(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006495908.tif 000161
(I)
［式中、
Ｒ1は、−Ｈもしくは−Ｃ1-3アルキルから選択され、Ｒ2は、−Ｃ1-3アルキルであり、または
Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、ハロゲンから選択され、
Ｒ3は、ハロゲン、−Ｃ1-2ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されている−Ｃ1-4アルキルであり、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリール基は、ハロゲンおよび−Ｃ1-2アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｘ1は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、
Ｘ2は、−ＣＲ7＝または−Ｎ＝であり、
Ｘ1は−ＣＨ＝でありかつＸ2は−Ｎ＝であり、またはＸ1は−Ｎ＝でありかつＸ2は−ＣＨ＝であり、またはＸ1は−ＣＨ＝でありかつＸ2は−ＣＲ7＝であり、
Ｘ3は、−ＣＲ8＝または−Ｎ＝であり、
Ｘ4は、−ＣＲ4＝または−Ｎ＝であり、
Ｘ5は、−ＣＲ5＝または−Ｎ＝であり、
Ｘ6は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、
ただし、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6の中のいずれも−Ｎ＝ではなく、またはそれらの中の１つもしくは２つだけが−Ｎ＝であり、
Ｒ4は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｒ6、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2および−Ｃ1-5アルキルから選択され、−Ｃ1-5アルキル基は、ハロゲンもしくは−ＣＮから独立に選択される１つもしくは複数の基で独立に置換されていてもよく、または
Ｒ4は、５〜６員のヘテロアリールおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロアリール基は、−Ｃ1-3アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の基で独立に置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ1-3アルキルもしくは＝Ｏから独立に選択される１つもしくは複数の基で独立に置換されていてもよく、または
Ｒ4は、−Ｃ3-6シクロアルキルであり、シクロアルキル基は、-Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ5は、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2および５〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキルは、＝Ｏ、−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-5ハロアルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ6は、４〜７員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ3-7シクロアルキルおよび−Ｃ1-5アルキルから選択され、−Ｃ1-5アルキル基は、−Ｃ3-7シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ7は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキルおよび−Ｏ−Ｃ1-5アルキルから選択され、
Ｒ8は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
式（Ｉ）の化合物は、塩の形態で存在してもよい］。
【請求項２】
下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化２】
0006495908.tif 000162
［式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｘ1およびＸ2は、請求項１に定義されている通りである］。
【請求項３】
下記から選択される、請求項２に記載の化合物：
【化３】
0006495908.tif 000163
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１に定義されている通りである］。
【請求項４】
下記式で表される請求項１に記載の化合物：
【化４】
0006495908.tif 000164
[式中、Ｒ1〜Ｒ3およびＸ3〜Ｘ6は、請求項１に定義されている通りである]。
【請求項５】
下記から選択される、請求項３または４に記載の化合物：
【化５】
0006495908.tif 000165
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１に定義されている通りである］。
【請求項６】
Ｒ1が−Ｃ1-3アルキルである、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が−ＣＨ3である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキルおよび−Ｃ1-3アルキルから選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3および−ＣＨ3から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が−Ｃ1-3アルキルである、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が−ＣＨ3である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ3）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピリジルから選択され、フェニルおよびピリジル基が、−Ｃｌまたは１つもしくは２つの−Ｆで独立に置換されていてもよい、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が、−ＣＨ2−フェニルまたは−ＣＨ2−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ3）フェニルおよび−ＣＨ（ＣＨ3）−ピリジルから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3が、−ＣＨ2−フェニルまたは−ＣＨ（ＣＨ3）フェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4が、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、−Ｏ−（６員のヘテロシクロアルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、５〜６員のヘテロアリールおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキルが、−Ｃ1-3アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、イソプロピル、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｏ−（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｏ−テトラヒドロフラン、−Ｏ−ピペリジン、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、イミダゾール、テトラヒドロピラン、−ＣＦ3で置換されているシクロプロピル、−ＣＨ3または＝Ｏで置換されているピペラジン、および−ＣＨ3または
【化６】
0006495908.tif 000166
で置換されていてもよいモルホリンから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4が、−Ｃ1-5アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキルが、−Ｃ1-3アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ4が、イソプロピル、テトラヒドロピラン、−ＣＨ3で置換されているピペラジンおよび−ＣＨ3で置換されていてもよいモルホリンから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5が、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ3で置換されていてもよいピペラジン、テトラヒドロピラン、及び
【化７】
0006495908.tif 000167
から選択される、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
【化８】
0006495908.tif 000168
0006495908.tif 000169
0006495908.tif 000170
0006495908.tif 000171
0006495908.tif 000172
0006495908.tif 000173
0006495908.tif 000174
0006495908.tif 000175
0006495908.tif 000176
0006495908.tif 000177
0006495908.tif 000178
から選択される化合物であって、塩の形態で存在してもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１から２０までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、がんの治療および／または予防に使用するための医薬調製物。
【請求項２２】
活性物質としての請求項１から２０までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物を、従来の賦形剤および／または担体と組み合わせて含有してもよい、医薬調製物。
【請求項２３】
請求項１から２０までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つ、および式（Ｉ）とは異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む、医薬調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006495908.tif 000002
(I)
［式中、基Ｒ1〜Ｒ3およびＸ1〜Ｘ6は、下記の意味を有する］に関する。本発明の化合物は、過度のまたは異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適しており、このような化合物を含有する医薬調製物および医薬品としてのそれらの使用が提供される。本発明の化合物は、ＢＲＤ４阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
修飾により、ＤＮＡとヒストン八量体（octomer）の相互作用が静電気の変化によって和らげられるので、ヒストンアセチル化は、通常、遺伝子転写の活性化との関連が最も大きい。この物理的変化に加えて、特異的タンパク質がヒストン内でアセチル化リシン残基に結合して、エピジェネティックコードを読み取る。ブロモドメインは、ヒストンとの関連に限らず、一般にアセチル化リシン残基に結合するタンパク質内の小さい（約１１０アミノ酸）特徴的なドメインである。ブロモドメインを含有していることが公知の約５０種のタンパク質のファミリーが存在し、それらは細胞内で様々な機能を有する。
【０００３】
ブロモドメインを含有するタンパク質のＢＥＴファミリーは、４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−Ｔ）を含み、これらのタンパク質は、近接する２つのアセチル化リシン残基に結合して、相互作用の特異性を増大することができるタンデムブロモドメインを含有する。近年の研究では、がんにおいてＢＲＤ４を標的とする、説得力のある論拠が確立されている。ＢＲＤ４は、細胞周期のＧ１期に入っている間も、発現した遺伝子の転写開始部位に結合したままであり、陽性転写伸長因子複合体（Ｐ−ＴＥＦｂ）を動員するように機能して、増殖促進遺伝子の発現を増大する（Yang and Zhou、Mol. Cell. Biol. 28, 967, 2008）。重要なことに、ＢＲＤ４は、ヒト扁平上皮癌の侵襲性形態において、反復性ｔ（１５；１９）染色体転座の構成成分と同定されている（French et al., Cancer Res. 63, 304, 2003）。このような転座は、いわゆるＮＵＴ正中癌（ＮＭＣ）を遺伝的に定義付けるＮＵＴ（精巣の核タンパク質）タンパク質とのインフレームキメラとして、ＢＲＤ４のタンデムＮ末端ブロモドメインを発現する。患者由来のＮＭＣ細胞株における機能研究では、これらの悪性細胞の増殖および分化の阻止を維持するのに極めて重要な、ＢＲＤ４−ＮＵＴ腫瘍性タンパク質の役割が検証されている。さらに、ＢＲＤ４は、遺伝的に定義付けられたＡＭＬマウスモデルにおいて、非常に重要な感受性決定因子と同定されている（Zuber et al., Nature 2011 478(7370):524-8）。ＢＲＤ４を抑制すると、最終骨髄分化を伴って、インビトロおよびインビボで強い抗白血病効果が得られた。興味深いことに、ＢＲＤ４の阻害によって、調査した広範囲のマウスおよびヒト白血球細胞株においてＭＹＣの下方制御が誘発された。このことは、小分子ＢＲＤ４阻害剤が、様々なＡＭＬサブタイプにおいてＭＹＣ経路を抑制する手段を提供し得ることを示している。
【０００４】
最後に、ＢＥＴファミリーの他のファミリーメンバーも、細胞周期の制御または実行状態においていくつかの機能を有することが報告されており、細胞分裂中も染色体と複合体を形成したままであることが示されており、このことは、エピジェネティックメモリーを維持する上である役割を有することを示唆している（Leroy et ai, Mol. Cell. 2008 30(1):51-60）。
【０００５】
ブロモドメイン阻害剤の例は、ＷＯ２０１１／０５４５５３に開示されているベンゾジアゼピン誘導体、およびＷＯ２０１１／０５４８４６に開示されているイミダゾ［４，５］キノリン誘導体である。
したがって、がんなどの過度のまたは異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防および／または治療に有用なＢＲＤ４阻害剤を提供する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
0006495908.tif 000003
(I)
［式中、
Ｒ1は、−Ｈもしくは−Ｃ1-3アルキルから選択され、Ｒ2は、−Ｃ1-3アルキルであり、または
Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、ハロゲンから選択され、
Ｒ3は、ハロゲン、−Ｃ1-2ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル（ｈａｌｏｌｋｙｌ）、４〜７員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ3-7シクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されている−Ｃ1-4アルキルであり、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリール基は、ハロゲンおよび−Ｃ1-2アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｘ1は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、
Ｘ2は、−ＣＲ7＝または−Ｎ＝であり、
Ｘ1は、−ＣＨ＝であり、Ｘ2は、−Ｎ＝であり、またはＸ1は、−Ｎ＝であり、Ｘ2は、−ＣＨ＝であり、またはＸ1は、−ＣＨ＝であり、Ｘ2は、−ＣＲ7＝であり、
Ｘ3は、−ＣＲ8＝または−Ｎ＝であり、
Ｘ4は、−ＣＲ4＝または−Ｎ＝であり、
Ｘ5は、−ＣＲ5＝または−Ｎ＝であり、
Ｘ6は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、
ただし、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6の中のいずれも−Ｎ＝ではなく、またはそれらの中の１つもしくは２つだけが−Ｎ＝であり、
Ｒ4は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｒ6、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2および−Ｃ1-5アルキルから選択され、−Ｃ1-5アルキル基は、ハロゲンもしくは−ＣＮから独立に選択される１つもしくは複数の基で独立に置換されていてもよく、または
Ｒ4は、５〜６員のヘテロアリールおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロアリール基は、−Ｃ1-3アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の基で独立に置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ1-3アルキルもしくは＝Ｏから独立に選択される１つもしくは複数の基で独立に置換されていてもよく、または
Ｒ4は、−Ｃ3-6シクロアルキルであり、シクロアルキル基は、Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ5は、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2および５〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキルは、＝Ｏ、−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-5ハロアルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ6は、４〜７員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ3-7シクロアルキルおよび−Ｃ1-5アルキルから選択され、−Ｃ1-5アルキル基は、−Ｃ3-7シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ7は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキルおよび−Ｏ−Ｃ1-5アルキルから選択され、
Ｒ8は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
式（Ｉ）の化合物は、塩の形態で存在してもよい］
に関する。
【０００７】
好ましい一実施形態では、本発明は、
【化３】
0006495908.tif 000004
から選択される式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の化合物
［式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｘ1およびＸ2は、本明細書を通して記載されている意味を有する］に関する。
【０００８】
好ましい一実施形態では、本発明は、次式の化合物
【化４】
0006495908.tif 000005
【化５】
0006495908.tif 000006
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、本明細書を通して記載されている意味を有する］に関する。
【０００９】
好ましい一実施形態では、本発明は、次式の化合物
【化６】
0006495908.tif 000007
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、本明細書を通して記載されている意味を有する］に関する。
【００１０】
好ましい一実施形態では、本発明は、次式の化合物
【化７】
0006495908.tif 000008
(I1)
［式中、Ｒ1〜Ｒ3、Ｘ3〜Ｘ6は、本明細書を通して記載されている意味を有する］に関する。
【００１１】
好ましい一実施形態では、本発明は、次式の化合物
【化８】
0006495908.tif 000009
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、本明細書を通して記載されている意味を有する］に関する。
【００１２】
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｘ2が、−ＣＨ＝または−Ｎ＝である、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｘ3が、−ＣＨ＝または−Ｎ＝である、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｘ5が−Ｎ＝である、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ7が、−Ｈ、−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。最も好ましい一実施形態では、Ｒ7は、−Ｈである。
【００１３】
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ1が−Ｃ1-3アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ1が−ＣＨ3である、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ2が、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキルおよび−Ｃ1-3アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ2が、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3および−ＣＨ3から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ2が−Ｃ1-3アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ2が−ＣＨ3である、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ3が、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ3）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピリジルから選択され、フェニルおよびピリジル基が、−Ｃｌまたは１つもしくは２つの−Ｆで独立に置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ3が、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ3）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピリジルから選択され、フェニルおよびピリジル基が、−Ｃｌで独立に置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１６】
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ3が、−ＣＨ2−フェニルまたは−ＣＨ2−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ3）フェニルおよび−ＣＨ（ＣＨ3）−ピリジルから選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ3が、−ＣＨ2−フェニルまたは−ＣＨ（ＣＨ3）フェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ4が、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、−Ｏ−（６員のヘテロシクロアルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、５〜６員のヘテロアリールおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキルが、−Ｃ1-3アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ4が、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、５〜６員のヘテロアリールおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキルが、−Ｃ1-3アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ4が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、イソプロピル、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｏ−（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｏ−テトラヒドロフラン、−Ｏ−ピペリジン、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、イミダゾール、テトラヒドロピラン、−ＣＦ3で置換されているシクロプロピル、−ＣＨ3または＝Ｏで置換されているピペラジン、および−ＣＨ3または
【化９】
0006495908.tif 000010
で置換されていてもよいモルホリンから選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１８】
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ4が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、イソプロピル、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、イミダゾール、−ＣＨ3で置換されているピペラジン、および−ＣＨ3で置換されていてもよいモルホリンから選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ4が、−Ｃ1-5アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキルが、−Ｃ1-3アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ4が、６員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが、−Ｃ1-3アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ4が、イソプロピル、−ＣＨ3で置換されているピペラジンおよび−ＣＨ3で置換されていてもよいモルホリンから選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ4が、テトラヒドロピラン、−ＣＨ3で置換されているピペラジンおよび−ＣＨ3で置換されていてもよいモルホリンから選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ5が、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）、−ＣＨ3で置換されていてもよいピペラジン、テトラヒドロピランおよび
【化１０】
0006495908.tif 000011
から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ5が、−Ｈ、−Ｃｌ、
【化１１】
0006495908.tif 000012
から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】
さらなる一実施形態では、本発明は、がんの治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
さらなる一実施形態では、本発明は、がんの治療および／または予防に使用するための、本明細書を通して記載されている実施形態のいずれか１つによる一般式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる一実施形態では、本発明は、本明細書を通して記載されている実施形態のいずれか１つによる、活性物質としての一般式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物を、従来の賦形剤および／または担体と組み合わせて含んでいてもよい医薬調製物に関する。
さらなる一実施形態では、本発明は、本明細書を通して記載されている実施形態のいずれか１つによる一般式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の１つ、ならびに式（Ｉ）とは異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む医薬調製物に関する。
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物の水和物、溶媒和物および多形に関する。
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物と、無機または有機酸または塩基との薬学的に許容される塩に関する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、医薬品としての、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトおよび動物の身体のがん、感染症、炎症および自己免疫疾患を治療および／または予防する方法で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療および／または予防において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療および／または予防において、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を使用することに関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体のがんを治療および／または予防する方法で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、造血器悪性腫瘍、好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）の治療および／または予防に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、固形腫瘍、好ましくは肺、肝臓、結腸、脳、甲状腺、膵臓、乳房、卵巣および前立腺がんの治療および／または予防に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つをヒトに投与するステップを含む、がんを治療および／または予防する方法に関する。
別の態様では、本発明は、活性物質としての一般式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を、従来の賦形剤および／または担体と組み合わせて含有してもよい医薬調製物に関する。
別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つ、および式（Ｉ）とは異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む医薬調製物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
ここで具体的に定義されていない用語は、全開示および状況を全体的に考慮して当業者に明らかとなる意味を有する。
本明細書で使用される場合、別段記載されない限り、以下の定義を適用する。
以下に定義の基、ラジカル、または部分では、炭素原子の数は、しばしば基に先行して特定され、例えば−Ｃ1-5アルキルは、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基については、命名されている最初のサブグループはラジカル結合点であり、例えば置換基−Ｃ1-5アルキル−Ｃ3-10シクロアルキルは、Ｃ1-5アルキルに結合しているＣ3-10シクロアルキル基を意味し、−Ｃ1-5アルキルは、コア構造または置換基が結合している基に結合している。
【００２６】
１つまたは複数のヘテロ原子（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル（heterocycylalkyl））を含有する基におけるメンバーの数の表示は、すべての環員もしくは鎖員の総原子数、またはすべての環員および鎖員の合計に関する。
当業者は、窒素原子を含有する置換基が、アミンまたはアミノと示され得ることも理解されよう。また同様に、酸素原子を含有する基は、−オキシ、例えばアルコキシと示され得る。また−Ｃ（Ｏ）−を含有する基は、カルボキシと示され、−ＮＣ（Ｏ）−を含有する基は、アミドと示され、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−を含有する基は、尿素と示され、−ＮＳ（Ｏ）2−を含有する基は、スルホンアミドと示され得る。
【００２７】
アルキルは、直鎖および分岐形態の両方で存在することができる一価の飽和炭化水素鎖を示す。アルキルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換によって互いに独立に起こり得る。
用語「Ｃ1-5アルキル」には、例えば、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル；ｓｅｃ−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、３−メチル−１−ブチル（イソ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオ−ペンチル；−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）である。
【００２８】
用語プロピル、ブチル、ペンチル等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体形態が含まれる。
アルキルに関する先の定義は、アルキルが、例えばＣx-y−アルキルアミノまたはＣx-y−アルキルオキシまたはＣx-y−アルコキシ（Ｃx-y−アルキルオキシおよびＣx-y−アルコキシは、同じ基を示す）などの別の基の一部である場合にも適用される。
用語アルキレンは、アルキルからも導出され得る。アルキレンは、アルキルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アルキルの水素原子を除去することによって生じる。対応する基は、例えば−ＣＨ3および−ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2または＞ＣＨＣＨ3等である。
【００２９】
用語「Ｃ1-4−アルキレン」には、例えば、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン等である。
【００３０】
一般用語プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロピレンには１−メチルエチレンが含まれ、ブチレンには１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンが含まれる。
【００３１】
アルキレンに関する先の定義は、アルキレンが、例えばＨＯ−Ｃx-y−アルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−アルキレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合には、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエン等である。
【００３２】
一般用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロペニルにはプロパ−１−エニルおよびプロパ−２−エニルが含まれ、ブテニルにはブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル等が含まれる。
アルケニルは、任意選択により、二重結合（複数可）に関してシスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ配置で存在することができる。
【００３３】
アルケニルに関する先の定義は、アルケニルが、例えばＣx-y−アルケニルアミノまたはＣx-y−アルケニルオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキレンにおいて、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合には、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
【００３４】
一般用語プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロペニレンには１−メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには１−メチルプロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレンおよび１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。
アルケニレンは、任意選択により、二重結合（複数可）に関してシスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ配置で存在することができる。
【００３５】
アルケニレンに関する先の定義は、アルケニレンが、例えばＨＯ−Ｃx-y−アルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−アルケニレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキルにおいて、各場合、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、２つのさらなる結合を形成する場合には、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニルである。
【００３６】
一般用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロピニルには、プロパ−１−イニルおよびプロパ−２−イニルが含まれ、ブチニルにはブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−１−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニルが含まれる。
炭化水素鎖は、少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合の両方を担持する場合、定義によりアルキニルサブグループに属する。
アルキニルに関する先の定義は、アルキニルが、例えばＣx-y−アルキニルアミノまたはＣx-y−アルキニルオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
【００３７】
アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキレンにおいて、各場合、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、２つのさらなる結合を形成する場合には、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
【００３８】
一般用語プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロピニレンには１−メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレンおよび１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。
【００３９】
アルキニレンに関する先の定義は、アルキニレンが、例えばＨＯ−Ｃx-y−アルキニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−アルキニレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄原子を意味する。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、炭化水素鎖の１つまたは複数の水素原子を、同じでも異なっていてもよいハロゲン原子によって互いに独立に置き換えることによって、既に定義のアルキル（アルケニル、アルキニル）から導出される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）がさらに置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−Ｃｌ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3等である。
既に定義のハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から、用語ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）も導出される。ハロアルキレン（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、ハロアルキルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ハロアルキルから水素原子を除去することによって形成される。
対応する基は、例えば−ＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦＣＨＦ−または＞ＣＦＣＨ2Ｆ等である。
先の定義は、対応するハロゲン基が、別の基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子に関する。
シクロアルキルは、サブグループの単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環から生成される。この系は飽和している。二環式炭化水素環では、２つの環が一緒になって結合して、少なくとも２つの炭素原子を一緒になって有する。スピロ炭化水素環では、炭素原子（スピロ原子）が、２つの環に同時に属している。シクロアルキルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。シクロアルキル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
【００４０】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフタレン）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ−［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチル等である。
【００４１】
シクロアルキルに関する先の定義は、シクロアルキルが、例えばＣx-y−シクロアルキルアミノまたはＣx-y−シクロアルキルオキシなどのように別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルキルの遊離原子価が飽和している場合、脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルキレンは、既に定義のシクロアルキルから導出され得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【化１２】
0006495908.tif 000013
である。
【００４２】
シクロアルキレンに関する先の定義は、シクロアルキレンが、例えばＨＯ−Ｃx-y−シクロアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−シクロアルキレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルも、サブグループの単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環から生成される。しかし、この系は不飽和であり、すなわち少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族環系ではない。本明細書で先に定義したシクロアルキルにおいて、隣接する環式炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合には、対応するシクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。シクロアルケニル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４，５］デカ−２−エン等である。
【００４３】
シクロアルケニルに関する先の定義は、シクロアルケニルが、例えばＣx-y−シクロアルケニルアミノまたはＣx-y−シクロアルケニルオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルの遊離原子価が飽和している場合、不飽和脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルケニレンは、既に定義のシクロアルケニルから導出され得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【化１３】
0006495908.tif 000014
である。
シクロアルケニレンに関する先の定義は、シクロアルケニレンが、例えばＨＯ−Ｃx-y−シクロアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−シクロアルケニレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
【００４４】
アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式または三環式基を示す。好ましくは、アリールは、６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）、または９個もしくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２つの６員環または５員環を有する１つの６員環）を示し、この場合、第２の環は芳香族であってもよいが、または飽和もしくは部分的に飽和していてもよい。アリールが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。アリール自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
【００４５】
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニル等である。
【００４６】
アリールの先の定義は、アリールが、例えばアリールアミノまたはアリールオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
アリールの遊離原子価が飽和している場合、芳香族基が得られる。
用語アリーレンは、既に定義のアリールからも導出され得る。アリーレンは、アリールとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【化１４】
0006495908.tif 000015
である。
アリーレンに関する先の定義は、アリーレンが、例えばＨＯ−アリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−アリーレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
【００４７】
ヘテロシクリルは、既に定義のシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから、炭化水素環の基−ＣＨ2−の１つもしくは複数を、基−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−によって互いに独立に置き換えることによって、または基＝ＣＨ−の１つもしくは複数を、基＝Ｎ−によって置き換えることによって導出される環系を示し、この場合、合計５個以下のヘテロ原子が存在していてよく、少なくとも１つの炭素原子が、２つの酸素原子間、および２つの硫黄原子間、または１つの酸素と１つの硫黄原子の間に存在していてよく、環は、全体的に化学的安定性を有していなければならない。ヘテロ原子は、任意選択により、すべてのあり得る酸化段階に存在することができる（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ2−；窒素→Ｎ−オキシド）。
シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからの導出による直接的な結果として、ヘテロシクリルは、飽和または不飽和形態で存在することができるサブグループの単環式複素環、二環式複素環、三環式複素環およびスピロ複素環から生成される。また、飽和および不飽和の非芳香族ヘテロシクリルは、ヘテロシクロアルキルと定義される。不飽和は、当該の環系に少なくとも１つの二重結合が存在するが、複素芳香族系は形成されないことを意味する。二環式複素環では、２つの環が一緒になって連結して、少なくとも２つの（ヘテロ）原子を共通に有している。スピロ複素環では、炭素原子（スピロ原子）が、２つの環に同時に属している。ヘテロシクリルが置換されている場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素および／または窒素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。ヘテロシクリル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。ヘテロシクリルが窒素原子を有している場合、ヘテロシクリル置換基が分子に結合する好ましい位置は、窒素原子である。
【００４８】
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、
【００４９】
８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２．８−ジアザ−スピロ［４，５］デシル等である。
【００５０】
さらなる例は、それぞれの水素担持原子を介して結合することができる（水素と交換される）、以下に例示の構造である。
【００５１】
【化１５】
0006495908.tif 000016
0006495908.tif 000017
0006495908.tif 000018
0006495908.tif 000019
【００５２】
ヘテロシクリルの先の定義は、ヘテロシクリルが、例えばヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロシクリルの遊離原子価が飽和している場合、複素環式基が得られる。
用語ヘテロシクリレンは、既に定義のヘテロシクリルからも導出される。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【化１６】
0006495908.tif 000020
である。
【００５３】
ヘテロシクリレンの先の定義は、ヘテロシクリレンが、例えばＨＯ−ヘテロシクリレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロシクリレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
【００５４】
ヘテロアリールは、対応するアリールまたはシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較して、１つまたは複数の炭素原子の代わりに窒素、硫黄および酸素の中から互いに独立に選択される１つまたは複数の同一のまたは異なるヘテロ原子を含有する、単環式芳香族複素環または少なくとも１つの芳香族複素環を有する多環式環を示し、この場合、得られた基は化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールが存在するための必須条件は、ヘテロ原子を有し、複素芳香族系であることである。ヘテロアリールが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素および／または窒素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。ヘテロアリール自体は、炭素および窒素両方の環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
【００５５】
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾイミダゾリル−Ｎ−オキシド等である。
【００５６】
さらなる例は、それぞれの水素担持原子を介して結合することができる（水素と交換される）、以下に例示の構造である。
【００５７】
【化１７】
0006495908.tif 000021
【００５８】
ヘテロアリールの先の定義は、ヘテロアリールが、例えばヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロアリールの遊離原子価が飽和している場合、複素芳香族基が得られる。
したがって、用語ヘテロアリーレンは、既に定義のヘテロアリールからも導出され得る。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【化１８】
0006495908.tif 000022
である。
ヘテロアリーレンの先の定義は、ヘテロアリーレンが、例えばＨＯ−ヘテロアリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロアリーレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
【００５９】
また、前述の二価の基（アルキレン、アルケニレン、アルキニレン等）は、複合基（例えば、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−またはＨＯ−Ｃ1-4アルキレン−）の一部であってもよい。この場合、原子価の１つは、結合している基（ここでは−ＮＨ2、−ＯＨ）によって飽和しており、したがってこのように記載されたこの種の複合基は、全体にわたってわずか一価の置換基である。
【００６０】
置換されているとは、考慮される原子に直接結合している水素原子が、別の原子または原子の別の基（置換基）によって置き換えられていることを意味する。出発条件（水素原子の数）に応じて、１つの原子上で一置換または多置換が起こり得る。特定の置換基による置換は、置換基と置換される原子の容認される原子価が互いに一致し、その置換によって安定な化合物（すなわち、例えば転位、環化または脱離によって自然発生的には変換されない化合物）が得られる場合にのみ可能である。
＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ2などの二価の置換基は、炭素原子のみにおいて置換されてよく、さらに二価の置換基＝Ｏは、硫黄における置換基であってもよい。一般に、置換は、二価の置換基によって環系においてのみ起こり得、２つのジェミナルな水素原子、すなわち置換前に飽和している同じ炭素原子に結合している水素原子による置き換えを必要とする。したがって、二価の置換基による置換は、環系の基−ＣＨ2-または硫黄原子においてのみ可能である。
【００６１】
「１つまたは複数の基で置換されている」は、置換されている基の価数に応じて、基が、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれを超える数の基で置換されていることを意味する。当業者は、基の水素がいくつ置換され得るかを容易に確立されよう。好ましくは、言及されている基は、１つ、２つまたは３つのさらなる基で置換されている。より好ましくは、基は、１つまたは２つの基で置換されている。
【００６２】
立体化学／溶媒和物／水和物：別段記載されない限り、説明もしくは特許請求の範囲に記載の構造式、または化学名は、対応する化合物自体を指すが、互変異性体、立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）、ラセミ体、別個の鏡像異性体の任意の所望の組合せの混合物、ジアステレオマーの混合物、本明細書で前述した形態の混合物（このような形態が存在する場合）、ならびに塩、特に薬学的に許容されるその塩も包含する。本発明による化合物および塩は、溶媒和形態（例えば水、エタノール等の、例えば薬学的に許容される溶媒による）で、または非溶媒和形態で存在することができる。一般に、本発明の目的では、溶媒和形態、例えば水和物は、非溶媒和形態と等価であるとみなされるべきである。
【００６３】
塩：用語「薬学的に許容される」は、本明細書では、ヒトおよび／または動物の組織に関連して使用するのに、一般に認められている医学的判断に従って適切とされ、任意の過度の毒性、刺激もしくは免疫応答を有していないもしくは生じない、または他の問題もしくは合併症をもたらさない、すなわち全体的に許容される危険／利益比に対応する化合物、材料、組成物および／または製剤を示すために使用される。
【００６４】
用語「薬学的に許容される塩」は、酸または塩基を付加することによって親化合物が修飾されている開示の化合物の誘導体に関する。薬学的に許容される塩の例として（それに限定されるものではないが）、例えばアミンなどの塩基性官能基に関する無機または有機酸の塩、例えばカルボン酸などの酸官能基のアルカリ金属または有機塩等が挙げられる。これらの塩として、特に酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ｃａ／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート（estolate）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsnilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチル硫酸塩、粘液酸塩（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、酢酸フェニル、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが挙げられる。他の薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属のカチオンを用いて形成され得る（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照）。
【００６５】
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性官能基を担持する親化合物から出発して調製することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水または例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル（またはその混合物）などの有機溶媒中で十分な量の対応する塩基または酸と反応させることによって合成することができる。
例えば、反応混合物から化合物を精製または単離するのに有用な、前述のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部とみなされるべきである。
例えば、
【化１９】
0006495908.tif 000023
などの表示において、文字Ａは、例えば当該の環が他の環と結合することをより容易に示すために、環を指定する機能を有する。
どの隣接基に結合し、どの原子価を有するかを決定することが重要な二価の基については、対応する結合パートナーを、明確にする目的で必要な場合に、以下の表示に見られる通り括弧に入れて示す。
【００６６】
【化２０】
0006495908.tif 000024
または（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または（Ｒ2）−ＮＨＣ（Ｏ）−
基または置換基は、対応する基が指定されている（例えばＲa、Ｒb等）いくつかの代替の基／置換基の中からしばしば選択される。かかる基が、異なる分子部分において本発明の化合物を定義するために繰り返して使用される場合、様々な使用は全体的に互いに独立であるとみなされるべきことに、常に留意しなければならない。
治療有効量とは、本発明の目的では、疾病の症状を取り除くことができ、またはこれらの症状を予防もしくは軽減することができ、または治療を受ける患者の生存期間を延長する物質の量を意味する。
略語一覧
【００６７】
【表１】
0006495908.tif 000025
0006495908.tif 000026
【００６８】
本発明の他の特徴および利点は、本発明の範囲を制限することなく本発明の原則を例示する、以下のより詳細な例から明らかになろう。
【００６９】
総説
別段記載されない限り、すべての反応は、市販で得られる装置で、化学実験室で一般に使用される方法を使用して行われる。空気および／または湿気に感受性が高い出発材料は、保護ガスの下で保存され、それに伴う対応する反応および操作は、保護ガス（窒素またはアルゴン）の下で行われる。
【００７０】
化合物は、Ａｕｔｏｎｏｍソフトウェア（バイルシュタイン）を使用して、バイルシュタイン則に従って命名される。化合物が、構造式およびその命名法の両方によって表される場合に矛盾が生じたら、構造式が優先する。
【００７１】
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製のガラス担持シリカゲル６０の既製ＴＬＣプレート（蛍光指示薬Ｆ−２５４を含む）で実施する。
本発明による例の化合物の分取高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ製のカラム（名称：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ  Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００３９７１、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ  Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００３９３０）で実施する。化合物は、異なる勾配のＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して、０．２％ＨＣＯＯＨを水に添加して（酸性条件）溶出する。塩基条件下でのクロマトグラフィーのために、以下の方法に従って水を塩基性にする。炭酸水素アンモニウム溶液（Ｈ2Ｏ１Ｌに対して１５８ｇ）５ｍｌおよび３２％アンモニア水溶液２ｍｌに、Ｈ2Ｏを加えて１Ｌにする。
中間体化合物の分析用ＨＰＬＣ（反応モニタリング）は、ＷａｔｅｒｓおよびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって製造されたカラムを用いて実施する。分析装置は、各場合、質量検出器も備えている。
【００７２】
ＨＰＬＣ−質量分析法／ＵＶ分光法
本発明による例の化合物の特性を決定するために、Ａｇｉｌｅｎｔ製のＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー）を使用して保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ+を得る。注入ピークで溶出する化合物を、保持時間ｔRet.＝０とする。
【００７３】
ＨＰＬＣ分取方法
分取ＨＰＬＣ１
ＨＰＬＣ：    ３３３および３３４ポンプ
カラム：      Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００３９３０
溶媒：        Ａ：Ｈ2Ｏ中１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：        ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５
流量：        ５０ｍｌ／分
勾配：        ０．００〜１．５０分：１．５％Ｂ
３．００〜７．５０分：可変
７．５０〜９．００分：１００％Ｂ
分取ＨＰＬＣ２
ＨＰＬＣ：    ３３３および３３４ポンプ
カラム：      Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００３９７１
溶媒：        Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．２％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）＋０．２％ＨＣＯＯＨ
検出：        ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５
流量：        ５０ｍｌ／分
勾配：        ０．００〜１．５０分：１．５％Ｂ
１．５０〜７．５０分：可変
７．５０〜９．００分：１００％Ｂ
【００７４】
分取ＨＰＬＣ３
ＨＰＬＣ：    Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１
カラム：      Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ
溶媒：        Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：        ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５
流量：        ５０ｍｌ／分
勾配：        ０．００〜１０分：２０％→９８％Ｂ
【００７５】
ＨＰＬＣ分析方法
ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
ＨＰＬＣ：    Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
ＭＳ：        Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：      Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、３μｍ、２×２０ｍｍ、Ｐａｒｔ．ＮＯ．００Ｍ−４４３９−Ｂ０−ＣＥ
溶媒：        Ａ：Ｈ2Ｏ中５ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3／２０ｍＭのＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：        ＭＳ：正および負モード
質量範囲：    １２０〜９００ｍ／ｚ
流量：        １．００ｍｌ／分
カラム温度：  ４０℃
勾配：        ０．００〜２．５０分：５％→９５％Ｂ
２．５０〜２．８０分：９５％Ｂ
２．８１〜３．１０分：９５％→５％Ｂ
【００７６】
ＦＥＣＢ５
ＨＰＬＣ：    Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００シリーズ
ＭＳ：        Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：      Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶媒：        Ａ：Ｈ2Ｏ中５ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3／１９ｍＭのＮＨ3；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：        ＭＳ：正および負モード
質量範囲：    １０５〜１２００ｍ／ｚ
流量：        １．２０ｍｌ／分
カラム温度：  ３５℃
勾配：        ０．００〜１．２５分：５％→９５％Ｂ
１．２５〜２．００分：９５％Ｂ
２．００〜２．０１分：９５％→５％Ｂ
【００７７】
ＶＡＢ
ＨＰＬＣ：    Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００シリーズ
ＭＳ：        Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：      Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ  ＸＰ
溶媒：        Ａ：Ｈ2Ｏ中５ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3／１９ｍＭのＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：        ＭＳ：正および負モード
質量範囲：    １００〜１２００ｍ／ｚ
流量：        １．４０ｍｌ／分
カラム温度：  ４５℃
勾配：        ０．００〜１．００分：５％→１００％Ｂ
１．００〜１．３７分：１００％Ｂ
１．３７〜１．４０分：１００％→５％Ｂ
【００７８】
ＢＦＥＣ
ＨＰＬＣ：    Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０シリーズ
ＭＳ：        Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ（ＡＰＩ−ＥＳ）
カラム：      Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ  ＸＰ
溶媒：        Ａ：Ｈ2Ｏ中５ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3／１９ｍＭのＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：        ＭＳ：正および負モード
質量範囲：    １００〜１２００ｍ／ｚ
流量：        １．４０ｍｌ／分
カラム温度：  ４５℃
勾配：        ０．００〜１．００分：１５％→９５％Ｂ
１．００〜１．３０分：９５％Ｂ
１．３０〜１．４０分：９５％→１５％Ｂ
【００７９】
ＬＣＭＳ−ＦＡ２
ＨＰＬＣ：    Ｗａｔｅｒ  ＵＰＬＣ
ＭＳ：        Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔｒｉｐｌｅ  ｑｕａｄ
カラム：      Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
溶媒：        Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸、Ｂ：水中０．１％ギ酸
検出：        ＥＳ／ＡＰＣＩモード
流量：        ０．４ｍｌ／分
カラム温度：  ４０℃
勾配：        ０．０〜１．０分：９０Ｂ％→９０Ｂ％
１．０〜４．５分：９０Ｂ％→２５Ｂ％
４．５〜５．５分：２５Ｂ％→２５Ｂ％
５．５〜６．０分：２５Ｂ％→５Ｂ％
６．０〜７．０分：５Ｂ％→５Ｂ％
【００８０】
ＬＣＭＳ−ＦＡ３
ＨＰＬＣ：    Ｗａｔｅｒ  ＵＰＬＣ
ＭＳ：        Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔｒｉｐｌｅ  ｑｕａｄ
カラム：      Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
溶媒：        Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸、Ｂ：水中０．１％ギ酸
検出：        ＥＳ／ＡＰＣＩモード
流量：        ０．４ｍｌ／分
カラム温度：  ４０℃
勾配：        ０．００〜１．００分：９０Ｂ％→９０Ｂ％
１．００〜４．００分：９０Ｂ％→２５Ｂ％
４．００〜５．００分：２５Ｂ％→２５Ｂ％
５．００〜５．５分：２５Ｂ％→５Ｂ％
５．５〜７．０分：５Ｂ％→５Ｂ％
【００８１】
ＬＣＭＳ−ＭＳ  酢酸アンモニウム−１
ＨＰＬＣ：    Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＲＲＬＣ
ＭＳ：        ６１３０−Ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄ
カラム：      Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ
溶媒：        Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水中５ｍＭ酢酸アンモニウム
検出：        ＥＳ／ＡＰＣＩモード
流量：        ０．８ｍｌ／分
カラム温度：  ４０℃
勾配：        ０．００〜１．８分：９０Ｂ％→９０Ｂ％
１．８〜３．８分：９０Ｂ％→２５Ｂ％
３．８〜５．８分：２５Ｂ％→２５Ｂ％
５．８〜６．０分：２５Ｂ％→５Ｂ％
６．０〜７．０分：５Ｂ％→５Ｂ％
【００８２】
１０〜９０ＡＢ＿２分ＬＣＭＳ
ＨＰＬＣ：    ＬＣ−２０ＡＢ、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ  １９０−３７０ｎｍ
ＭＳ：        ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ  ＭＳ、ＳＨＡＭＡＤＺＵ
カラム：      Ｈａｌｏ−Ｃ１８、２．７μｍ、２．１×３０ｍｍ
溶媒：        Ａ：０．０３７５％ＴＦＡを含有する水、Ｂ：０．０１８％ＴＦＡを含有するアセトニトリル
検出：        正
質量範囲：    １００〜１０００ｍ／ｚ
流量：        １．０ｍｌ／分
カラム温度：  ５０℃
勾配：        ０．００〜１．１５分：９０Ａ％→１０Ａ％
１．１５〜１．５５分：１０Ａ％→１０Ａ％
１．５５〜１．５６分：１０Ａ％→９０Ａ％
１．５６〜２．００分：９０Ａ％→９０Ａ％
【００８３】
本発明による化合物の調製
本発明による化合物は、下記の合成方法によって調製され、これらの合成方法では、一般式の置換基は、本明細書で先に示した意味を有する。これらの方法は、本発明の主題および特許請求する化合物の範囲をこれらの例に制限することなく、本発明を例示するものである。出発化合物の調製が記載されていない場合、これらは市販で得ることができ、または本明細書に記載の公知の化合物もしくは方法と同様にして調製することができる。文献に記載の物質は、公開されている合成方法に従って調製される。
別段特定されない限り、以下の反応スキームの置換基Ｒ1〜Ｒ3およびＸ1〜Ｘ6は、説明および特許請求の範囲で定義されている通りである。
【化２１】
0006495908.tif 000027
出発材料Ａからの重要な中間体Ｄの合成を、スキーム１に示す。
【００８４】
スキーム１
【化２２】
0006495908.tif 000028
出発材料Ａ（例えば、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｘ1、Ｘ2＝ＣＨ、Ｈａｌ＝Ｂｒ；Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｘ1＝ＣＨ、Ｘ2＝Ｎ、Ｈａｌ＝Ｂｒ；Ｒ1、Ｒ2＝Ｈ、Ｘ1＝ＣＨ、Ｘ2＝Ｎ、Ｈａｌ＝Ｂｒ）、Ｂ（例えば、Ｒ1、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｎ、Ｘ2＝ＣＨ、Ｈａｌ＝Ｃｌ）またはＤ（例えば、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｘ1、Ｘ2＝ＣＨ；Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝ＮＯ2、Ｘ1、Ｘ2＝ＣＨ；Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｘ1＝Ｎ、Ｘ2＝ＣＨ）は、市販で利用可能である。Ａから出発して、アルキル化を使用してＲ1を導入することができ、それによってＢが得られる。化合物Ｃは、一酸化炭素を使用するカルボニル化反応を適用して合成することができる。エステルを切断した後、中心的な中間体Ｄを得ることができる。
【００８５】
重要な中間体ＤおよびＥ−１〜Ｅ−４からの式Ｉ〜ＩＶの化合物の合成を、スキーム２およびスキーム３に示す。
【００８６】
スキーム２
【化２３】
0006495908.tif 000029
酸Ｄは、典型的な試薬（例えば、ＴＢＴＵまたはＨＡＴＵ）を使用して、または酸塩化物へのｉｎ  ｓｉｔｕ反応によって活性化される。次に、活性化された酸は、対応する芳香族ジアミンＥ−１〜Ｅ−４とカップリングされ、その後、酢酸またはポリリン酸を使用すると閉環反応が生じる。
【００８７】
スキーム３
【化２４】
0006495908.tif 000030
酸Ｄは、典型的な試薬（例えば、ＴＢＴＵまたはＨＡＴＵ）を使用して、または酸塩化物へのｉｎ  ｓｉｔｕ反応によって活性化される。次に、活性化された酸は、対応する芳香族ジアミンＥ−４とカップリングされ、その後、酢酸またはポリリン酸を使用すると閉環反応が生じる。ニトロ基の還元によって、タイプ（Ｖ）の最終化合物が得られる。還元的アミノ化、アルキル化またはホルムアミドの生成／還元によって、タイプ（ＶＩ）の化合物が生成される。
【００８８】
中間体Ｄ−１の調製
１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２５】
0006495908.tif 000031
【００８９】
反応スキーム：
【化２６】
0006495908.tif 000032
【００９０】
５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｂ−１
【化２７】
0006495908.tif 000033
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルピリジン  Ａ１（１．０００ｇ、５．０５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３９７ｇ、１０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０００ｍｌ）懸濁液に、ヨードメタン（０．３４６ｍｌ、５．５５８ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。反応混合物を、室温で終夜（１６時間）撹拌する。次に、反応混合物を１０％アンモニア溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、水３０ｍｌを添加する。それを３×５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得る。
収率：９８％（１．０ｇ；４．９５ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２０２／２０４；ｔRet＝０．６５分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【００９１】
１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル  Ｃ−１
【化２８】
0006495908.tif 000034
Ｂｕｃｈｉ  Ｇｌａｓ  Ｕｓｔｅｒ製のカルボニル化反応器中、５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｂ−１（３．３００ｇ、１６．００６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０．０００ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（５．３９９ｍｌ、４０．０１５ｍｍｏｌ）を添加する。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（３８９．０００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応器を閉じ、一酸化炭素（８バール）を充填する。反応器を７０℃に加熱し、終夜１８時間撹拌する。反応混合物を、小シリカパッドを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカクロマトグラフィーコンビフラッシュで精製する（カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、１２０ｇ、勾配：ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１００％／０％〜５０％／５０％、流速＝３０ｍｌ／分、２８カラム体積、検出波長：２５４ｎｍ）。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮する。
収率：９０％（２．６ｇ；１４．３５ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝１８２；ｔRet＝０．４９分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【００９２】
１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸  Ｄ−１
【化２９】
0006495908.tif 000035
１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル  Ｃ−１（２．６００ｇ、１４．３５０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨに懸濁させる。水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液、４５．０００ｍｌ、４５．０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間、１００℃に加熱する（Ｄｒｙｓｙｎ、還流）。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、１ＮのＨＣｌ（４６ｍｌ）を溶液に添加すると、沈殿が生じる。沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させる。
収率：９８％（２．３４ｇ；１４．００ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６８；ｔＲｅｔ＝０分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【００９３】
Ｄ−１の手順に従って、中間体Ｄ−２〜Ｄ−４を合成する。Ｄ−５の場合、カルボニル化を実施した後にアルキル化を実施する（５−ブロモ−ピラジン−２−オールのカルボニル化の後、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル化を行う）ことを除いて、同じ手順を使用する。Ｄ−６は、アルキル化ステップを省略することを除いて、Ｄ−１に記載の手順に従って合成する（Ａ−６→Ｃ−６（Ｒ１＝Ｈ）→Ｄ−６）。中間体Ｄ−７〜Ｄ−９は、市販で利用可能である。
【００９４】
【化３０】
0006495908.tif 000036
0006495908.tif 000037
【００９５】
式Ｉの化合物を調製するための一般法
方法１：
５−［１−ベンジル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−１，３−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン  Ｉ−１
【化３１】
0006495908.tif 000038
【化３２】
0006495908.tif 000039
【００９６】
１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［２−ベンジルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド  Ｉ−１’
【化３３】
0006495908.tif 000040
ＴＨＦ（３．０００ｍｌ）中１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸  Ｄ１（２１０．０００ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）、Ｎ２−ベンジル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン  Ｅ−１．１（３６３．０００ｍｇ、１１６３．４２２μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４３５ｍｌ、３．１４１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−プロピルホスホン酸無水物の環式三量体（０．８８０ｍｌ、１．５０８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで５時間撹拌する。反応を１ＭのＮａＯＨでクエンチし、水５０ｍｌで希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を、さらなる精製なしに次のステップで使用する。
収率：９３％（５２３ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）。
【００９７】
５−［１−ベンジル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−１，３−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン  Ｉ−１
【化３４】
0006495908.tif 000041
【００９８】
１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［２−ベンジルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド  Ｉ−１’（５２３．０００ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）を、酢酸に溶解し、８０℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカクロマトグラフィーコンビフラッシュで精製する（カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、４０ｇ、勾配：３０カラム体積でＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００％／０％〜９５％／５％、次に１５カラム体積で９０％／１０％、流速＝４０ｍｌ／分、検出波長：２５４ｎｍ）。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮する。
収率：２３％（１１７ｍｇ；０．２７４ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８；ｔRet＝０．９９分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【００９９】
方法２：
５−（６−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−９
【化３５】
0006495908.tif 000042
【化３６】
0006495908.tif 000043
【０１００】
｛３−ベンジルアミノ−４−［（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｉ−９’’
【化３７】
0006495908.tif 000044
【０１０１】
１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸  Ｄ１（５．０００ｇ、１６ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−３−ベンジルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＥ−１．５（３．２００ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却する。次に、ＤＩＰＥＡ（６．１８６ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。最後に、ＨＡＴＵ（１２．１３３ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。反応物を水で希釈し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を、さらなる精製なしに次のステップで使用する。
収率：５４％（４．０００ｇ、８．６４８ｍｍｏｌ）。
【０１０２】
Ｎ−［３−ベンジル−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アセトアミド  Ｉ−９’
【化３８】
0006495908.tif 000045
｛３−ベンジルアミノ−４−［（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｉ−９’’（４．０００ｇ、８．６４８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中、酢酸（５．１９０ｇ、８６ｍｍｏｌ）に懸濁させ、マイクロ波中で１５０℃において１時間加熱する。次に、反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を氷水に添加すると、沈殿が生じる。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させる。残渣を、さらなる精製なしに次のステップで使用する。（収率：９０％、３．０００ｇ、７．７６３ｍｍｏｌ）
【０１０３】
５−（６−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−９
【化３９】
0006495908.tif 000046
【０１０４】
Ｎ−［３−ベンジル−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アセトアミド  Ｉ−９’’（３．０００ｇ、７．７６３ｍｍｏｌ）を、８ＮのＨＣｌ（７４ｍｍｏｌ）に懸濁させる。反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。反応物をＲＴに冷却し、次に重炭酸ナトリウムでゆっくりクエンチする（塩基性ｐＨに達するまで）。反応物をＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。
収率：７５％（２．０００ｇ、５．８０７ｍｍｏｌ）。
【０１０５】
方法３：
５−（１−ベンジル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−１２
【化４０】
0006495908.tif 000047
【化４１】
0006495908.tif 000048
【０１０６】
１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルクロリド  Ｄ１’
【化４２】
0006495908.tif 000049
１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸  Ｄ１（５００．０００ｍｇ、２．９９１ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２．０００ｍｌ、２７．５３６ｍｍｏｌ）に懸濁させ、６０℃で２時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮する。それを、さらなる精製なしに次の反応で使用する（収率：１００％）。
【０１０７】
１，５−ジメチル−６−メチレン−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２−ベンジルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−アミド  Ｉ−１２’
【化４３】
0006495908.tif 000050
１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルクロリド  Ｄ１’（１００．０００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２．０００ｍｌ）溶液を、Ｎ２−ベンジル−４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン塩酸塩  Ｅ−１．４（１５１．１８０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０００ｍｌ）およびトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎ）（０．２４９ｍｌ、１．７９５ｍｍｏｌ）溶液に滴下添加する。混合物を１時間撹拌する。沈殿が生じたら、残渣を濾別し、ＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄する。次に、沈殿物を真空下で乾燥させる（収率：８５％、１８６ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）。
【０１０８】
５−（１−ベンジル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−１２
【化４４】
0006495908.tif 000051
【０１０９】
１，５−ジメチル−６−メチレン−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２−ベンジルアミノ  −４−フルオロ−フェニル）−アミド  Ｉ−１２’（１８６．０００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解し、マイクロ波中１５０℃で１時間撹拌する。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィーコンビフラッシュで精製する（カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、１２ｇ、勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００％／０％〜９０％／１０％、流速＝３０ｍｌ／分、２８カラム体積、検出波長：２５４ｎｍ）。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮する。次に、生成物をアセトニトリル：水１：１に溶解し、凍結乾燥させる。
収率：６２％（１０９ｍｇ；０．３１３ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８；ｔRet＝１．１２分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【０１１０】
Ｉ−１、Ｉ−９またはＩ−１２の手順に従って、以下の例を合成する。
【化４５】
0006495908.tif 000052
0006495908.tif 000053
0006495908.tif 000054
0006495908.tif 000055
0006495908.tif 000056
0006495908.tif 000057
0006495908.tif 000058
0006495908.tif 000059
【０１１１】
式ＩＩの化合物を調製するための一般法
方法１：
５−（１−ベンジル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  ＩＩ−３
【０１１２】
【化４６】
0006495908.tif 000060
【化４７】
0006495908.tif 000061
【０１１３】
１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（４−ベンジルアミノ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド  ＩＩ−３’
【化４８】
0006495908.tif 000062
【０１１４】
Ｎ−プロピルホスホン酸無水物の環式三量体（０．３５６ｍｌ、０．６１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０００ｍｌ）中１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸  Ｄ１（８５．０００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、Ｎ４−ベンジル−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３，４−ジアミン  Ｅ−２．３（１３３．０００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７６ｍｌ、１．２７１ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を、終夜（１６時間）ＲＴで撹拌する。反応を１ＭのＮａＯＨ（２ｍｌ）でクエンチし、水で希釈し、次に酢酸エチルで２回抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を、シリカクロマトグラフィーコンビフラッシュで精製する（カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、１２ｇ、勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００％／０％〜９０％／１０％、流速＝３０ｍｌ／分、２８カラム体積、検出波長：２５４ｎｍ）。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮する。
収率：３３％（７３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）
【０１１５】
５−（１−ベンジル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  ＩＩ−３
【化４９】
0006495908.tif 000063
【０１１６】
１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（４−ベンジルアミノ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド  ＩＩ−３’（７３．０００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を酢酸（２．１ｇ）に溶解し、マイクロ波中１５０℃で１０時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を、シリカクロマトグラフィーコンビフラッシュで精製する（カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、１２ｇ、勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００％／０％〜９０％／１０％、流速＝３０ｍｌ／分、２８カラム体積、検出波長：２５４ｎｍ）。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮する。次に、残渣をアセトニトリル：水１：１に溶解し、凍結乾燥させる。
収率：９２％（６４ｍｇ；０．１５４ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６；ｔRet＝０．９５分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【０１１７】
方法２：
５−（６−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  ＩＩ−１６
【化５０】
0006495908.tif 000064
【化５１】
0006495908.tif 000065
【０１１８】
｛４−ベンジルアミノ−５−［（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ＩＩ−１６’’
【化５２】
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【０１１９】
１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸  Ｄ１（３．５８９ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ）および（５−アミノ−４−ベンジルアミノ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｅ−２．１１（４．５００ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却する。ＤＩＰＥＡ（５．５３９ｇ、４２．９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０．８７８ｇ、２８．６３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。次に、水を反応混合物に添加すると、生成物の沈殿が生じる。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させる。残渣を、さらなる精製なしに次のステップで使用する。
収率：３０％（２．０００ｇ、４．３１５ｍｍｏｌ）。
【０１２０】
Ｎ−［１−ベンジル−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−アセトアミド  ＩＩ−１６’
【化５３】
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【０１２１】
｛４−ベンジルアミノ−５−［（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ＩＩ−１６’’（２．０００ｇ、４．３１５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中、酢酸（５．１９０ｇ、８６ｍｍｏｌ）に懸濁させ、ＣＥＭマイクロ波中で１７０℃において５時間加熱する。次に、反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を、さらなる精製なしに次のステップで使用する。
【０１２２】
５−（６−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  ＩＩ−１６
【化５４】
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Ｎ−［１−ベンジル−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−アセトアミド  ＩＩ−１６’（１．６７ｇ、４．３１５ｍｍｏｌ）を、６ＮのＨＣｌに懸濁させる。反応混合物を１００℃で１時間撹拌する。次に、反応物をＲＴに冷却し、重炭酸ナトリウムでゆっくりクエンチすると、生成物の沈殿が生じる。生成物を濾別し、真空下で乾燥させる。
２ステップでの収率：７４％（１．１００ｇ、３．１８５ｍｍｏｌ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６；ｔRet＝０．８１分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【０１２３】
方法３：
５−（１−ベンジル−６−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  ＩＩ−１３
【化５５】
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【化５６】
0006495908.tif 000070
【０１２４】
５−（１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  ＩＩ−７（５０．０００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１１．１９６ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７．８８４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（３３．０００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄ）（０．５００ｍｌ）中、１２０℃で４８時間撹拌する。再度、イミダゾール（１１．１９６ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．０００ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌し、次に１５０℃で終夜撹拌する。触媒を濾別し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィーコンビフラッシュで精製する（カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、１２ｇ、勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００％／０％〜９０％／１０％、流速＝３０ｍｌ／分、２８カラム体積、検出波長：２５４ｎｍ）。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮する。次に、残渣をアセトニトリル：水１：１に溶解し、凍結乾燥させる。
収率：４２％（２３ｍｇ；０．０５８ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７；ｔRet＝０．９２分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【０１２５】
方法４：
ラセミ５−［６−シクロプロピルメトキシ−１−（１−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  ＩＩ−２１
【化５７】
0006495908.tif 000071
【化５８】
0006495908.tif 000072
【０１２６】
ラセミ１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［６−クロロ−４−（１−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アミド  ＩＩ−２１’’
【化５９】
0006495908.tif 000073
【０１２７】
ラセミ６−クロロ−Ｎ−４−（１−ピリジン−２−イル−エチル）−ピリジン−３，４−ジアミン  Ｅ−２．１６（１４８７ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（２．４９ｍｌ、１７．９４ｍｍｏｌ）溶液に、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルクロリドＤ１’（１１１０ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を滴下添加する。それを１時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製する。これによって、所望の化合物を得る。
収率：３７．９％（９０２ｍｇ；２．２７ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３９８；ｔRet＝１．７２分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【０１２８】
ラセミ５−［６−クロロ−１−（１−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  ＩＩ−２１’
【化６０】
0006495908.tif 000074
【０１２９】
１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［６−クロロ−４−（１−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アミド  ＩＩ−２１’’（９００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、マイクロ波反応器中１５０℃で１時間撹拌する。揮発物を真空中で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ／メタノール勾配を使用して精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮する。次に、生成物を凍結乾燥させて、所望の化合物を得る。
収率：２１．９％（１８８ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８０；ｔRet＝１．９２分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【０１３０】
ラセミ５−［６−シクロプロピルメトキシ−１−（１−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  ＩＩ−２１
【化６１】
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シクロプロピルメタノール（７．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ６０％ｗ／ｗ（８．３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を、窒素雰囲気下で７０℃において１５分間撹拌する。次に、（５−［６−クロロ−１−（１−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  ＩＩ−２１’（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（７．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（１ｍｌ）に添加し、１００℃で２時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、ＤＭＦに溶解する。混合物を、逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製する（方法：分取ＨＰＬＣ３）。生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、所望の化合物を得る。
収率：３３．５％（１１ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１６；ｔRet＝１．０８分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【０１３１】
ＩＩ−３、ＩＩ−１３、ＩＩ−１６およびＩＩ−２１に従って、以下の例を合成する。
【化６２】
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【０１３２】
式ＩＩＩの化合物を調製するための一般法
５−［３−ベンジル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  ＩＩＩ−１
【化６３】
0006495908.tif 000085
【０１３３】
【化６４】
0006495908.tif 000086
【０１３４】
ＤＩＰＥＡ（５１ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸  Ｄ−７（２０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８３ｍｇ）のＤＭＦ懸濁液に添加する。混合物をＲＴで５分間撹拌する。次に、Ｎ２−ベンジル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２，３−ジアミン  Ｅ−３．１を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ3溶液で抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。形成されたアミドに、氷酢酸１ｍｌを添加し、反応物を１２０℃で２日間撹拌する。粗製反応混合物を、逆相クロマトグラフィーを使用することによって精製する（方法：分取ＨＰＬＣ１）。
収率：３０％（１６ｍｇ；０．０３９ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１５；ｔRet＝１．０１分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【０１３５】
ＩＩＩ−１に従って、以下の例を合成する。
【化６５】
0006495908.tif 000087
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【０１３６】
式ＩＶの化合物の調製
Ｉ−１、Ｉ−９、Ｉ−１２、ＩＩ−３、ＩＩ−１３およびＩＩＩ−１に従って、以下の例を合成する。
【化６６】
0006495908.tif 000089
0006495908.tif 000090
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【０１３７】
式ＶおよびＶＩの化合物を調製するための一般法
６−［２−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン  Ｖ−１
【化６７】
0006495908.tif 000092
【化６８】
0006495908.tif 000093
【０１３８】
６−［１−ベンジル−２−（１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  Ｆ−１
【化６９】
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【０１３９】
１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸  Ｄ−８（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌに溶解する。ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で５分経過した後、中間体Ｅ−４．１（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌する。形成されたアミドに、氷酢酸１ｍｌを添加する。反応物を１６時間１００℃に加熱する。粗製反応混合物を、逆相クロマトグラフィーを使用することによって精製する（方法：分取ＨＰＬＣ１）。
収率：８２％（９７ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４７１；ｔRet＝０．７６分；方法ＶＡＢ
【０１４０】
６−［２−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  Ｖ−１
【化７０】
0006495908.tif 000095
【０１４１】
水素化装置に、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解した６−［１−ベンジル−２−（１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  Ｆ−１（９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を入れる。ひとすくいのラネー−ニッケルを添加し、反応器を５バールまでＨ2で充填する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。ラネー−ニッケルを濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、逆相クロマトグラフィーを使用することによって精製する（方法：分取ＨＰＬＣ１）。
収率：１８％（１６ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４４１；ｔRet＝０．９２分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【０１４２】
Ｖ−１に従って、以下の例を合成する。
【化７１】
0006495908.tif 000096
【０１４３】
５−（１−ベンジル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−メチル−３−（メチルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン  ＶＩ−１
【化７２】
0006495908.tif 000097
【化７３】
0006495908.tif 000098
【０１４４】
Ｎ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−ホルムアミド  Ｇ１
【化７４】
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無水酢酸（０．０５０ｍｌ、０．５１８ｍｍｏｌ）をギ酸（１．０００ｍｌ、２５．９７４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌する。次に、反応物をＲＴに冷却し、３−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｖ−２（９７．０００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応物をＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を水／ｄｃｍ（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で３回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、さらなる精製なしに次のステップで使用する（収率：８８％、９３ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）。
【０１４５】
５−（１−ベンジル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−１−メチル−３−（メチルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン  ＶＩ−１
【化７５】
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【０１４６】
Ｎ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−ホルムアミド  Ｇ１（９３．０００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（超乾燥、２．０００ｍｌ）に懸濁させ、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（０．２５９ｍｌ、０．２５９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で０℃において添加する。ＲＴで１時間撹拌した後、第２部分のボラン−テトラヒドロフラン複合体（０．２５９ｍｌ、０．２５９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に０℃で添加する。ＲＴでさらに１時間撹拌した後、最終的な第３部分のボラン−テトラヒドロフラン複合体（０．２５９ｍｌ、０．２５９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に０℃で添加する。混合物をＲＴで３０分間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、３×１０ｍｌのＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、シリカクロマトグラフィーコンビフラッシュで精製する（カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、１２ｇ、勾配：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００％／０％〜０％／１００％、流速＝３０ｍｌ／分、２８カラム体積、検出波長：２５４ｎｍ）。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮する。
収率：４３％（３８ｍｇ；０．１１０ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５；ｔRet＝１．２０分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【化７６】
0006495908.tif 000101
【０１４７】
式Ｅ−１の中間体の調製
方法１：
１−Ｎ−ベンジル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン  Ｅ−１．１
【化７７】
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【化７８】
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【０１４８】
ベンジル−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−アミン  Ｅ−１．１’’
【化７９】
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２，４−ジフルオロニトロベンゼン  Ｅ−１．１’’’（３．４４８ｍｌ、３１．４２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３５．０００ｍｌ）に溶解する。ＤＩＰＥＡ（６．６０１ｍｌ、４０．８５７ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（３．４２９ｍｌ、３１．４２９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５０℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣が数分後に晶出する。それをジエチルエーテルと研和して、純粋な結晶性化合物を得る。
収率：９５％（７．３６ｇ；２８．８９０ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４７；ｔRet＝１．３７分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【０１４９】
Ｎ−ベンジル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン  Ｅ−１．１’
【化８０】
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ベンジル−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−アミン  Ｅ−１．１’’（２．０００ｇ、６．５７９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０．０００ｍｌ）に溶解する。次に、Ｎ−メチルピペラジン（１．４６０ｍｌ、１３．１５８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＸＰ  Ｓｉｘｔｙマイクロ波中１６０℃で４０分間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、３×５０ｍｌのＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を、さらなる精製なしに次のステップで使用する。
収率９３％（２．０００ｇ；６．１２８ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７；ｔRet＝１．２２分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【０１５０】
１−Ｎ−ベンジル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン  Ｅ−１．１
【化８１】
0006495908.tif 000106
【０１５１】
Ｎ−ベンジル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン  Ｅ−１．１’（５．０００ｇ、１５．３１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０．０００ｍｌ）に溶解し、Ｂｕｃｈｉオートクレーブに充填する。ＲａＮｉ（５００．０００ｍｇ）を添加し、６バールで終夜水素化する（１６時間後の圧力＝０．５バール）。再度、オートクレーブを６バールのＨ２で充填し、ｒｔで５時間撹拌する。反応混合物を、セライトプラグを介して濾過し、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、４．０００ｍｌ、１６．０００ｍｍｏｌ）を添加する。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、それを可能な限り少量のＭｅＯＨに溶解し、数分間超音波処理する。生成物の沈殿が生じ、生成物を濾別する。生成物を、非常に少量のＭｅＯＨおよびイソプロピルエーテル５０ｍｌで洗浄し、次に減圧下で乾燥させる。
収率７４％（３．７７０ｇ；１１．３２６ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７；ｔRet＝０．９５分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【０１５２】
方法２：
（４−アミノ−３−ベンジルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｅ−１．５
【化８２】
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【化８３】
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【０１５３】
Ｎ３−ベンジル−４−ニトロ−ベンゼン−１，３−ジアミン  Ｅ−１．５’’
【化８４】
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【０１５４】
アンモニア（４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中−７０℃で１時間パージし、ベンジル−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−アミン  Ｅ−１．１’’（６．０００ｇ、２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加する。反応混合物を、鋼ボンベ（ｂｏｍｂ）容器中９０℃で１６時間撹拌する。次に、反応物を０℃に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、さらなる精製なしに次のステップで使用する（収率：８４％、５．０００ｇ、２０．５５４ｍｍｏｌ）。
【０１５５】
（３−ベンジルアミノ−４−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｅ−１．５’
【化８５】
0006495908.tif 000110
【０１５６】
Ｎ３−ベンジル−４−ニトロ−ベンゼン−１，３−ジアミン  Ｅ−１．５’’（６．０００ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、０℃に冷却する。トリエチルアミン（１２．４７９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌する。次に、Ｂｏｃ無水物（１３．４５８ｇ、６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。冷水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、さらなる精製なしに次のステップで使用する（収率：５９％、５．０００ｇ、１５ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４、ｔRet＝２．３５分、方法ＬＣＭＳ  ＦＡ−３
【０１５７】
（４−アミノ−３−ベンジルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｅ−１．５
【化８６】
0006495908.tif 000111
（３−ベンジルアミノ−４−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｅ−１．５’（５．０００ｇ、１５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０．０００ｇ）溶液に、塩化アンモニウム（３．９３２ｇ、７３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を添加する。次に、反応混合物を７０℃で２０分間撹拌する。次に、鉄粉末（４．０７７ｇ、７３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を還流状態で４時間撹拌する。反応混合物を濾過し、温エタノールで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。水を添加し、混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用する。
収率：８８％（４．０００ｇ；１２．７６３ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１４；ｔRet＝１．４６分；方法ＬＣＭＳ−ＦＡ３
【０１５８】
方法３：
５−（オキサン−４−イル）−１−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン  Ｅ−１．９
【化８７】
0006495908.tif 000112
【０１５９】
５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アニリン  Ｅ−１．９’’
【化８８】
0006495908.tif 000113
【０１６０】
化合物を、Ｅ−１−１’’と同様の方式で調製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０８／３１０、ｔRet＝０．９７分、方法ＶＡＢ
【０１６１】
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アニリン  Ｅ−１．９’
【化８９】
0006495908.tif 000114
５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アニリン  Ｅ−１．９’’（１４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス［ジフェニルホスフィノ］−フェロセン］ジクロロパラジウム（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン２．５ｍｌおよび水０．８ｍｌに懸濁させ、１００℃で１時間加熱する。反応混合物の溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を、逆相クロマトグラフィーを使用して精製する（方法：分取ＨＰＬＣ１）。
収率：５６％（８２ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１２；ｔRet＝０．８９分；方法ＶＡＢ
【０１６２】
５−（オキサン−４−イル）−１−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン  Ｅ−１．９
【化９０】
0006495908.tif 000115
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アニリン  Ｅ−１．９’（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、Ｂｕｃｈｉオートクレーブに充填する。ＲａＮｉを添加し、反応物を、５バールの水素圧で終夜水素化する。反応混合物をセライトプラグで濾過する。次に、濾液を減圧下で濃縮する。生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用する。
収率：９２％（６８ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８４；ｔRet＝０．７３分；方法ＶＡＢ
【０１６３】
方法４：
５−（４−メチルモルホリン−２−イル）−１−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ベンゼン−１，２−ジアミン  Ｅ−１．１７
【化９１】
0006495908.tif 000116
【０１６４】
２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルモルホリン  Ｅ−１．１７’’
【化９２】
0006495908.tif 000117
２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）エタン−１−オン  Ｅ−１．１７’’’（２．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解する。ＤＩＰＥＡ（１．４ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルエタノールアミン（０．６０ｍｌ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を２５℃で終夜撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水を添加する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗製中間体をＴＦＡ（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルシラン（８ｍＬ）を２５℃で添加し、次に反応混合物を１６時間還流させる。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にする。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗製生成物を、順相クロマトグラフィーを使用して精製する（ジクロロメタン／メタノール：９９：１）。
収率：７６％（１．４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）
【０１６５】
Ｅ−１．１７’およびＥ−１．１７を、Ｅ−１．５およびＥ−１．９と同様にして合成する。
【０１６６】
５−（４−メチルモルホリン−２−イル）−１−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ベンゼン−１，２−ジアミン  Ｅ−１．１７
【化９３】
0006495908.tif 000118
収率：９５％（９１ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１２；ｔRet＝０．８５分；方法ＶＡＢ
【０１６７】
Ｅ−１．１、Ｅ−１．５、Ｅ−１．９、Ｅ−１．１７の手順およびACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 514-516に記載の類似の手順に従って、以下の中間体を合成する。
【化９４】
0006495908.tif 000119
0006495908.tif 000120
0006495908.tif 000121
【０１６８】
式Ｅ−２の中間体の調製
方法１：
Ｎ−４−ベンジル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３，４−ジアミン  Ｅ−２．１
【化９５】
0006495908.tif 000122
【化９６】
0006495908.tif 000123
【０１６９】
ベンジル−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン−４−イル］−アミン  Ｅ−２．１’
【化９７】
0006495908.tif 000124
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン  Ｅ−２．１’’（５．０００ｇ、２５．９０８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．３７２ｍｌ、５１．８１７ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（３．０５４ｍｌ、２８．４９９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１時間撹拌する。次に、１−メチルピペラジン（３．１７２ｍｌ、２８．４９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で終夜撹拌する。残渣をｉｓｏｌｕｔｅ上にのせ、５つの部分に分け、塩基性分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製する（方法：分取ＨＰＬＣ１）。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させる（収率：６６％、５．６１９ｇ、１７．１６３ｍｍｏｌ）。
【０１７０】
Ｎ−４−ベンジル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３，４−ジアミン  Ｅ−２．１
【化９８】
0006495908.tif 000125
ベンジル−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリジン−４−イル］−アミン  Ｅ−２．１’（４００ｍｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０．０００ｍｌ）に溶解し、Ｂｕｃｈｉオートクレーブに充填する。ＲａＮｉを添加し、反応物を、５バールの水素圧で終夜水素化する。反応混合物をセライトプラグで濾過する。次に、濾液を減圧下で濃縮する。生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用する。
収率：７４％（２７０ｍｇ；０．９０８ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９８；ｔRet＝０．６８分；方法ＶＡＢ
【０１７１】
方法２：
（５−アミノ−４−ベンジルアミノ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｅ−２−１１
【化９９】
0006495908.tif 000126
【０１７２】
【化１００】
0006495908.tif 000127
【０１７３】
ベンジル−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−４−イル）−アミン  Ｅ−２．１１’’’
【化１０１】
0006495908.tif 000128
撹拌した２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン  Ｅ−２．１’’（１０．０００ｇ、５１．８１７ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（５．５５２ｇ、５１．８１７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０．０５３ｇ、１５５．４５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。混合物をＲＴで１時間撹拌する。水を添加すると、生成物の沈殿が生じる。生成物を濾別し、真空下で乾燥させる。生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用する（収率：８８％、１２．０００ｇ、４５．５１０ｍｍｏｌ）
【０１７４】
Ｎ*４*−ベンジル−５−ニトロ−ピリジン−２，４−  Ｅ−２−１１’’
【化１０２】
0006495908.tif 000129
ベンジル−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−４−イル）−アミン  Ｅ−２．１１’’’（１０．０００ｇ、３８．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、鋼ボンベ容器に入れる。アンモニア液を−７８℃で添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌する。反応物を減圧下で濃縮する。水を添加すると、生成物の沈殿が生じる。生成物を濾別し、真空下で乾燥させる。残渣を、さらなる精製なしに次のステップで使用する（収率：９７％、９．０００ｇ、３６．８５ｍｍｏｌ）
【０１７５】
（４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｅ−２．１１’
【化１０３】
0006495908.tif 000130
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５５．２７１ｍｍｏｌ）を、Ｎ*４*−ベンジル−５−ニトロ−ピリジン−２，４−  Ｅ−２−１１’’（９．０００ｇ、３６．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に−７８℃で添加し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌する。次に、Ｂｏｃ無水物（８．８３６ｇ、４０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌する。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチすると、生成物の沈殿が生じる。生成物を濾別し、真空下で乾燥させる。残渣を、さらなる精製なしに次のステップで使用する（収率：５５％、７．０００ｇ、２０．３２７ｍｍｏｌ）。
【０１７６】
（５−アミノ−４−ベンジルアミノ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｅ−２−１１
【化１０４】
0006495908.tif 000131
【０１７７】
（４−ベンジルアミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｅ−２．１１’（７．０００ｇ、２０．３２７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、塩化アンモニウム（５．４２７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の水溶液および鉄粉末（５．６７１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を、セライトを介して濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、塩基性アルミナによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、１〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用して精製する。単離された生成物を、褐色固体として得る。それを、さらなる精製なしに次のステップのために取っておく。
収率：７０％（４．５００ｇ；１４．３１４ｍｍｏｌ）
ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）：Ｒｆ＝０．０９
【０１７８】
方法３：
６−（プロパン−２−イル）−４−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−３，４−ジアミン  Ｅ−２．１７
【化１０５】
0006495908.tif 000132
【０１７９】
【化１０６】
0006495908.tif 000133
【０１８０】
２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−４−アミン  Ｅ−２．１７’’
【化１０７】
0006495908.tif 000134
【０１８１】
Ｅ．２−１７’’を、Ｅ−２．１’’からのＥ−２．１１’’’の合成について記載した手順に従って合成する。
【０１８２】
５−ニトロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−４−アミン  Ｅ−２．１７’
【化１０８】
0006495908.tif 000135
２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−４−アミン  Ｅ−２．１７’’（１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２００μｌ、１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス［ジフェニルホスフィノ］−フェロセン］ジクロロパラジウム（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン７．５ｍｌおよび水２．５ｍｌに懸濁させ、１００℃で１時間加熱する。反応混合物の溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を、逆相クロマトグラフィーを使用して精製する（方法：分取ＨＰＬＣ１）。
収率：４３％（５５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２７１；ｔRet＝１．０９分；方法ＬＣＭＳ  ＢＡＳ１
【０１８３】
６−（プロパン−２−イル）−４−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−３，４−ジアミン  Ｅ−２．１７
【化１０９】
0006495908.tif 000136
【０１８４】
Ｅ．２−１７を、Ｅ．２−１’からのＥ−２．１の合成について記載した手順に従って合成する。
【０１８５】
Ｅ−２．１、Ｅ．２−１１およびＥ．２−１７の手順に従って、以下の中間体を合成する。
【化１１０】
0006495908.tif 000137
0006495908.tif 000138
0006495908.tif 000139
0006495908.tif 000140
0006495908.tif 000141
0006495908.tif 000142
【０１８６】
式Ｅ−３の中間体の調製
１−Ｎ−ベンジル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン  Ｅ−３．１
【化１１１】
0006495908.tif 000143
【化１１２】
0006495908.tif 000144
【０１８７】
ベンジル−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ピリジン−２−イル］−アミン  Ｅ−３．１’
【化１１３】
0006495908.tif 000145
【０１８８】
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン  Ｅ−３．１’’（１．５ｇ、７．１５１ｍｍｏｌ）をＮＭＰに懸濁させ、０℃に冷却する。ＤＩＰＥＡ（２．３１ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（８００μｌ、７．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで撹拌する。この懸濁液に、１−メチルピペラジン（８７５μｌ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌する。粗製中間体を、逆相クロマトグラフィーを使用して精製する（分取ＨＰＬＣ１）。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させる（収率：４９％、１．１４４ｇ、３．４９４ｍｍｏｌ）。
【０１８９】
１−Ｎ−ベンジル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン  Ｅ−３．１
【化１１４】
0006495908.tif 000146
ベンジル−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ピリジン−２−イル］−アミン  Ｅ−３．１’（６００ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに溶解し、炭素担持パラジウムを添加する。反応混合物を、２５℃および４バールの水素圧の下で２．５時間撹拌する。触媒をセライトで濾別し、濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させる。
収率：９０％（６００ｍｇ；１．８１６ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９８；ｔRet＝０．７５９分；方法ＶＡＢ
【０１９０】
６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）エチル］ピリジン−２，３−ジアミン  Ｅ−３．８
【化１１５】
0006495908.tif 000147
化合物を、Ｅ−３．１と同様にして合成することができるが、アルコールを導入するために、異なる条件を使用することができる。
【０１９１】
６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−ニトロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）エチル］ピリジン−２−アミン  Ｅ−３．８’
【化１１６】
0006495908.tif 000148
６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）エチル］ピリジン−２−アミン  Ｅ−３．８’’（２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌに懸濁し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（２９ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃でゆっくり添加する。１５分後、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン（３．３７ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥させる。粗製中間体を、逆相クロマトグラフィーを使用して精製する（分取ＨＰＬＣ１）。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させる。
収率：２２％；（５７０ｍｇ；１．６０ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５８；ｔRet＝０．６１分；方法ＢＦＥＣ
【０１９２】
Ｅ−３．１およびＥ−３．８の手順に従って、以下の中間体を合成する。
【化１１７】
0006495908.tif 000149
0006495908.tif 000150
【０１９３】
式Ｅ−４の中間体の調製
１−Ｎ−ベンジル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン  Ｅ−４．１
【化１１８】
0006495908.tif 000151
【０１９４】
【化１１９】
0006495908.tif 000152
【０１９５】
４−（４−ベンジルアミノ−３−ニトロ−フェニル）−３−メチル−４−オキソ−酪酸  Ｅ−４．１’’
【化１２０】
0006495908.tif 000153
【０１９６】
４−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−３−メチル−４−オキソ−酪酸  Ｅ−４．１’’’（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、エタノール８ｍｌに入れ、５０℃まで加熱して、溶解させる。ベンジルアミン（１．６１ｍｌ、１４．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。粗製生成物を、逆相クロマトグラフィーを使用して精製する（方法：分取ＨＰＬＣ１）。
収率：９３％（９３９ｍｇ；２．７４ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３；ｔＲｅｔ＝０．６８分；方法ＶＡＢ
【０１９７】
６−（４−ベンジルアミノ−３−ニトロ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  Ｅ−４．１’
【化１２１】
0006495908.tif 000154
４−（４−ベンジルアミノ−３−ニトロ−フェニル）−３−メチル−４−オキソ−酪酸  Ｅ−４．１’’（９３９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、エタノール７ｍｌに入れ、ヒドラジン水和物（０．１６ｍｌ、３．２９ｍｍｏｌ）および酢酸（７８．５８μｌ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を、２時間１００℃に加熱する。別の部分のヒドラジン水和物（０．０８ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）および酢酸４０μｌを添加し、１００℃で２時間撹拌する。反応物をＲＴに冷却した後、生成物が沈殿する。それを濾別し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収率：７１％（６６２ｍｇ；１．９６ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３９；ｔRet＝０．８７分；方法ＶＡＢ
【０１９８】
６−（３−アミノ−４−ベンジルアミノ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  Ｅ−４．１
【化１２２】
0006495908.tif 000155
６−（４−ベンジルアミノ−３−ニトロ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  Ｅ−４．１’（６６２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２００ｍｌに溶解し、次にひとすくいのラネーニッケルを添加する。混合物を水素化装置に入れ、４バールの水素圧下でＲＴにおいて１．５時間撹拌する。ラネーニッケルを濾別し、反応溶液を蒸発乾固させる。
収率：９２％（６５０ｍｇ；１．７９ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９；ｔＲｅｔ＝０．７７分；方法ＶＡＢ
【０１９９】
Ｅ−１．１、Ｅ−２．１、Ｅ−３．１  Ｅ−４．１の手順および文献の手順［Julemont et al., J. Med. Chem., 47 (27), 6749-6759, 2004−Ｅ−４．４の合成、Ｅ−４．５〜Ｅ−４．７の合成、Ｅ−４．２から出発し、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応または鈴木反応を適用する］に従って、以下の中間体を合成する。
【化１２３】
0006495908.tif 000156
0006495908.tif 000157
0006495908.tif 000158
【０２００】
生物学的方法
ＢＲＤ４−Ｈ４テトラアセチル化ペプチド阻害のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ
このアッセイを使用して、化合物が、ＢＲＤ４の第１のブロモドメイン（ＢＲＤ４−ＢＤ１）または第２のブロモドメイン（ＢＲＤ４−ＢＤ２）と、テトラアセチル化ヒストンＨ４ペプチドの間の相互作用を阻害するかどうかを決定する。
【０２０１】
化合物を、白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの原液（１００μＭの出発濃度）からアッセイバッファーにより連続希釈１：５で希釈する。１５ｎＭのＧＳＴ−ＢＲＤ４−ＢＤ１タンパク質（ａａ４４−１６８）または１５０ｎＭのＧＳＴ−ＢＲＤ４−ＢＤ２（ａａ３３３−４６０）および１５ｎＭのビオチン化アセチル−ヒストンＨ４（Ｌｙｓ５、８、１２、１６）ペプチドからなるミックスを、アッセイバッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．４、２５ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１０ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ））中で調製する。ミックス６μｌを、化合物希釈物に添加する。その後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のプレミックスしたＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービースおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービース（アッセイバッファー中、それぞれ１０μｇ／ｍｌの濃度）６μｌを添加し、試料を暗室内で室温において３０分間インキュベートする（３００ｒｐｍで振とうする）。その後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ＨＴＳ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒで、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコルを使用してシグナルを測定する。
【０２０２】
各プレートは、陰性対照を含有しており、この場合、ビオチン化アセチル−ヒストンＨ４ペプチドおよびＧＳＴ−ＢＲＤ４−ＢＤ１またはＧＳＴ−ＢＲＤ４−ＢＤ２を除外し、アッセイバッファーによって置き換える。陰性対照の値は、算出のためにソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用する場合、低基準値として入力される。さらに、陽性対照（プローブ分子ＪＱ１＋タンパク質／ペプチドミックス）を、ピペットで注入する。ＩＣ50値の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０３ソフトウェア（またはそのアップデート版）を使用して実施する。
【０２０３】
【表２】
0006495908.tif 000159
0006495908.tif 000160
【０２０４】
本発明による一般式（１）の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、および前述のすべての形態の塩は、それらの生物学的な特性に基づいて、ウィルス感染、炎症性疾患およびがんなどの異常細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。
【０２０５】
例えば、それに限定されるものではないが、以下のがんは本発明の化合物によって治療することができる。脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様細胞星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性（gemistocytary）星状細胞腫、退形成星状細胞腫および膠芽腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチン産生腫瘍、ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍およびＡＣＴＨ産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫（meningeomas）および乏突起神経膠腫；神経腫瘍（新生物）、例えば自律神経系の腫瘍、例えば神経芽腫  交感神経腫（sympathicum）、神経節神経腫、傍神経節腫（褐色細胞腫、クロム親和細胞腫）および頸動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫（神経線維鞘腫、シュワン細胞腫）および悪性シュワン細胞腫、ならびに中枢神経系の腫瘍、例えば脳および骨髄の腫瘍；腸管がん、例えば直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸および十二指腸の腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞腫または基底細胞癌；膵臓がんまたは膵臓の癌腫；膀胱がんまたは膀胱の癌腫；肺がん（気管支の癌腫）、例えば小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）および非小細胞気管支癌（ＮＳＣＬＣ）、
【０２０６】
例えば扁平上皮癌、腺癌および大細胞型の気管支癌；乳がん、例えば乳癌、例えば浸潤性腺管癌、膠様癌、小葉の浸潤癌、管状癌、腺様嚢胞（adenocystic）癌および乳頭状癌；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えばバーキットリンパ腫、低悪性度の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）および菌状息肉腫（mucosis fungoides）；子宮がんまたは子宮内膜癌または子宮体癌；ＣＵＰ症候群（原発不明がん）；卵巣がんまたは卵巣癌腫、例えば粘液性の、子宮内膜の、または漿液性のがん；胆嚢がん；胆管がん、例えばクラッキン腫瘍；精巣がん、例えば精巣上皮腫および非精巣上皮腫；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫（多発性骨髄腫（ＭＭ））、免疫芽細胞腫（immunoblastoma）、バーキットリンパ腫、Ｔゾーン菌状息肉症、大細胞型の退形成リンパ芽球腫およびリンパ芽球腫；喉頭がん、例えば声帯の腫瘍、声門上部、声門および声門下部の喉頭腫瘍；骨がん、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢胞および動脈瘤性骨嚢胞；頭部および頸部の腫瘍、例えば唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭および中耳の腫瘍；肝臓がん、例えば肝細胞の癌腫または肝細胞癌（ＨＣＣ）；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；胃がんまたは胃の癌腫、例えば乳頭、管状および粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌および未分化癌；黒色腫、例えば表在拡大型の結節性悪性黒子および末端黒子型黒色腫；腎臓がん、例えば腎細胞癌または副腎腫またはグラヴィッツ腫瘍；食道がんまたは食道の癌腫；陰茎がん；前立腺がん；咽喉がんまたは咽頭の癌腫、例えば鼻咽頭癌、中咽頭癌および下咽頭癌；網膜芽細胞腫、例えば腟がんまたは膣の癌腫；扁平上皮癌、腺癌、上皮内癌、悪性黒色腫および肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭、濾胞および甲状腺髄様癌、ならびに退形成癌；棘細胞腫、類表皮（epidormoid）癌および皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道がんおよび外陰がん。
【０２０７】
本発明による化合物で治療できる好ましいがんは、造血器悪性腫瘍（ＡＭＬ、ＭＭが含まれるが、それらに限定されない）、ならびに肺、肝臓、結腸、脳、甲状腺、膵臓、乳房、卵巣および前立腺がんを含めた固形腫瘍であるが、それらに限定されない。
新しい化合物は、前述の疾患の予防、短期または長期治療のために、任意選択により放射線療法、または例えば細胞増殖抑制性もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドもしくは抗体などの他の「最先端」化合物と組み合わせて使用することもできる。
【０２０８】
一般式（Ｉ）の化合物は、それら自体で使用することができ、または本発明の他の活性物質と組み合わせて、任意選択により他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用することもできる。
【０２０９】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化学療法剤には、それに限定されるものではないが、ホルモン、ホルモン類似体および抗ホルモン薬（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（例えば酢酸ゴセレリン、ロイプロリド（luprolide））、増殖因子（例えば「血小板由来増殖因子」および「肝細胞増殖因子」などの増殖因子）の阻害剤が含まれ、阻害剤は、例えば「増殖因子」抗体、「増殖因子受容体」抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブ；代謝拮抗剤（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビンおよびゲムシタビン、プリンおよびアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばエストラムスチン、メクロレタミン（meclorethamine）、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えばカルムスチンおよびロムスチン、チオテパ）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチン；ならびにタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびエトポフォス（etopophos）、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）ならびに様々な化学療法剤、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチム（filgrastin）、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマーである。
【０２１０】
他の可能な組合せパートナーは、２−クロロデオキシアデノシン（chlorodesoxyadenosine）、２−フルオロデオキシシチジン（fluorodesoxycytidine）、２−メトキシエストラジオール（methoxyoestradiol）、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース（aranose）、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＳ−７０３０２６、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシツマブ、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ）、ＢＩＢＦ１１２０（Ｖａｒｇａｔｅｆ（商標））、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン（carboxyphthalatoplatin）、
【０２１１】
ＣＣＩ−７７９、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン（ceflatonin）、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジタイド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＨＳ−８２８、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン（deoxorubicin）、デオキシルビシン（deoxyrubicin）、デオキシコホルマイシン、
【０２１２】
デプシペプチド、デスオキシエポチロン（desoxyepothilone）Ｂ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン（dexrazoxanet）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキセート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エピラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール（ethynyloestradiol）、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルメスタン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、ジャイマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−ＩＯＯ、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−１１２０２１２、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキセート（idatrexate）、イデネストロール（idenestrol）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＭＣ−１Ｃ１１、イムノール（immunol）、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、イオナファルニブ（ionafarnib）、イプロプラチン、イロフルベン、
【０２１３】
イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、結合型エストロゲン、カハリド（kahalid）Ｆ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン（leuporelin）、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメテレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ラルトテカン、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン（mechloroethamine）、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ｍｌＮ５１８、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネオバスタット、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン（norelin）、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オメプラゾール、オンコファージ、オルミプラチン（ormiplatin）、オルタタキセル、オキサントラゾール（oxantrazole）、エストロゲン、パツピロン（patupilone）、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＥＧ−パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス（pentrix）、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、
【０２１４】
ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６、ＰＴ−１００、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノクソディオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド（plevitrexed）、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド（quinamed）、キヌプリスチン、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、レベッカマイシン類似体、レブリミド（revimid）、ＲＧ−７１６７、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リセドロネート、リツキシマブ、ロフェコキシブ、Ｒｏ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン（rubidazone）、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、Ｓ−９７８８、サバルビシン（sabarubicin）、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タリキダル（tariquitar）、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾロミド（temozolamide）、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、
【０２１５】
テザシタビン（tezacitabine）、サリドマイド、テラルクス（theralux）、テラルビシン、チメクタシン（thymectacin）、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トミュデックス、トレモフィン（toremofin）、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチノイン（transretinic）酸、トラスツズマブ（traszutumab）、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリメトレキセート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、ウロシジン（urocidin）、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン（virulizin）、ＷＸ−ＵＫ１、ベクティビックス、Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ（または他のポロ様のキナーゼ（kinae）阻害剤）、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤＩ８３９、ゾレドロネートおよびゾスキダルである。
【０２１６】
適切な調製物には、例えば、錠剤、カプセル、坐剤、溶液、特に注射用溶液（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および注入用溶液、エリキシル剤、乳剤または分散性散剤が含まれる。薬学的に活性な化合物（複数可）の含量は、組成物全体の０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲、すなわち以下に特定する用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。特定される用量は、必要に応じて１日数回投与することができる。
適切な錠剤は、例えば、活性物質（複数可）を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトース、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンもしくはアルギン酸、結合剤、例えばデンプンもしくはゼラチン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、および／または放出遅延剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニルと混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含むこともできる。
被覆錠剤は、それに応じて、錠剤と同様にして生成されたコアを、錠剤を被覆するのに通常使用される物質、例えばコリドン（collidone）またはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖類で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成し、または不適合性を予防するために、コアは、いくつかの層からなることもできる。同様に、錠剤の被覆は、遅延放出を達成するために、可能な場合には錠剤に関して先に列挙した賦形剤を使用して、いくつかの層からなることができる。
【０２１７】
本発明の活性物質またはその組合せを含有するシロップまたはエリキシル剤は、甘味料、例えばサッカリン（saccharine）、シクラミン酸、グリセロールまたは糖類および調味料、例えば香味料、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物をさらに含有することができる。また、懸濁補助剤または増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、または保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。
注射および注入用の溶液は、通常の方式で、例えば等張剤、保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエート、または安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加して、任意選択により乳化剤および／または分散剤を使用して調製され、希釈剤として水が使用される場合には、任意選択により例えば有機溶媒を溶媒和剤または溶解助剤として使用することができ、注射用バイアルもしくはアンプル、または注入用ボトルに移される。
１つもしくは複数の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセルは、例えば、活性物質を、不活性な担体、例えばラクトースまたはソルビトールと混合し、それをゼラチンカプセルに充填することによって調製され得る。
【０２１８】
適切な坐剤は、例えばこの目的で提供される担体、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することによって作製され得る。
使用できる賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば落花生油またはゴマ油）、単官能性または多官能性アルコール（例えばエタノールまたはグリセロール）、担体、例えば天然鉱物粉末（例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高分散性ケイ酸およびケイ酸塩）、糖類（例えば甘蔗糖、ラクトースおよびグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）、ならびに滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
【０２１９】
調製物は、通常の方法によって、好ましくは経口または経皮経路によって、最も好ましくは経口経路によって投与される。経口投与では、錠剤は、当然のことながら前述の担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムなどの添加剤と一緒に、デンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどの様々な添加剤を含有することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤も、打錠過程で同時に使用することができる。水性懸濁液の場合、活性物質は、前述の賦形剤に加えて様々な調味料または着色剤と組み合わせることができる。
非経口使用では、活性物質と適切な液体担体の溶液を使用することができる。
しかし時として、体重、投与経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質、および薬物が投与される時間または間隔に応じて、特定の量から逸脱することが必要になる場合がある。したがって、ある場合には、前述の最小用量未満の使用で十分な場合があり、他の場合には、上限を超えなければならないこともある。多量を投与する場合には、その日の内でいくつかの少用量に分割することが妥当なことがある。
【０２２０】
以下の製剤の例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を例示するものである。
医薬製剤の例
Ａ）錠剤                              錠剤１個当たり
式（Ｉ）の活性物質                    １００ｍｇ
ラクトース                            １４０ｍｇ
トウモロコシデンプン                  ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                  １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ５ｍｇ
５００ｍｇ
微粉化活性物質、ラクトースおよびいくらかのトウモロコシデンプンを、一緒に混合する。混合物をふるいにかけ、次にポリビニルピロリドン水溶液で湿潤させ、混練し、湿式造粒し、乾燥させる。その顆粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮して、適切な形状およびサイズの錠剤を生成する。
【０２２１】
Ｂ）錠剤                              錠剤１個当たり
式（Ｉ）の活性物質                    ８０ｍｇ
ラクトース                            ５５ｍｇ
トウモロコシデンプン                  １９０ｍｇ
微結晶性セルロース                    ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                  １５ｍｇ
ナトリウム−カルボキシメチルデンプン  ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
４００ｍｇ
微粉化活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロースおよびポリビニルピロリドンを、一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプンおよび水で処理して顆粒を形成し、それを乾燥させ、ふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、この混合物を圧縮して、適切なサイズの錠剤を形成する。
【０２２２】
Ｃ）アンプル溶液
式（Ｉ）の活性物質                    ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                        ５０ｍｇ
注射用の水                            ５ｍｌ
【０２２３】
活性物質を、それ自体のｐＨまたは任意選択によりｐＨ５．５〜６．５で水に溶解し、塩化ナトリウムを添加して等張にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次にこれを滅菌し、溶融によって封止する。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの活性物質を含有する。