(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と薬物含有層とを有する経皮吸収型製剤であって、該薬物含有層が、
ａ）リオシグアト；および
ｂ）ヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる少なくとも１種の酸；
を含有し、前記酸の含有量は、リオシグアト１００質量部に対し、１２０〜４００質量部である、経皮吸収型製剤。
【請求項２】
薬物含有層に粘着剤を含有する、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項３】
前記粘着剤が、アクリル系樹脂またはゴム系樹脂の少なくとも１種を主成分として含有する、請求項２に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項４】
前記薬物含有層に、吸収促進剤を含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
【請求項５】
吸収促進剤が、炭素数１０〜２２の脂肪族アルコール類、炭素数１０〜２２の脂肪酸類、炭素数１０〜２２のポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸アルカノールアミド類、エステル類から選ばれる少なくとも１種である、請求項４に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項６】
前記薬物含有層に無水ケイ酸を含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
【請求項７】
剥離ライナーをさらに有し、支持体、薬物含有層、および剥離ライナーの順に積層されている、請求項１〜６のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リオシグアトを有効成分として含有する経皮吸収型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺高血圧症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ＰＨ）は、平均肺動脈圧（ｍｅａｎ  ＰＡＰ）が２５ｍｍＨｇ以上の場合と定義されているが、原因となる疾患は極めて多様で、ＰＨの自然歴もその原疾患によって大きな差異があるといわれている。慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）は、ＷＨＯの肺高血圧症臨床分類の第４群に、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は同分類の第1群に分類されているが、他のＰＨと同様、肺血管抵抗の増加に伴って病態が進行し、息切れの増悪、右心不全をきたす予後不良の疾患である。
【０００３】
リオシグアト（Ｍｅｔｈｙｌ  Ｎ−（４，６−ｄｉａｍｉｎｏ−２−｛１−［（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ｝ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−５−ｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ；メチル４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート）は、バイエル社が見出したピリミジニルカルバミン酸系化合物であり、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激薬と呼ばれる新しいクラスの薬剤である（特許文献１）。リオシグアトは下記化学式（Ｉ）の化学構造を有し、リオシグアトを含有する薬剤（アデムパス（登録商標）錠）は、ＣＴＥＰＨおよびＰＡＨの治療に対して、３回／1日服用の経口投与薬として承認されている。ｓＧＣは一酸化窒素（ＮＯ）の受容体であり、ＮＯがｓＧＣと結合すると、この酵素がシグナル分子である環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の生成を促進する。ｃＧＭＰは、血管拡張、増殖、線維化、炎症を調整する重要な役割を担っているほか、平滑筋の弛緩にも関わっている。ＰＨの病態では内皮機能不全、ＮＯの合成障害を伴い、ｓＧＣへの刺激が不十分となる。リオシグアトには、ＮＯ−ｓＧＣ結合を安定化することにより、内因性ＮＯに対するｓＧＣの反応性を高める作用と、ＮＯによる刺激がない状況でも、異なる結合部位を介してｓＧＣを直接刺激する作用の２つの機序を有する。リオシグアトは、ｓＧＣの刺激剤として、ＮＯ−ｓＧＣ−ｃＧＭＰ経路を回復させることによりＮＯの欠乏に対処し、結果的にｃＧＭＰの産生を促進し、肺動脈を拡張させる（非特許文献１）。
【０００４】
【化１】
0006459148.tif 000002
【０００５】
リオシグアトは、ＣＴＥＰＨ患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相試験において、プラセボと比較して、６分間歩行距離、肺血管抵抗および肺動脈平均圧を有意に改善し、長期試験においても６分間歩行距離の改善が維持された。一方、国際共同第ＩＩＩ相２試験（慢性血栓閉塞性高血圧症患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験および肺動脈性肺高血圧症患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験）において、リオシグアトが投与された４９０例（日本人３０例を含む）中３０４例（６２．０％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は頭痛９３例（１９．０％）、消化不良７２例（１４．７％）、浮動性めまい６５例（１３．３％）、低血圧４３例（８．８％）など（承認時）が報告されている（非特許文献１）。リオシグアトの特性として、血中濃度と血行動態との間に明らかな相関が認められ、肺血管抵抗だけでなく、全身血管抵抗も同時に減少させることが示されており（非特許文献１）、これらの副作用は、リオシグアトの血中濃度が高い領域で出現すると推測される。また、消化不良に関しては、マウスでの薬効薬理試験において、リオシグアトの平滑筋弛緩作用による消化管の運動性低下に起因する腸内毒素症並びに粘膜の変性および再生を伴う慢性炎症が生じることが推測されており（非特許文献２）、経口投与に伴う副作用と考えられる。また、リオシグアトは３回／１日投与であることから、飲み忘れなどの服薬アドヒアランス低下の問題もある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第４４５５３２１号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】アデムパス（登録商標）錠インタビューフォーム（２０１５年２月改訂第４版：バイエル薬品株式会社）
【非特許文献２】アデムパス錠  審議結果報告書（平成２５年１２月１０日）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
リオシグアトの投与に伴う頭痛、消化不良、浮動性めまい、低血圧などの副作用の出現頻度は、さらに低減させることが望ましい。これらの副作用は、リオシグアトが有する血管を拡張させる作用に起因するものと推測され、副作用のリスクは、リオシグアトの血中濃度の高い領域、すなわち、経口投与では最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）で大きいと推測される。さらに、消化不良に関しては、リオシグアトの平滑筋弛緩作用による消化管の運動性低下に起因する慢性炎症と推測されており、経口投与に伴う副作用と考えられる。そのため、リオシグアトを経皮吸収型製剤化することによって、血中濃度の過度の上昇を抑えることができれば、上記の副作用を抑制することが可能になると考えられる。さらに、投与回数の低減（３回／１日→１回／１日〜数日）による服薬アドヒアランス向上の観点からも、リオシグアトの経皮吸収型製剤化は有効である。
【０００９】
本発明は、経口投与に伴って生じうる副作用を回避しつつ、優れた薬理効果を発揮させることが可能な、リオシグアトの新規投与手段を提供することを目的とする。また本発明は、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）および肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）の新規予防手段または治療手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、従来経口投与されていたリオシグアトを経皮吸収型製剤として投与することが可能であることを見出し、さらにリオシグアトの皮膚透過速度を適切に制御することにより、ＣＴＥＰＨおよびＰＡＨの予防または治療に有効な量のリオシグアトを経皮吸収させ、リオシグアトの血中濃度を一定以上に維持することができることを見出した。
本発明者らは、これらの知見に基づきさらに研究を重ね、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
【００１１】
［１］支持体と薬物含有層とを有する経皮吸収型製剤であって、該薬物含有層が、
ａ）リオシグアト；および
ｂ）ヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる少なくとも１種の酸；
を含有する、経皮吸収型製剤。
［２］薬物含有層に粘着剤を含有する、［１］に記載の経皮吸収型製剤。
［３］前記粘着剤が、アクリル系樹脂またはゴム系樹脂の少なくとも１種を主成分として含有する、［２］に記載の経皮吸収型製剤。
［４］前記薬物含有層に、吸収促進剤を含有する、［１］〜［３］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
［５］吸収促進剤が、炭素数１０〜２２の脂肪族アルコール類、炭素数１０〜２２の脂肪酸類、炭素数１０〜２２のポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸アルカノールアミド類、エステル類から選ばれる少なくとも１種である、［４］に記載の経皮吸収型製剤。
［６］前記薬物含有層に無水ケイ酸を含有する、［１］〜［５］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
［７］剥離ライナーをさらに有し、支持体、薬物含有層、および剥離ライナーの順に積層されている、［１］〜［６］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
［８］前記［１］に記載される経皮吸収型製剤の製造方法であって、
リオシグアト、ヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる少なくとも１種の酸、および必要に応じその他の成分（例えば、粘着剤、吸収促進剤、無水ケイ酸など）を含む混合物を調製すること、
当該混合物を剥離ライナー上に塗布または展延して薬物含有層を形成すること、ならびに
当該薬物含有層に支持体を貼り合わせること
を含む、前記製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、リオシグアトを経皮吸収型製剤化することにより、リオシグアトの血中濃度を副作用を生じないレベルに維持することが容易になる。そのため、血中濃度ピークに起因すると推測される副作用および平滑筋弛緩作用による消化管の運動性低下に起因する副作用（頭痛、消化不良、めまい、低血圧など）を回避することが可能になる。仮に副作用の兆候が認められた場合には、経皮吸収型製剤をすぐに皮膚から剥離することにより、直ちに投与を中止できる。また、経口投与では３回／1日投与だったものが、経皮吸収製剤化によって血中濃度を持続させることが可能になり、１回／１日〜数日の投与とすることができるようになるため、服薬アドヒアランスの向上も期待できる。また本発明によれば、ＣＴＥＰＨおよびＰＡＨの治療または予防に有効な量のリオシグアトを経皮吸収させ、リオシグアトの血中濃度を一定以上に維持することが容易になるため、副作用を回避しながらＣＴＥＰＨおよびＰＡＨの予防または治療を行うことが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の経皮吸収型製剤の製造フローの一例を示す。
【図２】試験例３のインビトロ皮膚透過性試験の結果を示す。
【図３】試験例４のインビボ皮膚透過性試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明において経皮吸収型製剤とは、非経口製剤であって、有効成分が皮膚を通して吸収され血流に送達されるものをいう。本発明の経皮吸収型製剤は、支持体と薬物含有層とを有する貼付剤であり、例えばテープ剤、パップ剤、プラスター剤などが挙げられる。
【００１５】
本発明の経皮吸収型製剤は、薬物含有層に粘着剤を含有するマトリックス型貼付製剤でもよく、薬物含有層の皮膚貼付側に、薬剤の経皮吸収を調節するための放出制御膜および皮膚へ貼付するための粘着層をさらに有するリザーバー型貼付製剤であってもよい。このような構造により、リオシグアトを効率的に経皮吸収させることが可能となる。
【００１６】
製剤設計および製造の容易さの観点からは、マトリックス型貼付製剤であることが好ましい。以下、マトリックス型貼付製剤を例に説明するが本発明はこれに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書において、「を含有する」または「を含む」は、「から本質的になる」または「のみからなる」の意味も包含する。
【００１８】
＜薬物含有層＞
１．有効成分
本発明の経皮吸収型製剤において、薬物含有層は、有効成分としてリオシグアトを含有する。リオシグアトは、ｓＧＣを刺激し、ｃＧＭＰの産生を促進することによって肺動脈を拡張させると考えられている。本発明の経皮吸収型製剤によって治療または予防され得る疾患としては、慢性血栓閉塞性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）および肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）などの肺高血圧症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書において、「慢性血栓閉塞性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）」は肺高血圧症（ＰＨ）の臨床分類の１つであり、器質化した血栓により肺動脈が閉塞し、肺血流分布ならびに肺循環動態の異常が６か月以上にわたって固定している病態である。
「肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）」は肺高血圧症（ＰＨ）の臨床分類の１つであり、肺小動脈の狭窄によって肺血管抵抗が増加し、肺動脈の血圧が上昇する病態である。
【００２０】
慢性血栓閉塞性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）または肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）の予防または治療とは、ヒトなどの対象において、慢性血栓閉塞性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）または肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）の発症の遅延もしくは抑制、発症後の病的状態の治療、発症後の再発の遅延もしくは抑制をいう。
【００２１】
本発明においてリオシグアトは、フリー体であってもよく、また薬学的に許容される塩であってもよい。薬学的に許容される塩としては、例えば、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；および有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、カンファー酸塩、アジピン酸塩、ソルビン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、フタル酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、イソステアリン酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、パモ酸塩、p−トルエンスルホン酸塩（トシレート）、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）などが挙げられ、これらに限定されない。リオシグアトまたはその薬学的に許容される塩は、共結晶や溶媒和物（例えば水和物、好ましくは半水和物）を形成していてもよく、またいずれかを単独で、または２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。本発明では、既に経口投与における有用性が確立されているリオシグアトのフリー体を用いることが好ましい。
【００２２】
本発明の経皮吸収型製剤におけるリオシグアトの含有量は、対象疾患（例えば、ＣＴＥＰＨまたはＰＡＨ）の予防または治療に対する有効量である。ここで有効量とは、本発明の経皮吸収型製剤を生体の皮膚に適用した場合に、対象疾患（例えば、ＣＴＥＰＨまたはＰＡＨ）の予防または治療に有効なリオシグアトの血中濃度を達成しうる量である。そのような含有量は、経口投与の薬物動態に関する情報に基づいて適宜調整することができ、投与対象、疾患、症状などにより異なりうる。例えば、薬物含有層に対して（即ち、薬物含有層の全質量を基準として；以下同じ）０．５〜４０質量％が好ましく、０．５〜３０質量％がより好ましく、１〜２５質量％がさらに好ましい。
【００２３】
対象疾患（例えば、ＣＴＥＰＨまたはＰＡＨ）の予防または治療に有効なリオシグアトの血中濃度は、リオシグアトの経口薬の場合と同程度とすることができる。
【００２４】
本発明の経皮吸収型製剤において、リオシグアトの皮膚透過速度を調整することによって、対象疾患（例えば、ＣＴＥＰＨまたはＰＡＨ）の予防または治療に有効な血中濃度を達成することができる。皮膚透過速度の調整は、薬物含有層中のリオシグアトの含有量を調整すること、後述の吸収促進剤を薬物含有層に添加することなどの、任意の手段によって行うことができる。なお、本発明においてリオシグアトの皮膚透過速度とは、後述の実施例に記載するインビトロ皮膚透過性試験により測定される値を意味する。
【００２５】
リオシグアトの皮膚透過速度は、通常０．１〜３０μｇ／ｃｍ２／時間であり、好ましくは０．２〜３０μｇ／ｃｍ２／時間であり、より好ましくは０．４〜３０μｇ／ｃｍ２／時間であり、特に好ましくは０．８〜３０μｇ／ｃｍ２／時間である。皮膚透過速度が０．１μｇ／ｃｍ２／時間以上であれば、十分な血中濃度を得ることができる。皮膚透過速度が３０μｇ／ｃｍ２／時間以下であれば、血中濃度が高くなりすぎず、安全性の観点から好ましい。
【００２６】
２．酸
本発明の経皮吸収型製剤においては、リオシグアトの皮膚透過速度を向上させるために、薬物含有層中にヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる少なくとも１種の酸が含有される。ヒドロキシ酸としては、グリコール酸、乳酸、クエン酸、イソクエン酸、酒石酸、３−ヒドロキシプロピオン酸、タルトロン酸、グリセリン酸、２−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸、γ−ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、シトラマル酸、イソクエン酸、ロイシン酸、メバロン酸、パントイン酸、リノシール酸、リノネライジン酸、セレブロン酸、キナ酸、シキミ酸、グルコン酸、サリチル酸、マンデル酸などが挙げられる。ヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる少なくとも１種の酸としては、なかでも、炭素数２〜８のヒドロキシ酸またはリン酸が好ましく、グリコール酸、乳酸、クエン酸、サリチル酸、マンデル酸、またはリン酸がより好ましく、乳酸がさらに好ましい。ヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる酸の含有量は、リオシグアトの十分な皮膚透過速度を達成可能であれば特に限定はされないが、リオシグアト１００質量部に対し、１２０〜４００質量部が好ましく、１４０〜４００質量部がより好ましく、１７０〜３００質量部がさらに好ましい。薬物含有層に対するヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる酸の含有量は、０．６〜６０質量％が好ましく、０．７〜５０質量％がより好ましく、１．７〜５０質量％がさらに好ましい。ヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる酸を含有することにより、リオシグアトの溶解性が高まり、リオシグアトの皮膚透過性が向上する。特に、ヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる酸の含有量を上記範囲内とすることにより、上記範囲外である場合と比較して皮膚透過性の向上効果がより顕著になる。
【００２７】
３．吸収促進剤
薬物含有層は、リオシグアトの皮膚透過性向上のため、吸収促進剤をさらに含有してもよい。吸収促進剤は、経皮投与において皮膚透過促進作用が認められているいずれの化合物であってもよく、例えば、酢酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ソルビン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸などの脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸ヘキサデシル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、モノベヘン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、トリアセチン、乳酸エチル、クエン酸トリエチルなどのエステル類；モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル類；モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；モノオレイン酸ポリエチレングリコール；モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノパルミチン酸ポリエチレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどのポリオキシエチレン脂肪酸エステル類；シュウ酸、フマル酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、セバシン酸、安息香酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サッカリンなどの有機酸またはそれらの塩；デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、ベンジルアルコールなどの脂肪族または芳香族アルコール類もしくはそれらのエーテル類；炭素数３〜８の多価アルコール類（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、グリセリン、ジプロピレングリコール、オクタンジオール等）；ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルなどのフェノールエーテル類；ヒマシ油または硬化ヒマシ油；オレオイルサルコシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウムなどのイオン性界面活性剤；炭素数１０〜２２のポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル等）；ジメチルラウリルアミンオキサイドなどの非イオン性界面活性剤；ラウリン酸ジエタノールアミド、パルミチン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸ジエタノールアミド、オレイン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノイソプロパノールアミドなどの脂肪酸アルカノールアミド類；ジメチルスルホキサイド、デシルメチルスルホキサイドなどのアルキルメチルスルホキサイド類；２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドンなどのピロリドン類；１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オンなどのアザシクロアルカン類；メントール、カンフル、リモネンなどのテルペン類などが挙げられる。なかでも、エステル類、炭素数１０〜２２の脂肪族アルコール類、炭素数１０〜２２の脂肪酸類、炭素数１０〜２２のポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸アルカノールアミド類が好ましい。吸収促進剤は、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００２８】
吸収促進剤の含有量は、薬物含有層に対して０．１〜３０質量％が好ましく、０．１〜２５質量％がより好ましく、０．２〜２５質量％がさらに好ましい。
【００２９】
４.粘着剤
薬物含有層は粘着剤を含有してもよい。薬物含有層に含有される粘着剤としては、アクリル系樹脂、ゴム系樹脂およびシリコーン系樹脂等を含むものが挙げられる。
【００３０】
粘着剤としては、アクリル系樹脂、ゴム系樹脂およびシリコーン系樹脂からなる群より選ばれる少なくとも１種を主成分として含有するものが好ましく、さらにアクリル系樹脂およびゴム系樹脂からなる群より選ばれる少なくとも１種を主成分として含有するものがより好ましい。ここで、「主成分」とは、粘着剤の全質量に対し、通常７０質量％以上、さらに８０質量％以上、よりさらに９０質量％以上、特に１００質量％を意味する。
【００３１】
アクリル系樹脂としては、例えば、モノマー単位として、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸メチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸２−エチルヘキシルなどに代表される（メタ）アクリル酸エステルを少なくとも１種含有する重合体または共重合体が挙げられる。具体的には、例えば、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸２−エチルエキシル・Ｎ−ビニル−２−ピロリドン・ジメタクリル酸−１，６−ヘキサングリコール共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸２−ヒドロキシエチル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体溶液、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液などが挙げられる。また、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（DURO TAK 87-900A、DURO TAK 87-9301、DURO TAK 87-4098、DURO TAK 387-2510、DURO TAK 87-2510、DURO TAK 387-2287、DURO TAK 87-2287、DURO TAK 87-4287、DURO TAK 387-2516、DURO TAK 87-2516、DURO TAK 87-2074、DURO TAK 387-235A、DURO TAK 387-2353、DURO TAK 87-2353、DURO TAK 87-2852、DURO TAK 387-2051、DURO TAK 87-2051、DURO TAK 387-2052、DURO TAK 87-2052、DURO TAK 387-2054、DURO TAK 87-2054、DURO TAK 87-2194、DURO TAK 87-2196：ヘンケル社製）、ＧＥＬＶＡシリーズ（GELVA GMS 3083、GELVA GMS 3253、GELVA GMS 788、GELVA GMS 9073：ヘンケル社製）、ＭＡＳ−６８３、ＭＡＳ−８１１、ＭＡＳＣＯＳ１０、ＭＡＳ１１Ｄ１（コスメディ製薬社製）などの市販のアクリル系樹脂を使用してもよい。
【００３２】
ゴム系樹脂としては、例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン−ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、スチレンイソプレンゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリブテン、ブチルゴム、天然ゴム、生ゴム、アラビアゴム、アラビアゴム末、イソプレンゴムなどが挙げられるが、好ましくはＳＩＳである。またＱｕｉｎｔａｃ（登録商標）シリーズ（Ｑｕｉｎｔａｃ３５７０Ｃなど：日本ゼオン社製）、クレイトンＤポリマーシリーズ（クレイトンポリマージャパン社製）、ＪＳＲ  ＳＩＳ／ＴＲシリーズ（ＪＳＲライフサイエンス社製）などの市販のゴム系樹脂を使用してもよい。
【００３３】
シリコーン系樹脂としては、例えば、オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーおよびその誘導体が挙げられ、具体的には、例えば、ジメチルポリシロキサン、ポリメチルビニルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサン、ジフェニルシロキサンなどが挙げられる。また、ＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（ダウコーニング社製）などの市販のシリコーン系樹脂を使用してもよい。
【００３４】
本発明の経皮吸収型製剤の薬物含有層に含有される粘着剤として、上述のアクリル系樹脂、ゴム系樹脂、およびシリコーン系樹脂のうちの１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。より好ましくは、アクリル系またはゴム系樹脂である。
【００３５】
薬物含有層中に含有される粘着剤の量は、薬物含有層の形成、リオシグアトの十分な皮膚透過性などを考慮して調整される。粘着剤の含有量は、薬物含有層に対して通常１０〜９８．９質量％、好ましくは１５〜９８．８質量％である。粘着剤がゴム系樹脂の場合は、粘着剤の含有量は、薬物含有層に対して５〜９８．９質量％が好ましく、１０〜９８．８質量％がより好ましく、１５〜９７．３質量％がさらに好ましい。粘着剤がアクリル系樹脂の場合は、粘着剤の含有量は、薬物含有層に対して１５〜９８．９質量％が好ましく、１８〜９８．８質量％がより好ましく、２０〜９７．３質量％がさらに好ましい。粘着剤がシリコーン系樹脂の場合は、薬物含有層に対して１５〜９８．９質量％が好ましく、１８〜９８．８質量％がより好ましく、２０〜９７．３質量％がさらに好ましい。
【００３６】
５.粘着付与剤
薬物含有層は、粘着力向上のために粘着付与剤をさらに含有してもよい。粘着付与剤としては、例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステルなどのロジン誘導体、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂環族炭化水素樹脂、テルペン樹脂、脂肪族飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂、マレイン酸レジン、カルナウバロウ、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、キトサン、グリセリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸、酢酸ベンジル、タルク、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。また粘着付与剤として、アルコンシリーズ（荒川化学社製）、パインクリスタルシリーズ（荒川化学社製）、クリアロンシリーズ（ヤスハラケミカル社製）、ＹＳレジンシリーズ（ヤスハラケミカル社製）などの市販されているものを適宜使用してもよい。特に粘着剤として前記ゴム系樹脂を用いる場合には、水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂、脂肪族飽和炭化水素樹脂を粘着付与剤として使用することが好ましい。粘着付与剤は、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３７】
粘着付与剤の含有量は、貼付剤としての十分な粘着力を考慮して、粘着剤としてゴム系樹脂を用いる場合は、薬物含有層に対して５〜７０質量％が好ましく、５〜６０質量％がより好ましく、１０〜５０質量％がさらに好ましい。粘着剤としてアクリル系樹脂を用いる場合は、薬物含有層に対して０〜４０質量％が好ましく、０〜３０質量％がより好ましく、０〜２０質量％がさらに好ましい。粘着剤としてシリコーン樹脂を用いる場合は、薬物含有層に対して０〜３０質量％が好ましく、０〜２０質量％がより好ましく、０〜１０質量％がさらに好ましい。
【００３８】
６.可塑剤
薬物含有層は、可塑剤をさらに含有してもよい。可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル、流動パラフィンなど）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油など）、シリコーンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレートなど）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴムなど）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、クロタミトンなどが挙げられる。また可塑剤として、モレスコホワイトシリーズ（モレスコ社製）、ハイコールシリーズ（カネダ社製）などの市販されているものを適宜使用してもよい。特に粘着剤として前記ゴム系樹脂を用いる場合には、流動パラフィンを可塑剤として使用することが好ましい。可塑剤は、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３９】
可塑剤の含有量は、リオシグアトの十分な透過性および経皮吸収型製剤としての十分な凝集力の維持を考慮して調整される。粘着剤としてゴム系樹脂を用いる場合は、薬物含有層に対して０〜７０質量％が好ましく、０〜６０質量％がより好ましく、０〜４０質量％がさらに好ましい。粘着剤としてアクリル系樹脂を用いる場合は、薬物含有層に対して０〜５０質量％が好ましく、０〜４０質量％がより好ましく、０〜３０質量％がさらに好ましい。粘着剤としてシリコーン系樹脂を用いる場合は、薬物含有層に対して合計で０〜４０質量％が好ましく、０〜３０質量％がより好ましく、０〜２０質量％がさらに好ましい。
【００４０】
７．無水ケイ酸
薬物含有層は、無水ケイ酸をさらに含有してもよい。無水ケイ酸としては、微粒子の表面を何も処理していないもの（親水性）、表面を親油化処理したものなどが挙げられる。無水ケイ酸の一次粒子径は、特に限定されないが、５〜１００ｎｍのものが好ましく、７〜５０ｎｍがより好ましい。無水ケイ酸の比表面積（ＢＥＴ法）は、特に限定されないが、２０〜４００ｍ２／ｇのものが好ましく、５０〜３５０ｍ２／ｇのものがより好ましい。
【００４１】
無水ケイ酸の含有量は、リオシグアトの十分な透過性、経皮吸収型製剤としての十分な凝集力の維持や粘着力を考慮して、薬物含有層に対して０．１〜１０質量％が好ましく、０．２〜８質量％がより好ましい。
【００４２】
８.その他の任意成分
薬物含有層は、必要に応じて、ｐＨ調節剤、架橋剤、抗酸化剤、着色剤、紫外線吸収剤、充填剤、または、防腐剤などの公知の添加剤をさらに含有してもよい。
【００４３】
ｐＨ調節剤は、リオシグアトの溶解性、安定性、および皮膚透過性の向上、皮膚に対する安全性の向上などの目的で、薬物含有層のｐＨを調節するために使用することができる。ｐＨ調節剤は、医薬品の分野において通常ｐＨ調整に用いられる酸もしくは塩基またはそれらの塩であればいずれの化合物であってもよく、例えば、塩酸、硫酸、コハク酸、酢酸、メタンスルホン酸、エデト酸、アンモニア水、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、メグルミン、トロメタモール、グリシン、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４４】
架橋剤としては、例えばアミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が挙げられる。なかでも、イソシアネート化合物またはブロックイソシアネート化合物が好ましい。
【００４５】
抗酸化剤としては、例えばトコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
【００４６】
着色剤としては、例えばインジゴカルミン、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カーボンブラック、カラメル、感光素２０１号、クマザサエキス、黒酸化鉄、ケッケツ、酸化亜鉛、酸化チタン、三二酸化鉄、アマランス、水酸化ナトリウム、タルク、銅クロロフィリンナトリウム、ハダカムギ緑葉エキス末、d−ボルネオール、ミリスチン酸オクチルドデシル、メチレンブルー、リン酸マンガンアンモニウム、ローズ油などが挙げられる。
【００４７】
紫外線吸収剤としては、例えばアミノ酸系化合物、ベンゾフェノン系化合物、桂皮酸誘導体、シアノアクリレート誘導体、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体などが挙げられる。
【００４８】
充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ケイ酸マグネシウムナトリウム等）、水酸化マグネシウム、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンなどが挙げられる。
【００４９】
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどが挙げられる。
【００５０】
その他の任意成分の合計の含有量は、薬物含有層に対して０〜１０質量％が好ましく、０〜５質量％がより好ましい。
【００５１】
本発明の経皮吸収型製剤における薬物含有層の面積は、リオシグアトの含有量および／または皮膚透過速度などに応じて適宜調整することができる。典型的には、２〜１４０ｃｍ２、好ましくは２〜１００ｃｍ２、さらに好ましくは４〜５０ｃｍ２の範囲である。またその形状は、特に限定されず、正方形、長方形、円形、楕円形などであってよい。
【００５２】
本発明の経皮吸収型製剤における薬物含有層の厚さは、粘着剤の種類、リオシグアトの含有量および／または皮膚透過速度などに応じて適宜調整することができ、特に限定されない。典型的には、２０〜３００μｍ、好ましくは３０〜２００μｍ、さらに好ましくは３０μｍ〜１５０μｍの範囲である。
【００５３】
本発明の経皮吸収型製剤における薬物含有層の１つの態様として、リオシグアトおよびヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる酸を含有するものが挙げられる（前記［１］を参照）。
薬物含有層に対し、リオシグアトの含有量が０．５〜４０質量％、ヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる酸の含有量が０．６〜６０質量％であることが好ましい。
【００５４】
本発明の経皮吸収型製剤における薬物含有層のより好ましい様態として、リオシグアト、ヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる酸および粘着剤を含有することが好ましい。粘着剤としては、アクリル系樹脂を主成分として含有するものが好ましい。アクリル系樹脂としては、（メタ）アクリル酸エステルを少なくとも１種含有する重合体または共重合体が好ましい。
粘着剤としては、ゴム系樹脂を主成分として含有するものも好ましい。ゴム系樹脂としてはＳＩＳが特に好ましい。
薬物含有層に対し、リオシグアトの含有量が０．５〜４０質量％、ヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる酸の含有量が０．６〜５０質量％、粘着剤の含有量が１０〜９８．９質量％であることが好ましい。
【００５５】
本発明の経皮吸収型製剤における薬物含有層のさらに好ましい様態として、リオシグアト、ヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる酸、粘着剤および吸収促進剤を含有することが好ましい。粘着剤としては、アクリル系樹脂を主成分として含有するものが好ましい。アクリル系樹脂としては、（メタ）アクリル酸エステルを少なくとも１種含有する重合体または共重合体が好ましい。
粘着剤としては、ゴム系樹脂を主成分として含有するものも好ましい。ゴム系樹脂としてはＳＩＳが特に好ましい。
吸収促進剤としては、炭素数１０〜２２の脂肪族アルコール類、炭素数１０〜２２の脂肪酸類、炭素数１０〜２２のポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸アルカノールアミド類、エステル類からなる群より選ばれる少なくとも1種が好ましい。
薬物含有層に対し、リオシグアトの含有量が０．５〜４０質量％、ヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる酸の含有量が０．６〜５０質量％、粘着剤の含有量が１０〜９８．８質量％、吸収促進剤の含有量が０．１〜３０質量％であることが好ましい。
【００５６】
＜支持体＞
本発明の経皮吸収型製剤における支持体には、薬物不透過性で伸縮性または非伸縮性の支持体を使用することができる。このような支持体としては、医薬品の分野において通常用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレートなど）、ナイロン、ポリウレタンなどの合成樹脂フィルムもしくはシートまたはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、フィルムにアルミニウムを蒸着させたものが挙げられる。また、粘着層との良好な投錨性を得るため、支持体として、紙、織布、不織布、またはこれらとフィルムの積層体を用いることもできる。
【００５７】
＜剥離ライナー＞
本発明の経皮吸収型製剤は、剥離ライナーをさらに有してもよい。この場合、剥離ライナーは、支持体上に積層された薬物含有層の、支持体に接する面と反対側の面上に積層され、経皮吸収型製剤を皮膚に適用するまで薬物含有層を保護することができる。剥離ライナーは、少なくとも薬物含有層中のリオシグアトについて不透過性であれば特に限定されないが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレートなどの高分子材料で作られたフィルム、フィルムにアルミニウムを蒸着させたもの、紙の上にシリコーンオイルなどを塗付したものなどが挙げられる。
【００５８】
＜経皮吸収型製剤の製造＞
本発明の経皮吸収型製剤は、公知の方法に従って製造することができる。リオシグアト、ヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる酸、ならびに必要に応じその他の成分を含む混合物を調製し、この混合物を剥離ライナー上に塗布または展延して薬物含有層を形成し、この薬物含有層に支持体を貼り合わせることにより、製造することができる。
【００５９】
具体的には、上記リオシグアト、ヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる酸、ならびに必要に応じその他の成分を、前記含有量となるように有機溶媒に加え、混合撹拌して塗布液を調製する。
【００６０】
有機溶媒としては、酢酸エチル、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、トルエン、シクロヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、アセトン、それらの混合溶媒などを用いることができる。塗布液中の有機溶媒の含有量は、特に限定されず、例えば、塗布液全体に対して３０〜９０質量％、好ましくは４０〜８０質量％である。
【００６１】
次に、この塗布液を剥離ライナー上に塗布または展延し、当該塗布液中の溶媒を蒸発させて薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合わせることによって経皮吸収型製剤を得ることができる。または、塗布液を支持体上に塗布または展延し、当該塗布液中の溶媒を蒸発させて薬物含有層を形成した後、剥離ライナーを貼り合わせることによって経皮吸収型製剤を得ることもできる。製造容易かどうかの観点からは、塗布液を剥離ライナー上に塗布または展延し、当該塗布液中の溶媒を蒸発させて薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合わせる方法が好ましい。塗布液の塗布または展延は、ナイフコーター、コンマコーター、リバースコーター、ダイコーターを用いて行うことができる。製造フローの一例を図１に示すが、これに限定されない。
【００６２】
また本発明の経皮吸収型製剤は、上記リオシグアト、ヒドロキシ酸またはリン酸から選ばれる酸、ならびに必要に応じその他の成分を、加熱溶融させ、この溶融物を剥離ライナー上に塗布または展延し、薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合わせることによって経皮吸収型製剤を製造することもできる。溶融物を支持体上に塗布または展延し、薬物含有層を形成した後、剥離ライナーを貼り合わせることによって経皮吸収型製剤を製造してもよい。
【００６３】
＜投与方法＞
本発明の経皮吸収型製剤による対象疾患（例えば、ＣＴＥＰＨまたはＰＡＨ）の予防または治療は、本発明の経皮吸収型製剤を対象の皮膚に直接貼付して、リオシグアトを経皮投与することによって行うことができる。本発明における対象は、ヒトなどの哺乳動物であり、好ましくはヒトである。
【００６４】
本発明の経皮吸収型製剤によりリオシグアトを経皮投与する場合、対象疾患（例えば、ＣＴＥＰＨまたはＰＡＨ）の予防または治療に有効な血中濃度を達成するように、薬物含有層中のリオシグアトの含有量および／または皮膚透過速度、ならびに薬物含有層の面積および／または薬物含有層の厚さ等を適宜調整した上で、本発明の経皮吸収型製剤を皮膚に貼付する。
【００６５】
本発明の経皮吸収型製剤は、貼付可能であれば身体のいずれの部位の皮膚に適用してもよく、例えば、上腕部、腹部、胸部、頸部、腰背部、臀部または脚部などに貼付できる。
【００６６】
本発明の経皮吸収型製剤の対象への経皮投与は、必要に応じて、リオシグアト以外の医薬成分を含有する医薬組成物の投与と組み合わせてもよい。この場合、投与形態は、同時投与であっても、時間差をおいての投与であってもよく、当該医薬組成物は、静脈内、腹腔内、皮下および筋肉内、経口、局所または経粘膜を含む種々の経路により投与できる。またリオシグアト以外の医薬成分を含有する医薬組成物は、当該医薬成分について通常用いられる投与経路によって対象に投与される。リオシグアト以外の医薬成分としては、リオシグアト以外のＣＴＥＰＨ治療薬、ＰＡＨ治療薬、抗血栓剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００６７】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。また各実施例において、％は、特に断りがない限りは全て質量％である。
【００６８】
（リオシグアト含有経皮吸収型製剤の製造）
実施例１
・ゴム系樹脂組成物（１）の調製
固形分が下記の配合比率となるように、Ｑｕｉｎｔａｃ３５７０Ｃ（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、日本ゼオン社製）、パインクリスタルＫＥ−３１１（超淡色ロジン誘導体、荒川化学工業社製）、ハイコールＭ−３５２（流動パラフィン、カネダ社製）をトルエンに溶解し、ゴム系樹脂組成物（１）を得た。
成分名                                                      配合比率
Ｑｕｉｎｔａｃ３５７０Ｃ（日本ゼオン社製）                  ３４％
パインクリスタルＫＥ−３１１（荒川化学工業社製）            ３４％
ハイコールＭ−３５２（カネダ社製）                          １７％
【００６９】
・経皮吸収型製剤の製造
塗布乾燥後の固形分が下記の配合比率となるように、有効成分としてリオシグアト、ヒドロキシ酸として乳酸（武蔵野化学研究所社製）、粘着剤としてゴム系樹脂組成物（１）を、適量のトルエン中で混合撹拌した後、塗布液を得た。
成分名                                                      配合比率
リオシグアト                                                  ５％
乳酸（武蔵野化学研究所社製）                                １０％
ゴム系樹脂組成物（１）                                      ８５％
【００７０】
塗布液を剥離フィルム（７５μｍ片面シリコン処理ＰＥＴフィルム、フィルムバイナ７５Ｅ−００１０  ＢＤ：藤森工業社製）上に、溶媒留去後の厚さが約５０μｍになるように塗布し、乾燥させた後、支持体（２５μｍのＰＥＴフィルム、ルミラーＴ−６０：東レ社製）を貼り合わせ、経皮吸収型製剤を製造した。
【００７１】
実施例２
塗布乾燥後の固形分が下記の配合比率となるように、有効成分としてリオシグアト、ヒドロキシ酸として乳酸（武蔵野化学研究所社製）、吸収促進剤としてラウリン酸ジエタノールアミド（和光純薬社製）、粘着剤としてゴム系樹脂組成物（１）を、適量のトルエン中で混合撹拌した後、塗布液を得た以外は、実施例１と同様にして経皮吸収型製剤を製造した。
成分名                                                      配合比率
リオシグアト                                                  ５％
乳酸（武蔵野化学研究所社製）                                １０％
ラウリン酸ジエタノールアミド（和光純薬社製）                  ５％
ゴム系樹脂組成物（１）                                      ８０％
【００７２】
実施例３〜４
ヒドロシキ酸またはリン酸を表１に示す化合物に変更した対外は、実施例２と同様にして、実施例３〜４の経皮吸収型製剤を製造した。
【００７３】
実施例５
・ゴム系樹脂組成物（２）の調製
固形分が下記の配合比率となるように、Ｑｕｉｎｔａｃ３５７０Ｃ（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、日本ゼオン社製）、パインクリスタルＫＥ−３１１（超淡色ロジン誘導体、荒川化学工業社製）をトルエンに溶解し、ゴム系樹脂組成物（２）を得た。
成分名                                                      配合比率
Ｑｕｉｎｔａｃ３５７０Ｃ（日本ゼオン社製）                  ２０％
パインクリスタルＫＥ−３１１（荒川化学工業社製）            ４０％
【００７４】
・経皮吸収型製剤の製造
塗布乾燥後の固形分が下記の配合比率となるように、有効成分としてリオシグアト、ヒドロキシ酸として乳酸（武蔵野化学研究所社製）、吸収促進剤としてラウリン酸ジエタノールアミド（和光純薬社製）およびオレイルアルコール（クローダ社製）、無水ケイ酸としてＡｅｒｏｓｉｌ２００（日本アエロジル社製）、粘着剤としてゴム系樹脂組成物（２）を、適量のトルエン中で混合撹拌した後、塗布液を得た以外は、実施例１と同様にして経皮吸収型製剤を製造した。
成分名                                                      配合比率
リオシグアト                                                １０％
乳酸（武蔵野化学研究所社製）                            １２．５％
ラウリン酸ジエタノールアミド（和光純薬社製）                  ５％
オレイルアルコール（クローダ社製）                          １０％
Ａｅｒｏｓｉｌ２００（日本アエロジル社製）                ２．５％
ゴム系樹脂組成物（２）                                      ６０％
【００７５】
実施例６〜９
乳酸およびゴム系樹脂組成物の配合比率を表１に示す配合比率に変更した対外は、実施例５と同様にして、実施例６〜９の経皮吸収型製剤を製造した。
【００７６】
実施例１０〜２３
吸収促進剤を表１、表２および表３に示す化合物に変更した以外は、実施例８と同様にして、実施例１０〜２３の経皮吸収型製剤を製造した。
【００７７】
実施例２４
塗布乾燥後の固形分が下記の配合比率となるように、有効成分としてリオシグアト、ヒドロキシ酸として乳酸（武蔵野化学研究所社製）、吸収促進剤としてラウリン酸ジエタノールアミド（和光純薬社製）およびオレイルアルコール（クローダ社製）、無水ケイ酸としてＡｅｒｏｓｉｌ２００（日本アエロジル社製）、粘着剤としてゴム系樹脂組成物（２）を、適量のトルエン中で混合撹拌した後、塗布液を得た以外は、実施例１と同様にして経皮吸収型製剤を製造した。
成分名                                                      配合比率
リオシグアト                                                １５％
乳酸（武蔵野化学研究所社製）                                ３０％
ラウリン酸ジエタノールアミド（和光純薬社製）                  ５％
オレイルアルコール（クローダ社製）                          １０％
アエロジル２００（日本アエロジル社製）                    ２．５％
ゴム系樹脂組成物（２）                                  ３７．５％
【００７８】
実施例２５
塗布乾燥後の固形分が下記の配合比率となるように、有効成分としてリオシグアト、ヒドロキシ酸として乳酸（武蔵野化学研究所社製）、吸収促進剤としてラウリン酸ジエタノールアミド（和光純薬社製）およびオレイルアルコール（クローダ社製）、無水ケイ酸としてＡｅｒｏｓｉｌ２００（日本アエロジル社製）、粘着剤としてＤＵＲＯ  ＴＡＫ８７−４０９８（無官能アクリル系樹脂、ヘンケル社製）を、適量のトルエン中で混合撹拌した後、塗布液を得た以外は、実施例１と同様にして経皮吸収型製剤を製造した。
成分名                                                      配合比率
リオシグアト                                                １０％
乳酸（武蔵野化学研究所社製）                                ２０％
ラウリン酸ジエタノールアミド（和光純薬社製）                  ５％
オレイルアルコール（クローダ社製）                          １０％
Ａｅｒｏｓｉｌ２００（日本アエロジル社製）                ２．５％
ＤＵＲＯ  ＴＡＫ８７−４０９８（ヘンケル社製）          ５２．５％
【００７９】
実施例２６〜２８
ヒドロシキ酸を表３に示す化合物に変更した以外は、実施例２５と同様にして、実施例２６〜２８の経皮吸収型製剤を製造した。
【００８０】
実施例２９
塗布乾燥後の固形分が下記の配合比率となるように、有効成分としてリオシグアト、ヒドロキシ酸として乳酸（武蔵野化学研究所社製）、吸収促進剤としてラウリン酸ジエタノールアミド（和光純薬社製）およびオレイルアルコール（クローダ社製）、無水ケイ酸としてＡｅｒｏｓｉｌ２００（日本アエロジル社製）、粘着剤としてＤＵＲＯ  ＴＡＫ８７−４０９８（無官能アクリル系樹脂、ヘンケル社製）を、適量のトルエン中で混合撹拌した後、塗布液を得た以外は、実施例１と同様にして経皮吸収型製剤を製造した。
成分名                                                      配合比率
リオシグアト                                                １５％
乳酸（武蔵野化学研究所社製）                                ３０％
ラウリン酸ジエタノールアミド（和光純薬社製）                  ５％
オレイルアルコール（クローダ社製）                          １０％
Ａｅｒｏｓｉｌ２００（日本アエロジル社製）                ２．５％
ＤＵＲＯ  ＴＡＫ８７−４０９８（ヘンケル社製）          ３７．５％
【００８１】
実施例３０
リオシグアト、乳酸および粘着剤の配合比率を表３に示す配合比率に変更した以外は、実施例２９と同様にして、実施例３０の経皮吸収型製剤を製造した。
【００８２】
実施例３１
実施例２５において、オレイルアルコールをオレイン酸に代えた以外は、実施例２５と同様にして、実施例３１の経皮吸収型製剤を製造した。
【００８３】
実施例３２
実施例２５において、ＤＵＲＯ  ＴＡＫ８７−４０９８をＤＵＲＯ  ＴＡＫ３８７−２５１６（ヒドロキシ基含有アクリル系樹脂、ヘンケル社製）に代えた以外は、実施例２５と同様にして、実施例３２の経皮吸収型製剤を製造した。
【００８４】
実施例３３
実施例３２において、オレイルアルコールをオレイン酸に代えた以外は、実施例２５と同様にして、実施例３３の経皮吸収型製剤を製造した。
【００８５】
実施例３４
塗布乾燥後の固形分が下記の配合比率となるように、有効成分としてリオシグアト、ヒドロキシ酸として乳酸（武蔵野化学研究所社製）、吸収促進剤としてラウリン酸ジエタノールアミド（和光純薬社製）およびオレイルアルコール（クローダ社製）、無水ケイ酸としてＡｅｒｏｓｉｌ２００（日本アエロジル社製）、粘着剤としてＤＵＲＯ  ＴＡＫ３８７−２２８７（ヒドロキシ基含有アクリル系樹脂、ヘンケル社製）を、適量のトルエン中で混合撹拌した後、さらに架橋剤としてポリイソシアネート（コロネートＨＬ、東ソー社製）を適量の酢酸エチルで希釈してから加え、混合撹拌した後、塗布液を得た。
成分名                                                      配合比率
リオシグアト                                                １０％
乳酸（武蔵野化学研究所社製）                                ２０％
ラウリン酸ジエタノールアミド（和光純薬社製）                  ５％
オレイルアルコール（クローダ社製）                          １０％
Ａｅｒｏｓｉｌ２００（日本アエロジル社製）                ２．５％
ＤＵＲＯ  ＴＡＫ３８７−２２８７（ヘンケル社製）        ５２．４％
コロネートＨＬ（東ソー社製）                              ０．１％
【００８６】
塗布液を剥離フィルム（７５μｍ片面シリコン処理ＰＥＴフィルム、フィルムバイナ７５Ｅ−００１０  ＢＤ：藤森工業社製）上に、溶媒留去後の厚さが約５０μｍになるように塗布し、乾燥させた後、支持体（２５μｍのＰＥＴフィルム、ルミラーＴ−６０：東レ社製）を貼り合わせ、さらに、６０℃で４８時間熱処理し、実施例３４の経皮吸収型製剤を製造した。
【００８７】
実施例３５
実施例３４において、オレイルアルコールをオレイン酸に代えた以外は、実施例３４と同様にして、実施例３５の経皮吸収型製剤を製造した。
【００８８】
実施例３６
実施例３１において、オレイン酸、Ａｅｒｏｓｉｌ２００および粘着剤の配合比率を表４に示す配合比率に変更した以外は、実施例３１と同様にして、実施例３６の塗布液を得た。
【００８９】
塗布液を剥離フィルム（７５μｍ片面シリコン処理ＰＥＴフィルム、フィルムバイナ７５Ｅ−００１０  ＢＤ：藤森工業社製）上に、溶媒留去後の塗布量が約８ｍｇ／ｃｍ２になるように塗布し、乾燥させた後、支持体（ＰＥＴフィルム／ＰＥＴ不織布のラミネートフィルム、ＥＨ−１２１２：日本バイリーン社製）の不織布側と貼り合わせ、実施例３６の経皮吸収型製剤を製造した。
【００９０】
実施例３７
実施例３６において、乳酸およびオレイン酸の配合比率を表４に示す配合比率に変更した以外は、実施例３６と同様にして、実施例３７の経皮吸収型製剤を製造した。
【００９１】
比較例１
実施例１において、ゴム系樹脂組成物（１）の配合比率を８５％に代えて９５％とし、乳酸を使用しなかった以外は、実施例１と同様にして経皮吸収型製剤を製造した。
【００９２】
比較例２〜３
実施例２において、乳酸の代わりに表４に示す酸を使用した以外は、実施例２と同様にして経皮吸収型製剤を製造した。
【００９３】
【表１】
0006459148.tif 000003
【００９４】
【表２】
0006459148.tif 000004
【００９５】
【表３】
0006459148.tif 000005
【００９６】
【表４】
0006459148.tif 000006
【００９７】
試験例１  インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）皮膚透過性試験（ヘアレスマウス）
７週齢の雄性Ｈｏｓ：ＨＲ−１系ヘアレスマウス摘出皮膚（ラボスキン、星野実験動物飼育所社製）の角層側に各実施例および比較例の経皮吸収型製剤を貼付した後、３２℃の温水を外周部に循環させた縦型拡散セル（商品名：パームセル縦型ＴＰ−６：ビードレックス社製）に、皮膚基底膜がレシーバー側となるように装着した。レシーバーセルに、４０％ポリエチレングリコール４００水溶液を満たし、経時的にレシーバー液をサンプリングし、ＨＰＬＣ法によりレシーバー液中のリオシグアト量を測定した。測定結果より試験開始後２４時間でのリオシグアトの累積透過量を算出し、皮膚透過速度を算出した（ｎ＝３の平均値）。得られた結果を表１〜表４に示す。
【００９８】
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
装置：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  Ｈ−Ｃｌａｓｓシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム温度：４０℃
流速： ０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２３５ｎｍ
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル混液
【００９９】
参考例１
実施例８において、リオシグアトを使用しなかった以外は、実施例８と同様にして経皮吸収型製剤を製造した。
【０１００】
参考例２
実施例３６において、リオシグアトを使用しなかった以外は、実施３６と同様にして経皮吸収型製剤を製造した。
【０１０１】
試験例２  モルモット皮膚一次刺激性試験
６週齢のＨａｒｔｌｅｙ雄性モルモットを用いた。投与前日にモルモットの左右側胴部を約３×７ｃｍの大きさに刈毛・剃毛する。刈毛翌日、実施例８、実施例３６、参考例１および参考例２の経皮吸収型製剤（１５ｍｍφ）を背部に貼付し、粘着剤付フォームパッドＭ（３Ｍヘルスケア社製）で固定し、エチレンフィルムテープ（キープポアＡ、ニチバン社製）を胴体に巻いた後、シルキーテック（ＡＬＣＡＲＥ、５号）で固定する。投与２４時間後、各貼付剤を除去し、アセトンで湿らせた脱脂綿で貼付部位を清拭した。投与より２４、４８および７２時間後に皮膚反応を観察し、表４に示すＤｒａｉｚｅの基準（１９５９年）を参考に皮膚刺激性指数（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ：Ｐ．Ｉ．Ｉ．）を算出し、皮膚刺激性を評価した。被験物質ごとに、投与２４、４８および７２時間後における固体別評点を算出し、観察回数（３回）で除して個体別Ｐ．Ｉ．Ｉ．（Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  Ｐ．Ｉ．Ｉ．）を算出した。Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  Ｐ．Ｉ．Ｉ．値を合計し、その平均値を経皮吸収型製剤のＰ．Ｉ．Ｉ．とした。
【０１０２】
【表５】
0006459148.tif 000007
【０１０３】
結果を表６に示す。なお、刺激性の評価は、Ｐ．Ｉ．I.が０の場合「無刺激物」、０より大きく２未満の場合「軽度刺激物」、２以上５未満の場合「中等度刺激物」、５以上のときは「強度刺激物」とした。評価に際して統計処理は実施しなかった。  
【０１０４】
【表６】
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【０１０５】
表６から明らかなように、実施例８および実施例３６の経皮吸収型製剤の皮膚刺激性は軽度であった。
【０１０６】
試験例３  インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）皮膚透過性試験（ヒト皮膚）
ダーマトームにより、約４００μｍに処理したヒト皮膚（コーカシアン、ＫＡＣ社より入手）の角層側に実施例２５および実施例３０で製造した経皮吸収型製剤を貼付した後、３２℃の温水を外周部に循環させた縦型拡散セル（商品名：パームセル縦型ＴＰ−６：ビードレックス社製）に、皮膚基底膜がレシーバー側となるように装着した。レシーバーセルに、４０％ポリエチレングリコール４００水溶液を満たし、経時的にレシーバー液をサンプリングし、ＨＰＬＣ法によりレシーバー液中のリオシグアト量を測定した。測定結果より試験開始後２４時間でのリオシグアトの累積透過量を算出し、皮膚透過速度を算出した（ｎ＝３の平均値）。得られた結果を図２に示す。
【０１０７】
図２から明らかなように、本発明の経皮吸収型製剤は、ヒト皮膚においても高い皮膚透過性を示した。
【０１０８】
試験例４  インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）皮膚透過性試験
７週齢の雄性ＳＤ系ラット（チャールズリバー社製、ｎ＝６）の背部皮膚を電気バリカンで剪毛した。実施例３６で製造した経皮吸収型製剤（１０ｃｍ２）を背部に貼付し、メンバン（白十字社製）、Ｔａｇａｄｅｒｍ  Ｒｏｌｌ（スリーエムヘルスケア社製）、不織布粘着包帯（シルキーテック、ＡＬＣＡＲＥ社製）を巻いて２４時間閉塞貼付し、２４時間後に製剤を除去した。貼付後、０．５、１、３、６、１２、２０および２４時間に、イソフルラン吸入麻酔下で鎖骨下静脈より採血（約０．３５ｍＬ）し、血液をポリプロピレン製容器に移した。得られた血液から遠心分離機（４℃、１０００ｇ）により血漿を分離した。Ｏａｓｉｓを用いて得られた血漿について固相抽出を行い、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて各時間におけるリオシグアトの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を測定し、６検体の平均値を算出した。リオシグアトの定量はＬＣ／ＭＳ法により行った。この結果を図３に示す。
＜ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定条件＞
装置：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  Ｈ−Ｃｌａｓｓシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ，２．１×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出器：Ｘｅｖｏ  Ｇ２−Ｓ  Ｑ−Ｔｏｆ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出条件:Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ・Ｐｏｓｉｔｉｖｅ，ｍ／ｚ＝４２３．１７
流速：約０．４ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：０．１％ギ酸水溶液と０．１％ギ酸−アセトニトリル溶液の混合液
【０１０９】
図３から明らかなように、本発明の経皮吸収型製剤をラットに貼付した場合、リオシグアトは持続的に経皮吸収され、貼付している２４時間の間、一定以上の血漿中濃度が維持されることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１１０】
本発明によれば、経口投与に伴って生じうる副作用を回避することが可能な、リオシグアトを含有する経皮吸収型製剤が提供される。本発明の経皮吸収型製剤は、アドヒアランスが高く、副作用の少ない慢性血栓閉塞性肺高血圧症および肺動脈性肺高血圧症の予防または治療に有効な新規投与手段を提供することが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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