(57)【要約】本発明は、化合物、そのような化合物を含む医薬組成物および医薬品、ならびに疾患および障害を処置する方法におけるこれらの化合物、組成物および医薬品の使用に関する。特に本発明は、ＩＫＫ関連キナーゼε（ＩＫＫε）、ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）またはＩＫＫεおよびＴＢＫ１の両方を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を製造する方法、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにこれらの化合物および組成物を用いて疾患を処置する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによる構造を有する化合物および薬学的に許容されるその塩
【化１８５】
2014510794.tif 000220
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル；置換されていてもよいヘテロアリールアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアリールアルキニレン、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレンであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アルキル−Ｎ−アミド、シクロアルキル−Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドから選択され、ここで、前述の基のいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで１回または複数回置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アルキル−Ｎ−アミド、シクロアルキル−Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドから選択され、ここで、前述の基のいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで１回または複数回置換されていてもよいが、
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が全てヒドロである場合、Ｒ２は、ヘテロシクリルの窒素原子を介して前記フェニル環に結合している前記ヘテロシクリルではないことを条件とし、
前記化合物が、
ベンゾニトリル、５−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−；
ベンゾニトリル、５−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−；
ベンゾニトリル、５−［２−（６−ベンゾチアゾリルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−；および
ベンゾニトリル、５−［２−（５−ベンゾチアゾリルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−
ではないことを条件とする］。
【請求項２】
Ｒ１が、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリールアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールアルキニレンおよびヘテロシクロアルキニレンから選択され、ここで、前述の基のいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで１回または複数回置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここで、前述の基のいずれかが、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで１回または複数回置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、ヒドロ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニルおよびスルフィニルから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれヒドロである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がヒドロまたはメトキシである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩによる構造を有する化合物および薬学的に許容されるその塩：
【化１８６】
2014510794.tif 000221
［式中、
Ｒ１は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシル、ヘテロシクロキシル、シクロアルキルアルコキシル、ヘテロシクロアルコキシル、Ｃ１〜４アルキル−Ｎ−アミド、またはシクロアルキル−Ｎ−アミドから選択され；
Ｒ３は、ヒドロまたはメトキシである］。
【請求項８】
Ｒ１が、１個または２個の窒素を含む置換されていてもよい６員のヘテロアリール基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記置換されていてもよい６員のヘテロアリール基が、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記置換されていてもよい６員のヘテロアリール基が、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、または２−ピラジニルである、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、１個、２個または３個の窒素を含む置換されていてもよい５員のヘテロアリール基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記置換されていてもよい５員のヘテロアリール基が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオゾリルまたはトリアゾリルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記置換されていてもよい５員のヘテロアリール基が、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリルまたは３−トリアゾリルである、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員のヘテロアリール基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記置換されていてもよい５員のヘテロアリール基が、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチオゾリルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記置換されていてもよい５員のヘテロアリール基が、２−チエニル、２−オキサゾリル、５−イソオキサゾリルまたは２−チオゾリルである、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
当てはまり得るときには、Ｒ１の前記ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基が置換されている場合に、その置換基が、ハロ、メトキシル、エトキシル、トリハロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ−カルボキシル、カルボシクリル、４員〜６員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクロノイル、ヘテロシクロノイルアルキル、ヘテロアリール、アミノ、アミノアルキル、Ｎ−アミド、Ｎ−アミドアルキル、スルファモイルアルキル、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドアルキルから選択され；ここで、当てはまり得る場合には、前記置換基が、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、メトキシル、エトキシル、アルコキシアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、アルコキシアミノ、ヘテロシクリル、スルホニル、ヒドロキシル化ヘテロシクリルまたはアミノ化ヘテロシクリル基でさらに置換されていてもよい、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、以下の
【化１８７−１】
2014510794.tif 000222
【化１８７−２】
2014510794.tif 000223
【化１８７−３】
2014510794.tif 000224
【化１８７−４】
2014510794.tif 000225
から選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、置換されていてもよいテトラヒドロピラン−４−イルオキシル、シクロプロパンカルボニルアミノ、ピロリジン−３−イルオキシル、２−メチルプロパノイルアミノ、４−ピペリジルオキシル、シクロプロピルメトキシル、メトキシル、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシル、イソブトキシル、またはメチル基である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、置換されているピロリジン−３−イルオキシルまたは４−ピペリジルオキシルであり、その置換基が、２−ヒドロキシエタノイル（２−ヒドロキシアセチル）または、立体異性体である（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイルおよび（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイルを包含する２−ヒドロキシプロパノイルである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、以下の
【化１８８】
2014510794.tif 000226
または−ＣＨ３から選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がヒドロである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記式Ｉによる化合物が、表２または以下の
５−［２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
５−｛２−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛５−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛５−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛５−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−｛［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
メチル５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキシレート；
５−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（１−オキシドピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
メチル４−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキシレート；
５−［２−（｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−｛［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
５−（２−｛［６−（｛メチル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
１−アミノ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
５−（２−｛［６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−アセチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド；
５−［２−（｛２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（２−｛［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（２，３’−ビピリジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６’−（ジメチルアミノ）−２，３’−ビピリジン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［３−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝ピリダジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（１Ｅ）−３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝チオフェン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（１，３−オキサゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛３−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛１−メチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛１−メチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛４−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
２−メトキシ−５−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−メトキシ−５−｛２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−メトキシ−５−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリル；
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−｛２−［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−［２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル；
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
３−メトキシ−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
３−メトキシ−５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛２−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−（｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−（｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−シアノ−４−［２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−シアノ−４−［２−（｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−シアノ−４−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−｛［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；もしくは
５−（２−｛［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
ヒト患者における炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾル核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを包含する）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を包含する）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン耐性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を処置する方法であって、治療的有効量の請求項１から２３に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２６】
前記投与ステップの前に、そのような処置を必要とする患者を同定することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ヒト患者における炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾル核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡、およびＲＶＣＬを包含する）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を包含する）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン耐性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症の１つまたは複数の症状の発症を遅延させるか、それらの重症度を低減させる方法であって、治療的有効量の請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２８】
前記投与ステップの前に、そのような処置を必要とする患者を同定するステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
本明細書に開示されている合成スキームの１つに従うことを含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法。
【請求項３０】
ヒトの療法に有用な医薬品を製造するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
前記療法が、ヒト患者における炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾル核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを包含する）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を包含する）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン耐性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を処置するための療法を含む、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記療法が、ヒト患者における炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾル核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを包含する）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を包含する）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン耐性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症の発症を遅延させるか、その症状を低減させるための療法を含む、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物を含む、ヒト患者における炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾル核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを包含する）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を包含する）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン耐性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を処置するための組成物。
【請求項３４】
ヒト細胞においてＩＫＫε、ＴＢＫ１またはＩＫＫεおよびＴＢＫ１の両方のキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞と、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物とを接触させることを含む方法。
【請求項３５】
前記細胞が、ヒト患者の身体内にある、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＩＫＫεのキナーゼ活性を阻害することからなる、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＴＢＫ１のキナーゼ活性を阻害することからなる、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３８】
ＩＫＫεおよびＴＢＫ１のキナーゼ活性を阻害することからなる、請求項３４または３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１１年４月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／４７４，３６６号の利益を主張する。この米国仮特許出願第６１／４７４，３６６号の内容は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は一般に、医薬品化学の分野に関する。特に本発明は、ＩＫＫ関連キナーゼε（ＩＫＫε）、ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）またはＩＫＫεおよびＴＢＫ１の両方を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を製造する方法、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにこれらの化合物および組成物を用いて疾患を処置する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
タンパク質「ＩκＢキナーゼε」または「ＩＫＫε」（「誘発性ＩκＢキナーゼ」または「ＩＫＫ−ｉ」としても公知）は、キナーゼのＩκＢファミリーのメンバーであり、ＩκＢキナーゼα（ＩＫＫα）またはＩκＢキナーゼβ（ＩＫＫβ）のものに対して実質的な同一性を共有しており、ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）のキナーゼドメインとはいっそうより大きな同一性を共有しているキナーゼドメインをそのＮ−末端に含有する。ＩＫＫεは、そのコーディングメッセンジャーＲＮＡがリポ多糖（ＬＰＳ）によって実質的に誘発されるタンパク質として初めは同定された（非特許文献１）。後続の研究によって、ＩＫＫεの発現は、炎症性ＮＦ−κＢシグナル伝達経路の活性化によって誘発されることが明らかになった（非特許文献２）。ＩＫＫεは、免疫細胞で主に発現され、腫瘍壊死因子α、ＩＬ−１およびＩＬ−６などの炎症誘発性サイトカイン、加えてリポ多糖（ＬＰＳ）に応答して誘発される。野生型ＩＫＫεの過剰発現は、ＩκＢαのリン酸化およびＮＦκＢ活性化の誘発をもたらす（非特許文献１）。
【０００４】
その機能の全てが完全に理解されているわけではないが、ＩＫＫεは、ヒト細胞において多くの重要な役割を果たしていることが判明している。例えば、ＩＫＫεは、炎症誘発性刺激によって誘発されるシグナルを統合する際に鍵となる役割を果たしていることがかねてから公知である（非特許文献３）。さらに、ＩＫＫεは、抗ウイルス性インターフェロン（ＩＦＮ）応答に関与していること、およびＩＫＫεは、ＴＢＫ１と共にウイルス活性化キナーゼ複合体を形成し、これが、インターフェロン調節因子３および７（ＩＲＦ３＆ＩＲＦ７）をリン酸化することが公知である（非特許文献４）。加えて、ＩＫＫεは、ＴＢＫ１と共に、インターフェロン応答の活性化の後に、活性化炎症性状態においてマクロファージを維持する際に役割を果たすことが判明している（非特許文献５）。
【０００５】
ＴＢＫ１は、ＩＫＫεと高度に関連しており、大抵の細胞種において構成的に発現される（非特許文献６）。ＩＫＫεと同じく、ＴＢＫ１は、先天性免疫受容体の活性化の後のＩＲＦ３およびＩＲＦ７ならびにＮＦ−ｋＢ転写因子のリン酸化を担っており、いくつかの炎症誘発性タンパク質の転写をもたらす（非特許文献７）。ＴＢＫ１およびＩＫＫεタンパク質は、先天性免疫シグナル伝達およびおそらくは自己免疫疾患において余剰でおそらくは重複している役割を共有しており、したがって、両方のキナーゼの阻害は、有利であると判明し得る。
【０００６】
インターフェロン抗ウイルス性応答において、かつ活性化炎症性状態におけるマクロファージの維持においてＩＫＫεに関して同定された役割を考慮すると、ＩＫＫεが、キナーゼ複合体の一部として、関節リウマチ（ＲＡ）における滑膜炎症、細胞外マトリックス破壊ならびにウイルス性プログラムおよび先天免疫応答の活性化において役割を果たしていることも判明していることは、おそらく意外ではない（非特許文献８）。確かに、ＲＡにおけるＩＫＫεおよびその下流のリン酸化ターゲットであるＩＲＦ３の役割のさらなる研究によって、ＩＫＫεおよびＩＲＦ３タンパク質レベルは、変形性関節炎の滑膜と比較してＲＡの滑膜では有意に上昇すること、およびＩＫＫε依存性機構によって、培養滑膜細胞において、インターフェロンβおよびＲＡＮＴＥＳの産生の上昇が生じることが証明されている。ＩＫＫεヌルマウスによって、コラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、炎症およびびらんの軽減、さらに、臨床的関節炎の低減が証明された（非特許文献９）。これらの結果は、ＩＫＫε依存性経路は、ＲＡを処置する際の重要な治療ターゲットであり得ることを示唆している（非特許文献１０）。
【０００７】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、妊娠可能年齢の女性が主に罹患する自己免疫疾患である。この疾患は、細胞核内自己抗原が対象の不適切な免疫応答が原因である。これは、腎臓を含む多くの臓器、関節、皮膚および神経系が関係して全身的に症状発現する。ベースにある炎症状態によって、患者は、ＳＬＥにおける死亡および病的状態の主な原因である感染症および心臓血管疾患に罹患しやすくなる。ＳＬＥの分子病理学のための現行モデルは、未確認の機構を介してのＴ細胞、Ｂ細胞および樹状細胞集団の調節解除である。これは、Ｔ細胞およびＢ細胞コンパートメント中のいくつかのサイトカインおよびケモカインの不均衡をもたらし、最後には、臓器損傷をもたらす（非特許文献１１）。加えて、樹状細胞がアポトーシス細胞破片からのシグナルを正確に統合できないことまたは細菌およびウイルス感染が、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮα／β）の過剰産生をもたらす。全ＳＬＥ患者のうちのほぼ半分において、特徴的なインターフェロン遺伝子サインが同定されている（非特許文献１２）。インターフェロン調節遺伝子のうちの多くの発現は、ＳＬＥ患者における疾患症状の増大の拡大または期間と一致する。今日まで、ベースにある原因はただの一つも記載されていないが、機能免疫および先天免疫応答が損なわれていて、そのことが、ＳＬＥ患者における免疫系全体の異常な調節をもたらしていることは明らかである。ＳＬＥ患者におけるＩＦＮα／β産生の上昇は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびおそらくは細胞内核酸受容体の活性化による（非特許文献１３）。受容体進入機序の下流効果の１つは、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１キナーゼの活性化であり、これは、転写因子ＩＲＦ３およびＩＲＦ７のリン酸化をもたらす。リン酸化すると、ＩＲＦは核へと移動し、ＩＦＮα／βおよびＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＭＸ１、ＭＸ２、ＰＫＲ、ＩＳＧ５４、ＩＳＧ５６、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＸＣＬ−１０、さらに他のものを含む関連インターフェロンサイン遺伝子のアップレギュレーションを媒介する。
【０００８】
ＩＫＫεおよびＴＢＫ１は、サイトゾルの核酸の蓄積に関連する自己免疫疾患に関与している。シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡、網膜脈管障害および大脳白質ジストロフィー（ＲＶＣＬ）を含むいくつかの自己免疫疾患は、ウイルスの核酸または蓄積した内生サイトゾルの核酸の分解に関与するタンパク質をコードするＴＲＥＸ１、ＳＡＭＨＤ１およびＲＮＡＳＥＨ２Ａ−Ｃなどの遺伝子における変異が原因であるようである（非特許文献１４および非特許文献１５）。タンパク質活性の低減または完全な喪失をもたらす変異を有する患者では、ＩＦＮβおよび一連の「インターフェロンサイン」遺伝子の発現が上昇しており、この発現の上昇は、ＩＲＦ３に依存している（非特許文献１６）。ＩＲＦ３は、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＤＡＩ、ＩＦＩ１６および他のものなどの核酸受容体からのシグナルに応答してＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１によってリン酸化され（非特許文献１７）、ＩＦＲ３のリン酸化は、Ｉ型インターフェロン産生をもたらす。
【０００９】
全身性硬化症、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎（非特許文献１８）および尋常性乾癬（非特許文献１９）は、Ｉ型インターフェロンの上昇および特徴的なインターフェロン遺伝子サインを特徴とする自己免疫疾患である（非特許文献２０）。ＩＫＫεおよびＴＢＫ１が関与するシグナル伝達経路は、上流のＴＬＲ３、ＴＬＲ４およびサイトゾルの核酸受容体の活性化の後に、Ｉ型インターフェロン発現を増大させ（非特許文献２１）、これは、全身性硬化症および筋炎における役割と一致している。乾癬の皮膚におけるＩ型ＩＦＮシグナル伝達の増大ならびにＴＬＲ３、ＲＩＧ１およびＭＤＡ５を含むウイルス性ｄｓＲＮＡ受容体のアップレギュレーションは、乾癬の病因におけるＩＫＫεおよびＴＢＫ１の役割を支持する（非特許文献２２）。
【００１０】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺の炎症および気道の狭窄によって特徴付けられる。ＣＯＰＤの憎悪は、致命的となり得るウイルス性および細菌感染によって引き起こされる。ウイルス性および細菌性肺感染は、Ｔｏｌｌ様受容体またはサイトゾルの核酸受容体によって認識され（非特許文献２３）、これらは、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１キナーゼを活性化させ、炎症誘発性応答をもたらす。この応答へのＩＫＫεおよびＴＢＫ１キナーゼの関与は、いくつかのＩＲＦ３およびＩＲＦ７応答性炎症誘発性遺伝子（例えば、ＩＦＮβ、ＩＰ−１０およびＩＬ−８）がライノウイルス誘発ＣＯＰＤの間に誘発されるという所見によって支持されている（非特許文献２４）。
【００１１】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、腸における細菌に対する異常な応答を特徴とする自己免疫様疾患である。ＴＬＲは、ＩＢＤ患者での一塩基多型に基づきＩＢＤに関係している（非特許文献２５）。ＴＬＲ４タンパク質は、細菌性リポ多糖認識受容体であり、これは、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１キナーゼを介してＩＲＦ３経路を活性化させ、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−１分泌をもたらす。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−１タンパク質レベルの両方の上昇が、ＩＢＤと関連する（非特許文献２６）。
【００１２】
高脂肪食は、マウスにおいてＮＦ−κＢ活性化を増大させ、これは、肝臓、脂肪細胞および脂肪組織マクロファージにおけるＩＫＫεのレベルを持続的に上昇させることが判明している（非特許文献２７を参照されたい）。さらに、ＩＫＫεをコードする遺伝子がノックアウトされているマウスは、高脂肪食誘発肥満、肝臓および脂肪における慢性炎症、肝脂肪症、および全身インスリン抵抗性から守られていることが判明した。これらのＩＫＫεノックアウトマウスは、ＪＮＫ経路の活性化を伴うことなく、高いエネルギー消費および熱産生ならびに肝臓および脂肪の両方におけるインスリン感受性の維持を示すことが判明した。最終的に、これらのノックアウトマウスはまた、炎症性サイトカインの発現の低下ならびにグルコースおよび脂質代謝に関与している調節タンパク質および酵素の発現の変化を示すことが判明している。これらの観察を考慮すると、Ｃｈｉａｎｇおよび共同研究者らは、ＩＫＫεは、肥満、インスリン抵抗性、非インスリン依存型糖尿病（２型糖尿病またはＮＩＤＤＭ）、代謝症候群およびこれらに関連する他の合併症ならびに他の代謝疾患および障害のための魅力的な治療ターゲットに相当し得ると結論づけた（非特許文献２７）。
【００１３】
加えて、ＴＢＫ１は、肥満のＺｕｃｋｅｒラット（インスリン抵抗性／糖尿病の当分野で容認されているモデル）においてインスリン受容体の調節因子として関係しており、このことは、ＴＢＫ１が、インスリン抵抗性の媒介に関与し得ることを示唆している（非特許文献２８）。
【００１４】
マクロファージ活性化、抗ウイルス応答および炎症における上記の役割に加えて、ＩＫＫεをコードする遺伝子（即ち、ＩＫＢＫＥ；Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：９６４１）は、乳癌発癌遺伝子として同定されている（非特許文献２９）。さらに、ＩＫＫεは、腫瘍抑制因子ＣＹＬＤをｉｎ  ｖｉｖｏで直接的にリン酸化し、それによって、ＣＹＬＤの活性を低下させ、かつ転換および腫瘍形成をもたらすことが判明している（非特許文献３０）。これらの観察に一致して、最近、ＩＫＫεの過剰発現は、ヒト卵巣癌における再発事象であり、この過剰発現は、腫瘍の進行およびシスプラチン抵抗性の発生の両方に役割を果たし得ることが発見されている（非特許文献３１）。
【００１５】
ＤＮＡ損傷に応答したＮＦ−ｋＢ抗アポトーシス応答の開始において、ＩＫＫεでの他の役割が最近、記載されている。遺伝毒性ストレスの後に、ＩＫＫεは核へと移動して、ＰＭＬをリン酸化して、細胞死を妨げる（非特許文献３２）。この新たに記載された活性は、発癌遺伝子としてのＩＫＫεの役割に寄与し、さらに、癌ターゲットとしてのその役割を支持し得る。
【００１６】
加えて、ＴＢＫ１（Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：２９１１０）は、低酸素条件下で誘発され、乳癌および結腸癌で過剰発現される脈管形成誘導遺伝子として同定されている（非特許文献３３）。癌細胞において、ＴＢＫ１は、発癌ストレスの状況下に典型的には関係しているアポトーシスプログラムの開始を制限することが判明した（非特許文献３４）。また、ＴＢＫ１は最近、癌細胞系における発癌性Ｒａｓ変異と合成致死性を示すことが発見された。ＲＮＡ干渉スクリーニングによって、ＴＢＫ１タンパク質がＲａｓ変異背景において低減された場合の細胞生存率の強力な低下が証明された（非特許文献３５）。
【００１７】
上記事項を考慮して、ＩＫＫε、ＴＢＫ１またはＩＫＫεおよびＴＢＫ１の両方のキナーゼ活性を選択的に阻害する化合物が明らかに必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｓｈｉｍａｄａら、ＩＫＫ−ｉ，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｔｈａｔ  ｉｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ＩκＢ  ｋｉｎａｓｅｓ；  Ｉｎｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１１巻：１３５７〜１３６２頁、１９９９年
【非特許文献２】Ｍａｔｓｕｄａら；Ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｅｓ  ｔｈａｔ  ａｃｔｉｖａｔｅ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ａｎｄ  ＭＡＰＫ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ；  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２２巻：３３０７〜３３１８頁、２００３年
【非特許文献３】Ｋｒａｖｃｈｅｎｋｏら、ＩＫＫｉ／ＩＫＫｅｐｓｉｌｏｎ  ｐｌａｙｓ  ａ  ｋｅｙ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｔｉｍｕｌｉ；  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７８巻：２６６１２〜２６６１９頁、２００３年
【非特許文献４】Ｓｈａｒｍａら；Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｎ  ＩＫＫ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐａｔｈｗａｙ；  Ｓｃｉｅｎｃｅ、３００巻：１１４８〜１１５１頁、２００３年
【非特許文献５】Ｓｏｌｉｓら；Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＴＢＫ１  ａｎｄ  ＩＫＫｅｐｓｉｌｏｎ  ｉｎ  ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｈｕｍａｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ；  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３７巻：５２９〜５３９頁、２００７年
【非特許文献６】Ｃｌｅｍｅｎｔら、Ｔｈｅ  ＩＫＫ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅｓ：  ｆｒｏｍ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｔｏ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ；  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、１８巻：８８９〜８９９頁、２００８年
【非特許文献７】Ｃｈａｕら、Ａｒｅ  ｔｈｅ  ＩＫＫｓ  ａｎｄ  ＩＫＫ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅｓ  ＴＢＫ１  ａｎｄ  ＩＫＫ−ｅｐｓｉｌｏｎ  ｓｉｍｉｌａｒｌｙ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ？；  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ．、３３巻：１７１〜１８０頁、２００８年
【非特許文献８】Ｓｗｅｅｎｅｙら、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃ−Ｊｕｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＩκＢ  ｋｉｎａｓｅ−ε  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｉｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ−ｌｉｋｅ  ｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓ；  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７４巻：６４２４〜６４３０頁、２００５年
【非特許文献９】Ｃｏｒｒら；Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＩκＢ  ｋｉｎａｓｅ  ε  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  β；  Ａｎｎ．  Ｒｈｅｕｍ．  Ｄｉｓ．、６８巻：２５７〜２６３頁、２００９年
【非特許文献１０】Ｓｗｅｅｎｅｙら；Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ；  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、５６巻：７４３〜７５２頁、２００７年
【非特許文献１１】Ｃｒｉｓｐｉｎら；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：  ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ；  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、１６巻：４７〜５７頁、２０１０年
【非特許文献１２】Ｂａｅｃｈｌｅｒら；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｉｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｖｅｒｅ  ｌｕｐｕｓ；  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．、１００巻：２６１０〜２６１５頁、２００３年
【非特許文献１３】Ｂａｃｃａｌａら；ＴＬＲ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｄ  ＴＬＲ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ；  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．、１３巻：５４３５５１頁、２００７年
【非特許文献１４】ＣｒｏｗおよびＲｅｈｗｉｎｋｅｌ；Ａｉｃａｒｄｉ−Ｇｏｕｔｉｅｒｅｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ：  ｌｉｎｋｉｎｇ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｗｉｔｈ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ；  Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．、１８巻：１３０〜１３６頁、２００９年
【非特許文献１５】Ｋａｖａｎａｇｈら；  Ｎｅｗ  ｒｏｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｊｏｒ  ｈｕｍａｎ  ３’−５’  ｅｘｏｎｕｃｌｅａｓｅ  ＴＲＥＸ１  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ；  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ、７巻：１７１８〜１７２５頁、２００８年
【非特許文献１６】Ｓｔｅｔｓｏｎら；Ｔｒｅｘ１  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｃｅｌｌ−ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ；  Ｃｅｌｌ、１３４巻：５８７〜５９８頁、２００８年
【非特許文献１７】Ｕｎｔｅｒｈｏｌｚｎｅｒら；ＩＦＩ１６  ｉｓ  ａｎ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｅｎｓｏｒ  ｆｏｒ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ＤＮＡ；  Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  Ｅ−ｐｕｂ、２０１０年１０月３日
【非特許文献１８】Ｗａｌｓｈら；Ｔｙｐｅ  Ｉ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｓ  Ｐｒｅｓｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｆｌｅｃｔｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ；  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、５６巻：３７８４〜３７９２頁、２００７年
【非特許文献１９】Ｄｅｌｇａｄｏ−Ｖｅｇａら；Ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｗｉｔｈ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ；  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．  Ｔｈｅｒ．、４月１４日；１２  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２、２０１０年
【非特許文献２０】Ｓｏｚｚａｎｉら；  Ｔｙｐｅ  Ｉ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ；  Ａｕｔｏｉｍｍ．、４３巻：１９６〜２０３頁、２０１０年
【非特許文献２１】Ｈｏｎｄａら；  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ＩＦＮ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ：  ａ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｖｉｅｗ；  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１７巻：１３６７〜１３７８頁、２００５年
【非特許文献２２】Ｐｒｅｎｓら；ＩＦＮ−ａｌｐｈａ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｐｏｌｙ−ＩＣ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ  ｂｙ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ  ｉｎｎａｔｅ  ＲＮＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ；  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１２８巻：９３２〜９３８頁、２００８年
【非特許文献２３】ＴａｋａｏｋａおよびＴａｎｉｇｕｃｈｉ；  Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ  ＤＮＡ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ；  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．、６０巻：８４７〜８５７頁、２００８年
【非特許文献２４】Ｗａｎｇら；Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ  ＲＮＡ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ；  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１８３巻：６９８９〜６９９７頁、２００９年
【非特許文献２５】Ｃａｒｉｏ；  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：  ａ  ｄｅｃａｄｅ  ｌａｔｅｒ；  Ｉｎｆｌａｍｍ．  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．、１６巻：１５８３〜１５９７頁、２０１０年
【非特許文献２６】ＭｃＣｏｒｍａｃｋら；Ｔｉｓｓｕｅ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ；  Ｉｎｆｌａｍｍ．  Ｒｅｓ．、５０巻：４９１〜４９５頁、２００１年
【非特許文献２７】Ｃｈｉａｎｇら；Ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＫＫε  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｅｎｅｒｇｙ  ｂａｌａｎｃｅ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｍｉｃｅ；  Ｃｅｌｌ、１３８巻：９６１〜９７５頁、２００９年
【非特許文献２８】Ｍｕｎｏｚら；ＴＡＮＫ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ  １  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｔ  ｓｅｒｉｎｅ  ｒｅｓｉｄｕｅ  ９９４：  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；  Ｊ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２０１巻：１８５〜１９７頁、２００９年
【非特許文献２９】Ｂｏｅｈｍら；Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ＩＫＢＫＥ  ａｓ  ａ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ；  Ｃｅｌｌ、１２９巻：１０６５〜１０７９頁、２００７年
【非特許文献３０】Ｈｕｔｔｉら；Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ＣＹＬＤ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ＩＫＫｅｐｓｉｌｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ；  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ、３４巻：４６１〜４７２頁、２００９年
【非特許文献３１】Ｇｕｏら；Ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＫＢＫＥ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍｏｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，  ｐｏｏｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，  ａｎｄ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ；  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．、１７５巻：３２４〜３３３頁、２００９年
【非特許文献３２】Ｒｅｎｎｅｒら；ＳＵＭＯｙｌａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＫＫε  ｉｎ  ＰＭＬ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ＤＮＡ−ｄａｍａｇｅ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ；  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．、３７巻：５０３〜５１５頁、２０１０年
【非特許文献３３】Ｋｏｒｈｅｒｒら；Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｅｎｏｍｉｃｓ：  ＴＢＫ１  ａｎｄ  ｔｈｅ  ＩＲＦ３  ｐａｔｈｗａｙ；  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、１０３巻：４２４０〜４２４５頁、２００６年
【非特許文献３４】Ｃｈｉｅｎら；ＲａｌＢ  ＧＴＰａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩκＢ  ｆａｍｉｌｙ  ｋｉｎａｓｅ  ＴＢＫ１  ｃｏｕｐｌｅｓ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｏ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ；  Ｃｅｌｌ、１２７巻：１５７〜１７０頁、２００６年
【非特許文献３５】Ｂａｒｂｉｅら；  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｔｈａｔ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＫＲＡＳ−ｄｒｉｖｅｎ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｒｅｑｕｉｒｅ  ＴＢＫ１；  Ｎａｔｕｒｅ、４６２巻：１０８〜１１２頁、２００９年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
発明の簡単な要旨
本発明は、ＩＫＫε、ＴＢＫ１またはＩＫＫεおよびＴＢＫ１の両方のキナーゼ活性を選択的に阻害する化学的化合物を提供する。その結果、これらの化合物は、炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾルの核酸（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを含む）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を処置する際に使用することができる。
【００２０】
特に、本発明は、式Ｉによる構造を有する化合物（即ち、式Ｉによる化合物）
【００２１】
【化１】
2014510794.tif 000002
【００２２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に下記で定義されるとおりである］
および薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２３】
特に、本発明は、式ＩＩによる構造を有する化合物（即ち、式ＩＩによる化合物）
【００２４】
【化２】
2014510794.tif 000003
【００２５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に下記で定義されるとおりである］
および薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２６】
本発明の化合物は、本明細書に示されている式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物、さらに、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体またはそのラセミ化合物を含む。本発明の化合物はまた、そのような化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００２７】
上述のとおり、本発明は、ＩＫＫε、ＴＢＫ１またはＩＫＫεおよびＴＢＫ１の両方のキナーゼ活性を選択的に阻害し、したがって、炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを含む）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を処置する際に使用することができる化学的化合物を提供する。したがって、本発明は、炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを含む）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を処置するための方法もまた提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に、治療的有効量の本発明の化合物、詳細には、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することによる。
【００２８】
また、炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを含む）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を処置するための療法を包含する療法のために有用な医薬品を製造するために、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物のうちの少なくとも１種の使用を提供する。加えて、本発明はまた、少なくとも１種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物および１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を有する医薬組成物を提供する。さらに、炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを含む）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を処置する方法もまた包含され、この方法は、そのような処置を必要とする患者に、本発明の医薬組成物を投与することによる。
【００２９】
加えて、本発明はまた、炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを含む）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症に関連する症状の発症を処置または遅延するための方法を提供する。これらの方法は、有効量の本発明の化合物を一般には医薬組成物または医薬品の形態で、炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを含む）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を有するか、またはそれらを有する危険性のある個人に投与する工程を含む。
【００３０】
式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物はまた、併用療法において使用することもできる。したがって、併用療法もまた、炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを含む）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症に関連する症状の発症を処置または遅延させるために提供される。そのような方法は、それを必要とする患者に、本発明の化合物を、少なくとも１種の他の抗癌、抗炎症、抗関節リウマチ、抗肥満、抗インスリン抵抗性、抗代謝症候群、抗２型糖尿病、抗ＳＬＥまたは抗乾癬療法と一緒に、または別々に投与する工程を含む。
【００３１】
併用療法の簡便さのために、本発明の化合物を、炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを含む）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌を処置するために使用される他の薬剤または治療用化合物と同じ製剤中で一緒に投与することができる。したがって、本発明はまた、有効量の少なくとも１種の本発明による化合物および有効量の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物とは異なる少なくとも１種の他の治療薬または化合物を含む併用療法のための医薬組成物または医薬品を提供する。
【００３２】
本発明の前記および他の利点および特徴ならびにそれらを達成する方法は、次の本発明の詳細な説明を、本発明の実施形態を説明する添付の実施例と共に検討することで、より容易に明らかになるであろう。
【００３３】
別段に定義されていない限り、本明細書中で使用されている技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様または同等の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および材料は、下記に記載されている。矛盾する場合には、定義を包含する本明細書が、支配的となる。加えて、材料、方法および実施例は例示であって、限定することを意図したものではない。
【００３４】
本発明の他の特徴および利点は、次の詳細な説明および特許請求の範囲から、当業者には明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
１．定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキル基」という用語は、本明細書で単独で、または他の基の一部として用いられる場合、別段に規定されていない限り、１から２０個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素直鎖基（本明細書中に現れる場合には常に、「１から２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指す；例えば、「１から２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子からなってよいことを意味する）または３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素分枝鎖基を指す。アルキル基は、原子価が許すかぎり１個または複数の置換基（一般に、ハロゲン置換基、例えば、ペルクロロの場合を除いて、１から３個の置換基）で必要に応じて置換されてよい。本明細書で使用される場合、Ｃ１〜６アルキル基は、必要に応じて置換されている１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルを指す（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチルおよびヘキシルを含む）。
【００３６】
「低級アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、上記で定義されたとおりであるが、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を指す（即ち、Ｃ１〜６アルキル基）。
【００３７】
「アルキレン」または「アルキレン基」という用語は、本明細書で使用される場合、２個の結合点を有する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素直鎖基または３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素分枝鎖基を意味する。例えば、「エチレン」基は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味する。アルキレン基はまた、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されてよい。
【００３８】
「アルケニル」という用語は、単独で、または他の基の一部として本明細書で用いられる場合、鎖長がそれに限られない限り、鎖中の炭素原子のうちの２個の間に少なくとも１つの二重結合を含む２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子からなる直鎖基または３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子からなる分枝鎖基を意味する。アルケニル基は、１個または複数の置換基（一般に、ハロゲン置換基、例えば、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルの場合を除いて、１から３個の置換基）で必要に応じて置換されてよい。例えば、Ｃ３〜６アルケニル基は、３、４、５または６個の炭素原子を含有し、鎖中の２個の炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指す（例えば、必要に応じて置換されてよいエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルおよび２−ブテニル）。
【００３９】
「アルケニレン」という用語は、本明細書で使用される場合、２つの結合点を有するアルケニル基を意味する。例えば、「エテニレン」は、基−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。アルケニレン基はまた、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されてよい。
【００４０】
「アルキニル」という用語は、単独で、または他の基の一部として本明細書で使用される場合、鎖長がそれに限られない限り、鎖中の炭素原子のうちの２個の間に少なくとも１つの三重結合が存在する２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子からなる直鎖基または４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子からなる分枝鎖基を意味する。アルキニル基は、原子価が許すかぎり１個または複数の置換基（一般に、ハロゲン置換基、例えば、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルの場合を除いて、１から３個の置換基）で必要に応じて置換されてよい。例えば、Ｃ４〜６アルキニル基は、４、５または６個の炭素原子を含有し、鎖中の炭素原子のうちの２個の間に少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分枝鎖基を指し（例えば、エチニル、１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルおよび２−ブチニル）、これらは、必要に応じて置換されてよい。
【００４１】
「アルキニレン」という用語は、本明細書で使用される場合、２つの結合点を有するアルキニルを意味する。例えば、「エチニレン」は、基−Ｃ≡Ｃ−を表す。アルキニレン基はまた、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されてよい。
【００４２】
「炭素環」という用語は、単独で、または他の基の一部として本明細書で使用される場合、シクロアルキル、ならびにシクロアルケニルおよびシクロアルキニルなどの非芳香族部分飽和炭素環式基を意味する。生じる化合物が、本発明の使用のために十分に安定で、適している限り、炭素環は、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されてよい。
【００４３】
「シクロアルキル」という用語は、単独で、または他の基の一部として本明細書で使用される場合、単独か（「単環式シクロアルキル」）、または他のシクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリール環に縮合している（即ち、隣接する炭素原子対をそのような他の環と共有）（「多環式シクロアルキル」）完全に飽和の３、４、５、６、７または８員の環式炭化水素環（即ち、アルキルの環式形態）を指す。したがって、シクロアルキルは、単環式環、二環式環または渦巻環として存在し得る。シクロアルキルがＣｘシクロアルキルと称されている場合、これは、完全に飽和の環式炭化水素環（他の環に縮合していても、縮合していなくてもよい）がｘ個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。シクロアルキルが、化学成分上の置換基として挙げられている場合、これは、そのシクロアルキル部分が、シクロアルキルの完全飽和環式炭化水素環内の炭素原子を介してその成分に結合していることが意図されている。対照的に、シクロアルキル上の置換基は、シクロアルキルの任意の炭素原子に結合していてよい。生じる化合物が、本発明の使用のために十分に安定で、適している限り、シクロアルキル基は、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されてよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが包含される。
【００４４】
「シクロアルケニル」という用語は、単独で、または他の基の一部として本明細書で使用される場合、単独か（「単環式シクロアルケニル」）、または他のシクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリール環に縮合している（即ち、隣接する炭素原子対をそのような他の環と共有）（「多環式シクロアルケニル」）、その中に少なくとも１個の二重結合を有する非芳香族部分飽和３、４、５、６、７または８員の環式炭化水素環（即ち、アルケニルの環式形態）を指す。したがって、シクロアルケニルは、単環式環、二環式環、ポリ環式または渦巻環として存在し得る。シクロアルケニルが、Ｃｘシクロアルケニルと称されている場合、これは、非芳香族部分飽和の環式炭化水素環（他の環に縮合していても、縮合していなくてもよい）がｘ個の炭素原子を有するシクロアルケニルを意味する。シクロアルケニルが、化学成分上の置換基として挙げられている場合、これは、そのシクロアルケニル部分が、シクロアルケニルの非芳香族部分飽和環（その中に二重結合を有する）内の炭素原子を介してその成分に結合していることが意図されている。対照的に、シクロアルケニル上の置換基は、シクロアルケニルの任意の炭素原子に結合していてよい。シクロアルケニル基は、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されている。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが包含される。
【００４５】
「複素環」（または「ヘテロシクリル」もしくは「複素環式」）という用語は単独で、または他の基の一部として本明細書で使用される場合、炭素原子およびＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子で形成される飽和または部分飽和の３、４、５、６または７員非芳香族環式環を意味し、ここで、窒素およびイオウヘテロ原子は、酸化されていてもよく、窒素は、四級化されていてもよい（「単環式複素環」）。「複素環」という用語はまた、他の単環式シクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリール環に縮合している（即ち、隣接する炭素原子対をそのような他の環と共有）上記の非芳香族ヘテロ原子含有環式環を有する基を含む（「多環式複素環」）。したがって、複素環は、単環式環、二環式環、ポリ環式または渦巻環として存在し得る。複素環が、化学成分上の置換基として挙げられている場合、これは、その複素環部分が、複素環の飽和または部分飽和環内の原子を介してその成分に結合していることが意図されている。対照的に、複素環上の置換基は、複素環の任意の適切な原子に結合していてよい。「飽和複素環」では、上記の非芳香族ヘテロ原子含有環式環は完全に飽和しているが、「部分飽和複素環」は、縮合している他の環に関わらず、１つまたは複数の二重または三重結合を非芳香族ヘテロ原子含有環式環内に含有する。生じる化合物が、本発明の使用のために十分に安定で、適している限り、複素環は、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されている。
【００４６】
飽和または部分飽和複素環式基の一部の例には、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトロノイル（ｔｅｔｒｏｎｏｙｌ）およびテトラモイル基が包含される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「アリール」は単独で、または他の基の一部として、６または８個の炭素原子を環中に有する全て炭素の芳香環を意味する（「単環式アリール」）。単環式芳香環に加えて、「アリール」という用語は、他のシクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリール環に縮合している（即ち、隣接する炭素原子対をそのような他の環と共有）上記の全て炭素の芳香環を有する基を含む（「多環式アリール」）。アリールが、Ｃｘアリールと称されている場合、これは、全て炭素の芳香環（他の環に縮合していても、縮合していなくてもよい）がｘ個の炭素原子を有するアリールを意味する。アリールが、化学成分上の置換基として挙げられている場合、これは、そのアリール部分が、アリールの全て炭素の芳香環内の原子を介してその成分に結合していることが意図されている。対照的に、アリール上の置換基は、アリールの任意の適切な原子に結合していてよい。限定ではないが、アリール基の例は、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。生じる化合物が、本発明の使用のために十分に安定で、適している限り、アリールは、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されてよい。
【００４８】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で用いられる場合、酸素、窒素またはイオウまたはそれらの組合せである１、２、３または４個のヘテロ環原子（ａｃｔｏｍｓ）を環中に含む５、６または７個の環原子を有する安定な芳香環を指す（「単環式ヘテロアリール」）。単環式ヘテロ芳香環に加えて、「ヘテロアリール」という用語は、他のシクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリール環に縮合している（即ち、隣接する炭素原子対をそのような他の環と共有）上記の単環式ヘテロ芳香環を有する基を含む（「多環式ヘテロアリール」）。ヘテロアリールが、化学成分上の置換基として挙げられている場合、これは、そのヘテロアリール部分が、ヘテロアリールのヘテロ芳香環内の原子を介してその成分に結合していることが意図されている。対照的に、ヘテロアリール上の置換基は、ヘテロアリールの任意の適切な原子に結合していてよい。生じる化合物が、本発明の使用のために十分に安定で、適している限り、ヘテロアリールは、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されてよい。
【００４９】
ヘテロアリール基には、例えば、限定ではないが２−チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニルを包含するチエニル（チオフェニル）、、チアントレニル、フリル（フラニル）、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、限定ではないが２Ｈ−ピロリルを包含するピロリル、限定ではないがイミダゾール−４−イルおよびイミダゾール−５−イルを包含するイミダゾリル、限定ではないがピラゾール−４−イルおよびピラゾール−５−イルを包含するピラゾリル、限定ではないが２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを包含するピリジル（ピリジニル）、限定ではないがピラジン−３−イルを包含するピラジニル、限定ではないがピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピリミジン−５−イルを包含するピリミジニル、限定ではないがピリダジニル−３−イルおよびピリダジニル−４−イルを包含するピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリンジニル、ペルイミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、限定ではないがオキサゾール−２−イルを包含するオキサゾリル、限定ではないがイソオキサゾール−５−イルを包含するイソオキサゾリル、限定ではないがチアゾール−２−イルを包含するチアゾリル、限定ではないが１，２，４−トリアゾール−３−イルフラザニルを包含するトリアゾリル、フェノキサジニル、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−アミノ−イソクマリン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、限定ではないがピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルを包含するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンゾイミダゾリル、２−オキシインドリルならびに２−オキソベンゾイミダゾリルが包含される。ヘテロアリール基が窒素原子を環中に含有する場合、そのような窒素原子は、Ｎ−オキシドの形態、例えば、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシドおよびピリミジニルＮ−オキシドであってよい。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換基を指す。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「ヒドロ」という用語は、結合している水素（即ち、−Ｈ基）を指す。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキル）を指す。低級アルコキシは、−Ｏ−（低級アルキル）基を指す。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「アルケニルオキシ」という用語は、−Ｏ−（アルケニル）を指す。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「アルキニルオキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキニル）を指す。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）基を指す。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロオキシ」という用語は、−Ｏ−複素環基を指す。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を指す。
【００５９】
「アルキルチオ」基という用語は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【００６０】
「アリールチオ」基という用語は、−Ｓ−アリール基を指す。
【００６１】
「アリールアルキル」という用語は、上記で定義されたとおりのアリール基で置換されている上記で定義されたとおりのアルキル基を意味するために本明細書では使用されている。アリールアルキル基の例には、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルなどが包含される。生じる化合物が、本発明の使用のために十分に安定で、適している限り、アリールアルキル基は、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されてよい。
【００６２】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記で定義されたとおりのヘテロアリール基で置換されている上記で定義されたとおりのアルキル基を意味するために本明細書では使用されている。生じる化合物が、本発明の使用のために十分に安定で、適している限り、ヘテロアリールアルキルは、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されてよい。
【００６３】
「アリールアルキニル」という用語は、上記で定義されたアリール基のいずれかで置換されている上記で定義されたアルキニル基のいずれかを意味するために本明細書では使用されている。
【００６４】
「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、上記で定義されたヘテロアリール基のいずれかで置換されている上記で定義されたアルケニル基のいずれかを意味するために本明細書では使用されている。
【００６５】
「アリールオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−または−Ｏ−アリールを意味するために本明細書では使用されており、ここで、アリールは上記で定義されたとおりである。アリールオキシ基には、フェノキシおよび４−メチルフェノキシが包含される。
【００６６】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−または−Ｏ−ヘテロアリールを意味するために本明細書では使用されており、ここで、ヘテロアリールは上記で定義されたとおりである。
【００６７】
「アリールアルコキシ」という用語は、上記で定義されたとおりのアリール基で置換されているアルコキシ基を意味するために本明細書では使用されている。アリールアルコキシ基には、ベンジルオキシおよびフェネチルオキシが包含される。
【００６８】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、上記で定義されたヘテロアリール基のいずれかで置換されている上記で定義されたアルコキシ基のいずれかを意味するために本明細書では使用されている。
【００６９】
「ハロアルキル」は、１個または複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキル基には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、クロロメチル、クロロフルオロメチルおよびトリクロロメチル基が包含される。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、他の原子に二重結合している酸素原子（即ち、「＝Ｏ」）を指す。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「カルボニル」基という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”基を指し、ここで、Ｒ”は、本明細書で定義されるとおりのヒドロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロシクリル（環炭素を介して結合）から選択される。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「アルデヒド」基という用語は、カルボニル基を指し、ここで、Ｒ”はヒドロである。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「シクロケトン」という用語は、環を形成している炭素原子のうちの１個がそれに結合している「＝Ｏ」を有する、即ち環炭素原子のうちの１個が−Ｃ（＝Ｏ）−基であるシクロアルキル基を指す。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「チオカルボニル」基という用語は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ”基を指し、ここで、Ｒ”は本明細書で定義されるとおりである。「アルキルチオカルボニル」は、アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−基を指す。
【００７５】
「アルカノイル」は本明細書で使用される場合、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「アセチル」基という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基を指す。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロノイル」基という用語は、ヘテロシクロカルボニルまたはヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【００７８】
「ヘテロシクロケトン」という用語は本明細書で使用される場合、環を形成している炭素原子のうちの１個がそれに二重結合している酸素を有する、即ち、環炭素原子のうちの１個が−Ｃ（＝Ｏ）−基である複素環基を指す。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「Ｏ−カルボキシ」基という用語は、Ｒ”Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基を指し、ここで、Ｒ”は本明細書で定義されるとおりである。
【００８０】
「Ｃ−カルボキシ」基という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”基を指し、ここで、Ｒ”は本明細書で定義されるとおりである。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「カルボン酸」という用語は、Ｃ−カルボキシ基を指し、ここで、Ｒ”はヒドロである。言い換えると、「カルボン酸」という用語は、−ＣＯＯＨを指す。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、本明細書で定義されるとおりのＣ−カルボキシ基であり、ここで、Ｒ”は、上記で定義されたとおりであるが、但し、ヒドロではない。エステル基の例には、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステルおよび低級アルキルエステルが包含される。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「Ｃ−カルボキシ塩」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍ＋基を指し、ここで、Ｍ＋は、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、バリウム、鉄、亜鉛および第四級アンモニウムから選択される。
【００８４】
「カルボキシアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”（即ち、アルキル基が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”で置換されている核構造に結合しているＣ１〜６アルキル基であり、その際、Ｒ”は本明細書に定義されている）を指す。カルボキシアルキルの例には、これらに限られないが、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＣＯＯＨおよび−（ＣＨ２）５ＣＯＯＨが包含される。
【００８５】
「カルボキシアルケニル」は、−アルケニレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”を指し、ここで、Ｒ”は、本明細書で定義されている。
【００８６】
「カルボキシアルキル塩」という用語は、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍ＋を指し、ここで、Ｍ＋は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、鉄、亜鉛および第四級アンモニウムから選択され、ここで、ｒは、１、２、３、４、５または６である。
【００８７】
「カルボキシアルコキシ」という用語は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ”を指し、ここで、ｒは１、２、３、４、５または６であり、Ｒ”は本明細書で定義されるとおりである。
【００８８】
「Ｃｘカルボキシアルカノイル」は、カルボン酸またはカルボキシアルキル基で置換されているアルキルまたはシクロアルキルアルキル基に結合しているカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）を意味し、ここで、炭素原子の全数はｘ（２以上の整数）である。
【００８９】
「Ｃｘカルボキシアルケノイル」は、少なくとも１個の二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）が存在する、カルボン酸またはカルボキシアルキルまたはカルボキシアルケニル基で置換されているアルケニルまたはアルキルまたはシクロアルキルアルキル基に結合しているカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）を意味し、ここで、炭素原子の全数はｘ（２以上の整数）である。
【００９０】
「カルボキシアルコキシアルカノイル」は、Ｒ”ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−を指すことを意味し、ここで、Ｒ”は本明細書で定義されるとおりである。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、単独で、または他の基の一部として、式：複素環−Ｃ（＝Ｏ）−の基を意味する。
【００９２】
「アミノ」は、−ＮＲｘＲｙ基を指し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、本明細書で定義されるとおりである。
【００９３】
「アルキルアミノ」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個のアルキル置換基を有するアミノ基を意味する。
【００９４】
「アミノアルキル」は、分子の核構造に結合していて、少なくとも１個のアミノ置換基を有するアルキル基を意味する。
【００９５】
「第四級アンモニウム」は、−＋Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）基を指し、ここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、本明細書で定義されるとおりである。
【００９６】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「Ｏ−カルバミル」という用語は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）基を指し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、本明細書で定義されるとおりである。
【００９８】
「Ｎ−カルバミル」という用語は、本明細書で使用される場合、ＲｙＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−基を指し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、本明細書で定義されるとおりである。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「Ｏ−チオカルバミル」という用語は、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）基を指し、ＲｘおよびＲｙは本明細書で定義されるとおりである。
【０１００】
「Ｎ−チオカルバミル」という用語は、本明細書で使用される場合、ＲｘＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｙ−基を指し、ここで、ＲｘおよびＲｙは本明細書で定義されるとおりである。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「Ｃ−アミド」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）基を指し、ここで、ＲｘおよびＲｙは本明細書で定義されるとおりである。
【０１０２】
「Ｎ−アミド」は、本明細書で使用される場合、ＲｘＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）−基を指し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、本明細書で定義されるとおりである。
【０１０３】
「カルバモイルアミノ」または「カルバミドリンカー」は別法では本明細書において、Ｒ”Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−基を指すために使用されており、ここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲ”は本明細書で定義されるとおりである。
【０１０４】
「アミノチオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）基を指し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、本明細書で定義されるとおりである。
【０１０５】
「ヒドロキシアミノカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（ＯＨ）基を意味し、ここで、Ｒｘは、本明細書で定義されるとおりである。
【０１０６】
「アルコキシアミノカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（アルコキシ）基を意味し、ここで、Ｒｘは、本明細書で定義されるとおりである。
【０１０７】
「シアノ」、「シアニル」および「ニトリル」基という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、−Ｃ≡Ｎ基を指す。
【０１０８】
「シアナト」という用語は、−ＣＮＯ基を指す。
【０１０９】
「イソシアナト」という用語は、−ＮＣＯ基を指す。
【０１１０】
「チオシアナト」という用語は、−ＣＮＳ基を指す。
【０１１１】
「イソチオシアナト」という用語は、−ＮＣＳ基を指す。
【０１１２】
「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ”基を指し、ここで、Ｒ”は、本明細書で定義されるとおりである。
【０１１３】
「スルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”基を指し、ここで、Ｒ”は、本明細書で定義されるとおりである。
【０１１４】
「スルホンアミド」または「スルファモイル」という用語は、本明細書では、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”基を指すために互換的に使用されており、ここで、Ｒ”およびＲｘは、本明細書で定義されるとおりである。
【０１１５】
「アミノスルホニル」は、（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−を意味し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、本明細書で定義されるとおりである。
【０１１６】
「アミノスルホニルオキシ」は、（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−基を意味し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、本明細書で定義されるとおりである。
【０１１７】
「スルホンアミドカルボニル」は、Ｒ”−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、ここで、Ｒ”およびＲｘは、本明細書で定義されるとおりである。
【０１１８】
「アルカノイルアミノスルホニル」は、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ）−Ｓ（＝Ｏ）２−基を指し、ここで、Ｒｘは、本明細書で定義されるとおりである。
【０１１９】
「トリハロメチルスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基を指し、ここで、Ｘはハロである。
【０１２０】
「トリハロメチルスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）−基を指し、ここで、Ｘはハロであり、Ｒｘは本明細書で定義されるとおりである。
【０１２１】
Ｒ”は、ヒドロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、これらはそれぞれ必要に応じて置換されている。
【０１２２】
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、ヒドロおよび必要に応じて置換されているアルキルから独立に選択される。
【０１２３】
「生物学的等価体」という用語は、本明細書で使用される場合、一般に、広く類似の生物学的特性をもたらす化学的および物理的特性を有する化合物または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例には、これらに限られないが、カルボキシアルキル、カルボン酸エステル、テトラゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ヒドロキシチアジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、スルホンアミド、アミノスルホニル、スルホンアミドカルボニル、Ｃ−アミド、スルホニルカルボキサミド、ホスホン酸、ホスホンアミド、ホスフィン酸、スルホン酸、アルカノイルアミノスホニル（ａｌｋａｎｏｙｌａｍｉｎｏｓｕｆｏｎｙｌ）、メルカプトアゾール、トリフルオロメチルカルボニルおよびシアンアミドが包含される。
【０１２４】
「医薬組成物」は、少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容されるビヒクル（上記化合物は、このビヒクルと共に患者に投与される）とを指す。
【０１２５】
「薬学的に許容されるビヒクル」は、希釈剤、アジュバント、添加剤または担体（これと共に、化合物は投与される）を指す。
【０１２６】
「患者」には、ヒトが包含される。「ヒト」および「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【０１２７】
「予防すること」または「予防」は、疾患または障害を得るリスクを低減すること（即ち、その疾患に罹患しやすい可能性があるが、疾患の症状をまだ経験も示してもいない患者において、疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを発生させないこと）を指す。
【０１２８】
任意の疾患または障害を「処置すること」またはそれらの「処置」は、一実施形態では、疾患または障害を改善すること（即ち、疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも１つの発生を停止または軽減すること）を指す。他の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、患者が認識し得ないことがある少なくとも１つの物理パラメーターを改善することを指す。さらに他の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理パラメーターの安定化）のいずれかにおいて、またはそれら両方において、疾患または障害を阻害することを指す。さらに他の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。
【０１２９】
「治療的有効量」は、ある化合物が疾患を処置するために患者に投与された場合に、その疾患に関して、そのような処置を行うのに十分である前記化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに処置される患者の年齢、体重などに応じて変化することになる。
【０１３０】
特に別段に述べられているか、または結合記号（ダッシュ、ダブルダッシュまたはトリプルダッシュなど）によって示されていない限り、挙げられている置換基が分子の残りに結合している点は、述べられている部分の右端を介しているであろう。さらに、化学的部分の名称は、上記で定義されたとおり、より複雑な置換基を同定するために単純に一つに結合することができる。そのような場合、挙げられている複雑な置換基が分子の残りに結合している点は、述べられている部分の右端を介しているであろう。したがって、例えば、「ヒドロキシアルキル」基は、分子の残りの部分に、アルキル部分を介して結合していて、ヒドロキシルは、アルキル上の置換基である。同様に例えば、「複素環アルキル」基は、分子の残りの部分にアルキル部分を介して結合していて、複素環は、アルキル上の置換基である。
【０１３１】
多くの場合、開示されている化合物の名称は、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）の規則に従って、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＩＵＰＡＣ命名ソフトウェア、リリース１２．００、バージョン１２．０１を使用して生じさせた。しかしながら、場合によっては、化合物および合成中間体の名称を、Ｓｙｍｙｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）から入手可能なＳｙｍｙｘ（登録商標）Ｄｒａｗパッケージ、バージョン３．２もしくは３．３またはＳｙｍｙｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）の一部門であるＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓから以前は入手可能であったＡｕｔｏｎｏｍ  ２０００  ｐｌｕｇ−ｉｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｓｉｓ（商標）／Ｄｒａｗ  ２．５  ＳＰ１ケミカルドローイングプログラムでもたらされるＩＵＰＡＣ命名機能を使用して生じさせた。全ての場合において、構造が名称と共に示されている場合に、名称および構造の間に矛盾が存在するならば、構造が、記載されている化合物を最終的に決定すると解釈されるべきである。
【０１３２】
２．本発明の化合物
本発明は、ＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１のキナーゼ活性を選択的に阻害する化学的化合物、詳細には、ＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１のキナーゼ活性を、ＩＫＫαおよびＩＫＫβのキナーゼ活性よりも選択的に阻害する化合物を提供する。その結果、これらの化合物は、炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾル核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを包含する）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を包含する）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン耐性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症の処置において使用され得る。
【０１３３】
特に本発明は、式Ｉによる構造を有する化合物（即ち、式Ｉによる化合物）および薬学的に許容されるその塩を提供する
【０１３４】
【化３】
2014510794.tif 000004
【０１３５】
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル；置換されていてもよいヘテロアリールアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアリールアルキニレン、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレンであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アルキル−Ｎ−アミド、シクロアルキル−Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドから選択され、ここで、前述の基のいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで１回または複数回置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アルキル−Ｎ−アミド、シクロアルキル−Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドから選択され、ここで、前述の基のいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで１回または複数回置換されていてもよいが、
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が全てヒドロである場合、Ｒ２は、ヘテロシクリルの窒素原子を介して上記フェニル環に結合しているヘテロシクリルではないことを条件とし、
前記化合物が、
ベンゾニトリル、５−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−；
ベンゾニトリル、５−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−；
ベンゾニトリル、５−［２−（６−ベンゾチアゾリルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−；および
ベンゾニトリル、５−［２−（５−ベンゾチアゾリルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−
ではないことを条件とする］。
【０１３６】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリールアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールアルキニレンおよびヘテロシクロアルキニレンから選択され、ここで、前述の基のいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで１回または複数回置換されていてもよい。
【０１３７】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここで、前述の基のいずれかが、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで１回または複数回置換されていてもよい。
【０１３８】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、ヒドロ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニルおよびスルフィニルから選択される。
【０１３９】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれヒドロである。
【０１４０】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ３は、ヒドロまたはメトキシである。
【０１４１】
特に本発明は、式ＩＩによる構造を有する化合物（即ち、式ＩＩによる化合物）および薬学的に許容されるその塩を提供する
【０１４２】
【化４】
2014510794.tif 000005
【０１４３】
［式中、
Ｒ１は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシル、置換されていてもよいヘテロシクロキシル、置換されていてもよいシクロアルキルアルコキシル、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシル、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル−Ｎ−アミド、および置換されていてもよいシクロアルキル−Ｎ−アミドから選択され；
Ｒ３は、ヒドロまたはメトキシである］。
【０１４４】
式Ｉおよび／またはＩＩの特定の実施形態では、Ｒ１は、１個または２個の窒素を含む置換されていてもよい６員のヘテロアリール基である。そのような実施形態の一部では、Ｒ１は、置換されていてもよいピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基であってよい。特に、そのような実施形態の一部では、Ｒ１は、置換されていてもよい２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニルまたは２−ピラジニル基である。
【０１４５】
式Ｉおよび／またはＩＩの他の実施形態では、Ｒ１は、１個、２個または３個の窒素を含む置換されていてもよい５員のヘテロアリール基である。そのような実施形態の一部では、Ｒ１は、置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオゾリルまたはトリアゾリル基であってよい。特に、そのような実施形態の一部では、Ｒ１は、置換されていてもよい４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリルまたは３−トリアゾリル基である。
【０１４６】
式Ｉおよび／またはＩＩの他の実施形態では、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員のヘテロアリール基である。そのような実施形態の一部では、Ｒ１は、置換されていてもよいチエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチオゾリル基であってよい。特に、そのような実施形態の一部では、Ｒ１は、置換されていてもよい２−チエニル、２−オキサゾリル、５−イソオキサゾリルまたは２−チオゾリル基である。
【０１４７】
式Ｉおよび／またはＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１のヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、置換されており、その置換基は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基の環炭素に結合している。そのような実施形態の一部では、その置換基は、ハロ、メトキシル、エトキシル、トリハロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ−カルボキシル、カルボシクリル、４員〜６員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクロノイル、ヘテロシクロノイルアルキル、ヘテロアリール、アミノ、アミノアルキル、Ｎ−アミド、Ｎ−アミドアルキル、スルファモイルアルキル、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドアルキルから選択される。そのような実施形態の一部では、その置換基は、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、メトキシル、エトキシル、アルコキシアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル化（ｈｙｄｒｏｙｌａｔｅｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、アルコキシアミノ、ヘテロシクリル、スルホニル、ヒドロキシル化ヘテロシクリルまたはアミノ化ヘテロシクリル基でさらに置換されていてもよい。
【０１４８】
式Ｉおよび／またはＩＩの特定の実施形態では、Ｒ１は、
【０１４９】
【化５−１】
2014510794.tif 000006
【０１５０】
【化５−２】
2014510794.tif 000007
【０１５１】
【化５−３】
2014510794.tif 000008
【０１５２】
【化５−４】
2014510794.tif 000009
【０１５３】
【化５−５】
2014510794.tif 000010
【０１５４】
から選択される。
【０１５５】
式Ｉおよび／またはＩＩの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいテトラヒドロピラン−４−イルオキシル、シクロプロパンカルボニルアミノ、ピロリジン−３−イルオキシル、２−メチルプロパノイルアミノ、４−ピペリジルオキシル、シクロプロピルメトキシル、メトキシル、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシル、イソブトキシルまたはメチル基である。
【０１５６】
Ｒ２が置換されている式Ｉおよび／またはＩＩの実施形態では、その置換基は、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルである。
【０１５７】
Ｒ２が置換されているピロリジン−３−イルオキシルまたは４−ピペリジルオキシルである式Ｉおよび／またはＩＩの具体的な実施形態では、その置換基は、２−ヒドロキシエタノイル（２−ヒドロキシアセチル）または、立体異性体である（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイルおよび（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイルを包含する２−ヒドロキシプロパノイルから選択される。
【０１５８】
式Ｉおよび／またはＩＩの特定の実施形態では、Ｒ２は、
【０１５９】
【化６】
2014510794.tif 000011
【０１６０】
または−ＣＨ３から選択される。
【０１６１】
式Ｉおよび／またはＩＩの特定の実施形態では、Ｒ３は、ヒドロまたはメトキシ基のいずれかである。式Ｉおよび／またはＩＩの一部の実施形態では、Ｒ３はヒドロである。
【０１６２】
特定の実施形態では、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物は、下記の
５−［２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
５−｛２−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛５−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛５−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛５−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−｛［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
メチル５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキシレート；
５−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（１−オキシドピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
メチル４−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキシレート；
５−［２−（｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−｛［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
５−（２−｛［６−（｛メチル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
１−アミノ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
５−（２−｛［６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−アセチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド；
５−［２−（｛２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（２−｛［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（２，３’−ビピリジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６’−（ジメチルアミノ）−２，３’−ビピリジン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［３−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝ピリダジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（１Ｅ）−３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝チオフェン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（１，３−オキサゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛３−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛１−メチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛１−メチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛４−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
２−メトキシ−５−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−メトキシ−５−｛２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−メトキシ−５−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリル；
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−｛２−［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−［２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル；
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
３−メトキシ−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
３−メトキシ−５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛２−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−（｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−（｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−シアノ−４−［２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−シアノ−４−［２−（｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−シアノ−４−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−｛［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；もしくは
５−（２−｛［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル、
または表２から選択される化合物から選択される。
【０１６３】
例示的な式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物のさらなる記載は、下記実施例部分に、製造された２００超の具体的な実施例化合物の形で示されている。
【０１６４】
治療のための使用では、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物を調製または精製する際に有用であり得る。
【０１６５】
本明細書に述べられている薬学的に許容される付加塩は、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物が形成し得る治療的に活性な非毒性の酸付加塩形態を含むことが意図されている。後者は、塩基形態を、無機酸、例えば、ハロゲン水素酸、例えば塩化水素酸、フッ化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、および４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの酸などの適切な酸で処理することにより得られ得る。逆に、塩形態をアルカリで処理して、遊離塩基形態に変換することができる。
【０１６６】
酸性プロトンを含有する式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物は、適切な有機および無機塩基で処理することによって、治療的に活性なその非毒性金属またはアミン付加塩形態に変換することができる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩など、有機塩基、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジ−オールなどの第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンとの塩、ヒドラバミン塩および例えば、アルギニン、およびリシンなどのアミノ酸との塩を含む。逆に、塩形態は、酸で処理することによって、遊離酸形態に変換することができる。
【０１６７】
付加塩という用語はまた、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物が形成し得る水和物および溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【０１６８】
「第四級アミン」という用語は、本明細書で使用される場合、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物の塩基性窒素と、例えば、必要に応じて置換されているアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの適切な四級化剤との反応によって、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩を定義している。アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネートおよびアルキルｐ−トルエンスルホネートなどの良好な脱離基との他の反応物もまた使用することができる。第四級アミンは、正に荷電した窒素を有する。薬学的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートがとりわけ包含される。選択された対イオンを、イオン交換樹脂を使用して組み込むことができる。
【０１６９】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、当分野で公知の全ての塩が包含され、これは、無機酸とのアルカリ金属塩または有機酸との塩によって例示される。加えて、薬学的に許容される塩には、無機塩基の酸塩、さらに、有機塩基の酸塩が包含される。それらの水和物、および溶媒和物などもまた、本発明に包含される。加えて、Ｎ−オキシド化合物もまた、本発明に包含される。
【０１７０】
式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物およびそのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性形態の一部は、１つまたは複数のキラリティ中心を含有し、立体化学的異性形態として存在することがあることは理解されるであろう。
【０１７１】
「立体化学的異性形態」という用語は、本明細書において前記で使用されている場合、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物およびそのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンまたは生理学的機能性誘導体が持ち得る全ての可能な立体異性体形態を定義する。別段に述べられていないか、または示されていない限り、化合物の化学的名称は、全ての可能な立体化学的異性形態の混合物を示しており、その際、前記混合物は、ベースの分子構造の全てのジアステレオ異性体および鏡像異性体、さらに、他の異性体を実質的に含まない（即ち約１０％未満、約５％未満、約２％未満および約１％未満の他の異性体を伴う）式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物およびそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物または第四級アミンの個々の異性形態それぞれを含有する。不斉中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。二価の環式（部分）飽和基上の置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有してよい。二重結合を含む化合物は、前記二重結合の所で、Ｅ−またはＺ−立体化学を有し得る。式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物の立体化学的異性形態は、本発明の範囲内に包含されることが十分に意図されている。
【０１７２】
式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物のＮ−オキシド形態は、１個または複数の窒素原子が酸化されて、いわゆるＮ−オキシドになっている式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を含むことが意図されている。
【０１７３】
式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物の一部はまた、その互変異性形態で存在することがある。そのような形態は、上式では明確に示されていないが、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【０１７４】
本明細書において後記で使用される場合はいつでも、「式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物」という用語は、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物のＮ−オキシド形態、塩および第四級アミン、さらに、立体化学的異性形態を含むことも意図されている。立体化学的に純粋な式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物が、特に重要である。
【０１７５】
下記に記載されているとおりのｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ＩＫＫεキナーゼ阻害アッセイ（即ち、Ｉｎ−Ｖｉｔｒｏ  ＩＫＫεおよびＴＢＫ１キナーゼアッセイ）で決定した場合に、約４９０ｎＭから約５０ｎＭの範囲のＩＣ５０を有する式Ｉおよび／またはＩＩによる数種の化合物を提供する。下記に記載されているとおりのｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ＩＫＫεキナーゼ阻害アッセイで決定した場合に、約５０ｎＭから約５ｎＭの範囲のＩＣ５０を有する他の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を提供する。下記に記載されているとおりのｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ＩＫＫεキナーゼ阻害アッセイで決定した場合に、約５ｎＭ未満のＩＣ５０を有する他の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を提供する。
【０１７６】
下記に記載されているとおりのｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ＩＫＫεキナーゼ阻害アッセイで決定した場合に、約０．００５μＭ（５ｎＭ）未満のＩＫＫεキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０値）を有する式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物は、本明細書に下記で開示されている使用に十分に活性であると考えられる。これらの化合物には、例えば、下記で同定されているとおりの実施例化合物４、５、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、２１、２２、２３、２７、２９、３０、３２、３３、３４、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４８、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８７、８８、８９、９４、９５、１０２、１０４、１０９、１１１、１１７、１１９、１２１、１２３、１２６、１２７、１２８、１３０、１３１、１３８、１３９、１４１、１４２、１４３、および１４９が包含される。
【０１７７】
式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物において、任意の結合水素原子に関する言及はまた、同じ位置に結合しているジュウテリウム原子を包含し得ることも理解されるべきである。水素原子をジュウテリウム原子で置換することは、当分野では慣用である。例えば米国特許第５，１４９，８２０号および同第７，３１７，０３９号を参照されたい。そのような重水素化は時によって、その水素化対応物とは機能的には分かちがたい化合物をもたらすが、時折、非重水素化形態と比較して特性において有利な変化を有する化合物をもたらす。例えば、ある種の場合には、特定の結合水素原子をジュウテリウム原子に置き換えると、重水素化化合物の異化作用が非重水素化化合物と比較して劇的に遅くなり、その結果、重水素化化合物は、そのような化合物を投与された個人の体内において、より長い半減期を示すこととなる。これは特に、水素化化合物の異化作用がシトクロムＰ４５０系によって媒介される場合である。Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９９年）７７巻：７９〜８８頁を参照されたい。
【０１７８】
３．医薬組成物および製剤
本発明はまた、治療的または予防的有効量の少なくとも１種の本発明による化合物（即ち、少なくとも１種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物）を含む医薬品または医薬組成物を提供する。詳細には、本発明はまた、下記に記載されているとおりのｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ＩＫＫεキナーゼ阻害アッセイで決定した場合に、約０．００５μＭ（５ｎＭ）未満のＩＫＫεキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０値）を有する治療的または予防的有効量の少なくとも１種の本発明による化合物を含む医薬品または医薬組成物を提供する。これらの化合物には例えば、下記で同定されているとおりの実施例化合物４、５、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、２１、２２、２３、２７、２９、３０、３２、３３、３４、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４８、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８７、８８、８９、９４、９５、１０２、１０４、１０９、１１１、１１７、１１９、１２１、１２３、１２６、１２７、１２８、１３０、１３１、１３８、１３９、１４１、１４２、１４３、および１４９が包含される。
【０１７９】
典型的には、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物などの治療用化合物は、ヒト患者の全体重を元に１日当たり約０．０１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で有効であり得る。そのような医薬品または医薬製剤における治療用化合物の有効量を全て一度に一回で投与することができるか、またはいくつかのより小さな用量に分割して、それらを、予め決定された時間間隔で、または一日のうちの予め決定された回数で、特定の継続期間もしくは特定の日数にわたって投与することができる。治療用化合物の有効量を含有する適切な投薬単位は、各投与について全量で約１μｇから約２０００ｍｇの範囲であってよいか、または約５μｇから約１０００ｍｇの範囲であってよい。
【０１８０】
併用療法の場合、治療的有効量の１種または複数種の他の治療的に有効な化合物を、別々の医薬組成物で投与することができるか、または別法では、少なくとも１種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物と共に本発明による医薬組成物中に包含させることができる。そのような他の治療的に有効な化合物の多くの薬理学および毒性は、当分野で公知である。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ；およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｒａｈｗａｙ、ＮＪを参照されたい。当分野で使用されるそのような他の治療的に有効な化合物の治療的有効量および適切な単位投薬量範囲は、本発明に等しく当てはまり得る。
【０１８１】
上記の投薬量範囲は例示であり、本発明の範囲を限定することは意図されていないことを理解すべきである。治療的に有効な化合物それぞれでの治療的有効量は、当業者には分かるとおり、これらに限られないが、使用される化合物の活性、患者の体内での活性化合物の安定性、緩和されるべき状態の重症度、処置される患者の体重、投与経路、身体による活性化合物の吸収、分布および排出の容易さ、処置される患者の年齢および感受性などを含む因子で変わり得る。時間経過で様々な因子が変化するので、治療的に有効な化合物の投与量を調節することができる。
【０１８２】
本発明の医薬組成物では、１種または複数種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物は、上記のとおりの任意の薬学的に許容される塩であってよい。
【０１８３】
経口投与では、１種または複数種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、当分野で公知のとおりの結合剤、滑沢剤、崩壊剤および甘味剤または香味剤などの１種または複数種の薬学的に許容されるビヒクル、添加剤または担体を含む医薬製剤に組み込むことができる。製剤を、封入ゼラチンカプセル剤または圧縮錠剤に組み込むことができる。カプセル剤および錠剤は、慣用の技術を使用して調製することができる。カプセル剤および錠剤はまた、当分野で公知の様々なコーティングでコーティングして、カプセル剤および錠剤の香味、味、色および形状を変更することができる。加えて、脂肪油などの液体担体もまた、カプセル剤中に包含させることができる。
【０１８４】
適切な経口製剤はまた、懸濁剤、シロップ剤、チューインガム剤、ウェハ剤、エリキシル剤などの形態であってもよい。所望の場合には、様々な形態の香味、味、色および形態を変更するための慣用の剤もまた、包含させることができる。
【０１８５】
式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物はまた、予め形成された液剤もしくは懸濁剤または使用前に凍結乾燥された形態から調製される液剤または懸濁剤の形で非経口投与することもできる。そのような製剤では、無菌水、食塩水および緩衝食塩水などの薬学的に許容される希釈剤または薬学的に許容される担体を使用することができる。他の慣用で、薬学的に許容される溶媒、ｐＨ緩衝剤、安定剤、抗菌剤、界面活性剤および抗酸化剤を包含させることができる。非経口製剤は、製剤の単回用量を調製または送達するためのサイズを有してよいバイアルおよびアンプルなどの慣用の容器中で貯蔵することができる。
【０１８６】
局所投与の経路には、経鼻、頬側（ｂｕｃａｌ）、粘膜、目、直腸または膣塗布が包含される。局所投与では、活性化合物を、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、散剤、ペースト剤、噴霧剤、懸濁剤、滴剤およびエアロゾル剤に製剤化することができる。したがって、１種または複数種の増粘剤、湿潤剤および安定化剤を、製剤に包含させることができる。局所投与の一形態は、経皮パッチによる送達である。経皮パッチを調製するための方法は、例えば、Ｂｒｏｗｎら；Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３９巻：２２１〜２２９頁、１９８８年に開示されている。
【０１８７】
１種または複数種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を徐放するための皮下体内移植もまた、適切な投与経路であり得る。これは、任意の適切な製剤中の活性化合物を皮下スペースに、例えば、前腹壁下に移植するための外科的手順を必要とする。例えば、Ｗｉｌｓｏｎら；Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈ．、４５巻：２４２〜２４７頁、１９８４年を参照されたい。ヒドロゲルを、活性化合物を徐放するための担体として使用することができる。ヒドロゲルは、当分野で一般に公知である。これらは典型的には、高分子量の生体適合性ポリマーを架橋して、水中で膨潤してゲル様物質を形成するネットワークにすることによって製造される。本発明の治療方法では、生分解性または生物吸収性であるヒドロゲルが好ましい。例えば、Ｐｈｉｌｌｉｐｓら；Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．  Ｓｃｉ．、７３巻：１７１８〜１７２０頁、１９８４年を参照されたい。
【０１８８】
式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物をまた、水溶性非免疫原性、非ペプチドの高分子量ポリマーにコンジュゲートさせて、ポリマーコンジュゲートを形成することができる。例えば、１種または複数種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、ポリエチレングリコールに共有結合させて、コンジュゲートを形成することができる。典型的には、そのようなコンジュゲートは、改善された溶解性、安定性ならびに低い毒性および免疫原性を示す。したがって、患者に投与すると、コンジュゲート中の１種または複数種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物は、体内においてより長い半減期を有し、より良好な効力を示し得る。一般に、Ｂｕｒｎｈａｍ；  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｐｈａｒｍ．、１５巻：２１０〜２１８頁、１９９４年を参照されたい。ＰＥＧ化タンパク質が現在、タンパク質補充療法において、かつ他の治療用の使用において使用されている。例えば、ＰＥＧ化インターフェロン（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標））は、Ｂ型肝炎を処置するために臨床的に使用されている。ＰＥＧ化アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡＧＥＮ（登録商標））は、重症複合型免疫不全疾患（ＳＣＩＤＳ）を処置するために使用されている。ＰＥＧ化Ｌ−アスパラギナーゼ（ＯＮＣＡＰＳＰＡＲ（登録商標））は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を処置するために使用されている。本発明の一部の実施形態では、ポリマーと治療用化合物との共有結合またはそのポリマー自体は、生理学的条件下で加水分解によって分解され得る。そのようなコンジュゲートは、体内で活性化合物を容易に放出し得る「プロドラッグ」の１種を表している。活性化合物の制御放出はまた、当分野で一般に公知であるとおり、活性成分をマイクロカプセル、ナノカプセルまたはヒドロゲルに組み込むことによって達成することができる。
【０１８９】
リポソームもまた、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物のための担体として使用することができる。リポソームは、コレステロール、リン脂質、脂肪酸およびその誘導体などの様々な脂質から製造されるミセルである。様々な変性された脂質も使用することができる。リポソームは、活性化合物の毒性を低下させ、その安定性を高め得る。本明細書中の活性成分を含有するリポソーム懸濁液を調製する方法は、当分野で一般に公知である。例えば、米国特許第４，５２２，８１１号；Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．１９７６年を参照されたい。
【０１９０】
１種または複数種の他の治療用化合物が、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物の効果を妨げないか、または不利な影響を及ぼさない限り、１種または複数種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物はまた、同じ症状を相乗的に処置または予防するか、または患者が処置されている他の疾患または症状に有効である１種または複数種の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができる。そのような他の治療用化合物には、これらに限られないが、抗炎症薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗真菌剤、抗血栓薬、心臓血管薬、コレステロール低下薬、抗癌薬、高血圧薬などが包含される。
【０１９１】
４．治療方法
ａ．炎症の処置
ＩＫＫεが、炎症誘発性刺激によって誘発されるシグナルを統合する際に中心的な役割を果たしており（Ｋｒａｖｃｈｅｎｋｏら；Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７８巻：２６６１２〜２６６１９頁、２００３年）；かつＩＫＫεが、ＴＢＫ１と共に、インターフェロン応答の活性化の後の活性化炎症状態でのマクロファージの維持に関与していると判明している（Ｓｏｌｉｓ，ら；Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．；３７巻：５２９〜５３９頁、２００７年）という発見を考慮すると、ＩＫＫεキナーゼ活性、ＴＢＫ１キナーゼ活性またはＩＫＫεおよびＴＢＫ１の両方のキナーゼ活性の阻害は、全身炎症および慢性炎症の両方を含む幅広い原因から生じる炎症を処置する際に有効であろうと考えられる。したがって、本発明は、炎症および炎症に関連する合併症を処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１種または複数種のＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１阻害性の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０１９２】
ｂ．関節リウマチ（ＲＡ）の処置
ＩＫＫεが、複合キナーゼの一部として、ＲＡにおける滑膜炎症、細胞外マトリックス破壊ならびに抗ウイルス性プログラムおよび先天免疫応答の活性化において役割を果たしているという発見を考慮すると（Ｓｗｅｅｎｅｙら；Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７４巻：６４２４〜６４３０頁、２００５年）、ＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１キナーゼ活性の阻害は、ＲＡの処置において有効であろうと考えられる。その結果、本発明は、ＲＡおよびＲＡに関連する合併症を処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１種または複数種のＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１阻害性の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０１９３】
ｃ．全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の処置
ＳＬＥ患者におけるＳＬＥ症状の再発のホールマークであるＩＦＮα／βおよび関連Ｉ型インターフェロンサイン遺伝子のアップレギュレーションを媒介する際のリン酸化転写因子ＩＲＦ３およびＩＲＦ７の役割を考慮し、さらにＩＦＲ３およびＩＲＦ７を個々にリン酸化する際のＩＫＫεおよびＴＢＫの役割を考慮すると、ＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ活性の阻害は、ＳＬＥを患う患者における再発の強度および長期化を低減する有効な手段を提供し得ると考えられる。その結果、本発明は、ＳＬＥおよびＳＬＥ再発に関連する合併症を処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１種または複数種のＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１阻害性の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０１９４】
ｄ．サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患：シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、全身性エリテマトーデスのある種の型、凍傷狼瘡、網膜脈管障害および大脳白質ジストロフィー（ＲＶＣＬ）の処置
シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、全身性エリテマトーデスのある種の型、凍傷狼瘡、ＲＶＣＬは、次の遺伝子：ＴＲＥＸ１；ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ；ＲＮＡＳＥＨ２Ｃ；ＲＮＡＳＥＨ２Ａ；およびＳＡＭＨＤ１の少なくとも１種の変異に一般に関連している（ＣｒｏｗおよびＲｅｈｗｉｎｋｅｌ；  Ａｉｃａｒｄｉ−Ｇｏｕｔｉｅｒｅｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ：  ｌｉｎｋｉｎｇ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｗｉｔｈ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ；  Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．、１８巻：１３０〜１３６頁、２００９年；  Ｋａｖａｎａｇｈら；Ｎｅｗ  ｒｏｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｊｏｒ  ｈｕｍａｎ  ３’−５’  ｅｘｏｎｕｃｌｅａｓｅ  ＴＲＥＸ１  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ；  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ、７巻：１７１８〜１７２５頁、２００８年）。これらのタンパク質は、サイトゾルコンパートメント中に異常に位置している核酸を分解する際に関与している。核酸がサイトゾル中に蓄積し、ＤＮＡまたはＲＮＡ受容体（即ち、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＤＡＩおよび他のもの）によって認識されると、この認識は、Ｉ型インターフェロン産生および自己免疫疾患をもたらす。ＴＢＫ１およびＩＫＫεキナーゼは、ＩＲＦ３および／またはＩＲＦ７およびＮＦκＢ転写因子のリン酸化を介してＩ型インターフェロン産生をもたらすシグナルカスケードの一部である（ＨｏｒｎｕｎｇおよびＬａｔｚ；  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ＤＮＡ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ；  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１０巻：１２３〜１３０頁、２０１０年）。したがって、ＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１キナーゼの小分子阻害剤は、Ｉ型インターフェロン発現をブロックすると予測され、異常に位置するサイトゾルの核酸を適性に分解することができない患者に対して治療利益をもたらす。その結果、本発明は、シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、全身性エリテマトーデスのある種の型、凍傷狼瘡、ＲＶＣＬおよびこれらの疾患に関連する合併症を含むサイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患を処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１種または複数種のＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１阻害性の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０１９５】
ｅ．全身性硬化症の処置
全身性硬化症は、結合組織を標的とする自己免疫疾患である。免疫異常は、内皮細胞、リンパ球、マクロファージおよび線維芽細胞を含む複数の細胞種の相互作用を介して、皮膚および血管組織において、細胞外マトリックスタンパク質の産生を増大させる。この疾患で認められている特徴は、異常なＩ型インターフェロン遺伝子発現サインである（Ａｓｓａｓｓｉら；Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｌｕｐｕｓ：  ｐｏｉｎｔｓ  ｉｎ  ａｎ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ；  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、６２巻：５８９〜５９８頁、２０１０年）。他の自己免疫疾患と同様に、全身性硬化症の正確な原因は、完全には理解されてないが、ＴＬＲ３経路の阻害を介してのＩ型インターフェロンおよび線維形成性サイトカイン（例えばＴＧＦ−β）の阻害は、治療的に有用であり得る（Ｆａｒｉｎａら；Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）  Ｄｒｉｖｅｓ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  ＩＦＮ−  ａｎｄ  ＴＧＦｂｅｔａ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｒｍａｌ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ａｌｔｅｒｅｄ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏ．，  ｅｐｕｂ、２０１０年７月８日）。ＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１キナーゼは、Ｉ型インターフェロンの産生およびＴＬＲ３受容体活性化を介するＴＧＦ−βシグナル伝達経路に必須である。式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物などのＩＫＫεおよびＴＢＫ１キナーゼの小分子阻害剤は、全身性硬化症を患っている患者の利益となり得る。その結果、本発明は、全身性硬化症および全身性硬化症に関連する合併症を処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１種または複数種のＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１阻害性の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０１９６】
ｆ．皮膚筋炎および多発性筋炎−筋炎のサブタイプの処置
筋炎は、最も一般的なサブタイプ、皮膚筋炎、多発性筋炎および封入体筋炎によって表される複数のあまり定義されていない自己免疫疾患の集合を示している。未知の筋肉組織抗原を標的とする自己抗体の産生は、筋力低下および皮膚異常をもたらす（Ｄａｌａｋａｓ；  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｍｙｏｓｉｔｉｓ：  Ｉｓｓｕｅｓ，  Ｃｏｎｃｅｒｎｓ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ；  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｒｈｅｕｍ．、６巻：１２９〜１３７頁、２０１０年）。皮膚筋炎および多発性筋炎の最近同定された特徴は、罹患患者からの筋肉およびＰＢＭＣ試料の両方における異常なＩ型インターフェロン−遺伝子発現サインプロファイルである（Ｂａｅｃｈｌｅｒら；Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ；  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、１３巻：５９〜６８頁、２００７年）。インターフェロン遺伝子サインは、異常に産生されているＩＦＮ−α／βサイトカインの上昇による。ＴＬＲ３、ＴＬＲ４およびサイトゾルの核酸受容体；ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＤＡＩおよび他のものの活性化において、ＩＫＫε／ＴＢＫ１経路は、ＩＦＮ−α／βタンパク質の産生に必須である。皮膚筋炎および多発性筋炎を患っている患者は、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物などの小分子ＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１阻害剤での処置から利益を受け得るであろうことが予測される。その結果、本発明は、皮膚筋炎および多発性筋炎ならびこれらの疾患が関連する合併症を処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１種または複数種のＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１阻害性の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０１９７】
ｇ．乾癬の処置
乾癬が、インターロイキンＩＬ−２３、ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−２２のアップレギュレーションが関与している慢性炎症性皮膚障害であるという事実を考慮し、さらにＩＫＫεが、炎症誘発性刺激によって誘発されたシグナルの統合において役割を果たしており（（Ｋｒａｖｃｈｅｎｋｏら；Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．；２７８巻：２６６１２〜２６６１９頁、２００３年）；かつＩＫＫεが、ＴＢＫ１と共に、インターフェロン応答の活性化の後の活性化炎症状態でのマクロファージの維持において役割を果たしている（Ｓｏｌｉｓら；Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．；３７巻：５２９〜５３９頁、２００７年）という発見を考慮すると、ＩＫＫεおよびＴＢＫ活性の阻害は、乾癬を処置するための有効な手段を提供するであろうと考えられる。その結果、本発明は、乾癬および乾癬に関連する合併症を処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１種または複数種のＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１阻害性の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０１９８】
ｈ．慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置
ＣＯＰＤは、多くの場合に喫煙が原因である肺の慢性炎症および気道の狭窄によって特徴付けられる（Ｃｈｕｒｇら；Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｃｉｇａｒｅｔｔｅ  ｓｍｏｋｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＣＯＰＤ：    Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ；  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２９４巻：６１２〜６３１頁、２００８年）。ウイルス性および細菌感染は、ＣＯＰＤ患者における慢性炎症を増悪させ、毎年約１２０，０００人の死亡をもたらしている。肺感染は、ＩＫＫε／ＴＢＫ１シグナル伝達を活性化させる核酸受容体によって認識され得、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＰ−１０およびＩＬ−８の炎症誘発性ケモカイン分泌をもたらす。これらのケモカインは、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球、ナチュラルキラー細胞および樹状細胞を含む様々な炎症誘発性細胞を肺へと動員する。肺への炎症誘発性細胞の動員は、肺組織の損傷をもたらす。好酸球およびＴ細胞は、細胞毒性タンパク質およびプロテアーゼのその放出によって、組織損傷をもたらす主要な役割を果たす。ＩＫＫε／ＴＢＫ１経路の阻害は、喘息およびＣＯＰＤ患者において治療効果を有するであろう。その結果、本発明は、ＣＯＰＤおよびＣＯＰＤに関連する合併症を処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１種または複数種のＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１阻害性の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０１９９】
ｉ．炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置
ＩＢＤは、腸管粘膜組織の慢性炎症を特徴とする自己免疫様障害である。腸は、免疫学的に独特な臓器であり、病原体からホストを最も保護しなくてはならないが、食事性抗原および必須共生細菌に対しては寛容である。腸管壁はしたがって、活発に調節されるバリアである。ＩＢＤは、遺伝的に罹患しやすい患者における共生細菌に対する異常調節免疫応答によって特徴付けられる。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）膜貫通タンパク質は、腸管上皮細胞、Ｔ細胞、抗原提供マクロファージおよび樹状細胞によって発現される腸管細菌監視システムの中枢成分である。ＴＬＲは、ＩＢＤ患者における疾患感受性または疾患規模の増大に関連しているいくつかのＴＬＲ（ＴＬＲ１、２、４、６および９）における単一ヌクレオチド多形の同定に基づき、ＩＢＤに遺伝的に関与している（Ｃａｒｉｏ；  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ：  Ａ  Ｄｅｃａｄｅ  Ｌａｔｅｒ；  Ｉｎｆｌａｍｍ．  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．、１６巻：１５８３〜１５９７頁、２０１０年）。ＴＬＲ４がＩＢＤではアップレギュレーションされるが、正常な上皮内細胞では、これは、検出できないような低いレベルで発現される。ＴＬＲ４は、細菌性リポ多糖を認識する受容体であり、ＴＬＲ４受容体シグナル伝達複合体からの産物の１つは、ＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１キナーゼに関与している。この経路は、ＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１キナーゼによるリン酸化を介しての転写因子ＩＲＦ３の活性化を対象としており、これは、炎症誘発性ケモカインＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ１の発現を誘発する。本発明の化合物によるＩＫＫε／ＴＢＫ１シグナル伝達経路の阻害を介しての過剰活性ＴＬＲ４シグナル伝達のモジュレーションは、ＩＢＤ患者に対して治療効果を有し得る。その結果、本発明は、ＩＢＤおよびＩＢＤに関連する合併症を処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１種または複数種のＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１阻害性の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０２００】
ｊ．肥満、インスリン抵抗性、２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）および代謝症候群の処置
ＩＫＫεノックアウトマウスは、高脂肪食誘発肥満、肝臓および脂肪における慢性炎症および、肝脂肪症、全身インスリン抵抗性から守られているという発見を考慮し、さらにこれらのＩＫＫεノックアウトマウスは、高いエネルギー消費および熱産生、肝臓および脂肪の両方におけるインスリン感受性の維持、炎症性サイトカインの発現の低下ならびにグルコースおよび脂質代謝に関与している調節タンパク質および酵素の発現の変化を有することが判明しているという事実を考慮すると（Ｃｈｉａｎｇら；Ｃｅｌｌ、１３８巻：９６１〜９７５頁、２００９年）；ＩＫＫεキナーゼ活性の阻害は、肥満、インスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭおよび代謝症候群ならびにこれらおよび他の代謝疾患および障害に関連する合併症を処置する際に有効であろうと考えられる。その結果、本発明は、肥満、インスリン抵抗性、代謝症候群、２型糖尿病およびこれらの疾患に関連する合併症ならびに他の代謝疾患および障害を処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１種または複数種のＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１阻害性の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０２０１】
さらに、ＴＢＫ１は、セリン残基９９４でのインスリン受容体のリン酸化を媒介し、それによって、炎症とインスリン抵抗性との潜在的な結びつきをもたらしているという発見を考慮すると（Ｍｕｎｏｚら；Ｊ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２０１巻：１８５〜１９７頁、２００９年）、ＴＢＫ１キナーゼ活性の阻害は、インスリン抵抗性を処置する際に有効であり得ると考えられる。その結果、本発明は、インスリン抵抗性およびインスリン抵抗性に関連する合併症を処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１種または複数種のＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１阻害性の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０２０２】
ｋ．癌の処置：
ＩＫＫεをコードする遺伝子（即ち、ＩＫＢＫＥ；Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：９６４１）は、乳癌発癌遺伝子として同定されており（Ｂｏｅｍら；Ｃｅｌｌ；１２９巻：１０６５〜１０７９頁、２００７年）；ＩＫＫεは、腫瘍抑制因子ＣＹＬＤをｉｎ  ｖｉｖｏで直接リン酸化して、それによって、ＣＹＬＤの活性を低下させて、かつ転換および腫瘍形成をもたらし（Ｈｕｔｔｉら；  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ、３４巻：４６１〜４７２頁、２００９年）；かつＩＫＫεの過剰発現は、ヒト卵巣癌における再発事象であり、この過剰発現は、腫瘍の進行およびシスプラチン抵抗性の発生の両方において重要な役割を果たし得る（Ｇｕｏら；Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．、１７５巻：３２４〜３３３頁、２００９年）という発見を考慮すると、ＩＫＫεキナーゼ活性の阻害は、幅広い癌を処置する際に有効であろうと考えられる。その結果、本発明は、幅広い癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１種または複数種のＩＫＫε阻害性の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０２０３】
さらに、ＴＢＫ１のＧＴＰアーゼ媒介活性化は、先天免疫シグナル伝達を腫瘍細胞生存に結びつけるという発見を考慮すると（Ｃｈｉｅｎら；Ｃｅｌｌ；１２７巻：１５７〜１７０頁、２００６年）、ＴＢＫ１キナーゼ活性の阻害は、幅広い癌を処置する際に有効であろうと考えられる。その結果、本発明は、幅広い癌を処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１種または複数種のＴＢＫ１阻害性の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む。
【０２０４】
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、当分野で慣用のその意味を有する。癌には、異常な細胞増殖を特徴とする動物またはヒト身体の任意の状態が包含される。処置される癌には、制御から逸脱した異常細胞の増殖および拡散を特徴とする疾患群が含まれる。本発明の化合物は、細胞ベースの癌モデルにおいて有効であることが示されており、したがって、幅広い癌の処置において有用性を有すると考えられる。しかしながら、本発明の治療方法は、ＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１キナーゼ阻害剤での処置に対して有利に応答することが判明している癌に対して向けられるのが最良であろう。さらに、「癌の処置」は、診断はされているが、まだ無症候性の癌を含む癌のいくつかの段階のうちのいずれかの段階にある患者の処置を含むと理解されるべきである。癌患者は、当分野で公知の慣用の診断技術によって同定することができ、その患者の癌が、ＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１キナーゼ阻害剤での処置に感受性があると判明したら、同定された患者を、本発明の化合物で処置することができる。
【０２０５】
上述のとおり、本発明の方法によって処置することができる癌は、ＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１キナーゼ阻害剤での処置に有利に応答する癌である。そのような癌には、これらに限られないが、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸癌、軟部組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性類癌腫癌、絨毛上皮腫、菌状息肉症、頭頚部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリー細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性過カルシウム血症、子宮頚過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌腫、皮膚癌および前立腺癌が包含され得る。
【０２０６】
本発明はさらに、本発明の化合物を１種または複数種の他の抗癌療法と一緒に用いて、そのような処置を必要とする患者（ヒトまたは他の動物）を処置することによって、癌を処置するための併用療法のための方法を提供する。そのような他の抗癌療法には、従来の化学療法薬、標的治療薬、放射線療法、外科手術、ホルモン療法などが包含される。併用療法では、本発明の化合物を、１種または複数種の他の抗癌療法とは別に、またはそれと一緒に投与することができる。
【０２０７】
上述のとおり、炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを含む）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌は、ＩＫＫεまたはＴＢＫ１キナーゼ阻害剤での療法に有利に応答するであろう疾患および障害と考えられる。その結果、本発明は、炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを含む）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を処置する治療方法を提供する。これらの治療方法は、治療的有効量の少なくとも１種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物または治療的有効量の少なくとも１種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を含む医薬組成物を用いて、そのような処置を必要とする患者（ヒトまたは他の動物）を処置することを伴う。これらの治療方法はまた、そのような処置を必要とする患者（ヒトまたは他の動物）に、治療的有効量の少なくとも１種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物または治療的有効量の少なくとも１種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を含む医薬組成物を投与する。
【０２０８】
下記に記載されているとおりのｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ＩＫＫεキナーゼ阻害アッセイにおいて決定した場合に、約０．００５μＭ（５ｎＭ）未満のＩＫＫεキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０値）を有する式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物が、提案されている治療方法で十分に活性であると考えられる。これらの化合物には例えば、下記で同定されるとおりの実施例化合物４、５、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、２１、２２、２３、２７、２９、３０、３２、３３、３４、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４８、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８７、８８、８９、９４、９５、１０２、１０４、１０９、１１１、１１７、１１９、１２１、１２３、１２６、１２７、１２８、１３０、１３１、１３８、１３９、１４１、１４２、１４３、および１４９が包含される。
【０２０９】
本発明はまた、単離された細胞を、治療的有効量の少なくとも１種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物または治療的有効量の少なくとも１種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を含む医薬組成物で処置することを含む。
【０２１０】
本明細書で使用される場合、「〜を〜化合物で処置する」という語句は、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物または式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を含む医薬組成物を単離細胞に、または動物に直接投与するか、または細胞もしくは動物の内部で式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を存在させるか、または形成させるための他の薬剤を細胞または動物に投与することを意味する。その結果、本発明の方法は、細胞にｉｎ  ｖｉｔｒｏで、または温血動物、詳細には哺乳動物、より詳細にはヒトに、有効量の少なくとも１種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を含む医薬組成物を投与するか、または細胞もしくは動物の内部で少なくとも１種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を存在させるか、または形成させることを含む。
【０２１１】
当業者であれば認めるであろうとおり、少なくとも１種の治療用の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、１つの用量で１回で投与することができるか、またはいくつかのより小さな用量に分割して、予め決定された時間間隔で投与することができる。各投与での適切な投薬量単位は、化合物の有効な一日量および薬物動態に基づき決定することができる。併用療法の場合、治療的有効量の１種または複数種の他の治療的有効化合物は、別の医薬組成物で投与することができるか、または別法では、本発明による化合物を含有する本発明による医薬組成物に包含されていてよい。多くの治療的に有効な化合物の薬理学および毒物学は、当分野で公知である。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ；およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｒａｈｗａｙ、ＮＪを参照されたい。当分野で使用されるそのような化合物の治療的有効量および適切な単位投薬量範囲は、本発明に等しく当てはまり得る。
【０２１２】
本明細書の投薬量範囲は例示であり、本発明の範囲を限定することは意図されていないことを理解すべきである。本発明の活性な化合物それぞれでの治療的有効量は、当業者には分かるとおり、これらに限られないが、使用される化合物の活性、患者の体内での活性化合物の安定性、緩和されるべき状態の重症度、処置される患者の体重、投与経路、身体による活性化合物の吸収、分布および排出の容易さ、処置される患者の年齢および感受性などを含む因子で変わり得る。時間経過で様々な因子が変動するので、投与量を調節することができる。
【０２１３】
本発明はまた、治療的有効量の少なくとも１種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを含む）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症の処置において有効であることが判明している治療的有効量の１種または複数種の他の化合物と一緒に用いて、それを必要とする患者を処置することによって、炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを含む）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を処置するための併用療法のための方法のための方法を提供する。
【０２１４】
併用療法を簡便にするために、少なくとも１種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を、炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを含む）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症の処置において有効であることが判明している１種または複数種の他の化合物と同じ製剤中で一緒に、同一の製剤または剤形中で投与することができる。したがって、本発明はまた、有効量の少なくとも１種の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物と、炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾルの核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを含む）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン抵抗性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症の処置において有効であることが判明している有効量の少なくとも１種の他の化合物とを含む、併用療法のための医薬組成物または医薬品も提供する。
【０２１５】
５．式Ｉによる化合物を製造する方法
式Ｉによる化合物およびその合成において使用される中間体を製造する方法を、下記の実施例部分に示す。次の部分に開示されている具体的な合成の一般的な合成スキーム、具体的な中間体および詳細な実施例から分かるとおり、当業者であれば、本明細書中に開示されている残りの化合物を容易に製造することができるであろう。全ての場合において、合成は、市販の出発物質を使用して開始した。
【実施例】
【０２１６】
化学的実施例
中間体の調製
標準的な方法
標準的な方法Ａ；ニトロ還元
ニトロ化合物を、ＭｅＯＨ中、触媒量のＰｄ／Ｃを用いて、４〜１８時間水素化した。懸濁液をセライトで濾過し、濃縮して、アミンを得た。必要ならば、精製をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１００％、場合によって続いて１００％ＥｔＯＡｃから１００％の１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨへの勾配）によって行った。
【０２１７】
標準的な方法Ｂ；ＢＯＣ脱保護
ＢＯＣ保護されたアミンのＴＨＦ溶液をＴＦＡ（１〜２０％）で１〜１８時間処理した。反応物をセライト上で濃縮し、ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。別法では、反応物を水性ワークアップの過程において中和して、生成物を遊離塩基として得た。
【０２１８】
標準的な方法Ｃ；ＨＡＴＵカップリング
カルボン酸（１．０当量）、アミン（１．０〜１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１．０〜１．５当量）のＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ（１．０〜１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で８〜１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、所望の化合物を得た。所望のフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発させた。別法では、生じた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、所望の化合物を得た。
【０２１９】
標準的な方法Ｄ；アミドのＬＡＨ還元
アミドのＴＨＦ溶液（０．２５Ｍ）をＬＡＨ（１０当量）で処理し、溶液を還流加熱した。反応混合物を還流で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を氷上に慎重に注ぐことによって、反応をクエンチした。別法では、１ＭのＮａＯＨ（水性）溶液ｎｍＬ、Ｈ２Ｏ  ３×ｎｍＬ、および１ＭのＮａＯＨ（水性）溶液ｎｍＬ（ここで、ｎは、使用されるＬＡＨのモル数である）を慎重に加えることによって、反応をクエンチし、次いで濾過した。真空下で濃縮して、半固体のスラリーを得た。アセトニトリルを加えて、生成物を溶かす。有機溶液を濃縮して、純粋なアミンを得た。
【０２２０】
標準的な方法Ｅ；カルボン酸のＬＡＨ還元
アミドのＴＨＦ溶液（０．２５Ｍ）をＬＡＨ（５〜１０当量）で処理し、溶液を加熱した（４０℃から還流まで）。反応混合物を４〜１８時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。１ＭのＮａＯＨ（水性）溶液ｎｍＬ、Ｈ２Ｏ  ３×ｎｍＬ、および１ＭのＮａＯＨ（水性）溶液ｎｍＬ（ここで、ｎは、使用されるＬＡＨのモル数である）を慎重に加えることによって、反応をクエンチした。撹拌を室温で１時間継続した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物であるアルコールを得る。
【０２２１】
標準的な方法Ｆ；アシル化またはスルホニル化
アミン（１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１．０〜１．５当量）のＤＣＭ溶液を酸塩化物、酸無水物、または塩化スルホニル（１．０〜１．５当量）で処理した。ＤＭＡＰを時々加えて、反応を触媒した。反応混合物を室温で１〜１６時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３の水溶液を加えることによって、反応をクエンチし、反応物が消費されるまで、撹拌を室温で継続した。ＥｔＯＡｃなどの有機溶媒を加え、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣をＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、所望の化合物を得た。
【０２２２】
標準的な方法Ｇ；ＥＤＣＩカップリング
カルボン酸（１．０当量）、アミン（１．０〜１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１．０〜１．５当量）のＤＭＦ溶液に、ＨＯＢｔ（１．０当量）およびＥＤＣＩ（１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で、または６５℃に加熱しながら、反応の完了に必要とされるまで数時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、所望の化合物を得た。所望のフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、所望の化合物を得た。
【０２２３】
中間体の合成：
中間体Ｉ−１；５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの調製
【０２２４】
【化７】
2014510794.tif 000012
【０２２５】
試薬：（ａ）無水酢酸、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１時間；（ｂ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ビス（ピナコラト）ジボラン、ｐ−ジオキサン、８０℃、２０時間；（ｃ）２，４−ジクロロピリミジン、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、還流、２０時間
ステップ１．  ４−ブロモ−２−シアノフェニルアセテート：５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（４ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間撹拌した後に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣（４．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をさらに精製することなく使用した。
【０２２６】
ステップ２．  ２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアセテート：４−ブロモ−２−シアノフェニルアセテート（４．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．８０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（７．４６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５．８６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２０時間撹拌した後に、混合物を濾過して、塩を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜５０％）によって精製して、表題化合物（４．２ｇ、７５％）を得た。
【０２２７】
ステップ３．  ５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル：２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアセテート（４．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（２．１８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（６．０４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．８４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間還流した後に、混合物を濃縮してＣＨ３ＣＮを除去し、生成物をｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：３）（２００ｍＬ）の溶液で抽出した。有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ２２９。
【０２２８】
中間体Ｉ−２；５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メトキシベンゾニトリルの調製
【０２２９】
【化８】
2014510794.tif 000013
【０２３０】
試薬：（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ｐ−ジオキサン：（ｂ）２，４−ジクロロピリミジン、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、還流、５時間。
【０２３１】
ステップ１．  ２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル：２−メトキシ−５−ブロモベンゾニトリル（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（１２５ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（９．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８６３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却した反応粗製物をＥｔＯＡｃ１２０ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってＳｉＯ２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製して、表題化合物（５．６ｇ、９２％）を得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）２４５。
【０２３２】
ステップ２．  ５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メトキシベンゾニトリル：２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５．６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（３．２２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．０ｇ、６５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を９０℃で５時間撹拌した。冷却すると、生成物が溶液から沈殿し、それを濾過し、３：１のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物で洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物（４．０４ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６６（ｄ，  １Ｈ），  ８．３６−８．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１１（ｍ，  １Ｈ），  ４．０４（ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４５．９。
【０２３３】
中間体Ｉ−３；５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
【０２３４】
【化９】
2014510794.tif 000014
【０２３５】
試薬：（ａ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ、ＴＨＦ、室温、１８時間；（ｂ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ビス（ピナコラト）ジボラン、ｐ−ジオキサン、８０℃、２０時間；（ｃ）２，４−ジクロロピリミジン、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、還流、２０時間。
【０２３６】
ステップ１．  ５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＥＡＤ（１．８９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜８０％）によって精製して、表題化合物（２．７ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２（ｄ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３５（ｄ，  １Ｈ），  ４．８５−４．７８（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−１．９６（ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．５８（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２３７】
ステップ２．  ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル：５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（２．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボラン（２．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４０８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．９４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２０時間撹拌した後に、混合物を濾過して、ＫＯＡｃを除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜６０％）によって精製して、表題化合物（３．１ｇ、９８％）を得た。
【０２３８】
ステップ３．  ５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（１．４０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（Ｈ２０）（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間還流させた後に、混合物を濃縮してＣＨ３ＣＮを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１００％）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８３（ｄ，  １Ｈ），  ８．６０（ｄ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ５．００−４．９４（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−１．９９（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２３９】
中間体Ｉ−３；５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリルの別の調製
【０２４０】
【化１０】
2014510794.tif 000015
【０２４１】
試薬：（ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ、４５℃、１６時間；（ｂ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、ＫＯＡｃ、ＴＨＦ、還流、１６時間。（ｄ）Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｈ２Ｏ、ｐ−ジオキサン、９０℃；（ｄ）ＥｔＯＨ、ｐ−ジオキサン、８０℃、１６時間。
【０２４２】
ステップ１：  ５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル：ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中のテトラヒドロピラノール（７．１ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）に０℃で、ＮａＨ（２．７８ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を加えた。５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１１．６ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６３ｍＬ）溶液として滴下した。反応物を４５℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応物をＨ２Ｏ（１．５Ｌ）に注ぐことによって、クエンチした。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、物質１６．８ｇ（８８％）を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２（ｓ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄ，  １Ｈ），  ７．３５（ｄ，  １Ｈ），  ４．８５−４．７６（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９５（ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．６０（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２４３】
ステップ２：  ２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル：ｐ−ジオキサン（７８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（７．８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．９ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。水性層および有機層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ（水性）溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。中圧液体クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、物質７．６ｇ（９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０４（ｓ，  １Ｈ），  ７．９０（ｄ，  １Ｈ），  ６．９５（ｄ，  １Ｈ），  ４．７７−４．７０（ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．００（ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．８１（ｍ，  ２Ｈ），  １．１５（ｓ，  １２Ｈ）。
【０２４４】
ステップ３：  ５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル：ｐ−ジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）に、２，４−ジクロロピリミジン（３．６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．７ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に１６時間加熱した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。水性層および有機層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、物質７．５ｇ（９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６６（ｄ，  １Ｈ），  ８．３５−８．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５（ｄ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  １Ｈ），  ４．８２−４．８５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０５（ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２４５】
中間体Ｉ−４；５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリルの調製
【０２４６】
【化１１】
2014510794.tif 000016
【０２４７】
試薬：（ａ）ｉ）ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、還流、１時間；ｉｉ）Ａｃ２Ｏ、ＫＯＡｃ、１２０℃、２時間；（ｂ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ、ＴＨＦ、室温、１８時間；（ｃ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ビス（ピナコラト）ジボラン、ｐ−ジオキサン、８０℃、２０時間；（ｄ）２，４−ジクロロピリミジン、ＮａＨＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、還流、２０時間。
【０２４８】
ステップ１．  ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾニトリル：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（２．３１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８３４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を還流で１時間撹拌した。ＥｔＯＨを除去し、真空乾燥させた後に、残渣をＡｃ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＫＯＡｃ（２．０ｇ）に加え、溶液を１２０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、固体Ｋ２ＣＯ３で約ｐＨ１０まで塩基性にした。２４時間撹拌した後に、混合物を濃ＨＣｌ（水性）でｐＨ４．５まで酸性化した。生じた沈殿物を集め、真空乾燥させて、表題化合物２．１ｇをオフホワイト色の粉末として得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）２２７。
【０２４９】
ステップ２．  ５−ブロモ−３−メトキシ−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル：５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（１．１４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロピラン−４−オール（０．５６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．５７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＥＡＤ（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１８時間撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１００％）によって精製して、表題化合物（１．４５ｇ、７８．０％）を得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）３１３。
【０２５０】
ステップ３．  ３−メトキシ−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル：５−ブロモ−３−メトキシ−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（１．４５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．２０４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．１８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２０時間撹拌した後に、混合物を濾過してＫＯＡｃを除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）３５９。
【０２５１】
ステップ４．  ５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル：３−メトキシ−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．６７ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（０．６９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間還流させた後に、混合物を濃縮してＣＨ３ＣＮを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜８５％）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、７５．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４６．１０２３。
【０２５２】
中間体Ｉ−５；５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−イソブトキシ−ベンゾニトリルの調製
【０２５３】
【化１２】
2014510794.tif 000017
【０２５４】
試薬：（ａ）１−ヨード−２−メチル−プロパン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、５０℃、１８時間；（ｂ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ビス（ピナコラト）ジボラン、ｐ−ジオキサン、８０℃、２０時間；（ｃ）２，４−ジクロロピリミジン、ＮａＨＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、還流、２０時間。
【０２５５】
ステップ１．  ５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンゾニトリル：５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（０．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、１−ヨード−２−メチル−プロパン（３．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、２０時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜８０％）によって精製して、表題化合物を無色のオイル（２．７ｇ、５３％）として得た。
【０２５６】
ステップ２．  ２−イソブトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル：化合物を、中間体Ｉ−１のステップ２で使用された方法に従い、５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンゾニトリル（２．７８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を使用して調製し、粗製の油性残渣を得、これをさらに特性決定することなく、次のステップで使用した。
【０２５７】
ステップ３．  ５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−イソブトキシ−ベンゾニトリル：ステップ２で得られた残渣を、中間体−Ｉ−３のステップ３で使用された手順に従って処理して、表題化合物を白色の固体（１．２ｇ、２ステップで４２％）として得た。
【０２５８】
中間体Ｉ−６；５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリルの調製
【０２５９】
【化１３】
2014510794.tif 000018
【０２６０】
この化合物を、中間体Ｉ−５を調製するために記載された手順に従って、ブロモメチルシクロプロパン（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を使用して調製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０２６１】
中間体Ｉ−７；５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリルの調製
【０２６２】
【化１４】
2014510794.tif 000019
【０２６３】
この化合物を、中間体Ｉ−３を調製するために記載された手順に従って、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表題化合物を白色の固体（１．２ｇ、３ステップで３２％）として得た。
【０２６４】
中間体Ｉ−８；２−アミノ−５−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【０２６５】
【化１５】
2014510794.tif 000020
【０２６６】
試薬：（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ｐ−ジオキサン：（ｂ）２，４−ジクロロピリミジン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ。
【０２６７】
ステップ１．  ２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル：２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１．０ｇ、５．０７５ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．９５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．２０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってＳｉＯ２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製して、表題化合物（１．１３ｇ、９１％）を得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）２４４。
【０２６８】
ステップ２．  ２−アミノ−５−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル：２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（０．６７２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．１４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２６ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却すると、所望の生成物が溶液から沈殿し、それを３：１のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物で洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物（０．６７ｇ、６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３１．１。
【０２６９】
中間体Ｉ−９；Ｎ−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル］−２−メチル−プロパンアミドの調製
【０２７０】
【化１６】
2014510794.tif 000021
【０２７１】
試薬：（ａ）２，４−ジクロロピリミジン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ：（ｂ）塩化イソ−ブチリル、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ。
【０２７２】
ステップ１．  ４−（２−クロロピリミジン−４−イル）アニリン：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（０．６８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．１５ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２６ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、シリカ上で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１００％）によって精製して、表題化合物（０．５３ｇ、５６％）を得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）２０５。
【０２７３】
ステップ２．  Ｎ−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル］−２−メチル−プロパンアミド：４−（２−クロロピリミジン−４−イル）アニリン（０．５３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、塩化イソ−ブチリル（０．３００ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．９００ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１ＮのＨＣｌ（水性）溶液で洗浄した。残渣を真空乾燥させて、表題化合物（０．７７ｇ、１００％）を得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）２７５。
【０２７４】
中間体Ｉ−１０；Ｎ−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−シアノ−フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０２７５】
【化１７】
2014510794.tif 000022
【０２７６】
試薬：（ａ）シクロプロパンカルボニルクロリド、ピリジン、室温、１時間  （ｂ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ビス（ピナコラト）ジボラン、ｐ−ジオキサン、８０℃、２０時間；（ｃ）２，４−ジクロロピリミジン、ＮａＨＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、還流、２０時間。
【０２７７】
ステップ１．  Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）シクロプロパンカルボキサミド。２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾニトリル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液を、シクロプロパンカルボニルクロリド（２．５５ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下して処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ、１０％ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによってＳｉＯ２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製して、表題化合物（５．９４ｇ、８８％）を得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）２６５。
【０２７８】
ステップ２．  Ｎ−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド。Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５．９４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（７．１１ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．６ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９１３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応粗製物をＥｔＯＡｃ１２０ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってＳｉＯ２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製して、表題化合物（５．７１ｇ、８２％）を得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）３１２。
【０２７９】
ステップ３．  Ｎ−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−シアノ−フェニル］シクロプロパンカルボキサミド：Ｎ−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（５．７１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（２．７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４．６１ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０５６ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を９０℃で５時間撹拌した。冷却すると、生成物が溶液から沈殿し、それを濾過し、３：１のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物で洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物（４．０４ｇ、７６％）を得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）２９８。
【０２８０】
中間体Ｉ−１１；ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−シアノ−フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２８１】
【化１８】
2014510794.tif 000023
【０２８２】
試薬：（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ、ＴＨＦ、室温、１８時間；（ｂ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ビス（ピナコラト）ジボラン、ｐ−ジオキサン、８０℃、２０時間；（ｃ）２，４−ジクロロピリミジン、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、還流、２０時間。
【０２８３】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノ−フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．４１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．１４ｇ、１２ｍｍｏｌ）と合わせ、続いて、ＤＥＡＤ（１．８９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１８時間撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜８０％）によって精製して、表題化合物（３．４ｇ、８９．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４０４．１。
【０２８４】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．３６４ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．６５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２０時間撹拌した後に、混合物を濾過してＫＯＡｃを除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１００％）によって精製して、表題化合物（３．８ｇ、９９％）を得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）４２８。
【０２８５】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．８ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（１．３２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間還流させた後に、混合物を濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１００％）によって精製して、表題化合物（２．６ｇ、７０．５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６６（ｄ，  １Ｈ），  ８．３６−８．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ），  ７．１１（ｄ，  １Ｈ），  ４．７７（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ３．７２−３．４７（ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５−１．８５（ｍ，  ４Ｈ），  １．４８（ｓ，  ９Ｈ）。
【０２８６】
中間体Ｉ−１２；ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−シアノ−フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２８７】
【化１９】
2014510794.tif 000024
【０２８８】
この化合物を、中間体Ｉ−１１を調製するために記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用して調製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６７（ｄ，  １Ｈ），  ８．３５−８．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  １Ｈ），  ５．０９（ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．５７（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３６−２．１８（ｍ，  ２Ｈ），  １．４８（ｓ，  ９Ｈ）。
【０２８９】
中間体Ｉ−１３；２−［（５−アミノ−２−ピリジル）−メチル−アミノ］エタノールの調製
【０２９０】
【化２０】
2014510794.tif 000025
【０２９１】
試薬：（ａ）２−（メチルアミノ）エタノール、ＴＨＦ、還流、２時間  （ｂ）１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）、Ｈ２（ｇ）、メタノール。
【０２９２】
ステップ１．  ２−［メチル−（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エタノール：２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（０．７９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エタノール（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を還流で２時間撹拌した。冷却した後に、黄色の沈殿物が形成し、それを濾過によって集めた。物質をさらに精製することなく、持ち越した。
【０２９３】
ステップ２．  ２−［（５−アミノ−２−ピリジル）−メチル−アミノ］エタノール。標準的な方法Ａ、ニトロ還元を使用して、表題化合物を、ステップ１で単離された物質から調製した。
【０２９４】
中間体Ｉ−１４；［（２Ｒ）−１−（４−アミノ−２−ピリジル）ピロリジン−２−イル］メタノールの調製
【０２９５】
【化２１】
2014510794.tif 000026
【０２９６】
この化合物を、中間体Ｉ−１３を調製するために記載された手順に従って、２−クロロ−４−ニトロ−ピリジンおよび［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メタノールを出発物質として使用して調製した。
【０２９７】
中間体Ｉ−１５；２−モルホリノピリミジン−５−アミンの調製
【０２９８】
【化２２】
2014510794.tif 000027
【０２９９】
試薬：（ａ）モルホリン、ＴＨＦ、還流、２時間  （ｂ）１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）、Ｈ２（ｇ）、メタノール。
【０３００】
ステップ１．  ４−（５−ニトロピリミジン−２−イル）モルホリン：２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１．５９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を還流で２時間撹拌した。冷却した後に、ヘキサンを加え、生じた沈殿物を濾過によって集めた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
【０３０１】
ステップ２．  ２−モルホリノピリミジン−５−アミン：標準的な方法Ａ、ニトロ還元を使用して、表題化合物を、ステップ１で単離された物質から調製した。
【０３０２】
中間体Ｉ−１６；１−（５−アミノ−２−ピリジル）アゼチジン−３−オールの調製
【０３０３】
【化２３】
2014510794.tif 000028
【０３０４】
試薬：（ａ）アゼチジン−３−オール、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、ＢＩＮＡＰ、ｐ−ジオキサン、還流、１８時間  （ｂ）１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）、Ｈ２（ｇ）、メタノール。
【０３０５】
ステップ１．  １−（５−ニトロ−２−ピリジル）アゼチジン−３−オール：２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン（０．５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−オール（０．４０４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を還流で１８時間撹拌した。冷却後に、混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９３（ｄ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．４２（ｄ，  １Ｈ），  ５．８８（ｄ，  １Ｈ），  ４．６８−４．５９（ｍ，  １Ｈ），  ４．３８−４．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８６（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３０６】
ステップ２．  １−（５−アミノ（ａＡｍｉｎｏ）−２−ピリジル）アゼチジン−３−オール：標準的な方法Ａ、ニトロ還元を使用して、表題化合物を、ステップ１で単離された物質から調製した。物質を精製することなく使用した。
【０３０７】
中間体Ｉ−１７；（４−アミノ−２−ピリジル）メタノールの調製
【０３０８】
【化２４】
2014510794.tif 000029
【０３０９】
試薬：（ａ）アセトアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、キサントホス（Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）、Ｃｓ２ＣＯ３、ｐ−ジオキサン、還流、４時間  （ｂ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流。
【０３１０】
ステップ１．  Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］アセトアミド。（４−クロロ−２−ピリジル）メタノール（１．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．６１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０７５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．４０ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を還流で４時間撹拌した。冷却した後に、追加のＤＣＭを用いて、混合物をセライトで濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０（ｓ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄ，  １Ｈ），  ７．４６（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．４１（ｔ，  １Ｈ），  ４．４９（ｄ，  １Ｈ），  ２．０８（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３１１】
ステップ２．（４−アミノ−２−ピリジル）メタノール：Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］アセトアミド（０．０５０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶かし、ＫＯＨ（０．０３３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２時間還流加熱した。溶液を窒素ガス流下で濃縮し、残渣をＤＣＭで溶かした。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８６（ｄ，  １Ｈ），  ６．６０（ｄ，  １Ｈ），  ６．３０（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９７（ｓ，  ２Ｈ），  ５．２２（ｓ，  １Ｈ），  ４．３４（ｓ，  ２Ｈ）。
【０３１２】
中間体Ｉ−１８；３−（メチルアミノメチル）アニリンの調製
【０３１３】
【化２５】
2014510794.tif 000030
【０３１４】
試薬：（ａ）塩化オキサリル、ＤＭＦ（触媒）、ＤＣＭ、続いてメチルアミン  （ｂ）Ｈ２（ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ  （ｃ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、還流、１８時間
ステップ１．  Ｎ−メチル−３−ニトロ−ベンズアミド：３−ニトロ安息香酸（１ｇ、６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、塩化オキサリル（３ｍＬ）で室温で処理した。生じた溶液を約２滴のＤＭＦで処理すると、発熱反応が生じた。撹拌を室温で３時間継続し、その後すぐに、反応物を真空下で濃縮した。酸塩化物である中間体の一部（１／３）を清浄なフラスコに移し、新鮮なＤＣＭをＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン溶液（４ｍｍｏｌ）と一緒にした。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ（水性）溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して表題のアミド生成物を得た。同じ手順に従って、残りの粗製の酸塩化物を使用して、追加のアミド生成物を調製した。
【０３１５】
ステップ２．  ３−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド：標準的な方法Ａ；ニトロ還元を使用して、表題化合物を、ステップ１で単離された物質から調製した。
【０３１６】
ステップ３．  ３−（メチルアミノメチル）アニリン：標準的な方法Ｄ；アミドのＬＡＨ還元を使用して、表題化合物をＴＨＦ２０ｍＬ中の３−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１．５ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（８９ｍｇ）を得た：ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）１３７。
【０３１７】
中間体Ｉ−１９；５−メチルピリジン−３−アミンの調製
【０３１８】
【化２６】
2014510794.tif 000031
【０３１９】
試薬：（ａ）Ｈ２（ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ
標準的な方法Ａ；ニトロ還元を使用して、表題化合物を２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジンから調製した；ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ、Ｍ＋）１０８。
【０３２０】
中間体Ｉ−２０；（５−アミノ−２−ピリジル）メタノールの調製
【０３２１】
【化２７】
2014510794.tif 000032
【０３２２】
試薬：（ａ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、４０℃
標準的な方法Ｅ；カルボン酸のＬＡＨ還元を使用して、表題化合物を５−アミノピリジン−２−カルボン酸から調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８３（ｄ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ），  ６．９０（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１６（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．３６（ｓ，  ２Ｈ）。
【０３２３】
中間体Ｉ−２１；（５−アミノ−２−チエニル）−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メタノンの調製
【０３２４】
【化２８】
2014510794.tif 000033
【０３２５】
試薬：（ａ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ  （ｂ）Ｆｅ、ＦｅＳＯ６−７Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
ステップ１．［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−（５−ニトロ−２−チエニル）メタノン。５−ニトロチオフェン−２−カルボン酸（０．０７３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−ピペラジン−１−イルエタノール（０．０７３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２９ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１６３ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）と合わせ、室温で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８６．２。
【０３２６】
ステップ２．（５−アミノ−２−チエニル）−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン。［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−（５−ニトロ−２−チエニル）メタノンを３：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（８ｍＬ）に溶かし、Ｆｅ（０．９６０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＦｅＳＯ４−７Ｈ２Ｏ（０．３７０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃に５時間加熱した。反応物を冷却し、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５６．０。
【０３２７】
中間体Ｉ−２２；（６−アミノ−２−ピリジル）−モルホリノ−メタノンの調製
【０３２８】
【化２９】
2014510794.tif 000034
【０３２９】
試薬：（ａ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、６５℃
標準的な方法Ｇ；ＥＤＣＩカップリングを使用して、表題化合物を６−アミノピリジン−２−カルボン酸およびモルホリンから調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２−７．５６（ｍ，  １Ｈ），  ６．８６（ｄ，  １Ｈ），  ６．５２（ｄ，  １Ｈ），  ３．７９（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５（ｄ，  ４Ｈ），  ２．９３（ｄ，  ４Ｈ）。
【０３３０】
中間体Ｉ−２３；６−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−アミンの調製
【０３３１】
【化３０】
2014510794.tif 000035
【０３３２】
試薬：（ａ）４−ピロリジン−３−イルモルホリン、３−クロロピリジン塩酸塩、１６５℃。
【０３３３】
６−クロロピリダジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、４−ピロリジン−３−イルモルホリン（０．３５０、２．２４ｍｍｏｌ）および触媒としての３−クロロピリジン塩酸塩（０．３７６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を合わせ、１６５℃に４時間加熱した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；ＨＰＬＣ保持時間：２．３５分−
追加の合成された中間体の構造および物理化学的特性決定を、下記の表１に示す。上記で概説した方法を使用し、当技術分野で周知の市販の出発物質を使用して、中間体を合成した。
【０３３４】
【表１−１】
2014510794.tif 000036
【０３３５】
【表１−２】
2014510794.tif 000037
【０３３６】
【表１−３】
2014510794.tif 000038
【０３３７】
【表１−４】
2014510794.tif 000039
【０３３８】
具体的な実施例化合物の調製
実施例化合物１；５−［２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３３９】
【化３１】
2014510794.tif 000040
【０３４０】
試薬：（ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、ｐ−ジオキサン、９０℃、１６時間。
【０３４１】
５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−［（５−アミノ−２−ピリジル）−メチル−アミノ］エタノール（０．０９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．１０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）ならびにｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）をフラスコに加え、反応混合物中に窒素を分散させた（３分）。反応混合物を９０℃の油浴に入れ、１４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）および３：１のｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物（０．０３５ｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９２（ｓ，  １Ｈ），  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．６０−８．５８（ｍ，  １Ｈ），  ８．５３（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５−８．４２（ｍ，  １Ｈ），  ８．１７−８．１３（ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７（ｄ，  １Ｈ），  ４．９８−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．２３３２。
【０３４２】
実施例化合物２；５−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３４３】
【化３２】
2014510794.tif 000041
【０３４４】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、２−モルホリノピリミジン−５−アミンを使用して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４９（ｓ，  １Ｈ），  ８．７３（ｓ，  ２Ｈ），  ８．５０−８．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４０−８．３７（ｍ，  １Ｈ），  ７．５５（ｄ，  １Ｈ），  ７．４４（ｄ，  １Ｈ），  ４．９６−４．９１（ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．６１（ｍ，  ８Ｈ），  ３．５８−３．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．０１（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６４（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．２０４８。
【０３４５】
実施例化合物３；５−（２−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３４６】
【化３３】
2014510794.tif 000042
【０３４７】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−アミンを使用して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３７（ｓ，  １Ｈ），  ８．６４（ｓ，  ２Ｈ），  ８．４８−８．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３９−８．３７（ｍ，  １Ｈ），  ７．５５（ｄ，  １Ｈ），  ７．４２（ｄ，  １Ｈ），  ４．９６−４．９１（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．４７（ｍ，  ６Ｈ），  ２．０８−２．００（ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．９２（ｍ，  ４Ｈ），  １．７２−１．６３（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２１３２。
【０３４８】
実施例化合物４；５−｛２−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３４９】
【化３４】
2014510794.tif 000043
【０３５０】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、６−シクロプロピルピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３１（ｓ，  １Ｈ），  ９．１４（ｓ，  １Ｈ），  ８．６５（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４７−８．４４（ｍ，  １Ｈ），  ８．３８−８．３５（ｍ，  １Ｈ），  ７．６２（ｄ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．９８−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９−２．２３（ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０２（Ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．１７（ｍ，  ２Ｈ），  １．０７−１．０２（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．１８９７。
【０３５１】
実施例化合物５；５−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３５２】
【化３５】
2014510794.tif 000044
【０３５３】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−アミンを使用して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９１（ｓ，  １Ｈ），  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．５９（ｄ，  １Ｈ），  ８．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５−８．４２（ｍ，  １Ｈ），  ８．１９−８．１６（ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８（ｄ，  １Ｈ），  ４．９７−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５１（ｍ，  ６Ｈ），  ２．０６−２．０２（ｍ，  ６Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．２２３６。
【０３５４】
実施例化合物６；５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３５５】
【化３６】
2014510794.tif 000045
【０３５６】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、６−モルホリノピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５５（ｓ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．５１−８．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４３−８．４０（ｍ，  １Ｈ），  ７．９８−７．９５（ｍ，  １Ｈ），  ７．５５（ｄ，  １Ｈ），  ７．４３（ｄ，  １Ｈ），  ６．９４（ｄ，  １Ｈ），  ４．９７−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．６９（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８−３．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．３８（ｍ，  ４Ｈ），  ２．５４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０１（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．２１０２。
【０３５７】
実施例化合物７；５  ５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３５８】
【化３７】
2014510794.tif 000046
【０３５９】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、６−メチルピリジン−３−アミンを使用して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４４（ｓ，  １Ｈ），  ９．２７（ｄ，  １Ｈ），  ８．６７（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４８−８．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５（ｄ，  １Ｈ），  ７．６４（ｄ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄ，  １Ｈ），  ４．９７−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−２．０３（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６６（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８８．１９５６。
【０３６０】
実施例化合物８；５−｛２−［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３６１】
【化３８】
2014510794.tif 000047
【０３６２】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、６−エトキシピリジン−３−アミンを使用して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６２（ｓ，  １Ｈ），  ８．５２−８．５１（ｍ，  ３Ｈ），  ８．４３−８．４０（ｍ，  １Ｈ），  ８．０４−８．０１（ｍ，  １Ｈ），  ７．５５（ｄ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ），  ６．８０（ｄ，  １Ｈ），  ４．９７−４．９１（ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．０１（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６４（ｍ，  ２Ｈ），  １．３２（ｔ，  ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．２６８６。
【０３６３】
実施例化合物９；５−（２−｛［６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３６４】
【化３９】
2014510794.tif 000048
【０３６５】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、Ｎ２，Ｎ２−ジエチルピリジン−２，５−ジアミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８８（ｓ，  １Ｈ），  ８．６２−８．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ８．５３（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５−８．４２（ｍ，  １Ｈ），  ８．１５（ｄ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９７−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．５１（ｍ，  ６Ｈ），  ２．０７−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ），  １．１９（ｔ，  ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４５．２３３６。
【０３６６】
実施例化合物１０；５−（２−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３６７】
【化４０】
2014510794.tif 000049
【０３６８】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリジン−２，５−ジアミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８６（ｓ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．１６−８．１２（ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４（ｄ，  １Ｈ），  ４．９７−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８（ｓ，  ６Ｈ），  ２．０７−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７．２０２１。
【０３６９】
実施例化合物１１；５−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３７０】
【化４１】
2014510794.tif 000050
【０３７１】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、ピリジン−３−アミンを使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９１（ｓ，  １Ｈ），  ８．９７（ｄ，  １Ｈ），  ８．５９（ｄ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．４６−８．４３（ｍ，  １Ｈ），  ８．２５−８．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．３４（ｍ，  １Ｈ），  ４．９７−４．９１（ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７５．１６４７。
【０３７２】
実施例化合物１２；５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド
【０３７３】
【化４２】
2014510794.tif 000051
【０３７４】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、５−アミノ−Ｎ−メチル−ピリジン−３−カルボキサミドを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０２（ｄ，  １Ｈ），  ８．６７（ｓ，  １Ｈ），  ８．５７（ｄ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄ，  １Ｈ），  ８．３５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．８２−４．７７（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３−２．０８（ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．９０（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１．１８４４。
【０３７５】
実施例化合物１３；５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０３７６】
【化４３】
2014510794.tif 000052
【０３７７】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミドを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０４（ｄ，  １Ｈ），  ８．６６（ｄ，  １Ｈ），  ８．５９（ｄ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄ，  １Ｈ），  ８．３５−８．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ４．８２−４．７７（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｔ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｔ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．０７（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１．１９４８。
【０３７８】
実施例化合物１４；５−｛２−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３７９】
【化４４】
2014510794.tif 000053
【０３８０】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、（５−アミノ−３−ピリジル）−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メタノンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８３（ｄ，  １Ｈ），  ８．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．４３−８．４２（ｍ，  １Ｈ），  ８．３４−８．２４（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４（ｓ，  １Ｈ），  ７．１７（ｄ，  １Ｈ），  ７．１１（ｄ，  １Ｈ），  ４．７９−４．７５（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７（ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．５７（ｍ，  ６Ｈ），  ２．６５−２．５３（ｍ，  ６Ｈ），  ２．１３−２．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３０．２５１５。
【０３８１】
実施例化合物１５；５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０３８２】
【化４５】
2014510794.tif 000054
【０３８３】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、５−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミドを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９９（ｄ，  １Ｈ），  ８．７４−８．７３（ｍ，  １Ｈ），  ８．６４（ｄ，  １Ｈ），  ８．５３（ｄ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２６（ｄ，  １Ｈ），  ７．６５（ｓ，  １Ｈ），  ７．１６（ｄ，  １Ｈ），  ７．１３（ｄ，  １Ｈ），  ６．７２−６．６９（ｍ，  １Ｈ），  ４．７８−４．７５（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．６０（ｍ，  ６Ｈ），  ３．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３−２．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７５．２０３９。
【０３８４】
実施例化合物１６；５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３８５】
【化４６】
2014510794.tif 000055
【０３８６】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、（５−アミノ−３−ピリジル）−モルホリノ−メタノンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９２（ｓ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  １Ｈ），  ８．４２（ｓ，  ３Ｈ），  ８．３３（ｓ，  １Ｈ），  ８．２８−８．２６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７（ｄ，  １Ｈ），  ７．１１（ｄ，  １Ｈ），  ４．７９−４．７５（ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２−３．４８（ｍ，  １０Ｈ），  ２．１３−２．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．２０５４。
【０３８７】
実施例化合物１７；５−［２−（｛５−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３８８】
【化４７】
2014510794.tif 000056
【０３８９】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、（５−アミノ−３−ピリジル）−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９２（ｄ，  １Ｈ），  ８．６８−８．６７（ｍ，  １Ｈ），  ８．５１−８．４９（ｍ，  １Ｈ），  ８．３５−８．３２（ｍ，  １Ｈ），  ８．２６（ｄ，  １Ｈ），  ８．１０（ｓ，  １Ｈ），  ７．１７（ｄ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄ，  １Ｈ），  ４．７９−４．７５（ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．１２（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３−２．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．１９４３。
【０３９０】
実施例化合物１８；５−［２−（｛５−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３９１】
【化４８】
2014510794.tif 000057
【０３９２】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、５−（メチルアミノメチル）ピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７３（ｄ，  １Ｈ），  ８．５１（ｄ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄ，  １Ｈ），  ８．３１（ｓ，  １Ｈ），  ８．２８−８．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４（ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０７（ｍ，  ２Ｈ），４．７７−４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２−２．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７．１９８０。
【０３９３】
実施例化合物１９；５−［２−（｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３９４】
【化４９】
2014510794.tif 000058
【０３９５】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、５−（ジメチルアミノメチル）ピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８０（ｄ，  １Ｈ），  ８．５１（ｄ，  １Ｈ），  ８．３１−８．２０（ｍ，  ４Ｈ），  ７．５９（ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．７８−４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０（ｓ，  ２Ｈ），  ２．３１（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１２−２．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１．２１５６。
【０３９６】
実施例化合物２０；５−｛２−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３９７】
【化５０】
2014510794.tif 000059
【０３９８】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、２−［４−［（５−アミノ−３−ピリジル）メチル］ピペラジン−１−イル］エタノールを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５１（ｄ，  １Ｈ），  ８．３１−８．２６（ｍ，  ３Ｈ），  ８．１２−８．１０（ｍ，  １Ｈ），  ７．２１（ｓ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄ，  １Ｈ），  ７．０９（ｄ，  １Ｈ），  ４．７８−４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８（ｓ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．４８（ｍ，  ６Ｈ），  ２．１３−２．０５（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６３（ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１６．２７２２。
【０３９９】
実施例化合物２１；５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４００】
【化５１】
2014510794.tif 000060
【０４０１】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８３（ｄ，  １Ｈ），  ８．５１（ｄ，  １Ｈ），  ８．３１−８．２６（ｍ，  ３Ｈ），  ８．２０−８．１９（ｍ，  １Ｈ），  ７．６２（ｓ，  １Ｈ），  ７．１５（ｄ，  １Ｈ），  ７．１０（ｄ，  １Ｈ），  ４．７８−４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．６４（ｍ，  ６Ｈ），  ３．５６（ｓ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．５０（ｍ，  ４Ｈ），  ２．１３−２．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３．２０６７。
【０４０２】
実施例化合物２２；５−｛２−［（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４０３】
【化５２】
2014510794.tif 000061
【０４０４】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、５−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］ピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７８（ｄ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄ，  １Ｈ），  ８．３１−８．２３（ｍ，  ４Ｈ），  ７．５４（ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．７８−４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４（ｔ，  ２Ｈ），  ３．３５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６（ｔ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１．２２９５。
【０４０５】
実施例化合物２３；５−［２−（｛５−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４０６】
【化５３】
2014510794.tif 000062
【０４０７】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、５−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８０（ｄ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄ，  １Ｈ），  ８．３１−８．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２２（ｄ，  １Ｈ），  ８．１６−８．１４（ｍ，  １Ｈ），  ７．６７（ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．７８−４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．０１（ｍ，  ３Ｈ），  ３．７０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６４（ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６−３．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．０５（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３．２２９４。
【０４０８】
実施例化合物２４；５−｛２−［（５−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４０９】
【化５４】
2014510794.tif 000063
【０４１０】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、５−メチルピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６７（ｄ，  １Ｈ），  ８．５１（ｄ，  １Ｈ），  ８．３０−８．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１６（ｓ，  １Ｈ），  ８．０２（ｓ，  １Ｈ），  ７．２６（ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．７８−４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３−２．０７（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８８．１８２２。
【０４１１】
実施例化合物２５；５−｛２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４１２】
【化５５】
2014510794.tif 000064
【０４１３】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、５−フルオロピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５６−８．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３９−８．２３（ｍ，  ３Ｈ），  ８．２２−８．１２（ｍ，  １Ｈ），  ７．７０（ｓ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ４．７９−４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．０８（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９２．１５２１。
【０４１４】
実施例化合物２６；５−｛２−［（５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４１５】
【化５６】
2014510794.tif 000065
【０４１６】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、５−クロロピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．６０（ｄ，  １Ｈ），  ８．３４−８．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２９−８．２３（ｍ，  １Ｈ），  ７．２３（ｄ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄ，  ２Ｈ），  ７．００（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８３−４．７８（ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．０３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．０８（ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．９０（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０８．１１９８。
【０４１７】
実施例化合物２７；５−｛２−［（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４１８】
【化５７】
2014510794.tif 000066
【０４１９】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、５−メトキシピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５１（ｄ，  １Ｈ），  ８．３４−８．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄ，  ２Ｈ），  ７．５８（ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．７６−４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２−２．０７（ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０４．１７０８。
【０４２０】
実施例化合物２８；５−｛２−［（６−｛［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４２１】
【化５８】
2014510794.tif 000067
【０４２２】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、（５−アミノ−２−ピリジル）−［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］メタノンを出発物質として使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２（ｓ，  １Ｈ），  ８．９５（ｄ，  １Ｈ），  ８．６４（ｄ，  １Ｈ），  ８．５７（ｄ，  １Ｈ），  ８．４８−８．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６（ｄ，  １Ｈ），  ７．６１（ｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ４．９８−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ４．８０−４．７５（ｍ，  １Ｈ），  ４．３９−４．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６−４．２２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８３（ｍ，  ３Ｈ），  ３．５９−３．５２（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８−３．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３１．２３５８。
【０４２３】
実施例化合物２９；５−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４２４】
【化５９】
2014510794.tif 000068
【０４２５】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、（５−アミノ−２−ピリジル）−ピロリジン−１−イル−メタノンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２（ｓ，  １Ｈ），  ８．９６（ｓ，  １Ｈ），  ８．６４（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３８（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄ，  ２Ｈ），  ４．９８−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．８１（ｍ，  ４Ｈ），  １．７３−１．６６（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．２１４９。
【０４２６】
実施例化合物３０；５−（２−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４２７】
【化６０】
2014510794.tif 000069
【０４２８】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、（５−アミノ−２−ピリジル）−（アゼチジン−１−イル）メタノンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２（ｓ，  １Ｈ），  ８．９４（ｓ，  １Ｈ），  ８．６４（ｄ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  １Ｈ），  ８．４８−８．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４（ｄ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ４．６１（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０６（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．０３（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．１９９８。
【０４２９】
実施例化合物３１；５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４３０】
【化６１】
2014510794.tif 000070
【０４３１】
試薬：（ａ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、６０℃  （ｂ）３−メトキシアゼチジン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ。
【０４３２】
ステップ１．  ５−［［４−（３−シアノ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−フェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボン酸。メチル５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９２ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（５．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流加熱し、次いで冷却し、１ＮのＮＨ４ＣｌでｐＨ４〜５まで酸性化した。沈殿物が形成され、溶液を氷浴中で冷却し、混合物を濾過した。濾液を真空下で乾燥させ、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４３３】
ステップ２．  ５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル。表題化合物を、ステップ１で単離された物質および３−メトキシアゼチジンから、標準的な方法Ｃ；ＨＡＴＵカップリングを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３（ｓ，  １Ｈ），  ８．９６（ｓ，  １Ｈ），  ８．６５（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．４９−８．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６（ｄ，  １Ｈ），  ７．６２（ｄ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ４．７９−４．７５（ｍ，  １Ｈ），  ４．３８（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２５−４．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−２．０３（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．２０８０。
【０４３４】
実施例化合物３２；５−［２−（｛６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４３５】
【化６２】
2014510794.tif 000071
【０４３６】
この化合物を、実施例化合物３１を調製するために記載された手順に従って、アゼチジン−３−オールを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２（ｓ，  １Ｈ），  ８．９５（ｓ，  １Ｈ），  ８．６５（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．４９−８．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５（ｄ，  １Ｈ），  ７．６２（ｄ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ），  ５．７１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９８−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ４．８０−４．７５（ｍ，  １Ｈ），  ４．５０（ｓ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．０３（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３．１９２６。
【０４３７】
実施例化合物３３；メチル５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキシレート
【０４３８】
【化６３】
2014510794.tif 000072
【０４３９】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、メチル５−アミノピリジン−２−カルボキシレートを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４（ｓ，  １Ｈ），  ９．１１（ｓ，  １Ｈ），  ８．６７（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｓ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ），  ４．９８−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−１．９９（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．１６６０。
【０４４０】
実施例化合物３４；５−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４４１】
【化６４】
2014510794.tif 000073
【０４４２】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、ピリジン−４−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２（ｓ，  １Ｈ），  ８．６７（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３９（ｄ，  ２Ｈ），  ７．８１（ｄ，  ２Ｈ），  ７．６３（ｄ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７４．１６１２。
【０４４３】
実施例化合物３５；５−｛２−［（１−オキシドピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４４４】
【化６５】
2014510794.tif 000074
【０４４５】
試薬：（ａ）ＭＣＰＢＡ、ＤＣＭ、室温。
【０４４６】
５−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．００７ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液を７７％ＭＣＰＢＡ（０．００５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（０．２５０ｇ）の溶液およびヨウ素の結晶を加えることによって、反応をクエンチして、過酸の残存に関して検出した。混合の後に、層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶し、表題化合物（０．００５ｇ）を得た；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９０．１５４２。
【０４４７】
実施例化合物３６；メチル４−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキシレート
【０４４８】
【化６６】
2014510794.tif 000075
【０４４９】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、メチル４−アミノピリジン−２−カルボキシレートを使用して調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７０−８．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．５９（ｄ，  １Ｈ），  ８．５１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９６（ｄ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄ，  １Ｈ），  ５．００−４．９４（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０−３．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６６（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５３８．２１６７。
【０４５０】
実施例化合物３７；５−［２−（｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４５１】
【化６７】
2014510794.tif 000076
【０４５２】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、［（２Ｒ）−１−（４−アミノ−２−ピリジル）ピロリジン−２−イル］メタノールを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７６（ｄ，  １Ｈ），  ８．５９（ｓ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ７．０６（ｄ，  １Ｈ），  ５．００−４．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．２２−４．１６（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．５４（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４７−３．４３（ｍ，  １Ｈ），  ３．３４−３．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１−１．８７（ｍ，  ６Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３．２３０８。
【０４５３】
実施例化合物３８；５−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４５４】
【化６８】
2014510794.tif 000077
【０４５５】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，４−ジアミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．８（ｓ，  １Ｈ），  ８．７５（ｄ，  １Ｈ），  ８．６０（ｓ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８２−７．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６（ｄ，  １Ｈ），  ７．０５（ｄ，  １Ｈ），  ５．００−４．９４（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０−３．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．２１５１。
【０４５６】
実施例化合物３９；５−（２−｛［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４５７】
【化６９】
2014510794.tif 000078
【０４５８】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−４−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８９（ｓ，  １Ｈ），  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｓ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１（ｓ，  １Ｈ），  ６．８３（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．００−４．９４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−４．０７（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．４７（ｍ，  ５Ｈ），  ３．４３−３．３６（ｍ，  １Ｈ），  ３．２６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３−２．０２（ｍ，  ４Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３．２３２７。
【０４５９】
実施例化合物４０；５−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４６０】
【化７０】
2014510794.tif 000079
【０４６１】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、［（２Ｓ）−１−（４−アミノ−２−ピリジル）ピロリジン−２−イル］メタノールを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９０（ｓ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５７（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８７（ｄ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１（ｓ，  １Ｈ），  ６．８７（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−４．０７（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５３（ｍ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．４３（ｍ，  １Ｈ），  ３．３４−３．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１−１．８７（ｍ，  ６Ｈ），  １．７４−１．６８（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３．２３０３。
【０４６２】
実施例化合物４１；５−（２−｛［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４６３】
【化７１】
2014510794.tif 000080
【０４６４】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、１−（４−アミノ−２−ピリジル）アゼチジン−３−オールを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９５（ｓ，  １Ｈ），  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．５６（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４（ｓ，  １Ｈ），  ６．９４（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．６２（ｄ，  １Ｈ），  ５．００−４．９４（ｍ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１６（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６（ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４５．１９９１。
【０４６５】
実施例化合物４２；５−［２−（｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４６６】
【化７２】
2014510794.tif 000081
【０４６７】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、２−［４−（４−アミノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］エタノールを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５９（ｓ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄ，  １Ｈ），  ７．８２−７．７３（ｍ，  １Ｈ），  ７．７２（ｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ７．２４（ｄ，  １Ｈ），  ５．００−４．９４（ｍ，  １Ｈ），  ４．２８−４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６（ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０２．２５６１。
【０４６８】
実施例化合物４３；５−（２−｛［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４６９】
【化７３】
2014510794.tif 000082
【０４７０】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９６（ｓ，  １Ｈ），  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．５６（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３（ｓ，  １Ｈ），  ６．８８（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．００−４．９４（ｍ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３０（ｍ，  １Ｈ），  ４．１５（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５（ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．２０７３。
【０４７１】
実施例化合物４４；５−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４７２】
【化７４】
2014510794.tif 000083
【０４７３】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、２−モルホリノピリジン−４−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９６（ｓ，  １Ｈ），  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄ，  １Ｈ），  ７．９７（ｄ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  １Ｈ），  ５．００−４．９４（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４（ｔ，  ４Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１（ｔ，  ４Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．２０７３。
【０４７４】
実施例化合物４５；５−［２−（｛２−［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４７５】
【化７５】
2014510794.tif 000084
【０４７６】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、２−［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−４−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０（ｓ，  １Ｈ），  ８．６４（ｄ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ７．２４（ｓ，  １Ｈ），  ６．９１（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．００−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４１（ｍ，  １Ｈ），  ４．１８（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６（ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８−３．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３．２３６３。
【０４７７】
実施例化合物４６；５−（２−｛［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４７８】
【化７６】
2014510794.tif 000085
【０４７９】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、１−（５−アミノ−２−ピリジル）アゼチジン−３−オールを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３９（ｓ，  １Ｈ），  ８．５０−８．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４３−８．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５５（ｄ，  １Ｈ），  ７．３９（ｄ，  １Ｈ），  ６．４２（ｄ，  １Ｈ），  ５．６２（ｄ，  １Ｈ），  ５．００−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１２（ｔ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４５．１９９４。
【０４８０】
実施例化合物４７；５−（２−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４８１】
【化７７】
2014510794.tif 000086
【０４８２】
試薬：（ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、ｐ−ジオキサン、９０℃、１４時間  （ｂ）ＭｎＯ２、アセトニトリル  （ｃ）アゼチジン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ／ＤＣＥ（１：１）。
【０４８３】
ステップ１．  ５−［２−［［６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル。この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、（５−アミノ−２−ピリジル）メタノールを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８５（ｓ，  １Ｈ），  ８．８７（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄ，  １Ｈ），  ７．４２（ｄ，  １Ｈ），  ５．３３（ｔ，  １Ｈ），  ４．９８−４．９１（ｍ，  １Ｈ），  ４．５２（ｄ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．０１（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８７．３。
【０４８４】
ステップ２．  ５−［２−［（６−ホルミル−３−ピリジル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル。５−［２−［［６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を、ＭｎＯ２（１．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、次いでセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（０．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５（ｓ，  １Ｈ），  ９．８９（ｓ，  １Ｈ），  ９．２０（ｄ，  １Ｈ），  ８．６９（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．５２−８．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６（ｄ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６６（ｍ，  ２Ｈ）。
【０４８５】
ステップ３．  ５−（２−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル。５−［２−［（６−ホルミル−３−ピリジル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（０．０７５ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＣＥ（１：１、２ｍＬ）中の溶液をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（０．１３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで、反応をクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．０（ｓ，  １Ｈ），  ９．０１（ｄ，  １Ｈ），  ８．６１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３２（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９６（ｄ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４（ｄ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ４．４８（ｄ，  ２Ｈ），  ４．１１（ｑ，  ４Ｈ），  ３．９１−３．８５（ｍ，  ３Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−１．９８（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．２１８６。
【０４８６】
実施例化合物４８；５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４８７】
【化７８】
2014510794.tif 000087
【０４８８】
この化合物を、実施例化合物４７を調製するために記載された手順に従って、３−メトキシアゼチジンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１（ｓ，  １Ｈ），  ９．０１（ｄ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３２（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ４．５２（ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８−４．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０−４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０−１．９８（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３．２２５６。
【０４８９】
実施例化合物４９；５−｛２−［（６−｛［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４９０】
【化７９】
2014510794.tif 000088
【０４９１】
この化合物を、実施例化合物４７を調製するために記載された手順に従って、３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１（ｓ，  １Ｈ），  ９．０１（ｄ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３２（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ４．５２（ｄ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６−４．００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４６−３．４１（ｍ，  １Ｈ），  ３．２５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９−２．００（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１７．２５４１。
【０４９２】
実施例化合物５０；５−｛２−［（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４９３】
【化８０】
2014510794.tif 000089
【０４９４】
この化合物を、実施例化合物４７を調製するために記載された手順に従って、２−メトキシエタンアミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１（ｓ，  １Ｈ），  ９．０２（ｄ，  １Ｈ），  ８．６１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７（ｄ，  １Ｈ），  ５．００−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ４．２２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３（ｔ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１．２３０７。
【０４９５】
実施例化合物５１；５−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４９６】
【化８１】
2014510794.tif 000090
【０４９７】
この化合物を、実施例化合物４７を調製するために記載された手順に従って、ピロリジンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１（ｓ，  １Ｈ），  ９．０５（ｄ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，  １Ｈ），  ５．００−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ４．４４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．２０（ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９０（ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  １．７３−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．２３６３。
【０４９８】
実施例化合物５２；５−［２−（｛６−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４９９】
【化８２】
2014510794.tif 000091
【０５００】
この化合物を、実施例化合物４７を調製するために記載された手順に従って、メチルアミンのＴＨＦ溶液を使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９５（ｓ，  １Ｈ），  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４（ｄ，  １Ｈ），  ６．９４（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９８−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７．２０３６。
【０５０１】
実施例化合物５３；Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【０５０２】
【化８３】
2014510794.tif 000092
【０５０３】
試薬：（ａ）Ａｃ２Ｏ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ
標準的な方法Ｆ；アシル化またはスルホニル化を使用して、表題化合物を５−［２−（｛６−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび無水酢酸から調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１＋１０．０（ｓ，  回転異性体，  １Ｈ），  ９．０５＋８．９７（ｓ，  回転異性体，  １Ｈ），  ８．６１（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｔ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４＋７．３３（ｄ，  回転異性体，  １Ｈ），  ４．９９−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ４．６１（ｄ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．２０７８。
【０５０４】
実施例化合物５４；５−（２−｛［６−（｛メチル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５０５】
【化８４】
2014510794.tif 000093
【０５０６】
この化合物を、実施例化合物５３を調製するために記載された手順に従って、１−メチルスルホニルエチレンを使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１（ｓ，  １Ｈ），  ９．０８（ｄ，  １Ｈ），  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３７（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ），  ７．５４（ｔ，  ２Ｈ），  ４．９９−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ４．４５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ４Ｈ），  ３．１３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２３．２０４６。
【０５０７】
実施例化合物５５；Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０５０８】
【化８５】
2014510794.tif 000094
【０５０９】
この化合物を、実施例化合物５３を調製するために記載された手順に従って、塩化メタンスルホニルを使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１（ｓ，  １Ｈ），  ９．００（ｄ，  １Ｈ），  ８．６１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５６（ｓ，  １Ｈ），  ７．４６（ｄ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ４．３７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．００（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９５．１７４１。
【０５１０】
実施例化合物５６；Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
【０５１１】
【化８６】
2014510794.tif 000095
【０５１２】
この化合物を、実施例化合物５３を調製するために記載された手順に従って、（２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）アセテートを使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１（ｓ，  １Ｈ），  ９．０３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３６−８．２７（ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３０（ｍ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ４．５７（ｓ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６（ｍ，  ２Ｈ），  １．３７（ｓ，  ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３．２３２７。
【０５１３】
実施例化合物５７；（２Ｒ）−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０５１４】
【化８７】
2014510794.tif 000096
【０５１５】
標準的な方法Ｃ；ＨＡＴＵカップリングを使用して、表題化合物を５−［２−（｛６−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸から調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９９（ｄ，  １Ｈ），  ８．９５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．５９（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２３−８．２４（ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２５（ｍ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ４．５８（ｄ，  １Ｈ），  ４．５６−４．５０（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６（ｍ，  ２Ｈ），  １．２５（ｄ，  ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９．２３０８。
【０５１６】
実施例化合物５８；Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【０５１７】
【化８８】
2014510794.tif 000097
【０５１８】
この化合物を、実施例化合物５７を調製するために記載された手順に従って、２−ヒドロキシ酢酸を使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９９（ｄ，  １Ｈ），  ８．９５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．５９（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２３−８．２４（ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２５（ｍ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ４．５８（ｄ，  １Ｈ），  ４．５６−４．５０（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６（ｍ，  ２Ｈ），  １．２５（ｄ，  ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９．２３０８。
【０５１９】
実施例化合物５９；Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０５２０】
【化８９】
2014510794.tif 000098
【０５２１】
この化合物を、実施例化合物５７を調製するために記載された手順に従って、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１（ｓ，  １Ｈ），  ９．０３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３６−８．２９（ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．２９（ｍ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ４．５９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６（ｍ，  ２Ｈ），  １．０１−０．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４−０．８０（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０１．２２４５。
【０５２２】
実施例化合物６０；１−アミノ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０５２３】
【化９０】
2014510794.tif 000099
【０５２４】
この化合物を、実施例化合物５７を調製するために記載された手順に従って、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸を使用し、続いて、単離された残渣をＴＦＡで短時間処理して調製した。残渣を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０（ｓ，  １Ｈ），  ９．０１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．９５（ｄ，  １Ｈ），  ８．６１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３２（ｄ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ４．７１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６（ｍ，  ２Ｈ），  １．３１−１．２８（ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５００．２４６４。
【０５２５】
実施例化合物６１；５−（２−｛［６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５２６】
【化９１】
2014510794.tif 000100
【０５２７】
試薬：（ａ）ＣＨ３ＭｇＢｒ、ＴＨＦ、０℃、１時間
ステップ１．  ５−［２−［［６−（１−ヒドロキシエチル）−３−ピリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル。５−［２−［（６−ホルミル−３−ピリジル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（０．５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、氷浴中で冷却した。溶液をＴＨＦ中１．４Ｍの臭化メチルマグネシウム溶液（１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）溶液で反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８３（ｓ，  １Ｈ），  ８．８５（ｄ，  １Ｈ），  ８．５７（ｄ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１８（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ），  ５．２５（ｄ，  ２Ｈ），  ５．００−４．９４（ｍ，  １Ｈ），  ４．７４−４．６７（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６６（ｍ，  ２Ｈ），  １．３７（ｄ，  ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］  ＋４４０．１７０４。
【０５２８】
実施例化合物６２；５−｛２−［（６−アセチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５２９】
【化９２】
2014510794.tif 000101
【０５３０】
試薬：（ａ）ＭｎＯ２、アセトニトリル
５−［２−［［６−（１−ヒドロキシエチル）−３−ピリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液をＭｎＯ２（０．０５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、次いでセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（０．０３５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４（ｓ，  １Ｈ），  ９．０８（ｄ，  １Ｈ），  ８．６７（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．５０−８．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９９（ｄ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．１７３２。
【０５３１】
実施例化合物６３；５−［２−（｛６−［１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５３２】
【化９３】
2014510794.tif 000102
【０５３３】
試薬：（ａ）アゼチジン−３−オール、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ／ＤＣＥ（１：１）
５−｛２−［（６−アセチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．０３５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＣＥ（１：１、２ｍＬ）中の溶液をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０２７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５当量）およびアゼチジン−３−オール塩酸塩（０．０１４ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで、反応をクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１（ｓ，  １Ｈ），  ９．０２（ｄ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９（ｄ，  １Ｈ），  ６．２３−６．１５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．００−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ４．６４（ｔ，  １Ｈ），  ４．５１−４．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．３８−４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．６５（ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ），  １．４４（ｄ，  ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３．２２５４。
【０５３４】
実施例化合物６４；５−（２−｛［５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５３５】
【化９４】
2014510794.tif 000103
【０５３６】
試薬：（ａ）ｔ−ＢｕＯＮａ、３−メトキシアゼチジン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、トルエン、９０℃、１８時間。
【０５３７】
５−｛２−［（５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．０６５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−メトキシアゼチジン（０．１７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）をフラスコに加え、反応混合物中に窒素を分散させた（３分）。密閉した反応容器を９０℃の温油浴に入れ、１８時間撹拌した。冷却したら、真空下で濃縮することによって、反応物をシリカに吸着させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄ，  １Ｈ），  ８．３９−８．３２（ｍ，  １Ｈ），  ８．１８（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．０４（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７８−４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４１（ｍ，  １Ｈ），  ４．２９−４．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−３．９２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３−２．０７（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．２１７８。
【０５３８】
実施例化合物６５；５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５３９】
【化９５】
2014510794.tif 000104
【０５４０】
この化合物を、実施例化合物６４を調製するために記載された手順に従って、モルホリンを使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５６（ｄ，  １Ｈ），  ８．３７（ｄ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１０（ｄ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄ，  １Ｈ），  ７．１２（ｄ，  １Ｈ），  ７．０７（ｄ，  １Ｈ），  ６．４４（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７８−４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．８９（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４１−３．３９（ｍ，  ４Ｈ），  ２．１３−２．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．２２６９。
【０５４１】
実施例化合物６６；５−（２−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５４２】
【化９６】
2014510794.tif 000105
【０５４３】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、（４−アミノ−２−ピリジル）メタノールを使用して調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８２（ｄ，  １Ｈ），  ８．６４（ｄ，  １Ｈ），  ８．５４−８．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４４−８．３８（ｍ，  １Ｈ），  ８．０９−８．０１（ｍ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ６．２１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０１−４．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．８０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６８（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２６．１５２２。
【０５４４】
実施例化合物６７；Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝モルホリン−４−カルボキサミド
【０５４５】
【化９７】
2014510794.tif 000106
【０５４６】
試薬：（ａ）（ｉ）ＤＰＰＡ、ＮａＮ３、６０℃、ＤＭＦ（ｉｉ）ＰＰｈ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  （ｂ）モルホリン−４−カルボニルクロリド、ＴＨＦ
ステップ１．  ５−［２−［［６−（アミノメチル）−３−ピリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル。５−（２−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．２５０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をＤＰＰＡ（０．４ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。アジ化ナトリウム（０．１２０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ１％を含有するＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、水（０．０７ｍＬ）およびＰＰｈ３（０．４２２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。還流加熱し、３時間撹拌した。冷却し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０（ｓ，  １Ｈ），  ９．００（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．５２（ｓ，  １Ｈ），  ８．４２（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２９（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．２６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３（ｄ，  １Ｈ），  ４．９８−４．９０（ｍ，  １Ｈ），  ４．０９（ｄ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−１．９９（ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．６２（ｍ，  ２Ｈ）。
【０５４７】
ステップ２．  Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝モルホリン−４−カルボキサミド。５−［２−［［６−（アミノメチル）−３−ピリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（０．０５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液をモルホリン−４−カルボニルクロリド（０．０１５ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２（ｓ，  １Ｈ），  ９．０６（ｓ，  １Ｈ），  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５１（ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３０（ｍ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ４．３８（ｄ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５３（ｍ，  ６Ｈ），  ３．３２（ｔ，  ４Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．１６７６。
【０５４８】
実施例化合物６８；Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド
【０５４９】
【化９８】
2014510794.tif 000107
【０５５０】
この化合物を、実施例化合物６７を調製するために記載された手順に従って、無水酢酸およびＤＩＰＥＡをステップ２で使用して調製した。残渣をＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１（ｓ，  １Ｈ），  ９．０２（ｓ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．５１（ｔ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３２（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ４．３７（ｄ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．９１（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４５．１９９２。
【０５５１】
実施例化合物６９；５−［２−（｛２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５５２】
【化９９】
2014510794.tif 000108
【０５５３】
試薬：（ａ）ＭｎＯ２、アセトニトリル  （ｃ）３−メトキシアゼチジン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ／ＤＣＥ（１：１）
ステップ１．  ５−［２−［（２−ホルミル−４−ピリジル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル。５−（２−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液をＭｎＯ２（０．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、次いでセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（０．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０３−４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５５４】
ステップ２．  ５−［２−（｛２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル。５−［２−［（２−ホルミル−４−ピリジル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（０．０５０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＣＥ（１：１、２ｍＬ）中の溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）および３−メトキシアゼチジン（０．０２３ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで、反応をクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７０（ｄ，  １Ｈ），  ８．６０（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄ，  １Ｈ），  ７．９０（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄ，  １Ｈ），  ７．７０（ｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ５．００−４．９４（ｍ，  １Ｈ），  ４．５８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．３５−４．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．２５（ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６−３．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４９５．２１１４。
【０５５５】
実施例化合物７０；５−［２−（｛２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５５６】
【化１００】
2014510794.tif 000109
【０５５７】
この化合物を、実施例化合物６９を調製するために記載された手順に従って、アゼチジン−３−オールを使用して調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７０（ｄ，  １Ｈ），  ８．６０（ｄ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８８（ｓ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄ，  １Ｈ），  ７．６９（ｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ５．００−４．９４（ｍ，  １Ｈ），  ４．５９−４．５４（ｍ，  １Ｈ），  ４．５７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．３２（ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．９６−３．８５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６０−３．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８１．１９６８。
【０５５８】
実施例化合物７１；５−［２−（｛２−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５５９】
【化１０１】
2014510794.tif 000110
【０５６０】
この化合物を、実施例化合物６９を調製するために記載された手順に従って、３，３−ジフルオロピロリジンを使用して調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８１（ｄ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２８（ｓ，  １Ｈ），  ８．１３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ），  ５．０１−４．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．０１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２（ｔ，  ２Ｈ），  ２．９１（ｔ，  ２Ｈ），  ２．３４（七重線，  ２Ｈ），  ２．０９−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５１５．１９９０。
【０５６１】
実施例化合物７２；５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５６２】
【化１０２】
2014510794.tif 000111
【０５６３】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、（６−アミノ−２−ピリジル）−モルホリノ−メタノンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１４（ｓ，  １Ｈ），  ８．６４（ｄ，  １Ｈ），  ８．５９（ｄ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ７．２０（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９３−４．９９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６９（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５−３．６１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４９−３．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−２．０８（ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．７４（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４８７．２１０７。
【０５６４】
実施例化合物７３；５−（２−｛［６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５６５】
【化１０３】
2014510794.tif 000112
【０５６６】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、６−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３５（ｓ，  １Ｈ），  ９．０６（ｄ，  １Ｈ），  ８．６７（ｄ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  １Ｈ），  ７．６４（ｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ４．９６（ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−２．０３（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６８（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．２０１４。
【０５６７】
実施例化合物７４；５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５６８】
【化１０４】
2014510794.tif 000113
【０５６９】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、５−モルホリノピリミジン−２−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９４（ｓ，  １Ｈ），  ８．７８（ｄ，  １Ｈ），  ８．６６（ｄ，  １Ｈ），  ８．５１（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１５（ｄ，  １Ｈ），  ７．９３（ｄ，  １Ｈ），  ７．６１（ｄ，  １Ｈ），  ６．９０（ｄ，  １Ｈ），  ４．９５−５．０２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−４．０４（ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．９１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．７１−３．８３（ｍ，  ３Ｈ），  ３．５７（ｄｄｄ，  ４Ｈ），  ２．０１−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．７５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４６０．２０８９。
【０５７０】
実施例化合物７５；５−（２−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５７１】
【化１０５】
2014510794.tif 000114
【０５７２】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、６−イミダゾール−１−イルピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０６（ｓ，  １Ｈ），  ８．９１（ｄ，  １Ｈ），  ８．６１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  １Ｈ），  ８．４４−８．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９１（ｓ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２（ｓ，  １Ｈ），  ４．９２−４．９９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６（ｄｄｄ，  ２Ｈ），  ２．０１−２．０８（ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．７４（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４４０．１８２６。
【０５７３】
実施例化合物７６；２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（２−｛［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０５７４】
【化１０６】
2014510794.tif 000115
【０５７５】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、６−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１７（ｓ，  １Ｈ），  ９．３０（ｓ，  １Ｈ），  ８．９４（ｄ，  １Ｈ），  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．５７（ｄ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄｄｄ，  ２Ｈ），  ７．８７（ｄ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５６（ｓ，  １Ｈ），  ４．９２−４．９９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６（ｄｄｄ，  ２Ｈ），  ２．０１−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．７４（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４４１．１８４９。
【０５７６】
実施例化合物７７；５−（２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５７７】
【化１０７】
2014510794.tif 000116
【０５７８】
試薬：（ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、ｐ−ジオキサン、９０℃、３時間  （ｂ）（１−メチルピラゾール−４−イル）ボロン酸、Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ｐ−ジオキサン、Ｈ２Ｏ。
【０５７９】
ステップ１．  ５−［２−［（６−クロロ−３−ピリジル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル。この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、６−クロロピリジン−３−アミンを使用して調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜８０％）によって精製して、表題化合物を得た；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０８．６。
【０５８０】
ステップ２．  ５−（２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル。５−［２−［（６−クロロ−３−ピリジル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（０．０７０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、（１−メチルピラゾール−４−イル）ボロン酸（０．０３４ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０４８ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、ｐ−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）をフラスコ中で合わせ、その中に窒素を数分間分散させ、その後、容器を閉めた。反応物を９０℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで希釈し、次いでＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜８０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．００（ｓ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２４−８．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０１（ｓ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  １Ｈ），  ７．５４−７．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．９２−４．９９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．９２（ｍ，  ５  Ｈ），  ３．５２−３．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．７４（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４５４．１９６６。
【０５８１】
実施例化合物７８；５−（２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５８２】
【化１０８】
2014510794.tif 000117
【０５８３】
この化合物を、実施例化合物７７を調製するために記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−カルボキシレートを使用し、続いて、ｐ−ジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理してＢｏｃ保護基を除去することで調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０１（ｓ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３１（ｄ，  １Ｈ），  ８．２２（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．８３（ｄ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６５（ｍ，  ３Ｈ），  ４．９２−４．９９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６（ｄｄｄ，  ２Ｈ），  ２．０１−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．７４（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４４０．１８３５。
【０５８４】
実施例化合物７９；５−［２−（２，３’−ビピリジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５８５】
【化１０９】
2014510794.tif 000118
【０５８６】
この化合物を、実施例化合物７７を調製するために記載された手順に従って、３−ピリジルボロン酸を使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１４（ｓ，  １Ｈ），  ９．２８（ｄ，  １Ｈ），  ９．１３（ｄ，  １Ｈ），  ８．６１−８．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．４６−８．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４０（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６１（ｍ，  ３Ｈ），  ４．９２−５．００（ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．７４（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４５１．１８５５。
【０５８７】
実施例化合物８０；５−｛２−［（６−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５８８】
【化１１０】
2014510794.tif 000119
【０５８９】
この化合物を、実施例化合物７７を調製するために記載された手順に従って、Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０１（ｓ，  １Ｈ），  ９．０３（ｄ，  １Ｈ），  ８．９３（ｓ，  ２Ｈ），  ８．６１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８７（ｄ，  １Ｈ），  ７．５４−７．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９２−４．９９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．５９（ｍ，  ６  Ｈ），  ３．２４−３．２９（ｍ，  ３Ｈ），  ２．０１−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．７４（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ５２５．２３３９。
【０５９０】
実施例化合物８１；５−（２−｛［６’−（ジメチルアミノ）−２，３’−ビピリジン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５９１】
【化１１１】
2014510794.tif 000120
【０５９２】
この化合物を、実施例化合物７７を調製するために記載された手順に従って、（６−ピロリジン−１−イル−３−ピリジル）ボロン酸を使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９３（ｓ，  １Ｈ），  ８．９９（ｄ，  １Ｈ），  ８．７９（ｄ，  １Ｈ），  ８．５９（ｄ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２４（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄ，  １Ｈ），  ６．７３（ｄ，  １Ｈ），  ４．９１−４．９９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６（ｄｄｄ，  ２Ｈ），  ３．０６−３．１０（ｍ，  ６  Ｈ），  ２．０１−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．７４（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４９４．２２９９。
【０５９３】
実施例化合物８２；５−（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５９４】
【化１１２】
2014510794.tif 000121
【０５９５】
この化合物を、実施例化合物７７を調製するために記載された手順に従って、２−クロロピリジン−４−アミンをステップ１で、かつ（１−メチルピラゾール−４−イル）ボロン酸塩酸塩およびＮａ２ＣＯ３をステップ２で使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６６（ｄ，  １Ｈ），  ８．４４−８．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３７−８．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３０−８．２８（ｍ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄ，  １Ｈ），  ７．９３（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ），  ７．３６（ｄ，  １Ｈ），  ４．８９（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ４．００−３．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．０８（ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．８０（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．２０５３。
【０５９６】
実施例化合物８３；５−（２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５９７】
【化１１３】
2014510794.tif 000122
【０５９８】
この化合物を、実施例化合物７７を調製するために記載された手順に従って、２−クロロピリジン−４−アミンをステップ１で、かつ１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸およびＮａ２ＣＯ３をステップ２で使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．７２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５−８．４１（ｍ，  ３Ｈ），  ８．３５−８．３２（ｍ，  ３Ｈ），  ８．０５（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．６４（ｄ，  １Ｈ），  ７．３９（ｄ，  １Ｈ），  ４．８９（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．８０（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４０．１８８３。
【０５９９】
実施例化合物８４；５−［２−（｛６−［３−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６００】
【化１１４】
2014510794.tif 000123
【０６０１】
試薬：Ｋ３ＰＯ４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、トルエン、Ｈ２Ｏ、１００℃、１２時間。
【０６０２】
５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、６−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（０．０５５６ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０４７３ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００６６ｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．００５５ｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）、トルエン（０．７ｍＬ）ならびにＨ２Ｏ（２．８８μＬ）をフラスコに加え、反応混合物中にアルゴンを分散させた（３分）。反応混合物を１００℃の油浴に入れ、１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＴＨＦで希釈し、追加のＥｔＯＡｃを用いて濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２３（ｄ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄ，  １Ｈ），  ７．５５（ｄ，  １Ｈ），  ７．４８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９１−５．００（ｍ，  １Ｈ），  ３．９６（ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．９１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．７１−３．８０（ｍ，  ５  Ｈ），  ３．４８−３．６０（ｍ，  ８  Ｈ），  １．９９−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７４（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ５２９．２７６３。
【０６０３】
実施例化合物８５；５−（２−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６０４】
【化１１５】
2014510794.tif 000124
【０６０５】
この化合物を、実施例化合物８４を調製するために記載された手順に従って、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５９（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２３（ｄ，  １Ｈ），  ７．５２−７．６３（ｍ，  ３Ｈ），  ４．９０−５．０１（ｍ，  １Ｈ），  ４．３９（ｄ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．６０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．１３−３．２３（ｍ，  ４Ｈ），  ２．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．００−２．０８（ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７３（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４７３．２４７３。
【０６０６】
実施例化合物８６；５−｛２−［（６−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝ピリダジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６０７】
【化１１６】
2014510794.tif 000125
【０６０８】
この化合物を、実施例化合物８４を調製するために記載された手順に従って、Ｎ３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ３−メチル−ピリダジン−３，６−ジアミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９１（ｓ，  １Ｈ），  ８．４７−８．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３８−８．４５（ｍ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７（ｄ，  １Ｈ），  ４．８９−４．９９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．６０（ｍ，  ３Ｈ），  ３．３４（ｓ，  ６  Ｈ），  ３．０６（ｓ，  ２Ｈ），  ２．１６（ｓ，  ５  Ｈ），  ２．００−２．１０（ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７４（ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４８９．２７４６。
【０６０９】
実施例化合物８７；５−［２−（｛６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６１０】
【化１１７】
2014510794.tif 000126
【０６１１】
この化合物を、実施例化合物８４を調製するために記載された手順に従って、６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５１（ｄ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄ，  １Ｈ），  ８．４１（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２４（ｄ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５（ｄ，  １Ｈ），  ４．８６−４．９７（ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−４．００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．６７−３．７４（ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．５１（ｍ，  １Ｈ），  ３．２６−３．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．９９（ｍ，  １Ｈ），  ２．３２（ｓ，  ６  Ｈ），  ２．０５−２．１２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．９７（ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．８３（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４８７．２５９４。
【０６１２】
実施例化合物８８；５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６１３】
【化１１８】
2014510794.tif 000127
【０６１４】
この化合物を、実施例化合物８４を調製するために記載された手順に従って、６−モルホリノピリダジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１２（ｓ，  １Ｈ），  ８．４９−８．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４０−８．４７（ｍ，  １Ｈ），  ８．１６−８．２３（ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９（ｄ，  １Ｈ），  ４．９０−５．００（ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．９２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．７７（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５２−３．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．５２（ｍ，  ４Ｈ），  １．９９−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４６０．２０２８。
【０６１５】
実施例化合物８９；５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６１６】
【化１１９】
2014510794.tif 000128
【０６１７】
この化合物を、実施例化合物８４を調製するために記載された手順に従って、６−モルホリノピラジン−２−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８４−８．９０（ｍ，  １Ｈ），  ８．５６−８．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４６−８．５３（ｍ，  １Ｈ），  ７．９３（ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．９２−５．０１（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．７８（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３−３．６２（ｍ，  ４Ｈ），  ３．１２−３．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−２．１２（ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．７８（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４６０．２１０４。
【０６１８】
実施例化合物９０；５−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６１９】
【化１２０】
2014510794.tif 000129
【０６２０】
この化合物を、実施例化合物８４を調製するために記載された手順に従って、ピリミジン−２−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６４−８．７２（ｍ，  ３Ｈ），  ８．５７−８．６３（ｍ，  １Ｈ），  ８．４５−８．５５（ｍ，  １Ｈ），  ７．７３（ｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ７．１２（ｔ，  １Ｈ），  ４．８９−５．００（ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．９２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−２．１０（ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７４（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ３７５．１５８６。
【０６２１】
実施例化合物９１；５−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６２２】
【化１２１】
2014510794.tif 000130
【０６２３】
この化合物を、実施例化合物８４を調製するために記載された手順に従って、ピリダジン−４−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４９（ｓ，  １Ｈ），  ９．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．９８（ｄ，  １Ｈ），  ８．７１（ｄ，  １Ｈ），  ８．６０（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５−８．５２（ｍ，  １Ｈ），  ８．１４−８．２５（ｍ，  １Ｈ），  ７．７２（ｄ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ），  ４．９２−５．０３（ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．９２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−２．１０（ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７４（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］  ３７５．１５７８。
【０６２４】
実施例化合物９２；５−［２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６２５】
【化１２２】
2014510794.tif 000131
【０６２６】
この化合物を、実施例化合物８４を調製するために記載された手順に従って、ピラジン−２−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３８（ｓ，  １Ｈ），  ９．５４−９．５９（ｍ，  １Ｈ），  ８．６４−８．６９（ｍ，  １Ｈ），  ８．５７−８．６１（ｍ，  １Ｈ），  ８．４６−８．５２（ｍ，  １Ｈ），  ８．３４−８．３９（ｍ，  １Ｈ），  ８．２６（ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．７０（ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６２（ｍ，  １Ｈ），  ４．９２−５．００（ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．５８（ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ３７５．１５６８。
【０６２７】
実施例化合物９３；５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６２８】
【化１２３】
2014510794.tif 000132
【０６２９】
試薬：５−モルホリノピリジン−２−アミン、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰＣｙ２、ＤＭＦ、ＭＷ、１６０℃、１０分。
【０６３０】
５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（０．１０２５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−２−アミン（０．１１６ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２６３ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００６ｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ２（０．００５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）ならびにＤＭＦ（２ｍＬ）をフラスコに加え、反応混合物中に窒素を分散させた（３分）。反応混合物に、マイクロ波反応器内、１６０℃で１０分間照射した。反応物を室温に冷却し、ＴＨＦで希釈し、追加のＥｔＯＡｃを用いて濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．２０７５。
【０６３１】
実施例化合物９４；５−［２−（｛６−［（１Ｅ）−３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６３２】
【化１２４】
2014510794.tif 000133
【０６３３】
試薬：（ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、［（Ｅ）−３−クロロプロパ−１−エニル］ボロン酸、モルホリン、ＤＭＳＯ、９０℃、５時間
Ｃｓ２ＣＯ３（０．０６０ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０４７ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）、５−［２−［（６−クロロ−３−ピリジル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、［（Ｅ）−３−クロロプロパ−１−エニル］ボロン酸、モルホリン（０．０９７ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００８５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をフラスコ中で、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）と合わせた。混合物を９０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応物を冷却し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で分配した。層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６３（ｓ，  １Ｈ），  ９．２４−９．３１（ｍ，  １Ｈ），  ８．７１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５−８．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ８．５０（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０１（ｄ，  １Ｈ），  ７．６９（ｄ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６４（ｍ，  １Ｈ），  ６．９４−７．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．９３−５．０１（ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−４．０６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．８３−３．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７−３．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７−３．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．７５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４９９．２４６２。
【０６３４】
実施例化合物９５；５−｛２−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝チオフェン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６３５】
【化１２５】
2014510794.tif 000134
【０６３６】
試薬：Ｋ３ＰＯ４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、ｐ−ジオキサン、Ｈ２Ｏ、１００℃、１２時間。
【０６３７】
５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（５−アミノ−２−チエニル）−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン（０．０４ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０７５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００３ｇ）およびキサントホス（０．００５８ｇ）ならびにｐ−ジオキサン（０．７ｍＬ）をフラスコに加え、反応混合物中にアルゴンを分散させた（３分）。反応混合物を１００℃の油浴に入れ、１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）および３：１のｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６４（ｓ，  １Ｈ），  ８．５７（ｄ，  １Ｈ），  ８．５４（ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４１（ｍ，  ３Ｈ），  ６．７２（ｄ，  １Ｈ），  ４．６５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３−３．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．９０（ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０（ｓ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．８２（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３５．２１４１。
【０６３８】
実施例化合物９６；５−｛２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６３９】
【化１２６】
2014510794.tif 000135
【０６４０】
この化合物を、実施例化合物９５を調製するために記載された手順に従って、３−メチルイソオキサゾール−５−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４７（ｄ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  １Ｈ），  ６．３６（ｓ，  １Ｈ），  ４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４−２．１０（ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．８３（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７８．１５５０。
【０６４１】
実施例化合物９７；５−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６４２】
【化１２７】
2014510794.tif 000136
【０６４３】
この化合物を、実施例化合物９５を調製するために記載された手順に従って、１−メチルピラゾール−４−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．４４（ｄ，  １Ｈ），  ８．４１（ｄ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４６（ｄ，  １Ｈ），  ７．３６（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．３３（ｄ，  １Ｈ），  ４．８８（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．０８（ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．８１（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．１７２１。
【０６４４】
実施例化合物９８；５−［２−（１，３−オキサゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６４５】
【化１２８】
2014510794.tif 000137
【０６４６】
この化合物を、実施例化合物９５を調製するために記載された手順に従って、オキサゾール−２−アミンおよび塩基としてのナトリウムフェノキシドを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９２（ｓ，  １Ｈ），  ７．６９（ｄ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄ，  １Ｈ），  ７．２１（ｓ，  １Ｈ），  ４．９１−４．９９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５（ｄｄｄ，  ２Ｈ），  ２．００−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７４（ｍ，  ２Ｈ）；
［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６４．１３８５。
【０６４７】
実施例化合物９９；５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６４８】
【化１２９】
2014510794.tif 000138
【０６４９】
この化合物を、実施例化合物９５を調製するために記載された手順に従って、１Ｈ−イミダゾール−４−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．７１（ｄ，  １Ｈ），  ８．６９（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．５３（ｄ，  １Ｈ），  ７．７３（ｄ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  １Ｈ），  ６．０６（ｍ，  １Ｈ），  ４．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．８１（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．１５８８。
【０６５０】
実施例化合物１００；５−［２−（｛３−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６５１】
【化１３０】
2014510794.tif 000139
【０６５２】
試薬：（ａ）Ｋ３ＰＯ４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、ｐ−ジオキサン、Ｈ２Ｏ、１００℃、１２時間  （ｂ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ  （ｃ）３−メトキシアゼチジン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ
ステップ１．  エチル５−［［４−（３−シアノ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−フェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキシレート。この化合物を、実施例化合物９５を調製するために記載された手順に従って、エチル５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキシレートを使用して調製した；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４９．３。
【０６５３】
ステップ２．  ５−［［４−（３−シアノ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−フェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸。ステップ１で単離された粗製のエチル５−［［４−（３−シアノ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−フェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキシレートの溶液をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、２ＮのＮａＯＨ（水性）溶液（１ｍＬ）で処理した。室温で数時間撹拌した後に、反応物を真空中で濃縮し、残渣を２ＮのＨＣｌ（水性）溶液に溶かすと、沈殿物が形成した。固体沈殿物を濾過して、表題化合物を得た；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２１．３。
【０６５４】
ステップ３．  ５−［２−（｛３−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル。標準的な方法Ｃ；ＨＡＴＵカップリングを使用して、表題化合物を、５−［［４−（３−シアノ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−フェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸および３−メトキシアゼチジンから調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって、純粋な生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．４５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４１（ｄ，  １Ｈ），  ８．３７（ｄ，  １Ｈ），  ７．３８（ｄ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄ，  １Ｈ），  ６．７５（ｓ，  １Ｈ），  ４．８９（ｍ，  １Ｈ），  ４．８３−４．７９（ｍ，  １Ｈ），  ４．４３（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．３１−３．３６（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２−３．９４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９−３．６３（ｍ，  ４Ｈ），  ２．１４−２．０７（ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．７９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９０．２１９７。
【０６５５】
実施例化合物１０１；５−［２−（｛１−メチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６５６】
【化１３１】
2014510794.tif 000140
【０６５７】
この化合物を、実施例化合物１００を調製するために記載された手順に従って、１−メチルピペラジンをステップ３で使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．４７（ｄ，  １Ｈ），  ８．４１（ｄ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄ，  １Ｈ），  ６．７７（ｓ，  １Ｈ），  ５．４０（ｓ，  １Ｈ），  ４．９０（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９−３．５５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．２１（ｓ，  ２Ｈ），  ２．９７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４−２．０７（ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．８３（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３．２５１４。
【０６５８】
実施例化合物１０２；５−［２−（｛２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６５９】
【化１３２】
2014510794.tif 000141
【０６６０】
この化合物を、実施例化合物１００を調製するために記載された手順に従って、メチル５−アミノ−１−メチル−イミダゾール−２−カルボキシレートをステップ１で、かつ３−メトキシアゼチジンをステップ３で使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．５０（ｓ，  １Ｈ），  ８．４２（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．３４（ｄ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄ，  １Ｈ），  ７．２９（ｄ，  １Ｈ），  ７．２４（ｄ，  １Ｈ），  ６．７０（ｓ，  １Ｈ），  ４．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０（ｓ，  １Ｈ），  ４．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２−３．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４−２．０８（ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．８０（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９．２３５７。
【０６６１】
実施例化合物１０３；５−［２−（｛１−メチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６６２】
【化１３３】
2014510794.tif 000142
【０６６３】
この化合物を、実施例化合物１００を調製するために記載された手順に従って、メチル５−アミノ−１−メチル−イミダゾール−２−カルボキシレートをステップ１で、かつ１−メチルピペラジンをステップ３で使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５９（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  １Ｈ），  ７．４３（ｄ，  １Ｈ），  ６．４９（ｓ，  １Ｈ），  ４．５０（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ４．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３−３．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１（ｓ，  ３Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．８３（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０７．１７８５。
【０６６４】
実施例化合物１０４；５−［２−（｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６６５】
【化１３４】
2014510794.tif 000143
【０６６６】
この化合物を、実施例化合物１００を調製するために記載された手順に従って、メチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシレートをステップ１で、かつ３−メトキシアゼチジンをステップ３で使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．５６（ｓ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７５（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  １Ｈ），  ７．４３（ｄ，  １Ｈ），  ４．５５−４．５２（ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−４．９６（ｍ，  ３Ｈ），  ４．０３−３．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．８２（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３．１６０３。
【０６６７】
実施例化合物１０５；５−［２−（｛４−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６６８】
【化１３５】
2014510794.tif 000144
【０６６９】
この化合物を、実施例化合物１００を調製するために記載された手順に従って、メチル２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセテートをステップ１で、かつ１−メチルピペラジンをステップ３で使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．５０（ｓ，  １Ｈ），  ８．３７（ｄｄ，  ２Ｈ），  ８．３４（ｄ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄ，  １Ｈ），  ７．２６（ｄ，  １Ｈ），  ７．２４（ｄ，  １Ｈ），  ６．６６（ｓ，  １Ｈ），  ４．７０（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３−３．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０（ｓ，  ２Ｈ），  ２．９７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１（ｓ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．８２（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０２．２５０４。
【０６７０】
実施例化合物１０６；２−メトキシ−５−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【０６７１】
【化１３６】
2014510794.tif 000145
【０６７２】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、２−メトキシピリジン−４−アミンおよび５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メトキシベンゾニトリルを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５３（ｄ，  １Ｈ），  ８．３４−８．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０１（ｄ，  １Ｈ），  ７．４３（ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．１４（ｍ，  ３Ｈ），  ４．０４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６（ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３４．２０６７。
【０６７３】
実施例化合物１０７；２−メトキシ−５−｛２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【０６７４】
【化１３７】
2014510794.tif 000146
【０６７５】
この化合物を、実施例化合物１０６を調製するために記載された手順に従って、５−メトキシピリジン−２−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．３４−８．２９（ｍ，  ３Ｈ），  ８．１１（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  １Ｈ），  ７．３４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄｄ，  ２Ｈ），  ４．０４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３４．２０３９。
【０６７６】
実施例化合物１０８；２−メトキシ−５−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【０６７７】
【化１３８】
2014510794.tif 000147
【０６７８】
この化合物を、実施例化合物１０６を調製するために記載された手順に従って、６−メトキシピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４４（ｄ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄ，  １Ｈ），  ８．２８−８．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０６（ｍ，  ３Ｈ），  ６．８０（ｄ，  １Ｈ），  ４．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５（ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３４．１８４３。
【０６７９】
実施例化合物１０９；５−［２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリル
【０６８０】
【化１３９】
2014510794.tif 000148
【０６８１】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、２−［（５−アミノ−２−ピリジル）−メチル−アミノ］エタノールおよび５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−イソブトキシ−ベンゾニトリルを出発物質として使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９２（ｓ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５９（ｄ，  １Ｈ），  ８．５４−８．５１（ｍ，  １Ｈ），  ８．１６−８．１３（ｍ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄ，  １Ｈ），  ７．４４−４．３７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３（ｄ，  ２Ｈ），  ３．６７（ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ３．２０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３−２．０９（ｍ，  １Ｈ），  １．０４（ｄ，  ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１９．２１８２。
【０６８２】
実施例化合物１１０；２−（シクロプロピルメトキシ）−５−｛２−［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【０６８３】
【化１４０】
2014510794.tif 000149
【０６８４】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、２−［（５−アミノ−２−ピリジル）−メチル−アミノ］エタノールおよび５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリルを出発物質として使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６０（ｓ，  １Ｈ），  ８．５２−８．５０（ｍ，  ３Ｈ），  ８．４３−８．４０（ｍ，  １Ｈ），  ８．０４−８．０１（ｍ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  １Ｈ），  ６．７９（ｄ，  １Ｈ），  ４．２９−４．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０（ｄ，  ２Ｈ），  ３．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．３２（ｔ，  ３Ｈ），  １．２８−１．２２（ｍ，  １Ｈ），  ０．６５−０．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ０．４２−０．３８（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８８．１８０３。
【０６８５】
実施例化合物１１１；２−（シクロプロピルメトキシ）−５−［２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
【０６８６】
【化１４１】
2014510794.tif 000150
【０６８７】
この化合物を、実施例化合物１１０を調製するために記載された手順に従って、２−［（５−アミノ−２−ピリジル）−メチル−アミノ］エタノールを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８７（ｓ，  １Ｈ），  ８．５９（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５−８．４２（ｍ，  １Ｈ），  ８．１４−８．１０（ｍ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄ，  １Ｈ），  ４．１２（ｄ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．１９（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６５−０．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ０．４２−０．３８（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７．２０２１。
【０６８８】
実施例化合物１１２；２−（シクロプロピルメトキシ）−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【０６８９】
【化１４２】
2014510794.tif 000151
【０６９０】
この化合物を、実施例化合物１１０を調製するために記載された手順に従って、６−メチルピリジン−３−アミンを使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜８０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５０（ｓ，  １Ｈ），  ９．２９（ｄ，  １Ｈ），  ８．６８（ｄ，  １Ｈ），  ８．５３（ｄ，  １Ｈ），  ８．５２−８．４６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．８１（ｄ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  １Ｈ），  ４．１２（ｄ，  １Ｈ），  ２．６５（ｓ，  ３Ｈ），  １．３６−１．２６（ｍ，  １Ｈ），  ０．６７−０．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ０．４７−０．３９（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５８．１７００。
【０６９１】
実施例化合物１１３；２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【０６９２】
【化１４３】
2014510794.tif 000152
【０６９３】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、６−メチルピリジン−３−アミンおよび５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリルを出発物質として使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７９（ｓ，  １Ｈ），  ８．８４（ｄ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  １Ｈ），  ８．５３（ｄ，  １Ｈ），  ８．４９−８．４６（ｍ，  １Ｈ），  ８．１１−８．０７（ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１（ｄ，  １Ｈ），  ４．５４（ｄ，  ２Ｈ），  ４．３６−４．３１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４３（ｓ，  ３Ｈ），  １．４２（ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８８．１８１３。
【０６９４】
実施例化合物１１４；３−メトキシ−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６９５】
【化１４４】
2014510794.tif 000153
【０６９６】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、６−メチルピリジン−３−アミンおよび５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリルを出発物質として使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８１（ｓ，  １Ｈ），  ８．８０（ｄ，  １Ｈ），  ８．６０（ｄ，  １Ｈ），  ８．１５−８．１１（ｍ，  ３Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄ，  １Ｈ），  ４．７４−４．６７（ｍ，  １Ｈ），  ４．００（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５−３．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２（ｓ，  ３Ｈ），  １．９７−１．９２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．１８６１。
【０６９７】
実施例化合物１１５；５−（２−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０６９８】
【化１４５】
2014510794.tif 000154
【０６９９】
この化合物を、実施例化合物４７を調製するために記載された手順に従って、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリルおよびアゼチジンを出発物質として使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．１（ｓ，  １Ｈ），  ８．９８（ｓ，  １Ｈ），  ８．６６（ｄ，  １Ｈ），  ８．３７（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１４−８．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６（ｄ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ），  ４．７５−４．６９（ｍ，  １Ｈ），  ４．４８（ｄ，  ２Ｈ），  ４．１４−４．０９（ｍ，  ４Ｈ），  ４．０１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３−３．８８（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４７−３．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．３３（ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．９３（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６６（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３．２３１２。
【０７００】
実施例化合物１１６；３−メトキシ−５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０７０１】
【化１４６】
2014510794.tif 000155
【０７０２】
この化合物を、実施例化合物１１５を調製するために記載された手順に従って、３−メトキシアゼチジンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１（ｓ，  １Ｈ），  ８．９８（ｓ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄ，  １Ｈ），  ８．１３（ｄ，  ２Ｈ），  ７．６６（ｄ，  １Ｈ），  ７．４６（ｄ，  １Ｈ），  ４．７３−４．６９（ｍ，  １Ｈ），  ４．５２（ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８−４．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．２５（ｍ，  １Ｈ），  ４．０１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３−３．８８（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４４（ｔ，  ２Ｈ），  ３．２５（ｓ，  ３Ｈ），  １．９９−１．９３（ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６８（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３．２４１４。
【０７０３】
実施例化合物１１７；５−（２−｛［６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
【０７０４】
【化１４７】
2014510794.tif 000156
【０７０５】
試薬：（ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、ｐ−ジオキサン、９０℃、１４時間  （ｂ）２ＭのＨＣｌ（水性）、ＤＣＭ、室温、１２時間  （ｃ）２−ヒドロキシ酢酸、ＨＡＴＵ、ＤＣＭ、ＤＩＰＥＡ、１２時間、または（２−クロロ−２−オキソ−エチル）アセテート、ピリジン、ＤＣＭ、続いてＬｉＯＨ（水性）、ＭｅＯＨ
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［２−シアノ−４−［２−［［６−（ジエチルアミノ）−３−ピリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート。実施例化合物１を調製する際にステップ３で使用された手順を使用して、表題化合物を、Ｎ２，Ｎ２−ジエチルピリジン−２，５−ジアミンから調製した。
【０７０６】
ステップ２．  ５−［２−［［６−（ジエチルアミノ）−３−ピリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］オキシ−ベンゾニトリル。標準的な方法Ｂ、ＢＯＣ脱保護を使用して、表題化合物の塩酸塩を、ステップ１で単離された粗生成物から調製した。
【０７０７】
ステップ３．  ５−［２−［［６−（ジエチルアミノ）−３−ピリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ−ベンゾニトリル。標準的な方法Ｃ、ＨＡＴＵカップリングを使用して、表題化合物を、ステップ２で単離された粗生成物から出発して調製した。別法では、ステップ２で単離された生成物をＤＣＭ中で、ピリジンおよび（２−クロロ−２−オキソ−エチル）アセテートで処理し、続いて、粗製の濃縮単離物をＭｅＯＨ中で、ＬｉＯＨで処理しても、生成物は得られる。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜８０％）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９０（ｓ，  １Ｈ），  ８．６１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．５０−８．４９（ｍ，  １Ｈ），  ８．４４−８．４１（ｍ，  １Ｈ），  ８．１６−８．１３（ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５０（Ｍ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ），  ７．２９（ｄ，  １Ｈ），  ５．４０−５．３０（ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−３．９４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．３９（ｍ，  ８Ｈ），  ２．３０−２．１０（ｍ，  ２Ｈ），  １．１６（ｔ，  ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８８．２４２１。
【０７０８】
実施例化合物１１８；２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【０７０９】
【化１４８】
2014510794.tif 000157
【０７１０】
この化合物を、実施例化合物１１７を調製するために記載された手順に従って、６−メチルピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９２（ｓ，  １Ｈ），  ８．９１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５９（ｄ，  １Ｈ），  ８．５６−８．５３（ｍ，  １Ｈ），  ８．４９−８．４６（ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１（ｄ，  １Ｈ），  ５．４４−５．３３（ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−３．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．４０（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．１３（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１．１８２５。
【０７１１】
実施例化合物１１９；２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０７１２】
【化１４９】
2014510794.tif 000158
【０７１３】
この化合物を、実施例化合物１１７を調製するために記載された手順に従って、６−モルホリノピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４９（ｓ，  １Ｈ），  ８．５１−８．４２（ｍ，  ４Ｈ），  ７．９５−７．９２（ｍ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄ，  １Ｈ），  ７．４２（ｄ，  １Ｈ），  ６．８７（ｄ，  １Ｈ），  ５．４２−５．３２（ｍ，  １Ｈ），  ４．６９（ｓ，  １Ｈ），  ４．０７−３．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２−３．６０（ｍ，  ６Ｈ），  ３．５２−３．３６（ｍ，  ６Ｈ），  ２．２７−２．１４（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０２．２１５９。
【０７１４】
実施例化合物１２０；２−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【０７１５】
【化１５０】
2014510794.tif 000159
【０７１６】
この化合物を、実施例化合物１１７を調製するために記載された手順に従って、６−メチルピリジン−３−アミンおよび（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を出発物質として使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜８０％）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７４（ｓ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄ，  １Ｈ），  ８．３３−８．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０５−７．９８（ｍ，  １Ｈ），  ７．３９（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ７．１８（ｄ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１６（ｓ，  １Ｈ），  ４．４２−４．３１（ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−３．７５（ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０−２．２４（ｍ，  ２Ｈ），  １．７０（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  １．４５−１．３６（ｍ，  ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４５．２２１８。
【０７１７】
実施例化合物１２１；２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【０７１８】
【化１５１】
2014510794.tif 000160
【０７１９】
この化合物を、実施例化合物１１７を調製するために記載された手順に従って、２−メトキシピリジン−４−アミンを使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜８０％）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５３（ｓ，  １Ｈ），  ８．３２−８．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６（ｄ，  １Ｈ），  ７．７５（ｓ，  １Ｈ），  ７．３５（ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−７．０５（ｍ，  ３Ｈ），  ５．２３−５．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１−３．５６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３−２．２３（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．２０９７。
【０７２０】
実施例化合物１２２；２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０７２１】
【化１５２】
2014510794.tif 000161
【０７２２】
この化合物を、実施例化合物１１７を調製するために記載された手順に従って、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜８０％）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６０−８．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３７−８．２６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．９２（ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６５（ｍ，  １Ｈ），  ７．２７（ｓ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０６（ｍ，  １Ｈ），  ５．３０−５．１９（ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２−３．９１（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．５７（ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５−２．２５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．１５１８。
【０７２３】
実施例化合物１２３；２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛２−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【０７２４】
【化１５３】
2014510794.tif 000162
【０７２５】
この化合物を、実施例化合物１１７を調製するために記載された手順に従って、２−メチルピリジン−４−アミンを使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜８０％）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５７（ｓ，  １Ｈ），  ８．３９（ｄ，  １Ｈ），  ８．３３−８．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０（ｓ，  １Ｈ），  ７．５２（ｓ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２３−５．１６（ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５−３．５６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．５７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１−２．３２（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１．３４４５。
【０７２６】
実施例化合物１２４；５−（２−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
【０７２７】
【化１５４】
2014510794.tif 000163
【０７２８】
この化合物を、実施例化合物１１７を調製するために記載された手順に従って、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリジン−２，５−ジアミンを使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜８０％）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９５（ｓ，  １Ｈ），  ８．６５（ｄ，  １Ｈ），  ８．６１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５４−８．５３（ｍ，  １Ｈ），  ８．４８−８．４５（ｍ，  １Ｈ），  ８．２０−８．１７（ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５５（ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４９（ｍ，  １Ｈ），  ７．３３（ｄ，  １Ｈ），  ５．４３−５．３５（ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．４２（ｍ，  ４Ｈ），  ３．２１（ｓ，  ６Ｈ），  ２．３３−２．１４（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．２１１１。
【０７２９】
実施例化合物１２５；２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
【０７３０】
【化１５５】
2014510794.tif 000164
【０７３１】
試薬：（ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、ｐ−ジオキサン、９０℃、１４時間  （ｂ）ＭｎＯ２、アセトニトリル  （ｃ）３−メトキシアゼチジン塩酸塩、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ  （ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ  （ｅ）（２−クロロ−２−オキソ−エチル）アセテート、ピリジン、ＤＣＭ、続いてＬｉＯＨ（水性）、ＭｅＯＨ。
【０７３２】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［２−シアノ−４−［２−［［６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート。実施例化合物１１７を調製する際にステップ１で使用された手順を使用して、表題化合物を（５−アミノ−２−ピリジル）メタノールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ９．８４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８７（ｄ，  １Ｈ），  ８．８５（ｄ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２（ｄ，  １Ｈ），  ５．２９−５．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３（ｄ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．５２（ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．２９（ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．１８（ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．４４（ｍ，  ９Ｈ）。
【０７３３】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［２−シアノ−４−［２−［（６−ホルミル−３−ピリジル）アミノ］ピリミジン−４−イル］フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート。実施例化合物４７を調製するためにステップ２で使用された手順を使用して、表題化合物を、上記のステップ１で単離された物質から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １０．５１（ｓ，  １Ｈ），  ９．８９（ｓ，  １Ｈ），  ９．２０（ｄ，  １Ｈ），  ８．７７（ｄ，  １Ｈ），  ８．５７−８．６２（ｍ，  １Ｈ），  ８．４８−８．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９７（ｄ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５８（ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３（ｄ，  １Ｈ），  ２．１２−２．１８（ｍ，  １Ｈ），  １．４１（ｄ，  ９Ｈ）。
【０７３４】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［２−シアノ−４−［２−［［６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−３−ピリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート。上記のステップ２で単離されたアルデヒド（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を３−メトキシアゼチジン塩酸塩（０．０３３ｇ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．０６２ｇ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で合わせ、室温で数時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．８９（ｓ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  １Ｈ），  ８．３６−８．４２（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３６（ｄ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄ，  ２Ｈ），  ５．２３−５．２７（ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−４．１２（ｍ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．７３（ｍ，  ３Ｈ），  ３．６４（ｓ，  １Ｈ），  ３．５１−３．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５−３．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６（ｄ，  ２Ｈ），  １．４８（ｄ，  ９Ｈ）。
【０７３５】
ステップ４．  ５−［２−［［６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−３−ピリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］オキシ−ベンゾニトリル。この化合物を、標準的な方法Ｂ；ＢＯＣ脱保護を使用して調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１６．２３５４。
【０７３６】
ステップ５．  ２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル。この化合物を、実施例化合物１１７を調製する際にステップ３で使用された手順を使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １０．０８（ｓ，  １Ｈ），  ９．８０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．００（ｄ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  １Ｈ），  ８．４４−８．５２（ｍ，  １Ｈ），  ８．３１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４３−７．６２（ｍ，  １Ｈ），  ５．２８−５．４９（ｍ，  １Ｈ），  ４．３８−４．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０−４．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７−４．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２（ｓ，  １Ｈ），  ３．６０−３．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．５３（ｍ，  １Ｈ），  ３．２４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２−３．１１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．２９（ｓ，  １Ｈ），  ２．１７（ｓ，  １Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１６．２３５４。
【０７３７】
実施例化合物１２６；２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０７３８】
【化１５６】
2014510794.tif 000165
【０７３９】
試薬：（ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、ｐ−ジオキサン、９０℃、１４時間  （ｂ）２ＭのＨＣｌ（水性）、ＤＣＭ、室温、１２時間  （ｃ）２−ヒドロキシ酢酸、ＨＡＴＵ、ＤＣＭ、ＤＩＰＥＡ、１２時間、または（２−クロロ−２−オキソ−エチル）アセテート、ピリジン、ＤＣＭ、続いてＬｉＯＨ（水性）、ＭｅＯＨ  （ｄ）（１−メチルピラゾール−４−イル）ボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ｐ−ジオキサン。
【０７４０】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−［２−［（２−クロロ−４−ピリジル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート。実施例化合物１を調製する際にステップ３で使用された手順を使用して、表題化合物を２−クロロピリジン−４−アミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ４９１．３。
【０７４１】
ステップ２．  ５−［２−［（２−クロロ−４−ピリジル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］オキシ−ベンゾニトリル。標準的な方法Ｂ、ＢＯＣ脱保護を使用して、表題化合物の塩酸塩を、ステップ１で単離された粗生成物から調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９３．３。
【０７４２】
ステップ３．  ５−［２−［（２−クロロ−４−ピリジル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ−ベンゾニトリル。標準的な方法Ｇ、ＥＤＣＩカップリングを使用して、表題化合物を、ステップ２で単離された粗生成物から出発して調製した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５１．３。
【０７４３】
ステップ４．  ２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル。この化合物を、実施例化合物８２を調製するための手順を使用して、上記のステップ３で単離された物質を使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３５（ｓ，  １Ｈ），  ８．８４（ｄ，  １Ｈ），  ８．６２−８．４９（ｍ，  ５Ｈ），  ８．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９３（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ），  ５．４１（ｄ，  １Ｈ），  ４．１２−４．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．６２（ｍ，  ３Ｈ），  ３．５４−３．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４−２．１５（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．４。
【０７４４】
実施例化合物１２７；２−（｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０７４５】
【化１５７】
2014510794.tif 000166
【０７４６】
この化合物を、実施例化合物１１７を調製するために記載された手順に従って、６−モルホリノピリジン−３−アミンおよびｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−シアノ−フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４８（ｓ，  １Ｈ），  ８．５３−８．４８（ｍ，  ３Ｈ），  ８．４３−８．４１（ｍ，  １Ｈ），  ７．９５−７．９２（ｍ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  １Ｈ），  ６．８６（ｄ，  １Ｈ），  ５．００（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９８−４．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．４３（ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．６６（ｍ，  ６Ｈ），  ３．５８−３．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．３４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．０８−１．９２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６２（ｍ，  ２Ｈ），  １．２０（ｄ，  ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３０．２４１１。
【０７４７】
実施例化合物１２８；２−（｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【０７４８】
【化１５８】
2014510794.tif 000167
【０７４９】
この化合物を、実施例化合物１２７を調製するために記載された手順に従って、６−メチルピリジン−３−アミンおよび（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を出発物質として使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７９（ｓ，  １Ｈ），  ８．８５（ｄ，  １Ｈ），  ８．５７（ｄ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．４７−８．４４（ｍ，  １Ｈ），  ８．０９−８．０６（ｍ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄ，  １Ｈ），  ５．０２−４．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ４．５０−４．４４（ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６−１．９４（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６２（ｍ，  ２Ｈ），  １．２１（ｄ，  ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．２２８７。
【０７５０】
実施例化合物１２９；２−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【０７５１】
【化１５９】
2014510794.tif 000168
【０７５２】
この化合物を、実施例化合物１２７を調製するために記載された手順に従って、６−メチルピリジン−３−アミンおよび（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸のナトリウム塩を出発物質として使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７６（ｓ，  １Ｈ），  ８．４９（ｄ，  １Ｈ），  ８．３１−８．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２（ｄ，  １Ｈ），  ７．４５（ｓ，  １Ｈ），  ７．１８（ｄ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．８８（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ４．５３−４．５０（ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−３．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．４７（ｍ，  ３Ｈ），  ２．５６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５−２．００（ｍ，  ４Ｈ），  １．３７（ｄ，  ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．２１４９。
【０７５３】
実施例化合物１３０；２−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【０７５４】
【化１６０】
2014510794.tif 000169
【０７５５】
この化合物を、実施例化合物１２７を調製するために記載された手順に従って、６−メチルピリジン−３−アミンを、次いで２−ヒドロキシ酢酸を出発物質として使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ９．７８（ｓ，  １Ｈ），  ８．８４（ｄ，  １Ｈ），  ８．５７（ｄ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０５−８．１０（ｍ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄ，  １Ｈ），  ４．９６−５．０４（ｍ，  １Ｈ），  ４．５９（ｔ，  １Ｈ），  ４．１３（ｄ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．７９（ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９（ｓ，  １Ｈ），  １．９４−２．０５（ｍ，  ２Ｈ），  １．７５（ｄ，  １Ｈ），  １．６２−１．７１（ｍ，  １Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４５．２２９３。
【０７５６】
実施例化合物１３１；２−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
【０７５７】
【化１６１】
2014510794.tif 000170
【０７５８】
この化合物を、実施例化合物１２７を調製するために記載された手順に従って、２−メトキシピリジン−４−アミンを、次いで２−ヒドロキシ酢酸を出発物質として使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １０．１５（ｓ，  １Ｈ），  ８．６６（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ），  ７．３１（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９９−５．０６（ｍ，  １Ｈ），  ４．５９（ｔ，  １Ｈ），  ４．１４（ｄ，  ２Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．８１（ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．６５（ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．５３（ｍ，  １Ｈ），  ３．３４（ｓ，  １Ｈ），  １．９４−２．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．７８（ｍ，  １Ｈ），  １．６６−１．７２（ｍ，  １Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１．３３８６。
【０７５９】
実施例化合物１３２；Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド
【０７６０】
【化１６２】
2014510794.tif 000171
【０７６１】
この化合物を、実施例化合物１３８を調製するために記載された手順に従って、２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−アミンおよびＮ−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル］−２−メチル−プロパンアミドを使用して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２７（ｓ，  １Ｈ），  ９．４１（ｓ，  １Ｈ），  ８．６３（ｓ，  ２Ｈ），  ８．５２−８．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４０−８．３７（ｍ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄ，  １Ｈ），  ７．４４（ｄ，  １Ｈ），  ３．５１−３．４７（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７６−２．６８（ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．９２（ｍ，  ４Ｈ），  １．１５（ｄ，  ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２９．２１８８。
【０７６２】
実施例化合物１３３；Ｎ−｛２−シアノ−４−［２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンアミド
【０７６３】
【化１６３】
2014510794.tif 000172
【０７６４】
この化合物を、実施例化合物１３２を調製するために記載された手順に従って、２−［（５−アミノ−２−ピリジル）−メチル−アミノ］エタノールを使用して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３３（ｓ，  １Ｈ），  ９．９６（ｓ，  １Ｈ），  ８．６４−８．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ８．５６（ｄ，  １Ｈ），  ８．４７−８．４４（ｍ，  １Ｈ），  ８．１６−８．１２（ｍ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ），  ７．３６（ｄ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７８−２．７１（ｍ，  １Ｈ），  １．１６（ｄ，  ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．２４２９。
【０７６５】
実施例化合物１３４；Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド
【０７６６】
【化１６４】
2014510794.tif 000173
【０７６７】
この化合物を、実施例化合物１３２を調製するために記載された手順に従って、６−モルホリノピリジン−３−アミンを使用して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２７（ｓ，  １Ｈ），  ９．５３（ｓ，  １Ｈ），  ８．５４−８．４９（ｍ，  ３Ｈ），  ８．４３−８．４０（ｍ，  １Ｈ），  ７．９７−７．９４（ｍ，  １Ｈ），  ７．７６（ｄ，  １Ｈ），  ７．４４（ｄ，  １Ｈ），  ６．８７（ｄ，  １Ｈ），  ３．７３−３．７０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．３８−３．３４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７６−２．６９（ｍ，  １Ｈ），  １．１６（ｄ，  ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２１３０。
【０７６８】
実施例化合物１３５；Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド
【０７６９】
【化１６５】
2014510794.tif 000174
【０７７０】
この化合物を、実施例化合物１３２を調製するために記載された手順に従って、６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−アミンを使用して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３４（ｓ，  １Ｈ），  ９．９２（ｓ，  １Ｈ），  ８．６３−８．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５−８．４２（ｍ，  １Ｈ），  ８．１６−８．１３（ｍ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ７．１３（ｄ，  １Ｈ），  ３．５３−３．５０（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７８−２．７１（ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−２．０１（ｍ，  ４Ｈ），  １．１６（ｄ，  ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．２１６２。
【０７７１】
実施例化合物１３６；Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド
【０７７２】
【化１６６】
2014510794.tif 000175
【０７７３】
この化合物を、実施例化合物１３２を調製するために記載された手順に従って、６−メチルピリジン−３−アミンを使用して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３０（ｓ，  １Ｈ），  ９．８３（ｓ，  １Ｈ），  ８．８３（ｄ，  １Ｈ），  ８．６０（ｄ，  １Ｈ），  ８．５７（ｄ，  １Ｈ），  ８．４６−８．４３（ｍ，  １Ｈ），  ８．１２−８．０９（ｍ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄ，  １Ｈ），  ７．２２（ｄ，  １Ｈ），  ２．７７−２．７０（ｍ，  １Ｈ），  ２．４３（ｓ，  ３Ｈ），  １．１６（ｄ，  ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７３．１７１８。
【０７７４】
実施例化合物１３７；Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド
【０７７５】
【化１６７】
2014510794.tif 000176
【０７７６】
この化合物を、実施例化合物１３２を調製するために記載された手順に従って、６−エトキシピリジン−３−アミンを使用して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２９（ｓ，  １Ｈ），  ９．６６（ｓ，  １Ｈ），  ８．５７−８．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ８．５０（ｄ，  １Ｈ），  ８．４４−８．４１（ｍ，  １Ｈ），  ８．０７−８．０３（ｍ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  １Ｈ），  ６．８０（ｄ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．７０（ｍ，  １Ｈ），  １．３２（ｔ，  ３Ｈ），  １．１６（ｄ，  ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０３．２１７９。
【０７７７】
実施例化合物１３８；Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０７７８】
【化１６８】
2014510794.tif 000177
【０７７９】
この化合物を、実施例化合物１を調製するために記載された手順に従って、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリジン−２，５−ジアミンおよびＮ−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−シアノ−フェニル］シクロプロパンカルボキサミドを使用して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６７（ｓ，  １Ｈ），  ９．９４（ｓ，  １Ｈ），  ８．６４−８．６２（ｍ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５−８．４１（ｍ，  １Ｈ），  ８．１７−８．１４（ｍ，  １Ｈ），  ７．８７（ｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ７．２８（ｄ，  １Ｈ），  ３．１９（ｓ，  ６Ｈ），  ２．０１−１．９７（ｍ，  １Ｈ），  ０．９３−０．８６（ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４００．１８７７。
【０７８０】
実施例化合物１３９；Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０７８１】
【化１６９】
2014510794.tif 000178
【０７８２】
この化合物を、実施例化合物１３８を調製するために記載された手順に従って、Ｎ２，Ｎ２−ジエチルピリジン−２，５−ジアミンを使用して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜４０％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６２（ｓ，  １Ｈ），  ９．３２（ｓ，  １Ｈ），  ８．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  １Ｈ），  ８．４１−８．３８（ｍ，  １Ｈ），  ８．３４（ｄ，  １Ｈ），  ７．８５−７．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８（ｄ，  １Ｈ），  ６．５９（ｄ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．５２−２．５０（ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．９６（ｍ，  １Ｈ），  １．１１（ｔ，  ６Ｈ），  ０．９１−０．８８（ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．２１２５。
【０７８３】
実施例化合物１４０；Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７８４】
【化１７０】
2014510794.tif 000179
【０７８５】
この化合物を、実施例化合物１３８を調製するために記載された手順に従って、６−シクロプロピルピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６９（ｓ，  １Ｈ），  １０．３７（ｓ，  １Ｈ），  ９．１５（ｄ，  １Ｈ），  ８．６８（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．４７−８．４４（ｍ，  １Ｈ），  ８．４０−８．３７（ｍ，  １Ｈ），  ７．８７（ｄ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄ，  １Ｈ），  ２．２９−２．２３（ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．９７（ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．１６（ｍ，  ２Ｈ），  １．０７−１．０３（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４−０．８７（ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９７．１７９４。
【０７８６】
実施例化合物１４１；Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０７８７】
【化１７１】
2014510794.tif 000180
【０７８８】
この化合物を、実施例化合物１３８を調製するために記載された手順に従って、６−モルホリノピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６７（ｓ，  １Ｈ），  ９．８９（ｓ，  １Ｈ），  ８．６６（ｄ，  １Ｈ），  ８．６１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４４−８．４１（ｍ，  １Ｈ），  ８．１６−８．１２（ｍ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄ，  １Ｈ），  ７．５５（ｄ，  １Ｈ），  ７．２８（ｄ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３−３．５０（ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２−１．９６（ｍ，  １Ｈ），  ０．９３−０．８７（ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．２１６５。
【０７８９】
実施例化合物１４２；Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０７９０】
【化１７２】
2014510794.tif 000181
【０７９１】
この化合物を、実施例化合物１３８を調製するために記載された手順に従って、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５２（ｄ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄ，  １Ｈ），  ８．３９（ｄ，  １Ｈ），  ８．２３（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９３（ｄ，  １Ｈ），  ７．２２（ｄ，  １Ｈ），  ７．１７（ｄ，  １Ｈ），  ６．７０（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．４１−４．３８（ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７−３．９３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８（ｓ，  ３Ｈ），  １．８２−１．７８（ｍ，  １Ｈ），  １．１８−１．１４（ｍ，  ２Ｈ），  １．０１−０．９８（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．１９７１。
【０７９２】
実施例化合物１４３；Ｎ−｛２−シアノ−４−［２−（｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０７９３】
【化１７３】
2014510794.tif 000182
【０７９４】
この化合物を、実施例化合物１３８を調製するために記載された手順に従って、２−［４−（４−アミノ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］エタノールを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄ，  １Ｈ），  ８．３２−８．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０１（ｄ，  １Ｈ），  ７．６２（ｄ，  １Ｈ），  ７．２６（ｄ，  １Ｈ），  ６．８４（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７６−３．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．５５（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７６−２．６８（ｍ，  ４Ｈ），  ２．６６−２．６１（ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．８５（ｍ，  １Ｈ），  １．１８−１．１２（ｍ，  ２Ｈ），  １．０２−０．９８（ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．２３９２。
【０７９５】
実施例化合物１４４；Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０７９６】
【化１７４】
2014510794.tif 000183
【０７９７】
この化合物を、実施例化合物４７を調製するために記載された手順、ステップ１に従って、中間体Ｉ−１０を使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６（ｓ，  １Ｈ），  ９．８９（ｓ，  １Ｈ），  ８．８７（ｄ，  １Ｈ），  ８．６２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５７（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２２（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄ，  １Ｈ），  ７．５５（ｄ，  １Ｈ），  ７．４３（ｄ，  １Ｈ），  ５．３３（ｔ，  １Ｈ），  ４．５２（ｄ，  ２Ｈ），  ２．００−１．９５（ｍ，  １Ｈ），  ０．９２−０．８３（ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８７．１５７６。
【０７９８】
実施例化合物１４５；Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７９９】
【化１７５】
2014510794.tif 000184
【０８００】
この化合物を、実施例化合物４７を調製するために記載された手順に従って、Ｎ−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−シアノ−フェニル］シクロプロパンカルボキサミドを出発物質として、かつ２−ピペラジン−１−イルエタノールをステップ３で使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７（ｓ，  １Ｈ），  １０．１（ｓ，  １Ｈ），  ９．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．６５（ｄ，  １Ｈ），  ８．５９（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄ，  １Ｈ），  ７．８７（ｄ，  １Ｈ），  ７．６１（ｄ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．４５（ｍ，  １Ｈ），  ３．７１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．２３−３．０５（ｍ，  ８Ｈ），  ２．５５（ｔ，  ２Ｈ），  ２．４６（ｔ，  ２Ｈ），  ２．００−１．９５（ｍ，  １Ｈ），  ０．９３−０．８５（ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．２５７２。
【０８０１】
実施例化合物１４６；Ｎ−｛２−シアノ−４−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０８０２】
【化１７６】
2014510794.tif 000185
【０８０３】
この化合物を、実施例化合物１４５を調製するために記載された手順に従って、３−メトキシアゼチジン塩酸塩を使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６（ｓ，  １Ｈ），  １０．１（ｓ，  １Ｈ），  ９．０２（ｓ，  １Ｈ），  ８．６５（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ），  ７．４６（ｄ，  １Ｈ），  ４．５２（ｓ，  ２Ｈ），  ４．４０−４．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．２４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１−１．９５（ｍ，  １Ｈ），  ０．９２−０．８４（ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．２１５２。
【０８０４】
実施例化合物１４７；Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−｛［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８０５】
【化１７７】
2014510794.tif 000186
【０８０６】
この化合物を、実施例化合物１４５を調製するために記載された手順に従って、３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン塩酸塩を使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５００．２４１９。
【０８０７】
実施例化合物１４８；Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８０８】
【化１７８】
2014510794.tif 000187
【０８０９】
この化合物を、実施例化合物１４５を調製するために記載された手順に従って、２−メトキシエタンアミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５００．２４１９。
【０８１０】
実施例化合物１４９；Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【０８１１】
【化１７９】
2014510794.tif 000188
【０８１２】
この化合物を、実施例化合物１４５を調製するために記載された手順に従って、６−メチルピリジン−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６９（ｓ，  １Ｈ），  １０．４６（ｓ，  １Ｈ），  ９．２３（ｄ，  １Ｈ），  ８．７１（ｄ，  １Ｈ），  ８．５９（ｄ，  １Ｈ），  ８．４８−８．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７（ｄ，  １Ｈ），  ７．７４（ｄ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  １Ｈ），  ２．６２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−１．９６（ｍ，  １Ｈ），  ０．９３−０．８４（ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７１．１５０２。
【０８１３】
実施例化合物１５０；５−（２−｛［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０８１４】
【化１８０】
2014510794.tif 000189
【０８１５】
この化合物を、実施例化合物８４を調製するために記載された手順に従って、５−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを使用して調製した。ＲＰ−ＭＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０〜１００％）によって精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６３（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  １Ｈ），  ４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．０５（ｍ，  １Ｈ），  ２．６１（ｍ，１Ｈ），  ２．１４−２．０８（ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．３６（ｄ，  ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０６．３４８２。
【０８１６】
表２中の実施例化合物１５１〜２５３を、実施例化合物１〜１５０に関して開示された方法と同様の方法によって製造した。当業者であれば、開示されている実施例化合物１〜１５０の製造方法から、実施例化合物１５１〜２５３を製造する方法を理解するであろう。
【０８１７】
【表２−１】
2014510794.tif 000190
【０８１８】
【表２−２】
2014510794.tif 000191
【０８１９】
【表２−３】
2014510794.tif 000192
【０８２０】
【表２−４】
2014510794.tif 000193
【０８２１】
【表２−５】
2014510794.tif 000194
【０８２２】
【表２−６】
2014510794.tif 000195
【０８２３】
【表２−７】
2014510794.tif 000196
【０８２４】
【表２−８】
2014510794.tif 000197
【０８２５】
【表２−９】
2014510794.tif 000198
【０８２６】
【表２−１０】
2014510794.tif 000199
【０８２７】
【表２−１１】
2014510794.tif 000200
【０８２８】
【表２−１２】
2014510794.tif 000201
【０８２９】
【表２−１３】
2014510794.tif 000202
【０８３０】
【表２−１４】
2014510794.tif 000203
【０８３１】
【表２−１５】
2014510794.tif 000204
【０８３２】
【表２−１６】
2014510794.tif 000205
【０８３３】
【表２−１７】
2014510794.tif 000206
【０８３４】
【表２−１８】
2014510794.tif 000207
【０８３５】
【表２−１９】
2014510794.tif 000208
【０８３６】
【表２−２０】
2014510794.tif 000209
【０８３７】
【表２−２１】
2014510794.tif 000210
【０８３８】
合成された実施例化合物の構造および物理化学的特性決定は、上述の具体的な実施例に示されている。上記で概説した方法および中間体を使用し、当技術分野で周知の市販の出発物質を使用して、実施例化合物を合成した。示されている実施例化合物のＩＵＰＡＣ名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）のＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＩＵＰＡＣ命名法ソフトウェア、リリース１２．００、バージョン１２．０１を使用して生じさせた。
【０８３９】
上記で列挙されている各化合物を特性決定するために使用されたＨＰＬＣ条件は、下記のとおりである：
流速：１．２ｍＬ／分
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ
Ｂ：ＡＣＮ＋０．０１％ＴＦＡ
勾配：５％Ｂで１分間
９分で５％Ｂから１００％Ｂへ
１００％Ｂで２．４分間
０．１分で０％Ｂへ
０％で０．５分間
全体の時間：１３．００分
カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ３．５μｍ  ４．６×１５０ｍｍ。
【０８４０】
生化学および生物学的実施例
Ｉｎ−ＶｉｔｒｏでのＩＫＫεおよびＴＢＫ１キナーゼアッセイ
ＩＫＫε酵素は、Ｈｉｓタグ融合体としてＳｆ９細胞中で産生させたか、またはＧＳＴタグ融合体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）として購入した。ＴＢＫ１酵素は、Ｈｉｓタグ融合体としてＳｆ９細胞中で産生させた。キナーゼ反応を反応緩衝液中、ミエリン塩基性タンパク質（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂａｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）、カゼインまたは脱リン酸化カゼイン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を基質として使用して、ＩＫＫεでは３２μＭのＡＴＰおよびＴＢＫ１では６０μＭのＡＴＰに対応する各酵素でのＫｍ，ＡＴＰ値の２倍に等しいＡＴＰ濃度で実施した。放射標識された［γ３３］ＡＴＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を０．３ｍＣｉ（ＩＫＫｅ、「正常」）または０．７μＣｉ（ＩＫＫε、「増感」）または１．２５μＣｉ（ＴＢＫ１）の量で、各アッセイに加えた。最終酵素濃度は、「正常」および「増感」アッセイでそれぞれ０．１または０．０１５μｇ／ｍｌ（ＩＫＫε）および０．１または０．０２μｇ／ｍｌ（ＴＢＫ１）であり、「増感」アッセイは、脱リン酸化カゼインのみを基質として使用して行った。試験化合物（または対照としてＤＭＳＯ溶媒）を、反応を開始する前に加えた。３％リン酸を加えることによって、３０〜４５分後に、反応物を停止させた。停止させた反応物をＰ−８１セルロースホスフェートフィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）に移し、真空装置上で、１％リン酸で洗浄した。空気乾燥させた後に、シンチラント（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を加え、プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ装置で読み取った。バックグラウンドを引いた後に、カウントをＤＭＳＯ対照に対して正規化した。
【０８４１】
ＩＫＫεキナーゼ活性の阻害に関する上記の「増感」アッセイを使用したところ、実施例化合物２４、６４、６５、７４、９０、９２、９８、９９、１０７、１０８、１５０、１６５、１６６、２０９は、５００ｎＭ超から約５０ｎＭの範囲のＩＣ５０値でＩＫＫεのキナーゼ活性を阻害することが判明し；
実施例化合物１、２、３、６、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２５、２６、２８、３１、３５、４７、４９、５０、５１、７２、７３、８４、８５、８６、９１、９３、９６、９７、１００、１０１、１０３、１０５、１０６、１１０、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２５、１２９、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１４０、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１５６、１５９、１６０、１６１、１６４、１７１、１７２、１７４、１７６、１７７、１８６、１９１、１９２、１９９、２０１、２０２、２０３、２１０、２１１、２１３、２１６、２１７、２２４、２２６、２３３、２３４、２３５、２３６、２４２、２４３、２４６、２４７、および２５３は、約５０ｎＭから約５ｎＭの範囲のＩＣ５０値でＩＫＫεのキナーゼ活性を阻害することが判明し；
実施例化合物４、５、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、２１、２２、２３、２７、２９、３０、３２、３３、３４、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４８、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８７、８８、８９、９４、９５、１０２、１０４、１０９、１１１、１１７、１１９、１２１、１２３、１２６、１２７、１２８、１３０、１３１、１３８、１３９、１４１、１４２、１４３、１４９、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５７、１５８、１６２、１６７、１６９、１７３、１７５、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８７、１８８、１８９、１９０、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２００、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２１２、２１４、２１５、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２５、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４４、２４５、２４８、２４９、２５０、２５１、および２５２は、約５ｎＭ未満のＩＣ５０値でＩＫＫεのキナーゼ活性を阻害することが判明した。
【０８４２】
下記の表３は、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物のサブセットについて決定された具体的なＩＫＫεキナーゼ阻害活性を示している。
【０８４３】
一般に、ＩＫＫεのキナーゼ活性を阻害することが判明している化合物はまた、これら２種の密に関連したキナーゼをコードするアミノ酸配列、特にこれらの酵素のキナーゼドメインをコードする配列の高度な相似性を仮定すると、ＴＢＫ１のキナーゼ活性も阻害すると予測されるであろう。
【０８４４】
ＩＲＦ３（およびＩＲＦ７）のインサイチューリン酸化を検出するためのアッセイ
Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に１０ｃｍ皿で、ＩＲＦ３およびＩＫＫε発現プラスミドを同時トランスフェクションした。翌日、細胞を１ウェル当たり２０，０００個で、９６ウェルプレートに再び蒔き、試験化合物（式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物）で２０時間処置した。細胞溶解産物を調製し、ＥＬＩＳＡを使用してホスホ−Ｓｅｒ３９６（抗ＩＲＦ３捕捉抗体、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ；抗−ｐ−Ｓｅｒ３９６  ＩＲＦ３検出抗体、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）について分析した。化合物で処置した細胞でのｐＩＲＦ３レベルをＤＭＳＯ処置した細胞（化合物なし）に対して正規化した。細胞生存率を、平行セットのプレートでアッセイして、試験化合物の細胞毒性作用をモニタリングした（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）。ＴＢＫ１活性をウェスタンブロッティング法によって、ホスホ特異的ＩＲＦ７抗体を使用して試験した。上記と同様に、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に、ＩＲＦ７およびＴＢＫ１発現プラスミドをトランスフェクションした。細胞を１２ウェルプレートに、１ウェル当たり１５０，０００個で播種し、試験化合物で一晩処置した。タンパク質溶解産物を調製し、ウェスタンブロッティングのために処理し、続いて、ホスホル−Ｓｅｒ４７７／Ｓｅｒ４７９  ＩＲＦ７抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を使用して検出した。
【０８４５】
上記のアッセイを使用したところ、実施例化合物１２、１６、２０、２８、３９、８４、９７、１０５、１２１、１２６、１２８、１２９、１３０、１３６、１６９、１７２、１７４、１７５、１７７、１８１、１８６、１９１、２０４、２１６、２１７、２１９、２２１、２２５、２３３、２３５、２３６、２３７、２３９、２４０、２４６および２５３は、ＩＲＦ３のインサイチューＩＫＫε媒介リン酸化を、約５μＭから約１μＭの範囲のＩＣ５０値で阻害することが判明し；
実施例化合物８、１５、１７、１８、２１、２３、３２、３４、４０、４７、４８、４９、５０、５２、５７、５９、７０、７９、８５、８７、８８、１１５、１１７、１１８、１２２、１２３、１３９、１５９、１６１、１６７、１７１、１７３、１７６、１７８、１８０、１８２、１８３、１８５、１９２、１９７、１９８、２０３、２０７、２１８、２２３、２２４、２２８、２３８、２４２および２４７は、ＩＲＦ３のインサイチューＩＫＫε媒介リン酸化を、約１μＭから約２５０ｎＭの範囲のＩＣ５０値で阻害することが判明し；
実施例化合物５、６、７、９、１０、１９、２２、２９、３１、３７、４１、４５、５３、５４、５８、６０、６３、７６、８３、９４、１０２、１０９、１１２、１１６、１１９、１２４、１３１、１５２、１５３、１５８、１６３、１６８、１７９、１８４、１９０、１９４、１９５、１９６、１９９、２０１、２０２、２０８、２１４、２２２、２２９、２３０、２３１、２３２、２３４、２５０および２５１は、ＩＲＦ３のインサイチューＩＫＫε媒介リン酸化を、約２５０ｎＭから約１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値で阻害することが判明し；
実施例化合物４、３８、４２、４３、４４、４６、５５、５６、６２、７１、７３、７５、７７、７８、８０、８２、９５、１０３、１３８、１４０、１４１、１４３、１５４、１５７、１７０、１８７、１８８、１８９、１９３、２００、２０５、２０６、２１０、２１２、２１５、２２０、２２７、２４４、２４９および２５２は、ＩＲＦ３のインサイチューＩＫＫε媒介リン酸化を、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値で阻害することが判明した。
【０８４６】
下記の表３は、上記のアッセイを使用して決定された式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物のサブセットの具体的なインサイチューＩＲＦ３リン酸化阻害活性を示している。
【０８４７】
分泌ＲＡＮＴＥＳを検出するためのＥＬＩＳＡ
前立腺癌ＤＵ１４５細胞を、２０，０００細胞／ウェルで９６ウェル組織培養プレートに播種した。翌日、培地を除去し、ＩＫＫε／ＴＢＫ１阻害剤（出発濃度２５μＭ、１：３希釈、最終ＤＭＳＯ０．０５％）を含有する完全培地に取り替えた。細胞を２０時間インキュベーションし、市販のＥＬＩＳＡキット（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を使用して、培養上清を使用して分泌ＲＡＮＴＥＳレベルを決定した。
【０８４８】
ヒト線維芽細胞、ＭＡＬＭＥ−３（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）におけるＰｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）誘発ＲＡＮＴＥＳ産生をモニタリングするために、別の方法もまた開発された。細胞を１ウェル当たり２５００個で９６ウェルプレートに播種し、翌日、培地を除去し、様々な濃度の化合物を含有する完全培地と取り替えた。化合物の添加の１時間後に、細胞を１００μｇ／ｍｌのＰｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）で処置し、翌日、上清を集め、上記のとおりのヒトＲＡＮＴＥＳ  ＥＬＩＳＡキットを使用して分析した。
【０８４９】
前立腺癌ＤＵ１４５細胞に関する上記のアッセイを使用したところ、実施例化合物２、１１、２８および１４６は、約６０ｎＭから約１２５ｎＭの範囲のＩＣ５０でＲＡＮＴＥＳの分泌を阻害することが判明し；
実施例化合物４７、４８、４９、１１１および１４１は、約２０ｎＭから約６０ｎＭの範囲のＩＣ５０でＲＡＮＴＥＳの分泌を阻害することが判明した。
【０８５０】
下記の表３は、前立腺癌ＤＵ１４５細胞に関する上記のアッセイを使用して決定された式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物のサブセットの具体的なインサイチューＲＡＮＴＥＳ分泌阻害活性を示している。
【０８５１】
表３．Ｉｎ  ＶｉｔｒｏでのＩＫＫεのキナーゼ活性、インサイチュー（即ち、培養中のＨＥＫ２９３Ｔ細胞内）でのＩＲＦ３のＩＫＫε媒介リン酸化、および培養中の前立腺癌ＤＵ１４５細胞によるＲＡＮＴＥＳ分泌の阻害における式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物のサブセットの活性
【０８５２】
【表３】
2014510794.tif 000211
【０８５３】
関節リウマチ患者に由来するヒト線維芽細胞様滑膜細胞によるＲＡＮＴＥＳおよびＩＰ−１０産生の阻害
序文：
関節リウマチ（ＲＡ）滑膜細胞では、ＩＫＫｅ、ＩＲＦ３、ＲＡＮＴＥＳおよびＩＰ−１０レベルがアップレギュレーションされている。ＩＫＫεノックアウトマウスは、関節炎を中等度に軽減し、上述のタンパク質のレベルを低減した。ＲＡ患者から単離されたヒト線維芽細胞様滑膜（ＨＦＬＳ）細胞のＰｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）による処置は、ＲＡ細胞の疾患状態を模倣する。式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物によるＨＦＬＳ細胞の前処置が、Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）刺激に応答したＲＡＮＴＥＳおよびＩＰ−１０ケモカインの産生を阻害するならば、そのような化合物は、ＲＡ患者を処置する際に治療的潜在能力を有するであろう。
【０８５４】
プロトコル：
関節リウマチ患者から単離されたＨＦＬＳ細胞（ＨＦＬＳ−ＲＡ）は、Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から得られる。細胞を、滑膜細胞増殖培地（Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に播種し、一晩増殖させる。翌日、培地を取り替え、細胞を様々な濃度の選択された式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物（例えば、実施例化合物５）（０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度）で処置する。２時間後に、細胞を５０μｇ／ｍＬのＰｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で誘発する。上清を誘発の２０時間後に集め、ＤｕｏＳｅｔ  ＥＬＩＳＡキット（Ｈｕｍａｎ  ＣＸＣＬ１０／ＩＰ−１０  ＤｕｏＳｅｔ  ＆  Ｈｕｍａｎ  ＣＣＬ５／ＲＡＮＴＥＳ  ＤｕｏＳｅｔ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を使用して、ＲＡＮＴＥＳおよびＩＰ−１０レベルをモニタリングするために使用する。
【０８５５】
結果：
このアッセイを使用すると、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物でのＨＦＬＳ細胞の前処置は、これらの細胞からのＲＡＮＴＥＳおよびＩＰ−１０ケモカインの産生を阻害すると予測される。
【０８５６】
ＨＦＬＳ−ＲＡ細胞においてＩＫＫε／ＴＢＫ１阻害によってモジュレートされる遺伝子の同定
序文：
ＩＫＫεおよびＴＢＫ１は、細菌およびウイルス感染に応答していくつかの先天／適応免疫性のインターフェロン調節遺伝子をモジュレートする際に重要な役割を果たしている。ＩＫＫεおよびＴＢＫ１キナーゼ活性の制御下にある遺伝子を同定するために、ＨＦＬＳ−ＲＡ細胞（Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物で前処置し、次いで、ＴＬＲ３アゴニストのＰｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）で処置することができる。８４先天／適応免疫性−調節遺伝子または８４ＩＦＮα／β−調節遺伝子のいずれかを含有する焦点ＲＴ−ＰＣＲアレイをｑＲＴ−ＰＣＲによって、処置細胞から、さらに未処置対照細胞から単離されたｍＲＮＡを使用して、次のプロトコルに従ってプローブすることができる。
【０８５７】
プロトコル：
ＲＡ患者から単離されたＨＦＬＳ細胞は、Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．（ＨＦＬＳ−ＲＡ、Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から得られる。細胞を、滑膜細胞増殖培地（Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に播種し、一晩増殖させる。翌日、培地を取り替え、細胞を５００ｎＭの式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物で処置する。２時間後に、細胞を５０μｇ／ｍＬのＰｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）で誘発する。細胞を５時間後に収集し、全てのＲＮＡを単離し、ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ、ＱＩＡｓｈｒｅｄｄｅｒおよびＲＮａｓｅ−Ｆｒｅｅ  ＤＮａｓｅ  Ｓｅｔ（全て、Ｑｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．製、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を使用して処理する。Ｑｕａｎｔ−ｉＴ（商標）ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）ＲＮＡ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して、ＲＮＡを定量する。ＲＴ２  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｔｒａｎｄ  Ｋｉｔ（ＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＭＤ）を使用して、第一鎖ｃＤＮＡを合成する。リアルタイムＰＣＲベースの遺伝子発現分析をＨｕｍａｎ  Ｉｎｎａｔｅ  ＆  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ（ＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＭＤ）およびＨｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  α／β  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ａｒｒａｙｓ（ＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＭＤ）で、７３００  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して行う。遺伝子モジュレーションを確認するために、ＴａｑＭａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＡｓｓａｙプローブであるＣＡＳＰ−１、ＩＦＮ−β、ＩＲＦ１、ＴＬＲ３、ＭＹＤ８８およびＧＡＰＤＨをＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）から購入し、ＡＢＩ−７３００  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）に掛けることができる。
【０８５８】
結論：
Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）処置によって通常誘発される遺伝子の誘発は、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物での前処置によって強く阻害されると予測される。そうであるならば、炎症誘発性サイトカインおよびケモカイン産生のそのような阻害は、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物は、関節リウマチの症状を処置または減少させるために使用することができることを示唆しているであろう。
【０８５９】
細胞増殖阻害アッセイ
ＤＵ４４７５、ＣＯＬＯ２０５およびＯＰＭ２細胞を９６ウェルプレートに５０００細胞／ウェルで蒔く。翌日、試験化合物（式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物）を加えるが、最終ＤＭＳＯ溶媒濃度は０．４％に維持する。所望のインキュベーション時間（３〜５日）の後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して、細胞数をアッセイする。生存率は、バックグラウンドを引いた後のＤＭＳＯ対照に対するパーセントとして表す。
【０８６０】
上記のアッセイを使用すると、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物は、ＤＵ４４７５細胞の増殖を阻害することが判明し得る。
【０８６１】
分化３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を使用したグルコース取り込みアッセイ
研究により、ＩＫＫεノックアウトマウスは、高脂肪食条件下で、野生型マウスと比較して、より少ない体重増加およびより少ない糖尿病に関連する合併症を示すことが証明されている（Ｃｈｉａｎｇら、Ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＫＫε  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｅｎｅｒｇｙ  ｂａｌａｎｃｅ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｍｉｃｅ、Ｃｅｌｌ、１３８巻：９６１〜９７５頁、２００９年）。ＩＫＫε／ＴＢＫ１阻害剤が脂肪酸誘発インスリン耐性を３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞において妨げるかを決定するために、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物の存在下でのインスリン刺激グルコース取り込みをモニタリングすることができる。
【０８６２】
９６ウェルプレート内で、脂肪生成カクテル（１０μｇ／ｍｌのインスリン、１１５μｇ／ｍｌのイソブチルメチルキサンチン、１μＭのデキサメタゾン）中で２日間インキュベーションし、続いて、インスリン補充培地中で２日間および完全培地中でさらに５〜１０日間インキュベーションすることによって、マウス３Ｔ３−Ｌ１細胞を分化させて、脂肪細胞にすることができる。脂肪細胞をＢＳＡ複合パルミチン酸および式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物で４８時間処置することができる。遊離脂肪酸で処置した後に、脂肪細胞を血清不含培地中で２時間インスリン不足にした。その後、培地を、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物および３００ｎＭのインスリンを含有するＫＲＨ緩衝液に１５〜２０分間取り替える。次いで、［１４Ｃ］標識２−デオキシグルコースを１５分間加える。次いで、細胞を氷冷ＰＢＳで十分に洗浄し、細胞内［１４Ｃ］−２−デオキシグルコースを細胞溶解産物中でシンチレーションによって測定する。
【０８６３】
肥満誘発インスリン耐性のこの細胞培養モデルにおいて、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物は、インスリン刺激グルコース取り込みに対する遊離脂肪酸の阻害効果を逆転させることが判明すると予測される。そうであるならば、これらの結果は、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物が肥満媒介インスリン耐性を緩和する潜在能力を有することを示唆しているであろう。
【０８６４】
マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎モデルでの式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物の評価
プロトコル
雄のＤＢＡ／１マウスに、フロイント完全アジュバント中の２ｍｇ／ｋｇのウシＩＩ型コラーゲン１５０μＬを０日目および２１日目に注射する。１８日目から３４日目に、１００ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を毎日経口投与する。１８日目から３４日目にはまた、全てのマウスの足に、紅斑および腫脹の重症度に基づいて０〜５の段階で臨床スコアをつける。１８日目に開始して、体重を１日おきに測定する。マウスを３４日目に安楽死させ、肝臓を秤量し、後続の組織病理学評価のために、足を凍結させる。
【０８６５】
結果
ビヒクル処置した免疫化マウスにおいて、関節炎の症状は２３日目に初めて現れることがすでに示され、２７日目までには全てのマウスに存在し得る。式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物で処置したマウスでは、症状の出現は遅延すると予測される。薬物に関連したこの遅延はまた、臨床スコアの上昇の速度において明らかであるはずである。化合物の活性を確認するために、関節の組織病理学的分析も行うことができる。
【０８６６】
結論
式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物は、このマウスモデルにおいてコラーゲン誘発関節炎を軽減するのに有意な、用量依存性の効果を示すと予測される。疾患進行の速度および疾患重症度の規模の両方が阻害され得る。他にも、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を投与されたマウスは、体重をあまり低下させず、これは、疾患の重症度の低下と一致すると予測される。式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物の活性がどの程度、炎症関節組織に対する効果に直接的に帰するか、または抗体力価のあり得る低減を介するのかを決定するために、抗ＩＩ型コラーゲン抗体力価を測定することができる。
【０８６７】
ＲＡＷ２６４．７マウス細胞におけるＩＫＫε／ＴＢＫ１阻害は、核酸アゴニストでの処置後のＲＡＮＴＥＳおよびＩＦＮ−βの誘発を妨げる
序文：
マウスＲＡＷ２６４．７マクロファージ様細胞は、組織培養におけるマクロファージ機能のためのモデルをもたらし得る。核酸サイトゾル受容体経路の阻害における式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物の効力を調査するために、ＲＡＷ２６４．７細胞を、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物で前処置することができ、次いで、細胞中に導入された様々な一本鎖および二本鎖ＲＮＡおよびＤＮＡアゴニストに曝露することができる。ＩＫＫε／ＴＢＫ１シグナル伝達経路活性化を追跡するために、ＲＡＮＴＥＳまたはＩＦＮ−βタンパク質分泌を、上記のものなどのＥＬＩＳＡベースのアッセイ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）によってモニタリングすることができる。
【０８６８】
プロトコル：
ＲＡＷ２６４．７細胞を９６ウェル培養プレートに播種し、一晩増殖させる。翌日、培地を取り替え、細胞を式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物（０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度）で前処置する。１時間後に、細胞にＬｉｐｏｆｅｃｔｉｍｅ  ＬＴＸ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）および次のアゴニストのうちの１種をトランスフェクションする：ＲＩＧ−Ｉを活性化させるために１０μｇ／ｍｌでの低分子量Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；ＭＤＡ５を活性化させるために１０μｇ／ｍｌでの高分子量Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；１μｇ／ｍｌでのＰｏｌｙ（ｄＡ：ｄＴ）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；１０μｇ／ｍｌでの４５塩基対二本鎖インターフェロン刺激ＤＮＡオリゴ（ＩＳＤ）（ＳｔｅｔｓｏｎおよびＭｅｄｚｈｉｔｏｖ、Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ  ＤＮＡ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ａｎ  ＩＲＦ３−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２４巻：９３〜１０３頁、２００６年）；ＤＡＩ、ＩＦＩ１６および他のサイトゾル核酸受容体を活性化させるために１０μｇ／ｍｌでのｓｓＤＮＡ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、０．５μｇ／ｍｌでのｓｓＲＮＡ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）または１０μｇ／ｍｌでのサケ精子ゲノムＤＮＡ（ｇＤＮＡ）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。ＲＡＮＴＥＳおよびＩＦＮ−β分泌を、ＥＬＩＳＡキット（Ｍｏｕｓｅ  ＣＣＬ５／ＲＡＮＴＥＳはＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮおよびＭｏｕｓｅ  ＩＦＮ−βはＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用して定量する。
【０８６９】
結果：
低分子量および高分子量ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）は、ＲＡＮＴＥＳおよびＩＦＮ−βタンパク質分泌の両方を誘発し、その分泌誘発は、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物での処置によって阻害され得ると予測される。二本鎖および一本鎖ＤＮＡアゴニスト；ＩＳＤ、ｓｓＤＮＡ、ｐｏｌｙ（ｄＡ：ｄＴ）およびｇＤＮＡは全て強く、ＲＡＮＴＥＳおよびＩＦＮ−β分泌を誘発し得、その分泌誘発は、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物での処置によって阻害され得る。ｓｓＲＮＡアゴニストもまたＲＡＮＴＥＳ分泌を誘発すると予測することができ、その分泌誘発は、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物によって強く阻害され得る。
【０８７０】
結論：
小分子阻害剤でのＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１の阻害は、一本鎖または二本鎖ＲＮＡおよびＤＮＡ分子のトランスフェクションの後のＩＦＮ−βおよびＲＡＮＴＥＳの分泌レベルを強く低減すると予測される。ＩＦＮ−βおよびＲＡＮＴＥＳなどの重要な炎症誘発性サイトカインの分泌の阻害は、上記のとおりの様々な自己免疫疾患を処置するために有用であり得る。
【０８７１】
正常およびＳＬＥのＰＢＭＣにおけるアゴニスト誘発遺伝子のモジュレーション
ＩＫＫεおよび／またはＴＢＫ１の阻害が、核酸アゴニスト誘発遺伝子発現をモジュレートし得るかどうかを決定するために、高分子量ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）（ＭＤＡ５アゴニスト）および低分子量ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）（ＲＩＧ−Ｉアゴニスト）を、正常な提供者から得ることができるヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）に電気穿孔するか、または低分子量Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）を、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する提供者からのＰＢＭＣに電気穿孔することができる。ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−βおよびＢＬｙＳ  ｍＲＮＡ産生の誘発を、ｑＲＴ−ＰＣＲによってモニタリングすることができる。
【０８７２】
プロトコル
ヒトＰＢＭＣは、常套的な実験手順を使用して、健康な提供者から採取する。ＳＬＥ患者からのＰＢＭＣは、Ａｓｔａｒｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）から購入することができる。Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（登録商標）Ｋｉｔ  Ｖ（Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を使用して、ＰＢＭＣを０．４μｇ／ｍＬの高分子量ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）または０．４μｇ／ｍＬの低分子量ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）で電気穿孔し、連続希釈の式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物（０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度）を含有するウェルに播種することができる。次いで、電気穿孔の４時間後に細胞を収集し、全ＲＮＡを単離し、ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ、ＱＩＡｓｈｒｅｄｄｅｒおよびＲＮａｓｅ−Ｆｒｅｅ  ＤＮａｓｅ  Ｓｅｔ（全てＱｉａｇｅｎ製、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＭＤ）を使用して処理することができる。Ｑｕａｎｔ−ｉＴ（商標）ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）ＲＮＡ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して、ＲＮＡを定量することができる。逆転写およびリアルタイムＰＣＲを、ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔ  Ｐｒｏｂｅ  ＲＴ−ＰＣＲ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＭＤ）および７３００  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して行うことができる。プローブセット、ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−β１、ＢＬｙＳおよびＧＡＰＤＨを正規化のために使用することができ、それらは全て、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）から購入することができる。
【０８７３】
結論
正常およびＳＬＥ患者からのＰＢＭＣ試料は両方とも、ＬＭＷ  ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）アゴニスト処置の後にＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−β１およびＢＬｙＳ  ｍＲＮＡのかなりの誘発を示すであろうと予測される。また、ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−β１およびＢＬｙＳ  ｍＲＮＡの誘発は、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物によって用量依存的に強く阻害されるであろうと予測される。ＨＭＷ  ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）での正常なＰＢＭＣの処置は、ＬＭＷ研究と同様の応答を示すと予測されるであろう。これらの結果は、ＲＩＧ−ＩおよびＭＤＡ５受容体の活性化ならびにＩＫＫε／ＴＢＫ１経路に依存しているＩ型インターフェロン（ＩＦＮ−α２およびＩＦＮ−β１）および下流のインターフェロンサイン遺伝子（例えばＢＬｙＳ）の誘発は、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物での処置によって劇的に低減され得ることを示唆しているであろう。そうであるならば、これらの結果はさらに、式Ｉおよび／またはＩＩによる化合物を使用して、核酸アゴニストの上昇から生じるＳＬＥ患者における再発および他の合併症を制限することができることを示唆しているであろう。
【０８７４】
明細書に述べられている全ての公報および特許出願は、本発明が属する分野の当業者のレベルを示している。それらの公報および特許出願の単なる言及は、それらが本出願に対する先行技術であると認めることとは必ずしもならない。
【０８７５】
前述の本発明は、理解を明確にすることを目的とする説明および例によって多少詳細に記載されているが、一定の変化および変更を添付の特許請求の範囲内で実施し得ることは、当業者には明らかであろう。
【０８７６】
（項目１）
式Ｉによる構造を有する化合物および薬学的に許容されるその塩：
【０８７７】
【化１８１】
2014510794.tif 000212
【０８７８】
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル；置換されていてもよいヘテロアリールアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアリールアルキニレン、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレンであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アルキル−Ｎ−アミド、シクロアルキル−Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドから選択され、ここで、前述の基のいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで１回または複数回置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アルキル−Ｎ−アミド、シクロアルキル−Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドから選択され、ここで、前述の基のいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで１回または複数回置換されていてもよく；
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が全てヒドロである場合、Ｒ２は、ヘテロシクリルの窒素原子を介して前記フェニル環に結合している前記ヘテロシクリルではないことを条件とし；
前記化合物が、
ベンゾニトリル、５−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−；
ベンゾニトリル、５−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−；
ベンゾニトリル、５−［２−（６−ベンゾチアゾリルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−；および
ベンゾニトリル、５−［２−（５−ベンゾチアゾリルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−
ではないことを条件とする］。
（項目２）
Ｒ１が、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリールアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールアルキニレンおよびヘテロシクロアルキニレンから選択され、ここで、前述の基のいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで１回または複数回置換されていてもよい、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここで、前述の基のいずれかが、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルボン酸、エステル、Ｃ−カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで１回または複数回置換されていてもよい、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、ヒドロ、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニルおよびスルフィニルから選択される、項目１から３のいずれか一項目に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれヒドロである、項目１から４のいずれか一項目に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ３がヒドロまたはメトキシである、項目１から５のいずれか一項目に記載の化合物。
（項目７）
式ＩＩによる構造を有する化合物および薬学的に許容されるその塩：
【０８７９】
【化１８２】
2014510794.tif 000213
【０８８０】
［式中、
Ｒ１は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシル、ヘテロシクロキシル、シクロアルキルアルコキシル、ヘテロシクロアルコキシル、Ｃ１〜４アルキル−Ｎ−アミド、またはシクロアルキル−Ｎ−アミドから選択され；
Ｒ３は、ヒドロまたはメトキシである］。
（項目８）
Ｒ１が、１個または２個の窒素を含む置換されていてもよい６員のヘテロアリール基である、項目１から７のいずれか一項目に記載の化合物。
（項目９）
前記置換されていてもよい６員のヘテロアリール基が、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
前記置換されていてもよい６員のヘテロアリール基が、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、または２−ピラジニルである、項目８または９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が、１個、２個または３個の窒素を含む置換されていてもよい５員のヘテロアリール基である、項目１から７のいずれか一項目に記載の化合物。
（項目１２）
前記置換されていてもよい５員のヘテロアリール基が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオゾリルまたはトリアゾリルから選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
前記置換されていてもよい５員のヘテロアリール基が、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリルまたは３−トリアゾリルである、項目１１または１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員のヘテロアリール基である、項目１から７のいずれか一項目に記載の化合物。
（項目１５）
前記置換されていてもよい５員のヘテロアリール基が、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチオゾリルから選択される、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
前記置換されていてもよい５員のヘテロアリール基が、２−チエニル、２−オキサゾリル、５−イソオキサゾリルまたは２−チオゾリルである、項目１４または１５に記載の化合物。
（項目１７）
当てはまり得るときには、Ｒ１の前記ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基が置換されている場合に、その置換基が、ハロ、メトキシル、エトキシル、トリハロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ−カルボキシル、カルボシクリル、４員〜６員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクロノイル、ヘテロシクロノイルアルキル、ヘテロアリール、アミノ、アミノアルキル、Ｎ−アミド、Ｎ−アミドアルキル、スルファモイルアルキル、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドアルキルから選択され；ここで、当てはまり得る場合には、前記置換基が、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、メトキシル、エトキシル、アルコキシアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、アルコキシアミノ、ヘテロシクリル、スルホニル、ヒドロキシル化ヘテロシクリルまたはアミノ化ヘテロシクリル基でさらに置換されていてもよい、項目１から１６のいずれか一項目に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１が、以下の
【０８８１】
【化１８３−１】
2014510794.tif 000214
【０８８２】
【化１８３−２】
2014510794.tif 000215
【０８８３】
【化１８３−３】
2014510794.tif 000216
【０８８４】
【化１８３−４】
2014510794.tif 000217
【０８８５】
【化１８３−５】
2014510794.tif 000218
【０８８６】
から選択される、項目１から１７のいずれか一項目に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ２が、置換されていてもよいテトラヒドロピラン−４−イルオキシル、シクロプロパンカルボニルアミノ、ピロリジン−３−イルオキシル、２−メチルプロパノイルアミノ、４−ピペリジルオキシル、シクロプロピルメトキシル、メトキシル、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシル、イソブトキシル、またはメチル基である、項目１から１８のいずれか一項目に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ２が、置換されているピロリジン−３−イルオキシルまたは４−ピペリジルオキシルであり、その置換基が、２−ヒドロキシエタノイル（２−ヒドロキシアセチル）または、立体異性体である（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイルおよび（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイルを包含する２−ヒドロキシプロパノイルである、項目１から１９のいずれか一項目に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ２が、以下の
【０８８７】
【化１８４】
2014510794.tif 000219
【０８８８】
または−ＣＨ３から選択される、項目１から２０のいずれか一項目に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３がヒドロである、項目１から２１のいずれか一項目に記載の化合物。
（項目２３）
前記式Ｉによる化合物が、表２または以下の
５−［２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
５−｛２−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛５−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛５−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛５−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−｛［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
メチル５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキシレート；
５−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（１−オキシドピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
メチル４−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキシレート；
５−［２−（｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−｛［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
５−（２−｛［６−（｛メチル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
１−アミノ−Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
５−（２−｛［６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−アセチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−（｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド；
５−［２−（｛２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（２−｛［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（２，３’−ビピリジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６’−（ジメチルアミノ）−２，３’−ビピリジン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［３−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（６−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝ピリダジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（１Ｅ）−３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝チオフェン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（１，３−オキサゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛３−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛１−メチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛２−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛１−メチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−［２−（｛４−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
２−メトキシ−５−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−メトキシ−５−｛２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−メトキシ−５−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
５−［２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリル；
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−｛２−［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−［２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル；
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
３−メトキシ−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
３−メトキシ−５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛２−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
５−（２−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−（｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
２−（｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−（｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−シアノ−４−［２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−シアノ−４−［２−（｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−シアノ−４−（２−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−シアノ−４−［２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−｛［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−｛２−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；もしくは
５−（２−｛［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
項目１から２３のいずれか一項目に記載の少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物。
（項目２５）
ヒト患者における炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾル核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを包含する）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を包含する）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン耐性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目２６）
前記投与ステップの前に、そのような処置を必要とする患者を同定することをさらに含む、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
炎症を処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目２８）
ＲＡを処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与する、方法。
（項目２９）
ＳＬＥを処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目３０）
サイトゾル核酸の異常な蓄積に関連する疾患を処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目３１）
シェーグレン症候群を処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目３２）
アイカルディゴーシェ症候群を処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目３３）
サイトゾル核酸の異常な蓄積に関連する狼瘡のサブタイプを処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目３４）
凍傷狼瘡を処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目３５）
ＲＶＣＬを処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目３６）
全身性硬化症を処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目３７）
筋炎を処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目３８）
皮膚筋炎を処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目３９）
多発性筋炎を処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目４０）
乾癬を処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目４１）
ＣＯＰＤを処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目４２）
ＩＢＤを処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目４３）
肥満を処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目４４）
インスリン耐性を処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目４５）
ＮＩＤＤＭを処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目４６）
代謝症候群を処置する方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
（項目４７）
癌を処置する方法であって、癌を有するヒト患者を同定するステップと、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
（項目４８）
ヒト患者における炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾル核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡、およびＲＶＣＬを包含する）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を包含する）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン耐性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症の１つまたは複数の症状の発症を遅延させるか、それらの重症度を低減させる方法であって、治療的有効量の項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
（項目４９）
前記投与ステップの前に、そのような処置を必要とする患者を同定するステップをさらに含む、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
本明細書に開示されている合成スキームの１つに従うことを含む、項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物を製造する方法。
（項目５１）
ヒトの療法に有用な医薬品を製造するための、項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物の使用。
（項目５２）
前記療法が、ヒト患者における炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾル核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを包含する）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を包含する）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン耐性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を処置するための療法を含む、項目５１に記載の使用。
（項目５３）
前記療法が、ヒト患者における炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾル核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを包含する）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を包含する）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン耐性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症の発症を遅延させるか、その症状を低減させるための療法を含む、項目５２に記載の使用。
（項目５４）
項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物を含む、ヒト患者における炎症、ＲＡ、ＳＬＥ、サイトゾル核酸の異常な蓄積に関連する疾患（シェーグレン症候群、アイカルディゴーシェ症候群、ＳＬＥのサブタイプ、凍傷狼瘡およびＲＶＣＬを包含する）、全身性硬化症、筋炎（皮膚筋炎および多発性筋炎を包含する）、乾癬、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、肥満、インスリン耐性、ＮＩＤＤＭ、代謝症候群および癌ならびにこれらの疾患および障害に関連する合併症を処置するための組成物。
（項目５５）
ヒト細胞においてＩＫＫε、ＴＢＫ１またはＩＫＫεおよびＴＢＫ１の両方のキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞と、項目１から２３のいずれか一項目に記載の化合物または項目２４に記載の医薬組成物とを接触させることを含む方法。
（項目５６）
前記細胞が、ヒト患者の身体内にある、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
ＩＫＫεのキナーゼ活性を阻害することからなる、項目５５または５６に記載の方法。
（項目５８）
ＴＢＫ１のキナーゼ活性を阻害することからなる、項目５５または５６に記載の方法。
（項目５９）
ＩＫＫεおよびＴＢＫ１のキナーゼ活性を阻害することからなる、項目５５または５６に記載の方法。
【国際調査報告】
2014510794.tif 000227
2014510794.tif 000228