【事件の表示】
　特許第２９２１６７３号「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」の請求項１、２に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２９２１６７３号の請求項１、２に係る特許を維持する。
【理　由】
Ｉ．手続の経緯
　本件特許第２９２１６７３号は、平成８年１２月２０日に出願され（優先権主張：１９９５年１２月２０日、米国：１９９６年８月７日、米国：１９９６年１２月４日、米国）、平成１１年４月３０日にその特許権の設定登録がなされ、その後、五島香里より特許異議の申立てがあり、取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１２年１２月２６日付けで訂正請求がなされ、さらに再度の取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１３年１１月７日付けで新たな訂正請求がなされるとともに先の訂正請求が取り下げられたものである。
　
II．訂正の適否
１．訂正事項
　本件訂正請求は、本件特許明細書を訂正請求書に添付した訂正明細書のとおりに訂正しようとするものであって、その訂正の内容は次のとおりである。
　
〔訂正事項ａ〕
　特許請求の範囲の請求項１、及び請求項２７（訂正後の請求項２６）の、
「式中、ｎは、０、１又は２であり；Ｙは、ヒドロキシ又はＸＯＮＨ−（ここで、Ｘは、水素又は低級アルキルである）であり；」との記載を、
「式中、ｎは、２であり；Ｙは、ＸＯＮＨ−（ここで、Ｘは、水素である）であり；」と訂正する。
　
〔訂正事項ｂ〕
　特許請求の範囲の請求項１、及び請求項２７（訂正後の請求項２６）の、
「あるいはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表し；」との記載を、
「あるいはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ’基（ここで、Ｑ’は、場合により、置換又は非置換ベンゼン環に縮合している、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子で置き換えられている、５〜７員の単環又は９〜１４員の二環よりなる、飽和炭素環基である）を表し；」と訂正する。
　
〔訂正事項ｃ〕
　特許請求の範囲の請求項１、及び請求項２７（訂正後の請求項２６）の、
「あるいはＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表すか；あるいはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表し；」との記載を、
「あるいはＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ’基（ここで、Ｑ’は、上述の定義を有する）を表すか；あるいはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ’基（ここで、Ｑ’は、上述の定義を有する）を表し；」と訂正する。
　
〔訂正事項ｄ〕
　特許請求の範囲の請求項１の、
「〔ただし、３−（ｐ−トリルチオ）プロピオン酸は除く〕」との記載を削除する。
　
〔訂正事項ｅ〕
　特許請求の範囲の請求項３を削除する。
　
〔訂正事項ｆ〕
　特許請求の範囲の請求項番号「【請求項４】」〜「【請求項３１】」を、それぞれ一つずつ繰り上げて「【請求項３】」〜「【請求項３０】」と訂正するとともに、各請求項において引用されている「請求項３」を「請求項１」に、「請求項４」を「請求項３」に、「請求項５」を「請求項４」に、「請求項６」を「請求項５」に、「請求項７」を「請求項６」に、「請求項９」を「請求項８」に、「請求項１１」を「請求項１０」に、「請求項１２」を「請求項１１」に、「請求項１７」を「請求項１６」に、「請求項１９」を「請求項１８」に、「請求項２１」を「請求項２０」に、「請求項２２」を「請求項２１」に、「請求項１〜２６」を「請求項１〜２５」に、それぞれ訂正する。
　
〔訂正事項ｇ〕
　特許請求の範囲の請求項１１〜請求項１６（訂正後の請求項１０〜１５）、及び請求項２１〜請求項２４（訂正後の請求項２０〜請求項２３）の、
「Ｑ」との記載を、それぞれ「Ｑ’」と訂正する。
　
〔訂正事項ｈ〕
  特許請求の範囲の請求項２６（訂正後の請求項２５）の、
「２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニルスルフィニル〕−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、」及び「２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニルチオ〕−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、」との記載を削除する。
　
〔訂正事項ｉ〕
　明細書段落【００４１】の、
「「アリール」とは、単一の環（例えばフェニル）又は２つの縮合した環（例えばナフチル）（これらは、場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル及び／又はシアノにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）を有する一価の芳香族炭素環基のことをいう。」との記載を、
「「アリール」とは、単一の環（例えばフェニル）又は２つの縮合した環（例えばナフチル）を有する一価の芳香族炭素環基のことをいい、これらは、場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル及び／又はシアノにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい。」と訂正する。
　
２．訂正の目的の適否、新規事項追加の有無、及び特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否
　訂正事項ａは、訂正前の特許請求の範囲請求項１及び請求項２７（訂正後の請求項２６）の式（Ｉ）において、「ｎは、２であり；Ｙは、ＸＯＮＨ−（ここで、Ｘは、水素である）である」ことを特定するものであり、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。またこの訂正は、訂正前の請求項３の記載により支持されており、新規事項の追加には該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものでもない。
　訂正事項ｂ、ｃ、及びｇは、一価の飽和炭素環基Ｑでは矛盾する箇所を飽和炭素環基Ｑ’として区別するものであり、訂正事項ｄは、新たに特定された式（Ｉ）の化合物とは関係のない記載を削除するものであり、訂正事項ｉは、「場合により置換されているアリール」の定義を明確にするものであって、いずれも明りょうでない記載の釈明を目的とするものである。そしてこれらの訂正は、新規事項の追加には該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものでもない。
　訂正事項ｅは請求項３を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。またこの訂正は、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものでもない。
　訂正事項ｆは、請求項３の削除に伴い請求項４〜３１の項番号を繰上げ、かつ引用する項番号の整合をはかるもので、明りょうでない記載の釈明を目的とするものであるが、訂正後の請求項３〜２４、２７〜３０は、減縮された請求項１及び請求項２５（訂正前の請求項２６）をを引用するものであることから、結果として特許請求の範囲の減縮を目的とするものにも該当する。そしてこの訂正は、新規事項の追加には該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものでもない。
　訂正事項ｈは、訂正前の特許請求の範囲請求項２６（訂正後の請求項２５）において特定の化合物を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。またこの訂正は、新規事項の追加には該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものでもない。
　
３．特許異議の申立てがなされていない請求項３〜３０についての独立特許要件の検討
（請求項３〜２４について）　
　後述するように、訂正後の本件請求項１に係る発明（以下、「本件発明１」という）の式（Ｉ）で示される化合物において、Ｙがヒドロキシの場合、ｎ＝０の場合は本件発明１には含まれないものとなった。したがって、下記の刊行物１ないし１５にそれぞれ記載された化合物は本件発明１の化合物には該当しないので、本件発明１は下記の刊行物１ないし１５にそれぞれ記載された発明ではない。
　訂正後の本件請求項３〜２４に係る発明は、本件発明１の式（Ｉ）においてＲ１ないしＲ５をさらに特定するものであるから、本件発明１の構成をその主たる構成として含むものである。しかし、上述したように本件発明１は下記の刊行物１ないし１５にそれぞれ記載された発明ではなく、したがって同様の理由により、訂正後の本件請求項３〜２４に係る発明も、下記の刊行物１ないし１５にそれぞれ記載された発明ではない。
　
（請求項２５について）
　訂正後の本件請求項２５に係る発明において示されている各化合物は、下記の刊行物１ないし１５にそれぞれ記載された化合物には該当しない。したがって、訂正後の本件請求項２５に係る発明は、下記の刊行物１ないし１５にそれぞれ記載された発明ではない。
　
（請求項２６について）
　訂正後の本件請求項２６に係る発明は、本件発明１の化合物の製造方法に係るものであるが、上述したように本件発明１の化合物は下記の刊行物１ないし１５にそれぞれ記載された化合物には該当しない。したがって、本件発明１の化合物自体が下記の刊行物１ないし１５に記載されていないのであるから、当然その化合物の製造方法も記載されておらず、訂正後の本件請求項２６に係る発明は、下記の刊行物１ないし１５にそれぞれ記載された発明ではない。
　
（請求項２７〜３０について）
　訂正後の本件請求項２７〜３０に係る発明は、本件発明１、及び訂正後の本件請求項２〜２５に係る発明の構成のいずれかをその主たる構成として含むものである。しかし、上述したように本件発明１及び訂正後の本件請求項３〜２４、２５に係る発明は、下記の刊行物１ないし１５にそれぞれ記載された発明ではなく、また後述するように訂正後の本件請求項２に係る発明も、下記の刊行物１ないし１５にそれぞれ記載された発明ではない。したがって、同様の理由により、訂正後の本件請求項２７〜３０に係る発明も、下記の刊行物１ないし１５にそれぞれ記載された発明ではない。
　
４．訂正の適否の結論
　以上のとおりであるから、本件訂正請求は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項において準用する特許法第１２６条第２項から第４項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
III．特許異議申立てについて
１．申立ての理由及び当審における取消理由の概要
（１）特許異議申立人五島香里は、証拠として本願出願日前に頒布されたことが明らかな刊行物である下記の甲第１号証ないし甲第１１号証を提出し、訂正前の本件請求項１に係る発明は、甲第１号証ないし甲第１１号証のそれぞれに記載された発明であるから、また、訂正前の本件請求項２に係る発明は、甲第１号証ないし甲第３号証、甲第８号証ないし甲第１１号証のそれぞれに記載された発明であるから、いずれも特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し特許を受けることができないものであり、従って本件請求項１及び２に係る発明の特許は、特許法第１１３条２号の規定により取り消すべきものであると主張している。
　　　　　　　　　　　　　　　　　記
　甲第１号証：Yasuyuki Kita ら「Pummerer-type Cyclization of Arnstein Tripeptide Analogues Induced by O-Silylated Ketene Acetals: Studies of Penicillin Biosynthesis」 J. Am. Chem. Soc., Vol.116, No.12, pp.5116-5121(1994)（以下、「刊行物１」という）
　甲第２号証：Dah-Ren Hwang ら「Total Synthesis of (＋)-Sparsomycin. Approaches Using Cysteine and Serine Inversion」 J. Org. Chem., Vol.50, No8, pp.1264-1271(1985)（以下、「刊行物２」という）
　甲第３号証：SAUL WOLFE ら「Cyclization of cysteinylglycine sulfoxides under Pummerer reaction conditions」 CAN. J. CHEM., VOL. 57, pp.2412-2425(1979)（以下、「刊行物３」という）
　甲第４号証：R. H. Rynbrandt ら「THE OXIDATION OF AMINOCYCLOPROPYL SULFIDES」 Tetrahedron Letters, No.19, pp.1937-1940(1972)（以下、「刊行物４」という）
　甲第５号証：Stephen E. Clayton ら「Direct Aromatic tert-Butylation during the Synthesis of Thiochroman-4-ones」 Tetrahedron, Vol.49 No.4, pp.939-946(1993)（以下、「刊行物５」という）
　甲第６号証：A. B. Sen ら「Synthesis of Potential Amoebacides. Part XXIV」 Jour. Indian Chem. Soc., Vol.43, No.7, pp.521-525(1966)（以下、「刊行物６」という）
　甲第７号証：R. G. Child ら「A New Non-steroidal Anti-inflammatory Analgestic:γ-Oxo(1,1'-biphenyl)-4-butanoic Acid(Fenbufen)」 Arzneim.-Forsch./Drug Res. 30(1),Nr.4a (1980) pp.695-702（以下、「刊行物７」という）
　甲第８号証：Iris H. Hall ら「Antitumor Agents. 21. A Proposed Mechanism for Inhibition of Cancer Growth by Tenulin and Helenalin and Related Cyclopentenones」 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.20, No.3, p.333-337(1977)（以下、「刊行物８」という）
　甲第９号証：古田孝夫ら「Ｓ−置換−ＤＬ−システイン誘導体の合成」、日本化学雑誌、90巻9号(1969)、p.936-939（以下、「刊行物９」という）
　甲第１０号証：特開昭６２−２４０６６３号公報（以下、「刊行物１０」という）
　甲第１１号証：米国特許第３，９５０，５４２号明細書（以下、「刊行物１１」という）
　
（２）当審において通知した取消の理由の趣旨は、訂正前の本件請求項１に係る発明は、上記刊行物１ないし１１のそれぞれに記載された発明であるから、また、訂正前の本件請求項２に係る発明は、上記刊行物１ないし３、８ないし１１のそれぞれに記載された発明であるから、さらに、訂正前の本件請求項１及び請求項２に係る発明は、上記刊行物１０及び１１、下記刊行物１２ないし１５のそれぞれに記載された発明であるから、いずれも特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し特許を受けることができないものであり、よってこれらの発明の特許は取り消すべきものである、というものである。
　　　　　　　　　　　　　　　　　記
　刊行物１２：Chemical Abstracts, vol.52, 18919c欄(1958)
　刊行物１３：Chemical Abstracts, vol.53, 14958a〜14959h欄(1959)
　刊行物１４：Chemical Abstracts, vol.55, 22094d〜e欄(1961)
　刊行物１５：Chemical Abstracts, vol.55, 26847h〜i欄(1961)
　
２．本件請求項１及び請求項２に係る発明
　上記のとおり訂正が認められるので、本件請求項１及び請求項２に係る発明は、訂正後の明細書の特許請求の範囲請求項１及び請求項２に記載された以下のとおりである。
　
「【請求項１】 式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、ｎは、２であり；Ｙは、ＸＯＮＨ−（ここで、Ｘは、水素である）であり；Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ２は、水素、低級アルキル、Ｐ基｛ここでＰは、炭素、水素、並びにＯＲａ’、ＮＲａ’Ｒｂ’、及びＳ（Ｏ）ｎＲａ’（ここで、ｎは、０、１又は２である）から独立して選択される、１個以上のヘテロ原子含有置換基を含有する、分岐又は非分岐の、環式又は非環式飽和有機基であり、ここでＲａ’は、水素、アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル又はアシルであり、Ｒｂ’は、水素、アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、カルボキサミド、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル又は場合により置換されているアラルキルオキシカルボニルである｝、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているアリール−Ｐ基（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｐ基（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）、場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、場合により、置換又は非置換ベンゼン環に縮合している、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子で置き換えられている、５〜７員の単環又は９〜１４員の二環よりなる、一価の飽和炭素環基である）、場合により置換されているＱ−低級アルキル基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）、場合により置換されているＱ−低級Ｐ基（ここで、Ｑ及びＰは、上述の定義を有する）、又は−ＮＲ６Ｒ７｛ここで、Ｒ６は、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアラルキルであり；Ｒ７は、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２　Ｒ１０、場合により置換されているアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、又は場合により置換されているアラルキルオキシカルボニルであるか；あるいはＲ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表す（ここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル、又はＰ基（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）であり；そしてＲ１０は、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル、Ｐ基（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）、又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）である）｝であるか；あるいはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ’基（ここで、Ｑ’は、場合により、置換又は非置換ベンゼン環に縮合している、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子で置き換えられている、５〜７員の単環又は９〜１４員の二環よりなる、飽和炭素環基である）を表し；Ｒ３は、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル、Ｐ基（ここで、Ｐは、上述の意味を有する）、又は低級アルコキシであり；Ｒ４は、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、又はシクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキルであるか；あるいはＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ’基（ここで、Ｑ’は、上述の定義を有する）を表すか；あるいはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ’基（ここで、Ｑ’は、上述の定義を有する）を表し；そしてＲ５は、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアラルキルである〕で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩もしくはそのエステル。
【請求項２】Ｒ２が、−ＮＲ６Ｒ７である、請求項１記載の化合物。」　
　
３．刊行物の記載
　刊行物１には、下記の構造を有する化合物５が記載されている（第５１１７頁右欄Scheme４参照  ）。
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基（第５１１７頁左欄Scheme３参照）
　
　刊行物２には、下記の構造を有する化合物１１が記載されている（第１２６５頁右欄Scheme III参照）。
また、下記の構造を有する化合物１３が記載されている（第１２６５頁右欄Scheme III参照）。
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基（反応式より明らかである）
　
　刊行物３には、下記の構造を有する化合物３が記載されている（第２４１４頁Table１．参照）
また、下記の構造を有する化合物４が記載されている（第２４１５頁Table２．参照）。
　
　刊行物４には、下記の構造を有する化合物２が記載されている（第１９３７頁参照）。
　
また、下記の構造を有する化合物３が記載されている（第１９３７頁参照）。
　
また、下記の構造を有する化合物１３が記載されている（第１９３９頁参照）。
　
また、下記の構造を有する化合物１５が記載されている（第１９３９頁参照）。
　
　刊行物５には、下記の構造を有する化合物が記載されている（第９４２頁Scheme参照）。
Ｒ：水素、メチル、メチルとｔ−ブチル、ｔ−ブチル基、クロロ、ベンゾ（第９４１頁Table参照）
　
　刊行物６には、下記の構造を有する化合物IIIbが記載されている（第５２２頁参照）。
Ｒ１：水素、エトキシ（第５２２頁下から４行、第５２３頁１行参照）
　
　刊行物７には、下記の構造を有する化合物ＬＸＸＶが記載されている（第６９８〜６９９頁Table２参照）。
Ｒ：−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（第６９９頁参照）
　
　刊行物８には、下記の構造を有する化合物６が記載されている（第３３３頁左欄参照）。
　
　刊行物９には、Ｒ−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈで表される化合物ａ〜ｄが記載されている（第９３７頁表２参照）。
Ｒ：ａ；ＣＨ３　　
　　ｂ；Ｃ２Ｈ５    
　　ｃ；
　　ｄ；
　
また、　下記の構造を有する化合物ｇ、ｈが記載されている（第９３８頁表５参照）。
Ｒ：ｇ；
    ｈ；
Ｒ’：ｇ、ｈともＣＨ３　
　
　刊行物１０には、Ｓ−（３−メルカプト−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｄ−システイン（第９頁右上欄１３行〜１４行参照）、Ｓ−（ピリジン−２−イル）−Ｄ−システイン（第１０頁右下欄２行〜３行参照）、及び、Ｓ−（ピリミジン−２−イル）−Ｄ−システインが記載されている（第１１頁右上欄９行〜１０行参照）。
　
　刊行物１１には、下記の構造を有する化合物が記載されている（第１０欄実施例４参照）。
　
また、下記の構造を有する化合物が記載されている（第１０欄実施例５参照）。
　
また、下記の構造を有する化合物が記載されている（第１７欄実施例１７参照）。
　
また、下記の構造を有する化合物が記載されている（第１７欄実施例１７参照）。
　
また、下記の構造を有する化合物が記載されている（第１７欄実施例１８参照）。
　
　刊行物１２には、「p-chlorophenylcysteine」が記載されている。
  
　刊行物１３には、「Ｌ−ＢｚＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ３）＋ＣＯ２−」、「ＭｅＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨＢｚ）ＣＯ２Ｈ」等が記載されている。
　
　刊行物１４には、「S-(p-bromophenyl)cysteine」が記載されている。
　
　刊行物１５には、「p-chlorophenylmercapturic acid」が記載されている。
　
４．対比・判断
（請求項１について）
　本件特許明細書が上記のように訂正された結果、本件発明１の式（Ｉ）で示される化合物において、Ｙがヒドロキシの場合、ｎ＝０の場合は本件発明１には含まれないものとなった。したがって上記刊行物１ないし１５にそれぞれ記載された化合物は本件発明１の化合物には該当しないので、本件発明１は上記刊行物１ないし１５にそれぞれ記載された発明ではない。
　
（請求項２について）
　訂正後の本件請求項２に係る発明は本件発明１の式（Ｉ）においてＲ２をさらに特定するものであるから、本件発明１の構成をその主たる構成として含むものである。そして上述したように本件発明１は上記刊行物１ないし１５にそれぞれ記載された発明ではなく、したがって同様の理由により、本件請求項２に係る発明も、上記刊行物１ないし１５にそれぞれ記載された発明ではない。
　
IV．むすび
  以上のとおりであるから特許異議の申立ての理由及び証拠によっては本件請求項１及び２に係る発明についての特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件請求項１及び２に係る発明についての特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１５年１１月１８日（２００３．１１．１８）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５４）【発明の名称】
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　式（Ｉ）：
　【化１】
〔式中、
　ｎは、２であり；
　Ｙは、ＸＯＮＨ−（ここで、Ｘは、水素である）であり；
　Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
　Ｒ２は、水素、低級アルキル、Ｐ基｛ここでＰは、炭素、水素、並びにＯＲａ’、ＮＲａ’Ｒｂ’、及びＳ（Ｏ）ｎＲａ’（ここで、ｎは、０、１又は２である）から独立して選択される、１個以上のヘテロ原子含有置換基を含有する、分岐又は非分岐の、環式又は非環式飽和有機基であり、ここでＲａ’は、水素、アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル又はアシルであり、Ｒｂ’は、水素、アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、カルボキサミド、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル又は場合により置換されているアラルキルオキシカルボニルである｝、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているアリール−Ｐ基（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｐ基（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）、場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、場合により、置換又は非置換ベンゼン環に縮合している、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子で置き換えられている、５〜７員の単環又は９〜１４員の二環よりなる、一価の飽和炭素環基である）、場合により置換されているＱ−低級アルキル基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）、場合により置換されているＱ−低級Ｐ基（ここで、Ｑ及びＰは、上述の定義を有する）、又は−ＮＲ６Ｒ７｛ここで、
　Ｒ６は、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアラルキルであり；
　Ｒ７は、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１０、場合により置換されているアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、又は場合により置換されているアラルキルオキシカルボニルであるか；あるいは
　Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表す（ここで、
　Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル、又はＰ基（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）であり；そして
　Ｒ１０は、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル、Ｐ基（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）、又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）である）｝であるか；あるいは
　Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ′基（ここで、Ｑ′は、場合により、置換又は非置換ベンゼン環に縮合している、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子で置き換えられている、５〜７員の単環又は９〜１４員の二環よりなる、飽和炭素環基である）を表し；
　Ｒ３は、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル、Ｐ基（ここで、Ｐは、上述の意味を有する）、又は低級アルコキシであり；
　Ｒ４は、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、又はシクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキルであるか；あるいは
　Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ′基（ここで、Ｑ′は、上述の定義を有する）を表すか；あるいは
　Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ′基（ここで、Ｑ′は、上述の定義を有する）を表し；そして
　Ｒ５は、低級アルキル、場合により置換されているシクルアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアラルキルである〕で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩もしくはそのエステル。
　【請求項２】　Ｒ２が、−ＮＲ６Ｒ７である、請求項１記載の化合物。
　【請求項３】　Ｒ１が、水素であり、そしてＲ５が、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
　【請求項４】　Ｒ２が、水素であり、そしてＲ３が、場合により置換されているアラルキルであり、そしてＲ４が、水素である、請求項３記載の化合物。
　【請求項５】　Ｒ３が、ベンジルであり、そしてＲ５が、場合により置換されている、フェニル又はナフチルである、請求項４記載の化合物。
　【請求項６】　Ｒ５が、フェニル、４−メトキシフェニル、１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル、フェニルチオフェニル、フェノキシフェニル、又はビフェニルである、請求項５記載の化合物。
　【請求項７】　Ｒ５が、４−フェニルチオフェニル、４−フェノキシフェニル、又は４−ビフェニルである、請求項６記載の化合物。
　【請求項８】　Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル基を形成する、請求項３記載の化合物。
　【請求項９】　Ｒ５が、４−メトキシフェニル又は４−フェノキシフェニルであり、そして場合により置換されているシクロアルキル基が、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は４−メチルシクロヘキシルである、請求項８記載の化合物。
　【請求項１０】　Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＱ′基（ここで、Ｑ′は、請求項１と同義である）を形成する、請求項３記載の化合物。
　【請求項１１】　場合により置換されているＱ′基が、場合により置換されている、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルである、請求項１０記載の化合物。
　【請求項１２】　場合により置換されているＱ′基が、ピペリジン−４−イルであり、そしてＲ５が、４−フェノキシフェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、又は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである、請求項１１記載の化合物。
　【請求項１３】　場合により置換されているＱ′基が、１−メチルピペリジン−４−イルであり、そしてＲ５が、４−フェノキシフェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、又は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである、請求項１１記載の化合物。
　【請求項１４】　場合により置換されているＱ′基が、１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イルであり、そしてＲ５が、４−フェノキシフェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、又は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである、請求項１１記載の化合物。
　【請求項１５】　場合により置換されているＱ′基が、テトラヒドロピラン−４−イルであり、そしてＲ５が、４−フェノキシフェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、又は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである、請求項１１記載の化合物。
　【請求項１６】　Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル基を形成し、そしてＲ５が、場合により置換されているアリールである、請求項１記載の化合物。
　【請求項１７】　場合により置換されているシクロアルキル基が、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、Ｒ４が、水素であり、そしてＲ５が、４−メトキシフェニルである、請求項１６記載の化合物。
　【請求項１８】　Ｒ２が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が、水素であり、そしてＲ５が、場合により置換されているアリールである、請求項１記載の化合物。
　【請求項１９】　Ｒ５が、４−フェノキシフェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、又は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである、請求項１８記載の化合物。
　【請求項２０】　Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＱ′基（ここで、Ｑ′は、請求項１と同義である）を形成する、請求項１記載の化合物。
　【請求項２１】　Ｒ３及びＲ４が、両方とも水素であり、そして場合により置換されているＱ′基が、場合により置換されている、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルである、請求項２０記載の化合物。
　【請求項２２】　場合により置換されているＱ′基が、ピペリジン−４−イルであり、そしてＲ５が、４−フェノキシフェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、又は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである、請求項２１記載の化合物。
　【請求項２３】　場合により置換されているＱ′基が、テトラヒドロピラン−４−イルであり、そしてＲ５が、４−フェノキシフェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル、４−（チオフェン−２−イル）フェノキシフェニル、４−（チオフェン−３−イル）フェノキシフェニル、４−（２−ピリジルオキシ）フェニル、４−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）フェニルである、請求項２１記載の化合物。
　【請求項２４】　Ｒ１及びＲ２が、両方ともアルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、水素であり、そしてＲ５が、４−フェノキシフェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、又は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである、請求項１記載の化合物。
　【請求項２５】　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−テトラヒドロピラン−４−イル〕−アセトアミド、
　２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル〕−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−アセトアミド、
　２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−メチル−４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−アセトアミド、
　２−〔１−シクロプロピルメチル−４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、
　２−｛１−シクロプロピルメチル−４−〔４−（４−クロロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、
　２−｛１−シクロプロピルメチル−４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、
　（Ｒ）−２−（ＣＢＺ−バリンアミド）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−プロピオンアミド、
　（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−バリンアミド−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−プロピオンアミド、
　（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−プロピオンアミド、
　（Ｒ）−２−ジメチルアミノスルホンアミド−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−プロピオンアミド、
　４−〔４−（４−クロロフェノキシ）−フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）、
　４−〔４−（４−（チオフェン−２−イル）−フェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）、
　３−〔４−（４−クロロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕−２，２−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド、及び
　４−〔４−（４−（チオフェン−３−イル）−フェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）を含む群から選択される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩。
　【請求項２６】　式（Ｉ）：
　【化２】
〔式中、
　ｎは、２であり；
　Ｙは、ＸＯＮＨ−（ここで、Ｘは、水素である）であり；
　Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
　Ｒ２は、水素、低級アルキル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、場合により、置換又は非置換ベンゼン環に縮合している、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子で置き換えられている、５〜７員の単環又は９〜１４員の二環よりなる、一価の飽和炭素環基である）であるか；あるいは
　Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ′基（ここで、Ｑ′は、場合により、置換又は非置換ベンゼン環に縮合している、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子で置き換えられている、５〜７員の単環又は９〜１４員の二環よりなる、飽和炭素環基である）を表し；
　Ｒ３は、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアラルキル、又は低級アルコキシであり；
　Ｒ４は、水素又は低級アルキルであるか；あるいは
　Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ′基（ここで、Ｑ′は、上述の定義を有する）を表すか；あるいは
　Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ′基（ここで、Ｑ′は、上述の定義を有する）を表し；そして
　Ｒ５は、低級アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアラルキルである〕で示される化合物の製造方法であって、下記式：
　【化３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは、前記と同義である〕で示される化合物を酸化剤に接触させることを特徴とする方法。
　【請求項２７】　薬学的に許容しうる非毒性賦形剤、及び治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬組成物。
　【請求項２８】　請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物を含有する、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤による治療で軽快する疾患状態、特に、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、異所性脈管形成、多発性硬化症、腫瘍の転移、又は角膜潰瘍の治療剤。
　【請求項２９】　請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物を含有する、腫瘍壊死因子により仲介される疾患状態、特に、炎症、出血、対宿主性移植片反応又は自己免疫疾患の治療剤。
　【請求項３０】　マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤による治療で軽快する疾患状態、特に、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、異所性脈管形成、多発性硬化症、腫瘍の転移、もしくは角膜潰瘍、又は腫瘍壊死因子により仲介される疾患状態、特に、炎症、出血、対宿主性移植片反応もしくは自己免疫病の治療用医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【発明の属する技術分野】
　本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ、特に間質コラゲナーゼを阻害し、したがってこのようなマトリックスメタロプロテアーゼの阻害により軽快する疾患状態を有する哺乳動物の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びそのエステルに関する。
　【０００２】
　【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
　マトリックスメタロプロテアーゼ（「ＭＭＰ」）は、結合組織の分解と再構築に関係するプロテアーゼ（酵素）のファミリーである。エンドペプチダーゼ酵素のこのファミリーのメンバーは、結合組織に存在するか、又は結合組織に関連している種々の型の細胞（繊維芽細胞、単球、マクロファージ、内皮細胞、及び侵襲性又は転移性腫瘍細胞など）に存在する。ＭＭＰの発現は、局所的組織環境〔ここで、これらの酵素が作用して、細胞外マトリックスのタンパク質成分（コラーゲン、プロテオグリカン（タンパク質コアなど）、フィブロネクチン及びラミニン）を特異的に分解する〕中の増殖因子及びサイトカインにより刺激される。これらの遍在する細胞外マトリックス成分は、関節の内層（ｌｉｎｉｎｇｓ）、間質結合組織、基底膜、及び軟骨に存在する。ＭＭＰによる細胞外マトリックスの過剰な分解は、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、脳卒中に関連する脳出血、歯周病、異所性脈管形成、腫瘍の侵襲及び転移、角膜潰瘍、並びに糖尿病の合併症を含む、多くの疾患の病因に関係している。したがってＭＭＰの阻害は、治療目標として認識されている。
　【０００３】
　ＭＭＰ類は、亜鉛及びカルシウムに対する依存性、チモーゲンとしての分泌、及び４０〜５０％のアミノ酸配列相同性を含む多くの性質を共有する。現在のところＭＭＰファミリーは、少なくとも１１個の酵素よりなり、以下に更に詳細に検討されるように、コラゲナーゼ、ストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎｓ）、ゼラチナーゼ、マトリリシン（ｍａｔｒｉｌｙｓｉｎ）、メタロエラスターゼ、及び膜型ＭＭＰを含む。
　【０００４】
　間質コラゲナーゼは、未変性のＩ、ＩＩ、及びＩＩＩ型コラーゲンの最初でかつ律速の切断を触媒する。哺乳動物の主な構造タンパク質であるコラーゲンは、多くの組織（例えば、軟骨、骨、腱及び皮膚）のマトリックスの必須成分である。間質コラゲナーゼは、これらのコラーゲンを切断して２つの断片にする非常に特異的なマトリックスメタロプロテアーゼであり、切断された断片は、自然に生理学的温度で変性するため、あまり特異的でない酵素による切断を受けやすくなる。コラゲナーゼによる切断は、標的組織の構造的完全性を損う、本質的に不可逆的なプロセスである。現在３つのヒトコラゲナーゼが知られている。第１のものは、繊維芽細胞及びマクロファージを含む種々の細胞により産生される、ヒト繊維芽細胞型コラゲナーゼ（ＨＦＣ、ＭＭＰ−１、又はコラゲナーゼ−１）である。第２のものは、これまでに好中球により産生されることが証明されたのみである、ヒト好中球型コラゲナーゼ（ＨＮＣ、ＭＭＰ−８、又はコラゲナーゼ−２）である。最も最近発見されたＭＭＰのこの群のメンバーは、元々乳ガンで発見されたが、その後軟骨細胞により産生されることが証明された、ヒトコラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）である。齧歯類に存在することが知られている唯一のコラゲナーゼは、ヒトコラゲナーゼ−３の相同体である。
　【０００５】
　ゼラチナーゼは、２つの、全く別ではあるが関連性の高い酵素：繊維芽細胞及び種々の他の型の細胞により分泌される７２ｋＤの酵素（ゼラチナーゼＡ、ＨＦＧ、ＭＭＰ−２）、並びに単核食細胞、好中球、角膜表皮細胞、腫瘍細胞、細胞栄養芽層及びケラチノサイトにより放出される９２ｋＤの酵素（ゼラチナーゼＢ、ＨＮＧ、ＭＭＰ−９）を含む。これらのゼラチナーゼは、ゼラチン（変性コラーゲン）、ＩＶ型コラーゲン（基底膜）及びＶ型コラーゲン、フィブロネクチン並びに不溶性エラスチンを分解することが証明されている。
　【０００６】
　ストロメリシン１及び２は、ラミニン、フィブロネクチン、プロテオグリカン、並びにＩＶ型及びＩＸ型コラーゲンを含む広い範囲のマトリックス物質をその非らせんドメインで切断することが証明されている。
　【０００７】
　マトリリシン（ＭＭＰ−７、ＰＵＭＰ−１）は、プロテオグリカン、ゼラチン、フィブロネクチン、エラスチン、及びラミニンを含む広い範囲のマトリックス物質を分解することが証明されている。その発現は、単核食細胞、ラット子宮外植片及び時々は腫瘍で報告されている。他のあまり性状解析されていないＭＭＰは、マクロファージメタロエラスターゼ（ＭＭＥ、ＭＭＰ−１２）、膜型ＭＭＰ（ＭＭＰ−１４）、及びストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）を含む。
　【０００８】
　ＭＭＰ阻害剤は、細胞外マトリックスの過剰な分解に関連する疾患〔関節炎（慢性関節リウマチ及び変形性関節症）、多発性硬化症、骨再吸収疾患（骨粗鬆症など）、糖尿病に関連したコラーゲン分解の増加、慢性閉塞性肺疾患、脳卒中に関連する脳出血、歯周病、角膜潰瘍又は胃潰瘍、皮膚潰瘍、腫瘍の侵襲及び転移、並びに異所性脈管形成など〕に有用な治療法を提供する。組織コラーゲンの分解における個々のコラゲナーゼの関与は、その組織に著しく依存するのであろう。ヒトコラゲナーゼの組織分布により、コラゲナーゼ−３が、軟骨のコラーゲンマトリックスの分解に主に関与し、一方コラゲナーゼ−１は、皮膚及び他の軟組織の組織再構築に関与しているらしいことが示唆されている。即ち、コラゲナーゼ−１よりもコラゲナーゼ−３に対して選択的な阻害剤は、軟骨糜爛に関連する疾患（関節炎など）の治療に好適である。
　【０００９】
　ＭＭＰの阻害剤はまた、細胞からの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の放出を実質的に阻害することが知られており、このため、ＴＮＦにより仲介される症状の治療に使用することができる。このような用途としては、炎症、発熱、心血管作用、出血、血液凝固及び急性期応答、悪液質及び食欲不振、急性感染症、ショック状態、再狭窄、動脈瘤疾患、対宿主性移植片反応並びに自己免疫疾患の治療が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　【００１０】
　細胞からのＴＮＦの放出に及ぼすこれらの効果に加えて、ＭＭＰ阻害剤はまた、可溶性受容体（ＣＤ３０並びにＴＮＦ（ｐ５５及びｐ７５）、ＩＬ−６、ＩＬ−１及びＴＳＨの受容体）、接着分子（例えば、Ｌ−セレクチン、ＩＣＡＭ−１、フィブロネクチン）、並びに他の増殖因子及びサイトカイン（Ｆａｓリガンド、ＴＧＦ−α、ＥＧＦ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＳＣＦ及びＭ−ＣＳＦを含む）を含む、細胞からの他の生物学的に活性な分子の放出を阻害することが証明されている。このようなタンパク質の放出又は発散の阻害は、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、血管疾患、ＩＩ型糖尿病、ＨＩＶ、悪液質、乾癬、アレルギー、肝炎、炎症性腸疾患、及びガンを含む多くの疾患状態に恩恵をもたらしうる。
　【００１１】
　発散する酵素（シェダーゼ（ｓｈｅｄｄａｓｅｓ））の非特異的な阻害は、反対の薬理学的作用をもたらすことがあるため、選択性を有するということは特に有利になろう（例えば、ＴＮＦ受容体放出の阻害を伴うことのないＴＮＦ放出の阻害）。
　【００１２】
　ＭＭＰ阻害剤の設計及び用途は、例えば、Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，２，１−２２（１９８７）；Ｄｒｕｇ　Ｎｅｗｓ　＆　Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，３（８），４５３−４５８（１９９０）；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，３６（２），１８１−１８９（１９９３）；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，３４（９），１０７３−１０７５（１９９１）；Ｓｅｍｉｎａｒｓ　ｉｎ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，１９（４），Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　１（Ｆｅｂｒｕａｒｙ），１６−２０（１９９０）；及びＤｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ，１５（５），４９５−５０８（１９９０）に記載されている。ＭＭＰ阻害剤はまた、種々の特許及び特許出願の主題である（例えば、米国特許第５，１８９，１７８号及び第５，１８３，９００号、ヨーロッパ特許出願公開４３８２２３号、６０６４２６号、及び２７６４３６号、並びにＰＣＴ出願公開ＷＯ　９２／２１３６０、ＷＯ　９２／０６９６６、ＷＯ　９２／０９５６３、及びＷＯ　９４／２５４３４）。
　【００１３】
　【課題を解決するための手段】
　本発明の１つの面は、式（Ｉ）：
　【００１４】
　【化４】
　【００１５】
〔式中、
　ｎは、０、１又は２であり；
　Ｙは、ヒドロキシ又はＸＯＮＨ−（ここで、Ｘは、水素又は低級アルキルである）であり；
　Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
　Ｒ２は、水素、低級アルキル、Ｐ基｛ここでＰは、炭素、水素、並びにＯＲａ’、ＮＲａ’Ｒｂ’、及びＳ（Ｏ）ｎＲａ’（ここで、ｎは、０、１又は２である）から独立して選択される、１個以上のヘテロ原子含有置換基を含有する、分岐又は非分岐の、環式又は非環式飽和有機基であり、ここでＲａ’は、水素、アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル又はアシルであり、Ｒｂ’は、水素、アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、カルボキサミド、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル又は場合により置換されているアラルキルオキシカルボニルである｝、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているアリール−Ｐ基（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｐ基（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）、場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、場合により、置換又は非置換ベンゼン環に縮合している、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子で置き換えられている、５〜７員の単環又は９〜１４員の二環よりなる、一価の飽和炭素環基である）、場合により置換されているＱ−低級アルキル基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）、場合により置換されているＱ−低級Ｐ基（ここで、Ｑ及びＰは、上述の定義を有する）、又は−ＮＲ６Ｒ７｛ここで、
　Ｒ６は、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアラルキルであり；
　Ｒ７は、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１０、場合により置換されているアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、又は場合により置換されているアラルキルオキシカルボニルであるか；あるいは
　Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表す（ここで、
　Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル、又はＰ基（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）であり；そして
　Ｒ１０は、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル、Ｐ基（ここで、Ｐは、上述の定義を有する）、又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）である）｝であるか；あるいは
　Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表し；
　Ｒ３は、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル、Ｐ基（ここで、Ｐは、上述の意味を有する）、又は低級アルコキシであり；
　Ｒ４は、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、又はシクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキルであるか；あるいは
　Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表すか；あるいは
　Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表し；そして
　Ｒ５は、低級アルキル、場合により置換されているシクルアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアラルキルである〕で示される化合物〔ただし、３−（ｐ−トリルチオ）プロピオン酸は除く〕、又は薬学的に許容しうるその塩もしくはそのエステルに関する。
　【００１６】
　本発明の第２の面は、少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる賦形剤と混合された、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩もしくはそのエステルを含有する医薬組成物に関する。
　【００１７】
　本発明の第３の面は、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害により軽快する疾患状態を有する哺乳動物を治療するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれを含有する医薬組成物を哺乳動物に投与することによる上記方法に関する。このような疾患状態としては、関節炎、多発性硬化症、骨再吸収疾患（骨粗鬆症など）、糖尿病に関連したコラーゲン分解の増加、慢性閉塞性肺疾患、脳卒中に関連する脳出血、歯周病、角膜潰瘍又は胃潰瘍、皮膚潰瘍、及び腫瘍の転移が挙げられる。
　【００１８】
　本発明の第４の面は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する。
　【００１９】
　上記と同義の本発明の化合物のファミリーの中で、式（Ｉ）の化合物の特別のファミリーは、ｎが、０、１又は２であり；Ｙが、ヒドロキシ又はＸＯＮＨ−（ここで、Ｘは、水素又は低級アルキルである）であり；Ｒ１が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ２が、水素、低級アルキル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）、又は−ＮＲ６Ｒ７であるか；あるいはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表し〔ここで、Ｒ６は、水素、低級アルキル、又はフェニルであり；そしてＲ７は、水素、低級アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１０、ベンジルオキシカルボニル、又はアルコキシカルボニルであるか；あるいはＲ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表す（ここで、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ１０は、低級アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）である）〕；Ｒ３が、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアラルキル、又は低級アルコキシであり；Ｒ４が、水素、又は低級アルキルであるか；あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表すか；あるいはＲ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表し；そしてＲ５が、低級アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアラルキルであることよりなる。
　【００２０】
　これらのファミリーの中で、好適なカテゴリーは、ｎが、２であり、そしてＹが、−ＮＨＯＨである化合物を含む。
　【００２１】
　このカテゴリーの中で、１つの好適なグループは、Ｒ１が、水素であり、そしてＲ５が、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである化合物を含む。このグループの中で１つの好適なサブグループは、Ｒ２が、水素であり、そしてＲ３が、場合により置換されているアラルキル、特にベンジルであり、そしてＲ４が、水素であり、そしてＲ５が、場合により置換されている、フェニル又はナフチル、特に、Ｒ５が、フェニル、４−メトキシフェニル、１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエテニル、フェニルチオフェニル（特に、４−フェニルチオフェニル）、フェノキシフェニル（特に、４−フェノキシフェニル）、又はビフェニル（特に、４−ビフェニル）である化合物を含む。
　【００２２】
　このグループの中の別の好適なサブグループは、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル基、特にシクロペンチル、シクロヘキシル又は４−メチルシクロヘキシルを形成する化合物、とりわけＲ５が、４−メトキシフェニル又は４−フェノキシフェニルである場合との組合せのこれらの化合物を含む。
　【００２３】
　このグループの中の更に別の好適なサブグループは、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）、特に、場合により置換されている、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニル、とりわけ、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルを形成する化合物、殊にＲ５が、４−フェノキシフェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル、又は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである場合との組合せのこれらの化合物を含む。
　【００２４】
　このカテゴリーの中の別の好適なグループは、Ｒ２が、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が、水素であり、そしてＲ５が、場合により置換されているアリールである化合物を含む。このグループの中の１つの好適なサブグループは、Ｒ５が、４−フェノキシフェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、又は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである化合物、特にＲ６が、水素であり、そしてＲ７が、２−ＣＢＺ−アミノ−３−メチル−１−ブタノイル、２−アミノ−３−メチル−１−ブタノイル又はジメチルアミノスルホニルである場合との組合せのこれらの化合物を含む。
　【００２５】
　このカテゴリーの別の好適なグループは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を形成する化合物を含む。このグループの中の好適なサブグループは、Ｒ３及びＲ４が、両方とも水素であり、そしてＲ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）、特に、場合により置換されている、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニル、とりわけ、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル、又は最も好適にはテトラヒドロピラン−４−イルを形成する化合物、殊にＲ５が、４−フェノキシフェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル、４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル、４−（チオフェン−２−イル）フェノキシフェニル、４−（チオフェン−３−イル）フェノキシフェニル、４−（チアゾール−２−イル）フェノキシフェニル、４−（２−ピリジルオキシ）フェニル、又は４−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）フェニルである場合との組合せのこれらの化合物を含む。
　【００２６】
　このカテゴリーの中の別の好適なグループは、Ｒ１及びＲ２が、両方ともアルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、水素である化合物を含む。１つの好適なサブグループは、Ｒ５が、４−フェノキシフェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、又は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである化合物を含む。
　【００２７】
　このカテゴリーの中の別なグループは、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル基を形成し、そしてＲ５が、場合により置換されているアリールである化合物を含む。好適には、この場合により置換されているシクロアルキル基は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、Ｒ４は、水素であり、そしてＲ５は、４−メトキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、又は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである。
　【００２８】
　好適な化合物は、以下の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である：
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−テトラヒドロピラン−４−イル〕−アセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−アセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−メチル−４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−｛１−メチル−４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル〕−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−｛１−メチル−４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド；
　２−〔１−シクロプロピルメチル−４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　【００２９】
　２−｛１−シクロプロピルメチル−４−〔４−（４−クロロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−｛１−シクロプロピルメチル−４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルフィニル）−テトラヒドロピラン−４−イル〕−アセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）−フェニルスルフィニル〕−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニルスルフィニル〕−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）−テトラヒドロピラン−４−イル〕−アセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）−フェニルチオ〕−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニルチオ〕−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　【００３０】
　４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　３−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル〕−２，２−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−１−（ニコチノイル）−ピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（フェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−（チオフェン−２−イル）−フェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−（チオフェン−３−イル）−フェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−（フラン−２−イル）−フェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−（ベンゾフラン−２−イル）−フェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−（チアゾール−２−イル）−フェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　【００３１】
　４−〔４−（４−（チアゾール−４−イル）−フェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−（チアゾール−５−イル）−フェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−（イミダゾール−１−イル）−フェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−（イミダゾール−２−イル）−フェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　３−〔４−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）フェニルスルホニル〕−２，２−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　（Ｒ）−２−（ＣＢＺ−バリンアミド）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−バリンアミド−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−プロピオンアミド；
　（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−プロピオンアミド；
　（Ｒ）−２−ジメチルアミノスルホンアミド−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−プロピオンアミド。
　【００３２】
定義
　本明細書で本発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、定義するために以下の定義を設けた。
　【００３３】
　「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルなどの、１〜８個の炭素原子を含有する、分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。
　【００３４】
　「低級アルキル」は、他に指定がなければ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの、１〜６個の炭素原子を含有する、分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。
　【００３５】
　Ｐ基（「ヘテロアルキル」）という用語は、炭素、水素、並びにＯＲａ’、ＮＲａ’Ｒｂ’、及びＳ（Ｏ）ｎＲａ’（ここで、ｎは、０、１又は２である）から独立して選択される、１個以上のヘテロ原子含有置換基を含有する、分岐又は非分岐の、環式又は非環式飽和有機基のことをいい、そしてＲａ’は、水素、アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアラルキル又はアシルであり、Ｒｂ’は、水素、アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、アシル、アルキルスルホニル、カルボキサミド、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル又は場合により置換されているアラルキルオキシカルボニルである。代表的な例は、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシメチル、Ｎ−アシルアミノアルキル、チエニルチオメチルなどを含む。
　【００３６】
　「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′基（ここで、Ｒ′は、低級アルキルである）のことをいう。
　【００３７】
　「アルキレン」とは、炭素及び水素のみからなり、不飽和結合を含まず、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の二価の基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチレン、ヘキシレンなど）のことをいう。
　【００３８】
　「低級アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ′基（ここで、Ｒ′は、低級アルキルである）を意味する。
　【００３９】
　「アルコキシカルボニル」は、Ｒ″Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（ここで、Ｒ″は、前記と同義のアルキルである）を意味する。
　【００４０】
　「アルコキシカルボニルアルキル」は、Ｒ″ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−基（ここで、Ｒ″は、前記と同義のアルキルであり、そしてｎは、１、２又は３である）を意味する。
　【００４１】
　「アリール」とは、単一の環（例えばフェニル）又は２つの縮合した環（例えばナフチル）を有する一価の芳香族炭素環基のことをいい、これらは、場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル及び／又はシアノにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい。あるいはこの環は、Ｒａ−Ｚ−基〔ここで、Ｚは、酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、カルボニル、共有結合、又は場合により低級アルキルで置換されている窒素であり、そしてＲａは、１個又は２個の環を有する、一価の芳香族炭素環、場合により置換されているヘテロアリールもしくは場合により置換されているＱ基（ヘテロシクロ基）、又はその組合せであり｛例えば、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フラニル、ピリミジニル、ベンゾチオフェン、アザナフタレン、インドリル、フェニル−（フラン−２−イル）、フェニル−（チエン−２−イル）、フェニル−（チエン−３−イル）、フェニル−（イミダゾール−２−イル）、フェニル−（チアゾール−２−イル）、フェニル−（モルホリン−２−イル）、及びフェニル−（オキサゾール−２−イル）｝、Ｒａにより表される環は、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はシアノで、場合によりモノ−又はジ−置換されている〕で場合によりモノ置換されていてもよい。Ｒａ−Ｚ−により置換されているアリールの例は、ベンゾイル、ジフェニルメタン、ビフェニル、６−メトキシビフェニル、４−（４−メチルフェノキシ）フェニル、４−フェノキシフェニル、２−チオフェノキシフェニル、４−ピリドエテニルフェニル、４−（チオフェン−２−イル）フェノキシフェニル、４−（チオフェン−３−イル）フェノキシフェニル、４−（２−ピリジルオキシ）フェニル、４−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）フェニル、４−（チアゾール−５−イル）フェノキシフェニル、４−（イミダゾール−２−イル）フェノキシフェニルなどである。
　【００４２】
　「ヘテロアリール」とは、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、キノリル、ベンゾフラニル、ピリジル、及びインドリルなどの、環内に１個、２個又は３個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳから選択される）を組み込んだ、１個又は２個の環を有する一価の芳香族炭素環基のことをいい、これらは、場合により、ＯＨ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はシアノにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい。
　【００４３】
　「アラルキル」とは、式Ｒｂ−Ｒｃ−（ここで、Ｒｂは、上記と同義のアリールであり、そしてＲｃは、上記と同義のアルキレンである）の基（例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピル、ビフェニルプロピル）のことをいう。
　【００４４】
　「ベンジルオキシカルボニル」とは、式ＲｄＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒｄは、フェニルである）の基のことをいう。「ベンジルオキシカルボニルアミノ」とは、式ＲｄＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ここで、Ｒｄは、フェニルである）の基のことをいう。
　【００４５】
　「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどの、３〜８個の炭素原子を含有する飽和の一価の単環の炭化水素基を意味する。
　【００４６】
　「シクロアルキルアルキル」は、上記と同義のアルキレン基に結合した、上記と同義のシクロアルキルを意味する。
　【００４７】
　「ハロ」とは、ブロモ、クロロ又はフルオロのことをいう。
　【００４８】
　「ヘテロアラルキル」とは、式ＲｅＲｃ−（ここで、Ｒｅは、上記と同義のヘテロアリールであり、そしてＲｃは、上記と同義のアルキレンである）の基のことをいう。
　【００４９】
　Ｑ基（「ヘテロシクロ」）とは、場合により、置換又は非置換ベンゼン環に縮合している、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子で置き換えられている、５〜７員の単環又は９〜１４員の二環よりなる、一価の飽和炭素環基のことをいう。Ｑ基の例は、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル−１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラニルなどであり、これらは、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アシル、バリル、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニルアルキル、及び適宜アミノ基が保護されている基（例えば、ＣＢＺ、例えば、１−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル）から独立して選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよい。しかし、「Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されているＱ基を表す」という定義は、明らかに、少なくとも１個の窒素原子を含有するＱ基のみのことをいう。
　【００５０】
　「ヒドロキシルアミノ」とは、−ＮＨＯＨ基のことをいう。
　【００５１】
　「ＢＯＣ」とは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのことをいう。
　【００５２】
　「ＣＢＺ」とは、ベンジルオキシカルボニルのことをいう。
　【００５３】
　「ＤＣＣ」とは、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドのことをいう。
　【００５４】
　「バリンアミド」とは、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基のことをいう。
　【００５５】
　「任意の」又は「場合により」は、続いて記載される状況が、発生するか又はしないこと、並びにその説明が、その事態もしくは状況が発生する場合、及び発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されているフェニル又はアリール」は、そのフェニル又はアリール残基が、置換されているか又はされていないこと、並びにその説明が、置換されているフェニル又はアリール及び未置換のフェニル又はアリールの両方を含むことを意味する。「任意の薬剤賦形剤」は、存在することが具体的に記述される場合のほかは、そのように記載される組成物又は剤型が、薬剤賦形剤を含むか又は含まなくてもよいこと、並びにそのように記載される処方又は剤型が、任意の賦形剤を含む場合、及び含まない場合を包含することを示す。
　【００５６】
　本明細書で使用される「アミノ保護基」とは、合成過程での望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とする有機基のことをいい、ベンジル、アシル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ）、ｐ−メトキシベンジルオキシ−カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチルなどを含むが、これらに限定されない。
　【００５７】
　本明細書で使用される「塩基」は、無機の強塩基（水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなど）、及び有機塩基（ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなど）の両方を含む。
　【００５８】
　「薬学的に許容しうる塩」とは、その遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び性質を維持し、かつ生物学的にも他の点でも有害でない塩のことをいう。化合物が遊離塩基として存在するならば、目的の酸付加塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）；又は有機酸（酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）により化合物を処理するなどの、当業者に知られている方法により調製することができる。化合物が遊離酸として存在するならば、目的の塩基付加塩もまた、無機塩基又は有機塩基により化合物を処理するなどの当業者に知られている方法により調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン類（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など）を含むが、これらに限定されない。
　【００５９】
　本明細書で使用される「薬剤学的に許容しうるエステル」とは、例えば、Ｙがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物の非毒性エステルのことをいい、これは、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｉ−ブタノール（又は２−メチルプロパノール）、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノールなどの、１〜８個の炭素原子の適切なアルカノールと、このような化合物とを、当該分野で知られている方法により反応させることにより形成される。
　【００６０】
　「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」という用語は、これと共に記載される反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム（「ＣＨＣｌ３」）、塩化メチレン（又はジクロロメタン又は「ＣＨ２Ｃｌ２」）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。相反する指定がなければ、本発明の反応に使用される溶媒は不活性溶媒である。
　【００６１】
　本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有することがあり；したがってこのような化合物は、立体異性体の混合物として、又は個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として製造することができる。個々のエナンチオマーは、合成における適切な段階で、中間体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物を分割することにより得ることができる。個々の（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体、並びに立体異性体のラセミ混合物及び他の混合物は、本発明の範囲に包含されると理解される。
　【００６２】
　置換基の前の記号「（Ｒ）」又は「（Ｓ）」の使用は、カーン−インゴールド−プレローグ表示法によるその置換基の絶対立体配置を表す〔Ｃａｈｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．，５，３８５（１９６６），正誤表，ｐ．５１１；Ｃａｈｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，７８，４１３（１９６６）；Ｃａｈｎ及びＩｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２（１９５１）；Ｃａｈｎら，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，１２，８１（１９５６）；Ｃａｈｎ　Ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，４１，１１６（１９６４）を参照〕。α又はβのプレフィクスを有する化合物中の、指定される置換基と他の置換基との相互関係のため、１つの置換基の絶対配置の指定により、化合物中の全ての置換基の絶対配置が確定され、そして全体として化合物の絶対配置が確定される。
　【００６３】
　「立体異性体」は、原子の空間中の配置のみが異なる異性体である。
　【００６４】
　「エナンチオマー」は、相互に重ね合わすことのできない鏡像である一対の立体異性体である。エナンチオマーは、偏光面を逆方向に回転させる。面を左に回転させるエナンチオマーをレボ異性体と呼び、（−）と表す。面を右に回転させるエナンチオマーをデキストロ異性体と呼び、（＋）と表す。
　【００６５】
　「ジアステレオマー」は、相互に鏡像でない立体異性体である。
　【００６６】
　「ラセミ混合物」は、等量の個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。「非ラセミ混合物」は、等しくない量の個々のエナンチオマーを含有する混合物である。
　【００６７】
　「哺乳動物」は、ヒト、並びにウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどを含むが、これらに限定されない、全ての家畜動物及び野生動物を含む。
　【００６８】
　本明細書で使用される「治療する」又は「治療」は、哺乳動物（特にヒト）の疾患状態の治療を包含し、そして下記を含む：
　（ｉ）特に、哺乳動物が疾患状態の素因を有するが、未だ疾患状態であると診断されていない場合に、哺乳動物で疾患状態が発症するのを予防し；
　（ｉｉ）疾患状態を阻害、即ち、その進行を阻止するか；又は
　（ｉｉｉ）疾患状態を軽快させる、即ち、疾患状態の緩解を引き起こす。
　【００６９】
　「治療有効量」という用語は、上記と同義の治療を必要とする哺乳動物に投与して、このような治療を行うために十分な式（Ｉ）の化合物の量のことをいう。治療有効量は、治療される被験体及び疾患状態、病気の重症度、並びに投与方法に依存して変化し、当業者により日常的に決定することができる。
　【００７０】
命名法
　以下に図示する式（Ｉ）の化合物は、表示するナンバリングシステムを使用して命名される：
　【００７１】
　【化５】
　【００７２】
　Ｙが、Ｎ−ヒドロキシルアミノであり；Ｒ１及びＲ２が、水素であり；Ｒ３が、ベンジルであり；Ｒ４が、水素であり；Ｒ５が、４−メトキシフェニルであり；そしてｎが、２である、式（Ｉ）の化合物は、３−ベンジル−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドと命名される。
　【００７３】
　Ｙが、Ｎ−ヒドロキシルアミノであり；Ｒ１及びＲ２が、水素であり；Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン−４−イルを表し；Ｒ５が、４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルであり；そしてｎが、２である、式（Ｉ）の化合物は、酢酸誘導体、即ち、２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニルスルホニル〕−テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドとして命名される。
　【００７４】
　Ｙが、ヒドロキシであり；Ｒ１が、水素であり；Ｒ２が、メチルであり；Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１−メチルピペリジン−４−イルを表し；Ｒ５が、ビフェニルであり；そしてｎが、１である、式（Ｉ）の化合物は、２−〔４−（ビフェニル−４−スルフィニル）−１−メチルピペリジン−４−イル〕−プロピオン酸と命名される。
　【００７５】
　Ｙが、Ｎ−ヒドロキシルアミノであり；Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン−４−イルを表し；Ｒ３及びＲ４が、水素であり；Ｒ５が、４−（４−クロロフェノキシ）−フェニルであり；そしてｎが、２である、式（Ｉ）の化合物は、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）−フェニルスルホニルメチル〕−テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）と命名される。
　【００７６】
合成反応パラメーター
　相反する指定がなければ、本明細書に記載される反応は、大気圧で、５℃〜１００℃（好適には１０℃〜５０℃；最も好適には「室温」又は「周囲温度」、例えば２０℃）の温度範囲内で行われる。更に、他に指定がなければ、例えば、およそ大気圧で約５℃〜約１００℃（好適には約１０℃〜約５０℃；最も好適には約２０℃）の温度範囲内で、約１〜約１０時間（好適には約５時間）にわたり行われるというように、反応時間及び条件は概算であることが意図される。実施例において記載したパラメーターは、概算でなく、特定的なものであることが意図される。
　【００７７】
　式（Ｉ）の化合物を形成するために使用されるアミドカップリングは、一般に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）などの不活性溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の存在下で、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ′−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩又は代わりに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などの試薬によるカルボジイミド法により行う。アミド又はペプチド結合を形成する他の方法は、酸塩化物、アジ化アシル、混成無水物又はｐ−ニトロフェニルエステルのような活性化エステルを介する合成経路を含むが、これらに限定されない。典型的には、ペプチド断片との、又はこの断片を含まない溶液相アミドカップリングを行う。
　【００７８】
　式（Ｉ）の化合物の調製に使用するアミノ保護基の選択は、一部は特定のアミドカップリング条件により、そして一部はカップリングに関係する成分により決定する。通常使用されるアミノ保護基は、例えば、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ）（ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などの、当該分野でよく知られているものを含む。α−アミノ基の保護基としてＢＯＣ又はＣＢＺのいずれかを使用することが好適であるが、これは、ＢＯＣの場合には穏やかな酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は酢酸エチル中の塩酸）により；ＣＢＺの場合には接触水素化により、比較的容易に脱離することができるからである。
　【００７９】
式（Ｉ）の化合物の調製
　特に、ｎが、１又は２であり；Ｙが、ヒドロキシ又はＸＯＮＨ−（ここで、Ｘは、水素又は低級アルキルである）であり；Ｒ１が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ２が、水素、低級アルキル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）であるか；あるいはＲ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表し；Ｒ３が、水素、低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、シクロアルキル部分が場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアラルキル、又は低級アルコキシであり；Ｒ４が、水素又は低級アルキルであるか；あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表すか；あるいはＲ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているＱ基（ここで、Ｑは、上述の定義を有する）を表し；そしてＲ５が、低級アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアラルキルである、式（Ｉ）の化合物を調製するための１つの方法は、下記式：
　【００８０】
　【化６】
　【００８１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは、前記と同義である〕で示される化合物を酸化剤に接触させることを含む。適切な酸化条件は、下記反応式ＶＩＩＩの記載において略述する。
　【００８２】
　ｎが、０であり、Ｒ１が、水素であり、そしてＲ２が、−ＮＲ６Ｒ７ではない、式（Ｉ）の化合物を調製する１つの方法は、式（４）の対応する不飽和酸から調製するものであり、式（４）の化合物の調製法は下記反応式Ｉに示す：
反応スキームＩ
　【００８３】
　【化７】
　【００８４】
出発物質
　式（１）のアルデヒド及びケトンは、市販されている（例えばアルドリッチケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．）から）か、又は以下に示すように調製することができるか、又は当業者によく知られている方法により調製することができる。式（２）のイリドは、市販されている〔例えば、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランは、アルドリッチから入手できる〕か、又は、例えば、式Ｒ２ＣＨＢｒＣＯ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）の適切なブロモ誘導体をトリフェニルホスフィンと反応させ、生じた臭化トリフェニルホスホニウム誘導体を強塩基と反応させることにより、当業者に知られている標準的方法により調製することができる。
　【００８５】
工程１：式（３）の化合物の調製
　概略を述べると、式（１）のアルデヒド又はケトン化合物の溶液を、不活性有機溶媒（例えばベンゼン）中で、式（２）の化合物（又は代わりに、対応するホスホン酸エステル、例えばホスホノ酢酸トリメチル）と、８〜４８時間にわたり１５℃〜３０℃（アルデヒド）、好適には２０℃、又は７０℃〜９０℃（ケトン）、好適には８０℃で、出発物質がなくなるまで反応させる。この反応生成物である式（３）のエン酸エステルを従来法により単離し、精製する。
　【００８６】
工程２：式（４）の化合物の調製
　次に式（３）の化合物を、酸性条件下で場合により不活性溶媒の存在下（例えば、塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸による処理）で、約２０分〜３時間加水分解する。この反応は、約０℃〜４０℃（好適にはおよそ室温）の温度範囲で行う。工程１でホスホノ酢酸トリメチルを使用する場合は、メチルエステルが生成し、これは、塩基性条件下で従来法（例えば、水性メタノール又はエタノール中の水酸化ナトリウム）により加水分解してもよい。この反応生成物である式（４）のエン酸を従来法により単離し、精製する。
　【００８７】
　Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ピペリジン誘導体を表す、式（４）の化合物の調製
　下記に式（４ａ）の化合物として表される、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ピペリジン誘導体を表す、式（４）の化合物の調製では、一般に、ＮＨ基の保護が必要である。一例を下記反応式ＩＩに示す。
　【００８８】
　【化８】
　【００８９】
工程１：式（ｂ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（ａ）のヒドロキシピペリジン化合物の溶液を、不活性有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、過剰の第三級塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、（ａ）を等モル量のクロロギ酸ベンジルと反応させることにより保護する。この反応は、約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約１０〜３０時間、好適には約１８時間行う。式（ｂ）の反応生成物を従来法により単離し、精製する。
　【００９０】
工程２：式（１ａ）の化合物の調製
　式（１ａ）の化合物は、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、保護ピペリジン誘導体を表す、式（１）の化合物である。
　【００９１】
　概略を述べると、式（ｂ）の化合物の溶液を、不活性有機溶媒（例えば塩化メチレン）中で、（ｂ）を酸化剤（例えばクロロクロム酸ピリジニウム）と、好適には不活性支持体（例えばセライト）の存在下で反応させることにより、式（１ａ）のケトンに酸化する。この反応は、約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約１０〜３０時間、好適には約１８時間行う。式（１ａ）の反応生成物を従来法により単離し、精製する。
　【００９２】
　あるいは、ショッテン−バウマン条件下で市販の４−ピペリドン一水和物塩酸塩をクロロギ酸ベンジルと反応させて、単一工程で式（１ａ）の化合物を得る。
　【００９３】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ピペリジン誘導体を表す、式（４）の化合物の調製
　Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ピペリジン誘導体を表す、式（４）の化合物は、式（４ａ）の化合物として表される。
　【００９４】
　式（１ａ）の保護ピペリジンケトンを反応式ＩＩの工程１及び２に記載するように（３ａ）に変換し、これを（４ａ）に加水分解する。次に式（４ａ）の化合物を、下記反応式ＶＩＩに記載するように、ｎが０である対応する式（Ｉ）の化合物に変換する。ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）保護基を接触水素化により脱離して、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ピペリジンを表す、式（Ｉ）の化合物を得る。
　【００９５】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ピラン誘導体を表す、式（４）の化合物の調製
　式（４ｂ）として表される、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン誘導体を表す、式（４）の化合物は、対応する４−オキソテトラヒドロピランから出発して、上記の方法と同様に調製する。この反応は、下記反応式ＩＩＩに示し、実施例３で記載する。
　【００９６】
　【化９】
　【００９７】
　次に式（４ｂ）のテトラヒドロピラン誘導体を、反応式ＶＩＩに記載するように、対応する式（Ｉ）の化合物、即ち、ｎが０である式（Ｉ）の化合物に変換する。
　【００９８】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン−１，１−ジオキシド誘導体を表す、式（４）の化合物の調製
　Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド誘導体を表す、式（４）の化合物は、対応する４−オキソテトラヒドロチオピランから出発して、上記の方法と同様に調製する。
　【００９９】
　式（４）のテトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド誘導体を、反応式ＶＩＩに記載するように、ｎが０である対応する式（Ｉ）の化合物に変換する。
　【０１００】
式（Ｉ）の化合物の代替調製法
　Ｒ２が、−ＮＲ６Ｒ７ではなく、そしてＲ３及びＲ４が、両方とも水素である、式（Ｉ）の化合物を調製する別の方法は、式（１０）の対応するラクトンからであり、これの調製法は下記反応式ＩＶに示す。
　【０１０１】
　【化１０】
　【０１０２】
工程１：式（８）の化合物の調製
　式（７）の出発化合物は、市販されているか、又はマロン酸ジエチルから出発して、当該分野でよく知られている方法（例えば、Ｇｉｂｓｏｎ及びＪｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２５２５（１９３０））により調製することができる（必要であれば、このジエチルエステルの代わりに他のジエステルを使用することができる）。概略を述べると、式（７）の化合物の溶液を不活性芳香族溶媒（好適にはベンゼン又はトルエン）に溶解し、約−４０℃〜−２０℃（好適には約−３０℃）に冷却する。この冷溶液に、約２５℃を超えないよう温度を維持しながら、不活性芳香族溶媒中の適切な弱い還元剤（好適には水素化ジイソブチルアルミニウム）を添加する。添加終了後、全ての出発物質がなくなるまで、反応物を約１５℃に維持する。約１０分後、約−１５℃を超えないよう温度を維持しながら、プロトン性溶媒（好適にはエタノール）の添加により反応を停止する。場合により水素化ホウ素ナトリウムを添加するが、好適には反応物をおよそ室温まで単に温度上昇させる。式（８）の反応生成物を従来法により単離し、精製する。
　【０１０３】
工程２：式（９）の化合物の調製
　概略を述べると、式（８）の化合物を塩基により加水分解して、式（９）のヒドロキシメチル酸を生成する。
　【０１０４】
　式（８）の化合物を水性プロトン性溶媒（好適には水性メタノール）に溶解し、約３モル当量の塩基（例えば、水酸化カリウム又はヨウ化リチウム）と反応させ、次にシアン化ナトリウムと反応させる。この反応は、約８０℃〜１２０℃（好適には溶媒混合物のおよそ還流温度）の温度範囲で、約８時間行う。式（９）の反応生成物を従来法により単離し、精製する。
　【０１０５】
工程３：式（１０）の化合物の調製
　概略を述べると、式（９）の化合物を脱水して、式（１０）のラクトンを生成する。
　【０１０６】
　式（９）の化合物及び約２モル当量の第三級塩基（好適にはトリエチルアミン）の混合物に、場合により４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、不活性溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はジクロロメタン）中で、約−２０℃で、約１モル当量の脱水剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、好適には塩化ベンゼンスルホニル）を添加する。この反応は、約−１０℃で、約１０分〜４時間、好適には約３０分間行う。式（１０）の反応生成物を、更に精製することなく従来法により単離する。
　【０１０７】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン誘導体を表す、式（１０）の化合物の調製
　具体的な例を与えるために、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン誘導体を表す、式（１０）の化合物（式（１０ａ）として表される）の調製を、下記反応式Ｖに示し、実施例５に記載する。
　【０１０８】
　【化１１】
　【０１０９】
　式（７ａ）の出発化合物は、市販されているか、又は実施例３５の１に示すように調製することができる。工程１〜３は、反応式ＩＶに示すものと同じ方法で行う。
　【０１１０】
Ｒ３及びＲ４が、式（Ｉ）の化合物と同義である、式（１０）の化合物の調製
　式（１０ｂ）として表される、Ｒ３及びＲ４が、式（Ｉ）の化合物と同義である、式（１０）の化合物の調製は、下記反応式ＶＩに示し、実施例５に記載する。
　【０１１１】
　【化１２】
　【０１１２】
工程１：式（１１）の化合物の調製
　ＲがＥｔである式（１１）の化合物は、式（７）の化合物から脱カルボキシル化により調製することができる。一般に、約１３０℃〜１４０℃で、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、約２４時間、このジエステルをヨウ化リチウムとシアン化ナトリウムとの混合物と反応させる。
　【０１１３】
工程２：式（９ｂ）の化合物の調製
　概略を述べると、ＲがＨ又は低級アルキルである式（１１）の化合物のアニオンを、式Ｒ３Ｒ４Ｃ＝Ｏの化合物と反応させて、各々、式（９ｂ）のヒドロキシ酸又はヒドロキシエステルを生成する。
　【０１１４】
　無水エーテル性溶媒（好適にはテトラヒドロフラン）中の式（１１）の化合物の溶液を、約０℃で、無水エーテル性溶媒（好適にはテトラヒドロフラン）中の約１．１モル当量（Ｒが低級アルキルである場合）又は約２モル当量（Ｒが水素である場合）の弱い塩基（好適にはリチウムジイソプロピルアミド）に添加する。添加の終了後、場合により少量の極性溶媒（好適にはヘキサメチルホスホルアミド）を添加する。この混合物に、過剰量の式Ｒ３Ｒ４Ｃ＝Ｏの化合物を添加する。添加は、約−７８〜１０℃（Ｒ３及びＲ４が水素である場合、好適には約−７８℃、又はケトンの場合、好適には０℃）の温度範囲で行い、続いて室温で約２〜２４時間（好適には約１０時間）反応させる。式（１１）の出発物質中のＲが水素である場合、式（９ｂ）の反応生成物は従来法により単離し、精製する。式（１１）の出発物質中のＲが低級アルキルである場合、Ｒ＝Ｈである式（９ｂ）の反応生成物は、上述のように、塩基（好適には水酸化リチウム）を使用してエステル生成物を加水分解することにより得て、次に従来法により（９ｂ）を単離し、精製する。
　【０１１５】
工程３：式（１０ｂ）の化合物の調製
　次に式（９ｂ）の化合物を、反応式ＩＶに記載されるものと同じ方法で式（１０ｂ）の化合物に変換する。
　【０１１６】
　反応式ＶＩの方法は、４−カルボキシテトラヒドロピラン又はそのエステル（例えばエチルエステル）から出発することにより、例えば、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン−４−イルである、式（１０）の化合物を調製するために使用することができる。同様に、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ピペリジン−４−イル又はその誘導体である、式（１０）の化合物は、１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシピペリジン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン、又はそのエステル（例えばエチルエステル）から出発することにより調製することができる。
　【０１１７】
式（Ｉ）の化合物の代替調製法
　式（Ｉ）の化合物はまた、式（１３）の化合物から調製することができるが、この（１３）の調製法は、下記反応式ＶＩＡに示し、実施例６に記載する。
　【０１１８】
　【化１３】
　【０１１９】
〔ここで、Ｒは、水素又は低級アルキルであり、そしてＸは、ハロ又は−ｐ−トシルである〕
　【０１２０】
工程１：（１１）からの式（１３）の化合物の調製
　式（１１）の出発化合物は、市販されている（例えば、市販のクロロピバル酸のエステルは、従来法により調製することができる）か、又は式（１１）の化合物は、当該分野でよく知られている方法（例えば、Ｇｉｂｓｏｎ及びＪｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２５２５（１９３０））により調製することができる。一般に、式（１１）の化合物のアニオンを二ハロゲン化アルキルと反応させて、式（１３）のハロ置換ヒドロキシ酸エステルを生成する。
　【０１２１】
　無水エーテル性溶媒（好適にはテトラヒドロフラン）中の式（１１）の化合物の溶液を、約−１００〜０℃（好適には約−７８℃）で、無水エーテル性溶媒（好適にはテトラヒドロフラン）中の約１．１モル当量（Ｒが低級アルキルである場合）又は約２モル当量（Ｒが水素である場合）の弱い塩基（好適にはリチウムジイソプロピルアミド）に添加する。この混合物に、過剰量の二ハロゲン化アルキル（好適にはジヨードメタン）を添加する。添加は、約−５℃〜５０℃の温度範囲で約１〜５時間行う。式（１３）の反応生成物を従来法により単離して、好適には更に精製することなく合成の次の工程に使用する。
　【０１２２】
　Ｘがｐ−トシルである式（１３）の化合物は、式（８）又は（９ｂ）の化合物の従来法によるトシル化により得られることに注意されたい。
　【０１２３】
式（Ｉ）の化合物の調製
　式（４）、（１０）、及び（１３）の中間体を、下記反応式ＶＩＩに示すように、式（Ｉａ）の化合物として表される、Ｙが、ヒドロキシであり、そしてｎが、０である、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
　【０１２４】
　【化１４】
　【０１２５】
〔ここで、Ｒは、水素又は低級アルキルである〕
　【０１２６】
　式（４）の化合物は、市販されている（例えばアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から）か、又は当業者に知られている方法（例えば、Ｒ３及びＲ４が、各々水素である酸については、Ｍａｎｎｉｃｈ及びＲｉｓｔｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，５７，１１１６（１９２４）に記載されるように）により調製することができるか、又は上述のように、若しくは実施例３に記載するように調製することができる。式（５）の化合物は、市販されている（例えば、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、フルカ（Ｆｌｕｋａ）などから）か、又は例えば下記実施例４に記載するように、当業者に知られている方法により調製することができる。
　【０１２７】
工程１：（４）からの式（Ｉａ）の化合物の調製
　式（Ｉａ）の化合物として表される、ｎが、０であり、そしてＹが、ヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物は、式（４）のエン酸を、等モル量の式（５）のチオールと共に、およそ等モル量の第二級アミン（好適にはピペリジン）の存在下で加熱することにより調製することができる。この反応は、約７０℃〜１２０℃（好適には約１００℃）の温度範囲で、約１〜２４時間（好適には約３時間）行う。スルフィド反応生成物である式（Ｉａ）の化合物を従来法により単離し、精製する。
　【０１２８】
工程１：（１０）からの式（Ｉａ）の化合物の調製
　式（Ｉａ）の化合物として表される、ｎが、０であり、そしてＹが、ヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物は、式（１０）のラクトンを、約１．１モル当量の式（５）のチオールのアニオン〔極性溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で（５）をアルカリ金属水素化物（好適には水素化ナトリウム）と反応させることにより生成する〕と反応させることにより調製することができる。この反応は、極性溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、約０℃〜７０℃（好適には約０℃〜２５℃）の温度範囲で行う。スルフィド反応生成物である式（Ｉａ）の化合物を従来法により単離し、精製する。
　【０１２９】
工程１：（１３）からの式（Ｉａ）の化合物の調製
　式（Ｉａ）の化合物として表される、ｎが、０であり、そしてＹが、ヒドロキシ又は低級アルコキシである、式（Ｉ）の化合物は、式（１３）のエン酸エステルを、約１．１モル当量の式（５）のチオールのアニオン〔極性溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で（５）をアルカリ金属水素化物（好適には水素化ナトリウム）と反応させることにより生成する〕と反応させることにより調製することができる。この反応は、極性溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、約３０℃〜１２０℃（好適には約８０℃）の温度範囲で、約１０分間行う。スルフィド反応生成物である式（Ｉａ）の化合物を従来法により単離し、精製する。
　【０１３０】
他の式（Ｉ）の化合物への式（Ｉａ）の化合物の変換
　式（Ｉａ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する１つの方法を、下記反応式ＶＩＩＩに示す。
　【０１３１】
　【化１５】
　【０１３２】
工程１：式（Ｉｂ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（Ｉｂ）の化合物として表される、ｎが、０であり、そしてＹが、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−である、式（Ｉ）の化合物は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び第三級塩基（例えばジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、又はこのような塩基の混合物）の存在下で、式（Ｉａ）の化合物を、過剰量のＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩及びＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（又は他のカルボジイミド誘導体、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）と反応させることにより調製する。この反応は、不活性溶媒（好適には塩化メチレン）中で、約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約１０〜３０時間（好適には約１８時間）行う。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ反応生成物である式（Ｉｂ）の化合物を従来法により単離し、精製する。
　【０１３３】
工程２：ｎが１である式（Ｉｃ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（Ｉｃ）の化合物として表される、ｎが、１であり、そしてＹが、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−である、式（Ｉ）の化合物（即ち、スルホキシド）は、式（Ｉｂ）の化合物から、出発物質が検出されなくなるまで、穏やかな酸化剤（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム）、又は１当量の「オキソン（ＯＸＯＮＥ）」（商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム、アルドリッチケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．））と反応させることにより調製される。この反応は、不活性溶媒（好適には水性アセトン）中で、約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約１０分〜４時間（好適には約３０分間）行う。スルホキシド生成物である、ｎが１である式（Ｉｃ）の化合物を従来法により単離し、精製する。
　【０１３４】
工程２：ｎが２である式（Ｉｃ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（Ｉｃ）の化合物として表される、ｎが、２であり、Ｙが、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−であり、そしてＲ１が、水素である、式（Ｉ）の化合物（即ち、スルホン）は、式（Ｉｂ）の化合物から、約１〜３モル当量（好適には約１．５モル当量）の強い酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸又はオキソン（ＯＸＯＮＥ）と反応させることにより調製する。この反応は、不活性溶媒（好適にはプロトン性溶媒、好適には水性メタノール）中で、約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約１０分〜４時間（好適には約２時間）行う。スルホン生成物である、ｎが２である式（Ｉｃ）の化合物を従来法により単離し、精製する。
　【０１３５】
工程３：式（Ｉｄ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（Ｉｄ）の化合物として表される、ＹがＨＯＮＨ−である式（Ｉ）の化合物は、上記式（４）の化合物の調製について示したのと同様な条件下で、又は不活性溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン）中で密閉管内で塩酸ガスを使用して、酸性条件で、式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ化合物を加水分解することにより調製する。ヒドロキシアミノ反応生成物である、ＹがＨＯＮＨ−である式（Ｉｄ）の化合物を従来法により単離し、精製する。
　【０１３６】
式（Ｉ）の化合物にＲ３及びＲ４を導入する代替法
　式（Ｉ）の化合物にＲ３及びＲ４基を導入する代替の方法を、下記反応式ＶＩＩＩＡに示す。
　【０１３７】
　【化１６】
　【０１３８】
〔ここで、Ｒは、水素又は低級アルキルである〕
　【０１３９】
工程１：ｎが、２であり、そしてＲ３が、水素を除いて式（Ｉ）の化合物と同義である、式（Ｉ）の化合物の調製
　式（Ｉｗ）の化合物として表される、ｎが、２であり、Ｙが、ヒドロキシ又はアルコキシであり、Ｒ３が、水素を除いて式（Ｉ）の化合物と同義であり、そしてＲ１、Ｒ２、及びＲ４が、式（Ｉ）の化合物と同義である、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３及びＲ４が両方とも水素である式（Ｉ）の化合物のアルキル化により調製する。
　【０１４０】
　無水エーテル性溶媒（好適にはテトラヒドロフラン）中の式（Ｉｂ）の化合物の溶液を、上記反応式ＶＩＡに示されるのと同様な方法で、弱い塩基（好適にはリチウムジイソプロピルアミド）に添加する。この混合物に、約１モル当量のハロゲン化アルキル又はハロゲン化アラルキルを添加する。この反応添加物を約１〜３時間撹拌し、次におよそ室温で更に１〜５時間（好適には３時間）撹拌する。反応生成物を従来法により単離し、精製する。
　【０１４１】
　Ｒ４は、上記と同じ方法で導入することができる。
　【０１４２】
　式（Ｉｗ）の化合物を、前述のように、他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
　【０１４３】
式（Ｉａ）の化合物からの式（Ｉｄ）の化合物の好適な調製方法
　式（Ｉａ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する好適な方法は、下記反応式ＩＸに示す。
　【０１４４】
　【化１７】
　【０１４５】
工程１：式（Ｉｂａ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（１２）の化合物として表される、式（Ｉａ）の化合物の酸ハロゲン化物は、式（Ｉａ）の化合物を、ハロゲン化剤と反応させることにより調製する。
　【０１４６】
　式（Ｉａ）の化合物を、触媒として少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、過剰量のハロゲン化剤（例えば、塩化オキサリル、臭化オキサリル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、好適には塩化オキサリル）と反応させる。この反応は、不活性溶媒（好適には塩化メチレン）中で、約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約１０〜３０時間（好適には約１８時間）行う。酸ハロゲン化物反応生成物である式（１２）の化合物を従来法により単離する。
　【０１４７】
工程２：式（Ｉｂａ）の化合物の調製
　式（Ｉｂａ）の化合物として表される、ｎが、０であり、そしてＹが、ＨＯＮＨ−である、式（Ｉ）の化合物は、式（１２）の化合物を、約１〜５モル当量（好適には約３．５モル当量）のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン、又はより好適には適切な溶媒（例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール／テトラヒドロフランの混合物）に溶解した水性ヒドロキシルアミンと反応させることにより調製することができる。この反応は、不活性溶媒（好適には塩化メチレン）中で、約０℃〜２５℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約１〜１０時間（好適には、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミンでは約３時間、又は水性ヒドロキシルアミンでは約１．５時間）行う。Ｎ−ヒドロキサム酸生成物である式（Ｉｂａ）の化合物を従来法により単離し、精製する。
　【０１４８】
工程３：式（Ｉｄ）の化合物の調製
　式（Ｉｂａ）の化合物を、上記反応式ＶＩＩＩの工程２又は３に示すのと同じ方法で、ｎが１又は２である式（Ｉｄ）の化合物に変換する。
　【０１４９】
式（Ｉ）の化合物の代替調製法
　式（Ｉｄ）の化合物の調製のための上記反応式の工程の順序は、変更できることに注意されたい。即ち、必要であれば、式（Ｉａ）の化合物を最初にスルホンに酸化し、続いて上記のようにカルボキシ基をヒドロキシアミノに変換することができる。
　【０１５０】
Ｒ５がビフェニルである式（Ｉ）の化合物の調製
　Ｒ５が、場合により置換されているビフェニルである式（Ｉ）の化合物は、好適には、Ｒ５が、場合により置換されているブロモフェニルである式（Ｉａ）の化合物から調製する。例えば。Ｒ５が４−ビフェニルである化合物は、式（Ｉａａ）の化合物として下記に表す、Ｒ５が４−ブロモフェニルである式（Ｉａ）の化合物から、下記反応式Ｘに示すように調製することができる。
　【０１５１】
　【化１８】
　【０１５２】
工程１：式（Ｉｅ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（Ｉｅ）の化合物として表される、ｎが、２であり、Ｙが、ヒドロキシであり、Ｒ５が、４−ブロモフェニルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）の化合物と同義である、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａａ）の化合物から、上記反応式ＶＩＩＩの工程２に示されるのと同じ方法で強い酸化剤との反応により調製する。
　【０１５３】
工程２：式（Ｉｆ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（Ｉｆ）の化合物として表される、ｎが、２であり、Ｙが、ヒドロキシであり、Ｒ５が、ビフェニルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）の化合物と同義である、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物をフェニルボロン酸及び０価のパラジウム触媒（好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）と反応させることにより調製される。この反応は、プロトン性溶媒（好適には、エタノール及びベンゼンの混合物）中で、約３０℃〜１００℃（好適には約８０℃）の温度範囲で行う。目的の温度に達した後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を添加し、約１〜８時間（好適には約２時間）還流を続ける。反応生成物である式（Ｉｆ）の化合物を従来法により単離し、好適には分取ＴＬＣを用いて精製する。
　【０１５４】
工程３：式（Ｉｈ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（Ｉｈ）の化合物として表される、ｎが、２であり、Ｙが、ＨＯＮＨ−であり、Ｒ５が、ビフェニルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）の化合物と同義である、式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉｆ）の化合物から、上記反応式ＶＩＩＩに示されるもの、又は好適には反応式ＩＸもしくはＸに示されるものと同じ方法で調製することができる。
　【０１５５】
　Ｒ５が置換ビフェニルである式（Ｉ）の化合物を調製するためには、場合により４−ブロモフェニル環が置換されている式（Ｉａａ）の化合物を、上記と同じ方法で、場合により置換されているボロン酸と反応させる。
　【０１５６】
Ｒ５がジフェニルスルフィドである式（Ｉ）の化合物の調製
　Ｒ５が、場合により置換されているジフェニルスルフィドである式（Ｉ）の化合物は、好適には、対応する式（Ｉｅ）の化合物、即ち、反応式Ｘのように調製する、Ｒ５が、場合により置換されている４−ブロモフェニルである式（Ｉ）の化合物から調製する。例えば、Ｒ５が４−ジフェニルスルフィドである化合物は、式（Ｉｅ）の化合物から下記反応式ＸＩに示すように調製することができる。
　【０１５７】
　【化１９】
　【０１５８】
工程１：式（Ｉｉ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（Ｉｉ）の化合物として表される、ｎが、２であり、Ｙが、ヒドロキシであり、Ｒ５が、４−ジフェニルスルフィドであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）の化合物と同義である、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物から、チオフェノールのアニオン〔例えば、極性溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、水素化ナトリウム又は水素化カリウム（好適には水素化カリウム）でチオフェノールを処理することにより、好適にはその場で調製される〕を加熱することにより調製する。この反応は、極性溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、約３０℃〜１００℃（好適には約７５℃）の温度範囲で、約４〜４８時間（好適には約１８時間）行う。反応生成物である式（Ｉｉ）の化合物を従来法により単離し、好適には分取ＴＬＣを用いて精製する。
　【０１５９】
工程２：式（Ｉｊ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（Ｉｊ）の化合物として表される、ｎが、２であり、Ｙが、ＨＯＮＨ−であり、Ｒ５が、４−ジフェニルスルフィドであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）の化合物と同義である、式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉｉ）の化合物から、上記反応式ＶＩＩＩに示すもの、又は好適には反応式ＸＩもしくはＸに示すものと同じ方法で調製する。
　【０１６０】
　Ｒ５が置換４−ジフェニルスルフィドである式（Ｉ）の化合物を調製するためには、場合により４−ブロモフェニル環が置換されている式（Ｉｅ）の化合物を、上述と同じ方法で、場合により置換されているチオフェノールのアニオンと反応させる。
　【０１６１】
Ｒ５が４−〔４−（チオフェン−２−イル）フェノキシ〕フェニルである式（Ｉ）の化合物の調製
　Ｒ５が、場合により置換されている４−〔４−（４−チオフェン−２−イル）フェノキシ〕フェニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が、場合により置換されている４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルである、対応する式（Ｉ）の化合物から調製する。この反応は反応式ＸＩＡに示す。
　【０１６２】
　【化２０】
　【０１６３】
式（Ｉｆｂ）の化合物の調製
　上記の方法と同様の方法により、又は実施例１６Ｄに記載すように調製することができる、式（Ｉｆａ）の化合物の４−ブロモ基を、反応式Ｘの工程２に記載するのと同じ方法を用いて置換して、式（Ｉｆｂ）の化合物を得る。
　【０１６４】
　式（Ｉｆａ）の化合物を同様に反応させて、他のアリール又はヘテロアリール基を導入する。
　【０１６５】
　式（Ｉｆａ）の化合物をパラジウム及び水素により還元すると、ブロモ基が水素で置換される。
　【０１６６】
Ｒ５がスチリルフェニルである式（Ｉ）の化合物の調製
　Ｒ５が、場合により置換されているスチリルフェニルである式（Ｉ）の化合物は、好適には、反応式Ｘで調製するような、Ｒ５が、場合により置換されている４−ブロモフェニルである、対応する式（Ｉ）の化合物から調製する。例えば、Ｒ５がスチリルフェニルである化合物は、下記反応式ＸＩＩに示すように、式（Ｉｅ）の化合物から調製することができる。
　【０１６７】
　【化２１】
　【０１６８】
工程１：式（Ｉｋ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（Ｉｋ）の化合物として表される、Ｙが、ヒドロキシであり、Ｒ５が、４−（１，２−ジフェニルエテン）であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）の化合物と同義である、式（Ｉ）の化合物は、弱い第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）、及び二酢酸パラジウム、及びトリメチルフェニルホスフィン又は他のトリフェニルホスフィン誘導体（好適にはトリメチルフェニルホスフィン又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０））の存在下で、式（Ｉｅ）の化合物を、場合により置換されているスチレンと反応させることにより調製する。この反応は、溶媒の非存在下で、約３０℃〜１００℃（好適には約８０℃）の温度範囲で、約４〜４８時間（好適には約１６時間）行う。反応生成物である式（Ｉｋ）の化合物を従来法により単離し、好適には分取ＴＬＣを用いて精製する。
　【０１６９】
　式（Ｉｋ）のカルボン酸の、そのヒドロキシアミノ同等物への変換は、上記反応式ＶＩＩＩに示すもの、又は好適には反応式ＸＩもしくはＸに示すものと同じ方法で行う。
　【０１７０】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ−置換ピペリジン誘導体を表す、式（Ｉ）の化合物の調製
　Ｒ１及びＲ２、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ−置換ピペリジン誘導体を表す、式（Ｉ）の化合物は、対応する未置換ピペリジン誘導体から調製する。この方法は、下記反応式ＸＩＩＩに示すように、式（Ｉｍ）又は（Ｉｎ）の化合物として表される、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ−置換ピペリジン誘導体を表す、式（Ｉ）の化合物について例示する。
　【０１７１】
　【化２２】
　【０１７２】
工程１：式（Ｉｍ）の化合物の調製
　Ｙが、ｔ−ＢｕＯＮＨ−であり、Ｒ１及びＲ２が、式（Ｉ）の化合物と同義であり、そしてＲ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ−置換ピペリジン誘導体を表す、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ）の化合物として表す。
　【０１７３】
　概略を述べると、式（Ｉｍ）の化合物は、塩基（例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）の存在下で、式（Ｉｌ）の化合物を、式ＲＸ〔ここで、Ｒは、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アルコキシカルボニルアルキル、ピコリル、−ＳＯ２Ｒａ（ここで、Ｒａは、低級アルキルである）又は−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素又は低級アルキルである）などであり、そしてＸは、クロロ、ブロモ又はヨードであり、例えば、ＲＸは、ヨウ化メチル、臭化シクロプロピルメチル、塩化３−ピコリル、ブロモ酢酸エチル、ブロモアセトアミド、塩化アセチル、塩化ジメチルアミノスルホニルであってよい〕の化合物と反応させることにより調製する。この反応は、極性溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、約０℃〜５０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約４〜４８時間（好適には約１６時間）行う。反応生成物である式（Ｉｍ）の化合物を従来法により単離し、好適には更に精製することなく使用する。
　【０１７４】
　あるいは、式（Ｉｌ）の化合物に還元的アルキル化を行って、式（Ｉｍ）の化合物を得る。例えば、式（Ｉｌ）の化合物を、アセトンと触媒（例えば、パラジウム担持炭素）の存在下で、水素下で還元して、式（Ｉｍ）のＮ−イソプロピル誘導体を得る。
　【０１７５】
工程２：式（Ｉｎ）の化合物の調製
　Ｙが、ＨＯＮＨ−であり、Ｒ１及びＲ２が、式（Ｉ）の化合物と同義であり、そしてＲ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ−置換ピペリジン誘導体を表す、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ）の化合物として表される。
　【０１７６】
　概略を述べると、式（Ｉｎ）の化合物は、式（Ｉｍ）の化合物から、強酸（好適には塩酸）との反応により調製する。この反応は、密閉管中で不活性溶媒（好適には１，２−ジクロロエタン）中で、約０℃〜４５℃（好適には約２０℃）の温度範囲で、約１０〜７２時間（好適には約４８時間）行う。反応生成物である式（Ｉｎ）の化合物を従来法により（好適にはクロマトグラフィーにより）単離し、精製する。
　【０１７７】
Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物の調製
　例えば、式（Ｉｐ）及び（Ｉｑ）として下記に示す、Ｒ２が、−ＮＲ６Ｒ７〔ここで、Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、ＣＢＺ（ここで、ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニルを表す）である〕であり、そしてＲ１、Ｒ３及びＲ４が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、反応式ＸＩＶ、ＸＶ、及びＸＶＩに示すように、異なる経路により調製する。この経路により、出発ラクトンのキラリティーに依存して、光学的に純粋な、又はラセミ混合物として、式（Ｉａｂ）の化合物が得られる。
　【０１７８】
　【化２３】
　【０１７９】
工程１：式（Ｉａｂ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（Ｉａｂ）の化合物として表される、Ｙが、ヒドロキシであり、Ｒ２が、−ＮＲ６Ｒ７〔ここで、Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、ＣＢＺ（ここで、ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニルを表す）である〕であり、そしてＲ１、Ｒ３及びＲ４が、水素である、式（Ｉａ）の化合物は、式（５）のチオールのアニオン〔例えば、極性溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で式（５）を水素化ナトリウム又は水素化カリウム（好適には水素化カリウム）で処理することにより、好適にはその場で調製する〕を式（６）のラクトンで処理することにより調製する。この反応は、極性溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約５分〜１０時間（好適には約３０分〜６時間）行う。このスルフィド反応生成物である式（Ｉａｂ）の化合物を従来法により単離し、好適には直接次の工程に使用する。
　【０１８０】
Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物の調製
　Ｒ２が、−ＮＲ６Ｒ７〔ここで、Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、ＣＢＺ（ここで、ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニルを表す）である〕であり、そしてＲ１、Ｒ３及びＲ４が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、下記反応式ＸＶに示すように、式（Ｉａｂ）の化合物から調製する。
　【０１８１】
　【化２４】
　【０１８２】
工程１：式（Ｉｏ）の化合物の調製
　式（Ｉｏ）の化合物として表される、Ｙが、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−であり、Ｒ２が、−ＮＨＣＢＺ（ここで、ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニルを表す）であり、そしてＲ１、Ｒ３及びＲ４が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、反応式ＶＩＩＩに示すもの、又は好適には反応式ＩＸもしくはＸに示すものと同じ方法で調製する。
　【０１８３】
工程２：式（Ｉｐ）の化合物の調製
　式（Ｉｐ）の化合物として表される、ｎが、２であり、Ｙが、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−であり、Ｒ２が、−ＮＨＣＢＺ（ここで、ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニルを表す）であり、そしてＲ１、Ｒ３及びＲ４が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、反応式ＶＩＩＩに示すもの、又は好適には反応式ＩＸもしくはＸに示すものと同じ方法で調製する。
　【０１８４】
工程３：式（Ｉｑ）の化合物の調製
　式（Ｉｑ）の化合物として表される、ｎが、２であり、Ｙが、ＨＯＮＨ−であり、Ｒ２が、−ＮＨＣＢＺ（ここで、ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニルを表す）であり、そしてＲ１、Ｒ３及びＲ４が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、上記反応式ＶＩＩＩに示すもの、又は好適には反応式ＩＸもしくはＸに示すものと同じ方法で調製する。
　【０１８５】
Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物の調製
　Ｒ２が、−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、両方とも水素である）であり、そしてＲ１、Ｒ３及びＲ４が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｐ）の化合物から、下記反応式ＸＶＩに示すように調製する。
　【０１８６】
　【化２５】
　【０１８７】
工程１：式（Ｉｒ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（Ｉｒ）の化合物として表される、ｎが、２であり、Ｙが、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−であり、Ｒ２が、−ＮＨ２であり、そしてＲ１、Ｒ３及びＲ４が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、金属触媒（好適にはパラジウム担持炭素）を用いて式（Ｉｐ）の化合物を還元することにより調製する。この反応は、約１気圧の水素下で、プロトン性溶媒（好適にはエタノール）中で、約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約４〜４８時間（好適には約１８時間）行う。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ反応生成物である式（Ｉｒ）の化合物を従来法により単離し、精製する。
　【０１８８】
工程２：式（Ｉｓ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（Ｉｓ）の化合物として表される、ｎが、２であり、Ｙが、ＨＯＮＨ−であり、Ｒ２が、−ＮＨ２であり、そしてＲ１、Ｒ３及びＲ４が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｒ）の化合物を強酸（好適には塩酸）と反応させることにより調製する。この反応は、密閉管中で、不活性溶媒（好適には１，２−ジクロロエタン）中で、約−１０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約４〜４８時間（好適には約１８時間）行う。ヒドロキシアミノ反応生成物である式（Ｉｓ）の化合物を、好適にはその塩酸塩として、従来法により単離し、精製する。
　【０１８９】
Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物の調製
　あるいは、式（Ｉｒ）の化合物は、Ｒ６及び／又はＲ７が、発明の要約と同義であるが、両方とも水素ではない、他の式（Ｉ）の化合物を製造するために使用することができる。例えば、Ｒ２がバリンアミドである式（Ｉ）の化合物の調製は、下記反応式ＸＶＩＩに示す。
　【０１９０】
　【化２６】
　【０１９１】
工程１：式（Ｉｔ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（Ｉｔ）の化合物として表される、ｎが、２であり、Ｙが、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−であり、Ｒ２が、（Ｓ）−ＣＢＺ−バリンアミド〔即ち、ここで、Ｒ２は、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、２−（Ｓ）−ＣＢＺ−アミノ−３−メチル−１−ブタノイルである（ここで、ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニルを表す）〕であり、そしてＲ１、Ｒ３及びＲ４が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール並びに僅かに過剰の第三級アミン（好適にはトリエチルアミン）の存在下で、式（Ｉｒ）の化合物をＣＢＺ−（Ｓ）−バリンと反応させることにより調製する。この反応は、不活性溶媒（好適には塩化メチレン）中で、約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約６〜４８時間（好適には約１６時間）行う。反応生成物である式（Ｉｔ）の化合物を、従来法により単離し、好適には更に精製することなく次の工程に使用する。
　【０１９２】
工程２：式（Ｉｕ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（Ｉｕ）の化合物として表される、ｎが、２であり、Ｙが、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−であり、Ｒ２が、（Ｓ）−バリンアミド〔即ち、ここで、Ｒ２は、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−１−ブタノイルである〕であり、そしてＲ１、Ｒ３及びＲ４が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、金属触媒（好適にはパラジウム担持炭素）を用いて、式（Ｉｔ）の化合物を還元することにより調製する。この反応は、約１気圧の水素下で、プロトン性溶媒（好適にはメタノールとエタノールの混合物）中で、約０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約１〜８時間（好適には約３時間）行う。反応生成物である式（Ｉｕ）の化合物を、従来法（好適にはクロマトグラフィー）により単離し、精製する。
　【０１９３】
工程３：式（Ｉｖ）の化合物の調製
　概略を述べると、式（Ｉｖ）の化合物として表される、ｎが、２であり、Ｙが、ＨＯＮＨ−であり、Ｒ２が、（Ｓ）−バリンアミド〔即ち、ここで、Ｒ２は、−ＮＲ６Ｎ７であり、Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−１−ブタノイルである〕であり、そしてＲ１、Ｒ３及びＲ４が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｕ）の化合物を強酸（好適には塩酸）と反応させることにより調製する。この反応は、密閉管中で、不活性溶媒（好適には１，２−ジクロロエタン）中で、約−２０℃〜４０℃（好適には約２５℃）の温度範囲で、約４〜４８時間（好適には約２４時間）行う。ヒドロキシアミン反応生成物である式（Ｉｖ）の化合物を、好適にはその塩酸塩として、従来法により単離し、精製する。
　【０１９４】
Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物の調製
　上記のものと同様の方法で、Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、両方ともメチルである）である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｒ）の化合物を、極性溶媒（好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、塩基（好適には炭酸カリウム）の存在下で約２当量のヨウ化メチルと反応させ、次に上記工程３に示すように塩酸ガスでこの生成物を処理することにより調製する。
　【０１９５】
Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物の調製
　上記のものと同様の方法で、Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である）である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｒ）の化合物を、不活性溶媒（好適には塩化メチレン）中で、塩基（好適にはピリジン）の存在下で、約１当量の塩化ジメチルスルファモイルと反応させ、次に上記工程３に示すように塩酸ガスでこの生成物を処理することにより調製する。
　【０１９６】
　同様に、式（Ｉｒ）の化合物は、上記反応式ＸＶＩＩに示すのと同じ方法で、Ｒ６及び／又はＲ７が、発明の要約と同義であるが、両方とも水素ではない、他の式（Ｉ）の化合物を製造するために使用することができる。
　【０１９７】
化合物の単離及び精製
　本明細書に記載する、化合物及び中間体の単離及び精製は、必要であれば、任意の適切な分離又は精製方法（例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取用低圧及び高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの方法の組合せ）により行うことができる。適切な分離及び単離方法は、後述の実施例に関連して、具体的に示す。しかし、当然他の同等な分離又は単離方法も使用することができる。
　【０１９８】
式（Ｉ）の化合物の塩
　幾つかの式（Ｉ）の化合物は、塩基性窒素原子の存在によって、対応する酸付加塩に変換することができる。変換は、少なくとも化学量論的な量の適切な酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）及び有機酸（酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）で処理することにより行う。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒（ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど）に溶解し、同様な溶媒中の酸を添加する。温度を０℃〜５０℃に維持する。生じた塩は、自然に沈殿するか、又は少量の極性溶媒により溶液から析出させることができる。
　【０１９９】
　要約すると、本発明の化合物は、以下に略述する方法により調製する：
　１．Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、式（４）：
　【０２００】
　【化２７】
　【０２０１】
〔ここで、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７ではありえないことを除き、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化合物を、第二級塩基の存在下で、式Ｒ５ＳＨ（ここで、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物と同義である）の化合物と反応させることを含む。
　【０２０２】
　２．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、下記式：
　【０２０３】
　【化２８】
　【０２０４】
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化合物を、穏やかな酸化剤（例えば過ヨウ素酸ナトリウム）と反応させることを含む。
　【０２０５】
　３．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、下記式：
　【０２０６】
　【化２９】
　【０２０７】
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化合物を、強い酸化剤（例えば、オキソン（ＯＸＯＮＥ）又はｍ−クロロ過安息香酸）と反応させることを含む。
　【０２０８】
　４．あるいは、ｎが２である式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、下記式：
　【０２０９】
　【化３０】
　【０２１０】
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化合物を、強い酸化剤（例えば、オキソン（ＯＸＯＮＥ）又はｍ−クロロ過安息香酸）と反応させることを含む。
　【０２１１】
　５．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、下記式：
　【０２１２】
　【化３１】
　【０２１３】
〔ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化合物を、カルボジイミド（例えばＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）及び第三級アミンの存在下で、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることを含む。
　【０２１４】
　６．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、下記式：
　【０２１５】
　【化３２】
　【０２１６】
〔ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化合物を、ヒドロキシルアミン又はＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンと反応させることを含む。
　【０２１７】
　７．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、下記式：
　【０２１８】
　【化３３】
　【０２１９】
〔ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化合物を、酸性条件（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸による）下で加水分解することを含む。
　【０２２０】
　８．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、下記式：
　【０２２１】
　【化３４】
　【０２２２】
〔ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７ではありえないことを除き、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化合物を、式ＲＸ〔ここで、Ｒは、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アルコキシカルボニルアルキル、アセトアミド、ピコリル、−ＳＯ２Ｒａ（ここで、Ｒａは、低級アルキルである）又は−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素又は低級アルキルである）であり；そしてＸは、クロロ、ブロモ又はヨードである〕の化合物と反応させることを含む。
　【０２２３】
　９．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、下記式：
　【０２２４】
　【化３５】
　【０２２５】
〔ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７ではありえないことを除き、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化合物を、触媒（例えば、パラジウム担持炭素）の存在下で、水素下でアセトンと反応させて、Ｎ−イソプロピル誘導体を得ることを含む。
　【０２２６】
　１０．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、下記式：
　【０２２７】
　【化３６】
　【０２２８】
で示される化合物を、式Ｒ５ＳＨ（ここで、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物と同義である）の化合物のアニオンと反応させることを含む。
　【０２２９】
　１１．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、下記式：
　【０２３０】
　【化３７】
　【０２３１】
（ここで、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物と同義である）で示される化合物を、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール並びに第三級アミンの存在下でアシル化剤（例えば、ＣＢＺ−（Ｓ）−バリン）と反応させるか、あるいは、アルキル化剤（例えば塩基の存在下でヨウ化メチル）、又はハロゲン化スルファモイル（塩基の存在下で塩化ジメチルスルファモイルなど）と反応させることを含む。
　【０２３２】
　１２．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、下記式：
　【０２３３】
　【化３８】
　【０２３４】
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７ではありえないことを除き、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化合物を、第二級塩基の存在下で、式Ｒ５ＳＨ（ここで、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物と同義である）の化合物と反応させることを含む。
　【０２３５】
　１３．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、下記式：
　【０２３６】
　【化３９】
　【０２３７】
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物と同義であり、Ｒは、水素又は低級アルキルであり、Ｘは、ハロ又は−ｐ−トシルである〕で示される化合物を、式Ｒ５ＳＨ（ここで、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物と同義である）の化合物のアニオンと反応させることを含む。
　【０２３８】
　１４．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、下記式：
　【０２３９】
　【化４０】
　【０２４０】
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物と同義であり、Ｒは、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物を、弱い塩基の存在下で、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アラルキルと反応させることを含む。
　【０２４１】
　１５．あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、下記式：
　【０２４２】
　【化４１】
　【０２４３】
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）の存在下で、式Ｒ１１Ｂ（ＯＨ）２又はＲ１１ＳｎＭｅ３（ここで、Ｒ１１は、アリール又はヘテロアリールである）の化合物と反応させることを含む。
　【０２４４】
　式（Ｉ）の化合物は、ストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎｓ）、ゼラチナーゼ、マトリリシン（ｍａｔｒｉｌｙｓｉｎ）及びコラゲナーゼなどの、哺乳動物のマトリックスメタロプロテアーゼを阻害し、このため、特に、ＭＭＰが誘導する、哺乳動物におけるマトリックス及び結合組織の過剰な分解に関連する疾患〔例えば、関節炎（慢性関節リウマチ及び変形性関節症）、多発性硬化症、骨再吸収疾患（骨粗鬆症など）、糖尿病に関連したコラーゲン分解の増加、慢性閉塞性肺疾患、脳卒中に関連する脳出血、歯周病、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、腫瘍の侵襲及び転移、並びに異所性脈管形成〕の治療のための、治療的に活性な物質として有用である。
　【０２４５】
　式（Ｉ）の化合物は、細胞からの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の放出を実質的に阻害するため、ＴＮＦにより仲介される症状（例えば、炎症、発熱、心血管作用、出血、血液凝固及び急性期応答、悪液質及び食欲不振、急性感染症、ショック状態、再狭窄、動脈瘤疾患、対宿主性移植片反応並びに自己免疫疾患）の治療に有用である。
　【０２４６】
　式（Ｉ）の化合物はまた、可溶性受容体（ＣＤ３０並びにＴＮＦ（ｐ５５及びｐ７５）、ＩＬ−６、ＩＬ−１及びＴＳＨの受容体）、接着分子（例えば、Ｌ−セレクチン、ＩＣＡＭ−１、フィブロネクチン）、並びに他の増殖因子及びサイトカイン（Ｆａｓリガンド、ＴＧＦ−α、ＥＧＦ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＳＣＦ及びＭ−ＣＳＦを含む）を含む、細胞からの他の生物学的に活性な分子の放出を阻害する。したがってこのようなタンパク質の放出又は発散の阻害は、例えば慢性関節リウマチ、多発性硬化症、血管疾患、ＩＩ型糖尿病、ＨＩＶ、悪液質、乾癬、アレルギー、肝炎、炎症性腸疾患、及びガンを含む多くの疾患状態を治療するのに有用である。
　【０２４７】
　マトリックスメタロプロテアーゼ活性（例えば、コラゲナーゼ−１、−２及び−３、ストロメリシン−１、ゼラチナーゼＡ及びＢ、並びにマトリリシンの活性）に対する式（Ｉ）の化合物の阻害能は、当業者に知られている種々のｉｎ　ｖｉｔｒｏ測定法（ＦＥＢＳ，２９６，２６３（１９９２）に記載されたＭＭＰ酵素測定法又はその変法）により証明することができる。Ｉｎ　ｖｉｖｏでＭＭＰが仲介するプロセスに対する式（Ｉ）の化合物の阻害能は、インターロイキン−１刺激軟骨外植片測定法及び軟骨プラグ移植測定法を用いて試験することができる。
　【０２４８】
　ＴＮＦの放出に対する式（Ｉ）の化合物の阻害能は、実施例４５〜４７に示す。
　【０２４９】
　本発明はまた、薬学的に許容しうる非毒性の賦形剤、及び治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物に関する。
　【０２５０】
　純粋な形又は適切な医薬組成物中の、式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩の投与は、任意の許容しうる投与法又は同様の用途で作用する剤として行うことができる。即ち、投与は、例えば、経口、鼻腔内、非経口、局所、経皮、又は直腸内に、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、又はエーロゾルなどの、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤型で、好適には、正確な用量の単純な投与に適切な単位剤型で行うことができる。組成物は、通常の薬剤担体又は賦形剤、及び活性成分として式（Ｉ）の化合物を含み、そしてこれに加えて、他の医薬、薬剤、担体、添加剤などを含んでもよい。
　【０２５１】
　一般に、意図する投与様式に依存して、この薬学的に許容しうる組成物は、約１〜約９９重量％の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び９９〜１重量％の適切な薬剤賦形剤を含有する。好適には、この組成物は、約５〜７５重量％が式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩で、そして残りが適切な薬剤賦形剤であろう。
　【０２５２】
　投与の好適な経路は経口であり、治療すべき疾患状態の重症度により調整できる便利な１日用量処方を用いる。このような経口投与のためには、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含有する薬剤学的に許容しうる組成物は、任意の通常用いられる賦形剤（例えば、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、糊化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｅｚｅｄ　ｓｔａｒｃｈ）、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、ショ糖、クエン酸塩、没食子酸プロピルなど）を配合することにより形成する。このような組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、徐放性処方などの形をとる。
　【０２５３】
　好適には、このような組成物は、カプセル剤、カプレット又は錠剤の形をとり、このため、乳糖、ショ糖、リン酸二カルシウムなどの希釈剤；クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム又はその誘導体などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどのような滑沢剤；及びデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体などのような結合剤も含有する。
　【０２５４】
　式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩はまた、例えば、体内で徐々に溶解する担体〔例えば、ポリオキシエチレングリコール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ１０００（９６％）及びＰＥＧ４０００（４％））〕中に約０．５％〜約５０％の活性成分を用いた坐剤に製剤化してもよい。
　【０２５５】
　液体の薬学的に投与しうる組成物は、例えば、式（Ｉ）の化合物（約０．５％〜約２０％）又は薬学的に許容しうるその塩、及び任意の薬剤添加剤を、担体（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど）に、溶解、分散などして、溶液又は懸濁液を生成することにより調製することができる。
　【０２５６】
　必要であれば、本発明の医薬組成物はまた、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、抗酸化剤などの少量の補助剤（例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチルヒドロキシトルエンなど）を含有してもよい。
　【０２５７】
　このような剤型を調製する実際の方法は、当業者には知られているか、又は明白であろう（例えば、「レミントンの製剤科学、第１８版（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）」，Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９９０）を参照）。投与される組成物は、本発明の教示するところによりマトリックスメタロプロテアーゼ活性の阻害により軽快する疾患状態の治療のため、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含有する。
　【０２５８】
　式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩は、使用する特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用持続時間、年齢、体重、健康状態、性別、食事療法、投与の様式及び時間、排泄速度、薬剤の組合せ、その疾患状態の重症度、並びに患者の受けている治療を含む、種々の要因に依存して変化する、治療有効量で投与する。一般に、治療に有効な１日用量は、約０．０１４ｍｇ〜約１４．３ｍｇ／ｋｇ体重／日の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩；好適には約０．０７ｍｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日；そして最も好適には約０．１４ｍｇ〜約１．４ｍｇ／ｋｇ体重／日である。例えば、７０ｋｇのヒトに投与するための用量範囲は、約１ｍｇ〜約１．０ｇ／日の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、好適には約５ｍｇ〜約３００ｍｇ／日、そして最も好適には約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ／日であろう。
　【０２５９】
　【実施例】
　以下の製法ならびに実施例は、当業者が本発明を明瞭に理解し、実施しうるために提供するものである。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に例示し具体化するためであると理解すべきである。
　【０２６０】
実施例１：
式（１）の化合物の製法
１Ａ．
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＮ−ＣＢＺ−ピペリジンである式（１）の化合物の製法
　１．テトラヒドロフラン７０ｍｌに溶解したクロロギ酸ベンジルエステル３５ｍｌ（２４７ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン３５０ｍｌに溶解した４−ヒドロキシピペリジン２５ｇ（２４７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４５ｍｌ（３２１ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に加え、室温で一夜撹拌し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を５％塩酸と酢酸エチルの間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、４−ヒドロキシ−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジンを淡黄色の油状物として得た。
　【０２６１】
　２．塩化メチレン５００ｍｌに溶解した４−ヒドロキシ−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン１８ｇ（７６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、セライト６６ｇを加え、次いでクロロクロム酸ピリジニウム３３ｇ（１５３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一夜撹拌し、次いで３時間をかけてイソプロピルアルコール１２ｍｌを加えた。シリカゲルを用いて反応混合物を濾過し、濾塊を塩化メチレン及び酢酸エチルで繰り返しすすぎ、濾液を併せ、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、４−オキソ−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジンを黄色の油状物として得た。
　【０２６２】
実施例２：
式（３）の化合物の製法
２Ａ．
Ｒ２が水素であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＮ−ＣＢＺ−ピペリジンである式（３）の化合物の製法
　ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン２８ｇ（７４．４ｍｍｏｌ）を、ベンゼン１５０ｍｌに溶解した４−オキソ−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン１４．２ｇ（６１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、溶液を還流下に一夜撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をヘキサン５００ｍｌと共に摩砕し、濾過した。濾液を濃縮して、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジンを無色の油状物として得た。
　【０２６３】
２Ｂ．
各種Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４を有する式（３）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例２Ａの方法に準じ、但し、４−オキソ−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジンの代わりに、
　ホルムアルデヒド；
　アセトン；
　プロピオンアルデヒド；
　シクロペンタノン；
　シクロヘキサノン；
　１，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール；
　４−メチルシクロヘキサノン；
　フェニルアセトアルデヒド；
　４−（ビフェン−４−イル）ブチルアルデヒド；
　シクロペンチルアセトアルデヒド；
　テトラヒドロピラノン；そして
　テトラヒドロチオピランを用い；
そして、適宜、ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランの代わりに：
　ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニルプロピオナート−２−トリフェニルホスホラン；
　ｔｅｒｔ−ブチルプロピオナート−２−トリフェニルホスホラン；そして
　ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルプロピオナート−２−トリフェニルホスホランを用いて；
　【０２６４】
以下の式（３）の化合物を調製した：
　１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ベンジルエテン；
　１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルエテン；
　１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−２−エチルエテン；
　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレンシクロペンタン；
　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレンシクロヘキサン；
　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン−４−メチルシクロヘキサン；
　１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ベンジルエテン；
　１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−イソプロピル−２−ベンジルエテン；
　１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−〔３−（ビフェン−４−イル）〕プロピルエテン；
　１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロペンチルメチルエテン；
　４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）テトラヒドロピラン；そして
　４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）テトラヒドロチオピラン。
　【０２６５】
２Ｃ．
各種Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４を有する式（３）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例２Ａの方法に準じ、但し、適宜、４−オキソ−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジンの代わりに、式（１）の他の化合物を用い、そして、適宜、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランの代わりに、式（２）の他の化合物を用いて、式（３）の他の化合物を調製した。
　【０２６６】
実施例３：
式（４）の化合物の製法
３Ａ．
Ｒ２が水素であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＮ−ＣＢＺ−ピペリジンである式（４）の化合物、式（４ａ）の化合物の製法
　塩化メチレン３０ｍｌに溶解した４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン２０ｇ（６０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え、溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、４−カルボキシメチレン−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジンを白色の結晶性固体として得た。
　【０２６７】
３Ｂ．
Ｒ２が水素であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式（４）の化合物、式（４ｂ）の化合物の製法
　テトラヒドロフラン２０４ｍｌに懸濁した水素化ナトリウム５．４８ｇ（２２８．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でメタノール２０４ｍｌを徐々に滴下した。滴下終了後、温度を１２℃以下に保つ速度で、この混合物にトリメチルホスホノアセタート３４．２２ｍｌ（２１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。更に１０分間撹拌を続け、温度を３０℃以下に保ちながら、この反応混合物に、テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した２，３，５，６−テトラヒドロピラン−４−オン１６．２８ｇ（１６３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加終了後、室温で３０分間撹拌し続け、次いで、メタノール１００ｍｌと２Ｍ水酸化ナトリウム溶液３２６ｍｌを加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。得られた溶液を半量まで濃縮し、６Ｍ塩酸１０８ｍｌを加えてｐＨ１．２まで酸性化した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、４−（カルボキシメチレン）−２，３，５，６−テトラヒドロピラン２２．６２ｇを得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
　【０２６８】
３Ｃ．
各種Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４を有する式（４）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例３Ａの方法に準じ、但し、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジンの代わりに、式（３）の他の化合物を用いて式（４）の以下の化合物を調製した：
　１−ベンジル−１−カルボキシエテン；
　１−カルボキシ−２，２−ジメチルエテン；
　１−カルボキシ−２−エチル−１−メチルエテン；
　カルボキシメチレンシクロペンタン；
　カルボキシメチレンシクロヘキサン；
　カルボキシメチレン（４−メチルシクロヘキサン）；
　４−カルボキシメチレンシクロヘキサノン　モノ−エチレンケタール；
　２−ベンジル−１−カルボキシエテン；
　２−〔３−（ビフェン−４−イル）プロピル〕−１−カルボキシエテン；
　２−ベンジル−１−カルボキシ−１−イソプロピルエテン；
　１−カルボキシ−２−シクロペンチルメチルエテン；
　４−カルボキシメチレンテトラヒドロチオピラン；そして
　４−カルボキシメチレン（テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド）。
　【０２６９】
３Ｄ．
各種Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４を有する式（４）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例３Ａの方法に準じ、但し、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジンの代わりに、式（３）の他の化合物を用いて、式（４）の他の化合物を調製した。あるいは、式（４）の化合物は、この分野の技術者には公知の方法で調製することもできる。あるいは、これらの化合物は市販されており、例えば１−シクロペンテンカルボン酸及び１−シクロヘキセンカルボン酸は、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｉｎｃ．から入手することができる。
　【０２７０】
実施例４：
式（５）の化合物の製法
４Ａ．
Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（５）の化合物の製法
　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５０ｍｌに溶解したナトリウムチオメトキシド２５ｇ及び４−ブロモジフェニルエーテル２５ｇの溶液を、一夜還流した。混合物を冷却し、希水酸化ナトリウム水溶液に加えた。水層をエーテルで洗浄して副生成物を除き、塩酸で酸性化した。生成物である４−（フェノキシ）チオフェノールをエーテルで抽出し、エーテル層を乾燥し、濃縮して、４−（フェノキシ）チオフェノール１９〜２０ｇを赤色の油状物として得た。この生成物は、更に精製することなく次の反応に使用することができた。
　【０２７１】
４Ｂ．
Ｒ５が４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルである式（５）の化合物の別の製法
　塩化メチレン１１８ｍｌに溶解した４−ブロモジフェニルエーテル５０ｇ（２００．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、クロロスルホン酸１４．７ｍｌ（２２０．８ｍｍｏｌ）を、２０分かけて滴下して加えた。この溶液を、更に１０分間撹拌し、室温に戻し、更に１時間撹拌した。この混合物に、塩化オキサリル２３．６ｍｌ（２７０．９ｍｍｏｌ）、次いで触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌを加え、混合物を２時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、更に塩化オキサリル２３．６ｍｌ（２７０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流し、室温まで冷却し、更に１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、油状の濃縮物に塩化メチレンを加えて共沸蒸留を繰り返した後、混合物が完全に固化するまで高真空下（１ｔｏｒｒ）に数時間放置した。この混合物をすぐに塩化メチレン１６０ｍｌに溶解し、その溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌ（５２．２ｍｍｏｌ）を含む、塩化メチレン１６０ｍｌに溶解したトリフェニルホスフィン１５７．０ｇ（６０２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。この混合物を２時間撹拌し、１Ｍ塩酸水溶液３００ｍｌで希釈し、１時間撹拌した。水層を分離し、塩化メチレン２００ｍｌで抽出した。有機層を併せ、ブライン２００ｍｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮した。生成した固体をヘキサン７５０ｍｌと共に摩砕して、更に精製した。次いで、この固体をジエチルエーテル７５０ｍｌに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×３５０ｍｌ）で抽出し、塩基性の水層をジエチルエーテル（２×４００ｍｌ）で逆抽出した。水層をｐＨ２に調整し、ジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機層を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、４−（４−ブロモフェノキシ）チオフェノール４５．６ｇ（８１％）を得た。
　【０２７２】
　【表１】
　【０２７３】
　相当する４−クロロ及び４−フルオロ類似体は、それぞれ相当する市販の４−ハロジフェニルエーテルから同様にして得た。
　【０２７４】
　【表２】
　【０２７５】
実施例５：
式（１０）の化合物の製法
５Ａ．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式（８）の化合物、式（８ａ）の化合物の製法
　窒素ガス導入管、機械的撹拌装置、低温温度計、等圧にできる５００ｍｌ分液ロートを備えた３リットルのモルトンフラスコに、トルエン６００ｍｌに溶解したテトラヒドロピラン−４，４−ジカルボン酸ジエチルエステル７０．７８ｇ（３０７．４ｍｍｏｌ）の−４０℃に冷却した溶液を加え、内温を−２５℃以下に保つ速度で、１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のトルエン溶液４１９ｍｌ（６２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、更に１０分間撹拌し、内温を−１５℃以下に保ちながら、無水エタノール５９５ｍｌを２０分かけて滴下した。固体のホウ水素化ナトリウム１１．６ｇ（３０７．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて３等分して加え、冷却浴を取り除いた。混合物を１時間かけて室温まで昇温させ、硫酸ナトリウムの飽和水溶液３２５ｍｌを１５分かけて加えた。混合物を−１５℃に冷却し、酢酸エチル２５０ｍｌを加え、白色の綿状沈殿物をセライトのパッドにより濾去した。このセライトパッドを酢酸エチル（７×４５０ｍｌ）で洗浄し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を最少量の酢酸エチルに溶解し、シリカゲル４０ｇを含む半融ガラスロートにより濾過し、酢酸エチルで溶出した。濾液を真空下で濃縮して、ヒドロキシエステルである４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル４８．５ｇ（８４％）を淡黄色の油状物として得た。
　【０２７６】
５Ｂ．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式（８）の化合物の別の製法
　１．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解したテトラヒドロピラン−４，４−ジカルボン酸ジエチルエステル４００ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化リチウム１．１６ｇ（８．６６ｍｍｏｌ）、次いでシアン化ナトリウム９４ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１３０℃で７時間、１４０℃で２５時間加熱した。この時点で、ＧＣ分析は、反応が９５％以上完了したことを示した。混合物を、３３％ジエチルエーテル／ヘキサン１００ｍｌとブライン２５ｍｌの間に分配した。有機層を、更にブライン２５ｍｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮して、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル２５３ｍｇ（９２％）を得た。註：この反応において、シアン化ナトリウム１．１等量の代わりに酢酸ナトリウム２等量を使用し、１２時間以上の加熱によっても、同様な結果が得られる。
　【０２７７】
　２．リチウムジイソプロピルアミドは、テトラヒドロフラン２４４ｍｌに溶解したジイソプロピルアミン１０．６ｍｌ（７５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液３０．３ｍｌ（７５．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２０分間撹拌することによって調製した。次いで、このリチウムジイソプロピルアミドの溶液に、−７８℃で１５分かけて、テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解したテトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル１０ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を、更に５０分間撹拌し、固体のパラホルムアルデヒド１０ｇを一度に加えた。この混合物を９時間かけて室温まで徐々に昇温させ、２Ｍ塩酸水溶液１００ｍｌで希釈し、セライトパッドを用いて濾過し、セライトパッドをジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で洗浄した。濾液の水層を、新たなジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を併せ、２Ｍ塩酸水溶液１００ｍｌ、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで１回づつ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、僅かな不純物を含む４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル１１．５ｇ（９７％）を得、更に精製することなく次の反応に使用した。
　【０２７８】
　【表３】
　【０２７９】
５Ｃ．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってピペリジンである式（８）の化合物
　リチウムジイソプロピルアミドは、テトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解したジイソプロピルアミン６．５ｍｌ（４６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液２９．１ｍｌ（４６．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２０分間、−７８℃で撹拌することによって調製した。次いで、希釈していないＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１０ｇ（３８．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、得られた溶液を、更に５０分間撹拌した。固体のパラホルムアルデヒド１３．５ｇ（１５５．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物を９時間かけて室温まで徐々に昇温させた。反応混合物を２Ｍ塩酸水溶液１００ｍｌで希釈し、セライトパッドを用いて濾過し、ジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を併せ、２Ｍ塩酸水溶液１００ｍｌ、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで１回づつ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、僅かな不純物を含む４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１０．５７ｇ（９５％）を淡黄色の油状物として得、直接、加水分解反応（ＬｉＯＨ）に使用した。
　【０２８０】
　【表４】
　【０２８１】
５Ｄ．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式（９）の化合物、式（９ａ）の化合物の製法
　メタノール／水（４．５：１）２２０ｍｌに溶解した４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル２５．０ｇ（１３２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物１６．７ｇ（３９８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０分間加熱還流し、４５℃以下の浴温を用いて、真空下でメタノールを留去した。次いで、ジエチルエーテル（４×１００ｍｌ）で水層を抽出し、エーテル層を併せ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１５ｍｌで２回洗浄した。塩基性の水層を併せ、０℃に冷却し、８Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３．０に酸性化し、固体の塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（８×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。白色の綿毛様の粉末残渣を最少量の塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、純粋な４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸１７．０５ｇ（８０％）を得た。
　【０２８２】
５Ｅ．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式（９）の化合物の別の製法
　リチウムジイソプロピルアミドは、テトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解したジイソプロピルアミン５．８０ｍｌ（４１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブチルリチウムの２．４５Ｍヘキサン溶液１６．５ｍｌを０℃で加え、２０分間撹拌することによって調製した。次いで、このリチウムジイソプロピルアミドの溶液に、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解したテトラヒドロピラン−４−カルボン酸２．５ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて加えてスラリーを形成し、次いでヘキサメチルホスホルアミド２ｍｌを加えた。得られた溶液を２５分間撹拌し、この溶液にガス状のホルムアルデヒド（パラホルムアルデヒド４ｇを１７５〜２００℃で５〜１０分間加熱して調製した）を通気した直後に室温まで昇温させた。このスラリーを、室温で注意しながら濃縮し、８Ｍ塩酸でｐＨ３に酸性化し、固体の塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（８×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲル（８０ｇ）クロマトグラフィーに付し、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出して、４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸１．８０ｇ（５８％）を白色の固体として得た。
　【０２８３】
　【表５】
　【０２８４】
５Ｆ．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってピペリジンである式（９）の化合物、式（９ｂ）の化合物の製法
　メタノール／水（２：１）１００ｍｌに溶解したＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル９．５２ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物６．９５ｇ（１６５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間加熱還流した後、４５℃以下の浴温を用い、濃縮してメタノールを真空下で留去した。水層を０℃に冷却し、６Ｍ塩酸水溶液によりｐＨ３．０に酸性化し、酢酸エチル（４×７５ｍｌ）で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸８．５９ｇ（１００％）を得た。
　【０２８５】
５Ｇ．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってピペリジンである式（９）の化合物の別の製法
　リチウムジイソプロピルアミドは、テトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解したジイソプロピルアミン２４ｍｌ（１７１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブチルリチウムの２．４５Ｍヘキサン溶液６９ｍｌ（１６８．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２０分間撹拌することによって調製した。次いで、このリチウムジイソプロピルアミドの溶液に、テトラヒドロフラン３５ｍｌに溶解したＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸１８ｇ（７８．５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて加えてスラリーを形成し、次いでヘキサメチルホスホルアミド２ｍｌを加えた。得られた溶液を２５分間撹拌し、この溶液にガス状のホルムアルデヒド（パラホルムアルデヒド１６．４ｇ（１８９ｍｍｏｌ）を１７５〜２００℃で５〜１０分間加熱して調製した）を通気し、直後に室温まで昇温させた。このスラリーを室温で濃縮し、６Ｍ塩酸でｐＨ４に酸性化し、固体の塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（８×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、１％メタノール／塩化メチレンで溶出して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸４ｇ（２０％）を白色の固体として得た。
　【０２８６】
　【表６】
　【０２８７】
５Ｈ．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式（１０）の化合物、式（１０ａ）の化合物の製法
　無水ジエチルエーテル１１５ｍｌに４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸１０．２０ｇ（６３．６８ｍｍｏｌ）を含む、０℃に冷却したスラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１１．１ｍｌ（６６．２ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン１７．８ｍｌ（１２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した二相の溶液を２０時間撹拌し、室温に昇温させ、更に２時間撹拌した。層をデカンテーションによって分離し、下層を重炭酸ナトリウムの２％水溶液５０ｍｌで希釈し、塩化メチレン（４×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を併せ、新たに重炭酸ナトリウムの２％水溶液１００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、２，７−ジオキサスピロ〔３．５〕ノナン−１−オン１０．８ｇを淡黄色の油状物として得た。
　【０２８８】
　【表７】
　【０２８９】
５Ｉ．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってピペリジンである式（１０）の化合物、式（１０ｂ）の化合物の製法
　無水ジエチルエーテル２７ｍｌにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−カルボン酸３．８０ｇ（１４．６５ｍｍｏｌ）を含む、０℃に冷却したスラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物２．６０ｍｌ（１５．３９ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン４．３０ｍｌ（３０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した二相の溶液を２３時間撹拌し、室温まで昇温させ、更に１時間撹拌した。上層のジエチルエーテル層をデカンテーションによって分離し、新たにジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）を加えて下層を抽出し、有機抽出層を併せ、重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、７−（ブトキシカルボニル）−２−オキサ−７−アザスピロ〔３．５〕ノナン−１−オン２．８８ｇ（８２％）を淡黄色の油状物として得た。
　【０２９０】
　【表８】
　【０２９１】
実施例６：
式（１３）の化合物
６Ａ．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｘがヨードである式（１３）の化合物の製法
　リチウムジイソプロピルアミドは、テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解したジイソプロピルアミン１．９５ｍｌ（１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液５．６ｍｌ（１３．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２０分間撹拌することによって調製した。次いで、このリチウムジイソプロピルアミドの溶液に、テトラヒドロフラン８ｍｌに溶解したテトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル２ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃の温度で１５分間かけて加えた。得られた溶液を更に５０分間撹拌し、ジヨードメタン１．１４ｍｌ（１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を、更に５０分間撹拌し、３０分間かけて室温まで昇温させ、次いで、再び０℃に冷却した。この混合物を１Ｍ塩酸水溶液２５ｍｌで希釈し、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、更にジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を併せ、１Ｍ塩酸水溶液１００ｍｌ、重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで１回づつ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルプラグを用いて濾過し、ヘキサン及び酢酸エチルで順次溶出し、ヘキサンによる洗浄で過剰のアルキル化剤を除去して、純粋な４−（ヨードメチル）テトラヒドロキピラン−４−カルボン酸エチルエステル３．２０ｇ（８５％）を淡黄色の油状物として得、更に精製することなく直接次の反応に使用した。
　【０２９２】
　【表９】
　【０２９３】
６Ｂ．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、各種Ｘを有する式（１３）の化合物の製法
　同様にして、ジヨードメタンの代わりにジブロモメタン又はブロモクロロメタンを用い、式（１３）の以下の化合物を製した：
　【０２９４】
　【表１０】
　【０２９５】
６Ｃ．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｘがｐ−トシルである式（１３）の化合物の別の製法
　ピリジン１０ｍｌに溶解した４−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル８２０ｍｇ（４．３５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド９９７ｍｇ（５．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間かけて室温まで昇温させた。この混合物を３６時間撹拌し、塩化メチレン１５０ｍｌと３Ｎ塩酸水溶液５０ｍｌの間に分配した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液２５ｍｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、残渣をシリカゲル（４５ｇ）クロマトグラフィーに付し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、トシラート１．０３ｇ（６９％）を白色の固体として得た。
　【０２９６】
　【表１１】
　【０２９７】
実施例７：
式（Ｉａ）の化合物の製法
７Ａ．
式（４）の化合物から、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってピペリジンであり、Ｒ５がジフェニルエーテルである式（Ｉａ）の化合物の製法
　１．４−フェノキシチオフェノール７．４ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）、４−カルボキシメチレン−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン１０ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）及びピペリジン１．８ｍｌ（３６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中、１００〜１１０℃で一夜撹拌した。冷却後、粗反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸の間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して黄色の固体を得た。この固体にエチルエーテル／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）５００ｍｌを加えて摩砕して、２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕酢酸を白色の固体として得た。
　【０２９８】
　２．窒素雰囲気下、乾燥１，２−ジクロロエタン３ｍｌに溶解した２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕酢酸１５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却し、１５分間、塩化水素ガスで飽和させた。次いで、反応容器を封じ、２日間２５℃で溶液を撹拌した。ガス状の塩化水素を放出するための開封の前に反応容器を−１０℃に冷却し、次いで２５℃まで昇温させた。真空下で溶媒を留去し、生成物を酢酸エチルを加えて摩砕して、２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）ピペリジン−４−イル〕酢酸・塩酸塩を白色の粉末として得た。
　【０２９９】
　【表１２】
　【０３００】
７Ｂ．
式（４）の化合物から、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチルであり、Ｒ５がジフェニルエーテルである式（Ｉａ）の化合物の製法
　シクロペンチリデン酢酸（２ｍｍｏｌ）及びｐ−（フェノキシ）チオフェノール（２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気中、ピペリジン１００μｌの存在下、１１０℃で２４時間加熱した。残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、真空下で溶媒を留去して、粗生成物として２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕酢酸を得、更に精製することなく次の反応に使用した。
　【０３０１】
７Ｃ．
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ５が４−ブロモフェニルである式（Ｉａ）の化合物の製法
　Ｅ−２−ベンジルアクリル酸１ｇ及びｐ−ブロモチオフェノール１．１２ｇの混合物を、ピペリジン３００μｌの存在下、１１０℃で一夜撹拌した。残渣を酢酸エチルと希塩酸の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、３−ベンジル−３−（４−ブロモフェニルチオ）プロピオン酸（Ｉａａ）を得、更に精製することなく次の反応に使用した。
　【０３０２】
７Ｄ．
式（１０）の化合物から、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉａ）の化合物の製法
　実施例５Ｈで得られた２，７−ジオキサスピロ〔３．５〕ノナン−１−オン１０．８ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９５ｍｌに直接溶解し、４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノールのナトリウム塩〔Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１９ｍｌに溶解した４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノール１５．８３ｇ（６６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム粉末２．１４ｇ（８９．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌することによって生成した〕を含む溶液に、１０〜１５分間かけて徐々に加え、次いで更に１５分間撹拌した。生成したスラリーを４０℃に加熱し、５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブタノール２ｍｌを加え、反応混合物を２０分間かけて室温に冷却した。大部分のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下で留去し、ｐＨを９．２に調整し、得られたスラリーを３０％ジエチルエーテル−ヘキサン１２０ｍｌで希釈し、濾過した。濾塊をエーテル（３×７０ｍｌ）で洗浄し、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３．５に酸性化し、塩化メチレン（４×３５０ｍｌ）で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。固体の残渣を最少量の塩化メチレン−ヘキサンから再結晶して、純粋な４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸１９．５０ｇを白色の結晶性固体として得た。
　【０３０３】
　【表１３】
　【０３０４】
　同様にして、４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノールの代わりに、４−（４−ブロモフェノキシ）チオフェノール及び４−（４−フルオロフェノキシ）チオフェノールを用い、以下の化合物を得た：
　【０３０５】
　【表１４】
　【０３０６】
７Ｅ．
Ｒ１及びＲ２が共にメチルであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉａ）の化合物の別の製法
　４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノール３．５５ｇ（１５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍｌの混合物に、０℃で水素化ナトリウム粉末０．８６ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間かけて室温まで昇温させ、更に２０分間撹拌し、固体のクロロピバル酸１．６４ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を８０℃に１８時間加熱し、室温に冷却した後、水１ｍｌを加えた。残渣を塩化メチレン５０ｍｌと２Ｎ塩酸２５ｍｌの間に分配した。水層を分離し、新たな塩化メチレン（２×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、５％メタノール／塩化メチレンで溶出して、僅かな不純物を含む３−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオ〕−２，２−ジメチルプロピオン酸４ｇ（９９％）を得た。この生成物を、最小量のジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して、分析的に純粋な酸３．２０ｇ（８０％）を白色の固体として得た。
　【０３０７】
　【表１５】
　【０３０８】
７Ｆ．
式（１０ｂ）の化合物から、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子を一緒になってＮ−ＢＯＣ−ピペリジンであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉａ）の化合物の製法
　上記の実施例５Ｉで得られた７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキサ−７−アザスピロ〔３．５〕ノナン−１−オンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに直接溶解し、４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノールのナトリウム塩を含む溶液〔Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１９ｍｌに溶解した４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノール３．００ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム粉末３４０ｍｇ（１４．１７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌することにより生成した〕に、１０〜１５分間かけて徐々に加え、更に１５分間撹拌した。得られたスラリーを８０℃に加熱し、５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブタノール２ｍｌを加え、２０分間かけて混合物を室温まで冷却した。大部分のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下で留去した後、２Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨを３．５に調整し、酢酸エチル（４×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１％〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出して、ピペリジン酸である４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボン酸５ｇ（８９％）を淡黄色の油状物として得た。
　【０３０９】
　【表１６】
　【０３１０】
７Ｇ．
Ｒがエチルである式（１ａ）の化合物からの、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉａ）の化合物の製法
　２滴の水を含むエタノール２ｍｌに溶解した４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル７０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム５８．３ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３時間還流し、室温まで冷却し、ｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸６６ｍｇ（１００％）を得た。この生成物は、上記の実施例７Ｄの方法で得られた化合物と分光学的に同一であった。
　【０３１１】
７Ｈ．
Ｒがエチルである式（１ａ）の化合物から、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ５は４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルである式（Ｉａ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例７Ｇの方法に準じて、４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸及び４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸を調製した。
　【０３１２】
７Ｉ．
対応するカルボン酸から、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルであり、Ｒがメチルであるる式（Ｉａ）の化合物の製法
　塩化メチレン１５ｍｌに溶解した４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸５８０ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド触媒２２μｌの溶液に、０℃で塩化オキサリル０．３３ｍｌ（３．８３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。この混合物を１時間かけて室温まで昇温させ、部分的なスラリーを、更に１２時間撹拌し、理論量の酸塩化物が得られるまで真空下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン７．５ｍｌに懸濁し、メタノール０．１９ｍｌ（４．５９ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン０．６４ｍｌ（４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４時間還流加熱し、濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン１５０ｍｌと１Ｍ塩酸水溶液５０ｍｌの間に分配した。水層を塩化メチレン（２×３０ｍｌ）で逆抽出し、有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルエステルを粗生成物として得、更に精製することなく次の反応に直接使用した。
　【０３１３】
　【表１７】
　【０３１４】
７Ｊ．
式（１３）の化合物から、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルであり、Ｒがエチルである式（Ｉａ）の化合物の製法
　４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノールのナトリウム塩を含む溶液〔Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノール２６２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム粉末３６ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌することによって生成した〕に、４−（ヨードメチル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間かけて室温まで昇温させ、更に２０分間撹拌し、室温に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液５ｍｌを加えた。混合物を酢酸エチル１００ｍｌと２Ｍ塩酸２５ｍｌの間に分配した。水層を分離し、新たな酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を併せ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、純粋な４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル３７０ｍｇ（９１％）、そして次いで不純な４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル４０ｍｇを得た。
　【０３１５】
　【表１８】
　【０３１６】
７Ｋ．
式（１３）の化合物から、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ５が４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルであり、Ｒがエチルである式（Ｉａ）の化合物の製法
　同様にして、４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノールの代わりに４−（４−ブロモフェノキシ）チオフェノールを用い、上記の実施例７Ｊの方法に準じて、４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル２．１０ｇ（９３％）を調製した。
　【０３１７】
　【表１９】
　【０３１８】
　Ｘがはヨード、ブロモ、又はクロロである式（１３）の化合物から出発して、同様な反応を行い、全ての場合に中程度ないし良好な収率が得られた。
　【０３１９】
７Ｌ．
各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉａ）の化合物の製法
　同様にして、適宜、４−カルボキシメチレン−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジンの代わりに、式（４）の他のＮ−保護化合物を用い、上記の実施例７Ａ（１）及び（２）の方法に準じ、又は、適宜、シクロペンチリデン酢酸の代わりに式（４）の他の化合物を用い、上記の実施例７Ｂの方法に準じ、そして、適宜、ｐ−フェノキシチオフェノールの代わりに式（５）の他の化合物を用い、式（Ｉａ）の以下の化合物を調製した：
　２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕酢酸；
　２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）ピペリジン−４−イル〕酢酸；
　２−ベンジル−３−（３−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸；
　２−ベンジル−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸；
　３−ベンジル−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸；
　３，３−ジメチル−３−〔（４−クロロフェノキシ）フェニルチオ〕プロピオン酸；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオ〕ピペリジン−４−イル｝酢酸；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオ〕−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル｝酢酸；
　３−ベンジル−３−〔（４−フェニルチオフェニル）チオ〕プロピオン酸；
　３−ベンジル−３−（フェニルチオ）プロピオン酸；
　【０３２０】
　３−ベンジル−３−（４−フェノキシフェニルチオ）プロピオン酸；
　３−ベンジル−３−〔（４−ビフェニル）チオ〕プロピオン酸；
　３−ベンジル−３−（２−ナフチルチオ）プロピオン酸；
　３−ベンジル−３−（４−メトキシスチリルフェニルチオ）プロピオン酸；
　３−シクロペンチルメチル−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸；
　３−シクロペンチルメチル−２−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸；
　３−エチル−２−メチル−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸；
　３，３−ジメチル−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸；
　２−〔１−（４−メトキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕酢酸；
　【０３２１】
　２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）シクロヘキサノン−４−イル〕酢酸エチレンケタール；
　２−〔１−（４−メトキシフェニルチオ）−４−メチルシクロヘキサ−１−イル〕酢酸；
　２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロヘキサ−１−イル〕酢酸；
　２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）テトラヒドロピラン−４−イル〕酢酸；
　｛４−〔４−（４−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イルフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝酢酸；
　２−｛４−〔４−（フェニルメチル）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝酢酸；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝酢酸；
　【０３２２】
　【表２０】
　【０３２３】
　２−｛４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝酢酸
　２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル〕酢酸；
　ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニルチオ）シクロペンタンカルボン酸；そして
　２−（４−メトキシフェニルチオ）シクロヘキサンカルボン酸。
　【０３２４】
７Ｍ．
各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉａ）の化合物の製法
　同様にして、適宜、２，７−ジオキサスピロ〔３．５〕ノナン−１−オンの代わりに、式（１０）の他の化合物を用い、上記の実施例７Ｄの方法に準じ、そして、適宜、４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノールの代わりに、式（５）の他の化合物を用い、式（Ｉａ）の以下の化合物を製した：
　４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸；
　４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸；
　３−（４−ベンゾイルフェニルチオ）−２，２−ジメチルプロピオン酸；
　３−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオ〕−２，２−ジメチルプロピオン酸；
　【０３２５】
　【表２１】
　【０３２６】
７Ｎ．
各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉａ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例７の方法に準じて、式（Ｉａ）の他の化合物を調製した。
　【０３２７】
実施例８：
式（Ｉｂａ）の化合物の製法
８Ａ．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉｂａ）の化合物の製法
　α塩化メチレン１リットルに懸濁させた４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸６５．１ｇ（１７１．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド触媒２ｍｌの懸濁液に、０℃で塩化オキサリル３７．５ｍｌ（４２９．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間かけて混合物を室温まで昇温させ、生成した部分的なスラリーを、更に２０時間撹拌し、理論量の酸塩化物が得られるまで減圧下で濃縮した。この混合物を塩化メチレン６００ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン１０９．１ｍｌ（５１０．４５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。この混合物を直ちに室温まで昇温させ、３時間撹拌し、再び０℃に冷却した。この溶液に２．４Ｍ塩酸水溶液４００ｍｌ（９６０ｍｍｏｌ）を加え、添加の数分以内にヒドロキサム酸生成物を沈殿させた。このスラリーを、更に３０分間撹拌し、濾過した。濾塊を水（３×３０ｍｌ）及び５０％ジエチルエーテル／ヘキサン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、７０℃で乾燥して、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）６１．８ｇ（９２％）を得た。
　【０３２８】
　【表２２】
　【０３２９】
８Ｂ．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉｂａ）の化合物の別の製法
　塩化メチレン１リットルに溶解した４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸６５．１ｇ（１７１．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド触媒２ｍｌの溶液に、０℃で塩化オキサリル３７．５ｍｌ（４２９．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。混合物を１時間かけて室温まで昇温させ、生成した部分的なスラリーを、更に２０時間撹拌し、理論量の酸塩化物が得られるまで真空下で濃縮した。塩化メチレン３．４ｍｌに溶解した酸塩化物の混合物６５０ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン／ｔｅｒｔ−ブタノール（２：１）５．１ｍｌに溶解したヒドロキシルアミン５５６ｍｇの５０％水溶液に２分間かけて滴下して加えた。この混合物を１．５時間撹拌し、約１ｍｌの水溶液が残るまで濃縮した。スラリーを濾過し、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）（３×１５ｍｌ）で洗浄し、固形物を真空乾燥器中で７０℃で一夜乾燥して、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）５８４ｍｇ（９１％）を得た。
　【０３３０】
　【表２３】
　【０３３１】
８Ｃ．
各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｂａ）の化合物の製法
　同様にして、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸の代わりに、式（Ｉａ）の他の化合物を用い、上記の実施例８Ａの方法に準じて、式（Ｉｂａ）の以下の化合物を調製した：
　【０３３２】
　【表２４】
　【０３３３】
　３，３−ジメチル−３−〔（４−クロロフェノキシ）フェニルチオ〕−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　｛４−〔４−（４−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イルフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−｛４−〔４−（フェニルメチル）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；そして
　２−｛４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド。
　【０３３４】
８Ｄ．
各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｂａ）の化合物の製法
　同様にして、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸の代わりに、式（Ｉａ）の他の化合物を用い、上記の実施例８Ａの方法に準じて、式（Ｉｂａ）の他の化合物、例えば以下の化合物を調製した：
　４−（４−フェノキシフェニルチオメチル）テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕ピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕−１−メチルピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕−１−アセチルピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕−１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕−１−（３−ピリドイル）ピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　【０３３５】
　２−ベンジル−３−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　２−ベンジル−３−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　３−ベンジル−３−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオ〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオ〕−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　３−ベンジル−３−〔（４−フェニルチオフェニル）チオ〕−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　３−ベンジル−３−（フェニルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　３−ベンジル−３−（４−フェノキシフェニルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　３−ベンジル−３−〔（４−ビフェニル）チオ〕−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　３−ベンジル−３−（２−ナフチルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　【０３３６】
　３−ベンジル−３−（４−メトキシスチリルフェニルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　３−シクロペンチルメチル−３−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　３−シクロペンチルメチル−２−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　３−エチル−２−メチル−３−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　３，３−ジメチル（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　２−〔１−（４−メトキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）シクロヘキサノン−４−イル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドエチレンケタール；
　２−〔１−（４−メトキシフェニルチオ）（４−メチルシクロヘキサ−１−イル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロヘキサ−１−イル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）テトラヒドロピラン−４−イル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　【０３３７】
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニルチオ）シクロペンタンカルボン酸；そして
　２−（４−メトキシフェニルチオ）シクロヘキサンカルボン酸。
　【０３３８】
実施例９：
式（Ｉｂ）の化合物の製法
９Ａ．
Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチルであり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｂ）の化合物の製法
　実施例７で得られた２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕酢酸を塩化メチレン８ｍｌに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン１８０ｍｇ、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩３６０ｍｇ、トリエチルアミン５４０μｌ、ピリジン（４００μｌ）そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩７５０ｍｇで処理した。一夜撹拌した後、反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を分離し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を分取ＴＬＣに付し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミド２７０ｍｇを白色の泡状物として得、更に精製することなく次の反応に使用した。
　【０３３９】
９Ｂ．
Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｂ）の化合物の製法
　塩化メチレン２００ｍｌに溶解した２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）テトラヒドロピラン−４−イル〕酢酸１７．５ｇの溶液に、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩９．５７ｇ、４−メチルモルホリン１５．６４ｍｌ、ヒドロキシベンゾトリアゾール６．８７ｇ、そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１９．５ｇを加えた。室温で３時間撹拌後、この混合物に０．５Ｍ塩酸２００ｍｌを加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３５％〜８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）テトラヒドロピラン−４−イル〕アセトアミド１５．３ｇを油状物として得、更に精製することなく次の反応に使用した。
　【０３４０】
９Ｃ．
Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＮ−ＢＯＣ−ピペリジンであり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉｂ）の化合物の製法
　無水の塩化メチレン２５ｍｌに溶解した、実施例７Ｆで得られた２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル｝−カルボン酸２．８３ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩２．２３ｇ（１７．７６ｍｍｏｌ）、そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．２７ｇ（１１．８４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、４−メチルモルホリン２．６０ｍｌ（２３．６８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を１時間かけて室温まで昇温させ、更に１２時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテルと１Ｎ塩酸３００ｍｌの間に分配した。酸性の水溶液をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で再抽出し、エーテル抽出液を併せて硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーに付し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル｝−カルボキサミド２．８８ｇ（８９％）を得た。
　【０３４１】
　【表２５】
　【０３４２】
９Ｄ．
各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｂ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例９Ａの方法に準じ、但し、２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕酢酸の代わりに、式（Ｉａ）の他の化合物を用い、式（Ｉｂ）の以下の化合物を調製した：
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオ〕−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオ〕ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（３−メトキシフェニルチオ）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ベンジル−３−（フェニルチオ）プロピオンアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ベンジル−３−（フェニルチオ）プロピオンアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ベンジル−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオンアミド；
　【０３４３】
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ベンジル−３−〔（４−フェニルチオフェニル）チオ〕プロピオンアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ベンジル−３−（４−フェノキシフェニルチオ）プロピオンアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ベンジル−３−〔（４−ビフェニル）チオ〕プロピオンアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ベンジル−３−（２−ナフチルチオ）プロピオンアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ベンジル−３−（４−メトキシスチリルフェニルチオ）プロピオンアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−シクロペンチルメチル−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオンアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−シクロペンチルメチル−２−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオンアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−エチル−２−メチル−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオンアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオンアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔１−（４−メトキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミド；
　【０３４４】
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔１−（４−メトキシフェニルチオ）−４−メチルシクロヘキサ−１−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロヘキサノン−４−イル〕アセトアミドエチレンケタール；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロヘキサ−１−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル〕アセトアミド；
　【０３４５】
　【表２６】
　【０３４６】
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−メトキシフェニルメルカプト）シクロヘキサンカルボキサミド；そして
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニルメルカプト）シクロペンタンカルボキサミド。
　【０３４７】
９Ｅ．
各種Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｂ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例９Ａの方法に準じ、但し、２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕酢酸の代わりに、式（Ｉａ）の他の化合物を用い、式（Ｉｂ）の他の化合物を製した。
　【０３４８】
実施例１０：
式（Ｉｄ）の化合物の製法
１０Ａ．
ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチルであり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｄ）の化合物の製法
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミドをトリフルオロ酢酸６ｍｌに溶解し、２４時間放置した。溶媒を減圧下に留去し、生成物を分取ＴＬＣに付し、６．５％メタノール／塩化メチレンで溶出して、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミド１００ｍｇを得た。
　【０３４９】
１０Ｂ．
ｎが０であり、各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｄ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例１０Ａの方法に準じ、但し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミドの代わりに、式（Ｉｂ）の他の化合物を用い、ｎが０である式（Ｉｄ）の以下の化合物を調製した：
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオ〕−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオ〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニルチオ）プロピオンアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（フェニルチオ）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（フェニルチオ）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオンアミド；
　【０３５０】
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−〔（４−フェニルチオフェニル）チオ〕プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニルチオ）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−〔（４−ビフェニル）チオ〕プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−ナフチルチオ）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシスチリルフェニルチオ）プロピオンアミド；
　３−シクロペンチルメチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオンアミド；
　３−シクロペンチルメチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオンアミド；
　３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオンアミド；
　３，３−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ（４−メトキシフェニルチオ）プロピオンアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−メトキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミド；
　【０３５１】
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−メトキシフェニルチオ）−４−メチルシクロヘキサ−１−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロヘキサ−１−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルチオ）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）テトラヒドロピラン−４−イル〕アセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（融点５０〜５５℃）；そして
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル〕アセトアミド。
　【０３５２】
１０Ｃ．
ｎが０であり、各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｄ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例１０Ａの方法に準じ、但しＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミドの代わりに式（Ｉｂ）の他の化合物を用い、ｎが０である式（Ｉｄ）の他の化合物を調製した。
　【０３５３】
実施例１１：
式（Ｉｄ）の化合物の製法
１１Ａ．
ｎが１であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチルであり、Ｒ５は４−フェノキシフェニルである式（Ｉｄ）の化合物の製法
　アセトン４ｍｌに溶解したＮ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミド４５ｍｇの溶液を、水２ｍｌに溶解した過ヨウ素酸ナトリウム２６０ｍｇで処理した。２４時間の経過中に、過ヨウ素酸ナトリウム２６０ｍｇを２回に分けて加えた。出発原料が完全に消失した後、溶液を塩化メチレンで希釈し、濾過し、乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。シリカゲルによる分取ＴＬＣに付し、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出して、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルスルフィニル）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミド１５ｍｇを得た。
　【０３５４】
　【表２７】
　【０３５５】
１１Ｂ．
ｎが１であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピラン−４−イルであり、Ｒ５が４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである式（Ｉｄ）の化合物の製法
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルチオ〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド５００ｍｇをメタノール２５ｍｌに溶解し、水５ｍｌに溶解したＯＸＯＮＥ４００ｍｇを加えた。３０分撹拌した後、混合物を塩化メチレンと水の間に分配した。シリカゲルによる分取ＴＬＣに付し、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出して、２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルフィニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド４０２ｍｇ（融点１２０℃）を得た。
　【０３５６】
１１Ｃ．
ｎが１であり、各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｄ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例１１Ａ又は１１Ｂの方法に準じ、但し、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミドの代わりに、ｎが０である式（Ｉｄ）の他の化合物を用い、ｎが１である式（Ｉｄ）の他の化合物、例えば、以下の化合物を調製した：
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルフィニル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルフィニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルフィニル〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルフィニル）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニルスルフィニル）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルフィニル）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−〔（４−フェニルチオフェニル）スルフィニル〕プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルフィニル）プロピオンアミド；
　【０３５７】
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−〔（４−ビフェニル）スルフィニル〕プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−ナフチルスルフィニル）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシスチリルフェニルスルフィニル）プロピオンアミド；
　３−シクロペンチルメチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルフィニル）プロピオンアミド；
　３−シクロペンチルメチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニルスルフィニル）プロピオンアミド；
　３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−メトキシフェニルスルフィニル）プロピオンアミド；
　３，３−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ（４−メトキシフェニルスルフィニル）プロピオンアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−メトキシフェニルスルフィニル）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−４−メチルシクロヘキサ−１−イル〕アセトアミド；
　【０３５８】
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルスルフィニル）シクロヘキサ−１−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルフィニル）テトラヒドロピラン−４−イル〕アセトアミド；
　【０３５９】
　【表２８】
　【０３６０】
　２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルフィニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；そして
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルフィニル）テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル〕アセトアミド。
　【０３６１】
実施例１２：
式（Ｉｄ）の化合物の製法
１２Ａ．
ｎが２であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチルであり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｄ）の化合物の製法
　メタノール４ｍｌに溶解したＮ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミド４５ｍｇの溶液を、水２ｍｌに溶解したＯＸＯＮＥ２６０ｍｇの溶液で処理した。この混合物を１時間撹拌し、塩化メチレンと水の間に分配した。有機層を分離し、減圧下に溶媒を留去した。シリカゲルによる分取ＴＬＣに付し、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出して、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルスルホニル）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミド２０ｍｇ〔ｍ／ｅ：３９３（ＭＮＨ４＋，ＣＩＭＳ）〕を得た。
　【０３６２】
１２Ｂ．
ｎが２であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉｄ）の化合物の製法
　２０％テトラヒドロフラン−メタノール１５７０ｍｌに懸濁した４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）５９．８ｇ（１５１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を機械的に撹拌しながら５℃に冷却し、内温を１５〜２０℃に維持しながら、水１リットルに溶解したＯＸＯＮＥ１５２ｇ（２４７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この混合物を５．５時間撹拌し、次いで３０％酢酸エチル／水３リットルの間に分配した。水層を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を最少量の塩化メチレン／ヘキサンより結晶化して、分析的に純粋な４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）５４．２ｇ（８４％）を白色の粉末として得た。
　【０３６３】
　【表２９】
　【０３６４】
１２Ｃ．
ｎが２であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉｄ）の化合物の製法
　塩化メチレン６ｍｌに溶解した４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル−ベンジル−メチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸３１６ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド触媒１０μｌの溶液に、０℃で塩化オキサリル２００μｌ（２．２０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。この混合物を１時間かけて室温まで昇温させ、部分的なスラリーを、更に８時間撹拌し、理論量の酸塩化物が得られるまで真空下で濃縮した。この混合物を塩化メチレン８ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン０．５６ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）を希釈することなく５分間かけて滴下して加えた。直ぐに混合物を室温まで加温し、４８時間撹拌し、再び０℃に冷却した。この溶液に１Ｍ塩酸水溶液５ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）を加え、更に３０分間撹拌し、酢酸エチル１５０ｍｌとブライン５０ｍｌの間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、４％メタノール／塩化メチレンで溶出して、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル−ベンジル−メチル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボアミド）ヒドロキサム酸２８０ｍｇ（８６％）を得た。
　【０３６５】
　【表３０】
　【０３６６】
１２Ｄ．
ｎが２であり、各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｄ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例１２Ｂの方法に準じ、但し、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボアミド）の代わりに、式（Ｉｂａ）の他の化合物を用い、ｎが２である式（Ｉｄ）の以下の化合物を製した：
　【０３６７】
　【表３１】
　【０３６８】
　【表３２】
　【０３６９】
　【表３３】
　【０３７０】
　３，３−ジメチル−３−〔（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル〕−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　｛４−〔４−（４−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イルフェノキシ）フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−｛４−〔４−（フェニルメチル）フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；そして
　２−｛４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド。
　【０３７１】
１２Ｅ．
ｎが２であり、各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｄ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例１２Ａ又は１２Ｂの方法に準じ、但し、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミドの代わりに、ｎが０である式（Ｉｄ）の他の化合物を用い、ｎが２である式（Ｉｄ）の化合物、例えば、以下の化合物を調製した：
　４−（４−フェノキシフェニルスルホニルメチル）テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕ピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−１−メチルピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−１−アセチルピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−１−（３−ピリドイル）ピペリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　【０３７２】
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−〔（４−フェニルチオフェニル）スルホニル〕プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−３−〔（４−ビフェニル）スルホニル〕−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　【０３７３】
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−ナフチルスルホニル）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシスチリルフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　３−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　３−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−メチルプロピオンアミド；
　３，３−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−メトキシフェニルスルホニル）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−４−メチルシクロヘキサ−１−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルスルホニル）シクロヘキサ−１−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）テトラヒドロピラン−４−イル〕アセトアミド；
　【０３７４】
　２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；そして
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル〕アセトアミド。
　【０３７５】
１２Ｆ．
ｎが２であり、各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｄ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例１２Ａの方法に準じ、但し、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルチオ）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミドの代わりに、ｎが０である式（Ｉｄ）の他の化合物を用い、ｎが２である式（Ｉｄ）の他の化合物を調製した。
　【０３７６】
実施例１３：
Ｙがｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−である式（Ｉ）の化合物の製法
１３Ａ．
ｎが２であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｃ）の化合物の製法
　メタノール３４０ｍｌに溶解したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）テトラヒドロピラン−４−イル〕アセトアミド１４．１ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）の冷溶液に、水１７０ｍｌに溶解したＯＸＯＮＥ３３．９ｇの溶液を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に半量に濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。酢酸エチル抽出液から減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）テトラヒドロピラン−４−イル〕アセトアミドを白色の泡状物として得た。
　【０３７７】
１３Ｂ．
ｎが２であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＮ−ＢＯＣ−ピペリジンであり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉｃ）の化合物の製法
　無水の塩化メチレン７０ｍｌに溶解したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオメチル）−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル〕カルボキサミド４．９６ｇ（９．０３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷やし、６０％３−クロロペルオキシ安息香酸４．９６ｇを加えた。得られた混合物を、３０分間かけて室温に昇温させ、５分間撹拌した後、１３．６Ｍメチルスルフィド水溶液１ｍｌ（１３．６２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を１０分間撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×５０ｍｌ）で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニルメチル）−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル〕カルボキサミド４．７０ｇ（９０％）を白色の泡状物質として得た。
　【０３７８】
　【表３４】
　【０３７９】
１３Ｃ．
ｎが２であり、Ｙがｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−であり、各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｃ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例１３Ｂの方法に準じ、但し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオメチル）−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル〕カルボキサミドの代わりに、式（Ｉｂ）の他の化合物を用い、ｎが２であり、Ｙがｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−である式（Ｉｃ）の以下の化合物を調製した：
　【０３８０】
　【表３５】
　【０３８１】
１３Ｄ．
ｎが２であり、Ｙがｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−であり、各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｃ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例１３Ａの方法に準じ、但し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）テトラヒドロピラン−４−イル〕アセトアミドの代わりに、式（Ｉｂ）の他の化合物を用い、ｎが２であり、Ｙがｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−である式（Ｉｃ）の以下の化合物を調製した：
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　２−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（３−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−〔（４−フェニルチオフェニル）スルホニル〕プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（フェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　【０３８２】
　３−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−〔（４−ビフェニル）スルホニル〕プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（２−ナフチルスルホニル）プロピオンアミド；
　３−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−メトキシスチリルフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（シクロペンチルメチル）−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（シクロペンチルメチル）−２−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−エチル−２−メチル−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔１−（４−メトキシフェニルスルホニル）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−４−メチルシクロヘキサ−１−イル〕アセトアミド；
　【０３８３】
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）シクロヘキサノン−４−イル〕アセトアミドエチレンケタール；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔１−（４−フェノキシフェニルスルホニル）シクロヘキサ−１−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）テトラヒドロピラン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−メトキシフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド；そして
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニルスルホニル）シクロペンタンカルボキサミド。
　【０３８４】
１３Ｅ．
ｎが２であり、各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｃ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例１３Ａの方法に準じ、但し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルチオ）−テトラヒドロピラン−４−イル〕アセトアミドの代わりに、式（Ｉｂ）の他の化合物を用い、ｎが２であり、Ｙがｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−である式（Ｉｃ）の他の化合物を調製した。
　【０３８５】
実施例１４：
Ｙがｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−である式（Ｉｃ）の化合物の製法
１４Ａ．
ｎが２であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってピペリジンであり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｃ）の化合物の製法
　エタノール２１ｍｌに溶解したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド１．２ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素１ｇとギ酸アンモニウム６．７ｇを加え、混合物１時間還流した。この混合物を、セライトを用いて濾過し、濾塊をエタノール１５０ｍｌ、次いで塩化メチレン中１０％メタノール１５０ｍｌで洗浄した。濾液から減圧下に溶媒を留去し、残渣を温酢酸エチルに溶解した。濾過し、濾液を濃縮した。次いでシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを無色の油状物として得た。
　【０３８６】
１４Ｂ．
ｎが２であり、各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｃ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例１４Ａの方法に準じ、但し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミドの代わりに、式（Ｉ）の他のＮ−ＣＢＺで保護された化合物を用い、ｎが２であり、Ｙがｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−である式（Ｉ）の他の化合物を調製した。
　【０３８７】
実施例１５：
ＹがＨＯＮＨ−である式（Ｉｄ）の化合物の製法
１５Ａ．
ｎが２であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってピペリジンであり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｄ）の化合物の製法
　ジクロロエタン２ｍｌに溶解したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド２７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却し、３０分間、塩化水素ガスで飽和した。次いで、反応容器を封じ、２５℃で２日間撹拌した。反応混合物から減圧下に溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン中５０％メタノールに溶解し、ヘキサンを加えて、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを沈殿させた：ｍ／ｅ＝３９１（ＭＨ＋，ＦＡＢ）。
　【０３８８】
１５Ｂ．
ｎが２であり、各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｄ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例１５Ａの方法に準じ、但し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドの代わりに、Ｙがｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−である式（Ｉｃ）の他の化合物を用い、ｎが２であり、ＹがＨＯＮＨ−である式（Ｉｄ）の以下の化合物を調製した：
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド：ｍ／ｅ＝５２５（ＭＨ＋）；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル〕アセトアミド：ｍ／ｅ＝４６３（ＭＨ＋，ＦＡＢ）；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド：融点１９６〜１９７℃；
　２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド：融点２００〜２０１℃；
　【０３８９】
　【表３６】
　【０３９０】
　２−〔４−（４−シクロヘキシルオキシフェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド：融点７７〜７８℃；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド：ｍ／ｅ＝３２９（ＭＨ＋）；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド：ｍ／ｅ＝３９１（ＭＨ＋）；
　２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド：ｍ／ｅ３５０．２（ＭＨ＋）；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド：ｍ／ｅ＝３５０．２（ＭＨ＋）；
　【０３９１】
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド：ｍ／ｅ＝３５０．２（ＭＨ＋）；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−〔（４−フェニルチオフェニル）スルホニル〕プロピオンアミド：ｍ／ｅ＝４２７（ＭＨ＋）；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）プロピオンアミド：ｍ／ｅ＝３２０（ＭＨ＋）；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド：ｍ／ｅ＝４１２．２（ＭＨ＋）；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−〔（４−ビフェニル）スルホニル〕プロピオンアミド：ｍ／ｅ＝３９５（ＭＨ＋）；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−ナフチルスルホニル）プロピオンアミド：ｍ／ｅ＝３７０．１（ＭＨ＋）；
　３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−〔（４−メトキシスチリルフェニルスルホニル〕プロピオンアミド：ｍ／ｅ＝４５２．２（ＭＨ＋）；
　３−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド：ｍ／ｅ＝３４２（ＭＨ＋）；
　３−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド；
　３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド：ｍ／ｅ＝３０１（ＭＨ＋）；
　【０３９２】
　３，３−ジメチル−３−（４−メトキシフェニルスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルスルホニル）シクロペンタ−１−イル〕アセトアミド：ｍ／ｅ＝３１３（ＭＨ＋）；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−４−メチルシクロヘキサ−１−イル〕アセトアミド：ｍ／ｅ＝３４１（ＭＨ＋）；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）シクロヘキサ−１−イル〕アセトアミド：ｍ／ｅ＝３８９（ＭＨ＋）；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）テトラヒドロピラン−４−イル〕アセトアミド：融点８８．５〜９０℃，ｍ／ｅ＝３９１（ＭＨ＋）；
　２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド：融点９１〜９５℃；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル｝アセトアミド：ｍ／ｅ＝４４０．１（ＭＨ＋）；
　Ｎ−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニルスルホニル）シクロペンタンカルボキサミド：ｍ／ｅ＝３１３（ＭＨ＋）；
　Ｎ−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド：ｍ／ｅ＝３２７（ＭＨ＋）；そして
　２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニルスルホニル）シクロペンタンカルボキサミド：ｍ／ｅ＝３９０（ＭＨ＋，ＦＡＢＭＳ）。
　【０３９３】
１５Ｃ．
ｎが２であり、各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｄ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例１５Ａの方法に準じ、但し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドの代わりに、Ｙがｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−である式（Ｉｃ）の他の化合物を用い、ｎが２であり、ＹがＨＯＮＨ−である式（Ｉｄ）の他の化合物、例えば以下の化合物を調製した：
　２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　２−｛１−メチル−４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−｛１−メチル−４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；そして
　２−｛４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルスルホニル〕テトラヒドロピラン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド。
　【０３９４】
１５Ｄ．
ｎが２であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロヘキサノンであり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｄ）の化合物の製法
　実施例１５Ａに記載した方法により、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）シクロヘキサノン−４−イル〕アセトアミドエチレンケタール４００ｍｇを、相当するＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ前駆体より調製した。この生成物を、アセトンと１Ｍ塩酸の１：１混合液４０ｍｌに溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出して、２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）シクロヘキサノン−４−イル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドを白色の固体として得た：融点１０６℃（分解），ｍ／ｅ＝４０４（ＭＨ＋，ＦＡＢＭＳ）。
　【０３９５】
１５Ｅ．
ｎが２であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってピペリジンであり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉｄ）の化合物の製法
　１，２−ジクロロエタン３５ｍｌに溶解した遊離の塩基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕ピペリジン−４−イル｝カルボキサミド７８０ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）を含む密閉管に、−３０℃でガス状塩化水素を飽和点に達するまで吹き込んだ。次いで、反応容器を封じ、溶液を２日間撹拌した。この容器を再び−３０℃に冷却し、開封した後、窒素ガスを溶液中に通気し、次いで室温に昇温させた。混合物を濃縮して、２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド塩酸塩７４７ｍｇ（１００％）を得た。
　【０３９６】
　【表３７】
　【０３９７】
１５Ｆ．
ｎが２であり、各種Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、そしてＲ５を有する式（Ｉｄ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例１５Ｅの方法に準じ、但し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕ピペリジン−４−イル｝カルボキサミドの代わりに、Ｙがｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＨ−である式（Ｉｃ）の他の化合物を用い、ｎが２であり、ＹがＨＯＮＨ−である式（Ｉｄ）の化合物、例えば以下の化合物を調製した：
　【０３９８】
　【表３８】
　【０３９９】
　【表３９】
　【０４００】
１５Ｇ．
ｎが２であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって１−ピコリルピペリジンであり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉｄ）の化合物の製法
　トリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−１−ピコリルピペリジン−４−イル｝カルボキサミド３２４ｍｇ（０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で１．５時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーに付し、６％メタノール／塩化メチレンで溶出して、２−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕−１−ピコリルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド・塩酸塩を得た。
　【０４０１】
　【表４０】
　【０４０２】
実施例１６：
式（Ｉｈ）の化合物の製法
１６Ａ．
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ３がベンジルである式（Ｉｅ）の化合物の製法
　メタノール５０ｍｌに溶解した３−ベンジル−３−（４−ブロモフェニルチオ）プロピオン酸の冷溶液に、水５０ｍｌに溶解したＯＸＯＮＥ８ｇの溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、塩化メチレンと水の間に分配した。有機層から減圧下で溶媒を留去して、３−ベンジル−３−（４−ブロモフェニルスルホニル）プロピオン酸を結晶性の固体として得た。
　【０４０３】
１６Ｂ．
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ３がベンジルである式（Ｉｆ）の化合物の製法
　エタノールとベンゼンの１：１混合物５ｍｌに溶解した３−（４−ブロモフェニル）スルホニル−３−ベンジルプロピオン酸２００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸１２７ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２４ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら還流温度に加熱した。反応混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム溶液１ｍｌを加え、約２時間、還流しながら撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。溶媒層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーに付し、７％メタノール／塩化メチレンで溶出して、３−（４−ビフェニル）スルホニル−３−ベンジルプロピオン酸を得た。
　【０４０４】
　【表４１】
　【０４０５】
１６Ｃ．
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ３がベンジルである式（Ｉｈ）の化合物の製法
　上記のように調製した３−（４−ビフェニル）スルホニル−３−ベンジルプロピオン酸を、次に３−（４−ビフェニル）スルホニル−３−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドに変換した。生成物は、実施例１０Ａに記載したように融点が６５℃（分解を伴いながら収縮）であった。
　【０４０６】
１６Ｄ．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピラン−４−イル、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ５が４−（チオフェン−２−イル）フェノキシフェニルである式（Ｉｆｂ）の化合物の製法
　１．２０％テトラヒドロフラン／メタノール１３５ｍｌに懸濁した４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸５．５０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１５℃に冷却し、機械的に撹拌しながら、水８６ｍｌに溶解したＯＸＯＮＥ１３．０ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、内温を１５〜２０℃に維持した。この混合物を１２時間撹拌し、４０％酢酸エチル／水１，２００ｍｌに溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で逆抽出した。酢酸エチル層を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、残渣を最少量の塩化メチレン／ヘキサンから結晶化して、４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸５．００ｇ（８４％）を白色の粉末として得、更に精製することなく次の反応に使用した。
　【０４０７】
　２．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解した４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸１．１０ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１０８ｍｇ、２−チオフェンホウ酸８５７ｍｇ（６．７０ｍｍｏｌ）、次いで２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２．７ｍｌ（５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１０時間還流加熱し、室温に冷却し、塩化メチレン１００ｍｌと１Ｎ塩酸水溶液２０ｍｌの間に分配した。水層を再び塩化メチレン１００ｍｌで逆抽出し、有機層を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、残渣をシリカゲル（１００ｇ）クロマトグラフィーに付し、塩化メチレンないし１０％メタノール／塩化メチレンで溶出し、得られた泡状物質を最少量の塩化メチレン／ヘキサンから結晶化して、４−｛４−〔４−（チオフェン−２−イル）フェノキシ〕フェニルスルホニルメチル｝テトラヒドロピラン−４−カルボン酸１．０４ｇ（９４％）を得た。
　【０４０８】
　【表４２】
　【０４０９】
１６Ｅ．
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピラン−４−イルであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ５が４−（チオフェン−３−イル）フェノキシフェニルである式（Ｉｆｂ）の化合物の製法
　同様にして、上記の方法により、例えば、２−チオフェンホウ酸の代わりに３−チオフェンホウ酸を用い、式（Ｉｆｂ）の他の化合物、４−｛４−〔４（チオフェン−３−イル）フェノキシ〕フェニルスルホニルメチル｝テトラヒドロピラン−４−カルボン酸を調製した。
　【０４１０】
　【表４３】
　【０４１１】
１６Ｆ．
４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸の接触還元
　８０％エタノール／テトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解した４−〔４−（４−ブロモフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸６６０ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム炭素触媒を用い、常圧で１４時間水素化し、セライトパッドを用いて濾過し、濾塊を塩化メチレンで洗浄し、真空下で濃縮して、４−（４−フェノキシフェニルスルホニルメチル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸５４６ｍｇ（１００％）を淡橙色の固体として得、更に精製することなく次の反応に直接使用した。
　【０４１２】
　【表４４】
　【０４１３】
実施例１７：
式（Ｉｊ）の化合物の製法
１７Ａ．
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ３がベンジルである式（Ｉｉ）の化合物の製法
　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ中で、チオフェノール８０ｍｇに水素化カリウム４０ｍｇを加えて４５分間撹拌して、カリウムチオフェノラートの均質な溶液を調製した。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解した３−ベンジル−３−（４−ブロモフェニルスルホニル）プロピオン酸１００ｍｇを室温で加えた。７５℃で１６時間撹拌した後、混合物をクエン酸水溶液と水の間に分配し、生成物を分取ＴＬＣで精製して、３−ベンジル−３−（４−フェニルチオフェニルスルホニル）プロピオン酸３０ｍｇを得た。
　【０４１４】
１７Ｂ．
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ３がベンジルである式（Ｉｊ）の化合物の製法
　上記のようにして得られた３−ベンジル−３−（４−フェニルチオフェニルスルホニル）プロピオン酸を、実施例１０Ａと同様にして、３−ベンジル−３−（４−フェニルチオフェニルスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドに変換した。
　【０４１５】
実施例１８：
式（Ｉｋ）の化合物の製法
１８Ａ．
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ３がベンジルである式（Ｉｋ）の化合物の製法
　３−ベンジル−３−（４−ブロモフェニルスルホニル）プロピオン酸２５０ｍｇ、ｐ−メトキシスチレン０．１ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン０．２５ｍｌ、酢酸パラジウム５ｍｇ及びトリ（ｏ−メチルフェニル）ホスフィン１６ｍｇの混合物を８０℃で一夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンに溶解し、クエン酸水溶液で洗浄した。塩化メチレン溶液から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して（分取ＴＬＣ、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出）、３−ベンジル−３−（４−スチリルフェニルスルホニル）プロピオン酸２１ｍｇを得た。
　【０４１６】
１８Ｂ．
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素であり、Ｒ３がベンジルである式（Ｉｋ）の化合物の製法
　上記のようにして得られた３−ベンジル−３−（４−スチリルフェニルスルホニル）プロピオン酸を、実施例１０Ａと同様にして、３−ベンジル−３−（４−スチリルフェニルスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドに変換した：ＬＳＩＭＳｍ／ｅ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
　【０４１７】
実施例１９：
ｎが２であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってピペリジンであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである化合物の製法
　塩化メチレン４ｍｌに溶解したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニルメチル）−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル〕カルボキサミド２ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸４ｍｌを加えた。反応混合物を１．３時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物の塩の残渣を酢酸エチル１５０ｍｌに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、遊離の塩基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニルメチル）ピペリジン−４−イル〕カルボキサミド１．５７ｇ（９０％）を得た。
　【０４１８】
　【表４５】
　【０４１９】
実施例２０：
式（Ｉｍ）の化合物の製法
２０Ａ．
ｎが２であり、Ｒがエトキシカルボニルメチルであり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｍ）の化合物の製法
　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド７５０ｍｇの溶液を、ブロモ酢酸エチル０．２ｍｌ及び炭酸カリウム６００ｍｇで処理した。この混合物を室温で一夜撹拌し、次に酢酸エチルと水の間に分配した。乾燥後、有機層から溶媒を減圧下で留去して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを得、更に精製することなく次の反応に使用した。
　【０４２０】
２０Ｂ．
ｎが２であり、Ｒがイソプロピルであり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｍ）の化合物の製法
　アセトン２０ｍｌに溶解したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド５００ｍｇの溶液に、１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加え、混合物を水素雰囲気下で３日間撹拌した。触媒を濾去し、濾液から減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−１−（イソプロピル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド３００ｍｇを得た。
　【０４２１】
２０Ｃ．
ｎが２であり、各種Ｒを有する式（Ｉｍ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例２０Ａの方法に準じ、但し、ブロモ酢酸エチルの代わりに３−ピコリルクロリドを用い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−１−（３−ピコリル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを得た。
　同様にして、上記の実施例２０Ａの方法に準じ、但し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドの代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４−イル｝アセトアミドを用い、そしてブロモ酢酸エチルの代わりに、シクロプロピルメチルブロミドを用い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル｝アセトアミドを得た。
　同様にして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−１−（アセトアミドカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを調製した。
　【０４２２】
２０Ｄ．
ｎが２であり、各種Ｒを有する式（Ｉｍ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例２０Ａの方法に準じ、但し、適宜、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドの代わりに、式（Ｉｌ）の他の化合物を用い、そして、適宜、ブロモ酢酸エチルの代わりに、式ＲＸ｛式中、Ｒは、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アルコキシカルボニルアルキル、ピコリン、−ＳＯ２Ｒａ〔式中、Ｒａは、低級アルキル又は−ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素又は低級アルキルなどである）であり、そしてＸは、クロロ、ブロモ又はヨードである〕である｝の他の化合物を用い、式（Ｉｍ）の他の化合物を製した：
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔１−エチル−４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔１−メチル−４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド：融点１５２〜１５５℃；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔１−（２−メチルプロピル）−４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔１−シクロプロピルメチル−４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛１−シクロプロピルメチル−４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４−イル〕アセトアミド；そして
　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛１−アセチル−４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４−イル｝アセトアミド。
　【０４２３】
２０Ｅ．
ｎが２であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって１−シクロプロピルメチルピペリジンであり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｃ）の化合物の製法
　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１７ｍｌに溶解した遊離塩基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニルメチル）ピペリジン−４−イル〕カルボキサミド１．２８ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルメチルブロミド０．２６ｍｌ（２．６６ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム１．８４ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、水１００ｍｌを加え、水溶液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を併せ、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニルメチル）−１−（シクロプロピル）ピペリジン−４−イル〕カルボキサミド１．３０ｇ（９２％）を得た。
　【０４２４】
　【表４６】
　【０４２５】
２０Ｆ．
ｎが２であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって１−（３−ピコリル）ピペリジンであり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉｃ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例２０Ｅの方法に準じ、但しシクロプロピルメチルブロミドの代わりに、３−ピコリルクロリド塩酸塩の１．２５当量を用い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニルメチル）−１−（３−ピコリル）ピペリジン−４−イル〕カルボキサミドを調製した。
　【０４２６】
　【表４７】
　【０４２７】
２０Ｇ．
ｎが２であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって１−（ニコチノイル）ピペリジンであり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｃ）の化合物の製法
　塩化メチレン２ｍｌに溶解した遊離塩基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニルメチル）ピペリジン−４−イル〕カルボキサミド４９１ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４４４ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ニコチニルクロリド塩酸塩２１９ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、水３０ｍｌを加え、水溶液を酢酸エチル（２×６０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を併せ、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、６％メタノール／塩化メチレンで溶出して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニルメチル）−１−（ニコチノイル）ピペリジン−４−イル〕カルボキサミド２３３ｍｇ（３９％）を得た。
　【０４２８】
　【表４８】
　【０４２９】
２０Ｈ．
ｎが２であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって１−（メタンスルホニル）ピペリジンであり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｃ）の化合物の製法
　６７％塩化メチレン／ピリジン１６．５ｍｌに溶解した遊離塩基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニルメチル）ピペリジン−４−イル〕カルボキサミド１．５７ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、塩化メチレン２ｍｌに溶解したメタンスルホニルクロリド０．５１ｍｌ（６．５３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を４時間撹拌した後、３Ｎ塩酸水溶液２５ｍｌを加え、水溶液を酢酸エチル（２×６０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を併せ、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、４５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニルメチル）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル〕カルボキサミド１．１６ｇ（６４％）を得た。
　【０４３０】
　【表４９】
　【０４３１】
実施例２１：
式（Ｉｎ）の化合物の製法
２１Ａ．
ｎが２であり、Ｒがエトキシカルボニルメチルであり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｎ）の化合物の製法
　実施例２０Ａの生成物、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドをジクロロエタン１０ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、塩化水素ガスで飽和した。次に反応容器を封じ、溶液を２５℃で２日間撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレンで溶出）で精製して、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド４２０ｍｇを得た：ｍ／ｅ＝４７７．１（ＭＨ＋，ＦＡＢＭＳ）。
　【０４３２】
２１Ｂ．
ｎが２であり、Ｒがイソプロピルであり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｎ）の化合物の製法
　実施例２０Ｂの生成物、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−１−（イソプロピル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを、上記と同様に塩化水素ガスと反応させて、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−１−（イソプロピル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド１５５ｍｇを得た：融点１２８℃，ｍ／ｅ＝４３２（ＭＨ＋，ＥＩＭＳ）。
　【０４３３】
２１Ｃ．
ｎが２であり、各種Ｒを有する式（Ｉｎ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例２０Ａの方法に準じ、但し、ブロモ酢酸エチルの代わりに、３−ピコリルクロリドを用い、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−１−（３−ピコリル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを調製した：融点１８５〜１９２℃（分解）。
　同様にして、上記の実施例２０Ａの方法に準じ、但し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドの代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４−イル｝アセトアミドを用い、そしてブロモ酢酸エチルの代わりに、シクロプロピルメチルブロミドを用い、Ｎ−ヒドロキシ−２−｛４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕−１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イル｝アセトアミドを調製した：融点１０４〜１０５℃。
　同様にして、Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル〕−１−アセトアミドカルボニルメチルピペリジン−４−イル｝アセトアミドを調製した。
　【０４３４】
２１Ｄ．
ｎが２であり、各種Ｒを有する式（Ｉｎ）の化合物の製法
　同様にして、上記の実施例２０Ａの方法に準じ、但し、適宜、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドの代わりに、式（Ｉｌ）の他の化合物を用い、そして、適宜、ブロモ酢酸エチルの代わりに、式ＲＸ｛式中、Ｒは、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アルコキシカルボニルアルキル、ピコリン、又は−ＳＯ２Ｒａ〔式中、Ｒａは、低級アルキル又は−ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素又は低級アルキルなどである）であり、Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである〕である｝の他の化合物を用い、以下の式（Ｉｎ）の他の化合物を調製した：
　２−〔１−エチル−４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド：融点１８２〜１８３℃；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−メチル−４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド：融点１５２〜１５５℃；
　Ｎ−ヒドロキシ−２−〔１−（２−メチルプロピル）−４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド：融点２２６〜２２７℃；
　２−〔１−シクロプロピルメチル−４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミド：融点２１０〜２１１℃；
　２−｛１−シクロプロピルメチル−４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド：融点１１０〜１１２℃；そして
　２−｛１−アセチル−４−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド：ｍ／ｅ＝４５０（ＭＨ＋）。
　【０４３５】
実施例２２：
式（Ｉａｂ）の化合物の製法
Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉａｂ）の化合物の製法
　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中で、４−フェノキシチオフェノール４．８ｇに水素化カリウム０．９８ｇを加えて４５分間撹拌して、カリウム４−フェノキシチオフェノラートの均質な溶液を生成した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解したラクトン、（Ｓ）−３−カルボベンジルオキシアミノ−２−オキセタノン（Ａｒｎｏｌｄ，Ｌ．Ｄ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０７，７１０５（１９８５））５．３ｇを室温で加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を水中に注加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−フェノキシフェニルチオ）プロピオン酸９．２ｇを得た。これは、次の工程に直接使用することができた。
　【０４３６】
実施例２３：
式（Ｉｏ）の化合物の製法
Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｏ）の化合物の製法
　上記で得られた（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−フェノキシフェニルチオ）プロピオン酸を塩化メチレン１７５ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩７．７ｇ、４−メチルモルホリン９．４ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．８ｇ、そしてＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド７．９ｇで処理した。この混合物を室温まで昇温させ、１．５時間撹拌し、その後、塩化メチレンと水の間に分配した。有機相から減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−フェノキシフェニルチオ）プロピオンアミド７．４ｇを白色の泡状物として得た。
　【０４３７】
実施例２４：
式（Ｉｐ）の化合物の製法
ｎが２であり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｐ）の化合物の製法
　（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−フェノキシフェニルチオ）プロピオンアミド１．５ｍｍｏｌをメタノール１４０ｍｌに溶解し、激しく撹拌しながら、水５０ｍｌに溶解したＯＸＯＮＥ１５ｇの溶液を加えた。酸化は、通常２時間以内に終了した。次いで、混合物を塩化メチレンと水の間に分配した。乾燥した有機相から溶媒を減圧下に留去して、ほぼ定量的な収率で、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド８．３ｇを得た。
　【０４３８】
実施例２５：
式（Ｉｑ）の化合物の製法
ｎが２であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はベンジルオキシカルボニルアミノである。）であり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｑ）の化合物の製法
　塩化メチレン５ｍｌに溶解した、実施例２４で得られた（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド１．２ｇの溶液を、トリフルオロ酢酸３０ｍｌで希釈した。この溶液を一夜放置した後、減圧下に溶媒を留去した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド４００ｍｇを得た。融点１９５〜２０２℃。
　【０４３９】
実施例２６：
式（Ｉｒ）の化合物の製法
ｎが２であり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｒ）の化合物の製法
　実施例２４で得られた（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド６．０ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素６ｇの存在下、１８時間１気圧で水素化した。触媒を濾去し、濾液から減圧下に溶媒を留去して、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミドをガラス状物質として得た。
　【０４４０】
実施例２７：
式（Ｉｓ）の化合物の製法
ｎが２であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は共に水素である）であり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｓ）の化合物の製造
　実施例２５と同様にして、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド６．０ｇを、１，２−ジクロロエタン５ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却し、加圧管中で塩化水素ガスを２０分間通気した。次いで、フラスコを封じ、混合物を一夜撹拌した。この反応管を冷却し、開口し、て昇温させた。反応液をメタノールで洗浄し、濾液から減圧下で溶媒を留去し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）４ｍｌを加えて摩砕した。残渣を濾取し、乾燥して、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド・塩酸塩を得た。融点１７８〜１８０℃（分解）。
　【０４４１】
実施例２８：
式（Ｉｔ）の化合物の製法
ｎが２であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は２−ＣＢＺ−アミノ−３−メチル−１−ブタノイルである）であり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｔ）の化合物の製法
　塩化メチレン３０ｍｌに溶解した（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド１．９ｇの溶液に、ＣＢＺ−（Ｓ）−バリン１．６ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．９ｇ、トリエチルアミン１ｍｌ、及びＮ′−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１．３ｇを加えた。室温で一夜撹拌した後、溶液を塩化メチレンと水の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去して、（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ＣＢＺ−バリンアミド）−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミドを得、更に精製することなく使用した。
　【０４４２】
実施例２９：
式（Ｉｕ）の化合物の製法
ｎが２であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−１−ブタノイルである）であり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｕ）の化合物の製法
　メタノール３００ｍｌとエタノール１００ｍｌの混合物に溶解した、上記の（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ＣＢＺ−バリンアミド）−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミドの溶液を、１０％パラジウム炭素触媒４ｇと共に、１気圧の水素雰囲気下に３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液から減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中の０〜３％メタノールで溶出して、（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−バリンアミド−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド１．６ｇを得た。
　【０４４３】
実施例３０：
式（Ｉｖ）の化合物の製法
ｎが２であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−１−ブタノイル）であり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉｖ）の化合物の製法
　１，２−ジクロロエタン５０ｍｌに溶解した（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−バリンアミド−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド１．６ｇの溶液を、−２０℃に冷却し、加圧管中で塩化水素ガスを１５〜２０分間通気した。次に、フラスコを封じ、混合物を２４時間撹拌した。冷却後、管を注意しながら開口し、溶媒を留去して得られた樹脂状物質に酢酸エチルを加えて摩砕し、粗生成物を白色の粉末として得た。この生成物を１０％メタノール／塩化メチレン２０ｍｌと共に一夜撹拌し、濾過して、不純物を除去した。この操作を３回繰り返して、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−バリンアミド−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド・塩酸塩７６０ｍｇを得た。融点２１４〜２１７℃。
　【０４４４】
実施例３１：
式（Ｉｗ）の化合物の製法
ｎが２であり、Ｙがヒドロキシ又は低級アルコキシであり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピラン−４−イルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉｗ）の化合物の製法
　１．２０％テトラヒドロフラン−メタノール９．５ｍｌに溶解した４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロフラン−４−カルボン酸メチルエステルの溶液に、内温を１５〜２０℃に保ちながら、水８ｍｌに溶解したＯＸＯＮＥ１．５３ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を２時間撹拌し、混合物を４０％酢酸エチル／水２００ｍｌに溶解した。各層に分配し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣を分取クロマトグラフィー（２０×４０−１００ｕｍプレート；５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルエステル４６０ｍｇ（７１％）を得た。
　【０４４５】
　【表５０】
　【０４４６】
　２．リチウムジイソプロピルアミドは、テトラヒドロフラン３ｍｌに溶解したジイソプロピルアミン２００μｌ（１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液６１０μｌ（１．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２０分間撹拌することによって調製した。次いで、このリチウムジイソプロピルアミド溶液に、テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルエステル５４０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、更に６０分間撹拌した。この混合物にベンジルブロミド１８１μｌ（１．５３ｍｍｏｌ）を加え、５０分間撹拌し、３０分かけて室温まで昇温させ、更に３時間撹拌した。次いで、反応混合物を０．１Ｍ塩酸水溶液２５ｍｌで希釈し、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル−ベンジル−メチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルエステル４４０ｍｇ（６７％）を得た。
　【０４４７】
　【表５１】
　【０４４８】
実施例３２：
式（Ｉｘ）の化合物の製法
ｎが２であり、Ｙがヒドロキシであり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピラン−４−イルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉ）の化合物の製法
　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解した４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル−ベンジル−メチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルエステル４１０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化リチウム１．０６ｇ（７．９６ｍｍｏｌ）、次いでシアン化ナトリウム７８ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃に８時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で加熱してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去した。残渣を酢酸エチル１５０ｍｌと重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌの間に分配した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を分取クロマトグラフィー（２０×４０−１，０００ｕｍプレート；８％メタノール／塩化メチレンで溶出）に付して精製し、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニル−ベンジル−メチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸３１７ｍｇ（８０％）を得た。
　【０４４９】
　【表５２】
　【０４５０】
実施例３３：
式（Ｉ）の化合物の製法
ｎが２であり、Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は共にメチルである）であり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉ）の化合物の製法
　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解した（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド１．６ｇの溶液に、炭酸カリウム０．５ｇ及びヨウ化メチル５５０μｌを加えた。２．５時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ジメチルアミノ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド０．６ｇを得た。
　この化合物、（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ジメチルアミノ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミドを、１，２−ジクロロエタン５０ｍｌに溶解し、−３０℃に冷却し、加圧管中で塩化水素ガスを１５〜２０分間通気した。次いで、フラスコを封じ、混合物を一夜撹拌した。冷却後、注意しながら管を開口し、内容物の溶媒を留去し、得られた樹脂状物質をヘキサン／酢酸エチル（２：１）と共に摩砕して、（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド・塩酸塩０．４３ｇを白色の粉末として得た。融点６５〜７０℃。
　【０４５１】
実施例３４：
式（Ｉ）の化合物の製法
ｎが２であり、Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はジメチルアミノスルホニルである）であり、Ｒ５が４−フェノキシフェニルである式（Ｉ）の化合物の製法
　塩化メチレン２０ｍｌとピリジン１．２ｍｌに溶解した（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド１．５ｇの溶液に、ジメチルスルファモイルクロリド１ｍｌを加え、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を塩化メチレンと水の間に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０〜４５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ジメチルアミノスルホンアミド−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミド１．６ｇを得た。
　この化合物、（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ジメチルアミノスルホンアミド−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）プロピオンアミドをトリフルオロ酢酸３０ｍｌに溶解し、混合物を室温で一夜撹拌した。減圧下にトリフルオロ酢酸を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出して、（Ｒ）−２−ジメチルアミノスルホンアミド−３−（４−フェノキシフェニルスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩５５０ｍｇを得た。
　【０４５２】
　【表５３】
　【０４５３】
実施例３５：
大規模での式（Ｉ）の化合物の製造例
ｎが２であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ５が４−（４−クロロフェノキシ）フェニルである式（Ｉ）の化合物の製法
１．
式（７ａ）の化合物の製法
　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５６ｋｇとジエチルマロナート２２ｋｇの混合物に、ナトリウムエトキシドの２１％エタノール溶液４５ｋｇ、次いで２−クロロエチルエーテル１９ｋｇを加えた。この混合物を８５℃に加熱してエタノールの蒸留を起こした。生成したエタノールの全てが留去されるまで（３時間）、温度を１２０℃に上昇した。その後、混合物を２５℃まで放冷した。混合物を１２０℃に再び加熱し、生成したエタノールが留去するような速度で、ナトリウムエトキシドの２１％エタノール溶液４５ｋｇを更に加えた。蒸留が終了した時点で混合物を１００℃に冷却し、反応が完結したことを確かめた後、２５℃に冷却した。この混合物をトルエン８０ｋｇと水２１６ｋｇの間に分配し、有機層から蒸留によって溶媒を除去した。この生成物は、更に精製することなく次の工程に使用した。
　【０４５４】
２．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式（８ａ）の化合物の製法
　式（７ａ）の化合物、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４，４−ジカルボン酸ジエチルエステル１２ｋｇをトルエン１０４ｋｇに溶解した溶液を、−３０℃〜−３５℃に冷却し、反応温度を−２５℃に維持するような速度で水素化ジイソブチルアルミニウム６９ｋｇを加えた。添加終了後、３時間かけて温度を１５℃に上昇させ、出発原料の全部が消費されるまで反応混合物を撹拌した。この混合物を−１５℃に再び冷却し、一夜放置した。生成物を酢酸エチル５４ｋｇ、エタノール４８ｋｇと硫酸ナトリウム飽和溶液６０リットルの間に分配し、この混合物を２５℃で一夜撹拌した。析出した塩を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液をブラインで洗浄し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、式（８ａ）の化合物、４−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル３．８ｋｇを得た。
　【０４５５】
３．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式（９ａ）の化合物の製法
　メタノール４４リットルと水１１ｋｇに溶解した水酸化リチウム一水和物４．４６ｋｇの溶液に、４−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−カルボン酸エチルエステル８．０ｋｇを加えた。この混合物を３０分間還流し、減圧下に溶媒を留去した。混合物を２０℃に冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１４．８ｋｇを加え、１０分間撹拌し、放置した。上部の有機層を分離した。この操作を更に２回繰り返し、次いで、残留する混合物を−１０℃に冷却し、温度を５℃以下に保ちながら、３１％塩酸１３ｋｇと水３ｋｇの混液を加えた。この混合物をテトラヒドロフランで数回抽出し、有機相を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥した。テトラヒドロフランの約９０％を留去し、残留する溶液をヘキサン６４．５ｋｇとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２３．７ｋｇの混合物に撹拌しながら加えた。析出した固形物を濾取し、減圧下で６０℃で乾燥して、式（９ａ）の化合物、４−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−カルボン酸３．７ｋｇを得た。
　【０４５６】
４．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式（Ｉａ）の化合物の製法
　ジクロロメタン３２リットルに４−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−カルボン酸３．８４ｋｇ及び４−ジメチルアミノピリジン０．６ｋｇを含む混合物に、トリエチルアミン４．８８ｋｇを加えた。この混合物を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン５リットルに溶解したベンゼンスルホニルクロリド４．６６ｋｇの溶液を、温度を−１０℃以下に保ちながら、３５分間かけて加えた。この混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次いで３Ｎ塩酸１０リットルと水１０リットルを撹拌しながら加えて、層を分離させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン１６リットルで洗浄した。有機層を併せ、５％重炭酸ナトリウム水溶液１２リットル、次いで水１２リットルで洗浄し、減圧下に溶媒を留去して、式（１０ａ）の化合物、２，７−ジオキサスピロ〔３．５〕ノナン−１−オンを得た。
　テトラヒドロフラン（２６リットル）中の６０％水素化ナトリウム（０．９２ｋｇ）の混合物を０℃に冷却し、温度を１０℃以下に維持しながら、テトラヒドロフラン１５リットルに溶解した４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノール４．３７ｋｇの溶液を加えた。この混合物を室温に３０分間放置した後、再び０℃に冷却した。この混合物に、温度を１０℃以下に維持しながら、上記で得られた２，７−ジオキサスピロ〔３．５〕ノナン−１−オンの濃溶液を徐々に加えた。この混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌し、３Ｎ塩酸１６リットルとジクロロメタン３０リットルで処理した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン２０リットルで２回抽出した。有機層を併せ、水２０リットルで洗浄し、濾過し、常圧下に１００リットルの溶媒を留去した。残留した反応生成物に、アセトニトリル６０リットルを加え、更に蒸留によって６０リットルの溶媒を除去した後、アセトニトリル４０リットルを加え、残留物の全量を蒸留によって３０リットルに減らした。この混合物を穏やかに還流するように加熱し（８０℃）、次いでゆっくり０℃に冷却した。生成物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、減圧下に約６０℃で乾燥して、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸５．６１ｋｇを得た。
　【０４５７】
５．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式（Ｉｂａ）の化合物の製法
　ジクロロメタン２７．５リットルに溶解した４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−カルボン酸５．５ｋｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２７ｍｌの溶液を５℃に冷却し、撹拌しながら、塩化オキサリル１．４リットルをゆっくりと加えた。添加終了後、この混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌して、式（１２）の化合物を生成した。この溶液を再び１０℃に冷却し、５０％ヒドロキシルアミン水溶液５．４リットル、ｔｅｒｔ−ブタノール１２．１リットル及びテトラヒドロフラン３０．５リットルの混合物を、温度を２１℃以下に維持しながら、ゆっくりと加えた。その後、反応が終了するまで混合物を室温に昇温させた。次いで、減圧下で溶媒を留去して９０％を留去し、この時点で、アセトニトリル４２．５リットルを加え、残りのジクロロメタンを減圧下で蒸留して除去した。残留した溶液を還流下で加熱し、還流が維持されるような速度で水１２６ｋｇを加えた。次いで、この溶液を５℃に１２時間冷却し、かくして得られる固形物を濾取した。この生成物を水洗し、減圧下、５０℃でに乾燥し、式（Ｉｂａ）の化合物、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）５．０６ｋｇを得た。
　【０４５８】
６．
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロピランである式（Ｉｄ）の化合物の製法
　テトラヒドロフラン２８リットルとメタノール１１２リットルに溶解した４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルチオメチル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）５．０６ｋｇの溶液に、１５℃で撹拌しながら、温度が１６℃を越えないようにしながら、水７２リットルに溶解したＯＸＯＮＥ１４．２３ｋｇの溶液を加えた。添加終了後、温度を２０℃に昇温し、混合物を３時間撹拌してから、トルエン６０リットルと酢酸エチル９８リットルの冷混合物（５℃）中に撹拌しながら注加した。得られた混合物を濾過し、生成した有機及び水層を分離し、水層を酢酸エチル２５リットルとトルエン１０リットルの混合物で洗浄した。この洗浄を更に２回繰り返した。抽出液及び有機層を併せ、水２５リットルで２回洗浄し、減圧下で溶媒を留去して３０リットルの量まで濃縮した。この溶液を５℃に冷却し、固形物を濾取し、酢酸エチル／水で洗浄し、真空下で５０℃で乾燥して、４−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル〕テトラヒドロピラン−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）４．３ｋｇを得た。
　【０４５９】
７．同様にして、式（Ｉ）の他の化合物を製造することができた。
　【０４６０】
実施例３６：
　この実施例は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、例えばＮ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを含有する、経口投与用の代表的な医薬組成物の製法を例示するものである。
　　Ａ．　
組成成分
重量％
　　　　　式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　２０．０％
　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　７９．５％
　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　０．５％
　上記の組成成分を混合し、それぞれが１００ｍｇを含むハードゼラチンカプセルに分封した。１カプセルは、大体、１日当りの全用量である。
　　Ｂ．　
組成成分
重量％
　　　　　式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　２０．０％
　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　０．９％
　　　　　澱粉　　　　　　　　　　　　　　　８．６％
　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　７９．６％
　　　　　ＰＶＰ（ポリビニルピロリジン）　　０．９％
　ステアリン酸マグネシウム以外の上記の組成成分を混ぜ合わせ、粒化液として水を用い顆粒化した。この処方物を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、適当な打錠機で錠剤とした。
　　Ｃ．　
組成成分
重量
　　　　　式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　０．１ｇ
　　　　　プロピレングリコール　　　　　　２０．０ｇ
　　　　　ポリエチレングリコール４００　　２０．０ｇ
　　　　　ポリソルベート８０　　　　　　　　１．０ｇ
　　　　　水　　　　　　　　適宜加えて　　１００ｍｌとする。
　式（Ｉ）の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びポリソルベート８０に溶解した。十分な量の水を撹拌しながら加えて１００ｍｌの溶液とし、濾過してビンに充填した。
　　Ｄ．　
組成成分
重量％
　　　　　式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　２０．０％
　　　　　落花生油　　　　　　　　　　　　７８．０％
　　　　　スパン６０　　　　　　　　　　　　２．０％
　上記の組成成分を溶融し、混合し、ソフトカプセルに充填した。
　【０４６１】
実施例３７：
　この実施例は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、例えばＮ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを含む、非経口投与用の代表的な医薬製剤の製法を例示するものである。
　　　　　
組成成分
重量
　　　　　式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　０．０２ｇ
　　　　　プロピレングリコール　　　　　　２０．０ｇ
　　　　　ポリエチレングリコール４００　　２０．０ｇ
　　　　　ポリソルベート８０　　　　　　　　１．０ｇ
　　　　　０．９％生理食塩水　適宜加えて　１００ｍｌとする。
　式（Ｉ）の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びポリソルベート８０に溶解した。撹拌しながら、０．９％生理食塩水を加えて１００ｍｌの静脈注射液とし、０．２μ膜フィルターで濾過し、無菌条件下で包装した。
　【０４６２】
実施例３８：
　この実施例は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、例えばＮ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを含有する、座剤の代表的な医薬組成物の製法を例示するものである。
　　　　　
組成成分
重量％
　　　　　式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　１．０％
　　　　　ポリエチレングリコール１０００　７４．５％
　　　　　ポリエチレングリコール４０００　２４．５％
　組成成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、全重量２．５ｇを含む型に注入する。
　【０４６３】
実施例３９：
　この実施例は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、例えばＮ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを含有する、吸入用の代表的な医薬製剤の製法を例示するものである。
　　　　　
組成成分
重量％
　　　　　式（Ｉ）の微粉化化合物　　　　　　１．０％
　　　　　微粉化乳糖　　　　　　　　　　　９９．０％
　組成成分を破砕して混合し、投薬ポンプを備えた吸入器に充填した。
　【０４６４】
実施例４０：
　この実施例は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、例えばＮ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを含有する、噴霧薬の形態の代表的な医薬製剤の製法を例示するものである。
　　　　　
組成成分
重量％
　　　　　式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　０．００５％
　　　　　水　　　　　　　　　　　　　　　８９．９９５％
　　　　　エタノール　　　　　　　　　　　１０．０００％
　式（Ｉ）の化合物をエタノールに溶解し、水と混合した。この処方物を、投薬ポンプを備えたネブライザーに充填した。
　【０４６５】
実施例４１：
　この実施例は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、例えばＮ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェノキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル〕アセトアミドを含有する、エアゾルの形態の代表的な医薬製剤の製法を例示するものである。
　　　　　
組成成分
重量％
　　　　　式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　０．１０％
　　　　　プロペラント１１／１２　　　　　９８．９０％
　　　　　オレイン酸　　　　　　　　　　　　１．００％
　式（Ｉ）の化合物をオレイン酸とプロペラントに分散した。得られた混合物を計量バルブを備えたエアゾル容器に注入した。
　【０４６６】
実施例４２：
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイ
４２Ａ．
アッセイ用ＭＭＰの単離
　ヒトコラゲナーゼ−１の触媒ドメインは、
Ｅ．ｃｏｌｉ
２７０
　ヒトコラゲナーゼ−２及びゼラチナーゼＢは、軟膜から活性な形で単離した（Ｍｏｏｋｈｔｉａｒ，Ｋ．Ａ．ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
２９
　ヒトコラゲナーゼ−３のプロペプチド及び触媒ドメイン部分は、
Ｅ．ｃｏｌｉ
　ラットコラゲナーゼ−３は、子宮平滑筋細胞の培地から活性な形で精製した（Ｒｏｓｗｉｔ，Ｗ．Ｔ．ｅｔ　ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，
２２５
　ヒトプロゼラチナーゼＡの触媒及びフィブロネクチン様部分は、
Ｅ．Ｃｏｌｉ
　ヒトプロストロメリシン−１は、固定したモノクローナル抗体を用いたアフィニティークロマトグラフィーによって滑液繊維芽細胞の培地から精製した。この酵素前駆体は、２３℃で１時間、トリプシン１．５μｇ／ｍｌで処理することによって活性化して、４５及び２８ｋＤの種の混合物を得た。ヒトストロメリシンの触媒ドメインは、
Ｅ．Ｃｏｌｉ
　ヒトプロマトリリシンを発現させ、チャイニーズハムスター卵巣細胞から精製した（Ｂａｒｎｅｔｔ，Ｊ．ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｔ．Ｅｘｐｒｅｓ．Ｐｕｒ．，
５
　式（Ｉ）の化合物は、この検定法でテストした場合、コラゲナーゼ阻害能を示した。
　【０４６７】
４２Ｂ．
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイ法
　アッセイを、２．５％メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含むアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリシン、ｐＨ７．５、２００ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化カルシウム、０．００５％ブリジ−３５）中で行い、この場合、その中で基質及び阻害剤を希釈した。阻害剤の貯蔵溶液は１００％ＤＭＳＯ中で調製した。基質の貯蔵溶液は、２ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯ中で調製した。
　アッセイ法は、３７℃でのＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＤＰＡ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（Ｂａｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）の加水分解に基づくものであった（Ｋｎｉｇｈｔ，Ｃ．Ｇ．ｅｔ　ａｌ．，ＦＥＢＳ，２９６，２６３−２６６（１９９２））。蛍光変化は、３２８ｎｍの励起波長及び３９３ｎｍの発光波長を用い、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　ＬＳ−５０Ｂ蛍光光度計でモニターした。このアッセイに使用した基質濃度は１０μｍｏｌであった。阻害剤は、１００％ＤＭＳＯ溶液からアッセイのために希釈し、対照は、全てのアッセイにおいて阻害剤及び基質の希釈からの最終ＤＭＳＯ濃度が２．５％になるように等しい量のＤＭＳＯを交換した。阻害の結果は、対照（阻害されていない）の反応の活性の５０％阻害（ＩＣ５０）を生じる阻害濃度として表現した。
　【０４６８】
実施例４３：
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイ
　このアッセイ法は、軟骨外植片からのコラーゲンマトリックスの分解（ヒドロキシプロリンの放出によって判定した）及びプロテオグリカンの分解（３５Ｓ−標識グリコサミノグリカンの放出によって判定した）に対する式（Ｉ）の化合物の阻害能を測定するものである。
　軟骨外植片の小片（直径３ｍｍ）は、新たに屠殺したウシの膝関節から調製し、３５ＳＯ４で標識した。３５Ｓ−標識グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）及びコラーゲンフラグメントは、ストロメリシン及びコラゲナーゼを含む軟骨細胞マトリックスのメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の発現を誘導するｒｈＩＬ−１−αの添加に応じて培地に放出された。放出されたヒドロキシプロリン及びＧＡＧの阻害百分率は、ｒｈＩＬ−１−αが存在しない場合の自発的な放出に対して補正した。
　式（Ｉ）の化合物は、このアッセイでテストした場合、軟骨外植片からのコラーゲンフラグメント及び３５Ｓ−標識ＧＡＧの両者の放出に対する阻害能を示した。
　【０４６９】
実施例４４：
Ｉｎ　ｖｉｖｏアッセイ
　軟骨プラグ移植アッセイは、ラットにおいて移植された軟骨プラグのコラーゲンマトリックスの破壊を測定するものである（Ｂｉｓｈｏｐ，Ｊ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，
３０
　予め凍結し、重さが約２０ｍｇのウシ鼻軟骨プラグを、
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ
　式（Ｉ）の化合物は、このアッセイにおいて軟骨プラグの破壊に対する阻害能を示した。
　【０４７０】
実施例４５：
Ｉｎ　ｖｉｖｏアッセイ
４５Ａ．
ＬＰＳ刺激によるＴＮＦ産生の測定
　６〜８週令の雌性Ｂａｌｂ／ｃ系マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｓ又はＨａｒｌａｎ）を使用した。各投与群には、６〜８頭のマウスを使用した。マウスには、式（Ｉ）の化合物を投与した後、ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ，１３１２９，マウス１頭当り１０〜２０μｇ）を腹腔内注射した。ＬＰＳの投与の３０〜６０分前に、１回、式（Ｉ）の化合物又は賦形剤を皮下投与した。対照動物には、ＣＭＣ賦形剤単独又はＣＭＣ＋２〜５％ＤＭＳＯを投与した。ＬＰＳ注射の１．５時間後、動物をメトファンによる麻酔下に、パスツールピペットを用い後方の眼窩叢から採血した。血液を微量血清分離管（Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ　＃５９６０）に集めた。血清を分離し、翌日にテストするか又はＴＮＦ−αに関する試験の準備ができるまで−２０℃で保存した。
　【０４７１】
４５Ｂ．
ネズミＴＮＦ−αに対するＥＬＩＳＡ法
　エンドゲン（Ｅｎｄｏｇｅｎ，ＥＭ−ＴＮＦＡ　ｋｉｔ）マウス腫瘍壊死因子アルファ（ｍＴＮＦ−α）キットは、マウスＴＮＦ−α（注文コード：ＥＭ−ＴＮＦＡ；Ｅｎｄｏｇｅｎ，３０　Ｃｏｍｍｅｒｃｅ　Ｗａｙ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ　０１８０１−１０５９，ＵＳＡ）の定量的測定のためのｉｎ　ｖｉｔｒｏでの酵素結合イムノソルベントアッセイ法（ＥＬＩＳＡ）のためのものである。標準品（凍結乾燥した組換え
Ｅ．ｃｏｌｉ
　式（Ｉ）の化合物は、この検定法でテストした場合、ＴＮＦ−α産生を阻害する活性を示した。
　【０４７２】
実施例４６：
ＴＮＦ抱合免疫検定法
　ヒトのモノマック（Ｍｏｎｏｍａｃ）６細胞を、３７℃で、ウシ胎児血清１０％を補足したＲＰＭＩ１６４０培地で１×１０５細胞／ｍｌの密度まで培養した。以降の培養は全て３７℃で行った。これらの細胞の２３０μｌを、９６ウエルの組織培養プレートの各ウエルに入れ、１５分間培養した。適当なウエルには、所望の濃度の式（Ｉ）の化合物を含む上記の培地１０μｌを加え、更に１５分間培養した。各ウエルに、ＬＰＳ／ＰＭＡ混合物１０μｌを加え、ＬＰＳの最終濃度を１０ｎｇ／ｍｌ、ＰＭＡの最終濃度を３０ｎｇ／ｍｌにした。次いで、細胞を２時間培養し、その後、プレートを遠心分離し、培地を除去し、ＴＮＦ含量を分析した。分析は、Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　ＴＮＦ　Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ　Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙを用い、製造業者のプロトコール（Ｒ＆Ｄ．Ｓｙｓｔｅｍｓ，６１４　Ｍｃｋｉｎｌｅｙ　Ｐｌａｃｅ　Ｎ．Ｅ．，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ　５５４１３，ＵＳＡ；Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．ＤＴＡ５０）に準じて行った。ＩＣ５０は、培地に放出されたＴＮＦの阻害百分率から算出した。　式（Ｉ）の化合物は、このアッセイでテストした場合、ＴＮＦ産生に対する阻害能を示した。
　【０４７３】
実施例４７：
ＴＮＦＲ発散イムノアッセイ
　ヒトのモノマック（Ｍｏｎｏｍａｃ）６細胞を、３７℃で、ウシ胎児血清１０％を補足したＲＰＭＩ１６４０培地で１×１０６細胞／ｍｌの密度まで培養した。以降の培養は全て３７℃で行った。これらの細胞２３０μｌを、９６ウエルの組織培養プレートの各ウエルに入れ、細胞を１５分間培養した。適当なウエルには、所望の濃度の式（Ｉ）の化合物を含む上記の培地１０μｌを加え、更に１５分間培養した。各ウエルに、ＰＭＡ１０μｌを加え、最終濃度を３０ｎｇ／ｍｌにした。次いで、細胞を１６時間培養し、その後、プレートを遠心分離し、培地を除去し、ＴＮＦ受容体含量を分析した。分析は、製造業者のプロトコールによりＲ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　ＴＮＦ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ　Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙを用いて行った。各ＴＮＦ受容体（受容体Ｉ及び受容体ＩＩ）の測定は、この方法で行った。ＩＣ５０は、培地に放出されたＴＮＦの阻害百分率から算出した。
　式（Ｉ）の化合物は、このアッセイでテストした場合、ＴＮＦ生産に対する選択的阻害能を示した。
　【０４７４】
　本発明は、特定の実施態様に関して記述したものであるが、この発明の範囲を逸脱することなく各種の変更を行うことができ、同等な態様に置き換えることができることは、当業者には理解できよう。かかる変更の全ては、ここに記載した請求の範囲内である。