(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５０〜１，０００ｍｇの間の重量を有する口腔内崩壊固体医薬製剤であって、
４〜９５ｗｔ％の顆粒と、
５〜９６ｗｔ％の、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と
からなり、
前記顆粒は、
３〜８０ｗｔ％の、エステトロール、エステトロールエステル、及びそれらの組み合わせから選択されるエステトロール成分、
２０〜９７ｗｔ％のＣ４〜Ｃ１２糖アルコール、
０〜４５ｗｔ％の、１つ又は複数の他の薬学的に許容される成分
からなり、
前記固体医薬製剤は少なくとも０．１ｍｇのエステトロール成分を含む、固体医薬製剤。
【請求項２】
前記エステトロール成分が、エステトロールである、請求項１に記載の固体医薬製剤。
【請求項３】
前記エステトロール成分が、無水エステトロールである、請求項２に記載の固体医薬製剤。
【請求項４】
前記顆粒が、前記製剤の５〜９０ｗｔ％の間を占める、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体医薬製剤。
【請求項５】
前記顆粒が、３０〜２００μｍの間の体積加重平均サイズを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の固体医薬製剤。
【請求項６】
前記顆粒が、４０〜１５０μｍの間の体積加重平均サイズを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の固体医薬製剤。
【請求項７】
前記Ｃ４〜Ｃ１２糖アルコールが、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の固体医薬製剤。
【請求項８】
前記１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤が、少なくとも３０重量％の前記１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤の粒子を含み、前記粒子がＣ４〜Ｃ６糖アルコールを含有するマトリクス中に分散している崩壊剤を含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の固体医薬製剤。
【請求項９】
前記粒子が、１０〜５０ｗｔ％の崩壊剤と、４０〜９０ｗｔ％のＣ４〜Ｃ６糖アルコールとを含有する、請求項８に記載の固体医薬製剤。
【請求項１０】
前記崩壊剤が、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、及び結晶セルロース並びにそれらの組み合わせから選択される、請求項９に記載の固体医薬製剤。
【請求項１１】
前記Ｃ４〜Ｃ６糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の固体医薬製剤。
【請求項１２】
０．０５〜１０ｍｇのプロゲストゲンを含有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の固体医薬製剤。
【請求項１３】
医療的処置に使用するため、又は、女性ホルモン補充療法に使用するためのものであって、前記使用が、前記製剤の舌下、頬側、又は唇下の投与を含む、使用のための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の固体医薬製剤。
【請求項１４】
前記使用が、少なくとも１週間の期間中に、１日１回の投与を含む、請求項１３に記載の固体医薬製剤。
【請求項１５】
女性の避妊に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の固体医薬製剤であって、前記使用が、前記医薬製剤の舌下、頬側、又は唇下の投与を含む、固体医薬製剤。
【請求項１６】
前記使用が、少なくとも１週間の期間中に、１日１回の投与を含む、請求項１５に記載の固体医薬製剤。
【請求項１７】
前記エステトロール成分、前記Ｃ４〜Ｃ１２糖アルコール、及び任意選択の１つ又は複数の他の薬学的に許容される成分の高温のポンプ注入可能混合物を提供するステップであって、前記高温のポンプ注入可能混合物が、少なくとも１０５℃の温度を有する、ステップと、
前記高温のポンプ注入可能混合物を冷却させて、Ｃ４〜Ｃ１２糖アルコールを凝固させ、前記ポンプ注入可能混合物を前記冷却前又は同冷却後に粉砕して、固体顆粒を生成するステップと、
前記顆粒と、前記１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを混合するステップと、
混合物を固体製剤に形成するステップとを含む、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の固体医薬製剤を調製する方法。
【請求項１８】
前記ポンプ注入可能混合物が、少なくとも１６０℃の温度を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記温度が１８０℃〜２４０℃である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記高温のポンプ注入可能混合物が、噴霧冷却に供されて、固体顆粒を生成する、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の技術分野】
【０００１】
本発明は、５０〜１，０００ｍｇの重量を有し、少なくとも０．１ｍｇのエステトロール、エステトロールエステル、及びそれらの組み合わせから選択されるエステトロール成分を含有する口腔内崩壊固体医薬単位剤形（ｏｒａｌｌｙ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）を提供する。この固体単位剤形は、
４〜９５ｗｔ％の顆粒と、
５〜９６ｗｔ％の、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と
からなり、
上記顆粒は、
３〜８０ｗｔ％の、エステトロール、エステトロールエステル、及びそれらの組み合わせから選択されるエステトロール成分、
２０〜９７ｗｔ％のＣ４〜Ｃ１２糖アルコール、
０〜４５ｗｔ％の、１つ又は複数の他の薬学的に許容される成分
からなる。
【０００２】
本発明の固体単位剤形は、エステトロール成分の舌下、頬側、又は唇下の投与に特に適している。
【０００３】
本発明は、前述の固体単位剤形を調製する方法も提供する。
【発明の背景】
【０００４】
エステトロールは、妊娠中にのみ胎児の肝臓で産生されるヒトのステロイドである。この天然ホルモンは、１９６５年にＤｉｃｚｆａｌｕｓｙらにより、妊婦の尿中に発見された。エステトロールは、４つのヒドロキシル基を有するエストロゲンステロイドの構造を有する。エステトロールは、胎児の肝臓において、エストラジオールとエストリオールとから、１５α−ヒドロキシラーゼ及び１６α−ヒドロキシラーゼの２つの酵素により合成される。誕生後、新生児の肝臓は、エステトロールを合成するその能力を急速に失う。これらの２つの酵素が、もはや発現されていないためである。
【０００５】
エステトロールは、胎盤から母体循環に達し、妊娠９週で既に母体の尿中に検出された。妊娠中期中に、高いレベルが、母体の血漿に見出され、非抱合型のエステトロール濃度が、妊娠末期に向かって、約１ｎｇ／ｍＬ（３ｎｍｏｌ／Ｌ超）に一定して上昇する。ここまで、エステトロールの生理学的機能は分かっていない。胎児の健康状態についてのマーカーとしてのエステトロールの有望な用途が、かなり広く研究されている。しかしながら、妊娠中の母体エステトロール血漿レベルの大きな個体内及び個体間変動のために、同マーカーとしての用途は、実現しそうになかった。
【０００６】
２００１年以降、エステトロールは、広く研究されてきた。ヒトにおいて、エステトロールは、高くて用量比例的な経口生物学的利用能と、約２８時間の長い末梢除去半減期とを有するのが示された。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究の結果から、エステトロールは、エストロゲンエチニルエストラジオール及び１７β−エストラジオールとは異なり、エストロゲン受容体に、同受容体のＥＲα型に優位性を持って、非常に選択的に結合することが示された。また、エチニルエストラジオール、特に、１７β−エストラジオールとは対照的に、エステトロールは、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ：ｓｅｘ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ）には結合せず、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＳＨＢＧの産生を刺激しない。
【０００７】
エステトロールの特性は、一連の予測的で、十分検証されている薬理学的ｉｎ  ｖｉｖｏラットモデルにおいても調査されている。これらのモデルでは、エステトロールは、膣、子宮（子宮筋及び子宮内膜の両方）、体重、骨量、骨強度、ほてり、及び排卵（阻害）においてエストロゲン作用を示した。エステトロールのこれら全ての作用は、比較可能な用量レベルにおいて、最大作用を伴って用量依存的であった。驚くべきことに、エステトロールは、抗エストロゲンタモキシフェン及び卵巣摘出同様の程度及び用量レベルで、ＤＭＢＡ乳房腫瘍モデルにおける腫瘍形成を阻害した。１７β−エストラジオールの存在下におけるエステトロールのこの抗エストロゲン作用は、ヒト乳癌細胞を使用したｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究でも観察されている。
【０００８】
エステトロールの頬側、舌下、又は唇下の投与は、数多くの特許出願、例えば、国際公開第２００２／０８９４２７５号、同第２００２／０９４２７６号、同第２００２／０９４２７８号、及び同第２００３／０１８０２６号において言及されている。頬側、舌下、又は唇下の投与用のエステトロール含有単位剤形は、これらの刊行物には記載されていない。
【０００９】
国際公開第２０１０／０３３８３２号には、エストリオール化合物と薬学的に許容されるマトリクス材料とを含む経口剤形が記載されている。同文献では、経口剤形は、頬側口腔及び／又は舌下口腔の唾液と接触した際に、少なくとも約９０％のエストリオール化合物を、約３００秒未満の時間で放出する。
【００１０】
米国特許第６，１１７，４４６号には、生体分解可能なポリマー性担体と、テストステロン及びその薬理学的に許容されるエステル、プロゲスチン、並びにエストロゲンから選択される治療的に有効量のアンドロゲン剤との圧縮錠を含み、ステロイド活性剤との組み合わせで投与するための頬側単位剤形が記載されている。実施例には、下記成分：エストロゲン、プロゲストゲン、アンドロゲン、ポリエチレンオキシド、カルボマー、及びステアリン酸マグネシウムを十分混合することにより調製された頬側単位剤形が記載されている。次に、上記混合物は、流動床造粒により造粒され、そのようにして得られた顆粒は、錠剤に圧縮された。
【００１１】
エステトロールを含有する経口単位剤形は、複数の特許公報に記載されている。
【００１２】
国際公開第２００２／０９４２７６号には、ホルモン補充療法に使用するための医薬組成物が記載されている。上記方法は、有効量のエステトロールを、このような治療を必要とする人に投与するステップを含む。上記組成物は、実際には、プロゲストゲン又は抗プロゲスチンを含有していない。国際公開第２００２／０９４２７６号には、下記配合に基づいて、１．５ｍｇのエステトロールを含有する１８５ｍｇの重量を有するエステトロール錠剤の調製が記載されている。
【００１３】
【表１】
0006447931.tif 000002
【００１４】
国際公開第２００２／０９４２７５号には、女性の性欲を向上させる方法におけるエステトロールの使用が記載されている。上記方法は、上記女性に有効量のエステトロールを投与するステップを含む。経口投与が、適切な投与方式として言及されている。この特許出願には、国際公開第２００２／０９４２７６号におけるのと同じエステトロール錠剤が記載されている。
【００１５】
国際公開第２００２／０９４２７９号には、哺乳類のメスでの避妊方法におけるエステトロールの使用が記載されている。上記方法は、上記エストロゲン成分及びプロゲストゲン成分の出産可能なメスへの、排卵を阻害するのに有効な量での経口投与を含む。１８５ｍｇのエステトロール錠剤についての下記配合が、この国際特許出願に記載されている。
【００１６】
【表２】
0006447931.tif 000003
【００１７】
国際公開第２００３／０４１７１８号には、哺乳類でのホルモン補充法におけるエステトロールの使用が記載されている。上記方法は、エステトロール及びプロゲストゲン成分の哺乳類への、低エストロゲン症の兆候を予防又は処置するのに有効な量での経口投与を含む。この特許出願には、国際公開第２００２／０９４２７９号におけるのと同じエステトロール錠剤が記載されている。
【００１８】
国際公開第２００７／０８１２０６号には、哺乳類での急性血管傷害を処置する方法におけるエステトロールの使用が記載されている。上記方法は、上記哺乳類に、要求に応じて、上記哺乳類に有効量のエステトロールを経口投与するステップを含む。この特許出願には、カプセル剤当たりに１００ｍｇのエステトロール及び２５ｍｇのクエン酸シルデナフィルを含有する硬質ゼラチンカプセル剤の調製が記載されている。
【００１９】
国際公開第２００８／１５６３６５号には、新生児における胎便吸引症候群（ＭＡＳ：Ｍｅｃｏｎｉｕｍ  Ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の処置におけるエステトロールの使用が記載されている。上記処置は、生後７日以内の新生児に、有効量のエストロゲンを投与するステップを含む。この国際特許出願には、少なくとも１μｇのエストロゲンを含む新生児に使用するための坐剤が記載されている。上記坐剤は、１０ｍｍ未満の最大径及び０．５ｇ未満の重量により、更に特徴付けられる。この坐剤に含有される賦形剤は、体温で溶ける脂質材料をベースとしていてもよく、又は水と接触した際に溶解又は崩壊する親水性成分をベースとしていてもよい。
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、エステトロール成分を含有する口腔内崩壊固体医薬単位剤形を提供する。上記単位剤形は、高充填のエステトロール成分を含み、水性環境において、エステトロールを急速に放出する。上記固体単位剤形は、製造が容易であり、舌下、頬側、又は唇下の投与に完全に適している。舌下、頬側、及び唇下の投与はそれぞれ、エステトロール成分が、消化器系を通過する必要がなく、初回通過肝臓暴露を避けるという利点を提供する。
【００２１】
本発明に基づく固体単位剤形は、５０〜１，０００ｍｇの間の重量を有し、
４〜９５ｗｔ％の顆粒と、
５〜９６ｗｔ％の、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と
からなり、
上記顆粒は、
３〜８０ｗｔ％の、エステトロール、エステトロールエステル、及びそれらの組み合わせから選択されるエステトロール成分、
２０〜９７ｗｔ％のＣ４〜Ｃ１２糖アルコール、
０〜４５ｗｔ％の、１つ又は複数の他の薬学的に許容される成分
からなり、
固体医薬単位剤形は少なくとも０．１ｍｇのエステトロール成分を含む。
【００２２】
唾液中でのエステトロール成分の急速かつ完全な溶出は、固体単位剤形の舌下、頬側、又は唇下の投与による、上記成分の効率的な送達に必須である。本発明者らは、理論に拘束されることを望むものではないが、エステトロール成分及び糖アルコールを含有する顆粒は、舌下、頬側、又は唇下の投与中での唾液におけるエステトロール成分の効率的な放出に寄与する。唾液と接触した際、賦形剤又は単位剤形が、急速に溶解することにより、エステトロール成分及び糖アルコールを含有する顆粒を放出する。これらの顆粒は、一旦放出されると、糖アルコールの水溶性のために、急速に崩壊し、これにより、エステトロール成分が、唾液中に分散するのが可能となる。その後、エステトロール成分は、口腔内の粘膜組織から迅速に吸収され、血液循環に入るであろう。
【００２３】
本発明は、
エステトロール成分、Ｃ４〜Ｃ１２糖アルコール、及び任意選択の１つ又は複数の他の薬学的に許容される成分の高温のポンプ注入可能混合物（ｐｕｍｐａｂｌｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ）を提供するステップであって、上記高温のポンプ注入可能混合物が、少なくとも１０５℃の温度を有する、ステップと、
高温のポンプ注入可能混合物を冷却させて、Ｃ４〜Ｃ１２糖アルコールを凝固させ、ポンプ注入可能混合物を上記冷却前又は同冷却後に粉砕して、固体顆粒を生成するステップと、
顆粒と、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを混合して、混合物を固体単位剤形に形成するステップとを含む、前述の固体単位剤形を調製する方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１−１】１ａ、１ｂ、１ｃ、及び１ｄは、２種類のエステトロール及びマンニトール含有顆粒、エステトロール一水和物、及びマンニトールについて得られた示差走査熱量計（ＤＳＣ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｏｍｅｔｒｙ）曲線を示す。
【図１−２】１ａ、１ｂ、１ｃ、及び１ｄは、２種類のエステトロール及びマンニトール含有顆粒、エステトロール一水和物、及びマンニトールについて得られた示差走査熱量計（ＤＳＣ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｏｍｅｔｒｙ）曲線を示す。
【図２】図２は、前述の顆粒、エステトロール一水和物、及びマンニトールそれぞれを、２５℃でのｘ線粉末回折分析に供した際に得られた回折パターンを示す。
【図３】図３は、エステトロール一水和物を、４０℃及び１７０℃でのｘ線粉末回折分析に供した際に得られた回折パターンを示す。
【発明の詳細な説明】
【００２５】
本発明の第１の態様は、５０〜１，０００ｍｇの間の重量を有する口腔内崩壊固体医薬単位剤形であって、
４〜９５ｗｔ％の顆粒と、
５〜９６ｗｔ％の、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と
からなり、
上記顆粒は、
３〜８０ｗｔ％の、エステトロール、エステトロールエステル、及びそれらの組み合わせから選択されるエステトロール成分、
２０〜９７ｗｔ％のＣ４〜Ｃ１２糖アルコール、
０〜４５ｗｔ％の、１つ又は複数の他の薬学的に許容される成分
からなり、
固体医薬単位剤形は少なくとも０．１ｍｇのエステトロール成分を含む、固体単位剤形に関する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「エステトロール」は、１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１５α，１６α，１７β−テトロール又は１５α−ヒドロキシエストリオール及びエステトロールの水和物、例えば、エステトロール一水和物を意味する。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「顆粒」は、２０〜５００μｍの範囲の直径を有する粒子を意味する。固体単位剤形中の顆粒の直径を評価する際、特に単位剤形が、例えば、圧縮により調製されている場合、顆粒は、互いに直接接触している場合があることを理解しなければならない。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「糖アルコール」は、一般式Ｈ（ＨＣＨＯ）ｎＨ又はＣ６Ｈ１１Ｏ６−ＣＨ２−（ＨＣＨＯ）ｏＨを有するポリオールを意味する。大部分の糖アルコールは、５個又は６個の炭素鎖を有する。大部分の糖アルコールは、ペントース（五炭糖）及びヘキソース（六炭糖）それぞれに由来するためである。他の糖アルコールは、二糖類に由来する場合があり、典型的には、１１個又は１２個の炭素原子を含有する。１２個の炭素原子を含有する糖アルコールの例としては、グルコースマンニトール及びグルコースソルビトールが挙げられる。エリスリトールは、４つの炭素原子のみを含有する、天然由来の糖アルコールである。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「舌下」は、エステトロール成分が、舌下の組織を通して血液に拡散する、薬理学的な投与経路を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「頬側」は、エステトロール成分が、頬裏（頬粘膜）と歯／歯茎との間の口腔内領域である頬前庭の組織を通して血液に拡散する、薬理学的な投与経路を意味する。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「唇下」は、エステトロール成分が、唇と歯肉との間に置かれる、薬理学的な投与経路を意味する。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「固体分散体」は、固体担体マトリクス内に分散又は溶解しているエステトロール成分を含有する組成物を意味する。種々の種類の固体分散体が、エステトロール成分及び担体の物理的形態に基づいて区別され得る。エステトロール成分は、相分離結晶又は非晶性粒子としての担体中に懸濁されるか、又は、エステトロール成分は、（非晶性）薬剤と担体との均質な分子混合物として存在するかのいずれかである。担体は、非晶性又は結晶性の状態で存在し得る。固体分散体の更なる情報は、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  Ａｄｄｒｅｓｓ  Ｌｏｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２０１３）６５，４１６〜４４５に見出すことができる。
【００３３】
本発明に包含される固体単位剤形の例としては、錠剤、糖衣錠、ロゼンジ、及びフィルムが挙げられる。好ましい実施形態に基づいて、単位剤形は、錠剤であり、最も好ましくは、圧縮錠である。
【００３４】
固体単位剤形は、典型的には、６０〜９００ｍｇの間、より好ましくは、７５〜７５０ｍｇの間、最も好ましくは、１００〜５００ｍｇの間の重量を有する。
【００３５】
本発明の固体単位剤形は、単位剤形が口腔内に導入され、唾液と接触した場合、エステトロール成分が、急速に放出されるという利点を提供する。単位剤形からのエステトロール成分の放出速度は、実施例に記載されている溶出試験を使用して、適切に決定することができる。本発明の固体単位剤形は、前述の溶出試験に供された場合、典型的には、少なくとも５０％、より好ましくは、少なくとも７０％、最も好ましくは、少なくとも８０％のエステトロール成分を、５分後に放出する。
【００３６】
エステトロール成分及び糖アルコールを含有する顆粒は、典型的には、単位剤形の５〜９０ｗｔ％の間を占める。より好ましくは、上記顆粒は、単位剤形の８〜７５ｗｔ％、より好ましくは、１０〜５０ｗｔ％を占める。
【００３７】
エステトロール成分及び糖アルコールを含有する顆粒は、好ましくは、３０〜２００μｍの間、より好ましくは、４０〜１５０μｍの間、最も好ましくは、５０〜１２０μｍの間の体積加重平均サイズを有する。
【００３８】
顆粒は、典型的には、５〜５０ｗｔ％、より好ましくは、６〜３０ｗｔ％、最も好ましくは、７〜２５ｗｔ％のエステトロール成分を含有する。
【００３９】
Ｃ４〜Ｃ１２糖アルコールは、典型的には、３０〜９５ｗｔ％、より好ましくは、５０〜９４ｗｔ％、最も好ましくは、７５〜９３ｗｔ％の濃度で、顆粒中に含有される。
【００４０】
顆粒が、少なくとも５０ｗｔ％、より好ましくは、少なくとも６５ｗｔ％、最も好ましくは、少なくとも７５ｗｔ％の水溶性結晶マトリクスを含有する場合、唾液中における顆粒からのエステトロール成分の放出が促進される。
【００４１】
固体単位剤形は、好ましくは、少なくとも１ｗｔ％、より好ましくは、２〜４０ｗｔ％、最も好ましくは、２．２〜１５ｗｔ％のエステトロール成分を含む。
【００４２】
固体単位剤形に含有されるエステトロール成分の量は、好ましくは、０．３〜１００ｍｇ、より好ましくは、０．５〜４０ｍｇ、最も好ましくは、１〜２０ｍｇの範囲内にある。
【００４３】
本発明のエステトロール成分は、好ましくは、エステトロール、エステトロールのエステルからなる群から選択される、ここで、少なくとも１つのヒドロキシル基の水素原子は、１〜２５個の炭素原子の炭化水素カルボン酸、スルホン酸、又はスルファミン酸及びそれらの組み合わせのアシル基により置き換えられている。更により好ましくは、エステトロール成分は、エステトロール（エステトロール水和物を含む）である。より好ましくは、エステトロール成分は、無水エステトロールである。
【００４４】
無水エステトロールは、無水エステトロールが、エステトロール一水和物より唾液中で急速に溶解するという利点を提供する。この利点は、結晶エステトロール一水和物より唾液中で明らかに急速に溶解する、結晶無水エステトロールに特に当てはまる。
【００４５】
無水エステトロールは、非常に吸湿性である。しかしながら、本発明者らは、本発明の固体単位剤形の顆粒中に含有される無水エステトロールが、非常に安定である、すなわち、単位剤形が数週間大気と直接接触したままであっても、無水エステトロールが無水のままであることを発見した。
【００４６】
エステトロール成分は、好ましくは、結晶状態で顆粒中に含有される。
【００４７】
特に好ましい実施形態に基づいて、顆粒は、Ｃ４〜Ｃ１２糖アルコールを含有するマトリクス中でのエステトロール成分の固体分散体を含む。典型的には、エステトロール成分を含有する分散相は、５μｍ未満、より好ましくは、５００ｎｍ未満、最も好ましくは、２５０ｎｍ未満の体積加重平均径を有する。
【００４８】
エステトロール含有顆粒は、好ましくは、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、及びそれらの組み合わせから選択されるＣ４〜Ｃ１２糖アルコールを含有する。更により好ましくは、糖アルコールは、マンニトール、エリスリトール、及びそれらの組み合わせから選択される。最も好ましくは、糖アルコールは、マンニトールである。
【００４９】
Ｃ４〜Ｃ１２糖アルコールは、好ましくは、結晶状態で顆粒中に含有される。
【００５０】
エステトロール成分及びＣ４〜Ｃ１２糖アルコールは、典型的には、１：１〜１：５０、より好ましくは、２：３〜１：２５、最も好ましくは、１：２〜１：１０の範囲内にある重量比で、顆粒中に含有される。
【００５１】
エステトロール成分及びＣ４〜Ｃ１２糖アルコール以外に、顆粒は、１つ又は複数の他の薬学的に許容される成分を含有してもよい。このような他の薬学的に許容される成分の例としては、ステロイドホルモン（エステトロール成分以外）、ビタミン類、崩壊剤、粘膜付着剤、充填材、及びそれらの組み合わせが挙げられる。典型的には、１つ又は複数の他の薬学的に許容される成分は、顆粒の３０ｗｔ％以下、より好ましくは、１５ｗｔ％以下、最も好ましくは、５ｗｔ％以下を占める。
【００５２】
本発明の固体単位剤形は、好ましくは、０．０５〜１０ｍｇ、より好ましくは、０．１〜５ｍｇの１つ又は複数のプロゲストゲン、好ましくは、プロゲステロン、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチステロン、ノルエスチステロン−アセテート（ＮＥＴＡ：ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎ−ａｃｅｔａｔｅ）、ジドロゲステロン、ドロスピレノン、３−ベータ−ヒドロキシデソゲストレル、３−ケトデソゲストレル（＝エトノゲストレル）、１７−デアセチルノルゲスチメート、１９−ノルプロゲステロン、アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、アナゲストン、クロルマジノン、シプロテロン、デメゲストン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン、エチノジオールジアセテート、フルロゲストンアセテート、ガストリノン、ゲストデン、ゲストリノン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、リネストレノール（＝リノエストレノール）、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、ネストロン、ノメゲストロール、ノメゲストロール−アセテート（ＮＯＭＡＣ：ｎｏｍｅｇｅｓｔｒｏｌ−ａｃｅｔａｔｅ）、ノルエチンドロン（＝ノルエチステロン）、ノルエチノドレル、ノルゲストレル（ｄ−ノルゲストレル及びｄｌ−ノルゲストレルを含む）、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、プロゲステロン、キンゲスタノール、（１７アルファ）−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オン、チボロン、トリメゲストン、アルゲストンアセトフェニド、ネストロン、プロメゲストン、１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル、１９−ノル−１７ヒドロキシプロゲステロン、１７アルファ−エチニル−テストステロン、１７アルファ−エチニル−１９−ノル−テストステロン、ｄ−１７ベータ−アセトキシ−１３ベータ−エチル−１７アルファ−エチニル−ゴン−４−エン−３−オンオキシム、及びこれらの化合物のプロドラッグから選択される１つ又は複数のプロゲストゲンを含有する。好ましくは、本発明に基づいて使用される１つ又は複数のプロゲストゲンは、プロゲステロン、デソゲストレル、エトノゲストレル、ゲストデン、ジエノゲスト、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチステロン、ノルエチステロン−アセテート（ＮＥＴＡ）、ノメゲストロール、ノメゲストロール−アセテート（ＮＯＭＡＣ）、ドロスピレノン、トリメゲストン、ネストロン、及びジドロゲステロンからなる群から選択される。
【００５３】
本発明に基づく固体単位剤形は、好ましくは、０．０５〜１００ｍｇ、より好ましくは、０．１〜５０ｍｇの１つ又は複数のアンドロゲン、好ましくは、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ：ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ）、ＤＨＥＡ−サルフェート（ＤＨＥＡＳ：ＤＨＥＡ−ｓｕｌｐｈａｔｅ）、テストステロンエステル（例えば、テストステロンウンデカノエート、テストステロンプロピオネート、テストステロンフェニルプロピオネート、テストステロンイソヘキサノエート、テストステロンエナンテート、テストステロンブカネート、テストステロンデカノエート、テストステロンブシクレート）、メチルテストステロン、メステロロン、スタノゾロール、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アンドロスタンジオール、メテノロン、フルオキシメステロン、オキシメステロン、メタンドロステノロール、ＭＥＮＴ、及びこれらの化合物のプロドラッグから選択される１つ又は複数のアンドロゲンを含有する。最も好ましくは、１つ又は複数のアンドロゲンは、テストステロン、ＤＨＥＡ、及びＭＥＮＴからなる群から選択される。
【００５４】
固体単位剤形中で顆粒と組み合わせられる１つ又は複数の他の薬学的に許容される賦形剤としては、好ましくは、１つ又は複数の下記賦形剤：Ｃ４〜Ｃ１２糖アルコール、クロスポビドン、（低置換）ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、ラクトース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせが挙げられる。特に好ましい実施形態に基づいて、前述の賦形剤は合わせて、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤の少なくとも５０ｗｔ％、より好ましくは、少なくとも８０ｗｔ％、最も好ましくは、少なくとも８５ｗｔ％を構成する。
【００５５】
特に好ましい実施形態に基づいて、エステトロール成分を含有する顆粒を除いて、固体単位剤形に含有される１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤は、実質的な量のＣ４〜Ｃ６糖アルコールも含有する。Ｃ４〜Ｃ６糖アルコールは、上記１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤の２０〜９０ｗｔ％、より好ましくは、３０〜７０ｗｔ％、最も好ましくは、３５〜６５ｗｔ％を占めるのが有利である。
【００５６】
後者のＣ４〜Ｃ６糖アルコールは、好ましくは、マンニトール、キシリトール、及びそれらの組み合わせから選択される。特に好ましい実施形態に基づいて、マンニトールは、顆粒を除く固体単位剤形に含有される１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤の１５〜７０ｗｔ％、最も好ましくは、２５〜６０ｗｔ％を占める。
【００５７】
別の好ましい実施形態に基づいて、固体単位剤形は、５．５０ｗｔ％、より好ましくは、８〜４０ｗｔ％、最も好ましくは、１０〜３０ｗｔ％のクロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、及び結晶セルロース、並びにそれらの組み合わせから選択される崩壊剤を含有する。特に好ましい実施形態に基づいて、崩壊剤は、クロスポビドン、結晶セルロース、及びそれらの組み合わせから選択される。
【００５８】
エステトロール成分を含有する顆粒を除いて、固体単位剤形に含有される１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも３０重量％、より好ましくは、少なくとも５０重量％の上記１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤の粒子を含み、上記粒子が好ましくは、Ｃ４〜Ｃ６糖アルコールを含有するマトリクス中に分散している崩壊剤を含有する。好ましくは、これらの粒子は、１０〜５０ｗｔ％の崩壊剤と、４０〜９０ｗｔ％のＣ４〜Ｃ６糖アルコールを含有する。更により好ましくは、前述の粒子は、１０〜５０ｗｔ％の崩壊剤と、４０〜８５ｗｔ％のマンニトールとを含有する。前述の粒子は、典型的には、５０〜３００μｍ、最も好ましくは、７０〜２００μｍの体積加重平均粒子サイズを有する。Ｆ−メルト（Ｆ−Ｍｅｌｔ）（登録商標）（Ｆｕｊｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．）は、Ｃ４〜Ｃ６糖アルコール（マンニトール及びキシリトール）を含有するマトリクス中に分散している崩壊剤を含有する、市販の粒子材料の例である。ルディフラッシュ（Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ）（登録商標）（ＢＡＳＦ）は、Ｃ４〜Ｃ６糖アルコール（マンニトール）のマトリクス中に分散している崩壊剤を含有する、市販の粒子材料の別の例である。
【００５９】
本発明の別の態様は、医療的処置、女性のホルモン補充療法、又は女性の避妊における前述の固体単位剤形の使用に関し、上記使用は、本単位剤形の舌下、頬側、又は唇下の投与を含む。本発明の固体単位剤形が適切に使用され得る医療的処置の例としては、骨粗しょう症の処置並びに、子宮内膜症、乳癌、又は前立腺癌のエストロゲン補充療法が挙げられる。好ましい実施形態に基づいて、固体単位剤形は、女性ホルモン補充療法又は女性の避妊に使用される。最も好ましくは、固体剤形は、特に、外陰膣萎縮症及び／又は血管運動兆候を処置する女性のホルモン補充療法に使用される。
【００６０】
外陰膣萎縮症を処置するために、単位剤形は、好ましくは、少なくとも０．０５ｍｇのエステトロール成分を提供するのに十分な量で投与される。より好ましくは、投与される単位剤形は、少なくとも０．１ｍｇ、最も好ましくは、少なくとも０．２ｍｇのエステトロール成分を提供する。外陰膣萎縮症の処置において、単位剤形は、好ましくは、５ｍｇ以下、より好ましくは、２ｍｇ以下、最も好ましくは、１ｍｇ以下のエステトロール成分を提供する量で投与される。
【００６１】
血管運動兆候を処置するために、単位剤形は、好ましくは、少なくとも１ｍｇのエステトロール成分を提供するのに十分な量で投与される。より好ましくは、投与される単位剤形は、少なくとも２ｍｇ、最も好ましくは、少なくとも５ｍｇのエステトロール成分を提供する。血管運動兆候の処置において、単位剤形は、好ましくは、１００ｍｇ以下、より好ましくは、４０ｍｇ以下、最も好ましくは、２０ｍｇ以下のエステトロール成分を提供する量で投与される。
【００６２】
典型的には、固体単位剤形のこれらの使用は、少なくとも１週間、より好ましくは、少なくとも２週間の期間中に、１日１回の単位剤形の投与を含む。これらの期間中、固体単位剤形は、好ましくは、日量少なくとも０．０５ｍｇ、より好ましくは、０．１〜４０ｍｇ、最も好ましくは、０．２〜２０ｍｇのエステトロール成分を提供するように投与される。
【００６３】
外陰膣萎縮症を処置するために、単位剤形は、好ましくは、日量少なくとも０．０５ｍｇのエステトロール成分を提供するように投与される。より好ましくは、単位剤形は、日量０．１〜５ｍｇ、最も好ましくは、０．２〜２ｍｇのエステトロール成分を提供するように投与される。
【００６４】
血管運動兆候を処置するために、単位剤形は、好ましくは、日量少なくとも１ｍｇのエステトロール成分を提供するように投与される。より好ましくは、単位剤形は、日量２〜２０ｍｇ、最も好ましくは、５〜４０ｍｇのエステトロール成分を提供するように投与される。
【００６５】
本発明の更に別の態様は、本明細書において先に記載されている固体単位剤形を調製する方法に関する。上記方法は、下記ステップを含む。
エステトロール成分、Ｃ４〜Ｃ１２糖アルコール、及び任意選択の１つ又は複数の他の薬学的に許容される成分の高温のポンプ注入可能混合物を提供するステップであって、上記高温のポンプ注入可能混合物が、少なくとも１０５℃の温度を有する、ステップと、
高温のポンプ注入可能混合物を冷却させて、Ｃ４〜Ｃ１２糖アルコールを凝固させ、ポンプ注入可能混合物を上記冷却前又は同冷却後に粉砕して、固体顆粒を生成するステップと、
顆粒と、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを混合するステップと、
混合物を固体単位剤形に形成するステップ。
【００６６】
本方法に利用されるエステトロール成分は、好ましくは、エステトロール（エステトロール水和物を含む）である。更により好ましくは、エステトロール成分は、無水エステトロール及びエステトロール一水和物から選択される。最も好ましくは、エステトロール成分は、エステトロール一水和物である。
【００６７】
本発明者らは、本方法により、エステトロール一水和物から開始して、無水エステトロールを含有する固体剤形を調製することができることを、予期せず発見した。高温での高温のポンプ注入可能混合物の調製中に、エステトロール一水和物は、その無水状態に脱水されると考えられる。
【００６８】
本調製法に利用されるＣ４〜Ｃ１２糖アルコールは、好ましくは、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、及びそれらの組み合わせから選択される。更により好ましくは、上記糖アルコールは、マンニトール、エリスリトール、及びそれらの組み合わせから選択される。最も好ましくは、糖アルコールは、マンニトールである。
【００６９】
高温のポンプ注入可能混合物は、エステトロール成分及びＣ４〜Ｃ１２糖アルコールを含有するブレンドを、Ｃ４〜Ｃ１２糖アルコールの融点を上回る温度、例えば、少なくとも１６０℃、より好ましくは、少なくとも１７０℃、最も好ましくは、少なくとも１８０℃の温度に加熱することにより、適切に調製され得る。
【００７０】
或いは、Ｃ４〜Ｃ１２糖アルコールは、上記糖アルコールの融点を上回る温度（例えば、少なくとも１６０℃、好ましくは、少なくとも１７０℃、最も好ましくは、少なくとも１８０℃の温度）に加熱され、その後、エステトロール成分が、糖アルコールに添加される。
【００７１】
高温のポンプ注入可能混合物は、典型的には、少なくとも１６０℃、より好ましくは、少なくとも１７０℃、最も好ましくは、少なくとも１８０℃の温度を有する。
【００７２】
特に好ましい実施形態に基づいて、エステトロール成分を含有する高温のポンプ注入可能混合物の温度は、エステトロール成分の融点を下回って維持される。典型的には、高温のポンプ注入可能混合物の温度は、２４０℃を下回って、より好ましくは、２３０℃を下回って、最も好ましくは、２２５℃を下回って維持される。
【００７３】
高温のポンプ注入可能混合物は、好ましくは、エステトロール成分を溶融糖アルコール全体で非常に微細な粒子として均質に分散させるために、十分に混合される。
【００７４】
本方法の特に好ましい実施形態に基づいて、高温のポンプ注入可能混合物は、噴霧冷却に供されて、固体顆粒を生成する。ここで、用語「噴霧冷却」は、ポンプ注入可能混合物が冷えた大気中及び／又は冷えた表面上に噴霧される手法を意味する。この場合、噴霧粒子から冷えた大気中及び／又は冷えた表面への熱移動により、これらの粒子が凝固する。
【００７５】
顆粒と１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤との混合物を、固体単位剤形に形成するステップは、好ましくは、この混合物の圧密化を含む。
【００７６】
圧密性は、粉末床が機械的に強い錠剤を形成する能力である。一方、圧縮性は、粉末床が圧縮され結果的に体積が減少する能力である。医薬粉末に適用可能な圧密化は、加えられた力による、二相（粒子状固体−気体）系における圧縮及び緻密化の同時処理からなる。緻密化は、粒子／粒子相互作用の結果としての、材料の機械的強度の増大を意味する。
【００７７】
本方法により得られた固体単位剤形は、種々の方法で包装され得る。好ましくは、単位剤形は、少なくとも１４個の単位剤形を含有するブリスターパックに包装される。
【００７８】
本発明は、以下の非限定的な実施例により、更に例示される。
【実施例】
【００７９】
実施例１
２．５ｗｔ％のエステトロールを含有する錠剤を、以下に記載した方法により調製した。
【００８０】
マンニトール（融点１６８℃）を、加熱浴により２００℃に加熱した。エステトロール一水和物粉末（体積加重平均径≒７５μｍ）を、混合物がエステトロール及びマンニトールを１：５の重量比で含有するまで、攪拌下において、溶融したマンニトールに徐々に添加した。
【００８１】
溶融した混合物を、噴霧冷却装置（プロセプト（ＰｒｏＣｅｐｔ）Ｒ＆Ｄ  噴霧乾燥器）に、３ｇ／分の速度で導入した。同時に、５℃の温度を有する冷却空気を、５００ｌ／分の速度で導入した。４．７ｌ／分のノズル気流を使用して、溶融した混合物を、１．２ｍｍの内径を有する二流体ノズルを通して噴霧冷却装置に導入した。
【００８２】
そのようにして得られた顆粒は、約１００μｍの体積加重平均径を有した。
【００８３】
表１に示した配合表に基づき、前述のマンニトール−エステトロール顆粒を使用して、錠剤化混合物を調製した。
【表３】
0006447931.tif 000004
【００８４】
顆粒と賦形剤とを、自由落下混合機中で１５分間混合し、その後、エクセンタープレス（Ｅｘｃｅｎｔｅｒ  ｐｒｅｓｓ）を使用して１００ｍｇの錠剤に圧縮した。各錠剤には、２．５ｍｇのエステトロールが含まれた。
【００８５】
錠剤のＨＰＬＣ分析から、錠剤中の不純物レベルが非常に低いことが示された。
【００８６】
実施例２
２．４９ｗｔ％のエステトロールを含有する錠剤を、以下に記載した方法により調製した。
【００８７】
エステトロールとマンニトールとを１：１０の重量比で含有する顆粒を、実施例１に記載した手法により調製した。
【００８８】
表２に示した配合表に基づき、前述の顆粒を使用して、錠剤化混合物を調製した。
【表４】
0006447931.tif 000005
【００８９】
顆粒と賦形剤とを、自由落下混合機中で１５分間混合し、その後、エクセンタープレスを使用して１００ｍｇの錠剤に圧縮した。各錠剤には、約２．５ｍｇのエステトロールが含まれた。
【００９０】
錠剤のＨＰＬＣ分析から、錠剤中の不純物レベルが非常に低いことが示された。
【００９１】
実施例３
実施例１の錠剤を、以下に記載した溶出試験に供した。
【００９２】
溶出装置
パドル及びバスケット溶出検査機であるバンケル（Ｖａｎｋｅｌ）ＶＫ  ７０１０又はＶＫ  ７０２５、オートサンプラＶＫ  ８０００、１０００ｍＬの溶出容器、及び多孔性ミクロンフィルタ（３５ピン）
【００９３】
溶出媒体
９，０００ｍｌの脱ミネラル水を、１０，０００ｍｌの容積測定フラスコに移す。
６８．０５ｇのＫＨ２ＰＯ４及び８．６９ｇのＮａＯＨを添加し、全てが溶解するまで溶液を攪拌する。
溶液を混合し、必要に応じて、ｐＨを、ＮａＯＨ又はリン酸により６．８に調節し、脱ミネラル水である体積にする。
【００９４】
溶出手順
９００ｍｌの溶出媒体を、パドル装置の各容器に移す。
装置を組み立て、媒体を３７±０．５℃に温め、温度計を取り外す。
パドルの回転を開始する前に、６個の容器それぞれの底に１つの錠剤を入れる。
直ちにパドルの回転を開始する。
５０ｒｐｍの攪拌速度を使用する。
完全な溶出プロファイルのために、溶出容器から、５、１０、２０、３０、４５、６０、７５、及び９０分後に、５ｍｌのサンプルを採取する。溶出媒体の表面とパドルブレードの上部との間の中ほどで、容器壁から１０ｍｍ未満でない位置から、サンプルを採取する。取り出した溶出容量を、新たな溶出媒体で置き換えない。
参照としてエステトロールストック溶液を使用するＨＰＬＣにより、サンプル中のエステトロール濃度を測定した。
【００９５】
移動相（ＭＰ：ｍｏｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ）であるリン酸バッファーの調製
１．１５ｇのＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（１０ｍＭ）を１，０００ｍｌの脱ミネラル水に移し、それを溶解させ、リン酸により、ｐＨを３．０に調節する。
【００９６】
ＨＰＬＣ装置
第四級溶媒送達システム、可変容量注入器、温度制御オートサンプラ、カラムサーモスタット、及びフォトダイオードアレイ検出器２９９６（全てＷａｔｅｒｓより）からなるＡｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５分離モジュール
分析カラム：シンメトリ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ１８、３．９×１５０ｍｍ、ｄｐ＝５μｍ（Ｗａｔｅｒｓより）
ガードカラム：セキュリティ（Ｓｅｃｕｒｉｔｙ）ガードカラム  Ｃ１８、４×３ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ  ２８０ｎｍ
カラム温度：３０℃
オートサンプラ温度：１０℃
注入量：１００μＬ
ランタイム：１２分
【００９７】
【表５】
0006447931.tif 000006
【００９８】
溶出試験を、３回反復で行った。そのようにして得られた平均結果を、表３に示す。
【表６】
0006447931.tif 000007
【００９９】
実施例４
実施例２の錠剤を、実施例３に記載した溶出試験に供した。
【０１００】
溶出試験を、３回反復で行った。そのようにして得られた平均結果を、表４に示す。
【表７】
0006447931.tif 000008
【０１０１】
実施例５
実施例１及び２に記載したエステトロール及びマンニトールを含有する顆粒を、示差走査熱量計（ＤＳＣ）により分析した。エステトロール一水和物及びマンニトールを、同じＤＳＣ分析に供した。これらのＤＳＣ分析の結果を、図１−１及び１−２の１ａ〜１ｄに示す。
【０１０２】
エステトロール一水和物についてのＤＳＣ曲線（図１−１の１ｂ）は、エステトロール一水和物の脱水が７０〜１２５℃の間で起こり、続けて、無水エステトロールが２４１．５℃付近で溶融したことを示す。無水エステトロールは、溶融に基づいて分解した。
【０１０３】
これらの図から、マンニトールは、顆粒中に結晶状態で存在し、エステトロールは、無水結晶状態で存在するとまとめることができる。
【０１０４】
実施例６
実施例１及び２の顆粒、エステトロール一水和物、並びにマンニトールを、ｘ線粉末回折分析に２５℃で供した。結果を、図２に示す。実施例１及び２の顆粒の回折パターンをそれぞれ、パターン２及び１と示す。エステトロール一水和物及びマンニトールの回折パターンをそれぞれ、パターン３及び４と示す。
【０１０５】
加えて、エステトロール一水和物を、ｘ線粉末回折分析に４０℃及び１７０℃で供した。結果を、図３に示す。４０℃で得られた回折パターンは、パターン２に対応する。１７０℃で得られた回折パターンは、パターン１に対応する。
【０１０６】
全てのサンプルで、サンプルの結晶度を示すブラッグピークが示された。
【０１０７】
マンニトールのディフラクトグラムは、ベータ−多形のものである。
【０１０８】
実施例１及び２の顆粒のディフラクトグラムは、エステトロール一水和物及びマンニトールのブラッグピークとは異なるブラッグピークを示す。このことは、噴霧冷却中又は同噴霧冷却後に、異なる相（結晶状態）の形成を示している。
【０１０９】
４０℃及び１７０℃でのエステトロール一水和物のディフラクトグラムは、異なる結晶構造が、より高い温度における一水和物の脱水に基づいて形成されていることを示す。
【０１１０】
実施例７
１０ｍｇのエステトロールを含有する２００ｍｇの錠剤を、以下に記載した方法により調製した。
【０１１１】
マンニトール（融点１６８℃）を、加熱浴により２００℃に加熱した。エステトロール一水和物粉末（体積加重平均径≒７５μｍ）を、混合物がエステトロール及びマンニトールを１：９の重量比で含有するまで、攪拌下において、溶融したマンニトールに徐々に添加した。
【０１１２】
溶融した混合物を、噴霧冷却装置（プロセプト  Ｒ＆Ｄ  噴霧乾燥器）に、１５ｇ／分の速度で導入した。同時に、５℃の温度を有する冷却空気を、２５０ｌ／分の速度で導入した。７ｌ／分のノズル気流を使用して、溶融した混合物を、１．２ｍｍの内径を有する二流体ノズルを通して噴霧冷却装置に導入した。
【０１１３】
そのようにして得られた顆粒は、約９０μｍの体積加重平均径を有した。
【０１１４】
表５に示した錠剤の配合表に基づき、前述のマンニトール−エステトロール顆粒を使用して、錠剤化混合物を調製した。
【表８】
0006447931.tif 000009
【０１１５】
顆粒と賦形剤とを、Ｖブレンダー中において、１５ｒｐｍで１５分間混合した。次に、混合物を、８００μｍのレッシュ（Ｒｅｔｓｃｈ）ふるいでふるい分けした。ふるい分け後、ブレンドを、再度Ｖブレンダーに移し、再度１５ｒｐｍで１５分間混合した。
【０１１６】
その後、コルシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＸＰ１シングルパンチ錠剤プレスで、直径６．５ｍｍ及びパンチカップ深さ０．２６を有する丸型パンチを使用して、ブレンドを圧縮した。充填深さを、２００ｍｇの錠剤重量となるように調節した。速度を、１分当たりに３０ストロークに設定した。変動する種々の圧縮力を使用して、ブレンドを圧縮した。錠剤化設定の概観を、表６に提供する。
【表９】
0006447931.tif 000010
【０１１７】
そのようにして得られた錠剤の、摩損度（ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ）及び崩壊時間を、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第８編に記載されているプロトコルに従って決定した。
これらの測定結果を、表７に示す。
【表１０】
0006447931.tif 000011
【０１１８】
実施例８
ランダム化非盲検単一用量二周期クロスオーバー薬物動態試験を行って、２個の１００ｍｇの錠剤（それぞれ、５ｍｇのエステトロールを含有し、実施例７に記載した錠剤と同じ組成を有する）で投与した１０ｍｇのエステトロールの舌下での生物学的利用能を、１０ｍｇのエステトロールを含有する８３ｍｇの錠剤に含有されたエステトロールの経口での生物学的利用能と比較した。これらの錠剤を、健常な閉経後の女性ボランティアに、絶食下において舌下又は経口投与した。
【０１１９】
１２名の健常な閉経後の女性対象を、下記評価基準：白人、４５〜６５歳の年齢（両端を含む）、非喫煙者又は過去に喫煙者であった者（投与前の少なくとも６か月）、肥満度指数（ＢＭＩ：ｂｏｄｙ−ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ）＝１８．５〜３０ｋｇ／ｍ２（スクリーニング時を含む）に基づいて選択する。
【０１２０】
試験の第一及び第二期の開始時に、０７：００ａｍ〜０７：２８ａｍの間に、６名の対象に、２個のエステトロール錠剤（それぞれ錠剤重量１００ｍｇ；５ｍｇのエステトロール）を投与することにより、エステトロールの舌下製剤の単一用量を投与し、６名の対象に、１個のエステトロール錠剤（錠剤重量８３ｍｇ、１０ｍｇのエステトロール）を投与することにより、経口エステトロール製剤の単一経口用量を投与し、２００ｍｌの水と共に摂取させた。
【０１２１】
対象は、錠剤投与前の少なくとも１０時間と、投与後の少なくとも４時間の絶食を必要とする。水又は飲料を飲むのも、薬剤投与前１時間以内は許可されない。対象に、２００ｍｌの水を錠剤投与の１時間前及び２時間後に飲ませる。対象は、錠剤投与後４時間から、水及びフルーツティーを自由に飲んでよい。規格化された食事が、錠剤投与の１０．５時間前と、錠剤投与の４、６、９、及び１３時間後で提供される。
【０１２２】
第一及び第二期中に起こるイベントの順序を、表８に示す。
【表１１】
0006447931.tif 000012
【０１２３】
この試験に使用した血液及び尿のサンプリングスケジュールを、表９に示す。
【表１２】
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【０１２４】
採取した血液サンプル中のエステトロール濃度を、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定する。尿サンプル中におけるグルクロニドエステトロール（Ｄ−環）の濃度も、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定する。
【０１２５】
これらの分析結果から、舌下投与したエステトロールの生物学的利用能は、経口投与したエステトロールに匹敵するか、又は更に、優れていることが示されている。更に、データから、舌下投与したエステトロールは、経口投与したエステトロールと比較してより早い生物学的利用能を有することが示唆される。舌下でのエステトロールは、肝機能パラメータにほとんど影響を有さない。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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