(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病又は軽度認知機能障害の検出支援システムであって、
コンピュータに、以下のステップを実行させることを特徴とする、システム。
（１）患者ユーザの内網膜層における血管壁及び血管内腔の網膜血管細部の画像を、光コヒーレンス・トモグラフィー（ＯＣＴ）によって、複数の焦点面で撮像するステップと、
（２）前記患者ユーザの内網膜層における血管壁及び血管内腔の網膜血管細部の画像を、少なくとも共焦点レーザ走査検眼鏡（ＳＬＯ）を含む複数の撮像手段（マルチモダリティ）により撮像するステップ
（３）マルチ画像超解像技術を利用して、前記（１）及び前記（２）で撮像された複数の前記画像をアライメント及び合成し、相対的に解像度を高めた画像を生成するステップ
（４）前記（１）乃至（３）を所定の期間にわたって繰り返すステップ
（５）前記マルチ画像超解像技術によりアライメント及び合成して得られた画像に含まれる撮影情報から、前記内網膜層の血管壁及び血管内腔の厚さ、サイズ、面積、密度、又は反射率の経時的な変化を定量化するステップ
【請求項２】
前記撮像手段は、さらに、カラー眼底イメージング、フルオレセイン血管造影、インドシアニングリーン血管造影、レッドフリー、赤外線レトロ照射、ハイパースペクトル又はマルチスペクトルイメージングのいずれかを含み、
前記アライメント及び合成される前の複数の画像は、前記撮像手段により得られた画像を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記撮像手段の１つにより撮像された画像は、共焦点レーザ走査検眼鏡（ＳＬＯ）により撮像された共焦点赤外線画像と赤外線レトロモード画像とを含み、両者がアライメント及び合成されていることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記撮像手段の１つにより撮像された画像は、赤外線を用いた共焦点レーザ走査検眼鏡（ＳＬＯ）により撮像された画像であり、
円環、スリット、グリッド、スピニングディスク及びコーデッド・アパーチャのいずれかのアパーチャを共焦点位置に設置して撮像された共焦点赤外線画像又はホログラフィ干渉画像を含み、これらの画像がアライメント及び合成されていることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記アライメント及び合成し、相対的に解像度を高めた画像を生成するステップは、前記焦点面の情報を取得及び合成して、網膜血管の三次元描画を生成するステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記定量化するステップは、蛍光発光画像と赤外線画像とがアライメント及び合成された画像が用いられることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願第６１／８００，７８６号に基づく優先権を主張し、その全開示を参照により援用する。
【０００２】
本発明は、網膜血管系の解析によりアルツハイマー病などの疾患の検出支援システムに関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（以下、「ＡＤ」ともいう。）の特徴的な兆候の１つは、人の網膜に蓄積するアミロイドベータ斑が挙げられる。アミロイドは脳内においてアミロイド陽電子放射断層撮影すなわちＰＥＴ画像法を用いて検出され得るが、その解像度は比較的低く、ポジティブスキャンを実現するためにはかなりの蓄積量が必要である。
【０００４】
死後の網膜を評価すると、内網膜層の血管の内壁にアミロイドベータ斑が蓄積し、これにより血管の内腔又は内部が狭くなっていることがある。種々の測定技術により、狭くなった血管内腔を有する患者ほどアルツハイマー病や軽度認知機能障害（ＭＣＩ）のリスクが高いこと、又は実際にＡＤを発病していることが確認された。アミロイドは認知機能低下の発症より略２０年前から蓄積され得るので、これらの技術は諸症状が出る前かつ比較的初期の段階でＡＤを検出する手段として期待されている。これは、所定の期間にわたって変化を観察することにより疾患のレベル又は疾患に罹るリスクを判定する方法の基礎となり得る。
【０００５】
上記網膜血管系の解析によりアルツハイマー病等の疾患を検出する方法は在来型の眼底カメラを用いて行い得るが、内網膜層に形成される微細なアミロイドベータ斑を検出するためには、（より解像度の高い）共焦点レーザ走査検眼鏡（ＳＬＯ）を用いることが必要となる。共焦点レーザ走査検眼鏡を赤外線モードで撮像し、赤外線画像を得る技術は水晶体混濁の高齢患者に利用されている。これは、水晶体の内部混濁（ｍｅｄｉａ  ｏｐａｃｉｔｉｅｓ）に対しては、強い光が必要であるため、光の散乱が少ない方がよいからである。このように、共焦点レーザ走査検眼鏡による赤外線モード画像は、従来から、赤外線レーザを網膜に照射して撮像するために用いられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第2002/101567号明細書
【特許文献２】米国特許第5309186号明細書
【特許文献３】米国特許第5202708号明細書
【特許文献４】特開２０１６−５１６４８６号公報
【特許文献５】特開２０１２−２２３０８号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ROBINSON M.D他” New Applications of super-resolution in medical imaging”  Ｐｅｙｍａｎ  Ｍｉｌａｎｆａｒ（Ｅｄｉｔｏｒ）、  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、2010、Ｐ１−３２
【非特許文献２】”複数のデジタル画像データによる超解像処理”、Ricoh Technical Report No.24, NOVEMBER, 1998
【非特許文献３】”超解像ソリューション”、NEC技報 Vol.60 No.2/2007  Ｐ２４−２６
【非特許文献４】吉田 智成他, "複数フレーム型と学習型の組み合わせによる低解像度顔画像の超解像," 動的画像処理実用化ワークショップ(DIA2013)講演論文集, O3-3, 2013/03/07
【非特許文献５】田中正行他、「画素数の壁を打ち破る複数画像からの超解像技術」、映像情報メディア学会誌2008 年 62 巻 3 号 p. 337-342
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
アミロイドベータ斑は人の脳において特定され得るが、疾患の比較的初期の段階において内網膜層に形成される比較的サイズの小さい堆積物を特定することは、既存の網膜イメージング技術では不可能であろう。本発明は、上記に鑑みてなされたものであり、疾患の比較的初期の段階において比較的サイズの小さい堆積物を特定することを技術的課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明に係るアルツハイマー病又は軽度認知機能障害の検出支援システムは、コンピュータに、以下のステップを実行させることを特徴とする、システムである。
（１）患者ユーザの内網膜層における血管壁及び血管内腔の網膜血管細部の画像を、光コヒーレンス・トモグラフィー（ＯＣＴ）によって、複数の焦点面で撮像するステップと、
（２）患者ユーザの内網膜層における血管壁及び血管内腔の網膜血管細部の画像を、少なくとも共焦点レーザ走査検眼鏡（ＳＬＯ）を含む複数の撮像手段（マルチモダリティ）により撮像するステップ
（３）マルチ画像超解像技術を利用して、前記撮像手段により撮像された前記複数の画像をアライメント及び合成し、相対的に解像度を高めた画像を生成するステップ
（４）前記（１）乃至前記（３）を所定の期間にわたって繰り返すステップ
（５）前記マルチ画像超解像技術によりアライメント及び合成して得られた画像に含まれる撮影情報から、前記内網膜層の血管壁及び血管内腔の厚さ、サイズ、面積、密度、又は反射率の経時的な変化を定量化するステップ
【００１０】
このような構成によると、従来の撮像手段では測定のための画質が不十分であった血管壁及び血管内腔の撮像が可能となり、一連の画像を記録した後それら画像のデータセットを組み合わせることにより比較的顕著な解像度及び画質の画像を生成し、それにより疾患の比較的初期の段階において血管縁及び血管内腔内腔の網膜血管細部を解像することができ、内網膜層に形成されるアミロイドベータ斑を捉えることができる。さらに、血管壁及び血管内腔の厚さ又は薄さ、サイズ、領域、密度、反射率の経時変化を追跡することは、進行する疾患及びその進行速度の指標となり得る。
【００１１】
上記構成において、前記撮像手段の１つは、さらに、カラー眼底イメージング、フルオレセイン血管造影、インドシアニングリーン血管造影、レッドフリー、赤外線レトロ照射、ハイパースペクトル又はマルチスペクトルイメージングのいずれかを含み、前記アライメント及び合成される前の複数の画像は、前記撮像手段により得られた画像を含むように構成してもよい。
【００１２】
また、上記構成において、前記撮像手段の１つにより撮像された画像は、共焦点レーザ走査検眼鏡（ＳＬＯ）により撮像された共焦点赤外線画像と赤外線レトロモード画像とを含み、両者がアライメント及び合成されていてもよい。
【００１３】
上記構成において、前記撮像手段の１つにより撮像された画像は、赤外線を用いた共焦点レーザ走査検眼鏡（ＳＬＯ）により撮像された画像であり、円環、スリット、グリッド、スピニングディスク、若しくはコーデッド・アパーチャのいずれかのアパーチャを設置して撮像された共焦点赤外線画像又はホログラフィ干渉画像を含み、これらの画像がアライメント及び合成されていてもよい。
【００１４】
上記構成において、前記撮像手段の１つにより撮像された画像は、複数の焦点面を有する画像が合成された網膜血管の三次元画像であってもよい。
【００１５】
上記構成において、前記定量化する工程は、蛍光発光画像と赤外線画像とがアライメント及び合成された画像（ｃｏ−ｌｏｃａｔｅｄ）が用いられていてもよい。
【００１６】
削除
【００１７】
削除
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本発明を添付の図面を参照して例示的実施形態により説明するがこれらに限定されない。添付の図面において同一の参照符号は同一の要素を示す。
【図１】本発明の一実施形態に係る、走査型レーザ走査検眼鏡からの第１の画像を示す図である。
【図２】本発明の一実施形態に係る、１つ以上の超解像技術を用いた共焦点レーザ走査検眼鏡からの第２の画像を示す図である。
【図３】本発明の一実施形態に係る、１つ以上の超解像技術を用いた共焦点レーザ走査検眼鏡からの第３の画像を示す図である。
【図４】本発明の一実施形態に係る、網膜血管系の解析により疾患を検出する方法のフローチャートである。
【図５】本発明の一実施形態に係る、指令を記憶した非一時的コンピュータ記憶媒体を用いた網膜血管系の解析により疾患を検出する方法のフローチャートであって、当該指令はそれが実行されることによって上記方法を実行する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
例示的実施形態の種々の側面を、当業者がその作業の本質を他の当業者に伝える際に一般的に採用される用語を用いて説明する。しかし、それら説明する側面の一部のみについて本発明を実施してもよいことは当業者にとって明らかだろう。具体的な数、材料、及び構成は説明のためのものであり、例示的実施形態の完全な理解のために記載するものである。しかし、そのような具体的な細部に関わらず本発明を実施してもよいことは当業者にとって明らかだろう。他の例では、例示的実施形態が不明瞭にならないように周知の特徴は省略又は簡略化する。
【００２０】
種々の動作を複数の別々の動作として説明するが、それが本発明の理解に最も役立つ説明の仕方となる。しかし、説明の順番は、それらの動作がその順番通りでなければならないことを示唆するものとして解釈すべきではない。特に、それらの動作を提示順に行う必要はない。
【００２１】
「一実施形態では」との文言を繰り返し使用する。この文言は一般的には同一の実施形態を指すものではないが、同一の実施形態を指す場合もある。「備える」、「有する」、及び「含む」との文言は、文脈上別の指示がない限り同義である。
【００２２】
図１は、本発明の一実施形態に係る、共焦点レーザ走査検眼鏡からの第１の画像１００を示す図である。
【００２３】
図１に示すように、第１の画像１００は、患者ユーザの内網膜層１１０であってもよい。より詳細には、第１の画像１００は１つ以上の血管測定値１２０であってもよい。第１の画像１００は、１つ以上の超解像技術を用いない共焦点レーザ走査検眼鏡により生成され得る。
【００２４】
図２は、本発明の一実施形態に係る、１つ以上の超解像技術を用いる共焦点レーザ走査検眼鏡からの第２の画像２００を示す図である。
【００２５】
図２に示すように、第２の画像２００は患者ユーザの内網膜層２１０であってもよい。より詳細には、第２の画像２００は複数の血管測定値２２０であってもよい。第２の画像２００は１つ以上の超解像技術を用いた共焦点レーザ走査検眼鏡により生成された複数の血管測定値２３０の組み合わせであってもよい。
【００２６】
図３は、本発明の一実施形態に係る、１つ以上の超解像技術を用いた共焦点レーザ走査検眼鏡からの第３の画像３００を示す図である。
【００２７】
図３に示すように、第３の画像３００は患者ユーザの内網膜層３１０であってもよい。より詳細には、第３の画像３００は複数の血管測定値３２０であってもよい。血管測定値３２０は１つ以上の超解像技術を用いた共焦点レーザ走査検眼鏡により生成され得る。
【００２８】
図４は、本発明の一実施形態に係る、網膜血管系の解析により疾患を検出する方法４００のフローチャートである。
【００２９】
方法４００は、患者ユーザの内網膜層の複数の画像を撮像するステップ４１０と、１つ以上の超解像技術を用いて上記画像をアライメント及び合成するステップ４２０と、アライメント及び合成画像をモニターするステップ４３０と、モニターされた、アライメント及び合成画像における変化を定量化するステップ４４０とを含んでもよい。
【００３０】
撮像ステップ４１０は、１つ以上の血管測定値を評価するための光コヒーレンス・トモグラフィーを用いることを含んでもよい。アライメント及び合成ステップ４２０は、カラー眼底イメージング、フルオレセイン血管造影、インドシアニングリーンすなわちＩＣＧ血管造影、レッドフリー照射、赤外線レトロ照射（後方照射）、ハイパースペクトルイメージング、及びマルチスペクトルイメージングからなる群から選択され得る１つ以上の超解像技術を含んでもよい。アライメント及び合成ステップ４２０は、複数の標準共焦点赤外線画像を含んでもよく、当該標準共焦点赤外線画像をレトロモード画像と合成してより高感度な従来の共焦点画像又はハイパーコントラストな合成画像を生成してもよい。アライメント及び合成ステップ４２０は、複数の標準共焦点赤外線画像を含んでもよく、当該標準共焦点赤外線画像をレトロモード画像と合成してより高感度な従来の共焦点画像又はハイパーコントラストな合成画像を生成してもよい。アライメント及び合成ステップ４２０は、赤外線共焦点モードにおいて用いられる円環を含んでもよく、当該円環をスリット、グリッド、スピニングディスク共焦点、ホログラフィ干渉画像、又はコーデッド・アパーチャと置き換えて、従来は低解像度であった網膜血管細部の検出度をさらに高めてもよい。アライメント及び合成ステップ４２０は、複数の焦点面を含んでもよく、当該焦点面を取得及び合成して、複数の検出された網膜血管の三次元描画を生成してもよい。アライメント及び合成ステップ４２０は、光路中にアパーチャを設置し、光の照射状態を変化させて行ってもよい。モニタリングステップ４３０は、非一時的記憶媒体、プロセッサ、及びメモリシステムにより実行されてもよい。定量化ステップ４４０は、非一時的記憶媒体、プロセッサ、及びメモリシステムにより実行されてもよい。定量化ステップ４４０は、複数の蛍光発光画像を含んでもよく、当該蛍光発光画像を複数の赤外線モード画像と合成して、同じ場所に配置される（ｃｏ−ｌｏｃａｔｅｄ）検出マトリクスを生成してもよい。方法４００はアルツハイマー病である疾患を処置し得る。
【００３１】
図５は、本発明の一実施形態に係る、非一時的コンピュータ記憶媒体５００を用いて網膜血管系の解析により疾患を検出する方法のフローチャートであって、当該記憶媒体は実行されることによって上記方法を実行する指令を記憶している。
【００３２】
非一時的コンピュータ記憶媒体５００は、患者ユーザの内網膜層の複数の画像を撮像するステップ５１０と、１つ以上の超解像技術を用いて上記画像をアライメント及び合成するステップ５２０と、アライメント及び合成画像をモニターするステップ５３０と、モニターされた、アライメント及び合成画像における変化を定量化するステップ５４０とを実行することができる。
【００３３】
撮像ステップ５１０は、１つ以上の血管測定値を評価するための光コヒーレンス・トモグラフィーを用いることを含んでもよい。アライメント及び合成ステップ５２０は、カラー眼底イメージング、フルオレセイン血管造影、インドシアニングリーンすなわちＩＣＧ血管造影、レッドフリー照射、赤外線レトロ照射、ハイパースペクトルイメージング、及びマルチスペクトルイメージングからなる群から選択され得る１つ以上の超解像技術を含んでもよい。アライメント及び合成ステップ５２０は、複数の標準共焦点赤外線画像を含んでもよく、当該標準共焦点赤外線画像をレトロモード画像と合成してより高感度な従来の共焦点画像又はハイパーコントラストな合成画像を生成してもよい。アライメント及び合成ステップ５２０は、複数の標準共焦点赤外線画像を含んでもよく、当該標準共焦点赤外線画像をレトロモード画像と合成してより高感度な従来の共焦点画像又はハイパーコントラストな合成画像を生成してもよい。アライメント及び合成ステップ５２０は、赤外線共焦点モードにおいて用いられる円環を備えてもよく、当該円環をスリット、グリッド、スピニングディスク共焦点、ホログラフィ干渉画像、又はコーデッド・アパーチャと置き換えて、従来は低解像度であった網膜血管細部の検出度をさらに高めてもよい。アライメント及び合成ステップ５２０は、複数の焦点面を含んでもよく、当該焦点面を取得及び合成して、複数の検出された網膜血管の三次元描画を生成してもよい。アライメント及び合成ステップ５２０は、アパーチャ位置を備えてもよく、光路中に当該アパーチャを設置し、患者ユーザの網膜からの反射又は出射光との相互作用を変化させてもよい。モニタリングステップ５３０は、非一時的記憶媒体、プロセッサ、及びメモリシステムにより実行されてもよい。定量化ステップ５４０は、非一時的記憶媒体、プロセッサ、及びメモリシステムにより実行されてもよい。定量化ステップ５４０は、複数の蛍光発光画像を備えてもよく、当該蛍光発光画像を複数の赤外線モード画像と合成して、同じ場所に配置される（ｃｏ−ｌｏｃａｔｅｄ）検出マトリクスを生成してもよい。非一時的コンピュータ記憶媒体５００はアルツハイマー病である疾患を処置し得る。
【００３４】
複数の画像を、眼底カメラ及び共焦点レーザ走査検眼鏡（ＳＬＯ）を備えた種々の網膜イメージング装置から、種々の撮像手段（イメージング様式）を用いて取得してもよい。ＳＬＯからの赤外線画像は、小さな共焦点アパーチャを用いて最良の結果を与えてもよい。これら画像は、幾つかのタスクを達成するソフトウェアプログラム又は非一時的記憶媒体に転送されてもよい。
【００３５】
上記ソフトウェアプログラム又は非一時的記憶媒体は、上記画像のそれぞれを共記載してもよい。非一時的記憶媒体は、コントラストを大きくして、１つの画像からの強度シフトが他の画像における強度シフトと相互作用するようにしてもよい。この技術は、ノイズを取り除いて信号を増大させ得る。ノイズ除去は、多数のモードの画像を参照し、各レトロモードのタイプからのノイズ又は人為的エラーが除去され各赤外線モード画像から合成した信号構造のみを残した結果を生成することによって、達成されてもよい。この超解像画像は、各個別のレトロモードの画像に対して相対的に高度に改良されてもよく、また、ノイズを低減して当該画像中に信号を作ることによって、比較的高い検出感度が最終画像において達成されてもよい。
【００３６】
前のステップを用いて、およそ８ビット以上の高ビット深度の最終画像を生成し、従来の方法を用いて解析してもよい。その結果、比較的容易に認識可能な、血管縁及び血管内腔を示す複数の画像が得られる。
【００３７】
上記の網膜血管系の解析によりアルツハイマー病等の疾患を検出する方法は、アルツハイマー病の検出及び進行に関する研究のために用いられ得る。網膜血管系の複数の画像が、末梢的にかつ比較的高い倍率で撮像され、超解像技術を用いてアライメント及び合成され得る。これら複数の画像における変化は、定量化され、１日、１週間、１ヶ月、１年等の所定の期間にわたって追跡されてもよい。
【００３８】
本発明を上述の実施形態に関連して説明したが、本発明が上述の実施形態に限定されないことは当業者であれば分かるだろう。本発明は、添付の請求項の趣旨及び範囲内において変更及び修正を行ってもよい。このように、明細書の記載は本発明を限定するものではなく、例示するものとして看做されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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