(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態の一般式（１）：
【化１】
0006509321.tif 000128
［式中、
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’は、それぞれの場合に互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＮＨＲ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択されるか；またはＹ１およびＹ１’、もしくはＹ２およびＹ２’、もしくはＹ３およびＹ３’、もしくはＹ４およびＹ４’は、一緒になって＝Ｏを表し；
Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３およびＸ３’は、それぞれの場合に互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５、−ＮＲ６Ｒ７もしくは−Ｒ０を表すか；またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’は、一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ０は、それぞれの場合に独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリールまたは−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、−Ｈもしくは−Ｒ０を表すか；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を表し；
Ｒ３は、−Ｒ０を表し、
Ｒ４は、−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１を表し；
Ｒ５は、それぞれの場合に独立して、−Ｈまたは−Ｒ０を表し；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、−Ｈもしくは−Ｒ０を表すか；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を表し；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｒ０または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０を表し；
Ｒ１０は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６−脂肪族を表し；
Ｒ１１は、
ａ）−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ３〜６−シクロアルキルもしくは−Ｃ１〜３−アルキル−Ｃ３〜６−シクロアルキルを表し、ここで、−Ｃ３〜６−シクロアルキル基において、環炭素原子は酸素原子により置き換えられていてもよく、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ３〜６−シクロアルキルもしくは−Ｃ１〜３−アルキル−Ｃ３〜６−シクロアルキルは、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＮＨＲ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３および−ＰＯ（ＯＲ０）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており、
または
ｂ）非置換または一もしくは多置換の−Ｃ７〜８−アルキル、−Ｃ７〜１２−シクロアルキルまたはＯ、ＮおよびＳの群から選択される３個までのヘテロ原子を環に有するＣ３〜１２−シクロヘテロアルキルを表し（ただしヘテロ原子として酸素原子を１個のみ有する複素環は除く）、
または
ｃ）−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ４〜８−シクロアルキル−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリールまたは−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し；
Ｒ１２は、Ｈ、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリールもしくは−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し；
ここで
「脂肪族」は、それぞれの場合に、分岐もしくは非分岐の、飽和または一価もしくは多価不飽和の、非置換または一もしくは多置換の脂肪族炭化水素基であり；
「シクロ脂肪族」は、それぞれの場合に、飽和または一価もしくは多価不飽和の、非置換または一もしくは多置換の、脂環式、単環式または多環式の炭化水素基であり；
−Ｃ４〜８−アルキル、−Ｃ７〜１２−アルキルを含む「脂肪族」、ならびに−Ｃ７〜１２−シクロアルキルおよび−Ｃ３〜１２−シクロヘテロアルキルを含む「シクロ脂肪族」に関して、「一または多置換の」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２による１個または複数の水素原子の置換を意味することが理解され；
「アリール」は、それぞれの場合に独立して、少なくとも１つの芳香族環を有するがこの環にヘテロ原子を有さない炭素環式環系を表し、ここで、アリール基は、任意選択的に更なる飽和の、（部分的）不飽和のまたは芳香族の環系と縮合されていてよく、かつ各アリール基は、非置換であってもまたは一もしくは多置換であってもよく、アリール上の置換基は、同一または異なっていることができ、アリールの任意の望ましい可能な位置にあることができ；
「ヘテロアリール」は、１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員環芳香族基を表し、ここで、ヘテロ原子は同一または異なっており、窒素、酸素または硫黄であり、複素環は、非置換であってもまたは一もしくは多置換されていてもよく；複素環における置換の場合には、置換基は、同一または異なっていることができ、ヘテロアリールの任意の望ましい可能な位置にあることができ；複素環は、二または多環式系の一部であることもでき；
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して、「一または多置換されている」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２からなる群から選択される置換基による環系の１個または複数の水素原子の１回または数回の置換を意味することが理解され、ここで、任意選択的に存在するＮ環原子は、それぞれの場合に酸化されていてよい（Ｎ−オキシド）］
の化合物。
【請求項２】
Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’およびＹ４’が、それぞれ−Ｈを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ０が、それぞれの場合に独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリールまたは−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し；ここで、これらは非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されている、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、−Ｃ１〜８−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−ヘテロアリールまたは−Ｃ１〜３−脂肪族−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表し；ここで、これらは非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており；
Ｒ４が、−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１を表し；
Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、Ｘ３’が、それぞれの場合に互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５、−ＮＲ６Ｒ７もしくは−Ｒ０を表すか、またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’が、一緒になって＝Ｏを表す、
請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’が、それぞれ−Ｈを表す、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
一般式（３．１）を有する、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【化２】
0006509321.tif 000129
【請求項７】
Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３およびＸ３’が、Ｈを表すか；またはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’が、一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ０が、それぞれの場合に独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリール、または−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し；ここで、これらは非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており；
Ｒ１が、ＣＨ３を表し、
Ｒ２が、−Ｈもしくは−ＣＨ３を表し、または
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって環を形成し、−（ＣＨ２）３〜４−を表し；
Ｒ３が、−Ｃ１〜８−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−ヘテロアリール、または−Ｃ１〜３−脂肪族−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表し；ここで、これらは非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており；
Ｒ４が、−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１を表し；
Ｒ５が、それぞれの場合に独立して、−ＨまたはＲ０を表し；
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、−ＨもしくはＲ０を表すか；またはＲ６およびＲ７が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を表し；
Ｒ１０が、−ＨまたはＣ１〜６−脂肪族を表し；
Ｒ１１が、Ｏ、ＮおよびＳの群から選択される３個までのヘテロ原子を環に有するＣ３〜１２−シクロヘテロアルキル（ただし、ヘテロ原子として酸素原子を１個のみ有する複素環は除く）、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ４〜８−シクロアルキル−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族を表す、
請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ−ＣＨ３を表す、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、フェニル、ベンジル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニルおよび２−チエニルからなる群から選択され、ここでこの基は、非置換であってもまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一置換もしくは多置換されていてもよく、あるいはＲ３が、非置換であるかまたは−ＯＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣ２Ｈ５、特に−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ２Ｈ５により一もしくは多置換されている−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ビニルもしくは−アリルからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（５）を有する、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物
【化３】
0006509321.tif 000130
［式中、
Ｘ１は、−Ｈ、ベンジルまたはＣ１〜３−アルコキシ置換−Ｃ１〜４−アルキルから選択され；
Ｘ２およびＸ２’は、両方とも−Ｈであるか、または一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、−Ｈまたは−メチルであり；
Ｒ３は、−Ｃ１〜８−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−ヘテロアリールまたは−Ｃ１〜３−脂肪族−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表し；ここで、これらは非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており；
Ｒ４は、一般式（６）の基であり、
【化４】
0006509321.tif 000131
ここで
ｎ＝１、２、３または４であり、
Ｒ４０、Ｒ４０’およびＲ４１は、互いに独立して、Ｈであるか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルである］。
【請求項１１】
Ｒ４が、
【化５】
0006509321.tif 000132
からなる群、または
【化６】
0006509321.tif 000133
0006509321.tif 000134
0006509321.tif 000135
0006509321.tif 000136
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
【表１】
0006509321.tif 000137
0006509321.tif 000138
0006509321.tif 000139
0006509321.tif 000140
0006509321.tif 000141
0006509321.tif 000142
0006509321.tif 000143
0006509321.tif 000144
0006509321.tif 000145
0006509321.tif 000146
0006509321.tif 000147
0006509321.tif 000148
の群からの、個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態の、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態の請求項１〜１２のいずれか一つに記載の少なくとも１種の化合物と、任意選択的に適切な添加剤および／または補助物質および／または任意選択的に更なる活性化合物とを含有する、医薬。
【請求項１４】
疼痛の治療に使用するための、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
不安状態、ストレスおよびストレスに関連する症候群、抑うつ、てんかん、アルツハイマー病、老年性認知症、全般性認知機能障害、学習および記憶障害（向知性薬として）、離脱症状、アルコールおよび／もしくは薬物および／もしくは医薬の乱用および／もしくは依存性、性機能障害、心血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴症、そう痒症、片頭痛、聴覚障害、腸の運動性の欠如、食物摂取障害、食欲不振症、肥満症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療における、または筋肉弛緩薬、抗痙攣薬もしくは麻酔薬としての使用のための、あるいはオピオイド鎮痛薬もしくは麻酔薬による治療における同時投与のための、利尿もしくは抗ナトリウム利尿（ａｎｔｉｎａｔｒｉｕｒｅｓｉｓ）、不安緩解のための、運動活動性の調節のための、神経伝達物質分泌の調節およびそれに関連する神経変性疾患の治療のための、離脱症状の治療のための、ならびに／またはオピオイドの耽溺潜在性の低減のための、請求項１３に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、μオピオイド受容体およびＯＲＬ１受容体に親和性を有する置換スピロ環式シクロヘキサン誘導体、その調製方法、これらの化合物を含有する医薬、ならびに医薬の調製のためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
μオピオイド受容体およびＯＲＬ１受容体に親和性を有するスピロ環式シクロヘキサン誘導体は、従来技術において知られている。これに関連して、例えば、ＷＯ２００４／０４３９６７（特許文献１）、ＷＯ２００５／０６３７６９（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６６１８３（特許文献３）、ＷＯ２００６／０１８１８４（特許文献４）、ＷＯ２００６／１０８５６５（特許文献５）、ＷＯ２００７／１２４９０３（特許文献６）、ＷＯ２００８／００９４１６（特許文献７）、ＷＯ２００８／１０１６５９（特許文献８）、ＷＯ２００９／１１８１６９（特許文献９）、およびＷＯ２００９／１１８１７３（特許文献１０）の全範囲を参照することができる。
【０００３】
しかし、既知の化合物は、あらゆる点を満足させるものではなく、匹敵する、またはより良好な特性を有する更なる化合物が必要とされる。
【０００４】
したがって、適切な結合アッセイにおいて、既知の化合物は、時々、ｈＥＲＧイオンチャンネル、Ｌ型カルシウムイオンチャンネル（フェニルアルキルアミン、ベンゾチアゼピン、ジヒドロピリジン結合部位）またはＢＴＸアッセイにおけるナトリウムチャンネル（バトラコトキシン）への特定の親和性を示し、それぞれの場合に心血管性の副作用の徴候として解釈されうる。多数の既知の化合物は、更に、水性媒体において低い溶解性しか示さず、これは、とりわけ生物学的利用能に対して有害な作用を有しうる。既知の化合物の化学安定性は、更に、多くの場合に不適切でしかない。したがって、化合物は、時々、適切なｐＨ、ＵＶまたは酸化安定性を示さず、このことは、とりわけ貯蔵安定性に対して、および経口の生物学的利用能に対しても有害な作用を有しうる。既知の化合物は、更に、いくつかの場合において好ましくないＰＫ／ＰＤ（薬物動態／薬力学）プロファイルを有し、このことは、例えば、長すぎる作用持続時間として現れうる。
【０００５】
既知の化合物の代謝安定性も、改善の必要性があると思われる。代謝安定性の改善は、生物学的利用能の増加を示すことができる。薬物の取り込み、および排出に関与する輸送体分子との相互作用が弱い、または存在しないことも、生物学的利用能の改善の指標として、および全ての場合において低い薬物相互作用の指標として評価される。更に、薬物の分解および排出に関与する酵素との相互作用は、そのような試験結果が、全ての場合において薬物相互作用が低い、または全く無いことが予測されることを示す可能性があるので、可能な限り低いはずである。
【０００６】
既知の化合物は、更に、時々、カッパオピオイド受容体に低い選択性しか示さず、このことは、副作用、特に不快、鎮痛、利尿の原因である。既知の化合物は、更に、時々、μオピオイド受容体に非常に高い親和性を示し、このことは、他の副作用、特に呼吸抑制、便秘および耽溺に関連すると思われる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０４３９６７
【特許文献２】ＷＯ２００５／０６３７６９
【特許文献３】ＷＯ２００５／０６６１８３
【特許文献４】ＷＯ２００６／０１８１８４
【特許文献５】ＷＯ２００６／１０８５６５
【特許文献６】ＷＯ２００７／１２４９０３
【特許文献７】ＷＯ２００８／００９４１６
【特許文献８】ＷＯ２００８／１０１６５９
【特許文献９】ＷＯ２００９／１１８１６９
【特許文献１０】ＷＯ２００９／１１８１７３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、薬学的な目的に適しており、かつ、従来技術の化合物より利点がある化合物を提供するという目的に基づいている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成される。
【００１０】
驚くべきことに、μオピオイド受容体およびＯＲＬ１受容体に親和性を有する置換スピロ環式シクロヘキサン誘導体を調製できることが見出された。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態の一般式（１）：
【００１２】
【化１】
0006509321.tif 000002
【００１３】
［式中、
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４、およびＹ４’は、それぞれの場合に互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＮＨＲ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択され、好ましくは、それぞれの場合に互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−ＮＨＣ１〜８−脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｎ（Ｃ１〜８−脂肪族）２、−Ｓ−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｓ−アリール、−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリールからなる群から選択され、またはＹ１およびＹ１’、もしくはＹ２およびＹ２’、もしくはＹ３およびＹ３’、もしくはＹ４およびＹ４’は、一緒になって＝Ｏを表し；
Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、およびＸ３’は、それぞれの場合に互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｒ０を表し、またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’は、一緒になって＝Ｏを表し；
またはＸ１およびＸ２、もしくはＸ２よびＸ３は、一緒になって−（ＣＨ２）２〜６−を表し、ここで個別の水素原子を、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＣＮもしくは−Ｃ１〜６−脂肪族に置き換えることもでき、またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’は、それぞれの場合に一緒になって、Ｃ３〜６−シクロ脂肪族を表し、ここで個別の水素原子を、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＣＮもしくは−Ｃ１〜６−脂肪族に置き換えることもでき；
Ｒ０は、それぞれの場合に独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリール、または−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、−Ｈもしくは−Ｒ０を表し、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を表し；
Ｒ３は、−Ｒ０を表し、
Ｒ４は、−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２  Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１を表し；
Ｒ５は、それぞれの場合に独立して、−Ｈまたは−Ｒ０を表し；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、−Ｈもしくは−Ｒ０を表し、またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を表し；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｒ０、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０を表し；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｒ０もしくは−ＯＲ５、または−ＮＲ６Ｒ７を表し；
Ｒ１０は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６−脂肪族を表し；
Ｒ１１は、
ａ）−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ３〜６−シクロアルキル、もしくは−Ｃ１〜３−アルキル−Ｃ３〜６−シクロアルキルを表し、ここで、−Ｃ３〜６−シクロアルキル基では、環炭素原子を酸素原子に置き換えることもでき、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ３〜６−シクロアルキル、もしくはＣ１〜３−アルキル−Ｃ３〜６−シクロアルキルは、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＮＨＲ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３および−ＰＯ（ＯＲ０）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており、または
ｂ）非置換もしくは一もしくは多置換の−Ｃ７〜１２−アルキル、−Ｃ７〜１２−シクロアルキルまたはＯ、ＮおよびＳの群から選択される３個までのヘテロ原子を環に有するＣ３〜１２−シクロヘテロアルキルを表し（ただし、ヘテロ原子として酸素原子を１個のみ有する複素環は除く）、または
ｃ）−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ４〜８−シクロアルキル−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリール、もしくは−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し；
Ｒ１２は、Ｈ、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリール、または−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し；
ここで、
「脂肪族」は、それぞれの場合に、分岐もしくは非分岐、飽和、または一価もしくは多価不飽和、非置換、または一もしくは多置換の脂肪族炭化水素基であり；
「シクロ脂肪族」は、それぞれの場合に、飽和、または一価もしくは多価不飽和、非置換、または一もしくは多置換、脂環式、単もしくは多環式の炭化水素基であり、その環炭素原子の数は、好ましくは、記述された範囲であり（すなわち、「Ｃ３〜８−」シクロ脂肪族は、好ましくは、３、４、５、６、７、または８個の環炭素原子を有する）；
ここで、「脂肪族」および「シクロ脂肪族」の−Ｃ７〜１２−アルキル、−Ｃ７〜１２−シクロアルキルまたはＣ３〜１２−シクロヘテロアルキルに関して、「一または多置換されている」は、１個以上の水素原子の１回または数回の置換を意味する、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２からなる群から互いに独立して選択される置換基による１回、２回、３回の置換、または完全な置換を意味することが理解され；
「アリール」は、それぞれの場合に独立して、少なくとも１つの芳香族環を有するが、この環にヘテロ原子を有さない炭素環式環系を表し、ここで、アリール基は、任意選択的に更なる飽和、（部分的）不飽和、または芳香族環系と縮合することができ、各アリール基は、非置換、または一もしくは多置換であることができ、アリール上の置換基は、同一または異なっていることができ、アリールの任意の望ましい可能な位置にあることができ；
「ヘテロアリール」は、１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員環芳香族基を表し、ここで、ヘテロ原子は同一または異なっており、窒素、酸素、または硫黄であり、複素環は、非置換、または一もしくは多置換であることができ、複素環における置換の場合では、置換基は、同一または異なっていることができ、ヘテロアリールの任意の望ましい可能な位置であることができ、複素環は、二または多環式系の一部であることもでき；
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して、「一または多置換されている」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２からなる群から選択される置換基による環系の１個以上の水素原子の１回または数回の置換を意味することが理解され、ここで、任意選択的に存在するＮ環原子は、それぞれの場合に酸化されうる（Ｎ−オキシドでありうる）］
の化合物に関する。
【００１４】
様々な基、例えば、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４、およびＹ４’が組み合わされる場合、ならびにその置換基における基、例えば−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０が組み合わされる場合、置換基、例えばＲ０は、１つの物質内の２つ以上の基、例えば−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０に対して異なる意味になり得る。
【００１５】
本発明の化合物は、ＯＲＬ１受容体および／またはμオピオイド受容体への良好な結合を示す。
【００１６】
本発明の化合物は、好ましくは最大で５００ｎＭ、より好ましくは最大で１００ｎＭまたは最大で５０ｎＭ、なおより好ましくは最大で１０ｎＭ、最も好ましくは最大で１．０ｎＭ、特に最大で０．５ｎＭのＫｉ値をμオピオイド受容体に対して有する。
【００１７】
μオピオイド受容体に対するＫｉ値の決定方法は、当業者に知られている。決定は、好ましくは、例に関連して記載されているように実施される。
【００１８】
本発明の化合物は、好ましくは最大で５００ｎＭ、より好ましくは最大で１００ｎＭまたは最大で５０ｎＭ、なおより好ましくは最大で１０ｎＭ、最も好ましくは最大で１．０ｎＭ、特に最大で０．７５ｎＭのＫｉ値をＯＲＬ１受容体に対して有する。
【００１９】
ＯＲＬ１受容体に対するＫｉ値の決定方法は、当業者に知られている。決定は、好ましくは、例に関連して記載されているように実施される。
【００２０】
驚くべきことに、ＯＲＬ１およびμオピオイド受容体に親和性を有する本発明の化合物は、好ましくは、他のオピオイド受容体リガンドと比較して有意な利点を有する薬理学的プロファイルを有することが見出された。
【００２１】
１．本発明の化合物は、急性疼痛モデルにおいて、通常のレベル３オピオイドに時々匹敵する活性を示す。しかし同時に、従来のμオピオイドと比較して明確に良好な耐容性によって区別される。
【００２２】
２．通常のレベル３オピオイドと対照的に、本発明の化合物は、単神経障害性疼痛モデルおよび多発性神経障害性疼痛モデルにおいて明確に高い活性を示し、このことは、ＯＲＬ１およびμオピオイド成分の相乗効果に起因している。
【００２３】
３．通常のレベル３オピオイドと対照的に、本発明の化合物は、神経障害性動物において抗アロディニアまたは抗痛覚過敏作用と抗侵害受容作用とを、実質的に、好ましくは完全に分離することを示す。
【００２４】
４．通常のレベル３オピオイドと対照的に、本発明の化合物は、慢性炎症性疼痛（とりわけ、カラギーナン誘発性またはＣＦＡ誘発性痛覚過敏、内臓炎症性疼痛）の動物モデルにおいて、急性疼痛に対して明確に強化された作用を示す。
【００２５】
５．通常のレベル３オピオイドと対照的に、μオピオイドに典型的な副作用（とりわけ、呼吸抑制、オピオイド誘発性痛覚過敏、身体的依存／離脱、感情的依存／耽溺）は、治療作用用量範囲の本発明の化合物によって明確に低減される、または好ましくは観察されない。
【００２６】
一方においてμオピオイドの副作用の低減、他方において慢性の、好ましくは神経障害性疼痛に対する活性の増加に基づいて、混合ＯＲＬ１／μ拮抗薬は、したがって、純粋なμオピオイドと比較して明確に増加された安全領域によって区別される。このことは、疼痛、好ましくは慢性疼痛、なおより好ましくは神経障害性疼痛の状態の治療における「治療域」の明確な増加をもたらす。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態は、一般式（２）、すなわちＹ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、およびＹ４’がそれぞれ−Ｈである化合物に関する。
【００２８】
【化２】
0006509321.tif 000003
【００２９】
本発明の化合物（２）の好ましい実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、−Ｈではない。本発明の化合物（２）の別の好ましい実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４の基のうちの３つが−Ｈではなく、残りの基が−Ｈである。本発明の化合物（２）の別の好ましい実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４の基のうちの２つが−Ｈではなく、残りの２つの基が−Ｈである。本発明の化合物（２）の更に好ましい実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４の基のうちの１つが−Ｈではなく、残りの基が−Ｈである。
【００３０】
本発明の化合物（２）の特に好ましい実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ−Ｈを表す。
【００３１】
一般式（１）または（２）の特に好ましい化合物は、
Ｒ０が、それぞれの場合に独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリール、または−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し、これらが、非置換であり、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されているものである。
【００３２】
一般式（２）の特に好ましい化合物は、
Ｒ３が、−Ｃ１〜８−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−ヘテロアリール、または−Ｃ１〜３−脂肪族−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表し、これらが、非置換であり、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており；
Ｒ４が、−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１を表し；
Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、Ｘ３’が、それぞれの場合に互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｒ０を表し、またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’が、一緒になって＝Ｏを表す
ものである。
【００３３】
特に好ましい化合物は、一般式（３）、すなわちＹ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４、およびＹ４’がそれぞれ−Ｈであるものである。
【００３４】
【化３】
0006509321.tif 000004
【００３５】
一般式（３）の化合物の好ましい実施形態は、一般式（３．１）を有する。
【００３６】
【化４】
0006509321.tif 000005
【００３７】
これらの実施形態は、Ｘ１およびＸ１’が−Ｈである一般式（３）の化合物に関する。
【００３８】
一般式（３．１）の特に好ましい化合物は、
Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３およびＸ３’が、Ｈを表し、またはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’が、一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ０が、それぞれの場合に独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリール、または−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し、これらが、非置換であり、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており；
Ｒ１が、ＣＨ３を表し、
Ｒ２が、−Ｈもしくは−ＣＨ３を表し、または
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって環を形成し、−（ＣＨ２）３〜４−を表し；
Ｒ３が、−Ｃ１〜８−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−ヘテロアリール、または−Ｃ１〜３−脂肪族−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表し、これらが、非置換であり、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており；
Ｒ４が、−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１を表し；
Ｒ５が、それぞれの場合に独立して、−ＨまたはＲ０を表し；
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、−ＨもしくはＲ０を表し、またはＲ６およびＲ７が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を表し；
Ｒ９が、−Ｒ０、−ＯＲ５、または−ＮＲ６Ｒ７を表し；
Ｒ１０が、−ＨまたはＣ１〜６−脂肪族を表し；
Ｒ１１が、Ｏ、ＮおよびＳの群から選択される３個までのヘテロ原子を環に有するＣ３〜１２−シクロヘテロアルキル（ただし、ヘテロ原子として酸素原子を１個のみ有する複素環を除く）、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ４〜８−シクロアルキル−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリール、または−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し；
Ｒ１２が、Ｈ、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、または−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリールを表す
ものである。
【００３９】
一般式（３．１）の化合物の好ましい実施形態は、一般式（３．１．１）、（３．１．２）、（３．１．３）、（３．１．４）、（３．１．５）、または（３．１．６）を有し、
【００４０】
【化５】
0006509321.tif 000006
【００４１】
好ましくは一般式３．１．２を有する。
【００４２】
一般式（３）の化合物の好ましい実施形態は、一般式（３．２）を有する。
【００４３】
【化６】
0006509321.tif 000007
【００４４】
一般式３．２の化合物において、Ｘ１は、好ましくはＲ０または−ＯＲ０であり、ここでＲ０は、特に、Ｃ１〜６−脂肪族、Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、またはＣ１〜６−脂肪族−ヘテロアリールを表し、特に、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６−アルキル−アリール、またはＣ１〜６−アルキル−ヘテロアリールを表し、それぞれの場合に非置換であり、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、特にメトキシ、アリール、特にＣ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、特にメトキシ、アリール、特にフェニル、Ｃ１〜３−アルキル−アリール、特にベンジル、アリールオキシ、特にフェノキシから互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており、これらは同様にそれぞれの場合に非置換である、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、メトキシ、フェニル、ベンジル、またはフェノキシからなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されている。
【００４５】
更に好ましい実施形態は、一般式（４．１）、すなわち、Ｒ１およびＲ２がそれぞれの場合に−ＣＨ３である化合物に関する。
【００４６】
【化７】
0006509321.tif 000008
【００４７】
一般式（４．１）の化合物の好ましい実施形態は、一般式（４．１．１）、（４．１．２）、（４．１．３）、（４．１．４）、（４．１．５）、（４．１．６）、または（４．１．７）を有し、
【００４８】
【化８】
0006509321.tif 000009
【００４９】
好ましくは、一般式（４．１．２）または（４．１．７）、とりわけ（４．１．２）を有する。
【００５０】
本発明の更なる実施態様において、化合物は、一般式（５）を有し、
【００５１】
【化９】
0006509321.tif 000010
【００５２】
式中、
Ｘ１は、−Ｈ、ベンジル、またはＣ１〜３−アルコキシ置換−Ｃ１〜４−アルキルから選択され；
Ｘ２およびＸ２’は、両方とも−Ｈであるか、または一緒になって＝Ｏを表し、好ましくは、Ｘ２およびＸ２’は一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は−Ｈまたは−メチルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、メチルであり；
Ｒ３は、−Ｃ１〜８−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−ヘテロアリール、または−Ｃ１〜３−脂肪族−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表し、ここでこれらは、非置換であり、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており、好ましくはＲ３は、それぞれの場合に非置換である、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３により一置換されている−フェニルもしくは−チエニル、ピリジニル、もしくはピラジニル；非置換である、または−ＯＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣ２Ｈ５により、特に−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ２Ｈ５により一もしくは多置換されている−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ビニル、もしくは−アリルを表し；
Ｒ４は、一般式（６）の基であり、
【００５３】
【化１０】
0006509321.tif 000011
（６）
【００５４】
ここで、
ｎ＝１、２、３または４であり、
Ｒ４０、Ｒ４０’、およびＲ４１は、互いに独立して、Ｈであるか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルである。
【００５５】
好ましくは、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４、およびＹ４’は、それぞれの場合に互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６−脂肪族、−ＮＨ−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−ＮＨ−Ｃ１〜６−脂肪族−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１〜６−脂肪族）２、−Ｎ（Ｃ３〜８−シクロ脂肪族）２、−Ｎ（Ｃ１〜６−脂肪族−ＯＨ）２、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−ＮＨ−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−ＮＨ−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜６−脂肪族、−Ｓ−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｓ−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｓ−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６−脂肪族、−Ｏ−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｏ−Ｃ１〜６−脂肪族−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｏ−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｏ−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ１〜６−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６−脂肪族、−ＣＯ２−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−ＣＯ２−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−ＣＯ２−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−ＣＯ２−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択され、またはＹ１およびＹ１’、もしくはＹ２およびＹ２’、もしくはＹ３およびＹ３’、もしくはＹ４、およびＹ４’は、一緒になって＝Ｏを表す。
【００５６】
より好ましくは、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４、およびＹ４’は、それぞれの場合に互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６−脂肪族、−Ｃ１〜６−脂肪族−ＮＨＣ１〜６−脂肪族、−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｎ（Ｃ１〜８−脂肪族）２、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｓ−アリール、−アリール、または−ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５７】
特に好ましくは、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４、およびＹ４’は、それぞれの場合に互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ２〜６−アルケニル、−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−アリール、−Ｃ１〜６−アルキル−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、および−Ｓ−アリールからなる群から選択される。
【００５８】
好ましい実施形態において、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４、およびＹ４’の基のうちの少なくとも１つは、−Ｈではなく、残りの基は−Ｈを表す。
【００５９】
特に好ましくは、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４、およびＹ４’は、それぞれ−Ｈを表す。
【００６０】
好ましくは、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、およびＸ３’は、それぞれの場合に互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１〜６−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、もしくは−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族を表し、またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’は、一緒になって＝Ｏを表し、またはＸ１およびＸ２、もしくはＸ２およびＸ３は、一緒になって−（ＣＨ２）２〜６を表す。
【００６１】
好ましい化合物は、また特に、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、およびＸ３’が、それぞれの場合に互いに独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜５−脂肪族、アリール、もしくは−Ｃ１〜３−脂肪族基（架橋）を介して連結している−アリールを表し、またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’が、一緒になって＝Ｏを表すものである。
【００６２】
特に好ましくは、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、およびＸ３’は、それぞれの場合に互いに独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−フェニル、もしくはベンジル、特に−Ｈを表し、またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’は、一緒になって＝Ｏを表す。
【００６３】
とりわけ好ましくは、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、およびＸ３’は、Ｈを表し、またはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’は、一緒になって＝Ｏを表す。
【００６４】
好ましい実施形態において、Ｘ２およびＸ２’は、一緒になって＝Ｏを表し、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ３、およびＸ３’は、−Ｈを表す。
【００６５】
好ましい実施形態において、Ｘ２およびＸ２’は、一緒になって＝Ｏを表し、Ｘ１＝Ｒ０または−ＯＲ０であり、Ｘ１’、Ｘ３、およびＸ３’は、−Ｈを表す。好ましくは、ここでＸ１は、一般式３．２の化合物に関連して上記に記載されたものと同じ基を表す。
【００６６】
別の好ましい実施形態において、Ｘ３およびＸ３’は、一緒になって＝Ｏを表し、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、およびＸ２’は、−Ｈを表す。
【００６７】
更に好ましい実施形態において、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、およびＸ３’は、Ｈを表す。
【００６８】
Ｒ０は、好ましくは、それぞれの場合に独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、または−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリールを表す。この文脈において、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリールまたは−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリールは、基−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリールまたは−ヘテロアリールが、それぞれの場合に二価−Ｃ１〜８−脂肪族架橋を介して結合していることを意味する。−Ｃ１〜８−脂肪族−アリールの好ましい例は、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５である。−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリールの好ましい例は、−ＣＨ２−ピリジルである。−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族の好ましい例は、−ＣＨ２−シクロペンチルである。
【００６９】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、もしくは−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリールを表し、または基Ｒ１およびＲ２は、一緒になって環を形成し、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を示す。
【００７０】
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜５−脂肪族を表し、または基Ｒ１およびＲ２は、一緒になって環を形成し、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８−ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を示し、ここでＲ８は、好ましくは−Ｈまたは−Ｃ１〜５−脂肪族を示す。
【００７１】
特に好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して−ＣＨ３または−Ｈを表すものであり、ここでＲ１およびＲ２は、同時に−Ｈを示さず、またはＲ１およびＲ２は、環を形成し、−（ＣＨ２）３〜４−を示す。
【００７２】
とりわけ好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が−ＣＨ３を表すものである。
【００７３】
好ましくは、Ｒ３は、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリールを表し、またはそれぞれの場合に−Ｃ１〜３−脂肪族基を介して結合している、−アリール、−ヘテロアリール、もしくは−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族を表す。
【００７４】
好ましくは、Ｒ３は、それぞれの場合に飽和もしくは不飽和、非置換である、または−ＯＨ、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ２Ｈ５により一もしくは多置換されている、−Ｃ１〜５−シクロ脂肪族；それぞれの場合に非置換である、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２により一もしくは多置換されている−アリール、−ヘテロアリールを表し、あるいは−Ｃ１〜３−脂肪族基を介して結合している−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表す。
【００７５】
最も好ましくは、Ｒ３は、それぞれの場合に非置換である、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２により一もしくは多置換されている−アリール、−ヘテロアリールを表し、あるいは−Ｃ１〜３−脂肪族基を介して結合している−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表す。
【００７６】
特に好ましくは、Ｒ３は、それぞれの場合に非置換である、または一もしくは多置換されている、−ビニル、−エチル、−アリル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−ヘプチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−アントラセニル、−チオフェニル（−チエニル）、−ベンゾチオフェニル、−フリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリジル、−ピリミジル、または−ピラジニル、あるいは飽和の、非分岐−Ｃ１〜３−脂肪族基を介して結合しており、かつそれぞれの場合に非置換である、または一もしくは多置換されている、−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族、−フェニル、−ナフチル、−アントラセニル、−チオフェニル、−ベンゾチオフェニル、ピリジル、−フリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリミジル、−トリアゾリル、またはピラジニルを表す。
【００７７】
なおより好ましくは、Ｒ３は、それぞれの場合に置換されている、または非置換である、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−フェネチル、−チオフェニル（−チエニル）、−ピリジル、−トリアゾリル、−ベンゾチオフェニル、または−ベンジル、特に好ましくは、−プロピル、−３−メトキシプロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−３−メチルフェニル、−３−フルオロフェニル、−ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、−チエニル、−５−メチルチオフェン−２−イル、−ベンゾチオフェニル、−４−クロロベンジル、−ベンジル、−３−クロロベンジル、−４−メチルベンジル、−２−クロロベンジル、−４−フルオロベンジル、−３−メチルベンジル、−２−メチルベンジル、−３−フルオロベンジル、−２−フルオロベンジル、−１−メチル−１，２，４−トリアゾリル、または−フェネチルを表す。
【００７８】
最も好ましくは、Ｒ３は、それぞれの場合に非置換である、または環において一もしくは多置換されている、−フェニル、−ベンジル、−フェネチル；非置換である、または一もしくは多置換されている、−Ｃ１〜５−脂肪族、−Ｃ４〜６−シクロ脂肪族、−ピリジル、−チエニル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４−トリアゾリル、または−ベンゾイミダゾリルを表す。
【００７９】
特に好ましくは、Ｒ３は、非置換である、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２により一もしくは多置換されている、−フェニル、−ベンジル、−フェネチル、−チエニル、−ピリジル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４−トリアゾリル、−ベンゾイミダゾリル、または−ベンジル；それぞれの場合に非置換である、または−ＯＨ、−ＯＣＨ３、もしくは−ＯＣ２Ｈ５により一もしくは多置換されている、−エチル、−ｎ−プロピル、−２−プロピル、−アリル、−ｎ−ブチル、−イソ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−イソ−ペンチル、−ネオ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−シクロペンチル、もしくは−シクロヘキシルを表す。
【００８０】
特に好ましくは、Ｒ３は、それぞれの場合に非置換である、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３により一置換されている、−フェニルもしくは−チエニル、−ピラゾリル、−ピリジニル、またはピラジニル；非置換である、または−ＯＣＨ３、−ＯＨ、もしくは−ＯＣ２Ｈ５、特に−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ２Ｈ５により一もしくは多置換されている、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ビニル、もしくは−アリルを表す。
【００８１】
最も好ましくは、Ｒ３は、−フェニル、３−メトキシフェニル、−ベンジル、１−メチル−ピラゾール−１−イル、ピルジン−２−イル、ピラジン−２−イル、−チエニル、５−メチルチオフェン−２−イル、５−フルオロチオフェン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、または３−メトキシプロピルを表す。
【００８２】
好ましくは、Ｒ４は、−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１を表し、
ここでＲ１１は、好ましくは、
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、および−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されている、−Ｃ１〜６−アルキル、または
ｃ）−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、もしくは−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール
を表す。
【００８３】
特に好ましくは、Ｒ１１は、
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＮＨＲ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、および−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されている、−Ｃ１〜３−アルキルを表し、ここでＲ０は、互いに独立して、それぞれの場合に非置換である、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、特に−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３−アルキル）２からなる群から選択される置換基により一もしくは多置換されている、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、あるいは
ｃ）Ｃ１〜４−脂肪族−アリール、またはＣ１〜４−脂肪族−ヘテロアリールを表す。
【００８４】
本発明の特に好ましい実施形態において、Ｒ４は、下記の「リスト１」に定義されている部分から選択される部分である。
【００８５】
【化１１】
0006509321.tif 000012
【００８６】
また、特に好ましい実施形態において、Ｒ４は、下記の「リスト２」に定義されている部分から選択される部分である。
【００８７】
【化１２】
0006509321.tif 000013
0006509321.tif 000014
0006509321.tif 000015
0006509321.tif 000016
【００８８】
更に好ましい実施形態において、Ｒ４は、それぞれの場合に非置換である、または一もしくは多置換されている、アリールまたはヘテロアリールを表す。特に、Ｒ４は、それぞれの場合に非置換である、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、メトキシ、ピリジル、もしくはピリミジニルからなる群からの置換基により一もしくは多置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジン、チアゾール、およびベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾールからなる群から選択されうる。
【００８９】
更に好ましい実施形態において、Ｒ４は、基−ＮＨＲ０により一置換されているＣ１〜３−アルキルを表し、ここでＲ０は、それぞれの場合に非置換である、または好ましくは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、特に−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３−アルキル）２の群から互いに独立して選択される１つ以上の基により一もしくは多置換されている、Ｃ１〜３−アルキル−アリールまたはＣ１〜３−アルキル−ヘテロアリール、特に、−Ｃ（＝Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールから選択される。
【００９０】
更に好ましい実施形態において、Ｒ４は、基−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＮＨＲ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ０）２により一置換されているＣ１〜３−アルキルを表し、ここでＲ０は、それぞれの場合に非置換である、または好ましくは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、特に−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３−アルキル）２の群から互いに独立して選択される１つ以上の基により一もしくは多置換されている、Ｃ１〜３−アルキル−アリールまたはＣ１〜３−アルキル−ヘテロアリール、特に、−Ｃ（＝Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールから選択される。
【００９１】
更に好ましい実施形態において、Ｒ４は、それぞれの場合に非置換である、または好ましくは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、特に−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３−アルキル）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の群から互いに独立して選択される１つ以上の基により一もしくは多置換されている、好ましくはＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜３−アルキル−アリール、またはＣ１〜３−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択される、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０により一置換されている、Ｃ１〜３−アルキルを表す。
【００９２】
好ましくは、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１〜５−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−アリール、もしくは−ヘテロアリールを表し、またはそれぞれの場合に−Ｃ１〜３−脂肪族基を介して結合している、−アリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、もしくは−ヘテロアリールを表す。
【００９３】
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜５−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−アリール、もしくは−ヘテロアリールを表し、またはそれぞれの場合に−Ｃ１〜３−脂肪族基を介して結合している、−アリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、もしくは−ヘテロアリールを表し、またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−Ｒ１０ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を表す。特に好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜５−脂肪族を表し、またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−Ｒ１０ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を表す。
【００９４】
好ましくは、Ｒ８は、−Ｈ、−Ｃ１〜５−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−アリールもしくは−ヘテロアリール、−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−脂肪族を表す。
【００９５】
好ましくは、Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１〜５−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−アリール、もしくは−ヘテロアリール、またはそれぞれの場合に−Ｃ１〜３−脂肪族を介して結合している、−アリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、もしくはヘテロアリールを表し、または−ＯＲ５もしくは−ＮＲ６Ｒ７を表す。
【００９６】
特に好ましくは、Ｒ９は、それぞれの場合に非置換である、または一もしくは多置換されている、−メチル、−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−ヘプチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−アントラセニル、−チオフェニル（−チエニル）、−ベンゾチオフェニル、−フリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリジル、−ピリミジル、もしくは−ピラジニル；−ＣＨ２−基を介して結合している−シクロペンチルもしくは−シクロヘキシル；−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−を介して結合している、−アリールもしくは−ヘテロアリール、好ましくはフェニル；またはＮＲ６Ｒ７である。
【００９７】
特に好ましくは、Ｒ１０は、−Ｈまたは−Ｃ１〜５−脂肪族を表す。
【００９８】
好ましい実施形態において、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜３−アルキル−アリール、またはＣ１〜３−アルキル−ヘテロアリールを表す。
【００９９】
本発明の更に好ましい実施形態において、化合物は、一般式３．１．２または３．２、好ましくは３．１．２により定義されたコア構造を有し、ここで、Ｒ４は、上記の「リスト１」および「リスト２」に定義された部分の群から選択され、Ｘ３およびＸ３’は、−Ｈであり、Ｘ１は、−Ｈ、−ベンジル、または−メトキシメチルのいずれかであり、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、−Ｈまたはーメチルのいずれかであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同時に−Ｈではなく、Ｒ３は、それぞれの場合に非置換である、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３により一置換されている、−フェニル、ピリジニル、ピラジニル、または−チエニル；非置換である、または−ＯＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣ２Ｈ５、特に−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ２Ｈ５により一もしくは多置換されている、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ビニル、または−アリル、からなる群から選択され、好ましくはＲ３は、−フェニル、−ベンジル、−チエニル、５−メチルチオフェン−２−イル、５−フルオロチオフェン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、または３−メトキシ−プロピルから選択される
【０１００】
本記載の目的において、炭化水素基は、一方では脂肪族炭化水素基に、他方では芳香族炭化水素基に分けられる。
【０１０１】
脂肪族炭化水素基の方でも、一方では非環状脂肪族炭化水素基（＝「脂肪族」）に、他方では環状脂肪族炭化水素基、すなわち、脂環式炭化水素基（＝「シクロ脂肪族」）に分けられる。シクロ脂肪族は、単環式または多環式でありうる。脂環式炭化水素基（「シクロ脂肪族」）には、純粋な脂肪族炭素環と脂肪族複素環の両方が含まれ、すなわち、明確に特定されない限り、「シクロ脂肪族」には、純粋な脂肪族炭素環（例えば、シクロヘキシル）、純粋な脂肪族複素環（例えば、ピペリジルまたはピペラジル）および非芳香族多環式の、任意選択的に混合型の系（例えば、デカリニル、デカヒドロキノリニル）が含まれる。
【０１０２】
芳香族炭化水素基の方でも、一方では炭素環式芳香族炭化水素（＝「アリール」）に、他方では、複素環式芳香族炭化水素（＝「ヘテロアリール」）に分けられる。
【０１０３】
多環式の少なくとも部分的に芳香族の系の割り当ては、好ましくは、多環式系の少なくとも１つの芳香族環が少なくとも１個のヘテロ原子（慣用的には、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を環に含有するかによって決まる。少なくとも１個のそのようなヘテロ原子が環に存在する場合、系は、（ヘテロ原子を有する、または有さない更なる炭素環式芳香族または非芳香族環が、多環式系の追加的に存在する環として任意選択的に存在する場合であっても）好ましくは「ヘテロアリール」であり、そのようなヘテロ原子が多環式系の任意選択のいくつかの芳香族環のどれにも存在しない場合、系は、（環ヘテロ原子が多環式系の任意選択的に追加的に存在する非芳香族環に存在する場合であっても）好ましくは「アリール」である。
【０１０４】
環式置換基の範囲内では、したがって以下の割り当ての優先順位が好ましく適用される：ヘテロアリール＞アリール＞シクロ脂肪族。
【０１０５】
本記載の目的において、一価および多価、例えば二価の炭化水素基は、用語法に関して区別されず、すなわち、「Ｃ１〜３−脂肪族」には、意味に応じて、例えば、−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜３−アルケニル、および−Ｃ１〜３−アルキニル、ならびに例えば−Ｃ１〜３−アルキレン、−Ｃ１〜３−アルケニレン、および−Ｃ１〜３−アルキニレンの両方が含まれる。
【０１０６】
好ましくは、「脂肪族」は、それぞれの場合に、分岐または非分岐、飽和、または一価もしくは多価不飽和、非置換、または一もしくは多置換の脂肪族炭化水素基である。脂肪族が一または多置換されている場合、置換基は、互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）１〜２Ｒ０、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２からなる群から選択される。したがって「脂肪族」には、非環状飽和または不飽和炭化水素基が含まれ、これは分岐鎖または直鎖、すなわち、アルカニル、アルケニル、およびアルキニルでありうる。この文脈において、アルケニルは、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を有し、アルキニルは、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を有する。好ましい非置換一価脂肪族には、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が含まれるが、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２も含まれる。好ましい非置換二価脂肪族には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ−（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−が含まれるが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、および−Ｃ≡ＣＣＨ２−も含まれる。好ましい置換一価脂肪族には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３が含まれる。好ましい置換二価脂肪族には、−ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−が含まれる。
【０１０７】
メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルが、特に好ましい脂肪族である。
【０１０８】
好ましくは、シクロ脂肪族は、それぞれの場合に、飽和、または一価もしくは多価不飽和、非置換、または一もしくは多置換、脂肪族（すなわち、非芳香族）、単または多環式の炭化水素基である。環炭素原子の数は、好ましくは、記述された範囲である（すなわち、「Ｃ３〜−８−」シクロ脂肪族は、好ましくは、３、４、５、６、７、または８個の環炭素原子を有する）。本記載の目的において、「Ｃ３〜８−シクロ脂肪族」は、好ましくは、３、４、５、６、７、または８個の環炭素原子を有し、飽和または不飽和であるが、芳香族ではなく、１または２個の炭素原子が、互いに独立して、ヘテロ原子のＳ、Ｎ、またはＯに任意選択的に置き換えられている、環状炭化水素である。シクロアルキルが一または多置換されている場合、置換基は、互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）１〜２Ｒ０、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２からなる群から選択される。Ｃ３〜８−シクロ脂肪族は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルからなる群からであるが、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリノニル、およびピロリジニルからなる群からも、有利に選択される。
シクロペンチルおよびシクロヘキシルが、特に好ましいＣ３〜８−シクロ脂肪族である。
【０１０９】
好ましくは、「脂肪族」または「シクロ脂肪族」に関連して、「一または多置換されている」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６−アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨによる１個以上の水素原子の１回または数回、例えば、１回、２回、３回、または４回の置換を意味することが理解される。「置換された脂肪族」または「置換されたシクロ脂肪族」が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−Ｎ（ＣＨ３）２により置換されている脂肪族またはシクロ脂肪族を意味する化合物が、好ましい。特に好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【０１１０】
多置換基は、異なる、または同じ原子のいずれかにおいて多置換、例えば二または三置換されている、例えば、−ＣＦ３もしくは−ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じＣ原子、または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる場所において三置換されている基を意味することが理解されるべきである。多置換は、同じ、または様々な置換基によるものでありうる。置換基は、任意選択的にそこでも置換されることもでき、したがって−Ｏ脂肪族には、とりわけ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨも含まれる。脂肪族またはシクロ脂肪族にとって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−Ｎ（ＣＨ３）２により置換されていることが好ましい。脂肪族またはシクロ脂肪族にとって、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣ２Ｈ５により置換されていることが特に好ましい。
【０１１１】
好ましくは、「アリール」は、それぞれの場合に独立して、少なくとも１つの芳香族環を有するが、この環にヘテロ原子を有さない炭素環系を表し、ここで、アリール基は、任意選択的に更なる飽和、（部分的）不飽和、または芳香族環系と縮合することができ、各アリール基は、非置換、または一もしくは多置換であることができ、アリール上の置換基は、同一または異なっていることができ、アリールの任意の望ましい可能な位置にあることができる。好ましくは、アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオランテニル、フルオレニル、インダニル、およびテトラリニルである。フェニルおよびナフチルが特に好ましい。アリールが、一または多置換される場合、アリール上の置換基は、同一または異なっていることができ、アリールの任意の望ましい可能な位置にあることができ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２からなる群から互いに独立して選択される。好ましい置換アリールは、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、および３，４−ジメチルフェニルである。
【０１１２】
好ましくは、ヘテロアリールは、１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員環芳香族基を表し、ここで、ヘテロ原子は同一または異なっており、窒素、酸素、または硫黄であり、複素環は、非置換、または一もしくは多置換であることができ、複素環における置換の場合では、置換基は、同一または異なっていることができ、ヘテロアリールの任意の望ましい可能な位置であることができ、複素環は、二または多環式系の一部であることもできる。好ましくは、「ヘテロアリール」は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、またはオキサジアゾリルからなる群から選択され、ここで結合は、ヘテロアリール基の任意の望ましい可能な環員を介するものでありうる。ヘテロアリールが、一または多置換される場合、ヘテロアリール上の置換基は、同一または異なっていることができ、ヘテロアリールの任意の望ましい可能な位置にあることができ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２からなる群から互いに独立して選択され、ここで、任意選択的に存在するＮ環原子は、それぞれの場合に酸化されうる（Ｎ−オキシドでありうる）。
【０１１３】
「アリール」または「ヘテロアリール」に関して、「一または多置換されている」は、環系の１個以上の水素原子の１回または数回、例えば、２回、４回、もしくは５回の置換を意味することが理解される。
【０１１４】
アリールおよびヘテロアリール上の置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＯＨ、−ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、＝Ｏまたは−Ｒ０からそれぞれの場合に互いに独立して特に好ましく選択される。好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６−アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。「置換されたアリール」または「置換されたヘテロアリール」が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−Ｎ（ＣＨ３）２により置換されているアリールまたはヘテロアリールを意味する化合物が、好ましい。特に好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【０１１５】
本発明の化合物は、個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態である。
【０１１６】
スピロ環に関して、本発明の化合物は、スピロシクロヘキサン環系の置換パターンが、シス／トランス、Ｚ／Ｅ、またはシン／アンチとも呼ばれうる異性体である。「シス−トランス異性体」は、立体異性体（立体配置異性体）の下位群である。
【０１１７】
本発明の一般式（１）の化合物のシス−トランス異性体は、一般式（１ａ）または（１ｂ）を有する。
【０１１８】
【化１３】
0006509321.tif 000017
【０１１９】
シスまたはトランス異性体の置換パターンによる２つの立体異性体（１ａ）および（１ｂ）の割り当ては、当業者に知られている。
【０１２０】
好ましい実施態様において、シス異性体のジアステレオマー過剰率は、少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、なおより好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、特に少なくとも９９％ｄｅである。別の好ましい実施態様において、トランス異性体のジアステレオマー過剰率は、少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、なおより好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、特に少なくとも９９％ｄｅである。
【０１２１】
異性体（ジアステレオマー）の分離に適した方法は、当業者に知られている。記述されうる例は、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣおよび結晶化の方法でありうる。
【０１２２】
更に当業者は、本発明の化合物が、置換パターンに応じてキラルまたはアキラルでありうることを認識する。
【０１２３】
本発明の化合物がキラルである場合、これらは、好ましくは、ラセミ体の形態、または１つの鏡像異性体の濃縮形態である。好ましい実施態様において、Ｓ鏡像異性体の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は、少なくとも５０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｅｅ、なおより好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９９％ｅｅである。別の好ましい実施態様において、Ｒ鏡像異性体の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は、少なくとも５０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｅｅ、なおより好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９９％ｄｅである。
【０１２４】
鏡像異性体の分離に適した方法は、当業者に知られている。記述されうる例は、キラル固定相の分取ＨＰＬＣ、およびジアステレオマー中間体への変換である。ジアステレオマー中間体への変換は、例えば、キラルな鏡像的に純粋な酸の助けを借りた塩形成によって実施することができる。このようにして形成されたジアステレオマーを分離した後、塩を、遊離塩基または別の塩に戻すように変換することができる。
【０１２５】
明確に特定されない限り、本発明の化合物への任意の参照には、任意の望ましい混合比の全ての異性体（例えば、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体）が含まれる。
【０１２６】
明確に特定されない限り、本発明の化合物への任意の参照には、遊離化合物（すなわち、塩の形態ではない形態）および全ての生理学的に許容可能な塩が含まれる。
【０１２７】
本記載の目的において、本発明の化合物の生理学的に許容可能な塩は、特にヒトおよび／または哺乳動物に使用されるときに生理学的に許容可能な、個々の化合物のアニオンまたは酸と無機または有機酸との塩の形態である。
【０１２８】
特定の酸の生理学的に許容可能な塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、糖酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−、もしくは４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸、および／またはアスパラギン酸の塩である。塩酸塩、クエン酸塩、および半クエン酸塩が、特に好ましい。
【０１２９】
カチオンまたは塩基による生理学的に許容可能な塩は、特にヒトおよび／または哺乳動物に使用されるときに生理学的に許容可能な、アニオンとして特定の化合物と、少なくとも１つの、好ましくは無機カチオンとの塩である。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、またアンモニウム塩も特に好ましいが、特に（一）もしくは（二）ナトリウム塩、（一）もしくは（二）カリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩である。
【０１３０】
本発明の化合物は、置換基により、例えばＲ１、Ｒ２、およびＲ３（第１世代の置換基）により定義され、次にこれらは任意選択的に置換される（第２世代の置換基）。定義に応じて、これら置換基の置換基は、次に再び置換される（第３世代の置換基）。例えば、Ｙ１＝−Ｒ０であり、ここでＲ０＝−Ｃ１〜８−脂肪族（第１世代の置換基）である場合、−Ｃ１〜８−脂肪族は、次に、例えばＲ０＝−アリールである−ＯＲ０（第２世代の置換基）により置換されうる。官能基−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｏアリールが、これによってもたらされる。次に−アリールは、例えば−Ｃｌ（第３世代の置換基）により再び置換されうる。全体として官能基−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｏアリール−Ｃｌが、これによってもたらされる。
【０１３１】
しかし、好ましい実施形態において、第３世代の置換基は、再び置換されることはなく、すなわち、第４世代の置換基は存在しない。
【０１３２】
しかし、別の好ましい実施形態において、第２世代の置換基は、再び置換されることはなく、すなわち、第３世代の置換基は既に存在しない。換言すると、この実施形態において、Ｒ０〜Ｒ１０の官能基は、それぞれの場合に任意選択的に置換されうるが、個々の置換基は次に再び置換されることはない。
【０１３３】
別の好ましい実施形態において、第１世代の置換基は、既に再び置換されることはなく、すなわち、第２世代の置換基も第３世代の置換基も存在しない。換言すると、この実施形態において、Ｒ０〜Ｒ１０の官能基は、それぞれの場合に置換されることはない。
【０１３４】
好ましい化合物は、「置換された脂肪族」または「置換されたシクロ脂肪族」が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−Ｎ（ＣＨ３）２により置換されている脂肪族またはシクロ脂肪族を意味し、「置換されたアリール」または「置換されたヘテロアリール」が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−Ｎ（ＣＨ３）２により置換されているアリールまたはヘテロアリールを意味し、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの混合物、または個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーの塩基および／または、生理学的に許容可能な酸の塩またはカチオンの形態のものである。
【０１３５】
とりわけ好ましい化合物は、基が以下の表に記載されている意味を有し、化合物が、個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態でありうる、以下の構造式（Ａ）：
【０１３６】
【化１４】
0006509321.tif 000018
【０１３７】
【表１】
0006509321.tif 000019
0006509321.tif 000020
0006509321.tif 000021
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【０１３８】
による化合物であって、個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物、ならびに／またはそれらの生理的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態である化合物である。
【０１３９】
本発明の化合物は、例えば、様々な疾患に関連するＯＲＬ１受容体に作用し、それによって、医薬における薬理学的に活性な化合物として適している。
【０１４０】
したがって本発明は、また、少なくとも１つの本発明の化合物、ならびに任意選択的に適切な添加剤および／または補助物質、および／または任意選択的に更なる活性化合物を含有する、医薬を提供する。
【０１４１】
本発明の医薬は、少なくとも１つの本発明の化合物に加えて、任意選択的に適切な添加剤および／または補助物質、すなわち、担体材料、充填剤、溶媒、希釈剤、色素、および／または結合剤も含有し、注射液剤、点滴薬、またはジュース剤の形態の液体医薬形態として、顆粒剤、錠剤、ペレット剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター剤／スプレー式プラスター剤（ｓｐｒａｙ−ｏｎ  ｐｌａｓｔｅｒｓ）、またはエアロゾル剤の形態の半固体医薬形態として、投与することができる。補助物質などの選択、および用いられるその量は、医薬が、経口（ｏｒａｌｌｙ，ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、頬側、直腸内、または例えば、皮膚、粘膜、もしくは眼内に局所投与されるかによって決まる。錠剤、コーティング錠、カプセル剤、顆粒剤、点滴剤、ジュース剤、およびシロップ剤の形態の製剤は、経口投与に適しており、液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥製剤、および噴霧剤は、非経口、局所、および吸入投与に適している。皮膚への浸透を促進する作用物質が任意選択的に添加されているデポー剤、溶解形態、またはプラスター剤における本発明の化合物は、経皮投与に適した製剤である。経口的または経皮的に使用できる製剤形態は、本発明の化合物を遅延的に放出することができる。本発明の化合物を、例えば埋込錠または埋込ポンプなどの非経口長時間デポー剤形態に使用することもできる。原則的に、当業者に既知の他の更なる活性化合物を、本発明の医薬に加えることができる。
【０１４２】
患者に投与される活性化合物の量は、患者の体重、投与様式、適応症、および疾患の重篤度との相関関係で変わる。０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つの本発明の化合物が、慣用的に投与される。
【０１４３】
本発明の上記形態の医薬の全てにおいて、医薬が、少なくとも１つの本発明の化合物に加えて、更なる活性化合物、特にオピオイド、好ましくは強力なオピオイド、特にモルフィン、または麻酔薬、好ましくは、ヘキソバルビタールもしくはハロタンも含有することが、特に好ましい。
【０１４４】
医薬の好ましい形態において、含有されている本発明の化合物は、純粋なジアステレオマーおよび／または鏡像異性体の形態である。
【０１４５】
ＯＲＬ１受容体は、特に疼痛事象において同定されている。したがって本発明の化合物を、疼痛、特に急性、内臓性、神経障害性、または慢性の疼痛の治療のための医薬の調製に使用することができる。
【０１４６】
したがって本発明は、疼痛、特に急性、内臓性、神経障害性、または慢性の疼痛の治療のための医薬の調製における本発明の化合物の使用も提供する。
【０１４７】
本発明は、不安状態、ストレスおよびストレスに関連する症候群、抑うつ、てんかん、アルツハイマー病、老年性認知症、全般性認知機能障害、学習および記憶障害（向知性薬）、離脱症状、アルコールおよび／もしくは薬物および／もしくは医薬の乱用および／もしくは依存、性機能障害、心血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴症、そう痒症、片頭痛、聴覚障害、腸の運動性の欠如、食物摂取障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ）、食欲不振症、肥満症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療における、または筋肉弛緩薬、抗痙攣薬、もしくは麻酔薬としての使用のための、あるいはオピオイド鎮痛薬もしくは麻酔薬による治療における同時投与のための、利尿もしくは抗ナトリウム利尿（ａｎｔｉｎａｔｒｉｕｒｅｓｉｓ）、不安緩解のための、運動活動性の調節のための、神経伝達物質分泌の調節およびそれに関連する神経変性疾患の治療のための、離脱症状の治療のための、ならびに／またはオピオイドの耽溺潜在性の低減のための、医薬の調製における本発明の化合物の使用も提供する。
【０１４８】
この文脈において、上記の使用のうちの１つには、純粋なジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体、ラセミ体、またはジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体の非等モル、もしくは等モルの混合物の形態で使用される化合物が好ましいことがある。
【０１４９】
本発明は、治療活性用量の本発明の化合物または本発明の医薬を投与することによる、疼痛、特に慢性疼痛の治療を必要とする非ヒト哺乳動物またはヒトの、特に上記記述の適応症の１つを治療する方法も提供する。
【０１５０】
本発明は、以下の記載および例に記載されている、本発明の化合物の調製プロセスも提供する。
【０１５１】
一般的合成式：
好ましい実施形態において、本発明の化合物の合成は、以下の一般合成式に従う。
【０１５２】
【化１５】
0006509321.tif 000035
【０１５３】
ステップ１において、化合物Ａ（ＷＯ２００７０７９９３０）は、塩基性条件下でニトリルＢに変換される（ＷＯ２００７１２７７６３、Ｒｅｉｍａｎｎ、Ｅｂｅｒｈａｒｄら、Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）（１９８８）、３２１（１２）、９３５〜４１頁）。ニトリルＢの還元は、例えば、ホウ化コバルトにより実施され（ＷＯ２００７１２７７６３）、中間体Ｃは、自然に環化してラクタムＤになる。ラクタムＤは、酸性条件下（硝酸セリウムアンモニウム／アセトニトリル／水（Ｉ．  Ｍａｒｋｏら、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９、１１１、３４１１〜３４１３頁、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００３、５９、８９８９〜８９９９頁）、塩化パラジウム−ビス−アセトニトリル錯体／アセトン（Ｂ．  Ｈ．  Ｌｉｐｓｈｕｔｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９８５、２６、７０５〜７０８頁）、ヨウ化ナトリウム／塩化セリウム（ＩＩＩ）／アセトニトリル（Ｅ．  Ｍａｒｃａｎｔｏｎｉら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７、６２、４１８３〜４１８４頁）およびチオ尿素／エタノール／水（Ｓ．  Ｍａｊｕｍｄａｒ、Ａ．  Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｊｙａ、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９、６４、５６８２〜５６８５頁））において脱保護され、次にストレッカー反応によりニトリルＦに変換される（ＷＯ２００８１０１６６０、ＷＯ２００８００９４１５）。ニトリルＦはＢｒｕｙｌａｎｔｓ反応（Ｄ．  Ａｌｂｅｒｔｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００６、１６、４３２１〜４３２５頁）においてグリニャール試薬と反応して、一般式Ｇの化合物を与える。一般式Ｇの化合物は、文献に既知の方法により、例えば水素化リチウムアルミニウムにより還元される（Ｗａｎｇ，  Ｊｕｎら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １３１（２３）、８０６６〜８０７６頁、２００９年、Ｂｈａｎｄａｒｉ、Ｋａｌｐａｎａら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  （Ｌｏｎｄｏｎ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）、（１７）、５４７〜８頁、１９９０年）。文献に既知の方法によって、一般式Ｈの化合物は、窒素において、アルキル化（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｏ．、Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ、Ｍｏｒｒｉｓ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４６（１７）、３５７１〜４頁、１９８１年、Ｓｅｔａｋｉ、Ｄｅｓｐｉｎａら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、３４（５）、２４８〜２７３頁、２００６年、Ｓｔａｍａｔｉｏｕ，  Ｇ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １１（１６）、２１３７〜２１４２頁、２００１年）、アリール化（ＷＯ２００７０７０８２６、ＵＳ７１５７４５６、ＷＯ２００２０８５８３８）、およびアシル化（ＷＯ２００８０３４７３１、ＷＯ２００８０３６７５５、ＵＳ２００７０１１７８２４、ＷＯ２００７０３００６１）される。あるいは、化合物Ｇを最初にアルキル化またはアリ−ル化し、その後に還元することもできる。一般式Ｇの極性および非極性ジアステレオマー、しかし好ましくは極性ジアステレオマーＧは、この合成経路により形成される。
【０１５４】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物の合成は、以下の一般合成式に従う。
【０１５５】
【化１６】
0006509321.tif 000036
【０１５６】
ステップ１において、化合物Ａ（ＷＯ２００７０７９９３０は、塩基性条件下でニトロ化合物Ｊに変換され、次に還元される（Ｇ．  Ｈ．  Ｐｏｓｎｅｒ、Ｄ．Ｒ．  Ｃｒｏｕｃｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９０、４６、７５０９〜７５３０頁、Ｒ．  Ｊ．  Ｆｌｉｎｔｏｆｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９９、４４、４４８５〜４４８８頁、Ｅ．  Ａ．  Ｋｒａｆｆｔら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００５、３２４５〜３２５２頁）。化合物Ｄの更なる反応は、式１に記載されたように実施される。
【０１５７】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物の合成は、以下の一般合成式に従う。
【０１５８】
【化１７】
0006509321.tif 000037
【０１５９】
ステップ１おいて、一般式Ｋのケトン（ＷＯ２００６／０３１６１０およびＵＳ６５７３３８６に類似して合成）は、ＴｏｓＭＩＣにより一般式Ｌのニトリルに変換される（Ｖａｎ  Ｌｅｕｓｅｎ、Ｄａａｎ  ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  （Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）、５７、２００１年）。ニトリルＬは、Ｐｉｎｎｅｒ反応においてイミド−エステルＭに変換され（Ｗｈｉｔｌｏｃｋ、Ｇａｖｉｎ  Ａ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １８（９）、２９３０〜２９３４頁、２００８年、Ｇｅｆｆｋｅｎ、Ｄｅｔｌｅｆら、Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、３２１（１）、４５〜９頁、１９８８年）、次に加水分解される（ＵＳ２００２／５８６８７）。エステルＮは、式１のエステルＡと同様に、塩基性条件下でニトリルＯに変換される。ニトリルＯは、文献に既知の条件下で還元され、環化されて、ラクタムＧになる（ＷＯ２００７１２７７６３）。一般式Ｇの極性および非極性ジアステレオマーは、この合成経路により形成される。化合物Ｇの更なる反応は、式１に記載されたように実施される。
【０１６０】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物の合成は、以下の一般合成式に従う。
【０１６１】
【化１８】
0006509321.tif 000038
【０１６２】
ステップ１において、一般式Ｋのケトン（ＷＯ２００６／０３１６１０およびＵＳ６５７３３８６に類似して合成）は、エノールトリフレート（Ｐ）に変換される（ＷＯ２００９１１１０５６）。エタノールアミンのアミノカルボニル化は、極めて穏やかな条件下で進行する（Ｏ．  Ｌａｇｅｒｌｕｎｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００９、６５、７６４６〜７６５２頁、Ａ．Ｉ．  Ｍｅｙｅｒｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９１、３３、１１８１〜１１８４頁）。アルコールＱは、文献に既知の条件下で一般式Ｒの臭素誘導体に変換される（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍｅｙ、Ｍａｒｇａｒｅｔｈａら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４５（１２）、２５２０〜２５２５、２００２年）。次に一次基とα，β−不飽和カルボン酸誘導体とのｅｘｏ−ｔｒｉｇ環化が実施されて、化合物Ｇを与える（Ｔ．Ｊ．  Ｍｕｒｒａｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５、５１、６３５〜６４０頁。一般式Ｇの極性および非極性ジアステレオマーは、この合成経路により形成される。化合物Ｇの更なる反応は、式１に記載されたように実施される。
【０１６３】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物の合成は、以下の一般合成式に従う。
【０１６４】
【化１９】
0006509321.tif 000039
【０１６５】
ステップ１において、一般式Ｋのケトン（ＷＯ２００６／０３１６１０およびＵＳ６５７３３８６に類似して合成）は、文献に既知のＨｏｒｎｅｒオレフィン化によって化合物Ｓに変換される（Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，  Ｗ．  Ｓ．，  Ｊｒ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、４５、１９６５年）。一般式Ｓの化合物は、マイケル付加によってニトロメタンと反応して、化合物Ｔを与える（ＵＳ５０９１５６７、ＷＯ２００８／１２９００７、Ｊ．  Ｓ．  Ｂｒｙａｎｓら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９８、４１、１８３８〜１８４５頁）。ニトロ化合物Ｔは、文献に既知の条件下で還元され、インサイツ環化されて、ラクタムＵを与える（Ｇ．  Ｈ．  Ｐｏｓｎｅｒ、Ｄ．Ｒ．  Ｃｒｏｕｃｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９０、４６、７５０９〜７５３０頁、Ｒ．  Ｊ．  Ｆｌｉｎｔｏｆｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９９、４４、４４８５〜４４８８頁、Ｅ．  Ａ．  Ｋｒａｆｆｔら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００５、３２４５〜３２５２頁）。Ｕの還元により、一般式Ｈの標的化合物が得られる（Ｗａｎｇ、Ｊｕｎら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１３１（２３）、８０６６〜８０７６頁、２００９年、Ｂｈａｎｄａｒｉ、  Ｋａｌｐａｎａら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  （Ｌｏｎｄｏｎ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）、（１７）、５４７〜８、１９９０年）。一般式Ｕの極性および非極性ジアステレオマーは、この合成経路により形成される。文献に既知の方法によって、一般式Ｈの化合物は、窒素において、アルキル化（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｏ．、Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ、Ｍｏｒｒｉｓ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４６（１７）、３５７１〜４頁、１９８１年、Ｓｅｔａｋｉ、Ｄｅｓｐｉｎａら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、３４（５）、２４８〜２７３頁、２００６年、Ｓｔａｍａｔｉｏｕ，  Ｇ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １１（１６）、２１３７〜２１４２頁、２００１年）、アリール化（ＷＯ２００７０７０８２６、ＵＳ７１５７４５６、ＷＯ２００２０８５８３８）、およびアシル化（ＷＯ２００８０３４７３１、ＷＯ２００８０３６７５５、ＵＳ２００７０１１７８２４、ＷＯ２００７０３００６１）される。あるいは、化合物Ｕも最初にアルキル化またはアリ−ル化し、その後に還元することもできる。
【０１６６】
本発明の化合物の合成についての更なる詳細に関して、特に適切な抽出物の合成に関して、ＷＯ２００４／０４３９６７（特許文献１）、ＷＯ２００５／０６３７６９（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６６１８３（特許文献３）、ＷＯ２００６／０１８１８４（特許文献４）、ＷＯ２００６／１０８５６５（特許文献５）、ＷＯ２００７／１２４９０３（特許文献６）、ＷＯ２００８／００４９１５、ＷＯ２００８／００９４１６の全ての範囲が更に参照される。当業者は、本発明の化合物の合成における適切な抽出物単位を、これらの出版物の開示されている合成式および実施形態例に類似して調製できることを認識する。
【０１６７】
例
以下の例は、本発明をより詳細に説明するために役立つが、限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１６８】
調製される化合物の収率は、最適化されていない。全ての温度は未修正のものである。用語「ＭＣ」は、塩化メチレンを意味する。用語「当量」は、等しい物質量を意味し、「ｍ．ｐ．」は、融点または融解範囲を意味し、「ｄｅｃｏｍｐ．」は、分解を意味し、［ＲＴ」は、室温（２３±７℃）を意味し、「ａｂｓ．」は無水（ａｂｓｏｌｕｔｅ）（無水（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ））を意味し、「ｒａｃ」は、ラセミを意味し、「ｃｏｎｃ．」は、濃縮を意味し、「ｍｉｎ」は分間を意味し、「ｈ」は、時間を意味し、「ｄ」は日間を意味し、「ｖｏｌ．％」は、容積パーセントを意味し、「ｗｔ．％」は重量パーセントを意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌで記述される濃度である。
【０１６９】
Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔのシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を、カラムクロマトグラフィーの固定相として用いた。薄層クロマトグラフィーによる調査は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，ＤａｒｍｓｔａｄｔのＨＰＴＬＣプレコートプレート、シリカゲル６０  Ｆ２５４によって実施した。クロマトグラフィー調査の移動相の混合比は、常に容積／容積により記述される。
【０１７０】
明確に記載されていない出発材料は、全て、市販されている（例えばＡｃｒｏｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｂｕｔｔ  ｐａｒｋ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給会社の詳細は、例えば、ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ，ＵＳのＳｙｍｙｘ（登録商標）Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄａｔａｂａｓｅ、もしくはＡＣＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいてそれぞれ見出すことができる）、またはその合成は、専門的な文献において既に記載されている（実験指針は、例えば、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅ、もしくはＡＣＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいてそれぞれ見出すことができる）、または当業者に既知の従来の方法を使用して調製することができる。
クロマトグラフィーの溶媒または溶出剤の混合比は、ｖ／ｖで特定される。
全ての中間生成物および例示化合物を、１Ｈ−ＮＭＲ分光法により分析的に特徴決定した。加えて、質量分析試験（ＭＳ、「Ｍ＋Ｈ」＋のｍ／ｚ）を、全ての例示化合物および選択された中間生成物において実施した。
【０１７１】
更なる略語：
ａｑ．                水性
ブライン              飽和塩化ナトリウム水溶液
ＣＣ                  カラムクロマトグラフィー
ＤＭＣ                ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ            Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ                  エチル
エーテル              ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ、ＥＡ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
Ｈ２Ｏ                水
ＨＡＴＵ              Ｏ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスフェート
Ｍｅ                  メチル
ｍ／ｚ                質量電荷比
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
ｍｉｎ                分間
ＭＳ                質量分析
ＮＩＳ              Ｎ−ヨード−スクシンイミド
ＮＥｔ３            トリエチルアミン
ＰＥ                石油エーテル（６０〜８０℃）
ＲＭ                反応混合物
ＲＴ                室温
ｓａｔ．            飽和
ｓｏｌ．            溶液
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ              容積／容積
【０１７２】
合成の説明：
ビルディングブロック
８−（ジメチルアミノ）−８−（フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オンの合成
【０１７３】
【化２０】
0006509321.tif 000040
【０１７４】
ステップ１：８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の化合物１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５０ｇ、３２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミン塩酸塩（１５５ｇ、１９２０ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（５２ｇ、８０１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次にＲＴで２４ｈ撹拌した。ＲＭを氷水（２００ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を、石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、化合物８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（６０ｇ、約８９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１７５】
ステップ２：ジメチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の化合物８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（６０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン下、０℃でＰｈＭｇＣｌ（５１４ｍＬ、１０２８ｍｍｏｌ）を加え、次にＲＴで１６ｈ撹拌した。ＲＭをｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、粗物質を得て、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、化合物ジメチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（３６ｇ、粗物質）を濃密な液体として得た。
【０１７６】
ステップ３：４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オン
５％Ｈ２ＳＯ４（５００ｍＬ）中の化合物ジメチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（３６ｇ、２６１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＲＴで、次にＲＴで１６ｈ撹拌した。ＲＭを２Ｎ  ＮａＯＨにより塩基性（ｐＨ約９）にし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、化合物４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オン（２０ｇ、２ステップで約３２％）をオフホワイトの固体として得た。化合物を次にステップに使用した。
【０１７７】
ステップ４：エチル２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシリデン）アセテート
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（２３ｇ、２０７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、不活性条件下、ＲＴで化合物エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（４１．１ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）を滴加し、３０ｍｉｎ撹拌し、次にＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の化合物４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オン（３０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を滴加し、６０℃で１６ｈ撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、ＰＥ中の２０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、化合物エチル２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシリデン）アセテート（２５ｇ、約６３％）を濃密な液体として得た。
【０１７８】
ステップ５：エチル２−（４−（ジメチルアミノ）−１−（ニトロメチル）−４−フェニルシクロヘキシル）アセテート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物エチル２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシリデン）アセテート（２２ｇ、７６．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素条件下、ＲＴでニトロメタン（６．１ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−．３Ｈ２Ｏ（３６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合物を６０℃に温め、１６ｈ撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、氷水（７０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、化合物エチル２−（４−（ジメチルアミノ）−１−（ニトロメチル）−４−フェニルシクロヘキシル）アセテート（２０ｇ、約７７％）を濃密な液体として得た。
【０１７９】
ステップ６：８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、２００ｍＬ）中の化合物エチル２−（４−（ジメチルアミノ）−１−（ニトロメチル）−４−フェニルシクロヘキシル）アセテート（２０ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ）の撹拌した脱ガス溶液に、ＲＴで、Ｆｅ粉末（１６ｇ、２８７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｇ、５７４ｍｍｏｌ）を加え、次に８０℃で１６ｈ撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残留物をペンタンで洗浄して、化合物８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１２．５ｇ、約８０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１８０】
ステップ７：８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１２ｇ、４５．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素条件下、ＲＴでＤＭＡＰ（５８８ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を加え、３０ｍｉｎ撹拌し、次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０ｍＬ、９１．９０ｍｍｏｌ）を加え、次に１６ｈ撹拌した。ＲＭを蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、化合物ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．０ｇ、約４７％）およびｔｒａｎｓ−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０ｇ、約３５％）を、オフホワイトの固体として得た。
【０１８１】
ステップ８：ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ、４５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＲＴで２ｈ撹拌する。揮発物を真空下で除去した後、粗反応生成物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍＬ）で抽出する。続いて有機層をＮａＨＣＯ３（４×１５０ｍＬ）で洗浄し、後で使用するために保持する。合わせた水層をＤＣＭで抽出し、全ての有機層を合わせた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエーテル（１２０ｍＬ）を加えた。白色の沈殿物が形成され、濾過により収集して、ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（８．５ｇ）を白色の固体として生じた。
【０１８２】
ステップ９：ｔｒａｎｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オンに類似して調製した。
【０１８３】
類似合成
以下の化合物は、本明細書に記載されている中間体から出発して、８−（ジメチルアミノ）−８−（フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オンに類似して調製した。
ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−（ピラジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
ｔｒａｎｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−（ピラジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
ｔｒａｎｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン。
【０１８４】
ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−８−アミンの合成
【０１８５】
【化２１】
0006509321.tif 000041
【０１８６】
ステップ１：エチル−４，４−ジメトキシ−シクロヘキサン−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（９７ｍＬ）中のメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１０ｇ、５９．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（７．８５ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）およびカンファースルホン酸（０．６９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を真空下で留去した。粗反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、水（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、エチル−４，４−ジメトキシ−シクロヘキサン−カルボキシレート（１１ｇ、５４，４４ｍｍｏｌ、９１％）を黄色の油状物として生じた。
【０１８７】
ステップ２：エチル−１−（シアノメチル）−４，４−ジメトキシシクロヘキサン−カルボキシレート
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１０．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１５％、４４ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を−３０℃でゆっくりと加えた。１５分間撹拌した後、反応混合物を０℃に温め、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のエチル−４，４−ジメトキシ−シクロヘキサン−カルボキシレート（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴加した。反応を９０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のブロモアセトニトリル（３．０２ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＰＵ（２．７ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗により加えた。反応混合物をＲＴにゆっくりと温め、２４ｈ撹拌する。次に水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離する。水層をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、ブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。エチル−１−（シアノメチル）−４，４−ジメトキシシクロヘキサン−カルボキシレート（６．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、カラムクロマトグラフィーにより精製した後に単離することができる。
【０１８８】
ステップ３：８，８−ジメトキシ−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−１−オン
エチル−１−（シアノメチル）−４，４−ジメトキシシクロヘキサン−カルボキシレート（４０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ２（１０．２ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５１ｍＬ）および水（２５４ｍＬ）の混合物に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム（３０ｇ、７８３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加える。反応を２４ｈ撹拌し、次にａｑ．アンモニア（２５％、２８ｍＬ）で処理する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、次にＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮する。粘性残留物の混練により、８，８−ジメトキシ−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−１−オン（２０ｇ、９３ｍｍｏｌ、６０％）を無色の固体として生じる。
【０１８９】
ステップ４：２−アザスピロ−［４．５］−デカン−１，８−ジオン
８，８−ジメトキシ−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−１−オン（８．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３１ｍＬ）およびａｑ．ＨＣｌ（３２％、０．３８ｍＬ）に懸濁し、水（０．７６ｍＬ）を加える。２ｈ撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、粗反応生成物をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で混練して、２−アザスピロ−［４．５］−デカン−１，８−ジオン（５．９ｇ、３５ｍｍｏｌ、９２％）を無色の固体として得る。
【０１９０】
ステップ５：８−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
ジメチルアミンの水溶液（４０％、３２ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）に、メタノール（１０３ｍＬ）、４Ｍ塩酸（１６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を０℃で加える。次に、固体シアン化カリウム（６．８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、およびメタノール（９８ｍＬ）中の２−アザスピロ−［４．５］−デカン−１，８−ジオン（８．５ｇ、５１ｍｍｏｌ）の混濁液を加える。反応混合物をＲＴで２４ｈ撹拌し、次に水（２５０ｍＬ）を０℃で加え、水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮する。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）から再結晶させて、８−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−８−カルボニトリル（７．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を無色の固体として生じる。
【０１９１】
ステップ６：ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−１−オン
ＴＨＦ（２１７ｍＬ）中の８−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（７．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＰｈＭｇＢｒ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、５７ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）にゆっくりと加え、ＲＴで１８ｈ撹拌する。ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２７２ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出する。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で抽出し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエーテル（１５０ｍＬ）で処理して、ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−１−オン（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を無色の固体として生じる。
【０１９２】
ステップ７：ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−１−オン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−１−オン（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１６３ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３．８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加える。完全に添加した後、反応混合物を６０℃で４ｈ加熱し、次にＲＴに冷却し、ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＳＯ４溶液（２０ｍＬ）を、微細沈殿物の形成を伴ってゆっくりと加える。母液を濾取し、沈殿物をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮して、ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−１−オン（４．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、無色の油状物として生じる。
【０１９３】
４−（ジメチルアミノ）−４−（ピラジン−２−イル）シクロヘキサノンの合成
【０１９４】
【化２２】
0006509321.tif 000042
【０１９５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−（ピラジン−２−イル）アセテート
２−クロロピラジン（４００．０ｇ、３．４９２５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０Ｌ）中のｔ−ブチルシアノアセテート（１ｋｇ、６．９８５０ｍｏｌ）、ＫＯＢｕ−ｔ（９８０ｇ、８．７３１３ｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下、ＲＴで加えた。溶液を還流温度に加熱し、反応塊を、ＴＬＣでモニターしながら、アルゴン雰囲気下で１６ｈ還流撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（８Ｌ）で希釈し、酢酸によりｐＨを３〜４に調整し、ＤＣＭ（１０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、ｎ−ペンタンで洗浄して、４００ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−（ピラジン−２−イル）アセテート（５２％）を褐色の無定形固体としてもたらした。
【０１９６】
ステップ２：２−（ピラジン−２−イル）アセトニトリル
臭化リチウム（７９．２ｇ、０．９１２２ｍｏｌ）を、４％ＤＭＳＯ水溶液（８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−（ピラジン−２−イル）アセテート（４００ｇ、１．８２４４ｍｏｌ）に加えた。溶液を１３０℃に加熱し、反応塊を４ｈ還流撹拌した。反応の完了をＴＬＣでモニターした。混合物をＲＴに冷却し、氷冷水（１Ｌ）で停止させ、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲルおよび溶出剤としてヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃを使用する）により精製して、１３４ｇの２−（ピラジン−２−イル）アセトニトリル（６１％）を赤みを帯びた褐色の液体としてもたらした。
【０１９７】
ステップ３：エチル５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート
固体カリウム第三級ブトキシド（１８９．３ｇ、１６．３８７３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．６Ｌ）中のアクリル酸エチル（２３９．６ｍＬ、２．２４９８ｍｏｌ）および２−（ピラジン−２−イル）アセトニトリル（１３４ｇ、１．１２４９ｍｏｌ）の溶液に１０℃で加え、ＲＴにし、反応塊をアルゴン雰囲気下、ＲＴで２ｈ撹拌した。反応の完了をＴＬＣでモニターした。反応塊を直接次のステップに移した。
【０１９８】
ステップ４：４−オキソ−１−（ピラジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
水（９．１Ｌ）を、エチル５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレートの反応塊に加え、反応塊を８５℃に加熱し、反応塊を還流温度で１６ｈ撹拌した．反応の完了をＴＬＣでモニターした。反応塊をＲＴに冷却し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、９６．１ｇの４−オキソ−１−（ピラジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（４２％）をオフホワイトの固体としてもたらした。
【０１９９】
ステップ５：８−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
ｐ−トルエンスルホン酸（９．０ｇ、０．０４７７ｍｏｌ）およびエチレングリコール（２６．６ｇ、０．４７７０ｍｏｌ）を、トルエン（２．８Ｌ）中の４−オキソ−１−（ピラジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（９６ｇ、０．４７７０ｍｏｌ）に加えた。内容物を１２０℃で１６ｈ撹拌した。生成物の形成をＴＬＣでモニターした。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｌ）で洗浄し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、９６ｇの８−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（８２％）をオフホワイトの固体としてもたらした。
【０２００】
ステップ６：８−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
３０％Ｈ２Ｏ２溶液（１３３ｍＬ、１．１７４１ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（８１．０ｇ、０．５８７０ｍｏｌ）および８−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（９６．０ｇ、０．３９１３ｍｏｌ）に１０℃で加え、反応塊をＲＴにした。反応塊をＲＴで１６ｈ撹拌した。反応の完了をＴＬＣでモニターした。反応塊を氷冷水（２Ｌ）で停止させ、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、６３ｇの８−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（６１％）をオフホワイトの固体としてもたらした。
【０２０１】
ステップ７：８−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
９〜１２％のＮａＯＣｌ溶液（４９５ｍＬ、０．５９８５ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６３０ｍＬ）中の８−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（６３．０ｇ、０．２３９４ｍｏｌ）の溶液にＲＴでゆっくりと加えた。反応塊をＲＴで１６ｈ撹拌した。反応の完了をＴＬＣでモニターした。反応塊を真空下で濃縮し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、２６ｇの８−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（４６％）を黄色の半固体としてもたらした。
【０２０２】
ステップ８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
３７％ＨＣＨＯ溶液（８９．６ｍＬ、１．１０５０ｍｏｌ）を、ＣＡＮ（２６０ｍＬ）中の８−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（２６．０ｇ、０．１１０５ｍｏｌ）の溶液に加え、反応塊を窒素雰囲気下で２ｈ撹拌した。次に反応塊を１０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（２７．７ｇ、０．４４２０ｍｏｌ）を加え、ＲＴにし、反応塊をアルゴン雰囲気下、ＲＴで８ｈ撹拌した。反応の完了をＴＬＣでモニターした。反応塊を真空下で濃縮し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲルおよび溶出剤としてＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨを使用する）により精製して、１２ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−８−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（４１％）を黄色の半固体としてもたらした。
【０２０３】
ステップ９：４−（ジメチルアミノ）−４−（ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン
５Ｎ  ＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−８−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（１２ｇ、０．０４５５ｍｏｌ）の溶液に１０℃で加え、ＲＴにした。反応塊をＲＴで１６ｈ撹拌した。反応の完了をＴＬＣでモニターした。反応塊のｐＨを固体ＮａＨＣＯ３により８．０に調整し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２５０×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲルおよび溶出剤としてＤＣＭ中０〜３％のＭｅＯＨを使用する）により精製して、８．０ｇの４−（ジメチルアミノ）−４−（ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン（８０％）を白色の固体としてもたらした。
【０２０４】
４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサノンの合成
【０２０５】
【化２３】
0006509321.tif 000043
【０２０６】
ステップ１：エチル５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
ＫＯＢｕｔ（５７．０ｇ、５０８．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−ピリジンアセトニトリル（５０．０ｇ、４２３．７２ｍｍｏｌ）およびアクリル酸エチル（８９．０ｇ、８８９．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止させ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸留して、６８．０ｇ（６０％、粗物質）のエチル５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを褐色の液体としてもたらした。
【０２０７】
ステップ２：４−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
エチル５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（６８．０ｇ、２５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｃｏｎｃ．ＨＣｌおよび氷酢酸（１７０ｍＬ：５１０ｍＬ）の混合物に０℃で加えた。反応混合物を１００℃で１６ｈ加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸留して、４４．０ｇ（８８％）の４−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリルを褐色の固体としてもたらした。
【０２０８】
ステップ３：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
トルエン（４５０ｍＬ）中の４−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（４４．０ｇ、２２０．００ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２７．０ｇ、４４０．００ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（４．２ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置の使用により１２０℃で１６ｈ加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸留して、４５．０ｇ（８５％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを明褐色の固体としてもたらした。
【０２０９】
ステップ４：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
炭酸カリウム（５０．０ｇ、３６８．８４ｍｍｏｌ）および３０％ａｑ．Ｈ２Ｏ２（２１０．０ｍＬ、１８４４．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）中の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（４５．０ｇ、１８４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、ＲＴで１４ｈ撹拌した。過剰量の水（１．５Ｌ）で希釈し、１ｈ撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、水、石油エーテルで洗浄し、乾燥して、３２．０ｇ（６６％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドを白色の固体として得た。
【０２１０】
ステップ５：メチル８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバメート
メタノール（５００ｍＬ）中の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（２５．０ｇ、９５．４１ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（５％、７００ｍＬ、４７７．０９ｍｍｏｌ）およびＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（１２５．０ｇ）の混合物を、８０℃で１６ｈ加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。揮発物を蒸発させ、残留物を水で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸留して、１８．０ｇ（６６％）のメチル８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバメートを明褐色の固体としてもたらした。
【０２１１】
ステップ６：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
１０％水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）中のメチル８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバメート（１８．０ｇ、６１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２４ｈ加熱した。反応混合物をセライトで濾取し、水で洗浄し、濾液を酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸留して、１２．５ｇ（８８％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを明褐色の半固体としてもたらした。
【０２１２】
ステップ７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．７ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１３０ｍＬ）中の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（１２．５ｇ、５３．４１８ｍｍｏｌ）および３５％ホルムアルデヒド（４５ｍＬ、０．５３４ｍｏｌ）の溶液に０℃でロット毎に加えた。反応混合物を室温に温め、１６ｈ撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止させ、揮発物を蒸発させ、残留物を水に溶解し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸留して、１０．５ｇ（７２％）のＮ，Ｎ−ジメチル−８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを明褐色の固体としてもたらした。
【０２１３】
ステップ８：４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサノン
５％硫酸（３００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（１０．５ｇ、４０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで２４ｈ撹拌した。反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３により塩基性にし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗物質を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製し、生成物をＤＣＭ中の２〜６％のＭｅＯＨで溶出して、７．０ｇ（８０％）の４−（ジメチルアミノ）−４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサノンを明黄色の半固体として生じた。
【０２１４】
ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−メトキシプロピル）−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−３−オンの合成
【０２１５】
【化２４】
0006509321.tif 000044
【０２１６】
ステップ１：エチル−２−（１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−イリデン）−アセテート
トリエチルホスホノアセテート（６１ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＫＯＢｕ−ｔ（３３ｇ、０．３０ｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加え、ＲＴで１ｈ撹拌した。ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（４０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、次に全体をＲＴで１６ｈ撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止させ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗物質をもたらし、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ）により精製し、生成物をヘキサン中の１０〜１５％の酢酸エチルで溶出して、５０．０ｇ（８６％）のエチル−２−（１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−イリデン）−アセテートを液体として生じた。
【０２１７】
ステップ２：エチル２−（８−（ニトロメチル）−１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−イル−アセテート
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチルエチル−２−（１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−イリデン）−アセテート（５０．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）、ニトロメタン（１６．６ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（８３ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６ｈ撹拌した。揮発物を蒸発させた。残留物を水に溶解し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸留して、５０ｇ（７３％）のエチル２−（８−（ニトロメチル）−１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−イル−アセテートを液体としてもたらした。
【０２１８】
ステップ３：１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−１１−オン
６０％ＮａＨ（８．５２ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−１１−オン（３０ｇ、０．１４２ｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加え、ＲＴで３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の臭化ベンジル（１７．８５ｍＬ、０．１４２ｍｏｌ）の溶液を、１ｈにわたって０℃で加えた。得られた混合物を８０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止させ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗物質をもたらし、これを、溶出剤としてヘキサン中の５０〜６０％の酢酸エチルを使用するシリカゲル（６０〜１２０）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０ｇ（７０％）の１０−ベンジル−１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−１１−オンを固体として得た。
【０２１９】
ステップ４：１０−ベンジル−１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−１１−オン
エチル２−（８−（ニトロメチル）−１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−イル−アセテート（５０ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液を、メタノール（８００ｍＬ）中のラネ−Ｎｉ（１０ｇ）により６０ｐｓｉおよび６０℃で１６ｈ水素化した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。揮発物を減圧下で蒸発させて、３５．０ｇ（９５％）の１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−１１−オンを固体として得た。
【０２２０】
ステップ５：１０−ベンジル−１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−１１−オン
【０２２１】
【化２５】
0006509321.tif 000045
【０２２２】
６０％ＮａＨ（８．５２ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−１１−オン（３０ｇ、０．１４２ｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加え、ＲＴで３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の臭化ベンジル（１７．８５ｍＬ、０．１４２ｍｏｌ）の溶液を、１ｈにわたって０℃で加えた。得られた混合物を８０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止させ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗物質をもたらし、これを、溶出剤としてヘキサン中の５０〜６０％の酢酸エチルを使用するシリカゲル（６０〜１２０）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０ｇ（７０％）の１０−ベンジル−１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−１１−オンを固体として得た。
【０２２３】
ステップ６：２−ベンジル−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−３，８−ジオン
５％硫酸（３００ｍＬ）中の３−ベンジル−９，１２−ジオキサ−３−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン（３０ｇ、９９．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＲで２４ｈ撹拌した。反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３により塩基性にし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸留して、２２ｇ（８５％）の２−ベンジル−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−３，８−ジオンを明黄色の半固体としてもたらした。
【０２２４】
ステップ７：２−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−８−カルボニトリル
メタノール（２００ｍＬ）中の２−ベンジル−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−３，８−ジオン（２０．０ｇ、７７．８０ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１２．６４ｇ、０．１９ｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（１５．７５ｇ、０．１９ｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで２４ｈ撹拌した。反応混合物を水で停止させ、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸留して、２０．０ｇ（８２％）の２−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−８−カルボニトリルを半固体としてもたらした。
【０２２５】
ステップ８：２−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−メトキシプロピル）−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−３−オン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の新たに調製したグリニャール試薬［１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１６ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）および活性化マグネシウム（３．０８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を使用］を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−８−カルボニトリル（１０ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、室温に温め、２ｈ撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止させ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗物質をもたらし、これを、溶出剤としてヘキサン中の５０〜６０％の酢酸エチルを使用するシリカゲル（６０〜１２０）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、０００７Ｃ４混合物（４ｇ）を得た。これを分取ＨＰＬＣにより更に精製して、７５０ｍｇ（６．５％）のｃｉｓ−２−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−メトキシプロピル）−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−３−オンおよび１．１０ｇ（９．５％）のｔｒａｎｓ−２−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−メトキシプロピル）−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−３−オンを半固体としてもたらした。
【０２２６】
ステップ９：ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−メトキシプロピル）−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−３−オン
ナトリウム金属（４８１ｍｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）を液体アンモニア（約２０ｍＬ）に−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で１０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｃｉｓ−２−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−メトキシプロピル）−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−３−オン（７５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に−７８℃で加え、１５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止させ、室温に温め、１ｈ撹拌した。ＤＣＭ中１０％メタノール（５０ｍＬ×３）により抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、減圧下で蒸発させて、３５０ｍｇ（６２％）のｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−メトキシプロピル）−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−３−オンをオフホワイトの固体としてもたらした。
【０２２７】
追加のビルディングブロックの合成：
ビルディングブロックＮｏ．１：
ジメチル−［８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−アミン
（ビルディングブロックＮｏ．１、極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（極性ジアステレオマー）（１．４０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、十分に加熱された装置における無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（４５６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷で冷却しながら加え、次に混合物を６０℃で一晩撹拌した。水（８５７μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．１ｍｌ）、再び水（２．１ｍｌ）を、氷で冷却しながら反応混合物に加え、混合物を室温で１ｈ撹拌した。混合物を海砂で濾過し、残留物をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。１６０ｍｇの粗生成物（１．１８ｇ）を、酢酸エチル／メタノール（４：１）→メタノール＋１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）によって、遊離の目的で精製し、その結果、８０ｍｇの標的化合物を得て、それは依然として最小量の不純物を含有していた。
ビルディングブロックＮｏ．１（極性ジアステレオ異性体）
収量：１．１８ｇ（粗生成物）、黄色の粘性油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７〜１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．５７〜１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．８５〜１．９１（ｍ，２Ｈ）；２．００〜２．１６（ｍ，２Ｈ，重複）；２．１１（ｓ，６Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ｓ，２Ｈ）；２．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７〜６．６８（ｍ，１Ｈ）。ＮＨプロトンを同定することができなかった。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．３；３２．９；３３．６；３８．２；４２．４；４６．１；５７．９；５９．９；６４．２；１２４．３；１２４．９；１３７．６；１４０．８。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２３４．２、Ｒｔ＝０．７分。
【０２２８】
ビルディングブロックＮｏ．２：
ジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（ビルディングブロックＮｏ．２、極性ジアステレオマー）
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（極性ジアステレオマー）（７１４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（４９０ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加え、混合物を６０℃で１８ｈ撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（０．５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）、再び水（１ｍｌ）を加え、次に混合物を室温で１ｈ撹拌した。沈殿物を濾取し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を濾液に加え、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物（５７０ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（４：１）および１％アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ、１９×２．５ｃｍ）により精製した。
ビルディングブロックＮｏ．２（極性ジアステレオマー）
収量：２８０ｍｇ（４１％）白色の油状固体。
融点：８０〜８４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６，１３．３Ｈｚ）；１．４３〜１．５０（ｍ，１Ｈ）；１．５８〜１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．８６〜２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｍ，９Ｈ）；２．７５（ｓ，２Ｈ）；２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１および３．６Ｈｚ）；７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６および５．１Ｈｚ）；７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１および５．１Ｈｚ）。ＮＨプロトンを確定することができなかった。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３２．８（２Ｃ）；３３．７（２Ｃ）；３８．１；３９．０；４２．３；５７．８；５９．８；１２３．２；１２４．９；１２６．１；１４３．２。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２、Ｒｔ＝０．５分。
【０２２９】
ビルディングブロックＮｏ．３：
ジメチル−（８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）アミン
無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンの非極性ジアステレオ異性体（３４５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（２４５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷で冷却しながら加え、次に混合物を６０℃で一晩撹拌した。水（２００μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５００μｌ）、再び水（５００μｌ）を、氷で冷却しながら混合物に加え、混合物を室温で１ｈ撹拌した。懸濁液を海砂で濾過し、残留物をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：３２９ｍｇ（９９％）、油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３〜１．３２（ｍ，２Ｈ）；１．５３〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；１．８７〜１．９６（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｓ，６Ｈ）；２．２３〜２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．５２（ｓ，２Ｈ）；２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；７．２７〜７．３３（ｍ，３Ｈ）；７．３４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．２、Ｒｔ  ０．６
【０２３０】
ビルディングブロック３ａ：
８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オンの極性ジアステレオ異性体の反応は、上記に記載されたビルディングブロック３の合成に類似して実施した。
収量：３７４ｍｇ（９６％）、油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３〜１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．５６〜１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．７８〜１．９５（ｍ，４Ｈ）；２．０３（ｓ，６Ｈ）；２．１７〜２．３３（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｓ，２Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．２４〜７．３３（ｍ，３Ｈ）；７．３４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．２
【０２３１】
ビルディングブロックＮｏ．４：
ステップ１：８−（シクロヘキシルメチル）−８−ジメチルアミノ−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン
テトラヒドロフラン（６３．２ｍｌ、３１．６ｍｍｏｌ）中のシクロヘキシルメチルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ溶液を、無水テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（２ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加し、混合物を室温で１８ｈ撹拌した。次に飽和塩化アンモニウム溶液（９０ｍｌ）を、氷で冷却しながら混合物に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物（２．４ｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９８：２）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により精製した。
ステップ１：（ジアステレオ異性体）
収量：１．２０ｇ（４６％）、白色の固体。
融点：１９０〜１９３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８〜１．００（２Ｈ，ｍ）；１．０６〜１．２７（８Ｈ，ｍ）；１．３２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．１および３．４Ｈｚ）；１．５４〜１．７４（７Ｈ，ｍ）；２．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．０８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２および３．２Ｈｚ）；２．１６（６Ｈ，ｓ）；３．２６〜３．３１（２Ｈ，ｍ）；６．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２６．２；２６．７；２７．０；２８．９；３２．０；３２．９；３３．５；３６．０；３６．９；３７．７；３８．１；３８．８；４３．８；５６．４；１８３．５。
１つのジアステレオ異性体のみが単離された。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．２、低いＵＶ活性。
【０２３２】
ステップ２：（８−シクロヘキシルメチル−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ジメチルアミン
無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の８−（シクロヘキシルメチル）−８−ジメチルアミノ−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（例ｎｏ．１５８、ジアステレオ異性体）（１．０５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（６８３ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷で冷却しながら滴加した。混合物を５０℃で１８ｈ撹拌し、水（７００μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．４ｍｌ）、再び水（１．４ｍｌ）を、氷で冷却しながら滴加した。懸濁液を室温で１ｈ撹拌し、その後、硫酸ナトリウムで濾過した。フィルター上の残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。
収量：８８４ｍｇ（９９％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８９〜１．０１（２Ｈ，ｍ）；１．０６〜１．４５（９Ｈ，ｍ）；１．５０〜１．７４（１０Ｈ，ｍ）；１．８０〜１．９０（２Ｈ，ｍ）；２．１７（６Ｈ，ｓ）；２．６４（２Ｈ，ｓ）；２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＮＨプロトンを確定することができなかった。
【０２３３】
ビルディングブロックＮｏ．５：
８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（ビルディングブロックＮｏ．５、ジアステレオマー）
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のジメチルアミノ−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１１．５ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）中の２−チエニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液に０℃及びアルゴン下で滴加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。次に２０％濃度の塩化アンモニウム溶液（３５ｍｌ）を反応溶液に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物（９５０ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール［９：１＋２％アンモニア（Ｈ２Ｏ中３３％）］を用いるフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、１７×３．７ｃｍ）により精製した。
ビルディングブロックＮｏ．５（ジアステレオマー）
収量：８４０ｍｇ（８４％）、黄色を帯びた固体。
融点：１６８〜１７４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６〜１．３６（ｍ，２Ｈ）；１．６９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．２および１３．８Ｈｚ）；１．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．１０（ｓ，６Ｈ）；２．２０（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．２および１３．１Ｈｚ）；２．４５（ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）；３．２５〜３．３４（ｍ，２Ｈ）；６．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１および３．６Ｈｚ）；７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６および５．１Ｈｚ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１および５．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２７．９（２Ｃ）；３１．９（２Ｃ）；３２．５；３８．０（２Ｃ）；３８．９；４３．４；５８．４；１２２．８；１２３．６；１２６．０；１４５．４；１８３．０。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２、Ｒｔ＝１．３分。
【０２３４】
ビルディングブロックＮｏ．６および７：
ステップ１：８−シアノメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル
ｎ−ヘキサン（２２ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を、無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（５．５６ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、−７８℃で滴加し、次に混合物を０℃で１５ｍｉｎ撹拌した。テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１０．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、このレモンイエローの溶液に２０ｍｉｎかけて−７８℃で滴加した。暗黄色の混合物を−７８℃で１．５ｈ撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のブロモアセトニトリル（７．１６ｇ、３．９８ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）ピリミドン（ＤＭＰＵ、３．２０ｇ、３．０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。その後、橙色の溶液をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。０．５Ｎ塩酸（３８ｍｌ）を、赤褐色になった溶液に加え、相を分離した。水相をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（４×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（１２．１ｇ）を、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により精製した。
収量：６．５０ｇ（５１％）、黄色を帯びた油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．６２〜１．７６（ｍ，６Ｈ）；２．１７〜２．２９（ｍ，２Ｈ）；２．５７（ｓ，２Ｈ）；３．９３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０２３５】
ステップ２：１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン
水素化ホウ素ナトリウム（４．８４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中の８−シアノメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（６．５０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および無水塩化コバルト（ＩＩ）（１．６６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のラズベリー色の混合物に、アルゴン下、０℃で少量ずつ加え、次に混合物を室温で一晩撹拌した。この操作の際に、溶液は黒色になった。反応が依然として完了しなかったので、塩化コバルト（ＩＩ）（８３０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（２．４２ｇ、６４ｍｍｏｌ）を再び加え、混合物を更に２４ｈ撹拌した。２５％濃度のアンモニア水溶液（５ｍｌ）を反応混合物に加え、混合物を濾過した。フィルター上の残留物をテトラヒドロフラン／水（２：１）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、水溶液を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：４．６４ｇ（８６％）、白色の固体。これは依然としておよそ３０％の抽出物を含有していた。
【０２３６】
ステップ３：２−アザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン
ｐ−トルエンスルホン酸（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（７５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中の１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン（４．６４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２４ｈ、５０℃で２４ｈ撹拌した。次に反応混合物を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性にし、濃縮した。残留物を水（５０ｍｌ）で希釈し、混合物を塩化メチレン（６×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２．０９ｇ）を、酢酸エチル／塩化メチレン（４：１）および酢酸エチル／塩化メチレン／メタノール（３：１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により精製した。混合画分（８５０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール（１４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により再び精製した。
収量：１．２０ｇ（３３％）、白色の固体。
融点：１２８〜１３０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７３〜１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．０８〜２．２１（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８，１０．２および１５．０Ｈｚ）；２．７０（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３および１４．８Ｈｚ）；３．４１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝０．８および７．１Ｈｚ）；３．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０２３７】
ステップ４：ジメチルアミノ−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
メタノール（１６ｍｌ）中の４Ｎ塩酸（２．１５ｍｌ、８．５６ｍｍｏｌ）および２−アザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン（１．２０ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．６ｍｌ）中の、０℃に冷却した４０％濃度のジメチルアミン水溶液（３．６ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）に加えた。シアン化カリウム（９３１ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。水（３０ｍｌ）を加えた後、溶液を、ジエチルエーテルおよび塩化メチレン（それぞれ３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：１．４０ｇ（８８％）、白色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５〜１．６７（ｍ，３Ｈ）；１．７６〜２．０９（ｍ，５Ｈ）；２．１８〜２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．３３および２．３５（２ｓ，６Ｈ）；３．２８〜３．３５（ｍ，２Ｈ）；６．５０および６．６０（２ｓ，１Ｈ）。これは、比がおよそ２：１のジアステレオ異性体混合物である。
【０２３８】
ステップ５：８−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（ビルディングブロックＮｏ．６、極性ジアステレオマー、ビルディングブロックＮｏ．７、非極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のジメチルアミノ−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．４０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（９．５ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）中のベンジルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液にアルゴン下、０℃で滴加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。次に２０％濃度の塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）を反応溶液に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２．００ｇ）を、塩化メチレン／メタノール（４８：１）および０．２５％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により精製した。混合画分（５６０ｍｇ）を、塩化メチレン／イソプロパノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）により再び精製した。
ビルディングブロックＮｏ．６（極性ジアステレオ異性体）
収量：５１１ｍｇ（２８％）、無色の油状物。これは、およそ２０％の非極性ジアステレオ異性体も含有する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３〜１．６３（ｍ，４Ｈ）；１．６７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．８５〜１．９２（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；２．７７（ｓ，２Ｈ）；３．２１〜３．２６（ｍ，２Ｈ）；５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．１３〜７．２６（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２８．２；２９．０；３５．３；３６．７；３７．４；３８．６；４１．５；５７．６；１２５．７；１２７．７；１３０．８；１３９．２；１８２．６。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．３、Ｒｔ＝１．０分。
ビルディングブロックＮｏ．７（非極性ジアステレオ異性体）
収量：９７０ｍｇ（５４％）、白色の固体。
融点：２０２〜２０４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５〜１．１９（ｍ，４Ｈ）；１．６７〜１．８０（ｍ，４Ｈ）；２．００〜２．１４（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．６２（ｓ，２Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．００〜７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．２８（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２６．９；２８．６；３１．６；３７．０；３８．８；４３．６；５７．１；１２５．６；１２７．７；１３０．６；１３９．３；１８３．３。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．３、Ｒｔ＝２．３分。
【０２３９】
ビルディングブロックＮｏ．８および９
ステップ１：（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イルシクロヘキシリデン）−酢酸エチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（３．０１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のトリエチルホスホノアセテート（６．０２ｇ、５．３３ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で加えた。混合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノン（４．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を加える前に、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、次に混合物を室温で１ｈ撹拌した。次に反応混合物を氷水（７５ｇ）に注ぎ、水性懸濁液をジエチルエーテル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：５．２０ｇ（９９％）、黄色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．０３〜２．１２（ｍ，２Ｈ）；２．１３（ｓ，６Ｈ）；２．１５〜２．２７（ｍ，２Ｈ）；２．９０〜３．０９（ｍ，４Ｈ）；４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；５．６１（ｓ，１Ｈ）；６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，３．６Ｈｚ）；７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，５．１Ｈｚ）；７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２４９．２（９０％）、Ｒｔ＝２．８分。
【０２４０】
ステップ２：（４−ジメチルアミノ−１−ニトロメチル−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキル）−酢酸エチルエステル
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（５．１０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（５．４０ｇ、４．７９ｍｌ、８８．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イルシクロヘキシリデン）−酢酸エチルエステルの粗生成物（５．２０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を７０℃で３ｈ、次に４５℃で１８ｈ撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により精製した。
収量：４．９ｇ（７８％）、橙色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０〜１．２８（ｍ，３Ｈ）；１．４４〜１．５３（ｍ，４Ｈ）；１．７７〜１．８８（ｍ，４Ｈ）；２．０９（ｓ，６Ｈ）；２．４６および２．６１（２ｓ，２Ｈ）；４．０４〜４．２２（ｍ，２Ｈ）；４．６２および４．７７（ｓ，２Ｈ）；６．８２〜６．８５（ｍ，１Ｈ）；７．０２〜７．０６（ｍ，１Ｈ）；７．２２〜７．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．２、Ｒｔ＝２．５分。
これは、比がおよそ１：１のジアステレオ異性体であり、依然としておよそ１５％の抽出物により汚染されている。
【０２４１】
ステップ３：８−（ジメチルアミノ）−８−チオフェニル−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（ビルディングブロックＮｏ．８、極性ジアステレオマー、ビルディングブロックＮｏ．９、非極性ジアステレオマー）
エタノール（１３８ｍｌ）中の（４−ジメチルアミノ−１−ニトロメチル−４−チオフェン−２−イルシクロヘキル）−酢酸エチルエステルのジアステレオ異性体混合物（４．９０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１４ｍｌ）中の鉄粉末（３．８５ｇ、６９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１８．５ｇ、３４５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を還流下で５ｈ加熱した。次に反応混合物を濾過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４ｍｌ）を濾液に加え、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（１０：１）および１％アンモニア（水中３２％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により分離した。
収量：２．３３ｇ（６１％）、比がおよそ１：１のジアステレオ異性体混合物。
ジアステレオ異性体混合物を、使用されるカラム材料が球状シリカゲル（ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ６０ＣＣ（４０〜６３μｍ））であり、使用される溶出剤が塩化メチレン／メタノールの９５：５および１％アンモニア（Ｈ２Ｏ中３２％）である、反復中圧クロマトグラフィー（２３０ｇ、３．６×４６ｃｍ）またはフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により分離した。試料とシリカゲル重量の比は、それぞれの場合におよそ１：２００であった。
ビルディングブロックＮｏ．８（極性ジアステレオマー）
融点：２１５℃、白色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４７〜１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．７８〜１．８６（ｍ，２Ｈ）；１．９７〜２．０９（ｍ，４Ｈ）；２．１０（ｓ，６Ｈ）；２．１２（ｓ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，２Ｈ）；５．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，３．６Ｈｚ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，５．１Ｈｚ）；７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３２．６；３２．７，３８．１；３８．８；４３．１；５３．０；５９．３；１２３．４；１２４．９；１２６．３；１４２．６；１７７．５。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２３４．２（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２（１６％）、Ｒｔ＝１．３分。
ビルディングブロックＮｏ．９（非極性ジアステレオ異性体）
融点：２１３〜２２２℃、白色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６〜１．５４（ｍ，２Ｈ）；１．７６〜１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．９３〜２．１２（ｍ，４Ｈ）；２．０９（ｓ，６Ｈ）；２．２６（ｓ，２Ｈ）；３．０８（ｓ，２Ｈ）；５．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，３．６Ｈｚ）；７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，５．１Ｈｚ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３２．７；３２．８；３８．１；３８．９；４２．５；５３．６；５９．５；１２３．４；１２４．８；１２４．９；１２６．３；１４２．７；１７７．５。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２３４．２（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２（２２％）、Ｒｔ＝１．４分。
【０２４２】
ビルディングブロックＮｏ．１０：
ステップ１：シクロペンタ−１−エンマグネシウムブロミド
マグネシウム（１．７０ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびヨウ素結晶を、ヨウ素ガスが形成されるように密閉装置中で加熱した。混合物を室温に冷却し、次に無水テトラヒドロフラン（１７ｍｌ）および更なるヨウ素結晶を加えた。次に無水テトラヒドロフラン（２３ｍｌ）中の１−ブロモシクロペンテン（１０．３ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物が沸騰し始めるように滴加した。混合物を還流下で更に１ｈ撹拌し、次に室温に冷却した。このようにして得られた溶液を次のステップに用いた。
【０２４３】
ステップ２：（８−シクロペンタ−１−エニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−ジメチルアミン
無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（６．０５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ステップ１の溶液（最大７０ｍｍｏｌ）に滴加した。混合物を室温で一晩、次に６０℃で２ｈ撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を、氷で冷却しながら加えた。混合物のｐＨを、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で９に調整した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により精製した。
収量：２．５４ｇ（３５％）、黄色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５０〜１．６０（２Ｈ，ｍ）；１．７０〜１．９４（８Ｈ，ｍ）；２．２０（６Ｈ，ｓ）；２．２４〜２．３０（２Ｈ，ｍ）；２．３１〜２．３９（２Ｈ，ｍ）；３．８８〜３．９６（４Ｈ，ｍ）；５．５３（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２３．６；２９．０；３１．４；３２．２；３３．１；３８．５；５８．４；６４．１；１０９．０；１２８．２；１４３．８。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２５２．３、Ｒｔ＝１．９分。
【０２４４】
ステップ３：（８−シクロペンチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−ジメチルアミン
活性酸化アルミニウム（２．０５ｇ、１ｍｍｏｌ）上の５％ロジウムを、無水メタノール（２２０ｍｌ）中の（８−シクロペンタ−１−エニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−ジメチルアミン（２．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。懸濁液を５０℃および４バールの水素圧下で１８ｈ撹拌し、次に、予めメタノールで洗浄したセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。
収量：２．５１ｇ（１００％）、黄色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０〜１．３４（２Ｈ，ｍ）；１．３８〜１．６４（１０Ｈ，ｍ）；１．６８〜１．７８（２Ｈ，ｍ）；１．８２〜１．９４（２Ｈ，ｍ）；２．０７（１Ｈ，ｍ）；２．２７（６Ｈ，ｓ）；３．９１〜３．９４（４Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５．０；２８．０；２８．５；３０．０；３７．８；４３．８；５７．５；６４．１；１０９．６。
【０２４５】
ステップ４：４−シクロペンチル−４−ジメチルアミノシクロヘキサノン
１Ｍ硫酸水溶液（１５０ｍｌ）中の（８−シクロペンチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−ジメチルアミン（５．２１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８ｈ撹拌した。混合物を塩化メチレン（２×７０ｍｌ）で洗浄した。水相を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：３．５２ｇ（８２％）、黄色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８〜１．３４（２Ｈ，ｍ）；１．４０〜１．８０（８Ｈ，ｍ）；１．９６〜２．０８（２Ｈ，ｍ）；２．１０〜２．２２（３Ｈ，ｍ）；２．３４（６Ｈ，ｓ）；２．５１〜２．６３（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２４．９；２８．６；３０．１；３６．６；３７．２；３８．０；４３．４；５７．５。
カルボニル炭素が、ｇＨＭＢＣスペクトルにより２１２ｐｐｍで検出された。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２１０．３、保持時間＝０．８分。
【０２４６】
ステップ５：（４−シクロペンチル−４−ジメチルアミノシクロヘキシリデン）−酢酸エチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート（２．９９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のホスホノ酢酸トリエチルエステル（６．７４ｇ、５．９８ｍｌ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５０℃で１ｈ撹拌した。溶液を室温に冷却し、次に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の４−シクロペンチル−４−ジメチルアミノシクロヘキサノン（３．９６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２０ｈ撹拌し、次に氷水（７５ｇ）に注いだ。懸濁液をジエチルエーテル（４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。最初にトルエンを残留物に繰り返し加え、混合物をそれぞれの場合に改めて真空下で濃縮し、その後、手順をシクロヘキサンにより繰り返した。この残留物（５．４９ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に取り、溶液を１０％濃度のギ酸（５×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた酸性水相を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン（５×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：４．３６ｇ（７７％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１４〜１．７０（１３Ｈ，ｍ）；１．７８〜２．４０（５Ｈ，ｍ）；２．３２（６Ｈ，ｓ）；２．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）；３．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；５．５８（１Ｈ，ｓ）。
【０２４７】
ステップ６：（４−シクロペンチル−４−ジメチルアミノ−１−ニトロメチルシクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
ニトロメタン（１．２２ｍｌ、１．０７ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３７ｍｌ）中の（４−シクロペンチル−４−ジメチルアミノシクロヘキシリデン）−酢酸エチルエステル（４．３５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（５．３６ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。溶液を７０℃で７．５ｈ、次に４５℃で１８ｈ撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物（９．９ｇ）を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：４）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により精製した。
収量：３．０４ｇ（５７％）、黄色を帯びた油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（０．３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．２７（２．７Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．３０〜１．７５（１６Ｈ，ｍ）；２．０６（１Ｈ，ｍ）；２．２４（６Ｈ，ｓ）；２．４６（０．２Ｈ，ｓ）；２．５９（１．８Ｈ，ｓ）；４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．５８（１．８Ｈ，ｓ）；４．８１（０．２Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．２；２５．０５；２４．１４；２５．４；２８．１；２８．４５；２８．５０；３５．０；３６．８；３７．７；４３．６；４４．０；４４．１；５７．４；６０．１；６０．２；８４．３；１７１．３。
これは、ジアステレオ異性体混合物である。
【０２４８】
ステップ７：８−シクロペンチル−８−ジメチルアミ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
５０％濃度の水性ラネ−ニッケル懸濁液（１．１５ｍｌ）を、メタノ−ル（５０ｍｌ）中の（４−シクロペンチル−４−ジメチルアミノ−１−ニトロメチルシクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（３．０４ｇ）の溶液に加えた。懸濁液を６０℃および５バールの水素圧下で５ｈ撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、フィルター上の残留物をメタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。
収量：２．３６ｇ（１００％）、白色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１６〜１．８０（１６Ｈ，ｍ）；２．０５（１Ｈ，ｍ）；２．１２（０．３Ｈ，ｓ）；２．２０（１．７Ｈ，ｓ）；２．２６（６Ｈ，ｓ）；３．０９（１．７Ｈ，ｓ）；３．１８（０．３Ｈ，ｓ）；６．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
これは、比がおよそ７：１のジアステレオ異性体混合物である。
【０２４９】
ステップ８：８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．１４ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、無水アセトニトリル（６０ｍｌ）中の８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（２．３６ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次に混合物を５０℃で一晩撹拌した。変換（１Ｈ−ＮＭＲ）が完了しなかったので、更なるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．１４ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で更に１８ｈ撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン（１００ｍｌ）に取った。濾液を水（３×８０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（３．５４ｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９８：２〜９５：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により精製した。
非極性ジアステレオ異性体
収量：１．７４ｇ（５３％）、黄色を帯びた固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１６〜１．３６（６Ｈ，ｍ）；１．３８〜１．６３（６Ｈ，ｍ）；１．５１（９Ｈ，ｓ）；１．６４〜１．８０（４Ｈ，ｍ）；２．０５（１Ｈ，ｍ）；２．２６（６Ｈ，ｓ）；２．４０（２Ｈ，ｓ）；３．４４（２Ｈ，ｓ）。
極性ジアステレオ異性体
収量：４０８ｍｇ（１２％）、黄色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１０〜１．８５（２５Ｈ，ｍ）；２．０６（１Ｈ，ｍ）；２．２５（６Ｈ，ｓ）；２．３２（２Ｈ，ｓ）；３．５４（２Ｈ，ｓ）。
【０２５０】
ステップ９：８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（ビルディングブロック１０、非極性ジアステレオ異性体）
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を、無水塩化メチレン（７５ｍｌ）中の８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−非極性ジアステレオ異性体（１．７４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に取り、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍｌ）で洗浄した。水相を塩化メチレン／イソプロパノール混合物（４：１、３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
ビルディングブロックＮｏ．１０：
収量：１．０８ｇ（８６％）、白色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１６〜１．８２（１６Ｈ，ｍ）；２．０６（１Ｈ，ｍ）；２．２１（２Ｈ，ｓ）；２．２６（６Ｈ，ｓ）；３．１０（２Ｈ，ｓ）；５．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０２５１】
ビルディングブロックＮｏ．１１：
（８−ブチル−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−ジメチルアミン
無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の例ｎｏ．１９（５．００ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、十分に加熱した装置における無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（３．０１ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷で冷却しながら加え、混合物を５０℃で１８ｈ、次に室温で７２ｈ撹拌した。水（３ｍｌ）、１５％濃度の水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）、再び水（９ｍｌ）を、氷で冷却しながら反応混合物に滴加し、混合物を室温で２ｈ撹拌した。次に懸濁液を海砂で濾過し、残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレン（３×２５ｍｌ）に数回取り、溶液をそれぞれの場合に改めて真空下で濃縮した。
ビルディングブロックＮｏ．１１：収量：４．７１ｇ（１００％）、黄色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．１４〜１．３３（１０Ｈ，ｍ）；１．４４〜１．５７（８Ｈ，ｍ）；２．１３（６Ｈ，ｓ）；２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０２５２】
ビルディングブロックＮｏ．１２：
ステップ１：８−シクロペンチルメチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．９６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロペンチルメチルマグネシウムヨージド（およそ３２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で滴加した。反応混合物を室温で１８ｈ撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液（８０ｍｌ）を、氷で冷却しながら加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物（１．８８ｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により精製した。
収量：５１９ｍｇ（２１％）、白色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９８〜１．１０（２Ｈ，ｍ）；１．１０〜１．１７（２Ｈ，ｍ）；１．３０〜１．４０（４Ｈ，ｍ）；１．４２〜１．８４（９Ｈ，ｍ）；２．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．１７（６Ｈ，ｓ）；３．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９および０．８Ｈｚ）；６．５１（１Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５．２；２７．２；２９．１；３２．２；３５．３；３６．１；３６．９；３８．９；４３．８；５６．２；１８３．３。
【０２５３】
ステップ２：（８−シクロペンチルメチル−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ジメチルアミン（ビルディングブロックＮｏ．１２）
無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の８−シクロペンチルメチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（５３９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（３６８ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷で冷却しながら滴加した。混合物を５０℃で１８ｈ撹拌し、その後、水（３７７μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７５４μｌ）、再び水（７５４μｌ）を、氷で冷却しながら滴加した。懸濁液を室温で１ｈ撹拌し、次に硫酸ナトリウムで濾過し、フィルター上の残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。
収量：４６３ｍｇ（９０％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．００〜１．１２（２Ｈ，ｍ）；１．１７〜１．２７（２Ｈ，ｍ）；１．３１〜１．９５（１７Ｈ，ｍ）；２．１８（６Ｈ，ｓ）；２．６４（２Ｈ，ｓ）；２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＮＨシグナルを確定することができなかった。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５．０；２９．８；３１．８；３５．１；３６．０；３６．７；３７．２；３７．４；４２．６；４６．６；５６．９；６０．７。
【０２５４】
ビルディングブロックＮｏ．１３：
８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ビルディングブロックＮｏ．１３、極性ジアステレオマー）
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、無水塩化メチレン（５０ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例２５２、極性ジアステレオ異性体）（９００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、塩化メチレン（３０ｍｌ）を残留物に加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（６２２ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（１４：１）および０．５％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により精製した。
ビルディングブロックＮｏ．１３（極性ジアステレオ異性体）
収量：５０２ｍｇ（７５％）、白色の固体。
融点：１９８〜２０１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６〜１．５４（２Ｈ，ｍ）；１．７２〜１．８０（２Ｈ，ｍ）；１．８５〜２．１０（４Ｈ，ｍ）；２．１１（６Ｈ，ｓ）；２．２５（２Ｈ，ｓ）；２．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；３．０７（２Ｈ，ｓ）；５．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．６６〜６．６９（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．２；３２．６；３２．８；３８．２；３８．９；４２．３；５３．７；５９．７；１２４．５；１２５．０；１３７．９；１７７．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２４８．３（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．３（１０％）、Ｒｔ＝２．２分。
【０２５５】
ビルディングブロックＮｏ．１４：
８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ビルディングブロックＮｏ．１４、非極性ジアステレオマー）
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、無水塩化メチレン（５０ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例２５１、非極性ジアステレオ異性体）（８２０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、塩化メチレン（３０ｍｌ）を残留物に加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（５３０ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により精製した。
ビルディングブロックＮｏ．１４（非極性ジアステレオ異性体）
収量：４２５ｍｇ（７０％）、白色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６〜１．５６（２Ｈ，ｍ）；１．７４〜１．８４（２Ｈ，ｍ）；１．８６〜２．０９（４Ｈ，ｍ）；２．１１（６Ｈ，ｓ）；２．１１５（２Ｈ，ｓ）；２．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）；３．２２（２Ｈ，ｓ）；５．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．６７〜６．６９（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．２；３２．６；３８．１；３８．８；４３．２；５２．７；５９．４；１２４．５；１２４．９；１３７．９；１４０．０；１７７．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．３、Ｒｔ＝２．２分。
【０２５６】
ビルディングブロックＮｏ．１５：
ステップ１：８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（５３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、テトラヒドロフラン（３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）中のフェニルマグネシウムクロリドの０℃に冷却した２Ｍ溶液にアルゴン下で滴加し、次に混合物を室温で１８ｈ撹拌した。飽和塩化アンモニウ溶液（１５ｍｌ）を加えた後、相を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：６０１ｍｇ（９２％）、白色の固体（粗生成物）。
ジアステレオ異性体混合物：極性：非極性の比＝１：２。
ジアステレオ異性体比は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの３．２７ｐｐｍ（極性ジアステレオ異性体）および３．０２ｐｐｍ（非極性ジアステレオ異性体）におけるＨＮ−ＣＨ２基の一重項の助けを借りて決定した。
【０２５７】
ステップ２：８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．０５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水アセトニトリル（３００ｍｌ）および無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（４．６０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３ｄ撹拌した。反応が完了しなかったので、無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．００ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液を再び加え、混合物を５０℃で３ｈ、室温で１８ｈ撹拌した。次に溶媒を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を水（３×５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（７．００ｇ）を、酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により精製した。
非極性ジアステレオ異性体
収量：１．４０ｇ（２２％）、白色の固体。
融点：１７４〜１７６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４〜１．４２（２Ｈ，ｍ）；１．５３（９Ｈ，ｓ）；１．７２〜１．８２（２Ｈ，ｍ）；１．９６〜２．０３（２Ｈ，ｍ）；２．０４（６Ｈ，ｓ）；２．１０〜２．２４（２Ｈ，ｍ）；２．２５（２Ｈ，ｓ）；３．６１（２Ｈ，ｓ）；７．２６〜７．３１（３Ｈ，ｍ）；７．３６〜７．４１（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２８．１；３０．０；３２．２；３４．３；３８．０；４５．８；５６．６；６０．１；８２．８；１２６．８；１２７．４；１２７．８；１５０．１；１７３．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．４、Ｒｔ＝２．６分。
極性ジアステレオ異性体
収量：１．２６ｇ（２０％）、白色の固体。
融点：１７６〜１８１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４〜１．４４（２Ｈ，ｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ）；１．６８〜１．７７（２Ｈ，ｍ）；１．９０〜２．０３（２Ｈ，ｍ）；２．０４（６Ｈ，ｓ）；２．１５〜２．３０（２Ｈ，ｍ）；２．４８（２Ｈ，ｓ）；３．３６（２Ｈ，ｓ）；７．２８〜７．３２（３Ｈ，ｍ）；７．３６〜７．４２（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２８．０；２９．８；３２．３；３４．５；３８．０；４４．９；５７．６；６０．３；６０．５；８２．７；１２６．８；１２７．５；１２７．８；１３６．２；１５０．１；１７３．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．４、Ｒｔ＝３．０分。
【０２５８】
ステップ３：８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性ジアステレオマー、ビルディングブロックＮｏ．１５）
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、無水塩化メチレン（５０ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（非極性ジアステレオ異性体）（１．４６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：１．０３ｇ（９６％）、白色の固体。
融点：＞２６０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７〜１．４６（２Ｈ，ｍ）；１．７６〜１．８４（２Ｈ，ｍ）；１．９０〜２．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；２．０４（６Ｈ，ｓ）；２．０６（２Ｈ，ｓ）；２．１５〜２．２７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；３．２７（２Ｈ，ｓ）；５．６０（１Ｈ，ｓ）；７．２６〜７．３２（３Ｈ，ｍ）；７．３６〜７．４２（２Ｈ，ｍ）。
【０２５９】
アルキル化剤
３−クロロ−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【０２６０】
【化２６】
0006509321.tif 000046
【０２６１】
イソブチロニトリル（７ｇ、１０１．２ｍｍｏｌ）を、ＬＤＡ溶液（７６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）に−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１ｈ撹拌した。次にブロモクロロメタン（３９．１６ｇ、３０３．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加え、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応混合物を−７０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で停止させた。有機生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸留して、粗化合物を得た。高真空蒸留により７０〜１２０℃で精製して純粋な画分を収集し、７ｇ（４３％）の３−クロロ−２，２−ジメチルプロパンニトリルを液体として得た。
【０２６２】
３−シアノ−３−メチルブチル−４−メチルベンゼンスルホネート
【０２６３】
【化２７】
0006509321.tif 000047
【０２６４】
ステップ１：２−ブロモエチル−４−メチル−ベンゼンスルホネート
ピリジン（９６．８７ｍＬ、１．２０ｍｏｌ）を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４５．７６ｇ、２４０．０５ｍｍｏｌ）に室温で滴加した。反応混合物に、２−ブロモエタノール（３０ｇ、２４０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、２ｈ撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、５Ｎ  ＨＣｌで停止させた。有機生成物をジエチルエーテル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸留して、粗化合物を得た。溶出剤として石油エーテル中７〜９％の酢酸エチルを使用するシリカゲル（６０〜１２０）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、３８ｇ（５６％）の２−ブロモエチル−４−メチル−ベンゼンスルホネートを液体として得た。
【０２６５】
ステップ２：３−シアノ−３−メチルブチル−４−メチルベンゼンスルホネート
イソブチロニトリル（２０ｇ、２８９．３９ｍｍｏｌ）を、新たに調製したＬＤＡ溶液（１１５．７５ｍＬの２．５Ｍ  ｎＢｕＬｉを１ＬのＴＨＦ中の４５．２８ｍＬのジイソプロピルアミンで処理した）に−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。次に２−ブロモエチル−４−メチル−ベンゼンスルホネート（３８ｇ、１３６．６９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加え、１ｈ撹拌した。反応混合物を−１０℃に温め、飽和塩化アンモニウム溶液で停止させた。有機生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸留して、粗化合物を得た。溶出剤として石油エーテル中１０％の酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００〜２００）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．２ｇ（１１％）の３−シアノ−３−メチルブチル−４−メチルベンゼンスルホネートを液体として得た。
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシド
【０２６７】
【化２８】
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【０２６８】
ステップ１：テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン、メタノールおよび水（４：２：１）（１６８ｍｌ）の混合物中のテトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸エチルエステル（４．１５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ（３．０ｇ、７１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を室温で１６ｈ撹拌した。全ての溶媒を蒸発させ、残留物を水（１００ｍｌ）に溶解し、エーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。次に水層を２（Ｎ）ＨＣｌ溶液で酸性にし、次に酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸（５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ値０．３）（３．３ｇ、９４．８％）を白色の固体としてもたらした。
【０２６９】
ステップ２：テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（７５ｍｌ）中の化合物テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸（３．８５ｇ、２６．３３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（７５ｍｌ）中の中間体−１（５２．６６ｇ、２６３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に反応混合物を室温で２４ｈ撹拌した。反応混合物を濾紙で濾過し、濾液を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈した。有機層を、水（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、粗材料を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ値０．５）により精製して、化合物テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８ｇ、９０．１％）を明黄色の液体としてもたらした。
【０２７０】
ステップ３：４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（４．５２ｍｌ、３３．２１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−Ｂｕｌｉ（１４．７ｍｌ、３０．８３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、−７８℃で滴加した。次に反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。テトラヒドロフラン（６６ｍｌ）中の化合物テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に−７８℃で滴加し、次に同じ温度で１ｈ撹拌した。次に（２−ブロモ−エトキシメチル）−ベンゼン（４．８６ｍｌ、２９．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に−７８℃で滴加し、次に室温で１ｈ撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）の添加により停止させた。有機層を分離し、次に水性部分を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ値０．４）により精製して、化合物４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９ｇ、７９．２１％）を無色の液体としてもたらした。
【０２７１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシド
テトラヒドロフランおよび水（３：１）（１８０ｍｌ）の混合物中の化合物４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９ｇ、１８．７８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキソン（４６．１４ｇ、７５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を室温で２ｈ撹拌した。全ての溶媒を減圧下で蒸発させ、次に残留物を水（２００ｍｌ）に溶解した。次に水性部分を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗材料を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ値０．４）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシド（５．８ｇ、８９．２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２７２】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシド
エタノール（２９０ｍｌ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシド（５．８ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンガスで十分に脱酸素化した。次にＰｄ／Ｃ（１０％）（１．１ｇ）を反応混合物にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物をアルゴンで再び脱酸素化し、最後に反応混合物を水素雰囲気下、室温で２ｈ撹拌した。次に反応混合物をセライト層で濾過し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。次に濾液を減圧下で濃縮して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシド（６０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ値０．４）（４．４ｇ、９４．４３％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２７３】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシド
ジクロロメタン（１１０ｍｌ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシド（４．４ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）の撹拌液に、トリエチルアミン（４．３ｍｌ、３１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。次に塩化メタンスルホニル（１．４８ｍｌ、１８．９９ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴加した。次に反応混合物を０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、粗材料を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ値０．５）により精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシド（４．５ｇ、７９．９％）を白色の固体としてもたらした。
【０２７４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
【０２７５】
【化２９】
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【０２７６】
ステップ１：テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン、メタノールおよび水（４：２：１）（７０ｍｌ）の混合物中のテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ（１．７４ｇ、４１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を室温で１６ｈ撹拌した。全ての溶媒を蒸発させ、残留物を水（５０ｍｌ）に溶解し、エーテル（２×３０ｍｌ）で洗浄した。次に水層を２（Ｎ）ＨＣｌ溶液で酸性にし、次に酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ値０．３）（４．５ｇ、４９．９％）を白色の固体としてもたらした。
【０２７７】
ステップ２：テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の化合物テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（０．４６ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中の中間体−１（７．０７ｇ、３５．３８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に反応混合物を室温で２４ｈ撹拌した。反応混合物を濾紙で濾過し、濾液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を、水（２×３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、粗材料を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ値０．５）により精製して、化合物テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７ｇ、７１．３２％）を明黄色の液体としてもたらした。
【０２７８】
ステップ３：４−アリル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．２ｍｌ、１６．１０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎーＢｕｌｉ（７．３６ｍｌ、１５．４５６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、−７８℃で滴加した。次に反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の化合物テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に−７８℃で滴加し、次に同じ温度で１ｈ撹拌した。テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の臭化アリル（２．１８ｇ、１８．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に−７８℃で滴加し、次に室温で１ｈ撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）の添加により停止させた。有機層を分離し、次に水性部分を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ値０．５）により精製して、化合物４−アリル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、８９．３％）を明黄色の液体としてもたらした。
【０２７９】
ステップ４：４−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトン（７５ｍｌ）および水（７５ｍｌ）中の化合物４−アリル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１３．２７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オスミウム酸カリウム脱水物（０．１６６ｇ、０．４５１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ素酸ナトリウム（１１．３５ｇ、５３．０９６ｍｍｏｌ）を、１５ｍｉｎの間隔で４回加えた。これを２ｈ撹拌した。アセトンを減圧下で留去し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物４−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ値０．４）（２．９ｇ、９５．８％）を明黄色の液体として得た。
【０２８０】
ステップ５：４−（２−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（２０ｍｌ）中の化合物４−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の冷撹拌溶液に、ＮａＨＢ４（０．４３３ｍｍｏｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に反応混合物を０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を氷（１０ｇ）の添加により停止させた。次に反応混合物をｒｏｔａｖａｐｏｕｒで濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、粗材料を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ値０．４）により精製して、化合物４−（２−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、４９．５％）を白色の固体としてもたらした。
【０２８１】
ステップ６：４−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（５５ｍｌ）中の化合物４−（２−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．８４ｍｌ、２０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次に塩化メタンスルホニル（１．４３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴加した。次に反応混合物を０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、粗材料を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ値０．５）により精製して、化合物４−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、７４．７８％）を白色の固体としてもたらした。
【０２８２】
例ｎｏ．１
（Ｅ）−１−［８−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン
塩化シンナミル（１７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（５ｍｌ）中の（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（極性ジアステレオマー）（２３３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２８ｍｇ、１７６μｌ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、２５％濃度の炭酸カリウム溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（４０７ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（５０：１）を用いるＰｈａｒｍＰｒｅｐのフラッシュクロマトグラフィー（４０〜６３μｍ、１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．１（極性ジアステレオ異性体）
収量：２５５ｍｇ（７４％）、白色の固体。
融点：１４５〜１５０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１０〜１．２９（ｍ，３Ｈ）；１．５７〜１．８０（ｍ，７Ｈ）；２．３０および２．３１（２ｓ，６Ｈ）；２．６２および２．６５（２ｓ，２Ｈ）；３．１４および３．１９（２ｓ，２Ｈ）；３．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．５０および６．６８（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；７．０５〜７．５５（ｍ，１０Ｈ）；７．６１および７．６５（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２９．６；２９．７；２９．８；２９．９；３６．９；３７．０；３７．１；３７．７；３９．７；４０．０；４２．２；４４．２；４４．９；５４．４；５４．８；５７．７；１１８．６；１１８．８；１２５．７；１２６．０；１２７．８；１２７．９；１２８．０；１２８．６９；１２８．７２；１２９．５；１３０．５；１３０．７；１３５．４；１３８．８；１３９．２；１４１．４；１４１．６；１６４．８；１６４．９。
ＮＭＲスペクトルは、時々、二重シグナルセット（回転異性体）を示す。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．４、保持時間＝３．１分。
【０２８３】
例ｎｏ．２
（Ｅ）−１−［８−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン
塩化シンナミル（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（５ｍｌ）中の（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（非極性ジアステレオマー）（１６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９２ｍｇ、１２５μｌ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、２５％濃度の炭酸カリウム溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２５３ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（３０：１）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．２（非極性ジアステレオ異性体）
収量：２０８ｍｇ（８６％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１５〜１．２８（ｍ，４Ｈ）；１．４７および１．５６（２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．６５〜１．９０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．６４（ｓ，２Ｈ）；３．３０および３．３５（２ｓ，２Ｈ）；３．５３および３．５６（２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．６５および６．６９（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；７．１０〜７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．１７〜７．３８（ｍ，６Ｈ）；７．４８〜７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．６４および７．６８（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２９．０；２９．１；２９．５；２９．６；３２．０；３３．６；３６．５；３６．６；３７．０；３９．９；４２．０；４４．８；４５．３；５７．６；５８．８；５９．９；１１８．５；１１８．９；１２５．６；１２５．７；１２７．７；１２７．７５；１２７．８；１２８．７；１２９．４；１３０．６；１３０．６５；１３５．４；１３９．０；１３９．３；１４１．３；１４１．５；１６４．６；１６４．７。
ＮＭＲスペクトルは、時々、二重シグナルセット（回転異性体）を示す。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．４、保持時間＝３．２分。
【０２８４】
例ｎｏ．３
（３，８−ジベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（例ｎｏ．３、非極性ジアステレオマー）
ベンズアルデヒド（１１７ｍｇ、１１１μｌ、１．１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（５００μｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中の（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（非極性ジアステレオマー）（１７８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）を加え、相を分離した。水相を塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２３１ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．３（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１６３ｍｇ（６９％）、白色の固体。
融点：決定不能である。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１４〜１．２８（ｍ，４Ｈ）；１．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．５８〜１．７０（ｍ，４Ｈ）；２．２７（ｓ，８Ｈ）；２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．６１（ｓ，２Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；７．１０〜７．２９（ｍ，１０Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２９．５；３２．８；３５．２；３６．８；３７．１；４０．９；５４．１；５７．６；６０．７；６８．６；１２５．５；１２６．６；１２７．７；１２８．０；１２８．６；１３０．７；１３９．５。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．４、Ｒｔ＝２．１分。
【０２８５】
例ｎｏ．４
（Ｅ）−１−（８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（例ｎｏ．４、極性ジアステレオマー）
塩化シンナミル（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）中のジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（極性ジアステレオマー）（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８ｍｇ、９３μｌ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１．５ｈ撹拌した。次に１Ｍ炭酸カリウム溶液（５ｍｌ）を反応混合物に加え、混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。相を分離し、続いて水相を塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物（２４６ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（３５ｇ、２４×２ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．４（極性ジアステレオマー）
収量：１４３ｍｇ（８０％）、黄色の固体。
融点：１２７〜１２９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２８〜１．３８（ｍ，２Ｈ）；１．５９〜１．７８（ｍ，４Ｈ）；２．０１（ｓ，１０Ｈ）；３．２９（ｓ，１Ｈ）；３．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．５５（ｓ，１Ｈ）；３．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ）；６．９２〜７．００（ｍ，２Ｈ）；７．０３〜７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．３４〜７．５１（ｍ，４Ｈ）；７．６５〜７．７６（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３１．２；３２．９；３３．５；３５．６；３８．１；４０．１；４２．１；４４．４；４５．０；５６．３；５９．９；１１８．４；１１８．６；１２３．４；１２３．７；１２４．９；１２５．２；１２６．２；１２６．４；１２７．８；１２７．９；１２８．８；１２９．５；１２９．６；１３５．３；１３５．４；１４１．８；１６４．８；１６５．０。いくつかのＣシグナルは、アミド構造に起因して二重である。
ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋：ｍ／ｚ＝３５０．２（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３９５．３（１０％）、保持時間＝３．１分。
【０２８６】
例ｎｏ．５
（Ｅ）−１−（８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（例ｎｏ．５、非極性ジアステレオマー）
塩化シンナミル（９８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）中のジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（非極性ジアステレオマー）（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７５ｍｇ、１０３μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１ｈ撹拌した。次に炭酸カリウム溶液（５ｍｌ）を混合物に加え、混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。次に相を分離し、続いて水相を塩化メチレン（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により精製した。得られた生成物（１２５ｍｇ）が依然として不純物を含有していたので、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に取り、混合物をギ酸により酸性化し、水（３×１０ｍｌ）で抽出した。酸性水相を１Ｍ炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。アルカリ性抽出物の合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
例ｎｏ．５（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１０９ｍｇ（５７％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２〜１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．６８〜１．７９（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．０５〜２．１１（ｍ，４Ｈ）；２．１２（ｓ，６Ｈ）；３．３３６および３．３７５（２ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；６．６３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；６．７２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；６．８５（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１．１，３．６Ｈｚ）；６．８７（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１．１，３．６Ｈｚ）；７．０４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，５．２Ｈｚ）；７．２４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，５．１，６．１Ｈｚ）；７．３０〜７．３９（ｍ，３Ｈ）；７．４６〜７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；７．６８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３０．９；３１．０；３３．１；３８．１；３８．１；４０．１；４２．３；４４．６；４５．２；５３．４；５６．４；５７．５；５９．８；１１８．５；１２３．５；１２４．９；１２６．３；１２７．８；１２８．７；１２９．５；１３０．９；１３５．３；１４１．７；１６４．９。
ＮＭＲスペクトルは、時々、二重シグナルセット（回転異性体）を示す。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝３５０．２（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．３（２５％）、保持時間＝３．０４分。
【０２８７】
例ｎｏ．６
８−ジメチルアミノ−Ｎ−エチル−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸アミド（例ｎｏ．６、極性ジアステレオマー）
イソシアン酸エチル（５５ｍｇ、６１μｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（極性ジアステレオマー）（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。次に１Ｍ炭酸カリウム溶液（１ｍｌ）を反応混合物に加え、混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと炭酸カリウム溶液に分配し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．６（極性ジアステレオマー）
収量：１５０ｍｇ（９１％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．３８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．５，１０．３，１３．６Ｈｚ）；１．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．６４〜１．７２（ｍ，２Ｈ）；１．８６〜１．９６（ｍ，２Ｈ）；２．０８（ｓ，６Ｈ）；２．１１〜２．１９（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，７．０Ｈｚ）；３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，７．２Ｈｚ）；３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，５．１Ｈｚ）；７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．７；３１．３；３３．２；３５．３；３６．７；３８．１；４１．６；４３．９；５５．１；５９．９；１２３．４；１２５．０；１２６．２；１４２．７；１５６．９。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２９１．２（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．３（５０％）、Ｒｔ＝２．５分。
【０２８８】
例ｎｏ．７
（３−ベンジル−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（例ｎｏ．７、極性ジアステレオマー）
ベンズアルデヒド（７９ｍｇ、７５μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中のジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（極性ジアステレオマー）（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の曇った溶液に加え、混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。酢酸（０．５７ｍｌ）を加えた後、混合物を室温で更に２ｈ撹拌した。次に反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン／２−プロパノール（４：１、３×２０ｍｌ）の混合物で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２０９ｍｇ）を、メタノールおよび０．１％アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、２０×２．０ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．７（極性ジアステレオマー）
収量：１５３ｍｇ（７６％）、白色の固体。
融点：５９〜６０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３９（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２；１０．１および１３．１Ｈｚ）；１．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．６５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．７８〜１．９４（ｍ，２Ｈ）；２．０８（ｓ，６Ｈ）；２．０８〜２．１６（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｓ，２Ｈ）；２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．５７（ｓ，２Ｈ）；６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０および３．５Ｈｚ）；７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６および５．１Ｈｚ）；７．２０〜７．３２（ｍ，６Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３３．８；３４．４；３８．１；４１．１；５３．７；５９．７；６０．８；６５．４（ｂｒ．）；１２３．１；１２４．９；１２６．１；１２６．７；１２８．２；１２８．７；１３９．５。チエニルＣシグナル（およそ１４３ｐｐｍ）を確定することができなかった。
ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋：ｍ／ｚ＝３１０．３（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３５５．３（８％）、保持時間＝１．０分。
【０２８９】
例ｎｏ．８
ジメチル−［３−（ピリジン−４−イル−メチル）−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−アミン（例ｎｏ．８、極性ジアステレオマー）
ピリジン−４−カルボアルデヒド（１３３ｍｇ、１１７μｌ、１．２４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（９ｍｌ）中のジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（極性ジアステレオマー）（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の曇った溶液に加え、混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。酢酸（０．９５ｍｌ）を加えた後、混合物を室温で更に３ｈ撹拌した。ピリジン−４−カルボアルデヒド（６６ｍｇ、５８μｌ、０．６１ｍｍｏｌ）を反応溶液に再び加え、混合物を室温で１ｈ撹拌した。次に反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン／２−プロパノール（４：１、３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（４８０ｍｇ）を、メタノールおよび０．２％アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４５ｇ、１０×３．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．８（極性ジアステレオマー）
収量：１５５ｍｇ（４６％）、黄色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．４；１０．０および１３．３Ｈｚ）；１．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．６７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．７９〜１．９６（ｍ，２Ｈ）；２．０７（ｓ，６Ｈ）；２．０６〜２．１１（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｓ，２Ｈ）；２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．５６（ｓ，２Ｈ）；６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１および３．６Ｈｚ）；７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５および５．１Ｈｚ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０および５．１Ｈｚ）；７．２４〜７．２６（ｍ，２Ｈ）；８．５２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６および４．４Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３３．７；３４．２；３８．１（２Ｃ）；４１．２；５３．７；５９．４；５９．６；６５．５；１２３．２；１２３．５（２Ｃ）；１２４．９；１２６．１；１４８．７；１４９．７。チエニルＣシグナル（およそ１４３ｐｐｍ）を確定することができなかった。
ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋：ｍ／ｚ＝２７６．３（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３２１．３（１６％）、保持時間＝０．３分。
【０２９０】
例ｎｏ．９
８−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−Ｎ−エチル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸アミド（例ｎｏ．９、非極性ジアステレオマー）
イソシアン酸エチル（６７ｍｇ、７５μｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（非極性ジアステレオマー）（１６６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。塩化メチレン（２０ｍｌ）を加えた後、溶液を２５％濃度の炭酸カリウム溶液（２×１５ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．９（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１６７ｍｇ（８０％）、白色の固体。
融点：４５〜４７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．１５〜１．２６（ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．６２〜１．８０（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；２．６２（ｓ，２Ｈ）；３．０２（ｓ，２Ｈ）；３．１９〜３．２９（ｍ，４Ｈ）；４．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．９９〜７．２８（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．８；２９．１；２９．７；３３．２；３５．３；３６．６；３７．０；４１．５；４４．３；５７．６；５８．６；１２５．７；１２７．８；１３０．６；１３９．２；１５６．９。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．４、Ｒｔ＝２．６分。
【０２９１】
例ｎｏ．１０
（８−ベンジル−３−（ピリジン−４−イルメチル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（例ｎｏ．１０、非極性ジアステレオマー）
４−ピリジンカルボアルデヒド（１１７ｍｇ、１０４μｌ、１．１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（５００μｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中の（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（非極性ジアステレオマー）（１７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温で２０時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）を加えた後、混合物を塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（１９７ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．１０（非極性ジアステレオ異性体）
収量：７５ｍｇ（３０％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０１〜１．２８（ｍ，４Ｈ）；１．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．５９〜１．７２（ｍ，４Ｈ）；２．７２（ｓ，２Ｈ）；２．７８（ｓ，６Ｈ）；２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．６１（ｓ，２Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；７．１０〜７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．２５（ｍ，５Ｈ）；８．４８〜８．５０（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２９．４；３２．７；３５．１；３６．８；３７．１；４１．１；５４．１；５７．６；５９．４；６８．７；１２３．５；１２５．６；１２７．７；１３０．７；１３９．５；１４８．８；１４９．６。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．４、Ｒｔ＝０．４分。
【０２９２】
例ｎｏ．１１
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−アミン
無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（非極性ジアステレオマー）（３４５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（２４５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷で冷却しながら加え、次に混合物を６０℃で一晩撹拌した。水（２００μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５００μｌ）、再び水（５００μｌ）を、氷で冷却しながら混合物に加え、混合物を室温で１ｈ撹拌した。懸濁液を海砂で濾過し、残留物をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：３２９ｍｇ（９９％）、油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３〜１．３２（ｍ，２Ｈ）；１．５３〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；１．８７〜１．９６（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｓ，６Ｈ）；２．２３〜２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．５２（ｓ，２Ｈ）；２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；７．２７〜７．３３（ｍ，３Ｈ）；７．３４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０２９３】
ステップ２：（Ｅ）−１−［８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（例ｎｏ．１１、非極性ジアステレオマー）
トリエチルアミン（９４ｍｇ、１２９μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）および塩化シンナミル（１２３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（５ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−アミン（非極性ジアステレオマー）（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３ｈ撹拌した。塩化メチレン（２０ｍｌ）を加えた後、溶液を２５％濃度の炭酸カリウム溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２４７ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．１１（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１４６ｍｇ（６０％）、油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４〜１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．６４〜１．７６（ｍ，２Ｈ）；１．８６および１．９５（２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．０５（ｓ，６Ｈ）；２．０６〜２．２８（ｍ，４Ｈ）；３．３０および３．３１（２ｓ，２Ｈ）；３．６６および３．７２（２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．６０および６．７２（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；７．２４〜７．４１（ｍ，８Ｈ）；７．４６〜７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．６４および７．６８（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３０．４；３０．５；３１．１；３１．２；３４．２；３８．１；４０．３；４２．５；４４．６；４５．２；５６．７；５７．９；６０．６；１１８．４；１１８．７；１２６．６；１２７．４；１２７．５；１２７．６；１２７．７；１２７．８；１２８．６８；１２８．７４；１２９．４；１２９．５；１３５．３；１３５．４；１３６．７；１４１．６；１４１．７；１６４．８。
ＮＭＲスペクトルは、時々、二重シグナルセット（回転異性体）を示す。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．４、保持時間＝３．１分。
【０２９４】
例ｎｏ．１２
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−アミン
無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（非極性ジアステレオマー）（４１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（２８５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷で冷却しながら加え、次に混合物を６０℃で一晩撹拌した。水（２００μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５００μｌ）、再び水（５００μｌ）を、氷で冷却しながら混合物に加え、混合物を室温で１ｈ撹拌した。懸濁液を海砂で濾過し、残留物をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：３７４ｍｇ（９６％）、油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３〜１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．５６〜１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．７８〜１．９５（ｍ，４Ｈ）；２．０３（ｓ，６Ｈ）；２．１７〜２．３３（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｓ，２Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．２４〜７．３３（ｍ，３Ｈ）；７．３４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０２９５】
ステップ２：（Ｅ）−１−［８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（例ｎｏ．１２、極性ジアステレオマー）
トリエチルアミン（９７ｍｇ、１３３μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）および塩化シンナミル（１２８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（５ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−アミン（極性ジアステレオマー）（１６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３ｈ撹拌した。塩化メチレン（２０ｍｌ）を加えた後、溶液を２５％濃度の炭酸カリウム溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２９０ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．１２（極性ジアステレオ異性体）
収量：１６９ｍｇ（６８％）、油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２８〜１．３９（ｍ，２Ｈ）；１．５７〜１．７４（ｍ，４Ｈ）；１．８２〜２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．０４および２．０５（２ｓ，６Ｈ）；２．２０〜２．４６（ｍ，２Ｈ）；３．５４〜３．６７（ｍ，４Ｈ）；６．７１および６．７７（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）；７．２７〜７．４３（ｍ，８Ｈ）；７．５０〜７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．６８および７．７２（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３０．１；３１．０；３１．３；３１．４；３６．０；３８．０；３８．１；４０．３；４２．４；４４．４；４５．０；５５．５；５６．２；６０．８；１１８．５；１１８．７；１２６．５；１２６．７；１２７．６；１２７．７；１２７．８；１２７．８１；１２７．９；１２８．７；１２８．８；１２９．５；１２９．５４；１３５．３；１３５．４；１３７．４；１４１．７；１６４．８７；１６４．９２。
ＮＭＲスペクトルは、時々、二重シグナルセット（回転異性体）を示す。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．４、保持時間＝３．１分。
【０２９６】
例ｎｏ．１３
（Ｅ）−１−［８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（例ｎｏ．１３、極性ジアステレオマー）
塩化シンナミル（１４３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（１０ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（極性ジアステレオマー）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１０ｍｇ、１５２μｌ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。次に反応混合物を１Ｍ炭酸カリウム溶液でｐＨ９〜１０に調整し、１５ｍｉｎ撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物（２９６ｍｇ）を、酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により精製し、その結果として２１０ｍｇを得た。わずかに非極性の不純物が依然として存在していたので、生成物を、酢酸エチル／メタノール（９７：３）→酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いる球状シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ６０ＣＣ、４０〜６３μｍ、１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により再び精製した。
例ｎｏ．１３（極性ジアステレオ異性体）
収量：１８５ｍｇ（６３％）、無色の粘性油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２９〜１．３８（ｍ，２Ｈ）；１．５８〜１．６８（ｍ，３Ｈ）；１．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．８８〜１．９８（ｍ，４Ｈ）；２．０１（ｓ，６Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；３．２７（ｓ，１Ｈ）；３．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５４（ｓ，１Ｈ）；３．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６９〜６．７３（ｍ，２Ｈ）；７．３５〜７．４９（ｍ，５Ｈ）；７．６６〜７．７４（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．３；３１．０；３２．８；３８．２；３８．３；４２．０；４４．５；４５．０；１２０．１；１２０．５；１２５．１；１２５．２；１２５．３；１２８．４；１２８．５；１２８．６；１２９．１，１２９．２；１２９．３，１２９．９；１３０．０；１３５．５，１３５．６，１３７．２，１４０．６，１４０．７，１６４．２。
ＮＭＲスペクトルは、時々、二重シグナルセット（回転異性体）を示す。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝３６４．２、保持時間＝３．２分。
【０２９７】
例ｎｏ．１４
３−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
（例ｎｏ．１４、極性ジアステレオマー）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−８−チオフェン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（極性ジアステレオ異性体）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブチレート（９８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、臭化ベンジル（１４９ｍｇ、１０４μｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を加える前に、室温で４０ｍｉｎ撹拌し、撹拌を室温で更に３ｈ実施した。次に反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）＋１％アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）により精製した。得られた生成物（１５５ｍｇ）が依然として不純物を含有していたので、塩化メチレン／メタノール（９５：５）＋１％アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により再び精製した。
例ｎｏ．１４（極性ジアステレオ異性体）
収量：１２０ｍｇ（４５％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４３（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７，９．１，１３．１Ｈｚ）；１．６４〜１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．８３〜１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．９７〜２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｓ，６Ｈ）；２．２４（ｓ，２Ｈ）；３．０７（ｓ，２Ｈ）；４．４３（ｓ，２Ｈ）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，３．６Ｈｚ）；７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，５．１Ｈｚ）；７．２１〜７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．２７〜７．３６（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３２．６；３２．７；３５．４；３８．０；４４．３；４６．５；５７．２；５９．３；１２３．５；１２４．９；１２６．３；１２７．６；１２８．２；１２８．７；１３６．５；１７３．６。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．３、Ｒｔ＝２．５分。
【０２９８】
例ｎｏ．１５
３−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
（例ｎｏ．１５、非極性ジアステレオマー）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−８−チオフェン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性ジアステレオ異性体）（１３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブチレート（６６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、臭化ベンジル（１０１ｍｇ、７０μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を加える前に、室温で４０ｍｉｎ撹拌し、撹拌を室温で更に３ｈ実施した。次に反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）＋１％アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．１５（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１１３ｍｇ（６２％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５〜１．４３（ｍ，２Ｈ）；１．６７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）；１．９２〜２．０６（ｍ，４Ｈ）；２．０９（ｓ，６Ｈ）；２．３９（ｓ，２Ｈ）；２．９２（ｓ，２Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，３．６Ｈｚ）；７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，５．１Ｈｚ）；７．１６〜７．２２（ｍ，３Ｈ）；７．２４〜７．３２（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３２．６；３２．７；３５．５；３８．１；４３．５；４６．５；５７．９；５９．６；１２３．５；１２５．０；１２６．２；１２７．５；１２８．１；１２８．６；１３６．４；１４２．６；１７３．７。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝３２４．２（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．３（６５％）、Ｒｔ＝２．９分。
【０２９９】
例ｎｏ．１６
［３−ベンジル−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−ジメチルアミン
（例ｎｏ．１６、極性ジアステレオマー）
ベンズアルデヒド（９９ｍｇ、９５μｌ、０．９ｍｍｏｌ）、酢酸（７２０μｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（５ｍｌ）中のジメチル−［８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−アミン（極性ジアステレオマー）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に連続して加え、混合物を室温で４ｈ撹拌した。次に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を反応混合物に加え、混合物を塩化メチレン／２−プロパノール（４：１）（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物（２４８ｍｇ）を、１％アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）を含有したメタノールを用いる球状シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ６０ＣＣ、４０〜６３ｍｍ、１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．１６（極性ジアステレオ異性体）
収量：１３９ｍｇ（５２％）、無色の粘性油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．４，３．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．５２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．６４〜１．７０（ｍ，４Ｈ）；１．７３〜１．８５（ｍ，２Ｈ）；２．０８（ｓ，６Ｈ）；２．３９（ｓ，２Ｈ）；２．４６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）；２．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．５７（ｓ，２Ｈ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｔｄ，Ｊ＝３．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０〜７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．２７〜７．３３（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．３；３３．６；３５．０；３８．２；４１．０；５３．７；５９．８；６０．８；７６．８；７７．５；１２４．３；１２４．９；１２６．７；１２８．１；１２８．７；１３７．５；１３９．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．２、Ｒｔ＝１．８分。
【０３００】
例ｎｏ．１７
［８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−フェニルメタノン
（例ｎｏ．１７、極性ジアステレオマー）
塩化ベンゾイル（１２１ｍｇ、９９μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（１０ｍｌ）中のジメチル−［８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−アミン（極性ジアステレオマー）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１０ｍｇ、１５２μｌ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。次に反応混合物を１Ｍ炭酸カリウム溶液でｐＨ９〜１０に調整し、１５ｍｉｎ撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物（２８９ｍｇ）を、酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いる球状シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ６０ＣＣ、４０〜６３ｍｍ、１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．１７（極性ジアステレオ異性体）
収量：１９７ｍｇ（７２％）、黄色の粘性油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５〜１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．５７〜１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．４Ｈ）；１．７０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２．６Ｈ）；１．８７〜２．０３（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｓ，４Ｈ）；２．１４（ｓ，２Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）；３．３１（ｓ，１．３Ｈ）；３．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．７Ｈ）；３．５５（ｓ，０．７Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．３Ｈ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，０．７Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．３Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，０．７Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，０．３Ｈ）；７．３７〜７．４１（ｍ，３Ｈ）；７．４７〜７．５０（ｍ，２Ｈ）。いくつかのＨシグナルは、アミド構造に起因して二重である（回転異性体）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．３；３０．８；３１．５；３２．７；３３．１；３５．９，３８．０；３８．１；４０．３；４２．１；４４．４；４７．８；５８．９；６０．４；１２４．４；１２４．５；１２５．０；１２５．２；１２７．０；１２７．１，１２７．９；１２８．２；１２８．４；１２９．７；１２９．９；１３７．０；１３７．８；１３８．０；１６９．９；１７０．０。いくつかのＣシグナルは、アミド構造に起因して二重である（回転異性体）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２、保持時間＝３．１分。
【０３０１】
例ｎｏ．３３
［８−（ジメチルアミノ）−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メタノン（例ｎｏ．３３、極性ジアステレオマー）
カルボニルジイミダゾール（４８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のシクロプロピル酢酸（２５０ｍｇ、２４２μｌ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（例ｎｏ．２１）（３９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液をこれに加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、１Ｍ炭酸カリウム溶液（２０ｍｌ）を残留物に加え、混合物を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／メタノール（１：１）＋１％酢酸を用いるフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．３３（極性ジアステレオ異性体）
収量：２５０ｍｇ（４７％）、黄色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８〜１．４９（２Ｈ，ｍ）；１．６６〜１．７５（２Ｈ，ｍ）；２．０３（６Ｈ，ｓ）；２．０９〜２．１８（２Ｈ，ｍ）；２．２４（６Ｈ，ｓ）；２．２７〜２．３４（２Ｈ，ｍ）；２．３５（２Ｈ，ｓ）；３．５８（２Ｈ，ｓ）；３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６および１．１Ｈｚ）；７．０８〜７．１１（２Ｈ，ｍ）；７．１２〜７．１９（２Ｈ，ｍ）；７．２２〜７．２７（２Ｈ，ｍ）；７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１および１．０Ｈｚ）；７．４０（１Ｈ，ｓ）；８．１１（１Ｈ，ｓ）；１０．４５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２１．３；３１．１；３１．２；３７．４；４６．７；５６．１；６５．１；１１７．９；１２７．４；１２７．６；１２８．４；１２９．０；１３６．５；１３７．１；１４９．４；１７６．６。
物質は、１モル当量のイミダゾールを含有する。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝３１４．３（１００％）、保持時間＝２．１分。
【０３０２】
例ｎｏ．４６
ステップ１：１０−ベンジル−１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の物質Ｄ（式１）（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブタノレート（８９２ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０ｍｉｎ撹拌し、次に臭化ベンジル（１．３６ｇ、９５０μｌ、７．９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４ｈ後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×４０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：１．９４ｇ（９７％）、褐色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４〜１．６５（４Ｈ，ｍ）；１．８３〜１．９５（４Ｈ，ｍ）；２．００〜２．０９（２Ｈ，ｍ）；３．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６および７．３Ｈｚ）；３．９２〜３．９７（４Ｈ，ｍ）；４．４５（２Ｈ，ｓ）；７．１７〜７．２３（２Ｈ，ｍ）；７．２６〜７．３５（３Ｈ，ｍ）。
【０３０３】
ステップ２：１０−ベンジル−１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の１０−ベンジル−１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン（１．９４ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（９６２ｍｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加え、混合物を６０℃で１８ｈ撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）、再び水（３ｍｌ）を加え、混合物を室温で１ｈ撹拌した。懸濁液を硫酸ナトリウムで濾過し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥した。
収量：１．８０ｇ（９７％）、黄色を帯びた油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５４〜１．６５（１０Ｈ，ｍ）；２．３６（２Ｈ，ｓ）；２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．５６（２Ｈ，ｓ）；３．９１（４Ｈ，ｍ）；７．１８〜７．３６（５Ｈ，ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２８８．３、Ｒｔ＝２．１分。
【０３０４】
ステップ３：２−ベンジル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−オン
１Ｍ硫酸（６０ｍｌ）中の１０−ベンジル−１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン（１．８０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０ｈ撹拌した。次に反応溶液をジエチルエーテル（２×２５ｍｌ）で洗浄し、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性（ｐＨ約９）にし、塩化メチレン（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機塩化メチレン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：１．１０ｇ（７３％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．８７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．２５〜２．４０（４Ｈ，ｍ）；２．４９（２Ｈ，ｓ）；２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．６２（２Ｈ，ｓ）；７．２２〜７．３５（５Ｈ，ｍ）。
【０３０５】
ステップ４：２−ベンジル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
４Ｎ塩酸（１．３５ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）、次にメタノール（１０ｍｌ）中の２−ベンジル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−オン（１．１０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の溶液を、０℃に冷却した４０％濃度のジメチルアミン水溶液（２．３ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）に加えた。シアン化カリウム（５８６ｍｇ、９ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、混合物を室温で２０ｈ撹拌した。水（３０ｍｌ）を加えた後、混合物を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
収量：１．２７ｇ（９５％）、黄色を帯びた油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３〜１．７９（８Ｈ，ｍ）；２．００〜２．０９（２Ｈ，ｍ）；２．３１（１Ｈ，ｍ）；２．３２（３Ｈ，ｓ）；２．３５（３Ｈ，ｓ）；２．３６〜２．３７（１Ｈ，ｍ）；２．５５〜２．６１（２Ｈ，ｍ）；３．５６（２Ｈ，ｓ）；７．２０〜７．２６（１Ｈ，ｍ）；７．２８〜７．３２（４Ｈ，ｍ）。
【０３０６】
ステップ５：（３−ベンジル−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン
（例ｎｏ．４６、非極性ジアステレオマー）
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）中の２−チエニルリチウムの１Ｍ溶液を、無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の２−ベンジル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．５０ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃で滴加した。反応溶液を室温で２０ｈ撹拌し、その後、還流下で２ｈ加熱した。次に２０％濃度の塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を反応溶液に室温で加えた。相を分離し、水相を塩化メチレン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に取り、２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を加え、混合物を室温で２０ｈ撹拌した。次に反応溶液をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性（ｐＨ約９〜１０）にし、塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（１．２５ｇ）を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）（１００：５：０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、２０×４ｃｍ）により精製した。不純な非極性ジアステレオ異性体（３６０ｍｇ）を、メタノールおよび０．５％アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ、２１×２．５ｃｍ）により再び精製した。
既知の極性ジアステレオ異性体の単離は、実施しなかった。
例ｎｏ．４６（非極性ジアステレオ異性体）
収量：２２５ｍｇ（１２％）、褐色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５〜１．４５（２Ｈ，ｍ）；１．６１〜１．７２（４Ｈ，ｍ）；１．８５〜２．００（２Ｈ，ｍ）；２．０１〜２．１３（２Ｈ，ｍ）；２．１０（６Ｈ，ｓ）；２．２３（２Ｈ，ｓ）；２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．５３（２Ｈ，ｓ）；６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５および１．０Ｈｚ）；７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１および３．５Ｈｚ）；７．１７〜７．３０（６Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３３．５；３４．３；３８．２；４１．０；５４．１；５９．８；６０．７；６６．９；１２３．２；１２５．０；１２６．１；１２６．７；１２８．１；１２８．６；１３９．５。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３５５．４、Ｒｔ＝２．０分。
【０３０７】
例ｎｏ．５８
ステップ１：８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン
無水テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．７６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、テトラヒドロフラン中の５−クロロ−２−チエニルマグネシウムブロミド（５．２９ｇ、４８ｍｌ、２３．９ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ懸濁液にアルゴン下でゆっくり滴加し、明澄な溶液が形成された。次に溶液を５０℃で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを真空下で除去した。得られた水溶液を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２．４５ｇ）を、酢酸エチル／メタノール（９７：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により精製した。
収量：１．４７ｇ（５９％）、黄色の固体。
融点：１９８〜２０１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２８〜１．３４（２Ｈ，ｍ）；１．６１〜１．６８（２Ｈ，ｍ）；２．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．１２（６Ｈ，ｓ）；２．１７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．１および３．１Ｈｚ）、２．３２〜２．４０（２Ｈ，ｍ）；３．２８〜３．３２（２Ｈ，ｍ）；５．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２７．９；３１．５；３２．７；３７．９；３８．７；４３．１；５８．９；１２３．１；１２５．２，１２７．４；１４４．４；１８２．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２６８．２、Ｒｔ＝２．６分。
【０３０８】
ステップ２：［８−（５−クロロ−２−チオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−ジメチルアミン
テトラヒドロフラン（６．４２ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）中のボラン−ジメチルスルフィド錯体の２Ｍ溶液を、無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１．３４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を還流下で４時間、５０℃で一晩撹拌した。反応が完了しなかったので、同じ量の２Ｍボランージメチルスルフィド錯体を再び加え、混合物を、還流下で６ｈ、室温で週末にわたって、更に撹拌した。水（１００ｍｌ）を反応溶液に加え、混合物を真空下で濃縮した。トルエン、メタノール、および塩化メチレン（それぞれ、３×３０ｍｌ）を残留物に連続して加え、混合物を再び真空下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく反応させた。
収量：１．９５ｇ（１５１％）、粘性の黄色油状物。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、全て予測されたシグナルを示す。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２５４．３、保持時間＝２．７分。
生成物の含有量は最大で６６％である。
【０３０９】
ステップ３：（Ｅ）−１−［８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル］−３−フェニルプロペノン（例５８、ジアステレオマー）
塩化シンナミル（２６８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（３０ｍｌ）中の［８−（５−クロロ−２−チオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−ジメチルアミン（４００ｍｇの粗生成物、最大０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０３ｍｇ、２７９μｌ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。反応が完了しなかったので、同じ量のトリエチルアミンおよび塩化シンナミルを再び加え、混合物を室温で更に２４ｈ撹拌した。次に反応混合物を１Ｍ炭酸カリウム溶液でｐＨ９〜１０に調整し、１５ｍｉｎ撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物（８００ｍｇ）を、１％アンモニア（水中２５％）を含有した酢酸エチル／メタノール（９７：３）を用いる球状シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ６０ＣＣ、４０〜６３μｍ、３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．５８（ジアステレオ異性体）
収量：２２０ｍｇ（５８％）、黄色の泡状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３８〜１．４９（２Ｈ，ｍ）；１．６６〜１．７３（３Ｈ，ｍ）；１．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．８５〜２．０２（４Ｈ，ｍ）；２．１１（４Ｈ，ｓ）；２．１３（２Ｈ，ｓ）；３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．６２（１．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６７（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．５９〜６．６３（１Ｈ，ｍ）；６．６９〜６．７４（１Ｈ，ｍ）；６．８２〜６．８７（１Ｈ，ｍ）；７．３５〜７．３９（３Ｈ，ｍ）；７．５１〜７．５５（２Ｈ，ｍ）；７．６７〜７．７２（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２７．９；３１．１；３１．５；３２．５；３２．７；３３．１；３５．６；３７．２；３７．９；３８．１；３８．６；４０．０；４２．１；４４．４；４５．０；１１８．４；１１８．６；１２５．４；１２５．６；１２７．８；１２８．８；１２９．５；１２９．６；１３５．３；１３５．４；１４１．９；１６４．９。いくつかのＣシグナルは、アミド構造に起因して二重である（回転異性体）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝３８４．３、保持時間＝３．３分。
【０３１０】
例ｎｏ．６１
ステップ１：８−ジメチルアミノ−８−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ヘキサン（２．２ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を、十分に加熱した装置における無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例ｎｏ．７９）（１．５５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、−７８℃で滴加し、混合物をこの温度で３０ｍｉｎ撹拌した。溶液は黄色になった。無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のＮ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．７４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液をこれに滴加し、次に混合物を室温にゆっくりと温め、この温度で更に１８ｈ撹拌した。溶液は赤色になった。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを真空下で除去した。得られた水溶液を塩化メチレン（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２．５０ｇ）を、酢酸エチル／イソプロパノール（９９：１）を用いる球状シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ６０ＣＣ、４０〜６３μｍ、１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により精製した。
収量：異なる純度の様々な混合画分が得られたので、決定不能である。橙色の粘性油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４〜１．４２（２Ｈ，ｍ）；１．４６（９Ｈ，ｓ）；１．５７〜１．６６（４Ｈ，ｍ）；１．７８〜１．９７（４Ｈ，ｍ）；２．１１（２Ｈ，ｓ）；２．１３（４Ｈ，ｓ）；３．１８（０．７Ｈ，ｓ）；３．２２（１．３Ｈ，ｓ）；３．３２（０．７Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．３７（１．３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．３５〜６．４０（１Ｈ，ｍ）；６．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２８．６；３１．３；３２．１；３２．９；３６．６；３７．０；３８．１；４０．７；４１．５，４４．０；４４．４；５５．６，６０．２；７９．１；１０６．３；１２１．３；１５４．８；１６２．５；１６５．４。
いくつかのＣシグナルは、アミド構造に起因して二重である（回転異性体）。このため、Ｃ−Ｆカップリング定数も決定されなかった。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝３８３．４、保持時間＝３．３分。
【０３１１】
ステップ２：［８−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−ジメチルアミン
トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を、無水塩化メチレン（６０ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−８−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３５ｇ、最大３．５ｍｍｏｌ、わずかに汚染されている）の溶液に加え、混合物を室温で１ｈ撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、塩化メチレン（５０ｍｌ）を残留物に加えた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×３０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく反応させた。
収量：７３８ｍｇ（粗生成物）、橙色の粘性油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．１および４．９Ｈｚ）；１．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．６８〜１．７４（２Ｈ，ｍ）；１．８６〜１．９９（４Ｈ，ｍ）；２．１０（６Ｈ，ｓ）；２．８８（２Ｈ，ｓ）；３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；５．０２（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ）；６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０および１．７Ｈｚ）；６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０および３．１Ｈｚ）。
【０３１２】
ステップ３：（Ｅ）−１−［８−（ジメチルアミノ）−８−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（例ｎｏ．６１、極性ジアステレオマー）
塩化シンナミル（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（２０ｍｌ）中の［８−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−ジメチルアミン（２４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、粗生成物）およびトリエチルアミン（１２９ｍｇ、１７７μｌ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１８ｈ撹拌した。次に反応混合物を１Ｍ炭酸カリウム溶液でｐＨ９〜１０に調整し、１５ｍｉｎ撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物（３５４ｍｇ）を、酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いる球状シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ６０ＣＣ、４０〜６３μｍ、１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．６１（極性ジアステレオ異性体）
収量：１９０ｍｇ（５４％）、淡色の固形泡状物
融点：６１〜６３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３８〜１．４９（２Ｈ，ｍ）；１．６７〜１．７１（３Ｈ，ｍ）；１．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．８４〜２．０２（４Ｈ，ｍ）；２．１２（３Ｈ，ｓ）；２．１３（３Ｈ，ｓ）；３．５０（１Ｈ，ｓ）；３．５１（１Ｈ，ｓ）；３．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．０および１．７Ｈｚ）；６．４３〜６．４５（１Ｈ，ｍ）；６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５および４．２Ｈｚ）；７．３３〜７．４１（３Ｈ，ｍ）；７．５１〜７．５５（２Ｈ，ｍ）；７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５および５．４Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３１．０９；３１．１５；３２．２；３２．５；３２．９；３５．６；３７．２；３７．９０；３７．９４；３８．０６；３８．０８；４０．１；４２．１；４２．２；４４．４；４５．０；５５．６；５６．３；６０．１；６０．２；１０６．１；１０６．２；１０６．４；１０６．５，１１８．４；１１８．６；１２１．１；１２１．４；１２７．３２；１２７．３４；１２７．８；１２７．９；１２８．８；１２９．２；１２９．５；１２９．６；１３１．９；１３３．２；１３５．３；１３５．４；１４１．８；１４１．９；１６２．５；１６４．８８；１６４．９２；１６５．４。
いくつかのＣシグナルは、アミド構造に起因して二重である（回転異性体）。このため、Ｃ−Ｆカップリング定数も決定されなかった。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝３６８．３、保持時間＝３．２分。
【０３１３】
例ｎｏ．６７
ステップ１：８−シクロペンタ−１−エニル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
シクロペンテニルマグネシウムブロミド（最大１７ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（９５８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。混合物を６０℃に加熱し、この温度で１ｈ撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を、氷で冷却しながら懸濁液に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物（９００ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９：１）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（８５ｇ、４．０×２０ｃｍ）により精製した。
収量：５２７ｍｇ（４６％）、白色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８〜１．２６（２Ｈ，ｍ）；１．３１〜１．４１（２Ｈ，ｍ）；１．７５〜１．８５（２Ｈ，ｍ）；１．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．０１〜２．１０（２Ｈ，ｍ）；２．１１〜２．２０（２Ｈ，ｍ）；２．１８（６Ｈ，ｓ）；２．２２〜２．３６（４Ｈ，ｍ）；３．２５〜３．３０（２Ｈ，ｍ）；５．４４（１Ｈ，ｍ）；６．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２３．６；２８．２；２９．１；３１．９；３２．９；３４．０；３８．３；３８．６；３８．８；４３．２；５６．９；１２５．８；１４６．０；１８３．２。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６３．４、Ｒｔ＝２．３分。
【０３１４】
ステップ２：８−シクロペンチル−８−ジメチルアミ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
酸化アルミニウム（９６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）上の５％ロジウムを、無水メタノール（２０ｍＬ）中の８−シクロペンタ−１−エニル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２バールの水素圧下で３ｈ撹拌した。メタノール（２０ｍｌ）を混合物に再び加え、混合物を２バールの水素圧下で更に２ｈ撹拌した。抽出物が反応しなかったので、反応混合物をメタノール（１１０ｍｌ）で希釈し、酸化アルミニウム（１．９２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）上の５％ロジウムを再び加え、水素化を４バールの水素圧下で２０ｈ実施した。懸濁液をセライトで濾過し、残留物をメタノールで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと１０％濃度のクエン酸溶液（それぞれ、４０ｍｌ）に分配した。有機相を１０％濃度のクエン酸溶液（３×８０ｍｌ）で洗浄した。合わせた酸性水相を４Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（８５ｇ、２０×４．０ｃｍ）により精製した。
収量：７５７ｍｇ（３０％）、白色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８および１．２Ｈｚ）；１．２０〜１．３４（４Ｈ，ｍ）；１．４０〜１．６３（６Ｈ，ｍ）；１．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９および２．８Ｈｚ）；１．９８〜２．１４（５Ｈ，ｍ）；２．２８（６Ｈ，ｓ）；３．２９〜３．３０（２Ｈ，ｍ）；６．２０（１Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５．０；２６．５；２７．３；２８．３；３１．９；３７．９；３８．９；４４．２；４４．４；５７．４；１８３．４。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６５．４．４、Ｒｔ＝２．２分。
【０３１５】
ステップ３：８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（７５８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（５４２ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷で冷却しながら滴加した。懸濁液を５０℃で４ｈ撹拌した。水（５６０μｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．１ｍｌ）、再び水（１．１ｍｌ）を、氷で冷却しながら混合物に加えた。懸濁液を室温で１ｈ撹拌し、次に硫酸ナトリウムで濾過した。残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。
収量：６８９ｍｇ（９６％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１１〜１．２０（２Ｈ，ｍ）；１．２２〜１．３６（４Ｈ，ｍ）；１．４０〜１．７０（１２Ｈ，ｍ）；１．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；２．０５（１Ｈ，ｍ）；２．２６（６Ｈ，ｓ）；２．６１（２Ｈ，ｓ）；２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２５１．４、Ｒｔ＝０．３分。
【０３１６】
ステップ４：（８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルフェニルメタノン（例ｎｏ．６７、ジアステレオマー）
塩化ベンゾイル（２３１ｍｇ、１８９μｌ、１．６４ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（１２ｍｌ）中の８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３４５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０７ｍｇ、２８４μｌ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で５ｈ撹拌した。次に２５％濃度の炭酸カリウム溶液（１３ｍｌ）を反応混合物に加え、混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレン（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に取り、溶液を１０％濃度のギ酸溶液（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた酸性水相を４Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン（４×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
例ｎｏ．６７（ジアステレオ異性体）
収量：４６０ｍｇ（９４％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１１〜１．３９（６Ｈ，ｍ）；１．４０〜１．８６（１２Ｈ，ｍ）；２．０５（１Ｈ，ｍ）；２．２０（４Ｈ，ｓ）；２．２８（２Ｈ，ｓ）；３．１７（１．３Ｈ，ｓ）；３．４１（０．７Ｈ，ｓ）；３．４７（０．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；３．７１（１．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．３５〜７．４１（３Ｈ，ｍ）；７．４５〜７．５２（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５．１；２６．９；２７．０；２８．４；２９．２；３０．０；３２．０；３３．９；３７．７；３７．９；４０．９；４２．７；４４．０；４４．３；４４．９；４８．２；５７．８；５７．９；５９．５；６２．９；１２７．０；１２８．２；１２９．５；１３７．３；１６９．８。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３５５．４、Ｒｔ＝２．９分。
【０３１７】
例ｎｏ．６９および例ｎｏ．７０
ステップ１：１０−ベンジル−１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の物質Ｄ（式１）（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブタノレート（８９２ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０ｍｉｎ撹拌し、次に臭化ベンジル（１．３６ｇ、９５０μｌ、７．９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４ｈ後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×４０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：１．９４ｇ（９７％）、褐色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４〜１．６５（４Ｈ，ｍ）；１．８３〜１．９５（４Ｈ，ｍ）；２．００〜２．０９（２Ｈ，ｍ）；３．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６および７．３Ｈｚ）；３．９２〜３．９７（４Ｈ，ｍ）；４．４５（２Ｈ，ｓ）；７．１７〜７．２３（２Ｈ，ｍ）；７．２６〜７．３５（３Ｈ，ｍ）。
【０３１８】
ステップ２：１０−ベンジル−１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の１０−ベンジル−１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン（１．９４ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（９６２ｍｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加え、混合物を６０℃で１８ｈ撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）、再び水（３ｍｌ）を加え、混合物を室温で１ｈ撹拌した。懸濁液を硫酸ナトリウムで濾過し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥した。
収量：１．８０ｇ（９７％）、黄色を帯びた油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５４〜１．６５（１０Ｈ，ｍ）；２．３６（２Ｈ，ｓ）；２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．５６（２Ｈ，ｓ）；３．９１（４Ｈ，ｍ）；７．１８〜７．３６（５Ｈ，ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２８８．３、Ｒｔ＝２．１分。
【０３１９】
ステップ３：２−ベンジル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−オン
１Ｍ硫酸（６０ｍｌ）中の１０−ベンジル−１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン（１．８０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０ｈ撹拌した。次に反応溶液をジエチルエーテル（２×２５ｍｌ）で洗浄し、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性（ｐＨ約９）にし、塩化メチレン（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機塩化メチレン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：１．１０ｇ（７３％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．８７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．２５〜２．４０（４Ｈ，ｍ）；２．４９（２Ｈ，ｓ）；２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．６２（２Ｈ，ｓ）；７．２２〜７．３５（５Ｈ，ｍ）。
【０３２０】
ステップ４：２−ベンジル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
４Ｎ塩酸（１．３５ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）、次にメタノール（１０ｍｌ）中の２−ベンジル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−オン（１．１０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の溶液を、０℃に冷却した４０％濃度のジメチルアミン水溶液（２．３ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）に加えた。シアン化カリウム（５８６ｍｇ、９ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、混合物を室温で２０ｈ撹拌した。水（３０ｍｌ）を加えた後、混合物を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
収量：１．２７ｇ（９５％）、黄色を帯びた油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３〜１．７９（８Ｈ，ｍ）；２．００〜２．０９（２Ｈ，ｍ）；２．３１（１Ｈ，ｍ）；２．３２（３Ｈ，ｓ）；２．３５（３Ｈ，ｓ）；２．３６〜２．３７（１Ｈ，ｍ）；２．５５〜２．６１（２Ｈ，ｍ）；３．５６（２Ｈ，ｓ）；７．２０〜７．２６（１Ｈ，ｍ）；７．２８〜７．３２（４Ｈ，ｍ）。
【０３２１】
ステップ５：［３−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−フェニルメタノン（例ｎｏ．６９、非極性ジアステレオマー、および例ｎｏ．７０、極性ジアステレオマー）
ジ−ｎ−ブチルエーテル（２．１ｍｌ、３．７８ｍｍｏｌ）中のフェニルリチウムの１．８Ｍ溶液を、無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の２−ベンジル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（９２７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃で滴加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、次に２０ｈ撹拌した。その後、２Ｍ塩酸（５．５ｍｌ）を０℃で加え、混合物を室温で５ｈ撹拌し、水（５ｍｌ）を加え、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性（ｐＨ約９〜１０）にした。相を分離し、水相を塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：４）および０．５％アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（６０ｇ、シリカゲルＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ６０ＣＣ、１３×４ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．６９（非極性ジアステレオ異性体）
収量：４０ｍｇ（３％）、黄色を帯びた油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２４〜１．３１（２Ｈ，ｍ）；１．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．４７〜１．５６（４Ｈ，ｍ）；１．９７〜２．０４（２Ｈ，ｍ）；２．２３（６Ｈ，ｓ）；２．３７（２Ｈ，ｓ）；２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．５４（２Ｈ，ｓ）；７．１４〜７．３４（７Ｈ，ｍ）；７．３７〜７．４３（１Ｈ，ｍ）；８．１４〜８．１６（１Ｈ，ｍ）；８．１６〜８．１８（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５．５；３５．０；３８．４；３９．７；４１．４；５２．９；６０．５；６３．５；６９．０；１２６．９；１２７．８；１２８．２；１２８．６；１２９．５；１３１．５；１３８．１；２０３．９。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３７７．４、Ｒｔ＝２．０分。
例ｎｏ．７０（極性ジアステレオ異性体）
収量：４０ｍｇ（３％）、黄色を帯びた油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５〜１．３５（２Ｈ，ｍ）；１．４７〜１．５５（２Ｈ，ｍ）；１．６２〜１．７２（４Ｈ，ｍ）；２．０２〜２．１０（２Ｈ，ｍ）；２．２２（２Ｈ，ｓ）；２．３２（６ｈ，ｓ）；２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．５３（２Ｈ，ｓ）；７．１８〜７．３８（７Ｈ，ｍ）；７．４３〜７．４８（１Ｈ，ｍ）；８．１９〜８．２４（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４２．７；３４．５；３４．７；３８．４；４１．２；５４．２；６０．５；６８．７；６９．２；１２６．９；１２７．８；１２８．２；１２８．７；１２９．５；１３１．５；１３８．０；２０３．９。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３７７．４、Ｒｔ＝２．３分。
【０３２２】
例ｎｏ．７１および例ｎｏ．７２
［３−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−チオフェン−２−イルメタノン（例ｎｏ．７１、非極性ジアステレオマー、および例ｎｏ．７２、極性ジアステレオマー）
テトラヒドロフラン（９．７ｍｌ、９．６８ｍｍｏｌ）中の２−チエニルリチウムの１Ｍ溶液を、無水テトラヒドロフラン（２４ｍｌ）中の２−ベンジル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（例ｎｏ．１７８、ステップ４）（２．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃で滴加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、２０ｈ撹拌した。次に２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を０℃で加え、混合物を室温で５ｈ撹拌し、その後、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性（ｐＨ約９〜１０）にし、塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。イミンの加水分解が完了しなかったので、２Ｍ塩酸を残留物（２．８ｇ）に加え、混合物を室温で４８ｈ撹拌した。次に反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性（ｐＨ約９〜１０）にし、塩化メチレン（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２ｇ）を、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）および０．５％アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２６×５ｃｍ）により精製した。不純な極性ジアステレオ異性体（１７０ｍｇ）を、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）および０．５％アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１６ｇ、２０×２ｃｍ）により再び精製した。
例ｎｏ．７１（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１７０ｍｇ（６％）、黄色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５２〜１．６５（８Ｈ，ｍ）；１．９４〜２．０２（２Ｈ，ｍ）；２．２０〜２．３１（６Ｈ，ｍ）；２．４４（２Ｈ，ｓ）；２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；３．６１（２Ｈ，ｓ）；７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）；７．２７〜７．３８（５Ｈ，ｍ）；７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２６．０；３４．９；３８．５；３９．７；４１．３；５３．０；６０．５；６３．４；６８．１；１２６．５；１２６．９；１２８．２，１２８．６，１３３．５；１３３．８；１３８．４；１９７．９。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３８３．３、Ｒｔ＝２．３分。
例ｎｏ．７２（極性ジアステレオ異性体）
収量：１４０ｍｇ（４％）、黄色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５０〜１．７２（８Ｈ，ｍ）；１．９３〜２．００（２Ｈ，ｍ）；２．２７（２Ｈ，ｍ）；２．２９（６Ｈ，ｓ）；２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．５４（２Ｈ，ｓ）；７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；７．１８〜７．３３（５Ｈ，ｍ）；７．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．０および１．０Ｈｚ）；７．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．８および１．１Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３７７．４、Ｒｔ＝２．３分。
【０３２３】
例ｎｏ．７３
ステップ１：２−［４−（アゼチジン−１−イル）−４−（２−チエニル）シクロヘキシリデン］−酢酸エチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（２．８２ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のホスホノ酢酸トリエチルエステル（５．６０ｇ、４．８ｍｌ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で加え、混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌した。次に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の４−（アゼチジン−１−イル）−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノン（３．９６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加え、混合物を室温で１ｈ撹拌し、次に氷水（８０ｇ）に注いだ。水性懸濁液をジエチルエーテル（４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：４．７９ｇ（９３％）、褐色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．７６〜１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．８７〜２．０２（ｍ，４Ｈ）；２．１２〜２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．４４〜２．５７（ｍ，１Ｈ）；２．８９〜３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；５．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ）；７．２５〜７．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＤＣｌ３シグナルで重複）。
【０３２４】
ステップ２：２−［４−（アゼチジン−１−イル）−１−（ニトロメチル）−４−（２−チエニル）シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル
ニトロメタン（１．２４ｇ、１．０９ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の２−［４−（アゼチジン−１−イル）−４−（２−チエニル）シクロヘキシリデン］−酢酸エチルエステル（４．７９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（５．４３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を７０℃で６ｈ、４５℃で１８ｈ撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物（１２．０ｇ）を、酢酸エチル／シクロヘキサン（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により精製した。
収量：４．１８ｇ（７４％）、黄色を帯びた油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０〜１．２４（ｍ，３Ｈ）；１．３７〜１．４７（ｍ，２Ｈ）；１．６３〜１．８６（ｍ，８Ｈ）；２．４２および２．４６（２ｓ，２Ｈ）；２．９２〜２．９９（ｍ，４Ｈ）；３．９８〜４．０５（ｍ，２Ｈ）；４．６８および４．６９（２ｓ，２Ｈ）；６．９６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１．１Ｈｚ）；７．０９〜７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ）。
これは、比がおよそ２：３のジアステレオ異性体混合物である。
【０３２５】
ステップ３：８−（アゼチジン−１−イル）−８−（２−チエニル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
エタノール（１００ｍｌ）中の２−［４−（アゼチジン−１−イル）−１−（ニトロメチル）−４−（２−チエニル）シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル（３．９０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄粉末（２．８４ｇ、５３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１４．２ｇ、２６５ｍｍｏｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物に加え、次に混合物を８０℃で４ｈ撹拌した。混合物を濾過し、残留物をエタノールで洗浄した。濾液を５％濃度の重炭酸ナトリウム溶液（８ｍｌ）の添加によりアルカリ性にし、次に真空下で濃縮した。粗生成物（６．３０ｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により精製した。単離された非極性および極性ジアステレオ異性体の混合物（１．６０ｇ）を、塩化メチレン／イソプロパノール（９：１）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるＰｕｒｉＦｌａｓｈカートリッジ（ＰＦ−１５ＳＩＨＰ、４０ｇ、１５μｍ）および２ＰｕｒｉｎＦｌａｓｈカートリッジ（ＰＦ−１５ＳＩＨＰ、１２０ｇ、１５μｍ）の８〜１０パールの中圧クロマトグラフィーにより精製した。
非極性ジアステレオ異性体
収量：５０４ｍｇ（１６％）、白色の固体。
融点：１８０〜１８３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．６３〜１．７７（ｍ，８Ｈ）；２．０２（ｓ，２Ｈ）；２．９３（ｓ，２Ｈ）；２．９６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ）；７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。
極性ジアステレオ異性体
収量：７７２ｍｇ（２５％）、白色の固体。
融点：１７０〜１７２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．６２〜１．８２（ｍ，８Ｈ）；１．９３（ｓ，２Ｈ）；２．９６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．０３（ｓ，２Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１．１Ｈｚ）；７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ）；７．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．０Ｈｚ）。
【０３２６】
ステップ４：８−（アゼチジン−１−イル）−８−（２−チエニル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の８−（アゼチジン−１−イル）−８−（２−チエニル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（極性ジアステレオ異性体）（７６５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（５００ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下、０℃で滴加し、次に混合物を６０℃で一晩撹拌した。水（５００μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．３ｍｌ）、再び水（１．３ｍｌ）を加えた後、混合物を室温で１時間撹拌し、その後、海砂で濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：６９６ｍｇ（９６％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．１，９．４，３．７Ｈｚ）；１．４０〜１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．９０（ｍ，８Ｈ）；２．７５（ｓ，２Ｈ）；２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．０７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１．１Ｈｚ）；７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ）。
【０３２７】
ステップ５：（Ｅ）−１−［８−（アゼチジン−１−イル）−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（例ｎｏ．７３、極性ジアステレオマー）
トリエチルアミン（９４ｍｇ、１２９μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）および塩化シンナミル（１２２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（５ｍｌ）中の８−（アゼチジン−１−イル）−８−（２−チエニル）−３−アザスピロ［４．５］デカン（極性ジアステレオマー）（１７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で５ｈ撹拌した。塩化メチレン（２０ｍｌ）を加えた後、溶液を２５％濃度の炭酸カリウム溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２７１ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．７３（極性ジアステレオ異性体）
収量：１３０ｍｇ（５２％）、白色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５〜１．４６（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．６７〜２．０３（ｍ，９Ｈ）；３．０７（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝１４．７，７．６Ｈｚ）；３．５０および３．５２（２ｓ，２Ｈ）；３．６０および３．６５（２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．７１および６．７３（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；６．８７〜６．８９（ｍ，１Ｈ）；７．０８および７．１１（２ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ）；７．２６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．３２〜７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．４９〜７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．６９および７．７０（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１６．０；１６．１；３０．９；３１．０；３１．７；３５．４；３６．７；４０．２；４２．３；４４．４；４５．０；４６．７；４６．８；５６．０；５６．６；５８．８；５９．０；１１８．５；１１８．６；１２３．５；１２３．７；１２４．７；１２５．１；１２６．４；１２６．６；１２７．８；１２７．９；１２８．７３；１２８．７５；１２９．４８；１２９．５３；１３５．３；１３５．４；１４１．７；１６４．８；１６４．９。
ＮＭＲスペクトルは、時々、二重シグナルセット（回転異性体）を示す。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．４、保持時間＝３．１分。
【０３２８】
例ｎｏ．７４
ステップ１：８−（アゼチジン−１−イル）−８−（２−チエニル）−３−アザスピロ［４．５］デカン（非極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の８−（アゼチジン−１−イル）−８−（２−チエニル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（非極性ジアステレオ異性体）（５０４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（３３０ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下、０℃で滴加し、次に混合物を６０℃で一晩撹拌した。水（３００μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（８００μｌ）、再び水（８００μｌ）を加えた後、混合物を室温で１ｈ撹拌し、その後、海砂で濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：４１４ｍｇ（８７％）、油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．４，９．９，３．７Ｈｚ）；１．５６〜１．６４（ｍ，３Ｈ）；１．７０〜１．９３（ｍ，８Ｈ）；２．５５（ｓ，２Ｈ）；２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．０８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１．１Ｈｚ）；７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ）。
【０３２９】
ステップ２：（Ｅ）−１−［８−（アゼチジン−１−イル）−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（例ｎｏ．７４、非極性ジアステレオマー）
トリエチルアミン（１１１ｍｇ、１５２μｌ、１．１ｍｍｏｌ）および塩化シンナミル（１４３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（５ｍｌ）中の８−（アゼチジン−１−イル）−８−（２−チエニル）−３−アザスピロ［４．５］デカン（非極性ジアステレオマー）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３ｈ撹拌した。塩化メチレン（２０ｍｌ）を加えた後、溶液を２５％濃度の炭酸カリウム溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（３３０ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．７４（非極性ジアステレオ異性体）
収量：２２６ｍｇ（７７％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８〜１．４８（ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｓ，１Ｈ）；１．６８〜１．８８（ｍ，８Ｈ）；１．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．０９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；３．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．６３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；６．７１（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，３．５Ｈｚ）；７．０６〜７．１１（ｍ，１Ｈ）；７．２６〜７．３９（ｍ，４Ｈ）；７．４７〜７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５，７．４Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．９；３０．８；３０．８５；３１．３；４０．２；４２．４；４４．６；４５．１；４６．７；１１８．４；１１８．７；１２３．６；１２６．５；１２７．８１；１２７．８３；１２８．６９；１２８．７５；１２９．４７；１２９．５；１３５．３；１３５．４；１４１．６９；１４１．７４；１６４．８。
ＮＭＲスペクトルは、時々、二重シグナルセット（回転異性体）を示す。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３、保持時間＝３．０分。
【０３３０】
例ｎｏ．７８
ステップ１：（４−アゼチジン−１−イル−４−フェニルシクロヘキシリデン）酢酸エチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（３．５２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のホスホノ酢酸トリエチルエステル（７．０３ｇ、６．２ｍｌ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で加え、混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌した。次に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキサノンン（４．８１ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加え、混合物を室温で１ｈ撹拌し、次に氷水（８０ｇ）に注いだ。水性懸濁液をジエチルエーテル（４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：６．３０ｇ（１００％）、黄色を帯びた油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．６５（五重線，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．７５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．９６〜２．１０（ｍ，３Ｈ）；２．７３〜２．８２（ｍ，２Ｈ）；２．８８〜２．９６（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；５．６２（ｓ，１Ｈ）；７．２３〜７．４５（ｍ，５Ｈ）。
【０３３１】
ステップ２：（４−アゼチジン−１−イル−１−ニトロメチル−４−フェニルシクロヘキシル）酢酸エチルエステル
ニトロメタン（１．６５ｇ、１．４５ｍｌ、２７．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の（４−（アゼチジン−１−イル−４−フェニルシクロヘキシリデン）酢酸エチルエステル（６．３０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（７．２６ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を７０℃で６ｈ、４５℃で１８ｈ撹拌した。反応が完了しなかったので、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（２．４２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（５５０ｍｇ、４８３μｌ、９ｍｍｏｌ）を再び加え、混合物を７０℃で５ｈ、４５℃で１８時間、更に撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物（１７．０ｇ）を、酢酸エチル／メタノール（９５：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により精製した。
収量：４．９２ｇ（６５％）、褐色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０および１．１８（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．３０〜１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．７０〜１．８０（ｍ，４Ｈ）；１．８５〜１．９５（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，１Ｈ）；２．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．９５〜４．０８（ｍ，２Ｈ）；４．６３および４．７３（ｍ，２Ｈ）；７．２６〜７．４５（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．４、Ｒｔ＝２．６および２．７分。
比４：３のジアステレオ異性体混合物が存在する。
【０３３２】
ステップ３：８−アゼチジン−１−イル−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
エタノール（１３０ｍｌ）中の（４−アゼチジン−１−イル−１−ニトロメチル−４−フェニルシクロヘキシル）酢酸エチルエステル（４．９２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄粉末（３．５８ｇ、６７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１７．９ｇ、３３４ｍｍｏｌ）および水（１３ｍｌ）の混合物に加え、次に混合物を８０℃で４ｈ、６５℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上の残留物をエタノールで洗浄した。濾液を５％濃度の重炭酸ナトリウム溶液（８ｍｌ）の添加によりアルカリ性にし、次に真空下で濃縮した。残留物（１０．０ｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により精製した。単離された非極性および極性ジアステレオ異性体の混合物（１．８０ｇ）を、ＰｈａｒｍＰｒｅｐ（４０〜６３μｍ、２００ｇ、２０ｇ×５．７ｃｍ）を有する２本のカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、それにより得られた混合画分（６７０ｍｇ）を、ＰｕｒｉＦｌａｓｈカートリッジ（ＰＦ−１５ＳＩＨＰ、２００ｇ、１５μｍ）により精製し、それぞれの場合に塩化メチレン／エタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いた。
非極性ジアステレオ異性体
収量：７１９ｍｇ（１９％）、白色の固体。
融点：１８０〜１８７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１〜１．３１（ｍ，２Ｈ）；１．５６〜１．８４（ｍ，８Ｈ）；２．０６（ｓ，２Ｈ）；２．８５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．８８（ｓ，２Ｈ）；７．２２〜７．４６（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．４、Ｒｔ＝１．９分。
極性ジアステレオ異性体
収量：９０７ｍｇ（２４％）、白色の固体。
融点：１５０〜１５５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０〜１．３３（ｍ，２Ｈ）；１．５８〜１．８７（ｍ，８Ｈ）；１．８８（ｓ，２Ｈ）；２．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．０７（ｓ，２Ｈ）；７．２５〜７．４９（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．４、Ｒｔ＝１．８分。
【０３３３】
ステップ４：８−アゼチジン−１−イル−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン（極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の８−アゼチジン−１−イル−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（極性ジアステレオ異性体）（８９２ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（５９９ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下、０℃で滴加し、次に混合物を６０℃で一晩撹拌した。水（５００μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．３ｍｌ）、再び水（１．３ｍｌ）を加えた後、混合物を室温で１時間撹拌し、その後、海砂で濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：８３０ｍｇ（９８％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２〜１．２２（ｍ，２Ｈ）；１．２３〜１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．５２〜１．６６（ｍ，４Ｈ）；１．７０〜１．８１（ｍ，３Ｈ）；２．５３（ｓ，２Ｈ）；２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．８２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．３４〜３．４２（ｍ，２Ｈ）；７．２４〜７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．３７〜７．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．４、Ｒｔ＝０．４分。
【０３３４】
ステップ５：（Ｅ）−１−［８−（アゼチジン−１−イル）−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（例ｎｏ．７８、極性ジアステレオマー）
トリエチルアミン（９３ｍｇ、１２７μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）および塩化シンナミル（１１９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（５ｍｌ）中の８−アゼチジン−１−イル−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン（極性ジアステレオマー）（１６２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。塩化メチレン（２０ｍｌ）を加えた後、溶液を２５％濃度の炭酸カリウム溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２４１ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．７８（極性ジアステレオ異性体）
収量：１３９ｍｇ（５８％）、白色の固体。
融点：６５〜６９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．６０〜１．９０（ｍ，７Ｈ）；１．９０〜２．２０（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．５０〜３．６７（ｍ，４Ｈ）；６．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）；７．２５〜７．５０（ｍ，８Ｈ）；７．５０〜７．６４（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５，５．４Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１６．５；１６．８；２８．５；２９．５；３１．０；３１．１；４０．４；４２．６；４４．３；４４．９，４６．６；４６．７；５５．７；５６．４；５９．３；５９．６；１１８．５；１１８．７；１２６．６；１２６．８；１２７．５；１２７．７；１２７．８；１２７．８５；１２７．９；１２８．０；１２８．７２；１２８．７５；１２９．４７；１２９．５１；１３５．３；１３５．４；１３８．１；１４１．７；１６４．８；１６４．９。
ＮＭＲスペクトルは、時々、二重シグナルセット（回転異性体）を示す。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．４、保持時間＝３．２分。
【０３３５】
例ｎｏ．７９
ステップ１：８−アゼチジン−１−イル−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン（非極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の８−アゼチジン−１−イル−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（非極性ジアステレオ異性体）（７０１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（４７０ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下、０℃で滴加し、次に混合物を６０℃で一晩撹拌した。水（５００μｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．３ｍｌ）、再び水（１．３ｍｌ）を加えた後、混合物を室温で１時間撹拌し、その後、海砂で濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：６６３ｍｇ（９５％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０〜１．２０（ｍ，２Ｈ）；１．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．５０〜１．６６（ｍ，４Ｈ）；１．７０〜１．８０（ｍ，３Ｈ）；２．３４（ｓ，２Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．２０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）；７．２３〜７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．３６〜７．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．４、Ｒｔ＝０．２分。
【０３３６】
ステップ２：（Ｅ）−１−［８−（アゼチジン−１−イル）−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（例ｎｏ．７９、非極性ジアステレオマー）
トリエチルアミン（９８ｍｇ、１３４μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）および塩化シンナミル（１２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（５ｍｌ）中の８−アゼチジン−１−イル−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン（非極性ジアステレオ異性体）（１７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。塩化メチレン（２０ｍｌ）を加えた後、溶液を２５％濃度の炭酸カリウム溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２４０ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるＰｈａｒｍＰｒｅｐのフラッシュクロマトグラフィー（４０〜６３μｍ、１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．７９（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１６０ｍｇ（６３％）、白色の固体。
融点：５３〜５６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３０〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．６０〜２．０１（ｍ，１０Ｈ）；２．９８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．２８（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．６５（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；７．２７〜７．５２（ｍ，１０Ｈ）；７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５，９．４Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１６．５；１６．６；２８．８；２８．９；２９．０；３０．９；３１．０；４０．４；４２．６；４４．６；４５．２；４６．７；５６．５；５７．６；５９．２；１１８．５；１１８．７；１２６．６７；１２６．７；１２７．５；１２７．６；１２７．８；１２７．８５；１２７．９；１２８．６７；１２８．７；１２９．４；１２９．５；１３５．３；１３５．４；１３７．７；１４１．６；１４１．７；１６４．７９；１６４．８。
ＮＭＲスペクトルは、時々、二重シグナルセット（回転異性体）を示す。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．４、保持時間＝３．１分。
【０３３７】
例ｎｏ．９６および例ｎｏ．９７
ステップ１：ブロモ−（５−メチル−２−チエニル）マグネシウム
マグネシウム粉末（０．０６〜０．３ｍｍ、８７５ｍｇ、３６ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗、還流冷却器、およびアルゴン流入口を備えた三首フラスコ中でヨウ素結晶と共に、ヨウ素ガスが発生するまで加熱した。１０ｍｉｎ後、無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）および更なるヨウ素結晶を加えた。無水ジエチルエーテル（２ｍｌ）中の２−ブロモ−５−メチルチオフェン（６．３７ｇ、４．０６ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱することなく混合物が沸騰するように、沸騰懸濁液に滴加した。次に混合物を還流下で更に５０ｍｉｎ加熱し、その後、溶液を室温に冷却した。
収量：ジエチルエーテル中のブロモ−（５−メチル−２−チエニル）マグネシウムの３Ｍ溶液の１２ｍｌ。
【０３３８】
ステップ２：（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イリデン）酢酸エチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（１０．７ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）中のホスホノ酢酸トリエチルエステル（２１．４ｇ、１９ｍｌ、９５．６ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で加え、混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌した。次に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０．０ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加え、混合物を室温で１ｈ撹拌し、次に氷水（２４０ｇ）に注いだ。水性懸濁液をジエチルエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：１４．４ｇ（１００％）、黄色を帯びた油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．７３〜１．８０（４Ｈ，ｍ）；２．３５〜２．４０（２Ｈ，ｍ）；２．９２〜３．０２（２Ｈ，ｍ）；３．９７（４Ｈ，ｓ）；４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；５．６６（１Ｈ，ｓ）。
【０３３９】
ステップ３：８−（２−ニトロメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−酢酸エチルエステル
ニトロメタン（５．００ｇ、４．４ｍｌ、８２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イリデン）酢酸エチルエステル（１４．４ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（２１．９ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を７０℃で６ｈ、４５℃で１８ｈ撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物（４０．０ｇ）を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／シクロヘキサン（１：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により精製した。
収量：１４．８ｇ（８１％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．６４〜１．７５（８Ｈ，ｍ）；２．５５（２Ｈ，ｓ）；３．９４（４Ｈ，ｓ）；４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．７１（２Ｈ，ｓ）。
【０３４０】
ステップ４：１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−１１−オン
エタノール（１７０ｍｌ）中の８−（２−ニトロメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−酢酸エチルエステル（５．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄粉末（４．８５ｇ、８７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２３．０ｇ、４３０ｍｍｏｌ）および水（１７ｍｌ）の混合物に加え、次に混合物を８０℃で６ｈ撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上の残留物をエタノールで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。得られた白色の固体（１０ｇ）を水（８０ｍｌ）に取り、混合物を塩化メチレン（４×５０ｍｌ）で抽出した。
収量：３．０４ｇ（８３％）、白色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６２〜１．６８（４Ｈ，ｍ）；１．７０〜１．７５（４Ｈ，ｍ）；２．２２（２Ｈ，ｓ）；３．１９（２Ｈ，ｓ）；３．９４（４Ｈ，ｓ）；５．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０３４１】
ステップ５：２−アザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジオン
５％濃度の硫酸（７０ｍｌ）中の１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−１１−オン（３．０１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０ｈ撹拌した。次に溶液を、氷で冷却しながら２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によりｐＨ９に調整し、次に塩化メチレン（１０×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：１．８０ｇ（７６％）、白色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９０〜２．０４（４Ｈ，ｍ）；２．３６〜２．４２（６Ｈ，ｍ）；３．３３（２Ｈ，ｓ）；６．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３６．１；３７．９；３８．８；４１．６；５２．５；１７６．８；２０９．６。
【０３４２】
ステップ６：８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
４０％濃度のジメチルアミン水溶液（４．８１ｍｌ、３４．１ｍｍｏｌ）、次にメタノール（１０ｍｌ）中の２−アザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジオン（１．１９ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の溶液、その後にシアン化カリウム（１．１１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２．３ｍｌ）および４Ｎ塩酸（１．７８ｍｌ）の溶液に、氷で冷却しながら加えた。混合物を室温で７２ｈ撹拌し、次に水（２０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）および塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：１．３０ｇ（８３％）、白色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５８〜１．７４（４Ｈ，ｍ）；１．７８〜１．８８（２Ｈ，ｍ）；２．００〜２．１７（２Ｈ，ｍ）；２．１９および２．２３（２Ｈ，２ｓ）；２．３５および２．３６（６Ｈ，２ｓ）；３．１７および３．２０（２Ｈ，２ｓ）；５．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
これは、ジアステレオ異性体混合物である。
【０３４３】
ステップ７：８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（８５２ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、無水ジエチルエーテル中のブロモ−（５−メチル−２−チエニル）マグネシウム（３．２ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）の３Ｍ溶液にアルゴン下で滴加し、次に混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウ溶液（１５ｍｌ）を加えた後、相を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：８７０ｍｇ（７８％）、わずかに橙色の固体。
ジアステレオ異性体は、１：２の比で存在する。
ジアステレオ異性体比は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの３．２２ｐｐｍ（極性ジアステレオ異性体）および３．０７ｐｐｍ（非極性ジアステレオ異性体）におけるＨＮ−ＣＨ２基の一重項の助けを借りて決定した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．３、保持時間＝２．２分。
【０３４４】
ステップ８：８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例ｎｏ．９６、非極性ジアステレオマー、および例９７、極性ジアステレオマー）
無水アセトニトリル（３０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．１４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、無水アセトニトリル（１４０ｍｌ）および無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ジアステレオマー混合物）（２．６０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２４ｈ撹拌した。反応が完了しなかったので、無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を再び加え、混合物を室温で週末にわたって撹拌した。次に溶媒を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を水（３×５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（４．１４ｇ）を、酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．９６（非極性ジアステレオ異性体）
収量：９２６ｍｇ（２６％）、黄土色の固体。
融点：１３８〜１４０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０〜１．５１（２Ｈ，ｍ）；１．５２（９Ｈ，ｓ）；１．７０〜１．８１（２Ｈ，ｍ）；１．９０〜２．０８（４Ｈ，ｍ）；２．１１（６Ｈ，ｓ）；２．３０（２Ｈ，ｓ）；２．４６（３Ｈ，ｓ）；３．５７（２Ｈ，ｓ）；６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３および０．８Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．２；２８．１；３２．２；３２．４；３４．１；３８．１；４５．８；５６．５；５９．５；８２．８；１２４．５；１４．９；１３８．０；１５０．１；１７３．５。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．４、Ｒｔ＝２．８分。
例ｎｏ．９７（極性ジアステレオ異性体）
収量：１．０５ｇ（３０％）、砂色の固体。
融点：１６５〜１６７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４〜１．５４（２Ｈ，ｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ）；１．６８〜１．７７（２Ｈ，ｍ）；１．８６〜２．１０（４Ｈ，ｍ）；２．１１（６Ｈ，ｓ）；２．４３（２Ｈ，ｓ）；２．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；３．４２（２Ｈ，ｓ）；６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４および１．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．２；２８．０；３２．２；３２．３；３４．２；３８．１；４５．０；５７．３；５９．６；８２．７；１２４．５；１２５．０；１３８．１；１５０．１；１７３．３。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．４、Ｒｔ＝３．１分。
【０３４５】
例ｎｏ．１０２
ステップ１：８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（極性ジアステレオマー）
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、無水塩化メチレン（５０ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（極性ジアステレオ異性体）（１．２８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：８７５ｍｇ（９４％）、白色の固体。
融点：２２０〜２２２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４〜１．４４（２Ｈ，ｍ）；１．７２〜１．８１（２Ｈ，ｍ）；１．８６〜２．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；２．０４（６Ｈ，ｓ）；２．１６〜２．２９（２Ｈ，ｍ）；２．３０（２Ｈ，ｓ）；３．０１（２Ｈ，ｓ）；５．６０（１Ｈ，ｓ）；７．２６〜７．３２（３Ｈ，ｍ）；７．３６〜７．４１（２Ｈ，ｍ）。
【０３４６】
ステップ２：３−ベンジル−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（例ｎｏ．１０２、極性ジアステレオマー）
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（７４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（極性ジアステレオマー）（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を室温で４０ｍｉｎ撹拌した。次に臭化ベンジル（１１３ｍｇ、７９μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８ｈ撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた後、混合物を水（３×２０ｍｌ）で洗浄した。次に有機相を５％濃度のギ酸（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた酸性水相を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に調整し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（１３６ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および０．５％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（５ｇ、１５×０．９ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．１０２（極性ジアステレオ異性体）
収量：１０２ｍｇ（５１％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２〜１．３２（２Ｈ，ｍ）；１．６３〜１．７２（２Ｈ，ｍ）；１．７４〜１．９８（２Ｈ，ｍ）；２．００（６Ｈ，ｓ）；２．０４〜２．２６（２Ｈ，ｍ）；２．４２（２Ｈ，ｍ）；２．８５（２Ｈ，ｓ）；４．３８（２Ｈ，ｓ）；７．１４〜７．１８（２Ｈ，ｍ）；７．２０〜７．２６（４Ｈ，ｍ）；７．２７〜７．３８（４Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３０．０；３０．１；３２．９；３５．８；３８．０；４３．５；４６．４；５８．２；６０．４；１２６．６；１２７．４８；１２７．５；１２７．６７；１２７．７３；１２８．１；１２８．６；１２８．７；１３６．５；１７３．７。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．４、Ｒｔ＝３．０分。
【０３４７】
例ｎｏ．１１９
３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド
ステップ１：８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（５３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、テトラヒドロフラン（３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）中のフェニルマグネシウムクロリドの０℃に冷却した２Ｍ溶液にアルゴン下で滴加し、次に混合物を室温で１８ｈ撹拌した。飽和塩化アンモニウ溶液（１５ｍｌ）を加えた後、相を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：６０１ｍｇ（９２％）、白色の固体（粗生成物）。
ジアステレオ異性体混合物：極性：非極性の比＝１：２。
ジアステレオ異性体比は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの３．２７ｐｐｍ（極性ジアステレオ異性体）および３．０２ｐｐｍ（非極性ジアステレオ異性体）におけるＨＮ−ＣＨ２基の一重項の助けを借りて決定した。
【０３４８】
ステップ２：８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．０５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水アセトニトリル（３００ｍｌ）および無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（４．６０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３ｄ撹拌した。反応が完了しなかったので、無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．００ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液を再び加え、混合物を５０℃で３ｈ、室温で１８ｈ撹拌した。次に溶媒を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を水（３×５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（７．００ｇ）を、酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により精製した。
非極性ジアステレオ異性体
収量：１．４０ｇ（２２％）、白色の固体。
融点：１７４〜１７６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４〜１．４２（２Ｈ，ｍ）；１．５３（９Ｈ，ｓ）；１．７２〜１．８２（２Ｈ，ｍ）；１．９６〜２．０３（２Ｈ，ｍ）；２．０４（６Ｈ，ｓ）；２．１０〜２．２４（２Ｈ，ｍ）；２．２５（２Ｈ，ｓ）；３．６１（２Ｈ，ｓ）；７．２６〜７．３１（３Ｈ，ｍ）；７．３６〜７．４１（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２８．１；３０．０；３２．２；３４．３；３８．０；４５．８；５６．６；６０．１；８２．８；１２６．８；１２７．４；１２７．８；１５０．１；１７３．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．４、Ｒｔ＝２．６分。
極性ジアステレオ異性体
収量：１．２６ｇ（２０％）、白色の固体。
融点：１７６〜１８１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４〜１．４４（２Ｈ，ｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ）；１．６８〜１．７７（２Ｈ，ｍ）；１．９０〜２．０３（２Ｈ，ｍ）；２．０４（６Ｈ，ｓ）；２．１５〜２．３０（２Ｈ，ｍ）；２．４８（２Ｈ，ｓ）；３．３６（２Ｈ，ｓ）；７．２８〜７．３２（３Ｈ，ｍ）；７．３６〜７．４２（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２８．０；２９．８；３２．３；３４．５；３８．０；４４．９；５７．６；６０．３；６０．５；８２．７；１２６．８；１２７．５；１２７．８；１３６．２；１５０．１；１７３．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．４、Ｒｔ＝３．０分。
【０３４９】
ステップ３：８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性ジアステレオマー）
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、無水塩化メチレン（５０ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（非極性ジアステレオ異性体）（１．４６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：１．０３ｇ（９６％）、白色の固体。
融点：＞２６０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７〜１．４６（２Ｈ，ｍ）；１．７６〜１．８４（２Ｈ，ｍ）；１．９０〜２．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；２．０４（６Ｈ，ｓ）；２．０６（２Ｈ，ｓ）；２．１５〜２．２７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；３．２７（２Ｈ，ｓ）；５．６０（１Ｈ，ｓ）；７．２６〜７．３２（３Ｈ，ｍ）；７．３６〜７．４２（２Ｈ，ｍ）。
【０３５０】
３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（例１１９）
無水ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で２０ｍｉｎ撹拌した。次に８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性ジアステレオマー）（１９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および無水ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中の３−クロロ−２，２−ジメチルプロパンニトリル（９８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、懸濁液に加えた。反応混合物を、１３０℃で１８ｈ撹拌し、その後、更に３回にわたって無水ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の３−クロロ−２，２−ジメチルプロパンニトリル（９６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、毎回）の溶液を加え、混合物を１３０℃で、合計３０ｈ更に撹拌した。次に水酸化ナトリウム（１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および無水ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の３−クロロ−２，２−ジメチルプロパンニトリル（９８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に再び加え、混合物を、無水ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の３−クロロ−２，２−ジメチルプロパンニトリル（９８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液が再び添加される前に、１３０℃で１８ｈ更に撹拌し、混合物を１３０℃で１８ｈ再び撹拌した。次に水（１００ｍｌ）を混合物に加え、混合物を酢酸エチル（４×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を１０％濃度のギ酸水溶液（４×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた酸性水相を４Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン（４×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を、分取薄層クロマトグラフィー［層厚１ｍｍ、２０×２０ｃｍ、濃縮域、２−プロパノール／シクロヘキサン（９：１）および１％ＮＨ３（水中２５％）］により粗生成物から単離した。
例１１９：
収量：３１ｍｇ（１２％）、黄色の油状物。依然として汚染されている。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１６〜１．２８（６Ｈ，ｍ）；１．３０〜１．４８（２Ｈ，ｍ）；１．６４〜１．８４（２Ｈ，ｍ）；１．９２〜２．２０（１２Ｈ，ｍ）；３．３４（２Ｈ，ｓ）；３．４３（２Ｈ，ｓ）；５．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；７．２４〜７．３２（３Ｈ，ｍ）；７．３４〜７．４２（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２４．２；２４．３；２４．８；２９．５；２９．８；３０．１；３２．４；３２．６；３５．９；３６．１；３７．８；４３．５；４３．９；５１．５；６０．２；１２６．８；１２７．４；１２７．６；１７５．３；１７５．５；１７９．０；１７９．７。
【０３５１】
例ｎｏ．１２４
ステップ１：８−ブチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
無水テトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）中の８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液に、アルゴン下、０℃で滴加し、混合物を室温で２０ｈ撹拌した。次に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を溶液に加えた。相を分離し、水相を塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（３．９７ｇ）を塩化メチレンに取り、懸濁液を炭酸カリウム溶液で洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：１．８８ｇ（７５％）、無色の油状物。時間とともに結晶化した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０および０．９１（３Ｈ，２ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１４〜１．４７（１０Ｈ，ｍ）；１．５１〜１．６１（２Ｈ，ｍ）；１．６７〜１．８２（２Ｈ，ｍ）；２．１８および２．１９（２Ｈ，２ｓ）；２．２１（ｓ，６Ｈ）；３．１５および３．１８（２Ｈ，２ｓ）；５．９０および５．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
これは、比がおよそ１：１のジアステレオ異性体混合物である。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．３、保持時間＝１．３分。
【０３５２】
ステップ２：８−ブチル−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（極性および非極性ジアステレオ異性体）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（６０ｍｌ）および無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の８−ブチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１．８４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で７２ｈ撹拌した。次にこれを真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレン（１００ｍｌ）に取り、溶液を水（３×８０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（２．３７ｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５〜９：１〜４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により精製した。
非極性ジアステレオ異性体：
収量：８１９ｍｇ（３２％）、橙色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．１７〜１．４０（１０Ｈ，ｍ）；１．５１（９Ｈ，ｓ）；１．５４〜１．７６（４Ｈ，ｍ）；２．２１（６Ｈ，ｓ）；２．３９（２Ｈ，ｓ）；３．４９（２Ｈ，ｓ）。
極性ジアステレオ異性体：
収量：６４７ｍｇ（２５％）、黄色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．２２〜１．４８（１０Ｈ，ｍ）；１．５３（９Ｈ，ｓ）；１．５８〜１．７６（４Ｈ，ｍ）；２．２５（６Ｈ，ｓ）；２．３９（２Ｈ，ｓ）；３．５２（２Ｈ，ｓ）。
混合画分：
収量：３１０ｍｇ（１２％）、黄色の油状物。
【０３５３】
ステップ３：８−ブチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（極性ジアステレオ異性体）
トリフルオロ酢酸（１２．５ｍｌ）を、無水塩化メチレン（５０ｍｌ）中の８−ブチル−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−極性ジアステレオ異性体（６０３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で４ｈ撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）に取り、溶液を２５％濃度の炭酸カリウム溶液（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
極性ジアステレオ異性体：
収量：３６５ｍｇ（８５％）、黄色を帯びた固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１１〜１．４８（１０Ｈ，ｍ）；１．５３〜１．６４（２Ｈ，ｍ）；１．６９〜１．７９（２Ｈ，ｍ）；２．１７（２Ｈ，ｓ）；２．２１（６Ｈ，ｓ）；３．１７（２Ｈ，ｓ）；６．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．１；２３．７；２６．５；２８．３；３０．７（２Ｃ）；３１．９（２Ｃ）；３７．３（２Ｃ）；３９．０；４４．０；５２．６；５６．２；１７７．９。
【０３５４】
ステップ４：８−ブチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性ジアステレオ異性体）
トリフルオロ酢酸（１２．５ｍｌ）を、無水塩化メチレン（５０ｍｌ）中の８−ブチル−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−非極性ジアステレオ異性体（７４０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）に取り、溶液を２５％濃度の炭酸カリウム溶液（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
非極性ジアステレオ異性体：
収量：４１６ｍｇ（７９％）、黄色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１６〜１．４３（１０Ｈ，ｍ）；１．５８〜１．７８（４Ｈ，ｍ）；２．１９（２Ｈ，ｓ）；２．２２（６Ｈ，ｓ）；３．１４（２Ｈ，ｓ）；５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．１；２３．８；２６．６；２８．６；３０．６（２Ｃ）；３１．８（２Ｃ）；３７．３（２Ｃ）；３９．１；４２．１；５４．６；１７７．７。
【０３５５】
ステップ５：３−ベンジル−８−ブチル−８−（ジメチルアミノ）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（例ｎｏ．１２４、極性ジアステレオ異性体）
無水ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（９６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で４０ｍｉｎ撹拌した。次に８−ブチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（極性ジアステレオ異性体、１５１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１０２ｍｇ、７１μｌ、０．６ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、混合物を室温で５ｈ撹拌した。更に２回にわたって臭化ベンジル（７１μｌ、０．６ｍｍｏｌ、毎回）を懸濁液に加え、混合物を５０℃で合計３６時間撹拌した。次に水（１００ｍｌ）を反応混合物に加え、溶液を酢酸エチル（４×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を１０％濃度のギ酸水溶液（４×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた酸性水相を４Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン（４×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により精製した。
例１２４（極性ジアステレオ異性体）
収量：７６ｍｇ（３７％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．０７〜１．８０（１２Ｈ，ｍ）；２．１５〜２．２５（２Ｈ，ｍ）；２．１９（６Ｈ，ｓ）；２．３１（２Ｈ，ｓ）；３．０３（２Ｈ，ｓ）；４．４４（２Ｈ，ｓ）；７．１８〜７．４０（５Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．１；２６．４；２８．３；３０．６；３２．０；３５．６；３７．２；４６．５；５５．８；５７．３；１２７．５；１２８．０；１２８．４；１３６．５；１７４．０。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３４３．４、Ｒｔ＝３．０分。
【０３５６】
例ｎｏ．１２５
ステップ１：４−［２−（８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−オキソエチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２１１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１−Ｂｏｃ−４−ピペリジン−酢酸（３１７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を還流下で２ｈ撹拌した（ＣＯ２の発生）。次にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のジメチル−（８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（例ｎｏ．１１９、２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で溶液に加え、混合物を還流下で更に２ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（５７０ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、１８×２．６ｃｍ）により精製した。
収量：２５６ｍｇ（５３％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５〜１．１９（２Ｈ，ｍ）；１．２５〜１．３４（２Ｈ，ｍ）；１．４４（４Ｈ，ｓ）；１．４５（５Ｈ，ｓ）；１．５１〜１．７７（６Ｈ，ｍ）；１．８１〜１．９９（３Ｈ，ｍ）；２．０３（３Ｈ，ｓ）；２．０５（３Ｈ，ｓ）；２．１２〜２．２０（２Ｈ，ｍ）；２．２０〜２．２８（１Ｈ，ｍ）；２．３２〜２．４４（１Ｈ，ｍ）；２．６３〜２．８０（２Ｈ，ｍ）；３．３０〜３．３０（４Ｈ，ｍ）；３．９８〜４．１７（２Ｈ，ｍ）；７．２３〜７．３３（３Ｈ，ｍ）；７．３３〜７．４３（２Ｈ，ｍ）。
ＮＭＲスペクトルは、時々、二重シグナルセット（回転異性体）を示す。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．４、保持時間＝３．２分。
【０３５７】
ステップ２：１−（８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−ピペリジン−４−イルエタノン
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の塩化水素の４Ｍ溶液を、無水１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の４−［２−（８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−オキソエチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。次に揮発構成要素を真空下で除去し、残留物（１３０ｍｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１Ｍ炭酸カリウム溶液（０．５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。次に溶媒を真空下で再び除去し、残留物を真空下で乾燥した。
収量：２００ｍｇ（粗生成物）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．４、保持時間＝２．０分。
【０３５８】
ステップ３：１−［８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エタノン（例ｎｏ．１２５、ジアステレオ異性体１）
３７％濃度のホルマリン水溶液（４３０μｌ、５．７５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中の粗生成物１−（８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−ピペリジン−４−イルエタノン（２４０ｍｇ、最大０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。酢酸（０．３ｍｌ）を加えた後、混合物を室温で更に２ｈ再び撹拌した。次に飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍｌ）を反応溶液に加え、混合物を塩化メチレン（２０ｍｌおよび３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物（８４ｍｇ）およびＯＧ１５６７の粗生成物（７０ｍｇ）を合わせ、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）、続いてメタノールおよび０．５％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、１８×１．６ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．１２５（ジアステレオ異性体１）
収量：９６ｍｇ（５４％）、無色の粘性油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３〜１．３７（４Ｈ，ｍ）；１．５２〜１．５７（１Ｈ，ｍ）；１．５８〜１．６８（３Ｈ，ｍ）；１．７２〜１．８０（２Ｈ，ｍ）；１．８０〜１．９１（３Ｈ，ｍ）；１．９１〜２．０１（３Ｈ，ｍ）；２．０２５（２．７Ｈ，ｓ）；２．０３４（３．３Ｈ，ｓ）；２．１４〜２．１９（２Ｈ，ｍ）；２．２５（１．３Ｈ，ｓ）；２．２６（１．７Ｈ，ｓ）；２．２８〜２．３７（１Ｈ，ｍ）；２．７７〜２．８７（２Ｈ，ｍ）；３．３３（１Ｈ，ｓ）；３．３８〜３．４９（３Ｈ，ｍ）；７．２６〜７．３３（３Ｈ，ｍ）；７．４１〜７．３４〜７．４１（２Ｈ，ｍ）。
ＮＭＲスペクトルは、時々、二重シグナルセット（回転異性体）を示す。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３０．１；３０．９；３１．２；３１，４；３２．２，３２．３；３２．５；３５．９；３８．０；３８．１；４０３．；４１．０；４１．４；４２．３；４３．９；４５．２；４６．４；５５．２；５５．８；５６．６；６０．７；１２６．５；１２６．７；１２７．５６；１２７．６１，１２７．６８；１２７．７５；１７０．８。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．４（１００％）および［ＭＨ−ＮＨＭｅ２］＋＝３５３．３（２８％）、Ｒｔ＝２．２分。
【０３５９】
例ｎｏ．１２６
ステップ１：４−［２−（８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−オキソエチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４２２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１−Ｂｏｃ−４−ピペリジン−酢酸（６４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を還流下で２ｈ撹拌した（ＣＯ２の発生）。次にテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（例ｎｏ．２１、５２９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で溶液に加え、混合物を還流下で更に３ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（８０ｍｌ）に溶解し、溶液を水（３×１５ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（１．３ｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５→９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、１８×４ｃｍ）により精製した。
収量：５４０ｍｇ（５５％）、白色の固形泡状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５〜１．１８（２Ｈ，ｍ）；１．３３〜１．４２（２Ｈ，ｍ）；１．４４（４Ｈ，ｓ）；１．４５（５Ｈ，ｓ）；１．５８〜１．６３（１Ｈ，ｍ）；１．６３〜１．７６（６Ｈ，ｍ）；１．８４〜１．９６（１Ｈ，ｍ）；１．９７〜２．０７（２Ｈ，ｍ）；２．０８（３Ｈ，ｓ）；２．１１（３Ｈ，ｓ）；２．１３〜２．２４（３Ｈ，ｍ）；２．８０〜２．６５（２Ｈ，ｍ）；３．２９（１．２Ｈ，ｓ）；３．３６（０．８Ｈ，ｓ）；３．４３（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．４７（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３．９９〜４．１５（２Ｈ，ｍ）；６．８３〜６．８７（１Ｈ，ｍ）；７．００〜７．０７（１Ｈ，ｍ）；７．２０〜７．２６（１Ｈ，ｍ）。
ＮＭＲスペクトルは、時々、二重シグナルセット（回転異性体）を示す。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．４、保持時間＝３．２分。
【０３６０】
ステップ２：１−（８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−ピペリジン−４−イルエタノン
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の塩化水素の４Ｍ溶液を、無水１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の４−［２−（８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−オキソエチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１．５ｈ撹拌した。次に揮発構成要素を真空下で除去した。１，４−ジオキサン（×２）を残留物に繰り返し加え、混合物をそれぞれの場合に改めて真空下で濃縮した。組成生物（８７０ｍｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｍ炭酸カリウム溶液（２．２ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。次に溶媒を真空下で再び除去し、残留物を真空下で乾燥した。
収量：５５０ｍｇ（粗生成物）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．３、保持時間＝２．０分。
【０３６１】
ステップ３：１−［８−（ジメチルアミノ）−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エタノン（例ｎｏ．１２６、ジアステレオ異性体１）
３７％濃度のホルマリン水溶液（２ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）中の粗生成物１−（８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−ピペリジン−４−イルエタノン（５４０ｍｇ、最大１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。酢酸（１．０ｍｌ）を加えた後、混合物を室温で更に２ｈ再び撹拌した。次に飽和炭酸カリウム溶液（３０ｍｌ）を反応溶液に加え、混合物を塩化メチレン（４０ｍｌおよび３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（６２１ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（５５ｇ、２４×２．８ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．１２６（ジアステレオ異性体１）
収量：２８７ｍｇ（６６％）、無色の粘性油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２８〜１．４５（４Ｈ，ｍ）；１．５７〜１．８１（６Ｈ，ｍ）；１．８２〜２．０７（６Ｈ，ｍ）；２．０９（２．５Ｈ，ｓ）；２．１１（３．５Ｈ，ｓ）；２．１３〜２．２０（３Ｈ，ｍ）；２．２９（３Ｈ，ｓ）；２．８２〜２．９０（２Ｈ，ｍ）；３．３０（１．２Ｈ，ｓ）；３．３６（０．８Ｈ，ｓ）；３．４１〜３．５０（２Ｈ，ｍ）；６．８３〜６．８６（１Ｈ，ｍ）；７．０１〜７．０６（１Ｈ，ｍ）；７．２１〜７．２６（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３１．１；３１．２；３２．１；３２．２；３２．２；３２．９；３３．４；３５．５；３７．０；３８．１；４０．１；４０．９；４１．３；４２．０；４３．９；４５．２；４６．２；４６．３；５５．４；５５．７；５６．７；５９．９；１２３．３；１２３．５；１２４．９；１２５．０；１２６．２；１２６．３；１７０．７。
ＮＭＲスペクトルは、時々、二重シグナルセット（回転異性体）を示す。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．３（１００％）および［ＭＨ−ＮＨＭｅ２］＋＝３５９．３（１８％）、保持時間＝０．４分。
【０３６２】
例ｎｏ．１２７
ステップ１：３−（８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イルメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８５ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍｌ）中のジメチル−（８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（例ｎｏ．１１９、３７７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。酢酸（１．５ｍｌ）を加えた後、混合物を室温で更に４ｈ再び撹拌した。次に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を反応溶液に加え、混合物を塩化メチレン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（６３０ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９：１）および１．２％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（６０ｇ、１２×４ｃｍ）により精製した。
収量：４２０ｍｇ（６７％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２１〜１．３２（２Ｈ，ｍ）；１．４４（１１Ｈ，ｍ）；１．６０〜１．７０（２Ｈ，ｍ）；１．７８〜１．９６（２Ｈ，ｍ）；２．０４（６Ｈ，ｓ）；２．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；２．４２（２Ｈ，ｓ）；２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．５９〜２．６４（２Ｈ，ｍ）；２．６５〜２  ７３（１Ｈ，ｍ）；３．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４および５．３Ｈｚ）；４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．２３〜７．３４（３Ｈ，ｍ）；７．３４〜７．４２（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．６、Ｒｔ＝２．２分。
【０３６３】
ステップ２：（２−アゼチジン−３−イルメチル−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−ジメチルアミン
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の塩化水素の４Ｍ溶液を、無水１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の３−（８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イルメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２．５ｈ撹拌した。次に揮発構成要素を真空下で除去した。１，４−ジオキサン（×２）を残留物に繰り返し加え、混合物をそれぞれの場合に改めて真空下で濃縮した。組成生物（４８０ｍｌ）をメタノール（８ｍｌ）に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（７５０μｌ、３．０ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。次に溶媒を真空下で再び除去し、残留物を真空下で乾燥した。
収量：３９０ｍｇ（粗生成物）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．３、保持時間＝０．２分。
【０３６４】
ステップ３：１−［３−［［８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−アゼチジン−１−イル］−エタノン（例ｎｏ．１２７、ジアステレオ異性体１）
無水酢酸（１９６ｍｇ、１８０μｌ、１．９２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１５ｍｌ）中の粗生成物（２−アゼチジン−３−イルメチル−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−ジメチルアミン（３９０ｍｇ、最大０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９４ｍｌ、２６６μｌ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次に混合物を室温で２０ｈ撹拌した。その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加え、相を分離し、水相を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物（４００ｍｇ）を、塩化メチレン／メタノール（９：１）および１％アンモニア（水中２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ、２３×２．５ｃｍ）により精製した。
例ｎｏ．１２７（ジアステレオ異性体１）
収量：１６０ｍｇ（４５％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２〜１．３２（２Ｈ，ｍ）；１．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．６１〜１．７０（２Ｈ，ｍ）；１．８５（３Ｈ，ｓ）；１．９５〜２．１０（２Ｈ，ｍ）；２．０３（６Ｈ，ｓ）；２．２６（２Ｈ  ｂｒ  ｓ）；２．３６〜２．５４（４Ｈ，ｍ）；２．５５〜２．６７（２Ｈ，ｍ）；２．６６〜２．７８（１Ｈ，ｍ）；３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８および５．４Ｈｚ）；３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４および５．３Ｈｚ）；４．０３〜４．０９（１Ｈ，ｍ）；４．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．２７〜７．４２（５Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１８．６；２７．７；３１．０；３４．４；３８．０；４１．３；５０．８，５１．９；５３．７；５４．８；６０．１，６５．７，１２６．５，１２７．６；１２７．７；１７０．７。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．４、Ｒｔ＝０．３分。
【０３６５】
記載された一般的な合成の説明に従い、例として提示された具体的な合成例に類似して、以下の例を、極性および非極性前駆体（８−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン、（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン、８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン、８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン、８−ブチル−８−ジメチルアミノ−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン、８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン、ジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン、８−（ジメチルアミノ）−８−チオフェン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン、８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン、ジメチル−［８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−アミン、ジメチル−（８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン、８−（シクロヘキシルメチル）−８−ジメチルアミノ−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン、８−（シクロペンチルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−アミン、８−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−アミン、（８−（ジメチルアミノ）−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（フェニル）メタノン  （８−（ジメチルアミノ）−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（チオフェン−２−イル）メタノン  ８−（アゼチジン−１−イル）−８−（チオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン、８−（アゼチジン−１−イル）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン、８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン、８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン）から、アシル化、アリール化、アルキル化、還元的アミノ化、またはアミドの還元によって調製した。
【０３６６】
【表２】
0006509321.tif 000050
0006509321.tif 000051
0006509321.tif 000052
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0006509321.tif 000054
0006509321.tif 000055
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0006509321.tif 000063
0006509321.tif 000064
【０３６７】
追加の例
ｃｉｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸塩酸塩（例ＳＣ−１０４５）の合成
【０３６８】
【化３０】
0006509321.tif 000065
【０３６９】
ステップ１：ｃｉｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオニトリル
ＫＯｔＢｕ（３．９５ｇ、３５．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（３．２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＲＴで加えた。３−クロロ−２，２−ジメチルプロパンニトリル（７．５ｇ、４７．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１３０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を冷水（５ｍＬ）で停止させ、有機生成物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗物質をもたらし、これを、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．７５ｇ（４２％）のｃｉｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオニトリルを淡褐色の固体として生じた。
【０３７０】
ステップ２：ｃｉｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸塩酸塩
１２Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を、ｃｉｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオニトリル（１．７５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を１６ｈ還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをトルエンと同時蒸留した。次に残留物をアセトン（２×８ｍＬ）、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄して、１．８ｇ（９７％）のｃｉｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸塩酸塩を固体として得て、これを、アセトンおよびジエチルエーテルによる混練により更に精製して、純粋な化合物のｃｉｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸塩酸塩を固体として得た。
【０３７１】
類似合成
以下の化合物を、ｃｉｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸塩酸塩に類似して調製した。
例ＳＣ−１０４３：ｃｉｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸塩酸塩、
例ＳＣ−１０７７：ｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−酪酸、
例ＳＣ−１０４４：ｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−酪酸塩酸塩。
【０３７２】
類似合成
以下の化合物を、ｃｉｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオニトリルに類似して調製した。
例ＳＣ−１０５０：ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸メチルエステル。
【０３７３】
４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ブタン酸塩酸塩（例ＳＣ−１０４２）
【０３７４】
【化３１】
0006509321.tif 000066
【０３７５】
ステップ１：ｃｉｓ−２−（３−クロロプロピル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
６０％ＮａＨ（８７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混濁液に０℃で加え、５０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．９ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で加え、次に全体を８０℃で１８ｈ撹拌した。反応混合物を冷水で停止させ、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸留して、粗物質をもたらし、これをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲルおよび溶出剤としてＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨを使用する）により精製して０．５ｇ（７９％）のｃｉｓ−２−（３−クロロプロピル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オンを淡黄色の液体としてもたらした。
【０３７６】
ステップ２：４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ブタンニトリル
ＮａＣＮ（１０５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２１４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のｃｉｓ−２−（３−クロロプロピル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＲＴで加えた。得られた混合物を９０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸留して、粗物質をもたらし、これをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲルおよび溶出剤としてＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨを使用する）により精製して、３００ｍｇ（６２％）の４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ブタンニトリルを淡黄色の濃密液体としてもたらした。
【０３７７】
ステップ３：メチル４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ブタノエート
ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（３ｍＬ）を、４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ブタントリル（３００ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）に加え、１００℃で６ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で蒸留して、粗物質をもたらし、これを、アセトン（２×５ｍＬ）、エーテル（５ｍＬ）、およびペンタン（１０ＬｍＬ）で連続して洗浄して、３１０ｍｇ（定量）の４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ブタン酸塩酸塩を淡黄色の吸湿性粗固体（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．１０）（相当量のＮＨ４Ｃｌで汚染されている）としてもたらし、これをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化チオニル（０．４１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、次に全体を８０℃で３ｈ撹拌した。反応の完了をＴＬＣでモニターした。揮発物を蒸発させた。残留物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲルおよび溶出剤としてＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨを使用する）により精製して、０．２ｇのメチル４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ブタノエート（６２％）を淡褐色の液体としてもたらした。
【０３７８】
ステップ４：４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ブタン酸塩酸塩
メチル４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ブタノエート（８０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ）に加え、次に全体を１００℃で１６ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で蒸留して、粗物質をもたらし、これをアセトン（５ｍＬ）で洗浄し、１６ｈかけて凍結乾燥して、５０ｍｇ（６５％）の４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ブタン酸塩酸塩を固体としてもたらした。
【０３７９】
類似合成
以下の化合物を、ｃｉｓ−２−（３−クロロプロピル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オンに類似して調製した。
例ＳＣ−１０８０：ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０３８０】
類似合成
以下の化合物を、メチル４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ブタノエートに類似して調製した。
例ＳＣ−１０８９：ｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酪酸メチルエステル。
【０３８１】
ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸塩酸塩の合成
【０３８２】
【化３２】
0006509321.tif 000067
【０３８３】
ステップ１：ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６０％ＮａＨ（１．９ｇ、４７．７９４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１０ｇ、３６．７６４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加え、反応塊を５０℃に加熱し、５０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチルブロモアセテート（８．１４ｍＬ、５５．１４７０ｍｍｏｌ）の溶液を反応塊に５０℃で加えた。反応混合物を７０℃で６ｈ撹拌した。反応の完了をＴＬＣでモニターした。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止させ、有機生成物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、１２ｇ（粗物質）のｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色の固体としてもたらした。
【０３８４】
ステップ２：ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸塩酸塩
ジオキサン（７２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、ＤＣＭ（７２ｍＬ）中のｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｇ、３１．０４６２ｍｍｏｌ）に０℃で加え、反応混合物をＲＴで１６ｈ撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをＤＣＭと同時蒸留した。次に残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）、アセトン（３０ｍＬ）で洗浄して、７．６ｇ（６７％）のｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸塩酸塩を褐色の固体として得た。
【０３８５】
類似合成
以下の化合物を、ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸塩酸塩に類似して調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）アセテート、
例ＳＣ−１２０１：２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸。
【０３８６】
ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸メチルエステル（例ＳＣ−１０５０）の合成
【０３８７】
【化３３】
0006509321.tif 000068
【０３８８】
ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．１ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＫＯｔＢｕ（０．７ｍＬ、ＴＨＦ中２ｍｏｌ／Ｌ）により０℃で処理した。３０ｍｉｎ撹拌した後、メチルブロモアセテート（１６８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＲＴで２ｈ撹拌した。次に水（２ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィーにより精製した後、ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸メチルエステル（６５ｍｇ）を無色の固体として単離した。
【０３８９】
類似合成
以下の化合物例を、ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸塩酸塩に類似して調製した。
【０３９０】
【表３】
0006509321.tif 000069
【０３９１】
ｔｒａｎｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（例ＳＣ−１１０１）の合成
【０３９２】
【化３４】
0006509321.tif 000070
【０３９３】
３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．１２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ中の３−（ｔｒａｎｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１３０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に１０〜１５℃で加えた。得られた反応混合物を室温に温め、１８ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ中１０％ＴＦＡによりＲＴで中和し（ｐＨ約７）、得られた混合物を真空下、４０℃未満で濃縮して、粗化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１００ｍｇのｔｒａｎｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドをＴＦＡ塩として得た。
【０３９４】
類似合成
以下の化合物を、ｔｒａｎｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートに類似して調製した。
【０３９５】
【表４】
0006509321.tif 000071
【０３９６】
ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−アセトアミド（ＳＣ−１０１１）の合成
【０３９７】
【化３５】
0006509321.tif 000072
【０３９８】
メタノール（５．０ｍＬ）中の７Ｍアンモニアを、メタノール（３．０ｍＬ）中のメチル２−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）アセテート（１００ｍｇ、０．２８９ｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、次に密閉管中においてＲＴで１６ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で蒸留して、粗物質をもたらし、これを、０．５ｍＬの加熱されたＤＣＭの添加により精製し、次に室温に冷却した。４ｍＬのｎ−ペンタンを加え、撹拌し、濾過し、乾燥して、収量０．０７ｇ（７３％）のｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−アセトアミドを固体としてもたらした。
【０３９９】
類似合成
以下の化合物を、ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−アセトアミドに類似して調製した。
【０４００】
【表５】
0006509321.tif 000073
【０４０１】
ｃｉｓ−４−［２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸２，２，２−トリフルオロアセテート（例ＳＣ−１１９４）の合成
【０４０２】
【化３６】
0006509321.tif 000074
【０４０３】
ｃｉｓ−４−［２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）に溶解し、４０℃で１０ｍｉｎ撹拌する。全ての揮発物が真空下で除去される。残留物をジエチルエーテルで混練して、ｃｉｓ−４−［２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−エチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸２，２，２−トリフルオロアセテートを白色の固体（２２０ｍｇ、９８％）として得た。
【０４０４】
類似合成
以下の化合物を、ｃｉｓ−４−［２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸２，２，２−トリフルオロアセテートに類似して調製した。
例ＳＣ−１１９５：ｃｉｓ−４−［２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−エチル］−１，１−ジオキソ−チアン−４−カルボン酸２，２，２−トリフルオロアセテート。
【０４０５】
ｃｉｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−プロピオン酸塩酸塩（例ＳＣ−１０４７）の合成
【０４０６】
【化３７】
0006509321.tif 000075
【０４０７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパノエート
ＮａＨ（鉱油中６０％、５８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（５ｓ、８ｓ）−８−（ジメチルアミノ）−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加え、ＲＴで３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔ−ブチルアクリレート（０．２１ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、１ｈにわたって０℃で加えた。得られた混合物をＲＴで４ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止させ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸留して、粗物質をもたらし、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３５０ｍｇ（６０％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（（５ｓ，８ｓ）−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ−［４．５］−デカン−２−イル）−プロパノエートを固体として得た。
【０４０８】
ステップ２：ｃｉｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−プロピオン酸塩酸塩
ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−プロパノエート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に０℃で加え、次に全体をＲＴで１６ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で蒸留して、粗物質をもたらし、これをアセトン（２ｍＬ）、エーテル（５ｍＬ）、およびペンタン（１０ｍＬ）で連続して洗浄して、５５ｍｇ（５７％）のｃｉｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−プロピオン酸塩酸塩を固体として生じた。
【０４０９】
類似合成
以下の化合物を、ｃｉｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−プロピオン酸塩酸塩に類似して調製した。
例ＳＣ−１０４６：ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸塩酸塩、
例ＳＣ−１０４８：ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸塩酸塩、
例ＳＣ−１２０１：ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸。
【０４１０】
類似合成
以下の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロパノエートに類似して調製した。
例ＳＣ−１０７８：２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酢酸メチルエステル、
例ＳＣ−１０７９：３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル、
例ＳＣ−１０８１：３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０４１１】
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４，５］デカン−２−イル）アセトアミド（例ＳＣ−１１１５）
【０４１２】
【化３８】
0006509321.tif 000076
【０４１３】
ＤＭＦ（０．８６ｍＬ，１．３６２３ｍｍｏｌ）中の５０％プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４，５］デカン−２−イル）酢酸塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル（０．０６９ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。反応混合物をＲＴに温め、１６ｈ撹拌した。反応混合物を水で停止させ、有機生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸留して、粗化合物を得た。溶出剤としてＤＣＭ中１０％メタノールを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６８ｍｇの化合物を得て、これを、移動相としてＤＣＭ中５％メタノールを使用する分取ＴＬＣにより更に精製して、１２０ｍｇ（４４％）のＮ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４，５］デカン−２−イル）アセトアミドを固体として得た。
【０４１４】
類似合成：
以下の化合物を例ＳＣ−１１１５に類似して調製した。
【０４１５】
【表６】
0006509321.tif 000077
0006509321.tif 000078
0006509321.tif 000079
0006509321.tif 000080
【０４１６】
ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−２，８−ジフェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（例ＳＣ−１０７０）
【０４１７】
【化３９】
0006509321.tif 000081
【０４１８】
ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびヨードベンゼン（０．０９８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４２ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下、１２０℃で一晩加熱した。粗反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−２，８−ジフェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（２１ｍｇ）を白色の固体として生じた。
【０４１９】
類似合成：
以下の化合物を例ＳＣ−１０７０に類似して調製した。
【０４２０】
【表７】
0006509321.tif 000082
【０４２１】
ｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル−メチル）−ブチルアミド（例ＳＣ−１０３０）の合成
【０４２２】
【化４０】
0006509321.tif 000083
【０４２３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチルブタン酸塩酸塩（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４９０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５４１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応混合物をＲＴで４５ｍｉｎ撹拌し、次にピリミジン−４−イル−メタンアミン（１１４ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＲＴに温め、１６ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で停止させ、ＤＣＭ中１０％メタノール（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。溶出剤として微量のアンモニアを有するＤＣＭ中１０％メタノールを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６０ｍｇの化合物を得て、これを、移動相としてＤＣＭ中５％メタノールを使用する分取ＴＬＣにより更に精製して、１１０ｍｇ（３３％）のｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル−メチル）−ブチルアミドを固体として得た。
【０４２４】
類似合成：
以下の化合物を例ＳＣ−１０３０に類似して調製した。
【０４２５】
【表８】
0006509321.tif 000084
0006509321.tif 000085
【０４２６】
ｃｉｓ−２，２−ジメチル−４−（８−メチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−ブチルアミド（ＳＣ−１０８７）の合成
【０４２７】
【化４１】
0006509321.tif 000086
【０４２８】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１７４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルおよびＴＨＦ（１：１ｖ／ｖ、１０ｍＬ）の混合物中の４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＲＴで加え、得られた混合物をＲＴで１６ｈ撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液によりｐＨ約１０に塩基性化し、有機生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で濃縮して、残留物を得て、これを１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物によりＲＴで１０ｍｉｎ激しく撹拌した。反応混合物を５Ｎ  ＮａＯＨ溶液によりｐＨ約１０に塩基性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で濃縮して、粗物質を得て、これを、移動相として微量のアンモニア滴を有するＤＣＭ中の５％メタノールを使用する分取ＴＬＣにより精製して、化合物を得た。これをジエチルエーテル（３ｍＬ）で洗浄して、１０９ｍｇ（５６％）のｃｉｓ−２，２−ジメチル−４−（８−メチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−ブチルアミドを固体として得た。
【０４２９】
類似合成：
以下の化合物を例ＳＣ−１０８７に類似して調製した。
【０４３０】
【表９】
0006509321.tif 000087
【０４３１】
ビルディングブロック：ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−４−（メトキシメチル）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（ＢＢ−１６およびＢＢ−１７）の合成
【０４３２】
【化４２】
0006509321.tif 000088
【０４３３】
ステップ１：ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル８−（ジメチルアミノ）−４−（メトキシメチル）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（１．４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、−７８℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（５．５ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍｉｎ撹拌し、次にブロモメチルメチルエーテル（０．３７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で更に１．５ｈ撹拌した。ＲＭをｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌで停止させ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、粗化合物のｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル８−（ジメチルアミノ）−４−（メトキシメチル）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（１．４０ｇ、粗物質）をオフホワイトの固体として得た。
【０４３４】
ステップ２：ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−４−（メトキシメチル）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル８−（ジメチルアミノ）−４−（メトキシメチル）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（１．４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．４ｍＬ）をＲＴで加え、１ｈ撹拌した。ＲＭを蒸発させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、化合物ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−４−（メトキシメチル）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１．０ｇ、約９４％）を白色の固体として得た。
【０４３５】
ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−４−（メトキシメチル）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オンのキラル分割
ｃｉｓ−ｒａｃ  ８−ジメチルアミノ−４−（メトキシメチル）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オンを、分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＸ−Ｈカラム、共溶媒ｉＰｒＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン）に付して、シス鏡像異性体１（ＢＢ−１６）およびシス鏡像異性体２（ＢＢ−１７）を得た。
シス鏡像異性体１（ＢＢ−１６）−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、４ｇ／ｍｉｎ、ＲＴ、４０％ｉＰｒＯＨ（＋０．５％イソプロピルアミン）、保持時間１．３８、ｅｅ＞９５％、
シス鏡像異性体２（ＢＢ−１７）−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、４ｇ／ｍｉｎ、ＲＴ、４０％ｉＰｒＯＨ（＋０．５％イソプロピルアミン）、保持時間３．１３、ｅｅ＞９５％。
【０４３６】
類似合成：
以下の化合物を、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル８−（ジメチルアミノ）−４−（メトキシメチル）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートに類似して調製した。
例ＳＣ−１１０４：ｃｉｓ−４−ベンジル−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０４３７】
ｃｉｓ−Ｎ−［３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−プロピル］−ピリジン−２−スルホン酸アミド（例ＳＣ−１１０９）の合成
【０４３８】
【化４３】
0006509321.tif 000089
【０４３９】
ステップ１：ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−４−（メトキシメチル）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）プロピル）カルバメート（１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加する。２ｈ撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨを、ｐＨが９に達するまで加える。次に、有機層を分離し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−４−（メトキシメチル）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．６ｇ）を無色の油状物として生じる。
【０４４０】
ステップ２：ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−４−（メトキシメチル）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−４−（メトキシメチル）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）および２−ピリジル−スルホニルクロリドを続けて加える。反応混合物をＲＴで２４ｈ撹拌し、次に水で希釈する。有機層を分離し、乾燥し、真空下で濃縮して、粗反応生成物を得る。粗反応生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−４−（メトキシメチル）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０４ｇ）を無色の油状物として生じる。
【０４４１】
ｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ブチルアミド（例ＳＣ−１００５）の合成
【０４４２】
【化４４】
0006509321.tif 000090
【０４４３】
ステップ１：Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４，５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチルブタンアミド
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチルブタンアミド（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（１５４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５０８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで１０ｍｉｎパージした。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで１０ｍｉｎ再びパージした。反応塊を１２０℃に加熱し、１０ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗化合物を得て、これを水（２０ｍＬ）とＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、粗物質を得て、これを、移動相としてＤＣＭ中５％メタノールを使用する分取ＴＬＣにより精製して、１２０ｍｇ（２３％）のＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４，５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチルブタンアミドを固体として得た。
【０４４４】
ステップ２：ｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ブチルアミド
１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を、メタノール中のＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４，５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチルブタンアミド（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで加え、反応混合物をバルーン圧下、ＲＴで１ｈ水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗化合物を得た。移動相としてＤＣＭ中５％メタノールを使用する分取ＴＬＣにより精製して、６４ｍｇ（５７％）のｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ブチルアミドを固体としてもたらした。
【０４４５】
類似合成：
以下の化合物を、ｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ブチルアミドに類似して調製した。
ＳＣ−１１０２：ｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルアミド、
ＳＣ−１１０３：ｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル］−ブチルアミド。
【０４４６】
ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（例ＳＣ−１００１）の合成
【０４４７】
【化４５】
0006509321.tif 000091
【０４４８】
２−アミノピリジン（０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．５ｍＬ）に溶解し、トルエン（０．２２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中ののトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液を０℃で加える。３０ｍｉｎ撹拌した後、メチル２−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応を１１０℃で１ｈ加熱し、次に１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を、０℃に冷却しながら加える。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。シリカクロマトグラフィーによる精製は、ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（２３ｍｇ）を白色の固体として生じた。
【０４４９】
類似合成：
以下の化合物を、ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミドに類似して調製した。
例ＳＣ−１００２：ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−アセトアミド。
【０４５０】
ｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−ピリミジン−５−イル−ブチルアミド（例ＳＣ−１００４）の合成
【０４５１】
【化４６】
0006509321.tif 000092
【０４５２】
ＥＣＤ．ＨＣｌ（２７２ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチルブタン酸塩酸塩（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−アミン（１３５ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２８１ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。反応混合物をＲＴに温め、１６ｈ撹拌した。反応混合物を最小量の水で停止させ、有機生成物を１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸留して、粗化合物を得た。溶出剤として微量のアンモニアを有するＤＣＭ中６％メタノールを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５０ｍｇの化合物を得て、これを、移動相として微量のアンモニアを有するＤＣＭ中５％メタノールを使用する分取ＴＬＣにより更に精製して、化合物を得た。これをｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で更に洗浄して、１００ｍｇ（３０％）のｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ブチルアミドをオフホワイトの固体として得た。
【０４５３】
類似合成：
以下の化合物を、ｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−ピリミジン−５−イル−ブチルアミドに類似して調製した。
例ＳＣ−１００３：ｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−Ｎ−［（１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）−メチル］−ブチルアミド。
【０４５４】
ｃｉｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（例ＳＣ−１０９０）の合成
【０４５５】
【化４７】
0006509321.tif 000093
【０４５６】
１２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を、３−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１００℃で６ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗物質をもたらし、これをアセトン（２×５ｍＬ）、エーテル（５ｍＬ）、およびペンタン（１０ｍＬ）で連続して洗浄して、１５０ｍｇ（粗物質）の３−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−（ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸塩酸塩を淡黄色の吸湿性固体（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．１０）としてもたらし、これをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。溶液に、塩化チオニル（０．２２９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で６ｈ撹拌した。反応の完了をＴＬＣでモニターした。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加え、有機生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製し、生成物をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して、０．１ｇのｃｉｓ−３−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−ピリジン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（６４％）をオフホワイトの固体としてもたらした。
【０４５７】
ｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−酪酸（例ＳＣ−１０７７）の合成
【０４５８】
【化４８】
0006509321.tif 000094
【０４５９】
メチル−４−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−ブタノエート（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．９ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解し、次に水酸化リチウム（５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌する。反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４ＣｌでｐＨ＝７に中和し、溶媒を除去する。残留物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出して、ｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−酪酸を白色の固体として生じる。
【０４６０】
類似合成：
以下の化合物を、ｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２，２−ジメチル−酪酸に類似して調製した。
例ＳＣ−１０７６：ｃｉｓ−４−（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−酪酸。
【０４６１】
ｃｉｓ−２−［（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−メチル］−安息香酸塩酸塩（例ＳＣ−１１０７）の合成
【０４６２】
【化４９】
0006509321.tif 000095
【０４６３】
ステップ１：ｃｉｓ−２−（２−ブロモベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の粉末水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。１０ｍｉｎ撹拌した後、２−ブロモ−ベンジルブロミド（２２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで更に３ｄ撹拌し、次に臭化ベンジル（２２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を再び加え、更に２ｄ撹拌した。次に水（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｃｉｓ−２−（２−ブロモベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１６６ｍｇ）を無色の油状物として生じた。
【０４６４】
ステップ２：ｃｉｓ−２−［（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−メチル］−安息香酸塩酸塩
水（１．５ｍＬ）中のｃｉｓ−２−（２−ブロモベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびｔｒａｎｓ−ビス（アセタト）−ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波により１７０℃で１０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を濾取し、濾液を０．１Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ＝５に酸性化し、次にＤＣＭ（３×３ｍＬ）、ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（９／１、３×３ｍＬ）、およびＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（４：１、３×３ｍＬ）により続けて抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、組成生物（１０ｍｇ）を生じた
【０４６５】
粗生成物（４８ｍｇ）をｉＰｒＯＨ（２００μＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。ジエチルエーテル（５ｍＬ）を加えた後、ｃｉｓ−２−［（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−メチル］−安息香酸塩酸塩が沈殿し、濾過によって白色の固体として単離した。
【０４６６】
類似合成：
以下の化合物を、ｃｉｓ−２−（２−ブロモベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オンに類似して調製した。
メチル２−（（ｔｒａｎｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）メチル）ベンゾエート（例ＳＣ−１２０２）。
【０４６７】
【化５０】
0006509321.tif 000096
【０４６８】
ｔｒａｎｓ−２−［（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−メチル］−安息香酸塩酸塩（例ＳＣ−１１０８）の合成
【０４６９】
【化５１】
0006509321.tif 000097
【０４７０】
メチル２−（（ｔｒａｎｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）メチル）ベンゾエート（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（５００μＬ）によりＲＴで３日間処理した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（５００μＬ）および２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（５００μＬ）に溶解した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエタノールに溶解した。不溶性材料から濾過した後、エタノール層を真空下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−２−［（８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−メチル］−安息香酸塩酸塩（９４ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４７１】
下記の表における全ての化合物を、本出願内に前述されたように、または本出願内に前述された例に類似して調製した。化合物のビルディングブロックの合成は、本出願内に前述されている、または本明細書に記載された方法に類似して、もしくは当業者に既知の方法によって実施することができる。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のピークの実測値は、それぞれの例の分子式に従っている。
【０４７２】
【表１０】
0006509321.tif 000098
0006509321.tif 000099
【０４７３】
本発明の化合物の活性の調査
ＯＲＬ１結合の測定
化合物を、組み換えＣＨＯ−ＯＲＬ１細胞の膜において３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱを用いる受容体結合アッセイにより調査した。この試験系は、Ａｒｄａｔｉら（Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５１、１９９７年、８１６〜８２４頁）に記載された方法に従って実施した。これらの実験における３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱの濃度は、０．５ｎＭであった。結合アッセイは、それぞれの場合に、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＤＴＡ中のバッチ２００μｌあたり２０μｇの膜タンパク質を用いて実施した。ＯＲＬ１受容体への結合は、それぞれの場合に１ｍｇのＷＧＡ−ＳＰＡビース（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｆｒｅｉｂｕｒｇ）を使用し、バッチをＲＴで１時間インキュベートすること、続いてＴｒｉｌｕｘシンチレーション計数器（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｆｉｎｌａｎｄ）により測定することによって決定した。親和性は、ｃ＝１μＭでのナノモルＫｉ値として、または％阻害として表１に記述されている。
【０４７４】
μ結合の測定
ヒトμアヘン剤受容体への受容体親和性は、マイクロタイタープレートの均一設定によって決定した。このため、それぞれの場合に試験化合物の希釈系列を、１ｎｍｏｌ／ｌの放射性リガンド［３Ｈ］−ナロキソン（ＮＥＴ７１９、ＮＥＮ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）および１ｍｇのＷＧＡ−ＳＰＡ−Ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙのコムギ麦芽凝集素ＳＰＡビーズ）の存在下でヒトμアヘン剤受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の受容体膜調製物（ＮＥＮ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，ＢｅｌｇｉｕｍのＲＢ−ＨＯＭ受容体膜調製物）の総体積２５０μｌと共に（インキュベーションバッチ２５０μｌあたり１５〜４０μｇのタンパク質）、室温で９０分間インキュベーした。０．０５ｗｔ％のアジ化ナトリウムおよび０．０６ｗｔ％のウシ血清アルブミンを補充した５０ｍｍｏｌ／ｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌを、インキュベーション緩衝液として使用した。２５μｍｏｌのナロキソンを追加的に添加して、非特異的結合を決定した。９０分間のインキュベーション時間の終了後に、マイクロタイタープレートを、１，０００ｇで２０分間遠心分離し、放射能を、β計数器（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ−Ｔｒｉｌｕｘ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ，Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により測定した。ヒトμアヘン剤受容体への結合からの放射性リガンドの置換率を、試験物質濃度の１μｍｏｌ／ｌの濃度で決定し、特異的結合の阻害率（％阻害）として記述した。試験される一般式Ｉの物質の様々な濃度による置換率から出発して、放射性リガンドの５０パーセントの置換を引き起こすＩＣ５０阻害濃度をいくつかの場合に計算した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ関係式により変換して、試験物質のＫｉ値を得た。いくつかの場合には、Ｋｉ値の決定は省かれ、試験濃度の１μＭでの阻害のみが決定された。
【０４７５】
ラットのテールフリック試験（ｔａｉｌ  ｆｌｉｃｋ  ｔｅｓｔ）における鎮痛試験
試験化合物の鎮痛活性を、Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ（Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ７２、７４  ７９  （１９４１））の方法に従って、ラットの焦点光線（ｆｏｃａｌ  ｒａｙ）（テールフリック）試験によって調査した。１３０〜１９０ｇの重量の雌Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットをこれに使用した。動物を個別に特別な試験ケージに入れ、尾の基部を、ランプ（Ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ型５０／０８／１．ｂｃ、Ｌａｂｔｅｃ，Ｄｒ  Ｈｅｓｓ）の集束熱線に曝露した。ランプの強度を、未処理動物の場合には、ランプの点灯と尾の突然の引き離しとの間の時間（疼痛潜時）が２．５〜５秒間になるように調整した。試験化合物を投与する前に、動物を３０分にわたって２回予備試験し、これらの測定の平均を予備試験の平均として計算した。疼痛を、静脈内投与の２０、４０、および６０分後に測定した。鎮痛作用は、以下の式：［（Ｔ１−Ｔ０）／（Ｔ２−Ｔ０）］×１００に従って、疼痛潜時（％ＭＰＥ）の増加として決定した。ここで、Ｔ０は、物質の投与前の潜伏期間であり、Ｔ１は、投与後の潜伏期間であり、Ｔ２は、最大曝露時間（１２秒）である。用量依存性を決定するため、特定の試験化合物を、３〜５対数増加用量で投与し、これにはそれぞれの場合の閾値および最大活性用量が含まれ、ＥＤ５０値を、回帰分析の助けを借りて決定した。ＥＤ５０の計算は、物質の静脈内投与の２０分後の最大作用時で実施した。
【０４７６】
Ｃｈｕｎｇモデル：脊髄神経結紮後の単神経障害性疼痛
動物：商業目的の繁殖者（ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  ｂｒｅｅｄｅｒ）（Ｊａｎｖｉｅｒ，Ｇｅｎｅｓｔ  Ｓｔ．  Ｉｓｌｅ，Ｆｒａｎｃｅ）からの雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１４０〜１６０ｇ）を、１２：１２ｈ明暗周期で保持した。動物には食餌および水道水が適宜維持された。１週間の中断が、動物へ送達と手術との間に維持された。手術後、動物を、４〜５週間にわたって数回試験し、少なくとも１週間の休薬期間を設けた。
【０４７７】
モデルの記載：左Ｌ５、Ｌ６脊髄神経を、１片の脊椎傍筋肉およびＬ５腰椎の左脊髄突起の一部を除去することによって、ペントバルビタール麻酔（Ｎａｒｃｏｒｅｎ（登録商標）、６０ｍｇ／ｋｇ腹腔内、Ｍｅｒｉａｌ  ＧｍｂＨ，Ｈａｌｌｂｅｒｇｍｏｏｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に曝露した。脊髄神経Ｌ５およびＬ６を注意深く単離し、硬い結紮糸（ＮＣ−シルクブラック、ＵＳＰ−５／０、計量１、Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ  ＡＧ，Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で結んだ（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ、１９９２年）。結紮した後、筋肉および隣接組織を縫合し、創傷を金属鉗子により閉じた。
【０４７８】
１週間の回復期間の後、動物を、機械的アロディニアを測定するためワイヤフロア（ｗｉｒｅ  ｆｌｏｏｒ）を有するケージに入れた。引っ込め閾値を、電子ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｓｏｍｅｄｉｃ  ＡＢ，Ｍａｌｍｏｅ，Ｓｗｅｄｅｎ）により、同側および／または対側後足において決定した。５回の刺激の中央値を１つのデータポイントとした。動物を、試験物質またはビヒクル溶液の投与の３０分前、および投与後の様々な時点で試験した。データを、個別の動物の予備試験（＝０％ＭＰＥ）および独立した偽対照群の試験値（＝１００％ＭＰＥ）から、最大可能効果％（％ＭＰＥ）として決定した。あるいは、引っ込み閾値をグラムで示した。
【０４７９】
統計的評価：ＥＤ５０値および９５％信頼区間を、最大効果の時点での半対数回帰分析によって決定した。データを、反復測定による分散分析および事後ボンフェローニ分析によって、分析した。群のサイズは、通常、ｎ＝１０であった。
【０４８０】
参考文献：Ｋｉｍ，  Ｓ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．、Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，  Ｐａｉｎ、５０  （１９９２）  ３５５〜３６３頁。
【０４８１】
結果
【０４８２】
【表１１】
0006509321.tif 000100
0006509321.tif 000101
0006509321.tif 000102
【０４８３】
【表１２】
0006509321.tif 000103
0006509321.tif 000104
0006509321.tif 000105
0006509321.tif 000106
【０４８４】
上記の表にまとめられた実験データが、本発明の個別の化合物が比較的低い受容体親和性のみを有するように見える場合、このことから、これらの化合物が薬理学的に完全に不活性であると結論づけることはできない。むしろ、これらの測定結果は、主に任意に選択された試験濃度の１μＭと関連している。対応する高い濃度、例えば１０μＭでは、受容体親和性について有意に高い値が測定されることも、推定することができる。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態の一般式（１）：
【化５２】
0006509321.tif 000107
［式中、
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’は、それぞれの場合に互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＮＨＲ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択されるか；またはＹ１およびＹ１’、もしくはＹ２およびＹ２’、もしくはＹ３およびＹ３’、もしくはＹ４およびＹ４’は、一緒になって＝Ｏを表し；
Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３およびＸ３’は、それぞれの場合に互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５、−ＮＲ６Ｒ７もしくは−Ｒ０を表すか；またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’は、一緒になって＝Ｏを表し；
またはＸ１およびＸ２、もしくはＸ２およびＸ３は、一緒になって−（ＣＨ２）２〜６−を表し、ここで個別の水素原子は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＣＮもしくは−Ｃ１〜６−脂肪族により置き換えられていてもよく；
またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’は、それぞれの場合に一緒になってＣ３〜６−シクロ脂肪族を表し、ここで個別の水素原子は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＣＮもしくは−Ｃ１〜６−脂肪族により置き換えられていてもよく；
Ｒ０は、それぞれの場合に独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリールまたは−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、−Ｈもしくは−Ｒ０を表すか；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を表し；
Ｒ３は、−Ｒ０を表し、
Ｒ４は、−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１を表し；
Ｒ５は、それぞれの場合に独立して、−Ｈまたは−Ｒ０を表し；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、−Ｈもしくは−Ｒ０を表すか；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を表し；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｒ０または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０を表し；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｒ０もしくは−ＯＲ５、または−ＮＲ６Ｒ７を表し；
Ｒ１０は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６−脂肪族を表し；
Ｒ１１は、
ａ）−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ３〜６−シクロアルキルもしくは−Ｃ１〜３−アルキル−Ｃ３〜６−シクロアルキルを表し、ここで、−Ｃ３〜６−シクロアルキル基において、環炭素原子は酸素原子により置き換えられていてもよく、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ３〜６−シクロアルキルもしくはＣ１〜３−アルキル−Ｃ３〜６−シクロアルキルは、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−ＮＨＲ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３および−ＰＯ（ＯＲ０）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており、
または
ｂ）非置換または一もしくは多置換の−Ｃ７〜８−アルキル、−Ｃ７〜１２−シクロアルキルまたはＯ、ＮおよびＳの群から選択される３個までのヘテロ原子を環に有するＣ３〜１２−シクロヘテロアルキルを表し（ただしヘテロ原子として酸素原子を１個のみ有する複素環は除く）、
または
ｃ）−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ４〜８−シクロアルキル−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリールまたは−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し；
Ｒ１２は、Ｈ、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリールもしくは−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し；
ここで
「脂肪族」は、それぞれの場合に、分岐もしくは非分岐の、飽和または一価もしくは多価不飽和の、非置換または一もしくは多置換の脂肪族炭化水素基であり；
「シクロ脂肪族」は、それぞれの場合に、飽和または一価もしくは多価不飽和の、非置換または一もしくは多置換の、脂環式、単環式または多環式の炭化水素基であり；
−Ｃ４〜８−アルキル、−Ｃ７〜１２−アルキルを含む「脂肪族」、ならびに−Ｃ７〜１２−シクロアルキルおよび−Ｃ３〜１２−シクロヘテロアルキルを含む「シクロ脂肪族」に関して、「一または多置換の」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２による１個または複数の水素原子の置換を意味することが理解され；
「アリール」は、それぞれの場合に独立して、少なくとも１つの芳香族環を有するがこの環にヘテロ原子を有さない炭素環式環系を表し、ここで、アリール基は、任意選択的に更なる飽和の、（部分的）不飽和のまたは芳香族の環系と縮合されていてよく、かつ各アリール基は、非置換であってもまたは一もしくは多置換であってもよく、アリール上の置換基は、同一または異なっていることができ、アリールの任意の望ましい可能な位置にあることができ；
「ヘテロアリール」は、１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員環芳香族基を表し、ここで、ヘテロ原子は同一または異なっており、窒素、酸素または硫黄であり、複素環は、非置換であってもまたは一もしくは多置換されていてもよく；複素環における置換の場合には、置換基は、同一または異なっていることができ、ヘテロアリールの任意の望ましい可能な位置にあることができ；複素環は、二または多環式系の一部であることもでき；
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して、「一または多置換されている」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２からなる群から選択される置換基による環系の１個または複数の水素原子の１回または数回の置換を意味することが理解され、ここで、任意選択的に存在するＮ環原子は、それぞれの場合に酸化されていてよい（Ｎ−オキシド）］
の化合物。
２．Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’およびＹ４’が、それぞれ−Ｈを表す、上記１に記載の化合物。
３．Ｒ０が、それぞれの場合に独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリールまたは−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し；ここで、これらは非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されている、
上記１または２に記載の化合物。
４．Ｒ３が、−Ｃ１〜８−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−ヘテロアリールまたは−Ｃ１〜３−脂肪族−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表し；ここで、これらは非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており；
Ｒ４が、−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１を表し；
Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、Ｘ３’が、それぞれの場合に互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５、−ＮＲ６Ｒ７もしくは−Ｒ０を表すか、またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’が、一緒になって＝Ｏを表す、
上記１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
５．Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’が、それぞれ−Ｈを表す、上記１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
６．一般式（３．１）を有する、上記１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【化５３】
0006509321.tif 000108
７．Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３およびＸ３’が、Ｈを表すか；またはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’が、一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ０が、それぞれの場合に独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリール、または−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し；ここで、これらは非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており；
Ｒ１が、ＣＨ３を表し、
Ｒ２が、−Ｈもしくは−ＣＨ３を表し、または
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって環を形成し、−（ＣＨ２）３〜４−を表し；
Ｒ３が、−Ｃ１〜８−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−ヘテロアリール、または−Ｃ１〜３−脂肪族−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表し；ここで、これらは非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており；
Ｒ４が、−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１を表し；
Ｒ５が、それぞれの場合に独立して、−ＨまたはＲ０を表し；
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、−ＨもしくはＲ０を表すか；またはＲ６およびＲ７が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を表し；
Ｒ９が、−Ｒ０、−ＯＲ５または−ＮＲ６Ｒ７を表し；
Ｒ１０が、−ＨまたはＣ１〜６−脂肪族を表し；
Ｒ１１が、Ｏ、ＮおよびＳの群から選択される３個までのヘテロ原子を環に有するＣ３〜１２−シクロヘテロアルキル（ただし、ヘテロ原子として酸素原子を１個のみ有する複素環は除く）、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ４〜８−シクロアルキル−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族を表す、
上記１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
８．Ｒ１およびＲ２が、それぞれ−ＣＨ３を表す、上記１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
９．Ｒ３が、フェニル、ベンジル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニルおよび２−チエニルからなる群から選択され、ここでこの基は、非置換であってもまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一置換もしくは多置換されていてもよく、あるいはＲ３が、非置換であるかまたは−ＯＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣ２Ｈ５、特に−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ２Ｈ５により一もしくは多置換されている−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ビニルもしくは−アリルからなる群から選択される、上記１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
１０．一般式（５）を有する、上記１〜９のいずれか一つに記載の化合物
【化５４】
0006509321.tif 000109
［式中、
Ｘ１は、−Ｈ、ベンジルまたはＣ１〜３−アルコキシ置換−Ｃ１〜４−アルキルから選択され；
Ｘ２およびＸ２’は、両方とも−Ｈであるか、または一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、−Ｈまたは−メチルであり；
Ｒ３は、−Ｃ１〜８−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−ヘテロアリールまたは−Ｃ１〜３−脂肪族−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表し；ここで、これらは非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており；
Ｒ４は、一般式（６）の基であり、
【化５５】
0006509321.tif 000110
ここで
ｎ＝１、２、３または４であり、
Ｒ４０、Ｒ４０’およびＲ４１は、互いに独立して、Ｈであるか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルである］。
１１．Ｒ４が、
【化５６】
0006509321.tif 000111
からなる群、または
【化５７】
0006509321.tif 000112
0006509321.tif 000113
0006509321.tif 000114
0006509321.tif 000115
から選択される、上記１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
１２．
【表１３】
0006509321.tif 000116
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0006509321.tif 000127
の群からの、個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態の、上記１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
１３．個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態の上記１〜１３のいずれか一つに記載の少なくとも１種の化合物と、任意選択的に適切な添加剤および／または補助物質および／または任意選択的に更なる活性化合物とを含有する、医薬。
１４．疼痛の治療に使用するための、個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態の上記１〜１３のいずれか一つに記載の化合物。
１５．不安状態、ストレスおよびストレスに関連する症候群、抑うつ、てんかん、アルツハイマー病、老年性認知症、全般性認知機能障害、学習および記憶障害（向知性薬として）、離脱症状、アルコールおよび／もしくは薬物および／もしくは医薬の乱用および／もしくは依存性、性機能障害、心血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴症、そう痒症、片頭痛、聴覚障害、腸の運動性の欠如、食物摂取障害、食欲不振症、肥満症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療における、または筋肉弛緩薬、抗痙攣薬もしくは麻酔薬としての使用のための、あるいはオピオイド鎮痛薬もしくは麻酔薬による治療における同時投与のための、利尿もしくは抗ナトリウム利尿（ａｎｔｉｎａｔｒｉｕｒｅｓｉｓ）、不安緩解のための、運動活動性の調節のための、神経伝達物質分泌の調節およびそれに関連する神経変性疾患の治療のための、離脱症状の治療のための、ならびに／またはオピオイドの耽溺潜在性の低減のための、個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態の上記１〜１３のいずれか一つに記載の化合物。