(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006461127.tif 000150
［式中、
（ｉ）Ｒ１は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、及びＮ（Ｒ’）２からなる群より選択され；
（ｉｉ−ａ）Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、ＣＮ及びＮＯ２からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、Ｈ、及びＯＲ３’（ここで、Ｒ３’は、Ｒ’、スクシニル基、ＳＯ２Ｒ’’及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’からなる群より選択される）からなる群より選択されるか；又は
（ｉｉ−ｂ）Ｒ２及びＲ３又はＲ３及びＲ４は、それらが結合した環炭素原子と一緒に、それぞれ独立してＮ及びＯからなる群より選択された１又は２のヘテロ原子を含む、任意にメチル基又はオキソ基で置換された、不飽和の又は芳香族の５員ヘテロ環を形成し；そして
Ｒ４又はＲ２は、個々に、Ｈ及びハロゲン原子を表し、；
（ｉｉｉ）Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、及びＣＨＯからなる群より選択されるか、又はＲ５及びＲ６は一緒に＝ＣＨ−ＯＨを形成し；
Ｒ’は、Ｈを表すか、又は、いずれかのＮ（Ｒ’）２の部分である場合、両Ｒ’はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、それぞれ独立して、Ｎ及びＯから選択された１又は
２のヘテロ原子を含む５乃至６員環の脂肪族の又は芳香族のヘテロ環を形成し得、
Ｒ’’は、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至３のハロゲン化アルキル基、又は炭素原子数１乃至３の過ハロゲン化アルキル基を表し、但し、Ｒ’’が炭素原子数１乃至３の過ハロゲン化アルキル基を表す場合、Ｒ２又はＲ４は互いに独立してハロゲン原子、ＣＮ及びＮＯ２からなる群より選択される；
Ｒ’’’は、炭素原子数１乃至１８のアルキル基、炭素原子数２乃至１８のアルケニル基、−（ＣＨ２）ｎ−炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、又は任意に置換されたフェニル基を表し；そして、
ｎは、１又は２であるか；又は
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がＨを表す場合、Ｒ３はＯＨ又はメトキシ基ではない。］で表される化合物、又は、それらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ又はＮＯ２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲン原子から選択される、請求項１乃至請求項３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉａ）
【化２】
0006461127.tif 000151
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１で定義されたものを表す。）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン原子、ＣＮ及びＮＯ２からなる群より選択される、請求項１乃至請求項５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ３’（式中、Ｒ３’は請求項１で定義されたものを表す。）からなる群より選択される、請求項１乃至請求項６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３’は、Ｒ’又はＣ（Ｏ）Ｒ’’’を表す、請求項１乃至請求項７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン原子、ＮＯ２、及びＣＮからなる群より選択される、請求項１乃至請求項８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
（ｉｉ−ａ）Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、ＣＮ及びＮＯ２からなる群より選択され；及び、
Ｒ３はＨ、又はＯＲ３’（ここで、Ｒ３’は、Ｈ、及びＳＯ２Ｒ’’からなる群より選択される）を表すか；又は
（ｉｉ−ｂ）Ｒ２及びＲ３又はＲ３及びＲ４は、それらが結合する環炭素原子と一緒にな
って、任意にメチルで置換された、オキサゾロン又は及び１，３−オキサゾールを形成し、及び
Ｒ４又はＲ２は、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選択され、並びにＲ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、請求項１で定義されたとおりである、
請求項１乃至請求項９のいずれか一項に記載された化合物。
【請求項１１】
式（１ｂ）
【化３】
0006461127.tif 000152
（式中、Ｒ２及びＲ４の一方は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２及びＣＮからなる群より選択され、他方はＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選択され；及び
Ｒ３’は、Ｈ及びメシル基からなる群より選択される。）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、ＯＲ３’を表し、及びＲ３’は、Ｈ及びメシル基からなる群より選択される、請求項１乃至請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３’は、Ｈを表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２及びＲ３又はＲ３及びＲ４は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、不飽和の５員ヘテロ環を形成し；そしてこの化合物は式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）
【化４】
0006461127.tif 000153
（式中、Ｒ２及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを表し、及びＲは、Ｈ又はメチル基を表す。）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉｅ）、又は（Ｉｆ）
【化５】
0006461127.tif 000154
（式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選択され、及びＲは、Ｈ又はメチル基を表す。）を有する請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）
【化６】
0006461127.tif 000155
（式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選択され、及びＲは、Ｈ又はメチル基を表す。）を有する、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉｈ）
【化７】
0006461127.tif 000156
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりである。）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の一つ又は二つが、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及びＮＯ２からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物１  酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物２  メタンスルホン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物３  ２，２−ジメチル−プロピオン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物９  コハク酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル｝エステル；
化合物１０  コハク酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル｝エステル；ナトリウム塩
化合物１２  ペンタン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物１３  ３−シクロペンチル−プロピオン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物１４  ドデカン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物１７  ウンデセ−１０−エン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９
，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物１８  へキサデカン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物１９  ２−アセトキシ−安息香酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物２８  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート；
化合物２９  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
化合物３１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（第三ブチル）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物３２  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物３４  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物３５  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物３６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２，４−ジニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物３７  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物３８  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物３９  （１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９
，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  メタンスルホネート；
化合物４０  （１３Ｓ，１５Ｒ）−４−アミノ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  メタンスルホネート
化合物４６  ３−（（７ａＳ，１０Ｒ）−７ａ−メチル−８−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デカヒドロ−５ｂＨ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［１，２−ｄ］オキサゾリ−１０−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物４７  ３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−１２ａ−メチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾリ−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物４８  ３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−８，１２ａ−ジメチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾリ−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物４９  ３−（（７ａＳ，１０Ｒ）−２，７ａ−ジメチル−８−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デカヒドロ−５ｂＨ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［１，２−ｄ］オキサゾリ−１０−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５０  ３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−１２ａ−メチル−１，８−ジオキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，８，９，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾリ−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５１  ３−（（７ａＳ，１０Ｒ）−７ａ−メチル−２，８−ジオキソ−２，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［１，２−ｄ］オキサゾリ−１０−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５３  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，４−ジヨード−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５４  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヨード−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５５  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ヨード−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５７  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５８  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５９  Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）−３−（（１３Ｓ，１５Ｓ）−２，４，１６−トリブロモ３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）プロパンアミド；
化合物６３  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物６４  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物６５  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物６６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物６７  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物６９  （１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  アセテート；
化合物７０  （１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  アセテート；
化合物７１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物７２  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物７３  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物７５  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−
デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物７７  ３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−６−クロロ−１２ａ−メチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾリ−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物７８  ３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−６−フルオロ−１２ａ−メチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾリ−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物８０  （１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  トリフルオロメタンスルホネート；
化合物８１  （１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  トリフルオロメタンスルホネート；
化合物８２  （１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  トリフルオロメタンスルホネート；
化合物８３  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物８４  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物８５  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物８６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物９１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物９２  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物９５  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物９６  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３
−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物９９  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物１００  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物１０１  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物１０３  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；及び
化合物１０４  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
又はその薬学的に許容可能な塩、からなる群より選択される、請求項１乃至請求項１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
医薬として使用するための、請求項１乃至請求項１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療又は予防における使用のための、請求項１乃至請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
前記疾患又は障害が、エストラジオール依存性の疾患又は障害である、請求項２１に記載のステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療又は予防における使用のための化合物。
【請求項２３】
１７β−ＨＳＤ酵素の阻害を必要とする疾患又は障害の治療又は予防における使用のための、請求項１乃至請求項１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺肥大症、排尿機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、下部尿路症、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、結腸がん、組織傷害、皮膚の皺及び白内障からなる群より選択される疾患又は障害の治療又は予防における使用のための、請求項１乃至請求項１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
１種以上の薬学的に許容される添加剤と一緒の、請求項１乃至請求項１９のいずれか一項に記載の１種以上の化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項２６】
１種以上の他の活性成分と一緒の、請求項１乃至請求項１９のいずれか一項に記載の１種以上の化合物の有効量を含む、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療に使用する医薬品を調製するための、請求項１乃至請求項１９のいずれか一項に記載の１種以上の化合物の使用。
【請求項２８】
乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺肥大症、排尿機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、下部尿路症、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、結腸がん、組織傷害、皮膚の皺及び白内障からなる群より選択される、ステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療に使用する医薬品を調製するための、請求項１乃至請求項１９のいずれか一項に記載の１種以上の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なエストロンＣ−１５チアゾール誘導体、それらの薬学的に許容される塩、及び治療におけるそれらの使用に関する。本発明は更に活性成分としてこれら化合物を含む薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
１７−ケトステロイド還元酵素（１７−ＫＳＲ）としても既知の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤｓ）は、全てのエストロゲン及びアンドロゲンの形成における最終且つ重要な工程を触媒するＮＡＤ（Ｈ）−及び／又はＮＡＤＰ（Ｈ）−依存性のアルコール酸化還元酵素である。より特には、１７β−ＨＳＤｓは、１７−ヒドロキシステロイドの、対応する１７−ケトステロイドへの脱水素化（酸化）又は不活性な１７−ケトステロイドの、対応する活性な１７−ヒドロキシステロイドへの水素化（還元）を触媒する。
【０００３】
エストロゲン及びアンドロゲンの両方は、１７β−ヒドロキシ形態において、それらの受容体に対して最大の親和性を有するため、１７β−ＨＳＤ／ＫＳＲｓは、性ホルモンの生物活性を制御する。現在のところ、１７β−ＨＳＤｓのヒトにおける１５種のメンバーが記述されている（タイプ１−１５）。１７β−ＨＳＤ／ＫＳＲｓの異なるタイプは、それらの基質及び補助因子特異性において異なる。１７ＫＳＲ活性は、低活性の前駆体をより強力な形態へ変換し、一方、１７β−ＨＳＤ活性は、エストロゲン及びアンドロゲンの効力を減少し、その結果として、過剰なホルモン作用から組織を保護し得る。
【０００４】
１７β−ＨＳＤの各タイプは、選択的な基質親和性及び幾つかの場合において重複するものの、異なる組織分布を有する。
【０００５】
タイプ１の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ１）は、何れもエストロゲンの生合成組織である、卵巣中及びヒトの胎盤中における発育卵胞の卵巣顆粒膜細胞において最も多量に発現している。加えて、１７β−ＨＳＤ１は、胸部、子宮内膜及び骨を含むエストロゲン標的組織中に発現している。ヒトの１７β−ＨＳＤ１は、エストロゲン性の基質に特異的であり、インビボにおいてエストロンのエストラジオールへの還元を触媒する。
【０００６】
一方、タイプ２の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ２）は、エストラジオール、テストステロン及び５ａ−ジヒドロテストロステロンを、その低活性形態である、エストロン、アンドロステンジオン及び５ａ−アンドロスタンジオンにそれぞれ変換する。子宮、胎盤、肝臓及び胃腸並びに尿路のような種々のエストロゲン及びアンドロゲン標的組織の多くにおけるその広範で且つ豊富な発現に起因して、タイプ２酵素が過剰なステロイド作用から組織を保護することが示唆されてきた。
【０００７】
エストラジオール（Ｅ２）は、そのエストロゲン性の効果において、エストロン（Ｅ１）の約１０倍強力であり、エストラトリオール（Ｅ３）の約８０倍強力である。ある種の他のエストロゲンとは対照的に、エストラジオールは、エストロゲン受容体ＥＲα及びＥＲβの両方に良好に結合し、そのため、種々の遺伝子の発現を制御する。
【０００８】
１７β−ＨＳＤ１及び１７β−ＨＳＤ２の両方は、健常な閉経前のヒトにおいて発現しているものの、ホルモン−依存性の乳がんを伴う閉経後の患者の腫瘍において、１７β−
ＨＳＤ２に対する１７β−ＨＳＤ１の増加した比率が、幾つかの研究において示されている。１７β−ＨＳＤ１遺伝子の増幅及び１７β−ＨＳＤ２対立遺伝子のヘテロ接合性の損失が、乳がんにおける増加された還元的エストロゲン合成経路に関与する潜在的な機構である。タイプ２酵素に対するタイプ１酵素の増加した比率は、後にエストロゲン受容体（ＥＲ）を介するがん組織の増殖を促進する、エストラジオールの増加したレベルを結果として生じる。エストロゲンの高レベルは、よって、乳がん及び子宮内層のがん、即ち、子宮内膜がん及び子宮がんのようなある種のがんを助長する。
【０００９】
同様に、１７β−ＨＳＤ２が、子宮内膜症において下方制御され、一方、アロマターゼ及び１７β−ＨＳＤ１の両方が、正常な子宮内膜との比較において、発現されるか又は上方制御されることが、示唆されてきた。このことは再度、組織の増殖を活発にするエストラジオール（Ｅ２）の高濃度の存在を結果として生じる。類似の機構が、子宮平滑筋腫（子宮筋腫）及び子宮内膜増殖症において解明されてきた。
【００１０】
罹患組織における内因性エストラジオール濃度の低下は、結果として、前記組織における１７β−エストラジオール細胞の減少又は障害された増殖を生じ、よって、悪性及び良性のエストラジオール依存性病変の予防又は治療において利用され得る。多くの悪性及び良性の病変において提案された１７β−エストラジオールの関与に起因して、そのような障害又は疾患の予防又は治療において治療価値を有し得る、エストラジオールのエストロンからの体内生産を障害するために使用され得る１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤は、大きな需要がある。
【００１１】
１７β−ＨＳＤ１酵素の幾つかの小分子阻害剤が、Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．  （２００３年）Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １０：４５３−７７頁及びＰｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．  （２０１０年）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０（９）：１１２３−１１４５頁において認定及び概説された。更に、１７β−ＨＳＤの小分子阻害剤が、国際公開第２００１／４２１８１号パンフレット、国際公開第２００３／０２２８３５号パンフレット、国際公開第２００３／０３３４８７号パンフレット、国際公開第２００４／０４６１１１号パンフレット、国際公開第２００４／０６０４８８号パンフレット、国際公開第２００４／１１０４５９号パンフレット、国際公開第２００５／０３２５２７号パンフレット及び国際公開第２００５／０８４２９５号パンフレットにおいて開示された。
【００１２】
国際公開第２００４／０８５４５７号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害することができるステロイド化合物を開示する。国際公開第２００６／００３０１２号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
タイプ１の阻害により影響され得る、エストロゲン依存性疾患の治療のために好適な、２−置換Ｄ−ホモ−エストリエン誘導体を開示する。同様に、国際公開第２００６／００３０１３号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１を阻害することにより影響されるエストロゲン依存性疾患を予防及び治療するために使用可能な、２−置換エストラトリエノンを示す。
【００１３】
局所的に活性なエストロゲンとして作用する１５−置換エストラジオール類縁体が国際公開第２００４／０８５３４５号パンフレット中に示されている。国際公開第２００６／０２７３４７号パンフレットは、エストロゲン受容体関連の疾患及び生理的状態の治療又は予防のための選択的エストロゲン活性を有する１５ｂ−置換エストラジオール誘導体を開示する。更に、国際公開第２００５／０４７３０３号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１を阻害することができる、３，１５置換エストロン誘導体を開示する。
【００１４】
国際出願である国際公開第２００８／０３４７９６号パンフレットは、１７β−ＨＳＤのタイプ１、タイプ２又はタイプ３酵素のような１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害を必要とする、ステロイドホルモン依存性の疾患又は障害の治療及び予防における使用のために好適な、エストラトリエントリアゾールに関する。１７β−ＨＳＤのタイプ３酵素の阻害剤は、国際公開第９９／４６２７９号パンフレット中に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００１／４２１８１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０２２８３５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３／０３３４８７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０４６１１１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０６０４８８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／１１０４５９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／０３２５２７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００５／０８４２９５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００４／０８５４５７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００６／００３０１２号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００６／００３０１３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００４／０８５３４５号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００６／０２７３４７号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５／０４７３０３号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００８／０３４７９６号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第９９／４６２７９号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．  （２００３年）Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １０：４５３−７７頁
【非特許文献２】Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．  （２０１０年）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０（９）：１１２３−１１４５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、エストラジオールの増加したレベルと関連する及び／又は１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害により治療可能である、障害及び疾患の治療において有用である化合物を提供することである。本発明の更なる目的は、１７β−ＨＳＤ２酵素における阻害効果を少し示すか又は全く示さない化合物を提供することである。
【００１８】
既知の１７β−ＨＳＤ１阻害剤に関連する問題の１つは、化合物の性質、特に、代謝安定性である。従って、本発明の更なる目的は、改善された代謝安定性を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は式（Ｉ）
【化１】
0006461127.tif 000002
［式中、
（ｉ）Ｒ１は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、及びＮ（Ｒ’）２からなる群より選択され；
（ｉｉ−ａ）Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＲ’’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ’’、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ’’及びＣＯＲ’’からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ３及びＯＲ３’（式中、Ｒ３’は、Ｒ’、ベンジル基、サクシニル基、任意にアシル化されたグルクロニル基、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２Ｒ’’、トシル基、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、ＣＯＯＲ’’’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’からなる群より選択される。）からなる群より選択され；
ここで、Ｒ’は、Ｈ又は炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基又は炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表すか、又は、何れかのＮ（Ｒ’）２の部分である場合、両方のＲ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環を形成し得；
Ｒ’’は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基又は炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ’’’は、炭素原子数１ないし１８のアルキル基、炭素原子数２ないし１８のアルケニル基、−（ＣＨ２）ｎ−炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、又は任意にアセトキシ基で置換されたフェニル基を表し；及び
ｎは、１又は２を表すか、或いは、
（ｉｉ−ｂ）Ｒ２及びＲ３又はＲ３及びＲ４は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、任意にメチル基又はオキソ基で置換された、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む不飽和５員ヘテロ環又は芳香族５員ヘテロ環を形成し；及び
Ｒ４又はＲ２は、それぞれ、Ｈ及びハロゲン原子を表し；
（ｉｉｉ）Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、及びＣＨＯ、又はＲ５及びＲ６は、一緒に＝ＣＨ−ＯＨを形成し；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がＨを表す場合、Ｒ３はＯＨ又はメトキシ基を表さない。］で表される新規化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
本発明の化合物は、動物、特に哺乳類及びヒトにおける、内因性エストラジオールの濃度の低下又は１７β−ＨＳＤ酵素の阻害を必要とするステロイドホルモン依存性の疾患又は障害の療法、特に、治療又は予防において有用であり得る。特に、式（Ｉ）で表される化合物は、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん及び子宮内膜増殖症
のような悪性のステロイド依存性の疾患又は障害の治療及び／又は予防のための薬理学的特性を有するが、同様に、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺肥大症、排尿機能障害、多嚢胞性卵巣症候群又は下部尿路症のような良性のステロイド依存性の疾患又は障害の治療及び／又は予防のための薬理学的特性も有する１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害剤に相当する。本発明の化合物の有効量を用いて治療及び／又は予防され得る、更なるエストロゲン依存性の疾患は、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、結腸がん、組織傷害、皮膚の皺及び白内障を含む。本発明の化合物は、典型的には、ＩＣ５０において０．１ｎＭないし１μＭの範囲で、１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害活性を有する。該阻害活性は、実験例との関連で説明されているように測定され得る。
【００２１】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の１種以上の有効量を含む医薬組成物にも関する。
【００２２】
更に、本発明は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２３】
本発明はまた、エストラジオール依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療における使用のための、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の詳細な記載
本発明の化合物は、エストロゲンの天然の配置である、規定された立体化学を有するステロイドのコア構造を含む。
【化２】
0006461127.tif 000003
【００２５】
本発明の化合物は、Ｃ１５にβ−配置でメチルチアゾリル側鎖を有し、Ａ及び／又はＤ環の特異的な置換様式と一緒になって、本発明の化合物の独創的な特性を提供する。ステロイド核の立体化学に加えて、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｃ１６に少なくとも１つのさらなる不斉炭素原子をもたらし得る。したがって、本発明の化合物は、この炭素原子に対してでラセミ体または光学活性体で存在し得る。すべてのこれらの構造体は、本発明に包含される。
【００２６】
それ自身で又は他の基の一部として、ここで及び今後に使用される用語“ハロゲン原子”は、第ＶＩＩａ族の元素を言及し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩの基を含む。
【００２７】
それ自体として又はハロゲン化アルキル基、過ハロゲン化アルキル基若しくはアルコキシ基の一部として、ここで及び今後に使用される用語“アルキル基”は、脂肪族の直鎖、分岐鎖又は環状の、特に、直鎖又は分岐鎖の、指定された数の炭素原子を有する炭化水素基、例えば、炭素原子数１ないし６のアルキル基は、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有し、よって、例えば、炭素原子数１ないし４のアルキル基は、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、第二ブチル基、イソブチル基、第三ブチル基を含み、炭素原子数１ないし６のアルキル基は、更に、分岐鎖及び直鎖のペンチル基及びヘキシル基を含む。
【００２８】
ここで及び今後に使用される用語“ハロゲン化アルキル基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）”は、１個以上の水素原子がハロゲン原子：特に、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ又はＣｌで置換された上記アルキル基の何れかを言及する。ハロゲン化アルキル基の例は、クロロメチル基、フルオロメチル基及び−ＣＨ２ＣＦ３を含むが、これらに限定されるものではない。用語“過ハロゲン化アルキル基（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｙｌ）”は、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基を言及するものと理解される。好ましい例は、トリフルオロメチル基（−ＣＦ３）及びトリクロロメチル基（−ＣＣｌ３）を含む。
【００２９】
ここで及び今後に使用される用語“炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基”は、３ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、よって、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を含む。
【００３０】
ここで及び今後に使用される用語“アルキレニル基”は、好適には１ないし６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素から誘導された２価基である。アルキレニル基の代表的な例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
ここで及び今後に使用される用語“アルケニル基”は、何れかの２つの炭素原子間のオレフィン性二重結合を少なくとも１個有し且つ指定された数の炭素原子を有する不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、例えば、炭素原子数２ないし６のアルケニル基は、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基及びヘキセニル基のように、アルケニル部分に２ないし６個の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基の例は、ビニル基及びアリル基のように、末端二重結合を有する直鎖のアルケニル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
ここで使用される用語“炭素原子数２ないし６のアルキニル基”は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基及びヘキシニル基のように、何れかの２つの炭素原子間のオレフィン性三重結合を少なくとも１個有する不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基である。好ましいアルキニル基の例は、末端三重結合を有する直鎖のアルキニル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
ここで及び今後に使用される用語“炭素原子数１ないし６のアルコキシ基”は、“炭素原子数１ないし６のアルキル基”が上記の意味を有する、−Ｏ−（炭素原子数１ないし６のアルキル）基を言及する。好ましいアルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基及びイソプロピルオキシ基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
用語“５ないし６員の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環”は、脂肪族又は芳香族であり得且つそれぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、一方残りの環原子は炭素原子である単環式の環を言及する。代表的な基は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基及びピペラジニル基、特に、モルホリニル基を含む。
【００３５】
用語“不飽和５員ヘテロ環又は芳香族５員ヘテロ環”は、芳香族又は不飽和であり得且つそれぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、一方残りの環原子は炭素原子である単環式の環を言及する。該環は、Ｎを含む何れかの好適な環原子においてメチル基により又は何れかの好適な環炭素原子においてオキソ基により、１回以
上、特には１回任意に置換され得る。好ましい基は、メチル基で任意に置換された、オキサゾロン又は／及び１，３−オキサゾールを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
フェニル基との関連で、ここで及び今後に使用される用語“任意に置換された”とは、未置換であるか又は何れかの利用可能な原子において結合して安定な化合物を提供する１個以上の、特に、１、２又は３個の置換基で独立して置換されたフェニル基を表し、例えば、フェニル基は、フェニル環のｏ−、ｐ−又はｍ−位に結合する、提示された置換基で１回置換され得る。一般に、“置換された”とは、特段の提示がない限り、その中に含まれる水素原子に対する１つ以上の結合が、非−水素原子に対する結合により置き換えらるところの、ここで定義された置換基を言及する。該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、特に、メチル基；ＯＨ；炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、特に、メトキシ基；ＣＮ；ＮＯ２；及びアセトキシ基からなる群より選択される。好ましくは、前記フェニル基は、アセトキシ基で任意に置換される。
【００３７】
“任意の”又は“任意に”とは、以降に記載された事象又は状況が必ずしも生じなくてもよく、そして、該記載が、該事象又は状況が生じる事例とそれが生じない事例とを含むことを表す。“含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）”又は“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”とは、以降に記載された集合が、他の要素を必ずしも含まなくてももよいことを表す。
【００３８】
表現“薬学的に許容される”とは、一般に安全で、非毒性で、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではなく、家畜への使用並びにヒトの薬学的使用の両方に有用であることを含む薬学組成物の調製において有用であることを表す。
【００３９】
表現“酸付加塩”は、式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る、何れの非毒性の有機酸付加塩及び無機酸付加塩も含む。好適な塩を形成する事例的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸を含むが、これらに限定されるものではない。好適な塩を形成する事例的な有機酸は、酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、サリチル酸等を含むが、これらに限定されるものではない。ここで使用される用語“酸付加塩”はまた、化合物及びその塩が形成することが可能な、例えば、水和物、アルコール和物等のような溶媒和物も含む。これらの塩はまた、ラセミ体の光学分割のために有用な塩も含む。
【００４０】
表現“塩基付加塩”は、式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る、何れの非毒性の塩基付加塩も含む。好適な塩基塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩、特に、ナトリウム塩及びアンモニウム塩のような無機塩基から誘導されるものを含むが、これらに限定されるものではない。有機塩基付加塩の更なる例は、トリエチルアミン塩及びトリメチルアミン塩並びにコリン塩のようなトリアルキルアミンの塩を含む。
【００４１】
本発明は、式（Ｉ）
【化３】
0006461127.tif 000004
［式中、
（ｉ）Ｒ１はＨ、ＮＯ２、ＯＨ、及びＮ（Ｒ’）２からなる群より選択され；
（ｉｉ−ａ）Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＲ’’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ’’、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ’’及びＣＯＲ’’からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ３及びＯＲ３’（式中、Ｒ３’は、Ｒ’、ベンジル基、サクシニル基、任意にアシル化されたグルクロニル基、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２Ｒ’’、トシル基、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、ＣＯＯＲ’’’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’からなる群より選択される。）からなる群より選択され；
ここで、Ｒ’は、Ｈ又は炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基又は炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表すか、又は、何れかのＮ（Ｒ’）２の部分である場合、両方のＲ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環を形成し得；
Ｒ’’は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基又は炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ’’’は、炭素原子数１ないし１８のアルキル基、炭素原子数２ないし１８のアルケニル基、−（ＣＨ２）ｎ−炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基又は任意に置換されたフェニル基を表し；及び
ｎは、１又は２を表すか、或いは、
（ｉｉ−ｂ）Ｒ２及びＲ３又はＲ３及びＲ４は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、任意にメチル基又はオキソ基で置換された、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む不飽和５員ヘテロ環又は芳香族５員ヘテロ環を形成し；及び
Ｒ４又はＲ２は、それぞれ、Ｈ及びハロゲン原子を表し；
（ｉｉｉ）Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、及びＣＨＯからなる群より選択されるか、又はＲ５及びＲ６は、一緒になって＝ＣＨ−ＯＨを表し；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がＨを表す場合には、Ｒ３はＯＨ又はメトキシ基を表さない。）を有するエストロンＣ−１５チアゾール化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４２】
本発明の一態様において、本発明は、Ｒ３が、ＯＨ又はメトキシ基を表し、及びＲ２が炭素原子数１乃至６のアルキル基を表す場合、Ｒ１及びＲ４の一つがＨ以外の基を表すことを条件とする、本願明細書に定義される式（Ｉ）で表される化合物に関する。本発明の
更なる一態様において、本発明は、Ｒ３がＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基又はベンジルオキシ基を表し、及びＲ２が炭素原子数１乃至６のアルキル基又は炭素原子数１ないし６のアルコキシ基を表す場合、Ｒ１及びＲ４の一つはＨ以外の基を表すことを条件とする、本願明細書に定義される式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４３】
本発明の一態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨ又はＮＯ２、特にＨを表す。）で表される化合物に関する。本発明の更なる一態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲン原子から選択され、特に両方がＨを表す。）で表される化合物に関する。
【００４４】
本発明の一態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ２はＨ、ハロゲン原子、枝分かれした炭素原子数３乃至６のアルキル基、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’’及びＯＨからなる群より選択される（ここで、Ｒ’はメチル基を表すか、又は両方のＲ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、ピリジニル基のような、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環を形成し得る。）。］で表される化合物に関する。
【００４５】
本発明の他の態様において、Ｒ３はＨ、ＯＲ３’（ここで、Ｒ３’は上記で定義されたとおりである。）からなる群より選択され、好ましくはＲ３’はＲ’及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’からなる群より選択される。
【００４６】
本発明の更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨ、ハロゲン原子、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＨＣＯＣＦ３からなる群より選択される。）で表される化合物に関する。
【００４７】
本発明のさらに他の態様では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨを表す。］で表される化合物であって、その化合物が式（Ｉａ）
【化４】
0006461127.tif 000005
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記に定義されたとおりである。）を有する化合物である。
【００４８】
本発明の観点において、
（ｉｉ−ａ）Ｒ２及びＲ４は、独立して、Ｈ、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至３のハロゲン化アルキル基、とりわけ炭素原子数１のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１乃至３の過ハロゲン化アルキル基、とりわけ炭素原子数１の過ハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ’２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯＲ’’、及びＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ’’（ここで、Ｒ’は特にＨ又は炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。）からなる群より選択される。この態様の他の観点は、Ｒ２及びＲ４はＨ、枝分かれした炭素原子数３乃至６のアルキル基、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２及びＯＨからなる群より選択され、及び
Ｒ３は特にＨ、又はＯＲ３’（ここでＲ３’は、Ｈ、炭素原子数１乃至４のアルキル基、ベンジル基、アシル基（Ａｃ）、メシル基（Ｍｓ）、トリフリル基（Ｔｆ）、グリシル基
、ＰＯ（ＯＲ’）２、ＣＯＯＲ’’’及びＣＯＮＲ’２からなる群より選択される。）を表す。］を有する化合物である。この態様の更なる観点において、Ｒ３はＨ、ＯＨ、メトキシ基、ＯＡｃ、ＯＭｓ、及びＯＴｆからなる群より選択されるか；又は
（ｉｉ−ｂ）Ｒ２及びＲ３又はＲ３及びＲ４は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、任意のメチル基で置換された、オキサゾロン又は１，３−オキサゾール環を形成し、及び
Ｒ４又はＲ２は、個々に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選択される。
【００４９】
本発明の一態様において、本発明は式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、ここで、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６はお互いにＨであり、且つ、Ｒ３はＯＲ３’であり、そしてこの化合物は式（Ｉｂ）
【化５】
0006461127.tif 000006
（式中、Ｒ２、Ｒ３’及びＲ４は上記で定義されたとおりである。）を有する。
【００５０】
この態様の観点において、Ｒ３’はＨ、炭素原子数１乃至４のアルキル基、メシル基及びトリフリル基から選択され、特に、Ｈ、メチル基、メシル基及びトリフリル基から選択される。この態様の更なるサブグループにおいて、本発明は式（Ｉｂ）（式中、Ｒ３’はＨを表す。）で表される化合物に関する。
【００５１】
この態様に他の観点において、Ｒ２及びＲ４の一つは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子数１乃至６のアルキル基、ＮＯ２、ＮＨ２、及びＣＮからなる群より選択され、及びその他はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２及びＣＮからなる群より選択される。この態様の他の観点は、両方のＲ２及びＲ４は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２及びＮＨ２-からなる群より選択される。
【００５２】
本発明の別の態様において、本発明は式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、ここでＲ２及びＲ３又はＲ３及びＲ４は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、不飽和の５員ヘテロ環を形成し、そして特にこの化合物は式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）
【化６】
0006461127.tif 000007
（式中、Ｒ２及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選択され、ＲはＨ又はメチル基を表す。）を有する。
【００５３】
本発明のその他別の態様において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４はＨを表し、Ｒ３はＯＲ３’を表す。）で表される化合物に関し、この化合物は式（Ｉｇ）
【化７】
0006461127.tif 000008
（式中、Ｒ３’は上記で定義されたとおりである。）を有する。
【００５４】
この態様の観点において、Ｒ３’はベンジル基、スクシニル基、任意にアシル化されたグルクロニル基、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２Ｒ’’、トシル基、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、ＣＯＯＲ’’’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’からなる群から選択され、
ここで、Ｒ’はＨ又は炭素原子数１乃至６のアルキル基、とりわけメチル基又はエチル、炭素原子数１乃至３のハロゲン化アルキル基、又は炭素原子数１乃至３の過ハロゲン化アルキル基を表すか、又はいずれかのＮ（Ｒ’）２の部分は、両方のＲ’がそれらが結合した窒素原子と一緒になって、それぞれ独立して、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を含む５ないし６員の脂肪族又は芳香族ヘテロ環を形成し得、
Ｒ’’は炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至３のハロゲン化アルキル基、又は炭素原子数１乃至３の過ハロゲン化アルキル基を表し、
Ｒ’’’は炭素原子数１乃至１８のアルキル基、炭素原子数２乃至１８のアルケニル基、−（ＣＨ２）ｎ−炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、又は任意に置換されたフェニル基を表し、及び
ｎは、１又は２である。
【００５５】
本発明の他の更なる態様において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、それぞれＨを表す。）で表される化合物に関し、そしてこの化合物は式（Ｉｈ）
【化８】
0006461127.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は上記で定義したとおりである。）を有する。
【００５６】
この態様の観点において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の、１つ又はそれ以上は、特に１つ又は２つは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、及びＮＯ２からなる群より選択される。
【００５７】
本発明の観点において、本発明は：
化合物１  酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，
１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物２  メタンスルホン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物３  ２，２−ジメチル−プロピオン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物４  スルファミン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物５  硫酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル｝  エステル；  トリエチルアミン塩
化合物６  リン酸ジエチルエステル；（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物７  リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル｝  エステル；
化合物８  リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル｝  エステル；  ジナトリウム塩
化合物９  コハク酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル｝  エステル；
化合物１０  コハク酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル｝  エステル；  ナトリウム塩
化合物１１  アセチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物１２  ペンタン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物１３  ３−シクロペンチル−プロピオン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物１４  ドデカン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物１５  第三ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物１６  アミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物１７  ウンデセ−１０−エン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物１８  へキサデカン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物１９  ２−アセトキシ−安息香酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物２０  エチル（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル）カーボネート；
化合物２１  第三ブチル（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル）カーボネート；
化合物２２  （１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イルオクチル  カーボネート；
化合物２３  ジメチル−スルファミン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物２４  モルホリン−４−カルボン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物２５  ジメチル−カルバミン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物２６  ジメチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，
１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物２７  トルエン−４−スルホン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
化合物２８  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート；
化合物２９  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
化合物３０  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；；
化合物３１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（第三ブチル）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物３２  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物３３  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アセチル−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物３４  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物３５  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物３６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２，４−ジニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物３７  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物３８  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−
６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物３９  （１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  メタンスルホネート；
化合物４０  （１３Ｓ，１５Ｒ）−４−アミノ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  メタンスルホネート
化合物４１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物４２  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−（モルホリノメチル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物４３  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−（モルホリノメチル）−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物４４  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物４５  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−２−（ピロリジニ−１−イルメチル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物４６  ３−（（７ａＳ，１０Ｒ）−７ａ−メチル−８−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デカヒドロ−５ｂＨ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［１，２−ｄ］オキサゾリ−１０−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物４７  ３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−１２ａ−メチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾリ−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物４８  ３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−８，１２ａ−ジメチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾリ−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物４９  ３−（（７ａＳ，１０Ｒ）−２，７ａ−ジメチル−８−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デカヒドロ−５ｂＨ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［１，２−ｄ］オキサゾリ−１０−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５０  ３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−１２ａ−メチル−１，８−ジオキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，８，９，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾリ−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５１  ３−（（７ａＳ，１０Ｒ）−７ａ−メチル−２，８−ジオキソ−２，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［１，２−ｄ］オキサゾリ−１０−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５２  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ヨード−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５３  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，４−ジヨード−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５４  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヨード−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５５３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ヨード−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５７  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５８  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５９  Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）−３−（（１３Ｓ，１５Ｓ）−２，４，１６−トリブロモ３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）プロパンアミド；
化合物６０  Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）−３−（（１３Ｓ，１５Ｓ）−２，４，１６−トリブロモ３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）プロパンアミド；
化合物６１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｓ）−２，１６−ジブロモ−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物６２  ３−（（１３Ｓ，１５Ｓ）−１６−ブロモ−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物６３  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−
６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物６４  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物６５  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物６６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物６７  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物６８  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物６９  （１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  アセテート；
化合物７０  （１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  アセテート；
化合物７１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物７２  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物７３  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物７４  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物７５  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物７６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物７７  ３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−６−クロロ−１２ａ−メチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾリ−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物７８  ３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−６−フルオロ−１２ａ−メチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾリ−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物７９  （１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  トリフルオロメタンスルホネート；
化合物８０  （１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  トリフルオロメタンスルホネート；
化合物８１  （１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  トリフルオロメタンスルホネート；
化合物８２  （１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  トリフルオロメタンスルホネート；
化合物８３  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物８４  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物８５  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物８６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物８７  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物８８  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プ
ロパンアミド；
化合物８９  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−アミノ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物９０  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物９１  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物９２  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物９３  ３−（（１３Ｓ，１５Ｓ）−１６−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物９４  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ヒドロキシ−１３−メチル−１−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物９５  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物９６  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物９７  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物９８  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−２−第三ブチル−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物９９  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物１００  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物１０１  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１６−
［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物１０２  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−２−ヨード−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物１０３  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物１０４  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
からなる群より選択される式（Ｉ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、に関する。
【００５８】
本発明のより好ましい態様は：
化合物１  酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル；
リン酸  モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル｝エステル  ジナトリウム塩；
化合物３０  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物４７  ３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−１２ａ−メチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾリ−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５５  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ヨード−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５７  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物５８  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチア
ゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物６６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物６７  −（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物６９  （１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  アセテート；
化合物７０  （１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  アセテート；
化合物８３  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物８６  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
化合物８８  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；及び
化合物９０  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド；
からなる群より選択される式（Ｉ）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【実施例】
【００５９】
本発明の実施例
式（Ｉ）で表される化合物の代表例は表１に示される。
【表１】
0006461127.tif 000010
【表２】
0006461127.tif 000011
【表３】
0006461127.tif 000012
【表４】
0006461127.tif 000013
【表５】
0006461127.tif 000014
【表６】
0006461127.tif 000015
【表７】
0006461127.tif 000016
【表８】
0006461127.tif 000017
【表９】
0006461127.tif 000018
【表１０】
0006461127.tif 000019
【表１１】
0006461127.tif 000020
【表１２】
0006461127.tif 000021
【表１３】
0006461127.tif 000022
【表１４】
0006461127.tif 000023
【表１５】
0006461127.tif 000024
【表１６】
0006461127.tif 000025
【表１７】
0006461127.tif 000026
【表１８】
0006461127.tif 000027
【表１９】
0006461127.tif 000028
【表２０】
0006461127.tif 000029
【表２１】
0006461127.tif 000030
【表２２】
0006461127.tif 000031
【表２３】
0006461127.tif 000032
【００６０】
本発明の化合物は、それらの酸もしくは塩基付加塩、水和物、又は溶媒和物の形態で有用です。
【００６１】
一般的調製方法
本発明の化合物は、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
【００６２】
以下の例は、式（１）で表される化合物の調製を例示する。
【００６３】
一般情報
商用グレードの試薬及び溶媒が、更に精製すること無く使用された。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）がメルク（Ｍｅｒｃｋ）−プレート；事前に被覆されたアルミニウムシートにおいて行われた。プレートの視覚化が以下の手法で行われた：１）紫外線照明（２５４ｎｍ）、２）プレートをアニスアルデヒド又はバニリン溶液中に浸漬し、続いて加熱する。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、提示された溶媒を用い、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ（２００ＭＨｚ）スペクトロメータを用いて測定された。
【００６４】
合成開始材料及び前駆体の調製
化合物ＶＩＩは、メッシンガー（Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒ）ら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００９年（３０１巻）第２１６−２２４頁に開示の通りに合成された。エストロンから開始する化合物ＶＩＩの詳細な合成は、ソルベイ製薬のＰＣＴ出願、国際公開２００５／０４７３０３号パンフレット及び国際公開２００６／１２５８００号パンフレットに記載されている。
【００６５】
ベンジル−Ｃ１５−Ｃ１６−デヒドロエストロンＩＩは、上記した方法に従って、エストロンから５段階で合成される。化合物ＩＩは、−７８℃で、ヨウ化第一銅及び塩化リチウムの存在下でアリルグリニャール試薬で処理された。化合物ＩＩＩを、室温（ｒｔ）で、ボランテトラヒドロフラン錯体によるヒドロホウ素化し、及びそれに続いてアルカリ性条件下で過酸化水素水酸化し、９０％以上の収率でジオールＩＶを調製した。アセトン−水中でのジョーンズ酸化は、触媒としてＰｄ／Ｃを使用し化合物ＶＩまで水素化することによって脱ベンジル化された、酸Ｖを提供した。最終段階は、β−チアゾールＶＩＩを提供するアミド形成である。
【００６６】
フェノール性ＶＩＩを、ピリジンの存在下で塩化アセチル又は無水酢酸を使用することにより、化合物１にアセチル化した。重要前駆体、即ちフェノール性チアゾールＶＩＩの合成を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．４５−２．４８（ｍ，１９Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ）．
【化９】
0006461127.tif 000033
【化１０】
0006461127.tif 000034
【００６７】
化合物ＩＸ
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−プロピオン酸
化合物ＶＩ（２．０ｇ、１００ｍｏｌ−％）をアセトン（４０ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（２００ｍｏｌ−％）及びヨウ化メチル（５００ｍｏｌ−％）を添加し、そして室温で終夜撹拌した。さらなる量のヨウ化メチル（２００ｍｏｌ−％）及び炭酸カリウム（１００ｍｏｌ−％）を添加し、１０時間還流した。溶媒をエバポレートした。沈殿をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そして２ＭのＮａＯＨ溶液をｐＨが１２以上になるまで添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌにより酸性にした。生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３×３０ｍＬ）で抽出し、水で何回か洗浄し、そして最後に食塩水で洗浄した。生成物ＩＸの収量は１．９５ｇ；収率は９４％であった。
【００６８】
化合物Ｘ
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
アミドカップリング：化合物ＩＸ（２．０ｇ、１００ｍｏｌ−％）を乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解した。２−アミノ−５−メチルチアゾール（２００ｍｏｌ−％）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（３００ｍｏｌ−％）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾチアゾール（ＨＯＢＴ）（１７０ｍｏｌ−％）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、０−５℃に冷却し、そして１−エチル−３−（３’ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２２０ｍｏｌ−％）を添加した。反応混合物を室温（ｒｔ）で終夜撹拌し、次いでＤＣＭを用いて希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液及び５％ＫＯＨ溶液を用いて洗浄した。有機相を水及び最後に食塩水を用いて洗浄した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、生成物Ｘ  １．８５を得；収率は７３％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．３７−２．６０（ｍ，２２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），１２．１１（ｓ，１Ｈ）．
【００６９】
エステル化
Ｃ−３エステルの調製のための一般的方法
化合物ＶＩＩ（１００ｍｏｌ−％）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１０００ｍｏｌ−％）及び適切に選択された酸塩化物又は酸無水物（５００ｍｏｌ−％）を添加した。反応をＴＣＬで追跡して１−４時間還流した。ＤＣＭを添加し、そして反応混合物を水、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。反応Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【００７０】
化合物１
酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イルエステル
【化１１】
0006461127.tif 000035
化合物ＶＩＩ（１００ｍｏｌ−％）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１０００ｍｏｌ−％）及び無水酢酸（５００ｍｏｌ−％）を添加した。反応をＴＣＬで追跡しながら１−４時間還流した。ＤＣＭを添加し、そして反応混合物を水、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。反応をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。Ｃ−３アセチル化された１の収率は８６％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．４０（ｍ，２２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５０３（Ｍ＋Ｎａ）．
【００７１】
化合物２
メタンスルホン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル
【化１２】
0006461127.tif 000036
試薬として塩化メシルを使用して、化合物ＶＩＩから一般的方法に従って調製した（収率６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．３６−２．４０（ｍ，２２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ＋ｄ，３Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５３９（Ｍ＋Ｎａ），５１７（Ｍ＋１）．
【００７２】
化合物３
２，２−ジメチル−プロピオン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル
【化１３】
0006461127.tif 000037
試薬として塩化ピバロイルを使用して、化合物１に関して記載された一般的方法に従って、化合物ＶＩＩから調製した（収率６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ，３×Ｍｅ），１．３５−２．４０（ｍ，１９Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５４５（Ｍ＋Ｎａ）．
【００７３】
化合物４
スルファミン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル
【化１４】
0006461127.tif 000038
試薬として塩化スルファモイルを使用して、化合物１に関して記載した一般的方法に従って、化合物ＶＩＩから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．４０（ｍ，１９Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），７．００−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５４０（Ｍ＋Ｎａ）．
【００７４】
化合物５
硫酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル｝エステル  トリエチルアミン塩
【化１５】
0006461127.tif 000039
化合物ＶＩＩ（１．５ｇ、１００ｍｏｌ−％）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。三硫化硫黄−トリエチルアミン錯体（２４０ｍｏｌ−％）を添加した。４時間後、更に三硫化硫黄−トリエチルアミン錯体（２４０ｍｏｌ−％）を添加した。室温で２日間撹拌を続けた。シリカゲル（１５ｇ）を添加し、そして溶媒を徐々にエバポレートした（浴槽は約３５ｏＣ）。沈殿をクロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，９Ｈ），１．３０−２．４０（ｍ，１９Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｑ，６Ｈ），６．８８−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：７２１（Ｍ＋ＮＥｔ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ−）：５１７（Ｍ−ＮＥｔ３）．
【００７５】
【化１６】
0006461127.tif 000040
化合物６
リン酸ジエチルエステル（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル
【化１７】
0006461127.tif 000041
化合物ＶＩＩ（５００ｍｇ、１００ｍｏｌ％）、ジエチルクロロホスフェイト（２００ｍｏｌ−％）及び乾燥トリエチルアミン（ＴＥＡ）（２００ｍｏｌ−％）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして１５時間還流した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒をエバポレートし、そして生成物をクロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９６（ｔ，３Ｈ），１．２７（２×ｔ，６Ｈ），１．３０−２．４０（ｍ，１９Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．２２（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５７５（Ｍ＋１）．
【００７６】
化合物７
リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル｝エステル
【化１８】
0006461127.tif 000042
化合物ＶＩＩ（２．０ｇ）及びピリジン（２００ｍｏｌ−％）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてオキシ塩化リン（２００ｍｏｌ−％）を反応混合物に窒素雰囲気下で１０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を、１時間かけて、氷浴で冷却し及び撹拌しながら滴下添加した。生成物を濾過し、水で注意深く洗浄した。生成物７は定量的収率で単離された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．４０（ｍ，１９Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５４１（Ｍ＋Ｎａ），５１９（Ｍ＋１）．
【００７７】
化合物８
リン酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル｝エステル  ジナトリウム塩
【化１９】
0006461127.tif 000043
エタノール（１０ｍＬ）中ＮａＯＨ（２４０ｍｏｌ−％）を、エタノール（１０ｍＬ）中の化合物７（２．０ｇ、１００ｍｏｌ−％）の反応混合物に添加し、そして室温で６０分間撹拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加し、そして粗生成物を濾過し、そしてエーテル−エタノール（ｖ／ｖ  １：１）で注意深く洗浄した。生成物８の収量は１．９９ｇであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．４０（ｍ，１９Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５８５（Ｍ＋Ｎａ），５６３（Ｍ
＋１）．
【００７８】
化合物９
コハク酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル｝エステル
【化２０】
0006461127.tif 000044
試薬として無水コハク酸を使用して、化合物１に関して記載した一般的方法に従って化合物ＶＩＩから調製した（収率３０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．８９−２．４（ｍ，１２Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），１１．９６（ｓ，１Ｈ）．
【００７９】
化合物１０
コハク酸モノ−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル｝  エステル  ナトリウム塩
【化２１】
0006461127.tif 000045
エタノールに溶解した化合物９から調製し、及びｐＨが塩基性になるまで４０％ＮａＯＨ水溶液を添加した。沈殿した結晶を濾過した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９６（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．３８，（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．７９（ｍ），１．９９−２．２３（ｍ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）．
【００８０】
化合物１１
アセチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル
【化２２】
0006461127.tif 000046
化合物Ｘに関して記載したアミドカップリングを使用して、化合物ＶＩＩ（１．０ｇ、１００ｍｏｌ−％）及びＮ−アセチルグリシン（２００ｍｏｌ−％）から化合物ＶＩＩを調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．７３（ｍ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．８９（ｍ，９Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５６０（Ｍ  ＋Ｎａ）．
【００８１】
化合物１２
ペンタン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル
エステル
【化２３】
0006461127.tif 000047
試薬として塩化バレロイルを使用して、化合物１に関して記載した一般的方法に従って化合物ＶＩＩから調製した（収率６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２（ｔ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．２４−２．５９（ｍ，２５Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５４５（Ｍ＋Ｎａ）．
【００８２】
化合物１３
３−シクロペンチル−プロピオン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル
【化２４】
0006461127.tif 000048
試薬としてシクロペンタンプロピオニルクロライドを使用して、化合物１に関して記載した一般的方法に従って化合物ＶＩＩから調製した（収率７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．７６（ｍ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ
ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５８５（Ｍ＋Ｎａ），５６３（Ｍ＋１）．
【００８３】
化合物１４
ドデカン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル
エステル
【化２５】
0006461127.tif 000049
試薬として塩化ラウロイルを使用して、化合物１に関して記載した一般的方法に従って化合物ＶＩＩから調製した（収率６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８５（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．５０（ｍ，３９Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６４３（Ｍ＋Ｎａ）．
【００８４】
【化２６】
0006461127.tif 000050
【００８５】
化合物１５
第三ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル
【化２７】
0006461127.tif 000051
グリシンのＢｏｃ保護：グリシン（１．５ｇ、１００ｍｏｌ−％）を１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（８ｍＬ）の混合物中に溶解した。混合物を冷却し、そして１Ｍ  ＮａＯＨ（４２ｍＬ）及びピロ炭酸ジ第三ブチル（４．８ｇ）を添加した。６０分間０℃で撹拌し、続いて室温で終夜撹拌させた後、反応混合物を濃クエン酸で酸化した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した食塩水で洗浄した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６（ｓ，９Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：１９８（Ｍ＋Ｎａ）．
【００８６】
化合物ＶＩＩ（５００ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）及びＢｏｃ保護されたグリシン（２００ｍｏｌ−％）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＮＭＭ（３００ｍｏｌ−％）及びＨＯＢＴ（１７０ｍｏｌ−％）を反応混合物に添加した。５分間撹拌した後、反応混合物を氷浴で冷却した。ＥＤＣＩ（２２０ｍｏｌ−％）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で数回洗浄した。有機相を水及び食塩水で洗浄した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．７−２．５（ｍ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，２Ｈ
，−ＣＨ２），６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．４２（ｍ，３Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５９６（Ｍ＋１）．
【００８７】
化合物１６
アミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル
【化２８】
0006461127.tif 000052
化合物１５（４００ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）を乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。混合物を冷却するために、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．６ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、溶媒をエバポレートした。沈殿物をジエチルエーテルで粉末にした。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｍ），１．７−２．５（ｍ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３６（２×ｓ，２Ｈ），８．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４９６（Ｍ＋１）．
【００８８】
化合物１７
ウンデセ−１０−エン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル
【化２９】
0006461127.tif 000053
試薬として１０−ウンデセノイルクロライドを使用して、化合物１に関して記載した一般的方法に従って化合物ＶＩＩから調製した（収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．２９−２．５６（ｍ，３５Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），４．９１−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．６９−５．８９（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６０５（Ｍ＋１）．
【００８９】
化合物１８
へキサデカン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ
−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル
【化３０】
0006461127.tif 000054
試薬として塩化パルミトイルを使用して、化合物１に関して記載した一般的方法に従って化合物ＶＩＩから調製した（収率８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８４（ｔ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．２２−２．４６（ｍ，４７Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：７００（Ｍ＋Ｎａ）．
【００９０】
化合物１９
２−アセトキシ−安息香酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル
【化３１】
0006461127.tif 000055
塩化チオニル（１０００ｍｏｌ−％）をＤＣＭ（８ｍＬ）中のアセトサリチル酸（３００ｍｏｌ−％）に添加した。ＤＭＦの数滴を滴下した。４５分間還流した後、溶媒をエバポレートした。沈殿を乾燥ＤＣＭに溶解し、そして窒素雰囲気下、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＶＩＩ（２００ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）及びＴＥＡ（５００ｍｏｌ−％）の混合物に添加し、そして室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。粗生成物をエタノールで洗浄した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｍ），１．６−２．４（ｍ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６０１（Ｍ＋１）．
【００９１】
カルボン酸エステル
化合物２０
エチル（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル）カーボネート
【化３２】
0006461127.tif 000056
オクチルクロロホルメートの代わりにエチルクロロホルメートを使用して、合成を化合物２２と同様の方法により実施した；クロマトグラフィー後、収量４０ｍｇ（７８％、純度９９．３％、２７５ｎｍ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．３５−２．４０（ｍ，１９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）２．８８（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５１１（Ｍ＋１），５３３（Ｍ＋Ｎａ）．
【００９２】
化合物２１
第三ブチル（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル）カーボネート；
【化３３】
0006461127.tif 000057
ピロ炭酸ジ第三ブチル（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物ＶＩＩ（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の反応混合物に添加した。攪拌を０℃で１０分間続け、次いで反応混合物を室温まで暖めた。ピロカーボネート（５０μＬ）を添加し、そして撹拌を室温で続けた。更にピロカーボネート（５０μＬ）を添加し、そして反応を終夜撹拌した。４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２ｍｇ）を添加し、そして１．５時間後反応は完了した。反応混合物を氷水中に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、エバポレートした。最後に、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物２１を定量的収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．４０（ｍ，１９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５３９（Ｍ＋１），５６１（Ｍ＋Ｎａ）．
【００９３】
化合物２２
（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イルオクチルカーボネート
【化３４】
0006461127.tif 000058
オクチルクロロホルメート（３９ｍｇ）を、０℃でＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物ＶＩＩ（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の反応混合物に添加した。攪拌を０℃３０分間続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートした。最後に、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物２２を４３ｇ（収率７２％）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：０．８６（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ），１．２０−２．４０（ｍ，３１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６，９５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５９５（Ｍ＋１）．
【００９４】
化合物２３
ジメチル−スルファミン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル
【化３５】
0006461127.tif 000059
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド（３００ｍｏｌ−％）を、０℃で、乾燥ＤＣＭ中の化合物ＶＩＩ（１００ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）及びＴＥＡ（３００ｍｏｌ−％）の混合物に添加した。室温で２日間撹拌し、溶離液としてＤＭＣ：ＥｔＯＡｃ（１００：０乃至７５：２５の勾配）を使用したクロマトグラフィーによって濃縮及び精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｍ），１．６−２．４（ｍ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５４６（Ｍ＋１）．
【００９５】
カルバメート
化合物２４
モルホリン−４−カルボン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル
【化３６】
0006461127.tif 000060
モルホリノカルボニルクロライド（３０ｍｇ）を、窒素雰囲気下０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物ＶＩＩ（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物中に添加した。反応を加温し、そして室温で撹拌を１時間続けた。ＤＭＡＰ（２ｍｇ）の触媒量を添加し、そして室温で２時間続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、乾燥しそしてエバポレートした。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物２４  ４２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｔ，３Ｈ），１．２０−２．４０（ｍ，１６Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５７４（Ｍ＋Ｎａ）．
【００９６】
化合物２５
ジメチル−カルバミン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル
【化３７】
0006461127.tif 000061
化合物２５は、試薬としてＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドを使用して、２４に関して使用した方法に従って合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｔ，３Ｈ），１．２０−２．４０（ｍ，１９Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５３２（Ｍ＋Ｎａ）．
【００９７】
化合物２６
ジメチルアミノ−酢酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル
【化３８】
0006461127.tif 000062
試薬としてＮ，Ｎ−ジメチルグリシンを使用して、化合物１５に関して使用した方法に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｍ），１．６−２．４（ｍ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５２４（Ｍ＋１）．
【００９８】
化合物２７
トルエン−４−スルホン酸（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾリ−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  エステル
【化３９】
0006461127.tif 000063
試薬としてｐ−トルエンスルホニルクロライドを使用して、化合物２３に関して記載した方法に従って化合物ＶＩＩから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｍ），１．６−２．４（ｍ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５９３（Ｍ＋１）．
【化４０】
0006461127.tif 000064
【００９９】
化合物２８
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（（（１３Ｓ，
１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート
【化４１】
0006461127.tif 000065
グルクロン酸の活性化：テトラ−アセチル化メチルグルクロニドを乾燥ＴＨＦ（乾燥状態、Ｎ２−雰囲気）中に溶解した。モルホリン（１５０ｍｏｌ−％）を添加した。終夜撹拌した後、ほとんど全ての撹拌した原料は反応した。さらなる量のモルホリンを添加した。生成物を７４％の収率で得、活性化された配糖体の調製に使用した。１−Ｏ−脱アセチル化中間体をＤＣＭ中に溶解した。トリクロロアセトニトリル（８００μＬ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（１２０ｍｏｌ−％）を添加した。二時間室温で撹拌し、クロマトグラフィーにより精製された粗生成物を得た。活性化グルクロン酸の収率は９８％であった。
【０１００】
化合物ＶＩＩ（１００ｍｏｌ−％）及び保護された活性化グルクロン酸（３００ｍｇ、１５０ｍｏｌ−％）を、３０分間モレキュラーシーブ（４Å）と共に乾燥ＤＣＭ中で撹拌した。三フッ素化ホウ素エーテル（４００ｍｏｌ−％）を冷却下混合物に添加し、そして室温で２．５時間撹拌した。数滴のＴＥＡを添加し、モレキュラーシーブを濾過した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及び食塩水で数回洗浄した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．４（ｍ），２．０５（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），５．２−５．３４（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ）．
【０１０１】
化合物２９
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
【化４２】
0006461127.tif 000066
アセチル化化合物２８  ＨＭ−５４１１  Ｂ  Ｉ（４００ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）中でＮａＯＨ（４００ｍｏｌ−％）と共に室温で２時間撹拌した。水を添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。水相を希ＨＣｌ溶液で中和した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をエバポレートした。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．４（ｍ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．９２（ｍ，４Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６１５（Ｍ＋１）．
【０１０２】
化合物３０
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化４３】
0006461127.tif 000067
化合物Ｖ（２０ｇ、１００ｍｏｌ−％）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解した。２−アミノ−５−メチルチアゾール（２００ｍｏｌ−％）、ＮＭＭ（３００ｍｏｌ−％）及びＨＯＢＴ（１７０ｍｏｌ−％）を反応混合物に添加し、そして５分間撹拌した。反応混合物を０−５℃まで冷却した。ＥＤＣｌ（２２０ｍｏｌ−％）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液及び食塩水で数回、及び最後に５％ＫＯＨ溶液で洗浄した。有機相を水及び食塩水で洗浄した。生成物３０をエタノール−水（８：２）で粉末化した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．３７−２．５０（ｍ，１９Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５５１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１０３】
Ｃ−２及びＣ−４修飾
化合物３１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（第三ブチル）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化４４】
0006461127.tif 000068
乾燥ジクロロメタン化合物ＶＩＩ（２．０ｇ、１００ｍｏｌ−％）の撹拌懸濁液に、第三ブタノール（１．５ｍＬ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（３．２ｍＬ）をシリンジを用いて室温で添加し、そして反応をＴＬＣによって追跡した。混合物を室温で終夜撹拌し、そして更なる量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１ｍＬ）及び第三ブタノール（５００μＬ）を添加した。得られたオレンジ色の溶液を、水（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を注意深く添加する前に、３時間撹拌した。相を分離し、そして水
相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水（３×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及び食塩水（３×３０ｍＬ）。溶媒をエバポレートし、そして沈殿をヘプタンで洗浄し、生成物３１  １．８ｇ（収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２−１．４５（ｍ，１２Ｈ），１．５−２．４（ｍ，１６Ｈ），２．６−２．９５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５１７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１０４】
化合物３２
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化４５】
0006461127.tif 000069
試薬としてイソプロパノールを使用して、化合物３１に関して用いた方法に従って化合物ＶＩＩから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．４−２．６（ｍ，１６Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４８１（Ｍ＋１）
【０１０５】
化合物３３
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アセチル−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化４６】
0006461127.tif 000070
塩化アセチル（３４ｍｇ、１９５ｍｏｌ−％）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（５９ｍｇ、２００ｍｏｌ−％）の冷却された（０℃）懸濁液に滴下添加した。ここに、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物Ｘ（１００ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）の溶液を滴下添加した。反応混合物を２時間０℃で撹拌し、そして室温で終夜撹拌したままにした。さらなるＤＣＭ（１ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（６３ｍｇ、２１０ｍｏｌ−％）及び塩化アセチル（３２ｍｇ、１９０ｍｏｌ−％）の懸濁液を反応に添加した。氷水（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして１０分間撹拌した。相は分離し、そして水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：７５ｍｇ（６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３６−２．６８（ｍ，２２Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），１１．７６（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４９５（Ｍ＋１）．
【０１０６】
ＶＩＩのニトロ化及び更なる修飾
反応容器に、窒素雰囲気下で、化合物ＶＩＩ（１．３２ｇ、３ｍｍｏｌ）及びエタノール４５ｍＬを入れた。ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び硝酸第二鉄（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した後、溶媒をエバポレートした。粗反応混合物のＨＰＬＣは、４５％の２−ニトロ異性体３４及び３５％の４−ニトロ異性体３５を示した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３５８ｍｇの純粋な３４及び２８４ｍｇの純粋な３５を得た。また、反応混合物は、約５％の２，４−ジニトロ誘導体３６を含有していた。
【０１０７】
化合物３４  
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化４７】
0006461127.tif 000071
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．７５（ｍ，１９Ｈ），２．９−３．０５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５０６（Ｍ＋Ｎａ）
【０１０８】
化合物３５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化４８】
0006461127.tif 000072
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０８（ｓ，３Ｈ），１．３−３．４（ｍ，２１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（
ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５０６（Ｍ＋Ｎａ）
【０１０９】
化合物３６
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２，４−ジニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化４９】
0006461127.tif 000073
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０８（ｓ，３Ｈ），１．３５−３．１０（ｍ，２１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５２９（Ｍ＋Ｈ）
【０１１０】
アミノ誘導体
化合物３７
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化５０】
0006461127.tif 000074
化合物３４の水素化を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを使用し、エタノール／ＴＨＦ  １：１中、室温、大気圧下で実施した。触媒を濾過し、溶媒をエバポレートし、そして必要であれば生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．６５（ｍ，１９Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４５４（Ｍ＋Ｈ）
【０１１１】
化合物３８
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化５１】
0006461127.tif 000075
開始材料として化合物３５使用し、化合物３７に関して用いた方法に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：１．０３（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．６５（ｍ，１９Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４７６（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１１２】
化合物３９
（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  メタンスルホネート
【化５２】
0006461127.tif 000076
室温で、塩基としてＴＥＡを使用し、ＤＣＭ中のメタンスルホン酸無水物を用いて、化合物３５から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０３（ｓ，３Ｈ），１．３５−３．００（ｍ，２１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．４０（ＡＢ，２Ｈ），１１．２５（ｂｒ  ｓ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５８４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１１３】
化合物４０
（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−アミノ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  メタンスルホネート
【化５３】
0006461127.tif 000077
５０ｍＬのメタノール及び１５ｍＬのＴＨＦ中、１０％の過剰のＺｎ及び塩化アンモニウム（（３００ｍｏｌ−％）を用いた還元により、化合物３９（１ｍｍｏｌ）から調製し
た。反応混合物を２．５時間還流し、メタノールで慎重に洗浄しながらセライトを通して濾過した。生成物を、溶離液としてＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを使用してクロマトグラフィーにより精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０１（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．９０（ｍ，１９Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５５４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１１４】
化合物４１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化５４】
0006461127.tif 000078
室温で、塩基としてＴＥＡを使用し、ＤＣＭ中のトリフルオロ無水酢酸を用いて、化合物３８を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．８５（ｍ，２１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５５０（Ｍ＋Ｈ）．
【０１１５】
フェノールのマンニッヒ反応（アミノメチル化）のための一般的方法
ＴＬＣで新しい反応生成物が示されるまで、エタノール−ＴＨＦ（ｖ／ｖ  ３：２）中のフェノール（０．１-０．２ｍｍｏｌスケール）を過剰量のアミン及びホルマリンを用いて加熱した。新しい化合物を分取ＴＬＣで精製した。
【０１１６】
化合物４２
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−（モルホリノメチル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化５５】
0006461127.tif 000079
アミンとしてモルホリンを使用し、上記したアミノメチル化方法により化合物ＶＩＩから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．００（ｍ，２１Ｈ
），３．６０−３．８５（ｍ，６Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５３８（Ｍ＋Ｈ）．
【０１１７】
化合物４３
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−（モルホリノメチル）−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化５６】
0006461127.tif 000080
アミンとしてモルホリンを使用し、上記したアミノメチル化方法により化合物３５から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．００（ｍ，２１Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５８３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１１８】
化合物４４
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化５７】
0006461127.tif 000081
アミンとしてジメチルアミン塩酸塩を使用し、上記したアミノメチル化により化合物ＶＩＩから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．００（ｍ，２１Ｈ），３．５９（ＡＢ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），  ７．０５（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４９６（Ｍ＋Ｈ）．
【０１１９】
化合物４５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−２−（ピロリジニ−１−イルメチル）−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化５８】
0006461127.tif 000082
アミンとしてピロリジンを使用し、上記したアミノメチル化反応により、化合物ＶＩＩから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．００（ｍ，２１Ｈ），３．７８（ＡＢ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），１２．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５２２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１２０】
２，３−及び３，４−修飾ヘテロ環
化合物４６
３−（（７ａＳ，１０Ｒ）−７ａ−メチル−８−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デカヒドロ−５ｂＨ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［１，２−ｄ］オキサゾリ−１０−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化５９】
0006461127.tif 000083
１１０ｍｇの化合物３８を窒素雰囲気下で、１．５ｍＬのオルトギ酸トリメチル及び１．５ｍＬのＴＨＦの混合物中に添加した。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、ＴＬＣが開始材料が消失するのを示すまで、室温で撹拌した。混合物をエバポレートし、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７６ｍｇ（６８％）のベンゾオキサゾール４６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０９（ｓ，３Ｈ），１．４０−２．８０（ｍ，１９Ｈ），３．０５−３．５０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１２．４３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４８６（Ｍ＋Ｎａ）
【０１２１】
化合物４７
３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−１２ａ−メチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾリ−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化６０】
0006461127.tif 000084
開始材料として化合物３７を使用し、化合物４６と同じ方法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．７５（ｍ，１８Ｈ），２，９５−３．１５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），１２．３１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４８６（Ｍ＋Ｎａ）
【０１２２】
化合物４８
３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−８，１２ａ−ジメチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾリ−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化６１】
0006461127.tif 000085
開始材料として化合物３７を使用し、試薬としてオルトギ酸トリメチルに代えてオルト酢酸トリメチルを使用し、化合物４６と同じ方法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．７５（ｍ，２２Ｈ），２，９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），１２．２２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４７８（Ｍ＋Ｈ）
【０１２３】
化合物４９
３−（（７ａＳ，１０Ｒ）−２，７ａ−ジメチル−８−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デカヒドロ−５ｂＨ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［１，２−ｄ］オキサゾリ−１０−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化６２】
0006461127.tif 000086
化合物３８（１００ｍｇ）を乾燥アセトニトリルに溶解した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１５０ｍｏｌ−％）を添加し、そして反応を還流して開始させた。ｔ−ブチルニトリル（２４０ｍｏｌ−％）をＴＨＦ溶液にゆっくり滴下添加した。反応は２時間で完了した。水を反応混合物に添加し、次いで溶媒をエバポレートした。粗生成物をクロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９９（ｓ，３Ｈ），１．２３−３．１６（ｍ，２４Ｈ），７．１２−７．４１（ｍ，２Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５００（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１２４】
化合物５０
３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−１２ａ−メチル−１，８−ジオキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，８，９，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−−ドデカヒドロ１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾリ−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化６３】
0006461127.tif 000087
０．３ｍＬのＴＨＦ中の２３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の化合物３７中へ１０ｍｇのカルボニルジイミダゾールを添加し、そして混合物を窒素雰囲気下、６０℃で７時間撹拌した。次いで、希ＨＣｌを添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１２ｍｇの生成物５０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．７５（ｍ，１９Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５０２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１２５】
化合物５１
３−（（７ａＳ，１０Ｒ）−７ａ−メチル−２，８−ジオキソ−２，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［１，２−ｄ］オキサゾリ−１０−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化６４】
0006461127.tif 000088
開始剤として化合物３８を使用し、化合物５０と同じ方法により、化合物５１を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．９５（ｍ，２１Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，３Ｈ），１１．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．９３
（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５０２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１２６】
芳香環のハロゲン化
化合物５２
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ヨード−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化６５】
0006461127.tif 000089
化合物Ｘ（１００ｍｇ、１００ｍｏ−％）を乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。ヨウ素、ＣＦ３ＣＯＯＡｇ（７３ｍｇ、１５０ｍｏｌ−％）及びＮａＨＣＯ３（１２４ｍｇ、６７０ｍｏｌ−％）を添加し、そして反応混合物を−３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして固形物をＤＣＭで洗浄した。濾液をエバポレートし、次いでトルエン及びヘプタンとコ−エバポレートした。固形生成物をヘプタンで洗浄した。生成物５２の収量は１００ｍｇ（収率７８％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０６（ｓ，３Ｈ，−Ｍｅ），１．２０−３．００（ｍ，２１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５７９（Ｍ＋１）．
【０１２７】
化合物５３
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，４−ジヨード−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化６６】
0006461127.tif 000090
化合物ＶＩＩ（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、そして混合物を氷浴中で撹拌した。４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＮ−ヨードスクシンイミドを添加し、そして反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで反応を室温まで暖めた。２０分後、水を添加し、そして沈殿生成物を濾過し、水及び最後にヘプタンで洗浄した。ＤＣＭで粉末化し、４０％の精製されたジ−ヨード誘導体５３を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６９１（Ｍ＋１），７１３（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１２８】
化合物５４
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヨード−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロ
ペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化６７】
0006461127.tif 000091
化合物３８（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＴＨＦ及び０．５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ溶液の混合物中に溶解し、そして溶液を０℃に冷却した。ＮａＮＯ２（５ｍｇ）の氷冷溶液を添加し、そして１５分間撹拌し続けた。ついで、５０μＬ中の３０ｍｇのＫＩを添加し、そして反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。水を冷却した反応混合物に添加し、そして生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させた。エバポレートの後、生成物を分取ＴＣＬにより精製し、７ｍｇの５４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．９５（ｍ，２１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５６５（Ｍ＋Ｈ）
【０１２９】
化合物５５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ヨード−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化６８】
0006461127.tif 000092
開始材料として化合物３７を使用し、化合物５４と同じ方法で調整した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２８−２．７５（ｍ，１９Ｈ），２，７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５８７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１３０】
化合物５６及び５７
反応容器に、ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中のＶＩＩ（２．９７ｇ）及びメタノール（２０ｍＬ）を入れた。この溶液を、０−５℃で撹拌し、３０分間、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ  １：１、１０ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムトリブロミドの溶液に滴下添加した。６０分後、ＨＰＬＣ分析は、未反応の開始剤、４１％のモノブロミド５６、３８％のモノブロミド５７及び１６％のジブロミド５８のトレースを用いて３種の生成物の形成を示した。
【０１３１】
化合物５６
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ
−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化６９】
0006461127.tif 000093
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９６（ｓ，３Ｈ，−Ｍｅ），１．３５−２．４０（ｍ，２１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．
【０１３２】
化合物５７
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化７０】
0006461127.tif 000094
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９５（ｓ，３Ｈ，−Ｍｅ），１．３５−２．４０（ｍ，２１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．
【０１３３】
化合物５８
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化７１】
0006461127.tif 000095
化合物ＶＩＩ（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３ｍＬ）中に溶解し、混合物を８℃まで冷却し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１．０ｇ、５．６ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、そして２．５時間撹拌し続けた。水を添加し、そして沈殿生成物を濾過し、１．２ｇの結晶性物質を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９５（ｓ、３Ｈ），１．２２−２．３２（ｍ，１９Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６１７／６１９／６２１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１３４】
化合物５９
Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）−３−（（１３Ｓ，１５Ｓ）−２，４，１６−トリブロモ３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）プロパンアミド
【化７２】
0006461127.tif 000096
化合物５８の調製において、トリブロミド化された副生成物が単離された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１０（ｓ，３Ｈ），１．３５−３．１０（ｍ，２１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６９５／６９７／６９９／７０１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１３５】
化合物６０、６１及び６２
化合物Ｘ（０．３ｇ）を乾燥ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の臭素（３７０μＬ）を反応混合物に添加し、そして室温で終夜撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、次いで一時間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で３回、そして最後に食塩水で洗浄した。溶出液としてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ  １０：１を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。三種のブロミド誘導体６０、６１、６２が単離された。
【０１３６】
化合物６０
Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）−３−（（１３Ｓ，１５Ｓ）−２，４，１６−トリブロモ３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）プロパンアミド
【化７３】
0006461127.tif 000097
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１４（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．９９（ｍ，１９Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（
ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：７０９／７１１／７１３／７１５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１３７】
化合物６１
３−（（１３Ｓ，１５Ｓ）−２，１６−ジブロモ−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化７４】
0006461127.tif 000098
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１２（ｓ，３Ｈ），１．３−２．９９（ｍ，１９Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６３１／６３３／６３５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１３８】
化合物６２
３−（（１３Ｓ，１５Ｓ）−１６−ブロモ−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化７５】
0006461127.tif 000099
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．９０（ｍ，１９Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５３１／５３３
【０１３９】
化合物６３
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化７６】
0006461127.tif 000100
３ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ及び１ｍＬのＴＨＦ中の０．５ｍｍｏｌのアミン３８を０℃で冷却撹拌した。０．５ｍＬの水中の５０ｍｇのＮａＮＯ２溶液を滴下添加し、そして混合物を１５分間撹拌した。次いで、氷浴を外し、そして５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ中の２５０ｍｇのＣｕＣｌの予熱した溶液を８０℃で添加し、そして反応混合物をこの温度で２時間維持した。冷却後、水を添加し、ｐＨをｐＨ３に調整し、そして酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーの後、８５ｍｇ（３６％）の４−クロロ化合物６３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．１０（ｍ，２１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４７３／４７５（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４０】
化合物６４
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化７７】
0006461127.tif 000101
０．４ｍｍｏｌスケールの化合物３７から調製し、２８％の収量で所望の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．６５（ｍ，１９Ｈ），２，７５−３．０５（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４９５／４９７（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１４１】
化合物６５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化７８】
0006461127.tif 000102
反応容器に、アルゴン雰囲気下、０℃で、化合物ＶＩＩ（４ｇ）及び乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を入れた。ジエチルアミン（１．４ｍＬ、１５０ｍｏｌ−％）を滴下添加し、続いて塩化スルフリル（１．１ｍＬ、１５０ｍｏｌ−％）を滴下添加した。０℃３０分後、水を反応混合物に添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／アセトン  ９８：２を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９６（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．４０（ｍ，２１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．
【０１４２】
フッ素化法Ｉ
フッ化物は、０．０５−０．３ｍｍｏｌスケールでにおける、それらのジアゾニウムフルオロボレート塩の熱分解を介して、対応するアミンから調製され、例として化合物６６は：
水中の化合物３８（９１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）及び４８％のテトラフルオロホウ酸（０．５ｍＬ）の混合物を、０℃に冷却し、氷浴中で撹拌した。０．２ｍＬの水中のＮａＮＯ２（２０ｍｇ）の溶液を添加し、そして０℃で１時間撹拌し続けた。溶液から析出する塩がなくなるまで、ジエチルエーテルを添加することにより、フルオロホウ酸塩を沈殿させた。エーテルをデカントし、そして沈殿した物質をジエチルエーテルで２回洗浄し、温めずに真空下で乾燥した。乾燥したフルオロホウ酸塩を、適したフード内において、フラスコ中１２０−１３０℃で２−３時間加熱した。残った物質をＤＣＭで処理し、そして濾過した。溶媒をエバポレートし、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２２ｍｇ（２４％）にフッ化物６６を得た。
【０１４３】
化合物６６
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化７９】
0006461127.tif 000103
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．０５（ｍ，２１Ｈ），６．７５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４７９（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１４４】
化合物６７
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化８０】
0006461127.tif 000104
化合物６６のための方法を使用して、化合物３７から調製した。カテコール６８を副生成物として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．７０（ｍ，１９Ｈ），２，７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４７９（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１４５】
化合物６８
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化８１】
0006461127.tif 000105
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．７０（ｍ，２１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４７７（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１４６】
フッ素化法ＩＩ：
化合物６９及び７０
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  アセテート
【化８２】
0006461127.tif 000106
及び、（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  アセテート
【化８３】
0006461127.tif 000107
【０１４７】
１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）中の化合物ＶＩＩ（１００ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）及び１−フルオロピリジウムトリフレート（２２５ｍｇ、４００ｍｏｌ−％）をマイクロ波装置の上で１時間１００℃で加熱した。水（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を溶出液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１０：０ないし９：１）を使用したカラムクロマトグラフィーにょり精製した。２−及び４−モノフルオロ誘導体の混合物（３９ｍｇ）を得た。
２−及び４−モノフルオロ誘導体の混合物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．１２−２．９０（ｍ，２１Ｈ），６．５９−７．１４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ
ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４５７（Ｍ＋１）．
【０１４８】
無水酢酸（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）中の２−及び４−モノフルオロ化合物の混合物（３９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を終夜撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして有機相を水（５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３×５ｍＬ）及び食塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を溶出液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１０：０ないし９：１）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。二つの異性体が、２−及び４−モノフルオロ化合物６９及び７０の混合物として得られた（１７ｍｇ、４：１の比率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．１６−２．７５（ｍ，２５Ｈ），２．７６−３．０（ｍ，２Ｈ），６．８３−７．１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４９９（Ｍ＋１）．
【０１４９】
化合物７１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ
−２−イル）プロパンアミド
【化８４】
0006461127.tif 000108
開始材料、化合物６６を０℃でＤＣＭ中のＮＢＳ（１２０ｍｏｌ−％）を使用して臭素化した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２６−２．９９（ｍ，２１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５５７／５５９（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１５０】
化合物７２
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化８５】
0006461127.tif 000109
開始材料、化合物６７を０℃でＤＣＭ中のＮＢＳ（１２０ｍｏｌ−％）を使用して臭素化した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．３６−２．９７（ｍ，２１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５３５／５３７（Ｍ＋Ｈ）．
【０１５１】
化合物７３
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化８６】
0006461127.tif 000110
ＴＨＦ１．４ｍＬ及びＤＣＭ１・４ｍＬの溶液中、５５ｍｇのシリカ及び５５μＬの水
の懸濁液中へ、１５０ｍｇの化合物６６を添加し、そして室温で撹拌した。３４０ｍｇのシリカ−硫酸（８．０ｇの硫酸を１０ｇのシリカゲルに滴下添加し、そして室温で３０分間撹拌して調製した。）を添加し、続いて３２ｇの亜硝酸ナトリウムを添加した。攪拌を室温で続け、そして反応をＴＬＣ及びＨＰＬＣによって測定した。反応完了後、シリカを濾別し、ＤＣＭ及び最後にＤＣＭ−メタノールで洗浄した。溶媒をエバポレートし、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４０ｍｇの化合物７３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．２０（ｍ，２１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５０２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１５２】
化合物７４
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化８７】
0006461127.tif 000111
２５−３０℃で、Ｐｄ／Ｃを用いて、ＴＨＦ２０％を含むエタノール中で化合物７３の水素化により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．５０（ｍ，２１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４９４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１５３】
化合物７５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化８８】
0006461127.tif 000112
化合物７３に関して記載したように、化合物６３から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．３５−３．２０（ｍ，２１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５１８／５２０（Ｍ＋Ｈ）．
【０１５４】
化合物７６
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−
１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化８９】
0006461127.tif 000113
２５−３０℃で、Ｐｄ／Ｃを用いて、ＴＨＦ２０％を含むエタノール中での化合物７５の水素化により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３５−３．００（ｍ，２１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５１０／５１２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１５５】
ハロゲン化されたヘテロ環式化合物
化合物７７
３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−６−クロロ−１２ａ−メチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾリ−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化９０】
0006461127.tif 000114
化合物７７を、化合物４６に関して記載したように、試薬としてオルトギ酸トリメチルを使用して、化合物７６から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．４０−３．４５（ｍ，２１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４９８／５００（Ｍ＋Ｈ）．
【０１５６】
化合物７８
３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−６−フルオロ−１２ａ−メチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾリ−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化９１】
0006461127.tif 000115
化合物７８を、化合物４６に関して記載した方法で、化合物７４とオルトギ酸トリメチルから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０８（ｓ，３Ｈ），１．４０−３．２０（ｍ，２１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４８２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１５７】
トリフラートからＣ３−デオキソ誘導体の合成。
化合物７９
（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル
トリフルオロメタンスルホネート
【化９２】
0006461127.tif 000116
化合物ＶＩＩ（８７７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で１６ｍＬのＤＣＭ中に添加した。ＴＥＡ（１．０ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し透明な溶液を得た。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５１２μＬ、３ｍｍｏｌ）を０℃でこの溶液に添加した。次いで、反応混合物を室温に温め、撹拌を終夜続けた。反応混合物を氷水に注いた。相が分離し、そして水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出液を水で二回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートし、溶出液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（８５：１５）を使用したフラッシュクロマトグラフィーの後、１．００ｇ（８７％）のトリフレート７９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．５０（ｍ，１９Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ＋ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５９３（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１５８】
化合物８０
（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化９３】
0006461127.tif 000117
化合物８０を化合物７９に関して用いたのと同じ方法により調製した。トリフレート８０を精製せずに還元に直接使用した。
【０１５９】
化合物８１
（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化９４】
0006461127.tif 000118
化合物８１を化合物７９に関して用いたのと同じ方法により調製した。トリフレート８１を精製せずに還元に直接使用した。
【０１６０】
化合物８２
（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾリ−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−３−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化９５】
0006461127.tif 000119
トリフレート７２を化合物７９に関して用いたのと同じ方法により調製した。トリフレート８２を精製せずに還元に直接使用した。
【０１６１】
デオキソ−化合物
化合物８３
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化９６】
0006461127.tif 000120
トリフレート７９（２５７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ−％）、１，１′−ビス［（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ−％）、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ−％）及び４ｍＬのトルエンを反応容器に加えた。容器をセプタムで閉じ、真空／窒素を使用してフラッシュ（ｆｌｕｓｈｅｄ）し、ギ酸（３３μＬ、０．９ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ−％）を添加し、そして混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、そして濾液をトルエンで数回洗浄した。合わせたトルエン分画を１Ｎ  ＨＣｌで３回、次いで水で洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートして、１７８ｍｇ（９２％）の粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー後に１３３ｍｇ（７０％）の生成物８３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．４５（ｍ，１９Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４４５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１６２】
化合物８４
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化９７】
0006461127.tif 000121
化合物８４を化合物８３に関して記載した方法を用いて、トリフレート８０から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０８（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．７０（ｍ，１９Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），１１．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４６８（Ｍ＋Ｈ）．
【０１６３】
化合物８５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化９８】
0006461127.tif 000122
化合物８５を化合物８３に関して記載した方法を用いてトリフレート８１から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０８（ｓ，３Ｈ），１．３５−３．３５（ｍ，２１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），１２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４６８（Ｍ＋Ｈ）．
【０１６４】
化合物８６
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化９９】
0006461127.tif 000123
化合物８６を、化合物８３に関して記載した方法を用いてトリフレート８２から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．０（ｍ，２１Ｈ），６．５０−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４４１（Ｍ＋Ｈ）
【０１６５】
化合物８７
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１００】
0006461127.tif 000124
化合物８７を、化合物３７に関して記載した方法を用いて、化合物８４から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．９０（ｍ，１９Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），
６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），１２．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４３８（Ｍ＋Ｈ）．
【０１６６】
化合物８８
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１０１】
0006461127.tif 000125
エタノール（３ｍＬ）中の開始材料８７（１００ｍｇ）及びＨＢＦ４（４８％、０．５ｍＬ）を氷浴で冷却した。ＮａＮＯ２−溶液を添加し（１５０ｍｏｌ−％）そして氷浴中で３０分間撹拌を続けた。次いで、硫酸（１０ｍｇ，５０ｍｏｌ−％）を添加し、反応混合物を２時間４０℃に温めた。水及び２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、そして生成物をＤＣＭで抽出した。粗生成物を勾配としてメタノールと共にＤＣＭを使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．８５（ｍ，２１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４３９（Ｍ＋Ｈ）．
【０１６７】
化合物８９
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−アミノ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１０２】
0006461127.tif 000126
化合物８９を、化合物３７に関して記載した方法を用いて、化合物８５から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．７０（ｍ，２１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４３８（Ｍ＋Ｈ）．
【０１６８】
化合物９０
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１０３】
0006461127.tif 000127
化合物９０を、化合物８８に関して記載した方法を用いて、化合物８９から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．０５（ｍ，２１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４３９（Ｍ＋Ｈ）．
【０１６９】
化合物９１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１０４】
0006461127.tif 000128
Ｃ−２臭化物５６（５０ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）及びシアン化銅（Ｉ）（２３０ｍｏｌ−％）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そして窒素雰囲気下で６時間還流した。反応混合物を冷却し、そして濃塩酸（５００μＬ）中のＦｅＣｌ３（５０００ｍｏｌ−％）を添加し、そして５５−６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、ｐＨが８になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして最後に食塩水で洗浄した。クロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．４０−２．６５（ｍ，１９Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）．
【０１７０】
化合物９２
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１０５】
0006461127.tif 000129
開始材料としてＣ−４臭化物５７を使用して、化合物９１に関して使用した方法に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：１．０３（ｓ，３Ｈ），１．２２−２．５６（ｍ，１９Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４６４（Ｍ＋１）．
【０１７１】
化合物９３
３−（（１３Ｓ，１５Ｓ）−１６−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１０６】
0006461127.tif 000130
水（０．２ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＯＨ  １５０ｍｏｌ−％を用いて室温で４０分間撹拌することにより、Ｃ−１６臭化物６２（１００ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）から化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８３（ｓ，３Ｈ），１．４６−２．４８（ｍ，２２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），１１．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４６９（Ｍ＋１）．
【０１７２】
化合物９４
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ヒドロキシ−１３−メチル−１−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１０７】
0006461127.tif 000131
化合物３４に関して記載した一般的なニトロ化方法を使用することにより化合物９０から調製した。ニトロ化はＣ−１位で達成された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０８（ｓ，３Ｈ），１．２６−３．２０（ｍ，２１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５０６（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１７３】
Ｃ−１６−ヒドロキシメチレン誘導体の調製
Ｃ−１６−ヒドロキシメチレン誘導体を一般的な方法を使用して調製した：Ｃ−１７ケトン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）、トルエン（２０ｍＬ）及びギ酸エチル（５ｍＬ）に、窒素雰囲気下で溶解した。水素化ナトリウム（４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜続けた。
【化１０８】
0006461127.tif 000132
【０１７４】
化合物９５
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１０９】
0006461127.tif 000133
化合物ＶＩＩ（１００ｍｏｌ−％）を、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）中に溶解した。トルエン（４ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いてギ酸エチル（６０００ｍｏｌ−％）を添加した。水素化ナトリウム（５０％）（４５０ｍｏｌ−％）を添加し、そして反応混合物を室温で終夜撹拌した。更なる量のギ酸エチル（６０００ｍｏｌ−％）及び水素化ナトリウム（４５０ｍｏｌ−％）を反応混合物に添加し、そして撹拌を室温で終夜続けた。ｐＨを０．５Ｎ  ＨＣｌで中性に調製し、そして溶媒をエバポレ
ートした。水を残渣に添加し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）及び食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄しＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。生成物９５を定量的収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９６（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．９５（ｍ，１９Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）１２．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４８９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１７５】
化合物９６
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１１０】
0006461127.tif 000134
開始材料として化合物８３を使用して、化合物９５の調製のための方法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１２（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．０（ｍ，１９Ｈ），７．０−７．３（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４５１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７６】
化合物９７
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１１１】
0006461127.tif 000135
開始材料として化合物Ｘを使用して、化合物９５の調製に関して用いた方法により調製した（定量的収率）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：０．９７（ｔ，３Ｈ），１．１５−２．４０（ｍ，１６  Ｈ），２．８４（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６，６６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ  １Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５０３（Ｍ＋Ｎａ），４８１（Ｍ＋１）．
【０１７７】
化合物９８
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−２−第三ブチル−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１１２】
0006461127.tif 000136
開始材料として化合物３１を使用して、化合物９５の調製に関して用いた方法により調製した（収率７４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９９（ｓ，３Ｈ），１．０５−３．００（ｍ，３２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５２３（Ｍ＋１），５４５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１７８】
化合物９９
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１１３】
0006461127.tif 000137
開始材料として化合物５６を使用して、化合物９５の調製に関して用いた方法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１３（ｓ，３Ｈ），１．４０−２．９（ｍ，１９Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ）  ７．０５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ−）：５４３／５４５
【０１７９】
化合物１００
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１１４】
0006461127.tif 000138
開始材料として化合物５７を使用して、化合物９５の調製に関して用いた方法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１２（ｓ，３Ｈ），１．４０−３．０（ｍ，１９Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５４５／５４７
【０１８０】
化合物１０１
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１１５】
0006461127.tif 000139
開始材料として化合物５８を使用して、化合物９５の調製に関して用いた方法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９６（ｓ，３Ｈ），１．２０−３．００（ｍ，１９Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６４５／６４７／６４９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１８１】
化合物１０２
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−２−ヨード−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１１６】
0006461127.tif 000140
開始材料として化合物５２を使用して、化合物９５の調製に関して用いた方法により調
製した（収率７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１４（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．９７（ｍ，２０Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６０７（Ｍ＋１）
【０１８２】
化合物１０３
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１１７】
0006461127.tif 000141
開始材料として化合物３４を使用して、化合物９５の調製に関して用いた方法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１４（ｓ，３Ｈ），１．２０−３．０５（ｍ，１９Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５３４（Ｍ＋Ｎａ）
【０１８３】
化合物１０４
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１１８】
0006461127.tif 000142
開始材料として化合物３５を使用して、化合物９５の調製に関して用いた方法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１４（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．３５（ｍ，１９Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５３４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１８４】
化合物１０５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−（第三ブチル）−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレニ−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾリ−２−イル）プロパンアミド
【化１１９】
0006461127.tif 000143
化合物８３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ−％）を窒素雰囲気下で乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。第三ブタノール（４５μＬ、０．４７ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ−％）を添加した。三フッ素化ホウ素エーテル（０．７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ−％）をゆっくり添加した。反応を室温で６時間撹拌した。第三ブタノール（０．４５ｍＬ）及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．６７ｍＬ）を添加し、撹拌を終夜続けた。水（１０ｍＬ）を添加し、相を分離させた。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を水（３×１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３×１０ｍＬ）及び食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレートした。粗生成物（１３０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２７  ｍｇの化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．４０−２．２０（ｍ，１０Ｈ），２．３３−２．６７（ｍ，９Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．３３（ｍ，４Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０１８５】
薬理試験
以下の試験は、例示的な方法で本発明を提示するために提供され、発明の範囲を限定するものとして考慮されるべきではない。更に、アッセイにおける化合物の濃度は、例示的なものであり、限定と見なされるべきでない。当業者は、本技術分野における既知の方法を用いて、薬学的に関連する濃度を規定し得る。
【０１８６】
１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１酵素の阻害
１７β−ＨＳＤ１の調製及び単離：組み換えバキュロウイルスを、“Ｂａｃ  ｔｏ  Ｂａｃ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））により発生させた。組み換えバクミドを“Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を使用してＳｄ９昆虫細胞に導入した。６０時間後、細胞を収集した；ミクロソーム画分を、Ｐｕｒａｎｅｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｐｏｕｔａｎｅｎ，Ｍ．Ｈ．，Ｐｅｌｔｏｋｅｔｏ，Ｈ．Ｅ．，Ｖｉｈｋｏ，Ｐ．Ｔ．及びＶｉｈｋｏ，Ｒ．Ｋ．（１９９４）Ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  １７  β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｔｙｐｅ  １．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０４：２８９−２９３に記載されているようにして単離した。アリコートを酵素活性の決定まで凍結保存した。
【０１８７】
アッセイ−組み換えヒト１７β−ＨＳＤ１の阻害：組み換えタンパク質（１μｇ／ｍＬ）を、１μＭ又は０．１μＭの濃度での潜在的阻害剤の存在下、３０ｎＭエストロン（３Ｈ−エストロンを８０００００ｃｐｍ／ｍＬ含む）を伴う２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ７．４及び１ｍＭ  ＮＡＤＰＨ中、室温で３０分間インキュベートした。阻害剤貯蔵液をＤＭＳＯ中で調製した。全ての試料において、ＤＭＳＯの最終濃度を１％に調整した。該酵素反応を１０％トリクロロ酢酸（最終濃度）の添加により停止させた。試料を４０００ｒｐｍで１０分間、マイクロタイタープレート中で遠心分離した。上澄みを、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｎｔｒｙ  Ｇｕａｒｄカラムを備えた、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラムにおける逆相ＨＰＬＣに適用した。定組成ＨＰＬＣ稼働を、室温で、１ｍＬ／分
の流速で、移動溶媒としてのアセトニトリル：水  ４８：５２において実施した。放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒにより、溶出液において測定した。エストロン及びエストラジオールのための総放射活性を、各試料において決定し、エストロンのエストラジオールへの転換パーセントを、以下の式に従って計算した：
【数１】
0006461127.tif 000144
【０１８８】
阻害パーセントを以下のように計算した：阻害％＝１００−転換％
阻害％値を例示の化合物のために決定し、結果を第２表中に纏めた。
【０１８９】
１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ２酵素の阻害
１７β−ＨＳＤ２の調製及び単離：１７β−ＨＳＤ１と同様に、組み換えバキュロウイルスを、“Ｂａｃ  ｔｏ  Ｂａｃ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））により発生させた。組み換えバクミドを“Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を使用してＳｄ９昆虫細胞に導入した。６０時間後、細胞を収集し、上澄みを以下のプロトコールにより、分画した：
−細胞を４０ｍＬのＡ−緩衝液（４０ｍＭ  ＴＲＩＳ、ｐＨ８．０、２０％グリセロール、２０μＭ  ＮＡＤ、０．４ｍＭ  ＰＭＳＦ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％ドデシル−a−マルトシド＋プロテアーゼ阻害剤カクテル）中に溶解した
−細胞を超音波で分解した
−溶解物を氷上で１５分間インキュベートした
−溶解物を、＋４℃で１５分、５０００ｒｐｍで遠心分離した
−上澄み１８００００ｇの＋４℃、３０分の遠心分離
−ペレットを８ｍＬのＡ−緩衝液中に溶解した
−再懸濁しない物質を、＋４℃で１５分、５０００ｒｐｍでの遠心分離により取り除いた
−透明な上澄みを１００μＬアリコットに分割し、酵素活性の決定まで凍結保存した。
１７β−ＨＳＤ２の量を、免疫ブロット法により分析し、各抽出バッチの総タンパク質濃度を決定した。
【０１９０】
アッセイ−組み換えヒト１７β−ＨＳＤ２の阻害：組み換えタンパク質（４μｇ／ｍＬ）を、１μＭ又は０．１μＭの濃度での潜在的阻害剤の存在下、５０ｎＭエストラジオール（３Ｈ−エストラジオールを８０００００ｃｐｍ／ｍＬ含む）を伴う２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ８．５及び１ｍＭ  ＮＡＤＨ中、室温で３０分間インキュベートした。阻害剤貯蔵液をＤＭＳＯ中で調製した。全ての試料において、ＤＭＳＯの最終濃度を１％に調整した。該酵素反応を１０％トリクロロ酢酸（最終濃度）の添加により停止させた。試料を４０００ｒｐｍで１０分間、マイクロタイタープレート中で遠心分離した。上澄みを、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｎｔｒｙ  Ｇｕａｒｄカラムを備えた、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラムにおける逆相ＨＰＬＣに適用した。定組成ＨＰＬＣ稼働を、室温で、１ｍＬ／分の流速で、移動溶媒としてのアセトニトリル：水  ４８：５２において実施した。放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙ
ｚｅｒにより、溶出液において測定した。エストロン及びエストラジオールのための総放射活性を、各試料において決定し、エストラジオールのエストロンへの転換パーセントを、以下の式に従って計算した：
【数２】
0006461127.tif 000145
【０１９１】
阻害パーセントを以下のように計算した：阻害％＝１００−転換％
阻害％値を例示の化合物のために決定し、結果を第２表中に纏めた。
【０１９２】
エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体ａ（ＥＲα）に対する本発明の化合物の結合親和性は、Ｋｏｆｆｍａｎｎ等ＲＥＦにより記載されたインビトロのＥＲ結合アッセイに従って、決定され得る。さもなくば、エストロゲン受容体結合アッセイは、国際特許出願である国際第２０００／０７９９６号パンフレットに従って、遂行され得る。
【０１９３】
エストロゲン受容体転写促進アッセイ
エストロゲン受容体に対する結合親和性を示す本発明の化合物は、それらの個々のエストロゲン性又は抗−エストロゲン性の潜在力（ＥＲα又はＥＲβへのアゴニスト性又はアンタゴニスト性の結合）に関して更に試験され得る。エストロゲン受容体のアンタゴニスト活性の決定は、例えば、ＵＳ特許出願であるＵＳ２００３／０１７０２９２において記載されている、ＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣレポーターシステムを使用するインビトロアッセイシステムに従って、遂行され得る。
【０１９４】
代謝安定性アッセイ
本発明の化合物のインビトロ代謝安定性は、ヒト肝臓のミクロソーム及びホモジネートのインキュベーションを使用して例示の化合物のために決定された。適当な補因子を用いるか又は用いずに使用されたインキュベーションの時間点は、０分及び６０分であった。試料を両方の時間点において収集し、基質をＬＣ／ＰＤＡ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して検出した。化合物のインビトロ代謝安定性（ヒト肝臓のホモジネート又はミクロソームにおける６０分後の残量％）を計算し、結果を第３表に纏めた。
【０１９５】
【表２４】
0006461127.tif 000146
【表２５】
0006461127.tif 000147
【表２６】
0006461127.tif 000148
【表２７】
0006461127.tif 000149
【産業上の利用可能性】
【０１９６】
本発明の有用性
本発明の化合物は、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的な阻害性潜在力及び１７β−ＨＳＤ２酵素に対する少し又は皆無の阻害活性を示し、そのため、ステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療、特に、幾つかのエストロゲン依存性の疾患及び障害の治療及び予防のために有用であり得る。更に、本発明の化合物は、エストラジオールの増加したレベルと関連する疾患及び障害の治療のために有用であり得るが、それは１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害剤により予防、治療及び／又は改善され得る。
【０１９７】
炎症性の疾患及び状態の例は、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺肥大症、排尿機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、下部尿路症、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、結腸がん、組織傷害、皮膚の皺及び白内障を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１９８】
ここで使用される“治療又は予防”は、名前が付けられた障害又は状況の治療又は予防並びに名前が付けられた障害又は状態に罹患する個人のリスクの低減、或いは、一度発症した前記障害の軽減、改善、除去又は治癒を含む。
【０１９９】
本発明の化合物は、約０．１μｇ／ｋｇないし約３００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、１．０μｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内の有効量において投与され得る。本発明の化合物は、単回１日用量で投与され得るか又は総１日用量が、日々２、３又は
４回の分割用量で投与され得る。
【０２００】
“有効量”は、治療された対象者に治療効果を授ける化合物の量を言及する。治療効果は、客観的（即ち、ある試験又はマーカーにより測定可能）又は主観的（即ち、対象者が効果の兆候を示すか又は効果を感じる）であり得る。そのような治療は、必ずしも疾患の状態を完全に改善することを必要としない。更に、そのような治療又は予防は、該状態を軽減するための当業者に既知の他の従来の治療と併せて使用され得る。
【０２０１】
本発明の化合物は、最も好ましくは単独で使用されるか又は組み合わせで、即ち、他の活性成分と同時に、別々に又は逐次的に投与されて使用される。本発明の化合物は、種々の経路、例えば、非経口、皮下、静脈内、関節内、髄腔内、筋肉内、腹腔内により、皮内注射により、経皮、直腸、口腔、口腔粘膜、鼻腔、眼内経路を介して、吸入を介して、また、移植を介して投与され得る。
【０２０２】
化合物は、好適な組成物に処方され得る；好適な投与形態は、例えば、溶液、分散液、懸濁液、粉末、カプセル、錠剤、丸薬、放出制御カプセル、放出制御錠剤及び放出制御丸薬を含む。薬理活性化合物に加えて、該化合物の医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用され得る配合物への加工を容易にする、賦形剤及び助剤を含む、好適な薬学的に許容されるキャリアを含み得る。
【０２０３】
更に、式（Ｉ）で表される化合物は、他の化合物、特に、他の薬学的に活性な成分の調製のための合成中間体として使用され得るが、それは、例えば、官能基の置換又は修飾の導入により、式（Ｉ）で表される化合物から得ることが可能である。
【０２０４】
技術進歩のように、本発明思想が種々の方法において実行され得ることは当業者に自明なことである。本発明及びその態様は、上記の実施例に限定されないが、しかし、該請求の範囲内において変化し得る。