(57)【要約】  本発明は、２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼン、ならびに２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン（レチガビン／エゾガビン）およびその多形形態の製造におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼン（式（Ｉ）の化合物）またはその塩：
【化１】
2014510714.tif 000007
の製造方法であって、
４−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−ニトロアニリン（式（ＩＩ）の化合物）
【化２】
2014510714.tif 000008
と、炭酸ジエチルとを塩基の存在下で反応させ、かつ所望によりその塩を製造することを含んでなる、方法。
【請求項２】
４−フルオロベンズアルデヒドと４−アミノ−２−ニトロアニリンとの反応に続き、標準的手順を用いて還元を行って式（ＩＩ）の化合物を製造することをさらに含んでなる、式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造するための請求項１に記載の方法。
【請求項３】
以下の工程：
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物と炭酸ジエチルとを塩基の存在下で反応させて式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造し、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を標準的な手順を用いて還元してレチガビンを製造し、
（ｉｉｉ）かつ、所望によりその塩を製造すること
を含んでなる、レチガビンまたはその塩の製造方法。
【請求項４】
４−フルオロベンズアルデヒドと４−アミノ−２−ニトロアニリンとの反応に続き、標準的な手順を用いて還元を行って式（ＩＩ）の化合物を製造することをさらに含んでなる、レチガビンまたはその塩を製造するための請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼンの新規化学合成方法ならびに２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン（レチガビン／エゾガビン）およびその多形形態（polymorphic form）の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン（ＩＮＮ名レチガビン、またはＵＳＡＮ名エゾガビンで知られている）はUS 5,384,330 および EP 0554 543に開示されている。US 5,384,330 は、例えば、抗てんかん、筋弛緩、解熱および局所鎮痛作用薬剤として使用できる化合物を開示する。Drugs of the future 1995 (2) 11:1112-1115 ではレチガビン（Ｄ−２３１２９）の製造が開示されている。WO98/031663 (US 6538151)は、Ａ、ＢおよびＣと呼ばれる、３つの異なる純粋な結晶変態を開示する。WO2010/009433 および US2010/0323016 はレチガビンの放出調節製剤を開示する。部分発作の補助治療に伴うレチガビンの販売承認が欧州で下り、現在、米国および他の国で進行中である。
【０００３】
US 5,384,330は、その明細書中で変異Ａおよび変異Ｂとして表された、レチガビンを生産するための２つの方法を開示する。
【発明の概要】
【０００４】
今回、２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼンを生産するための、新規で、簡便でかつ経済的な方法が発見された。本発明のさらなる面は２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼンを使用することによるレチガビンの製造である。さらに、レチガビンは所望によりその多形形態の一つに結晶化されうる。
【０００５】
本発明の第一の面によれば、２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼン（式（Ｉ）の化合物）またはその塩：
【化１】
2014510714.tif 000002
の製造方法であって、
４−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−ニトロアニリン（式（ＩＩ）の化合物）
【化２】
2014510714.tif 000003
と、炭酸ジエチルとを塩基の存在下で反応させ、かつ所望によりその塩を製造することを含んでなる方法が提供される。
【０００６】
炭酸ジエチルの使用は式（ＩＩ）の化合物のより選択的なカルバミル化を結果として生じる。
【０００７】
用語「塩基」は、プロトン受容体として作動しうる幾つかの物質を意味するものである。一つの実施態様によれば、前記塩基は強塩基である。前記塩基はナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、カリウムヘキサメチルジシラジド (KHMDS)、セシウムカルボネート、水酸化カリウム、五酸化ナトリウム (sodium pentoxide)、ナトリウムtert-ブトキシド、リチウムエトキシド、水酸化ナトリウム、カリウムエトキシド、ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA)、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン (DBU)、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン (DABCO) またはリチウムtert-ブトキシドから選択されうる。一つの実施態様によれば、前記塩基はナトリウムエトキシドである。
【０００８】
表は２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼン（式（Ｉ）の化合物）またはその塩の最適な製造を提供する反応パラメータを記載する。
【０００９】
【表１】
2014510714.tif 000004
【００１０】
一つの実施態様によれば、前記塩基は１．８〜２．２モル当量の範囲で存在する。
【００１１】
一つの実施態様によれば、前記塩基は酸で中和される。一つの実施例によれば、前記酸は有機酸または鉱酸である。一つの実施態様によれば、前記酸は酢酸である。一つの実施態様によれば、前記酸は１．８〜２．２モル当量で存在する。
【００１２】
一つの実施態様によれば、炭酸ジエチルが５〜７モル当量の範囲で存在する。
【００１３】
一つの実施態様によれば、前記反応温度は１５〜３０℃の範囲である。
一つの実施態様によれば、前記反応時間は１．５〜２４時間の範囲である。
【００１４】
式（ＩＩ）の化合物は、４−フルオロベンズアルデヒドと４−アミノ−２−ニトロアニリンとの反応に続き、ＮａＯＨまたはｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）の溶液中のＮａＢＨ４を用いた実施例の標準的な手順を用いて還元により製造することができる。他の一般的なホウ素、アルミニウムまたは金属水素還元剤を使用してもよい。
【００１５】
前記反応で使用された溶媒は、アルコール、例えば、エタノールまたはイソプロパノール（ＩＰＡ）から選ばれうる。アルコールは変性されてもよい。式（ＩＩ）の化合物は、例えば、水などのカウンター溶媒（counter solvent）の添加により結晶形で単離されてもよい。
【００１６】
式（ＩＩ）の化合物の製造は、４−（４−フルオロベンジリデンアミノ）−２−ニトロアニリン（式（ＩＩＩ）の化合物）のその場調製（in situ preparation）を含むと理解される。
【化３】
2014510714.tif 000005
【００１７】
式（ＩＩＩ）の化合物の単離は不要であるものの、これは本発明の範囲に含まれる。この反応の第一工程において、ＩＰＡまたはエタノールという溶媒を慎重に選択することによって、同一ベッセル内で製造工程を連続して行うことが可能となる。
【００１８】
本発明のさらなる実施態様によれば、以下の工程：
（ｉ）４−フルオロベンズアルデヒドと４−アミノ−２−ニトロアニリンとの反応に続き、標準的な手順を用いた還元を行って式（ＩＩ）の化合物を製造し、かつ、
（ｉｉ）塩基の存在下で式（ＩＩ）の化合物と炭酸ジエチルとを反応させて式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造すること、
を含んでなる、式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法が提供される。
【００１９】
本発明の一つの実施態様によれば、以下の工程：
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物と炭酸ジエチルとを塩基の存在下で反応させて式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造し、かつ、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を標準的な手順を用いて還元してレチガビンを製造し、
（ｉｉｉ）かつ、所望によりその塩を製造すること
を含んでなる、レチガビンまたはその塩の製造方法が提供される。
【００２０】
本発明のレチガビンの製造方法は、不純物レベルのよりよい制御を可能にし、製品のより望ましいコストの提供のために工程をより少なくする。
【００２１】
本発明の一つの実施態様によれば、以下の工程：
（ｉ）４−フルオロベンズアルデヒドと４−アミノ−２−ニトロアニリンとの反応に続き、標準的な手順を用いて還元を行って式（ＩＩ）の化合物を製造し、
（ｉｉ）塩基の存在下で式（ＩＩ）の化合物と炭酸ジエチルを反応させ、式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造し、かつ、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を標準的な手順を用いて還元してレチガビンを製造し、
（ｉｖ）かつ、所望によりその塩を製造すること
を含んでなる、レチガビンまたはその塩の製造方法が提供される。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物からのレチガビンの製造または式（ＩＩＩ）の化合物の製造は、例えば、白金（Ｐｔ）上のＨ２／炭素上のバナジウム（Ｖ）を用いる還元、またはＨ２／ラネーニッケルを使用する標準的な手順を用いて行うことができる。
【００２３】
レチガビンの多形形態Ａ、ＢおよびＣは WO98/031663 (US 6538151) に開示され、その全開示内容は本明細書の一部とされる。特に、多形形態の固有データおよびその製造方法は本明細書の一部とされる。
【００２４】
レチガビンの前記製造方法は、さらにレチガビン多形形態Ａ、Ｂ型またはＣ型、好ましくはＡ型(Form A)の製造を含みうる。
【００２５】
いずれの多形形態のレチガビンの製造においても、レチガビン溶液混合物は、再結晶化を促進するために、所望の多形形態のレチガビンを種付け(seed)してもよい。
【００２６】
したがって、本発明の一つの実施態様によれば、以下の工程：
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物と炭酸ジエチルとを塩基の存在下で反応させて式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造し、かつ、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を標準的な手順を用いて還元してレチガビンを製造し、かつ、所望により
（ｉｉｉ）多形形態のレチガビンの製造を行うことを含んでなり、該製造がレチガビン溶媒混合物にレチガビン多形形態Ａ、ＢまたはＣを種付けする (seeding)追加の工程を所望により含んでなる、レチガビンの多形形態Ａ、ＢまたはＣの製造方法が提供される。
【００２７】
したがって、本発明の一つの実施態様によれば、以下の工程：
（ｉ）４−フルオロベンズアルデヒドと４−アミノ−２−ニトロアニリンとの反応に続き、標準的な手順を用いて還元を行って式（ＩＩ）の化合物を製造し、
（ｉｉ）塩基の存在下で式（ＩＩ）の化合物と炭酸ジエチルとを反応させ、式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造し、かつ、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を標準的な手順を用いて還元してレチガビンを製造し、かつ、所望により、
（ｉｖ）多形形態のレチガビンの製造を行うことを含んでなり、該製造がレチガビン溶媒混合物にレチガビン多形形態Ａ、ＢまたはＣを種付けする (seeding)追加の工程を所望により含んでなる、レチガビンの多形形態Ａ、ＢまたはＣの製造方法が提供される。
【００２８】
レチガビンおよび式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は酸付加塩を形成することができる。適切な薬学的に許容可能な塩は当業者にとって明らかであり得、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 に記載の無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、および、有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成された酸付加塩を含む。
【実施例】
【００２９】
例
【化４】
2014510714.tif 000006
【００３０】
本明細書では以下の略語が定義される。
IPA − イソプロパノールまたは２−プロパノール
IMS − 工業用変性アルコール
LOD − 検出限界
【００３１】
ステージ１  −  ４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−２−ニトロアニリンの製造
４−アミノ−２−ニトロアニリン（１．０当量；１．０ｗｔ）をＩＰＡに溶解した。その混合物を７５℃で加温し、かつ４−フルオロベンズアルデヒド（１．０５当量；０．２８５ｗｔ）を添加した。イミンの形成が完了した後、０．１ＮａＯＨ中のＮａＢＨ４溶液を添加した。７５℃でのイミンの完全な還元の後、その加熱混合物に水を添加した。その混合物を冷却しアセトン（０．２容量）を添加した。その混合物を１５℃に冷却し、少なくとも３０分間保持した。暗茶色の結晶固体を集め、水で洗浄し、かつ、５０〜５５℃の真空下で乾燥した。
測定された収率の範囲：７９〜８５％
【００３２】
ステージ２  −  ２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼンの製造
容器に４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−２−ニトロアニリン（１．０当量；１．０ｗｔ）、ＮａＯＥｔ（２．０当量；０．５２ｗｔ）、および炭酸ジエチル（ＤＥＣ）（７容量）を入れた。不均一の混合物が２０〜２５℃で１．５ｈ、またはＨＰＬＣ上にて完了するまで攪拌した。酢酸（２．０当量）を入れ、その混合物を４０〜５０℃に加熱した。Ｈ２Ｏとｎ−ＢｕＯＨを混合物に添加し、相が分離した。有機混合物を真空下で濃縮し、ｎ−ＢｕＯＨを添加し、定量蒸留(constant volume distillation)を通じて蒸留した。蒸留は所望の割合が得られるまで続けた。ｎ−ＢｕＯＨを添加し、その混合物を全固形物を溶解するために６０〜６５℃に調整した。バッチの温度を５０℃に調整し、２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼンを種付け(seed)した。その懸濁液は５０℃で攪拌し、その後、０℃に冷却した。固形物を濾過し、冷ｎ−ＢｕＯＨで洗浄した。その固形物は２０〜４０℃、減圧下で乾燥した。
測定された収率の範囲：８０〜８８％
【００３３】
ステージ３  −レチガビンの製造
圧力容器に２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼン、１ｋｇ（１ｗｔ）、および触媒、１％Ｐｔ＋２％Ｖ／Ｃ、５０ｇ（０．０５ｗｔ）を入れた。その容器は窒素で６ｂａｒｇまで圧力試験がされた。反応容器に変性アルコール、１０Ｌ（１０容量）を入れ、かつ攪拌速度は＞４５０ｒｐｍに設定した。その容器は２ｂａｒｇまでの窒素で３回圧力パージした。反応混合物は反応容器制御下で５０℃まで加熱した。一度内部温度が５０℃まで達すると、攪拌を中止し、かつ、反応器を水素で２ｂａｒｇまで３回パージした。三度目の水素パージで、かつ一度容器が再度２ｂａｒｇへ到達すると、水素流の制御を開始し攪拌器を始動した。化学反応器の内容物は２時間置いた(aged)。反応を７０℃に加熱し、さらに１時間７０℃で攪拌した。完了すると直ちに、その反応混合物を濾過した。濾過された液体は第二の２０Ｌ容器に移した。化学反応器は変性エタノール３Ｌ（３容量）で洗浄し、＞５５℃まで加熱した。洗浄液（rinse）は濾過され、溶液を第二の２０Ｌ容器に移した。バッチ温度が一度３０℃未満に下がると、１００ｍｂａｒ（溶液は〜２９℃で沸騰するだろう）にて真空処理を行い、かつその溶液を７．５Ｌ（７．５容量）に濃縮した。その溶液を６５℃に加熱し溶解が生じるまで置いた。バッチを５０℃に冷却し、レチガビン（ＡＰＩ）、５ｇ（０．００５ｗｔ）を種付けし、変性エタノール、２０ｍＬ（０．０２容量）でスラリー化した。種を添加した後、溶液は４０分間かけて４０℃に直ちに冷却し、その後、６０分間置いた。その溶液を２時間かけて０℃に冷却した。不均一の溶液は１時間の間０℃で攪拌した。バッチを粉砕し、単離し、かつ乾燥した。スラリーはフィルターに移し、濾過した。湿った固形状物は真空オーブンに移し、LODが＜０．５％ｗｔ．の減少を示すまで３０〜４０℃で乾燥した（１２０℃、１５分）。
測定された収率の範囲：７０〜９０％
【００３４】
多形形態Ａの製造
反応容器に変性アルコール（７．０容量）を入れ、かつレチガビン（１ｗｔ）を添加し、６５〜７５℃に加熱して溶解し、３０分間攪拌した。その溶液は、濾過工程を通じて生成物の沈殿を避けるために６０℃より高く維持した温度で、濾過して精製した。化学反応器は１容量の変性アルコールで洗浄し濯いだ(rinsed and lined)。濾過した後、濾過溶液は、溶解を確実にするために６０〜７０℃まで再度加熱した。その溶液は５４〜５７℃（５５℃）に冷却し、内容物の温度を安定化した。その溶液は４８〜５３℃に冷却し、かつ、所望の温度範囲に到達したら、変性エタノール（０．０２ｖｏｌ）のスラリーとして０．５ｗｔ％のＡ型を湿式粉砕した種(wet-milled seeds)を室温で種付け(seed)した。種付けされた容器(seed pot)は０．０２ｖｏｌの変性エタノールで洗浄した。スラリーは３０−４０℃（３５℃）に冷却し、６０分間保持した。スラリーは０．５℃／分までで、−５℃〜５℃に冷却した。
【００３５】
粒子径は反応容器再循環ループ上で湿式ミルを用いることで減少した。標的となる粒子径に達したとき、バッチを約３５℃に加熱し、次に、０℃に冷却し、３０分間で２４時間まで保持した。スラリーはフィルター乾燥器に添加し３０分間保持した。母液を除去し、濾過固形状物を冷液で洗浄した（０℃エタノール洗浄）（変性エタノール２．０容量）。レチガビンは濾過乾燥器から単離して適切な容器中に置いた。
測定された収率の範囲：８５〜８９％
【手続補正書】
【提出日】平成25年9月20日(2013.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼン（式（Ｉ）の化合物）またはその塩：
【化１】
2014510714.tif 000009
の製造方法であって、
４−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−ニトロアニリン（式（ＩＩ）の化合物）
【化２】
2014510714.tif 000010
と、炭酸ジエチルとを塩基の存在下で反応させ、かつ所望によりその塩を製造することを含んでなる、方法。
【請求項２】
４−フルオロベンズアルデヒドと４−アミノ−２−ニトロアニリンとの反応に続き、標準的な手順を用いて還元を行って式（ＩＩ）の化合物を製造することをさらに含んでなる、式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造するための請求項１に記載の方法。
【請求項３】
以下の工程：
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物と炭酸ジエチルを塩基の存在下で反応させて式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造し、かつ、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を標準的な手順を用いて還元してレチガビンを製造し、
（ｉｉｉ）かつ、所望によりその塩を製造すること
を含んでなる、レチガビンまたはその塩の製造方法。
【請求項４】
４−フルオロベンズアルデヒドと４−アミノ−２−ニトロアニリンとの反応に続き、標準的な手順を用いて還元を行って式（ＩＩ）の化合物を製造することをさらに含んでなる、レチガビンまたはその塩を製造するための請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基が、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、カリウムヘキサメチルジシラジド (KHMDS)、炭酸セシウム、水酸化カリウム、五酸化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、リチウムエトキシド、水酸化ナトリウム、カリウムエトキシド、ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA)、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン (DBU)、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン (DABCO)、または、リチウムtert-ブトキシドから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基がナトリウムエトキシドである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が１．８〜２．２モル当量の範囲で存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
炭酸ジエチルが５〜７モル当量の範囲で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
反応が１５〜３０℃の範囲の温度で行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基が酸で中和される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
反応時間が１．５〜２４時間の範囲である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
反応が、例えばエタノールまたはイソプロパノールの溶媒中で行われる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
多形形態、好ましくはＡ型のレチガビンを製造する工程をさらに含んでなる、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2014510714.tif 000011
2014510714.tif 000012
2014510714.tif 000013