(57)【要約】  本発明は、非競合的アンタゴニストとしてニコチン受容体を調節する化合物、その合成法、その使用法、及びその医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、
【化１】
2014510026.tif 000017
(式中、
R1及びR2の各々は、個々に、H、C1〜6アルキルであるか、又はR1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を形成し、この環は場合により置換されていてもよく、
R15及びR16の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシであり、
R3は、H又はC1〜6アルキルであり、
X11、X12、X13、及びX14の各々は、個々に、-(CR4R5)-であり、R4及びR5の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシである)
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式IIの化合物、
【化２】
2014510026.tif 000018
(式中、
R1及びR2の各々は、個々に、H、C1〜6アルキルであるか、又はR1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を形成し、この環は場合により置換されていてもよく、
R15及びR16の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシであり、
R3は、H又はC1〜6アルキルであり、
X11、X12、及びX13の各々は、個々に、-(CR4R5)-であり、R4及びR5の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシである)
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式IIIの化合物、
【化３】
2014510026.tif 000019
(式中、
R1及びR2の各々は、個々に、H、C1〜6アルキルであるか、又はR1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を形成し、この環は場合により置換されていてもよく、
R15及びR16の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシであり、
R3は、H又はC1〜6アルキルであり、
X11、X12、X13、X14、及びX15の各々は、個々に、-(CR4R5)-であり、R4及びR5の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシである)
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
場合により置換されることが、一つ以上のC1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシによる置換である、請求項1から3に記載の化合物。
【請求項５】
R1がHであり、R2がC1〜6アルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R3がC1〜6アルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R1及びR2の各々がC1〜6アルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R3がC1〜6アルキルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ニューロンニコチン受容体によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防する方法。
【請求項１１】
疾患又は状態が、高血圧症、ニコチン依存症、うつ病、又は不安症である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
ニューロンニコチン受容体によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防する医薬を調製するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
疾患又は状態が、高血圧症、ニコチン依存症、うつ病、又は不安症である、請求項12に記載の使用。
【請求項１４】
治療活性物質として使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ニューロンニコチン受容体によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防に使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
疾患又は状態が、高血圧症、ニコチン依存症、うつ病、又は不安症である、請求項14又は15に記載の化合物。
【請求項１７】
式IV、V、VI、又はVIIの化合物、
【化４】
2014510026.tif 000020
2014510026.tif 000021
(式中、
R1及びR2の各々は、個々に、H、C1〜6アルキルであるか、又はR1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を形成し、この環は場合により置換されていてもよく、
R3、R6、R11、R12、R13、及びR14の各々は、H又はC1〜6アルキルであり、
nは、1又は2であり、
R4、R5、R7、R8、R9、及びR10の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシであり、
R15は、H又はメチルである)
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
場合により置換されることが、一つ以上のC1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシによる置換である、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
R1がHであり、R2がC1〜6アルキルである、請求項17又は18に記載の化合物。
【請求項２０】
R3がC1〜6アルキルである、請求項17から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
R1及びR2の各々がC1〜6アルキルである、請求項17又は18に記載の化合物。
【請求項２２】
R3がC1〜6アルキルである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項17から22のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項17から22のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ニューロンニコチン受容体によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防する方法。
【請求項２５】
疾患又は状態が、高血圧症、ニコチン依存症、うつ病、又は不安症である、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
ニューロンニコチン受容体によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防する医薬を調製するための、請求項17から22のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
疾患又は状態が、高血圧症、ニコチン依存症、うつ病、又は不安症である、請求項26に記載の使用。
【請求項２８】
治療活性物質として使用するための、請求項17から22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ニューロンニコチン受容体によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防に使用するための、請求項17から22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
疾患又は状態が、高血圧症、ニコチン依存症、うつ病、又は不安症である、請求項28又は29に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非競合的アンタゴニストとしてニコチン受容体を調節する化合物、その合成法、その使用法及びその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン受容体は、その機能をアロステリックに調節する非常に多くの外因性及び内因性化合物にとっての標的である。Arias, H. R., Binding sites for exogenous and endogenous non-competitive inhibitors of the nicotinic acetylcholine receptor, Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Biomembranes 1376, 173-220 (1998)及びArias, H. R., Bhumireddy, P., Anesthetics as chemical tools to study the structure and function of nicotinic acetylcholine receptors, Current Protein&Peptide Science 6: 451-472 (2005)を参照されたい。ニコチン受容体の機能は、非競合的アンタゴニストと呼ばれる様々な構造の化合物によって低下又は遮断し得る(Arias, H. R. Bhumireddy, P., Bouzat, C, Molecular mechanisms and binding site locations for noncompetitive antagonists of nicotinic acetylcholine receptors. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 38: 1254-1276 (2006)による総説がある)。
【０００３】
非競合的アンタゴニストは、アゴニスト結合部位又はオルソステリック結合部位とは異なる部位(複数可)で作用することにより受容体機能を阻害する、広範囲の構造上異なる化合物を含んでいる。ほとんどの非競合的アンタゴニストに関し、受容体の調節は非常に複雑であることが証明されている。非競合的アンタゴニストの作用機序及び結合親和力は、ニコチン受容体サブタイプ間で異なっている(Ariasら、2006年)。非競合的アンタゴニストは少なくともニつの異なる機序、すなわちアロステリック機序及び/又は立体的機序によって作用し得る。
【０００４】
アロステリック機序は、受容体への非競合的アンタゴニストの結合、及び非導電性の立体構造状態すなわち、静止状態又は脱感作状態の安定化、並びに/或いは受容体の脱感作速度の増大に関与している。対照的に、拮抗作用の立体的機序は、イオンチャネルにおけるアンタゴニスト分子による物理的な遮断(封鎖)と通常見なされる。この後者のタイプのアンタゴニストは、非競争的チャネルブロッカー(NCB)と名付けられる。一部のアンタゴニストは、受容体が開放態にあると、細孔内での結合形成によって受容体を阻害し、これにより、イオン透過を物理的に遮断する。一部のアンタゴニストは、純粋なオープンチャネルブロッカーとしてしか作用せず、他のものは、オープン及びクローズドチャネルの両方で作用する。このようなアンタゴニストは、オルソステリック部位での結合には関与しない機構によって、イオン流出を阻害し、こうした阻害(封鎖)は、様々な程度に起こり得る。
【０００５】
バルビツレート、解離性麻酔薬、抗うつ薬及びある種のステロイドは、オープン及びクローズドチャネル封鎖を含むアロステリック機序によって、ニコチン受容体を阻害することが示されている。結合は受容体の開放及び閉鎖状態の両方に起こり、その結果イオン流出が封鎖される、という一つのモデルがバルビツレートの研究により支持されている。Dilger, J. P., Boguslavsky, R., Barann, M., Katz, T., Vidal, A. M., Mechanisms of barbiturate inhibition of acetylcholine receptor channels, Journal General Physiology 109: 401-414 (1997)を参照されたい。神経伝達における局所麻酔薬の阻害作用は、電位開口型ナトリウムチャネルを遮断することにより主に媒介されるが、ニコチン受容体も局所麻酔薬の標的である。Arias, H. R., Role of local anesthetics on both cholinergic and serotonergic ionotropic receptors, Neuroscience and Biobehavioral Reviews 23: 817-843 (1999)、及びArias, H. R. & Blanton, M. P., Molecular and physicochemical aspects of local anesthetics acting on nicotinic acetylcholine receptor-containing membranes, Mini Reviews in Medicinal Chemistry 2: 385-410 (2002)を参照されたい。
【０００６】
例えば、テトラカインは、静止状態にある受容体チャネルに優先的に結合する。解離性麻酔薬は、臨床的濃度範囲において、いくつかのニューロン型ニコチン受容体を阻害し、フェンシクリジン(PCP)(Connolly, J., Boulter, J., & Heinemann, S. F., Alpha 4-beta 2 and other nicotinic acetylcholine receptor subtypes as targets of psychoactive and addictive drugs, British Journal of Pharmacology 105: 657-666 (1992))、ケタミン(Flood,P. & Krasowski M.D., Intravenous anesthetics differentially modulate ligand-gated ion channels, Anesthesiology 92: 1418-1425 (2000))、及びHo, K. K. & Flood, P., Single amino acid residue in the extracellular portion of transmembrane segment 2 in the nicotinic  α7 acetylcholine receptor modulates sensitivity to ketamine, Anesthesiology 100: 657-662 (2004)、及びジゾシルピン(Krasowski,M.D.,&Harrison,N.L,General anaesthetic actions on ligand-gated ion channels,Cellular and Molecular Life Sciences55:1278-1303(1999))などの例がある。静止状態のイオンチャネルでは、解離性麻酔薬は、単一部位又は重なり部位に結合していることが、研究により示されており、ケタミン/PCP遺伝子座が、受容体チャネル中において、テトラカイン結合部位に部分的に重なっていることを示唆している。MK-801としても知られているジゾシルピンは、様々なニコチン受容体における非競合的アンタゴニストとしても作用する、解離性麻酔薬及び抗けいれん薬である。ジゾシルピンは、α4β2ニューロンニコチン受容体のオープンチャネルブロッカーであることが報告されている。Buisson, B. & Bertrand, D., Open-channel blockers at the humanα4β2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor, Molecular Pharmacology 53: 555-563 (1998)を参照されたい。
【０００７】
モノアミン及びセロトニンの再取込み系に対するこれらの周知の作用の他に、抗うつ薬もニコチン受容体を調節することが示された。初期の研究により、三環系抗うつ薬は、非競合的アンタゴニストとして作用することが示された。Gumilar, F.,Arias, H. R., Spitzmaul, G., Bouzat, C, Molecular mechanisms of inhibition of nicotinic acetylcholine receptors by tricyclic antidepressants. Neuropharmacology 45: 964-76 (2003)を参照されたい。Garcia-Colungaらは、選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)であるフロキセチンが、脱感作速度の向上及び/又はチャネル封鎖の誘発のどちらかによって、筋肉又は非競合的なニューロンニコチン受容体の活性化により誘発される膜電流を阻害すると報告した。Garcia-Colunga, J., Awad, J. N., & Miledi, R., Blockage of muscle and neuronal nicotinic acetylcholine receptors by fluoxetine(Prozac), Proceedings of the National Academy of Sciences USA 94:2041-2044(1997)、及びGarcia-Colunga,J.,Vazquez-Gomez, E., & Miledi, R., Combined actions of zinc and fluoxetine on nicotinic acetylcholine receptors, The Pharmacogenomics Journal 4: 388-393 (2004)を参照されたい。従来の非競合的ニコチン受容体アンタゴニストであるメカミルアミンも、イオンチャネルの遮断により受容体機能を阻害することがよく知られている。Giniatullin, R. A., Sokolova, E. M., Di Angelantonio, S., Skorinkin, A.,Talantova, M. V., Nistri, A. Rapid Relief of Block by Mecamylamine of Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors of Rat Chromaffin Cells In Vitro:An Electrophysiological and Modeling Study. Molecular Pharmacology 58: 778-787 (2000)を参照されたい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明には、式I、II及びIIIの化合物が含まれる。
【化１】
2014510026.tif 000002
【０００９】
(式中、
R1及びR2の各々は、個々に、H、C1〜6アルキルであるか、又はR1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を形成し、この環は場合により置換されていてもよく、
R15及びR16の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシであり、
R3は、H又はC1〜6アルキルであり、
X11、X12、X13、及びX14の各々は、個々に、-(CR4R5)-であり、R4及びR5の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシである)
又は、薬学的に許容されるその塩。
【化２】
2014510026.tif 000003
【００１０】
(式中、
R1及びR2の各々は、個々に、H、C1〜6アルキルであるか、又はR1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を形成し、この環は場合により置換されていてもよく、
R15及びR16の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシであり、
R3は、H又はC1〜6アルキルであり、
X11、X12、及びX13の各々は、個々に、-(CR4R5)-であり、R4及びR5の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシである)
又は、薬学的に許容されるその塩。
【化３】
2014510026.tif 000004
【００１１】
(式中、
R1及びR2の各々は、個々に、H、C1〜6アルキルであるか、又はR1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を形成し、この環は場合により置換されていてもよく、
R15及びR16の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシであり、
R3は、H又はC1〜6アルキルであり、
X11、X12、X13、X14、及びX15の各々は、個々に、-(CR4R5)-であり、R4及びR5の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシである)
又は、薬学的に許容されるその塩。
【００１２】
本発明はまた、式IV、V、VI及びVIIによって表される化合物も含む。
【化４】
2014510026.tif 000005
2014510026.tif 000006
【００１３】
(式中、
R1及びR2の各々は、個々に、H、C1〜6アルキルであるか、又はR1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を形成し、この環は場合により置換されていてもよく、
R3、R6、R11、R12、R13、及びR14の各々は、H又はC1〜6アルキルであり、
nは、1又は2であり、
R4、R5、R7、R8、R9、及びR10の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシであり、
R15は、H、又はメチルである)
又は、薬学的に許容されるその塩。
【００１４】
好ましくは、場合により置換されること(optionally substituted)には、一つ以上のC1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシによる置換が含まれる。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、幅広い範囲の状態又は障害、特にニコチン性コリン作動性神経伝達の機能不全又はニコチン性コリン作動性神経の退行変性によって特徴付けられるこうした障害を、治療又は予防するために使用することができる。
【００１６】
本発明は、CNS障害及び機能不全などの障害及び機能不全を治療又は予防する方法を含み、さらには、こうした治療を必要としている哺乳動物において、ある種の状態を治療又は予防する方法、例えば、疼痛及び炎症を緩和する方法も含む。本方法は、治療有効量の本発明の化合物(その塩を包む)、又はこのような化合物を含んでいる医薬組成物を、対象に投与することを含んでいる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
I.化合物
本発明には、式I、II及びIIIの化合物が含まれる。
【化５】
2014510026.tif 000007
【００１８】
(式中、
R1及びR2の各々は、個々に、H、C1〜6アルキルであるか、又はR1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を形成し、この環は場合により置換されていてもよく、
R15及びR16の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシであり、
R3は、H又はC1〜6アルキルであり、
X11、X12、X13、及びX14の各々は、個々に、-(CR4R5)-であり、R4及びR5の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシである)
又は、薬学的に許容されるその塩。
【化６】
2014510026.tif 000008
【００１９】
(式中、
R1及びR2の各々は、個々に、H、C1〜6アルキルであるか、又はR1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を形成し、この環は場合により置換されていてもよく、
R15及びR16の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシであり、
R3は、H又はC1〜6アルキルであり、
X11、X12、及びX13の各々は、個々に、-(CR4R5)-であり、R4及びR5の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシである)
又は、薬学的に許容されるその塩。
【化７】
2014510026.tif 000009
【００２０】
(式中、
R1及びR2の各々は、個々に、H、C1〜6アルキルであるか、又はR1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を形成し、この環は場合により置換されていてもよく、
R15及びR16の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシであり、
R3は、H又はC1〜6アルキルであり、
X11、X12、X13、X14、及びX15の各々は、個々に、-(CR4R5)-であり、R4及びR5の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシである)
又は、薬学的に許容されるその塩。
【００２１】
本発明はまた、式IV、V、VI、及びVIIによって表される化合物も含む。
【化８】
2014510026.tif 000010
【００２２】
(式中、
R1及びR2の各々は、個々に、H、C1〜6アルキルであるか、又はR1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環を形成し、この環は場合により置換されていてもよく、
R3、R6、R11、R12、R13、及びR14の各々は、H又はC1〜6アルキルであり、
nは、1又は2であり、
R4、R5、R7、R8、R9、及びR10の各々は、個々に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシであり、
R15は、H、又はメチルである)
又は、薬学的に許容されるその塩。
【００２３】
好ましくは、場合により置換されたことは、一つ以上のC1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、又はC6〜14アリールオキシによる置換が含まれる。
【００２４】
本発明の一態様は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００２５】
本発明の一態様は、具体的には、非限定的であるが、チャネルブロッカーを含む非競合的アンタゴニストの使用により、ニューロンニコチン受容体によって媒介される疾患若しくは状態を治療又は予防する方法であって、本発明の化合物を投与することを含む方法を含む。一実施形態では、疾患又は状態はCNS障害である。別の実施形態では、疾患又は状態は炎症又は一つ以上の細菌性感染症若しくはウイルス性感染症を伴う炎症反応である。別の実施形態では、疾患又は状態は疼痛である。別の実施形態では、疾患又は状態は血管新生である。別の実施形態では、疾患又は状態は高血圧症である。別の実施形態では、疾患又は状態は、本明細書に記載の別の障害である。
【００２６】
本発明の一態様は、具体的には、チャネルブロッカーなどの非競合的アンタゴニストの使用により、ニューロンニコチン受容体によって媒介される疾患又は状態を治療又は予防する医薬を調製するために、本発明の化合物を使用することを含む。一実施形態では、疾患若しくは状態はCNS障害である。別の実施形態では、疾患又は状態は、炎症、又は一つ以上の細菌性感染症若しくはウイルス性感染症を伴う炎症反応である。別の実施形態では、疾患又は状態は疼痛である。別の実施形態では、疾患又は状態は血管新生である。別の実施形態では、疾患又は状態は高血圧症である。別の実施形態では、疾患又は状態は、本明細書に記載の別の障害である。
【００２７】
本発明の一態様には、治療活性物質として使用するための本発明の化合物が含まれる。すなわち、一態様は、具体的には、チャネルブロッカーなどの非競合的アンタゴニストを使用することによる、ニューロンニコチン受容体によって媒介される疾患若しくは状態を治療又は予防に使用するための本発明の化合物を含む。一実施形態では、疾患又は状態はCNS障害である。別の実施形態では、疾患又は状態は、炎症、又は一つ以上の細菌性感染症若しくはウイルス性感染症を伴う炎症反応である。別の実施形態では、疾患又は状態は疼痛である。別の実施形態では、疾患又は状態は血管新生である。別の実施形態では、疾患又は状態は高血圧症である。別の実施形態では、疾患又は状態は、本明細書に記載の別の障害である。
【００２８】
本発明の範囲には、態様と実施形態のすべての組合せが含まれる。
【００２９】
以下の定義は、定義する用語を明確にすることを意図しているが、限定するものではない。本明細書で使用されるある特定の用語が具体的に定義されていない場合、こうした用語は、不明確と見なすべきでははい。むしろ、用語は、受容されている意味の範囲内で使用されている。
【００３０】
本明細書全体を通して使用する場合、炭素原子などの好ましい原子数は、例えば、語句「Cx〜yアルキル」によって表されることになり、この語句は、本明細書で定義される通り、指定される炭素原子数を含有しているアルキル基を指す。類似の用語法は、他の好ましい用語及び範囲にも適用されることになる。したがって、例えば、C1〜6アルキルは、１〜６個の炭素原子を含有している直鎖又は分岐鎖の炭化水素を表す。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖の炭化水素のことを指し、この炭化水素は、場合により、許容される複数の置換数(degree)で、置換されていてもよい。本明細書で使用する「アルキル」の例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、及びn-ペンチルが含まれる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「メチレン」、「エチレン」、及び「エチニレン」とは、二価の形態をしている-CH2-、-CH2-CH2-、及び-CH=CH-を指す。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、許容される複数の置換数を有する、完全に飽和の、場合により置換されている単環式、二環式又は架橋炭化水素を指す。本明細書で使用する例示的な「シクロアルキル」基には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」とは、場合により、一つ以上の不飽和度を含有し、さらに一個以上のヘテロ原子を含有している、場合により置換されている一環系又は二環系であり、これらの環系は、許容される複数の置換数で、場合により置換されていてもよい。例示的なヘテロ原子には、N-オキシド、硫黄オキシド及び硫黄二オキシドを含む、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子が含まれる。好ましくは、この環は3〜12員環、好ましくは3〜8員環であり、完全に飽和しているか、又は一つ以上の不飽和度を有している。このような環は、場合により、一種以上の別の複素環(複数可)又はシクロアルキル環(複数可)と縮合していてもよい。本明細書で使用する「複素環式」基の例には、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、及びテトラヒドロチオフェンが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、場合により置換されていてもよい単環ベンゼン系又は縮合ベンゼン環系のことを指し、複数の置換数が許容される。使用される「アリール」基の例には、以下に限定されないが、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、アントラセン及びフェナントレンが含まれる。好ましいアリール環は、5〜10員を有する。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」の範囲内に包含される縮合ベンゼン環系は、縮合多環式炭化水素、すなわち、非累積二重結合が最大数未満の環式炭化水素、例えば、飽和炭化水素環(シクロペンチル環などのシクロアルキル)が芳香族環(ベンゼン環などのアリール)と縮合して、例えばインダニル及びアセナフタレニルなどの基を形成する場合を含んでおり、さらに、非限定例について、ジヒドロナフタレン及びテトラヒドロナフタレンなどのこうした基も含まれる。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、単環式の3〜7員芳香族環、又はこうした芳香族環を二つ含む縮合二環式芳香族環系を指し、これらは場合により置換されていてもよく、複数の置換度が許容される。こうした環は、5〜10員を含有するのが好ましい。これらのヘテロアリール環は、1個以上の窒素原子、硫黄原子及び/又は酸素原子を含有しており、この場合、N-オキシド、硫黄オキシド及び硫黄二オキシドが、許容可能なヘテロ原子置換基である。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」基の例には、以下に限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、及びピラゾロピリミジンが含まれる。
【００３８】
本明細書で使用する、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、本明細書で定義した、少なくとも一個のハロゲンにより置換されているアルキル基を指す。本明細書で使用する分岐鎖又は直鎖の「ハロアルキル」基の例には、以下に限定されないが、1個以上のハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素により独立に置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、及びt-ブチルが含まれる。用語「ハロアルキル」は、-CF3などのパーフルオロアルキル基として、こうした置換基を含むものと解釈すべきである。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは-ORa基を指し、この場合、Raは本明細書で定義したアルキルである。同様に、用語「アルキルチオ」とは-SRa基を指し、この場合、Raは本明細書で定義したアルキルである。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「アリールオキシ」とは-ORa基を指し、この場合、Raは本明細書で定義したアリールである。同様に、用語「アリールチオ」とは-SRa基を指し、この場合、Raは本明細書で定義したアリールである。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「アミノ」とは、-NRaRb基を指し、この場合、Ra及びRbの各々は水素である。さらに、「置換アミノ」とは、-NRaRb基を指し、この場合、Ra及びRbは各々、個々に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。本明細書で使用する場合、Ra及びRbの一方が水素以外の場合、こうした基は「置換アミノ」と言うことができ、又は例えばRaがHでありRbがアルキルの場合、「アルキルアミノ」と言うことができる。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」とは、製剤の他の成分と共存可能であり、且つ医薬組成物のレシピエントに有害ではない、担体(複数可)、希釈剤(複数可)、賦形剤(複数可)、又は本発明の化合物の塩形態のことを指す。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、場合により、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合している、本発明の化合物を指す。医薬組成物は、製造及び商業化目的に適したものとなるように、環境条件に対してある程度の安定性を示すことが好ましい。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」、「治療量」及び「有効投与量」とは、本発明の化合物が所望の薬理効果又は治療効果を誘発するのに十分な量を指し、こうして、障害が効果的に治療される。障害の治療は、障害の発症若しくは進行、及び障害が関係する症状の発症又は進行の遅延又は予防によって示すことができる。障害の治療はまた、症状の軽減又は消失、障害の進行の逆転、及び患者が良くなることに対するその他のいかなる寄与によっても示すことができる。
【００４６】
有効投与量は、患者の状態、障害の症状の重症度、及び医薬組成物が投与される方法などの要因に応じて、変動し得る。通常、有効投与量で投与するために、化合物は、患者体重の5mg/kg未満の量で投与されることがある。化合物は、患者体重の約1mg/kg未満から患者体重の約100μg/kg未満の量、さらには、患者体重の約1μg/kgから100μg/kg未満の間の量で投与することができる。上述の有効投与量は、単回投与量として、又は24時間にわたり投与し得る1回以上の投与量として、投与することができる量を通常表す。
【００４７】
本発明の化合物は、よく確立された合成法を含む様々な方法によって作ることができる。例示的な一般合成法を以下に述べた後、本発明の特定の化合物を実施例で調製する。
【００４８】
以下に説明する例では、感受性(sensitive)基又は反応性基のための保護基が必要な場合、合成化学の一般的原理に従って使用される。保護基は、有機合成の標準的方法に従って取り扱われる(保護基に関する参照文献により本明細書に組み込まれている、T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd  Edition, John Wiley & Sons)。これらの基は、当業者に容易に明白となる方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法の選択、並びにそれらを実施する反応条件及びその順序は、本発明の化合物の調製に矛盾しないものとする。
【００４９】
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法と共に、その調製における中間体として有用な化合物の合成法も提供する。
【００５０】
本化合物は、容易に入手可能な出発原料及び試薬を使用して、以下に説明する方法に従って調製することができる。これらの反応では、本明細書では詳述していないが、当業者にとって公知である変形を使用することができる。
【００５１】
特にことわりがない限り、本明細書で表記する構造は、1個以上の同位体に富む原子の存在だけが異なる化合物を含むことも意味する。1個以上の水素原子が重水素原子又はトリチウム原子によって置換されていること、又は1個以上の炭素原子が13C又は14Cに富む炭素原子で置換されていることを除いて本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。例えば、重水素は生物活性化合物の薬物動態及び代謝を検討するために広く使用されてきた。重水素は、化学的な観点からは水素と類似の挙動を示すが、重水素-炭素結合と水素-炭素結合の間の結合エネルギー及び結合長には、著しい差がある。従って、生物活性化合物中の水素を重水素により置換すると、化合物は、その生化学的効力及び選択性を一般に保持することができるが、同位体を含まない同等物と比較すると、著しく異なる薬物吸収(absorption)、分布、代謝及び/又は排出(ADME)特性を示す。したがって、一部の生物活性化合物に関して、重水素置換により、薬物の有効性、安全性、及び/又は耐性が改善する結果になることがある。
【００５２】
本発明の化合物は、多形として知られている二種以上の形態で結晶化することがあり、こうした多形形態(「多形体」)は、本発明の範囲内にある。多形は、温度、圧力又はその両方の変化に対する応答として一般に起こり得る。多形は、結晶法の変化でも起こり得る。多形はX線回折パターン、溶解度及び融点などの当分野で公知の多様な物性によって区別することができる。
【００５３】
本明細書に記載されるある種の化合物は、一つ以上の不斉中心を含有しているか、又は複数の立体異性体として存在可能なことがある。本発明の範囲には、立体異性体の混合物、並びに精製された鏡像異性体、又は鏡像体/ジアステレオマーに富む混合物が含まれる。本発明の式によって表される化合物の個々の異性体、及び完全又は部分的に平衡状態にあるそれらのいかなる混合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、一つ以上の不斉中心が反転しているその異性体との混合物として、上記の式によって表される化合物の個々の異性体も含まれる。
【００５４】
化合物が単一の鏡像異性体として望ましい場合、こうした鏡像体は、立体特異的合成、最終生成物又は都合のよい任意の中間体の分割、或いは当分野で公知のキラルクロマトグラフ法によって得ることができる。最終生成物、中間体又は出発原料の分割は、当分野で公知の任意の適切な方法によって行うことができる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley-Interscience、1994年)を参照されたい。
【００５５】
本発明には、本明細書に記載される化合物の塩又は溶媒和物(塩の溶媒和物などの、こうした組合せを含む)が含まれる。本発明の化合物は、溶媒和形態、例えば水和物形態、及び非溶媒和形態で存在することができ、本発明はこうした形態のすべてを包含する。
【００５６】
絶対的ではないが、通常、本発明の塩は薬学的に許容される塩である。用語「薬学的に許容される塩」の範囲内に包含される塩とは、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００５７】
適切な薬学的に許容される塩の例には、塩化物塩、臭化物塩、硫酸塩、リン酸塩及び硝酸塩などの無機酸の付加塩、酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びアスコルビン酸塩などの有機酸の付加塩、アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩などの酸性アミノ酸との塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩及びΝ,Ν’-ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基塩、並びにリシン塩及びアルギニン塩などの塩基性アミノ酸との塩が含まれる。上記の塩は、ある場合、水和物又はエタノールの溶媒和物となることがある。
【００５８】
II.一般的合成法
有機合成の当業者は、本発明の化合物の生成に複数の手段が存在し、さらに様々な用途に適した放射性同位元素で標識した本発明の化合物の生成手段が存在することを認識しよう。
【００５９】
式IVの化合物は、本発明の化合物を代表する、一般的な構造の骨格を提示する。式IVの化合物は、様々な方法で作ることができる。例えば、スキーム1に示す通り、フェンコン(一方の鏡像異性体)及びカンファー(一方の鏡像異性体)の各々は、すべて商業的に入手可能であり、式IVの化合物に対して即座に利用可能な入口(ready entry)を提供する。同様に、化学文献において公知のノルボルナノン及びその誘導体も、出発原料として使用することができる。スキーム1に示されるように、反応順序(sequence)には、ケトンカルボニルの隣接位での任意のアルキル化(対応するエノレートを経由)、次にケトンの、対応するメチレンアルケンへのウイッティヒ(Wittig)変換が含まれる。メチレンアルケンのアミンへの変換は、リッター(Ritter)型反応を使用し、次いで、金属水素化物還元剤による還元によって達成することができる(例えば米国特許第5,986,142号を参照)。有機合成の当業者に公知の様々な他の試薬を用いて、スキーム1の各ステップを達成することができる。例えば、様々なハロゲン化アルキル(スキーム1中のR4X及びR5X)が、アルキル化反応に使用することができる。アルキル化反応は、一度又は二度のどちらかで行うことができ、カルボニルの隣接位がモノ又はジアルキル化される。同様に、三級アミンを与える二級アミンのアルキル化は、様々なハロゲン化アルキル(スキーム1中のR2X)を使用して達成することができる。スキーム1には図示していない変形では、有機金属試薬(例えば、アルキルリチウム又はグリニャール試薬)をケトンと反応させて、期待する三級アルコールを得ることができ、次に、このアルコールを、リッター反応条件により式IVの化合物に変換することができる(この場合、R3は、使用する有機金属試薬の種類によって変わる)。
【００６０】
スキーム1で示される誘導体は、窒素又は炭素のどちらかでのアルキル化反応から主に誘導されるが、ケトン中間体の別の変換が可能である。例えば、カルボニル官能基の隣接位の1個以上の水素原子の、フッ素原子による置換(すなわちα置換)は、通常、エノレート中間体を経由し、様々な試薬を組み合わせて達成することができる。すなわち、ノルボルナノン又はカンファーと、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)又はナトリウムヘキサメチルジシラジドとの反応(エノレートの形成)、次いで、このエノレートとN-フルオロベンゼンスルホンイミドとの反応により、対応するα-フルオロケトン(それぞれ、3-フルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン及び1,7,7-トリメチル-3-フルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン)が生成することになる(例えば、Suzukiら、J. Org. Chem. 72(1): 246 (2007)を参照)。これらのα-フルオロケトンは、スキーム1で例示される反応に従って、さらに変換することができる。
【００６１】
ノルボルナノン又はカンファーなどのエノール化可能なケトンは、様々な試薬及び条件を使用して、α-アルコキシケトンに変換することもできる。一般に、ケトンをまずエノールエーテルに変換し、次に、アルコールの存在下、酸化剤で処理する。例えば、メタノール中における、ノルボルナノン又はカンファーの、オルトギ酸トリメチル及びp-トルエンスルホン酸触媒による処理を利用して、対応するメチルエノールエーテルを作ることができ、メタノール中で、これらの中間体をフッ素ガスで処理すると、それぞれ、(3-メトキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン及び1,7,7-トリメチル-3-メトキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オンが得られることになる(例えば、Rozenら、J. Amer. Chem. Soc. 114(20): 7643 (1992)を参照)。エーテルエノールエーテル及び/又はエポキシド中間体が関与する他の類似の反応順序が、α-アルコキシケトンを作るのに有用であることが、当業者に知られている。これらのα-アルコキシケトンは、スキーム1で例示される反応に従って、さらに変換することができる。
【化９】
2014510026.tif 000011
【００６２】
式IV及びVの化合物は、スキーム2及び3でそれぞれ示される通り、ディールス-アルダー(Diels-Alder)付加から作ることができる。したがって、スキーム2で示されるように、5-ニトロビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン(シクロペンタジエンとニトロエチレンの付加物)は、水素化されてニトロアルカンを与え、次に、場合により、アルコキシド塩基及びハロゲン化アルキル(スキーム2中のR3X)を使用して、ニトロ基の隣接位にアルキル化することができる。次に、こうして生成したニトロ化合物は、標準条件(通常、HCl中で金属スズ、又は酢酸中で鉄の削粉(filing))を使用して、対応する一級アミンに還元することができ、次に、この一級アミンを、一般に、各アルキル化ステップにおいて、塩基及びハロゲン化アルキル(スキーム2のR1X及びR2X)を用いる標準的な方法論を利用して、対応する二級アミン及び三級アミンに変換することができる。
【００６３】
ディールスアルダー反応における反応剤を変更することにより、式IV及びVの化合物の合成のための出発原料としても有用な、他の付加物になる。すなわち、5,5-ジアルキルシクロペンタジエンの使用により、対応する7,7-ジアルキル-5-ニトロビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エンが生じる(スキーム2でR6がアルキルである)(例えば、Eilbracht et. al., Tetrahedron Lett. 2225-2228 (1976)及びBurnell et. al., Can. J. Chem. 65(1): 154 (1987)を参照)。前の段落に記載した反応(アルケンの水素化、ニトロ基の隣接位のアルキル化、ニトロ基のアミンへの還元、及び第一級アミンをアルキル化して二級及び三級アミンを得る)を、これらの7,7-ジアルキルディールス-アルダー付加物に実施して、式IVの化合物を生成することができる。
【００６４】
求ジエン体を変更することもできる。すなわち、1-ニトロプロペン及び1-ニトロ-2-メチルプロペンもまた、シクロペンタジエンと反応させて、対応するメチル化しているディールス-アルダー付加物である、6-メチル-5-ニトロビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン及び6,6-ジメチル-5-ニトロビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エンが得られる(例えば、Noyce, J. Amer. Chem. Soc.73: 20 (1951)及びVan Tamelen and Thiede,J.Amer.Chem.Soc. 74: 2615  (1952)を参照)。これらのニトロアルケンは、式IVの化合物の生成において、5-ニトロビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エンと同様に利用することができる。
【００６５】
スキーム3で示されるように、ニトロエチレン+環式ジエン類のディールス-アルダー付加物は、式IVの様々な化合物の入手(access)に使用することができる。例えば、1-ニトロ-2-メチルプロペンと1,3-シクロヘキサジエンの反応により、スキーム3で示した反応の出発原料である、6,6-ジメチル-5-ニトロビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エンが生成することになる。したがって、6,6-ジメチル-5-ニトロビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エンを水素化して、3,3-ジメチル-2-ニトロビシクロ[2.2.2]オクタンが得られ、次いで、ネフ(Nef)反応によって、3,3-ジメチルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-オンに変換することができる。スキーム1及び2で例示されるように、後者の二つの化合物の各々をさらに変換して、式IVの化合物合成に有用な中間体を得ることができる。例えば、3,3-ジメチル-2-ニトロビシクロ[2.2.2]オクタンを、ニトロ基の隣接位にアルキル化することができ(スキーム2で例示される化学)、また、ジメチルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-オンは、対応するエキソ環式アルケンに変換することができる(スキーム1で例示される化学)。その後、これらの各生成物は、スキーム1及び2に例示した化学を使用して、式IVの化合物にさらに変換することができる。
【化１０】
2014510026.tif 000012
【化１１】
2014510026.tif 000013
【００６６】
式IVの化合物の、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はビシクロ[2.2.2]オクタンのどちらかの例において、様々な置換基を様々な位置に導入することができる。例えば、スキーム3に示されるように、いずれかの環サイズ(それぞれn=1及び2で、以前に定義したR4及びR5)のディールス-アルダー付加物(ニトロ化合物)を、対応するアミン化合物(スズ及び塩酸による処理によって)に還元し、次に、そのベンジルカルバメートとして保護することができる(クロロギ酸ベンジルと塩基による処理によって)。次に、アルケン官能基を使用して、アルケンに特有の反応によって、様々な置換基をこの環に導入することができる。例えば、スキーム3に示されるように、ベンジルカルバメート(cbz)保護アミンを含有するアルケンと、m-クロロ過安息香酸(又は、ある類似の過酸)との反応により、対応するエポキシドが生成することになり、次に、様々な求核剤と反応させて、エポキシドの開環により生じる化合物を生成することができる。こうした求核剤には、フッ化物、アルコキシド及びアリールオキシドが含まれ、フッ化アルコール、アルコキシアルコール及びアリールオキシアルコールがそれぞれ生成する。次に、アミン官能基の脱保護(cbz保護基の除去)により、式Vの化合物になる。
【００６７】
置換基導入におけるアルケン部位の別の利用例では、ベンジルカルバメート保護アミンを含有しているアルケンとボラン、次いで過酸化水素との反応により、位置異性体アルコールが生成することになる(スキーム3に示した通りである)。次に、これらを酸化して、対応するケトンを得ることができる。アルコールは、フルオロ化合物又は様々な種類のエーテルのどちらかに変換することができる。cbz基を除去(通常、水素化により行う)すると、式Vの化合物が生成することになる。ケトンは、スキーム1及び2に例示した化学を使用して、様々な中間体に変換することができ、この中間体は、アミノ基を脱保護すると式Vの化合物になる。ケトン中間体はまた、四フッ化硫黄又は三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(DAST)と反応して、対応するジェミナル二フッ化物も生成することができる(Golubevetら、Tetrahedron Lett. 45: 1445 (2004))。
【００６８】
さらに、ディールスアルダー反応について、別の変形により、ジエン成分としてフランが利用される。すなわち、Eggelteら(Heterocycles 4(1): 19-22 (1976))に記載されている通り、ニトロエチレンとフランの反応により、5-ニトロ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エンが得られ、これを次に、飽和ニトロアルカン(2-ニトロ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン)及びケトン(7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン)に変換することができる(スキーム4を参照)。スキーム1及び2に例示される通り(及び添付の本文に記載している通り)、ニトロアルカンとケトンの中間体は、有機合成の当業者に周知の反応を使用して、様々な化合物に転換することができる。フランに由来するニトロアルカンとケトンの中間体(架橋酸素を含有している)の場合、スキーム1及び2に示されるものと類似の化学により、式VIの化合物が生成することになる(スキーム4参照)。同様に、スキーム3に例示し、添付の本文に記載している通り、アルケン官能基を使用して、置換基を導入することもできる。したがって、スキーム3に示されるものと類似の化学を、酸素架橋中間体にも実施して、式VIの化合物を生成することができる(スキーム4参照)。最後に、カンタリジン酸などの市販の原料は、式VIの化合物合成用の出発原料として役に立つことができることにも留意する価値がある。
【化１２】
2014510026.tif 000014
【００６９】
スキーム5に例示される通り、式VIIの化合物を作ることができる。すなわち、Wolff and Agosta, J. Amer. Chem. Soc. 105(5): 1292 (1983)、Crimmins and Reinhold, Organic Reactions 44 (1993)及びその他で報告されているように、1,5-ヘキサジエン-3-オンの紫外線照射(通常>340nm)により、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-オンが生成する。この光化学による2+2環化付加は、1,5-ヘキサジエン-3-オンのアルケン部位上のアルキル置換基にはかなり容認性(tolerant)があり(スキーム5のR11、R12、R13及びR14)、また、こうして生成したビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-オンは、スキーム1に例示し、添付の本文に記載している化学(例えば、ケトンカルボニルへのαアルキル化、ウィッティヒオレフィン化、カルボニルへの有機金属試薬の付加、リッター反応、一級アミンの二級及び三級アミンへのアルキル化)を使用して、式VIIの化合物に変換することができる。
【化１３】
2014510026.tif 000015
【００７０】
スキーム1〜5及び添付した本文中の化学は、式I〜VIIの化合物を生成するために使用することができる化学を例示している。こうした化学は、明瞭に図示又は説明した化学を含めた、様々な反応順序で用いることができるが、これらによって制限されない。有機合成の当業者にも周知の、他の類似の化学を式I〜VIIの化合物を作るために使用することができる。関与する原子の、様々な同位体(安定しており、且つ放射性がある)を導入する試薬を使用することができることにも留意すべきである。すなわち、式I〜VIIの化合物の場合、重水素(D又は2H)、トリチウム(T又は3H)、13C、14C、15N、18O及び18Fなどの同位体を導入した類縁化合物を実現することができる。1個以上の重水素原子を含有した試薬は、商業的(例えば、ヨードメタン、メチルリチウム、重水素ガス、様々な金属重水素化物の還元剤)、又は商業的に入手可能な原料の決まった手順の変換によって、特に、容易に入手可能である。したがって、式I〜VIIの化合物に重水素を導入することは、特に容易である。
【００７１】
III.医薬組成物
バルク活性化学物質の形態で、本発明の化合物を投与することは可能であるが、医薬組成物又は製剤の形態で、本化合物を投与することが好ましい。したがって、本発明の一態様は、一つ以上の式I〜VIIの化合物、及び/又は薬学的に許容されるその塩、並びに一つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、医薬組成物を含む。本発明の別の態様は、一つ以上の式I〜VIIの化合物及び/又は薬学的に許容されるその塩と、一つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を混合することを含む医薬組成物の調製方法を提供する。
【００７２】
本発明の化合物が投与される方法は変わり得る。本発明の化合物は、好ましくは経口投与される。経口投与向けの好ましい医薬組成物には、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、シロップ剤、溶液剤、及び懸濁剤が含まれる。本発明の医薬組成物は、徐放性の錠剤及びカプセル製剤などの修正を加えた放出剤形で提供してもよい。
【００７３】
医薬組成物はまた、注射により、すなわち静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内、髄膜下、及び脳室内に投与することもできる。静脈内投与は、注射の好ましい方法である。注射に適した担体は当業者に周知であり、これには5%デキストロース溶液、生理食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水が含まれる。
【００７４】
製剤はまた、他の手段、例えば直腸投与を使用して投与することもできる。坐剤などの直腸投与に有用な製剤は、当業者に周知である。化合物はまた、例えば、エアゾール剤の形態で吸入により、ローション剤の形態など局所的に、経皮用パッチ剤(例えば、Novartis及びAlza Corporationから商業的に利用可能な技術を利用することによる)の使用など経皮的に、粉末注射により、或いはバッカル錠、舌下又は鼻腔内吸収によって、投与することもできる。
【００７５】
医薬組成物は、単位投与形態、或いは多回投与量又はサブ単位投与量で製剤化することができる。
【００７６】
本明細書に記載の医薬組成物の投与は、断続的、或いは段階速度、連続速度、一定速度、又は制御した速度とすることができる。医薬組成物は、温血動物、例えばマウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシ又はサルなどの哺乳動物に投与することができるが、有利にはヒトに投与される。さらに、医薬組成物が投与される日の時刻及び1日当たりの回数は変動し得る。
【００７７】
本発明の化合物は、様々な障害及び状態の治療に使用することができ、こうして、これらの障害又は状態の治療又は予防において様々な他の適切な有用治療剤と併用することができる。このように、本発明の一実施形態は、本発明の化合物と他の治療化合物との組合せ投与を含んでいる。例えば、本発明の化合物は、他のNNRリガンド(バレニクリンなど)、NNRのアロステリックモジュレーター、抗酸化剤(遊離ラジカル捕捉剤など)、抗菌剤(ペニシリン抗生物質など)、抗ウイルス剤(ジドブジン及びアシクロビルのようなヌクレオシド類似体など)、抗凝固剤(ワルファリンなど)、抗炎症剤(NSAIDなど)、解熱剤、鎮痛剤、麻酔剤(手術で使用されるものなど)、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(ドネペジル及びガランタミンなど)、統合失調症治療剤(ハロペリドール、クロザピン、オランザピン及びクエチアピンなど)、免疫抑制剤(シクロスポリン及びメトトレキサート)、神経保護剤、ステロイド(ステロイドホルモンなど)、コルチコステロイド(デキサメタソン、プレジソン及びヒドロコルチソンなど)、ビタミン剤、無機物質、栄養補助食品、抗うつ剤(イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、エスシタロプラム、セトラリン、ベンラファキシン及びデュロキセチン)、抗不安剤(アルプラゾラム及びブスピロンなど)、抗けいれん剤(フェニトイン及びガバペンチンなど)、血管拡張剤(プラゾシン及びシルデナフィルなど)、気分安定剤(バルプロエート及びアリピプラゾールなど)、抗がん薬(抗増殖剤など)、降圧剤(アテノロール、クロニジン、アムロピジン、ベラパミル及びオルメサルタンなど)、緩下剤、便軟化剤、利尿薬(フロセミドなど)、鎮けい剤(ジシクロミンなど)、抗運動障害剤、及び抗潰瘍治療薬(エソメプラゾールなど)と併用することができる。薬学的活性剤のこうした組合せ物は、一緒又は個別に投与することができ、個別に投与する場合、投与は同時、又は任意の順序で逐次行うことができる。化合物又は作用剤の量、及び投与の相対的な時期は、所望の治療効果を実現するために選択されることになる。本発明の化合物と他の治療剤との組合せ投与は、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物、又は(2)化合物の一つを各々含む、個別の医薬組成物で、同時投与による組合せにすることができる。或いは、組合せ物は、逐次的に、個別投与してもよく、この場合、一つの治療剤が最初に投与され、もう一方の治療剤が二番目に投与される。このような逐次投与は、時間が近くても、又は時間が離れていてもよい。
【００７８】
本発明の別の態様は、治療上又は予防上有効な量の本発明の化合物を対象に投与することと、化学療法、放射線療法、遺伝子療法又は免疫療法を含めた1種以上の他の療法とを含む組合せ療法を含む。
【００７９】
IV.医薬組成物の使用方法
本発明の化合物は、他のタイプのニコチン化合物が治療法として有用と提案される又は示される、様々な状態又は障害(例えば、CNS障害、高血圧症、炎症、細菌性及び/又はウイルス性感染症に関連する炎症反応、疼痛、メタボリック症候群、自己免疫障害、薬物依存症、肥満、又は本明細書にさらに詳述する他の障害)の予防或いは治療に使用することができる。本化合物は、診断剤(インビトロ及びインビボ)として使用することもできる。こうした治療的及び他の教示は、例えば、Williams et al.,Drug News Perspec. 7(4):205(1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100 (1996), Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996), Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996), Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999), Lavand’homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999), Holladay et al., J. Med. Chem. 40 (28): 4169-94 (1997), Bannon et al., Science 279: 77 (1998)、PCT WO 94/08992、PCT WO 96/31475、PCT WO 96/40682及びBencherifらへの米国特許第5,583,140号、Dullらへの米国特許第5,597,919号、Smithらへの米国特許第5,604,231号、及びCosfordらへの米国特許第5,852,041号を含め、本明細書で先に列挙した参照文献で説明されている。
【００８０】
CNS障害
本化合物及びこの医薬組成物は、神経変性障害、神経精神障害、神経性疾患及び依存症を含めた、様々なCNS障害の治療又は予防に有用である。本化合物及びその医薬組成物は、認識障害及び機能不全(加齢及びその他のものが関係する)；感染性病原体若しくは代謝障害によるものを含む注意障害及び認知症の治療又は予防；神経保護の実現；けいれん及び多発性脳梗塞の治療；気分障害、強迫及び依存症行動の治療；鎮痛の実現；サイトカイン及び核内因子カッパBにより媒介されるものなどの炎症管理；炎症性障害の治療；疼痛軽減の実現；並びに細菌性、真菌性及びウイルス性感染症を治療するための抗感染剤としての感染症の治療に使用することができる。障害の中で、本発明の化合物及び医薬組成物が治療又は予防に使用することができる、障害、疾患並びに状態は、以下のものである。加齢関連性記憶障害(AAMI)、軽度認知障害(MCI)、加齢関連性認知力低下(ARCD)、初老性認知症、早発性アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病、非認知症性認知障害(cognitive impairment no dementia)(CIND)、レーヴィ小体型認知症、HIV認知症、AIDS認知症複合、血管性認知症、ダウン症候群、頭部外傷、外傷性脳損傷(TBI)、ボクシング認知症、クロイツフェルトヤコブ病及びプリオン病、脳卒中、中枢性虚血、末梢性虚血、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、失読症、統合失調症、統合失調症様障害(schizophreniform disorder)、統合失調感情障害、統合失調症時の認知機能不全、統合失調症時の認知障害、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、グアム島のパーキンソン認知症症候群、パーキンソン型前頭側頭型認知症(FTDP)、ピック病、ニーマンピック病、ハンチントン病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、けいれん性ジストニア、運動過剰症、進行性核上性麻痺、進行性核上性運動麻痺(progressive supranuclear paresis)、不穏下肢症候群、クロイツフェルトヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動ニューロン疾患(MND)、多発性系委縮症(MSA)、大脳皮質基底核変性症、ギランバレー症候群(GBS)及び慢性炎症性脱髄性多発神経障害(CIDP)、てんかん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、躁病、不安症、うつ病、月経前神経不安、パニック障害、過食症、摂食障害、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、双極性障害、全般性不安障害、強迫性障害、激しい怒りの爆発、行動障害、反抗挑戦性障害、トゥーレット症候群、自閉症、薬物及びアルコール依存症、タバコ依存症、強迫性過食症、並びに性機能不全。
【００８１】
認知障害又は機能不全は、統合失調症及び他の精神病性障害(以下に限定されないが、精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、及び全般的病状による精神病性障害を含む)、認知症及び他の認知障害(以下に限定されないが、軽度認知障害、初老性認知症、アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、加齢関連性記憶障害、レーヴィ小体認知症、血管性認知症、AIDS認知症複合、失読症を含む)、パーキンソン症候群(パーキンソン病、パーキンソン病の認知障害及び認知症を含む)、多発性硬化症の認知障害、外傷性脳損傷により引き起こされる認知障害、他の全般的病状による認知症、不安障害(以下に限定されないが、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害病歴のない広場恐怖症、特異性恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害及び全般的病状による全般性不安障害を含む)、気分障害(以下に限定されないが、大うつ病性障害、気分調節性障害、双極性うつ病、双極性躁病、双極I型障害、躁病を伴ううつ病、抑うつ性又は混合性エピソード、双極II型障害、気分循環障害、及び全般的病状による気分障害を含む)、睡眠障害(以下に限定されないが、睡眠異常障害、原発性不眠症、原発性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時随伴症の障害(parasomnia disorder)、悪夢障害、睡眠恐怖障害及び夢遊症障害を含む)、精神遅滞、学習障害、運動技能障害、コミュニケーション障害、広汎性発達障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、幼児、小児又は成人の摂食障害、チック障害、排泄障害、物質関連障害(以下に限定されないが、物質依存症、物質乱用、物質中毒、物質離脱、アルコール関連障害、アンフェタミン又はアンフェタミン様関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン又はフェンシクリジン様関連障害、及び鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤関連障害を含む)、人格障害(以下に限定されないが、強迫性人格障害及び衝動制御障害を含む)などの精神医学的障害又は状態に関連し得る。認知機能は、例えばアルツハイマー病評価スケール(ADAS-cog)の認識サブスケールなどの有効性が認められている認知尺度によって評価することができる。認識の改善における本発明の化合物の有効性の一つの尺度は、こうした尺度に従う、患者の変化の程度を測定することを含むことができる。
【００８２】
衝動強迫及び依存性挙動に関すると、本発明の化合物は、ニコチン依存症、並びに他の脳報酬障害、例えばアルコール依存症、違法及び処方箋薬物依存症を含む物質乱用、肥満を含む摂食障害、及びギャンブル又は他の類似の依存性の行動的発現などの行動性依存症の治療法として用いることができる。
【００８３】
上記の状態及び障害は、例えば、American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000にさらに詳しく議論されている。この手引き書はまた、物質使用、乱用及び依存症に関係する症状及び診断の特徴について一層詳しく言及もしている。
【００８４】
好ましくは、顕著な有害副作用(例えば、血圧及び心拍数の大幅な上昇、消化管に対する重大な悪影響、及び骨格筋に対する重大な作用を含む)なく、疾患、障害及び状態の治療又は予防が行われる。
【００８５】
式I〜VIIの化合物は、有効量で使用する場合、ニコチン性イオンチャネルを様々な程度に封鎖することにより、ニコチン受容体の活性を調節すると考えられる。したがって、本発明は、様々な疾患及び状態に対する非競合的チャネルブロッカーとして有用な化合物を提供すると考えられる。これらの化合物は、他のイオンチャネルの遮断に関連する副作用を回避するほどに、ニコチン性イオンチャネルの封鎖の選択性が比較的高いと考えられる。したがって、本発明は、本明細書に記載する治療法などの治療法に使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００８６】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書の上記に記載した障害、疾患又は状態などのCNS障害の治療に使用する医薬製造における、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００８７】
炎症
主に迷走神経を介する神経系は、マクロファージ腫瘍壊死因子(TNF)の放出を阻害することにより生得的な免疫反応の大きさを調節することが知られている。この生理機構は「コリン作動性抗炎症経路」として知られている(例えば、Tracey,”The Inflammatory Reflex,”Nature 420: 853-9 (2002)を参照)。過度の炎症及び腫瘍壊死因子合成は、様々な疾患における罹患(morbidity)さらには死亡(mortality)さえも誘発する。これらの疾患には、以下に限定されないが、内毒血症、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化症、特発性肺線維症、及び炎症性腸疾患が含まれる。
【００８８】
本明細書に記載される化合物を投与することにより治療又は予防することができる炎症状態には、以下に限定されないが、慢性及び急性炎症、乾癬、内毒血症、痛風、急性偽痛風、急性痛風性関節炎、関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎、同種移植片拒絶、慢性移植拒絶、喘息、アテローム性動脈硬化症、単核食細胞依存性肺損傷、特発性肺線維症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸困難症候群、鎌形赤血球症における急性胸部症候群、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、クローン病、潰瘍、潰瘍性大腸炎、急性胆管炎、アフタ性口内炎、悪液質、嚢炎、糸球体腎炎、狼蒼腎炎、血栓症、及び移植片対宿主反応が含まれる。
【００８９】
細菌性及び/又はウイルス性感染症と関連した炎症反応
多くの細菌性及び/又はウイルス性感染症は、毒素の形成、並びに細菌或いはウイルス及び/又は毒素に対する身体の自然応答により持ち込まれる副作用と関係がある。上で議論したように、感染症に対する身体応答は、多量のTNF及び/又は他のサイトカインの産生に関与することが多い。これらのサイトカインの過剰発現は、敗血症ショック(細菌が敗血症である場合)、内毒素ショック、尿路性敗血症、ウイルス性肺炎及び毒素ショック症候群などの重大な損傷を生じさせる恐れがある。
【００９０】
サイトカイン発現はNNRによって媒介され、これらの受容体のアゴニスト又は部分アゴニストを投与することにより阻害することができる。したがって、これらの受容体のアゴニスト又は部分アゴニストである本明細書に記載のこうした化合物を用いて、細菌性感染症、並びにウイルス性及び真菌性感染症と関連する炎症反応を最小限にすることができる。こうした細菌性感染症の例には、炭疽症、ボツリヌス中毒、及び敗血症が含まれる。これらの化合物の一部は、抗微生物特性も有することがある。さらに、本化合物は、レーノー病、すなわちウイルス誘発性の疼痛性末梢血管収縮の治療に使用することができる。
【００９１】
これらの化合物は、抗生物質、抗ウイルス剤及び抗真菌剤などの細菌性、ウイルス性及び真菌性感染症を管理する既存治療法と組み合わせた、補助療法として使用することもできる。抗毒素を用いて感染性病原体が産生した毒素に結合し、結合毒素が炎症反応を生じることなく身体を通過することができる。抗毒素の例は、例えば、Bundleらへの米国特許第6,310,043号に開示されている。細菌毒素及び他の毒素に対して有効な他の作用剤が有効になることがあり、これらの治療効果は、本明細書に記載の化合物との共投与により補完することができる。
【００９２】
疼痛
本化合物を投与して、急性、神経性、炎症性、神経障害性、及び慢性の疼痛を含む疼痛を治療及び/又は予防することができる。本化合物を麻酔剤と組み合わせて使用し、麻酔剤依存症の可能性を最小限にすることができる(例えば、モルヒネ回避治療)。本明細書に記載の化合物の鎮痛活性は、米国公開特許出願第20010056084A1号(Allgeierら)に記載の通りに実施される、持続的な炎症性疼痛及び神経障害性疼痛のモデル(例えば、炎症性疼痛の完全フロイントアジュバントラットモデルにおける機械的痛覚過敏、及び神経障害疼痛のマウス部分的坐骨神経結紮モデルにおける機械的痛覚過敏)で実証することができる。
【００９３】
鎮痛効果は、様々な起源又は病因の疼痛の治療、特に炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏、神経障害性疼痛及び関連する痛覚過敏、慢性疼痛(例えば、重症な慢性疼痛、手術後の疼痛、及びがん、アンギナ、腎仙痛又は胆石仙痛、月経、片頭痛、及び痛風を含む様々な状態に関係する疼痛)の治療に好適である。炎症性疼痛は、関節炎及びリウマチ様疾患、腱滑膜炎及び血管炎を含む、様々な起源であり得る。神経障害性疼痛には、三叉神経痛又は帯状疱疹後神経痛、糖尿病神経障害性疼痛などの神経障害、灼熱痛、低背部疼痛、及び腕神経叢引き抜き損傷などの求心路遮断症候群が含まれる。
【００９４】
血管新生
α7 NNRは血管新生と関係している。例えばα7 NNRのアンタゴニスト(又は、ある投与量の部分アゴニスト)の投与による血管新生の阻害は、望ましくない血管新生又は血管形成を特徴とする状態を治療又は予防することができる。そのような状態には、炎症性血管形成及び/又は虚血誘発性血管形成を特徴とするものが含まれ得る。腫瘍増殖と関係する血管新生もまた、α7 NNRのアンタゴニスト又は部分アゴニストとして機能する、本明細書に記載のこうした化合物の投与により阻害することができる。
【００９５】
α7 NNR特異的活性の特異的拮抗作用は、炎症、虚血及び新生物形成に対する血管新生反応を低減する。本明細書に記載の化合物を評価するための適切な動物モデル系に関する指針は、例えば、Heeschen, C. et al.,”A novel angiogenic pathway mediated by non-neuronal nicotinic acetylcholine receptors,”J. Clin. Invest. 110(4):527-36 (2002)に見出すことができる。
【００９６】
本明細書に記載の化合物を用いて治療することができる例示的な腫瘍タイプには、SCLC、NSCLC、卵巣がん、すい臟がん、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、中咽頭癌、下咽頭癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、胆管癌、小腸癌、尿路癌、腎臓癌、膀胱癌、尿路上皮癌、女性生殖器の癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、絨毛癌、妊娠性絨毛疾患、男性生殖器の癌、前立腺癌、精嚢癌、精巣癌、胚細胞腫瘍、内分泌腺癌、甲状腺癌、副腎癌、下垂体癌、皮膚癌、血管腫、黒色腫、肉腫、骨及び軟部組織肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、神経腫瘍、眼の腫瘍、髄膜腫瘍、星状細胞腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫、髄膜腫、造血器悪性腫瘍(白血病、緑色腫、形質細胞腫、並びに菌状息肉腫のプラーク及び腫瘍、並びに皮膚T細胞リンパ腫/白血病など)から生じる固形腫瘍、並びにリンパ腫から生じる固形腫瘍が含まれる。
【００９７】
本化合物はまた、シスプラチン、アドリアマイシン、ダウノマイシンなどの抗新生物抗腫瘍剤との共投与を含む他種の抗がん治療剤、及び/又は当分野で公知の抗VEGF(血管内皮細胞増殖因子)剤と組み合わせて投与することができる。
【００９８】
本化合物は、腫瘍部位を標的にするように投与することができる。例えば、本化合物を、微粒子を腫瘍に向かわせる様々な抗体にコンジュゲートしたミクロスフェア、微粒子又はリポソームで投与することができる。さらに、動脈及び静脈を通過するが、腫瘍の周囲の毛細血管床には留まるように適切なサイズにしたミクロスフェア、微粒子又はリポソームに存在させて、本化合物を腫瘍に局所的に投与することができる。こうした薬物送達デバイスは、当分野で公知である。
【００９９】
他の障害
CNS障害、炎症、及び新血管形成、並びに疼痛を治療する他に、本発明の化合物は、NNRが役割を果たすある特定の他の状態、疾患、及び障害を予防又は治療するために用いることもできる。例には、狼蒼などの自己免疫障害、サイトカイン放出に関係する障害、感染症続発性の悪液質(例えば、AIDS、AIDS関連性複合及び新生物形成で起こる)、肥満、天疱瘡、尿失禁、過活動膀胱、下痢、便秘、網膜疾患、感染性疾患、筋無力症、イートンランバート症候群、高血圧症、子癇前症、骨粗鬆症、血管狭窄、血管拡張、不整脈、I型糖尿病、II型糖尿病、過食症、摂食障害、及び性機能不全、並びに公開されているPCT出願WO 98/25619に記載の適応症が含まれる。本発明の化合物はまた、てんかんの症状を示すものなどのけいれん、並びに梅毒及びクロイツフェルトヤコブ病などの状態を治療するために投与することもできる。
【０１００】
本発明の化合物は、細菌感染症、及び落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡などの皮膚科状態、並びに棘細胞離開などの他の障害を治療するために使用することができ、この場合、神経節のNNR抗体価が高い自己免疫反応が存在する。これらの障害、及び重症筋無力症などの他の自己免疫疾患では、抗体のfabフラグメントはNNR受容体に結合し(二つの受容体を架橋する)、この受容体は内部移行(internalization)及び分解を引き起こす。
【０１０１】
診断用途
本化合物は、特にこれらを修飾して適切な標識を含ませると、プローブなどの診断用組成物に使用することができる。この目的には、本発明の化合物を、11C、18F、76Br、123I又は125Iなどの放射性同位体部位により標識するのが最も好ましい。
【０１０２】
投与された化合物は、使用した標識に適切な公知の検出方法を用いて検出することができる。検出方法の例には、ポジトロン放出断層撮影法(PET)及び単一光子放射線断層撮影法(SPECT)が含まれる。上記の放射性標識は、PET(例えば、11C、18F又は76Br)及びSPECT(例えば、123I)画像化に有用であり、11Cの場合、約20.4分間、18Fの場合、約109分間、123Iの場合、約13時間、76Brの場合、約16時間の半減期を有する。高い比放射能が、非飽和濃度において選択した受容体サブタイプを可視化するのに望ましい。投与線量は、通常、毒性範囲未満であり、高いコントラスト画像が得られる。本化合物は非毒性レベルで投与することができると予想される。線量の測定は、放射性標識画像の当業者に公知の方法で行われる。例えば、Londonらへの米国特許第5,969,144号を参照されたい。
【０１０３】
化合物は公知の技法を用いて投与することができる。例えば、上述のようにLondonらの米国特許第5,969,144号を参照されたい。本化合物は、診断用組成物を製剤化する上で有用となるタイプの成分など、他の成分を配合した製剤組成物で投与することができる。本発明を実施する上で有用な化合物は、最も好ましくは、高純度の形態で使用される。Elmalchらの米国特許第5,853,696号を参照されたい。
【０１０４】
化合物を対象(例えば、ヒト対象)に投与した後、対象体内におけるその化合物の存在は、存在、量及び機能を示すために、適切な技法により画像化して定量化することができる。本化合物は、ヒトの他に、マウス、ラット、イヌ、及びサルなどの動物に投与することもできる。SPECT及びPET画像化は、任意の適切な技法及び装置を用いて行うことができる。代表的な画像化技術の開示について、各々が参照により本明細書に組み込まれている、Villemagne et al., Arneric et al. (Eds.) Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology and Therapeutic Opportunities, 235-250 (1998)及びElmalchらへの米国特許第5,853,696号を参照されたい。
【実施例】
【０１０５】
V.生物的アッセイ
ニコチン性アセチルコリン受容体の相互作用の特性
材料及び方法
細胞系。SH-EP1ヒトα4β2(Eatonら、2003年)、SH-EP1ヒトα4β4(Gentryら、2003年)及びSH-EP1α6β3β4α5(Grinevichら、2005年)細胞系を、Ron Lukas博士(Barrow Neurological Institute)から得た。SH-EP1細胞系、PC12、SH-SY5Y及びTE671/RD細胞を、10%ウマ血清(Invitrogen)、5%ウシ胎児血清(HyClone、Logan UT)、1mMピルビン酸ナトリウム、4mM L-グルタミンを含むダルベッコ改変イーグル培地(Invitrogen、Carlsbad、California)中で、増殖成長相(proliferative growth phase)に維持した。安定したトランスフェクタントを維持するために、α4β2及びα4β4細胞培地に、ゼオシン(zeocin) 0.25mg/mL及びハイグロマイシンB 0.13mg/mLを補充した。α6β3β4α5細胞について、ゼオシン0.25mg/mL、ハイグロマイシンB 0.13mg/mL、ジェネティシン(geneticin)0.4mg/mL及びブラストサイジン0.2mg/mLにより、選別を維持した。HEKヒトα7/RIC3細胞(J. Lindstrom、U. Pennsylvaniaから得た)を、10%ウシ胎児血清(HyClone、Logan、UT)、1mMピルビン酸ナトリウム、4mM L-グルタミン、ジェネティシン0.6mg/mL、ゼオシン0.5mg/mlを含むダルベッコ改変イーグル培地(Invitrogen)中、増殖成長相で維持した。GH4C1-ラットT6’S  α7細胞は、T6’S突然変異ラットα7遺伝子を組換え発現する(Placzekら、2005年)。pClneo中のT6’S突然変異ラットα7遺伝子構築物(construct)をRoger L. Papke(U. of Florida)から得て、pCEP4へサブクローン化した。プラスミド構築物は、GH4C1細胞にトランスフェクトし、安定なクローンをハイグロマイシン選別下で単離した。GH4C1ラットT6’S  α7細胞を、L-グルタミン、10%ウマ血清、5%ウシ胎児血清及びハイグロマイシンB 0.15mg/mLを含むハムF10中、増殖成長相で維持した。
【０１０６】
受容体結合アッセイ
ラット組織からの膜調製。ラット皮質は、Analytical Biological Services, Incorporated社(ABS、Wilmington,、Delaware)から得た。冷凍されてドライアイスで輸送された雌のSprague-Dawleyラットから組織を解剖した。膜調製に必要となるまで、組織を-20℃で保管した。10匹のラットからの皮質をプールし、氷冷した調製用緩衝液(11mM KCl、6mM  KH2PO4、137mM NaCl、8mM Na2HPO4、20mM HEPES(遊離酸)、5mMヨードアセトアミド、1.5mM EDTA、0.1mM PMSF pH7.4)10容(重量対容積)中、Polytron(Kinematica GmbH、スイス)によってホモジナイズした。得られたホモジネートを、4℃、40,000gで20分間遠心分離し、得られたペレットを20容の氷冷水中で再懸濁した。4℃で60分インキュベートした後、新しいペレットを4℃、40,000gで20分間遠心分離によって集めた。最終ペレットを調製用緩衝液中で再懸濁し、-20℃で保存した。アッセイの当日、組織を溶解し、40,000gで20分間遠心分離し、次に、pH 7.4のダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(PBS、Invitrogen)中に再懸濁させて、2〜3mgたんぱく質/mLの最終濃度にした。たんぱく質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準にして、Pierce BCA Protein Assayキット(Pierce Biotechnology、Rockford, IL)を使用して測定した。
【０１０７】
クローン細胞系からの膜調製。細胞をpH 7.4の氷冷PBSに採取し、Polytron(Kinematica GmbH、スイス)によりホモジナイズした。ホモジネートは、40,000gで20分間、遠心分離した(4℃)。ペレットをPBS中に再懸濁し、たんぱく質濃度を、Pierce BCA Protein Assayキット(Pierce Biotechnology、Rockford、IL)を使用して決定した。
【０１０８】
膜調製における受容体への競合的結合。ニコチン受容体への結合は、公開されている手順(Lippiello及びFernandes 1986年; Daviesら、1999年)を適合させた標準分析法を使用し、膜に関してアッセイした。簡単に述べると、冷凍したストックから膜を再構成し、競合化合物(0.001nM〜100μM)及び放射性リガンドの存在下、150μlアッセイ用緩衝液(PBS)中、氷上で2時間インキュベートした。ヒトα4β2結合試験に、[3H]-ニコチン(L-(-)-[N-メチル-3H]-ニコチン、69.5Ci/mmol、Perkin-Elmer Life Sciences、Waltham、MA)を使用した。[3H]-エピバチジン(52Ci/mmol、Perkin-Elmer Life Sciences)を、他のニコチン受容体サブタイプにおける結合試験に使用した。L-[ベンジリック-4,4-3H]キヌクリジニルベンジラート([3H]QNB)を、ムスカリン受容体の結合試験に使用した。各受容体の標的に関する膜の由来、放射性リガンド及び放射性リガンド濃度を、表1に列挙している。インキュベーションは、非特異的結合を低減するため、0.33%ポリエチレンイミン(w/v)中に予備浸漬したGF/Bフィルターを使用して、マルチマニホールド組織ハーベスター(multimanifold tissue harvester)での急速ろ過により終了させた。氷冷PBSによりフィルターを3回洗浄し、保持されている放射能を液体シンチレーション計数によって決定した。
【表１】
2014510026.tif 000016
【０１０９】
結合データ解析。結合データを、総合的な対照結合の百分率として表した。各反復点を平均し、薬物濃度のlogに対してプロットした。IC50(50%の結合阻害が生じる化合物の濃度)は、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPAD、San Diego、CA)を使用し、非線形回帰最小二乗法によって決定した。Kiは、チェン-プルソフ(Cheng-Prusoff)式を用いて算出した(Cheng及びPrusoff、1973年)。
【０１１０】
カルシウム流出の機能的アッセイ
各実験の24〜48時間前に、黒色壁で底が透明の96ウェルプレートに、60〜100,000個の細胞/ウェルで、細胞を播種した。実験の当日、成長培地を穏やかに除去し、アッセイ用緩衝液(SH-EP1-ヒトα4β2細胞について、20mM HEPES、7mMトリス塩基、4mM CaCl2、5mM D-グルコース、0.8mM MgSO4、5mM KCl、0.8mM MgCl2、120mM  N-メチル  D-グルカミン、20mM NaCl、pH 7.4、又は他の細胞系すべてについては、10mM HEPES、2.5 mM CaCl2, 5.6mM D-グルコース、0.8mM MgSO4、5.3 mM KCl、138mM NaClであり、トリス塩基でpH7.4にした)中、1X FLIPR Calcium 4アッセイ剤(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)200μLを各ウェルに加え、プレートを37℃で1時間インキュベートした(29℃で処理したSH-EP1ヒトα4β2細胞の場合は29℃)。阻害試験に関しては、競合化合物(10pM〜10μΜ)を、色素添加時に加えた。プレートをインキュベーターから取り出し、室温に平衡化した。化合物を添加して、蛍光をモニタリング(励起485nm、発光525nm)するために、プレートをFLIPR Tetra蛍光イメージングプレートリーダー(Molecular Devices)に移した。カルシウムの流出量は、陽性対照(ニコチン)と陰性対照(緩衝液のみ)の両方で比較した。陽性対照を100%応答として定義し、試験化合物の結果を陽性対照の百分率として表した。阻害試験に関しては、アゴニストニコチンを、SH-EP1ヒトα4β2及びSH-EP1ヒトα4β4細胞の場合1μM、PC12及びSH-SY5Y細胞の場合10μM、TE671/RD細胞の場合100μΜの濃度で使用した。
【０１１１】
神経伝達物質の放出
ドーパミン放出試験を、以前に記載されている通り(Bencherifら、1998年)、ラット脳から得た線条体シナプトソームを用いて実施した。二匹のラット(雌、Sprague-Dawley、体重150〜250g)からの線条体組織をプールし、ガラス/ガラスホモジナイザーを使用して、5mM HEPES、pH 7.4を含む、氷冷0.32Mスクロース(8mL)中でホモジナイズした。次に、組織を1000x gで10分間、遠心分離した。ペレットを廃棄し、上澄み液を12,500x gで20分間、遠心分離した。得られたペレットを、モノアミン酸化酵素阻害剤(128mM NaCl、1.2mM KH2PO4、2.4mM KCl、3.2mM CaCl2、1.2mM MgSO4、25mM HEPES、1mMアスコルビン酸、0.02mMパルギリンHCl及び10mMグルコース、pH7.4)を含有している氷冷灌流用緩衝液中で再懸濁し、23,000x gで15分間遠心分離した。即時使用するために、最終ペレットを灌流用緩衝液(2mL)の中で再懸濁した。
【０１１２】
シナプトソームの懸濁液を、37℃の振とうインキュベーター内で、10分間インキュベートし、代謝活性を回復させた。[3H]ドーパミン([3H]DA、比放射能=28.0Ci/mmol、NEN Research Products)を、最終濃度0.1μΜで加え、該懸濁液をさらに10分間、37℃でインキュベートした。灌流用緩衝液(100μL)及び組織(100μL)の各分量を、Brandel Suprafusion System(2500シリーズ、Gaithersburg、MD)の灌流(suprafusion)チャンバーに入れた。灌流用緩衝液(室温)を、8分間の洗浄期間で、約0.6mL/分の流量で上記チャンバーにポンプで送液した。競合化合物(10pM〜100nM)を、8分間、灌流液流に施用した。次に、ニコチン(10μΜ)を、48秒間、灌流液流に施用した。実験全体を通じて各チャンバーから画分(各12秒)を連続的に採集して、基礎放出及びアゴニスト誘発ピーク放出を捕捉し、アゴニスト施用後のベースラインを再確定した。灌流液をシンチレーション用バイアルに直接採集し、このバイアルにシンチレーション液を加えた。放出された[3H]DAを、シンチレーション計数によって定量した。各チャンバーについて、ピークの積算面積を、そのベースラインに対して正規化した。放出は、競合化合物の非存在下におけるニコチン対照を用いて得られた放出の百分率として表した。各アッセイ内では、試験化合物の各濃度を、二個のチャンバーを用いて反復した。反復値を平均した。特定イオンの流出の50%阻害濃度(IC50)をもたらす化合物濃度を定義した。
【０１１３】
パッチクランプ法電気生理実験
細胞取り扱い。インキュベーターからGH4C1-ラットT6’S  α7細胞を除去した後、培地を吸引して細胞を3分間トリプシン処理し、穏やかに粉砕してその細胞をプレートから分離し、測定用媒体で二度洗浄し、2mlの外部溶液(組成は、以下を参照)で再懸濁した。細胞を、Zeiss反転顕微鏡(Carl Zeiss Inc.、Thornwood、NY)のステージ上に載せたダイナフロー(Dynaflow)チップに置いた。平均すると、細胞全体の測定構成を確定する前に、5分必要とした。細胞状態の変化(modification)を回避するために、一回置く毎に一つの細胞を記録した。短い応答を誘発するために、アゴニストは、ダイナフローシステム(Cellectricon、Inc.、Gaithersburg、MD)を使用して0.5秒間施用し、各経路はそれぞれ50psi又は150psiのいずれかで圧力駆動溶液を送った。
【０１１４】
電気生理実験。従来通り電流の全細胞記録を使用した。吸引を施して従来の全細胞記録に切り替わるまで、ガラス製の微小電極(抵抗5〜10ΜΩ)を使用して、細胞表面上に密閉シール(>1GΩ)を形成した。次に、細胞を電位-60mVに保持して電圧クランプし、リガンドの施用に応答したイオン電流を測定した。Axon 700A増幅器を用いて記録した全細胞電流を1kHzでフィルターにかけ、ADC board 1440((Molecular Devices)によって5kHzで抜き取った。全細胞アクセス抵抗は20ΜΩ未満であった。全細胞電流のデータ取得はClampex 10(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を使用して行い、その結果をPrism 5.0(GraphPad Software Inc.、San Diego、CA)を用いてプロットした。実験データは、平均値±S.E.Mとして表し、スチューデント(Student)のt検定及び二元配置ANOVA検定を使用して、異なる条件の比較を統計的有意性について解析した。実験はすべて、室温(22±1℃)で行った。濃度応答プロファイルはヒル(Hill)式に適合させて、Prism5.0を使用して解析した。
【０１１５】
溶液及び薬物適用。標準外部溶液は以下を含有した:120mM NaCl、3mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2、25mM D-グルコース、及び10mM HEPESであり、トリス塩基によりpH7.4に調節した。全細胞記録のための内部溶液は、以下からなっていた。110mM二塩基性リン酸トリス、28mMトリス塩基、11mM EGTA、2mM MgCl2、0.1mM CaCl2及び4mM Mg-ATP、pH7.3(Liuら、2008年)。全細胞電流応答を開始するために、細胞を対照溶液からアゴニスト含有溶液に移して戻すことにより化合物を送達し、溶液交換が約50ms以内に起こるようにした(ピーク電流立ち上がり時間の10〜90%に基づく)。特に、受容体の応答性(機能的なランダウンがない)の安定性を確実とするために、化合物の施用間の間隔(0.5〜1分)を調節し、本明細書で記載の試験のほとんどにおいて使用するピペット溶液の選択も同じ目的で行った。(-)ニコチン及びアセチルコリン(ACh)は、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)から購入した。薬物はすべて、ストック溶液から毎日調製した。
【０１１６】
本発明の化合物によるACh誘発電流の阻害を測定するために、本発明者らは、ACh 70μΜの施用を記録する安定したベースラインを確定した(通常、安定に5〜10回連続施用)。次に、ACh(70μΜ)を、1nM〜10μΜの濃度範囲内で、試験化合物と共に適用した。末尾電流(電流は、0.5秒のACh施用の終わりに測定)が最も顕著な変化を受けたので、阻害及び回復のプロットは末尾電流の大きさを表している。
【０１１７】
観察された特定の薬理反応は、選択された特定の活性化合物、又は本発明の薬学上の担体が存在するか、並びに製剤のタイプ及び使用する投与形式に従って、及びこれらに応じて変動することがあり、こうした予期される変動又は結果の差異は、本発明の実施をふまえて熟慮される。
【０１１８】
本発明の特定の実施形態は、本明細書に例示されており、詳述されているが、本発明はこれらに限定されない。上で詳述される説明は本発明の例として提示されており、本発明のいかなる制限も構成していると解釈すべきでない。修正は当業者にとって明白であり、本発明の趣旨から逸脱しない修正はすべて、添付された特許請求の範囲の範囲内に包含されることが意図されよう。
【国際調査報告】
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