(57)【要約】  Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド溶媒和物を含有する新規な医薬組成物、前記組成物を療法において使用する方法、および前記組成物を製造する方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）約０．５６３５ｍｇおよび約２．２５４ｍｇから選択される量の、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド溶媒和物である薬物を含んでなる医薬錠剤であって、
ｂ）前記錠剤が約２５重量％〜約８９重量％の１以上の実質的に水不含有の賦形剤を含有し；かつ
ｃ）非溶媒和薬物の量が約２０％を超えない、
医薬錠剤。
【請求項２】
非溶媒和薬物の量が約１５％を超えない、請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項３】
非溶媒和薬物の量が約１０％を超えない、請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項４】
非溶媒和薬物の量が約５％を超えない、請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項５】
非溶媒和薬物の量が約２％を超えない、請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項６】
薬物粒子が微粉化されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項７】
薬物粒子の少なくとも５０％が３０ミクロン以下の粒径を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項８】
薬物粒子の少なくとも５０％が５ミクロン以下の粒径を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項９】
錠剤が、微晶質セルロース、粉末状セルロース、アルファー化デンプン、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、ラクチトール、マンニトール、ソルビトールおよびマルトデキストリンから選択される１以上の実質的に水不含有の賦形剤を約２５〜約８９重量％含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項１０】
錠剤が、少なくとも約５０，０００錠を製造するのに好適な規模で製造される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項１１】
錠剤が皮膜コーティングされる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項１２】
錠剤が皮膜コーティングされ、その皮膜コーティングが着色剤を含有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項１３】
錠剤が皮膜コーティングされ、その皮膜コーティングが酸化鉄を含有する着色剤を含有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項１４】
治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、このようなヒトに、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬錠剤の治療上有効な量を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１５】
約０．５６３５ｍｇおよび約２．２５４ｍｇから選択される量の、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド溶媒和物である薬物を含有する医薬錠剤を製造する方法であって、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド溶媒和物、
１以上の実質的に水不含有の賦形剤、および
さらなる賦形剤
を混合して、混合物を形成する工程；ならびに
前記混合物を打錠する工程
を含んでなり；
ただし、
各錠剤はＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドを溶媒和物として約０．５６３５ｍｇおよび約２．２５４ｍｇから選択される量で含有し；
各錠剤は約２５〜約８９重量％の１以上の実質的に水不含有の賦形剤を含有し；かつ
非溶媒和薬物の量は約２０％を超えない、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【化１】
2014510704.tif 000002
で表され、以下、化合物Ａと呼ばれる、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド溶媒和物を含んでなる固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
非溶媒和化合物としてのＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド（以下、化合物Ｂ）は、その薬学上許容される塩および溶媒和物とともに、国際出願日２００５年６月１０日の国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号；国際公開日２００５年１２月２２日の国際公開第２００５／１２１１４２号に、特に癌の治療においてＭＥＫ活性の阻害剤として有用であることが開示および請求されている化合物であり、その開示は引用することにより本明細書の一部とされる。化合物Ｂは実施例４−１の化合物である。化合物Ｂは、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号に記載の通りに製造することができる。化合物Ｂは、２００６年１月１９日公開の米国特許出願公開第２００６／００１４７６８号に記載の通りに製造することができ、この開示は引用することにより本明細書の一部とされる。化合物Ｂは実施例４−１の化合物である。
【０００３】
好適には、化合物Ｂは、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態であり、すなわち、本明細書に定義される化合物Ａである。好適には、化合物Ｂは、水和物、酢酸、エタノール、ニトロメタン、クロロベンゼン、１−ペンタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールおよび３−メチル−１−ブタノールから選択される溶媒和物の形態である。溶媒和物および塩の形態は、当業者ならば、当技術分野で、例えば、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号または米国特許出願公開第２００６／００１４７６８号明細書の記載から製造することができる。化合物Ａは、米国特許出願公開第２００６／００１４７６８号明細書の実施例４−１４９で製造されている。
【０００４】
固体経口医薬投与形は、薬学上有効な化合物を調剤するための、よく知られた有用な投薬形態である。このような形態には、錠剤、カプセル剤、ペレット、トローチおよび散剤を含めて様々なものが知られている。
【０００５】
しかしながら、商業規模で許容される固体経口医薬投与形の調剤は簡単なことではない。in vivo投与されると、各医薬化合物は、治療的薬物レベルに関しては、独自の働きをする。さらに、薬学上有効な化合物、特に、抗新生物化合物は、多くの場合、毒性（例えば、遺伝毒性、催奇形性）および望ましくない身体的または心理学的症状発現などの望ましくない副作用を伴う。薬物の独特な化学的特性と賦形剤の独特な化学的特性のバランスに加え、薬物は所望の治療的薬物レベルを提供するに十分であるが、許容されない副作用プロフィールを呈する量未満の特定の量で、すなわち、特定の薬物の治療域内で投与しなければならない。さらに、調剤および製造方法は、使用されるまでその完全性を維持する完全な固体投与形を呈するようなものでなければならない。固体投与形はまた、使用時に所望のプロフィールを提供するように許容される溶解および崩壊特性を持っていなければならない。溶解度の低い、かつ／または溶媒和物形態の薬学上有効な化合物は、高品質の固体投与形を製造する上で特別な難題を呈するであろう。これらの難題には、in vivo投与の際の不十分かつ一貫性のない曝露および不十分な薬力学的特性を示し得る非溶媒和化合物を遊離させる脱溶媒和が含まれる。
【発明の概要】
【０００６】
望ましい薬力学的プロフィールを有する固体経口医薬投与形の化合物Ａを商業規模で提供することが望ましいと考えられる。
【０００７】
発明の概要
本発明は、治療上有効な量の化合物Ａを含んでなる固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤に関する。本発明はまた、化合物Ａを含んでなる固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤の製造方法に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、賦形剤、好適には希釈剤成分（実質的に水不含有であり、本明細書および特許請求の範囲において用いられる場合には、非無水賦形剤の無水形態を含む）を用いて調剤される、化合物Ａを含んでなる固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤に関する。このような固体経口医薬投与形は改善された特性を示す。このような改善された特性は、安全かつ有効な治療を保証する助けとなる。
【０００９】
本発明の別の態様は、錠剤が乾燥ブレンドの打錠、好適には、直接打錠または乾式造粒によって製造される場合の、治療上有効な量の化合物Ａを含んでなる医薬錠剤に関する。このような医薬錠剤は改善された特性を示す。このような改善された特性は、安全かつ有効な治療を保証する助けとなる。本発明はまた、化合物Ａを含んでなる直接打錠および乾式造粒医薬錠剤の製造方法に関する。
【００１０】
本発明の別の態様は、化合物Ａを含んでなる皮膜コーティング経口医薬錠剤に関し、好適には、皮膜コートは、皮膜形成ポリマーとビヒクルとしての水を含んでなり、好適には、色素または着色剤、好適には酸化鉄を含有する色素または着色剤を含有する水性皮膜コートである。このような錠剤は改善された特性を示す。このような改善された特性は、安全かつ有効な治療を保証する助けとなる。
【００１１】
本発明の別の態様は、化合物Ｂの重量として０．５、１および２ｍｇから選択される量で化合物Ａを含んでなる、固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤に関する。このような固体経口医薬投与形は改善された特性を示す。このような改善された特性は、安全かつ有効な治療を保証する助けとなる。
【００１２】
本発明の別の態様は、化合物Ａが微粉形態である場合の、化合物Ａを含有する固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤に関する。このような固体経口医薬投与形は改善された特性を示す。このような改善された特性は、安全かつ有効な治療を保証する助けとなる。
【００１３】
本発明の別の態様は、化合物Ａ粒子の少なくとも５０％が３０ミクロン以下の粒径を有し、好適には、化合物Ａ粒子の少なくとも５０％が１０ミクロン以下の粒径を有し、好適には、化合物Ａ粒子の少なくとも５０％が５ミクロン以下の粒径を有する、化合物Ａを含有する固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤に関する。このような固体経口医薬投与形は改善された特性を示す。このような改善された特性は、安全かつ有効な治療を保証する助けとなる。
【００１４】
本発明の別の態様は、非溶媒和化合物（すなわち本明細書では化合物Ｂ）の量が約２０％を超えず、好適には、非溶媒和化合物の量が約１５％を超えず、好適には、非溶媒和化合物の量が約１０％を超えず、好適には、非溶媒和化合物の量が約５％を超えず、好適には、非溶媒和化合物の量が約２％を超えない、化合物Ａを含有する固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤に関する。このような固体経口医薬投与形は改善された特性を示す。このような改善された特性は、安全かつ有効な治療を保証する助けとなる。
【００１５】
本発明の別の態様は、ヒトを含む哺乳動物において癌を治療する方法に関し、該方法は、それを必要とする被験体に、化合物Ｂの重量として０．５、１および２ｍｇから選択される量の化合物Ａを含有する、本発明の固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤を投与することを含んでなる。
【００１６】
本発明の別の態様は、ヒトにおいてＭＥＫを阻害する方法に関し、該方法は、それを必要とする被験体に、化合物Ｂの重量として０．５、１および２ｍｇから選択される量の化合物Ａを含有する本発明の固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤を投与することを含んでなる。
【００１７】
また、本発明には、本発明の固体経口医薬投与形をさらなる有効成分と併用投与する方法も含み、好適には、さらなる有効成分は抗新生物薬である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、ラットモデルでの前臨床試験における化合物Ａの曝露（ＡＵＣ）データを示す。
【図２】図２は、４つの異なる保存条件に曝された化合物Ａ含有１ｍｇ錠剤の安定性データを示す。
【発明の具体的説明】
【００１９】
化合物Ａは、特に商業規模において、化合物Ａの治療域内で、この化合物の好適な固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤への調剤を試みる場合に、調剤者に独特な問題点を提示する。このような問題点には、限定されるものではないが、調剤工程中に湿気に曝されると化合物が不溶性の脱溶媒和型に戻る傾向、化合物の固体投与形からの溶解の遅さ、および化合物Ａが光不安定化を受け得ることが含まれる。
【００２０】
これらの問題点が著しく現実化すれば、化合物Ａのin vivo投与時に有害作用が出る。
【００２１】
錠剤はより正確な用量、便宜な投与、保存中の高い耐久性および安定性、製造時間の短縮、ならびに保存、包装および出荷の経済性および効率を提供する傾向があるので、商業規模では化合物Ａを錠剤形態で提供することが望ましい。残念なことに、化合物Ａの光不安定性は、錠剤形態における潜在的問題点となる。
【００２２】
一実施形態において、本発明は、化合物Ａを含有する固体経口医薬投与形を対象とし、好適には、固体投与形は錠剤であり、好適には、固体投与形はカプセル剤であり、好適には該固体投与形は商業規模で生産される。
【００２３】
化合物Ａは光不安定化を受け得ることが判明している。光により触媒される分解産物は有毒である可能性があるので、許容されないレベルの光分解が起こり得るかどうかは特に重要である。
【００２４】
今般、水性着色皮膜コート、好適には、酸化鉄含有する着色皮膜コート、例えば、オパドライ（登録商標）イエローまたはピンクでコーティングされた化合物Ａの錠剤は、光安定性の増大を示すことが判明した。この安定性の増大は、露光時に形成する光により触媒される分解産物のレベルを減少させる。このような安定性の増大は、安全かつ有効な治療を保証する助けとなる。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、水性着色皮膜コートでコーティングされた、化合物Ａを含有する錠剤を対象とする。好適には、該錠剤形態は商業規模で生産される。該錠剤形態は、安全かつ有効な治療を提供する助けとなる。
【００２６】
化合物は、高用量で投与した場合、毒性作用を生じることがある。化合物Ｂの量に基づき約０．５ｍｇ、１ｍｇおよび２ｍｇから選択される量で投与した場合、化合物Ａは、所望の治療的薬物レベルを提供するのに十分であるが、許容されない副作用プロフィールを呈する量より少ない、すなわち、化合物Ａの治療域内であることが判明している。
【００２７】
一実施形態において、本発明は、化合物Ｂの量に基づき約０．５ｍｇ、１ｍｇおよび２ｍｇから選択される量で化合物Ａを含有する錠剤を対象とする。該錠剤強度は、安全かつ有効な治療を提供する助けとなる。
【００２８】
化合物Ａは取り扱いおよび調剤中に脱溶媒和を受けてもよく、その結果、非溶媒和化合物Ｂが形成されることが判明している。化合物Ｂは化合物Ａよりもずっと可溶性が低く、医薬組成物から放出された場合、その薬力学に悪影響を及ぼす。脱溶媒和化合物Ｂの量が２０％を超えない、好適には１５％を超えない、好適には１０％を超えない、好適には５％を超えない、好適には２％を超えない医薬製剤、好適には錠剤、好適にはカプセル剤は、化合物Ａに比べて、許容される遊離／薬力学的プロフィールをもたらすことが判明している。
【００２９】
一実施形態において、本発明は、化合物Ｂを化合物Ａの量の約２０％、好適には約１５％、好適には約１０％、好適には約５％、好適には約２％を超えない量で含有する錠剤を対象とする。このような錠剤は、安全かつ有効な治療を提供する助けとなる。
【００３０】
化合物Ａはin vivo投与の際に不十分な暴露および吸収を示し得ることが判明している。化合物Ａが微粉化されている場合、好適には化合物Ａの粒子の少なくとも５０％(at least 50% or the particles of Compound A)が３０ミクロン以下である、好適には化合物Ａの粒子の少なくとも５０％が１０ミクロン以下、好適には化合物Ａの粒子の少なくとも５０％が５ミクロン以下の場合の、医薬製剤、好適には錠剤、好適にはカプセル剤は、許容される曝露／吸収プロフィールを示すことが判明している。
【００３１】
一実施形態において、本発明は化合物Ａを微粉化形態で含有する錠剤を対象とし、好適には化合物Ａ粒子の少なくとも５０％が３０ミクロン以下であり、好適には化合物Ａの粒子の少なくとも５０％が１０ミクロン以下であり、好適には化合物Ａの粒子の少なくとも５０％が５ミクロン以下である。このような錠剤は、安全かつ有効な治療を提供する助けとなる。
【００３２】
本明細書において、用語「改善された特性」およびその派生語は、本発明の態様を利用しない処方物に比べて、in vivoにおける本発明の態様を利用する処方物、好適には固体経口医薬投与形、好適にはカプセル剤、好適には錠剤からの化合物Ａの遊離の薬物動態プロフィールへのいくつかの利点を意図し、好適には、該処方物は商業規模で生産される。改善された特性の例としては、経口バイオアベイラビリティの増強、物理的および化学的安定性の改善、光安定性の改善、一貫した薬物動態プロフィール、薬物動態プロフィールの改善および一貫した溶解速度が挙げられる。
【００３３】
本明細書において、用語「薬物」または「有効成分」およびその派生語は、特に断りのない限り、化合物ＡまたはＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドを意味する。
【００３４】
本明細書において、用語「化合物Ｂ」およびその派生語は、遊離のまたは塩を形成していない化合物および非溶媒和化合物としてのＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドを意味する。化合物Ｂはまた、ある量の化合物Ａ中における遊離のまたは塩を形成していない化合物および非溶媒和化合物の量を意味する。
【００３５】
本明細書において、用語「商業規模」およびその派生語は、約２０ｋｇより大きい、好適には５０ｋｇより大きい、好適には７５ｋｇより大きいバッチ規模、または少なくとも約５０，０００個の固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤、好適には少なくとも７５，０００個の固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤、好適には少なくとも１００，０００個の固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤を製造するのに好適なバッチサイズの直接打錠混合物の製造を意味する。
【００３６】
用語「有効量」およびその派生語は、例えば、研究者または臨床医により求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を惹起する薬物または有効成分の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」は、そのような量を受容していない対応する被験体に比べて、疾患、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは緩和の改善、または疾患もしくは障害の進行の減速化をもたらす任意の量を意味する。また、この用語はその範囲内に、通常の生理学的機能を高めるのに有効な量も含む。
【００３７】
本明細書において、用語「処方物」およびその派生語は、特に断りのない限り、化合物Ａを含有する本発明の固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤を意味する。
【００３８】
本明細書において、用語「併用投与」は、化合物Ａを含有する固体経口医薬投与形と、化学療法および放射線治療を含め、癌の治療に有用であることが知られている１または複数の有効薬の同時投与または任意の様式の個別逐次投与のいずれかを意味する。本明細書において、１または複数のさらなる有効薬という用語には、癌の治療を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られている、または有利な特性を示すいずれの化合物または治療薬も含まれる。本明細書において、「１または複数のさらなる有効薬」という用語は、１または複数のさらなる抗新生物薬と互換的に用いられる。投与が同時でなければ、化合物を互いに近接した時点で投与することが好ましい。さらに、該化合物を同じ投与形で投与するかどうかは問題ではなく、例えば、一方の化合物を注射により投与して、他の化合物を経口投与してもよい。好適には、「併用投与」は、化合物Ａを含有する固体経口医薬投与形と、さらなる有効薬を含有する第２の医薬投与形から本質的になる。好適には、「併用投与」は、化合物Ａを含有する固体経口医薬投与形、さらなる有効薬を含有する医薬投与形、および別のさらなる有効薬を含有する第３の医薬投与形から本質的になる。
【００３９】
一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物薬も、本発明の癌治療において併用投与することができる。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編), 第6版(2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者ならば、関与する薬物および癌の特定の特徴に基づき、どの薬剤組合せが有用であるかを認識することができる。本発明で有用な一般的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、抗微小管剤、例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイド；白金錯体；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、オキシアザホスホリン、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、およびトリアゼン；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン；代謝拮抗物質、例えば、プリンおよびピリミジン類似体および葉酸拮抗化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス促進剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；および癌代謝阻害剤が挙げられる。
【００４０】
本発明の医薬投与形と組み合わせて使用するための、または併用投与される１または複数のさらなる有効薬（抗新生物薬）の例は、化学療法薬である。
【００４１】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【００４２】
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する周期相特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死をたどると思われる。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。
【００４３】
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射可能溶液ＴＡＸＯＬ（商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、１９７１年にWaniら(J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971)によって初めて単離され、彼が化学法およびＸ線結晶学的方法によってその構造を同定した。その活性の１つの機構は、パクリタキセルの、チューブリンと結合し、それにより癌細胞増殖を阻害する能力に関連している。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性に関する総説としては、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne編(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照。
【００４４】
パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療における臨床使用(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989)および乳癌の治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)に承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頚部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療のための有望な候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌、およびマラリアの治療にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連して(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
【００４５】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン ４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステルの三水和物は、注射可能溶液としてＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して製造された、任意量のパクリタキセルの半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少である。
【００４６】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の細胞周期特異的抗悪性腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止し、細胞死をたどると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
【００４７】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射可能溶液としてＶＥＬＢＡＮ（商標）として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の第二選択療法として指示される可能性があるが、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主として指示されている。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
【００４８】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチンの２２−オキソ−硫酸塩は、注射可能溶液としてＯＮＣＯＶＩＮ（商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に指示されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度は低いが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。
【００４９】
酒石酸ビノレルビンの注射可能溶液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（商標））として市販されているビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に指示されている。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００５０】
白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【００５１】
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射可能溶液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（商標）として市販されている。シスプラチンは、主として転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に指示されている。シスプラチンの主な用量制限副作用は、腎毒性（水分補給と利尿により管理可能）、および耳毒性である。
【００５２】
カルボプラチン、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金は、注射可能溶液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（商標）として市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌の第一選択および第二選択治療に指示されている。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
【００５３】
アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロソ尿素；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
【００５４】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキシアザホスホリン ２−オキシド一水和物は、注射可能溶液または錠剤としてＣＹＴＯＸＡＮ（商標）として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に指示されている。脱毛、悪心、嘔吐および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【００５５】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射可能溶液または錠剤としてＡＬＫＥＲＡＮ（商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣上皮癌の緩和療法に指示されている。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【００５６】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の緩和療法に指示されている。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【００５７】
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオールは、ＭＹＬＥＲＡＮ（商標）ＴＡＢＬＥＴＳとして市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和療法に指示されている。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００５８】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（商標）として凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、緩和療法に指示されている。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００５９】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、単一バイアルとしてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に指示されている。悪心、嘔吐、および食欲不振症がダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６０】
抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡにインターカレートする。一般に、このような作用によって安定なＤＮＡ複合体かまたは鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
【００６１】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、注射可能溶液の形態でＣＯＳＭＥＧＥＮ（商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に指示されている。悪心、嘔吐および食欲不振症がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６２】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射可能溶液の形態でＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（商標）として、または注射可能溶液としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に指示されている。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６３】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能溶液の形態としてＲＵＢＥＸ（商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に指示されているが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６４】
ブレオマイシン、ストレプトミセス・ヴェルチシルス(Streptomyces verticillus)の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の緩和療法に指示されている。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６５】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
【００６６】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【００６７】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射可能溶液またはカプセル剤としてＶｅＰＥＳＩＤ（商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に指示されている。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生率の方が、血小板減少症よりも重大となる傾向がある。
【００６８】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射可能溶液としてＶＵＭＯＮ（商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に指示されている。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少および血小板減少の双方を誘導し得る。
【００６９】
代謝拮抗性抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、Ｓ期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【００７０】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸の合成が阻害され、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は一般に細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に指示されている。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【００７１】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（商標）として市販されており、一般にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示されている。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。
【００７２】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示されている。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【００７３】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示されている。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、消化管副作用も起こり、用量制限となり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
【００７４】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、またＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に指示され、また単独で局所進行性膵癌の治療に指示されている。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【００７５】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することによって、特にＳ期に細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭頚部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に指示されている。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
【００７６】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能または開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。
【００７７】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射可能溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）として市販されている。
【００７８】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカンまたはＳＮ−３８の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に指示されている。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ作用である。
【００７９】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射可能溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択治療に指示されている。トポテカンＨＣｌの用量規制副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
【００８０】
また、下記式Ａ：
【化２】
2014510704.tif 000003
の、化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）カンプトテシン（Ｒ鏡像異性体）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓ鏡像異性体）」で知られるラセミ混合物（Ｒ、Ｓ）型ならびにＲおよびＳ鏡像異性体を含むカンプトテシン誘導体も着目される。このような化合物ならびに関連化合物は、製造方法を含め、米国特許第６，０６３，９２３号明細書；同第５，３４２，９４７号明細書；同第５，５５９，２３５号明細書；同第５，４９１，２３７号明細書および１９９７年１１月２４日に出願された継続米国特許出願第０８／９７７，２１７号明細書に記載されている。
【００８１】
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと癌の増殖および／または増殖の欠如との間に関係がある癌を治療するのに有用な化合物である。癌治療で有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、限定されるものではないが、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド；アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤、例えば、副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療に有用なアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)およびエクセメスタン；プロゲストリン(progestrin)、例えば、ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロール；エストロゲン、アンドロゲンおよび抗アンドロゲン、例えば、前立腺癌および良性前立腺肥大の治療に有用なフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α−レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデュタステライド；抗エストロゲン作用薬、例えば、ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療に有用なタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、ならびに選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）、例えば米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号および同第６，２０７，７１６号に記載のもの；ならびに前立腺癌の治療のための黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、ＬＨＲＨ促進剤および拮抗剤、例えば酢酸ゴセレリンおよびルプロリド(luprolide)が挙げられる。
【００８２】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書において、この変化は細胞増殖または分化である。本発明で有用なシグナル伝達阻害剤としては、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール(phosphotidyl inositol)−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
【００８３】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する様々なタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体型キナーゼとして大別することができる。
【００８４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、トランスメンブランドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有するトランスメンブランタンパク質である。受容体チロシンキナーゼは細胞増殖の調節に関与し、一般に成長因子受容体と呼ばれている。例えば過剰発現または突然変異による、これら多くのキナーゼの不適当または制御を欠いた活性化、すなわち異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、制御を欠いた細胞増殖をもたらすことが示されている。従って、このようなキナーゼの異常な活性は、悪性組織増殖と関連づけられている。結果として、このようなキナーゼの阻害剤は、癌治療法を提供し得る。成長因子受容体としては、例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様ドメインおよび表皮性成長因子相同ドメインを含むチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体ならびにＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。成長受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、リガンド拮抗剤、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818；Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 1997年2月；およびLofts, F. J et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Workman, Paul and Kerr, David編, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【００８５】
成長因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれる。抗癌剤の標的または潜在的標的となる、本発明で用いられる非受容体型チロシンキナーゼには、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、ＢｒｕｔｏｎｓチロシンキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる。このような非受容体型キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80；およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
【００８６】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含む様々な酵素またはアダプタータンパク質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を乱す薬剤である。抗癌剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 34(3) 125-32に述べられている。
【００８７】
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ(Mitogen or Extracellular Regulated Kinase)（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ(Extracellular Regulated Kinase)（ＥＲＫ）の遮断剤を含む、ＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤を含むセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤；ならびにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）の遮断剤を含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバー遮断剤、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、ＰＤＫ１およびＴＧＦβ受容体キナーゼ。このようなセリン／トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; 米国特許第６，２６８，３９１号明細書；Pearce, L.R et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2010) 11, 9-22およびMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【００８８】
好適には、本発明の薬学上活性な化合物は、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤と組み合わせて使用される。好適には、国際出願日２００９年５月４日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２号（その全開示内容は引用することにより本明細書の一部とされる）に開示および特許請求されているＮ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩。Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２号に記載の通りに製造することができる。
【００８９】
好適には、本発明の薬学上活性な化合物は、Ａｋｔ阻害剤と組み合わせて使用される。好適には、国際出願日２００８年２月７日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号；国際公開日２００８年８月１４日の国際公開第２００８／０９８１０４号（その全開示内容は引用することにより本明細書の一部とされる）に開示および特許請求されているＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩。Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドは、実施例２２４の化合物であり、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号に記載の通りに製造することができる。
【００９０】
好適には、本発明の薬学上活性な化合物は、Ａｋｔ阻害剤と組み合わせて使用される。好適には、国際出願日２００８年２月７日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号；国際公開日２００８年８月１４日の国際公開第２００８／０９８１０４号（その全開示内容は引用することにより本明細書の一部とされる）に開示および特許請求されているＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩。Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドは、実施例９６の化合物であり、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号に記載の通りに製造することができる。好適には、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドは塩酸塩の形態である。この塩形態は、当業者ならば、国際出願日２０１０年１月２８日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２３２３号の記載から製造することができる。
【００９１】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕの遮断剤を含むホスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤もまた本発明において有用であり得る。このようなキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8;およびZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545に記載されている。
【００９２】
また、本発明では、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、例えば、ホスホリパーゼＣ遮断剤およびミオイノシトール類似体も着目される。このようなシグナル伝達阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Paul Workman and David Kerr編, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【００９３】
シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が含まれる。このような阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含む細胞においてｒａｓの活性化を阻止し、それにより抗増殖薬として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子の阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102；およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30に記載されている。
【００９４】
上述のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体拮抗剤もまた、シグナル伝達阻害剤として機能し得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤は、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を含む。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体(Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286参照)；ハーセプチン(Herceptin)（商標）ｅｒｂＢ２抗体(Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183参照)；ならびに２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体(Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124参照)。
【００９５】
非受容体型キナーゼ血管新生阻害剤もまた、本発明において有用であり得る。血管新生関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤について上述されている（両受容体とも、受容体型チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤が血管新生、主にＶＥＧＦ発現を阻害することが示されているので、血管新生は一般にｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達と関連する。従って、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンド；血管新生を阻害するインテグリン（αｖβ３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）とは結合する抗ＶＥＧＦ抗体も、開示された化合物との組合せにおいて有用であると思われる(Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler MEおよびDerynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253；Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469を参照）。
【００９６】
免疫療法計画に用いられる薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物との組合せにおいて有用であり得る。免疫応答を生じさせるには、多くの免疫学的戦略が存在する。該戦略は一般に腫瘍ワクチン接種の範囲にある。免疫学的アプローチの有効性は、小分子阻害剤を用いたシグナル伝達経路の組合せ阻害を通じて大きく増強され得る。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチに関する考察は、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576；およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971に見出せる。
【００９７】
アポトーシス誘導療法で用いられる薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた、本発明の組合せにおいて使用可能である。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のメンバーは、アポトーシスを阻止する。従って、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは、化学療法耐性と関連づけられている。研究によれば、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することが示された。従って、腫瘍においてｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするように設計された戦略は、臨床的利益が実証され、現在フェーズＩＩ／ＩＩＩ治験、すなわち、ジェンタのＧ３１３９ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドにある。ｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いるこのようなアポトーシス誘導戦略は、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823；およびKitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79に述べられている。
【００９８】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼファミリー、およびそれらのサイクリンと呼ばれるタンパク質ファミリーとの相互作用は、真核生物の細胞周期の進行を制御する。細胞周期の正常な進行には、異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の同調的活性化および不活性化が必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ、およびそれらの阻害剤の例は、例えばRosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。さらに、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１が、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）の強力かつ普遍的な阻害剤として記載されている(Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997))。ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の発現を誘導することが知られている化合物は、細胞増殖の抑制において、腫瘍抑制活性を有するとして関連づけられており(Richon et al., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000))、細胞周期シグナル伝達阻害剤として含められる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の転写活性化に関連づけられ(Vigushin et al., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (Jan 2002))、本明細書において使用するのに好適な細胞周期シグナル伝達阻害剤である。
【００９９】
このようなＨＤＡＣ阻害剤の例としては、下記のものが含まれる。
１．ボリノスタット（その薬学上許容される塩を含む）
Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)
【０１００】
ボリノスタットは下記の化学構造と名称を有する。
【化３】
2014510704.tif 000004
【０１０１】
２．ロミデプシン（その薬学上許容される塩を含む）
Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93
【０１０２】
ロミデプシンは下記の化学構造と名称を有する。
【化４】
2014510704.tif 000005
【０１０３】
３．パノビノスタット（その薬学上許容される塩を含む）
Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007)
パノビノスタットは下記の化学構造と名称を有する。
【化５】
2014510704.tif 000006
【０１０４】
４．バルプロ酸（その薬学上許容される塩を含む）
Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001)
バルプロ酸は下記の化学構造と名称を有する。
【化６】
2014510704.tif 000007
【０１０５】
５．モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）（その薬学上許容される塩を含む）
Balasubramanian et al., Cancer Letters 280: 211-221 (2009)
モセチノスタットは下記の化学構造と名称を有する。
【化７】
2014510704.tif 000008
【０１０６】
このようなＨＤＡＣ阻害剤のさらなる例は、Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116、特に、下記に示すような、その中の表３の化合物に含まれる。
【化８】
2014510704.tif 000009
【０１０７】
プロテアソーム阻害剤は、ｐ５３タンパク質のようなタンパク質を分解する細胞複合体であるプロテアソームの作用を遮断する薬物である。数種のプロテアソーム阻害剤が市販されているか、または癌治療において研究中である。本明細書において使用するのに好適なプロテアソーム阻害剤としては、下記のものが含まれる。
【０１０８】
１．ボルテゾミブ（ベルケード（商標）（その薬学上許容される塩を含む）
Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11
ボルテゾミブは下記の化学構造と名称を有する。
【化９】
2014510704.tif 000010
【０１０９】
２．ジスルフィラム（その薬学上許容される塩を含む）
Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20
ジスルフィラムは下記の化学構造と名称を有する。
【化１０】
2014510704.tif 000011
【０１１０】
３．没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）（その薬学上許容される塩を含む）
Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74
没食子酸エピガロカテキンは下記の化学構造と名称を有する。
【化１１】
2014510704.tif 000012
【０１１１】
４．サリノスポラミドＡ（その薬学上許容される塩を含む）
Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7
サリノスポラミドＡは下記の化学構造と名称を有する。
【化１２】
2014510704.tif 000013
【０１１２】
癌代謝の阻害剤−多くの腫瘍細胞は、正常組織の場合とは著しく異なる代謝を示す。例えば、グルコースをピルビン酸に変換する代謝プロセスである解糖の速度が高まり、生成されたピルビン酸が乳酸へと還元され、どちらかといえば、ミトコンドリア内でトリカルボン酸（ＴＣＡ）回路を介してさらに酸化される。この作用は好気的条件下でも見られることが多く、ワールブルグ(Warburg)効果として知られる。
【０１１３】
筋肉細胞で発現される乳酸デヒドロゲナーゼのアイソフォームである乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）は、ピルビン酸から乳酸への還元を行うことにより腫瘍細胞代謝において中枢的な役割を果たし、（乳酸はその後、細胞外に輸送することができる。この酵素は多くの腫瘍種でアップレギュレーションを受けていることが示されている。ワールブルグ効果に記載されているグルコース代謝の変更は癌細胞の成長および増殖に重要であり、ＲＮＡ−ｉを用いたＬＤＨ−Ａのノックダウンは異種移植モデルにおいて細胞増殖と腫瘍成長の低下をもたらすことが示されている。
D. A. Tennant et. al., Nature Reviews, 2010, 267
P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425
【０１１４】
ＬＤＨ−Ａ阻害剤を含む癌代謝の阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適である。
【０１１５】
本明細書において、用語「乾燥ブレンド」およびその派生語は、化合物Ａおよび／または希釈剤および／または結合剤および／または滑沢剤および／または崩壊剤を含んでなる調剤された粒子を意味し、従って、該粒子は固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤を製造する上で使用するのに好適であり、乾式ブレンドまたは乾式造粒によって生産される。乾燥ブレンドはそのままそれを必要とする被験体に薬剤として投与することができる。しかしながら、乾燥ブレンドは、上記で示したような固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤の製造に最も適切に使用されると予想される。
【０１１６】
本明細書において、用語「固体経口医薬投与形」および「固体投与形」およびその派生語は、特に断りのない限り、錠剤、カプセル剤、ペレット、トローチ剤、サシェ剤および散剤（このような任意の剤形のコーティング形態も含む）、好適には錠剤、好適にはカプセル剤などのin vivo投与に好適な最終医薬剤形を意味する。
【０１１７】
本明細書で用いる賦形剤が実質的に水不含有であることを示している場合には、その賦形剤は微量の水、例えば、約５重量％以下、好適には約２．５重量％以下、好適には約１重量％以下を含有し得ることが意図される。本発明のこの態様では、固体投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤の性能に悪影響を及ぼさずに賦形剤成分中に極めて微量の水が存在してよいと考えられる。
【０１１８】
好適には、本発明の固体経口医薬投与形は、化合物Ａ、希釈剤（増量剤または充填剤としても知られる）、および好適には結合剤および／または滑沢剤および／または崩壊剤も含んでなる。当業者ならば、所与の材料は、通常、主要な機能のために含められるが、錠剤処方物に１以上の機能を提供し得ることが分かるであろう。本明細書および特許請求の範囲で提供される希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤のパーセンテージは錠剤の重量に対するものである。
【０１１９】
希釈剤は、例えば、錠剤を加工に実用的なサイズとするために嵩をもたせる。希釈剤はまた、例えば、流動性、圧縮性および錠剤硬度などの改善された物理的特性を提供することにより、加工を助けることができる。典型的な医薬製剤における、希釈剤の比較的高いパーセンテージおよび希釈剤と有効化合物間の直接的接触量のために、希釈剤と有効化合物との相互作用は、調剤者に特に懸念される。本発明において使用するのに好適な希釈剤の例としては、以下のものまたはその無水型のいずれかもが含まれる：水溶性増量剤および水不溶性増量剤、例えば、リン酸カルシウム（例えば、二塩基性および三塩基性、水和型または無水）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、カオリン、ラクトース（実質的に水不含有、好適には、噴霧乾燥型または無水ラクトース（本明細書ではラクトースと総称））、セルロース（例えば、微晶質セルロース、粉末状セルロース）、アルファー化デンプン、デンプン、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、マルトデキストリン、粉末糖、圧縮糖、スクロース、デキストロース、およびイノシトール。実質的に水不含有である希釈剤は本発明の錠剤に好適である。本発明の一実施形態では、希釈剤はマンニトールおよび微晶質セルロースの一方または双方から構成される。
【０１２０】
本発明の固体経口医薬投与形は、一般に、約２５％〜約８９％の１以上の希釈剤を含んでなる。
【０１２１】
本発明の一態様は、固体投与形が、実質的に水不含有である１または複数の希釈剤を用いて調剤される固体経口医薬投与形を含んでなる。
【０１２２】
本発明の一態様は、錠剤が、実質的に水不含有である１または複数の希釈剤を用いて調剤される医薬錠剤を含んでなる。
【０１２３】
本発明の一態様は、カプセル剤が、実質的に水不含有である１または複数の希釈剤を用いて調剤される医薬カプセル剤を含んでなる。
【０１２４】
結合剤は、粉末材料に凝集性を付与する。本発明において使用するのに好適な結合剤の例としては、以下のものまたはその無水型のいずれもが含まれる：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびエチルセルロース（ＥＣ）］、ポリビニルピロリドン。実質的に水不含有である結合剤が、本発明の錠剤に好適である。本発明の一実施形態では、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロースである。
【０１２５】
本発明の固体経口医薬投与形は、一般に、約２〜８％、例えば、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、および約８％ｗ／ｗまでの結合剤を含んでなる。前記処方物は好適には約５％までの結合剤を含んでなる。
【０１２６】
本発明の一態様は、固体投与形が、実質的に水不含有である１または複数の結合剤を用いて調剤される固体経口医薬投与形を含んでなる。
【０１２７】
本発明の一態様は、錠剤が、実質的に水不含有である１または複数の結合剤を用いて調剤される医薬錠剤を含んでなる。
【０１２８】
本発明の一態様は、カプセル剤が、実質的に水不含有である１または複数の結合剤を用いて調剤されるカプセル剤を含んでなる。
【０１２９】
滑沢剤は一般に、加工性を高めるため、例えば、調剤材料と製造器具の粘着を防ぐため、粒子内摩擦を軽減するため、処方物の流動速度を改善するため、および／または製造装置からの処方物の取り出しを助けるために使用される。本発明において使用するのに好適な滑沢剤の例としては、以下のものまたはその無水型のいずれもが含まれる：タルク、ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミトステアリン酸塩）、ステアリン酸、硬化植物油、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー（例えば、ＣＡＲＢＯＷＡＸ系）、液体パラフィン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、およびシリカ誘導体（例えば、コロイド二酸化ケイ素、コロイドシリカ、発熱性シリカ、およびアルミノケイ酸ナトリウム）。実質的に水不含有である滑沢剤が、本発明の錠剤に好適である。本発明の一実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１３０】
本発明の固体経口医薬投与形は、一般に、約２％までの滑沢剤を含んでなる。前記処方物は好適には、約１％まで、好適には約０．７５％までの滑沢剤を含んでなる。
【０１３１】
本発明の一態様は、固体投与形が、実質的に水不含有である１または複数の滑沢剤を用いて調剤される固体経口医薬投与形を含んでなる。
【０１３２】
本発明の一態様は、錠剤が、実質的に水不含有である１または複数の滑沢剤を用いて調剤される医薬錠剤を含んでなる。
【０１３３】
本発明の一態様は、カプセル剤が、実質的に水不含有である１または複数の滑沢剤を用いて調剤される、医薬カプセル剤を含んでなる。
【０１３４】
崩壊剤は、投与後に処方物の解体または崩壊を促進するために使用される。本発明において使用するのに好適な崩壊剤の例としては、以下のものまたはその無水型のいずれもが含まれる：デンプン、セルロース、ガム、架橋ポリマー、および発泡剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルファー化デンプン、改質コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、ビーガムＨＶ、メチルセルロース、微晶質セルロース、セルロース、コロイド二酸化ケイ素、改質セルロースガム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ  Ｒ）、寒天、ベントナイト、モンモリロナイトクレイ、海綿、陽イオン交換樹脂、イオン交換樹脂（例えば、ポリアクリンカリウム(polyacrin potassium)）、アルギン酸およびアルギン酸塩、グアーガム、柑橘類パルプ、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、水和ケイ酸アルミニウム、酒石酸またはクエン酸などの酸味料と混合した重炭酸ナトリウム。実質的に水不含有である崩壊剤が、本発明の錠剤に好適である。本発明の一実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびコロイド二酸化ケイ素のうちの１以上から構成される。
【０１３５】
本発明の固体経口医薬投与形は、一般に、２％〜約５％、好適には約２％、約３％、約４％、および約５％ｗ／ｗの量の崩壊剤を含んでなる。前記処方物は好適には約３％の崩壊剤を含んでなる。
【０１３６】
本発明の一態様は、固体投与形が、実質的に水不含有である１または複数の崩壊剤を用いて調剤される固体経口医薬投与形を含んでなる。
【０１３７】
本発明の一態様は、錠剤が、実質的に水不含有である１または複数の崩壊剤を用いて調剤される医薬錠剤を含んでなる。
【０１３８】
本発明の一態様は、カプセル剤が、実質的に水不含有である１または複数の崩壊剤を用いて調剤される医薬カプセル剤を含んでなる。
【０１３９】
in vivo投与されると、各医薬化合物は、治療的薬物レベルに関しては、独自の働きをする。さらに、薬学上有効な化合物は、多くの場合、毒性（例えば、遺伝毒性、催奇形性）および望ましくない身体的または心理学的症状発現などの望ましくない副作用を伴う。薬物の化学的特性と賦形剤の化学的特性のバランスに加え、薬物は所望の治療的薬物レベルを提供するに十分であるが、許容されない副作用プロフィールを呈する量未満の特定の量で、すなわち、特定の薬物の治療域内で投与しなければならない。本発明の一実施形態は、化合物Ａを所望の治療効果および許容される副作用プロフィールを提供するのに十分な量で投与することを対象とする。
【０１４０】
用量強度
動物モデルにおいて、ヒト試験のための用量選択範囲を確立することを試みて、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドを用いた多くの試験を行った。動物モデルには以下のものが含まれる。
【０１４１】
動物における薬物動態および代謝
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、およびジメチルスルホキシド溶媒和物を含むその溶媒和物（動物モデルまたはヒト臨床試験に関して使用する場合には「化合物」と総称する）の薬物動態、吸収、分布、代謝および排泄は、一連のin vitro研究、ならびに非標識および［１４Ｃ］標識化合物を用いたＢａｌｂ／ｃマウス、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（特に断りのない場合）、ビーグル犬およびカニクイザルにおけるin vivo経口（胃管栄養）およびＩＶ試験において検討した。下記表１に、該試験のリストをその後に得られたヒト臨床結果とともに含める。in vivo試験では、種々の処方物を使用した。経口投与では、溶液または懸濁液を投与した。さらに、ラットおよびイヌにおける１３週間毒性試験を含むいくつかの薬物動態および毒性試験では、微粉化化合物を使用した。
【０１４２】
【表１】
2014510704.tif 000014
【０１４３】
反復用量薬物動態学および毒性学
ラットおよびイヌにおける１３週間の試験の全身曝露（ＡＵＣ０−ｔおよびＣｍａｘ）の比較を表２に示す。試験前に、ラットでは１４日間、１ｍｇ／ｋｇ／日までの用量で、イヌでは１０日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日（または１０ｍｇ／ｍ２／日）までの用量で用量範囲試験を行った。
【０１４４】
【表２】
2014510704.tif 000015
【０１４５】
in vivo毒性試験は、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットおよびビーグル犬で強制経口投与により行った（表３）。試験は、１．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、５％マンニトール、および０．２％ラウリル硫酸ナトリウム中に懸濁液として調剤した化合物のＤＭＳＯ溶媒和物を用いて行った。総ての毒性試験では、用量は体表面積（ｍｇ／ｍ２）に基づいて表す。一般に、ｍｇ／ｍ２量をｍｇ／ｋｇに変換するには、その用量をラットでは８倍し、イヌでは２０倍する。
【０１４６】
【表３】
2014510704.tif 000016
【０１４７】
動物モデルで見られた結果を考慮して、単回用量および多回用量ヒト臨床試験のための用量範囲試験を行った。
【０１４８】
ヒトにおける薬物動態学、製品代謝、および薬力学
固形腫瘍を有する被験体において、化合物錠剤の単回および反復用量経口投与を行った後に予備的ＰＫデータを得た。ヒト初回投与試験(first-time-in-human study)（ＦＴＩＨ）の用量漸増部分は、３種類の主要な用量計画のうちの１つの化合物の投与を含んだ。
【０１４９】
・示された用量で２１日間ＱＤ投与を行った後、７日間の休薬期間を設けた。
【０１５０】
・１日目と２日目の両日、または１日目のみに負荷用量（ＬＤ）を投与した後、示された用量で連続的にＱＤ投与を行った。
【０１５１】
・負荷用量を用いずに連続的にＱＤ投与を行った。
【０１５２】
単回用量の薬物動態学
化合物の単回用量（１日目）の薬物動態学を、進行中のＦＴＩＨ試験の絶食条件下で化合物錠剤を経口投与した後に評価し、予備的結果を表４に示す。２４時間にわたる化合物の血漿濃度は必ずしも総ての被験体で測定できず、特に、０．１２５〜０．５０ｍｇの範囲の低用量を投与した被験体では測定できなかった。一般に、ＡＵＣ（０−２４）およびＣｍａｘ値は、６ｍｇまで用量比例し、８ｍｇの場合の用量比例よりも低く、１０ｍｇ用量の場合の用量比例よりも高かった。ほとんどの被験体では、単回用量後２４時間までにサンプル採取され、半減期およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は計算できなかった。Ｔｍａｘ中央値は１．０〜３．０時間の範囲であった。曝露の平均変動率（ＣＶ％）は、総ての投与計画において、Ｃｍａｘでは１３〜６８％の範囲であり、ＡＵＣ（０−２４）では１２〜５６％の範囲であった。
【０１５３】
【表４】
2014510704.tif 000017
【０１５４】
多回用量薬物動態学
化合物の反復用量（１５日目）薬物動態学をＦＴＩＨ試験中の絶食条件下で化合物錠剤の経口投与後に評価し、予備的結果を表５に示す。化合物は毎日の反復投与で蓄積され、推奨用量の２ｍｇ  ＱＤでの平均蓄積率は６．６であった。１５日目の平均ＡＵＣ（０−ｔａｕ）およびＣｍａｘ値は一般に、用量比例的に増加した（すなわち、用量が２倍になると、曝露も２倍増となった）。排出期間が長いため、この蓄積率に基づいて、およそ５日という有効半減期（Ｔ１／２、ｅｆｆ）が算出された。曝露の被験体間の変動率（ＣＶ％）は、総ての投与計画において、Ｃｍａｘで２７〜５０％の範囲であり、ＡＵＣ（０−２４）では２０〜４１％の範囲であった。
【０１５５】
【表５】
2014510704.tif 000018
【０１５６】
化合物の定常トラフレベルを評価するため、１サイクル目の１５日目、パート２およびパート３のさらなるサイクルの１日目の投与前にさらなる血液サンプルを採取した。最大１０サイクルの反復投与後の平均トラフ濃度は、日用量２．０ｍｇでは１０．０〜１８．９ｎｇ／ｍＬの範囲であり、２．５ｍｇでは７．８〜１７．３ｎｇ／ｍＬの範囲であった。１５日目、２．５ｍｇ化合物の反復投与後の平均（ＣＶ％）トラフ濃度は１６．８ｎｇ／ｍＬ（５４％）であり、０．６８〜４９．０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。
【０１５７】
利用可能な総てのデータを再検証した後、耐用性、腫瘍生検の薬力学的マーカーとの曝露応答関係、および臨床活性に基づき、１日１回２ｍｇ用量の投与を選択した。また、例えば、別の抗新生物化合物と併用する場合、または毒性のために用量減が必要な場合に、より低い強度の投与に適合させるために０．５ｍｇ用量も選択した。
【０１５８】
薬物製品の光安定性
化合物Ａの調剤開発の過程で、ＩＣＨ  Ｑ１Ｂ光条件に直接曝された場合、ＲＲＴ＝０．８１およびＲＲＴ＝０．８７（ＨＰＬＣ分析のよる）に見られる２つの分解産物のレベルが、未定性不純物に関するＩＣＨ限界０．５％を超えたことが判明した。
【０１５９】
露光に対するコーティング効果
非コーティング錠剤０．５、１および２ｍｇをＩＣＨ光安定性条件に曝し、比較のためのベースライン不純物情報を得るために試験を行った。表６のデータは、ＲＲＴ＝０．８１およびＲＲＴ＝０．８７の不純物がコーティング前の錠剤コアの０．５％より多いことを示す。
【０１６０】
試験したコーティングの組成を表７に示す。検討した５種類のコーティング処方物のうち、オパドライ（商標）ホワイトは、見られた不純物レベルが非コーティング錠と同等であると思われることから、１ｍｇ強度で最低量の保護を与えた。２つの異なる処方物オパドライ（商標）ピンクとオパドライ（商標）イエローを試験したところ、総て、十分な光保護を与えた。
【０１６１】
１ｍｇからのデータは、オパドライ（商標）ピンクとイエローの両処方物が十分な光保護を与えたことを示した。この保護は、着色剤のレベルを４％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗに減らしても変化しない。オパドライ（商標）ピンクまたはイエローの保護をもってすれば、総てのコーティング錠が直接露光下（ペトリ皿中の錠剤）でさえ、良好な光安定性を示した。
【０１６２】
【表６】
2014510704.tif 000019
【０１６３】
【表７】
2014510704.tif 000020
【０１６４】
【表８】
2014510704.tif 000021
【０１６５】
不純物の特性決定
光安定性試験の際に３つの不純物が見られたが、ＲＲＴ＝０．８１およびＲＲＴ＝０．８７の不純物が有意なレベルで存在し、不純物ＲＲＴ０．８９のレベルはＩＣＨ同定閾値を下回る。ＲＲＴ＝０．８１およびＲＲＴ＝０．８７の構造を決定し、表９に示す。これによりそれらはそれぞれ不純物Ｉおよび不純物ＩＩと呼ばれている。
【０１６６】
【表９】
2014510704.tif 000022
【０１６７】
表６、７および８に示された結果を考慮すれば、錠剤コーティングの色が化合物Ａを光分解から保護する上で重要な役割を果たすと思われる。有色コーティングは、傷害波長を物理的に遮断するか、または化学的保護（酸化性ラジカルの除去）を提供するかのいずれかにより、光により誘発される不純物が形成されるのを防ぐことができる。
【０１６８】
オパドライ（商標）ピンクおよびイエローの双方は酸化鉄を含有し、オパドライ（商標）ホワイトは含有していないので、酸化鉄を含有するカラーの皮膜コーティングは、化合物Ａを含有する錠剤において光により誘発される不純物を防ぐと予想される。
【０１６９】
着色剤を含有する（ホワイトではない）皮膜コーティングの代わりに、非コーティング錠剤、ワックスコーティング錠剤、ホワイトコーティング錠剤などを、保護性の光耐性ブリスターパックまたは光耐性ボトルに入れて、薬物を遮光状態で維持することもできる。
【０１７０】
粒径
曝露を改善するための原薬の微粉化および特定の崩壊剤の使用の利点は、前臨床ＤＭＰＫ試験で確認した。０．５％メチルセルロースに懸濁させた非微粉化原薬（下表１０の「非微粉化」）を用いた前臨床曝露データの変動率は、許容されるものではないと思われた（試験内でも試験間でも両方）。曝露の変動が用量ならびに懸濁固体の表面積の不均一性の変動によるものかどうかを調べるため、非微粉化原薬と微粉化原薬を、特定の崩壊剤とともに、また伴わずに用いて作製した懸濁液の物理的安定性を決定する実験を行った。この実験の結果は、懸濁液用量の十分な再現性を確保するためには、微粉化原薬を使用する必要があることを示唆した。微粉化原薬を１または複数の特定の崩壊剤と使用するのが好適である。非微粉化原薬から、特定の崩壊剤を用いずに作製した懸濁液は、急速な沈降と粒径の増大を示した。
【０１７１】
５％マンニトール、１．５％ヒプロメロースおよび０．２％ラウリル硫酸ナトリウムからなるビヒクルに懸濁させた微粉化原薬（下表１０の「微粉化」）から懸濁処方物を調製した。２６．９ｍｃｇ／ｍＬと１３４．４ｍｃｇ／ｍＬの２種類の濃度を調製し、同じ日に投与した。３日目に、１３４．４ｍｃｇ／ｍＬの懸濁液を、新しく調製した同等濃度の懸濁液とともに再び投与した。表１０は曝露データ（ＡＵＣ）をまとめたものであり、図１に前臨床試験の結果を表す。
【０１７２】
【表１０】
2014510704.tif 000023
【０１７３】
図１−前臨床試験における化合物Ａの曝露データ
【０１７４】
表１０および図１のデータは、平均曝露および再現性の双方が微粉化原薬から作製された微粉化懸濁液を使用することで有意に改善されたことを示す。微粉化原薬は、好適には、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド二酸化ケイ素およびクロスカルメロースナトリウムのうち１以上から選択される１または複数の特定の崩壊剤を伴う調剤であるのが好適である。
【０１７５】
本明細書において微粉化という用語は、薬物粒子が、本来化学合成中に生成されるものよりも著しく粒径を小さくするために、例えば、粉砕、強打(bashing)および／または摩砕により処理される、当技術分野で標準的な用法を意味する。本明細書での使用に好適には、対象粒子の少なくとも５０％が３０ミクロン以下、好適には粒子の少なくとも５０％が１０ミクロン以下、好適には粒子の少なくとも５０％が５ミクロン以下である。
【０１７６】
本発明の薬物粒子に好適な粒径分布は次の通りである。
Ｘ１０：ＮＬＴ  ０．４６μｍ
Ｘ５０：１．０〜４．２μｍ
Ｘ９０：ＮＭＴ  １０．６μｍ
【０１７７】
本発明の一実施形態では、調剤プロセス中に水と接触すると、化合物Ａは、可溶性が著しく低い化合物Ｂに変換し得るので、相当な水濃度を使用する湿式造粒または打錠技術は、化合物Ａの錠剤を、特に商業規模で製造するには好適でないことが判明した。医薬投与形および適当な調剤技術における脱溶媒和化合物Ｂの許容レベルを決定するため実験を行った。
【０１７８】
脱溶媒和
ＨＰＬＣによるＤＭＳＯ含量
勾配溶出ＨＰＬＣ法を用い、化合物Ａを含有する錠剤のＤＭＳＯ含量を測定した。典型的なクロマトグラフィー条件を表１１にまとめる。
【０１７９】
【表１１】
2014510704.tif 000024
【０１８０】
一般に実施例２に従って作製した化合物Ａを含有する１ｍｇ錠剤を、４つの異なる保存条件（乾燥剤入りＨＤＰＥボトルを用い３０秒刻み）に曝した場合の安定性データを表１２および図２に示す。
【０１８１】
【表１２】
2014510704.tif 000025
【０１８２】
図２−化合物Ａを含有する１ｍｇ錠剤の安定性データ
【０１８３】
外挿された結果は、限界を下回るＤＭＳＯ含量が約２０％脱溶媒和に相当することを示す。最初のＤＭＳＯ含量は約０％に相当した。好適には、最初のＤＭＳＯ含量は、約２％未満の脱溶媒和、好適には約４％未満の脱溶媒和、好適には約８％未満の脱溶媒和である。好適には、ＤＭＳＯ含量は、錠剤の保存寿命の間、約５％の脱溶媒和、好適には約１０％の脱溶媒和、好適には約１５％の脱溶媒和、好適には約２０％の脱溶媒和相当を下回らない。結果として、乾式直接打錠および乾式造粒が適当な調剤技術であることが判明した。
【０１８４】
本発明の固体経口医薬投与形、好適には錠剤、好適にはカプセル剤は、一般に、１ｇまで、好適には約１４０ｍｇ〜約１７５ｍｇのサイズである。該固体投与形は、化合物Ａを、化合物Ｂの重量として０．５ｍｇ、１ｍｇおよび２ｍｇから選択される量で含有する。本発明の錠剤処方物は、球形、変形球形、菱形、変形カプセル、変形楕円、楕円および六辺形を含む種々の形状を有してよく、場合により傾斜(tilt)を備えていてもよい。
【０１８５】
錠剤
賦形剤の特定のタイプおよび量、ならびに使用する打錠技術の選択は、化合物Ａおよび賦形剤のさらなる特性、例えば、圧縮性、流動性、粒径、適合性および密度によって決まる。錠剤は、乾式直接打錠および乾式造粒を含む当技術分野で公知の方法に従って製造することができ、使用する賦形剤のタイプは、使用する厳密な方法によって異なる。乾式直接打錠が、比較的低濃度の化合物Ａ（例えば、約１．５％未満、好適には１％未満）を含んでなる、強度の高い、低崩壊性の錠剤を商業的製造に好適な規模で提供するのに特に好適であることが判明した。本発明の好適な乾式直接打錠錠剤は、化合物Ａと増量剤、結合剤および崩壊剤のうち１以上を含んでなる乾燥ブレンドを含んでなり、さらなる増量剤、結合剤、崩壊剤および／または滑沢剤と混合して圧縮混合物を形成し、これを圧縮して錠剤を形成する。
【０１８６】
本発明には、化合物Ａを含んでなる、好適には商業規模で製造される錠剤形態の医薬組成物が含まれ、この錠剤は、実質的に水不含有の１または複数の希釈剤を用いた乾式直接打錠法により製造される。また、本発明には、皮膜コートを含むこのような医薬組成物が含まれ、この皮膜コートは着色色素を含有する。
【０１８７】
また、本発明には、化合物Ａを含んでなる医薬組成物が含まれ、この錠剤は、実質的に水不含有の１または複数の希釈剤を用い、好適には商業規模で、乾式直接打錠法により製造され、前記化合物Ａ粒子は微粉化される。
【０１８８】
化合物Ａの微粉化は、粒子固有の表面積を増大させ、ならびに低強度の固体投与形の十分な含量の均一性を与えることにより、生物曝露を高める。
【０１８９】
さらに、本明細書に開示されるような界面活性剤を使用すれば、微粉化化合物Ａの湿潤性を高めることにより生物曝露をさらに高まる。
【０１９０】
本発明の一実施形態では、本発明の錠剤は、
（ｉ）約０．３％〜１．５％の化合物Ａ；
（ｉｉ）約２５％〜約８９％の希釈剤；
（ｉｉｉ）約８％まで、好適には約５％までの結合剤；
（ｉｖ）約２％まで、好適には約０．７５％までの滑沢剤；
（ｖ）２％〜約８％、好適には３％の崩壊剤
を含んでなる。
【０１９１】
以上の実施形態において、希釈剤は好適にはマンニトールと微晶質セルロースの組合せであり、結合剤は好適にはＨＰＭＣであり、滑沢剤は好適にはステアリン酸マグネシウムであり、崩壊剤は好適にはラウリル硫酸ナトリウム、コロイド二酸化ケイ素およびクロスカルメロースナトリウムの組合せである。
【０１９２】
本発明の一実施形態では、錠剤は、水性皮膜コート組成物から形成される皮膜コートでコーティングする。本発明において使用するのに好適な水性皮膜コート組成物は、皮膜形成ポリマー、ビヒクルとしての水、場合により皮膜コーティング分野で公知のものなどの１以上のアジュバントを含んでなる。好適には、皮膜コートは着色色素を含有する。
【０１９３】
好適には、着色色素は酸化鉄を含有する。
【０１９４】
皮膜形成ポリマーは、意図する使用環境（例えば、消化管液中での溶解プロフィール）、および／または用途（例えば、溶液粘度）により必要とされるものなどの性能要件を満たすのに好適な機械的特性（例えば、機械的強度、柔軟性）を備えたコーティングを形成するように選択する。好適な皮膜形成ポリマーの例としては、セルロースポリマー（例えば、セルロースエーテル、例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＭＣ、ＥＣ、ＨＥＣ、ＣＡＰ、硫酸エチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースなど））；ポリビニルピロリドン；ゼイン；およびアクリルポリマー（例えば、メタクリル酸／メタクリル酸エステルコポリマー、例えば、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマーなど）が挙げられる。本発明では、セルロースポリマー、特に、セルロースエーテル、より特にはＨＰＭＣおよびＨＰＣが好ましい。ポリマーは一般に、水性溶媒もしくは有機溶媒に基づく溶液または水性分散液のいずれかで提供される。しかしながら、該ポリマーは、乾燥形態にて単独で、または他の成分（例えば、可塑剤および／または着色剤）との粉末混合物で提供してもよく、これは使用者が水性ビヒクルと混合することにより溶液または分散液とされる。
【０１９５】
水性皮膜コート組成物はさらに、錠剤表面へのそれらの送達を助けるために他の成分のビヒクルとして水を含んでなる。このビヒクルは場合により、１以上の水溶性溶媒、例えば、アルコール（例えば、メタノール、イソプロパノール、プロパノール）およびケトン（例えば、アセトン）をさらに含んでなってもよい。当業者ならば、良好な皮膜特性を確保する目的で皮膜形成ポリマーとビヒクルの間に良好な相互作用を提供するのに適当なビヒクル成分を選択することができる。一般に、ポリマー−ビヒクル相互作用は、最大の凝集強度、従って機械的特性を有する皮膜を形成するために最大ポリマー鎖伸長が得られるように設計される。該成分はまた、錠剤表面に皮膜形成ポリマーの良好な沈着が得られるように選択され、その結果、密着性かつ粘着性の皮膜が得られる。
【０１９６】
水性皮膜コーティング組成物は場合により、可塑剤、着色剤、減粘剤(detackifiers)、二次皮膜形成ポリマー、流動助剤、界面活性剤（例えば、展着を助けるため）、マルトデキストリン、およびポリデキストロースなどの当技術分野で公知の１以上のアジュバントを含んでなってよい。
【０１９７】
可塑剤は皮膜に柔軟性を与え、これにより皮膜のクラッキングを軽減し、錠剤への接着を改善することができる。好適な可塑剤は一般に、皮膜形成ポリマーとの高い程度の適合性および十分な耐久性を有し、従って、コーティング特性は一般に安定である。好適な可塑剤の例としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、分子量２００〜２０，０００、Ｕｎｉｏｎ  ＣａｒｂｉｄｅのＰＥＧ４００、４０００、６０００、８０００、および２０，０００を含む）、三酢酸グリセリン（ａｋａトリアセチン）、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル）、フタル酸エステル（例えば、フタル酸ジエチル）、鉱油および水添グルコースシロップが挙げられる。本発明の一実施形態では、可塑剤は、ポリエチレングリコール、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセリンおよびその混合物から選択される。
【０１９８】
化合物Ａは、光誘導性分解に感受性があることが判明した。皮膜コーティング、好適には着色皮膜コーティングは、安定性を改善するのに有利である。
【０１９９】
水性皮膜コート組成物は一般に、ビヒクル中、約５％〜約２５％、好適には約５％〜約２０％のコーティング固体を含んでなる。好適な実施形態では、該固体は一般に、約２５重量％〜約７０重量％、好適には約６０重量％〜約７０重量％の皮膜形成ポリマー、約５重量％〜約１０重量％、好適には約６重量％〜約８重量％の可塑剤、および約２０重量％〜約３５重量％の色素および着色剤を含んでなる。好適な実施形態では、着色剤は約０．５〜３重量％を含んでなる。
【０２００】
いくつかの好適な水性皮膜コーティング組成物が市販されている。水性皮膜コート組成物は、溶液または分散液の形態で提供することができる。あるいは、この組成物は、錠剤をコーティングする前に供給者の説明書に従ってビヒクル成分と合わせることができる乾燥形態で提供することもできる。好適には、水性皮膜コーティング組成物は、ペンシルバニア州ウエストポイントのＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．から商標オパドライおよびオパドライＩＩ（非限定例としてオパドライピンクＹＳ−１−１４７６２−Ａまたは０３Ｂ１４０００９、オパドライイエローＹＳ−１−１２５２５−Ａまたは０３Ｂ１２０００６が挙げられる）として市販されているものがある。該組成物は、使用の少し前に水で希釈することができる乾燥皮膜コーティング組成物として利用可能である。
【０２０１】
錠剤はまた、むらなく均一なコーティングを与えるようにコーティングされることが好適である。錠剤は一般に、約２〜約５％、好適には約２．５〜４％の乾燥錠剤重の増分となるようにコーティングする。
【０２０２】
非コーティング錠剤コアは、当技術分野で周知の方法により、市販の器具（例えば、Ｔｈｏｍａｓ  Ａｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａ、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒ、Ｃｏｍｐｕ−Ｌａｂ  ３６）を用いて、水性皮膜コーティング組成物でコーティングされる。一般に、この方法は通常、パン内で錠剤を回転もしくは転がすこと、またはエアクッション（流動床）上で錠剤を懸濁させること、およびコーティング組成物の霧化液滴の微細ミストを間欠的または連続的（好ましくは、連続的）に錠剤に噴霧すること、液滴による錠剤表面の湿潤化、錠剤表面への展着および合着を行って粘着性かつ密着性の皮膜コーティングを形成することを含む。該錠剤は一般に、例えば、約８５℃まで、好適には約６５〜８０℃の温度の空気により、約４０〜５０℃、好適には約４５〜５０℃に加熱される。
【０２０３】
本発明の固体経口医薬投与形は、例えば、上記参照の国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号および米国特許出願公開第２００６／００１４７６８号明細書に記載されているように、病態を治療または予防するために治療上有効な量で投与することができる。
【０２０４】
ヒトにおいてＭＥＫ活性を阻害する本発明の方法は、そのような活性を必要とする被験体に、治療上有効な量の本発明の固体経口医薬投与形を投与することを含んでなる。
【０２０５】
本発明はまた、本発明の固体経口医薬投与形の製造における化合物Ａの使用を提供する。
【０２０６】
本発明はまた、癌治療に使用するための本発明の固体経口医薬投与形の製造における化合物Ａの使用を提供する。
【０２０７】
本発明はまた、ＭＥＫの阻害に使用するための本発明の固体経口医薬投与形の製造における化合物Ａの使用を提供する。
【０２０８】
本発明はまた、本発明の化合物Ａと薬学上許容される担体を含んでなる、ＭＥＫ阻害剤として使用するための固体経口医薬投与形を提供する。
【０２０９】
本発明はまた、本発明の化合物Ａと薬学上許容される担体を含んでなる、癌治療に使用するための固体経口医薬投与形を提供する。
【０２１０】
本発明はまた、本発明の化合物Ａと薬学上許容される担体を含んでなる、ＭＥＫの阻害に使用するための固体経口医薬投与形を提供する。
【０２１１】
これ以上詳述しなくとも、当業者ならば以上の記載を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。よって、以下の実施例は単に例示と考えるべきであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０２１２】
本明細書で用いる賦形剤は総て、当業者に周知の多くの製造者から入手可能な、標準的な医薬級の賦形剤である。
【実施例】
【０２１３】
実施例１〜３−錠剤の製造
化合物Ａと表１３の成分を含んでなる乾式直接打錠式錠剤を製造した。
【０２１４】
【表１３】
2014510704.tif 000026
【０２１５】
ブレンド
微粉化原薬、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、微晶質セルロースおよびヒプロメロースを、必要であれば篩にかけ、好適なビンブレンダーに移し、ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを、必要であれば篩にかけ、前記ビンブレンダーに移し、さらなる時間ブレンドする。
【０２１６】
打錠
滑沢化したブレンドを回転式打錠機で、各強度の目標重量になるように打錠する（０．５ｍｇ、１ｍｇおよび２ｍｇにはそれぞれ１４５ｍｇ、１５５ｍｇおよび１６５ｍｇが対応）。個々の重量変動、外観、硬度、厚さ、破砕性および崩壊時間のインプロセスモニタリングのために、打錠した錠剤をサンプリングする。
【０２１７】
コーティング
錠剤コアにオパドライ（商標）ピンクＹＳ−１−１４７６２−Ａ）（２ｍｇ強度用）、オパドライ（商標）イエローＹＳ−１−１２５２５−Ａ（０．５ｍｇ強度用）またはオパドライ（商標）ホワイトＯＹ−Ｓ−２８８７６（１ｍｇ強度用）の水性懸濁液を噴霧する。コーティングは、目標重量増がおよそ３％となるまで続ける。次に、錠剤を乾燥させ、プラスチックライナーと乾燥剤バッグを備えたＨＤＰＥ容器にばら充填し、包装するまで保存する。
【０２１８】
本発明の好ましい実施形態を上記により示すが、本明細書に開示される厳密な説明に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲内に入る総ての改変に対して権利が保持されると理解すべきである。
【図１】
2014510704.tif 000027
【図２】
2014510704.tif 000028
【手続補正書】
【提出日】平成25年8月20日(2013.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）約０．５６３５ｍｇ、約１．１２７ｍｇおよび約２．２５４ｍｇから選択される量の、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド溶媒和物である薬物を含んでなる医薬錠剤であって、
ｂ）前記錠剤が約２５重量％〜約８９重量％の１以上の実質的に水不含有の賦形剤を含有し；かつ
ｃ）非溶媒和薬物の量が約２０％を超えない、
医薬錠剤。
【請求項２】
非溶媒和薬物の量が約１５％を超えない、請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項３】
非溶媒和薬物の量が約１０％を超えない、請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項４】
非溶媒和薬物の量が約５％を超えない、請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項５】
非溶媒和薬物の量が約２％を超えない、請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項６】
薬物粒子が微粉化されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項７】
薬物粒子の少なくとも５０％が３０ミクロン以下の粒径を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項８】
薬物粒子の少なくとも５０％が５ミクロン以下の粒径を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項９】
錠剤が、微晶質セルロース、粉末状セルロース、アルファー化デンプン、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、ラクチトール、マンニトール、ソルビトールおよびマルトデキストリンから選択される１以上の実質的に水不含有の賦形剤を約２５重量％〜約８９重量％含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項１０】
錠剤が、少なくとも約５０，０００錠を製造するのに好適な規模で製造される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項１１】
錠剤が皮膜コーティングされる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項１２】
錠剤が皮膜コーティングされ、その皮膜コーティングが着色剤を含有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項１３】
錠剤が皮膜コーティングされ、その皮膜コーティングが酸化鉄を含有する着色剤を含有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項１４】
治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、このようなヒトに、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬錠剤の治療上有効な量を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１５】
約０．５６３５ｍｇ、約１．１２７ｍｇおよび約２．２５４ｍｇから選択される量の、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド溶媒和物である薬物を含有する医薬錠剤を製造する方法であって、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド溶媒和物、
１以上の実質的に水不含有の賦形剤、および
さらなる賦形剤
を混合して、混合物を形成する工程；ならびに
前記混合物を打錠する工程
を含んでなり；
ただし、
各錠剤はＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドを溶媒和物として約０．５６３５ｍｇ、約１．１２７ｍｇおよび約２．２５４ｍｇから選択される量で含有し；
各錠剤は約２５重量％〜約８９重量％の１以上の実質的に水不含有の賦形剤を含有し；かつ
非溶媒和薬物の量は約２０％を超えない、方法。
【国際調査報告】
2014510704.tif 000029
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2014510704.tif 000031