(57)【要約】（ａ）プロスタグランジン誘導体のような脂肪酸誘導体、（ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、（ｃ）エデト酸化合物、（ｄ）ホウ酸およびホウ酸塩、（ｅ）医学上許容し得る担体、および（ｆ）０．００５ｗ／ｖ％以下の塩化ベンザルコニウムを含有する水性眼科用医薬組成物を開示する。本発明の組成物は安定で十分な抗菌性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（I）により表される脂肪酸誘導体
【化１】
2014510709.tif 000039
[式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、
ＬおよびＭのうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく; 
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり;
Ｚは、
【化２】
2014510709.tif 000040
であり、ここで、
Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、ただしＲ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく；
Ｒａ、は非置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい］、
（ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
（ｃ）エデト酸化合物、
（ｄ）ホウ酸およびホウ酸塩、
（ｅ）医学上許容し得る水性担体および、
（ｆ）０．００５ｗ／ｖ％以下の塩化ベンザルコニウム
を含有する眼科用水性組成物。
【請求項２】
組成物中の塩化ベンザルコニウムの量が０．００１ｗ／ｖ％以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
塩化ベンザルコニウムを含有しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
防腐剤を含有しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｂが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｚが＝Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンである請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートである、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
エデト酸化合物が、エデト酸二ナトリウムまたはその水和物である、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
ホウ酸がオルトホウ酸であり、ホウ酸塩がホウ砂である、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
医学上許容し得る水性担体が水である、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
点眼剤として調製されている、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
滅菌単位用量型製剤として提供される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
デイリーユニットドーズタイプ製剤として提供される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
シングルユニットドーズタイプ製剤として提供される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
マルチドーズタイプ製剤として提供される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
防腐剤を含有しない、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
網膜疾患あるいは緑内障および／または高眼圧症の処置に用いられるものである、１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
水中にイソプロピルウノプロストンを０．１５ｗ／ｖ％または０．１２ｗ／ｖ％、エデト酸二ナトリウム二水和物を０．０１〜０．０９ｗ／ｖ％、ポリソルベート８０を０．８〜１．２ｗ／ｖ％、オルトホウ酸を１．５〜２ｗ／ｖ％含有し、ホウ砂を組成物のｐＨが５．８〜６．２となる量含有する請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
エデト酸二ナトリウム二水和物を０．０１〜０．０３ｗ／ｖ％含有する請求項１８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組成物中に含まれる特定の脂肪酸誘導体を安定に維持できるように長期間に亘り保存することができる眼科用水性組成物に関する。本発明は、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤の不存在下や含有量が極少量の場合でも、十分な抗菌性を有する、特定の脂肪酸誘導体を含有する眼科用水性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸誘導体はヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の一群である。天然に存在する幾つかの脂肪酸誘導体は一般的な構造特性として、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【化１】
2014510709.tif 000002
【０００３】
一方、幾つかの合成プロスタグランジン（ＰＧ）類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の３つのタイプに分類される。
タイプ１（下付１）：１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
タイプ２（下付２）：５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
タイプ３（下付３）：５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。
【０００４】
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってαタイプ（水酸基がアルファー配置である）およびβタイプ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
【０００５】
プロストン類は、プロスタン酸骨格の１５位にオキソ基を有しており（１５−ケト型）、または、１３位と１４位との間が単結合であって、１５位にオキソ基を有する（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト型）が、これらのプロストン類は、天然ＰＧ類の代謝中に酵素の作用によって自然に産生する物質として知られており、いくつかの治療効果を有する。プロストン類は、米国特許第５０７３５６９号、米国特許５５３４５４７号、米国特許第５２２５４３９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５４２８０６２号、米国特許５３８０７０９号、米国特許第５８８６０３４号、米国特許第６２６５４４０号、米国特許第５１０６８６９号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許５５９１８８７号、米国特許第５７７０７５９号、米国特許第５７３９１６１号明細書に開示されており、これらの参考文献の内容は参照することにより本明細書に援用される。
【０００６】
幾つかの脂肪酸誘導体は、眼科領域において用いられる、例えば眼圧の降下または緑内障治療のための薬物として知られている。例えば、イソプロピル(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-[(3R)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル]シクロペンチル]-5-ヘプテノアート（一般名：ラタノプロスト）、イソプロピル (5Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-{(1E,3R)-3-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタ-1-エニル}シクロペンチル)ヘプタ-5-エノアート（一般名：トラボプロスト）、(5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-[(1E,3S)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンタ-1-エン-1-イル]シクロペンチル}-N-エチルヘプタ-5-エナミド（一般名：ビマトプロスト）および1-メチルエチル(5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-ジフルオロ-4-フェノキシ-1-ブテニル]-3,5-ジヒドロキシシクロペンチル}-5-ヘプテノアート（一般名：タフルプロスト）は、それぞれキサラタン（登録商標）、トラバタン（登録商標）、ルミガン（登録商標）およびタプロス（登録商標）なる名称で、緑内障および／または高眼圧症の処置用の点眼液として市販されている。
【０００７】
さらに、プロストン類は、例えば、眼圧降下および緑内障の処置（米国特許第５００１１５３号、米国特許第５１５１４４４号、米国特許第５１６６１７８号、米国特許第５１９４４２９号、米国特許第５２３６９０７号明細書）、白内障の処置（米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５６８６４８７号明細書）、脈絡膜血流量増加（米国特許第５２２１６９０号明細書）、視神経障害の処置（米国特許第５７７３４７１号明細書）などの眼科領域において有用であることも知られている（これらの参考文献の内容は参照することにより本明細書に援用される）。(+)-イソプロピル (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-(3-オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ-5-エノアート（一般名イソプロピルウノプロストン）を含む点眼液が、レスキュラ（登録商標）という名称で、緑内障および高眼圧症処置用の医薬品として市販されている。
【０００８】
眼科領域の医薬品は、一般的に、例えば、点眼剤のように、局所投与に適した水性製剤としての剤型化が好ましい。一般に脂肪酸誘導体は脂溶性が高いため、脂肪酸誘導体を含む水性製剤には界面活性剤などの可溶化剤の添加が必要となる。例えば、イソプロピルウノプロストンは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）のようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを用いることによって、効率のよい水性眼科用組成物に効率的に製剤しうる（米国特許第５２３６９０７号明細書、引用文献の内容は参照することにより本明細書に援用される）。
【０００９】
マルチドーズタイプの容器（multi-dose container）で提供され、長期保存される、点眼剤などの眼科用製品は、抗菌性を十分に有するために防腐剤を添加することが一般的である。点眼剤の製造に慣用的に使用される防腐剤である、塩化ベンザルコニウムは角膜上皮障害を誘発することが報告されている。したがって、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤の含有量を低減した点眼剤や、防腐剤を含まない点眼液の開発が望まれている。例えば、脂肪酸誘導体と糖アルコールおよびグリセリンなどのポリオールを含む医薬組成物においては、十分な抗菌性を保ちながら、塩化ベンザルコニウム量を低減することが可能である（国際公開第２０１０／０４１７２２号）。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、特定の脂肪酸誘導体を長期間安定に保ちながら保存することができる眼科用水性組成物を提供することである。さらに、本発明の他の目的は、脂肪酸誘導体を含有する眼科用水性組成物であって、組成物中に含まれる塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤の量が極少量であるか、または防腐剤を含まない場合でも、十分な抗菌性を有する組成物を提供することである。
【００１１】
本発明者は、特定の脂肪酸誘導体とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する眼科用水性組成物へ、エデト酸化合物とホウ酸およびホウ酸塩を添加することにより調製した眼科用水性組成物は、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を極少量しか含まない場合でも、有効成分の活性を長期間保ちながら安定して保存しうることを見出した。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）  （ａ）式（I）により表される脂肪酸誘導体
【化２】
2014510709.tif 000003
[式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、ＬおよびＭのうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく; 
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり;
Ｚは、
【化３】
2014510709.tif 000004
であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく;
Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく；
Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい］、
（ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
（ｃ）エデト酸化合物、
（ｄ）ホウ酸およびホウ酸塩、
（ｅ）医学上許容し得る水性担体および
（ｆ）０．００５ｗ／ｖ％以下の塩化ベンザルコニウム
を含有する眼科用水性組成物。
（２）  組成物中の塩化ベンザルコニウムの量が０．００１ｗ／ｖ％以下である、（１）に記載の組成物。
（３）  塩化ベンザルコニウムを含有しない、（１）に記載の組成物。
（４）  防腐剤を含有しない、（１）に記載の組成物。
（５）  Ｂが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｚが＝Ｏである、（１）に記載の組成物。
（６）  脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンである、（１）〜（４）（２）のいずれかに記載の組成物。
（７）  ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートである、（１）〜（６）のいずれかに記載の組成物。
（８）  エデト酸化合物が、エデト酸二ナトリウムおよびその水和物である、（１）〜（７）のいずれかに記載の組成物。
（９）  ホウ酸がオルトホウ酸であり、ホウ酸塩がホウ砂である、（１）〜（８）のいずれかに記載の組成物。
（１０）医学上許容し得る水性担体が水である、（１）〜（９）のいずれかに記載の組成物。
（１１）点眼剤として製剤されている、（１）〜（１０）のいずれかに記載の組成物。
（１２）滅菌単位用量型製剤として提供される、（１１）に記載の組成物。
（１３）デイリーユニットドーズタイプ製剤として提供される、（１２）に記載の組成物。
（１４）シングルユニットドーズタイプ製剤として提供される、（１２）に記載の組成物。
（１５）マルチドーズタイプ製剤として提供される、（１１）に記載の組成物。
（１６）防腐剤を含有しない、（１５）に記載の組成物。
（１７）さらにパラオキシ安息香酸エステル類を含有する、（１）〜（１６）のいずれかに記載の組成物。
（１８）パラオキシ安息香酸エステル類がパラオキシ安息香酸メチルエステルおよび／またはパラオキシ安息香酸プロピルエステルである、（１７）に記載の組成物。
（１９）さらにソルビン酸および／またはソルビン酸塩を含有する、（１）〜（１８）のいずれかに記載の組成物。
（２０）ソルビン酸を含有する、（１９）に記載の組成物。
（２１）網膜疾患または緑内障および／または高眼圧症の処置に用いられるものである、（１）〜（２０）のいずれかに記載の組成物。
（２２）脂肪酸誘導体がラタノプロストである、（１）（４）、（７）〜（２１）のいずれかに記載の組成物。
（２３）水中にイソプロピルウノプロストンを０．１５ｗ／ｖ％または０．１２ｗ／ｖ％、エデト酸二ナトリウム二水和物を０．０１〜０．０９ｗ／ｖ％、ポリソルベート８０を０．８〜１．２ｗ／ｖ％、オルトホウ酸を１．５〜２ｗ／ｖ％含有し、ホウ砂を組成物のｐＨが５．８〜６．２となる量含有する、（１）〜（２１）のいずれかに記載の組成物。
（２４）エデト酸二ナトリウム二水和物の量が０．０１〜０．０３ｗ／ｖ％である、（２３）に記載の組成物。
【００１３】
本明細書で用いるＰＧ化合物の命名は前記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号付けシステムに基づく。
【００１４】
式（Ａ）はＣ−２０プロスタグランジン（ＰＧ）化合物の基本骨格のものであるが、本発明は同じ炭素数を有するものに限定されるものではない。式（Ａ）において、ＰＧ化合物の基本骨格を構成する炭素原子の番号はカルボン酸からはじまり（１と番号付け）、５員環に向かって２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上の炭素に付している。炭素原子数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合、２位にカルボキシル基（１位）に代わる各置換基を有する置換化合物として化合物を命名する。同様に、炭素原子数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素原子の番号を順次抹消し、ω鎖上で増加する場合、２１位以後の炭素原子は２０位における置換基として命名する。化合物の立体配置は、特にことわりのないかぎり、上記式（Ａ）の基本骨格の有する立体配置と同じである。
【００１５】
一般に、ＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦはそれぞれ、９位および／または１１位に水酸基を有するＰＧ化合物を表すが、本明細書中では、９位および／または１１位に水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物は、９−デオキシ−９−置換ＰＧ化合物あるいは１１−デオキシ−１１−ＰＧ化合物と称する。水酸基の代わりに水素を有するＰＧ化合物は、単に９−もしくは１１−デオキシ化合物と命名する。
【００１６】
前述のように、ＰＧ化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、化合物が天然プロスタグランジン化合物と類似の部分構造を有する場合には、「ＰＧ」の略名を利用することがある。従って、α鎖が２個の炭素原子で延長されたＰＧ化合物、即ち、α鎖の炭素原子数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−ＰＧ化合物と命名する。同様に、α鎖の炭素原子数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖が２個の炭素原子で延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の炭素原子数が１０であるＰＧ化合物は、２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。しかし、これらの化合物はＩＵＰＡＣ命名法に基づいて命名することも可能である。
【００１７】
本発明で使用する脂肪酸誘導体は、下記式（I）または式（II）または式（III）で示されるプロスタグランジン化合物のあらゆる置換化合物もしくは誘導体であってよい。ＰＧ誘導体は、例えば１３位と１４位との間に二重結合を１つ有し、１５位に水酸基を有するＰＧ誘導体、５位と６位との間にさらに二重結合を有するＰＧ誘導体、１７位と１８位との間にさらに二重結合を有するＰＧ誘導体であってよい。さらに、１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有する１５−ケト−ＰＧ化合物、１５位に水酸基の代わりに水素を有する１５−デオキシＰＧ化合物および１５位に水酸基の代わりにフッ素を有する１５−フルオロＰＧ化合物もまた包含されうる。さらに、１３位と１４位との間の二重結合が単結合となった１３−１４ジヒドロ化合物もしくは１３位と１４位との間の二重結合が三重結合となった１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧ化合物もまた包含されうる。またさらに、ＰＧ化合物の置換化合物または誘導体を含む類似体の例としては、上記化合物のα鎖の末端カルボキシ基がエステル化もしくはアミド化されたＰＧ化合物、またはその生理学的に許容し得る塩、α鎖またはω鎖が天然ＰＧより短縮もしくは延長されたＰＧ化合物、α鎖またはω鎖上に側鎖、例えば炭素原子数１〜３、を有するＰＧ化合物、５員環上にヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルもしくはオキソ等の置換基もしくは二重結合を有するＰＧ化合物、α鎖上にハロゲン、オキソ、アリールおよび複素環基等の置換基を有するＰＧ化合物、ω鎖上にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ等の置換基を有するＰＧ化合物、ω鎖が通常のプロスタン酸より短く、ω鎖末端に低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基等の置換基を有するＰＧ化合物などが挙げられる。
【００１８】
本発明で使用される好ましい脂肪酸誘導体は、式（I）によって示されるものである：
【化４】
2014510709.tif 000005
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ; ここで、ＬおよびＭの少なくとも一つは水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく;
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり;
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり;
Ｚは、
【化５】
2014510709.tif 000006
であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキル、ただしＲ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく; 
Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、飽和または不飽和の二価の低級または中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよく;そして、
Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低級または中級脂肪族炭化水素; 低級アルコキシ; 低級アルカノイルオキシ; シクロ(低級)アルキル; シクロ(低級)アルキルオキシ; アリール; アリールオキシ; 複素環基;または 複素環オキシ基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい］。
【００１９】
本発明に用いられる好ましい脂肪酸誘導体は式(II)で表される:
【化６】
2014510709.tif 000007
［式中、ＬおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソであり、ここで、ＬおよびＭの少なくとも一つは水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく;
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ またはそれらの官能性誘導体であり;
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり;
Ｚは、
【化７】
2014510709.tif 000008
であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、ただしＲ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシであることはなく;
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり; 
Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和の二価の低級または中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく;
Ｒ２は、単結合または低級アルキレンであり;そして、
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基である］。
【００２０】
上記式中、Ｒ１およびＲａの定義における用語「不飽和」は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間に、孤立、分離または連続して存在する１つ以上の二重結合および／または三重結合を含むことを意図する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和結合は、低い方の位置番号を表示することにより示し、遠位の２つの位置間の不飽和結合は両方の位置番号を表示して示す。
【００２１】
用語「低級または中級脂肪族炭化水素」は、炭素原子数１〜１４（側鎖については炭素原子数１〜３が好ましい）好ましくは炭素原子数１〜１０、特にＲ１については６〜１０、１〜１０、特にＲａについては１〜８の炭化水素を有する直鎖または分枝鎖を有する炭化水素基を意味する。
【００２２】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００２３】
用語「低級」は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含することを意図する。
【００２４】
用語「低級アルキル」は、１〜６の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００２５】
用語「低級アルキレン」は、１〜６の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の二価飽和炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
【００２６】
用語「低級アルコキシ」は、低級アルキルが上記と同意義である低級アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００２７】
用語「ヒドロキシ（低級）アルキル」は、少なくとも１つの水酸基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００２８】
用語「低級アルカノイルオキシ」は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキル基が酸化されて生じるアシル基、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００２９】
用語「シクロ（低級）アルキル」は、炭素原子３個以上を含む、上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００３０】
用語「シクロ（低級）アルキルオキシ」は、シクロ（低級）アルキルが上記と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３１】
用語「アリール」は、非置換または置換の芳香族炭化水素環（好ましくは単環式基）を包含してよく、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基の例としては、ハロゲンおよびハロゲン置換された低級アルキル（ここで、ハロゲンおよび低級アルキルは前記の通りである）が挙げられる。
【００３２】
用語「アリールオキシ」は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール）で示される基を意味する。
【００３３】
用語「複素環基」は、置換されていてもよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１〜４個、好ましくは１〜３個含む、５〜１４員環、好ましくは５〜１０員環の、単環式〜３環式、好ましくは単環式の複素環基が含まれうる。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基が例示される。この場合の置換基としては、ハロゲンおよびハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の通りである）を包含しうる。
【００３４】
用語「複素環オキシ基」は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００３５】
用語、Ａの「官能性誘導体」は、塩、好ましくは、医薬上許容し得る塩、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００３６】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、医薬分野で慣用される非毒性塩基と形成される塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩；または有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００３７】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｓｅｃ−ブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル；オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル；オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル；エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ（低級）アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル；例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル；およびベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００３８】
エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ（低級）アルキルエステル；メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステル；および例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル；ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００３９】
Ａのアミドは、式−ＣＯＮＲ’Ｒ’’;（式中、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニル）で示される基を意味し、例えばメチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド；アニリド、トルイジド等のアリールアミド；メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキル-またはアリール-スルホニルアミドが挙げられる。
【００４０】
好ましいＬおよびＭの例は、水素、ヒドロキシおよびオキソを含み、特にＬがヒドロキシでＭがヒドロキシである。
【００４１】
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステルおよびアミドである。
【００４２】
好ましいＸ１およびＸ２の例は、水素またはハロゲンであり、より好ましくは両方が水素またはフッ素である。
【００４３】
好ましいＺはＣ＝Ｏ、または
【化８】
2014510709.tif 000009
（ここで、Ｒ４およびＲ５の一方が水素、他方がヒドロキシである）であり、より好ましくはＺが＝Ｏであり、いわゆる１５−ケト型プロスタグランジンを提供するものである。
【００４４】
好ましいＲ１は、炭素原子数１〜１０であり、特に好ましくは炭素原子数６〜１０の脂肪族炭化水素である。さらに、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい。
【００４５】
Ｒ１の例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−。
【００４６】
好ましいＲａは、１〜１０の炭素原子、より好ましくは１〜８の炭素原子を有する炭化水素である。Ｒａは１の炭素原子を有する１または２の側鎖を有していてもよい。
【００４７】
好ましいＲ２は単結合である。
【００４８】
好ましいＲ３は低級アルキル、アリールまたはアリールオキシである。特に炭素原子数４〜６の低級アルキル、フェニルまたはフェニルオキシである。Ｒ３はそれぞれ１つの炭素原子を持つ側鎖を１つもしくは２つ有していてもよい。
【００４９】
上記式(I)および(II)において環およびα−および／またはω−鎖の配置は、天然ＰＧ類の配置と同じであっても異なっていてもよい。本発明は、天然タイプの配置を有する化合物と非天然タイプの配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００５０】
本発明で用いる典型的な化合物の例は、(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-(3-オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ-5-エン酸、イソプロピル(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-[(3R)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル]シクロペンチル]-5-ヘプテン酸およびそれらの誘導体および類似体である。本発明の化合物の最も好ましい化合物は、(+)-イソプロピル (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-(3-オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ-5-エノアートであり、以下本明細書中で、イソプロピルウノプロストンとも称する。
【００５１】
一態様において、１３位と１４位との間の結合が単結合である脂肪酸誘導体は、１１位のヒドロキシと１５位のケト間とのへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡状態になりうる。
【００５２】
Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン原子、特にフッ素原子の場合、化合物は互変異性体、二環式化合物を含むことが確認されている。
【００５３】
上記のような互変異性体が存在する場合、両互変異性体の存在比率は分子の残りの部分の構造または存在する置換基の種類により変動する。場合によっては一方の異性体が他方と比べて圧倒的に存在することもある。本態様の脂肪酸誘導体はこれら両方の異性体を含む。
【００５４】
さらに、本態様において脂肪酸誘導体は、二環式化合物およびその類似体または誘導体を含みうる。
【００５５】
二環式化合物は式(III)で表される：
【化９】
2014510709.tif 000010
［式中、Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ またはそれらの官能性誘導体であり;
Ｘ１’およびＸ２’は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり; 
Ｙは、
【化１０】
2014510709.tif 000011
であり、ここでＲ４’およびＲ５’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、Ｒ４’およびＲ５’は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく;
Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和の二価の低級または中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく;そして、
Ｒ２’は、非置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低級または中級脂肪族炭化水素残基; 低級アルコキシ; 低級アルカノイルオキシ; シクロ(低級)アルキル; シクロ(低級)アルキルオキシ; アリール; アリールオキシ; 複素環基; 複素環オキシ基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよく;そして、
Ｒ３’は、水素、低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリールまたは複素環基である］。
【００５６】
本態様で用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型化合物に基づく式または命名によって表しうるが、かかる構造や命名はヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではないことは留意するべきである。
【００５７】
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ混合物およびその他の立体異性体等のいずれの異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００５８】
本発明に使用する化合物のあるものは、米国特許第５０７３５６９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５７３９１６１号、米国特許第６２４２４８５号明細書に記載の方法によって製造しうるものであり、これらの参考文献の内容は参照することにより本願明細書に援用される。
【００５９】
本明細書に示す脂肪酸誘導体の幾つかは、種々の用途の眼科用組成物の製造に有用である。特に緑内障および／または高眼圧症；中心性網脈絡膜症、中心性網脈絡膜炎、高血圧性網膜症、加齢性黄斑変性、動脈硬化性網膜症、腎性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、網膜剥離、黄斑浮腫、網膜色素変性、未熟児網膜症、貧血性網膜症、白血病性網膜症、外傷による網脈絡膜障害、視神経炎、乳頭網膜炎、乳頭炎、神経網膜炎、クモ膜炎、脊髄炎、視神経委縮（レーベル遺伝性視神経症（レーベル病を含む）、虚血性視神経症、突発性視神経炎、緑内障性視神経症、外傷性視神経症、その他の視神経萎縮に伴う疾患を含む）、眼の新生血管例えば、脈絡膜新生血管、網膜新生血管を含む、または眼底疾患のようなその他の網膜疾患；に対する処置に有用である眼科用組成物を製造できる。
【００６０】
本明細書中で使用する用語「処置」または「処置すること」は、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理手段をさす。
【００６１】
本発明の医薬組成物において、有効成分となる脂肪酸誘導体は、前記の化合物であってよい。
本発明の眼科用組成物中の脂肪酸誘導体の量は、使用する化合物、処置する対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与用量、処置期間により、適切に決定しうる。
【００６２】
本発明の眼科用組成物は、脂肪酸誘導体を有効成分として含む眼科用水性製剤であり、点眼剤の形態で提供することができる。本発明の眼科用組成物中に含まれる脂肪酸誘導体の量は、約０．０００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０００１〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは約０．００１〜１ｗ／ｖ％であってよい。
【００６３】
脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンである場合は、眼科用水性組成物中のイソプロピルウノプロストンの量は、好適には約０．１２または約０．１５ｗ／ｖ％である。
【００６４】
一態様において、該眼科用組成物は、滅菌単位用量型（sterile unit dose）製剤として提供されてよい。滅菌単位用量型製剤としては、複数回点眼用の１日のみ使用可能なデイリーユニットドーズタイプ製剤（daily unit dose preparation）もしくは１回の点眼にのみ使用可能なシングルユニットドーズタイプ製剤（single unit dose preparation）が例示されうる。他の態様において、本発明の眼科用医薬組成物は開封後複数日、例えば最大３０日間、繰りかえし点眼しうるマルチドーズタイプ製剤(multi-dose preparation)として提供されてもよい。
【００６５】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの例としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）などが挙げられる。ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）の使用が好ましい。本発明の眼科用医薬組成物に配合されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの量は、約０．０１〜５ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０５〜２ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５〜１．５ｗ／ｖ％であってよい。
【００６６】
本願明細書および特許請求の範囲の「エデト酸化合物」は、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸）、その塩または該酸と１〜４価の金属イオンとの錯体およびそれらの水和物から選択される化合物を表す。エデト酸化合物の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウム二水和物、エデト酸四ナトリウム二水和物、エデト酸四ナトリウム四水和物があげられ得る。好ましくは、エデト酸二ナトリウムおよびその水和物が使用される。本発明の眼科用医薬組成物に配合されるエデト酸化合物の量は、通常、約０．００１〜１ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０１〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは約０．０１〜０．０９ｗ／ｖ％であってよい。より詳細には、１回使い切りのシングルユニットドーズタイプ製剤の場合は、エデト酸化合物の量は約０．０１〜０．０９ｗ／ｖ％であってよい。マルチドーズタイプ製剤の場合、エデト酸化合物の量は好ましくは約０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％、より好ましくは約０．０１〜０．０３ｗ／ｖ％でありうる。
【００６７】
本願明細書および特許請求の範囲における「ホウ酸」は、オルトホウ酸のみならずメタホウ酸、二ホウ酸などのポリホウ酸であってよい。本発明の医薬組成物に配合されるホウ酸の量は、約０．５〜２．０ｗ／ｖ％、好ましくは約１．０〜２．０ｗ／ｖ％、より好ましくは約１．５〜２．０ｗ／ｖ％である。
【００６８】
「ホウ酸塩」とは、ホウ酸と塩基の中和によって生成する塩であればよく、例えば、オルトホウ酸塩、二ホウ酸塩、メタホウ酸塩、ホウ砂などの四ホウ酸塩であってよい。ホウ砂が好適に用いられる。ホウ酸塩は、本発明の眼科用医薬組成物のｐＨが約６、即ちｐＨ５．５〜６．５、より好ましくは５．８〜６．２となるように組成物に添加される。
【００６９】
本願明細書および特許請求の範囲において、医薬上許容し得る水性担体とは、脂肪酸誘導体を溶解もしくは分散させることのできる物質であればよく、蒸留水または生理食塩水の形態の水が好適に用いられる。
【００７０】
本発明において、特定の脂肪酸誘導体とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む水性組成物に、さらにエデト酸化合物とホウ酸およびその塩を配合することにより、該組成物中の塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤の含有量が非常に少なくとも、十分な抗菌性を有するとともに、組成物中での脂肪酸誘導体の優れた安定性を保持できる。本発明の一態様では、塩化ベンザルコニウムを０．００５ｗ／ｖ％以下、好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以下含有する眼科用水性組成物を提供する。本発明の別の態様においては塩化ベンザルコニウムを含まず、また、防腐剤を含まない組成物を提供する。
【００７１】
本願明細書および特許請求の範囲において「防腐剤」とは微生物の侵入・発育・増殖を防止して、製品の腐敗または発酵が起こらないようにするために添加する物質である。本願明細書および特許請求の範囲において防腐剤とされるものとしては、医学上許容し得る防腐剤であるべきである。防腐剤の例は、下記に限定されることはないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの第四級アンモニウム型防腐剤、安息香酸および安息香酸ナトリウムなどの安息香酸誘導体、グルコン酸クロルヘキシジンなどのクロルヘキシジン類、パラオキシ安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、ソルビン酸およびソルビン酸カリウムなどのソルビン酸誘導体、クロロブタノールなどのアルコール類を含みうる。
【００７２】
一態様において、脂肪酸誘導体の安定性に影響を与えず、より強力な抗菌性の発現を必要とする場合は、本発明の眼科用組成物に、パラオキシ安息香酸エステル類あるいはソルビン酸またはその塩を含有させることができる。
【００７３】
パラオキシ安息香酸エステル類の例としては、安息香酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステルおよびそれらの組み合わせが含まれうる。好ましくはパラオキシ安息香酸メチルエステル、パラオキシ安息香酸プロピルエステルが用いられる。本発明の組成物に配合されるパラオキシ安息香酸エステル類の量は、約０．０００５〜１ｗ／ｖ％、好ましくは約０．００１〜５ｗ／ｖ％であってよい。
【００７４】
ソルビン酸誘導体の例としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどがあげられてよく、ソルビン酸が好ましい。本発明の眼科用組成物中のソルビン酸誘導体は、約０．００５〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０１〜５ｗ／ｖ％であってよい。
【００７５】
さらに、眼科分野において用いられる添加剤を本発明の眼科用組成物に含有させてもよい。かかる添加剤としては、例えば、増粘剤、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、グアーガム、ゲランガム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類； 例えば、メチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースポリマー類；ポリアクリル酸ナトリウム；カルボキシビニルポリマーおよび架橋ポリアクリル酸ならびに、緩衝化剤、例えば、トロメタモールまたはエタノールアミンなどの有機アミン類、クエン酸塩または乳酸塩のような有機酸の塩類およびリン酸が挙げられうる。
【００７６】
好ましい態様において、水中にイソプロピルウノプロストンを０．１５ｗ／ｖ％、エデト酸二ナトリウム二水和物を０．０１〜０．０７ｗ／ｖ％、ポリソルベート８０を０．８〜１．２ｗ／ｖ％、オルトホウ酸を１．５〜２ｗ／ｖ％含有し、ホウ砂を組成物のｐＨが５．８〜６．２となる量含有する眼科用水性組成物が提供される。更に好ましい態様では、水中にイソプロピルウノプロストンを０．１５ｗ／ｖ％、エデト酸二ナトリウム二水和物を約０．０２または約０．０５ｗ／ｖ％、特に約０．０２ｗ／ｖ％、ポリソルベート８０を約１ｗ／ｖ％、オルトホウ酸を約１．７１〜１．８ｗ／ｖ％含有し、ホウ砂を組成物のｐＨが５．８〜６．２となる量含有する眼科用水性組成物が提供される。後者の組成物は十分な保存効力を有するマルチドーズタイプ製剤の製造に好ましく使用されうる。
【００７７】
他の好ましい態様において、水中にイソプロピルウノプロストンを０．１２ｗ／ｖ％、エデト酸二ナトリウム二水和物を０．０１〜０．０３ｗ／ｖ％、ポリソルベート８０を０．８〜１．２ｗ／ｖ％、オルトホウ酸を１．５〜２ｗ／ｖ％含有し、ホウ砂を組成物のｐＨが５．８〜６．２となる量含有する眼科用水性組成物が提供される。更に好ましい態様において、水中にイソプロピルウノプロストンを０．１２ｗ／ｖ％、エデト酸二ナトリウム二水和物を約０．０２ｗ／ｖ％、ポリソルベート８０を約１ｗ／ｖ％、オルトホウ酸を約１．７１〜１．９ｗ／ｖ％含有し、ホウ砂を組成物のｐＨが５．８〜６．２となる量含有する眼科用水性組成物が提供される。後者の組成物は、十分な抗菌性を有しているマルチドーズタイプ製剤の製造に好ましく使用されうる。
【００７８】
以下、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、下記実施例において「ホウ酸」との記載は「オルトホウ酸」を意味するものとする。
【実施例】
【００７９】
下記製剤例並びに試験例において、特にことわりのない限り「％」は「ｗ／ｖ％」を示すものとする。
【００８０】
製剤例１
以下に示す成分を精製水に溶解し、無菌濾過した溶液を、成型同時充填（Blow Fill Seal）システムにより滅菌単位用量型バイアル（１日使い捨てタイプ）に充填し、一日用滅菌単位用量型（sterile one day unit dose type）点眼液を得た。
０．１５％              イソプロピルウノプロストン
１．０％                ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
１．６５％              ホウ酸
０．０２％              ホウ砂
０．０５％              エデト酸二ナトリウム二水和物
【００８１】
製剤例２、３および４
以下に示す成分を精製水に溶解し、無菌濾過した溶液を、成型同時充填（Blow Fill Seal）システムにより滅菌単位用量型バイアル（１日使い捨てタイプ）に充填し、１日用滅菌単位用量型点眼液を得た。
０．１５％                    イソプロピルウノプロストン
１．０％                      ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
１．６５％                    ホウ酸
０．０３５％                  ホウ砂
０．０５％                    エデト酸二ナトリウム二水和物
０．２、０．４または０．６％  ジェランガム
【００８２】
製剤例５
以下に示す成分を精製水に溶解し、無菌濾過した溶液を、成型同時充填（Blow Fill Seal）システムにより滅菌単位用量型バイアル（１日使い捨てタイプ）に充填し、１日用滅菌単位用量型点眼液を得た。
０．１５％              イソプロピルウノプロストン
１．０％                ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
１．６５％              ホウ酸
０．０２％              ホウ砂
０．０５％              エデト酸二ナトリウム二水和物
０．６％                キサンタンガム
【００８３】
製剤例６
以下に示す成分を精製水に溶解し、無菌濾過した溶液を、成型同時充填（Blow Fill Seal）システムにより滅菌単位用量型バイアル（１日使い捨てタイプ）に充填し、１日用滅菌単位用量型点眼液を得た。
０．００５％            ラタノプロスト
０．２％                ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
１．７２％              ホウ酸
０．０３６％            ホウ砂
０．１％                エデト酸二ナトリウム二水和物
【００８４】
製剤例７
以下に示す成分を精製水に溶解し、無菌濾過した溶液を、滅菌した低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）製のマルチドーズボトル（multi-dose bottle）へ無菌下で充填し、マルチドーズタイプの点眼液（multi-dose type eye drop）を得た。
０．１５％              イソプロピルウノプロストン
１．０％                ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
１．９０％              ホウ酸
０．０３％              ホウ砂
０．０５％              エデト酸二ナトリウム二水和物
０．００５％            塩化ベンザルコニウム
【００８５】
製剤例８
以下に示す成分を精製水に溶解し、溶液を、滅菌した低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）製のマルチドーズボトルへ無菌下で充填し、マルチドーズタイプの点眼液を得た。
０．１２％            イソプロピルウノプロストン
１．０％              ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
１．７１％            ホウ酸
０．０２％            ホウ砂
０．０５％            エデト酸二ナトリウム二水和物
０．００１％          塩化ベンザルコニウム
【００８６】
製剤例８
以下に示す成分を精製水に溶解し、溶液を、滅菌した低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）製のマルチドーズボトルへ無菌下で充填し、マルチドーズタイプの点眼液を得た。
０．１２％              イソプロピルウノプロストン
１．０％                ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
１．７１％              ホウ酸
０．０２％              ホウ砂
０．０２％              エデト酸二ナトリウム二水和物
【００８７】
試験例１
以下に示す各成分を精製水に溶解し、溶液を無菌濾過して、被験液剤１を得た。
０．１５％              イソプロピルウノプロストン
１．０％                ポリソルベート８０
１．７１％              ホウ酸
０．０２６％            ホウ砂
０．１％                エデト酸二ナトリウム二水和物
【００８８】
被験液剤１と同様にして、以下の成分を水中に含む被験液剤２を調製した。
０．１５％              イソプロピルウノプロストン
１．０％                ポリソルベート８０
１．９％                濃グリセリン
１．０％                Ｄ-マンニトール
０．１％                エデト酸二ナトリウム二水和物
【００８９】
被験液剤１および２について、第１５改正日本薬局方に準じて保存効力試験を実施した。保存効力試験は、試験微生物として大腸菌（Escherichia coli（E.coli））、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa（P.aeruginosa））、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus（S.aureus））、クロコウジカビ（Aspergillus niger（A.niger））およびカンジダアルビカンス（Candida albicans（C.albicans））を用いて行った。滅菌した各被験液剤１および２を５つの別々の容器にそれぞれ分注し、各容器に別々の試験微生物（上記）を接種した。接種した被験液剤を遮光下、２０〜２５℃に保存し、接種から7、14および28日後の微生物濃度を測定した。それぞれの間隔における微生物数は、接種数と比較した。結果は以下の表１にまとめる。表中、「対数減少」は対数（接種数/サンプリング時の数）により求めた。また、「N.D.」は検出されなかったことを示し、「N.I.」は増加しなかったことを示す。
【００９０】
【表１】
2014510709.tif 000012
【００９１】
以上の結果が示すように、ホウ酸を含有する被験液剤１において、顕著に微生物数が接種数より減少した。この減少は、ホウ酸を含まない被験液剤２よりも優れたものであった。被験液剤１は塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含まなかったが、十分な抗菌効力を有していた。
【００９２】
試験例２
試験例１の被験液剤１と同様にして、以下の成分を水中に含む被験液剤３を調製した。
０．１５％              イソプロピルウノプロストン
１．０％                ポリソルベート８０
１．７１％              ホウ酸
０．０２６％            ホウ砂
０．０５％              エデト酸二ナトリウム二水和物
【００９３】
試験例１の被験液剤１と同様にして、以下の成分を水中に含む被験液剤４を調製した。
０．１５％              イソプロピルウノプロストン
１．０％                ポリソルベート８０
１．７１％              ホウ酸
０．０２６％            ホウ砂
【００９４】
被験液剤３および４を滅菌低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器にそれぞれ充填した。容器を５５℃で２週間保存し、液剤中のイソプロピルウノプロストンの濃度について液体クロマトグラフを用いて測定した。結果を表２に示す。
【００９５】
【表２】
2014510709.tif 000013
上記表より、エデト酸二ナトリウム二水和物を含有しない被験液剤４ではイソプロピルウノプロストンを安定に維持できないと考えられる。
【００９６】
試験例３
試験例１の被験液剤１と同様にして、以下の成分を水中に含む被験液剤５を調製した。
０．００５％            ラタノプロスト
０．２％                ポリソルベート８０
１．７２％              ホウ酸
０．０３６％            ホウ砂
０．１％                エデト酸二ナトリウム二水和物
０．０３５％            パラオキシ安息香酸メチル
０．００３％            パラオキシ安息香酸プロピル
【００９７】
試験例１の被験液剤１と同様にして、以下の成分を水中に含む被験液剤６を調製した。
０．００５％            ラタノプロスト
０．２％                ポリソルベート８０
１．２６％              ホウ酸
０．２７％              ホウ砂
０．１％                エデト酸二ナトリウム二水和物
０．０５％              ソルビン酸
【００９８】
被験液剤５および６について、試験例１と同様に保存効力試験を実施した。結果を表３に示す。
【００９９】
【表３】
2014510709.tif 000014
【０１００】
被験液剤５および６は塩化ベンザルコニウムを含有しないが、十分な抗菌性を示した。
【０１０１】
試験例４
保存効力試験は、試験施設や接種した微生物の細胞数によって、その結果が変わる可能性がある。そこで保存効力試験の再現性を評価するため、異なる３施設において表４および表６に記載の各被験液剤の保存効力試験を第15改正日本薬局方に準拠して行った。滅菌被験液剤は、試験例１の被験液剤１と同様にして調製した。被験液剤は、カテゴリーＩＡ製品（無菌製剤）についての判定基準の下で評価した。結果を表５および表７に示す。基準を満たさない試験区については、表中に†を付した。
【０１０２】
第15改正日本薬局方のカテゴリーＩＡ製品に要求する基準を下記に示す：
【表４】
2014510709.tif 000015
【０１０３】
【表５】
2014510709.tif 000016
【０１０４】
【表６−１】
2014510709.tif 000017
【０１０５】
【表６−２】
2014510709.tif 000018
【０１０６】
【表６−３】
2014510709.tif 000019
【０１０７】
【表６−４】
2014510709.tif 000020
【０１０８】
【表７】
2014510709.tif 000021
【０１０９】
【表８−１】
2014510709.tif 000022
【０１１０】
【表８−２】
2014510709.tif 000023
【０１１１】
【表８−３】
2014510709.tif 000024
【０１１２】
【表８−４】
2014510709.tif 000025
【０１１３】
以上の結果に示されるように、０．１％のエデト酸二ナトリウム二水和物を含む被験液剤のうちいくつかでは、その試験区分いくつかで基準を満たさなかったが、０．０５％のエデト酸二ナトリウム二水和物を含む被験液剤のいずれも、その全ての区分で基準を達成した。
【０１１４】
試験例５
液剤中のイソプロピルウノプロストン濃度の保存効力試験への影響を評価するため、表８および表１０に記載の各被験液剤について保存効力試験を第15改正日本薬局方に準拠して行った。滅菌被験液剤は試験例１の被験液剤１と同様にして調製した。被験液剤を、カテゴリーＩＡ製品（無菌製剤）についての判定基準の下で判定した。結果を表９および表１１にまとめる。基準を満たさないと判定される試験区については、表中に†を付した。
【０１１５】
【表９】
2014510709.tif 000026
【０１１６】
【表１０−１】
2014510709.tif 000027
【表１０−２】
2014510709.tif 000028
【表１０−３】
2014510709.tif 000029
【０１１７】
【表１１】
2014510709.tif 000030
【０１１８】
【表１２−１】
2014510709.tif 000031
【表１２−２】
2014510709.tif 000032
【表１２−３】
2014510709.tif 000033
【０１１９】
エデト酸二ナトリウム二水和物０．０５％を含有する被験液剤では、イソプロピルウノプロストン0.15％を含む被験液剤よりもイソプロピルウノプロストン0.12％を含む被験液剤のほうが、保存効力基準を満たさない例が多く認められた。一方、エデト酸二ナトリウム二水和物０．０２％を含有する被験液剤では、試験した全ての被験液剤、すなわちイソプロピルウノプロストン0.15％および0.12％の製剤群のいずれにおいても、全ての試験区にて基準を達成していた。
【０１２０】
試験例６
表１２に記載の成分を含む滅菌被験液剤を、試験例１の被験液剤１と同様にして調製し、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器にそれぞれ無菌充填した。容器を５５℃で４週間保存し、液剤中のイソプロピルウノプロストンの濃度について液体クロマトグラフを用いて測定した。結果を表１２にまとめる。表中、‡は安定性が不十分であることを表す。
【０１２１】
【表１３】
2014510709.tif 000034
【０１２２】
以上の結果より、イソプロピルウノプロストン0.12％および0.15%いずれの被験液剤においてもエデト酸二ナトリウム二水和物が、被験液剤中のイソプロピルウノプロストンの安定性に寄与していることがわかる。
【０１２３】
試験例７
イソプロピルウノプロストン0.12%被験液剤において、エデト酸二ナトリウム二水和物量のイソプロピルウノプロストンの安定性への影響を評価するため、表１３に記載の被験液剤を調製し、保存効力試験を第15改正日本薬局方に準拠して行った。滅菌被験液剤は、試験例１の被験液剤１と同様にして調製した。被験液剤をカテゴリーＩＡ製品（無菌製剤）についての基準の下で評価した。
さらに、以下に示す被験液剤３５〜３８を低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器にそれぞれ無菌充填した。容器を５５℃で４週間保存し、液剤中のイソプロピルウノプロストンの濃度について液体クロマトグラフを用いて測定した。結果を表１４に示す。
【０１２４】
【表１４】
2014510709.tif 000035
【０１２５】
【表１５−１】
2014510709.tif 000036
【表１５−２】
2014510709.tif 000037
【表１５−３】
2014510709.tif 000038
【０１２６】
以上の結果より、エデト酸二ナトリウム二水和物０．００１〜０．０３％およびイソプロピルウノプロストン０．１２％を含む被験液剤は全ての試験区分において基準を達成していることがわかる。また、エデト酸二ナトリウム二水和物０．００１％の被験液剤でもイソプロピルウノプロストンの安定性は十分確認された。
【手続補正書】
【提出日】平成25年12月12日(2013.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）  （ａ）式（I）により表される脂肪酸誘導体
【化２】
2014510709.tif 000041
[式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、ＬおよびＭのうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく; 
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり;
Ｚは、
【化３】
2014510709.tif 000042
であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく;
Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく；
Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい］、
（ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
（ｃ）エデト酸化合物、
（ｄ）ホウ酸およびホウ酸塩、
（ｅ）医学上許容し得る水性担体および
（ｆ）０．００５ｗ／ｖ％以下の塩化ベンザルコニウム
を含有する眼科用水性組成物。
（２）  組成物中の塩化ベンザルコニウムの量が０．００１ｗ／ｖ％以下である、（１）に記載の組成物。
（３）  塩化ベンザルコニウムを含有しない、（１）に記載の組成物。
（４）  防腐剤を含有しない、（１）に記載の組成物。
（５）  Ｂが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｚが＝Ｏである、（１）に記載の組成物。
（６）  脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンである、（１）〜（４）のいずれかに記載の組成物。
（７）  ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートである、（１）〜（６）のいずれかに記載の組成物。
（８）  エデト酸化合物が、エデト酸二ナトリウムおよびその水和物である、（１）〜（７）のいずれかに記載の組成物。
（９）  ホウ酸がオルトホウ酸であり、ホウ酸塩がホウ砂である、（１）〜（８）のいずれかに記載の組成物。
（１０）医学上許容し得る水性担体が水である、（１）〜（９）のいずれかに記載の組成物。
（１１）点眼剤として製剤されている、（１）〜（１０）のいずれかに記載の組成物。
（１２）滅菌単位用量型製剤として提供される、（１１）に記載の組成物。
（１３）デイリーユニットドーズタイプ製剤として提供される、（１２）に記載の組成物。
（１４）シングルユニットドーズタイプ製剤として提供される、（１２）に記載の組成物。
（１５）マルチドーズタイプ製剤として提供される、（１１）に記載の組成物。
（１６）防腐剤を含有しない、（１５）に記載の組成物。
（１７）さらにパラオキシ安息香酸エステル類を含有する、（１）〜（１６）のいずれかに記載の組成物。
（１８）パラオキシ安息香酸エステル類がパラオキシ安息香酸メチルエステルおよび／またはパラオキシ安息香酸プロピルエステルである、（１７）に記載の組成物。
（１９）さらにソルビン酸および／またはソルビン酸塩を含有する、（１）〜（１８）のいずれかに記載の組成物。
（２０）ソルビン酸を含有する、（１９）に記載の組成物。
（２１）網膜疾患または緑内障および／または高眼圧症の処置に用いられるものである、（１）〜（２０）のいずれかに記載の組成物。
（２２）脂肪酸誘導体がラタノプロストである、（１）〜（４）、（７）〜（２１）のいずれかに記載の組成物。
（２３）水中にイソプロピルウノプロストンを０．１５ｗ／ｖ％または０．１２ｗ／ｖ％、エデト酸二ナトリウム二水和物を０．０１〜０．０９ｗ／ｖ％、ポリソルベート８０を０．８〜１．２ｗ／ｖ％、オルトホウ酸を１．５〜２ｗ／ｖ％含有し、ホウ砂を組成物のｐＨが５．８〜６．２となる量含有する、（１）〜（２１）のいずれかに記載の組成物。
（２４）エデト酸二ナトリウム二水和物の量が０．０１〜０．０３ｗ／ｖ％である、（２３）に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明に用いられる好ましい脂肪酸誘導体は式(II)で表される:
【化６】
2014510709.tif 000043
［式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソであり、ここで、ＬおよびＭの少なくとも一つは水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく;
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ またはそれらの官能性誘導体であり;
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり;
Ｚは、
【化７】
2014510709.tif 000044
であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、ただしＲ４およびＲ５が同時にヒドロキシまたは低級アルコキシであることはなく;
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり; 
Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和の二価の低級または中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく;
Ｒ２は、単結合または低級アルキレンであり;そして、
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基である］。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
製剤例９
以下に示す成分を精製水に溶解し、溶液を、滅菌した低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）製のマルチドーズボトルへ無菌下で充填し、マルチドーズタイプの点眼液を得た。
０．１２％              イソプロピルウノプロストン
１．０％                ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
１．７１％              ホウ酸
０．０２％              ホウ砂
０．０２％              エデト酸二ナトリウム二水和物
【国際調査報告】
2014510709.tif 000045
2014510709.tif 000046
2014510709.tif 000047