(57)【要約】  本発明は、ＩＬ２８Ｂ遺伝子プロモーター中のｒｓ１２９７９８６０遺伝子座でのＳＮＰ遺伝子型と、ペグインターフェロンα−２ａ、リバビリン、及びＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤を含有する三重療法治療を与えられるＨＣＶ感染患者でＳＶＲを達成する確率との間に関連があることの発見に基づく。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＣＶ遺伝子型１型又はＨＣＶ遺伝子型４型に感染したヒト被検者において持続性ウイルス応答（suatained virological response）を達成するための三重療法治療の継続時間を選択する方法であって、
ここで前記三重療法治療は、ペグインターフェロン、リバビリン、及びＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤を含み、
前記ヒト被検者より試料を提供して、一塩基多型、ｒｓ１２９７９８６０に存在するヌクレオチドを同定することを含んでなり、
ここで前記被検者がｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有するならば、前記三重療法治療の８週と１２週の間の期間が選択され、そして
ここで前記被検者がｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有しなければ、前記三重療法治療の少なくとも１２週で４８週までの期間が選択される、前記方法。
【請求項２】
前記三重療法治療に標準療法（ＳＯＣ）治療を続けて、ここで前記ＳＯＣ治療は、ペグインターフェロンとリバビリンを含む、請求項１の方法。
【請求項３】
前記ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤が、ＭＫ０６０８、ＰＳＩ−７９７７、ＩＮＸ０８１８９、ＶＸ−２２２、ＧＳ−９１９０、ＧＳＫ６２５４３３、又はメリシタビンより選択される、請求項１の方法。
【請求項４】
前記ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤がメリシタビンである、請求項３の方法。
【請求項５】
メリシタビンが１日につき１０００ｍｇと２０００ｍｇの間の用量で提供される、請求項４の方法。
【請求項６】
ＨＣＶ遺伝子型１型又はＨＣＶ遺伝子型４型に感染したヒト被検者において持続性ウイルス応答を達成するための、後続の標準療法（ＳＯＣ）治療の有り無しの三重療法治療の継続時間を選択する方法であって、
ここで前記三重療法治療は、ペグインターフェロン、リバビリン、及びＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤を含み、そしてここで前記ＳＯＣ治療は、ペグインターフェロンα−２ａとリバビリンを含み、
前記ヒト被検者より試料を提供して、一塩基多型、ｒｓ１２９７９８６０に存在するヌクレオチドを同定することを含んでなり、
ここで前記被検者がｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有するならば、後続の１２週のＳＯＣ治療の有り無しの三重療法治療の８週と１２週の間の期間が選択され、そして
ここで前記被検者がｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有しなければ、後続のＳＯＣ治療の有り無しの三重療法治療の少なくとも１２週で４８週までの期間が選択される、前記方法。
【請求項７】
三重療法治療又は後続ＳＯＣ治療有りの三重療法治療の間に前記被検者が延長性迅速ウイルス応答（ｅＲＶＲ）を示すかどうかについてモニターすることをさらに含んでなる、請求項６の方法。
【請求項８】
前記被検者がｅＲＶＲを示して、ｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有するならば、後続の１２週のＳＯＣ治療有りの三重療法治療の１２週の期間が選択され、そしてここで前記被検者がｅＲＶＲを示して、ｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有しなければ、後続のＳＯＣ治療の有り無しの三重療法治療の少なくとも２４週で４８週までの期間が選択される、請求項７の方法。
【請求項９】
前記ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤が、ＭＫ０６０８、ＰＳＩ−７９７７、ＩＮＸ０８１８９、ＶＸ−２２２、ＧＳ−９１９０、ＧＳＫ６２５４３３、又はメリシタビンより選択される、請求項６の方法。
【請求項１０】
前記ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤がメリシタビンである、請求項９の方法。
【請求項１１】
メリシタビンが１日につき１０００ｍｇと２０００ｍｇの間の用量で提供される、請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記被検者がｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有しなければ、前記三重療法治療の１２週と２４週の間の期間が選択される、請求項１の方法。
【請求項１３】
前記三重療法治療が、ペグインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、及びＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項１の方法。
【請求項１４】
前記被検者がｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有しなければ、１２週と２４週の間の後続ＳＯＣ治療有りの三重療法治療の１２週と２４週の間の期間が選択される、請求項６の方法。
【請求項１５】
前記三重療法治療が、ペグインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、及びＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項６の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染した患者に適正な薬物療法レジメンを選択するのに有用である方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、全世界の大部分の慢性肝疾患の原因であって、先進国の慢性肝炎症例の７０％を占める。
慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）の全世界罹患率は平均３％（０．１％〜５％の範囲に及ぶ）と推定されて、全世界で推定される慢性保菌者数は１億７千万（米国で２７０万、西欧で５００万）である［１，２］。ＨＣＶの慢性感染患者のうちほぼ５分の１が最終的には肝硬変を発症して、これが肝不全や肝細胞癌をもたらす場合がある［２］。今日、ＨＣＶに関連した肝不全は、肝移植の主たる理由の１つである。
【０００３】
慢性Ｃ型肝炎感染のある治療未経験患者への現行の標準療法（ＳＯＣ）は、ポリエチレングリコール接合型（conjugated）インターフェロンα（ＰＥＧ−ＩＦＮ）＋リバビリン（ＲＢＶ）での組合せ療法である［３］。ＨＣＶ感染患者の多数派を代表する、ＨＣＶ遺伝子型１型に慢性的に感染した患者では、ＰＥＧ−ＩＦＮへの応答が最適下限に留まっていて、持続性ウイルス応答（ＳＶＲ）率は、４２〜５２％の間である［４，５．６］。
【０００４】
この患者集団への新たな療法オプションへの実質的なニーズがある。
インターフェロンα（ＩＦＮ）は、ＨＣＶに対する生体活性を有することが示された最初の薬物である。ホフマン・ラ・ロシュ社は、分岐鎖メトキシポリエチレングリコール部分を共有結合的に付けることによって、インターフェロンα−２ａ分子を化学的に修飾した［９］。ＰＥＧ−ＩＦＮは、インターフェロンα−２ａと比べて、全身クリアランス速度の減少と血清半減期のほぼ１０倍増加の増加を有して、結果として、ＰＥＧ−ＩＦＮは、血中において、親化合物よりずっと長く循環する。１４００名以上の患者での３種の大規模臨床試験における、ＰＥＧ−ＩＦＮ、１８０μｇ、週１回（ｑｗ）についての後続の評価は、ＰＥＧ−ＩＦＮでの治療がＩＦＮ、週３回での治療より有効であることを示した［１０］。
【０００５】
リバビリンは、広範囲のＲＮＡ及びＤＮＡウイルスの in vitro 複製を阻害するグアノシン類似体である［１１］。ＲＢＶが抗ウイルス剤として作用する機序は、それが細胞のヌクレオチドプールの改変とウイルスＲＮＡ合成の阻害に関与する可能性があるものの、完全には明確化されていない［１２］。ＲＢＶ単独療法は、ＨＣＶの複製に対して殆ど又は全く効果がないが、それは、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）活性の正常化と肝臓生理機能の改善をもたらす可能性がある。しかしながら、ＲＢＶ単独で治療されたほとんどすべての患者で再発が生じる［１３，１４］。ＰＥＧ−ＩＦＮとＲＢＶを組み合わせることは、ＣＨＣの治療において、ＰＥＧ−ＩＦＮ単独療法より有効であることが見出されている。全遺伝子型の１１２１名の患者での大規模臨床試験では、持続性ウイルス応答（ＳＶＲ）が、ＰＥＧ−ＩＦＮ単独で治療された患者の２９％に比べて、ＰＥＧ−ＩＦＮ＋ＲＢＶで治療された患者では５３％に達した［１０］。
【０００６】
持続性ウイルス応答（ＳＶＲ）を達成する確率は、様々な患者及びウイルスの因子で変動する。例えば、より若い患者、白人及びアジア人の患者、及び進行性肝線維症無しの個体では、治療後にＨＣＶ感染が一掃される可能性が高い［１５〜１８］。同様に、遺伝子型１型ではなく、ＨＣＶ遺伝子型２型又は３型に感染した患者と、血清ＨＣＶ  ＲＮＡレベルのベースラインが低い患者では、治癒の見込みが最も高い［４〜６，１６，１８］。
【０００７】
現在、より正確なＳＶＲの予測が可能になるのは、治療の開始後でしかない。ＨＣＶ遺伝子型に拘らず、４又は１２週の治療の後でＨＣＶ  ＲＮＡが一掃される個体は、永続的なウイルス血症のある個体より、ＳＶＲを達成する見込みがずっと高い［１９］。迅速ウイルス応答（ＲＶＲ、４週目でＨＣＶ  ＲＮＡが検出されないこと）は、ＳＶＲの強力な指標であり；逆に、早期ウイルス応答（ＥＶＲ、１２週目でＨＣＶ  ＲＮＡが２対数以上低下すること）を達成し得ないことは、プレ治療の特性とは無関係に、非応答の強力な指標である［２０］。
【０００８】
標準療法に対する潜在的な応答者と非応答者を前向きに差別化することができれば、慢性Ｃ型肝炎患者の治療法に対して多大な影響を及ぼすことができよう。宿主及びウイルスの因子に加えて、宿主の遺伝的多様性も、標準療法での治療への応答に影響を及ぼす［２１］。ゲノムワイド関連解析研究（genome-wide association studies）からの最近の証拠では、ＩＬ−２８ｂ遺伝子のプロモーター領域中の一塩基多型（ＳＮＰ）がペグインターフェロン＋リバビリンで治療される患者におけるＳＶＲの確率に対して強い影響を及ぼすことが示唆されている［２２〜２４］。
【０００９】
ＲＧ７１２８として、又はメリシタビンとしても知られるＲＯ５０２４０４８は、ＲＯ４９９５８５５のジイソブチルエステルプロドラッグであって、ＮＳ５Ｂ指向性ＨＣＶポリメラーゼの強力で選択的なヌクレオシド阻害剤であり、０．６１±０．０４μＭのＩＣ５０値を有する［７］。ＰＥＧ−ＩＦＮとＲＢＶの組合せは、相加的な抗ウイルス効果をもたらす。４つの主たる遺伝子型（１型〜４型）にわたって、活性が in vitro で証明されてきた。レプリコン細胞の連続継代により、ＮＳ５Ｂにおけるアミノ酸置換（Ｓ２８２Ｔ）がＲＯ５０２４０４８に対する低レベルの抵抗性を付与することが確認されたことがあるが、単独療法又は組合せ療法の間の臨床試料の表現型及び配列決定解析からは、抵抗性の証拠は観測されなかった。経口投与に続いて、ＲＯ５０２４０４８は、速やかに吸収されて、ＲＯ４９９５８５５へ広汎に変換され、そしてリン酸化され、活性型になる。ＲＯ５０２４０４８の前臨床評価も初期臨床評価も、ＨＣＶ感染症の治療に有効で選択的な抗ウイルス薬としてのその見込みを裏付ける。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、ＩＬ２８Ｂ遺伝子プロモーター中のｒｓ１２９７９８６０遺伝子座でのＳＮＰ遺伝子型と、ペグインターフェロン、リバビリン、及びＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤を含む三重療法治療を与えられる患者でＳＶＲを達成する確率との間に関連があることの発見に基づく。
【００１１】
１つの態様において、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型１型又は遺伝子型４型に感染したヒト被検者においてＳＶＲを達成するための三重療法治療の継続時間を選択する方法を提供し、該方法は、前記ヒト被検者より試料を提供して、一塩基多型、ｒｓ１２９７９８６０に存在するヌクレオチドを同定することを含んでなり、ここで前記被検者がｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有するならば、前記三重療法治療の８週と１２週の間の期間が選択され、そしてここで前記被検者がｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有しなければ、前記三重療法治療の少なくとも１２週で４８週までの期間が選択される。
【００１２】
別の態様において、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型１型又は遺伝子型４型に感染したヒト被検者においてＳＶＲを達成するための、後続の標準療法（ＳＯＣ）治療の有り無しの三重療法治療の期間を選択する方法を提供し、該方法は、前記ヒト被検者より試料を提供して、一塩基多型、ｒｓ１２９７９８６０に存在するヌクレオチドを同定することを含んでなり、ここで前記被検者がｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有するならば、後続の１２週のＳＯＣ治療の有り無しの前記三重療法の８週と１２週の間の期間が選択され、そしてここで前記被検者がｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有しなければ、後続のＳＯＣ治療の有り無しの前記三重療法治療の少なくとも１２週で４８週までの期間が選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】
【図２】
【図３】
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書において定義される用語は、本発明に関連する分野の当業者によって通常理解されるような意味を有する。「ａ」、「ａｎ」（不定冠詞）及び「ｔｈｅ」（定冠詞）のような用語は、単数の実体だけに言及することを企図せず、その具体的な実施例が例証のために使用され得る、汎用クラスが含まれる。本明細書の用語は、本発明の具体的な態様について記載するために使用されるが、それらの使用法は、特許請求項において概説されるようなものを除いて、本発明の範囲を定めるものではない。
【００１５】
治療への「応答」という用語は、薬剤の投与に対する望ましい応答である。ウイルス学上のエンドポイントには、血清ＨＣＶ  ＲＮＡが１２週までにベースラインより２対数以上低下すること（Cobas Amplicor ＨＣＶモニター検査、ｖ２．０、定量限界：６００ＩＵ／ｍＬによる）と定義される「早期ウイルス応答」（ＥＶＲ）、血清にＨＣＶ  ＲＮＡが検出されないこと（１５ＩＵ／ｍＬ未満、Cobas Amplicor ＨＣＶモニター検査、ｖ２．０、検出限界：５０ＩＵ／ｍＬによる）と定義される完全ＥＶＲ（ｃＥＶＲ）、又は１２週（ＳＶＲ−１２）又は２４週（ＳＶＲ−２４）のいずれかの非治療フォローアップ期間の最後に血清にＨＣＶ  ＲＮＡが検出されないこと（１５ＩＵ／ｍＬ未満）と定義される「持続性ウイルス応答」（ＳＶＲ）が含まれる。「持続性迅速ウイルス応答」（ｓＲＶＲ）という用語は、４週と２２週の治療の期間の間にＨＣＶ  ＲＮＡが検出されないこと（１５ＩＵ／ｍＬ未満）を意味する。「延長性迅速ウイルス応答」（ｅＲＶＲ）という用語は、４週と２０週の間の治療の期間の間にＨＣＶ  ＲＮＡが検出されないこと（１５ＩＵ／ｍＬ未満）を意味する。
【００１６】
「試料」又は「生体試料」という用語は、個体より単離された組織又は体液の試料を意味し、限定されないが、例えば、組織生検、血漿、血清、全血、脊髄液、リンパ液、皮膚、気道、腸管、及び尿生殖器管の外切片、涙液、唾液、母乳、血液細胞、腫瘍、臓器が含まれる。また含まれるのは、in vitro 細胞培養構成分の試料（限定されないが、培養基中の細胞の増殖より生じる条件培養液、推定ウイルス感染細胞、組換え細胞、及び細胞成分が含まれる）である。
【００１７】
「インターフェロン」及び「インターフェロン−α」（ＩＦＮ）という用語は、本明細書において可換的に使用されて、ウイルスの複製及び細胞増殖を阻害して免疫応答を調節する、きわめて相同な種特異的タンパク質のファミリーを意味する。典型的な好適なインターフェロンには、限定されないが、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａインターフェロン（シェーリング社、ニュージャージー州ケニルワースより入手可能）のような組換えインターフェロンα−２ｂ、Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）−Ａインターフェロン（ホフマン・ラ・ロシュ、ニュージャージー州ナットレーより入手可能）のような組換えインターフェロンα−２ａ、Ｂｅｒｏｆｏｒ（登録商標）α２インターフェロン（ベーリンガー・インゲルハイム・ファーマシューティカル社、コネティカット州リッジフィールドより入手可能）のような組換えインターフェロンα−２Ｃ、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）（住友製薬、日本より入手可能）又はＷｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）インターフェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）（グラクソ−ウェルカム株式会社、ロンドン、イギリスより入手可能）のようなインターフェロンα−ｎ１（天然型αインターフェロンの精製ブレンド）、又は米国特許第４，８９７，４７１号及び４，６９５，６２３号（特に、その実施例７、８、又は９）に記載されたもののようなコンセンサスαインターフェロンとアムジェン社（カリフォルニア州ニューベリーパーク）より入手可能な特定製品、又は Interferon Sciences によって作製されて Purdue Frederick 社（コネティカット州ノーウォーク）よりＡｌｆｅｒｏｎの商標名で利用可能なインターフェロンα−ｎ３（天然型αインターフェロンの混合物）が含まれる。インターフェロンα−２ａ若しくはα−２ｂの使用が好ましい。インターフェロンには、下記に定義されるようなペグ化（pegylated）インターフェロンを含めることができる。
【００１８】
「ペグ化インターフェロン」、「ペグ化インターフェロンα」、及び「ペグインターフェロン」（ＰＥＧ−ＩＦＮ）という用語は、本明細書において可換的に使用されて、インターフェロンα、好ましくはインターフェロンα−２ａ及びα−２ｂのポリエチレングリコール修飾接合体を意味する。典型的な好適なペグ化インターフェロンαには、限定されないが、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）及びＰｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）が含まれる。
【００１９】
「リバビリン」（ＲＢＶ）という用語は、化合物：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミドを意味し、これは、合成品、非インターフェロン誘発性、広域スペクトルの抗ウイルスヌクレオシド類似体であって、Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標）及びＣｏｐｅｇｕｓ（登録商標）という名称で入手可能である。
【００２０】
「メリシタビン」、「ＲＧ７１２８」、及び「ＲＯ５０２４０４８」という用語は、可換的に使用されて、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤であるシトシンヌクレオシド類似体：ｂ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジンのジイソブチルエステルプロドラッグを意味する。
【００２１】
他のＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤には、「ＭＫ０６０８」（２’−Ｃ−Ｍｅ−７−デアザ−アデノシン）（販売元：Isis Pharmaceuticals 及びメルク）、「ＰＳＩ−７９７７」（（Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−（Ｒ）−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェノキシホスホリルアミノ｝プロピオン酸（Ｓ）−イソプロピルエステル）（販売元：Pharmasset）、「ＩＮＸ０８１８９」（２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−ｂ−Ｄ−リボフラノシル）プリン５０−Ｏ−［ａ−ナフチル−（２，２−ジメチルプロポキシ−Ｌ−アラニニル）］リン酸）（販売元：Inhibitex）、「ＶＸ−２２２」（５−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−３−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）［（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ］−２−チオフェンカルボン酸）（販売元：Vertex）、「ＧＳ−９１９０」又は「テゴブビル」（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、５−［［６−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリダジニル］メチル］−２−（２−フルオロフェニル）−５−（｛６−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３−イル｝メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン）（販売元：Gilead）、「ＧＳＫ６２５４３３」（Ｄ−プロリン、１−［４−（１，１−ジメチルエチル）−３−メトキシベンゾイル］−４−（メトキシメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（２−チアゾリル）−（４Ｒ，５Ｓ）−ｒｅｌ−）（販売元：グラクソスミスクライン）が含まれる。
【００２２】
「三重療法治療」という用語は、ペグインターフェロン、リバビリン、及び１以上の直接作用型抗ウイルス剤を含む、ＨＣＶ感染患者への療法レジメンを意味する。「直接作用型抗ウイルス剤」は、免疫機能と無関係に特異的な抗ウイルス効果を発揮する。ＨＣＶへの直接作用型抗ウイルス剤の例には、限定されないが、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、及びヘリカーゼ阻害剤が含まれる。１つの三重療法治療の例は、ペグインターフェロン、リバビリン、及びＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤を含む。もう１つの三重療法治療の例は、ペグインターフェロン、リバビリン、及びＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤を含む。さらなる三重療法治療の例は、ペグインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、及びＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤を含む（これは、「四重療法治療」と呼ばれる場合もある）。
【００２３】
「標準療法」又は「ＳＯＣ」と呼ばれる、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）患者への現行の推奨される第一選択治療法は、遺伝子型１又は４型のウイルスを保有する患者では４８週、遺伝子型２又は３型のウイルスを保有する患者では２４週の「継続時間（duration of time）」でのリバビリンと組み合わせたペグ化インターフェロンαである。リバビリンと組み合わせた治療は、まだ未治療の患者においてだけでなく、１回以上のクールのインターフェロンα療法の後で再発した患者においても、インターフェロンα単独療法より有効であることが見出された。しかしながら、リバビリンは、催奇形性及び発癌性が含まれる重大な副作用を示す。さらに、リバビリンは、用量抑制又はリバビリン療法の中止が求められる溶血性貧血（これは、赤血球におけるリバビリン三リン酸の蓄積に関連している可能性がある）をほぼ１０〜２０％の患者に引き起こす。故に、治療コストと有害事象の発生を抑えるために、効力を損なうことのない一方で、その治療をより短い期間へ調整する（tailor）ことが望ましい。
【００２４】
本明細書に使用するように、「対立遺伝子」及び「対立遺伝子変異体」という用語は、ある遺伝子又はその一部に関連している、イントロン、エクソン、イントロン／エクソン連結部分（junctions）、及び３’及び／又は５’非翻訳領域が含まれる、遺伝子の代替選択型（alternative forms）を意味する。一般に、対立遺伝子は、相同染色体上の同じ座又は位置を占める。ある被検者がある遺伝子の２つの同一な対立遺伝子を有するとき、該被検者は、その遺伝子又は対立遺伝子についてホモ接合であると言われる。ある被検者がある遺伝子の２つの異なる対立遺伝子を有するとき、該被検者は、その遺伝子についてヘテロ接合であると言われる。特定遺伝子の対立遺伝子は、単一のヌクレオチド又は数個のヌクレオチドで互いに異なる可能性があり、ヌクレオチドの置換、欠失、及び挿入が含まれる可能性がある。
【００２５】
本明細書に使用するように、「多型」という用語は、１より多い核酸の形態（エクソン及びイントロン、又はその一部が含まれる）の共存（例、対立遺伝子変異体）に関連する。少なくとも２つの異なる形態（即ち、２つの異なるヌクレオチド配列）がある遺伝子の部分は、遺伝子の多型領域と呼ばれる。多型領域は、単一のヌクレオチドであり得て（即ち、「一塩基多型」又は「ＳＮＰ」）、その同一性は、異なる対立遺伝子において異なる。多型領域は、数個のヌクレオチドの長さでもあり得る。
【００２６】
多型の検出のための数多くの方法が知られていて、本発明と共に使用してよい。一般に、それらには、基本の核酸配列中の１以上の突然変異を直接的に（例えば、in situ ハイブリダイゼーション）又は間接的に（第二の分子、例えば、タンパク質配列又はタンパク質結合への変化を同定すること）同定することが含まれる。
【００２７】
多型を検出するための１つのよく知られた方法は、突然変異又は多型の部位に重なって、その突然変異又は多型の領域周辺の約５、１０、２０、２５、又は３０個のヌクレオチドを有するプライマー（ＰＣＲ）又はプローブ（ハイブリダイゼーション）のいずれかを使用する、対立遺伝子特異的ＰＣＲ又は対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーションである。キットにおける使用では、例えば、一塩基多型のような対立遺伝子変異体へ特異的又は選好的にハイブリダイズすることが可能ないくつかのプライマー又はプローブがユーザー用に提供されるか、又は固相支持体（例、ビーズ又はチップ）へ付着される場合もある。
【００２８】
一塩基多型、「ｒｓ２８４１６８１３」、「ｒｓ１２９７９８６０」、及び「ｒｓ８１０３１４」は、ＳＮＰのデータベース（ｄｂＳＮＰ、www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/）中のアセッション番号によって同定されるＳＮＰに言及し、ヒト第１９染色体上のＩＬ２８ｂ遺伝子とそのプロモーター領域内に位置している。
【実施例】
【００２９】
実施例１：ＮＶ２０５３６
試験デザイン
試験ＮＶ２０５３６は、治療未経験でＣＨＣ遺伝子型１又は４型の患者における、ＰＥＧ−ＩＦＮ／ＲＢＶと組み合わせたＲＯ５０２４０４８の最適な用量（５００又は１０００ｍｇ、１日２回［ＢＩＤ］）及び期間（８又は１２週）を決定するために設計した。試験ＮＶ２０５３６に登録した患者を５つの治療群（図面１）（治療群あたりほぼ８０名の患者）の１つへ無作為化した。応答依拠（response-guided）治療群において、持続性ＲＶＲ（ｓＲＶＲ、４〜２２週目にＨＣＶ  ＲＮＡが検出されないことと定義される）の患者では、２４週目にすべての治療を止めた。
【００３０】
治療群Ａ及びＣ
患者は、ＲＯ５０２４０４８  ５００ｍｇ  ＢＩＤと標準療法治療（ＳＯＣ、Ｐｅｇａｓｙｓ  １８０μｇ  ｓｃ  ｑｗ＋Ｃｏｐｅｇｕｓ  １０００ｍｇ（＜７５ｋｇ）又は１２００ｍｇ（≧７５ｋｇ）ｐｏ  ｑｄ）又はＲＯ５０２４０４８  １０００ｍｇ  ＢＩＤとＳＯＣでの二重盲検実験治療をそれぞれ１２週間受けて、続けてＳＯＣを１２週間受けた。
【００３１】
ＲＶＲ（４週目でＨＣＶ  ＲＮＡが検出されないことと定義される）を達成して、２２週目まで非検出のままでいる患者は、すべての治療を２４週目で止めた。非ＲＶＲ患者は、ＳＯＣをさらに２４週間受けた（全部で４８週の治療期間）。
【００３２】
治療群Ｂ
患者は、ＲＯ５０２４０４８  １０００ｍｇ  ＢＩＤとＳＯＣでの二重盲検実験治療を８週間受けて、続けてＳＯＣを１６週間受けた。
【００３３】
ＲＶＲ（４週目でＨＣＶ  ＲＮＡが検出されないことと定義される）を達成して、２２週目まで非検出のままでいる患者は、すべての治療を２４週目で止めた。非ＲＶＲ患者は、ＳＯＣをさらに２４週間受けた（全部で４８週の治療期間）。
【００３４】
治療群Ｄ
患者は、ＲＯ５０２４０４８  １０００ｍｇ  ＢＩＤとＳＯＣでの二重盲検実験治療を１２週間受けて、続けてＳＯＣを３６週間受けた（全部で４８週の治療期間）。
【００３５】
治療群Ｅ
患者は、プラセボ治療とＳＯＣでの二重盲検実験治療を１２週間受けて、続けてＳＯＣを３６週間受けた（全部で４８週の治療期間）。
【００３６】
ＩＬ２８Ｂ遺伝子型決定したＲＣＲ患者集団
ロシュ臨床リポジトリー（Roche Clinical Repository，ＲＣＲ）は、個別の承認が必要となる任意選択のプログラムであり；データは匿名化して、患者プライバシーを確保する。ＲＣＲ  ＤＮＡ試料を使用して、TaqMan Real-Time ＰＣＲを使用して、ｒｓ１２９７９８６０でのＩＬ２８Ｂ状況を判定した。２種の亜群：「ＣＣ」対「非ＣＣ」（ＣＴ及びＴＴ）について、効力エンドポイントを要約した。
【００３７】
結果
４週目に、５００ｍｇ，１２週のＲＶＲ依拠治療群では３８％の患者でＲＶＲ（４週目でＨＣＶ  ＲＮＡが検出されないこと）が達成されたのに比較して、１０００ｍｇ，８及び１２週のＲＶＲ依拠治療群と１０００ｍｇ，１２週の非ＲＶＲ依拠治療群では６２％〜６３％の患者でそれが達成されて、用量依存性の応答が観測された。対照群の患者でＲＶＲを達成したのは１８％である。すべての実験治療群では、対照群での４９％と比較して、６８％〜８７％のより高い完全早期ウイルス応答（ｃＥＶＲ）（１２週目でＨＣＶ  ＲＮＡが検出されないことと定義される）があった。実験治療群での２４週応答率（７０％〜７６％）対照群での応答率（７３％）と同等であった。２４週目以降のウイルス応答率は、応答依拠アームにおける複数の異なる治療影響因子を反映する：（１）２４週目で治療を止める比率を決定する、そのアームにおいて達成されたｓＲＶＲの比率、（２）短い治療期間（２４週）に関連した、このｓＲＶＲ亜集合によって体験される再発の度合い、及び（３）ＲＯ５２４０４８だけを止めてＰＥＧ−ＩＦＮ及びＲＢＶでの治療を続けた後でウイルスリバウンドを体験した患者の比率。対照的に、非ＲＶＲ依拠アームと対照アームの両方での２４週後のウイルス応答は、すべての患者における治療継続の応答を表して、ｓＲＶＲの達成に基づく２４週目での治療中止というプロトコールに指示された影響を反映するものではない。
【００３８】
試験ＮＶ２０５３６では、全部で２４５名の患者（約６０％）がＲＣＲサンプリングとｒｓ１２９７９８６０でのＩＬ２８Ｂ宿主遺伝子型決定に同意した。このＩＬ２８Ｂ患者亜集団のベースライン特性と４週目及び１２週目での早期ウイルス応答は、より大きな集団を代表するものとみなされた。このＲＣＲ同意集団のほぼ２０％〜３１％がＣＣ遺伝子型を示す。ＲＣＲ同意亜集合の全治療群におけるｃＥＶＲの割合は、集団全体と同等であった。
【００３９】
それぞれのＲＶＲ依拠アームにおける患者のＩＬ２８Ｂ亜集合分析は、非ＣＣ  ＩＬ２８Ｂ遺伝子型の患者では、ＲＯ５０２４０４８曝露（アームＣ）が高いほどｓＲＶＲがやや大きく増加することに関連することを示す。ｓＲＶＲを達成した患者の中で非ＣＣ患者は、アームＡにおいて５０％（９／１８）を含むのに対して、アームＣにおいて６０％（１８／３０）を含んだ。また、ＥＯＴ後１２週と２４週のフォローアップでは、非ＣＣ患者における再発がアームＡ（それぞれ、３／９と４／９）におけるよりアームＣ（それぞれ、１３／１８と１４／１８）において高かったが、ＣＣ患者では、アームＡ（それぞれ、２／８と２／７）に比較して、アームＣ（それぞれ、４／１２と４／１２）においてさほど顕著な再発の増加が観測されなかった［治療（アームＡ及びアームＣ）とＩＬ２８Ｂ  ＧＴ（ＣＣ及び非ＣＣ）の間の統計学的に有意な相互関係は、患者数が少ないために確定し得なかった］（表１）。全体的に、ｓＲＶＲを達成して２４週以降すべての治療を止めた患者において、ＣＣ患者は、非ＣＣ患者（２２〜６７％）より高いＳＶＲ−１２及びＳＶＲ−２４（６７〜９０％）を示す。
【００４０】
【表１】
2014510531.tif 000002
【００４１】
実施例２：ＮＶ２２６２１
試験デザイン
試験ＮＶ２２６２１は、治療未経験でＣＨＣ遺伝子型１又は４型の患者における、ＰＥＧ−ＩＦＮ／ＲＢＶと組み合わせたより長い治療期間（２４週）のＲＯ５０２４０４８（１０００ｍｇ  ＢＩＤ）の安全性及び効力を決定するために設計した。試験ＮＶ２２６２１に登録した患者を２つの治療群（図面２）（治療群あたりほぼ８０名の患者）の１つへ無作為化した。応答依拠治療群において、持続性ＲＶＲ（ｓＲＶＲ、４〜２２週目にＨＣＶ  ＲＮＡが検出されないことと定義される）の患者では、２４週目にすべての治療を止めた。
【００４２】
ＩＬ２８Ｂ遺伝子型決定したＲＣＲ患者集団
ロシュ臨床リポジトリー（ＲＣＲ）は、個別の承認が必要となる任意選択のプログラムであり；データは匿名化して、患者プライバシーを確保する。ＲＣＲ  ＤＮＡ試料を使用して、TaqMan Real-Time ＰＣＲを使用して、ＩＬ２８Ｂ状況を判定した。２種の亜群：「ＣＣ」対「非ＣＣ」（ＣＴ及びＴＴ）について、効力エンドポイントを要約した。
【００４３】
結果
ＲＶＲ依拠１０００ｍｇ群では、より高い比率の患者が対照群（それぞれ、１４％、５１％、及び６２％）と比較して、ＲＶＲ、ｃＥＶＲ、及び２４週ウイルス応答（それぞれ、６３％、８９％、及び９１％）を達成した。試験ＮＶ２２６２１では、ほぼ７０％の患者がＲＣＲサンプリングに同意した。このＩＬ２８Ｂ−多型ｒｓ１２９７９８６０遺伝子型決定患者集団のベースライン特性と４週目及び１２週目での早期ウイルス応答は、より大きな集団を代表した。このＲＣＲ同意集団の３５パーセント及び４０％がＣＣの遺伝子型の患者であった。ＲＣＲ同意集団の治療群におけるｃＥＶＲの割合は、全ＩＴＴ集団と同等であった（１０００ｍｇ群と対照群で、それぞれ９４％対８９％と４７％対５１％）。ＲＶＲ依拠１０００ｍｇアームにおいてｓＲＶＲを有した患者の亜集合では、ＣＣ遺伝子型の患者の８０％と非ＣＣ遺伝子型の患者の７２％がＳＶＲ−１２を達成した（表２）。
【００４４】
【表２】
2014510531.tif 000003
【００４５】
ＮＶ２０５３６のＣ群とＮＶ２２６２１のＡ群との比較
ＮＶ２０５３６試験においてｓＲＶＲを達成したＣ群患者は、１０００ｍｇ  Ｒ０５０２４０４８  ｂｉｄをＳＯＣとともに１２週目まで受けて、続いてＳＯＣだけを２４週目まで受けた。比較すると、ＮＶ２２６２１試験においてｓＲＶＲを達成したＡ群患者は、１０００ｍｇ  ＲＯ５０２４０４８をＳＯＣとともに２４週目まで受けた。ＳＶＲを達成した、ｒｓ１２９７９８６０でＣＣ遺伝子型の患者は、これら２つの群間において有意には異なっていなかった（６７％対８０％）。一方、ＲＯ５０２４０４８を２４週間受けた非ＣＣ遺伝子型の患者は、ＲＯ５０２４０４８を１２週間だけ受けた患者より有意に高い比率でＳＶＲを達成した（２８％対７１％，図面３）。興味深いことに、ＮＶ２２６２１試験はまた、２４週の三重療法治療を用いると、２０〜２４週目に非ＣＣ遺伝子型の患者が最大率（＞９０％）の非検出ウイルス負荷に達することを示して、この比率は、非治療フォローアップ期間の間に減少した（データ示さず）。故に、非ＣＣ遺伝子型の患者では、４８週間までの三重療法の使用により非検出ウイルス負荷（即ち、ＳＶＲ）の利益を最大に維持することができると予測され得る。
【００４６】
実施例３：ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤試験の中間経過
治療未経験のＨＣＶ遺伝子型１型患者へのプロテアーゼ阻害剤含有三重レジメン、テラプレビル／Ａｄｖａｎｃｅ試験（Ｔ１２ＰＲ）において、ｅＲＶＲ依拠群は、７５％（２７１／３６３）のＳＶＲを示した。ＩＬ２８Ｂ遺伝子型ｒｓ１２９７９８６０情報が利用可能な患者についての後続の分析は、ＣＣ、ＣＴ、及びＴＴからのＳＶＲ率がそれぞれ９０％（４５／５０）、７１％（４８／６８）、及び７３％（１６／２２）であることを示した（Jacobson IM et al, EASL 2011）。同じ適応症への別のプロテアーゼ阻害剤含有三重レジメン、ボセプレビル／Ｓｐｒｉｎｔ−２試験において、応答依拠治療（ＲＧＴ）群は、全体のＳＶＲが６３％（２３３／３６８）であることを示した。ＩＬ２８Ｂ遺伝子型情報が利用可能な患者についてのさらなる分析は、ＣＣ、ＣＴ、及びＴＴからのＳＶＲ率がそれぞれ８２％（６３／７７）、６５％（６７／１０３）、５５％（２３／４２）であることを示した（Poordad F et al, EASL 2011）。まとめると、これら２つの試験は、非ＣＣ患者の治療には、最大の利益へ向けてさらなる最適化の余地が十分あることを示す。故に、おそらくは治療することが困難であるＣＴ又はＴＴ遺伝子型の患者に対しては、メリシタビン／ＰｅｇＩＦＮ／ＲＢＶとテレプレビル及びボセプレビルのようなプロテアーゼ阻害剤からなる療法レジメンを選択することができる。メリシタビンの最大の利益増加は、この四重療法治療において４８週の期間まで与えたならば、達成される可能性がある。
【００４７】
本開示に照らせば、本明細書において開示して特許請求した組成物及び／又は方法のいずれも、過度な実験なしに作製して実施することができる。本発明の組成物及び方法について好ましい態様に関連して記載したが、当業者には、この組成物及び／又は方法に対して、そして本明細書に記載の方法の工程又は工程の順序において、本発明の概念、精神、及び範囲より逸脱することなく、種々の変更を適用し得ることが明らかであろう。当業者に明らかなすべてのそのような類似の代用物及び修飾物も、付帯の特許請求項によって明確化されるような本発明の精神、範囲、及び概念の内にあるとみなされる。
【００４８】
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【図１】
2014510531.tif 000004
【図２】
2014510531.tif 000005
【図３】
2014510531.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成25年1月10日(2013.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＣＶ遺伝子型１型又はＨＣＶ遺伝子型４型に感染したヒト被検者において持続性ウイルス陰性化（suatained virological response）を達成するための三重療法治療の継続時間を選択する方法であって、
ここで前記三重療法治療は、ペグインターフェロン、リバビリン、メリシタビンを含み、
前記ヒト被検者より試料を提供して、一塩基多型、ｒｓ１２９７９８６０に存在するヌクレオチドを同定することを含んでなり、
ここで前記被検者がｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有するならば、前記三重療法治療の８週と１２週の間の期間が選択され、そして
ここで前記被検者がｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有しなければ、前記三重療法治療の少なくとも１２週で４８週までの期間が選択される、前記方法。
【請求項２】
前記三重療法治療に標準療法（ＳＯＣ）治療を続けて、ここで前記ＳＯＣ治療は、ペグインターフェロンとリバビリンを含む、請求項１の方法。
【請求項３】
メリシタビンが１日につき１０００ｍｇと２０００ｍｇの間の用量で提供される、請求項１の方法。
【請求項４】
ＨＣＶ遺伝子型１型又はＨＣＶ遺伝子型４型に感染したヒト被検者において持続性ウイルス陰性化を達成するための、後続の標準療法（ＳＯＣ）治療の有り無しの三重療法治療の継続時間を選択する方法であって、
ここで前記三重療法治療は、ペグインターフェロン、リバビリン、メリシタビンを含み、そしてここで前記ＳＯＣ治療は、ペグインターフェロンα−２ａとリバビリンを含み、
前記ヒト被検者より試料を提供して、一塩基多型、ｒｓ１２９７９８６０に存在するヌクレオチドを同定することを含んでなり、
ここで前記被検者がｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有するならば、後続の１２週のＳＯＣ治療の有り無しの三重療法治療の８週と１２週の間の期間が選択され、そして
ここで前記被検者がｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有しなければ、後続のＳＯＣ治療の有り無しの三重療法治療の少なくとも１２週で４８週までの期間が選択される、前記方法。
【請求項５】
三重療法治療又は後続ＳＯＣ治療有りの三重療法治療の間に前記被検者が延長性迅速ウイルス陰性化（ｅＲＶＲ）を示すかどうかについてモニターすることをさらに含んでなる、請求項４の方法。
【請求項６】
前記被検者がｅＲＶＲを示して、ｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有するならば、後続の１２週のＳＯＣ治療有りの三重療法治療の１２週の期間が選択され、そしてここで前記被検者がｅＲＶＲを示して、ｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有しなければ、後続のＳＯＣ治療の有り無しの三重療法治療の少なくとも２８週で４８週までの期間が選択される、請求項５の方法。
【請求項７】
メリシタビンが１日につき１０００ｍｇと２０００ｍｇの間の用量で提供される、請求項４の方法。
【請求項８】
前記被検者がｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有しなければ、前記三重療法治療の１２週と２４週の間の期間が選択される、請求項１の方法。
【請求項９】
前記三重療法治療が、ペグインターフェロン、リバビリン、メリシタビン、及びＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項１の方法。
【請求項１０】
前記被検者がｒｓ１２９７９８６０に２つのＣ対立遺伝子を保有しなければ、１２週と２４週の間の後続ＳＯＣ治療有りの三重療法治療の１２週と２４週の間の期間が選択される、請求項４の方法。
【請求項１１】
前記三重療法治療が、ペグインターフェロン、リバビリン、メリシタビン、及びＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項４の方法。
【国際調査報告】
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2014510531.tif 000009
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