(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む潰瘍性大腸炎の治療用医薬用組成物であって、
該化合物又はその医薬的に許容できる塩が、１日あたり有効成分として２５００ｍｇ以上の量で潰瘍性大腸炎患者に投与される、前記医薬組成物。
0006580053.tif 000020
【請求項２】
該化合物又はその医薬的に許容できる塩が、１日あたり有効成分として２５００ｍｇ〜９０００ｍｇの量で潰瘍性大腸炎患者に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
該化合物又はその医薬的に許容できる塩が、１日あたり有効成分として２５００ｍｇ〜３０００ｍｇの量で潰瘍性大腸炎患者に投与される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記患者が、５−アミノサリチル酸製剤及び／又は副腎皮質ホルモン製剤による薬物治療を受けている潰瘍性大腸炎患者である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記患者が、５−アミノサリチル酸製剤及び／又は副腎皮質ホルモン製剤による薬物治療の効果が不十分又は該薬物治療に不耐である活動期の潰瘍性大腸炎患者である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
経口投与製剤である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
該化合物又はその医薬的に許容できる塩が、１日に１〜５回投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
下記式（１）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む潰瘍性大腸炎の治療用医薬用組成物であって、
該化合物又はその医薬的に許容できる塩が、１回あたり８００ｍｇ以上の用量で１日３回潰瘍性大腸炎患者に投与される、前記医薬組成物。
0006580053.tif 000021
【請求項９】
該化合物又はその医薬的に許容できる塩が、１回あたり８００ｍｇ〜３０００ｍｇの用量で１日３回潰瘍性大腸炎患者に投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該化合物又はその医薬的に許容できる塩が、１回あたり９００ｍｇ〜３０００ｍｇの用量で１日３回潰瘍性大腸炎患者に投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、潰瘍性大腸炎の治療剤として有用な医薬組成物に関する。特には、５−アミノサリチル酸製剤及び／又は副腎皮質ホルモン製剤による薬物治療を受けている潰瘍性大腸炎患者に対して有効な潰瘍性大腸炎治療用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
潰瘍性大腸炎は、大腸の粘膜にびらんや潰瘍ができる大腸の炎症性疾患であり、重症度に応じて、軽症、中等症、重症、激症に分けられる。潰瘍性大腸炎の主たる症状としては、下痢や血便が挙げられる。また、潰瘍性大腸炎は上記症状が見られる活動期と、治療により上記症状の治まった寛解期とを繰り返すことが多い。【０００３】
潰瘍性大腸炎治療指針では、重症度、病状に応じて適切な薬剤を選択することが推奨されているが、治療の中心は５−アミノサリチル酸製剤（５−ＡＳＡ製剤ということがある）と副腎皮質ホルモン製剤である。経口５−ＡＳＡ製剤の単独又は局所製剤との併用が基本治療となるが、効果不十分な場合は経口副腎皮質ホルモン製剤治療にて寛解導入が行われる。副腎皮質ホルモン製剤治療に対する抵抗性や依存性が認められた患者は難治例とされ、その治療には血球成分除去療法やタクロリムス経口投与、アザチオプリン又は６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、抗ＴＮＦα抗体製剤が選択される（非特許文献１）。【０００４】
５−ＡＳＡ製剤は稀に発熱と下痢を伴うアレルギー反応が出ることがあり、このような理由で基本治療を受けられない患者にとって、新たな治療選択肢のニーズは高い。また、副腎皮質ホルモン製剤は強力な薬効発揮が期待できる一方で、感染症等の副作用の問題が広く知られている。５−ＡＳＡ製剤の感染症リスクは無治療と変わらないが、副腎皮質ホルモン製剤では３．３倍上昇すると報告されている。さらに高血糖、副腎機能抑制、骨粗鬆症等の多様な副作用が知られている。【０００５】
また、血球成分除去療法は体外循環法であるため患者の肉体的負担や時間的拘束が大きい。タクロリムス経口投与は腎機能障害や膵機能障害といった深刻な副作用が報告されており、入院やそれに準じた管理下での煩雑なトラフ値管理が必要となるため、経口剤でありながら被験者や医療スタッフの負担が大きいのが難点である。インフリキシマブ点滴静注は、悪性腫瘍の一種である肝脾Ｔ細胞リンパ腫といった致死性の副作用に加え、抗原性によるＩｎｆｕｓｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎや遅発性過敏症が発現する事が知られている。また、投与した患者の最大約７０％の患者で効果の消失が認められるとの報告があり、その要因の一つである二次無効は大きな問題となっている（非特許文献２〜６）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】渡辺守. 潰瘍性大腸炎治療指針（平成２４年度改訂）
【非特許文献２】Toruner M, Loftus EV Jr, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Orenstein R, Sandborn WJ, Colombel JF, Egan LJ. Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease.   Gastroenterology. 2008;134:929-36.
【非特許文献３】Curkovic I, Egbring M, Kullak-Ublick GA. Risks of inflammatory bowel disease treatment with glucocorticosteroids and aminosalicylates. Dig Dis. 2013;31:368-73
【非特許文献４】Rostholder E, Ahmed A, Cheifetz AS, Moss AC. Outcomes after escalation of infliximab therapy in ambulatory patients with moderately active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2012; 35: 562-7.
【非特許文献５】Gisbert JP, Panes J. Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn's disease: a review. Am J Gastroenterol. 2009; 104: 760-7.
【非特許文献６】Regueiro M, Siemanowski B, Kip KE, Plevy S. Infliximab dose intensification in Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2007; 13: 1093-9.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
５−ＡＳＡ製剤及び／又は副腎皮質ホルモン製剤を用いても効果が不十分又は不耐で症状が改善しない患者が多く存在し、このような患者に対して有効に作用する薬剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、式（１）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩が、潰瘍性大腸炎患者、特に５−ＡＳＡ製剤及び／又は副腎皮質ホルモン製剤による薬物治療を受けている潰瘍性大腸炎患者に対して有効に作用することを見出した。
すなわち、本発明は、以下の構成を有する。
［１］  下記式（１）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む潰瘍性大腸炎の治療用医薬用組成物であって、
該化合物又はその医薬的に許容できる塩が、１日あたり有効成分として６００ｍｇ以上の量で潰瘍性大腸炎患者に投与される、前記医薬組成物。
【化１】
0006580053.tif 000002
［２］  該化合物又はその医薬的に許容できる塩が、１日あたり有効成分として６００ｍｇ〜９０００ｍｇの量で潰瘍性大腸炎患者に投与される、［１］に記載の医薬組成物。
［３］  前記患者が、５−アミノサリチル酸製剤及び／又は副腎皮質ホルモン製剤による薬物治療を受けている潰瘍性大腸炎患者である、［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］  前記患者が、５−アミノサリチル酸製剤及び／又は副腎皮質ホルモン製剤による薬物治療の効果が不十分又は該薬物治療に不耐である活動期の潰瘍性大腸炎患者である、［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］  経口投与製剤である、［１］〜［４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］  該化合物又はその医薬的に許容できる塩が、１日に１〜５回投与される、［１］〜［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］  該化合物又はその医薬的に許容できる塩が、１回あたり２００ｍｇ以上の用量で１日３回投与される、［１］〜［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］  該化合物又はその医薬的に許容できる塩が、１回あたり２００ｍｇ〜３０００ｍｇの用量で１日３回投与される、［７］に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の医薬組成物を用いることにより、潰瘍性大腸炎患者、特に５−ＡＳＡ製剤及び／又は副腎皮質ホルモン製剤による薬物治療を受けている潰瘍性大腸炎患者を有効に治療することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１及び比較例１の投与群における改善率を示す図である。
【図２】実施例１及び比較例１の投与群における寛解率を示す図である。
【図３】実施例１及び比較例１の投与群におけるＭａｙｏスコアの経時的変化を示す図である。
【図４】実施例１及び比較例１の投与群における粘膜寛解率を示す図である。
【図５】実施例１及び比較例１の投与群における粘膜所見サブスコアの推移を示す図である。
【図６】実施例１及び比較例１の投与群におけるＰａｒｔｉａｌ  Ｍａｙｏスコアの経時的変化を示す図である。
【図７】実施例１及び比較例１の投与群における排便回数サブスコアの推移を示す図である。
【図８】実施例１及び比較例１の投与群における血便サブスコアの推移を示す図である。
【図９】実施例１及び比較例１の投与群における医師による全般的評価サブスコアの推移を示す図である。
【図１０】実施例１及び比較例１の投与群における血便消失率を示す図である。
【図１１】実施例１及び比較例１の投与群におけるＲｉｌｅｙスコアの経時的変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の医薬組成物は、有効成分として、下記式（１）で表される化合物（以下、単に化合物（１）ということがある）又はその医薬的に許容できる塩を有する。化合物（１）又はその医薬的に許容できる塩は、潰瘍性大腸炎患者、好ましくは、５−ＡＳＡ製剤及び／又は副腎皮質ホルモン製剤による薬物治療を受けている潰瘍性大腸炎患者、特には、５−ＡＳＡ製剤及び／又は副腎皮質ホルモン製剤による薬物治療の効果が不十分又は該薬物治療に不耐である活動期の潰瘍性大腸炎患者に対して、極めて有効に作用することができる。
【００１２】
【化２】
0006580053.tif 000003
（メチル（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−３−｛４−［６−（ジメチルアミノ）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］フェニル｝プロパノエート）
【００１３】
化合物（１）は、例えば、国際公報第０２／１６３２９号パンフレットや国際公報第２００４／０７４２６４号パンフレット（実施例１）に記載された方法により製造することができる。
【００１４】
化合物（１）の医薬的に許容できる塩としては、例えば、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸など）との塩、有機カルボン酸（酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸）との塩、有機スルホン酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩を挙げることができる。
上記塩を形成する方法としては、化合物（１）と必要な酸又は塩基とを適当な量比で溶媒又は分散剤中で混合する方法や、他の塩の形態の化合物（１）を陽イオン交換又は陰イオン交換する方法が挙げられる。
また、本発明の化合物（１）には、その溶媒和物、例えば、水和物、アルコール付加物等も含まれる。
【００１５】
＜対象患者＞
本発明において対象とする患者は、潰瘍性大腸炎患者、特に、５−ＡＳＡ製剤及び／又は副腎皮質ホルモン製剤による薬物治療を受けている潰瘍性大腸炎患者である。なかでも、経口の５−ＡＳＡ製剤及び／又は経口の副腎皮質ホルモン製剤による薬物治療を行っても効果不十分又は不耐である活動期の潰瘍性大腸炎患者であることが好ましい。
５−ＡＳＡ製剤は、５−ＡＳＡおよびその誘導体を有効成分として含む薬剤の総称であり、有効成分としては、例えばメサラジン、サラゾスルファピリジン、オルサラジン、バルサラジドが挙げられ、メサラジンを有効成分として含有する薬剤としては、ペンタサ（登録商標）、アサコール（登録商標）、リアルダ（登録商標）、サロファルク（登録商標）などが挙げられる。
副腎皮質ホルモン製剤は、副腎皮質ホルモンを有効成分として含有する薬剤の総称であり、有効成分としては、例えば、プレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ブデソ二ドが挙げられる。
また、本発明において対象とする患者は、Ｍａｙｏスコアが６点以上１０点以下の中等度の潰瘍性大腸炎患者であることが好ましい。
「Ｍａｙｏスコア」とは、潰瘍性大腸炎の活動性を評価する指標であり、４つのサブスコア（「排便回数」、「血便」、「粘膜所見」及び「医師による全般的評価」）の合計値から成る。各サブスコアは３点満点、合計で１２点満点で評価され、点数が高いほど疾患の重症度が高いことを意味する。Ｍａｙｏスコアは、潰瘍性大腸炎に対する疾患活動性評価指標として、最近の臨床試験で広く用いられており、例えば、“Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med. 1987;317:1625-9.”を参照することができる。
また、本発明において対象とする患者は、Ｍａｙｏスコアの「粘膜所見サブスコア」が２点以上かつ「血便サブスコア」が１点以上の患者であることが好ましい。
「粘膜所見サブスコア」とは、患者の大腸内視鏡検査において観察される大腸粘膜の状態に応じて０〜３点の間で点数がつけられる。点数が高いほど、重症度が高い。
「血便サブスコア」とは、患者の血便の状態に応じて０〜３点の間で点数がつけられる。点数が高いほど、重症度が高い。
本発明において対象とする患者は、潰瘍性大腸炎の症状発現から６ヶ月以上経過している患者であることが好ましい。
【００１６】
本明細書及び特許請求の範囲において、５−ＡＳＡ製剤に対して効果不十分な患者とは、５−ＡＳＡ製剤を４週間以上用法・用量を変更することなく継続して服用しても効果が不十分である患者を意味する。好ましくは、該患者は、臨床使用可能な最高用量の経口の５−ＡＳＡ製剤を４週間以上用法・用量を変更することなく継続して服用しても効果が不十分で、かつ本発明の医薬組成物を投与する活動期において経口の副腎皮質ホルモン製剤を併用していない患者である。臨床使用可能な最高用量とは、各５−ＡＳＡ製剤によって異なるが、本邦の場合、例えば以下に示す用量である。
・メサラジン製剤（アサコール（登録商標）錠を除く）：４．０ｇ／日
・アサコール（登録商標）錠：３．６ｇ／日
・サラゾスルファピリジン（ＳＡＳＰ）製剤：４ｇ／日以上
同様に、副腎皮質ホルモン製剤に対して効果不十分な患者とは、副腎皮質ホルモン製剤を２週間以上用法・用量を変更することなく継続して服用しても効果が不十分な患者を意味する。好ましくは、該患者は、３０〜４０ｍｇ／日（プレドニゾロン換算量）の経口の副腎皮質ホルモン製剤を２週間以上用法・用量を変更することなく継続して服用しても効果が不十分な患者が挙げられる。また、副腎皮質ホルモン製剤とともに経口の５−ＡＳＡ製剤を併用している場合は、上記要件に加えて、４週間以上用法・用量を変更していない患者である。
５−ＡＳＡ製剤に対して不耐である患者とは、副作用の発現やその懸念から治療に十分な量の経口の５−ＡＳＡ製剤を服用困難である患者を意味する。好ましくは、該患者は、副作用の発現やその懸念から治療に十分な量の経口の５−ＡＳＡ製剤を服用困難で、４週間以上用法・用量を変更しておらず、かつ本発明の医薬組成物を投与する活動期において経口の副腎皮質ホルモン製剤を併用していない患者である。
副腎皮質ホルモン製剤に対して不耐である患者とは、副作用の発現やその懸念から治療に十分な量の経口副腎皮質ホルモン製剤を服用困難である患者を意味する。好ましくは、該患者は、副作用の発現やその懸念から治療に十分な量の経口副腎皮質ホルモン製剤を服用困難で、２週間以上用法・用量を変更していない患者である。また、経口の５−ＡＳＡ製剤を併用している場合は、該患者は、好ましくは、上記要件に加えて、４週間以上用法・用量を変更していない患者である。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、潰瘍性大腸炎に罹病している期間が５年未満（より好ましくは１年未満）の患者に投与することが好ましい。また、本発明の医薬組成物は、体重が５０ｋｇ以上である患者に投与することが好ましい。本発明の医薬組成物は、体重が５０ｋｇ以上であり且つ潰瘍性大腸炎に罹病している期間が５年未満（より好ましくは１年未満）の患者に投与することがより好ましい。また、本発明の医薬組成物は、潰瘍性大腸炎が初発又は再燃した患者のいずれに投与してもよいが、潰瘍性大腸炎が再燃した患者に投与することが好ましく、潰瘍性大腸炎に罹病している期間が５年未満であって且つ潰瘍性大腸炎が再燃した患者に投与することが好ましい。
本発明の医薬組成物は、潰瘍性大腸炎が活動期にある患者であって、且つ、当該活動期において経口５−ＡＳＡ製剤又は経口副腎皮質ホルモン製剤による寛解導入療法を開始してから１ヶ月以上経過した患者に投与することが好ましく、寛解導入療法を開始してから１ヶ月以上６カ月未満の患者に投与することがより好ましく、寛解導入療法を開始してから１ヶ月以上３カ月未満の患者に投与することがさらにより好ましい。
本発明の医薬組成物は、他の経口又は非経口潰瘍性大腸炎治療薬による治療を受けたことのある患者に投与しても当該治療を受けたことのない患者に投与してもよいが、当該治療を受けたことのある患者に投与することが好ましい。なかでも、他の非経口潰瘍性大腸炎治療薬による治療を受けたことのある患者に投与することが好ましく、他の潰瘍性大腸炎治療用注腸剤又は坐剤による治療を受けたことのある患者に投与することがより好ましく、潰瘍性大腸炎が活動期にある患者であって且つ当該活動期において他の潰瘍性大腸炎治療用注腸剤又は坐剤による治療を受けたことのある患者に投与することがさらにより好ましい。なかでも、本発明の医薬組成物は、潰瘍性大腸炎が活動期にある患者であって且つ当該活動期において他の潰瘍性大腸炎治療用注腸剤又は坐剤による治療を受けたが効果不十分により当該治療を中止した患者に投与することが好ましく、潰瘍性大腸炎が活動期にある患者であり、当該活動期において他の潰瘍性大腸炎治療用注腸剤又は坐剤による治療を受けたが効果不十分により当該治療を中止した患者であり且つ経口の５−ＡＳＡ製剤及び／又は経口の副腎皮質ホルモン製剤による薬物治療を受けている患者に投与することが特に好ましい。他の潰瘍性大腸炎治療用注腸剤又は坐剤としては、５−アミノサリチル酸を含む注腸剤、５−アミノサリチル酸を含む坐剤、副腎皮質ホルモンを含む注腸剤、及び副腎皮質ホルモンを含む坐剤が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、好ましくは当該医薬組成物の投与開始前に行われる、内視鏡評価による粘膜炎症の活動性が最も高い部位が大腸上部（S字結腸（S）、直腸S状部（Rs））である潰瘍性大腸炎患者に投与してもよく、内視鏡評価による粘膜炎症の活動性が最も高い部位が大腸下部（上部直腸（Ra）、下部直腸（Rb））である潰瘍性大腸炎患者に投与してもよいが、内視鏡評価による粘膜炎症の活動性が最も高い部位が大腸上部（S、Rs）である潰瘍性大腸炎患者に投与することが好ましい。これらの中でも、内視鏡評価による粘膜炎症の活動性が最も高い部位が大腸上部（S、Rs）である潰瘍性大腸炎患者であって且つ罹患期間が５年未満の患者に投与することが特に好ましい。
本発明の医薬組成物は、好ましくは当該医薬組成物の投与開始前直近３日間の、１日あたりの排便回数が６回以下の潰瘍性大腸炎患者に投与することが好ましく、１日あたりの排便回数が６回以下の潰瘍性大腸炎患者であって且つ罹患期間が５年未満の潰瘍性大腸炎患者に投与することがより好ましく、１日あたりの排便回数が６回以下であり且つ潰瘍性大腸炎が再燃した潰瘍性大腸炎患者に投与することもより好ましく、１日あたりの排便回数が６回以下であり、罹患期間が５年未満であり、且つ潰瘍性大腸炎が再燃した潰瘍性大腸炎患者に投与することがさらにより好ましい。
【００１８】
＜１日あたりの用量＞
化合物（１）又はその医薬的に許容できる塩は、対象とする患者に、有効成分として６００ｍｇ／日以上の量で投与することが好ましく、より好ましくは１５００ｍｇ／日以上、更に好ましくは２５００ｍｇ／日以上である。上限は、特に限定するものではないが、９０００ｍｇ／日以下が好ましく、６０００ｍｇ／日がより好ましく、３０００ｍｇ／日が更に好ましい。これらの中でも、２５００〜３０００ｍｇ／日の量で投与することが特に好ましく、２８８０ｍｇ／日の量で投与することが最も好ましい。
【００１９】
＜１日あたりの投与回数＞
１日当たりの投与回数には、特に制限はなく、例えば、化合物（１）又はその医薬的に許容できる塩を、対象とする患者に、１日に１〜５回投与することができる。これらの中でも、１日に１〜４回投与することが好ましく、１日に１〜３回投与することがより好ましく、１日に３回投与することがさらにより好ましい。
また、１日に複数回投与する場合、１回の用量は、上記１日あたりの用量を１日の投与回数で割った量であることが好ましい。
【００２０】
これらの中でも、化合物（１）又はその医薬的に許容できる塩は、対象とする患者に、１回あたり２００ｍｇ以上の用量で１日３回投与されることが好ましく、１回あたり２００〜３０００ｍｇの用量で１日３回投与されることがより好ましく、１回あたり５００〜２０００ｍｇの用量で１日３回投与されることがさらにより好ましく、１回あたり８００〜１１００ｍｇの用量で１日３回投与されることがさらにより好ましく、１回あたり９００〜１０００ｍｇの用量で１日３回投与されることが特に好ましく、１回あたり９６０ｍｇの用量で１日３回投与されることが最も好ましい。
【００２１】
＜投与期間＞
投与期間は特に制限はなく、例えば、対象とする患者の潰瘍性大腸炎の症状が改善するまで投与することができる。これらの中でも、化合物（１）又はその医薬的に許容できる塩を少なくとも４週間投与することが好ましく、少なくとも８週間投与することがより好ましく、少なくとも１年間投与することがさらにより好ましい。また、化合物（１）又はその医薬的に許容できる塩を４週間〜８か月間投与することが好ましく、８週間〜６か月間投与することがより好ましい。
【００２２】
＜剤形＞
本発明の医薬組成物は、経口投与製剤であっても非経口投与製剤（静注剤、注腸製剤、坐剤など）であってもよいが、経口投与製剤であることが好ましい。経口投与製剤としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、デポー剤、またはシロップ剤などが挙げられ、それぞれ普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
例えば錠剤は、本発明の有効成分である化合物（１）又はその医薬的に許容できる塩を、既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウム又はリン酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチ又は前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖又はサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、アカモノ油又はチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤、脂肪、ワックス、半固形及び液体のポリオール、天然油又は硬化油等のソフトゼラチンカプセル及び座薬用の賦形剤、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等の溶液用賦形剤と混合することによって得られる。
【００２３】
また、本発明の医薬組成物は、化合物（１）又はその医薬的に許容できる塩が非晶質状態で水溶性高分子物質マトリックス中に分散された、固体分散体の形態であってもよい。
前記水溶性高分子物質としては、水溶性であり、かつ化合物（１）又はその医薬的に許容できる塩を溶解又は分散できるものであれば特に制限はなく、各種合成高分子及び天然高分子が用いられる。これら水溶性高分子としては、セルロース類及びその誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒプロメロース（別名：ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース）；合成高分子（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリルコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、カルボキシルビニルポリマー）；天然高分子及び糖類（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ゼラチン、トラガント、キサンタンガム）等が好ましいものとして挙げられる。
これらのなかでも、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンが好ましく、メチルセルロース、ヒプロメロースがより好ましい。
これらの水溶性高分子物質は単独又は混合して用いることができる。
【００２４】
式（１）の化合物又はその医薬的に許容できる塩と水溶性高分子物質との割合は、例えば、前者の１質量部に対して後者が０．１〜１０質量部であってもよく、０．５〜５質量部であってもよく、１〜３質量部であってもよい。
水溶性高分子物質マトリックス中に分散された化合物（１）又はその医薬的に許容できる塩は、例えば、溶媒法、溶融法、加熱加圧溶融混練法、混合粉砕法により調製できる。
【００２５】
また、本発明の医薬組成物は、上記水溶性高分子物質マトリックス中に分散されている式（１）の化合物又はその医薬的に許容できる塩に加えて、クロスポビドンを含有してもよい。
クロスポビドンは、別名１−エテニル−２−ピロリヂノンホモポリマーと呼ばれ、１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物である。白色〜微黄色の粉末であって、水にほとんど溶けない。崩壊剤としてのクロスポビドンを用いる場合は、医薬組成物総量に対して０．１〜２０質量％であることが好ましく、１〜１５質量％であることがより好ましい。
本発明の医薬組成物は、クロスポビドンに加え、さらにヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン（部分α化デンプンなど）、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシルメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウムから選ばれる１種又は２種以上の崩壊剤を併用してもよい。このうち、クロスカルメロースナトリウムを併用することが好ましい。この場合、医薬組成物総量の許容範囲内において、クロスポビドン１００質量部あたり、クロスカルメロースナトリウムを１０〜１０００質量部併用することが好ましく、５０〜６００質量部併用することがより好ましい。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、必要に応じ、賦形剤（糖類（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、還元麦芽糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース）、デンプン類及びその誘導体（例えば、α化デンプン（部分α化デンプンなど）、デキストリン、プルラン、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン）、セルロース類（例えば、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、アミノ酸等）、着色剤、矯味剤（例えば、ショ糖、アスパルテーム、マンニトール、デキストラン、サッカリン、メントール、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、アマチャ、ウイキョウ、エタノール、果糖、キシリトール、グリチルリチン酸、精製白糖、Ｌ−グルタミン酸、シクロデキストリン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸カルシウム、酸化マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン）等の添加剤を含んでいてもよい。また、発泡剤（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸アンモニウム）等を含有してもよい。
上記賦形剤としては、マンニトール、α化デンプン（部分α化デンプンなど）及び結晶セルロースから選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。
【００２７】
また、本発明の医薬組成物は、錠剤を得た後、その表面にコーティング剤を施して、コーティング錠にしてもよい。
コーティング剤としては、当製剤分野で常用されているものであればいずれも使用でき、例えば、アクリル酸誘導体（例えば、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ）、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、オパドライ、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム）、ビニル誘導体（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート）、デンプン（デキストリン、プルラン）、天然高分子及び糖類（例えば、セラック、ゼラチン、寒天、アラビアゴム）が挙げられる。これらコーティング基剤は、１又は２以上用いることができる。
これらの中でも、水溶性高分子が好ましく、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ヒプロメロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、オパドライ、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、プルラン、ゼラチン、寒天、アラビアゴムが好ましい。
コーティングに際しては、フィルム基材の造膜性を助け、新しい特徴を付与するために、例えば、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、トリアセチン）、または遮光剤（例えば酸化チタン、三二酸化鉄）を併用することもできる。
コーティングの量は、例えば、製剤の固形被覆率が、０．１〜２０質量％、０．５〜１０質量％又は１〜７質量％となるように調整することができる。
【００２８】
＜併用剤＞
本発明の医薬組成物は、潰瘍性大腸炎に対して治療及び／又は予防効果を有する他の薬剤と併用することもできる。
潰瘍性大腸炎に対して治療及び／又は予防効果を有する他の薬剤としては、成分栄養剤（エレンタール（登録商標）（味の素社）など）、５−ＡＳＡ製剤（メサラジン、サラゾスルファピリジン（スルファサラジン）など）、副腎皮質ホルモン製剤（プレドニゾロン、ベタメタゾン、ブデソナイドなど）、抗菌剤（メトロニダゾールなど）が挙げられる。
また、免疫抑制剤（アザチオプリン、６−メルカプトプリン、シクロスポリン、タクロリムスなど）も併用する薬剤として挙げられる。
また、抗サイトカイン薬としては、抗ＴＮＦα抗体（インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ・ペゴル、ゴリムマブなど）、抗ＩＬ−６受容体抗体（トシリズマブなど）、抗ＩＬ−１２／２３抗体（ウステキヌマブ、ブリアキヌマブなど）、抗ＩＬ−１７受容体抗体（ＡＭＧ８２７、ＡＩＮ４５７など）や、低分子薬であるＩＬ−１２／２３産生阻害剤（ＳＴＡ−５３２６など）、ＰＤＥ−４阻害剤（テトミラストなど）、ケモカイン阻害剤（ベルシルノン、ＣＣＸ５０７など）、ヤヌスキナーゼ阻害剤（トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４など）、Ｓ１Ｐアゴニスト（ＫＲＰ２０３、ＲＰＣ１０６３など）も挙げられる。
また、薬剤に限らず上記疾患に対する治療及び／又は予防効果を有する他の治療法と併用して用いることもできる。例えば、白血球除去療法（ＧＣＡＰ、ＬＣＡＰなど）が挙げられる。
よって、本発明の医薬組成物は、上記疾患に対する治療及び／又は予防効果を有する他の薬剤と併用して用いることができる。また、本発明の医薬組成物は、上記疾患に対する他の治療方法と併用して用いることもできる。
他の薬剤と併用する場合、本発明の医薬組成物と他の薬剤とは、同時に投与してもよく、連続して投与してもよく、或いは時間を空けて別々に投与してもよい。
併用する薬剤の剤型は、経口剤、注射剤、注腸剤、坐剤など、特に限定されないが、肛門近くに病変がある患者等には、注腸剤、坐剤を併用することが好ましい。
【実施例】
【００２９】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。但し、本発明はこれらの説明内容に限定されるものではない。【００３０】
＜被験者＞
被験者は、活動期の潰瘍性大腸炎患者のうち、以下の条件を満たす者とした。
（１）適格性確認日にＭａｙｏスコアが６点以上１０点以下の中等症の潰瘍性大腸炎患者
（２）適格性確認日にＭａｙｏスコアの「粘膜所見サブスコア」が２点以上かつ「血便サブスコア」が１点以上の患者
（３）経口の５−ＡＳＡ製剤（サラゾスルファピリジン（ＳＡＳＰ）製剤を含む）又は経口の副腎皮質ホルモン製剤による薬物治療を行っても効果不十分又は不耐である患者
（４）適格性確認日において、潰瘍性大腸炎の症状発現から６ヶ月以上経過している患者
（５）同意取得時に、年齢が２０歳以上６５歳未満の患者
（６）外来により治療を受けている患者
（７）文書による同意取得が可能な患者【００３１】
＜実施例１又は比較例１の薬剤の調製＞
式（１）の化合物を１２０ｍｇ含む錠剤をフィルムコーティングして、フィルムコーティング錠を調製した（実施例１の化合物）。
また、式（１）の化合物を含まない錠剤をフィルムコーティングして、外観（形状、色等）において実施例１の化合物と識別困難なフィルムコーティング錠を調製した（比較例１の化合物（プラセボ））。【００３２】
＜投与＞
実施例１の化合物又は比較例１の化合物を１日３回食後に経口投与した。服用錠数は１回あたり８錠（すなわち、実施例１の化合物（１）の投与量は１回あたり９６０ｍｇ）、投与期間は８週間とし、８週時評価日前日の朝食後までの服用とした。
１０２例（比較例１：５１例、実施例１：５１例）の被験者について、下記評価項目の解析を行った。【００３３】
なお、治験薬投与開始から最終の観察・検査まで、以下の薬剤の使用及び療法の施行を禁止した。
・５−ＡＳＡ製剤（注腸剤）
・ＳＡＳＰ製剤（坐剤）
・副腎皮質ホルモン製剤（注射剤、静注・動注、注腸剤、坐剤、痔疾患治療剤）
・血球成分除去療法
・免疫調節剤（アザチオプリン、６−メルカプトプリン、シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート等）
但し、外用剤の使用は不問とする。
・抗ＴＮＦ−α抗体製剤
・潰瘍性大腸炎の治療目的の抗生物質、抗菌剤
・輸血
・止瀉剤
・下痢型過敏性腸症候群治療剤
・潰瘍性大腸炎に対する外科的治療
・腸管洗浄剤（本治験のための大腸内視鏡検査の前処理での使用を除く）
・下剤（本治験のための大腸内視鏡検査の前処理での使用を除く）
・浣腸（本治験のための大腸内視鏡検査の前処理での使用を除く）
・他の治験薬の使用又は他の治験への参加
なお、治験中に潰瘍性大腸炎の悪化等により治療方法の変更が必要となり、併用禁止薬・療法の規定を尊守できない場合には治験を中止し、中止の時点で必要な観察・検査を行った。【００３４】
前述の併用禁止薬剤（療法）以外は併用可能とした。ただし、適格性確認日前より継続投与されている以下の薬剤については、適格性確認日から最終の観察・検査（中止例の場合は中止時に該当する事項の実施）を通じ、用法・用量を変更しないものとした。
（１）経口の５−ＡＳＡ製剤（ＳＡＳＰ製剤を含む）
（２）経口の副腎皮質ホルモン製剤（＊）
（３）整腸剤
（＊）治験薬投与開始から２週以降で「２週間毎に５ｍｇ以下」の漸減は可能とする。
なお、用法・用量の変更が本剤の有効性評価に影響を与えると考えられる薬剤の用法・用量変更を禁止とした。但し、副腎皮質ホルモン製剤については、適格性確認日前２週間に加え、さらに治験薬投与期間である８週間も適格性確認時と同じ用法・用量で投与を継続することは、病勢の改善が認められている患者にとって倫理的に問題があると判断し、平成２２年度に改訂された潰瘍性大腸炎治療指針に従って、本剤の有効性評価への影響を可能な限り抑えた条件での減量を可とした。【００３５】
＜Ｍａｙｏスコア＞
治験責任医師又は治験分担医師は、Ｍａｙｏスコアのサブスコア（「排便回数」、「血便」、「粘膜所見」、及び「医師による全般的評価」）について下記（１）〜（４）に従って評価を行った。Ｍａｙｏスコアは、「排便回数」、「血便」、「粘膜所見」、及び「医師による全般的評価」の４項目のサブスコア合計値とした。また、Ｐａｒｔｉａｌ  Ｍａｙｏスコアは、Ｍａｙｏスコアのうち、「粘膜所見」を除く３項目のサブスコア合計値とした。なお、０週のＭａｙｏスコア及びＰａｒｔｉａｌ  Ｍａｙｏスコアは適格性判定時に得られたスコアを使用した。【００３６】
＜Ｍａｙｏスコアのサブスコア＞
（１）排便回数
［調査時期：０週、２週、４週、８週（中止時）］
・排便回数の調査
治験責任医師又は治験分担医師は、症状記録日誌の記載内容等に基づき、各評価日前直近の３日間における排便回数を調査した。なお、大腸内視鏡検査を行う場合には、大腸内視鏡検査施行日及び翌日、また、大腸内視鏡検査のための前処理を行う場合には前処理実施日も除いた直近の３日間を調査対象日とした。
・排便回数のスコア化
治験責任医師又は治験分担医師は、原疾患発現前の１日あたりの排便回数を調査し、これを「正常回数」とした。調査した３日間の排便回数の平均値（小数点以下第一位を四捨五入）を「正常回数」と比較し、下記の基準に従ってスコア化した。【００３７】
【表１】
0006580053.tif 000004
【００３８】
（２）血便
［調査時期：０週、２週、４週、８週（中止時）］
・血便の調査
治験責任医師又は治験分担医師は、症状記録日誌の記載内容に基づき、各評価日直近の３日間における血便の状態を調査した。なお、大腸内視鏡検査を行う場合は、大腸内視鏡検査施行日及び翌日、また、大腸内視鏡検査のための前処理を行う場合には前処理実施日も除いた直近の３日間を調査対象日とした。
・血便のスコア化
調査した３日間のうち最も重度な日の血便の状態を下記の基準に従ってスコア化した。【００３９】
【表２】
0006580053.tif 000005
【００４０】
（３）粘膜所見（大腸内視鏡検査）
［調査時期：０週、８週（中止時）］
・大腸内視鏡検査の実施
治験責任医師又は治験分担医師は大腸内視鏡検査を実施し、大腸粘膜の状態を確認した。
（ａ）０週
適格性確認に用いた評価結果を０週の評価結果として用いた。
（ｂ）８週
８週（中止時）の７日前から８週（中止時）の問診までに実施した。なお、８週（中止時）の大腸内視鏡検査は、可能な限り０週と同一の医師が実施した。
・粘膜所見のスコア化
治験責任医師又は治験分担医師は大腸内視鏡検査実施時にもっとも活動性が高度な箇所を評価対象とし、下記の基準に従い粘膜所見をスコア化した。
０週においては、最も活動性の高い部位を特定した。当該部位の評価をＭａｙｏスコアの「粘膜所見サブスコア」とし、８週（中止時）も０週と同一部位の評価をＭａｙｏスコアの「粘膜所見サブスコア」とした。【００４１】
【表３】
0006580053.tif 000006
（４）医師による全般的評価
［調査時期：０週、２週、４週及び８週（又は中止時）］
・問診の実施
治験責任医師又は治験分担医師は、被験者に問診（腹部不快感、全身状態、主治医所見及び被験者の印象等）を行い、各評価日の状態を調査した。
・医師の全般的評価のスコア化
治験責任医師又は治験分担医師は、他の３つの評価基準（排便回数、血便、粘膜所見）、腹部不快感、全身状態、主治医所見及び被験者の印象等を参考に、医師による全般的評価を下記の基準に従ってスコア化した。なお、内視鏡を実施しない評価日については、医師による全般的評価のスコア化に際し、粘膜所見は考慮しなかった。【００４２】
【表４】
0006580053.tif 000007
【００４３】
＜＜試験結果＞＞
まず、改善率について評価した。【００４４】
＜改善率＞
以下の（ａ）及び（ｂ）の条件を満たす被験者の割合（改善率）。
（ａ）０週のＭａｙｏスコアと比較して３０％以上減少且つ３点以上減少
（ｂ）血便サブスコアが０週と比較して１点以上減少又は１点以下【００４５】
改善率（改善例の割合）（８週）について、実施例１と比較例１の対比を、下記の割付因子を共変量としたロジスティック回帰モデルで設定し、優越性の検定を行った。
割付因子：
１．  ５−ＡＳＡ製剤（ＳＡＳＰ製剤を含む）又は副腎皮質ホルモン製剤の効果不十分・不耐の別
２．  適格性確認日のＭａｙｏスコア（６点以上７点以下、８点以上１０点以下）【００４６】
（１）主解析
８週の改善率を主要評価項目とし、主解析は主効果モデルとした。目的変数を改善率（８週）、説明変数を投与群、割付因子である５−ＡＳＡ製剤（ＳＡＳＰ製剤を含む）又は副腎皮質ホルモン製剤の効果不十分・不耐の別、適格性確認日のＭａｙｏスコアとしたロジスティック回帰モデルの解析の結果、投与群のＷａｌｄχ2のｐ値はｐ＝０．０００２と有意であり、比較例１（プラセボ群）に対する実施例１のオッズ比の推定値は５．３５、両側９５％信頼区間は２．２３〜１２．８２であった。なお、交互作用効果モデルで、交互作用項は有意ではなかった。【００４７】
（２）副解析
（ｉ）主要評価項目のモデルを用いない群間差の推定
改善率及び改善率の差の推定を表５に、改善率を図１に示す。
改善率は、比較例１（プラセボ群）では２５．５％（１３／５１例）であったのに対し、実施例１では６２．７％（３２／５１例）であり、両群の差は３７．３％、両側９５％信頼区間は１８．１％〜５２．８％であった。【００４８】
【表５】
0006580053.tif 000008
【００４９】
（ｉｉ）部分集団解析
割付因子である５−ＡＳＡ製剤（ＳＡＳＰ製剤を含む）又は副腎皮質ホルモン製剤の効果不十分・不耐の別では、５−ＡＳＡ製剤（ＳＡＳＰ製剤を含む）効果不十分の被験者の改善率は、比較例１の投与群で２３．９％（１１／４６例）、実施例１の投与群で６０．９％（２８／４６例）であり、５−ＡＳＡ製剤（ＳＡＳＰ製剤を含む）不耐の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では１００．０％（１／１例）であったのに対し、実施例１では１００．０％（２／２例）であり、副腎皮質ホルモン製剤効果不十分の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では０．０％（０／１例）であったのに対し、実施例１では１００．０％（２／２例）であり、副腎皮質ホルモン製剤不耐の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）３３．３％（１／３例）であったのに対し、実施例１では０．０％（０／１例）であった。
同じく割付因子である適格性確認日のＭａｙｏスコア（６点以上７点以下、８点以上１０点以下）では、Ｍａｙｏスコア（６点以上７点以下）の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では３１．８％（７／２２例）であったのに対し、実施例１では７５．０％（１５／２０例）であり、Ｍａｙｏスコア（８点以上１０点以下）の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では２０．７％（６／２９例）であったのに対し、実施例１では５４．８％（１７／３１例）であった。
性別では、男性の改善率は、比較例１（プラセボ群）で２３．１％（６／２６例）であったのに対し、実施例１では６１．３％（１９／３１例）であり、女性の改善率は、比較例１（プラセボ群）では２８．０％（７／２５例）であったのに対し、実施例１では６５．０％（１３／２０例）であった。
罹病期間（年）では、１年未満の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では２５．０％（１／４例）で合ったのに対し、実施例１では１００．０％（６／６例）であり、１年以上５年未満の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では２０．０％（３／１５例）であったのに対し、実施例１では６１．９％（１３／２１例）であり、５年以上の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では２８．１％（９／３２例）であったのに対し、実施例１では５４．２％（１３／２４例）であった。
原疾患の罹患部位による分類では、全大腸炎型の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では２０．０％（４／２０例）であったのに対し、実施例１では５９．１％（１３／２２例）であり、左側大腸炎型の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では２９．０％（９／３１例）であったのに対し、実施例１では６５．５％（１９／２９例）であった。
以上、性別、罹病期間、原疾患の罹患部位による分類などの部分集団解析でも、比較例１（プラセボ群）に比し実施例１の投与群の改善率が高い結果であった。【００５０】
原疾患の初発・再燃による分類では、初発の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、０％（０／３例）であったのに対し、実施例１では６０．０％（３／５例）であり、再燃の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、２７．１％（１３／４８例）であったのに対し、実施例１では６３．０％（２９／４６例）であった。
再燃の被験者のうち罹病期間が5年未満の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、２５．０％（４／１６例）であったのに対し、実施例１では７２．７％（１６／２２例）であった。
今回の活動期における経口５−ＡＳＡ製剤又は経口副腎皮質ホルモン製剤による寛解導入治療方法開始からの期間（ヶ月）では、１ヶ月未満の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、４１．７％（５／１２例）であったのに対し、実施例１では６１．５％（８／１３例）であり、１ヶ月以上３カ月未満の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、１６．７％（３／１８例）であったのに対し、実施例１では７６．５％（１３／１７例）であり、３か月以上６ヶ月未満の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、２７．３％（３／１１例）であったのに対し、実施例１では６０．０％（６／１０例）であり、６ヶ月以上被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、２０．０％（２／１０例）であったのに対し、実施例１では４５．５％（５／１１例）であった。
今回の活動期における治療法による分類では、今回の活動期において注腸剤又は坐剤（５−ＡＳＡ製剤又は副腎皮質ホルモン製剤）による治療を受けていない被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、３１．６％（１２／３８例）であったのに対し、実施例１では６１．８％（２１／３４例）であり、今回の活動期において注腸剤又は坐剤（５−ＡＳＡ製剤又は副腎皮質ホルモン製剤）による治療を受けたが効果不十分により当該治療を中止した被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、７．７％（１／１３例）であったのに対し、実施例１では６４．７％（１１／１７例）であった。
体重による分類では、５０ｋｇ未満の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、４４．４％（４／９例）であったのに対し、実施例１では５５．６％（５／９例）であり、５０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、１６．７％（３／１８例）であったのに対し、実施例１では６９．２％（９／１３例）であり、６０ｋｇ以上７０ｋｇ未満の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、１８．２％（２／１１例）であったのに対し、実施例１では５５．６％（１０／１８例）であり、７０ｋｇ以上の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、３０．８％（４／１３例）であったのに対し、実施例１では７２．７％（８／１１例）であった。
体重５０ｋｇ以上かつ罹病期間５年未満の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、１３．３％（２／１５例）であったのに対し、実施例１では７２．７％（１６／２２例）であり、同被験者の寛解率は、比較例１（プラセボ群）では、０％（０／１５例）であったのに対し、実施例１では３１．８％（７／２２例）であり、同被験者の粘膜寛解率は、比較例１（プラセボ群）では、２６．７％（４／１５例）であったのに対し、実施例１では７２．７％（１６／２２例）であった。
本剤の投与開始前の内視鏡評価部位（粘膜炎症の活動性が最も高い部位）による分類では、粘膜炎症の活動性が最も高い部位がRaまたはRbである被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、２３．３％（７／３０例）であったのに対し、実施例１では５３．６％（１５／２８例）であり、粘膜炎症の活動性が最も高い部位がSまたはRsである被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、２８．６％（６／２１例）であったのに対し、実施例１では７３．９％（１７／２３例）であった。
本剤の投与開始前の粘膜炎症の活動性が最も高い部位がSまたはRsであり、かつ罹病期間5年未満の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、２０．０％（２／１０例）であったのに対し、実施例１では９０．０％（９／１０例）であった。
本剤の投与開始前の直近3日間の1日当たりの排便回数による分類では、6回以下である被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、２８．９％（１１／３８例）であったのに対し、実施例１では７５．７％（２８／３７例）であり、7回以上である被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、１５．４％（２／１３例）であったのに対し、実施例１では２８．６％（４／１４例）であった。
本剤の投与開始前の直近3日間の1日当たりの排便回数が6回以下、かつ罹病期間が5年未満の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、２８．６％（４／１４例）であったのに対し、実施例１では８０．０％（１６／２０例）であった。
本剤の投与開始前の直近3日間の1日当たりの排便回数が6回以下、かつ再燃の被験者の改善率は、比較例１（プラセボ群）では、３０．６％（１１／３６例）であったのに対し、実施例１では７８．１％（２５／３２例）であった。【００５１】
次に、以下の項目（１）〜（１０）について評価した。
（１）寛解率
寛解率は、Ｍａｙｏスコアが２点以下かつ全てのサブスコアが１点以下の被験者の割合である。
寛解率及び寛解率の差の推定を表６、寛解率を図２に示す。【００５２】
【表６】
0006580053.tif 000009
寛解率は、比較例１（プラセボ群）では３．９％（２／５１例）であったのに対し、実施例１では２３．５％（１２／５１例）であり、両群の差は１９．６％、両側９５％信頼区間は６．３％〜３３．１％であった。【００５３】
（２）Ｍａｙｏスコアの推移
Ｍａｙｏスコアの要約統計量を表７に、Ｍａｙｏスコアの経時的変化を図３に示す。【００５４】
【表７】
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Ｍａｙｏスコアは、比較例１（プラセボ群）では０週時７．７±１．２（平均値±標準偏差）、８週時６．１±２．４であったのに対し、実施例１では０週時７．８±１．２、８週時４．０±２．４であった。８週の群間の平均値の差は−２．１４、両側９５％信頼区間は−３．１５〜−１．１３であった。【００５５】
（３）粘膜寛解率
粘膜寛解率は、Ｍａｙｏスコアの粘膜所見サブスコアが１点以下の被験者の割合である。
粘膜寛解率及び粘膜寛解率の差の推定を表８に、粘膜寛解率を図４に示す。【００５６】
【表８】
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粘膜寛解率は、比較例１（プラセボ群）では２９．４％（１５／５１例）であったのに対し、実施例１では５８．８％（３０／５１例）であり、両群の差は２９．４％、両側９５％信頼区間は１０．１％〜４５．８％であった。【００５７】
（４）Ｍａｙｏスコアの粘膜所見サブスコアの推移
Ｍａｙｏスコアの粘膜所見サブスコアのクロス集計を表９に、その推移を図５に示す。【００５８】
【表９】
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【００５９】
（５）Ｐａｒｔｉａｌ  Ｍａｙｏスコア
Ｐａｒｔｉａｌ  Ｍａｙｏスコアの要約統計量を表１０に、経時的変化を図６に示す。【００６０】
【表１０】
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Ｐａｒｔｉａｌ  Ｍａｙｏスコアは、比較例１（プラセボ群）では０週時５．５±１．２（平均値±標準偏差）、２週時５．０±１．７、４週時４．７±１．９、８週時４．７±１．９であったのに対し、実施例１では０週時５．７±１．１、２週時４．４±１．７、４週時３．５±２．０、８週時３．１±２．１であった。群間の平均値の差は２週時−０．５５（両側９５％信頼区間は−１．２２〜０．１２）、４週時−１．１６（両側９５％信頼区間は−１．９２〜−０．３９）、８週時−１．６３（両側９５％信頼区間は−２．４２〜−０．８４）であった。【００６１】
（６）Ｍａｙｏスコアの排便回数サブスコアの推移
Ｍａｙｏスコアの排便回数サブスコアのクロス集計を表１１に、その推移を図７に示す。なお、図７中、Ｃ１は比較例１を、Ｅｘ１は実施例１を意味する。【００６２】
【表１１】
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【００６３】
（７）Ｍａｙｏスコアの血便サブスコアの推移
Ｍａｙｏスコアの血便サブスコアのクロス集計を表１２に、その推移を図８に示す。なお、図８中、Ｃ１は比較例１を、Ｅｘ１は実施例１を意味する。【００６４】
【表１２】
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【００６５】
（８）Ｍａｙｏスコアの医師による全般的評価サブスコアの推移
Ｍａｙｏスコアの医師による全般的評価サブスコアのクロス集計を表１３に、その推移を図９に示す。なお、図９中、Ｃ１は比較例１を、Ｅｘ１は実施例１を意味する。【００６６】
【表１３】
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【００６７】
（９）血便消失率
血便消失率及び血便消失率の差の推定を表１４に、血便消失率を図１０に示した。
血便消失率は、比較例１（プラセボ群）では１９．６％（１０／５１例）であったのに対し、実施例１では４９．０％（２５／５１例）であり、両群の差は２９．４％、両側９５％信頼区間は１１．０％〜４５．２％であった。【００６８】
【表１４】
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【００６９】
（１０）Ｒｉｌｅｙスコア（病理組織評価）の推移
粘膜所見評価のための大腸内視鏡検査時に、大腸粘膜組織を採取（生検）した。０週の病理組織評価のための生検は、適格性判定のための大腸内視鏡検査時に実施し、最も活動性の高い部位の辺縁の粘膜組織を採取し、８週も同一の部位から採取した。採取した組織をホルマリン固定し、病理組織標本を作製した。
病理組織評価は、病理組織評価中央判定委員会において、下記の基準に従いスコア化した。Ｒｉｌｅｙスコアは、下記項目のスコアを合計したものである。【００７０】
【表１５】
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【００７１】
Ｒｉｌｅｙスコアの要約統計量を表１６に、経時的変化を図１１に示す。
Ｒｉｌｅｙスコアは、比較例１（プラセボ群）では０週時１１．８±３．３（平均値±標準偏差）、８週時１０．６±４．０であったのに対し、実施例１では０週時１１．８±２．８、８週時８．６±３．４であった。８週の群間の平均値の差は−１．９６、両側９５％信頼区間は−３．５５〜−０．３８であった。【００７２】
【表１６】
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【００７３】
＜有害事象＞
８週の試験期間中、重度の有害事象は発現しなかった。中程度の有害事象の発現率は、比較例１（プラセボ群）１７．６％（９／５１例）、実施例１では３．９％（２／５１例）で、比較例１（プラセボ群）で高かった。
中等度の有害事象はいずれも治験薬との因果関係は否定され、中等度及び重度の治験薬との因果関係ありの有害事象は発現しなかった。その他の事象はいずれも軽度と判定された。【００７４】
＜考察＞
活動期の潰瘍性大腸炎患者を対象として、式（１）の化合物９６０ｍｇを１日３回、８週間経口投与した結果、試験開始から８週時における改善率は比較例１（プラセボ）に比べ、有意に改善した。その他の副次評価項目でも同様の結果であった。有害事象の解析から、安全性上問題のないことも確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明によれば、潰瘍性大腸炎患者、特に５−ＡＳＡ製剤及び／又は副腎皮質ホルモン製剤による薬物治療を受けている潰瘍性大腸炎患者を有効に治療することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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