(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体異性体のいずれかまたは立体異性体の任意の比の混合物の式Ｉの化合物、
【化１】
0006461113.tif 000043
（式中、
Ｖは、−（Ｃ2〜Ｃ9）−アルキレン−であり；
Ｙは、共有結合または−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−であり、
ここで、−（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−は、非置換であるか、またはＲ１５によって
１回、２回もしくは３回、互いに独立して置換されており；
Ｒ１は、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ4）−アルキレン−アリールまたは−（Ｃ0〜Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであり、
ここで、アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ4）−アルキレン、アリールおよび−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ１６によって１回、２回もしくは３回、互いに独立して置換されており、
Ｒ２は、−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ３は、−ＮＨ2によって置換されているＨｅｔ、または−ＮＨ2によって置換されている−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであり、
ここで、Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から成る系列より選択される１または２個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含む、５員または６員の単環式芳香族複素環であり、ならびに
ここで、Ｈｅｔおよび−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルは、Ｒ１５によって１回、２回または３回、互いに独立してさらに置換されていることがあり；
Ｒ１５は、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＦ3また
はハロゲンであり；
ならびに
Ｒ１６は、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＦ3またはハロゲンである）
または医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
立体異性体のいずれかまたは立体異性体の任意の比の混合物の、請求項１に記載の式Ｉの化合物、
（式中、
Ｖが、−（ＣＨ2）4−であり；
Ｙが、共有結合またはフェニルであり、
ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＲ１５によって１回、２回もしくは３回、互いに独立して置換されており；
Ｒ１が、イソプロピルであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、−ＮＨ2によって置換されているＨｅｔ、または−ＮＨ2によって置換されている−（Ｃ4〜Ｃ8）−シクロアルキルであり、
ここで、Ｈｅｔは、すべてが環炭素原子経由で結合しているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルから選択され、ならびに
ここで、Ｈｅｔおよび−（Ｃ4〜Ｃ8）−シクロアルキルは、Ｒ１５によって１回、２回または３回、互いに独立してさらに置換されていることがあり；
ならびに
Ｒ１５が、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＦ3また
はハロゲンである）
または医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｖが、−（ＣＨ2）4−であり；
Ｙが、共有結合またはフェニルであり；
Ｒ１が、イソプロピルであり；
Ｒ２が、メチルであり；
および
Ｒ３が、−ＮＨ2によって置換されているピリジニル、−ＮＨ2によって置換されているシクロブタニル、または−ＮＨ2によって置換されているシクロペンタニルである、
その立体異性体のいずれかまたは立体異性体の任意の比の混合物の、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
式
【化２】
0006461113.tif 000044
式中、Ｖ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１〜３のいずれか１項に記載したのと同
じ意味を有する
で表わされる請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
（Ｓ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−アミノ−シクロブチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸、
および
（Ｓ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−［３−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−イソプロピル−５−オキソ−１，８−ジオキサ−４−アザ−シクロドデカ−６−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の、立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項７】
薬剤として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物の式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項８】
血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化に関連する１つまたはそれ以上の障害の処置に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物の式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項９】
心筋梗塞、狭心症および他の形態の急性冠症候群、脳卒中、末梢血管障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心不整脈によって引き起こされる塞栓または血栓イベント、心血管イベント、外科的手技後の血栓症、播種性血管内凝固、敗血症、フィブリン形成に関連する血管内イベント、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、その後遺症、腫瘍増殖、腫瘍転移、炎症性および変性関節障害、止血系の障害、肺の線維性変化ならびに瘢痕化の系列からの１つまたはそれ以上の障害に関わる、請求項７に記載の使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物の式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１０】
式ＸＶの化合物
【化３】
0006461113.tif 000045
をアジド源と反応させて、式ＸＶＩの化合物
【化４】
0006461113.tif 000046
を得る工程を含み、
ここで、式ＸＶおよびＸＶＩの化合物において、
Ｒ２およびＲ３は、請求項１〜４のいずれか１項に記載の意味を有し、Ｒ３中の窒素は、適切なアミノ保護基によって適宜保護され、
ＰＧは、適切なエステルまたはアミノ保護基ラジカルである、
式ＸＶＩの化合物の製造方法。
【請求項１１】
式ＸＶＩの化合物
【化５】
0006461113.tif 000047
を式ＶＩＩの化合物
【化６】
0006461113.tif 000048
と反応させて、式ＸＩＩの化合物
【化７】
0006461113.tif 000049
を得る工程を含み、
ここで、式ＶＩＩ、ＸＩＩおよびＸＶＩの化合物において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＶおよびＹは、請求項１〜４のいずれか１項に記載の意味を有し、Ｒ３中の窒素は、適切なアミノ保護基によって適宜保護され、
ＰＧは、適切なエステルまたはアミノ保護基ラジカルである、
式ＸＩＩの化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩と抗血栓症薬、血栓溶解薬、または線溶促進活性を有する他の物質との組合せ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの大環状尿素誘導体
【化１】
0006461113.tif 000002
（式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３、ＶおよびＹは、下で定義するとおりである）
に関する。式Ｉの化合物は、酵素ＴＡＦＩａ（活性化されたトロンビン活性化線溶阻害因子）の阻害剤である。本発明は、式Ｉの化合物の製造方法および薬剤としての式Ｉの化合物の使用にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素ＴＡＦＩａは、例えば、トロンビン活性化線溶阻害因子チモーゲン（ＴＡＦＩ）からトロンビン活性化によって産生される。酵素ＴＡＦＩは、血漿プロカルボキシペプチダーゼＢ、プロカルボキシペプチダーゼＵまたはプロカルボキシペプチダーゼＲとも呼ばれ、カルボキシペプチダーゼＢに類似した酵素前駆体である（非特許文献１）。
【０００３】
血餅の形成中に、凝固カスケードの最終産物としてトロンビンが生成され、可溶性血漿フィブリノーゲンの不溶性フィブリンマトリックスへの変換を誘導する。同時に、トロンビンは、内因性線溶阻害因子ＴＡＦＩを活性化する。かくして、活性化されたＴＡＦＩ（ＴＡＦＩａ）が血栓形成中に産生され、トロンビンの作用によってチモーゲンＴＡＦＩから溶解する；トロンビンとの複合体のトロンボモジュリンは、この効果を約１２５０倍増加させる。ＴＡＦＩａは、フィブリンのカルボキシ末端の塩基性アミノ酸を切断する。すると、プラスミノーゲンのための結合部位としてのカルボキシ末端リジンの喪失により線溶が阻害されることになる。ＴＡＦＩａの効率的阻害剤は、プラスミノーゲンのためのこれらの高親和性リジン結合部位の喪失を防止し、かくしてプラスミンによる内因性線溶を支援する：ＴＡＦＩａ阻害剤には線溶促進効果がある。
【０００４】
血液の止血を維持するために、血液の凝固をもたらす機構と血餅の破壊をもたらす機構が発達した；これらは、平衡状態にある。乱れた平衡が凝固に有利に働くと、フィブリンがより大量に産生され、その結果、病的な血栓形成過程がヒトの重篤な病的状態につながることもある。
【０００５】
過剰な凝固が血栓症に起因する重篤な病的状態につながることもあるのと同様に、抗血栓処置は、必要な止血栓の形成を妨げることにより望ましくない出血のリスクを伴う。ＴＡＦＩａの阻害は、−凝固および血小板凝集に影響を及ぼすことなく−内因性線溶を増加させる、すなわち、乱された平衡を線溶に有利にシフトさせる。したがって、臨床的に意義のある血栓の増加を阻止すること、および既存の血餅の溶解を増加させること、両方が可能である。その一方で、止血栓の増加を損なわせず、それ故、出血性素因が予期されることはまずない（非特許文献２）。
【０００６】
本発明のＴＡＦＩａ阻害剤は、血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化に関連する障害に罹患しているヒトにおける予防的および治療的使用に適している。本発明のＴＡＦＩａ阻害剤は、二次予防に用いることができ、救急治療にも長期治療にも適している。
【０００７】
ＴＡＦＩａ阻害剤の例は、例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献０、特許文献１１および特許文献１２に、以前に記載されている。特許文献１３には、次の一般式の大環状尿素誘導体
【化２】
0006461113.tif 000003
がＴＡＦＩａの阻害剤として記載されている。しかし、特許文献１３には、本発明者らの発明による式Ｉの化合物の特異的構造が開示されておらず、特に、特許文献１３における残基Ｒ７に対応する式Ｉ中の残基Ｒ２のような必須のアルキル置換がない。本発明の化合物のこの特異的構造が、下文にて明らかにするように、特許文献１３に記載されている化合物と比較して本発明者らの発明の化合物のＴＡＦＩａ阻害剤活性の予想外の増加をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際出願ＷＯ２００５１０５７８１
【特許文献２】国際出願ＷＯ２００７０４５３３９
【特許文献３】国際出願ＷＯ２００８０６７９０９
【特許文献４】国際出願ＷＯ２０００６６１５２
【特許文献５】国際出願ＷＯ２００３０２７１２８
【特許文献６】国際出願ＷＯ２０００６６５５７
【特許文献７】国際出願ＷＯ２００３１０６４２０
【特許文献８】国際出願ＷＯ２００３０８０６３１
【特許文献９】国際出願ＷＯ２００２１４２８５
【特許文献１０】国際出願ＷＯ２００３０６１６５３
【特許文献１１】国際出願ＷＯ２００３０６１６５２
【特許文献１２】国際出願ＷＯ２００３０１３５２６
【特許文献１３】国際出願ＷＯ２００９１４６８０２
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｌ．Ｂａｊｚａｒ、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２０００、２５１１〜２５１８頁
【非特許文献２】Ｂｏｕｍａら、Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、１、２００３、１５６６〜１５７４頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明は、立体異性体のいずれかまたは立体異性体の任意の比の混合物の式Ｉの化合物、
【化３】
0006461113.tif 000004
（式中、
Ｖは、−（Ｃ２〜Ｃ９）−アルキレン−であり；
Ｙは、共有結合または−（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−であり、
ここで、−（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−は、非置換であるか、またはＲ１５によって１回、２回もしくは３回、互いに独立して置換されており；
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４）−アルキレン−アリールまたは−（Ｃ０〜Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、
ここで、アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４）−アルキレン、アリールおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ１６によって１回、２回もしくは３回、互いに独立して置換されており；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり；
Ｒ３は、−ＮＨ２によって置換されているＨｅｔ、または−ＮＨ２によって置換されている−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、
ここで、Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から成る系列より選択される１または２個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含む５員または６員、単環式、芳香族複素環であり、ならびに
ここで、Ｈｅｔおよび−（Ｃ４〜Ｃ８）−シクロアルキルは、Ｒ１５によって１回、２回または３回、互いに独立してさらに置換されていることがあり；
Ｒ１５は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３またはハロゲンであり；
ならびに
Ｒ１６は、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３またはハロゲンである）
またはそれらの医薬的に許容される塩に関する。
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、例えば、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー（シス／トランス異性体を含む）を含む。同様に、本発明は、あらゆる比の、２つまたはそれ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー（シス／トランス異性体を含む）の混合物を含む。式Ｉの化合物に含まれる不斉中心は、すべてが互いに独立して、Ｓ配置またはＲ配置を有することができる。本発明は、左旋性対掌体と右旋性対掌体両方のエナンチオマーであって、エナンチオマー的に純粋な形および、例えば９８：２または９９：１またはそれ以上２つのエナンチオマーのモル比を有する、本質的にエナンチオマー的純粋な形での、ならびにそれらのラセミ体、すなわち２つのエナンチオマーの１：１のモル比の混合物、の形での、および２つのエナンチオマーのあらゆる比の混合物の形での前記エナンチオマーに関する。同様に、本発明は、純粋なおよび本質的に純粋なジアステレオマーの形でのジアステレオマー、ならびに２つまたはそれ以上のジアステレオマーのあらゆる比の混合物の形でのジアステレオマーに関する。本発明は、純粋な形および、例えば９８：２または９９：１またはそれ以上のシス／トランス異性体モル比を有する、本質的に純粋な形での、ならびにシス異性体とトランス異性体のあらゆる比の混合物の形での、式Ｉの化合物のすべてのシス／トランス異性体も含む。シス／トランス異性は、例えば、置換されている環で発生することがある。通例の方法に従って、混合物を例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化により分割することによって、または立体化学的に均一な出発化合物を合成に使用することによって、または立体選択的反応によって、必要に応じて個々の立体異性体の製造を行うことができる。立体異性体の混合物の分離を合成過程の式Ｉの化合物の段階でまたは中間体の段階で行うことができる。本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性体も含む。
【００１２】
式Ｉの化合物が、１つまたはそれ以上の酸性または塩基性基、例えば塩基性複素環基を含む場合、対応する生理学的にまたは毒性学的に許容される塩、特に、医薬的に許容される塩も本発明に含まれる。したがって、式Ｉの化合物は、酸性基が脱プロトン化されていることがある。少なくとも１つの塩基性基を含む式Ｉの化合物を酸付加塩の形で、例えば、無機酸および有機酸との医薬的に許容される塩の形で、製造および使用することもできる。一般に、式Ｉの化合物の酸性および塩基性化合物から通例の手順に従って溶媒または希釈剤うち酸または塩基と反応させることによって塩を製造することができる。式Ｉの化合物が、分子内に酸性基と塩基性基を同時に含有する場合、本発明は、述べた塩の形に加えて分子内塩（ベタイン、双性イオン）も含む。本発明はまた、低い生理学的耐容性のため医薬としての使用に直接は適さないが、化学反応のためのまたは生理学的に許容される塩の例えばアニオン交換もしくはカチオン交換による製造のための中間体として適している、式Ｉの化合物のすべての塩を含む。
【００１３】
変項、例えばＲ１５が、成分として１回より多く出現するとき、それらの変項の定義は、各場合、互いに独立している。
【００１４】
アルキルラジカルは、直鎖であってもよいし、または分岐していてもよい。これは、アルキルラジカルが、置換基を有するとき、または他のラジカルの置換基として出現するときにも当てはまる。それぞれの定義に依存して、アルキル基の炭素数は、例えば、１、２、３、４、５もしくは６、または１、２、３もしくは４、または１、２もしくは３、または１もしくは２、または１である場合がある。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、ｓｅｃ−ブチル（＝１−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル（＝１，１−ジメチルエチル）、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルである。
【００１５】
置換アルキル基は、それぞれの基の定義で指定のとおり１つまたはそれ以上の同一のまたは異なる置換基によっていずれの位置で置換されていてもよいが、ただし、結果として得られる基または化合物全体が、医薬活性化合物として十分に安定かつ適切であることを条件とする。特定の基および式Ｉの化合物が、医薬活性化合物として十分に安定かつ適切であるという前提条件は、式Ｉの化合物中のすべての基の定義に関して一般に適用される。本発明の１つの実施形態では、式Ｉの化合物のいずれの出現時の置換アルキル基も、他の一切の出現から独立して、１、２または３個の置換基によって、別の実施形態では１または２個の置換基によって、別の実施形態では１個の置換基によって置換されている。
【００１６】
アルキル基に関する説明は、式Ｉの化合物中の基の定義で、２個の隣接する基に結合している、または２個の基に連結している、および二価アルキル基またはアルキレン基とみなされることがあるアルキル基に、相応に適用される。二価アルキル基とみなされることもある、置換アルキル基のアルキル部分の場合の他に、二価アルキル基は、例えば、基−（Ｃ２〜Ｃ９）−アルキレン−および−（Ｃ０〜Ｃ４）−アルキレン−に出現し、これらの基における末端のハイフンは、その基が結合される自由結合手を示す。したがって、かかる二価アルキル基もまた、直鎖であってもよいし、または分岐していてもよく、隣接基への結合は、いずれの位置であってもよく、および同じ炭素原子から出発してもよいし、
または異なる炭素原子から出発してもよい。かかる二価アルキル基の例は、メチレン（−ＣＨ２−）、エタン−１，１−ジイル（１，１−エチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−）、エタン−１，２−ジイル（１，２−エチレン、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロパン−１，１−ジイル（１，１−プロピレン、−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−）、プロパン−１，２−ジイル（１，２−プロピレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）、プロパン−２，２−ジイル（２，２−プロピレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−）、プロパン−１，３−ジイル（１，３−プロピレン、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ブタン−１，１−ジイル（１，１−ブチレン、−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）−）、またはブタン−１，４−ジイル（１，４−ブチレン、−（ＣＨ２）４−）である。
【００１７】
−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル基中の環炭素原子数は、３、４、５、６、７または８であってもよい。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、１つの実施形態ではシクロブチルおよびシクロペンチルである。置換シクロアルキル基は、それぞれの基の定義で指定のとおり１つまたはそれ以上の同一のまたは異なる置換基によっていずれの位置で置換されていてもよいが、ただし、結果として得られる基または化合物全体が、医薬活性化合物として十分に安定かつ適切であることを条件とする。
【００１８】
−（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール基は、６〜１４個の間の炭素原子を含有する、単環、二環または三環式芳香族基である。−（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール基は、非置換であってもよいし、または指定のとおり置換されていてもよい。置換−（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール基は、それぞれの基の定義で指定のとおり１つまたはそれ以上の同一のまたは異なる置換基によっていずれの位置で置換されていてもよいが、ただし、結果として得られる基または化合物全体が、医薬活性化合物として十分に安定かつ適切であることを条件とする。アリール基の例としては、非置換であるまたは指定のとおり置換されているフェニルの特定の基を含む、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルが挙げられる。
【００１９】
Ｈｅｔ基またはヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から成る系列より選択される１または２個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含む、５員または６員、単環式、芳香族複素環である。Ｈｅｔ基は、非置換であってもよいし、または指定のとおり置換されていてもよい。置換Ｈｅｔ基は、それぞれの基の定義で指定のとおり１つまたはそれ以上の同一のまたは異なる置換基によっていずれの位置で置換されていてもよいが、ただし、結果として得られる基または化合物全体が、医薬活性化合物として十分に安定かつ適切であることを条件とする。Ｈｅｔ基の例としては、すべてが環炭素原子経由で結合しており、すべてが非置換であるまたは指定のとおり置換されているピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イルの特定の基を含む、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。
【００２０】
ハロゲンは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）である。
【００２１】
本発明の主題である式Ｉの化合物のうち、立体異性体のいずれかまたは立体異性体の任意の比の混合物の、式Ｉの化合物、
（式中
Ｖが、−（ＣＨ２）４−であり；
Ｙが、共有結合またはフェニルであり、
ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＲ１５によって１回、２回もしくは３回、互いに独立して置換されており；
Ｒ１が、イソプロピルであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、−ＮＨ２によって置換されているＨｅｔ、または−ＮＨ２によって置換されている−（Ｃ４〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、
ここで、Ｈｅｔは、すべてが環炭素原子経由で結合しているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルから選択され、ならびに
ここで、Ｈｅｔおよび−（Ｃ４〜Ｃ８）−シクロアルキルは、Ｒ１５によって１回、２回または３回、互いに独立してさらに置換されていることがあり；
ならびに
Ｒ１５が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３またはハロゲンである）
またはそれらの医薬的に許容される塩を挙げることができる。
【００２２】
本発明の主題である式Ｉの化合物のうち、
Ｖが、−（ＣＨ２）４−であり；
Ｙが、共有結合またはフェニルであり；
Ｒ１が、イソプロピルであり；
Ｒ２が、メチルであり；
および
Ｒ３が、−ＮＨ２によって置換されているピリジニル、−ＮＨ２によって置換されているシクロブタニル、または−ＮＨ２によって置換されているシクロペンタニルである、
立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物の、式Ｉの化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を挙げることができる。
【００２３】
本発明の主題である式Ｉの化合物のうち、式ＩＩの化合物
【化４】
0006461113.tif 000005
（式中、Ｖ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記と同じ意味を有する）
または医薬として許容されるその塩に言及することができる。
【００２４】
１つの実施形態において、Ｖは、プロパンジイル、ブタンジイルまたはペンタンジイル、例えば−（ＣＨ２）４−と定義される。
【００２５】
別の実施形態において、Ｙは、共有結合またはフェニルと定義され、ここでフェニルは、非置換であるか、またはＲ１５によって１回、２回もしくは３回、互いに独立して置換されている。別の実施形態において、Ｙは、共有結合またはフェニルと定義される。
【００２６】
別の実施形態において、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルと定義される。別の実施形態において、Ｒ１は、イソプロピルと定義される。
【００２７】
別の実施形態において、Ｒ２は、メチルと定義される。
【００２８】
別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＨ２によって置換されているＨｅｔ、または−ＮＨ２によって置換されている−（Ｃ４〜Ｃ８）−シクロアルキルと定義され、ここでＨｅｔは、すべてが環炭素原子経由で結合している、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルから選択され、ならびにここでＨｅｔおよび−（Ｃ４〜Ｃ８）−シクロアルキルは、Ｒ１５によって１回、２回または３回、互いに独立してさらに置換されていることがある。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＨ２によって置換されているピリジニル、−ＮＨ２によって置換されているシクロブタニル、または−ＮＨ２によって置換されているシクロペンタニルと定義される。
【００２９】
別の実施形態において、Ｒ１５は、メチル、エチル、−ＣＦ３またはハロゲン、例えばメチルと定義される。
【００３０】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、次の化合物に特に言及することができる：
（Ｓ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−アミノ−シクロブチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸、
および
（Ｓ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−［３−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−イソプロピル−５−オキソ−１，８−ジオキサ−４−アザ−シクロドデカ−６−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸。
【００３１】
本発明のもう１つの主題は、下で概説する式Ｉの化合物の製造方法であり、これらの製造方法によって、式Ｉの化合物およびそれらの合成過程で発生する中間体を得ることができる。本発明に従って、一般式（Ｉ）の化合物を次の方法によって製造することができる：
【００３２】
方法ａ：
式ＶＩＩの化合物
【化５】
0006461113.tif 000006
と式ＶＩＩＩの化合物
【化６】
0006461113.tif 000007
とを、およびホスゲン、またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲン等価物、または同様の試薬とを、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２または他の同様の溶媒うち、最終的には塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジンまたは他のものの存在下、０℃〜１４０℃の間の温度で反応させて、式ＸＩＩの化合物
【化７】
0006461113.tif 000008
を得る工程。
【００３３】
ＰＧは、適切なエステル保護基ラジカルであり、Ｒ３中の窒素は、適切なアミノ保護基によって適宜保護される。
【００３４】
保護基ＰＧは、式ＸＩＩの化合物の酸と共に適切なエステルを形成し、例えば、アルキル基、例えばメチルもしくはエチル、またはベンジルである。Ｒ３中の窒素を様々なアミノ保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、５１８〜５２５頁、５３１〜５４０頁に挙げられているものによって、適宜保護することができる。選ばれるアミノ保護基は、塩基性反応条件下で安定しており、例えば、カルバマート、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルもしくはｐ−メトキシベンジルカルボニル、アミド、例えばＮ−ホルミルもしくはＮ−アセチル、Ｎ−アルキルアリール、例えばＮ−ベンジル、Ｎ−１−（ジフェニル）メチル、Ｎ−トリチルもしくは（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、またはＮ−ＰおよびＮ−スルホニル保護基、例えばＮ−ジアルキルホスホルアミダートおよびＮ−ｐ−トルエンスルホニルからアミノ保護基を選択することができる。１つの実施形態において、保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００３５】
使用することができる他のカルボキシルおよびアミノ保護基は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９に記載されている。
【００３６】
その後、保護基ＰＧ、およびＲ３中の窒素上に適宜存在する保護基を除去して、式Ｉの化合物を得る。
【００３７】
保護基は、例えば、酸性または塩基性条件下で除去することができ、または極性プロトン性溶媒、例えば水、アルコールおよびエーテルのうちの、もしくは適切な非プロトン性溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２、Ｃ２Ｈ４Ｃｌ２うちの、もしくは述べた溶媒の混合物うちの水素化分解によって除去することができる。適切な酸は、ＨＣｌ、トリフルオロ酢酸、酢酸によって例示される。適切な塩基は、金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、金属炭酸塩、例えばＫ２ＣＯ３、または有機塩基、例えばピペリジンもしくはトリエチルアミンによって例示される。水素化分解は、Ｈ２雰囲気下、０〜４ｂａｒで、遷移金属触媒、例えば炭担持パラジウムを利用しながら行うことができる。通常−４０℃〜１２０℃の間の温度で反応を行うことができる。
【００３８】
式ＸＩの化合物
【化８】
0006461113.tif 000009
とＬＧ−ＣＨ２−Ｒ３とを極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＭＳＯ中、塩基の存在下、−７８℃〜１００℃の間の温度で反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得ることにより、式ＶＩＩＩの化合物を製造することができる。
【００３９】
式ＬＧ−ＣＨ２−Ｒ３のアルキル化剤中の残基ＬＧは適切な脱離基であり、ハロゲン、例えばクロロ、ブロモ、ヨードから、またはスルホニルエステル、例えばメシラート、トシラート、ノシラート、ブロシラート、トリフラートもしくはノナフラートから残基ＬＧを選択することができる。１つの実施形態において、前記残基ＬＧは、ブロモおよびクロロから選択される。
【００４０】
Ｒ３中の窒素は、上で述べたような適切なアミノ保護基によって適宜保護される。
【００４１】
保護基ＰＧは、式ＸＩの化合物の酸と共に適切なエステルを形成することができ、および式ＸＩＩの化合物について上で説明したとおり定義される。
【００４２】
アミノ保護基ＰＧ１は、ベンズヒドリレンおよび他のイミンタイプの保護基によって例示されるが、これらに限定されない。他の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９に記載されている。
【００４３】
適切な塩基は、式ＸＩの化合物からエノラートアニオンを形成するのに十分な強さがあるすべての塩基である。かかる塩基の例は、アルカリ金属アミド、金属水素化物、またはアルコキシドである。１つの実施形態において、塩基は、商業的に入手することができる、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド（ＭＨＭＤＳ）またはリチウム塩基（ＬｉＨＭＤＳ）であることができる。使用することができる他の塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）であるか、アルカリアルコキシド、例えば、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはリチウム、ナトリウムもしくはカリウムエトキシドである。別の実施形態では、水素化ナトリウム（ＮａＨ）を使用することができる。
【００４４】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物中のならびに化合物ＬＧ−ＣＨ２−Ｒ３中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ＶおよびＹは、式Ｉの化合物について上で説明したとおり定義される。上で述べたように、Ｒ３中の窒素を、上で定義したような適切なアミノ保護基によって適宜保護することができる。
【００４５】
方法ｂ：
式ＸＩＩＩの化合物
【化９】
0006461113.tif 000010
とＬＧ−ＣＨ２−Ｒ３を塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＶの化合物
【化１０】
0006461113.tif 000011
を得る工程。
【００４６】
両方の酸基上の保護基ＰＧは、互いに独立して、適切なエステル保護基、例えば、アルキル、アリルまたはベンジル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択される。１つの実施形態において、式ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物中の保護基は、一方のＰＧがエチルであり、他方のＰＧがｔｅｒｔ−ブチルであるように選択される。
【００４７】
式ＬＧ−ＣＨ２−Ｒ３のアルキル化剤中の残基ＬＧは、ハロゲン、例えばクロロ、ブロモ、ヨードから、またはスルホニルエステル、例えばメシラート、トシラート、ノシラート、ブロシラート、トリフラートもしくはノナフラートから選択することができる。１つの実施形態において、残基ＬＧは、ブロモおよびクロロから選択される。
【００４８】
Ｒ３中の窒素を方法ａに関して上で説明したような様々なアミノ保護基によって適宜保護することができる。
【００４９】
適切な塩基は、式ＶＩＩＩの化合物からエノラートアニオンを形成するために十分な強さがあるすべての塩基である。かかる塩基の例は、アルカリ金属アミド、金属水素化物、またはアルコキシドである。１つの実施形態において、塩基は、商業的に入手することができる、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド（ＭＨＭＤＳ）またはリチウム塩基（ＬｉＨＭＤＳ）であることができる。他の塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）であるか、アルカリアルコキシド、例えば、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはリチウム、ナトリウムもしくはカリウムエトキシドである。
【００５０】
使用することができる溶媒は、塩基性反応条件と適合性の溶媒、例えばエーテルまたはアルコールである。エーテルは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジオキサン、ジメトキシメタン（ＤＭＥ）または２−メチルテトラヒドロフランによって例示されるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、ＴＨＦを使用する。アルコールは、メチルアルコール（ＭｅＯＨ）、エチルアルコール（エタノール）、プロピルアルコール（ＰｒＯＨ）、イソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）、ブチルアルコール（ＢｕＯＨ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔＢｕＯＨ）によって例示されるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、エタノールを使用する。
【００５１】
反応温度は、溶媒の凝固点および沸点にはもちろん、反応工程で使用される塩基の性質にも依存して、−７８℃〜１００℃の範囲にわたっている。
【００５２】
続いて、プロトン性溶媒、例えば水またはアルコール、１つの実施形態においてＰＧがエチルである場合にはエタノール中、水酸化物塩基ＭＯＨ（ここでＭは、Ｌｉ、ＮａまたはＫ、１つの実施形態ではナトリウムである）での処理により、式ＸＩＶの化合物中の保護基の一方を選択的に除去して、式ＸＶの化合物
【化１１】
0006461113.tif 000012
を得る工程。
【００５３】
その後、式ＸＶの化合物とアジド（ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）によって例示されるがこれに限定されない）とを適切な溶媒中、塩基の存在下で反応させて、式ＸＶＩの化合物
【化１２】
0006461113.tif 000013
を得る工程。
【００５４】
使用することができる塩基は、第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリブチルアミンである。使用することができる溶媒は、非プロトン性溶媒、例えばエーテル、エステル、アセトニトリルまたはベンゼン誘導体である。用いる温度は、溶媒の凝固点および沸点に依存して、−２０℃〜１００℃の範囲にわたっている。
【００５５】
その後、式ＸＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させて、式ＸＩＩの化合物を得る工程。
【００５６】
使用することができる溶媒は、式ＸＶＩの化合物の製造について説明したのと同じである。用いる温度は、溶媒の凝固点および沸点に依存して、２０℃〜１４０℃の範囲にわたっている。
【００５７】
その後、保護基ＰＧ、およびＲ３中の窒素上に適宜存在する保護基を除去して、式Ｉの化合物を得る。方法ａに関して説明したように保護基を除去することができる。
【００５８】
方法ａおよびｂにおける式ＶＩＩの化合物をそれらの塩の形で使用することもでき、それらの塩の形は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩によって例示されるが、これらに限定されない。式ＶＩＩの塩を使用する場合、塩基、例えば、第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリブチルアミンの追加の当量を要する。
【００５９】
方法ａおよびｂにおいて使用する式ＶＩＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩの化合物中ならびに化合物ＬＧ−ＣＨ２−Ｒ３中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ＶおよびＹは、式Ｉの化合物について上で説明したとおり定義される。上で述べたように、Ｒ３中の窒素を、上で定義したような適切なアミノ保護基によって適宜保護することができる。
【００６０】
式Ｉの化合物を方法ａ）もしくはｂ）によって製造された遊離形で単離することができ、または酸性もしくは塩基性基が存在する場合には生理学的に許容される塩に変換することができる。
【００６１】
通常のことであり、式Ｉの化合物の合成の過程で行うすべての反応に当てはまることだが、溶媒、塩基または酸、温度、添加順序、モル比および他のパラメータをはじめとする、特定の製造方法に適用される条件の適切な細目は、出発化合物および目的化合物の特性ならびに特定の場合の他の特異点を考慮して当業者によりごく普通に選択される。同様に当業者には分かることだが、本明細書に記載するすべての方法が式Ｉのすべての化合物およびそれらの中間体の製造に同様に適しているとは限らず、適応させる必要がある。式Ｉの化合物についてのすべての製造方法において、反応混合物の処理および生成物の精製を当業者に公知の通例の方法に従って行うことができ、それらの方法としては、例えば、反応混合物の水でのクエンチ、ある一定のｐＨへの調整、沈殿、抽出、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留、および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含むクロマトグラフィーが挙げられる。生成物の特性評価にも、通例の方法、例えばＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析を用いる。
【００６２】
上で概説した方法で用いる出発原料、例えば式ＸＩおよびＬＧ−ＣＨ２−Ｒ３の化合物は市販されており、または文献に記載されている手順に従って、もしくは文献に記載されている手順と類似に製造することができる。例えば、式ＶＩＩの化合物は、ＷＯ２００９１４６８０２に記載されているように、または同様の手順によって製造することができる。式ＸＩＩＩの化合物は、例えばＵ．Ａｅｂｅｒｈａｒｄら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９８３、６６、２７４０頁に記載されているように製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
実験の部
略語リスト：
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍｉｎ  分
Ｒｔ  保持時間
ＲＴ  室温
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
最終生成物を通常は質量分析法（ＦＡＢ−、ＥＳＩ−ＭＳ）および１Ｈ−ＮＭＲによって判定し；各場合の１つまたは２つの主要ピークを示した。温度は、摂氏度で示し、ＲＴは、室温（２１℃〜２４℃）を意味する。用いる略語は、説明するか、または慣例と一致する。
【００６４】
別段の断りがない限り、ＬＣ−ＭＳ分析は、次の条件下で行った：
方法Ａ：カラム：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０×２．１ｍｍ、充填材量  ４μｍ、移動相：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、勾配：４：９６（０分）〜９５：５（２．０分）、流量：１ｍｌ／分、温度：３０℃。
方法Ｂ：カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １０×２ｍｍ、充填材量  ３μｍ、移動相：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、勾配：７：９３（０分）〜９５：５（１．２分）、流量：１．１ｍｌ／分、温度：３０℃。
方法Ｃ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ、充填材量  １．７μｍ、移動相：ＣＨ３ＣＮ＋０．０８％ギ酸（ＦＡ）：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＦＡ、勾配：５：９５（０分）〜９５：５（１．１分）、流量：０．９ｍｌ／分、温度：５５℃。
【００６５】
別段の指示がない限り、クロマトグラフ分離は、酢酸エチル／ヘプタン混合物を移動相として用いてシリカゲルで行い、分取分離は、トリフルオロ酢酸含有水／アセトニトリル混合物を移動相として用いて逆相（ＲＰ）シリカゲル（ＨＰＬＣ）で行った。
【００６６】
溶媒を通常は減圧下、３５℃〜４５℃で蒸発させた。
【実施例１】
【００６７】
（Ｓ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸
【化１３】
0006461113.tif 000014
【００６８】
Ａ．（Ｒ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチル−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステル（式ＸＩＶの化合物）
【化１４】
0006461113.tif 000015
６０．０ｇ（２９７ｍｍｏｌ）２−メチル−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステル（式ＸＩＩＩの化合物）を８００ｍｌ  ＴＨＦに溶解した。この溶液に２９７ｍｌ（２９７ｍｍｏｌ）ＬｉＨＭＤＳ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の１Ｍ溶液）を水浴冷却しながら添加した。３０分後、６６．６ｇ（２７５ｍｍｏｌ）（５−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを少しずつ添加し、その混合物を９０分間、室温で撹拌した。混合物を８００ｍｌ  水およびＮＨ４Ｃｌ水溶液に添加した。溶媒を除去し、得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、粗製生成物を定量収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．７４分、ｍ／ｚ：４０９．２０［ＭＨ＋］。
【００６９】
粗製生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（ＡＤ−Ｈ−３０、２５０×３０ｍｍ、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  １：１、２４ｍｌ／分）に付して、４０ｇ（収率３３％）のキラルジエステルを得た。
キラルＨＰＬＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／３９（２５０×４．６ｍｍ）、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  １：１、３０℃、１ｍｌ／分）：Ｒｔ＝４．３１分。
【００７０】
Ｂ．（Ｒ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチル−マロン酸モノｔｅｒｔ−ブチル（式ＸＶの化合物）
【化１５】
0006461113.tif 000016
４０ｇ（９８ｍｍｏｌ）（Ｒ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチル−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステル（工程Ａからの化合物）を５６０ｍｌ  ＴＨＦおよび２００ｍｌ  ＭｅＯＨに溶解した。この溶液に２１０ｍｌ水中の２５ｇ（０．５９ｍｏｌ）ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏを添加し、その混合物を１４時間、３０℃で撹拌した。ＮａＨＳＯ４水溶液の添加によってｐＨを３に調整し、有機溶媒を除去し、固体を濾過し、空気乾燥させて、酸を定量収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．３９分、ｍ／ｚ：３８１．２０［ＭＨ＋］、３２５．１０［ＭＨ＋−ｔＢｕ］。
【００７１】
Ｃ．（Ｓ）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−イソシアナト−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（式ＸＶＩの化合物）
【化１６】
0006461113.tif 000017
工程Ｂからの３０．３ｇ（７９．７ｍｍｏｌ）の酸、および１７．１ｍｌ（９５．７ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを３００ｍｌ  ＭｅＣＮに溶解し、７０℃に加熱した。１７．３ｍｌ（７９．７ｍｍｏｌ）ジフェニルホスホリルアジドをゆっくりと添加し、その混合物を４時間、７０℃で撹拌した。得られたイソシアナート溶液を次の工程で直接使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．７６分、ｍ／ｚ：３７８．２０［ＭＨ＋］、３２２．１０［ＭＨ＋−ｔＢｕ］。
【００７２】
Ｄ．（Ｓ）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（式ＸＩＩの化合物）
【化１７】
0006461113.tif 000018
イソシアナート溶液（工程Ｃからのもの）に４５℃で２５．６ｇ（７９．７ｍｍｏｌ）の（９Ｓ，１２Ｒ）−１２−アミノ−９−イソプロピル−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１１−オン（式ＶＩＩの化合物）を添加し、その混合物を１８時間、４５℃で撹拌した。室温に冷却後、１５０ｍｌリン酸緩衝液（ｐＨ７）を添加し、溶媒を除去した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層をＮａＨＳＯ４水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液そしてブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからの結晶化後、４７．６ｇ（収率８６％）の尿素を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．６６分、ｍ／ｚ：６９８．４０［ＭＨ＋］。
【００７３】
Ｅ．（Ｓ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸（式ＩＩの化合物）
【化１８】
0006461113.tif 000019
４７．６ｇ（６８．２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｄからの化合物）を２５０ｍｌ  ＴＨＦに溶解し、３５０ｍｌ半濃縮ＨＣｌ水溶液（ｈａｌｆ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ａｑｕｅｏｕｓ  ＨＣｌ）で処理した。その混合物を６時間、４５℃で撹拌した。撹拌後、混合物を濃縮し、残留物を４００ｍｌ  水と共に２回蒸留した。粗製生成物をアセトン／水に溶解し、６８．２ｍｌ（１３６ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液を添加した。溶媒を除去し、残留物を５４０ｇ  ＳＰＥ−カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ｄｉａｎｉｏｎ  ＨＰ−２０ＳＳ、水、水／アセトン）で濾過した。生成物を濃縮し、アセトン／水から結晶化させて、１８．５ｇ（収率４８％）の標題化合物をナトリウム塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１４分、ｍ／ｚ：５４２．３０［ＭＨ＋］。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝０．６８（ｄ，３Ｈ）、０．７３（ｄ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３８〜１．７１（ｍ，５Ｈ）、２．６２〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｄｄ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，１Ｈ）；３．１９〜３．３５（ｍ，３Ｈ，水に隠れたシグナル）、４．１４〜４．２９（ｍ，３Ｈ）、５．５２（ｂｓ，２Ｈ）、６．１３（ｄ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，３Ｈ）、６．８１〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、７．１３〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００７４】
（Ｓ）−３−トランス−（３−アミノ−シクロブチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸
【化１９】
0006461113.tif 000020
【００７５】
Ａ．（Ｓ）−２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０】
0006461113.tif 000021
１３．８１ｇ（７６ｍｍｏｌ）Ｌ−アラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を５０ｍｌ  ジクロロメタンに溶解した。１３．７８ｇ（７６ｍｍｏｌ）ベンゾフェノンイミンを添加した。得られた混合物を一晩、室温で撹拌した。その反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製（Ｓ）−２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを定量収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．７５分、ｍ／ｚ：３１０．３［ＭＨ＋］。
【００７６】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−ヨードメチル−シクロブチル−カルバマート
【化２１】
0006461113.tif 000022
１５０ｍｌ  ジクロロメタン中の８．０ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−ヒドロキシメチル−シクロブチル−カルバマートの溶液に、０℃で２．９８ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）イミダゾール、１１．４７ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）トリフェニルホスフィンおよび１１．１ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）ヨウ素を添加した。１時間、０℃で撹拌した後、その反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル溶離剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１０．３ｇ  純粋ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−ヨードメチル−シクロブチル−カルバマート（収率８４％）を得た。
【００７７】
この材料をさらなる特性評価なしで次の工程で使用した。
【００７８】
Ｃ．（Ｓ）−２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−トランス−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（式ＸＩの化合物）
【化２２】
0006461113.tif 000023
５．７ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）（Ｓ）−２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａの化合物）を４５ｍｌ  ＴＨＦに溶解した。０℃でアルゴン雰囲気下、１３．８ｍｌの２Ｍ  ＮａＨＭＤＳ−ＴＨＦ中の溶液（２７．６ｍｍｏｌ）−を滴下した。３０分後、２０ｍｌ  ＴＨＦ中の６．０１ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチル−トランス−３−ヨードメチル−シクロブチル−カルバマート（工程Ｂの化合物）の溶液を１０分以内に添加した。その反応混合物を３時間、室温で撹拌し、次いで５０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。得られた混合物を２００ｍｌ  酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチル溶離剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１．７ｇ純粋２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−トランス−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをラセミ体として得た。キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５０×３０ｍｍ  ５μ）を使用し、ＣＯ２／イソプロパノールを移動相として使用する、さらなるクロマトグラフィーによって、４５０ｍｇの純粋（Ｓ）−２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−トランス−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ：４９３．２［ＭＨ＋］。
【００７９】
Ｄ．（Ｓ）−２−アミノ−３−トランス−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（式ＶＩＩＩの化合物）
【化２３】
0006461113.tif 000024
３８０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）（Ｓ）−２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−トランス−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｃの化合物）を３０ｍｌ  メタノールに溶解した。アルゴン下、１２５ｍｇ  炭担持パラジウム（１０％）を添加した。アルゴン雰囲気を水素によって置換し、得られた混合物を４時間、室温で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、２５０ｍｇの粗製（Ｓ）−２−アミノ−３−トランス−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油として得た（収率９９％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ：３２９．２［ＭＨ＋］。
【００８０】
Ｅ．（Ｓ）−３−トランス−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（式ＸＩＩの化合物）
【化２４】
0006461113.tif 000025
２５０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）粗製（Ｓ）−２−アミノ−３−トランス−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｄの化合物）を６ｍｌ  ＤＭＦに溶解した。１２９μｌ（０．７６ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加した。０℃で１２３ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、２ｍｌ  ＤＭＦ中の２４４ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）（９Ｓ，１２Ｒ）−１２−アミノ−９−イソプロピル−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１１−オン（式ＶＩＩの化合物）の溶液を滴下した。１時間、０℃で、そして１０時間、室温で撹拌した後、その混合物を減圧下で濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。１１５ｍｇ  （Ｓ）−３−トランス−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率２２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ：６７５．３［ＭＨ＋］。
【００８１】
Ｆ．（Ｓ）−３−トランス−（３−アミノ−シクロブチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸（式ＩＩの化合物）
【化２５】
0006461113.tif 000026
１１５ｍｇ（１７０μｍｏｌ）（Ｓ）−３−トランス−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｅの化合物）を９．５ｍｌ  ＴＦＡと０．２５ｍｌ  Ｈ２Ｏと０．２５ｍｌ  トリイソプロピル−シランとの混合物に溶解し、２時間、室温で撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、８６ｍｇ  純粋（Ｓ）−３−トランス−（３−アミノ−シクロブチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸をトリフルオロ酢酸塩として無色非晶質材料の形で得た（収率８０％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．６２分、ｍ／ｚ：５１９．３［ＭＨ＋］。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝１２．８０（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、７．９０（３Ｈ，ｓ，ｂｒ）、７．２２（１Ｈ，ｄ）、６．９１（３Ｈ，ｍ）、６．６１（１Ｈ，ｓ）、６．３９（１Ｈ，ｄ）、５．８７（１Ｈ，ｄ）、４．２９（１Ｈ，ｍ）、４．２０（２Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．２５（４Ｈ，ｔ）、３．０８〜３．１５（１Ｈ，ｄｄ）、２．８０〜２．９１（２Ｈ，ｄｄ）、２．６０（１Ｈ，ｄｄ）、２．１８〜２．２８（１Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．１９（４Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．６２（３Ｈ，ｍ）  １．３８（３Ｈ，ｓ）、０．７３（３Ｈ，ｄ）、０．７０（３Ｈ，ｄ）。
【実施例３】
【００８２】
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸
【化２６】
0006461113.tif 000027
【００８３】
Ａ．（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
0006461113.tif 000028
５．０ｇ（２０．５５ｍｍｏｌ）（１Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを１５ｍｌ  ＴＨＦに溶解した。アルゴン雰囲気下、３．３ｇ（８２．２ｍｍｏｌ）ＬｉＡｌＨ４を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで水で注意深くクエンチした。その混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製４．２５ｇ（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率９７％）を得た。この材料をさらなる特性評価なしで次の工程で使用した。
【００８４】
Ｂ．（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヨードメチル−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
0006461113.tif 000029
４０ｍｌ  ジクロロメタン中の２．１ｇ（９．７ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａからの化合物）の溶液に０℃で２７４ｍｇ（１０．６ｍｍｏｌ）イミダゾール、２．８ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）トリフェニルホスフィンおよび２．７ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）ヨウ素を添加した。１時間、０℃で撹拌した後、その反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル溶離剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２．４ｇ純粋（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヨードメチル−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率７５％）を得た。この材料をさらなる特性評価なしで次の工程で使用した。
【００８５】
Ｃ．（ＲＳ）−２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロペンチル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（式ＸＩの化合物）
【化２９】
0006461113.tif 000030
１．０ｇ（３．２ｍｍｏｌ）（Ｓ）−２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２、工程Ａからの化合物）を２０ｍｌ  ＴＨＦに溶解した。０℃でアルゴン雰囲気下、２．４ｍｌの２Ｍ  ＮａＨＭＤＳ−ＴＨＦ中の溶液（４．８ｍｍｏｌ）−を１０分以内に添加した。３０分後、５ｍｌ  ＴＨＦ中の１．１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヨードメチル−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂからの化合物）をゆっくりと添加した。その反応混合物を４時間、室温で撹拌し、次いで１０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。得られた混合物を５０ｍｌ  酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチル溶離剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１．３ｇ  ２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロペンチル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをラセミ体として得た（収率８０％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ：５０７．２０［ＭＨ＋］。
【００８６】
Ｄ．（ＲＳ）−２−アミノ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（式ＶＩＩＩの化合物）
【化３０】
0006461113.tif 000031
１．２８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）ラセミ２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロペンチル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｃの化合物）を１００ｍｌ  メタノールに溶解した。アルゴン下で６７０ｍｇ  炭担持パラジウム（１０％）を添加した。アルゴン雰囲気を水素によって置換し、得られた混合物を２４時間、室温で撹拌した。触媒の濾過後、６７０ｍｇの新たな炭担持パラジウムを添加し、その反応混合物をさらに４時間、水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル溶離剤（１％トリエチルアミン添加）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３１２ｍｇのラセミ２−アミノ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率３６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ：３４３．２［ＭＨ＋］。
【００８７】
Ｅ．（ＲＳ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（式ＸＩＩの化合物）
【化３１】
0006461113.tif 000032
１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）（９Ｓ，１２Ｒ）−１２−アミノ−９−イソプロピル−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１１オン（式ＶＩＩの化合物）を３ｍｌ  ＤＭＦに溶解した。５３μｌ（０．３１ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡを添加した。０℃で５０．６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、１ｍｌ  ＤＭＦ中の１０７ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）ラセミ２−アミノ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｄからの化合物）、５３μｌ（０．３１ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の溶液を滴下した。１時間、０℃で、そして１時間、室温で撹拌した後、その混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。４４ｍｇのラセミ３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率２０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ：６８９．３［ＭＨ＋］。
【００８８】
Ｆ．（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸（式ＩＩの化合物）
【化３２】
0006461113.tif 000033
４４ｍｇ（６３．１μｍｏｌ）のラセミ３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｅの化合物）を０．５ｍｌ  ＴＦＡと１５μｌ  Ｈ２Ｏと１５μｌトリイソプロピル−シランとの混合物に溶解し、１時間、室温で撹拌した。その混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、３２ｍｇ  純粋ラセミ（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸を得た。キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５０×２０ｍｍ）を使用し、ヘプタン／エタノール／メタノール（５：１：１、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンで調整したもの）の混合物を移動相として使用することにより、ジアステレオマーを分離した。その結果、８．５ｍｇの純粋（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−２−［３−（（９Ｓ，１２Ｒ）−９−イソプロピル−１１−オキソ−２，７−ジオキサ−１０−アザ−ビシクロ［１２．２．２］オクタデカ−１（１７），１４（１８），１５−トリエン−１２−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸を無色非晶質材料として得た（収率２５％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．６４分、ｍ／ｚ：５３３．３［ＭＨ＋］。
【実施例４】
【００８９】
（Ｓ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−［３−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−イソプロピル−５−オキソ−１，８−ジオキサ−４−アザ−シクロドデカ−６−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸
【化３３】
0006461113.tif 000034
【００９０】
Ａ．２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（式ＸＩの化合物）
【化３４】
0006461113.tif 000035
２５ｍＬ  ＤＭＦ中の３．３５ｇ（１０．８３ｍｍｏｌ）（Ｓ）−２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２、工程Ａからの化合物）の溶液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却し、８．１３ｍＬ  ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、１６．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その混合物を３０分間撹拌した。１５ｍＬ  ＤＭＦ中の３．１１ｇ（１０．８３ｍｍｏｌ）（５−ブロモエチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を滴下し、その混合物を放置して室温に温めた。５時間後、ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．０９ｇ（収率１９％）の標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ：５１６．３［ＭＨ＋］。
【００９１】
Ｂ．２−アミノ−３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（式ＶＩＩＩの化合物）
【化３５】
0006461113.tif 000036
１２０ｍＬ酢酸エチル中の６８０ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａからの化合物）の溶液に６７ｍｇ  Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、その混合物を室温で、２ｂａｒ  Ｈ２で水素化した。一晩撹拌した後、１００ｍＬ  ＭｅＯＨを別分量の６７ｍｇ  １０％Ｐｄ／Ｃと共に添加し、水素化を繰り返した。１日後、触媒を濾別し、その溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３５８ｍｇ（収率５８％）の所望の化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．６５分、ｍ／ｚ：３５２．３［ＭＨ＋］。
【００９２】
Ｃ．（Ｓ）−２−アミノ−３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（式ＶＩＩＩの化合物）
【化３６】
0006461113.tif 000037
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈを固定相としておよび０．１％ジエチルアミンを伴うｎ−ヘプタン／エタノールを移動相として使用して、１２．５ｇのラセミ２−アミノ−３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをそのエナンチオマーに分離して、５．５ｇ（収率４４％）の所望の材料を得た。
【００９３】
Ｄ．（Ｓ）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−［３−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−イソプロピル−５−オキソ−１，８−ジオキサ−４−アザ−シクロドデカ−６−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（式ＸＩＩの化合物）
【化３７】
0006461113.tif 000038
０．３５８ｇ（１．０１８ｍｍｏｌ）（Ｓ）−２−アミノ−３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｃからの化合物）を１６ｍＬ  ＤＭＦ中の０．１６５ｇ（１．０１８ｍｍｏｌ）１，１’−カルボニルジイミダゾールの溶液に添加し、アルゴン下、室温で撹拌した。１６ｍＬ  ＤＭＦ中の０．４８１ｇ（１．０１８ｍｍｏｌ）（３Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−イソプロピル−１，８−ジオキサ−４−アザ−シクロドデカン−５−オン−トリフルオロアセタートおよび０．３７６ｍＬ（２．０３６ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を添加し、一晩、アルゴン下、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、０．２１８ｇ（収率３５％）の所望の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ：６２２．４５［ＭＨ＋］。
【００９４】
Ｅ．（Ｓ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−［３−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−イソプロピル−５−オキソ−１，８−ジオキサ−４−アザ−シクロドデカ−６−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸（式ＩＩの化合物）
【化３８】
0006461113.tif 000039
０．２１８ｇ（０．３ｍｍｏｌ）（Ｓ）−３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−［３−（（３Ｓ，６Ｒ）−３−イソプロピル−５−オキソ−１，８−ジオキサ−４−アザ−シクロドデカ−６−イル）−ウレイド］−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｄからの化合物）の溶液を６ｍＬ  ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、３時間、室温で撹拌した。蒸発し次第、残留物を１Ｎ  ＨＣｌに溶かし、凍結乾燥させて、０．１４８ｇの標題化合物を塩酸塩として得た（収率９９％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７３分、ｍ／ｚ：４６５．３［ＭＨ＋］。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．００（２Ｈ，ｓ，ｂｒ）、７．７０〜７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．６０〜６．５６（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，１Ｈ）、３．７２〜３．２９（ｍ，１０Ｈ）、３．１１（ｄｄ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，３Ｈ）。
【００９５】
下の表は、本発明による式Ｉの化合物のいくつかの実施例の化学構造を収載するものである。
【００９６】
【表１】
0006461113.tif 000040
【００９７】
薬理学的実施例
薬理学的実施例１：ＴＡＦＩａ阻害
製造した物質を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａからのＡｃｔｉｃｈｒｏｍｅ  ｐｌａｓｍａ  ＴＡＦＩ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｋｉｔ（製品番号８７４）を使用してＴＡＦＩａ阻害について試験した。これは、その物質の２．５ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液２μｌへの２８μｌのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）と１０μｌのＴＡＦＩａ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  製品番号８７４ＴＡＦＩＡ；２．５μｇ／ｍｌ）の添加、および室温で１５分間の９６ハーフ・ウェルマイクロタイタープレートでのインキュベーションを伴った。１０μｌのＴＡＦＩａ現像剤（アッセイ緩衝液で１：２予備希釈したもの）を添加することにより酵素反応を開始させた。反応の時間経過を１５分間、マイクロタイタープレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｐｌｕｓ  ３８４；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で、４２０ｎｍで追跡した。
【００９８】
Ｓｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏソフトウェア（バージョン４．８；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて物質の系列希釈物の平均値（二重反復判定）からＩＣ５０値を算出した。
【００９９】
【表２】
0006461113.tif 000041
【０１００】
比較例は、ＷＯ２００９１４６８０２に記載されているようにまたは同様の方法によって製造することができる。
【０１０１】
本発明による式Ｉの化合物が酵素ＴＡＦＩａに対して強い阻害活性を有することは明らかである。加えて、表２は、本発明による式Ｉの化合物が、ＴＡＦＩａ阻害剤としてＷＯ２００９１４６８０２に記載の化合物より有意に高い活性を意外にも示すことを示す。
【０１０２】
さらに、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００９１４６８０２に記載のＴＡＦＩａ阻害剤とは対照的に時間依存性ＩＣ５０を示し、ひいては、好適なより長い作用持続時間をもたらすことができる緩徐強結合機構（ｓｌｏｗ  ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）（より長い滞留時間）を示すことが意外にも判明した。薬理学的実施例２および表３は、この観察結果を裏付ける。
【０１０３】
薬理学的実施例２：可変プレインキュベーション時間でのＴＡＦＩａ阻害
製造した物質を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａからのＡｃｔｉｃｈｒｏｍｅ  ｐｌａｓｍａ  ＴＡＦＩ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｋｉｔ（製品番号８７４）を使用してＴＡＦＩａ阻害について試験した。これは、その物質の２．５ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液  ２μｌへの２８μｌのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）と１０μｌのＴＡＦＩａ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  製品番号８７４ＴＡＦＩＡ；２．５μｇ／ｍｌ）の添加、および室温での可変プレインキュベーション時間（０、５、１５および３０分）の９６ハーフ・ウェルマイクロタイタープレートでのインキュベーションを伴った。１０μｌのＴＡＦＩａ現像剤（アッセイ緩衝液で１：２予備希釈したもの）を添加することにより酵素反応を開始させた。反応の時間経過を１５分間、マイクロタイタープレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｐｌｕｓ  ３８４；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で、４２０ｎｍで追跡した。
【０１０４】
Ｓｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏソフトウェア（バージョン４．８；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて物質の系列希釈物の平均値（二重反復判定）からＩＣ５０値を算出した。０分でのＩＣ５０値をｘ分（ここでｘは、プレインキュベーション時間  ０、５、１５または３０分である場合がある）でのＩＣ５０値で割ることによってＩＣ５０値の係数を決定した。
【０１０５】
【表３】
0006461113.tif 000042
【０１０６】
０分のプレインキュベーション時間での実施例２およびＷＯ２００９１４６８０２による比較化合物についての係数は、同様である。プレインキュベーション時間の増加に伴って、これら２つの化合物は異なる挙動を示す。化合物２については、係数が増加する。比較化合物については、係数が時間内でほぼ一定である。これは、ＷＯ２００９１４６８０２による化合物とは対照的に式Ｉの化合物の時間依存性阻害活性を示し、ひいては、本発明による化合物の好適なより長い作用持続時間をもたらすことができる緩徐強結合機構（より長い滞留時間）を示す。
【０１０７】
それ故、本発明による化合物を薬剤、特に、ＴＡＦＩａの阻害剤である薬剤として使用することができる。
【０１０８】
したがって、本発明は、態様のうちのもう１つにおいて、立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を含む、薬剤を提供する。
【０１０９】
本発明は、血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化に関連する１つまたはそれ以上の障害、より具体的には、心筋梗塞、狭心症および他の形態の急性冠症候群、脳卒中、末梢血管障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心不整脈によって引き起こされる塞栓もしくは血栓イベント、心血管イベント、例えば、血管再建および血管形成術ならびに同様の手技、例えばステント植え込みおよびバイパス手術、後の再狭窄、の系列からの１つまたはそれ以上の障害の処置、または外科的手技、例えば膝および股関節に対する手術、後の血栓症のリスクを低減させる処置、または播種性血管内凝固、敗血症、フィブリン形成に関連する血管内イベント、アテローム性動脈硬化症、糖尿病およびメタボリックシンドロームならびにその後遺症、腫瘍増殖および腫瘍転移、炎症性および変性関節障害、例えば関節リウマチおよび変形性関節症、止血系の障害、例えばフィブリン析出、肺の線維性変化、例えば慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、もしくは眼手術後の眼内フィブリン析出、もしくは瘢痕化に関する処置に使用するための、立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩をさらに提供する。
【０１１０】
疾患の処置は、生物の既存の病的変化もしくは機能不全のまたは既存の症状の軽減、緩和または治癒を目的とした治療と、生物の病的変化もしくは機能不全の、またはヒトもしくは動物における症状の、それらの発生の防止もしくは抑制またはそれらが発生した場合の減弱を目的とした予防または防止であって、前記ヒトもしくは動物が、その症状に罹患しやすい、およびかかる予防または防止を必要とするヒトもしくは動物である前記予防または防止、両方を意味すると解釈すべきである。
【０１１１】
本発明は、態様のうちのもう１つによると、上に示した障害の処置方法も提供し、この方法は、立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物の本発明のよる式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるその塩の有効用量を患者に投与することを含む。
【０１１２】
したがって、本発明による化合物を薬剤、特に、ＴＡＦＩａの阻害剤である薬剤の調製に使用することができる。
【０１１３】
本発明は、態様のうちのもう１つによると、本発明による化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物の本発明による少なくとも１つの化合物、または医薬として許容されるその塩の有効用量を含み、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含む。
【０１１４】
式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩、ならびにそれらを含む医薬組成物および薬剤を腸内に、例えば、経口もしくは直腸内投与により、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下注射もしくは注入により、または別のタイプの投与、例えば、局所、経皮、経鼻、咽頭もしくは吸入投与、特定の症例の詳細に依存して好ましい投与形態により、投与することができる。式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩を他の医薬活性化合物と併用することもできる。
【０１１５】
本発明による医薬組成物および薬剤は、約０．０１〜約９０重量パーセントの式Ｉの化合物（単数もしくは複数）または医薬として許容されるその塩、ならびに一般に用量単位あたり約０．０１ｍｇ〜約１ｇ、特に約０．２ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約１ｍｇ〜約３００ｍｇである式Ｉの活性成分および／または医薬として許容されるその塩の量を通常は含有する。医薬組成物の種類および特定の症例の他の詳細に依存して、その量は、示したものから外れることもある。医薬組成物および薬剤の製造は、それ自体が公知のおよび当業者によく知られている手法で行うことができる。このために、式Ｉの化合物および／またはそれらの医薬的に許容される塩を、必要に応じて１つまたはそれ以上の他の医薬活性化合物とも組み合わせて、１つまたはそれ以上の固体または液体ビヒクルおよび／または賦形剤と混合し、投与量および投与に適した形にすることができ、その後、それを人間医学または獣医学に用いることができる。固体医薬組成物の製造では、例えば、乾燥顆粒または湿潤顆粒を調製することができる。式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩を凍結乾燥させることもでき、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射または注入用の薬剤の製造に使用することができる。
【０１１６】
希釈剤または溶媒または増量剤とみなされることもあるビヒクルとして、および賦形剤として、式Ｉの化合物と望ましくない様式で反応しない適切な有機および無機物質を使用することができる。医薬組成物および薬剤に含有される、賦形剤のタイプまたは添加剤の例として、滑沢剤、保存剤、ゲル形成剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、消泡剤、塩、緩衝物質、着色剤、着香剤、抗酸化剤、またはデポー効果を達成するための作用物質を挙げることができる。前記ビヒクル、賦形剤または添加剤は、当業者に公知である通例の賦形剤から、所望される剤形および投与方法に従って選択される。
【０１１７】
経口および直腸用には、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、顆粒、硬および軟ゼラチンカプセル、坐剤、溶液（油性溶液、アルコール溶液もしくは水溶液を含む）またはドロップなどの剤形、さらには懸濁液またはエマルジョンを使用することができる。例えば注射または注入による、非経口用には、溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば水溶液などの剤形を使用することができる。局所用には、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、噴霧剤、フォーム、エアロゾル、溶液または粉末などの剤形を使用することができる。エアロゾルまたは噴霧剤の形で投与するための医薬組成物として適しているのは、例えば、医薬的に許容される溶媒、例えばエタノールもしくは水またはかかる溶媒の混合物、中の式Ｉの活性成分または医薬として許容されるその塩の溶液、懸濁液またはエマルジョンであり、この場合の処方は、他の医薬賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤、ならびに噴射ガスも含むことがある。かかる組成物は、活性成分を通常は約０．０１重量パーセント〜約１０重量パーセント、特に約０．３重量パーセント〜約３重量パーセントの濃度で含む。
【０１１８】
通常どおり、式Ｉの化合物の投与量および投与頻度は、特定の症例の状況に依存し、医師により通例の規則および手順に従って調整される。それらは、例えば、投与される式Ｉの化合物およびその効力、ならびに作用持続時間に、個々の症状の性質および重症度に、処置される予定のヒトもしくは動物の性別、年齢、体重および個々の応答性に、処置が急性であるのか、もしくは慢性であるのか、もしくは予防的であるのかに、または式Ｉの化合物に加えてさらなる医薬活性化合物を投与するかどうかに依存する。通常、体重約７５ｋｇの成人への投与の場合、１日にｋｇ当たり約０．０００１３ｍｇ〜約１０ｍｇ、特に、１日にｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約５ｍｇ（各場合、体重のｋｇ当たりのｍｇで）の用量で十分である。日用量を単一用量の形で投与することができ、または多数の個別用量、例えば、２、３もしくは４つの個別用量に分割することができる。投与を継続的に、例えば持続注射または注入によって行うこともできる。特定の症例における個々の挙動に依存して、例えば疾患の急性発症の場合または集中治療室では、示した投与量から上方または下方にずらす必要があることもある。
【０１１９】
本発明によるＴＡＦＩａ阻害剤を単剤療法として投与することもでき、すべての抗血栓症薬（抗凝固薬および血小板凝集阻害剤）、血栓溶解薬（あらゆる型のプラスミノーゲン活性化因子、例えば組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ））、または線溶促進活性を有する他の物質、降圧薬、血糖調節剤、高脂質症治療薬および抗不整脈薬と併用でまたは一緒に投与することもできる。