(57)【要約】  （１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（オキシラン−２−イル）ペンタ−４−イン−１−オール（ＶＩＩＩ）を二重エステル化とラジカル環化に供して、式（Ｖ）の化合物を得、ここで、式（ＶＩＩＩ）の化合物は第一エステル化反応と、ついでＭｎ／２，４，６−コリジンＨＣｌ又はＺｎ／２，４，６−コリジン／塩化トリメチルシリルの存在下で触媒として二塩化チタノセンを使用する触媒的ラジカル環化と、最後に第二エステル化反応に供せしめ、あるいは別に、式（ＶＩＩＩ）の化合物は先ず触媒的ラジカル環化と、ついでエステル化反応に供せしめることを含むエンテカビルの調製方法を含む。エンテカビルは化合物（Ｖ）を脱シリル化反応に供してＴＢＳ基を除去し、ついで２−アミノ−６−クロログアニンとの光延カップリングと、続く加水分解に供することにより得ることができる。また該方法の幾つかの新規中間体にも関する。
2014510702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のエンテカビル又はその薬学的に許容可能な塩の調製方法において、
2014510702.tif 000029
式（ＶＩＩＩ）の化合物を二重エステル化と、Ｍｎ／２，４，６−コリジンＨＣｌ又はＺｎ／２，４，６−コリジン／塩化トリメチルシリルの存在下で触媒として二塩化チタノセンを使用する触媒的ラジカル環化に供し、式（Ｖ）の化合物を得、
2014510702.tif 000030
ここで、式（ＶＩＩＩ）の化合物を第一エステル化反応に供し、式（ＶＩＩ）の化合物を生じせしめ、
2014510702.tif 000031
ついで、触媒的ラジカル環化に供して式（ＶＩａ）の化合物を得、ついで第二のエステル化反応によって式（Ｖ）の化合物を得、
2014510702.tif 000032
あるいは、別に式（ＶＩＩＩ）の化合物を先ず触媒的ラジカル環化に供して式（ＶＩｂ）の化合物を得、ついでエステル化反応に供して式（Ｖ）の化合物を得ることを含み、
2014510702.tif 000033
ここで、Ｒ１及びＲ２は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルとフェニルと（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、及びニトロからなる群から選択される基によって置換されたフェニルとからなる群から独立して選択される基である、方法。
【請求項２】
エステル化反応はアセチル化反応である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、第一エステル化、触媒的ラジカル環化、及び第二エステル化を含む一連の反応によって式（Ｖ）の化合物に転換される請求項１から２の何れかに記載の方法。
【請求項４】
塩化チタノセンの量が式（ＶＩＩ）の化合物又は式（ＶＩＩＩ）の化合物について１５−２５％ｗ／ｗの間からなる請求項１から３の何れかに記載の方法。
【請求項５】
ラジカル環化の溶媒がテトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフランである請求項１から４の何れかに記載の方法。
【請求項６】
式（Ｘ）の化合物をエポキシ化反応と脱シリル化反応に供し、
2014510702.tif 000034
ここで、式（Ｘ）の化合物は先ず脱シリル化反応に供せられて式（ＩＸａ）の化合物が生じせしめられ、ついで適切な溶媒の存在下でエポキシ化剤を使用するエポキシ化反応に供せられて式（ＶＩＩＩ）の化合物が生じせしめられ；
2014510702.tif 000035
あるいは、別に、式（Ｘ）の化合物は先ず適切な溶媒の存在下でエポキシ化剤を使用するエポキシ化反応に供せられて式（ＩＸｂ）の化合物が生じせしめられ、ついで脱シリル化反応に供せられて式（ＶＩＩＩ）の化合物が生じせしめられる
2014510702.tif 000036
ことを更に含む、請求項１から５の何れかに記載の方法。
【請求項７】
式（ＸＩ）の化合物
2014510702.tif 000037
が、イミダゾールと適切な溶媒の存在下で塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルと反応させられて式（Ｘ）の化合物が得られる先の工程を更に含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＸＩＩ）の化合物が、有機第三級アミンと適切な溶媒の存在下で（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（（＋）−ＤＩＰＣｌ）と、ついで式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させられ、
2014510702.tif 000038
ついでこのようにして得られた化合物を、還元剤を使用してシン立体選択的還元と、ついでホウ素部分を開劣させる処理に供して、式（ＸＩ）の化合物を生じせしめる先の工程を更に含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｖ）の化合物を脱シリル化反応に供して、適切な溶媒の存在下で脱シリル化剤でＴＢＳ基を除去して式（ＩＶ）の化合物を生じせしめ、
2014510702.tif 000039
ついで、式（ＩＶ）の化合物とっしき（ＩＩＩ）の化合物との間で光延反応を実施して式（ＩＩ）の化合物を生じせしめ、
2014510702.tif 000040
続いて、式（ＩＩ）の化合物を加水分解飯能に供してエンテカビルを生じせしめ、所望ならば得られたエンテカビルを薬学的に許容可能な酸又は薬学的に許容可能な塩と反応させて薬学的に許容可能な塩を生じせしめることを更に含み、
ここで、Ｒ１及びＲ２は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルとフェニルと（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、及びニトロからなる群から選択される基によって置換されたフェニルとからなる群から独立して選択される基である、請求項１から８の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルとフェニルと（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、及びニトロからなる群から選択される基によって置換されたフェニルとからなる群から選択される基である式（ＶＩａ）
2014510702.tif 000041
の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルとフェニルと（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、及びニトロからなる群から選択される基によって置換されたフェニルとからなる群から選択される基である式（ＶＩＩ）
2014510702.tif 000042
の化合物。
【請求項１２】
式（ＶＩＩＩ）
2014510702.tif 000043
の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＸａ）
2014510702.tif 000044
の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＸｂ）
2014510702.tif 000045
の化合物。
【請求項１５】
式（Ｘ）
2014510702.tif 000046
の化合物。
【請求項１６】
式（ＸＩ）
2014510702.tif 000047
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はエンテカビルとして知られている抗ウイルス薬の調製方法並びにそのような調製方法に有用な幾つかの新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
エンテカビルは２−アミノ−９−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチリデンシクロペンチル］−６，９−ジヒドロ−３Ｈ−プリン−６−オンの国際一般名称（ＩＮＮ）であり、ＣＡＳ番号１４２２１７−６９−４である。エンテカビルはＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂによって取引名Ｂａｒａｃｌｕｄｅの下一水和物として市販されている。エンテカビルは０．０５ｍｇ／ｍｌを含む経口溶液として又は錠剤形態で経口的に投与される。エンテカビルは、ウイルス複製過程における逆転写、ＤＮＡ複製及び転写を阻害するヌクレオシドアナログ、より詳細にはグアニンアナログである。エンテカビルは慢性Ｂ型肝炎を治療するために使用される。エンテカビルはまたＢ型肝炎ウイルスが増殖し新しい肝細胞を感染させることを防ぐ助けをする。エンテカビルはまたＨＩＶ／ＡＩＤＳ感染の成人における慢性Ｂ型肝炎の治療に効能がある。
【０００３】
エンテカビルの構造は式（Ｉ）に対応する。
2014510702.tif 000003
【０００４】
エンテカビルとその塩の調製に対して異なった合成方策が知られている。報告されているプロセスは、主として、キラル炭素環コアを如何に構築し、そのコアにグアニジン部分を如何に導入するかに焦点が置かれている。
【０００５】
例えば、欧州特許出願公開第４８１７５４−Ａ号の実施例１は、保護されたエポキシドをＯ−ベンジルグアニンにカップリングした後、エンテカビルに転換させることを含む次のスキーム１によるエンテカビルの調製方法を記載している。よって、グアニン部分の導入後、炭素環部分の構築を完了させるのにメチル化が必要とされる。
2014510702.tif 000004
【０００６】
中国特許出願公開第１５６６１１８−Ａ号は保護されたエポキシドからの上述したものと同様のプロセスを記載しており、第一級及び第二級アルコールがアセタールを形成する。
【０００７】
Ｌｉ Ｗｅｉ Ｇｕｏ等は、以下の化合物（１）に転換されるコーリーラクトンジオールの使用に基づくエンテカビルの調製方法を記載している。この化合物はＯ−ベンジルグアニンと反応させられた後、エンテカビルに転換される（Li Wei Guo 等, "A new route for synthesis of Entecavir", Chinese Chemical Letters 2006 vol. 17, pp. 907-910参照）。
【０００８】
中国特許出願公開第１８６１６０２−Ａ号は化合物（１）の使用にまた基づくエンテカビルの調製方法を記載している。
2014510702.tif 000005
【０００９】
国際公開第２００４／５２３１０−Ａ号はエンテカビルの幾つかの調製方法を記載している。それらの幾つかは、置換グアニン前駆体とのシクロペンタンエポキシド又はシクロペンタノールを介したカップリングで炭素環ヌクレオシド中間体を生じ、ついで得られた化合物をエンテカビルに転換させることに基づく。他の方法は、置換メチレンシクロペンチルアミンの置換クロロピリミジンとのカップリング後に先ずプリン誘導体に、ついでエンテカビルに転換させることに基づく。
【００１０】
他の既知の方法は以下の式（２）の中間体オレフィンシクロペンタンの使用に焦点を当てており、ここで、Ｒ１、Ｒ２は保護基であり、Ｒ３はＨ又は保護基である。ついで、シクロペンチルオレフィンはグアニン前駆体との光延反応に供せされて炭素環ヌクレオシド中間体を生じ、ついで保護基を除去し、加水分解によりエンテカビルが得られる。
2014510702.tif 000006
【００１１】
よって、上述の国際公開第２００４／５２３１０−Ａ号はまた式（２）のもののような中間体オレフィン化合物の使用を含むエンテカビルの調製方法を記載しており、ここで、Ｒ３はＨであり、Ｒ１及びＲ２はシリル又はカルボニル基から選択される等しい保護基である。シリル基を有する化合物の調製は、還元、フリーラジカル酸化によるヨウ素化、及びオレフィン化反応を含む幾つかの反応工程に供せされるいわゆるコーリーラクトンジオールとしての二環式ラクトンから出発して実施される。カルボニル基を有する化合物の調製をスキーム２にまとめる。
2014510702.tif 000007
【００１２】
国際公開第２０１０／７４５３４−Ａ号は次のスキーム３によるα−ヒドロキシケトン化合物のオレフィン化を実施することに基づくエンテカビルの調製方法を記載しており、Ｎｙｓｔｅｄ試薬及びＴｉＣｌ４の混合物、Ｗｉｔｔｉｇ試薬又はＴｅｂｂｅ試薬を用いて式（２）の化合物が得られ、ここで、Ｒ１及びＲ２は独立してＨ又はＯＨ保護基であり、又は双方が環状ＯＨ保護基の一部を形成し、Ｒ３はＨ、アルキルシリル、又はアリルシリルである。
2014510702.tif 000008
【００１３】
１７頁の実施例３によれば、Ｒ１がＣＰｈ３であり、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）であり、Ｒ３＝Ｈである化合物（２）が調製される。
【００１４】
上にまとめたプロセスの殆どは工業的規模では適していない試薬を使用しており、例えば国際公開第２００４／５２３１０号では、潜在的な発癌性化合物であるヨウ化メチルが使用されている。国際公開第２０１０／７４５３４号では、水と激しく反応し爆発性の過酸化物を形成する危険な試薬であるＮｙｓｔｅｄ試薬が使用される。同様に、欧州特許出願公開第４８１７５４号の実施例１における出発材料として使用されるシクロペンタジエンは安定ではなく容易に二量体化する。従って、低温で注意深く操作されなければならない。
【００１５】
ラジカル環化による式（２）の化合物の調製法がまた当該技術分野で記載されている。而して、Ｆ．Ｅ：Ｚｉｅｇｌｅｒ等は、グアニンとの光延カップリングを介したエンテカビルの調製に有用であるＲ１がピバロイルであり、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルイリル（ＴＢＳ）であり、Ｒ３がＨである式（２）の化合物の調製方法を記載している。この化合物は、ジオール（３）のビス−シリル化によって調製され、よって双方のヒドロキシル基がＴＢＳ基で保護され、エポキシ化、二塩化チタノセン（Ｃｐ２ＴｉＣｌ２）を使用するラジカル環化、環状化合物のフリーの第一級ヒドロキシル基のぴばろいるエステル（Ｒ１）としての保護、及び第二級アリルシリルエーテル（Ｒ３）の選択的脱シリル化が続く（F.E: Ziegler 等 “Radical cyclization studies directed toward the synthesis of BMS-200475 ‘entecavir’: the carbocyclic core”, Tetrahedron 2003, vol. 59, pp. 9013-9018を参照）。 
2014510702.tif 000009
【００１６】
不幸にも、ラジカル環化は化学量論量よりも多い量の二塩化チタノセンさえ必要とし、それがプロセスを工業化できないものにする。多量の触媒の使用はワークアップに問題を生じ、脱離反応の副産物を避けるために多量の溶媒を必要とする。その上、第二級アリルエーテルのＴＢＳ基を除去する脱シリル化は選択的ではなく、所望の化合物の収率を低下させる。
【００１７】
過去の文献はまた次のスキーム４によるＤ−ジアセトングルコース化合物からのジオール（３）の調製方法を記載している：
2014510702.tif 000010
ジオール（３）はその精製を困難にする油である。その上、ジオール（３）を調製するこの方法は、変異原性である二硫化炭素、潜在的に発癌性であるヨウ化メチル、及び高度に毒性である（Ｂｕ３Ｓｎ）２Ｏのような工業的規模では適切ではない試薬を使用している。
【００１８】
最後に、ｓｙｎ−１，３−ジオール類を生じるβ−ヒドロキシアセチレンケトンのシン選択的還元がまた当該技術分野で知られている。得られるｓｙｎ−１，３−ジオールは二つのシン異性体のラセミ混合物である。よって、ジオール（３）は水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いた対応のβ−ヒドロキシアセチレンケトンの直接的還元により調製される（J.A. Funel等, "Enyne versus diene RCM in the synthesis of cyclopentene derivatives toward the A ring of FR181877", J.Org. Chem. 2004, vol. 69, pp. 4555-4558を参照）。同様に、ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いた選択的還元は、以下のスキーム５において例証されているように、アルキン位にＴＭＳを有するジオール（３）、つまり化合物（±）（４）の調製についても記載されている（Peter Mohr, "Stereoselective synthesis of syn-1,3-diols", Tetrahedron letters 1991, vol. 32, pp. 2219-2229参照）。しかしながら、還元はシン対トランス選択的であるが、一つの立体異性体を提供できず、２つのｓｙｎ−１，３−ジオールのラセミ混合物をもたらす。
2014510702.tif 000011
【００１９】
これら全ての先行技術文献の教示にもかかわらず、既知の方法の工業的利用が困難であるので、エンテカビルの新規な調製方法の研究はなお活発な分野である。よって、エンテカビルのスケールアップに効果的で適している調製方法の提供が望ましい。
【発明の概要】
【００２０】
発明者は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(TBS) エーテル及びエステルでのオルソゴナル保護によって区別されるヒドロキシル基を有する直鎖状前駆体の、触媒量の触媒によって反応するラジカル環化によってキラル炭素環コアを構築することを含み、Ｆ．Ｅ：Ｚｉｅｇｌｅｒ等（Tetrahedron 2003, vol. 59, pp. 9013-9018）によって記載されたラジカル環化で被る既知の方法による場合の上述の欠点を解消するエンテカビルの調製方法を見出した。従って、高希釈反応条件が回避され、使用される金属量が低減され、反応時間も減少し、プロセス及びワークアップが簡単になり、より経済的で工業化できる。加えて、還元的脱離二次反応のための副生成物の形成が有意に低減される。
【００２１】
加えて、所望の化合物の良好な収率をもたらす、第二級アリルアルコールのＴＢＳ基を除去するための続く選択的脱シリル化を実施することができる。これは、発明者が、エンテカビルのオレフィンシクロペンタン部分の第二級アルコール形成部分の保護／脱保護反応において及びラジカル環化反応において特に適したものとである異なる保護基を発見し、また反応を選択的な形で実施することを可能にする各第二級アルコールの特定の選択的保護／脱保護条件を発見したために可能になった。
【００２２】
従って、本発明の一態様は、式（Ｉ）
2014510702.tif 000012
のエンテカビル又はその薬学的に許容可能な塩の調製方法において、
式（ＶＩＩＩ）の化合物を二重エステル化と、Ｍｎ／２，４，６−コリジンＨＣｌ又はＺｎ／２，４，６−コリジン／塩化トリメチルシリルの存在下で触媒として二塩化チタノセンを使用する触媒的ラジカル環化に供し、式（Ｖ）
2014510702.tif 000013
の化合物を得、
ここで、式（ＶＩＩＩ）の化合物を第一エステル化反応に供し、式（ＶＩＩ）
2014510702.tif 000014
の化合物を生じせしめ、
ついで、触媒的ラジカル環化に供して式（ＶＩａ）の化合物を得、ついで第二のエステル化反応によって式（Ｖ）
2014510702.tif 000015
の化合物を得、
あるいは、別に式（ＶＩＩＩ）の化合物を先ず触媒的ラジカル環化に供して式（ＶＩｂ）
2014510702.tif 000016
の化合物を得、ついでエステル化反応に供して式（Ｖ）の化合物を得ることを含み、
ここで、Ｒ１及びＲ２は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルとフェニルと（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、及びニトロからなる群から選択される基によって置換されたフェニルとからなる群から独立して選択される基である、方法の提供である。
【００２３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中でエポキシ化剤を使用して、式（ＩＸａ）の化合物をエポキシ化することによって調製できる。
2014510702.tif 000017
【００２４】
式（ＩＸａ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を脱シリル化反応に供することによって調製できる。
2014510702.tif 000018
【００２５】
別法では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は式（ＩＸｂ）の化合物を脱シリル化反応に供することによって調製できる。
2014510702.tif 000019
【００２６】
式（ＩＸｂ）の化合物は、適切な溶媒中でエポキシ化剤を使用して、式（Ｘ）の化合物をエポキシ化することによって調製できる。
【００２７】
式（Ｘ）の化合物は、イミダゾールと適切な溶媒の存在下で式（ＸＩ）の化合物を塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルと反応させることによって調製できる。
2014510702.tif 000020
【００２８】
式（ＸＩ）の化合物は異性体（３Ｓ，５Ｒ）−７−（トリメチルシリル）ヘプタ−１−エン−６−イン−３，５−ジオールである。この特定の異性体は、有機第三級アミンと適切な溶媒の存在下で（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（（＋）−ＤＩＰＣｌ）と反応させられる式（ＸＩＩ）の４−トリメチルシリル−３−ブチン−２−オンと、ついで式（ＸＩＩＩ）の化合物との間でボロエノラートを介したアルドール反応と、ついでこのようにして得られた化合物を還元剤を使用してシン立体選択的還元と、ついでホウ素部分を開劣させる処理に供するによって調製することができる。
2014510702.tif 000021
【００２９】
エンテカビルは、式（Ｖ）の重要な中間体から、ＴＢＳ基を除去する選択的脱シリル化反応と、得られた化合物と６−ハロ−２−アミノプリン、特に６−クロロ−２−アミノプリンとの光延反応と、エステル基を除去する加水分解反応とを含み、所望される場合は得られたエンテカビルを薬学的に許容可能な酸又は薬学的に許容可能な塩と反応させて薬学的に許容可能な塩を得ることを含む方法によって、調製できる。
【００３０】
全体プロセスの幾つかの工程がそれ自体で従来の技術に対して有意な改善となっている。また、異なった工程が一緒に実施されると、得られるプロセスは工業的規模で特に効果的である。よって、式（ＸＩＩ）の出発化合物から式（Ｖ）の中間体化合物の調製までの上述の工程の列を含むプロセスの単一の反応工程、並びにこのプロセスの二以上の逐次工程の組み合わせの提供がまた本発明の一部である。
【００３１】
幾つかの中間体化合物は新規であり本発明の一部を形成する。よって、本発明の他の態様は、式（ＸＩ）、（Ｘ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩａ）の化合物の提供である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
この出願中ここで使用される用語は、特段の記載がない限り、全て当該技術分野において知られているその通常の意味で理解されなければならない。本願において使用される所定の用語に対する他のより特定の定義は以下に記載の通りであり、別に明示的に記載されｔ定義がより広義の定義を与えていない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して一律に適用されるものである。
【００３３】
本発明の化合物の式において、基の特定の構造を示す太線と点線の使用はＩＵＰＡＣ命名法に従っている。破線によって示される結合は、当該基が図示された分子の一般平面の下（「アルファ」配置）にあることを示しており、太線によって示される結合は、当該位置の基が図示された分子の一般平面の上（「ベータ」配置）にあることを示している。
【００３４】
「薬学的に許容可能な塩」なる用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。エンテカビルは塩基性化合物であるので、塩は無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から調製されうる。かかる酸は、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。
【００３５】
ここで使用される場合、エンテカビルと言うと薬学的に許容可能な塩もまた含むものであることが理解される。
【００３６】
本発明の文脈において、「選択的反応」なる用語は、他の物質又は同じ物質の異なった官能基と反応が生じうるが、興味ある物質又は興味ある官能基に対して所定の優先度を示す反応を意味する。
【００３７】
本発明の文脈において、「立体選択的」なる用語は、立体異性体の集合から一つの立体異性体をより多く生じる所定の反応を意味する。
【００３８】
上述のように、式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への転換を包含する幾つかの工程を含むエンテカビルの調製方法が提供される。続いて、化合物（Ｖ）はエンテカビルに転換されうる。
【００３９】
また、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好ましくはＴＢＳ及びエステルでのオルソゴナル保護によって区別される、ヒドロキシル基を有するキラル炭素環コアの取得に寄与する一連の反応によって、市販の出発材料、化合物（ＸＩＩ）及び化合物（ＸＩＩＩ）から調製することができる。より好ましくは、エステルはアセチル（Ａｃ）エステルである。この一連の反応は、４種の可能な立体異性体のなかで遊離ジオールの所望の立体異性体の生成を可能にする高度に立体選択的なプロセスによる式（ＸＩ）の化合物の特定の立体異性体の調製を含む。プロパギル位のヒドロキシの選択的モノ保護（monoprotection）が保護基ＴＢＳの特異的選択及び使用される反応条件によって達成される。それはまた任意の順序で実施されうる続く脱シリル化及びエポキシ化を含む。
【００４０】
次のスキームＩは市販の化合物から出発する、保護基がＴＢＳ及びアセチルである場合の全プロセスの特定の実施態様を例証している。
2014510702.tif 000022
【００４１】
以下、調製方法の各工程毎の説明を詳細に記載する。
【００４２】
式（ＸＩ）の化合物は次のｓｙｎ異性体である：（３Ｓ，５Ｒ）−７−（トリメチルシリル）ヘプタ−１−エン−６−イン−３，５−ジオール。これは、本発明のエンテカビルの調製方法において有用な新規中間体である。式（ＸＩ）の化合物の調製方法は新規であり、また本発明の一部をなす。該方法は高度に立体選択的である。
【００４３】
これは、双方とも市販されている式（ＸＩＩ）の化合物及びアクロレイン（ＸＩＩＩ）から調製することができる。
【００４４】
よって、式（ＸＩＩ）の４−トリメチルシリル−３−ブチン−２−オンを最初に適切な溶媒中で（＋）−ＤＩＰＣｌ及び第三級アミンと、ついで式（ＸＩＩＩ）のアクロレインと反応させ、ついでこのようにして得られた化合物を、水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を使用してｓｙｎ立体選択的還元に供せしめることができる。ついで、このようにして得られたホウ素化合物中間体を過酸化水素、メタノールアミン、エタノールアミン、又はトリエタノールアミンで処理してホウ素部分を開裂させ、式（ＸＩ）の化合物を得る。好ましくは、この一連の工程はワンポットで実施され、よって該プロセスはより効率的で不安定な中間体の分離を回避する。
【００４５】
好ましくは、第三級アミンは、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン１，２−ジアミンからなる群から選択される。より好ましくは、第三級アミンはトリエチルアミンである。
【００４６】
好ましくは、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）の間の反応に使用される適切な溶媒は、（Ｃ３−Ｃ６）−エーテル、例えばテトラヒドロフラン、（Ｃ１−Ｃ６）塩素含有溶媒、例えばクロロホルム又はジクロロメタン、及びその（Ｃ５−Ｃ７）アルカン、例えばペンタン、ヘキサン又はシクロヘキサンとの混合物から選択される。より好ましくは、エーテルはテトラヒドロフランである。反応は一般に低温、一般には−７８℃で実施される。ひとたび反応が完了したと考えられたら、例えば塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチされうる。
【００４７】
好ましくは、ホウ素化合物中間体の最終処理はＨ２Ｏ２で実施される。好ましくは、溶媒は、（Ｃ３−Ｃ６）−エーテルと水の混合物、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコール、及び（Ｃ５−Ｃ７）アルカン、例えばペンタン、ヘキサン又はシクロヘキサンとのその混合物から選択される。
【００４８】
式（ＸＩ）の化合物は固体であり、これは、特に光学純度の改善が所望される場合には、その操作及び精製を実施しやすいので有利である。
【００４９】
式（ＸＩ）の化合物は、イミダゾール及び適切な溶媒の存在下でそれをＴＢＳＣｌと反応させて式（Ｘ）の化合物を得ることにより、プロパルギル位に高度の選択性をもってモノ保護できる。
【００５０】
式（ＸＩ）の化合物の選択的モノ保護を実施するための特定の保護基ＴＢＳの選択は、プロセスのこの工程の重要な特徴である。ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）又はベンゾイル（Ｂｚ）のような他の保護基は低選択性であり、モノ保護／ジ保護の混合物を生じ、低収率となる。トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）はかなり良好な選択性を与えるが、この保護基を有する化合物では次のラジカル環化が起こらない。塩基としてのイミダゾールの存在がまた反応の選択性に寄与する。ピリジンのような他の弱塩基又はジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミンのような強塩基は、実施例に例証されているように、低選択性モノ対ジ保護とまたモノ保護化合物の混合物を生じる。
【００５１】
モノ保護反応は、（Ｃ３−Ｃ６）−エーテル及び（Ｃ１−Ｃ７）−塩素含有溶媒からなる群から選択される適切な溶媒の存在下で実施される。好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン及びジクロロメタンから選択される。
【００５２】
好ましい実施態様では、続く一連の反応は、式（ＶＩＩ）の化合物を得るための脱シリル化、エポキシ化、及びエステルとしての第二級ヒドロキシルの保護を含む。好ましくは、ヒドロキシル保護基はアセチルである。この一連の工程は、異なった保護基（ＴＢＳエーテル及びエステル）でオルソゴナルに保護された二つのヒドロキシ基を有するオキシランペンチニルを生じる。本方法は実施が容易で、精製が容易である化合物を生じる。よって、この一連の反応工程を使用して良好な収率と純度が得られる。
【００５３】
式（Ｘ）の化合物の脱シリル化反応は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコール、アセトニトリル及びそれらの何れかと水との混合物から選択される溶媒の存在下で、無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、又はジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカン（ＤＢＵ）を使用して実施することができる。好ましくは、アルカリ金属炭酸塩は炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである。より好ましくは、アルカリ金属炭酸塩は炭酸カリウムである。また好ましくは、アルコールはメタノールである。
【００５４】
式（ＩＸａ）の化合物のエポキシ化反応は適切な溶媒中でエポキシ化剤を用いて実施することができる。好ましくは、エポキシ化剤はｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド及びクメニルヒドロペルオキシドからなる群から選択される。より好ましくは、エポキシ化剤はｍ−ＣＰＢＡである。エポキシ化は触媒の存在下で実施されうる。触媒は、バナジウム、チタン又はモリブデンの金属化合物でありうる。好ましくは触媒はバナジルアセチルアセトネートである。適切な溶媒の例は（Ｃ１−Ｃ６）−塩素含有溶媒、例えばジクロロメタンである。一般には、この反応は室温で実施される。
【００５５】
式（Ｘ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への転換はまた上述のものと同じ条件で化合物（Ｘ）を先ずエポキシ化反応に供し、ついで脱シリル化反応に供することで実施されうる。
【００５６】
式（ＶＩＩ）の化合物を生じるために過去に得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物のヒドロキシル基のエステル化は、適切な溶媒と塩基の存在下で（Ｃ４−Ｃ１０）−無水物又は（Ｃ２−Ｃ６）−アシルハロゲン化物を使用して実施することができる。適切な溶媒の例は、（Ｃ１−Ｃ６）−塩素含有溶媒、例えばジクロロメタン、（Ｃ２−Ｃ６）−エーテル、（Ｃ６−Ｃ８）−芳香族炭化水素、例えばトルエン、ピリジン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む。
【００５７】
好ましくは、塩基は第三級アミンである。より好ましくは、第三級アミンはトリエチルアミン、トリブチルアミン又はトリプロピルアミンである。更により好ましくは、塩基はトリエチルアミン又は系トリエチルアミン／４−ジメチルアミノピリジンであり、４−ジメチルアミノピリジンは触媒量である。ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、コリジン又はイミダゾールのような他の有機アミンをまた使用することもできる。
【００５８】
好ましい実施態様では、エステル化はアセチル化である。アセチル化剤の例は無水酢酸又は塩化アセチルである。好ましくは、アセチル化剤は無水酢酸である。
【００５９】
該方法の好ましい実施態様では、式（ＶＩＩ）の化合物は触媒的ラジカル環化反応に供せられる。
【００６０】
上述のように、式（ＶＩＩ）のオルソゴナル保護化合物から適切で高度に立体選択的な触媒的ラジカル環化反応を実施できることがまた本方法の重要な特徴である。完全な選択性が達成され、高度の立体選択性を伴った式（ＶＩａ）の新規５員ペンタン化合物の調製が可能になる。
【００６１】
発明者は、プロパルギル位のヒドロキシル基がＴＢＳとして保護されなければならないことを見いだした。例えばＴＩＰＳ保護基のような他の保護基では作用しないか、又は例えばベンゾイル保護基ではジアステレオ選択性なしに作用する。他のヒドロキシル基はエステルとして、好ましくはアセチルエステルとして保護される。保護基のこの特定の組合せはかなり良好な収率と立体選択性を伴って環化を実施することを可能にする。
【００６２】
本発明のラジカル環化は、高希釈反応条件が回避されるので有利である触媒量の触媒で作用し、使用される触媒の量はかなり低減され、反応時間もまた低減され、精製が容易で、調製方法がより簡単で経済的である。その上、二次反応である還元的脱離が最小になる。
【００６３】
「触媒的ラジカル環化」なる用語は、化学量論量よりも少ない触媒量で作用するラジカル環化であると理解される。
【００６４】
一般に、Ｃｐ２ＴｉＣｌ２の量は式（ＶＩＩ）の化合物に関して又は式（ＶＩＩＩ）の化合物に関して、１０−３０％ｗ／ｗからなる。好ましくは、触媒の量は２０％ｗ／ｗである。
【００６５】
好ましい実施態様では、Ｚｎ、２，４，６−コリジン及びＴＭＳＣｌの混合物が触媒の回収に使用される。好ましくは、式（ＶＩＩ）の出発化合物に関してＺｎのモル比は出発化合物の３当量である。２，４，６−コリジンの当量は一般に出発化合物の当量当たり５−８当量からなり、ＴＭＳＣｌの当量は一般に出発化合物の当量当たり２．５から４当量からなる。好ましくは、２，４，６−コリジンの当量は出発化合物の当量当たり５−６当量からなる。また好ましくは、ＴＭＳＣｌの当量は出発化合物の当量当たり２．５−３当量からなる。
【００６６】
特定の実施態様では、Ｍｎと２，４，６−コリジン塩酸塩の混合物が式（ＶＩＩ）の化合物の環化の実施に使用される。好ましくは、式（ＶＩＩ）の出発化合物に関してＭｎのモル比は出発化合物の当量当たり３当量であり、２，４，６−コリジン・ＨＣｌの当量は一般に出発化合物の当量当たり２．５−４当量からなる。
【００６７】
一般に、使用される溶媒は、（Ｃ３−Ｃ６）−エーテル、例えばテトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフランである。
【００６８】
本方法の他の実施態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、上述の条件での環化反応に直接供せられ、式（ＶＩｂ）の化合物を生じる。
【００６９】
ラジカル環化後に得られた化合物（ＶＩａ）又は化合物（ＶＩｂ）は、遊離のＯＨ基をエステル基として保護するために上述のものと同じ条件でのエステル化反応に供せられる。このようにして得られた化合物（Ｖ）は二つの異なった保護基で保護された二つの第二級ヒドロキシル基を有している。よって、ＴＢＳ保護基を有するヒドロキシル基の選択的脱シリル化が良好な収率と選択性で達成されうる。
【００７０】
好ましくは、エステル化はアセチル化反応である。アセチル基としてのヒドロキシル基のアセチル化は、適切な溶媒と有機塩基の存在下でアセチル化剤を使用して実施することができる。好ましい塩基、溶媒、及びアセチル化剤は式（ＶＩＩＩ）の化合物のエステル化に対して上に記載したものである。
【００７１】
好ましい実施態様では、触媒的ラジカル環化と続くアセチル化はワンポットで実施され、式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）の化合物の分離はなされない。
【００７２】
式（Ｖ）の化合物はエンテカビルの調製におけるキーとなる中間体である。エンテカビルは、国際公開第２００４０５２３１０号の実施例１４に記載されているように、この化合物から調製することができる。
【００７３】
本方法の特定の実施態様では、エンテカビルは、適切な溶媒中で、例えばフッ化水素酸又はフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを使用してＴＢＳ基を除去するために式（Ｖ）の化合物を脱シリル化反応に先ず供して、式（ＩＶ）の化合物を得、
2014510702.tif 000023
ついで、式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の間で光延反応を実施して式（ＩＩ）の化合物を得、
2014510702.tif 000024
続いて式（ＩＩ）の化合物を加水分解反応に供してエンテカビルを得、所望ならば得られたエンテカビルを薬学的に許容可能な酸と反応させて薬学的に許容可能な塩を得ることを含む方法により、式（Ｖ）の化合物から調製される。
【００７４】
式（ＩＶ）及び式（ＩＩ）において、Ｒ１とＲ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、及びニトロからなる群から選択される基によって置換されたフェニルからなる群から独立して選択される基である。
【００７５】
ＴＢＳ基を除去するための選択的脱シリル化はフッ化水素酸、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、（±）β−カンファースルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）で実施することができる。一般に、使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ピリジン、及びその混合物から選択される。一般に、反応は室温で実施される。
【００７６】
光延カップリングを実施するには式（ＩＩＩ）の化合物の使用が他のハロピリミジン類よりも好ましい。該反応は良好な収率と純度で進行する。加えて、クロロピリミジンは工業的規模で好ましい。光延反応はホスフィン及びアゾジカルボキシレート化合物の存在下で実施される。ホスフィンは、トリフェニルホスフィン又は（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキルホスフィン、例えばトリブチルホスフィンでありうる。アゾジカルボキシレートはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）でありうる。一般に、使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はその混合物である。他の溶媒、例えば（Ｃ６−Ｃ８）芳香族炭化水素、例えばトルエン又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ２−Ｃ６）−アルカノエート、例えば酢酸エチルもまた使用することができる。一般に、室温（２２℃）と−４０℃の間からなる温度、好ましくは、−１０℃と−４０℃の間からなる温度で実施される。
【００７７】
最後に、得られた化合物の加水分解は、例えば国際公開第２００４／５２３１０号に記載されているもののような既知の方法によって実施されうる。よって、加水分解は適切な溶媒中で無機塩基を使用して実施することができる。適切な無機塩基の例は金属アルカリ水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又はカリウムである。
【００７８】
本方法を実施するために最も適切な条件は、当業者によって考慮されるパラメータ、例えば反応中又は生成物の分離において使用される濃度、温度、溶媒等々に応じて変動する。これらはこの明細書に記載した実施例の教示を参酌することで上記当業者により容易に決定されうる。
【００７９】
エンテカビルは薬学的に許容可能な塩として分離することができる。エンテカビルの幾つかの塩は当該技術分野において知られている。ある塩は対応の酸での処理によってエンテカビル塩基から得ることができる。それはまた対応の塩基での処理によって得ることができる。あるいは、本発明の方法に従って得ることができるエンテカビルの塩は他の塩に転換される。
【００８０】
その塩を含むエンテカビルは水和形態を含む溶媒和形態、並びに非溶媒和形態で存在しうる。よって、それらはその構造中に化学量論量の、溶媒和物の場合は溶媒を、又は水和物の場合には水を含みうる。本発明の方法は全てのそのような溶媒和並びに非溶媒和形態の調製を包含することが理解されなければならない。溶媒和物及び水和物の取得は使用される溶媒と当業者によって決定されうる結晶化条件に依存する。
【００８１】
上述のように、この調製方法の幾つかの中間体化合物は新規であり本発明の一部をなす。よって、式（ＸＩ）、（Ｘ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩａ）の化合物がまた本発明の一部である。
【００８２】
好ましい実施態様では、式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｒ１がメチルであるものである。
他の好ましい実施態様では、式（ＶＩａ）の化合物は、Ｒ１がメチルであるものである。
【００８３】
明細書及び特許請求の範囲にわたって、「含む」なる語とその語の変形語は、他の技術的特徴、付加物、成分、又は工程を排除することを意図するものではない。本発明の更なる目的、効果及び特徴は明細書の精査時に当業者に明らかになるか、あるいは本発明の実施により知得されうる。次の実施例は例示のために提供するものであり、本発明を限定することを意図するものではない。更に、本発明はここに記載の特定かつ好ましい実施態様のあらゆる可能な組合せを包含する。
【実施例】
【００８４】
実施例１：（３Ｓ，５Ｒ）−７−（トリメチルシリル）ヘプタ−１−エン−６−イン−３，５−ジオール（ＸＩ）の調製
０℃、Ｎ２雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中の（＋）−ＤＩＰＣｌ（９０−１０５％）（２５ｇ，７７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌下でトリエチルアミン（ＮＥｔ３）（８５．０２ｍｍｏｌ，１１．６ｍＬ）を加えた。ついで、４−トリメチルシリル−３−ブチン−２−オン９８％（７０．８５ｍｍｏｌ，９．７８ｇ）を滴下して加え、反応混合物を−５℃から０℃で２時間攪拌した。ついで、溶液を−７８℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアクロレイン（純度９０％）（１０２．６ｍｍｏｌ，７．６２ｍＬ）の溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ヘキサン（１０６．２８ｍｍｏｌ，５３ｍＬ）中の水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）２Ｍの溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１時間更に攪拌し、ついで０．５時間の間、ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）の飽和溶液で注意深くクエンチさせた。（温度は−７８℃から室温に上昇した）。混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（９０ｍＬ）で分配した。水層をＴＢＭＥ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発物質を真空で除去した。残留物は淡黄色の油（６２ｇ）であった。
【００８５】
残留物に、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ３：１（８０ｍＬ）をＮ２雰囲気下、室温で加えた。ついで、固形ＡｃＯＮａ（５３．６４ｍｍｏｌ，４．４０ｇ）を一回で添加し、混合物を０℃に冷却した。ついで、Ｈ２Ｏ２３０％（３０ｍＬ，５当量）を１０分の間滴下して加え、混合物を０℃で１０分、室温で３０分、更に攪拌した。ついで、混合物を０℃まで冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）の飽和溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１０分、室温で１５分、更に攪拌した。ついで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）とＴＢＭＥ（３５ｍＬ）の混合物を加えた。有機層を注ぎ込んだ。水層をＴＢＭＥ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発物質を真空で除去した。ついで、得られた油性物質（４９．２ｇ）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０から６０：４０のヘキサン−酢酸エチル）で分離して、９．１３ｇのジオール類混合物をエナンチオマー比（ｅ．ｒ）８０：２０、Ｓｉｎ／Ａｎｔｉ比９０：１０（収率６６％）で得た。ヘキサン中での再結晶化により表題化合物を白色結晶性固形物（５．２ｇ，全収率５７％，ｅ．ｅ．９６％）として得た。Ｍｐ（℃）：８０−８２。Ｒｆ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ８０：２０）＝０．３。［α］Ｄ＝＋２．３（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１）：３３４９，２９５６，２１７６。ＥＭ（＋ＥＳＩ高解像度）：ｍ／ｚ２２１．０９６９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８６】
実施例２：（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−（トリメチルシリル）ヘプタ−１−エン−６−イン−３−オール（Ｘ）の調製
Ｎ２雰囲気下０℃で無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のジオール（ＸＩ）（５．０ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．１ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（４．２３ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を５時間攪拌した。ついで、ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）の２２％溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を１０分攪拌した。混合物を分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発物質を真空で除去した。ついで、得られた油性物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０から８０：２０のヘキサン−酢酸エチル）で分離して、４．８４ｇ（６１％）の表題化合物を得た。淡黄色の油。Ｒｆ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ８０：２０）＝０．５５。［α］Ｄ＝＋３９．９（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１）：３４２４，３０８１，２９５８，２１７２。
【００８７】
実施例３：（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプタ−１−エン−６−イン−３−オール（ＩＸａ）の調製
Ｎ２雰囲気下、室温でＫ２ＣＯ３（０．１０１ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を一回で無水メタノール（ＭｅＯＨ）（４．５ｍＬ）中の（Ｘ）（０．４５５ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応混合物を１時間攪拌した。反応の完了後、揮発物質を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を残留物に加えた。混合物を濾過し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発物質を除去して、０．３６６ｇ（収率：１００％）の表題化合物を得た。淡黄色の油。Ｒｆ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ８０：２０）＝０．４３。［α］Ｄ＝＋３２．７（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１）：３４１７，３０７９，２９５６，２１０９。
【００８８】
実施例４：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（オキシラン２−イル）ペンタ−４−イン−１−オール（ＶＩＩＩ）の調製
Ｎ２雰囲気下、室温で無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ７７％（１３．６４ｇ，６０．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（ＩＸ）（５．８５ｇ，２４．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で数時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発物質を除去して、表題化合物（５．５３ｇ，収率：８９％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５６（ｔｔ，Ｊ＝６．６５，６．６５，２．２１，２．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．１７，３．９８，３．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０３，４．１０，１．９６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔｄ，Ｊ＝５．０９，３．４５，３．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．６７，２．１０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８１（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｓ，１Ｈ），０．０８（ｓ，１Ｈ），０．０８（ｓ，１Ｈ），０．０６（ｓ，１Ｈ），０．０５（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８４．３，７３．４，７３．４，６９．５，６８．０，６１．５，６１．１，５５．０，５４．１，４４．７，４４．２，４２．２，４１．７，２５．６，１８．０，−４．４，−５．１。
【００８９】
実施例５：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（オキシラン−２−イル）ペンタ−４−イニルアセテート（ＶＩＩ）の調製
Ｎ２雰囲気下、０℃で無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（ＶＩＩＩ）（５．５ｇ，２１．４５ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰの溶液にＮＥｔ３（３．８ｍＬ，２７．８９ｍｍｏｌ）滴下して加えた。ついで、０−５℃でＡｃ２Ｏ（２．４ｍＬ，２５．７４ｍｍｏｌ）をそれに滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３５ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応混合物を１０分攪拌した。混合物を分配し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。塩基性水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）。揮発物質を真空で除去し、表題化合物を淡黄色の油（６．３９ｇ，収率：９９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０７−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．７１，４．１２，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８７，３．８８，２．７０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．８１，４．１８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．８４，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），２．１６−１．９７（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，１Ｈ），０．１５（ｓ，１Ｈ），０．１４（ｓ，１Ｈ），０．１２（ｓ，１Ｈ），０．１２（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．９，８４．０，８３．９，７３．３，７３．２，７０．９，６９．８，５９．６，５２．９，５２．１，４５．１，３９．８，３９．６，２５．６，２０．９，２０．９，１８．０，−４．５，−５．１。
【００９０】
実施例６：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチレンシクロペンチルアセテート（ＶＩａ）の調製
厳密に脱酸素化された無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）をＮ２雰囲気下でＣｐ２ＴｉＣｌ２（０．１６６ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）と活性化Ｚｎ粉末（０．６５ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その懸濁液をそれがライムグリーンに変わるまで室温で攪拌した。ついで、厳密に脱酸素化された無水ＴＨＦ（１８．５ｍＬ）中のエポキシド（ＶＩＩ）（１．０ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）と無水２，４，６−コリジン（２．６ｍＬ，２０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ついで、ＴＭＳＣｌ（１．３ｍＬ，１０．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を４時間攪拌し、セライト（登録商標）で濾過した。珪藻土をＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を組み合わせ、２Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物質を除去し、得られた油性物質（０．９８ｇ）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０から６０：４０のヘキサン−酢酸エチル）で分離して、０．４０ｇ（４１％収率）の表題化合物を得た。淡黄色の油。［α］Ｄ＝−４３．５（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１）：３４４７，３０８５，２９５５，１７３４。シス：トランス比５：９５。還元的脱離の副生成物は５％ｗ／ｗ未満の量である。
【００９１】
同様の結果が、溶媒として２Ｍｅ−ＴＨＦを使用して実施例６を再現することにより得られた。
【００９２】
実施例７：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチレンシクロペンチルアセテート（ＶＩａ）の調製
厳密に脱酸素化された無水ＴＨＦ（３３．５ｍＬ）をエポキシド（ＶＩＩ）（１ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）と無水２，４，６−コリジン・ＨＣｌ（１．５８ｍＬ，１０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。ついで、Ｃｐ２ＴｉＣｌ２（０．１６６ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）とＭｎ粉末（０．３６８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加え、懸濁液を室温で４時間攪拌し、セライト（登録商標）で濾過した。珪藻土をＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を組み合わせ、２Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ついで、得られた油性物質（１．１５ｇ）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０から６０：４０のヘキサン−酢酸エチル）で分離して、０．４２ｇ（４２％収率）の表題化合物を得た。シス：トランス比５：９５。還元的脱離の副生成物は５％ｗ／ｗ未満の量である。
【００９３】
実施例８：（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチレンシクロペンチル）メチルアセテート（Ｖ）の調製
厳密に脱酸素化された無水ＴＨＦ（４３ｍＬ）をＮ２雰囲気下でＣｐ２ＴｉＣｌ２（０．６９ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）と活性化Ｚｎ粉末（２．７ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その懸濁液をそれがライムグリーンに変わるまで室温で攪拌した。ついで、厳密に脱酸素化された無水ＴＨＦ（９５ｍＬ）中のエポキシド（ＶＩＩ）（４．１２ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）と無水２，４，６−コリジン（１４．６ｍＬ，１１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ついで、ＴＭＳＣｌ（７ｍＬ，５５．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を４時間濾過し、セライト（登録商標）で濾過した。珪藻土をＴＢＭＥ（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を組み合わせ、２Ｍ ＨＣｌ（３×３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物質を除去し残留物をヘキサン（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注いだ。得られた有機層を分離し、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ系で十分に抽出した。水性相を組み合わせ、揮発物質を除去した。得られた水性相をＴＢＭＥ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発物質を除去した。ついで、得られた油性物質（３．７２ｇ）をＮ２雰囲気下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させた。触媒量のＤＭＡＰを溶液に加え、０℃まで冷却した。ついで、ＮＥｔ３（１．５８ｍＬ）とＡｃ２Ｏ（１ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応混合物を１０分攪拌した。混合物を分配し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。塩基性水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発物質を真空で除去した。ついで、得られた油性物質（３．８９ｇ）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０から８０：２０のヘキサン−酢酸エチル）で分離して１．８３ｇ（４４％収率，２工程）の表題化合物を得た。淡黄色の油。［α］Ｄ＝−２３．３（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（フィルム）（ｃｍ−１）：３０９５，２９５６，１７４４。
【００９４】
実施例９：（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチレンシクロペンチル）メチルアセテート（Ｖ）の調製
０℃、Ｎ２雰囲気下で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（ＶＩａ）（２．２６ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＡＰの溶液にＮＥｔ３（１．４４ｍＬ，１０．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、Ａｃ２Ｏ（０．９２ｍＬ，９．７９ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下してそれに加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応混合物を１０分攪拌した。混合物を分配し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。塩基性水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発物質を真空で除去し、表題化合物を淡黄色の油（２．４３ｇ，９４％）として得た。
【００９５】
実施例１０：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチレンシクロペンタノール（ＶＩｂ）の調製
Ｎ２雰囲気下、室温で厳密に脱酸素化された無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）をエポキシド（ＶＩＩＩ）（０．５ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）と活性化Ｚｎ粉末（０．３８ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。ついで、無水２，４，６−コリジン（２．０７ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、ＴＭＳＣｌ（０．９９ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を３０分攪拌した。最後に、厳密に脱酸素化された無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＣｐ２ＴｉＣｌ２（９７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応混合物を１時間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分攪拌し、セライト（登録商標）を濾過した。珪藻土をＴＢＭＥ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を組み合わせ、ｐＨ＝２まで２ＭのＨＣｌで酸性化した。混合物を１５分攪拌し、相を分離させた。有機相をＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。揮発物質を除去し、得られた油性物質は０．４９ｇであった。ＲＭＮ−１Ｈによる推定収率は３９％であった。シス：トランス比５：９５。還元的脱離の副生成物は５％ｗ／ｗ未満の量である。
【００９６】
実施例１１：（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチレンシクロペンチル）メチルアセテート（Ｖ）の調製
Ｎ２雰囲気下、０℃で無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ｏｘｙ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチレンシクロペンタノール（ＶＩｂ）（０．２００ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と触媒量の溶液にＮＥｔ３（０．２７ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、Ａｃ２Ｏ（０．１８ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下してそれに加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。
【００９７】
ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応混合物を１０分攪拌した。混合物を分配し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で洗浄した。塩基性水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発物質を真空で除去し、化合物（Ｖ）を淡黄色の油（０．２４６ｇ，９２％）として得た。
【００９８】
実施例１２：（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−３−ヒドロキシ−２−メチレンシクロ−ペンチル）メチルアセテート（ＩＶ）の調製
Ｎ２雰囲気下、０℃で無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中の（Ｖ）（２．４３ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３ｍＬ，２８．２７ｍｍｏｌ）中のＨＦの７０％溶液を滴下して加え、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を２時間攪拌した。ついで、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応混合物を１０分攪拌した。得られた溶液をＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発物質を真空で除去した。ついで、得られた油性物質（１．６６ｇ）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（６０：４０から４０：６０のヘキサン−酢酸エチル）で分離して、１．３７ｇ（８５％収率）の表題化合物を得た。
【００９９】
実施例１３：（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アセトキシ−３−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−メチレンシクロペンチル）メチルアセテート（ＩＩ）の調製
Ｎ２雰囲気下、０℃で無水ＴＨＦ（２６８ｍＬ）中の（ＩＶ）（１．３６ｇ，５．９５８ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３．１２ｇ，１１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロログアニン（ＩＩＩ）（２．０２ｇ，１１．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。混合物を−４０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（２．３４ｍＬ，１１．９２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１時間攪拌し、ついで反応混合物を温め、ＴＢＭＥ（４０ｍＬ）に注ぎ、０．１ＭのＮａＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発物質を真空で除去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０：６０から３０：７０のヘキサン−酢酸エチル）による精製により、１．１５ｇ（５１％収率）の表題化合物を得た。
【０１００】
実施例１４：エンテカビルの調製
室温で（ＩＩ）（０．４ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（１０ｍＬ）の２．５Ｍ溶液を加えた。反応混合物を２時間で８０℃まで加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌでｐＨ＝７に中和させた。脱色炭（０．５ｇ）を添加し、混合物を９０℃で１時間加熱した。熱い混合物をセライト（登録商標）で濾過した。濾液を攪拌下で冷却して結晶化させた。推定収率はおよそ６０％であった。
【０１０１】
比較例１５：（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−（トリメチルシリル）ヘプタ−１−エン−６−イン−３−オールのモノ保護反応に使用される塩基の効果の比較
2014510702.tif 000025
０℃、Ｎ２雰囲気下で溶媒（０．５Ｍ）中の先のスキームの出発材料（０．２００ｇ，１ｍｍｏｌ）、塩基及び触媒量のＤＭＡＰの攪拌溶液にＴＢＳＣｌの０．６Ｍ溶液を滴下して加えた。反応混合物を１５℃でｔ（ｈ）の間、攪拌した。ついで、ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）の２２％溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を１０分攪拌した。混合物を分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発物質を真空で除去した。得られた油性物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０から８０：２０のヘキサン−酢酸エチル）によって精製した。
【０１０２】
以下の表１は、式（ＸＩ）の化合物のプロパルギル位におけるモノ保護反応の選択性における塩基の効果を示す幾つかの実施例の条件と結果を示す。
2014510702.tif 000026
【０１０３】
比較例１６：ラジカル環化に使用される保護基の効果の比較
2014510702.tif 000027
【０１０４】
一般プロセス：
Ｃｐ２ＴｉＣｌの一般化：
Ｎ２下、脱酸素化された新たに蒸留された（２０ｍＬ）中の二塩化チタノセン（０．４００ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に活性化亜鉛ダスト（０．３２０ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗赤色の溶液を１時間攪拌したところ、その間に不均一系液が深いライムグリーンに変わった。攪拌を停止し、残留亜鉛を沈殿させた。Ｃｐ２ＴｉＣｌの得られたグリーン液は０．０８Ｍであった。
【０１０５】
反応：
Ｎ２雰囲気下、室温で、脱酸素化された新たに蒸留されたＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶解した対応の出発エポキシド（ＲａとＲｂが表２の通りである反応スキームを参照）の攪拌溶液に３時間かけてシリンジポンプを介してＣｐ２ＴｉＣｌ（１７ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）（上記参照）の０．０８Ｍ溶液を滴下して加えた。反応混合物を８時間攪拌した。
【０１０６】
処理Ａ：
１０％の水性Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。ついで、その溶液をＥｔＯＡｃで十分に抽出した。明るいオレンジ色の水性部分をＥｔＯＡｃで更に抽出した。組み合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
【０１０７】
処理Ｂ：
ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の飽和溶液を加え、得られた混合物を２時間攪拌した。ついで、その溶液をＥｔＯＡｃで十分に抽出した。明るいオレンジ色の水性部分をＥｔＯＡｃで更に抽出した。組み合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５−２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１０８】
得られた結果を表２にまとめる。
2014510702.tif 000028
【０１０９】
化学量論量の触媒で実施されたプロセスに対して保護基間の比較をする。該結果は、プロパルギル位にＴＢＳ基があるという条件下で環化を、区別されるヒドロキシル基で実施することができることを示している。加えて、化学量論量の触媒を用いて実施された比較例１６ｃで得られた収率は触媒量の触媒で実施された実施例６で得られた収率と同じオーダーである。しかし、実施例１６ａ−１６ｄでは、還元的脱離の生成物が１０から２０％の量で得られることが見出された。これらは、保護基としてＴＢＳエーテルとエステルを用いる触媒的ラジカル環化は、化学量論的ラジカル環化と同様の収率で進行し、工業化できるという利点を有していることを示している。
【０１１０】
本願で引用した文献
−  欧州特許出願公開第４８１７５４−Ａ号
−  中国特許出願公開第１５６６１１８−Ａ号
−  Li Wei Guo等, “A new route for synthesis of Entecavir", Chinese Chemical Letters 2006 vol. 17, pp.907-910
−  中国特許出願公開第１８６１６０２−Ａ号
−  国際公開第２００４／５２３１０−Ａ号
−  国際公開第２０１０／７４５３４−Ａ号
−  F.E: Ziegler等, “Radical cyclization studies directed toward the synthesis of BMS-200475 ‘entecavir': the carbocyclic core", Tetrahedron 2003, vol. 59, pp 9013-9018)
−  J.A. Funel等, “Enyne versus diene RCM in the synthesis of cyclopentene derivatives toward the A ring of FR181877", J.Org. Chem. 2004 vol. 69, pp. 4555-4558
−  Peter Mohr, “Stereoselective synthesis of syn-1,3-diols", Tetrahedron letters 1991, vol. 32, pp. 2219-2229。
【国際調査報告】
2014510702.tif 000048
2014510702.tif 000049
2014510702.tif 000050