(57)【要約】本発明は、細菌感染を治療するための方法であって、例えば感染性潰瘍、任意選択で感染性糖尿病性潰瘍の治療に有用性が見出される方法に関する。詳細には本発明は、感染部位から離れて投与され、好ましくは全身に投与される少なくとも１種の抗菌薬と組み合わせた、感染部位での少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質の局所投与による、細菌感染、例えば感染性糖尿病性潰瘍の治療に関する。特定の実施形態において、本発明は、細菌感染の治療に使用される組成物であって、Ｉ型コラーゲンマトリックスに均一に分散された硫酸ゲンタマイシン（水溶性広域アミノグリコシド系抗生物質）を、少なくとも１種の全身投与された抗菌薬と組み合わせて含む組成物に関する。本発明は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含めた、好気性グラム陰性病原体およびグラム陽性病原体、ならびに通性嫌気性グラム陰性病原体のほとんどの株に対する殺菌活性を提供する。
2014510767.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）感染部位での、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質の局所投与と；
（ｂ）少なくとも１種の抗菌薬の投与であって、前記抗菌薬が前記感染部位から離れて投与される投与と
を含む、細菌感染の治療に使用される、前記少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
感染部位で細菌感染を治療する方法であって、
前記感染部位で少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を局所投与するステップと；
少なくとも１種の抗菌薬を投与するステップであり、前記少なくとも１種の抗菌薬が前記感染部位から離れて投与されるステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
前記少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、ゲンタマイシンまたはその塩であることを特徴とする、請求項１に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、硫酸ゲンタマイシンであることを特徴とする、請求項１に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記硫酸ゲンタマイシンは、ゲンタマイシン３２．５〜１３０．０ｍｇと等量で投与されることを特徴とする、請求項４に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または方法。
【請求項６】
前記少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質とポリマーマトリックスとを含む組成物として局所投与されることを特徴とする、請求項１および３から５のいずれか一項に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物。
【請求項７】
前記局所投与するステップは、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質とポリマーマトリックスとを含む組成物を前記感染部位に局所適用するステップを含むことを特徴とする、請求項２から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、前記ポリマーマトリックス全体にわたって均一に（または均質に）分散されていることを特徴とする、請求項６に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ポリマーマトリックスは、コラーゲンを含むことを特徴とする、請求項６もしくは８に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項７もしくは８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリマーマトリックスは、Ｉ型コラーゲンを含むことを特徴とする、請求項６、８、もしくは９に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項７、８、もしくは９に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、ポリマーマトリックス１ｃｍ２当たり０．１〜１０．０ｍｇの量で、前記ポリマーマトリックス全体にわたって均一に（または均質に）分散されていることを特徴とする、請求項６および８から１０のいずれか一項に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、硫酸ゲンタマイシンであり、ポリマーマトリックス１ｃｍ２当たり１．３ｍｇのゲンタマイシンと等しい量で、前記ポリマーマトリックス全体にわたって均一に（または均質に）分散されていることを特徴とする、請求項６および８から１１のいずれか一項に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項７から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、硫酸ゲンタマイシンであり、ポリマーマトリックス１ｃｍ２当たり５．２ｍｇのゲンタマイシンと等しい量で、前記ポリマーマトリックス全体にわたって均一に（または均質に）分散されていることを特徴とする、請求項６および８から１１のいずれか一項に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項７から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリマーマトリックスは、二次元表面積６．２５〜１００ｃｍ２を有することを特徴とする、請求項６および８から１３のいずれか一項に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項７から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、ゲンタマイシンまたはその塩であり、ゲンタマイシン３２．５〜１３０．０ｍｇと等しい量で、少なくとも１日１回投与されることを特徴とする、請求項６、８から１１、および１４のいずれか一項に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項７から１１および１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、ゲンタマイシンまたはその塩であり、ゲンタマイシン３２．５〜１３０．０ｍｇと等しい量で、週に１回から６回で、任意選択で規則的な間隔で、投与されることを特徴とする、請求項６、８から１１、および１４から１５のいずれか一項に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項７から１１および１４から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１種の抗菌薬は、全身に投与されることを特徴とする、請求項６および８から１６のいずれか一項に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項７から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１種の抗菌薬は、経口投与および非経口投与から選択される経路によって投与されることを特徴とする、請求項６および８から１７のいずれか一項に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項７から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１種の抗菌薬は、静脈内投与および筋肉内投与から選択される非経口投与によって投与されることを特徴とする、請求項６および８から１７のいずれか一項に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項７から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１種の抗菌薬は、ニトロイミダゾール化合物、リンコサミド、スルホンアミド化合物、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、リポペプチド分子、テトラサイクリン化合物、β−ラクタム部分を含む化合物、グリコペプチド、オキサゾリジノン、およびキノロンから選択されることを特徴とする、請求項６および８から１９のいずれか一項に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項７から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１種の抗菌薬は、前記少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質の前に投与されることを特徴とする、請求項６および８から２０のいずれか一項に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項７から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記細菌感染は、好気性グラム陰性細菌、好気性グラム陽性細菌、および嫌気性グラム陰性細菌の少なくとも１種から選択される細菌による感染であることを特徴とする、請求項６および８から２１のいずれか一項に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項７から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
グラム陽性細菌感染の場合、前記少なくとも１種の抗菌薬は、リンコサミド、スルホンアミド化合物、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、リポペプチド分子、テトラサイクリン化合物、キノロン、オキサゾリジノン、グリコペプチド、およびβ−ラクタム部分を含む化合物から選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項２２に記載の方法。さらに好ましくは、グラム陽性細菌感染の場合、前記少なくとも１種の抗菌薬は、クリンダマイシン、トリメトプリムと共に投与されるスルファメトキサゾール、ダプトマイシン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、エルタペネム、メロペネム、クラブラン酸と共に投与されるアモキシシリン、スルバクタムと共に投与されるアンピシリン、ダルババンシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、レボフロアシン、リネゾリド、バンコマイシン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、およびオキサシリンから選択される。
【請求項２４】
グラム陰性細菌感染の場合、前記少なくとも１種の抗菌薬は、ニトロイミダゾール化合物、スルホンアミド化合物、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、テトラサイクリン化合物、キノロン、およびβ−ラクタム部分を含む化合物から選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項２２に記載の方法。さらに好ましくは、グラム陰性細菌感染の場合、前記少なくとも１種の抗菌薬は、メトロニダゾール、トリメトプリムと共に投与されるスルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、エルタペネム、メロペネム、クラブラン酸と共に投与されるアモキシシリン、スルバクタムと共に投与されるアンピシリン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ピペラシリン、タゾバクタムと共に投与されるピペラシリン、およびアズトレオナムから選択される。
【請求項２５】
前記細菌感染は、軟組織細菌感染、硬組織細菌感染、またはそれらの組合せから選択されることを特徴とする、請求項６および８から２４のいずれか一項に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項７から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
（ａ）感染部位での、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質の局所投与と；
（ｂ）少なくとも１種の抗菌薬の投与であって、前記抗菌薬が前記感染部位から離れて投与される投与と
を含む、感染性潰瘍、任意選択で感染性糖尿病性潰瘍の治療に使用される、前記少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２７】
感染性潰瘍、任意選択で感染性糖尿病性潰瘍を治療する方法であって、感染部位で少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を局所投与するステップと；
少なくとも１種の抗菌薬を投与するステップであり、前記少なくとも１種の抗菌薬が前記感染部位から離れて投与されるステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２８】
前記糖尿病性潰瘍は、糖尿病性下肢潰瘍であることを特徴とする、請求項２６に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
（ａ）感染部位での、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質の局所投与と；
（ｂ）少なくとも１種の抗菌薬の投与であって、前記抗菌薬が前記感染部位から離れて投与される投与と
を含む、感染創傷の治療に使用される、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含むことを特徴とする組成物。
【請求項３０】
感染創傷を治療する方法であって、感染部位で少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を局所投与するステップと；少なくとも１種の抗菌薬を投与するステップであり、前記少なくとも１種の抗菌薬が前記感染部位から離れて投与されるステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項３１】
前記創傷は、静脈うっ滞性潰瘍、動脈性潰瘍、褥瘡性潰瘍、手術創、放射線潰瘍、および熱傷によって引き起こされた創傷から選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の、使用される少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物、または請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌感染を治療するための方法であって、例えば感染性潰瘍、任意選択で感染性糖尿病性潰瘍の治療において有用性が見出される方法に関する。詳細には本発明は、全身に投与される少なくとも１種の抗菌薬と組み合わせた、感染部位での少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質の局所投与による、細菌感染、例えば感染性糖尿病性潰瘍の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病の患者は、足部潰瘍化を発症するリスクが高く、これはしばしば感染性となる。これらの糖尿病性足感染症（ＤＦＩ）は、限局性疼痛および組織破壊ならびに創傷治癒障害により、かなりの罹患率を引き起こす可能性があり、場合によっては下肢切断に至る。ＤＦＩに関して検証された米国感染症学会（ＩＤＳＡ）指針は、その臨床的重症度を、感染のサイズおよび深さ、ならびに全身性発現または代謝撹乱があるかに応じて、軽度、中等度、または重度に分類する。経験的抗生物質レジメンを選択するためのこの指針による推奨は、この分類に基づく。軽度感染の場合、局所抗菌薬が適切であり得る。軽度ＤＦＩの患者における、ある無作為化比較試験は、局所抗菌性ペプチド（ペキシガナン）による治療が経口抗菌薬（オフロキサシン）に類似した臨床結果をもたらすことを示した。しかし、ＤＦＩを治療するのに承認された局所抗菌薬はなく、慢性創傷の治療におけるその役割は、議論の余地が残されたままである。ほとんどのＤＦＩでは、経口または非経口のどちらかによる全身抗生物質療法が処方される。しかし、臨床上の故障率が２０％超であることが報告されたため、より良好な治療手法に対する必要性が、強調されている。
【０００３】
ゲンタマイシン−スポンジ（Ｉｎｎｏｃｏｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｓｃｏｍｍｏｎ、アイルランド）は、Ｉ型コラーゲンマトリックスに均一に分散した硫酸ゲンタマイシン（水溶性広域アミノグリコシド系抗生物質）からなる、ＤＦＩを管理するための抗生物質送達系である。ゲンタマイシンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）を含めた、ＤＦＩで見出される好気性グラム陰性およびグラム陽性病原体ならびに通性嫌気性グラム陰性病原体のほとんどの株に対し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで濃度依存性抗菌力を提供する。歴史的に、皮膚潰瘍に対するゲンタマイシンクリームの局所適用は、この薬剤に対する耐性を引き起こしまたは伝播させる可能性があることが懸念されてきたが、眼科分離株の最近のある研究では、他の一般に使用されてきた眼科用抗生物質と比較した場合にゲンタマイシンに対する耐性の増大は見られなかった。皮膚感染症に適応されるクリームおよび軟膏は、ゲンタマイシンを０．１％しか含有せず；それに対して一実施形態では、ゲンタマイシンスポンジがゲンタマイシンを２７％含有することが注目される。これは、耐性伝播の尤度を低減させると共にその効力を増大させることを目的とする。
【０００４】
ゲンタマイシン−スポンジは、限局性の骨または軟組織感染症のアジュバント治療のための生分解性手術用移植材料として、欧州で承認されている。局所（植込み型とは対照的に）投与によれば、１回ではなく繰り返して適用することが可能になる。これは理論上、全身投与に伴う潜在的に重篤な毒性を回避しながら、治療コースの間、創傷環境で高濃度のゲンタマイシンを維持するはずである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１の態様によれば：
（ａ）感染部位での局所投与と；
（ｂ）少なくとも１種の抗菌薬の投与であって、この抗菌薬が感染部位から離れて投与される投与と
を含む、細菌感染の治療に使用される、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物が提供される。
【０００６】
本発明の第２の態様によれば、感染部位で細菌感染を治療する方法であって、感染部位で少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を局所投与するステップと；少なくとも１種の抗菌薬を投与するステップであり、この少なくとも１種の抗菌薬が感染部位から離れて投与されるステップとを含む方法が提供される。
【０００７】
「アミノグリコシド系抗生物質」とは、少なくとも１個のアミノ基置換体を有する少なくとも１種の糖を含む多原子分子を含み、静菌または殺菌効果を発揮することが可能な化合物を意味する。
【０００８】
好ましくは、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４，６−ジアミノ−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−［（１Ｒ）−１−（メチルアミノ）エチル］オキサン−２−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝−５−メチル−４−（メチルアミノ）オキサン−３，５−ジオール）、またはその塩もしくはプロドラッグである。
【０００９】
任意選択で、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、硫酸ゲンタマイシンである。さらに任意選択で、硫酸ゲンタマイシンは、ゲンタマイシン３２．５〜１３０．０ｍｇと等量で投与される。
【００１０】
任意選択で、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質とポリマーマトリックスとを含む組成物として局所投与される。
【００１１】
任意選択で、局所投与するステップは、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質とポリマーマトリックスとを含む組成物を感染部位に局所適用するステップを含む。
【００１２】
好ましくは、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、ポリマーマトリックス全体にわたって均一に（または均質に）分散している。
【００１３】
任意選択で、ポリマーマトリックスはコラーゲンを含む。さらに任意選択で、ポリマーマトリックスはＩ型コラーゲンを含む。
【００１４】
任意選択で、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、ポリマーマトリックス１ｃｍ２当たり０．１〜１０．０ｍｇの量で、ポリマーマトリックス全体にわたって均一に（または均質に）分散している。さらに任意選択で、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、ポリマーマトリックス１ｃｍ２当たり１．０〜５．５ｍｇの量で、ポリマーマトリックス全体にわたって均一に（または均質に）分散している。さらになお任意選択で、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、ポリマーマトリックス１ｃｍ２当たり１．０〜１．５ｍｇの量で、ポリマーマトリックス全体にわたって均一に（または均質に）分散している。
【００１５】
任意選択で、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、硫酸ゲンタマイシンであり、ポリマーマトリックス１ｃｍ２当たり１．３ｍｇのゲンタマイシンと等しい量で、ポリマーマトリックス全体にわたって均一に（または均質に）分散している。
【００１６】
あるいは、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、硫酸ゲンタマイシンであり、ポリマーマトリックス１ｃｍ２当たり５．２ｍｇのゲンタマイシンと等しい量で、ポリマーマトリックス全体にわたって均一に（または均質に）分散している。
【００１７】
本明細書の目的のために、ポリマーマトリックス全体にわたって分散した少なくとも１種のアミノグリコシドの量は、ポリマーマトリックスの二次元表面積全体にわたって均一に（または均質に）分散した少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質の量を指す。この量は、ポリマーマトリックスの三次元表面積を除くものであることが理解されよう。ポリマーマトリックスの二次元表面積は、ポリマーマトリックスの最大表面の二次元表面積であって使用中に感染部位に接触する面積を指す。
【００１８】
任意選択で、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、ゲンタマイシンまたはその塩もしくはプロドラッグであり、ゲンタマイシン３２．５〜１３０．０ｍｇと等しい量で投与される。
【００１９】
任意選択でまたは追加として、ポリマーマトリックスは６．２５〜１００ｃｍ２の二次元表面積を有する。
【００２０】
任意選択で、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、ゲンタマイシンまたはその塩もしくはプロドラッグであり、３２．５〜１３０．０ｍｇのゲンタマイシンと等しい量で、少なくとも１日１回投与される。さらに任意選択で、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、ゲンタマイシンまたはその塩もしくはプロドラッグであり、３２．５〜１３０．０ｍｇのゲンタマイシンと等しい量で、少なくとも１日２回投与される。さらに任意選択で、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、ゲンタマイシンまたはその塩もしくはプロドラッグであり、３２．５〜１３０．０ｍｇのゲンタマイシンと等しい量で、少なくとも１日３回投与される。
【００２１】
任意選択でまたは追加として、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、ゲンタマイシンまたはその塩もしくはプロドラッグであり、３２．５〜１３０．０ｍｇのゲンタマイシンと等しい量で、少なくとも週に１回、任意選択で規則的な間隔で投与される。さらに任意選択でまたは追加として、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、ゲンタマイシンまたはその塩もしくはプロドラッグであり、３２．５〜１３０．０ｍｇのゲンタマイシンと等しい量で、週に１回から６回で、任意選択で規則的な間隔で投与される。
【００２２】
任意選択で、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、ゲンタマイシンまたはその塩もしくはプロドラッグであり、３２．５〜１３０．０ｍｇのゲンタマイシンと等しい量のゲンタマイシンまたはその塩もしくはプロドラッグと；ポリマーマトリックスとを含む組成物として、局所投与される。
【００２３】
少なくとも１種の抗菌薬は、全身に投与される。
【００２４】
任意選択でまたは追加として、少なくとも１種の抗菌薬は、経口および非経口投与から選択される経路によって投与される。任意選択でまたは追加として、少なくとも１種の抗菌薬は、静脈内および筋肉内投与から選択される非経口投与により投与される。
【００２５】
任意選択で、少なくとも１種の抗菌薬は、ニトロイミダゾール化合物、リンコサミド、スルホンアミド化合物、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、リポペプチド分子、テトラサイクリン化合物、β−ラクタム部分を含む化合物、グリコペプチド、オキサゾリジノン、およびキノロンから選択される。
【００２６】
好ましくは、ニトロイミダゾール化合物は、ニトロイミダゾール（５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール）の誘導体であり、静菌または殺菌効果を発揮することが可能である。任意選択で、ニトロイミダゾール化合物は、メトロニダゾール（２−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール）である。
【００２７】
好ましくは、リンコサミドは、静菌または殺菌効果を発揮することが可能な多原子分子である。任意選択で、リンコサミドはリンコマイシンおよびクリンダマイシンから選択される。任意選択で、リンコサミドはクリンダマイシン（（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛２−クロロ−１−［（２−クロロ−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）オキサン−２−イル］プロピル｝−１−メチル−４−プロピルピロリジン−２−カルボキサミド）である。
【００２８】
好ましくは、スルホンアミド化合物は、スルホンアミド官能基（−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２）を含む多原子分子であり、静菌または殺菌効果を発揮することが可能である。任意選択で、スルホンアミド化合物は、スルファメトキサゾール（４−アミノ−Ｎ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド）である。
【００２９】
任意選択で、スルホンアミド化合物は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤と共に投与される。
【００３０】
好ましくは、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤は、ジヒドロ葉酸レダクターゼの生物学的機能を阻害することが可能な分子であり、静菌または殺菌効果を発揮することが可能である。任意選択で、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤は、トリメトプリム（５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン）である。
【００３１】
好ましくは、リポペプチド分子は、脂質部分およびポリペプチド部分を含み、静菌または殺菌効果を発揮することが可能である。任意選択で、リポペプチド分子は、ダプトマイシン（Ｎ−デカノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−トレオニルグリシル−Ｌ−オルニチル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アスパルチルグリシル−Ｄ−セリル−ｔｈｒｅｏ−３−メチル−Ｌ−グルタミル−３−アントラニロイル−Ｌ−アラニン［ｅｇｒ］１−ラクトン）である。
【００３２】
好ましくは、テトラサイクリン化合物は、静菌または殺菌効果を発揮することが可能な多原子分子である。任意選択で、テトラサイクリン化合物は、ドキシサイクリン（（４Ｓ，４ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロテトラセン−２−カルボキサミド）である。
【００３３】
あるいはテトラサイクリン化合物は、テトラサイクリン（Ｎ−［（５ａＲ，６ａＳ，７Ｓ，９Ｚ，１０ａＳ）−９−［アミノ（ヒドロキシ）メチリデン］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，１０ａ，１２−トリヒドロキシ−８，１０，１１−トリオキソ−５，５ａ，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−デカヒドロテトラセン−２−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセトアミド）の誘導体である。
【００３４】
任意選択で、テトラサイクリン化合物は、グリシルサイクリン化合物である。さらに任意選択で、テトラサイクリン化合物は、チゲサイクリン（Ｎ−［（５ａＲ，６ａＳ，７Ｓ，９Ｚ，１０ａＳ）−９−［アミノ（ヒドロキシ）メチリデン］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，１０ａ，１２−トリヒドロキシ−８，１０，１１−トリオキソ−５，５ａ，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−デカヒドロテトラセン−２−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセトアミド）である。
【００３５】
好ましくは、β−ラクタム部分を含む化合物は、静菌または殺菌効果を発揮することが可能な多原子分子である。任意選択で、β−ラクタム部分を含む化合物は、セファロスポリン、カルバペネム、ペニシリン、およびアズトレオナムから選択される。
【００３６】
任意選択で、セファロスポリンは、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セフジニル、セフェピム、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフトビプロール、およびセフタロリンフォサミルから選択される。
【００３７】
任意選択で、カルバペネムは、エルタペネム（（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］ピロリジン−３−イル］スルファニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸）およびメロペネム（３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル］スルファニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸）から選択される。
【００３８】
任意選択で、ペニシリンは、アモキシシリン、アンピシリン、メチシリン、オキサシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、およびフルクロキサシリンから選択される。
【００３９】
任意選択でまたは追加として、ペニシリンは、β−ラクタマーゼ阻害剤と共に投与される。
【００４０】
任意選択でまたは追加として、アモキシシリンは、β−ラクタマーゼ阻害剤  クラブラン酸（（２Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸）と共に投与される。
【００４１】
任意選択でまたは追加として、アンピシリンは、β−ラクタマーゼ阻害剤  スルバクタム（（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシド）と共に投与される。
【００４２】
任意選択で、ペニシリンは、ジクロキサシリン（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］アミノ｝−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸）、フルクロキサシリン（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（｛［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸）、およびオキサシリン（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−６−［（５−メチル−３−フェニル−１，２−オキサゾール−４−カルボニル）アミノ］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸）から選択され；好ましくはジクロキサシリンおよびフルクロキサシリンから選択される。
【００４３】
あるいはペニシリンは、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、およびピペラシリンから選択される。
【００４４】
好ましくは、ペニシリンは、ピペラシリン（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（２Ｒ）−２−［（４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−カルボニル）アミノ］−２−フェニル−アセチル］アミノ｝−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸）である。
【００４５】
任意選択でまたは追加として、ピペラシリンは、β−ラクタマーゼ阻害剤  タゾバクタム（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシド）と共に投与される。
【００４６】
あるいは、β−ラクタム部分を含む化合物は、アズトレオナムである。
【００４７】
「グリコペプチド」とは、グリコシル化または多環式非リボソームペプチドを含む多原子分子を含み、静菌または殺菌効果を発揮することが可能な化合物を意味する。
【００４８】
任意選択で、グリコペプチドは、ダルババンシン、バンコマイシン、テイコプラニン、タラバンシン、およびブレオマイシンから選択される。
【００４９】
好ましくは、グリコペプチドは、バンコマイシン（（１Ｓ，２Ｒ，１８Ｒ，１９Ｒ，２２Ｓ，２５Ｒ，２８Ｒ，４０Ｓ）−４８−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチルオキサン−２−イル］オキシ｝−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）オキサン−２−イル］オキシ｝−２２−（カルバモイルメチル）−５，１５−ジクロロ−２，１８，３２，３５，３７−ペンタヒドロキシ−１９−［（２Ｒ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンアミド］−２０，２３，２６，４２，４４−ペンタオキソ−７，１３−ジオキサ−２１，２４，２７，４１，４３−ペンタアザオクタシクロ［２６．１４．２．２３，６．２１４，１７．１８，１２．１２９，３３．０１０，２５．０３４，３９］ペンタコンタ−３，５，８（４８），９，１１，１４，１６，２９（４５），３０，３２，３４，３６，３８，４６，４９−ペンタデカエン−４０−カルボン酸）である。
【００５０】
「オキサゾリジノン」とは、窒素原子および酸素原子を５員環に含み、静菌または殺菌効果を発揮することが可能な、複素環式化合物を意味する。
【００５１】
任意選択で、オキサゾリジノンは、リネゾリド（（Ｓ）−Ｎ−（｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド）である。
【００５２】
任意選択で、少なくとも１種の抗菌薬は、フルオロキノロンから選択される。
【００５３】
「フルオロキノロン」とは、少なくとも１個のフッ素置換基を有する少なくとも１つのキノロン部分を含む多原子分子を含み、静菌または殺菌効果を発揮することが可能な、化合物を意味する。
【００５４】
任意選択で、フルオロキノロンは、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、およびトスフロキサシンから選択される。さらに任意選択で、フルオロキノロンは、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、およびレボフロキサシンから選択される。
【００５５】
好ましくは、フルオロキノロンは、レボフロキサシン（（Ｓ）−７−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０−オキソ−４−チア−１−アザトリシクロ［７．３．１．０５，１３］トリデカ−５（１３），６，８，１１−テトラエン−１１−カルボン酸）である。
【００５６】
任意選択で、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質は、少なくとも１種の抗菌薬と組み合わせて同時投与される。
【００５７】
任意選択でまたは追加として、少なくとも１種の抗菌薬は、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質の前に投与され、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質と組み合わせて同時投与される。少なくとも１種の抗菌薬は、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質の前に１〜３日間にわたり投与することができ、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質と組み合わせて同時投与される。
【００５８】
任意選択で、細菌感染は、好気性グラム陰性細菌、好気性グラム陽性細菌、および嫌気性グラム陰性細菌の少なくとも１種から選択される細菌による感染である。細菌感染は、好気性グラム陰性細菌、好気性グラム陽性細菌、および嫌気性グラム陰性細菌の複数を含んでいてもよい。
【００５９】
任意選択で、グラム陽性細菌は、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、グラム陽性球菌（Ｇｒａｍ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｃｃｉ）、およびペプトストレプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）から選択される。
【００６０】
さらに任意選択で、グラム陽性細菌は、β型溶血連鎖球菌属（β型溶血Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌属、フェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）（ＶＳＥ）、黄色ブドウ球菌、および化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）から選択される。
【００６１】
さらになお任意選択で、グラム陽性細菌は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）から選択される。
【００６２】
好ましくは、グラム陽性細菌感染の場合、少なくとも１種の抗菌薬は、リンコサミド、スルホンアミド化合物、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、リポペプチド分子、テトラサイクリン化合物、キノロン、オキサゾリジノン、グリコペプチド、およびβ−ラクタム部分を含む化合物から選択される。さらに好ましくは、グラム陽性細菌感染の場合、少なくとも１種の抗菌薬は、クリンダマイシン、トリメトプリムと共に投与されるスルファメトキサゾール、ダプトマイシン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、エルタペネム、メロペネム、クラブラン酸と共に投与されるアモキシシリン、スルバクタムと共に投与されるアンピシリン、ダルババンシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、レボフロアシン、リネゾリド、バンコマイシン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、およびオキサシリンから選択される。
【００６３】
任意選択で、グラム陰性細菌は、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、アルカリゲネス属（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、バークホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、モルガネラ属（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）、オクロバクテリウム属（Ｏｃｈｒｏｂａｃｔｒｕｍ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、プロビデンシア属（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、およびセラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）から選択される。
【００６４】
さらに任意選択で、グラム陰性細菌は、アルカリゲネス・フェカリス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、オクロバクテリウム・アンスロピ（Ｏｃｈｒｏｂａｃｔｒｕｍ  ａｎｔｈｒｏｐｉ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、および霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）から選択される。
【００６５】
好ましくは、グラム陰性細菌感染の場合、少なくとも１種の抗菌薬は、ニトロイミダゾール化合物、スルホンアミド化合物、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、テトラサイクリン化合物、キノロン、およびβ−ラクタム部分を含む化合物から選択される。さらに好ましくは、グラム陰性細菌感染の場合、少なくとも１種の抗菌薬は、メトロニダゾール、トリメトプリムと共に投与されるスルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、エルタペネム、メロペネム、クラブラン酸と共に投与されるアモキシシリン、スルバクタムと共に投与されるアンピシリン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ピペラシリン、タゾバクタムと共に投与されるピペラシリン、およびアズトレオナムから選択される。
【００６６】
任意選択で、細菌感染は、軟組織細菌感染、硬組織細菌感染、またはそれらの組合せから選択される。
【００６７】
任意選択で、細菌感染は硬組織細菌感染、例えば骨髄炎である。
【００６８】
本発明の第３の態様によれば、
（ａ）感染部位での局所投与と；
（ｂ）少なくとも１種の抗菌薬の投与であって、この抗菌薬が感染部位から離れて投与される投与と
を含む、感染性潰瘍、任意選択で感染性糖尿病性潰瘍の治療に使用される、少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を含む組成物が提供される。
【００６９】
本発明の第４の態様によれば、感染性潰瘍、任意選択で感染性糖尿病性潰瘍を治療する方法であって、感染部位で少なくとも１種のアミノグリコシド系抗生物質を局所投与するステップと；少なくとも１種の抗菌薬を投与するステップであり、この少なくとも１種の抗菌薬が感染部位から離れて投与されるステップとを含む方法が提供される。
【００７０】
任意選択で、糖尿病性潰瘍は糖尿病性下肢潰瘍である。さらに任意選択で、糖尿病性潰瘍は糖尿病性足部潰瘍である。
【００７１】
任意選択で、感染は細菌感染である。任意選択で、細菌感染は創傷の細菌感染である。
【００７２】
任意選択で、創傷は、静脈うっ滞性潰瘍、動脈性潰瘍、褥瘡性潰瘍、手術創、放射線潰瘍、および熱傷によって引き起こされた創傷から選択される。
【００７３】
感染性糖尿病性潰瘍は、検証された米国感染症学会（ＩＤＳＡ）指針に従い、軽度、中等度、および重度から選択される臨床的重症度を有する。任意選択で糖尿病性潰瘍は、検証された米国感染症学会（ＩＤＳＡ）指針に従い、中等度または重度の臨床的重症度を有する。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】基準の病原体根絶を実現する確率を示すグラフである。
【図２】血清ゲンタマイシン濃度を示すグラフである。
【図３】登録された患者全ての内訳を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
ゲンタマイシンを含むポリマーコラーゲンマトリックスを製造する方法
コラーゲンの抽出および精製
コラーゲンは、動物の皮および動物の腱を含むいくつかの供給源から抽出することができる。コラーゲンの抽出プロセスは、標準的な実施方法に従うものであり、当業者に周知であった。手短に言えば、製造プロセス中に、ミリングされたウシの腱をいくつかの試薬、例えば１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）で処理することにより、プリオンを含めた微生物学的汚染を除去した。
【００７６】
コラーゲン含有材料の粒度のさらなる低減の後、約ｐＨ２．５でペプシンにより処理した結果、汚染血清成分、主にウシ血清アルブミンが分解され、コラーゲン分子の非らせん部分（テロペプチド）の離脱が生じた。このプロセス中、コラーゲン材料は酸性媒体中に部分的に可溶化した。濾過後、コラーゲンの沈殿を、ｐＨの操作（約２．５のｐＨから約７．５のｐＨ）によって実現させた。線維性コラーゲン材料が最後に溶液から析出し、次いで遠心分離により濃縮した。
【００７７】
配合プロセスおよび装置
コラーゲン分散体を、ステンレス鋼容器に製造した。水系分散体を、予熱（３８〜４２℃）した水を使用して調製し、ｐＨ４．５±０．２に調節した。理論に拘泥するものではないが、硫酸ゲンタマイシンをｐＨ４．５でコラーゲン分散体に添加した場合、コラーゲンが沈積し、これを逆転させるためにｐＨを３．５から４．０の範囲に降下させて、コラーゲンを再分散させることが考えられる（線維はより膨潤し、溶解度は、より低いｐＨで増加する。）。高剪断混合は、コラーゲンの塊を崩壊させてコラーゲン線維を酸性媒体に曝すために必要であった。用いられたホモジナイザは、回転するホモジナイザヘッドを通して材料を引っ張りかつそれを近位定置ステータヘッドに押し遣ることによって高剪断力を生成するように設計された、ロータ−ステータヘッドを備えていた。この設計は、分散体調製の開始時に線維性コラーゲン塊の分離を容易にするものであった。
【００７８】
製造プロセスで使用されるロータ／ステータ装置は、この装置による既存の内部実験に基づいて選択された。例えば、ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘミキサは、約１〜１０分間にわたる高速の後、薬物添加後の最短でも２０分間にわたる低剪断混合で、使用することができる。
【００７９】
コラーゲン分散体形成の終了後、分散体を、閉じたヒートジャケット付きステンレス鋼容器に移して最終的な配合を行った。ジャケット温度は４０±２℃に維持した。硫酸ゲンタマイシン［Ｆｕｊｉａｎ  Ｆｕｋａｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｆｕｊｉａｎ、中国］を、最初に手動で撹拌しながら酸性化水の一部に溶解し；次いでこの溶液プレミックスを、低剪断混合下でヒートジャケット付きＳＳ容器に導入して、薬物投入されたコラーゲン分散体の均質性を実現した。最終的な薬物／コラーゲン分散体をｐＨ４．５±０．２に調節し、その後、凍結乾燥用の型に充填したが、このコラーゲン濃度は０．５６ｇ／１００ｇであった。
【００８０】
充填／凍結乾燥プロセスおよび装置
充填プロセスは、容積移送式ポンプを使用して行った。ポンプは無弁であり、セラミックまたはステンレス鋼のピストンを有し、容積移送の原理に基づいて作用する。あるいは、蠕動ポンプを使用することができる。５×５ｃｍの単位を生成するために、薬物−コラーゲン分散体１２．５グラム（硫酸ゲンタマイシン５０ｍｇと等しい量を含有する。）を５×５ｃｍの型に充填し、１０×１０ｃｍの単位を生成するために、５０グラム（硫酸ゲンタマイシン２００ｍｇの等しい量を含有する。）を１０×１０ｃｍの型に充填した。充填が終了したら、充填された型を凍結乾燥器内に置いた。市販の凍結乾燥器（例えば、Ｃｈｒｉｓｔ凍結乾燥器）を、ゲンタマイシン含有スポンジの凍結乾燥に利用した。凍結乾燥器操作コンソールにより、プロセスサイクルのプログラミングが可能になり、製品のために自動化プログラムサイクルを確立して、近似寸法が５×５ｃｍまたは１０×１０ｃｍ（型の内部寸法による。）であり厚さが約３．５から約５．０ｍｍの範囲にある凍結乾燥したスポンジをもたらした。
【００８１】
包装プロセスおよび装置
凍結乾燥サイクルの終了後、トレーを棚から取り出した。得られたゲンタマイシン−コラーゲンスポンジを型から取り出し、パウチに包装した。包装プロセスは２ステップ、内部パウチの包装および封止と；外部パウチの包装および封止（共に、気状エチレンオキシド［ＥＯ］の滅菌に適している。）とで進行した。スポンジ製品を内部パウチ内に置き、熱衝撃封止機で封止した。連続シーラを使用することもできる。内部パウチの片面は、透明なポリエステル／ＬＤＰＥ箔ラミネートを含み、もう一方の片面は、ＤｕＰｏｎｔ（商標）Ｔｙｖｅｋ（登録商標）を含んでいたが、その他の適切な材料を当業者なら選択することができる。次いで封止された内部パウチを、外部ＥＯ滅菌適性パウチに挿入した。外部パウチの片面は、ＤｕＰｏｎｔ（商標）Ｔｙｖｅｋ（登録商標）ストリップ封止材を有する透明なＰＥＴＰ／ＬＤＰＥ箔ラミネートを含み、それと共にもう一方の片面は、不透明なＰＥＴＰ／ＰＥラミネートであった。酸化アルミニウムでコーティングされたポリエチレン材料を含めたその他の外部パウチの包装を使用することができ、または電子（Ｅ）線放射が滅菌に使用される場合には、アルミニウムの外部パウチを使用することができる。次いでパウチを、連続ヒートシール装置を使用して封止した。ヒートシーラは、パウチの開口端での連続封止材の形成を容易にした。パウチの上部は、ＤｕＰｏｎｔ（商標）Ｔｙｖｅｋ（登録商標）で裏打ちされた２つの穴または１つのストリップを含んでいた。ＤｕＰｏｎｔ（商標）Ｔｙｖｅｋ（登録商標）材料を備えたこれらの穴は、ＥＯガス滅菌プロセス用に特に設計され、ガス透過性でしかない。穴の透過性は、最終滅菌プロセス中のＥＯガスの透過を容易にする。封止された製品を、最終ＥＯ滅菌プロセス段階に移した。滅菌および換気の後、外部パウチをガス透過性窓の下で再度封止し、次いでこのガス透過性（上部）部分をパウチから除去した。この結果、最終的に滅菌されたスポンジ製品を収容する、完全に封止された外部パウチが得られた。
【００８２】
実験設計および方法
本発明の無作為化対照非盲検多施設パイロット研究の適格対象は、単一の中等度に感染した下肢潰瘍を有する年齢１８〜８０才の糖尿病患者であった。中等度に感染した潰瘍はＩＤＳＡ指針の基準により定義され、即ち、２つ以上の炎症の徴候（化膿もしくは紅斑、疼痛、圧痛、火照り、または硬化）および下記の特徴：２ｃｍに延びる蜂巣炎、リンパ管性線条、浅筋膜下の拡がり、深部組織膿瘍、壊疽、または筋肉、腱、関節、もしくは骨の関与の１つ以上を示す足部創傷を有する、全身が十分にかつ代謝的に安定な患者である。潰瘍を、Ｌｉｐｓｋｙ  Ｗｏｕｎｄ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｃａｌｅを使用してグレード分けし、単一のゲンタマイシンスポンジで完全に覆うことのできない潰瘍を有する患者は除外した。２週間前に任意の抗生物質療法を受けた患者、ならびに下肢虚血の患者（経皮酸素圧または足指圧が≧４０ｍｍＨｇではない限り、足関節上腕血圧指数が＜０．７または＞１．３と定義される。）、および施設内審査委員会（ＩＲＢ）の要請による、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベルが≧１０．０％の患者も除外した。図３を参照されたい。
【００８３】
この研究は、ゲンタマイシン−スポンジ（硫酸ゲンタマイシン５０ｍｇ［３２．５ｍｇのゲンタマイシンベースと等しい量］を含有するサイズ５×５ｃｍ、または硫酸ゲンタマイシン２００ｍｇ［１３０ｍｇのゲンタマイシンベースと等しい量］を含有する１０×１０ｃｍ）の連日適用による治療を全身抗生物質療法（連日経口または静脈内［ＩＶ］用量がレボフロキサシン７５０ｍｇ、または感受性試験により決定された代替の抗生物質療法、および標準的な糖尿病性創傷管理）とを組み合わせたものと、全身性抗生物質療法のみとの、感染の臨床結果に対する作用を比較するため設計した。レボフロキサシンは、複雑な皮膚および軟組織（糖尿病性足病変を含む。）感染でのその証明された効力、ＩＤＳＡ指針で推奨される薬剤中のリスト、およびその１日１回の投薬の利便性に基づいて、第１の選択肢である全身性抗生物質として選択した。両方のアームの患者には、適切な場合には来診（ｖｉｓｉｔ）のたびに行われるシャープな創面切除、場合に応じて圧力の開放（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｆｆ−ｌｏａｄｉｎｇ）、および非接着性の水分透過性包帯とその後に２次的な生理食塩液で湿潤させたガーゼ包帯を使用した連日の包帯交換も含めた、標準的な糖尿病性創傷管理も行った。包帯を所定位置に保つため、ロールガーゼで創傷の周りを円周状に包み、非刺激性テープで固定した。
【００８４】
プラセボスポンジは潜在的に細菌を内部に有する可能性があり、積極的な治療に有利なように結果を偏向させ得るという懸念があるので、対照患者にプラセボコラーゲンスポンジを投与しないことが選択された。したがって、このパイロット研究の複雑さを低減させるため、非盲検設計を選択した。患者には、研究目的での来診（ｓｔｕｄｙ  ｖｉｓｉｔ）の間の連日の外来患者の治療のため、必要に応じて、レボフロキサシン錠剤、開放デバイス、標準的な創傷管理用の包帯、およびゲンタマイシンスポンジを与えた。患者またはその介護者には、開放デバイスの使用および包帯交換方法において、包帯除去および滅菌生理食塩液での創傷洗浄を含むように指示も与えた。患者を少なくとも７日間治療し、最長で２８日間、感染の全ての徴候および症状が回復したと調査員が決定するまで治療を継続した。治癒試験および安全性評価は、治療停止後２週間を予定し、研究所要時間は合計で最長４２日間であった。
【００８５】
米国内で８カ所および英国内で１カ所の患者をこの研究に登録し、通常の臨床検査およびその潰瘍の組織片の培養を含めたスクリーニング法を、最初の来診時に行った。適格と考えられる患者には、書面にしたインフォームドコンセントを渡し、対話型音声応答システムを使用して、２：１の比で治療または対照群に無作為化した。無作為化は、いかなる基準特性によっても分類されなかった。登録した対象全てに、創傷培養および感受性試験の結果を待ちながら、７５０ｍｇの経口レボフロキサシンを経験的に与えた。ゲンタマイシン−スポンジが与えられるように無作為化された対象の場合、適用されるスポンジのサイズは、創傷が完全に覆われるように決定した（最大長さが＞５ｃｍの潰瘍では１０×１０ｃｍのスポンジ、または長さが≦５ｃｍの潰瘍では５×５ｃｍのスポンジ）。基準の実験室結果が利用可能である場合、範囲外の臨床検査値またはレボフロキサシン耐性分離株が原因でこの研究に適格とは考えられない対象は、この研究を中止した。
【００８６】
臨床的および微生物学的評価を、患者に抗生物質療法を行っていない間（即ち、３、７、１０、１４、２１、および２８日目）の定期的な研究目的での来診時および追跡のための来診時にも再度行った。臨床結果は下記の通り定義した：
・臨床的治癒：感染の全ての基準の徴候および症状の回復。
・臨床的改善：感染の基準の徴候および症状の、全てではないが≧１の改善。
・失敗：感染の基準の徴候および症状のいずれも改善されていない。
【００８７】
治療レジメンを知らされていない第三者が、単離された病原体による微生物学的結果を決定した。これらは：「記録された根絶」、「推定される根絶」、「記録された残存」、「推定される残存」、または「不明」に分類した。「微生物学的成功」または「微生物学的失敗」という患者による結果も、最終の来診時または早期の終了時に得られた培養結果に基づき割り当てた。
【００８８】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）試験を全ての単離された病原体に関して行って、グラム陽性種についてはレボフロキサシン、リネゾリド、バンコマイシン、およびオキサシリンの、またグラム陰性種についてはレボフロキサシン、アズトレオナム、およびピペラシリン／タゾバクタムの、全身濃度に対する感受性を決定した。高い限局性濃度を模倣する、１０２４μｇ／ｍＬまでの全ての単離された病原体に対する決定的なゲンタマイシンＭＩＣ試験も行った。
【００８９】
創面切除の後、基準でのＬｉｐｓｋｙ  Ｗｏｕｎｄ  Ｓｃｏｒｅおよびその後の全ての来診時の診察を使用して、潰瘍をグレード分けした。さらに、治療レジメンを知らされていない研究員は、創傷トレーシング（ｗｏｕｎｄ  ｔｒａｃｉｎｇ）を得た。中央撮像施設（Ｃａｎｆｉｅｌｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ、ＮＪ）が、Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）に基づき検証された専用のアプリケーションを使用して、トレーシングから創傷表面積を計算した。
【００９０】
ゲンタマイシン−スポンジを得た全ての患者について、投与前トラフ薬物動態サンプルを、７日目に、スポンジを適用する３０分前から収集して、早期適用によるゲンタマイシンの任意の全身性蓄積があるか否かを決定した。血清ゲンタマイシン濃度も、１０×１０ｃｍのスポンジを得た５名の患者全てと５×５ｃｍのスポンジを得た最初の３名の患者とについて、７日目に、スポンジ適用から最長８時間にわたり測定した。
【００９１】
安全性データを、身体的所見、バイタルサイン、および実験室評価も含めて研究中の予定された間隔で収集し、全ての有害事象（ＡＥ）を記録した。標準的な定義を使用すれば、ＡＥは、治療に原因があるか否かに関わらず、治療に一時的に付随する任意の臨床上好ましくない、意図しない徴候（異常な実験室所見を含む。）、症状、または疾患であった。深刻な有害事象（ＳＡＥ）は、死をもたらす任意のＡＥであり、生命を脅かし、入院することによる加療または既存の入院加療の延長を必要とし、永続的な障害／無能をもたらし、先天的異常を引き起こし、または重要な医学的事象であった。各ＡＥは、その臨床的重症度に基づいて、「軽度」（通常の活動の制限を引き起こさない。）、「中等度」（通常の活動にいくらかの制限を引き起こす。）、または「重度」（通常の活動を妨げまたは厳しく制限する。）と示した。治療とのその関係は、「明らかに関係あり」、「おそらく関係あり」、「おそらく関係なし」、または「関係なし」のいずれかとして評価した。
【００９２】
患者の登録を改善するために、患者の年齢範囲の拡大、投与後薬物動態サンプリングを必要とする患者の数の減少、および投与後サンプリングの所要時間の短縮も含めて、当初のプロトコールに対するいくつかの補正を行った。さらに、新しいレボフロキサシン「ブラックボックス」警告により必要とされる、除外基準の「癲癇の病歴」および「フルオロキノロン投与に関係する腱障害」を加えた。
評価項目および統計学的方法
この研究に関する主要効力評価項目は、７日目に「臨床的治癒」の臨床結果を有する患者のパーセントであった。治療患者の７０％および対照患者の４０％がこの結果を実現する可能性があると想定し、両側カイ二乗検定および２：１の無作為化比を使用してＰ＝０．０５有意レベルで２つの群の差を検出するための７０％検出力を実現するために、５０名の治療患者および２５名の対照患者のサンプルサイズが必要と計算された。統計学的計算は、より高い率の臨床的治癒が期待されるとすれば、来診時の治癒試験で治療の優位性を試験するのに実質的により大きいサンプルサイズが必要であることを示唆した。したがって、７日目の来診が、この研究に適切なサンプルサイズを満足させる主要評価項目として選択された。
【００９３】
二次効力評価項目は、下記の内容：７日目以外の全ての時点での、臨床的治癒の患者のパーセント；正の臨床応答のパーセント（臨床的治癒または臨床的改善と定義される。）；各時点での病原体根絶のパーセント（そのそれぞれを記述的にまとめ、カイ二乗検定を使用して治療全体を比較した。）；Ｌｉｐｓｋｙ  Ｗｏｕｎｄ  Ｓｃｏｒｅの変更；および全創傷表面積（２サンプルｔ検定を使用して治療全体を比較した。）；臨床的治癒までの時間；正の臨床応答までの時間；および基準の病原体の根絶までの時間（治療群を比較するのに使用した対数順位検定を有するＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を使用して、患者ごとに計算し、まとめた。）を含んでいた。単離した病原体の抗菌感受性試験を、特定の抗菌薬により記述的にまとめた。投与後薬物動態評価をした患者について、各スポンジサイズの、個々のゲンタマイシン血清濃度時間プロファイルおよび対応する平均プロファイルをプロットした。安全性評価は、上述の全てのＡＥの発生率および重症度に関するサマリーレポートを含んでいた。
【００９４】
倫理規範
この研究は、Ｑｕｏｒｕｍ  Ｒｅｖｉｅｗ  ＩＲＢ、Ｓｅａｔｔｌｅ  ＷＡまたは試験センターの調査委員会によって承認され、これらの研究は、Ｈｅｌｓｉｎｋｉ宣言および良好な臨床実施指針に従い実施された。
【００９５】
実施例
次に本発明の実施形態について、添付される非限定的な実施例を用いて記述する。
【実施例１】
【００９６】
患者内訳
２００８年４月から２００９年５月の最後の患者の最終来診まで、合計で５６名の患者を登録し；３８名を治療群に、１８名を対照分群に無作為化した。この研究への登録は予測したよりも難しく、即ちこの登録は大部分が非常に制限的な包含／除外基準に関係するものであり、特に患者に対しては、単一の潰瘍しかなくかつ２週間前からいかなる全身的または局所的抗生物質療法も受けていないことが求められるので、目標とするサンプルサイズに達する前に試験を止めることに決めた。多くの無作為化した患者は、基準の実験室結果が利用可能になると、その後に不適格になると考えられることもわかった。
【００９７】
全ての登録患者の内訳を、図３にまとめる。無作為化された５６名の患者のうち、３３名（５９％）については研究が終了し、一方、２３名については早期に中断した。中断に関する最も一般的な理由（２０／２３）は、患者が包含および除外基準の全てを満足させることができないことによる、不適格性であった。１名の患者は、結果の解釈を妨げると考えられる基礎疾患を有するために、無作為化した日に不適格と考えられ、１９名の患者（１１名が治療群にあり、８名が対照群にある。）は、基準の実験室結果が利用可能になると不適格と考えられ；１４名は、過度に高いＨｂＡ１ｃにより、またそのうちの１名は高いＡＳＴおよびＡＬＴレベルも有しており、１名は高血清クレアチニンにより、１名が高ＡＬＴにより、さらに３名は、レボフロキサシン耐性分離株により、不適格と考えられた。そのような高い割合（即ち、３６％）の無作為化された患者が不適格と考えられ、これらの患者を全ての効力解析から除外するために修正治療意図解析（ｍＩＴＴ）集団を使用した。
【００９８】
研究を終了していないｍＩＴＴでの３名の適格患者を全て、治療群に無作為化した。１名の臨床的に改善された患者を、ゲンタマイシン−スポンジとは無関係のＳＡＥ（低血糖）により９日目に中止させ、別の１名の患者は、１４日目に臨床的に治癒したが、経口レボフロキサシンによる腱断裂により追跡の来診前に入院させ（公的には、「追跡不能（ｌｏｓｔ  ｔｏ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ）」）、３人目は、スポンジの適用に失敗した（プロトコール不履行）ので中止させた。
【実施例２】
【００９９】
患者の人口統計的特性
登録患者の人口統計的特性は、群同士で著しく異なってはいなかった（表１参照）。しかし、ｍＩＴＴ集団における基準特性の評価では、基準創傷重症度が残念ながら不均衡であることが明らかにされた。基準のＬｉｐｓｋｙ  Ｗｏｕｎｄ  Ｓｃｏｒｅは、対照群よりもゲンタマイシン−スポンジで著しく高く（メジアン  １７対１２、Ｐ＝０．０１１）、平均基準創傷表面積は、対照群（１．２４ｃｍ２）よりも治療群（５．１１ｃｍ２）に無作為化された患者の場合に、ほぼ４倍広かった。
【０１００】
【表１】
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【実施例３】
【０１０１】
単離された病原体
基準にある創傷から単離された病原体を、表２にまとめる。両方の治療群に関して最も一般的に識別される基準病原体は、メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）種とメチシリ感受性（ＭＳＳＡ）種との間でほぼ均等に分割された、黄色ブドウ球菌であった。培養および抗生物質感受性の結果に基づいて経口レボフロキサシンから代替の抗生物質レジメンに切り替えた患者はいなかった。
【０１０２】
【表２−１】
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【０１０３】
【表２−２】
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【実施例４】
【０１０４】
効力
７日目（主要評価項目）に、治療群では０名、対照群では３名の患者が、臨床的治癒を実現した（Ｐ＝０．０１７）。１０、１４、および２１日目では、対照群は治療群に比べ、臨床的治癒がなされた患者の累積パーセントが有意に高くはなかった。しかし治癒試験の来診時、治療群は、対照群よりも統計的に有意に高い割合の臨床的治癒患者を有していた（２２／２６［８４．６％］対７／１０［７０．０％］；Ｐ＝０．０２４）。
【０１０５】
観察された症例数の割合として表した場合（即ち、最終的な来診がなされかつその臨床結果が決定可能である患者のみをカウントした。）、治療群の２２／２２名（１００．０％）の患者が臨床的治癒を実現し、それに比べて対照群では７／１０名（７０％）であった。治療群は、２８日目に、臨床治癒がなされた患者に関して、対照群よりも有意に高くはない累積パーセントも有していた（２４／２６［９２．３％］対７／１０［７０．０％］、Ｐ＝０．１１９）。臨床治癒までの時間に関するＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定法を使用すると、治療群では２８日後に患者の７５％が臨床的治癒結果を実現し、それに比べて対照群では４０日であった。
【０１０６】
３日目に基準の病原体根絶がなされた患者の割合は、対照群よりも治療群において著しく高かった（２０／２６［７６．９％］対１／８［１２．５％］；Ｐ＜０．００１）。その病原体根絶率は、研究の残り全体を通して、治療群の方が継続して著しく高かった（来診のたびにＰ≦０．０３８）。治癒試験のための来診時、対照群におけるよりも、治療群の著しく多くの患者が基準の病原体根絶を実現した（２４／２６対１／８；Ｐ＜０．００１）。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定法を使用すると、治療群の患者の７５％が、治療開始から６日後に基準の病原体根絶を実現し；比較対照群の値は、基準の病原体根絶が、治療中の対照患者１名にしか観察されなかったので、計算できなかった。図１に示されるように、治療後２１日で、治療群の基準の病原体根絶を実現する確率は０．９２３になり、それに比べて対照群では０．１２５であり；治療群による基準の病原体根絶の尤度を比較する対数順位検定全体は、治療群に有利なように統計的に有意であった（Ｐ＜０．００１）。
【０１０７】
この研究により、基準からのＬｉｐｓｋｙ  Ｗｏｕｎｄ  Ｓｃｏｒｅまたは創傷表面積の統計的に有意な変化をつきとめなかったが、最終来診時のＬｉｐｓｋｙ  Ｓｃｏｒｅの絶対的な低減の差は、治療群に著しく有利であり（メジアン  −１３対−８、Ｐ＝０．０４２）、しかしパーセントの低減の差は統計的に有意ではなかった（メジアン  −７７％対−６４％、Ｐ＝０．３７６）。しかし、基準からの創傷表面積の変化に基づいて対照群に比べて加速されまたは遅延した創傷治癒を示唆する明らかな傾向はなかった。さらに、治療の終わりに完全な創傷閉鎖を実現した患者のパーセンテージに、統計的有意差はなかった。
【実施例５】
【０１０８】
薬物動態
図２を参照すると、７日目にゲンタマイシン−スポンジで治療した患者の全てに関し、トラフ血清ゲンタマイシン濃度を検出できなかった（即ち、≦０．１９μｇ／ｍＬ、解析法が定量できる最低濃度）。投与後血清ゲンタマイシン濃度は、１０×１０ｃｍのスポンジを得た５名の患者のうち３名で定量可能であり；記録された最高ピーク濃度は、最大基準創傷面積３９．３ｃｍ２を有する患者の場合、投与後２時間で１．２２μｇ／ｍＬであった。投与後濃度は、５×５ｃｍのスポンジを得た３名の患者に関して全て検出できなかった。
【実施例６】
【０１０９】
安全性
登録した５６名の患者のうち、１６名（２８．６％）が、研究中に１つまたは複数のＡＥを経験した。任意のＡＥを経験する患者の割合は、治療群（１１／３８［２８．９％］）および対照群（５／１８［２７．８％］）の場合に類似していた。群当たり≧２名の患者で生じる最も一般的なＡＥは、感染性皮膚潰瘍、足白癬、および高い血中クレアチニンであった。高い血中クレアチニン以外に、臨床検査またはバイタルサインには、臨床的にも統計的にも有意な変化はなかった。
【０１１０】
ほとんどのＡＥは、その重症度が軽度または中等度であったが、６つのＳＡＥ；その全てが回復した治療群の５名（低血糖、腎不全、蜂巣炎、腱断裂、および創傷出血）と、後遺症を伴い回復した対照群の１名（感染性皮膚潰瘍）とがあった。各群の１名の患者だけが、研究薬物に明らかにまたはおそらくは関係すると見なされるＡＥ：治療群での中等度の腎不全（ＳＡＥとしても報告される）および対照群での中等度の薬物不耐性を経験した。これらの関連あるＡＥは共に、最終来診までに回復した。治療群で報告された腱断裂のＳＡＥは、併用した経口レボフロキサシン療法に原因があった。この研究中に死者は発生せず、１名の患者のみ、ＡＥにより研究薬物を中断した。
【０１１１】
結論
慢性感染創傷に対する局所抗生物質療法の使用は、非常に魅力的である。この研究は、標準治療（全身抗生物質療法および標準的な糖尿病性創傷管理）にゲンタマイシン−スポンジを加えることによって、重症度が中等度の感染性足部潰瘍を有する糖尿病患者の感染の臨床的治癒率が改善されるか否かを決定するために設計した。
【０１１２】
この研究は、主要評価項目として７日目に臨床的治癒を使用するために設計され、治癒率は対照群よりも著しく高いことに留意されたい。しかし、対照群に比べてゲンタマイシン−スポンジに無作為化された患者において、基準での平均創傷表面積が４倍近く大きく、Ｌｉｐｓｋｙ  Ｗｏｕｎｄ  Ｓｃｏｒｅは著しく高くかった。偶然生じたが、基準創傷重症度におけるこの残念な不均衡さは、予測された適格患者の数よりも小さいこと、および任意の基準創傷特性による層別化が不十分であることが原因であり得る。これらの因子は、特に初期の来診時に、対照群に有利なように結果を偏向させる傾向があった。この基準の不均衡および比較的小さいサンプルサイズにも関わらず、治療群が、３日目以降に基準病原体の著しく高い根絶率を示し、最も重要なことには、治癒試験のための来診時に臨床的治癒を示したことに注目すべきである。事実、この研究で残っている全ての治療群の患者は、治癒試験のための来診時までに臨床的治癒を実現し、本発明者らは、治療群の最終来診時に、基準からＬｉｐｓｋｙ  Ｗｏｕｎｄ  Ｓｃｏｒｅが統計的に有意に大きく低減したことも観察した。まとめると、これらの所見は、全身抗生物質療法と組み合わせて使用したときに、ゲンタマイシン−スポンジが全身療法のみよりもＤＦＩの治療でさらに有効になり得ることを示唆している。
【０１１３】
感受性試験の結果によれば、最大１０００μｇ／ｍＬの限局的濃度は、基準の感染性創傷から単離した生物体の９２％（９５個のうち８７個）で、ゲンタマイシンＭＩＣを超えると考えられる。これは、ゲンタマイシン−スポンジで観察された、より速くより有効な病原体根絶、およびおそらくは治癒試験のための来診時に優れた臨床的治癒率を説明していると考えられる。薬物動態の結果は、患者が低い血清ゲンタマイシン濃度を有するのを確認したことに注目すべきである。したがって患者は、療法による血清濃度の潜在的に深刻な有害事象のリスクに曝されることなく、ゲンタマイシンの限局的濃度が高いことの利益を導き出すことができるべきである。
【０１１４】
基準からの創傷表面積の変化を測定することによって、対照群に比べ治療群において加速または遅延した創傷治癒を示唆する明らかな傾向は見出されなかった。しかしこの研究は、そのような差を検出する適切な検出力を有さなかった。薬物関連ＡＥの低い発生率および全ての安全性の変数に関する解析は、最長２８日間のゲンタマイシン−スポンジの連日適用が、安全でありかつ十分耐性があるように見えることを示唆している。
【０１１５】
この研究の結果は、ゲンタマイシン−スポンジが、重症度が中等度である糖尿病性足部感染を治療するための全身抗生物質療法に加えた場合に安全であり、潜在的に有益であることを示唆している。
【０１１６】
抗生物質の効果は一般に、典型的には抗生物質の薬物動態特性に基づいて、３つの動作メカニズム、即ち時間依存的効果、濃度依存的効果、および持続的効果の１つに分類することができる。アミノグリコシド系抗生物質は、典型的には濃度依存的効果を示すものとして分類され、抗生物質の効果の率および／または程度は、感染部位での抗生物質の濃度によって決定され、最適な効果は抗生物質の最大濃度によって見られる。しかし、この分類の抗生物質が最大濃度にある場合、通常は抗生物質の効果を発揮させる最適な濃度を実現するのに必要とされる高い全身投与用量が原因となって、患者によって経験される有害反応がしばしばもたらされる。
【０１１７】
理論に拘泥するものではないが、本発明は、感染部位から離れて投与される、少なくとも１種の抗菌薬を投与することによる；およびアミノグリコシド系抗生物質などの濃度依存性抗生物質を、このアミノグリコシド系抗生物質の濃度が、そのような用量が全身投与される場合に経験される有害反応に患者が曝されることなく、感染部位で効果を発揮する最適濃度に到達するように、感染部位で局所投与することによる、細菌感染の治療において有用性を見出すと考えられる。これに関連して、本発明は、感染部位から離れて投与される、少なくとも１種の抗菌薬の投与；および少なくとも１種の濃度依存性抗生物質、例えば、ゲンタマイシン、トブラマシン、ネオマイシン、アミカシン、およびネチルミシンなどのアミノグリコシド系抗生物質；ダプトマイシンなどのリポペプチド分子；シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、およびレボフロキサシンなどのフルオロキノロン；ならびにテリスロマイシンなどのケトリドなどの感染部位での局所投与による、細菌感染の治療にも有用であることが考えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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