(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）：
【化１４】
0006461939.tif 000021
（式中；
Ｒ１は、共に同一であり、−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３より選択され；
下記式：
【化１５】
0006461939.tif 000022
で示される部分は、下記化合物４、５、６、７、８、９、及び１２：
【化１６】
0006461939.tif 000023
よりなる群より選択されるジアミン配位子を示す）
で示される化合物であって、
Ｒ１が−Ｈである場合は、前記ジアミン配位子が化合物８であり、
Ｒ１が−ＣＨ３である場合は、前記ジアミン配位子が化合物５又は８であり、
Ｒ１が−ＯＣＨ３である場合は、前記ジアミン配位子が化合物４、５、６、７、８、９、又は１２である、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｈである、請求項１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＨ３である、請求項１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＯＣＨ３である、請求項１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物。
【請求項５】
ジアミン配位子が化合物４である、請求項１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物。
【請求項６】
ジアミン配位子が化合物５である、請求項１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物。
【請求項７】
ジアミン配位子が化合物６である、請求項１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物。
【請求項８】
ジアミン配位子が化合物７である、請求項１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物。
【請求項９】
ジアミン配位子が化合物９である、請求項１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物。
【請求項１０】
ジアミン配位子が化合物１２である、請求項１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が−ＯＣＨ３である、請求項５〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物。
【請求項１２】
ジアミン配位子が化合物８である、請求項１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が−Ｈである、請求項１２記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が−ＣＨ３である、請求項１２記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が−ＯＣＨ３である、請求項１２記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉａ）で示される化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉｂ）で示される化合物。
【請求項１８】
下記化合物１３。
【化１７】
0006461939.tif 000024
【請求項１９】
下記化合物２６。
【化１８】
0006461939.tif 000025
【請求項２０】
下記化合物２７。
【化１９】
0006461939.tif 000026
【請求項２１】
式Ｘ１で示されるキラルなアルコールを製造する方法であって、ルテニウム化合物の存在下に、式Ｙ１で示されるケトンを水素と反応させる工程を含み、
式Ｙ１で示されるケトン及び対応する式Ｘ１で示されるキラルなアルコールは、下記：
【化２０】
0006461939.tif 000027
0006461939.tif 000028
に定義される通りであり、
該ルテニウム化合物は、
（ａ）Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物１２である、請求項１と同義の式（Ｉａ）で示される化合物；又は
（ｂ）Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物４、５、６又は７である、請求項１と同義の式（Ｉｂ）で示される化合物
である、方法。
【請求項２２】
式Ｘ２で示されるキラルなアルコールを製造する方法であって、ルテニウム化合物の存在下に、式Ｙ２で示されるケトンを水素と反応させる工程を含み、
式Ｙ２で示されるケトン及び対応する式Ｘ２で示されるキラルなアルコールは、下記：
【化２１】
0006461939.tif 000029
に定義される通りであり、
該ルテニウム化合物は、
（ａ）Ｒ１が−ＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物５である、請求項１と同義の式（Ｉａ）で示される化合物； 
（ｂ）Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物８、９若しくは１２である、請求項１と同義の式（Ｉａ）で示される化合物；又は
（ｃ）Ｒ１が−Ｈ若しくは−ＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物８である、請求項１と同義の式（Ｉｂ）で示される化合物
である、方法。
【請求項２３】
式Ｘ３で示されるキラルなアルコールを製造する方法であって、ルテニウム化合物の存在下に、式Ｙ３で示されるケトンを水素と反応させる工程を含み、
式Ｙ３で示されるケトン及び対応する式Ｘ３で示されるキラルなアルコールは、下記：
【化２２】
0006461939.tif 000030
0006461939.tif 000031
に定義される通りであり、
該ルテニウム化合物は、
（ａ）Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物１２である、請求項１と同義の式（Ｉｂ）で示される化合物；又は
（ｂ）Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物４、５、６又は７である、請求項１と同義の式（Ｉａ）で示される化合物
である、方法。
【請求項２４】
式Ｘ４で示されるキラルなアルコールを製造する方法であって、ルテニウム化合物の存在下に、式Ｙ４で示されるケトンを水素と反応させる工程を含み、
式Ｙ４で示されるケトン及び対応する式Ｘ４で示されるキラルなアルコールは、下記：
【化２３】
0006461939.tif 000032
に定義される通りであり、
そして、
該ルテニウム化合物は、
（ａ）Ｒ１が−ＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物５である、請求項１と同義の式（Ｉｂ）で示される化合物； 
（ｂ）Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物８、９若しくは１２である、請求項１と同義の式（Ｉｂ）で示される化合物；又は
（ｃ）Ｒ１が−Ｈ若しくは−ＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物８である、請求項１と同義の式（Ｉａ）で示される化合物
である、方法。
【請求項２５】
前記ケトンを、前記ルテニウム化合物と、水素との反応前に接触させる、請求項２１〜２４のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
前記ケトンを、前記ルテニウム化合物及びtert−ブタノール中カリウムtert−ブトキシドの溶液と、水素との反応前に接触させる、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記ケトンを、前記ルテニウム化合物、カリウムtert−ブトキシドの溶液及びイソプロパノールと、水素との反応前に接触させる、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記ルテニウム化合物が、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）：
【化２４】
0006461939.tif 000033
（式中、Ｒ１は請求項１で定義される通りである）
で示される対応するプレ触媒（precatalysts）を、請求項１と同義の式４、５、６、７、８、９又は１２で示される適切な配位子と反応させることにより、インサイチューで調製される、請求項２１〜２７のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
前記ルテニウム化合物を、使用前に単離する、請求項２１〜２７のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、キラルなビスジヒドロベンゾオキサホスホール配位子（ＢＩＢＯＰ配位子）に基づく、アミンを調節可能な（amine-tunable）ルテニウム触媒の新たなファミリーに関する。この触媒は、ヘテロアリール環状ケトン類を含む、種々の高度に困難なケトン類の不斉な水素化及び移動水素化（transfer hydrogenation）に有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ケトン類の不斉還元は、鏡像異性的に純粋なアルコール類、特にヘテロ環を有するそれらの調製のための、製薬工業において鍵となる変換である（例えば、The handbook of Homogeneous Hydrogenation (Eds.: J. G. De Vries, C. J. Elsevier), Willey-VCH, Weinheim, 2007；及びC. Hedberg, in Modern Reduction Methods (Eds.: P. G. Andersson, I. J. Munslow), WILEY-VCH, Weinheim, 2008, pp. 109-134を参照）。野依及びその共同研究者らが開発したキラルなＲｕＣｌ２（ジホスフィン）（ジアミン）錯体は、広範なケトン類の高効率不斉水素化を触媒し、対応するアルコール類を与える（例えば、T. Ohkuma et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675-2676；H. Doucet et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703-1707；及びT. Ohkuma et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13529-13530を参照）。文献に記載されている多彩な触媒（例えば、K. Mikami et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 495-497；M. J. Burk et al., Org. Lett. 2000, 2, 4173-4176；及びJ. Wu et al., Chem. Eur. J. 2003, 9, 2963-2968を参照）にもかかわらず、わずかなルテニウム触媒しか、１−テトラロン類のような環状ケトン類を水素化することができなかった（例えば、T. Ohkuma et al., Org. Lett. 2004, 6, 2681-2683；及びT. Touge et al., J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 14960-14963を参照）。更に、ヘテロアリール環状ケトン類の水素化の例は極めて稀である。本発明者らの知る限り、報告されている唯一のヘテロアリール環状ケトンの不斉水素化は、４，５，６，７−テトラヒドロフラン−４−オンの還元のための、天然マンニトールから誘導された１，４−ジアミンを用いたＲｕ−ＢＩＮＡＰ錯体を利用していた（T. Ohkuma et al, Org. Lett. 2004, 6, 2681-2683を参照）。
【０００３】
加えて、わずか数種のキラル触媒しか、単純なアリールメチルケトン類について、１０００００を超えるターンオーバー数（ＴＯＮ、変換された基質の触媒に対するモル比）を示すと報告されていないうえに、報告されているキラル触媒の多くはＴＯＮが１０００未満であり、そのためこれらの触媒系は産業用途に適さないものになっている（例えば、K. Tsutsumi et al., Org. Proc. Res. Develop. 2009, 13, 625-628を参照）。本発明者らは、有望なコレステリルエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤の合成において、スキーム１に示すような、タイプ１の改良型（advanced）中間体ケトンの不斉還元を行う必要があった。
【０００４】
【化１】
0006461939.tif 000002
【０００５】
１の還元は当初、１当量のボラン−ジエチルアニリン及び１５〜２０ mol％ （１Ｒ，２Ｓ）−cis−１−アミノ−２−インダノールを用いて行われ、１kgを超える（multi-kilogram）スケールにおいて、収率８４％で（Ｓ）−２を与え、ｅｒは９６：４であった。この反応はスケールアップしてもうまくいったが、より環境に優しく（greener）より効率的な触媒法が必要とされた。
したがって、不斉水素化、例えばスキーム１に示すようなものを行うためのより効率的な方法に対する需要が存在する。
【発明の概要】
【０００６】
発明の簡単な説明
本発明は、ルテニウム化合物を用いてケトン類の不斉還元を行う方法（「本発明の方法」）に関する。本発明はまた、本発明の方法を実施するのに有用な、新規なルテニウム化合物（「本発明の化合物」）に関する。
【０００７】
本発明の化合物
一つの実施態様（実施態様１）において、本発明は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）：
【化２】
0006461939.tif 000003
［式中；
Ｒ１は、共に同一であり、−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３より選択され；
下記式：
【化３】
0006461939.tif 000004
で示される部分は、下記化合物４、５、６、７、８、９、及び１２：
【化４】
0006461939.tif 000005
よりなる群より選択されるジアミン配位子を示す］
で示されるルテニウム化合物に関する。
【０００８】
別の一つの実施態様（「実施態様２」）では、本発明は、Ｒ１が−Ｈである、実施態様１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【０００９】
別の一つの実施態様（「実施態様３」）では、本発明は、Ｒ１が−ＣＨ３である、実施態様１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【００１０】
別の一つの実施態様（「実施態様４」）では、本発明は、Ｒ１が−ＯＣＨ３である、実施態様１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【００１１】
別の一つの実施態様（「実施態様５」）では、本発明は、前記ジアミン配位子が化合物４である、実施態様１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【００１２】
別の一つの実施態様（「実施態様６」）では、本発明は、前記ジアミン配位子が化合物５である、実施態様１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【００１３】
別の一つの実施態様（「実施態様７」）では、本発明は、前記ジアミン配位子が化合物６である、実施態様１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【００１４】
別の一つの実施態様（「実施態様８」）では、本発明は、前記ジアミン配位子が化合物７である、実施態様１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【００１５】
別の一つの実施態様（「実施態様９」）では、本発明は、前記ジアミン配位子が化合物９である、実施態様１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【００１６】
別の一つの実施態様（「実施態様１０」）では、本発明は、前記ジアミン配位子が化合物１２である、実施態様１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【００１７】
別の一つの実施態様（「実施態様１１」）では、本発明は、Ｒ１が−ＯＣＨ３である、実施態様５〜１０のいずれか一実施態様記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【００１８】
別の一つの実施態様（「実施態様１２」）では、本発明は、前記ジアミン配位子が化合物８である、実施態様１記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【００１９】
別の一つの実施態様（「実施態様１３」）では、本発明は、Ｒ１が−Ｈである、実施態様１２記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【００２０】
別の一つの実施態様（「実施態様１４」）では、本発明は、Ｒ１が−ＣＨ３である、実施態様１２記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【００２１】
別の一つの実施態様（「実施態様１５」）では、本発明は、Ｒ１が−ＯＣＨ３である、実施態様１２記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【００２２】
別の一つの実施態様（「実施態様１６」）では、本発明は、実施態様１〜１５のいずれか一実施態様記載の式（Ｉａ）で示される化合物に関する。
【００２３】
別の一つの実施態様（「実施態様１７」）では、本発明は、実施態様１〜１５のいずれか一実施態様記載の式（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【００２４】
別の一つの実施態様（「実施態様１８」）では、本発明は、下記化合物１３：
【化５】
0006461939.tif 000006
に関する。
【００２５】
別の一つの実施態様（「実施態様１９」）では、本発明は、下記化合物２６：
【化６】
0006461939.tif 000007
に関する。
【００２６】
別の一つの実施態様（「実施態様２０」）では、本発明は、下記化合物２７：
【化７】
0006461939.tif 000008
に関する。
【００２７】
本発明の方法
先に述べたように、本発明者らは、本発明の新規なルテニウム化合物が、キラルなアルコール類をもたらす、ケトン類の不斉水素化（本発明の方法）を行うための触媒として有用であることを見出した。典型的には、少なくとも約９０％のケトンをアルコールに変換し、より好ましくは、少なくとも約９５％のケトンをアルコールに変換し、最も好ましくは、少なくとも約９９％のケトンをアルコールに変換する。
【００２８】
本発明の方法はまた、アルコールの一方のエナンチオマー（例えばＳ−エナンチオマー）を、他方のエナンチオマー（例えばＲ−エナンチオマー）に比して過剰に提供する。本発明の方法により形成されるアルコールの異性体において、好ましくは、鏡像体比（enantiomeric ratio）（ｅｒ）は少なくとも約７５：２５であり、より好ましくは、ｅｒは少なくとも約８５：１５であり、更により好ましくは、ｅｒは少なくとも約９０：１０であり、なお更により好ましくは、ｅｒは少なくとも約９５：５であり、最も好ましくは、ｅｒは少なくとも約９９：１である。
【００２９】
一つの実施態様（「実施態様２１」）では、本発明は、式Ｘ１で示されるキラルなアルコールを製造する方法であって、ルテニウム化合物の存在下に、式Ｙ１で示されるケトンを水素と反応させる工程を含み、ここで、
前記式Ｙ１で示されるケトン及び対応する式Ｘ１で示されるキラルなアルコールは、下記：
【化８】
0006461939.tif 000009
0006461939.tif 000010
に定義される通りであり、
該ルテニウム化合物は、
（ａ）Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物１２である、実施態様１と同義の式（Ｉａ）で示される化合物；又は
（ｂ）Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物４、５、６及び７である、実施態様１と同義の式（Ｉｂ）で示される化合物
である、方法に関する。
【００３０】
別の一つの実施態様（「実施態様２２」）では、本発明は、式Ｘ２で示されるキラルなアルコールを製造する方法であって、ルテニウム化合物の存在下に、式Ｙ２で示されるケトンを水素と反応させる工程を含み、ここで、
前記式Ｙ２で示されるケトン及び対応する式Ｘ２で示されるキラルなアルコールは、下記：
【化９】
0006461939.tif 000011
に定義される通りであり、
該ルテニウム化合物は、
（ａ）Ｒ１が−ＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物５である、実施態様１と同義の式（Ｉａ）で示される化合物； 
（ｂ）Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物８、９若しくは１２である、実施態様１と同義の式（Ｉａ）で示される化合物；又は
（ｃ）Ｒ１が−Ｈ若しくは−ＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物８である、実施態様１と同義の式（Ｉｂ）で示される化合物
である、方法に関する。
【００３１】
別の一つの実施態様（「実施態様２３」）では、本発明は、式Ｘ３で示されるキラルなアルコールを製造する方法であって、ルテニウム化合物の存在下に、式Ｙ３で示されるケトンを水素と反応させる工程を含み、ここで、
前記式Ｙ３で示されるケトン及び対応する式Ｘ３で示されるキラルなアルコールは、下記：
【化１０】
0006461939.tif 000012
0006461939.tif 000013
に定義される通りであり、
該ルテニウム化合物は、
（ａ）Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物１２である、実施態様１と同義の式（Ｉｂ）で示される化合物；又は
（ｂ）Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物４、５、６及び７である、実施態様１と同義の式（Ｉａ）で示される化合物
である、方法に関する。
【００３２】
別の一つの実施態様（「実施態様２４」）では、本発明は、式Ｘ４で示されるキラルなアルコールを製造する方法であって、ルテニウム化合物の存在下に、式Ｙ４で示されるケトンを水素と反応させる工程を含み、ここで、
前記式Ｙ４で示されるケトン及び対応する式Ｘ４で示されるキラルなアルコールは、下記：
【化１１】
0006461939.tif 000014
に定義される通りであり、そして、
該ルテニウム化合物は、
（ａ）Ｒ１が−ＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物５である、実施態様１と同義の式（Ｉｂ）で示される化合物； 
（ｂ）Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物８、９若しくは１２である、実施態様１と同義の式（Ｉｂ）で示される化合物；又は
（ｃ）Ｒ１が−Ｈ若しくは−ＣＨ３であり、前記ジアミン配位子が化合物８である、実施態様１と同義の式（Ｉａ）で示される化合物
である、方法に関する。
【００３３】
別の一つの実施態様（「実施態様２５」）では、本発明は、前記ケトンを、前記ルテニウム化合物と、水素との反応前に接触させる、実施態様２１〜２４のいずれか一実施態様記載の本発明の方法に関する。
【００３４】
別の一つの実施態様（「実施態様２６」）では、本発明は、前記ケトンを、前記ルテニウム化合物及びtert−ブタノール中のカリウムtert−ブトキシドの溶液と、水素との反応前に接触させる、実施態様２５記載の本発明の方法に関する。
【００３５】
別の一つの実施態様（「実施態様２７」）では、本発明は、前記ケトンを、前記ルテニウム化合物、カリウムtert−ブトキシドの溶液及びイソプロパノールと、水素との反応前に接触させる、実施態様２６記載の本発明の方法に関する。
【００３６】
別の一つの実施態様（「実施態様２８」）では、本発明は、前記式のケトンを、前記ルテニウム化合物及びカリウムtert−ブトキシドと、水素との反応前に接触させる、実施態様２７記載の本発明の方法に関する。
【００３７】
実施態様２１〜２８のいずれか一実施態様記載の本発明の方法において、前記ルテニウム化合物は、単離された形態で用いることもでき、或いは、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）：
【化１２】
0006461939.tif 000015
［式中、Ｒ１は実施態様１で定義される通りである］で示される対応するプレ触媒（precatalysts）を、実施態様１と同義の式４、５、６、７、８、９又は１２で示される適切な配位子と反応させることにより、インサイチューで調製することもできることが理解されよう。本明細書で使用する用語「単離された」は、本発明の方法におけるＲｕ化合物及びその使用に関するものである場合、該Ｒｕ化合物が、使用前において、未反応の式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合物及びジアミン配位子から、実質的に分離されていることを意味する。
【００３８】
よって、別の一つの実施態様（「実施態様２９」）では、本発明は、実施態様２１〜２８のいずれか一実施態様記載のケトン類の不斉水素化を行う方法であって、前記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物を、前記式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）で示される化合物の各々と前記式４で示されるジアミン配位子の反応から、インサイチューで調製する；あるいは、前記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物を、前記式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）で示される化合物の各々と前記式５で示されるジアミン配位子の反応から、インサイチューで調製する；あるいは、前記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物を、前記式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）で示される化合物の各々と前記式６で示されるジアミン配位子の反応から、インサイチューで調製する；あるいは、前記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物を、前記式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）で示される化合物の各々と前記式７で示されるジアミン配位子の反応から、インサイチューで調製する；あるいは、前記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物を、前記式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）で示される化合物の各々と前記式８で示されるジアミン配位子の反応から、インサイチューで調製する；あるいは、前記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物を、前記式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）で示される化合物の各々と前記式９で示されるジアミン配位子の反応から、インサイチューで調製する；あるいは、前記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物を、前記式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）で示される化合物の各々と前記式１２で示されるジアミン配位子の反応から、インサイチューで調製する、方法に関する。
【００３９】
別の一つの実施態様（「実施態様３０」）では、本発明は、本発明のルテニウム化合物を製造する方法であって、
式（Ｖａ）で示される化合物を、前記式４で示されるジアミン配位子と反応させて、本発明の化合物を提供する工程；
式（Ｖｂ）で示される化合物を、前記式４で示されるジアミン配位子と反応させて、本発明の化合物を提供する工程；
式（Ｖａ）で示される化合物を、前記式５で示されるジアミン配位子と反応させて、本発明の化合物を提供する工程；
式（Ｖｂ）で示される化合物を、前記式５で示されるジアミン配位子と反応させて、本発明の化合物を提供する工程；
式（Ｖａ）で示される化合物を、前記式６で示されるジアミン配位子と反応させて、本発明の化合物を提供する工程；
式（Ｖｂ）で示される化合物を、前記式６で示されるジアミン配位子と反応させて、本発明の化合物を提供する工程；
式（Ｖａ）で示される化合物を、前記式７で示されるジアミン配位子と反応させて、本発明の化合物を提供する工程；
式（Ｖｂ）で示される化合物を、前記式７で示されるジアミン配位子と反応させて、本発明の化合物を提供する工程；
式（Ｖａ）で示される化合物を、前記式８で示されるジアミン配位子と反応させて、本発明の化合物を提供する工程；
式（Ｖｂ）で示される化合物を、前記式８で示されるジアミン配位子と反応させて、本発明の化合物を提供する工程；
式（Ｖａ）で示される化合物を、前記式９で示されるジアミン配位子と反応させて、本発明の化合物を提供する工程；
式（Ｖｂ）で示される化合物を、前記式９で示されるジアミン配位子と反応させて、本発明の化合物を提供する工程；
式（Ｖａ）で示される化合物を、前記式１２で示されるジアミン配位子と反応させて、本発明の化合物を提供する工程；又は
式（Ｖｂ）で示される化合物を、前記式１２で示されるジアミン配位子と反応させて、本発明の化合物を提供する工程を含む、方法に関する。
【００４０】
発明の詳細な説明
略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸
ａｍｐｙ＝２−アミノメチルピリジン
ａｍｑｕｉ＝８−アミノキノリン
ＢＩＮＡＰ＝（Ｒ）−（＋）−（１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
ｉ−Ｐｒ−ＢＩＭＡＨ＝２−（α−（ｉ−プロピル）メタナミン）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ｄａｉｐｅｎ＝１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン
ｄｐｅｎ＝１，２−ジフェニルエタン−１，２−ジアミン
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＲＵＣＹＴＭ−ＸｙｌＢＩＮＡＰ＝クロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル｝［１−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル−ｋＣ）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）
ｐａｒａｐｈｏｓ＝１３−［（トリフェニルメトキシ）メチル］トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−４，６，１０，１２，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］
Ｘｙｌ−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ＝４，１２−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン
Ｐ−ｐｈｏｓ＝２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン
Ｘｙｌ−Ｓｋｅｗｐｈｏｓ＝２，４−ビス（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）ペンタン
ｔＢｕ＝ｔ−ブチル基
Ｔｏｌ＝トリル基
Ｘｙｌ＝キシリル基
Ｍｅ＝メチル基
【００４１】
用語「ｅｒ」は鏡像体比であり、かつアルコールの一方のエナンチオマー（例えばＳ−エナンチオマー）の、もう一方のエナンチオマー（例えばＲ−エナンチオマー）に対する百分率の比である。
【００４２】
市販されている３２種のＲｕＣｌ２（ジホスフィン）（ジアミン）錯体を、ｔ−ＢｕＯＫと共に、ＩＰＡ中で用いて、ケトン１の水素化を評価した（Ｓ／Ｃ ５０）（典型的な条件は表１を参照）。この初期スクリーンで、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ｉ−Ｐｒ−ＢＩＭＡＨ］が、（Ｒ）−２を定量的収率及びｅｒ ９８：２でもたらし、１の還元に適した触媒であると同定された。溶媒についての更なるスクリーニングで、エタノール中のＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ］（ａｍｐｙ）（ａｍｐｙ＝２−アミノメチルピリジン）が、（Ｒ）−２を定量的収率及びｅｒ ９８：２で与え、もう１つの活性な触媒系であることが明らかになった。しかし、触媒負荷最適化を検討すると、Ｓ／Ｃ≦１０００で完全な転化が達成されず、これは、触媒のコストが高いため、経済上スケールアップに適さないものであった。
【００４３】
【表１】
0006461939.tif 000016
【００４４】
この時点で、本発明者らが以前に、ロジウムで触媒される官能化オレフィン類の水素化のために開発した、ＢＩＢＯＰ配位子を用いて反応を評価した（W. Tang et al., Org. Lett. 2010, 12, 176を参照）。ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中で、ＢＩＢＯＰ及び［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２からＲｕＣｌ２（ＢＩＢＯＰ）（ｐ−シメン）錯体３を調製した。新規な触媒系の有効性を評価するため、いくつかのジアミンを用いて１の水素化をインサイチューで調査した（表２）。
【００４５】
【表２】
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【００４６】
表２に示すように、８（ａｍｐｙ）、９（２−アミノメチルピリミジン）及び１２（ａｍｑｕｉ）において、最も高いエナンチオ選択性（９９：１を超えるｅｒ）が観測された。興味深いことに、８をジアミンとして、ＢＩＢＯＰ配位子中のＲ置換基を水素（３ａ）又はメチル（３ｂ）からメトキシ（３ｃ）に変えると、それぞれ９：９１及び６：９４から＞９９：１ ｅｒと、逆転したエナンチオ選択性が観測された。逆転した選択性の効果は、所定のホスフィン錯体３と、種々のアミン類を用いた場合においても観測された。即ち、３ｃは、ジアミン４及び５を用いると、８〜１２の場合に対し、逆のエナンチオ選択性を示した。
【００４７】
１の還元に関し最も選択的な触媒の反応性を評価すべく、本発明者らは、トルエン中、３を、対応するジアミンと１１０℃で反応させることにより、対応するＲｕＣｌ２（ＢＩＢＯＰ）（ジアミン）錯体を合成した。ジアミン８、９及び１２を用いると、３１Ｐ−ＮＭＲ分光分析法において、少なくとも４種の異性体からなる異性体混合物が観測された。他の２−アミノメチルピリジン錯体に関して報告されているように、プレ触媒混合物における異性体比がどうであっても、反応性にもエナンチオ選択性にも差は観測されなかった。溶媒、圧力及び温度に関する反応条件の最適化と並行した、プレ触媒から製造した（pre-made）ＲｕＣｌ２（ＭｅＯ−ＢＩＢＯＰ）（ジアミン）触媒のスクリーニングにより、ＲｕＣｌ２（ＭｅＯ−ＢＩＢＯＰ）（ａｍｐｙ）を用い、Ｓ／Ｃ ２０，０００で、水素 ３００psiの条件下、０．５kgスケールで、（Ｒ）−２の合成を、収率９８％及び＞９９：１ ｅｒで行えるようになった。
【００４８】
調製した触媒は、不斉移動水素化適用においても有効であった。ＩＰＡ中、８０℃において、０．２mol% １３及び１０mol% ナトリウムイソプロポキシドで１を処理すると、収率９３％及び＞９９：１ ｅｒで（Ｒ）−２が得られた。表３は、アルコール１５を与える、本発明の、例示的なヘテロアリール環状ケトン（ケトン１４）の不斉水素化の結果を示している。
【００４９】
【表３】
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【００５０】
新規なＲｕ−ＢＩＢＯＰ触媒はまた、４，５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノリノン１４の還元において、市販錯体３４種よりも選択的であることが判明した（典型的な例は表３を参照）。市販錯体の評価では、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｒ）−ｄａｉｐｅｎ］（エントリー７）を用いることで、９２：８ ｅｒまでが可能であった。錯体３ｃを（Ｒ，Ｒ）−ｄｐｅｎ ４又は（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎ ７と共に用いると、＞９７：３ ｅｒという最高のエナンチオ選択性が得られた（エントリー１１及び１４）。３ｃを、ジアミン４〜７（エントリー１１〜１４）に代えて１２（エントリー１６）と組み合わせて用いるとき、立体選択性の顕著な逆転が観測された。文献中に散在する立体選択性逆転の例をいくつか見出すことができるが、一般的な評価に着手されたことはなかった［８］。
【００５１】
イソキノリン１６〜１７、ベンゾチオフェン１８、ベンゾフラノン１９及びピラゾール２０を与える他のヘテロ環の還元もまた、高い選択性という結果になった（表４）。
【００５２】
【表４】
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【００５３】
プレ触媒から製造した錯体２６及び２７を用いるとき、エナンチオ選択性の完全な逆転が見られた。これらの触媒はまた、１−テトラロール２１〜２２の高度な立体選択性を与えた。アセトフェノン、ｐ−ブロモアセトフェノン及び３−アセチルピリジンのようなアリールアルキルケトン類もまた適切な基質であり、ｄｐｅｎ錯体２６を用いると、２３〜２５を、それぞれ鏡像体比９４：６、９５：５及び９５：５でも与えた。興味深いことに、アリールメチルケトン類では、ａｍｑｕｉ錯体２７を用いると、エナンチオ選択性の逆転は観測されなかった。
【００５４】
実施例
水素化の一般的手順：２８の水素化は、典型的な反応手順を示すものである：１−テトラロン ２８（１０．０ｇ、６６．４mmol）及びＲｕＣｌ２［（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ）−ＭｅＯ−ＢＩＢＯＰ］（ａｍｑｕｉ）２７（１．０mg、０．００１mmol、０．００２mol％）の混合物に、イソプロパノール（４０mL）及びtert−ブタノール中のｔ−ＢｕＯＫの１M 溶液（１．３３mL、１．３３mmol、０．０２当量）を添加した。オートクレーブ反応器を始めに窒素、次いで水素でパージし、次に反応混合物を、４００psiの水素下に６０℃で２０時間撹拌した。水素ガスをベントした後、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製すると、（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール２９（無色の油状物、９．６ｇ、収率９８％、９６：４ ｅｒ）を与えた。１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトールのｅｒは、ＨＰＬＣ分析により測定した：カラム：Chiralcel OJ-3、４．６×１５０mm；溶離液：ヘプタン／イソプロパノール（９５：５）；流速：１mL/min；カラム温度：２５℃；（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトールの保持時間（ｔＲ）：７．４５分（９５．８％）；（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトールのｔＲ：５．７５分（４．２％）
［α］Ｄ＝−３１．２（ｃ＝２．０、ＭｅＯＨ）
【００５５】
環状ケトン１（後述）を除き、式（Ｙ１）で示される環状ケトン類及び式（Ｙ２）で示されるアルキルケトン類は、市販されているか、又は公知の方法で調製することができる。
【００５６】
環状ケトン１の調製：環状ケトン１は、下記スキーム３に示す方法により調製する。
【化１３】
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【００５７】
乾燥させた２Ｌジャケット反応器をアルゴンでフラッシュし、次に３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（３６０．３ｇ、５７．４wt％、１．８４４mol）及び５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオン（３３６．１ｇ、＞９９wt％、２．３９８mol）を入れる。酢酸イソプロピル（ｉＰｒＡｃ、１．０５Ｌ）を入れ、混合物を約２０℃で１０分間撹拌する。混合物に２，６−ルチジン（４２．９６mL、０．３６９mol）を入れ、次に水分離器又はDean-Stark装置を取り付けて、還流下（約９０℃）で５．５時間撹拌する。ＨＰＬＣ分析により反応をモニターする。反応完結後、混合物を２０℃に冷却し、ｉＰｒＡｃ（６００mL）、次いで塩酸水溶液（６５５mL、１mol/L）を入れ、混合物を１５分間撹拌する。水層を除去し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液（６５５mL、２M ）及び水（６５５mL）で洗浄する。有機相を減圧下で約６５０mLまで濃縮し、約６℃に冷却する。１時間かけてヘプタン（２Ｌ）を入れ、混合物を約６℃で１４時間撹拌する。スラリーを濾過し、湿潤ケークをヘプタン（６００mL）で洗浄し、乾燥させて、Ｉｎｔ−１を収率７０．５％で黄色固体（３１５．３３ｇ、９６．６wt％）として与える。
【００５８】
２Ｌジャケット付き反応器に酢酸アンモニウム（６６８ｇ、８．６７mol）を入れ、反応器をアルゴンでフラッシュする。次に４−メチル−３−オキソペンタノアート（５００ｇ、３．４７mol）、次いでメタノール（１．０Ｌ）を入れる。混合物を５５℃で５時間撹拌し、減圧下で約１Ｌまで濃縮し、次いで約２０℃に冷却する。ｉＰｒＡｃの溶液（１．５Ｌ）を添加し、有機相を水（２×１．０Ｌ）で洗浄する。有機相を濃縮して、メチル ３−アミノ−４−メチルペント−２−エノアート（Ｉｎｔ−２）を収率７６％で黄色油状物（５６０ｇ、６８wt％）として与え、これを次の工程でそのまま用いる。
【００５９】
乾燥させた２Ｌジャケット反応器にＩｎｔ−２（１９３．５ｇ、９７．０wt％、０．８０１mol）及びＩｎｔ−２（２０８．９ｇ、７１．４wt％、１．０４mol）を入れ、次いで反応器をアルゴンでフラッシュする。反応器に酢酸（ＡｃＯＨ、９５０mL）を入れ、混合物を１０５〜１１０℃で７時間撹拌する。ＨＰＬＣ分析により反応をモニターする。混合物を約２０℃に冷却し、１時間撹拌する（かなりの量の固体が晶出することがある）。混合物に１．５時間かけて水（１．６８Ｌ）を入れてスラリーを形成し、約３時間撹拌する。スラリーを濾過し、湿潤ケークをヘプタン（６００mL）で洗浄し、減圧下７５℃で３日間乾燥させて、Ｉｎｔ−３を収率５８％で黄色固体（１７０ｇ、９８．６wt％）として与える。
【００６０】
乾燥させた２Ｌジャケット付き反応器にＩｎｔ−３（１３０ｇ、９３．４wt％、０．３３８mol）及び塩化メチレン（ＤＣＭ）（８００mL）を入れ、混合物を撹拌して約５℃に冷却する。温度を５〜１０℃に維持しつつ、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ、７９．０ｇ、０．３４８mol）をＤＣＭ（６００mL）中のスラリーとして入れる。容器をＤＣＭ（２×１００mL）ですすぎ、反応混合物に入れる。反応混合物を５〜１０℃で３０分間撹拌し、次に約１８〜２２℃に加温して３０分間撹拌する。ＨＰＬＣ分析により反応をモニターする。反応混合物を減圧下で〜１／３の体積（約６００mL）まで濃縮し、次いで約５０〜８０℃にてｉＰｒＡｃ（１．５Ｌ）でチェイスする。混合物を約２０℃に冷却し、ｉＰｒＡｃ（１．２Ｌ）を入れ、有機相を１M 水酸化ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）及び水（２×１．０Ｌ）で洗浄する。有機溶媒を減圧下で約１Ｌまで濃縮し、次いで溶液をシリカプラグに通す。シリカ栓をｉＰｒＡｃ（５００mL）ですすぎ、合わせた濾液を濃縮して、１を収率９３％で固体（１２２ｇ、９３．２wt％）として与える。