(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006453507.tif 001166
0006453507.tif 001167
0006453507.tif 001168
から選択される化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項４】
【化２】
0006453507.tif 001169
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項６】
【化３】
0006453507.tif 001170
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
【化４】
0006453507.tif 001171
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
【化５】
0006453507.tif 001172
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項1０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
【化６】
0006453507.tif 001173
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
【化７】
0006453507.tif 001174
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
【化８】
0006453507.tif 001175
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
【化９】
0006453507.tif 001176
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
【化１０】
0006453507.tif 001177
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
【化１１】
0006453507.tif 001178
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
【化１２】
0006453507.tif 001179
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
【化１３】
0006453507.tif 001180
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
【化１４】
0006453507.tif 001181
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３０】
【化１５】
0006453507.tif 001182
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３２】
がんを治療するための、請求項３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９または３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記がんが血液悪性腫瘍である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記がんが、乳がん、大腸がん、皮膚がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記がんが急性骨髄性白血病である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記がんが非ホジキンリンパ腫である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
治療上有効な量の追加の薬学的に活性な化合物をさらに含有する、請求項３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９または３１に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記追加の薬学的に活性な化合物がカルフィルゾミブである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記追加の薬学的に活性な化合物がベネトクラクスである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記追加の薬学的に活性な化合物がシタラビンである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記がんが急性骨髄性白血病である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記がんが非ホジキンリンパ腫である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年３月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／４７９，１７１号及び２０１７年３月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／４７９，２３０号の利益を主張するものであり、両出願は、あらゆる目的のために、その全体が本明細書に完全に記載された場合と同様に、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、骨髄細胞白血病１タンパク質（Ｍｃｌ−１；ＭＣｌ−１、ＭＣＬ−１またはＭＣＬ１とも略される）を阻害する化合物、当該化合物を使用して癌などの疾患または病態を治療する方法、ならびに当該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト癌の１つの共通する特徴は、Ｍｃｌ−１の過剰発現である。Ｍｃｌ−１の過剰発現は、癌細胞がプログラム細胞死（アポトーシス）に至るのを阻止し、広範な遺伝子損傷にもかかわらず、細胞を生存させる。
【０００４】
Ｍｃｌ−１は、Ｂｃｌ−２タンパク質ファミリーのメンバーである。Ｂｃｌ−２ファミリーには、アポトーシス促進メンバー（ＢＡＸ及びＢＡＫなど）が含まれ、これらは、活性化すると、ミトコンドリアの外膜にホモオリゴマーを形成し、これによりアポトーシスを誘因するステップである、孔の形成及びミトコンドリア内容物の排出が生じる。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬ及びＭｃｌ−１など）は、ＢＡＸ及びＢＡＫの活性を遮断する。他のタンパク質（ＢＩＤ、ＢＩＭ、ＢＩＫ及びＢＡＤなど）は、更なる制御機能を示す。
【０００５】
研究では、Ｍｃｌ−１阻害物質が癌の治療に有用である可能性が示されている。ＭＣｌ−１は、多数の癌で過剰発現している。Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｎａｔｕｒｅ  ４６３，８９９−９０を参照されたい。抗アポトーシス遺伝子Ｍｃｌ−１及びＢｃｌ−２−ｌ−１に関係する増幅を有する癌細胞は、生存について、これらの遺伝子に依存している。Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｃｌ−１は、多数の癌細胞でアポトーシスを再度開始させるための適切な標的である。Ｇ．Ｌｅｓｓｅｎｅ，Ｐ．Ｃｚａｂｏｔａｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｃｏｌｍａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．，２００８，７，９８９−１０００；Ｃ．Ａｋｇｕｌ  Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，２００９；及びＡｒｔｈｕｒ  Ｍ．Ｍａｎｄｅｌｉｎ  ＩＩ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｍ．Ｐｏｐｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００７）１１（３）：３６３−３７３を参照されたい。
【０００６】
Ｍｃｌ−１阻害物質を調製及び製剤化するための新しい組成物及び方法は、有用であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｎａｔｕｒｅ  ４６３，８９９−９０
【非特許文献２】Ｇ．Ｌｅｓｓｅｎｅ，Ｐ．Ｃｚａｂｏｔａｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｃｏｌｍａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．，２００８，７，９８９−１０００
【非特許文献３】Ｃ．Ａｋｇｕｌ  Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，２００９
【非特許文献４】Ａｒｔｈｕｒ  Ｍ．Ｍａｎｄｅｌｉｎ  ＩＩ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｍ．Ｐｏｐｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００７）１１（３）：３６３−３７３
【発明の概要】
【０００８】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
0006453507.tif 000002
［式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＣＲＷＡＲＷＢまたはＮＲａＲｂであり、
Ｗは、ＣＲＷＡＲＷＢ、−Ｃ＝Ｏであるか、存在せず、
ＲＷＡ及びＲＷＢは、Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ２〜３アルケニル、−Ｃ２〜３アルキニル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択され、
記号
【化２】
0006453507.tif 000003
で表されるｂは、単一化学結合またはシスもしくはトランスであってよい二重化学結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、または３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している原子とともに５〜１２員環を形成し、環内に存在するＳ及びＮ原子に加えてＮ、ＯまたはＳ原子から選択されるヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、０、１、２または３つのＲ３Ａ置換基で置換されてもよく、
Ｒ３Ａは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａのそれぞれは、Ｈ、ＯＨ、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ７Ａ及びＲ８Ａは、ｂが二重化学結合であるとき、存在せず、
あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが結合している原子とともに３〜１２員環を形成してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、−（＝Ｏ）、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルケニレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−ＣＳＲａ、−ＣＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａは、Ｗが存在しないとき、Ｈではなく、
Ｒ９Ａ置換基のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
あるいは、Ｒ７とＲ９Ａは、それらが結合している原子とともに３〜１２員環を形成してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、
あるいは、Ｒ９とＲ９Ａは、Ｑと、Ｗと、Ｗ及びＱが結合しているＣとともに３〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を任意選択により含んでもよく、更に、１、２または３つのＲ１１置換基で任意選択により置換されてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含んでもよく、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＲＷＡ及びＲＷＢ置換基のいずれかのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル及び−ＯＣ１〜６アルキルは、無置換であるか、ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−Ｏ−（３〜１０員ヘテロシクロアキル）、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２または３つのＲ１２置換基で置換され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ＲＷＡ及びＲＷＢ置換基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１３置換基で置換されてもよく、Ｒ１３のヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、Ｒ１３のシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基またはＲ１３のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−６〜１０員アリール、−Ｃ１〜６アルキル−６〜１０員ヘテロアリール、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、または３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基または−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基または−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含んでも、Ｃ＝Ｏ基を含有してもよく、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、１、２、３または４つのＲ１４置換基で置換されてもよく、ここで、各Ｒ１４は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、フェニル、トリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２または−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択され、
ｎは、独立して、それぞれの場合、１、２、３または４の整数である。］、
その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式Ｉ’の化合物：
【化３】
0006453507.tif 000004
［式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｗは、ＣＲＷＡＲＷＢまたはＣ＝Ｏであり、
ＲＷＡ及びＲＷＢは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択され、
記号
【化４】
0006453507.tif 000005
で表されるｂは、単一化学結合またはシスもしくはトランスであってよい二重化学結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している原子とともに５〜１２員環を形成し、環内に存在するＳ及びＮ原子に加えてＮ、ＯまたはＳ原子から選択されるヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、０、１、２または３つのＲ３Ａ置換基で置換されてもよく、
Ｒ３Ａは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａのそれぞれは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ７Ａ及びＲ８Ａは、ｂが二重化学結合であるとき、存在せず、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａは、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａ置換基のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
あるいは、Ｒ９とＲ９Ａは、Ｑと、Ｗと、Ｗ及びＱが結合しているＣとともに３〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を任意選択により含んでもよく、更に、１、２または３つのＲ１１置換基で任意選択により置換されてもよく、
Ｒ１１は、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、６〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ及びＲ９Ａ置換基のいずれかの−Ｃ１〜６アルキルは、無置換であるか、ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−Ｏ−（３〜１２員ヘテロシクロアキル）、フェニル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２または３つのＲ１２置換基で置換され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２置換基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｂ（ＯＨ）２、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１３置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、ベンジル、フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−３〜１２員ヘテロシクロアルキル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキ及びヘテロシクロアルキル基及び−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、Ｈ、ＯＨ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、フェニル、トリル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＳＯ２−フェニルまたは−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１４置換基で置換されてもよく、
ｎは、独立して、それぞれの場合、１、２、３または４の整数である。］、
その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００１０】
別の態様において、式Ｉ’の化合物は、式ＩＩ’ａ：
【化５】
0006453507.tif 000006
を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【００１１】
本発明の別の態様は、実施形態のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明の別の態様は、癌を治療する方法を提供する。かかる方法は、それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の実施形態のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかのかかる方法において、癌は、血液悪性腫瘍である。いくつかのかかる方法において、癌は、乳癌、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される。いくつかの他のかかる方法において、癌は、多発性骨髄腫である。いくつかの他のかかる方法において、癌は、急性骨髄性白血病である。いくつかの他のかかる方法において、癌は、非ホジキンリンパ腫である。別の態様において、方法は、それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の追加の薬学的に活性な化合物を投与することを更に含む。例えば、いくつかのかかる方法において、追加の薬学的に活性な化合物は、カルフィルゾミブである。他の場合、追加の薬学的に活性な化合物は、ベネトクラクスである。更に他のかかる方法において、追加の薬学的に活性な化合物は、シタラビンである。
【００１３】
別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本開示で使用される方法及び材料は、本明細書に記載されるが、当該技術分野において既知の他の好適な方法及び材料も使用することができる。材料、方法及び実施例は、例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。本明細書で言及される公開物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ及び他の参考文献は、その全体を参照により本明細書に援用する。矛盾が生じる場合には、定義を含め、本明細書が優先される。
【００１４】
本開示の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び図面から、また特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】腫瘍ＰＤモデルにおいて、実施例１が、参照化合物１と比較して優れたｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を有することを示す。ＯＰＭ−２  Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに両化合物を経口投与した。
【図２】腫瘍ＰＤモデルにおいて、実施例２及び３が、参照化合物１と比較して優れたｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を有することを示す。ＯＰＭ−２  Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに両化合物を経口投与した。
【図３】腫瘍ＰＤモデルにおいて、実施例４が、参照化合物１と比較して優れたｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を有することを示す。ＯＰＭ−２  Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに両化合物を経口投与した。
【図４】腫瘍ＰＤモデルにおいて、実施例１０が、参照化合物１と比較して優れたｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を有することを示す。ＯＰＭ−２  Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに両化合物を経口投与した。
【図５】腫瘍ＰＤモデルにおいて、実施例１１が、参照化合物１と比較して優れたｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を有することを示す。ＯＰＭ−２  Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに両化合物を経口投与した。
【図６】腫瘍ＰＤモデルにおいて、実施例１３及び１４が、参照化合物１と比較して優れたｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を有することを示す。ＯＰＭ−２  Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに両化合物を経口投与した。
【図７】腫瘍ＰＤモデルにおいて、実施例１８が、参照化合物１と比較して優れたｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を有することを示す。ＯＰＭ−２  Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに両化合物を経口投与した。
【図８】ＯＰＭ−２異種移植有効性モデルにおける実施例１のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を示す。ＯＰＭ−２  Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに実施例１を経口投与した。
【図９】ＯＰＭ−２異種移植有効性モデルにおける実施例４のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を示す。ＯＰＭ−２  Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに実施例１を経口投与した。
【図１０】ＯＰＭ−２異種移植有効性モデルにおける実施例１０のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を示す。ＯＰＭ−２  Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに実施例１を経口投与した。
【図１１】ＯＰＭ−２異種移植有効性モデルにおける実施例１１のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を示す。ＯＰＭ−２  Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに実施例１を経口投与した。
【図１２】ＯＰＭ−２異種移植有効性モデルにおける実施例１３のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を示す。ＯＰＭ−２  Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに実施例１を経口投与した。
【図１３】ＯＰＭ−２異種移植有効性モデルにおける実施例１８のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を示す。ＯＰＭ−２  Ｌｕｃ細胞を接種した雌の無胸腺ヌードマウスに実施例１を経口投与した。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
「−」という記号は、共有結合を表し、別の基への結合点を示すためのラジカル基に使用することもある。化学構造において、−という記号は、一般に、分子中のメチル基を表すために使用される。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、破線及び太線の結合（すなわち、
【化６】
0006453507.tif 000007
）で示される１つ以上の立体中心を含有する化学構造は、化学構造中に存在する立体中心（複数可）の絶対立体化学を示すことを意図する。本明細書で使用されるとき、単純な線によって記号化された結合は、立体化学にはこだわらないことを示す。別途異なる記載のない限り、絶対立体化学または相対立体化学を示すことなく本明細書中に例示される１つ以上の立体中心を含む化学構造は、その化合物の全ての可能性のある立体異性体（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー）及びそれらの混合物を包含する。１本の太線または破線、及び少なくとも１つの更なる単純な線を有する構造は、１つのエナンチオマー系の全ての可能性のあるジアステレオマーを包含する。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、実験誤差に起因するばらつきを考慮することを意味する。本明細書で報告される全ての測定値は、特に明記しない限り、「約」という用語が明示的に使用されているか否かにかかわらず、「約」という用語によって修飾されることが理解される。本明細書で使用されるとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上、特に明確な指示のない限り、複数の指示対象を含む。
【００１９】
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。典型的なアルキル基は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、当該基は、一般に、Ｃ１〜８アルキルと表される。
【００２０】
「化合物」という用語は、本明細書で使用されるとき、記載の構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体を含むことを意味する。１つの特定の互変異性体として名称または構造によって特定される本明細書の化合物は、特に指定のない限り、他の互変異性体を含むことが意図される。
【００２１】
全ての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）などの他の物質とともに存在し得る。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、芳香族でない環式炭化水素を意味する。シクロアルキル基の代表的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は、１つ以上の二重結合を含有し得る。二重結合を含有するシクロアルキル基の代表的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル及びシクロブタジエニルが挙げられる。一般的なシクロアルキル基は、Ｃ３〜８シクロアルキル基である。
【００２３】
「賦形剤」という用語は、本明細書で使用されるとき、典型的に製剤化及び／または患者への投与のために含める、医薬品活性成分（ＡＰＩ）以外の任意の薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、補助剤または他の成分を意味する。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ，Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ，ａｎｄ  Ｓ．Ｃ．Ｏｗｅｎ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５，Ｈａｒｄｂａｃｋ，９２８，０８５３６９６１８７。
【００２４】
「例えば」及び「など」という用語ならびにその文法上の同義語に関して、特に明記しない限り、「限定するものではないが」という文言が後に続くものと理解される。
【００２５】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２６】
「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ及びヒトなどの動物を含む対象を意味する。特定の患者は、哺乳動物である。患者という用語は、オス及びメスを含む。
【００２７】
「必要とする患者」という用語は、Ｍｃｌ−１タンパク質が関与する癌などの１つ以上の疾患または病態を有するか、それを有するリスクのある患者を意味する。必要とする患者の特定は、対象または医療専門家の判断によるものであり得、主観的（例えば、見解）または客観的（例えば、検査または診断法で測定可能）であり得る。
【００２８】
「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という文言は、本明細書で使用されるとき、経腸投与及び局所投与以外の、通常は注射による投与形態を意味し、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、脊髄内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内及び胸骨内の注射及び注入を含む。
【００２９】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、及び無菌の注射用溶液または分散液中に再構成される無菌粉末を含み得る。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、また界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【００３０】
「薬学的に許容される」という用語は、適切な医学的見識の範囲内で、患者への投与に敵し、妥当な利益／リスク比に見合うようなリガンド、材料、組成物及び／または剤形を指すために本明細書で使用される。
【００３１】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という文言は、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を意味する。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という言葉は、薬剤の投与に適合する、緩衝液、注射用無菌水、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。それぞれの担体は、他の製剤成分と適合性があり、患者にとって有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例には、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及び置換または無置換のβ−シクロデキストリンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）トラガカント粉末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオ脂及び坐剤用ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤に採用される他の無毒性適合物質が挙げられる。いくつかの請求項において、本明細書で提供される医薬組成物は、非発熱性であり、すなわち、患者に投与したとき、顕著な温度上昇を誘発することがない。
【００３２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で提供される化合物の相対的に無毒性である無機酸及び有機酸の付加塩を指す。これらの塩は、本明細書で提供される化合物の最終的な単離及び精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、または化合物をその遊離塩基の形態で好適な有機酸または無機酸と個別に反応させることで形成される塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩及びアミノ酸塩などが含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。
【００３３】
本明細書で使用される「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」及び「末梢投与される」という文言は、中枢神経系への直接投与以外の経路を介したリガンド、薬物または他の材料の投与であり、これにより、患者の系に入り、代謝及び他の同様のプロセスを受けるような投与、例えば、皮下投与を意味する。
【００３４】
「治療上有効な量」という用語は、特定の疾患または病態の１つ以上の症状を改善し、緩和し、または排除するか、特定の疾患または病態の１つ以上の症状の発症を予防し、または遅延させる化合物の量を意味する。
【００３５】
「治療すること」、「治療する」または「治療」などの用語は、防止的（例えば、予防的）処置及び対症的処置を含む。
【００３６】
実施形態Ａ
以下に列挙される実施形態は、便宜上、複数の実施形態を参照する際の容易さ及び明瞭さのために、番号が付けられた形態で示される。
【００３７】
第１の実施形態において、本発明は、式Ｉ’の化合物：
【化７】
0006453507.tif 000008
［式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｑは、ＯまたはＳであり、
Ｗは、ＣＲＷＡＲＷＢまたはＣ＝Ｏであり、
ＲＷＡ及びＲＷＢは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択され、
記号
【化８】
0006453507.tif 000009
で表されるｂは、単一化学結合またはシスもしくはトランスであってよい二重化学結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している原子とともに５〜１２員環を形成し、環内に存在するＳ及びＮ原子に加えてＮ、ＯまたはＳ原子から選択されるヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、０、１、２または３つのＲ３Ａ置換基で置換されてもよく、
Ｒ３Ａは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａのそれぞれは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ７Ａ及びＲ８Ａは、ｂが二重化学結合であるとき、存在せず、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａは、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａ置換基のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
あるいは、Ｒ９とＲ９Ａは、Ｑと、Ｗと、Ｗ及びＱが結合しているＣとともに３〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を任意選択により含んでもよく、更に、１、２または３つのＲ１１置換基で任意選択により置換されてもよく、
Ｒ１１は、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、６〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ及びＲ９Ａ置換基のいずれかの−Ｃ１〜６アルキルは、無置換であるか、ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−Ｏ−（３〜１２員ヘテロシクロアキル）、フェニル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２または３つのＲ１２置換基で置換され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２置換基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｂ（ＯＨ）２、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１３置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、ベンジル、フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−３〜１２員ヘテロシクロアルキル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキ及びヘテロシクロアルキル基及び−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、Ｈ、ＯＨ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、フェニル、トリル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＳＯ２−フェニルまたは−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１４置換基で置換されてもよく、
ｎは、独立して、それぞれの場合、１、２、３または４の整数である。］、
その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００３８】
２．本発明の別の実施形態は、実施形態１に記載の化合物を含み、式Ｉ’の化合物は、式Ｉ’ａ：
【化９】
0006453507.tif 000010
を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【００３９】
３．ｂが二重結合である、実施形態１もしくは２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００４０】
４．ｂが単結合である、実施形態１もしくは２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００４１】
５．ＺがＣである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００４２】
６．ＺがＮである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００４３】
７．ＱがＯである、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００４４】
８．ＱがＳである、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００４５】
９．ＷがＣ＝Ｏである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００４６】
１０．ＷがＣＲＷＡＲＷＢである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００４７】
１１．ＲＷＡ及びＲＷＢが両方ともＨである、実施形態１〜８及び１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００４８】
１２．Ｒ１がハロである、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００４９】
１３．Ｒ１がＣｌである、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００５０】
１４．Ｒ２がＨである、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００５１】
１５．Ｒ３がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００５２】
１６．Ｒ３が−ＣＨ３である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００５３】
１７．Ｒ３がＨである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００５４】
１８．Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａから独立して選択され、ここで、−Ｃ１〜６アルキルは、無置換であるか、−ＯＨ、（＝Ｏ）、フェニル、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＮＲａＲｂ、３〜１２員シクロアルキル、またはＯ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルで置換される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００５５】
１９．Ｒ４がＨである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００５６】
２０．Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００５７】
２１  Ｒ４が−ＣＨ３である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００５８】
２２．Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００５９】
２３．Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００６０】
２４．Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００６１】
２５．Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキル＝Ｏである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００６２】
２６．Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキル−フェニルである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００６３】
２７．Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００６４】
２８．Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００６５】
２９．Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００６６】
３０．Ｒ４が、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００６７】
３１．Ｒ４が
【化１０】
0006453507.tif 000011
である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００６８】
３２．Ｒ４が
【化１１】
0006453507.tif 000012
である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００６９】
３３．Ｒ４が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【化１２】
0006453507.tif 000013
から独立して選択される、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００７０】
３４．Ｒ３とＲ４が、それらが結合している原子とともに５〜１２員環を形成し、環内に存在するＳ及びＮ原子に加えてＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を任意選択により含有し、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、更に、０、１、２または３つのＲ３Ａ置換基で置換される、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００７１】
３５．Ｒ３とＲ４が、それらが結合している原子とともに
【化１３】
0006453507.tif 000014
を形成する、実施形態１〜１４もしくは３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００７２】
３６．Ｒ５がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００７３】
３７．Ｒ５が−ＣＨ３である、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００７４】
３８．Ｒ５がＨである、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００７５】
３９．Ｒ６がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００７６】
４０．Ｒ６が−ＣＨ３である、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００７７】
４１．Ｒ６がＨである、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００７８】
４２．Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａのそれぞれが、Ｈ、ＯＨ、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態１〜４１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００７９】
４３．Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８ＡのそれぞれがＨである、実施形態４２に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００８０】
４４．Ｒ７Ａ及びＲ８Ａが両方ともＨである、実施形態１、２もしくは４〜４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００８１】
４５．Ｒ７及びＲ８が両方ともＨである、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００８２】
４６．Ｒ９が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニルまたは−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜６ハロアルキルから独立して選択される、実施形態１〜４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００８３】
４７．Ｒ９がＨである、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００８４】
４８．Ｒ９が−ＣＨ３である、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００８５】
４９．Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００８６】
５０．Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００８７】
５１．Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００８８】
５２．Ｒ９が−ＣＦ３である、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００８９】
５３．Ｒ９Ａが、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００９０】
５４．Ｒ９Ａが−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００９１】
５５．Ｒ９Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００９２】
５６．Ｒ９Ａが３〜１２員の単環式または二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００９３】
５７．Ｒ９Ａが３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００９４】
５８．３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキルのＲ９Ａ基が、無置換であるか、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１〜５３、５６もしくは５７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００９５】
５９．１、２、３または４つのＲ１０置換基が、−Ｃ１〜６アルキルまたは３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１〜５８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００９６】
６０．Ｒ１０が−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００９７】
６１．Ｒ１０が、３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１〜５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００９８】
６２．Ｒ９Ａが５〜１２員の二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【００９９】
６３．Ｒ９Ａが、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、
【化１４】
0006453507.tif 000015
0006453507.tif 000016
0006453507.tif 000017
0006453507.tif 000018
0006453507.tif 000019
0006453507.tif 000020
から独立して選択される、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１００】
６４．Ｒ９とＲ９Ａが、Ｑと、Ｗと、Ｗ及びＱが結合しているＣとともに３〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有し、ここで、環は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を任意選択により含んでもよく、更に、１、２または３つのＲ１１置換基で任意選択により置換されてもよい、実施形態１〜４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１０１】
６５．Ｒ９とＲ９Ａが、それらが結合している原子とともに
【化１５】
0006453507.tif 000021
0006453507.tif 000022
から選択される構造を形成する、実施形態１〜４５及び６４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１０２】
６６．ＷがＣ＝Ｏであるとき、Ｒ９Ａは
【化１６】
0006453507.tif 000023
である、実施形態１〜９、１２〜５２もしくは６４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１０３】
６７．Ｒ１がＨである、実施形態１〜１１もしくは１４〜６６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１０４】
６８．本発明の別の実施形態は、実施形態１に記載の化合物を含み、式Ｉ’の化合物は、式ＩＩ’：
【化１７】
0006453507.tif 000024
を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１０５】
６９．本発明の別の実施形態は、実施形態１、２または６８のいずれかに記載の化合物を含み、式Ｉ’の化合物は、式ＩＩ’ａ：
【化１８】
0006453507.tif 000025
を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１０６】
７０．Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａから独立して選択され、ここで、−Ｃ１〜６アルキルは、無置換であるか、−ＯＨ、（＝Ｏ）、フェニル、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＮＲａＲｂ、３〜１２員シクロアルキル、またはＯ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルで置換される、実施形態１、２、６８もしくは６９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１０７】
７１．Ｒ４が−ＣＨ３である、実施形態１、２、６８〜６９もしくは７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１０８】
７２．Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施形態１、２、６８〜６９もしくは７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１０９】
７３．Ｒ５がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２、６８〜７１もしくは７２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１１０】
７４．Ｒ５が−ＣＨ３である、実施形態１、２、６８〜７１もしくは７２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１１１】
７５．Ｒ５がＨである、実施形態１、２、６８〜７１もしくは７２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１１２】
７６．Ｒ６がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２、６８〜７４もしくは７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１１３】
７７．Ｒ６が−ＣＨ３である、実施形態１、２、６８〜７５もしくは７６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１１４】
７８．Ｒ６がＨである、実施形態１、２、６８〜７５もしくは７６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１１５】
７９．Ｒ９が、Ｈ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２、６８〜７７もしくは７８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１１６】
８０．Ｒ９が−ＣＨ３である、実施形態１、２、６８〜７８もしくは７９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１１７】
８１．Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１、２、６８〜７８もしくは７９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１１８】
８２．Ｒ９Ａが、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２、６８〜８０もしくは８１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１１９】
８３．Ｒ９Ａが−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２、６８〜８１もしくは８２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１２０】
８４．Ｒ９Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである、実施形態１、２、６８〜８１もしくは８２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１２１】
８５．Ｒ９Ａが３〜１２員の単環式または二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、６８〜８１もしくは８２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１２２】
８６．Ｒ９Ａが３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、６８〜８２もしくは８５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１２３】
８７．３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキルのＲ９Ａ基が、無置換であるか、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２、６８〜８２もしくは８５〜８６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１２４】
８８．１、２、３または４つのＲ１０置換基が、−Ｃ１〜６アルキルまたは３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、６８〜８２もしくは８５〜８６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１２５】
８９．Ｒ１０が−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２、６８〜８２もしくは８５〜８８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１２６】
９０．Ｒ１０が、３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、６８〜８２もしくは８５〜８８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１２７】
９１．Ｒ９Ａが５〜１２員の二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、６８〜８２もしくは８５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１２８】
９２．Ｒ９Ａが、
【化１９】
0006453507.tif 000026
から独立して選択される、実施形態１、２もしくは６８〜８２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１２９】
９３．本発明の別の実施形態は、実施形態１に記載の化合物を含み、式Ｉ’の化合物は、式ＩＩＩ’：
【化２０】
0006453507.tif 000027
を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ９Ａは上に定義するとおりである。
【０１３０】
９４．本発明の別の実施形態は、実施形態１、２または９３に記載の化合物を含み、式Ｉ’の化合物は、式ＩＩＩ’ａ：
【化２１】
0006453507.tif 000028
を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１３１】
９５．Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａから独立して選択され、ここで、−Ｃ１〜６アルキルは、無置換であるか、−ＯＨ、（＝Ｏ）、フェニル、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＮＲａＲｂ、３〜１２員シクロアルキル、またはＯ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルで置換される、実施形態１、２もしくは９３〜９４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１３２】
９６．Ｒ４が−ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは９３〜９５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１３３】
９７．Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施形態１、２もしくは９３〜９５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１３４】
９８．Ｒ５がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２もしくは９３〜９７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１３５】
９９．Ｒ５が−ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは９３〜９８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１３６】
１００．Ｒ５がＨである、実施形態１、２もしくは９３〜９８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１３７】
１０１．Ｒ６がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２もしくは９３〜１００のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１３８】
１０２．Ｒ６が−ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは９３〜１０１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１３９】
１０３．Ｒ６がＨである、実施形態１、２もしくは９３〜１０１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１４０】
１０４．Ｒ９が、Ｈ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２もしくは９３〜１０３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１４１】
１０５．Ｒ９が−ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは９３〜１０４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１４２】
１０６．Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは９３〜１０４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１４３】
１０７．Ｒ９が−Ｈである、実施形態１、２もしくは９３〜１０４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１４４】
１０８．Ｒ９Ａが、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１０員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２もしくは９３〜１０７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１４５】
１０９．Ｒ９Ａが−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２もしくは９３〜１０８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１４６】
１１０．Ｒ９Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである、実施形態１、２もしくは９３〜１０８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１４７】
１１１．Ｒ９Ａが３〜１２員の単環式または二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２もしくは９３〜１０８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１４８】
１１２．Ｒ９Ａが３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、９３〜１０８もしくは１１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１４９】
１１３．３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキルのＲ９Ａ基が、無置換であるか、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２、９３〜１０８もしくは１１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１５０】
１１４．１、２、３または４つのＲ１０置換基が、−Ｃ１〜６アルキルまたは３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、９３〜１０８もしくは１１２〜１１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１５１】
１１５．Ｒ１０が−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２、９３〜１０８もしくは１１２〜１１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１５２】
１１６．Ｒ１０が、３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、９３〜１０８もしくは１１２〜１１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１５３】
１１７．Ｒ９Ａが５〜１２員の二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、９３〜１０８もしくは１１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１５４】
１１８．Ｒ９Ａが、
【化２２】
0006453507.tif 000029
から独立して選択される、実施形態１、２もしくは９３〜１０８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１５５】
１１９．本発明の別の実施形態は、実施形態１に記載の化合物を含み、式Ｉ’の化合物は、式ＩＶ’：
【化２３】
0006453507.tif 000030
を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ９Ａは上に定義するとおりである。
【０１５６】
１２０．本発明の別の実施形態は、実施形態１、２または１１９に記載の化合物を含み、式Ｉ’の化合物は、式ＩＶ’ａ：
【化２４】
0006453507.tif 000031
を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１５７】
１２１．Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａから独立して選択され、ここで、−Ｃ１〜６アルキルは、無置換であるか、−ＯＨ、（＝Ｏ）、フェニル、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＮＲａＲｂ、３〜１２員シクロアルキル、またはＯ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキルで置換される、実施形態１、２もしくは１１９〜１２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１５８】
１２２．Ｒ４が−ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは１１９〜１２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１５９】
１２３．Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施形態１、２もしくは１１９〜１２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１６０】
１２４．Ｒ５がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２もしくは１１９〜１２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１６１】
１２５．Ｒ５が−ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは１１９〜１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１６２】
１２６．Ｒ５がＨである、実施形態１、２もしくは１１９〜１２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１６３】
１２７．Ｒ６がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２もしくは１１９〜１２６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１６４】
１２８．Ｒ６が−ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは１１９〜１２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１６５】
１２９．Ｒ６がＨである、実施形態１、２もしくは１１９〜１２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１６６】
１３０．Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２もしくは１１９〜１２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１６７】
１３１．Ｒ９が−ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは１１９〜１３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１６８】
１３２．Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１、２もしくは１１９〜１３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１６９】
１３３．Ｒ９Ａが、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２もしくは１１９〜１３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１７０】
１３４．Ｒ９Ａが−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２もしくは１１９〜１３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１７１】
１３５．Ｒ９Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである、実施形態１、２もしくは１１９〜１１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１７２】
１３６．Ｒ９Ａが３〜１２員の単環式または二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２もしくは１１９〜１３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１７３】
１３７．Ｒ９Ａが３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、１１９〜１３３もしくは１３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１７４】
１３８．３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキルのＲ９Ａ基が、無置換であるか、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよい、実施形態１、２、１１９〜１３３もしくは１３６〜１３７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１７５】
１３９．１、２、３または４つのＲ１０置換基が、−Ｃ１〜６アルキルまたは３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、１１９〜１３３もしくは１３６〜１３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１７６】
１４０．Ｒ１０が−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１、２、１１９〜１３３もしくは１３６〜１３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１７７】
１４１．Ｒ１０が、３〜１２員の単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、１１９〜１３３もしくは１３６〜１３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１７８】
１４２．Ｒ９Ａが５〜１２員の二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ＯまたはＮから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、実施形態１、２、１１９〜１３３もしくは１３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１７９】
１４３．Ｒ９Ａが、
【化２５】
0006453507.tif 000032
0006453507.tif 000033
から独立して選択される、実施形態６８〜７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０１８０】
１４４．本発明の別の実施形態は、実施形態１に記載の化合物を含み、当該化合物は、
【化２６】
0006453507.tif 000034
0006453507.tif 000035
0006453507.tif 000036
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0006453507.tif 000084
0006453507.tif 000085
またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩から選択される。
【０１８１】
１４５．実施形態１４４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０１８２】
１４６．本発明の別の実施形態は、実施形態１に記載の化合物を含み、当該化合物は、
【化２７】
0006453507.tif 000086
0006453507.tif 000087
0006453507.tif 000088
またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩から選択される。
【０１８３】
１４７．実施形態１４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０１８４】
１４８．本発明の別の実施形態は、実施形態１〜１４７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される単体または希釈剤とを含む医薬組成物を含む。
【０１８５】
１４９．本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法を含み、当該方法は、それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の実施形態１〜１４７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０１８６】
１５０．癌が血液悪性腫瘍である、実施形態１４９に記載の方法。
【０１８７】
１５１．癌が、乳癌、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、実施形態１４９に記載の方法。
【０１８８】
１５２．癌が多発性骨髄腫である、実施形態１４９に記載の方法。
【０１８９】
１５３．それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の追加の薬学的に活性な化合物を投与することを更に含む、実施形態１４９に記載の方法。
【０１９０】
１５４．追加の薬学的に活性な化合物がカルフィルゾミブである、実施形態１５３に記載の方法。
【０１９１】
１５５．追加の薬学的に活性な化合物がベネトクラクスである、実施形態１５３に記載の方法。
【０１９２】
１５６．追加の薬学的に活性な化合物がシタラビンである、実施形態１５３に記載の方法。
【０１９３】
１５７．本発明の別の実施形態は、対象の癌を治療するための、実施形態１〜１４７のいずれか１つに記載の化合物の使用を含む。
【０１９４】
１５８．本発明の別の実施形態は、癌を治療するための薬剤の調製における、実施形態１〜１４７のいずれか１つに記載の化合物を含む。
【０１９５】
１５９．癌が血液悪性腫瘍である、実施形態１５８に記載の化合物。
【０１９６】
１６０．癌が、乳癌、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、実施形態１５８に記載の化合物。
【０１９７】
１６１．癌が多発性骨髄腫である、実施形態１５８に記載の化合物。
【０１９８】
１６２．癌が急性骨髄性白血病である、実施形態１５８に記載の化合物。
【０１９９】
１６３．癌が非ホジキンリンパ腫である、実施形態１５８に記載の化合物。
【０２００】
実施形態Ｂ
以下に列挙される実施形態は、便宜上、複数の実施形態を参照する際の容易さ及び明瞭さのために、番号が付けられた形態で示される。
【０２０１】
第１の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化２８】
0006453507.tif 000089
［式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＣＲＷＡＲＷＢまたはＮＲａＲｂであり、
Ｗは、ＣＲＷＡＲＷＢ、−Ｃ＝Ｏであるか、存在せず、
ＲＷＡ及びＲＷＢは、Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ２〜３アルケニル、−Ｃ２〜３アルキニル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択され、
記号
【化２９】
0006453507.tif 000090
で表されるｂは、単一化学結合またはシスもしくはトランスであってよい二重化学結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、または３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している原子とともに５〜１２員環を形成し、環内に存在するＳ及びＮ原子に加えてＮ、ＯまたはＳ原子から選択されるヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、０、１、２または３つのＲ３Ａ置換基で置換されてもよく、
Ｒ３Ａは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａのそれぞれは、Ｈ、ＯＨ、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ７Ａ及びＲ８Ａは、ｂが二重化学結合であるとき、存在せず、
あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが結合している原子とともに３〜１２員環を形成してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、−（＝Ｏ）、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルケニレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−ＣＳＲａ、−ＣＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａは、Ｗが存在しないとき、Ｈではなく、
Ｒ９Ａ置換基のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員アリール、６〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
あるいは、Ｒ７とＲ９Ａは、それらが結合している原子とともに３〜１２員環を形成してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよく、
あるいは、Ｒ９とＲ９Ａは、Ｑと、Ｗと、Ｗ及びＱが結合しているＣとともに３〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を任意選択により含んでもよく、更に、１、２または３つのＲ１１置換基で任意選択により置換されてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含んでもよく、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＲＷＡ及びＲＷＢ置換基のいずれかのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル及び−ＯＣ１〜６アルキルは、無置換であるか、ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−Ｏ−（３〜１０員ヘテロシクロアキル）、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２または３つのＲ１２置換基で置換され、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ＲＷＡ及びＲＷＢ置換基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１３置換基で置換されてもよく、Ｒ１３のヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、Ｒ１３のシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基またはＲ１３のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−６〜１０員アリール、−Ｃ１〜６アルキル−６〜１０員ヘテロアリール、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、または３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基または−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基または−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含んでも、Ｃ＝Ｏ基を含有してもよく、スピロヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのアルキル、アリール、ヘテロアリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、１、２、３または４つのＲ１４置換基で置換されてもよく、ここで、各Ｒ１４は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、フェニル、トリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２または−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択され、
ｎは、独立して、それぞれの場合、１、２、３または４の整数である。］、
その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【０２０２】
２．本発明の別の実施形態は、実施形態１に記載の化合物を含み、当該化合物は、式ＩＩ：
【化３０】
0006453507.tif 000091
を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２０３】
３．本発明の別の実施形態は、実施形態１または２のいずれかに記載の化合物を含み、当該化合物は、式ＩＩａ：
【化３１】
0006453507.tif 000092
を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２０４】
４．ＱがＯ、ＮＲａＮＲｂまたはＳである、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２０５】
５．ＱがＯである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２０６】
６．ＷがＣＲＷＡＲＷＢ、−Ｃ＝Ｏであるか、存在しない、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２０７】
７．ＷがＣＲＷＡＲＷＢである、実施形態５に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２０８】
８．Ｗが存在しない、実施形態５に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２０９】
９．ＲＷＡ及びＲＷＢが、Ｈ、（＝Ｏ）、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ２〜３アルケニル、−Ｃ２〜３アルキニル、ハロ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２１０】
１０．ＲＷＡ及びＲＷＢが両方ともＨである、実施形態９に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２１１】
１１．ＲＷＡが−ＣＨ３である、実施形態９に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２１２】
１２．ＲＷＢが−ＣＨ３である、実施形態９に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２１３】
１３．ＲＷＡが−ＯＨであり、ＲＷＢがＨである、実施形態９に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２１４】
１４．Ｒ１がハロである、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２１５】
１５．Ｒ１がＣｌである、実施形態１４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２１６】
１６．Ｒ３がＨ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択される、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２１７】
１７．Ｒ３がＨである、実施形態１６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２１８】
１８．Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキル−フェニルまたは−Ｃ１〜６アルキル−（ＮまたはＯから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル）から独立して選択される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２１９】
１９．Ｒ４がＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
【化３２】
0006453507.tif 000093
から独立して選択される、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２２０】
２０．Ｒ４が−ＣＨ３である、実施形態１９に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２２１】
２１．Ｒ５がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルから選択される、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２２２】
２２．Ｒ５が−ＣＨ３である、実施形態２１に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２２３】
２３．Ｒ６がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルから選択される、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２２４】
２４．Ｒ６がＨである、実施形態２３に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２２５】
２５．Ｒ９が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（５〜６員ヘテロシクロアルル）（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ＮまたはＯから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する）または−Ｃ１〜６アルキル−フェニルから独立して選択され、ここで、Ｒ９基の−Ｃ１〜６アルキル−フェニルのフェニルは、無置換であるか、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される、１または２つのＲ１３置換基で置換される、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２２６】
２６．Ｒ９が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、
【化３３】
0006453507.tif 000094
から独立して選択される、実施形態２５に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２２７】
２７．Ｒ９がＨである、実施形態２６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２２８】
２８．Ｒ９が−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態２６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２２９】
２９．Ｒ９が−ＣＨ３である、実施形態２６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２３０】
３０．Ｒ９が
【化３４】
0006453507.tif 000095
である、実施形態２６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２３１】
３１．あるいは、Ｒ９とＲ９Ａが、Ｑと、Ｗと、Ｗ及びＱが結合しているＣとともに３〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を任意選択により含んでもよい、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２３２】
３２．Ｒ９とＲ９Ａが、Ｑと、Ｗと、Ｑ及びＷが結合しているＣとともに
【化３５】
0006453507.tif 000096
を形成する、実施形態３１に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２３３】
３３．Ｒ９Ａが、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−ＳＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の無置換の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有してもよく、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含有してもよく、更に、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含有してもよく、
Ｒ９Ａ置換基のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１０員アリールまたは−ＳＯ２Ｒｃから独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、
Ｒ９Ａ及びＲ１０置換基のいずれかのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル及び−ＯＣ１〜６アルキルは、無置換であるか、ＯＨ、ハロ、−（＝Ｏ）、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２または３つのＲ１２置換基で置換され、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよく、更に、ヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ１０置換基の−Ｃ１〜６アルキル基は、無置換であるか、−ＯＣ１〜６アルキルの１、２または３つのＲ１２置換基で置換され、
Ｒ１２置換基のヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、−ＮＲｃＲｄまたは−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１３置換基で置換されてもよく、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１４、フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−３〜１２員シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−３〜１２員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−６〜１２員ヘテロアリール、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、またはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含んでもよく、更に、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含有してもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、またはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、１、２、３または４つのＲ１４置換基で置換されてもよく、ここで、各Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
あるいは、ＲａとＲｂは、それらが結合している原子とともに４〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳ原子から選択されるヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、二重結合を含有してもよく、
ｎが、独立して、それぞれの場合、１、２、３または４の整数である、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２３４】
３４．Ｒ９Ａが、Ｈ、−ＣＨ３、ＯＨ、
【化３６】
0006453507.tif 000097
から独立して選択される、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２３５】
３５．Ｒ９ＡがＨである、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２３６】
３６．Ｒ９Ａが−ＣＨ３である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２３７】
３７．Ｒ９Ａが−ＯＨである、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２３８】
３８．Ｒ９Ａが
【化３７】
0006453507.tif 000098
である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２３９】
３９．Ｒ９Ａが
【化３８】
0006453507.tif 000099
である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２４０】
４０．Ｒ９Ａが
【化３９】
0006453507.tif 000100
である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２４１】
４１．Ｒ９Ａが
【化４０】
0006453507.tif 000101
である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２４２】
４２．Ｒ９Ａが
【化４１】
0006453507.tif 000102
である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２４３】
４３．Ｒ９Ａが
【化４２】
0006453507.tif 000103
である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２４４】
４４．Ｒ９Ａが
【化４３】
0006453507.tif 000104
である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２４５】
４５．Ｒ９Ａが
【化４４】
0006453507.tif 000105
である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２４６】
４６．Ｒ９Ａが
【化４５】
0006453507.tif 000106
である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２４７】
４７．Ｒ９Ａが
【化４６】
0006453507.tif 000107
である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２４８】
４８．Ｒ９Ａが
【化４７】
0006453507.tif 000108
である、実施形態３４に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２４９】
４９  本発明の別の実施形態は、実施形態１に記載の化合物を含み、当該化合物は、式ＩＩＩ：
【化４８】
0006453507.tif 000109
を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２５０】
５０．本発明の別の実施形態は、実施形態１または４９のいずれか１つに記載の化合物を含み、当該化合物は、式ＩＩＩａ：
【化４９】
0006453507.tif 000110
を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２５１】
５１．ＱがＯ、−ＣＲａＲｂまたは−ＮＲａＲｂである、実施形態１もしくは４９〜５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２５２】
５２．ＱがＯである、実施形態５１に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２５３】
５３．Ｑが−ＣＨ２である、実施形態５２に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２５４】
５４．Ｑが−ＮＲａＲｂである、実施形態５２に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２５５】
５５．ＷがＣＲＷＡＲＷＢ、−Ｃ＝Ｏであるか、存在しない、実施形態１もしくは４９〜５４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２５６】
５６．ＷがＣＲＷＡＲＷＢである、実施形態５５に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２５７】
５７．Ｗが存在しない、実施形態５５に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２５８】
５８．ＲＷＡ及びＲＷＢが、Ｈ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３アルケニル、−Ｃ１〜３アルキニル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから独立して選択される、実施形態１もしくは４９〜５６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２５９】
５９．ＲＷＡ及びＲＷＢが両方ともＨである、実施形態５８に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２６０】
６０．ＲＷＡが−ＣＨ３である、実施形態５８に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２６１】
６１．ＲＷＡ及びＲＷＢのうちの少なくとも一方がＨである、実施形態５８に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２６２】
６２．ＲＷＡが−ＯＨであり、ＲＷＢがＨである、実施形態５８に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２６３】
６３．Ｒ１がハロである、実施形態１もしくは４９〜６２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２６４】
６４．Ｒ１がＣｌである、実施形態６３に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２６５】
６５．Ｒ３がＨである、実施形態１もしくは４９〜６４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２６６】
６６．Ｒ４がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態１もしくは４９〜６５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２６７】
６７．Ｒ４が−ＣＨ３である、実施形態６６に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２６８】
６８．Ｒ５がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルから選択される、実施形態１もしくは４９〜６７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２６９】
６９．Ｒ５が−ＣＨ３である、実施形態６８に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２７０】
７０．Ｒ６がＨである、実施形態１もしくは４９〜６９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２７１】
７１．Ｒ７がＨまたは−ＮＲａＲｂから選択される、実施形態１もしくは４９〜７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２７２】
７２．Ｒ７がＨである、実施形態７１に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２７３】
７３．Ｒ８がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルから選択される、実施形態１もしくは４９〜７３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２７４】
７４．Ｒ８がＨである、実施形態７３に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２７５】
７５．あるいは、Ｒ７とＲ８が、それらが結合している原子とともに３〜１２員環を形成してもよい、実施形態１もしくは４９〜７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２７６】
７６．あるいは、Ｒ７とＲ９Ａが、それらが結合している原子とともに３〜１２員環を形成してもよく、ここで、環は、少なくとも１つの二重結合を任意選択により含有してもよい、実施形態１もしくは４９〜７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２７７】
７７．Ｒ９が、Ｈ、−ＯＨ、−（＝Ｏ）、−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（５〜１０員の単環式または二環式ヘテロシクロアルキル）から独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ＮまたはＯから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有してもよい、実施形態１もしくは４９〜７６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２７８】
７８．あるいは、Ｒ９とＲ９Ａが、Ｑと、Ｗと、Ｑ及びＷが結合しているＣとともに３〜１２員の単環式または二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳ原子から選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、ここで、環は、二重結合を含有してもよく、Ｃ＝Ｏ基を任意選択により含んでもよく、０、１、２または３つのＲ１１置換基で任意選択により置換されてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、ヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含んでもよく、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含有してもよく、更に、ヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、１つ以上の−Ｃ１〜６アルキルで置換されてもよい、実施形態１もしくは４９〜７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２７９】
７９．Ｒ９Ａが、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、フェニル、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル、または３〜１２員シクロアルケニル、３〜１２員の単環式もしくは二環式シクロアルキル、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含有してもよく、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含有してもよく、更に、ヘテロシクロアルキル基はＳ＝ＯまたはＳＯ２を含んでもよく、
Ｒ９Ａ置換基のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、または−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、１、２、３または４つのＲ１０置換基で置換されてもよく、
Ｒ９Ａ及びＲ１０置換基のいずれかのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル及び−ＯＣ１〜６アルキルは、無置換であるか、ＯＨ、ハロ、−（＝Ｏ）、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、６〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基から独立して選択される、１、２または３つのＲ１２置換基で置換され、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含んでもよい、実施形態１、４９〜７５もしくは７７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２８０】
８０．Ｒ９が、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
【化５０】
0006453507.tif 000111
から独立して選択される、実施形態１、４９〜７６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２８１】
８１．Ｒ９がＨである、実施形態８０に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２８２】
８２．Ｒ９が−ＣＨ３である、実施形態８０に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２８３】
８３．Ｒ９Ａが、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
【化５１】
0006453507.tif 000112
から独立して選択される、実施形態１、４９〜７５もしくは７７〜８０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２８４】
８４．Ｒ９ＡがＨである、実施形態８３に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２８５】
８５．Ｒ９Ａが−Ｃ１〜６アルキルである、実施形態８３に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２８６】
８６．Ｒ９Ａが−ＣＨ３である、実施形態８３に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２８７】
８７．Ｒ９Ａが
【化５２】
0006453507.tif 000113
である、実施形態８３に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２８８】
８８．あるいは、Ｒ９とＲ９Ａが、それらが結合している原子とともに５〜１２員の単環式もしくは二環式環を形成し、Ｎ、ＯまたはＳ原子から選択されるＱに加えてヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、更に、５〜１２員環は、二重結合を含有してもよい、実施形態１、４９〜７５及び７８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２８９】
８９．Ｒ９とＲ９Ａが、Ｑと、Ｗと、Ｑ及びＷが結合しているＣとともに
【化５３】
0006453507.tif 000114
を形成する、実施形態８８に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【０２９０】
９０．本発明の別の実施形態は、化合物を含み、当該化合物は、
【化５４】
0006453507.tif 000115
0006453507.tif 000116
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0006453507.tif 000192
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0006453507.tif 000194
0006453507.tif 000195
から選択される構造を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２９１】
９１．本発明の別の実施形態は、化合物を含み、当該化合物は、
【化５５】
0006453507.tif 000196
0006453507.tif 000197
0006453507.tif 000198
から選択される構造を有するか、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【０２９２】
９２．実施形態９１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２９３】
９３．本発明の別の実施形態は、実施形態１〜９２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される単体または希釈剤とを含む医薬組成物を含む。
【０２９４】
９４．本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法を含み、当該方法は、それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の実施形態１〜９２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０２９５】
９５．癌が血液悪性腫瘍である、実施形態９４に記載の方法。
【０２９６】
９６．癌が、乳癌、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、実施形態９４に記載の方法。
【０２９７】
９７．癌が多発性骨髄腫である、実施形態９４に記載の方法。
【０２９８】
９８．それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の追加の薬学的に活性な化合物を投与することを更に含む、実施形態９４に記載の方法。
【０２９９】
９９．追加の薬学的に活性な化合物がカルフィルゾミブである、実施形態９８に記載の方法。
【０３００】
１００．追加の薬学的に活性な化合物がベネトクラクスである、実施形態９８に記載の方法。
【０３０１】
１０１．追加の薬学的に活性な化合物がシタラビンである、実施形態９８に記載の方法。
【０３０２】
１０２．本発明の別の実施形態は、対象の癌を治療するための、実施形態１〜９２のいずれか１つに記載の化合物の使用を含む。
【０３０３】
１０３．本発明の別の実施形態は、癌を治療するための薬剤の調製における、実施形態１〜９２のいずれか１つに記載の化合物を含む。
【０３０４】
１０４．癌が血液悪性腫瘍である、実施形態１０３に記載の化合物。
【０３０５】
１０５．癌が、乳癌、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、実施形態１０２に記載の化合物。
【０３０６】
１０６．癌が多発性骨髄腫である、実施形態１０２に記載の化合物。
【０３０７】
１０７．癌が急性骨髄性白血病である、実施形態１０２に記載の化合物。
【０３０８】
１０８．癌が非ホジキンリンパ腫である、実施形態１０２に記載の化合物。
【０３０９】
本発明の別の実施形態は、上記または下記の実施形態のいずれかに関連して、Ｍｃｌ−１を阻害するのに有効な量で式Ｉの化合物と細胞を接触させることを含む、細胞の骨髄細胞白血病１タンパク質（Ｍｃｌ−１）を阻害する方法に関する。一実施形態において、接触させることは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏである。別の実施形態において、接触させることは、ｉｎ  ｖｉｖｏである。一実施形態において、接触させることは、対象に化合物を投与することを含む。一実施形態において、投与することは、経口、非経口、注射、吸入、経皮または経粘膜である。一実施形態において、対象は、癌に罹患している。
【０３１０】
本発明の一実施形態は、上記または下記の実施形態のいずれかに関連して、それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む、癌の治療方法に関する。一実施形態において、癌は、血液悪性腫瘍である。一実施形態において、癌は、乳癌、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される。一実施形態において、癌は、多発性骨髄腫である。別の実施形態において、方法は、それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の少なくとも１つの追加の薬学的に活性な化合物を投与するステップを更に含む。一実施形態において、上記の実施形態のいずれかに関連して、追加の薬学的に活性な化合物は、カルフィルゾミブである。
【０３１１】
本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される化合物のうちの１つ以上を含む、医薬組成物の製造及びその使用を含む。また、医薬組成物自体も含まれる。
【０３１２】
いくつかの請求項において、本明細書で提供される化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有し得るため、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの場合における「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で提供される化合物の相対的に無毒性である無機塩基及び有機塩基の付加塩を指す。これらの塩も同様に、化合物の最終的な単離及び精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、または精製された化合物をその遊離酸の形態で、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩などの好適な塩基、アンモニア、または薬学的に許容される一級、二級もしくは三級有機アミンと個別に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用である代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、上掲のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．参照）。
【０３１３】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど、（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど、及び（３）金属キレート化剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
【０３１４】
医薬組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含有し得る。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール  ソルビン酸などの様々な抗菌剤及び抗真菌剤を含めることによって、微生物の作用防止を担保することができる。糖などの浸透圧調整剤を組成物に含めることが望ましいこともある。更に、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる物質を含めることにより、注射可能な薬剤の持続的吸収をもたらすことができる。
【０３１５】
場合によっては、１つ以上の本明細書で提供される化合物の作用を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。例えば、非経口的に投与される化合物の吸収遅延は、化合物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成することができる。
【０３１６】
本発明の化合物は、治療上有効な量で患者に投与される。化合物は、単独で、または薬学的に許容される組成物もしくは製剤の一部として、投与することができる。更に、化合物または組成物は、例えばボーラス注射により全てを一度に投与してもよいし、一連の錠剤により複数回にして投与してもよいし、例えば経皮的送達を使用して一定期間にわたって実質的に均一に送達してもよい。化合物または組成物の用量は、時間の経過とともに変化し得る。全ての組み合わせ、送達方法及び投与順序が企図される。
【０３１７】
本発明の化合物及びいくつかの請求項における他の追加の薬学的に活性な化合物は、患者に対して、経口、経直腸、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、大槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（例えば、散剤、軟膏剤または滴剤）またはバッカルもしくは鼻腔スプレーのいずれかで投与することができる。薬学的に活性な物質を投与するために当業者によって使用される方法が全て企図される。
【０３１８】
本明細書の記載のとおりに調製された組成物は、当該技術分野において周知であるように、治療対象の疾患ならびに患者の年齢、状態及び体重に応じた種々の形態で投与することができる。例えば、組成物が経口投与される場合、組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤として製剤化され得、非経口投与の場合には、注射（静脈内、筋肉内または皮下）、滴下注入製剤または坐剤として製剤化され得る。眼粘膜の経路による適用には、点眼薬または眼軟膏剤として製剤化され得る。これらの製剤は、本明細書に記載の方法と合わせて、従来の手段によって調製することができ、所望により、活性成分は、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯正剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤またはコーティング剤などの任意の従来の添加剤または賦形剤と混合してもよい。
【０３１９】
経口投与に好適な製剤は、各々が活性成分として本明細書で提供される化合物を所定量で含有する、カプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味付けされた基剤、通常スクロース及びアラビアゴムまたはトラガカントを使用）、散剤、トローチ剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠として（ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性マトリックスを使用）及び／または含嗽薬などであってよい。組成物は、ボーラス、舐剤またはパスタ剤として投与されてもよい。経口組成物は、通常、不活性希釈剤または可食担体を含む。
【０３２０】
薬学的に適合性のある結合剤及び／または補助剤材料を経口組成物の一部として含めることができる。経口投与用の固形製剤（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、散剤、顆粒剤など）の場合、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される担体及び／または以下のいずれかと混合することができる。（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、シクロデキストリン、ラクトース、スクロース、サッカリン、グルコース、マンニトール及び／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、トラガカントゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアラビアゴムなど、（３）保湿剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム、（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、Ｓｔｅｒｏｔｅｓ、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物、（１０）流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、（１１）着色剤、ならびに（１２）矯味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。同様の種類の固形組成物も、ラクトースまたは乳糖及び高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフト充填及びハード充填のゼラチンカプセル剤の充填剤として使用することができる。
【０３２１】
錠剤は、任意選択により、１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することによって製造することができる。
【０３２２】
錠剤ならびに糖衣剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤などの他の固形製剤は、任意選択により、割線を入れてもよいし、溶腸コーティング及び製剤分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製されてもよい。固形製剤はまた、その中の活性成分の徐放または制御放出をもたらすために、例えば、所望の放出プロファイルを提供する様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、ミクロスフェア及び／またはナノ粒子を使用して製剤化するができる。固形製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって無菌化され得、または使用直前に滅菌水もしくは他の何らかの無菌の注射用媒体中に溶解することができる無菌の固形組成物の形態である無菌剤を組み込むことによって無菌化され得る。これらの組成物はまた、任意選択により乳白剤を含有してもよく、特定の胃腸管部分でのみ、または特定の胃腸管部分で優先的に活性成分（複数可）を任意選択により遅延方式で放出する組成物であってよい。使用することができる組み込み組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切であれば、上記の賦形剤のうちの１つ以上とともにマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【０３２３】
経口投与用の液体製剤には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性成分に加えて、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル）ならびにこれらの混合物を含有し得る。
【０３２４】
経口用組成物はまた、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、着色剤、着香剤及び保存剤などの補助剤を含むことができる。
【０３２５】
懸濁剤は、活性化合物（複数可）に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカントならびにこれらの混合物を含有し得る。
【０３２６】
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の本明細書で提供される化合物を、１つ以上の薬学的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または使用直前に無菌の注射用溶液もしくは分散液中に再構成することができる無菌粉末と組み合わせて含むことができ、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、目的のレシピエントの血液と製剤とを等張にする溶質または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有し得る。
【０３２７】
ある請求項において、静脈内投与用（ＩＶ）製剤は、ｐＨ範囲が８〜１０内の緩衝溶液または非緩衝溶液として、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含有する組成物からなる。ＩＶ製剤は、すぐに注射可能な無菌溶液、静脈内投与用混合物にすぐ希釈できる無菌溶液または再構成用の無菌固体として製剤化することができる。ＩＶ製剤中のＡＰＩは、遊離酸／塩基またはｉｎ  ｓｉｔｕ塩として存在し得る。
【０３２８】
本明細書で提供される医薬組成物に使用することができる好適な水性及び非水性担体の例には、注射用水（例えば、滅菌注射用水）、静菌性の水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコールなど）、滅菌緩衝液（クエン酸緩衝液など）及びこれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチル及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ））などの注射可能な有機エステルが挙げられる。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易に注射可能である程度の流動性を有する必要がある。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、また界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【０３２９】
組成物は、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用を受けないように保護されなければならない。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより行うことができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール及び塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンといった吸収遅延剤を組成物中に含めることによってもたらすことができる。
【０３３０】
無菌注射用溶液は、活性化合物を必要な量で、上述した成分の１つまたは組み合わせとともに、適切な溶媒中に組み込み、必要に応じて、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を無菌媒体中に組み込むことによって調製され、無菌媒体は、基本的な分散媒及び上述のものから必要な他の成分を含む。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合、その調製方法は、フリーズドライ（凍結乾燥）であり、これにより、予め無菌濾過した当該溶液から、活性成分の粉末と任意の所望の追加成分の粉末が得られる。
【０３３１】
注射用デポ剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本明細書で提供される化合物のマイクロカプセルマトリックスまたはナノカプセルマトリックスを形成することによって製造することができる。薬物とポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射用デポ製剤はまた、体内組織に適合するリポソーム、マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。
【０３３２】
吸入による投与の場合、化合物は、好適な噴射剤（例えば二酸化炭素などのガス）を含有する加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーによるエアゾールスプレーの形態で送達され得る。このような方法には、米国特許第６，４６８，７９８号に記載のものが含まれる。更に、特にＨａｍａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，８８（２），２０５−１０（１９９８）に記載されているように、鼻腔内送達も実施することができる。リポソーム（例えば、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第６，４７２，３７５号に記載のもの）、マイクロカプセル化及びナノカプセル化も使用することができる。標的化生分解性微小粒子送達系または標的化生分解性ナノ粒子送達系もまた使用することができる（例えば、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第６，４７１，９９６号に記載のもの）。
【０３３３】
本明細書に記載される治療用化合物の全身投与はまた、経粘膜または経皮的な手段によることもできる。本明細書で提供される化合物の局所投与または経皮的投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤及び吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体とともに、また必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液または噴射剤とともに混合され得る。経粘膜投与または経皮的投与の場合、通過すべきバリアーに適した浸透剤を製剤に使用することができる。このような浸透剤は、一般に、当該技術分野において知られており、例えば、経粘膜投与には、界面活性剤、胆汁塩及びフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは坐剤の使用により実施することができる。経皮的投与の場合、活性化合物は、当該技術分野において一般に知られている軟膏剤、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤へと製剤化される。
【０３３４】
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤及びゲル剤は、１つ以上の本明細書で提供される化合物に加えて、動物性脂肪及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛またはこれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
【０３３５】
散剤及びスプレー剤は、本明細書で提供される化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレー剤は、通常の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタン及びプロパンなどの揮発性無置換炭化水素を更に含有し得る。
【０３３６】
本明細書で提供される化合物は、エアゾールによって投与することができる。これは、本明細書で提供される化合物または組成物を含有する水性エアゾール、リポソーム製剤または固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液が使用され得る。いくつかの請求項において、化合物の分解をもたらすことがある剪断への薬剤の曝露を最小限に抑えるために、超音波式ネブライザーが使用される。
【０３３７】
通常、水性エアゾール剤は、薬剤の水溶液または水性懸濁液を、従来の薬学的に許容される担体及び安定剤とともに配合することによって製造することができる。担体及び安定剤は、特定の組成物の要件で変わるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（登録商標）（ポリソルベート）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）（ポロキサマー）、ソルビタンエステル、レシチン、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）（ポリエトキシレート））、ポリエチレングリコールなどの薬学的に許容される共溶媒、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールが含まれる。エアゾール剤は、一般に、等張性溶液から調製される。
【０３３８】
経皮吸収型貼付剤は、本明細書で提供される化合物の体内への送達を制御できるという更なる利点を有する。このような剤形は、適切な媒体中に薬剤を溶解または分散させることによって製造することができる。化合物の皮膚透過量を増やすために、吸収促進剤を使用することもできる。かかる透過量は、速度制御膜を備えるか、ポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって制御することができる。
【０３３９】
医薬組成物はまた、直腸及び／または膣送達のための坐剤または停留浣腸の形態で調製することもできる。坐剤として提供される製剤は、１つ以上の本明細書で提供される化合物を、１つ以上の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、例えば、カカオ脂、グリセリド、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む。これらは、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸腔内または膣腔内で溶解して有効薬剤を放出する。経膣投与に好適な製剤には、当該技術分野に適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォームまたはスプレーの製剤も含まれる。
【０３４０】
ある請求項において、治療用化合物は、インプラント及びマイクロカプセル送達系を含む、制御放出製剤などの、治療用化合物が身体から急速に排泄されるのを防ぐ担体とともに調製される。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤は、標準的な技術を使用して調製してもよいし、商業的に入手してもよい（例えば、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）。また、リポソーム懸濁液（細胞抗原に対するモノクローナル抗体を用いて、選択した細胞に標的化されたリポソームを含む）を薬学的に許容される担体として使用することもできる。これらは、当業者に知られた方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（全ての目的においてその全体を参照により本明細書に援用する）に記載の方法に従って調製することができる。
【０３４１】
本発明の化合物は、Ｍｃｌ−１の阻害によって媒介される疾患、障害または症状の治療に使用される。Ｍｃｌ−１の阻害によって媒介される疾患、障害または症状の例には、癌が挙げられるが、これらに限定されない。癌の非限定的な例には、乳癌、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病が挙げられる。
【０３４２】
癌は、癌腫（皮膚細胞の外層及び細胞内膜に由来するもの、例えば、乳房、腎臓、肺、皮膚）、肉腫（骨、筋肉、軟骨及び血管などの結合組織から生じるもの）、及び血液悪性腫瘍（例えば、リンパ腫及び白血病、血液または脾臓、リンパ節及び骨髄などの造血器官から生じるもの）を含み得る。癌細胞は、例えば、腫瘍細胞、新生物性細胞、悪性細胞、転移性細胞及び過形成性細胞を含み得る。
【０３４３】
一請求項において、疾患、障害または症状は、過剰増殖疾患、例えば、リンパ腫、白血病、癌腫（例えば、腎臓、乳房、肺、皮膚）、多発性骨髄腫または肉腫である。ある請求項において、白血病は、急性骨髄性白血病である。ある請求項において、過剰増殖疾患は、再発性の癌または難治性の癌である。
【０３４４】
本明細書で提供される医薬組成物中の活性成分の実際の投与量は、患者に毒性を与えることなく、特定の患者、組成物及び投与方法に関して所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分量が得られるように変化させてもよい。
【０３４５】
具体的な用量及び用量範囲は、患者の要件、治療がなされる状態または疾患の重症度、使用される化合物（複数可）の薬物動態学的特徴、及び投与経路を含む、多数の因子に依存する。いくつかの請求項において、本明細書で提供される組成物は、非経口投与用の場合、他の物質とともに、本明細書で開示される化合物を約０．１〜１０％ｗ／ｖ含有する水溶液として提供することができる。典型的な用量範囲としては、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり得、１〜４回の分割用量で投与され得る。分割用量のそれぞれは、同一の化合物または異なる化合物を含有し得る。用量は、患者の全体的な健康状態、ならびに選択された化合物（複数可）の製剤及び投与経路を含むいくつかの因子に応じた治療上有効な量である。
【０３４６】
本明細書に記載される化合物を０．００５％〜１００％の範囲で含有し、残部が非毒性担体から構成される製剤または組成物を調製することができる。これらの組成物の調製方法は、当業者に知られている。企図される組成物は、活性成分を約０．００１％〜１００％、ある請求項では約０．１〜約９５％、別の請求項では約７５〜約８５％含有し得る。用量は、患者の症状、年齢及び体重、治療または予防がなされる疾患の性質及び重症度、薬物の投与経路及び形態に応じて変わるが、一般的に、化合物の１日用量は、ヒト成人患者で約０．０１〜約３，０００ｍｇが推奨され、これは、単一用量または分割用量で投与することができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を作製することができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。
【０３４７】
医薬組成物は、一度に投与してもよいし、多数の小用量に分割して時間の間隔を空けて投与されてもよい。正確な用量及び治療期間は、治療される疾患に応じて変化し、既知の試験プロトコルを用いて実験的に、またはｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの試験データからの推測により決定することができることを理解されたい。濃度及び用量の値もまた、緩和すべき状態の重症度によって変動し得ることに留意されたい。いかなる特定の患者に関しても、具体的な投薬レジメンは、個々の必要性及び組成物の投与を管理または指示する者の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであり、また、本明細書に記載される濃度範囲は、単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図しないことも更に理解されたい。
【０３４８】
所与の患者における治療有効性の観点から最も有効的な結果をもたらす組成物の正確な投与時間及び／または量は、特定の化合物の活性、薬物動態及びバイオアベイラビリティ、患者の生理学的状態（年齢、性別、疾患の種類及び段階、全体的な身体状態、所与の用量に対する応答性ならびに薬物の種類を含む）、投与経路などに依存する。しかしながら、上記のガイドラインは、例えば、投与の最適な時間及び／または量を決定するといった、治療を微調整するための基礎として使用することができ、これにより、患者のモニタリングならびに用量及び／またはタイミングの調整からなる日常的な試験を行う必要がなくなるであろう。
【０３４９】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または他の薬学的に活性な化合物もしくは薬剤とともに投与することができる。他の薬学的に活性な化合物／薬剤は、本発明の化合物と同じ疾患または状態の治療を意図してもよいし、異なる疾患または状態の治療を意図してもよい。患者が複数の薬学的に活性な化合物または薬剤の投与を受ける予定であるか、投与を受けている場合、化合物は、同時投与されてもよいし、連続投与されてもよい。
【０３５０】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物／薬剤と組み合わせて使用されてもよい。
【０３５１】
１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物または薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、式Ｉの化合物とは別に投与されてもよい（例えば、連続的に、例えば、１つ以上の式Ｉの化合物（任意の亜属またはその特定の化合物を含む）の投与とは異なる重複スケジュールで）。他の請求項において、１つ以上の追加の化合物／薬剤は、単一の組成物中に式Ｉの化合物とともに混合された単一剤形の一部であり得る。更に別の請求項において、１つ以上の追加の化合物／薬剤は、１つ以上の式Ｉの化合物が投与されるのとほぼ同時に投与される別の用量として投与され得る（例えば、１つ以上の式Ｉの化合物（任意の亜属またはその特定の化合物を含む）の投与と同時に）。式Ｉの化合物と１つ以上の追加の化合物／薬剤はいずれも、約１〜１００％の用量レベルで存在し得、より好ましくは単独療法レジメンで通常投与される用量の約５〜９５％である。
【０３５２】
特定の請求項において、追加の薬学的に活性な化合物／薬剤は、癌の治療に使用することができる化合物または薬剤である。例えば、追加の薬学的に活性な化合物／薬剤は、抗新生物薬、抗血管新生薬、化学療法薬及びペプチド癌治療薬から選択することができる。別の請求項において、抗新生物薬は、抗生物質型の薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びこれらの組み合わせから選択される。追加の薬学的に活性な化合物／薬剤は、従来の有機化学小分子であってもよいし、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ＤＮＡ、ＲＮＡなどの巨大分子またはこれらの巨大分子の断片であってよいことに留意されたい。
【０３５３】
癌の治療に使用することができ、かつ１つ以上の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる追加の薬学的に活性な化合物／薬剤の例には、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アルグラビン、三酸化二ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ビカルタミド、ブロクスウリジン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビン；ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、ジラゼプ、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ブロモクリプチン、シタラビン、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エクシスリンド、ファドロゾール、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、インターフェロンアルファ、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、天然型インターフェロンガンマ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、ヨーベングアン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、不適合二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチンアミド、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トレミフェン、ヨウ素１３１トシツモマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トラメチニブ、天然型腫瘍壊死因子アルファ、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ベルテポルフィン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマー、アバレリックス、ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療薬（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５モノクローナル抗体（ＭＡｂ）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２及びＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形性上皮ムチン−イットリウム９０  ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテクサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ノラトレキシド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン、メラノーマ腫瘍崩壊産物ワクチン、ウイルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン、バルスポダール、フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、イマチニブ、アルトレタミン、クラジブリン、シクロホファミン、デカラジン、イリノテカン、ミトスマイシン、ミトキサン、トポテカン、ビノレルビン、ミスラム、イミキモド、アレムツズマブ、エキセメスタン、ベバシズマブ、セツキシマブ、アザシチジン、クロファラビン、デシタビン、デサチニブ、デクスラゾキサン、ドセタキセル、エピルビシン、オキサリプラチン、エルロチニブ、ラロキシフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、イクサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、アミノレブリン酸、テモゾロミド、ネララビン、ソラフェニブ、ニロチニブ、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、リツキシマブ、ダサチニブ、サリドマイド、ベキサロテン、テムシロリムス、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、オプロゾミブ、ボリノスタット、カペシタビン、ゾレドロン酸、アナストロゾール、スニチニブ、アプレピタント及びネララビン、またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０３５４】
癌の治療に使用することができ、かつ１つ以上の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる追加の薬学的に活性な化合物／薬剤には、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、パニツムマブ、ペグフィルグラスチム、パリフェルミン、フィルグラスチム、デノスマブ、アンセスチム、ＡＭＧ１０２、ＡＭＧ３８６、ＡＭＧ４７９、ＡＭＧ６５５、ＡＭＧ７４５、ＡＭＧ９５１及びＡＭＧ７０６またはこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０３５５】
特定の請求項において、本明細書で提供される組成物は、化学療法薬と一緒に投与される。好適な化学療法薬には、天然産物、例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミスラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギンを全身性に代謝させ、細胞自身でアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を欠乏させるＬ−アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及びアナログ、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ−０１、Ｐ１４４６Ａ−０５、ＰＤ−０３３２９９１、ジナシクリブ、Ｐ２７−００、ＡＴ−７５１９、ＲＧＢ２８６６３８及びＳＣＨ７２７９６５）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びアナログ、ならびにストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤、例えば、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）、ピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン及びシタラビン）、プリンアナログ及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン及びレトロゾール）、ならびに白金配位錯体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ−１２１５及びパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１及びＴＧＲ−１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１３０）、多標的キナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）及び黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストなどのホルモンアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロリド及びトリプトレリン）、ＢＡＦＦ−中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ−６（例えば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ−ＣＤ３８）、抗−ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、共有結合的阻害剤ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃを含むＫＲＡＳ阻害剤、トラメチニブを含むＭＥＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリフォシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ−２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的剤（例えば、ＭＫＣ−３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ−３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ−８８８））、ＢＣＬ−２アンタゴニストが含まれ得る。他の化学療法薬には、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブまたは前述のものの任意のアナログもしくは誘導バリアントが含まれ得る。
【０３５６】
本発明の化合物はまた、放射線療法、ホルモン療法、手術及び免疫療法と組み合わせて使用することができ、これらの療法については、当業者によく知られている。
【０３５７】
特定の請求項において、本明細書で提供される医薬組成物は、ステロイドと一緒に投与される。好適なステロイドには、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾンパラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ酢酸、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニドならびにこれらの塩及び／または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。特定の請求項において、本発明の化合物は、悪心を治療する追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用することができる。悪心の治療に使用することができる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン及びプロクロルペラジンまたはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０３５８】
本発明の一態様が、別個に投与され得る薬学的に活性な化合物を組み合わせて疾患／状態の治療を企図することから、本発明は、キット形態で別個の医薬組成物を組み合わせることに更に関する。キットは、２つの別個の医薬組成物：本発明の化合物及び第２の医薬化合物を含む。キットは、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどの別個の組成物を収容するための容器を含む。容器の更なる例には、シリンジ、箱及び袋が挙げられる。いくつかの請求項において、キットは、別個の構成成分の使用に関する説明書を含む。キット形態は、別個の構成成分が、好ましくは、異なる投与形態（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、または処方を行う医療専門家が組み合わせの個々の構成成分の用量設定を望むとき、特に有利である。
【０３５９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機塩及び有機塩を指す。塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、または精製した化合物をその遊離の塩基もしくは酸の形態で好適な有機または無機の塩基もしくは酸と個別に反応させることで形成される塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリルスルホン酸塩などが含まれる。塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム及びアミンのカチオンを含み得る。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６６：１−１９（１９７７）を参照されたい。
【０３６０】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて本発明の化合物をもたらす化合物を意味する。変換は、血液中での加水分解によるものなどの種々の機序によって生じ得る。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
【０３６１】
例示として、プロドラッグは、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、酸性基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル及びピペリジノ（Ｃ２〜３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２〜３）アルキルまたはモルホリノ（Ｃ２〜３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。
【０３６２】
同様に、プロドラッグは、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル、（ここで、各α−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することで生じる基）から独立して選択されるなどの基で置き換えることによって形成され得る。
【０３６３】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し得ることから、異なる立体異性体形態で存在し得る。化合物の立体異性体形態及びラセミ混合物を含むその混合物の全てが本発明の一部を形成することが企図される。更に、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体が企図される。例えば、化合物が二重結合を含む場合、シス体及びトランス体（それぞれＺ及びＥと記載される）の両方ならびに混合物が企図される。
【０３６４】
ジアステレオマー混合物などの立体異性体の混合物は、その物理化学的相違に基づき、クロマトグラフィー及び／または分別結晶などの既知の方法によって、その個々の立体化学成分に分離することができる。エナンチオマーもまた、適切な光学的に活性の化合物（例えば、アルコール）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。
【０３６５】
本発明の化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水（水和物）、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本発明は、溶媒和及び非溶媒和の両形態を企図し、これらを包含する。
【０３６６】
本発明の化合物は、異なる互変異性形態で存在し得ることも可能である。本発明の化合物の全ての互変異性体が企図される。当業者であれば、本明細書に含まれる化合物の名称及び構造が、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを理解するであろう。特定の互変異性体に関する名称または構造のみが使用され得るが、特に指定しない限り、本発明は、全ての互変異性体を包含することが意図される。
【０３６７】
本発明は、合成化学者によく知られているものなどの実験技術を使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで合成される化合物または代謝、発酵、消化などによるｉｎ  ｖｉｖｏ技術を使用して合成される化合物を包含することも意図される。また、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの技術を併用して本発明の化合物を合成することができることも企図される。
【０３６８】
本発明の化合物は、結晶状態を含む様々な固体状態及び非晶質状態で存在することができる。本化合物の多形とも呼ばれる種々の結晶状態及び非晶質状態は、本発明の一部であることが企図される。
【実施例】
【０３６９】
以下に示す実施例は、本発明の特定の請求項を例示するものである。これらの実施例は、代表例であることが意図され、いかなる形でも特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【０３７０】
本実施例では、以下の略語が使用され得る。
〜  約
Ａｃ  アセテート
Ａｃ２Ｏ  無水酢酸
ＡｃＯＨ  酢酸
Ａｌ２Ｏ３  酸化アルミニウム
ｂｒ  ブロード
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂ（ＯｉＰｒ）３  ホウ酸トリイソプロピル
Ｂ（Ｏアリル）３  ホウ酸トリアリル
Ｂ（ＯＣＨ２ＣＦ３）３  ホウ酸トリス（２，２，２−トリフルオロエチル）
Ｂ（Ｏｎ−Ｂｕ）３  ホウ酸トリ−ｎ−ブチル
Ｃａｌｃｄ  計算値
ＣＯ２  二酸化炭素
ＣＳＡ  １０−カンファースルホン酸
ｄ  日数またはダブレット
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン  １，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｅまたはｅ．ｅ．  鏡像体過剰率
ＥＬＩＳＡ  酵素結合免疫吸着法
ｅｑまたはｅｑｕｉｖ  当量
ＥＳＩまたはＥＳ  エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ  エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＥｔＯＨ  エチルアルコール
ＥｔＩ  ヨウ化エチル
ｇ  グラム
ＧＣ  ガスクロマトグラフィー
ｈ  時間
Ｈ２  水素ガス
ＨＣｌ  塩酸
１Ｈ  ＮＭＲ  プロトン核磁気共鳴分光法
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
Ｈ２Ｏ  水
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２ＳＯ４  硫酸
Ｈｚ  ヘルツ
ＩＰ  腹腔内
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＫＦ  カールフィッシャー滴定
ＫＨＭＤＳ  カリウムヘキサメチルジシラジド
ＫＯＡｃ  酢酸カリウム
ＫＯＨ  水酸化カリウム
Ｋ３ＰＯ４  リン酸カリウム
ＫＯｔＢｕ  カリウムｔ−ブトキシド
Ｌ  リットル
ＬＡＨ  水素化リチウムアルミニウム
ＬＣＭＳ、ＬＣ−ＭＳまたはＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍ  マルチプレット
ｍｍ  ミリメートル
Ｍ  モル（ｍｏｌ／Ｌ）または質量
Ｍｅ  メチル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＩ  ヨードメタン
ＭｅＯＨ  メチルアルコール
ＭｅＴＨＦ  ２−メチルテトラヒドロフラン
Ｍｅ３ＳＩ  トリメチルスルホニウムヨージド
ＭｅＮＨ２  メチルアミン
Ｍｅ２ＮＨ  ジメチルアミン
ｍｇ  ミリグラム
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＭＨｚ  メガヘルツ
μｍ  マイクロメートル
μＬ  マイクロリットル
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍ  ミリメートル
ｍｏｌ  モル
ＭＳ  質量分析
ＭＳＡ  メタンスルホン酸
ＭｓＣｌ  塩化メタンスルホニル
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍ／ｚ  質量電荷比
Ｎ  規定度（Ｅｑ／Ｌ）
Ｎ２  窒素ガス
ｎＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ＮａＣｌ  塩化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＨ２ＰＯ４  リン酸二水素ナトリウム
ＮａＮＯ２  亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ  ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  チオ硫酸ナトリウム
ＮＨ３  アンモニア、アザン
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ  水酸化アンモニウム
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光法
ＯＭｅ  メトキシ
ＰＯ  経口
＋ｖｅ  ポジティブ
Ｐｈ  フェニル
ＰｈＭｅ  トルエン
ＰＭＢ  ｐ−メトキシベンジル
ＰＯＣｌ３  塩化ホスホリル
ｐｐｍ  百万分率
ｐｒｅｐ  分取
ｐｓｉ  ポンド毎平方インチ
ｑ  カルテット
ＱＤ  １日１回
ＱＮＭＲ  定量ＮＭＲ
Ｒａｃ  ラセミ
ＲＢＦ  丸底フラスコ
ＲＴ、ｒｔまたはｒ．ｔ．  室温
ｓ  シングレット
ｓａｔ．またはｓａｔｄまたはｓａｔ’ｄ  飽和
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＩＭｅｓ  １，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン
ＳｉＯ２  シリカ
ＳＯＣｌ２  塩化チオニル
ｔ  トリプレット
ＴＢＤＰＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＭＰＯ  （２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル
ｔ−ＢｕＯＨ  ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４  チタンイソプロポキシド
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴｓＯＨ  トルエンスルホン酸
ＵＶ  紫外線
ｖ／ｖ  １体積当たりの体積
ｗｔ％  重量％
【０３７１】
液体に関してパーセント（％）が使用される場合、パーセントは、溶液に対する体積パーセントであることに留意されたい。固体に関して使用される場合は、固体組成物に対するパーセントである。
【０３７２】
一般合成スキーム
特に指定しない限り、これらの化合物の調製に使用した出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）などの商業的供給業者から入手可能であり、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ'ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ'ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）及びＬａｒｏｃｋ'ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの参考文献に記載されている手順に従って、当業者に知られている方法により調製される。
【０３７３】
以下の合成方法のための出発物質は、一般的方法及び中間体の一般合成に認めることができる。いくつかの出発物質及び中間体の合成は、それぞれ米国特許第９，５６２，０６１号及びＰＣＴ／ＵＳ１７／１９３３６に開示されており、あらゆる目的のために、その全体を参照により本明細書に援用する。これらの合成方法は、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の例示にすぎず、これらの方法に対して様々な変更を行うことができ、本開示を参照する当業者に想起されるであろう。出発物質及び中間体、ならびに反応の最終生成物は、所望により、限定するものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来技術を使用して、単離及び精製することができる。かかる物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【０３７４】
別途異なる記載のない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の温度範囲、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましくはほぼ室温（または周囲温度）、例えば約２２℃で実施される。
【０３７５】
ＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｖ２０１５またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２のいずれかを使用して生成した。
【０３７６】
一般的方法１：エノン合成
【化５６】
0006453507.tif 000199
一般的方法２：エノン合成
【化５７】
0006453507.tif 000200
一般的方法３：エポキシドを介したエノンのアルデヒドへの変換
【化５８】
0006453507.tif 000201
一般的方法４：エポキシドを介したエノンのアルデヒドへの変換
【化５９】
0006453507.tif 000202
一般的方法５：ジチアンを介したケトンのアルデヒドへの変換
【化６０】
0006453507.tif 000203
一般的方法６：エポキシドを介したケトンのアミノアルコールへの変換
【化６１】
0006453507.tif 000204
一般的方法７：エノンのアミノエーテルへの変換
【化６２】
0006453507.tif 000205
一般的方法８：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による還元的アミノ化
【化６３】
0006453507.tif 000206
一般的方法９：ＮａＢＨ４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４及びアミン塩による還元的アミノ化
【化６４】
0006453507.tif 000207
一般的方法１０：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びアミン塩による還元的アミノ化
【化６５】
0006453507.tif 000208
一般的方法１１：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４及びアミン塩による還元的アミノ化
【化６６】
0006453507.tif 000209
一般的方法１２：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びＡｃＯＨによる還元的アミノ化
【化６７】
0006453507.tif 000210
一般的方法１３：ＮａＢＨ３ＣＮ及びＡｃＯＨによる還元的アミノ化
【化６８】
0006453507.tif 000211
【０３７７】
実施例１
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法３（工程１〜３）、一般的方法７（工程１）、一般的方法８（工程４）
【化６９】
0006453507.tif 000212
【０３７８】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−オキシラン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０３７９】
熱電対、窒素注入口及びセプタムを備えた２５０ｍＬの三口に、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（１０．０５ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホニウムヨージド（４．７９ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）を充填した。ジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、氷水浴を使用して反応物を５℃まで冷却した。反応物を１Ｍカリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ（３９．０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）でシリンジにより２０分間かけて処理した。反応物の反応を氷酢酸（２．２０ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）で停止し、１分間攪拌した。混合物を酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×２００ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）と共沸し、次いで、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解した。ヘプタン（４００ｍＬ）を１時間かけて滴加し、次いで、混合物を３０分間攪拌した。固体を濾過し、フリット上で窒素パージしながら３時間乾燥させて、８．６０ｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−オキシラン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４５，４．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５５，６．５５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．７３−２．０８（ｍ，９Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８０】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０３８１】
熱電対、窒素アダプター及びセプタムを備えた１Ｌの三口に、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−オキシラン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１０．２２ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を充填した。ホウ酸トリエチル（５０ｍＬ、２９１ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、反応物を６５℃に予熱したヒートブロック上に置いた。１２時間後、反応物を室温まで一晩放冷した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で停止し、１０分間攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（３３０グラム））により０．３％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタン（０：１→１：１）で溶出して精製し、６．２７ｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６５７．３（Ｍ＋１）＋。
【０３８２】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド
【０３８３】
熱電対、窒素アダプター及びセプタムを備えた２５０ｍＬの三口に、出発物質の（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（６．２７ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を充填した。溶液を氷浴中で冷却し（０℃）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて三酸化イオウピリジン錯体（３．０２ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）を１５分かけて分割して加えた。氷浴を取り外し、２時間、室温まで昇温させた。反応混合物を酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、溶液を水（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、シリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（２２０グラム））により０．３％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタン（０：１→１：１）で溶出して精製し、４．４４ｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６５５．３（Ｍ＋１）＋。
【０３８４】
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０３８５】
アミン遊離塩基の調製：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に（Ｓ）−オクタヒドロピペラジノ［２，１−ｃ］モルホリン二塩酸塩（７．０４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ；Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ（Ｗａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ，ＮＣ））を含む室温の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（２５重量％メタノール溶液、１５ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で１時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（４．３３ｇ）を薄黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ  ３．７０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１０．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０３８６】
１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（４．４４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に（Ｓ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（２．９１ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）を含む溶液を加え、反応物を２時間攪拌した。反応物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５０ｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）を固体のまま加えた。反応が完了するまで、追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５０ｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で停止し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機層を１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、フリーザー内に保管した。残留物質をＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（３３０グラム））によりＥｔＯＡｃ：ヘプタン：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１：０：０→３：２：０：０→０：０：１：４９→０：０：３：４７）で溶出して精製し、３．６３ｇ（７０％）のオフホワイト色の固体を得た。この物質をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で１時間攪拌した。粘稠なスラリーにＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えて、良好な攪拌を維持した。更に１時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空下で乾燥させた。固体を窒素パージ／真空下で２４時間乾燥させ、３．１０ｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ７８１．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），５．５８−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ���，３．２７（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．０３−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．６５−２．００（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８７】
実施例２
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化７０】
0006453507.tif 000213
【０３８８】
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（０．０５０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．１００ｍＬ、０．８２３ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｂｒｉｓｔｏｌ  ＰＡ））をシリンジにより加え、反応物を１時間攪拌した。反応物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５０ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を固体のまま加え、反応物を一晩攪拌した。反応物の反応をｐＨ７の緩衝液で停止し、層を分離した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  １０ｍ  Ｃ１８  １１０Å  ＡＸＩＡ、１００×５０ｍｍカラム）により０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ  ＣＨ３ＣＮ（７：３→５：９５）で溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、ｐＨ７の緩衝液（１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／１Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４；５ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（４７ｍｇ、７９％）を白色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ７８１．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．６１−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．８７，９．９８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，４Ｈ），１．２９−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８９】
実施例３
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法５（工程１〜３）
【化７１】
0006453507.tif 000214
【０３９０】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０３９１】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，３−ジチアン（４．７９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、２２．５ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を８分かけて加えた。溶液を−７８℃の浴中で３０分間攪拌した。別個の１００ｍＬのフラスコに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド及びＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。これに塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス（塩化リチウム）錯体溶液（０．６Ｍ  ＴＨＦ、６０．１ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で５分間攪拌した。次いで、溶液を−７８℃まで冷却し、ジチアン溶液をカニューレにより加えた。−７８℃で２．５時間後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水で処理した。溶液のｐＨを１０％クエン酸水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝４に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をセライトに通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドの混合物を茶色の油状物として得た。これを次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ７１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０３９３】
再密封可能なバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドの混合物（６．８１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ、３８．０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。溶液を０℃で５分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（２．３６ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた。０℃で２．５時間後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ入れ、ｐＨを１Ｍクエン酸で４に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、シリカで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、両方とも０．３％ＡｃＯＨ（ｖ／ｖ）含有、３３０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１．６６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率２４％）、ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ７３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（４．６９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、収率６８％）、ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０３９４】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド
【０３９５】
還流冷却器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１．６３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、炭酸カルシウム（１．１２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．３８ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２３時間後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水中に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（両方とも０．３％ＡｃＯＨ含有）、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＨＰ  １２０ｇカラム）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（１．３４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０３９７】
再密封可能なバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（０．１３５ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）及び１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．０９０ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応が完了するまで、追加分量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物の反応をＭｅＯＨで注意深く停止し、１時間攪拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ精製のために濾過した。溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８、１００Å、１５０×２０ｍｍ；溶媒：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝（Ｒ）（０．１％ＴＦＡ）、３０ｍＬ／分、３０％Ｂ〜１００％Ｂで１８分後、１００％Ｂで２分）により精製し、生成物を含有するフラクションをｐＨ７の水性緩衝液（ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４ベース）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た（０．１０１ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ７．７２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．２６−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．６��−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
実施例４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ＡＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−Ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法９
【化７２】
0006453507.tif 000215
【０３９９】
１００ｍＬの三口フラスコに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（０．４８６ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びエタノール（８．０ｍＬ）を加えた。この溶液に（９ａＳ）−オクタヒドロピペラジノ［２，１−ｃ］モルホリン二塩酸塩（１．９６ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液にチタン（ｉｖ）イソプロポキシド（２．２４ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１７時間攪拌した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．１４３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を３部に分けて加えた。反応混合物を室温で攪拌した。１８時間後、追加の水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ）を加え、室温で更に２４時間攪拌し続けた。反応物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで注意深く停止し、次いで、ｐＨ７の水性緩衝液（ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４ベース）で希釈し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。固体を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １１０Å、１００×５０ｍｍ；溶媒：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝（Ｒ）（０．１％ＴＦＡ）、１００ｍＬ／分、１０％Ｂ〜１００％Ｂで１１分後、１００％Ｂで２分）により精製し、生成物を含有するフラクションをｐＨ７の水性緩衝液（ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４ベース）で処理し、濃縮してアセトニトリルを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た（０．４７８ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．５７−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７６７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
実施例５
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化７３】
0006453507.tif 000216
【０４０１】
再密封可能なバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（０．１３５ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）及び１−イソプロピルピペラジン（０．０９０ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、反応が完了するまで、追加の０．２５当量部のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた（合計４回）。反応物混合物の反応をＭｅＯＨで注意深く停止し、１時間攪拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ精製のために濾過した。溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、１００Å、１５０×２１．２０ｍｍ；溶媒：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝（Ｒ）（０．１％ＴＦＡ）、３０ｍＬ／分、３０％Ｂ〜１００％Ｂで１８分後、１００％Ｂで２分）により精製し、生成物を含有するフラクションをｐＨ７の水性緩衝液（ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４ベース）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た（０．０８５５ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．５０−��．７６（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
実施例６
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（４−ＴＥＲＴ−ブチル−１−ピペラジニル）メチル）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化７４】
0006453507.tif 000217
【０４０３】
再密封可能なバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド、０．０３５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．７ｍＬ）及びＮ−ｔ−ブチルピペラジン（０．０２６ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で攪拌した。１時間後、反応が完了するまで、追加分量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を１時間ごとに加えた。反応物の反応をＭｅＯＨで注意深く停止し、３０分間攪拌し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル）メチル）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た（０．０２８４ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．７４（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，９Ｈ），１．１７−１．２４（ｍ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
実施例７
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法６（工程１〜２）
【化７５】
0006453507.tif 000218
【０４０５】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，２’’−オキシラン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０４０６】
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホキソニウムヨージド（３８．６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、水酸化カリウム（３３．０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を１２ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，２’’−オキシラン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（７２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率７０％）をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０４０８】
密封したマイクロ波反応容器内のＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）中の（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，２’’−オキシラン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（８４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩（１．４７ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．００ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応条件（２４時間、９０℃）に供した。粗製混合物をシリカゲルプレカラム（２５ｇ）に直接充填し、１２ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、２つのエピマーのβ−ヒドロキシルアミン生成物の不純混合物を得た。これをＳＦＣによる分離にかけた（カラム：ＭＳＡ、移動相：６５：３５（Ａ：Ｂ）アイソクラティック、Ａ：液体ＣＯ２、Ｂ：メタノール（２０ｍＭ  ＮＨ３）、流量：７０ｇ／分、カラム／オーブン温度：４０℃、検出：２４０ｎｍのＵＶ）。逆相分取ＨＰＬＣとＳＦＣカラムのいずれにおいても最初に溶出するエピマーを回収し、１２ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（３４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率３３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．７１，１５．１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．７９（ｍ，７Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝９．２９，１３．７９Ｈｚ，３Ｈ��，１．２０−１．４４（ｍ，９Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
実施例８
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化７６】
0006453507.tif 000219
【０４１０】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０４１１】
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中に（Ｒ）−１−ｂｏｃ−３−メチル−ピペラジン（６３０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びアセトン（３．０ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を含む混合物を１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３３３ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を固体のまま一度に加えた。得られた混合物を室温で２．５日間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を反応物に加え、混合物を５分間攪拌し、次いで、シリカゲルプレカラム（２５ｇ）に直接充填し、２４ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、２％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．７２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ３．５４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝６．４１，１３．０１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６４−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
工程２：（Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジン  ビス−ＴＦＡ塩
【０４１３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６７０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４０分間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣を高真空に供して、（Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジン  ビス−ＴＦＡ塩をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ１１．３３−１２．０７（ｍ，２Ｈ），１０．４５−１１．０２（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．６５（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．４６，１２．９１Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  １４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０４１５】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジン  ビス−ＴＦＡ塩（７６．２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を含む攪拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を固体のまま一度に加えた。得られた混合物を室温で２５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を溶解し、ＭｅＯＨ中に取り、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）；３５〜９０％ＭｅＣＮ／水のグラジエント溶出、両溶媒とも０．１％ＴＦＡを含有、２４分中１５分のグラジエント法）に供し、凍結乾燥後、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体のＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），５．７８−５．９６（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５１（ｍ，９Ｈ），２．９２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１８（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
実施例９
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法１０
【化７７】
0006453507.tif 000220
【０４１７】
１ドラムのバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を入れ、続いて、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）中に（Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジン  ２，２，２−トリフルオロアセテート（４６．９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を含む溶液を入れた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を固体のまま一度に加えた。得られた混合物を室温で５８時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を溶解し、ＭｅＯＨ中に取り、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）；２０％〜９０％ＭｅＣＮ／水のグラジエント溶出、両溶媒とも０．１％ＴＦＡを含有、２４分中１５分のグラジエント法）に供し、凍結乾燥後、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１１．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体のＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．２５，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），５．９４−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．０７，１４．５７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１４．１８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ），１．３７−１．４５（ｍ，１３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
実施例１０
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ＡＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−Ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法７（工程１〜２）
【化７８】
0006453507.tif 000221
【０４１９】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ＡＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−Ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０４２０】
アミン遊離塩基の調製：１５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジノ二塩酸塩（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、ＷｕＸｉ）及びメタノール（３０ｍＬ）を加えた。室温の溶液にナトリウムメトキシド（２５重量％メタノール溶液、１４．０ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）に２分かけて加えた。溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、濃縮した。この物質を２−メチルテトラヒドロフランで処理して懸濁液を得、次いで、濾過した。濾液を濃縮すると、粘稠な茶色の油状物が形成された。油状物を２−メチルテトラヒドロフラン及びヘプタンで処理し、シリンジフィルターを通して濾過し、次いで、濃縮して、（Ｒ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（３．４ｇ）を茶色の半固体として得た。
【０４２１】
２５０ｍＬの三口フラスコに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−オキシラン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（４．７５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えた。溶液に（Ｒ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（１．６４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を６５℃で１日加熱した。溶液を室温まで放冷し、ｐＨ７の緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４ベース）で処理した。溶液をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物の（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを直接次に使用した。
【０４２２】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ＡＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−Ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０４２３】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（５．８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）が入った２５０ｍＬのフラスコに、２−メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭＴＨＦ、１９．３ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。０℃で１０分間攪拌した後、ヨードメタン（１．４４ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を０℃で２時間攪拌し、次いで、追加のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４ｍＬ）を加え、１０分間攪拌し、次いで、追加のヨードメタン（０．４８ｍＬ）を加えた。溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで、ｐＨ７の水性緩衝液（ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４ベース）を加え、反応混合物を室温まで昇温させた。溶液をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン後、５％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドをオフホワイト色の固体として得た（３．３０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、収率５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｔ，Ｊ＝１５．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
実施例１１
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法１（工程３〜７）及び一般的方法１１（工程１１）
【化７９】
0006453507.tif 000222
【０４２５】
工程１：（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド
【０４２６】
熱電対及び磁気攪拌子を備え、乾燥させた、窒素下にある２Ｌの三口フラスコに、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（５４ｇ、１３４ｍｍｏｌ）及び３００ｍＬの脱水トルエンを充填した。溶液の内部温度を−７６℃まで冷却した（アセトン／ドライアイス浴）。ｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍヘキサン、１００ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を窒素の正圧下でカニューレによりゆっくり加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、２−ブロモエチルメチルエーテル（１８．８８ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。添加後、−７８℃浴を氷水浴に置き換えた。合計１０５分の反応時間後、反応物の反応を０℃の飽和塩化アンモニウムにより停止した。混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、攪拌しながら室温まで昇温させた。層を分離し、更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を更に分離して、２０．４ｇの（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（４４．２ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８４．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４２７】
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド
【０４２８】
ＤＣＭ（２２１ｍＬ）中に（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（２０．４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）及びアニソール（４８．０ｍＬ、４４２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（１６４ｍＬ、２２１０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により滴加した。溶液を室温に戻し、一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物質をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、粗製物質を得た。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）による精製により、（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（９．８５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、収率１０１％）を薄黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２４３．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４２９】
工程３：（Ｓ）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アセトキシアリル）シクロブチル）メチル）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸
【０４３０】
温度計及び磁気攪拌子を備え、窒素で不活性化した室温の１Ｌの三口フラスコに、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．８２１ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）、トリエチルアミン（７．０２ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４．７６ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を加え、２−メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中に（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（１５．７２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を含む溶液をカニューレにより２０分かけて加えた（添加中に内部温度が２０℃から２５℃に上昇した）。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え（内部温度が２３℃から２６℃に上昇）、続いて１Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４（６０ｍＬ）を加えた。ｐＨが９に達するまで、水酸化ナトリウム（１Ｍ、２０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１９時間攪拌し、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）で３に調整した。混合物をＰｈＭｅ（１５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。水層を捨て、有機相を水（７５ｍＬ）、２０％ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。濃縮物をＰｈＭｅ（１００ｍＬ）で希釈し、ＰｈＭｅを減圧下で除去した。これを３回繰り返して、（Ｓ）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アセトキシアリル）シクロブチル）メチル）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸をオレンジ色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
工程４：（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｓ）−６’−クロロ−７−（（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）カルバモイル）−３’，４’−ジヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）シクロブチル）アリルアセテート
【０４３２】
１Ｌの三口フラスコに、（Ｓ）−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アセトキシアリル）シクロブチル）メチル）−６’−クロロ−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸（２８．７３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）をトルエン溶液（２２８ｍＬ）として充填した。ＤＭＦ（０．２７７ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化チオニル（２．７４ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。反応物を室温で４時間攪拌し、追加の塩化チオニル（０．５０ｍＬ）を加え、反応物を１時間攪拌した。別個のフラスコ中で、（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（９．８５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４３７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を混合し、減圧濃縮によりＰｈＭｅ（８０ｍＬ）と共沸し、次いで、１００ｍＬのＰｈＭｅ中に取った。得られた溶液をカニューレにより上述の酸塩化物溶液に加えた。溶液を氷浴中で１０分間冷却した後、トリエチルアミン（１７．４１ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により滴加した。添加後、反応物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。反応物の反応を飽和塩化アンモニウムで停止した。混合物に０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加え、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンに溶出）による精製により、（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｓ）−６’−クロロ−７−（（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）カルバモイル）−３’，４’−ジヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）シクロブチル）アリルアセテート（２８．１１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）をオレンジ色の泡状物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
工程５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イルアセテート
【０４３４】
機械的攪拌器、熱電対、窒素スパージ管、冷却器を備えた５Ｌの反応器に３．６Ｌのトルエンを充填した。溶液中に窒素を注入しながら、ＰｈＭｅを７９℃に加熱した。別個のフラスコ中で、（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｓ）−６’−クロロ−７−（（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）カルバモイル）−３’，４’−ジヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−５（４Ｈ）−イル）メチル）シクロブチル）アリルアセテート（２５．１４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのトルエンと共沸して、次いで、１．２ＬのＰｈＭｅをシリンジポンプにより２時間かけて加えて、溶解した。同時に、Ｕｍｉｃｏｒｅ  Ｍ７３  ＳＩＭｅｓ（Ｕｍｉｃｏｒｅ  ＡＧ＆Ｃｏ．ＫＧ（Ｐｒｅｃｉｏｕｓ  Ｍｅｔａｌｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｏｄｅｎｂａｃｈｅｒ  Ｃｈａｕｓｓｅｅ  ４，６３４５７  Ｈａｎａｕ−Ｗｏｌｆｇａｎｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ））を５ｍＬのＰｈＭｅ中のスラリーとして４回加えた（４×２３８ｍｇ）。各充填は、４０分間隔で加えた。４時間後、反応物を３０℃まで放冷し、ジ（エチレングリコール）ビニルエーテル（０．３５０ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、スパージを窒素注入口に置き換えて、溶液を一晩攪拌した。反応器から排出させ、反応物の体積を１Ｌに減らした。ＳｉｌａＭｅｔＳチオール（７０ｇ）（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ  Ｉｎｃ．（２５００，Ｐａｒｃ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｑｕｅ  Ｂｌｖｄ  Ｑｕｅｂｅｃ  Ｃｉｔｙ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ））を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を濾過し、ＳｉｌａＭｅｔＳチオールをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのＧｏｌｄ  Ｒｆ、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イルアセテート（１９．７６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、収率９０％）をオレンジ色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ６８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
工程６：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０４３６】
トルエン（１００ｍＬ）及びメタノール（２０．００ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イルアセテート（１９．７６ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液、１１．３５ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応物の反応をクエン酸（２Ｍ水溶液、３７．２ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）で停止し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×）、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、一晩乾燥させて、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドをオレンジ色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
工程７：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド
【０４３８】
前工程で調製した（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１９．１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）が入った１Ｌのフラスコに、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた。溶液を氷浴中で２０分間冷却した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５．１１ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を氷浴中で４０分間冷却しながら攪拌した。反応物を氷浴から取り出し、室温で１．５時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムを加え、続いて水を加え、混合物を２０分間激しく攪拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（１４．２９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、収率７５％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６４０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
工程８：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０４４０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（４２．１ｍＬ）中、１，３−ジチアン（２．０２５ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、５．９０ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液を１５分間攪拌し、次いで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（２．７０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのＴＨＦをゆっくり加えた。混合物を１時間攪拌し、１０ｍＬの飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。この物質をＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（８０ｇ）に通し、０％〜６０％ＥｔＯＡｃ（０．１％ＨＯＡｃ含有）／ヘプタンのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
工程９：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０４４２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２１ｍＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．０４４ｍＬ、１６．８１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、水素化ナトリウム（０．５０４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）に通し、０％〜６０％ＥｔＯＡｃ（０．１％ＨＯＡｃ含有）／ヘプタンのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーによる精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．９３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率５７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
工程１０：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド
【０４４４】
再密封可能なバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．９３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（９．６ｍＬ）及び水（２．４ｍＬ）を加えた。混合物に炭酸カルシウム（０．６００ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．７４５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で一晩加熱した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水中に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０．１％ＡｃＯＨ含有）で溶出による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（０．７０ｇ、１．０２１ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
工程１１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０４４６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１３．１ｍＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（４５０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンＨＣｌ塩（１１３０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３４１ｍＬ、１３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．７７０ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を反応物に分割して加え、混合物を一晩攪拌した。反応物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。白色沈殿物をセライトに通して濾過し、除去した。濾液を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルプラグに吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ、上部に炭酸水素ナトリウムの層を含む）によるクロマトグラフィーにより精製した。０％〜１０％メタノール／ＤＣＭのグラジエント溶出により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（４２０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ  ０．９１−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．７２（ｍ，１０Ｈ、残留水含む），１．８１−１．９７（ｍ，５Ｈ），２．０３−２．３９（ｍ，１０Ｈ），２．４１−２．６９（ｍ，６Ｈ），２．７１−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．９５−４．０９（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．２２（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．６２（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４７】
実施例１２
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化８０】
0006453507.tif 000223
【０４４８】
２５ｍＬのフラスコに、ＤＣＭ（２３３５μＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（８０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（３３０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６６μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１３７μＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２４時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  １．０６（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．４９−２．３０（ｍ，１２Ｈ），２．４２−２．８４（ｍ，８Ｈ），２．９４−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，４Ｈ），３．５１−３．７４（ｍ，５Ｈ），３．９１−４．１０（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．２５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４９】
実施例１３
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化８１】
0006453507.tif 000224
【０４５０】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０４５１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．１４ｍＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．６２ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．６５５ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ、８．１４ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルプラグに吸収させ、２４ｇのＩＳＣＯゴールドカラムに通し、０％〜４０％ＥｔＯＡｃ（０．１％のＨＯＡｃ含有）／ヘプタンのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．２４ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド
【０４５３】
再密封可能なバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（５１０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５１６８μＬ）及び水（１２９２μＬ）を加えた。混合物に炭酸カルシウム（３２３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４０１μＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で一晩加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルプラグに吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）に通し、０％〜６０％ＥｔＯＡｃ（０．１％のＨＯＡｃを含有）のグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（２３０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、収率５０．９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ６９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０４５５】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４２９０μＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（１５０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンＨＣｌ塩（２７７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７４μＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８２ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を十分に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって更に精製した。分取ＨＰＬＣ後の溶液をｐＨ７の溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ  １．０１（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．７４（ｍ，７Ｈ），１．７７−２．０１（ｍ，５Ｈ），２．０４−２．３８（ｍ，９Ｈ），２．４１−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．８３（ｍ，７Ｈ），３．９９−４．１０（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．２８（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．４２（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．７６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５６】
実施例１４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法１２
【化８２】
0006453507.tif 000225
【０４５７】
２５ｍＬのフラスコに、ＤＣＭ（３７１８μＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（１３０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１５９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び一滴の酢酸を加えた。混合物を８時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５８ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣによって精製した。分取ＨＰＬＣからの溶液をｐＨ７の緩衝液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ  ０．９８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．２９−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４７−２．２４（ｍ，１２Ｈ），２．２４−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．８４（ｍ，９Ｈ），２．８７−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．６５（ｍ，２Ｈ），５．３８−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．５９−５．７４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５８】
実施例１５
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化８３】
0006453507.tif 000226
【０４５９】
２５ｍＬのフラスコに、ＤＣＭ（１７１６μＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（６０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び（９ａｒ）−オクタヒドロ−２ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸を一滴加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧下で除去した。濃縮物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  １．０５（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−２．０２（ｍ，１４Ｈ），２．０４−２．２６（ｍ，５Ｈ），２．３０−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．８７（ｍ，６Ｈ），２．９２−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５４（ｍ，７Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．９４−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．８９（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６０】
実施例１６
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化８４】
0006453507.tif 000227
【０４６１】
１０ｍＬのフラスコに、ＤＣＭ（１７１６μＬ）中、１−イソプロピルピペラジン（１２３μＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（６０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸を一滴加え、反応物を一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２．７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を室温で８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  １．０５（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．５２−２．３０（ｍ，１２Ｈ），２．５１−２．８７（ｍ，８Ｈ），２．９３−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，４Ｈ），３．４５−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．９５−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．９１（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６２】
実施例１７
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化８５】
0006453507.tif 000228
【０４６３】
２５ｍＬのフラスコに、ＤＣＭ（２２８８μＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（２５４ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０８μＬ、２．２９ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１３４μＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で８時間攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。溶媒を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  １．０５（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．４９（ｍ，１３Ｈ），１．５１−２．２８（ｍ，１２Ｈ），２．３７−２．８７（ｍ，８Ｈ），２．９２−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．５７（ｍ，７Ｈ），３．６０−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．９７−４．０７（ｍ，３Ｈ）４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６４】
実施例１８
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法２（工程１０〜１２）及び一般的方法４（工程１３〜１４）
【化８６】
0006453507.tif 000229
【０４６５】
工程１：（Ｓ，Ｅ）−（６−クロロ−１−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル  ４−ブロモベンゾエート
【０４６６】
ＤＣＭ（５１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５１００ｍＬ）中に（Ｒ）−（６−クロロ−１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル  ４−ブロモベンゾエート（４２５ｇ、１０４２ｍｍｏｌ）を含む窒素雰囲気下の攪拌溶液に、ピリジン（３３７ｍＬ、４１７０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩酸ヒドロキシルアミン（１４５ｇ、２０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応物をＤＣＭ（２．０Ｌ）で希釈し、有機層を水（２．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−（６−クロロ−１−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル  ４−ブロモベンゾエートを黄色の液体として得た。この物質を更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８５−７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．８１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，１３．２，７．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．８３（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１３．９，１１．８，５．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４６７】
工程２：（Ｓ）−（１−（アミノメチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノール塩酸塩
【０４６８】
前工程で調製した（Ｓ，Ｅ）−（６−クロロ−１−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル  ４−ブロモベンゾエート（４２５ｇ、１００５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（５１６０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を０℃まで冷却し、水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ、３５１９ｍＬ、３５１９ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を０℃まで冷却し、水（１６０ｍＬ）をゆっくり加え、続いて、１５％ＮａＯＨ水溶液（１６０ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、反応物を濾過した。残留固体を温酢酸エチル（３×４．０Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。残渣をＤＣＭ（５１６０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＨＣｌ溶液（４．０Ｍジオキサン、６５ｍＬ）を滴加し、混合物を室温で１５分間攪拌した。沈殿物を濾過により回収した。固体を氷冷ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−（１−（アミノメチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノール塩酸塩（１９２ｇ、収率７２．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．３８−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ）；交換性プロトンは観察されなかった。
【０４６９】
工程３：（Ｓ）−メチル  ５−（（１−（アミノメチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−６−ブロモピコリネート
【０４７０】
（Ｓ）−（１−（アミノメチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノール塩酸塩（１５０ｇ、５７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、脱水ＤＭＳＯ（２２５０ｍＬ）を、窒素雰囲気下、室温で溶解した。溶液を６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸（１５１ｇ、６８７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液をカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２１８ｇ、１９４５ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸（約１７０ｍＬ）を室温で加えることによって反応を停止し、続いて水（１．５Ｌ）を加えると、固体の沈殿が生じた。固体を濾過により回収し、水（１．０Ｌ）で洗浄し、乾燥させた。固体を、予め混合したＭｅＯＨ／Ｈ２ＳＯ４溶液（１０：１、ｖ／ｖ、５４００ｍＬ）に加え、８０℃で３時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、固形Ｋ２ＣＯ３（６００ｇ）をゆっくり加え、硫酸の反応を停止した。混合物を水（２Ｌ）及び酢酸エチル（２Ｌ）に懸濁させた。層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ、０％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）による精製により、（Ｓ）−メチル  ５−（（１−（アミノメチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−６−ブロモピコリネート（１７０ｇ、収率６７．６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３９．０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０６−８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８５（ｔｄｄ，Ｊ＝９．５，６．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ）；交換性プロトンは観察されなかった。
【０４７１】
工程４：メチル  ５−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アセトキシメチル）シクロブチル）メチル）アミノ）メチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−６−ブロモピコリネート
【０４７２】
脱水ＤＣＭ（１．７Ｌ）及び酢酸（１１０５ｍＬ）中に（Ｓ）−メチル  ５−（（１−（アミノメチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−６−ブロモピコリネート（１７０ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を含む窒素雰囲気下の攪拌溶液に、（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）メチルアセテート（１２８ｇ、４６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１．６ｇ、５０３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を０℃で２時間維持した。反応物を冷１０％炭酸水素ナトリウム溶液中にゆっくり注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（２×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ、２％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）による精製により、メチル  ５−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アセトキシメチル）シクロブチル）メチル）アミノ）メチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−６−ブロモピコリネート（１４９ｇ、収率６６．５％）を黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ５７９．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０８−８．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．００（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．０６（ｄｑ，Ｊ＝９．７，４．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９７−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５９−１．５１（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７３】
工程５：（Ｓ）−メチル  ５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アセトキシメチル）シクロブチル）メチル）−６−クロロ−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート
【０４７４】
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（３６０ｍＬ）中にメチル  ５−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アセトキシメチル）シクロブチル）メチル）アミノ）メチル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メトキシ）−６−ブロモピコリネート（３６ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６１ｍＬ、９３３ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下１３０℃で１６時間攪拌した。反応物を室温まで放冷し、酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈した。混合物を水（５×４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ、０％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、（Ｓ）−メチル  ５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アセトキシメチル）シクロブチル）メチル）−６−クロロ−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート（１６ｇ、収率５１．７％）を黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９９．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７２−７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７４−３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７６（ｄｔ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．７６−１．７４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．６１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．４９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７５】
工程６：（Ｓ）−メチル  ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート
【０４７６】
ＴＨＦ（６８０ｍＬ）及び水（６８０ｍＬ）中に（Ｓ）−メチル  ５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アセトキシメチル）シクロブチル）メチル）−６−クロロ−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート（６８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２２．８７ｇ、５４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１２時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（１．０Ｌ）中に取り、１０％クエン酸一水和物溶液（５００ｍＬ）を加え、溶液を１０分間攪拌した。層を分離し、有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮物を脱水メタノール（６００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。塩化チオニル（１４．９２ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１２時間加熱した。反応物を０℃まで冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応を停止し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮物をアセトニトリル（１４０ｍＬ）中に懸濁させ、水（１４０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間攪拌した。固体を濾過により回収し、乾燥させて、（Ｓ）−メチル  ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート（５８ｇ、収率９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ４５７．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７３−７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５６（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．１，９．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０４７７】
工程７：（Ｓ）−メチル  ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート
【０４７８】
機械的攪拌子及び温度プローブを備えた１Ｌの三口フラスコにＤＣＭ（２２０ｍＬ、５Ｖ）を入れ、続いて、塩化オキサリル（１０．１６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を充填した。溶液をドライアイスアセトン浴中で−７３℃まで冷却した。ＤＭＳＯ（１７．１５ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）をシリンジにより７分かけて加えた（添加中に内部温度が−７４℃から−６０℃に上昇した）。混合物を１４分間維持し、ＤＣＭ（２２０ｍＬ、５Ｖ）中に（Ｓ）−メチル  ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート（４４．２ｇ、９７ｍｍｏｌ）を含む、ドライアイスアセトン浴中で冷却した溶液をカニューレにより１２分かけて加えた（添加中に内部温度が−７５℃から−７２℃に上昇した）。溶液を１７分間攪拌し、トリエチルアミン（６７．４ｍＬ、４８４ｍｍｏｌ）を７分かけて加えた（添加中に内部温度が−７６℃から−６５℃に上昇した）。Ｅｔ３Ｎの添加後、反応物をドライアイスアセトン浴中に５分間維持し、次いで、４時間かけて７℃まで昇温させ、水（２２０ｍＬ、５Ｖ）で反応を停止した（反応停止中に内部温度が７℃から１５℃に上昇した）。混合物を分液漏斗に移し、水層を捨てた。下層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２２０ｍＬ、５Ｖ）、１：１の水：飽和ＮａＨＣＯ３（２２０ｍＬ、５Ｖ）及び１：１の水：ブライン（２２０ｍＬ、５Ｖ）で洗浄した下の有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、微細フリットを通して濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の泡状物を得た。泡状物を１：１のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、２ｃｍのシリカパッドに通して濾過した（４００ｍＬの１：１のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）。溶液を減圧下で濃縮し、ＰｈＭｅ（１００ｍＬ）で希釈し、濃縮した。これを更に２回繰り返し、生成物の（Ｓ）−メチル  ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレートを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
工程８：（１Ｓ）−メチル  ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート
【０４８０】
２Ｌのジャケット付き反応器に、（−）−シンコニジン（５．６９ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）を入れ、続いて、ＰｈＭｅ（２２０ｍＬ、５Ｖ）及びＴＨＦ（２２０ｍＬ、５Ｖ）を充填した。溶液を−２３℃（内部温度）まで冷却し、塩化亜鉛（２−メチルテトラヒドロフラン中１．９Ｍ、８１ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた（添加中に内部温度が−２３℃から−１９℃に上昇した）。溶液を５分間攪拌し、塩化ビニルマグネシウム（１．６Ｍ  ＴＨＦ溶液、２０６ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により２４分かけて加えた（添加中に内部温度が−２１℃から−１３℃に上昇した）。溶液を２０分間攪拌し（内部温度が−２２℃まで低下）、ＰｈＭｅ（２２０ｍＬ、５Ｖ）中に（Ｓ）−メチル  ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート（前工程で調製したもの）を含む、氷水浴中で冷却した溶液をカニューレにより８分かけて加えた（添加中に内部温度が−２２℃から−１６℃に上昇した）。反応物を−２０℃で１時間攪拌し、０℃まで昇温させた。４５分後、反応物を−８℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３５０ｍＬ、８Ｖ）で反応を停止した。水（８８ｍＬ、２Ｖ）を加えた。水酸化アンモニウム（２０ｍＬ、０．４５Ｖ）を加え、固体を溶解した。水相を捨てた。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２２０ｍＬ、５Ｖ）、１Ｍクエン酸（４×８８ｍＬ、２Ｖ）、１：１の水：ブライン（４４０ｍＬ、１０Ｖ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加え、減圧下で除去した。これを２回繰り返し、生成物の（１Ｓ）−メチル  ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレートを更に精製することなく、ジアステレオマーの混合物として使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
工程９：（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボン酸
【０４８２】
２Ｌのジャケット付き反応器に、ＭｅＯＨ（２３４ｍＬ、５Ｖ）及びＴＨＦ（２３４ｍＬ、５Ｖ）中に（１Ｓ）−メチル  ６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキシレート（前工程で調製したもの）を含む溶液を充填した。水酸化リチウム一水和物（１６．２３ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１７時間攪拌した。クエン酸（水中１Ｍ、１８０ｍＬ）を加え、続いて、水（１８７ｍＬ、４Ｖ）及びＥｔＯＡｃ（２３４ｍＬ、５Ｖ）を加えた。全ての固体を溶解した。反応器から混合物を３Ｌフラスコに排出し、混合物を元の体積の半分に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２３４ｍＬ、５Ｖ）を加え、混合物を分液漏斗に移した。水層のｐＨは、５であった。水層を捨てた。有機層を１：１の水：ブライン（２３５ｍＬ、５Ｖ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７９重量％が（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボン酸（３７．１ｇ、７９ｍｍｏｌ、収率８２％）及びジアステレオマーの混合物である４７．０ｇの黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
工程１０：（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド
【０４８４】
５００ｍＬの一口フラスコ中の（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボン酸（３４．７ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２１．４２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−スルホンアミド（２１．４１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｈＭｅ（１００ｍＬ）を加えた。ＰｈＭｅを減圧下で除去し、濃縮物をＤＣＭ（３４７ｍＬ、１０Ｖ）で希釈し、温度プローブ及び磁気攪拌子を備えた１Ｌの三口フラスコに移した。トリエチルアミン（２４．４４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（２２．４１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。４３時間後、反応物を水（２４０ｍＬ、７Ｖ）で希釈し、分液漏斗に移した。水相のｐＨを１Ｍクエン酸（２４０ｍＬ、７Ｖ）で４に調整し、水相を捨てた。有機相を１：１のブライン：水（２４０ｍＬ、７Ｖ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、５０％〜１００％ＤＣＭ／ヘプタンで溶出）による精製により、（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド（２４．７ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、収率６７％）を淡黄色の泡状物及びジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
工程１１：（Ｓ）−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アクリロイルシクロブチル）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド
【０４８６】
ＤＣＭ（２８ｍＬ、１０Ｖ）中に（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド（２．８２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を含む溶液を、温度プローブ及び磁気攪拌子を備えた１００ｍＬの一口フラスコ中で、氷水浴中、２℃まで冷却し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０９４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を２０分かけて室温まで昇温させ、室温で３０分間攪拌した。溶液を氷水浴中で２℃まで冷却し、チオ硫酸ナトリウム（２．４ｇ）の水溶液（８．４ｍＬ、３Ｖ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、７Ｖ）で反応を停止した。反応停止中、内部温度が２℃から７℃に上昇した。反応物を水氷浴から取り出し、室温まで昇温させ、３０分間攪拌した。混合物を分液漏斗に移した。ｐＨを１Ｍクエン酸で７に調整した。水層を捨てた。有機相を１：１の水：ブライン（２８ｍＬ、１０Ｖ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の泡状物を得た。濃縮物を１０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ（約５０ｍＬ）中に溶解し、１ｃｍのシリカゲルパッドに通して濾過した（約１００ｍＬの１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）。濾液を濃縮して、（Ｓ）−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アクリロイルシクロブチル）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミドを淡黄色の泡状物として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６２５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｑ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｑｄ，Ｊ＝７．１４，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｑ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．０７（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１５（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．８７（ｍ，２Ｈ），６．１５−６．３２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０４８７】
工程１２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド
【０４８８】
磁気攪拌子、温度プローブ及び空冷した冷却器を備えた四口フラスコに、ＰｈＭｅ（１．８Ｌ、２５０Ｖ）を充填した。溶媒を８０℃まで加熱し、ガス分散管を溶媒中に沈めた。ガス分散管から窒素ガスを溶媒に通してバブリングした。ＰｈＭｅ（６５ｍＬ）中に（Ｓ）−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アクリロイルシクロブチル）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルヘキサ−５−エン−２−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド（８．９３ｇ、８０重量％、１１．４１ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下漏斗により２時間かけて加えた。ジエンの添加中に、Ｕｍｉｃｏｒｅ  Ｍ７３  ＳＩＭｅｓ（Ｕｍｉｃｏｒｅ  ＡＧ＆Ｃｏ．ＫＧ（Ｐｒｅｃｉｏｕｓ  Ｍｅｔａｌｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｏｄｅｎｂａｃｈｅｒ  Ｃｈａｕｓｓｅｅ  ４，６３４５７  Ｈａｎａｕ−Ｗｏｌｆｇａｎｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ））をＰｈＭｅ（４ｍＬ）懸濁液として、等しい分量で４回、ｔ＝０分、ｔ＝３０分、ｔ＝６０分及びｔ＝９０分にシリンジにより加えた（触媒の合計量は０．３４６ｇ、０．４５６ｍｍｏｌであった）。ジエンの添加が完了したら、反応物を８０℃で更に１時間攪拌した。反応物を室温まで放冷し、２−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）エタノール（０．１２５ｍＬ、０．９１３ｍｍｏｌ）及びＳｉｌａＭｅｔＳチオール（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ  Ｉｎｃ．（２５００，Ｐａｒｃ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｑｕｅ  Ｂｌｖｄ  Ｑｕｅｂｅｃ  Ｃｉｔｙ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ））（７．７１ｇ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、ＳｉｌａＭｅｔＳチオールを濾過により除去し、ＥｔＯＡで洗浄し、濃縮して、黄褐色の固体を得た。ＭｅＯＨ（約５０ｍＬ）を加え、減圧下で除去した。ＭｅＯＨ（１０７ｍＬ、１５Ｖ）を加え、スラリーを室温で３日間攪拌し、濾過により回収した。固体をＭｅＯＨ（１×４０ｍＬ）で洗浄し、真空下、正圧の窒素流でフリットで乾燥させ、６．３９ｇのオフホワイト色の固体を得た。これは、６６重量％が（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（４．２２ｇ、７．０ｍｍｏｌ、収率６２％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
工程１３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０４９０】
温度プローブ、セプタム及び窒素注入口を備えた三口フラスコに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（６．３３ｇ、６６重量％、６．９８ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホニウムヨージド（２．１３８ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）及びＴＨＦ（８．７５ｍＬ）を加え、固体が溶解するまで、混合物を室温で２０分間攪拌した。溶液を氷水浴中で冷却した。内部温度が６．５℃に達したら、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１７．４６ｍＬ、１７．４６ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。４０分後、少量のトリメチルスルホニウムヨージドを加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）（０．５Ｍ  ＭｅＯＨ、８４ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。添加後、反応物を室温まで昇温させ、２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム（約１５０ｍＬ）で反応を停止した。水及びＥｔＯＡｃを加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水（２×）、ブライン（１×）を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をシリカゲルに吸収させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、１０％〜８０％ＥｔＯＡｃ（２％ＡｃＯＨ）／ヘプタンで溶出）による精製により、５７重量％が（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２．９３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、収率６５％）である５．１７ｇの薄黄色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
工程１４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド
【０４９２】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（７９重量％、７．４ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．９２ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷水浴中で冷却し、ピリジン−三酸化イオウ錯体（３．６１ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、反応物の反応を飽和塩化アンモニウムで停止し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相を５０％飽和塩化アンモニウム（２×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシドを得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
工程１５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０４９４】
ＤＣＭ（８２ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（５．２８ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（３．５１ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、酢酸（０．４７５ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０９１ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を１分かけてゆっくり加えた。１時間後、追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止した。水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（６．０２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、収率９５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６８−２．０９（ｍ，８Ｈ），２．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．２２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７７−３．０４（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．２１（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４９５】
実施例１９
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法１３
【化８７】
0006453507.tif 000230
【０４９６】
ＤＣＭ（３７４μＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及び１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（２６．６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドを数滴加えた。混合物を室温で８時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．８４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を１分かけてゆっくり加えた。反応物を一晩攪拌し、５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ溶液で反応を停止した。水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．５８（ｍ，１Ｈ，）１．６４−２．０１（ｍ，６Ｈ），２．０３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４３（ｍ，２Ｈ，）２．４５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３２−３．０４（ｍ，７Ｈ），３．３５−３．６７（ｍ，６Ｈ），３．３５−３．６５（ｍ，６Ｈ），３．７２−３．９３（ｍ，４Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ），４．６９−４．７７（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．９０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９７】
実施例２０
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化８８】
0006453507.tif 000231
【０４９８】
工程１：（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド
【０４９９】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中に（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（４．９４ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボン酸（６．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．２０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（６．６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で窒素下にて２０時間攪拌した。反応物の反応を２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で停止し、水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、０％〜４０％アセトン／ヘプタン）により精製して、（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミドを薄茶色の固体（６．１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジクロロメタン−ｄ２）δ１０．４３（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．８７（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−５．１２（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），２．０４−２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
工程２：（Ｓ）−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アクリロイルシクロブチル）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド
【０５０１】
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中に（１Ｓ）−６−クロロ−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド（６．１ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４．５ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、氷浴を取り外し、得られた混合物を室温まで昇温させ、２０時間攪拌した。反応物の反応を１０％チオ硫酸ナトリウム（５ｍＬ）で停止し、３０分間攪拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、０％〜４０％アセトン／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アクリロイルシクロブチル）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミドを薄茶色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジクロロメタン−ｄ２）δ９．２５−９．５４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．８５−６．０３（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，７Ｈ），３．１７−３．２７（ｍ，６Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．１１（ｍ，５Ｈ），０．９６−１．０２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５０３】
１，２−ジクロロエタン（１２００ｍＬ）中に（Ｓ）−５’−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アクリロイルシクロブチル）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−４−メチルヘプタ−６−エン−３−イル）スルホニル）−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン］−７’−カルボキサミド（２．２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を含む窒素下の溶液に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（０．２０６ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５５℃で２０時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２２０ｇのシリカ、０％〜３０％アセトン／ヘプタン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシドを淡黄色の固体（１．５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジクロロメタン−ｄ２）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．７１−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．８６−５．９６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９４（ｍ，５Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５０５】
攪拌子及び温度プローブを備え、オーブン乾燥した５０ｍＬの三口フラスコに、１，３−ジチアン（０．８９０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を−２０〜−３０℃の間に冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン、２．７ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加した。得られた混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、−７０℃を下回るように冷却し、２０分間攪拌した。この反応物に塩化ランタン（ＩＩＩ）塩化リチウム錯体（０．６Ｍ  ＴＨＦ、５．６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｎｅｗｂｕｒｙ  Ｐｏｒｔ，ＭＡ））をシリンジにより滴加した（内部温度を−７０℃未満に維持した）。１０分後、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（０．４３０ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）をシリンジにより滴加した（内部温度を−７０℃未満に維持した）。添加後、反応物を−７０℃で１５分間攪拌した。反応物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で停止し、室温まで昇温させ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、０％〜３０％アセトン／ヘプタン）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを白色固体（０．３５０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジクロロメタン−ｄ２）δ９．２４（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．７６−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．７１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１８．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ���，１．４７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
工程５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５０７】
１５ｍＬのフラスコに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．３５０ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５．０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（油中６０重量％、０．１６５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、氷浴を取り外し、混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（０．５２０ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、水（５ｍＬ）で反応を停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、０％〜３０％アセトン／ヘプタン）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジクロロメタン−ｄ２）δ９．２０（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．７３−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），２．１７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．６Ｈｚ，４Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
工程６：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド
【０５０９】
アセトニトリル（１２．０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．２５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、炭酸カルシウム（０．１６１ｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）、水（３．００ｍＬ）及びヨードメタン（０．２５０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で２０時間加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、０％〜３０％アセトン／ヘプタン）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシドを白色固体（０．１３０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジクロロメタン−ｄ２）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔｄ，Ｊ＝８．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
工程７：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５１１】
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（０．０８０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、（Ｓ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（０．０９３ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４．０ｍＬ）及び酢酸（１滴）を加えた。室温で１時間、窒素下で、混合物を攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１００ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを白色固体（０．０６６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジクロロメタン−ｄ２）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．５３−５．６６（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，７Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．交換性プロトンは１つも観察されなかった。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
実施例２１
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化８９】
0006453507.tif 000232
【０５１３】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（０．１４０ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、（Ｒ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（０．１６０ｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２滴）を加えた。混合物を窒素下にて室温で１時間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７３ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで、水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４，２５］トリアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを白色固体（０．１２０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジクロロメタン−ｄ２）δ７．６９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｂｒ．Ｓ．，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３４（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｂｒ．Ｓ．，３Ｈ），２．９９（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），２．８３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｂｒ．Ｓ．，２Ｈ），２．２５−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，４Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｂｒ．Ｓ．，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）．交換性プロトンは１つも観察されなかった。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
実施例３３
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１４’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化９０】
0006453507.tif 000233
【０５１５】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１４’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド
【０５１６】
２ドラムのバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−１２’−エチル−７’−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ；一般的方法１（Ｒ１＝Ｈ、（Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボン酸及び（Ｒ）−ヘプタ−６−エン−３−スルホンアミドを使用）及び一般的方法５（ＭｅＩを使用）により入手）、磁気攪拌子、アセトニトリル（８２０μＬ）及び水（２０５μＬ）を充填した。得られた懸濁液に炭酸カルシウム（１８．５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２３μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、混合物を４５℃で攪拌した。２．５時間後、１９時間後、２３時間後及び２７時間後に追加のヨードメタン（１０当量）を加えた。５１時間の反応時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えることによって反応物の反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１４’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシドの混合物を３：１の比で得た。これを精製することなく次工程に使用した。
【０５１７】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１４’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５１８】
１ｍＬのバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１４’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（０．０２２ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の３：１混合物、（Ｒ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（２６．５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ；Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｐａｒｋ，ＮＪ））、磁気攪拌子及び１，２−ジクロロエタン（３４３μＬ）を充填した。得られた混合物を１時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、第２の分量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応を更に２時間継続させた後、第３の分量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。更に３時間後、反応物の反応をメタノールを加えることによって停止した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、Ｃ１８、１５０×２１ｍｍ；溶媒：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝（Ｒ）（０．１％ＴＦＡ）、３０ｍＬ／分、３０％Ｂ〜１００％Ｂで１８分後、１００％Ｂで２分）による精製後、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−エチル−７’−メトキシ−１４’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを対応するＴＦＡ塩として単離した。５．２ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ、収率１７％）；ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
実施例３４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
一般的方法１３
【化９１】
0006453507.tif 000234
【０５２０】
ＴＨＦ（８１０μＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−７’−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（５２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及び２−モルホリノエタンアミン（１０６μＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）を含む溶液を周囲温度で９０分間攪拌した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（２５．５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）及び酢酸（９３μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、Ｃ１８、１５０×２１ｍｍ；溶媒：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝（Ｒ）（０．１％ＴＦＡ）、３０ｍＬ／分、３０％Ｂ〜１００％Ｂで１８分後、１００％Ｂで２分）による精製後、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを対応するＴＦＡ塩として単離した。４１．８ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ、収率５９％）；ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
実施例９９
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化９２】
0006453507.tif 000235
【０５２２】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５２３】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（０．０５０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩（０．１２４ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ；Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍｌａｂ（Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ，ＰＡ））の室温混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３０ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。３０分後、テトラヒドロフラン（０．４００ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）中１．０Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウムと酢酸（０．１００ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、（４グラムＨＰ））により０％〜１００％（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶出して精製し、７０ｍｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを白色の結晶性固体として得た。（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７２８．３（Ｍ＋１）＋。
【０５２４】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，３’’−［１，４］オキサジンｏ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５２５】
テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを含む室温の溶液に、水素化ナトリウム６０％鉱油（０．０１１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を固体のまま加えた。３０分後、混合物を冷却し（０℃）、１−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾール（０．０６４ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温まで一晩昇温させた。反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、（４グラムＨＰ））により２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→１：９）で溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，３’’−［１，４］オキサジンｏ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２．１ｍｇ、９％）を黄褐色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７１０．３（Ｍ＋１）＋。
【０５２６】
実施例１００
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化９３】
0006453507.tif 000236
【０５２７】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５２８】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（０．０５２ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及び３（Ｓ）−ヒドロキシメチルモルホリン（０．０９９ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ；Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍｌａｂ（Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ，ＰＡ））を含む室温の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１．４３７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、テトラヒドロフラン（０．４５０ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸（０．１００ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。反応混合物の反応をｐＨ７の緩衝液で停止し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（４ｇ））により２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０：１→１：１）で溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（４６ｍｇ、７６％）を白色の結晶性固体として得た。（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７２８．２（Ｍ＋１）＋。
【０５２９】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５３０】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを含む室温の溶液に、水素化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を固体のまま加えた。３０分後、反応物を冷却し（０℃）、１−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾール（０．１１２ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）で処理した。一晩の攪拌後、反応混合物の反応をｐＨ７の緩衝液で停止し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（４ｇ））により２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０：１→１：０）で溶出して精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２７ｍｇ、５５％）を白色の結晶性固体を得た。（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７７８．３（Ｍ＋１）＋。
【０５３１】
実施例１０５
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化９４】
0006453507.tif 000237
【０５３２】
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．０１０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びパラジウム１０重量％（乾燥重量）活性炭（湿潤デグサタイプ）（０．００５ｇ、２．３μｍｏｌ）を含む混合物を室温で水素下（１８ｐｓｉｇ）にて一晩攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  ＡＸＩＡ、１００×５０ｍｍカラム）により０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ  ＣＨ３ＣＮ（９：１→１：９）で溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、ｐＨ７の緩衝液（１Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４）／ＥｔＯＡｃの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（６．５ｍｇ、６８％）を白色の結晶性固体として得た。（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：７４７．３（Ｍ＋１）＋。
【０５３３】
実施例１２４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−４’’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化９５】
0006453507.tif 000238
【０５３４】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド
【０５３５】
アセトニトリル（４４ｍＬ）／水（６．５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２．６６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を含む５０℃の溶液に、炭酸カルシウム（２．６０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１Ｍ  ＴＢＭＥ；１８．５ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。スラリーを濾過してあらゆる過剰の炭酸カルシウムを除去し、濾液を濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、乳白色の混合物を注ぎ出し、残留固体をＤＣＭ／ＩＰＡ（３：２、２００ｍＬ）で希釈し、合わせた有機物質をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、ＭｅＯＨで可溶化し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０．３％ＡｃＯＨ含有）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（３９６ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、収率１７％）及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（０．８１０、１．２９ｍｍｏｌ、収率３５％）をいずれも白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ６２７．２（Ｍ＋１）＋（両方とも）。
【０５３６】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（メチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５３７】
ＤＣＭ（３８３μＬ）／ＭｅＯＨ（５８０μＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（４８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（９１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２７μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（メチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２９％）を白色フィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ６４２．２（Ｍ＋１）＋。
【０５３８】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−４’’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５３９】
ＤＭＦ（０．２２ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（メチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（８μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を含む周囲温度の溶液に、炭酸セシウム（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。１−トシル−１Ｈ−イミダゾール（４．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６０％鉱油；０．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで、これを周囲温度で２０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−４’’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２ｍｇ、３μｍｏｌ、収率１４％）を薄黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ６６８．３（Ｍ＋１）＋。
【０５４０】
実施例１２５
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化９６】
0006453507.tif 000239
【０５４１】
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−アミン（１１５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を含む溶液を周囲温度で１．５時間攪拌し、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１８１μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（５３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率４９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ６８４．３（Ｍ＋１）＋。
【０５４２】
実施例１２６
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（２−ヒドロキシエチル）（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化９７】
0006453507.tif 000240
【０５４３】
ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２−（イソプロピルアミノ）エタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｃｔ、ＮＪ）；１１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を含む溶液を周囲温度で２．５時間攪拌し、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（３４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（２−ヒドロキシエチル）（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率２６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ７１４．２（Ｍ＋１）＋。
【０５４４】
実施例１２７
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−４’’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化９８】
0006453507.tif 000241
【０５４５】
ＴＨＦ（０．２４ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（２−ヒドロキシエチル）（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び１−トシル−１Ｈ−イミダゾール（６．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油；３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物のＤＣＭ溶液をカラムに充填し、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−４’’−（１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（６ｍｇ、９μｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ：６９６．３（Ｍ＋１）＋。
【０５４６】
実施例１２８
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，５’’−［１，３］オキサゾリジン］−２’’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，５’’−［１，３］オキサゾリジン］−２’’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド
【化９９】
0006453507.tif 000242
【０５４７】
工程１：メチル  （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート及びメチル  （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート
【０５４８】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中にリチウムジイソプロピルアミド（１．０Ｍ  ヘキサン／テトラヒドロフラン溶液、２．１７ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を含む−７８℃の攪拌溶液に、酢酸メチル（０．１７２ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（２１６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を含む溶液をシリンジによりゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した後、室温まで昇温させ、水（１５ｍＬ）で反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮して、メチル  （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテートとメチル  （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート（２４６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、収率１０１％）の粗製混合物を黄色固体として得、これを次工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
工程２：（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸及び（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸
【０５５０】
水酸化リチウム（２．０Ｍ水溶液、０．４５３ｍＬ、０．９０５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中にメチル  （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート及びメチル  （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート（２４３ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（改質剤として０．３％ＡｃＯＨ含有）／ヘプタン）により、ＡｃＯＨを夾雑物として含む所望の生成物を得た。分離した生成物をトルエンと共沸して、（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸と（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸の混合物（６６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率２７．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，５’’−［１，３］オキサゾリジン］−２’’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，５’’−［１，３］オキサゾリジン］−２’’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５５２】
（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸と（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸の混合物（６６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．０２４ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）中で２．５時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（改質剤として０．３％ＡｃＯＨ含有）／ヘプタン）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，５’’−［１，３］オキサゾリジン］−２’’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，５’’−［１，３］オキサゾリジン］−２’’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率４５．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
実施例１３８
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−４’’−ベンジル−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１００】
0006453507.tif 000243
【０５５４】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５５５】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（１９９ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール（３２２ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（６ｍＬ）中で２０分間攪拌した後、酢酸（０．３６６ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５９．８ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１０％（２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１１５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５５７】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１１５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を含む室温の攪拌懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、２０．５ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間攪拌した後、０℃まで冷却し、続いて、１−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾール（３８．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１０％（２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（６７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−４’’−ベンジル−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５５９】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（３．４０μｌ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．９５μｌ、０．０５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．２５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１０％（２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−４’’−ベンジル−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシド（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
実施例１５１
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１０１】
0006453507.tif 000244
【０５６１】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５６２】
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（４６０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、６７９ｍｇ、１９．２４ｍｍｏｌ）を分割して加えた。添加後、次いで、混合物を室温で窒素下にて１０分間攪拌し、次いで、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．８０９ｍＬ、１９．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（３９１ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、収率７９％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６９９．２，７５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド
【０５６４】
アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２．５００ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（３９１ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ヨウ化メチル（０．３１３ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸カルシウム（２５２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を５０℃で１４時間攪拌した。混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（２３３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
工程３：２−メチル−２−プロパニル  （２Ｒ）−２−（（（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
【０５６６】
１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（５５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７２ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で１４時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いで、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを加えた。混合物を濃縮し、真空下で乾燥させた。次いで、固体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固体充填、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２−メチル−２−プロパニル  （２Ｒ）−２−（（（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（６４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率９０％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８８３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（（２Ｒ）−２−ピペリジニルメチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５６８】
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に２−メチル−２−プロパニル  （２Ｒ）−２−（（（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（５８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０９８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、ｉＰｒ２Ｎｅｔ（０．４５７ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１，２−ジブロモエタン（０．０２３ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０．１ｍＬ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で７２時間、５０℃で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（（２Ｒ）−２−ピペリジニルメチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを無色の油状物として得、これを次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
工程５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５７０】
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（（２Ｒ）−２−ピペリジニルメチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（５１．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ｉＰｒ２Ｎｅｔ（０．０５７ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（０．０２８ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で１４時間攪拌した。次いで、１，２−ジブロモエタン（０．２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１４時間攪拌し、次いで、５５℃で７２時間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−メトキシエトキシ）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率３２．０％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
実施例１５４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（９ａＲ）−３−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１０２】
0006453507.tif 000245
【０５７２】
工程１：２−メチル−２−プロパニル  （２Ｒ）−２−（（（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
【０５７３】
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（４４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４７ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７３ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を分割して加えた。添加後、次いで、混合物を室温で２日間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−メチル−２−プロパニル  （２Ｒ）−２−（（（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（５７．６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率１００％）を薄黄色の固体として得、これを次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
工程２：２−メチル−２−プロパニル  （２Ｒ）−２−（（（クロロアセチル）（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
【０５７５】
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に２−メチル−２−プロパニル  （２Ｒ）−２−（（（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（５７．６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を含む−７８℃の窒素下の溶液に、クロロアセチルクロリド（１０．９２μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、続いてｉＰｒ２Ｎｅｔ（０．０３６ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、次いで、混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した。クロロアセチルクロリド（０．０２２ｍＬ）を加え、混合物を−２５℃で１時間攪拌し、−２０℃のフリーザー内に１６時間置いた。混合物の反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で停止し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、２−メチル−２−プロパニル  （２Ｒ）−２−（（（クロロａｃｅｔｙｌ）（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（６２．８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率１００％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ９３７．３，９３９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５７６】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（９ａＲ）−３−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５７７】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中に２−メチル−２−プロパニル  （２Ｒ）−２−（（（クロロアセチル）（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（６１．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２５１ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、次いで、混合物を室温で１７分間攪拌した。混合物を−７８℃まで冷却し、ｉＰｒＮＥｔ（０．７０４ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、１０％〜１００％（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡの溶液で得た。ｐＨを緩衝液（ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４）で７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、真空下で乾燥させて、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（９ａＲ）−３−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（３３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率６２．８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
実施例１７６及び１７７
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，１１’，１２’−テトラメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルボキサミド  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，１１’，１２’−テトラメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルボキサミド  １３’，１３’−ジオキシド
【化１０３】
0006453507.tif 000246
【０５７９】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−７’−メチオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルボン酸  １３’，１３’−ジオキシド
【０５８０】
１５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブタノール（２８１μＬ）及び水（２８１μＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−７’−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２つのエピマーの混合物）及び２−メチル−２−ブテン（１４９μＬ、１．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。第一リン酸カリウム（３８．２ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（２５．４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。この物質を更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，１１’，１２’−テトラメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルボキサミド  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，１１’，１２’−テトラメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルボキサミド  １３’，１３’−ジオキシド
【０５８２】
５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（３９６μＬ）中、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−７’−メチオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルボン酸１３’，１３’−ジオキシド（１３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、２つのエピマーの混合物）及びジエチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ、３９．６μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。１−プロパンホスホン酸環状無水物（５０重量％酢酸エチル溶液、６２．９μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣによって更に精製して２つの生成物を得た。収集された最初のピークは実施例１７６であることが特定され、２番目のピークは実施例１７７であることが特定された。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（両異性体とも）。
【０５８３】
実施例１９３及び２１３
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１０４】
0006453507.tif 000247
【０５８４】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５８５】
ジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（１．０１５ｇ、１．７００ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホニウムヨージド（０．３６４ｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）を含む攪拌氷冷溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．２５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で滴加した。得られた混合物を氷浴中で５分間、周囲温度で３０分間攪拌した。予め塩化アンモニウム層で覆ったシリカゲルプレカラム（２５ｇ）に粗製反応混合物を直接充填し、２４ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの後、５％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドの約３：１の混合物（０．８２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６２９．２（Ｍ＋１）＋。
【０５８６】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド
【０５８７】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドの混合物（１８０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を含む攪拌氷冷溶液に、アルゴン下でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１２１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を固体のまま一度に加えた。得られた混合物を、アルゴン下、０℃で１０分間、周囲温度で３時間攪拌した。粗製混合物をシリカゲルプレカラム（２５ｇ）に直接充填し、１２ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、１８０ｍｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシドの不純混合物をオフホワイト色の固体として得た。これを更に精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６２７．２（Ｍ＋１）＋。
【０５８８】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５８９】
一般的方法１０に従って、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシドの混合物から表題化合物を調製した。（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例１９３）は、シリカゲルカラムから２番目に溶出されるエピマーであった。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７５３．３（Ｍ＋１）＋．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例２１３）は、シリカゲルカラムから最初に溶出されるエピマーであった。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７５３．３（Ｍ＋１）＋。
【０５９０】
実施例１９４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１０５】
0006453507.tif 000248
【０５９１】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５９２】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドのエピマー混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により１％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、表題化合物を単一の立体異性体として得た。表題化合物は、シリカゲルカラムから２番目に溶出するエピマーであった。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６２９．３（Ｍ＋１）＋。
【０５９３】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド
【０５９４】
実施例１９３（工程２）のプロトコルに従って、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドから表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６２７．４（Ｍ＋１）＋。
【０５９５】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０５９６】
一般的方法１０に従って、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシドから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６９８．５（Ｍ＋１）＋。
【０５９７】
実施例２７０
（４−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）−１−ピペラジニル）酢酸
【化１０６】
0006453507.tif 000249
【０５９８】
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中にメチル  （４−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）−１−ピペラジニル）アセテート（実施例２６９）（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、水酸化リチウム水和物（８．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。残渣をＭｅＯＨ中に取り、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）；２０〜９０％ＭｅＣＮ／水のグラジエント溶出、両溶媒とも０．１％ＴＦＡを含有、２４分中１５分のグラジエント法）に供し、凍結乾燥後、１１ｍｇの（４−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチル）−１−ピペラジニル）酢酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７６９．７（Ｍ＋１）＋。
【０５９９】
実施例２７６
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＳ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＲ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１０７】
0006453507.tif 000250
【０６００】
ピリジン（０．３０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（９ａＳ）−８−（３−（フェニルスルホニル）プロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（（９ａＲ）−８−（３−（フェニルスルホニル）プロパノイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波反応容器内の溶液をマイクロ波照射に７５℃で５０分間供した。粗製混合物をＭｅＯＨ中に取り、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）；２０〜９０％ＭｅＣＮ／水のグラジエント溶出、両溶媒とも０．１％ＴＦＡを含有、２４分間中１５分のグラジエント法）に供し、凍結乾燥後、７．５ｍｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＳ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＲ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８２１．０（Ｍ＋１）＋。
【０６０１】
実施例３４５
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１０８】
0006453507.tif 000251
【０６０２】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−メチリデン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６０３】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．８０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン、１．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含む溶液（氷浴中で冷却）に、ブロミド溶液を黄色が持続するまで滴加した。これを０℃で１２分間攪拌した。反応混合物を攪拌氷水（２０ｍＬ）に加えた。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜４に酸性化した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を濃縮して粗生成物を得た。この化合物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−メチリデン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０４】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６０５】
ＡＤ−Ｍｉｘ−α混合物（６４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール（１０．０ｍＬ）と水（１０．０ｍＬ）の１：１混合液中に溶解し、０℃まで冷却した。（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−メチリデン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２５５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくり一晩昇温させた。更なる５．０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨを加え、混合物を均質化した。反応物を一晩攪拌した。更なる３２０ｍｇのＡＤ−Ｍｉｘ−α混合物を加え、反応物を更に３日間攪拌した。反応物の反応を５７５ｍｇの亜硫酸ナトリウムを０℃で加えることによって停止し、４５分間攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗生成物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ）：ヘプタン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（３１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
工程３：（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチルメタンスルホネート
【０６０７】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２５．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８００μＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてメシルクロリド（６．５０μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１．５時間攪拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、混合物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗生成物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、０％〜７０％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ）：ヘプタン）により精製して、（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチルメタンスルホネートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アジドメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６０９】
（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）メチルメタンスルホネート（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を０．３６ｍＬの５：１のＤＭＦ：水混合物中に溶解した。溶液にアジ化ナトリウム（２．１ｍｇ、３．２μｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、０％〜６０％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ）：ヘプタン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アジドメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２．１ｍｇ、３．２μｍｏｌ、収率２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
工程５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アジドメチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６１１】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アジドメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２．０ｍｇ、３．１μｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（６０％分散）（０．７３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化メチル（０．９５６μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を反応完了まで一晩攪拌した。反応物の反応を水の滴加により停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アジドメチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（３．０ｍｇ）を得た。これを更に精製することなく、次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
工程６：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６１３】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アジドメチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を３．０ｍＬの１：１：１のｔ−ＢｕＯＨ：水：ＤＭＦ溶液中でスラリー化した。この溶液に、硫酸銅（ＩＩ）（２．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ｌ−アスコルビン酸（＋）−ナトリウム（１２．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及び（トリメチルシリル）アセチレン（６５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液をマイクロ波反応器中１２０℃で２時間加熱した。次いで、反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩化リチウム溶液（１×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、残渣を中圧クロマトグラフィー（シリカ、２５％〜１００％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ）：ヘプタン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
実施例３４８
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−メチルプロポキシ）−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１０９】
0006453507.tif 000252
【０６１５】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６１６】
一般的方法５工程２の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６１８】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（１８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、容器を水素で４０ｐｓｉまで加圧し、反応完了まで３．５時間攪拌した。次いで、黒色のスラリーをセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、濾液を濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−メチルプロポキシ）−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド
【０６２０】
一般的方法５工程３の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−メチルプロポキシ）−７’−（（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６２２】
一般的方法８の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
実施例３６２及び３６３
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１１０】
0006453507.tif 000253
【０６２４】
（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１２’−イル）アセトアルデヒド（実施例３６０）（３２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド（３．４Ｍ  ２−ＭｅＴＨＦ、０．１２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴加し、４５分間攪拌した。反応物の反応を塩化アンモニウム飽和溶液（１５ｍＬ）で停止し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、混合物を分取ＳＣＦクロマトグラフィー（４ＦＢＳＡ、２５０ｍｍ×２１ｍｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ  ＮＨ３）２８ｇ／分＋ＣＯ２  ４２ｇ／分、Ｔｈａｒ  ２００  ＳＦＣ、出口圧力＝１００バール、温度＝４０℃、波長＝２２０ｎｍ、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）の２８ｍｇ／３ｍＬ（９．３ｍｇ／ｍＬ）試料溶液１．１ｍＬの注入による使用により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例３６２、最初に溶出する異性体、ｔＲ＝３．１９分、分析ＳＦＣ、４ＦＢＳＡ、４０％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ  ＮＨ３／ＣＯ２）、ｄｅ：＞９９．５％）（６．２ｍｇ、７．７μｍｏｌ、収率１９％）、ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジ���−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例３６３、２番目に溶出する異性体、ｔＲ＝６．４９分、分析ＳＦＣ、４ＦＢＳＡ、４０％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ  ＮＨ３／ＣＯ２）、ｄｅ：＞９９．５％）（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率３９％）ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０６２５】
実施例３６４及び３６６
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１６’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２３’−［２１］オキサ［２７］チア［１，１５］ジアザペンタシクロ［１５．７．２．１〜１２，１５〜．０〜３，６〜．０〜２０，２５〜］ヘプタコサ［８，１７，１９，２５］テトラエン］−１６’−オン  ２７’，２７’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−クロロエチル）−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１１１】
0006453507.tif 000254
【０６２６】
工程１：２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１２’−イル）エチルメタンスルホネート
【０６２７】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−ヒドロキシエチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例３４６）（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に溶解し、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．０１１ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びメシルクロリド（３．７μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をほぼ反応完了まで１．５時間攪拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空下で濃縮乾固して、２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１２’−イル）エチルメタンスルホネート（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これを次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２８】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１６’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２３’−［２１］オキサ［２７］チア［１，１５］ジアザペンタシクロ［１５．７．２．１〜１２，１５〜．０〜３，６〜．０〜２０，２５〜］ヘプタコサ［８，１７，１９，２５］テトラエン］−１６’−オン  ２７’，２７’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−クロロエチル）−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６２９】
２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１２’−イル）エチルメタンスルホネート（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解し、テトラブチルアンモニウムジフルオロ−トリフェニルシリケート（５９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を７５℃で反応完了まで加熱した。次いで、反応物を室温まで放冷し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を再び水（１×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗生成物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、０％〜１００％（１０％２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）：ＤＣＭ）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１６’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２３’−［２１］オキサ［２７］チア［１，１５］ジアザペンタシクロ［１５．７．２．１〜１２，１５〜．０〜３，６〜．０〜２０，２５〜］ヘプタコサ［８，１７，１９，２５］テトラエン］−１６’−オン  ２７’，２７’−ジオキシド（実施例３６４）（４．９ｍｇ、６．３μｍｏｌ、収率３４％）、ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−クロロエチル）−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例３６６）（３．５ｍｇ、４．２９μｍｏｌ、収率２３％）ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋の２つの生成物を得た。
【０６３０】
実施例３５８、３５９及び３６７
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−ヒドロキシエチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例３５８）及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−１２’−（２−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例３５９）及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例３６７）
【化１１２】
0006453507.tif 000255
【０６３１】
工程１：（３Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−６−ヘプテン−３−スルホンアミド
【０６３２】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチルペンタ−４−エン−１−スルホンアミド（２．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を含む溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ  ヘキサン、３．１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。混合物を−７８℃で５分間攪拌し、次いで、エチレンオキシド（２．５Ｍ  ＴＨＦ、５．６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度まで昇温させ、１８時間攪拌した。混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で停止し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮して、得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％〜６０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、表題化合物のジアステレオマー混合物を得た。次いで、混合物を分取ＳＦＣクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ−Ｈ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、ＭｅＯＨ  ３５ｇ／分＋ＣＯ２  １０５ｇ／分、Ｔｈａｒ  ２００  ＳＦＣ、出口圧力＝１００バール、温度＝２２℃、波長＝２１５ｎｍ、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の２５，０００ｍｇ／５０ｍＬ（５００ｍｇ／ｍＬ）試料溶液１．０ｍＬの注入による使用により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−６−ヘプテン−３−スルホンアミドをより遅く溶出する黄色の液体の異性体としてｄｅ：１００％で得た（ｔＲ＝２．５１分、分析ＳＦＣ、ＩＣ−Ｈカラム、２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，４Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，４Ｈ），５．６２（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．７５，１０．２０，７．０７，７．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．６６−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１６（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．２３（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７０．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６３３】
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）−６−ヘプテン−３−スルホンアミド
【０６３４】
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルヘプタ−６−エン−３−スルホンアミド（６．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３４ｍＬ）中に溶解した。イミダゾール（１．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（６．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間攪拌した。次いで、反応物の反応を塩化アンモニウム飽和溶液（１５０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（１×３００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機物質を１Ｎ  ＬｉＣｌ溶液（１×１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、粗生成物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、５％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）−６−ヘプテン−３−スルホンアミド（９．７０ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６７（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ，４Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．７９−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），５．５６（ｔｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．１，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７０８．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６３５】
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−１−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）−６−ヘプテン−３−スルホンアミド
【０６３６】
０℃まで冷却した１０００ｍＬのフラスコに、（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）−６−ヘプテン−３−スルホンアミド（９．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２９０ｍＬ）、アニソール（７．５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）、次いで、トリフルオロ酢酸（４９ｍＬ）を加えた。反応物を反応完了まで室温に一晩昇温させた。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで約２５ｍＬの体積まで濃縮した。次いで、粗生成物を中圧クロマトグラフィー（シリカ、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−１−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）−６−ヘプテン−３−スルホンアミド（２．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，５．８，７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．４９−７．３７（ｍ，６Ｈ），５．７２（ｔｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．１，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｔｄ，Ｊ＝３．７，７．１，１４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６３７】
工程４：（３Ｓ）−６’−クロロ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−プロペン−１−イル）シクロブチル）メチル）−Ｎ−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−１−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）−６−ヘプテン−３−イル）スルホニル）−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−３，１’−ナフタレン］−７−カルボキサミド
【０６３８】
一般的方法１（Ｒ１＝Ｈ）の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３９】
工程５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’−メチル−１２’−（２−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６４０】
一般的方法１（Ｒ１＝Ｈ）の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４１】
工程６：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’−メチル−１２’−（２−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６４２】
一般的方法１（Ｒ１＝Ｈ）の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
工程７：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−１２’−（２−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６４４】
一般的方法３（Ｒ４＝Ｍｅ）の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ９１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４５】
工程８：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−１２’−（２−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）エチル）−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド
【０６４６】
一般的方法３（Ｒ４＝Ｍｅ）の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ９０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
工程９：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−１２’−（２−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例３５９）
【０６４８】
一般的方法８の手順に従って反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  １０３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
工程１０：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−ヒドロキシエチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例３５８）
【０６５０】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−１２’−（２−（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例３５９）（３８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解した。次いで、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を反応完了まで２４時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、カラムに直接充填し、中圧クロマトグラフィー（シリカ、０％〜１００％（保持）（１０％２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）：ＤＣＭ）により精製して、テトラブチルアンモニウムフルオリドを夾雑物として含む生成物を得た。次いで、この物質を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、層を分離してから、有機層を再び水（１×５０ｍＬ）で洗浄して、残余のテトラブチルアンモニウムフルオリドを除去した。次いで、有機層をブライン（１×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。スラリーを濾過し、濾液を濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−ヒドロキシエチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例３５８）（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ７９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
工程１１：２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１２’−イル）エチルメタンスルホネート
【０６５２】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−ヒドロキシエチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例３５８）（５０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に溶解し、Ｈｕｎｉｇ塩基（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）及びメシルクロリド（２１μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を反応完了まで１．５時間攪拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を再び水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空下で濃縮乾固して、２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１２’−イル）エチルメタンスルホネート（６３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
工程１２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例３６７）
【０６５４】
２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１２’−イル）エチルメタンスルホネート（３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ、０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化カリウムをバイアル中でアセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解し、圧力キャップで密封した。次いで、反応混合物を６５℃まで４０分間、反応完了まで加熱した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、微細ガラスフリットに通して濾過した。次いで、濾液を濃縮してから、残渣を分取ＳＦＣクロマトグラフィー（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃｙａｎｏ  ２５０ｍｍ×２１ｍｍカラム、ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ  アンモニア）１７．５ｇ／分＋ＣＯ２  ５２．５ｇ／分、Ｔｈａｒ  ２００  ＳＦＣ、出口圧力＝１００バール、温度＝２２℃、波長＝２１５ｎｍ、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）の３１ｍｇ／４ｍＬ（７．８ｍｇ／ｍＬ）試料溶液１．０ｍＬの注入による使用により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７’−メトキシ−１１’−メチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例３６７）（４．７ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、収率１７％）をより遅く溶出するピークとして純度９７．８％で得た（ｔＲ＝２．９０分、分析ＳＦＣ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃｙａｎｏカラム、２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
実施例３９９及び４００
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１１３】
0006453507.tif 000256
【０６５６】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６５７】
ガラス製マイクロ波反応容器に、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，２’’−オキシラン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．３００ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）及び３（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリン（０．６５０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ；Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉ．（Ｅｌｇｉｎ，ＳＣ））を充填した。エタノール（３ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下で密封し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中９０℃で合計２７時間加熱した。反応物をマイクロ波中９０℃で更に１６時間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  １０μｍ、Ｃ１８、ＡＸＩＡ、１００×５０ｍｍカラム）により０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ  ＣＨ３ＣＮ（９：１→１：９）で溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、ｐＨ７の緩衝液（１Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４）／ＥｔＯＡｃの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドの混合物（１７７ｍｇ、５０％）を白色の結晶性固体として得た。
【０６５８】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６５９】
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．１３６ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を含む室温の混合物に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散）（０．０５０ｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。反応物にｐ−トルエンスルホン酸無水物（０．２５０ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５．５時間攪拌した。反応物に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散）（０．０５０ｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。反応物にｐ−トルエンスルホン酸無水物（０．１８０ｇ）を加え、反応物を２４時間攪拌した。反応物に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散）（０．０５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に２４時間攪拌した。反応物の反応をｐＨ７の緩衝液（１Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４）で停止し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  １０μｍ、Ｃ１８、ＡＸＩＡ、１００×５０ｍｍカラム）により０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ  ＣＨ３ＣＮ（９：１→１：９）で溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、ｐＨ７の緩衝液（１Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４）／ＥｔＯＡｃの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１１８ｍｇ（８９％）の白色固体を得た。この物質をアキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’��１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１０ｍｇ、８％、最初に溶出したピーク）を白色の結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、正イオン）７１２．７（Ｍ＋１）＋．２番目に溶出する化合物は、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，９ａ’’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４，６’’，７’’，９’’，９ａ’’−ヘキサヒドロ−１’’Ｈ，２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，３’’−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１２ｍｇ、９％、２番目に溶出したピーク）の白色の結晶性固体として単離された。（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７１２．６（Ｍ＋１）＋。
【０６６０】
実施例４０５
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１０’Ｓ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１０’，１１’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１１４】
0006453507.tif 000257
【０６６１】
バイアルに（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１０’Ｓ，１１’Ｓ）−６−クロロ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−７’−ヒドロキシ−１０’，１１’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．０１２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（０．４ｍｇ、１．６μｍｏｌ）を充填した。エタノール（２ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）を加えた。反応物を窒素で５分間フラッシュし、次いで、水素で３回排気／再充填した。反応物を、２０ｐｓｉの水素下、室温で一晩攪拌した。反応物を窒素でフラッシュした。メタノール（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、次いで、水素で３回排気／再充填した。反応物を、２０ｐｓｉの水素下、室温で２４時間攪拌した。反応物を窒素でフラッシュし、セライトに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．００７ｇ、９μｍｏｌ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６２】
実施例４６６
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−４’’−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−４’’−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１１５】
0006453507.tif 000258
【０６６３】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例４５２）（３４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波反応容器内の攪拌溶液に、アルゴン下、室温でジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタンスルホン酸無水物（３７．６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間攪拌すると、その間に混合物の色が無色から淡緑色を帯びた黄色に変化した。容器に蓋をし、マイクロ波反応照射（７０℃で３時間）に供した。次いで、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１５．８１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、更なるメタンスルホン酸無水物（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密封し、再びマイクロ波照射（７０℃で４時間）に供した。揮発性物質を除去し、濃縮物をＤＭＳＯ中に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）；３０％〜９５％ＭｅＣＮ／水のグラジエント溶出、両溶媒とも０．１％ＴＦＡを含有、２５分法）により精製して、凍結乾燥後、４．０ｍｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−４’’−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−４’’−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−７’，２’’−［１，４］オキサジナン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０６６４】
実施例４９９及び５００
メチル  ３−（（９ａＲ）−８−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロパノエート及びメチル  ３−（（９ａＲ）−８−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロパノエート及びメチル  ３−（（９ａＳ）−８−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロパノエート及びメチル  ３−（（９ａＳ）−８−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロパノエート（実施例４９９）ならびに（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＲ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＳ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１��２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＲ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＳ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例５００）
【化１１６】
0006453507.tif 000259
【０６６５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド  （１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド  （１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド  （１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（９ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例４７９）（０．１５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、室温で、アクリル酸ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．３０３ｇ、１．７８９ｍｍｏｌ）を固体のまま一度に加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で２０分間攪拌した後、真空下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルプレカラム（２５ｇ）に直接充填し、１２ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、１％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、３０ｍｇの不純生成物を得た。これを分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）；２０％〜９０％ＭｅＣＮ／水のグラジエント溶出、両溶媒とも０．１％ＴＦＡを含有、２４分間中１５分のグラジエント法）に供し、凍結乾燥後、１８．５ｍｇのメチル  ３−（（９ａＲ）−８−（（（１��，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロパノエート及びメチル  ３−（（９ａＲ）−８−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロパノエート及びメチル  ３−（（９ａＳ）−８−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロパノエート及びメチル  ３−（（９ａＳ）−８−（（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）プロパノエート（実施例４９９）を約１：１：１：１のエピマー混合物で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８４１．０（Ｍ＋１）＋．更に、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＲ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＳ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−���，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＲ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（（９ａＳ）−８−アクリロイルオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例５００）を白色固体の１：１：１：１のエピマー混合物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８０８．８（Ｍ＋１）＋。
【０６６６】
実施例５０７
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アミノメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アミノメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１１７】
0006453507.tif 000260
【０６６７】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アジドメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６．０〜１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン１３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アジドメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６．０〜１９，２４］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例５０６）（３６．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）中に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（２．４９ｍｇ、１１．０μｍｏｌ）を加えた。反応容器に水素を１５ｐｓｉまで充填し、２．５時間激しく攪拌した。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、反応容器に再び水素（１５ｐｓｉ）を充填し、一晩攪拌した。スラリーを濾過し、沈殿物をＤＭＳＯで洗浄し、触媒上に生成物が確実に残らないようにした。濾液を濃縮した。粗製物質を逆相分取ＨＰＬＣにより、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０μｍ、Ｃ１８、１００Å、１５０×３０ｍｍ、（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）／Ｈ２Ｏ、３０分の２０％〜８５％のグラジエントを使用して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アミノメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（アミノメチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（３２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率６８％）をジＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６８】
実施例５１７及び５１８
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１１８】
0006453507.tif 000261
【０６６９】
反応容器に酸化白金（ＩＶ）（１８．６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｅｎｄｅａｖｏｒ内に置き、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１２８ｍｇ）を含む溶液で処理した。容器をＡｒ（３×）でパージし、次いで、Ｈ２で２００ｐｓｉまで加圧し、８０℃で２０時間攪拌した（２５０ＲＰＭ）。容器を室温まで放冷し、Ａｒ（３×）でパージし、次いで、セライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで十分にすすいだ。濾液を真空下で濃縮し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム（５μｍ、Ｃ１８、１１０Å、Ａｘｉａ、１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）により、３０ｍＬ／分で、２５％〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の直線グラジエントで２０分かけて溶出して精製した。所望のフラクションを１０％Ｎａ２ＣＯ３中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例５１８）（３２．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率１３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．更に、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−エトキシ−７’−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イルメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例５１７）を、先に溶出するピーク（１２．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率６％）の白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７０】
実施例５１９
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−プロパニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１１９】
0006453507.tif 000262
【０６７１】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６７２】
反応容器に硫黄修飾Ｐｔ炭素（５％重量％、５４．２ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｅｎｄｅａｖｏｒ内に置き、ＥｔＯＡｃ（３．２５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド［（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシドを使用して一般的方法３工程１〜２に類似の方法から得たもの］（２０７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を含む溶液で処理した。容器をＡｒ（３×）でパージし、次いで、Ｈ２で２００ｐｓｉまで加圧し、８０℃で２０時間攪拌した（２５０ＲＰＭ）。容器を室温まで放冷し、Ａｒ（３×）でパージし、次いで、セライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで十分にすすいだ。濾液を真空下で濃縮し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１９６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド
【０６７４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１６１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を含む氷浴で冷却した溶液に、０．３Ｍ  Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを含むＤＣＭ（１．０ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を２分かけて滴加した。１．５時間後、ＬＣ−ＭＳは約６０％の変換率を示し、更なる０．９ｍＬのＤＣＭ中０．３Ｍ  Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを１分かけて滴加して反応物を処理した。更に２．５時間経つと、ＬＣ−ＭＳは完全な変換を示す。反応物を５ｍＬの飽和亜硫酸水素ナトリウムで処理し、２０分間攪拌した。反応物を水（１５ｍＬ）中に注ぎ入れ、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（１×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、シリカゲルプラグに吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（Ｇｏｌｄ、１２ｇ）に通し、０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーに供して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（１０５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率６５．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ７０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７５】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−プロパニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６７６】
丸底フラスコに、ＤＣＥ（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）中、（Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジンのＴＦＡ塩（６８．２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を充填した。１．５時間後、溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ）で処理した。更に３時間後、反応物を更なるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ）で処理した。更に１６時間後、反応物を再びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ）で処理した。ＬＣ−ＭＳにより反応をモニタリングし、反応の完了が判断されるまで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを５〜１０ｍｇの分量で加えた。更に２４時間後、反応物をＤＣＥ（３ｍＬ）で希釈した。４日後、反応物を酢酸（１２μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）で処理した。更に２４時間後、更なる酢酸（１８μＬ）を加えた。更に２４時間後、反応物を更なる３０ｍｇのアミンで処理した。更に９６時間後、反応物をより多量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理して、所望の生成物または還元アルデヒドから生じるアルコールへの反応を促進した。ＬＣ−ＭＳは、それ以上の進行を示さず、反応を水で停止し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を真空下で濃縮し、シリカゲルプラグに吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（Ｇｏｌｄ、１２ｇ）に通し、０％〜８０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーに供して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−エトキシ−１２’−（２−メトキシエチル）−１１’−メチル−７’−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−プロパニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２４．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率４１．０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７７】
表１は、本明細書で概略した一般的方法によって調製された化合物を列挙するものである。
【表１】
0006453507.tif 000263
0006453507.tif 000264
0006453507.tif 000265
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【０６７８】
実施例１００００１
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１２０】
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【０６７９】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６８０】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，３−ジチアン（４．７９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、２２．５ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を８分かけて加えた。溶液を−７８℃の浴中で３０分間攪拌した。別個の１００ｍＬのフラスコに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド及びＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。これに塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス塩化リチウム錯体溶液（０．６Ｍ  ＴＨＦ、６０．１ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で５分間攪拌した。次いで、溶液を−７８℃まで冷却し、ジチアン溶液をカニューレにより加えた。−７８℃で２．５時間後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水で処理した。溶液のｐＨを１０％クエン酸水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝４に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をセライトに通して濾過した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドの混合物を茶色の油状物として得た。これを次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８１】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６８２】
再密封可能なバイアルに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドの混合物（６．８１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ、３８．０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。溶液を０℃で５分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（２．３６ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた。０℃で２．５時間後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ入れ、ｐＨを１Ｍクエン酸で４に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、シリカで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０．３％ＡｃＯＨ含有、３３０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐゴールドカラム）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１．６６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率２４％）ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（４．６９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、収率６８％）、ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０６８３】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド
【０６８４】
還流冷却器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（１，３−ジチアン−２−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１．６３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、炭酸カルシウム（１．１２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．３８ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２３時間後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水中に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（両方とも０．３％ＡｃＯＨ含有）、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＨＰ  １２０ｇカラム）による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（１．３４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８５】
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６８６】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−カルバルデヒド  １３’，１３’−ジオキシド（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分後、溶液を飽和ＮａＣｌ中に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＡｃＯＨ）／ヘプタン（４ｇカラム））による精製により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（ヒドロキシメチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．８６，１３．９９Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．７１−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ），３．８７−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），１．７５−２．２８（ｍ，９Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．交換性プロトンは１つも観察されなかった。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８７】
実施例１００００２
２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化１２１】
0006453507.tif 000529
【０６８８】
（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．８ｍＬ）中に取り、水酸化リチウム（２．０Ｍ水溶液、０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した後、真空下で濃縮して、出発物質のカルボン酸リチウムをオフホワイト色の固体として得、これをアミドカップリングに使用した。先に調製したカルボン酸リチウムを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）の攪拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（５１．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ、０．１３４ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。１．０Ｍ  ＨＣｌを加え、相を混合した。有機層を分離し、１．０Ｍ  ＬｉＣｌ及びブラインで順次洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ＋０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタンのグラジエントを使用して精製し、２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ）７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ）６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ）６．８８−６．９３（ｍ，１Ｈ）５．７１−５．９２（ｍ，２Ｈ）４．００−４．１１（ｍ，３Ｈ）３．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．３２Ｈｚ，１Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．０８−３．１５（ｍ，２Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．０１（ｓ，１Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）２．６５−２．８７（ｍ，３Ｈ）２．３９−２．６５（ｍ，３Ｈ）２．０２−２．２１（ｍ，４Ｈ）１．５１−１．９７（ｍ，１１Ｈ）１．３０−１．４７（ｍ，５Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ６６６．２［Ｍ−ＯＭｅ］＋。
【０６８９】
実施例１００００３
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’  ［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１２２】
0006453507.tif 000530
【０６９０】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６９１】
２−ブロモピリジン（１０５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ、４２２μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴加し、反応混合物を室温まで一晩昇温させた。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。黄色固体をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより０〜３５％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＨＯＡｃ含有）／ヘキサンのグラジエントで溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドの混合物を薄黄色の固体（１２９ｍｇ）として得た。この混合物を追加で精製することなく次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９２】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６９３】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドの混合物（１２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を水浴で冷却した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、２０１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１５分後、ヨードメタン（６２４μＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＨ及びＭｅＩのそれぞれの追加分量を２時間後に加えた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去した。濃縮物を分取逆相分取ＨＰＬＣにより、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０μｍ、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）／Ｈ２Ｏ、２０分の１０％〜１００％のグラジエントを使用して精製し、２１ｍｇの［（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２番目に溶出するピーク）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１５（ｍ，３Ｈ）１．２４−１．３４（ｍ，２Ｈ）１．４８（ｍ，３Ｈ）１．６１−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．９５−２．０７（ｍ，３Ｈ）２．１９−２．３２（ｍ，３Ｈ）２．６２−２．８２（ｍ，５Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．１１−３．２１（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｍ，１Ｈ）３．９６−４．０１（ｍ，１Ｈ）４．０４−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．１７（ｍ，１Ｈ）５．８６−６．０２（ｍ，２Ｈ）６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ）６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ）８．３４−８．４０（ｍ，２Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９４】
実施例１００００４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−ピリダジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１２３】
0006453507.tif 000531
【０６９５】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−ピリダジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６９６】
０℃まで冷却した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．０６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ  ＴＨＦ、２．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応物を０℃で２５分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。ピリダジン（１１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加し、続いて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（３００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えることによって反応を停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ＋０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタンのグラジエントを使用して精製し、１０６ｍｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−ピリダジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２番目に溶出するピーク）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９７】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−ピリダジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０６９８】
テトラヒドロフラン（６．７ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−ピリダジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、８１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。５分後、ヨードメタン（２５１μＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を分取逆相分取ＨＰＬＣによりＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０μｍ、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）／Ｈ２Ｏ、２０分の１０％〜１００％のグラジエントを使用して精製した。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、９２ｍｇの（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−ピリダジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）１．７２−１．８７（ｍ，２Ｈ）１．８９−２．２３（ｍ，９Ｈ）２．７３−２．８４（ｍ，３Ｈ）２．９４−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ）４．０４−４．１４（ｍ，２Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）５．９１（ｄ，Ｊ＝１６．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．８５−６．９２（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）９．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９９】
実施例１００００５
２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１２４】
0006453507.tif 000532
【０７００】
工程１：２−メチル−２−プロパニル  （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート及び２−メチル−２−プロパニル  （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート
【０７０１】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（２．９０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を含む窒素雰囲気下の攪拌溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（０．５Ｍジエチルエーテル、４８．６ｍＬ、２４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、９：１のＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液：３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−メチル−２−プロパニル  （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテートと２−メチル−２−プロパニル  （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテートの粗製混合物を得た。これをトルエンと共沸し、次工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ７１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７０３】
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に２−メチル−２−プロパニル  （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテートと２−メチル−２−プロパニル  （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテートの粗製混合物を含む窒素雰囲気下の攪拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１０．４１ｍＬ、２０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。追加の水素化ホウ素リチウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、５．２１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタノール（１．６９ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。追加のメタノール（１．６８７ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に２．５時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７５ｍＬ）でゆっくり停止し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を分離し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドの混合物（２．５８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ６４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０４】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７０５】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドと（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（３．０１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を含む攪拌混合物に、イミダゾール（１．２７４ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．４１ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．４１ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．２７４ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で更に４時間攪拌した。室温で攪拌しながら、添加の際に反応がそれ以上進行しなくなるまで追加の試薬を複数回に分けて加えた。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１２５ｍＬ）で停止し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を元の反応条件に再度供し、室温で２時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１２５ｍＬ）で停止し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（４５３ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、収率１３％）（カラムから溶出される第２のジアステレオマー）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．９９（１Ｈ，ｓ）７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ）７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．２５Ｈｚ）７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ）６．９２−６．９６（３Ｈ，ｍ）５．７１−５．７８（１Ｈ，ｍ）５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ）４．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）３．９６−４．１９（５Ｈ，ｍ）３．６７−３��８２（２Ｈ，ｍ）３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ）３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１６，１０．２７Ｈｚ）２．６８−２．８６（２Ｈ，ｍ）２．３５−２．４７（１Ｈ，ｍ）２．２６−２．３６（１Ｈ，ｍ）２．１２−２．２４（３Ｈ，ｍ）１．７７−２．０８（６Ｈ，ｍ）１．６５−１．７７（１Ｈ，ｍ）１．５１−１．６２（１Ｈ，ｍ）１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）１．３６−１．４５（１Ｈ，ｍ）１．２５−１．３２（１Ｈ，ｍ）１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）０．９１（９Ｈ，ｓ）０．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ７５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７０７】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２２５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．１８５ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、１１９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを得、これを次工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ７９３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７０８】
工程５：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７０９】
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）エチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２２９ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．３５６ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。追加のテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．３５６ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％（０．３％ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１７８ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．１０（１Ｈ，ｓ）７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．２５Ｈｚ）７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ）６．８８−６．９６（３Ｈ，ｍ）５．７５−５．８３（１Ｈ，ｍ）５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２４Ｈｚ）４．２９−４．３７（１Ｈ，ｍ）４．０２−４．１５（２Ｈ，ｍ）３．９１−３．９９（１Ｈ，ｍ）３．８０−３．８８（２Ｈ，ｍ）３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ）３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ）３．１１（３Ｈ，ｓ）３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９６，１０．６６Ｈｚ）２．６９−２．８５（２Ｈ，ｍ）２．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ）２．３４−２．４７（２Ｈ，ｍ）２．１２−２．２４（２Ｈ，ｍ）１．７６−２．０６（８Ｈ，ｍ）１．５８−１．６７（１Ｈ，ｍ）１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）１．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ）１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ６５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
工程６：（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセトアルデヒド
【０７１１】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（２−ヒドロキシエチル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（８７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１１１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を含む攪拌混合物に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６７．４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物の反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセトアルデヒドを得、これを次工程に直接使用した。
【０７１２】
工程７：（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸
【０７１３】
ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）中に（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセトアルデヒド（１７４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−ブテン（１．４０７ｍＬ、１３．２８ｍｍｏｌ）を含む攪拌混合物に、水（２ｍＬ）中に第一リン酸カリウム（３６１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。反応混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％（０．３％ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）により、（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸（１４２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ，ｓ）７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ）７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ）７．０８（１Ｈ，ｓ）６．８７−６．９５（３Ｈ，ｍ）５．８０−５．９０（１Ｈ，ｍ）５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ）４．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ）４．０７（２Ｈ，ｓ）３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ）３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ）３．１６−３．２７（５Ｈ，ｍ）３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５５，１０．８６Ｈｚ）２．７１−２．８４（３Ｈ，ｍ）２．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．００Ｈｚ）２．４２（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ）２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ）２．０１−２．０９（１Ｈ，ｍ）１．８３−２．０１（５Ｈ，ｍ）１．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ）１．５７−１．６９（１Ｈ，ｍ）１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）１．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ）１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ６７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
工程８：２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０７１５】
（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸（２８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に取り、水酸化リチウム（２．０Ｍ水溶液、０．０８３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した後、真空下で濃縮して、出発物質のカルボン酸リチウムをオフホワイト色の固体として得、これをアミドカップリングに使用した。先に調製したカルボン酸リチウムを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）の攪拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（３１．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％（０．３％ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）と、それに続くクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．２７（０．４Ｈ，ｓ）８．１０（０．６Ｈ，ｓ）７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．１５Ｈｚ）７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ）６．９０−７．０６（３Ｈ，ｍ）５．８４−５．９０（１Ｈ，ｍ）５．７２−５．８３（１Ｈ，ｍ）４．２８（０．６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）４．１９（０．４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）４．０５（１．２Ｈ，ｓ）４．０４（０．８Ｈ，ｓ）３．９５（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ）３．９１（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ）３．５２−３．７７（４Ｈ，ｍ）３．２２−３．３４（７Ｈ，ｍ）２．９７−３．１９（６Ｈ，ｍ）２．５７−２．８２（４Ｈ，ｍ）２．３８−２．５４（１Ｈ，ｍ）１．９９−２．２３（４Ｈ，ｍ）１．７２−１．９９（５Ｈ，ｍ）１．５７−１．６８（１Ｈ，ｍ）１．４６−１．５１（３Ｈ，ｍ）１．２７−１．３７（１Ｈ，ｍ）１．０４−１．１１（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ７４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１６】
実施例１００００６
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（２−（１−アゼチジニル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１２５】
0006453507.tif 000533
【０７１７】
（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸（２８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に取り、水酸化リチウム（２．０Ｍ水溶液、０．０８３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した後、真空下で濃縮して、出発物質のカルボン酸リチウムをオフホワイト色の固体として得、これをアミドカップリングに使用した。先に調製したカルボン酸リチウムを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）の攪拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（３１．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（０．０１４ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％（０．３％ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）と、それに続くクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（２−（１−アゼチジニル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ）７．０６−７．０９（１Ｈ，ｍ）６．８８−６．９７（３Ｈ，ｍ）５．７０−５．８６（２Ｈ，ｍ）４．２３−４．３９（３Ｈ，ｍ）３．９８−４．１１（５Ｈ，ｍ）３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ）３．２２−３．３２（２Ｈ，ｍ）３．０８−３．１８（４Ｈ，ｍ）２．８１−２．８８（１Ｈ，ｍ）２．６７−２．７９（２Ｈ，ｍ）２．３３−２．４６（２Ｈ，ｍ）２．１９−２．３１（２Ｈ，ｍ）１．７２−２．１９（９Ｈ，ｍ）１．５６−１．６９（１Ｈ，ｍ）１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）１．２５−１．３６（１Ｈ，ｍ）１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ７１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
実施例１００００７及び実施例１０００１６
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’，１１’，１２’−トリメチル−７’−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例１００００７）及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（実施例１０００１６）
【化１２６】
0006453507.tif 000534
【０７１９】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７２０】
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（１８４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を含む０℃の攪拌溶液に、塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス（塩化リチウム）錯体（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．６１６ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４５分間攪拌した後、メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、０．４６２ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１８時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜７５％（０．３％ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（９２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率４９％）（カラムから溶出される第２のジアステレオマー）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，３Ｈ），５．９０−５．７６（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ６１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２１】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’，１１’，１２’−トリメチル−７’−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７２２】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（３３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモエチル）モルホリン臭化水素酸塩（２９６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、出発物質が溶出するまで５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次いで、０〜１０％（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’，１１’，１２’−トリメチル−７’−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率６４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ）７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．１５Ｈｚ）７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ）６．８９−６．９６（３Ｈ，ｍ）５．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８５，９．５９，２．７４Ｈｚ）５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ）４．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）４．００−４．１１（２Ｈ，ｍ）３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ）３．６８−３．７７（５Ｈ，ｍ）３．３３−３．４６（２Ｈ，ｍ）３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ）３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１６，１０．６６Ｈｚ）２．６９−２．８４（２Ｈ，ｍ）２．５２−２．６１（６Ｈ，ｍ）２．４０（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ）２．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ）１．７４−２．２１（９Ｈ，ｍ）１．５２−１．６４（１Ｈ，ｍ）１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）１．３３−１．４３（４Ｈ，ｍ）１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ７２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２３】
実施例１００００８
２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−プロパニル）アセトアミド
【化１２７】
0006453507.tif 000535
【０７２４】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中に塩化オキサリル（１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸（３７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、一滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた黄色の残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）中に取り、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間攪拌した。反応混合物の反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜５０％（０．３％ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）により、２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−プロパニル）アセトアミド（１８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率４４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０１（１Ｈ，ｓ）７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ）７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．２５Ｈｚ）７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ）６．８８−６．９６（３Ｈ，ｍ）５．６８−５．８１（２Ｈ，ｍ）４．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ）４．０７（２Ｈ，ｓ）３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ）３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ）３．２２−３．３６（２Ｈ，ｍ）３．１１（３Ｈ，ｓ）３．０１−３．０９（５Ｈ，ｍ）２．６８−２．８４（２Ｈ，ｍ）２．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ）２．３３−２．４４（１Ｈ，ｍ）２．０６−２．２３（２Ｈ，ｍ）１．７４−２．０６（７Ｈ，ｍ）１．５５−１．６６（１Ｈ，ｍ）１．２４−１．５２（１３Ｈ，ｍ）１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ７６２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７２５】
実施例１００００９
２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１２８】
0006453507.tif 000536
【０７２６】
（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に取り、水酸化リチウム（２．０Ｍ水溶液、０．１４９ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した後、真空下で濃縮して、出発物質のカルボン酸リチウムをオフホワイト色の固体として得、これをアミドカップリングに使用した。先に調製したカルボン酸リチウムを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の攪拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（４２．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ、０．１１２ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。１．０Ｍ  ＨＣｌを加え、相を混合した。有機層を分離し、１．０Ｍ  ＬｉＣｌ及びブラインで順次洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＡｃＯＨ含有）／ヘプタンのグラジエントを使用して精製し、２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（４４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ７．６９−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）６．８８−７．０３（ｍ，３Ｈ）６．７４−６．８６（ｍ，１Ｈ）５．７５−５．８９（ｍ，１Ｈ）５．６２−５．７３（ｍ，１Ｈ）４．２１−４．３６（ｍ，１Ｈ）４．０９（ｓ，２Ｈ）３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）２．９２−３．０９（ｍ，２Ｈ）２．７３−２．９０（ｍ，６Ｈ）２．５１−２．６６（ｍ，２Ｈ）２．３７−２．４９（ｍ，１Ｈ）１．６７−２．２５（ｍ，１１Ｈ）１．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）１．２２−１．４３（ｍ，６Ｈ）１．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ６５２．０［Ｍ−ＯＭｅ］＋。
【０７２７】
実施例１０００１０
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１２９】
0006453507.tif 000537
【０７２８】
工程１：メチル  （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート
【０７２９】
火炎乾燥した丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（６．２８ｍＬ）及びリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ  ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液、７．５４ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を充填した。溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、酢酸メチル（１．１９７ｍＬ、１５．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６．２８ｍＬ）滴加し、反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。フラスコに滴下漏斗を取り付け、次いで、テトラヒドロフラン（１２．５６ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を充填した。反応物を−７８℃で３０分間攪拌した。反応物の反応を水で停止し、室温まで昇温させた。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。１Ｍ  ＨＣｌを加えた。相を合わせ、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより２０％〜７０％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＡｃＯＨ含有）／ヘプタンのグラジエントを使用して精製し、メチル  （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート（０．６６６ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ、収率４０％）（２番目に溶出するジアステレオマー）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ８．０６−８．２５（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｓ，２Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）５．６４−５．８１（ｍ，２Ｈ）４．０６−４．２５（ｍ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．７０（ｓ，１Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝１４．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．００−３．１１（ｍ，１Ｈ）２．９１−３．００（ｍ，１Ｈ）２．６９−２．８７（ｍ，３Ｈ）２．３２−２．５６（ｍ，２Ｈ）１．７９−２．２１（ｍ，９Ｈ）１．５９−１．７１（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，４Ｈ）１．３４−１．３９（ｍ，４Ｈ）１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ６７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３０】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７３１】
ＴＨＦ（１０．２２ｍＬ）中にメチル  （（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）アセテート（０．３４３ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、水酸化リチウム（２．０Ｍ水溶液、０．６３９ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、更に精製することなく使用した。先に作製したカルボン酸リチウムのＤＭＦ（２．５ｍＬ）懸濁液に、ＨＡＴＵ（０．０６９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いて、ピロリジン（０．０５０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。１．０Ｍ  ＨＣｌを加え、相を混合した。次いで、有機層を分離し、１．０Ｍ  ＬｉＣｌ及びブラインで順次洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより７５％〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＡｃＯＨ含有）／ヘプタンのグラジエントを使用して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．０６０８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ７１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３２】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７３３】
ＴＨＦ（０．８５６ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．０６０８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃まで冷却した後、水素化ナトリウム（０．０１７ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（０．０５３ｍＬ、０．８５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで昇温させ、１時間攪拌した。多量のヨードメタン（０．１５０ｍＬ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。追加分量のＭｅＩ（０．１５ｍＬ）を加え、反応を室温で６時間継続した。反応物の反応を水で停止し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。反応物を分液漏斗に移し、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。相を合わせ、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより１００％ＥｔＯＡｃ（０．６％ＡｃＯＨ含有）を使用して精製した。２回目の反応を同スケールで繰り返し、両反応から得られた物質を合わせ、分取超臨界流体クロマトグラフィーＳＦＣにより、次の条件：ジオールカラム（２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ）；２０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ  ＮＨ３含有）／ＣＯ２を使用して更に精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．０１８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ７．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ）６．９０−６．９８（ｍ，１Ｈ）５．７５−５．９９（ｍ，２Ｈ）４．１３−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．１０（ｓ，２Ｈ）３．８６−３．９６（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．３２Ｈｚ，１Ｈ）３．５７−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）３．０７−３．２５（ｍ，４Ｈ）３．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．６９−２．９２（ｍ，２Ｈ）２．４６−２．６７（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．２６（ｍ，４Ｈ）１．７４−２．０３（ｍ，９Ｈ）１．４９−１．７３（ｍ，９Ｈ）１．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）１．２９−１．４１（ｍ，２Ｈ）１．０３−１．１４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正）ｍ／ｚ  ６９２．２［Ｍ−ＯＭｅ］＋。
【０７３４】
実施例１０００１１
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１３０】
0006453507.tif 000538
【０７３５】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７３６】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１−ブチン（２．５０ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を含む冷却した（−７８℃）溶液に、２．５Ｍブチルリチウムのトルエン（４．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をシリンジにより１５分間かけて滴加した。１時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（１．００８ｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴加し、１時間攪拌した。反応物の反応をｐＨ７の緩衝液（１０ｍＬ）で停止し、室温まで昇温させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、シリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、４０ｇ）により０．３％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタン（０：１〜１：３）で溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（４６８ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７６３．４（Ｍ＋１）＋。
【０７３７】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７３８】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．５１０ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を含む冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム６０％鉱油（０．２１１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を分割して加えた。１５分後、ヨードメタン（０．１６０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで一晩昇温させた。反応混合物の反応をｐＨ７の緩衝液で停止し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、シリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、２５ｇ）により０．３％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタン（０：１〜１：３）で溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（３６８ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７９５．４（Ｍ＋１）＋。
【０７３９】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７４０】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．３６５ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。反応物をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（１２グラムＨＰ））により０．３％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタン（０：１〜１：１）で溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２７９ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６８１．３（Ｍ＋１）＋。
【０７４１】
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７４２】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．０２３ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を含む冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．０１５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間攪拌した。反応物に、（Ｓ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］モルホリン二塩酸塩（０．０６７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミンを含むジクロロメタン（１ｍＬ）のスラリーを加え、反応物を室温で８５時間、４５℃で４時間攪拌した。反応物を室温まで放冷し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、４ｇ）により２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０：１〜１：０）で溶出して精製し、薄黄色の固体（１２．６ｍｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．２０−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１５．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１５，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２６，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．７２（ｍ，８Ｈ），２．３７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２７（ｍ，７Ｈ），１．７７−１．９９（ｍ，５Ｈ），１．５７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ８０５．３（Ｍ＋１）＋。
【０７４３】
実施例１０００１２
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１３１】
0006453507.tif 000539
【０７４４】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７４５】
テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中に４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブチン（０．６００ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を含む冷却した（−７８℃）溶液に、ブチルリチウムの２．５Ｍトルエン溶液（１．００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。１時間後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（０．２４９ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を含む溶液をシリンジにより滴加した。１時間後、反応混合物の反応をｐＨ７の緩衝液で停止し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、１２ｇ）により０．３％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタン（０：１〜１：３）で溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２５４ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７８４．５（Ｍ＋１）＋。
【０７４６】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７４７】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．２５４ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を含む冷却した（０℃）溶液に、ＮａＨ６０％鉱油（０．１０５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を分割して加えた。１０分後、ヨードメタン（０．０８０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、反応物を室温まで一晩昇温させた。反応混合物の反応をｐＨ７の緩衝液で停止し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、シリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、２５ｇ）により０．３％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．３％ＡｃＯＨ／ヘプタン（０：１〜１：３）で溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１７３ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７９６．３（Ｍ＋１）＋。
【０７４８】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７４９】
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−（（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル）オキシ）−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．１７３ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド１Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．７００ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、有機層をシリカゲルで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（１２グラム））により２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０：１〜１：０）で溶出して精製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（９１ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
【０７５０】
工程４：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７５１】
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（０．０５７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を含む冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．０３５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えると、黄色の混合物が生じた。１５分後、モルホリン（０．０７５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間攪拌した。反応物にモルホリン（０．０３５ｍＬ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とブラインとの間で分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２及びブライン（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１１０ｍｇの黄色のタールを得た。この物質を次の２工程のＳＦＣ法（工程１：シアノカラム、２０％イソプロパノール／２０ｍＭ  ＮＨ３  ８０ｇ／分、工程２：ＭＳＡカラム、４０％ＭｅＯＨ／２０ｍＭ  ＮＨ３）により精製して、最初に溶出する異性体である（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（６ｍｇ、収率１０％）を白色の結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．２５Ｈｚ，１Ｈ���，７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．１６，１０．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４８（ｍ，５Ｈ），２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７５−２．０３（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７５０．３（Ｍ＋１）＋。
【０７５２】
実施例１０００１３
２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化１３２】
0006453507.tif 000540
【０７５３】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中にジイソプロピルアミン（０．１９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、Ｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍヘキサン、０．８３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で２分間攪拌し、次いで、ジメチルアセトアミド（０．１２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を０℃で７分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（０．０４０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を含む溶液を加え、０℃で１７分間維持した。反応物の反応を塩化アンモニウム飽和溶液で停止し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＳＦＣクロマトグラフィー（ＣＣ４  ２５０ｍｍ×２１ｍｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ＭｅＯＨ（改質剤として２Ｍアンモニア）３３ｇ／分＋ＣＯ２  ２７ｇ／分、Ｔｈａｒ  ２００  ＳＦＣ、出口圧力＝１００バール、温度＝４０℃、波長＝２４６ｎｍ、１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）の３０ｍｇ／ｍＬ試料溶液２．０ｍＬの注入により精製して、２−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’−イル）−ｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド（１７ｍｇ、収率３７％）を最初に溶出するジアステレオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６８−１．４２（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６８６．２（Ｍ＋１）＋。
【０７５４】
実施例１０００１４
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１３３】
0006453507.tif 000541
【０７５５】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７５６】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（２００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。溶液に塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス（塩化リチウム）錯体溶液（０．６Ｍ  ＴＨＦ、０．６３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４５分間攪拌した。溶液にメチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、０．５０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温まで一晩昇温させた。メチルマグネシウムブロミドの更なるアリコート（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、０．５０２ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を反応完了まで３０分間攪拌し、塩化アンモニウム飽和溶液で反応を停止した。次いで、この溶液をｐＨ６．５に酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＨＯＡｃ）：ヘキサン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１２４ｍｇ、収率６０％）を２番目に溶出するジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６１３．１（Ｍ＋１）＋。
【０７５７】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７５８】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、水素化ナトリウム（６０％分散、２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを２０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．０３１ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温までゆっくり昇温させながら、反応混合物を２．５時間攪拌した。更なるアリコートの水素化ナトリウム（６０％分散、２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０３１ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を反応完了まで更に３．５時間攪拌した。次いで、反応物の反応を飽和塩化アンモニウム添加の滴加により停止し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−メトキシ−７’，１１’，１２’−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドを得た。（２９ｍｇ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６５−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３６−１．６０（ｍ，１２Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６２７．２（Ｍ＋１）＋。
【０７５９】
実施例１０００１５
（２Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ，２２’Ｓ）−６’’−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３’’，４’’−ジヒドロ−２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［１，４−ジオキサン−２，７’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−２２’，１’’−ナフタレン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（２Ｒ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ，２２’Ｓ）−６’’−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３’’，４’’−ジヒドロ−２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［１，４−ジオキサン−２，７’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−２２’，１’’−ナフタレン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１３４】
0006453507.tif 000542
【０７６０】
工程１：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−メチリデン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７６１】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．８０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却した。Ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン、１．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を０℃で１０分間攪拌した。この溶液を、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含む溶液（氷浴中で冷却）に、黄色が持続するまで滴加した。溶液を０℃で１２分間攪拌した。反応混合物を攪拌氷水（２０ｍＬ）に加え、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜４に酸性化した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を濃縮して粗生成物を得た。化合物をクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＨＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−メチリデン−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２９０ｍｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６２】
工程２：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７６３】
ＡＤ−Ｍｉｘ−α混合物（６４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１０．０ｍＬ）と水（１０．０ｍＬ）の混合液中に溶解し、０℃まで冷却した。（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−７’−メチリデン−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２５５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくり一晩昇温させた。更なる５．０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨを加え、混合物を均質化した。反応物を一晩攪拌した。更なる３２０ｍｇのＡＤ−Ｍｉｘ−α混合物を加え、反応物を更に３日間攪拌した。反応物の反応を５７５ｍｇの亜硫酸ナトリウムを０℃で加えることによって停止し、４５分間攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ）：ヘプタン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（３１ｍｇ、収率１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６４】
工程３：（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（２−ブロモエトキシ）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７６５】
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−７’−（ヒドロキシメチル）−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（３０．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（６０％分散、１９．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを１０分間攪拌し、次いで、２−ブロモエチルトリフルオロメタンスルホネート（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ．）（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５分かけて室温までゆっくり昇温させた。次いで、反応物の反応を水（５ｍＬ）をゆっくり加えて停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ）：ヘキサン）により精製して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（２−ブロモエトキシ）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２５ｍｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６６】
工程４：（２Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ，２２’Ｓ）−６’’−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３’’，４’’−ジヒドロ−２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［１，４−ジオキサン−２，７’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−２２’，１’’−ナフタレン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（２Ｒ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ，２２’Ｓ）−６’’−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３’’，４’’−ジヒドロ−２’’Ｈ，１５’Ｈ−ジスピロ［１，４−ジオキサン−２，７’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−２２’，１’’−ナフタレン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【０７６７】
次いで、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−７’−（（２−ブロモエトキシ）メチル）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ｈ，１５’ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（２５．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（６０％分散、１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を８５℃まで１０分間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで放冷し、水（５ｍＬ）の滴加により反応を停止した。この混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＬｉＣｌ溶液（１×１５ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ（＋０．３％ＨＯＡｃ）：ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ，２２’Ｓ）−６’’−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３’’，４’’−ジヒドロ−２’’ｈ，１５’ｈ−ジスピロ［１，４−ジオキサン−２，７’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−２２’，１’’−ナフタレン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（２Ｒ，３’Ｒ，６’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｒ，２２’Ｓ）−６’’−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３’’，４’’−ジヒドロ−２’’ｈ，１５’ｈ−ジスピロ［１，４−ジオキサン−２，７’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［１６，１８，２４］トリエン−２２’，１’’−ナフタレン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（１４ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．５１（ｍ，７Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ６５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６８】
実施例１０００１７
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１３５】
0006453507.tif 000543
【０７６９】
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に４−（ブタ−３−イン−１−イル）モルホリン（０．１６３ｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）を含む冷却した（−７８℃）溶液に、ブチルリチウムの２．５Ｍトルエン溶液（０．４００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加した。４５分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（０．１００ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴加した。１時間後、反応物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で停止し、混合物を室温まで昇温させた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。粗製物質を分取ＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｔｈａｒ  ２００；シアノカラム（２１．１×２５０ｍｍ、５μｍ）、１８％メタノール（２０ｍＭ  ＮＨ３）、８２％二酸化炭素；流量＝９５ｍＬ／分、カラム温度＝４０℃、圧力＝１００バール、検出２２０ｎｍ）により精製して、最初に溶出するジアステレオマーである（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（４−（４−モルホリニル）−１−ブチン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（３２ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．２６，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．８７（ｍ，７Ｈ），２��２９−２．４６（ｍ，５Ｈ），１．８０−２．２１（ｍ，９Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７３６．２（Ｍ＋１）＋。
【０７７０】
実施例１０００１８
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−（４−モルホリニル）−１−プロピン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−（４−モルホリニル）−１−プロピン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１３６】
0006453507.tif 000544
【０７７１】
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に４−（プロパ−２−イン−１−イル）モルホリン（０．１７０ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）を含む冷却した（−７８℃）溶液に、ブチルリチウム溶液（２．５Ｍトルエン、０．５００ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加した。４５分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（０．１００ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴加した。１時間後、反応物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で停止し、混合物を室温まで昇温させた。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗製物質を分取ＳＦＣ（Ｐｒｅｍｉｅｒ（２×２５ｃｍ）；５０％メタノール／ＣＯ２、１００バール；５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）の使用により精製して、最初に溶出する異性体である（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−（４−モルホリニル）−１−プロピン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（３−（４−モルホリニル）−１−プロピン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド（４０ｍｇ、収率３３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．２２−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１６，１０．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．３３−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．７６−２．０１（ｍ，７Ｈ），１��６２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７２２．２（Ｍ＋１）＋。
【０７７２】
実施例１０００１９
（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２Ｒ）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２Ｒ）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシド
【化１３７】
0006453507.tif 000545
【０７７３】
テトラヒドロフラン（４．２２ｍＬ）中にジイソプロピルアミン（１．１８３ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン、３．３８ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた。次いで、溶液を−７８℃まで冷却した。４−メチル−モルホリン−３−オン（０．８８７ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を１時間攪拌した。（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（０．２５２ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液０．５ｍＬを滴加した。完了したら、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。ｐＨが２〜３に達するまで１Ｎ  ＨＣｌを加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルプラグに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａシリカゲルカラム（５０ｇ）に通し、１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサン（０．５％ＡｃＯＨ含有）のグラジエントで溶出するクロマトグラフィーに供した。物質を分取ＳＦＣによりＭｅ−スルホンアキラルカラム（２１×１５０ｍｍ、５μｍ）、６０％メタノール、２０ｍＭ  ＮＨ３、流量６０ｍＬ／分、カラム温度４０℃、圧力１００バール、検出２２０ｎｍを使用して更に精製した。３番目に溶出する異性体を単離して、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２Ｒ）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２Ｓ）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オン  １３’，１３’−ジオキシドまたは（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−７’−（（２Ｒ）−４−メチル−３−オキソ−２−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−１５’−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）１．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．３６（ｔ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ）１．６１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．８７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．９２−２．１３（ｍ，３Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）２．６２−２．７９（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）２．８６−３．０６（ｍ，３Ｈ）３．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７９−４．０１（ｍ，４Ｈ）４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６７−６．８４（ｍ，１Ｈ）６．９８−７．４１（ｍ，４Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７１２．２（Ｍ＋１）＋。
【０７７４】
実施例１０００２０
１−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミドまたは１−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド
【化１３８】
0006453507.tif 000546
【０７７５】
２−メチルテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中にＮ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（２０６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン、０．６７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で５分間攪拌した。（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−１１’，１２’−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７’Ｈ，１５’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’，１５’−ジオン  １３’，１３’−ジオキシド（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を含む２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を低温で加え、１５分後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で反応を停止した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＡｃＯＨ）／ヘプタンによる精製により、１−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド及び１−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率５８％）を異性体の混合物として得た。次いで、混合物を分取ＳＦＣクロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｋｏ−Ｏ１  ２５０ｍｍ×２１ｍｍカラム、移動相：６５：３５（Ａ：Ｂ）アイソクラティック、Ａ：液体ＣＯ２、Ｂ：メタノール（２０ｍＭ  ＮＨ３）、流量：７０ｇ／分、カラム温度：４０℃、検出：２２０ｎｍのＵＶ）により精製し、最初に溶出する異性体である１−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１１’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミドまたは１−（（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）−６−クロロ−７’−ヒドロキシ−１���’，１２’−ジメチル−１３’，１３’−ジオキシド−１５’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，２２’−［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０〜３，６〜．０〜１９，２４〜］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］−７’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率８％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．２５，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．６８−５．８０（ｍ，２Ｈ），４．００−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．８９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）．交換性プロトンは１つも観察されなかった。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ７２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７６】
表２は、本明細書で概略した一般的方法によって調製された化合物を列挙するものである。
【表２】
0006453507.tif 000547
0006453507.tif 000548
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