(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容される塩：
0006510510.tif 000059
式I
（式中、
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１６であり、Ｒ１６は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、又は置換された若しくは無置換のＣ１−６アルキルであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２０、又はＣＲ２０Ｒ２１であり、各Ｒ２０又はＲ２１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換された若しくは無置換のＣ１−６アルキル、又は置換された若しくは無置換のＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、各Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、シクロアルキル、又は炭素環であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１−４アルキルであるか、あるいは
Ｒ２及びＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｐ、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を含む５−７員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、無置換であるか又は置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、又は１若しくは２個のＮ原子を含む５若しくは６員の複素環式環であり、前記複素環式環は、無置換であるか又は置換されているか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、Ｎ又はＯから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む５−１２員の置換された又は無置換の複素環式環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−Ｏ−複素環、複素環、又は−ＮＲ２４（ＣＨ２）ＰＮＲ２４Ｒ２５であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、pは、０、１、２、又は３であり、各Ｒ２４又はＲ２５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換された若しくは無置換のＣ１−６アルキル、又は置換された若しくは無置換のＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シクロアルキルオキシ、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＲ１７＝ＣＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＣＨＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＲ１７（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＲ１７＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＣＲ１７（ＣＨ２）ｍＮＲ１８（ＣＨ２）ｎＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＲ１７（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１８Ｒ１９、又は
0006510510.tif 000060
であり、これらはそれぞれ置換されていてもよいか、あるいはＲ５は、Ｎ又はＯから独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式環であり、前記複素環式環は、無置換であるか又は置換されており、各Ｒ１５、Ｒ１８、又はＲ１９は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、又はそれぞれ置換されていてもよい、−ＮＨ２、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環、或いはヘテロアリールであり、Ｒ１７は、それぞれ置換されていてもよい、Ｏ、ＮＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はヘテロアルキルであり、各ｍ又はｎは、独立して、０、１、２、又は３であり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＣＲ’２３＝ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＣＲ’２３（ＣＨ２）ｓＣＨＲ１０Ｒ１１、
0006510510.tif 000061
−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＣＲ’２３＝ＣＲ１０（ＣＨ２）ｓＲ１１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＣＲ’２３（ＣＨ２）ｓＮＲ１０（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、又は−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＣＲ’２３＝ＣＨ（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１であり、これらはそれぞれ置換されていてもよいか、あるいはＲ７はＮ又はＯから独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環式環であり、前記複素環式環は、無置換であるか又は置換されており、各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２２、又はＲ’２３は、独立して、Ｈ、又はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキル、複素環、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、或いはヘテロアルキルであり、Ｒ２３は、それぞれ置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロアルキルであるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、組み合わされて無置換であるか又は置換された３、４、５、又は６員の複素環式環を形成し、各ｓ又はｔは、独立して、０、１、２、又は３であり、
Ｒ６は、Ｒ７と組み合わされて６員の複素環式環を形成するか、あるいはＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、複素環−ＣＯ−アルキル、複素環−ＣＯ−アルケニル、ヘテロアリール、−Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｏ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＧＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＧＲ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＧＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）ＧＲ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）ＧＲ１３、−ＯＣ（＝Ｓ）ＧＲ１３、−Ｃ（＝Ｓ）ＧＲ１３、−ＹＣ（＝ＮＲ１２）ＧＲ１３、−ＧＣ（＝Ｎ−ＯＲ１２）ＧＲ１３、−ＧＣ（＝Ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３）ＧＲ１３、−ＧＰ（＝Ｏ）（ＧＲ１２）（ＧＲ１３）、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｒＲ１３、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３、又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３であり、これらはそれぞれ置換されていてもよいか、あるいは
0006510510.tif 000062
であり、
各Ｇは、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ１５）−であり、各Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１５は、独立して、Ｈ、それぞれ置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環、又はヘテロアリールであり、
ｒは、０、１、２、又は３であり、
各Ａ１又はＡ２は、独立して、ＣＨ又はＮであり、Ｒ１４は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環、又はヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい）。
【請求項２】
Ｙが、ハロゲン、又は置換された若しくは無置換のＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、ハロゲン、メチル、又はハロゲンで置換されたメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、Ｏ又はＣＨ２である、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ６が、独立して、Ｈ、ハロゲン、複素環、−Ｒ１２、−ＯＲ１３、又は−ＮＲ１２Ｒ１３であり、これらはそれぞれ置換されていてもよい、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ６が、Ｒ７と組み合わされて、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、複素環、シクロアルキル、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、又は炭素環で置換されていてもよい６員の複素環式環を形成するか、あるいはＲ６が、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｒＲ１３、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３、又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３であり、これらはそれぞれ、置換された若しくは無置換のＣ１−６アルキル、置換された若しくは無置換のＣ２−６アルケニル、置換された若しくは無置換のＣ２−６アルキニル、ハロアルキル、ハロゲン、置換された若しくは無置換のアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＣＨ３ＣＨ３、又は−ＮＨＣＨ３で置換されていてもよい、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１５が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）ヘテロアルキル又は（Ｃ３−６）複素環であり、これらはそれぞれ置換されていてもよい、請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ６が、独立して、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３−、−ＮＣＨ３ＣＨ３、
0006510510.tif 000063
0006510510.tif 000064
である、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素又はハロゲンである、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、アルキル、アルコキシ、複素環又はハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルである、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ８及びＲ９が、独立して、複素環、シクロアルキル、又は炭素環であり、これらはそれぞれ置換されていてもよい、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ１が、独立して、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
0006510510.tif 000065
である、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＥｔ、
0006510510.tif 000066
、又は
0006510510.tif 000067
である、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、ハロゲン、−Ｏ−複素環、複素環、又は−ＮＲ２４（ＣＨ２）ＰＮＲ２４Ｒ２５であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、Ｐが、１又は２であり、各Ｒ２４又はＲ２５が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンである、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、水素、Ｆ、−ＯＣＨ３、
0006510510.tif 000068
, 
0006510510.tif 000069
, 
0006510510.tif 000070
,又は
0006510510.tif 000071
.
である、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、Ｈ、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＲ’１７＝ＣＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＣＨＲ’１７Ｒ１８、
0006510510.tif 000072
−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＲ’１７＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＣＲ’１７（ＣＨ２）ｍＮＲ１８（ＣＨ２）ｎＮＲ１８Ｒ１９、又は−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨＲ’１７Ｒ１８であり、これらはそれぞれ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＮＨＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、又は結合で置換されていてもよく、各Ｒ１５、Ｒ’１７、Ｒ１８、又はＲ１９が、独立して−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＨ３、又はＣ３−６複素環であり、Ｒ１７が、Ｃ１−６アルキル、アルケニル、ＮＯＨ、ＮＨ、又はＮＣＨ３であり、各ｍ又はｎが、独立して、０、１、又は２である、請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、Ｈ、メチル、ハロゲンで置換されたメチル、メトキシ、
0006510510.tif 000073
である、請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＣＲ’２３＝ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＣＲ’２３（ＣＨ２）ｓＣＨＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＣＲ’２３＝ＣＲ１０（ＣＨ２）ｓＲ１１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＣＲ’２３（ＣＨ２）ｓＮＲ１０（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、又は−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＣＲ’２３＝ＣＨ（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２２、又はＲ’２３が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、複素環、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロアルキルであり、これらは、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、複素環、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロアルキルでそれぞれ置換されていてもよく、各ｓ又はｔが、独立して、０、１、又は２である、請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、
0006510510.tif 000074
である、請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＩＩの化合物：
0006510510.tif 000075
式II
である、請求項１から２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが、ＮＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが、Ｃｌ、ＣＦ３あるいはＣＨ３である、請求項２１又は２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ７が、全てＨである、請求項２１から２３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
２−（２−（５−クロロ−２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−オキソ酢酸エチル、
２−（２−（５−クロロ−２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−オキソ酢酸、
２−（２−（５−クロロ−２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソアセトアミド、
２−（２−（５−クロロ−２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド、
２−（２−（５−クロロ−２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリル酸エチル、
２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（（２−（（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（（２−（（４−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（（２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（（２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソ酢酸；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
１−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−モルホリノエタン−１，２−ジオン；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアセトアミド；
１−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン−１，２−ジオン；
１−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン−１，２−ジオン；
１−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１，２−ジオン；
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリル酸；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリル酸；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリル酸；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリル酸；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリル酸；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（モルホリノメチル）アクリルアミド；
１−（２−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−モルホリノエタン−１，２−ジオン；
１−（２−（２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−モルホリノエタン−１，２−ジオン；
１−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−モルホリノエタン−１，２−ジオン；
１−（２−（２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−モルホリノエタン−１，２−ジオン；
２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（メチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（４−（２−（２−アミノ−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−２−（２−（５−クロロ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（メチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（メチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）ブタ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−３−メチルブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（メチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−４−モルホリノブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（メチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（メチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−モルホリノ−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
２−（２−（２−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−モルホリノ−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−モルホリノ−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
２−（２−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
２−（アジリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
２−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メトキシプロパンアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−シクロプロポキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（モルホリノメチル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリルアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピオンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−プロポキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−モルホリノプロパンアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−モルホリノフェニル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）アクリルアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）アクリルアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
２−（２−（５−クロロ−２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１から２５の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項２７】
前記賦形剤に対する前記化合物の重量比が、０．０００１から１０の範囲内である、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
請求項２６若しくは２７に記載の薬学的組成物又は請求項１から２５の何れか一項に記載の化合物を含む、対象において疾患を治療するための医薬。
【請求項２９】
がん、がん転移、心血管疾患、免疫障害、若しくは眼障害の治療若しくは予防のために、又はがん、がん転移、心血管疾患、免疫障害、若しくは眼障害の発症若しくは進行の遅延若しくは予防のために使用される、請求項２８に記載の医薬。
【請求項３０】
キナーゼを阻害するために使用される、請求項２８又は２９に記載の医薬。
【請求項３１】
キナーゼが、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＡＬＫ融合タンパク質、Ｆｌｔ３、Ｊａｋ３、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、又はＴｘｋを含む、請求項３０に記載の医薬。
【請求項３２】
ＥＧＦＲが、変異ＥＧＦＲであり、がんが、ＥＧＦＲ誘導性のがんであり、ＥＧＦＲ誘導性のがんが、（ｉ）ロイシン８５８アルギニン、（ｉｉ）スレオニン７９０メチオニン、（ｉｉｉ）ロイシン８５８アルギニン及びスレオニン７９０メチオニンの両方、（ｉｖ）グルタミン酸７４６〜アラニン７５０の欠失、又は（ｖ）グルタミン酸７４６〜アラニン７５０の欠失及びスレオニン７９０メチオニンの両方から選択される１つ又は複数の変異の存在を特徴とする、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】
ＥＧＦＲ誘導性のがんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＳ）、膠芽細胞腫、膵臓がん、頭頸部がん、乳がん、結腸直腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、又は腺癌である、請求項３２に記載の医薬。
【請求項３４】
ＡＬＫ融合タンパク質が、ＭＥＬ４−ＡＬＫ又はＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼである、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３５】
対象が、ヒトである、請求項２８から３４の何れか一項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞活動、例えば、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走、及び化学浸潤をモジュレートするための変異体選択的上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ活性をモジュレートする複素環式ピリミジン化合物に関する。より具体的には、本発明は、特に上述の細胞活動の変化に関わる様々なＥＧＦＲ変異体活性のモジュレーションにおける、キナーゼ受容体を選択的に阻害、調節、及び／又はモジュレートするピリミジン、ピリミジン誘導体を含む薬学的組成物、並びにピリミジン誘導体を投与することを含む、非小細胞肺がんなどのプロテインキナーゼ酵素活性、特にＥＧＦＲキナーゼ活性に関連する疾患の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、Ｅｒｂ−Ｂｌ）は、正常及び悪性細胞の増殖に関与するタンパク質のファミリーに属する（Artega, C. L., J. Clin Oncol 19, 2001, 32-40）。上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の過剰発現は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、神経膠腫、頭頸部の扁平上皮癌、及び前立腺がんなどのヒトがんの少なくとも７０％に存在する（Seymour, L. K., Curr Drug Targets 2, 2001, 117-133）（Raymond等, Drugs 60 Suppl 1, 2000, discussion 41-2、Salomon等, Crit Rev Oncol Hematol 19, 1995, 183-232、Voldborg等, Ann Oncol 8, 1997, 1197-1206）。したがって、ＥＧＦＲ−ＴＫは、がん細胞におけるチロシンキナーゼ活性及びそのシグナル伝達経路を特異的に結合して阻害することができ、そのため診断剤又は治療剤の何れかとして役立ち得る化合物の設計及び開発の魅力的な標的として広く認識されている。例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ−ＴＫ）可逆的阻害剤であるＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）は、ＮＳＣＬＣ及び進行膵臓がんの治療のためにＦＤＡによって承認されている。ＬＡＰＡＴＩＮＩＢ（登録商標）及びＩＲＥＳＳＡ（登録商標）を含む、他の抗ＥＧＦＲ標的分子もまた承認されている。
【０００３】
エルロチニブ及びゲフィチニブの有効性は、全ての肺がん患者に投与しても限定的である。エルロチニブ又はゲフィチニブを全ての肺がん患者（活性化（変異）ＥＧＦＲの存在／非存在に関して選択されない）の治療において使用した場合、腫瘍収縮の見込み（奏功率）は８−１０％であり、腫瘍進行までの時間の中央値はおよそ２ヶ月である｛Shepherd等 NEJM 2004、Thatcher等 Lancet 2005｝。２００４年には、ＥＧＦＲにおける体細胞変異を有する肺がんが、ゲフィチニブ及びエルロチニブによる治療の後に劇的な臨床応答を伴うことが発見された｛Paez等 Science 2004、Lynch等 NEJM 2004、Pao等PNAS 2004｝。これまでに同定された体細胞変異には、発現されたタンパク質において単一のアミノ酸残基が変化する点突然変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１Ｑ）、並びにエクソン１９の小さなインフレーム欠失又はエクソン２０の挿入が含まれる。ＥＧＦＲにおける体細胞変異は、白色人種の１０−１５％及びアジア人の３０−４０％のＮＳＣＬＣ患者で見られる。ＥＧＦＲ変異は、喫煙未経験者、女性、腺癌を有する人、及び東アジア民族の患者においてより高頻度で存在する｛Shigematsu等 JNCI 2005｝。これらは、ゲフィチニブ又はエルロチニブにより利益を得る可能性が最も高いと以前に臨床的に同定された同じ群の患者である｛Fukuoka等 JCO 2003、Kris等 JAMA 2003及びShepherd等 NEJM 2004｝。ＥＧＦＲ変異を有する化学療法未施行患者をゲフィチニブ又はエルロチニブで治療する６つの前向き臨床治験がこれまでに報告されている｛Inoue等 JCO 2006、Tamura等 Br. J Cancer 2008、Asahina等, Br. J. Cancer 2006、Sequist等, JCO 2008｝。累積的に、これらの研究は、ＥＧＦＲ変異を有する２００人を超える患者を予め同定して治療している。併せて、ゲフィチニブ及びエルロチニブで治療された患者において、放射線学的奏功率が６０−８２％の範囲であり、進行までの時間の中央値が９．４から１３．３ヶ月であることが実証されている。これらの成果は、進行ＮＳＣＬＣについてプラチンベースの化学療法で観察されたもの（それぞれ、２０−３０％及び３−４ヶ月）よりも３から４倍大きい｛Schiller等 JCO 2002｝。最近完了した第ＩＩＩ相臨床治験では、ＥＧＦＲ変異体の化学療法未施行ＮＳＣＬＣ患者は、ゲフィチニブで治療した場合、従来の化学療法と比較して、有意に長い（ハザード比＝０．４８（９５％ＣＩ、０．３６−０．６４）、ｐ＜０．０００１）無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び腫瘍奏功率（７１．３対４７．２％、ｐ＝０．０００１）を有していた｛Mok等 ESMO meeting 2008｝。反対に、ＥＧＦＲ野生型であったＮＳＣＬＣ患者は、進行ＮＳＣＬＣに対するその初期治療として化学療法を受けた場合と比較して、ゲフィチニブを投与された場合、成果が悪かった｛Mok等 ESMO meeting 2008｝。そのため、ＥＧＦＲ変異は、従来の全身化学療法よりも有効である療法（ＥＧＦＲ  ＴＫＩ）のためのＮＳＣＬＣ患者の重要な選択方法となる。ＥＧＦＲ変異は、多くの臨床施設で、ＮＳＣＬＣ患者において日常的に評価されている。
【０００４】
ＥＧＦＲ変異を有するＮＳＣＬＣ患者におけるゲフィチニブ／エルロチニブの初期の臨床的利益にもかかわらず、全てではないがほとんどの患者は、これらの薬剤の療法を受けながら、進行性がんを最終的に発現する。再発標本の初期研究により、ゲフィチニブ及びエルロチニブをＥＧＦＲキナーゼ活性の無効な阻害剤にする、二次ＥＧＦＲ変異であるＴ７９０Ｍが同定された｛Kobayashi等 NEJM 2005及びPao等 PLOS Medicien 2005｝。後続の研究により、ゲフィチニブ又はエルロチニブに対する獲得耐性を発現した患者由来の腫瘍のおよそ５０％（２４／４８）において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異が見られることが実証された｛Kosaka等 CCR 2006、Balak等 CCR 2006及びEngelman等Science 2007｝。この二次遺伝子変化は、「ゲートキーパー」残基、及びキナーゼ阻害剤で治療される疾患における他の二次耐性対立遺伝子と類似の位置（例えば、イマチニブ耐性ＣＭＬにおけるＡＢＬのＴ３１５Ｉ）において生じる。
【０００５】
ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍの初期同定ではまた、不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤であるＣＬ−３８７，７８５は、ＥＧＦＲがＴ７９０Ｍ変異を保有する場合であっても、ＥＧＦＲをやはり阻害できることが決定された。後続の研究により、他の不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤であるＥＫＢ−５６９及びＨＫＩ−２７２もまた、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍのリン酸化及びＴ７９０Ｍ変異を有するＥＧＦＲ変異体ＮＳＣＬＣ細胞株の成長を阻害できることが実証された｛Kwak等 PNAS 2005、Kobayashi等 NEJM 2005｝。これらの不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤は、可逆的阻害剤であるゲフィチニブ及びエルロチニブと構造的に類似しているが、Ｃｙｓ７９７でＥＧＦＲと共有結合することを可能にするマイケルアクセプターを含有するという点で異なる。Ｔ７９０Ｍ変異は、不可逆的阻害剤の結合を妨げず、代わりに、少なくともＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異ＥＧＦＲでは、１つにはＡＴＰに対する酵素の親和性を増大させることによって、可逆的阻害剤に対する耐性を付与する｛Yun等, PNAS 2008｝。不可逆的阻害剤は、いったん共有結合すると、もはやＡＴＰと競合しないことから、この耐性のメカニズムを克服する。これらの観察は、ゲフィチニブ又はエルロチニブに対する獲得耐性を発現している患者のための不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤の臨床開発につながっている。３つのそのような薬剤（ＨＫＩ−２７２、ＢＩＢＷ２９９２、及びＰＦ００２９９８０４）が現在臨床開発中である。しかしながら、これまでの前臨床研究は、これらの薬剤が、Ｔ７９０Ｍ変異を有するＥＧＦＲ変異体の阻害において最適ではないことを示唆している。
【０００６】
ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ媒介性肺がんのマウスモデルにおける最近の研究により、これらのマウスにおけるがんのサブセット（気管支腫瘍）は、ＨＫＩ−２７２単独に対して非感受性であったことが実証されている｛Li等 Cancer Cell 2007｝。そのため、この単にＥＧＦＲ誘導性のモデルにおいてさえも、ＨＫＩ−２７２単独では腫瘍縮小を引き起こすことができない。これは、ＥＧＦＲ活性化変異のみを含有するマウス肺がんモデルにおけるエルロチニブ単独の劇的効果と極めて対照的であり｛Ji等 Cancer Cell 2006｝、ＨＫＩ−２７２もまたＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍを有する一部のＮＳＣＬＣ患者において無効であり得ることを示唆している。同様の知見が、ＢＩＢＷ２９９２について報告されている（Li等 Oncogene 2008）。さらに、異なるエクソン１９欠失変異とともにＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍを有するＢａ／Ｆ３細胞の成長を阻害するのに必要なＨＫＩ−２７２のＩＣ５０は、２００−８００ｎＭの範囲に及ぶ一方、第Ｉ相治験における平均Ｃｍａｘは、わずか約２００ｎＭであった｛Yuza等 Cancer Biol Ther 2007、Wong等 CCR 2009 in press｝。そのため、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍを阻害することができるより有効なＥＧＦＲ標的薬剤を開発することが引き続き必要である。
【０００７】
全ての現在のＥＧＦＲ阻害剤の主要な欠点は、正常組織における毒性の発現である。ＥＧＦＲ  Ｔ７９０ＭのＡＴＰ親和性はＷＴ  ＥＧＦＲと類似していることから、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍを阻害するのに必要な不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤の濃度はまた、ＷＴ  ＥＧＦＲを有効に阻害する。現在のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のクラス特異的な毒性である皮膚発疹及び下痢は、非がん組織においてＷＴ  ＥＧＦＲを阻害する結果である。ＷＴ  ＥＧＦＲを阻害する結果としてのこの毒性は、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍを有効に阻害する血漿レベルまでの現在の薬剤の用量増加の妨げとなる。大きな進歩は、野生型ＥＧＦＲに対してあまり有効でなかった変異体特異的ＥＧＦＲ阻害剤の同定である。そのような薬剤は、がんを有する患者における治療剤として、臨床的により有効であり、また潜在的により忍容性がある可能性がある。
【０００８】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、プロテインキナーゼの受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）スーパーファミリーに属する。正常な成人ヒト組織におけるＡＬＫ発現は、内皮細胞、周皮細胞、及び希少な神経細胞に限られている。発癌性の構成的に活性なＡＬＫ融合タンパク質は、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）及び炎症性筋線維芽細胞腫瘍（ＩＭＴ）において発現される。ＡＬＫはまた、最近では、ごく一部の非小細胞肺がん及び神経芽細胞腫にオンコジーンとして関与している（Choi等, Cancer Res 2008; 68: (13)、Webb等, Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3), 331-356, 2009）。
【０００９】
未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）は、異なる形態、免疫表現型、及び予後を有する、リンパ腫の高悪性度非ホジキンファミリーのサブタイプである。ＡＬＣＬは、Ｔ細胞から発生し、まれに、Ｂ細胞表現型も示し得ると仮定される。加えて、起源細胞が不明のままであり、「ｎｕｌｌ」として分類される４０％の症例が存在する。ＣＤ３０（Ｋｉ−１）の発現に基づいてＳｔｅｉｎ等によって組織学的実体として最初に記載されているが、ＡＬＣＬは、リンパ節の関与あり又はなしで、皮膚、骨、軟組織、及び他の器官が罹患する全身性疾患として現れる。ＡＬＣＬは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子座及び様々な融合パートナー、例えばヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）の間の染色体再配列の存在又は非存在を特徴とする、少なくとも２つのサブタイプに細分化することができる。ＡＬＣＬの症例のおよそ５０−６０％は、ｔ（２；５）（ｐ２３；ｑ３５）染色体転座に関連し、これは、ＮＰＭと並置されたＡＬＫチロシンキナーゼ受容体の細胞内ドメインからなるハイブリッド遺伝子を生成する。得られた融合タンパク質であるＮＰＭ−ＡＬＫは、構成的チロシンキナーゼ活性を有し、インビトロで様々な造血細胞型を形質転換し、インビボで腫瘍形成を支持することが示されている。
【００１０】
染色体転座により生じる、未分化リンパ腫キナーゼの発癌性融合タンパク質変異体であるＮＰＭ−ＡＬＫは、ヒト未分化大細胞型リンパ腫の病因に関与している（Pulford K, Morris SW, Turturro F. Anaplastic lymphoma kinase proteins in growth control and cancer. J Cell Physiol 2004; 199: 330-58）。ＡＬＣＬの病因における構成的に活性なＡＬＫキメラタンパク質の異常発現の役割は、明確に定義されている（Weihua Wan等 Anaplastic lymphoma kinase activity is essential for the proliferation and survival of anaplastic large cell lymphoma cells. Blood First Edition Paper, prepublished online October 27, 2005; DOI 10.1182/blood-2005-08-3254）。ＮＰＭ−ＡＬＫは、ＡＬＣＬリンパ腫細胞における細胞増殖及びアポトーシスの調節異常に関与している（Pulford等, 2004）。
【００１１】
他のより低頻度のＡＬＫ融合パートナー、例えば、トロポミオシン−３及びクラスリン重鎖もまた、ＡＬＣＬ並びにＣＤ３０陰性のびまん性大細胞型リンパ腫において同定されている。シグナル伝達及びいくつかの生物学的機能の微妙な違いにもかかわらず、全ての融合は、線維芽細胞及び造血細胞に形質転換しているようである。動物モデルにおけるＮＰＭ−ＡＬＫの白血病誘発可能性の広範な分析により、ＡＬＫ陽性ＡＬＣＬ及び他の疾患の発現におけるＮＰＭ−ＡＬＫ及び他のＡＬＫ再配列の重要性がさらに裏付けられた。
【００１２】
ＡＬＫ融合タンパク質はまた、炎症性筋線維芽細胞腫瘍（ＩＭＴ）、神経外胚葉腫瘍、膠芽細胞腫、メラノーマ、横紋筋肉腫腫瘍、及び食道扁平上皮癌を含む、多様な他の腫瘍を表す細胞株及び／又は一次標本において検出されている（Webb TR, Slavish J等 Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2009; 9(3): 331-356による総説を参照されたい）。最近では、ＡＬＫはまた、数パーセントの乳がん、結腸直腸がん、及び非小細胞肺がんにも関与している（Lin E, Li L等 Exon Array Profiling Detects EML4-ALK Fusion in Breast, Colorectal, and Non-Small Cell Lung Cancers. Mol Cancer Res 2009; 7(9): 1466-76）。
【００１３】
肺腫瘍のおよそ３−７％はＡＬＫ融合を有しており、複数の異なるＡＬＫ再配列がＮＳＣＬＣにおいて記載されている。これらのＡＬＫ融合変異体の大部分は、ＡＬＫ遺伝子を有する棘皮動物微小管関連タンパク質様４（ＥＭＬ４）遺伝子の部分を含む。少なくとも９種の異なるＥＭＬ４−ＡＬＫ融合変異体がＮＳＣＬＣにおいて同定されている（Takeuchi等 Multiplex reverse transcription-PCR screening for EML4-ALK fusion transcripts.Clin Cancer Res.2008,15(9):3143-9）。加えて、ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ（Takeuchi等 KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immunohistochemistry-based diagnostic system for ALK-positive lung cancer. 2009,15(9):3143-9）及びＴＦＧ−ＡＬＫ（Rikova等 Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell 2007,131(6):1190-203）を含む、非ＥＭＬ４融合パートナーもまた同定されている。
【００１４】
様々なＮ末端融合パートナーは、二量体化を促進し、したがって、構成的キナーゼ活性を促進する。ＡＬＫ融合の下流のシグナル伝達は、細胞成長及び細胞増殖に関与することが知られている細胞経路の活性化をもたらす（Mosse等 Inhibition of ALK signaling for cancer therapy. Clin Cancer Res. 2009, 15(18):5609-14）。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、ＥＧＦＲ又はＡＬＫ阻害剤として有用であり、ＥＧＦＲ又はＡＬＫによって媒介される状態を治療するための、複素環式ピリミジン化合物に関する。本発明の化合物は、式Ｉ又は薬学的に許容される塩：
0006510510.tif 000002
式I
としての一般構造を有し、
Ｘは、存在しないか、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１６であり、Ｒ１６は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、又は置換された若しくは無置換のＣ１−６アルキルであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２０、又はＣＲ２０Ｒ２１であり、各Ｒ２０又はＲ２１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換された若しくは無置換のＣ１−６アルキル、又は置換された若しくは無置換のＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）ＣＯ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、各Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、シクロアルキル、又は炭素環であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、又はＣ１−４アルキルであるか、あるいは
Ｒ２及びＲ１は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｐ、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を含む５−７員の複素環式環を形成し、その複素環式環は、無置換であるか又は置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、又は１若しくは２個のＮ原子を含む５若しくは６員の複素環式環であり、その複素環式環は、無置換であるか又は置換されているか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、Ｎ又はＯから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む５−１２員の置換された又は無置換の複素環式環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−Ｏ−複素環、複素環、又は−ＮＲ２４（ＣＨ２）ＰＮＲ２４Ｒ２５であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、Ｐは、０、１、２、又は３であり、各Ｒ２４又はＲ２５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換された若しくは無置換のＣ１−６アルキル、又は置換された若しくは無置換のＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シクロアルキルオキシ、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＲ１７＝ＣＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＣＨＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＲ１７（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＲ１７＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＣＲ１７（ＣＨ２）ｍＮＲ１８（ＣＨ２）ｎＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＲ１７（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１８Ｒ１９、又は
0006510510.tif 000003
であり、これらはそれぞれ置換されていてもよいか、あるいはＮ又はＯから独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の複素環式環であり、その複素環式環は、無置換であるか又は置換されており、各Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、又はＲ１９は、独立して、存在しないか、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環、結合、又はヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、各ｍ又はｎは、独立して、０、１、２、又は３であり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２３＝ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２３（ＣＨ２）ｓＣＨＲ１０Ｒ１１、
0006510510.tif 000004
−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２３＝ＣＲ１０（ＣＨ２）ｓＲ１１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２３（ＣＨ２）ｓＮＲ１０（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、又は−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＣＲ２３＝ＣＨ（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１であり、これらはそれぞれ置換されていてもよいか、あるいはＮ又はＯから独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環式環であり、その複素環式環は、無置換であるか又は置換されており、各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２２、又はＲ２３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキル、複素環、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル、又は結合であり、これらはそれぞれ置換されていてもよいか、あるいはＲ１０及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、組み合わされて無置換であるか又は置換された３、４、５、又は６員の複素環式環を形成し、各ｓ又はｔは、独立して、０、１、２、又は３であり、
Ｒ６は、Ｒ７と組み合わされて６員の複素環式環を形成するか、あるいはＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、複素環−ＣＯ−アルキル、複素環−ＣＯ−アルケニル、ヘテロアリール、−Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｏ−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＧＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＧＲ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＧＲ１３、−ＳＣ（Ｏ）ＧＲ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）ＧＲ１３、−ＯＣ（＝Ｓ）ＧＲ１３、−Ｃ（＝Ｓ）ＧＲ１３、−ＹＣ（＝ＮＲ１２）ＧＲ１３、−ＧＣ（＝Ｎ−ＯＲ１２）ＧＲ１３、−ＧＣ（＝Ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３）ＧＲ１３、−ＧＰ（＝Ｏ）（ＧＲ１２）（ＧＲ１３）、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｒＲ１３、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３、又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３であり、これらはそれぞれ置換されていてもよいか、あるいは
0006510510.tif 000005
であり、
各Ｇは、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ１５であり、各Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環、又はヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、
ｒは、０、１、２、又は３であり、
各Ａ１又はＡ２は、独立して、ＣＨ又はＮであり、Ｒ１４は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環、又はヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい。
【００１６】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物に関するいくつかの好ましい技術的解決策を提供する。
【００１７】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｙは、ハロゲン、又は置換された若しくは無置換のＣ１−６アルキルである。
【００１８】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｙは、ハロゲン、メチル、又はハロゲンで置換されたメチルである。
【００１９】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｙは、Ｃｌ又はＣＦ３である。
【００２０】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｙは、ＣＨ３である。
【００２１】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｘは、ＮＲ１６である。
【００２２】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１６は、Ｈである。
【００２３】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｚは、Ｏ又はＣＨ２である。
【００２４】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｚは、Ｏである。
【００２５】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ｒは、０、１、又は２である。
【００２６】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ｒは、３である。
【００２７】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、各Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｒ１２、−ＯＲ１３、又は−ＮＲ１２Ｒ１３であり、これらはそれぞれ置換されていてもよい。
【００２８】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、各Ｒ６は、Ｒ７と組み合わされて、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、複素環、シクロアルキル、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、又は炭素環で置換されていてもよい６員の複素環式環を形成するか、あるいはＲ６は、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１３、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｒＲ１３、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３、又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｒＮＲ１２Ｒ１３であり、これらはそれぞれ、置換された若しくは無置換のＣ１−６アルキル、置換された若しくは無置換のＣ２−６アルケニル、置換された若しくは無置換のＣ２−６アルキニル、ハロアルキル、ハロゲン、置換された若しくは無置換のアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＣＨ３ＣＨ３、又は−ＮＨＣＨ３で置換されていてもよい。
【００２９】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、各Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、又は（Ｃ３−６）複素環であり、これらはそれぞれ置換されていてもよい。
【００３０】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、各Ｒ６は、独立して、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＨ３、
0006510510.tif 000006
である。
【００３１】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、各Ｒ６は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、
0006510510.tif 000007
である。
【００３２】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、各Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はハロゲンである。
【００３３】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ２及びＲ３は、両方とも水素である。
【００３４】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい。
【００３５】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、各Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルである。
【００３６】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、各Ｒ８又はＲ９は、独立して、メチル又はビニルである。
【００３７】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、各Ｒ８及びＲ９は、独立して、複素環、シクロアルキル、又は炭素環であり、これらはそれぞれ置換されていてもよい。
【００３８】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
0006510510.tif 000008
である。
【００３９】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ３、
0006510510.tif 000009
である。
【００４０】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、全てＨである。
【００４１】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、又はＣ３−６シクロアルキルオキシである。
【００４２】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ４は、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＥｔ、
0006510510.tif 000010
である。
【００４３】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ４は、ハロゲン、−Ｏ−複素環、複素環、又は−ＮＲ２４（ＣＨ２）ＰＮＲ２４Ｒ２５であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、Ｐは、１又は２であり、各Ｒ２４又はＲ２５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＣＨ３ＣＨ３、又はハロゲンである。
【００４４】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ４は、水素、Ｆ、−ＯＣＨ３、
0006510510.tif 000011
である。
【００４５】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ５は、Ｈ、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＲ１７＝ＣＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＣＨＲ１７Ｒ１８、
0006510510.tif 000012
−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＲ１７＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＣＲ１７（ＣＨ２）ｍＮＲ１８（ＣＨ２）ｎＮＲ１８Ｒ１９、又は−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１７Ｒ１８であり、これらはそれぞれ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＮＨＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、又は結合で置換されていてもよく、各Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、又はＲ１９は、独立して、存在しないか、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＨ３、結合、又はＣ３−６複素環であり、各ｍ又はｎは、独立して、０、１、又は２である。
【００４６】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ハロゲンで置換されたメチル、メトキシ、
0006510510.tif 000013
である。
【００４７】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２３＝ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２３（ＣＨ２）ｓＣＨＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２３＝ＣＲ１０（ＣＨ２）ｓＲ１１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２３（ＣＨ２）ｓＮＲ１０（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、又は−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＣＲ２３＝ＣＨ（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２２、又はＲ２３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、複素環、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル、又は結合であり、これらはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、複素環、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル、又は結合で置換されていてもよく、各ｓ又はｔは、独立して、０、１、又は２である。
【００４８】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、
0006510510.tif 000014
である。
【００４９】
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩの化合物：
0006510510.tif 000015
式II
である。
【００５０】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物に関するいくつかの好ましい技術的解決策を提供する。
【００５１】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様では、Ｘは、ＮＨである。
【００５２】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様では、Ｙは、ハロゲン又はハロアルキルである。
【００５３】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様では、Ｙは、Ｃｌ又はＣＦ３である。
【００５４】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様では、Ｙは、Ｃ１−６アルキルである。
【００５５】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様では、Ｙは、ＣＨ３である。
【００５６】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様では、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
0006510510.tif 000016
である。
【００５７】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様では、各Ｒ１は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ３、
0006510510.tif 000017
である。
【００５８】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ７は、全てＨである。
【００５９】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、全てＨである。
【００６０】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンで置換されたメチル、メトキシ、
0006510510.tif 000018
である。
【００６１】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様では、Ｒ４は、水素、Ｆ、−ＯＣＨ３、
0006510510.tif 000019
である。
【００６２】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様では、各Ｒ６は、独立して、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、又は−ＮＣＨ３ＣＨ３、
0006510510.tif 000020
である。
【００６３】
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様では、各Ｒ６は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、
0006510510.tif 000021
である。
【００６４】
本発明はさらに、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物に関するいくつかの好ましい技術的解決策を提供し、化合物は、
１）  ２−（２−（５−クロロ−２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−オキソ酢酸エチル、
２）  ２−（２−（５−クロロ−２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−オキソ酢酸、
３）  ２−（２−（５−クロロ−２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソアセトアミド、
４）  ２−（２−（５−クロロ−２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド、
５）  ２−（２−（５−クロロ−２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリル酸エチル、
６）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
７）  ２−（２−（（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
８）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
９）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
１０）  ２−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
１１）  ２−（２−（（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
１２）  ２−（２−（（２−（（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
１３）  ２−（２−（（２−（（４−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
１４）  ２−（２−（（２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
１５）  ２−（２−（（２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソ酢酸；
１６）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド；
１７）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
１８）  １−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−モルホリノエタン−１，２−ジオン；
１９）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソアセトアミド；
２０）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアセトアミド；
２１）  １−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルブタン−１，２−ジオン；
２２）  １−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン−１，２−ジオン；
２３）  １−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１，２−ジオン；
２４）  Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２５）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド；
２６）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
２７）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２８）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
２９）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリル酸；
３０）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
３１）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリル酸；
３２）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
３３）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリル酸；
３４）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
３５）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリル酸；
３６）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
３７）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリル酸；
３８）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
３９）  ２−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
４０）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
４１）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（モルホリノメチル）アクリルアミド；
４２）  １−（２−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−モルホリノエタン−１，２−ジオン；
４３）  １−（２−（２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−モルホリノエタン−１，２−ジオン；
４４）  １−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−モルホリノエタン−１，２−ジオン；
４５）  １−（２−（２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−モルホリノエタン−１，２−ジオン；
４６）  ２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
４７）  ２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド；
４８）  ２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
４９）  ２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド；
５０）  ２−（２−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド；
５１）  ２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソアセトアミド；
５２）  ２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
５３）  ２−（２−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
５４）  ２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド；
５５）  Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
５６）  Ｎ−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−２−（２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
５７）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（メチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
５８）  Ｎ−（３−（４−（２−（２−アミノ−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
５９）  Ｎ−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−２−（２−（５−クロロ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
６０）  ２−（２−（５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド；
６１）  ２−（２−（５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
６２）  ２−（２−（５−クロロ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
６３）  ２−（２−（５−クロロ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド；
６４）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（メチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
６５）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
６６）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
６７）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
６８）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（メチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
６９）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
７０）  （Ｅ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）ブタ−２−エンアミド；
７１）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−３−メチルブタ−２−エンアミド；
７２）  （Ｅ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド；
７３）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）アクリルアミド；
７４）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
７５）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（メチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
７６）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
７７）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
７８）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）アクリルアミド；
７９）  （Ｅ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−４−モルホリノブタ−２−エンアミド；
８０）  （Ｅ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド；
８１）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（メチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
８２）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
８３）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）アクリルアミド；
８４）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（メチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）アクリルアミド；
８５）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−モルホリノ−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
８６）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
８７）  ２−（２−（２−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
８８）  ２−（２−（２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
８９）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
９０）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−モルホリノ−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
９１）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
９２）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−モルホリノ−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
９３）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
９４）  ２−（２−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
９５）  ２−（アジリジン−１−イルメチル）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
９６）  ２−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
９７）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）アクリルアミド；
９８）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アクリルアミド；
９９）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
１００）  Ｎ−（３−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）アクリルアミド；
１０１）  Ｎ−（５−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
１０２）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
１０３）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メトキシプロパンアミド；
１０４）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−シクロプロポキシフェニル）アクリルアミド；
１０５）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
１０６）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
１０７）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
１０８）  Ｎ−（２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
１０９）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
１１０）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド；
１１１）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
１１２）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（モルホリノメチル）アクリルアミド；
１１３）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）アクリルアミド；
１１４）  （Ｅ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド；
１１５）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アクリルアミド；
１１６）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリルアミド；
１１７）  ２−（２−（５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
１１８）  ２−（２−（５−クロロ−２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
１１９）  ２−（２−（５−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
１２０）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピオンアミド；
１２１）  （Ｅ）−Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリルアミド；
１２２）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−プロポキシフェニル）アクリルアミド；
１２３）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−モルホリノプロパンアミド；
１２４）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
１２５）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）アクリルアミド；
１２６）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）アクリルアミド；
１２７）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
１２８）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）アクリルアミド；
１２９）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−モルホリノフェニル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）アクリルアミド；
１３０）  ２−（２−（５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソアセトアミド；
１３１）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
１３２）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリルアミド；
１３３）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド；
１３４）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
１３５）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド；
１３６）  Ｎ−（３−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
１３７）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド；
１３８）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
１３９）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド；
１４０）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
１４１）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド；
１４２）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド；
１４３）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド；
１４４）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド；
１４５）  ２−（２−（５−クロロ−２−（３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
１４６）  ２−（２−（２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
１４７）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）アクリルアミド；
１４８）  Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）アクリルアミド；
１４９）  ２−（２−（５−クロロ−２−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
１５０）  ２−（２−（５−クロロ−２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド
である。
【００６５】
本発明はまた、請求項１から４８の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む薬学的組成物を提供する。組成物において、前記賦形剤に対する前記化合物の重量比は、約０．０００１から約１０の範囲内である。
【００６６】
加えて、本発明は、対象において疾患を治療するための医薬を調製するための、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の薬学的組成物の使用を提供した。
【００６７】
本発明はさらに、上述の使用に関するいくつかの好ましい技術的解決策を提供する。
【００６８】
いくつかの実施態様では、こうして調製された医薬は、がん、がん転移、心血管疾患、免疫障害、若しくは眼障害の治療若しくは予防のために、又はがん、がん転移、心血管疾患、免疫障害、若しくは眼障害の発症若しくは進行の遅延若しくは予防のために使用することができる。
【００６９】
いくつかの実施態様では、こうして調製された医薬は、キナーゼを阻害するために使用することができる。
【００７０】
いくつかの実施態様では、キナーゼは、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＡＬＫ融合タンパク質、Ｆｌｔ３、Ｊａｋ３、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、又はＴｘｋを含む。
【００７１】
いくつかの実施態様では、ＥＧＦＲは、変異ＥＧＦＲであり、がんは、ＥＧＦＲ誘導性のがんであり、ＥＧＦＲ誘導性のがんは、（ｉ）Ｌ８５８Ｒ、（ｉｉ）Ｔ７９０Ｍ、（ｉｉｉ）Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍの両方、（ｉｖ）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、又は（ｖ）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０及びＴ７９０Ｍの両方から選択される１つ又は複数の変異の存在を特徴とする。
【００７２】
いくつかの実施態様では、ＥＧＦＲ誘導性のがんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＳ）、膠芽細胞腫、膵臓がん、頭頸部がん（例えば扁平上皮癌）、乳がん、結腸直腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、又は腺癌である。
【００７３】
いくつかの実施態様では、ＡＬＫ融合タンパク質は、ＭＥＬ４−ＡＬＫ又はＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼである。
【００７４】
いくつかの実施態様では、対象は、ヒトである。
【００７５】
本発明はまた、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上述の薬学的組成物を投与することを含む、対象においてキナーゼを阻害する方法を提供する。
【００７６】
本発明はさらに、上述の方法に関するいくつかの好ましい技術的解決策を提供する。
【００７７】
いくつかの実施態様では、キナーゼは、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＡＬＫ融合タンパク質、Ｆｌｔ３、Ｊａｋ３、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、又はＴｘｋを含む。
【００７８】
いくつかの実施態様では、ＥＧＦＲは、変異ＥＧＦＲであり、ＡＬＫ融合タンパク質は、ＭＥＬ４−ＡＬＫ又はＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼである。
【００７９】
本発明はまた、対象に式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又は上述の薬学的組成物を投与することを含む、対象において疾患を治療する方法を提供する。
【００８０】
本発明はさらに、上述の方法に関するいくつかの好ましい技術的解決策を提供する。
【００８１】
いくつかの実施態様では、疾患は、キナーゼ調節障害によって引き起こされ、キナーゼは、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＡＬＫ融合タンパク質、Ｆｌｔ３、Ｊａｋ３、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、又はＴｘｋを含む。
【００８２】
いくつかの実施態様では、疾患は、ＥＧＦＲ誘導性のがんであり、ＥＧＦＲ誘導性のがんは、（ｉ）Ｌ８５８Ｒ、（ｉｉ）Ｔ７９０Ｍ、（ｉｉｉ）Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍの両方、（ｉｖ）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、又は（ｖ）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０及びＴ７９０Ｍの両方から選択される１つ又は複数の変異の存在を特徴とする。
【００８３】
いくつかの実施態様では、ＥＧＦＲ誘導性のがんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＳ）、膠芽細胞腫、膵臓がん、頭頸部がん（例えば扁平上皮癌）、乳がん、結腸直腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、又は腺癌である。
【００８４】
いくつかの実施態様では、ＡＬＫ融合タンパク質は、ＭＥＬ４−ＡＬＫ又はＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼである。
【００８５】
いくつかの実施態様では、対象は、ヒトである。
【００８６】
「ＥＧＦＲ誘導性のがん」とは、本明細書に記述された特定の変異を含む、ＥＧＦＲ核酸分子又はポリペプチドの生物活性を変化させるＥＧＦＲ遺伝子における変異を特徴とするがんを意味する。ＥＧＦＲ誘導性のがんは、脳、血液、結合組織、肝臓、口腔、筋肉、脾臓、胃、精巣、及び気管を含む、あらゆる組織において発生し得る。ＥＧＦＲ誘導性のがんには、扁平上皮癌、腺癌、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、限局性浸潤を有するＢＡＣ、ＢＡＣの特徴を有する腺癌、及び大細胞癌の１つ又は複数を含む、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＳ）；神経性腫瘍、例えば膠芽細胞腫；膵臓がん；頭頸部がん（例えば扁平上皮癌）；乳がん；結腸直腸がん；扁平上皮癌を含む上皮がん；卵巣がん；前立腺がん；腺癌が含まれ、ＥＧＦＲ媒介性のがんを含む。
【００８７】
「ＥＧＦＲ変異体」又は「変異体」は、ＥＧＦＲタンパク質のアミノ酸若しくはヌクレオチド配列、又はＥＧＦＲコード配列における１つ又は複数の欠失、置換、又は付加を含む。ＥＧＦＲ変異体はまた、変異体が野生型ＥＧＦＲと比較してチロシンキナーゼ活性を保持するか又は増大させる限り、１つ若しくは複数の欠失、置換、若しくは付加、又はその断片を含むことができる。特定のＥＧＦＲ変異において、キナーゼ又はリン酸化活性は、野生型ＥＧＦＲと比較して、増大し得る（例えば、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はさらに１００％）。特定のＥＧＦＲ変異体が本明細書に記載されており、ここで、変異は、ＮＣＢＩ  ＧｅｎＢａｎｋ参照配列：ＮＰ＿００５２１９．２に示された配列に記載されている、ヒトＥＧＦＲにおけるアミノ酸の位置に対して示される。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「ＥＧＦＲ変異体を発現している細胞の増殖を阻害する」という用語は、インビトロ又はインビボで、ＥＧＦＲ発現細胞の成長速度を測定可能な程度に減速、停止、又は逆転させることを指す。望ましくは、成長速度の減速の幅は、細胞成長速度の決定のための好適なアッセイ（例えば、本明細書に記載された細胞成長アッセイ）を使用して決定して、少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％、又はさらに７０％である。ＥＧＦＲ変異体は、本明細書に記載された任意のＥＧＦＲ変異体であり得る。
【００８９】
加えて、本発明は、がんの治療、がん転移の予防、又は心血管疾患、免疫障害、若しくは眼障害の治療における使用のための、少なくとも１種の化合物を提供する。
【００９０】
本発明はまた、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態を有する患者を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の本明細書に記載された少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。プロテインキナーゼの例には、変異ＥＧＦＲ、ＫＤＲ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、ＡｂＩ、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＡＬＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、及びＴＡＫ１が含まれる。
【００９１】
いくつかの実施態様では、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、がんである。
【００９２】
がんの例には、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、及び悪性腹水が含まれる。
【００９３】
医薬としての使用のための、本明細書に記載された少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩もまた提供される。
【００９４】
さらに、がんの治療における使用のための、本明細書に記載された少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００９５】
加えて、哺乳動物において肺がん、乳がん、結腸直腸がん、腎臓がん、膵臓がん、頭部がん、頸部がん、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌、及び胃がんからなる群から選択されるがんを治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本明細書に記載された少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、別途指示がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。好ましいハロゲン基には、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒが含まれる。
【００９７】
本明細書で使用される場合、別途指示がない限り、アルキルは、直鎖、分岐鎖、又は環状の部分を有する飽和した一価の炭化水素基を含む。例えば、アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチルペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。同様に、Ｃ１−８アルキルなどにおけるＣ１−８は、その基が直鎖又は分岐鎖配置の１、２、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子を有すると特定するために定義される。
【００９８】
アルケニル及びアルキニル基には、直鎖、分岐鎖、又は環状のアルケン及びアルキンが含まれる。同じように、「Ｃ２−８アルケニル」及び「Ｃ２−８アルキニル」は、直鎖又は分岐鎖配置の２、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル基を意味する。
【００９９】
アルコキシ基は、以前に記載された直鎖、分岐鎖、又は環状のアルキル基から形成される酸素エーテルである。
【０１００】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、別途指示がない限り、炭素環原子を含有する無置換であるか又は置換された単環式又は多環式環系を指す。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６−１０員の芳香環系である。フェニル及びナフチルは、好ましいアリールである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【０１０１】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、別途指示がない限り、無置換であるか又は置換された安定な３から８員の単環式飽和環系を表し、これは、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子とからなり、ここで、窒素又は硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、安定な構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合し得る。そのようなヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、別途指示がない限り、無置換であるか若しくは置換された安定な５若しくは６員の単環式芳香環系又は無置換であるか若しくは置換された９若しくは１０員のベンゾ縮合ヘテロ芳香環系若しくは二環式ヘテロ芳香環系を表し、これは、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１から４個のヘテロ原子とからなり、ここで、窒素又は硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、安定な構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合し得る。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アデニニル、キノリニル、又はイソキノリニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
「カルボニル」という用語は、Ｃ（Ｏ）基を指す。
【０１０４】
「アルコキシカルボニル」という用語は、指定された炭素原子数（例えばＣ１−６アルコキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステル（例えば、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル、又はブチルオキシカルボニル）を指す。
【０１０５】
「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はその接頭辞語根の何れかが置換基の名称中に出現する場合（例えば、アラルキル若しくはジアルキルアミノ）は常に、「アルキル」及び「アリール」について上記で示された制約を含むと解釈されるものとする。指示された炭素原子数（例えばＣ１−６）は、独立して、アルキル部分（moiety）における炭素原子数、又はアルキルがその接頭辞語根として出現するより大きな置換基のアルキル部分（portion）を指すものとする。
【０１０６】
「アルキルスルフィニル」という用語は、指定された炭素原子数（例えばＣ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシド（例えば、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル）を指す。
【０１０７】
「アルキルスルホニル」という用語は、指定された炭素原子数（例えばＣ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホン［例えば、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］を指す。
【０１０８】
「アルキルチオ」という用語は、指定された炭素原子数（例えばＣ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィド［例えば、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］を指す。
【０１０９】
「アルケニルオキシ」という用語は、−Ｏ−アルケニル基を指し、ここで、アルケニルは、上記のように定義される。
【０１１０】
「アルキニルオキシ」という用語は、−Ｏ−アルキニル基を指し、ここで、アルキニルは、上記のように定義される。
【０１１１】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の化合物を有効成分として含有する薬学的組成物並びに本発明の化合物を調製する方法もまた、本発明の一部である。さらに、化合物の結晶形態のいくつかは、多型として存在することがあり、したがって、本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物のいくつかは、水と（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することがあり、そのような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。医薬品における使用の場合、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩形態には、薬学的に許容される酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩が含まれる。薬学的に許容される酸性／アニオン性塩は、一般的には、塩基性窒素が無機又は有機酸でプロトン化された形態をとる。代表的な有機又は無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸、又はトリフルオロ酢酸が含まれる。薬学的に許容される塩基性／カチオン性塩には、アルミニウム、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛が含まれ、これらに限定されない。
【０１１３】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、そのようなプロドラッグは、必要な化合物にインビボで容易に変換される、化合物の機能的誘導体である。そのため、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、具体的に開示された化合物による、又は具体的に開示されていないこともあるが、対象への投与後にインビボで指定された化合物に変換する化合物による、記載された様々な障害の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
【０１１４】
分子内の特定の場所における任意の置換基又は変数の定義は、その分子内の他の場所におけるその定義とは無関係であることが意図される。本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、当該技術分野で公知の技術並びに本明細書に記載された方法によって容易に合成できる化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【０１１５】
本発明は、１つ又は複数の不斉中心を含有していてもよく、そのためジアステレオマー及び光学的異性体を生じ得る、記載された化合物を含む。本発明は、全てのそのような可能なジアステレオマー並びにそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分割された光学異性体、全ての可能な幾何異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１６】
上記の式Ｉは、ある特定の位置における明確な立体化学なしで示されている。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体及びその薬学的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物並びに単離された特定の立体異性体もまた含まれる。そのような化合物を調製するのに使用される合成手順の過程において、又は当業者に公知のラセミ化若しくはエピマー化手順を使用する際に、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明は、特に明記している場合を除き、あらゆる可能な互変異性体及びその薬学的に許容される塩、並びにそれらの混合物を含む。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩が溶媒和物又は多型体の形態で存在する場合、本発明は、あらゆる可能な溶媒和物及び多型体を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、溶媒が薬理的に許容される限り特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを使用することができる。
【０１１９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、簡便には、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性の塩基から調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅及び第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガン及び第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、並びに環状アミン及び置換アミン、例えば天然に存在する及び合成された置換アミンの塩が含まれる。塩を形成することができる他の薬学的に許容される有機非毒性塩基には、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、簡便には、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製することができる。そのような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸である。特に好ましいのは、ギ酸及び塩酸である。式（Ｉ）の化合物は、薬学的使用を目的としていることから、好ましくは、実質的に純粋な形態で提供され、例えば、少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋、とりわけ少なくとも９８％純粋である（％は重量対重量基準である）。
【０１２１】
本発明の薬学的組成物は、有効成分としての式Ｉで表される化合物（又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体と、任意選択的に他の治療成分又はアジュバントとを含む。組成物には、経口、直腸、局所、並びに非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に好適な組成物が含まれるが、最も好適な経路は、何れの場合においても、特定の宿主、並びにそのために有効成分が投与される状態の性質及び重症度に左右される。薬学的組成物は、簡便には、単位投与形態で提供され、製薬の技術分野で周知の方法の何れかによって調製され得る。
【０１２２】
実際には、本発明の式Ｉで表される化合物、又はプロドラッグ、又は代謝産物、又はその薬学的に許容される塩は、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体との密接な混和物中の有効成分として混合することができる。担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。そのため、本発明の薬学的組成物は、経口投与に好適な別個の単位、例えば、それぞれ所定量の有効成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤として提供することができる。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型エマルジョンとして、又は油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。上記の一般的な投与形態に加えて、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩はまた、制御放出手段及び／又は送達デバイスによって投与され得る。組成物は、製薬方法の何れかによって調製され得る。一般的に、そのような方法は、有効成分を、１種又は複数の必要成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般的に、組成物は、有効成分と液体担体若しくは微粉固体担体又は両方とを、均一かつ密接に混和することによって調製される。次いで、生成物を、簡便には、所望の体裁に成形することができる。
【０１２３】
そのため、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と、式Ｉの化合物又は薬学的に許容される塩とを含み得る。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩はまた、１種又は複数の他の治療的に活性な化合物と組み合わせて、薬学的組成物に組み入れることができる。
【０１２４】
用いられる薬学的担体は、例えば、固体、液体、又は気体であり得る。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、及び水である。気体担体の例には、二酸化炭素及び窒素が含まれる。経口投与形態用の組成物を調製する際には、任意の好都合な薬学的媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを使用して、経口液体調製物、例えば、懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤を形成することもできる一方、例えば、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用して、経口固体調製物、例えば、散剤、カプセル剤、及び錠剤を形成することもできる。その投与の容易さに起因して、錠剤及びカプセル剤が好ましい経口投与単位であり、それにより、固体の薬学的担体が用いられる。任意選択的に、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされてもよい。
【０１２５】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意選択的に１種又は複数の副成分又はアジュバントとともに、圧縮又は成型によって調製され得る。圧縮錠は、自由流動形態、例えば、粉末又は顆粒の有効成分を、任意選択的に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤、又は分散剤と混合して、好適な機械において圧縮することによって調製され得る。湿製錠（molded tablet）は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、好適な機械において成型することによって作製され得る。各錠剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの有効成分を含有し、各カシェ剤又はカプセル剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの有効成分を含有する。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした製剤は、全組成物の約５から約９５パーセントまで変動してもよい適切かつ好都合な量の担体材料と配合された、約０．５ｍｇから約５ｇの活性薬剤を含有し得る。単位投与形態は、一般的には、約１ｍｇから約２ｇの間の有効成分、通常、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１０００ｍｇを含有する。
【０１２６】
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、水中の活性化合物の溶液又は懸濁液として調製され得る。好適な界面活性剤を組み入れることができ、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどである。分散体はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの油中混合物中で調製することができる。さらに、保存剤を組み入れて、微生物の有害な成長を防止することができる。
【０１２７】
注射による使用に好適な本発明の薬学的組成物には、滅菌水溶液又は分散体が含まれる。さらに、組成物は、そのような滅菌注射用溶液又は分散体を即時調製するための滅菌粉末の形態とすることができる。全ての場合において、最終注射用形態は、滅菌されていなければならず、容易に注射できるように有効に流動性でなければならない。薬学的組成物は、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、そのため、好ましくは、微生物、例えば、細菌及び真菌の汚染作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、並びにそれらの好適な混合物を含有する、溶媒又は分散媒であり得る。
【０１２８】
本発明の薬学的組成物は、局所使用に好適な形態、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、撒布粉剤などとすることができる。さらに、組成物は、経皮デバイスにおける使用に好適な形態とすることができる。これらの製剤は、本発明の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を利用して、従来の加工方法によって調製され得る。例として、クリーム又は軟膏は、親水性材料及び水を、約５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の化合物とともに混和して、所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を生成することによって調製される。
【０１２９】
本発明の薬学的組成物は、直腸投与に好適な形態とすることができ、この場合、担体は固体である。混合物は単位用量坐薬を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオ脂及び当該技術分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。坐薬は、簡便には、最初に組成物と軟化又は溶融した担体（一又は複数）とを混和し、続いて型の中で冷やして成形することによって形成され得る。
【０１３０】
上述の担体成分に加えて、上記の薬学的製剤は、適宜、１種又は複数のさらなる担体成分、例えば、希釈剤、バッファー、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などを含み得る。さらに、他のアジュバントを組み入れて、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にすることができる。式Ｉによって表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する組成物はまた、粉末又は液体濃縮物形態で調製され得る。
【０１３１】
一般的には、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１５０ｍｇ程度の投与量レベルが、上記に示された状態の治療において有用であり、あるいは、１日あたり１患者あたり約０．５ｍｇから約７ｇである。例えば、炎症、がん、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患及び状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患及び状態は、１日あたり体重１キログラムあたり約０．０１から５０ｍｇの化合物、あるいは、１日あたり１患者あたり約０．５ｍｇから約３．５ｇを投与することによって有効に治療され得る。
【０１３２】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、及び療法を受けている特定の疾患の重症度を含む、多様な要因に左右されることが理解される。
【０１３３】
これら及び他の態様は、以下の本発明の説明から明らかとなる。
【実施例】
【０１３４】
以下の実施例は、本発明をより詳しく説明するために提供される。別途明確な指定のない限り、全ての部及び百分率は重量によるものであり、全ての温度はセルシウス度である。以下の略語が実施例において使用されている：
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸、
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
ＴＢＡＢ：臭化テトラブチルアンモニウム、
ＴＥＡ：トリエチルアミン、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＧＳＲ：グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、
Ｃｒｋ：ＣＴ１０（ニワトリ腫瘍レトロウイルス１０）、
ｍｉｎ：分、
ｈ又はｈｒ：時間、
ｒｔ又はＲＴ：室温、
ＳＤＳ、ドデシル硫酸ナトリウム、
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド電気泳動ゲル、
ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー。
【０１３５】
実施例１  化合物１の合成
0006510510.tif 000022
0006510510.tif 000023
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の化合物１ａ（２５ｇ、０．１１ｍｏｌ）、化合物１ｂ（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３７．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ）を混合物に添加し、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出し、水層をＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ３−４に酸性化した。沈殿物を濾取し、メタノール（５ｍｌ）で洗浄した。大気下で５時間乾燥した後、２３ｇの化合物１ｃが得られた。
【０１３６】
（ＣＯＣｌ）２（１０ｍｌのＤＣＭ中７．２ｍｌ）を、ＤＣＭ中の化合物１ｃ（５．０ｇ）及び２滴のＤＭＦの溶液に、Ｎ２下氷浴で撹拌しながら添加した。３．５時間後、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、次いで、１０ｍｌのＥｔＯＨを添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチした。有機層を分離して乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、４．７ｇの化合物１ｄを黄色固体として得た。
【０１３７】
化合物１ｄ（２００ｍｇ）及び化合物１ｅの混合物を、シールド管中で１３０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を精製して、化合物１を得た。ＭＳ：５５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
実施例２  化合物２の合成
0006510510.tif 000024
ＭｅＯＨ中の化合物１及びＮａＯＨ（０．５ｍｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、溶液をＨＣｌで約ｐＨ５に酸性化した。濾過の後、固体を乾燥して、化合物２（３７ｍｇ）を得た。ＭＳ：５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例３  化合物３の合成
0006510510.tif 000025
１０ｍＬのＤＭＦ中の化合物２（１４０ｍｇ）及びＮＨ２ＯＨ（７２ｍｇ）、ＰｙＢＯＰ（１８０ｍｇ）の混合物を、４５℃で３時間撹拌した。次いで、反応溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して、３０ｍｇの化合物３を固体として得た。ＭＳ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例４  化合物４の合成
0006510510.tif 000026
（ＣＯＣｌ）２（１０ｍｌのＤＣＭ中７．２ｍｌ）を、５０ＭｌのＤＣＭ中の化合物１ｃ（５．０ｇ）及び２滴のＤＭＦの溶液に、Ｎ２下氷浴で撹拌しながら添加した。３．５時間後、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＮＨ３（水溶液）を溶液中に添加した。１時間撹拌した後、沈殿物を濾取して、６．０ｇの化合物１ｆを白色固体として得た。
【０１４１】
実施例１と同じ手順に従って、化合物１ｄの代わりに１ｆを化合物１ｅとともに使用して、化合物４を得た。ＭＳ：５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
0006510510.tif 000027
0006510510.tif 000028
0006510510.tif 000029
0006510510.tif 000030
【０１４２】
実施例４０．  化合物４０の合成
0006510510.tif 000031
機械式撹拌機、滴下漏斗、及び温度計を備えた三口丸底フラスコに、化合物４０ａ（１０．０ｇ）、ＴＥＡ（１２．０ｍｌ）、及びＤＣＭ（３０．０ｍｌ）を充填した。次いで、反応混合物を−１０℃に冷却した後、ＤＣＭ（２０．０ｍｌ）中の塩化アクリロイル（５．９ｇ）の溶液を（滴下漏斗を介して）滴下した。反応混合物を、反応が完了したとＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって検出されるまで、−１０℃で撹拌した。次いで、反応を水（３０．０ｍｌ）でクエンチし、濾過して、化合物４０ｂの粗生成物（８．５ｇ）を得、これを次の反応に直接使用した。
【０１４３】
機械式撹拌機、滴下漏斗、及び温度計を備えた三口丸底フラスコに、化合物４０ｂ（２．０ｇ）、ＳｎＣｌ２（１４．１ｇ）、及びＭｅＯＨ（６０．０ｍｌ）を充填した。次いで、反応混合物を、反応が完了したとＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって検出されるまで、８０℃で撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０．０ｍｌ）とＫ２ＣＯ３水溶液との間で分配し、濾過した。濾液を分離し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして乾固して、化合物４０ｃ（１．５ｇ）を黄色固体として得た。
【０１４４】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の化合物１ｃ（１．０３ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．５４ｇ）、ＨＡＴＵ（１．５１ｇ）、及びＴＥＡ（１．００ｇ）の混合物を、２５℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、０．６４ｇの化合物４０ｄを黄色固体として得た。
【０１４５】
化合物４０ｄ（２００ｍｇ）、化合物４０ｃ（９６ｍｇ）、濃塩酸（３ｄ）、及びｎ−ＢｕＯＨ（６０ｍｌ）を、反応が完了したとＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって検出されるまで、シールド管中で１３０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。その後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５００ｍｇの化合物４０を黄色固体として得た。ＭＳ：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 10.25 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.54-6.51 (m, 2H), 6.49-6.47 (m, 1H), 6.54-6.47 (m, 1H), 6.25-6.21 (dd, 1H), 5.74-5.71 (dd, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).
【０１４６】
実施例４１．  化合物４１の合成
方法１
0006510510.tif 000032
４−メトキシ−３−ニトロアニリン（１．５２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３７ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（６０ｍｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．９０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を０−５℃で２０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応を水（５０ｍｌ）でクエンチし、水溶液をＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１．５２ｇの化合物４１ｂを黄色固体として得た。
【０１４７】
化合物４１ｂ（１．５０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．２７ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．０１ｇ、３３．７５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）、及び水（６０ｍｌ）の混合物を、８０℃に１５時間加熱した。水（１００ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＥＡ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２５ｇの化合物４１ｃを黄色固体として得た。
【０１４８】
化合物４１ｃ（１．２０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１３０ｍｌ）の混合物を、０℃に冷却し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の三臭化リン（１．５４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、１５分後に水（５０ｍｌ）でクエンチし、水溶液をＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物（化合物４１ｄ）を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１４９】
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の化合物４１ｄ（１．３５ｇ）の溶液に、モルホリン（１．８６ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を常温で１５分間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、有機溶液をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１．２８ｇの化合物４１ｅを褐色固体として得た。
【０１５０】
化合物４１ｅ（１．２５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、鉄粉（４．３４ｇ、７７．８０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍｌ）の混合物を、６５℃に３０分間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、ブライン（２０ｍｌ）を添加し、生成物をＥＡ（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、０．９４ｇの化合物４１ｆを褐色固体として得た。
【０１５１】
化合物４１ｆ（５０８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、化合物４０ｄ（７０５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（４４９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、及びｎ−ブチルアルコール（１００ｍｌ）の混合物を、１００℃に１４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で塩基性化し、ＥＡ（５０ｍｌ、３０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１９８ｍｇの化合物４１を黄色固体として得た。ＭＳ：５９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 11.36 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.55 (s, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.35 (s, 4H).
【０１５２】
方法２
0006510510.tif 000033
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の化合物４１ａ（２．０ｇ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のモルホリン（０．６ｇ）を、撹拌しながら０℃で滴下した。その後、反応混合物を０−５℃でさらに３時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、１．５ｇの化合物４１ｂを白色固体として得、これを次の反応に直接使用した。
【０１５３】
フラスコに、化合物４１ｂ（１．４５ｇ）、ＬｉＯＨ（０．４６ｇ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）、及び水（５ｍｌ）を充填した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ほとんどの反応溶媒を減圧下で除去した後、反応混合物を濃塩酸でＰＨ＝１−２に調整した。次いで、出現した固体を濾過し、濾過ケーキを乾燥して、１．５ｇの化合物４１ｃを得た。
【０１５４】
機械式撹拌機、滴下漏斗、及び温度計を備えた三口丸底フラスコに、化合物４１ｃ（１．２ｇ）及びＤＣＭ（２５ｍｌ）を充填した。次いで、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の塩化オキサリル（１．１ｇ）の溶液を、内部温度を０−５℃の間に保ちながら０℃で（滴下漏斗を介して）滴下した。次いで、反応混合物を１５℃に昇温させ、次いで、反応が完了したとＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって検出されるまで、撹拌しながら１５℃に保った。反応溶媒を減圧下で除去して、１．３ｇの化合物４１ｄを得、これを次の反応に直接使用した。
【０１５５】
機械式撹拌機、滴下漏斗、及び温度計を備えた三口丸底フラスコに、４−メトキシ−３−ニトロアニリン（０．８ｇ）及びＤＣＭ（２５ｍｌ）を充填し、０℃に冷却した。その後、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の化合物４１ｄ（１．３ｇ）の溶液を、内部温度を０−５℃の間に保ちながら（滴下漏斗を介して）滴下した。次いで、反応混合物を、反応が完了したとＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって検出されるまで、自然に昇温させながら撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮して残留物とし、次いで、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．８ｇの化合物４１ｅを得た。
【０１５６】
機械式撹拌機及び温度計を備えた三口丸底フラスコに、化合物４１ｅ（９８ｍｇ）、Ｆｅ（３４７ｍｇ）、及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍｌ）を充填した。次いで、反応混合物を８０℃に加熱し、反応が完了したとＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって検出されるまで撹拌した。その後、ほとんどの反応溶媒を減圧下で除去して、残留物を得た。次いで、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で３回分配し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、６２ｍｇの化合物４１ｆを得た。
【０１５７】
化合物４０ｄ（７４ｍｇ）、化合物４１ｆ（６０ｍｇ）、ＴｓＯＨ（３６ｍｇ）、及びｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）を、反応が完了したとＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって検出されるまで、シールド管中で９０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を水で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。その後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８ｍｇの化合物４１を黄色固体として得た。ＭＳ：５９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
0006510510.tif 000034
0006510510.tif 000035
0006510510.tif 000036
0006510510.tif 000037
【０１５８】
実施例７２．  化合物７２の合成
0006510510.tif 000038
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のクロトン酸（５．０５ｇ、５８．６５ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦの溶液に、二塩化オキサリル（１１．１２ｇ、８７．９８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１５℃で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物Ａ（化合物７２ａ）を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１５９】
０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物７２ｂ（４．９２ｇ、２９．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．８０ｇ、２９．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＡ溶液を滴下し、得られた混合物を０−５℃で３０分間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、４．２１ｇの化合物７２ｃを黄色固体として得た。
【０１６０】
化合物７２ｃ（４０２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３３４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びベンゼン（７０ｍＬ）の混合物を、８０℃に５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、化合物７２ｄの残留物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１６１】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物７２ｄに、ピペリジン（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を常温で２分間撹拌し、減圧下でエバポレートし、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、３８０ｍｇの化合物７２ｅを明黄色固体として得た。
【０１６２】
化合物７２ｅ（２０５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の鉄粉（７１５ｍｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）の混合物を、６５℃に３０分間加熱した。冷却した後、水を濾液に添加し、生成物をＥＡ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１０８ｍｇの化合物７２ｆを褐色固体として得た。
【０１６３】
ｎ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）中の化合物７２ｆ（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、化合物４０ｄ（１４５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（９３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら１００℃に１３時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で塩基性化し、ＥＡ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバポレートし、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、３８ｍｇの化合物７２を黄色固体として得た。ＭＳ：５９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
0006510510.tif 000039
【０１６４】
実施例７４  化合物７４の合成
0006510510.tif 000040
Ｈ２下のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の化合物７４ａ（５０ｇ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｇ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、４１ｇの化合物７４ｂを得た。
【０１６５】
濃硫酸（４０ｍｌ）に溶解した化合物７４ｂ（８．０５ｇ）の溶液に、ＫＮＯ３（５．７７ｇ）を氷浴で２時間撹拌しながら添加した。反応混合物をＮａＯＨ溶液に注ぎ入れ、出現した固体を濾過して、８．５ｇの化合物７４ｃを黄色固体として得た。
【０１６６】
ＤＭＦ中の化合物７４ｃ（１９．７ｇ）、１−メチルピペラジン（１５．９ｇ）、及びＫ２ＣＯ３（２１．９４ｇ）の混合物を、８０℃で８時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、ＥＡで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１０．２ｇの化合物７４ｄを黄色固体として得た。
【０１６７】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の化合物７４ｄ（１．０２ｇ）及びＴＥＡ（０．５ｇ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．３８ｇ）を氷浴で１時間撹拌しながら滴下した。混合物を水でクエンチし、有機層を分離し、乾燥した後、これを減圧下で濃縮して、０．９８ｇの化合物７４ｅを固体として得た。
【０１６８】
化合物７４ｅ（０．９８ｇ）、鉄粉（０．８５ｇ）、及びＮＨ４Ｃｌ（０．８２ｇ）をエタノール及び水に溶解し、次いで、混合物を５０℃で２時間撹拌した。濾過した後、濾液をＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、０．５８ｇの化合物７４ｆを固体として得た。
【０１６９】
ＢｕＯＨ（２５０ｍｌ）中の化合物７４ｆ（１６．５ｇ）、化合物４０ｄ（２３．２ｇ）、及びＴｓＯＨ（１１．７５ｇ）の混合物を、７０℃で８時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、１１．３ｇの化合物７４を明黄色固体として得た。ＭＳ：５９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.84-8.82 (d, J=7.76Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09-8.07 (d, J= 6Hz, 1H), 7.63-7.61 (d, J=8Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16-7.12(t, J=7.6Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.63-6.56(dd, J=10Hz, J=17.2Hz, 1H), 6.18-6.13 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.71-5.68 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (s, 6H), 2.55-2.50 (m, 5H), 2.25-2.25(m, 3H).
0006510510.tif 000041
【０１７０】
実施例７９．  化合物７９の合成
0006510510.tif 000042
化合物７２ｄ（０．５ｇ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）の混合物に、モルホリン（１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を常温で５分間撹拌し、エバポレートして乾固し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、３５０ｍｇの化合物７９ｂを明黄色固体として得た。
【０１７１】
化合物７９ｂ（１５２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、鉄粉（５２５ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）、及び塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍｌ）の混合物を、６５℃に１５分間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、ブライン（３０ｍｌ）を添加し、生成物をＥＡ（５０ｍｌ、３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１０２ｍｇの化合物７９ｃを褐色固体として得た。
【０１７２】
化合物７９ｃ（１０２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、化合物４０ｄ（１３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（８７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びｎ−ブチルアルコール（１５ｍｌ）の混合物を、１０５℃に７時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で塩基性化し、ＥＡ（５０ｍｌ、３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして乾固し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、９２ｍｇの化合物７９を黄色固体として得た。ＭＳ：５９４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 11.35 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.65-6.68 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.38 (s, 4H).
0006510510.tif 000043
0006510510.tif 000044
0006510510.tif 000045
0006510510.tif 000046
【０１７３】
実施例１１５．  化合物１１５の合成
0006510510.tif 000047
０℃のＤＭＦ（８０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（８．５８ｇ、９６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＮａＨ（１．５４ｇ、６４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０−５℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ中の化合物１１５ａ（５．０１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を、室温に自然に昇温させながら４時間撹拌した。反応が完了したとＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって検出された。次いで、水（８０ｍｌ）を溶液に添加して、過量のＮａＨをクエンチした。その後、混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、６．４９ｇの化合物１１５ｂを得た。
【０１７４】
０℃のＤＣＭ（５５ｍｌ）中の化合物１１５ｂ（６．４９ｇ、２８．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．８ｍｌ、３４．５８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の塩化アクリロイル（２．３ｍｌ、３１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、反応溶液を水（６０ｍｌ）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮して、７．３２ｇの化合物１１５ｃを得た。
【０１７５】
エタノール（１５ｍｌ）中の化合物１１５ｃ（７．３２ｇ、２５．９３ｍｍｏｌ）、鉄粉（８．８４ｇ、１５５．５７ｍｍｏｌ）、及び水（７０ｍｌ）中の塩化アンモニウム（２．７７ｇ、５１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に３０分間加熱した。次いで、反応溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル（８０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２．３１ｇの化合物１１５ｄを得た。
【０１７６】
ｎ−ブタノール（３０ｍｌ）中の化合物１１５ｄ（２．３０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、化合物４０ｄ（３．１３ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、及び塩酸（０．３ｍｌ）の混合物を、１１０℃に６時間加熱した。進行をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によってモニタリングした。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．７１ｇの化合物１１５を黄色固体として得た。ＭＳ：５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32-7.15 (m, 4H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.25-6.21 (m, 1H), 5.70-5.67(m, 1H), 4.33-4.32 (t, 3H), 3.60-3.55 (t, 3H), 3.00 (s, 6H), 2.90 (s, 6H).
0006510510.tif 000048
【０１７７】
実施例１２４．  化合物１２４の合成
0006510510.tif 000049
０℃のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（２０３ｍｇ）の撹拌された溶液に、ＮａＨ（９２ｍｇ）をゆっくり添加した。混合物を０−５℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ中の化合物１２４ａ（３００ｍｇ）を滴下した。次いで、反応混合物を、室温に自然に昇温させながら撹拌した。４時間後、反応が完了したとＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって検出された。次いで、１５ｍｌのＨ２Ｏを溶液に添加した。その後、混合物をＥＡ（１５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相を混合し、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗化合物１２４ｂを得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２２６ｍｇの化合物１２４ｂを得た。
【０１７８】
０℃のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の化合物１２４ｂ（２２０ｍｇ）及びＴＥＡ（０．２ｍｌ）の撹拌された溶液に、ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中の塩化アクリロイル（０．１ｍｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応が完了したとＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって検出された。反応溶液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮して、２２０ｍｇの化合物１２４ｃを得た。
【０１７９】
エタノール（５ｍｌ）中の化合物１２４ｃ（２２０ｍｇ）の撹拌された溶液に、Ｆｅ粉（５００ｍｇ）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍｌ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃に加熱し、反応が完了したとＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって検出されるまで撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で２回分配した。次いで、合わせた有機相をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１６０ｍｇの化合物１２４ｄを得た。
【０１８０】
ｎ−ブタノール中の化合物１２４ｄ（１５０ｍｇ）、４０ｄ（２０５ｍｇ）、及び濃塩酸（０．０５ｍｌ）の混合物溶液を、撹拌しながら８５℃に３時間加熱した。反応が完了したとＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって検出された。次いで、反応混合物を２０℃に冷却した後、これを濾過し、濾過ケーキを乾燥して、１１５ｍｇの化合物１２４を得た。ＭＳ：５５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 11.38 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.23-7.27 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.64-6.71 (dd, 1H), 6.18-6.22 (dd, 1H), 5.71-5.74 (dd, 1H), 5.02 (d, 1H), 3.87-3.94 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H).
0006510510.tif 000050
0006510510.tif 000051
【０１８１】
実施例１４３．  化合物１４３の合成
0006510510.tif 000052
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の化合物１４３ａ（５．１２ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−ｙｌ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．３０ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８．１５ｇ、５８．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、５回の減圧／窒素サイクルで脱気した。混合物を、窒素下で撹拌しながら８０℃に１６．５時間加熱した。１０℃に冷却した後、水（３００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ、１５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下でエバポレートした。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、４．８２ｇの化合物１４３ｂを黄色固体として得た。
【０１８２】
ＤＣＭ（３００ｍｌ）中の化合物１４３ｂ（４．８１ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５ｍｌ、５２．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）に、常温で１２時間撹拌しながら溶解した。沈殿した固体を濾取して、５．２８ｇの化合物１４３ｃを得た。
【０１８３】
ＤＣＭ中の化合物１４３ｃ（５．２７ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１３ｍｌ、１７５ｍｍｏｌ）の混合物溶液を、４０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物（化合物１４３ｄ）を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１８４】
化合物１４３ｄ（３．８０ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド溶液（５ｍｌ、１７８．９０ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍｌ、１７．４８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．２５ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１５０ｍｌ）の混合物を、常温で２０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液（１００ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮し、残留物（化合物１４３ｅ）を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１８５】
ＥＡ（１００ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の化合物１４３ｅ（３．８１ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持パラジウム１０％（１．０５ｇ）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下常温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３．２１ｇの化合物１４３ｆを得た。
【０１８６】
化合物１４３ｆ（３．２１ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）、化合物４０ｄ（４．４０ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２．６８ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ）、及びｎ−ブチルアルコール（１５０ｍｌ）の混合物を、撹拌しながら１００℃に７時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、５．０２ｇの化合物１４３ｇを明黄色固体として得た。
【０１８７】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の化合物１４３ｇ（１．９８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、濃塩酸（１５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を６５℃で１７時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、混合物を０−５℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液を添加してｐＨ値を９−１０に調整し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレートした。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、０．２８ｇの化合物１４３ｈを黄色固体として得た。
【０１８８】
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の化合物１４３ｈ（２５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（６９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０−５℃で撹拌した。反応を炭酸カリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレートし、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、１３８ｍｇの化合物１４３を黄色固体として得た。ＭＳ：５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 11.32 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.63-7.80 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 6.46-6.53 (m, 1H), 6.19-6.23 (dd, 1H), 5.72-5.75 (dd, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.63-1.65 (m, 4H).
0006510510.tif 000053
【０１８９】
薬理的試験
実施例Ａ．  キナーゼアッセイ（単回用量阻害）
ＥＧＦＲ  ＷＴ、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、及びＡＬＫを有するインビトロキナーゼパネルに対してアッセイを実行した。アッセイ条件は、１０μＭ  ＡＴＰ及び１００ｎＭ試験化合物を含んでいた。
【０１９０】
アッセイプロトコール：
ＭｇＡＴＰミックスの添加によって全ての反応を開始させる。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液の添加によって反応を停止させる。次いで、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄した後、乾燥してシンチレーション計数する。このアッセイは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅによって実施される。実験は２連で行う。対照試料（ＤＭＳＯ）の値を１００％に設定し、化合物で処理した試料の値を、対照試料に対する活性として表した。
【０１９１】
キナーゼ特異的アッセイ条件
Ａｌｋ（ｈ）を、８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５０μＭ  ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）、及び０．１μＭ試験化合物とともにインキュベートする。
【０１９２】
ＥＧＦＲ（ｈ）及びＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）（ｈ）を、８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）、及び０．１μＭ試験化合物とともにインキュベートする。
【０１９３】
ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）（ｈ）及びＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ）（ｈ）を、８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５０μＭ  ＧＧＭＥＤＩＹＦＥＦＭＧＧＫＫＫ、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）、及び０．１μＭ試験化合物とともにインキュベートする。
0006510510.tif 000054
0006510510.tif 000055
【０１９４】
実施例Ｂ．  キナーゼアッセイ（ＩＣ５０）。
ＥＧＦＲ  ＷＴ、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、及びＡＬＫを有するインビトロキナーゼパネルに対してアッセイを実行した。アッセイ条件は、１μＭ（ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、及びＡＬＫ）又は１０μＭ（ＥＧＦＲ  ＷＴ）の最高濃度（２連）並びにＫｍ  ＡＴＰでの１０点曲線を含んでいた。
【０１９５】
キナーゼアッセイプロトコール：
バーコード付きＣｏｒｎｉｎｇ、低容積ＮＢＳ、黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号４５１４）
１．  ２．５μＬ−４×試験化合物又は１００ｎＬ  １００×プラス２．４μＬキナーゼバッファー、
２．  ５μＬ−２×ペプチド／キナーゼ混合物、
３．  ２．５μＬ−４×ＡＴＰ溶液、
４．  ３０秒のプレート振盪、
５．  室温で６０分のキナーゼ反応物インキュベート、
６．  ５μＬ−発色試薬溶液、
７．  ３０秒のプレート振盪、
８．  室温で６０分の発色反応物インキュベート、
９．  蛍光プレートリーダーで読み取り、データを分析する。
【０１９６】
キナーゼ特異的アッセイ条件：
ＡＬＫ
２×ＡＬＫ／Ｔｙｒ０１混合物を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中で調製する。最終の１０μＬのキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の４．２５−９６ｎｇのＡＬＫ及び２μＭ  Ｔｙｒ０１からなる。キナーゼ反応物を１時間インキュベートした後、発色試薬Ｂの１：２５６希釈物５μＬを添加する。
【０１９７】
ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）
２×ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）／Ｔｙｒ０４混合物を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ中で調製する。最終の１０μＬのキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ中の１．１−８ｎｇのＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）及び２μＭ  Ｔｙｒ０４からなる。キナーゼ反応物を１時間インキュベートした後、発色試薬Ｂの１：６４希釈物５μＬを添加する。
【０１９８】
ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）Ｌ８５８Ｒ
２×ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）Ｌ８５８Ｒ／Ｔｙｒ０４混合物を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ中で調製する。最終の１０μＬのキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ中の０．２−３．３６ｎｇのＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）Ｌ８５８Ｒ及び２μＭ  Ｔｙｒ０４からなる。キナーゼ反応物を１時間インキュベートした後、発色試薬Ｂの１：６４希釈物５μＬを添加する。
【０１９９】
ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）Ｔ７９０Ｍ
２×ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）Ｔ７９０Ｍ／Ｔｙｒ０４混合物を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ６．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％ＮａＮ３中で調製する。最終の１０μＬのキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％ＮａＮ３中の３．９−３４．８ｎｇのＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）Ｔ７９０Ｍ及び２μＭ  Ｔｙｒ０４からなる。キナーゼ反応物を１時間インキュベートした後、発色試薬Ｂの１：６４希釈物５μＬを添加する。
【０２００】
ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）Ｔ７９０Ｍ  Ｌ８５８Ｒ
２×ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）Ｔ７９０Ｍ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔｙｒ０４混合物を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ６．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％ＮａＮ３中で調製する。最終の１０μＬのキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％ＮａＮ３中の０．３６−２．９６ｎｇのＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）Ｔ７９０Ｍ  Ｌ８５８Ｒ及び２μＭ  Ｔｙｒ０４からなる。キナーゼ反応物を１時間インキュベートした後、発色試薬Ｂの１：６４希釈物５μＬを添加する。
【０２０１】
化合物式（Ｉ）は、キナーゼアッセイにおいて、ＥＧＦＲ変異体の強力な阻害剤を含んでいた。例えば、耐性変異ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍに対して、以前から公知の阻害剤であるゲフィチニブ、イコチニブ、及びＣＯ−１６８６は、１６．６ｎＭから＞１μＭの間のＩＣ５０値を有していた一方、式（Ｉ）の多くの化合物は、４．０８から２２．８ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示した。そのため、式（Ｉ）の化合物は、ＥＧＦＲ誘導性のがんに対する必要な阻害剤となり得る。
0006510510.tif 000056
【０２０２】
実施例Ｃ．  細胞増殖アッセイ
ＮＳＣＬＣ細胞株を使用して、３つの一般的形態のＥＧＦＲ：野生型ＥＧＦＲ（天然に存在する形態、ＷＴ）、活性化変異を有するＥＧＦＲ（ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０［Ｄｅｌ］、この形態は第１世代ＥＧＦＲ阻害剤に対して感受性である）、並びに活性化変異及びＴ７９０Ｍ耐性変異の両方を有するＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｔ７９０Ｍ変異の付加により、この形態は第１世代ＥＧＦＲ阻害剤に対して耐性となる）に対する式（Ｉ）の化合物の活性を調べた。
【０２０３】
インビトロでの増殖に対する試験化合物の効果を、ＭＴＳ細胞生存率アッセイによって測定した。
【０２０４】
細胞培養
Ｈ１９７５（ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）、ＨＣＣ８２７（ＥＧＦＲ  Ｄｅｌ）、Ａ５４９（ＥＧＦＲ  ＷＴ）、及びＡ４３１（ＥＧＦＲ  ＷＴ）ＮＳＣＬＣ細胞を、全てＡＴＣＣから入手した。
【０２０５】
Ｈ１９７５及びＨＣＣ８２７細胞を、１０％ＦＢＳ、１００単位／ｍＬペニシリン、１００単位／ｍＬストレプトマイシン、及び２ｍＭグルタミンを補充したＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ）中で維持した。
【０２０６】
Ａ５４９細胞を、１０％ＦＢＳ、１００単位／ｍＬペニシリン、１００単位／ｍＬストレプトマイシン、及び２ｍＭグルタミンを補充したハムＦ１２Ｋ培地（Ｇｉｂｃｏ）中で維持した。
【０２０７】
Ａ４３１細胞を、１０％ＦＢＳ、１００単位／ｍＬペニシリン、１００単位／ｍＬストレプトマイシン、及び２ｍＭグルタミンを補充したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）中で維持した。
【０２０８】
ＭＴＳ細胞生存率アッセイ：
１．  ９６ウェルプレートの１ウェルあたり細胞２×１０３個の密度で細胞を播種し、２４時間成長させる。
２．  試験化合物を各ウェルにおいて最終培地容量２００μｌで調製する。
３．  曝露後３日間インキュベートする。
４．  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）中の説明書に従って、試薬を調製する。
５．  最終容量１００μｌ／ウェルの無血清培地に交換する。バックグラウンド除去のための培地のみを含むウェルセットを調製する。
６．  ＰＭＳを含有するＭＴＳ溶液２０μｌを各ウェルに添加する（ＭＴＳの最終濃度は０．３３ｍｇ／ｍｌとなる）。
７．  加湿した５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で１から４時間インキュベートする。
８．  ＶＩＣＴＯＲ（商標）Ｘ５プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、４９０ｎｍの吸光度を記録する。
【０２０９】
全ての実験点を３つのウェルにおいて設定し、全ての実験を少なくとも３回反復した。
【０２１０】
実施例４０、６５、６６、６７、７４、１１２、及び１１８の化合物は、インビトロ細胞アッセイにおいて、ＥＧＦＲの活性化及び耐性Ｔ７９０Ｍ形態の両方に対する強力な活性を実証した。例えば、１セットの研究では、ＥＧＦＲ  Ｄｅｌを発現しているＨＣＣ８２７細胞の増殖は、実施例６７及び１１８によって２０ｎＭのＧＩ５０で阻害され、ＥＧＦＲ−Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍを発現しているＨ１９７５細胞の増殖は、ＨＣＣ８２７細胞と同様のＧＩ５０（２０ｎＭ及び１０ｎＭ）で阻害された。
【０２１１】
対照的に、実施例６７及び１１８は、細胞アッセイにおいて、ＥＧＦＲ  ＷＴに対して本質的に不活性であり、すなわち、Ａ５４９細胞（ＥＧＦＲ  ＷＴ）において＞１５００ｎＭのＧＩ５０で増殖を阻害し、ＥＧＦＲ  ＷＴ及び変異体間の高い選択性を示した。しかしながら、第２世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩであるアファチニブは、ＨＣＣ８２７細胞（ＥＧＦＲ  Ｄｅｌ）及びＡ４３１細胞（ＥＧＦＲ  ＷＴ）に対して同様の増殖の阻害を誘導した。
0006510510.tif 000057
0006510510.tif 000058
【０２１２】
本発明の化合物は、好ましくは、多様な経路によって投与される薬学的組成物として製剤化される。最も好ましくは、そのような組成物は、経口投与用である。そのような薬学的組成物及びそれを調製するためのプロセスは、当該技術分野で周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ（A. Gennaro等編, 第19版, Mack Publishing Co., 1995）を参照されたい。式Ｉの化合物は、一般的には、幅広い投与量範囲にわたって有効である。
【０２１３】
例えば、１日あたりの投与量は、普通、約１ｍｇから約２００ｍｇの総日用量、好ましくは１ｍｇから１５０ｍｇの総日用量、より好ましくは１ｍｇから５０ｍｇの総日用量の範囲内にある。一部の場合には、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルで十分すぎることもある一方、他の場合には、さらに大きい用量が用いられることもある。上記の投与量範囲は、本発明の範囲を限定することを意図したものでは決してない。実際に投与される化合物の量は、治療すべき状態、選ばれた投与経路、投与される実際の化合物、年齢、体重、及び個々の患者の応答、及び患者の症状の重症度を含む、関連する状況を踏まえて、医師によって決定されることが理解されよう。