(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、およびその医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、不安障害または鬱病などの中枢神経系障害の治療に有用である。2014510065.tif 000042
2014510065.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014510065.tif 000029
［式中、
Ｒ１は、水素、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’は−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’’は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮであるか、あるいはＲ’およびＲ’’は一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’（ここで、Ｒ’は−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’’’（ここで、Ｒ’’’’は−Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいアリールである）、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルを表し；
Ｒ３は、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、または置換されていてもよいチオアシルアミノを表し；
Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいオキシスルフィニル、置換されていてもよいオキシスルホニル、置換されていてもよいスルフィニル、または置換されていてもよいスルホニルを表し；
Ｒ５は、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルケニルを表し；かつ、
ｎは、０または１〜４（両端を含む）の整数である］
の化合物またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：
【化２】
2014510065.tif 000030
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ’’はＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＨまたはＣＮである）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’（ここで、Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’はアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’’’（ここで、Ｒ’’’’はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはアリールである）、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルを表し；
Ｒ３は、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、または置換されていてもよいチオアシルアミノを表し；
Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいオキシスルフィニル、置換されていてもよいオキシスルホニル、置換されていてもよいスルフィニル、または置換されていてもよいスルホニルを表し；
Ｒ５は、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルケニルを表し；かつ、
ｎは、０または１〜４の整数である］
の化合物またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチルまたはエチルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ’’はＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＨまたはＣＮであるか、あるいはＲ’およびＲ’’は一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’はアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルである）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’’’（ここで、Ｒ’’’’はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはアリールである）、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
置換されていてもよいヘテロシクリルが置換されていてもよいモルホリニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が
【化３】
2014510065.tif 000031
（式中、ＲｙはＨまたはＣ１−６アルキルである）
を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
Ｒ２が−ＣＯＯＨを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
ｎが０、１または２である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１１】
ｎが０である、請求項１０に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１２】
ｎが１であり、かつ、Ｒ３がハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アミノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシを表す、請求項１０に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ４がＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ４がＨである、請求項１３に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ５が
【化４】
2014510065.tif 000032
［式中、ｍは１、２、または３であり；ｑは０、１、２、３、または４であり；かつ、Ｒｘはハロ（例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、アセチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である］
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ５が、ハロ（例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ）で１または２回置換されていてもよいインダニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、アセチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）またはＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ５がインダニルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１８】
【化５】
2014510065.tif 000033
（式中、ＲはＨ、アリール、またはＣ１−３アルキルである）
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１９】
【化６】
2014510065.tif 000034
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２０】
【化７】
2014510065.tif 000035
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物と場合により薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２２】
２０もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項２１に記載の医薬組成物の工程を含む、中枢神経系障害を治療する方法。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または請求項２１に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、不安を治療する方法。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または請求項２１に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、鬱病を治療する方法。
【請求項２５】
中枢神経系障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２６】
不安の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２７】
鬱病の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２８】
式（ＩＩ）：
【化８】
2014510065.tif 000036
の化合物またはその塩の製造方法であって、
（ａ）式：
【化９】
2014510065.tif 000037
（式中、Ｐは保護基である）
の化合物を反応させて式（ＩＩａ）：
【化１０】
2014510065.tif 000038
の化合物を得る工程；
（ｂ）式（ＩＩａ）の化合物を還元条件に供して式（ＩＩｂ）：
【化１１】
2014510065.tif 000039
の化合物を得る工程；
（ｃ）式（ＩＩｂ）の化合物を式：
【化１２】
2014510065.tif 000040
の化合物と反応させて式（ＩＩｃ）：
【化１３】
2014510065.tif 000041
の化合物を得る工程；および
（ｄ）式（ＩＩｃ）の化合物を脱保護して式（ＩＩ）の化合物を得る工程
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ３、およびｎは請求項１に定義される通りであり、ｍは１、２、または３であり、ｑは０、１、２、３または４であり、かつ、Ｒｘはハロ（例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、アセチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である、方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２０１１年３月２日出願のオーストラリア特許出願第２０１１９００７３８号の利益を主張するものであり、その全内容が引用することにより本明細書の一部とされる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、一般に、化学化合物、ならびに治療におけるそれらの使用およびそれらの製造のための方法に関する。特に、本発明は、ある範囲の中枢神経系障害、特に、不安障害および鬱病において有用な治療活性を有し得る化学化合物に関する。本発明はまた、治療法および薬剤の製造におけるこれらの化合物の使用、ならびにこれらの化合物を含有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＧＡＢＡ−ＧＡＢＡＡ受容体複合体の最も広く研究され、特性決定されているアロステリックモジュレーター種は、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン（ＢＺ）部位と相互作用するベンゾジアゼピンとして知られる化合物種である（その一例が、一般にバリウム（Ｖａｌｉｕｍ）（商標）として知られる１，４−ベンゾジアゼピンであるジアゼパムである）。この化合物種に感受性を付与するためには、γサブユニットと特定のタイプのαサブユニット（１、２、３、または５）を保持する必要がある。
【化１】
2014510065.tif 000003
【０００４】
従来のベンゾジアゼピンはイオンチャネルを直接開放することはなく、むしろ、結合時にＧＡＢＡＡ受容体をアロステリック的に改変し、存在するＧＡＢＡの濃度が準最大である場合にＧＡＢＡ結合の作用を増強し、それにより、過分極応答およびニューロン阻害を増大させる。ベンゾジアゼピンは鎮静、記憶消失、筋弛緩、および不安解消を含む全身作用をもたらす。従って、これらの化合物は抗不安薬、鎮静催眠薬、筋弛緩薬、および抗痙攣薬として広く用いられている。このＧＡＢＡＡ結合部位はベンゾジアゼピン部位と呼ばれているが、他のタイプの薬物も受容体のこの部位で結合し、受容体をアロステリック的に改変することができる。これらには、β−カルボリン、イミダゾピリジン、およびトリアゾロピリダジン構造を有する薬物が含まれる。ＢＺ作動薬としてα１βγ２、α２βγ２またはα３βγ２サブタイプで作用する化合物は、望ましい抗不安活性を持つと考えられる。ＧＡＢＡＡのＢＺ結合部位のこのようなモジュレーターは、ここでは「ＧＡＢＡＡ受容体作動薬」として知られている。
【０００５】
しかしながら、１，４−ベンゾジアゼピンは有効な種の抗不安薬ではあるが、鎮静、運動失調、耐性、離脱症状、記憶障害および耽溺という多くの場合望ましくない副作用を有する。ＢＺ結合部位を介して働く既知の抗不安薬によって受ける望ましくない鎮静の少なくとも一部は、α１−サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体により媒介される。これは主として、α１−選択性ＧＡＢＡＡ受容体作動薬である、十分に試験されている催眠薬アルピデムおよびゾルピデムが示す効果から決定されたことである。
【化２】
2014510065.tif 000004
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2014510065.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’は−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’’は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮであるか、あるいはＲ’およびＲ’’は一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’（ここで、Ｒ’は−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’’’（ここで、Ｒ’’’’は−Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいアリールである）、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルを表し；
Ｒ３は、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、または置換されていてもよいチオアシルアミノを表し；
Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいオキシスルフィニル、置換されていてもよいオキシスルホニル、置換されていてもよいスルフィニル、または置換されていてもよいスルホニルを表し；
Ｒ５は、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルケニルを表し；かつ、
ｎは、０または１〜４（両端を含む）の整数である］
の化合物またはその塩を提供する。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と場合により薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物も提供する。
【０００８】
本発明はまた、不安障害および／または鬱病などの中枢神経系障害を治療するための方法であって、式（Ｉ）：
【化４】
2014510065.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｎは本明細書に記載の通り）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法も提供する。
【０００９】
本発明はまた、不安障害および／または鬱病などの中枢神経系障害の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）：
【化５】
2014510065.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｎは本明細書に記載の通り）
の化合物またはその塩の使用も提供する。
【００１０】
本発明はまた、不安障害および／または鬱病などの中枢神経系障害の治療のための、式（Ｉ）：
【化６】
2014510065.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｎは本明細書に記載の通り）
の化合物またはその塩の使用も提供する。
【発明の具体的説明】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、上記の発明の概要に記載される一般式（Ｉ）の化合物が、中枢神経系に対する作用を惹起する生物学的受容体および生物学的標的の潜在的リガンドとして有用な特性を有するという知見に基づく。このような化合物は、種々の中枢神経系の障害、特に情動障害、例えば不安および鬱病の治療に大きな可能性を持つ。
【００１２】
「アルキル」とは、直鎖であっても分岐していてもよく、好ましくは、１〜１０個の炭素原子またはより好ましくは１〜６個の炭素原子または１〜９個の炭素原子を有する飽和一価炭化水素基（すなわち、Ｃ１−Ｃ４アルキル）を意味する。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、およびｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００１３】
「アルキレン」とは、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する二価アルキル基を意味する。このようなアルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、およびプロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などが挙げられる。
【００１４】
「アリール」とは、好ましくは６〜１４個の炭素原子を有する単環（例えば、フェニル）または縮合多環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環式基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、およびナフチルなどが挙げられる。
【００１５】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基（ここで、アリール基は上記の通り）を意味する。
【００１６】
「アリールアルキル」とは、好ましくは、アルキレン部分に１〜１０個の炭素原子を有し、アリール部分に６〜１０個の炭素原子を有する−アルキレン−アリール基を意味する。このようなアリールアルキル基は、ベンジル、およびフェネチルなどにより例示される。
【００１７】
「アリールアルコキシ」とは、アリールアルキル−Ｏ−基（ここで、アリールアルキル基は上記の通り）を意味する。このようなアリールアルコキシ基は、ベンジルオキシなどにより例示される。
【００１８】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基（ここで、アルキル基は上記の通り）を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００１９】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有し、直鎖であっても分岐していてもよく、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個、好ましくは１〜２個の、炭素−炭素二重結合を有する一価炭化水素基を意味する。アルケニル基には、「シス」および「トランス」配向、あるいはまた、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基が含まれる。例としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、およびブト−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）などが挙げられる。
【００２０】
「アルケニルオキシ」とは、アルケニル−Ｏ−基（ここで、アルケニル基は上記の通り）を意味する。
【００２１】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有し、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個、好ましくは１〜２個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐した一価炭化水素基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、およびペント−２−イニル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−ＣＨ３）などが挙げられる。
【００２２】
「アルキニルオキシ」とは、アルキニル−Ｏ−基（ここで、アルキニル基は上記の通り）を意味する。
【００２３】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−基（ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載の通り）を意味する。
【００２４】
「オキシアシル」とは、ＨＯＣ（Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、アリール−ＯＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−、およびヘテロシクリル−ＯＣ（Ｏ）−基（ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載の通り）を意味する。
【００２５】
「アミノ」とは、−ＮＲＡＲＡ基（ここで、各ＲＡは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載の通り）を意味する。
【００２６】
「アミノアシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＡ基（ここで、各ＲＡは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載の通り）を意味する。
【００２７】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＡ基（ここで、各ＲＡは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載の通り）を意味する。
【００２８】
「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル基（ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載の通り）を意味する。
【００２９】
「アミノアシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ−ヘテロアリール、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡ−ヘテロシクリル基（ここで、ＲＡは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載の通り）を意味する。
【００３０】
「オキシアシルアミノ」とは、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、およびＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル基（ここで、ＲＡは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載の通り）を意味する。
【００３１】
「オキシアシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル基（ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは本明細書に記載の通り）を意味する。
【００３２】
「アシルイミノ」とは、−Ｃ（ＮＲＡ）−ＲＡ基（ここで、各ＲＡは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載の通り）を意味する。
【００３３】
「アシルイミノキシ」とは、−Ｏ−Ｃ（ＮＲＡ）−ＲＡ基（ここで、各ＲＡは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載の通り）を意味する。
【００３４】
「オキシアシルイミノ」とは、−Ｃ（ＮＲＡ）−ＯＲＡ基（ここで、各ＲＡは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載の通り）を意味する。
【００３５】
「シクロアルキル」とは、単環式環または縮合多環を有し、好ましくは３〜１１個の炭素原子が組み込まれている環式アルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルなどの単環構造が含まれる。この用語にはまた、アダマンタニル、インダニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなど、シクロアルキル環が１以上の芳香族または非芳香族炭素環式環または複素環式環と縮合している多環式環構造も含まれる。
【００３６】
「シクロアルケニル」とは、単環式環または縮合多環、および少なくとも１つの内部不飽和点を有し、４〜１１個の炭素原子が組み込まれている環式アルケニル基を意味する。好適なシクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロヘクス−４−エニル、シクロオクト−３−エニル、およびインデニルなどが挙げられる。
【００３７】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３８】
「ヘテロアリール」とは、芳香性に関してヒュッケル則(Huckel criteria)を満たし（すなわち、４ｎ＋２πの電子を含む）、好ましくは環内に、２〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、セレン、および硫黄（および硫黄、セレンおよび窒素のオキシドを含む）から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する一価芳香族複素環式基を意味する。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル、ピロリルもしくはそのＮ−オキシドまたはフリル）または縮合多環（例えば、インドリジニル、ベンゾイミダゾゾリル、クマリニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。例えば、Ｒ２が、１以上の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよいヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリール基はＣ−ＣまたはＣ−ヘテロ原子結合、特にＣ−Ｎ結合を介して本発明の化合物のコア分子と連結することができると理解される。
【００３９】
「ヘテロシクリル」とは、単環または縮合多環、好ましくは、環内に１〜８個の炭素原子と、窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する一価飽和または不飽和基を意味する。いくつかの態様では、ヘテロ原子は窒素である。例えば、Ｒ２が、１以上の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよいヘテロシクリルである場合、前記ヘテロシクリル基はＣ−ＣまたはＣ−ヘテロ原子結合、特にＣ−Ｎ結合を介して本発明の化合物のコア分子と連結することができると理解される。
【００４０】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、イソチアゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、およびトリアゾールなどが挙げられる。
【００４１】
「チオ」とは、Ｈ−Ｓ−、アルキル−Ｓ−、シクロアルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、およびヘテロシクリル−Ｓ−基（ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載の通り）を意味する。
【００４２】
「チオアシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｓ）−基（ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載の通り）を意味する。
【００４３】
「オキシチオアシル」とは、ＨＯ−Ｃ（Ｓ）−、アルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−、アリールＯ−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリールＯ−Ｃ（Ｓ）−、およびヘテロシクリルＯ−Ｃ（Ｓ）−基（ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載の通り）を意味する。
【００４４】
「オキシチオアシルオキシ」とは、ＨＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、アルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、シクロアルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、アリールＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリールＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、およびヘテロシクリルＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−基（ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載の通り）を意味する。
【００４５】
「ホスホリルアミノ」とは、−ＮＲＡ−Ｐ（Ｏ）（ＲＢ）（ＯＲＣ）基（ここで、ＲＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリールを表し、ＲＢはＯＲＣを表すか、またはヒドロキシもしくはアミノであり、ＲＣはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、ここで、アルキル、アミノ、アルケニル、アリール、シクロアルキル、およびアリールアルキルは本明細書に記載の通り）を意味する。
【００４６】
「チオアシルオキシ」とは、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−基（ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは本明細書に記載の通り）を意味する。
【００４７】
「スルフィニル」とは、Ｈ−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）−基（ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載の通り）を意味する。
【００４８】
「スルホニル」とは、Ｈ−Ｓ（Ｏ）２−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−基（ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書に記載の通り）を意味する。
【００４９】
「スルフィニルアミノ」とは、Ｈ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲＡ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲＡ−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲＡ−、アリール−Ｓ（Ｏ）−ＮＲＡ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−ＮＲＡ−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲＡ−基（ここで、ＲＡは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載の通り）を意味する。
【００５０】
「スルホニルアミノ」とは、Ｈ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＡ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＡ−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＡ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＡ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＡ−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＡ−基（ここで、ＲＡは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載の通り）を意味する。
【００５１】
「オキシスルフィニルアミノ」とは、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲＡ−、アルキルＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲＡ−、シクロアルキルＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲＡ−、アリールＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲＡ−、ヘテロアリールＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲＡ−、およびヘテロシクリルＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲＡ−基（ここで、ＲＡは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載の通り）を意味する。
【００５２】
「オキシスルホニルアミノ」とは、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＡ−、アルキルＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＡ−、シクロアルキルＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＡ−、アリールＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＡ−、ヘテロアリールＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＡ−、およびヘテロシクリルＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＡ−基（ここで、ＲＡは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載の通り）を意味する。
【００５３】
「アミノチオアシル」とは、ＲＡＲＡＮ−Ｃ（Ｓ）−基（ここで、各ＲＡは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載の通り）を意味する。
【００５４】
「チオアシルアミノ」とは、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ−、アリール−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ−、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ−基（ここで、ＲＡは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載の通り）を意味する。
【００５５】
「アミノスルフィニル」とは、ＲＡＲＡＮ−Ｓ（Ｏ）−基（ここで、各ＲＡは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載の通り）を意味する。
【００５６】
「アミノスルホニル」とは、ＲＡＲＡＮ−Ｓ（Ｏ）２−基（ここで、各ＲＡは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に記載の通り）を意味する。
【００５７】
本明細書において「置換されていてもよい（optionally）」とは、基が、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、アミノアシル、チオ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、アシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ホスホノ、スルホ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、オキシアシル、オキシム、オキシムエーテル、ヒドラゾン、オキシアシルアミノ、オキシスルホニルアミノ、アミノアシルオキシ、トリハロメチル、トリアルキルシリル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメタンチオ、トリフルオロエテニル、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロシクリルアミノ、ならびにアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルなどから選択される種々の置換基を有する非対称二置換アミンから選択される１以上の基でさらに置換されていてもされていなくてもよく、あるいは（縮合多環式基を形成するように）前記のものと縮合されていてもいなくてもよく、かつ、固相支持体材料との結合（例えば、ポリマー樹脂上での置換）も含み得ることを意味するものとする。例えば、「置換されていてもよいアミノ」基はアミノ酸およびペプチド残基を含み得る。
【００５８】
一態様では、「置換されていてもよい」基は、ハロ（例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＨ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、カルボキシＣ１−６アルキル、アセチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される。
【００５９】
上記に概説されているように、本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
2014510065.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｎは本明細書に記載の通り）
の化合物およびその塩を提供する。
【００６０】
特定の態様では、本発明は、式（Ｉａ）：
【化８】
2014510065.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ’’はＣ１−Ｃ４アルキル、ＯＨまたはＣＮである）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’（ここで、Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’はアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’’’（ここで、Ｒ’’’’はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはアリールである）、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルを表し；
Ｒ３は、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、または置換されていてもよいチオアシルアミノを表し；
Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいオキシスルフィニル、置換されていてもよいオキシスルホニル、置換されていてもよいスルフィニル、または置換されていてもよいスルホニルを表し；
Ｒ５は、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルケニルを表し；かつ、
ｎは、０または１〜４の整数である］
の化合物を提供する。
【００６１】
いくつかの態様では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、またはブチルである。特定の態様では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルである。特定の態様では、Ｒ１はメチルである。特定の態様では、Ｒ１はエチルである。
【００６２】
特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’は−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’’は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮであるか、あるいはＲ’およびＲ’’は一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’’’（ここで、Ｒ’’’’は−Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいアリールである）、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルを表す。
【００６３】
いくつかの態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ’’はＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、または−ＣＮである）である。特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’はＨであり、Ｒ’’は−ＯＨまたは−ＣＮである）である。特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮである。特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔである。
【００６４】
いくつかの態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する）である。特定の態様では、Ｒ’およびＲ’’は一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルを形成する。特定の態様では、Ｒ’およびＲ’’は一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロシクリルを形成する。特定の態様では、Ｒ’およびＲ’’は一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する６員ヘテロシクリルを形成する。特定の態様では、Ｒ’およびＲ’’は一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５員ヘテロシクリルを形成する。特定の態様では、Ｒ’およびＲ’’は一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する６員ヘテロシクリルを形成する。特定の態様では、Ｒ’およびＲ’’は一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する６員ヘテロシクリルを形成する。特定の態様では、Ｒ’およびＲ’’は一緒になって、モルホリン環を形成する。
【００６５】
特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’（ここで、Ｒ’は水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである）である。特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’（ここで、Ｒ’はＣ１−Ｃ３アルキルである）である。特定の態様では、Ｒ２は、ＣＯ２Ｍｅまたは−ＣＯ２Ｅｔである。
【００６６】
特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００６７】
いくつかの態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’はアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルである）である。特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（フェニル）である。特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である。特定の態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｅｔ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ｉＰｒである。
【００６８】
いくつかの態様では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’’’（ここで、Ｒ’’’’はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはアリールである）である。特定の態様では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。特定の態様では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である。特定の態様では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＥｔ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨｉＰｒである。特定の態様では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）である。
【００６９】
いくつかの態様では、Ｒ２は、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの態様では、Ｒ２は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの態様では、Ｒ２は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換５員ヘテロアリールである。特定の態様では、Ｒ２は、１〜３個の窒素を有する置換または非置換６員ヘテロアリールである。いくつかの態様では、Ｒ２は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換または非置換４〜７員複素環である。特定の態様では、Ｒ２は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換または非置換４員複素環である。特定の態様では、Ｒ２は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換または非置換５員複素環である。特定の態様では、Ｒ２は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換または非置換６員複素環である。特定の態様では、Ｒ２は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換または非置換７員複素環である。特定の態様では、Ｒ２は下記：
【化９】
2014510065.tif 000011
（式中、ＲｙはＨまたはＣ１−６アルキルである）
のうちの１つである。
【００７０】
いくつかの態様では、ｎは０である。他の態様では、ｎは１〜４（両端を含む）の整数である。特定の態様では、ｎは１である。特定の態様では、ｎは２である。特定の態様では、ｎは３である。特定の態様では、ｎは４である。
【００７１】
上記の態様では、Ｒ３は、存在する場合、以下の基を含む。
【００７２】
いくつかの態様では、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、またはアミノである。特定の態様では、Ｒ３は、ブロモまたはクロロである。いくつかの態様では、Ｒ３は、フルオロである。
【００７３】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル基である。特定の態様では、Ｒ３は、非置換アルキル基である。特定の態様では、Ｒ３は、置換アルキル基である。特定の態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の態様では、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。特定の態様では、Ｒ３は、１−ヒドロキシエチル、１−チオエチル、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−（ヒドロキシイミノ）エチル、１−（ヒドロキシイミノ）プロピル、１−ヒドラジノエチル、１−ヒドラジノプロピル、ヒドロキシイミノメチル、２−オキソプロピル、２−オキソブチル、３−オキソブチル、３−オキソペンチル、ニトロメチル、１−ニトロメチル、または２−ニトロエチルである。特定の態様では、Ｒ３は、トリハロメチルである。特定の態様では、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。特定の態様では、Ｒ３は、ペンタハロエチルである。
【００７４】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいアリール基である。特定の態様では、Ｒ３は、非置換アリールである。特定の態様では、Ｒ３は、フェニルまたはナフチルである。特定の態様では、Ｒ３は、置換アリールである。特定の態様では、Ｒ３は、ハロフェニル（例えば、フルオロフェニル）、アミノフェニル、カルボキシフェニル、ヒドロキシフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、トリハロアルキルフェニル、またはアルキルフェニルである。
【００７５】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいアシル基である。特定の態様では、Ｒ３は、非置換アシルである。特定の態様では、Ｒ３は、置換アシルである。特定の態様では、Ｒ３は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、またはベンゾイルである。特定の態様では、Ｒ３は、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されていてもよい、ホルミル、アセチル、プロピオニル、またはベンゾイルである。
【００７６】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換または非置換アルコキシ基である。特定の態様では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。特定の態様では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシである。特定の態様では、Ｒ３は、メトキシまたはエトキシである。特定の態様では、Ｒ３は、ジハロメトキシである。特定の態様では、Ｒ３は、トリハロメトキシである。特定の態様では、Ｒ３は、トリフルオロメトキシである。
【００７７】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換または非置換オキシアシル基である。特定の態様では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルである。特定の態様では、Ｒ３は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、またはイソブチルオキシカルボニルである。
【００７８】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換または非置換アシルオキシ基である。特定の態様では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシである。特定の態様では、Ｒ３は、アセトキシまたはプロピオキシである。
【００７９】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいアリールアルキル基である。特定の態様では、Ｒ３は、非置換アリールアルキル基である。特定の態様では、Ｒ３は、ベンジルである。特定の態様では、Ｒ３は、置換アリールアルキル基である。特定の態様では、Ｒ３は、１−ヒドロキシベンジルまたは１−チオベンジルである。
【００８０】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいスルフィニル基である。特定の態様では、Ｒ３は、アルキルスルフィニルまたはアリールスルフィニルである。特定の態様では、Ｒ３は、アルコキシスルフィニルである。特定の態様では、Ｒ３は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ベンゼンスルフィニル、メトキシスルフィニル、またはエトキシスルフィニルである。特定の態様では、Ｒ３は、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよいベンゼンスルフィニルである。
【００８１】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいスルホニル基である。特定の態様では、Ｒ３は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである。特定の態様では、Ｒ３は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはベンゼンスルホニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）。
【００８２】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいオキシアシルアミノ基である。特定の態様では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミドである。特定の態様では、Ｒ３は、メトキシカルボニルアミドまたはエトキシカルボニルアミドである。
【００８３】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいオキシチオアシル基である。特定の態様では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシチオカルボニルである。特定の態様では、Ｒ３は、メトキシチオカルボニルまたはエトキシチオカルボニルである。いくつかの態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいチオアシルオキシ基である。特定の態様では、Ｒ３は、チオノアセトキシまたはチオノプロピオノキシである。
【００８４】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいスルフィニルアミノ基である。特定の態様では、Ｒ３は、アルキルスルフィニルアミノまたはアリールスルフィニルアミノである。特定の態様では、Ｒ３は、メチルスルフィニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ、またはベンゼンスルフィニルアミノである。特定の態様では、Ｒ３は、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよいベンゼンスルフィニルアミノである。
【００８５】
いくつかの態様では、Ｒ３は、アミノ基である。特定の態様では、Ｒ３は、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。特定の態様では、Ｒ３は、Ｎ−メチルアミノまたはＮ，Ｎ’−ジメチルアミノである。特定の態様では、Ｒ３は、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、アスパラギン酸、またはアラニルセリンの残基などの置換アミノ基である。
【００８６】
特定の態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいスルホニルアミノ基である。特定の態様では、Ｒ３は、アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノである。特定の態様では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノである。特定の態様では、Ｒ３は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノまたはベンゼンスルホニルアミノである。特定の態様では、Ｒ３は、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよいベンゼンスルホニルアミノである。
【００８７】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいチオ基である。特定の態様では、Ｒ３は、置換チオ基である。特定の態様では、Ｒ３は、アルキルチオである。特定の態様では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオである。特定の態様では、Ｒ３は、チオメチルまたはチオエチルである。特定の態様では、Ｒ３は、トリハロメタンチオである。
【００８８】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ基である。特定の態様では、Ｒ３は、アルコキシスルフィニルアミノである。特定の態様では、Ｒ３は、メトキシスルフィニルアミノまたはエトキシスルフィニルアミノである。
【００８９】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ基である。特定の態様では、Ｒ３は、アルコキシルスルホニルアミノである。特定の態様では、Ｒ３は、メトキシスルホニルアミノまたはエトキシスルホニルアミノである。
【００９０】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいアルケニル基である。いくつかの態様では、Ｒ３は、非置換アルケニルである。いくつかの態様では、Ｒ３は、置換アルケニルである。特定の態様では、Ｒ３は、１−プロペニル、ビニル、ニトロビニル、シアノビニル、またはトリフルオロビニルまたはスチリルである。特定の態様では、Ｒ３は、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよいスチリルである。特定の態様では、Ｒ３は、トリハロエテニルである。
【００９１】
いくつかの態様では、Ｒ３は、置換されていてもよいアルキニル基である。いくつかの態様では、Ｒ３は、置換Ｃ１−Ｃ６アルキニルである。いくつかの態様では、Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキニルである。特定の態様では、Ｒ３は、１−プロピニル、エチニルまたはトリメチルシリルエチニルである。
【００９２】
特定の態様では、ｎは１であり、かつ、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、アミノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される。
【００９３】
特定の態様では、ｎは２であり、かつ、各Ｒ３は独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、アミノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される。
【００９４】
特定の態様では、ｎは３であり、かつ、各Ｒ３は独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、アミノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される。
【００９５】
特定の態様では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＨである。特定の態様では、Ｒ４はＨである。特定の態様では、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。
【００９６】
特定の態様では、Ｒ２は−ＣＯＯＨであり、Ｒ４はＨである。
【００９７】
特定の態様では、Ｒ５は、ベンゾ縮合Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル（ここで、ベンゼン環は置換されていてもよい）である。特定の態様では、Ｒ５は、置換されていてもよいインダニルまたは置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルである。特定の態様では、Ｒ５は、非置換インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルである。特定の態様では、Ｒ５は、置換されていてもよいベンゾ縮合Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、例えば、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルであり、ここで、任意選択の置換基は独立にハロ（例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、アセチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される。
【００９８】
特定の態様では、Ｒ５は、
【化１０】
2014510065.tif 000012
［式中、ｍは１、２、または３であり；ｑは１、２、３、または４であり；かつ、Ｒｘは、ハロ（例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、アセチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である］
である。
【００９９】
いくつかの態様では、ｍは１である。いくつかの態様では、ｍは２である。いくつかの態様では、ｍは３である。いくつかの態様では、ｑは１である。いくつかの態様では、ｑは２である。いくつかの態様では、ｑは３である。いくつかの態様では、ｑは４である。特定の態様では、ｍは１であり、かつ、ｑは１である。
【０１００】
特定の態様では、Ｒ５は、
【化１１】
2014510065.tif 000013
［式中、ｍは１、２、または３であり；ｑは１、２、３、または４であり；かつ、Ｒｘは、ハロ（例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、アセチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である］
である。
【０１０１】
特定の態様では、Ｒ５は、
【化１２】
2014510065.tif 000014
である。
【０１０２】
特定の態様では、Ｒ５は、ベンゾ縮合Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル（ここで、ベンゼン環は置換されていてもよい）である。特定の態様では、Ｒ５は、置換されていてもよいインデニルである。特定の態様では、Ｒ５は、非置換インデニルである。
【０１０３】
特定の態様では、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はベンゾ縮合Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルであり、かつ、Ｒ５はベンゾ縮合Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はベンゾ縮合Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルである。特定の態様では、かつ、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルであり、かつ、Ｒ５はベンゾ縮合Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルである。特定の態様では、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はインダニルである。特定の態様では、Ｒ４はメチルであり、かつ、Ｒ５はインダニルである。特定の態様では、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５はインデニルである。特定の態様では、Ｒ４はメチルであり、かつ、Ｒ５はインデニルである。特定の態様では、Ｒ４は水素であり、かつ、Ｒ５は１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルである。特定の態様では、Ｒ４はメチルであり、かつ、Ｒ５は１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルである。
【０１０４】
特定の態様では、本発明は、式（Ｉｂ）：
【化１３】
2014510065.tif 000015
［式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は一緒になって、置換されていてもよいモルホリニルを形成する）であり；
Ｒ３は、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、アミノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；かつ
Ｒ５は、置換されていてもよいベンゾ縮合Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルである］
の化合物またはその塩を提供する。
【０１０５】
式（Ｉｂ）に関して、いくつかの態様では、下記の定義のうち１以上が当てはまる：
（ａ）ｎは０である、
（ｂ）Ｒ１はメチルである、
（ｃ）Ｒ２は−ＣＯＯＨである、
（ｄ）Ｒ４はであるＨ、
（ｅ）Ｒ５は、ハロ（例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ）で１もしくは２回置換されていてもよいインダニルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、アセチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である。
【０１０６】
特定の態様では、本発明は、式（Ｉｃ）：
【化１４】
2014510065.tif 000016
［式中、
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、−ＣＯＯＲ’（ここで、Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）であり；
Ｒ３は、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、アミノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；かつ
Ｒ５は、置換されていてもよいベンゾ縮合Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルである］
の化合物またはその塩を提供する。
【０１０７】
特定の態様では、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が−ＣＯＯＨであり、Ｒ４がＨであり、かつ、Ｒ５がインダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１０８】
特定の態様では、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）モルホリニルであり、Ｒ４がＨであり、かつ、Ｒ５がインダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルである式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１０９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物に関して、特定の態様では、Ｒ５は置換されていてもよいインダニルである。特定の態様では、Ｒ５はインダニルである。
【０１１０】
本発明の代表的化合物には下記が含まれる。
【化１５】
2014510065.tif 000017
【０１１１】
特定の態様では、Ｒは、Ｈ、アリール、またはＣ１−３アルキルである。
【０１１２】
本発明の化合物は、下記のスキーム１〜６に従って製造することができる。
スキーム１
【化１６】
2014510065.tif 000018
【０１１３】
本発明の式Ｇの化合物は、下記により製造することができる。まず、式Ａの２−アミノ−５−ニトロベンゾフェノンを式Ｂの保護されたアセトアセテートと反応させてキノリンＣを得る。ニトロ基の還元によりＤが得られ、次にこれを式Ｅのケトンとカップリングして式Ｆの化合物を製造することができる。Ｆの脱保護により酸Ｇが得られる。
【０１１４】
スキーム２
【化１７】
2014510065.tif 000019
【０１１５】
スキーム２に従い、式Ｈ（Ｚ＝ＮＲ４Ｒ５またはＮＯ２）の３−ブロモ−キノリン−４−オール誘導体を、メチルまたはベンジルチオールのアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム金属）またはアルカリ土類金属塩と反応させて式Ｉの化合物を得ることができる（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 9, 1141; Heterocycles 2007, 71, 1975）。式Ｈの３−ブロモ−キノリン−４−オール誘導体は既知であり（例えば、３−ブロモ−６−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−キノリン−４−オール：J. Chem. Info. Comp. Sci. 2001, 41, 1316）、または市販の３−ブロモ−キノリン−４−オールから硝酸を用いたニトロ化などの従来法によって合成することができる。式Ｉの化合物からＪの化合物への変換は、好適なハロゲン化剤（例えば、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５およびＰＢｒ３）を用いた既知のハロゲン化法によって達成することができる。式Ｋの化合物は、鈴木カップリング条件または鈴木カップリング条件の任意の改変法に従い、式Ｊの化合物をアリールボロン酸と反応させることによって達成することができる。式Ｋの４−アリール−３−スルフィド−キノリン誘導体からＬへの変換は、既知の酸化法（例えば、Heterocycles, 1994, 38, 1317; Heterocycles 2007, 71, 1975）によって達成することができる。式Ｌのキノリンの３−スルホニルクロリド誘導体を好適なアミノ化合物と反応させて式Ｍの化合物を得ることができる。Ｚ＝ＮＯ２である式Ｍの化合物では、既知の方法によりニトロ基を還元してアミノとした後、好適なカルボニル化合物（例えば、２−インダノン：スキーム６）を用いて還元的アミノ化を行うことができる。
【０１１６】
スキーム３
【化１８】
2014510065.tif 000020
【０１１７】
スキーム３に従い、式Ｎの３−（１，２，４−オキサジアゾール）−キノリン誘導体は、式Ｏの３−シアノ−キノリン誘導体（スキーム６に従って製造）をヒドロキシルアミンおよびホルムアミド（例えば、J. Org. Chem., 1979, 44, 1695）またはヒドロキシルアミンおよびオルトギ酸トリエチル（例えば、ＷＯ２００５９７７５０）と反応させることによって合成することができる。式Ｏの３−シアノ−キノリン誘導体をヒドロキシルアミンおよびクロロギ酸の好適なエステル（例えば、メチルエステル：J. Med. Chem., 2001, 44, 1560；フェニルエステル：ＷＯ２００７０３９１７２）と反応させて式Ｐの化合物を形成することができる。式ＮおよびＰの化合物のニトロ基は、既知の方法により還元してアミノとした後に、好適なカルボニル化合物（例えば、２−インダノン：スキーム６）を用いた還元的アミノ化を行うことができる。
【０１１８】
スキーム４
【化１９】
2014510065.tif 000021
【０１１９】
スキーム４に示されるように、式Ｒの３−（１，３，４−オキサジアゾール）−キノリン誘導体は、式Ｑの好適な酸（Ｒ＝ＣＯＯＨ）またはエステル（Ｒ＝ＣＯＯＭｅ）をヒドラジン水和物およびオルトギ酸トリエチル（例えば、ＷＯ２０１０１３５３６０）またはヒドラジン水和物およびギ酸のヒドラジド（例えば、Tetrahedron Letters, 2009, 65, 9989）と反応させることによって達成することができる。
【０１２０】
スキーム５
【化２０】
2014510065.tif 000022
【０１２１】
スキーム５に示されるように、式Ｔの化合物は、式Ｓのエステルをヒドロキシルアミンおよび水酸化カリウムと反応させることによって製造することができる。式Ｖの化合物は、例えば、塩化オキサリルおよびジメチルホルムアミドを用いて、化合物Ｕを対応する酸塩化物に変換し、その後、シアノアミド（ＮＣＮＨ２）で処理することによって製造することができる。式Ｗの化合物は、これらの酸塩化物を第１級スルホンアミドで処理することによって形成することができる。
【０１２２】
スキーム６
【化２１】
2014510065.tif 000023
【０１２３】
式ＡＦの化合物は、スキーム６に示される経路によって製造することができる（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 19 (15) 4482）。２−アミノベンゾフェノンＸまたはＡＣとα−シアノケトンとの反応により、それぞれ３−シアノキノリンＺまたはＡＤを形成することができる。化合物ＺまたはＡＤをアジ化ナトリウムと反応させてテトラゾールＡＡまたはＡＥを得ることができる。式ＡＡの６−ニトロ−３−テトラゾリルキノリンを例えば水素化により還元して６−アミノキノリンＡＢを得ることができる。アルデヒドまたはケトンを用いた式ＡＢの化合物の、１回または２回連続の還元的アミノ化により、式ＡＦの化合物を得ることができる。あるいは、式ＡＥの化合物にアミンを用いてバックワルド(Buchwald)カップリングを行い、式ＡＦの化合物を得ることができる。
【０１２４】
式Ｉの他の化合物は、置換基の付加、存在する置換基の除去または修飾によって製造することができる。これは、Larock R. C., New York, VCH Publishers, Inc. 1989が“Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations”に記載しているものなどの、官能基の相互変換のための標準的技術を用いることで達成することができる。
【０１２５】
官能基の相互変換の例としては、触媒金属シアン化物、例えば、ＮａＣＮ、およびＣＨ３ＯＨ中のＨＮＲ＊Ｒ＊＊とともにまたは伴わずに加熱することにより−ＣＯ２ＣＨ３から−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊へ；例えばピリジン中ＣｌＣ（Ｏ）Ｒを用いて−ＯＨから−ＯＣ（Ｏ）Ｒへ；イソチオシアン酸アルキルまたはチオシアン酸を用いて−ＮＨＲから−ＮＣ（Ｓ）ＮＲ＊Ｒ＊＊へ；クロロギ酸アルキルを用いて−ＮＨＲから−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ＊へ；イソシアン酸、例えば、ＨＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲＮ＝Ｃ＝Ｏ処理により−ＮＨＲから−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊へ；ピリジン中ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ＊処理により−ＮＨＲから−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ＊へ；Ｈ３ＮＲ＋ＯＡｃ−を用い、アルコール中で加熱することにより−Ｃ（ＮＲ＊Ｒ＊＊）ＳＲから−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ＊Ｒ＊＊へ；不活性溶媒、例えば、アセトン中Ｒ−Ｉを用いて−Ｃ（Ｓ）ＮＲ＊Ｒ＊＊から−Ｃ（ＮＲ＊Ｒ＊＊）ＳＲへ；ＨＮＲ＊Ｒ＊＊を用いて−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２から−Ｃ（Ｓ）ＮＲ＊Ｒ＊＊（ここで、Ｒ＊またはＲ＊＊は水素ではない）へ；ＮＨ２ＣＮを用い、無水アルコール中で加熱することにより−Ｃ（＝ＮＲ＊Ｒ＊＊）−ＳＲから、あるいはＥｔＯＨ中、ＢｒＣＮおよびＮａＯＥｔで処理することにより−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ＊Ｒ＊＊から、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ＊Ｒ＊＊へ；（ＲＳ）２Ｃ＝ＮＣＮを用いて、−ＮＨＲ＊から−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲへ；ピリジン中で加熱することによるＣｌＳＯ２Ｒ処理により−ＮＨＲ＊から−ＮＲ＊＊ＳＯ２Ｒへ；ローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］処理により−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｒから−ＮＲ＊Ｃ（Ｓ）Ｒへ；トリフリック無水物および塩基を用いた−ＮＨＲから−ＮＲＳＯ２ＣＦ３へ；Ｎａ（Ｈｇ）およびＨＣｌ／ＥｔＯＨを用いて−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊から−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨＯへ；ＳＯＣｌ２、次いでＣＨ２Ｎ２、次いでＨ２Ｏ／Ａｇ２Ｏによる処理により−Ｃ（Ｏ）ＯＨから−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨへ；ＰｈＭｇＸ／ＨＸ、次いで無水酢酸、次いでＣｒＯ３による処理により−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から−Ｃ（Ｏ）ＯＨへ；Ｒ＊＊ＣＯ３Ｈを用いてＲＣ（Ｏ）Ｒ＊からＲ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＊へ；Ｎａ／Ｒ＊ＯＨを用いて−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊から−ＣＣＨ２ＯＨへ；シュガエフ(Chugaev)反応により−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから−ＣＨＣＨ２へ；シュガエフ反応により−Ｃ（Ｏ）ＯＨから−ＮＨ２へ；ＴｓＣｌ／塩基、次いでＨ２Ｏを用いて−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨから−ＮＨ２へ；デス・マーチン・ペルヨージナン試薬またはＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４水溶液／アセトンを使用することにより−ＣＨＣＨＯＨＣＨＲから−ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨＲへ；ＣｒＯ２Ｃｌ２を用いて−Ｃ６Ｈ５ＣＨ３から−Ｃ６Ｈ５ＣＨＯへ；ＳｎＣｌ２／ＨＣｌを用いて−ＣＮから−ＣＨＯへ；ＰＣｌ５を用いて−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲから−ＣＮへ；Ｎ２Ｈ４／ＫＯＨを用いて−Ｃ（Ｏ）Ｒから−ＣＨ２Ｒへの変換がある。
【０１２６】
当業者ならば、本明細書に記載される合成法には種々の保護基が必要な場合があることを認識するであろう。本明細書において、用語「保護基」とは、ある特定の官能部分、例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮを、多官能化合物の別の反応性部分で選択的に反応が起こり得るように一時的に遮断されることを意味する。特定の態様では、保護基は良好な収率で選択的に反応して、計画された反応に対して安定な保護基質となり；この保護基は、容易に入手できる、好ましくは、他の官能基に作用しない無毒の試薬によって、良好な収率で選択的に除去されるべきであり；この保護基は、容易に分離可能な誘導体を形成し（より好ましくは、新たな立体中心を形成せずに）；およびこの保護基は、さらなる反応部位を回避するための最小限の付加的官能基を有する。本明細書に詳説されるように、酸素、硫黄、窒素、および炭素保護基が利用可能である。酸素保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメ
チルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフ
ェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート  アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。１，２−または１，３−ジオールの保護の場合、保護基としては、メ
チレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンイリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カーボネート、環状ボロネート、エチルボロネート、およびフェニルボロネートが挙げられる。アミノ保護基としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメー��(p-nitobenzyl carbamate)、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカ
ルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド(o-nitophenylacetamide)、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンアミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキシアゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン(pyroolin)−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミダート、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。例示的保護基を本明細書で詳説するが、本発明はこれらの保護基に限定されるものではなく、様々な他の等価な保護基を上記の基準を用いて容易に特定し、本発明の方法で使用することができると認識される。加えて、様々な保護基が、Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999に記載されており、その全内容は引用することにより本明細書の一部とされる。
【０１２７】
特定の理論に縛られるものではないが、本発明の特定の化合物はＧＡＢＡＡ受容体作動薬ではなく、それらの作用はまだ同定されてない生体分子により媒介されると考えられる。それらのin vivo薬理学に基づけば、本発明の化合物は、情動障害を含む中枢神経系の種々の障害の治療に使用することができる。
【０１２８】
このような障害としては、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、動物およびその他の恐怖症（社会恐怖症を含む）、強迫性障害、ストレス障害（心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含む）、全身性または物質誘発性不安障害などの不安障害；ノイローゼ；不安−鬱病混合障害；小児不安障害；線維筋痛症；過敏性腸症候群；痙攣；片頭痛；抑鬱または双極性障害、例えば、単発性または再発性大鬱障害、気分変調障害、双極性Ｉ型および双極性ＩＩ型躁障害、および気分循環性障害；統合失調症を含む精神障害；脳虚血に帰因する神経変性；注意欠陥多動性障害；トゥーレット症候群；吃音を含む言語障害；および例えば時差ぼけまたは交代制労働の影響に苦しむ被験体の概日リズム障害が挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物が有益であり得るさらなる障害としては、神経変性の結果として起こる神経変性疾患、または運動系、感覚系もしくは認識系におけるニューロンの欠損を特徴とする任意の慢性進行性神経障害、例えば、アルツハイマー病、ピック病、レビー小体型認知症、大脳基底核−ハンチントン病、パーキンソン病、脳幹および小脳萎縮、フリードライヒ運動失調症、多系統萎縮症、１、２、３、６、７型脊髄小脳運動失調症、運動筋萎縮性側索硬化症、家族性痙攣性不全対麻痺、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症が挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、例えば、アルツハイマー病または軽度認知障害などの痴呆性症状に苦しむ被験体における認知の増強にも有益であり得る。本発明の化合物はまた、麻酔または胃内視鏡を含む内視鏡などの小手術の前の投薬としても有効であり得る。
【０１３１】
本発明はまた、中枢神経系障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物の使用を提供する。
【０１３２】
また、有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物をそれを必要とする被験体に投与することを含んでなる、中枢神経系障害の治療方法も提供される。
【０１３３】
本発明の化合物は、不安、または過敏性腸症候群および線維筋痛症などの不安に関連する症状／疾患の治療において使用することができると理解される。
【０１３４】
特定の態様では、不安障害は以下のものとして分類される：
・パニック障害、
・強迫性障害（ＯＣＤ）、
・心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、
・社会恐怖症（または社会不安障害−ＳＡＤ）、
・特定恐怖症、
・全身性不安障害（ＧＡＤ）、
・物質誘導性不安障害、および
・急性ストレス障害（ＡＳＤ）。
【０１３５】
一態様では、本発明の化合物は、パニック障害の治療に使用することができる。
【０１３６】
一態様では、本発明の化合物は、強迫性障害（ＯＣＤ）の治療に使用することができる。
【０１３７】
一態様では、本発明の化合物は、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の治療に使用することができる。
【０１３８】
一態様では、本発明の化合物は、社会恐怖症（または社会不安障害−ＳＡＤ）の治療に使用することができる。
【０１３９】
一態様では、本発明の化合物は、特定恐怖症の治療に使用することができる。
【０１４０】
一態様では、本発明の化合物は、物質誘導性不安障害の治療に使用することができる。
【０１４１】
一態様では、本発明の化合物は、急性ストレス障害（ＡＳＤ）の治療に使用することができる。
【０１４２】
一態様では、本発明の化合物は、全身性不安障害（ＧＡＤ）の治療に使用することができる。
【０１４３】
一般化された不安障害基準には、下記のものが含まれる。
（ｉ）少なくとも６ヶ月の、様々な事象および状況についての「過度の不安および心配」。一般に「過度」とは、特定の状況または事象に関して予想されるものを上回るものと解釈できる。ほとんどの人がある事柄に対して不安になるが、その不安の強さは一般にその状況に対応する。
（ｉｉ）不安および心配の制御が極めて困難である。その人が制御を取り戻す、緊張を解く、またはその不安および心配に対抗するために極めて困難な苦闘を伴えば、この要件が満たされる。
（ｉｉｉ）過去６ヶ月にわたってほとんどの日に、下記の症状のうち３以上（小児の場合には１つだけ）が存在すること。
１．緊張感、緊迫感、または落ち着きのなさ
２．疲れやすい、または消耗しやすい
３．集中力の問題
４．過敏
５．筋肉の著しい緊張
６．眠れない
（ｉｖ）症状が別の精神病の一部ではない。
（ｖ）症状が「臨床上有意な苦痛」または日常生活に影響する問題を引き起こす。「臨床上有意」とは、治療提供者の見立てによる部分である。上述の症状の多くを持ち、高レベルの機能を維持するために十分によくそれらに対処する人もいる。
（ｖｉ）症状が物質または医学的問題によるものではない。
【０１４４】
特定の態様では、本発明の化合物で治療される被験体は、全身性不安障害の上記基準の１以上によって識別することができる。
【０１４５】
別の態様では、本発明の化合物は、不安障害に関連する１以上の症状を治療または予防するために使用することができる。
【０１４６】
不安障害ごとに異なる症状を有するが、それらの症状は総て、過度で不合理な恐怖および憂慮に対して群発する。
【０１４７】
別の態様では、本発明の化合物は、鬱病、例えば、大鬱障害の治療に使用することができる。
【０１４８】
大鬱障害の基準には下記のものが含まれる。
（ｉ）同じ２週間のうちに下記の症状のうち少なくとも５つが存在し、以前の機能からの変化を示す：症状のうち少なくとも１つは、下記のいずれかである。
１）抑鬱気分または
２）興味や喜びの欠如
（ｉｉ）主観報告（例えば、悲哀または空虚感）または他者によって行われた観察（例えば、涙が見られる）のいずれかによって示される、毎日に近い、ほとんどの日に抑鬱気分。
（ｉｉｉ）毎日に近い、ほとんどの日に、総ての、またはほとんど総ての活動において興味または喜びの著しい減退（主観的評価または他者により行われた観察のいずれかによって示される）。
（ｉｖ）食事制限をしていないのに著しい体重減または体重増（例えば、１ヶ月のうちに体重の５％を超える変化）、または毎日に近い、食欲の増減。
（ｖ）毎日に近い不眠症または過眠症。
（ｖｉ）毎日に近い精神運動性激越または抑止（単に主観的な落ち着かない感覚または緩慢化ではなく、他者により観察できるもの）。
（ｖｉｉ）毎日に近い疲労または気力低下。
（ｖｉｉｉ）毎日に近い無益感または過度のもしくは不適当な罪悪感（妄想であり得る）（病んでいることに対する単なる自己非難または罪悪感ではない）。
（ｉｘ）思考力や集中力の減退、または決断困難がほとんど毎日認められる(その人自身の言明による、または、他者によって観察される）。
（ｘ）死に関する反復思考（単に死ぬことの恐れではない）、具体的な計画を伴わない反復性の自殺観念、または自殺企図もしくは自殺をするための具体的な計画。
（ｘｉ）症状が混合型エピソードの基準を満たさない。
（ｘｉｉ）症状が社会的、職業的、またはその他の重要な領域の機能に臨床的に有意な苦痛または障害を引き起こす。
（ｘｉｉｉ）症状が物質（例えば、薬物濫用、投薬）の直接的な生理学的作用または健康状態（例えば、甲状腺機能低下）によるものではない。
（ｘｉｖ）症状が死別による、すなわち、愛する者を失った後のものであるということでより良い説明がつかず、症状は２ヶ月を超えて持続するか、または著しい機能障害、無益感を伴う病的没頭、自殺企図、精神病症状、または精神運動抑止を特徴とする。
【０１４９】
上記の基準はthe American Psychiatric Association (2000). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th Ed., Text Revision). Washington DC: American Psychiatric Associationを情報源としたものである。
【０１５０】
特定の態様では、本発明の化合物で治療される被験体は、大鬱障害の上記基準の１以上によって識別することができる。
【０１５１】
別の態様では、本発明の化合物は、鬱病に関連する１以上の症状を治療または予防するために使用することができる。
【０１５２】
本発明の化合物が有益であり得るさらなる障害としては、疼痛および痛覚；急性、遅発性および先行嘔吐を含む嘔吐、特に、化学療法または放射線により誘発される嘔吐、ならびに乗物酔い、および手術後の悪心および嘔吐；神経性食欲不振症および神経性過食症を含む摂食障害；月経前症候群；筋肉痙攣または痙直、例えば、対麻痺患者におけるもの；耳鳴および加齢性聴覚障害を含む聴覚障害；尿失禁；およびアルコール禁断症状を含む物質濫用の影響または依存症が挙げられる。
【０１５３】
一態様では、本発明の化合物は、脳虚血の治療に使用することができる。
【０１５４】
一態様では、本発明の化合物は、概日リズム障害の治療に使用することができる。
【０１５５】
一態様では、本発明の化合物は、疼痛および痛覚の治療に使用することができる。
【０１５６】
一態様では、本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療に使用することができる。
【０１５７】
障害または疾患に関して「治療("Treat"、"treating"または"treatment"）」とは、障害または疾患の原因および／または影響を緩和または排除することを意味する。本明細書において、「治療」という用語は、１以上の療法（例えば、本発明の化合物または組成物などの１以上の治療薬）の投与から得られる、病態の進行、重篤度および／もしくは持続期間の軽減もしくは改善、または前記病態の１以上の症状（例えば、１以上の識別可能な症状）の改善（すなわち、前記病態の「治癒」を伴わない［管理」）を意味する。特定の態様では、「治療」という用語は、本明細書に記載の病態の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善を意味する。他の態様では、「治療」とは、物理的に例えば識別可能な症状の安定化または生理学的に例えば生理学的パラメーターの安定化のいずれかによる、またはその両方による、本明細書に記載の病態の進行の抑制を意味する。
【０１５８】
本明細書において「予防」という用語は、疾患または障害の１以上の症状の出現を予め回避するまたは先行する薬剤を投与することを意味する。医学分野の熟練者は、「予防」という用語が絶対的な用語でないことを認識する。医学分野では、病態、または病態の症状の見込みまたは重篤度を実質的に低減するための薬物の予防的投与を意味すると理解され、これが本開示において意図される意味である。当技術分野の標準的教本であるThe Physician’s Desk Referenceには、「予防」という用語は何百回と用いられている。そこで用いられる場合、障害または疾患に関して「予防("prevent"、"preventing"および"prevention")」という用語は、疾患または障害がそれ自体完全に顕在化する前に、その疾患または障害の原因、影響、症状または進行を防ぐことを意味する。
【０１５９】
本発明の化合物は、被験体に処置有効量で投与される。本明細書において、処置有効量は、少なくとも部分的に所望の効果を達成すること、または治療される病態の特定の疾患の発症を遅延させること、またはその進行を抑制すること、またはその発症もしくは進行を一緒に停止もしくは逆転させることを含むことを意図する。いくつかの態様では、処置有効量は、治療上有効な量または予防上有効な量である。本明細書において、用語「治療上有効な量」とは、組織、系、動物またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師またはその他の臨床家により求められる生物学的または医学的応答を惹起する有効化合物または医薬剤の量を意味する。投与される化合物の治療上有効な量は、このような考慮事項によって決定され、疾患または障害またはその１以上の症状を改善、治癒または治療するために必要な最小量である。「予防上有効な量」とは、疾患もしくは障害を獲得する機会を回避する、もしくは実質的に低減する、または疾患もしくは障害が獲得される間にその重篤度を軽減する、または症状が発症する前にその１以上の症状の重篤度を軽減する上で有効な量を意味する。大きくは、予防手段は一次予防（疾患または症状の発症を回避するため）と二次予防（疾患または症状はすでに発症しており、患者はこのプロセスの悪化から保護される）に分けられる。
【０１６０】
本明細書において、用語「有効量」とは、所望の投与計画に従って投与した際に所望の治療活性を提供する化合物の量に関する。投与は、分、時間、日、週、月もしくは年の間隔で、またはこれらの期間のうちいずれか１つにわたって連続的に行うことができる。好適な用量は、１用量当たり約０．１ｎｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重の範囲内にある。用量は１用量当たり１μｇ〜１ｇ／ｋｇ体重の範囲であってよく、例えば、１用量当たり１ｍｇ〜１ｇ／ｋｇ体重の範囲である。一態様では、用量は１用量当たり１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。別の態様では、用量は１用量当たり１ｍｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。さらに別の態様では、用量は１用量当たり１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば、１用量当たり５０ｍｇ／体重であり得る。
【０１６１】
本発明の化合物、組成物または処方物に関して「投与("administer"、"administering"または"administration")」という用語は、治療を必要とする動物の系に化合物を導入することを意味する。本発明の化合物が１以上の他の有効薬剤と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変形はそれぞれ、化合物および他の有効薬剤の同時および／または逐次的導入を含むと理解される。
【０１６２】
特定の態様では、７０ｋｇの成人に対して１日１回以上投与するための化合物の有効量は、単位投与形当たり約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含んでなる。
【０１６３】
特定の態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ被験体体重／日を送達するのに十分な用量レベルであり得る。
【０１６４】
好適な用量および投与計画は担当の医師によって決定することができ、治療される特定の病態、その病態の重篤度ならびに被験体の概略の年齢、健康および体重によって異なり得る。本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物の成人への投与に指針を与えることが認識されるであろう。例えば小児または青年に投与される量は、医師または当業者により決定することができ、成人に投与される量より低いか同じであり得る。
【０１６５】
有効成分は単回用量または一連の用量で投与することができる。有効成分は単独で投与することもできるが、組成物、好ましくは医薬組成物として提供することが好ましい。このような組成物の処方は当業者に周知である。この組成物は好適な任意の担体、希釈剤または賦形剤を含み得る。これらには、従来のあらゆる溶媒、分散媒、増量剤、固体担体、コーティング剤、抗真菌剤および抗菌剤、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張化剤および吸収剤などが含まれる。本発明の組成物はまたその他の補足的生理活性剤も含み得ると理解される。
【０１６６】
本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、１以上の付加的治療薬との併用療法として使用することができる。２種類以上の有効薬剤との組合せ治療では、これらの有効薬剤が別の投与処方物である場合には、有効薬剤は別個に投与してもよいし、あるいは一緒に投与してもよい。さらに、一方の要素の投与が他方の薬剤の投与の前、同時、または投与の後であってもよい。
【０１６７】
他の薬剤と併用投与する場合、例えば、別の抗不安薬または抗鬱薬と併用投与する場合、第２の薬剤の「有効量」は、使用する薬剤のタイプによって異なる。好適な用量は承認済み薬剤では公知であり、被験体の病態、治療される病態のタイプおよび本明細書に記載の化合物の使用量に応じて、当業者により調整することができる。量が明示されていない場合には、有効量は予測しなければならない。例えば、本明細書に記載の化合物は、被験体に約０．０１〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与範囲で投与することができる。
【０１６８】
「併用療法（combination therapy）」を用いる場合、有効量は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の第１の量、および付加的な好適治療薬の第２の量を用いて達成することができる。
【０１６９】
特定の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物および付加的治療薬は有効量（すなわち、それぞれ、単独で投与される場合に治療上有効である量）でそれぞれ投与される。他の態様では、式Ｉの化合物および付加的治療薬はそれぞれ、単独では治療効果をもたらさない量（治療量に満たない用量）で投与される。さらに他の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物は有効量で投与することができるが、付加的治療薬は治療量に満たない用量で投与される。さらに他の態様では、式（Ｉ）の化合物、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）は治療量に満たない用量で投与することができるが、付加的治療薬は有効量で投与される。
【０１７０】
本明細書において、［併用」または「併用投与」という用語は、２種類以上の療法（例えば、１種類以上の予防薬および／または治療薬）の使用を意味するために互換的に使用することができる。これらの用語の使用は、療法（例えば、予防薬および／または治療薬）が被験体に投与される順序を制限しない。
【０１７１】
併用投与は、第１の量と第２の量の比が固定された単一の医薬組成物、例えば、カプセル剤または錠剤で、または複数の個別の、それぞれのカプセル剤または錠剤としてなど、第１の量の化合物と第２の量の化合物の本質的に同時の投与を包含する。さらに、このような併用投与はまた、いずれかの順序での逐次的な各化合物の使用も包含する。併用投与が第１の量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物と第２の量の付加的治療薬の別個の投与を含む場合、これらの化合物は所望の治療効果を有するのに十分近接した時間内に投与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与間の時間は数分〜数時間の範囲であり得、効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期および動態特性などの各化合物の特性を考慮して決定することができる。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物および第２の治療薬は、互いに約２４時間以内、互いに約１６時間以内、互いに約８時間以内、互いに約４時間以内、互いに約１時間以内、または互いに約３０分以内に任意の順序で投与することができる。
【０１７２】
さらに、具体的には、第１の療法（例えば、本明細書に記載の化合物などの予防薬または治療薬）は、被験体への第２の療法の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、第２の療法の投与と並行して、または第２の療法の投与の後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与することができる。
【０１７３】
個別に投与されるか、または同じ医薬組成物として投与される、本開示の化合物と組み合わせ可能な治療薬の例としては、限定されるものではないが、筋弛緩薬、抗痙攣薬、催眠薬、麻酔薬、鎮痛薬、コリン作動薬、抗鬱薬、気分安定薬またはその他の抗不安薬などが挙げられる。
【０１７４】
一態様では、第２の治療薬は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）（例えば、フェネルジン、モクロベミド）、三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）（例えば、スルモンチール(Surmontil)、トフラニール(Tofranil))、四環系抗鬱薬（ＴｅＣＡ）（例えば、レメロン(Remeron)、デプリレプト(Deprilept)）、選択性セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）（例えば、ゾロフト(Zoloft)、プロザック(Prozac)、セレクサ(Celexa)）およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）（例えば、シンバルタ(Cymbalta)、エフェクサー(Effexor)、プリスティーク(Pristiq)）からなる群から選択される抗鬱薬である。
【０１７５】
一態様では、アルツハイマー病の治療に関して、第２の治療薬は、
フィゾスチグミン(Physostigmine)
ネオスチグミン(Neostigmine)（Prostigmin、Vagostigmin）
ピリドスチグミン(Pyridostigmine)
アンベノニウム(Ambenonium)（Mytelase）
リバスチグミン(Rivastigmine)（Exelon）
ガランタミン(Galantamine)（Nivalin、Razadyne、Razadyne ER、Reminyl、Lycoremine）
タクリン(Tacrine)（Cognex）
ドネペジル(Donepezil)（Aricept）
からなる群から選択されるコリン作動薬であり得る。
【０１７６】
さらなる態様では、第２の治療薬は、
アミスルプリド(Amisulpride)（Amazeo、Solian、Sulpitac、Amitrex、Soltus）
アリピプラゾール(Aripiprazol)（Abilify、Aripiprex）
アセナピン(Asenapine)（Saphris、Sycrest）
ブロナンセリン(Blonanserin)（Lonasen）
クロチアピン(Clotiapine)（Entumine）
クロザピン(Clozapine)（Clozaril、Azaleptin、Leponex、Fazaclo、Froidir、Denzapine、Zaponex、Klozapol、Clopine）
イロペリドン(Iloperidone)（Zomaril、Fanapt）
ルラシドン(Lurasidone)（Latuda）
モサプラミン(Mosapramine)（Cremin）
オランザピン(Olanzapine)（Zyprexa）
パリペリドン(Paliperidone)（Invega）
ペロスピロン(Perospirone)（Lullan）
クエチアピン(Quetiapine)（Seroquel、Ketipinor）
レモキシプリド(Remoxipride)（Roxiam）
リスペリドン(Risperidone)（Risperdal）
セルチンドール(Sertindole)（Serdolect、Serlect）
スルピリド(Sulpiride)（Sulpirid、Eglonyl）
ジプラシドン(Ziprasidone)（Geodon、Zeldox）
ゾテピン(Zotepine)（Nipolept、Losizopilon、Lodopin、Setous）
からなる非定型抗精神病薬群から選択される抗精神病薬である。
【０１７７】
さらなる態様では、第２の治療薬は、下記：
シタロプラム(citalopram)（Celexa、Cipramil、Cipram、Dalsan、Recital、Emocal、Sepram、Seropram、Citox、Cital)
ダポキセチン(dapoxetine)（Priligy）
エスシタプラム(escitalopram)（Lexapro、Cipralex、Seroplex、Esertia）
フルオキセチン(fluoxetine)（Prozac、Fontex、Seromex、Seronil、Sarafem、Ladose、Motivest、Flutop、Fluctin (EUR)、Fluox (NZ)、Depress (UZB)、Lovan (AUS)、Prodep (IND)）
フルボキサミン(fluvoxamine)(Luvox、Fevarin、Faverin、Dumyrox、Favoxil、Movox)
パロキセチン(paroxetine)(Paxil、Seroxat、Sereupin、Aropax、Deroxat、Divarius、Rexetin、Xetanor、Paroxat、Loxamine、Deparoc)
セルトラリン(sertraline)(Zoloft、Lustral、Serlain、Asentra)
ビラゾドン(vilazodone)（Viibryd）
から選択されるＳＳＲＩである。
【０１７８】
別の態様では、第２の治療薬は、
アモキサピン(Amoxapine)（Amokisan、Asendin、Asendis、Defanyl、Demolox、Moxadil）
マプロチリン(Maprotiline)（Deprilept、Ludiomil、Psymion）
マジンドール(Mazindol)（Mazanor、Sanorex）
ミアンセリン(Mianserin)（Bolvidon、Depnon、Norval、Tolvon）
ミルタザピン(Mirtazapine)（Remeron、Avanza、Zispin、Miro）
セチプチリン(Setiptiline)（Tecipul）
からなる群から選択される四環系抗鬱薬（ＴｅＣＡ）である。
【０１７９】
別の態様では、第２の治療薬は、
デスベンラファキシン(Desvenlafaxine)（Pristiq）
デュロキセチン(Duloxetine)（Cymbalta、Ariclaim、Xeristar、Yentreve、Duzela）
ミルナシプラン(Milnacipran)（Ixel、Savella、Dalcipran、Toledomin）
ベンラファキシン(Venlafaxine)（Effexor、Efexor）
からなる群から選択されるセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）である。
【０１８０】
別の態様では、第２の治療薬は、
アトモキセチン(Atomoxetine)（Tomoxetine、Strattera、Attentin）
マジンドール(Mazindol)（Mazanor、Sanorex）
レボキセチン(Reboxetine)（Edronax、Norebox、Prolift、Solvex、Davedax、Vestra）
ビロキサジン(Viloxazine)（Vivalan、Emovit、Vivarint、Vicilan）
からなる群から選択されるノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）である。
【０１８１】
別の態様では、第２の治療薬は、
ベンモキシン(Benmoxin)（Nerusil、Neuralex）
ヒドララジン(Hydralazine)（Apresoline）
イプロクロジド(Iproclozide)（Sursum）
イプロニアジド(Iproniazid)（Marsilid、Iprozid、Ipronid、Rivivol、Propilniazida）
イソカルボキサジド(Isocarboxazid)（Marplan）
イソニアジド(Isoniazid)（Laniazid、Nydrazid）
メバナジン(Mebanazine)（Actomol）
ニアラミド(Nialamide)（Niamid）
オクタモキシン(Octamoxin)（Ximaol、Nimaol）
フェネルジン(Phenelzine)（Nardil、Nardelzine）
フェニプラジン(Pheniprazine)（Catron）
フェノキシプロパジン(Phenoxypropazine)（Drazine）
ピバリルベンズヒドラジン(Pivalylbenzhydrazine)（Tersavid）
プロカルバジン(Procarbazine)（Matulane、Natulan、Indicarb）
カロキサゾン(Caroxazone)（Surodil、Timostenil）
エキノプシジン(Echinopsidine)（Adepren）
フラゾリドン(Furazolidone)（Furoxone、Dependal-M）
リネゾリド(Linezolid)（Zyvox、Zyvoxam、Zyvoxid）
トラニルシプラミン(Tranylcypromine)（Parnate、Jatrosom)
ブロファロミン(Brofaromine)（Consonar）
メトラリンドール(Metralindole)（Inkazan）
ミナプリン(Minaprine)（Cantor）
モクロベミド(Moclobemide)（Aurorix、Manerix）
ピルリンドール(Pirlindole)（Pirazidol）
トロキサトン(Toloxatone)（Humoryl）
ラザベミド(Lazabemide)（Pakio、Tempium）
パルギリン(Pargyline)（Eutonyl）
ラサギリン(Rasagiline)（Azilect）
セレギリン(Selegiline)（Deprenyl、Eldepryl、Emsam）
からなる群から選択されるモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）である。
【０１８２】
別の態様では、第２の治療薬は、
アミトリプチリン(Amitriptyline)（Tryptomer、Elavil、Tryptizol、Laroxyl、Sarotex、Lentizol）
ブトリプチリン(Butriptyline)（Evadene、Evadyne、Evasidol、Centrolese）
クロミプラミン(Clomipramine)（Anafranil）
デシプラミン(Desipramine)（Norpramin、Pertofrane）
ドスレピン(Dosulepin)（Prothiaden、Dothep、ThadenおよびDopress）
ドキセピン(Doxepin)（Aponal、Adapine、Doxal、Deptran、Sinquan、Sinequan、Zonalon、Xepin、Silenor）
イミプラミン(Imipramine)（Antideprin、Deprimin、Deprinol、Depsol、Depsonil、Dynaprin、Eupramin、Imipramil、Irmin、Janimine、Melipramin、Surplix、Tofranil）
ロフェプラミン(Lofepramine)（Gamanil、Tymelyt、Lomont）
ノルトリプチリン(Nortriptyline)（Sensoval、Aventyl、Pamelor、Norpress、Allegron、Noritren、Nortrilen）
プロトリプチリン(Protriptyline)（Vivactil）
トリミプラミン(Trimipramine)（Surmontil、Rhotrimine、Stangyl）
からなる群から選択される三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）である。
【０１８３】
特定の態様では、第２の治療薬は、ブプロピオンなどの非定型抗鬱薬である。
【０１８４】
特定の態様では、第２の治療薬は、リチウム、バルプロ酸ナトリウム、またはバルプロ酸などの気分安定剤である。
【０１８５】
特定の態様では、第２の治療薬は、ドネペジル、ガランタミン、またはリバスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。
【０１８６】
特定の態様では、第２の治療薬は、エストロゲンまたはプロゲストゲンなどのホルモンである。
【０１８７】
本明細書に提供される化合物および組成物は、腸内（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、皮下、脳室内、経皮的な、皮内、直腸、腟内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリーム、および／または滴剤による）、粘膜、鼻腔、頬側、舌下を含む任意の経路によるか；気管内点滴、気管支点滴、および／もしくは吸入；ならびに／または経口スプレー、鼻腔スプレー、および／もしくはエアゾールとして投与することができる。具体的に意図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈注射）、血液および／またはリンパ供給を介した局所投与、および／または罹患部位への直接投与である。一般に、ほとんどの適当な投与経路は、薬剤の性質（例えば、消化管環境でのその安定性）、および／または被験体の病態（例えば、その被験体が経口投与に耐え得るかどうか）を含む様々な因子によって決まる。
【０１８８】
有効量に到達するために必要な化合物の厳密な量は、例えば、被験体の種、齢、および健康状態、副作用の重篤度または障害、特定の化合物の属性、、および投与様式などに応じて被験体ごとに異なる。所望の用量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達することができる。特定の態様では、所望の用量は、多回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれを超える投与）を用いて送達することができる。
【０１８９】
担体は、その組成物の他の成分と適合し、かつ、被験体に害を及ぼさないという意味で薬学上「許容可能な」ものでなければならない。組成物には、経口、直腸、鼻腔、局所（頬側および舌下）、膣または非経口(parental)（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に好適なものが含まれる。これらの組成物は単位投与形で提供され得ることが好都合であり、製薬分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。このような方法は、有効成分を、１以上の補助成分からなる担体と会合させる工程を含む。一般に、これらの組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一かつ緊密に会合させ、その後、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
【０１９０】
薬学的に許容可能な賦形剤には、所望の特定の投与形に適合すれば、任意の、およびあらゆる溶媒、希釈剤、またはその他の液体ビヒクル、分散剤、懸濁補助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、および滑沢剤などが含まれる。医薬組成物薬剤の処方および／または製造における一般的な考慮事項は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)に見出すことができる。
【０１９１】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。一般に、このような調製法は、本発明の化合物（「有効成分」）を担体および／または１以上の他の補助成分と会合させ、その後、必要であれば、かつ／または望ましければ、生成物を成形および／または包装して単回用量単位または多回用量単位とする工程を含む。
【０１９２】
医薬組成物は、バルクで、単一の単位用量として、および／または複数の単一単位用量として調製、包装、および／または販売することができる。本明細書において、「単位用量」とは、所定量の有効成分を含んでなる医薬組成物の別個の量である。有効成分の量は一般に、被験体に投与される有効成分の用量、および／または例えば、このような用量の２分の１または３分の１など、このような用量の都合のよい分数に相当する。
【０１９３】
本発明の医薬組成物中の有効成分、薬学的に許容可能な賦形剤、および／または任意の付加的成分の相対量は、治療される被験体の属性、サイズ、および／または病態によって、さらには組成物が投与される経路によって異なる。例として、本組成物は０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の間の有効成分を含み得る。
【０１９４】
提供される医薬組成物の製造に用いられる薬学的に許容可能な賦形剤には、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、および／または油が含まれる。また、カカオ脂および坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などの賦形剤も組成物中に存在してよい。
【０１９５】
希釈剤の例としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微晶質セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉末糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１９６】
造粒剤および／または分散剤の例としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木製品、天然海綿、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルナトリウムデンプン（グリコール酸ナトリウムデンプン）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファー化デンプン（デンプン１５００）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１９７】
界面活性剤および／または乳化剤の例としては、天然乳化剤（例えば、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびビーガム（ケイ酸マグネシウムアルミニウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、モノパルミチン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ４０）、モノステアリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ６０）、トリステアリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ６５）、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｍｙｒｊ  ４５）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびソルトール）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、クレモフォール（商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックプルロニックＦ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１９８】
結合剤の例としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびデンプンペースト）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、モラッセ、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えば、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アイルランドコケの抽出物、パンワガム、ガッチガム、イサポール皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸塩、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１９９】
保存剤の例としては、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存剤、抗真菌保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、およびその他の保存剤が挙げられる。
【０２００】
抗酸化剤の例としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル(acorbyl palmitate)、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ二亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２０１】
キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および塩およびその水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、およびエデト酸二カリウムなど）、クエン酸および塩およびその水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸および塩およびその水和物、リンゴ酸および塩およびその水和物、リン酸および塩およびその水和物、ならびに酒石酸および塩およびその水和物が挙げられる。例示的抗微生物保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０２０２】
抗真菌保存剤の例としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０２０３】
アルコール保存剤の例としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０２０４】
酸性保存剤の例としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０２０５】
他の保存剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロオキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン(butylated hydroxytoluened)（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。特定の態様では、保存剤は抗酸化剤である。他の態様では、保存剤はキレート剤である。
【０２０６】
緩衝剤の例としては、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２０７】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベハン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２０８】
天然油の例としては、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラント種油、ルリチシャ油、カデ油、カモミール油、カノーラ油、カラウェイ油、カルナウバ油、ヒマシ油、桂皮油、カカオ脂、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、マツヨイグサ油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ウリ油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リシュアクベバ油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナッツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃核油、ピーナッツ油、ポピー種子油、カボチャ種子油、ナタネ油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ油、セイバリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、茶木油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油、および及び麦芽油が挙げられる。例示的合成油としては、限定されるものではないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２０９】
経口投与に好適な本発明の組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含有するカプセル剤、サシェ剤または錠剤などの個別単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性液または非水性液中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供してもよい。有効成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供してもよい。
【０２１０】
錠剤は、１種類以上の補助成分とともに圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を、結合剤（例えば、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）界面活性剤または分散剤と混合したものを好適な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することにより製造することができる。錠剤は、コーティングしても、または割線を入れてもよく、また、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを所望の放出特性が得られるように様々な割合で用いて、その中の有効成分の緩慢放出または制御放出を得るために処方してもよい。錠剤は、胃以外の消化管部分での放出をもたらすように腸溶コーティングを施してもよい。
【０２１１】
有効成分は、１種類以上の賦形剤とともにマイクロカプセルに封入された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投与形は、医薬調剤分野で周知の腸溶コーティング、放出制御コーティングおよびその他のコーティングなどのコーティングおよび剤皮を用いて調製することができる。このような固体投与形では、有効成分をスクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合することができる。このような投与形は、通常の実施と同様に、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば、打錠滑沢剤、ならびに、ステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなどのその他の打錠助剤を含んでよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、投与形は緩衝剤を含んでよい。それらは乳白剤を含んでよく、有効成分のみを、または有効成分を優先的に、腸管のある部分に、遅延様式で放出する組成であり得る。使用可能な包理組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２１２】
経口および非経口投与のための液体投与形としては、薬学的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体投与形は、有効成分に加え、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で慣用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含み得る。経口組成物は、不活性希釈剤に加え、湿潤剤、乳化および沈殿防止剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントを含み得る。非経口投与に関する特定の態様では、本発明のコンジュゲートを、クレモフォール（商標）、アルコール、油、改質油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合する。
【０２１３】
口腔内の局所投与に好適な組成物としては、香味基剤、通常にはスクロースおよびアラビアガムまたはトラガカントガム中に有効成分を含んでなるトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアガムなどの不活性基剤中に有効成分を含んでなる香錠；ならびに好適な液体担体中に有効成分を含んでなる口内洗浄剤が挙げられる。
【０２１４】
皮膚への局所投与に好適な組成物は、任意の好適な担体または基剤に溶解または懸濁させた化合物を含んでよく、ローション、ゲル、クリーム、ペースト、および軟膏などの形態であり得る。好適な担体としては、鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。経皮パッチもまた、本発明の化合物を投与するために使用することができる。
【０２１５】
直腸投与用の組成物は、例えば、カカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールを含んでなる好適な基剤を用いた坐剤として提供することができる。
【０２１６】
膣投与に好適な組成物は、有効成分に加え、当技術分野で適当であることが知られている担体を含有する膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供することができる。
【０２１７】
非経口投与に好適な組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤および組成物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性等張無菌注射溶液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が挙げられる。これらの組成物は単位用量または多用量密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアル中に提供してもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、従前に記載した種の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。注射用製剤は、無毒な非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌硬化油が従来から溶媒または懸濁媒として用いられている。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む、いずれの銘柄の硬化油も使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能な製剤中に使用される。注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過よるか、または使用前に無菌水またはその他の無菌注射媒体中に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態に殺菌剤を配合することによって無菌化することができる。
【０２１８】
特定の態様では、単位用量組成物は、一日用量または単位、本明細書に上記されるような一日用量未満の用量(daily sub-dose)、またはその適当な分割量の有効成分を含有するものである。
【０２１９】
特に上述の有効成分に加えて、本発明の組成物は対象組成物のタイプに関して当技術分野で慣例のその他の薬剤を含んでよく、例えば、経口投与に好適なものは、結合剤、甘味剤、増粘剤、香味剤、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤および／または遅延剤などのさらなる薬剤を含んでよい。好適な甘味剤としては、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンが挙げられる。好適な崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天が挙げられる。好適な香味剤としては、ペパーミント油、ヒメコウジ、チェリー油、オレンジ油またはラズベリーフレーバーの油が挙げられる。好適なコーティング剤としては、アクリル酸および／またはメタクリル酸および／またはそれらのエステルのポリマーまたはコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、セラックまたはグルテンが挙げられる。好適な保存剤としては、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクが挙げられる。好適な遅延剤としては、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【０２２０】
本明細書において「薬学的に許容可能な塩」とは、提供される化合物の薬学的に許容可能な有機または無機塩を意味する。医薬において使用するためには、提供される化合物の塩は薬学的に許容可能な塩であろう。しかしながら、他の塩も、提供される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造において有用であり得る。薬学的に許容可能な塩は当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容可能な塩をJ. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19の中で詳細に述べており、その全内容は引用することにより本明細書の一部とされる。薬学的に許容可能な塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包摂を含む。この対イオンは、親化合物の電荷を安定化するいずれの有機または無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容可能な塩は、その構造に２個以上の荷電原子を持ち得る。親薬物に複数の荷電原子が存在する場合、その薬学的に許容可能な塩は複数の対イオンを有し、これらは同じ対イオンまたは異なる対イオンのいくつかの例であり得る。従って、薬学的に許容可能な塩は、親化合物における１以上の荷電原子および／または１以上の対イオンを持ち得る。
【０２２１】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩には、好適な無機および有機酸および塩基から誘導されるものが含まれる。いくつかの態様では、これらの塩は、本化合物の最終的な単離および精製の際にin situで作製することができる。他の態様では、これらの塩は、別の合成工程で遊離型の本化合物から作製することができる。
【０２２２】
提供される化合物が酸性であるかまたは十分酸性の生物学的等価体を含む場合には、好適な「薬学的に許容可能な塩」とは、無機塩基および有機塩基を含め、薬学的に許容可能な無毒な塩基から作製された(prepared form)塩を意味する。無機塩基から作製された塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（ＩＩＩ）塩、鉄（ＩＩ）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが挙げられる。特定の態様には、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が含まれる。薬学的に許容可能な無毒な有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級および第３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどの塩が含まれる。Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４などの第４級アンモニウム塩も含まれる。
【０２２３】
提供される化合物が塩基性であるかまたは十分塩基性の生物学的等価体を含む場合には、塩は、無機酸および有機酸を含め、薬学的に許容可能な無毒な酸から作製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、プロピオン酸、酪酸、ヒドロキシマレイン酸、粘液酸、フェニル酢酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、アスコルビン酸、吉草酸、過塩素酸、マロン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特定の態様には、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が含まれる。他の例示的塩としては、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、ジグルコン酸酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、マロン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。
【０２２４】
上記の薬学的に許容可能な塩およびその他の典型的な薬学的に許容可能な塩の作製は、Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19にさらに詳しく記載されている。
【０２２５】
塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのようなハロゲン化低級アルキル、ならびに硫酸ジメチルおよびジエチルのような硫酸ジアルキルなどの薬剤で第４級化してもよい。
【０２２６】
本明細書に記載の化合物および医薬処方物は、キットに含まれてもよい。キットは、それぞれ個々に包装もしくは処方された単回もしくは多回用量の２種類以上の薬剤、または組み合わせて包装もしくは処方された単回もしくは多回用量の２種類以上の薬剤を含み得る。従って、１種類以上の薬剤が第１の容器に存在することができ、また、本キットは第２の容器に１種類以上の薬剤を含むことができる。この１または複数の容器は１つの包装内に置かれ、その包装は投与または用量説明書を含むことができる。キットは、シリンジまたは薬剤ならびに希釈剤を投与するためのその他の手段または調剤のためのその他の手段などの付加的成分を含むことができる。よって、本キットは、ａ）本明細書に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤とを含んでなる医薬組成物；およびｂ）容器または包装を含んでなり得る。本キットは、本明細書に記載の方法（例えば、本明細書に記載の疾患および障害の１以上の予防または治療）の１以上において本医薬組成物を使用する方法を記載した説明書を含んでよい。本キットは、併用療法用の本明細書に記載の１以上の付加的薬剤、薬学的に許容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤を含んでなる第２の医薬組成物を含んでよい。本キットに含まれる、本明細書に記載の化合物と第２の医薬組成物とを含んでなる医薬組成物は、同じ医薬組成物として組み合わせてもよい。
【０２２７】
キットは医薬組成物を収容するための容器または包装を含み、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどの分割容器も含み得る。この容器は、例えば、紙または厚紙の箱、ガラスまたはプラスチックボトルまたはジャー、再封性バッグ（例えば、違う容器に移すための錠剤の「リフィル」を保持するためのもの）、または治療計画に従ってそのパックから押し出す個用量を含むブリスターパックであり得る。単一の投与形を売買するための単一の包装中で２つ以上の容器を一緒に使用できるということは実現可能である。例えば、錠剤をボトルに収容してもよく、これを次に箱に収容する。
【０２２８】
キットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で周知であり、医薬の単位投与形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明プラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬質の材料のシートからなる。包装工程中に、前記プラスチックホイルに凹部が形成される。これらの凹部は包装される個々の錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を持つか、または包装される複数の錠剤および／またはカプセル剤に適合するサイズおよび形状を有してもよい。次に、これらの錠剤またはカプセル剤はその凹部にそれに合うように置かれ、比較的硬質の材料のシートが前記プラスチックホイルの、前記凹部が形成された方向とは反対側のホイル面に封止される。結果として、これらの錠剤またはカプセル剤は、前記プラスチックホイルとシートの間の凹部に、所望により、個々に密封されるかまたはまとめて密封される。好ましくは、このシートの強度は、前記凹部に手で圧力をかけ、それにより、前記凹部の位置でシートに開口部が形成されることでブリスターパックから錠剤またはカプセル剤を取り出すことができるようなものである。錠剤またはカプセル剤は前記開口部から取り出すことができる。
医師、薬剤師または被験者向けの、いつ投薬を行うべきかという情報および／または説明を含む記憶補助書類を提供することが望ましい場合がある。「一日用量」は、所与の日に服用すべき単一の錠剤もしくはカプセル剤、または数個の錠剤またはカプセル剤であり得る。前記キットが個別の組成物を含む場合、そのキットの１以上の組成物の一日用量は１個の錠剤またはカプセル剤からなってもよいが、そのキットの別のまたはさらなる組成物の一日用量は数個の錠剤またはカプセル剤からなってもよい。キットは、それらの意図される使用順序で１回分ずつ一日用量を分配するように設計されたディスペンサーの形態をとってもよい。このディスペンサーは、治療計画へのコンプライアンスを高めるために記憶補助を添えることができる。このような記憶補助の一例が、分配した一日用量の回数を示す機械的カウンターである。このような記憶補助の別の例が、例えば最後に一日用量が服用された日を表示する、かつ／または次の用量を服用すべき時を思い出させる液晶表示または音による注意喚起信号と組み合わせた電池式マイクロチップメモリーである。
【０２２９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のプロドラッグであるいずれの化合物も本発明の範囲および趣旨内にあることが認識されるであろう。用語「プロドラッグ」、広義において用いられ、ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。このような誘導体は当業者であれば容易に想到し、例えば、遊離ヒドロキシ基（例えば、Ｒ３位の）が酢酸エステルもしくはリン酸エステルなどのエステルに変換される、または遊離アミノ基（例えば、Ｒ３位の）がアミド（例えば、α−アミノ酸アミド）に変換される化合物を含む。本発明の化合物をエステル化、例えば、アシル化するための手順は当技術分野で周知であり、化合物を好適な触媒または塩基の存在下、適当なカルボン酸、無水物または塩化物で処理することを含み得る。一態様では、プロドラッグは、二ナトリウムリン酸エステルである。この二ナトリウムリン酸エステルは、Pettit, G. R., et al, Anticancer Drug Des., 1995, 10, 299に記載されている方法に従って作製することができる。
【０２３０】
本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物（例えば、水和物）のいずれかとしての結晶形態であってもよく、両形態とも本発明の範囲内にあるものとする。溶媒和の方法は一般に、当技術分野で公知である。
【０２３１】
また、本発明の化合物が不斉中心を有してもよく、従って、２以上の立体異性形で存在し得ることも認識されるであろう。よって、本発明はまた、１以上の不斉中心で実質的に純粋な異性形である、例えば、約９０％ｅｅを超える、例えば約９５％または９７％ｅｅの、または９９％ｅｅを超える化合物、ならびにラセミ混合物を含む、それらの混合物に関する。このような異性体は、例えばキラル中間体を用いた不斉合成によって作製することができ、または混合物は、従来法、例えば、クロマトグラフィー、もしくは分割剤の使用によって分割することができる。
【０２３２】
さらに、置換パターンによって、本発明の化合物は互変異性化を受け得る。よって、本発明の化合物の、可能性のある総ての互変異性体は、本発明の範囲および趣旨内にある。
【０２３３】
特に断りのない限り、本明細書に示される構造は、１以上の同位体富化原子の存在だけで異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素の、重水素またはトリチウムによる置換、または炭素の、１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素による置換を有する、提示の構造を有する化合物は、本発明の範囲内ある。このような化合物は、例えば、分析ツールまたは生物学的アッセイのプローブとして有用である。
【０２３４】
本発明の化合物を作製するための本明細書に記載の合成方法およびプロセスは、個々の化合物または化合物ライブラリーを生成するための固相合成技術および／またはコンビナトリアル化学に従う。
【０２３５】
当業者ならば、本明細書に記載の発明は、具体的に記載されているもの以外の変形および改変を許容することを認識するであろう。本発明は、趣旨および範囲内にあるこのような総ての変形および改変を含むと理解されるべきである。本発明はまた、本明細書において、個々にまたは集合的に言及されるまたは示される工程、特徴、組成物および化合物の総て、ならびに前記工程または特徴のいずれか１つ以上の組合せの総てを含む。
【０２３６】
本明細書および下記の特許請求の範囲を通じて、文脈がそうではないことを必要としない限り、「含んでなる(comprise)」ならびに「含んでなる(comprises)」および「含んでなる(comprising)」などの変形は、述べられた整数もしくは工程、または整数群もしくは工程群を包含するが、他のいずれの整数もしくは工程、または整数群もしくは工程群も排除しないことを意味するものと理解される。
【０２３７】
本明細書において、いずれの先行文献（もしくはそこから得られる情報）、または既知となるいずれの事項の引用も、その先行文献（もしくはそこから得られる情報）または既知の事項が、本明細書が関連する努力傾注分野における共通の一般知識の一部をなすことの承認または容認または何らかの形の示唆ではなく、また、そうであるとみなされるべきではない。
【０２３８】
以下、本発明の特定の態様を下記の実施例を参照して説明するが、これらの実施例は単に例示を目的とするものであって、以上に記載した概略の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０２３９】
合成プロトコール
実施例１
Ａ．６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−２−メチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸（実施例１）の製造
【化２２】
2014510065.tif 000024
工程１：２−メチル−６−ニトロ−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：  ２−アミノ−５−ニトロベンゾフェノン（２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＮＳＯ３Ｈ（０．０９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１２０℃で１時間撹拌した。これにＨ２ＮＳＯ３Ｈ（０．０４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を追加し、総ての２−アミノ−５−ニトロベンゾフェノンが消費されるまで（約３時間）１２０℃で撹拌を続けた。室温に冷却した後、生じた固体材料をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に分散させ、濾別し、新鮮なＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて純粋な生成物をクリーム状の固体として得た（１．６ｇ、５３％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.41-8.5(m, 2H, 8.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.52-7.55(m, 3H), 7.3-7.4 (m, 2H), 2.82(s, 3H), 1.24(s, 9H)。
【０２４０】
工程２：  ６−アミノ−２−メチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：  ＥｔＯＡｃ中、工程１の生成物（１．０５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２２２ｇ、３２．５）の混合物を減圧下で脱気し、Ｈ２ガスで飽和させた。得られた混合物をＨ２バルーン下、室温で一晩撹拌し、セライトベッドで濾過し、濾液を蒸発乾固させ、生成物を帯黄色固体として得（１．４６ｇ、９８％）、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43-7.48(m, 3H), 7.27-7.34(m, 2H), 7.10(dd,  J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.55(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.79(broad s, 2H), 2.69(s, 3H), 1.2(s, 9H)。
【０２４１】
工程３：  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−２−メチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：  Abdel-Magid et al (J.Org.Chem., 61, 3849, 1996)の方法を用いた：無水１，２−ジクロロエタン（１７ｍｌ）中、工程２の生成物（１．４６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン（０．４６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に氷ＡｃＯＨ（０．２５ｍｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌し、これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を追加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）を加えることにより急冷した。これをＥｔ２Ｏで６０ｍｌまで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、純粋な生成物をクリーム状の固体として得た（１．４ｇ、７１％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.83(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34-7.5(m, 5H), 7.12-7.21(m, 4H), 7.05(dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.49(d,  J = 2.6 Hz, 1H), 4.17(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.19-3.27(m 2H), 2.73-2.83(m, 2H), 2.7(s, 3H), 1.22(s, 9H)。
【０２４２】
工程４：  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−２−メチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸：  無水ＣＦ３ＣＯＯＨ（３ｍｌ）中、工程３の生成物（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、室温で２４時間撹拌した後(than)、減圧下で蒸発乾固した。残渣を１時間真空乾燥させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）に懸濁させ、この混合物のｐＨをＮＨ４ＯＨで約８に調整した。これを濾過し、濾液を減圧下で部分的に蒸発させた。生じた沈殿を濾別し、Ｈ２Ｏ、少量のＥｔＯＨ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させ、純粋な生成物を濃黄色固体として得た（１．０９ｇ、８９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ7.69(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.3-7.5(m, 5H), 7.06-7.2(m, 5H), 6.42(m, 1H), 6.28(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93(m, 1H), 3.08(dd, J = 7.0, 16 Hz, 2H), 2.72(dd, J = 7.0, 16 Hz, 2H), 2.55(s, 3H)。LCMS, >99%, m/z (%): 395 (M+, 100)。
【０２４３】
Ｂ．６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−２−メチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸（実施例１）の製法の別法
工程１：  ２−メチル−６−ニトロ−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸メチル：  ２−アミノ−５−ニトロベンゾフェノン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＮＳＯ３Ｈ（０．０４ｇ、０４１ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸メチル（１．１１ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１２０℃で一晩撹拌した後(than)、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで１００ｍｌまで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＨからの結晶化により精製し、純粋な生成物をクリーム状の固体として得た（１．０５ｇ、８０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.52(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.53(m, 3H), 7.34(m, 2H), 3.59(s, 3H), 2.8(s, 3H)。
【０２４４】
工程２：  ６−アミノ−２−メチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸メチル：  Ｎ２下、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物（１：１、１２５ｍｌ）中、工程１の生成物（１．０５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２．０５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム／炭素（０．２２ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、セライトベッドで濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で５０ｍｌに希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させて標題生成物を重い油状物を得（０．９１ｇ、９８％）、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.86(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44(m, 3H), 7.31(m, 2H), 7.13(dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.61(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.78(broad s, 2H), 3.53(s, 3H), 2.67(s, 3H)。
【０２４５】
工程３：  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−２−メチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸メチル：  Abdel-Magid et al (J.Org.Chem., 61, 3849, 1996)の方法を用いた：無水１，２−ジクロロエタン（１２．５ｍｌ）中、工程２の生成物（０．９１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン（０．４１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、氷ＡｃＯＨ（０．２ｍｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌した後、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）を加えることにより急冷した。これをＥｔ２Ｏで６０ｍｌまで希釈し、Ｎ２で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、純粋な生成物を黄色固体として得た（０．９８ｇ、７２％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.84(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34-7.49(m, 5H), 7.15-7.18(m, 4H),  7.07(dd, J = 1.7, 9.0 Hz, 1H), 6.49(d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.11-4.18(m, 2H), 3.55(s, 3H), 3.2(dd, J = 6.2, 16 Hz, 2H), 2.8(dd, J = 6.2, 16 Hz, 2H), 2.68(s, 3H)。
【０２４６】
工程４：  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−２−メチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸：  ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中、工程３の生成物（０．９８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ＫＯＨ水溶液（３．６ｍｌ、７．２ｍｌ）および１８−クラウン−６エーテル（０．６３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で３０時間還流した。室温に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏで５ｍｌまで希釈し、濾過し、濾液を１０％クエン酸水溶液でｐＨ約５まで酸性化した。生じた沈殿を濾別し、Ｈ２Ｏ、少量のＥｔＯＨ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させ、純粋な生成物を濃黄色固体として得た（０．８９ｇ、９３％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ7.65(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.3-7.5(m, 5H),  7.06-7.18(m, 5H), 6.31(m, 1H), 6.28(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.92(m, 1H), 3.08(dd, J = 7, 16 Hz, 2H), 2.72(dd, J = 7 Hz, 16H), 2.48(s, 3H)。LCMS, Rt = 1.48分, >99%, m/z (%): 395 (M+, 100）。
【０２４７】
Ｃ．６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−２−メチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸（実施例１）の製法の別法
【化２３】
2014510065.tif 000025
工程１：  ２−メチル−６−ニトロ−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸エチル：  ２−アミノ−５−ニトロベンゾフェノン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＮＳＯ３Ｈ（４０ｍｇ）およびアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１２０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して固体を得、これをＥｔＯＨから再結晶させ、淡オレンジ色の固体を得た（１．０５ｇ、７６％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.41-8.5(m, 2H, 8.15(d, J = 9 Hz, 1H), 7.52-7.55(m, 3H), 7.3-7.4 (m, 2H), 2.82(s, 3H), 1.24(s, 9H)。
【０２４８】
工程２：  ６−アミノ−２−メチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸エチル：  ＥｔＯＡｃ中、工程１の生成物（１．０５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２２２ｇ、３２．５）の混合物を減圧下で脱気し、Ｈ２ガスで飽和させた。得られた混合物をＨ２バルーン下、室温で一晩撹拌し、セライトベッドで濾過し、濾液を蒸発乾固し、生成物を帯黄色固体として得（１．４６ｇ、９８％）、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.83(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43-7.48(m, 3H), 7.27-7.34(m, 2H), 7.10(dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.55(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.79(broad s, 2H), 2.69(s, 3H), 1.2(s, 9H)。
【０２４９】
工程３：  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−２−メチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸エチル：  Abdel-Magid et al (J.Org.Chem., 61, 3849, 1996)の方法を用いた：無水１，２−ジクロロエタン（１７ｍｌ）中、工程２の生成物（１．４６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン（０．４６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷ＡｃＯＨ（０．２５ｍｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌し、これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を追加した。室温で２時間撹拌した後、この混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）を加えることにより急冷した。これをＥｔ２Ｏで６０ｍｌまで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、純粋な生成物をクリーム状の固体を得た（１．４ｇ、７１％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.83(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34-7.5(m, 5H), 7.12-7.21(m, 4H), 7.05(dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.49(d,  J = 2.6 Hz, 1H), 4.17(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.19-3.27(m 2H), 2.73-2.83(m, 2H), 2.7(s, 3H), 1.22(s, 9H)。
【０２５０】
工程４：  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−２−メチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸：  無水ＣＦ３ＣＯＯＨ（３ｍｌ）中、工程３の生成物（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で２４時間撹拌した後(than)、減圧下で蒸発乾固した。残渣を１時間真空乾燥させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）に懸濁させ、この混合物のｐＨをＮＨ４ＯＨで約８に調整した。これを濾過し、濾液を減圧下で部分的に蒸発させた。生じた沈殿を濾別し、Ｈ２Ｏ、少量のＥｔＯＨ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させ、純粋な生成物を濃黄色固体として得た（１．０９ｇ、８９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ7.69(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.3-7.5(m, 5H), 7.06-7.2(m, 5H), 6.42(m, 1H), 6.28(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93(m, 1H), 3.08(dd, J = 7.0, 16 Hz, 2H), 2.72(dd, J = 7.0, 16 Hz, 2H), 2.55(s, 3H)。
MS m/z M+ 395。
【０２５１】
実施例２
６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１−エチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（実施例２）の製法
【化２４】
2014510065.tif 000026
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−２−メチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。モルホリン（０．３２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭと１０％クエン酸水溶液とで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して黄色残渣を得た。この粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）により精製し、明黄色固体を得た（１１０ｍｇ、６５％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ7.94(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38-7.57 (m, 5H),  6.99-7.20 (m, 5H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18-4.26 (m, 2H), 2.67-3.59 (m, 12H), 2.67 (s, 3H)。
MS m/z M+ 464.4。
【０２５２】
生物学的データ
抗不安効果のスクリーニング
明暗試験
明暗パラダイムは、明るく照らされた領域に対する齧歯類の生得的忌避とマウスの一時的な探査行動の間の葛藤に基づくものである。大きく明るいコンパートメントか小さく暗いコンパートメントかの選択が与えられれば、齧歯類は自発的に暗い部分を好む。抗不安化合物は、明るいコンパートメントへ入る回数およびそこで費やす総時間を増大させることが判明した。不安惹起化合物は逆の方向に働くことが見出された。
【０２５３】
この装置は、プレクシグラスで覆われた２つのＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）の箱（１９×１９×１５ｃｍ）からなる。これらの箱の一方は暗くしてある。他方の箱は１５ｃｍ上に配置した１００Ｗのデスクライトで照明し、照度約４４００ルクスとする。不透明のプラスチックトンネル（５×７×１０ｃｍ）で暗い箱と照明された箱を隔てる。
【０２５４】
明るい箱に動物を、頭をトンネルの方向に向けて置いた。明るい箱で費やした時間と２つの箱の間の移動回数を、動物が暗い箱に最初に入った後、５分間にわたって記録した。明るい箱における全歩行距離も記録した。明るい箱に入らなかったと評価された動物はこの分析から除外した。
【０２５５】
試験化合物および処置
試験化合物は、０．５％ｗ／ｖヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％ｖ／ｖベンジルアルコールおよび０．４％ｖ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ  ８０を含有する水性ビヒクル中に調製した。これを試験実施の１時間前に経口投与した。
Ｎ＝マウス１０〜１２匹。
【０２５６】
高架十字迷路
高架十字迷路（ＥＰＭ）の状況は、新しい環境を探査し、開放的で明るく照らされた領域を避けるという齧歯類の生得的傾向の間の葛藤に基づくものである。この課題では、マウスを迷路の中央に置く。マウスはここから４つの通路のいずれかに下りて行ける。これらのアームのうち２つは十分に明るく開放され、他の２つは閉鎖され薄暗い照明になっている。マウスは閉鎖されたアームを好むが、開放されたアームにも出て行く。開放アームで費やした時間量とマウスが開放アームへ入った回数を記録する。また、開放アームでの総歩行距離も記録する。「不安な」マウスは開放アームで費やす時間がほとんどなく、開放アームへ入ることが極めて少なくなる。
【０２５７】
この装置はポリ塩化ビニル材製であり、小さなプラットフォーム（１０×１０ｃｍ）で相互連絡している４つの等しい探査アーム（４５×１０ｃｍ）からなる。２つのアームは開放され、他の２つは壁（高さ３０ｃｍ）で閉鎖されている。この装置は床から６６ｃｍ上に置かれている。試験を記録するためにビデオ追跡システムを使用する（ＶｉｅｗＰｏｉｎｔ、フランス）。ビデオカメラはこの装置の２．５０ｍ上に設置し、ビデオキャプチャーカード（Ｐｉｎｎａｃｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、フランス）でコンピューターに接続する。
【０２５８】
試験は中央のプラットフォームに動物を、閉鎖アームの方に向けて置くことからなる。開放アームに入った回数と開放アームで費やした時間を、ビデオ追跡システムにより５分間自動記録する。
【０２５９】
装置は動物ごとにアルコール（７０％）を用いて清掃する。
【０２６０】
試験化合物および処置
試験化合物を、０．５％ｗ／ｖヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％ｖ／ｖベンジルアルコールおよび０．４％ｖ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ  ８０を含有する水性ビヒクル中に調製した。これを試験実施の１時間前に経口投与した。
Ｎ＝マウス１０〜１２匹。
【０２６１】
マーブル・ベーリング(Marble Burying)
マーブル・ベーリング試験を不安および強迫性障害のモデルとして用いる。マウスは、ケージ内の床面にビー玉を均等な間隔で複数列並べると、床敷の下にビー玉を隠す自然の傾向を持つ。この自発的な隠す行動の抑制が、抗不安薬作用の指標として用いられている。ベンゾジアゼピンおよび異なるクラスの抗鬱薬で予め処置したマウスは、対照マウスに比べてビー玉を隠すことが少ない。
【０２６２】
この装置は、５ｃｍ層の微細おがくず床敷と、ケージ壁に沿って均等な間隔で並べた２０個のガラスビー玉（直径１．５ｃｍ）を含む透明ポリカーボネートケージ（３０ｃｍ×１８ｃｍ×１９ｃｍ）からなる。各動物をこのケージに個体ごとに置き、動物は２０分の試験時間、そこに留まる。試験時間の終了時に動物をケージから取り出し、少なくとも３分の２がおがくずに隠されたビー玉の数を記録する。
【０２６３】
試験化合物および処置
試験化合物は、０．５％ｗ／ｖヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％ｖ／ｖベンジルアルコールおよび０．４％ｖ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ  ８０を含有する水性ビヒクル中に調製した。これを試験実施の１時間前に経口投与した。
Ｎ＝マウス１０〜１２匹。
【０２６４】
改変型オープンフィールドにおける化合物の鎮静効果または刺激効果のスクリーニング
オープンフィールド（暗）を、静かな暗い環境におけるマウスの自発的運動活動を測定するために用いる。このシステムは、自発的歩行運動に対する試験化合物の鎮静または刺激特性を識別するために有用であり、従って、鎮静などの潜在的に有害な効果の予備的な示唆をもたらし得る。
【０２６５】
この装置は、４０ｃｍの壁面を有する開放型のプレクシグラスケージ（５２×５２ｃｍ）である。動物の動きは、オーバーヘッドカメラ、ケージの床面の下に設置されたダイオードセンサー、コンピューターおよびビデオアナライザーソフトウエア（ＶｉｅｗＰｏｉｎｔ、フランス）からなるコンピュータービデオ追跡システムによって追跡する。ビデオカメラはケージの２．５０ｍ上に設置し、ビデオキャプチャーカード（Ｐｉｎｎａｃｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、フランス）でコンピューターに接続する。ビデオ追跡システムは、ＯＦの床面が９つの等しい正方形に分割されるように設定する。正方形を横断した総回数と総歩行距離を記録する。
【０２６６】
各動物を１個体ずつこの装置の角に置き、その歩行活動を２０分間にわたって自動記録する。
【０２６７】
装置は動物ごとにアルコール（７０％）を用いて清掃する。
【０２６８】
試験化合物および処置
試験化合物は、０．５％ｗ／ｖヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％ｖ／ｖベンジルアルコールおよび０．４％ｖ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ  ８０を含有する水性ビヒクル中に調製した。これを試験実施の１時間前に経口投与した。
Ｎ＝マウス１０〜１２匹。
【０２６９】
マウス強制水泳試験における化合物の抗鬱特性のスクリーニング
強制水泳試験は、薬物の潜在的抗鬱効果の評価のために、最も広く用いられているパラダイムである。水を満たした容器に入れた動物は、水泳活動が増える期間と比較的動かない期間を示す。不動姿勢は疲労の状態を示し、抑鬱患者および強いストレス下にある個体に見られる中核症状と類似の倦怠、疲労、体力の低下または気分の落ち込み（絶望）の状態を反映する。臨床上活性な抗鬱薬は、不動の初期相の発生を遅延させること、および相対的不動の総時間を減らすことが判明した。この試験は抗鬱薬に関するいくらかの予測値を有する。この装置は、水を満たした（深さ：２５ｃｍ、温度：２５±１℃）ガラス円筒（高さ３５ｃｍ；直径２４ｃｍ）からなる。
【０２７０】
試験化合物および処置
試験化合物は、０．５％ｗ／ｖヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％ｖ／ｖベンジルアルコールおよび０．４％ｖ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ  ８０を含有する水性ビヒクル中に調製した。これを試験実施の１時間前に経口投与した。
Ｎ＝マウス１０〜１２匹。
【０２７１】
神経突起成長アッセイにおける化合物の神経栄養特性のスクリーニング
皮質ニューロン培養
妊娠１７日の雌ラットを頚椎脱臼により殺し、子宮から胎児を取り出した。それらの脳を氷冷したリーボリッツ(Leibovitz)の媒体（Ｌ１５、Ｇｉｂｃｏ、Ｆｉｓｈｅｒ  ｂｉｏｂｌｏｃｋ、フランス）中に入れた。皮質を切開し、髄膜を注意深く除去した。０．１ｍｇ／ｍｌ  ＤＮアーゼＩ（Ｒｏｃｈｅ、フランス）の存在下、３７℃で３０分間のトリプシン処理（トリプシン−ＥＤＴＡ  Ｇｉｂｃｏ）により皮質ニューロンを解離させた。この反応を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ）を含むダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｇｉｂｃｏ）を加えることにより停止させた。この懸濁液を１０ｍｌピペットで、２１Ｇ針とシリンジを用いて摩砕し、室温、３５０ｘｇで１０分間遠心分離した。解離細胞のペレットを、２％Ｂ２７サプリメント（Ｇｉｂｃｏ）、０．５ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）、抗生物質−抗真菌剤混合物を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ（Ｇｉｂｃｏ）からなる培地に再懸濁させた。Ｎｅｕｂａｕｅｒサイトメーターにてトリパンプルー排除試験（Ｓｉｇｍａ）を用いて生細胞を計数した。ポリ−Ｌ−リシンでプレコートしたペトリ皿（φ３５ｍｍ、Ｎｕｎｃ）当たり３００００細胞として細胞を播種した。
【０２７２】
２．処置
細胞を２時間接着させ、加湿インキュベーターにて、５％ＣＯ２−９５％空気雰囲気中、３７℃で維持した。ニューロンの接着後（播種２時間後）、培養物を３日間実施例１またはＢＤＮＦに曝した。
【０２７３】
３．神経突起成長の評価
ニューロンを試験化合物に曝して３日後に、培養物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏ）で洗浄し、ＰＢＳ中２．５％のグルタルアルデヒドを用いて固定した。顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ、対物レンズ４０倍）に取り付けたデジタルカメラ（Ｃｏｏｌｐｉｘ  ９９５；Ｎｉｋｏｎ）を用い、各条件について、分岐を持たない神経突起を有するニューロンの個々の写真（約８０枚）を撮影した。その長さを自動的に計算する画像ソフトウエア（Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ、フランス）を用い、コンピュータースクリーンに神経突起の輪郭を示した。
【０２７４】
４．統計分析
データのグローバル分析は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）と、適当であれば、その後のフィッシャーの保護付き最小有意差法を用いて行った。有意水準をｐ＜０．０５に設定した。結果は全て平均±ｓｅｍで表した。Ｎ＝約１８０細胞。
【０２７５】
化合物は、各培養物、各条件当たり２枚のペトリ皿を含んでなる２回の独立した培養にて、１ｎＭ、１０ｎＭおよび１００ｎＭで試験した。並行して、ＢＤＮＦを５０ｎｇ／ｍｌで試験した。
【０２７６】
【表１】
2014510065.tif 000027
【０２７７】
５．実施例１の溶解度、ｌｏｇＤおよび代謝安定性データ
【表２】
2014510065.tif 000028
【国際調査報告】
2014510065.tif 000043
2014510065.tif 000044
2014510065.tif 000045