(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程ｉ）及びｉｉ）を含む、一般式（Ｉ）のピラゾールの合成方法：
【化１】
0006461144.tif 000033
工程ｉ）一般式（ＩＩ）の化合物と、一般式（ＩＩＩ）の１，２−二置換ヒドラジンと、を混合して、一般式（ＩＶ）を有する反応中間体を形成すること；
【化２】
0006461144.tif 000034
【化３】
0006461144.tif 000035
【化４】
0006461144.tif 000036
工程ｉｉ）反応スキーム１に従って、工程ｉ）で得られた反応混合物が酸性環境下で環化して、一般式（Ｉ）のピラゾールを形成すること；
ここで、前記酸性環境は、有機酸若しくは無機酸により塩にした一般式（ＩＩＩ）の化合物を使用すること、又は工程ｉｉ）において無機酸若しくは有機酸を添加することによって得られ、前記有機酸又は無機酸は強酸である。
＜反応スキーム１＞
【化５】
0006461144.tif 000037
式中、
Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のハロアルキル基であり、これらの基は、Ｒ’、ＯＲ’より選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく；又は、Ｒは、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６原子複素環であり、これら全ての基は、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２より選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のハロアルキル基であり、これらの基は、Ｒ’、ＯＲ’より選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく；又は、Ｒ１は、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これら全ての基は、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、ＮＲ’Ｒ”、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＮＯ２、ＣＮより選択される１つ若しくは複数の基によって置換されていてもよく；
Ｚは、ＣＯ２Ｒ２基、ＣＯＮＲ３Ｒ４基、又はＣＮ基であり；
Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基であり、これらの基は、Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’より選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく；又は、Ｒ２は、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これら全ての基は、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、ＮＲ’Ｒ”、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’より選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、互いに同一であるか又は異なっており、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６原子複素環であり、これら全ての基は、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２より選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよく；又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子とともに、５又は６原子複素環式窒素環であり；
Ｙは酸素又は硫黄原子であり；
ＱはＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７基であり；
Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキル基であり、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’より選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく；又は、Ｒ５は、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これら全ての基は、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、ＮＲ’Ｒ”、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒより選択される１つ若しくは複数の基によって置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、互いに同一であるか又は異なっており、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり；又は、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子とともに、５又は６原子複素環式窒素環であり；
Ｂは、Ｒ８、ＯＲ９、又はＮＲ１０Ｒ１１基であり；
Ｒ８及びＲ９は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６原子複素環であり、これら全ての基は、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＮより選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに同一であるか又は異なっており、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これらの基は全て、１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；又は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子とともに、５若しくは６原子複素環式窒素環であり；
Ｒ’及びＲ”は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基であり；
ｍは、０、１、又は２である。
【請求項２】
工程ｉ）は、−２０℃〜前記反応混合物の沸点の範囲の温度で行われ、工程ｉｉ）は、−１０℃〜前記反応混合物の沸点の範囲の温度で行われる、請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
工程ｉ）は、−１０℃〜８０℃の範囲の温度で行われる、請求項２に記載の合成方法。
【請求項４】
工程ｉｉ）は、０℃〜４０℃の範囲の温度で行われる、請求項２又は請求項３に記載の合成方法。
【請求項５】
工程ｉｉ）において、前記有機酸又は前記無機酸は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、０．０１〜１０の範囲のモル比で存在する、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項６】
工程ｉｉ）において、前記有機酸又は前記無機酸は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、０．０５〜５の範囲のモル比で存在する、請求項５に記載の合成方法。
【請求項７】
工程ｉｉ）において、前記有機酸又は前記無機酸は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、０．１〜１．５の範囲のモル比で存在する、請求項５又は請求項６に記載の合成方法。
【請求項８】
前記無機酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４より選択される強酸である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項９】
前記有機酸は、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ｐ−トルエンスルホン酸より選択される強酸である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の前記化合物及び式（ＩＩＩ）の前記化合物は、０．８〜３の範囲のモル比で使用される、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の前記化合物及び式（ＩＩＩ）の前記化合物は、０．８〜１．５の範囲のモル比で使用される、請求項１０に記載の合成方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の前記化合物及び式（ＩＩＩ）の前記化合物は、それらが等モル量で使用される、請求項１０又は請求項１１に記載の合成方法。
【請求項１３】
脂肪族又は脂環式炭化水素、塩化炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、アルコール、グリコール、ケトン、ニトリル、双極性非プロトン性溶媒より選択される１つ又は複数の有機溶媒の存在下で行われる、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項１４】
前記有機溶媒は、トルエン、キシレン、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドより選択される、請求項１３に記載の合成方法。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）のピラゾールを作製するための、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の合成方法。
【化６】
0006461144.tif 000038
式中、
Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、又は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、又は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｚは、ＣＯ２Ｒ２基、ＣＯＮＲ３Ｒ４基であり；
Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；又は、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これらの基はハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’より選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、互いに同一であるか又は異なっており、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これらの基のそれぞれは、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’より選択される１つ若しくは複数の基によって置換されていてもよく；又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子とともに、５又は６原子複素環式窒素環であり；
Ｒ’及びＲ”は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基である。
【請求項１６】
Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｚは、ＣＯ２Ｒ２基であり、式中、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル又はハロアルキル基である、請求項１５に記載の合成方法。
【請求項１７】
Ｒは、メチル基であり；
Ｒ１は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルであり；
Ｚは、ＣＯ２Ｒ２基であり、式中、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル又はハロアルキル基である、請求項１５又は請求項１６に記載の合成方法。
【請求項１８】
一般式（ＩＶ）で表される中間体化合物。
【化７】
0006461144.tif 000039
式中、
Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、又は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｚは、ＣＯ２Ｒ２基、ＣＯＮＲ３Ｒ４基であり；
Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；又は、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これらの基は、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’より選択される１つ若しくは複数の基によって置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、互いに同一であるか又は異なっており、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これらの基のそれぞれは、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’より選択される１つ若しくは複数の基によって置換されていてもよく；又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子とともに、５又は６原子複素環式窒素環であり;
Ｒ’及びＲ”は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基であり；
Ｙは、酸素原子であり；
Ｂは、Ｒ８、ＯＲ９、又はＮＲ１０Ｒ１１基であり；
Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基であり；
Ｒ９は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに同一であるか又は異なっており、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基である。
【請求項１９】
Ｒは、メチル基であり；
Ｒ１は、メチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチル基であり；
Ｚは、ＣＯ２Ｒ２基であり、式中、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル又はハロアルキル基であり、
Ｂは、Ｒ８、ＯＲ９、又はＮＲ１０Ｒ１１基であり；
Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基であり；
Ｒ９は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに同一であるか又は異なっており、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基である、
請求項１８に記載の一般式（ＩＶ）で表される中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾールの新しい位置選択的合成方法に関する。
【０００２】
とりわけ、本発明は、複素環の１位、３位、及び４位が特定の基によって置換されているピラゾールの位置選択的合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
１，３，４−置換ピラゾールは、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１２年，第５巻，３１７−３２４ページ、国際公開第２００４／４０３９３６５号明細書、米国特許出願公開第２０１２／０１２２９０７号明細書、米国特許出願公開第２０１３／００１２７１５号明細書、米国特許出願公開第２００６／００７９５６２号明細書に記載されているように、医薬分野において中間体として使用されている、又は、例えば米国特許第５，７４７，５１８号明細書、国際公開第９３／１１１１７号明細書、国際公開第２０１２／０８４８１２号明細書に記載されているように、農芸化学の分野において中間体として使用されている。
【０００４】
１，３−二置換−４−ピラゾールカルボン酸の誘導体の使用は、とりわけ応用上興味深いことが明らかになっている。
【０００５】
これらの化合物は、通常、反応スキームＡに示す通り、アクリル酸の適切な誘導体を一置換ヒドラジンと環化することによって調製される。
＜スキームＡ＞
【化１】
0006461144.tif 000002
式中、Ｙ’は酸素又は硫黄であり、Ｑ’は、例えばアルコキシル等の脱離基（ａｎ  ｏｕｔｇｏｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）であり、Ｒａ、Ｒ１ａ、及びＺ’は、ピラゾールの１位、３位、及び４位における置換基である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記反応スキームから理解されるように、実際にかなりの量の１，４，５−置換ピラゾール位置異性体が一般に形成されることがこの方法の短所である。
【０００７】
１，３，４−置換生成物の収率が低下することに加え、位置選択性を欠いているため、２つの位置異性体を分離する必要があり、製造方法における製造コストを大きく上昇させる。
【０００８】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７年，第２４巻，１６６９−１６７５ページでは、例えば、２−（ジメチルアミノメチリデン）−３−オキソ−ブタン酸エチルをメチルヒドラジンと反応させることによって、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを、その位置異性体である１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルとともに調製することが記載されている。溶媒としてメタノールを使用すると、１，３，４−置換生成物は２３％の位置選択性で得られ、２つの異性体の総収率は８８％であり、ジエチルエーテルを使用すると、１，３，４−置換生成物は７６％の位置選択性で得られ、２つの異性体の総収率は７７％である。
【０００９】
Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３年，第３６巻，１３５−１４７ページでは，ジエチルエーテル中におけるメチルヒドラジン及び２−（エトキシメチリデン）−３−オキソブタン酸エチルの反応について記載されており、この反応によって、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルが、１０％の１，４，５−置換位置異性体との混合物として形成され、２つの異性体の総収率は９４％である。反応スキームＢに示す通り、Ｒａがアルキル基である場合は、１，３，４−置換ピラゾールの調製は、アクリル酸の適切な誘導体とヒドラジンとの反応に続く、式Ｒａ−ＬＧを有する化合物とのアルキル化反応によって行ってもよく、式中、ＬＧは、例えば、１位の窒素原子上にアルキル基を導入するための、ハロゲン等の脱離基（ａｎ  ｏｕｔｇｏｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）である。
＜スキームＢ＞
【化２】
0006461144.tif 000003
【００１０】
しかしながら、分かるように、この場合も例えばＡｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３年，第３６巻，１３５−１４７ページに記載されていて、ピラゾールのＮ−アルキル化反応は位置選択的ではなく、２つのピラゾール異性体の混合物が形成することになり、このことは、エタノール中において３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルをヨウ化メチルと反応させることによって、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルが、１，４，５−置換位置異性体との１：１の混合物として形成する。
【００１１】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９年，第５０巻，６９６−６９９ページでは，β−ケトエステル又はβ−ケトアミド等の１，３−二官能性化合物を出発物として、１−ホルミル−１−メチルヒドラジンと還流温度に加熱して、続いて還流温度においいてナトリウムエトキシドで環化させることによる、３−置換−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸の誘導体の位置選択的合成が記載されている。
【００１２】
しかしながら、この手法は、約４８％という低収率が短所である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本出願人は、驚くべきことに、一般式（ＩＩ）を有する中間体を、
【化３】
0006461144.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｙ、Ｚ、及びＱは下記に定義する意味を有する）
遊離した状態又は塩にした状態である、一般式（ＩＩＩ）を有する１，２−二置換ヒドラジンと、
【化４】
0006461144.tif 000005
（式中、Ｒは下記に定義する意味を有し、第２の窒素原子は適切に置換されたカルボニル基ＣＯに結合している）
反応混合物に添加された無機酸又は有機酸の存在下で反応させることによって、
一般式（Ｉ）を有する１，３，４−置換ピラゾールが、高い収率及び位置選択性で得られることを見出した。
【化５】
0006461144.tif 000006
（式中、Ｒ、Ｒ１、及びＺは下記に定義する意味を有する）
【００１４】
従って、本発明の目的は、一般式（Ｉ）を有するピラゾールの合成方法に関するものであり、
【化６】
0006461144.tif 000007
その方法は、下記工程を含む：
ｉ）一般式（ＩＩ）の化合物と、
【化７】
0006461144.tif 000008
一般式（ＩＩＩ）の１，２−二置換ヒドラジンとを混合して、
【化８】
0006461144.tif 000009
一般式（ＩＶ）を有する反応中間体を形成すること；
【化９】
0006461144.tif 000010
ｉｉ）反応スキーム１に従って、工程ｉ）で得られた反応混合物を酸性環境下で環化させ、一般式（Ｉ）のピラゾールを形成すること。
＜スキーム１＞
【化１０】
0006461144.tif 000011
上記式中、
Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のハロアルキル基であり、これらの基は、Ｒ’、ＯＲ’、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’より選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく；又は、Ｒは、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６原子の複素環であり、これら全ての基は、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２より選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のハロアルキル基であり、これらの基は、Ｒ’、ＯＲ’、Ｓ（Ｏ）ｎＲ’より選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく；又は、Ｒ１は、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これら全ての基は、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、ＮＲ’Ｒ”、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＮＯ２、ＣＮより選択される１つ若しくは複数の基によって置換されていてもよく；
Ｚは、ＣＯ２Ｒ２基、ＣＯＮＲ３Ｒ４基、又はＣＮ基であり；
Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基であり、これらの基は、Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’より選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく；又は、Ｒ２は、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これら全ての基は、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、ＮＲ’Ｒ”、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’より選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、互いに同一であるか又は異なっており、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６原子の複素環であり、これら全ての基は、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２より選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよく；又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子とともに、５又は６原子の複素環式窒素環（ａ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｎｉｔｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ５  ｏｒ  ６  ａｔｏｍｓ）であり；
Ｙは酸素又は硫黄原子であり；
ＱはＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７基であり；
Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキル基であり、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’より選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく；又は、Ｒ５は、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これら全ての基は、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、ＮＲ’Ｒ”、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒより選択される１つ若しくは複数の基によって置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、互いに同一であるか又は異なっており、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり；又は、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子とともに、５又は６原子の複素環式窒素環（ａ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｎｉｔｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ５  ｏｒ  ６  ａｔｏｍｓ）であり；
Ｂは、Ｒ８、ＯＲ９、又はＮＲ１０Ｒ１１基であり；
Ｒ８及びＲ９は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６原子の複素環であり、これら全ての基は、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＮより選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに同一であるか又は異なっており、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これらの基は、１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよく；又は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子とともに、５又は６原子の複素環式窒素環（ａ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｎｉｔｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ５  ｏｒ  ６  ａｔｏｍｓ）であってもよく；
Ｒ’及びＲ”は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基であり；
ｍは、０、１、又は２である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
炭素数１〜６のアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。
【００１６】
炭素数１〜６のハロアルキル基の例としては、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロエチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、テトラフルオロプロピル、ペンタフルオロプロピル、ジクロロブチル、ジフルオロブチル、ジクロロペンチル、ジフルオロペンチル、ジクロロヘキシル、ジフルオロヘキシルが挙げられる。
【００１７】
炭素数３〜６のシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００１８】
炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピルが挙げられる。
【００１９】
炭素数２〜６のアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルが挙げられる。
【００２０】
炭素数２〜６のアルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル（ｐｒｏｐｉｎｙｌ）、ブチニル（ｂｕｔｉｎｙｌ）、ペンチニル（ｐｅｎｔｉｎｙｌ）、ヘキシニル（ｈｅｘｉｎｙｌ）が挙げられる。
【００２１】
炭素数６〜１０のアリール基の例としては、フェニル、ナフチルが挙げられる。
【００２２】
炭素数７〜１２のアリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、ナフチルメチル、ナフチルエチルが挙げられる。
【００２３】
Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５又は６原子の複素環の例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニルが挙げられる。
【００２４】
５又は６原子の複素環式窒素環（ａ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｎｉｔｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ５  ｏｒ  ６  ａｔｏｍｓ）の例としては、ピロリジル，ピペリジル，モルホリル（ｍｏｒｐｈｏｌｙｌ）が挙げられる。
【００２５】
ハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００２６】
本発明の方法で調製することができる一般式（Ｉ）を有するピラゾールの中でも、好ましいのは下記ものである：
Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、又は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のハロアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、又は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のハロアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｚは、ＣＯ２Ｒ２基、ＣＯＮＲ３Ｒ４基であり；
Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；又は、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これらの基はハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’より選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、互いに同一であるか又は異なっており、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これらの基のそれぞれもまた、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’より選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよく；又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子とともに、５又は６原子の複素環式窒素環（ａ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｎｉｔｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ５  ｏｒ  ６  ａｔｏｍｓ）であり；
Ｒ’及びＲ”は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基である。
【００２７】
とりわけ好ましいのは、式中が下記である、式（Ｉ）を有する生成物である：
Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｚは、ＣＯ２Ｒ２基であり、式中、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル又はハロアルキル基である。
【００２８】
さらにより好ましいのは、式中が下記である、一般式（Ｉ）を有する生成物を合成するための本発明に係る方法である：
Ｒは、メチルであり；
Ｒ１は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルであり；
Ｚは、ＣＯ２Ｒ２基であり、式中、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル又はハロアルキル基である。
【００２９】
先に記載した通り、本発明の方法、目的は、２つの連続的な工程によって達成される。
【００３０】
まず、一般式（ＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＩＩ）、より具体的には、式（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、又は（ＩＩＩ−ｃ）、
【化１１】
0006461144.tif 000012
を有する１，２−二置換ヒドラジンとの縮合が起こり、それぞれ一般式（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、（ＩＶ−ｃ）を有する開いた中間体が得られ、係る中間体は通常分離されず、反応スキーム２−ａ、２−ｂ、又は２−ｃに従って、酸性環境下で環化して式（Ｉ）を有するピラゾールが得られる：
＜スキーム２−ａ＞
【化１２】
0006461144.tif 000013
＜スキーム２−ｂ＞
【化１３】
0006461144.tif 000014
＜スキーム２−ｃ＞
【化１４】
0006461144.tif 000015
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｚ、Ｑは、上記に記載の意味を有する。
【００３１】
一般式（ＩＩ）を有する化合物と一般式（ＩＩＩ）を有する化合物との反応は、その２つの試薬を単に混合することによって開始してもよいが、好ましくは、有機溶媒の存在下で、−２０℃〜反応混合物の沸点の範囲の温度で行われ、高い位置選択性を得るためには−１０℃〜８０℃の温度範囲が特に好ましい。
【００３２】
上記の反応に使用してもよい溶媒としては、脂肪族又は脂環式炭化水素（石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン等）、塩化炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、アルコール及びグリコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルセロソルブ、エチレングリコール等）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル（アセトニトリル、ベンゾニトリル等）、非プロトン性双極性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチル−ピロリドン等）が挙げられる。
【００３３】
これらの中では、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン及びジクロロエタンなどの塩化炭化水素、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００３４】
トルエン、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及びエタノールが特に好ましい。
【００３５】
反応は、通常大気圧下で行うが、減圧下又は加圧下で行ってもよい。
【００３６】
反応は、一般式（ＩＩ）を有する１モルの化合物と、一般式（ＩＩＩ）を有する０．８〜３モル、好ましくは０．８〜１．５モルの範囲の当量の化合物との反応によって行ってもよく、より好ましくは、２つの試薬を約等モル量で使用して行ってもよい。
【００３７】
中間体（ＩＶ）の環化によって式（Ｉ）を有するピラゾールを得ることを可能にする酸性環境は、遊離している状態の化合物（ＩＩＩ）を出発物とする工程（ｉｉ）において無機酸若しくは有機酸を添加することによって得てもよく、又は、無機酸若しくは有機酸で塩にした化合物（ＩＩＩ）を出発化合物として使用することによって得てもよい。
【００３８】
本発明に係る方法の第１の実施形態では、有機酸又は無機酸が、工程（ｉ）で得られた反応混合物に、−１０℃〜反応混合物の沸点の範囲の温度で、好ましくは、０℃〜４０℃の範囲の温度で、添加される。無機強酸又は有機強酸は、濃縮するか又は適切に希釈して、使用することが好ましい。
【００３９】
その目的に適切な酸としては、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ｐ−トルエンスルホン酸、より好ましくは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、及びＨ２ＳＯ４が挙げられる。
【００４０】
工程（ｉｉ）では、式（ＩＩＩ）を有する化合物に対して、０．０１〜１０モルの酸、好ましくは０．０５〜５モル、より好ましくは０．１〜１．５モルの酸が使用される。
【００４１】
本発明に係る方法の第２の実施形態では、式（ＩＩＩ）を有する化合物が、有機酸又は無機酸によって塩にした形態で使用される。従って、反応環境中において好適な環化のために必要な酸性度が既に備わっており、続いて酸を添加することは概ね必要ではない。
【００４２】
反応が完了すると、式（Ｉ）を有するピラゾールは、実験室スケール及び工業プラント内の双方において、有機化学の慣習における周知の方法に従って分離及び精製してもよい。反応混合物は、例えば、水で希釈し、水に対してわずかに混和性又は不混和性である有機溶媒で抽出し、有機溶媒を蒸発させることによって所望のピラゾールを回収してもよい。
【００４３】
一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）を有する出発化合物は、それ自体が既知でない場合、有機化学の慣習における周知の方法に従って容易に調製することができる。
【００４４】
一般式（ＩＩ）を有する化合物は、例えば、“Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２００９年，第７巻，２１８２−２１８６ページ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５年，第１５巻，４３７０−４３７４ページに記載されている内容に従って、調製してもよい。
【００４５】
本発明に係る方法のための、一般式（ＩＩ）を有する好ましい化合物は、
式中、
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、又は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のハロアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｚは、ＣＯ２Ｒ２基、ＣＯＮＲ３Ｒ４基であり；
Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のハロアルキル基であり；又は、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これらの基は、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’より選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、互いに同一であるか又は異なっており、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これらの基のそれぞれもまた、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’より選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよく；又は、Ｒ３及びＲ４は、窒素原子とともに、５又は６原子の複素環式窒素環（ａ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｎｉｔｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ５  ｏｒ  ６  ａｔｏｍｓ）であり；
Ｒ’及びＲ”は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基であり；
Ｙは、酸素原子であり；
Ｑは、ＯＲ５基であり；
Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキル基である。
【００４６】
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物が市販されていない場合、それらは、例えば、“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ”，２０１２年，第４８巻，５７７２−５７７４ページ；“Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，１９７２年，第３７巻，３６０８−３６１５ページ；米国特許第６，０８３，９０８号明細書；米国特許第４，０４５，４８４号明細書（ＩＩＩ−ａ）：“Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，２０１３年，第５２巻，４６１３−４６１７ページ；“Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ”，１９７１年，第９３巻，１９９２−１９９９ページ；独国特許第９５１５０３号明細書（ＩＩＩ−ｂ）：“Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，Ｓｅｒｉｅｓ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，１９７７年，第３１巻，１４５−１４８ページ（ＩＩＩ−ｃ）：に記載されている手順に従って調製してもよい。
【００４７】
本発明に係る方法のための、一般式（ＩＩＩ）を有する好ましい化合物は、
式中、
Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、又は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のハロアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｂは、Ｒ８、ＯＲ９、又はＮＲ１０Ｒ１１基であり；
Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基であり；
Ｒ９は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに同一であるか又は異なっており、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基である。
【００４８】
一般式（ＩＶ）を有する中間体は、文献には記載されていない。既に明示したように、それらは通常分離されず、すぐに反応中に環化して、式（Ｉ）を有するピラゾールが得られる。しかしながら、必要な場合、それらは実験室スケール及び工業プラント内の双方において、有機化学における周知の方法に従って分離及び精製してもよい。
【００４９】
特に好ましいのは、式中下記である、一般式（Ｉ）を有するピラゾールの合成方法である：
Ｒは、メチルであり；
Ｒ１は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルであり；
Ｚは、ＣＯ２Ｒ２基であり、式中、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル又はハロアルキル基であり、工程（ｉ）は、有機溶媒中において−１０℃〜８０℃の範囲の温度で、一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）を有する化合物を等モル量で使用して行われ、工程（ｉｉ）は、酸性環境下において０℃〜４０℃の範囲の温度で行われる。
【００５０】
工程（ｉｉ）は、好ましくは、式（ＩＩＩ）を有する化合物に対して０．１〜１．５の範囲のモル比で、ＨＣｌ、ＨＢｒ、又はＨ２ＳＯ４より選択される酸を添加することを含む。
【００５１】
とりわけ、一般式（ＩＶ）を有する中間体は応用上非常に興味深く、従って、本発明の更なる目的は、一般式（ＩＶ）を有する中間体に関する：
【化１５】
0006461144.tif 000016
式中、
Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、又は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、又は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｚは、ＣＯ２Ｒ２基、ＣＯＮＲ３Ｒ４基であり；
Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；又は、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これらの基は、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’より選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、互いに同一であるか又は異なっており、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１２のアリールアルキル基であり、これらの基のそれぞれもまた、ハロゲン原子、Ｒ’、ＯＲ’より選択される１つ若しくは複数の基によって置換されていてもよく；又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子とともに、５又は６原子の複素環式窒素環（ａ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｎｉｔｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ５  ｏｒ  ６  ａｔｏｍｓ）であり；
Ｒ’及びＲ”は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基であり；
Ｙは、酸素原子であり；
Ｂは、Ｒ８、ＯＲ９、又はＮＲ１０Ｒ１１基であり；
Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基であり；
Ｒ９は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに同一であるか又は異なっており、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基である。
【００５２】
好ましい中間化合物は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）を有する好ましい出発化合物から開始する工程（ｉ）において形成される中間化合物である。
【００５３】
特に好ましいのは、式中下記である、式（ＩＶ）を有する中間体である：
Ｒは、メチルであり；
Ｒ１は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルであり；
Ｚは、ＣＯ２Ｒ２基であり、式中、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル又はハロアルキル基であり、
Ｂは、Ｒ８、ＯＲ９、又はＮＲ１０Ｒ１１基であり；
Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基であり；
Ｒ９は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに同一であるか又は異なっており、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基である。
【００５４】
本発明の方法は数多くの利点を有している。
【００５５】
位置選択性に加えて、反応は、実験室スケール及び工業プラント中の双方において容易に発生可能な条件下で行われる。
【００５６】
本発明に記載されている条件下で反応させて、１，３−二置換−４−ピラゾールカルボン酸の誘導体を最適な収率及び高い純度で得ることができ、これらは、医薬及び農芸化学の分野の両方における極めて有用な生成物の合成において使用することができる。
【実施例】
【００５７】
下記実施例は、本発明の例示目的のために示されるのであり、本発明を説明するものではあるが限定しないものとみなされるべきである。
【００５８】
＜実施例１＞
１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製（化合物番号１．１）
【化１６】
0006461144.tif 000017
【００５９】
エタノール５ｍｌ中に溶解させた２−（エトキシメチリデン）−３−オキシブタン酸エチル（２．０ｇ）を、エタノール１４ｍｌ中のＮ’−イソプロピルアセトヒドラジド（１．２４ｇ）の溶液に、滴下して加え、０℃に冷却する。混合物全体を室温で終夜撹拌する。
【００６０】
次いで、９６％のＨ２ＳＯ４を２ｍｌ加え、混合物を室温で１５分間撹拌する。
【００６１】
酢酸エチル及び水を反応の最後に加え、相を分離して、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で無水化し（ａｎｈｙｄｒｉｆｉｅｄ）、真空下で濃縮する。１．９３ｇの生成物が油状で、９９％を超える位置選択性で得られる。
【００６２】
次いで、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、７：３のｎ−ヘプタン／酢酸エチルで溶出し、精製する。１．７３ｇの純生成物が得られる（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３  エチル），１．４７（２ｄ，６Ｈ，ＣＨ３  イソプロピル），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．２０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２  エチル），４．３０−４．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ  イソプロピル），７．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ  芳香族）
【００６３】
＜実施例２＞
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製（化合物番号２．１）
【化１７】
0006461144.tif 000018
【００６４】
トルエン５ｍｌ中に溶解させた２−メチルヒドラジンカルボン酸メチルトリフルオロアセテート（０．９１ｇ）の溶液を、トルエン５ｍｌ中の２−（エトキシメチリデン）−３−オキシブタン酸エチル（１．０６ｇ）の溶液に加え、０〜１０℃の範囲の温度に保持する。混合物全体を放置して室温にし、その温度で３時間撹拌する。
【００６５】
反応の最後に、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で無水化し（ａｎｈｙｄｒｉｆｉｅｄ）、真空下で蒸発させる。
【００６６】
０．６３ｇの生成物が固体状で得られる（収率７７％、位置選択性＞９９％）。融点：４８〜４９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３  エチル），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．２５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２  エチル），７．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈ  芳香族）  
【００６７】
＜実施例３＞
１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製（化合物３．１）
【化１８】
0006461144.tif 000019
【００６８】
エタノール３ｍｌ中の２−（エトキシメチリデン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（０．９６ｇ）の溶液を、エタノール７ｍｌ中の２−メチルヒドラジンカルボキサミドクロロハイドレート（０．５ｇ）の懸濁液に素早く滴下して加え、終夜室温で撹拌して反応させる。
【００６９】
反応の最後に混合物を０℃に冷却し、３ｍｌの１０％ＨＣｌを加え、次いで、酢酸エチル及びＮａＣｌの飽和溶液で希釈する。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で無水化し（ａｎｈｙｄｒｉｆｉｅｄ）、真空下で蒸発させる。
【００７０】
０．６９ｇの生成物が固体状で得られる（収率７８％、位置選択性＞９９％）。融点：５３−５４℃。  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３  エチル），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２  エチル），７．９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ  芳香族）
【００７１】
＜実施例４＞
上記実施例１に記載された手順に従って、表１に挙げられている化合物を調製し、表２に示されているように１Ｈ−ＮＭＲによって同定した。
【００７２】
＜実施例５＞
上記実施例２に記載された手順に従って、表３に挙げられている化合物を調製し、表４に示されているように１Ｈ−ＮＭＲによって同定した。
【００７３】
＜実施例６＞
上記実施例３に記載された手順に従って、表５に挙げられている化合物を調製し、表６に示されているように１Ｈ−ＮＭＲによって同定した。
【００７４】
【化１９】
0006461144.tif 000020
【００７５】
＜実施例４−表１＞
【表１】
0006461144.tif 000021
【００７６】
＜実施例４−表２＞
【表２】
0006461144.tif 000022
【００７７】
【化２０】
0006461144.tif 000023
【００７８】
＜実施例５−表３＞
【表３】
0006461144.tif 000024
【００７９】
＜実施例５−表４＞
【表４】
0006461144.tif 000025
【００８０】
【化２１】
0006461144.tif 000026
【００８１】
＜実施例６−表５＞
【表５】
0006461144.tif 000027
【００８２】
＜実施例６−表６＞
【表６】
0006461144.tif 000028
【００８３】
＜実施例７＞
２−［２−（エトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタ−１−エニル］−２−メチルヒドラジンカルボン酸メチル（中間体ＩＶ−ｂ：Ｒ１＝ＣＨＦ２、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、Ｒ＝ＣＨ３、Ｒ９＝ＣＨ３）の調製
【化２２】
0006461144.tif 000029
【００８４】
塩化メチレン６ｍｌに溶解させた２−（エトキシメチリデン）−４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブタン酸エチル（２．１４ｇ）を、塩化メチレン１２ｍｌ中の２−メチルヒドラジンカルボン酸メチル（１．０ｇ）の溶液に滴下して加え、０℃に冷却する。混合物を室温で撹拌する。
【００８５】
１時間後、反応混合物を真空下で濃縮する。２．６０ｇの生成物が固体状で得られる（収率：定量的）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：Ｃ＝Ｃ二重結合のシグナルに基づいて決定したＥ／Ｚ異性体（７０：３０）の混合物  
δ  １．３０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３  エチル），３．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），４．２５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２  エチル），６．３５及び６．８０（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２），８．００及び８．２５（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｃ），８．６５及び８．９０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
【００８６】
＜実施例８＞
３−（２−アセチル−１−イソプロピルヒドラジン）−２−（ジフルオロアセチル）−アクリル酸エチル（中間体ＩＶ−ａ：Ｒ１＝ＣＨＦ２、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、Ｒ＝ｉＰｒ、Ｒ８＝ＣＨ３）の調製
【化２３】
0006461144.tif 000030
【００８７】
２−（エトキシメチリデン）−４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸（１．９ｇ）中のＮ’−イソプロピルアセトヒドラジド（１．０ｇ）の懸濁液を室温で撹拌する。
【００８８】
反応混合物を最初に、時間とともに固化する溶液に変化させる。終夜置いた後、２．５１ｇが固体状で得られる（収率：定量的）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：Ｃ＝Ｃ二重結合に基づいて決定したＥ／Ｚ異性体（８４：１６）の混合物  
δ  １．３０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３  エチルイソプロピル），１．４０（２ｄ，６Ｈ，ＣＨ３  イソプロピル），１．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），３．９−４．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ  イソプロピル），４．２５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２  エチル），６．３及び６．７５（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２），７．９５及び８．２（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｃ），８．６及び８．８５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
【００８９】
＜実施例９（比較試験）＞
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製
【化２４】
0006461144.tif 000031
【００９０】
トルエン５ｍｌ中の２−（エトキシメチリデン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（１．０ｇ）の溶液をトルエン５ｍｌ中の１−メチルヒドラジン（０．２５ｇ）の溶液に素早く滴下して加え、１０℃に冷却し、混合物を終夜室温で撹拌して反応させる。
【００９１】
反応の最後に、混合物を０℃に冷却し、１０％のＨＣｌを０．５ｍｌ加える。相を分離し、有機相を最初に真水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄する。溶液全体をＮａ２ＳＯ４で無水化し、溶媒を減圧下で蒸発させる。
【００９２】
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル及び１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−カルボン酸エチル異性体の８７：１３の混合物を含有する、０．８５ｇの粗生成物が液体状で得られる。
【００９３】
＜実施例１０（比較試験）＞
１−フェニル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製
【化２５】
0006461144.tif 000032
【００９４】
エタノール１１ｍｌ中の２−（エトキシメチリデン）−３−オキソブタン酸エチル（２．０ｇ）の溶液を、エタノール１０ｍｌ中の１−フェニルヒドラジン（１．１６ｇ）の溶液に素早く滴下して加え、０℃に冷却する。混合物を室温に加熱し、終夜撹拌する。
【００９５】
反応の最後に、混合物を０℃に冷却し、１０％のＨＣｌを３０．０ｍｌ加える。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を、最初に真水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄する。次いで、それをＮａ２ＳＯ４で無水化し、溶媒を減圧下で蒸発させる。
【００９６】
１−フェニル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル及び１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−カルボン酸エチル異性体の６：９４の混合物を含有する、２．４６ｇの粗生成物が油状で得られる。