(57)【要約】  食事性ヌクレオチド、ω−３脂肪酸、及びシトルリンを有する栄養組成物が提供される。栄養組成物は、Ｔ細胞機能の改善、インビボでのアルギニン利用性の向上、骨髄由来抑制細胞（「ＭＤＳＣ」）の制御、並びに手術又は外傷後の感染のリスク及び／又は重症度の低下のために調製され得る。このような栄養組成物を作製し、使用し、それを必要とする個体に投与する方法も提供される。ＭＤＳＣの効果（ａｆｆｅｃｔ）を調節する方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２ｇ／Ｌ〜約５．５ｇ／Ｌの量のシトルリン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を含む栄養組成物。
【請求項２】
シトルリンが約２．５ｇ／Ｌ〜約４ｇ／Ｌの量で存在する、請求項１に記載の栄養組成物。
【請求項３】
ω−３脂肪酸の供給源が、魚油、オキアミ、ω−３脂肪酸を含有する植物供給源、亜麻仁、クルミ、藻類、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の栄養組成物。
【請求項４】
ω−３脂肪酸が、α−リノレン酸（「ＡＬＡ」）、ドコサヘキサエン酸（「ＤＨＡ」）、ステアリドン酸（「ＳＤＡ」）、エイコサペンタエン酸（「ＥＰＡ」）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項５】
ω−３脂肪酸の供給源が、栄養組成物にω−３脂肪酸約１〜約４ｇ／Ｌを提供する量で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項６】
ω−３脂肪酸の供給源が、栄養組成物にω−３脂肪酸約３ｇ／Ｌを提供する量で存在する、請求項５に記載の栄養組成物。
【請求項７】
少なくとも１種のヌクレオチドが、デオキシリボ核酸（「ＤＮＡ」）のサブユニット、リボ核酸（「ＲＮＡ」）のサブユニット、ＤＮＡ及びＲＮＡのポリマー形態、酵母ＲＮＡ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項８】
少なくとも１種のヌクレオチドが外因性ヌクレオチドである、前記請求項のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項９】
少なくとも１種のヌクレオチドが、約０．５〜約３．０ｇ／Ｌの量で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項１０】
フラバノイド、関連フェノール化合物、ポリフェノール化合物、テルペノイド、アルカロイド、硫黄含有化合物、カロテノイド、植物ステロール、ケルセチン、クルクミン、リモニン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される植物栄養素をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項１１】
乳製品ベースのタンパク質、植物ベースのタンパク質、動物ベースのタンパク質、人工タンパク質、及びこれらの組み合わせなどのタンパク質の供給源をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項１２】
タンパク質の供給源が、約１５％ｋｃａｌ〜約５０％ｋｃａｌ、又は約１５％ｋｃａｌ〜約４０％ｋｃａｌ、又は約１５％ｋｃａｌ〜約３０％ｋｃａｌ、又は約２０％ｋｃａｌ〜約２５％ｋｃａｌ、又は約２２％ｋｃａｌの量で存在する、請求項１１に記載の栄養組成物。
【請求項１３】
乳製品ベースのタンパク質が、カゼイン、カゼイン塩、カゼイン加水分解物、乳清、乳清加水分解物、乳清濃縮物、乳清単離物、乳タンパク質濃縮物、乳タンパク質単離物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１１に記載の栄養組成物。
【請求項１４】
植物ベースのタンパク質が、ダイズタンパク質、エンドウマメタンパク質、カノーラタンパク質、コムギ及び分画コムギタンパク質、トウモロコシタンパク質、ゼインタンパク質、コメタンパク質、オートムギタンパク質、ジャガイモタンパク質、ピーナッツタンパク質、グリーンピース粉末、インゲンマメ粉末、スピルリナ、野菜、マメ、ソバ、レンズマメ、豆類に由来するタンパク質、単細胞タンパク質、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１１に記載の栄養組成物。
【請求項１５】
アカシアゴム、アルファグルカン、アラビノガラクタン、ベータグルカン、デキストラン、フラクトオリゴ糖、フコシルラクトース、ガラクトオリゴ糖、ガラクトマンナン、ゲンチオオリゴ糖、グルコオリゴ糖、グアーガム、イヌリン、イソマルトオリゴ糖、ラクトネオテトラオース、ラクトスクロース、ラクツロース、レバン、マルトデキストリン、乳オリゴ糖、部分加水分解グアーガム、ペクチンオリゴ糖、難消化性デンプン、老化デンプン、シアロオリゴ糖、シアリルラクトース、ダイズオリゴ糖、糖アルコール、キシロオリゴ糖、これらの加水分解物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるプレバイオティクスをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項１６】
アエロコッカス属、アスペルギルス属、バクテロイデス属、ビフィドバクテリウム属、カンジダ属、クロストリジウム属、デバロマイセス属、エンテロコッカス属、フゾバクテリウム属、ラクトバシラス属、ラクトコッカス属、ロイコノストック属、メリソコッカス属、ミクロコッカス属、ムコール属、オエノコッカス属、ペディオコッカス属、ペニシリウム属、ペプトストレポコッカス属、ピキア属、プロピオニバクテリウム属、シュードカテヌラツム属、リゾプス属、サッカロマイセス属、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、トルロプシス属、ワイセラ属、及びこれらの組み合わせを含むプロバイオティクスからなる群から選択されるプロバイオティクスをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項１７】
アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシセリン、ヒドロキシチロシン、ヒドロキシリジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、タウリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、オルニチン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される追加のアミノ酸をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項１８】
アスタキサンチン、カロテノイド、コエンザイムＱ１０（「ＣｏＱ１０」）、フラボノイド、グルタチオン、ゴジ（クコ）、ヘスペリジン、ラクトウルフベリー、リグナン、ルテイン、リコペン、ポリフェノール、セレン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ゼアキサンチン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される抗酸化物質をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項１９】
ビタミンＡ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン又はナイアシンアミド）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキサール、又はピリドキサミン、又はピリドキシン塩酸塩）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ９（葉酸）、及びビタミンＢ１２（さまざまなコバラミン；一般にビタミンサプリメントにおけるシアノコバラミン）、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、Ｋ１及びＫ２（すなわち、ＭＫ−４、ＭＫ−７）、葉酸、ビオチン、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択されるビタミンをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項２０】
ホウ素、カルシウム、クロム、銅、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、ニッケル、リン、カリウム、セレン、ケイ素、スズ、バナジウム、亜鉛、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるミネラルをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項２１】
栄養組成物を作製する方法であって、
約２ｇ／Ｌ〜約５．５ｇ／Ｌの量のシトルリン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を用意するステップと、
前記シトルリン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を混合して栄養組成物を形成するステップと
を含む方法。
【請求項２２】
それを必要とする個体における骨髄由来抑制細胞のアルギニン枯渇効果を調節する方法であって、
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の、有効量のシトルリン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を含む栄養組成物を用意するステップと、
前記個体に前記栄養組成物を投与するステップと
を含む方法。
【請求項２３】
前記シトルリンの有効量が超生理学的な量である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
それを必要とする個体における骨髄由来抑制細胞のアルギニン枯渇効果を調節する方法であって、
有効量のアルギニン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を含む栄養組成物を用意するステップと、
前記個体に前記栄養組成物を投与するステップと
を含む方法。
【請求項２５】
前記アルギニンの有効量がアルギニンの超生理学的な量である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記アルギニンの有効量が約８ｇ／Ｌ〜約２４ｇ／Ｌの量である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
手術及び／又は外傷を最近経験した個体における感染のリスクを低下させる方法であって、
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の、有効量のシトルリン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を含む栄養組成物を用意するステップと、
前記個体に前記栄養組成物を投与するステップと
を含む方法。
【請求項２８】
前記シトルリンの有効量が超生理学的な量である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
手術及び／又は外傷を最近経験した個体における感染のリスクを低下させる方法であって、
有効量のアルギニン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を含む栄養組成物を用意するステップと、
前記個体に前記栄養組成物を投与するステップと
を含む方法。
【請求項３０】
前記アルギニンの有効量がアルギニンの超生理学的な量である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記アルギニンの有効量が約８ｇ／Ｌ〜約２４ｇ／Ｌの量である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
それを必要とする個体におけるＴリンパ球の機能を改善する方法であって、
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の、有効量のシトルリン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を含む栄養組成物を用意するステップと、
前記個体に前記栄養組成物を投与するステップと
を含む方法。
【請求項３３】
前記個体が、擦過傷、挫傷、裂傷、刺傷、剥離、切断、内臓脱出、熱傷、外科的外傷、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される外傷を経験している、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記シトルリンの有効量が超生理学的な量である、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
それを必要とする個体におけるＴリンパ球の機能を改善する方法であって、
有効量のアルギニン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を含む栄養組成物を用意するステップと、
前記個体に前記栄養組成物を投与するステップと
を含む方法。
【請求項３６】
前記個体が、擦過傷、挫傷、裂傷、刺傷、剥離、切断、内臓脱出、熱傷、外科的外傷、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される組織外傷を経験している、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記アルギニンの有効量がアルギニンの超生理学的な量である、請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記アルギニンの有効量が約８ｇ／Ｌ〜約２４ｇ／Ｌの量である、請求項３５又は３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［背景］
[0001]本開示は、一般には健康及び栄養に関する。より詳細には、本開示は、シトルリン、ヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を有する栄養組成物に関する。栄養組成物を作製及び使用する方法も提供される。骨髄由来抑制細胞を調節する方法も提供される。
【０００２】
[0002]現在、多くの種類の栄養組成物が市場に出回っている。栄養組成物は、栄養組成物の特定の原材料に基づき、特定の消費者タイプ、例えば、若者、高齢者、運動選手等をターゲットにすることができる。例えば、手術及び／又は他の外傷を受けた個体は、適当な治癒を促進する栄養組成物を含む食事を提供されることが重要である。しかし、体内の特定の有益な化合物の量は外傷に応答して自然に減少するため、これは達成するのが必ずしも容易とは限らない。さらに、身体は、種々の組成物を種々の方法で代謝しており、その結果、このような有益な化合物の身体の自然な枯渇を十分に妨げることができない可能性がある。
【０００３】
[0003]したがって、栄養支援の１つの目標は、手術及び／又は他の外傷を受けた個体に、適当な治癒を促進し感染のリスク及び重症度を低下させる栄養組成物を提供することである。栄養支援のもう１つの目標は、手術及び／又は他の外傷後の骨髄由来抑制細胞の身体に対する効果（ａｆｆｅｃｔ）を調節することである。
【０００４】
［概要］
[0004]本開示において、栄養組成物が提供される。栄養組成物は、約２ｇ／Ｌ〜約５．５ｇ／Ｌの量のシトルリン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を含んでもよい。シトルリンは、約２．５ｇ／Ｌ〜約４ｇ／Ｌの量で存在することもできる。
【０００５】
[0005]一実施形態において、ω−３脂肪酸の供給源は、魚油、オキアミ、ω−３脂肪酸を含有する植物供給源、亜麻仁、クルミ、藻類、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。ω−３脂肪酸は、α−リノレン酸（「ＡＬＡ」）、ドコサヘキサエン酸（「ＤＨＡ」）、ステアリドン酸（「ＳＤＡ」）、エイコサペンタエン酸（「ＥＰＡ」）、又はこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。ω−３脂肪酸の供給源は、栄養組成物にω−３脂肪酸約１〜約４ｇ／Ｌ、又はω−３脂肪酸約３ｇ／Ｌを提供する量で存在していてもよい。
【０００６】
[0006]一実施形態において、少なくとも１種のヌクレオチドは、デオキシリボ核酸（「ＤＮＡ」）のサブユニット、リボ核酸（「ＲＮＡ」）のサブユニット、ＤＮＡ及びＲＮＡのポリマー形態、酵母ＲＮＡ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。少なくとも１種のヌクレオチドは、外因性ヌクレオチドであってもよく、及び約０．５〜約３．０ｇ／Ｌの量で存在していてもよい。
【０００７】
[0007]一実施形態において、栄養組成物は、フラバノイド、関連フェノール化合物、ポリフェノール化合物、テルペノイド、アルカロイド、硫黄含有化合物、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される植物栄養素（ｐｈｙｔｏｎｕｔｒｉｅｎｔ）を含む。植物栄養素は、カロテノイド、植物ステロール、ケルセチン、クルクミン、リモニン、又はこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
【０００８】
[0008]一実施形態において、栄養組成物はタンパク質の供給源を含む。タンパク質の供給源は、約１５％ｋｃａｌ〜約５０％ｋｃａｌの量で存在していてもよい。タンパク質の供給源は、乳製品ベースのタンパク質、植物ベースのタンパク質、動物ベースのタンパク質、人工タンパク質、又はこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。乳製品ベースのタンパク質は、カゼイン、カゼイン塩、カゼイン加水分解物、乳清、乳清加水分解物、乳清濃縮物、乳清単離物、乳タンパク質濃縮物、乳タンパク質単離物、又はこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。植物ベースのタンパク質は、ダイズタンパク質、エンドウマメタンパク質、コムギ及び分画コムギタンパク質、トウモロコシタンパク質、ゼインタンパク質、コメタンパク質、カノーラタンパク質、オートムギタンパク質、ジャガイモタンパク質、ピーナッツタンパク質、グリーンピース粉末、インゲンマメ粉末、スピルリナ、（野菜、マメ、ソバ、レンズマメ、豆類に由来する）タンパク質、単細胞タンパク質、又はこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
【０００９】
[0009]一実施形態において、栄養組成物はタンパク質の供給源を含む。タンパク質の供給源は、約１５％ｋｃａｌ〜約４０％ｋｃａｌの量で存在していてもよい。タンパク質の供給源は、乳製品ベースのタンパク質、植物ベースのタンパク質、動物ベースのタンパク質、人工タンパク質、又はこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。乳製品ベースのタンパク質は、カゼイン、カゼイン塩、カゼイン加水分解物、乳清、乳清加水分解物、乳清濃縮物、乳清単離物、乳タンパク質濃縮物、乳タンパク質単離物、又はこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。植物ベースのタンパク質は、ダイズタンパク質、エンドウマメタンパク質、カノーラタンパク質、コムギ及び分画コムギタンパク質、トウモロコシタンパク質、ゼインタンパク質、コメタンパク質、オートムギタンパク質、ジャガイモタンパク質、ピーナッツタンパク質、グリーンピース粉末、インゲンマメ粉末、スピルリナ、（野菜、マメ、ソバ、レンズマメ、豆類に由来する）タンパク質、単細胞タンパク質、又はこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
【００１０】
[0010]一実施形態において、栄養組成物はタンパク質の供給源を含む。タンパク質の供給源は、約１５％ｋｃａｌ〜約３０％ｋｃａｌの量で存在していてもよい。タンパク質の供給源は、乳製品ベースのタンパク質、植物ベースのタンパク質、動物ベースのタンパク質、人工タンパク質、又はこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。乳製品ベースのタンパク質は、カゼイン、カゼイン塩、カゼイン加水分解物、乳清、乳清加水分解物、乳清濃縮物、乳清単離物、乳タンパク質濃縮物、乳タンパク質単離物、又はこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。植物ベースのタンパク質は、ダイズタンパク質、エンドウマメタンパク質、カノーラタンパク質、コムギ及び分画コムギタンパク質、トウモロコシタンパク質、ゼインタンパク質、コメタンパク質、オートムギタンパク質、ジャガイモタンパク質、ピーナッツタンパク質、グリーンピース粉末、インゲンマメ粉末、スピルリナ、（野菜、マメ、ソバ、レンズマメ、豆類に由来する）タンパク質、単細胞タンパク質、又はこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
【００１１】
[0011]一実施形態において、栄養組成物は、アカシアゴム、アルファグルカン、アラビノガラクタン、ベータグルカン、デキストラン、フラクトオリゴ糖、フコシルラクトース、ガラクトオリゴ糖、ガラクトマンナン、ゲンチオオリゴ糖、グルコオリゴ糖、グアーガム、イヌリン、イソマルトオリゴ糖、ラクトネオテトラオース、ラクトスクロース、ラクツロース、レバン、マルトデキストリン、乳オリゴ糖、部分加水分解グアーガム、ペクチンオリゴ糖、難消化性デンプン、老化デンプン、シアロオリゴ糖、シアリルラクトース、ダイズオリゴ糖、糖アルコール、キシロオリゴ糖、これらの加水分解物、又はこれらの組み合わせからなる群から選択されるプレバイオティクスを含む。
【００１２】
[0012]一実施形態において、栄養組成物は、アエロコッカス属（Ａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ビフィドバクテリウム属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、デバロマイセス属（Ｄｅｂａｒｏｍｙｃｅｓ）、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、フゾバクテリウム属（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ラクトバシラス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ラクトコッカス属（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ロイコノストック属（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ）、メリソコッカス属（Ｍｅｌｉｓｓｏｃｏｃｃｕｓ）、ミクロコッカス属（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ムコール属（Ｍｕｃｏｒ）、オエノコッカス属（Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ）、ペディオコッカス属（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ）、ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）、ペプトストレポコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｏｃｏｃｃｕｓ）、ピキア属（Ｐｉｃｈｉａ）、プロピオニバクテリウム属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、シュードカテヌラツム属（Ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ）、リゾプス属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、サッカロマイセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、トルロプシス属（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ）、ワイセラ属（Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ）、又はこれらの組み合わせからなる群から選択されるプロバイオティクスを含む。
【００１３】
[0013]一実施形態において、栄養組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシセリン、ヒドロキシチロシン、ヒドロキシリジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、タウリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、オルニチン、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される追加のアミノ酸を含む。
【００１４】
[0014]一実施形態において、栄養組成物は、アスタキサンチン、カロテノイド、コエンザイムＱ１０（「ＣｏＱ１０」）、フラボノイド、グルタチオン、ゴジ（クコ）、ヘスペリジン、ラクトウルフベリー、リグナン、ルテイン、リコペン、ポリフェノール、セレン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ゼアキサンチン、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される抗酸化物質を含む。
【００１５】
[0015]一実施形態において、栄養組成物は、ビタミンＡ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン又はナイアシンアミド）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキサール、又はピリドキサミン、又はピリドキシン塩酸塩）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ９（葉酸）、及びビタミンＢ１２（さまざまなコバラミン；一般にビタミンサプリメントにおいてシアノコバラミン）、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、Ｋ１及びＫ２（すなわち、ＭＫ−４、ＭＫ−７）、葉酸、ビオチン、又はこれらの組み合わせからなる群から選択されるビタミンを含む。
【００１６】
[0016]一実施形態において、栄養組成物は、ホウ素、カルシウム、クロム、銅、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、ニッケル、リン、カリウム、セレン、ケイ素、スズ、バナジウム、亜鉛、又はこれらの組み合わせからなる群から選択されるミネラルを含む。
【００１７】
[0017]別の実施形態において、栄養組成物を作製する方法が提供される。方法は、約２ｇ／Ｌ〜約５．５ｇ／Ｌの量のシトルリン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を用意するステップと、前記シトルリン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を混合して栄養組成物を形成するステップとを含む。シトルリンは、約２．５ｇ／Ｌ〜約４ｇ／Ｌの量で存在することもできる。
【００１８】
[0018]さらに別の実施形態において、それを必要とする個体における骨髄由来抑制細胞のアルギニン枯渇効果を調節する方法が提供される。方法は、有効量のシトルリン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を含む栄養組成物を用意するステップと、前記個体に前記栄養組成物を投与するステップとを含む。一実施形態において、シトルリンは超生理学的な量で存在していてもよい。シトルリンは、約２ｇ／Ｌ〜約５．５ｇ／Ｌ、又は約２．５ｇ／Ｌ〜約４ｇ／Ｌの量で存在することもできる。
【００１９】
[0019]さらに別の実施形態において、それを必要とする個体における骨髄由来抑制細胞のアルギニン枯渇効果を調節する方法が提供される。方法は、有効量のアルギニン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を含む栄養組成物を用意するステップと、前記個体に前記栄養組成物を投与するステップとを含む。一実施形態において、アルギニンは超生理学的な量で存在していてもよい。アルギニンは、約８ｇ／Ｌ〜約２４ｇ／Ｌ、又は約１２ｇ／Ｌ〜約１８ｇ／Ｌの量で存在することもできる。
【００２０】
[0020]さらに別の実施形態において、手術及び／又は外傷を最近経験した個体における感染のリスクを低下させる方法が提供される。方法は、有効量のシトルリン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を用意するステップと、前記個体に前記栄養組成物を投与するステップとを含む。一実施形態において、シトルリンは超生理学的な量で存在していてもよい。シトルリンは、約２ｇ／Ｌ〜約５．５ｇ／Ｌ、又は約２．５ｇ／Ｌ〜約４ｇ／Ｌの量で存在することもできる。
【００２１】
[0021]さらに別の実施形態において、手術及び／又は外傷を最近経験した個体における感染のリスクを低下させる方法が提供される。方法は、有効量のアルギニン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を用意するステップと、前記個体に前記栄養組成物を投与するステップとを含む。一実施形態において、アルギニンは超生理学的な量で存在していてもよい。アルギニンは、約８ｇ／Ｌ〜約２４ｇ／Ｌ、又は約１２ｇ／Ｌ〜約１８ｇ／Ｌの量で存在することもできる。
【００２２】
[0022]さらに別の実施形態において、それを必要とする個体におけるＴリンパ球の機能を改善する方法が提供される。方法は、有効量のシトルリン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を含む栄養組成物を用意するステップと、前記個体に前記栄養組成物を投与するステップとを含む。一実施形態において、シトルリンは超生理学的な量で存在していてもよい。シトルリンは、約２ｇ／Ｌ〜約５．５ｇ／Ｌ、又は約２．５ｇ／Ｌ〜約４ｇ／Ｌの量で存在することもできる。
【００２３】
[0023]別の実施形態において、それを必要とする個体におけるＴリンパ球の機能を改善する方法が提供される。方法は、有効量のアルギニン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を含む栄養組成物を用意するステップと、前記個体に前記栄養組成物を投与するステップとを含む。一実施形態において、アルギニンは超生理学的な量で存在していてもよい。アルギニンは、約８ｇ／Ｌ〜約２４ｇ／Ｌ、又は約１２ｇ／Ｌ〜約１８ｇ／Ｌの量で存在することもできる。
【００２４】
[0024]一実施形態において、個体は、擦過傷、挫傷、裂傷、刺傷、剥離、切断、内臓脱出、熱傷、外科的外傷、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される外傷を経験している。
【００２５】
[0025]本開示の利点は、改善された栄養組成物を提供することである。
【００２６】
[0026]本開示の別の利点は、インビボでのアルギニンレベルを増加させる栄養組成物を提供することである。
【００２７】
[0027]本開示のさらに別の利点は、骨髄由来抑制細胞のアルギニン枯渇効果を低下させる栄養組成物を提供することである。
【００２８】
[0028]本開示のさらに別の利点は、Ｔ細胞機能を改善する栄養組成物を提供することである。
【００２９】
[0029]本開示の別の利点は、手術又は外傷後の感染のリスクを低下させる栄養組成物を提供することである。
【００３０】
[0030]本開示のさらに別の利点は、手術又は外傷後の感染の重症度を低下させる栄養組成物を提供することである。
【００３１】
[0031]追加の特徴及び利点が本明細書に記載されており、次の詳細な説明から明らかとなろう。
【００３２】
［詳細な説明］
[0032]本明細書で使用されるとき、「約」は、数字のある範囲における数を指すと理解される。さらに、本明細書における全ての数値範囲は、該範囲内の全ての整数（自然数又は分数）を含むと理解されるべきである。
【００３３】
[0033]本明細書で使用されるとき、用語「アミノ酸」は、１つ又は複数のアミノ酸を含むと理解される。アミノ酸は、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシセリン、ヒドロキシチロシン、ヒドロキシリジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、タウリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、オルニチン、又はこれらの組み合わせであり得る。
【００３４】
[0034]本明細書で使用されるとき、「動物」には、哺乳動物が含まれるがこれに限定されず、哺乳動物には、げっ歯類、水生哺乳動物、イヌ及びネコなどの飼育動物、ヒツジ、ブタ、ウシ及びウマなどの家畜、並びにヒトが含まれるが、これらに限定されない。用語「動物」若しくは「哺乳動物」又はこれらの複数形が使用される場合、これらは、該一句の文脈により示される又は示されることが意図される効果を生むことができるいずれの動物にも適用されることが企図される。
【００３５】
[0035]本明細書で使用されるとき、用語「抗酸化物質」は、活性酸素種（「ＲＯＳ」）並びに他のラジカル及び非ラジカル種により促進される酸化又は反応を阻害するベータカロテン（ビタミンＡ前駆体）、ビタミンＣ、ビタミンＥ、及びセレン）などのさまざまな物質のいずれか１つ又は複数を含むと理解される。さらに、抗酸化物質は、他の分子の酸化を遅らせる又は防ぐことができる分子である。抗酸化物質の非限定的な例には、アスタキサンチン、カロテノイド、コエンザイムＱ１０（「ＣｏＱ１０」）、フラボノイド、グルタチオン、ゴジ（クコ）、ヘスペリジン、ラクトウルフベリー（ｌａｃｔｏｗｏｌｆｂｅｒｒｙ）、リグナン、ルテイン、リコペン、ポリフェノール、セレン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ゼアキサンチン、又はこれらの組み合わせが含まれる。
【００３６】
[0036]本明細書で使用されるとき、「完全栄養」には、十分な種類及びレベルの多量栄養素（タンパク質、脂肪及び炭水化物）、並びに投与されている動物にとって栄養の唯一の供給源となるのに十分である微量栄養素を含有する、栄養製品及び栄養組成物が含まれる。患者は、このような完全栄養組成物から自身の栄養必要量の１００％を受け取ることができる。
【００３７】
[0037]本明細書で使用されるとき、「有効量」は、欠乏症を予防し、個体における疾患若しくは医学的状態を治療する、又はより一般には、症状を低減し、疾患の進行を管理する、又は栄養的、生理学的、若しくは医学的利益を該個体にもたらす量である。治療は、患者関連又は医師関連であってもよい。
【００３８】
[0038]用語「個体」及び「患者」は、ヒトを指すのに本明細書でしばしば使用されるが、本発明はそれほど限定的ではない。したがって、用語「個体」及び「患者」は、治療から利益を受ける得る医学的状態を有する、又は該医学的状態のリスクがあるいずれの動物、哺乳動物又はヒトも指す。
【００３９】
[0039]本明細書で使用されるとき、ω−３脂肪酸の供給源には、例えば、魚油、オキアミ、ω−３の植物供給源、亜麻仁、クルミ、及び藻類が含まれる。ω−３脂肪酸の例には、例えば、α−リノレン酸（「ＡＬＡ」）、ドコサヘキサエン酸（「ＤＨＡ」）、ステアリドン酸（「ＳＤＡ」）、エイコサペンタエン酸（「ＥＰＡ」）、又はこれらの組み合わせが含まれる。
【００４０】
[0040]本明細書で使用されるとき、「食品用微生物」は、食品において使用され、及び食品での使用に安全と一般に見なされている微生物を意味する。
【００４１】
[0041]本明細書で使用されるとき、「不完全栄養」には、十分なレベルの多量栄養素（タンパク質、脂肪及び炭水化物）、又は投与されている動物にとって栄養の唯一の供給源となるのに十分である微量栄養素を含有しない、栄養製品及び栄養組成物が含まれる。部分的又は不完全栄養組成物は、栄養サプリメントとして使用することができる。
【００４２】
[0042]本明細書で使用されるとき、「長期投与」は、好ましくは６週間を超える連続投与である。或いは、「短期投与」は本明細書で使用されるとき、６週間未満の連続投与である。
【００４３】
[0043]本明細書で使用されるとき、「哺乳動物」には、げっ歯類、水生哺乳動物、イヌ及びネコなどの飼育動物、ヒツジ、ブタ、ウシ及びウマなどの家畜、並びにヒトが含まれるが、これらに限定されない。用語「哺乳動物」が使用される場合、これは、哺乳動物により示される又は示されることが意図される効果を生むことができる他の動物にも適用されることが企図される。
【００４４】
[0044]用語「微生物」は、細菌、酵母及び／若しくは真菌、微生物を有する細胞増殖培地、又は微生物が培養された細胞増殖培地を含むことが意味される。
【００４５】
[0045]本明細書で使用されるとき、用語「ミネラル」は、ホウ素、カルシウム、クロム、銅、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、ニッケル、リン、カリウム、セレン、ケイ素、スズ、バナジウム、亜鉛、又はこれらの組み合わせを含むと理解される。
【００４６】
[0046]本明細書で使用されるとき、「非複製性」微生物は、生存細胞及び／又はコロニー形成単位が古典的な平板分離法により検出できないことを意味する。このような古典的な平板分離法は、微生物学書、Ｊａｍｅｓ  Ｍｏｎｒｏｅ  Ｊａｙら、Ｍｏｄｅｒｎ  ｆｏｏｄ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、第７版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、Ｎ．  Ｙ．  ７９０頁（２００５）に要約されている。典型的には、生存細胞の非存在は、次のように示すことができる：種々の濃度の細菌調製物（「非複製性」試料）を播種し、適切な条件（少なくとも２４時間、好気性及び／又は嫌気性雰囲気）下でインキュベーションした後、寒天プレート上に目に見えるコロニーがないこと、又は液体増殖培地に濁度の増加がないこと。例えば、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ）、ビフィドバクテリウム・ラクチス（Ｂｉｆｉｄｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ）及びビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ）などのビフィズス菌、又はラクトバチルス・パラカゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐａｒａｃａｓｅｉ）若しくはラクトバチルス・ラムノサス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）などの乳酸菌は、加熱処理、特に低温／長時間加熱処理により非複製性にすることができる。
【００４７】
[0047]本明細書で使用されるとき、「ヌクレオチド」は、デオキシリボ核酸（「ＤＮＡ」）のサブユニット、リボ核酸（「ＲＮＡ」）、ポリマーＲＮＡ、ポリマーＤＮＡ、又はこれらの組み合わせであると理解される。ヌクレオチドは、窒素塩基、リン酸分子、及び糖分子（ＤＮＡにおけるデオキシリボース及びＲＮＡにおけるリボース）で構成される有機化合物である。個々のヌクレオチドモノマー（単一単位）は共に連結されてポリマー、すなわち長鎖を形成する。外因性ヌクレオチドが、食事補給により特に提供される。外因性ヌクレオチドは、例えば、５’−アデノシン一リン酸（「５’−ＡＭＰ」）、５’−グアノシン一リン酸（「５’−ＧＭＰ」）、５’−シトシン一リン酸（「５’−ＣＭＰ」）、５’−ウラシル一リン酸（「５’−ＵＭＰ」）、５’−イノシン一リン酸（「５’−ＩＭＰ」）、５’−チミン一リン酸（「５’−ＴＭＰ」）、又はこれらの組み合わせなどのモノマー形態にあってもよい。外因性ヌクレオチドはまた、例えばインタクトなＲＮＡなどのポリマー形態にあってもよい。例えば酵母ＲＮＡなど、ポリマー形態の複数の供給源があり得る。
【００４８】
[0048]「栄養製品」又は「栄養組成物」は、本明細書で使用されるとき、従来の食品添加物（合成又は天然の）、例えば１つ又は複数の酸味料、さらなる増粘剤、ｐＨ調整のための緩衝剤若しくは薬剤、キレート剤、着色剤、乳化剤、賦形剤、香味剤、ミネラル、浸透圧剤、薬学的に許容される担体、保存料、安定剤、糖、甘味料、調質剤、及び／又はビタミンを含む、任意の数のオプションの追加の原材料を含むと理解される。オプションの原材料は、任意の適切な量で添加することができる。栄養製品又は組成物は、完全栄養の供給源であってもよく、又は不完全栄養の供給源であってもよい。
【００４９】
[0049]本明細書で使用されるとき、用語「患者」は、動物、特には哺乳動物、及びより特には、本明細書に定義されているように、治療を受けている又は受けることが意図されるヒトを含むと理解される。
【００５０】
[0050]本明細書で使用されるとき、「植物化学物質」又は「植物栄養素」は、多くの食品中に見出される非栄養化合物である。植物化学物質は、基本的栄養を超える健康上の利益を有する機能性食品であり、植物供給源に由来する健康促進化合物であり、天然であっても又は精製されてもよい。「植物化学物質」及び「植物栄養素」は、使用者に１つ又は複数の健康上の利益を与える植物により産生されるいずれの化学物質も指す。植物化学物質及び植物栄養素の非限定的な例には、以下のものが含まれる。
【００５１】
[0051]ｉ）フェノール化合物［モノフェノール（例えば、アピオール、カルノソール、カルバクロール、ジラピオール（ｄｉｌｌａｐｉｏｌｅ）、ローズマリノール（ｒｏｓｅｍａｒｉｎｏｌ）など）；フラボノール（例えば、ケルセチン、フィンゲロール（ｆｉｎｇｅｒｏｌ）、ケンフェロール、ミリセチン、ルチン、イソラムネチンなど）、フラバノン（例えば、フェスペリジン（ｆｅｓｐｅｒｉｄｉｎ）、ナリンゲニン、シリビン、エリオジクチオールなど）、フラボン（例えば、アピゲニン、タンゲリチン、ルテオリンなど）、フラバン−３−オール（例えば、カテキン、（＋）−カテキン、（＋）−ガロカテキン、（−）−エピカテキン、（−）−エピガロカテキン、（−）−エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）、（−）−エピカテキン３−ガレート、テアフラビン、テアフラビン−３−ガレート、テアフラビン−３’−ガレート、テアフラビン−３，３’−ジガレート、テアルビジンなど）、アントシアニン（フラバノール）及びアントシアニジン（例えば、ペラルゴニジン、ペオニジン、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペチュニジンなど）、イソフラボン（植物エストロゲン）（例えば、ダイゼイン（ホルモノネチン）、ゲニステイン（ビオカニンＡ）、グリシテインなど）、ジヒドロフラボノール、カルコン、クメスタン（植物エストロゲン）、並びにクメストロールを含むフラボノイド（ポリフェノール）；フェノール酸（エラグ酸、没食子酸、タンニン酸、バニリン、クルクミンなど）；ヒドロキシ桂皮酸（例えば、コーヒー酸、クロロゲン酸、桂皮酸、フェルラ酸、クマリンなど）；リグナン（植物エストロゲン）、シリマリン、セコイソラリシレシノール、ピノレジノール及びラリシレシノール）；チロソールエステル（例えば、チロソール、ヒドロキシチロソール、オレオカンタール、オレウロペインなど）；スチルベノイド（例えば、レスベラトロール、プテロスチルベン、ピセタノールなど）及びプニカラギンが含まれる］；
【００５２】
[0052]ｉｉ）テルペン（イソプレノイド）［カロテン（例えば、α−カロテン、β−カロテン、γ−カロテン、δ−カロテン、リコペン、ノイロスポレン、フィトフルエン、フィトエンなど）、及びキサントフィル（例えば、カンタキサンチン、クリプトキサンチン、アエアキサンチン（ａｅａｘａｎｔｈｉｎ）、アスタキサンチン、ルテイン、ルビキサンチンなど）を含むカロテノイド（テトラテルペノイド）；モノテルペン（例えば、リモネン、ペリリルアルコールなど）；サポニン；植物ステロール（例えば、カンペステロール、ベータシトステロール、ガンマシトステロール、スチグマステロールなど）、トコフェノール（ビタミンＥ）、並びにω−３、６、及び９脂肪酸（例えば、ガンマ−リノレン酸など）を含む脂質；トリテルペノイド（例えば、オレアノール酸、ウルソール酸、ベツリン酸、モロン酸など）が含まれる］；
【００５３】
[0053]ｉｉｉ）ベタレイン［ベタシアニン（ベタニン、イソベタニン、プロベタニン、ネオベタニンなど）；及びベタキサンチン（非グリコシド型）（例えば、インディカキサンチン、及びブルガキサンチンなど）が含まれる］；
【００５４】
[0054]ｉｖ）オルガノスルフィド［例えば、ジチオールチオン（イソチオシアネート）（例えば、スルホラファンなど）；及びチオスルホネート（アリウム化合物）（例えば、アリルメチルトリスルフィド、及びジアリルスルフィドなど）、インドール、グルコシノレート（例えば、インドール−３−カルビノール；スルホラファン；３，３’−ジインドリルメタン；シニグリン；アリシン；アリイン；アリルイソチオシアネート；ピペリン；Ｓｙｎ−プロパンチアール−Ｓ−オキシドが含まれる）が含まれる］；
【００５５】
[0055]ｖ）タンパク質阻害剤［例えば、プロテアーゼ阻害剤が含まれる］；
【００５６】
[0056]ｖｉ）他の有機酸［シュウ酸、フィチン酸（イノシトール六リン酸）；酒石酸；及びアナカルジン酸が含まれる］；又は
【００５７】
[0057]ｖｉｉ）これらの組み合わせ。
【００５８】
[0058]本開示及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が特に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。故に、例えば「ポリペプチド（ａ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」への言及は、２つ以上のポリペプチド等の混合物を含む。
【００５９】
[0059]本明細書で使用されるとき、「プレバイオティクス」は、有益な細菌の増殖を選択的に促進する、又は腸内での病原性細菌の増殖若しくは粘膜付着を阻害する食品物質である。プレバイオティクスは、胃及び／若しくは腸上部で不活性化されず、又はこれを摂取する人の胃腸管で吸収されないが、消化管微生物叢及び／又はプロバイオティクスにより発酵される。プレバイオティクスは、例えば、Ｇｌｅｎｎ  Ｒ．  Ｇｉｂｓｏｎ及びＭａｒｃｅｌ  Ｂ．  Ｒｏｂｅｒｆｒｏｉｄ、Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ：  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  ｏｆ  Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ、Ｊ．  Ｎｕｔｒ．  １９９５  １２５：１４０１〜１４１２頁により定義されている。プレバイオティクスの非限定的な例には、アカシアゴム、アルファグルカン、アラビノガラクタン、ベータグルカン、デキストラン、フラクトオリゴ糖、フコシルラクトース、ガラクトオリゴ糖、ガラクトマンナン、ゲンチオオリゴ糖、グルコオリゴ糖、グアーガム、イヌリン、イソマルトオリゴ糖、ラクトネオテトラオース、ラクトスクロース、ラクツロース、レバン、マルトデキストリン、乳オリゴ糖、部分加水分解グアーガム、ペクチンオリゴ糖、難消化性デンプン、老化デンプン、シアロオリゴ糖、シアリルラクトース、ダイズオリゴ糖、糖アルコール、キシロオリゴ糖、若しくはこれらの加水分解物、又はこれらの組み合わせが含まれる。
【００６０】
[0060]本明細書で使用されるとき、プロバイオティック微生物（以下「プロバイオティクス」）は、十分な量で投与された場合、宿主に健康上の利益をもたらし得る、より詳細には、腸の微生物バランスを改善して宿主に有益な影響を及ぼし、宿主の健康又は福祉（ｗｅｌＬ−ｂｅｉｎｇ）に対し効果をもたらす、食品用の微生物（半生存若しくは弱毒化を含む生きている、及び／又は非複製性の）、代謝物、微生物細胞調製物又は微生物細胞成分である。Ｓａｌｍｉｎｅｎ  Ｓ、Ｏｕｗｅｈａｎｄ  Ａ．  Ｂｅｎｎｏ  Ｙ．ら、Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ：  ｈｏｗ  ｓｈｏｕｌｄ  ｔｈｅｙ  ｂｅ  ｄｅｆｉｎｅｄ？、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  １９９９：１０、１０７〜１０頁を参照のこと。一般に、これらの微生物は、腸管における病原性細菌の増殖及び／若しくは代謝を阻害し、又はこれに影響を与えると考えられている。プロバイオティクスはまた、宿主の免疫機能を活性化することもできる。この理由のため、プロバイオティクスを食品に含めるための多くの異なるアプローチがある。プロバイオティクスの非限定的な例には、アエロコッカス属、アスペルギルス属、バクテロイデス属、ビフィドバクテリウム属、カンジダ属、クロストリジウム属、デバロマイセス属、エンテロコッカス属、フゾバクテリウム属、ラクトバシラス属、ラクトコッカス属、ロイコノストック属、メリソコッカス属、ミクロコッカス属、ムコール属、オエノコッカス属、ペディオコッカス属、ペニシリウム属、ペプトストレポコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｏｃｏｃｃｕｓ）、ピキア属、プロピオニバクテリウム属、シュードカテヌラツム属、リゾプス属、サッカロマイセス属、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、トルロプシス属、ワイセラ属、又はこれらの組み合わせが含まれる。
【００６１】
[0061]本明細書で使用されるとき、「加工された丸ごとの食品（ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ  ｗｈｏｌｅ  ｆｏｏｄ）」は、天然の又は調製された状態から改変され、及び経管栄養製剤に入れることができるような状態にある丸ごとの食品である。
【００６２】
[0062]用語「タンパク質」、「ペプチド」、「オリゴペプチド」又は「ポリペプチド」は、本明細書で使用されるとき、単一のアミノ酸（モノマー）、ペプチド結合により結合された２つ以上のアミノ酸（ジペプチド、トリペプチド、又はポリペプチド）、コラーゲン、前駆体、相同体、類似体、模倣体、塩、プロドラッグ、代謝物、又はこれらの断片若しくはこれらの組み合わせを含む任意の組成物を指すと理解される。明確にするために、上の用語のいずれの使用も、特に規定のない限り互換可能である。ポリペプチド（又はペプチド又はタンパク質又はオリゴペプチド）は、２０種類の自然発生アミノ酸と一般に呼ばれている２０種類のアミノ酸以外のアミノ酸をしばしば含有すること、並びに末端のアミノ酸を含む多くのアミノ酸は、グリコシル化及び他の翻訳後修飾などの天然のプロセス、又は当技術分野においてよく知られている化学修飾法のどちらかにより、所与のポリペプチドにおいて修飾され得ることが理解されよう。本発明のポリペプチド中に存在し得る公知の修飾の中には、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラバノイド又はヘム部分の共有結合、ポリヌクレオチド又はポリヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質又は脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル化、糖化、グリコシル化、グリコシルホスファチジルイノシトール（「ＧＰＩ」）膜アンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解処理、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、ポリペプチドへのアミノ酸の転移ＲＮＡ媒介付加（アルギニル化など）、及びユビキチン化が含まれるが、これらに限定されない。用語「タンパク質」には、ペプチドの交互の繰り返しからなる、直鎖又は非直鎖ポリペプチドを指す「人工タンパク質」も含まれる。
【００６３】
[0063]タンパク質の非限定的な例には、乳製品ベースのタンパク質、植物ベースのタンパク質、動物ベースのタンパク質、及び人工タンパク質が含まれる。乳製品ベースのタンパク質は、カゼイン、カゼイン塩、カゼイン加水分解物、乳清、乳清加水分解物、乳清濃縮物、乳清単離物、乳タンパク質濃縮物、乳タンパク質単離物、又はこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。植物ベースのタンパク質には、例えば、ダイズタンパク質（例えば、濃縮物及び単離物を含む全ての形態）、エンドウマメタンパク質（例えば、濃縮物及び単離物を含む全ての形態）、カノーラタンパク質（例えば、濃縮物及び単離物を含む全ての形態）、商業的にはコムギタンパク質及び分画コムギタンパク質、トウモロコシ及びゼインを含むこの画分、コメ、オートムギ、ジャガイモ、ピーナッツである他の植物タンパク質、並びにマメ、ソバ、レンズマメ、豆類に由来するいずれかのタンパク質、単細胞タンパク質、又はこれらの組み合わせが含まれる。動物ベースのタンパク質は、牛肉、鶏肉、魚、子羊肉、海産物、又はこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
【００６４】
[0064]本出願内に含有される全ての投与量範囲は、前記範囲内に含有される全ての数（自然数又は分数）を含むことが意図される。
【００６５】
[0065]本明細書で使用されるとき、「シンバイオティクス」は、一緒に働いて腸の微生物叢を改善するプレバイオティクス及びプロバイオティクスの両方を含有するサプリメントである。
【００６６】
[0066]本明細書で使用されるとき、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」及び「軽減すること（ｔｏ  ａｌｌｅｖｉａｔｅ）」には、（標的とされる病的状態又は障害の発症を防ぐ及び／又は遅らせる）予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）治療、並びに診断された病的状態若しくは障害の症状を治癒し、遅らせ、低下させる治療的手段、及び／又は診断された病的状態若しくは障害の進行を止める治療的手段を含む、治癒的、療法的又は疾患修飾性治療（ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の両方；並びに疾患に罹るリスクがある患者又は疾患に罹っていることが疑われる患者、及び罹患している患者又は疾患若しくは医学的状態を患っていると診断された患者の治療が含まれる。該用語は、完全回復まで被験者が治療されることを必ずしも含意しない。用語「治療」及び「治療する」はまた、疾患を患っていないが、窒素不均衡又は筋力喪失などの不健康な状態を発症しやすい可能性がある個体における健康の維持及び／又は促進も指す。用語「治療」、「治療する」及び「軽減すること」はまた、１つ又は複数の主な予防的又は治療的手段の強化又はさもなければ増強を含むことも意図される。用語「治療」、「治療する」及び「軽減すること」は、疾患若しくは状態の食事管理、又は疾患若しくは状態の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）若しくは予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）のための食事管理を含むことがさらに意図される。
【００６７】
[0067]本明細書で使用されるとき、「経管栄養」は、経鼻胃管、経口胃管、胃管、空腸瘻チューブ（「Ｊチューブ」）、経皮内視鏡的胃瘻造設術（「ＰＥＧ」）、胃、空腸へのアクセスを提供する胸壁ポートなどのポート、及び他の適切なアクセスポートを含むがこれらに限定されない、経口投与以外によって動物の胃腸系に投与される完全又は不完全栄養製品又は組成物である。
【００６８】
[0068]本明細書で使用されるとき、用語「ビタミン」は、身体の正常な成長及び活性に微量で不可欠な、並びに植物及び動物食品から天然に得られる又は合成的に作製されるさまざまな脂溶性又は水溶性有機物質（非限定的な例には、ビタミンＡ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン又はナイアシンアミド）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキサール、又はピリドキサミン、又はピリドキシン塩酸塩）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ９（葉酸）、及びビタミンＢ１２（さまざまなコバラミン；一般にビタミンサプリメントにおいてシアノコバラミン）、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、Ｋ１及びＫ２（すなわちＭＫ−４、ＭＫ−７）、葉酸並びにビオチンが含まれる）、プロビタミン、誘導体、類似体のいずれかを含むと理解される。
【００６９】
[0069]本開示は、Ｔ細胞機能を向上させ、一酸化窒素産生を増加させ、手術及び／又は外傷後の感染のリスク及び重症度を低下させるために調製される栄養組成物に関する。本開示はまた、これを作製及び使用する方法にも関する。一般的な実施形態において、栄養組成物は、ω−３脂肪酸の供給源、ヌクレオチド、及びシトルリンを含む。方法は、ω−３脂肪酸の供給源、ヌクレオチド、及びアルギニン、シトルリン、又はこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸を含む栄養組成物を個体に投与するステップを含む。本開示に関して、本出願者は、ω−３脂肪酸の供給源、ヌクレオチド、及びアルギニン、シトルリン、又はこれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸を有する組成物は、摂取すると、手術及び／又は他の外傷後の骨髄由来抑制細胞のアルギニン枯渇効果（ａｆｆｅｃｔ）を調節できる相乗効果をもたらすことを驚くべきことに見出した。
【００７０】
[0070]アルギニン欠乏は、一般に、身体に与えられた傷害に対する生理学的変化の結果として、手術及び／又は他の外傷後に発症する。アルギニン欠乏は、アルギナーゼ１を発現している骨髄由来抑制細胞（「ＭＤＳＣ」）によるアルギニンの破壊が増加した結果であると考えられている。ＭＤＳＣは、初期骨髄前駆細胞、未熟顆粒球、マクロファージ、及び分化の種々の段階にある樹状細胞の不均一な集団である。これらの細胞は、ナチュラルキラー（「ＮＫ」）及びＮＫＴ細胞の細胞毒性活性、並びにＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞により媒介される適応免疫応答の両方を抑制する能力を有する。ＭＤＳＣは、炎症誘発性サイトカインにより誘導され、感染性及び炎症性病的状態において多数見出される。ＭＤＳＣは、血液、骨髄、及び二次リンパ器官に蓄積することができ、癌、炎症及び感染中に増殖することができ、Ｔ細胞応答を抑制する著しい能力を有する。これらの細胞は、健康な個体及びさまざまな疾患の背景において免疫応答を制御する、免疫系の独特な成分を構成する。
【００７１】
[0071]手術及び／又は他の外傷後、アルギニン欠乏は、Ｔ細胞（Ｔリンパ球）機能不全を引き起こし得、及び一酸化窒素産生を減少させ得、これが今度は感染のリスクを増加させる。感染が生じれば、感染の重症度も劇的に上昇する可能性がある。しかし、本出願者は、外傷（例えば、手術又は他の外傷）を経験した個体への、アルギニン又はシトルリンなどのアミノ酸、ω−３脂肪酸の供給源、及び少なくとも１種のヌクレオチドを有する栄養組成物の投与が、外傷後のＴ細胞機能を改善し、及び外傷後の感染のリスクを低下させることを驚くべきことに見出した。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本出願者は、食事性ヌクレオチド（ｄｉｅｔａｒｙ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）が、アルギナーゼ１発現の制御及び／又は骨髄由来抑制細胞の制御を通じてアルギニン利用性を増大させるのに役立つと考えている。この機構を通じて、本開示の栄養組成物及び方法は、手術／外傷後に観察されるアルギニン欠乏を克服すること、骨髄由来抑制細胞の効果を調節すること、アルギニン恒常性を回復させること、故に、Ｔ細胞機能を改善することができる。Ｔ細胞機能におけるこの改善は、手術／外傷後の感染のリスク及び重症度を低下させる。
【００７２】
[0072]アルギニンは、特に、免疫機能、創傷治癒、ホルモン分泌、血管緊張、インスリン感受性、及び内皮機能の調節を含む体内での多くの効果を有する。アルギニンは、酵素一酸化窒素シンターゼ（「ＮＯＳ」）を介してシトルリン及び一酸化窒素（「ＮＯ」）に代謝される。しかし、個体により摂取されたアルギニンのほんの一部が、ＮＯへの代謝に依然として利用可能である。摂取されたアルギニンの６０％もが、アルギナーゼにより肝臓で代謝されてから循環に進入し、循環で残りのアルギニンはシトルリン及びＮＯに代謝され得る。したがって、手術又は他の外傷を経験した個体に有効量のアルギニンを提供するには、大量のアルギニンリッチ栄養補助食品の摂取が必要とされる。これは、外傷に対する適正な免疫応答のためのアルギニンの有用性を制限するものである。
【００７３】
[0073]アルギニンの代替源は、アミノ酸シトルリンからのアルギニンの内因性産生である。この経路は、全身のアルギニン産生の約２０％に寄与する。シトルリンは、Ｌ−アルギニンの前駆体であり、腸で産生される。ちょうどアルギニンがシトルリン及びＮＯに変換されるように、Ｌ−シトルリンは、尿素サイクルの一部を介してミトコンドリアでアルギニンに変換される。循環Ｌ−シトルリンの大多数は、高度に代謝的に活性な組織からなる腎臓で変換される。そのため、血流で循環するＬ−シトルリンは最初にアルギニンに変換され、次いで細胞においてシトルリン及びＮＯに変換される。さらに、シトルリンは、肝臓により代謝されることなく循環に進入し、腎臓でアルギニンにほぼ完全に変換される。したがって、インビボで有効量のアルギニンを身体に提供するには、より少量のシトルリンが必要とされる。さらに、シトルリン、又はシトルリンの前駆体の摂取は、したがって、例えば、免疫機能の調節、創傷治癒、ホルモン分泌、血管緊張、インスリン感受性、及び内皮機能の調節を含むアルギニンの摂取と同じ利益の多くを、ただしより少量で提供することができる。
【００７４】
[0074]重要には、アルギニンへのＬ−シトルリンの変換は、Ｌ−シトルリンが血流で循環している間は継続的に生じる。その結果、循環Ｌ−シトルリンは、アルギニン濃度の上昇の経時的な維持を可能にし、これが今度は、骨髄由来抑制細胞の着実な調節の維持を可能にする。したがって、Ｌ−シトルリンの投与は、手術／外傷後に観察されるアルギニン欠乏を克服し、骨髄由来抑制細胞の効果を調節し、アルギニン恒常性を回復させ、故に、Ｔ細胞機能を改善するために使用することができる。Ｔ細胞機能におけるこの改善は、手術／外傷後の感染のリスク及び重症度を低下させる。故に、アルギニンの代わりにシトルリンを投与することは、創傷治癒の利益の増加を可能にし得る。
【００７５】
[0075]本栄養組成物は、１回の大量ボーラス又は１日に数回の摂食で投与することができる。本開示の栄養組成物の終日の摂食は、約１０００ｋｃａｌ〜約２０００ｋｃａｌであってもよい。一実施形態において、本栄養組成物の終日摂食は、約１５００ｋｃａｌである。そのため、１．０ｋｃａｌ／ｍＬでは、本栄養組成物は、１日に約１５００ｍＬの量で投与することができる。しかし、当業者は、本栄養組成物が、本組成物を摂取する個体の特定の必要性を満たすように調整される摂食計画（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｒｅｇｉｍｅｎ）に従って投与され得ることを理解するであろう。さらに、一人前、又は一人前の分量は、本明細書で使用されるとき、約８オンスである。
【００７６】
[0076]シトルリンは、一食当たり約１．０〜約２．０ｇの量で栄養組成物において提供されてもよい。一実施形態において、栄養組成物は経口栄養サプリメントである。栄養組成物は、１日に約３〜約８ｇのシトルリンを個体に提供するような方法で投与されてもよい。一実施形態において、栄養組成物は、１日に約４〜約６ｇのシトルリンを個体に提供するような方法で投与されてもよい。
【００７７】
[0077]栄養組成物は、ω−３及び／又はω−６脂肪酸の供給源をさらに含むことができる。ω−３脂肪酸の供給源の例には、例えば、魚油、オキアミ、ω−３脂肪酸の植物供給源、亜麻仁、クルミ、及び藻類が含まれる。ω−３脂肪酸の非限定的な例には、α−リノレン酸（「ＡＬＡ」）、ドコサヘキサエン酸（「ＤＨＡ」）、ステアリドン酸（「ＳＤＡ」）、及びエイコサペンタエン酸（「ＥＰＡ」）が含まれる。ω−６脂肪酸の非限定的な例には、リノール酸（「ＬＡ」）、アラキドン酸（「ＡＲＡ」）が含まれる。ω−６脂肪酸対ω−３脂肪酸の比は、約１：１と２：１の間であってもよい。一実施形態において、ω−６脂肪酸対ω−３脂肪酸の比は、約１．５：１である。
【００７８】
[0078]ω−３脂肪酸の供給源は、一食当たり約０．５ｇ〜約２ｇの量で、ω−３脂肪酸を有する栄養組成物を提供するのに十分な量で提供されるべきである。例えば経口栄養サプリメントである栄養組成物の低用量の一人前では、ω−３脂肪酸は約０．５ｇの量で存在していてもよい。例えば経口栄養サプリメントである栄養組成物の高用量の一人前では、ω−３脂肪酸は約１ｇ〜約１．５ｇの量で存在していてもよい。栄養組成物は、１日に約２ｇ〜５ｇのω−３脂肪酸を個体に提供するような方法で個体に投与することができる。一実施形態において、栄養組成物は、１日に約３ｇのω−３脂肪酸を個体に提供するように個体に投与される。
【００７９】
[0079]本開示の栄養組成物は、ヌクレオチドを提供する。アデノシン三リン酸及び関連分子の成分として、ヌクレオチドもまたエネルギー代謝に必要である。ヌクレオチドに対する需要は、腸及び免疫細胞など細胞代謝回転が迅速な組織で最も高い。ヌクレオチドは、食事摂取を通じて及び同様にサルベージ経路を通じて得ることができる。ヌクレオチドの内因性合成は、高エネルギー要求プロセスであるが、健康な個体においては十分であるように思われる。しかし、外因性（食事供給源）ヌクレオチドの必要性が、成長又はストレス（例えば、腸損傷、敗血症、免疫チャレンジ、手術及び／又は他の外傷）の状況の間に生じる。Ｋｕｌｋａｒｎｉら、「Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｓｏｕｒｃｅｓ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ：  Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、１４４２Ｓ〜１４４６Ｓ頁（１９９４）を参照のこと。例えば高齢者、小児集団、座業者、及び創傷を有する者を含む集団の幾つかのセグメントは、外因性ヌクレオチドから特に利益を受けることができる。
【００８０】
[0080]内因性合成はヌクレオチドの主な供給源をなすが、ヌクレオチドは、例えば動物タンパク質、エンドウマメ、酵母、マメ及び乳汁を含む動物及び植物起源の全ての食品に天然に存在する核タンパク質の形態でも得ることができる。さらに、食品中のＲＮＡ及びＤＮＡの濃度は、細胞密度に依存する。故に、肉、魚及び種子は、乳汁、卵及び果実より高いヌクレオチド含量を有する。その結果、内臓肉、新鮮な海産物、及び乾燥したマメ科植物は、豊富な食品供給源である。
【００８１】
[0081]さらに、ヌクレオチドは、創傷部位での感染に対する抵抗性を改善して、手術及び／又は外傷の栄養管理において有益となり得る。常習的なヌクレオチド補給は、生理学的ストレスに伴うホルモン応答を妨げることができ、免疫応答の増強をもたらす。
【００８２】
[0082]げっ歯類モデルにおけるリンパ球機能及び細胞性免疫に対する食事性ヌクレオチドの影響についての広範な実験も、実施された。食事性ヌクレオチドの欠如が、特異的及び非特異的免疫応答を著しく低下させることを強く主張する証拠が存在する。知見には、マイトジェンに応答したリンパ球系細胞の成熟及び増殖の減少、細菌及び真菌感染に対する抵抗性の低下、及び同種移植片の生存の増加が含まれる。
【００８３】
[0083]リンパ球分化及び増殖は、特定のヌクレオシドにより刺激され得、今度は、ヌクレオチド代謝がリンパ球活性化及び機能の段階により影響され得る。さらに、プリン及びピリミジンのデノボ合成及びサルベージは、刺激されたリンパ球で増加される。裏付けとして、未分化Ｔ細胞に対して確立されたマーカー、末端デオキシヌクレオチド転移酵素（「ＴｄＴ」）が、ヌクレオチドを欠く食事を摂食したげっ歯類の未分化骨髄及び胸腺細胞で同定された。
【００８４】
[0084]ヌクレオチド不含食を摂ったげっ歯類のインビトロ及びインビボでの試験は、細胞媒介性免疫応答の抑制を示した。ヌクレオチドがない宿主由来の脾臓リンパ球は、マイトジェンに対する増殖応答の著しい低下、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）産生の減少、並びにＩＬ−２受容体及びＬｙｔ−１表面マーカーのより低いレベルを証明した。ＩＬ−２は、リンパ球に対する増殖因子であるのに対し、Ｌｙｔ−１は、ヘルパーインデューサーＴ細胞免疫のマーカーである。遅延型皮膚過敏症もより低かった。
【００８５】
[0085]これらの応答は、ＲＮＡ又はウラシルの添加により大きく逆転された。これは、ピリミジンの圧倒的な役割及び／又はピリミジンのサルベージに対する限られた能力を示唆するものである。さらに、食事性ヌクレオチドは、タンパク質−カロリー栄養不良に続発する免疫応答の喪失を、カロリー及びタンパク質単独よりもまして逆転することが示された。しかし、この逆転はピリミジンに限られた。
【００８６】
[0086]細菌及び真菌感染におけるヌクレオチドの役割の調査もまた、抵抗性の増加を明らかにした。ヌクレオチド含有食を摂ったげっ歯類は、ヌクレオチド不含食を摂ったげっ歯類と比べて、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の静脈内チャレンジに対する著しい抵抗性を示した。黄色ブドウ球菌を貪食する能力の低下が観察された。さらに、生存期間の減少が、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）で同様にチャレンジした後のヌクレオチド不含食を摂ったげっ歯類において観察された。アデニンではなくＲＮＡ又はウラシルの添加は、生存期間を増加させることが示された。
【００８７】
[0087]ヌクレオチド不含食の免疫抑制効果は、げっ歯類における心臓同種移植片の生存の延長、及びシクロスポリンＡによる相乗的免疫抑制ももたらした。これらの知見は、ヘルパーＴ細胞数及び機能に対する影響を証明している。これらの知見を説明するために、さまざまな作用機構が提案されている。外因性ヌクレオチドの制限は、一次リンパ器官におけるＴｄＴのレベルの増加により証明されるように、ヘルパーインデューサーＴに対する作用を介した抗原プロセシング及びリンパ球増殖の初期段階に影響を与えると考えられている。これは、中立のＴリンパ球応答の抑制も示唆している。また、ヌクレオチド制限は、細胞周期のＧ期におけるＴリンパ球の停止を引き起こし得、故に必要な免疫学的シグナルを誘発するためのＳ期へのリンパ球の移行を阻害する。ヌクレオチド制限はまた、ＮＫ細胞の細胞溶解活性も低下させ得、及びマクロファージ活性も低下させ得る。
【００８８】
[0088]食事性又は外因性ヌクレオチドは、ヘルパーＴ細胞媒介性抗体産生も調節することができる。液性免疫応答に対するヌクレオチド作用を調査する試験の再検討は、インビトロ及びインビボ動物モデルにおける効果、並びにヒト系におけるインビトロ作用を同定した。Ｔ細胞依存性抗原で抗原刺激された脾臓げっ歯類細胞におけるインビトロでの知見は、酵母ＲＮＡ含有培養物において抗体産生細胞の数の著しい増加を示した。正常株へのＲＮＡ添加は同様の結果を示し、及びＴ細胞枯渇により無効にされた。故に、抗体が、Ｔ細胞依存性抗原又はポリクローナルＢ細胞活性化に応答して増加することはなかった。酵母ＲＮＡの特異的抗体応答はヌクレオチドに起因した。
【００８９】
[0089]免疫グロブリン産生は、Ｔ細胞依存性抗原及び刺激に応答したインビトロでの成人ヒト末梢血単核細胞の増加に対しても示された。詳細には、これは、免疫グロブリンＭ（「ＩｇＭ」）及びＧ（「ＩｇＧ」）産生の増加を伴った。ＩｇＭ産生は、Ｔ細胞依存性刺激に応答して、機能的に未熟な臍帯単核細胞においても同様に増加した。
【００９０】
[0090]したがって、ヌクレオチド欠乏の状態では、組み込まれた食事性ヌクレオチドは、インビボで同様の免疫効果を潜在的に発揮し得る。Ｔ細胞依存性抗原に対する抗体応答は、長期間ヌクレオチド不含食で維持されたげっ歯類において抑制され、免疫機能はヌクレオチド補給により迅速に回復された。しかし、補給に使用された混合物は、局所特異的免疫応答に対するヌクレオチド効果を示唆する、抗原依存性抗原（ａｎｔｉｇｅｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｔｉｇｅｎ）に対するインビトロ抗体産生に影響しないことを示した。さらに、抗原特異的免疫グロブリン分泌細胞の数の著しい増加が、ヌクレオチドの存在下でげっ歯類脾臓細胞において観察された。ＡＭＰ、ＧＭＰ又はＵＭＰの添加は、げっ歯類におけるＩｇＧ応答の増加ももたらした。ＧＭＰはＩｇＭ応答も増加させることが示された。ヌクレオチド補給調合乳を摂った早期産児における試験は、生後３ヵ月におけるＩｇＭ及びＩｇＡの循環レベルの増加、並びに生後１ヵ月におけるα−カゼイン及びβ−ラクトグロブリンに特異的なＩｇＧのより高い濃度を明らかにした。低応答抗原に特異的なＩｇＧレベルも、食事性ヌクレオチド含有調合乳を受けている正常乳幼児において増加する。
【００９１】
[0091]機構的に、インビトロ及びインビボでの観察は、抗原提示時のヘルパーＴ細胞に対するヌクレオチド効果、Ｔ細胞の細胞表面分子との相互作用を介した調節、抗原刺激に応答したＴ細胞の非特異的活性化の抑制、及び休止Ｔ細胞を通じて媒介される特異的抗体応答の増加に関連していると考えられる。したがって、食事性ヌクレオチドは、主にＢ細胞応答に関与するヘルパーＴ−２−細胞へのＴ細胞分化のバランスを促し得る。故に、例えば外科的外傷又は他の外傷を含む上述の状態のいずれかを有する患者に対し、ヌクレオチドが幾つかの生理学的利益を示すことができることは明らかである。
【００９２】
[0092]当業者は、任意の公知のヌクレオチドの供給源が、本栄養組成物において使用され得ることを理解するであろう。例えば、果実及び野菜が植物化学物質の供給源及び／又はヌクレオチドの供給源である限り、果実及び野菜は本栄養組成物において使用することができる。さらに、当業者はまた、果実及び／又は野菜が、上記の利益を達成するために十分な量の植物化学物質及び／又はヌクレオチドを患者に提供するのに有効な任意の量で提供され得ることも理解するであろう。公知の果実及び野菜は、少量のヌクレオチドを提供することができるが、ヌクレオチドに由来する主な利益は、追加の外因性ヌクレオチドの供給源を添加して得られるであろう。一実施形態において、特定の肉は、外因性ヌクレオチドの供給源としての役割を果たすことができる。
【００９３】
[0093]当業者は、ヌクレオチドのいずれかの有効量が、栄養組成物において使用され得ることを理解するであろう。例えば、食事性ヌクレオチドは、一食当たり約１００〜約８００ｍｇの量で経口栄養サプリメント中に存在していてもよい。一実施形態において、栄養組成物は、１日に約１．０〜約２．５ｇのヌクレオチドを個体に提供するような方法で個体に投与される。本開示の栄養組成物の終日の摂食のための量は、上記の通りである。
【００９４】
[0094]一実施形態において、栄養組成物は植物化学物質の供給源を含む。植物化学物質は、食品の中でも特に、多くの果実及び野菜中に見出される非栄養化合物である。一般には３つの主な群に分類することができる数千の植物化学物質がある。第１の群は、フラボノイド並びに関連フェノール及びポリフェノール化合物である。第２の群は、テルペノイド、例えば、カロテノイド及び植物ステロールである。第３の群は、アルカロイド及び硫黄含有化合物である。植物化学物質は体内で活性であり、一般に、抗酸化物質と同様に作用する。植物化学物質はまた、炎症プロセス、血栓形成、喘息、及び糖尿病において有益な役割を果たすようにも思われる。研究者らは、植物化学物質の摂取から最大の利益を受けるには、複雑な天然の組み合わせ及び潜在的な相乗効果のため、植物化学物質は丸ごとの食品の一部として摂取されるべきであると理論づけた。これは、丸ごとの果実及び野菜の摂取に伴う健康上の利益を部分的に説明することができる。果実及び野菜の摂食の増加は、多くの慢性疾患のリスクの低下を伴う。本栄養組成物の植物化学物質プロファイルを増強するために、一実施形態において、組成物は、これらの化合物を含有するさまざまな果実及び野菜を含む。
【００９５】
[0095]一実施形態において、栄養組成物はタンパク質の供給源を含む。タンパク質供給源は、動物タンパク質（乳タンパク質、肉タンパク質、又は卵タンパク質など）、植物タンパク質（ダイズタンパク質、コムギタンパク質、コメタンパク質、カノーラタンパク質、及びエンドウマメタンパク質など）、又はこれらの組み合わせを含む食事性タンパク質であってもよいが、これらに限定されない。一実施形態において、タンパク質は、乳清、チキン、トウモロコシ、カゼイン塩、コムギ、亜麻、ダイズ、カノーラ、イナゴマメ、エンドウマメ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。別の実施形態において、タンパク質は、エンドウマメタンパク質又はエンドウマメタンパク質単離物である。別の実施形態において、タンパク質は、カノーラタンパク質である。タンパク質は、約１５％ｋｃａｌ〜約５０％ｋｃａｌ、又は約１５％ｋｃａｌ〜約４０％ｋｃａｌ、又は約１５％ｋｃａｌ〜約３０％ｋｃａｌ、又は約２０％ｋｃａｌ〜約２５％ｋｃａｌの量で栄養組成物中に存在していてもよい。一実施形態において、タンパク質は約２２％ｋｃａｌの量で存在する。
【００９６】
[0096]一実施形態において、植物タンパク質は、調合乳の正味アルカリプロファイルをさらに増強させ、及びさまざまな多量栄養素供給源をさらに増加させるために含まれるであろう。特定の植物タンパク質（例えば、エンドウマメタンパク質単離物）の栄養プロファイルに基づき、調合乳に含まれ得る植物タンパク質供給源の量に限界がある。例えば、エンドウマメタンパク質のアミノ酸プロファイルは、不可欠アミノ酸の全てを含む。エンドウマメタンパク質は、アルギニンに比較的富んでいるが、硫黄含有アミノ酸、メチオニン、及びシステインにおいて限定的である。しかし、例えば、エンドウマメタンパク質単離物を、十分な硫黄含有アミノ酸を有する完全タンパク質供給源（乳タンパク質又は完全植物タンパク質など）とブレンドしてこのような欠乏を相殺することが可能である。カノーラタンパク質（すなわち、単離物、ハイドロシレート（ｈｙｄｒｏｓｙｌａｔｅ）、及び濃縮物）は、アミノ酸プロファイルをさらに増大させて必要なタンパク質品質を患者に送達するために大量の硫黄含有化合物アミノ酸を提供することができる、１つのこのような植物タンパク質である。さらに、動物由来タンパク質は、典型的には、植物タンパク質より硫黄含有アミノ酸が豊富である。
【００９７】
[0097]一実施形態において、本開示の栄養組成物は、ラクトース不含及び／又はグルテン不含である。
【００９８】
[0098]本開示の栄養組成物は、炭水化物の供給源も含むことができる。スクロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、コーンシロップ固形物、マルトデキストリン、加工デンプン、アミロースデンプン、タピオカデンプン、コーンスターチ、又はこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない任意の適切な炭水化物が、本栄養組成物において使用され得る。炭水化物は、約３０％ｋｃａｌ〜約７０％ｋｃａｌ、又は約４０％ｋｃａｌ〜約５０％ｋｃａｌの量で栄養組成物中に存在していてもよい。一実施形態において、タンパク質は約５０％ｋｃａｌの量で存在する。
【００９９】
[0099]栄養組成物は穀物も含むことができる。穀物には、例えば、全粒穀物が含まれてもよく、これは種々の供給源から得ることができる。種々の供給源には、セモリナ、コーン（ｃｏｎｅ）、粗びき穀物、穀粉及び微粉化穀物（微粉化穀粉）が含まれ得、穀草又はシュードシリアル（ｐｓｅｕｄｏ−ｃｅｒｅａｌ）に由来し得る。一実施形態において、穀物は加水分解された全粒穀物成分である。本明細書で使用されるとき、「加水分解された全粒穀物成分」は、酵素的に消化された全粒穀物成分、又は少なくともアルファ−アミラーゼを用いて消化された全粒穀物成分であり、アルファ−アミラーゼは、活性状態にあるとき食物繊維に対する加水分解活性を示さない。加水分解された全粒穀物成分は、プロテアーゼの使用によりさらに消化することができ、活性状態にあるとき食物繊維に対する加水分解活性を示さない。加水分解された全粒穀物成分は、液体、濃縮物、粉末、ジュース、ピューレ、又はこれらの組み合わせの形態で提供することができる。
【０１００】
[0100]脂肪の供給源もまた、本栄養組成物に含まれ得る。脂肪の供給源には、任意の適切な脂肪又は脂肪混合物が含まれ得る。例えば、脂肪供給源には、植物性脂肪（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、高オレイン酸ヒマワリ、菜種油、カノーラ油、ヘーゼルナッツ油、ダイズ油、パーム油、ココナッツ油、ブラックカラント種子油、ボラージ油、レシチンなど）、動物性脂肪（乳脂肪など）、又はこれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。脂肪の供給源はまた、上に列挙された脂肪のあまり精製されていないバージョン（例えば、ポリフェノール含量のためのオリーブ油）であってもよい。
【０１０１】
[0101]一実施形態において、栄養組成物は、１つ又は複数のプレバイオティクスをさらに含む。プレバイオティクスの非限定的な例には、アカシアゴム、アルファグルカン、アラビノガラクタン、ベータグルカン、デキストラン、フラクトオリゴ糖、フコシルラクトース、ガラクトオリゴ糖、ガラクトマンナン、ゲンチオオリゴ糖、グルコオリゴ糖、グアーガム、イヌリン、イソマルトオリゴ糖、ラクトネオテトラオース、ラクトスクロース、ラクツロース、レバン、マルトデキストリン、乳オリゴ糖、部分加水分解グアーガム、ペクチンオリゴ糖、難消化性デンプン、老化デンプン、シアロオリゴ糖、シアリルラクトース、ダイズオリゴ糖、糖アルコール、キシロオリゴ糖、これらの加水分解物、又はこれらの組み合わせが含まれる。
【０１０２】
[0102]栄養組成物は、１つ又は複数のプロバイオティクスをさらに含んでもよい。プロバイオティクスの非限定的な例には、アエロコッカス属、アスペルギルス属、バクテロイデス属、ビフィドバクテリウム属、カンジダ属、クロストリジウム属、デバロマイセス属、エンテロコッカス属、フゾバクテリウム属、ラクトバシラス属、ラクトコッカス属、ロイコノストック属、メリソコッカス属、ミクロコッカス属、ムコール属、オエノコッカス属、ペディオコッカス属、ペニシリウム属、ペプトストレポコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｏｃｏｃｃｕｓ）、ピキア属、プロピオニバクテリウム属、シュードカテヌラツム属、リゾプス属、サッカロマイセス属、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、トルロプシス属、ワイセラ属、又はこれらの組み合わせが含まれる。
【０１０３】
[0103]１つ又は複数のアミノ酸もまた、栄養組成物中に存在していてもよい。アミノ酸の非限定的な例には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシセリン、ヒドロキシチロシン、ヒドロキシリジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、タウリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、オルニチン、又はこれらの組み合わせが含まれる。一実施形態において、アミノ酸は超生理学的な量で存在する。別の実施形態において、アミノ酸は約０．５〜約１０ｇ／Ｌ、又は約１〜８ｇ／Ｌの量で存在する。一実施形態において、アミノ酸は約２ｇ／Ｌ〜約４ｇ／Ｌの量で存在する。
【０１０４】
[0104]１つ又は複数の抗酸化物質もまた、栄養組成物中に存在していてもよい。抗酸化物質の非限定的な例には、アスタキサンチン、カロテノイド、コエンザイムＱ１０（「ＣｏＱ１０」）、フラボノイド、グルタチオン、ゴジ（クコ）、ヘスペリジン、ラクトウルフベリー、リグナン、ルテイン、リコペン、ポリフェノール、セレン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ゼアキサンチン、又はこれらの組み合わせが含まれる。
【０１０５】
[0105]栄養組成物はまた、繊維又は異なるタイプの繊維のブレンドも含む。繊維ブレンドは、可溶性及び不溶性繊維の混合物を含有することができる。可溶性繊維には、例えば、フラクトオリゴ糖、アカシアゴム、イヌリン等が含まれ得る。不溶性繊維には、例えば、エンドウマメ外繊維が含まれ得る。繊維の供給源は、約５〜約１５ｇ／Ｌの量で栄養組成物中に存在していてもよい。一実施形態において、繊維の供給源は約１０ｇ／Ｌの量で存在する。
【０１０６】
[0106]本開示の栄養組成物は、不完全又は完全栄養のどちらかの供給源であり得る。栄養組成物は、経口投与又は経管栄養により投与することができる。栄養組成物が経口投与されるように調製されるのであれば、組成物は、液体経口栄養サプリメント又は摂食であってもよい。栄養組成物は、短期又は長期経管栄養に使用することもできる。
【０１０７】
[0107]シトルリン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を含む栄養組成物に加えて、本出願者は、アルギニン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源の組み合わせを含む栄養組成物が、ＭＤＳＣのアルギニン枯渇効果（ａｆｆｅｃｔ）を調節するのに役立つことも驚くべきことに見出した。実際、上記の通り、アルギニン欠乏は、Ｔ細胞機能不全を引き起こし得、及び一酸化窒素産生を減少させ得、これが今度は感染のリスクを増加させる。感染が生じれば、感染の重症度も劇的に上昇し得る。しかし、本出願者は、外傷（例えば、手術又は他の外傷）を経験した個体への、アルギニン又はシトルリンなどのアミノ酸、ω−３脂肪酸の供給源、及び少なくとも１種のヌクレオチドを有する栄養組成物の投与が、外傷後のＴ細胞機能を改善し、及び感染のリスクを低下させることを驚くべきことに見出した。外傷には、例えば、擦過傷、挫傷、裂傷、刺傷、剥離、切断、内臓脱出、熱傷、外科的外傷、又はこれらの組み合わせが含まれ得る。
【０１０８】
[0108]いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本出願者は、食事性ヌクレオチドが、アルギナーゼ１発現の制御及び／又は骨髄由来抑制細胞の制御を通じてアルギニン利用性を増大させるのに役立つと考えている。この機構を通じて、本開示の栄養組成物及び方法は、手術／外傷後に観察されるアルギニン欠乏を克服すること、骨髄由来抑制細胞の効果を調節すること、アルギニン恒常性を回復させることができ、故に、Ｔ細胞機能を改善することができる。Ｔ細胞機能におけるこの改善は、手術／外傷後の感染のリスク及び重症度を低下させる。
【０１０９】
[0109]そのため、本開示はまた、それを必要とする個体における骨髄由来抑制細胞のアルギニン枯渇効果を調節する方法も提供する。方法は、有効量のシトルリン又は有効量のアルギニン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を含む栄養組成物を用意するステップと、前記個体に前記栄養組成物を投与するステップとを含む。一実施形態において、シトルリン又はアルギニンは超生理学的な量で存在していてもよい。栄養組成物がシトルリンを含む一実施形態において、シトルリンは、約２ｇ／Ｌ〜約５．５ｇ／Ｌ、又は約２．５ｇ／Ｌ〜約４ｇ／Ｌの量で存在することもできる。栄養組成物がアルギニンを含む一実施形態において、アルギニンは、約８ｇ／Ｌ〜約２４ｇ／Ｌの量で存在していてもよい。一実施形態において、アルギニンは、約１２ｇ／Ｌ〜約１８ｇ／Ｌの量で存在していてもよい。一実施形態において、栄養組成物は、シトルリン及びアルギニンの両方を含む。
【０１１０】
[0110]手術及び／又は外傷を最近経験した個体における感染のリスクを低下させる方法も提供される。方法は、有効量のシトルリン又は有効量のアルギニン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を含む栄養組成物を用意するステップと、前記個体に前記栄養組成物を投与するステップとを含む。一実施形態において、シトルリン又はアルギニンは超生理学的な量で存在していてもよい。栄養組成物がシトルリンを含む一実施形態において、シトルリンは、約２ｇ／Ｌ〜約５．５ｇ／Ｌ、又は約２．５ｇ／Ｌ〜約４ｇ／Ｌの量で存在することもできる。栄養組成物がアルギニンを含む一実施形態において、アルギニンは、約８ｇ／Ｌ〜約２４ｇ／Ｌの量で存在していてもよい。一実施形態において、アルギニンは、約１２ｇ／Ｌ〜約１８ｇ／Ｌの量で存在していてもよい。一実施形態において、栄養組成物は、シトルリン及びアルギニンの両方を含む。
【０１１１】
[0111]それを必要とする個体におけるＴリンパ球の機能を改善する方法がさらに提供される。方法は、有効量のシトルリン又は有効量のアルギニン、少なくとも１種のヌクレオチド、及びω−３脂肪酸の供給源を含む栄養組成物を用意するステップと、前記個体に前記栄養組成物を投与するステップとを含む。一実施形態において、シトルリン又はアルギニンは超生理学的な量で存在していてもよい。栄養組成物がシトルリンを含む一実施形態において、シトルリンは、約２ｇ／Ｌ〜約５．５ｇ／Ｌ、又は約２．５ｇ／Ｌ〜約４ｇ／Ｌの量で存在することもできる。栄養組成物がアルギニンを含む一実施形態において、アルギニンは、約８ｇ／Ｌ〜約２４ｇ／Ｌの量で存在していてもよい。一実施形態において、アルギニンは、約１２ｇ／Ｌ〜約１８ｇ／Ｌの量で存在していてもよい。一実施形態において、栄養組成物は、シトルリン及びアルギニンの両方を含む。
【０１１２】
[0112]例として及び限定しないものとして、次の実施例は、本開示による栄養組成物の利点を例示するものである。
【０１１３】
[0113]［実施例］
【０１１４】
[0114]一例において、並びに上記の栄養組成物及びこの利点をテストするために、本出願者は、実験マウス群に対しテストを行うことを意図する。対照群では、マウスは通常食のみを受け取るであろう。実験群では、食事はヌクレオチドで強化されるであろう。食事を受けた１週間後、マウスは全身麻酔下での開腹術の実施による外傷に供されるであろう。Ｔ細胞受容体ゼータ鎖発現、Ｔ細胞増殖、細胞毒性、インターフェロンガンマの産生、及び記憶応答を含むＴリンパ球機能が測定されるであろう。ＭＤＳＣ活性及びアルギナーゼも測定されるであろう。
【０１１５】
[0115]本出願者は、外傷が対照群においてＴ細胞機能の著しい変化をもたらすであろうことを実験が示すであろうと考えている。さらに、この群が、ＭＤＳＣの著しい蓄積及び高いアルギナーゼ１発現を示すであろうことが考えられる。対照的に、実験群は、Ｔ細胞機能の保存によりＭＤＳＣの増加及びアルギナーゼ１発現における著しい「鈍化」を示すであろうことが考えられる。
【０１１６】
[0116]本出願者はまた、食事におけるアルギニン及びヌクレオチドの組み合わせを用いて追加の実験を行うことも意図する。本出願者は、アルギニン及びヌクレオチドの両方を受け取るマウスは、最良のＴ細胞応答を示すであろうと考えている。
【０１１７】
[0117]本明細書に記載された現在好ましい実施形態に対するさまざまな変更及び改変は、当業者に明白であろうことが理解されるべきである。このような変更及び改変は、本主題の趣旨及び範囲から逸脱することなく、及び本主題の意図された利点を損なうことなく行うことができる。したがって、このような変更及び改変は、添付の特許請求の範囲により包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2014510530.tif 000002
2014510530.tif 000003