(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006539724.tif 000170
［式中、
Ｒ１は、水素、メトキシ又はフルオロであるか、あるいはＬ１が−ＨＣ＝である場合には存在せず；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、メトキシ又はフルオロであり；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はフルオロであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２−又は−ＣＦ２−であるか、あるいはＲ１が存在しないならば−ＨＣ＝であり； 
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって若しくはハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）であり；
Ｎは、２位又は３位の環窒素原子である］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。
【請求項２】
式（IA）：
【化２】
0006539724.tif 000171
［式中、
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、メトキシ又はフルオロであり；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はフルオロであり；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって若しくはハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）である］で示される請求項１記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。
【請求項３】
Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
３−エチル−Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−エチル−Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−メトキシイソニコチンアミド
Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
６−エトキシ−Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−メトキシイソニコチンアミド
６−エトキシ−Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）ニコチンアミド
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１−［４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］尿素
Ｎ−［４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１−［４−［［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］尿素
１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［４−［［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］尿素
１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］尿素、又は
４−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジル）ベンズアミド
である請求項２記載の式（IA）で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。
【請求項４】
式（IB）：
【化３】
0006539724.tif 000172
［式中、
Ｒ１は、水素、メトキシ又はフルオロであるか、あるいはＬ１が−ＨＣ＝である場合には存在せず；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はフルオロであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２−又は−ＣＦ２−であるか、あるいはＲ１が存在しないならば−ＨＣ＝であり； 
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって若しくはハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）である］で示される請求項１記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。
【請求項５】
６−クロロ−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
４−クロロ−３−エチル−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
６−エトキシ−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ピリダジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−［４−［（３−メトキシアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−メトキシアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
１−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
１−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素
１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］尿素
１−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
１−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素、又は
１−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素
である請求項４記載の式（IB）で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。
【請求項６】
式（IB-1）：
【化４】
0006539724.tif 000173
［式中、
Ｒ１は、水素、メトキシ又はフルオロであるか、あるいはＬ１が−ＨＣ＝である場合には存在せず；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はフルオロであり；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって若しくはハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）である］で示される請求項４記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。
【請求項７】
６−クロロ−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
４−クロロ−３−エチル−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
６−エトキシ−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ピリダジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−［４−［（３−メトキシアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−メトキシアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
１−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、又は
１−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
である請求項６記載の式（IB-1）で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。
【請求項８】
式（IB-5）：
【化５】
0006539724.tif 000174
［式中、
Ｒ１は、水素、メトキシ又はフルオロであるか、あるいはＬ１が−ＨＣ＝である場合には存在せず；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はフルオロであり；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって若しくはハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）である］で示される請求項４記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。
【請求項９】
式（IC）：
【化６】
0006539724.tif 000175
［式中、
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立に、水素、メトキシ又はフルオロであり；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はフルオロであり；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって若しくはハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）である］で示される請求項１記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。
【請求項１０】
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３，５−ジフルオロフェニル）−６−クロロニコチンアミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３−フルオロフェニル）−６−クロロニコチンアミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３，５−ジフルオロフェニル）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、又は
１−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
である請求項９記載の式（IC）で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体。
【請求項１１】
請求項２又は３に定義される式（IA）で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体の製造方法であって、
式（IIA）：
【化７】
0006539724.tif 000176
で示される化合物からＮ−保護基（ＰＧ）を切断することにより、式（IA）：
【化８】
0006539724.tif 000177
で示される化合物にすること
［これらの式中、ＰＧは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジルから選択されるＮ−保護基であり、そして他の定義は、請求項１記載のとおりである］、並びに
所望により、得られる化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、方法。
【請求項１２】
請求項４〜８のいずれか一項に定義される式（IB）で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体の製造方法であって、
式（IIB）：
【化９】
0006539724.tif 000178
で示される化合物からＮ−保護基（ＰＧ）を切断することにより、式（IB）：
【化１０】
0006539724.tif 000179
で示される化合物にすること
［これらの式中、ＰＧは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジルから選択されるＮ−保護基であり、そして他の定義は、請求項１記載のとおりである］、並びに
所望により、得られる化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、方法。
【請求項１３】
請求項９又は１０に定義される式（IC）で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体の製造方法であって、
式（IIC）：
【化１１】
0006539724.tif 000180
で示される化合物からＮ−保護基（ＰＧ）を切断することにより、式（IC）：
【化１２】
0006539724.tif 000181
で示される化合物にすること
［これらの式中、ＰＧは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジルから選択されるＮ−保護基であり、そして他の定義は、請求項１記載のとおりである］、並びに
所望により、得られる化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、方法。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、対応するエナンチオマー又は光学異性体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害からなる群より選択される少なくとも１つの処置に使用するための、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害からなる群より選択される少なくとも１つの処置において治療活性物質として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害からなる群より選択される少なくとも１つの治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006539724.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、メトキシ又はフルオロであるか、あるいはＬ１が−ＨＣ＝である場合には存在せず；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立に、水素、メトキシ又はフルオロであり；
Ｒ３／Ｒ４は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はフルオロであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＦ２−であるか、あるいはＲ１が存在しないならば−ＨＣ＝であり；Ｒ’は、水素又は低級アルキルであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒは、水素であるか、又は場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）であるか、あるいはＬ２が結合であるならば、ハロゲン、低級アルコキシ又はシアノであり；
Ｎは、１位又は２位の環窒素原子である］で示される化合物、あるいは薬学的に適切なその酸付加塩、全てのラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体に関する。
【背景技術】
【０００２】
今般、式（Ｉ）の化合物が、痕跡アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）への、特にＴＡＡＲ１に対する良好な親和性を有することが見い出された。本化合物は、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害（摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害など）、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置に使用されてもよい。
【０００３】
アドレナリン作動性受容体に結合しうる化合物について報告されている（WO 02/076950、WO 97/12874又はEP 0717037）、生理学的作用の幾つか（即ち、心血管作用、低血圧、鎮静状態の誘導）は、上記の中枢神経系の疾患を処置することを目指す医薬品の場合には望ましくない副作用と考えられよう。したがって、アドレナリン作動性受容体と比べてＴＡＡＲ１受容体に対する選択性を有する医薬品を入手することが望まれる。本発明の対象は、アドレナリン作動性受容体に比べてＴＡＡＲ１受容体に対する選択性を、特にヒト及びラットのα１及びα２アドレナリン作動性受容体に比べて良好な選択性を示す。
【０００４】
古典的な生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系における神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。これらの合成及び貯蔵、更にはこれらの分解及び放出後の再取り込みは、厳重に調節されている。生体アミンのレベルの不均衡は、多くの病的状態下で脳機能の変化の原因であることが知られている［２〜５］。第２分類の内因性アミン化合物である、いわゆる痕跡アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在性に関して古典的な生体アミンと顕著に重なり合う。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、そしてこれらは、哺乳動物の神経系に古典的な生体アミンよりも一般に低いレベルで存在する［６］。
【０００５】
これらの調節異常は、統合失調症及び鬱病のような種々の精神疾患［７］と、そして注意欠陥多動障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物乱用及び摂食障害のような他の症状［８、９］と関係している。
【０００６】
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳動物のＣＮＳにおける解剖学的に離散した高親和性ＴＡ結合部位に基づいた仮説でしかなかった［10、11］。したがって、ＴＡの薬理学的作用は、古典的な生体アミンの周知の機構が介在する（その放出を誘発するか、その再取り込みを阻害するか、又はその受容体系と「交差反応」するかのいずれかによっての）ものであると考えられていた［９、12、13］。この観点は、ＧＰＣＲの新規なファミリーである、痕跡アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の幾つかのメンバーの最近の同定により著しく変化した［７、14］。ヒトには９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）が、そしてマウスには１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）が存在する。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含有せず（１つの例外として、ＴＡＡＲ２は１個のイントロンを含有する）、そして同じ染色体セグメントに隣接して存在している。受容体遺伝子の系統発生関係は、徹底したＧＰＣＲのファーマコフォア類似性比較及び薬理学的データと一致して、これらの受容体が、３個の明確なサブファミリーを形成することを示唆している［７、14］。ＴＡＡＲ１は、ヒトと齧歯類の間で高度に保存された４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第１のサブクラスに入る。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節異常は、鬱病、精神病、注意欠陥多動障害、薬物乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因に寄与することが証明されたため、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に高い潜在力を有する。
【０００７】
したがって、痕跡アミン関連受容体に関する知識を高めることには幅広い関心がある。
【０００８】
用いられる参考文献：
【表１】
0006539724.tif 000003
【０００９】
本発明の対象は、式（Ｉ）の新しい化合物及びこれらの薬学的に許容し得る塩、痕跡アミン関連受容体の生物学的機能に関連する疾患の処置用の医薬品の製造のためのこれらの使用、これらの製造法、並びに鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、薬物乱用及び代謝障害（摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害など）、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、及び心血管障害のような病気の制御又は予防における本発明の化合物に基づく医薬品である。
【００１０】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病である。
【００１１】
本明細書に使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子の基である。
【００１２】
本明細書に使用されるとき、「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が上記と同義であり、そしてこれが酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１３】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。好ましいハロゲン基は、フッ素である。
【００１４】
本明細書に使用されるとき、「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」という用語は、「低級アルキル」という用語について定義されたとおりの、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖基であって、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子により置換されている基を意味する。好ましいハロゲン原子は、フルオロである。このような基の例は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３又はＣＨ２ＣＨＦ２である。
【００１５】
本明細書に使用されるとき、「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」という用語は、上記と同義の低級アルコキシ基であって、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子により置換されている基を意味する。このような基の例は、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３又はＯＣＨ２ＣＨＦ２である。
【００１６】
「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
【００１７】
「Ｎは、１位又は２位の環ヘテロ原子である」とは、下記式：
【化２】
0006539724.tif 000004
で示されるアゼチジン基を意味する。
【００１８】
「薬学的に許容し得る酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸との塩を包含する。
【００１９】
本発明の１つの実施態様は、式（IA）：
【化３】
0006539724.tif 000005
［式中、
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立に、水素、メトキシ又はフルオロであり；
Ｒ３／Ｒ４は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はフルオロであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒは、水素であるか、又は場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）であるか、あるいはＬ２が結合であるならば、ハロゲン、低級アルコキシ又はシアノである］で示される化合物、あるいは薬学的に適切なその酸付加塩、全てのラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体である。
【００２０】
式（IA）の化合物は、以下である：
Ｎ−［４−［［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
（Ｓ）−２−ベンジルアゼチジン
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン
（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン
（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン
（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン
（２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン
（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン
（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン
３−エチル−Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−エチル−Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−メトキシイソニコチンアミド
Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
６−エトキシ−Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−メトキシイソニコチンアミド
６−エトキシ−Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）ニコチンアミド
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１−［４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］尿素
Ｎ−［４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１−［４−［［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］尿素
１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［４−［［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］尿素
１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］尿素、又は
４−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジル）ベンズアミド。
【００２１】
本発明の１つの実施態様は、式（IB）：
【化４】
0006539724.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素、メトキシ又はフルオロであるか、あるいはＬ１が−ＨＣ＝である場合には存在せず；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立に、水素、メトキシ又はフルオロであり；
Ｒ３／Ｒ４は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はフルオロであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＦ２−であるか、あるいはＲ１が存在しないならば−ＨＣ＝であり；Ｒ’は、水素又は低級アルキルであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒは、水素であるか、又は場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）であるか、あるいはＬ２が結合であるならば、ハロゲン、低級アルコキシ又はシアノである］で示される化合物、あるいは薬学的に適切なその酸付加塩、全てのラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体である。
【００２２】
式（IB）の化合物は、以下である：
３−ベンジルアゼチジン
Ｎ−［４−［アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−４−クロロベンズアミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−シアノ−６−メトキシイソニコチンアミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−エチル−ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−メチル−ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンズアミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−１−エチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−２−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−６−エトキシ−ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−３−tert−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−２−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−３−シクロプロピル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−２−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
３−ベンジル−３−フルオロ−アゼチジン
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−［（４−ブロモフェニル）−ジフルオロ−メチル］アゼチジン
Ｎ−［４−［アゼチジン−３−イル（ジフルオロ）メチル］フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ベンズアミド
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）ベンズアミド
６−クロロ−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
４−クロロ−３−エチル−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
６−エトキシ−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ピリダジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−［４−［（３−メトキシアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−メトキシアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
１−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
１−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素
１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］尿素
１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素
１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−３−（３−クロロフェニル）尿素
１−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
１−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素
１−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−３−（３−クロロフェニル）尿素
１−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
１−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素、又は
１−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素。
【００２３】
本発明の１つの実施態様は、式（IC）：
【化５】
0006539724.tif 000007
［式中、
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立に、水素、メトキシ又はフルオロであり；
Ｒ３／Ｒ４は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はフルオロであり；
Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒは、水素であるか、又は場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）であるか、あるいはＬ２が結合であるならば、ハロゲン、低級アルコキシ又はシアノである］で示される化合物、あるいは薬学的に適切なその酸付加塩、全てのラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体、例えば、以下の化合物である：
３−［（４−ブロモフェニル）メチレン］アゼチジン
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３，５−ジフルオロフェニル）−６−クロロニコチンアミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３−フルオロフェニル）−６−クロロニコチンアミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３，５−ジフルオロフェニル）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
１−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素、又は
１−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−３−（３−クロロフェニル）尿素。
【００２４】
本発明の１つの更なる実施態様は、式（IB-1）：
【化６】
0006539724.tif 000008
［式中、置換基は、上記のとおりである］で示される化合物、例えば、以下の化合物である：
３−ベンジルアゼチジン
３−ベンジル−３−フルオロ−アゼチジン
４−クロロ−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ベンズアミド
６−クロロ−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
４−クロロ−３−エチル−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
６−エトキシ−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ピリダジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−［４−［（３−メトキシアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（３−メトキシアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
１−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
１−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素
１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］尿素
１−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
１−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素、又は
１−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−３−（３−クロロフェニル）尿素。
【００２５】
本発明の１つの実施態様は、式（IB-2）：
【化７】
0006539724.tif 000009
［式中、置換基は、上記のとおりである］で示される化合物、例えば、以下の化合物である：
Ｎ−［４−［アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド。
【００２６】
本発明の１つの実施態様は、式（IB-3）：
【化８】
0006539724.tif 000010
［式中、置換基は、上記のとおりである］で示される化合物、例えば、以下の化合物である：
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−４−クロロベンズアミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−シアノ−６−メトキシイソニコチンアミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−エチル−ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−メチル−ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンズアミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−１−エチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−２−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−６−エトキシ−ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−３−tert−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−２−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−３−シクロプロピル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）ベンズアミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素
１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−３−（３−クロロフェニル）尿素。
【００２７】
本発明の１つの実施態様は、式（IB-4）：
【化９】
0006539724.tif 000011
［式中、置換基は、上記のとおりである］で示される化合物、例えば、以下の化合物である：
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−２−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
１−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
１−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素
１−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−３−（３−クロロフェニル）尿素。
【００２８】
本発明の１つの実施態様は、式（IB-5）：
【化１０】
0006539724.tif 000012
［式中、置換基は、上記のとおりである］で示される化合物、例えば、以下の化合物である：
３−［（４−ブロモフェニル）−ジフルオロ−メチル］アゼチジン
Ｎ−［４−［アゼチジン−３−イル（ジフルオロ）メチル］フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド。
【００２９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造は、逐次又は収束合成経路で実施されうる。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１〜１５に、及び１３７個の特定の実施例の説明に示される。本反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には公知である。本プロセスの以下の説明に使用される置換基及び添え字は、断りない限り、本明細書に前記の意味を有する。
【００３０】
更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法によるか、実施例に与えられる方法によるか、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には公知である。しかし、反応順序はスキーム１〜１５に表示されるものに限定されず、出発材料及びそれらの各反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発材料は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法によるか、説明若しくは実施例に引用される参考文献に記載の方法によるか、又は当該分野において公知の方法により製造することができるかのいずれかである。
【００３１】
式（IA）、（IB）及び（IC）の本化合物並びにこれらの薬学的に許容し得る塩は、当該分野において公知の方法により、例えば、後述のプロセスにより調製することができるが、このプロセスは、
ａ）式（IIA）、（IIB）及び（IIC）：
【化１１】
0006539724.tif 000013
で示される化合物からＮ−保護基（ＰＧ）を切断することにより、式（IA）、（IB）及び（IC）：
【化１２】
0006539724.tif 000014
［式中、ＰＧは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジルから選択されるＮ−保護基であり、そして他の定義は、上記のとおりである］で示される化合物にすること、並びに
必要に応じて、得られる化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む。
【００３２】
一般的手順
【化１３】
0006539724.tif 000015
［式中、Ｒは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）であり、そして置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記のとおりである］。
【００３３】
工程Ａ：アミド形成は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ又はＨＡＴＵのようなカップリング試薬による、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下での、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、又はエーテル系溶媒（ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥを含む）のような溶媒中でのアニリン（１）とカルボン酸（2a）とのカップリング反応により達成することができる。
好ましい条件は、室温で１６時間、ＤＭＦ中の、Ｎ−メチルモルホリンを伴うＨＢＴＵである。
【００３４】
工程Ｂ：臭化アリール（３）とtert−ブチル ３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート［CAS 454703-20-9］又はtert−ブチル ３−アミノアゼチジン−１−カルボキシラート［CAS 193269-78-2］とのカップリング反応は、パラジウム又は銅触媒、配位子、及び塩基を、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯのような溶媒中で高温で使用すること、例えば、パラジウム触媒Buchwald-Hartwig反応の使用により達成することができる。
tert−ブチル ３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシラートでの好ましい条件は、６５℃で１６時間、ＴＨＦ中の触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（DavePhos）、ＬｉＨＭＤＳである。
tert−ブチル ３−アミノアゼチジン−１−カルボキシラートでの好ましい条件は、６０℃で１６時間、ＤＭＳＯ中の触媒のヨウ化銅（０）、触媒のＬ−プロリン、Ｋ２ＣＯ３である。
【００３５】
工程Ｃ：Ｎ−Ｂｏｃ保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＨ２Ｏのような溶媒中で、０〜８０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、若しくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸、又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸により達成できる。
好ましい条件は、室温で２時間、ＣＨ２Ｃｌ２中のＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【００３６】
【化１４】
0006539724.tif 000016
［式中、Ｒは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）であり、そして置換基Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記のとおりであり；Ｘは、ハロゲンである］。
【００３７】
工程Ａ：市販のアゼチジン（５）［CAS 398489-26-4］とトリフェニルホスホニウム塩（６）［CAS 51044-13-4］とのWittigオレフィン化反応は、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びＤＭＳＯのような溶媒中で、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＨ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳのような塩基の存在下で達成することができる。
好ましい条件は、０〜６５℃で１６時間、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムである。
【００３８】
工程Ｂ：Ｃ−Ｎ結合形成は、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯのような溶媒中で高温での、パラジウム又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下でのベンゾフェノンイミンによる（７）の処理、例えば、パラジウム触媒Buchwald-Hartwig反応の使用により達成することができる。
好ましい条件は、１００℃で３時間、トルエン中の触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒のrac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びナトリウム tert−ブトキシドである。
【００３９】
工程Ｃ：Ｎ−ジフェニルメチレン基の除去は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はこれらの混合物のような溶媒中で、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような塩基を伴う、ヒドロキシルアミン塩酸塩での処理により、達成することができる。
好ましい条件は、５０℃で１６時間、ＭｅＯＨ中の、酢酸ナトリウムを伴うヒドロキシルアミン塩酸塩である。
【００４０】
工程Ｄ：アミド形成は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ又はＨＡＴＵのようなカップリング試薬による、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下での、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、又はエーテル系溶媒（ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥを含む）のような溶媒中でのアニリン（９）とカルボン酸（2a）とのカップリング反応により達成することができる。
好ましい条件は、室温で１６時間、ＤＭＦ中の、Ｎ−メチルモルホリンを伴うＨＢＴＵである。
【００４１】
工程Ｅ：尿素形成は、場合によりトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下での、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンのようなハロゲン化溶媒、又はＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡのようなプロトン性溶媒、又はジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくはＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒中でのアニリン（９）とイソシアナート（2b）とのカップリング反応により達成することができる。
好ましい条件は、３０〜６０℃で１６〜２４時間、ＴＨＦ中で塩基の非存在下である。
【００４２】
工程Ｆ：Ｎ−Ｂｏｃ保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中で、０〜８０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４若しくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸、又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸により達成できる。
好ましい条件は、室温で２時間、ＣＨ２Ｃｌ２中のＣＦ３ＣＯＯＨである。
【００４３】
工程Ｇ：ハロゲン化アリール（2c）とアニリン（９）とのカップリング反応は、パラジウム又は銅触媒、配位子、及び塩基を、１，４−ジオキサン、ジグリム、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯのような溶媒中で高温で使用すること、例えば、パラジウム触媒Buchwald-Hartwig反応の使用により達成することができる。
好ましい条件は、９５℃で１６時間、１，４−ジオキサン中の触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos）、Ｃｓ２ＣＯ３である。
【００４４】
【化１５】
0006539724.tif 000017
【００４５】
工程Ａ：市販のアルデヒド（12）を、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン又はこれらの混合物のような溶媒中で、ＮａＢＨ４又はＬｉＢＨ４のような還元剤で処理することができる。
好ましい条件は、０℃〜室温で１時間、ジクロロメタンとメタノールの４：１混合物中のＮａＢＨ４である。
【００４６】
工程Ｂ：臭化ベンジル（14）へのアルコール（13）の変換は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ベンゼン、又はトルエンのような溶媒中で、０℃〜高温での臭素、ＰＢｒ３、Ｐｈ３Ｐ・Ｂｒ２、Ｐｈ３Ｐ及び四臭化炭素のようなハロゲン化試薬での処理により達成することができる。
好ましい条件は、０℃〜室温で２時間、ＣＨ２Ｃｌ２中のトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素である。
【００４７】
工程Ｃ：ホスホナート形成は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンのようなハロゲン化溶媒、又はＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡのようなプロトン性溶媒、又はジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくはＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒中での、臭化ベンジル（14）と亜リン酸トリエチル［CAS 122-52-1］との反応により達成することができる。
好ましい条件は、高温で２時間、溶媒の非存在下である。
【００４８】
工程Ｄ：市販のアゼチジン（５）［CAS 398489-26-4］とホスホナート（15）とのHorner-Wadsworth-Emmons（ＨＷＥ）反応は、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びＤＭＳＯのような溶媒中で、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＨ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＬＤＡのような塩基の存在下で達成することができる。
好ましい条件は、−７８℃〜室温で１時間、ＴＨＦ中のＬＤＡである。
【００４９】
式（７）の化合物を、スキーム２により更に変換してもよい。
【００５０】
【化１６】
0006539724.tif 000018
［式中、置換基Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記されている］。
【００５１】
工程Ａ：アルケン（９）の還元は、パラジウム触媒の存在下で、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ又はこれらの混合物のような溶媒中で、常圧若しくは高圧下での水素による水素化反応により、又はギ酸アンモニウム若しくはシクロヘキサジエンを水素源として用いる水素移動水素化により達成できる。
好ましい条件は、室温及び１atm Ｈ２で４時間、ＭｅＯＨ中のパラジウム担持炭素である。
【００５２】
式（16）の化合物を、スキーム２により更に変換してもよい。
【００５３】
【化１７】
0006539724.tif 000019
［式中、置換基Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記されており、そしてＡｌｋは、低級アルキルである］。
【００５４】
工程Ａ：ケトン（17）［CAS 40320-60-3］へのベンジルマグネシウムクロリドのグリニャール付加は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒中で、低温で達成することができる。
好ましい条件は、−７８℃〜室温で１６時間、ＴＨＦ中である。
【００５５】
工程Ｂ：対応する有機フッ素化合物（19）への第３級アルコール（18）の変換は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＣＥ又はジクロロメタンのような溶媒中で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、三フッ化モルホリノ硫黄、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Deoxo-Fluor（商標））、ＰＢＳＦと組合せたＥｔ３Ｎ・（ＨＦ）３のようなフッ素化剤での処理により実行することができる。
好ましい条件は、−７８℃〜室温で１時間、ジクロロメタン中のDeoxo-Fluor（商標）の使用である。
【００５６】
工程Ｃ：対応するエーテル（20）への第３級アルコール（18）のＯ−アルキル化反応は、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びＤＭＳＯのような溶媒中で、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＨ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＬＤＡのような塩基の存在下で、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルのようなアルキル化剤での処理により実行することができる。
好ましい条件は、０℃〜室温で１６時間、ＴＨＦ中のＮａＨである。
【００５７】
工程Ｄ：（19）及び（20）中のＮ−ベンズヒドリル保護基の切断は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＢＭＥ、メタノール、及びエタノールのような溶媒中で室温〜高温で、Ｐｄ触媒により触媒される水素化反応によるか、ＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｃｌ）Ｍｅ、ＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、及びＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３のようなクロロホルマートでの処理（そして場合により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び水酸化ナトリウムのような塩基を伴う）によるかのいずれかにより達成することができる。
好ましい条件は、室温及び１atm Ｈ２で１６時間、化学量論量の塩酸水溶液の存在下でのＭｅＯＨ中のパラジウム担持炭素の使用である。
【００５８】
工程Ｅ：（21）及び（22）中のフェニル環の位置選択的ニトロ化は、場合によりジクロロメタンのような共溶媒の存在下での、硝酸と硫酸の混合物での処理により達成できる。
好ましい条件は、−２０℃〜０℃で１時間、硫酸とジクロロメタンの２：１混合物中の化学量論量の硝酸の使用である。
【００５９】
工程Ｆ：（23）及び（24）中の第２級アミノ基の保護は、場合によりトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下での、ジクロロメタン若しくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒、又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ若しくはＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒、又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨのようなプロトン性溶媒中での、ジ−tert−ブチル カルボナートでの処理により達成できる。
好ましい条件は、室温で１６時間、ＭｅＯＨ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用である。
【００６０】
工程Ｇ：各々アニリン（27）及び（28）への、（25）及び（26）のニトロ基の還元は、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルのような触媒の存在下での、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ又はこれらの混合物のような溶媒中での、常圧又は高圧下の水素での水素化により達成できる。
好ましい条件は、室温及び１atm Ｈ２で１６時間、ＥｔＯＡｃ中のパラジウム担持炭素である。
【００６１】
式（27）及び（28）の化合物を、スキーム２により式（IB-1）の化合物へと更に変換してもよい。
【００６２】
【化１８】
0006539724.tif 000020
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記のとおりである］。
【００６３】
工程Ａ：スルホン酸エステル形成は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下での、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ若しくはＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒、又はジクロロメタン、ＤＣＥ、クロロベンゼン若しくはクロロホルムのようなハロゲン化溶媒中での、メタンスルホニルクロリドでの第２級アルコール（29）［CAS 18621-17-5］の処理により達成することができる。
好ましい条件は、−２０℃〜室温で１６時間、ジクロロメタン中のトリエチルアミンである。
【００６４】
工程Ｂ：メシラート（30）とフェノール（31a）との求核置換反応は、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような溶媒中で、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＨ、ＫＨＭＤＳ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＭＤＳ、ＬＤＡのような塩基により促進することができる。
好ましい条件は、０〜８０℃で１６時間、ＤＭＦ中のＮａＨである。
【００６５】
工程Ｃ：（32）中のＮ−ベンズヒドリル保護基の切断は、室温〜高温での、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン又はＴＢＭＥのような溶媒中での、ＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｃｌ）Ｍｅ、ＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、及びＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３のようなクロロホルマートでの処理（そして場合により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び水酸化ナトリウムのような塩基を伴う）、次いでメタノール又はエタノールでの処理により達成することができる。
好ましい条件は、塩基の非存在下での１，２−ジクロロエタン中のＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｃｌ）Ｍｅ、次いで還流温度で１〜２時間ＭｅＯＨでの処理である。
【００６６】
工程Ｄ：（33）中の第２級アミノ基の保護は、場合によりトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下で、ジクロロメタン若しくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒、又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ若しくはＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒、又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨのようなプロトン性溶媒中で、ジ−tert−ブチル カルボナートでの処理により達成できる。
好ましい条件は、室温で１６時間、ＭｅＯＨ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用である。
【００６７】
工程Ｅ：Ｃ−Ｎ結合形成は、高温での、パラジウム又は銅触媒、配位子、及び塩基の存在下での、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯのような溶媒中でのベンゾフェノンイミンでの臭化アリール（34）の処理、例えば、パラジウム触媒Buchwald-Hartwig反応の使用により達成することができる。
好ましい条件は、９０℃で１６時間、トルエン中の触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒のrac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びナトリウムtert−ブトキシドである。
【００６８】
工程Ｆ：Ｎ−ジフェニルメチレン基の脱離は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ又はこれらの混合物のような溶媒中で、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルのような触媒での、常圧若しくは高圧下の水素での水素化によるか、又はギ酸アンモニウム若しくはシクロヘキサジエンを水素源として用いる水素移動水素化により達成することができる。
この変換はまた、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はこれらの混合物のような溶媒中で、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような塩基を伴う、ヒドロキシルアミン塩酸塩での処理によっても達成できる。
好ましい条件は、５０℃で１６時間、ＭｅＯＨ中の、酢酸ナトリウムを伴うヒドロキシルアミン塩酸塩である。
【００６９】
式（36）の化合物を、スキーム２により式（IB-3）の化合物へと更に変換してもよい。
【００７０】
【化１９】
0006539724.tif 000021
［式中、置換基Ｒ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記のとおりである］。
【００７１】
工程Ａ：メシラート（30）とフェノール（31b）との求核置換反応は、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような溶媒中で、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＨ、ＫＨＭＤＳ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＭＤＳ、ＬＤＡのような塩基により促進することができる。
好ましい条件は、０〜８０℃で１６時間、ＤＭＦ中のＮａＨである。
【００７２】
工程Ｂ：カルボン酸（38）へのメチルエステル（37）の加水分解は、水の存在する塩基性条件下で実行することができる。典型的な条件は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯのような有機溶媒と水との混合物中での、室温〜高温でのＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３のような無機塩基での処理を伴った。
好ましい条件は、４５℃で４時間、ＭｅＯＨと水との２：１混合物中のＬｉＯＨである。
【００７３】
工程Ｃ：アミド形成は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下での、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、又はエーテル系溶媒（ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥを含む）のような溶媒中でのＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ又はＨＡＴＵのようなカップリング試薬での、カルボン酸（38）とアミン（37a）とのカップリング反応により達成することができる。
好ましい条件は、室温で１６時間、ＤＭＦ中の、Ｎ−メチルモルホリンを伴うＨＢＴＵである。
【００７４】
工程Ｄ：（39）中のＮ−ベンズヒドリル保護基の切断は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＢＭＥ、メタノール、及びエタノールのような溶媒中で室温〜高温で、Ｐｄ触媒により触媒される水素化反応によるか、ＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｃｌ）Ｍｅ、ＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、及びＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３のようなクロロホルマートでの処理（そして場合により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び水酸化ナトリウムのような塩基を伴う）によるかのいずれかにより達成することができる。
好ましい条件は、室温及び１atm Ｈ２で１６時間、化学量論量の塩酸水溶液の存在下でのＭｅＯＨ中のパラジウム担持炭素の使用である。
【００７５】
【化２０】
0006539724.tif 000022
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記のとおりである］。
【００７６】
工程Ａ：一般式（I-c）の化合物の代替合成法は、スキーム８に記述される。第２級アルコール（39）［CAS 141699-55-0］とフッ化アリール（31c）との芳香族求核置換は、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような溶媒中で、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＨ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＬＤＡのような塩基での処理により実行することができる。
好ましい条件は、０℃〜室温で２時間、ＴＨＦ中のＫＨＭＤＳである。
【００７７】
工程Ｂ：アニリン（36）への（40）のニトロ基の還元は、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルのような触媒の存在下での、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ又はこれらの混合物のような溶媒中での、常圧又は高圧下の水素での水素化反応により達成できる。
好ましい条件は、室温及び１atm Ｈ２で１６時間、ＥｔＯＡｃ中のパラジウム担持炭素である。
【００７８】
式（36）の化合物を、スキーム２に記載されるとおり式（IB-3）の化合物へと変換してもよい。
【００７９】
【化２１】
0006539724.tif 000023
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記のとおりである］。
【００８０】
工程Ａ：スキーム６に記載の化合物（IB-3）の合成と類似の方法で、一般式（IIB-4）の化合物を、スキーム２に記載されるとおり、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＨ、ＫＨＭＤＳ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＭＤＳ、ＬＤＡのような塩基の存在下で、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような溶媒中でのメシラート（30）とチオール（31d）との求核置換反応により調製することができる。
好ましい条件は、０〜６０℃で１６時間、ＤＭＦ中のＮａＨである。
【００８１】
【化２２】
0006539724.tif 000024
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記されており、そしてＲは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）である］。
【００８２】
工程Ａ：市販のアゼチジン（42）［CAS 142253-55-2］とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とのアミドカップリングは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下での、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、又はエーテル系溶媒（ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥを含む）のような溶媒中でのＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ又はＨＡＴＵのようなカップリング試薬により達成することができる。
好ましい条件は、室温で１６時間、ＤＭＦ中の、Ｎ−メチルモルホリンを伴うＨＢＴＵである。
【００８３】
工程Ｂ：ケトン（44）を、アリールリチウム中間体を伴う段階的プロセスにより得ることができる。１，４−ジブロモベンゼンを、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒中で、低温でのブチルリチウムとの反応により、対応する（４−ブロモフェニル）リチウムに変換することができる。
好ましい条件は、−７８℃〜−２５℃で３０分間、ＴＨＦ中である。
第２段階において、低温でジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒中でWeinrebアミド（43）に（４−ブロモフェニル）リチウムを付加すると、所望のケトン（44）がもたらされた。
好ましい条件は、−７８℃で９０分間、ＴＨＦ中であり、続いて−２５℃まで４時間温める。
【００８４】
工程Ｃ：対応するgem−ジフルオロ誘導体（45）へのケトン（44）のフッ素化は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＣＥ又はジクロロメタンのような溶媒中で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、三フッ化モルホリノ硫黄、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Deoxo-Fluor（商標））、ＰＢＳＦと組合せたＥｔ３Ｎ・（ＨＦ）３のようなフッ素化剤での処理により実行することができる。
好ましい条件は、室温で５日間、ジクロロメタン中のDeoxo-Fluor（商標）の使用である。
【００８５】
工程Ｄ：臭化アリール（45）と一般式（2d）の第１級アミドとのカップリング反応は、高温で１，４−ジオキサン、ジグリム、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯのような溶媒中でのパラジウム触媒、配位子、及び塩基の使用、例えば、パラジウム触媒Buchwald-Hartwig反応の使用により達成することができる。
好ましい条件は、１００℃で１６時間、１，４−ジオキサン中の触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos）、Ｋ３ＰＯ４である。
【００８６】
工程Ｅ：Ｎ−Ｂｏｃ保護基の脱離は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＨ２Ｏのような溶媒中で、０〜８０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、若しくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸、又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸により達成できる。
好ましい条件は、室温で２時間、ＣＨ２Ｃｌ２中のＣＦ３ＣＯＯＨの使用である。
【００８７】
【化２３】
0006539724.tif 000025
［式中、置換基Ｒ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４は、上記のとおりであり、そして定義Ｌ２’は、結合又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、そしてＲは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）である］。
【００８８】
工程Ａ：市販のアゼチジンである２−ベンジルアゼチジン（47）の位置選択的芳香族ニトロ化は、場合によりジクロロメタンのような共溶媒の存在下での、硝酸と硫酸の混合物での処理により達成できる。
好ましい条件は、−２０℃〜０℃で１時間、硫酸とジクロロメタンの２：１混合物中の化学量論量の硝酸の使用である。
【００８９】
工程Ｂ：（48）中の第２級アミノ基の保護は、場合によりトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下での、ジクロロメタン若しくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒、又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ若しくはＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒、又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨのようなプロトン性溶媒中での、ジ−tert−ブチル カルボナートでの処理により達成できる。
好ましい条件は、室温で１６時間、ＭｅＯＨ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用である。
【００９０】
工程Ｃ：対応するアニリン（50）への（49）中のニトロ基の還元は、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルのような触媒の存在下での、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ又はこれらの混合物のような溶媒中での、常圧又は高圧下の水素での水素化により達成できる。
好ましい条件は、室温及び１atm Ｈ２で１６時間、ＥｔＯＡｃ中のパラジウム担持炭素である。
【００９１】
工程Ｄ：（50）（（50a）及び（50b））のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ又はＳＦＣを用いて分離することができる。
好ましい条件は、ＨＰＬＣの使用（カラム：Reprosil Chiral-NR、２５０×５０mm；溶離液：１０％ エタノール／ヘプタン；圧力：１８bar；流量：３５mL/分）である。
詳細には、式（IA）の化合物を、実施例９０により調製してもよい。
【００９２】
【化２４】
0006539724.tif 000026
［式中、置換基Ｒ５、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４は、上記のとおりであり、そして定義Ｌ２’は、結合又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、そしてＲは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）である］。
【００９３】
工程Ａ：一般式（III）の化合物の代替不斉合成法は、スキーム１２に記述される。アルコール（52）への市販のキラルカルボン酸（51）［CAS 51871-62-6］の還元は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下での、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒中でのクロロギ酸メチル又はクロロギ酸エチルでの（51）の処理と、これに続くＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、水又はこれらの混合物のような溶媒中での、ＮａＢＨ４又はＬｉＢＨ４での還元による、混合酸無水物形成を伴う段階的プロセスにより達成することができる。
好ましい条件は、０℃で２時間、ＴＨＦ中のクロロギ酸メチル、Ｎ−メチルモルホリンと、これに続く０℃〜室温で１時間、水中でのＮａＢＨ４での還元である。
【００９４】
工程Ｂ：Ｎ−Ｂｏｃ保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中で、０〜８０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４若しくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸、又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸により達成できる。
好ましい条件は、６０℃で２時間、１，４−ジオキサン中の４．０M ＨＣｌ、続いて室温まで１６時間冷却させることである。
【００９５】
工程Ｃ：第１級アミン（53）のＮ−４−メトキシベンジル保護は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジクロロメタン、トルエン、オルトギ酸トリメチルのような溶媒中で、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下での、４−メトキシベンズアルデヒド［CAS 123-11-5］と（53）とのイミン形成と、これに続くＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４又はＬｉＢＨ４での還元を伴う段階的プロセスにより達成することができる。
好ましい条件は、室温で１６時間、ＭｅＯＨ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、これに続く室温で１時間、ＮａＢＨ４での還元である。
【００９６】
工程Ｄ：塩化物（55）へのアルコール（54）の変換は、場合によりＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ベンゼン、又はトルエンのような溶媒中での、０℃〜高温での（ＣＯＣｌ）２、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ３、又はＰｈ３Ｐ・ＣＣｌ４のような塩素化試薬での処理により達成することができる。
好ましい条件は、０℃〜４５℃で２時間、ＣＨ２Ｃｌ２中のＳＯＣｌ２である。
【００９７】
工程Ｅ：アゼチジン（56）への塩化物（55）の環化は、水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド、カリウム ２−メチル−２−ブトキシド、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳのような非求核性塩基の存在下で、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、又はＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒中で実行することができる。
好ましい条件は、０℃〜６５℃で５時間、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの使用である。
【００９８】
工程Ｆ：Ｎ−４−メトキシベンジル保護基の除去は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はこれらの混合物のような溶媒中で、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルのような触媒での、常圧若しくは高圧下の水素での水素化によるか、又はギ酸アンモニウム若しくはシクロヘキサジエンを水素源として用いる水素移動水素化により達成できる。あるいは、Ｎ−４−メトキシベンジル保護基を、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトン、ジクロロメタン、ＣＨ３ＣＮ又はこれらの混合物のような溶媒中で、硝酸セリウム（IV）アンモニウム、Ｋ２Ｓ２Ｏ８又はＤＤＱのような強酸化剤での処理により除去することができる。
好ましい条件は、室温で４８時間、ＣＨ３ＣＮとＨ２Ｏとの４：１混合物中の（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６の使用である。
【００９９】
【化２５】
0006539724.tif 000027
［式中、置換基Ｒは、水素、メトキシ又は臭化物であり、Ａｌｋは、低級アルキルであり、そして他の置換基は、上記のとおりである］。
【０１００】
工程Ａ：α−ジアゾケトン（58）への市販のＮ−Ｃｂｚ α−アミノ酸（57）の増炭反応（Homologation reaction）は、ハロゲン化アシル中間体を伴う段階的プロセスにより達成することができる。カルボン酸（57）を、場合によりＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ベンゼン、又はトルエンのような溶媒中での、０℃〜高温での（ＣＯＣｌ）２、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＢｒ３、Ｐｈ３Ｐ・Ｂｒ２又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンのようなハロゲン化試薬での処理により、対応するハロゲン化アシルに変換することができる。第２段階において、ハロゲン化アシル中間体を、ヘキサン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はこれらの混合物のような溶媒中で、−１０℃〜室温の間の温度で（トリメチルシリル）ジアゾメタンで処理することができる。
好ましい条件は、第１段階については、Ghosezと共同研究者ら（J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 1180; Org. Synth. 1980, 59, 26-34）の方法により、室温で３０分間、ＣＨ２Ｃｌ２中の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン［CAS 26189-59-3］であり、そして第２段階については、−１０℃〜室温で１時間、ヘキサン中での（トリメチルシリル）ジアゾメタンとの反応である。
【０１０１】
工程Ｂ：アゼチジノン（59）へのα−ジアゾケトン（58）の環化は、Hanessianと共同研究者ら（Can. J. Chem., 2001, 79, 1812-1826）の方法によるロジウム触媒分子内カルベノイド挿入反応により達成することができる。
好ましい条件は、触媒量のトリエチルアミンを用いる無水条件下のＣＨ２Ｃｌ２中の触媒のＲｈ２（ＯＡｃ）４の使用であり、そして反応物を−４０℃で混合し、次に室温で一晩反応させることである。
【０１０２】
工程Ｃ：アルコール（60）へのケトン（59）のジアステレオ選択的還元は、Coreyと共同研究者ら（J. Org, Chem., 1988, 53, 2861-2863）の方法による、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＢＨ（sec−Ｂｕ）３のような還元剤、又は、触媒としてのキラルなオキサザボロリジンと組合せたボランでの、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン又はこれらの混合物のような溶媒中での処理により得ることができる。
好ましい条件は、０℃で２時間、無水ＴＨＦ中のジメチルスルフィドボラン及び触媒量の（−）−（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン［CAS 112022-81-8］の使用である。
【０１０３】
工程Ｄ：対応する有機フッ素（61）への第２級アルコール（60）の変換は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＣＥ又はジクロロメタンのような溶媒中で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、三フッ化モルホリノ硫黄、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Deoxo-Fluor（商標））、ＰＢＳＦと組合せたＥｔ３Ｎ・（ＨＦ）３又はＥｔ３Ｎ・（ＨＦ）３と組合せたXtalFluor-E（登録商標）のようなフッ素化剤での処理により実行することができる。
好ましい条件は、室温で１時間、ジクロロメタン中の、Ｅｔ３Ｎ・（ＨＦ）３と組合せたXtalFluor-E（登録商標）［CAS 63517-29-3］の使用である。（61）の詳しい１Ｈ ＮＭＲ調査により、２，３−cis異性体としてその構造帰属ができた。
【０１０４】
工程Ｅ：Ｎ−Ｃｂｚ保護基の除去は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はこれらの混合物のような溶媒中で、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルのような触媒での、場合によりＨＣｌの存在下での、常圧若しくは高圧下の水素での水素化によるか、又はギ酸アンモニウム若しくはシクロヘキサジエンを水素源として用いる水素移動水素化により達成できる。
好ましい条件は、室温で１６時間、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ及びＭｅＯＨ中の１atm Ｈ２の存在下でのパラジウム担持炭素である。
Ｃ３のエピマーの分離は、便利にはこの段階でキラルＨＰＬＣを用いて実行することができる。
【０１０５】
工程Ｆ：対応するエーテル（63）への第２級アルコール（60）のＯ−アルキル化反応は、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びＤＭＳＯのような溶媒中で、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＨ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＬＤＡのような塩基の存在下で、ヨウ化メチル又はヨウ化エチルのようなアルキル化剤での処理により実行することができる。
好ましい条件は、室温で１６時間、ＴＨＦ中のＮａＨである。
【０１０６】
【化２６】
0006539724.tif 000028
［式中、Ｒは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）であり；そして
置換基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記されている］。
【０１０７】
工程Ａ：アゼチジン（65）の位置選択的芳香族ニトロ化は、場合によりジクロロメタンのような共溶媒の存在下での、硝酸と硫酸の混合物での処理により達成できる。
好ましい条件は、−２０℃〜室温で１時間、硫酸とジクロロメタンの２：１混合物中の化学量論量の硝酸の使用である。
【０１０８】
工程Ｂ：（66）中の第２級アミノ基の保護は、場合によりトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下での、ジクロロメタン若しくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒、又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ若しくはＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒、又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨのようなプロトン性溶媒中での、ジ−tert−ブチル カルボナートでの処理により達成できる。
好ましい条件は、室温で１６時間、ＭｅＯＨ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用である。
【０１０９】
工程Ｃ：対応するアニリン（68）への（67）中のニトロ基の還元は、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルのような触媒の存在下での、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ又はこれらの混合物のような溶媒中での、常圧又は高圧下の水素での水素化反応により達成できる。
好ましい条件は、室温及び１atm Ｈ２で１６時間、ＭｅＯＨ中のパラジウム担持炭素である。
必要に応じて、少量のメタ及びオルト異性体を、この段階で分取ＨＰＬＣにより分離することができる。
【０１１０】
工程Ｄ：アミド形成は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ又は４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドのようなカップリング試薬による、場合によりトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下での、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、又はエーテル系溶媒（ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥを含む）、又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ若しくはｉ−ＰｒＯＨのようなアルコール類のような溶媒中でのカルボン酸（2a）とアニリン（68）とのカップリング反応により達成することができる。
好ましい条件は、０℃〜５０℃の温度で３時間、ＭｅＯＨ中で塩基の非存在下での、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド［CAS 3945-69-5］である。
【０１１１】
工程Ｅ：尿素形成は、場合によりトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下での、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンのようなハロゲン化溶媒、又はＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡのようなプロトン性溶媒、又はジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくはＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒中でのアニリン（68）とイソシアナート（2b）とのカップリング反応により達成することができる。
好ましい条件は、３０〜６０℃で１６〜２４時間、ＴＨＦ中で塩基の非存在下である。
【０１１２】
工程Ｆ：Ｎ−Ｂｏｃ保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中で、０〜８０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４若しくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸、又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸により達成できる。
好ましい条件は、室温で２時間、ＣＨ２Ｃｌ２中のＣＦ３ＣＯＯＨ、又は６０℃で２時間、１，４−ジオキサン中の４．０M ＨＣｌ、次いで室温まで１６時間冷却させることである。
【０１１３】
【化２７】
0006539724.tif 000029
［式中、Ｒは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又は低級アルコキシから選択される）により置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピラゾリルから選択される５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基（ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンによるか又はハロゲンにより置換されているフェニルによって置換されている低級アルコキシから選択される）により置換されている）であり；そして
置換基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記されている］。
【０１１４】
工程Ａ：メチルエステル（72）を、ＭｅＯＨ中で、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基及び触媒量のホスフィン配位子の存在下での、臭化アリール（71）とＣＯ（気体）とのパラジウム介在カルボニル化反応により得ることができる。
好ましい条件は、５０bar ＣＯ（気体）下で１１０℃で１６時間、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの１：１混合物中の触媒の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド・ＣＨ２Ｃｌ２［CAS 95464-05-4］、塩基としてのトリエチルアミンである。
【０１１５】
工程Ｂ：カルボン酸（73）へのメチルエステル（72）の加水分解は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯのような有機溶媒と水との混合物中での、室温〜高温でのＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３のような無機塩基での処理による塩基性条件下で実行することができる。
好ましい条件は、室温で１２時間、ＴＨＦと水との１：１混合物中のＬｉＯＨである。
【０１１６】
工程Ｃ：アミド結合形成は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵのようなカップリング試薬の存在下での、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下での、ジクロロメタン若しくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒、又はジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくはＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒中でのカルボン酸（73）とアニリン（37a）とのカップリング反応により達成することができる。
あるいは、アミド結合形成は、ジクロロメタン若しくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒、又はジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくはＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒中での、ＤＭＦのような触媒の存在下での、アニリン（37a）と、塩化オキサリル又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンでの処理により対応するカルボン酸（73）からその場で得られる塩化アシルとのカップリング反応により達成することができる。
好ましい条件は、室温で１時間、ジクロロメタン中での１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン［CAS 26189-59-3］での処理、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下でのＤＭＦ中のアニリンの添加である。
【０１１７】
工程Ｄ：Ｎ−Ｃｂｚ保護基の除去は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はこれらの混合物のような溶媒中で、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルのような触媒での、場合によりＨＣｌの存在下での、常圧若しくは高圧下の水素での水素化によるか、又はギ酸アンモニウム若しくはシクロヘキサジエンを水素源として用いる水素移動水素化により達成できる。
好ましい条件は、室温及び１atm Ｈ２で２時間、ＭｅＯＨ中のパラジウム担持炭素である。
【０１１８】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製手順により達成できる。適切な分離及び単離手順の特定の説明は、本明細書に後述の調製法及び実施例を参照することにより得られる。しかし、他の同等の分離又は単離手順も当然利用することができる。式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルな合成中間体のラセミ混合物もまた、キラルＨＰＬＣを用いて分離してもよい。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の塩
式（Ｉ）の化合物は、塩基性であり、そして対応する酸付加塩に変換してもよい。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、並びに酢酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸など）での処理により達成される。典型的には、この遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどのような不活性有機溶媒に溶解して、同様の溶媒中で酸を加える。温度を０℃と５０℃の間に維持する。生じる塩は、自然に沈殿するか、又は極性の低い溶媒で溶液から取り出してもよい。
【０１２０】
実施例１
３−ベンジルアゼチジン
【化２８】
0006539724.tif 000030
ａ）  tert−ブチル ３−［（４−ブロモフェニル）メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（４０mL）中の（４−ブロモベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．２９ｇ、６．４３mmol、CAS 51044-13-4）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（２８０mg、６．４３mmol、鉱油中６０％）を加えた。１５分後、ＤＭＦ（８mL）中のtert−ブチル ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、５．８４mmol、CAS 398489-26-4）を、シリンジを介して加えた。反応混合物を６５℃に一晩加熱し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  勾配：ヘプタン中０％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．４２ｇ、７５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６８（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０１２１】
ｂ）  ３−（４−ブロモベンジリデン）アゼチジニウム ２，２，２−トリフルオロアセタート
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０mL）中のtert−ブチル ３−［（４−ブロモフェニル）メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラート（２４mg、７４．０μmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（１９８μL、２．５９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗に通して濾過した。集めた２，２，２−トリフルオロアセタート塩を、さらに無水ジエチルエーテルで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、標記化合物（２１．４mg、８５％）を白色の粉末として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２６．４（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２２４．２（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２２】
ｃ）  ３−ベンジルアゼチジニウム ２，２，２−トリフルオロアセタート
ＭｅＯＨ（２mL）中の３−（４−ブロモベンジリデン）アゼチジニウム ２，２，２−トリフルオロアセタート（１６mg、４７．３μmol）の撹拌した溶液に、１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（２．５２mg、２．３７μmol）を加え、得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌し、次にダイカライトのパッドで濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。残留物を無水ジエチルエーテルでトリチュレート及び洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、標記化合物（８．０mg、６４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２３】
実施例２
Ｎ−［４−［アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
【化２９】
0006539724.tif 000031
ａ）  Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（１３．１mL）中の２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（５００mg、２．６２mmol、CAS 131747-41-6）及び４−ブロモアニリン（５４０mg、３．１４mmol、CAS 106-40-1）の撹拌した溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（８６３μL、７．８５mmol）及びＨＢＴＵ（１．４９ｇ、３．９２mmol、CAS 94790-37-1）を順次加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をクエン酸水溶液（１０重量％）とＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  勾配：ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（７６１mg、８４％）を粘性油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４７．２（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４５．２（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２４】
ｂ）  tert−ブチル ３−［Ｎ−メチル−４−［［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニル］アミノ］アニリノ］アゼチジン−１−カルボキシラート
スクリューキャップバイアルに、tert−ブチル ３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート（１７．８mg、９５．６μmol、CAS 454703-20-9）、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド（３０mg、８６．９μmol、当量：１．００）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．９８mg、４．３５μmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３．４２mg、８．６９μmol）を入れた。次に、バイアルを、交互に行う（alternative）排気及び窒素での逆充填により脱気した。ＴＨＦ（１９０μL）を加え、得られた混合物を、窒素流で１０分間フラッシュした。ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（１．０M、１９１μL、１９１μmol）を滴下し、得られた褐色の溶液を、油浴中で６５℃に１７時間加熱し、次にダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  勾配：ヘプタン中０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２９mg、７５％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９５．２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０１２５】
ｃ）  Ｎ−［４−［アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（３０８μL）中のtert−ブチル ３−［Ｎ−メチル−４−［［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニル］アミノ］アニリノ］アゼチジン−１−カルボキシラート（２９mg、６４．４μmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（２７７μL、３．５９mmol）を加えた。得られた黄色の溶液を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去して、標記化合物（３０mg、定量的）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２６】
実施例３
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
【化３０】
0006539724.tif 000032
ａ）  tert−ブチル ３−［４−［［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニル］アミノ］アニリノ］アゼチジン−１−カルボキシラート
スクリューキャップバイアルに、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド（３０mg、８６．９μmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６６mg、８．６９μmol）、Ｌ−プロリン（２．００mg、１７．４μmol、CAS 147-85-3 ）及び炭酸カリウム（２４．０mg、１７４μmol）を入れた。次に、バイアルを、交互に行う排気及び窒素での逆充填により脱気した。ＤＭＳＯ（４３５μL）及びtert−ブチル ３−アミノアゼチジン−１−カルボキシラート（１５．０mg、８６．９μmol、CAS 193269-78-2）を加え、得られた混合物を窒素流で１０分間フラッシュした。反応混合物を、油浴中で６０℃に１７時間加熱した後、水とＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  勾配：ヘプタン中０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１１mg、２９％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８１．２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０１２７】
ｂ）  Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（２０８μL）中の    （１１mg、２５．２μmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（１０８μL、１．４１mmol）を加えた。得られた黄色の溶液を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去して、標記化合物（１１．４mg、１００％）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２８】
実施例４
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−４−クロロベンズアミド
【化３１】
0006539724.tif 000033
ａ）  tert−ブチル ３−（４−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート
０℃で、ＴＨＦ（４０mL）中のtert−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（２．６１４２ｇ、１５．１mmol）及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．２４ｇ、１５．８mmol、CAS 350-46-9）の撹拌した溶液に、トルエン中のＫＨＭＤＳ（０．５M、３１．６mL、１５．８mmol）を加えた。３０分後、反応混合物を室温まで放温し、さらに１６時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物（３．８５ｇ、８７％）を褐色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１２９】
ｂ）  tert−ブチル ３−（４−アミノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＥｔＯＡｃ（４５mL）中のtert−ブチル ３−（４−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（３．８４８９ｇ、１３．１mmol）の撹拌した溶液に、１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（６９６mg、６５４μmol）を加え、得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液をダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  勾配：ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２．４５ｇ、７１％）を明褐色の粉末として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０９．４（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０１３０】
ｃ）  tert−ブチル ３−［４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（４４０uL）中のtert−ブチル ３−（４−アミノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（２３．８５mg、９０．２μmol）の撹拌した溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２９．８μL、２７１μmol）、ＨＢＴＵ（５１．３mg、１３５μmol）及び４−クロロ安息香酸（１９．３mg、０．１２３mmol、CAS 74-11-3）を順次加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  勾配：ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３０．５mg、８３％）を白色の粉末として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７９．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）、３７７．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０１３１】
ｄ）  Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩
１，４−ジオキサン（０．２mL）中のtert−ブチル ３−［４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート（３０．５mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の４．０M ＨＣｌ溶液（０．２５mL）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷やし、そしてさらに６時間撹拌した。得られた懸濁液を、焼結漏斗に通して濾過した。集めた塩酸塩をさらに無水ジエチルエーテルで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、標記化合物（１８．１mg、７２％）を白色の粉末として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３２】
実施例５
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
【化３２】
0006539724.tif 000034
実施例４と同様にして、工程（ｃ）における４−クロロ安息香酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（CAS 131747-41-6）を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３６．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３３】
実施例６
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化３３】
0006539724.tif 000035
実施例４と同様にして、工程（ｃ）における４−クロロ安息香酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（CAS 306960-74-7）を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３４】
実施例７
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−シアノ−６−メトキシイソニコチンアミド
【化３４】
0006539724.tif 000036
実施例４と同様にして、工程（ｃ）における４−クロロ安息香酸の代わりに２−シアノ−６−メトキシイソニコチン酸を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２３．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３５】
実施例８
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
【化３５】
0006539724.tif 000037
ａ）  １−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルメタンスルホナート
ＣＨ２Ｃｌ２（４０mL）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（４．０ｇ、１６．７mmol、CAS 18621-17-5）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．６mL、８３．６mmol）を加えた。反応混合物を−２０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（１．９５mL、２５．１mmol）の添加を行った。３０分後、反応混合物を室温まで放温し、さらに１６時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機相をクエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、次にブラインで洗浄した。有機層を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物（４．８５ｇ、９１％）を橙色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３６】
ｂ）  １−ベンゾヒドリル−３−（４−ブロモフェノキシ）アゼチジン
０℃で、ＤＭＦ（２０mL）中の４−ブロモフェノール（９５９mg、５．５５mmol、CAS 106-41-2）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（５３２mg、１１．１mmol、鉱油中６０％）を加えた。１５分後、ＤＭＦ（５mL）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルメタンスルホナート（１．７６ｇ、５．５５mmol）を、シリンジを介して加えた。得られた混合物を８０℃に一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．５３ｇ、７０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９６．２（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３９４．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３７】
ｃ）  ３−（４−ブロモフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
１，２−ジクロロエタン（１２mL）中の１−ベンゾヒドリル−３−（４−ブロモフェノキシ）アゼチジン（８４５mg、２．１４mmol）の撹拌した溶液に、１−クロロエチル クロロホルマート（３０１μL、２．７９mmol）を加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱した後、室温まで放冷した。メタノール（１２．０mL）を加え、反応混合物を７０℃でさらに２時間加熱還流した後、真空下で濃縮した。粗残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、次に濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（４８０mg、８４％）を白色の粉末として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２２８．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３８】
ｄ）  tert−ブチル ３−（３−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート
メタノール（４mL）中の３−（４−ブロモフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（４４３mg、１．６７mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８５μL、３．３５mmol）を加えた。１５分後、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（７３１mg、３．３５mmol）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（４２８mg、７４％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）、２７２．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０１３９】
ｅ）  tert−ブチル ３−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル ３−（３−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（２７４mg、８３５μmol）、ベンゾフェノンイミン（６６mg、９１８μmol、CAS 1013-88-3）、ナトリウム tert−ブトキシド（１２８mg、１．３４mmol）、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５２．０mg、８３．５μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．９mg、２５．０μmol）及びトルエン（２mL）を入れた。得られた混合物を、反応混合物での窒素のバブリングにより５分間脱気した。反応物を９０℃に一晩加熱し、次にダイカライトのパッドにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３２１mg、８９％）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４０】
ｆ）  tert−ブチル ３−（４−アミノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート
メタノール（４mL）中のtert−ブチル ３−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（３１２mg、７２８μmol）の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム（１７９mg、２．１８mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１１１mg、１．６mmol）を窒素下で加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．５３ｇ、７０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０９．１（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０１４１】
ｇ）  tert−ブチル ３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル ３−（４−アミノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（２４．８３mg、９３．９μmol）、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１１３μmol、CAS 1514-96-1）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．６mg、９．３９μmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０．９mg、１８．８μmol）、炭酸セシウム（４５．９mg、１４１μmol）及びジグリム（４１９μL）を入れた。混合物を、反応媒体での窒素によるバブリングにより５分間脱気した。反応物を１００℃に一晩加熱し、次にダイカライトのパッドにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２７．２mg、５８％）を黄色の粉末として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４２】
ｈ）  Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩
１，４−ジオキサン（３００μL）中のtert−ブチル ３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（２４．２mg）の撹拌した溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０M ＨＣｌ溶液（３００μL）を加えた。反応混合物を６０℃で９０分間撹拌し、次に室温まで冷やし、さらに１６時間撹拌した。得られた懸濁液を、焼結漏斗に通して濾過した。集めた塩酸塩をさらに無水ジエチルエーテルで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、標記化合物（１８mg、８８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４３】
実施例９
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化３６】
0006539724.tif 000038
実施例８と同様にして、工程（ｇ）における４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（CAS 69034-12-4）を用いて、標記化合物を得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４４】
実施例１０
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化３７】
0006539724.tif 000039
ａ）  tert−ブチル ３−［４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）アミノ］フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート
窒素下で、ＤＭＦ（５００μL）中のtert−ブチル ３−（４−アミノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（３０mg、１１３μmol）の撹拌した溶液に、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２．５mg、１４８μmol、CAS 401629-04-7）、Ｎ−メチルモルホリン（３７．４μL、３４０μmol）及びＨＢＴＵ（６４．６mg、１７０μmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。次に、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（３３．５mg、７４％）。
【０１４５】
ｂ）  Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ジオキサン（４００μL）中のtert−ブチル ３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（３３．５mg）の撹拌した溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０M ＨＣｌ溶液（２００μL）を加えた。反応混合物を６０℃で９０分間撹拌し、次に室温まで冷やした。すべての揮発物を真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．０５％ Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ３ＣＮ、Ｃ１８カラム）により精製して、標記化合物（２８mg、９２％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９７．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４６】
実施例１１
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化３８】
0006539724.tif 000040
実施例１０と同様にして、工程（ａ）における３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（CAS 1094347-64-4）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４７】
実施例１２
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化３９】
0006539724.tif 000041
実施例１０と同様にして、工程（ａ）における３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（CAS 92933-47-6）を用いて、標記化合物を得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４８】
実施例１３
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化４０】
0006539724.tif 000042
実施例１０と同様にして、工程（ａ）における３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３５．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３３．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４９】
実施例１４
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキサミド
【化４１】
0006539724.tif 000043
実施例１０と同様にして、工程（ａ）における４−クロロ安息香酸の代わりに２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸（CAS 648423-79-4）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５０】
実施例１５
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−エチル−ピリミジン−５−カルボキサミド
【化４２】
0006539724.tif 000044
実施例１０と同様にして、工程（ａ）における４−クロロ安息香酸の代わりに２−エチルピリミジン−５−カルボン酸（CAS 72790-16-0）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５１】
実施例１６
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−メチル−ピリミジン−５−カルボキサミド
【化４３】
0006539724.tif 000045
実施例１０と同様にして、工程（ａ）における４−クロロ安息香酸の代わりに２−メチルピリミジン−５−カルボン酸（CAS 5194-32-1）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５２】
実施例１７
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４４】
0006539724.tif 000046
実施例１０と同様にして、工程（ａ）における４−クロロ安息香酸の代わりに１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（CAS 128694-63-3）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５３】
実施例１８
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンズアミド
【化４５】
0006539724.tif 000047
ａ）  メチル ４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾアート
０℃で、ＤＭＦ（１４mL）中のメチル ４−ヒドロキシベンゾアート（６１０mg、４．０１mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（３２１mg、６．６８mmol、鉱油中６０％）を加えた。１５分後、ＤＭＦ（４．５mL）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルメタンスルホナート（１．０６ｇ、３．３４mmol）を、シリンジを介して加えた。反応混合物を８０℃に一晩加熱した後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  勾配：ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（５６７mg、４６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５４】
ｂ）  ４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）安息香酸
メタノール（１１mL）及び水（５．５mL）中のメチル ４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾアート（３２７mg、８７６μmol）の懸濁液に、水酸化リチウム（１０５mg、４．３８mmol）を加えた。得られた混合物を４５℃で４時間撹拌した。反応物を３．０M ＨＣｌ水溶液の添加によりクエンチしてｐＨ ２〜３にし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物（２１４．１mg、６８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５８．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１５５】
ｃ）  ４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）オキシ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンズアミド
窒素下で、ＤＭＦ（５００μL）中の４−フルオロベンジルアミン（１６．６μL、１４５μmol、CAS 140-75-0）の撹拌した溶液に、４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）安息香酸（４０mg、１１１μmol）、Ｎ−メチルモルホリン（３６．７μL、３３４μmol）及びＨＢＴＵ（６３．３mg、１６７μmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（２３mg、４４％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５６】
ｄ）  ４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンズアミド塩酸塩
１，２−ジクロロエタン（５００μL）中の４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）オキシ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンズアミド（２３mg、０．０４９mmol）の撹拌した溶液に、１−クロロエチル クロロホルマート（０．０６４mmol）を加えた。反応混合物を還流下で２時間加熱した後、室温まで冷却した。メタノール（０．５mL）を加え、反応混合物を還流下でさらに２時間加熱した後、真空下で濃縮した。粗残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、次に濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として与えた（９．８mg、５３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５７】
実施例１９
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化４６】
0006539724.tif 000048
ａ）  tert−ブチル ３−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボニル］アミノ］フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（５００μL）中の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸（２５．０mg、１１３μmol）及びtert−ブチル ３−（４−アミノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（３０mg、１１３μmol）の撹拌した溶液に、ＨＢＴＵ（６４．６mg、１７０μmol）及びＮ−メチルモルホリン（３７．４μL、３４０μmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２７．２mg、５１％）を粘性油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５８】
ｂ）  Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のtert−ブチル３−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボニル］アミノ］フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート（２７．２mg、５８μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（２０mg、９４％）を２，２，２−トリフルオロアセタート塩として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５９】
実施例２０
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
【化４７】
0006539724.tif 000049
実施例１８と同様にして、工程（ｃ）における４−フルオロベンジルアミンの代わりにアニリン（CAS 62-53-3）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６０】
実施例２１
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４８】
0006539724.tif 000050
実施例１９と同様にして、工程（ａ）における２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の代わりに４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS 1006448-63-0）を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７７．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３７５．５（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６１】
実施例２２
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−１−エチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４９】
0006539724.tif 000051
実施例１９と同様にして、工程（ａ）における２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の代わりに４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２３．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３２１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６２】
実施例２３
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド
【化５０】
0006539724.tif 000052
実施例１８と同様にして、工程（ｃ）における４−フルオロベンジルアミンの代わりに４−クロロアニリン（CAS 106-47-8）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０５．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０３．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６３】
実施例２４
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化５１】
0006539724.tif 000053
実施例１９と同様にして、工程（ａ）における２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の代わりに３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（CAS 129768-28-1）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６４】
実施例２５
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化５２】
0006539724.tif 000054
ａ）  tert−ブチル ３−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート
０℃で、ＴＨＦ（４１mL）中のtert−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（２．７９１５ｇ、１６．１mmol）及び１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２．５９ｇ、１６．３mmol、CAS 369-34-6）の撹拌した溶液に、トルエン中のＫＨＭＤＳ（０．５M、３３．８mL、１６．９mmol）を加えた。３０分後、反応混合物を室温まで放温し、さらに１時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物（４．６９ｇ、９３％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８ ＋Ｈ］＋）。
【０１６５】
ｂ）  tert−ブチル ３−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート
窒素雰囲気下で、酢酸エチル（４８mL）中のtert−ブチル ３−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（４．４ｇ、１４．１mmol）の撹拌した溶液に、１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（７５０mg、７０５μmol）を加え、得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２．８ｇ、７０％）を褐色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２７．２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８ ＋Ｈ］＋）。
【０１６６】
ｃ）  tert−ブチル ３−［４−［（４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−フルオロ−フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート
窒素下で、ＤＭＦ（５００μL）中のtert−ブチル ３−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（３０mg、１０６μmol）の撹拌した溶液に、４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５．８mg、１３８μmol）、Ｎ−メチルモルホリン（３５μL、３１９μmol）及びＨＢＴＵ（６０．３mg、１５９μmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３３mg、６９％）をピンク色の粉末として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９７．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）、３９５．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０１６７】
ｄ）  Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のtert−ブチル ３−［４−［（４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−フルオロ−フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート（３３mg、７３μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、２，２，２−トリフルオロアセタート塩としての標記化合物（３０mg、６５％）をピンク色の粉末として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６８】
実施例２６
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化５３】
0006539724.tif 000055
実施例２５と同様にして、工程（ｃ）における４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（CAS 306960-74-7）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６９】
実施例２７
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−２−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルボキサミド
【化５４】
0006539724.tif 000056
実施例２５と同様にして、工程（ｃ）における４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸（CAS 648423-79-4）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７０】
実施例２８
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−６−エトキシ−ピリジン−３−カルボキサミド
【化５５】
0006539724.tif 000057
実施例２５と同様にして、工程（ｃ）における４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに６−エトキシニコチン酸（CAS 97455-65-7）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７１】
実施例２９
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５６】
0006539724.tif 000058
実施例１９と同様にして、工程（ａ）における２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の代わりに４−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（CAS 128694-71-3）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７７．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３７５．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７２】
実施例３０
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）ベンズアミド
【化５７】
0006539724.tif 000059
実施例１８と同様にして、工程（ｃ）における４−フルオロベンジルアミンの代わりに６−クロロピリジン−３−アミン（CAS 5350-93-6）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０４．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７３】
実施例３１
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化５８】
0006539724.tif 000060
実施例１９と同様にして、工程（ａ）における２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の代わりに４−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７９．２（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３７７．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７４】
実施例３２
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−３−tert−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化５９】
0006539724.tif 000061
実施例１９と同様にして、工程（ａ）における２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の代わりに３−tert−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５１．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４９．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７５】
実施例３３
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化６０】
0006539724.tif 000062
実施例１９と同様にして、工程（ａ）における２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３５．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７６】
実施例３４
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化６１】
0006539724.tif 000063
実施例１９と同様にして、工程（ａ）における２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０５．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４０３．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７７】
実施例３５
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化６２】
0006539724.tif 000064
ａ）  １−ベンゾヒドリル−３−（４−ブロモフェニルチオ）アゼチジン
０℃で、ＤＭＦ（１２mL）中の４−ブロモベンゼンチオール（１．４３ｇ、７．５６mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（９０．７mg、１．８９mmol、鉱油中６０％）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次に、ＤＭＦ（１０mL）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルメタンスルホナート（２．０ｇ、６．３mmol）を、シリンジを介して加えた。反応混合物を６０℃に一晩加熱した後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．６２ｇ、６３％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１２．２（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４１０．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７８】
ｂ）  ３−（４−ブロモフェニルチオ）アゼチジニウムクロリド
１，２−ジクロロエタン（２０mL）中の１−ベンゾヒドリル−３−（４−ブロモフェニルチオ）アゼチジン（１．５８ｇ、３．８７mmol）の撹拌した溶液に、１−クロロエチル クロロホルマート（７１９mg、５４３μL、５．０３mmol）を加えた。反応混合物を還流下で２時間加熱した後、室温まで冷やした。メタノール（２０mL）を加え、反応混合物を還流下でさらに２時間加熱し、次に室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。粗残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、次に濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として与えた（１．１７ｇ、９２％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４４．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７９】
ｃ）  tert−ブチル ３−（４−ブロモフェニルチオ）アゼチジン−１−カルボキシラート
メタノール（２５mL）中の３−（４−ブロモフェニルチオ）アゼチジニウムクロリド（１．１５ｇ、４．１mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４３mL、８．２mmol）を加えた。１５分後、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（１．７９ｇ、８．２mmol）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．９３３ｇ、６６％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９０．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）、２８８．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０１８０】
ｄ）  tert−ブチル ３−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニルチオ）アゼチジン−１−カルボキシラート
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル ３−（４−ブロモフェニルチオ）アゼチジン−１−カルボキシラート（９２６mg、２．６９mmol）、ジフェニルメタンイミン（５３６mg、２．９６mmol）、ナトリウム tert−ブトキシド（４１４mg、４．３１mmol）、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１６８mg、２６９μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３．９mg、８０．７μmol）及び乾燥トルエン（６．５mL）を入れた。得られた混合物を、反応媒体での窒素のバブリングにより５分間脱気した。反応物を９０℃に一晩加熱し、次にダイカライトのパッドにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．１１ｇ、９３％）を黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８１】
ｅ）  tert−ブチル ３−（４−アミノフェニルチオ）アゼチジン−１−カルボキシラート
窒素下で、メタノール（１４mL）中のtert−ブチル ３−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニルチオ）アゼチジン−１−カルボキシラート（１．１１ｇ、２．５mmol）の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム（６１６mg、７．５１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３８３mg、５．５１mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（６４７mg、９２％）をピンク色の結晶質固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２５．１（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８ ＋Ｈ］＋）。
【０１８２】
ｆ）  tert−ブチル ３−［４−［（４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）アミノ］フェニル］スルファニルアゼチジン−１−カルボキシラート
窒素下で、ＤＭＦ（５００μL）中のtert−ブチル ３−（４−アミノフェニルチオ）アゼチジン−１−カルボキシラート（３０mg、１０７μmol）の撹拌した溶液に、４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１３９μmol）、Ｎ−メチルモルホリン（３５．３μL、３２１μmol）及びＨＢＴＵ（６０．８mg、１６０μmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３５mg、７２％）を白色の粉末として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９５．４（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）、３９３．５（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０１８３】
ｇ）  Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のtert−ブチル ３−［４−［（４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）アミノ］フェニル］スルファニルアゼチジン−１−カルボキシラート（３５mg、７７μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（２３．３mg、６５％）を白色の粉末として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５１．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４９．４（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８４】
実施例３６
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化６３】
0006539724.tif 000065
実施例３５と同様にして、工程（ａ）における４−ブロモベンゼンチオールの代わりに４−ブロモ−３−フルオロフェノール（CAS 121219-03-2）を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８５】
実施例３７
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【化６４】
0006539724.tif 000066
実施例１８と同様にして、工程（ｃ）における４−フルオロベンジルアミンの代わりに４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（CAS 320-51-4）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７３．５（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３７１．５（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８６】
実施例３８
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−２−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルボキサミド
【化６５】
0006539724.tif 000067
実施例３５と同様にして、工程（ａ）における４−ブロモベンゼンチオールの代わりに４−ブロモ−３−フルオロフェノール（CAS 121219-03-2）を用い、及び工程（ｆ）における４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸（CAS 648423-79-4）を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８７】
実施例３９
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化６６】
0006539724.tif 000068
実施例３５と同様にして、工程（ａ）における４−ブロモベンゼンチオールの代わりに４−ブロモ−３−フルオロフェノール（CAS 121219-03-2）を用い、及び工程（ｆ）における４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（CAS 306960-74-7）を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８８】
実施例４０
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化６７】
0006539724.tif 000069
実施例１０と同様にして、工程（ａ）における３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３６１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８９】
実施例４１
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化６８】
0006539724.tif 000070
実施例１０と同様にして、工程（ａ）における３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３２１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９０】
実施例４２
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−３−シクロプロピル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化６９】
0006539724.tif 000071
実施例１０と同様にして、工程（ａ）における３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに３−シクロプロピル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９１】
実施例４３
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−クロロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
【化７０】
0006539724.tif 000072
実施例１０と同様にして、工程（ａ）における３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに４−クロロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７７．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３７５．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９２】
実施例４４
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−２−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルボキサミド
【化７１】
0006539724.tif 000073
実施例３５と同様にして、工程（ｆ）における４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸（CAS 648423-79-4）を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９３】
実施例４５
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化７２】
0006539724.tif 000074
実施例３５と同様にして、工程（ｆ）における４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（CAS 306960-74-7）を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９４】
実施例４６
３−ベンジル−３−フルオロ−アゼチジン
【化７３】
0006539724.tif 000075
ａ）  １−ベンゾヒドリル−３−ベンジルアゼチジン−３−オール
−７８℃で、ＴＨＦ（５５mL）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（２．０ｇ、８．４３mmol、CAS 40320-60-3）の溶液に、ＴＨＦ中のベンジルマグネシウムクロリド（１．５M、８．４３mL、１２．６mmol）の溶液を加えた。２０分後、反応混合物を室温に一晩放温した。反応混合物を、水及び飽和Ｎａ／Ｋ酒石酸水溶液の慎重な添加によりクエンチした。３０分間撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２．１３ｇ、７６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９５】
ｂ）  １−ベンゾヒドリル−３−ベンジル−３−フルオロアゼチジン
−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の１−ベンゾヒドリル−３−ベンジルアゼチジン−３−オール（１．４ｇ、４．２５mmol）の撹拌した溶液に、トルエン（５０重量％、１．８９mL、５．１mmol）中のDeoxo-Fluor（商標）を加えた。１５分後、反応物を室温まで放温し、さらに３０分間撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）、次いで分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．０５％ Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ３ＣＮ、Ｃ１８カラム）により精製して、標記化合物（７６４mg、５４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９６】
ｃ）  ３−ベンジル−３−フルオロアゼチジニウムクロリド
窒素下で、メタノール（９mL）中の１−ベンゾヒドリル−３−ベンジル−３−フルオロアゼチジン（３１５mg、９５０μmol）の撹拌した溶液に、ＨＣｌ水溶液（３．０M、３８０μL、１．１４mmol）及び１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（５０．６mg、４７．５μmol）を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（１８２mg、９５％）を明緑色の粉末として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１６６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９７】
実施例４７
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化７４】
0006539724.tif 000076
実施例１０と同様にして、工程（ａ）における３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに４−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．３（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３６５．３（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９８】
実施例４８
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化７５】
0006539724.tif 000077
実施例１０と同様にして、工程（ａ）における３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．２（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５１．２（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９９】
実施例４９
３−［（４−ブロモフェニル）−ジフルオロ−メチル］アゼチジン
【化７６】
0006539724.tif 000078
ａ）  tert−ブチル ３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシラート
室温で、ＤＭＦ（４５mL）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（３．０ｇ、１４．９mmol、CAS 142253-55-2）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチル  ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７５ｇ、１７．９mmol）、ＨＢＴＵ（８．４８ｇ、２２．４mmol）及びＮ−メチルモルホリン（６．５６mL、５９．６mmol）を加えた。１６時間後、反応混合物を水と飽和ＮＨ４Ｃｌの１：１ 混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物（２．９ｇ、８０％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８９．１（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０２００】
ｂ）  tert−ブチル ３−（４−ブロモベンゾイル）アゼチジン−１−カルボキシラート
−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（２５mL）中の１，４−ジブロモベンゼン（５．０７ｇ、２１．５mmol、CAS 106-37-6）の撹拌した溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、１３．４mL、２１．５mmol）を加えた。反応物を−２５℃に３０分間放温した後、ＴＨＦ（２５mL）中のtert−ブチル ３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシラート（３．５ｇ、１４．３mmol）の溶液に、カニューレを介して−７８℃で移した。９０分後、反応物を−２５℃まで放温した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３．０３ｇ、６２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）、２８４．２（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０２０１】
ｃ）  tert−ブチル ３−（（４−ブロモフェニル）ジフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）中のtert−ブチル ３−（４−ブロモベンゾイル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、２．９４mmol）の撹拌した溶液に、トルエン（５０重量％、１０．９mL、２９．４mmol）中のDeoxo-Fluor（商標）を加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌した。完了すると、反応物を氷及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（８４４mg、７９％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０８．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）、３０６．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０２０２】
ｃ）  ３−［（４−ブロモフェニル）−ジフルオロ−メチル］アゼチジン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０mL）中のtert−ブチル ３−（（４−ブロモフェニル）ジフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（５８．５μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として与えた（１８．３mg、８３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６４．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２６２．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０３】
実施例５０
３−［（４−ブロモフェニル）メチレン］アゼチジン
【化７７】
0006539724.tif 000079
ａ）  tert−ブチル ３−（４−ブロモベンジリデン）アゼチジン−１−カルボキシラート
０℃で、ＤＭＦ（４０mL）中の（４−ブロモベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．２９ｇ、６．４３mmol、CAS 51044-13-4）の溶液に、ＮａＨ（２８０mg、６．４３mmol、鉱油中６０％）を加えた。１５分後、ＤＭＦ（８mL）中のtert−ブチル ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、５．８４mmol、CAS 398489-26-4）を、シリンジを介して加えた。反応混合物を６５℃に一晩加熱した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．４２ｇ、７５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）、２６８．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０２０４】
ｂ）  ３−［（４−ブロモフェニル）メチレン］アゼチジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０mL）中のtert−ブチル ３−（４−ブロモベンジリデン）アゼチジン−１−カルボキシラート（７４μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として与えた（１８．３mg、８３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２６．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２２４．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０５】
実施例５１
Ｎ−［４−［アゼチジン−３−イル（ジフルオロ）メチル］フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド
【化７８】
0006539724.tif 000080
ａ）  tert−ブチル ３−（（４−（４−クロロベンズアミド）フェニル）ジフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル ３−（（４−ブロモフェニル）ジフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（５５mg、１５２μmol）、４−クロロベンズアミド（２６．０mg、１６７μmol、CAS 619-56-7）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．７６mg、３．０４μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３９mg、１．５２μmol）、Ｋ３ＰＯ４（４８．３mg、２２８μmol）及び乾燥１，４−ジオキサン（０．７５mL）を入れた。得られた混合物を、反応混合物での窒素のバブリングにより５分間脱気した。反応物を１００℃に一晩加熱し、次にダイカライトのパッドにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１１７mg、９０％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３７．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］−）、４３５．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］−）。
【０２０６】
ｂ）  Ｎ−［４−［アゼチジン−３−イル（ジフルオロ）メチル］フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０mL）中のtert−ブチル ３−（（４−（４−クロロベンズアミド）フェニル）ジフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（９３．８μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として与えた（３５mg、８２％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３９．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３７．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０７】
実施例５２
４−クロロ−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ベンズアミド
【化７９】
0006539724.tif 000081
ａ）  ３−フルオロ−３−［（４−ニトロフェニル）メチル］アゼチジン
０℃で、硫酸（１．６７mL、３１．２mmol）中の３−ベンジル−３−フルオロアゼチジニウムクロリド（４２０mg、２．０８mmol）の撹拌した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）を加えた。反応混合物を−２０℃に冷却し、次に硝酸（１５８μL、２．２９mmol、６５重量％）を加えた。反応物を０℃まで放温し、次にさらに３０分間撹拌した後、ＮａＯＨ（６．０M）の添加によりクエンチしてｐＨ１０〜１１にした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物（３４５mg、７９％）を橙色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２０８】
ｂ）  tert−ブチル ３−フルオロ−３−［（４−ニトロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
メタノール（２．５mL）中の３−フルオロ−３−［（４−ニトロフェニル）メチル］アゼチジン（５０mg、２３８μmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４．８μL、４２８μmol）を加えた。１５分後、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（９３．４mg、４２８μmol）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を明褐色の固体として与えた（３４mg、５１％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５５．２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８ ＋Ｈ］＋）。
【０２０９】
ｃ）  tert−ブチル ３−（４−アミノベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート
窒素雰囲気下で、酢酸エチル（１mL）中のtert−ブチル ３−フルオロ−３−（４−ニトロベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２８．７mg、９２．５μmol）の撹拌した溶液に、１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（４．６２μmol）を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を橙色の油状物として与えた（１９mg、７３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２５．２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８ ＋Ｈ］＋）。
【０２１０】
ｄ）  tert−ブチル ３−（４−（４−クロロベンズアミド）ベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート
室温で、ＤＭＦ（５００μL）中のtert−ブチル ３−（４−アミノベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート（２０mg、７１．３μmol）の撹拌した溶液に、４−クロロ安息香酸（１４．５mg、９２．７μmol、CAS 74-11-3）、Ｎ−メチルモルホリン（２３．５μL、２１４μmol）及びＨＢＴＵ（４０．６mg、１０７μmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。次に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（２０mg、６７％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］−）、４１７．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］−）。
【０２１１】
ｅ）  ４−クロロ−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ベンズアミド塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０mL）中のtert−ブチル ３−（４−（４−クロロベンズアミド）ベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート（４７．７μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として与えた（１６mg、７７％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２１．４（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１９．４（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１２】
実施例５３
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）ベンズアミド
【化８０】
0006539724.tif 000082
実施例１８と同様にして、工程（ａ）におけるメチル ４−ヒドロキシベンゾアートの代わりにメチル ２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾアートを用い、及び工程（ｃ）における４−フルオロベンジルアミンの代わりに６−クロロピリジン−３−アミン（CAS 5350-93-6）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３９．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１３】
実施例５４
６−クロロ−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化８１】
0006539724.tif 000083
実施例５２と同様にして、工程（ｄ）における４−クロロ安息香酸の代わりに６−クロロニコチン酸（CAS 5326-23-8）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２２．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３２０．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１４】
実施例５５
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化８２】
0006539724.tif 000084
実施例５２と同様にして、工程（ｄ）における４−クロロ安息香酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（CAS 306960-74-7）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１５】
実施例５６
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化８３】
0006539724.tif 000085
実施例５２と同様にして、工程（ｄ）における４−クロロ安息香酸の代わりに４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５１．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４９．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１６】
実施例５７
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化８４】
0006539724.tif 000086
実施例５２と同様にして、工程（ｄ）における４−クロロ安息香酸の代わりに５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１７】
実施例５８
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化８５】
0006539724.tif 000087
ａ）  tert−ブチル ３−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）ベンジリデン）アゼチジン−１−カルボキシラート
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル ３−（４−ブロモベンジリデン）アゼチジン−１−カルボキシラート（２００mg、６１７μmol）、ベンゾフェノンイミン（１２３mg、６７９μmol）、ナトリウム tert−ブトキシド（９４．９mg、９８７μmol）、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３８．４mg、６１．７μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６．９mg、１８．５μmol）及び乾燥トルエン（１．５mL）を入れた。反応混合物を、反応媒体での窒素のバブリングにより５分間脱気した。反応物を９０℃に一晩加熱し、次にダイカライトのパッドにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２５８mg、９８％）を黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１８】
ｂ）  tert−ブチル ３−（４−アミノベンジリデン）アゼチジン−１−カルボキシラート
メタノール（９mL）中のtert−ブチル ３−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）ベンジリデン）アゼチジン−１−カルボキシラート（２５０mg、５８９μmol）の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム（１４５mg、１．７７mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（９０．０mg、１．３mmol）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１３６mg、８８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１９】
ｃ）  tert−ブチル ３−［［４−［（４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）アミノ］フェニル］メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラート
窒素下で、ＤＭＦ（５００μL）中のtert−ブチル ３−（４−アミノベンジリデン）アゼチジン−１−カルボキシラート（２５mg、９６μmol）の撹拌した溶液に、４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２１．５mg、１１５μmol）、Ｎ−メチルモルホリン（３１．７μL、２８８μmol）及びＨＢＴＵ（５４．６mg、１４４μmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（３０mg、７３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２９．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］−）、４２７．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］−）。
【０２２０】
ｄ）  Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のtert−ブチル ３−［［４−［（４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）アミノ］フェニル］メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラート（７０μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として与えた（２２．７mg、７３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３１．４（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３２９．４（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２１】
実施例５９
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化８６】
0006539724.tif 000088
実施例５８と同様にして、工程（ｃ）における４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（CAS 306960-74-7）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２２】
実施例６０
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
【化８７】
0006539724.tif 000089
実施例５８と同様にして、工程（ｃ）における４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（CAS 131747-41-6）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２３】
実施例６１
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド
【化８８】
0006539724.tif 000090
実施例５８と同様にして、工程（ｃ）における４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに４−クロロ安息香酸（CAS 74-11-3）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０１．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９９．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２４】
実施例６２
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
【化８９】
0006539724.tif 000091
ａ）  tert−ブチル ３−［［４−［［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラート
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル ３−（４−アミノベンジリデン）アゼチジン−１−カルボキシラート（２５mg、９６．０μmol）、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１７．７mg、９７．０μmol、CAS 1514-96-1）、ＤＭＡ（４００μL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．２μL、１４４μmol）を入れた。反応混合物を、反応媒体での窒素のバブリングにより５分間脱気した。バイアルに蓋をし、マイクロ波オーブン中で１００℃で１時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１４．７mg、３８％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：：４０７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２５】
ｂ）  Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０mL）中のtert−ブチル ３−［［４−［［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラート（３６．２μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（１０mg、６３％）を明褐色の粉末として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２６】
実施例６３
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化９０】
0006539724.tif 000092
実施例６２と同様にして、工程（ａ）における４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（CAS 69034-12-4）を用いて、標記化合物を得た。明黄色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２７】
実施例６４
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
【化９１】
0006539724.tif 000093
ａ）  tert−ブチル ３−（４−アミノベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート
窒素下で、ＭｅＯＨ（８mL）中のtert−ブチル ３−［（４−アミノフェニル）メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラート（３５０mg、１．３４mmol）の撹拌した溶液に、１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（７１．５mg、６７．２μmol）を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（３４４mg、９７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．３（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０２２８】
ｂ）  tert−ブチル ３−［［４−［（６−クロロピリジン−３−カルボニル）アミノ］フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
窒素下で、ＤＭＦ（５００μL）中のtert−ブチル ３−（４−アミノベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２０．０mg、７６．２μmol）の撹拌した溶液に、６−クロロニコチン酸（１１．２mg  ８３．９μmol、CAS 5326-23-8）、Ｎ−メチルモルホリン（２５．１μL、２２９μmol）及びＨＢＴＵ（４３．３mg、１１４μmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２３mg、７５％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４８．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）、３４６．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０２２９】
ｃ）  Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０mL）中のtert−ブチル ３−［［４−［（６−クロロピリジン−３−カルボニル）アミノ］フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（５５μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（１８．１mg、７９％）を白色の粉末として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０４．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０２．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３０】
実施例６５
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
【化９２】
0006539724.tif 000094
実施例５８と同様にして、工程（ｃ）における４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに６−クロロニコチン酸（CAS 5326-23-8）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３００．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３１】
実施例６６
４−クロロ−３−エチル−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化９３】
0006539724.tif 000095
実施例５２と同様にして、工程（ｄ）における４−クロロ安息香酸の代わりに４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３９．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３７．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３２】
実施例６７
６−エトキシ−Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化９４】
0006539724.tif 000096
実施例５２と同様にして、工程（ｄ）における４−クロロ安息香酸の代わりに６−エトキシピリダジン−３−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３３】
実施例６８
６  Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化９５】
0006539724.tif 000097
実施例５２と同様にして、工程（ｄ）における４−クロロ安息香酸の代わりに６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３４】
実施例６９
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化９６】
0006539724.tif 000098
実施例５２と同様にして、工程（ｄ）における４−クロロ安息香酸の代わりに６−エトキシピリダジン−３−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３５】
実施例７０
Ｎ−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化９７】
0006539724.tif 000099
実施例５２と同様にして、工程（ｄ）における４−クロロ安息香酸の代わりに５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３６】
実施例７１
Ｎ−［４−［［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド
【化９８】
0006539724.tif 000100
ａ）  （ＲＳ）−２−［（４−ニトロフェニル）メチル］アゼチジン
０℃で、硫酸（６１４μL、１１．５mmol）中のラセミの２−ベンジルアゼチジン塩酸塩（１４１mg、０．７６８mmol）の撹拌した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）を加えた。反応混合物を−２０℃まで冷却し、次に硝酸（５８．１μL、０．８４４mmol、６５重量％）を加えた。反応物を０℃まで放温し、次にさらに３０分間撹拌した後、ＮａＯＨ（６．０M）の添加によりクエンチして、ｐＨ １０〜１１にした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物（１１８mg、８０％、橙色の油状物）を少量のオルト及びメタ−異性体と共に与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３７】
ｂ）  tert−ブチル （ＲＳ）−２−［（４−ニトロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
メタノール（３．５mL）中の（ＲＳ）−２−［（４−ニトロフェニル）メチル］アゼチジン（１１８mg、０．６１４mmol）の撹拌した溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（２６８mg、１．２３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１４μL、１．２３mmol）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（９０mg、５０％、橙色の油状物）を少量のメタ−異性体と共に与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０２３８】
ｃ）  tert−ブチル （ＲＳ）−２−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
窒素下で、ＥｔＯＡｃ（１．５mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−［（４−ニトロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（８９mg、０．３０４mmol）の撹拌した溶液に、１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（１６．２mg、１５．２μmol）を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（８０mg、９９％、明黄色の油状物）を少量のメタ−異性体と共に生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．１（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０２３９】
ｄ）  tert−ブチル （Ｓ）−２−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート及びtert−ブチル （Ｒ）−２−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
tert−ブチル （ＲＳ）−２−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（８０mg）のエナンチオマーを、ＨＰＬＣ（カラム：Reprosil Chiral-NR、２５０×２０mm  Ｉ．Ｄ．、３５mL／分、溶離剤：ＥｔＯＨ／ヘプタン：１５／８５、２０５nm、２４０psi）を使用して分離し、以下を与えた：
（＋）−tert−ブチル （Ｓ）−２−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（２８．４mg、無色の油状物）、保持時間＝１８．５分
（-）−tert−ブチル （Ｒ）−２−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（２４．２mg、無色の油状物）、保持時間＝１９．６分
【０２４０】
ｅ）  tert−ブチル （Ｓ）−２−［［４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
室温で、ＤＭＦ（０．２５mL）中のtert−ブチル（Ｓ）−２−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１１mg、４２μmol）の撹拌した溶液に、４−クロロ安息香酸（７．９mg、５１μmol）、Ｎ−メチルモルホリン（１３．８μL、１２６μmol）及びＨＢＴＵ（２３．８mg、６３μmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１０．３mg、６１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０１．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］−）、３９９．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］−）。
【０２４１】
ｆ）  Ｎ−［４−［［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５mL）中のtert−ブチル tert−ブチル （Ｓ）−２−［［４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（２５μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．２５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（１０mg、９７％）を白色の粉末として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４２】
実施例７２
Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド
【化９９】
0006539724.tif 000101
実施例７１と同様にして、工程（ｅ）におけるtert−ブチル （Ｓ）−２−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル （Ｒ）−２−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４３】
実施例７３
６−クロロ−Ｎ−［４−［（３−メトキシアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１００】
0006539724.tif 000102
ａ）  １−ベンゾヒドリル−３−ベンジル−３−メトキシアゼチジン
室温で、ＴＨＦ（５mL）中の１−ベンゾヒドリル−３−ベンジルアゼチジン−３−オール（４００mg、１．２１mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（５８．３mg、１．２１mmol、鉱油中６０％）を加えた。３０分後、ヨードメタン（１０６μL、１．７mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の慎重な添加によりクエンチし、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３１３mg、７５％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４４】
ｂ）  ３−ベンジル−３−メトキシアゼチジン
窒素下で、メタノール（８mL）中の１−ベンゾヒドリル−３−ベンジル−３−メトキシアゼチジン（３００mg、８７３μmol）の撹拌した溶液に、ＨＣｌ水溶液（２．０M、５２４μL、１．０５mmol）及び１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（４６．５mg、４３．７μmol）を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を１．０M ＨＣｌ水溶液に溶解し、溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機相を廃棄し、一方で、３．０M ＮａＯＨ水溶液の添加により水層をｐＨ１１〜１２に中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物（１５３mg、９９％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１７８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４５】
ｃ）  ３−メトキシ−３−（４−ニトロベンジル）アゼチジン
０℃で、硫酸（６３２μL、１１．８mmol）中の３−ベンジル−３−メトキシアゼチジン（１４０mg、７９０μmol）の撹拌した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）を加えた。反応混合物を−２０℃に冷却し、次に硝酸（５９．７μL、８６９μmol、６５重量％）を加えた。反応物を０℃まで放温し、次にさらに３０分間撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液（６．０M）の添加によりクエンチして、ｐＨ １０〜１１にした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物（１１６mg、６６％）を黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２４６】
ｄ）  tert−ブチル ３−メトキシ−３−（４−ニトロベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート
メタノール（３mL）中の３−メトキシ−３−（４−ニトロベンジル）アゼチジン（１１６mg、４４８μmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５７μL、８９７μmol）を加えた。１５分後、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（１９６mg、８９７μmol）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を橙色の油状物として与えた（７０．８mg、４９％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６７．２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８ ＋Ｈ］＋）。
【０２４７】
ｅ）  tert−ブチル ３−（４−アミノベンジル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラート
窒素雰囲気下で、酢酸エチル（２mL）中のtert−ブチル ３−メトキシ−３−（４−ニトロベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（７０．８mg、２２０μmol）の撹拌した溶液に、１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（１１．７mg、１１．０μmol）を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（５７mg、８９％）を無色の油状物として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８ ＋Ｈ］＋）。
【０２４８】
ｆ）  tert−ブチル ３−［［４−［（６−クロロピリジン−３−カルボニル）アミノ］フェニル］メチル］−３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボキシラート
室温で、ＤＭＦ（５００ul）中のtert−ブチル ３−（４−アミノベンジル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラート（２５mg、８５μmol）の撹拌した溶液に、６−クロロニコチン酸（１６．２mg、１０３μmol）、Ｎ−メチルモルホリン（２８．２μL、２５７μmol）及びＨＢＴＵ（４８．６mg、１２８μmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１６mg、４３％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３２．５（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］−）、４３０．４（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］−）。
【０２４９】
ｇ）  ６−クロロ−Ｎ−［４−［（３−メトキシアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０mL）中のtert−ブチル ３−［［４−［（６−クロロピリジン−３−カルボニル）アミノ］フェニル］メチル］−３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボキシラート（３７μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去して、標記化合物（１２mg、７３％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３４．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３２．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５０】
実施例７４
Ｎ−［４−［（３−メトキシアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１０１】
0006539724.tif 000103
実施例７３と同様にして、工程（ｆ）における６−クロロニコチン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。明褐色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５１】
実施例７５
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１０２】
0006539724.tif 000104
実施例１０と同様にして、工程（ａ）における３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（CAS 1060814-50-7）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５２】
実施例７６
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１０３】
0006539724.tif 000105
実施例１０と同様にして、工程（ａ）における３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに６−エトキシピリダジン−３−カルボン酸（CAS 142054-74-8）を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５３】
実施例７７
Ｎ−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１０４】
0006539724.tif 000106
実施例１０と同様にして、工程（ａ）における３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５４】
実施例７８
Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１０５】
0006539724.tif 000107
実施例７１と同様にして、工程（ｅ）におけるtert−ブチル （Ｓ）−２−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル （Ｒ）−２−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートを用い、４−クロロ安息香酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。明黄色の非晶質。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５５】
実施例７９
Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
【化１０６】
0006539724.tif 000108
実施例７１と同様にして、工程（ｅ）におけるtert−ブチル（Ｓ）−２−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（Ｒ）−２−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートを用い、及び４−クロロ安息香酸の代わりに６−クロロピリジン−３−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の非晶質。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０４．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０２．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５６】
実施例８０
Ｎ−［４−［［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１０７】
0006539724.tif 000109
実施例７１と同様にして、工程（ｅ）における４−クロロ安息香酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。明黄色の非晶質。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５７】
実施例８１
Ｎ−［４−［［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−６−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
【化１０８】
0006539724.tif 000110
実施例７１と同様にして、工程（ｅ）における４−クロロ安息香酸の代わりに６−クロロピリジン−３−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の非晶質。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０４．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０２．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５８】
実施例８２
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１０９】
0006539724.tif 000111
ａ）  （４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メタノール
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨ（１００mL）の４：１ 混合物中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（４．４ｇ、１９．９mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（８２９mg、２１．９mmol）を一度に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＨＣｌ水溶液（１．０M）の慎重な添加によりクエンチした。３０分後、反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物（４．２４ｇ、９５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２３．２（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−Ｈ］−）、２２１．２（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−Ｈ］−）。
【０２５９】
ｂ）  ５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロ−ベンゼン
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（８０mL）中の（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メタノール（４．２ｇ、１８．８mmol）の撹拌した溶液に、ＣＢｒ４（７．８１ｇ、２３．５mmol）を加えた。５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中のトリフェニルホスフィン（６．１７ｇ、２３．５mmol）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をヘプタン（１００mL）に取り込んだ。得られた沈殿物（白色の固体）を、焼結ガラスで集め、さらにヘプタンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（６．９０ｇ、７８％）を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく続く工程に用いた。
【０２６０】
ｃ）  ５−ブロモ−２−（ジエトキシホスホリルメチル）−１，３−ジフルオロ−ベンゼン
丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロ−ベンゼン（６．９ｇ、１８．８mmol）及びトリエチルホスファイト（４．６９ｇ、２８．２mmol、CAS 122-52-1）を入れた。得られた無色の溶液を１３０℃で４時間加熱し、次に過剰のトリエチルホスファイトを蒸留により除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜３０％ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（４．８９ｇ、７５％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４５．３（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４３．３（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６１】
ｄ）  tert−ブチル ３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラート
−７８℃で、ＴＨＦ（８mL）中のジイソプロピルアミン（１．０８mL、７．５８mmol）の撹拌した溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、４．７４mL、７．５８mmol）を滴下した。５分後、反応物を０℃まで放温し、３０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５mL）中の５−ブロモ−２−（ジエトキシホスホリルメチル）−１，３−ジフルオロ−ベンゼン（２．０ｇ、５．８３mmol）の溶液を滴下し、反応物を−６０℃でさらに１５分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に再冷却し、ＴＨＦ（５mL）中のtert−ブチル ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート（１．１ｇ、６．４１mmol、CAS 398489-26-4）の溶液を１０分かけて滴下した。反応物を室温まで放温し、３０分間撹拌した後、ＨＣｌ水溶液（０．５M）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．５８ｇ、７５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）、３０４．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０２６２】
ｅ）  tert−ブチル ３−［［４−（ベンズヒドリリデンアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラート
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル ３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラート（１．５８ｇ、４．３９mmol）、ベンゾフェノンイミン（０．８１０mL、４．８３mmol）、ナトリウム tert−ブトキシド（６７４mg、７．０２mmol）、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２７３mg、４３９μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２１mg、１３２μmol）及び乾燥トルエン（１０mL）を入れた。反応混合物を、反応媒体での窒素のバブリングにより５分間脱気した。反応物を９０℃に一晩加熱し、次にダイカライトのパッドにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．８７ｇ、９３％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６３】
ｆ）  tert−ブチル ３−［（４−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラート
メタノール（１５mL）中のtert−ブチル ３−［［４−（ベンズヒドリリデンアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラート（１．８７ｇ、４．０６mmol）の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム（０．９９９ｇ、１２．２mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（６２１mg、８．９３mmol）を窒素下で加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（９４６mg、７８％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４１．２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８ ＋Ｈ］＋）。
【０２６４】
ｇ）  tert−ブチル ３−［［２，６−ジフルオロ−４−［［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボニル］アミノ］フェニル］メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラート
室温で、ＴＨＦ（４mL）中のtert−ブチル ３−［（４−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラート（１５０mg、５０６μmol）の撹拌した溶液に、６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（１２５mg、６０７μmol）、ＨＢＴＵ（４８．６mg、１２８μmol）及びＮ−メチルモルホリン（２２３μL、２．０２mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１９１mg、７８％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８３．３（［Ｍ−Ｈ］-）。
【０２６５】
ｈ）  Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
アセトニトリル（４．０mL）及び水（８mL）中のtert−ブチル ３−［［２，６−ジフルオロ−４−［［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボニル］アミノ］フェニル］メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラート（１９０mg、３９２μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．３０mL、３．９２mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃとＴＨＦの２：１ 混合物に注ぎ、そして１．０M ＮａＯＨ水溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２−シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２＋ＮＨ３水溶液／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１０５mg、６９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６６】
実施例８３
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１１０】
0006539724.tif 000112
実施例８２と同様にして、工程（ｇ）における６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の粉末。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６７】
実施例８４
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３，５−ジフルオロフェニル）−６−クロロニコチンアミド
【化１１１】
0006539724.tif 000113
実施例８２と同様にして、工程（ｇ）における６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに６−クロロニコチン酸を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３８．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３６．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６８】
実施例８５
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１１２】
0006539724.tif 000114
実施例８２と同様にして、工程（ｃ）における５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロ−ベンゼンの代わりに４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（CAS 76283-09-5）を用いて、標記化合物を得た。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６９】
実施例８６
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３−フルオロフェニル）−６−クロロニコチンアミド
【化１１３】
0006539724.tif 000115
実施例８２と同様にして、工程（ｃ）における５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロ−ベンゼンの代わりに４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンを用い、及び工程（ｇ）における６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに６−クロロニコチン酸を用いて、標記化合物を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２０．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７０】
実施例８７
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３，５−ジフルオロフェニル）−６−エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１１４】
0006539724.tif 000116
実施例８２と同様にして、工程（ｇ）における６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに６−エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７１】
実施例８８
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１１５】
0006539724.tif 000117
実施例８２と同様にして、工程（ｃ）における５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロ−ベンゼンの代わりに４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンを用い、及び工程（ｇ）における６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。橙色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７２】
実施例８９
（Ｓ）−２−ベンジルアゼチジン
【化１１６】
0006539724.tif 000118
ａ）  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−プロピル］カルバマート
０℃で、無水ＴＨＦ（１５mL）中の（Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−ブタン酸（２．１６ｇ、７．７３mmol、CAS 51871-62-6）の撹拌した溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．０２mL、９．２８mmol）、次いでメチルクロロホルマート（０．７１９mL、９．２８mmol）を加えた。１時間後、得られた白色の懸濁液を焼結漏斗に通して濾過し、集めた固体（Ｎ−メチルモルホリニウムクロリド）をさらに無水ＴＨＦ（１０mL）で洗浄した。次に、濾液を０℃に再冷却し、水（４mL）中のＮａＢＨ４（３８０mg、１０．１mmol）の溶液で処理した。１５分後、反応物を室温まで放温し、さらに３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物（２．０４ｇ、９９％）を明黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく続く工程に用いた。
【０２７３】
ｂ）  （Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−ブタン−１−オール塩酸塩
１，４−ジオキサン（６．０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−プロピル］カルバマート（６７７mg、２．５５mmol）の撹拌した溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０M ＨＣｌ（６．３８mL、２５．５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷やし、そしてさらに１２時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗に通して濾過した。集めた塩酸塩をさらに無水ジエチルエーテルで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、標記化合物（４８２mg、９４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１６６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７４】
ｃ）  （Ｓ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−フェニル−ブタン−１−オール
室温で、ＭｅＯＨ（４．０mL）中の（Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−ブタン−１−オール塩酸塩（４８０mg、２．３８mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５mL、２．８６mmol）及び４−メトキシベンズアルデヒド（３２４μl、２．６２mmol、CAS 123-11-5）を加えた。１６時間後、ＮａＢＨ４（１３５mg、３．５７mmol）を２回に分けて加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、２．０M ＮａＯＨ水溶液の添加により、ｐＨを１０〜１１に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物（８４４mg、１２４％）を少量の４−メトキシベンジルアルコールと共に与えた。
【０２７５】
ｄ）  （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−フェニル−ブタン−２−アミン
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０mL）中の（Ｓ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−フェニル−ブタン−１−オール（８４４mg、２．３８mmol）の撹拌した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５mL）中の塩化チオニル（２３７μL、３．２５mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を還流下で２時間加熱した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物（４３１mg、６０％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７６】
ｅ）  （Ｓ）−２−ベンジル−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］アゼチジン
０℃で、無水ＴＨＦ（２０mL）中の（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−フェニル−ブタン−２−アミン（１．２２ｇ、４．０２mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０M、８．０３mL、８．０３mmol、CAS 4039-32-1）を滴下した。反応混合物を還流下で１時間加熱した後、０℃まで冷却し、次に更なる当量のＬｉＨＭＤＳを加えた（４．０２mL、４．０２mmol）。反応混合物を還流下でさらに５時間加熱し、次に室温まで放温し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。混合物を水で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中、１０％ ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ ０％〜５０％）により精製して、標記化合物（９６５mg、９０％）を明褐色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７７】
ｆ）  tert−ブチル （Ｓ）−２−ベンジルアゼチジン−１−カルボキシラート
アセトニトリルと水の４：１ 混合物（２０mL）中の（Ｓ）−２−ベンジル−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］アゼチジン（８６５mg、３．２４mmol）の撹拌した溶液に、（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６（５．４３ｇ、９．７１mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌し、次に水（４０mL）で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を廃棄し、一方で、水相を水の共沸（トルエン）除去により蒸発乾固させた。得られた橙色の固体の残留物（５．５３ｇ）を、ＭｅＯＨに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０５mL、２８．９mmol）、次いでジ−tert−ブチル ジカルボナート（２．０ｇ、９．１６mmol）で処理した。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（４４５mg、５５％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９２．１（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０２７８】
ｇ）  （Ｓ）−２−ベンジルアゼチジン塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０mL）中のtert−ブチル （Ｓ）−２−ベンジルアゼチジン−１−カルボキシラート（２９０mg、１．１７mmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。得られた粘性油状物を、ＥｔＯＨ（２．０mL）に再溶解し、１，４−ジオキサン中の４．０M ＨＣｌ（０．５８５mL、２．３４mmol）の溶液で処理した。得られた溶液を蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（１８０mg、８４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１４８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７９】
実施例９０
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン
【化１１７】
0006539724.tif 000119
ａ）  （Ｓ）−ベンジル４−ジアゾ−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバマート
ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（１０ｇ、３３．４mmol、CAS 1161-13-3）の撹拌した溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（５．０８mL、３８．４mmol）を室温で滴下した。１５分後、反応混合物を−１０℃まで冷却し、ヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０M、２０．０mL、４０．１mmol）の溶液をゆっくり加えた（注意：発熱性！）。赤色の溶液を得るまで、反応混合物を室温に放温し、次に過剰のジアゾメタンを、ＡｃＯＨ（３７１μL、６．６８mmol）の添加により破壊した（注意：Ｎ２発生！）。溶媒を回転蒸発により１０mLに減少させ、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（７．９３ｇ、７３％）を黄色の液体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．１（［Ｍ−Ｎ２＋Ｈ］＋）。
【０２８０】
ｂ）  （Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（６００mL）中の（Ｓ）−ベンジル ４−ジアゾ−３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバマート（８．２４ｇ、２５．５mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７５mL、５．４３mmol）、次いで４Åモレキュラーシーブ（約１．０ｇ）を加えた。反応混合物を−４０℃まで冷却し、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（２２５mg、５１０μmol）を一度に加えた。得られた緑色の溶液を−４０℃で１時間撹拌した後、室温に２時間放温した。トリフェニルホスフィン（４７８mg、１．８２mmol）を加え、赤色の溶液を得るまで、反応混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。溶媒を回転蒸発により蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３．５７ｇ、４７％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８１】
ｃ）  （２Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート
０℃で、ＴＨＦ（１８mL）中の（Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート（１．６０ｇ、５．４mmol）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４０９mg、１０．８mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．３５ｇ、８４％、明黄色の油状物）をＣ３での４：１のエピマー混合物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８２】
ｄ）  （２Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（１．２５mL）中のトリエチルアミン（５８．３μL、４２０μmol）及びＥｔ３Ｎ・（ＨＦ）３（１３８μL、８４１μmol）の撹拌した溶液に、XtalFluor-E（登録商標）（１４４mg、６３１μmol、CAS 63517-29-3）、次いで（２Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（０．１２５ｇ、４２０μmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１０２mg、８１％、オフホワイトの固体）をＣ３での４：１のエピマー混合物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３００．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８３】
ｅ）  （２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート
（２Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラートのＣ３でのエピマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Lux Amylose、２５mL／分、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン：３０／７０；  ９３０bar；  ２０５nm）を用いて分離して、以下を与えた：
（＋）−ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボキシラート（１１９mg、白色の固体）、保持時間＝１４分
（＋）−ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボキシラート（３０mg、無色の油状物）、保持時間＝２４分
【０２８４】
ｆ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−フルオロ−アゼチジン塩酸塩
窒素下で、メタノール（１mL）中の（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート（１１５mg、３８４μmol）の撹拌した溶液に、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ（９．０M、６４．０μL、５７６μmol）及び１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（８．２mg、７．７μmol）を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（５２mg、６７％）を明灰色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１６６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８５】
実施例９１
（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン
【化１１８】
0006539724.tif 000120
実施例９０と同様にして、工程（ｆ）における（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラートの代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。明灰色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：１６６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８６】
実施例９２
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン
【化１１９】
0006539724.tif 000121
実施例９０と同様にして、工程（ａ）における（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸の代わりに（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（CAS 2448-45-5）を用い、一方、工程（ｅ）において、（２Ｒ）−ベンジル ２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラートのＣ３でのエピマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Lux Amylose、２５mL／分、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン：３０／７０；  ８６０bar；  ２０５nm）を用いて分離して以下：
（−）−ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボキシラート（１６mg、白色の固体）、保持時間＝１３分
（−）−ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボキシラート（１２８mg、無色の油状物）、保持時間＝１９分
を与えて、標記化合物を得た。明灰色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：１６６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８７】
実施例９３
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン
【化１２０】
0006539724.tif 000122
窒素下で、メタノール（１mL）中の（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート（１６mg、５３．５μmol）の撹拌した溶液に、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ（９．０M、８．９μL、８０．１μmol）及び１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（１．１mg、１．１μmol）を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（１０mg、９３％）を明灰色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１６６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８８】
実施例９４
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン
【化１２１】
0006539724.tif 000123
ａ）  （２Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１０mL）中の（２Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（３００mg、１．０１mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（５３．３mg、１．１１mmol、鉱油中６０％）を室温で加えた。３０分後、ヨードメタン（８７．９μL、１．４１mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の慎重な添加によりクエンチし、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２２７mg、７２％、無色の油状物）をＣ３での４：１のエピマー混合物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８９】
ｂ）  ベンジル−（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラート
（２Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラート（２２７mg、７２９μmol）のＣ３でのエピマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Lux Amylose、２５mL／分、ＥｔＯＨ／ヘプタン：４０／６０；  ９５０bar；  ２０５nm）を用いて分離して、以下を与えた：
（＋）−ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラート（１６４mg、黄色の油状物）、保持時間＝１３分
（＋）−ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラート（３５mg、明黄色の油状物）、保持時間＝２４分
【０２９０】
ｃ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン塩酸塩
窒素下で、メタノール（１mL）中の（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラート（１６４mg、５２７μmol）の撹拌した溶液に、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ（９．０M、８７．８μL、７９１μmol）、次いで１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（１１．２mg、１０．５μmol）を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（９７mg、８６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１７８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９１】
実施例９５
（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン
【化１２２】
0006539724.tif 000124
実施例９４と同様にして、工程（ｃ）における（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラートの代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。明灰色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：１７８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９２】
実施例９６
（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン
【化１２３】
0006539724.tif 000125
ａ）  （Ｓ）−ベンジル ４−ジアゾ−１−（４−メトキシフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバマート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０７mL）中の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（１０．７ｇ、３２．５mmol、CAS 17554-34-6）の撹拌した溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（４．９４mL、３７．４mmol）を室温で滴下した。１５分後、反応混合物を−１０℃まで冷却し、ヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０M、１９．５mL、３９．０mmol）の溶液をゆっくり加えた（注意：発熱性！）。赤色の溶液を得るまで、反応混合物を室温まで放温し、次に過剰のジアゾメタンをＡｃＯＨ（３７１μL、６．６８mmol）の添加により破壊した（注意：Ｎ２発生！）。溶媒を回転蒸発により１０mLに減少させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（９７０mg、８％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２６．１（［Ｍ−Ｎ２＋Ｈ］＋）。
【０２９３】
ｂ）  （Ｓ）−ベンジル ２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（１４mL）中の（Ｓ）−ベンジル ４−ジアゾ−１−（４−メトキシフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバマート（９６５mg、２．７３mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．８２μL、３４．８μmol）、次いで４Åモレキュラーシーブ（約０．５ｇ）を加えた。反応混合物を−４０℃まで冷却し、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（２４．１mg、５４．６μmol）を一度に加えた。得られた緑色の溶液を−４０℃で１時間撹拌した後、室温に一晩放温した。トリフェニルホスフィン（２８．０mg、１０７μmol）を加え、赤色の溶液を得るまで、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。溶媒を回転蒸発により蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３８７mg、４４％）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９４】
ｃ）  （２Ｓ）−ベンジル ３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート
０℃で、ＴＨＦ（４mL）中の（Ｓ）−ベンジル ２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート（３７９mg、１．１６mmol）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８８．１mg、２．３３mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２７０mg、７１％、明黄色の油状物）をＣ３での４：１のエピマー混合物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９５】
ｄ）  （２Ｓ）−ベンジル−３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（１．３５mL）中のトリエチルアミン（４１．７mg、５７．２μL）及びＥｔ３Ｎ・（ＨＦ）３（１３３mg、８２５μmol）の撹拌した溶液に、XtalFluor-E（登録商標）（１４２mg、６１８μmol）、次いで（２Ｓ）−ベンジル ３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．１３５ｇ、４１２μmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１０８mg、８０％、明黄色の油状物）をＣ３での４：１のエピマー混合物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９６】
ｅ）  （２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート
（２Ｓ）−ベンジル ３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラートのＣ３でのエピマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、３５mL／分、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン：１０／９０；  １５bar；  ２０５nm）を用いて分離して、以下を与えた：
（＋）−ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２０mg、無色の油状物）、保持時間＝８０分
（＋）−ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（５９mg、固体白色の）、保持時間＝９４分
【０２９７】
ｆ）  （２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン塩酸塩
窒素下で、メタノール（１mL）中の（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（５９mg、１７９μmol）の撹拌した溶液に、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ（９．０ｍ、２９．９μL、２６９μmol）及び１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（３．８２mg、３．５８μmol）を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（３３mg、８０％）を明灰色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９８】
実施例９７
（２Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン
【化１２４】
0006539724.tif 000126
実施例９６と同様にして、工程（ｆ）における（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラートの代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。明灰色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９９】
実施例９８
（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン
【化１２５】
0006539724.tif 000127
実施例９６と同様にして、工程（ａ）における（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸の代わりに（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（CAS 65806-89-5）を用い、一方、工程（ｅ）において、（２Ｒ）−ベンジル ３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラートのＣ３でのエピマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：chiralpak AD、３５mL／分、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン：１０／９０；  １５bar；  ２０５nm）を使用して分離して、以下：
（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（５mg、無色の油状物）、保持時間＝８４分
（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２０mg、白色の固体）、保持時間＝１０７分
を与えて、標記化合物を得た。明灰色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３００】
実施例９９
（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン
【化１２６】
0006539724.tif 000128
窒素下で、メタノール（０．５mL）中の（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル ３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（５mg、１５．２μmol）の撹拌した溶液に、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ（９．０M、２．５μL、２２．８μmol）及び１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（０．３mg、０．３μmol）を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（２．３mg、６５％）を明灰色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０１】
実施例１００
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン
【化１２７】
0006539724.tif 000129
ａ）  （２Ｒ）−ベンジル ２−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート
実施例９０（工程ａ、ｂ及びｃ）と同様にして、工程（ａ）における（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸の代わりに（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（CAS 2448-45-5）を用いて、標記化合物を得た。
無色の油状物。Ｃ３での４：１のエピマー混合物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０２】
ｂ）  （２Ｒ）−ベンジル ２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラート
室温で、ＴＨＦ（１０mL）中の（２Ｒ）−ベンジル ２−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（０．３００ｇ、１．０１mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（５３．３mg、１．１１mmol、鉱油６０％）を加えた。３０分後、ヨードメタン（８７．９μL、１．４１mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の慎重な添加によりクエンチし、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２３２mg、７４％、無色の油状物）をＣ３での４：１のエピマー混合物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０３】
ｃ）  ベンジル−（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラート
（２Ｒ）−ベンジル ２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラート（２３０mg、７３９μmol）のＣ３でのエピマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、３５mL／分、ＥｔＯＨ／ヘプタン  １８／８２；  １５bar；  ２０５nm）を使用して分離して、以下を与えた：
（−）−ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラート（１２４mg、黄色の油状物）、保持時間＝５４分
（−）−ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラート（３１mg、明黄色の油状物）、保持時間＝７１分
【０３０４】
ｄ）  （２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン塩酸塩
窒素下で、メタノール（１mL）中の（２Ｒ，３Ｒ）−ベンジル ２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラート（１２４mg、３９８μmol）の撹拌した溶液に、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ（９．０M、６６．３μL、５９７μmol）及び１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（８．４mg、７．９μmol）を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（７５mg、８８％）を明灰色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１７８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０５】
実施例１０１
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン
【化１２８】
0006539724.tif 000130
実施例１００と同様にして、工程（ｄ）における（２Ｒ，３Ｒ）−ベンジル ２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラートの代わりに（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。明灰色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：１７８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０６】
実施例１０２
３−エチル−Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１２９】
0006539724.tif 000131
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート
０℃で、ＴＨＦ（６７mL）中のボランジメチルスルフィド錯体（１１．４mL、２２．７mmol）及びＴＨＦ中の（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１．０M、４．５４mL、４．５４mmol、CAS 112022-83-0）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ（３３．６mL）中の（Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート（６．７１ｇ、２２．７mmol）の溶液を１０分かけて加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＨＣｌ水溶液（６．０M、９．０mL、５４．０mmol）の慎重（ガス発生及び発熱性！）な添加によりクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（５．１１ｇ、７６％、９６：４dr）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０７】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）中のトリエチルアミン（１．７８ｇ、２．４４mL、１７．６mmol）及びＥｔ３Ｎ・（ＨＦ）３（５．６７ｇ、３５．１mmol）の撹拌した溶液に、XtalFluor-E（登録商標）（６．０４ｇ、２６．４mmol）、次いで（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（５．２３ｇ、１７．６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３．３３ｇ、６３％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３００．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０８】
ｃ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−フルオロ−アゼチジン塩酸塩
窒素下で、メタノール（２１４mL）中の（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート（３．３３ｇ、１１．１mmol）の撹拌した溶液に、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ（９．０M、１．８５mL、１６．７mmol）及び１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（２３７mg、２２２μmol）を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（２．２３ｇ、９９％）を灰色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１６６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０９】
ｄ）  （２Ｓ，３Ｓ）３−フルオロ−２−（４−ニトロベンジル）アゼチジン
−２０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−フルオロアゼチジン塩酸塩（２．２３ｇ、１１．１mmol）の撹拌した懸濁液に、硫酸（８．８４mL、１６６mmol）及び硝酸（０．８３６mL、１２．２mmol、６５重量％）を滴下した。反応混合物を室温まで放温した。３０分後、反応混合物を氷及び水に注ぎ、２．０M ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨを１０〜１１に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物（２．２９ｇ、９９％、橙色の油状物）を少量のオルト及びメタ−異性体と共に与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１０】
ｅ）  （２Ｓ，３Ｓ）−tert−ブチル ３−フルオロ−２−（４−ニトロベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート
メタノール（６０mL）中の（２Ｓ，３Ｓ）３−フルオロ−２−（４−ニトロベンジル）アゼチジン（２．２９ｇ、１０．９mmol）の撹拌した溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（４．８３ｇ、２２．１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８６mL、２２．１mmol）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２．９７ｇ、８７％、明黄色の油状物）を少量のオルト及びメタ−異性体と共に与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５５．１（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０３１１】
ｆ）  （２Ｓ，３Ｓ）−tert−ブチル ３−フルオロ−２−（４−アミノベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート
窒素下で、ＭｅＯＨ（１３０mL）中の（２Ｓ，３Ｓ）−tert−ブチル ３−フルオロ−２−（４−ニトロベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２．９７ｇ、９．５７mmol）の撹拌した溶液に、１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（２０４mg、１９１μmol）を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物をメタ−異性体と共に生成した。少ない方の異性体（メタ）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Reprosil Chiral-NR、３５mL／分、ＥｔＯＨ／ヘプタン：１５／８５、２０５nm、２４０psi）により除去して、標記化合物（１．５ｇ、５６％）を橙色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２５．１（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）。
【０３１２】
ｇ）  （２Ｓ，３Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）ベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１．９１mL）中の３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５２．８mg、３４２μmol）の撹拌した溶液に、（２Ｓ，３Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート（８０mg、２８５μmol）を加えた。混合物を０℃まで冷却した後、ＭｅＯＨ（１．６mL）中の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド（１０３mg、３７１μmol）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温まで放温した。２時間後、反応物を５０℃に１時間加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中１０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（８７mg、６６％）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＮ）：４１５．３（［Ｍ−Ｈ］-）。
【０３１３】
ｈ）  ３−エチル−Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩
１，４−ジオキサン（０．５mL）中の（２Ｓ，３Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）ベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート（８７mg、２０９μmol）の撹拌した溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０M ＨＣｌ溶液（０．７８０mL、３．１３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をＥｔＯＨ／ヘプタンでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（４７mg、６４％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１４】
実施例１０３
３−エチル−Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１３０】
0006539724.tif 000132
実施例９０（工程（ａ）において、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸の代わりに（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（CAS 2448-45-5)を用いる）及び実施例１０２（工程（ａ）において、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの代わりに（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（CAS 112022-81-8）を用いる）と同様にして、標記化合物を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１５】
実施例１０４
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
【化１３１】
0006539724.tif 000133
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ）−tert−ブチル ３−フルオロ−２−（４−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５mL）中の２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（７５mg、３９３μmol）の撹拌した懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（５４．３μL、４１１μmol）を加えた。３０分後、ＤＭＦ（５００μL）中の（２Ｓ，３Ｓ）−tert−ブチル ３−フルオロ−２−（４−アミノベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１００mg、３５７μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８８．７μL、５３６μmol）の溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中１０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１１８mg、７３％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＮ）：４５２．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３１６】
ｂ）  Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０mL）中の（２Ｓ，３Ｓ）−tert−ブチル ３−フルオロ−２−（４−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１１８mg、２６０μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をＥｔＯＨ／ヘプタンでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（７７mg、６３％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１７】
実施例１０５
１−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【化１３２】
0006539724.tif 000134
ａ）  tert−ブチル ３−フルオロ−３−［［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２．０mL）中のtert−ブチル ３−（４−アミノベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート（３０mg、１０７μmol）の撹拌した溶液に、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（２４mg、１２８μl、CAS 1548-13-6）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を蒸発させた。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；  勾配：ヘプタン中０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３５．４mg、７１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６６．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３１８】
ｂ）  １−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素塩酸塩
１，４−ジオキサン（０．５mL）中のtert−ブチル ３−フルオロ−３−［［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３５．４mg、７６μmol）の撹拌した溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０M ＨＣｌの溶液（０．２５mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗に通して濾過した。集めた塩酸塩をさらなる無水ジエチルエーテルで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、標記化合物（２５．８mg、８４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１９】
実施例１０６
１−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素
【化１３３】
0006539724.tif 000135
実施例１０５と同様にして、工程（ａ）における４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートの代わりに４−（メトキシ）フェニルイソシアナート（CAS 5416-93-3）を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２０】
実施例１０７
１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル］尿素
【化１３４】
0006539724.tif 000136
実施例１０５と同様にして、工程（ａ）における４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートの代わりに３−クロロフェニルイソシアナート（CAS 2909-38-8）を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３４．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２１】
実施例１０８
１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素
【化１３５】
0006539724.tif 000137
実施例１０５と同様にして、工程（ａ）における４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートの代わりに４−（メトキシ）フェニルイソシアナート（CAS 5416-93-3）を用い、tert−ブチル ３−（４−アミノベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル ３−（４−アミノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２２】
実施例１０９
１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−３−（３−クロロフェニル）尿素
【化１３６】
0006539724.tif 000138
実施例１０５と同様にして、工程（ａ）における４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートの代わりに３−クロロフェニルイソシアナート（CAS 2909-38-8）を用い、tert−ブチル ３−（４−アミノベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル ３−（４−アミノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２０．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２３】
実施例１１０
１−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【化１３７】
0006539724.tif 000139
実施例１０５と同様にして、工程（ａ）におけるtert−ブチル ３−（４−アミノベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）スルファニルアゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２４】
実施例１１１
１−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素
【化１３８】
0006539724.tif 000140
実施例１０５と同様にして、工程（ａ）における４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートの代わりに４−（メトキシ）フェニルイソシアナート（CAS 5416-93-3）を用い、tert−ブチル ３−（４−アミノベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）スルファニルアゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２５】
実施例１１２
１−［４−（アゼチジン−３−イルスルファニル）フェニル］−３−（３−クロロフェニル）尿素
【化１３９】
0006539724.tif 000141
実施例１０５と同様にして、工程（ａ）における４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートの代わりに３−クロロフェニルイソシアナート（CAS 2909-38-8）を用い、tert−ブチル ３−（４−アミノベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）スルファニルアゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２６】
実施例１１３
１−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【化１４０】
0006539724.tif 000142
ａ）  tert−ブチル ３−［［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２．０mL）中のtert−ブチル ３−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３０mg、１１４μmol）の撹拌した溶液に、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（２５．６mg、１３７μmol、CAS 1548-13-6）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を蒸発させた。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３８．８mg、７６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４８．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３２７】
ｂ）  １−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素 ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０mL）中のtert−ブチル ３−［［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェニル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３５mg、７８μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をＥｔＯＨ／ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（２７mg、７５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２８】
実施例１１４
１−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素
【化１４１】
0006539724.tif 000143
実施例１１３と同様にして、工程（ａ）における４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートの代わりに４−（メトキシ）フェニルイソシアナート（CAS 5416-93-3）を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２９】
実施例１１５
１−［４−（アゼチジン−３−イルメチル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素
【化１４２】
0006539724.tif 000144
実施例１１３と同様にして、工程（ａ）における４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートの代わりに３−クロロフェニルイソシアナート（CAS 2909-38-8）を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１６．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３０】
実施例１１６
１−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【化１４３】
0006539724.tif 000145
実施例１１３と同様にして、工程（ａ）におけるtert−ブチル ３−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル ３−［（４−アミノフェニル）メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３１】
実施例１１７
１−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素
【化１４４】
0006539724.tif 000146
実施例１１３と同様にして、工程（ａ）における４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートの代わりに４−（メトキシ）フェニルイソシアナート（CAS 5416-93-3）を用い、tert−ブチル ３−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル ３−［（４−アミノフェニル）メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３２】
実施例１１８
１−［４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）フェニル］−３−（３−クロロフェニル）尿素
【化１４５】
0006539724.tif 000147
実施例１１３と同様にして、工程（ａ）における４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートの代わりに３−クロロフェニルイソシアナート（CAS 2909-38-8）を用い、tert−ブチル ３−［（４−アミノフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル ３−［（４−アミノフェニル）メチレン］アゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３３】
実施例１１９
Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１４６】
0006539724.tif 000148
ａ）  （２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−｛４−［（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アゼチジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５mL）中の６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸（８１mg、３９３μmol）の撹拌した懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（５４．３μL、４１１μmol）を加えた。３０分後、ＤＭＦ（５００μL）中の（２Ｒ，３Ｒ）−tert−ブチル ３−フルオロ−２−（４−アミノベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１００mg、３５７μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８８．７μL、５３６μmol）の溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中１０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１６７mg、１００％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＮ）：４６７．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３３４】
ｂ）  Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（０．５mL）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−｛４−［（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１６７mg、３５７μmol）の撹拌した溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０M ＨＣｌの溶液（０．２５mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、すべての揮発物を蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．０５％ Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ３ＣＮ、Ｃ１８カラム）により精製して、標記化合物（４１mg、３１％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３５】
実施例１２０
Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−メトキシイソニコチンアミド
【化１４７】
0006539724.tif 000149
実施例１１９と同様にして、工程（ａ）における６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに２−メトキシ−イソニコチン酸（CAS 105596-63-2）を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３６】
実施例１２１
Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
【化１４８】
0006539724.tif 000150
実施例１１９と同様にして、工程（ａ）における６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（CAS 131747-41-6）を用いて、標記化合物を得た。白色の泡状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３７】
実施例１２２
６−エトキシ−Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）ニコチンアミド
【化１４９】
0006539724.tif 000151
実施例１１９と同様にして、工程（ａ）における６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに６−エトキシピリジン−３−カルボン酸（CAS 97455-65-7）を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３８】
実施例１２３
Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１５０】
0006539724.tif 000152
実施例１１９と同様にして、工程（ａ）における６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに２−トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（CAS 306960-77-0）を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３９】
実施例１２４
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１５１】
0006539724.tif 000153
実施例１１９と同様にして、工程（ａ）における６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸（CAS 648423-79-4）を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４０】
実施例１２５
Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１５２】
0006539724.tif 000154
ａ）  （２Ｒ，３Ｒ）−tert−ブチル ３−フルオロ−２−（４−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１．８５mL）中の３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６０．５mg、３９２μmol）の撹拌した溶液に、（２Ｒ，３Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート（０．１００ｇ、３５７μmol）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（１．８５mL）中の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド（１１８mg、４２８μmol）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温まで放温した。２時間後、反応物を５０℃に１時間加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．０５％ Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ３ＣＮ、Ｃ１８カラム）により精製して、標記化合物（１１９mg、８０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＮ）：４１５．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３４１】
ｂ）  Ｎ−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（０．５mL）中の（２Ｒ，３Ｒ）−tert−ブチル ３−フルオロ−２−（４−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１１９mg、２８６μmol）の撹拌した溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０M ＨＣｌの溶液（０．２５mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、すべての揮発物を蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．０５％ Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ３ＣＮ、Ｃ１８カラム）により精製して、標記化合物（３５mg、３９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４２】
実施例１２６
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１５３】
0006539724.tif 000155
ａ）  tert−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボニル）アミノ）フェニル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５mL）中の６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸（８１mg、３９３μmol）の撹拌した懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（５４．３μL、４１１μmol）を加えた。３０分後、ＤＭＦ（５００μL）中の（２Ｓ，３Ｓ）−tert−ブチル ３−フルオロ−２−（４−アミノベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１００mg、３５７μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８８．７μL、５３６μmol）の溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中１０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１６４mg、９８％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＮ）：４６７．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３４３】
ｂ）  Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド  ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０mL）中のtert−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボニル）アミノ）フェニル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１６４mg、３５０μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をＥｔＯＨ／ヘプタンでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（１３５mg、８０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４４】
実施例１２７
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−メトキシイソニコチンアミド
【化１５４】
0006539724.tif 000156
実施例１２６と同様にして、工程（ａ）における６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに２−メトキシ−イソニコチン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４５】
実施例１２８
６−エトキシ−Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）ニコチンアミド
【化１５５】
0006539724.tif 000157
実施例１２６と同様にして、工程（ａ）における６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに６−エトキシピリジン−３−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４６】
実施例１２９
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１５６】
0006539724.tif 000158
実施例１２６と同様にして、工程（ａ）における６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４７】
実施例１３０
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１５７】
0006539724.tif 000159
実施例１２６と同様にして、工程（ａ）における６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに２−トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４８】
実施例１３１
Ｎ−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１５８】
0006539724.tif 000160
実施例１２６と同様にして、工程（ａ）における６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、標記化合物を得た。白色の泡状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４９】
実施例１３２
１−［４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］尿素
【化１５９】
0006539724.tif 000161
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ）−tert−ブチル ３−フルオロ−２−（４−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート
アセトニトリル（３．０mL）中の（２Ｓ，３Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート（１００mg、３５７μmol）の撹拌した溶液に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（５７．８mg、３５７μmol）、トリエチルアミン（９８．９μL、７１３μmol）、そして最後に４Åモレキュラーシーブ（約０．２ｇ）を室温で加えた。１０分後、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（１０１mg、３９２μmol、CAS 74124-79-1）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及び１０重量％クエン酸水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．０５％ Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ３ＣＮ、Ｃ１８カラム）により精製して、標記化合物（４１mg、２５％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５０】
ｂ）  １−［４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］尿素 ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０mL）中の（２Ｓ，３Ｓ）−tert−ブチル ３−フルオロ−２−（４−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（４１mg、８７．５μmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、すべての揮発物を高真空下で除去した。残留物をＥｔＯＨ／ヘプタンでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（３２mg、７６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５１】
実施例１３３
Ｎ−［４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１６０】
0006539724.tif 000162
実施例１２６と同様にして、工程（ａ）における６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（CAS 92933-47-6）を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５２】
実施例１３４
１−［４−［［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］尿素
【化１６１】
0006539724.tif 000163
実施例１３２と同様にして、工程（ａ）における（２Ｓ，３Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラートの代わりに（２Ｒ，３Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５３】
実施例１３５
１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［４−［［（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］尿素
【化１６２】
0006539724.tif 000164
実施例１３２と同様にして、工程（ａ）における６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの代わりに３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリル（CAS 60979-25-1）を用い、（２Ｓ，３Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラートの代わりに（２Ｒ，３Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を得た。白色の泡状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５４】
実施例１３６
１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−３−［４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］フェニル］尿素
【化１６３】
0006539724.tif 000165
実施例１３２と同様にして、工程（ａ）における６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの代わりに３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリル（CAS 60979-25-1）を用いて、標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５５】
実施例１３７
４−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル］メチル］｝−Ｎ−（３−ピリジル）ベンズアミド
【化１６４】
0006539724.tif 000166
ａ）  （Ｓ）−ベンジル １−（４−ブロモフェニル）−４−ジアゾ−３−オキソブタン−２−イルカルバマート
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（５．０５ｇ、１３．４mmol、CAS 158069-49-9）の撹拌した溶液に、４Åモレキュラーシーブ（約１．０ｇ）及び１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（２．０３mL、１５．４mmol）を加えた。１５分後、反応混合物を−２０℃まで冷却し、−２０℃で４Åモレキュラーシーブ（約１．０ｇ）を含有しているＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０M、２０．０mL、４０．１mmol）の溶液にゆっくり加えた（注意：発熱性！）。反応混合物を室温まで放温し、赤褐色の溶液を得るまで３０分間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）の添加によりクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ヘプタン（５mL）を加えると、回転蒸発により５mLに濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（６．０４ｇ、８９％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７６．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−Ｎ２＋Ｈ］＋）、３７４．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−Ｎ２＋Ｈ］＋）。
【０３５６】
ｂ）  （Ｓ）−ベンジル ２−（４−ブロモベンジル）−３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（４４２mL）中の（Ｓ）−ベンジル １−（４−ブロモフェニル）−４−ジアゾ−３−オキソブタン−２−イルカルバマート（６．０６ｇ、１３．４mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３９６μL、２．８６mmol）、次いで４Åモレキュラーシーブ（約１．０ｇ）を加えた。反応混合物を−４０℃に冷却し、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（１１９mg、２６８μmol）を一度に加えた。得られた緑色の溶液を−４０℃で１時間撹拌し、次に室温まで放温し、さらに３時間撹拌した。トリフェニルホスフィン（２５１mg、０．９５９mmol）を加え、赤色の溶液を得るまで、反応混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。溶媒を回転蒸発により蒸発させて、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．５２ｇ、３０％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７６．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３７４．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５７】
ｃ）  （２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ２−（４−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート
０℃で、ＴＨＦ（１４mL）中のボランジメチルスルフィド錯体（１．８７mL、３．７４mmol）及びＴＨＦ中の（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１．０M、７４８μL、７４８μmol、CAS:112022-83-0）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ（７mL）中の（Ｓ）−ベンジル ２−（４−ブロモベンジル）−３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート（１．４ｇ、３．７４mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＨＣｌ水溶液（６．０M、１．２８mL、８．７５mmol）の慎重な添加（ガス発生及び発熱性！）によりクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中１０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．１５ｇ、８２％、９６：４ dr）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７８．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３７６．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５８】
ｄ）  （２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ２−（４−ブロモベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（７．０mL）中のトリエチルアミン（３１０mg、４２４μL、３．０６mmol）及びＥｔ３Ｎ・（ＨＦ）３（９８６mg、６．１２mmol）の撹拌した溶液に、XtalFluor-E（登録商標）（１．０５ｇ、４．５９mmol）、次いで（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ２−（４−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（１．１５ｇ、３．０６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（８６４mg、７５％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８０．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３７８．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５９】
ｅ）  （２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ３−フルオロ−２−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート
メタノール（２．５mL）及びＥｔＯＡｃ（２．５mL）中の（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ２−（４−ブロモベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート（４６０mg、１．２２mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（２２０μL、１．５８mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド・ＣＨ２Ｃｌ２（４６．０mg、５５．８μmol、CAS 95464-05-4）を加えた。反応混合物を、反応媒体での窒素のバブリングにより５分間脱気し、次に、ＣＯ（ｇ）５０bar雰囲気下、１１０℃に１６時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中５％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２６７mg、６１％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６０】
ｆ）  ４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）安息香酸
０℃で、メタノール（１．０mL）とＴＨＦ（８．０mL）の混合物中の（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ３−フルオロ−２−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．２６７ｇ、７４７μmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ（１．０M、９３４μL、９３４μmol）の水溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、３．０M ＨＣｌ水溶液の添加によりクエンチして、ｐＨ２〜３にした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物（２０３mg、７９％）を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく続く工程に用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６１】
ｇ）  （２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ２−（４−（６−クロロピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５mL）中の４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）安息香酸（４９．８mg、１４５μmol）の撹拌した懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（２２．１μL、１６７μmol）を加えた。３０分後、得られた溶液を、ＤＭＦ（０．５mL）中の６−クロロピリジン−３−アミン（２０．６mg、１６０μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６μL、２１８μmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン中１０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２９mg、４４％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６２】
ｈ）  ４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロアゼチジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド二塩酸塩
窒素下で、ＭｅＯＨ（１．２mL）中の（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ２−（４−（６−クロロピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート（２９mg、６４μmol）の撹拌した溶液に、ＨＣｌ水溶液（２．０M、６４μL、１２８μmol）及び１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（１．４mg、１．３μmol）を加えた。得られた黒色の懸濁液を排気によりパージし、次に水素流（風船）で逆充填することを３回行った。混合物を、水素雰囲気下で室温で２時間撹拌した。得られた懸濁液を、ダイカライトのプラグにそのまま通して濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（８．６mg、３８％）を明灰色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６３】
材料と方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた細胞株の作成
発現プラスミドの作成のために、本質的にLindemannら［14］に記載されるとおり、ヒト、ラット及びマウスＴＡＡＲ１のコード配列をゲノムＤＮＡから増幅した。１．５mM Ｍｇ２＋と共に、Expand High Fidelity PCR System（Roche Diagnostics）を使用して、製造業者の取扱説明書に従って精製ＰＣＲ産物をpCR2.1-TOPOクローニングベクター（Invitrogen）中にクローン化した。ＰＣＲ産物をpIRESneo2ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）中にサブクローン化して、細胞株への導入に先立ち発現ベクターを配列検証した。
【０３６４】
本質的にLindemannら（2005）に記載されるとおり、ＨＥＫ２９３細胞（ATCC#CRL-1573）を培養した。安定にトランスフェクトされた細胞株の発生のために、ＨＥＫ２９３細胞を、製造業者の取扱説明書により、Lipofectamine 2000（Invitrogen）を用いて、ＴＡＡＲコード配列（上記）を含有するpIRESneo2発現プラスミドでトランスフェクトして、トランスフェクションの２４時間後、１mg/ml Ｇ４１８（Sigma, Buchs, Switzerland）を培地に補給した。約１０日の培養期間後、クローンを単離し、増やして、痕跡アミン（全ての化合物はSigmaから購入）に対する反応性を、製造業者から提供される非アセチル化ＥＩＡ手順により、ｃＡＭＰ Biotrak酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）システム（Amersham）で試験した。１５継代の培養期間にわたり、安定なＥＣ５０を示したモノクローナル細胞株を、続く全ての試験に使用した。
【０３６５】
ラットＴＡＡＲ１での放射性リガンド結合アッセイ
膜調製及び放射性リガンド結合。
ラットＴＡＡＲ１を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、３７℃及び５％ ＣＯ２で、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間、熱不活化）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）、及び３７５μg/ml ジェネティシン（Gibco）を含有する、ＤＭＥＭ高グルコース培地で維持培養した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから剥離し、採取して、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、１，０００rpmで４℃で５分間ペレット化し、−８０℃で凍結して保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ ７．４）２０mlに懸濁して、Polytron（PT6000、Kinematica）で１４，０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。このホモジネートを４８，０００×ｇで４℃で３０分間遠心分離した。続いて、上清を除去して廃棄し、Polytron（１４，０００rpmで２０秒）を用いて０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ ７．４）２０mlにペレットを再懸濁した。この手順を繰り返して、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨに最終ペレットを再懸濁して、Polytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜部分 ２mlのアリコートを−８０℃で保存した。新しい膜のバッチそれぞれについて、飽和曲線を介して解離定数（Ｋｄ）を決定した。ＴＡＡＲ１放射性リガンドの３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（WO 2008/098857に記載）を、算出されたＫｄ値（これは通常約２．３nMである）に等しい濃度で使用すると、およそ０．２％の放射性リガンドの結合及び全結合のおよそ８５％に相当する特異的結合をもたらす。非特異的結合は、１０μM 非標識リガンドの存在下の結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義された。全ての化合物は、広範囲の濃度（１０pM〜１０μM）で二重反復試験された。試験化合物（２０μl/ウェル）を９６ディープウェルプレート（TreffLab）に移して、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ ７．４）（結合緩衝液）１８０μl、放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（３．３×Ｋｄの濃度（nM））３００μl及び膜（５０μgタンパク質/mlで再懸濁）５００μlを加えた。９６ディープウェルプレートを４℃で１時間インキュベートした。Unifilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃ（Perkin Elmer）（ポリエチレンイミン（０．３％）に１時間予浸して、冷結合緩衝液 １mlで３回洗浄）を通しての急速濾過によりインキュベーションを終了させた。Microscint 40（PerkinElmer）４５μlの添加後、UniFitert-96プレートを密閉して、１時間後にTopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を用いて放射活性をカウントした。
【０３６６】
マウスＴＡＡＲ１での放射性リガンド結合アッセイ
膜調製及び放射性リガンド結合。
マウスＴＡＡＲ１を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間、熱不活化）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）、及び３７５μg/ml ジェネティシン（Gibco）を含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で３７℃及び５％ ＣＯ２で維持培養した。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を培養フラスコから剥離し、採取して、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、１，０００rpmで４℃で５分間ペレット化し、−８０℃で凍結して保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ ７．４）２０mlに懸濁して、Polytron（PT6000、Kinematica）で１４，０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。このホモジネートを４８，０００×ｇで４℃で３０分間遠心分離した。続いて、上清を除去して廃棄し、Polytron（１４，０００rpmで２０秒）を用いて０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ ７．４）２０mlにペレットを再懸濁した。この手順を繰り返して、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨに最終ペレットを再懸濁して、Polytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜部分 ２mlのアリコートを−８０℃で保存した。新しい膜のバッチそれぞれについて、飽和曲線を介して解離定数（Ｋｄ）を決定した。ＴＡＡＲ１放射性リガンドの３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（WO 2008/098857に記載）を、算出されたＫｄ値（これは通常約０．７nMである）に等しい濃度で使用すると、およそ０．５％の放射性リガンドの結合及び全結合のおよそ７０％に相当する特異的結合をもたらす。非特異的結合は、１０μM 非標識リガンドの存在下の結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義された。全ての化合物は、広範囲の濃度（１０pM〜１０μM）で二重反復試験された。試験化合物（２０μl/ウェル）を９６ディープウェルプレート（TreffLab）に移して、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ ７．４）（結合緩衝液）１８０μl、放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（３．３×Ｋｄの濃度（nM））３００μl及び膜（６０μgタンパク質/mlで再懸濁）５００μlを加えた。９６ディープウェルプレートを４℃で１時間インキュベートした。Unifilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃ（Perkin Elmer）（ポリエチレンイミン（０．３％）に１時間予浸して、冷結合緩衝液 １mlで３回洗浄）を通しての急速濾過によりインキュベーションを終了させた。Microscint 40（PerkinElmer）４５μlの添加後、UniFitert-96プレートを密閉して、１時間後にTopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を用いて放射活性をカウントした。
【０３６７】
化合物は、下表に示されるとおりＴＡＡＲ１でのマウス又はラットにおけるＫｉ値（μM）を示す。
【表２】
0006539724.tif 000167
0006539724.tif 000168
0006539724.tif 000169
【０３６８】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩を、医薬品として、例えば、製剤の形で使用することができる。本製剤を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも達成できる。
【０３６９】
式（Ｉ）の化合物を、製剤の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれの塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０３７０】
本製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変える塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０３７１】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩及び治療不活性担体を含有する医薬品もまた、本発明の目的であり、同様にこれらの製造方法であって、１種以上の式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩、並びに必要に応じて、１種以上の他の治療有用物質を、１種以上の治療不活性担体と一緒にガレヌス製剤投与剤形にすることを含む方法も、本発明の目的である。
【０３７２】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病の治療又は予防である。
【０３７３】
用量は、広範な限界内で変化させることができ、そして当然、各特定の場合における個々の要求に合わせる必要があろう。経口投与の場合に、成人の用量は、一般式（Ｉ）の化合物の約０．０１mg〜約１０００mg/日又は薬学的に許容し得るその塩の対応する量で変化させることができる。１日用量を、単回用量として、又は分割用量にして投与してもよく、そして更に、上限値もまた、これが必要と判明すれば超えることができる。
【０３７４】
錠剤処方（湿式造粒）
項目  成分                              mg/錠
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式（Ｉ）の化合物                  ５      ２５      １００      ５００
２．  無水乳糖DTG                   １２５    １０５        ３０      １５０
３．  Sta-Rx 1500                       ６        ６          ６        ３０
４．  微結晶性セルロース              ３０      ３０        ３０      １５０
５．  ステアリン酸マグネシウム          １        １          １          １
合計                          １６７    １６７      １６７      ８３１
【０３７５】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．項目５を加えて３分間混合する；適切な圧縮機で打錠する。
【０３７６】
カプセル剤処方
項目  成分                              mg/カプセル                                        ５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式（Ｉ）の化合物                  ５      ２５      １００      ５００
２．  乳糖水和物                    １５９    １２３      １４８        ---
３．  トウモロコシデンプン            ２５      ３５        ４０        ７０
４．  タルク                          １０      １５        １０        ２５
５．  ステアリン酸マグネシウム          １        ２          ２          ５
合計                          ２００    ２００      ３００      ６００
【０３７７】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサー中で３０分間混合する。
２．項目４及び５を加えて、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。