【事件の表示】
　特許第３１３１６４９号「オーファン　レセプター」の請求項３ないし１７に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第３１３１６４９号の請求項３ないし１７に係る特許を取り消す。
【理　由】
１．手続の経緯　
　本件特許第３１３１６４９号の発明についての出願は、１９９６年９月９日（パリ条約による優先権主張１９９５年９月８日、１９９６年３月１５日、１９９６年４月１１日、１９９６年５月８日、それぞれ英国）に国際出願され、平成１２年１１月２４日にその発明について特許権の設定登録がなされ、その後、柘植昌夫より本件請求項３〜１７に係る発明の特許について特許異議の申立がなされ、取消理由が通知され、特許権者より平成１４年４月２６日付で意見書が提出された後、特許権者より平成１５年２月１２日付および平成１６年３月２日付で上申書が提出されたものである。　
　
２．特許異議申立についての判断　
（１）本件発明　
　本件請求項３〜１７に係る発明（以下、それぞれ本件発明３〜１７という。）は、特許明細書の特許請求の範囲の請求項３〜１７に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。　
【請求項３】　図１３Ａのアミノ酸配列を有する単離されたエストロゲンレセプター（ＥＲβ）。　
【請求項４】　図１３Ａのアミノ酸配列と８９％より多く同一であるアミノ酸配列を有し、ＥＲαよりもＨＵＶＥＣ及びＨＯＳ　Ｄ４細胞中でより多い量で発現する単離されたエストロゲンレセプター（ＥＲβ）。　
【請求項５】　図１４Ａのアミノ酸配列を有する単離されたエストロゲンレセプター（ＥＲβ）。　
【請求項６】　図１４Ａのアミノ酸配列と９５％より多く同一であるアミノ酸配列を有する単離されたエストロゲンレセプター（ＥＲβ）。　　　
【請求項７】　哺乳動物細胞に由来する請求項１〜６のいずれかに記載のエストロゲンレセプター。　
【請求項８】　ラットまたはヒトの細胞に由来する請求項７に記載のエストロゲンレセプター。　
【請求項９】　請求項１〜８のいずれかに記載のエストロゲンレセプターをコードする単離されたＤＮＡ配列。　
【請求項１０】　ＤＮＡ配列が図１、図１３Ｂまたは図１４Ｂに示されるものの１つである請求項９に記載のＤＮＡ配列。　
【請求項１１】　図１の９９４−１０４１のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドプローブに、ストリンジェントな条件下、ハイブリダイズすることができる単離された核酸配列であって、請求項１〜８のいずれかに記載のエストロゲンレセプターをコードする核酸配列。　
【請求項１２】　図１の１９８１−２０３１のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドプローブに、ストリンジェントな条件下、ハイブリダイズすることができる単離された核酸配列であって、請求項１〜８のいずれかに記載のエストロゲンレセプターをコードする核酸配列。　
【請求項１３】　請求項１〜８のいずれかに記載のエストロゲンレセプターと結合する分子を決定するアッセイにおける、請求項１〜８のいずれかに記載のエストロゲンレセプター、請求項９又は１０に記載のＤＮＡ配列または請求項１１又は１２に記載の核酸配列の使用。　
【請求項１４】　ＥＲβ特異的疾患または状態又は請求項１〜８のいずれかに記載のエストロゲンレセプターに関連する疾患または状態の治療に使用するための分子を決定するアッセイにおける、請求項１〜８のいずれかに記載のエストロゲンレセプター、請求項９又は１０に記載のＤＮＡ配列または請求項１１又は１２に記載の核酸配列の使用。　
【請求項１５】　前立腺または卵巣の癌、良性前立腺過形成、中枢神経系の疾患、骨粗鬆症、または心臓血管疾患の治療に使用するための分子を決定するアッセイにおける、請求項１〜８のいずれかに記載のエストロゲンレセプター、請求項９又は１０に記載のＤＮＡ配列または請求項１１又は１２に記載の核酸配列の使用。　
【請求項１６】　供試化合物のＥＲαおよび請求項１〜８のいずれかに記載のエストロゲンレセプターへの結合を比較することを包含する薬剤デザイン方法。　
【請求項１７】　物質の可能性のあるエストロゲン性または他のホルモン性の効果のテストにおける請求項１〜８のいずれかに記載のエストロゲンレセプターの使用。　
　
（２）異議申立の理由の概要　
　異議申立人は、下記の甲第１号証及び甲第２号証を提出し、本件請求項３〜１７に係る特許発明は本件特許出願前に頒布された甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定に違反して特許されたものであるから、請求項３〜１７に係る発明の特許は取り消すべきものである旨主張している。　
甲第１号証：ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３９２（１９９６．８．１９），ｐ．４９−５３　
甲第２号証：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３（１９９６．６．１１），ｐ．５９２５−５９３０　
　
（３）本件発明３〜１７の優先権享受の適否について　
　異議申立人の引用する甲第１号証及び甲第２号証刊行物は、いずれも、本件出願の優先権主張の基礎となる第４の出願の出願日（１９９６年５月８日）より後に頒布されたものであるから、本件発明３〜１７が本件出願において主張されているいずれかの優先権を享受することができるものであれば、これらの甲号証は本件発明３〜１７の特許性を判断する際に公知の刊行物として扱うことはできない。　
　そして、本件発明３は図１３Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβに関するものであり、また、本件発明５は図１４Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβに関するものであり、その他の上記本件発明はいずれも少なくとも図１３Ａあるいは図１４Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβ若しくは図１３Ｂあるいは図１４Ｂのそれらのコード配列をその特定事項の一部とするものであるから、本件優先権証明書に図１３Ａ、図１４Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβ、図１３Ｂ、図１４Ｂのそれらのコード配列が実質的に記載されていなければ、本件発明３〜１７は上記優先権を享受することができないこととなる。　
　そこで、本件発明３〜１７が本件出願において主張されている優先権を享受することができるか否かについて判断するために、まず、図１３Ａ、図１４Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβ、図１３Ｂ、図１４Ｂのそれらのコード配列が本件優先権証明書に実質的に記載されているかどうかを、以下に検討する。　
　
（３−１）優先権証明書の記載　
　本件特許明細書の図１３Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβはヒト精巣由来の、ヒト型ＥＲβ（ｈＥＲβ）である（本件特許掲載公報１７欄１９〜４７行）。　
　そこで、ｈＥＲβについて、本件の第１〜第４優先権証明書の記載を見ると、第３優先権証明書及び第４優先権証明書に、「ヒトＥＲβの単離　ヒト型のＥＲβ（ｈＥＲβ）もクローニングされている。種々の細胞中でのｈＥＲβ発現の組織特異性も、ＲＴ−ＰＣＲ技法を用いて決定した。結果を図９に示す。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）では、非常に高いレベルのｈＥＲβのｍＲＮＡがあるが、同じ細胞でｈＥＲαは検出されないことが注目される。さらに、ヒト骨肉腫細胞系（ＨＯＳ−Ｄ４）では、ｈＥＲβはｈＥＲαと比較して、より多い量で発現されることが見出される。　ｈＥＲβの部分的ＤＮＡ配列を図１０に示し、誘導アミノ酸配列を図１１に示す。」（第４優先権証明書１８頁１０〜１９行）と記載され、図１０には１１４６個の核酸残基からなるＤＮＡ配列が、また、図１１には３８２個のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列が記載されている。また、第２優先権証明書には、図１０、１１に関する記載を除いて、上記と同様のことが記載されている。第１〜第４優先権証明書には、ｈＥＲβについて、これ以外の記載はない。　
　第４優先権証明書の図１１および図１０に記載されたアミノ酸配列及びＤＮＡ配列と、本件特許明細書の第１３Ａ図および第１３Ｂ図に記載されたｈＥＲβのアミノ酸配列及びＤＮＡ配列とを対比すると、図１１及び図１０は、図１３Ａのアミノ酸配列の４７番目から４２４番目までの部分に相当するものであり、全長４８５アミノ酸からなる図１３ＡのｈＥＲβの一部に過ぎず、しかも、特許権者が平成１５年２月１２日付上申書に添付して提出した参考資料２によれば、その範囲において、２８個のアミノ酸が相違し、１個のアミノ酸が欠失し、５個の余計なアミノ酸を含むものである。　
　また、図１４Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβに関しては、本件のいずれの優先権証明書にも何も記載されていない。　
　
（３−２）本件特許明細書の記載　
　本件特許明細書には、ｈＥＲβについて、「Ｂ．ヒトＥＲβの単離　ヒト型のＥＲβ（ｈＥＲβ）も、ヒト卵巣からクローニングした。種々の細胞におけるｈＥＲβ発現の組織特異性も、ＲＴ−ＰＣＲ技法を用いて決定した。結果を図９に示す。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）では、非常に高いレベルのｈＥＲβのｍＲＮＡがあるが、同じ細胞でｈＥＲαは検出されないことが注目される。さらに、ヒト骨肉腫細胞系（ＨＯＳ−Ｄ４）では、ｈＥＲβはｈＥＲαと比較して、より多い量で発現されることが見出される。」（特許掲載公報１６欄５０行〜１７欄８行）と記載され、次いで、第３及び第４優先権証明書の上記記載と同じ内容が記載され（１７欄９〜１８行）、その後、更に、「精巣からのヒトＥＲβのクローニング　市販のヒト精巣由来のｃＤＮＡ（クロンテック、商品番号ＨＬ１１６１Ｘ）をラットＥＲβｃＤＮＡのリガンド結合ドメインを含むフラグメントをプローブとして用いてスクリーニングした。約１０８個の組み換え体をスクリーニングし、１個の陽性クローンを得た。このクローンの配列決定をすると、挿入物は１１５６ｂｐであることが見出された（図１３Ａ及び１３Ｂ）。これは、ラットＥＲβと全体として９０．０％の相同性を有するレセプターの翻訳領域の殆どに対応し、故に、ヒト型のＥＲβを示すものと推定される。」（１７欄１９〜２９行）、「しかしながら、クローニングされたｈＥＲβは（ラット配列と比較して）、Ｎ−末端で約４７アミノ酸及びＣ−末端で６１アミノ酸を欠いている。同じライブラリーをさらにスクリーニングしても、不成功であった。よって、残りの部分を得るために、ＰＣＲ技法を用いた。オリゴヌクレオチドについて合成したのは：ラットＥＲβの開始メチオニンと停止コドンに隣接するアミノ酸に関する全ての可能性のあるコドンをそれぞれ含む２個の同義性オリゴヌクレオチド、並びに、ヒト精巣ライブラリーから単離されたクローンで、このクローンのそれぞれの末端から約１００ｂｐに位置する配列を含む２個の特異的オリゴヌクレオチドである。オリゴのＮ−末端及びＣ−末端のペアを用いたＰＣＲは、特異的バンドを生じ、それらをサブクローニングして配列決定した。オリジナルｃＤＮＡクローンとオーバーラップするこれら新しいクローンの部分は、これと同一である。従って、オープンリーディングフレーム全体に対するペプチド及びＤＮＡ配列を構築することは可能であった（図１３Ａ及び１３Ｂ）。」（１７欄３０〜４７行）、および「ヒトEｒβをラットEｒβと比較するとき、このレセプターはＮ−末端ドメインにおいて７９．６％同一であり、ＤＮＡ結合ドメインにおいては９８．５％、ヒンジでは８５．６％、およびリガンド結合とＦ−ドメインでは９１．６％同一である。これらの数値は、Ｅｒαのラット形態とヒト形態とを比較するとき見出されているものと非常によくマッチする。」（１７欄４８行〜１８欄４行）と記載されている。なお、これらの記載中、１７欄２６行の、ヒト精巣由来のｃＤＮＡから得られた１個の陽性クローンの配列が「（図１３Ａ及び１３Ｂ）」である旨の記載は、前後の文脈から明らかに誤りと認められる。　
　図１４Ａおよび１４Ｂについては、７欄３０〜３１行に、マウスＥＲβ（ｍＥＲβ）のアミノ酸配列およびそのＤＮＡ配列であることが記載されているだけであり、本件特許明細書にはそれ以上の記載はない。　
　
（３−３）優先権についての当審の判断　
（３−３−１）図１３Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβについて　
　上述のとおり、図１３Ａのアミノ酸配列及び図１３Ｂのそのコード配列自体は、本件のいずれの優先権証明書にも記載されていない。　
　また、本件特許明細書にも記載されているとおり、ｒＥＲβ由来のプローブを用いてヒト精巣由来のｃＤＮＡライブラリーからクローニングされたｈＥＲβは、Ｎ−末端で約４７アミノ酸及びＣ−末端で６１アミノ酸を欠いたものであり、当該ライブラリーを更にスクリーニングしてもそれ以上の長さのクローンは得られなかったことからみて、第２〜第４優先権証明書の時点で「ヒト型ＥＲβもクローニングされた。」とされているｈＥＲβは、第３および第４優先権証明書の図１０、図１１に記載された、部分長のものであり、完全長の、図１３Ａのアミノ酸配列及び図１３Ｂのコード配列を有するｈＥＲβは得られていなかったとするのが相当である。　
　すなわち、図１３ＢのＤＮＡ配列及び図１３Ａのアミノ酸配列は、第２〜第４優先権証明書の時点でクローニングされていたヒト型ＥＲβのコード配列及びアミノ酸配列を単に常法により調べ、決定しただけのものでもない。　
　これについて、特許権者は、「第３及び第４優先権出願に記載された配列は、本件特許出願に記載された配列と大部分は一致しており、最初に決定した配列間の相違は核レセプターの発見の分野では通常である。従って、本件発明３〜１７は優先権書類に既に開示されていたものであり、少なくとも第３及び第４優先権は有効である。」（特許異議意見書）と主張し、具体的には、　
（ｉ）ヒトＥＲβのＮ−末端で４６アミノ酸及びＣ−末端で６１アミノ酸を欠いているヒトＥＲβの部分配列（３８２アミノ酸、１１４６塩基）は第３及び第４優先権証明書に開示されている。　
（ｉｉ）ヒトＥＲβのＮ−末端の４６アミノ酸及びＣ−末端の６１アミノ酸を含む全配列は、第３及び第４優先権証明書に開示されるラット全配列と非常に類似している。　
（ｉｉｉ）ヒトＥＲβとラットＥＲβのわずかなアミノ酸の相違はそのリガンド結合ドメインの３次元構造に大きな影響を与えない。　
ことをもって、「第３及び第４優先権出願に開示されたｈＥＲβの部分配列に基づき本件優先日当時の当業者であればルーチンの実験を繰り返すことにより、目的のｈＥＲβの全配列を得ることが可能であり、これは、本発明により初めて明らかにされたラットＥＲβの配列との比較によりさらに容易に行われるはずである。」と主張し（平成１５年２月１２日付上申書）、更に、「第３及び第４優先権当時において、ＤＮＡライブラリーから得られる遺伝子は、特に末端の一部が切断されていたり、フレームシフトが起こったりすることは当業者に十分に認識されていた。第３及び第４優先権書類には、ラットＥＲβの正確なＤＮＡ及びアミノ酸配列が開示されており、この配列に基づきＰＣＲを行うことで、ヒトＥＲβの正確なＤＮＡ及びアミノ酸配列を決定することは自明の事項である。」と主張する（平成１６年３月２日付上申書）。　
　この主張は、本件特許明細書に記載されているような、「両端が欠損したクローニングペプチドのＮ側欠損部分とＣ側欠損部分を、完全長が既知のラットＥＲβのＮ−末端とＣ−末端に対応するオリゴヌクレオチドと、両端が欠損した当該ペプチドのＮ−末端、Ｃ−末端から約１００ｂｐに位置する配列を含む２個の特異的オリゴヌクレオチドをプライマーとして用いたＰＣＲにより得、それにより、図１３Ａ及び１３Ｂのオープンリーディングフレーム全体に対するペプチド及びＤＮＡ配列を構築する。」手法はルーチンワークであり、本件優先権証明書にこのような手法について記載されていなくても、本件優先日当時の当業者であれば容易に実施し得たことであり、図１３Ａのアミノ酸配列及び図１３Ｂのコード配列を有するＥＲβは本件優先権証明書に記載されていたに等しいとの主張と解される。　
　しかしながら、たとえそのような手法が知られていたとしても、それにより図１０、１１の部分配列を得たｃＤＮＡライブラリーから確実に欠損部分を得ることができるといえなければ、優先権証明書に、全長の、すなわち図１３Ａのアミノ酸配列及び図１３Ｂのコード配列を有するｈＥＲβが完成された発明として記載されていたに等しいとはいえず、そのような完全長のｈＥＲβが実質的に記載されていたとはいえない。　
　そして、図１０、１１の配列は、ｒＥＲβのＤＮＡ配列の一部分をプローブとして用いることにより得たものではあるが、このことは図１０、１１のポリペプチドの完全長におけるＮ−末端、Ｃ−末端がｒＥＲβのＮ−末端、Ｃ−末端と同じ配列であることを必ずしも意味しないから、本件特許明細書に記載されているような上記ＰＣＲを行うことにより、図１０、１１のポリペプチドのＮ側欠損部分およびＣ側欠損部分が確実に得られ、その結果、図１３ＢのＤＮＡ配列を有するｈＥＲβの完全長をコードする塩基配列及び図１３Ａのアミノ酸配列を有する完全長のｈＥＲβが確実に得られるということはできない。　
　してみると、上記特許権者の主張を考慮しても、図１３Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβ及び図１３ＢのＤＮＡ配列を有するそのコード配列が本件優先権証明書に実質的に記載されているとすることはできない。　
　特許権者は、また、「図１３Ａにおいて、ヒトＥＲβのＤＮＡ結合ドメインが１０４−１６９であることは、当業者であれば容易に認識可能であるところ、この部分は第４優先権出願においても開示されているから、ＤＮＡ結合ドメインは第４優先権の利益を享受することができるはずである。また、第４優先権証明書には、ラットのＥＲβが開示されており、ラットＥＲβとヒトＥＲβのリガンド結合ドメインが極めて相同性が高いことを考慮すると、ヒトＥＲβのリガンド結合ドメインに関しても実質的に第４優先権の利益を享受できるはずである。」とも主張する。　
　しかしながら、たとえ、第３あるいは第４優先権証明書の記載から、図１１の配列の特定の部分がＤＮＡ結合ドメインであり、また、他の特定の部分がリガンド結合ドメインの一部であることを、当業者が容易に認識できたとしても、そのことをもって、当該タンパクの全長が認識できたとはいえない。また、仮に、上記のことをもって、当該タンパクがｈＥＲβの一部であることは当業者が容易に認識できるとしても、当該一部の配列を記載しただけでは、その完全長のタンパクを提供したことにはならないのは、上述のとおりであるから、このことをもって、図１３Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβ及び図１３ＢのＤＮＡ配列を有するそのコード配列が本件優先権証明書に実質的に記載されているとすることはできない。　
　以上のとおりであるから、本件優先権証明書には、図１３Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβ、及び図１３ＢのＤＮＡ配列を有するそのコード配列が実質的に記載されているとはいえない。　
　
（３−３−２）図１４Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβについて　
　上述のとおり、図１４Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβに関して、また図１４ＢのＤＮＡ配列を有するそのコード配列に関しては、本件のいずれの優先権証明書にも何も記載されていない。　
　従って、本件優先権証明書には、図１４Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβ、及び図１４ＢのＤＮＡ配列を有するそのコード配列が実質的に記載されているとはいえない。　
　
（３−３−３）本件発明３および４について　
　本件発明３は「図１３Ａのアミノ酸配列を有する単離されたＥＲβ」というものである。そして、上述のとおり、本件優先権証明書には、図１３Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβが実質的に記載されているとはいえないから、本件発明３は優先権を享受することができない。　
　本件発明４は、「図１３Ａのアミノ酸配列と８９％より多く同一であるアミノ酸配列を有し、ＥＲαよりもＨＵＶＥＣ及びＨＯＳ　Ｄ４細胞中でより多い量で発現する単離されたエストロゲンレセプター（ＥＲβ）。」というものである。そして、上述のとおり、本件優先権証明書には、図１３Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβが実質的に記載されているとはいえず、図１３Ａのアミノ酸配列と８９％より多く同一であるアミノ酸配列を有するＥＲβも実質的に記載されているとはいえないから、本件発明４は優先権を享受することができない。　
　
（３−３−４）本件発明５および６について　
　本件発明５は「図１４Ａのアミノ酸配列を有する単離されたＥＲβ」というものである。そして、上述のとおり、本件優先権証明書には、図１４Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβが実質的に記載されているとはいえないから、本件発明５は優先権を享受することができない。　
　本件発明６は、「図１４Ａのアミノ酸配列と９５％より多く同一であるアミノ酸配列を有する単離されたエストロゲンレセプター（ＥＲβ）。」というものである。そして、上述のとおり、本件優先権証明書には、図１４Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβが実質的に記載されているとはいえず、図１４Ａのアミノ酸配列と９５％より多く同一であるアミノ酸配列を有するＥＲβも実質的に記載されているとはいえないから、本件発明６は優先権を享受することができない。　
　
（３−３−５）本件発明７〜１７について　
　本件発明７〜１７は、いずれも、少なくとも図１３Ａあるいは図１４Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβまたは図１３Ｂあるいは図１４ＢのＤＮＡ酸配列を有するＥＲβをコードする核酸配列をその特定事項の一部とするものであるところ、上述のとおり、本件優先権証明書には図１３Ａ、図１４Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβ、図１３Ｂ、図１４ＢのＤＮＡ配列を有するそのコード配列が実質的に記載されていないから、これらの発明は優先権を享受することができない。　
　
（４）甲各号証に記載された発明　
　上述のとおり、本件発明３〜１７は、いずれも、本件で主張された優先権を享受することができないから、異議申立人が引用する甲第１号証および甲第２号証は、本件発明３〜１７について、いずれも公知の刊行物であるところ、これらの甲号証には以下の事項が記載されている。　
甲第１号証：ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３９２（１９９６年８月１９日），ｐ．４９−５３
　ヒトエストロゲンレセプターの遺伝子クローニングと機能解析に関する研究論文であり、「我々は、新しいヒトエストロゲンレセプター（ＥＲβと名付ける）の同定と特徴付けを報告する。該レセプターは、典型的なＥＲαと高度にホモロガスであって、重複するが同一ではない組織分布を示す。我々は、この新しいレセプターが（抗）エストロゲンと作用し、エストロゲン応答性のレポーター遺伝子の発現を調節する機能を有することを示す。」（４９頁右欄３〜９行）と記載され、ＥＲβの塩基配列と推定アミノ酸配列として、１５６０塩基からなる塩基配列と、該塩基配列にコードされる４８３アミノ酸残基からなるアミノ酸配列とが記載され（５０頁Ｆｉｇ．１．（Ａ））、「５’端には、読み枠と合うＡＴＧコドン（塩基１９−２１）が存在するが、該クローンにはさらに上流に読み枠と合う停止コドンがないことから、さらに上流にＡＴＧ翻訳開始コドンが存在する可能性を否定できない。」（５１頁左欄下１１〜７行）と記載されている。　
甲第２号証：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３（１９９６年６月１１日），ｐ．５９２５−５９３０
　ラットエストロゲンレセプターおよび該レセプターをコードする核酸配列に関する研究論文であり、「我々は、クローン２９のｃＤＮＡが新しいラットのＥＲをコードしていると結論する。該ＥＲは、以前に子宮からクローニングされたＥＲ（ＥＲα）と区別するために、ＥＲβと名付けることを提案する。」（５９２５頁左欄下２１〜１８行）と記載され、ラットクローン２９ｃＤＮＡ配列とクローン２９タンパク質の推定アミノ酸配列として、すなわち、ラットＥＲβをコードする塩基配列とラットＥＲβのアミノ酸配列として、２５６８塩基からなる塩基配列と、該塩基配列にコードされる４８５アミノ酸残基からなるアミノ酸配列とが記載され（５９２９頁Ｆｉｇ．１）、また、「ラットの前立腺と卵巣におけるクローン２９のＲＮＡのｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション　２本のアンチセンスオリゴヌクレオチドプローブを合成した：１本はヒンジ領域（塩基９９４−１０４１）、もう１本は３’非翻訳領域（塩基１９８１−２０３１）。ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにおいて、クローン２９の明瞭な発現が、雄及び雌のラットの生殖器官で観察された。一方、ラットの他の全ての組織において、クローン２９の発現は、非常に弱いか検出限界以下であった。」（５９２７頁右欄２６行〜５９２８頁左欄５行）と記載され、５０２１頁Ｆｉｇ．１に記載の塩基９９４−１０４１および塩基１９８１−２０３１に相当するオリゴヌクレオチドプローブを用いてハイブリダイゼーションを行うことにより、ラットのＥＲβのｍＲＮＡが検出されたことが示されている。　
　
（５）甲号証との対比・判断　
（５−１）本件発明３について　
　本件発明３は、「図１３Ａのアミノ酸配列を有する単離されたエストロゲンレセプター（ＥＲβ）。」というものである。　
　これに対し、甲第１号証には、ヒトＥＲβを得たこと、具体的には、ヒト精巣のｃＤＮＡライブラリー（クロンテック、ＨＬ１０１０ｂ）から、従来公知のヒトＥＲαとは異なる、ＦＩｇ．１．（Ａ）に記載したＤＮＡ配列、及びアミノ酸配列を得たこと、そして、当該アミノ酸配列からなるポリペプチドがエストロゲンレセプターとして機能することを確認したことが記載されている。　
　また、同号証には、「５’端には、読み枠と合うＡＴＧコドン（塩基１９−２１）が存在するが、該クローンにはさらに上流に読み枠と合う停止コドンがないことから、さらに上流にＡＴＧ翻訳開始コドンが存在する可能性を否定できない。」と、当該メチオニンの上流に更に開始コドンがある可能性が記載され、当該メチオニンの上流に続く６個のアミノ酸を推定している。　　
　甲第１号証のＦＩｇ．１．（Ａ）に記載された、上記メチオニンより下流の４７７個のアミノ酸からなる配列と本件特許明細書の図１３Ａに記載された配列とを対比すると、ＦＩｇ．１．（Ａ）の上記４７７個のアミノ酸からなる配列は、図１３Ａのアミノ酸９〜４８５からなる配列と、図１３Ａの４８２番目に相当するアミノ酸が相違する以外は全く同じ配列である。すなわち、前者のアミノ酸配列が後者のアミノ酸配列における１〜８のアミノ酸を欠いている点、及び後者の４８２番目のアミノ酸が前者の対応する箇所のアミノ酸と異なる点でのみ、両者は相違するが、他は完全に一致する。　
　また、これを、甲第１号証のＦＩｇ．１．（Ａ）の上記メチオニンの上流に続く６個のアミノ酸を含めて対比すると、ＦＩｇ．１．（Ａ）の４８３個のアミノ酸からなる配列は、図１３Ａのアミノ酸３〜４８５からなる配列と、図１３Ａの３番目と４８２番目に相当するアミノ酸が相違する以外は全く同じ配列である。すなわち、前者のアミノ酸配列が後者のアミノ酸配列における１番目と２番目のアミノ酸を欠いている点、及び後者の３番目と４８２番目のアミノ酸が前者の対応する箇所のアミノ酸と異なる点でのみ、両者は相違するが、他は完全に一致する。　
　そうすると、両者はともにヒトの精巣のｃＤＮＡライブラリーから得られたものであり、その配列もほとんど一致し、また、本件発明３において図１３Ａのアミノ酸配列を有するポリペプチドはｈＥＲβであるとされているところ、甲第１号証のアミノ酸配列からなるポリペプチドもＥＲβとしての活性を有することが確認されていることからすれば、両者はともに実質的に同じｈＥＲβであるとするのが自然である。　
　そして、完全長のｈＥＲβをコードするＤＮＡ及び完全長のｈＥＲβは、甲第１号証の、Ｆｉｇ．１（Ａ）の７番目のメチオニンの上流に更に開始コドンがあり得るとの教示に基づき、例えば、甲第１号証のｃＤＮＡライブラリーに対してＦｉｇ．１（Ａ）のＮ−末端側のＤＮＡ配列をプローブとして用いるなどの周知の手法を適用することにより、当業者が容易に得ることができるものと認められる。　
　甲第１号証の記載に基づき容易に得られる上記ｈＥＲβの完全長のアミノ酸配列は、甲第１号証にも本件発明にもアミノ酸の読み間違いがないとすれば、図１３Ａのアミノ酸配列と少なくとも３番目と４８２番目の２つのアミノ酸が相違するものであるが、両者はともに天然から得られるものであるから、この相違は、本件発明がｈＥＲβを得るに当たり甲第１号証とは異なる市販の精巣由来のｃＤＮＡライブラリーを用いたことにより生じた、ライブラリーが由来する個体レベルの差異などに基づくものであることが想定でき、当該ライブラリーを用い、本件発明で採用した、それ自体は周知のＰＣＲの手法を用いるなどすれば、当然本件発明の配列が得られたものと認められる。そして、この相違により両者のｈＥＲβの特性が格別異なることになるとも認められない。　
　してみると、本件発明３は、甲第１号証に記載された発明及び本件出願時の技術水準に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。　
（５−２）本件発明４について　
　本件発明４は、「図１３Ａのアミノ酸配列と８９％より多く同一であるアミノ酸配列を有し、ＥＲαよりもＨＵＶＥＣ及びＨＯＳ　Ｄ４細胞中でより多い量で発現する単離されたエストロゲンレセプター（ＥＲβ）。」というものである。　
　「ＥＲαよりもＨＵＶＥＣ及びＨＯＳ　Ｄ４細胞中でより多い量で発現する」という点は、単にＥＲβが有する性質を述べたに過ぎないものであり、ＥＲβであれば当然有する性質であると認められる。そして、本件発明３について上述したとおり、図１３Ａのアミノ酸配列と８９％より多く同一であるアミノ酸配列を有するＥＲβは、甲第１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。　
　してみると、本件発明４は、甲第１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。　
（５−３）本件発明５について　
　本件発明５は、「図１４Ａのアミノ酸配列を有する単離されたエストロゲンレセプター（ＥＲβ）。」というものである。　
　図１４Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβ，及び図１４ＢのそのＤＮＡ配列はマウスから得られたものであるところ、甲第１号証には、上述のとおり、ヒトのＥＲβのほぼ完全長のＤＮＡ配列及びアミノ酸配列が記載され、また、甲第２号証には、ラットのＥＲβの完全長のＤＮＡ配列及びアミノ酸配列が記載されている。　
　してみると、本件の出願日には、ラット及びヒトのＥＲβの配列が知られていたのであるから、本件発明５のＥＲβは、マウスについても同様にＥＲβが存在することを期待し、例えば、マウスの精巣等のｃＤＮＡライブラリーに対し、ラットとヒトに共通して保存される部分をプローブとする等の周知の手段を適用することにより、当業者が容易に得ることができるものと認められる。　
　そうすると、本件発明５は、甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。　
（５−４）本件発明６について　
　本件発明６は、「図１４Ａのアミノ酸配列と９５％より多く同一であるアミノ酸配列を有する単離されたエストロゲンレセプター（ＥＲβ）。」とういものである。　
　上述のとおり、図１４Ａのアミノ酸配列を有するＥＲβが甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、これと９５％より多く同一であるアミノ酸配列を有し、ＥＲβの特性を保持するポリペプチドは、これに適宜欠失、置換、付加を導入するなどの周知の手法により、当業者が容易に得ることができるものと認められる。　
（５−５）本件発明７、８について　
　本件発明７は、哺乳動物細胞由来の本件発明３〜６のＥＲβを包含するものであり、本件発明８は、ヒトの細胞由来の本件発明３、４のＥＲβを包含するものである。　
　本件発明３、４のＥＲβはヒトの細胞由来のｃＤＮＡライブラリーから、また、本件発明５、６のＥＲβはマウスの細胞由来のｃＤＮＡライブラリーから得られたものであり、上述のとおり、甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づき、容易に得ることができたものと認められるから、本件発明７、８のエストロゲンレセプターもこれと同じ理由により容易に得られたものである。　
（５−６）本件発明９、１０について　
　本件発明９は、本件発明３〜６のＥＲβをコードする単離されたＤＮＡ配列を包含するものである。　
　本件発明３〜６のＥＲβは、上述のとおり、甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づき、容易に得ることができたものと認められるから、これをコードする本件発明９のＤＮＡ配列もこれと同じ理由により容易に得られたものである。　
  本件発明１０は、図１３Ｂまたは図１４Ｂに示されるＤＮＡ配列を包含するものである。　
　本件発明３について上述したように、完全長のｈＥＲβをコードするＤＮＡ配列は、甲第１号証に記載された発明及び本件出願時の技術水準に基づき、当業者が容易に得ることができるものと認められる。　
　甲第１号証の記載に基づき容易に得られる上記完全長のｈＥＲβをコードするＤＮＡ配列は、図１３ＢのＤＮＡ酸配列とは相違するところがあるが、両者はともに天然から得られるものであるから、この相違は、本件発明がｈＥＲβをコードするＤＮＡを得るに当たり甲第１号証とは異なる市販の精巣由来のｃＤＮＡライブラリーを用いたことにより生じた、ライブラリーが由来する個体レベルの差異などに基づくものであることが想定でき、当該ライブラリーを用い、本件発明で採用した、それ自体は周知のＰＣＲの手法を用いるなどすれば、当然本件発明の配列が得られたものと認められる。そして、この相違により両者の特性が格別異なることになるとも認められない。　
　よって、図１３ＢのＤＮＡ配列は、甲第１号証に記載された発明に基づき、当業者が容易に発明をすることができたものである。　
　また、図１４ＢのＤＮＡ配列は、本件発明５について上述したように、甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づき、容易に得ることができたものと認められる。　
（５−７）本件発明１１、１２について　
　本件発明１１は、ラットＥＲβあるいは本件発明３〜８のＥＲβのいずれかをコードする核酸配列であって、ラットＥＲβのＤＮＡ配列である図１の配列の９９４−１０４１のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドプローブにストリンジェントな条件下ハイブリダイズすることができる核酸配列に係るものであり、また、本件発明１２は、ラットＥＲβあるいは本件発明３〜８のＥＲβのいずれかをコードする核酸配列であって、ラットＥＲβのＤＮＡ配列である図１の配列の１９８１−２０３１のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドプローブにストリンジェントな条件下ハイブリダイズすることができる核酸配列に係るものである。　
　甲第２号証には、本件特許明細書の図１の９９４−１０４１のヌクレオチドに相当するＦｉｇ．１の９９４−１０４１のヌクレオチドをプローブとするインシテュ・ハイブリハイブリダイゼーションにより、ラットの組織においてラットＥＲβのｍＲＮＡを検出したことが記載され、また、図１の１９８１−２０３１のヌクレオチドに相当するＦｉｇ．１の１９８１−２０３１のヌクレオチドをプローブとしても、同様にラットＥＲβのｍＲＮＡが検出できたことが記載されている。　
　本件特許明細書にも記載されているように、ｈＥＲβはラットＥＲβと全体として９０．０％の相同性を有し、部分的には更に相同性が高いものであり、また、マウスＥＲβはそれ以上に相同性が高いものであるから、ラット由来の甲第２号証のＦｉｇ．１の９９４−１０４１のヌクレオチドを含む種々のオリゴヌクレオチドプローブの中には、ｈＥＲβ、ｈＥＲβと８９％より多く同一であるアミノ酸配列を有するＥＲβ、マウスＥＲβ、あるいはマウスＥＲβと９５％より多く同一であるアミノ酸配列を有するＥＲβをコードする核酸配列とストリンジェントな条件でハイブリダイズするものがあるとするのが相当であり、このことは１９８１−２０３１のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドプローブについても同様である。　
　してみると、本件発明１１および１２は、本件発明３〜６のＥＲβのいずれかをコードする核酸配列を実質的に包含するものであるといえる。　
　そして、本件発明９について上述したとおり、本件発明３〜６のＥＲβをコードする核酸配列は甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づき容易に得ることができたものと認められるから、本件発明１１及び１２も、これと同様の理由により、甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づき容易に発明をすることができたものと認められる。　
（５−８）本件発明１３〜１７について　
　本件発明１３は、本件発明３〜６のＥＲβと結合する分子を決定するアッセイに、本件発明３〜６のＥＲβあるいは本件発明９、１０の核酸配列を使用する発明を包含するものである。　
　甲第１号証及び甲第２号証に記載されたＥＲβは、前立腺や卵巣等の器官に高発現するものであり、また、例えば甲第２号証の５０２９〜５９３０頁のディスカッションの項に記載されているように、エストロゲン類と高い親和性をもって結合し、これによりリガンド結合性のトランス活性化作用等を生じることによって、各種の生理作用をこれらの器官で生じさせるものと認められる。　
　一方、一般にレセプターを用い、化合物ライブラリーから当該レセプターと結合する化合物をスクリーニングし、その中から本来のリガンド化合物と同様の作用をするものやこれと拮抗するものを得、当該レセプターを介する生理作用を調節し、医薬などにも用いられる候補となる化合物を得ようとすることは、本件の出願日当時、当業者にとって周知慣用の手法であったと認められる。　
　そして、本件発明３〜６のＥＲβは、上述のとおり、甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づき、容易に得ることができたものであり、また、甲第１号証及び甲第２号証に記載されたＥＲβと同様の機能を有するものである。　
　してみると、本件発明３〜６のＥＲβを用いて、当該レセプターに結合し、当該レセプターを介するトランス活性化作用等においてエストロゲン類と同様の作用あるいは拮抗する作用を有する化合物を検索することは、当業者が甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づき、容易に想到し得たことと認められる。　
　本件発明１４は、ＥＲβ特異的疾患または状態又は本件発明３〜６のＥＲβに関連する疾患または状態の治療に使用するための分子を決定するアッセイに、本件発明３〜６のＥＲβあるいは本件発明９、１０の核酸配列を使用する発明を包含するものである。　
　本件発明３〜６のＥＲβに関連する疾患または状態の中には当該レセプターを介するトランス活性化作用等の調節不良に基づくものがあることが想定できるから、本件発明３〜６のＥＲβに結合し、当該レセプターを介するトランス活性化作用等においてエストロゲン類と同様の作用あるいは拮抗する作用を有する化合物の中には、当該レセプターに関連する疾患または状態の治療に有用なものが含まれることが期待される。　
　してみると、本件発明３〜６のＥＲβを用いて、当該レセプターに関連する疾患または状態の治療に有用な化合物を検索することは、当業者が甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づき、容易に想到し得たことと認められる。　
　本件発明１５は、前立腺または卵巣の癌、良性前立腺過形成、中枢神経系の疾患、骨粗鬆症、または心臓血管疾患の治療に使用するための分子を決定するアッセイに、本件発明３〜６のＥＲβあるいは本件発明９、１０の核酸配列を使用する発明を包含するものである。　
　本件発明３〜６のＥＲβは前立腺、卵巣などに高発現するものであり、これらの器官に生じる癌などの疾患に当該レセプターが関与している可能性はないとはいえないから、当該レセプターに結合する化合物の中から、これらの疾患の治療に用い得る化合物を検索してみることは、当業者が甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づき、容易に想到し得たことと認められる。　
　本件発明１６は、供試化合物のＥＲαおよび本件発明３〜６のＥＲβへの結合を比較することを包含する薬剤デザイン方法の発明を包含するものである。　
　甲第１号証及び甲第２号証に記載されているように、ＥＲβは、従来知られていたＥＲαとは器官の分布等が異なるものである。　
　してみると、供試化合物のＥＲαと本件発明３〜６のＥＲβへの結合性を比較することにより、供試化合物の器官適合性等を調べ、適切な薬剤デザインに供しようとすることは、当業者が甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づき、容易に想到し得たことと認められる。　
　本件発明１７は、物質の可能性のあるエストロゲン性または他のホルモン性の効果のテストに本件発明３〜６のＥＲβを使用する発明を包含するものである。　
　上述のとおり、甲第１号証及び甲第２号証に記載されたＥＲβは、エストロゲン類と高い親和性をもって結合し、これによりリガンド結合性のトランス活性化作用等を生じるものであり、また、本件発明３〜６のＥＲβは、甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づき、容易に得ることができたものであり、甲第１号証及び甲第２号証に記載されたＥＲβと同様の機能を有するものである。　
　してみると、供試物質のエストロゲン性または他のホルモン性の効果のテストに本件発明３〜６のＥＲβを使用することは、当業者が甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づき、容易に想到し得たことと認められる。　
　
　以上のとおりであるから、本件発明３〜１７は、甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定に違反して特許されたものである。　
　
（６）むすび　
　以上のとおり、本件発明３〜１７の特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるから、特許法第１１３条第２号に該当し、取り消されるべきものである。　
　よって、結論のとおり決定する。　
【異議決定日】
平成１６年４月２１日（２００４．４．２１）