(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１４６】
0006510556.tif 000378
の化合物であって、
式中、ＲＡ及びＲＢがそれぞれ独立して、
【化１４７】
0006510556.tif 000379
及びＸＲ１Ｒ２Ｒ３から選択されるが、但し、ＲＡ及びＲＢのうちの一方が
【化１４８】
0006510556.tif 000380
であり、他方がＸＲ１Ｒ２Ｒ３であることを条件とし、
Ｘが、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ、Ｓ、及びＮから選択されるが、但し、（１）ＸがＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つが不在であり、（２）ＸがハロゲンまたはＣＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が不在であり、（３）ＸがＳであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つが不在であることを条件とし、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ独立して、水素；ＯＲ２０；Ｎ（Ｒ２０）２；Ｃ１−６脂肪族（前記Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ１９）によって置き換えられる）；（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換されるか、
あるいは、ＸがＣまたはＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する前記原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
あるいは、ＸがＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する前記原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールを形成し、前記ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
あるいは、ＸがＣであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それらが結合する前記原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに６〜１０員アリールを形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
あるいは、ＸがＯであり、Ｒ２およびＲ３が不在であり、Ｒ１がＲ１Ａであり、ここで、Ｒ１Ａが、Ｃ１−６脂肪族、（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール、（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、前記脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換され、
【化１４９】
0006510556.tif 000381
が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、及び芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、及び芳香族二環式環から選択される環であり、
Ｒａの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ１−Ｒ８から選択されるか、
あるいは、２つのＲａが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｐで置換され、
Ｒｐの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）２、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｚ１の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１６）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｂの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ２−Ｒ６から選択されるか、
あるいは、２つのＲｂが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒｃの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＲ１２、（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、
Ｚ２の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｉで置換され、
Ｒｉの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｋの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択されるか、
あるいは、２つのＲｋが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒｍの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ハロゲン、ＯＲ２５、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、及び（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２４）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｎで置換され、
Ｒｎの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｊが、直鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、Ｊの１つまたは２つのメチレン単位が任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ１３）で置き換えられ、さらに、前記Ｃ１−６脂肪族が任意に、１つ以上のＲｊで置換され、
Ｒｊの各出現が、独立して、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）２、及びＣ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換されるか、
あるいは、２つのＲｊが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族環から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｅで置換されるか、
あるいは、Ｒｊ、及びＲのうちの１つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｒの各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、前記Ｃ１−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ４が、水素及びＣ１−６脂肪族から選択されるか、
あるいは、Ｒ及びＲ４またはＲｊ及びＲ４のうちの１つが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、前記複素環が任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｒｅの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び（ＣＨ２）ｘ−［窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環］から選択され、前記環が任意に、１つ以上のＲｈ’で置換されるか、
あるいは、２つのＲｅが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｈ’で置換され、
Ｒｈ’の各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＯＨ、及びＯＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ５の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ６の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ１９）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒ７の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ８の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ２１）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、３〜１０員環状脂肪族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環から選択され、前記アリール、環状脂肪族、ヘテロアリール、及び複素環が任意に、１つ以上のＲｇで置換され、
Ｒｇの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ９の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１５）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１１の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１４）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１２の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１３の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１５の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１６の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１７の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１８の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１９の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２１の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３１、Ｎ（Ｒ３２）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒ２４の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２５の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２６の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ２９）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２７の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２８の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ３０）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２９の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ３０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ３１の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ３２の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ３３の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｔが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｚ−５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換され、
Ｒｄの各出現が、独立して、ハロゲン、Ｎ（Ｒ３３）２、及びＣ１−６脂肪族から選択されるか、
あるいは、一緒になって２つのＲｄが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、
Ｒｑの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり、
ｏが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、２、または３であり、
ｒが、０、１、２、または３であり、
ｓが、０、１、２、または３であり、
ｔが、０、１、２、または３であり、
ｕが、０、１、２、または３であり、
ｖが、０、１、２、または３であり、
ｗが、０、１、２、または３であり、
ｘが、０、１、２、または３であり、
ｚが、０、１、２、または３であるが、
但し、
１）ＲＡ及びＲＢが同じであり、かつ任意に置換されたフェニル、非置換２−フラン、非置換３−フラン、非置換３−チオフェン、任意に置換された２−ピリジン、及び非置換２−チオフェンから選択され、
ｏが０であり、
Ｒ及びＲ４が水素であり、
Ｊが、非置換Ｃ１脂肪族であるとき、
Ｔが、
【化１５０】
0006510556.tif 000382
以外であり、かつ
２）前記化合物が、
【化１５５】
0006510556.tif 000383
以外であることを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化１５２】
0006510556.tif 000384
の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化１５３】
0006510556.tif 000385
の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｊが、Ｃ１脂肪族、及びＣ２脂肪族から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
【化１５４】
0006510556.tif 000386
が、６または１０員アリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲａで置換される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＸがＮであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つが不在である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＸがＳであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つが不在である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｔが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｔが、窒素及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜９員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換される、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＸがＣであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに６〜１０員アリールから選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換される、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＸがＣであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換される、請求項２〜５または８〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
【化１５６】
0006510556.tif 000387
が、フェニル、チオフェン、ピラゾール、フラン、ピロール、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、イミダゾピリジン、インドール、及びベンゾイミダゾールから選択される
【化１５７】
0006510556.tif 000388
であり、前記
【化１５８】
0006510556.tif 000389
が任意に、Ｒａで置換され、ｎ＝０、１、２、３、４、または５である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
【表１−１】
0006510556.tif 000390
【表１−２】
0006510556.tif 000391
【表１−３】
0006510556.tif 000392
【表１−４】
0006510556.tif 000393
【表１−５】
0006510556.tif 000394
【表１−６】
0006510556.tif 000395
【表１−７】
0006510556.tif 000396
【表１−８】
0006510556.tif 000397
【表１−９】
0006510556.tif 000398
【表１−１０】
0006510556.tif 000399
【表１−１１】
0006510556.tif 000400
【表１−１２】
0006510556.tif 000401
【表１−１３】
0006510556.tif 000402
【表１−１４】
0006510556.tif 000403
【表１−１５】
0006510556.tif 000404
【表１−１６】
0006510556.tif 000405
【表１−１７】
0006510556.tif 000406
【表１−１８】
0006510556.tif 000407
【表１−１９】
0006510556.tif 000408
【表１−２０】
0006510556.tif 000409
【表１−２１】
0006510556.tif 000410
【表１−２２】
0006510556.tif 000411
【表１−２３】
0006510556.tif 000412
【表１−２４】
0006510556.tif 000413
【表１−２５】
0006510556.tif 000414
【表１−２６】
0006510556.tif 000415
【表１−２７】
0006510556.tif 000416
【表１−２８】
0006510556.tif 000417
【表１−２９】
0006510556.tif 000418
【表１−３０】
0006510556.tif 000419
【表１−３１】
0006510556.tif 000420
【表１−３２】
0006510556.tif 000421
【表１−３３】
0006510556.tif 000422
【表１−３４】
0006510556.tif 000423
【表１−３５】
0006510556.tif 000424
【表１−３６】
0006510556.tif 000425
【表１−３７】
0006510556.tif 000426
【表１−３８】
0006510556.tif 000427
【表１−３９】
0006510556.tif 000428
【表１−４０】
0006510556.tif 000429
【表１−４１】
0006510556.tif 000430
【表１−４２】
0006510556.tif 000431
【表１−４３】
0006510556.tif 000432
【表１−４４】
0006510556.tif 000433
【表１−４５】
0006510556.tif 000434
【表１−４６】
0006510556.tif 000435
【表１−４７】
0006510556.tif 000436
【表１−４８】
0006510556.tif 000437
【表１−４９】
0006510556.tif 000438
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
別の治療薬をさらに含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
対象における異常細胞成長を阻害するための組成物、または過剰増殖性障害を治療若しくは予防するための組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、前記組成物。
【請求項１７】
対象における癌、炎症性状態、またはＴ細胞媒介性自己免疫疾患を治療または予防するための組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、前記組成物。
【請求項１８】
細胞中のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）を阻害するための組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、前記組成物。
【請求項１９】
対象におけるＮＡＭＰＴ活性によって媒介される状態を治療または予防するための組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、前記組成物。
【請求項２０】
対象における状態の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記状態が、ＮＡＭＰＴ活性によって媒介される、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ；ビスファチン及びプレＢ細胞コロニー増強因子１（ＰＢＥＦ）としても知られている）は、５−ホスホリボシル−１−ピロリン酸塩を用いたニコチンアミド（ＮａＭ）の縮合を触媒して、ニコチンアミドモノヌクレオチドを産生する酵素である。これは、細胞がニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を作るために使用されるある生合成経路における第１の及び律速なステップである。ＮＡＤ＋は、細胞代謝及び恒常性に関与する複数の酵素において重要な補因子である。
【０００２】
ＮＡＭＰＴの阻害は、ＮＡＤ＋の細胞内濃度の低下をもたらす（Ｂｅａｕｐａｒｌａｎｔら（２００７）  ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７  Ｏｃｔ．２２−２６  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｒ  Ａ８２、及びＲｏｕｌｓｏｎら（２００７）  ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７  Ｏｃｔ．２２−２６  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｒ  Ａ８１）。癌細胞は、正常細胞と比較してＮＡＤ＋のより高い基礎代謝回転を有しており、また、より高いエネルギー必要量を示す。ＮＡＭＰＴの低分子阻害剤は、細胞内ＮＡＤ＋レベルの枯渇を誘発して最終的には腫瘍細胞死を誘導すること（Ｈａｎｓｅｎ，Ｃ  Ｍ  ら．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０，４２１１１−４２２０，２０００）、ならびに異種移植片モデルにおける腫瘍成長を阻害すること（Ｏｌｅｓｅ，Ｕ．Ｈ．ら．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．９，１６０９−１６１７，２０１０）が示されている。
【０００３】
本発明の化合物は、ＮＡＭＰＴの活性を阻害し、故に、癌の治療に有用であり得る。ＮＡＭＰＴ阻害剤が、本発明の化合物が治療的有用性を有し得る疾患である癌との関連性を持つ症例としては、結腸直腸癌が含まれるが、これに限定されず（Ｖａｎ  Ｂｅｉｊｎｕｍ，Ｊ．Ｒ．ら．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０１，１１８−１２７，２００２）、ＮＡＭＰＴは、血管新生（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｒ．ら．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３５７，１５０−１５６，２００７）、多発性骨髄腫（Ｃｈａｕｈａｎ，Ｄ．ら．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１２０，３５１９−３５２９）、乳癌（Ｌｏｒｄ，Ｃ．Ｊ．ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２０１２，４，１０８７−１０９６）、白血病（Ｔｈａｋｕｒ，Ｂ．Ｋ．ら．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１３，１３２，７６６−７７４）、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）癌（Ｏｋｕｍｕｒａ，Ｓ．Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２，７，４９−５６）、胃癌（Ｂｉ，Ｔ．Ｑ．ら．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２０１１，２６，１２５１−１２５７）、神経芽細胞腫（Ｔｒａｖｅｌｌｉ，Ｃ．ら．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１１，３３８，８２９−８４０）、膀胱癌（Ｙａｎｇ，Ｈ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０１０，２３５，８６９−８７６）、乳房癌（Ｍｕｒｕｇａｎａｎｄｈａｍ，Ｍ．ら．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５，１１，３５０３−３５１３）、肝臓癌（Ｈａｓｍａｎｎ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，６３，７４３６−７４４２）、腎臓癌（Ｄｒｅｖｓ，Ｊ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，２３，４８５３−４８５８、腺癌（Ｐｉｔｔｅｌｌｉ，Ｍ．ら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２８５，３４１０６−３４１１４）、神経膠腫（Ｐｉｔｅｌｌｉ，Ｎ．ら）、リンパ腫（Ｌｅ，Ａ．ら．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１０，１０７，２０３７−２０４２）、膵臓癌（Ｌｅ，Ａ．ら．）、卵巣癌（Ｏｌｅｓｅｎ，Ｕ．Ｈ．ら．Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１０，９，１６０９−１６１７）、黒色腫（Ｍａｌｄｉ，Ｅ．ら．Ｐｉｇｍ．Ｃｅｌｌ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓ．２０１３，２６，１４４−１４６）、前立腺癌（Ｚｅｒｐ，Ｓ．Ｆ．ら．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ．ａｎｄ  Ｏｎｃｏｌ．１０，２０１４，１１０，３４８）に関与する。
【０００４】
本発明の化合物がＮＡＭＰＴ阻害剤として治療的有用性を有し得る他の場合には、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、喘息、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、骨関節炎、骨粗鬆症、敗血症、ループス、脊髄損傷、及び感染症等の炎症状態が含まれる（Ｇａｌｌｉ，Ｍ．ら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０，８−１１，２０１０）。例えば、ＮＡＭＰＴは、Ｔ及びＢリンパ球中の優勢な酵素である。ＮＡＭＰＴの選択的阻害は、リンパ球中のＮＡＤ＋枯渇をもたらして、自己免疫疾患進行に付随する増殖を遮断するが、他のＮＡＤ＋生成経路を発現する細胞型は見逃され得る。低分子ＮＡＭＰＴ阻害剤（ＦＫ８６６）は、活性化したＴ細胞の増殖を選択的に遮断し、アポトーシスを誘導することが示されており、関節炎（コラーゲン誘導性関節炎）の動物モデルにおいて有効であった（Ｂｕｓｓｏ，Ｎ．ら．Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ３，ｅ２２６７，２００８）。低分子ＮＡＭＰＴ阻害剤であるＦＫ８６６は、Ｔ細胞媒介性自己免疫障害のモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の兆候を緩和した（Ｂｒｕｚｚｏｎｅ，Ｓ  ら．Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ４，ｅ７８９７，２００９）。ＮＡＭＰＴ活性は、ヒト血管内皮細胞内のＮＦ−ｋＢ転写活性を増加させて、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９活性化を生じさせるが、肥満及び２型糖尿病の炎症媒介性合併症の予防においてＮＡＭＰＴ阻害剤が果たす役割を示唆している（Ａｄｙａ，Ｒ．ら．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，３１，７５８−７６０，２。
明らかに、特に、癌、炎症性状態、またはＴ細胞媒介性自己免疫疾患の治療のための良好な治療特性を有する新規のＮＡＭＰＴ阻害剤を提供することが有益であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂｅａｕｐａｒｌａｎｔら（２００７）  ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７  Ｏｃｔ．２２−２６  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｒ  Ａ８２
【非特許文献２】Ｒｏｕｌｓｏｎら（２００７）  ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７  Ｏｃｔ．２２−２６  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｒ  Ａ８１
【非特許文献３】Ｈａｎｓｅｎ，Ｃ  Ｍ  ら．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０，４２１１１−４２２０，２０００
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅ，Ｕ．Ｈ．ら．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．９，１６０９−１６１７，２０１０
【非特許文献５】Ｖａｎ  Ｂｅｉｊｎｕｍ，Ｊ．Ｒ．ら．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０１，１１８−１２７，２００２
【非特許文献６】Ｋｉｍ，Ｓ．Ｒ．ら．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３５７，１５０−１５６，２００７
【非特許文献７】Ｃｈａｕｈａｎ，Ｄ．ら．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１２０，３５１９−３５２９
【非特許文献８】Ｌｏｒｄ，Ｃ．Ｊ．ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２０１２，４，１０８７−１０９６
【非特許文献９】Ｔｈａｋｕｒ，Ｂ．Ｋ．ら．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１３，１３２，７６６−７７４
【非特許文献１０】Ｏｋｕｍｕｒａ，Ｓ．Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２，７，４９−５６
【非特許文献１１】Ｂｉ，Ｔ．Ｑ．ら．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２０１１，２６，１２５１−１２５７
【非特許文献１２】Ｔｒａｖｅｌｌｉ，Ｃ．ら．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１１，３３８，８２９−８４０
【非特許文献１３】Ｙａｎｇ，Ｈ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０１０，２３５，８６９−８７６
【非特許文献１４】Ｍｕｒｕｇａｎａｎｄｈａｍ，Ｍ．ら．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５，１１，３５０３−３５１３
【非特許文献１５】Ｈａｓｍａｎｎ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，６３，７４３６−７４４２
【非特許文献１６】Ｄｒｅｖｓ，Ｊ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，２３，４８５３−４８５８
【非特許文献１７】Ｐｉｔｔｅｌｌｉ，Ｍ．ら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２８５，３４１０６−３４１１４
【非特許文献１８】Ｌｅ，Ａ．ら．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１０，１０７，２０３７−２０４２
【非特許文献１９】Ｏｌｅｓｅｎ，Ｕ．Ｈ．ら．Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１０，９，１６０９−１６１７
【非特許文献２０】Ｍａｌｄｉ，Ｅ．ら．Ｐｉｇｍ．Ｃｅｌｌ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓ．２０１３，２６，１４４−１４６
【非特許文献２１】Ｚｅｒｐ，Ｓ．Ｆ．ら．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ．ａｎｄ  Ｏｎｃｏｌ．１０，２０１４，１１０，３４８
【非特許文献２２】Ｇａｌｌｉ，Ｍ．ら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０，８−１１，２０１０
【非特許文献２３】Ｂｕｓｓｏ，Ｎ．ら．Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ３，ｅ２２６７，２００８
【非特許文献２４】Ｂｒｕｚｚｏｎｅ，Ｓ  ら．Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ４，ｅ７８９７，２００９
【非特許文献２５】Ａｄｙａ，Ｒ．ら．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，３１，７５８−７６０，２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１．本発明の化合物の概要
本発明は、ＮＡＭＰＴの阻害剤であり、故に、癌、炎症性状態、またはＴ細胞媒介性自己免疫疾患の治療に有用である化合物を提供する。本発明は、以下のものに関する：
【０００７】
実施形態［１］：式Ｉ：
【化１】
0006510556.tif 000002
の化合物であって、
式中、ＲＡ及びＲＢがそれぞれ独立して、
【化２】
0006510556.tif 000003
及びＸＲ１Ｒ２Ｒ３から選択されるが、但し、ＲＡ及びＲＢのうちの一方が
【化３】
0006510556.tif 000004
であり、他方がＸＲ１Ｒ２Ｒ３であることを条件とし、
Ｘが、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるが、但し、（１）ＸがＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つが不在であり、（２）ＸがハロゲンまたはＣＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が不在であり、（３）ＸがＯまたはＳであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つが不在であることを条件とし、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ独立して、水素；ＯＲ２０；Ｎ（Ｒ２０）２；Ｃ１−６脂肪族（該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ１９）によって置き換えられる）；（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換されるか、
あるいは、ＸがＣまたはＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
あるいは、ＸがＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
あるいは、ＸがＣであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それらが結合する原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに６〜１０員アリールを形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｂで置換され、
【化４】
0006510556.tif 000005
が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、及び芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、及び芳香族二環式環から選択される環であり、
Ｒａの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ１−Ｒ８から選択されるか、
あるいは、２つのＲａが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｐで置換され、
Ｒｐの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）２、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｚ１の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１６）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、該アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｂの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ２−Ｒ６から選択されるか、
あるいは、２つのＲｂが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒｃの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＲ１２、（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、
Ｚ２の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、該アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｉで置換され、
Ｒｉの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｋの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択されるか、
あるいは、２つのＲｋが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒｍの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ハロゲン、ＯＲ２５、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、及び（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２４）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、該アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｎで置換され、
Ｒｎの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｊが、直接結合；直鎖または分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、Ｊの１つまたは２つのメチレン単位が任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ１３）で置き換えられ、さらに、該Ｃ１−６脂肪族が任意に、１つ以上のＲｊで置換され、
Ｒｊの各出現が、独立して、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）２、及びＣ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換されるか、
あるいは、２つのＲｊが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｅで置換されるか、
あるいは、Ｒｊ、及びＲのうちの１つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｒの各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、該Ｃ１−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ４が、水素及びＣ１−６脂肪族から選択されるか、
あるいは、Ｒ及びＲ４またはＲｊ及びＲ４のうちの１つが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、該複素環が任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｒｅの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び（ＣＨ２）ｘ−［窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環］から選択され、該環が任意に、１つ以上のＲｈで置換されるか、
あるいは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環については、２つのＲｅが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、該環が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＯＨ、及びＯＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ５の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ６の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ１９）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒ７の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ８の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ２１）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、３〜１０員環状脂肪族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環から選択され、該アリール、環状脂肪族、ヘテロアリール、及び複素環が任意に、１つ以上のＲｇで置換され、
Ｒｇの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ９の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１５）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１１の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１４）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１２の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１３の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１５の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１６の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１７の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１８の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１９の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２１の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３１、Ｎ（Ｒ３２）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒ２４の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２５の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２６の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ２９）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２７の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２８の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ３０）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２９の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ３０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ３１の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ３２の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ３３の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｔが、水素、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｚ−５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換されるが、但し、Ｒ及びＲ４またはＲ４及びＲｊが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成するときのみ、Ｔが水素であることを条件とし、
Ｒｄの各出現が、独立して、ハロゲン、Ｎ（Ｒ３３）２、及びＣ１−６脂肪族から選択されるか、
あるいは、一緒になって２つのＲｄが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、
Ｒｑの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり、ｏが、０、１、２、または３であり、ｐが、０、１、２、または３であり、ｑが、０、１、２、または３であり、ｒが、０、１、２、または３であり、ｓが、０、１、２、または３であり、ｔが、０、１、２、または３であり、ｕが、０、１、２、または３であり、ｖが、０、１、２、または３であり、ｗが、０、１、２、または３であり、ｘが、０、１、２、または３であり、ｚが、０、１、２、または３であるが、
但し、
ａ）ＲＡ及びＲＢが同じであり、かつ任意に置換されたフェニル、非置換２−フラン、非置換３−フラン、非置換３−チオフェン、２−ピリジン、及び非置換２−チオフェンから選択され、
ｏが０であり、
Ｒ及びＲ４が水素であり、
Ｊが、直接結合または非置換Ｃ１脂肪族であるとき、
Ｔが、
【化５】
0006510556.tif 000006
以外であり、かつ
ｂ）該化合物が、
【化６】
0006510556.tif 000007
以外であることを条件とする、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０００８】
実施形態［２］：式Ｉの化合物であって、
式中、ＲＡ及びＲＢがそれぞれ独立して、
【化７】
0006510556.tif 000008
及びＸＲ１Ｒ２Ｒ３から選択されるが、但し、ＲＡ及びＲＢのうちの一方が
【化８】
0006510556.tif 000009
であり、他方がＸＲ１Ｒ２Ｒ３であることを条件とし、
Ｘが、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるが、但し、（１）ＸがＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つが不在であり、（２）ＸがハロゲンまたはＣＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が不在であり、（３）ＸがＯまたはＳであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つが不在であることを条件とし、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ独立して、水素；Ｎ（Ｒ２０）２；Ｃ１−６脂肪族（該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ１９）によって置き換えられる）；（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換されるか、
あるいは、ＸがＣまたはＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
あるいは、ＸがＣであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それらが結合する原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに６〜１０員アリールを形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｂで置換され、
【化９】
0006510556.tif 000010
が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、及び芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、及び芳香族二環式環から選択される環であり、
Ｒａの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ１−Ｒ８から選択されるか、
あるいは、２つのＲａが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｐで置換され、
Ｒｐの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）２、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｚ１の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１６）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、該アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｂの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ２−Ｒ６から選択されるか、
あるいは、２つのＲｂが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒｃの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＲ１２、（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、
Ｚ２の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、該アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｉで置換され、
Ｒｉの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｋの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択されるか、
あるいは、２つのＲｋが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒｍの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ハロゲン、ＯＲ２５、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、及び（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２４）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、該アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｎで置換され、
Ｒｎの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｊが、直接結合；直鎖または分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、Ｊの１つまたは２つのメチレン単位が任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ１３）で置き換えられ、さらに、該Ｃ１−６脂肪族が任意に、１つ以上のＲｊで置換され、
Ｒｊの各出現が、独立して、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）２、及びＣ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換されるか、
あるいは、２つのＲｊが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｅで置換されるか、
あるいは、Ｒｊ、及びＲのうちの１つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｒの各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、前記Ｃ１−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ４が、水素及びＣ１−６脂肪族から選択されるか、
あるいは、Ｒ及びＲ４またはＲｊ及びＲ４のうちの１つが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、該複素環が任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｒｅの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び（ＣＨ２）ｘ−［窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環］から選択され、該環が任意に、１つ以上のＲｈで置換されるか、
あるいは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環については、２つのＲｅが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、該環が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＯＨ、及びＯＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ５の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ６の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ１９）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒ７の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ８の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ２１）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、３〜１０員環状脂肪族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環から選択され、該アリール、環状脂肪族、ヘテロアリール、及び複素環が任意に、１つ以上のＲｇで置換され、
Ｒｇの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ９の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１５）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１１の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１４）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１２の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１３の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１５の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１６の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１７の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１８の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１９の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２１の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３１、Ｎ（Ｒ３２）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒ２４の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２５の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２６の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ２９）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２７の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２８の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ３０）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２９の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ３０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ３１の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ３２の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｔが、水素、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｚ−５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換されるが、但し、Ｒ及びＲ４またはＲ４及びＲｊが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成するときのみ、Ｔが水素であることを条件とし、
Ｒｄの各出現が、独立して、ハロゲン及びＣ１−６脂肪族から選択されるか、
あるいは、一緒になって２つのＲｄが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、
Ｒｑの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、該Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり、ｏが、０、１、２、または３であり、ｐが、０、１、２、または３であり、ｑが、０、１、２、または３であり、ｒが、０、１、２、または３であり、ｓが、０、１、２、または３であり、ｔが、０、１、２、または３であり、ｕが、０、１、２、または３であり、ｖが、０、１、２、または３であり、ｗが、０、１、２、または３であり、ｘが、０、１、２、または３であり、ｚが、０、１、２、または３であるが、但し、実施形態［１］からのａ）及びｂ）の通りであることを条件とする、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０００９】
実施形態［３］：式ＩＩ：
【化１０】
0006510556.tif 000011
の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｊ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｑ、ｎ、ｏ、及び
【化１１】
0006510556.tif 000012
が、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１０】
実施形態［４］：式ＩＩＩ：
【化１２】
0006510556.tif 000013
の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｊ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｑ、ｎ、ｏ、及び
【化１３】
0006510556.tif 000014
が、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１１】
実施形態［５］：Ｊが、直接結合、Ｃ１脂肪族、及びＣ２脂肪族から選択され、かつＪが、１つ以上のＲｊで置換されない、実施形態［１］〜［４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００１２】
実施形態［６］：式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、若しくはＶＩＩ：
【化１４】
0006510556.tif 000015
の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｑ、ｎ、ｏ、及び
【化１５】
0006510556.tif 000016
が、式Ｉについて本明細書で定義される通りであり、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４がそれぞれ独立して、水素、フッ素、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）２、及びＣ１−３脂肪族から選択されるか、
あるいは、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４のうちのいずれか２つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｅで置換されるか、
あるいは、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４のうちのいずれか２つならびにＲのうちの１つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｅで置換されるか、
あるいは、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４のうちのいずれか１つならびにＲのうちの１つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環から選択される環を形成し、該複素環が任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｒｅの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び（ＣＨ２）ｘ−［窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環］から選択され、該環が任意に、１つ以上のＲｈで置換されるか、
あるいは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環については、２つのＲｅが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、該環が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＯＨ、及びＯＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１８の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
ｘが、０、１、２、または３である、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式Ｉ：
【化１４６】
0006510556.tif 000017
の化合物であって、
式中、ＲＡ及びＲＢがそれぞれ独立して、
【化１４７】
0006510556.tif 000018
及びＸＲ１Ｒ２Ｒ３から選択されるが、但し、ＲＡ及びＲＢのうちの一方が
【化１４８】
0006510556.tif 000019
であり、他方がＸＲ１Ｒ２Ｒ３であることを条件とし、
Ｘが、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるが、但し、（１）ＸがＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つが不在であり、（２）ＸがハロゲンまたはＣＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が不在であり、（３）ＸがＯまたはＳであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つが不在であることを条件とし、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ独立して、水素；ＯＲ２０；Ｎ（Ｒ２０）２；Ｃ１−６脂肪族（前記Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ１９）によって置き換えられる）；（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換されるか、
あるいは、ＸがＣまたはＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する前記原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
あるいは、ＸがＮであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する前記原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールを形成し、前記ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
あるいは、ＸがＣであるとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それらが結合する前記原子Ｘと一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに６〜１０員アリールを形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換され、
【化１４９】
0006510556.tif 000020
が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、及び芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、及び芳香族二環式環から選択される環であり、
Ｒａの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ１−Ｒ８から選択されるか、
あるいは、２つのＲａが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｐで置換され、
Ｒｐの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）２、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｚ１の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１６）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｂの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ２−Ｒ６から選択されるか、
あるいは、２つのＲｂが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒｃの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＲ１２、（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、
Ｚ２の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｉで置換され、
Ｒｉの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒｋの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択されるか、
あるいは、２つのＲｋが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒｍの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ハロゲン、ＯＲ２５、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、及び（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２４）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、前記アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｎで置換され、
Ｒｎの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｊが、直接結合；直鎖または分岐鎖Ｃ１−６脂肪族から選択され、Ｊの１つまたは２つのメチレン単位が任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ１３）で置き換えられ、さらに、前記Ｃ１−６脂肪族が任意に、１つ以上のＲｊで置換され、
Ｒｊの各出現が、独立して、フッ素、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）２、及びＣ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換されるか、
あるいは、２つのＲｊが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族環から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｅで置換されるか、
あるいは、Ｒｊ、及びＲのうちの１つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｒの各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、前記Ｃ１−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ４が、水素及びＣ１−６脂肪族から選択されるか、
あるいは、Ｒ及びＲ４またはＲｊ及びＲ４のうちの１つが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、前記複素環が任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｒｅの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び（ＣＨ２）ｘ−［窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環］から選択され、前記環が任意に、１つ以上のＲｈで置換されるか、
あるいは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環については、２つのＲｅが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、前記環が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＯＨ、及びＯＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ５の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ６の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ１９）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒ７の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ８の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ２１）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、３〜１０員環状脂肪族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環から選択され、前記アリール、環状脂肪族、ヘテロアリール、及び複素環が任意に、１つ以上のＲｇで置換され、
Ｒｇの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
Ｒ９の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１５）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１１の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１４）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１２の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１３の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１５の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１６の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１７の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１８の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１９の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２１の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３１、Ｎ（Ｒ３２）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒ２４の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２５の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２６の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ２９）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２７の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２８の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ３０）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２９の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ３０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ３１の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ３２の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ３３の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｔが、水素、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｚ−５〜１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換されるが、但し、Ｒ及びＲ４またはＲ４及びＲｊが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成するときのみ、Ｔが水素であることを条件とし、
Ｒｄの各出現が、独立して、ハロゲン、Ｎ（Ｒ３３）２、及びＣ１−６脂肪族から選択されるか、
あるいは、一緒になって２つのＲｄが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、
Ｒｑの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−３脂肪族）、及びＣ２−３脂肪族から選択され、前記Ｃ２−３脂肪族が任意に、１つ以上のＦで置換され、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり、
ｏが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、２、または３であり、
ｒが、０、１、２、または３であり、
ｓが、０、１、２、または３であり、
ｔが、０、１、２、または３であり、
ｕが、０、１、２、または３であり、
ｖが、０、１、２、または３であり、
ｗが、０、１、２、または３であり、
ｘが、０、１、２、または３であり、
ｚが、０、１、２、または３であるが、
但し、
１）ＲＡ及びＲＢが同じであり、かつ任意に置換されたフェニル、非置換２−フラン、非置換３−フラン、非置換３−チオフェン、２−ピリジン、及び非置換２−チオフェンから選択され、
ｏが０であり、
Ｒ及びＲ４が水素であり、
Ｊが、直接結合または非置換Ｃ１脂肪族であるとき、
Ｔが、
【化１５０】
0006510556.tif 000021
以外であり、かつ
２）前記化合物が、
【化１５１】
0006510556.tif 000022
以外であることを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
式ＩＩ：
【化１５２】
0006510556.tif 000023
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３）
式ＩＩＩ：
【化１５３】
0006510556.tif 000024
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４）
Ｊが、直接結合、Ｃ１脂肪族、及びＣ２脂肪族から選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目５）
【化１５４】
0006510556.tif 000025
が、６または１０員アリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲａで置換される、項目２〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目６）
ＸがＮであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つが不在である、項目２〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目７）
ＸがＳであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つが不在である、項目２〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目８）
ＸがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つが不在である、項目２〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目９）
ＸがＣであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに６〜１０員アリールから選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換される、項目２〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
ＸがＣであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択される環を形成し、前記環が任意に、１つ以上のＲｂで置換される、項目２〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Ｘがハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が不在である、項目２〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１３）
項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
（項目１４）
別の治療薬をさらに含む、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
対象における異常細胞成長の阻害方法、または過剰増殖性障害の治療若しくは予防方法であって、前記対象に、有効量の項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目１６）
対象における癌、炎症性状態、またはＴ細胞媒介性自己免疫疾患の治療または予防方法であって、前記対象に、有効量の項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目１７）
細胞中のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）の阻害方法であって、前記細胞を、ある量の項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
（項目１８）
ＮＡＭＰＴ活性によって媒介される状態に罹患している対象の治療方法であって、そのような治療を必要とする前記対象に、有効量の項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目１９）
対象における状態の治療または予防用の薬剤の製造のための、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記状態が、ＮＡＭＰＴ活性によって媒介される、前記使用。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
２．化合物及び定義：
本発明の化合物は、概して上に記載されるものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び種によってさらに例証される。本明細書に記載の各可変要素の好ましいサブセットが構造サブセットのうちのいずれかにも用いられ得ることが理解される。本明細書で使用されるとき、別途示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【００１４】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、概して上で説明されるもの、または本発明の特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示されるもの等の１つ以上の置換基で任意に置換され得る。「任意に置換された」という語句は、「置換または非置換」という語句と同義に使用されることが理解されるであろう。概して、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置換されることを指すが、但し、その置換が安定した化合物または化学的に実現可能な化合物をもたらすことを条件とする。「置換可能な」という用語は、指定された原子に関連して使用されるとき、その原子に結合するのが水素ラジカルであって、この水素原子が好適な置換基のラジカルで置換され得ることを意味する。別途示されない限り、「任意に置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有し得、任意の所与の構造における１つより多い位置が、特定の基から選択される１つより多い置換基で置換され得るとき、置換基は、すべての位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであり得る。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。
【００１５】
安定した化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分の不在下または他の化学反応性の高い条件下で、約−８０℃〜約＋４０℃の温度で少なくとも１週間保存されるときに、化学構造が実質的に変化しない化合物であるか、または患者への治療的または予防的投与に有用である程度に十分に長い期間、その完全性を維持する化合物である。
【００１６】
「１つ以上の置換基」という語句は、本明細書で使用されるとき、利用可能な結合部位の数に基づいて、１〜最大限の数の置換基に等しいいくつかの置換基を指すが、但し、上述の安定性及び化学的実現性の条件が満たされることを条件とする。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、「独立して選択される」という用語は、単一の化合物における所与の可変要素の複数の事例に対して同一または異なる値が選択され得ることを指す。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、「窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、若しくは芳香族単環式環、または窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、若しくは芳香族二環式環系」は、環状脂肪族、複素環式、アリール、及びヘテロアリール環を含む。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、「芳香族」という用語は、概して以下及び本明細書に記載されるアリール及びヘテロアリール基を含む。
【００２０】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用されるとき、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖Ｃ１−１２炭化水素、あるいは完全に飽和されるか、または１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない、環式Ｃ１−１２炭化水素（本明細書において、「炭素環」、「環状脂肪族」、「シクロアルキル」、または「シクロアルケニル」とも称される）を意味する。例えば、好適な脂肪族基は、任意に置換された直鎖状、分岐鎖状、または環式アルキル、アルケニル、アルキニル基、及び（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、若しくは（シクロアルキル）アルケニル等のそれらのハイブリッドを含む。別途特定されない限り、様々な実施形態では、脂肪族基は、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する。
【００２１】
「アルキル」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。
【００２２】
「アルケニル」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき、少なくとも１つの二重結合を有し、かつ２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。
【００２３】
「アルキニル」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき、少なくとも１つの三重結合を有し、かつ２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。
【００２４】
「環状脂肪族」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき、３〜約１４個の環炭素原子を有する任意に置換された飽和または部分不飽和環式脂肪族環系を指す。いくつかの実施形態において、環状脂肪族基は、３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有する任意に置換された単環式炭化水素である。環状脂肪族基は、制限なく、任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、またはシクロオクタジエニルを含む。「環状脂肪族」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、６〜１２、６〜１０、または６〜８個の環炭素原子を有する任意に置換された架橋または融合二環式環も含み、この二環系の任意の個々の環は、３〜８個の環炭素原子を有する。
【００２５】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環炭素原子を有する任意に置換された飽和環系を指す。例示の単環式シクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。
【００２６】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ３〜１０個の炭素原子を有する任意に置換された非芳香族単環式または多環式環系を指す。例示の単環式シクロアルケニル環には、シクロペンチル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが含まれる。
【００２７】
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１個以上のハロゲン原子で置換される脂肪族、アルキル、アルケニル、またはアルコキシ基を指す。本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。「フルオロ脂肪族」という用語は、ハロ脂肪族を指し、このハロゲンは、ペルフルオロ化脂肪族基を含むフルオロである。フルオロ脂肪族基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、若しくはシリコンのうちの１つ以上（窒素、硫黄、リン、若しくはシリコンの任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいて見られるもの）、ＮＨ（ピロリジニルにおいて見られるもの）、若しくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいて見られるもの）を含む）を指す。
【００２９】
「アリール」及び「アル（ａｒ−）」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき（例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」）、１〜３個の芳香族環を含む任意に置換されたＣ６−１４芳香族炭化水素部分を指す。一態様では、このアリール基は、Ｃ６−１０アリール基である。アリール基としては、任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはアントラセニルが挙げられるが、これらに制限されない。「アリール」及び「アル（ａｒ−）」という用語は、本明細書で使用されるとき、アリール環が１つ以上の環状脂肪族環に融合されて、テトラヒドロナフチル、インデニル、またはインダニル環等の任意に置換された環状構造を形成する基も含む。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール環」、及び「芳香族環」という用語と同義に使用され得る。
【００３０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これらのいずれかは、独立して任意に置換される。一態様では、このアラルキル基は、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルが含まれるが、これらに限定されない、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。
【００３１】
「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として使用されるとき（例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」）、５〜１４個の環原子、例えば、５、６、９、または１０個の環原子を有し、環状アレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、一態様では、単環式、二環式、または三環式、別の態様では、単環式または二環式であり得る。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態及び塩基性窒素原子の任意の四級化形態を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であり得、対応するＮ−オキシドにも任意に酸化され得る。ヘテロアリールがヒドロキシ基によって置換されるとき、これはその対応する互変異性体も含む。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、本明細書で使用されるとき、芳香族複素環が１つ以上のアリール、環状脂肪族、または環状脂肪族複素環に融合される基も含む。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「芳香族複素環」という用語と同義に使用され得、これらの用語のうちのいずれかは、任意に置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、このアルキル及びヘテロアリール部分は、独立して任意に置換される。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」という用語は、同義に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、かつ炭素原子に加えて、上で定義される１個以上のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を有する安定した３〜８員単環式または７〜１０員二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用されるとき、「窒素」という用語は、置換された窒素原子を含む。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、この窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいて見られるもの）、ＮＨ（ピロリジニルにおいて見られるもの）、またはＮＲ＋（Ｎ−置換されたピロリジニルにおいて見られるもの）であり得る。
【００３３】
複素環式環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し得、これらの環原子のうちのいずれかは、任意に置換され得る。そのような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例として、制限なく、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びチアモルホリニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、一態様では、単環式、二環式、または三環式、別の態様では、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、このアルキル及びヘテロシクリル部分は、独立して任意に置換される。さらに、複素環式環は、複素環式環が１つ以上のアリール環に融合される基も含む。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「部分不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するよう意図されているが、本明細書で定義される芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むようには意図されていない。
【００３５】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは、正の整数、一態様では、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。任意に置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で任意に置換されるポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれ、本明細書に記載されるものも含まれる。アルキレン基の２つの置換基が一緒になって環系を形成し得ることが理解される。ある実施形態において、２つの置換基が一緒になって３〜７員環を形成し得る。これらの置換基は、同一または異なる原子に存在し得る。
【００３６】
アルキレン鎖は、官能基によって任意に中断されることもある。アルキレン鎖は、内部メチレン単位が官能基によって中断されるとき、官能基によって「中断」される。好適な「中断する官能基」の例は、本明細書及び本明細書の特許請求の範囲に記載されている。
【００３７】
明確を期すために、例えば、上述のアルキレン鎖リンカーを含む、本明細書に記載のすべての二価基は、可変要素が現れる式または構造の左から右の読みに対応して、左から右に読まれるよう意図されている。
【００３８】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ等を含む）基は、１つ以上の置換基を含有し得、故に、「任意に置換」され得る。上記及び本明細書で定義される置換基に加えて、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基はまた、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｒ＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−ＳＯ２Ｒo、−ＳＯ３Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒo、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒo、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｓ）Ｒo、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＋、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｒo）＝Ｎ−ＯＲ＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＋）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＋、及び−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２（式中、Ｒ＋が独立して、水素、または任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、若しくはヘテロシクリル基であるか、あるいは、Ｒ＋の２つの独立した出現は、それらの介在原子（複数を含む）と一緒になって、任意に置換された５〜７員アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、またはヘテロシクリル環を形成する）も含み、かつこれらから一般に選択される。各Ｒoは、任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、またはヘテロシクリル基である。
【００３９】
脂肪族若しくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素環（ｃａｒｂｙｃｙｃｌｉｃ）若しくは複素環式環は、１つ以上の置換基を含んでもよく、故に、「任意に置換され」てもよい。別途上記及び本明細書で定義されない限り、脂肪族基若しくはヘテロ脂肪族基の、または非芳香族炭素環若しくは複素環式環の飽和炭素上の好適な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙されるものから選択され、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒo＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒo、または＝Ｎ−Ｒ＊（式中、Ｒoは上記に定義され、各Ｒ＊が独立して、水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基から選択される）をさらに含む。
【００４０】
上記及び本明細書で定義される置換基に加えて、非芳香族複素式環の窒素上の任意の置換基はまた、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｎ（Ｒ＋）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋（式中、各Ｒ＋が上記に定義される）を含み、かつこれらから一般に選択される。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環式環の環窒素原子は、酸化されて、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−オキシド化合物を形成することもある。酸化された環窒素原子を有するそのようなヘテロアリールの非限定的な例には、Ｎ−オキシドピリジルがある。
【００４１】
上で詳述するように、いくつかの実施形態では、Ｒ＋の２つの独立した出現（または本明細書及び本明細書の特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の可変要素）は、それらの介在原子（複数を含む）と一緒になって、３〜１３員脂環式、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１２員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される単環式または二環式環を形成する。
【００４２】
Ｒ＋の２つの独立した出現（または本明細書及び本明細書の特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の可変要素）がそれらの介在原子（複数を含む）と一緒になるときに形成される例示の環には、ａ）同一の原子に結合され、かつその原子と一緒になって、１つの環、例えば、Ｎ（Ｒ＋）２（式中、Ｒ＋の両方の出現がその窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する）を形成する、Ｒ＋の２つの独立した出現（または本明細書及び本明細書の特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の可変要素）、ｂ）異なる原子に結合され、かつそれらの原子の両方と一緒になって、１つの環、例えば、フェニル基がＯＲ＋の２つの出現
【化１６】
0006510556.tif 000026
で置換され、Ｒ＋のこれらの２つの出現が、それらが結合するこれらの酸素原子と一緒になって、環：
【化１７】
0006510556.tif 000027
を含有する融合６員酸素を形成する環を形成する、Ｒ＋の２つの独立した出現（または本明細書若しくは本明細書の特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の変数可変要素）が含まれるが、これらに限定されない。Ｒ＋の２つの独立した出現（または本明細書若しくは本明細書の特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の変数可変要素）がそれらの介在原子（複数を含む）と一緒になるときに、様々な他の環（例えば、スピロ環及び架橋環）が形成され得、かつ上で詳述される例が限定的であるようには意図されていないことが理解されよう。
【００４３】
別途明記されない限り、本明細書に示される構造は、構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、及び幾何学的（または立体配座））形態、例えば、各不斉中心のＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体を含むようにも意図されている。したがって、単一の立体化学的異性体、ならびに本化合物の鏡像異性、ジアステレオマー、及び幾何学的（または立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。別途明記されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲内である。さらに、別途明記されない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体富化原子が存在するという点のみ異なる化合物を含むようにも意図されている。例えば、重水素若しくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃ−若しくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置換が存在する本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、非限定的な例として、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００４４】
開示される化合物が少なくとも１つのキラル中心を有するとき、本発明は、対応する光学異性体を含まない化合物の１つの鏡像異性体、その化合物のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体に対して１つの鏡像異性体で富化された混合物を包含することを理解されたい。混合物がその光学異性体に対して１つの鏡像異性体で富化されるとき、この混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％の鏡像異性体過剰率を含む。
【００４５】
本発明の鏡像異性体は、当業者に既知の方法、例えば、（例えば、結晶化によって）分離され得るジアステレオマー塩の形成；（例えば、結晶化、ガス液体若しくは液体クロマトグラフィーによって）分離され得るジアステレオマー誘導体または複合体の形成；１つの鏡像異性体の鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的エステル化；あるいはキラルな環境下、例えば、キラル支持体、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカ上、またはキラル溶媒の存在下でのガス液体若しくは液体クロマトグラフィーによって分離され得る。所望の鏡像異性体が上記の分離手順のうちの１つによって別の化学実体に変換されるとき、所望の鏡像異性体形態を遊離するさらなるステップが必要とされる。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性試薬、基質、触媒、若しくは溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉転換によって１つの鏡像異性体を別の鏡像異性体に変換することによって合成され得る。
【００４６】
開示される化合物が少なくとも２つのキラル中心を有するとき、本発明は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他方のジアステレオマー（複数を含む）に対して富化されるジアステレオマーの混合物、及び一方のジアステレオマー対が他方のジアステレオマー対（複数を含む）に対して富化されるジアステレオマー対の混合物を包含する。混合物が他のジアステレオマーまたは他方のジアステレオマー対（複数を含む）に対して１つのジアステレオマーまたは一方のジアステレオマー対（複数を含む）において富化されるとき、この混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％のモル過剰率で、化合物の他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数を含む）に対して、示されるか、または参照されるジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数を含む）で富化される。
【００４７】
ジアステレオマー対は、当業者に既知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離され得、各対内の個々の鏡像異性体は、上述のように分離され得る。本明細書に開示される化合物の調製において使用される前駆体のジアステレオマー対をクロマトグラフィーで分離する具体的な手順は、本明細書の実施例で提供される。
【００４８】
３．例示の化合物の説明：
実施形態［７］：ＸＲ１Ｒ２Ｒ３が、
【化１８】
0006510556.tif 000028
から選択され、
式中、Ｑが、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒ１９）から選択され、
Ｗ、Ｗ１、及びＷ２が、それぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＨＲｂ、ＣＲｂＲｂ、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒ２２）から選択され、
Ｗ３が、ＣＨ、ＣＲｂ、及びＮから選択され、
Ｒ２２が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ１９、及びＲｂが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物。
【００４９】
実施形態［８］：ＸＲ１Ｒ２Ｒ３が、
【化１９】
0006510556.tif 000029
から選択され、
式中、Ｒｂが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物。
【００５０】
実施形態［９］：ＸＲ１Ｒ２Ｒ３が、
【化２０】
0006510556.tif 000030
から選択され、
式中、ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｚ２Ａが、ＣＨ２、ＣＨＲｉ、ＣＲｉＲｉ、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒ１７）から選択され、
Ｒｉが、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｗが、ＣＨ２、ＣＨＲｂ、ＣＲｂＲｂ、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒ２２）から選択され、
Ｗ３が、ＣＨ、ＣＲｂ、及びＮから選択され、
Ｒ２２が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
かつＸ、Ｒ６、及びＲｂが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［６］のいずれか１つにいずれか１つに記載の化合物。
【００５１】
実施形態［１０］：式ＩＸ：
【化２１】
0006510556.tif 000031
の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｊ、Ｘ、Ｒ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｅ、Ｒｂ、ｏ、ｎ、及び
【化２２】
0006510556.tif 000032
が、式Ｉについて本明細書で定義される通りであり、
Ｗが、ＣＨ２、ＣＨＲｂ、ＣＲｂＲｂ、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒ２２）から選択され、
ｑが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ｒ２２が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択される、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００５２】
実施形態［１１］：式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、若しくはＸＩＩＩ：
【化２３】
0006510556.tif 000033
の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｑ、Ｒ４、ｎ、ｏ、及び
【化２４】
0006510556.tif 000034
が、式Ｉについて本明細書で定義される通りであり、式中、
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａがそれぞれ独立して、水素；Ｎ（Ｒ２０）２；Ｃ１−６脂肪族（該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ１９）によって置き換えられる）；（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換されるか、
あるいは、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択される環を形成し、該複素環が任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
あるいは、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｂで置換され、
Ｒｂの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ２−Ｒ６から選択されるか、
あるいは、２つのＲｂが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒｃの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＲ１２、（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、
Ｚ２の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、該アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｉで置換され、
Ｒｉの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ６の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ１９）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒ７の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒｋの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択されるか、
あるいは、２つのＲｋが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒｍの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＲ２５、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、及び（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２４）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、該アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｎで置換され、
Ｒｎの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ９の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１５）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１１の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１４）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１２の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１５の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１７の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１９の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３１、Ｎ（Ｒ３２）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒ２４の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２５の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２６の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ２９）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２７の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２８の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ３０）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２９の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ３０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ３１の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ３２の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
ｐが、０、１、２、または３であり、ｑが、０、１、２、または３であり、ｒが、０、１、２、または３であり、ｓが、０、１、２、または３であり、ｔが、０、１、２、または３であり、ｕが、０、１、２、または３であり、ｖが、０、１、２、または３であり、ｗが、０、１、２、または３であり、
Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４がそれぞれ独立して、水素、フッ素、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）２、及びＣ１−３脂肪族から選択されるか、
あるいは、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４のうちのいずれか２つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｅで置換されるか、
あるいは、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４のうちのいずれか１つ、ならびにＲのうちの１つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｅで置換されるか、
あるいは、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４のうちのいずれか１つ、ならびにＲ４の１つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、該複素環が任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｒｅの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び（ＣＨ２）ｘ−［窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環］から選択され、該環が任意に、１つ以上のＲｈで置換されるか、
あるいは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環については、２つのＲｅが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、該環が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＯＨ、及びＯＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１８の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
ｘが、０、１、２、または３である、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００５３】
実施形態［１２］：式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、若しくはＸＩＩＩの化合物であって、
式中、Ｔ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｑ、Ｒ４、ｎ、ｏ、及び
【化２５】
0006510556.tif 000035
が、式Ｉについて本明細書で定義される通りであり、
式中、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａがそれぞれ独立して、水素；Ｎ（Ｒ２０）２；Ｃ１−６脂肪族（該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ１９）によって置き換えられる）；（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換されるか、
あるいは、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択される環を形成し、該複素環が任意に、１つ以上のＲｂで置換されるか、
Ｒｂの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ２−Ｒ６から選択されるか、
あるいは、２つのＲｂが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒｃの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＲ１２、（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び（ＣＨ２）ｗ−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１から選択され、
Ｚ２の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、該アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｉで置換され、
Ｒｉの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ６の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ１９）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｃで置換され、
Ｒ７の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒｋの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択されるか、
あるいは、２つのＲｋが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒｍの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＲ２５、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、及び（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２４）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、該アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｎで置換され、
Ｒｎの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ９の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１５）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１１の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ１４）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１２の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１４の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１５の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１７の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１９の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３１、Ｎ（Ｒ３２）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒ２４の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２５の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２６の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ２９）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２７の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２８の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ３０）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２９の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ３０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ３１の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ３２の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
ｐが、０、１、２、または３であり、ｑが、０、１、２、または３であり、ｒが、０、１、２、または３であり、ｓが、０、１、２、または３であり、ｔが、０、１、２、または３であり、ｕが、０、１、２、または３であり、ｖが、０、１、２、または３であり、ｗが、０、１、２、または３であり、
Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４がそれぞれ独立して、水素、フッ素、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）２、及びＣ１−３脂肪族から選択されるか、
あるいは、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４のうちのいずれか２つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のｅで置換されるか、
あるいは、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４のうちのいずれか１つ、ならびにＲのうちの１つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｅで置換されるか、
あるいは、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４のうちのいずれか１つ、ならびにＲ４の１つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、該複素環が任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｒｅの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び（ＣＨ２）ｘ−［窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環］から選択され、該環が任意に、１つ以上のＲｈで置換されるか、
あるいは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環については、２つのＲｅが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、該環が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＯＨ、及びＯＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１８の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
ｘが、０、１、２、または３である、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００５４】
実施形態［１３］：式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、若しくはＸＶＩＩ：
【化２６】
0006510556.tif 000036
の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、Ｒａ、ｎ、及び
【化２７】
0006510556.tif 000037
が、式Ｉについて本明細書で定義される通りであり、
式中、Ｒ１Ａが、水素；Ｃ１−６脂肪族（該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ１９）によって置き換えられる）；（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換されるか、
Ｒｋの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択されるか、
あるいは、２つのＲｋが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒｍの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＲ２５、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、及び（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２４）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、該アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｎで置換され、
Ｒｎの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ１９の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３１、Ｎ（Ｒ３２）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒ２４の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２５の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２６の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ２９）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２７の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２８の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ３０）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２９の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ３０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ３１の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ３２の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
ｐが、０、１、２、または３であり、ｑが、０、１、２、または３であり、ｒが、０、１、２、または３であり、ｓが、０、１、２、または３であり、ｔが、０、１、２、または３であり、ｕが、０、１、２、または３であり、ｗが、０、１、２、または３であり、
Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４がそれぞれ独立して、水素、フッ素、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）２、及びＣ１−３脂肪族から選択されるか、
あるいは、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４のうちのいずれか２つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｅで置換されるか、
あるいは、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４のうちのいずれか１つ、ならびにＲのうちの１つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｅで置換されるか、
あるいは、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４のうちのいずれか１つ、ならびにＲ４のうちの１つが、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、該複素環が任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｒｅの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び（ＣＨ２）ｘ−［窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環］から選択され、該環が任意に、１つ以上のＲｈで置換されるか、
あるいは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環については、２つのＲｅが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、該環が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＯＨ、及びＯＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１８の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
ｘが、０、１、２、または３である、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００５５】
実施形態［１４］：式ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、若しくはＸＸＩ：
【化２８】
0006510556.tif 000038
の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｒ、Ｒ４、Ｒｑ、ｏ、Ｒａ、ｎ、及び
【化２９】
0006510556.tif 000039
が、式Ｉについて本明細書で定義される通りであり、
式中、Ｒ１Ａが、水素；Ｃ１−６脂肪族（該Ｃ１−６脂肪族の１つまたは２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ１９）によって置き換えられる）；（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール；（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族；窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−６脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換されるか、
Ｒｋの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族及びＺ３−Ｒ２３から選択されるか、
あるいは、２つのＲｋが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員飽和、部分不飽和、または芳香族二環式環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒｍの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＲ２５、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、及び（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８から選択され、
Ｚ３の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ２４）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２４）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、該アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｎで置換され、
Ｒｎの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ１９の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ２３の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ３１、Ｎ（Ｒ３２）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択され、該アリール、ヘテロアリール、複素環、及び環状脂肪族が任意に、１つ以上のＲｍで置換され、
Ｒ２４の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２５の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２６の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ２９）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２７の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２８の各出現が、独立して、ＯＨ、ＯＣ１−６脂肪族、Ｎ（Ｒ３０）２、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２９の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ３０の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ３１の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び６〜１０員アリールから選択され、
Ｒ３２の各出現が、独立して、水素及びＣ１−３脂肪族から選択され、
ｐが、０、１、２、または３であり、ｑが、０、１、２、または３であり、ｒが、０、１、２、または３であり、ｓが、０、１、２、または３であり、ｔが、０、１、２、または３であり、ｕが、０、１、２、または３であり、
Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４がそれぞれ独立して、水素、フッ素、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）２、及びＣ１−３脂肪族から選択されるか、
あるいは、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４のうちのいずれか２つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｅで置換されるか、ならびに
あるいは、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４のうちのいずれか１つ、ならびにＲのうちの１つが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族環から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｅで置換されるか、
あるいは、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４のうちのいずれか１つ、ならびにＲ４が、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、該複素環が任意に、１つ以上のＲｅで置換され、
Ｒｅの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、及び（ＣＨ２）ｘ−［窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環］から選択され、該環が任意に、１つ以上のＲｈで置換されるか、
あるいは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環から選択される環については、２つのＲｅが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、該環が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、ＯＨ、及びＯＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ１８の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
ｘが、０、１、２、または３である、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００５６】
実施形態［１５］：ＸがＣであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｂで置換され、Ｒｂが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００５７】
実施形態［１６］：ＸがＣであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１つ以上のＲｂで任意に置換された６員シクロヘキセンを形成し、Ｒｂが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００５８】
実施形態［１７］：
【化３０】
0006510556.tif 000040
が、６または１０員アリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択され、該アリール及びヘテロアリールが任意に、Ｒａで置換され、式中、Ｒａが、式Ｉについて本明細書で定義される通りであり、ｎ＝０、１、２、３、４、または５である、実施形態［１］〜［１６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００５９】
実施形態［１８］：
【化３１】
0006510556.tif 000041
が、６員アリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択され、該アリール及びヘテロアリールが任意に、Ｒａで置換され、式中、Ｒａが、式Ｉについて本明細書で定義される通りであり、ｎ＝０、１、２、３、４、または５である、実施形態［１］〜［１６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００６０】
実施形態［１９］：
【化３２】
0006510556.tif 000042
が、フェニル、チオフェン、ピラゾール、フラン、ピロール、ピリジン、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、イミダゾピリジン、インドール、及びベンゾイミダゾールから選択される
【化３３】
0006510556.tif 000043
であり、該
【化３４】
0006510556.tif 000044
が任意に、Ｒａで置換され、式中、Ｒａが、式Ｉについて本明細書で定義される通りであり、ｎ＝０、１、２、３、４、または５である、実施形態［１］〜［１６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００６１】
実施形態［２０］：
【化３５】
0006510556.tif 000045
が、フェニル、チオフェン、ピラゾール、フラン、ピロール、ピリジン、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、イミダゾピリジン、インドール、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、及びベンゾイミダゾールから選択される
【化３６】
0006510556.tif 000046
であり、該
【化３７】
0006510556.tif 000047
が任意に、Ｒａで置換され、式中、Ｒａが、式Ｉについて本明細書で定義される通りであり、ｎ＝０、１、２、３、４、または５である、実施形態［１］〜［１６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００６２】
実施形態［２１］：ｎが０である、実施形態［１］〜［２０］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００６３】
実施形態［２２］：ｎが、１または２である、実施形態［１］〜［２０］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００６４】
実施形態［２３］：ｎが１である、実施形態［１］〜［２０］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００６５】
実施形態［２４］：ｎが２である、実施形態［１］〜［２０］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００６６】
実施形態［２５］：式ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、若しくはＸＸＶ：
【化３８】
0006510556.tif 000048
の化合物であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｑ、及びｏが、式Ｉについて本明細書で定義される通りであり、式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、及びＲａ８がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、及びＺ１−Ｒ８から選択されるか、
あるいは、２つの隣接したＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５、または２つの隣接したＲａ６、Ｒａ７、及びＲａ８が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｐで置換され、
Ｒｐの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｚ１の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１６）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、該アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒ１６の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ８の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ２１）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、３〜１０員環状脂肪族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環から選択され、該アリール、環状脂肪族、ヘテロアリール、及び複素環が任意に、１つ以上のＲｇで置換され、
Ｒｇの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ５の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２１の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択される、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００６７】
実施形態［２６］：式ＸＸＩＩＡ、ＸＸＩＩＩＡ、ＸＸＩＶＡ：
【化３９】
0006510556.tif 000049
の化合物であって、式中、Ｔ、Ｊ、Ｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｑ、及びｏが、式Ｉについて本明細書で定義される通りであり、式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、及びＲａ８がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、及びＺ１−Ｒ８から選択されるか、
あるいは、２つの隣接したＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５、または２つの隣接したＲａ６、Ｒａ７、及びＲａ８が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜６員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｐで置換され、
Ｒｐの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−３脂肪族）、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｚ１の各出現が、独立して、直接結合、Ｃ１−３アルキレン鎖、Ｏ、Ｎ（Ｒ１６）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）、及びＯＣ（Ｏ）から選択され、該アルキレン鎖が任意に、１つ以上のＲｈで置換され、
Ｒ１６の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒｈの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ８の各出現が、独立して、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ２１）２、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、３〜１０員環状脂肪族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環から選択され、該アリール、環状脂肪族、ヘテロアリール、及び複素環が任意に、１つ以上のＲｇで置換され、
Ｒｇの各出現が、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、及びＣ１−３脂肪族から選択され、
Ｒ５の各出現が、独立して、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、及びＣ１−６脂肪族から選択され、
Ｒ２１の各出現が、独立して、水素及びＣ１−６脂肪族から選択される、該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００６８】
実施形態［２７］：Ｊが、直接結合、Ｃ１脂肪族、及びＣ２脂肪族から選択され、かつＪが、１つ以上のＲｊで置換されない、実施形態［１］〜［４］、［７］〜［１０］、または［１５］〜［２６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００６９】
実施形態［２８］：Ｊが直接結合である、実施形態［１］〜［４］、［７］〜［１０］、または［１５］〜［２６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００７０】
実施形態［２９］：ＪがＣ１脂肪族である、実施形態［１］〜［４］、［７］〜［１０］、または［１５］〜［２６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００７１】
実施形態［３０］：ＪがＣ２脂肪族である、実施形態［１］〜［４］、［７］〜［１０］、または［１５］〜［２６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００７２】
実施形態［３１］：Ｊが直鎖状Ｃ１−６脂肪族であり、Ｊの１〜２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ１３）によって置き換えられる、実施形態［１］〜［４］、［７］〜［１０］、または［１５］〜［２６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００７３】
実施形態［３２］：Ｊが直鎖状Ｃ１−６脂肪族であり、Ｊの１〜２つのメチレン単位が、Ｏによって置き換えられる、実施形態［１］〜［４］、［７］〜［１０］、または［１５］〜［２６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００７４】
実施形態［３３］：Ｊが直鎖状Ｃ１−６脂肪族であり、２つのＲｊが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、３〜４員環状脂肪族環から選択される環を形成する、実施形態［１］〜［４］、［７］〜［１０］、または［１５］〜［２６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００７５】
実施形態［３４］：Ｊが直鎖状Ｃ２脂肪族であり、Ｊの１つのメチレン単位が、Ｏによって置き換えられる、実施形態［１］〜［４］、［７］〜［１０］、または［１５］〜［２６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００７６】
実施形態［３５］：ＸＲ１Ｒ２Ｒ３がＮＲ１ＡＲ２Ａであり、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［６］または［１７］〜［３４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００７７】
実施形態［３６］：ＸＲ１Ｒ２Ｒ３がＮＲ１ＡＲ２Ａであり、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａがそれぞれ独立して、Ｃ１−６脂肪族から選択される、実施形態［１］〜［６］または［１７］〜［３４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００７８】
実施形態［３７］：Ｒ１Ａ及びＲ２Ａがそれぞれ、メチルである、実施形態［１］〜［６］または［１７］〜［３６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００７９】
実施形態［３８］：ＸＲ１Ｒ２Ｒ３がＯＲ１Ａであり、Ｒ１Ａが、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［６］または［１７］〜［３４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００８０】
実施形態［３９］：ＸＲ１Ｒ２Ｒ３がＳＲ１Ａであり、Ｒ１Ａが、式ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、またはＸＸＩについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［６］または［１７］〜［３４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００８１】
実施形態［４０］：Ｒ１Ａが、Ｃ１−６脂肪族、（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリール、（ＣＨ２）ｔ−３〜１０員環状脂肪族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４〜１０員複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、この脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換される、実施形態［１］〜［６］または［１７］〜［３９］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００８２】
実施形態［４１］：Ｒ１Ａが、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、及び３〜１０員環状脂肪族から選択される、実施形態［１］〜［６］または［１７］〜［４０］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００８３】
実施形態［４２］：Ｒ１Ａが、Ｃ１−４脂肪族（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）、（ＣＨ２）ｓ−６員アリール（例えば、フェニルＣＨ２フェニル、（ＣＨ２ＣＨ２）フェニル）、（ＣＨ２）ｔ−３〜６員環状脂肪族（例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（ＣＨ２）シクロヘキシル、（ＣＨ２）シクロブチル、（ＣＨ２）シクロペンチル、（ＣＨ２）シクロプロピル）、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｕ−４−６員複素環（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、（ＣＨ２）オキセタニル、（ＣＨ２）テトラヒドロピラニル、（ＣＨ２）ピペリジニル、（ＣＨ２）ピロリジニル）、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する（ＣＨ２）ｐ−５〜６員ヘテロアリール（例えば、（ＣＨ２）ピラゾリル、（ＣＨ２）チエニル、（ＣＨ２）チアゾリル、（ＣＨ２）フラニル、（ＣＨ２）イミダゾイル、（ＣＨ２）イソキサゾイル、（ＣＨ２）ピリジニル、（ＣＨ２ＣＨ２）ピラゾリル、（ＣＨ２ＣＨ２）ピリジニル、（ＣＨ２ＣＨ２）イソキサゾイル、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）フラニル）から選択され、この脂肪族、アリール、環状脂肪族、複素環、及びヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｋで置換され、ｓが、０、１、または２であり、ｔが、０または１であり、ｕが、０または１であり、ｐが、１、２、または３である、実施形態［１］〜［６］または［１７］〜［４０］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００８４】
実施形態［４３］：Ｒ１Ａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びシクロヘキシルから選択される、実施形態［１］〜［６］または［１７］〜［４０］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００８５】
実施形態［４４］：Ｒ１Ａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、（ＣＨ２）シクロヘキシル、（ＣＨ２）シクロブチル、（ＣＨ２）シクロペンチル、（ＣＨ２）シクロプロピル、（ＣＨ２）フェニル、（ＣＨ２ＣＨ２）フェニル、（ＣＨ２）オキセタニル、（ＣＨ２）テトラヒドロピラニル、（ＣＨ２）ピペリジニル、（ＣＨ２）ピロリジニル、（ＣＨ２）ピラゾリル、（ＣＨ２）チエニル、（ＣＨ２）チアゾリル、（ＣＨ２）フラニル、（ＣＨ２）イミダゾイル、（ＣＨ２）イソキサゾイル、（ＣＨ２）ピリジニル、（ＣＨ２ＣＨ２）ピラゾリル、（ＣＨ２ＣＨ２）ピリジニル、（ＣＨ２ＣＨ２）イソキサゾイル、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）フラニルから選択され、該Ｒ１Ａが任意に、１つ以上のＲｋで置換される、実施形態［１］〜［６］または［１７］〜［４０］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００８６】
実施形態［４５］：Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５が水素である、実施形態［２５］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００８７】
実施形態［４６］：Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５が水素ではない、実施形態［２５］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００８８】
実施形態［４７］：Ｒａ３が水素ではない、実施形態［２５］〜［４４］または［４６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００８９】
実施形態［４８］：Ｒａ２が水素ではない、実施形態［２５］〜［４４］または［４６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００９０】
実施形態［４９］：残りのＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、及びＲａ５が水素である、実施形態［４７］に記載の該化合物。
【００９１】
実施形態［５０］：残りのＲ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒａ４、及びＲａ５が水素である、実施形態［４８］に記載の該化合物。
【００９２】
実施形態［５１］：Ｒａ２またはＲａ４のうちの１つが水素ではない、実施形態［２５］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００９３】
実施形態［５２］：残りのＲａ１、Ｒａ２（またはＲａ４）、Ｒａ３、及びＲａ５が水素である、実施形態［５１］に記載の該化合物。
【００９４】
実施形態［５３］：Ｒａ２及びＲａ４が水素ではない、実施形態［２５］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００９５】
実施形態［５４］：Ｒａ１及びＲａ２が水素ではない、実施形態［２５］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００９６】
実施形態［５５］：Ｒａ１及びＲａ３が水素ではない、実施形態［２５］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００９７】
実施形態［５６］：Ｒａ２及びＲａ３が水素ではない、実施形態［２５］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００９８】
実施形態［５７］：Ｒａ１及びＲａ４が水素ではない、実施形態［２５］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【００９９】
実施形態［５８］：Ｒａ１、Ｒａ３、及びＲａ４が水素ではない、実施形態［２５］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１００】
実施形態［５９］：Ｒａ２、Ｒａ３、及びＲａ４が水素ではない、実施形態［２５］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１０１】
実施形態［６０］：残りのＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、Ｒａ３、及びＲａ５が水素である、実施形態［５３］〜［５９］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１０２】
実施形態［６１］：Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４及びＲａ５が水素ではない、実施形態［２６］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１０３】
実施形態［６２］：Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５のうちの１つが水素ではない、実施形態［２６］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１０４】
実施形態［６３］：Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、及びＲａ５のうちの１つが水素ではない、実施形態［２６］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１０５】
実施形態［６４］：Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５のうちの２つが水素ではない、実施形態［２６］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１０６】
実施形態［６５］：Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５のうちの２つが水素ではない、実施形態［２６］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１０７】
実施形態［６６］：Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、及びＲａ５のうちの２つが水素ではない、実施形態［２６］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１０８】
実施形態［６７］：Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｃ１−３脂肪族、（Ｃ１−３アルキレン鎖）−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、（Ｃ１−３アルキレン鎖）−Ｎ（Ｒ２１）２、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６脂肪族）、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２から選択されるか、または２つの隣接したＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環から選択される環を形成し、Ｒ１６及びＲ２１が、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［２５］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１０９】
実施形態［６８］：Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｃ１−３脂肪族、（Ｃ１−３アルキレン鎖）−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、（Ｃ１−３アルキレン鎖）−Ｎ（Ｒ２１）２、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６脂肪族）、ＣＮ、Ｎ（Ｒ２１）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、ＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−３脂肪族）、ＳＣＦ３、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２から選択されるか、または２つの隣接したＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環から選択される環を形成し、Ｒ１６及びＲ２１が、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［２５］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１１０】
実施形態［６９］：Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５がそれぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される、実施形態［２５］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１１１】
実施形態［７０］：Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５がそれぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される、実施形態［２５］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１１２】
実施形態［７１］：Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｃ１−３脂肪族、（Ｃ１−３アルキレン鎖）−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、（Ｃ１−３アルキレン鎖）−Ｎ（Ｒ２１）２、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６脂肪族）、ＣＮ、Ｎ（Ｒ２１）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、ＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−３脂肪族）、ＳＣＦ３、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２から選択されるか、または２つの隣接したＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環から選択される環を形成し、Ｒ１６及びＲ２１が、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［２６］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１１３】
実施形態［７２］：Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５がそれぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される、実施形態［２６］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１１４】
実施形態［７３］：Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｃ１−３脂肪族、（Ｃ１−３アルキレン鎖）−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、（Ｃ１−３アルキレン鎖）−Ｎ（Ｒ２１）２、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６脂肪族）、ＣＮ、Ｎ（Ｒ２１）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、ＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−３脂肪族）、ＳＣＦ３、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２から選択されるか、または２つの隣接したＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環から選択される環を形成し、Ｒ１６及びＲ２１が、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［２６］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１１５】
実施形態［７４］：Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５がそれぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される、実施形態［２６］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１１６】
実施形態［７５］：Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、及びＲａ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｃ１−３脂肪族、（Ｃ１−３アルキレン鎖）−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、（Ｃ１−３アルキレン鎖）−Ｎ（Ｒ２１）２、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６脂肪族）、ＣＮ、Ｎ（Ｒ２１）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）２、ＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−３脂肪族）、ＳＣＦ３、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２から選択されるか、または２つの隣接したＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環から選択される環を形成し、Ｒ１６及びＲ２１が、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［２６］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１１７】
実施形態［７６］：Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、及びＲａ５がそれぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される、実施形態［２６］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１１８】
実施形態［７７］：Ｒａ６、Ｒａ７、及びＲａ８がすべて、水素である、実施形態［２５］または［２７］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１１９】
実施形態［７８］：Ｒａ６、Ｒａ７、及びＲａ８のうちの１つが水素ではない、実施形態［２５］または［２７］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１２０】
実施形態［７９］：残りのＲａ６、Ｒａ７、及びＲａ８が水素である、実施形態［７８］に記載の該化合物。
【０１２１】
実施形態［８０］：Ｒａ６、Ｒａ７、及びＲａ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、Ｃ１−３脂肪族、（Ｃ１−３アルキレン鎖）−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、（Ｃ１−３アルキレン鎖）−Ｎ（Ｒ２１）２、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６脂肪族）、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２から選択されるか、または２つの隣接したＲａ６、Ｒａ７、及びＲａ８が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環から選択される環を形成し、Ｒ１６及びＲ２１が、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［２５］または［２７］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１２２】
実施形態［８１］：Ｒａ６、Ｒａ７、及びＲａ８がそれぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＮ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択されるか、または２つの隣接したＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５が、それらが結合する原子と一緒になって、１個の酸素原子を有する５員複素環から選択される環を形成する、実施形態［２５］または［２７］〜［４４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１２３】
実施形態［８２］：Ｔが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールである、該ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換され、Ｒｄが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［８１］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１２４】
実施形態［８３］：Ｔが、窒素及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜９員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換され、Ｒｄが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［８２］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１２５】
実施形態［８４］：Ｔが、窒素及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換され、Ｒｄが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［８３］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１２６】
実施形態［８５］：Ｔが、窒素及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換され、Ｒｄが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［８４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１２７】
実施形態［８６］：Ｔが、２個の窒素ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換され、Ｒｄが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［８５］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１２８】
実施形態［８７］：Ｔが、１個の窒素ヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換され、Ｒｄが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［８４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１２９】
実施形態［８８］：Ｔが、
【化４０】
0006510556.tif 000050
から選択され、Ｒｄが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［８１］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１３０】
実施形態［８９］：Ｔが、
【化４１】
0006510556.tif 000051
から選択され、Ｒｄが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［８１］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１３１】
実施形態［９０］：Ｒｄが、水素、ＮＨ２、またはＣＨ３である、実施形態［１］〜［８９］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１３２】
実施形態［９１］：Ｒｄが水素である、実施形態［１］〜［８９］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１３３】
実施形態［９２］：ＲｄがＮＨ２である、実施形態［１］〜［８９］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１３４】
実施形態［９３］：ＲｄがＣＨ３である、実施形態［１］〜［８９］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１３５】
実施形態［９４］：Ｊが直接結合である、実施形態［１］〜［５］、［７］〜［１０］、［１５］〜［２６］、または［３５］〜［９３］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１３６】
実施形態［９５］：Ｔが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール（該二環式ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換される）、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール（該単環式ヘテロアリールが、２つのＲｄが、それらが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成する）である、実施形態［９４］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１３７】
実施形態［９６］：Ｔが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール（該二環式ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換される）であり、Ｒｄが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［９５］に記載の該化合物。
【０１３８】
実施形態［９７］：Ｒ１Ａ及びＲ２Ａのうちの１つが水素である、実施形態［１１］〜［１２］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１３９】
実施形態［９８］：Ｒ１Ａが、Ｃ１−６脂肪族（該脂肪族が１つ以上のＲｋで任意に置換される）である、実施形態［１１］〜［１２］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１４０】
実施形態［９９］：Ｃ１−６脂肪族が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロヘキシルから選択される、実施形態［９８］に記載の該化合物。
【０１４１】
実施形態［１００］：Ｒ１Ａが、アザスピロヘプタン及びテトラヒドロピランから選択される、実施形態［１１］〜［１２］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１４２】
実施形態［１０１］Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成し、該複素環が任意に、１つ以上のＲｂで置換され、Ｒｂが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１１］〜［１２］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１４３】
実施形態［１０２］：Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピロロリジン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、イミダゾリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、アゼパン、オキサ−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及びチオモルホリンジオキシドから選択される複素環を形成し、該複素環が任意に、１つ以上のＲｂで置換され、Ｒｂが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１１］〜［１２］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１４４】
実施形態［１０３］：Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
【化４２】
0006510556.tif 000052
から選択される複素環を形成し、該複素環が任意に、１つ以上のＲｂで置換され、Ｒｂが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１１］〜［１２］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１４５】
実施形態［１０４］：Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
【化４３】
0006510556.tif 000053
から選択される複素環を形成し、Ｒｂが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１１］〜［１２］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１４６】
実施形態［１０５］：Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する６員複素環を形成し、該複素環が任意に、１つ以上のＲｂで置換され、Ｒｂが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１１］〜［１２］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１４７】
実施形態［１０６］：Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する６員複素環を形成し、該複素環が任意に、１つ以上のＲｂで置換され、Ｒｂが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１１］〜［１２］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１４８】
実施形態［１０７］：Ｒ１Ａ及びＲ２Ａによって形成された複素環が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換（ｑ＝０）である、実施形態［１０５］または［１０６］に記載の該化合物。
【０１４９】
実施形態［１０８］：Ｒ１Ａ及びＲ２Ａによって形成された複素環が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つのＲｂ（ｑ＝１）で置換される、実施形態［１０５］または［１０６］に記載の該化合物。
【０１５０】
実施形態［１０９］：Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜９員ヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｂで置換され、Ｒｂが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１１］〜［１２］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１５１】
実施形態［１１０］：Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロロピリジン、及びインダゾールから選択されるヘテロアリールを形成する、実施形態［１１］〜［１２］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１５２】
実施形態［１１１］：Ｒｂの各出現が、独立して、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（ＣＯ）２Ｒ６、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、ＯＲ７、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−（３Ｈ）−オン、ピロリジノン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾリジノン、ピペラジン、及びピロリジンから選択される、実施形態［１］〜［１２］、［１５］〜［３４］、［４５］〜［９６］、または［１０１］〜［１０６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１５３】
実施形態［１１２］：Ｒ７が、Ｃ１−６脂肪族または水素である、実施形態［１１１］に記載の該化合物。
【０１５４】
実施形態［１１３］：Ｒｂの各出現が、独立して、
【化４４】
0006510556.tif 000054
から選択され、任意に、１つ以上のＲｃで置換され、Ｒｃが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、実施形態［１］〜［１２］、［１５］〜［３４］、［４５］〜［９６］、または［１０１］〜［１０６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１５５】
実施形態［１１４］：Ｒｂの各出現が、独立して、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、及びＣＨ３から選択される、実施形態［１］〜［１２］、［１５］〜［３４］、［４５］〜［９６］、または［１０１］〜［１０６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１５６】
実施形態［１１５］：Ｒｂが、１つのＲｃで置換される、実施形態［１］〜［１２］、［１５］〜［３４］、［４５］〜［９６］、または［１０１］〜［１０６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１５７】
実施形態［１１６］：Ｒｃの各出現が、独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、及びＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される、実施形態［１１５］に記載の該化合物。
【０１５８】
実施形態［１１７］：Ｒｃの各出現が、独立して、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、及びＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔ−ブチルから選択される、実施形態［１１６］に記載の該化合物。
【０１５９】
実施形態［１１８］：ＸがＣであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がすべて、水素である、実施形態［１］〜［６］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１６０】
実施形態［１１９］：ＸがＣであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜１０員複素環及び３〜１０員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｂで置換され、残りのＲ１、Ｒ２、及びＲ３が、水素またはＣＨ３である、実施形態［１］〜［６］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１６１】
実施形態［１２０］：ＸがＣであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環、ならびに３〜１０員環状脂肪族から選択される環を形成し、該環が任意に、１つ以上のＲｂで置換され、Ｒｂが、式Ｉについて本明細書で定義される通りであり、残りのＲ１、Ｒ２、及びＲ３が水素である、実施形態［１］〜［６］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１６２】
実施形態［１２１］：ＸがＣであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環を形成し、残りのＲ１、Ｒ２、及びＲ３が、水素である、実施形態［１］〜［６］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１６３】
実施形態［１２２］：ＸがＣであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちのいずれか２つが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜１０員環状脂肪族を形成し、残りのＲ１、Ｒ２、及びＲ３が、水素である、実施形態［１］〜［６］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１６４】
実施形態［１２３］：ＸＲ１Ｒ２Ｒ３が、
【化４５】
0006510556.tif 000055
から選択される、実施形態［１］〜［６］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１６５】
実施形態［１２４］：ＸがＣであり、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｂで置換され、ピリジン、チアゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、インドール、ピロール、ピリミジン、及びイミダゾピリジンから選択される、実施形態［１］〜［６］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１６６】
実施形態［１２５］：ＸがＣであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環であり、該複素環が任意に、１つ以上のＲｋで置換される、実施形態［１］〜［６］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１６７】
実施形態［１２６］：式ＸＸＸＶＩ：
【化４６】
0006510556.tif 000056
の化合物であって、式中、Ｒｂ、Ｒ４、ｙ、及びＲが、式Ｉについて本明細書で定義される通りであり、
【化４７】
0006510556.tif 000057
が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜１個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香族単環式環から選択される
【化４８】
0006510556.tif 000058
であり、該
【化４９】
0006510556.tif 000059
が任意に、Ｒａで置換され、式中、Ｒａが、式Ｉについて本明細書で定義される通りであり、ｎ＝０、１、２、３、４、または５であり、
Ｊが、直接結合、Ｃ１脂肪族、及びＣ２脂肪族から選択され、
Ｔが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２〜３個のヘテロ原子を有する９員二環式ヘテロアリールから選択され、このヘテロアリールが任意に、１つ以上のＲｄで置換され、Ｒｄが、式Ｉについて本明細書で定義される通りである、該化合物、またはその薬学的に許容される塩；
【０１６８】
実施形態［１２７］：
【化５０】
0006510556.tif 000060
が、フェニル、チオフェン、ピロール、及びピリジンから選択される
【化５１】
0006510556.tif 000061
であり、該
【化５２】
0006510556.tif 000062
が任意に、Ｒａで置換され、式中、Ｒａが式Ｉについて本明細書で定義される通りであり、ｎ＝０、１、２、３、４、または５である、実施形態［１］〜［１６］、［２１］〜［２５］、［２７］〜［４４］、または［８２］〜［１２６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１６９】
実施形態［１２８］：
【化５３】
0006510556.tif 000063
が、
【化５４】
0006510556.tif 000064
から選択される、実施形態［１］〜［１６］、［２１］〜［２５］、［２７］〜［４４］、または［８２］〜［１２６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１７０】
実施形態［１２９］：Ｒｂがハロゲンであり、ｙが１である、実施形態［１］〜［１２］、［１５］〜［３４］、［４５］〜［９６］、［１０１］〜［１０６］、または［１２６］〜［１２８］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１７１】
実施形態［１３０］：Ｔが、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ベンゾイミダゾール、及びイミダゾールピリジンから選択され、Ｔが任意に、１つ以上のＲｄで置換され、Ｒｄが、式Ｉにおいて定義される通りである、実施形態［１］〜［８１］または［９０］〜［１３０］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１７２】
実施形態［１３１］：Ｔが、
【化５５】
0006510556.tif 000065
から選択され、式中、Ｒｄが、式Ｉについて定義される通りである、実施形態［１］〜［８１］または［９０］〜［１３０］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１７３】
実施形態［１３２］：Ｔが、
【化５６】
0006510556.tif 000066
から選択され、式中、Ｒｄについて定義される通りである、実施形態［１］〜［８１］または［９０］〜［１３１］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１７４】
実施形態［１３３］：
【化５７】
0006510556.tif 000067
から選択される、実施形態［１］〜［４］、［７］〜［１０］、［１５］〜［２６］、または［３５］〜［１３２］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１７５】
実施形態［１３４］：Ｘがハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が不在である、実施形態［１］〜［６］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１７６】
実施形態［１３５］：Ｘが塩素である、実施形態［１３４］に記載の該化合物。
【０１７７】
実施形態［１３６］：ＸがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つが、（ＣＨ２）ｓ−６〜１０員アリールであり、ｓが、０、１、２、または３であり、残りのＲ１、Ｒ２、及びＲ３が不在である、実施形態［１］〜［６］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１７８】
実施形態［１３７］：ＸがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つが、６〜１０員アリールであり、残りのＲ１、Ｒ２、及びＲ３が不在である、実施形態［１］〜［６］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１７９】
実施形態［１３８］：ＸがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つが、Ｃ１−６脂肪族である、実施形態［１］〜［６］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１８０】
実施形態［１３９］：ＸがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つが、３〜１０員環状脂肪族である、実施形態［１］〜［６］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１８１】
実施形態［１４０］：ＸがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つが、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員複素環である、実施形態［１］〜［６］、［１７］〜［３４］、または［４５］〜［９６］のいずれか１つに記載の該化合物。
【０１８２】
４．用途、製剤、及び投与
上述のように、本発明は、酵素ＮＡＭＰＴの阻害剤として有用な化合物を提供する。本発明の化合物のＮＡＭＰＴ阻害は、当該技術分野で周知の様々な方法を用いて測定することができる。例えば、本発明の化合物のＮＡＭＰＴ酵素活性を阻害する能力は、本発明の化合物（または対照、例えば、ＤＭＳＯ）及びＢｏｄｉＰＹリガンドで処理された緩衝液中のｈＮＡＭＰＴタンパク質及び抗６Ｈｉｓ−Ｔｂを用いた均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを用いて測定することができる。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルは、ハイスループットマイクロプレートリーダー（例えば、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ）を用いて測定することができる。励起は、３２０ｎｍで行うことができる。本発明の化合物の単一濃度でのパーセント阻害値は、対照処理試料と比較して計算することができる。濃度反応曲線は、本発明の各化合物に対して生成し、この曲線を当てはめて、ＩＣ５０値を生成することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するＮＡＭＰＴを阻害する。一実施形態では、本発明の化合物は、５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するＮＡＭＰＴを阻害する。一実施形態では、本発明の化合物は、１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するＮＡＭＰＴを阻害する。一実施形態では、本発明の化合物は、２０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するＮＡＭＰＴを阻害する。一実施形態では、本発明の化合物は、１０，０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するＮＡＭＰＴを阻害する。
【０１８３】
本発明はまた、細胞成長を阻害する化合物も提供する。本発明の化合物の細胞の成長を阻害する能力は、当該技術分野で周知の様々な方法を用いて測定することができる。例えば、本発明の化合物のＰＣ３細胞の成長を阻害する能力は、測定することができる。ＰＣ３細胞は、播種し、ＣＯ２下で一晩インキュベートすることができる。各測定のために、本発明の化合物（またはビヒクル、例えば、ＤＭＳＯ）を、ＡＩＭ無血清培地で希釈し、細胞プレートに添加することができる。次いで、細胞プレートは、ＣＯ２下で７２時間インキュベートすることができる。Ｃｅｌｌ−ｔｉｔｅｒ  ｇｌｏ溶液を添加することができ、光から保護されたプレートをインキュベートすることができ、発光の量を測定することができる。濃度反応曲線は、ＤＭＳＯで処理した対照と比較して試験化合物で処理した試料の発光の増加を計算することによって生成することができる。単一濃度で、残りの生存率の割合を測定することができる。成長阻害値（ＧＩ５０）または細胞生存値（ＬＤ５０）は、これらの曲線から決定することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、本化合物の濃度が約１μＭ、約１．７ｕＭ、または約１．８μＭであるとき、１％未満のＰＣ３細胞株の生存率を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、本化合物の濃度が約１μＭ、約１．７ｕＭ、または約１．８μＭであるとき、２％未満のＰＣ３細胞株の生存率を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、本化合物の濃度が約１μＭ、約１．７ｕＭ、または約１．８μＭであるとき、３％未満のＰＣ３細胞株の生存率を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、本化合物の濃度が約１μＭ、約１．７ｕＭ、または約１．８μＭであるとき、４％未満のＰＣ３細胞株の生存率を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、本化合物の濃度が約１μＭ、約１．７ｕＭ、または約１．８μＭであるとき、５％未満のＰＣ３細胞株の生存率を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、本化合物の濃度が約１μＭ、約１．７ｕＭ、または約１．８μＭであるとき、１０％未満のＰＣ３細胞株の生存率を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、本化合物の濃度が約１μＭ、約１．７ｕＭ、または約１．８μＭであるとき、５０％未満のＰＣ３細胞株の生存率を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、本化合物の濃度が約１μＭ、約１．７ｕＭ、または約１．８μＭであるとき、５０％超のＰＣ３細胞株の生存率を有する化合物を含まない。
【０１８４】
上述のように、本発明は、酵素ＮＡＭＰＴの阻害剤として有用な化合物を提供し、故に、これらの化合物は、ＮＡＭＰＴ阻害剤による治療に応答するであろう疾患、障害、及び兆候を治療するために有用である。したがって、本発明は、癌、炎症性状態、及び／またはＴ細胞媒介性自己免疫疾患を治療するための治療法を提供する。これらの治療法は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上、または治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を含む薬学的組成物で、そのような治療を必要とする患者（ヒトまたは別の動物のいずれか）を治療することを含む。さらに、本発明は、ヒト治療に有用な薬剤の製造のための本発明の化合物のうちの１つ以上の使用を提供する。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、治療法は、対象における異常細胞成長の阻害方法、または過剰増殖性障害の治療若しくは予防方法を含み、該対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療法は、対象における癌、炎症性状態、またはＴ細胞媒介性自己免疫疾患の発症を遅延させる、またはその症状を軽減させるための治療法を含み、該対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０１８６】
本発明はまた、単離細胞を、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上で処理することも含む。
【０１８７】
本明細書で使用されるとき、「〜を〜化合物で処理すること」という語句は、本発明の化合物のうちの１つ以上を単離細胞または患者（動物またはヒト）のいずれかに直接投与することを意味する。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本発明は、癌の治療方法を提供し、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、患者は、ヒト患者である。
【０１８９】
結腸癌（Ｈｕｆｔｏｎ  ら．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４６３（１−２）：７７−８２（１９９９）、Ｖａｎ  Ｂｅｉｊｎｕｍ  ら．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．１０１（２）：１１８−２７（２００２））、卵巣癌（Ｓｈａｃｋｅｌｆｏｒｄ  ら．，Ｉｎｔ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．３（５）：５２２−５２７（２０１０））、前立腺癌（Ｗａｎｇ  ら．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３０：９０７−９２１（２０１１））、及び多形性膠芽腫（ＧＢＭ）癌（Ｒｅｄｄｙ  ら．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．７（５）：６６３−８（２００８））におけるＮＡＭＰＴ過剰発現の報告がある。免疫組織化学分析は、ＮＡＭＰＴの強発現が乳癌、肺癌、悪性リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、及び精巣癌の生検の２０％超に起こることを示唆している（ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｉｎａｔｌａｓ．ｏｒｇ）。さらに、ＮＡＭＰＴの転写は、結腸癌（ｖａｎ  Ｂｅｉｊｎｕｍ  Ｊ  Ｒ，ら．及びＨｕｆｔｏｎ  Ｓ  Ｅ，ら．）ならびに膠芽腫癌（Ｒｅｄｄｙ  Ｐ  Ｓ，ら．）において上方調節されることが知られている。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＮＡＭＰＴを過剰発現する癌の治療方法を提供し、該方法は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を患者に投与することを含む。
【０１９１】
上述を考慮して、ＮＡＭＰＴ活性の阻害が広範な癌を治療する際に有効であり得ると考えられている。本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を投与することによって広範な癌の治療方法を提供する。例えば、胃腸癌、前立腺癌、精巣癌、肉腫、腎臓癌、皮膚癌、骨髄腫、卵巣癌、白血病、リンパ腫、肺癌、子宮頸癌、または脳癌に対応する癌細胞型は、本発明の１つ以上の化合物によって死滅させられ得る。
【０１９２】
一態様では、本発明は、癌の治療方法を提供し、該方法は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を患者に投与することを含む。一態様では、癌は、消化管癌である。一態様では、癌は、肝臓癌である。一態様では、癌は、膵臓癌である。一態様では、癌は、胃（ｓｔｏｍａｃｈ、ｇａｓｔｒｉｃ）癌である。一態様では、癌は、食道癌である。一態様では、癌は、結腸癌である。一態様では、癌は、大腸癌である。一態様では、癌は、小腸癌である。一態様では、癌は、前立腺癌である。一態様では、癌は、乳癌である。一態様では、癌は、精巣癌である。一態様では、癌は、肺癌である。一態様では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。一態様では、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。一態様では、癌は、肉腫である。一態様では、癌は、腎臓癌である。一態様では、癌は、皮膚癌である。一態様では、癌は、骨髄腫である。一態様では、癌は、卵巣癌である。一態様では、癌は、白血病である。一態様では、癌は、リンパ腫である。一態様では、癌は、子宮頸癌である。一態様では、癌は、脳癌である。一態様では、癌は、神経膠腫である。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、好ましくは、ＮＡＭＰＴ阻害剤による治療に応答することが見出されている癌を治療することを含む。さらに、「癌を治療すること」は、癌のいくつかの段階のうちの１つである患者を治療することを含むものとして理解されるべきであり、これには、癌であると診断されているが、今のところは無症候性癌であるものを含む。
【０１９４】
本発明の方法により治療され得る特定の癌は、好ましくはＮＡＭＰＴ阻害剤による治療に応答する癌である。そのような癌としては、結腸癌、胃癌、悪性膵インスリノーマ（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｉｎｓｕｌｉｎｏｍａ）、膵臓癌、食道癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、卵巣癌腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、有毛細胞性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉腫、本態性原発性マクログロブリン血症、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、腺癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、原発性脳腫瘍、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、精巣癌、膀胱癌、悪性カルチノイド癌腫、絨毛腫、頭頸部癌、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、血小板増加症、副腎皮質癌、乳癌、軟部組織肉腫、骨原性肉腫、横紋筋肉腫、またはカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法により治療され得るその他の障害は、悪性高カルシウム血症、子宮頚部過形成（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、または真性赤血球増加症である。
【０１９５】
重要なことには、ＮＡＤ＋は、いくつかのＮＡＭＰＴ非依存性経路によって生成され得、これには、（１）キヌレニン経路を介したＬ−トリプトファンからのデノボ合成、（２）Ｐｒｅｉｓｓ−Ｈａｎｄｌｅｒ経路を介したニコチン酸（ＮＡ）から、及び（３）ニコチンアミド／ニコチン酸リボシドキナーゼを介したニコチンアミドリボシドまたはニコチン酸リボシドが含まれる（Ｋｈａｎ，Ｊ．Ａ．ら．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ．１１（５）：６９５−７０５（２００７）に概説される）。しかしながら、ＮＡＤ＋合成のこれらの異なる経路は、概して、組織特異性である：デノボ経路は、は、肝臓、脳、及び免疫細胞中に存在し、Ｐｒｉｅｓｓ−Ｈａｎｄｌｅｒ経路は、主として、肝臓、腎臓、及び心臓に活性であり、ニコチンアミドリボシドキナーゼ経路のＮｒｋ２は、脳、心臓、及び骨格筋に発現される（Ｂｏｇａｎ，Ｋ．Ｌ．ａｎｄ  Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｃ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．２８：１１５−３０（２００８）及びＴｅｍｐｅｌ，Ｗ．ら．，ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．５（１０）：ｅ２６３（２００７））。
【０１９６】
ＮＡＤ＋合成のこれらの代替経路のうち、Ｐｒｅｉｓｓ−Ｈａｎｄｌｅｒ経路は、恐らく、癌細胞において最も重要である。この経路の第１の及び律速なステップである、ニコチン酸（ＮＡ）のニコチン酸モノヌクレオチド（ＮＡＭＮ）への変換は、酵素ＮＡＰＲＴ１によって触媒される。
【０１９７】
いくつかの実施形態には、癌の治療方法が含まれ、癌の細胞は、低レベルのＮＡＰＲＴ１発現を示す。一態様では、ＮＡＰＲＴ１発現は、脳癌、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、及び骨肉腫において最も少ない。例えば、膠芽腫及び肉腫細胞株は、ＮＡＰＲＴ１発現を軽減することが見出された（Ｗａｔｓｏｎ，ら．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９（２１）：５８７２−８８（２００９）も参照のこと）。故に、いくつかの実施形態では、本発明は、低レベルのＮＡＭＰＴ１を示す癌の治療方法を提供し、該方法は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を患者に投与することを含む。一態様では、癌は、膠芽腫等の脳癌である。一態様では、癌は、肺癌である。一態様では、癌は、骨肉腫である。
【０１９８】
低減または不在レベルのＮＡＰＲＴ１発現を有するこれらの癌は本発明のＮＡＭＰＴ阻害剤による処置の影響をさらに受けやすい恐れがある一方で、ＮＡのそのような癌に罹患している患者への投与が、ＮＡＭＰＴ阻害と関連する他の組織における毒性を防ぎ得る。この概念を支持するために、実験は、マウスが最大許容量を上回るＮＡＭＰＴ阻害剤のＮＡ生存投与量を与えられたことを示すように行われ得る（Ｂｅａｕｐａｒｌａｎｔ  Ｐ．，ら．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ．２０（５）：３４６−５４（２００９）及びＷａｔｓｏｎ，ら．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９（２１）：５８７２−８８（２００９）も参照のこと）。この現象は、当該技術分野において「ＮＡ救助」と称される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される癌の治療方法は、本発明の化合物を投与することに加えて、患者に、ニコチン酸、またはニコチン酸を形成するか、若しくは代替経路からニコチンアミドジヌクレオチド（ＮＡＤ）を提供し得る化合物、例えば、キノリン酸等を投与することをさらに含む（Ｓａｈｍ，Ｆ．，ら．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７３：３２２５（２０１３）、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｔ．Ｄ．ら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１７０：２６１（１９４７）、Ｐｉｔｔｅｌｌｉ，Ｍ．ら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５（４４）：３４１０６（２０１０））。そのような実施形態のいくつかでは、本発明の化合物は、単剤治療法に対して決定されるような、本発明のその特定の化合物に対して最大耐容量を上回る投与量で投与され得る。いくつかの実施形態では、ＮＡを投与することには、本発明の化合物のうちの１つ以上を投与する前にＮＡを投与すること、本発明の化合物のうちの１つ以上とともにＮＡを同時投与すること、または本発明の化合物のうちの１つ以上を用いて患者をまず治療し、続いて、その後にＮＡを投与することが含まれ得る。
【０１９９】
内臓脂肪組織におけるＮＡＭＰＴ発現は、炎症性遺伝子、ＣＤ６８及びＴＮＦ−αの発現と相関することが見出された（Ｃｈａｎｇ  ら．、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．５９（１）：９３−９（２０１０））。いくつかの研究は、ＮＡＭＰＴ発現に応答して、反応性酸素種の増加及びＮＦ−κＢの活性化を言及した（Ｏｉｔａ  ら．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．（２００９）、Ｒｏｍａｃｈｏ  ら．、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．５２（１１）：２４５５−６３（２００９））。ＮＡＭＰＴ血中濃度は、炎症性腸疾患に罹患している患者において増加し、疾患活動性と相関していることが見出された（Ｍｏｓｃｈｅｎ  ら．、Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．（２００９））。ある研究は、炎症におけるＮＡＭＰＴの特定の機序をさらに示唆している：高レベルのＮＡＭＰＴは、ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素ＳｉｒＴ６を介してＴＮＦの転写後の上方調節をもたらす細胞内のＮＡＤ＋レベルを増加させる（Ｖａｎ  Ｇｏｏｌ  ら．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１５（２）：２０６−１０（２００９））。さらに、ＮＡＭＰＴの阻害は、炎症性サイトカインＩＬ−６及びＴＮＦ−αのレベルを低減した（Ｂｕｓｓｏ  ら．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２１；３（５）：ｅ２２６７（２００８））。別の研究では、ＮＡＭＰＴ阻害は、Ｔ−リンパ球のＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γの産生を阻止することが見出された（Ｂｒｕｚｚｏｎｅ  ら．、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．；４（１１）：ｅ７８９７（２００９））。
【０２００】
上述を考慮して、ＮＡＭＰＴ活性の阻害が炎症性状態、例えば、広範な原因をもたらす全身性または慢性炎症を治療する際に有効であり得ると考えられている。したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を投与することによって炎症性状態の治療方法を提供する。ＮＡＭＰＴレベルは、関節炎のマウスモデルにおいて増加し、ＮＡＭＰＴ阻害剤によるこれらのマウスの処置は、関節炎の症状を軽減した（Ｂｕｓｓｏ  ら．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２１；３（５）：ｅ２２６７（２００８））。一態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を患者に投与することによるリウマチ性関節炎の治療方法を提供する。
【０２０１】
一態様では、本発明は、炎症性状態の治療方法を提供し、該方法は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を患者に投与することを含む。一態様では、炎症性状態は、リウマチ性関節炎である。一態様では、炎症性状態は、炎症性腸疾患である。一態様では、炎症性状態は、喘息である。一態様では、炎症性状態は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）である。一態様では、炎症性状態は、骨関節炎である。一態様では、炎症性状態は、骨粗鬆症である。一態様では、炎症性状態は、敗血症である。一態様では、炎症性状態は、脊髄損傷に関連する。一態様では、炎症性状態は、感染症に関連する。
【０２０２】
ＮＡＭＰＴ発現は、活性化Ｔ細胞において上方調節されることが示されており（Ｒｏｎｇａｖａｕｘ  ら．；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１（７）：４６８５−９５  ２００８））、第Ｉ相臨床試験はＮＡＭＰＴ阻害剤により治療された患者におけるリンパ球減少を報告している（ｖｏｎ  Ｈｅｉｄｅｍａｎ  ら．；Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００９）に概説される）。さらに、Ｔ細胞自己免疫疾患、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスモデルにおいて、ＮＡＭＰＴ阻害は、臨床疾患スコア及び脊髄における脱髄を低減した（Ｂｒｕｚｚｏｎｅ  ら．；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．４（１１）：ｅ７８９７（２００９））。上述を考慮して、ＮＡＭＰＴ活性の阻害がＴ細胞媒介性自己免疫疾患を治療する際に有効であり得ると考えられている。したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を患者に投与することによってＴ細胞媒介性自己免疫疾患の治療方法を提供する。一態様では、自己免疫疾患は、ＥＡＥである。一態様では、自己免疫疾患は、ループスである。
【０２０３】
本発明の化合物のうちの１つ以上は、障害、疾患、または症状を治療するために、単剤療法の適用で使用してもよいが、本発明の化合物は組み合わせ療法でも使用してもよく、本発明の化合物の使用は、同一及び／または他の種類の障害、症状、及び疾患を治療するために１つ以上の他の治療薬の使用と組み合わされる。組み合わせ療法は、治療薬の同時または連続投与を含む。あるいは、治療薬を合わせて、患者に投与される１つの組成物にすることができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、他の治療薬、例えば、ＮＡＭＰＴの他の阻害剤と組み合わせて使用される。
【０２０４】
ＮＡＭＰＴ阻害は、様々な化学療法薬または細胞毒性薬の効果に対して細胞を感作することが示されている。具体的には、ＮＡＭＰＴ阻害は、アミロリド、マイトマイシンＣ、エトポシド、メクロレタミン、ストレプトゾトシン、５−フルオロウラシル、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ボルテゾミブ、ダサチニブ、オラパリブ、ＴＲＡＩＬ、シクロスポリンＡ、バルプロエート、テモゾロミド（ＴＭＺ）、メトキシアミン塩酸塩（ＭＸ）、シスプラチン、ＦＸ１１（３−ジヒドロキシ−６−メチル−７−（フェニルメチル）−４−プロピルナフタレン−１−カルボン酸）、リツキシマブ（ＲＴＸ）、サーチノール、１−メチル−Ｄ−トリプトファン、及びＬ−１−メチルトリプトファン（Ｅｋｅｌｕｎｄ，Ｓ．ら．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４８：１９６−２０４（２００２）（リンパ腫）、Ｒｏｎｇｖａｕｘ，Ａ．ら．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １８１（７）：４６８５−９５（２００８）、Ｍａｒｔｉｎｓｓｏｎ，Ｐ．ら．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３７：５６８−７３（２００２）（リンパ腫）、Ｐｏｇｒｅｂｎｉａｋ，Ａ．ら．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１（８）：３１３−２１（２００６）（白血病）、Ｍｙｒｅｘｉｓ  ＵＳ  ２０１３／０３１７０２７（癌）、Ｂｉ，Ｔ．，ら．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２６（５）：１２５１−１２５７（２０１１）（胃）、Ｂａｊｒａｍｉ，Ｉ．，ら．，ＥＭＢＯ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４（１０）：１０８７−１０９７（２０１２）（ＴＮ乳癌）、Ｚｏｐｐｏｌｉ，Ｇ．，ら．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，３８（１１）：９７９−９８８（２０１０）（白血病）、Ｃｅａ，Ｍ．，ら．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ２００９、９４［補足２］：４９５  ａｂｓ．１２３７（白血病）、Ｇｏｅｌｌｎｅｒ，Ｅ．，ら．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７１：２３０８−２３１７（２０１１）、Ｔｒａｖｅｌｌｉ，Ｃ．，ら．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３３８（３）：８２９−８４０（２０１１）（神経芽細胞腫）、Ｌｅ，Ａ．，ら．，ＰＮＡＳ  ２００９  １０７（５）：２０３７−２０４２（リンパ腫及び膵臓）、Ｎａｈｉｍａｎａ，Ａ．，ら．Ｌｅｕｋ  ＆  Ｌｙｍｐｈｏｍａ，ｅａｒｌｙ  ｏｎｌｉｎｅ：１−１０（２０１４）（Ｂ細胞リンパ腫）  Ｂｏｗｌｂｙ，Ｓ．ら．，ＰＬＯＳ，７（６）：ｅ４０１９５（２０１２）（前立腺）、Ｗａｔｓｏｎ，Ｍ．ら．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２９（２１）  ５８７２（２００９）、及びＧｏｅｌｌｎｅｒ，Ｅ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７１：２３０８（２０１１）に対して細胞を感作することが示されている。ＮＡＭＰＴ阻害はまた、ある特定の腫瘍の放射線感受性を増加させることも示されている（Ｍｕｒｕｇａｎａｎｄｈａｍ，Ｍ．，ら．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：３５０３−３５１３（２００５）（乳癌）、Ｚｅｒｐ，Ｓ．Ｆ．ら．，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｅＰｕｂ（前立腺））。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、第２の治療薬と組み合わせて投与される。一実施形態では、第２の治療薬は、アミロリド、マイトマイシンＣ、エトポシド、メクロレタミン、ストレプトゾトシン、５−フルオロウラシル、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ボルテゾミブ、ダサチニブ、オラパリブ、ＴＲＡＩＬ、シクロスポリンＡ、バルプロエート、テモゾロミド（ＴＭＺ）、メトキシアミン塩酸塩（ＭＸ）、シスプラチン、ＦＸ１１（３−ジヒドロキシ−６−メチル−７−（フェニルメチル）−４−プロピルナフタレン−１−カルボン酸）、リツキシマブ（ＲＴＸ）、サーチノール、１−メチル−Ｄ−トリプトファン、及びＬ−１−メチルトリプトファンである。いくつかの実施形態では、本発明は、癌の治療方法を提供し、該方法は、治療有効量の、本発明の化合物のうちの１つ以上、及び上記の第２の治療薬から選択される１つ以上の第２の薬剤を投与することを含む。一態様では、癌は、本明細書に記載される任意の癌である。一態様では、癌は、リンパ腫、白血病、胃癌、乳癌、神経芽細胞腫、または膵臓癌である。
【０２０６】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＮＡＭＰＴ活性の阻害に関し、この方法は、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与するか、あるいは該生体試料をそれらと接触させることを含む。「生体試料」という用語は、本明細書で使用されるとき、概して、インビボ、インビトロ、及びエクスビボ物質を含み、これには、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞、精液、涙液、若しくは他の体液、またはその抽出物も含まれるが、これらに限定されない。
【０２０７】
本発明のさらに別の態様は、単一のパッケージに別個の容器を含むキットを提供することであって、本発明の薬学的化合物、組成物、及び／またはその塩は、薬学的に許容される担体と組み合わせて使用され、ＮＡＭＰＴが関与する障害、症状、及び疾患を治療する。
【０２０８】
したがって、本発明の別の態様では、薬学的組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載の化合物のうちのいずれかを含み、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを任意に含む。ある実施形態では、これらの組成物は、１つ以上のさらなる治療薬を任意にさらに含む。
【０２０９】
本発明のある化合物が、治療のために遊離形態で存在し得るか、または適切な場合、その薬学的に許容される誘導体として存在し得ることも理解されるであろう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、必要とする患者への投与時に、本明細書に他に記載される化合物、またはその代謝産物若しくは残渣を直接的または間接的に提供することができる、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または任意の他の付加体若しくは誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１０】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なくヒト及び下等動物の組織と接触させるための使用に好適であり、かつ妥当な効果対リスク比に見合った塩を指す。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントへの投与の際に、直接的または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物若しくは残渣を提供することができる本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩を意味する。本明細書で使用されるとき、「その阻害的に活性な代謝産物若しくは残渣」という用語は、その代謝産物若しくは残渣が、ＮＡＭＰＴの阻害剤でもあることを意味する。
【０２１１】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機及び有機の酸及び塩基由来の塩を含む。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸等の有機酸を用いて、またはイオン交換等の当技術分野において使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。適切な塩基由来の塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水または油溶性若しくは分散性生成物は、そのような四級化によって得られ得る。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらに、薬学的に許容される塩は、適切な場合、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。
【０２１２】
上述のように、本発明の薬学的に許容される組成物は、本明細書で使用されるとき、所望される特定の剤形に適したありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等を含む、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される様々な担体及びそれらの調製のための既知の技術を開示している。任意の従来の担体媒体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすか、またはさもなければ有害な方法で薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数を含む）と相互作用させることにより本発明の化合物と相溶しなくなる場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると企図される。薬学的に許容される担体としての機能を果たし得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン；緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム；飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、若しくは電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩；ワックス；ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー；羊毛脂；ラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプン等のデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤ワックス等の賦形剤；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；及びリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性相溶性滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されず、着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化物質もまた、配合者の判断に従って本組成物中に存在し得る。
【０２１３】
さらに別の態様では、増殖性、炎症性、または心血管障害を治療するための方法が提供され、有効な量の化合物または薬学的組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。本発明のある実施形態では、化合物または薬学的組成物の「有効な量」とは、癌、炎症性状態、若しくはＴ細胞媒介性自己免疫疾患を治療するために有効な量であるか、または癌を治療するために有効な量である。他の実施形態では、化合物の「有効な量」は、ＮＡＭＰＴを阻害し、それによってＮＡＤ＋の結果として生じる生成を阻止する量である。
【０２１４】
本発明の方法に従う化合物及び組成物は、疾患を治療するために有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、疾患の重症度、特定の物質、その投与様式等に応じて、対象によって異なる。一態様では、本発明の化合物は、投与の容易性及び投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用されるとき、治療される患者に適切な物質の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日の総投与量が健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物の特定の有効な用量レベルは、治療される疾患及び疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食生活；投与時間、投与経路、及び用いられる特定の化合物の排出速度；治療の期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて使用されるか、または同時に使用される薬物を含む様々な要素に依存し、そのような要素は、医学分野において周知である。「患者」という用語は、本明細書で使用されるとき、動物、一態様では、哺乳動物、及び別の態様では、ヒトを意味する。
【０２１５】
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療される疾患の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末剤、軟膏、またはドロップ剤によって）、口腔（口腔または鼻腔スプレーによって）投与され得る。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで１日１回以上経口または非経口投与され得る。
【０２１６】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物等の当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤も含み得る。
【０２１７】
注入可能な調製物、例えば、注入可能な滅菌水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の技術に従って製剤化され得る。注入可能な滅菌調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液等の非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液、懸濁液、またはエマルジョンでもあり得る。用いられ得る許容できるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液（米国薬局方）、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注入可能物の調製に使用され得る。
【０２１８】
注入可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過によって、または使用前に滅菌水若しくは他の注入可能な滅菌媒体中に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０２１９】
本発明の化合物の効果を長引かせるために、多くの場合、皮下または筋肉内注入からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、難水溶性の結晶質または非晶質の液体懸濁液を用いることによって達成され得る。その結果、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、次いで、結晶の寸法及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される。注入可能なデポー形態は、化合物のマイクロカプセルマトリックスをポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に形成することによって作製され得る。化合物とポリマーの比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注入可能なデポー製剤は、化合物を生体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に捕捉することによっても調製される。
【０２２０】
一態様では、直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温で液体になり、故に、直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスと混合することによって調製され得る坐薬である。
【０２２１】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸酸二カルシウム等の少なくとも１つの薬学的に許容される不活性賦形剤若しくは担体、及び／またはａ）充填剤若しくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア等、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液緩染剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等、ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０２２２】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いた、軟充填ゼラチンカプセル剤及び硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても用いられ得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング及び薬学的配合分野において周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルとともに調製され得る。これらは、乳白剤を任意に含有し得、かつそれらが任意に遅延様式で、活性成分（複数を含む）のみを放出するか、または優先的に腸管のある特定の部分で放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例として、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いた、軟充填ゼラチンカプセル剤及び硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても用いられ得る。
【０２２３】
活性化合物は、上述の１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び薬学的配合分野において周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルとともに調製され得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形は、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロース等の他の錠剤化補助剤も含み得る。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。これらは、乳白剤を任意に含有し得、かつそれらが任意に遅延様式で、活性成分（複数を含む）のみを放出するか、または優先的に腸管のある特定の部分で放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例として、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０２２４】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末剤、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが含まれる。活性成分は、必要に応じて、滅菌条件下で薬学的に許容される担体及び任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬も本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、身体への化合物の制御送達を提供するといったさらなる利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または分注することによって作製され得る。吸収促進剤を用いて、化合物の流動を皮膚にわたって増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックス若しくはゲル中に分散するかのいずれかによって制御され得る。
【０２２５】
本発明の化合物のうちの１つ以上は、障害、疾患、または症状を治療するために、単剤療法の適用において使用してもよいが、本発明の化合物のうちの１つ以上は組み合わせ療法でも使用してもよく、本発明の化合物または組成物（治療薬）の使用は、同一及び／または他の種類の障害、症状、及び疾患を治療するために１つ以上の他の治療薬の使用と組み合わされる。組み合わせ療法は、治療薬の同時または連続投与を含む。あるいは、治療薬を合わせて、患者に投与される１つの組成物にすることができる。
【０２２６】
実験手順
Ｉ−Ａ．ある例示の化合物の調製：化合物１〜５１４（以下の表１に示される）を、直下に記載の一般的な方法及び特定の実施例を用いて調製した。
【０２２７】
１．一般的な合成法及び中間体：
本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、かつ／または以下に示されるスキーム及び合成例を参照することにより調製され得る。例示の合成経路は、以下のスキーム及び実施例で説明される。
スキーム１：式ｉｖの化合物の調製のための一般的方法
【化５８】
0006510556.tif 000068
【０２２８】
スキーム１は、中間体ｉから出発する式ｉｖの化合物の調製のための一般的経路を示す。ｉ（ＰＭＢまたはｔＢｕ等）の保護基（ＰＧ）を、アニソールの任意の存在下（方法Ｙ）で、酸、例えばＴＦＡによる処理によって除去して、式ｉｉの化合物を得ることができる。高温のＤＭＦ等の適切な溶媒下における塩化チオニル等のハロゲン化剤によるｉｉの処理時、式ｉｉｉの化合物が生成され得る。次いで、化合物ｉｉｉを、高温の方法Ａの条件下（ＤＩＰＥＡ、ＫＯＡｃ、Ｅｔ３Ｎ、またはＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、及びｉＰｒＯＨ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯ等の適切な溶媒中）で、アミンＮＨＲ１ＡＲ２Ａで処理して、式ｉｖの化合物を得ることができる。
スキーム２：式ｘｖｉｉの化合物の調製のための一般的な方法
【化５９】
0006510556.tif 000069
【０２２９】
スキーム２は、任意に置換された３−フルオロまたは３−クロロ−４−ニトロ安息香酸ｖ（式中、Ｘ’＝ＦまたはＣｌ）から出発する式ｘｖｉｉの化合物の調製のための一般的経路を示す。酸性条件下でのメタノール等のアルコールによるｖの処理により、エステルｖｉを得る。保護基（ＰＧ）が、例えば、ＰＭＢまたはｔＢｕであり得る方法Ａの条件を用いた、保護アミンとのｖｉの反応により、化合物ｖｉｉｉを得る。化合物ｖｉｉｉは、方法Ｂの条件下でニトロ基の還元（高温でのエタノール等の適切な溶媒中の酸性条件下での鉄による処理）を行って、化合物ｉｘを得ることができる。化合物ｉｘは、高温でのトルエン等の適切な溶媒中の酸性条件下で式ｘの化合物と反応させて（方法Ｎ）、式ｘｉの化合物を得ることができる。ｘｉの脱保護は、アニソールの任意の存在下でＴＦＡ等の酸による処理（方法Ｙ）によって実現されて、式ｘｉｉの化合物を得ることができる。高温のＭｅＣＮ等の適切な溶媒中のＰＯＢｒ３等の臭素化試薬によるｘｉｉの処理により、式ｘｉｉｉの化合物を得ることができる。方法Ｃの条件でのｘｉｉｉの処理（室温または高温のＭｅＯＨまたはｉ−ＰｒＯＨを含むＴＨＦ等の溶媒系中でのＮａＯＨまたはＬｉＯＨ等の水性塩基溶液による処理）は、式ｘｉｖの化合物を提供することができ、これは、後処理が水性ＨＣｌ等の酸による処理を含む場合に、カルボン酸塩（Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ等）、または遊離カルボン酸として分離され得る。ＴＨＦまたはＤＭＦ等の適切な溶媒中の塩化チオニル等のハロゲン化試薬とｘｉｖの反応（方法Ｓ、ステップ１）により、式ｘｖの化合物を得ることができる。化合物ｘｖは、ＴＨＦ等の適切な溶媒中のＤＩＰＥＡまたはＴＥＡ等の塩基性条件下で、アミンで処理して（方法Ｓ、ステップ２）、式ｘｖｉの化合物を得ることができる。あるいは、化合物ｘｉｖを、方法Ｆの条件下で、アミンで処理して、式ｘｖｉの化合物を得ることができる。次いで、化合物ｘｖｉは、方法Ａの条件で処理して、式ｘｖｉｉの化合物を得ることができる。
スキーム３：式ｘｘｖｉの化合物の調製のための一般的方法
【化６０】
0006510556.tif 000070
【０２３０】
スキーム３は、４−クロロ−３−ニトロ安息香酸または４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸ｘｖｉｉｉ（式中、Ｘ’＝ＦまたはＣｌ）の任意に置換されたエステルから出発する式ｘｘｖｉの化合物の調製のための一般的経路を示す。方法Ａの条件を用いた、保護アミン（保護基が、例えば、ｔＢｕまたはＰＭＢであり得る）とのｘｖｉｉｉの反応により、化合物ｘｉｘを得る。化合物ｘｉｘは、方法Ｂの条件下でニトロ基の還元を行って、ｘｘを得ることができる。例えば、高温の酸性条件下での式ｘの化合物によるｘｘの処理（方法Ｎ）により、式ｘｘｉの化合物を得ることができる。ｘｘｉの脱保護は、アニソールの任意の存在下でのＴＦＡ等の酸による処理（方法Ｙ）によって実現されて、式ｘｘｉｉの化合物を得ることができる。あるいは、式ｘｘｉｉの化合物は、密閉容器内でまたはマイクロ波照射下での加熱による、ジオキサン等の好適な溶媒中のアンモニアによるｘｖｉｉｉの処理により開始する順序を用いて調製され得る（方法Ｏ）。例えば、ＴＨＦの適切な溶媒中のＴＥＡ等の好適な塩基下で、ハロゲン化アシルによるニトロアニリンｌｘｉｘの処理により（方法Ｐ）、式ｌｘｘの化合物を得る。次いで、化合物ｌｘｘのアミンは、減圧下でＴＨＦ及びメタノール等の好適な溶媒中での、例えば、１０％炭上ＰｄのようなＰｄ金属触媒反応下で水素と還元されて（方法Ｑ）、テトラヒドロキノキサリンｌｘｘｉを得ることができる。ｌｘｘｉのｘｘｉｉへの形質転換は、ジオキサン等の好適な溶媒中の、例えば、ＤＤＱのような好適な試薬による酸化により達成され得る（方法Ｒ）。エステルの化合物ｘｘｉｉへの加水分解は、方法Ｃの条件下で達成されて、式ｘｘｉｉｉの化合物を得ることができる。ＴＨＦまたはＤＭＦ等の適切な溶媒中の塩化チオニル等のハロゲン化試薬との反応（方法Ｓ、ステップ１）により、式ｘｘｉｖの化合物を得ることができる。化合物ｘｘｉｖは、ＴＨＦ等の適切な溶媒中のＤＩＰＥＡまたはＴＥＡ等の塩基性条件下で、アミンで処理して（方法Ｓ、ステップ２）、式ｘｘｖの化合物を得ることができる。あるいは、方法Ｆは、ｘｘｉｉｉのｘｘｖへの形質転換のために使用することができる。化合物ｘｘｖは、方法Ａに従ってアミンを用いて、方法Ｄの条件下でボロン酸またはエステルを用いて（高温のＤＣＭ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ｉ−ＰｒＯＨ、若しくはＤＭＦ等の溶媒中のＣｓ２ＣＯ３若しくはＫ２ＣＯ３等の塩基を含む、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、若しくはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２等の触媒を用いた鈴木カップリング）、または方法Ｅの条件下でアルコール若しくはチオールを用いて反応（ＤＭＦ、ＮＭＰ、若しくはＴＨＦ等の溶媒中のＤＩＰＥＡ、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、若しくはカリウムｔ−ブトキシド等の塩基性条件下でのエーテル（オキソ若しくはチオ）形成）させて、式ｘｘｖｉ（式中、ＸＲ１Ｒ２Ｒ３が、アミン（方法Ａ）アリール、ヘテロアリール、若しくはアルキル基（方法Ｄ）、またはエーテル若しくはチオエーテル基（方法Ｅ）である）の化合物を得ることができる。方法Ｄについては、開始するハロゲン化物は、ＣｌまたはＢｒであり得ることに留意する。
スキーム４：式ｘｘｘｉの化合物の調製のための一般的方法
【化６１】
0006510556.tif 000071
【０２３１】
スキーム４は、ｘｘｖｉｉから出発する式ｘｘｘｉ（ＲＡ及びＲＢの両方が環である）の化合物の調製のための一般的経路を示す。出発物質ｘｘｖｉｉは、高温のトルエン等の適切な溶媒中の酢酸等の酸性条件下で式ｘｘｖｉｉｉのジアリールジケトンと反応させて、式ｘｘｉｘの化合物を得ることができる。化合物ｘｘｉｘのエステルは、方法Ｃの反応条件で加水分解を行って、式ｘｘｘの化合物を得ることができる。化合物ｘｘｘは、方法Ｆの条件下で、アミン、（ＮＨＲ４Ｃ（Ｒ）２ＪＴ）と反応（ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、若しくはＤＭＦ等の好適な溶媒中でＤＩＰＥＡ若しくはＴＥＡ等の塩基の存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、若しくはＥＤＣＩ等のカップリング試薬を用いて反応）させて、式ｘｘｘｉの化合物を得ることができる。あるいは、方法Ｓは、ｘｘｘのｘｘｘｉへの２つのステップの形質転換のために使用することができる。
スキーム５：式ｘｘｘｖｉの化合物の調製のための一般的方法
【化６２】
0006510556.tif 000072
【０２３２】
スキーム５は、ｘｘｘｉｉから出発する式ｘｘｘｖｉの化合物の調製のための一般的経路を示す。高温のアセトニトリル等の適切な溶媒中で、ＰＯＢｒ３、ＰＯＣｌ３等のハロゲン化（臭素化または塩素化）試薬とｘｘｘｉｉの反応により、式ｘｘｘｉｉｉ（式中、Ｘ’＝ＣｌまたはＢｒ）の化合物を得る。化合物ｘｘｘｉｉｉは、方法Ｄの条件で、アリールボロンエステルまたは酸で処理して、式ｘｘｘｉｖの化合物を得ることができる。化合物ｘｘｘｉｖのエステルは、方法Ｃの条件で、加水分解されて、式ｘｘｘｖの化合物を得ることができる。化合物ｘｘｘｖは、方法Ｆの条件下で、アミン（ＮＨＲ４Ｃ（Ｒ）２ＪＴ）と反応して、式ｘｘｘｖｉの化合物を得ることができる。あるいは、方法Ｓは、ｘｘｘｖのｘｘｘｖｉへの２つのステップの形質転換のために使用することができる。
スキーム６：式ｘｘｘｖｉの化合物の調製のための代替方法
【化６３】
0006510556.tif 000073
【０２３３】
スキーム６は、出発物質ｘｘｘｉｉｉからの式ｘｘｘｖｉの化合物の調製の代替方法を示す。方法Ｃの条件での化合物ｘｘｘｉｉｉ（Ｘ’＝ＣｌまたはＢｒ）の処理により、後処理が水性ＨＣｌ等の酸処理を含む場合には、塩（水酸化ナトリウムが使用される場合には、Ｎａ）、またはカルボン酸として分離され得る化合物ｘｘｘｖｉｉを得る。化合物ｘｘｘｖｉｉは、ＤＭＦ等の好適な溶媒中のＴＥＡ等の適切な塩基の存在下で塩化チオニル等のハロゲン化剤で処理して、化合物ｘｘｘｖｉｉｉを得ることができる。化合物ｘｘｘｖｉｉｉは、ＴＥＡ等の塩基性条件下で、アミンで処理して、式ｘｘｘｉｘの化合物を得ることができる。あるいは、化合物ｘｘｘｖｉｉは、アミン及び方法Ｆの条件を用いてｘｘｘｉｘに形質転換することができる。化合物ｘｘｘｉｘは、方法Ｄの条件で、アリールボロンエステルまたは酸と反応して、式ｘｘｘｖｉの化合物を得ることができる。
スキーム７：式ｘｌの化合物の調製のための一般的方法
【化６４】
0006510556.tif 000074
【０２３４】
スキーム７は、ｘｘｘｉｘから出発する式ｘｌの化合物の調製のための一般的方法を示す。化合物ｘｘｘｉｘ（式中、Ｘ’＝ＣｌまたはＢｒ）は、方法Ａの条件で、アミン（ＮＨＲ１ＡＲ２Ａ）で処理して、式ｘｌの化合物を得ることができる。
スキーム８：式ｘｘｘｉの化合物の調製のための代替方法
【化６５】
0006510556.tif 000075
【０２３５】
スキーム８は、ｘｘｘから出発する式ｘｘｘｉの化合物の調製のための代替方法を示す。化合物ｘｘｘは、ＴＨＦ等の適切な溶媒中の塩化チオニル等の塩素化剤で処理して（方法Ｓ、ステップ１）、式ｘｌｉの化合物を得ることができる。化合物ｘｌｉは、ＴＨＦ等の適切な溶媒中のＤＩＰＥＡ等の塩基性条件下で、アミンで処理して（方法Ｓ、ステップ２）、式ｘｘｘｉの化合物を得ることができる。
スキーム９：式ｘｌｉｉｉの化合物の調製のための一般的方法
【化６６】
0006510556.tif 000076
【０２３６】
スキーム９は、ｘｌｉｉから出発する式ｘｌｉｉｉの化合物の調製のための一般的方法を示す。化合物ｘｌｉｉは、ＤＭＦ等の適切な溶媒中のＫ２ＣＯ３等の塩基性条件下で、ヨウ化メチル等のハロゲン化アルキルで処理して、式ｘｌｉｉｉの化合物を得ることができる。
スキーム１０：式ｘｌｖの化合物の調製のための一般的方法
【化６７】
0006510556.tif 000077
【０２３７】
スキーム１０は、ｉｉｉから出発する式ｘｌｖの化合物の調製のための一般的方法を示す。化合物ｉｉｉは、高温のＤＭＦ等の適切な溶媒中のトルエンスルホン酸ナトリウムの存在下で、シアン化カリウム等のシアン化物で処理して、式ｘｌｖの化合物を得ることができる。
スキーム１１：式ｌの化合物の調製のための一般的方法
【化６８】
0006510556.tif 000078
【０２３８】
スキーム１１は、ｘｌｖｉから出発する式ｌの化合物の調製のための一般的方法を示す。化合物ｘｌｖｉは、ＴＦＡ等の酸で処理して、式ｘｌｖｉｉの化合物を得ることができる。化合物ｘｌｖｉｉは、ＡｃＯＨ等の酸の存在下で、ＭｅＯＨ等の好適な溶媒中のピコリンボラン等の試薬を用いてアミンによる還元的アミノ化を行って、式ｉｌの化合物、式ｌの化合物、または式ｉｌ及びｌの化合物の混合物のいずれかを得ることができる。化合物ｉｌは、ＤＤＱ（方法Ｒ）で処理して、化合物ｌを得ることができる。
スキーム１２：式ｌｉｉの化合物の調製のための一般的方法
【化６９】
0006510556.tif 000079
【０２３９】
スキーム１２は、ｌｉから出発する式ｌｉｉの化合物の調製のための一般的方法を示し、式中、Ｘ及びＷ３は、ＣＨまたは窒素であり得る。化合物ｌｉは、ＥｔＯＡｃ等の適切な溶媒中のＨＣｌで処理して、式ｌｉｉの化合物を得ることができる。
スキーム１３：式ｘｘｘｖｉの化合物の調製のための代替方法
【化７０】
0006510556.tif 000080
【０２４０】
スキーム１３は、式ｘｘｘｖｉの化合物の調製のための代替方法を示す。ケトエステルｌｉｉｉは、方法Ｇの条件下（高温下でエタノール等のアルコール溶媒中）で、３，４−ジアミノ安息香酸エステルｘｘｖｉｉで処理して、式ｌｉｖの化合物を得、これは、本明細書で記載される他の方法（例えば、スキーム５）を用いて式ｘｘｘｖｉの化合物にさらに官能化され得る。
スキーム１４：式ｌｘｉｉの化合物の調製のための一般的方法
【化７１】
0006510556.tif 000081
【０２４１】
スキーム１４は、式ｌｘｉｉの化合物の調製のための一般的方法を示す。３−フルオロ−４−ニトロベンゾエートまたは３−クロロ−４−ニトロベンゾエートｘｖｉｉｉ（式中、Ｘ’＝ＦまたはＣｌであり、Ｒ’はアルキル基である）は、方法Ｈを用いて（高温のアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３等の塩基性条件下でグリシンエステルで）処理して、式ｌｖｉの化合物を得ることができ、その後、これは、方法Ｂの条件下で（同時環化を伴い、ＡｃＯＨ中のＦｅ等の好適な還元剤を用いて）還元され、続いて、酸化して、キノキサリンｌｖｉｉｉを得ることができる。酸化は、方法Ｊの条件下で（例えば、ＭｎＯ２のような好適な酸化試薬を用いて）行うことができる。エーテル形成は、方法Ｋの条件下で（高温のＴＨＦ中のアルコール（Ｒ’ＯＨ）、ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ等の光延条件を用いて）もたらされ、式ｌｉｘの化合物を得ることができる。続いて、結果として生じるエーテルｌｉｘを酸化させて、方法Ｌの下で（適切な酸化剤、例えば、ＤＣＭ中のｍＣＰＢＡを用いて）、Ｎ−酸化物ｌｘを得る。ＤＭＦ中の塩化オキサリルによる式ｌｘの化合物の処理により、塩化物ｌｘｉを得、続いて、これを化合物ｌｘｉｉに形質転換することができる。エステル官能基の変換は、方法Ｃ、続いて、方法Ｆまたは方法Ｓ（スキーム２〜６）の順序で用いて達成される。塩化物のＣ、Ｏ、Ｎ、Ｓで置換された基への変換は、方法Ａ（Ｎ−置換）、Ｄ、Ｔ、Ｕ（鈴木、グリニャール、またはＮｅｉｓｈｉカップリングを用いたＣ−置換）、Ｅ（Ｏ、Ｓ−置換）を用いて達成される。
スキーム１５：式ｌｘｉｉｉの化合物の調製のための一般的方法
【化７２】
0006510556.tif 000082
【０２４２】
スキーム１５は、式ｌｘｉｉｉのＣで置換されたキノキサリンの調製のための一般的方法を示す。ハロゲン化物ｘｘｖは、例えば、ＴＨＦのような好適な溶媒中のＦｅ（ａｃａｃ）３等のＦｅ（ＩＩＩ）触媒下で、グリニャール試薬、例えば、第１または第２のハロゲン化アルキルマグネシウムで処理して（方法Ｔ）、式ｌｘｉｉｉの化合物を得ることができる。あるいは、Ｎｅｇｉｓｈｉ条件もまた、使用することができ、例えば、Ｎｅｇｉｓｈｉ条件は、例えば、ジオキサンのような好適な溶媒中のＮｉＣｌ（ｄｐｐｐ）等のＮｉ（ＩＩ）触媒で置換されたハロゲン化ベンジル亜鉛であり得る（方法Ｕ）。
スキーム１６：式ｌｘｖｉｉｉの化合物の調製のための一般的方法
【化７３】
0006510556.tif 000083
【０２４３】
スキーム１６は、式ｌｘｖｉｉｉの化合物の調製のための一般的方法を示す。カルボン酸ｘｘｉｉｉは、触媒量のＤＭＦの存在下でＳＯＣｌ２等の好適な試薬による塩素化を用い、続いて、例えば、ＴＨＦのような好適な溶媒中のＴＥＡ等の好適な塩基を含むアルコールによる処理により、化合物ｌｘｉｖに変換することができる。ハロゲン化物ｌｘｉｖは、例えば、ＴＨＦまたはトルエンのような好適な溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）４等のＰｄ触媒下でビニルスタンナンまたはビニルボロン酸で処理して（方法Ｄ）、式ｌｘｖの化合物を得ることができ、続いて、これを酸化して、アルデヒドｌｘｖｉを得ることができる。酸化は、ジオキサン／水の混合物等の好適な溶媒中の好適な試薬、例えば、ＯｓＯ４、ＮａＩＯ４を用いて行うことができる（方法Ｖ）。次いで、アルデヒドｌｘｖｉは、例えば、ＤＣＭのような好適な溶媒中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の適切な条件を用いて第１または第２のアミン（ＮＨＲ１Ｒ２）による還元的アミノ化を行い（方法Ｗ）、式ｌｘｖｉｉの化合物を得ることができ、これを、本明細書に記載される他の方法（例えば、方法Ｃ、続いて、方法Ｆまたは方法Ｓ）を用いて式ｌｘｖｉｉｉの化合物にさらに形質転換することができる。
スキーム１７：化合物ｌｘｘｖｉの合成のための一般的経路
【化７４】
0006510556.tif 000084
【０２４４】
スキーム１７は、類似体ｌｘｘｖｉの合成のための一般的手順を示す。好適に保護された（例えば、Ｂｏｃ保護基（ＰＧ）により）アリルアミンｌｘｘｉｉは、例えば、ＴＨＦのような好適な溶媒中の９−ＢＢＮ等の好適な試薬によるヒドロホウ素化、続いて、水酸化ナトリウムによる処理によりボロン酸含有化合物に変換される（方法Ｘ）。中間体ボロン酸は、例えば、高温のＴＨＦのような好適な溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）４等の鈴木条件を用いてアリール／ヘテロアリールのハロゲン化物ｌｘｘｉｉｉと結合して（方法Ｄ）、化合物ｌｘｘｉｖを得ることができる。ｌｘｘｉｖのｌｘｘｖへの脱保護は、例えば、Ｂｏｃ基についてはＤＣＭ中のＴＦＡのような好適な脱保護条件を用いて行うことができる（方法Ｙ）。次いで、結果として生じるアミンｌｘｘｖは、上記の方法ＦまたはＳを用いて、アミンｌｘｘｖｉに形質転換することができる。
【実施例】
【０２４５】
以下の表１は、式Ｉの化合物で表されるある化合物を示す。
【表１−１】
0006510556.tif 000085
【表１−２】
0006510556.tif 000086
【表１−３】
0006510556.tif 000087
【表１−４】
0006510556.tif 000088
【表１−５】
0006510556.tif 000089
【表１−６】
0006510556.tif 000090
【表１−７】
0006510556.tif 000091
【表１−８】
0006510556.tif 000092
【表１−９】
0006510556.tif 000093
【表１−１０】
0006510556.tif 000094
【表１−１１】
0006510556.tif 000095
【表１−１２】
0006510556.tif 000096
【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
0006510556.tif 000099
【表１−１６】
0006510556.tif 000100
【表１−１７】
0006510556.tif 000101
【表１−１８】
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【表１−１９】
0006510556.tif 000103
【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【表１−３３】
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【表１−３４】
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【表１−３５】
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【表１−３６】
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【表１−３７】
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【表１−３８】
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【表１−３９】
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【表１−４０】
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【表１−４１】
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【表１−４２】
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【表１−４３】
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【表１−４４】
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【表１−４５】
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【表１−４６】
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【表１−４７】
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【表１−４８】
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【表１−４９】
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【表Ａ−１】
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【表Ａ−２】
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【表Ａ−３】
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【表Ａ−４】
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【表Ａ−５】
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【表Ａ−６】
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【表Ａ−７】
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【表Ａ−８】
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【表Ａ−９】
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【表Ａ−１０】
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【表Ａ−１１】
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【表Ａ−１２】
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【表Ａ−１３】
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【表Ａ−１４】
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【表Ａ−１５】
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【表Ａ−１６】
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【表Ａ−１７】
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【表Ａ−１８】
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【表Ａ−１９】
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【表Ａ−２０】
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【表Ａ−２１】
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【表Ａ−２２】
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【表Ａ−２３】
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【表Ａ−２４】
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【表Ａ−２５】
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【表Ａ−２６】
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【表Ａ−２７】
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【表Ａ−２８】
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【表Ａ−２９】
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【表Ａ−３０】
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【表Ａ−３１】
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【表Ａ−３２】
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【表Ａ−３３】
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【表Ａ−３４】
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【表Ａ−３５】
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【表Ａ−３６】
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【表Ａ−３７】
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【表Ａ−３８】
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【表Ａ−３９】
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【表Ａ−４０】
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【表Ａ−４１】
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【表Ａ−４２】
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【表Ａ−４３】
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【表Ａ−４４】
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【表Ａ−４５】
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【表Ａ−４６】
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【表Ａ−４７】
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【表Ａ−４８】
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【表Ａ−４９】
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【表Ａ−５０】
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【表Ａ−５１】
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【表Ａ−５２】
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【表Ａ−５３】
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１．例示の化合物の調製
定義
【表Ｂ−１】
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【表Ｂ−２】
0006510556.tif 000188
【０２４６】
分析方法
ＮＭＲ条件：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ａ）Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩ（３００ＭＨｚ）またはＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ−４００（４００ＭＨｚ）分光計  Ｂ）測定用の５ｍｍのＢＢＦＯプローブを装備した４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計または５ｍｍのＱＮＰプローブを装備した４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ分光計上での方法によって収集した。１Ｈ  ＮＭＲにおける化学シフトは、重水素化溶媒中の内部標準としてテトラメチルシランからダウンフィールドした百万分の一（ｐｐｍ）（δ）で報告され、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。スピン多重度について以下の略語を用いる：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、及びｂｒ＝広幅。
【０２４７】
ＬＣＭＳ条件：
ＬＣＭＳスペクトルは、以下の方法のうちの１つによって記録された。Ａ）逆相Ｃ１８カラムを用いたＭｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計に接続したＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣシステム上。化合物を最良に特徴付けるために、様々な勾配及び実行時間を選択した。移動相は、ＡＣＮ／水の勾配に基づき、０．１％ギ酸（ＦＡで示される方法）または１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ＡＡで示される方法）のいずれかを含有した。使用した溶媒勾配の一例は、１ｍＬ／分の流量で１６．５分間実行した、１００％移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％水＋１％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸）対１００％移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％ＡＣＮ＋５％水＋０．１％ギ酸）であった。Ｂ）フローインジェクション質量分光測定の分析が、アイソクラティックモードを用いて、０．１ｍＬ／分の流量で１分間にわたって、カラムを用いずに水／アセトニトリル＝３４／６６中の５ｍｍｏｌ／ＬのＡｃＯＮＨ４で溶出するＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０Ａシステム上で行われた。ＭＳスペクトルは、エレクトロスプレーイオン化によりＡＢＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ３２００を用いて記録された。この方法は、最終化合物のために使用した。Ｃ）液体クロマトグラフィー質量分光測定（ＬＣ／ＭＳ）の分析は、１．５ｍＬ／分の流量で、０．９分間にわたって５％Ｂ〜９０％Ｂの溶媒勾配、続いて、１．１分間にわたって９０％Ｂ  アイソクラティックを用いて、超純水／アセトニトリル＝９０／１０中の５ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４（移動相Ａ）、及び超純水／アセトニトリル＝１０／９０中の５ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４（移動相Ｂ）で溶出する、Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（３．０×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３μｍ−粒径、ＣＥＲＩ，Ｊａｐａｎ）を装備したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００上で行われた（２２０ｎｍまたは２５４ｎｍで検出）。ＭＳスペクトルは、エレクトロスプレーイオン化によりＡｇｉｌｅｎｔ  ６１３０を用いて記録された。この方法は、中間体のために使用した。Ｄ）液体クロマトグラフィー質量分光測定（ＬＣ／ＭＳ）の分析は、１．５ｍＬ／分の流量で、０．９分間にわたって５％Ｂ〜９０％Ｂの溶媒勾配、続いて、１．１分間にわたって９０％Ｂ  アイソクラティックを用いて、超純水中の０．０５％  ＴＦＡ（移動相Ａ）、及びアセトニトリルの０．０５％  ＴＦＡ（移動相Ｂ）で溶出する、Ｌ−カラム２  ＯＤＳ（３．０×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３μｍ−粒径、ＣＥＲＩ，Ｊａｐａｎ）を装備したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＤ上で行われた（２２０ｎｍで検出）。ＭＳスペクトルは、エレクトロスプレーイオン化によりＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０２０を用いて記録された。この方法は、中間体のために使用した。Ｅ）ＬＣＭＳスペクトルを、逆相Ｃ１８カラムを用いた、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０質量分析計に接続したＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱ質量分析計に接続したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣステム、またはＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に接続したＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣシステム上で記録した。
【０２４８】
当業者であれば、勾配、カラム長さ、及び流量の修正が可能であり、かつ分析される化学種に応じて、いくつかの条件が他の条件よりも化合物の特徴付けに好適であり得ることを理解するであろう。
【０２４９】
分取ＨＰＬＣ：
分取ＨＰＬＣは、水−ＭｅＣＮ勾配で溶出する１８×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラムを用い、２００ｎｍ〜４００ｎｍに設定された画分回収を引き起こすＵＶ／可視１５５検出器を備えた３２２ポンプによって操作されたＧｉｌｓｏｎ装置を用いて行われる。質量ゲート型画分回収は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ／ＭＳＤ装置上で行われる。
【０２５０】
当業者であれば、勾配、カラム長さ、及び流量の修正が可能であり、かつ分析される化学種に応じて、いくつかの条件が他の条件よりも化合物の特徴付けに好適であり得ることを理解するであろう。
実施例１：Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−（３−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−５５）
【化７５】
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【０２５１】
ステップ１：Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）中のＮ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド（８００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）（実施例２、ステップ４と同様に調製）及びアニソール（０．３３２ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン／ｉＰｒ２Ｏで粉砕して、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド（５５０ｍｇ、８９％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ，２ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．０４−７．１７ （ｍ，１ Ｈ），７．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３１−７．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８１−８．１６ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．４０（ｓ， １ Ｈ）， ８．５５−８．８７ （ｍ ，１ Ｈ）， １２．７５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
【０２５２】
ステップ２：２−クロロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−（３−メトキシフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
３滴のＤＭＦを、ＳＯＣｌ２（０．２７１ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）中のＮ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、不純な白色固体（１１０．５ｍｇ）を得、これをさらなる精製することなく得た。
【０２５３】
ステップ３：Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−（３−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド
前述のステップで得られた８０ｍｇの白色固体、ＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０５０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で１時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−モルホリノキノキサリン−６−カルボキサミド（１５．３ｍｇ、６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．９７−２．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１８−３．３９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４１−３．５６（ｍ， ２ Ｈ）， ３．５７−３．７７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８０−７．１５（ｍ， ４ Ｈ）， ７．３５−７．６１ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．７Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例２：３−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１７５）
【化７６】
0006510556.tif 000190
【０２５４】
ステップ１：メチル−３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチルエステル
１２Ｍ  ＨＣＩ（５．００ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸（２５．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１８時間還流した。冷却後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、無色固体としてメチル３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチルエステル（２５．５ｇ、９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｓ，１ Ｈ）， ８．０８−８．１２ （ｍ， １ Ｈ）。
【０２５５】
ステップ２：メチル３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−ニトロベンゾエート
（４−メトキシフェニル）メタンアミン（２３．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のメチル３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチルエステル（２５．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３７．０ｇ、３６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８５℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を割り氷（３００ｇ）に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、橙色固体としてメチル３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−ニトロベンゾエート（３９．０ｇ、９８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，２ Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
【０２５６】
ステップ３：メチル４−アミノ−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ベンゾエート
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のメチル３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−ニトロベンゾエート（３０．０ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、鉄粉（２２．５ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、水（２８０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（５０．０ｇ、９３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２時間還流した。冷却後、不溶性材料を、セライトパッドを通す濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中で懸濁させ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粘性橙色油として粗メチル４−アミノ−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ベンゾエート（２６．７ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２５７】
ステップ４：メチル４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート
ＡｃＯＨ（４．７０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（４００ｍＬ）中の粗メチル４−アミノ−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ベンゾエート（３８．０ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）及びメチル２−オキソ−２−フェニル酢酸塩（１８．４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を９０℃で４０時間撹拌した。冷却後、沈殿した固体を濾過によって回収し、石油エーテルで洗浄して、黄色固体としてメチル４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（３３．０ｇ、８７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８６（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５０−７．５２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．９６−７．９９ （ｍ，２ Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３７−８．３９ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０２５８】
ステップ５：メチル３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート
アニソール（４７ｍＬ）及びＴＦＡ（２００ｍＬ）中のメチル４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（１６．１ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間還流した。冷却後、混合物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄して、メチル３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（８．３０ｇ、７４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．４９−７．５５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝１．６， ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ５．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １２．７２（ｓ， １ Ｈ）。
【０２５９】
ステップ６：メチル３−ブロモ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中のメチル３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（１８．５ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）及び臭化ホスホリル（１８５ｇ、６４５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流した。冷却後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、氷水に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で７〜８のｐＨになるまで中和させて、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄して、メチル３−ブロモ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキシレート（２１．０ｇ、９２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．５４−７．５６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８３−７．８５ （ｍ，２ Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６Ｈｚ， １ Ｈ）。
【０２６０】
ステップ７：３−ブロモ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸ナトリウム
ＮａＯＨ（水中２．０Ｍ、１７．５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（７０ｍＬ）及びＴＨＦ（７０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキシレート（６．００ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。冷却後、沈殿物を濾過によって回収し、イソプロピルエーテルで洗浄して、オフホワイト色固体として、３−ブロモ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸ナトリウム（６．０１ｇ、９８％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４６−７．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７１−７．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９６−８．０４（ｍ， １ Ｈ）， ８．３３−８．４３ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０２６１】
ステップ８：３−クロロ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボニルクロリド
５滴のＤＭＦを、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の塩化チオニル（６．２４ｍＬ、８５．４ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸ナトリウム（６．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を真空下で濃縮して、粗３−クロロ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボニルクロリドを得た。得られたオフホワイト色固体をさらに精製することなく得た。
【０２６２】
ステップ９：３−クロロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド
粗３−クロロ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボニルクロリド（５．１８ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＥＡ（７．１５ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）及び３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（２．４５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の添加により反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をイソプロピルエーテル／ヘキサン（１：１、１００ｍＬ）で洗浄して、薄茶色固体として３−クロロ−Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（５．１７ｇ、７７％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９２−２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９−３．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０８ （ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１３−７．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４７−７．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７０ （ｓ，１ Ｈ）， ７．７７−７．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１６−８．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４８−８．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ， １ Ｈ）。
【０２６３】
ステップ１０：３−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド
３−クロロ−Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（３１．０ｍｇ、８０μｍｏｌ）、アゼチジン（２７μＬ、４００μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２０μＬ、２４０μｍｏｌ）、及びＮＭＰ（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れ、５分間撹拌した。有機層を、６０℃の空気で溶媒を吹き飛ばすことによって濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（１７．６ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２６４】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｃ−１】
0006510556.tif 000191
【表Ｃ−２】
0006510556.tif 000192
実施例３：Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−メチル−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１５８）
【化７７】
0006510556.tif 000193
【０２６５】
ステップ１：メチル４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロベンゾエート
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のメチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（１２．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−メトキシベンキシルアミン（１１．４ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１０．９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、続いて、冷エーテルで洗浄して、メチル４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロベンゾエート（１６．６ｇ、９４％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８４−６．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２６６】
ステップ２：メチル３−アミノ−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ベンゾエート
１００ｍＬのＥｔＯＨ中のメチル４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロベンゾエート（１６．６ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０分間加熱還流し、次いで、鉄粉（１１．７ｇ、２０９．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１００ｍＬの１Ｎ  水性ＮＨ４Ｃｌを添加した。反応混合物を２時間還流し、次いで、室温まで冷却した。混合物を、セライトパッドを通して濾過して、不溶性物質を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水とＥｔＯＡｃとに分けた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル３−アミノ−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ベンゾエートを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２６７】
ステップ３：メチル１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート
トルエン（１００ｍＬ）中のメチルベンゾイルギ酸塩（１０．３ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）及びメチル３−アミノ−４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ベンゾエート（１６．３ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２．４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で２時間加熱し、次いで、さらに酢酸（１．２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。この沈殿物を濾過によって回収し、石油で洗浄し、真空下で乾燥させて、メチル１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（１２．２ｇ、５８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３ Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８４（ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２４−７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０−７．５１ （ｍ，３ Ｈ）， ８．０９−８．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３６−８．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６２−８．６３ （ｍ， １ Ｈ）。
【０２６８】
ステップ４：メチル２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート
ＴＦＡ（５００ｍＬ）及びアニソール（１００ｍＬ）中のメチル１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（５６．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で４８時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で希釈し、１時間激しく撹拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、メチル２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（２６．０ｇ、６６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５１−７．５５（ｍ， ３ Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４１−８．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６Ｈｚ， １ Ｈ）， １１．７９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
【０２６９】
ステップ５：２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸
ＮａＯＨ（水中２．０Ｍ、２１．４ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（３．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で反応停止処理して、この溶液のｐＨを２〜３にした。この沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄して、２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸（２．７８ｇ、９８％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７−７．５９ （ｍ， ３ Ｈ），８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１９−８．４３ （ｍ， ３ Ｈ）， １２．８５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １３．０８ （ｂｒｓ， １ Ｈ）。
【０２７０】
ステップ６：２−クロロ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボニルクロリド
５滴のＤＭＦを、２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸（１．８０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（６０．０ｍＬ、８２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。混合物を１時間還流した。冷却後、混合物を真空下で濃縮して、粗２−クロロ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボニルクロリドを得た。得られたオフホワイト色固体をさらに精製することなく使用した。
【０２７１】
ステップ７：２−クロロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド
前述のステップからの粗２−クロロ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボニルクロリドを、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＥＡ（２．８３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）及び３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（１．１３ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の添加により反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＮＨシリカゲルのパッドを通過させた。濾液を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル／ヘキサン（１：１、３０ｍＬ）で粉砕して、２−クロロ−Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（２．１０ｇ、７９％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．８４−２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５−３．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０７ （ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｓ，１ Ｈ）， ７．５２−７．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １ Ｈ），７．７８−７．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０７−８．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９３ （ｔ， Ｊ ＝５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）。
【０２７２】
ステップ８：Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−メチル−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド
Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．６ｍｇ、８．０μｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（３１ｍｇ、８０μｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルボロキシン（２１０ｍｇ、３２０μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（水中２．０Ｍ、０．１ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物に、さらに２，４，６−トリメチルボロキシン（４０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）及びＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．６ｍｇ、８．０μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れ、５分間撹拌した。有機層を、６０℃の空気で溶媒を吹き飛ばすことによって濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−メチル−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（０．８ｍｇ、３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ベンジル］カルバメート（Ｉ−１４８）
【化７８】
0006510556.tif 000194
【０２７３】
Ｂｏｃ２Ｏ（１７８μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の（４−（アミノメチル）フェニル）ボロン酸塩酸塩（１４３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６６５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。室温で３０分間撹拌した後、鈴木カップリングを以下のように行った：２−クロロ−Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（２０１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ７に従って調製）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４２．０ｍｇ、５１．４μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１００℃で１０時間加熱した。冷却後、混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ベンジル］カルバメート（１８７ｍｇ、６５％を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２３−１．５２ （ｍ， ９ Ｈ）， ２．００−２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３２−３．３９（ｍ， ２ Ｈ）， ４．０５−４．１９ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１０−７．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３２−７．７７ （ｍ， ９Ｈ）， ８．１２−８．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）。
【０２７４】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｄ−１】
0006510556.tif 000195
【表Ｄ−２】
0006510556.tif 000196
【表Ｄ−３】
0006510556.tif 000197
【表Ｄ−４】
0006510556.tif 000198
【表Ｄ−５】
0006510556.tif 000199
実施例５：Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェノキシ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−８０）
【化７９】
0006510556.tif 000200
【０２７５】
ＤＩＰＥＡ（６７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、フェノール（６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ７に従って調製）、及びＤＭＦ（３．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で４時間加熱した。反応物を、水の添加によって反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェノキシ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（１９ｍｇ、３２％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９０−２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９−３．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０６ （ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９−７．４４（ｍ， ３ Ｈ）， ７．４５−７．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５６−７．６４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０６−８．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例６：２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１３７）
【化８０】
0006510556.tif 000201
【０２７６】
３−クロロ−Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（３１ｍｇ、８０μｍｏｌ）（実施例３、ステップ７に従って調製）、アゼチジン（（２７μＬ、４００μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２μＬ、２４０μｍｏｌ）、及びＮＭＰ（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れ、５分間撹拌した。有機層を、６０℃の空気で溶媒を吹き飛ばすことによって蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（１９ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｅ−１】
0006510556.tif 000202
【表Ｅ−２】
0006510556.tif 000203
【表Ｅ−３】
0006510556.tif 000204
【表Ｅ−４】
0006510556.tif 000205
実施例７：Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１８）二塩酸塩
【化８１】
0006510556.tif 000206
【０２７８】
ステップ１：メチル２−ブロモ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）及びＰＯＢｒ３（１００ｇ、３４９ｍｍｏｌ）中のメチル２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（１５．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ４において調製）の溶液を、還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を氷水で慎重に希釈し、飽和水溶液Ｋ２ＣＯ３を用いてｐＨの７まで中和された。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、メチル２−ブロモ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキシレート（１６．２ｇ、７３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．０１ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．５１−７．５５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８２−７．８４ （ｍ，２ Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）。
【０２７９】
ステップ２：メチル２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキシレート
メチル２−ブロモ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキシレート（１．０９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及び４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン（１．０９ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中に懸濁した。この混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．３６ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させて、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液に、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、得られた二相混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。水相を分離し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を超音波処理した。不溶性黄色結晶性固体を濾過によって回収して、第１の結晶の収穫（９７０ｍｇ）を得た。母液を、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、第２の結晶の収穫（２１０ｍｇ）を得た。精製した多くの結晶を合わせて、メチル２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキシレート（１．１８０ｇ、８６％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４０ （ｑ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１９ − ２．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５５（ｓ， ４ Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．４７ − ７．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８０（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）。
【０２８０】
ステップ３：２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸
メチル２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキシレート（１．１８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中に懸濁した。懸濁液を５０℃で２０分間撹拌して、透明な黄色溶液を得た。この溶液に、ＮａＯＨ（水中２．０Ｍ、１０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却した。この混合物に、１Ｎ  ＨＣｌの水溶液を添加して、ｐＨ７．０まで調節した。混合物を０℃で２時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。この固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、次いで、９０℃で３時間、真空下で乾燥させて、２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸（１．１２０ｇ、９８％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２９ − １．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ − ２．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４３ （ｍ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２ Ｈ），３．５０ − ３．６０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４７ − ７．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７８ （ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｍ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４１（ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １３．０９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
【０２８１】
ステップ４：Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド二塩酸塩
２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸（１０８．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン二塩酸塩（９４．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、減圧下で再度濃縮して、ＤＭＡを除去した。残渣を、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色シロップを得た。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を超音波処理し、次いで、減圧下で濃縮して、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド二塩酸塩（１４４ｍｇ、９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６３ − １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ （ｍ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４ Ｈ），２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２２ − ３．４２ （ｍ， ７ Ｈ）， ３．７７− ３．９７ （ｍ， ６ Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４８ − ７．６５ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ），７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １４．１６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
【０２８２】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｆ】
0006510556.tif 000207
実施例８：２，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１２２）
【化８２】
0006510556.tif 000208
【０２８３】
ステップ１：メチル２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキシレート
トルエン（４０ｍＬ）中の酢酸（１．０４ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）及びメチル３，４−ジアミノベンゾエート（３．２１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、及び１，２−ビス（４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン（５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、室温で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体としてメチル２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキシレート（５．６０ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
ステップ２：２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキシレート（２．５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（水中２Ｍ、６．６４ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で０℃で反応停止処理した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸（２．３４ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
ステップ３：２，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸（６．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．５６ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９．４６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。それを０℃で３０分間撹拌した後、［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］アミン二塩酸塩（３．３４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を２５〜３０℃で１６時間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ（水中２０％、６０ｍＬ）を反応混合物に添加し、それを２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。それを石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１、３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ／１６００ｍＬ）から再結晶して、黄色固体を得た。得られた固体を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、及びＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。不溶性物質を濾過によって除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＨで洗浄して、白色固体を得た。ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の得られた固体の溶液を、氷冷却水（５００ｍＬ）に滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。この沈殿物を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として２，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（３．３５ｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．８４−３．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５２−３．７７（ｍ， ２ Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０８−７．３５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４３−７．７２ （ｍ， ４ Ｈ）， ８．０９−８．３９ （ｍ ２Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １１．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
【０２８６】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｇ−１】
0006510556.tif 000209
【表Ｇ−２】
0006510556.tif 000210
【表Ｇ−３】
0006510556.tif 000211
【表Ｇ−４】
0006510556.tif 000212
【表Ｇ−５】
0006510556.tif 000213
【表Ｇ−６】
0006510556.tif 000214
【表Ｇ−７】
0006510556.tif 000215
【表Ｇ−８】
0006510556.tif 000216
【表Ｇ−９】
0006510556.tif 000217
【０２８７】
ステップ１ａ：メチル２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキシレートの調製のための代替手順
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のメチル３，４−ジアミノベンゾエート（０．０７０２ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）及び１，２−ビス（４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１０４ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（０．０１０７ｇ、０．０４２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて、水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、薄茶色固体としてメチル２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキシレート（０．１３３ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する実施例８に記載されるもののような同様の様式で調製した：
【表Ｈ】
0006510556.tif 000218
実施例９：３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−フェニル−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−２８６）
【化８３】
0006510556.tif 000219
【０２８８】
ステップ１：メチル３−ブロモ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中のメチル３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（１８．５ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）（実施例２、ステップ５に従って調製）及びＰＯＢｒ３（１８５ｇ、６４５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、氷水に注ぎ入れた。得られた混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で７〜８のｐＨになるまで中和させて、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体としてメチル３−ブロモ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキシレート（２１．０ｇ、９２％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．５４−７．５６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８３−７．８５ （ｍ，２ Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６Ｈｚ， １ Ｈ）。
【０２８９】
ステップ２：メチル３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキシレート
ＤＭＥ（１０ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中の炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加体（１１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、及び（４−（アミノメチル）フェニル）ボロン酸塩酸塩（４１０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１３０℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５０７ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてメチル３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキシレート（２４０ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
ステップ３：３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸
ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）及びＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のメチル３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（水中２Ｍ、０．４９０ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを添加し、この溶液のｐＨを２〜３にした。この沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸（１９５ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フェニル−７−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）ベンジルカルバメート
ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−３−イル）エタンアミン（０．０２３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をｉＰｒ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色粉末としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フェニル−７−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）ベンジルカルバメート（８５ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６０．３（Ｍ＋Ｈ）
【０２９２】
ステップ５：３−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−フェニル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）キノキサリン−６−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フェニル−７−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）ベンジルカルバメート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。得られた固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、白色固体として３−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−フェニル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（３２．８ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，２ Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．４４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．２７−７．３２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３３−７．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４４−７．５８（ｍ， ４ Ｈ）， ７．５９−７．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０９−８．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４７−８．６４（ｍ， ２ Ｈ）。
実施例１０：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（７−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ベンジル］カルバメート（Ｉ−６３）
【化８４】
0006510556.tif 000220
【０２９３】
ＨＡＴＵ（３５１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．４０３ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノプロピル）イミダゾール（０．１１０ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）及び３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（実施例９、ステップ３に従って調製）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルによって精製して、オフホワイト色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）カルバモイル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ベンジルカルバメート（２９９ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６３．３（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２６−１．５７ （ｍ， ９ Ｈ）， １．８２−２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８−３．５３（ｍ， ２ Ｈ）， ３．９４−４．３２ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８８−７．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１３−７．３１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３２−７．６１（ｍ， ８ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１２−８．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５７−８．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８２−９．０３ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例１１：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（７−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイル}-３-フェニルキノキサリン-２-イル)ベンジル]カルバメート(I-８５)
【化８５】
0006510556.tif 000221
【０２９４】
ステップ１：３−ブロモ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸ナトリウム
２−プロパノール（７０ｍＬ）及びＴＨＦ（７０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキシレート（５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）（実施例９、ステップ１に従って調製）の溶液に、ＮａＯＨ（水中２Ｍ、１４．６ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、ｉＰｒ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として３−ブロモ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸ナトリウム（４．４８ｇ、８８％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３７−７．６７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７０−７．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．００ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２５−８．５４ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０２９５】
ステップ２：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３−クロロ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＳＯＣｌ２（４．１６ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸ナトリウム（４．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５滴のＤＭＦを室温で添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。得られたオフホワイト色固体をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＥＡ（４．７６ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−アミノプロピル）イミダゾール（１．６３ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体を、ヘキサン／ｉＰｒ２Ｏ＝１／１（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、薄茶色固体としてＮ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３−クロロ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（２．７５ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝３９２．２ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（７−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ベンジル］カルバメート
ＤＭＥ（４ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）中の炭酸セシウム（２４９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加体（２０．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３−クロロ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び（３−（アミノメチル）フェニル）ボロン酸塩酸塩（７１．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１３０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１１９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色油としてｔｅｒｔ−ブチル［３−（７−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ベンジル］カルバメート（４９．１ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６３．３（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２７−１．５１ （ｍ， ９ Ｈ）， ２．００−２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３３−３．４０（ｍ， ２ Ｈ）， ４．０４−４．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１２−７．３１ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３２−７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５−７．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１４−８．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．７０ （ｓ，１ Ｈ）， ８．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）。
【０２９７】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｉ−１】
0006510556.tif 000222
【表Ｉ−２】
0006510556.tif 000223
【表Ｉ−３】
0006510556.tif 000224
【表Ｉ−４】
0006510556.tif 000225
実施例１２：３−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１２０）
【化８６】
0006510556.tif 000226
【０２９８】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）カルバモイル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ベンジルカルバメート（４０．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（実施例１１、ステップ３に従って調製）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、５ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、茶色油として３−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（２６．５ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．００ − ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３３− ３．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７０ （ｓ， ２ Ｈ） ４．０４ − ４．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ０．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１２− ７．７４ （ｍ， １１ Ｈ） ８．１３ − ８．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６２Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例１３：３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１６８）
【化８７】
0006510556.tif 000227
【０２９９】
ステップ１：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−フェニル−３−（ピペラジン−１−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．２０１ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３−クロロ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）（実施例２、ステップ９に従って調製）、及び２−プロパノール（３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で５時間加熱した。残留溶媒を高真空下で除去した。混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。残渣を、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製して、黄色固体として３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（１５０ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
ステップ２：３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＴＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−フェニル−３−（ピペラジン−１−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＣｌ（８．３７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の飽和水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体を、ｉＰｒ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体として３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（３５．７ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．０９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１３−２．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９−３．２９（ｍ， ２ Ｈ）， ３．３０−３．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２−３．６９ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．９１−４．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ＝ ５．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４２−７．６６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．８４−８．０８ （ｍ，４ Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例１４：２，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１８０）
【化８８】
0006510556.tif 000228
【０３０１】
ステップ１：２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＳＯＣｌ２（０．４３５ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）及び２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸（７２０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ２に従って調製）の溶液に、５滴のＤＭＦを室温で添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、淡黄色個体として２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（７５３ｍｇ、１００％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．１０−７．３５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４３−７．６７ （ｍ， ４ Ｈ）， ８．０８−８．３６（ｍ， ２ Ｈ）， ８．６０−８．７１ （ｍ， １ Ｈ）。
【０３０２】
ステップ２：２，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．１８３ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）及び３−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン二塩酸塩（５４．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃを用いてＮＨシリカゲルのパッドを通過させた。濾液を濃縮し、残渣をｉＰｒ２Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させて、白色固体として、２，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）プロピル）キノキサリン−６−カルボキサミド（７１．４ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８１．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９２−２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７７−２．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３５−３．５０（ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６−７．３７ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．４２−７．６３ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．６４−７．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０６−８．３５（ｍ， ２ Ｈ）， ８．４０−８．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １ Ｈ）。
【０３０３】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｊ】
0006510556.tif 000229
実施例１５：２，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１５１）
【化８９】
0006510556.tif 000230
【０３０４】
Ｋ２ＣＯ３（２５．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＭｅＩ（６．９４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（４２．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ３に従って調製）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た。得られた固体を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、白色固体として２，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（８．４ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ２．８１−３．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４９−３．８０（ｍ， ５ Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１４−７．３７ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４４−７．７０ （ｍ， ４ Ｈ），８．１１−８．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９１−９．２３ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例１６：２−アニリノ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−２３３）
【化９０】
0006510556.tif 000231
【０３０５】
トルエン（３ｍＬ）中のアニリン（０．０５２ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−クロロ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ７に従って調製）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４４．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７３．６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１００℃で１．５時間加熱した。冷却後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、橙色油を得た。得られた油を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、淡黄色非晶質固体として２−アニリノ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（１５．３ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４４９．１ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．７５−２．１７ （ｍ，２ Ｈ）， ３．０２−３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．９８−７．１５（ｍ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．３０−７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４８−７．７８ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．７８−７．９６ （ｍ，４ Ｈ）， ８．０１−８．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５９−８．８１ （ｍ， ２ Ｈ）。
実施例１７：２−シアノ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１４２）
【化９１】
0006510556.tif 000232
【０３０６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のトルエンスルホン酸ナトリウム（４４．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−クロロ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ７に従って調製）の溶液に、ＫＣＮ（６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃを用いてＮＨシリカゲルのパッドを通過させた。濾液を濃縮し、残渣をｉＰｒ２Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させて、２−シアノ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミドを得た（２１５ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９４−２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２２−３．４２（ｍ， ２ Ｈ）， ４．０４−４．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．７６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．９５−８．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２３−８．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６５−８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ９．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例１８：Ｎ−［２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−イル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミド（Ｉ−７２）
【化９２】
0006510556.tif 000233
【０３０７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−イル）カルバメート
無水ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）中の２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸（４．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ２に従って調製）及びＴＥＡ（３．３５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（４．５７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で、還流で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−イル）カルバメート（３．２０ｇ、６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５２ （ｓ， ９ Ｈ）， ７．１６−７．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４２−７．５２ （ｍ，４ Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．９８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ ）。
【０３０８】
ステップ２：２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−アミン二塩酸塩
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−イル）カルバメート（３．２０ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、二塩酸塩として２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−アミン（２．７３ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３４．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２７−７．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３８ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１−７．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４９−７．５８ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０３０９】
ステップ３：Ｎ−［２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−イル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミド二塩酸塩
ピリジン（５ｍＬ）中の２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−アミン二塩酸塩（２４０ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）及び４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン酸（１００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（１８７ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、赤色固体としてＮ−［２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−イル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミド二塩酸塩（１００ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．１ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１６−２．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４５−２．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１４−７．２８ （ｍ，４ Ｈ）， ７．４６−７．５７ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４ Ｈｚ，１ Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １ Ｈ）， １０．７６（ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １４．５３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
実施例１９：２，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１６４）
【化９３】
0006510556.tif 000234
【０３１０】
２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（実施例１４、ステップ１に従って調製）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．２２９ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）及び２−（チアゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（５２．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色固体として２，３−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（チアゾール−２−イル）エチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（３５．４ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７３．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．１２−３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４９−３．７１（ｍ， ２ Ｈ）， ７．１５−７．３６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４５−７．６３ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１５−８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２０：ｔｅｒｔ−ブチル［１’−（６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）−１，４’−ビピペリジン−４−イル］カルバメート（Ｉ−７４）
【化９４】
0006510556.tif 000235
【０３１１】
ステップ１：Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド
ＴＦＡ（１０ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（６２４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）（実施例６、Ｉ−２７５に従って調製）を室温で添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８まで０℃で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、吸湿性黄色非晶質固体としてＮ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（１．２２ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［１’−（６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）−１，４’−ビピペリジン−４−イル］カルバメート
ＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．２７ｍＬ）中のＮ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（９２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び２−ピコリンボラン錯体（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で室温で希釈した。混合物に、２Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色非晶質固体（２１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６４１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１３】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の得られた固体（２１ｍｇ）の溶液に、ＤＤＱ（１４．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル［１’−（６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）−１，４’−ビピペリジン−４−イル］カルバメート（９．００ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３９．４（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３４−１．５１ （ｍ， １３ Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２ Ｈ），１．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１０−２．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２９−２．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝１２．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３８−３．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０６−４．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．２７（ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４５−７．５５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．８３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）。
【０３１４】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｋ】
0006510556.tif 000236
実施例２１：ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−ヒドロキシ−１’−（６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）−１，４’−ビピペリジン−４−イル］メチル｝カルバメートＩ−２３１
【化９５】
0006510556.tif 000237
【０３１５】
ＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．２７ｍＬ）中のＮ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（実施例２０、ステップ１に従って調製）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（１１６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び２−ピコリンボラン錯体（３２．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を室温でＨ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈した。混合物に、２Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色非晶質固体としてｔｅｒｔ−ブチル｛［４−ヒドロキシ−１’−（６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）−１，４’−ビピペリジン−４−イル］メチル｝カルバメート（１１．０ｍｇ、５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６９．５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４４ （ｓ， ９ Ｈ）， １．５８−１．６５ （ｍ，６ Ｈ）， １．８０−１．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０９−２．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ２．３２−２．８３ （ｍ， ７ Ｈ），３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８８−３．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０８ （ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．８６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １．２Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４２−７．５５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）。
【０３１６】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｌ】
0006510556.tif 000238
実施例２２：２−（４，４’−ビピペリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−２７１）
【化９６】
0006510556.tif 000239
【０３１７】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１’−（６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）（実施例６、Ｉ−２７５に従って調製）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、０℃で２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で中和させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（２／１）中で粉砕し、濾過によって回収し、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として２−（４，４’−ビピペリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（１４３ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２４．４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１７−１．３４ （ｍ， ５ Ｈ）， １．５８−１．６６（ｍ， ２ Ｈ）， １．７６−１．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７−２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６５−２．８１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１７−３．３２（ｍ， ６ Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０１−４．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｔ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４８−７．６０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ），７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）。
【０３１８】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｍ】
0006510556.tif 000240
実施例２３：ｔｅｒｔ−ブチル１’−（６−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２３９）
【化９７】
0006510556.tif 000241
【０３１９】
ステップ１：２−クロロ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボニルクロリド
２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸（１．０８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ５に従って調製）を、トルエン（５０ｍＬ）中に懸濁した。混合物に、ＳＯＣｌ２（６ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５００μＬ）を添加した。懸濁液を、激しく撹拌しながら、１．５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、トルエン（５０ｍＬ）中に懸濁し、次いで、再蒸発させ、ＤＭＦを除去して、２−クロロ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボニルクロリド（１．２２ｇ、９９％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５６ − ７．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８３ − ７．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）。
【０３２０】
ステップ２：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−２−クロロ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボニルクロリド（６６０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）中の２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミン（３３５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の飽和水溶液及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。得られた二相混合物を室温で１５分間激しく撹拌した。水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体を、１０％トリエチルアミンを含有するｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）中で粉砕し、真空下で乾燥させて、黄色固体としてＮ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−２−クロロ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（６９８ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル１’−（６−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
ｉＰｒＯＨ（３．２ｍＬ）中のＮ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−２−クロロ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド（３０５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［４，４’−ビピペリジン］−１−カルボキシレート（３０３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４２３ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）中で粉砕し、濾過によって回収し、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル１’−（６−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（３２５ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１０．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０８−１．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４５ （ｓ，９ Ｈ）， １．６２−１．７０ （ｍ， ８ Ｈ）， ２．５５−２．７８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８６−３．９５（ｍ， ２ Ｈ）， ４．０４−４．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４２−７．５４ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２（ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例２４：２−（４，４’−ビピペリジン−１−イル）−３−フェニル−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１３０）三塩酸塩。
【化９８】
0006510556.tif 000242
【０３２２】
ステップ１：２−クロロ−３−フェニル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）キノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボニルクロリド（５１８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ６に従って調製）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（２５０μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８００μＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物に、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。得られた二相混合物を室温で１５分間激しく撹拌した。水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体を、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）中で粉砕し、真空下で乾燥させて、茶色固体として２−クロロ−３−フェニル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（４６４ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル１’−（３−フェニル−６−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）−［４，４’−ビピペリジン］−１−カルボキシレート
ｉＰｒＯＨ（３．２ｍＬ）中の２−クロロ−３−フェニル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（２９９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［４，４’−ビピペリジン］−１−カルボキシレート（２６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４０３ｍＬ  ２．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で２時間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。固体をｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）中で粉砕し、濾過によって回収し、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル１’−（３−フェニル−６−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）−［４，４’−ビピペリジン］−１−カルボキシレート（３６５ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２１．４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０４−１．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４５ （ｓ，９ Ｈ）， １．５７−１．７１ （ｍ， ８ Ｈ）， ２．５４−２．７７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８３−４．００（ｍ， ４ Ｈ）， ４．０５−４．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１３−７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２−７．６６ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ），８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ０．９ Ｈｚ， １ Ｈ）。
【０３２４】
ステップ３：２−（４，４’−ビピペリジン−１−イル）−３−フェニル−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド三塩酸塩
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１’−（３−フェニル−６−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）−［４，４’−ビピペリジン］−１−カルボキシレート（３５１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、残渣を、超音波処理下でＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解した。得られた固体を濾過によって回収し、Ｎ２雰囲気下で、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として２−（４，４’−ビピペリジン−１−イル）−３−フェニル−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド三塩酸塩（３５２ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２１．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１０−１．４２ （ｍ， ６ Ｈ）， １．５５−１．６８（ｍ， ２ Ｈ）， １．７１−１．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６５−２．８６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１８−３．３７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７２−３．８５（ｍ， ４ Ｈ）， ７．４８−７．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８５−７．９８ （ｍ， ４ Ｈ）， ８．０２（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４１−８．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５１−８．６７（ｍ， １ Ｈ）， ８．７５−８．９４ （ｍ， ３ Ｈ）。
実施例２５：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−２５３）
【化９９】
0006510556.tif 000243
【０３２５】
ＮａＨ（鉱油中６０％、１１．７ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）で充填したバイアルに、イソプロピルアルコール（１３４ｕＬ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（１．００ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、紫色溶液が形成されるまで室温で５分間撹拌した。この混合物に、２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）（実施例２９、ステップ１に従って調製）を添加した。得られた濃い溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキサミド（３６ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ − ８．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ − ７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，２ Ｈ）， ２．０３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６ Ｈ）。
【０３２６】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｎ−１】
0006510556.tif 000244
【表Ｎ−２】
0006510556.tif 000245
実施例２６：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１１４）
【化１００】
0006510556.tif 000246
【０３２７】
ステップ１：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（３９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ６または実施例２７、ステップ６と同様に調製）をＤＭＡ（２６．８ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、３−（２−アミノエトキシ）ピリジン（２０４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８５８ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物に、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加し、次いで、室温で１５分間撹拌した。濾過し、固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体として２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（４８４ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ），８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４０ − ８．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ３．７ Ｈｚ， ２ Ｈ），８．０１ − ７．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５３ − ７．４０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２８（ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
【０３２８】
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（９５．７ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．５６８ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（１．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（７２ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ８．７， ３．７ Ｈｚ， ３ Ｈ），７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．７Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４ − ３．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１０ − ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９３ − １．７８（ｍ， ２ Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０３２９】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｏ】
0006510556.tif 000247
実施例２７：３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−［３−（ピリダジン−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４７）
【化１０１】
0006510556.tif 000248
【０３３０】
ステップ１：メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロベンゾエート
ＤＭＳＯ（１Ｌ）中のメチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（２５０ｇ、１．１６ｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルアミン（３４０ｇ、４．６４ｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１３時間撹拌した。混合物を水（８Ｌ）に注ぎ入れ、室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、黄色固体としてメチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロベンゾエート（２７７ｇ、９５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｂｒ ｓ，１ Ｈ）， ７．３８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９ Ｈ）。
【０３３１】
ステップ２：メチル３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ベンゾエート
メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロベンゾエート（９２．３ｇ、０．３６６ｍｏｌ）を、メタノール（１Ｌ）中に溶解した。１０％  Ｐｄ／Ｃ（９．２ｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２下で、３５ｐｓｉで１８時間、４０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、このケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）からの再結晶により、濃灰色固体としてメチル３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ベンゾエート（２４０ｇ、７７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５２（ｓ， １ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９ Ｈ）。
【０３３２】
ステップ３：メチル（４−フルオロフェニル）（オキソ）酢酸塩
２Ｌの３口丸底フラスコに、マグネシウム（３０．５ｇ、１．２５ｍｏｌ）、ヨウ素（１．０ｇ、０．００４ｍｏｌ）、及び０．８５Ｌの無水ＴＨＦを添加した。混合物をＮ２で脱気し、３回真空にした。撹拌しながら、反応混合物を加熱銃によって加熱し、黄色が消失するまで還流した。１００ｍＬのＴＨＦ中のｐ−ブロモフルオロベンゼン（１４５ｇ、０．８５ｍｏｌ）の溶液を、反応物が還流を続ける速度で滴加した。添加が完了した後、反応物を１時間撹拌し続け、次いで、室温まで冷却した。
【０３３３】
別のフラスコ中で、無水ＴＨＦ（１．１Ｌ）中のシュウ酸ジメチル（１１０ｇ、０．９４ｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却した。上で得られたグリニャール溶液を、シュウ酸ジメチル溶液に滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２Ｌ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、粗生成物を得、これを石油エーテル（２００ｍＬ）から再結晶して、純生成物の第１の収穫物（９４ｇ）を得た。母液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって再精製し、２０ｍＬの石油エーテルから再結晶して、純生成物の第２の収穫物（１２ｇ）を得た。２つの収穫物を合わせて、メチル（４−フルオロフェニル）（オキソ）酢酸塩（１０６ｇ、３４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１１ − ８．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２９ − ７．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３ Ｈ）。
【０３３４】
ステップ４：メチル３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート
トルエン（１．５Ｌ）中のメチル３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ベンゾエート（５９ｇ、０．２６５ｍｏｌ）、メチル（４−フルオロフェニル）（オキソ）酢酸塩（５３ｇ、０．２９２ｍｏｌ）の溶液に、酢酸（８．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間加熱還流した。別分量の酢酸（５０ｇ、０．８ｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。追加分量の酢酸を４時間毎に添加し（５０ｇ×３）、次いで、出発物質のメチル３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ベンゾエートが完全に消費されたことをＴＬＣが示すまで、反応物を９０℃で一晩撹拌し続けた。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＴＦＡ（０．８Ｌ）中に溶解し、室温で１４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ｐＨ８〜９まで水性飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）で反応停止処理した。ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）を添加した。結果として生じた二層の懸濁液を濾過し、収集したケーキをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で洗浄した。収集した固体を高真空下で乾燥させて、粗メチル３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（８５ｇ、１０７％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４８ − ８．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３６ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６（ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ）。
【０３３５】
ステップ５：３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸
ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）及びＴＨＦ（８００ｍＬ）中のメチル３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレートの溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、５４０ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。冷却後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で反応停止処理し、この溶液のｐＨを２〜３にした。沈殿物を濾過によって回収し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸（６７ｇ、３ステップにわたって４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８５．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０８ （ｓ， １ Ｈ）， １２．８５ （ｓ，１ Ｈ）， ８．４８ − ８．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ，１ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
【０３３６】
ステップ６：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド
５滴のＤＭＦを、３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸（２．２２ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（６９．５ｍＬ、９５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。混合物を２時間還流した。冷却後、混合物を真空下で濃縮した。得られたオフホワイト色固体をさらに精製することなく使用した。
【０３３７】
ステップ７：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ピリダジン−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９．００ｍＬ、９６．８ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（２８２ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−（ピリダジン−４−イル）プロパン−１−アミン・２ＨＣｌ（２２３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）（実施例３１、ステップ２と同様に調製）及びトリエチルアミン（０．６１５ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた橙色混合物を室温で撹拌した。２４時間後、混合物をＮａＨＣＯ３（水性）飽和溶液とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色固体として２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ピリダジン−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（１０１ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２２．１，４２４．１ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．１２ （ｄ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２０− ８．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９６ − ７．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４９ − ７．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２７ − ７．２４ （ｍ， ２ Ｈ），６．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ，Ｊ ＝ １５．１， ７．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
ステップ８：３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−［３−（ピリダジン−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
【０３３８】
Ｎ−メチルピロリジノン（１．００ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ピリダジン−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（５１．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、モルホリン（５２．７ｕＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３．２ｕＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で、１７０℃で３０分間加熱した。反応物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色固体として３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−［３−（ピリダジン−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（３０ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝１．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０５−８．０３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３，２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ − ７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， ７．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
【０３３９】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｐ】
0006510556.tif 000249
実施例２８：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−２２０）
【化１０２】
0006510556.tif 000250
【０３４０】
ステップ１：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（２７５ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ６または実施例２７、ステップ６と同様に調製）をＤＭＡ（１８．６ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタンアミン（１５１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５９７ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物に、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を、水、次いで、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲルによる精製により、淡黄色固体として２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（１８４ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７３（ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ），８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
【０３４１】
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０５７ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（１．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣによる精製により、淡黄色固体として３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（３５ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８１．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ），８．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝ ２３．３， ９．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， １．６０（ｍ， ６ Ｈ）。
【０３４２】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｑ】
0006510556.tif 000251
実施例２９：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノン−７−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−２７７）
【化１０３】
0006510556.tif 000252
【０３４３】
ステップ１：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（１．３５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ６または実施例２７、ステップ６と同様に調製）をＤＭＡ（９１．５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−プロパンアミン二塩酸塩（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９３ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物に、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（６２０ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６８（ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ），８．０２ − ７．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６，６．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０２ − １．８９ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０３４４】
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノン−７−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（５５．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、２−オキサ−７−アザスピロ［３，５］ノナンヘミシュウ酸塩（１１６ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（１．１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノン−７−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（２７ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０７ − ８．０１ （ｍ，２ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ − ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ５．４ Ｈｚ，２ Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３０ − ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ５．４ Ｈｚ， ４ Ｈ）。
【０３４５】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｒ−１】
0006510556.tif 000253
【表Ｒ−２】
0006510556.tif 000254
【表Ｒ−３】
0006510556.tif 000255
【表Ｒ−４】
0006510556.tif 000256
実施例３０：３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−［３−（ピリミジン−５−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１９３）
【化１０４】
0006510556.tif 000257
【０３４６】
ステップ１：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ピリミジン−５−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
ＤＭＡ（１７ｍＬ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ６または実施例２７、ステップ６と同様に調製）及び３−（ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩（１６２ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）（実施例３１、ステップ２と同様に調製）の懸濁液に、トリエチルアミン（５４２μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加し、固体を沈殿させた。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ピリミジン−５−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（３２０ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−［３−（ピリミジン−５−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
ＮＭＰ（１．２５ｍＬ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ピリミジン−５−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（８２．７ｕＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９９．１ｕＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−［３−（ピリミジン−５−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（５４ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７９ − ８．６９ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．４８ （ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０９ − ８．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４４ − ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７１ − ３．５８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４０ − ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ − ３．１４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ − １．８５ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０３４８】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｓ】
0006510556.tif 000258
実施例３１：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］−２−（モルホリン−４−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−２１）
【化１０５】
0006510556.tif 000259
【０３４９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］カルバメート
３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−プロペン（１．９０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２３．２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、０℃で撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。さらなる９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２３．２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で３．５時間撹拌した。水酸化ナトリウム（水中２．０Ｍ、１６．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。上で生成したアルキルボラン試薬溶液を低真空排気によって脱気し、Ｎ２で３回フラッシュした。無水ＴＨＦ（２０．０ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン（１．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３６２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、上で得られたボロン酸溶液に添加した。混合物をさらに２回脱気し、Ｎ２雰囲気下で、８０℃で１７時間加熱した。茶色溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、水、次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、油としてｔｅｒｔ−ブチル［３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］カルバメート（１．１０ｇ、収率７３％）を得た。
【０３５０】
ステップ２：３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−アミン・２［ＨＣｌ］
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］カルバメートをＴＨＦ（１０．０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）中に溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２３時間撹拌した。得られた白色懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ、次いで、ヘキサンで洗浄し、空気中で乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、白色固体として３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−アミン・２［ＨＣｌ］（０．８６１ｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１５１ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９８ − ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１１ −２．００ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０３５１】
ステップ３：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６．９ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（０．２５０ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ６または実施例２７、ステップ６と同様に調製）及び３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩（１７４ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．５４２ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加し、固体を沈殿させた。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（３４０ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
ステップ４：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］−２−（モルホリン−４−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド
ＮＭＰ（１．２５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（８２．７ｕＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９９．１ｕＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］−２−（モルホリン−４−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（２０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．９２ − １．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６３ （ｍ，２ Ｈ）， ３．２７ − ３．１９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３６ − ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６８ − ３．６０ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．１７ （ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４４ − ７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０９ − ８．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３３ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７２ （ｍ， １ Ｈ）。
【０３５３】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｔ】
0006510556.tif 000260
実施例３２：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１３２）
【化１０６】
0006510556.tif 000261
【０３５４】
ステップ１：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）−２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（２７５ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ６または実施例２７、ステップ６と同様に調製）をＤＭＡ（１８．５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）アミン二塩酸塩（２２６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５９７ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物に、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、次いで、室温で１５分間撹拌した。濾過し、固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体としてＮ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）−２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（３２０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３８（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２７ − ８．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ），７．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
【０３５５】
ステップ２：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）−２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（９８．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０９９ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１８ｍＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（１．９ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体としてＮ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（３０ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７，２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１０ − ８．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４０ − ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ），４．７８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７７ − ３．６８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ４ Ｈ）。
実施例３３：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−２−（ピペリジン−１−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１）
【化１０７】
0006510556.tif 000262
【０３５６】
ステップ１：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド
ＤＭＡ（１６．９ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（０．２５０ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ６または実施例２７、ステップ６と同様に調製）及び［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］アミン二塩酸塩（１７２ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．５４２ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。均一な反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。ＮａＨＣＯ３層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、乾燥するまで蒸発させ、少量のＣＨ３ＣＮ及び水で粉砕して、白色固体として２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（２８０ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−２−（ピペリジン−１−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド
ＮＭＰ（１．３４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（９９．９ｕＬ、１．０１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０６ｕＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で３０分間加熱した。水を反応混合物に添加し、沈殿した固体を濾過によって回収した。固体をさらに水で洗浄し、次いで、乾燥させて、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−２−（ピペリジン−１−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．９８ − ２．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２３ （ｍ，４ Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０５（ｍ， ２ Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｍ， １Ｈ）。
【０３５８】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｕ】
0006510556.tif 000263
実施例３４：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−２−（ピペリジン−１−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３０１）
【化１０８】
0006510556.tif 000264
【０３５９】
ステップ１：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
ＤＭＡ（１６．９ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ６または実施例２７、ステップ６と同様に調製）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．５４２ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）及び３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−アミンＨＣｌ（０．１５１ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３を添加し、固体を沈殿させた。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（２３０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−２−（ピペリジン−１−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド
ＮＭＰ（１．１７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（８７．４ｕＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９２．４ｕＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−２−（ピペリジン−１−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（２４ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５９．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （ｍ， ６ Ｈ）， １．９４ − １．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５８ （ｍ，２ Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０８ − ８．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７６ （ｍ， １ Ｈ）。
【０３６１】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｖ】
0006510556.tif 000265
実施例３５：３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−２９７）
【化１０９】
0006510556.tif 000266
【０３６２】
ステップ１：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５．０ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（５３４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ６または実施例２７、ステップ６と同様に調製）の懸濁液に、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピルアミン（２５１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた橙色溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（水性）飽和溶液とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、オフホワイト色固体として２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（５０９ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．１，４１２．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．９１（ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ），８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．４４（ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．４４ − ３．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５７ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
【０３６３】
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ−メチルピロリジノン（１．００ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（６２．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、モルホリン（６６．０ｕＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９．０ｕＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で、１７０℃で３０分間加熱した。反応物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色固体として３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（６０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１２ − ７．９９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，４ Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２９−３．２７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ），１．９２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
【０３６４】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｗ】
0006510556.tif 000267
実施例３６：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−２８２）
【化１１０】
0006510556.tif 000268
【０３６５】
ステップ１：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（３３９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ６または実施例２７、ステップ６と同様に調製）をＤＭＡ（２３．０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメタンアミン二塩酸塩（２８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７３６ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物に、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を添加し、次いで、室温で１５分間撹拌した。濾過し、固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体として２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（４３２ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３３．０（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ），８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３Ｈｚ， ２ Ｈ）。
【０３６６】
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（８１．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（９４．６ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（１．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（６０ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９８．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， １．８ Ｈｚ，１ Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝８．６， ５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２ Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８６ − ３．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７０（ｍ， ２ Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．８， ９．２ Ｈｚ，２ Ｈ）。
【０３６７】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｘ】
0006510556.tif 000269
実施例３７：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−８２）
【化１１１】
0006510556.tif 000270
【０３６８】
ステップ１：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（０．５６７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０．０ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、３−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．３５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、トルエン（約５０ｍＬ）で共沸した。液体残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（４９４ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０５ （ｔ， Ｊ ＝５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９８ − ７．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４６ − ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７４（ｓ， １ Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５８ − ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
【０３６９】
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ−メチルピロリジノン（１．５０ｍＬ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（０．１０１ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、４−（ピペリジン−４−イル）−モルホリン（０．１９９ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．７０２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で、１７０℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色固体として３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン−６−カルボキサミド（１０８ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５４４．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８４ （ｔ， Ｊ ＝５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３， ５．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５８ − ３．４７（ｍ， ６ Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ４ Ｈ），２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．０， １０．９Ｈｚ， ２ Ｈ）。
【０３７０】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｙ】
0006510556.tif 000271
実施例３８：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−７７）
【化１１２】
0006510556.tif 000272
【０３７１】
ステップ１：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（３３９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ６または実施例２７、ステップ６と同様に調製）をＤＭＡ（２３．０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン二塩酸塩（２７２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７３６ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物に、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を、水、次いで、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（２５０ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ，１ Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝８．８， ５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４４ （ｔ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ６．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１３− １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０３７２】
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（９４．８ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（１．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（６７ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９２．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０７ − ７．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ，１ Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ，１ Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０９（ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１２ − １．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７３ （ｍ，２ Ｈ）， １．４３ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０３７３】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表Ｚ】
0006510556.tif 000273
実施例３９：３−（３−メトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド  Ｉ−２９１
【化１１３】
0006510556.tif 000274
【０３７４】
ステップ１：２−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５．０ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（６７４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ６または実施例２７、ステップ６と同様に調製）の溶液に、トリエチルアミン（１．４１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）及び２−ピリジン−３−イルエタンアミン（０．２９７ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色固体として２−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（６０１ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１９．１，４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５１ − ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０ − ７．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０８（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６１ − ６．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，２ Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
【０３７５】
ステップ２：３−（３−メトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ−メチルピロリジノン（１．５０ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（１０８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、４−（ピペリジン−４−イル）−モルホリン（１８２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｕＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で、１７０℃で３０分間加熱した。反応物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物をＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として３−（３−メトキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（７６．０ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５３．３（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｓ，１ Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３９（ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ − ７．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４９（ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８３ − ３．６７ （ｍ，６ Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８２ − ２．６６ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １ Ｈ），１．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．６８ − １．４７ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０３７６】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表ＡＡ】
0006510556.tif 000275
実施例４０：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−１５６）
【化１１４】
0006510556.tif 000276
【０３７７】
ステップ１：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（４４５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ６または実施例２７、ステップ６と同様に調製）をＤＭＡ（２３．５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチルアミン（２４５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９６６ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物に、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、次いで、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（３６５ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ，１ Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ），８．０１ − ７．８７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６２ − ７．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．３， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５８ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０３７８】
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（８５．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（９９．５ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（１．６ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１７０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（２２ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５６ − ８．５０ （ｍ， ２ Ｈ），８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １ Ｈ），７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ），７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２ Ｈ）， ３．７２ − ３．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．７４ （ｍ，２ Ｈ）， １．４３ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０３７９】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表ＡＢ】
0006510556.tif 000277
実施例４１：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−フェノキシキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−２７３）
【化１１５】
0006510556.tif 000278
【０３８０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（６５．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）（実施例２９、Ｉ−５０において調製）、フェノール（４０．０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１．５時間加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−フェノキシキノキサリン−６−カルボキサミド（３０ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８４．１，４８６．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２ Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，２ Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３９ − ７．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
実施例４２：２−（４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−３−（２−チエニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−２０２）
【化１１６】
0006510556.tif 000279
【０３８１】
ステップ１：２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−３−（２−チエニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
ジオキサン（１５．８ｍＬ）及び水（１．５９ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−３−（２−チエニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（２８１ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）（実施例２９、ステップ１と同様に調製）の溶液に、炭酸ナトリウム（２２４ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］オキシ｝シラン（３１１ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００９／０１２１２５  Ａ１に従って調製）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、１０５℃で２時間加熱した。冷却後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルによって精製して、２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−３−（２−チエニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（３２９ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
ステップ２：２−（４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−３−（２−チエニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中の２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−３−（２−チエニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（３２５ｍｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨを、反応混合物が塩基性になるまで添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−３−（２−チエニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（１３１ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５４−１．６３ （ｍ， １ Ｈ）， １．７４−１．８６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９４−２．０２（ｍ， １ Ｈ）， ２．１９−２．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．５７−２．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２３−３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８３ （ｂｓ，１ Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ），７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９４ （ｔ， Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １１．６６ （ｂｓ， １ Ｈ）。
【０３８３】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する上記のような同様の様式で調製した：
【表ＡＣ】
0006510556.tif 000280
実施例４３：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−５０２）
【化１１７】
0006510556.tif 000281
【０３８４】
ステップ１：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６５０ｍＬ）中の３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（２８．２ｇ、８７．８ｍｍｏｌ、実施例４４、経路１、ステップ３に従って調製）の混合物に、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン二塩酸塩（２０．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６１ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、９０分間撹拌した。固体を濾過し、水（４００ｍＬ）及びエーテル（４００ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体を水（５００ｍＬ）に添加し、１０分間超音波処理した。固体を濾過して、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（２９ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７３ （ｂｓ， １ Ｈ）， ９．１１ （ｂｓ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８． ３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９６−７．９３（ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５−７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９８ （ｂｓ， １ Ｈ）， ６．８２ （ｂｓ， １ Ｈ）， ３．４２−３．３８ （ｍ， ２ Ｈ），２．７４−２．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００−１．９３ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０３８５】
ステップ２：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４  フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０４８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１２．６ｍｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、及び水（０．１５０ｍＬ）を添加した。バイアルを数分間窒素でパージし、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物（４．０１ｍｇ、０．００４８８ｍｍｏｌ）をバイアルに添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、１００℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を乾燥させた。乾燥した固体に、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を添加した。固体を濾過し、残りの混合物を無菌バイアルに移し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４  フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（４．９ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０４．２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する実施例４３に記載されるもののような同様の様式で調製した：
【表ＡＤ−１】
0006510556.tif 000282
【表ＡＤ−２】
0006510556.tif 000283
【表ＡＤ−３】
0006510556.tif 000284
【表ＡＤ−４】
0006510556.tif 000285
【表ＡＤ−５】
0006510556.tif 000286
【表ＡＤ−６】
0006510556.tif 000287
【表ＡＤ−７】
0006510556.tif 000288
【表ＡＤ−８】
0006510556.tif 000289
実施例４４：３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４６６）
経路１：
【化１１８】
0006510556.tif 000290
【０３８７】
ステップ１：メチル２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート
エタノール（２．５Ｌ）中のメチル（４−フルオロフェニル）（オキソ）酢酸塩（５０．０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）及びメチル３，４−ジアミノベンゾエート（４６．９ｇ、２８２ｍｍｏｌ）の溶液を２日間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、エタノールの大部分を真空下で除去して、濃厚なペーストを形成した。０．５ＬのＴＨＦを添加して、撹拌可能なスラリーを得、このスラリーを１時間撹拌し、１Ｌのエーテルでさらに希釈し、位置異性体の混合物として固体（５０．０ｇ、７６．３％）を濾過によって回収した。
【０３８８】
ステップ２：２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸
ＴＨＦ（０．９Ｌ）及びメタノール（０．９Ｌ）中のメチル２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（５０．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）（位置異性体の混合物）の溶液に、室温で水（３００ｍＬ）中の２．０Ｍの水酸化ナトリウムを添加した。反応混合物を７０℃で２間撹拌した。混合物をわずかに冷却し、いくつかの固体を形成した。反応混合物を温めながら濾過して、透明な橙色溶液を得た。濾液を機械撹拌しながら撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（約４５０ｍＬ）を、ｐＨ＝８になるまでゆっくりと添加した（１５分間にわたって）。懸濁液を５分間撹拌し、濾過し、１００ｍＬの１：１  ＭｅＯＨ：ＴＨＦで洗浄し、乾燥させて、淡黄色固体を得た。［場合によっては、この時点で存在するいくつかの望ましくない異性体が依然としてある。その場合、この物質を、メタノール／ＴＨＦの混合物（各溶媒の１グラム当たり１４ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（４．２当量）中に再溶解し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝８になるまで再沈殿した。この溶解／再沈殿手順は、純粋な所望の位置異性体が得られるまで繰り返すことができる。］この固体に、３００ｍＬのメタノール、３００ｍＬのＴＨＦ、及び２５０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、得られた溶液が溶解するまで、それを機械撹拌によって撹拌した。得られた溶液を、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって、ｐＨ＝２．５になるまで調整した。沈殿物を濾過によって回収し、ＭｅＯＨを用いて丸底フラスコに移し、真空中で蒸発させ、ＭｅＣＮで共沸した。得られた固体を真空ポンプ下で乾燥させて、ベージュ色粉末として純粋な酸性生成物（２６．３ｇ、５５．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８５．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．３４ （ｓ， １Ｈ）， １２．７６ （ｓ， １Ｈ），８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６ − ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０３８９】
ステップ３：エチル３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキシレート
塩化チオニル（８０当量、４５６０ｍｍｏｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸（１６．２ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、約１０滴のＤＭＦを添加し、次いで、８０℃（油浴温度）で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンで共沸し、真空ポンプ下で乾燥させて、淡黄色固体中間体を得た。中間体酸塩化物をエタノール（８４４ｍＬ）中に懸濁し、５分間超音波処理し、次いで、ＤＣＭ（６５０ｍＬ）を添加し、さらに５分間超音波処理して、透明な溶液を得、室温で一晩撹拌した。この溶液を真空中で蒸発させ、ＭｅＣＮで共沸し、高真空ポンプ下で乾燥させて、粉末生成物エチル３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキシレート（１８．８ｇ、９０．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ），８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ − ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｑ， Ｊ ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３９０】
ステップ４：エチル３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキシレート
エチル３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキシレート（１．２１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（１．１８ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．２４ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（７７ｍＬ）を添加し、アルゴンで３回脱気し、次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、窒素下で、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０／１００〜１０／９０）を用いた８０ｇのシリカカラム中のクロマトグラフィーによって精製し、白色泡沫固体生成物（１．２９ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２２．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ），８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ −７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３９１】
ステップ５：３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸
エチル３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキシレート（１．２９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３４ｍＬ）中に溶解し、次いで、水（８．５ｍＬ）を添加し、続いて、水（８．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、１．００ｍｏｌ／Ｌ）中の１．００Ｍの水酸化ナトリウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、水性残渣を得た。ｐＨが約７になるまで、１Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を約１０分間超音波処理し、次いで、濾過し、固体を乾燥させて、白色固体（０．８００ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ），３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３９２】
ステップ６：３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４６６）
ＤＭＦ（２．４ｍＬ）及びＴＥＡ（０．５３２ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）中の３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）及び３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−プロパンアミン２ＨＣｌ（１１３ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（０．４５７ｍＬ、０．７６３ｍｍｏｌ、１．６７ｍｏｌ／Ｌ）中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−三酸化物（１．６７ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を、１０％ＬｉＣｌで洗浄し、次いで水で２回、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗残渣を得、次いで、ＤＣＭ中の０〜８％ＭｅＯＨを用いたシリカゲル中で精製して、白色固体生成物（１４６ｍｇ、７６．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８，１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．３ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２０ − ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ），２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３９３】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する実施例４４、経路１に記載されるもののような同様の様式で調製した：
【表ＡＥ】
0006510556.tif 000291
経路２：
【化１１９】
0006510556.tif 000292
【０３９４】
ステップ１：３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
塩化チオニル（５１０ｍＬ、７０４０ｍｍｏｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−４Ｈ−キノキサリン−６−カルボン酸（２５．０ｇ、８８．０ｍｍｏｌ、実施例４４、経路１に記載される手順を用いて調製）の溶液に、約１０滴のＤＭＦを添加した。次いで、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を約１００ｍＬのトルエンで共沸し、次いで、高真空上で２時間放置した。次いで、中間体をＤＭＡ（８９０ｍＬ）中に懸濁した。３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン二塩酸塩（２０．９、１０６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６１．１ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水（５００ｍＬ、５７０ｍｍｏｌ、１．１４ｍｏｌ／Ｌ）中の飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、室温で９０分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水（４００ｍＬ）、次いで、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）で洗浄し、フラスコに移し、水（５００ｍＬ）を添加し、懸濁液を約１０分間超音波処理した。懸濁液を濾過し、固体を水（４００ｍＬ）で洗浄し、丸底フラスコに移し、ＭｅＣＮで共沸した。固体をハウス真空下で乾燥させて、最終生成物（２７．２ｇ、７５．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＦ−ｄ７） δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ − ８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ −７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３９ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３９５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（｛［３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート
４０ｍＬのバイアルに、無水１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６４０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１８時間撹拌した。（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（５００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７９．７ｍｇ、０．０９７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空蒸発によって脱気し、窒素で４回補充した。混合物を窒素雰囲気下で、１０５℃まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗油を得た。粗油を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（０／１００〜１００／０）を用いた８０ｇのシリカカラムにてクロマトグラフを行い、固体生成物（５０９ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０１．３。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８，１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．３ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６（ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ − ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ），１．６１ （ｓ， ９Ｈ）。
【０３９６】
ステップ３：３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４６６）
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（｛［３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解した。水（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中の１．００Ｍの塩酸を添加した。単一層溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を２．０ｍＬの水で希釈し、真空中で蒸発させ、ＴＨＦの大部分を除去した。結果として生じる水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約８．５になるように塩基性にし、ＤＣＭ（８ｍＬ、１ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭの混濁溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗固体生成物を得た。粗物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、低真空で２ｇのシリカパッドを通して濾過し、濾液の液滴がＴＬＣプレート上に強い紫外線スポットを示さなくなるまで、このパッドをさらに１０ｍＬの１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させた。油性残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、固体が出現するまで真空下で濃縮した。さらに固体を形成させるために、濃縮を１５分間一時停止した。次いで、懸濁液を真空中で蒸発させ、真空ポンプで乾燥させて、オフホワイト色固体生成物（１０５ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８，１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．６０ （ｍ，２Ｈ）， ７．２０ − ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ），２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３９７】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する実施例４４、経路２に記載されるもののような同様の様式で調製した：
【表ＡＦ】
0006510556.tif 000293
実施例４５：３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４８０）
【化１２０】
0006510556.tif 000294
【０３９８】
ステップ１：エチル３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキシレート
エチル３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキシレート（３．２４ｇ、９．２ｍｍｏｌ；実施例４４、ステップ３において調製）、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（２．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（２０５ｍＬ）を添加し、アルゴンで３回脱気し、次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、窒素下で、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色泡沫固体生成物（３．２３ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ − ７．４８ （ｍ， １Ｈ），７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９（ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３９９】
ステップ２：３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸
エチル３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキシレート（３．２３ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８４ｍＬ）中に溶解し、次いで、水（２１ｍＬ）を添加し、続いて、水（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）中の１．００Ｍの水酸化ナトリウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、水性残渣を得た。ｐＨが約２になるまで、１Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を濾過し、固体を乾燥させて、白色固体として生成物（２．８５ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ），７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０４００】
ステップ３：３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４８０）
ＤＭＦ（４５ｍＬ）及びＴＥＡ（５．０１ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）中の３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸（２．８５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）及び３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−プロパンアミン２ＨＣｌ（２．１３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（８．６０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−三酸化物（１．６７ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を１０％ＬｉＣｌで洗浄し、次いで、水で２回、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色固体生成物（２．９０ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０４．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ − ８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ），７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）。
【０４０１】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する実施例４５に記載されるもののような同様の様式で調製した：
【表ＡＧ】
0006510556.tif 000295
実施例４７：３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３６７）
【化１２１】
0006510556.tif 000296
【０４０２】
ステップ１：メチル３−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−４−ニトロベンゾエート
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチルエステル（４．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（３．３６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５．５５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃まで３６時間加熱した。この混合物に、水を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色シロップとしてメチル３−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−４−ニトロベンゾエート（５．２８ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８３．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ，Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０（ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０４０３】
ステップ２：メチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート
酢酸（２３２ｍＬ、４０８０ｍｍｏｌ）及び水（３８．７ｍＬ、２１５０ｍｍｏｌ）中のメチル３−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−４−ニトロベンゾエート及び鉄（１３．０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃まで１．５時間加熱した。高温で混合物を濃い均一な溶液に変化した。反応混合物を室温まで冷却した。５０ｍＬの水を添加し、混合物を０℃までさらに冷却した。混合物をフリット漏斗上で濾過した。濾過した紫色固体を水で洗浄し、空気下で乾燥させて、メチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（１４．２ｇ、８８％）を得、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０７．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）。
【０４０４】
ステップ３：メチル２−ヒドロキシキノキサリン−６−カルボキシレート
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のメチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（３．０９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、マンガン（ＩＶ）酸化物（６．５１ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトパッド上で濾過し、セライトパッドを、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、次いで、メタノール（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、メチル２−ヒドロキシキノキサリン−６−カルボキシレート（１．１３ｇ、３６．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０５．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０（ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）
【０４０５】
ステップ４：メチル２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキシレート
丸底フラスコに、ＴＨＦ（７３ｍＬ）中のメチル２−ヒドロキシキノキサリン−６−カルボキシレート（２．９１ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．０９ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．１１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、及びイソプロピルアルコール（２．７３ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）の混合物で充填した。フラスコを密閉し、蒸発させ、窒素でパージした。混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０／１００〜２０／８０）を用いたシリカカラム中のクロマトグラフィーにより、メチル２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキシレート（１．６７ｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４７．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７，１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０４０６】
ステップ５：メチル２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキシレート４−酸化物
ＤＣＭ（２６．０ｍＬ）中のメチル２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキシレート（１．２６ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（２．２９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（水性）飽和溶液とＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で乾燥させて、メチル２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキシレート４−酸化物（１．３ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７，２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０４０７】
ステップ６：メチル３−クロロ−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキシレート
ＤＭＦ（２７．７ｍＬ）中のメチル２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキシレート４−酸化物（１．７５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、氷／ブライン浴下で冷却し、塩化オキサリル（０．７３６ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、室温まで約３０分間加温した。反応混合物を水で反応停止処理し、次いで、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、メチル３−クロロ−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキシレート１．７９ｇ（９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８１．０（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ），８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０４０８】
ステップ７：メチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキシレート
メチル３−クロロ−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキシレート（２４３．０ｍｇ、０．８６５７ｍｍｏｌ）及び（３，４−ジフルオロフェニル）ボランジオール（２７１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８４６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、及びＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．２６０ｍｍｏｌ／ｇ負荷；６６６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに入れて秤量し、窒素でパージし、次いで、１，４−ジオキサン（１４．１ｍＬ）及び水（３．５３ｍＬ）を添加した。バイアルを密閉し、それをマイクロ波中で、１２５℃で３０分間加熱した。濾過して、樹脂を除去し、次いで、蒸発させて、溶媒を除去した。粗反応混合物を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ％ヘキサンを用いたシリカカラム中のクロマトグラフィーによって精製して、メチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキシレート（１９３ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５９．１。（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
ステップ８：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボン酸
ＴＨＦ（３．２ｍＬ）及びメタノール（３．２ｍＬ）中のメチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキシレート（１９３ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの水酸化ナトリウム及び水（１．６ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液が得られるまで、結果として生じる懸濁液を室温で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、次いで、ｐＨが約３に達するまで１Ｎ  ＮａＯＨで調整した。結果として生じる沈殿物を濾過し、回収した。固体を水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボン酸（１８５ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
ステップ９：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３６７）
ＴＨＦ（０．５９ｍＬ）中の３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボン酸（４０．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチルアミン塩酸塩（３２．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（４９．２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（８１．９ｕＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。反応混合物に、１０ｍｌの水を添加した。結果として生じる沈殿物を濾過し、回収した。粗固体をＨＰＬＣによって精製して、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキサミド（５６ｍｇ、９２％、ギ酸塩として分離）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ − ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｍ，１Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０４１１】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する実施例４７に記載されるもののような同様の様式で調製した：
【表ＡＨ−１】
0006510556.tif 000297
【表ＡＨ−２】
0006510556.tif 000298
実施例４８：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３４１）
【化１２２】
0006510556.tif 000299
【０４１２】
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、実施例２９、ステップ１に従って調製）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシメチルトリフルオロホウ酸塩（５６８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、及びＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．２６０ｍｍｏｌ／ｇ負荷；４６９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の混合物を、２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに入れて秤量し、窒素で５分間パージした。このバイアルに、１，４−ジオキサン（９．９５ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）及び水（２．２０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１５０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製により、白色固体としてＮ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３ − ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ），６．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ − ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７（ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例４９：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４４３）
【化１２３】
0006510556.tif 000300
【０４１３】
ステップ１：Ｎ−（２−（−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４５ｍＬ）中の３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（１．０３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、実施例４４、経路１、ステップ３に従って調製）の混合物に、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（７０９ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．２４ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（５４１ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８６ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５（ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ），７．９６−７．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５−７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９２ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ３．６８−３．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９７−２．９３（ｍ， ２ Ｈ）。
【０４１４】
ステップ２：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４４３）
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中のＮ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０５０５ｍｍｏｌ）の溶液に、（５−クロロチオフェン−２−イル）ボロン酸（１１．８９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、及び水（０．１５０ｍＬ）を添加した。バイアルを数分間窒素でパージした後、ＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（２９．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ／ｇｍ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、１２０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、次いで、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中に懸濁した。濾過後、混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（３．１ｍｇ、７．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７８．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する実施例４９に記載されるもののような同様の様式で調製した：
【表ＡＩ】
0006510556.tif 000301
実施例５０：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４９１）
【化１２４】
0006510556.tif 000302
【０４１６】
ステップ１：メチル４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロベンゾエート
氷浴中のＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチル２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（６．００ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮水性アンモニア（５．２０ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を非常に濃い混合物に添加し、次いで、これを室温まで一晩加温した。溶媒を除去し、残渣を水（１００ｍＬ）中に懸濁した。混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄して、メチル４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（４．８５ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１５．０（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）。
【０４１７】
ステップ２：メチル２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソアセタミド）−５−ニトロベンゾエート
氷浴中のＴＨＦ（１３．２ｍＬ）中の４−フルオロベンゾイルギ酸（９８１ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）（Ｂｏｙｃｅ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｗ．ら．，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ａｓ  ＣＲＴＨ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”，ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２０１２）、２０１２年６月２８日のＷＯ２０１２０８７８６１  Ａ１と同様に調製）の溶液に、ＤＭＦ（２３ｕＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化オキサリル（０．５１３ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温まで２時間にわたって加温した。結果として生じる溶液をＴＨＦ（３９．５ｍＬ）中のメチル４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（１．１４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．４６ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性重炭酸ナトリウムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、メチル２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソアセトアミド）−５−ニトロベンゾエート（９３１ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３６３．１（Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３３−８．２８ （ｍ，３ Ｈ）， ７．４９−７．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３ Ｈ）。
【０４１８】
ステップ３：メチル７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びメタノール（２５ｍＬ）中のメチル２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソアセトアミド）−５−ニトロベンゾエート（９３１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）の混合物を、パールシェーカーに移した。容器に、３５ｐｓｉの水素で充填し、一晩振とうした。触媒を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、メチル７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（２１１ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１９．０（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．６ Ｈｚ， ２ Ｈ），７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ）。
【０４１９】
ステップ４：メチル７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中のメチル７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロジシアノキノン（３９２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（６１ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１７．０（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４２−８．３８（ｍ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３ Ｈ）。
【０４２０】
ステップ５：７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸
ＴＨＦ（３．９ｍＬ）、メタノール（３．９ｍＬ）、及び１Ｍ  水性水酸化ナトリウム（１．７６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）中のメチル７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２になるまで酸性化した。混合物を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮで共沸した。残渣に、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。固体を濾過し、メタノールで洗浄して、７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸（９９ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．３５ （ｓ， １ Ｈ）， １２．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４０−８．３６ （ｍ，２ Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０． ２Ｈｚ， １ Ｈ）。
【０４２１】
ステップ６：２−クロロ−７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド
塩化チオニル（２．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）中の７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸（９１．０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５滴のＤＭＦを添加した。混合物を２時間還流し、冷却し、真空下で濃縮した。結果として生じる固体をさらに精製することなく使用した。
【０４２２】
ステップ７：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−クロロ−７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
ＤＭＡ（４．３ｍＬ））中の２−クロロ−７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（１０２ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−プロパンアミン・２ＨＣｌ（７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２１０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で５回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−クロロ−７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（４６ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２８．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９７−７．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８４（ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４−７．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５２−３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８８−２．８４（ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０−２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０４２３】
ステップ８：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４９１）
ＮａＨ（鉱油中６０％、８．６０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）で充填したバイアルに、イソプロピルアルコール（１２３ｕＬ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（０．６３１ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物が紫色溶液を形成するまで、混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物に、を添加しＮ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−２−クロロ−７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキシリン（ｑｕｉｎｏｘｌｉｎｅ）−６−カルボキサミド（４６．０ｍｇ、９．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる濃い溶液を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製により、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキサミド（３．０ｍｇ、５％、ギ酸塩として分離）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５４ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２１−８．１７（ｍ， ２ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９−７．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０７ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ５．７１−５．６５（ｍ， １ Ｈ）， ３．５３−３．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９３−２．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１−２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）。
実施例５１：Ｎ−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３５９）
【化１２５】
0006510556.tif 000303
【０４２４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］カルバメート
３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−プロペン（４．６７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）中に溶解し、氷浴で冷却した。ＴＨＦ（５７．０ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍの９−ＢＢＮを滴加した。混合物を、窒素雰囲気下で、冷却しながら撹拌し、次いで、一晩ゆっくりと室温に戻した。ＴＨＦ（５７．０ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍの９−ＢＢＮを添加し、この溶液をさらに３．５時間室温で撹拌した。水（３９．３ｍＬ、７８．５ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍの水酸化ナトリウムを添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。結果として生じる溶液を低真空蒸着によって脱気し、窒素で３回フラッシュした。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（２．５０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を窒素雰囲気下で、８０℃で２０時間加熱した。次いで、この溶液を室温まで冷却し、揮発物を除去した。水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（３回）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗混合物を得た。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０／１００〜５／９５）を用いた１５０ｇのＡｇｉｌｅｎｔシリカカラム中のクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］カルバメート（３．３６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、９２．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５２．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６０−４．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．７０ （ｍ， ２Ｈ），１．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０４２５】
ステップ２：５−（３−アミノプロピル）ピリジン−２−アミン・２［ＨＣｌ］
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］カルバメート（３．３６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中に溶解した。１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）中の４Ｍの塩酸を添加した。結果として生じた溶液を室温で３日間にわたって撹拌した。この懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、ヘキサンで洗浄し、空気中で乾燥させ、次いで、減圧下で乾燥させて、５−（３−アミノプロピル）ピリジン−２−アミン・２［ＨＣｌ］を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１５２．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９３ （ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）。
【０４２６】
ステップ３：Ｎ−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル）−２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（１．２８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡ（２５ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．６２ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）、及び５−（３−アミノプロピル）ピリジン−２−アミン・２［ＨＣｌ］（１．１６ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を室温で１７時間撹拌した。ＤＭＡの大部分を蒸発によって除去し、液体残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を水（３回）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗混合物を、ＤＣＭ中の２〜１０％  ＭｅＯＨを用いた１２０ｇのシリカカラム上で精製して、Ｎ−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル）−２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（８４７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、４６．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３６．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．８Ｈｚ， １Ｈ），８．１２ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ），２．６２ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）。
【０４２７】
ステップ４：Ｎ−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３５９）
バイアルを鉱油中ＮａＨ  ６０％（１３．６ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）で充填した。このバイアルに、Ｎ−メチルピロリジノン（１．００ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（１９６μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で、室温で５分間撹拌した（ガス発生を観察、混合物が紫色に変化した）。この混合物に、Ｎ−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］−２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（７４．３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる濃い橙色溶液を室温で撹拌した。３時間後、混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物を２４ｇのシリカゲルカラム（２５分間にわたって０〜１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から連続勾配）上で精製した。Ｎ−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］−２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミドを、白色固体（５９．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、７５．４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７（ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８（ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｄ，Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例５２：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノキサリン６−カルボキサミド（Ｉ−３３０）
【化１２６】
0006510556.tif 000304
【０４２８】
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．０２５２ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）で予め加重した２ドラムのバイアルに、２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（０．０５００ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、実施例２９、ステップ１に従って調製）、炭酸セシウム（０．１１９ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間振とうした。次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中に溶解した。濾過後、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（０．０１２ｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ），８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７ − ７．３２（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ − ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）。
【０４２９】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する実施例５２に記載されるもののような同様の様式で調製した：
【表ＡＪ】
0006510556.tif 000305
実施例５３：３−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシ−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３１０）
【化１２７】
0006510556.tif 000306
【０４３０】
ステップ１：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
ＤＭＡ（６．００ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（３９７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、実施例２３、ステップ１に記載されるような同様の手順を用いて調製）の懸濁液に、３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−１−アミン（２０８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８６０ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる橙色混合物を室温で撹拌した。４時間後、混合物をＮａＨＣＯ３（水性）飽和溶液とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水（５回）及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物を４０ｇのシリカゲルカラム（連続勾配０〜１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（３３８ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ、６６．６％）を得たＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ − ７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０４３１】
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシ−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３１０）
バイアルを鉱油中ＮａＨ  ６０％（１３．６ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）で充填した。このバイアルに、Ｎ−メチルピロリジノン（１．００ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（１９６μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で、室温で５分間撹拌した（ガス発生を観察、混合物が紫色に変化した）。この混合物に、２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる橙色溶液を室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物を２４ｇのシリカゲルカラム（２５分間にわたって連続勾配０〜１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、白色固体として３−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシ−Ｎ−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（７４．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、７４．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．６ Ｈｚ，２Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７０ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０４３２】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する実施例５３に記載されるもののような同様の様式で調製した：
【表ＡＫ】
0006510556.tif 000307
実施例５４：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４５２）
【化１２８】
0006510556.tif 000308
【０４３３】
丸底フラスコに、水素化ナトリウム（６０：４０の水素化ナトリウム：鉱油、０．０１３９ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、イソプロピルアルコール（０．１６０ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（１．１９ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（０．０７５０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ；実施例４０、ステップ１において調製）を添加した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキサミド（０．０５６ｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ −８．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７０ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ），４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例５５：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−５０６）
【化１２９】
0006510556.tif 000309
【０４３４】
丸底フラスコに、水素化ナトリウム（６０：４０の水素化ナトリウム：鉱油、０．０１３９ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、イソプロピルアルコール（０．１６０ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（１．１９ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（０．０７５２ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ；実施例３６、ステップ１において調製）を添加した。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキサミド（０．０３２ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９０ − ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３ − ８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９− ８．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ），７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１（ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例５６：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−（イソプロピルスルファニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３７５）
【化１３０】
0006510556.tif 000310
【０４３５】
ＴＨＦ（１．０７ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）中の２−プロパンチオール（４０．８ｕＬ、０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．３６６ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、実施例２９、ステップ１に記載されるように調製）に添加し、混合物をさらに１時間室温で撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−（イソプロピルスルファニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（３０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．６０ − ８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３− ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例５７：３−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３８０）
【化１３１】
0006510556.tif 000311
【０４３６】
ステップ１：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
ＤＭＡ（１５．０ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（５３７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、実施例２３、ステップ１に記載されるような同様の手順を用いて調製）の懸濁液に、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピルアミン（２５１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１６ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる橙色溶液を室温で撹拌した。１時間以内に、混合物を、ＮａＨＣＯ３（水性）飽和溶液とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水（５回）及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物を４０ｇのシリカゲルカラム（連続勾配０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、白色固体として２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（６８５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、７４．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝８．８， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７ （ｑ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０４３７】
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３８０）
バイアルを鉱油中ＮａＨ  ６０％（１１．７ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）で充填した。このバイアルに、Ｎ−メチルピロリジノン（１．００ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（１３４ｕＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で、室温で５分間撹拌した（ガス発生を観察、混合物が紫色に変化した）。この混合物に、２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる橙色溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物を２４ｇのシリカゲルカラム（２５分間にわたって連続勾配０〜１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、白色固体として３−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（６３．５ｍｇ、０．０９６９ｍｍｏｌ、６６．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ − ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ − ７．０８ （ｍ，２Ｈ）， ５．５７ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，２Ｈ）， １．８６ （ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例５８：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４８２）
【化１３２】
0006510556.tif 000312
【０４３８】
Ｎ−メチルピロリジノン（０．９６７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）中の鉱油中ＮａＨ  ６０％（１８．０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、イソプロピルアルコール（５４．２ｕＬ、０．７０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０〜１５分間撹拌した。２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（５８．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、実施例３４、ステップ１に記載されるように調製）を添加した。結果として生じる濃い溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−２−イソプロポキシキノキサリン−６−カルボキサミド（３３．４ｍｇ、５４．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３− ８．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ），５．５９ （ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ − ３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例５９：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−３−（２−チエニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３４０）
【化１３３】
0006510556.tif 000313
【０４３９】
ジオキサン（４．５ｍＬ）及び水（２．２ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−３−（２−チエニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（１１２ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）（実施例２９中に列挙；実施例２７、ステップ６及び７と同様に２−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸から調製）、４−フルオロベンゼンボロン酸（４３．３ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７．８ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで脱気し、８０℃で５時間加熱した。冷却後、反応物を真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−３−（２−チエニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（３５ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５８．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ，１ Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ），７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７３−７．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ），７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ），３．４４−３．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７６−．２７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０１−１．９５ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０４４０】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する実施例５９に記載されるもののような同様の様式で調製した：
【表ＡＬ】
0006510556.tif 000314
実施例６０：３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４４１）
【化１３４】
0006510556.tif 000315
【０４４１】
ステップ１：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
ＤＭＡ（１７ｍＬ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリド（０．２５０ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、実施例２３、ステップ１に記載されるような同様の手順を用いて調製）及び３−（ピラジン−２−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩（１６２ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（０．５４２ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌを添加した。結果として生じる透明な溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。沈殿物を形成し、これを濾過し、乾燥させて、２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（２６６ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２２．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ，１Ｈ）， ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３（ｍ， ２Ｈ）。
【０４４２】
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド
バイアル中のＮ−メチルピロリジノン（１．６ｍＬ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１１７ｕＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２４ｕＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下で、１７０℃で３０分間加熱した。反応物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質を、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（ピラジン−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（７０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７（ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ），７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例６１：Ｎ−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３６２）
【化１３５】
0006510556.tif 000316
【０４４３】
ステップ１：５−（３−アミノプロピル）ピリジン−２−アミン・２［ＨＣｌ］
３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−プロペン（４．６７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、氷浴で冷却した。ＴＨＦ（５７．０ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍの９−ＢＢＮを滴加した。混合物を、窒素雰囲気下で、冷却しながら撹拌し、次いで、一晩室温に戻した。ＴＨＦ（５７．０ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍの９−ＢＢＮの第２の分量を添加し、溶液を室温で３．５時間撹拌した。水（３９．３ｍＬ、７８．５ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍの水酸化ナトリウムを添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。結果として生じたボロン酸溶液を、蒸発によって脱気し、窒素で３回フラッシュした。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（２．５０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、上で得られたボロン酸溶液に添加した。混合物をさらに２回脱気し、次いで、窒素雰囲気下で、８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で蒸発させた。水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、水（３回）、次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗残渣を得た。結果として生じる残渣を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０／１００〜５／９５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、泡沫固体中間体を得た。中間体ｔｅｒｔ−ブチル［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］カルバメート（３．３６ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）中の４Ｍの塩酸を添加した。結果として生じる溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、ヘキサンで洗浄し、空気中で乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、固体生成物（２．４５ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ − ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）。
【０４４４】
ステップ２：Ｎ−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］−２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
塩化チオニル（１２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中の３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸（１．１４ｇ、４．００ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ５に記載されるように調製）の懸濁液に、室温で約５滴のＤＭＦを添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、１時間還流で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。結果として生じる白色懸濁液を真空中で蒸発させ、次いで、無水トルエンで共沸して、固体中間体を得た。固体中間体に、ＤＭＡ（２５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．６２ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）、及び５−（３−アミノプロピル）ピリジン−２−アミン・２［ＨＣｌ］（１．１６ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、トルエン（約５０ｍＬ）で共沸した。液体残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を水（３回）、次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ＤＣＭ中の２〜１０％  ＭｅＯＨを用いた１２０ｇのシリカカラム上で精製して、固体としてＮ−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］−２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（０．８４７ｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３６．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝８．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ − １．９０ （ｍ， ２Ｈ）。
【０４４５】
ステップ３：Ｎ−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３６２）
ＤＭＡ（３．０ｍＬ）中のＮ−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］−２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．１００ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下で、１６０℃で３０分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０／１００〜１０／９０）を用いた８０ｇのシリカカラム上で精製して、固体としてＮ−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（０．１０１ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８７．２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ − ８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ − ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ − ３．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．４Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０４４６】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する実施例６１に記載されるもののような同様の様式で調製した：
【表ＡＭ】
0006510556.tif 000317
実施例６２：３−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４２４）
【化１３６】
0006510556.tif 000318
【０４４７】
ステップ１：２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド
塩化チオニル（７．９２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）中の３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸（０．３００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ５に記載されるように調製）の懸濁液に、室温で約５滴のＤＭＦを添加した。次いで、固体が完全に溶解するまで、混合物を還流で１時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣をトルエンで共沸し、高真空下で乾燥させた。ＤＭＡ（７．８ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボニルクロリドの懸濁液に、３−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１００ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７３６ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＨＣＯ３で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、茶色固体として２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（４１ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＝）：ｍ／ｚ＝４１０．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ），８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ − ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ），６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０４４８】
ステップ２：３−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド・ＣＨ２Ｏ２（Ｉ−４２４）
Ｎ−メチルピロリジノン（０．５００ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、９．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イソプロピルアルコール（０．０９１９ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、Ｎ−メチルピロリジノン（１．００ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（０．０４１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。結果として生じる茶色溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、白色固体として３−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］キノキサリン−６−カルボキサミド（１８ｍｇ、３８％、ギ酸塩として分離）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２− ８．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ），６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ − ２．４７ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例６３：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３６６）
【化１３７】
0006510556.tif 000319
【０４４９】
ＴＨＦ（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例２９、ステップ１に従って調製）、アセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）塩（８．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２−メチルテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中の０．５０Ｍのテトラヒドロピラン−４−イルマグネシウムクロリドを滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物をＨＰＬＣによって精製して、白色固体として３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（３２ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ − ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ），３．４４ − ３．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝１１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０４５０】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する実施例６３に記載されるもののような同様の様式で調製した：
【表ＡＮ】
0006510556.tif 000320
実施例６４：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４０５）
【化１３８】
0006510556.tif 000321
【０４５１】
ステップ１：メチル２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキシレート
（１滴のＤＭＦを含む）塩化チオニル（１２８ｍＬ、１７６０ｍｍｏｌ）中の３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸（１１．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ５に記載されるように調製）を４時間加熱還流した。室温まで冷却した後、真空下で２時間すべての溶媒を除去した。固体をテトラヒドロフラン（２８５ｍＬ、３５２０ｍｍｏｌ）中に溶解し、ＴＥＡ（１４．７ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）及びメタノール（１．７１ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）をさらに添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。すべての溶媒を蒸発させた後、残渣を５０ｍｌのエーテルで洗浄し、続いて、１００ｍｌのＨｅｘ及び２０ｍｌの水で洗浄し、固体を真空下で乾燥させて、黄色固体としてメチル２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキシレート（１２．３ｇ、１００％）を得た  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
ステップ２：メチル３−（４−フルオロフェニル）−２−ビニルキノキサリン−６−カルボキシレート
トルエン（１３．４５ｍＬ、１２６．３ｍｍｏｌ）中のメチル２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルエテニルスタンナン（６９１．４ｕＬ、２．３６８ｍｍｏｌ）を滴加し、窒素で１０分間フラッシュした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９１．２５ｍｇ、０．０７８９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてメチル３−（４−フルオロフェニル）−２−ビニルキノキサリン−６−カルボキシレート（２３０ｍｇ、５０％）を得たＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０９．５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ − ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ），７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝１０．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）。
【０４５３】
ステップ３：メチル３−（４−フルオロフェニル）−２−ホルミルキノキサリン−６−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（２．３０ｍＬ）水（０．７０ｍＬ）中のメチル３−（４−フルオロフェニル）−２−ビニルキノキサリン−６−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５：９５、２０．２ｕＬ、０．００５８４ｍｍｏｌ）及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１２５ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）中の４％  四酸化オスミウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａＨＳＯ３、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてメチル３−（４−フルオロフェニル）−２−ホルミルキノキサリン−６−カルボキシレート（３５ｍｇ、６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８，１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ − ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ），４．０７ （ｓ， ３Ｈ）。
【０４５４】
ステップ４：メチル３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキシレート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル３−（４−フルオロフェニル）−２−ホルミルキノキサリン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（３０．９ｕＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理し、ＤＣＭで２回抽出し、ブラインで洗浄し、蒸発させた。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固体としてメチル３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキシレート（９０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
ステップ５：３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキシレート（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．３６６ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）中の１．００Ｍの水酸化ナトリウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、水性残渣を得た。ｐＨが約６になるまで、１Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物をエーテルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸（９３ｍｇ、１００％）を得た  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
ステップ６：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４０５）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）キノキサリン−６−カルボン酸（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−プロパンアミン２ＨＣｌ（６０．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１１６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＥＡ（１７６ｕＬ、１．２６ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を１０％  ＬｉＣｌで洗浄し、水で２回、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣をＨＰＬＣによって精製して、ギ酸塩として３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（３５ｍｇ、２６％）を得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５７ − ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ − ８．１５ （ｍ， ２Ｈ），７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ，２Ｈ）， ３．６８ − ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ４Ｈ），２．２２ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６５：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４７６）
【化１３９】
0006510556.tif 000322
【０４５７】
マイクロ波バイアル中に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のＴＨＦ（２．９３ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、実施例２９、ステップ１に従って調製）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ｉｉ）クロリド（０．０４０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、及び０．５Ｍの４−クロロベンジル亜鉛クロリドを添加した。混合物を３回脱気し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波中で、１１０℃で２時間（さらに）加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物をＨＰＬＣによって精製し、ギ酸塩として３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド（４０ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．５６ − ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ − ８．１４ （ｍ， ２Ｈ），７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ），７．２１ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ − ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ − ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６６：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４６２）
【化１４０】
0006510556.tif 000323
【０４５８】
２ドラムのバイアルに、２−プロピン−１−オール（０．０１３７ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．００ｍＬ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２４４ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、０℃まで冷却し、次いで、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（０．０４０ｇ、０．０９７６ｍｍｏｌ、実施例２９、ステップ１に従って調製）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物へのクリーンな変換を示した。酢酸を添加して、過剰の塩基を反応停止処理した。次いで、溶媒を完全に蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中に溶解した。濾過後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）キノキサリン−６−カルボキサミド（０．０２７５ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４３０．２ （Ｍ＋Ｈ）
【０４５９】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する実施例６６に記載されるもののような同様の様式で調製した：
【表ＡＯ−１】
0006510556.tif 000324
【表ＡＯ−２】
0006510556.tif 000325
【表ＡＯ−３】
0006510556.tif 000326
【表ＡＯ−４】
0006510556.tif 000327
実施例６７：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−［３−（メチルａｍｉｎｏ）ｃｙｃｌｏブトキシ］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３３１）
【化１４１】
0006510556.tif 000328
【０４６０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−メチルカルバメート（３００．０ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６．５２ｍＬ）を入れた丸底フラスコに、ＴＨＦ（２．２３ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）中の１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（４００．０ｍｇ、０．９７６１ｍｍｏｌ、実施例２９、ステップ１に従って調製）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗中間体を得た。次いで、５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加し、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰＬＣの精製を用いて分離して、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−［３−（メチルアミノ）シクロブトキシ］キノキサリン−６−カルボキサミド（１０２ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＦＡ） ＥＳ＋ ４７５．２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ），８．３４ − ８．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６（ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３− １．８６ （ｍ， ２Ｈ）。
【０４６１】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する実施例６７に記載されるもののような同様の様式で調製した：
【表ＡＰ】
0006510556.tif 000329
実施例６８：３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−３３３）
【化１４２】
0006510556.tif 000330
【０４６２】
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸（１１３ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチルアミン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１５２ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２５３ｕＬ、１．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、２ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨで反応停止処理し、１０ｍＬの水でさらに希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（シリカゲル（１２ｇ）、溶出ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）キノキサリン−６−カルボキサミド（１１０ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２３．１（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ − ７．２４（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例６９：Ｎ−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］−２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４１９）
【化１４３】
0006510556.tif 000331
【０４６３】
マイクロ波チューブに、１，４−ジオキサン（１．２０ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）及び水（０．３００ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）中のＮ−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］−２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（６３．７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、実施例６１、ステップ２に従って調製）、４−フルオロベンゼンボロン酸（３０．７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９５．２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．４４ｍｇ、０．００７３１ｍｍｏｌ）で充填した。チューブを密閉し、窒素（３回）でパージした。反応物を１００℃に加熱し、１時間激しく撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（水性）飽和溶液とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラム（連続勾配０〜１５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上での精製により、白色固体としてＮ−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロピル］−２，３−ビス（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−４１９）（５１．０ｍｇ、収率７０．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．５６ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ＝２．５１， ９．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９（ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４−７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝５．２７， ８．５３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ，Ｊ＝３．０１， ９．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝８．５３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ＝７．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４６４】
以下の表中に列挙した化合物は、適切な出発物質から出発する実施例６９に記載されるもののような同様の様式で調製した：
【表ＡＱ】
0006510556.tif 000332
実施例７０：３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−５１９）
【化１４４】
0006510556.tif 000333
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（３４７ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ、実施例４４中の化合物Ｉ−４６６）の溶液に、炭酸セシウム（２９３ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヨードメタン（２４９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に取り込み、水（５×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上でのクロマトグラフィーにより、３５７ｍｇ（３３％）の３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）プロピル］キノキサリン−６−カルボキサミド（Ｉ−５１９）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１５．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１４−９．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．８， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４−７．６１（ｍ， ２ Ｈ）， ７．３０−７．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５６ （３， ３ Ｈ）， ３．４７−３．４２ （ｍ， ２ Ｈ），２．７４−２．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４−１．９６ （ｍ， ２ Ｈ）。
【０４６５】
生物学データ
実施例６９：ＮＡＭＰＴ酵素アッセイ
ＮＡＭＰＴ活性ｈＮＡＭＰＴタンパク質ストック及び抗６Ｈｉｓ−Ｔｂ（Ｃｉｓｂｉｏ；カタログ番号６１ＨＩＳＴＬＢ）の阻害を測定するために、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．００５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）を用いて３倍の最終濃度に希釈する。この溶液に、試験化合物またはビヒクル対照（ＤＭＳＯ）及びＢｏｄｉＰＹリガンド（以下の構造）を添加する。このプレートを１〜２分間振とうし、密閉し、暗室中で、室温で１時間インキュベートする。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルは、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒ上のＬａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎプロトコル）を用いて測定する。励起を３２０ｎｍで行い、ＢｏｄｉＰＹ（５２０ｎｍ）対テルビウム（４８６ｎｍ）の発光比率を決定した。濃度反応曲線は、ＤＭＳＯで処理した対照と比較して試験化合物で処理した試料の励起の増加を計算することによって生成される。上述のアッセイ法について、単一濃度での試験化合物のパーセント阻害値を、対照（ＤＭＳＯ）で処理した試料に対して計算する。化合物濃度反応曲線を当てはめて、これらの曲線からＩＣ５０値を生成する。当業者であれば、単一濃度のパーセント阻害またはＩＣ５０値のいずれかとして生成されるこれらの値が、実験変動の対象であることを理解するであろう。
ＢＯＤＩＰＹリガンドの構成：
【化１４５】
0006510556.tif 000334
【０４６６】
本発明の化合物は、以下の表中に示される阻害値（％）で１μＭの濃度でアッセイした（表２）。１ｕＭでのある化合物に対するデータは、溶解度制限により利用可能ではない。さらに、本発明の化合物は、（Ａ）１００ｎＭ未満、（Ｂ）１００ｎＭ〜５００ｎＭ未満、（Ｃ）５００ｎＭ〜１０００ｎＭ未満、（Ｄ）１０００ｎＭ〜２０００未満、（Ｅ）２０００ｎＭ〜１００００ｎＭ未満のＩＣ５０の範囲でＮＡＭＰＴを阻害する。
【表２−１】
0006510556.tif 000335
【表２−２】
0006510556.tif 000336
【表２−３】
0006510556.tif 000337
【表２−４】
0006510556.tif 000338
【表２−５】
0006510556.tif 000339
【表２−６】
0006510556.tif 000340
【表２−７】
0006510556.tif 000341
【表２−８】
0006510556.tif 000342
【表２−９】
0006510556.tif 000343
【表２−１０】
0006510556.tif 000344
【表２−１１】
0006510556.tif 000345
【表２−１２】
0006510556.tif 000346
【表２−１３】
0006510556.tif 000347
【表２−１４】
0006510556.tif 000348
【表２−１５】
0006510556.tif 000349
【表２−１６】
0006510556.tif 000350
【表２−１７】
0006510556.tif 000351
【表２−１８】
0006510556.tif 000352
【表２−１９】
0006510556.tif 000353
【表２−２０】
0006510556.tif 000354
【表２−２１】
0006510556.tif 000355
【０４６７】
本発明の化合物は、１μＭまたは１．６６７μＭの濃度でのＰＣ３成長阻害を測定するためにアッセイした（表３）。ＰＣ３成長阻害を測定するために、ＰＲＭＩ１６４０成長培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；カタログ番号１１８７５）で、５％  ＣＯ２下で、３７℃で維持されたＰＣ３細胞をトリプシン化し、８×１０４細胞／ｍｌの密度で、細胞の１ウェル当たり２５ｕｌに希釈し、３８４ウェル黒色組織培養プレート中に播種する。細胞を、５％  ＣＯ２下で、３７℃で一晩インキュベートする。各測定のために、試験化合物またはビヒクル対照（ＤＭＳＯ）を、ＡＩＭ無血清培地で希釈し、細胞プレートに添加する。５％  ＣＯ２下で、３７℃で７２時間インキュベートする。２５μｌの細胞力価ｇｌｏ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ；カタログ番号Ｇ８４６２）を添加し、光から保護された細胞プレートを１０分間インキュベートする。発光を測定する。濃度反応曲線は、ＤＭＳＯで処理した対照と比較して試験化合物で処理した試料の発光の増加を計算することによって生成される。単一濃度でのパーセント残留生存率値（ＧＩ５０）または細胞生存率値（ＬＤ５０）をこれらの曲線から決定する。当業者であれば、これらの値が実験変動の対象であることを理解するであろう。
【表３−１】
0006510556.tif 000356
【表３−２】
0006510556.tif 000357
【表３−３】
0006510556.tif 000358
【表３−４】
0006510556.tif 000359
【表３−５】
0006510556.tif 000360
【表３−６】
0006510556.tif 000361
【表３−７】
0006510556.tif 000362
【表３−８】
0006510556.tif 000363
【表３−９】
0006510556.tif 000364
【表３−１０】
0006510556.tif 000365
【表３−１１】
0006510556.tif 000366
【表３−１２】
0006510556.tif 000367
【表３−１３】
0006510556.tif 000368
【表３−１４】
0006510556.tif 000369
【表３−１５】
0006510556.tif 000370
【表３−１６】
0006510556.tif 000371
【表３−１７】
0006510556.tif 000372
【表３−１８】
0006510556.tif 000373
【表３−１９】
0006510556.tif 000374
【表３−２０】
0006510556.tif 000375
【表３−２１】
0006510556.tif 000376
【表３−２２】
0006510556.tif 000377
【０４６８】
上で詳述されるように、本発明の化合物は、ＮＡＭＰＴを阻害する。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下の表中に示される濃度の阻害率を有するＮＡＭＰＴを阻害する。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下の表中に示されるＩＣ５０値を有するＮＡＭＰＴを阻害する。
【０４６９】
本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、我々の基本的な例を修正して、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲が、一例として提示されている特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されるであろう。