(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一の噴霧乾燥粉末と増量剤である第二の噴霧乾燥粉末を含む吸入用医薬組成物であり、
a) 第一の粉末が、第一の粉末の1重量％より多い量の活性成分、第一の粉末の18〜55重量％のロイシン、第一の粉末の40〜80重量％の量の糖を含み；
b) 第二の粉末が、第二の粉末の18〜55重量％の量のロイシンおよび第二の粉末の40〜80重量％の量の糖を含み、該組成物が60％より大きい微粒子フラクション(FPF)および80％より大きい放出フラクション(DF)を有する、粉末の形態にある吸入用医薬組成物。
【請求項２】
重量で表される組成物中の糖の量に対する、組成物を形成する非晶質の形態にある粉末の重量で表される量からの割合が、0.8〜1.5であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記の第一および第二の粉末が、各粉末の0.2〜2重量％の量で界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
前記の活性成分が加水分解され得る活性成分であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
前記の活性成分が、短いまたは長い作用時間を有する吸入気管支拡張剤、コルチコステロイド、抗コリン剤、抗生物質、粘液溶解剤、ヘパリンおよびその誘導体、抗酸化物質からなる群から選択されることを特徴とする、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
前記の抗酸化物質が、N-アセチルシステイン、カルノシン、メラトニン、レスベラトロール、アスコルビン酸、α-トコフェロール、葉酸、トランス-コーヒー酸、ヘスペリジン、エピガロカテキン没食子酸塩、デルフィニジン、ロスマリン酸、ミリセチン、5-メチルテトラヒドロ葉酸、5-ホルミルテトラヒドロ葉酸、アスタキサンチン、リコペン、クルクミンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
前記の糖が、乳糖、トレハロース、ショ糖およびマルトデキストリンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項８】
前記の界面活性剤が、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、ドキュセートナトリウム、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンエステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、リン脂質類、胆汁塩類、ポリソルベート類、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマー類からなる群から選択されることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
【請求項９】
前記の界面活性剤が、各粉末の0.4〜0.8重量％の量であることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
【請求項１０】
第三の粉末を含み、該粉末が第三の粉末の1重量％より多い量の活性成分、第三の粉末の5〜70重量％の量のロイシン、第三の粉末の20〜90重量％の量の糖を含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項１１】
前記の粉末が、5μmより小さいX50を有することを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項１２】
次の段階：
a) 第一の粉末の1重量％より多い量の活性成分、第一の粉末の18〜55重量％の量のロイシン、第一の粉末の40〜80重量％の範囲の量の、噴霧乾燥によって粉末を得た後で実質的に非晶質である糖を含む、噴霧乾燥によって得られる第一の粉末を用意すること;
b) 第二の粉末の18〜55重量％に含まれる量のロイシン、第二の粉末の40〜80重量％に含まれる量の、噴霧乾燥によって粉末を得た後で実質的に非晶質である糖を含む、噴霧乾燥によって得られる増量剤である第二の粉末を用意すること；
c) それらの粉末を混合すること
を特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物を製造する方法。
【請求項１３】
請求項1に記載の組成物の所定量と、吸入用デバイスとを含む、吸入用粉末としての薬剤を投与するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば吸入器を用いる吸入投与のための、乾燥粉末の形態での薬剤の吸入製剤に関し、それは高い放出性、吸入性および安定性を有する。
【背景技術】
【０００２】
エアゾール製剤を用いる吸入治療は、気道、粘膜、気管および気管支の領域に活性剤を投与するために用いられる。エアゾールの用語は、ガス（通常は空気）によって治療作用の部位へ運ばれる粒子または微細な液滴からなる製剤を表す。治療作用の部位が肺胞および小気管支を含む場合、薬剤は5.0 μmより小さい空気動力学的直径を有する液滴または粒子の形態で分散されなければならない。
【０００３】
標的が咽頭部である場合、より大きな粒子が適切である。
これらの治療に適した病状は、気管支けいれん、炎症、粘膜の浮腫、肺感染症などである。
【０００４】
− 現在のところ、肺深部部位への薬剤の投与は、吸入デバイス、例えば：
− ネブライザー（その中で薬剤は溶解されているか、または懸濁液の形態で分散されて、霧状にされた液滴として肺に運ばれる）
− 粉末吸入器（乾燥微粉末粒子として吸入器中に存在する薬剤を放出することができる）
− 加圧吸入器（それを介して薬剤が−溶液または懸濁液の液滴の形態で再度−加圧キャニスターによって空気中に急速に拡大する不活性ガスにより肺深部の領域に運ばれる）
を介して得られる。
【０００５】
これら全ての場合に、なお吸入による薬剤の投与を制限する技術的課題が、効果的な製品の開発において生じている。
臨床的観点から、一般的に、記載された吸入器は患者および投与条件の異なるタイプに適しているので、理想的な吸入製品は、患者によって用いられる異なる投与方法を可能にすべきである。一般的にネブライザー治療は、高齢または小児患者によって高頻度に用いられるのに対して、乾燥粉末または加圧吸入器を用いる治療は、成人により適している。
【０００６】
しかしながら、ネブライザーの使用は、患者は安静状態でかつ吸入粉末に対して代わりに要求される強制吸入を使用することなく薬剤を吸入するので、現在のところ今もなお効果的と見なされている。その代わり、加圧吸入器の場合、放出される粒子が喉の底に衝突し肺深部に到達することが出来なくなること防ぐために、製品はデバイスの活動化とともに吸気に合わせて摂取されなければならない。
【０００７】
これらの理由のため、一般に、これら３つのタイプの吸入デバイスで用いられる吸入製剤は相互に基本的に非常に異なっている。
ネブライザーのための製品の場合、製剤の等張性、懸濁液の場合の粒度分布の均質性および微生物汚染に対する保護を確保するため、製剤は実質的に賦形剤として、塩、界面活性剤および保存剤を含む溶液または懸濁液によって構成される。
加圧製剤の場合、通常、組成物は界面活性剤、噴射剤および共溶媒を含む。粉末形態の吸入製剤において、担体として用いられる賦形剤は、本質的に異なる粒度の乳糖からなる。
【０００８】
場合によっては、いくつかの製剤または安定性の制約が吸入製品の工業的開発を制限しており、実質的に全ての吸入形態で存在するコルチコステロイドは別として、いくつかの気管支拡張剤および抗コリン作用剤において、投与のいくつかの形態は市場に出ていない。現在の吸入療法は最も効果的な技法として異なる種類の薬剤の組合せを使用するので、これらの制限は特に重要であり、この関連で、一般的に吸入粉末の形態で、少数のコルチコステロイド-気管支拡張剤の組合せのみを開発することが可能であった。
【０００９】
霧状にされた形態に関し、異なる製剤化された製品を即席に組み合わせることが患者に委ねられるが、それらの製剤は互いに組み合わせられないこともある。
それゆえ、治療的観点から、異なる状況、例えば自宅で、職場で、旅行中および緊急時に患者が同じ薬剤を摂取することができないことは制限的なことである。このような異なる状況で、患者は異なる活性剤を含む異なる製剤を使用することを余儀なくされるかもしれない。
【００１０】
吸入製品の開発において遭遇する製剤化の問題で最も重要なことは、吸入製剤の急速な分解を引き起こし、その結果、その製剤を含む製品の貯蔵期間を短縮させる、雰囲気中の作用物質（atmospheric agents）に関連する化学的安定性に関してである。
粒子または液滴は、最も深い領域への量的浸透のために、その物理的特徴を維持しながら、肺深部に投与されなければならないので、吸入製品の安定性が特に重要である。このことに加えて、吸入投与のために現在承認されている、それゆえ肺組織に対する毒性の観点から許容可能な賦形剤の数は非常に限定されているという事実がある。
【００１１】
低密度のために空気中で高い分散性を有する乾燥吸入粉末の例を文献は報告している。これらの粉末は、通常、高い含量のリン脂質、特にジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）と一緒に製剤化される。
【００１２】
発泡剤と組み合わせたリン脂質によって構成される界面活性剤の使用での噴霧乾燥によって得られる、内部に中空の形態を有する低密度粒子に関連するこの種の粉末が、特許出願US2005/0074498 Alに記載されている。中空構造は、発泡剤と界面活性剤のリン脂質との的確な組合せから生じると記載されている。この文献はリン脂質なしで得られる同様の形態の例を記載していない。
【００１３】
界面活性剤としてのリン脂質の使用が、得られる製品の主要な特徴、および中でもこの場合に湿気によって特に影響される、雰囲気中の作用物質に関する感受性および安定性を決める。さらに、特許文献（US 2001/0036481 Al）は、肺投与に最も適合する3つのリン脂質、DPPCに対して41℃、ジステアロイルホスファチジルコリン（DSPC）に対して55℃およびジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（DPPE）に対して63℃の湿気に対するリン脂質の転移温度（Tg）の値を示す。
【００１４】
転移温度は、炭化水素鎖が平面で、密に詰まった状態にある規則正しいゲル相から、炭化水素鎖がランダムに配向して流動性である不規則な液晶相への脂質の物理的状態における変化を引き起こすのに要求される温度として定義される。
これらのTg値は全て、非晶質乳糖の固有Tg値よりずっと低い。
Tgがその製剤が保管されている環境の温度に近くなるほど、転移はより容易になることが知られている。主賦形剤が流動性を有し、ゆるく充填された系において、成分の分子運動性は非常に高く、その結果、活性剤の異なる化学反応および分解を引き起こす傾向を有することも知られている。
それゆえ、リン脂質と一緒に吸入投与のための多孔質粒子を製造することの解決策は、製品の長期の安定性に関連する合理的な科学的評価によって支持されていないようである。
【００１５】
吸入粉末としての適用に加えて、前記の特許出願は、噴射ガスを用いる吸入デバイスでのこれらの粒子の適用も記載している。この投与は、物質の水との不適合性を与え、中でも液体の表面に浮遊するかまたは液体中にゆっくりと溶解する傾向のため、水または水性溶液中に粒子を分散させることによる慣用のネブライザーでは不可能である。
「高空隙率」または「低密度」の概念は、引用された特許出願中で実質的に等価に用いられている。
【００１６】
特に、「密度」の用語は、ヘリウム ピクノメータを用いて測定されたこのものは、式：
ρ = P/V (g/cc)
による粉末および粒子を形成する固体物質の密度と同一と見なされるので、粒子の絶対密度を意味するのではなく、むしろその全体の体積を考慮した粒子の見かけ密度（他の人によるいくつかの文献において「エンベロープ密度」と記載されている）を意味するために用いられる。
個々の単独粒子について全体の体積を測定することの技術的困難性を考えて、引用の特許出願は嵩容積およびタップ容積(tapped volume)として粉末の容積（続いて密度）パラメータに言及している。
【００１７】
特許出願 WO 03/0350030 A1は、溶液を凍結乾燥することによって製造される薬剤を含む固体乾燥形態の製剤を考慮した吸入投与のためのキットの製造を記載している。実施例によっても記載されているその方法は、工業生産に関して非常な困難性を提示する、中でも時間における活性剤の安定性の実質的改善の保証を提供しない。
事実、凍結乾燥後、その製剤に加えられる薬剤は、その方法により調節または変更されることができない高空隙率によって特徴付けられる、賦形剤の網状組織中に分散される。それは固体形態の急速な溶解の観点から役立つけれど、この多孔率は雰囲気中の作用物質への薬剤の曝露を増加させ、その安定性を低下させる。
具体的な事例で、実施例で得られた凍結乾燥品の多孔率のデータは提供されていないが、間接測定を通して得られる文献データは、糖と界面活性剤とを含む製剤化された凍結乾燥錠剤の見かけ密度（粉末の嵩密度に相当する）を0.05〜0.2 g/ccの間に置く。
【００１８】
特許出願 CA2536319は、噴霧乾燥によって得られる、1％より低い水分含量を有する医薬組成物を記載している。示されていることによれば、粉末中の1％を超える水分含量は、薬理学的に活性な物質の分解を引き起こし、その組成物の効力の損失をもたらすので、この非常に低い水分含量は組成物の安定性を確保するために必要である。水分のレベルを減少させるため、その組成物は大量のマンニトールによって構成されるが、それは粉末の物理特性をかなり低下させ、粒径を増大させ、用いられる吸入デバイスのマウスピースから放出される粉末の用量を減少させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
高い分散性を有する吸入粉末を製造することの課題は、できるだけ分散された薬剤を含む粒子を設計することにより解決された。
手短に言えば、用いられた技術は、噴霧乾燥製造技術により、低い密度の粗い粒子の形成を保証することができる賦形剤の適当なマトリックスの内部に分子レベルで分散された少量の活性剤によって構成される、基本的に微粒子（4.0μmより大きい幾何平均径）を製造することの技術である。
この製剤のアプローチは、その製剤中に高いパーセントの賦形剤の使用を必要とするが、少量の活性剤がその組成物に含まれることを可能にする。この理由のため、これらの組成物は空気動力学的性能の課題を解決するが、これらは化学的安定性に関しての重要な問題を解決することができない。
【００２０】
代わりに、噴霧乾燥技術を用いての、活性剤の含量％が高い吸入粉末の製造が、化学的安定性の観点から有利と見なさざるを得ない。吸入療法で一般的な活性剤を考慮して製品の個々の用量を構成する粉末の限定量を仮定すると、大抵の場合、活性剤の含量％が高過ぎて吸入粉末形態の製造ができない。
実際、粉末の量が少な過ぎると、吸入粉末の個々の用量を製造するためのどんな工業的デバイスによっても再現性よく調薬できない。
それゆえ、化学的および物理的の両方の観点から安定である吸入粉末の製造は、用いられる活性剤の安定性に対する必要性と、肺深部での沈着に関する適切なエアゾール性能を保証する必要性とを必ず両立させなければならない。
【００２１】
化学的安定性の観点から、理想的なアプローチは、粉末の粒子の分子運動性を減少させることができる糖と、その粉末による外部環境との相互作用および水の吸収を制限することができる疎水性賦形剤とを組み合せた、大量の活性剤を含む乾燥粉末の製造によって表される。
エアゾール性能の観点から、同じ粉末が吸入投与のための適切な粒径および吸入時に粒子の解離を容易にすることができる組成物によって特徴付けられなければならない。
【００２２】
同時に、粉末の物理組成の特徴の収束は、生成物の工業的製造のためのデバイスを用いても、個々の用量の吸入粉末かまたはそこに含まれるチャンバーから比較的大用量を取り出すことができるマルチ用量吸入器の形態に粉末を均等に分ける能力と合致しなければならない。
前記の全ての考察の観点から、製造が容易なうえに、安定で、かつ吸入粉末のための一般的なディスペンサーを用いての投与が容易である、吸入使用のための乾燥粉末の形態の医薬組成物を製造することができることは有利である。
【００２３】
少量でも異なる活性剤を含む粉末の正しい混合を可能にするために、吸入粉末の希釈剤として用いられることができ、同時にその製剤の高い安定性を維持し、活性剤の分解を防ぐ、乾燥粉末の形態の固形組成物を得ることも有利である。
しかしながら、安定でかつ一般的なディスペンサーを用いて、高い放出性と吸入性の特徴を有して吸入粉末を投与でき、かつ商業的に実現可能なプロセスを用いて製造することができる薬剤の吸入製剤を提供する課題は、現在のところ未解決であるか、または満足のいくように解決されていない。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明によれば、製剤は記載された製造手順により混合することによって得られる２以上の異なる粉末の組合せであり、HLSAおよびHLDA粉末は、予備噴霧乾燥法によって調製される、高負荷の活性を有する粉末である。
本明細書において、「医薬組成物」と「製剤」の用語は、同じ意味を有する。
それゆえ、本発明の第一の観点は、少なくとも第一と第二の粉末を含むことを特徴とする吸入のための医薬組成物を提供することであり、ここで、少なくとも前記の第一の粉末は、該第一の粉末の重量に対して1重量％より大きい量の活性剤を含み、前記の第一および第二の粉末は：
a) 各粉末の重量に対して5〜70重量％の範囲の量のロイシン；
b) 各粉末の重量に対して20〜90重量％の範囲の量の糖
を含み、ここで、前記組成物は60％より大きい微粒子フラクション(FPF)および80％より大きいマウスピースから放出される用量(DF)のパーセントを有する。
【００２５】
本発明のもう一つの観点は、次の段階：
a) 第一の粉末の重量に対して1重量％より大きい量の活性剤、該粉末の重量に対して5〜70重量％の範囲の量のロイシン、該粉末の重量に対して20〜90重量％の範囲の量の、噴霧乾燥によって粉末を得た後で実質的に非晶質の糖を含む、噴霧乾燥によって得られる少なくとも一つの第一の粉末を用意すること;
b) 第二の粉末の重量に対して5〜70重量％の範囲の量のロイシン、該粉末の重量に対して20〜90重量％の範囲の量の糖を含む、噴霧乾燥によって得られる第二の粉末を用意すること；
c) それらの粉末を混合すること
を含む、固形医薬組成物を製造する方法により表される。
【００２６】
本発明のさらなる観点は、本発明による組成物の投与量と吸入デバイスを含む、吸入粉末として医薬を投与するためのキットにより表される。
本発明のもう一つの観点は、粉末を含む吸入粉末の希釈剤として使用するための固形組成物によって表され、それは
a) 該粉末の重量に対して5〜70重量％の範囲の量のロイシン；
b) 該粉末の重量に対して20〜90重量％の範囲の量の糖
を含むことを特徴とし、
ここで、該組成物は60％より大きいエアゾール微粒子フラクション(空気動力学的直径＜5,0μm)、および80％より大きいマウスピースから放出される用量(DF)のパーセントを有する。
【００２７】
本発明によれば、「活性剤」の用語は、所望の生物学的治療効果を有するあらゆる物質を意味する。
吸入によって投与できる活性剤の例は、β2アゴニスト；グルココルチコイド（好ましくは抗炎症剤）のようなステロイド；抗コリン剤；ロイコトリエン拮抗剤；ロイコトリエン合成阻害剤；粘液溶解剤；抗生物質、（ステロイドおよび非ステロイド抗炎症剤を含む）鎮痛および抗炎症剤のような一般的な疼痛緩和剤；グルコシドのような心血管作動薬；抗ぜんそく薬；気管支拡張剤；抗癌剤；アルカロイド（すなわちライ麦角アルカロイド）または片頭痛を治療するのに用いることができるスマトリプタンもしくはリザトリプタンのようなトリプタン；糖尿病および関連機能障害を治療するために用いられる薬剤（すなわちスルホニル尿素）；鎮静および催眠剤のような睡眠誘導薬；精神賦活剤；食欲減退剤；抗関節炎剤；抗マラリア剤；抗てんかん剤；抗血栓剤；降圧剤；抗不整脈剤；抗酸化剤；抗精神病剤；抗不安剤；抗けいれん剤；制吐剤；抗感染症薬；抗ヒスタミン剤；抗真菌および抗ウイルス剤；パーキンソン病のような神経機能障害を治療するための薬剤（ドーパミン拮抗剤）；アルコール依存症および他のタイプの依存症を治療するための薬剤；勃起障害を治療するための血管拡張剤のような薬剤；筋弛緩剤；筋収縮剤；オピオイド；刺激剤；トランキライザー；マクロライドのような抗生物質；アミノグリコシド；フルオロキノロンおよびβ-ラクタム；ワクチン；サイトカイン；成長因子；妊娠調節薬を含むホルモン；交感神経様作用剤；利尿剤；脂質調節剤；抗アンドロゲン剤；抗寄生虫薬；抗凝血剤；腫瘍剤；抗腫瘍剤；血糖降下剤；栄養剤および栄養補助剤；成長補助剤；抗腸溶剤（anti-enteric agents）；ワクチン；抗体；診断用剤および造影剤；または上記の物質の混合物（例えば、喘息の治療のためのステロイドとβ-アゴニストとの組合せ）を含む。
【００２８】
前記の活性剤は、限定されないが、小分子（好ましくは不溶性の小分子）、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ポリサッカライド、ステロイド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂肪、電解質等を含む一以上の構造的な種類に属する。
【００２９】
具体例は、β2アゴニストのサルブタモール、サルメテロール（例えばキシナホ酸サルメテロール）、フォルモテロールおよびフマル酸フォルモテロール、フェノテロール、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン（例えばプロピオン酸フルチカゾン）のようなステロイドを含む。ペプチドおよびタンパク質に関して、本発明は、合成、遺伝子組み換え、天然、グリコシル化および非グリコシル化のペプチドおよびタンパク質、生物学的に活性なフラグメントおよびアナログも含む。
【００３０】
迅速な薬理効果を得るために血流への即時放出が特に有利である活性剤は、片頭痛、悪心、不眠症、アレルギー反応（アナフィラキシー反応を含む）、神経および精神障害（特に、疼痛発作およびその他の精神病または神経症）、勃起障害、糖尿病および関連疾患、心疾患を治療するために用いられる薬剤、鎮痙剤、気管支拡張剤ならびに疼痛および炎症を治療するための活性剤を含む。
本発明によれば、抗体、細胞、小体および細胞の一部によって構成されるワクチンもまた投与することができる。
【００３１】
活性物質のその他の例は、ステロイドおよびそれらの塩、例えば、ブデソニド、テストステロン、プロゲステロン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベルコメタゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン等；ペプチド、例えば、シクロスポリンおよびその他の水不溶性ペプチド；レチノイド、例えば、シス-レチノイン酸、13-トランス-レチノイン酸ならびにビタミンAおよびベータ-カロテンのその他の誘導体；ビタミンD、EおよびKならびにそれらの前駆体および水不溶性誘導体；プロスタグランジン、ロイコトリエンならびにプロスタサイクリン、プロスタグランジンE1およびE2、テトラヒドロカンナビノール、肺表面活性脂質を含むそれらの活性化剤および阻害剤；脂溶性抗酸化剤；疎水性抗体および化学療法剤、例えば、アンホテリシンB、アドリアマイシン等である。
【００３２】
特に、本発明によれば、活性剤は分解性活性剤、すなわち、製剤中に存在する水の量に応じて分解過程を受けることができる物質である。
本発明によれば、「糖」の用語は、５個以上の炭素原子を有するモノサッカライド、ジサッカライド、オリゴサッカライドまたはポリサッカライドおよび５個以上の炭素原子を有するポリオール（しばしば糖アルコールとしても定義される）も意味する。
【００３３】
吸入によって投与することができる糖の例は、乳糖、トレアロース(threalose)、ショ糖、マルトース、メリビオース(melibiose)、セロビオース、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、ソルビトール、ガラクチトール、イジトール、ボレミトール、フシトール、イノシトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、マルトトリイトール(maltotriitol)、マルトテトライトール(maltotetraitol)、ポリグリシトール(polyglycitol)を含む。
本医薬組成物中に含まれる粉末中に存在する糖の量は、各粉末の重量に対して20〜90重量％の範囲であり、好ましくは各粉末の重量に対して20〜80重量％の範囲の量で存在し、さらに好ましくは各粉末の重量に対して40〜80重量％の範囲の量で存在する。
【００３４】
本発明によれば、本医薬組成物中に含まれる粉末は、水分感受性を減じるために疎水性物質を含む。この疎水性物質はロイシンであり、それは粒子の解離を容易にもする。ロイシンは、各粉末の重量に対して5〜70重量％の範囲の量で存在する。好ましくは、本医薬組成物中に含まれる粉末中に存在するロイシンの量は、各粉末の重量に対して15〜70重量％、さらに好ましくは各粉末の重量に対して18〜55重量％の範囲である。
【００３５】
本発明によれば、組成物を構成する第一および第二の粉末は、各粉末の重量に対して0.2〜2重量％の範囲の量、好ましくは各粉末の重量に対して0.4〜0.8重量％の範囲の量で界面活性剤を含む。
本発明による医薬組成物中の界面活性剤は、種々のクラスの製薬用途のための界面活性剤から選択される。
本発明で用いるのに適した界面活性剤は、一般的に有機溶媒には容易に溶解するが、水には弱溶解性かまたは全く不溶性である疎水性部分、および有機溶媒には弱溶解性かまたは全く不溶性であるが、水には容易に溶解する親水性（または極性）部分を含む、中または低分子量で特徴付けられるそれらの物質全てである。
【００３６】
界面活性剤はそれらの極性部分によって分類される。それゆえ、負の電荷の極性部分を有する界面活性剤は陰イオン性界面活性剤と呼ばれ、一方、陽イオン性界面活性剤は正の電荷の極性部分を含む。非電荷の界面活性剤は一般に非イオン性と呼ばれ、一方、正および負の両方の電荷を有する界面活性剤は両性イオン性と呼ばれる。
陰イオン性界面活性剤の例は、（石鹸としてよく知られている）脂肪酸の塩、硫酸塩、硫酸エステルおよびリン酸エステルによって表される。陽イオン性界面活性剤は、しばしばアミノ基を含む極性基に基づく。最も一般的な非イオン性界面活性剤は、オリゴ-(エチレン-オキサイド)基を含む極性基に基づく。両性イオン性界面活性剤は、一般に第４級アミンと硫酸基またはカルボキシ基とで構成される極性基によって特徴付けられる。
【００３７】
この適用の具体的な例は、次の界面活性剤：塩化ベンザルコニウム、セトリミド、ドキュセートナトリウム、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンエステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、リン脂質類、胆汁塩類によって表される。
非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート類および「ポロキサマー」として知られているポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマー類が好ましい。ポリソルベートは、エチレンオキサイドで縮合されたソルビトールおよびソルビトール無水物の脂肪酸エステルの混合物としてCTFA International Cosmetic Ingredient Dictionaryに記載されている。特に好ましいのは、「ツイーン」として知られている一連の非イオン性界面活性剤、特に「ツイーン80」、市販のポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートと知られている界面活性剤である。
界面活性剤、好ましくはツイーン80の存在は、それのない粉末に見られる静電荷を減じるため、粉末の流れおよび初期の結晶化なしに均質な固体状態を維持するのに必要である。
【００３８】
本発明によれば、「吸入可能な」という用語は、経肺投与に適した粉末を意図している。吸入可能な粉末は、それが構成される活性剤の薬理学的特徴を提供するために、その粒子が肺および肺胞に入ることができるように適当な吸入器によって分散され、吸入される。通常は、5.0μmより小さい空気動力学的直径を有する粒子が吸入可能と見なされる。
【００３９】
本発明による「非晶質」という用語は、70％より少ない、より好ましくは55％より少ない結晶性フラクションを含む粉末を意図している。本明細書に記載の医薬組成物は、該組成物を構成する非晶質の形態にある粉末の重量で表される量と、組成物中に存在する糖の重量で表される量との間の比が0.8〜2.0の範囲にある。この比は、粉末中に存在する糖が実質的に非晶質の糖であることを示しており、それゆえ50％より少ない結晶性フラクションを有する。このことは、糖が組成物中に存在する水に配位結合することを可能にし、水が活性剤を加水分解することに利用されることにより活性剤を不活性にすることを防ぐ。
【００４０】
さらなる実施態様において、本発明の医薬組成物は、第三の粉末を含み、該粉末は前に示した特徴により、第三の粉末の重量に対して1重量％より大きい量の活性剤、第三の粉末の重量に対して5〜70重量％の範囲の量のロイシンおよび第三の粉末の重量に対して20〜90重量％の範囲の量の糖を含む。
【００４１】
この第２の実施態様に記載された医薬組成物を用いれば、投与回数を減らすように、相乗的に作用するかまたは単純に適用部位で同時に作用し得る２つ以上の異なる活性剤の組合せを含み得る、薬理学的に活性な組成物を得ることができる。
【００４２】
「微粒子フラクション(FPF)」という用語は、吸入器によって放出される総量に対して、5.0μmより小さい空気動力学的直径(dae)を有する粉末のフラクションを意図している。粉末のこの性質を評価するために行われる特徴付け試験は、ヨーロッパ薬局方の現行版に記載されているMulti Stage Liquid Impinger (MSLI)試験である。この試験を行うための条件は、60リッター／分の流量を発生させるような吸入器による吸入を、粉末に付することからなる。この流量は、その系において2 KPaの圧力降下を与えることによって得られる。
【００４３】
「放出フラクション(DF)」は、負荷された総量に対して、標準的吸入条件での粉末吸入器によって放出される活性剤のフラクションを意図している。
粉末のこの性質を評価するために行われる特徴付け試験は、ヨーロッパ薬局方の現行版に記載されているDUSA試験である。この試験を行うための条件は、その系において4 KPaの圧力降下を生じるような吸入器による吸入を粉末に付すことからなる。
【００４４】
本発明による粉末の好ましい製造方法は、ロイシンの溶液から出発し、糖の溶液および存在する場合には薬剤が溶解しているか、または懸濁液もしくはエマルジョンとして分散している界面活性剤の噴霧乾燥である。
この粉末のための好ましい粒径は、肺深部の沈着を最適化する表面積を増加するためにも、粒度分布の少なくとも50％(X50)が5μm未満、好ましくは3μm未満、より好ましくは2.0μm未満であることを満たす。
【００４５】
本発明によれば、医薬組成物を構成する粉末は、実質的に乾燥粉末、すなわち10％より少ない、好ましくは5％より少ない、より好ましくは3％未満の水分含量を有する粉末である。好ましくは、この乾燥粉末は、活性剤を加水分解し、それを不活性にすることができる水を有さない。
組成物中に存在する水分の量は、粉末を製造する段階および続く処理段階の両方において、その疎水性の特徴のために、その含量を限定するロイシン、および時間とともに硬くなる構造中の水を捕捉し、その水が活性剤を加水分解するのを防ぐ糖の存在によって制御される。
【００４６】
本発明による医薬組成物を製造する方法は、実質的に次の操作を含む：
a) 第一の粉末の重量に対して1重量％より大きい量の活性剤、第一の粉末の重量に対して5〜70重量％の範囲の量のロイシン、第一の粉末の重量に対して20〜90重量％の範囲の量の、噴霧乾燥によって粉末を得た後で実質的に非晶質である糖を含む、噴霧乾燥によって得られる少なくとも一つの第一の粉末を用意すること;
b) 第二の粉末の重量に対して5〜70重量％の範囲の量のロイシン、第二の粉末の重量に対して20〜90重量％の範囲の量の、噴霧乾燥によって粉末を得た後で実質的に非晶質である糖を含む、噴霧乾燥によって得られる第二の粉末を用意すること；および
c) それらの粉末を混合すること。
【００４７】
特に、噴霧乾燥によって粉末を得る段階a)およびb)における、組成物の製造方法は、以下に示す一連の操作からなる。
段階a)について：
・活性剤が適当な液体媒体中に存在する第一の相（Ａ）を調製すること；
・ロイシン、糖および界面活性剤が水性媒体中に溶解しているか、または分散している第二の相（Ｂ）を調製すること；
・液体媒体が均質である第三の相（Ｃ）を得るために前記の相（Ａ）と（Ｂ）を混合すること；
・10.0μmより小さい中位径の粒度分布を有する粒子の乾燥粉末を得るために、制御された条件で前記の相（Ｃ）を乾燥すること；
・前記の乾燥粉末を回収すること。
【００４８】
相（Ａ）は、水性または非水性媒体中の活性剤の懸濁液であるか、または適当な溶媒中の活性剤の溶液であり得る。
溶液を調製するのが好ましく、有機溶媒は水に可溶なものから選択される。この場合、相（Ｃ）も所望の組成物の全ての成分の溶液である。
代わりに、相（Ａ）が疎水性の活性剤の水性媒体中の懸濁液であるとき、相（Ｃ）も水性媒体中の懸濁液であり、この懸濁液は溶解した可溶性成分、例えば賦形剤および界面活性剤を含む。
【００４９】
所望の寸法特徴を有する乾燥粉末を得るための乾燥操作は、相（Ｃ）から液体媒体、溶媒または分散剤を除去することからなる。この乾燥は、好ましくは噴霧乾燥によって達せられる。液体媒体が溶液または懸濁液（Ｃ）から蒸発し、所望の粒径の粉末が形成されるように、ノズルの特徴およびプロセス・パラメータが選択される。
【００５０】
医薬組成物を製造する方法の段階c)は、最も一般的な混合技術、すなわちターブラー、V-ミキサー、シリンダー、ダブルコーン、キューブ ミキサーのような回転ミキサー、または遊星型、ノータミックス、シグマ、リボン ミキサーのような混合のみに用いられる固定容器型ミキサー、あるいはディオズナ(Diosna)のような混合-造粒機を用いる噴霧乾燥によって得られる粉末を物理的に混合することからなる。
これらのミキサーのほかに、ウルトラ ターラックス(Ultra Turrax)またはシルバーソン(Silverson)のような、液体を混合するのに通常用いられるデバイス、そして基本的には流動床造粒装置内でも粉末は混合され得る。
【００５１】
前に既に示されているように、本発明のさらなる観点は、粉末の重量に対して5〜70重量％の範囲の量のロイシン；粉末の重量に対して20〜90重量％の範囲の量の糖を含む、増量剤(BA)と呼ばれる、吸入粉末の希釈剤として用いられる固形組成物を得ることであり、該組成物は、60％より大きい微粒子フラクション(FPF)および80％より大きいマウスピースから放出される用量(DF)のパーセントを有する。
この組成物は、吸入粉末の希釈剤として、すなわち活性剤を含む粉末を希釈することができ、同時に最終組成物の空気動力学的性能および組成物の安定性の両方を改善できる粉末として用いることができる。
【００５２】
特に、投与される医薬組成物内で極めて限られた用量を有するいくつかの活性剤については、それを所定の医薬形態に分ける操作を容易にし得る不活性な粉末を得ることが薬理学の観点から必要である。
【００５３】
増量剤の製造方法、すなわち製造方法の段階b)は、活性剤を含む組成物を製造する方法（段階a））と実質的に同じである。特に、この方法は次の操作からなる：
・水性媒体中にロイシン、糖および界面活性剤が溶解しているかまたは分散している第一の相（Ａ）を調製すること；
・10.0μmより小さい中位径の粒度分布を有する乾燥粉末を得るために、制御された条件で前記の相（Ａ）を乾燥すること；および
・前記乾燥粉末を回収すること。
【実施例】
【００５４】
本医薬組成物を構成する粉末の製造方法、および本発明の希釈剤（以下、増量剤ともいう）として使用する固形組成物の製造方法を以下に記述する。
【００５５】
個々の粉末の調製
活性剤および増量剤を含む粉末は、適当な溶媒または混合溶媒中の活性剤および賦形剤の溶液から、均質で非晶質の粒子の粉末を得るのに用いられる乾燥技術である噴霧乾燥によって得られた。
記載された粉末に対して、用いられる溶媒は70/30の固定比率での水とエチルアルコールである。溶解固形物の濃度は、活性剤を含む粉末に対して1％ w/vであり、増量剤に対して2％ w/vである。
【００５６】
活性剤としてのフマル酸フォルモテロールおよび増量剤を含む粉末の場合、粉末の全成分を水に溶解し、そのようにして得られた溶液をエチルアルコールの一部に25℃でゆっくりと加えた。
活性剤としてブデソニドを含む粉末のために、活性剤をアルコール部分に溶解し、それに賦形剤の水溶液を加えて、水-アルコール溶液を得た。
【００５７】
このようにして得られた水-アルコール溶液を、次のパラメータを有するオープン・サイクルを用い、Buchi Mod. B290噴霧乾燥機により処理した：
- ノズル直径 0.7 mm
- 噴霧ガス 窒素
- 噴霧圧力 4バール
- 乾燥ガス 空気
- 吸引 100% (35 m3/時間)
- 入口温度 170℃
- 供給速度 8% (2.4 ml/分)
- 粉末回収システム: ガラス回収容器を有するサイクロン分離器 (外径: 8.5 cm. 高さ: 30.5 cm)
- 出口フィルター: ナイロン・スリーブ。
【００５８】
乾燥工程の終わりに、粉末回収段階が制御された温度と湿度の条件下：温度＜25℃、相対湿度＜35％で行われた。
この粉末を、不完全真空下(30％)、熱シールされた2重アルミホイルバッグ中に挿入したホウケイ酸ガラス・バイアル中に、製造後直ちに充填した。
【００５９】
混合物の製造
活性剤および増量剤を含む粉末を混合することによって、実施例に記載の製剤を製造した。
最初の粉末間の量比に関係なく、層状(layer-wise)混合技術を用いて、混合容器中で増量剤の2つの層の間に活性剤を含む粉末を沈着させた。ウルトラ ターラックスT10ミキサーを用いて、製造されたバッチの粉末3.5 gに十分と考えられる混合時間5分で粉末を混合した。バルクの異なる箇所から採取した10の試料について内容物の均一性を力価分析で検査した。
【００６０】
粉末を密封バイアル中に分け、不完全真空下(30％)で熱シールされた2重アルミホイルバッグ中で保存した。
混合およびバイアル中への分割操作は、制御された湿度および温度条件下；最高温度20℃および環境相対湿度＜35％のグローブ・ボックス中で行った。
【００６１】
加速安定性試験のための保存条件
上記のように充填された試験粉末を、加速安定性試験の間、温度40℃、相対湿度13％でオーブン中に保存した。
試験で設定されたそれぞれの時間間隔で、安定性ポイントに対応する試料を採取し、室温に達するまで放置して冷却し、グローブ・ボックス中で制御された条件（温度＜20℃、RH＜35％）下に開封し、プロトコールで設定されたようにして分析した。
【００６２】
粉末の特徴付け：粒径分析
得られた粉末を、RODOS分散機を備え、Fraunhofer理論によって粒径を分析するSympatec Helos光散乱装置を用い、乾燥粒径について特徴付けた。
計器は、標準物質で適当に校正され、計器の使用者マニュアルに示されている指示に従って調整された。
分析の前に適当にクリーニングし、製造された各バッチの粉末の所定量を、試料の予備調製なしで分析した。
用いられた粒子の分散ガスは、適当に浄化された圧縮空気であった。
【００６３】
それゆえ、具体的な試験方法は、試料、粉末分散機および光散乱分析機に関しての次の評価基準への順守を規定する。
試料
− 量：約100 mg
− 供給手段：スパチュラで
− 試料の前処理：なし
RODOS分散機
− モデル M ID-NR 230 V/Hz 24Va
− 分散圧力：3バール
【００６４】
光散乱分析器
− モデル：Helos
− 試験法： Fraunhofer
− ソフトウエア バージョン：Windox 4.0
− 試験レンズ：R1 (0.1-35 μm)
− 最小光学濃度：1％
− 活性化閾値：最大30秒間および試料の少なくとも100msの曝露で検出可能な最小光学濃  度1％
試験は全て制御された温度および環境湿度、温度＜25℃および相対湿度＜50％ RHで行われた。
粒径分析は、粉末試料における粒子の母集団の体積中位径を与える。
【００６５】
粉末の特徴付け：残留水分含量
粉末中の残留水分含量を、Karl Fischer電量システム法を用いて測定した。
この目的のために、試薬としてHYDRANAL(登録商標)-Coulomat AGを用いるC20 Compact Karl Fischer Coulometer Mettler Toledo滴定装置を用いた。
試料粉末を、約15〜20 mgの量で正確に秤量し、その量を試料のパラメータに記録した。試料を試薬浴に加えた後すぐに滴定を始めた。
装置は、試験の最後に試料中に含まれる水のパーセントを直接示す。
【００６６】
粉末の特徴付け：力価の決定および関連
活性剤およびその関連物質の含量を決定するために、HPLC（高速液体クロマトグラフィー）試験法を用いた。
試験方法は次のパラメータによって特徴付けられる：
溶媒：50/50 メタノール／リン酸緩衝液 pH 2.7  25mM 
移動相：アセトニトリル／リン酸緩衝液 pH 2.9   2.82 mM
【００６７】
勾配溶出
【表１】
0006509193.tif 000002
【００６８】
注入量：20 μL
分析カラム：Agilent Poroshell 120 EC-C18, 100 mm×3.0 mm, 2.7 μm
カラム温度：30℃
波長：220 nm (フマル酸フォルモテロール)および240 nm (ブデソニド)
保持時間：2.4分 (フマル酸フォルモテロール)および8.0分 (ブデソニド)
【００６９】
試験のために、ダイオードアレイ検出器モデルG1315Cを有するHPLC Agilentモデル1200を用いた。
粉末の所定量を溶媒中に溶解して分析用試料を得た。例えば、標準溶液として、ブデソニド160μg／mlおよびフマル酸フォルモテロール4.5μg／mlの濃度を得た。
2％より少なくなければならない、相対標準偏差パーセント(RSD％)として表される系の精度を決定するために、試料の前に標準溶液を3回連続で注入した。
既知の濃度での標準溶液に対する面積の比を計算することによって活性剤の含量を得る。分解生成物に対応する全分析ピークの面積の合計と、標準と見なされた活性剤との間の比として、生成物の分解を計算する。クロマトグラムの面積が活性剤の面積の0.1％より大きい全ての分析ピークを分解生成物の合計数に入れる。
【００７０】
粉末の特徴付け：示差走査熱量測定
示差走査熱量測定すなわちDSCは、試料における吸熱または発熱効果を有する相の変化、水分の損失、化学反応のような化学的および物理的現象を測定するために用いられる熱分析法である。
DSCにおいて、試料は一定の加熱速度で加熱され、その温度を上げるのに必要な熱量がその熱容量の関数である。吸熱または発熱現象のそれぞれが、その物質の熱容量における可逆的または不可逆的変化を引き起こし、サーモグラムのベースラインの変化として記録される。
非晶質乳糖を含む粉末は、加熱の間に結晶化を急速に引き起こす非晶質の固体状態から準安定状態への乳糖のガラス転移に対応する発熱ピークによって特徴付けられる、熱容量における典型的な減少を示す。
これらの現象に対応する温度は、試料の組成および試料が保存され調製される環境条件の関数として変化する。
【００７１】
試料を制御された環境（温度＜20℃、相対湿度35〜30％）で調製した。DSC用の40μLのアルミ製標準るつぼを1 mg〜3 mgの間の秤量された粉末で満たし、特定の蓋で密閉した。
試料を10℃／分の温度上昇で20〜200℃の加熱傾斜に付すことによって、測定試料の熱量測定試験を行った。
その試験は、試料の進行する加熱に伴う熱事象が目に見えるサーモグラムを与える。
【００７２】
ガラス転移(Tg)は減少工程と同一視され、時には続いて緩和エンタルピーによって引き起こされるベースラインにおける増加がある。試料の量に関係なく、サーモグラムの評価の間に、その現象の開始温度（Tg開始）が計算される。ガラス転移温度は、100℃を超えて起こる結晶化への前触れなので、粉末の安定度指標である。発熱性結晶化ピークが積分され、その曲線に内在する面積が試料の非晶質フラクションの指標である。
【００７３】
粉末の特徴付け：MSLIを用いた吸入性試験
Multi Stage Liquid Impinger(MSLI)は、インビトロで吸入製剤の肺沈着をシミュレートするデバイスである。適当な吸入器によって放出され、吸引によってデバイス中に運ばれる吸入製剤は、その粒径、密度、形のような空気動力学的特徴に応じて、インパクターの連続して接続された種々の段階に沈着する。MSLIの各段階は、そこに沈着した粉末の空気動力学的粒径の間隔に対応し、粉末の空気動力学的粒度分布は、各段階での活性剤の量を測定するためのHPLC試験を用いて得られ、それは、空気動力学的中央粒子径(MMAD)、吸入性フラクション(微粒子フラクション、FPFとしても知られている)を計算することを可能にし、空気動力学的直径＜5.0μmのヨーロッパ薬局方に従って検討される。
【００７４】
吸入性試験のために、実施例の製剤の粉末は、Size 3 HPMCカプセルに分配され、RS01粉末吸入器-モデル7モノドーズ、コード239700001AB (Aerolizer - Plastiape S.p.A.)から放出された。
デバイスは、使用説明書およびヨーロッパ薬局方の指示に従って組み立てられた。
試験目的のために、各吸入性試験について10個の粉末カプセルを放出することが必要である。試験は、系の2 KPaの圧力低下から生じる4秒間の60 Lpmの流速で行われた。
【００７５】
次の空気動力学的直径のカットオフは、各段階のこの流速値に対応する。
− 段階1：＞13μm
− 段階2：13μm〜6.8μm
− 段階3：6.8μm〜3.1μm
− 段階4：3.1μm〜1.7μm
− 段階5（フィルター）：＜1.7μm
吸入性フラクション（微粒子フラクション）は、5μmより小さい空気動力学的直径を有する粒子を含み、特定のソフトウエア (CITDAS Copley)を用いて計算される。
【００７６】
MSLI分析に付された吸入製剤の空気動力学的パラメータは、次の項目に関して表される：
− 放出フラクション（DF）：すなわち吸入器のマウスピースから放出される活性剤の量のパーセント
− 微粒子量（FPD）：空気動力学的直径＜5.0μmを有する活性剤の吸入量
− 微粒子フラクション（FPF）：放出量のパーセントとして表される活性剤の吸入性フラクション（空気動力学的直径＜5.0μm）
− 空気動力学的中央粒子径（MMAD）：放出される粒子の中位空気動力学的直径。
各段階での活性剤の定量は、含有量および分解生成物に対する試験方法を用いて、HPLCによって行われた。
【００７７】
実施例1
製剤中の遊離水の存在に影響を受ける活性剤であるフマル酸フォルモテロールを含む粉末を製造し、実施例1を行った。
フォルモテロール粉末と一緒に、ロイシンと乳糖またはマンニトールの異なる量を含む粉末を製造した。
その例は、フォルモテロールに対する乳糖の保護効果を強調し、この保護効果は、乳糖が製剤中に存在する遊離水に対する捕捉効果を発揮することができることを考慮して説明される。
【００７８】
このことを実証するために、3つのタイプの粉末：
・フォルモテロールとロイシンだけを含む粉末、
・フォルモテロールとロイシンと一緒に乳糖の異なる含量を有する2つの粉末、および
・噴霧乾燥によって広く利用される異なる医薬的賦形剤、マンニトールによって乳糖が置き換えられた2つの粉末
を製造した。
【００７９】
乳糖を含む粉末は、時間の経過とともに水分を捕捉する傾向があり、結果としてTgの減少を伴うが、時間の経過に伴う分解は制限される。この制限された分解は、おそらく乳糖によって生じる水に対する捕捉効果に起因し、したがってそれは剛構造中に捕捉され、他の成分と反応することが妨害される。それとは異なって、既に結晶構造である乳糖なしの粉末は、化学的分解を受ける。
【００８０】
乳糖を含む2つの粉末の中で、50％を有するのものが時間経過に対してより安定であるので、より良い。
【００８１】
【表２】
0006509193.tif 000003
【００８２】
【表３】
0006509193.tif 000004
【００８３】
実施例2
2つの異なる量レベルでの乳糖とロイシンを用いて製剤化された、活性剤としてブデソニドを含む粉末（表中でHLSA Budと表示）を製造し、本実施例を行った。
例6および9の粉末の製造に続いて、これらは2つのタイプの粉末増量剤（表中BAと表示）、すなわちロイシンと乳糖を含むが活性剤を含まない粉末と混合された。
0％〜20％の範囲の異なる量でのロイシンの存在は、放出フラクションおよび微粒子フラクションのようなパラメータに好ましい効果をもって製剤中で起こる解離剤の性能を強めるのに有用である。
【００８４】
本研究のこの第2の部分は、カプセルを完全に空にすることを促進する増量剤の能力を強調する。
それにもかかわらず、多すぎるロイシンを有する増量剤は活性剤の化学的分解の効果を生じるので、増量剤の組成は臨界的である。
【００８５】
本発明によれば、次の場合、すなわち：
・分解生成物が、時間T2で活性剤の全量に対して0.5％より少ない（T2の分解生成物＜0.5％ tot）；
・放出フラクション、すなわち吸入器のマウスピースから放出される活性剤の量のパーセントが時間T2で90％より大きい（T2でのED％＞90％）；
・微粒子フラクション、すなわち5μ未満の微粒子の量が時間T2で60％より大きい（T2でのFPT＞60％）
場合に、該粉末は受容される、すなわち吸入投与の最適パラメータの範囲内にあると見なされる。
【００８６】
【表４】
0006509193.tif 000005
【表５】
0006509193.tif 000006
【００８７】
1および2か月後に測定された活性剤の含量は変動したが、常に理論含量の95〜110％の間であった。
【００８８】
【表６】
0006509193.tif 000007
【００８９】
実施例3
活性物質としてブデソニドを含む粉末（表中、HLSA Budと表示）中、ロイシンおよび糖の量を変えて、実施例2をさらに展開して、実施例3を行った。ブデソニドを含む粉末とともに、増量剤（表中、BAと表示）を形成するために、充填剤としての乳糖を用いて、乳糖と3つの異なるレベルでのロイシンを含む増量剤粉末、すなわちロイシンと乳糖を含むが活性剤を含まない粉末を製造した。
【００９０】
3つの異なる量、0％、50％および91.5％でのロイシンの存在は、放出フラクションおよび微粒子フラクションのようなパラメータに好ましい効果をもって製剤中で起こる解離剤の性能を強めるのに有用である。
例12、13および14の粉末の製造に続いて、これらを3つのタイプの増量剤粉末と混合した。
これら3つの増量剤も、3つの異なる量（0％、50％および99.5％）のロイシンを含む。
この試験のさらなる部分は、カプセルを完全に空にすることを促進する増量剤の能力を強める。
それにもかかわらず、多すぎるロイシンを有する増量剤は、活性剤の化学的分解の効果を生じるので、増量剤の組成は臨界的である。
【００９１】
本発明によれば、次の場合、すなわち：
・分解生成物が、時間T0で活性剤の全量に対して1％より少ない（T0の分解生成物＜1％ tot）；
・放出フラクション（DF）、すなわち吸入器のマウスピースから放出される活性剤の量のパーセントが、時間T3で80％より大きい（T3でのED％＞80％）；
・微粒子フラクション、すなわち5.0μmより小さい空気動力学的直径を有する微粒子の量が、時間T0および時間T3で60％より大きい（T0およびT3でのFPT＞60％）
場合に、該粉末は受容される、すなわち吸入投与の最適パラメータの範囲内にあると見なされる。
【００９２】
【表７−１】
0006509193.tif 000008
【００９３】
【表７−２】
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【００９４】
【表８】
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【００９５】
【表９】
0006509193.tif 000011
【００９６】
実施例4
2つの異なる量の乳糖およびロイシンと共に製剤化された、活性剤としてフマル酸フォルモテロールを含む粉末（表中、HLSA FFと表示）を製造することによって、本実施例を行った。
フマル酸フォルモテロールを含む粉末とともに、増量剤（表中、BAと表示）を形成するために、充填剤としての乳糖を用いて、乳糖と3つの異なる量のロイシンを含む粉末、すなわちロイシンと乳糖を含むが活性剤を含まない粉末を製造した。
【００９７】
3つの異なる量、0％、50％および91.5％でのロイシンの存在は、放出フラクションおよび微粒子フラクションのようなパラメータに好ましい効果をもって、製剤中で起こる解離剤の性能を強めるのに有用である。
例12、13および14の粉末の製造に続いて、これらを3つのタイプの増量剤粉末と混合した。
これらの3つの増量剤も、異なる量（0％、50％および99.5％）でロイシンを含む。
本試験のさらなる部分は、カプセルを完全に空にすることを促進する増量剤の能力を強める。
それにもかかわらず、多すぎるロイシンを有する増量剤は、活性剤の化学的分解の効果を生じるので、増量剤の組成は臨界的である。
【００９８】
本発明によれば、次の場合、すなわち：
・分解生成物が、時間T0で活性剤の全量に対して1％より少ない（T0の分解生成物＜1％ tot）；
・放出フラクション（DF）、すなわち吸入器のマウスピースから放出される活性剤の量のパーセントが、時間T3で80％より大きい（T3でのED％＞80％）；
・微粒子フラクション、すなわち5.0μmより小さい微粒子の量が、時間T0および時間T3で60％より大きい（T0およびT3でのFPT＞60％）
場合に、該粉末は受容される、すなわち吸入投与の最適パラメータの範囲内にあると見なされる。
【００９９】
【表１０】
0006509193.tif 000012
【０１００】
【表１１】
0006509193.tif 000013
【０１０１】
【表１２】
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【０１０２】
実施例5
チオトロピウム臭化物の粉末単独（HLSA.Tioと表示され、単一の活性剤のチオトロピウムを高負荷していることを表す）、または活性剤としてのフマル酸フォルモテロールと共にチオトロピウム臭化物の組合せを含む粉末（HLDA.tioFFと表示され、二つの活性剤のチオトロピウムとフォルモテロールを高負荷していることを表す）を含む製剤を製造し、本実施例を行った。
チオトロピウムまたはチオロトロピウムとフォルモテロールを含む粉末とともに、ロイシン、乳糖およびツイーン80を組み込んで、増量剤粉末を製造して得た。
【０１０３】
HLSA.TioおよびHLDA.TioFFの製造に続いて、これらを二つの異なる用量レベルで異なる量の増量剤と混合した。
本発明によれば、本粉末は受容でき、最適な吸入投与のための受容可能なパラメータの範囲内にある。
・放出フラクション（DF）、すなわち吸入器のマウスピースから放出される活性剤の量のパーセントが時間T0 0で80％より大きくて；
・微粒子フラクション、すなわち5.0μmより小さい微粒子の量が時間T0で60％より大きい。
【０１０４】
【表１３】
0006509193.tif 000015
【０１０５】
【表１４】
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【０１０６】
【表１５】
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