好適な脱離基である）を、塩基性条件下、例えば
、ＤＭＦ中でＮａＨを使用して、２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンと反応させることにより、式ＸＩの中間体が得られる。式ＸＩの中間体を、塩基性条件下、例えば、ＮＭＰなどの好適な溶媒中、ピリジンを使用して、３，４，５−トリメトキシベンジルアミンと反応させることにより、式ＸＩＩのベンジルアミンを得ることができる。その後、３，４，５−トリメトキシベンジル基を、好適な条件下、例えば、ＴＦＡを使用して、加熱しながら除去することにより、式ＸＩＩＩの中間体を得ることができる。その後、式ＩＩａおよびＩＩｂの中間体の式（Ｉａ−１）への変換について、上で記載したように、式ＩＩＩｂのアルキンと、パラジウムを触媒とした薗頭カップリング反応させることによって、式（Ｉａ−２）の化合物が得られる。式ＩＩＩｂのアルキンは、商業的に入手可能であり、また知られた方法で調製することもできる。
【０１００】
【化２１】
0006603713.tif 000022
スキーム８は、式（Ｉａ−２）の化合物［式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ６およびＲ８は、式（Ｉ）で定義された通りである］の他の調製方法を示す。式ＸＩの中間体を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、加熱しながら、例えば、アセトニトリル中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、およびＥｔ３Ｎなどの塩基を用いて、式ＩＩＩｂのアルキンと反応させることにより、式ＸＩＶの中間体を得ることができる。１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、好適に保護されたカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの窒素種を使用して、式ＸＩＶの中間体をブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応させることにより、式ＸＶの中間体が得られる。ＤＣＭ中でＴＦＡを使用するなどの好適な条件下、保護基を除去することにより、式（Ｉａ−２）の化合物が得られる。
【０１０１】
【化２２】
0006603713.tif 000023
スキーム９は、式Ｘｂの中間体［式中、Ｒ８はＮ−置換ピペリジン−４−イルであり（Ｒａは請求の範囲の範囲内の置換基である）、Ｘは前に定義された通りであり、他の変数は全て式（Ｉ）の化合物で定義された通りである］の調製方法を示す。式ＸＶＩのアザインドールを、塩基性条件下、例えば、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、水酸化カリウムを用い、加熱しながら、Ｎ−置換ピペリジノンでアルキル化することにより、式ＸＶＩＩのアルケンを得ることができる。その後、式ＸＶＩＩのアルケンを、水素雰囲気下、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、例えば、活性炭担持白金を使用して水素化することにより、式Ｘｂの中間体を得ることができる。
【０１０２】
【化２３】
0006603713.tif 000024
スキーム１０は、式Ｘｃの中間体［式中、ＲｂおよびＲｃは、水素原子またはアルキル基であり（請求の範囲の範囲内）、Ｘは前に定義された通りであり、他の変数は全て式（Ｉ）の化合物で定義された通りである］の調製方法を示す。ハロゲン化アシル、無水物またはＤＭＦと反応させることによって、式ＸＶＩの５−アザインドールを、式ＸＶＩＩＩのカルボニル中間体に変換することができる。式ＸＶＩＩＩのカルボニル中間体をホスホニウムイリド／ホスホン酸イリドと反応させることにより、異性体の混合物の可能性のある、式ＸＩＸのアルケンを得ることができる。その後、式ＸＩＸのアルケンを、水素雰囲気下、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、例えば、活性炭担持白金を使用して水素化することにより、式Ｘｃのアルカンを得ることができる。
【０１０３】
【化２４】
0006603713.tif 000025
スキーム１１は、式Ｘｄの中間体［式中、Ｒ８はｉ−Ｐｒであり、Ｘは前に定義された通りであり、他の変数は全て式（Ｉ）の化合物で定義された通りである］の調製方法を示す。式ＸＸの３−ヨード−５−アザインドールを、例えば、ｐ−トルエンスルホニル基などの好適な保護基で保護することにより、式ＸＸＩのアザインドールを得ることができる。式ＸＸＩの中間体のヨード基を、パラジウムを触媒とする鈴木カップリング条件下、ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基を使用して、加熱しながら、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステルと反応させ、その後、式ＸＩＸの中間体について上で記載したように水素化することにより、式Ｘｃの中間体を得ることができる。スキーム１１に記載した方法はまた、Ｒ８の位置に他の基を導入する場合にも使用し得る。
【０１０４】
【化２５】
0006603713.tif 000026
スキーム１２は、式Ｘｅの中間体［式中、Ｒ８は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒｄであり（Ｒｄ請求の範囲の範囲内の置換基である）、Ｘは前に定義された通りであり、他の変数は全て式（Ｉ）の化合物で定義された通りである］の調製方法を示す。式ＸＸＩの中間体のヨード基を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、アセトニトリル中、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、およびＥｔ３Ｎなどの塩基を使用して、加熱しながら、アルキンと反応させることにより、式ＸＸＩＩの中間体を得ることができる。式ＸＸＩＩのアルキンを、好適な条件下、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、例えば、活性炭担持白金を使用して水素化することにより、式Ｘｅのアルカンが得られる。
【０１０５】
適当な官能基が存在する場合、様々な式の化合物、またはその調製に使用する中間体は
、縮合、置換、酸化、還元、または開裂反応を用いる、１つ以上の標準合成法によってさらに誘導体化し得ることは理解されていよう。具体的な置換方法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリング法が挙げられる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で知られた分割法にしたがって互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、それから鏡像異性体がアルカリで遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の形態を分離する代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記の純粋な立体化学的異性形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導することもできる。
【０１０７】
本発明の化合物の調製において、中間体の離れた官能基（例えば、第一級もしくは第二級アミン）を保護することは必要であり得る。そのような保護に対する要求は、離れた官能基の性質と、調製法の条件によって変わってくるであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル基（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護に対する要求は、当業者により容易に決定される。保護基とその使用方法の概要は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。
【０１０８】
本発明の化合物は、本明細書に示した一般的な方法により、商業的に入手可能な出発物質から調製することができる。
【０１０９】
薬効薬理
本発明の化合物が、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）を阻害することが明らかとなった。本発明による化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満および糖尿病など）、および自己免疫性疾患などの病気の治療または予防に有用であり得る。特に、本発明による化合物およびその医薬組成物は、血液系腫瘍または固形腫瘍の治療に有用であり得る。特定の実施形態においては、前記血液系腫瘍は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択され、ある特定の実施形態において、マントル細胞リンパ腫である。本発明の他の特定の実施形態においては、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫および非小細胞肺癌からなる群から選択される。
【０１１０】
治療（または抑止）し得る癌の例としては、上皮癌、例えば、膀胱癌、乳癌、大腸癌（例えば、結腸線癌、結腸線腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道癌、頭頸部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、膵外分泌癌）、胃癌、消化管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）癌（消化管（ｇａｓｔｒｉｃ）癌としても知られる）（例えば、消化管間質腫瘍）、頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌または隆起性皮膚線維肉腫）；下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫またはバーキットリンパ腫；骨髄
細胞系列の造血器腫瘍、例えば白血病、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；濾胞性甲状腺癌；肝細胞癌、間葉由来の腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（多形性膠芽腫など）または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；濾胞性甲状腺癌；あるいはカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
したがって、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【０１１２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物の、薬剤を製造するための使用に関する。
【０１１３】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼの機能不全に関係する障害の治療、予防（これらはＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害によって影響され、または促進される）、改善、制御または発症する危険性の低減に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物に関する。また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼの機能不全に関係する障害の治療、予防（これらはＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害によって影響され、または促進される）、改善、制御、発症する危険性の低減に使用する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物の使用に関する。
【０１１４】
本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つの治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１１５】
本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つの治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１１６】
本発明はまた、前述の病態のいずれか１つを治療または予防する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【０１１７】
本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有用性を考慮して、前述の疾患のいずれか１つに罹っている、ヒトを含む温血動物を治療する方法を提供する。
【０１１９】
前記方法は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、すなわち、全身投与または局所投与、好ましくは経口投与することを含む。
【０１２０】
したがって、本発明はまた、前述の疾患のいずれかを治療する方法であって、本発明の
化合物の治療に有効な量を、必要としている患者に投与することを含む方法に関する。
【０１２１】
当業者であれば、本発明の化合物の治療に有効な量が、十分な治療活性を有するだけの量であること、そして、とりわけ疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度、および患者の状態に応じて、この量が変わってくることを認識しているであろう。一般に、本明細書中に言及した疾患を治療するための治療薬として投与する本発明の化合物の量は、主治医により個々の場合に応じて決定されるであろう。
【０１２２】
そのような疾患の治療における熟練者であれば、以下に示す試験結果から有効な治療１日量を決定できるであろう。有効な治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より一層好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。治療効果を達成するのに必要な、ここで有効成分とも称される本発明の化合物の量は、個別に、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、ならびに治療する特定の疾患または疾病に応じて変化し得る。治療方法はまた、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することを含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、よく知られた容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。
【０１２３】
本発明はまた、本明細書で言及した疾患を予防または治療するための組成物を提供する。前記組成物は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む。
【０１２４】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬組成物をさらに提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０１２５】
本発明の医薬組成物は、薬学分野でよく知られた任意の方法で、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、Ｐａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載の方法などの方法を用いて調製することができる。治療に有効な量の特定の化合物は、塩基形態または付加塩形態で、有効成分として、薬学的に許容される担体と念入りな混合物中で合わせられ、投与に所望される調製物の形態に依存して多岐にわたる形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼薬を介したもの、またはクリーム、ジェル、シャンプーを介したものなどの局所投与に好適な単位剤形であることが好ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造においては、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、および液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコールなど；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの固体担体などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位剤形であり、その場合には、固体医薬担体が当然用いられる。非経口組成物の場合、担体は、例えば溶解性を補助する他の成分を含み得るが、通
常、少なくとも大部分、滅菌水を含む。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を製造することができる。注射用縣濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。経皮投与に適した組成物においては、担体は、任意選択的に少量の任意の性質の、皮膚に大きな有害作用を引き起こさない好適な添加剤と組み合わせて、任意選択的に浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、または軟膏として投与し得る。
【０１２６】
投与の容易性および投与量の均一性のために、単位剤形で上述の医薬組成物を処方することが特に有利である。本明細書中の記載および特許請求の範囲で使用される場合の単位剤形は、各単位が、必要とされる医薬担体とともに所望の治療効果を生じさせるために算出された所定量の有効成分を含有する単位投与として好適な物理学的に個別の単位を指す。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔ）、カシェ剤、注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量、および大さじ量など、ならびにこれらの複数分割量（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ）がある。
【０１２７】
本化合物は、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレーを介したもの、点眼薬またはクリーム、ジェル、シャンプーを介したものなどの局所投与のために使用され得る。本化合物は、好ましくは経口投与される。正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、治療対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加され得ることは明らかである。
【０１２８】
本発明の化合物は単独で、または１種以上の追加治療薬と組み合わせて投与され得る。併用療法としては、本発明による化合物と１種以上の追加の治療薬を含む単一医薬製剤の投与、および本発明による化合物と各追加治療薬のそれぞれ個別の医薬製剤による投与が挙げられる。例えば、本発明による化合物と治療薬を錠剤もしくはカプセル剤などの単一の経口投与組成物として一緒に患者に投与してもよく、または各薬剤を個別の経口投与製剤として投与してもよい。
【０１２９】
上記の病態の治療のために、本発明の化合物は、１種以上の他の薬剤、より具体的には、癌治療における他の抗癌剤または補助剤と組み合わせで有利に利用され得る。抗癌剤または補助剤（治療における支持剤）としては下記のものが挙げられるが、それらに限定はされない：
−アミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意選択的に組み合わせた、白金配位化合物、例えばシスプラチン；
−タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル粒子（ＡｂｒａｘａｎｅＴＭ）またはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタ
ビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；−ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスティン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択によりメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択によりデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ  ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤あるいはエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸などの分化剤およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン；
−抗葉酸剤、例えば、ペメトレキセド二ナトリウム；
−抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導剤および抗血管新生薬、例えば、ＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７またはデカン酸；
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、クイジノスタット、トリコスタンチンＡ、ボリノスタット；−ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
−Ｙｏｎｄｅｌｉｓ；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、イン
ターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂ；
−ＭＡＰＫ阻害剤；
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−三酸化砒素；
−アスパラギナーゼ；
−ステロイド類、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（ドカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド；
−サリドマイド、レナリドマイド；
−メルカプトプリン、ミトーテン、パミドロネート、ペガデマーセ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ；
−ＢＨ３模倣体、例えばＡＢＴ−７３７；
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−コロニー刺激因子類似物、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはその類似物（例えばダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニール；ビスホスホネート；パリフェルミン；
−ステロイド性チトクロームＰ４５０  １７アルファ−ヒドロキシラーゼ−１７、２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン。
【０１３０】
したがって、本発明の一実施形態は、癌に罹患した患者の治療に同時に、個別に、もしくは逐次に使用するための組み合わせ製剤としての、第１の有効成分として本発明による化合物を含み、さらなる有効成分として１種以上の抗癌剤を含む製品に関する。
【０１３１】
１種以上の他の薬剤および本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物または単位組成物で）投与されてもよく、どちらの順序でも順に投与されてもよい。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果または相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間、量および方法で投与される。好ましい投与方法および投与順序、ならびに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量および投与計画は、投与される個々の他の薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療する個々の腫瘍、ならびに治療する個々の宿主によって異なることは理解されよう。最適な投与方法および投与順序、投与量および投与計画は、当業者であれば、本明細書に記載の情報を考慮し、従来の方法を使用して、当業者により容易に決定し得る。組み合わせとして与えられるとき、本発明による化合物と１種以上の他の抗癌剤との重量比は、当業者であれば決定し得る。前記比と、正確な投与量および投与頻度とは、当業者によく知られている通り、使用する本発明による個々の化合物および他の抗癌剤、治療する個々の病態、治療する病態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時期および全身の健康状態、投与方法、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、治療対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、有効１日量が低減または増加され得ることは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より特には１／５〜５／１、さらにより特には１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０１３２】
白金配位化合物は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、シスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、またカルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０１３３】
タキサン化合物は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、パクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、またドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０１３４】
カンプトテシン化合物は、１治療コースで、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、イリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、またトポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０１３５】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、エトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量で、またテニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０１３６】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、１治療コースで、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、具体的には、ビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投与量で、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で、またビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０１３７】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１治療コースで、体表面積１平方メートル当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０１３８】
ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、シクロホスアミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投与量で、カルマスティンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量、またロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０１３９】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、１治療コースで、体表面積１平方メートル当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、ドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投与量で、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０１４０】
抗エストロゲン剤は、個々の薬剤および治療される状態に応じて、毎日約１〜１００ｍｇの投与量で投与することが有利である。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投与量で、１日２回、経口投与し、治療効果を達成し、かつ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投与量で経口投与し、治療効果を達成し、かつ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。アナストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの投与量で、経口投与することが有利である。ドロロキシフェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。ラロキシフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。エキセメスタン、１日１回、約２５ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。
【０１４１】
抗体は、体表面積の１平方メール当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投与量で、または、それと異なるならば、当該技術分野で知られているように、投与することが有利である。トラスツズマブは、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的には、２〜４ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。これらの投与量は、１治療コースで、例えば１回、２回またはそれ以上投与されてもよく、それが、例えば７日毎、１４日毎、２１日毎または２８日毎に繰り返されてもよい。
【０１４２】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するものである。
【実施例】
【０１４３】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。別段の断りがない限り、出発物質は全て、市販業者から入手し、さらに生成することなく使用した。
【０１４４】
本明細書において、「ＤＣＥ」という用語は１，２−ジクロロメタンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡＰ」はＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣ」は液体クロマトグラフィーを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリジノンを意味し、「Ｒｔ」は保持時間を意味し、「ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥ」はＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）シリカプロピルスルホン酸強陽イオン交換カラムを意味し、「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオリドを意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、そして「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
【０１４５】
中間体および本発明の化合物の構造において、重水素（２Ｈ）は、元素記号Ｄで示す。
【０１４６】
中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）中間体１の調製
【化２６】
0006603713.tif 000027
アルゴン雰囲気下、−７８℃で、撹拌した（メチルジフェニルシリル）アセチレン（１５．５ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（６．２５ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）で、温度を−７０℃未満に維持しながら処理した。１時間後、混合物をアセトン−ｄ６（１．９５ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物に水を加えて反応を停止させ、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜２：３）で溶出して精製し、無色の油として所期の生成物（６．３１ｇ、９８％）を得た。
【０１４７】
実施例Ａ２
ａ）中間体２の調製
【化２７】
0006603713.tif 000028
アルゴン雰囲気下、−７８℃で、撹拌した（メチルジフェニルシリル）アセチレン（８０．０ｇ、３５９．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２００ｍｌ）溶液を、ｎ−ブチルリチウム（２３．５ｇ、３６７ｍｍｏｌ）で、温度を−７０℃未満に維持しながら処理した。１時間撹拌した後、混合物を１−シクロプロピル−エタノン（３６．３ｇ、４３２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物に水を加えて反応を止め、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、キラル分取ＳＦＣにより、次の条件で精製した：カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、３００×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相、ＣＯ２（９０％）およびヘプタン・イソプロパノール混合物（体積で１：１）（１０％）；流速  ２００ｍｌ／分、背圧１００ｂａｒ；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ；カラム温度３８℃。第１の溶出鏡像異性体が、オフホワイト色の固体として単離された（２０．２ｇ、４７．５％）。第２の溶出鏡像異性体（中間体２；ＲまたはＳ鏡像異性体）が、オフホワイト色の固体（２０．２ｇ、４７．５％）として単離された。
【０１４８】
実施例Ａ３
ａ）中間体３の調製
【化２８】
0006603713.tif 000029
窒素雰囲気下、０℃で、撹拌した６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１５．０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．２０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌した後、混合物をｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４．０ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にまで１時間かけて加温した。反応物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。フィルターケーキを、水およびＥｔ２Ｏで順次洗浄し、真空乾燥して、ベージュ色の固体として所期の生成物（２２．７ｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９／３８１．
【０１４９】
ｂ）中間体４の調製
【化２９】
0006603713.tif 000030
中間体３（１０．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、（トリフェニルホフホラニリデン）酢酸メチル（１０．６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５００ｍｌ）の懸濁液を、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜３：７）で溶出
して精製し、白色固体として所期の生成物（７．５ｇ、６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝４．０３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５／４３７．
【０１５０】
ｃ）中間体５の調製
【化３０】
0006603713.tif 000031
中間体４（７．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、白金（活性炭担持５％、２．０ｇ）、ＤＣＭ（２００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で２３時間撹拌した。白金のアリコート（活性炭担持５％、２．０ｇ）をさらに添加し、得られた混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜２：３）で溶出して精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜２：３）で溶出して精製し、白色固体として所期の生成物（３．５７ｇ、４７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．８８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７／４３９．
【０１５１】
ｄ）中間体６の調製
【化３１】
0006603713.tif 000032
窒素雰囲気下、０℃で、撹拌した中間体５（１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を、ＴＨＦとトルエンとの混合物（体積で１：３  ）中のメチルマグネシウムブロミド溶液の１．４Ｍ溶液（８．１７ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、白色固体として所期の生成物（０．９９ｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．５１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７／４３９．
【０１５２】
ｅ）中間体７の調製
【化３２】
0006603713.tif 000033
周囲温度で、撹拌した中間体６（０．９９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、５．２ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、白色固体として所期の生成物（０．６１ｇ、９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３／２８５．
【０１５３】
実施例Ａ４
ａ）中間体８の調製
【化３３】
0006603713.tif 000034
周囲温度で、撹拌した６−ブロモ−５−アザインドール（３．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を、粉末の水酸化カリウム（３．４２ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌した後、ヨード（４．２５ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で沈澱させて、クリーム色の固体として所期の生成物（５．０６ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．９２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２／３２４．
【０１５４】
ｂ）中間体９の調製
【化３４】
0006603713.tif 000035
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体８（４．９２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．８２ｍｌ、３３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１０ｍｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．４７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間撹拌した。この混合物を水とＤＣＭの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＤＣＭで溶出して精製し、白色固体として所期の生成物（５．８７ｇ、８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．３７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７／４７９．
【０１５５】
ｃ）中間体１０の調製
【化３５】
0006603713.tif 000036
撹拌した中間体９（３．６７ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１．６１ｍｌ、８．１４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（０．３２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．５２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の懸濁液を、１００℃で３時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとペンタンとの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出して精製し、淡黄色固体として所期の生成物（２．３３ｇ、７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．４１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１／３９３．
【０１５６】
ｄ）中間体１１の調製
【化３６】
0006603713.tif 000037
周囲温度で、水素雰囲気下、中間体１０（２．３３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解した溶液を、白金（活性炭担持１０％、０．６０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を６時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濾液を真空中で濃縮して、茶色の油として所期の生成物（２．０８ｇ、８９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．４１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３／３９５．
【０１５７】
ｅ）中間体１２の調製
【化３７】
0006603713.tif 000038
周囲温度で、中間体１１（２．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した溶液を、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％、２．７５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとペンタンとの混合物（体積で０：１〜３：１７）で溶出して精製し、白色固体として所期の生成物（０．９８ｇ、８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９／２４１．
【０１５８】
実施例Ａ５
ａ）中間体１３の調製
【化３８】
0006603713.tif 000039
周囲温度で、撹拌した５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．２２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を、水酸化カリウム（２．５３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、ヨード（３．１５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を水で沈澱させ、濾過し、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体として所期の生成物（３．３９ｇ、９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．１４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３／３２５．
【０１５９】
ｂ）中間体１４の調製
【化３９】
0006603713.tif 000040
撹拌した中間体１３（３．３９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）懸濁液を０℃で、ＤＭＡＰ（０．１２８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．６６ｍｌ、２
１．０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）で順次処理した。得られた混合物を周囲温度にまで加温し、１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で沈澱させて、淡黄色の固体として所期の生成物（４．２４ｇ、９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３／４２５．
【０１６０】
ｃ）中間体１５の調製
【化４０】
0006603713.tif 000041
アルゴン雰囲気下、脱ガスした、２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．３９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジチン（０．４３ｍｌ、２．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１６ｍｌ）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、脱ガスした、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、中間体１４（０．８０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびチオフェンカルボン酸銅（０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍｌ）溶液で処理し、得られた混合物を、８０℃で７２時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、ＴＦＡ（１０ｍｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、トルエンで希釈し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで沈澱させて、黄色の固体として所期の化合物（０．３３ｇ、４８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．４１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５／３６７／３６９．
【０１６１】
ｄ）中間体１６の調製
【化４１】
0006603713.tif 000042
撹拌した中間体１５（０．３３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．１５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１１０℃で１時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、氷水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水およびＥｔ２Ｏで順次洗浄して、ベージュ色の固体として所期の生成物（０．３２ｇ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．８６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７／４３９／４４１．
【０１６２】
実施例Ａ６
ａ）中間体１７の調製
【化４２】
0006603713.tif 000043
脱ガスした中間体９（１．２３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−プロピン（０．２２ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．８０ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（８．０ｍｌ）の混合物を４時間、加熱還流した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜２：３）で溶出して精製し、オフホワイト色の固体として所期の生成物（０．９９ｇ、９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．１８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９／４２１．
【０１６３】
ｂ）中間体１８の調製
【化４３】
0006603713.tif 000044
中間体１７（０．９９ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンの混合物（体積で０：１〜３：２）で溶出して精製し、オフホワイト色の固体として所期の生成物（０．３９ｇ、６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．６５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５／２６７．
【０１６４】
ｃ）中間体１９の調製
【化４４】
0006603713.tif 000045
中間体１８（０．３９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、白金（活性炭担持５％、０．１０ｇ）、ＤＣＭ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で４８時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜１：１）で溶出して精製し、白色固体として所期の生成物（０．１９ｇ、４９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．００ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９／２７１．
【０１６５】
実施例Ａ７
ａ）中間体２０の調製
【化４５】
0006603713.tif 000046
窒素雰囲気下、０℃で、撹拌した６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２４．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌した後、混合
物を２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にまで加温した。反応物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。フィルターケーキを、水およびＥｔ２Ｏで順次洗浄し、真空乾燥して、白色固体として所期の生成物（０．１６ｇ、８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．６５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５／３６７／３６９．
【０１６６】
ｂ）中間体２１の調製
【化４６】
0006603713.tif 000047
撹拌した、中間体２０（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール（０．０４７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００８４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４３ｍｌ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（４．５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１００℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出して精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：１９）で溶出して精製し、ピンク色の固体として所期の生成物（０．０６ｇ、３７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．５４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９／３７１．
【０１６７】
ｃ）中間体２２の調製
【化４７】
0006603713.tif 000048
脱ガスした、中間体２１（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００７５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．００９３ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）の懸濁液を１００℃で１時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：１９）で溶出して精製し、オフホワイト色の固体として所期の生成物（０．０４ｇ、５９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．
【０１６８】
適切な出発物質を用い、中間体２０と類似の反応手順に従って中間体２３〜２５を調製した（表１）。
【０１６９】
【表１】
0006603713.tif 000049
【０１７０】
適切な出発物質を用い、中間体２１と類似の反応手順に従って中間体２６を調製した（表２）。
【０１７１】
【表２】
0006603713.tif 000050
【０１７２】
適切な出発物質を用い、中間体２２と類似の反応手順に従って中間体２７を調製した（表３）。
【０１７３】
【表３】
0006603713.tif 000051
【０１７４】
実施例Ａ８
ａ）中間体２８の調製
【化４８】
0006603713.tif 000052
周囲温度で、撹拌した６−ブロモ−５−アザインドール（４．００ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液を、粉末の水酸化カリウム（４．５５ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌した後、混合物をＮ−メチル−ピペリジノン（４．９９ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）で処理し、７２時間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分配し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで沈澱させ、白色固体として所期の生成物（５．２１ｇ、８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．３０／０７９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２／２
９４．
【０１７５】
ｂ）中間体２９の調製
【化４９】
0006603713.tif 000053
水素雰囲気下、２５℃で、中間体２８（４．８４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）溶液を、白金（活性炭担持５％、０．２５ｇ）で処理し、得られた混合物を３６時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出して精製し、白色固体として所期の生成物（１．３７ｇ、２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．２９／０．５３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４／２９６．
【０１７６】
ｃ）中間体３０の調製
【化５０】
0006603713.tif 000054
窒素雰囲気下、０℃で、撹拌した中間体２９（０．４０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌した後、混合物を２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．３１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。フィルターケーキを、水およびアセトンで順次洗浄し、真空乾燥して、オフホワイト色の固体として所期の生成物（０．５６ｇ、８９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．４７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２／４６４／４６６．
【０１７７】
ｄ）中間体３１の調製
【化５１】
0006603713.tif 000055
撹拌した中間体３０（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシベンジルアミン（０．２１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１．５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１８０℃で１時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥカラムにより、ＭｅＯＨと、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出して精製し、淡黄色の固体として所期の生成物（０．１６ｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．４１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３／６２５．
【０１７８】
ｅ）中間体３２の調製
【化５２】
0006603713.tif 000056
撹拌した中間体３１（０．１６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２  ＳＰＥカラムで、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出し精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液とＤＣＭとの混合物（体積で１：９）で溶出して精製し、淡黄色固体として所期の生成物（０．０５ｇ、４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．８６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３／４４５
【０１７９】
適切な出発物質を用い、中間体３１と類似の反応手順に従って中間体３３〜３６を調製した（表４）。
【０１８０】
【表４】
0006603713.tif 000057
【０１８１】
適切な出発物質を使用し、中間体３２と類似の反応手順に従って中間体３７〜４２を調製した（表５）。
【０１８２】
【表５】
0006603713.tif 000058
【０１８３】
実施例Ａ９
ａ）中間体４３の調製
【化５３】
0006603713.tif 000059
撹拌した中間体４０（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、３−ヨードオキセタン（０．０４ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍｌ）の混合物を、１１０℃で６時間加熱した。３−ヨードオキセタンの第２のアリコート（０．０４ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で５時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、氷水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水およびＥｔ２Ｏで順次洗浄して、ベージュ色の固体として所期の生成物（０．１０ｇ、６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．１３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２／４０４．
【０１８４】
適切な出発物質を使用し、実施例Ａ９と類似の反応手順に従って中間体４４〜４７を調製した（表６）。
【０１８５】
【表６】
0006603713.tif 000060
【０１８６】
実施例Ａ１０
ａ）中間体４８の調製
【化５４】
0006603713.tif 000061
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体４４（０．４６ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍｌ）溶液を、ＴＦＡ（３．０ｍｌ、３９．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥカラムにより、ＭｅＯＨと、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して精製し、黄色の固体として所期の生成物（０．１７ｇ、９１．４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．２９および１．７２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９／４３１．
【０１８７】
ｂ）中間体４９の調製
【化５５】
0006603713.tif 000062
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体４８（０．１７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．０ｍｌ）および酢酸（２．０ｍｌ）中溶液を、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．４０ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌した後、混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を５０℃で７．０時間撹拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮し、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）
ＳＣＸ−２ＳＰＥカラムにより、ＭｅＯＨと、アンモニアの２．０Ｍ濃度ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して混合物を精製し、黄色固体として所期の生成物（０．０６ｍｇ、３２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．３１および１．７５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９／４７１．
【０１８８】
適切な出発物質を使用し、中間体４８と類似の反応手順に従って中間体５０〜５２を調製した（表７）。
【０１８９】
【表７】
0006603713.tif 000063
【０１９０】
適切な出発物質を用い、中間体４９と類似の反応手順に従って中間体５３を調製した（表８）。
【０１９１】
【表８】
0006603713.tif 000064
【０１９２】
実施例Ａ１１
ａ）中間体５４の調製
【化５６】
0006603713.tif 000065
撹拌した中間体５１（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．０２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）およびＤＣＥ（３．０ｍｌ）の混合物を、０℃で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度にまで加温し、１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ＩＳＯＬ
ＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥカラムにより、ＭｅＯＨと、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して精製し、淡褐色の油として所期の生成物（０．１１ｇ、９７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．２９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７／６３９．
【０１９３】
適切な出発物質を用い、中間体５４と類似の反応手順に従って中間体５５を調製した（表９）。
【０１９４】
【表９】
0006603713.tif 000066
【０１９５】
化合物の調製
本明細書に示す化合物中の酸含有量（例えば、ギ酸または酢酸）の値は、実験的に得たものであり、異なる分析法を用いれば変化し得る。本明細書で報告するギ酸または酢酸の含有量は、１Ｈ  ＮＭＲの積分により決定されたものであり、１Ｈ  ＮＭＲの結果と共に報告する。酸含有量が０．５当量未満の化合物は、遊離塩基と見なし得る。
【０１９６】
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の調製
【化５７】
0006603713.tif 000067
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体２２（０．０４ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍｌ）溶液を、ＴＦＡ（１．０ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２  ＳＰＥカラムで、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出し精製した。さらに逆相分取ＨＰＬＣにより、ＭｅＣＮと０．１％ギ酸含有水との混合物（体積で１：１９〜４９：１）で溶出して精製し、白色固体として所期の生成物（１９ｍｇ、５５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．９３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），５．５６−５．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．
【０１９７】
適当な出発物質を用い、実施例Ｂ１と類似した反応手順に従って化合物２を調製した（表１０）。
【０１９８】
【表１０】
0006603713.tif 000068
【０１９９】
実施例Ｂ２
ａ）化合物３の調製
【化５８】
0006603713.tif 000069
撹拌した、中間体３２（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール（０．０９３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００２０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０９ｍｌ、０．６４６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１００℃で１時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液とＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出し精製した。さらに、逆相分取ＨＰＬＣにより、ＭｅＣＮと０．１％ギ酸含有水との混合物（体積で１：１９〜３：７、２０分間に亘って）で溶出して精製し、茶色の固体として所期の生成物（０．０１６ｇ、３５％、ギ酸１．０当量を含有）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．０３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．
【０２００】
適切な出発物質を用い、実施例Ｂ２と類似の反応手順に従って化合物４〜８を調製した（表１１）。
【０２０１】
【表１１】
0006603713.tif 000070
【０２０２】
実施例Ｂ３
ａ）化合物９の調製
【化５９】
0006603713.tif 000071
脱ガスした、中間体４９（０．０５ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、中間体１（０．０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍｌ、０．７１４ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（３．０ｍｌ）の混合物を、１．０ＭＴＢＡＦ・ＴＨＦ溶液（０．０５ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をマイクロ波照射により１００℃で１時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２  ＳＰＥカラムにより、ＭｅＯＨで洗浄後、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液で溶出して精製した。さらに、逆相分取ＨＰＬＣにより、ＭｅＣＮと０．１％ギ酸含有水との混合物（体積で１：９〜３：２、２０分間に亘って）で溶出して精製し、淡黄色の固体として所期の生成物（０．０１ｇ、２０％、ギ酸０．８当量を含有）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．０７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，０．８Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３３（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．０５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．
【０２０３】
適切な出発物質を用い、実施例Ｂ３と類似の反応手順に従って化合物１０〜１４を調製した（表１２）。
【０２０４】
【表１２】
0006603713.tif 000072
【０２０５】
分析の部
ＬＣＭＳ
保持時間と関連質量のイオンを決定するために、以下の方法を用いて質量分析（ＬＣＭＳ）実験を行った。
【０２０６】
方法Ａ：ダイオードアレイ検出器を具備したＷａｔｅｒｓ  １５２５  ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ  ８５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、Ｌｕｎａ  ３ミクロン  ３０×４．６ｍｍ  Ｃ１８カラムを用い、２ｍＬ／分の流速で行った。最初の０．５分間、０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％を初期溶媒系とし、次の４分間、溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配とした。最終溶媒系をさらに１分間一定に保持した。
【０２０７】
方法Ｂ：ダイオードアレイ検出器を具備したＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １０５０  ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ  ８５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、Ｌｕｎａ  ３ミクロン  ３０×４．６ｍｍ  Ｃ１８カラムを用い、２ｍＬ／分の流速で行った。最初の０．３分間、０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％を初期溶媒系とし、次の４分間、溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配とした。最終溶媒系をさらに１分間一定に保持した。
【０２０８】
方法Ｃ：ダイオードアレイ検出器を具備したＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ  １１００ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ  ８５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３ミクロン  ３０×４．６
ｍｍ  Ｃ１８カラムを用い、２ｍＬ／分の流速で行った。最初の０．５分間、０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％を初期溶媒系とし、次の４分間、溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配とした。最終溶媒系をさらに１分間一定に保持した。
【０２０９】
方法Ｄ：クォータナリーポンプとＰＤＡ検出器を具備したＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ  １１００  ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ  ６５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３ミクロン  ３０×４．６ｍｍ
Ｃ１８カラムを用い、２ｍＬ／分の流速で行った。最初の０．３分間、０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％を初期溶媒系とし、次の４分間、溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配とした。最終溶媒系をさらに１分間一定に保持した。
【０２１０】
方法Ｅ：ＰＤＡ  ＵＶ検出器を具備したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。ＬＣは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  １．７ミクロン  Ｃ１８カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  １．７ミクロン  ＲＰ１８カラム、またはＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＴ  １．８ミクロンカラムを使用して行った。各カラムは、１００×２．１ｍｍの寸法を有しており、流速０．４ｍＬ／分で４０℃に維持した。最初の０．４分間、０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％を初期溶媒系とし、次の５．２分間、溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配とした。最終溶媒系をさらに０．８分間一定に保持した。
【０２１１】
ＮＭＲデータ
本明細書のＮＭＲ実験は、周囲温度において４００ＭＨｚで作動する、標準的なパルスシーケンスを有するＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａスペクトロメータを用いて行った。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）より低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）で報告する。ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として使用した。
【０２１２】
本明細書で示す化合物中の酸含有量（例えば、ギ酸または酢酸）の値は、実験的に得たものであり、異なる分析法を用いれば変化し得る。本明細書で報告するギ酸または酢酸の含有量は、１Ｈ  ＮＭＲの積分により決定したものである。酸含有量が０．５当量未満の化合物は、遊離塩基と見なし得る。
化合物２
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．７２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．
化合物４
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．２０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．
化合物５
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．９５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．５２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．
化合物６
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．９１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．８５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．
化合物７
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．０７−５．９８（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０５−５．００（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．３１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．
化合物８
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．３４（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．２３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．
第２のバッチを単離したところ、０．５当量のギ酸が含まれていた。
化合物１０
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．４２−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３１（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．０３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．
化合物１１
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），５．４０−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．３３（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．
化合物１２
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．０１−８．９８（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．９８−４．９１（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．
化合物１３
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．
化合物１４
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．１１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．４５−５．４１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．
【０２１３】
薬理の部
生物学的アッセイＡ
組み換えヒトＮＦ−ｋａｐｐａＢ−誘導キナーゼ（ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４）の自己リン酸化活性の阻害（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標））
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）（αスクリーン）フォーマット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４の自己リン酸化活性を測定した。試験した全化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。アッセイ中の最終のＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。アッセイ緩衝液は、１ｍＭ  ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含有するｐＨ７．５の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓとした。アッセイは、３８４ウェルＡｌｐｈａｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中で行った。インキュベーションは、化合物、２５マイクロＭアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）および０．２ｎＭ  ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４から構成された。インキュベーションは、ＧＳＴ−タグ付きＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４酵素の添加により開始させ、２５℃で１時間行ない、ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ＩＫＫ  Ｓｅｒ１７６／１８０抗体を含有する停止緩衝液の添加により停止させた。プロテインＡ受容体およびグルタチオンドナービーズを加え、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して読み取った。試料を含まないウェルで得た信号を、その他の全ウェルから減じ、コントロールの％阻害対Ｌｏｇ１０化合物濃度にシグモイド曲線をフィッティングしてＩＣ５０を決定した。
【０２１４】
生物学的アッセイＢ
Ｌ３６３細胞におけるＰ−ＩＫＫα値に対する化合物の効果
試験した全化合物は、ＤＭＳＯに溶解させ、培養液でさらに希釈した。細胞アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。ヒトＬ３６３細胞（ＡＴＣＣ）は、ＧｌｕｔａＭａｘおよび１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ  １６４０培地（ＰＡＡ）で培養した。細胞は、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で、１ｍｌ当たり０．２×１０６個〜１×１０６個の密度に常に維持した。細胞は週に２回継代培養を行い、分割して低密度のものを得た。細胞は、１ウェル当たり７５μｌの体積の培養液および２５μｌの１μｇ／ｍｌ濃度組み換えヒトＢ−細胞活性化因子（ＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ／ＴＮＦＳＦ１３Ｂ）の１ｍｌ当たり２×１０６個の割合で、９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ  １６７００８）に播種した。播種した細胞を、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で２４時間インキュベートした。薬剤および／または溶媒（２０μｌ）を加えて最終体積を１２０μｌにした。２時間処理した後、プレートをインキュベータから取り出し、３０ｌの５×溶解緩衝液を添加して細胞を溶解させた後、プレート振盪器により４℃で１０分間振盪した。このインキュベーションの最後に、４℃で２０分間、８００ｘｇの遠心分離を行い、溶解物に対し、抗ウサギ抗体を付着させたＭｅｓｏｓｃａｌｅプレートでサンドイッチイムノアッセイを行いＰ−ＩＫＫα値を評価した。実験では、各処理の結果は２つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、８点希釈曲線（連続１：３希釈）を使用して化合物を試験した。各実験では、コントロール（ＭＧ１３２およびＢＡＦＦを含むが、試験用薬剤は含まない）およびブランクのインキュベーション（ＭＧ１３２、ＢＡＦＦおよび１０μＭ  ＡＤＳ１２５１１７を含有、完全阻害を示すことが知られている試験濃度）も並行して試験した。全てのコントロールおよび試料値からブランクのインキュベーション値を減じた。ＩＣ５０を決定するために、コントロールのＰ−ＩＫＫα値の％阻害対Ｌｏｇ１０化合物濃度のプロットにシグモイド曲線をフィッティングした。
【０２１５】
生物学的アッセイＣ
ＬＰ−１、Ｌ−３６３およびＪＪＮ−３細胞に対する抗増殖活性の決定
試験化合物は全て、ＤＭＳＯに溶解し、培養液でさらに希釈した。細胞抗増殖アッセイ中の最終のＤＭＳＯ濃度は０．３％（体積／体積）であった。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して生存率を評価した。２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ）で補強したＲＰＭＩ１６４０培養液で、ＬＰ−１、Ｌ−３６３およびＪＪＮ−３細胞（ＤＳＭＺ）を培養した。細胞は、３７℃、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中、常に懸濁細胞として維持した。細胞は、週に２回、０．２×１０６／ｍｌの播種密度で継代培養を行った。黒色組織培養液処理９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中に細胞を播種した。播種に用いた密度は、全体積７５μｌの培養液中へ、ウェル当たり２，０００〜６，０００細胞の範囲であった。２４時間後、薬剤および／または溶媒（２５μｌ）を加えて最終体積を１００μｌにした。７２時間の処理後、インキュベータからプレートを取り出し、約１０分間室温と平衡化させた。各ウェルに１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加えてカバー（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｓｅａｌ）をし、プレート振盪器で１０分間振盪した。ＨＴＳ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で発光を測定した。実験では、各処理の結果は２つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、化合物は９点希釈曲線（連続１：３希釈）を使用して試験した。各実験では、コントロール（薬剤を含まない）およびブランクインキュベーション（化合物の添加時に読み取られる細胞を含有）を並行して試験した。全てのコントロールおよび試料値からブランク値を減じた。各試料について、細胞増殖の平均値（相対的な光の単位で）を、コントロールの細胞増殖の平均値に対する百分率で表した。
【０２１６】
上記アッセイにおける本発明の化合物のデータを、表１３に示す（表１３の値は、その化合物の全バッチに対する全測定の平均値である）。
【０２１７】
【表１３】
0006603713.tif 000073
【０２１８】
仮想的な組成物実施例
これらの例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、任意の互変異性体または立体異性形態を含む式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される付加塩または溶媒和物に関し；特に例示した化合物のいずれか１つに関する。
【０２１９】
本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
ジ−リン酸カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルク  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプン  合計で２００ｍｇになるまで
２．懸濁剤
水性懸濁液を、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび水１ｍｌまでの残部を含有するように調製する。
３．注射剤
非経口組成物を、ＮａＣｌの０．９％水溶液またはプロピレングリコールの１０体積％水溶液中、１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌して調製する。
４．軟膏剤
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  合計で１００ｇになるまで
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
以下の態様を包含し得る。
［１］  式（Ｉ）の化合物：
【化６０−１】
0006603713.tif 000074
または、その互変異性体もしくは立体異性形態［式中、
Ｒ０は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および
１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔは、下記から選択される二環式複素環基であり
【化６０−２】
0006603713.tif 000075
Ｒ１ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ａの群から選択され；
または、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ１ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ｂの群から選択され、
または、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｈｅｔ１ａは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｈｅｔ１ｂは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｒ３ａは、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ１〜６アルキル基；Ｈｅｔ４ａ；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基；−ＯＣ１〜６アルキル；１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル；および−ＮＲ３ａａＲ３ａｂおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ３ｂは、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；Ｃ３〜６シクロアルキル基；Ｃ１〜６アルキル基；Ｈｅｔ４ｂ；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基；−ＯＣ１〜６アルキル；１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル；ならびに−ＮＲ３ｂａＲ３ｂｂおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ４ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、ピぺリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｈｅｔ４ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、ピぺリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｒ３ａａ、Ｒ３ａｂ、Ｒ３ｂａおよびＲ３ｂｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子；シアノ基；Ｃ１〜４アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基；−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＯＣ１〜４アルキル、およびＨｅｔ５の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ６は、水素原子；シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基；１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基；−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＣ１〜４アルキル、およびＨｅｔ６の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ５は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ７は、水素原子；Ｈｅｔ２ａ；Ｒ１０ａ；１つのＨｅｔ３ａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびにフッ素原子、−ＮＲ７ａＲ７ｂおよび−ＯＲ７ｃの群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜６アルキル基から選択され、
Ｈｅｔ２ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ１０ａは、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１−４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子；Ｈｅｔ２ｂ；Ｒ１０ｂ；ハロゲン原子；シアノ基；−ＮＲ８ａＲ８ｂ；ならびにフッ素原子、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ８ｃ、−およびＨｅｔ３ｂの群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ２ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ１０ｂは、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基である］、
またはその薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
［２］  式中、
Ｒ０は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および
１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔは、（ａ−１）および（ａ−２）から選択される二環式複素環基であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ａの群から選択され；
または、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ１ｂは、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ２ｂは、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ｂの群から選択され；
または、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｈｅｔ１ａは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｈｅｔ１ｂは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｒ３ａは、水素原子であり；
Ｒ３ｂは、水素原子であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子であり；
Ｒ７は、水素原子；Ｈｅｔ２ａ；Ｒ１０ａ；１つのＨｅｔ３ａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびにフッ素原子、−ＮＲ７ａＲ７ｂおよび−ＯＲ７ｃの群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され；
Ｈｅｔ２ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ａは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ１０ａは、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子；Ｈｅｔ２ｂ；Ｒ１０ｂ；ハロゲン原子；シアノ基；−ＮＲ８ａＲ８ｂ；ならびにフッ素原子、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ８ｃ、−およびＨｅｔ３ｂの群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され；
Ｈｅｔ２ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ｂは、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つのＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｒ１０ｂは、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
［３］  式中、
Ｒ０は、水素原子であり；
Ｈｅｔは、（ａ−１）および（ａ−２）から選択される二環式複素環基であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基の群から選択され；
Ｒ１ｂは、Ｃ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２ｂは、Ｃ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３ａは、水素原子であり；
Ｒ３ｂは、水素原子であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子であり、
Ｒ７は、Ｈｅｔ２ａ、１つのＨｅｔ３ａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、および１つの−ＯＲ７ｃで置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され；
Ｒ７ｃは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基から選択され；
Ｈｅｔ２ａは、それぞれＣ１〜４アルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり；
Ｈｅｔ３ａは、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり；
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ２ｂ、および１つの−ＯＲ８ｃで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｃは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｈｅｔ２ｂは、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいピペリジニル基である、請求項１に記載の化合物。
［４］  Ｈｅｔが（ａ−１）である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
［５］  Ｈｅｔが（ａ−２）である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
［６］  式中、
Ｒ１ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ａの群から選択され；
Ｒ１ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され；
Ｒ２ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１ｂの群から選択される、請求項１に記載の化合物。
［７］  式中、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成している、請求項１に記載の化合物。
［８］  式中、
Ｒ０は、水素原子であり；
Ｒ３ａは、水素原子であり；
Ｒ３ｂは、水素原子であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
［９］  Ｒ０は水素原子である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］  前記化合物は、
【化６０−３】
0006603713.tif 000076
その互変異性体および立体異性形態、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
［１１］  請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
［１２］  医薬として使用するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］  癌の予防または治療に使用するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］  癌の予防または治療に使用するための請求項１１に記載の医薬組成物。
［１５］  温血動物の細胞増殖性疾患を治療または予防する方法であって、前記動物に請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む方法。