(57)【要約】  開示されているのは、上記式（１）により表される新規なオキサゾリジノン誘導体、特に、環状アミドキシム基または環状アミドラゾン基を有する新規なオキサゾリジノン化合物である。  式（１）中、ＲおよびＱは、詳細な説明に定義されたものと同一である。  それに加えて、開示されているのは、式（１）で示される新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含む、抗生物質の医薬組成物である。  新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、およびその薬学的に許容可能な塩は、耐性細菌に対する広い抗細菌スペクトル、低い毒性、並びにグラム陽性およびグラム陰性の細菌に対する強い抗細菌効果を有するので、抗生物質として効果的に使用しうる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2014510751.tif 000141
（式中、
Ｒは、下記の基：
【化２】
2014510751.tif 000142
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ２１である（Ｒ２１は、水素、（ＣＨ２）ｎＮＨＲ２１１（Ｒ２１１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである）（ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜３の整数である））
よりなる群から選択されるヘテロ環式基であり、
Ｑは、ＯＲ３、ＮＨＲ３または下記の基：
【化３】
2014510751.tif 000143
（Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１（Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）または下記の基：
【化４】
2014510751.tif 000144
よりなる群から選択されるヘテロ芳香環基である）である）
により表される新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
前記新規なオキサゾリジノン誘導体が、下記式（２）〜（４）：
【化５】
2014510751.tif 000145
（式中、Ｒ２およびＱは、請求項１に定義されたものと同一である）
よりなる群から選択される１つにより表されることを特徴とする請求項１に記載の新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｑが、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、下記の基：
【化６】
2014510751.tif 000146
または下記の基：
【化７】
2014510751.tif 000147
であり、
Ｒ２が、メチル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであることを特徴とする請求項２に記載の新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記新規なオキサゾリジノン誘導体が下記式（５）〜（７）：
【化８】
2014510751.tif 000148
（式中、Ｑは、請求項１に定義されたものと同一であり、Ｍ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋などのアルカリ金属イオンまたはアンモニウムイオンである）
よりなる群から選択される１つにより表されることを特徴とする請求項２に記載の新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記新規なオキサゾリジノン誘導体が、以下の化合物：
【化９】
2014510751.tif 000149
【化１０】
2014510751.tif 000150
【化１１】
2014510751.tif 000151
よりなる群から選択される１つであることを特徴とする請求項１に記載の新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
抗生物質の医薬組成物であって、
（ａ）治療上有効量の、請求項１〜５のいずれかに記載の新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩、および
（ｂ）薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせ
を含む医薬組成物。
【請求項７】
有効量の、請求項１に記載の式（１）により表される新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩を使用する抗生物質治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なオキサゾリジノン誘導体に関する。より具体的には、本発明は、環状アミドキシム基または環状アミドラゾン基を有する新規なオキサゾリジノン誘導体に関する。それに加えて、本発明は、オキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその薬学的に（ｐｈａｒｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）許容可能な塩を活性成分として含む抗生物質の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキサゾリジノン系抗生物質であるリネゾリドが１９８４年に最初に報告されて以来（特許文献１を参照されたい）、さまざまなオキサゾリジノン誘導体が種々の製薬企業により報告されてきた。しかしながら、開発が進められている医薬は、毒性および有効性に関してリネゾリド（製品名：Ｚｙｖｏｘ）よりも優れた性質を有していない。そのような問題があるため、リネゾリドは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対する治療でバンコマイシンの最良の代替品として依然として注目を集めている。しかしながら、最近報告されたリネゾリド耐性細菌が蔓延し続けるならば、非常に深刻な問題、即ち、リネゾリド耐性細菌に対する治療法がないという問題が起こる。
【０００３】
このため、効果または毒性に関してリネゾリドよりも優れた性質を有するかつリネゾリド耐性細菌に対して有効性を有する医薬を非常に早急に開発する必要性が存在する。２００８年９月２４日に本発明者らにより出願された特許文献２には、環状アミドラゾン基または環状アミドキシム基を有するオキサゾリジノン系抗生物質が、有効性および毒性に関してリネゾリドよりも優れた性質を有し、かつこのオキサゾリジノン系抗生物質が、環状アミドラゾン基の導入により種々の利点を有すると開示されている。
【０００４】
特に、環状アミドラゾン基は、弱塩基性であるので塩を形成する。環状アミドラゾン基が塩酸塩を形成した場合、この塩酸塩は、酢酸に類似した酸性度、即ち、約５のｐＫａを有する。そのような弱い酸性度であるため、抗細菌効果は、低減されるが、この塩酸塩の水への溶解性は、有意に増大されうる。
【０００５】
しかしながら、以上に記載の特許出願に開示されたオキサゾリジノン系抗生物質はまた、リネゾリド耐性細菌に対して有意な効果を有していないので、細菌が蔓延し続ける状況下では、リネゾリド耐性細菌の感染症を効果的に治療するために使用することができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１２７，９０２号明細書
【特許文献２】韓国特許出願第１０−２００８−００９３７１２号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）
【非特許文献２】Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，１９８５）
【非特許文献３】Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）
【非特許文献４】Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）
【非特許文献５】Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）
【非特許文献６】Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）
【非特許文献７】“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０
【非特許文献８】Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ．（２０００）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ｍ７−Ａ５．ＣＬＳＩ，Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，ＰＡ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
以上に記載の問題を解決するためのさまざまな広範かつ徹底的な研究および実験の結果として、本発明者らは、以下に記載されるように、以下の式１により表される新規なオキサゾリジノン誘導体、特に、環状アミドキシム基または環状アミドラゾン基を有する新規なオキサゾリジノン化合物が、リネゾリド耐性細菌に対して優れた効果を有し、従来の抗生物質よりも高い抗細菌能力を有し、かつ経口薬剤および注射用薬剤としてのオキサゾリジノン誘導体の容易な開発を可能にする高い溶解性を有することを発見することにより、この発見に基づいて本発明を完成させた。
【０００９】
特に、本発明は、以下の式１により表される化合物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、この化合物のプロドラッグ、この化合物の溶媒和物、この化合物の異性体、またはこの化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１１】
本発明はまた、この化合物を含む医薬組成物および有効量のこの化合物を使用する抗生物質治療法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の一態様によれば、以下の式１により表される新規なオキサゾリジノン誘導体、特に、環状アミドキシム基または環状アミドラゾン基を有する新規なオキサゾリジノン化合物が提供される。それに加えて、本発明はまた、以下の式１により表される新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化１】
2014510751.tif 000002
（式中、Ｒは、以下の基：
【化２】
2014510751.tif 000003
から選択されるヘテロ環式基であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ２１（ここで、Ｒ２１は、水素、（ＣＨ２）ｎＮＨＲ２１１（ここで、Ｒ２１１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである）であり、かつｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜３の整数であり、かつ
Ｑは、ＯＲ３、ＮＨＲ３、または
【化３】
2014510751.tif 000004
（ここで、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１（ここで、Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、または以下の基
【化４】
2014510751.tif 000005
から選択されるヘテロ芳香環基である）である）
【００１３】
この化合物は、新規な化合物であり、その化学構造は、ほとんど研究されていない。かくして、環状アミドキシム基または環状アミドラゾン基をオキサゾリジノン系抗生物質に導入することにより、吸収性を有意に向上させることが可能であり、かつ環状アミドキシム基または環状アミドラゾン基が適切な塩基性度を有して塩を形成するので、この化合物の水への溶解性を有意に増大させることが可能である。水への溶解性が増大するので、この化合物は、プロドラッグの形態をとることなく注射剤の形態で調製可能であり、かつこの化合物は、毒性をほとんど有していない。
【００１４】
本オキサゾリジノン誘導体は、既存の抗生物質に耐性である、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）などのグラム陽性細菌、およびヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）などのグラム陰性細菌に対して、市販のリネゾリドよりもかなり低い濃度で抗細菌能力を呈する。特に、本オキサゾリジノン誘導体は、リネゾリド耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）に対して優れた抗細菌能力を呈する。
【００１５】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、線状および分岐状の構造を含む。たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、すべての可能な位置の幾何異性体、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
【００１６】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｙｌ）」という用語は、すべての環タイプ位置の幾何異性体、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチルなどを含む。
【００１７】
好ましくは、式１で示されるオキサゾリジノン誘導体は、式２〜４：
【化５】
2014510751.tif 000006
（式中、Ｒ２およびＱは、式１に関して以上に定義されたものと同一である）
から選択される１つにより表される化合物でありうる。
【００１８】
より好ましくは、式１で示されるオキサゾリジノン誘導体は、以上の式２、３、または４（式中、Ｑは、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、
【化６】
2014510751.tif 000007
または
【化７】
2014510751.tif 000008
であり、かつＲ２は、メチル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである）で示される化合物でありうる。
【００１９】
本発明に係るオキサゾリジノン誘導体は、以下の化合物の１つでありうるが、これらに限定されるものではない。
【化８】
2014510751.tif 000009
【化９】
2014510751.tif 000010
【化１０】
2014510751.tif 000011
【００２０】
本発明に係るオキサゾリジノン誘導体は、生物学的利用能または溶解性を向上させるために、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、または薬学的に許容可能な塩の形に調製可能である。従って、本オキサゾリジノン誘導体のプロドラッグ、水和物、溶媒和物、異性体、および薬学的に許容可能な塩もまた、本発明の範囲内である。
【００２１】
これ以降で、本明細書で用いられる用語を簡潔に説明する。
【００２２】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、化合物が投与された生物に激しい刺激をもたらさないかつ化合物の生物学的活性および物理的性質を劣化させない化合物の製剤を意味する。「溶媒和物」、「異性体」「水和物」、および「プロドラッグ」という用語もまた、以上に定義されたものと同一の意味である。薬学的に許容可能な塩としては、酸、たとえば、無機酸、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など、有機カルボン酸、たとえば、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸など、スルホン酸、たとえば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などにより形成された薬学的に許容可能なアニオン含有非毒性酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容可能なカルボン酸塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの金属塩またはアルカリ土類金属塩、リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩、およびジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどの有機塩が挙げられる。式１で示される化合物は、従来の方法を用いて塩の形に変換されうる。
【００２３】
「水和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合された化学量論量または非化学量論量の水を含有する本発明に係る化合物またはその塩を意味する。
【００２４】
「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合された化学量論量または非化学量論量の水を含有する本発明に係る化合物またはその塩を意味する。これに関連して、好ましい溶媒は、揮発性溶媒、非毒性溶媒、および／またはヒトへの投与に好適な溶媒でありうる。
【００２５】
「異性体」という用語は、同一の化学式または分子式を有するが異なる構造式を有する本発明に係る化合物またはその塩を意味する。そのような異性体としては、互変異性体などの構造異性体、不斉炭素中心を有するＲまたはＳ異性体、および幾何異性体（トランス、シス）などの立体異性体が挙げられる。異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内である。
【００２６】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで親薬剤の形に変換される物質を意味する。いくつかの場合には、親薬剤よりも投与が容易であることから、プロドラッグが使用されることが多い。たとえば、プロドラッグは、経口投与された場合、生物学的利用能を有するが、親薬剤は、有していなくてもよい。それに加えて、プロドラッグは、親薬剤と比較した場合、医薬組成物で向上した溶解性を有しうる。たとえば、プロドラッグは、本発明に係る化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解性エステルまたはその薬学的に許容可能な塩でありうる。それに加えて、プロドラッグは、ペプチドが活性部位を露出するように代謝される結合された酸基を有する短いペプチド（ポリアミノ酸）でありうる。
【００２７】
本明細書で用いられる他の用語は、本発明が関連する技術分野で一般に理解されるように解釈されうる。
【００２８】
種々のタイプのプロドラッグが当技術分野で公知であり、引用文献の例としては、ａ）非特許文献１および非特許文献２、ｂ）非特許文献３、ｃ）非特許文献４、ｄ）非特許文献５、並びにｅ）非特許文献６が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
たとえば、本発明に係るプロドラッグは、以下の化合物の１つでありうる。
【化１１】
2014510751.tif 000012
【００３０】
以上の例に示されるとおり、投与（ａｄｍｉｓｔｒａｔｉｏｎ）後にプロドラッグが活性代謝物の形に変換されるように、ホスホネート基またはアセチル基をヒドロキシル基に結合しうる。他の実施形態では、アミノ酸を結合しうるか、または、炭酸イオンの形に調製する方法を使用しうる。そのようなプロドラッグは、主に、溶解性が比較的低い場合または吸収性が低い場合に使用される。プロドラッグの使用は、溶解性および吸収性の増大に加えて、吸収、分布、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）並びにＰＫのプロフィールの改善をもたらしうる。
【００３１】
本発明に係る化合物は、オキサゾリジノン環のＣ−５位にキラル中心を有する。本発明に係るオキサゾリジノン誘導体の好ましいジアステレオ異性体は、以上の式１により表され、以下の式１ｂにより表されるエピマーと比較して、本ジアステレオ異性体は、優れた有効性を呈する。
【化１２】
2014510751.tif 000013
【００３２】
オキサゾリジノンキラル中心形のエピマーの混合物を使用する場合、使用される混合物の量は、鏡像異性体が単独で使用されるときと同一の薬学的効果を達成すべくジアステレオ異性体の割合を考慮して調整されうる。
【００３３】
式１で示される化合物またはその塩は、互変異性化されうるので、本明細書で用いられる化学式または反応スキームがただ１つの可能な互変異性体を表していても、本発明は、化学式または反応スキームにより表される１つの互変異性体に限定されず、抗細菌活性を有する任意の互変異性形が本発明の範囲内である。
【００３４】
それに加えて、本発明に係る化合物は、多形を呈しうるので、抗細菌活性を有するすべての多形化合物もまた、本発明の範囲内である。
【００３５】
本発明に係る新規なオキサゾリジノン誘導体は、その置換基に依存して種々の公知の方法を用いて調製されうる。たとえば、本オキサゾリジノン誘導体は、以下の反応スキームに例示される方法の１つを用いて調製されうる。以下の反応スキームに提示される調製方法は、単に例示を目的として提供されたものにすぎず、当業者であれば特定の置換基により調製方法を容易に変更しうることは、明らかである。従って、本発明に係るオキサゾリジノン化合物の調製方法は、以下の反応スキームに例示される調製方法に制限されない。それに加えて、とくに明記されていないかぎり、以下の反応スキームの置換基の定義は、以上の式１で定義したものと同一である。
【００３６】
式１で示されるオキサゾリジノン誘導体の反応は、以下の反応スキーム１により表される。
＜反応スキーム１＞
【化１３】
2014510751.tif 000014
【００３７】
以上の反応スキーム１に例示されるとおり、式１で示される化合物は、環状アミドキシム基または環状アミドラゾン基を有するブロモピリジン部即ちＡ部と、オキサゾリジノン基を有するＢ部と、のカップリング反応を介して合成される。カップリング反応後、種々の誘導体をＲ’部位に付加してＲ’基をＲ基に変換し、かつＹ部位と種々の誘導体との反応を介してＹ基をＱ基に変換することにより、式１で示される化合物の合成を終了する。それに加えて、以上の式１で定義したＱと同一の基をＹ部位に導入しうる。また、Ｙは、Ｑを含む種々の反応中間基から選択されうる。同様に、Ｒ’もまた、以上の式１で定義したＲを含む種々の反応中間基から選択されうる。
【００３８】
最初に、以下の反応スキーム２に従って、反応スキーム１のＡ部の環状アミドラゾン基をそれぞれ有するブロモピリジン化合物を合成しうる。
＜反応スキーム２＞
【化１４】
2014510751.tif 000015
【００３９】
反応スキーム２に記載したとおり、２−アミノ−５−ブロモピリジンと（Ｂｏｃ）２Ｏとを反応させることにより化合物Ｉを合成し、そして化合物Ｉとアリルブロミドとを反応させることにより化合物ＩＩを合成する。ＯｓＯ４およびＮａＩＯ４を用いて化合物ＩＩをアルデヒド化合物ＩＩＩにし、次いで、ＢｏｃＮＨＮＨ２との反応に付して化合物ＩＶを合成する。合成された化合物ＩＶを酸で処理して化合物Ｖを取得し、次いで、オルトエステルとの反応に付して化合物Ａ−Ｉを得る。
【００４０】
しかしながら、反応スキーム２による方法は、比較的高価であるかつ強い毒性を有するＯｓＯ４の使用を含むので、ＯｓＯ４を使用しない他の方法を考案して、以下の反応スキーム３に従って実施しうる。
＜反応スキーム３＞
【化１５】
2014510751.tif 000016
【００４１】
反応スキーム３に記載したとおり、エタノールアミンをＣｂｚ−Ｃｌとの反応に付し、次いで、ＳＯ３−Ｐｙで酸化してアルデヒドを形成し、そしてアルデヒドをＢｏｃＮＨＮＨ２との反応に付して化合物ＶＩＩを合成する。続いて、化合物ＶＩＩをｐｍｂ−Ｃｌとの反応に付して化合物ＶＩＩＩを合成し、水素の存在下でＰｄ／Ｃを用いてＣｂｚ基をそれから除去し、そしてジブロモピリジンとの反応に付して化合物ＩＸを得る。その後、化合物ＩＸを塩酸で処理して化合物Ｘを取得し、そしてオルトエステルとの反応に付して化合物Ａ−ＩＩを合成する。
【００４２】
以下の反応スキーム４に従って、アミン位置が環状アミドラゾンのものと異なる化合物を合成する。
＜反応スキーム４＞
【化１６】
2014510751.tif 000017
【００４３】
ジブロモピリジンとエチレンジアミンとを反応させることにより得られた化合物ＩＸにＢｏｃ基を結合させて化合物ＸＩＩを形成する。化合物ＸＩＩをＮａＮＯ２およびＺｎによるアミノ化に付し、酸で処理し、次いで、オルトエステルとの反応に付して化合物Ａ−ＩＩＩを合成する。他の方法と同様に、化合物ＸＩＩをアルキル化に付して、導入されたアルキル基を有する化合物ＸＶを取得し、次いで、アミノ化およびオルトエステルによる環化に付して、導入されたアルキル基を有する化合物Ａ−ＩＶが合成されるように、導入されたアルキル基を有する誘導体の合成を行う。
【００４４】
環状アミドキシム基をそれぞれ有するブロモピリジン化合物の合成方法は、以下の反応スキーム５により表される。
＜反応スキーム５＞
【化１７】
2014510751.tif 000018
【００４５】
最初に、ジブロモピリジンとエタノールアミンとを反応させることにより化合物ＸＶＩＩを合成し、次いで、ヒドロキシフタルイミドとの光延反応を行って化合物ＸＶＩＩＩを取得し、ヒドラジンを用いてフタルイミド基をそれから除去し、次いで、得られた化合物をオルトエステルによる環化に付して化合物Ａ−Ｖを合成する。
【００４６】
異なるタイプの環状アミドキシム基を有するブロモピリジン化合物の合成方法は、反応スキーム６により表される。
＜反応スキーム６＞
【化１８】
2014510751.tif 000019
【００４７】
Ｎ−アルキルエタノールアミンとＢｏｃ２Ｏとを反応させてからヒドロキシフタルイミドとの光延反応を行うことにより化合物ＸＸを形成し、得られた化合物を塩酸で処理してＢｏｃ基を除去し、そしてヒドラジンを用いてフタルイミドをそれから除去してアルキル基Ｒ１が導入された化合物ＸＸＩを合成する。それに加えて、アルキル基Ｒ１を後から導入する方法として、最初に、光延反応を介してエタノールアミンから化合物ＸＸＩＩを形成し、次いで、塩酸で処理して化合物ＸＸＩＩＩを取得してもよく、化合物ＸＸＩＩＩをアルデヒドとの反応に付して、アルキル基Ｒ１が導入された化合物ＸＸＩＶを形成してもよく、次いで、ヒドラジンを用いてフタル基を化合物ＸＸＩＶから除去して化合物ＸＸＩを合成してもよい。
【００４８】
それに加えて、Ｒ１位が以上に記載の化合物のものと異なる他の化合物の合成方法として、最初に、ヒドラジンを用いてフタル基を化合物ＸＸＩＩから除去し、次いで、アルキルアルデヒドとの反応に付して、アルキル基が導入された化合物ＸＸＶＩを形成し、そして得られた化合物を塩酸で処理して、Ｂｏｃ基が除去された化合物ＸＸＶＩＩを合成する。得られた化合物ＸＸＩおよびＸＸＶＩＩをシアノブロモピリジンＸＸＶＩＩＩとの反応に付して、化合物Ａ−ＶＩ、Ａ−ＶＩＩ、およびＡ−ＶＩＩＩを合成する。一方、Ｒ１が水素である式１で示される化合物は、それぞれ得られた化合物を得るためにアルキルアルデヒドとの反応に付さないでよい。
【００４９】
以上の反応スキーム１では、オキサゾリジノン基を有するＢ部の化合物の合成方法は、以下の反応スキーム７により表される。
＜反応スキーム７＞
【化１９】
2014510751.tif 000020
【００５０】
３−フルオロ−４−ブロモアニリンとＣｂｚ−Ｃｌとを反応させることにより化合物ＸＸＩＸを取得し、次いで、（Ｒ）−グリシジルブチレートとの反応によりキラル化合物Ｂ−Ｉを合成する。化合物Ｂ−Ｉのアルコールをさまざまな種類の誘導体化合物Ｙに変換して、化合物Ｂ−ＩＩ、Ｂ−ＩＩＩ、Ｂ−ＩＶ、Ｂ−Ｖ、およびＢ−ＶＩを合成し、続いて、Ａ部とカップリングさせることにより、または化合物Ｂ−Ｉの臭素をピナコールボランに変換して化合物Ｂ−ＶＩＩを取得し、次いで、カップリングに付すことにより、式１で示される化合物の合成を終了する。
【００５１】
本発明はまた、（ａ）治療上有効量の式１で示される新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、またはそれらの組み合わせと、を含む抗生物質の医薬組成物を提供する。
【００５２】
本明細書で用いられる「医薬組成物」という用語は、本発明に係る化合物と希釈剤や担体などの他の化学成分との混合物を意味する。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。化合物の投与は、種々の方法を用いて行われうる。種々の投与方法の例としては、経口投与、注射、エアロゾル投与、非経口投与、および局所投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。医薬組成物は、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸との反応を介して得られうる。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、「治療上有効量」という用語は、組成物により治療される障害の１つ以上の症状を緩和若しくは低減するまたは予防が必要とされる疾患の臨床マーカー若しくは症状の惹起を遅延する医薬組成物の活性成分の有効量を意味する。従って、治療上有効量とは、（１）疾患の進行速度を逆転する効果、（２）疾患の更なる進行をある程度阻害する効果、および／または（３）疾患に関連する１つ以上の症状をある程度緩和（好ましくは排除）する効果を有する量を意味する。治療上有効量は、治療が必要とされる疾患の既知のｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル系での化合物の実験により経験的に決定されうる。
【００５４】
「担体」という用語は、細胞内または組織内への化合物の送達を促進する化合物として定義される。たとえば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物の細胞内または組織内への多くの有機化合物の導入を促進する一般に使用される担体である。
【００５５】
「希釈剤」という用語は、目標化合物の生物学的活性形を安定化させるかつ化合物の溶解に使用される水中に希釈される化合物として定義される。緩衝溶液中に溶解される塩は、当技術分野では希釈剤として使用される。一般に使用される緩衝溶液は、人体と類似の塩分を有することからリン酸緩衝生理食塩水である。緩衝塩は、低濃度で溶液のｐＨを制御可能であるので、緩衝希釈剤は、化合物の生物学的活性をほとんど改変しない。
【００５６】
使用される化合物は、単独で患者に投与されうるか、或いは併用療法の場合のように化合物と他の活性成分または適切な担体若しくは賦形剤とを混合することにより調製された医薬組成物として患者に投与されうる。本出願に係る化合物の製剤化および投与の技術は、非特許文献７に見いだしうる。
【００５７】
本発明に係る医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣化、研和、乳化、カプセル化、トラッピング、または凍結乾燥などの方法により慣例に従って調製されうる。
【００５８】
従って、本発明に係る使用に供される医薬組成物は、活性化合物を医薬用途の製剤に加工するのを容易にする賦形剤または助剤を含む１種以上の薬学的に許容可能な担体を用いて従来方式で調製されうる。適正な製剤は、選択される投与経路に依存する。当技術分野で、たとえば、以上に記載の非特許文献７で理解されるように、任意の好適な周知の技術、担体、および賦形剤が使用されうる。本発明に係る式１で示される化合物は、意図される用途に従って、注射、経口投与などに供すべく製剤化されうる。
【００５９】
注射に供する場合、本発明に係る組成物は、水性溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に許容可能な緩衝液として製剤化されうる。経粘膜投与に供する場合、組成物が通過する障壁に好適な非侵襲性物質が製剤で使用される。そのような非侵襲性物質は、当技術分野で広く知られている。
【００６０】
経口投与に供する場合、化合物は、活性化合物と当技術分野で公知の薬学的に許容可能な担体とを組み合わせることにより製剤化されうる。そのような担体は、錠剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、液体剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、サスペンジョン剤などとして、本発明に係る化合物を製剤化することを可能にする。カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤が好ましく、特に、カプセル剤および錠剤が使用されうる。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングを用いて調製されうる。経口使用に供される医薬製剤は、１種以上の固体賦形剤と１種以上の本発明に係る化合物とを混合し、オプションとして、得られた混合物を粉砕し、そして、所望により好適な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、取得されうる。好適な賦形剤としては、特に、充填剤、たとえば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール、セルロース系材料、たとえば、メイズデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。所望により、崩壊剤、たとえば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸若しくはその塩たとえばナトリウムアルギネート、滑剤たとえばマグネシウムステアレート、および担体たとえば結合剤を添加しうる。
【００６１】
経口投与可能な医薬製剤としては、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル剤、更にはゼラチンおよびグリセロールやソルビトールなどの可塑剤で作製されたソフトシールカプセル剤が挙げられる。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクやマグネシウムステアレートなどの滑剤との混合状態で活性成分を含有しうる。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁されうる。それに加えて、安定化剤を添加しうる。経口投与に供される製剤はすべて、そのような投与に好適な投与量でなければならない。
【００６２】
化合物は、注射によるたとえばボーラス注射による非経口投与または持続注入に供すべく製剤化されうる。注射用製剤は、ユニット製剤の形態で、たとえば、保存剤が添加されたアンプル中または複数回用量容器中に入れて、提供されうる。組成物は、油性若しくは水性の媒体中のサスペンジョン剤、溶液剤、またはエマルジョン剤などの形態をとりうる。また、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有しうる。
【００６３】
それに加えて、化合物は、発熱原を含まない無菌水中に溶解させた後で使用される乾燥粉末形態でありうる。
【００６４】
化合物は、カカオ脂や他のグリセリドなどの従来の坐剤材料を含む坐剤として、または停留浣腸などの直腸投与に供される組成物として、製剤化されうる。
【００６５】
本発明で使用するのに好適な医薬組成物は、活性成分がその意図された目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を含む。より具体的には、治療上有効量とは、治療対象の被験者の生存を延長するのにまたは疾患の症状を予防、緩和、若しくは寛解するのに有効な化合物量を意味する。治療上有効量の決定は、とくに本明細書に提供される詳細な説明に関して、当業者の能力の範囲内でありうる。
【００６６】
ユニット製剤の形態で製剤化する場合、医薬組成物は、活性成分として式１で示される化合物を約０．１〜１，５００ｍｇの単位投与量で含みうる。式１で示される化合物の好適な用量は、患者の体重および年齢並びに疾患の特定の性質および重症度などの因子に依存して、医者の処方箋に従って与えられる。しかしながら、製剤化された化合物は、投与の頻度および強度に従って成人の治療のために１日１回〜３回投与されうる。また、その用量は、一般的には約１〜約１，５００ｍｇの範囲内である。成人に筋肉投与または静脈内投与する場合、医薬組成物は、１日１回〜３回投与されうる。また、その用量は、一般的には約１〜約１，５００ｍｇでありうる。しかしながら、一部の患者では、より高用量を使用しうる。
【００６７】
本発明に係る医薬組成物は、臨床上有用な抗細菌剤（たとえば、β−ラクタム、マクロライド、キノロン、およびアミノグリコシド）および抗炎症剤（たとえば、抗菌類性トリアゾールまたはアンホテリシン）から選択される少なくとも１種の既知の薬剤と一緒に製剤化されうるか、または１種以上の既知の薬剤と共投与されうる。本発明に係る化合物は、グラム陰性細菌および抗生物質耐性細菌に対する活性を増大させるために、殺細菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）または排出ポンプ阻害剤と一緒に製剤化されうるか、またはそれらと共投与されうる。
【００６８】
本発明に係る化合物は、ビタミン、たとえば、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、またはビタミンＢ１２、および葉酸と一緒に製剤化されうるか、またはそれらと共投与されうる。本発明に係る化合物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、特にＣＯＸ−２阻害剤と一緒に製剤化されうるか、またはそれらと共投与されうる。
【００６９】
本発明はまた、以上の式１により表される有効量の新規なオキサゾリジノン誘導体、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて行われる抗生物質治療法を提供する。
【実施例】
【００７０】
次に、以下の実施例を参照しながら本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は、単に本発明の例示のために提供されたものにすぎず、本発明の範囲および趣旨を限定するものとみなしてはならない。
【００７１】
式１で示される化合物を合成するために、最初に、以下の調製例に従って、Ａ部およびＢ部の合成を行った。
【００７２】
＜調製例１＞化合物Ｉの調製
【化２０】
2014510751.tif 000021
１０ｇ（５７．８０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモピリジン、１７．４ｍＬ（１２４．４７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１６．３ｇ（７４．７５ｍｍｏｌ）のジｔｅｒｔブチルジカーボネート、および０．５ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）のジメチルアミノピリジンを、０℃で２７０ｍＬのジクロロメタンに添加し、得られた溶液を３時間撹拌した。
【００７３】
反応混合物を３００ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、次いで、２００ｍＬの水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより、黄色固体として９．８ｇ（３６．２１ｍｍｏｌ）の化合物Ｉを得た（収率：６３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）
【００７４】
＜調製例２＞化合物ＩＩの調製
【化２１】
2014510751.tif 000022
９．８９ｇ（３６．２１ｍｍｏｌ）の化合物Ｉ、２０ｇ（４３．４５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、および３．７６ｍＬ（４３．４５ｍｍｏｌ）のアリルブロミドを、室温で２００ｍＬのジメチルホルムアミドに添加し、得られた溶液を７０℃で２．５時間撹拌した。
【００７５】
反応混合物を０℃に冷却し、２００ｍＬの蒸溜水をそれに徐々に添加し、得られた溶液を６００ｍＬのエチルアセテートで希釈し、次いで、５００ｍＬの蒸溜水、２５０ｍＬの０．５Ｎ  ＨＣｌ、および２００ｍＬの水性飽和塩化ナトリウム溶液で逐次洗浄した。その後、得られた溶液を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、そして減圧下で濃縮して黄色油として１１ｇ（３５．１２ｍｍｏｌ）の化合物ＩＩを得た（収率：９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，２Ｈ）  １．５０（ｓ，９Ｈ）
【００７６】
＜調製例３＞化合物ＩＶの調製
【化２２】
2014510751.tif 000023
１１ｇ（３５．１２ｍｍｏｌ）の化合物ＩＩ、１１ｍＬ（０．８８ｍｍｏｌ）のＯｓＯ４、および３０ｇ（１４０．４８ｍｍｏｌ）のＮａＩＯ４を０℃で逐次添加し、得られた溶液を０℃で５時間撹拌し、７ｇ（３２．７３ｍｍｏｌ）のＮａＩＯ４を更にそれに添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。反応混合物を濾過して３００ｍＬのエチルアセテートで洗浄した。有機層を３００ｍＬの蒸溜水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水和し、次いで、減圧下で濃縮して褐色油として１４．１９ｇの化合物ＩＩＩを得た。
【００７７】
１４．１９ｇの得られた化合物ＩＩＩ、１２．８７ｇ（９７．５０ｍｍｏｌ）のＢｏｃＮＨＮＨ２、３．３４ｇ（５３．１６ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、および２．１ｍＬ（３５．４４ｍｍｏｌ）の酢酸を０℃で逐次添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。逐次的に、１５０ｍＬの蒸溜水を反応混合物に添加し、得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、次いで、５００ｍＬのエチルアセテートおよび３００ｍＬの水性重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。その後、水層を３００ｍＬのエチルアセテートで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーに付して油として１０．９２ｇ（２５．３２ｍｍｏｌ）の化合物ＩＶを得た（収率：７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）  １．５２（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）
【００７８】
＜調製例４＞化合物Ａ−Ｉの調製
【化２３】
2014510751.tif 000024
１０．９２ｇ（２５．３２ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩを７０ｍＬのメタノールに添加し、１２０ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌをそれに添加し、得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、それて撹拌された溶液を減圧下で濃縮した。７．５ｇの得られた化合物Ｖ、４０ｍＬのトリメチルオルトホルメート、および３．９１ｇ（４７．６８ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを４０ｍＬの酢酸に添加し、得られた溶液を４時間撹拌することにより還流した。化合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮し、３００ｍＬのジクロロメタンをそれに添加し、得られた溶液を３００ｍＬの水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下で濃縮して黄色固体として５．９ｇ（２２．０３ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−Ｉを得た（収率：８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ  ２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）
【００７９】
＜調製例５＞化合物ＶＩの調製
【化２４】
2014510751.tif 000025
３２ｇ（５２７．５ｍｍｏｌ）の２−アミノエタノールを２５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、３００ｍＬの水性１Ｎ  ＮａＯＨ溶液をそれに添加し、得られた溶液を撹拌しながら６０ｇ（３５１．７ｍｍｏｌ）のＣｂｚ−Ｃｌ（ベンジルクロロホルメート）を徐々に滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、有機層をそれから分離して水で２回洗浄し、洗浄された有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、そして減圧下で濃縮して白色固体として６２ｇ（３１７．６ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩを得た（収率：９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，１Ｈ）
【００８０】
＜調製例６＞化合物ＶＩＩの調製
【化２５】
2014510751.tif 000026
３０ｇ（１５３．７ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩ、４９ｇ（３０７．４ｍｍｏｌ）のスルホントリオキシド、８６ｍＬ（６１４．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、および１２０ｍＬのＤＭＳＯを、０℃で２５０ｍＬのジクロロメタンに添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。その後、１０００ｍＬのジエチルエーテルを反応混合物に添加し、得られた溶液を５００ｍＬの蒸溜水、８００ｍＬの０．５Ｎ  ＨＣｌ、および５００ｍＬの蒸溜水で逐次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下で濃縮した。
【００８１】
得られたアルデヒド化合物を３００ｍＬのメタノール中に溶解させ、２２ｇ（１６９．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔブチルカバジト（ｔｅｒｔｂｕｔｙｌｃｈａｂａｚｉｔｅ）、１１．６ｇ（１８４．４ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、および１１ｍＬ（１８４．４ｍｍｏｌ）の酢酸を０℃で逐次添加し、次いで、得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。その後、１１ｍＬ（１８４．４ｍｍｏｌ）の酢酸を反応混合物に添加し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、８００ｍＬのエチルアセテートおよび５００ｍＬの水性飽和重炭酸ナトリウム溶液により抽出し、次いで、カラムクロマトグラフィーに付して褐色油として２５ｇ（８０．８ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩを得た（収率：５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）
【００８２】
＜調製例７＞化合物ＶＩＩＩの調製
【化２６】
2014510751.tif 000027
２５ｇ（８０．８ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩ、３２ｇ（２００ｍｍｏｌ）のパラメトキシベンジルクロリド、および４３ｍＬ（２４３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、５０ｍＬのジメチルホルムアミドに添加し、得られた溶液を８０℃で５時間撹拌した。続いて、５００ｍＬのエチルアセテートを反応混合物に添加し、得られた溶液を５００ｍＬの蒸溜水および５００ｍＬの水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で逐次洗浄し、洗浄された溶液を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーに付して褐色油として１９ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩＩを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）
【００８３】
＜調製例８＞化合物ＩＸの調製
【化２７】
2014510751.tif 000028
１２ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩＩおよび１．２ｇのＰｄ／Ｃを２００ｍＬのエタノールに添加し、得られた溶液を水素ガスバルーン中で１時間撹拌し、撹拌された溶液をセライトに通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮し、１３．３ｇ（５５．８７ｍｍｏｌ）の２，５−ジブロモピリジンをそれに添加し、得られた溶液を１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２００ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、次いで、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。その後、洗浄された溶液を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮し、そして濃縮物をカラムクロマトグラフィーに付して褐色油として４．２ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の化合物ＩＸを得た（収率：３３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）
【００８４】
＜調製例９＞化合物Ａ−ＩＩの調製
【化２８】
2014510751.tif 000029
３ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の化合物ＩＸおよび１５ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌを１５ｍＬのジクロロメタンに添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、撹拌された溶液を減圧下で濃縮してＢｏｃ基が除去された化合物ＸをＨＣｌ塩として得た。
【００８５】
続いて、１０ｍＬのトリメトキシオルトホルメートおよび２０ｍＬの酢酸を得られた化合物Ｘに添加し、得られた溶液を２時間撹拌することにより還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、１５０ｍＬのエチルアセテートおよび５０ｍＬの水性飽和重炭酸ナトリウム溶液により抽出した。その後、抽出物を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、カラムクロマトグラフィーに付して象牙色固体として１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−ＩＩを得た（収率：４２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）
【００８６】
＜調製例１０＞化合物ＸＩの調製
【化２９】
2014510751.tif 000030
１ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）の２，５−ジブロモピリジンを１０ｍＬのエチレンジアミンに添加し、得られた溶液を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮してエチレンジアミンを除去した。その後、５０ｍＬのジクロロメタンを添加して濃縮物を希釈し、希釈された溶液を３０ｍＬの蒸溜水で洗浄し、次いで、捕集した蒸溜水に５０ｍＬのジクロロメタンを添加して有機層をそれから抽出し、これらのプロセスを更に２回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下で濃縮して薄黄色液体として０．８９ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩを得た（収率：９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．３４（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）
【００８７】
＜調製例１１＞化合物ＸＩＩの調製
【化３０】
2014510751.tif 000031
０．８９ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩを１０ｍＬの１，４−ジオキサン中に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却し、２０ｍＬの蒸溜水中に溶解された０．４４ｇ（４．１２ｍＬ）の炭酸ナトリウムをそれに添加し、そして５ｍＬの１，４−ジオキサン中に溶解された０．９９ｍＬ（４．３２ｍｍｏｌ）のジｔｅｒｔブチルジカーボネートを得られた溶液に徐々に滴下した。続いて、反応混合物の温度を室温に上昇させ、反応混合物を１５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して１，４−ジオキサンを除去し、２Ｎ塩酸を０℃でそれに徐々に添加してそのｐＨを４に低下させ、得られた溶液を２５０ｍＬのエチルアセテートにより抽出して有機層を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮して固体生成物を得た。固体生成物を３０ｍＬのｎ−ヘキサンで洗浄して薄黄色固体として１，２８ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＩを得た（収率：９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ１＝８．８  Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）
【００８８】
＜調製例１２＞化合物ＸＩＩＩの調製
【化３１】
2014510751.tif 000032
０．５ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＩを６ｍＬの酢酸中に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却し、そして２ｍＬの蒸溜水中に溶解された０．１１ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムをそれに徐々に滴下した。反応温度を０℃から室温に上昇させ、得られた溶液を３０分間撹拌し、その温度を再度０℃に低下させ、０．２１ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）の亜鉛を得られた溶液に添加し、次いで、更に１時間撹拌した。撹拌された溶液を５０ｍＬの蒸溜水および飽和重炭酸ナトリウムにより０℃で中和し、１，４−ジオキサン中に溶解された０．４ｍＬの４Ｍ塩酸をそれに添加し、得られた溶液を５０ｍＬのエチルアセテートで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮して赤褐色固体として０．４１ｇ（１，２３ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＩＩを得た（収率：７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）
【００８９】
＜調製例１３＞化合物ＸＩＶの調製
【化３２】
2014510751.tif 000033
０．４ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＩＩを３ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却し、そして１，４−ジオキサン中に溶解された０．４ｍＬの４Ｍ塩酸を窒素雰囲気下でそれに滴下した。続いて、得られた溶液を１５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して固体生成物を得た。固体生成物を２０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄して薄黄色固体として０．２８ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＶを得た（収率：８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
【００９０】
＜調製例１４＞化合物Ａ−ＩＩＩの調製
【化３３】
2014510751.tif 000034
７１０ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＶおよび２ｍＬのトリメチルオルトホルメートを８ｍＬの酢酸に添加し、得られた溶液を５時間撹拌することにより還流した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、１０ｍＬの蒸溜水をそれに添加し、得られた濃縮物を２０ｍＬのジクロロメタンにより抽出した。その後、２０ｍＬのジクロロメタンを抽出された蒸溜水に添加し、再抽出して有機層を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーに付して薄黄色固体として２９０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−ＩＩＩを得た（収率：４４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）
【００９１】
＜調製例１５＞化合物ＸＶの調製
【化３４】
2014510751.tif 000035
１ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＩを１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、得られた溶液に０．２１ｇ（７４ｍｍｏｌ）の５５％水素化ナトリウムを０℃で添加し、得られた溶液を５分間攪拌し、そして撹拌された溶液に０．３ｍＬ（３．７９ｍｍｏｌ）のヨードエタンを徐々に滴下した。続いて、得られた溶液の温度を室温に徐々に上昇させ、得られた溶液を３時間撹拌した。反応混合物の温度を再度０℃に低下させ、１０ｍＬの蒸溜水をそれに徐々に添加し、得られた溶液を５分間撹拌し、３０ｍＬのエチルアセテートおよび２０ｍＬの飽和塩化アンモニウムをそれに添加して有機層を抽出した。有機層を３０ｍＬの水性チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムにより脱水した。脱水された有機層を減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーに付して薄黄色液体として０．４８ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の化合物ＸＶを得た（収率：４４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、，  ３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）
【００９２】
＜調製例１６＞化合物ＸＶＩの調製
【化３５】
2014510751.tif 000036
０．４８ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の化合物ＸＶを６ｍＬの酢酸中に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却し、そして２ｍＬの蒸溜水中に溶解された０．１１ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムをそれに徐々に滴下した。反応温度を０℃から室温に上昇させ、得られた溶液を３０分間撹拌し、その温度を再度０℃に低下させ、得られた溶液に０．２７ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）の亜鉛を添加し、次いで、更に１時間撹拌した。撹拌された溶液を５０ｍＬの蒸溜水および飽和重炭酸ナトリウムにより０℃で中和し、１，４−ジオキサン中に溶解された０．４ｍＬの４Ｍ塩酸をそれに添加し、得られた溶液を５０ｍＬのエチルアセテートで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮して薄黄色固体として０．５１ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の化合物ＸＶＩを得た（収率：９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、１，３９〜１．３０（ｍ，９Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）
【００９３】
＜調製例１７＞化合物Ａ−ＩＶの調製
【化３６】
2014510751.tif 000037
０．５１ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の化合物ＸＶＩを２０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却し、そして１，４−ジオキサン中に溶解された２０ｍＬの４Ｍ塩酸をそれに滴下した。続いて、得られた溶液を１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して固体生成物を得た。固体生成物を２０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄して、Ｂｏｃ基が除去された０．４２ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の薄黄色固体化合物を得た（収率：９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
【００９４】
続いて、０．４ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の得られた化合物および３ｍＬのトリメチルオルトホルメートを６ｍＬの酢酸に添加し、得られた溶液を３時間撹拌することにより還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮し、１０ｍＬの蒸溜水をそれに添加し、得られた溶液を２０ｍＬのジクロロメタンにより抽出して有機層を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーに付して明褐色固体として１７１ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−ＩＶを得た（収率：５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
【００９５】
＜調製例１８＞化合物ＸＶＩＩの調製
【化３７】
2014510751.tif 000038
１０ｇ（４２．２０ｍｍｏｌ）の２，５−ジブロモピリジンを１３ｍＬの２−アミノエタノールに添加し、得られた溶液を３時間撹拌することにより還流した。反応混合物を室温に冷却してエチルアセテート中に溶解させ、得られた溶液を水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、続いて、減圧下で濃縮して白色固体として９．０５ｇ（４１．４６ｍｍｏｌ）の化合物ＸＶＩＩを得た（収率：９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）
【００９６】
＜調製例１９＞化合物ＸＶＩＩＩの調製
【化３８】
2014510751.tif 000039
９ｇ（４１．４６ｍｍｏｌ）の化合物ＸＶＩＩ、７．４４ｇ（４５．６１ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタルイミド、および１４．１４ｇ（５３．９０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、１５０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、得られた溶液をアルゴンガス雰囲気下で撹拌した。続いて、撹拌された溶液に１０．６１ｍＬ（５３．９０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを−５℃で徐々に滴下した。その後、１時間後に生じた固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーに付して白色固体として８．１ｇの化合物ＸＶＩＩＩを得た（収率：５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）
【００９７】
＜調製例２０＞化合物ＸＩＸの調製
【化３９】
2014510751.tif 000040
８．１ｇ（２２．３６ｍｍｏｌ）の化合物ＸＶＩＩＩを１００ｍＬのエタノールに添加し、２．２４ｍＬ（４４．７３ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物をそれに滴下し、得られた溶液を７０℃に加熱し、次いで、２時間撹拌した。生じた固体をジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮して褐色固体として４．５１ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＸを得た（収率：８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）
【００９８】
＜調製例２１＞化合物Ａ−Ｖの調製
【化４０】
2014510751.tif 000041
２．５ｇ（１０．７７ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＸを４０ｍＬの酢酸および２０ｍＬのトリメチルオルトホルメートに添加し、得られた溶液を１．５時間撹拌することにより還流した。得られた化合物を室温に冷却して減圧下で濃縮し、１００ｍＬのエチルアセテートをそれに添加し、得られた溶液を８０ｍＬの水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより白色固体として２．０３ｇ（８．４２ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−Ｖを得た（収率：７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
【００９９】
＜調製例２２＞化合物ＸＸの調製
【化４１】
2014510751.tif 000042
９０．１ｇ（１．２ｍｏｌ）の２−（メチルアミノ）エタノールを１．２Ｌのメチレンクロリド中に溶解させ、得られた溶液を０℃で撹拌しながら２１８ｇ（１ｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏを徐々にそれに添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を７００ｍＬの水性飽和塩化アンモニウム溶液および３００ｍＬの水で逐次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮してＢｏｃ基により保護された１７５ｇ（１ｍｏｌ）の無色油化合物を得た（収率：１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，９Ｈ）
【０１００】
９０ｇ（０．５１４ｍｏｌ）の得られた化合物を１．５Ｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、８８．０ｇ（５３９ｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタルイミドおよび１４１ｇ（０．５３９ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをそれに添加し、得られた溶液を０℃で撹拌しながら１０６ｍＬ（０．５３９ｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを徐々にそれに添加し、そしてその温度を室温に上昇させながら、得られた溶液を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、６００ｍＬのイソプロピルエーテルをそれに添加し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、そして白色固体タイプのトリフェニルホスフィンオキシドを濾過した。０℃に冷却された２００ｍＬのイソプロピルエーテルで固体を洗浄して最初の濾液で捕集し、得られた濾液を減圧下で濃縮して１０〜１５％の混合比の化合物ＸＸとジイソプロピルヒドラゾジカルボキシレートとの１９８ｇの混合物を得た（収率：１２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，９Ｈ）
【０１０１】
＜調製例２３＞化合物ＸＸＩの調製
【化４２】
2014510751.tif 000043
１９８ｇ（５１４ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸを２６０ｍＬの１，４−ジオキサン中に溶解させ、得られた溶液を０℃で撹拌しながら、１，４−ジオキサン中に溶解された３８５ｍＬ（１．５４ｍｏｌ）の４Ｍ塩酸を徐々にそれに添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌し、更に０℃で１時間撹拌した。それらの間の反応後に生じた白色固体を濾過し、次いで、０℃に冷却された２００ｍＬの１，４−ジオキサンで洗浄して、ｂｏｃ基が除去された１１６ｇ（５１４ｍｍｏｌ）の白色固体化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８８−７．９２（ｍ，４Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）
【０１０２】
５３ｇ（２１０ｍｍｏｌ）の得られた化合物を１．５Ｌのエタノール中に溶解させ、得られた溶液を機械撹拌機により室温で撹拌しながら、２５．１ｍＬ（０．５１８ｍｏｌ）のヒドラジン一水和物をそれに添加し、そして得られた溶液を４時間撹拌することにより還流した。反応混合物を０℃に冷却して１時間攪拌した。生じた固体（即ちフタルヒドラジド）を濾過し、０℃に冷却された１００ｍＬのエタノールで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮した。２５０ｍＬのジクロロメタンおよび５００ｍＬのトルエンをそれに添加した後、濃縮物を減圧下で更に濃縮し、２５０ｍＬのトルエンをそれに添加し、そして減圧下での濃縮を２回繰り返して過剰のヒドラジンを除去することにより、白色固体として２５．１ｇ（２０２ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＩを得た（収率：９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、
【０１０３】
＜調製例２４＞化合物ＸＸＶＩＩＩの調製
【化４３】
2014510751.tif 000044
３０ｇ（１２６．６３ｍｍｏｌ）の２，５−ジブロモピリジン、９．８７ｇ（１０８．９０ｍｍｏｌ）のシアン化銅、および５．３ｇ（１０８．９０ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを、３００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加し、得られた溶液を１５０℃に加熱して５時間撹拌した。化合物を室温に冷却し、４００ｍＬのエチルアセテートをそれに添加し、得られた化合物を３００ｍＬの水で３回洗浄した。得られた有機層を２００ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより白色固体として１２．１７ｇの化合物ＸＸＶＩＩＩを得た（収率：５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０４】
＜調製例２５＞化合物Ａ−ＶＩの調製
【化４４】
2014510751.tif 000045
２ｇ（１０．９３ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＶＩＩＩを１．９１ｍＬのエタノールに添加し、ジオキサン中に溶解された１３．７ｍＬの４Ｍ塩酸をそれに添加し、得られた溶液をアルゴンガス雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、そして濃縮物を３０ｍＬのメタノール中に溶解させた。続いて、調製例２２および２３で使用したのと同一の方法によりエタノールアミンから合成された２．４６ｇ（２１．８６ｍｍｏｌ）のジアミン化合物を１００ｍＬのメタノールに添加し、得られた溶液を撹拌しながら３．０２ｇ（２１．８６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムをそれに添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、あらかじめ形成したメタノール溶液をそれに添加し、そして得られた濾液を室温で１２時間撹拌した。化合物を減圧下で濃縮し、３０ｍＬの酢酸をそれに添加し、得られた化合物を４時間撹拌することにより還流した。得られた化合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮し、１００ｍＬのジクロロメタンをそれに添加し、得られた溶液を１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより１．１４ｇ（４．７１ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−ＶＩを得た（収率：４３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）
【０１０５】
＜調製例２６＞化合物Ａ−ＶＩＩの調製
【化４５】
2014510751.tif 000046
実施例２５と同様に調製例２３に従って調製されたジアミン化合物ＸＸＩとの反応により、２ｇ（１０．９３ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＶＩＩＩから白色固体として１．１５ｇ（４．４９ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−ＶＩＩを得た（収率：４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）
【０１０６】
＜調製例２７＞化合物ＸＸＩＸの調製
【化４６】
2014510751.tif 000047
１００ｇ（５２８ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−４−ブロモアニリンを５００ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、８００ｍＬの水性１Ｎ  ＮａＯＨ溶液をそれに添加し、得られた溶液を撹拌しながら８２ｍＬ（５８０ｍｍｏｌ）のＣｂｚ−Ｃｌ（ベンジルクロロホルメート）を徐々にそれに滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌して有機層をそれから分離した。有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮して白色固体として１７３ｇ（５２８ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＩＸを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｍ，７Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）
【０１０７】
＜調製例２８＞化合物Ｂ−Ｉの調製
【化４７】
2014510751.tif 000048
１１９ｇ（３６７ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＩＸを３００ｍＬのテトラヒドロフラン／１５０ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解させ、３８．１９ｇ（４７７ｍｍｏｌ）のリチウムｔブトキシドを０℃で徐々にそれに滴下し、得られた溶液を１０分間撹拌し、６３ｍＬ（４４０ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−グリシジルブチレートおよび２１ｍＬ（５５０ｍｍｏｌ）のメタノールをそれに添加し、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。続いて、反応混合物のｐＨを水性塩化アンモニウム溶液により約６に調整し、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物を１０００ｍＬの８０％エチルアセテート／ヘキサン中に溶解させ、水および水性飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）で逐次洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより白色固体として９３ｇ（３２０ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−Ｉを得た（収率：８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０８】
＜調製例２９＞化合物Ｂ−ＩＩの調製
【化４８】
2014510751.tif 000049
５８ｇ（１．４５ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを５８０ｍＬの水に添加し、得られた溶液を撹拌しながら３５ｇ（０．５ｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩をそれに添加し、６００ｍＬのメタノール中に３８ｍＬ（０．４３ｍｏｌ）のメチルプロピオレートを希釈することにより調製された溶液をそれに添加した。得られた溶液を室温で６日間撹拌し、そのｐＨを強塩酸により２に調整し、溶液を塩化ナトリウムで飽和し、次いで、５００ｍＬのジクロロメタンで８回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮して固体を得た。得られた固体を２００ｍＬの熱ヘキサンで３回洗浄して、象牙色固体として１１．５３ｇ（１４０ｍｍｏｌ）のヒドロキシイソオキサゾール化合物を得た（収率：３２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．２５（ｂｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０９】
５ｇ（１７．２４ｍｍｏｌ）の得られたヒドロキシイソオキサゾール化合物、１．８ｇ（２０．６８ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−Ｉ、および５．９ｇ（２２．４１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、９０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、４．４ｍＬ（２２．４１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを０℃で徐々にそれに滴下した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより、白色固体として４．５８ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＩＩを得た（収率：７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ１＝１１．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ１＝１１．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１０】
＜調製例３０＞化合物ＸＸＸの調製
【化４９】
2014510751.tif 000050
３０ｇ（１０３ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−Ｉおよび２３ｍＬ（１３４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを３５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、９．６ｍＬ（１２４ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）を０℃で徐々にそれに滴下し、得られた溶液を２０分間撹拌し、更に室温で１時間撹拌した。反応混合物を３００ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、次いで、２００ｍＬの水性０．５Ｎ塩酸溶液、１００ｍＬの水性飽和重炭酸ナトリウム溶液、および１００ｍＬの水性飽和塩化ナトリウム溶液で逐次洗浄し、続いて、無水硫酸ナトリウムによる脱水および減圧下での濃縮により褐色固体として３８ｇ（１０３ｍｏｌ）の化合物ＸＸＸを得た（収率：９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）
【０１１１】
＜調製例３１＞化合物Ｂ−ＩＩＩの調製
【化５０】
2014510751.tif 000051
２．５ｇ（６．８７ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＸおよび１．２６ｇ（６．８７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−アミノイソオキサゾールを７ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解させた、０．３３ｇ（７．５６ｍｍｏｌ）のＮａＨを０℃でそれに添加し、得られた溶液を７５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートおよび蒸溜水により抽出して有機層を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより白色固体として２．６１ｇ（５．７２ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＩＩＩを得た（収率：８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｂｒ，  １Ｈ）、５．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）
【０１１２】
＜調製例３２＞化合物ＸＸＸＩの調製
【化５１】
2014510751.tif 000052
３８ｇ（１０３ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＸおよび１６．８ｇ（２５８ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムを９０ｍＬのジメチルホルムアミドに添加し、得られた溶液を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を５００ｍＬのエチルアセテート中に溶解させ、次いで、蒸溜水で洗浄し、続いて、無水硫酸ナトリウムによる脱水および減圧下での濃縮により薄褐色固体として３３ｇ（１０３ｍｏｌ）の化合物ＸＸＸＩを得た（収率：９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１３】
＜調製例３３＞化合物Ｂ−ＩＶの調製
【化５２】
2014510751.tif 000053
４．２ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＸＩ、２．２ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）の鉄粉末、７．１ｇ（１３３．３ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウム、および１０ｍＬの蒸溜水を４０ｍＬのエタノールに添加し、得られた溶液を１２時間撹拌することにより還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、濾過し、１．４ｍＬ（１４．０ｍｍｏｌ）の無水酢酸をそれに添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、濾過し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより薄褐色固体として３．５ｇ（１０．６ｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＩＶを得た（収率：７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）
【０１１４】
＜調製例３４＞化合物Ｂ−Ｖの調製
【化５３】
2014510751.tif 000054
調製例３３と同様にメチルクロロホルメートを用いて白色固体として１９．７ｇ（５６．７ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−Ｖを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）
【０１１５】
＜調製例３５＞化合物Ｂ−ＶＩの調製
【化５４】
2014510751.tif 000055
２．９２ｇ（９．２７ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＸＩおよび９．４ｍＬ（９２．７ｍｍｏｌ）の２．５−ノルボルナジエン（ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２，５−ジエン）を５０ｍＬの１，４−ジオキサンに添加し、得られた溶液を２．５時間撹拌することにより還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、１５０ｍＬのジクロロメタンおよび１００ｍＬの蒸溜水により抽出した。抽出された有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＶＩを得た（収率：６３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄｄ，Ｊ１＝４．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝９，６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１６】
＜調製例３６＞化合物Ｂ−ＶＩＩの調製
【化５５】
2014510751.tif 000056
２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、２ｇ（５．６０ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＩＩ、２．１ｇ（８．４０ｍｍｏｌ）のビスピナコラトジボラン、２７４ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、および１．６５ｇ（１６．８０ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを逐次添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、８０ｍＬの蒸溜水および１００ｍＬのエチルアセテートで抽出した。抽出された有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下での濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより１．１１ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＶＩＩを得た（収率：４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、）、７．４１（ｄｄ，Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、）、７．２８（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）
【０１１７】
＜調製例３７＞化合物Ｂ−ＶＩＩＩの調製
【化５６】
2014510751.tif 000057
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、０．３ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＩＶ、０．３ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のビスピナコラトジボラン、２２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、および０．２７ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを逐次添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、４０ｍＬの蒸溜水および５０ｍＬのエチルアセテートで抽出した。抽出された有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下での濃縮により混合物の形態で３５０ｍｇの化合物Ｂ−ＶＩＩＩを得た。得られた化合物を精製することなく後続のプロセスで使用した。
【０１１８】
＜調製例３８＞化合物Ｂ−ＩＸの調製
【化５７】
2014510751.tif 000058
調製例３６と同様に１．２ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＶＩから０．７５ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＩＸを得た（収率：５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）
【０１１９】
＜調製例３９＞化合物Ｂ−Ｘの調製
【化５８】
2014510751.tif 000059
調製例３６と同様に０．７４ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＩＩＩから０．８ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−Ｘを得た（収率：９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｂｒ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）
【０１２０】
＜調製例４０＞化合物Ｂ−ＸＩの調製
【化５９】
2014510751.tif 000060
調製例３６と同様に１ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−Ｖから０．８８ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＸＩを得た（収率：７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），）、７．３９（ｄｄ，Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）
【０１２１】
＜調製例４１＞化合物Ｂ−ＸＩＩの調製
【化６０】
2014510751.tif 000061
調製例３６と同様に１ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−Ｉから１．０３ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＸＩＩを得た（収率：８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）
【０１２２】
＜実施例１＞化合物１の調製
【化６１】
2014510751.tif 000062
以上の調製例で合成された０．８ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−Ｉ、１．３ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）の化合物Ｂ−ＶＩＩＩ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、および２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液を２０ｍＬのジメチルホルムアミドに添加し、得られた溶液を９０℃で２時間撹拌した反応混合物を室温に冷却し、次いで、１５０ｍＬのジクロロメタンおよび３００ｍＬの蒸溜水で抽出し、続いて、無水硫酸ナトリウムによる脱水および減圧下での濃縮を行った。
【０１２３】
濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより精製して灰色固体として１．０４ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の化合物１を得た（収率：７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４に対して４４１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２４】
＜実施例２＞化合物２の調製
【化６２】
2014510751.tif 000063
実施例１に従って合成された０．６ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の化合物１を４．５ｍＬのメタノールおよび４．５ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌを０℃でそれに添加し、得られた溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して黄色泡状物として０．８ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の化合物２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３に対して４１３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２５】
＜実施例３＞化合物３の調製
【化６３】
2014510751.tif 000064
実施例２に従って合成された０．２３ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の化合物２、０．０６ｍＬ（０．７５ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒド、０．０９ｍＬ（０．５０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、４７ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、および０．０３ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）の酢酸を０℃で２ｍＬのメタノールに逐次添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、３ｍＬのメタノールで洗浄して７８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物３を得た（収率：３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３に対して４２７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２６】
＜実施例４＞化合物４の調製
【化６４】
2014510751.tif 000065
実施例３と同様にアセトアルデヒドを用いて２３０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の化合物４を得た（収率：６３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３に対して４４１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２７】
＜実施例５＞化合物５の調製
【化６５】
2014510751.tif 000066
実施例２に従って合成された０．２０ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の化合物２および０．１３ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを５ｍＬのジメチルホルムアミドに逐次添加し、０．０５ｍＬ（０．４６ｍｍｏｌ）のエチルブロモアセテートを徐々にそれに添加し、得られた溶液を８０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、５０ｍＬのエチルアセテートおよび６０ｍＬの蒸溜水で２回洗浄し、続いて、無水硫酸ナトリウムによる脱水および減圧下での濃縮を行った。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して褐色固体として１１０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の化合物５を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ６Ｏ５に対して４９９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２８】
＜実施例６＞化合物６の調製
【化６６】
2014510751.tif 000067
実施例５に従って合成された０．１１ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の化合物５を１０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、テトラヒドロフラン中に溶解された０．２ｍＬの２Ｍ水素化ホウ素リチウムを徐々にそれに滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、テトラヒドロフラン中に溶解された０．２ｍＬの２Ｍ水素化ホウ素リチウムを再度それに滴下した。その後、得られた溶液に０．５ｍＬの水性飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、得られた溶液を３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、続いて、無水硫酸ナトリウムによる脱水および減圧下での濃縮を行った。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して黄色固体として２４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の化合物６を得た（収率：２４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４に対して４５７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２９】
＜実施例７＞化合物７の調製
【化６７】
2014510751.tif 000068
０．１０ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の実施例２の化合物２および０．０６ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを３ｍＬのジメチルホルムアミドに逐次添加し、０．０２ｍＬ（０．２３ｍｍｏｌ）のアリルブロミドを徐々にそれに添加し、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのジクロロメタンおよび５０ｍＬの蒸溜水で２回洗浄し、続いて、無水硫酸ナトリウムによる脱水および減圧下での濃縮を行った。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して褐色固体として２５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の化合物７を得た（収率：２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３に対して４５３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３０】
＜実施例８＞化合物８の調製
【化６８】
2014510751.tif 000069
０．１０ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の実施例２の化合物２および０．０６ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを３ｍＬのジメチルホルムアミドに逐次添加し、０．０６ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）のプロパルギルブロミド（トルエン中の８０％）を徐々にそれに添加し、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのジクロロメタンおよび５０ｍＬの蒸溜水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して褐色固体として４０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物８を得た（収率：４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３に対して４５１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３１】
＜実施例９＞化合物９の調製
【化６９】
2014510751.tif 000070
０．１０ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の実施例２の化合物２および０．０６ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを２ｍＬのジメチルホルムアミドに逐次添加し、０．０６ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを徐々にそれに添加し、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのエチルアセテートおよび５０ｍＬの蒸溜水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して褐色固体（収率：３７％）として４７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の化合物９を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，９Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ６Ｏ５に対して５２７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３２】
＜実施例１０＞化合物１０の調製
【化７０】
2014510751.tif 000071
実施例９に従って合成された４７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物９を２ｍＬのジクロロメタンに添加し、ジオキサン中に溶解された５ｍＬの４Ｍ塩酸をそれに添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、続いて、減圧下で濃縮して黄色固体として２６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の化合物１０を得た（収率：６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｂｓ，１Ｈ）、８．３０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ５に対して４７１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３３】
＜実施例１１＞化合物１１の調製
【化７１】
2014510751.tif 000072
０．５ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の実施例２の化合物２、０．１ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のグリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ｄｃｉｄ）、０．３９ｍＬ（２．２２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、および０．７ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のＰｙＢｏＰは、０℃で３ｍＬのジメチルホルムアミドであり、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのジクロロメタン中に希釈し、３０ｍＬの蒸溜水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、続いて、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して白色固体として７０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化合物１１を得た（収率：１４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝  １２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，４Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ５に対して４７１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３４】
＜実施例１２＞化合物１２の調製
【化７２】
2014510751.tif 000073
１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の実施例２の化合物２および０．０６ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを２ｍＬのジクロロメタンに逐次添加し、０．０２ｍＬ（０．１９ｍｍｏｌ）のアセトキシアセチルクロリドを徐々にそれに添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌し、続いて、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して黄色固体として３８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の化合物１２を得た（収率：３９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ６Ｏ６に対して５１３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３５】
＜実施例１３＞化合物１３の調製
【化７３】
2014510751.tif 000074
実施例１１に従って合成された３０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の化合物１１、７０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の無水コハク酸、および７．８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のジメチルアミノピリジンを２ｍＬのテトラヒドロフランに逐次添加し、得られた溶液を室温で５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して象牙色固体として３０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の化合物１３を得た（収率：８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ６Ｏ８に対して５７１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３６】
＜実施例１４＞化合物１４の調製
【化７４】
2014510751.tif 000075
３５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の実施例１１の化合物１１、２９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、２３μｌ（０．１１ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤ、および３１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のジベンジルホスフェートを、室温で１ｍＬのトリヒドロフランに添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーにより分離して白色固体として４０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の化合物１４を得た（収率：７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，４Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ３６Ｈ３６ＦＮ６Ｏ８Ｐに対して７４１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３７】
＜実施例１５＞化合物１５の調製
【化７５】
2014510751.tif 000076
実施例１４に従って合成された４０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の化合物１４、２０ｍｇのＰｄ／Ｃ、および８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）／蒸溜水（２ｍＬ）に添加し、得られた溶液を水素バルーン中で３時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、１ｍＬの蒸溜水中に溶解させた。その後、得られた溶液に３ｍＬのエタノールを添加し、得られた溶液を凝固させて濾過することにより薄灰色固体として１５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の化合物１５を得た（収率：５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ１＝１５．０Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ６Ｏ８Ｐに対して５５１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３８】
＜実施例１６＞化合物１６の調製
【化７６】
2014510751.tif 000077
０．２５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の実施例２の化合物２、０．１８ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾール、および０．１９ｍＬ（１．０９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを２０ｍＬのジクロロメタンに添加し、得られた溶液を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で約５ｍＬに濃縮し、０．５ｍＬの３３％メチルアミンをそれに添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、得られた沈殿物を濾過して白色固体として０．１７ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の化合物１６を得た（収率：６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝  ５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ７Ｏ４に対して４７０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３９】
＜実施例１７＞化合物１７の調製
【化７７】
2014510751.tif 000078
メチルアミンの代わりに水性アンモニアを使用したこと以外は実施例１６と同様に０．１４ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物１７を白色固体として得た（収率：５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ７Ｏ４に対して４５６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４０】
＜実施例１８＞化合物１８の調製
【化７８】
2014510751.tif 000079
実施例１１と同様にｂｏｃ−グリシンを用いて５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物１８を得た（収率：４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｔ，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，４Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ７Ｏ６に対して５７０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４１】
＜実施例１９＞化合物１９の調製
【化７９】
2014510751.tif 000080
実施例１８に従って合成された５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物１８を１０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌをそれに添加し、得られた溶液を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して黄色固体として４６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物１９を得た（収率：９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，４Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｔ，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ７Ｏ４に対して４７０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４２】
＜実施例２０＞化合物２０の調製
【化８０】
2014510751.tif 000081
実施例１１と同様にグリセリン酸アセトアセトを用いて白色固体として０．１２ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の化合物２０を得た（収率：５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｔ，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ６Ｏ６に対して５４１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４３】
＜実施例２１＞化合物２１の調製
【化８１】
2014510751.tif 000082
実施例２０に従って調製された０．１２ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の化合物２０を２ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、２ｍＬのＴＦＡをそれに添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。続いて、１５ｍＬのジエチルエーテルを反応混合物に添加し、得られた混合物を濾過して白色固体として６５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の化合物２１を得た（収率：５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏ６に対して５０１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４４】
＜実施例２２＞化合物２２の調製
【化８２】
2014510751.tif 000083
実施例１と同様に化合物Ａ−Ｉと化合物Ｂ−ＸＩとを反応させることにより、灰色固体として１．０４ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の化合物２２を得た（収率：７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ５に対して４５７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４５】
＜実施例２３＞化合物２３の調製
【化８３】
2014510751.tif 000084
実施例２と同様に化合物２２を塩酸で処理することにより、１ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）の褐色固体タイプの化合物２３を定量的に得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ５に対して４５７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４６】
＜実施例２４＞化合物２４の調製
【化８４】
2014510751.tif 000085
実施例３と同様に化合物２３から１５３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の黄色固体タイプの化合物２４を得た（収率：８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ６Ｏ４に対して４４３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４７】
＜実施例２５＞化合物２５の調製
【化８５】
2014510751.tif 000086
実施例１１と同様に化合物２３から白色固体として５５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の化合物２５を得た（収率：１８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ６に対して４８７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４８】
＜実施例２６＞化合物２６の調製
【化８６】
2014510751.tif 000087
実施例１７と同様に化合物２３から白色固体として３５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の化合物２６を得た（収率：３２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ７Ｏ５に対して４７２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４９】
＜実施例２７＞化合物２７の調製
【化８７】
2014510751.tif 000088
実施例１６と同様に化合物２３から白色固体として５６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物２７を得た（収率：４６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ７Ｏ５に対して４８６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５０】
＜実施例２８＞化合物２８の調製
【化８８】
2014510751.tif 000089
実施例１と同様に化合物Ａ−Ｉと化合物Ｂ−ＸＩＩとを反応させることにより、白色固体として２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の化合物２８を得た（収率：３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，５Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４に対して４００（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５１】
＜実施例２９＞化合物２９の調製
【化８９】
2014510751.tif 000090
実施例２および４と同様に化合物２８から白色固体として５５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物２９を得た（収率：２８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３に対して４００（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５２】
＜実施例３０＞化合物３０の調製
【化９０】
2014510751.tif 000091
実施例１および２と同様に化合物Ａ−Ｉと化合物Ｂ−ＩＸとを反応させることにより、褐色固体として９００ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）の化合物３０を得た（収率：６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ８Ｏ２に対して４２３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５３】
＜実施例３１＞化合物３１の調製
【化９１】
2014510751.tif 000092
実施例３と同様に化合物３０から褐色固体として６８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化合物３１を得た（収率：６３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ８Ｏ２に対して４３７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５４】
＜実施例３２＞化合物３２の調製
【化９２】
2014510751.tif 000093
実施例１１と同様に化合物３０から黄色固体として８４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物３２を得た（収率：３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ８Ｏ４に対して４８１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５５】
＜実施例３３＞化合物３３の調製
【化９３】
2014510751.tif 000094
実施例１７と同様に化合物３０から褐色固体として２２５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の化合物３３を得た（収率：７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ９Ｏ３に対して４６６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５６】
＜実施例３４＞化合物３４の調製
【化９４】
2014510751.tif 000095
実施例１６と同様に化合物３０から白色固体として１８８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の化合物３４を得た（収率：５７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ９Ｏ３に対して４８０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５７】
＜実施例３５＞化合物３５の調製
【化９５】
2014510751.tif 000096
実施例１４と同様に化合物３２から白色固体として９０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物３５を得た（収率：６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，４Ｈ）、５．１４（ｍ，３Ｈ）  ４．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ３６Ｈ３４ＦＮ８Ｏ７Ｐに対して７４１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５８】
＜実施例３６＞化合物３６の調製
【化９６】
2014510751.tif 000097
実施例１５と同様に化合物３５から白色固体として５０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の化合物３６を得た（収率：７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ８Ｏ７Ｐに対して５６１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５９】
＜実施例３７＞化合物３７の調製
【化９７】
2014510751.tif 000098
実施例２０および２１と同様に化合物３０から黄色固体として１７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の化合物３７を得た（収率：３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９，０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ８Ｏ５に対して５１１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６０】
＜実施例３８＞化合物３８の調製
【化９８】
2014510751.tif 000099
実施例１８および１９と同様に化合物３０から薄黄色固体として２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の化合物３８を得た（収率７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，３Ｈ）、３．９６（ｍ，４Ｈ）、
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ９Ｏ３に対して４８０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６１】
＜実施例３９＞化合物３９の調製
【化９９】
2014510751.tif 000100
実施例１および２と同様に化合物Ａ−Ｉと化合物Ｂ−Ｘとを反応させることにより、黄色固体として１．１ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）の化合物３９を得た（収率：４５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ  １Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，４Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ７Ｏ３に対して４３９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６２】
＜実施例４０＞化合物４０の調製
【化１００】
2014510751.tif 000101
実施例３と同様に化合物３９から白色固体として４５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の化合物４０を得た（収率：２３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ７Ｏ３に対して４５２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６３】
＜実施例４１＞化合物４１の調製
【化１０１】
2014510751.tif 000102
実施例１１と同様に化合物３９から白色固体として２８ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の化合物４１を得た（収率：１５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，４Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ７Ｏ５に対して４９６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６４】
＜実施例４２＞化合物４２の調製
【化１０２】
2014510751.tif 000103
実施例１８および１９と同様に化合物３９から白色固体として２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の化合物４２を得た（収率：４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ８Ｏ４に対して４９５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６５】
＜実施例４３＞化合物４３の調製
【化１０３】
2014510751.tif 000104
実施例２０および２１と同様に化合物３９から６２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の白色固体タイプの化合物４３を得た（収率：４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，５Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ７Ｏ６に対して５２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６６】
＜実施例４４＞化合物４４の調製
【化１０４】
2014510751.tif 000105
実施例１および２と同様に化合物Ａ−Ｉと化合物Ｂ−ＶＩＩとを反応させることにより、黄色固体として８８７ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の化合物４４を得た（収率：３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．９５（ｍ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ６Ｏ４に対して４４０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６７】
＜実施例４５＞化合物４５の調製
【化１０５】
2014510751.tif 000106
実施例３と同様に化合物４４から白色固体として５４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物４５を得た（収率：５７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ６Ｏ４に対して４５４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６８】
＜実施例４６＞化合物４６の調製
【化１０６】
2014510751.tif 000107
実施例１１と同様に化合物４４から褐色固体として８８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の化合物４６を得た（収率：４２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ６Ｏ６に対して４９８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６９】
＜実施例４７＞化合物４７の調製
【化１０７】
2014510751.tif 000108
実施例１８と同様に化合物４４から黄色固体として１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物４７を得た（収率：８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ６Ｏ６に対して４９８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７０】
＜実施例４８＞化合物４８の調製
【化１０８】
2014510751.tif 000109
実施例１９と同様に化合物４７から黄色固体として７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の化合物４８を得た（収率：８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，５Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ７Ｏ５に対して４９７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７１】
＜実施例４９＞化合物４９の調製
【化１０９】
2014510751.tif 000110
実施例２０と同様に化合物４４から白色固体として２３４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の化合物４９を得た（収率：７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，２Ｈ）、７．８９（  ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ６Ｏ７に対して５６８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７２】
＜実施例５０＞化合物５０の調製
【化１１０】
2014510751.tif 000111
実施例２１と同様に化合物４９から白色固体として８８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物５０を得た（収率：４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ６Ｏ７に対して５２８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７３】
＜実施例５１＞化合物５１の調製
【化１１１】
2014510751.tif 000112
実施例９および１０と同様に化合物４４から白色固体として４０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の化合物５１を得た（収率：３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ６Ｏ６に対して４９８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７４】
＜実施例５２＞化合物５２の調製
【化１１２】
2014510751.tif 000113
調製例１４に従って合成された０．３ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−ＩＩＩを５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、調製例３７に従って合成された３５０ｍｇの化合物Ｂ−ＶＩＩＩ、２２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、および０．９ｍＬの水性２Ｍ炭酸ナトリウム溶液をそれに添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトに通して濾過して残渣を除去した。得られた混合物を５０ｍＬのエチルアセテートおよび４０ｍＬの飽和塩化アンモニウムで抽出して有機層を得た。有機層を減圧下で濃縮した。生じた固体を２０ｍＬのエチルアセテートおよび２０ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、次いで、乾燥させて灰色固体として７５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物５２を得た（収率：１９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４に対して４４１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７５】
＜実施例５３＞化合物５３の調製
【化１１３】
2014510751.tif 000114
実施例５２に従って合成された４４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物５２を７ｍＬのメタノール中に溶解させ、１０ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃおよび１，４−ジオキサン中に溶解された１ｍＬの４Ｍ塩酸を０℃でそれに逐次添加し、得られた溶液を水素雰囲気下で３０分間撹拌した。３０ｍＬのメタノールを用いて反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮して４４ｍｇ（０．１０ｍｎｏｌ）の化合物５３を得た（収率：９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３に対して４１３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７６】
＜実施例５４＞化合物５４の調製
【化１１４】
2014510751.tif 000115
実施例５３に従って合成された５８．１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の化合物５３、８０．２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および３２．２ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のグリコール酸を１．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、５９μｌ（０．４２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを０℃で徐々にそれに添加し、得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのエチルアセテートおよび３０ｍＬの飽和塩化アンモニウムで抽出して有機層を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、次いで、減圧下で濃縮して固体生成物を得た。固体生成物を５ｍＬのエチルアセテートと５ｍＬのｎ−ヘキサンとの混合溶液で洗浄して赤褐色固体として２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の化合物５４を得た（収率：３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ５に対して４７１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７７】
＜実施例５５＞化合物５５の調製
【化１１５】
2014510751.tif 000116
実施例５３に従って合成された１１０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の化合物５３を２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、０．２１ｍＬ（１．２２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンをそれに添加し、５４μｌ（０．３６ｍｍｏｌ）のプロパルギルブロミド（トルエン中８０％）をそれに滴下し、得られた溶液を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２０ｍＬの蒸溜水および３０ｍＬのエチルアセテートで抽出して有機層を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーにより分離して灰色固体として１４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の化合物５５を得た（収率：１３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｄｄ，Ｊ１＝１７．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ１＝１７．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３に対して４５１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７８】
＜実施例５６＞化合物５６の調製
【化１１６】
2014510751.tif 000117
調製例１７に従って合成された１７１ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−ＩＶを４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、調製例３７に従って合成された１８０ｍｇの化合物Ｂ−ＶＩＩＩ、１６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、および０．９５ｍＬ（１．９１ｍｍｏｌ）の２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液をそれに添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下８５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトにより濾過して残渣を除去した。得られた混合物を５０ｍＬのエチルアセテートおよび４０ｍＬの飽和塩化アンモニウムで抽出して有機層を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーにより分離して黄色固体として１９ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の化合物５６を得た（収率：７．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．０６（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３に対して４４１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７９】
＜実施例５７＞化合物５７の調製
【化１１７】
2014510751.tif 000118
実施例１と同様に化合物Ａ−Ｖと化合物Ｂ−ＶＩＩＩとを反応させることにより、白色固体として１１３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の化合物５７を得た（収率：４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４に対して４１４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８０】
＜実施例５８＞化合物５８の調製
【化１１８】
2014510751.tif 000119
実施例１と同様に化合物Ａ−Ｖと化合物Ｂ−ＸＩＩとを反応させることにより、白色固体として１３０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の化合物５８を得た（収率：２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４に対して３７３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８１】
＜実施例５９＞化合物５９の調製
【化１１９】
2014510751.tif 000120
実施例１と同様に化合物Ａ−Ｖと化合物Ｂ−ＸＩとを反応させることにより、白色固体として１１５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の化合物５９を得た（収率：１９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５に対して４３０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８２】
＜実施例６０＞化合物６０の調製
【化１２０】
2014510751.tif 000121
実施例１と同様に化合物Ａ−Ｖと化合物Ｂ−ＩＸとを反応させることにより、白色固体として３６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の化合物６０を得た（収率：３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ７Ｏ３に対して４２４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８３】
＜実施例６１＞化合物６１の調製
【化１２１】
2014510751.tif 000122
実施例１および２と同様に化合物Ａ−Ｖと化合物Ｂ−Ｘとを反応させることにより、白色固体として８１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の化合物６１を得た（収率：７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ４に対して４３９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８４】
＜実施例６２＞化合物６２の調製
【化１２２】
2014510751.tif 000123
実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩＩＩと化合物Ｂ−ＶＩＩＩとを反応させることにより、白色固体として３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の化合物６２を得た（収率：６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４に対して４２８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８５】
＜実施例６３＞化合物６３の調製
【化１２３】
2014510751.tif 000124
実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩＩＩと化合物Ｂ−ＸＩとを反応させることにより、白色固体として３２６ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の化合物６３を得た（収率：５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５に対して４４４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８６】
＜実施例６４＞化合物６４の調製
【化１２４】
2014510751.tif 000125
実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩと化合物Ｂ−ＶＩＩＩとを反応させることにより、白色固体として１６８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の化合物６４を得た（収率：５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４に対して４１４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８７】
＜実施例６５＞化合物６５の調製
【化１２５】
2014510751.tif 000126
実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩと化合物Ｂ−ＸＩとを反応させることにより、白色固体として３９１ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の化合物６５を得た（収率：７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ１＝１３．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，４Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５に対して４３０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８８】
＜実施例６６＞化合物６６の調製
【化１２６】
2014510751.tif 000127
実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩと化合物Ｂ−ＩＸとを反応させることにより、淡桃色固体として７８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の化合物６６を得た（収率：７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ７Ｏ３に対して４２４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８９】
＜実施例６７＞化合物６７の調製
【化１２７】
2014510751.tif 000128
実施例１および２と同様に化合物Ａ−ＶＩと化合物Ｂ−Ｘとを反応させることにより、淡黄色固体として８８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の化合物６７を得た（収率：６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ４に対して４３９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９０】
＜実施例６８＞化合物６８の調製
【化１２８】
2014510751.tif 000129
実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩと化合物Ｂ−ＶＩＩとを反応させることにより、白色固体として１１１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の化合物６８を得た（収率：６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ１＝１５．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ５Ｏ５に対して４４１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９１】
＜実施例６９＞化合物６９の調製
【化１２９】
2014510751.tif 000130
実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩＩと化合物Ｂ−ＶＩＩＩとを反応させることにより、白色固体として１２０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の化合物６９を得た（収率：５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４に対して４２８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９２】
＜実施例７０＞化合物７０の調製
【化１３０】
2014510751.tif 000131
実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩＩと化合物Ｂ−ＸＩとを反応させることにより、白色固体として４３７ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の化合物７０を得た（収率：８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５に対して４４４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９３】
＜実施例７１＞化合物７１の調製
【化１３１】
2014510751.tif 000132
実施例１と同様に化合物Ａ−ＶＩＩと化合物Ｂ−ＸＩＩとを反応させることにより、白色固体として７１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の化合物７１を得た（収率：２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ−６）δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ  １Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４に対して４４４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９４】
＜実験例１＞ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗細菌活性の測定
実施例１〜７１に従って合成されたオキサゾリジノン誘導体の抗細菌活性を評価するために、以下の方法を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性試験を行った。
【０１９５】
未処理の対照での細菌増殖と比較して、細菌の増殖を９０％まで阻害する抗生物質の最小濃度である９０％最小発育阻止濃度（ＭＩＣ９０、μｇ／ｍＬ）を測定することにより、実施例１〜７１のオキサゾリジノン誘導体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗細菌活性を評価した。これは、分光法により測定された。ＣＬＳＩ規格（非特許文献８）に準拠して微量液体希釈法によりＭＩＣ９０を測定した。
【０１９６】
１）試験株
スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、リネゾリド耐性およびバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、リネゾリド耐性およびバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、およびモラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）を含む１２種の株の活性を測定した。また、結果を以下の表１に示す。
【０１９７】
２）試験材料の調製方法
１０２４０μｇ／ｍＬの試験材料（即ち、実施例１〜７１のオキサゾリジノン誘導体）をそれぞれＤＭＳＯ中に溶解させ、それぞれの得られた溶液を二倍段階希釈に付し、次いで、無菌三重蒸留水で２０倍に希釈した。抗細菌試験での試験材料の最終濃度は、０．０６３μｇ／ｍＬ（最小）〜１２８μｇ／ｍＬ（最大）あり、賦形剤として使用したＤＭＳＯの最終濃度は、２．５％（Ｖ／Ｖ）であった。以下の式Ｂにより表されるリネゾリド（Ｐｆｉｚｅｒ製造）を対照として使用し、その細菌活性を試験材料のものと比較した。結果を以下の表１に示す。
【化１３２】
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【０１９８】
【表１−１】
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【０１９９】
【表１−２】
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【０２００】
【表１−３】
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【０２０１】
【表１−４】
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【０２０２】
【表１−５】
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【０２０３】
【表１−６】
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【０２０４】
【表１−７】
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【０２０５】
表１に示されるように、本発明に係るオキサゾリジノン誘導体は、対照のリネゾリドと比較した場合、既存の抗生物質に耐性のグラム陽性細菌（たとえば、ＭＲＳＡ、ＶＲＥなど）に対してかなり低濃度でより有効であったことが確認でき、特に、オキサゾリジノン誘導体は、リネゾリド耐性細菌に対して非常に有効であったことが確認できる。特に、化合物３、１１、および５４が、リネゾリドに耐性のエンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）に対して非常に高い抗細菌活性を有することから、これらの化合物は、最近出現したかつ将来大きな問題を引き起こす可能性があるリネゾリド耐性細菌に対して効果的に使用しうることが示唆される。
【０２０６】
従って、本発明に係るオキサゾリジノン誘導体は、グラム陽性細菌に対して広域スペクトルを有する抗生物質として、およびＭＲＳＡやＶＲＥなどの耐性株とくにリネゾリド耐性細菌の感染を治療する治療剤として、効果的に使用しうる。
【０２０７】
例示を目的として本発明の好ましい実施形態を開示してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に開示される本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、種々の変更、追加、および置換が可能であることはわかるであろう。
【産業上の利用可能性】
【０２０８】
以上で説明したように、本発明に係る新規なオキサゾリジノン誘導体は、ＭＲＳＡやＶＲＥを含む耐性細菌に対して広い抗細菌スペクトルを有する。特に、オキサゾリジノン誘導体は、リネゾリド耐性細菌に対して高い活性を有するので、第二世代オキサゾリジノン系抗生物質として効果的に使用しうる。それに加えて、本発明に係る化合物は、環状アミドキシム基または環状アミドラゾン基を有するので、塩を形成することが可能である。従って、これらの化合物は、既存の化合物よりも高い水への溶解性を有するので、これらの化合物は、経口製剤または注射剤として容易に開発しうる。
【国際調査報告】
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