(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋網目構造を形成可能であって生体適合性を有する２以上の成分と、導電性高分子とを配合してなり、
前記成分が架橋網目構造からなるネットワークを形成したハイドロゲルであって、
前記生体適合性を有する成分の一つが、シルクフィブロインである、生体適合性ゲル材料。
【請求項２】
架橋網目構造を形成可能であって生体適合性を有する２以上の成分と、導電性高分子とを配合してなり、
前記成分が架橋網目構造からなるネットワークを形成したハイドロゲルであって、
前記生体適合性を有する成分の一つが、シルクフィブロインであり、
前記導電性高分子が、（３、４−エチレンジオキシチオフェン）／ポリ（４−スチレンスルホン酸）である、生体適合性ゲル材料。
【請求項３】
前記導電性高分子は、前記ハイドロゲルの網目構造中に内包される、請求項１又は２に記載の生体適合性ゲル材料。
【請求項４】
前記生体適合性を有する成分として、さらにポリエチレングリコールジメタクリレートを含む、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の生体適合性ゲル材料。
【請求項５】
前記ハイドロゲルが、前記シルクフィブロインと前記ポリエチレングリコールジメタクリレートとからなるダブルネットワークゲルである、請求項４に記載の生体適合性ゲル材料。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか一項に記載の生体適合性ゲル材料の製造方法であって、
架橋網目構造を形成可能であって生体適合性を有する２以上の成分の原料と導電性高分子とを配合した混合溶液を得る工程と、
前記導電性高分子が前記混合溶液中に分散した状態で、前記混合溶液をゲル化して、前記成分が架橋網目構造からなるネットワークを形成する工程と、を含む、生体適合性ゲル材料の製造方法。
【請求項７】
吸着対象となる生体組織と接触する環状の接触部と、
前記接触部を開口部とし、内部に中空構造を有する有底筒状の吸引部と、からなる吸盤構造を有する電極であって、
前記電極が、架橋網目構造を形成可能であって生体適合性を有する２以上の成分と導電性高分子とを配合してなり、前記成分が架橋網目構造からなるネットワークを形成したハイドロゲルであって、前記生体適合性を有する成分の一つが、シルクフィブロインである、生体適合性ゲル材料から構成される、生体適合性ゲル電極。
【請求項８】
生体内かつ湿潤環境下において生体組織に吸着させるためのデバイスであって、
吸盤構造を有する１以上の電極部と、前記電極部に接続される１以上の配線部と、を備え、
少なくとも前記電極部が、架橋網目構造を形成可能であって生体適合性を有する２以上の成分と導電性高分子とを配合してなり、前記成分が架橋網目構造からなるネットワークを形成したハイドロゲルであって、前記生体適合性を有する成分の一つが、シルクフィブロインである、生体適合性ゲル材料から構成される、生体組織吸着デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体適合性ゲル材料、生体適合性ゲル材料の製造方法、生体適合性ゲル電極、及び生体組織吸着デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、インターネットやビッグデータ解析などの情報通信技術の進展により、巨大で複雑なデータ集合の集積物の処理・解析技術が向上している。特に、医療分野において、人間の生体情報に関するリアルタイムセンシング技術の研究開発がさかんに行われている。
【０００３】
皮膚表面に装着するウェアラブルデバイスによる心拍や心電の計測や、ペースメーカなどの体内埋植型センサを直接臓器に接着化することによって生体からの情報を精度良く計測するためには、体内埋植型センサが測定対象となる臓器等に物理的に接触していることが望ましいとされている。しかしながら、状来のシリコンなどの剛直な素材で製造されたセンサデバイスでは、測定する臓器に接触させた場合、装着時の違和感や運動阻害が生じる等の問題があった。
【０００４】
上記問題を解決するために、有機トランジスタや有機ＥＬといったエラストマフィルムの中に電子回路を集積させて、柔軟性のある電子回路として生体に直接貼り付ける研究開発がさかんに行われてきた。例えば、非特許文献１，２には、柔軟性に優れており、組織に損傷を与えない状態で生体の表面にセンサを貼り付けて、組織からの信号を計測する方法が開示されている。
【０００５】
しかしながら、従来のセンサは、柔軟性には長けているものの、いずれも液中や空気中において対象となる生体組織との親和性が依然として低いという課題があった。そのため、例えば体内埋植型センサの接着化後に、生体表面と接触している電極の位置がずれたり、生体組織が動くとセンサが滑り落ちて脱落したりして、長時間にわたって体内埋植型センサ等の計測デバイスを測定対象となる臓器等の生体組織に物理的に接触させることが困難であるという課題があった。
【０００６】
ところで、非特許文献３には、有機トランジスタの集積回路が描画された高分子フィルムの周囲に、ポリロタキサンとポリビニルアルコールとを均一に混合分散させた粘着性ゲルを塗布することにより、心電計測に成功した例が開示されている。しかしながら、非特許文献３に開示された粘着性ゲルでは、生体中で分解もしくは拡散してしまうため、３時間以上の計測はいまだ実現できないのが実状であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Lizhi Xu, et. al., Materials and Fractal Designs for 3D Multifunctional Integumentary Membranes with Capabilities in Cardiac Electrotherapy, Advanced Materials, 2015, vol.27, 1731-1737
【非特許文献２】Kyung-In Jang, et. al., Soft network composite materials with deterministic and bio-inspired designs, Nature Communications, vol.6, no.6566
【非特許文献３】Sungwon Lee, et. al., A strain-absorbing design for tissue-machine interfaces using a tunable adhesive gel, Nature Communications, vol.5, no. 5898
【非特許文献４】B. Laulicht, R Langer, J. M. Karpa, Quick-release medical tape, Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012, vol. 109, no. 46, 18803-18808
【非特許文献５】V. Sahni, J. Harris, T. A. Blackledge, A. Dhinojwala, Cobweb-weaving spiders produce different attachment discs for locomotion and prey capture, Nature Communications, 2012, vol. 3, no. 1106
【非特許文献６】手島哲彦，塚田信吾，河西奈保子，佐々木智，田中あや，中島寛，住友弘二，接着性細胞ハンドリングのための導電性シルクゲル薄膜，第６２回応用物理学会春季学術講演会，１２ａ−Ｐ１１−１２，２０１５年３月１２日
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記事情に鑑み、本発明は、高い機械的強度及び優れた柔軟性を有し、任意の形状に成形することが可能であって、長時間にわたって生体組織と接触させることが可能な生体適合性を有する材料、及びその製造方法を提供することを課題とする。
【０００９】
また、本発明は、生体表面への親和性が高く、伸縮時に破断せず、かつ湿潤環境下であっても生体組織の上でもすべらずに安定した接着状態を維持することが可能な電極、及びこれを備える生体組織吸着デバイスを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様は、架橋網目構造を形成可能であって生体適合性を有する２以上の成分と、導電性高分子とを配合してなり、前記成分が架橋網目構造からなるネットワークを形成したハイドロゲルであって、前記生体適合性を有する成分の一つが、シルクフィブロインである、生体適合性ゲル材料である。
【００１１】
上記生体適合性ゲル材料は、前記導電性高分子が、（３、４−エチレンジオキシチオフェン）／ポリ（４−スチレンスルホン酸）であることが好ましい。
また、前記導電性高分子は、前記ハイドロゲルの網目構造中に内包されることが好ましい。
また、前記生体適合性を有する成分として、さらにポリエチレングリコールジメタクリレートを含むことが好ましい。
さらに、前記ハイドロゲルが、前記シルクフィブロインと前記ポリエチレングリコールジメタクリレートとからなるダブルネットワークゲルであることが好ましい。
【００１２】
本発明の別の態様は、上述した一態様の生体適合性ゲル材料の製造方法であって、架橋網目構造を形成可能であって生体適合性を有する２以上の成分の原料と導電性高分子とを配合した混合溶液を得る工程と、前記導電性高分子が前記混合溶液中に分散した状態で、前記混合溶液をゲル化して、前記成分が架橋網目構造からなるネットワークを形成する工程と、を含む、生体適合性ゲル材料の製造方法である。
【００１４】
本発明の他の態様は、吸着対象となる生体組織と接触する環状の接触部と、前記接触部を開口部とし、内部に中空構造を有する有底筒状の吸引部と、からなる吸盤構造を有する電極であって、前記電極が、架橋網目構造を形成可能であって生体適合性を有する２以上の成分と導電性高分子とを配合してなり、前記成分が架橋網目構造からなるネットワークを形成したハイドロゲルであって、前記生体適合性を有する成分の一つが、シルクフィブロインである、生体適合性ゲル材料から構成される、生体適合性ゲル電極である。
【００１５】
また、本発明の他の態様は、生体内かつ湿潤環境下において生体組織に吸着させるためのデバイスであって、吸盤構造を有する１以上の電極部と、前記電極部に接続される１以上の配線部と、を備え、少なくとも前記電極部が、架橋網目構造を形成可能であって生体適合性を有する２以上の成分と導電性高分子とを配合してなり、前記成分が架橋網目構造からなるネットワークを形成したハイドロゲルであって、前記生体適合性を有する成分の一つが、シルクフィブロインである、生体適合性ゲル材料から構成される、生体組織吸着デバイスである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の生体適合性ゲル材料により、高い機械的強度及び優れた柔軟性を有し、任意の形状に成形することが可能であって、長時間にわたって生体組織と接触させることが可能な生体適合性を有する材料を提供することができる。
【００１７】
また、本発明の生体適合性ゲルの製造方法により、任意の形状の生体適合性ゲル材料を簡便に製造することができる。
【００１８】
また、本発明の生体適合性ゲル電極により、生体表面への親和性が高く、伸縮時に破断せず、かつ湿潤環境下であっても生体組織の上でもすべらずに安定した接着状態を維持することができる。
【００１９】
また、本発明の生体組織吸着デバイスにより、生体内かつ湿潤環境下であっても、２以上の電極部を長時間にわたって測定対象となる生体組織に物理的に接触させることができるため、長時間の多点計測が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明を適用した一実施形態である導電性を有する生体適合性ゲル材料を用いた形態例を示す概念図である。
【図２】本発明の実施例を説明するための図である。
【図３】本発明の実施例を説明するための図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本願発明者は、動物などの形態や特性、デザインにヒントを得て、工学や材料科学の分野で製品の機能を高める「生物模倣」技術に着眼した。例えば、ヤモリの手の構造を模した炎症を起こしにくい絆創膏（非特許文献４を参照）や、オオヒメグモの粘液を模倣した合成接着剤（非特許文献５を参照）の開発など、動物を手本にすることで飛躍的に素材の機能を高めることに成功している。そこで、本願発明者は、組織に安定的に付着する動物として寄生虫に属する線虫や蟯虫、条虫に着目した。それらは宿主動物に感染すると、体内の凹凸のあるあらゆる組織の表面にも、体液や消化液といった流体に曝された湿潤環境にあるにもかかわらず、それらの吸盤と鉤（フック）構造を活用して吸着する。その吸着力は、心臓の拍動や腸管の蠕動運動、消化物の流れから受けるずり応力にも屈しない強度を持つため、組織への貼り付けデバイスにおける対組織安定吸着機構に寄与する内容を多く有する。本願発明者は、それらが持つ感染した組織への安定した吸着機構を活用することを見出し、本願発明を完成させた。
【００２２】
以下、本発明を適用した一実施形態である生体適合性ゲル材料について、その製造方法、これを用いた生体適合性ゲル電極、及び生体組織吸着デバイスの構成とともに図面を用いて詳細に説明する。なお、以下の説明で用いる図面は、特徴をわかりやすくするために、便宜上特徴となる部分を拡大して示している場合があり、各構成要素の寸法比率などが実際と同じであるとは限らない。
【００２３】
＜生体適合性ゲル材料＞
先ず、本発明を適用した一実施形態である生体適合性ゲル材料の構成について説明する。
本実施形態の生体適合性ゲル材料は、架橋網目構造を形成可能であって生体適合性を有する２以上の成分を配合してなり、上記成分が架橋網目構造からなるネットワークを形成したハイドロゲルからなる材料である。
【００２４】
生体適合性を有する成分（すなわち、ゲル構造を構成するゲルの素材）としては、細胞接着性や生体親和性を有し、透明性が高く、親水性を有するものであれば、特に限定されるものではなく、合成分子及び生体分子のいずれも用いることができる。
【００２５】
上述した合成分子としては、例えば、ポリエチレングリコールやアクリルアミドなどの親水性アクリル系分子が挙げられる。これらの中でも、ポリエチレングリコールジメタクリレート（以下、「ＰＥＧＤＭＡ」と称することもある）は、伸縮性高分子であり、細胞や生体組織への親和性だけでなく、伸縮性、粘弾性、堅牢性を向上することができるために好ましい。
【００２６】
また、生体分子としては、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類、ゼラチンやシルクなどのタンパク質材料、コラーゲンなどの細胞外マトリクスなどが挙げられる。これらの中でも、タンパク質を多く含有する材料が好ましい。したがって、本実施形態の生体適合性ゲル材料としては、生体適合性を有する成分の一つとしてシルクフィブロインゲルを用いることが好ましい。タンパク質を多く含有するシルクフィブロインゲルを用いることにより、ゲル材料の表面では、生体適合性が高く、細胞の接着性の促進が観察されるほど細胞毒性を少なくすることができる。
【００２７】
上述した合成分子及び生体分子は、高分子であってもよいし、低分子であってもよい。ここで、高分子の分子量（Ｍｗ）としては、当該高分子がゲル構造を構成可能であれば特に限定されず、例えば分子量が５千〜１００万Ｄａ程度の高分子を使用することができる。
【００２８】
本実施形態の生体適合性ゲル材料において、ゲル構造は架橋網目構造からなるネットワークであることが好ましい。ここで、架橋網目構造からなるネットワークとは、架橋網目構造を形成可能な２つの成分のそれぞれがネットワークを形成したダブルネットワークであってもよいし、３つ以上の成分がそれぞれネットワークを形成した多重ネットワークであってもよい。添加する成分によって、複数の特性を付与することができるため、３つ以上の成分によってゲル材料を構築することがより好ましい。例えば、ポリアクリル酸の成分を添加して導電性の生体適合性ゲル材料を構築した場合、ゲル材料の導通性をより高めることができる。
【００２９】
また、本実施形態の生体適合性ゲル材料では、架橋網目構造からなるネットワークが、２以上の各成分がランダムに共有結合することによってネットワークを形成し、複数種類の架橋網目構造が存在する態様であってもよい。このように、複数種類の成分（ポリマー）がランダムに共有結合することにより、高強度性や高伸縮性などの機能を新たに追加できるために好ましい。
【００３０】
なお、本実施形態の生体適合性ゲル材料は、皮膚表面や細胞等の生体組織に対する親和性を向上させる観点から、ゲル構造内に水が含まれることが好ましい。すなわち、水分を含有するハイドロゲルであることが好ましい。ゲル材料中に含まれる水分の含有量は特に限定されないが、構造的強度を維持する観点から、例えば、生体適合性ゲル材料の総質量に対する水分含量は、５〜９５質量％が好ましく、１０〜８０質量％がより好ましく、２０〜７０質量％がさらに好ましい。ゲル構造を構成する分子の種類や含有量（ゲル濃度）を調整することによって、前記水分含量を調整することができる。
【００３１】
また、本実施形態の生体適合性ゲル材料は、高い導電性を付与することを目的として、導電性高分子を含んでいてもよい。これにより、生体適合性及び導電性を併せ持つゲル材料を提供することができる。
【００３２】
導電性高分子としては、特に限定されるものではなく、生体適合性を有する従来公知の導電性高分子を用いることができる。具体的には、例えば、ポリピロール系高分子、ポリチオフェン系高分子、ポリアニリン系高分子からなる群より選ばれる一種類又は二種類以上の混合物等が挙げられる。これらの中でも、特に、親水性である導電性ポリマの（３、４−エチレンジオキシチオフェン）／ポリ（４−スチレンスルホン酸）（以下、「ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ」と称することもある）を用いることが好ましい。
【００３３】
さらに、本実施形態の生体適合性ゲル材料は、他の成分として、細胞外マトリクスや成長因子のような因子を内包してもよい。これにより、さらに細胞や組織との親和性を高めたゲル材料を得ることができる。
【００３４】
ここで、本実施形態の生体適合性ゲル材料の具体的な構成の一例として、生体適合性を有する成分（すなわち、ゲルの素材）であるシルクフィブロイン及びＰＥＧＤＭＡの２成分と導電性高分子であるＰＥＤＯＴ：ＰＳＳとを配合した、ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ含有ＰＥＧＤＭＡ／シルクゲルについて説明する。
【００３５】
上記例のＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ含有ＰＥＧＤＭＡ／シルクゲルにおいて、シルクフィブロインおよびＰＥＧＤＭＡは、架橋構造をとることでともに化学ゲルとなり、混合体としてゲル化処理を行うことで架橋構造を破壊しない限り溶解しない化学的安定性を有するダブルネットワークゲルを形成する。
【００３６】
生体適合性を有する成分の配合比としては、特に限定されるものではなく、生体適合性ゲル材料に付加したい特性に応じて適宜選択することができる。具体的には、シルクフィブロインおよびＰＥＧＤＭＡの２成分系において、例えば、１０ｍｇ／ｍＬのシルクフィブロインゲルを使用する場合、シルクフィブロインゲル：ＰＥＧＤＭＡ（体積比）を１：２〜１：１０の範囲とすることにより、均一性と柔軟性の両方の特性を生体適合性ゲル材料に付与することができる。
【００３７】
また、シルクフィブロインおよびＰＥＧＤＭＡからなるダブルネットワークゲルには、親水性であるＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ粒子が配合されており、ゲルの網目構造の中に導電性高分子が内包されているため、高い導電性の付加も達成される。
【００３８】
ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ粒子の粒子径としては、特に限定されるものではなく、平均一次粒子径が２０〜４００ｎｍの範囲であることが好ましい。なお、粒子径分布は、散乱光強度の追跡を行うことが可能な市販の装置によって測定することができる。
【００３９】
導電性高分子の配合量（添加量）としては、特に限定されるものではなく、生体適合性ゲル材料に付加したい導電性に応じて適宜選択することができる。具体的には、シルクフィブロインおよびＰＥＧＤＭＡの２成分からなるダブルネットワークゲル１００質量部に対して、例えば、ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳを１０〜５０質量部の範囲とすることにより、安定した導電性を生体適合性ゲル材料に付与することができる。
【００４０】
ところで、既存研究（上記非特許文献６を参照）において、シルクフィブロインゲルとＰＥＤＯＴ：ＰＳＳを混合することにより、シルクフィブロインゲルの網目構造がＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ粒子間の電子のホッピング現象を誘導することにより、抵抗値を低下させることが知られている。上記例のＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ含有ＰＥＧＤＭＡ／シルクゲルにおいても、シルクフィブロインおよびＰＥＧＤＭＡからなるダブルネットワークゲルにＰＥＤＯＴ：ＰＳＳを混合することにより、同様の結果が得られる。
【００４１】
上述したように、上記例のＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ含有ＰＥＧＤＭＡ／シルクゲルによれば、導電性だけでなく、細胞や生体組織への親和性、伸縮性、粘弾性、堅牢性の向上が可能となる。また、ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ含有ＰＥＧＤＭＡ／シルクゲルは、その表面に細胞を培養し生育させられるほど高い生体適合性を有する。
【００４２】
＜生体適合性ゲル材料の製造方法＞
次に、本発明を適用した一実施形態である生体適合性ゲル材料の製造方法について説明する。
本実施形態の生体適合性ゲル材料の製造方法は、架橋網目構造を形成可能であって生体適合性を有する２以上の成分の原料を配合した混合溶液を得る工程（第１工程）と、前記混合溶液をゲル化して、前記成分が架橋網目構造からなるネットワークを形成する工程（第２工程）と、を含んで概略構成されている。以下、本実施形態の具体的な製造方法の一例として、ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ含有ＰＥＧＤＭＡ／シルクゲルの製造方法について説明する。
【００４３】
先ず、第１工程では、生体適合性を有する２以上の成分の原料を配合した混合溶液を得る。具体的には、シルクを水に溶解させて得られるシルクフィブロイン水溶液に、エチレングリコールジメタクリレートのモノマおよびＰＥＤＯＴ：ＰＳＳを添加して、ゲル成分の含有量が４０〜８０質量％の混合溶液（水溶液）を調製する。
【００４４】
なお、混合溶液の調製方法は、一例であり、これに限定されるものではない。例えば、それぞれの成分の原料溶液（水溶液）をそれぞれ調整した後、これらを混合して混合溶液を調製してもよい。
【００４５】
次に、第２工程では、第１工程で調製した混合溶液をゲル化する。具体的には、導電性高分子であるＰＥＤＯＴ：ＰＳＳが混合溶液中に分散した状態で、各成分のネットワークを形成する。ゲル化処理の方法としては、特に限定されるものではなく、ゲル成分の種類等によって適宜選択することができる。具体的なゲル化処理としては、光照射による光硬化、熱処理による熱硬化、エタノール溶液への暴露等の溶液処理のいずれか１つを行ってもよいし、２以上を組み合わせた処理としてもよい。
【００４６】
ここで、シルクフィブロインとＰＥＧＤＭＡから成るダブルネットワークゲルは、光硬化性を利用して成形することができるため、バルクの材料のみではなく、任意の形状や部分的なパターンを有するゲル材料を製造することができる。
【００４７】
具体的には、本実施形態の生体適合性ゲル材料の製造方法では、位置合わせが簡便で任意のＣＡＤデータによる設計ができるため、複雑な構造体における部分的な導通回路のパターンの形成に応用することが可能である。
【００４８】
また、光硬化性を利用して成形する場合、任意のタイミングで光を照射することによってゲル化が始まるため、３Ｄプリンタを用いて造形した鋳型やシリコンチューブに混合溶液に充填することで、目的の形状に容易に成形することが可能となる。
【００４９】
なお、鋳型は、３Ｄプリンタや光造形装置によって目的の三次元構造体をデザインする。また、３Ｄプリンタによる造形物はＡＢＳ樹脂を用いることができるが、その用途に応じて光造形装置により作製されるレジン系の構造体や、転写されたポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）などの透明色のエラストマでも製作が可能である。
【００５０】
＜生体組織吸着デバイス＞
次に、上述した生体適合性ゲル材料を用いた生体組織吸着デバイスの構成の一例について、説明する。
本発明を適用した一実施形態である生体組織吸着デバイスは、吸盤構造を有する１以上の電極部と、上記電極部に接続される１以上の配線部と、を備え、少なくとも電極部が、架橋網目構造を形成可能であって生体適合性を有する２以上の成分と導電性高分子とを配合してなる生体適合性ゲル材料から構成されている。
【００５１】
図１（ａ）は、本実施形態の生体組織吸着デバイスの構成の一例を示す斜視図である。
図１（ａ）に示すように、生体組織吸着デバイス１０は、吸盤構造を有する複数の電極部１と、この電極部（後述する生体適合性ゲル電極）１に接続する複数の配線部２と、これらの配線部２が形成された導電性を有さないゲル基板３と、を備えて、概略構成されている。
【００５２】
電極部１は、ゲル基板３上にそれぞれ交差することなく形成された配線部２上に突出するように設けられている。また、電極部１は、ゲル基板３の平面上に分散して配置されている。したがって、各電極部１は、それぞれ独立した電極として機能する。
【００５３】
配線部２は、電極部１が設けられた以外の部分が図示略の絶縁物によって被覆されている。なお、上記絶縁物としては、熱化学気相成長を用いたポリパラキシレン（パリレン）などが挙げられる。
【００５４】
本実施形態の生体組織吸着デバイス１０は、導電性ポリマを含むゲルと、導電性ポリマを含まないゲルと、を組み合わせて配置することにより、部分的な導通性回路を容易に形成することができる。
【００５５】
具体的には、例えば、導電性を有する「ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ含有ＰＥＧＤＭＡ／シルクゲル」を電極部１及び配線部２に適用し、導電性を有しない「ＰＥＧＤＭＡ／シルクゲル」をゲル基板３に適用することにより、電極部１、配線部２及びゲル基板３の伸縮性が高く、電極部１及び配線部２の部位のみが導電性を有するという構成となるため、生体組織吸着デバイス１０は、空気中・液中を問わず動的な組織に追従可能なセンサとして機能することができる。
【００５６】
上述したように、本実施形態の生体組織吸着デバイス１０は、空気中・液中を問わず動的な組織に追従可能なフィルム状（あるいはシート状）のセンサであり、皮膚だけでなく心臓のような運動する体内の組織にも貼り付けて用いることができる。したがって、体内埋植型電子システムに応用することが可能であり、生体に直接貼り付けるだけで、生体のダイナミックな運動に追従できる多点計測のセンサとして、２４時間ストレスなく生体情報を計測することが可能となる。
【００５７】
＜生体適合性ゲル電極＞
次に、上述した生体組織吸着デバイスの電極部に適用可能な生体適合性ゲル電極の構成の一例について、説明する。
本発明を適用した一実施形態である生体適合性ゲル電極は、吸着対象となる生体組織と接触する環状の接触部と、上記接触部を開口部とし、内部に中空構造を有する有底筒状の吸引部と、からなる吸盤構造を有する電極であって、生体適合性を有する２以上の成分と導電性高分子とを配合してなる生体適合性ゲル材料から構成されている。以下に、本実施形態の生体適合性ゲル電極の形状について、説明する。
【００５８】
図１（ｂ）は、本実施形態の生体適合性ゲル電極の構成の一例を示す斜視図である。
図１（ｂ）に示すように、本実施形態の生体適合性ゲル電極１は、吸着対象となる生体組織と直接接触するリング状（環状）の接触部４と、上記接触部４を開口部とし、内部に中空構造６を有する有底筒状の吸引部５と、からなる吸盤構造を有する。
【００５９】
生体適合性ゲル電極１の吸盤構造は、筒状の吸引部５の内部に中空構造６を有しており、接触部４が目的の組織と接触した際に吸引部５が縦方向に歪む（すなわち、中空構造５が縦方向に歪む）ことによって、吸盤としての機能を高めるものである。より具体的には、目的の組織にリング状の接触部４が吸着し、リングに垂直方向に応力がかかると吸盤全体が歪み、吸引部５の内腔部分の体積が減少する。この体積変化により吸盤内部に内圧がかかるため、中空構造６の内部の物質が気体であっても液体であっても安定的に吸着することができる。
【００６０】
図１（ｃ）は、本実施形態の生体適合性ゲル電極の構成の他の例を示す断面図である。
図１（ｃ）に示すように、生体適合性ゲル電極１の吸盤構造は、吸盤に歪みが生じる際に、内部構造６の体積変化を増加させるため、互いに連通する上部空間６Ａと下部空間６Ｂとに分割された内部構造６を有する構成としてもよい。
【００６１】
吸盤構造による生体組織への接着は、吸盤内部を満たす気体ないし液体の体積変化による内圧の変化が起因している。このため、上部空間６Ａから下部空間６Ｂの方向に垂直方向の外力が加わると、まず上部空間６Ａの周囲の対象物と接着しているゲルが同一方向に歪み、さらにその歪みが下部空間６Ｂの内部構造にも伝達して体積変化につながる。したがって、上部空間６Ａのみを有する構成の吸盤よりも総体積とその変化量が増えるため、より効率的に吸着機能を向上させることができる。
【００６２】
上述したように、本実施形態の生体適合性ゲル電極１は、生体適合性ゲル材料から構成されており、ゲル表面が吸盤構造を有しているため、生体組織に接着時に安定的に固定することができる。したがって、上述した生体組織吸着デバイス１０において、生体電気信号を計測する生体電極（すなわち、電極部１）として適用することができる。
【００６３】
以上説明したように、本実施形態の生体適合性ゲル材料によれば、架橋網目構造を形成可能であって生体適合性を有する２以上の成分を配合したものであって、これらの成分が架橋網目構造からなるネットワークを形成する構成であるため、高い機械的強度及び優れた柔軟性を有し、任意の形状に成形することが可能であって、長時間にわたって生体組織と接触させることができる。
【００６４】
また、生体適合性を有する２以上の成分として、シルクフィブロインとポリエチレングリコールジメタクリレート（ＰＥＧＤＭＡ）とを用いた場合には、これらが架橋構造をとることによってともに化学ゲルとなり、架橋構造を破壊しない限り溶解しない化学的安定性を有するダブルネットワークゲルを形成することができる。
【００６５】
さらに、生体適合性の高いゲルの素材としてシルクフィブロインとＰＥＧＤＭＡを用いるととともに、導電性ポリマとして親水性を有する（３、４−エチレンジオキシチオフェン）／ポリ（４−スチレンスルホン酸）（ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ）をダブルネットワークゲル内に分散混合させることにより、生体適合性ゲル材料に導電性を付加することができる。
【００６６】
更にまた、ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ含有ＰＥＧＤＭＡ／シルクゲルによれば、導電性だけでなく、細胞や生体組織への親和性、伸縮性、粘弾性、堅牢性を向上することができる。
【００６７】
また、本実施形態の生体適合性ゲルの製造方法によれば、架橋網目構造を形成可能な生体適合性を有する２以上の成分の原料を配合した混合溶液を得る工程と、得られた混合溶液をゲル化する工程と、を含む構成であるため、任意の形状の生体適合性ゲル材料を簡便に製造することができる。
【００６８】
また、シルクフィブロインとＰＥＧＤＭＡから成るダブルネットワークゲルは、光硬化性を利用して成形することができるため、任意の形状や部分的なパターンを有するゲルを簡便に製造することができる。
【００６９】
さらに、混合溶液を調製する際に、細胞外マトリクスや成長因子のような因子を混合溶液に内包することにより、細胞や組織との親和性をさらに高めることができる。
【００７０】
また、本実施形態の生体組織吸着デバイス１０によれば、導電性を有する生体適合性ゲル材料によって形成された吸盤構造を有する１以上の電極部（生体適合性ゲル電極）１と、この電極部１に接続される１以上の配線部２と、を備える構成であり、生体内かつ湿潤環境下であっても、複数の電極部１を長時間にわたって測定対象となる生体組織に物理的に接触させることができるため、長時間の多点計測が可能となる。
【００７１】
また、本実施形態の生体適合性ゲル電極１によれば、生体組織と接触する環状の接触部４と、内部に中空構造６を有する有底筒状の吸引部５と、からなる吸盤構造を有しており、この吸盤構造が導電性を有する生体適合性ゲル材料によって形成された構成であるため、生体表面への親和性が高く、伸縮時に破断せず、かつ湿潤環境下であっても生体組織の上でもすべらずに安定した接着状態を維持することができる。すなわち、生体内かつ湿潤環境下において、安定して生体組織に吸着させることができる。
【００７２】
以上、この発明の実施形態について図面を参照して詳述してきたが、具体的な構成はこの実施形態に限られるものではなく、この発明の要旨を逸脱しない範囲の設計等も含まれる。
【００７３】
例えば、上述した実施形態では、シート状の生体組織吸着デバイス１０を用いる構成を一例として説明したが、従来型の生体信号計測装置と組み合わせることによって簡便に生体電気信号の解析を行うことができる構成としてもよい。
【００７４】
具体的には、図１（ｄ）に示すように、生体組織７に密着した生体適合性ゲル電極１１と生体信号計測装置８との間を、配線材料１２が結合しているセットアップを採用してもよい。この際、配線材料１２としては、吸盤構造を構成する導電性ハイドロゲルによって製作してもよいが、市販されている金属細線を用いてもよい。
【００７５】
また、上述した実施形態では、生体組織に吸着する電極の材料として導電性を有する生体適合性ゲル材料の構成を一例として説明したが、細胞培養の担体として適用してもよい。
【００７６】
具体的には、細胞の接着をさらに促進し、より高い親和性と長期的な細胞接着維持を実現するために、多重ネットワークゲルに対してフィブロネクチンやコラーゲン、ラミニンなどの細胞外マトリクス溶液を適宜添加する構成としてもよい。
【００７７】
図１（ｅ）は、培養皿状に培養液を満たし、その中に溶液置換後のゲルを浮遊させ、そのゲルの表面上に細胞を播種した際、ゲル表面上に培養された接着性細胞（ＣＨＯ細胞）の１週間培養後の様子を示す図である。図１（ｅ）に示すように、ゲル表面９では、培養皿１３の表面と変わらず、接着性細胞１４が伸展かつ増殖を繰り返しており、生育基板として有用であることを確認することができる。
【００７８】
以下、本発明の効果について、以下の実施例を用いて詳細に説明する。なお、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。
【００７９】
＜実施例１＞
ゲルの原料として、ポリエチレングリコールジメタクリレートとシルクを用いた。絹糸（フジックス、タイヤー絹糸縫糸、白９号）を溶液化することで得られる、濃度１０ｍｇ／ｍＬのシルクフィブロイン溶液を１００μＬと、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ、東京化成工業株式会社）５０μＬの混合モノマ溶液を用意し、その中に４−ヒドロキシブチルアクリレート（４ＨＢＡ、東京化成工業株式会社）４００μＬと導電性高分子ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ溶液（ヘリウス社製、「クレビオスＰ」）４００μＬを混合した後、目的の形状を有する鋳型に注入し、硬化させて吸盤構造を有する生体適合性ゲル電極を作製した。
【００８０】
なお、ゲルの硬化方法として、光重合を用いた。具体的には、重合開始剤としてＬＡＰ（lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate）を添加し、光源として３００Ｗキセノン光源（朝日分光株式会社、ＭＡＸ−３０２）を用いて、約３０ｍＷ／ｃｍ２の放射照度で３分間照射した。
【００８１】
鋳型は、３Ｄプリンタにより目的の三次元構造体をデザインしたものを形成した。この際、３Ｄプリンタによる造形物には、ＡＢＳ樹脂を用いた。
【００８２】
＜実施例２＞
実施例１において作製した吸盤構造を有するゲル電極を、皮膚やラットの心臓の表面に直接貼り付けて、ひずみのような物理量や心電など生理電気信号を計測することができた。聴診器のように心臓表面に押し当てるだけで、組織に安定的に吸着する検証を行った。心臓表面と接している吸盤状構造の部分が導電性高分子を含有しているため、接触部分からの電気信号を特異的に計測することができた。
【００８３】
具体的には、図２（ａ）に示すように、空気中において摘出した体液により湿ったラットの心臓表面１５に吸着を試みると、吸盤構造が安定的に組織表面に吸着した。
【００８４】
さらに純水中に浸潤させた摘出後の臓器とそこに接触した吸盤の状態を図２（ｂ）に示す。摘出した臓器は心臓１５、胸腺１７、気道、一対の肺１８により構成され、心臓表面に吸盤１６を接着させた状態を維持して胸腺部分をピンセットで把持することで、純水中に固定、振動させ、固定状態と位置の安定性を検証した。
【００８５】
これにより、実施例１において作製したデバイスは親水性の高いゲルで構成されるため、心膜表面に吸盤構造を介して張り付けられるだけでなく、また水中での振動試験でも脱離することなく良好なコンタクトを維持することが分かった。また、外力を加えて、接着面に垂直の方向に引っ張ることで、吸盤構造は容易に心臓表面から離脱させることが可能であった。なお、本ゲルの接着化は、吸盤構造を介して物理的に接着しているため、接着化と脱離の工程中に対象の組織を傷つけることはなかった。
【００８６】
また、ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳは、熱硬化処理を行うと電解質溶液中では安定であるが、純水中においては依然不安定であり、容易に溶出する性質を有するが、本ゲルでは、ゲルの網目構造中にＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ粒子を包含しているため、純水に浸けても溶出することはなく、安定的に形状と導電性に維持に成功した。
【００８７】
純水中へのＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ粒子の溶出は、粒子の持つ色の強度を時間の経過とともに測定し、その輝度の強度の変化により測定を行った。これにより心膜１５や腎被膜など、硬膜に囲まれた比較的表面粗さの低い組織に対して有効であることが分かった。
【００８８】
＜実施例３＞
図３（ａ）及び図３（ｂ）に、ラットより摘出された心臓の膜表面に吸着させた吸盤を示す。体外に取り外された心臓１９と、吸盤構造を有する電極１との間に高い密着性が確認された。
【００８９】
吸盤構造を有する電極１と、これに接続する配線部分２とを接合することにより、心臓に対しては吸盤が安定的に吸着し、かつ三次元方向のいずれの方向に対しての歪みにおいても、心臓の拍動のような激しい動きに対して形状追随をし、断線や抵抗値を生体信号計測装置８によって計測することで、外力が加わった際の抵抗値の変化や断線が起きにくいことが確認された。
【００９０】
組織深部と乾燥状態の導電性ゲルの末端部分においても導通が確認されたため、電気信号の計測に応用が可能であることが確認された。
【００９１】
また、図３（ｃ）に示すように、組織内への埋め込みによってゲルは膨潤するが、体内の血液や組織液を吸引した後でも吸着能に変化はないことが、開胸し横隔膜を切断、肋骨２０を開いた拍動する心臓への貼り付けにより確認された。
【００９２】
また、本ゲル電極をアレイ化２１することにより、同一組織（心臓）表面の多点の情報を同時計測することが可能となった。計測を続けている間、本ゲル電極には、導通確認時、もしくは０．１Ｈｚ〜１００ｋＨｚの交流電圧をかけて検証した際に、抵抗値の変化はＰＥＤＯＴ：ＰＳＳの濃度とゲルの形状に応じて１〜２００ｋΩの範囲の中で一定値を取り、変化は生じず、ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ粒子の漏出も確認されなかった。
【００９３】
なお、吸盤構造に垂直方向の外力を加えると、組織と反対方向への力が与えられた際、計測後にデバイスを心臓に負担を掛けずに簡単に外すことが可能であった。
【符号の説明】
【００９４】
１…電極部（生体適合性ゲル電極），  ２…配線部，  ３…ゲル基板，  ４…接触部，  ５…吸引部，  ６…内空構造，  ６Ａ…上部空間，  ６Ｂ…下部空間，  ７…生体組織，  ８…生体信号計測装置，  ９…ゲル表面，  １０…生体組織吸着デバイス，  １１…生体適合性ゲル電極，  １２…配線材料，  １３…培養皿，  １４…接着性細胞
【図１】
0006510388.tif 000002
【図２】
0006510388.tif 000003
【図３】
0006510388.tif 000004