(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに従う化合物
【化１】
0006461960.tif 000195
またはその薬理学的に許容される塩、ここで
Ａ１１〜Ａ１４はＮまたはそれぞれＣＲ１１、ＣＲ１２、ＣＲ１３、ＣＲ１４であり、ただし４つの位置Ａのうちの２超が同時にＮであることができない；
Ｒ１は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル、（ジ）Ｃ（１−６）アルキルアミノ、（ジ）Ｃ（３−６）シクロアルキルアミノ、または（ジ）（Ｃ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル）アミノであり、アルキル基のすべての炭素原子が一つ以上のＦによって置換されていてもよく、かつシクロアルキル基のすべての炭素原子が一つ以上のＦまたはメチルによって置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、またはＲ２およびＲ３は一緒になって１つのカルボニル基を形成し、ここで存在する場合はすべてのアルキル基が一つ以上のＦによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、ＨまたはＣ（１−６）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（６−１０）アリール、Ｃ（６−１０）アリールＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−９）ヘテロアリール、Ｃ（１−９）ヘテロアリールＣ（１−３）アルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル、Ｃ（２−５）ヘテロシクロアルキル、またはＣ（２−５）ヘテロシクロアルキルＣ（１−３）アルキルであり、ここで全ての基は、一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｃ（１−２）アルキル、Ｃ（１−２）アルコキシル、またはシアノによって置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９の１つが、Ｒ１を有するスルホニル基であり；
残ったＲ６−Ｒ１４は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルコキシル、（ジ）Ｃ（１−３）アルキルアミノ、またはＣ（１−６）アルキルであり、アルキル基の全てが一つ以上のＦによって置換されていてもよく；および
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル、Ｃ（６−１０）アリール、Ｃ（６−１０）アリールＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−９）ヘテロアリール、Ｃ（１−９）ヘテロアリールＣ（１−３）アルキル、Ｃ（２−５）ヘテロシクロアルキル、またはＣ（２−５）ヘテロシクロアルキルＣ（１−３）アルキルであり、すべての基が一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｃ（１−２）アルキル、Ｃ（１−２）、またはシアノによって置換されていてもよい。
【請求項２】
Ｒ１がＣ（１−２）アルキル、シクロプロピル、Ｃ（３−４）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル、メチルアミノ、またはＣ（３−４）シクロアルキルアミノである請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がエチル、シクロプロピルアミノ、またはシクロプロピルメチルである請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１はシクロプロピルアミノまたはシクロプロピルメチルである請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１はシクロプロピルメチルである請求項４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が独立してＨ、メチル、またはヒドロキシである請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が独立してＨまたはメチルである請求項６に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４がＨまたはＣ（１−２）アルキルである請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５がＨ、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、またはＣ（１−６）アルキルであり、すべてのアルキル基が一つ以上のＦによって置換されていてもよい請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５はＨまたはＣ（１−３）アルキルである請求項９に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５がＣ（６）アリールＣ（１−３）アルキルまたはＣ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキルである請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５はベンジルである請求項１１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ６〜Ｒ１０がＨであり、ただし基Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９の１つがＲ１を有するスルホニル基である請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ８がＲ１を有するスルホニル基である請求項１３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ８がＲ１を有するスルホニル基であり、ここでＲ１０はメチルであり、残りのＲ６、Ｒ７、およびＲ９はＨである請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ａ１１〜Ａ１４が、それぞれＣＲ１１、ＣＲ１２、ＣＲ１３及びＣＲ１４である請求項１〜１５のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ａ１１〜Ａ１４が、それぞれ窒素、ＣＲ１２、ＣＲ１３及びＣＲ１４、又はそれぞれＣＲ１1、窒素、ＣＲ１３及びＣＲ１４である請求項１〜１５のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１１〜Ｒ１４が独立してＨ、ハロゲン、メチル、またはメトキシである請求項１〜１７のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１１〜Ｒ１４はＨである請求項１８に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１５がＣＦ３であり、かつＲ１６がＨ、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキル、またはＣ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキルである請求項１〜１９のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１５がＣＦ３であり、かつＲ１６がＣＦ３、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルメチルである請求項２０に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１５及びＲ１６は、両方ともＣＦ３である請求項２１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
請求項１から選択される化合物であって以下の群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩：
Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（Ｎメチルスルファモイル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−エチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（３−（Ｎ−エチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−2,6−ジメチルフェニル）アセトアミド；
２−（３−（Ｎ−シクロブチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロブチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（イソブチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルフェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルフェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−フェニル）アセトアミド；
２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルフェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−フェニル）アセトアミド；
２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）アセトアミド；
２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−フェニル）アセトアミド；
２−（３−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルフェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−エトキシ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−プロポキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−イソプロポキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（ブトキシ）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−エトキシ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−シクロプロピルエトキシ）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−プロポキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−プロポキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシヘキサン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−シクロペンチル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−シクロヘキシル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシヘキサン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−シクロヘキシル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−シクロペンチル−2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−シクロペンチル−2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−シクロペンチル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−シクロプロピルメタンスルフォニルフェニル）−Ｎ−［４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）フェニル］アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−シクロペンチル−2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１−シクロペンチル−2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−シクロペンチル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−シクロヘキシル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）プロパンアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）アセトアミドおよび
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド。
【請求項２４】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミドである請求項２３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２５】
治療に用いるための請求項１〜２４のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２６】
ＲＯＲγ媒介疾患または状態の治療のための請求項１〜２４のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２７】
請求項１〜２４のいずれか一つに従う式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩、および一つ以上の薬理学的に許容される添加物を含有する医薬品組成物。
【請求項２８】
少なくとも一つの追加的な治療上の活性剤を更に含有する請求項２７に記載の医薬品組成物。
【請求項２９】
多発性硬化症、炎症性大腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本病、癌、又は粘膜リーシュマニア症の処置または予防のための剤であって、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む、前記剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＲＯＲγのモジュレータ、これを含有する医薬品組成物、およびＲＯＲγ介在疾患または状態、特に自己免疫疾患および炎症性疾患の治療のための前記化合物の用途に、本発明は関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘルパーＴ細胞（ＴＨ）が特定の病原体に対する防御を調節する故に、それらは適応免疫系において、重要な役割を果たす。ＴＨ細胞の系統を生じるインターロイキン１７（ＩＬ−１７）（そのうち特にＴＨ１７細胞）は、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患および過敏な腸疾患を含むがこれに限定されないところの、自己免疫および炎症性疾患の多数の症状と直接関係付けられてきた（Harrington et al, Nature Immunology 6, 1123-1132, 2005; Park et al,Nature Immunology 6, 1133-1141, 2005; Weaver et al, Annual Reviews Immunology25, 821-852, 2007; Littman et al, Cell 140, 845-858, 2010）。
【０００３】
インターロイキン１７およびインターロイキン２３（ＩＬ−２３）は、ＴＨ１７生物学における２つの重要なサイトカインである。ＩＬ−１７は、ＴＨ１７細胞により分泌され、組織炎症の強力なインデューサである、ＩＬ−２３レセプタ−（ＩＬ−２３Ｒ）を介したＴＨ１７細胞型の増殖を促進し安定させるカギとなる仲間であることを、ＩＬ−２３は示した（Cua et al, Nature 421, 744-748, 2003; Aggarwal et al, J Biol Chem278, 1910-1914, 2003）。これらの所見は、ＩＬ−１７／ＩＬ−２３連関を標的とするの治療上の可能性を強調する。
【０００４】
レチノイン酸レセプタ−関連のオーファンレセプタγｔ（ＲＯＲγｔ）は、ＴＨ１７細胞成熟の優れたレギュレータ（Ivanov et al, Cell 126, 1121-1133, 2006）としてばかりでなく、例えばγδＴ細胞のような非ＴＨ１７  ＩＬ−１７生産細胞の重要な成分としても作用する。ＲＯＲ遺伝子ファミリは、核ホルモン受容体の超ファミリの一部で、３つの部材（ＲＯＲα、ＲＯＲβ、およびＲＯＲγ）から成る。各遺伝子は異なるアイソフォームで発現され、まずそれらのＮ末端配列が異なる（Jetten, Nuclear Receptor Signaling 7, e003, 2009）。ＲＯＲγの２つのアイソフォームが、確認されている：ＲＯＲγ１およびＲＯＲγ２（別名ＲＯＲγｔ）。ＲＯＲγ１および／またはＲＯＲγ２を記載するために、語ＲＯＲγがここで使われる。
【０００５】
ＲＯＲγｔの欠乏または抑制は、例えば、実験的な自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスモデルにおけるＩＬ−１７およびＩＬ−２３Ｒ遺伝子の発現および疾患スコアの改善のレベルの低下という結果を招き、ＩＬ−１７／ＩＬ−２３により介在する病原性反応におけるＲＯＲγｔの重要な役割を強調している（Ivanov et al, Cell 126, 1121-1133, 2006; Solt et al, Nature 472,491-494, 2011）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
免疫および炎症性障害における、ＲＯＲγの重要な役割を前提として、ＲＯＲγのモジュレータを調製することが望まれており（例えば、ＷＯ２０１１１１５８９２Ａ１、ＷＯ２０１３０２９３３８Ａ１、およびＷＯ２０１３１７１７２９Ａ２に記載されるように）、それはＲＯＲγが介在する疾患の治療において、使われることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、このような新規ＲＯＲγモジュレータ化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、式Ｉに従う新規化合物
【化１】
0006461960.tif 000002
またはその薬理学的に許容される塩に関し、ここで、
Ａ１１〜Ａ１４はＮまたはそれぞれＣＲ１１、ＣＲ１２、ＣＲ１３、ＣＲ１４であり、ただし４つの位置Ａのうちの２超が同時にＮであることができない、
Ｒ１は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル、（ジ）Ｃ（１−６）アルキルアミノ、（ジ）Ｃ（３−６）シクロアルキルアミノ、または（ジ）（Ｃ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル）アミノであり、それらはアルキル基のすべての炭素原子が一つ以上のＦによって置換されていてもよく、かつシクロアルキル基のすべての炭素原子が一つ以上のＦまたはメチルによって置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、Ｆ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、またはＲ２およびＲ３は一緒になって１つのカルボニル基を形成し、ここで存在する場合はすべてのアルキル基が一つ以上のＦによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、ＨまたはＣ（１−６）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（６−１０）アリール、Ｃ（６−１０）アリールＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−９）ヘテロアリール、Ｃ（１−９）ヘテロアリールＣ（１−３）アルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル、Ｃ（２−５）ヘテロシクロアルキル、またはＣ（２−５）ヘテロシクロアルキル−Ｃ（１−３）アルキルであり、ここで全ての基は、一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｃ（１−２）アルキル、Ｃ（１−２）アルコキシル、またはシアノによって置換されてもよく、
Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９の１つが、Ｒ１を有するスルホニル基であり、
残ったＲ６−Ｒ１４は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルコキシル、（ジ）Ｃ（１−３）アルキルアミノ、またはＣ（１−６）アルキルであり、アルキル基の全てが一つ以上のＦによって置換されていてもよく、
そしてＲ１５およびＲ１６は、独立してＨ、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル、Ｃ（６−１０）アリール、Ｃ（６−１０）アリールＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−９）ヘテロアリール、Ｃ（１−９）ヘテロアリールＣ（１−３）アルキル、Ｃ（２−５）ヘテロシクロアルキルまたはＣ（２−５）ヘテロシクロアルキル−Ｃ（１−３）アルキルであり、すべての基が一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｃ（１−２）アルキル、Ｃ（１−２）アルコキシル、またはシアノによって置換されていてもよい。
【０００９】
本明細書で用いられる語Ｃ（１−６）アルキルは、１〜６の炭素原子を有する、分枝であるか分枝のないアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、3級−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを意味する。すべての炭素原子は、一つ以上のハロゲンによって置換されていても良い。
【００１０】
本明細書で用いられる語Ｃ（１−４）アルキルは、１〜４の炭素原子を有するアルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、2級−ブチル、または3級−ブチルを意味する。すべての炭素原子は、一つ以上のハロゲンによって任意的に置換されていても良い。
【００１１】
本明細書で用いられる語Ｃ（１−３）アルキルは、１〜３の炭素原子を有するアルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルを意味する。すべての炭素原子は、一つ以上のハロゲンによって置換されていても良い。
【００１２】
本明細書中で使用される語Ｃ（１−２）アルキルとは、１〜２の炭素原子を有するアルキル基、すなわちメチルまたはエチルを意味する。すべての炭素原子は、一つ以上のハロゲンによって置換されていても良い。
【００１３】
本明細書で用いられる語Ｃ（６−１０）アリールは、６〜１０の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。好ましい芳香族炭化水素基は、フェニルである。すべての炭素原子は、一つ以上のハロゲンによって置換されていても良い。
【００１４】
本明細書で用いられる語Ｃ（６−１０）アリールＣ（１−３）アルキルはＣ（１−３）アルキル基に結合されたＣ（６−１０）アリール基を意味し、両方とも前に定義されているのと同じ意味を有する。
【００１５】
本明細書で用いられる語Ｃ（６）アリールは、６つの炭素原子を有する芳香族炭化水素基すなわちフェニルを意味する。すべての炭素原子は、一つ以上のハロゲンによって置換されていても良い。
【００１６】
本明細書で用いられる語Ｃ（６）アリールＣ（１−３）アルキルは、Ｃ（１−３）アルキル基に結合されたＣ（６）アリール基を意味し、両方とも前に定義されたのと同じ意味を有する。
【００１７】
本明細書で用いられる語ヘテロ原子は、窒素、硫黄または酸素原子を指す。
【００１８】
本明細書で用いられる語Ｃ（１−９）ヘテロアリールは、１〜９の炭素原子および１〜４のヘテロ原子を有する芳香族基を意味し、両者は可能であれば窒素原子、または炭素原子を介して結合されることができる。例は、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、およびキノリルを含む。すべての炭素原子は、一つ以上のハロゲンまたはメチルによって置換されていても良い。
【００１９】
本明細書で用いられる語Ｃ（１−９）ヘテロアリールＣ（１−３）アルキルは、Ｃ（１−３）アルキル基に結合されたＣ（１−９）ヘテロアリール基を意味し、両方とも前に定義されたのと同じ意味を有する。
【００２０】
本明細書で用いられる語Ｃ（３−６）シクロアルキルは、３〜６の炭素原子を有する飽和環状炭化水素、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味する。すべての炭素原子は、一つ以上のハロゲンまたはメチルによって置換されていても良い。
【００２１】
本明細書で用いられる語Ｃ（３−５）シクロアルキルは、３〜５の炭素原子を有する飽和環状炭化水素、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルを意味する。すべての炭素原子は、一つ以上のハロゲンまたはメチルによってに置換されていても良い。
【００２２】
本明細書で用いられる語Ｃ（３−４）シクロアルキルは、３〜４の炭素原子を有する飽和環状炭化水素、すなわちシクロプロピルまたはシクロブチルを意味する。すべての炭素原子は、一つ以上のハロゲンまたはメチルによって置換されていても良い。
【００２３】
本明細書で用いられる語Ｃ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキルは、Ｃ（１−３）アルキル基に結合されたＣ（３−６）シクロアルキル基を意味し、両方とも前に定義されたのと同じ意味を有する。実施例は、シクロプロピルメチルである。
【００２４】
本明細書で用いられる語Ｃ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキルは、Ｃ（１−３）アルキル基に結合されたＣ（３−5）シクロアルキル基を意味し、両方とも前に定義されたのと同じ意味を有する。
【００２５】
本明細書中で使用される語シクロプロピルメチルとは、シクロプロピルにより置換されたメチル基を意味する。すべての炭素原子は、一つ以上のハロゲンまたはメチルによって置換されていても良い。
【００２６】
本明細書で用いられる語Ｃ（２−５）ヘテロシクロアルキルは、２〜５の炭素原子および１〜３のヘテロ原子を有する飽和環状炭化水素を意味し、両者は可能であれば窒素原子、、または炭素原子を介して結合されることができる。実施例は、ピペラジニル、ピペラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルを含む。すべての炭素原子は、一つ以上のハロゲンまたはメチルによって置換されていても良い。
【００２７】
本明細書で用いられる語Ｃ（２−５）ヘテロシクロアルキルＣ（１−３）アルキルはＣ（１−３）アルキル基に結合されたＣ（２−5）ヘテロシクロアルキル基を意味し、両方とも前に定義されたのと同じ意味を有する。
【００２８】
本明細書で用いられる語（ジ）Ｃ（１−６）アルキルアミノはアミノ基を意味し、それは独立してＨまたはＣ（１−６）アルキル基によって、一置換か二置換されており、後者は前に定義されたのと同じ意味を有する。
【００２９】
２つのＣ（１−６）アルキル基を有している（ｄｉ）Ｃ（１−６）アルキルアミノ基において、Ｃ（１−６）アルキル基の１つが、前に定義されているＣ（３−６）シクロアルキル基で置き換えられることが可能であることを理解すべきである。
【００３０】
本明細書で用いられる語（ジ）Ｃ（１−２）アルキルアミノはアミノ基を意味し、それは独立してＨまたは前に定義されているＣ（１−２）アルキル基によって、一置換または二置換されている。
【００３１】
本明細書で用いられる語（ジ）Ｃ（３−６）シクロアルキルアミノはアミノ基を意味し、それは独立してＨまたはＣ（３−６）シクロアルキル基によって、一置換または二置換されており、前に定義されたのと同じ意味を有する。例は、シクロプロピルアミノである。
【００３２】
２つのＣ（３−６）シクロアルキル基を有している（ジ）Ｃ（３−６）シクロアルキルアミノ基において、Ｃ（３−６）シクロアルキル基の１つが、前に定義されているＣ（１−６）アルキル基により置換されていることができることが、理解されるべきである。
【００３３】
本明細書で用いられる語（ジ）Ｃ（３−４）シクロアルキルアミノはアミノ基を意味し、それは独立してＨまたはＣ（３−４）シクロアルキル基によって、一置換または二置換されており、後者は前に定義されたのと同じ意味を有する。
【００３４】
２つのＣ（３−４）シクロアルキル基を有している（ジ）Ｃ（３−４）シクロアルキルアミノ基において、Ｃ（３−４）シクロアルキル基の１つが、前に定義されているＣ（１−６）アルキル基により置換されていることができることが、理解されるべきである。
【００３５】
語シクロプロピルアミノは、シクロプロピルにより置換されたアミノ基を意味する。
すべての炭素原子は、一つ以上のハロゲンまたはメチルによって置換されていても良い。
【００３６】
本明細書で用いられる語（ジ）（Ｃ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル）アミノはアミノ基を意味し、それは、独立してＨまたは前に定義されているＣ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル基によって、一置換または二置換されている。
【００３７】
２つのＣ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル基を有している（ジ）（Ｃ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル）アミノ基において、Ｃ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル基の１つが前に定義されているＣ（１−６）アルキルまたはＣ（３−６）シクロアルキル基に置換されていることが可能であることが、理解されるべきである。
【００３８】
本明細書で用いられる語（ジ）Ｃ（１−３）アルキルアミノはアミノ基を意味し、それは独立してＨまたは前に定義されたＣ（１−３）アルキル基によって、一置換または二置換されている。
【００３９】
語Ｃ（１−３）アルコキシは、１〜３の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分が分枝されまたは分枝されていない。すべての炭素原子は、一つ以上のＦによって置換されていても良い。
【００４０】
語Ｃ（１−２）アルコキシ基は、１〜２の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。好ましくはメトキシである。すべての炭素原子は、一つ以上のＦによって置換されていても良い。
【００４１】
本明細書中で使用される語ハロゲンとは、ＣｌまたはＦを意味する。
【００４２】
多官能基を有する上記の定義において、結合位置は、最後の基である。
【００４３】
置換基の定義において、前記置換基の「アルキル基の全て」が置換されていても良い場合、これはアルコキシ基のアルキル部分をまた包含する。
【００４４】
論じている状況の下で、指定された原子の通常の原子価が大きすぎず、かつ置換が安定な化合物をもたらすかぎり、指定された原子／原子団上の一つ以上の水素が、示された基からの選択肢に置き換えられることを、語「置換される」は意味する。置換基および／または可変部分の組合せは、このような組合せが安定化合物をもたらす場合だけ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの役立つ程度の純度への単離、有効な治療薬への製剤に耐えるために十分に強固である化合物または構造と定義される。
【００４５】
語「置換されていても良い」は、特定された基、遊離基、または部分による任意的な置換を意味する。
【００４６】
語、薬理学的に許容される塩は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に相応したそれらの塩を表す。薬理学的に許容される塩は、公知である。本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に、または別途に遊離の塩基性官能基と適切な無機酸、例えば塩酸、リン酸、もしくは硫酸、または有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸等を反応させることによって、それらは得られることが可能である。官能基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムのような有機または無機塩基と反応され得る。
【００４７】
１の実施形態において、Ｒ１がＣ（１−４）アルキル、Ｃ（３−５）シクロアルキル、Ｃ（３−５）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル、（ジ）Ｃ（１−２）アルキルアミノ、または（ジ）Ｃ（３−４）シクロアルキルアミノである式Ｉに従う化合物にまた、本発明は関連する。
【００４８】
他の実施形態において、Ｒ１がＣ（１−２）アルキル、Ｃ（３−４）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル、シクロプロピル、メチルアミノ、またはＣ（３−４）シクロアルキルアミノである式Ｉに従う化合物に、本発明は関する。
【００４９】
他の実施形態において、Ｒ１がエチル、シクロプロピルアミノ、またはシクロプロピルメチルである式Ｉに従う化合物に、本発明は関する。
【００５０】
他の実施形態において、Ｒ１がエチルである式Ｉに従う化合物に、本発明は関する。
【００５１】
他の実施形態において、Ｒ１がシクロプロピルアミノである式Ｉに従う化合物に、本発明は関する。
【００５２】
他の実施形態において、Ｒ１がシクロプロピルメチルアミノである式Ｉに従う化合物に、本発明は関する。
【００５３】
さらに他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３が独立して、Ｈ、メチル、またはヒドロキシである式Ｉに従う化合物に本発明は関し、Ｈが最も好ましい。
【００５４】
本発明は、Ｒ４がＨまたはＣ（１−２）アルキルである式Ｉに従う化合物にも関し、Ｈが最も好ましい。
【００５５】
さらに他の実施形態において、Ｒ５はＨ、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、またはＣ（１−６）アルキルであり、すべてのアルキル基が一つ以上Ｆによって置換されていても良い。
【００５６】
再び他の実施形態において、式Ｉ中のＲ５はＨまたはＣ（１−３）アルキルであり、Ｈが最も好ましい。
【００５７】
他の実施例では、式Ｉ中のＲ５は、Ｃ（６−１０）アリールＣ（１−３）アルキルまたはＣ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキルである。
【００５８】
再び他の実施形態において、式Ｉ中のＲ５は、Ｃ（６）アリールＣ（１−３）アルキルまたはＣ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキルである。
【００５９】
再び他の実施形態において、式Ｉ中のＲ５はベンジルである。
【００６０】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ６〜Ｒ１０がＨである式Ｉに従う化合物に関する。
しかしながら、この場合、基Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９の１つは、Ｒ１が結合されたスルホニル基である。
【００６１】
さらに他の実施形態において、スルホニル基はＲ８により表される、すなわちスルホニル基がアリール環のパラ位に結合されている。
【００６２】
さらに他の実施形態において、スルホニル基はＲ８により表される、すなわちスルホニル基がアリール環のパラ位で取り付けられ、Ｒ１０がメチルであり、そして残りのＲ６〜Ｒ９はＨである。
【００６３】
さらに他の実施形態において、スルホニル基がＲ７またはＲ９により表される、すなわちスルホニル基がアリール環のメタ位に結合されている。
【００６４】
さらに他の実施形態において、Ｒ１１〜Ｒ１４が独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、またはメトキシである式Ｉに従う化合物に本発明は関し、Ｈが好ましい。
【００６５】
他の実施形態において、A１１〜A１４が、それぞれＣＲ１１、ＣＲ１２、ＣＲ１３及びＣＲ１４である式Ｉに従う化合物に、本発明は関する。
【００６６】
他の実施形態において、A１１が窒素である式Ｉに従う化合物に、本発明は関する。
【００６７】
他の実施形態において、A１２が窒素である式Ｉに従う化合物に、本発明は関する。
【００６８】
一の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６が、独立してＣ（１−６）アルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル、Ｃ（６−１０）アリール、Ｃ（６−１０）アリールＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−９）ヘテロアリール、Ｃ（１−９）ヘテロアリールＣ（１−３）アルキル、Ｃ（２−５）ヘテロシクロアルキル、またはＣ（２−５）ヘテロシクロアルキル−Ｃ（１−３）アルキルであり、すべての基が一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｃ（１−２）アルキル、Ｃ（１−２）アルコキシル、またはシアノによって置換されていても良い、式1に従う化合物に、本発明は関する。
【００６９】
一の実施形態において、本発明は、Ｒ１５またはＲ１６がＣＦ３である式Ｉに従う化合物に関する。
【００７０】
他の実施形態において、Ｒ１５がＣＦ３であり、Ｒ１６がＣ（１−６）アルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル、Ｃ（６）アリール、またはＣ（６）アリールＣ（１−３）アルキルである、式Ｉに従う化合物に、本発明は関する。
【００７１】
他の実施形態において、Ｒ１５がＣＦ３であり、Ｒ１６がＨ、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキル、またはＣ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル（Ｃ（１−６）アルキルが最も好ましい）である、式Ｉに従う化合物に、本発明は関する。
【００７２】
他の実施形態において、Ｒ１５がＣＦ３であり、Ｒ１６がＣ（１−６）アルキル、Ｃ（３−６）シクロアルキル、またはＣ（３−６）シクロアルキルＣ（１−３）アルキル（Ｃ（１−６）アルキルが最も好ましい）である、式Ｉに従う化合物に、本発明は関する。
【００７３】
さらに他の実施形態において、Ｒ１５がＣＦ３であり、Ｒ１６がシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルメチルである、式Ｉに従う化合物に、本発明は関する。
【００７４】
さらに他の実施形態において、Ｒ１５がＣＦ３であり、Ｒ１６がＣＦ３、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、または2,2−ジメチルプロピルである、式Ｉに従う化合物に、本発明は関しもする。
【００７５】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ１５及びＲ１６の両方がＣＦ３である、式Ｉに従う化合物に関する。
【００７６】
さらに他の実施形態において、本発明は、Ｒ１５及びＲ１６の両方がシクロプロピルである、式Ｉに従う化合物に関する。
【００７７】
Ａ１１〜Ａ１４、Ｒ１〜Ｒ１６、および本明細書中上記で定義されている発明の種々の局面におけるすべての基が、式Ｉの化合物の定義内の任意の組合せで生じるところのこれらの化合物にも、本発明は関する。
【００７８】
もう一つの局面において、本発明は、５以上のｐＩＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。さらにもう一つの局面において、本発明は、６以上のｐＩＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。さらにもう一つの局面において、本発明は、７以上のｐＩＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。さらにもう一つの局面において、本発明は、８以上のｐＩＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。
【００７９】
さらにもう一つの局面において、本発明は、実施例１〜１１４において記載されているように選択された式Ｉに従った化合物である。
【００８０】
さらにもう一つの局面において、本発明は、実施例１〜４1および１１２において記載されているように、選択された式Ｉに従った化合物である。
【００８１】
式Ｉの化合物は塩を形成することができ、それは本発明の範囲内でもある。
本願明細書において、式Ｉの化合物の言及は、特に明記されない限りそれらの塩の言及を含むことが理解される。
【００８２】
式Ｉの化合物は非対称の又はキラル中心を含むことができ、従って、種々の立体異性体として存在できる。式Ｉの化合物のすべての立体異性体ならびにそれらの混合物が、ラセミ混合物を含めて、本発明の一部を構成することが意図されている。
【００８３】
ジアステレオマーの混合物は、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィおよび／または分別再結晶によって、それらの物理化学的な相違に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分けられることが可能である。適切な光学活性化合物、例えばキラル補助剤、例えばキラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸クロリドとの反応によって、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって、エナンチオマーを分離できる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離されることもできる。
【００８４】
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物を形成できる。帯電化合物が水とともに凍結乾燥されると、水和種を形成するか、または適切な有機溶媒の溶液中で濃縮されると溶媒和種を形成することは、当業者に公知である。本発明の化合物は、化合物のプロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む。
【００８５】
当業者は、所望のＩＣ５０値が試験される化合物に依存すると認識するであろう。例えば、１０−５Ｍ未満のＩＣ５０値を有する化合物は、薬物選択の候補と一般に考えられる。好ましくは、この値は１０−６Ｍより低い。しかしながら、より高いＩＣ５０値を有するが、特定のレセプターに対して選択的である化合物は、良好な候補でさえあり得る。
【００８６】
本発明の化合物は、ＲＯＲγ活性を阻害する。例えば生物物理学的な（天然の）リガンド置換研究、生化学ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎまたはＦＲＥＴアッセイ、細胞ＧＡＬ４レポーター遺伝子アッセイ、細胞ＩＬ−１７プロモータ  レポーターアッセイ、または例えばＴＨ１７分極化条件下で培養されるマウス脾細胞またはヒトの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を用いた機能的なＩＬ−１７  ＥＬＩＳＡアッセイを使用して、ＲＯＲγ活性の変化を、測定できる(Solt et al, Nature 472, 491-494, 2011)。
【００８７】
このようなアッセイにおいて、例えば、リガンドにより調節される、補因子で導かれたペプチドとＲＯＲγリガンド結合領域との相互作用を測定することによって、または、例えば、ルシフェラーゼ  レポーターアッセイまたはＩＬ−１７  ＥＬＩＳＡ  アッセイを使用して、リガンドにより調節される、ＲＯＲγにより介在される転写の遺伝子産物を測定することによって、リガンドとＲＯＲγとの相互作用を決定できる。
【００８８】
薬理学的に許容される助剤および任意的に他の治療剤と混合された、一般式Ｉを有する化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩を有している医薬品組成物に、本発明はまた関する。組成物の他の成分と共存でき、その受容個体に有害でないという意味において、助剤は許容されるべきである。
【００８９】
本発明は、一つ以上の他の薬物と組み合わせた式Ｉの化合物を、更に包含する。
【００９０】
例えば、経口、舌下、皮下、静脈、筋肉内、鼻、局所、または直腸投与等に適しているもの（投与のための単位投与量形態の全て）を、組成物は包含する。
【００９１】
経口投与のために、活性成分は別々の単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、粒状体、溶液、懸濁液などとして与えられることができる。
【００９２】
非経口投与のために、本発明の医薬品組成物は、例えば密封されたバイアルおよびアンプル中の例えば予め定められた量の注射液の、単位投与量または複数投与量の投与容器において、与えられることができ、使用の前に滅菌液体担体、例えば水の添加だけを必要とする凍結乾燥条件で貯蔵されることもできる。
【００９３】
このような薬理学的に許容される助剤、例えば標準品、Gennaro, A.R. et al., Remington、The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins,2000, see especially Part 5: Pharmaceutical Manufacturingを特に参照)中に記載されているような助剤と混合され、活性な剤は、固形の投与量単位、例えばピル、錠剤に圧縮されることができるか、またはカプセルまたは坐薬へ加工されることができる。薬理学的に許容される液体によって、活性な剤は、溶液、例えば注射薬として、懸濁液、エマルジョンの形の流体組成物として、またはスプレー、例えばネーザルスプレーとして適用されることができる。
【００９４】
固形の投与量単位を作るために、通常の添加物、例えば充填剤、着色剤、重合バインダーなどの使用が考慮される。一般に、活性化合物の機能を妨げない、任意の薬理学的に許容される添加物が用いられることが可能である。本発明の活性な剤が固体組成物として投与されることができる適切な担体は、適切な量で用いられるラクトース、澱粉、セルロース誘導体など、又はそれらの混合物を含む。非経口投与のために、水性懸濁液、等張食塩液、および無菌注射剤が用いられることができ、薬理学的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する。
【００９５】
本発明は、前述のように、医薬品組成物に適しているパッケージ材料と組み合わされる当該医薬品組成物を更に包含し、前述のような使用の為の、当該医薬品組成物の使用の為の指示を含む。
【００９６】
特定の化合物、投与ルート、および薬が投与されることになっている個体の年齢及び状態によって、活性成分またはその医薬品組成物の投与の正確な用量および投与計画は、変化できる。
【００９７】
一般に、非経口投与は、より吸収に依存する他の投与の方法より低い投与量を必要とする。しかしながら、ヒトのための投与量は、体重１ｋｇ当たり０．０００１〜１００ｍｇを好ましくは含有する。望ましい投与量は１回投与量として、または１日にわたって適切な間隔で投与される複数の分割投与量として、示されることができる。
【００９８】
本発明による化合物が、治療において用いられることが可能である。
【００９９】
ＲＯＲγ介在疾患またはＲＯＲγ介在状態の治療の為の、本発明に従う化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩の用途に、本発明の更なる局面はある。
【０１００】
自己免疫疾患、特にＴｈ１７細胞およびＴｈ１７特徴的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を演ずる疾患の治療のための、一般式Ｉの化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用に、本発明のもう一つの局面はある。これらは、関節リウマチ、乾癬、炎症性大腸疾患、クローン病、および多発性硬化症の治療を含むが、これに限定されるものではない。
【０１０１】
もう一つの局面において、Ｔｈ１７細胞および／またはＴｈ１７特徴的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が、顕著な役割を演ずる炎症性疾患、これに限定されないが例えば呼吸器疾患、変形性関節症、および喘息の治療のために、一般式Ｉを有する化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩は、用いられることが可能である。また、Ｔｈ１７細胞および／またはＴｈ１７特徴的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が、顕著な役割を演ずる感染症、これに限定されないが例えば粘膜リーシュマニア症の治療のために、一般式Ｉを有する化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩は、用いられることが可能である。
【０１０２】
Ｔｈ１７細胞および／またはＴｈ１７特徴的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が顕著な役割を演ずる他の疾患、これに限定されないが例えば川崎病および橋本病の治療のために、一般式Ｉを有する化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩は、用いられることが可能である。
【０１０３】
さらにもう一つの局面において、多発性硬化症、炎症性大腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本病、癌、および粘膜リーシュマニア症の治療のための一般式Ｉを有する化合物の使用に、本発明はある。
【０１０４】
もう一つの局面において、多発性硬化症、炎症性大腸疾患、クローン病、乾癬および関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本病、癌、および粘膜リーシュマニア症の処置または予防のための治療に、本発明に従う化合物は使用されることができる。
【０１０５】
もう一つの局面において、本発明に従う化合物が、乾癬の処置および予防に用いられることが可能である。
【０１０６】
さらにもう一つの局面において、本発明に従う化合物が、炎症性大腸疾患の処置に用いられることが可能である。
【０１０７】
本発明は、以下の実施例により例示される。
【０１０８】
実施例
【０１０９】
一般的な調製方法。
一般式Ｉ、ビルディングブロックＩＩ、およびビルディングブロックＩＩＩの化合物を含む本願明細書において記載されている化合物は、下で表される反応スキームにより調製される。さらにまた、以下のスキームで、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒その他が挙げられているが、他の適切な酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒その他が使われることができ、本発明の範囲内に含まれるものと理解される。
反応条件、例えば、反応の温度、時間またはそれらの組み合わせに対する変更は、本発明の一部として意図される。一般的な反応シーケンスを用いて得られた化合物は、純度が不十分であり得る。化合物は、有機化合物の精製、例えば、適切な割合の種々の溶媒を用いた結晶化、またはシリカゲルまたはアルミナ  カラムクロマトグラフィのための方法のいずれかを用いて精製されることができる。すべてのあり得る立体異性体は、本発明の範囲内であると意図される。
【０１１０】
化学名は、好ましくＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗバージョン１２．０を使用して作成されるＩＵＰＡＣ名である。
【０１１１】
化学物質が化学構造および化学名の両方を使用して言及され、構造と名前の間に曖昧性が存在する場合、構造が優先する。
【０１１２】
本願明細書において、用いられる略語は、以下の通りである：
ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−1,1,3,3−４−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト；DMF：ジメチルホルムアミド；
ＤｉＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸；ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＥｔＯＨ：エタノール；ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＴＬＣ：薄層クロマトグライー；Ｐｄ（dba）２：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン；ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；ＴＢＡＦ：テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド；
ＴＭＳ：トリメチルシリル。
【０１１３】
スキーム１
【化２】
0006461960.tif 000003
条件：
ｉ）ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０１１４】
スキーム１で図示されたように、式Ｉを有する本発明の誘導体は、有機化学の公知技術の方法により調製されることができる。ＤｉＰＥＡまたはＤＭＡＰのような適切な塩基の存在下、カップリング試薬、例えばＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、またはＰｙＢＯＰ等を用いて、例えばビルディングブロックＩＩ（Ｘ１はＯＨである）（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は前述した通りの意味を有する）のフェニル酢酸誘導体とビルディングブロックＩＩＩのアニリン誘導体（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、およびＡ１４は前述した通りの意味を有する）の間のアミドカップリング反応によって、本発明の化合物は得られることが可能である。
【０１１５】
あるいは、ビルディングブロックＩＩ（Ｘ１＝ＯＨ）のフェニル酢酸誘導体は、例えばＳＯＣｌ２または塩化オキサリルを用いてビルディングブロックＩＩ（Ｘ１＝Ｃｌ）の酸クロリド誘導体に転化されることができる。例えばＥｔ３Ｎのような適切な塩基の存在下、得られたビルディングブロックＩＩ（Ｘ１はＣｌである）（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は前述した通りの意味を有する）の酸クロリド誘導体は、ビルディングブロックＩＩＩのアニリン誘導体（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、およびＡ１４は前述した通りの意味を有する）とカップリングされることができる。
【０１１６】
スキーム２
【化３】
0006461960.tif 000004
【０１１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０が前述した通りの意味を有するビルディングブロックＩＩのスルホニルフェニル酢酸誘導体を調製する一般的な方法を、スキーム２は例示する。
【０１１８】
例えばＥｔＯＨ中のＨ２ＳＯ４を使用した酸性条件下での、４−メルカプトフェニル酢酸誘導体１のエステル化は、４−メルカプトフェニル酢酸エチルエステル２を提供する。
Ｋ２ＣＯ３のような塩基の存在下、アルキルハライドを使用した硫黄基のアルキル化は、対応するスルファニルフェニルアセテート誘導体３（Ｒ１＝例えばアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル）を与える。塩基性の条件（例えばＥｔＯＨ中のＮａＯＨ）の下でのエステル部分の鹸化の後、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が前述した通りの意味を有する、ビルディングブロックＩＩの、対応するフェニル酢酸誘導体を与えるスルホニルフェニルアセテート誘導体４を、例えばｍＣＰＢＡを用いた酸化は与える。
【０１１９】
スキーム３
【化４】
0006461960.tif 000005
【０１２０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が前述した通りの意味を有するメルカプトフェニルアセテート誘導体２の合成のための代替ルートを、スキーム３は例示する。
【０１２１】
０°Ｃ〜室温での２−フェニル酢酸エチルエステル誘導体５とクロルスルホン酸との反応は、スルホニルクロリド誘導体６を提供する(J. Med. Chem., 2009, 52, 19, 6142 - 6152)。適切な溶媒、例えばジオキサンまたは２−プロパノール中のＨＣｌの存在下、塩化スルホン部分は、スズを用いて還元されて、所望のメルカプトフェニルアセテート誘導体２を与える。
【０１２２】
スキーム４
【化５】
0006461960.tif 000006
【０１２３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が前述した通りの意味を有する４−メルカプトフェニル酢酸誘導体１の合成のための一般的な方法を、スキーム４は例示する。
【０１２４】
有機化学では公知の方法を用いて、アミノフェニル酢酸誘導体７はそれらの対応するジアゾニウム塩に転化されることができ、塩基、例えばＮａ２ＣＯ３の存在下、カリウムエチルキサンテートでの処理後に、その部位で２−（４−（エトキシメタンチオイル）スルファニル）フェニル）酢酸誘導体８に転化される。化合物８の例えばＥｔＯＨ中のＫＯＨでの処理は、所望の４−メルカプトフェニル酢酸誘導体１を与える。
【０１２５】
スキーム５
【化６】
0006461960.tif 000007
【０１２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が前述した通りの意味を有するビルディングブロックＩＩのスルファモイルフェニル酢酸誘導体を調製する一般的な方法を、スキーム５は例示する。
【０１２７】
塩化スルホニルフェニル酢酸エチルエステル誘導体６を調製する為の代替法を、工程ｉは示す。ＣＨ３ＣＮのような適切な溶媒中でＨ２Ｏ２とＳＯＣｌ２の混合物を用いた酸化による塩素化によって、メルカプトフェニルアセテート誘導体２は、クロロスルホニルフェニル酢酸エチルエステル誘導体６に転化され得る(Bahrami et al., J. Org. Chem. 2009, 74, 9287-9291)。
【０１２８】
塩基例えばＥｔ３Ｎの存在下、塩素を適切なアミン（Ｒが、例えばアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである）での置換は、スルファモイルフェニル酢酸エチルエステル誘導体９を提供する。塩基性の条件（例えばＥｔＯＨ中のＮａＯＨ）下でエチルエステルの鹸化は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が前述した通りの意味を有する、ビルディングブロックＩＩの所望のスルファモイルフェニル酢酸誘導体を与える。
【０１２９】
スキーム６：
【化７】
0006461960.tif 000008
【０１３０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が前述した通りの意味を有するスルファニルアセテート合成のための代替経路を、スキーム６は例示する。
【０１３１】
Ｋ２ＣＯ３のような塩基の存在下、アルキルハライドを使用した４−ブロモベンズチオール誘導体１０のアルキル化は、対応する４−ブロモフェニルスルファン誘導体１１（Ｒ１＝例えばアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル）を与える。
【０１３２】
誘導体１１は、ジエチルマロン酸とのパラジウム接触カップリングによって、対応するスルファニルアセテート誘導体３に転化されることができる。
【０１３３】
スキーム７：
【化８】
0006461960.tif 000009
【０１３４】
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が前述した通りの意味を有するビルディングブロックＩＩのスルフォニルフェニル−２−オキソ酢酸誘導体（Ｒ２およびＲ３は一緒になって１つのカルボニル基を形成する）の合成のためのルートを、スキーム７は例示する。
【０１３５】
塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下でアルキルハライドを用いたチオフェノール誘導体１２のアルキル化は、対応するフェニルスルファン誘導体１３（Ｒ１＝例えばアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル）を与え、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔアシル化条件の下で、ＡｌＣｌ３およびエチルオキサリルクロリドの存在下，対応するエチルチオフェニル−２−オキソアセテート誘導体１４に転化され得る。塩基性の条件（例えばＥｔＯＨ中のＮａＯＨ）下でのエステル部分の鹸化の後、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が前述した通りの意味を有するビルディングブロックＩＩの対応するスルフォニルフェニル−２−オキソプロパン酸誘導体（Ｒ２およびＲ３は一緒になってカルボニルである）を与える、スルフォニルフェニル−２−オキソプロパノエート誘導体１５を、例えばｍＣＰＢＡを用いた酸化は与える。
【０１３６】
スキーム８
【化９】
0006461960.tif 000010
【０１３７】
スキーム８はビルディングブロックＩＩＩの（４−アミノフェニル）メタノール誘導体の調製のための２つの一般的な方法を示し、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、およびＡ１４は前述した通りの意味を有する。
【０１３８】
Ｒ１５およびＲ１６が両方ともＣＦ３である場合、封管中で溶媒としての1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオルアセトン水和物中のアニリン誘導体１６のマイクロ波での加熱は、ビルディングブロックＩＩＩの２−（４−アミノフェニル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル誘導体（Ｒ５＝Ｈ）を一段階で提供する。
【０１３９】
あるいは、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オール部分は、適切な（Ｎ保護された）ブロモアニリン誘導体１７をｎ−ブチルリチウムで処理することにより導入されて、対応するリチウム化された中間体を形成することができ、それはその後1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロアセトンガスでの処理により、ビルディングブロックＩＩＩの所望の２−（４−アミノフェニル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オール誘導体（Ｒ５＝Ｈ）へ転化されることができる。対応するケトンとして、例えば乾燥アセトン、乾燥ジシクロプロピルメタノン等を用いて、この方法は、他の３級アルコールの導入のために用いられることもできる。
【０１４０】
例えばＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、ＤＭＡＰおよび適切なアルコールを用いて、ビルディングブロックＩＩＩ（Ｒ５＝Ｈ）のアルコール誘導体は、例えば、ビルディングブロックＩＩＩ（Ｒ５＝例えばアルキル、シクロアルキル）の対応するエーテル誘導体に、光延条件の下で転化されることができる。
【０１４１】
スキーム９
【化１０】
0006461960.tif 000011
条件：ｉ）ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）ＴＭＳＣＦ３、ＣｓＦ、トルエン／ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉｉ）ＮＨ４ＯＨ、Ｃｕ２Ｏ、ＮＭＰ、80°Ｃ、マイクロ波；ｉｖ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、ＤＭＡＰ、Ｒ５ＯＨ。
【０１４２】
スキーム９はビルディングブロックＩＩＩの１−（４−アミノフェニル）−２,２,２−トリフルオロエタノール誘導体の調製のための一般的な方法を示し、ここで、Ｒ５、Ｒ１５、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、およびＡ１４は前述した通りの意味を有する。
【０１４３】
例えばＣＨ２Ｃｌ２中でＡｌＣｌ３および適切な酸クロリドを使用して、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化条件の下、（ヘテロ）アリールブロミド２０は、対応する１−（４−ブロモフェニル）ケトン誘導体２１に転化されることができ、それは、例えばフッ化セシウムまたはＴＢＡＦで触媒されたトリフルオロメチル化を介して、対応するＴＭＳ保護された１−（４−アミノフェニル）−２,２,２−トリフルオロエタノール誘導体２２に転化されることができる(Sing et al., J. Org. Chem., 64, p 2873 (1999)。アンモニアの存在下、Ｃｕ２Ｏを用いた、銅で触媒されたアミノ化(Wolf and Xu, Chem. Comm., p. 3035 (2009)は、１−（４−アミノフェニル）−２,２,２−トリフルオロエタノール誘導体ＩＩＩ（Ｒ５＝Ｈ）の形成をもたらす。例えばＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、ＤＭＡＰ、および適切なアルコールを用いて、ビルディングブロックＩＩＩのこれらのアルコール誘導体は、例えば、ビルディングブロックＩＩＩ（Ｒ５＝例えばアルキル、シクロアルキル）の対応するエーテル誘導体に、光延条件の下で転化されることができる。
【０１４４】
スキーム１０
【化１１】
0006461960.tif 000012
【０１４５】
スキーム１０はビルディングブロックＩＩＩ（Ａ１２＝Ｎ）の（５−アミノピリジン−２−イル）メタノール誘導体の調製のための一般的な方法を表し、ここでＲ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ａ１１、Ａ１３、およびＡ１４は前述した通りの意味を有する。
【０１４６】
適切なジブロモピリジン誘導体２３をｎ−ブチルリチウムと処理することにより、Ｒ１５，Ｒ１６−アルコール部分は導入されることができて、対応するリチウム化された中間体を形成し、それは対応するケトン（例えば1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロアセトンガス、乾燥アセトン等）で処理することによって、対応する（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール誘導体２４に転化されることができる。アンモニアの存在下Ｃｕ２Ｏを用いた、銅で触媒されたアミノ化は、ビルディングブロックＩＩＩ（Ａ１２＝Ｎ、Ｒ５＝Ｈ）の（５−アミノピリジン−２−イル）メタノール誘導体の形成をもたらす。例えばＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、ＤＭＡＰおよび適切なアルコールを用いて、ビルディングブロックＩＩＩのこれらのアルコール誘導体は、ビルディングブロックＩＩＩ（Ａ１２＝Ｎ，Ｒ５＝例えばアルキル、シクロアルキル）の対応するエーテル誘導体に、光延条件の下で転化されることができる。
【０１４７】
ビルディングブロックＩＩの合成
ビルディングブロックＩＩ−１〜ＩＩ−６
【０１４８】
ＩＩ−１：２−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）酢酸。
【化１２】
0006461960.tif 000013
i)濃硫酸（３．４ｍＬ）が、エタノール（１２０ｍＬ）中の２−（４−メルカプトフェニル）酢酸（１０．０ｇ）の溶液に、滴下により加えられた。反応混合物は、６０°Ｃで３時間撹拌された。室温に冷却した後、反応混合物は減圧下で濃縮され、残渣のオイルは飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液により中和された。生成物は酢酸エチル中へ抽出され、一緒にされた有機相は水、塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過の後、減圧下で濃縮された。残渣は、ヘプタン中１０％の酢酸エチルを溶出液として用いてＳｉＯ２上で精製され、エチル２−（４−メルカプトフェニル）アセテート（１０．２ｇ）が、無色の液体として与えられた。
【０１４９】
ｉｉ）前工程おいて得られた生成物の（５．０ｇ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（８．６ｇ）の懸濁物に、２−ブロモプロパン（２．８ｍＬ）が加えられた。室温で終夜撹拌した後に、反応混合物は濾過され、減圧下で濃縮された。残渣は、ヘプタン中１０％の酢酸エチルを溶出液として用いてＳｉＯ２上で精製され、エチル２−（４−（イソプロピルチオ）フェニル）アセテート（５．３４ｇ）が、無色の液体として与えられた。
【０１５０】
ｉｉｉ）ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の前工程において、得られた生成物（５．３ｇ）の冷却された（０°Ｃ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１１．５ｇ）が、すこしづつ加えられた。室温で、終夜撹拌した後に、反応混合物は濾過され、有機相は飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液、水、塩水で洗浄されて、硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。残渣は、ヘプタン中の１０％酢酸エチルを溶出液として用いてＳｉＯ２上で精製され、透明なオイルとしてエチル２−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アセテート（４．４ｇ）が与えられた。
【０１５１】
（iv）エタノール（５０ｍＬ）中の前工程において得られた生成物（４．４ｇ）の溶液に、２ＮＮａＯＨ水性溶液は加えられた。室温で終夜撹拌した後に、エタノールは減圧下で取り除かれ、１００ｍＬの水が加えられた。水溶液はＣＨ２Ｃｌ２で洗浄され、６ＮＨＣｌ水性溶液でｐＨ＝１に酸性化され、その後生成物は酢酸エチル中に抽出された。一緒にされた有機層は、水、塩水により洗浄され、硫酸マグネシウムで終夜乾燥され、減圧下で濃縮されて、白色固体として標記化合物２−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）酢酸（３．６ｇ）が与えられた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
化合物ＩＩ−１のために記載されている方法に類似した方法に習って、適切なアルキル化試薬（工程ｉｉ）を使用して、以下の化合物は調製された。
【０１５３】
ＩＩ−２：２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸。
【化１３】
0006461960.tif 000014
【０１５４】
ＩＩ−３：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸。
【化１４】
0006461960.tif 000015
【０１５５】
ＩＩ−４：２−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）酢酸。
【化１５】
0006461960.tif 000016
【０１５６】
ＩＩ−５：２−（４−（イソブチルスルホニル）フェニル）酢酸。
【化１６】
0006461960.tif 000017
【０１５７】
ＩＩ−６：２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）酢酸。
【化１７】
0006461960.tif 000018
【０１５８】
ビルディングブロックＩＩ−７およびＩＩ−８
ＩＩ−７： ２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン酸。
【化１８】
0006461960.tif 000019
ｉ）化合物ＩＩ−１のために記載されている方法、工程ｉに習い、２−フェニルプロパン酸（５．０ｇ）は、エチル２−フェニルプロパネート（４．４ｇ）に転化された。
【０１５９】
ｉｉ）ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の前工程において得られた生成物（４．４ｇ）の溶液は、クロロスルホン酸（２１．７ｍＬ）へ滴下により０°Ｃで加えられた。室温で３時間撹拌した後に、反応混合物は、砕かれたアイス上に慎重に注ぐことによりクエンチされた。生成物は酢酸エチル中へ抽出され、一緒にされた有機層は水、塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥された。濾過後、溶媒は減圧下で除去されて、茶色の固体としてエチル２−（４−（クロロスルホニル）フェニル）プロパノエート（５．３ｇ）が与えられた。
粗生成物が、精製することなく次の工程で使われた。
【０１６０】
ｉｉｉ）エタノール（５０ｍＬ）中の前工程おいて得られた生成物（５．３ｇ）およびスズの粉末（１２．０ｇ）の懸濁液に、ジオキサン（２７ｍＬ）中の４ＮＨＣｌ溶液は加えられた。反応混合物は、窒素雰囲気下で６５℃で３時間撹拌された。反応混合物は、砕かれたアイス上に慎重に注ぐことによりクエンチされた。生成物はＣＨ2Ｃｌ2中へ抽出され、一緒にされた有機層は水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥された。濾過後、溶媒は、減圧下で除去された。残渣は、ヘプタン中１０％の酢酸エチルを溶出液として用いてＳｉＯ２上で精製され、２−（４−メルカプトフェニル）プロパノエート（２.8ｇ）が、無色の液体として与えられた。
【０１６１】
ｉｖ）化合物ＩＩ−１のために記載されている方法、工程ｉｉ〜ｉｖに習い、前工程において得られた生成物（１．０ｇ）は、アルキル化試薬としてヨードエタン（０．４６ｍＬ）を使用して、標記化合物エチル２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン酸（０．８２ｇ）に転化された。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
化合物II−７のために記載されている方法に類似した方法に習って、適切なアルキル化試薬（工程iv）を使用して、以下の化合物は調製された。
【０１６３】
ＩＩ−８：２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）プロパン酸。
【化１９】
0006461960.tif 000020
【０１６４】
ビルディングブロックII−９〜II−１７
II−９： ２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）酢酸。
i)
【化２０】
0006461960.tif 000021
化合物II−７のために記載されている方法、工程iiに習い、エチル２−フェニルアセテート（１．８７ｇ）は、エチル２−（４−（クロロスルホニル）フェニル）アセテートに転化された。
【０１６５】
ii）CH2Cl2中の前工程において得られた生成物（１ｇ）の溶液に、メチルアミンハイロクロライド（０．３１ｇｍｍｏｌ）は加えられた。室温で１７時間攪拌した後、反応混合物は、水により洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。
残渣は、ヘプタン中の１０％〜２０％の酢酸エチルを溶出液として用いてＳｉＯ２上で精製され、固体としてエチル２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）アセテート（０．４１ｇ）が与えられた。
【０１６６】
iii）化合物II−１ために記載されている方法、工程ivに習って、前工程において得られた生成物（０．４１ｇ）は標記化合物２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）酢酸（０．３５ｇ）に転化された。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
化合物II−９のために記載された方法に類似した方法に習って、以下の化合物は調製された。
【０１６８】
II−１０：２−（４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）酢酸。
【化２１】
0006461960.tif 000022
【０１６９】
ＩＩ−１１：２−（４−（Ｎ−エチルスルファモイル）フェニル）酢酸。
【化２２】
0006461960.tif 000023
【０１７０】
ＩＩ−１２：２−（４−（Ｎ−プロピルスルファモイル）フェニル）酢酸。
【化２３】
0006461960.tif 000024
【０１７１】
ＩＩ−１３：２−（４−（Ｎ−イソブチルスルファモイル）フェニル）酢酸。
【化２４】
0006461960.tif 000025
【０１７２】
ＩＩ−１４：２−（４−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）酢酸。
【化２５】
0006461960.tif 000026
【０１７３】
ＩＩ−１５：２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）酢酸。
【化２６】
0006461960.tif 000027
【０１７４】
ＩＩ−１６：２−（４−（Ｎ−（（シクロプロピルメチル）スルファモイル）フェニル）酢酸。
【化２７】
0006461960.tif 000028
【０１７５】
ＩＩ−１７：２−（４−（Ｎ−シクロブチルスルファモイル）フェニル）酢酸。
【化２８】
0006461960.tif 000029
【０１７６】
ビルディングブロックＩＩ−１８〜ＩＩ−２２
ＩＩ−１８：２−（３−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸。
【化２９】
0006461960.tif 000030
i）２０ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（０．９１６ｇ）の溶液は２０ｍＬの水中の２−（３−アミノフェニル）酢酸（２ｇと）２．７ｍＬの濃塩酸の懸濁液に滴下により添加され、０°Ｃに冷却された。添加が終了した後、反応混合物は、更に同じ温度で４５分間撹拌された。その後、この冷たいジアゾニウム塩溶液は、室温で、カリウムＯ−エチルカルボノジチオエート（２．４５６ｇ）、２０ｍＬの水、および１０ｍＬの２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液の混合物に滴下により添加された。気体発生が止まるまで、反応混合物は４５°Ｃで加熱された。混合物は、室温にその後冷やされ、濃ＨＣｌで、ｐＨは１に調整された。オイル状生成物はジエチルエーテル中に抽出された。有機層は水、塩水により洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。暗赤色の液体として２−（３−（（エトキシカルボノチオイル）チオ）フェニル）酢酸（４．８ｇ）が与えられ、精製されることなく次の工程において、用いられた。
【０１７７】
ii）エタノール（５０ｍＬ）中の前工程において得られた生成物（４．８ｇ）の溶液に、ＫＯＨ（１．０５ｇ）水性溶液が加えられた。反応混合物は、２０時間加熱還流された。有機溶媒は減圧下で取り除かれ、残った水相は氷によって、冷やされ、濃ＨＣｌで酸性化された。生成物はジエチルエーテルに抽出された、そして、有機相は水、塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧の下で濃縮され、茶色の固体として２−（３−メルカプトフェニル）酢酸（３．３ｇ）を与えた。これは、つぎの工程で精製なしで使用された。
【０１７８】
iii）化合物ＩＩ−１のために記載されている方法、工程ｉ〜ｉｖに習い、前工程において得られた生成物（０．９７ｇ）は、アルキル化試薬としてヨードエタン（０．４２ｍＬ）を使用して、標記化合物２−（３−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸に転化された。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
化合物ＩＩ−１８のために記載された方法に類似した方法に習って、以下の化合物は調製された。
【０１８０】
ＩＩ−１９：２−（３−（イソプロピルスルホニル）フェニル）酢酸。
【化３０】
0006461960.tif 000031
【０１８１】
ＩＩ−２０：２−（３−（プロピルスルホニル）フェニル）酢酸。
【化３１】
0006461960.tif 000032
【０１８２】
ＩＩ−２１：２−（３−（イソブチルスルホニル）フェニル）酢酸。
【化３２】
0006461960.tif 000033
【０１８３】
ＩＩ−２２：２−（３−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）酢酸。
【化３３】
0006461960.tif 000034
【０１８４】
ビルディングブロックＩＩ−２３〜ＩＩ−２９
ＩＩ−２３：２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）酢酸。
【化３４】
0006461960.tif 000035
i）エチル２−（３−メルカプトフェニル）酢酸（化合物ＩＩ−１８、工程ｉｉ、０．１ｇ）、水（１５５ｕＬ）中の３０％のＨ２Ｏ２およびＳＯＣｌ２（６１ｕＬ）の混合物は、２５°Ｃで１０分間ＣＨ３ＣＮ中で撹拌された。ＴＬＣにより示される完了の後、ピリジン（０．５ｍｌ）中のメチルアミンハイドロクロライド（０．０４ｇ）の溶液が反応混合物に加えられた。室温で１５分間撹拌した後に、反応混合物は２Ｎ  ＨＣｌ水性溶液で酸性化され、生成物は酢酸エチル中に抽出された。有機層は水、塩水により洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。黄色のオイルとしてエチル２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）アセテート（０．２１ｇ）が与えられ、精製されることなく次の工程において用いられた。
【０１８５】
ii）化合物ＩＩ−１ために記載されている方法、工程ｉｖに習って、前工程において、得られた生成物（０．２ｇ）は標記化合物２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）酢酸（０．０８３ｇ）に転化された。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
化合物ＩＩ−２３のために記載された方法に類似した方法に習って、以下の化合物は調製された。
【０１８７】
ＩＩ−２４：２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）酢酸。
【化３５】
0006461960.tif 000036
【０１８８】
ＩＩ−２５：２−（３−（Ｎ−エチルスルファモイル）フェニル）酢酸。
【化３６】
0006461960.tif 000037
【０１８９】
ＩＩ−２６：２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）酢酸。
【化３７】
0006461960.tif 000038
【０１９０】
ＩＩ−２７：２−（３−（Ｎ−（（シクロプロピルメチル）スルファモイル）フェニル）酢酸。
【化３８】
0006461960.tif 000039
【０１９１】
ＩＩ−２８：２−（３−（Ｎ−プロピルスルファモイル）フェニル）酢酸。
【化３９】
0006461960.tif 000040
【０１９２】
ＩＩ−２９：２−（３−（Ｎ−シクロブチルスルファモイル）フェニル）酢酸。
【化４０】
0006461960.tif 000041
【０１９３】
ＩＩ−３０：２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−２−オキソ酢酸。
【化４１】
0006461960.tif 000042
i）化合物ＩＩ−１のために記載された方法、工程ｉｉに類似した方法に習って、ベンゼンチオール（４．０ｇ）は、（シクロプロピルメチル）（フェニル）スルファン（５．６８ｇ）に転化された。
【０１９４】
ii）窒素雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２中のＡｌＣｌ３（６．４４ｇ）の冷たい（０°Ｃ）懸濁液に、エチルオキサリルクロリド（４．２５ｍＬ）が滴下により添加された。０°Ｃで３０分間撹拌後、前工程において得られた生成物（５．６８ｇ）が滴下により加えられた。紫の溶液は、放置して室温にまで温められた。周囲温度でさらに２時間撹拌した後に、反応混合物は、砕かれたアイス上に注ぐことによりクエンチされた。ＣＨ２Ｃｌ２が加えられ、そして、層は分離された。水相は二回ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄された。一緒にされた有機相は塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。
残渣は、ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチルを溶出液として用いてＳｉＯ２上で精製され、黄色のオイルとしてエチル２−（４−（（シクロプロピルメチル）チオ）フェニル）−２−オキソアセテート（５．５７ｇ）が与えられた。
【０１９５】
iii）ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の前工程において得られた生成物（１．０ｇ）の冷却された（０°Ｃ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．９５ｇ）が、すこしづつ加えられた。室温で１７時間撹拌した後に、反応液は濾過された。濾過液は、飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液、水、塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。残渣は、ヘプタン中の０％〜９０％の酢酸エチルを溶出液として用いてＳｉＯ２上で精製され、エチル２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−２−オキソアセテート（０．３ｇ）が与えられた。
【０１９６】
（iv）エタノール（１０ｍＬ）中の前工程において得られた生成物（０．３ｇ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ水性溶液（１．８０ｍｌ）が加えられ、反応混合物は室温で１７時間撹拌された。溶媒は減圧下で除去され、水（１００ｍＬ）が加えられた。水溶液はＣＨ２Ｃｌ２で洗浄されて、その後６Ｎ  ＨＣｌ水性溶液でｐＨ＝１に酸性化された。この水相は酢酸エチルにより洗浄され、有機相は塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥されて、減圧下で濃縮され、透明なオイルとして標記化合物２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−２−オキソ酢酸（０．２５ｇ）が与えられた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ＩＩ−３１：２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−２−メチルフェニル）酢酸。
【化４２】
0006461960.tif 000043
i）（ブロモメチル）シクロプロパン（１７０ｕＬ）は、４−ブロモ−３−メチルベンゼンチオール（３００ｍｇ）とＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（５１１ｍｇ）の混合物に加えられ、反応混合物は室温で３．５時間撹拌された。反応混合物は濾過され、濾液は減圧下で濃縮された。残渣は、ヘプタン中５％の酢酸エチルを溶出液として用いてＳｉＯ２上で精製され、（４−ブロモ−３−メチルフェニル）（シクロプロピルメチル）スルファン（９５ｍｇ）が与えられた。
【０１９８】
ii）前工程において得られた生成物（９５ｍｇ）、ジエチルマロネート（３９０ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（２２０ｍｇ）、および１８−クラウン−６（４９ｍｇ）の混合物は、マイクロ波管中で１０分間窒素によって、パージされた。Ｐｄ（dba）２（１ｍｇ）およびＰ（ｔＢｕ）３．ｘＨＢＦ４（１ｍｇ）が加えられ、反応は封管中でマイクロ波により１６０°Ｃで３時間加熱された。室温まで冷却した後に、反応混合物は酢酸エチルで希釈され、溶液は水により洗浄された。有機相は水で洗浄され、一緒にされた有機層は塩水により洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。残渣は、ヘプタン中１０％の酢酸エチルを溶出液として用いてＳｉＯ２上で精製され、エチル２−（４−（（シクロプロピルメチル）チオ）−２−メチルフェニル）アセテート（６０ｍｇ）が与えられた。
【０１９９】
ｉｉｉ）化合物ＩＩ−１ために記載されている方法、工程ｉｉｉ〜ｉｖに習って、前工程において得られた生成物（６０ｍｇ）は標記化合物２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−２−メチルフェニル）酢酸（２８ｍｇ）に転化された。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
ビルディングブロックIIIの合成
ビルディングブロックIII〜１−III−８
III−１：２−（４−アミノフェニル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル。
【化４３】
0006461960.tif 000044
i）アニリン（３９２ｕＬ）とヘキサフルオロアセトン三水和物（６００ｕＬ）の混合物は、封管中でマイクロ波で１５０°Ｃで２時間加熱された。粗生成物は２０％の酢酸エチルを含有するヘプタンから結晶化され、白色固体として標記化合物２−（４−アミノフェニル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル（４９０ｍｇ）が与えられた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
化合物III−１のために記載された方法に類似した方法に習って、以下の化合物は調製された。
【０２０２】
III−２：1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−（４−（メチルアミノ）フェニル）プロパン−２−オ−ル。
【化４４】
0006461960.tif 000045
【０２０３】
III−３：２−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル。
【化４５】
0006461960.tif 000046
【０２０４】
III−４：２−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル。
【化４６】
0006461960.tif 000047
【０２０５】
III−５：２−（４−アミノ−２−塩化−５−メトキシフェニル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル。
【化４７】
0006461960.tif 000048
【０２０６】
III−６：２−（４−（エチルアミノ）フェニル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル。
【化４８】
0006461960.tif 000049
【０２０７】
III−７：２−（４−アミノ−3,5−ジメチルフェニル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル。
【化４９】
0006461960.tif 000050
【０２０８】
III−８：２−（６−アミノピリジン−３−イル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル。
【化５０】
0006461960.tif 000051
【０２０９】
ビルディングブロックＩＩＩ−９〜ＩＩＩ−１２
以下の化合物は、Ｐａｒｋｗａｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入された：
【０２１０】
III−９：２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル。
【化５１】
0006461960.tif 000052
【０２１１】
III−１０：２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル。
【化５２】
0006461960.tif 000053
【０２１２】
III−１１：２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル。
【化５３】
0006461960.tif 000054
【０２１３】
III−１２：２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル。
【化５４】
0006461960.tif 000055
【０２１４】
ビルディングブロックＩＩＩ−１３〜ＩＩＩ−１９
III−１３：４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）アニリン。
【化５５】
0006461960.tif 000056
【０２１５】
i）ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１４１ｕＬ）の溶液は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル（ＩＩＩ−１）（１００ｍｇ）、ＰＰｈ３（１５２ｍｇ）、およびメタノール（３２ｕＬ）の溶液に、０°Ｃで滴下により添加された。室温で２時間撹拌した後に、溶媒は減圧下で除去され、残った黄色のオイルは水中の５〜９０％のＣＨ３ＣＮを溶出液として用いて分取ＨＰＬＣで精製され、白色固体として標記化合物４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）アニリン（５０ｍｇ）が与えられた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
化合物III−１３のために記載された方法に類似した方法に習って、以下の化合物は調製された。
【０２１７】
III−１４：４−（２−エトキシ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）アニリン。
【化５６】
0006461960.tif 000057
【０２１８】
III−１５：４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−プロポキシプロパン−２−イル）アニリン。
【化５７】
0006461960.tif 000058
【０２１９】
III−１６：４−（２−ブトキシ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）アニリン。
【化５８】
0006461960.tif 000059
【０２２０】
III−１７：４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−イソプロポキシプロパン−２−イル）アニリン。
【化５９】
0006461960.tif 000060
【０２２１】
III−１８：４−（２−（２−シクロプロピルエトキシ）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）アニリン。
【化６０】
0006461960.tif 000061
【０２２２】
III−１９：４−（２−（ベンジルオキシ）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）アニリン。
【化６１】
0006461960.tif 000062
【０２２３】
ビルディングブロックIII−２０〜III−３２
III−２０：２−（４−アミノフェニル）−1,1,1−トリフルオロペンタン−２−オ−ル。
【化６２】
0006461960.tif 000063
【０２２４】
i）ブロモベンゼン（２．７２ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（４．０６ｇ）の懸濁液に、ブチリルクロリド（２．６６ｍＬ）が滴下により添加された。添加が完了したあと、反応混合物は窒素雰囲気下で、５０°Ｃで２時間撹拌された。反応混合物は、氷水上に慎重に注ぐことによりクエンチされ、生成物は酢酸エチル中に抽出された。有機相は、水、塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。
残渣は、ヘプタン中の０％〜２０％の酢酸エチルを溶出液として用いてＳｉＯ２上で精製され、１−（４−ブロモフェニル）ブタン−１−オン（５．６ｇ）が固体として与えられた。
【０２２５】
ii）トルエンとＣＨ２Ｃｌ２の混合物（２ｍｌ、９：１０）中の、前工程で得られた生成物（１．０ｇ）の溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．６５ｍＬ）が添加された。この懸濁液に、ＣｓＦ（６７ｍｇ）が加えられた。数分後に発熱反応は始り、反応混合物は反応完結までさらに３０分間撹拌された。反応混合物は、水の添加によって、クエンチされた。有機層は、水、塩水、で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。残渣は、ヘプタン中の０％〜４０％の酢酸エチルを溶出液として用いてＳｉＯ２上で精製され、（（２−（４−ブロモフェニル）−1,1,1−トリフルオロペンタン−２−イル）オキシ）トリメチルシラン（１．５ｇ）が固体として与えられた。
【０２２６】
iii）ＮＭＰ（４ｍＬ）中の前工程において得られた生成物（１．５ｇ）の溶液に、Ｃｕ２Ｏ（３０ｍｇ）およびＮＨ４ＯＨ水性溶液（４ｍＬ）が加えられた。反応混合物は、マイクロ波中で８０°Ｃで１５時間撹拌された。青い反応混合物は、水中に注がれ、生成物は酢酸エチル中に抽出された。有機層は、水、塩水により洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。標記化合物２−（４−アミノフェニル）−1,1,1−トリフルオロペンタン−２−オ−ルが、茶色のオイルとして与えられた。粗生成物が、更に精製することなく使用された。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例III−２０のために記載された方法に類似した方法に習って、以下の化合物は調製された。
【０２２８】
III−２１：２−（４−アミノフェニル）−1,1,1−トリフルオロプロパン−２−オ−ル。
【化６３】
0006461960.tif 000064
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
III−２２：２−（４−アミノフェニル）−1,1,1−トリフルオロブタン−２−オ−ル。
【化６４】
0006461960.tif 000065
【０２３０】
ＩＩＩ−２３：２−（４−アミノフェニル）−1,1,1−トリフルオロヘキサン−２−オ−ル。
【化６５】
0006461960.tif 000066
【０２３１】
III−２４：２−（４−アミノフェニル）−1,1,1−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オ−ル。
【化６６】
0006461960.tif 000067
【０２３２】
III−２５：２−（４−アミノフェニル）−1,1,1−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オ−ル。
【化６７】
0006461960.tif 000068
【０２３３】
III−２６：２−（４−アミノフェニル）−1,1,1−トリフルオロ−３−フェニルプロパン−２−オ−ル。
【化６７】
0006461960.tif 000069
【０２３４】
III−２７：２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−1,1,1−トリフルオロプロパン−２−オ−ル。
【化６８】
0006461960.tif 000070
【０２３５】
III−２８：２−（４−アミノフェニル）−３−シクロヘキシル−1,1,1−トリフルオロプロパン−２−オ−ル。
【化６９】
0006461960.tif 000071
【０２３６】
III−２９：１−（４−アミノフェニル）−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタノール。
【化７０】
0006461960.tif 000072
【０２３７】
III−３０：１−（４−アミノフェニル）−１−シクロペンチル−２,２,２−トリフルオロエタノール。
【化７１】
0006461960.tif 000073
【０２３８】
III−３１：２−（４−アミノフェニル）−1,1,1−トリフルオロ−4,4−ジメチルペンタン−２−オ−ル。
【化７２】
0006461960.tif 000074
【０２３９】
III−３２：２−（４−アミノフェニル）−1,1,1−トリフルオロ−６−メチルヘプタン−２−オ−ル。
【化７３】
0006461960.tif 000075
【０２４０】
ビルディングブロックＩＩＩ−３３およびＩＩＩ−３４
III−３３：２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オ−ル。
【化７４】
0006461960.tif 000076
i）ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（１２．４６ｇ）およびジ3級ブチルジカーボネート（１８．９７ｇ）の溶液は、８０°Ｃで２４時間撹拌された。室温まで冷却した後に、溶媒は減圧下で除去され、残りの固体は濾過器へ移されて、ヘプタンにより洗浄された。濾過液は減圧下で濃縮され、残りの固体は再びヘプタンにより洗浄された。
一緒にされた固体は減圧下４０°Ｃで乾燥され、白色固体として３級ブチル（４−ブロモフェニル）カルバメート（１６．７３ｇ）が与えられた。
【０２４１】
ii）前工程において得られた生成物（１ｇ）は、窒素雰囲気下で、乾燥された３首フラスコ内の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解された。反応混合物は−７８°Ｃまで冷やされ、ＢｕＬｉ（５．７ｍＬ、ヘプタン中２．５Ｎ）が滴下により添加された。−７８°Ｃで１．５時間撹拌した後に、乾燥アセトン（２９６ｕＬ）が滴下により加えられた。反応混合物は、室温まで放置温められ、さらに１７時間撹拌された。反応混合物は、ＮＨ４Ｃｌ飽和水性溶液の添加によって、クエンチされた。生成物は酢酸エチル中に抽出され、混合有機層は塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。残渣は、ヘプタン中の０％〜４０％の酢酸エチルを溶出液として用いてＳｉＯ２上で精製され、３級ブチル（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバメート（２１０ｍｇ）が与えられた。
【０２４２】
iii）ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の前工程において得られた生成物（１２４ｍｇ）の溶液に、ＴＨＦ（９８７ｕＬ）中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液が室温で加えられた。反応混合物は、８０℃で１７時間撹拌された。反応混合物は、水の添加によって、クエンチされ、生成物は酢酸エチル中に抽出された。混合有機層は、ＮａＨＣＯ３飽和水性溶液、塩水により洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥されて、減圧下で濃縮された。残渣は、ヘプタン中の０％〜４５％の酢酸エチルを溶出液として用いてＳｉＯ２上で精製され、標記化合物２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オ−ル（４４ｍｇ）が与えられた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １３４．１［（Ｍ−１８）＋Ｈ］＋。１ＨのＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ７．１２−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．５２−６．４４（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）。
【０２４３】
化合物ＩＩＩ−３３のために記載された方法に類似した方法に習って、以下の化合物は調製された。
【０２４４】
ＩＩＩ−３４：（４−アミノフェニル）ジシクロプロピルメタノール。
【化７５】
0006461960.tif 000077
【０２４５】
III−３５：２−（５−アミノピリジン−２−イル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル。
【化７６】
0006461960.tif 000078
i）乾燥トルエン（１１ｍＬ）中の2,5−ジブロモピリジン（５００ｍｇ）の溶液に、ヘキサン（１．４５ｍＬ、１．６Ｍ）中のｎ−ＢｕＬｉの溶液が、−７８°Ｃで滴下により添加された。反応混合物は、−78°Ｃで３０分間撹拌された。
ヘキサフルオロアセトンガスが約３０秒間吹き込まれ、反応混合物は−78°Ｃでさらに４０分間撹拌された。室温へ温められた後、反応混合物が５％ＮＨ４Ｃｌ水性溶液、水、塩水により洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、溶媒が減圧下で取り除かれた。黄色のオイル（５３２ｍｇ）として２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ルが与えられた。
【０２４６】
ii）ＮＭＰ（２ｍＬ）中の前工程において、得られた生成物（５３２ｍｇ）の溶液に、２８％のＮＨ４ＯＨ水性溶液（２ｍＬ）中のＣｕ２Ｏ（１２ｍｇ）が加えられた。反応混合物は、封管中で８０°Ｃで１５時間撹拌された。室温に冷却した後、青い反応混合物は水中に注がれ、半分酢酸エチルにより抽出された。混合された有機層は、水、塩水により洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥されて、さらに減圧下で濃縮された。茶色固体として標記化合物２−（５−アミノピリジン−２−イル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル（９５ｍｇ）が与えられた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例１〜２７：
【実施例１】
【０２４８】
Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化７７】
0006461960.tif 000079
i）DMF（２ｍｌ）中の酸ＩＩ−２（４７ｍｇ）とＨＡＴＵ（８４ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７９ｕＬ）およびアニリンＩＩＩ−１（５７ｍｇ）が、室温で順次加えられた。反応混合物は、４０℃で３時間撹拌された。室温まで冷却した後、水が加えられ、生成物は酢酸エチル中に抽出された。一緒にされた有機層は、水、塩水により洗浄され、その後硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。残渣は、ジクロロメタン中の１％〜１０％のメタノールを溶出液として使用して、ＳｉＯ２上で精製されて、白色固体として標記化合物Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（７０ｍｇ）が与えられた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨのＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０２４９】
適切なビルディングブロックＩＩおよびＩＩＩを用いて、実施例１のために記載されている手順に類似した手順に習い、以下の化合物は調製された。
【実施例２】
【０２５０】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化７８】
0006461960.tif 000080
【実施例３】
【０２５１】
Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化７９】
0006461960.tif 000081
【実施例４】
【０２５２】
Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化８０】
0006461960.tif 000082
【実施例５】
【０２５３】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）プロパンアミド。
【化８１】
0006461960.tif 000083
【実施例６】
【０２５４】
Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）アセトアミド。
【化８２】
0006461960.tif 000084
【実施例７】
【０２５５】
Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）アセトアミド。
【化８３】
0006461960.tif 000085
【実施例８】
【０２５６】
２−（４−（Ｎ−（（シクロプロピルメチル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化８４】
0006461960.tif 000086
【実施例９】
【０２５７】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化８５】
0006461960.tif 000087
【実施例１０】
【０２５８】
２−（４−（Ｎ−ｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｍｏｙｌ）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化８６】
0006461960.tif 000088
【実施例１１】
【０２５９】
２−（４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化８７】
0006461960.tif 000089
【実施例１２】
【０２６０】
２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化８８】
0006461960.tif 000090
【実施例１３】
【０２６１】
２−（３−（Ｎ−ｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｍｏｙｌ）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化８９】
0006461960.tif 000091
【実施例１４】
【０２６２】
２−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化９０】
0006461960.tif 000092
【実施例１５】
【０２６３】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）アセトアミド。
【化９１】
0006461960.tif 000093
【実施例１６】
【０２６４】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド。
【化９２】
0006461960.tif 000094
【実施例１７】
【０２６５】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化９３】
0006461960.tif 000095
【実施例１８】
【０２６６】
２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド。
【化９４】
0006461960.tif 000096
【実施例１９】
【０２６７】
Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）アセトアミド。
【化９５】
0006461960.tif 000097
【実施例２０】
【０２６８】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド。
【化９６】
0006461960.tif 000098
【実施例２１】
【０２６９】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド。
【化９７】
0006461960.tif 000099
【実施例２２】
【０２７０】
Ｎ−（５−クロロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化９８】
0006461960.tif 000100
【実施例２３】
【０２７１】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−2,6−ジメチルフェニル）アセトアミド。
【化９９】
0006461960.tif 000101
【実施例２４】
【０２７２】
２−（３−（Ｎ−シクロブチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１００】
0006461960.tif 000102
【実施例２５】
【０２７３】
２−（４−（Ｎ−シクロブチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１０１】
0006461960.tif 000103
【実施例２６】
【０２７４】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）アセトアミド。
【化１０２】
0006461960.tif 000104
【実施例２７】
【０２７５】
Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（イソブチルスルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１０３】
0006461960.tif 000105
【０２７６】
実施例２８〜４１：
【実施例２８】
【０２７７】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−フェニル）アセトアミド。
【化１０４】
0006461960.tif 000106
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−オ−ル（ＩＩＩ−１２、５０ｍｇ）、２−（４−（エタンスルホニル）フェニル）酢酸、ＩＩ−３（４１．７ｍｇ）、およびＤＭＡＰ（４．９ｍｇ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中のＤＣＣ（45.4 ｍｇ）の溶液が、0°Ｃで滴下により滴加された。室温で１７時間撹拌した後に、反応液は濾過され、溶媒は、減圧下で除去された。残渣は、ヘプタン中の２０％の酢酸エチルを溶出液として使用して、ＳｉＯ２上で精製され、白色固体として標記化合物２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド（６２ｍｇ）が与えられた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
0006461960.tif 000107
【０２７８】
実施例２８のために記載された方法に類似した方法に習って、以下の化合物は調製された。
【実施例２９】
【０２７９】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルフェニル）アセトアミド。
【化１０５】
0006461960.tif 000108
【実施例３０】
【０２８０】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−フェニル）アセトアミド。
【化１０６】
0006461960.tif 000109
【実施例３１】
【０２８１】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）アセトアミド。
【化１０７】
0006461960.tif 000110
【実施例３２】
【０２８２】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルフェニル）アセトアミド。
【化１０８】
0006461960.tif 000111
【実施例３３】
【０２８３】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−フェニル）アセトアミド。
【化１０９】
0006461960.tif 000112
【実施例３４】
【０２８４】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）アセトアミド。
【化１１０】
0006461960.tif 000113
【実施例３５】
【０２８５】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−フェニル）アセトアミド。
【化１１１】
0006461960.tif 000114
【実施例３６】
【０２８６】
２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルフェニル）アセトアミド。
【化１１２】
0006461960.tif 000115
【実施例３７】
【０２８７】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１１３】
0006461960.tif 000116
【実施例３８】
【０２８８】
２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−フェニル）アセトアミド。
【化１１４】
0006461960.tif 000117
【実施例３９】
【０２８９】
２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）アセトアミド。
【化１１５】
0006461960.tif 000118
【実施例４０】
【０２９０】
２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−フェニル）アセトアミド。
【化１１６】
0006461960.tif 000119
【実施例４１】
【０２９１】
２−（３−（Ｎ−（（シクロプロピルメチル）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１１７】
0006461960.tif 000120
【０２９２】
実施例４２〜１１１：
ＤＣＣの代わりにＥＤＣＩを用いて実施例２８のために記載された方法に類似した方法に習って、以下の化合物は調製された。
【実施例４２】
【０２９３】
２−（４−（エチルスルホニル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１１８】
0006461960.tif 000121
【実施例４３】
【０２９４】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）アセトアミド。
【化１１９】
0006461960.tif 000122
【実施例４４】
【０２９５】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルフェニル）アセトアミド。
【化１２０】
0006461960.tif 000123
【実施例４５】
【０２９６】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−フェニル）アセトアミド。
【化１２１】
0006461960.tif 000124
【実施例４６】
【０２９７】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−フェニル）アセトアミド。
【化１２２】
0006461960.tif 000125
【実施例４７】
【０２９８】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１２３】
0006461960.tif 000126
【実施例４８】
【０２９９】
Ｎ−（４−（２−エトキシ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１２４】
0006461960.tif 000127
【実施例４９】
【０３００】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−プロポキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１２５】
0006461960.tif 000128
【実施例５０】
【０３０１】
Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１２６】
0006461960.tif 000129
【実施例５１】
【０３０２】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−イソプロポキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１２７】
0006461960.tif 000130
【実施例５２】
【０３０３】
Ｎ−（４−（２−（ブトキシ）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１２８】
0006461960.tif 000131
【実施例５３】
【０３０４】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−エトキシ−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１２９】
0006461960.tif 000132
【実施例５４】
【０３０５】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１３０】
0006461960.tif 000133
【実施例５５】
【０３０６】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド。
【化１３１】
0006461960.tif 000134
【実施例５６】
【０３０７】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシフェニル）アセトアミド。
【化１３２】
0006461960.tif 000135
【実施例５７】
【０３０８】
Ｎ−（２−アミノ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１３３】
0006461960.tif 000136
【実施例５８】
【０３０９】
Ｎ−（４−（２−（２−シクロプロピルエトキシ）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１３４】
0006461960.tif 000137
【実施例５９】
【０３１０】
Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１３５】
0006461960.tif 000138
【実施例６０】
【０３１１】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−プロポキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１３６】
0006461960.tif 000139
【実施例６１】
【０３１２】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−プロポキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１３７】
0006461960.tif 000140
【実施例６２】
【０３１３】
Ｎ−（３−クロロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１３８】
0006461960.tif 000141
【実施例６３】
【０３１４】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１３９】
0006461960.tif 000142
【実施例６４】
【０３１５】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシヘキサン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１４０】
0006461960.tif 000143
【実施例６５】
【０３１６】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１４１】
0006461960.tif 000144
【実施例６６】
【０３１７】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１４２】
0006461960.tif 000145
【実施例６７】
【０３１８】
Ｎ−（４−（１−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１４３】
0006461960.tif 000146
【実施例６８】
【０３１９】
Ｎ−（４−（３−シクロペンチル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（チクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１４４】
0006461960.tif 000147
【実施例６９】
【０３２０】
Ｎ−（４−（３−シクロヘキシル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１４５】
0006461960.tif 000148
【実施例７０】
【０３２１】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミド。
【化１４６】
0006461960.tif 000149
【実施例７１】
【０３２２】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１４７】
0006461960.tif 000150
【実施例７２】
【０３２３】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシヘキサン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１４８】
0006461960.tif 000151
【実施例７３】
【０３２４】
Ｎ−（４−（１−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１４９】
0006461960.tif 000152
【実施例７４】
【０３２５】
Ｎ−（４−（３−シクロヘキシル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１５０】
0006461960.tif 000153
【実施例７５】
【０３２６】
Ｎ−（４−（１−シクロペンチル−2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１５１】
0006461960.tif 000154
【実施例７６】
【０３２７】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１５２】
0006461960.tif 000155
【実施例７７】
【０３２８】
２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１５３】
0006461960.tif 000156
【実施例７８】
【０３２９】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１５４】
0006461960.tif 000157
【実施例７９】
【０３３０】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔａｎ−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１５５】
0006461960.tif 000158
【実施例８０】
【０３３１】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１５６】
0006461960.tif 000159
【実施例８１】
【０３３２】
２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１５７】
0006461960.tif 000160
【実施例８２】
【０３３３】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１５８】
0006461960.tif 000161
【実施例８３】
【０３３４】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１５９】
0006461960.tif 000162
【実施例８４】
【０３３５】
Ｎ−（３−クロロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１６０】
0006461960.tif 000163
【実施例８５】
【０３３６】
Ｎ−（４−（１−シクロペンチル−2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１６１】
0006461960.tif 000164
【実施例８６】
【０３３７】
Ｎ−（４−（３−シクロペンチル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１６２】
0006461960.tif 000165
【実施例８７】
【０３３８】
２−（４−シクロプロピルメタンスルフォニルフェニル）−Ｎ−［４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）フェニル］アセトアミド。
【化１６３】
0006461960.tif 000166
【実施例８８】
【０３３９】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）アセトアミド。
【化１６４】
0006461960.tif 000167
【実施例８９】
【０３４０】
Ｎ−（３−クロロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）アセトアミド。
【化１６５】
0006461960.tif 000168
【実施例９０】
【０３４１】
Ｎ−（４−（１−シクロペンチル−2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）アセトアミド。
【化１６６】
0006461960.tif 000169
【実施例９１】
【０３４２】
Ｎ−（３−クロロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）アセトアミド。
【化１６７】
0006461960.tif 000170
【実施例９２】
【０３４３】
Ｎ−（４−（１−シクロペンチル−2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）アセトアミド。
【化１６８】
0006461960.tif 000171
【実施例９３】
【０３４４】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１６９】
0006461960.tif 000172
【実施例９４】
【０３４５】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１７０】
0006461960.tif 000173
【実施例９５】
【０３４６】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１７１】
0006461960.tif 000174
【実施例９６】
【０３４７】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１７２】
0006461960.tif 000175
【実施例９７】
【０３４８】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）アセトアミド。
【化１７３】
0006461960.tif 000176
【実施例９８】
【０３４９】
Ｎ−（２−クロロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド。
【化１７４】
0006461960.tif 000177
【実施例９９】
【０３５０】
Ｎ−（４−（３−シクロペンチル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）アセトアミド。
【化１７５】
0006461960.tif 000178
【実施例１００】
【０３５１】
Ｎ−（４−（３−シクロヘキシル−1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）アセトアミド。
【化１７６】
0006461960.tif 000179
【実施例１０１】
【０３５２】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）アセトアミド。
【化１７７】
0006461960.tif 000180
【実施例１０２】
【０３５３】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド。
【化１７８】
0006461960.tif 000181
【実施例１０３】
【０３５４】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１７９】
0006461960.tif 000182
【実施例１０４】
【０３５５】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１８０】
0006461960.tif 000183
【実施例１０５】
【０３５６】
２−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド。
【化１８１】
0006461960.tif 000184
【実施例１０６】
【０３５７】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）フェニル）アセトアミド。
【化１８２】
0006461960.tif 000185
【実施例１０７】
【０３５８】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド。
【化１８３】
0006461960.tif 000186
【実施例１０８】
【０３５９】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１８４】
0006461960.tif 000187
【実施例１０９】
【０３６０】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）プロパンアミド。
【化１８５】
0006461960.tif 000188
【実施例１１０】
【０３６１】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド。
【化１８６】
0006461960.tif 000189
【実施例１１１】
【０３６２】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（６−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド。
【化１８７】
0006461960.tif 000190
【０３６３】
実施例１１２および１１３：
【実施例１１２】
【０３６４】
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１８８】
0006461960.tif 000191
【０３６５】
ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）中の２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド（実施例２）（２０ｍｇ）とＫ２ＣＯ３（９ｍｇ）の懸濁液に、室温で2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１０ｍｇ）が加えられた。
８０°Ｃで１７時間撹拌した後に、反応混合物は室温に冷やされ、溶媒は減圧下で除去された。残渣は、ヘプタン中の２０％の酢酸エチルを溶出液として使用して、ＳｉＯ２上で精製され、白色固体として標記化合物２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド（１１ｍｇ）が与えられた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
0006461960.tif 000192
【０３６６】
実施例１１１のために記載された方法に類似した方法に習って、以下の化合物は調製された。
【実施例１１３】
【０３６７】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。
【化１８９】
0006461960.tif 000193
【実施例１１４】
【０３６８】
２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド。
【化１９０】
0006461960.tif 000194
【０３６９】
メタノール（２ｍＬ）中の２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド（実施例１０１）（２５ｍｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４ｍｇ）が添加された。室温で１時間撹拌した後に、反応液は減圧下で濃縮された。残渣に、１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液が加えられ、生成物は酢酸エチル中に抽出された。一緒にされた有機層は、水、塩水により洗浄され、その後硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。残渣は、水中の２０％〜８０％のＣＨ３ＣＮを溶出液として用いて、逆相セミ分取ＨＰＬＣで精製された。白色固体として標記化合物２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（６ｍｇ）が与えられた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１５】
【０３７０】
ＲＯＲγＧＡＬ４レポーター遺伝子アッセイ
ＲＯＲγＧＡＬ４レポーター遺伝子アッセイにおいて、ＲＯＲγ活性を阻害する能力について、実施例のインヒビター１〜１１４は試験された。アッセイ手順および結果が以下に説明される。
【０３７１】
ＲＯＲγＧＡＬ４レポーター遺伝子アッセイの説明
ルシフェラーゼ読み取りを用いたＧＡＬ４  １−ハイブリッド  レポーター  システムは、２９３ＦＴ細胞におけるＲＯＲγの抑制を決定するために確立された。ＲＯＲγリガンド−結合領域（ＬＢＤ）は、酵母ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合領域（ＤＢＤ）に融合され、発現ベクターｐＦＮ２６Ａ（プロメガ）および標準組換えＤＮＡクローニング方法を用いて、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）最初期プロモータの制御の基に置かれた。アッセイにおいて対照として役立つために、その中でＧＡＬ４−ＤＢＤがヘルペス単純ウイルスタンパク質１６（ＶＰ１６）、構成転写アクティベータに融合されている類似のベクトルが作成された。
【０３７２】
ＲＯＲγに対する化合物の阻害効果をモニターするために、転写レポーター構造物が使われた。ｐＧＬ４．３５ベクター（プロメガ）は、ＧＡＬ４  上流活性化配列（ＵＡＳ）の９つのコピーを含有する。例えば上記のＧＡＬ４−ＲＯＲγ−ＬＢＤおよびＧＡＬ４−ＶＰ１６発現ベクターにより表されるように、ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合領域を含有している融合タンパクの結合に応答して、上記の配列は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子ｌｕｃ２Ｐの転写を推進する。ＧＡＬ４融合タンパクがルシフェラーゼレポーターの発現を推進することを許す、ｐＧＬ４．３５発現ベクターおよび適切なＧＡＬ４融合タンパク発現ベクターは、標準トランスフェクション技術を使用して２９３ＦＴ細胞に、バルクトランスフェクションされた。
【０３７３】
トランスフェクションの後の日に、細胞は９６ウェルプレートに播かれ、試験化合物が加えられ、プレートは終夜インキュベートされた。その後、ホタルルシフェラーゼ活性は、ルシフェラーゼ検出試薬および冷光読み取りを使用して定量化された。
【０３７４】
詳細なアッセイの説明
２９３ＦＴ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）は、ＧＡＬ４融合タンパク発現ベクター（上記の通り）および転写レポーター構造物（ｐＧＬ４．３５、プロメガ）によって、トランスフェクションされた。６０μＬのトランスＩＴ−２９３トランスフェクション試薬（Ｍｉｒｕｓ  Ｂｉｏ）は、１５００μｌの  Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉ  還元血清培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に滴下により添加され、５〜２０分間室温（ＲＴ）でインキュベートされた。１５００μＬのこの試薬混合物は、５μｇのＧＡＬ４融合タンパク発現ベクターおよび５μｇの転写レポーター構造物に添加され、室温で２０分間インキュベートされた。
【０３７５】
Ｔ７５フラスコから２９３ＦＴ細胞を収集するために、最初に培地が細胞から取り除かれた。その後、Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ）（Ｌｏｎｚａ）で、細胞は洗浄され、その後ＰＢＳが取り去られた細胞を解離させるために、ＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１ｍｌがフラスコに添加され、細胞が視覚的に分離し始めるまで、室温でインキュベーションが続けられた。細胞は５ｍＬのアッセイ培地（ＤＭＥＭ培地（Ｌｏｎｚａ）、１０％の透析されたＦＢＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｌｏｎｚａ）中で集められ、単一細胞懸濁液が得られた。１０ｘ１０６細胞がスピンダウンされて、アッセイ培地１０ｍＬ中で再懸濁された。その後、細胞懸濁液はトランスフェクション混合物の管に添加され、その後全体としてＴ７５フラスコ（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に移された。そして、37°Ｃおよび５％ＣＯ２において、一晩（１６〜２４時間）インキュベーションが続けられた。
【０３７６】
化合物スクリーニングのために、細胞は収集されて（上記の通り）、計数された。１３ｘ１０６細胞がスピンダウンされ、上清は吸引され、細胞はアッセイ培地１７．３ｍＬ中で再懸濁されて０．７５ｘ１０６  細胞／ｍＬの細胞懸濁液が得られた。１ウェルあたり細胞懸濁液８０μＬ（６０，０００細胞）が、白く、平底の、組織培養処理された、９６ウェルスクリーニングプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）へ、播かれた。
【０３７７】
試験化合物は、１０ｍＭジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）貯蔵原液からスタートし、ＤＭＳＯ中で段階的に希釈され、最終的に５００×まで希釈された。その後、アッセイ培地中で２つの１０倍希釈工程において、５ｘの最終試験濃度まで、これらの溶液は希釈された。５ｘ試験化合物溶液の最終的なＤＭＳＯ濃度は、１％であった。５ｘ試験化合物溶液２０μＬは、あらかじめ細胞懸濁液８０μｌが播かれた９６ウェルプレートの各試験ウェルに添加されて、０．２％ＤＭＳＯの最終的な試験濃度をもたらした。
【０３７８】
プレートは、37°Ｃおよび５％のＣＯ２で終夜（１６〜２４時間）インキュベートされた。
【０３７９】
ルシフェラーゼ読み取りのために、ルシフェラーゼ試薬（Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ  Ｐｌｕｓ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）が、室温とされた。スクリーニングプレートの各試験ウェルに、２．５倍に希釈されたＢｒｉｔｅｌｉｔｅ  Ｐｌｕｓ試薬１００μＬが加えられ、室温で１０分間インキュベートが続けられた。ルシフェラーゼ冷光シグナルは、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定された。
【０３８０】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、ルシフェラーゼシグナルから、検査化合物のための阻害濃度半値（ＩＣ５０）は算出された。
【０３８１】
式Ｉのすべての例示された化合物（実施例１〜１１４）が、５より大きい平均ｐＩＣ５０値を持つとわかった。
【０３８２】
実施例２、４、５、６、９、１０、１２、１５、１９、２１、２２、２３、２６、２８、２９、３１〜３８、４０、４２〜７６、７８〜８０、８２〜９０、９３〜９９、１０２、１０４、１０６〜１１０、および１１２〜１１４が、６以上の平均ｐＩＣ５０値を持つことがわかった。
【０３８３】
実施例２、９、２９、３２、３３、３５、３７、４３、４４、４５、４６、４９、５１、５２、５３、５４、５５、５９、６０、６１、６２、６４、６６、６７、６８、６９、７１、７５、７６、８２、８３、８７、８８、９３、９４、９６、９８、１０４、１０６、１０７、１０８、１０９、１１３、１１４が、７以上の平均ｐＩＣ５０値を持つことがわかった。
【０３８４】
実施例３７、４４、４５、４６、６０、６４、７５、８２、８３が、８以上の平均ｐＩＣ５０値を持つことがわかった。
【実施例１１６】
【０３８５】
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）ＩＬ−１７アッセイ
抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激されたヒト血液から分離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中のＩＬ−１７Ａ生産を阻害する能力を、実施例のインヒビター２、９、３２、３３、３５、３７、４３、４４、４５、４６、５１、５３、５４、５９、６０、６７、７１、８３、１０７、１１３、１１４は試験された。下記に、アッセイ手順および結果が説明される。
【０３８６】
ＰＢＭＣ  ＩＬ−１７アッセイ説明
ＩＬ−１７Ａ産生のＲＯＲγにより介在される阻害を測定する目的で、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８でを刺激されたＰＢＭＣから分泌されたＩＬ−１７Ａのレベルを測定するように、このアッセイは設計されている。
【０３８７】
アッセイ培地は、９０％ＲＰＭＩ  １６４０（Ｌｏｎｚａ）１０％加熱不活化胎児牛血清（ＦＢＳ、Ｌｏｎｚａ）および１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン溶液から成る。
【０３８８】
アッセイの説明
抗ＣＤ３抗体（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）は、ＰＢＳ（Ｌｏｎｚａ）中で１０μｇ／ｍｌに希釈された。１０μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３溶液３０μＬは、いくつかの負の対照ウェルを除いて、９６ウェル細胞培養処理Ｕ−底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）の内側６０ウェルに添加された。プレートは、37°Ｃおよび５％のＣＯ２で終夜（１６〜２４時間）インキュベートされた。
【０３８９】
末梢血単核細胞は、製造業者のプロトコルに従ってＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  ＰＲＥＭＩＵＭ分離培地（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてバフィーコート（Ｓａｎｑｕｉｎ）から分離されて、37°Ｃでアッセイ培地中で再懸濁された。
【０３９０】
テスト化合物は、１０ｍＭジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）貯蔵原液からスタートし、ＤＭＳＯ中で段階的に希釈され、最終的に２００×まで希釈された。その後、これらの溶液は、アッセイ培地中で２つの希釈工程において、最終的な試験濃度１０ｘに希釈された。１０ｘ試験化合物溶液のＤＭＳＯ濃度は、５％であった。
【０３９１】
抗ＣＤ２８抗体（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）は、ＰＢＳ中で２０μｇ／ｍＬに希釈された。ＰＢＭＣは、37°Ｃでアッセイ培地中で２．５ｘ１０６  細胞／ｍＬの濃度に希釈された。
【０３９２】
化合物スクリーニングのために、抗ＣＤ３でコートされたプレートがＰＢＳによって、３回洗浄され、その後ウェルは真空を利用して吸引された。各スクリーニングウェルに、ＰＢＭＣ懸濁液８０μＬ、抗ＣＤ２８溶液１０μＬおよび１０ｘ試験化合物溶液１０μＬが添加され、０．５％ＤＭＳＯで最終的な試験濃度をもたらした。すべての外側のウェルは、蒸発を防止する為アッセイ培地で満たされた。プレートは、37°Ｃおよび５％のＣＯ２で５日間インキュベートされた。
【０３９３】
培養の後、プレートは４分間、１５００回転／分でスピンダウンされ、上清が集められた。その後、上清中のＩＬ−１７Ａのレベルは、製造業者のプロトコルに従い、ＥＬＩＳＡキット（human IL-17 DuoSet, R&D systems)を使用して決定された。
【０３９４】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用してＩＬ−１７Ａシグナルから、検査化合物のための阻害濃度半値（ＩＣ５０）は算出された。
【０３９５】
試験された実施例２、９、３２、３３、３５、３７、４３、４４、４５、４６、５１、５３、５４、５９、６０、６７、７１、８３、１０７、１１３、１１４は、全て６以上の平均ｐＩＣ５０値を持つことがわかった。
【０３９６】
実施例９、３２、３７、４３、４４、４５、４６、５１、５３、５４、５９、６０、６７、７１、８３、１１３、１１４が、７以上の平均ｐＩＣ５０値を持つことがわかった。