(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）サルフェート基、スルホネート基、カルボキシレート基及びホスフェート基のうち少なくとも１つを含むカチオン交換樹脂であるポリマー；    （ｉｉ）放射性金属又は半金属同位体である放射性同位体；及び    （ｉｉｉ）タンニン、タンニン酸及びテアフラビン−３−ガラートからなる群から選択される固定化剤；を含み、  前記固定化剤が、前記ポリマー上及び／又はポリマー内に前記放射性同位体を固定化することができる、放射標識物質。
【請求項２】
前記固定化剤がタンニン酸である、請求項１に記載の放射標識物質。
【請求項３】
前記ポリマーがポリスチレンスルホネートである、請求項１又は２に記載の放射標識物質。
【請求項４】
前記ポリマーが、２〜２００μｍの中央粒径を有する粒子状マイクロスフィアの形態をとる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の放射標識物質。
【請求項５】
前記粒子状マイクロスフィアが１０〜５０μｍの中央粒径を有する、請求項４に記載の放射標識物質。
【請求項６】
前記粒子状マイクロスフィアが３５μｍまでの中央粒径を有する、請求項４又は５に記載の放射標識物質。
【請求項７】
前記粒子状マイクロスフィアが２５〜３５μｍの中央粒径を有する、請求項４〜６のいずれか一項に記載の放射標識物質。
【請求項８】
前記放射性同位体がイメージング及び／又は治療を可能にする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の放射標識物質。
【請求項９】
前記イメージングが、ＳＰＥＣＴイメージング及び／又はＰＥＴイメージングを含む、請求項８に記載の放射標識物質。
【請求項１０】
前記放射性同位体が、Ａｃ−２２５、Ａｕ−１９８、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｃｏ−５７、Ｃｒ−５１、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｄｙ−１６５、Ｅｒ−１６９、Ｆｅ−５９、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｇｄ−１５３、Ｈｏ−１６６、Ｉｎ−１１１、Ｉｒ−１９２、Ｌｕ−１７７、Ｐｄ−１０３、Ｒｂ−８１、Ｒｂ−８６、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｕ−１０３、Ｓｃ−４７、Ｓｍ−１５３、Ｓｎ−１１７ｍ、Ｓｒ−８９、Ｔｂ−１６１、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｌ−２０１、Ｙ−９０、Ｙｂ−１６９及びＺｒ−８９からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の放射標識物質。
【請求項１１】
前記放射性同位体が周期表第１３族から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の放射標識物質。
【請求項１２】
前記放射性同位体がＧａ−６７、Ｉｎ−１１１、Ｌｕ−１７７、Ｔｌ−２０１又はＹ−９０である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の放射標識物質。
【請求項１３】
イメージング及び／又は治療を可能にする少なくとも２種の放射性同位体の組み合わせを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の放射標識物質。
【請求項１４】
前記放射性同位体の組み合わせが、Ｇａ−６８とＬｕ−１７７；Ｇａ−６７とＹ−９０；Ｇａ−６８とＹ−９０；Ｉｎ−１１１とＹ−９０；Ｔｌ−２０１とＹ−９０；Ｌｕ−１７７とＹ−９０及びＧａ−６７とＴｂ−１６１から選択される、請求項１３に記載の放射標識物質。
【請求項１５】
前記ポリマー及び／又は固定化剤が、イメージング及び／又は治療を可能にするために放射標識される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の放射標識物質。
【請求項１６】
前記イメージングが、ＳＰＥＣＴイメージング及び／又はＰＥＴイメージングを含む、請求項１５に記載の放射標識物質。
【請求項１７】
前記放射標識がＩ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｉ−１３２、Ｆ−１８及び／又はＡｔ−２１１である、請求項１５又は１６に記載の放射標識物質。
【請求項１８】
前記放射標識がＩ−１３１である、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の放射標識物質。
【請求項１９】
前記ポリマー及び／又は固定化剤がイメージング用Ｉ−１２３で放射標識され、前記放射性同位体が治療用Ｙ−９０である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の放射標識物質。
【請求項２０】
前記放射性同位体がＹ−９０であり、前記ポリマー及び／若しくは固定化剤がＩ−１２３、Ｉ−１３１若しくはＦ−１８で放射標識され；  前記放射性同位体がＬｕ−１７７であり、前記ポリマー及び／若しくは固定化剤がＦ−１８で放射標識され；又は  前記放射性同位体がＴｂ−１６１であり、前記ポリマー及び／若しくは固定化剤がＦ−１８で放射標識される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の放射標識物質。
【請求項２１】
少なくとも１種の非放射性担体金属を更に含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の放射標識物質。
【請求項２２】
前記非放射性担体金属が、Ｂｉ、Ｆｅ、Ｇａ及びＹから選択される、請求項２１に記載の放射標識物質。
【請求項２３】
前記非放射性担体金属が、ＭＲＩイメージング及び／又はＸ線コントラストイメージングを可能にする、請求項２１又は２２に記載の放射標識物質。
【請求項２４】
前記非放射性担体金属がＭＲＩイメージングを可能にするＦｅであり、及び／又は前記非放射性担体金属がＸ線コントラストイメージングを可能にするＢｉである、請求項２３に記載の放射標識物質。
【請求項２５】
前記放射性同位体が、ガンマ線、ベータ線及び／又は陽電子線を放出する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の放射標識物質。
【請求項２６】
請求項１に記載の放射標識物質を作製するための方法であって、    （ｉ）ポリマーと放射性同位体とを混合するステップ；    （ｉｉ）任意選択で、得られた混合物を洗浄するステップ；    （ｉｉｉ）固定化剤を更に添加するステップ；及び    （ｉｖ）任意選択で、得られた混合物を洗浄するステップ；を含み、  前記固定化剤が、タンニン、タンニン酸及びテアフラビン−３−ガラートからなる群から選択され、  前記放射性同位体が、放射性金属又は半金属同位体であり、  前記ポリマーが、サルフェート基、スルホネート基、カルボキシレート基及びホスフェート基のうち少なくとも１つを含むカチオン交換樹脂である、方法。
【請求項２７】
放射性同位体をポリマー上又はポリマー内に固定化するための固定化剤の使用であって、  前記固定化剤がタンニン、タンニン酸及びテアフラビン−３−ガラートからなる群から選択され、  前記放射性同位体が、放射性金属又は半金属同位体であり、  前記ポリマーが、サルフェート基、スルホネート基、カルボキシレート基及びホスフェート基のうち少なくとも１つを含むカチオン交換樹脂である、固定化剤の使用。
【請求項２８】
放射標識物質が請求項１〜２５のいずれか一項に記載のものであり、がん治療及び／又は放射線イメージング用薬剤を製造するための、放射標識物質の使用。
【請求項２９】
がん治療方法であって、有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の放射標識物質を、それを必要とする患者（ただし、ヒトを除く。）に投与することを含む方法。
【請求項３０】
がん治療に用いるための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の放射標識物質。
【請求項３１】
前記がんが、原発性若しくは続発性肝がん、又は原発性腎臓がん（腎癌）である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
前記がんが、原発性若しくは続発性肝がん、又は原発性腎臓がん（腎癌）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記がんが、原発性若しくは続発性肝がん、又は原発性腎臓がん（腎癌）である、請求項３０に記載の放射標識物質。
【請求項３４】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の放射標識物質を含む医療用具。
【請求項３５】
マイクロスフィア、シード、ステント、カテーテル、ワイヤ又はウエハである、請求項３４に記載の医療用具。
【請求項３６】
治療に用いるための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の放射標識物質。
【請求項３７】
放射線イメージングに用いるための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の放射標識物質。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照による組み込み
[0001]本出願は、２０１３年７月１日に出願された米国特許出願第６１／８４１，９２１号からの優先権を主張するものであり、その全内容が相互参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
[0002]本発明は、医療用途に用いるための放射標識ポリマーなどの放射標識物質の調製に関する。特に、本発明は、局所及び標的放射線療法、並びに放射線イメージングにおける放射標識物質の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]放射性物質の局所投与は、がん、特に外科手術による治療ができないがんの治療に用いることができる。上記放射性物質は微小粒子、シード及びワイヤなどの用具に組み込まれ、これらの用具は直接がんに埋め込まれる。
【０００４】
[0004]選択的内部放射線療法（ＳＩＲＴ）は、腫瘍に供給する動脈に放射性物質のマイクロスフィアを注入することを含む一種の放射線療法である。
【０００５】
[0005]例えば、ＳＩＲ−スフィア（ＳＩＲ−ｓｐｈｅｒｅｓ）（登録商標）（ＳＩＲ−スフィアはＳｉｒｔｅｘ  ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄの登録商標である）樹脂系マイクロスフィアは、９０Ｙ同位体を担持し、ＳＩＲＴに用いられる。９０Ｙは、半径１〜２ｍｍ以内の腫瘍細胞を死滅させるためベータ線療法に極めて好適である。しかし、ベータ線はイメージングに極めて不向きである。制動放射イメージング（ベータ崩壊時に放出された粒子が組織内の他の荷電粒子により偏向したときの減速及びそれに続く運動エネルギーの喪失により発生した光子を用いる）は、同位体の実際の位置を真に表しているわけではなく、得られる画像の解像度が低いため、あまり正確ではない。したがって、放射線が適切に標的臓器に送達されたかどうか、及びどの程度送達されたかを確認することが困難な場合がある。
【０００６】
[0006]低精度のイメージングの問題を解決するために、治療用マイクロスフィアの投与前に検査手順として「模擬」微小粒子を患者に投与してもよい。模擬マイクロスフィアは、治療用マイクロスフィアと類似の中央粒径を有するが、治療用マイクロスフィアとは異なる物質で構成されており、ガンマ線イメージング技術に好適なＴｃ−９９ｍで標識されてもよい。例えば、治療用マイクロスフィアの投与前に、検査手順としてＴｃ−９９ｍで標識した熱凝集アルブミン（ＭＡＡ）（Ｔｃ９９ｍ−ＭＡＡ）を肝がん患者に投与してもよい。肝動脈から出た模擬粒子の分布画像が得られ、その画像から治療用マイクロスフィアがどこに分布する可能性が高いかを予測することができる。測定可能レベルのＴｃ９９ｍ−ＭＡＡが腫瘍付近に留まらず肝臓から出ることが判明した場合、周囲の健康な臓器に対する放射線照射の危険が大きすぎ、治療用マイクロスフィアは投与されないか、又は患者への投与量が低減される。
【０００７】
[0007]ただし、模擬粒子により、治療用粒子の分布が常に正確に予測されるわけではなく、治療用マイクロスフィアに不適であると判断される患者数が過大評価される場合もある。
【０００８】
[0008]既存の治療法には下記の問題もある。
【０００９】
[0009]放射性元素は半減期が短いものが多く、放射性物質の製造から患者への投与までの経過時間により、著しい放射能の減衰がもたらされることがある。このことは更に、放射性物質の製造や病院及び患者までの輸送に伴うコスト上昇につながる。
【００１０】
[00010]用具上での放射性核種の保持が不完全であると、標的臓器への到達する前に、放射性核種が健康な非がん性組織に浸出することがある。したがって、健康な組織より先に標的臓器へ放射線を送達するために、放射線量を最大限厳密に制御することが望ましい。
【００１１】
[00011]放射性物質は、多くの場合、２種以上の放射性元素ではなく、特定の１種の放射性元素しか含むことができず、このため治療プログラムの汎用性が制限される場合がある。
【００１２】
[00012]したがって、本発明の目的は、上記の問題を克服する、がん治療のための放射標識物質を提供することである。特に、治療用マイクロスフィアのその後の臓器内分布をより正確に予測できる方法を開発することが望ましい。更に、治療用マイクロスフィアが投与される場合、治療効果及び将来的治療の必要性を判断するために、患者の身体における放射線照射の正確な部位を決定する信頼できる方法があることが望ましい。
【発明の概要】
【００１３】
[00013]本発明の第１の態様では、
（ｉ）ポリマー；
（ｉｉ）放射性同位体；及び
（ｉｉｉ）固定化剤；
を含む放射標識物質であって、上記固定化剤が、上記ポリマー上又はポリマー内に放射性同位体を固定化することができ、かつ上記固定化剤が、電子供与基を有するマクロ分子である、放射標識物質が提供される。
【００１４】
[00014]一実施形態において、上記電子供与基は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰのうち少なくとも１つを含む。一実施形態において、上記電子供与基は−ＯＨである。一実施形態において、上記固定化剤はフェノール化合物又はポリフェノール化合物である。一実施形態において、上記固定化剤は、タンニン、タンニン酸及びテアフラビン−３−ガラートから選択される。一実施形態において、上記ポリマーは合成ポリマーである。一実施形態において、上記合成ポリマーは、サルフェート基、スルホネート基、カルボキシレート基及びホスフェート基のうち少なくとも１つを含むカチオン交換樹脂である。一実施形態において、上記ポリマーはポリスチレンスルホネートである。
【００１５】
[00015]一実施形態において、上記ポリマーは、２〜２００μｍの中央粒径を有する粒子状マイクロスフィアの形態をとる。一実施形態において、粒子状マイクロスフィアは、１０〜５０μｍの中央粒径を有する。一実施形態において、粒子状マイクロスフィアは、３５μｍまでの中央粒径を有する。一実施形態において、粒子状マイクロスフィアは、２５〜３５μｍの中央粒径を有する。
【００１６】
[00016]一実施形態において、上記放射性同位体は、イメージング及び／又は治療を可能にする。一実施形態において、イメージングは、ＳＰＥＣＴイメージング、及び／又はＰＥＴイメージングを含む。一実施形態において、放射性同位体は、Ａｃ−２２５、Ａｔ−２１１、Ａｕ−１９８、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｃｏ−５７、Ｃｒ−５１、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｄｙ−１６５、Ｅｒ−１６９、Ｆ−１８、Ｆｅ−５９、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｇｄ−１５３、Ｈｏ−１６６、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｉ−１３２、ｌｎ−１１１、Ｉｒ−１９２、Ｌｕ−１７７、Ｐｄ−１０３、Ｒｂ−８１、Ｒｂ−８６、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｕ−１０３、Ｓｃ−４７、Ｓｍ−１５３、Ｓｎ−１１７ｍ、Ｓｒ−８９、Ｔｂ−１６１、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｌ−２０１、Ｙ−９０、Ｙｂ−１６９及びＺｒ−８９から選択される。一実施形態において、放射性同位体は、周期表第１３族から選択される。一実施形態において、放射性同位体は、Ｇａ−６７、Ｉｎ−１１１、Ｌｕ−１７７、Ｔｌ−２０１又はＹ−９０である。
【００１７】
[00017]一実施形態において、第１の態様による放射標識物質は、イメージング及び／又は治療を可能にする少なくとも２種の放射性同位体の組み合わせを含む。一実施形態において、放射性同位体の組み合わせは、Ｇａ−６８とＬｕ−１７７；Ｇａ−６７とＹ−９０；Ｇａ−６８とＹ−９０；Ｉｎ−１１１とＹ−９０；Ｔｌ−２０１とＹ−９０；Ｌｕ−１７７とＹ−９０及びＧａ−６７とＴｂ−１６１から選択される。一実施形態において、ポリマー及び／又は固定化剤は、イメージング及び／又は治療を可能にするために放射標識されている。一実施形態において、イメージングは、ＳＰＥＣＴイメージング、及び／又はＰＥＴイメージングを含む。一実施形態において、放射性標識は、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｉ−１３２、Ｆ−１８及び／又はＡｔ−２１１である。一実施形態において、放射性標識はＩ−１３１である。一実施形態において、ポリマー及び／又は固定化剤は、イメージング用Ｉ−１２３で放射標識され、放射性同位体は、治療用Ｙ−９０である。一実施形態では、放射性同位体がＹ−９０であり、ポリマー及び／若しくは固定化剤がＩ−１２３、Ｉ−１３１又はＦ−１８で放射標識され；放射性同位体がＬｕ−１７７であり、ポリマー及び／若しくは固定化剤がＦ−１８で放射標識され；又は放射性同位体がＴｂ−１６１であり、ポリマー及び／若しくは固定化剤がＦ−１８で放射標識される。
【００１８】
[00018]一実施形態において、上記第１の態様による放射標識物質は、少なくとも１種の非放射性担体金属を更に含む。一実施形態において、非放射性担体金属は、Ｂｉ、Ｆｅ、Ｇａ及びＹから選択される。一実施形態において、非放射性担体金属は、ＭＲＩイメージング及び／又はＸ線コントラストイメージングを可能にする。一実施形態において、非放射性担体金属はＭＲＩイメージングを可能にするＦｅであり、及び／又は非放射性担体金属はＸ線コントラストイメージングを可能にするＢｉである。一実施形態において、放射性同位体は、ガンマ線、ベータ線及び／又は陽電子線を放出する。
【００１９】
[00019]本発明の第２の態様では、上記第１の態様に従い放射標識物質を作製するための方法であって、下記ステップ：
（ｉ）上記第１の態様に記載されたポリマーと上記第１の態様に記載された放射性同位体とを混合するステップ；
（ｉｉ）得られた混合物を任意選択で洗浄するステップ；
（ｉｉｉ）上記第１の態様に記載された固定化剤を更に添加するステップ；及び
（ｉｖ）得られた混合物を任意選択で洗浄するステップ；
を含む、方法が提供される。
【００２０】
[00020]本発明の第３の態様では、放射性同位体をポリマー上又はポリマー内に固定化するための固定化剤の使用を提供する。ここで該固定化剤、放射性同位体及びポリマーは本発明の第１の態様に従うものである。
【００２１】
[00021]本発明の第４の態様では、がん治療及び／又は放射線イメージング用薬剤を製造するための、本発明の第１の態様に従う放射標識物質の使用が提供される。
【００２２】
[00022]本発明の第５の態様では、がん治療方法であって、本発明の第１の態様に従う有効量の放射標識物質を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【００２３】
[00023]一実施形態において、上記がんは、原発性若しくは続発性肝がん又は原発性腎臓がん（腎癌）である。
【００２４】
[00024]本発明の第６の態様では、本発明の第１の態様に従う放射標識物質を含む医療用具が提供される。
【００２５】
[00025]本発明の第７の態様では、マイクロスフィア、シード、ステント、カテーテル、ワイヤ又はウエハである、本発明の第６の態様に従う医療用具が提供される。
【００２６】
[00026]本発明の第８の態様では、治療に用いられる、上記第１の態様に従う放射標識物質が提供される。
【００２７】
[00027]本発明の第９の態様では、がん治療に用いられる、上記第１の態様に従う放射標識物質が提供される。
【００２８】
[00028]本発明の第１０の態様では、放射線イメージングに用いられる、上記第１の態様に従う放射標識物質が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
[00029]図１は、１．０Ｍ  ＨＣｌ中の塩化金属塩（すべてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手）１．０Ｍ溶液（１５μＬ）（当該金属はビスマス（Ｂｉ）、ガリウム（Ｇａ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、鉄（Ｆｅ）、ルテチウム（Ｌｕ）、及びイットリウム（Ｙ）である）を、タンニン酸３ｍＭ溶液（５ｍＬ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に室温で添加した結果を示す図である。ビスマスイオンは直ちに重いクリーム色の沈殿物を形成し、第二鉄イオンは直ちに重い濃紺色のコロイドを形成し、イットリウムイオンは初め目視可能な変化を示さなかったが、３分以内に灰色の不透明なコロイドを形成した。ガリウム、ガドリニウム及びルテチウムイオンは、長時間放置しても変化を示さなかった。
【００３０】
[00030]図２は、担体金属として非放射性ガリウムを用いて作製しＧａ−６７で標識したマイクロスフィア（２５ｍｇ；１５０ＭＢｑ  Ｇａ−６７）を肝動脈カテーテルで肝臓に注入した後のウサギ全身のガンマカメラ画像であって、塩化第二鉄（ＦｅＣｌ３、３μｇ／ｍｇ樹脂）を添加したもの（右）とＦｅＣｌ３を添加しなかったもの（左）を直接比較した図である。ＦｅＣｌ３を添加して作製したポリマーマイクロスフィア上では放射性同位体標識が保持されていることが明らかであるのに対し、ＦｅＣｌ３を添加せずに作製したポリマーマイクロスフィアからは放射性同位体標識の生体内での漏出がわずかにあることがわかる。ＦｅＣｌ３を添加せずに作製したポリマーマイクロスフィアを使用した場合、脊柱などの他の解剖学的特徴もわずかに目視できるようになった。
【００３１】
定義
[00031]本出願にて使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明白に他の意味を有する場合を除き、複数形を含む。例えば、語句「ａ  ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ（放射性同位体）」は、複数の放射性同位体をも含む。
【００３２】
[00032]本明細書で使用するとき、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」は「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」を意味する。単語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」の変化形、例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」は、各変化形に応じた意味を有する。したがって、例えば、ポリマー、放射性同位体及び固定化剤を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」放射標識物質は、当該ポリマー、放射性同位体及び固定化剤のみからなることも、１種以上の付加構成成分（例えば担体金属）を含むこともある。
【００３３】
[00033]本明細書において使用される用語「ｂｅｔｗｅｅｎ」は、数値の範囲を示す場合、当該範囲の各終点の数値を包含するものと理解される。例えば、２〜２００（ｂｅｔｗｅｅｎ  ２  ａｎｄ  ２００）μｍの中央粒径を有するマイクロスフィアは、２μｍの中央粒径を有するマイクロスフィアと２００μｍの中央粒径を有するマイクロスフィアとを含む。
【００３４】
[00034]本明細書における先行技術文献の記載、又は当該文献に由来する若しくは当該文献に基づく記述は、当該文献又はそれらに由来する記述が関連技術分野において共有されている一般常識の一部であることを認めるものではない。
【００３５】
[00035]説明のために本明細書内で参照されている全文献は、特に記述のない限り、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる。
【詳細な説明】
【００３６】
[00036]以下の詳細な説明は、当業者が本発明を実施できる程度に詳細に本発明の実施形態を例示するものである。記載されている種々の実施形態の特徴又は制限は、必ずしも本発明の他の実施形態又は本発明全体を制限するものではない。したがって、以下の詳細な説明が本発明の範囲を制限することはなく、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ定義される。
【００３７】
[00037]本発明は、
（ｉ）ポリマー；
（ｉｉ）放射性同位体；及び
（ｉｉｉ）固定化剤；
を含む放射標識物質であって、上記固定化剤が、上記ポリマー上又はポリマー内に放射性同位体を固定化することができ、かつ上記固定化剤が、電子供与基を有するマクロ分子である、放射標識物質を提供する。
【００３８】
固定化剤
[00038]固定化剤は、放射性同位体をポリマー上又はポリマー内に固定化することができる化合物である。固定化剤は、ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを含む基などの電子供与基を含むマクロ分子であることが好ましい。電子供与基は−ＯＨであることが好ましい。
【００３９】
[00039]固定化剤は、芳香族ポリオール、フェノール化合物又はポリフェノール化合物であることが好ましい。固定化剤は、フェノール化合物又はポリフェノール化合物であることがより好ましい。
【００４０】
[00040]用語「ポリフェノール」は、多数の（すなわち複数の）フェノール構造単位の存在によって特徴付けられる、天然、合成又は半合成有機化合物を意味すると理解される。
【００４１】
[00041]特に、ポリフェノールは、５００〜４０００Ｄａの分子量、１２個超のフェノール性水酸基、及び１０００Ｄａ当たり５〜７個の芳香族基を有する化合物を意味すると理解される。
【００４２】
[00042]本発明の好適なポリフェノール固定化剤は、タンニン、タンニン酸及びテアフラビン−３−ガラートを含む。
【００４３】
[00043]タンニン酸は非毒性であり、高い生物学的許容度を有し、本発明の好ましい固定化剤である。
【化１】
0006461124.tif 000002
【００４４】
[00044]単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）は、ガンマ線を用いる核医学断層撮影イメージング技術であり、精密な３次元情報を提供することができる。この情報は、多くの場合、患者の全身の断面画像として表示される。同位体のガンマ放射により、放射標識物質が患者の体のどこに蓄積されているかを見ることが可能になる。このような精密な３次元表示は、腫瘍イメージングにおいて有用となり得る。
【００４５】
[00045]陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）は、３次元画像を生成する核医学イメージング技術であり、従来のＳＰＥＣＴイメージングよりも感度が高い。ＰＥＴシステムは、体内に投与された陽電子放出核種（トレーサー）により間接的に放出される一対のガンマ線を検出する。次いで、コンピューター解析により体内におけるトレーサー濃度の３次元画像が構成され、多くの場合、同一装置内で同一セッション中に患者に実施されるＣＴ  Ｘ線スキャンにより、３次元イメージングが得られる。陽電子放出同位体は、標識医療用具の解剖学的分布の３次元イメージングを提供するために、ＣＴと共に用いることもできる。
【００４６】
[00046]本発明の固定化剤は、それぞれ異なるレベル及び種類の放射線（例えばガンマ線及びベータ線など）を発生し異なる半減期を有する１種又は複数種の放射性元素をポリマー上に固定化することができる。したがって、本発明の放射標識物質は、（例えばＳＰＥＣＴ又はＰＥＴによる）イメージングを可能にするための放射性同位体、及び／又は治療を可能にするための放射性同位体を含み得る。したがって、検査イメージング手順（すなわち「模擬」粒子）及び治療手順において同一のポリマー粒子を用いることができる。このようにすると、模擬粒子により治療用粒子の臓器内分布を正確に予測することができ、治療用粒子に適すると判断される患者の数を正確に見積もることができる。
【００４７】
[00047]更に、本発明の固定化剤は、イメージング及び治療に適した１種又は複数種の放射性同位体をポリマー上に同時に固定化することができる。イメージング技術を用いて、患者の身体における放射線治療被爆の正確な部位を決定し、したがって治療効果及び将来的な治療の必要性を判断することができる。
【００４８】
[00048]固定化剤は、ポリマーからの放射性同位体の浸出を実質的に低減する。したがって、ポリマーマイクロスフィア上にイメージング及び治療のための十分な比放射能（単位質量当たりの放射能）を得ることができ、マイクロスフィアの数を最小にすることができる。これによりイメージング又は治療の線量を得るために過度の数のマイクロスフィアを使用することが回避され、血管内にマイクロスフィアの局所集積又は凝集が形成されることによるイメージング解像度及び治療効力の低下も回避される。更に、マイクロスフィアからの治療用同位体の浸出の低減により、非標的臓器における意図しない組織損傷が低減される。
【００４９】
[00049]例えば、本発明の固定化剤は、ガリウムの重要で有用な同位体、Ｇａ−６７（ＳＰＥＣＴイメージング用）及びＧａ−６８（ＰＥＴイメージング用）を、ポリマーに結合することができる。Ｇａ−６７は崩壊時にガンマ線を放出する。したがって、ガンマカメラを用いて放射性同位体からのガンマ線を検出し、光子放出から得られたＳＰＥＣＴ又はシンチグラフィー画像を用いて放射線の位置を確認することができる。Ｇａ−６８は崩壊時に陽電子を放出する。陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）は、ＳＰＥＣＴよりも優れたイメージング解像度を実現する新しい核医学イメージング方法であり、徐々に広く用いられるようになっている。
【００５０】
[00050]Ｇａ−６７の半減期は３．２６日である。Ｇａ−６７の比較的長い半減期は、放射標識物質を製造してから、放射性元素の放射能の有意な損失が起こる前に患者に投与するまでの時間を長くし、したがって関連コストの低減につながるため、有利である。
【００５１】
[00051]特に、固定化剤は、最適なイメージング同位体（ＳＰＥＣＴ及び／又はＰＥＴ用など）と最適な治療用同位体（軟又は硬ベータ線源など）を、１種の物質内で結合することができる。固定化剤は、同等の半減期を有する少なくとも２種の同位体を結合できることが好ましい。上記の場合、放射標識物質のイメージング特性と治療特性が、使用時点までの輸送及び分布に必要な時間にわたり同様に保持されるため、有利である。Ｇａ−６７は、治療用同位体Ｙ−９０の半減期（２．６７日）と同等である３．２６日の半減期を有する。
【００５２】
[00052]本発明の好ましい組み合わせとしては、Ｇａ−６７（ＳＰＥＣＴイメージング）とＬｕ−１７７（ベータ線治療）；Ｇａ−６７（ＳＰＥＣＴイメージング）とＹ−９０（ベータ線治療）；及びＧａ−６８（ＰＥＴイメージング）とＹ−９０（ベータ線治療）が挙げられる。最も好ましい例はＧａ−６７とＹ−９０である。
【００５３】
[00053]異なる放射性同位体を固定化する能力は、より汎用的ながん治療プログラムをも可能にする。固定化剤は、固定化される放射性同位体に適合するように調整でき、がんの種類及び身体内の腫瘍部位に応じて同位体又は同位体の組み合わせを適宜選択できる。
【００５４】
[00054]放射標識物質をＸ線不透過にするため、例えばヨウ素置換により、固定化剤をハロゲン化してもよい。例えば、固定化剤がタンニン酸である場合、固定化剤はタンニン酸分子１個当たりヨウ素原子１１個の率で速やかにヨウ素化される（Ｇａｒｄｎｅｒ  ＷＭ  ａｎｄ  Ｈｏｄｇｓｏｎ  ＭＡ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｔｒａｎｓ．１９０９；９５：１８１９−１８２７）。このようなＸ線造影剤の使用は、施薬中に臓器内での固定化剤の位置を視覚化することに役立ち、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）又はＸ線撮影法（一般にＸ線イメージングと呼ばれる）を含むＸ線イメージング技術において、腫瘍などの身体内部構造の視認性を改善するために、このようなＸ線造影剤を使用してもよい。
【００５５】
[00055]固定化剤はまた、イメージング及び／又は治療を行うために、ハロゲン化などにより、その他の臨床的に有用な非金属同位体で放射標識してもよい。ＳＰＥＣＴ及び／又はＰＥＴイメージングを実現するために、固定化剤が放射標識されることが好ましい。固定化剤は、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｉ−１３２、Ｆ−１８及びＡｔ−２１１などの同位体を用いて放射標識されてもよい。固定化剤は、Ｉ−１３１を用いて放射標識するのが好ましい。
【００５６】
[00056]放射標識固定化剤により、イメージングと放射線治療の両方が可能になる。特に、タンニン酸などの固定化剤は、ヨウ素同位体のうち、放射線治療を可能にするもの（Ｉ−１３１及びＩ−１３２；Ｉ−１３１はベータ線治療で用いることができる）及び／又はＳＰＥＣＴイメージングを可能にするもの（Ｉ−１２３及びＩ−１３１）を用いてヨウ素化することができる。
【００５７】
[00057]本発明の放射標識物質は、放射性金属同位体（例えば、治療に用いるＹ−９０）と放射標識固定化剤（例えば、イメージングに用いるためにＩ−１２３でヨウ素化されたタンニン酸）の組み合わせを含んでもよい。
【００５８】
[00058]固定化剤は酸性のｐＨで作用するため、放射性同位体はポリマーのアニオン基から置換されない。加えて、固定化剤は、放射性同位体がｐＨ４〜７の範囲で生体内での血液への暴露後にポリマー上に保持されるようにする。
【００５９】
[00059]医療分野では、１２１℃の高圧飽和蒸気下に約１５〜２０分間置くことで装置及び備品を滅菌するために加圧滅菌器を使用することが多い。固定化剤の存在は、治療製品管理局（ＴＧＡ、オーストラリアの治療製品管理当局）により指定された加圧滅菌条件で、本発明のポリマーからの放射性同位体の喪失を最小限にする。したがって当該条件は信頼できる安全な滅菌方法をもたらす。
【００６０】
ポリマー
[00060]本発明のポリマーは、血液に対して生体適合性のある（すなわち、いわゆる内因性経路による血液凝固、又は血小板粘着の促進による血栓症を促進しない）表面を有するいずれのポリマーであってもよい。
【００６１】
[00061]本発明のポリマーは合成ポリマーであってもよい。合成ポリマーは、カチオン性放射性金属同位体を結合するために、サルフェート基、スルホネート基、カルボキシレート基及びホスフェート基などのアニオン性置換基を含むカチオン交換樹脂であることが好ましい。
【００６２】
[00062]例えば、合成ポリマーは、ポリスチレン、ポリスチレンスルホネート、ポリプロピレン、ポリテトラフルオルエチレン（ＰＴＦＥ）、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、テフロン（登録商標）、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＢＴ）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ポリ無水物、及びポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシル）プロパン−セバシン酸を含む、当該技術分野において公知のいずれの血液生体適合性ポリマーであってもよいが、これらに限定されるわけではない。合成ポリマーはポリスチレンスルホネートであることが好ましい。
【００６３】
[00063]特に、ポリテトラフルオルエチレン（ＰＴＦＥ）、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ポリスチレン及びテフロンを、本発明のポリマーとして用いてもよい。
【００６４】
[00064]移植血管に用いてもよい合成ポリマーとしては、ポリエステル、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、及びポリテトラフルオロエチレンが挙げられる。
【００６５】
[00065]合成ポリマーは、カテーテル、ファイバー、ロッド又はフィラメント、ワイヤ、メンブレン、ウエハ、メッシュ、ガーゼ、多孔質スポンジ、チューブ、ステント、ビード、カプセル、微小粒子、マイクロスフィア、ナノ粒子及びリポゾームに付着されるか、これらの形態をとることがある。合成ポリマーは、マイクロスフィア、シード、ステント、カテーテル、ワイヤ又はウエハの形態をとることが好ましい。ステントは、血管内放射線治療において、術後短期間の間の再閉塞を防ぐために放射性同位体と共に用いられることがある。当該期間の間、ステントは放射性同位体を含み、平滑筋細胞の増殖を抑制する。
【００６６】
[00066]ポリマーマイクロスフィアは、臓器の毛細管網目構造の限定された直径範囲内に留まるように適切な大きさに作製される。マイクロスフィアは、２〜２００μｍ、１０〜５０μｍ、３５μｍまで、又は２５〜３５μｍの中央粒径を有することが好ましい。放射性核種含有マイクロスフィアの例が、米国特許出願公開第１１／１９２，２９９号に記載されている。
【００６７】
[00067]選択的内部放射線療法（ＳＩＲＴ）は、カテーテルを介して標的臓器の血液供給にポリマーマイクロスフィアを投与すること、したがって直接腫瘍を標的として体内照射治療を実施することを含む。マイクロスフィアは腫瘍の脈管構造内に留まることが好ましい。このことは、緩慢とした連続的な態様で優先的に放射線が標的臓器に送達されるという利点を提供する。（周辺の健康な組織ではなく）標的臓器に対する放射線レベルを上げるために、適切な薬物を使用して血液供給を操作することも可能である。上述のように、本発明の固定化剤は浸出を実質的に防止するため、マイクロスフィアが標的臓器に到達すれば、適切な放射線が腫瘍へ送達される。
【００６８】
[00068]本発明にて使用するポリマーマイクロスフィアは、ＳＩＲ−スフィア（登録商標）（ＳＩＲ−スフィアはＳｉｒｔｅｘ  ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄの登録商標である）マイクロスフィアの製造に用いられるポリマーマイクロスフィア、すなわちポリスチレンスルホネートからなる樹脂系マイクロスフィアを含む。
【００６９】
[00069]放射標識物質をＸ線不透過にするため、例えばヨウ素置換により、ポリマーをハロゲン化してもよい。このようなＸ線造影剤の使用は、施薬中に臓器内でのポリマーの位置を視覚化することに役立ち、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）又はＸ線撮影法（一般にＸ線イメージングと呼ばれる）を含むＸ線イメージング技術において、腫瘍などの身体内部構造の視認性を改善するために、このようなＸ線造影剤を使用してもよい。
【００７０】
[00070]ポリマーはまた、イメージング及び／又は治療を行うために、ハロゲン化などにより、その他の臨床的に有用な非金属同位体で放射標識してもよい。ＳＰＥＣＴ及び／又はＰＥＴイメージングを実現するために、ポリマーが放射標識されることが好ましい。例えば、ポリマーは、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｉ−１３２、Ｆ−１８及びＡｔ−２１１などの同位体を用いて放射標識されてもよい。ポリマーは、Ｉ−１３１を用いて放射標識するのが好ましい。
【００７１】
[00071]放射標識ポリマーにより、イメージングと放射線治療の両方が可能になる。特に、ポリマーは、ヨウ素同位体のうち、放射線治療を可能にするもの（Ｉ−１３１及びＩ−１３２；Ｉ−１３１はベータ線治療で用いることができる）及び／又はＳＰＥＣＴイメージングを可能にするもの（Ｉ−１２３及びＩ−１３１）を用いてヨウ素化され得る。
【００７２】
[00072]本発明の放射標識物質は、放射性金属同位体（例えば、治療に用いるＹ−９０）と放射標識ポリマー及び／又は固定化剤（例えば、イメージングに用いるためにＩ−１２３でヨウ素化されたタンニン酸）の組み合わせを含んでもよい。
【００７３】
[00073]固定化剤の場合と同様に、放射標識物質をＸ線不透過にするため、ハロゲン化などにより、ポリマーが誘導体化されてもよい。このようなＸ線造影剤の使用は、施薬時に臓器内での固定化剤の位置を視覚化することに役立ち、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）又はＸ線撮影法（一般にＸ線イメージングと呼ばれる）を含むＸ線イメージング技術において、腫瘍などの身体内部構造の視認性を改善するために、このようなＸ線造影剤を使用してもよい。
【００７４】
放射性同位体
[00074]本発明の放射性同位体は、イメージング及び／又は治療を可能にする。当該イメージングは、ＳＰＥＣＴイメージング、及び／又はＰＥＴイメージングを含むことが好ましい。
【００７５】
[00075]本発明の放射性同位体は、放射性金属又は半金属同位体を含んでもよい。当該放射性同位体は水溶性金属カチオンであることが好ましい。
【００７６】
[00076]本発明の好適な放射性金属同位体の例としては、Ａｃ−２２５、Ａｔ−２１１、Ａｕ−１９８、Ｂｉ−２１２、Ｂｉ−２１３、Ｃｏ−５７、Ｃｒ−５１、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７、Ｄｙ−１６５、Ｅｒ−１６９、Ｆ−１８、Ｆｅ−５９、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｇｄ−１５３、Ｈｏ−１６６、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｉ−１３２、ｌｎ−１１１、Ｉｒ−１９２、Ｌｕ−１７７、Ｐｄ−１０３、Ｒｂ−８１、Ｒｂ−８６、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｒｕ−１０３、Ｓｃ−４７、Ｓｍ−１５３、Ｓｎ−１１７ｍ、Ｓｒ−８９、Ｔｂ−１６１、Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｌ−２０１、Ｙ−９０、Ｙｂ−１６９及びＺｒ−８９が挙げられる。
【００７７】
[00077]特に、本発明の放射性同位体としては、Ｇａ（表１及び２参照）、Ｉｎ（表５参照）及びＴｌ（表６参照）を含む、周期表第１３族（ホウ素族）元素が挙げられる。
【００７８】
[00078]特に、好ましい放射性同位体として、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｙ−９０、Ｉｎ−１１１及びＴｌ−２０１が挙げられる。放射性同位体はＧａ−６７（表１及び２参照）とＩｎ−１１１（表５参照）であることが最も好ましい。
【００７９】
[00079]本発明の放射性同位体として、Ｌｕ−１７７（表４参照）、Ｙ−９０（表３参照）、Ｃｕ−６４、Ｃｕ−６７及びＴｂ−１６１などの遷移金属も挙げられる。放射性同位体はＬｕ−１７７又はＹ−９０であることが好ましい。
【００８０】
[00080]本発明の同位体は親同位体も含むと理解される。
【００８１】
[00081]本発明の放射標識物質は、イメージング及び／又は治療を可能にする少なくとも２種の放射性同位体の組み合わせを含んでもよい。当該放射性同位体の組み合わせは、Ｇａ−６８とＬｕ−１７７；Ｇａ−６７とＹ−９０；Ｇａ−６８とＹ−９０；Ｉｎ−１１１とＹ−９０；Ｔｌ−２０１とＹ−９０；Ｌｕ−１７７とＹ−９０及びＧａ−６７とＴｂ−１６１から選択され得る。
【００８２】
[00082]本発明の放射性同位体がＹ−９０であり、ポリマー及び／若しくは固定化剤がＩ−１２３、Ｉ−１３１又はＦ−１８で放射標識されること；放射性同位体がＬｕ−１７７であり、ポリマー及び／若しくは固定化剤がＦ−１８で放射標識されること；又は放射性同位体がＴｂ−１６１であり、ポリマー及び／若しくは固定化剤がＦ−１８で放射標識されることが好ましい。
【００８３】
[00083]本発明は、少なくとも１種の非放射性・非毒性担体金属の使用を更に含んでもよい。これらの担体金属は、ポリマーからの放射性同位体の浸出を実質的に低減することに役立つ。例えば、担体金属は、Ｂｉ、Ｆｅ、Ｇａ、及びＹ（例えば図１を参照）から選択することができ、例えば、担体金属は、Ｂｉであっても、Ｆｅであっても、Ｇａであっても、Ｙであってもよい。好ましい例は非放射性ガリウム（Ｇａ−６９とＧａ−７１との天然混合物）であり、非放射性ガリウムは、Ｇａ−６７放射性同位体と組み合わせて、又はＬｕ−１７７、Ｙ−９０、Ｉｎ−１１１又はＴｌ−２０１などの他の放射性同位体と組み合わせて用いることができる。
【００８４】
[00084]特に、非放射性担体金属は、ＭＲＩイメージング（例えばＦｅを用いる）又はＸ線コントラストイメージング（例えばＢｉを用いる）を可能にする。
【００８５】
[00085]担体金属の更なる例として、マイクロスフィアのＸ線コントラストを強めてＣＴに画像化できるようにする３価ビスマスが挙げられる。
【００８６】
[00086]担体金属はまた、加圧滅菌中及び使用前に数日（例えば使用前に少なくとも３日）保管する際の安定性を高める。好ましい例は、ポリマーマイクロスフィア上のタンニン酸により極めて不溶性の安定錯体を形成する、鉄などの重遷移金属である。不溶性の鉄錯体は、金属同位体及び固定化剤をポリマーマイクロスフィア内に保持することに有利に作用し（図２参照）、ＭＲＩイメージングも可能にする。担体金属の更なる例は、タンニン酸と共に極めて安定な不溶性錯体を形成する、イットリウムである（図１参照）。
【００８７】
[00087]本発明による放射標識物質は、ガンマ線、ベータ線及び／又は陽電子線を放出し得る。
【００８８】
[00088]本発明は、上記の放射標識物質を作製するための方法であって、下記ステップを含む方法をも提供する。
（ｉ）「ポリマー」と題するセクションにおいて述べたポリマーを、「放射性同位体」と題するセクションにおいて述べた放射性同位体と混合するステップ；
（ｉｉ）任意選択で、得られた混合物を洗浄するステップ；
（ｉｉｉ）「固定化剤」と題するセクションにおいて述べた固定化剤を更に添加するステップ；及び
（ｉｖ）任意選択で、得られた混合物を洗浄するステップ。
【００８９】
[00089]本発明はまた、放射性同位体をポリマー上又はポリマー内に固定化するための固定化剤の使用をも提供し、該固定化剤、放射性同位体及びポリマーは上述のとおりのものである。
【００９０】
[00090]本発明はまた、本発明による及び上述のとおりの、放射標識物質の使用、並びに、がん治療及び／又は放射線イメージングのための薬剤の製造も提供する。
【００９１】
[00091]本発明は、がん治療方法であって、本発明による及び上述のとおりの、有効量の放射標識物質を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を更に提供する。
【００９２】
[00092]上記がんは、原発性若しくは続発性肝がん又は原発性腎臓がんであり得る。
【００９３】
[00093]本発明は、本発明による及び上述のとおりの、放射標識物質を含む医療用具を更に提供する。
【００９４】
[00094]上記医療用具は、マイクロスフィア、シード、ステント、カテーテル、ワイヤ又はウエハであり得る。
【００９５】
[00095]当業者であれば、概要を説明した本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、具体的実施形態において開示された本発明に対して多くの修正及び／又は変更が可能であることを理解するであろう。したがって、本明細書の実施形態はあらゆる意味において例を示すものであり、制限を加えるものではないと考えるべきである。
【実施例】
【００９６】
[00096]以下では具体例を参照しながら本発明を説明するが、当該説明を何らかの制限を加えるものと解釈するべきではない。
【００９７】
実施例１：タンニン酸と金属イオンの反応
[00097]タンニン酸第二鉄には黒色インクの形態としての蓄積されたデータがあり、タンニン酸ビスマスには医薬品としての蓄積されたデータがあるが、近代医療において放射性同位体として現在用いられているタンニン酸と金属カチオンの反応については、知られていることが少ない。
【００９８】
[00098]図１は、１．０Ｍ  ＨＣＬ中の対応する金属塩化物（すべてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手）１．０Ｍ溶液（１５μＬ）を、タンニン酸３ｍＭ溶液（５ｍＬ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に室温で添加した結果を示している。ビスマスイオンは即座にクリーム色の重い沈殿物を形成し、第二鉄イオンは即座に濃紺色の重いコロイドを形成し、イットリウムイオンは初め目視可能な変化を示さなかったが、３分以内に灰色の不透明なコロイドを形成した。ガリウム、ガドリニウム及びルテチウムイオンは、長時間放置しても変化を示さなかった（図１参照）。銅イオンを用いた同じ実験でも目視可能な変化は確認されなかったが、タンニン酸による銅イオンの錯化は文献（Ｋｒａａｌ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ  ２００６；６５：２１９３−２１９８）により公知となっている。したがって、一部の金属カチオンはタンニン酸と共に速やかに錯体を形成し、目視可能な沈殿物さえ形成するが、その他の金属カチオンは、条件に応じて可溶性を維持する錯体を形成する（ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｇｒｉｃ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ  １９９６；４４：５９９−６０６）。
【００９９】
実施例２：放射標識マイクロスフィアを作製するための方法
・ステップ１：低速遠心分離、及び３回分のすすぎ水（各５ｍＬ）中での再懸濁を用いて、ポリスチレンスルホネートマイクロスフィア（５０ｍｇ）を純水中にて予備洗浄する。最後に、水１ｍＬ中で再懸濁させる。
・ステップ２：０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液０．１ｍＬ中の対応する塩化物の溶液として、Ｇａ−６７、Ｉｎ−１１１、Ｌｕ−１７７、Ｔｌ−２０１又はＹ−９０同位体（例えば、１０〜１０，０００ＭＢｑ）を、洗浄済みマイクロスフィアに添加する。次いで、非放射性担体金属（例えばＢｉ、Ｆｅ、Ｇａ、又はＹ）の塩化物塩の１Ｍ溶液を、３ｍＭの最終濃度まで添加する。室温にて１時間にわたり緩やかに混合する。
・ステップ３：低速遠心分離及び再懸濁を行い、水（各５ｍＬ）で３回すすぐ。最後に、水１ｍＬ中で再懸濁させる。結合放射能を測定する。
・ステップ４：新たに調製したタンニン酸溶液（４ｍＭ）４ｍＬを添加し、室温にて１時間にわたり緩やかに混合する。
・ステップ５：低速遠心分離及び再懸濁を行い、水（各５ｍＬ）で３回すすぐ。最後に、水３ｍＬ中で再懸濁させる。結合放射能を測定する。
・ステップ６：１２０℃の標準的滅菌条件で２０分間加圧滅菌する。
【０１００】
実施例３：放射化学グレードＧａ−６７放射標識マイクロスフィア
[00099]下記表１は、放射化学グレードＧａ−６７塩化物溶液（Ｎｏｒｄｉｏｎ）を同位体線源として用いたＧａ−６７によるマイクロスフィアの標識を示している。Ｇａ−６７は、非放射性塩化ガリウム（ＩＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を担体として、及びタンニン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を固定化剤として用いて、実施例２に記載のとおりポリスチレンスルホネートマイクロスフィア（５０ｍｇ；Ｓｉｒｔｅｘ）上に固定化された。表１は、実施例２に挙げられたステップにおいてマイクロスフィア上に固定化された、初期同位体添加量の百分率を示している。
【０１０１】
【表１】
0006461124.tif 000003
【０１０２】
実施例４：臨床グレードＧａ−６７放射標識マイクロスフィア
[000100]Ｇａ−６７を用いた臨床製剤では、ＧＭＰ臨床グレード同位体線源を使用する必要がある。当該線源は、希釈化Ｇａ−６７溶液として市販されており、塩化ナトリウム及びクエン酸ナトリウム緩衝剤を含有する。クエン酸塩の存在はＧａ−６７線源のｐＨ及び緩衝特性を変化させる。したがって、クエン酸緩衝液を含有する希釈化ＧＭＰ臨床溶液を用いてマイクロスフィアのＧａ−６７放射標識を行う手順は、次のとおりである：
【０１０３】
[000101] 実施例２のステップ１に従いポリスチレンスルホネートマイクロスフィア（５０ｍｇ；Ｓｉｒｔｅｘ）を洗浄した後、当該マイクロスフィアが１．０Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で酸性化され、ステップ２においてＧａ−６７溶液（３．５ｍＬ）が添加された。これらの製剤では担体は使用されなかった。室温にて１時間にわたり緩やかに混合した後、実施例２のステップ３のプロセスを続けた。
【０１０４】
[000102]下記表２は、塩化ナトリウム及びクエン酸ナトリウム含有希釈化注射液（Ｌａｎｔｈｅｕｓ）として供給されている臨床グレード（ＧＭＰ）Ｇａ−６７を用いたＧａ−６７によるマイクロスフィアの放射標識を示している。表２は、実施例２に挙げられたステップにおいてマイクロスフィア上に固定化された、初期同位体添加量の百分率を示している。また、ステップ６の７日後に実施された、マイクロスフィア製剤での浸出試験の結果も示されている。当該試験では、加圧滅菌されたマイクロスフィアをスピンダウンし、０．１５Ｍ塩化ナトリウム（５ｍＬ）中で再懸濁させ、室温にて３０分間インキュベートした後、遠心分離及び上澄みの放射能測定を行った。上澄みの放射能は、総放射能に対する百分率で示されている。
【０１０５】
【表２】
0006461124.tif 000004
【０１０６】
実施例５：Ｙ−９０放射標識マイクロスフィア
[000103]下記表３は、放射化学グレードＹ−９０塩化物溶液（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を同位体線源として用いた、医学的に重要なＹ−９０同位体によるマイクロスフィアの放射標識を示している。Ｙ−９０は、タンニン酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を固定化剤として用いて、実施例２に記載のとおりポリスチレンスルホネートマイクロスフィア（５０ｍｇ；Ｓｉｒｔｅｘ）上に固定化された。表３は、実施例２に挙げられたステップにおいてマイクロスフィア上に固定化された、初期同位体添加量の百分率を示している。また、ステップ６の７日後に実施された、マイクロスフィア製剤での浸出試験の結果も示されている。当該試験では、加圧滅菌されたマイクロスフィアをスピンダウンし、０．１５Ｍ塩化ナトリウム（５ｍＬ）中で再懸濁させ、室温にて３０分間インキュベートした後、遠心分離及び上澄みの放射能測定を行った。上澄みの放射能は、総放射能に対する百分率で示されている。
【０１０７】
【表３】
0006461124.tif 000005
【０１０８】
[000104]当該結果は、ポリスチレンスルホネートマイクロスフィアが、内部放射線療法及び腫瘍アブレーションにおいて臨床的に用いられる医学的に重要なＹ−９０により、安定的に標識され得ることを証明している。
【０１０９】
実施例６：Ｌｕ−１７７放射標識マイクロスフィア
[000105]表４は、Ｌｕ−１７７によるマイクロスフィアの標識を示している。当該同位体は、非放射性塩化ガリウム（ＩＩＩ）を担体として、及びタンニン酸を固定化剤として用いて、実施例２に記載のとおりポリスチレンスルホネートマイクロスフィア（５０ｍｇ）に固定化された。表４は、プロセス全体の各ステップにおいてマイクロスフィア上に固定化された、初期同位体添加量の百分率を示している。
【０１１０】
【表４】
0006461124.tif 000006
【０１１１】
実施例７：Ｉｎ−１１１放射標識マイクロスフィア
[000106]表５は、Ｉｎ−１１１によるマイクロスフィアの標識を示している。当該同位体は、非放射性塩化ガリウム（ＩＩＩ）を担体として、及びタンニン酸を固定化剤として用いて、実施例２に記載のとおりポリスチレンスルホネートマイクロスフィア（５０ｍｇ）に固定化された。表５は、プロセス全体の各ステップにおいてマイクロスフィア上に固定化された、初期同位体添加量の百分率を示している。
【０１１２】
【表５】
0006461124.tif 000007
【０１１３】
実施例８：Ｔｌ−２０１放射標識マイクロスフィア
[000107]表６は、Ｔｌ−２０１によるマイクロスフィアの標識を示している。当該同位体は、非放射性塩化ガリウム（ＩＩＩ）を担体として、及びタンニン酸を固定化剤として用いて、実施例２に記載のとおりポリスチレンスルホネートマイクロスフィア（５０ｍｇ）に固定化された。表６は、プロセス全体の各ステップにおいてマイクロスフィア上に固定化された、初期同位体添加量の百分率を示している。
【０１１４】
【表６】
0006461124.tif 000008
【０１１５】
[000108]表１〜６における得られた結果は、放射性同位体Ｇａ−６７（放射化学グレードと臨床グレードのもの）、Ｉｎ−１１１、並びにＴｌ−２０１（いわゆるホウ素族の３つの元素）、更に遷移金属同位体Ｙ−９０及びＬｕ−１７７はすべて、ポリマーマイクロスフィアを放射標識するために実施例２の方法に用いるうえで好適な同位体であることを示している。上記同位体のうちＹ−９０を除いたすべてはＳＰＥＣＴイメージングに好適であり、Ｌｕ−１７７は治療用ベータ線源として用いることができるという更なる利点を有する。Ｙ−９０はベータ線による腫瘍治療に特に好適である。
【０１１６】
比較例９：固定化剤を用いないＧａ−６７のポリスチレンスルホネートマイクロスフィア上への結合
[000109]０．１Ｍ  ＨＣＬ溶液中の塩化ガリウム−６７（１５〜９０μＬ；Ｎｏｒｄｉｏｎ  Ｉｎｃ）を、水（３ｍＬ）中の洗浄済みポリスチレンスルホネートマイクロスフィア（８ｍｇ；Ｓｉｒｔｅｘ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ）に添加した。当該混合物を、室温にて１時間にわたり回転ミキサー上で平衡化した。次いで、当該マイクロスフィアを遠心分離し、上澄みを吸引して、Ｃａｐｉｎｔｅｃ電離箱内でガンマ放射能を測定した。次いで、当該マイクロスフィアが０．１５Ｍ  ＮａＣｌ（３ｍＬ）中で再懸濁するようにし、１２０℃にて２０分間加圧滅菌した。再び分離を行った後、上澄みを吸引して放射能を測定した。次いで、当該マイクロスフィアが０．１５Ｍ  ＮａＣｌの第２アリコート（３ｍＬ）中で再懸濁するようにし、２回目の加圧滅菌を行った。分離後、上澄みを吸引して放射能を測定した。結果を表７に示す。
【０１１７】
【表７】
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【０１１８】
[000110]表７の結果は、ポリスチレンスルホネートマイクロスフィアは低ｐＨにて金属カチオンを効果的に結合することができるが、金属イオンは安定的に結合されず、高電解質濃度及び高温において交換性を維持することを示している。このため、金属イオンを加圧滅菌すること、又は局所照射の安定的線源として生体内で使用することはできない。
【０１１９】
[000111]当該実験は、スルホン化マイクロスフィア表面に結合された放射性同位体と共に錯体を形成し安定的固定化を行うために、固定化剤を使用する必要性を示している。
【図１】
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【図２】
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