(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非イオン性ポリマーを含んでなるマトリックス、該マトリックス内に分散した第１の量のオンダンセトロンおよび該マトリックス内に分散したイオン化可能な塩を含有してなるコアであって、オンダンセトロンの第１の量が約９ｍｇ〜約２８ｍｇの範囲であり；
前記コアを覆い、非イオン性ポリマーマトリックスからなる第１の非機能性シールコート；および
前記第１のシールコートを覆い、非イオン性ポリマーおよびその中に分散している第２の量のオンダンセトロンを含有してなる即放性薬物層であって、該第２の量のオンダンセトロンが約３ｍｇ〜約８ｍｇの範囲である即放性薬物層を含んでなる、患者を治療するための固形経口製剤であって、
該第１の非機能性シールコートは該固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出には実質的に影響を及ぼさず、
該固形製剤は、オンダンセトロンをバーストさせ、続いてオンダンセトロンをゼロ次放出させ、
該固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出によって最低１６時間オンダンセトロンへの暴露をもたらし、患者における嘔吐、悪心、下痢、またはそれらの組合せのいずれかの頻度の減少をもたらす、固形経口製剤。
【請求項２】
約９ｍｇの第１の量のオンダンセトロンおよび約３ｍｇの第２の量のオンダンセトロンを含有する請求項１記載の固形経口製剤。
【請求項３】
約１８ｍｇの第１の量のオンダンセトロンおよび約６ｍｇの第２の量のオンダンセトロンを含有する請求項１記載の固形経口製剤。
【請求項４】
約２０ｍｇの第１の量のオンダンセトロンおよび約８ｍｇの第２の量のオンダンセトロンを含有する請求項１記載の固形経口製剤。
【請求項５】
約２８ｍｇの第１の量のオンダンセトロンおよび約８ｍｇの第２の量のオンダンセトロンを含有する請求項１記載の固形経口製剤。
【請求項６】
患者は少なくとも１２歳であり、急性胃腸炎または急性胃炎であると推定され、固形経口製剤が約１８ｍｇの第１の量のオンダンセトロンおよび約６ｍｇの第２の量のオンダンセトロンを含有する請求項１記載の固形経口製剤。
【請求項７】
患者は少なくとも１２歳であり、下痢型過敏性腸症候群を有しており、固形経口製剤が約１８ｍｇの第１の量のオンダンセトロンおよび約６ｍｇの第２の量のオンダンセトロンを含有する請求項１記載の固形経口製剤。
【請求項８】
患者は１２歳未満であり、下痢型過敏性腸症候群を有しており、固形経口製剤が約９ｍｇの第１の量のオンダンセトロンおよび約３ｍｇの第２の量のオンダンセトロンを含有する請求項１記載の固形経口製剤。
【請求項９】
絶食条件下の成人における単回経口投与による投与での、オンダンセトロンの最大血漿濃度到達時間（Tmax）の中央値が約４時間であり、最大血漿濃度（Cmax）が、投与後約２４時間でのオンダンセトロンの平均血漿レベル（C24）の２倍を超え、患者への投与後少なくとも２４時間有効な治療をもたらす、請求項１記載の固形経口製剤。
【請求項１０】
即放性薬物層を覆う第２の非機能性シールコートをさらに含んでなる請求項１記載の固形経口製剤であって、該第２の非機能性シールコートは非イオン性ポリマーマトリックスからなり、該第２の非機能性シールコートは該固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出には実質的に影響を及ぼさない、固形経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮出願第61/951,074（出願日：２０１４年３月１１日）、米国仮出願第61/951,092（出願日：２０１４年３月１１日）、米国仮出願第61/951,112（出願日：２０１４年３月１１日）、および米国仮出願第62/040,136（出願日：２０１４年８月２１日）に基づく優先権の利益を主張するものである。これらの各出願の内容はその全体が本願明細書の一部を構成する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルスまたは細菌に起因する胃腸炎は、胃や腸（消化管）の刺激や炎症を引き起こす状態である。他の原因としては、寄生虫、食物アレルゲン、抗生物質に対する薬物反応、および有毒植物の摂取が挙げられる。急性胃腸炎によって引き起こされる嘔吐は、小児および青年では非常に一般的であり、子どもや青少年が救急部門で処置を受ける理由としてごく一般的である。胃腸炎によって引き起こされる腸の刺激が嘔吐の主要な刺激であると思われる。ウイルスや細菌が上部消化管の粘膜細胞に侵入すると、正常なナトリウムおよび浸透圧の細胞内バランスが破壊され、結果として細胞内液が過剰に失われ細胞液の枯渇をもたらす。
【０００３】
急性胃炎は、胃の粘膜ライニングの刺激や炎症である。胃炎は、化学的、熱的、または細菌性の傷害によって引き起こされ得る。例えば、アルコール、アスピリン、および化学療法剤などの薬物は、胃炎を引き起こす可能性がある。同様に、熱い、辛い、粗悪な、または汚染された食品から攻撃される可能性がある。胃炎の人は典型的に嘔吐する。
【０００４】
妊娠悪阻（「ＨＧ」）は、妊娠中に、極端な、永続的な悪心や嘔吐が起こる障害である。妊娠しており、一日に３〜４回以上嘔吐する；体重の減少が１０ポンドを超える；めまいや立ちくらみ感じる；または脱水症状になる場合、その女性は妊娠悪阻であり得る。
【０００５】
原因が何であれ、嘔吐は、脳に位置する２つの中心、化学受容器引き金帯および嘔吐中心、の刺激が原因で発生する。人が、損失分を補充するために液体を飲むことができない場合は、液体を体内に戻す（再水和）ための静脈内輸液が必要となり得る。制吐薬の投与は、体内の化学受容器引き金帯（ＣＴＺ）を阻害することによって、または脳の嘔吐中枢により直接的に作用することによって嘔吐を軽減することが知られている。
【０００６】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、症状がＧＩ管の動作の変化によって引き起こされることを意味する、機能性消化管（ＧＩ）障害である。ＩＢＳは一緒に起こる症状群である。ＩＢＳの主要な症状は腹痛および／または不快感である。痛みや不快感は、排便の頻度または便の硬さと関連する。排便習慣の変化は、慢性または再発性の下痢、または便秘であり得る。異なる時間に、下痢や便秘の両方をにある人もいる。腹部の膨満感や膨満も一般的である。下痢は、ＩＢＳに関連する一般的な症状の一つである。下痢ＩＢＳはＩＢＳ−Ｄと呼ばれることもある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本明細書は、悪心、嘔吐、または下痢の症状のいずれかを処置するためのオンダンセトロン徐放固形経口製剤を開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書において記載する態様によれば、患者を処置する方法は、
非イオン性ポリマーを含んでなるマトリックス、該マトリックス内に分散した第１の量のオンダンセトロンおよび該マトリックス内に分散した塩を含有してなるコアであって、オンダンセトロンの第１の量が約９ｍｇ〜約２８ｍｇの範囲であり；
前記コアを覆い、非イオン性ポリマーマトリックスからなる第１のシールコート；および
前記第１のシールコートを覆い、非イオン性ポリマーおよびその中に分散している第２の量のオンダンセトロンを含有してなる即放性薬物層であって、該第２の量のオンダンセトロンが約３ｍｇ〜約８ｍｇの範囲である即放性薬物層を含んでなり、前記固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出によって最低１６時間オンダンセトロンへの暴露をもたらし、嘔吐、悪心、下痢、またはそれらの組合せのいずれかの頻度の減少をもたらす、
固形経口製剤を投与することを含んでなる。
【０００９】
本明細書は、患者における様々な状態によって引き起こされうる悪心、嘔吐または下痢のいずれかを減少、処置または予防するための徐放固形製剤を開示する。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は、患者におけるウイルス性胃腸炎の副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は、患者における細菌性胃腸炎の副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は、患者における胃炎（胃壁の炎症）の副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は、患者における炎症性腸疾患の副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は、患者における過敏性腸症候群の副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は、患者における胆嚢炎の副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は、患者における消化不良の副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は、患者における膵臓炎の副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は、患者に炎おける虫垂の副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は、患者における外科手術の副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は、患者における肝炎の副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は、患者における腹膜炎の副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は、患者における胃食道逆流症の副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は、患者における腸閉塞の副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は、患者における食中毒の副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は、患者における腫瘍の副作用である。
【００１０】
一実施形態では、本明細書は、胃腸炎の症状を減少、処置または予防するための徐放固形製剤を開示する。一実施形態では胃腸炎に関連する症状は嘔吐である。本発明の固形経口製剤の投与後プラセボと比較した胃腸炎によって引き起こされた嘔吐の減少を評価するため、比較は、救急部門から出て最初の試験投与後３０分以上さらなる嘔吐がない患者の集団間で行うことができる。第２の目的は、最初の試験投薬後４日間での嘔吐の頻度；救急制吐療法を受けた患者の割合；静脈内輸液を受けた患者の割合；入院を必要とする患者の割合；緊急治療室を出た後再び戻ってきた患者の割合；日常生活（仕事／学校／家事）の再開までの時間；悪心の重篤度；および有害事象のプロフィールについて試験投薬群とプラセボ群の間で比較することある。
【００１１】
徐放固形製剤を本明細書に開示する。より具体的には、妊娠悪阻（ＨＧ）を治療するための徐放固形製剤を本明細書に開示する。本発明の固形経口製剤の投与後のＨＧの治療を評価するために嘔吐の重篤後を測定することができる。一実施形態では嘔吐の重篤度を、例えば、Pregnancy Unique Quantification of Emesis (PUQE)スコアにより評価する。このスコアは３（最良）〜１５（最悪）まである。一実施形態では嘔吐の重篤度を例えばVisual Analogic Scale （ＶＡＳ）スコアにより評価する。このスコアは０（最良）〜５０（最悪）まである。
【００１２】
徐放固形製剤を本明細書に開示する。より具体的には、患者における様々な状態によって引き起こされ得る下痢の症状を処置するための徐放固形製剤を本明細書に開示する。一実施形態では下痢は、ウイルス性胃腸炎の患者における副作用である。一実施形態では下痢は患者における細菌性胃腸炎の副作用である。一実施形態では下痢は患者における食物アレルギーの副作用である。一実施形態では下痢は、患者における月経前症候群（ＰＭＳ）の副作用である。一実施形態では下痢は患者における過敏性腸症候群の副作用である。一実施形態では下痢は、患者における乳糖不耐症の副作用である。一実施形態では下痢は、患者における寄生虫の副作用である。一実施形態では下痢は患者における細菌感染症の副作用である。一実施形態では本発明の徐放固形製剤を下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）の治療ために投与する。
【００１３】
一実施形態では、本発明の固形経口製剤の投与後の嘔吐の減少を評価するために、頻度、持続期間、量、重篤度および苦痛等の嘔吐の症状を測定することができる。頻度は例えば特定の期間における嘔吐の回数、持続時間は例えば嘔吐の時間数、量は嘔吐物のカップ数で、重篤度は身体の症状を定量化することにより、そして患者が経験している苦痛は例えば生じたストレスや心理学的な症状によって計ることができる。
【００１４】
本明細書において記載する態様によれば、オンダンセトロンまたはその薬学的に許容し得る塩、およびクエン酸ナトリウム無水物を含有する親水膨潤性マトリックスを含んでなるコア；ヒプロメロースおよびｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）を含有する第１のシールコーティング；オンダンセトロンまたはその薬学的に許容し得る塩、ヒプロメロースおよびｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）を含有する該第１のシールコートを覆う即放性薬物層；およびヒプロメロースおよびｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０を含有する第２のシールコーティングを含んでなり、該即放性層は経口投与後１時間以内にオンダンセトロンの総用量の約１／４を放出するように十分に設計されており、コアはオンダンセトロンの残りの用量を２４時間までゼロ次放出するよう十分設計されている、徐放オンダンセトロン錠剤を開示する。一実施形態ではコアは約１８ｍｇのオンダンセトロン遊離塩基を含有してなる。一実施形態ではコアは約２０ｍｇのオンダンセトロン遊離塩基を含有してなる。一実施形態ではコアは約２８ｍｇのオンダンセトロン遊離塩基を含有してなる。一実施形態ではクエン酸ナトリウム無水物は、親水膨潤性マトリックスに対して約５０重量％〜約１００重量％の範囲の濃度で存在する。一実施形態ではコアの親水膨潤性マトリックスはMETHOCEL（商標） K4M Premium CR、該第１のシールコーティングおよび第２のシールコーティングのヒプロメロースはMETHOCEL（商標） E5 Premium LV、および即放性薬物層のヒプロメロースはMETHOCEL（商標） E5 Premium LVである。一実施形態では即放層は約６ｍｇのオンダンセトロンを含有してなる。
【００１５】
本明細書において記載する態様によれば、内部部分を含む徐放固形製剤を開示する。該内部部分は、少なくとも１つのセロトニンアンタゴニストの第１の用量；固形製剤の内部部分を直接覆う第１のコーティング；第１のコーティングを直接覆い、少なくとも１つのセロトニンアンタゴニストの第２の用量を含有する薬物層コーティングであって、該薬物層コーティングは製剤の少なくとも４重量％であり、第２の用量は固形製剤中の少なくとも１つのセロトニンアンタゴニストの総用量の少なくとも１５重量％に等しく、および第１の用量は総用量−第２の用量に等しい；および薬物層コーティングを直接覆う第２のコーティングを含んでなり、内部部分が水に対する溶解度としてＸを有し、第１のコーティング、薬物層コーティングおよび第２のコーティングが水に対する溶解度として少なくともＹを有し、ＸがＹより小さい。一実施形態では、少なくとも１つのセロトニン−３受容体アンタゴニストはオンダンセトロン塩酸塩である。一実施形態では第２の用量は、固形製剤中の少なくとも１つのセロトニン−３受容体アンタゴニストの総用量の少なくとも２０重量％に等しい。一実施形態では、少なくとも１つのセロトニン−３受容体アンタゴニストはオンダンセトロン塩酸塩である。一実施形態では、第２の用量は、固形製剤中の少なくとも１つのセロトニン−３受容体アンタゴニストの総用量の少なくとも２５重量％に等しい。一実施形態では第１のコーティングおよび第２のコーティングは親水性材料を含んでなる。一実施形態では薬物層はさらに親水性材料を含んでなる。一実施形態では親水性材料はヒプロメロースである。一実施形態では第１のコーティングおよび第２のコーティングはそれぞれ固形製剤の少なくとも１．５重量％である。一実施形態では薬物層中のヒプロメロースと少なくとも１つのセロトニン−３受容体アンタゴニストの比は約４：６である。一実施形態では第１のコーティング、薬物層、および第２のコーティング中のヒプロメロースの総量は固形製剤の４重量％未満である。一実施形態ではコアはさらにクエン酸ナトリウムを、コアの１５重量％未満の量で含んでなる。一実施形態では、第２の用量が水性の環境に固形製剤が暴露されてから１２時間以内に固形製剤から実質的に放出され、第１の用量が水性の環境に固形製剤が暴露されてから１２〜２４時間に渡ってゼロ次放出で固形製剤から実質的に放出されるように、ＸはＹよりも十分に少ない。一実施形態では、水性の環境はｐＨが１．５〜７．５の範囲である。一実施形態では固形製剤を圧縮して錠剤にする。一実施形態では固形製剤をカプセルとして形成する。一実施形態ではコアはコアの２０重量％未満の量のグリシンをさらに含有してなる。
【００１６】
本明細書において記載する態様によれば、徐放コア錠を圧縮し、次いでコア錠を第１のシールコート、薬物コートおよび最後に第２のシールコートでコーティングすることにより製造された、徐放オンダンセトロン錠剤であって、コア錠がオンダンセトロン塩酸塩およびクエン酸ナトリウム無水物を含有する親水膨潤性マトリックスを含んでなり、該第１のシールコートがヒプロメロースおよびｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）を含有し、薬物コートがオンダンセトロン塩酸塩、ヒプロメロースおよびｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）を含有し、第２のシールコートがヒプロメロースおよびｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０を含有する、徐放オンダンセトロン錠剤を開示する。
【００１７】
本明細書において記載する態様によれば、以下を含む固形経口製剤を開示する。
非イオン性ポリマーを含んでなるマトリックス、該マトリックスに分散した第１の量の第１の制吐薬またはその薬学的に許容し得る塩、および該マトリックス内に分散した塩を含んでなるコア；コアを覆い非イオン性ポリマーマトリックスからなる第１のシールコート；および該第１のシールコートを覆う即放性薬物層であって、該薬物層は非イオン性ポリマーおよびその中に分散した第２の量の第２の制吐薬またはその薬学的に許容し得る塩を含んでなり、薬物層は少なくとも１時間にわたって第２の量の制吐薬を放出するように十分に設計されており、前記固形経口製剤は第１の量の第１の制吐薬および第２の量の第２の制吐薬約を最低１６時間に渡って放出するように十分に設計されている。
【００１８】
本明細書において記載する態様によれば、ヒプロメロース、１８ｍｇのオンダンセトロンまたは等価な量のオンダンセトロンの塩、およびクエン酸ナトリウム無水物を含有するコア；コアを覆いヒプロメロースを含有する第１のシールコート；および該第１のシールコートを覆いヒプロメロースおよび６ｍｇのオンダンセトロンまたは等価な量のオンダンセトロンの塩を含有する即放性薬物層を含んでなる固形経口製剤であって、即放性薬物層が少なくとも１時間にわたってオンダンセトロンを放出するのに十分であり、製剤中のオンダンセトロンの総量が２４時間に渡って放出される、固形経口製剤を開示する。
【００１９】
本明細書において記載する態様によれば、非イオン性ポリマーを含んでなるマトリックス、マトリックスに分散した第１の量のオンダンセトロンまたは等価な量のオンダンセトロンの塩、および該マトリックス内に分散した塩を含有するコア；コアを覆い非イオン性ポリマーマトリックスからなる第１のシールコート；および該第１のシールコートを覆い、非イオン性ポリマーおよびその中に分散した第２の量のオンダンセトロンまたは等価な量のオンダンセトロンの塩を含有する即放性薬物層を含んでなり、固形経口製剤が、蒸留水を含む水溶液中、５０ｒｐｍ、３７℃にて、タイプ２パドル溶出試験器で測定したときに以下を示すin vitro オンダンセトロン溶出プロファイルをもたらす
固形経口製剤を開示する。
ａ）試験器にて２時間半測定後、総オンダンセトロンの約１５％〜３０％が放出されている；
ｂ）試験器にて５時間測定後、総オンダンセトロンの約３０％〜５０％が放出されている；および
ｃ）試験器にて１５時間測定後、総オンダンセトロンの約７５％以上が放出されている。
【００２０】
本明細書において記載する態様によれば、密閉容器内の本発明の複数の固形経口製剤および説明書を含む、製剤を経口投与して悪心および嘔吐を予防するための、包装された医薬品を開示する。
【００２１】
本明細書において記載する態様によれば、個々に分けて密閉して入れられた本発明の複数の固形経口製剤および説明書を含む、製剤を経口投与して悪心および嘔吐を予防するための医薬品を開示する。
【００２２】
本明細書において記載する態様によれば、密閉容器内の本発明の複数の固形経口製剤および説明書を含む、製剤を経口投与して下痢を処置するための医薬品を開示する。
【００２３】
本明細書において記載する態様によれば、個々に分けて密閉して入れられた本発明の複数の固形経口製剤および説明書を含む、製剤を経口投与して下痢を処置するための医薬品を開示する。
【００２４】
本明細書において記載する態様によれば、患者における嘔吐の症状を減少させる固形経口製剤を開示する。本明細書において記載する態様によれば、胃腸炎または胃炎の患者における静脈内輸液の必要性を減少させる固形経口製剤を開示する。本明細書において記載する態様によれば、胃腸炎または胃炎の患者の入院を減らす固形経口製剤を開示する。
本明細書において記載する態様によれば、胃腸炎または胃炎の患者の入院期間を短くする固形経口製剤を開示する。
【００２５】
本明細書において記載する態様によれば、妊娠悪阻（「ＨＧ」）の患者の応答を減少させる固形経口製剤を開示する。妊娠悪阻の患者の応答の症状を減少させるための方法は、本発明の治療上有効量の固形経口製剤を１日１回患者に投与し；嘔吐の症状の減少を観察すること、を含んでなる。一実施形態では、嘔吐の症状の減少の観察は、ＰＵＱＥスコアまたはＶＡＳスコアに基づく、スコアによる評価を含む。
【００２６】
本明細書において記載する態様によれば、患者における下痢の症状を減少させる固形経口製剤を開示する。患者における胃腸炎または胃炎に関連する症状を減少させるための方法は、本発明の治療上有効量の固形経口製剤を１日１回患者に投与し；症状の減少を観察すること、を含んでなる。一実施形態では、症状の減少の観察には、患者をモニターして、嘔吐の頻度、患者が救急治療を必要としているか否か、患者が静脈内輸液を受けるか否か、患者が入院を必要とするか否か、患者を救急治療/緊急治療室に入れるか否か、日常生活の再開までの時間、および悪心の重篤度の少なくとも１つを数値化することが含まれる。
【００２７】
患者における炎症性腸疾患に関連する症状を減少させるための方法は、治療上有効量の本発明の固形経口製剤を１日１回患者に投与し；症状の減少を観察することを含んでなる。一実施形態ではこの症状の減少の観察には、患者をモニターして、嘔吐の頻度、患者が救急治療を必要としているか否か、患者が静脈内輸液を受けるか否か、患者が入院を必要とするか否か、患者を救急治療／緊急治療室に入れるか否か、日常生活の再開までの時間、および悪心の重篤度の少なくとも１つを数値化することが含まれる。
【００２８】
患者における過敏性腸疾患に関連する症状を減少させるための方法は、治療上有効量の本発明の固形経口製剤を１日１回患者に投与し；症状の減少を観察することを含んでなる。一実施形態ではこの症状の減少の観察には、患者をモニターして、嘔吐の頻度、患者が救急治療を必要としているか否か、患者が静脈内輸液を受けるか否か、患者が入院を必要とするか否か、患者を救急治療／緊急治療室に入れるか否か、日常生活の再開までの時間、および悪心の重篤度の少なくとも１つを数値化することが含まれる。
【００２９】
患者における消化不良に関連する症状を減少させるための方法は、治療上有効量の本発明の固形経口製剤を１日１回患者に投与し；症状の減少を観察することを含んでなる。一実施形態ではこの症状の減少の観察には、患者をモニターして、嘔吐の頻度、患者が救急治療を必要としているか否か、患者が静脈内輸液を受けるか否か、患者が入院を必要とするか否か、患者を救急治療／緊急治療室に入れるか否か、日常生活の再開までの時間、および悪心の重篤度の少なくとも１つを数値化することが含まれる。
【００３０】
患者における妊娠悪阻（「ＨＧ」）に関連する症状を減少させるための方法は、治療上有効量の本発明の固形経口製剤を１日１回患者に投与し；症状の減少を観察することを含んでなる。一実施形態ではこの症状の減少の観察には、患者をモニターして、嘔吐の頻度、患者が救急治療を必要としているか否か、患者が静脈内輸液を受けるか否か、患者が入院を必要とするか否か、患者を救急治療/緊急治療室に入れるか否か、日常生活の再開までの時間、および悪心の重篤度の少なくとも１つを数値化することが含まれる。
【００３１】
患者における下痢に関連する症状を減少させるための方法は、治療上有効量の本発明の固形経口製剤を１日１回患者に投与し；症状の減少を観察することを含んでなる。一実施形態ではこの症状の減少の観察には、下痢の頻度、下痢の重篤度および下痢の持続期間の少なくとも１つを数値化することが含まれる。
【００３２】
患者における下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）に関連する症状を減少させるための方法は、治療上有効量の本発明の固形経口製剤を１日１回患者に投与し；症状の減少を観察することを含んでなる。一実施形態ではこの症状の減少の観察には、下痢の頻度、下痢の重篤度、下痢の持続期間および便の硬さの少なくとも１つを数値化することが含まれる。
【００３３】
本明細書に開示した実施形態をさらに添付する図面を参照して説明する。示された図面は必ずしも縮尺どおりに示されていないが、むしろ、全般的に本明細書に開示した実施形態の原理を説明することに力点が置かれている。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】溶出溶媒として蒸留水を用い、USP タイプ２（パドル）溶出システム（５０ｒｐｍ、３７±０．５０℃）にて測定した、本発明の２つの実施形態の徐放固形製剤からのオンダンセトロンの溶出プロファイルを示す。
【図２】溶出溶媒として0.1N HCLおよびpH6.8のリン酸緩衝液を用い、USP タイプ２（パドル）溶出システム（５０ｒｐｍ、３７±０．５０℃）にて測定した、本発明の実施形態の徐放固形製剤からのオンダンセトロンの溶出プロファイルを示す。
【図３】溶出溶媒として0.1N HCLおよびpH6.8のリン酸緩衝液を用い、USP タイプ２（パドル）溶出システム（５０ｒｐｍ、３７±０．５０℃）にて測定した、本発明の実施形態の徐放固形製剤からのオンダンセトロンの溶出プロファイルを示す。
【図４】溶出溶媒として胃腸管で見られるpHに近似したpH範囲1.2〜7.2の生理的に意味のある適切な溶媒を用い、USP タイプ２（パドル）溶出システム（５０ｒｐｍ、３７±０．５０℃）にて測定した、本発明の実施形態の徐放固形製剤からのオンダンセトロンの溶出プロファイルを示す。
【図５】本発明の種々の実施形態の徐放固形製剤および対照製品の投与により得られた、オンダンセトロンの測定した血漿濃度の平均対時間プロファイルを示す。
【図６】本発明の種々の実施形態の徐放固形製剤および対照製品の投与により得られたオンダンセトロンのｌｎ変換された濃度の平均対時間プロファイルを示す。
【図７】本発明の実施形態の徐放オンダンセトロン塩酸塩（ロット番号L004-04001、-04003、-04005および-04007）の製剤化プロセスのフローチャートを示す。
【図８】本発明の実施形態の徐放時間投与（chronodosed）オンダンセトロン塩酸塩（ロット番号L004-04002、-04004、-04006および-04008）の製剤化プロセスのフローチャートを示す。
【図９】本発明の種々の実施形態の徐放製剤のシールコート溶液の調製プロセスのフローチャートを示す。
【図１０】本発明の種々の実施形態の徐放製剤の腸溶コート懸濁液調製プロセスのフローチャートを示す。
【図１１】本発明の種々の実施形態の徐放製剤の即放層懸濁液調製プロセスのフローチャートを示す。
【図１２】本発明の実施形態（ロット番号L004-04002A〜-04002E）の時間投与懸濁液調製のプロセスのフローチャートを示す。
【図１３】本発明の実施形態（ロット番号L004-04002F〜-04002J、-04004A〜-04004D、-04006A〜-04006Fおよび-04008Aおよび-04008B）の時間投与懸濁液調製プロセスのフローチャートを示す。
【図１４】オンダンセトロンバイモーダル錠28mg（-04001および-04001A）、およびオンダンセトロンバイモーダル錠36mg（-04003）の溶出プロファイルを示す。
【図１５】オンダンセトロンコア錠28mg（-04005）の溶出プロファイルを示す。
【図１６】オンダンセトロンコア錠28mg（-04007）およびオンダンセトロンバイモーダル錠36mg（-04007A）の溶出プロファイルを示す。
【図１７】オンダンセトロンバイモーダル錠28mg（-04001および-04001A）、およびオンダンセトロンバイモーダル錠36mg（-04003、-04007Aおよび-04007B）の溶出プロファイル(mg)を示す。
【図１８】オンダンセトロンバイモーダル錠28mg（-04001および-04001A）、およびオンダンセトロンバイモーダル錠36mg（-04003、-04007Aおよび-04007B）の溶出プロファイル（％）を示す。
【図１９】時間投与オンダンセトロン錠8mg（-04002D、-04002D--042HC、-04002E、-04002F--042HCおよび-04002J）の溶出プロファイルを示す。
【図２０】時間投与オンダンセトロン錠8mg（-04004A〜-04004D）の溶出プロファイルを示す。
【図２１】時間投与オンダンセトロン錠8mg（-04006A〜-04006D）の溶出プロファイルを示す。
【図２２】時間投与オンダンセトロン錠8mg（-04008A〜-04008B）の溶出プロファイルを示す。
【図２３】本発明の実施形態の徐放固形製剤および対照製品の投与から得られた、１日目における試験製剤の測定した血漿中濃度の平均値対時間の線形プロファイルを示す。
【図２４】本発明の実施形態の徐放固形製剤および対照製品の投与から得られた、２日目における試験製剤の測定した血漿中濃度の平均値対時間の線形プロファイルを示す。
【図２５】本発明の実施形態の徐放固形製剤および対照製品の投与から得られた、１日目における試験製剤のｌｎ変換された濃度の平均値対時間プロファイルを示す。
【図２６】本発明の実施形態の徐放固形製剤および対照製品の投与から得られた、２日目における試験製剤のｌｎ変換された濃度の平均値対時間プロファイルを示す。
【図２７】本発明の実施形態の徐放固形製剤および対照製品の投与から得られた、試験製剤および対照製剤の測定された血漿中濃度の平均値対時間の線形の全体プロファイルを示す。
【図２８】本発明の実施形態の徐放固形製剤および対照製品の投与から得られた、試験製剤および対照製剤の測定された血漿中濃度の平均値対時間のｌｎ変換された全体プロファイルを示す。
【００３５】
上で説明した図面には、本明細書が開示する実施形態が示されてはいるが、本明細書に記載されるように、他の実施形態も意図されるものである。本開示は、限定するものではなく、例示的な実施形態を提示するものである。当業者によって多数の他の改変および実施形態が考えられうるが、このような改変および実施形態は、本明細書に開示した実施形態の原理の範囲および精神に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本明細書で用いられるように、以下に記載の用語は下記の定義を有する。
「ハイドロパシー」は、アミノ酸の疎水性および親水性を組み合わせた溶解性の特徴を示す尺度を意味する。より詳細には、この用語は、アミノ酸の疎水性成分と親水性成分との間の相対的なバランスを表す相対的な数値を割り当て、ｐＨ値と同様に、変動する尺度を意味する。典型的な尺度は、Pliska et al.、J. Chromatog. 216、79、1981（タイトル：Relative Hydrophobic Character of Amino Acid Side Chains）に記載されており、その文献によれば、グリシンは、疎水性成分と親水性成分との間で相対的に等価な平衡を表す０の値を有し、相対的に「中性である」、「平衡である」、「わずかに親水性である」、または「弱い疎水性である」と称することができ、イソロイシンは、１．８３の正の値を有し、強い疎水性であり、前記尺度の対極に位置するアスパラギン酸は、−２．１５の負の値を有し、強い親水性であると特徴付けることができる。本明細書に記載するこのような尺度とハイドロパシーの特徴は、当業者に周知であり理解されている。
【００３７】
「モノリシック」は、典型的には接合部または継ぎ目なく、複数の層、特殊な形状、浸透区画（osmotic compartment）および／または特殊なコーティングを必要とせず、現代的な高速打錠機を用いて錠剤化することができる錠剤を意味する。
【００３８】
本明細書で用いられる用語「バイモーダル」は、二峰性の薬物放出プロファイル（速放／徐放）を意味する。
【００３９】
「セロトニンアンタゴニスト」または「５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト」は、悪心および嘔吐を予防および軽減するのに有用な医薬のクラスを意味する。セロトニンアンタゴニストは、脳および胃で産生される化学物質セロトニンの効果を遮断することによって作用すると考えられている。悪心および嘔吐を予防および軽減するのに有効である５−ＨＴ３受容体アンタゴニストとしては、以下に限定されないが、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、トロピセトロンが挙げられる。
【００４０】
「制吐薬」は、制吐薬またはその薬学的に許容し得る塩を包含することを意図する。「オンダンセトロン」の場合、その薬学的に許容し得る塩（オンダンセトロン塩酸塩）を包含する。
【００４１】
徐放性固形製剤が提供される。より具体的には、本発明は、胃腸炎によって引き起こされる嘔吐を減少させるための徐放性バイモーダル固形製剤に関する。「胃腸炎によって引き起こされる嘔吐の減少」は、頻度（例えば、特定の期間における嘔吐の回数によって測定される）、持続時間（例えば、嘔吐の時間数によって測定される）、量（例えば、嘔吐物のカップ数で測定される）、重篤度（例えば、身体の症状を数値化することにより測定される）および／または患者が経験している苦痛（例えば、生じたストレスや心理学的な症状によって測定される）をモニターすることによって計ることができる。一実施形態では、徐放固形製剤は、内部部分を含むものであって、この内部部分には、第１の用量のオンダンセトロン；固形製剤の内部部分を直接カプセル化する第１のコーティング；第１のコーティングを直接カプセル化し、第２の用量のオンダンセトロンを含み、固形製剤の少なくとも４重量％である薬物層コーティング（前記第２の用量は、固形製剤中のオンダンセトロンの総用量の少なくとも１５重量％と同等であり、前記第１の用量は、総用量から第２の用量を引いた値と同等である）；ならびに薬物層コーティングを直接カプセル化する第２のコーティングを含んでなるものであって、内部部分の水溶解度はＸであり、第１のコーティング、薬物層コーティングおよび第２のコーティングの水溶解度は少なくともＹであって、ＸはＹより小さい。一実施形態では、徐放固形製剤は、約２５％のオンダンセトロンのバーストを生じ、続いて残りのオンダンセトロンを１６〜２０時間にわたってゼロ次放出させることが可能である。一実施形態において、徐放性固形製剤は、約２５％のオンダンセトロンをバーストし、続いて残りのオンダンセトロンを１６〜２０時間にわたってゼロ次放出させることが可能である。一実施形態では、徐放性固形製剤は、約２５％のオンダンセトロンをバーストし、続いて残りのオンダンセトロンを２０〜３０時間にわたってゼロ次放出させることが可能である。
【００４２】
オンダンセトロン 
オンダンセトロンは有効な制吐薬である。オンダンセトロンは、セロトニン５−ＨＴ３受容体を選択的に遮断することによって中枢および／または末梢作用を示す。オンダンセトロン塩酸塩（ＨＣｌ）は、オンダンセトロンの二水和物のラセミ体である。オンダンセトロンの実験式は、Ｃ１８ Ｈ１９ Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏであり、分子量は３６５．９である。オンダンセトロンＨＣｌ二水和物は、水および通常の生理食塩水中に可溶性の白色から灰白色の粉末である。
【００４３】
本発明の実施形態の固形製剤の内部部分（「コア」）
錠剤がヒトの消化管を通過する際、約１．５〜約７．４の範囲のｐＨ値にさらされる。口の唾液のpHは中性であり、胃のpHは約１．５〜４．０であり、腸のｐＨは約５．０〜７．５である。薬物をゼロ次放出に近づけるためには、薬物の溶出が、周囲の環境のｐＨから独立していなければならない。本発明の製剤の内部部分（「コア」）は、薬物のゼロ次送達を可能にすることができる。
【００４４】
内部部分−電解質プラットフォーム
一実施形態では、内部部分（「コア」）は、親水膨潤性マトリックスから構成され、その中に、薬学的に活性な薬剤（「ＡＰＩ」）と１以上の電解質が配されている。「電解質コア」は、徐放性（「ＳＲ」）製剤である。１以上の電解質は、水性媒体中での反応時にＡＰＩまたは別の塩のいずれかと一緒になって、マトリックスの硬化反応を生じる。外向きの拡散の速度は、内部部分を水性媒体に曝露させることによって制御される。水性媒体の内向きへの浸入により内部部分の外側の境界から内部部分の内側コアへの方向へ進行性の硬化を生じるにつれて、内部部分の外側境界から内側境界に向かって時間依存的に順に硬化反応が起こり、硬化した反応生成物がＡＰＩの外向きの拡散を順に制限する。
【００４５】
内部部分は、「塩析」のコロイド化学現象を利用して、ＡＰＩおよび１以上の電解質を含有する非イオン性ポリマーマトリックスの膨潤および浸食動態を抑制する。イオン化可能な塩の形態でのこれら電解質化合物の存在は、潰れない（non-collapsible）拡散チャネルの形成を可能にする。以前用いられたチャネル化薬剤（channelization agent）は、イオン化できず、それゆえ、拡散チャネルが予測不可能で放出プロファイルが不十分となり制御できないでいた。電解質はまた、錠剤内の微小環境の縮小に寄与しており、錠剤内の微小環境のｐＨは電解質のｐＫａに関わっており、それによりＡＰＩ自体の溶解性が増大される、または抑制される。マトリックスが水和すると、電解質とポリマーは、ＡＰＩと水和する水に対して競合し、結果としてプログラム可能な放出速度がもたらされる。このように、内部部分は、ＡＰＩ自体の溶解性に関わらず２４時間までのＡＰＩのｐＨ非依存性のゼロ次の放出が可能である。
【００４６】
薬物と電解質との間のイオン相互作用／錯体形成／分子会合および／または自己会合、または電解質／薬物の組合せの過程を通して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの膨潤性ポリマー中に均質に分散させ、約１．５〜７．０の範囲の外部ｐＨ環境の変動に合わせてマトリックスの膨潤速度動態および膨潤性ポリマーの浸食動態を調整する。これらの相互作用はマトリックスの硬化を制御する。このような硬化は、ポリマー浸食／崩壊および薬物放出速度の制御に寄与する。設計により、溶媒が錠剤の外縁に浸透し、ポリマーマトリックス中に埋め込まれた薬物と電解質との間の最初の急速な相互作用が錠剤の外側境界（outer tablet boundary）の即時の硬化を生じ、硬化の速度は、マトリックスコアの中心に向かって長時間（例えば２４時間）にわたり時間依存的に一定して減少する。
【００４７】
マトリックス硬化の異なる速度は、内部部分における駆動原理（driving principle）であり、内部部分コアへの液体の浸入速度に依存し、それにより制御される。同時にゲル層の完全性が時間依存的に減少し、薬物の拡散速度が減少する。この現象は、ポリマーの膨潤特性から生じる拡散路の長さの増加と後退するコアの表面積の減少を補う。このようにして、より良好に制御された、好ましくはゼロ次の、薬物放出が達成される。薬物放出プロセスは、２４時間まで調整することができる。コアの硬さの変化、および、弾性のある／膨潤する面と先述の後退する相境界との同期、ならびに溶出面境界の浸食（すなわち、錠剤外縁の浸食）を制御することにより、好ましくはゼロ次動態を含む制御された薬物放出がもたらされる。所望により、ポリマーマトリックスの硬化は、２種類の塩の相互作用により容易に達成可能である。この２つの塩の組合せ（binary salt combination）もまた、ポリマーマトリックス中に均一に分散しており、イオン相互作用／錯体形成／分子会合および／または自己会合によりマトリックスの相対的な強度および剛性を増加させ、結果として、上記のメカニズムと同様のメカニズムで制御された薬物の放出をもたらす。
【００４８】
内部部分に有用な親水性マトリックス物質の１つに、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍがある。これは、「Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ」から「Ｍｅｔｈｏｃｅｌ」の商品名で製造されている非イオン性の親水膨潤性ポリマーである。ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍは、ＨＰＭＣ Ｋ４ＭＰとも称され、この場合の「Ｐ」は、制御された放出製剤用に設計されたプレミアムセルロースエーテルを意味する。略称中の「４」は、このポリマーの公称粘度が４０００（水中で２％）であることを示唆する。メトキシル基およびヒドロキシプロプリル基の比率（％）はそれぞれ、１９〜２４、および７〜１２である。物理的形態としては、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍは、９０％＜１００メッシュスクリーンの粒径制限を有する、流動性の灰白色の粉末である。Ｋ１００ＬＶＰ、Ｋ１５ＭＰ、Ｋ１００ＭＰ、Ｅ４ＭＰ、およびＥ１０ＭＰ ＣＲ（公称粘度はそれぞれ、１００、１５００、１０００００、４０００、および１００００である）などのその他のタイプのＨＰＭＣがある。
【００４９】
内部部分は、非共有結合したマトリックスからなるため、製造プロセスは、基本的に乾式混合および直接圧縮の２工程のプロセスである。
【００５０】
一実施形態では、塩は、ポリマーマトリックスの約５０重量％〜約１００重量％の範囲の濃度でマトリックス中に分散されている。一実施形態では、塩は、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、および炭酸ナトリウムからなる群のうちの１つまたは２つから選択される。
【００５１】
薬物と塩との間の相互作用により、周囲の膨潤性マトリックス中で複合体が層状に形成されるが、これは、この反応が、薬物放出のための溶媒が内向きに錠剤に浸透するのにともない時間依存的に生じるからであると考えられる。同様に、薬物放出の開始の触媒は液体の浸入であるため、薬物放出の速度は、塩複合体の硬化が内向きに進行することによっても制御される。
【００５２】
二塩系（例えば、塩化カルシウムおよび炭酸ナトリウム）は、硬化反応が、塩同士の相互作用による場合に使用することもできる、塩化カルシウムは、炭酸ナトリウムと複合体を形成するために組み入れることができる。この組み合わせの場合、反応生成物は、不溶性の炭酸カルシウムおよび可溶性のチャネル形成剤（channel former）の塩化ナトリウムである。このようにして、炭酸カルシウムは、それ自身がポリマーマトリックス中に埋まり、硬化を開始し、液体の浸入と共にゆっくり溶解し、続いて薬物が外に拡散しながら拡散チャネルが作り出される。同様に、他の２つの塩の組み合わせも、時間依存的な「硬化／脱硬化（de-hardening）」の挙動を示す。
【００５３】
用いられる塩の量は、薬物の溶解性、ポリマーの性質、および所望のマトリックスの硬化に必要な程度を考慮して決定することができる。ＨＰＭＣマトリックス中のジルチアゼム塩酸塩の場合、１００ｍｇの炭酸水素ナトリウムは、制御されたゼロ次放出に適したマトリックスの硬化をもたらし、一方、ポリエチレンオキシドなどの異なるポリマー中の同一量の薬物の場合、５０ｍｇの炭酸水素ナトリウムは、制御されたゼロ次放出を達成するのに理想的であると考えられる。
【００５４】
薬学的に活性な成分は、アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ）、デキサメタゾン、ドラセトロン（Ａｎｚｅｍｅｔ）、ドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ）、ドロペリドール（Ｉｎｓａｐｓｉｎｅ）、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ）、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ）、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｄｒｏｌ）、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ）、ナビロン（Ｃｅｓａｍｅｔ）、オンダンセトロン（ゾフラン）、パロノセトロン（Ａｌｏｘｉ）、プロクロルペラジン（Ｐｒｏｃｏｍｐ）、およびその薬学的に許容される塩、あるいはこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
【００５５】
一実施形態では、本発明の固形製剤の内部部分は、薬学的に有効量の少なくとも１つのセロトニンアンタゴニスト（この可溶化度は、ｐＨ１．５からｐＨ７．５の範囲においてｐＨと実質的に無関係である）および無機塩（ポリマーマトリックスの５０重量％〜１００重量％の範囲の濃度で存在する）をマトリックス内に分散して含む親水膨潤性ポリマーマトリックスである。一実施形態では、前記無機塩はクエン酸ナトリウムである。一実施形態では、親水膨潤性ポリマーマトリックスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレンオキシドである。
【００５６】
上記の内部部分は、米国特許第６，０９０，４１１号に開示されている方法によって調製することができ、同文献は、その中で開示されている教示について、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５７】
内部部分−アミノ酸プラットフォーム
一実施形態では、内部部分（「コア」）は、少なくとも１つのアミノ酸と共に顆粒化されたＡＰＩの複数の顆粒が分散している親水性の顆粒外ポリマーと、顆粒内ポリマーとから構成される。「アミノ酸コア」または「ＡＡコア」は、徐放性（「ＳＲ」）製剤である。顆粒は、親水性の顆粒外ポリマー内に分散されて、モノリシックマトリックスを形成する。顆粒外ポリマーは、顆粒内ポリマーと比較してより急速に水和する。顆粒外ポリマーの急速な水和は、薬物の放出プロファイルがほぼ線形になるのを助け、１００％近い溶出を容易にしつつ、放出期間を持続させ、徐放性製剤で頻繁に生じるバースト効果を減らす。線形の放出速度は、異なる溶出速度が得られるようにポリマーを選択することによって各用途の必要性に合わせて細かく調整することができる。一実施形態では、１２時間〜２４時間の放出時間が達成される。
【００５８】
顆粒内ポリマーを、ＡＰＩおよび少なくとも１つのアミノ酸と組み合わせて顆粒を形成される。顆粒内ポリマーは、以下のうちの１以上であってもよい：ポリ酢酸ビニル；ガラクトマンナン多糖、例えば、ヒドロキシプロピルグアー、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アラビアガム、トラガントガム、カラヤガム；セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロプリメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ならびに、本発明の記載に合致する特性に適当するように当業者が選択することができる他のガムおよびセルロースエーテル。一実施形態では、顆粒内ポリマーは、ガラクトマンナン多糖、グアーガム（水中で２５℃の１％溶液の場合、７５〜６０００ｃｐｓの粘度範囲であり、粒径１０〜３００μｍである）である。
【００５９】
内部部分中の顆粒内ポリマーは、製剤の総重量の４％〜４５％の間の量で存在する。用いられる顆粒内ポリマーの具体的なタイプおよび顆粒内ポリマーの量は、所望される薬物放出速度、ポリマーの粘度、所望される薬物の負荷量、および薬物溶解性によって選択される。顆粒内ポリマーは、顆粒外ポリマーよりは急速に水和しない。２つのポリマー間の水和速度の相対的な差は、粘度のより低い顆粒内ポリマーと粘度のより高い顆粒外ポリマーとを作り出す。長時間にわたり、この粘度の差は、固形製剤の継続的な浸食および崩壊をもたらす。
【００６０】
アミノ酸は、２つの主な理由から本実施形態において有用である。第一に、アミノ酸は、ポリマーの粘度を決定する因子である。上記のように、長時間にわたる顆粒外ポリマーと顆粒内ポリマーとの間の粘度の差は、コアの継続的な浸食および崩壊をもたらし、これにより薬物の約１００％の放出が容易になる。顆粒中でアミノ酸を使用することの別の重要な側面は、アミノ酸のハイドロパシーを利用して薬物の溶解性および放出を調節し得ることである。
【００６１】
よって、アミノ酸は、活性な化合物の溶解性の特徴に応じて、ハイドロパシーの特徴で選択される。化合物が少なくとも水に少しは溶解する場合、すなわち、例えば、米国薬局方で定義されるような、やや溶けにくい、溶ける、またはより高いレベルの溶解性を有する場合、アミノ酸は、親水性成分と疎水性成分との間で相対的に同等な平衡を有し、すなわち、中性であり、または平衡化され、または中性にごく近く、または相対的により強力な親水性を有するアミノ酸が利用される。
【００６２】
可溶性またはやや可溶性のイオン化可能な薬物（例えば、ベラパミルＨＣｌなど）の溶出および放出は、顆粒中に１以上のアミノ酸を含有させることによって制御することができる。薬物の放出および溶出についての特定の理論に従うものではないが、顆粒化プロセスの性質は、製剤成分が分子間で密接に接すると、顆粒化によって粒子の利用可能な表面積が減少し、それにより水和の初速度が低下すると考えられる。顆粒化された製剤では、アミノ酸のカルボキシル（ＣＯＯＨ−）基およびアミノ基（ＮＨ２／ＮＨ３＋）が、ポリマー上のヒドロキシル基と相互作用することでポリマーの膨潤特性、粘度特性およびゲル特性に関与し、それにより膨潤による薬物拡散に対して制御をもたらす。同時に、アミノ酸のカルボキシル基はまた、薬物分子上の適当な極性置換基（例えば、第二級または第三級アミン）と相互作用することができる。さらに、アミノ酸の親水性およびイオン性の性質は、アミノ酸を水溶液中で広範な水和を生じさせる。結果として、アミノ酸は浸食を促進するが、水和および溶解に必要な水の取り込みのためのポリマーおよび薬物の両方とも競合する。
【００６３】
しかしながら、活性な化合物の溶解性がやや溶けるよりも低いである場合（わずかな溶解性から不溶性である活性な化合物を含む）、少なくとも２種類のアミノ酸の組み合わせが用いられ、そのうちの１つは、強力な疎水性を有し、もう一方は、疎水性成分より相対的に高い親水性を有し、すなわち、ほぼ中性であるか、または強力な親水性に平衡化されたものである。
【００６４】
顆粒のアミノ酸成分には、任意の薬学的に許容されるα−アミノ酸もしくはβ−アミノ酸、α−もしくはβ−アミノ酸の塩、またはその任意の組み合わせを含んでいてもよい。適当なα−アミノ酸の例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン、およびグルタミンである。β−アミノ酸の一例は、β−アラニンである。
【００６５】
この内部部分の実施形態で用いられるアミノ酸のタイプは、親水性アミノ酸、疎水性アミノ酸、親水性もしくは疎水性アミノ酸の塩、またはその任意の組み合わせとして記載され得る。使用するための適当な疎水性アミノ酸としては、以下に限定されないが、イソロイシン、フェニルアラニン、ロイシン、およびバリンが挙げられる。さらに、親水性アミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン酸およびグルタミン酸）は、顆粒中で用いることができる。つまり、任意のアミノ酸、および別のアミノ酸と組み合わせた任意のアミノ酸を本発明で用い、薬物の溶解性を高めることができる。本発明で用いられうるアミノ酸およびそれぞれのハイドロパシーの詳細な記載については、Albert L. Lehninger et al.、Principles of Biochemistry 113 (2nd ed. Worth Publishers 1993)を参照のこと。
【００６６】
アミノ酸のタイプおよび量は、所望の薬物の負荷量、所望の薬物放出速度、および薬物の溶解性に応じて選択することができる。製剤中のアミノ酸は、典型的に、製剤の総重量の４％〜４５％の間である。一実施形態では、アミノ酸の量は、好ましくは、製剤全体の重量に対して１１％〜２９％の間である。
【００６７】
顆粒は、所望により、コーティング物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリン酸の他の疎水性誘導体と混合してもよい。用いられるコーティング物質の量は、製剤の総重量の１％〜３％まで変動しうる。通常、ステアリン酸マグネシウムは、加工を容易にするために、例えば、流動助剤として使用されるが、本発明においては、ステアリン酸マグネシウムは、コーティング物質の疎水性の性質により、溶出の遅延というさらなる恩恵をもたらす。それゆえ、ステアリン酸マグネシウムを用いることにより、製剤の溶解性をさらに調整し、顆粒からの薬物放出をさらに遅延させることができる。
【００６８】
機械的特性を高め、および／または薬物放出速度にさらに影響を及ぼすために、顆粒は、当技術分野で慣用の、少量の不活性な医薬充填剤および結合剤／造粒剤を含有していてもよい。不活性な医薬充填剤の例としては、ラクトース、スクロース、マルトース、マルトデキストリン、デキストリン、デンプン、微晶性セルロース、フルクトース、ソルビトール、リン酸二カルシウムおよびリン酸三カルシウムが挙げられる。造粒剤／結合剤の例としては、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン、アラビアガム、トラガントおよびスクロースが挙げられる。他の適当な充填剤もまた、当業者に認識されるように用いることもできる。薬物の物理的および／または化学的な特性に応じて、湿式造粒法（水性もしくは有機造粒液のいずれかを使用）または乾式造粒法（例えば、スラッグ法もしくはローラーコンパクション法）を用いることができる。
【００６９】
薬学的に活性な化合物、顆粒内ポリマー、アミノ酸、および所望により充填剤および疎水性コーティング物質を造粒した後、次いでこの造粒物を、顆粒外ポリマーと混合し、その中に分散させる。
【００７０】
顆粒外ポリマーは、下記のうちの１以上であってもよい：ポリエチレンオキシド；ガラクトマンナン多糖、例えば、ヒドロキシプロピルグアー、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アラビアガム、トラガントガム、カラヤガム；セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ならびに、本発明の記載に合致する特性で当業者によって選択される他のガムおよびセルロースエーテル。顆粒外ポリマーは、ガラクトマンナン多糖、例えば、グアーガム（水中で２５℃の１％水溶液について７５〜６０００ｃｐｓの粘度範囲および粒径１０〜３００μｍ）であり得る。上述のように、顆粒外ポリマーは、急速に水和し、顆粒内ポリマーと比較してより短時間で高いレベルの粘度を達成する。
【００７１】
顆粒外ポリマーと顆粒内ポリマーとの間の水和速度の差は、３つの原則的手段（１）粒径の違いに基づいてポリマーを選択することにより、（２）分子量および化学組成の違いに基づいてポリマーを選択することにより、ならびに（３）（１）と（２）の組み合わせに基づいてポリマーを選択することによって達成される。本発明は、粒径の違いによって選択されるポリマーに主に焦点を当てているが、顆粒外ポリマーとは異なる分子量および／または化学組成を有する顆粒内ポリマーを使用することにより、本発明の結果を達成することが可能である。例えば、ポリエチレンオキシドを顆粒内ポリマーとし、グアーガムを顆粒外ポリマーとして使用し得る。
【００７２】
粒径は市販のグアーガムの別の特徴である。これは、より粗い粒子が急速な分散を可能にする一方、より細かい粒子が急速な水和にとって好ましいためである。したがって、本発明の所望の結果を達成するために、一実施形態では、より細かい粒子を顆粒外ポリマーに用い、あまり細かくない粒子を顆粒内ポリマー粒子に用いる。ＨＥＲＣＵＬＥＳ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄによる「Supercol（登録商標）Guar Gum、1997」と題する小冊子には、異なるグレードおよび粒径のグアーガムについての典型的な特性が記載されている。用いられうる他の急速に水和する顆粒外ポリマーとしては、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、セルロースエーテル、ならびに多糖、例えば、ヒドロキシプロピルグアー、ペクチン、アラビアゴムおよびトラガント、カラヤガム、上述のポリマーの混合物、ならびに本発明の教示に合致する特性で当業者によって選択される他の任意のポリマーが挙げられる。顆粒外ポリマーの量およびタイプは、所望の薬物の負荷量、薬物放出速度および薬物の溶解性に応じて選択される。顆粒外ポリマーの約４〜４７％（錠剤の総重量に対して）の範囲が実現可能であることが見出されている。一実施形態では、顆粒外ポリマーの範囲は、約１５％〜４７％（錠剤の総重量に対して）である。
【００７３】
ＡＰＩの治療量、例えば、製剤の総重量の約７５％までが、内部部分に含まれうる。この薬物の負荷量の場合、内部部分は、ほぼ線形の放出プロファイルとなり、バースト効果は最小となるか、または消滅する。しかし、当業者が所望すれば、より急速な薬物放出またはバースト効果の誘導を達成するために、顆粒外ポリマーはさらなる量の薬学的に活性な化合物を含有してもよく、また、上述のとおり、薬学的に活性な化合物の溶解性に関与させるためにアミノ酸を含有させてもよい。
【００７４】
錠剤化された経口徐放性製剤は、当技術分野で慣用の、ポリマー、可塑剤、乳白剤、および着色料を用いてコーティングされていてもよい。
【００７５】
一実施形態では、本発明の固形製剤の内部部分は、（１）（ａ）少なくとも１つのセロトニンアンタゴニスト；（ｂ）少なくとも１つのアミノ酸；および（ｃ）顆粒内ポリマー（製剤全体の４重量％〜４５重量％を含む顆粒内ポリマー）を含む複数の顆粒、ならびに（２）該顆粒がその中に分散している親水性の顆粒外ポリマー（製剤全体の４重量％〜４７重量％であり、前記顆粒内ポリマーより急速に水和する）であって、前記アミノ酸は、少なくとも１つのセロトニンアンタゴニストの溶解性の特徴に応じてハイドロパシーの特徴によって選択され、製剤全体の１１重量％〜２９重量％である。一実施形態では、少なくとも１つのセロトニンアンタゴニストが少なくとも水にやや溶ける場合、前記アミノ酸は、疎水性成分と親水性成分との間で相対的に同等の平衡を有するか、または親水性が相対的に高い。一実施形態では、少なくとも１つのセロトニンアンタゴニストが、水にやや溶ける溶解性より低い場合、前記アミノ酸は、少なくとも２種類のアミノ酸の組み合わせであり、１つは、中程度または強力な疎水性であり、もう一方は、相対的により親水性である。一実施形態では、顆粒内ポリマーは、下記のうちの少なくとも１つを含むものである：ポリ酢酸ビニル；ヒドロキシプロピルグアー、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アラビアガム、トラガント、カラヤガムからなる群から選択されるガラクトマンナン多糖；またはセルロースエーテル。一実施形態では、アミノ酸は、ａ）α−アミノ酸、ｂ）β−アミノ酸、ｃ）α−アミノ酸とβ−アミノ酸との組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、α−アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギンおよびグルタミンからなる群から選択される少なくとも１つである。一実施形態では、α−アミノ酸とβ−アミノ酸との組み合わせは、β−アラニンと、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギンおよびグルタミンからなる群から選択される少なくとも１つのα−アミノ酸とを含んでなる。一実施形態では、アミノ酸は、ａ）疎水性成分と親水性成分との間に相対的に同等の平衡を有する平衡化されたアミノ酸、もしくは相対的により親水性のアミノ酸、またはｂ）（ｉ）平衡化されたアミノ酸もしくは相対的により親水性のアミノ酸と（ｉｉ）疎水性アミノ酸との組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、平衡化されたアミノ酸はグリシンを含む。一実施形態では、内部部分は、グリシンと、イソロイシン、バリンおよびフェニルアラニンから選択される疎水性アミノ酸とを含む。一実施形態では、複数の顆粒は疎水性コーティング物質と混合される。一実施形態では、疎水性コーティング物質はステアリン酸マグネシウムである。一実施形態では、疎水性コーティング物質は製剤の総重量の１％〜３％である。
【００７６】
上記に記載の内部部分は、米国特許第６，５１７，８６８号に開示される方法によって調製することができ、同文献は、その中で開示されている教示について、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７７】
第１および第２のコーティング
本発明の徐放性バイモーダル固形製剤の第１のコーティングおよび第２のコーティングは、加工助剤として作用する非機能性コーティングである。第１のコーティングおよび第２のコーティングは、製剤からのＡＰＩの放出には実質的に影響を及ぼさない。一実施形態では、第１および第２のコーティングは親水性物質を含んでなる。一実施形態では、親水性物質は、ヒプロメロースである。一実施形態では、ヒプロメロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５である。一実施形態では、第１および第２のコーティングには、モノステアリン酸グリセリルおよびクエン酸トリエチルの水性エマルジョンであるコーティング添加剤ｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）（米国Ｎｏｒｒｉｓｔｏｗｎ、ＰＡのＥｍｅｒｓｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．により開発されたもの）をさらに含んでなる。一実施形態では、第１および第２のコーティングで用いられるｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）は、Ｔ２０グレードである。一実施形態では、ｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０は、粘着防止剤（anti-tacking agent）、可塑剤および安定化剤を含有する２０％水性懸濁液である。ヒプロメロースは、Ｏ−メチル化された基およびＯ−（２−ヒドロキシプロピル化）された基で部分置換することにより形成されたｐＨ非依存性の非イオン性ポリマーである。ヒプロメロースのグレードは、粘度に影響を及ぼす置換度によって異なる。ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍプレミアムが３５５０ｍＰａｓの粘度を呈する一方、ＨＰＭＣ Ｅ５プレミアムＬＶは、５ｍＰａｓの粘度を有する低粘度グレードのポリマーである。ヒプロメロースは冷水に溶解し、コロイド状の粘稠液体を形成する。
【００７８】
薬物層オーバーコート
本発明の徐放固形製剤の薬物層オーバーコートは、即時放出（「ＩＲ」）薬物層である。一実施形態では、薬物層オーバーコートは、約２５％のＡＰＩのバーストが得られるように十分に設計されており、それにより固形製剤が経口摂取されると約２５％のＡＰＩが胃の中で放出されることになる。一実施形態では、薬物層オーバーコートまたは即時放出薬物層は、オンダンセトロン塩酸塩、ヒプロメロースおよびｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）を含んでなる。一実施形態では、ＩＲ層中で使用されるヒプロメロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５である。
【００７９】
さらなる層：腸溶コーティング
一実施形態では、本発明の徐放固形製剤は腸溶コーティングをさらに含む。一実施形態では、腸溶コーティング層は、第１のコーティングと薬物層オーバーコートとの間に位置する。一実施形態では、腸溶コーティング層は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５である。一実施形態では、腸溶コーティング層は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄである。一実施形態では、腸溶コーティング層は、ＳＵＲＥＴＥＲＩＣ（登録商標）である。
【００８０】
本発明の固形経口製剤
一実施形態では本発明の固形経口製剤は、合計２４ｍｇのオンダンセトロン（または等価な量のオンダンセトロン塩酸塩）を含有する。一実施形態では１８ｍｇのオンダンセトロンが製剤のコアに存在し、６ｍｇのオンダンセトロンが薬物オーバーコートに存在する。
【００８１】
一実施形態では、本発明の固形経口製剤は合計１２ｍｇのオンダンセトロン（または等価な量のオンダンセトロン塩酸塩）を含有する。一実施形態では９ｍｇのオンダンセトロンが製剤のコアに存在し、３ｍｇのオンダンセトロンが薬物オーバーコートに存在する。
【００８２】
一実施形態では、本発明の固形経口製剤は、合計２８ｍｇのオンダンセトロン（または等価な量のオンダンセトロン塩酸塩）を含有する。一実施形態では２０ｍｇのオンダンセトロンが製剤のコアに存在し、８ｍｇのオンダンセトロンが薬物オーバーコートに存在する。
【００８３】
一実施形態では、本発明の固形経口製剤は、合計３６ｍｇのオンダンセトロン（または等価な量のオンダンセトロン塩酸塩）を含有する。一実施形態では２８ｍｇのオンダンセトロンが製剤のコアに存在し、８ｍｇのオンダンセトロンが薬物オーバーコートに存在する。
【００８４】
投与レジメン
一実施形態では、合計２４ｍｇのオンダンセトロン（等価量のオンダンセトロン塩酸塩として）を含有する本発明の固形経口製剤を、急性胃腸炎を発症している成人又は子供（１２歳以上）に投与し、症状を迅速に軽減し、症状が続いている間（通常約１日）再投与の必要なしに軽減を維持する。固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出により最低１６時間オンダンセトロンに暴露させて、患者における嘔吐、悪心、または下痢のいずれかの頻度を減少させる。
【００８５】
一実施形態では、合計１２ｍｇのオンダンセトロン（等価量のオンダンセトロン塩酸塩として）を含有する本発明の固形経口製剤を、急性胃腸炎を発症している子供（１２歳未満）に投与し、症状を迅速に軽減し、症状が続いている間（通常約１日）再投与の必要なしに軽減を維持する。固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出により最低１６時間オンダンセトロンに暴露させて、患者における嘔吐、悪心、または下痢のいずれかの頻度を減少させる。
【００８６】
一実施形態では、合計２４ｍｇのオンダンセトロン（等価量のオンダンセトロン塩酸塩として）を含有する本発明の固形経口製剤を、持続性の胃腸炎を発症している成人又は子供（１２歳以上）に投与し、症状を迅速に軽減し、軽減を維持する。症状が続いている間、再投与（１日１回）が必要かもしれない。固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出により最低１６時間オンダンセトロンに暴露させて、患者における嘔吐、悪心、または下痢のいずれかの頻度を減少させる。
【００８７】
一実施形態では、合計１２ｍｇのオンダンセトロン（等価量のオンダンセトロン塩酸塩として）を含有する本発明の固形経口製剤を、持続性の胃腸炎を発症している子供（１２歳未満）に投与し、症状を迅速に軽減し、軽減を維持する。症状が続いている間再投与が必要かもしれない。固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出により最低１６時間オンダンセトロンに暴露させて、患者における嘔吐、悪心、または下痢のいずれかの頻度を減少させる。
【００８８】
一実施形態では、合計２８ｍｇのオンダンセトロン（等価量のオンダンセトロン塩酸塩として）を含有する本発明の固形経口製剤を、持続性の胃腸炎を発症している成人又は子供（１２歳以上）に投与し、症状を迅速に軽減し、軽減を維持する。症状が続いている間再投与が必要かもしれない。固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出により最低１６時間オンダンセトロンに暴露させて、患者における嘔吐、悪心、または下痢のいずれかの頻度を減少させる。
【００８９】
一実施形態では、合計３６ｍｇのオンダンセトロン（等価量のオンダンセトロン塩酸塩として）を含有する本発明の固形経口製剤を、持続性の胃腸炎を発症している成人又は子供（１２歳以上）に投与し、症状を迅速に軽減し、軽減を維持する。症状が続いている間再投与が必要かもしれない。固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出により最低１６時間オンダンセトロンに暴露させて、患者における嘔吐、悪心、または下痢のいずれかの頻度を減少させる。
【００９０】
一実施形態では本発明の固形経口製剤は、合計１２ｍｇのオンダンセトロン（等価量のオンダンセトロン塩酸塩として）を含有する。製剤は半分に分割し、持続性の胃腸炎を発症している４〜１２歳の子供に投与し、症状を迅速に軽減し、軽減を維持する。症状が続いている間、再投与（例えば８時間毎）が必要かもしれない。固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出により最低１６時間オンダンセトロンに暴露させて、患者における嘔吐、悪心、または下痢のいずれかの頻度を減少させる。
【００９１】
一実施形態では、合計２４ｍｇのオンダンセトロン（等価量のオンダンセトロン塩酸塩として）を含有する本発明の固形経口製剤を、妊娠亜阻を経験している妊婦の患者に投与し、症状を迅速に軽減し、軽減を維持する。症状が続いている間再投与が必要かもしれない。固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出により最低１６時間オンダンセトロンに暴露させて、患者における嘔吐、悪心、または下痢のいずれかの頻度を減少させる。
【００９２】
一実施形態では、合計２８ｍｇのオンダンセトロン（等価量のオンダンセトロン塩酸塩として）を含有する本発明の固形経口製剤を、妊娠亜阻を経験している妊婦の患者に投与し、症状を迅速に軽減し、軽減を維持する。症状が続いている間再投与が必要かもしれない。固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出により最低１６時間オンダンセトロンに暴露させて、患者における嘔吐、悪心、または下痢のいずれかの頻度を減少させる。
【００９３】
一実施形態では、合計３６ｍｇのオンダンセトロン（等価量のオンダンセトロン塩酸塩として）を含有する本発明の固形経口製剤を、妊娠亜阻を経験している妊婦の患者に投与し、症状を迅速に軽減し、軽減を維持する。症状が続いている間再投与が必要かもしれない。固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出により最低１６時間オンダンセトロンに暴露させて、患者における嘔吐、悪心、または下痢のいずれかの頻度を減少させる。
【００９４】
一実施形態では、合計１２ｍｇのオンダンセトロン（等価量のオンダンセトロン塩酸塩として）を含有する本発明の固形経口製剤を、下痢型過敏性腸症候群  （ＩＢＳ−Ｄ）の患者に投与し、症状を迅速に軽減し、軽減を維持する。症状が続いている間再投与が必要かもしれない。固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出により最低１６時間オンダンセトロンに暴露させて、患者における嘔吐、悪心、または下痢のいずれかの頻度を減少させる。
【００９５】
一実施形態では、合計２４ｍｇのオンダンセトロン（等価量のオンダンセトロン塩酸塩として）を含有する本発明の固形経口製剤を、下痢型過敏性腸症候群  （ＩＢＳ−Ｄ）の患者に投与し、症状を迅速に軽減し、軽減を維持する。症状が続いている間再投与が必要かもしれない。固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出により最低１６時間オンダンセトロンに暴露させて、患者における嘔吐、悪心、または下痢のいずれかの頻度を減少させる。
【００９６】
以下の実施例は、本明細書に記載した本発明の製造および使用の方法についての完全な開示および説明を当業者に提供するために提示するものであり、本発明者らが自身の発明と考えるものの範囲を限定することを意図したものでもなく、また、下記の実験が、実施したすべてまたは唯一の実験であることを示すことを意図したものでもない。使用した数字（例えば、量、温度など）に関しては正確さの確保に努めているが、ある程度の実験誤差および偏差は考慮されるべきである。特に記載しない限り、部は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏度、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
【実施例】
【００９７】
実施例１−１８ｍｇオンダンセトロン内部コアの製造
【表１】
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アミノ酸製剤（「ＡＡコア」）は、低せん断湿式造粒法を用いて製造した。Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ−１０２微晶性セルロース、オンダンセトロン塩酸塩、グリシンおよびＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍを１立方フィートのＶブレンダー中で１０分間混合し、排出したら、２０メッシュのふるいを備えたＣｏｍｉｌを用いて塊を崩した（delump）。次いで、Ｈｏｂａｒｔ Ｄ３００中で、この予め混合した物に、混合しながら水を添加することにより造粒化した。水を添加した後、材料をさらに２分間混合した。材料は、過度でなく適切に湿った状態で造粒化されたため、それ以上の水は添加しなかった。湿った塊は、８メッシュのふるいを通してふるい、次いでオーブン乾燥した。乾燥された造粒物（granulation）は、１８メッシュのふるいを備えたＣｏｍｉｌを用いて磨砕し、顆粒外用のＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶおよび滑沢剤と混合した。最終混合物の圧縮は、３６ステーションのＫｉｋｕｓｕｉプレスにて、０．３２”×０．５８”の改変した楕円形の金型を用いて実施した。
【表２】
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電解質製剤（「電解質コア」）は、混合および圧縮により製造した。すべての材料を、３０メッシュハンドのふるいを通して別々にふるい、Ｖブレンダーに投入し、１５分間混合し、次いで滑沢剤を入れた。圧縮は、３６ステーションのＫｉｋｕｓｕｉプレスにて、０．２８”×０．５０”の改変した楕円形の金型を用いて実施した。
【００９８】
実施例２−第１および第２のシールコーティング；所望により、腸溶コーティング
【表３】
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【表４】
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シールコーティング溶液は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５を水に溶解し、次いでＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）を添加することによって製造した。腸溶コーティング懸濁液は、水、クエン酸トリエチルおよびＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）を混合することによって製造した。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散液を添加し、この懸濁液を３０分間混合し、次いで６０メッシュのふるいを通してふるった。活性懸濁液は、最初にＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５を水に溶解し、オンダンセトロンを水に別々に分散させてホモジナイズすることによって製造した。次いで、薬物懸濁液にＭｅｔｈｏｃｅｌ溶液を添加し、ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）を添加した。
【００９９】
実施例３−薬物層オーバーコート
【表５】
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錠剤は、Table ６〜８に記載してあるとおりの必要なコーティング剤でコーティングした。重量増加は、５０錠の重量を１０分毎に測定することによりモニターした。設備の利用可能性の関係から、第１の２つのバッチ（the 1st two batches）は、Ｒ＆Ｄ錠剤コーター（Ｏ’Ｈａｒａ ＬａｂＭＸ）を用いてコーティングした。第３のバッチは、ＣＴＭ製造のために使用予定のｃＧＭＰ設備を用いて製造した。
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【０１００】
実施例４−溶出プロファイル
【表１０】
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Table 10は、図１および図２と共に、製剤１、２および３についての溶出プロファイルを示すものである。製剤１については、最初に２５％がバーストし、続いて２４時間にわたり徐放性が認められた。製剤２については、最初に２５％がバーストしたのに続き、２４時間にわたり徐放性が認められた。製剤３については、最初に２５％がバーストしたのに続き、酸の中であるにもかかわらず放出の遅延が認められた。
【０１０１】
実施例５−オンダンセトロン内部電解質コアの製造
オンダンセトロンＨＣｌ錠のコアは、乾燥−混合および直接圧縮によって調製した。製剤原料の詳細をTable 11およびTable 12に示す。この調製物についての溶出プロファイル（腸溶コーティングおよび６ｍｇ即時放出薬物コーティングと仮定）を図３に示す。
【表１１】
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【表１２】
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【０１０２】
実施例６−溶出プロファイル
インビトロでの溶出は、ｐＨ範囲が、胃腸管で見られるpHに近い１．２〜７．２の生理的に意味のある溶媒を用いて実施した。オンダンセトロン塩酸塩のＡＰＩは多様なｐＨにおいて溶解性に差があることから、水中のＡＰＩで作成した較正曲線ではなく、最大吸光度を用いて溶出放出率（dissolution release）を計算した。ｐＨ１．２、４．５、６．８、７．２の溶媒およびｄｉＨ２Ｏについての溶出試験結果を図４に示す。
【０１０３】
実施例７−固形製剤のインビボ試験
健康な男女被験者を対象に、単一施設、ランダム化、実験室盲検（laboratory-blinded）、４期４群クロスオーバー計画試験を実施した。次に挙げる治験製剤（investigational product）を絶食条件下で投与することとした：
試験−１：１×オンダンセトロン２４ｍｇバイモーダル錠（アミノ酸コア）  バッチNo.19401.001A
試験−２：１×オンダンセトロン２４ｍｇバイモーダル錠（電解質コア）  バッチNo.19404.001A
試験−３：１×オンダンセトロン２４ｍｇバイモーダル錠（腸溶コーティングを施した電解質コア）  バッチNo.19403.001A
対照：３×ゾフラン（登録商標）８ｍｇ錠（８ｍｇ錠×１を８時間間隔で１日３回：１０時間夜間絶食した翌朝、午後、および夜に投与した）
製剤は、Table 13に従い、２８名の健康な男女被験者に投与することとした。
【表１３】
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【０１０４】
試験における用量の選択
用量は、市販されている即時放出製剤［ゾフラン（登録商標）８ｍｇ］を１日３回投与した際に得られる曝露量と同程度の曝露量が達成されるように選択した。
各被験者についての用量の選択および投与のタイミング
被験者は、朝の薬物投与前に、夜間少なくとも１０時間にわたって絶食した。
試験１〜３
割り当てた試験製剤の１回用量を、周囲温度の水の約２４０ｍＬを経口投与した。投与は０７：３０に開始し、１分につき被験者１名に行った。
対照
割り当てた対照製剤を、周囲温度の水およそ２４０ｍＬを用いて経口投与した（８時間間隔で１日３回）。投与は０７：３０に開始し、１分につき被験者１名に行った。その続きの薬物投与は、午後は１５：３０、夜は２３：３０にそれぞれ行った。
朝の薬物投与後少なくとも４時間は絶食し、その後、標準化された昼食を出した。昼食は、朝の薬物投与から５時間が経過する前に完了させるようにした。その後、すべての食事は適切な時間に出したが、朝の薬物投与後９時間が経過しないうちには出さなかった。夕食は、朝の薬物投与後１１時間が経過しないうちは出さないようにし、朝の薬物投与から１３時間が経過する前に完了させるようにした。さらに、軽食は、朝の薬物投与後１３時間が経過する前に完了させるようにした。水については、投薬前１時間までと、各薬物投与後の１時間までは、自由な摂取を許可した。
【０１０５】
有効性および安全性の評価項目およびフローチャート
薬物動態学的評価
薬物動態学的測定用の血液試料を、朝の薬物投与毎に、投与前および投与の３２時間後の時点まで採取した［経時的試料採取（serial sampling）］。この試験の直接の測定値は、オンダンセトロンの血漿中濃度であった。これらの濃度は、この試験の期間中に採血された血液試料に由来する血漿の解析によって得た。被験者１名につき採取した血液の総容量（男性の場合は６３９ｍＬ、女性の場合は６５３ｍＬ）が薬物の薬物動態プロファイルおよび生物学的同等性評価に及ぼす影響は、無視できる程度のものであるか、またはないと考えられる。さらに、それが被験者の安全性に及ぼす影響は、無視できる程度のものであると考えられる。
薬物濃度測定
試験１〜３（２１個の血液試料）：
各期間の１回目の血液試料、すなわちブランク血漿試料は薬物投与前に採取し、その他の血漿試料は、薬物投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、および３２時間の時点で、６ｍＬのチューブ（Ｋ２ ＥＤＴＡ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）１本の中に採取した。
対照製剤（３３個の血液試料）：
各期間の１回目の血液試料、すなわちブランク血漿試料は朝の薬物投与前に採取し、その他の血漿試料は、朝の薬物投与から０．２５時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、６時間、８時間、８．２５時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１２時間、１４時間、１６時間、１６．２５時間、１６．５時間、１７時間、１７．５時間、１８時間、１８．５時間、１９時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、および３２時間が経過した時点で、６ｍＬのチューブ（Ｋ２ ＥＤＴＡ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）１本の中に採取した。８時間の時点および１６時間の時点の試料は、薬物投与（午後および夜の投与）前５分以内に採取した。
【０１０６】
オンダンセトロン：試験１vs対照
試験１と対照との比較には、２６名の被験者を含めた。薬物動態学的パラメーターの要約およびバイオアベイラビリティー比較のための標準データを、Table １４およびTable １５に示す。試験１および対照の各製剤の投与により得られた測定された血漿中濃度の平均対時間のプロファイルを図５に示し、ｌｎ変換された平均濃度対時間のプロファイルを図６に示す。
【表１４】
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【表１５】
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これらのパラメーターの統計解析に含めた被験者数は、試験１についてはｎ＝２４、対照についてはｎ＝２６であった。Ｃｍａｘの平均値はそれぞれ、試験製剤１製剤については５０．６６９ｎｇ／ｍＬ、対照製剤については５０．７３１ｎｇ／ｍＬであった。試験１と対照とのＣｍａｘの幾何最小二乗平均値の比は、９９．０５％（９０％ＣＩ：９２．８９から１０５．６２％）であった。したがって、この結果は、試験１製剤対対照製剤における相対的Ｃｍａｘの幾何最小二乗平均値の比率および対応する９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲内であることを実証するものである。Ｔｍａｘの中央値はそれぞれ、試験１製剤については３．５０時間、対照製剤については１７．５０時間であった。ＡＵＣＴの平均値はそれぞれ、試験製剤１製剤については６５９．０９８ｎｇ・ｈ／ｍＬ、対照製剤については８５４．５１７ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。試験１製剤対対照製剤におけるＡＵＣＴの幾何最小二乗平均値の比率は、７７．５４％（９０％ＣＩ：７３．６０から８１．６８％）であった。したがって、この結果は、試験１製剤対対照製剤における相対的ＡＵＣＴの幾何最小二乗平均値の比率および対応する９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲外であることを実証するものである。Ｋｅｌの平均値は、試験１製剤については０．０６７１時間−１、対照製剤については０．１３９１時間−１であった。Ｔ１／２ｅｌ値の平均値はそれぞれ、試験１製剤については１１．７２時間、対照製剤については５．４０時間であった。ＡＵＣ∞の平均値はそれぞれ、試験１製剤については７９５．３９７ｎｇ・ｈ／ｍＬ、対照製剤については９４６．０３０ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。試験１製剤対対照製剤におけるＡＵＣ∞の幾何最小二乗平均値の比率は、８３．９５％（９０％ＣＩ：７８．４６から８９．８２％）であった。したがって、この結果は、試験１製剤対対照製剤における相対的ＡＵＣ∞の幾何最小二乗平均値の９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲外であることを実証するものである。ＡＵＣＴ対ＡＵＣ∞の個体内比（ＡＵＣＴ／∞）の平均値はそれぞれ、試験１製剤については８４．６１％、対照製剤については９２．０７％であった。
【０１０７】
オンダンセトロン−試験２ vs 対照
試験２と対照との比較には２６名の被験者を含めた。薬物動態学的パラメーターの要約およびバイオアベイラビリティー比較のための標準データを、Table 16およびTable 17に示す。試験２および対照の各製剤の投与により得られた血漿中濃度の平均対時間のプロファイルを図５に示し、ｌｎ変換された平均濃度対時間プロファイルを図６に示す。
【表１６】
0006461186.tif 000017
【表１７】
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Ｃｍａｘの平均値はそれぞれ、試験２の製剤については５５．７１８ｎｇ／ｍＬ、対照製剤については５０．７３１ｎｇ／ｍＬであった。試験２対対照におけるＣｍａｘの幾何最小二乗平均値の比率は、１１０．９３％（９０％ＣＩ：１０４．０３から１１８．３０％）であった。したがって、この結果は、試験２対対照における相対的Ｃｍａｘの幾何最小二乗平均値の比率および対応する９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲内であることを実証するものである。Ｔｍａｘの中央値はそれぞれ、試験２製剤については４．００時間、対照については１７．５０時間であった。ＡＵＣＴの平均値はそれぞれ、試験２製剤については７３０．１９９ｎｇ・ｈ／ｍＬ、対照製剤については８５４．５１７ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。試験２対対照におけるＡＵＣＴの幾何最小二乗平均値の比率は、８６．７９％（９０％ＣＩ：８２．３８から９１．４３％）であった。したがって、この結果は、試験２対対照における相対的ＡＵＣＴの幾何最小二乗平均値の比率および対応する９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲内であることを実証するものである。Ｋｅｌの平均値は、試験２製剤については０．０６７６時間−１、対照製剤については０．１３９１時間−１であった。Ｔ１／２ｅｌ値の平均値はそれぞれ、試験２製剤については１０．８４時間、対照製剤については５．４０時間であった。ＡＵＣ∞の平均値はそれぞれ、試験２製剤については８４７．６６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、対照製剤については９４６．０３０ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。試験２対対照におけるＡＵＣ∞の幾何最小二乗平均値の比率は、９１．３８％（９０％ＣＩ：８５．５７から９７．５８％）であった。したがって、この結果は、試験製剤２対対照製剤における相対的ＡＵＣ∞の幾何最小二乗平均値の比率および対応する９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲内であることを実証するものである。ＡＵＣＴ対ＡＵＣ∞の個体内比（ＡＵＣＴ／∞）の平均値はそれぞれ、試験製剤については８７．４４％、対照製剤については９２．０７％であった。
【０１０８】
オンダンセトロン：試験３vs対照
試験３には２５人の観測データが含まれ、対照製剤には２６人の観測データが含まれた。薬物動態学的パラメーターの要約およびバイオアベイラビリティー比較のための標準データをTable 18およびTable 19に示す。試験３および対照製剤の各製剤の投与により得られた血漿中濃度の平均対時間のプロファイルを図５に示し、ｌｎ変換された平均濃度対時間プロファイルを図６に示す。
【表１８】
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【表１９】
0006461186.tif 000020
これらのパラメーターの統計解析に含めた被験者数は、試験３についてはｎ＝２３、対照についてはｎ＝２６であった。Ｃｍａｘの平均値はそれぞれ、試験３製剤については３２．９５８ｎｇ／ｍＬ、対照については５０．７３１ｎｇ／ｍＬであった。試験３対対照におけるＣｍａｘの幾何最小二乗平均値の比率は、６５．６７％（９０％ＣＩ：６１．５４から７０．０９％）であった。したがって、この結果は、試験３対対照における相対的Ｃｍａｘの幾何最小二乗平均値の比率および対応する９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲外であることを実証するものである。Ｔｍａｘの中央値はそれぞれ、試験３製剤については５．００時間、対照製剤については１７．５０時間であった。ＡＵＣＴの平均値はそれぞれ、試験３製剤については６４６．６１１ｎｇ・ｈ／ｍＬ、対照製剤については８５４．５１７ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。試験３対対照におけるＡＵＣＴの幾何最小二乗平均値の比率は、７６．４７％（９０％ＣＩ：７２．５４から８０．６１％）であった。したがって、この結果は、試験３対対照製剤における相対的ＡＵＣＴの幾何最小二乗平均値の比率および対応する９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲外であることを実証するものである。Ｋｅｌの平均値は、試験３製剤については０．０６４０時間−１、対照製剤については０．１３９１時間−１であった。Ｔ１／２ｅｌ値の平均値はそれぞれ、試験３製剤については１２．７３時間、対照製剤については５．４０時間であった。ＡＵＣ∞の平均値はそれぞれ、試験３製剤については８３０．３２１ｎｇ・ｈ／ｍＬ、対照製剤については９４６．０３０ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。試験３対対照製剤におけるＡＵＣ∞の幾何最小二乗平均値の比率は、８８．３８％（９０％ＣＩ：８２．５３から９４．６５％）であった。したがって、この結果は、試験３対対照製剤における相対的ＡＵＣ∞の幾何最小二乗平均値の比率および対応する９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲内であることを実証するものである。ＡＵＣＴ対ＡＵＣ∞の個体内比（ＡＵＣＴ／∞）はそれぞれ、試験３製剤については８０．１５％、対照製剤については９２．０７％であった。
【０１０９】
実施例８-オンダンセトロンの３６〜４８時間 徐放経口固形製剤の製剤開発
36mg〜48mgのオンダンセトロン塩酸塩を含有する、オンダンセトロンの３６〜４８時間徐放経口固形製剤を開発することが所望でありうる。Table 20は、20および28mgのオンダンセトロン遊離塩基徐放コア錠剤の乾式混合直接圧縮組成物を示す。オンダンセトロン塩酸塩徐放コア錠の開発のために使用した材料は、ヒプロメロース K4M premiumの代わりにヒプロメロース K4M premium DC グレードを用いたことを除けば、実施例１Table 2の24mgバイモーダル錠製剤(コア錠中18mgのオンダンセトロン遊離塩基)について記載したものと同様である。
【表２０】
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Table 21は、時間投与（chronodosed）コートして評価される、8mgオンダンセトロン遊離塩基コア錠剤の乾式混合直接圧縮組成物を示す。
【表２１】
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【０１１０】
実施例９ - 乾式混合による製法の説明
乾式混合は、実験室スケールの製剤L004-04001〜-04008（それぞれTable 22Aおよび22BおよびTable 23Aおよび23B）用に１．５L容のＶ型ブレンダーを備えたPK Blend Masterラボラトリーブレンダー(Patterson-Kelly、East Stroudsburg、PA、USA)を用いて行った。原材料はすべて、それぞれ３０メッシュのふるいにかけ、Ｖ型ブレンダーに入れ、滑沢剤なしで２５ｒｐｍにて15分間混合した後、滑沢剤を加えてさらに３分間混合した。時間投与コートを意図するロット-04002、-04004、-04006および-04004について同じ混合法を適応した。
【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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徐放バイモーダル錠および時間投与製剤の製造方法のフローチャートを、をそれぞれ、図7および図8に示す。
【０１１１】
実施例１０ -コア錠圧縮法の説明
徐放製剤（ロットL004-0401、-04001A、-04005および-0400）の圧縮試験を直径10.0 mmの標準凹型円形金型を備えた水圧式実験室プレスを用いて行い、ロット-04003 については8.0 X 16.0 X 2.0の深型楕円凹型「D」型金型を備えた重力落下式粉体供給装置を有するPR6型ロータリー式打錠機(SVIAC、Antony、France)（ステーション数６）を用いて行った。
【０１１２】
実施例１１ -錠剤のコーティング
-04001、-04003および-04007の製剤に由来するバイモーダル医薬品に対するシール層、腸溶層および即放層のコーティング、並びに-04002、-04004、-04006および-04008の製剤に由来する医薬品に対する時間投与フィルムコーティングは、Wursterカラムを備えたAeromatic-Fielder流動床実験室装置(Strea-1、Columbia、MD、USA)を用いて行った。コーティング懸濁液は、Masterflex tubing #16を取り付けたCole-Parmer peristaltic pump (model 77521-40、Vernon Hills、IL、USA)を用いてスプレーした。徐放腸溶コートがされた錠剤に適用する、シールおよび腸溶コートのための、並びに即放層のための、水性のコーティング組成物は、それぞれTables 24、25および26に示される。徐放製剤L004-04005の最初の圧縮試験で得た28mgコア錠はコーティングしなかった。これらは、-04003の溶出プロファイルに対してpH 6.8の媒体中での溶出プロファイルを評価し比較することを意図した。
【表２６】
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【表２７】
0006461186.tif 000028
【表２８】
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Table 27は、8mgコア錠に適用される、異なる時間投与水性コート懸濁液試験の種々の組成を示す。コート懸濁液試験#1および#2はタルクなしで調製した。試験#3、#4、#7および#9は5.88%のタルクを含有し、#5および#6はタルクの比率を1%に減らした。
【表２９】
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【０１１３】
実施例１２−錠剤シールコーティング
シール水性コーティング溶液（6.12% w/w）は、図９に示すように、METHOCEL（商標）E5を水に溶解した後、船用プロペラ(直径約50.0mm)を用いてplasACRYL（商標）を添加することにより調製した。Table 28はシールコーティング調製のパラメータを示す。最終の乾燥段階の流入空気温度は４６℃に設定した。
【表３０】
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【０１１４】
実施例１３−錠剤の腸溶コーティング
２４．５８％ｗ／ｗ水性腸溶コーティングを用い、図１０に示すように、船用プロペラ（直径約５０．０ｍｍ）を用いて、水、クエン酸トリエチルおよびplasACRYL（商標）を混合することにより調製した。EUDRAGIT（登録商標）分散液を加え；懸濁液を４００ｒｐｍにて３０分間混合し、６０メッシュのふるいにかけた。腸溶コーティングのパラメータをTable 29に示す。最終の乾燥段階では、流入空気の温度を４６℃に設定した。
【表３１】
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【０１１５】
実施例１４−錠剤即放性コーティング
6.18% w/wの水性の活性な懸濁液は、まずMETHOCEL（商標） E5を、用いる半分の量の水に溶解し、別途、残りの量の水にオンダンセトロンを分注し、直径50.0mmの船用プロペラを用いて高速（７５０〜９５０ｒｐｍ）で９０分間攪拌することにより調製した。次いで、図１１に示すように、METHOCEL（商標）溶液をこの薬物懸濁液に加え、最後にplasACRYL（商標）を加えた。腸溶コーティングのパラメータをTable 30に示す。最後の乾燥段階では、流入空気の温度をL001については４６℃に設定し、L001AおよびL003、並びにそれに続くバイモーダル錠製剤については５６〜５８℃に維持した。
【表３２】
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【０１１６】
実施例１５−錠剤の時間投与コーティング
種々の時間投与水性懸濁液組成物を、種々の錠剤重量増で試験し、薬物の放出をどの程度遅らせることができるかを評価した。
試験#1および#2に用いたコーティング時間投与水性懸濁液組成物(24.12% w/w)(図１２）については、EUDRAGIT（登録商標）RL 30D、次いでplasACRYL（商標）を適当な容器に入れた後、混合し、直径50.0mmの船用プロペラを用いて渦を形成した。その後、EUDRAGIT（登録商標）RS 30および精製水を順次に添加し、混合した後、250ミクロン(60メッシュ)のふるいにかけた。
試験#３〜#８に用いたコーティング時間投与水性懸濁液組成物(20.0% w/w)(図13)については、精製水を適当な容器に入れ、直径50.0mmの船用プロペラを用いて攪拌し渦を形成した。次いで、タルクおよびクエン酸トリエチルを順次に加え、攪拌した。最後に、EUDRAGIT（登録商標）RS 30DおよびRL 30Dを加え、混合した後、500ミクロン(３５メッシュ)のふるいにかけた。
時間投与製剤L004-04002D〜-04008Bは、適用する時間投与水性懸濁液の量のおよそ１／４から半量（ごく少量の時間投与水性懸濁液を適用する場合）に相当する少量の精製水を50℃の流出温度にてスプレーすることによる硬化プロセスを、供給元のEudragit Evonikにより推奨されるように、最後の乾燥フェーズの直前に加えた。但し、04006Eおよび04008Aについては、コート錠に対する硬化の影響を評価するために、硬化プロセスを実施しなかった。
【０１１７】
実施例１６−時間投与錠の特別の硬化
時間投与錠の溶出に対するさらなる硬化の影響を評価するために、時間投与錠ロットL004-04002Dおよび-04002F (8mgオンダンセトロン遊離塩基)を、水をスプレーすることなく、50℃の流入空気温度にて２時間さらに硬化させ、それぞれL004-04002D-2HC (２時間硬化)および-04002F-2HCを得た。
徐放コア錠製剤L004-04001、-04003、-04005および-04007の乾式混合DCを、それぞれＡＰＩ負荷量6.64%および9.30%で調製し、時間投与コア製剤-04002、-04004、-04006および-04008はＡＰＩ負荷量12.44%で製造した。製剤はいずれも、０．１ｋｇの実験室のバッチサイズから高収率（99.6%以上）で得られた。
【表３３】
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【表３４】
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【０１１８】
実施例１７−In-Vitro溶出プロファイル
図１４は、オンダンセトロンバイモーダル円形凸型28mg錠剤ロット-04001および-04001A（それぞれ低硬度および高硬度で圧縮）および楕円形凸型錠剤36mgロット-04003の溶出プロファイルの比較を示す。41.30%のヒプロメロース K4M (徐放剤)を含有するバイモーダル36mg錠-04003は、36時間後の時点で８０％溶出した。
徐放剤を34.30%に減らしたコア28mg錠-04005は、３６時間後の時点で87%溶出した(図１５)。ロット-04007Aおよび-04007B(図16および17)は30.0%のヒプロメロース(徐放剤)で製剤化した。図１６は、オンダンセトロンコア錠-04007 28mgおよびバイモーダル-04007Aの溶出プロファイルの比較を示す。コーティングは溶出プロファイルに実際に影響を及ぼすと考えられ、腸溶コーティング重量増の減少を試験すべきである。
【０１１９】
図１７は、製剤-04001、-04003、および-04007からのオンダンセトロンバイモーダルの溶出プロファイル（mg）の比較を示す。ロット-04001、-04001Aおよび-04007Aは、直径10.0mmの標準凹型円形金型で、ロット-04003は楕円コンケーブ(8.0 X 16.0 X 2.0 mm)にて圧縮し、ロット-04007Bはオブロング（カプセル）(7.0 X 14.0 mm upper Emb. "20")とした。
溶出時間３６時間の時点で、ロット-04007A (硬度24.4 kP)および-04007B (硬度20.2 kP)は、３６ｍｇのうち３０ｍｇをわずかに超える最大のＡＰＩ溶出を示した。ロット-04007Bは、-04007Aと比較してより速い溶出プロファイルを示した。
【０１２０】
図１８は、実際のコア錠の平均（360.0mg）を考慮して予測される結果の校正値で示した、図１７に示した製剤からのオンダンセトロンバイモーダルの溶出プロファイル（％）の比較を示す。
ロット-04009A (硬度１２．６kP)および-04009B (硬度１６．７kP)は、新しい楕円形コンケーブ金型(7.6 X 14.0 mm)を用いて圧縮し、コア錠の平均重量はそれぞれ、376.40mgおよび386.87mgであった。硬度の差が約４ｋＰでしかないことに関して、ロット04009Aおよび04009Bについてそれぞれ圧縮力を５倍に高め400 Kgfから2200 Kgfにしたところ、高硬度での錠剤のコアの塑性変形が示唆され、これはより速い放出を説明し得る。図１６は、バイモーダル製剤04003、04007A、04007B、04009Aおよび04009Bの溶出プロファイル（mg/時間）を示す。予想した３６ｍｇのうち３２ｍｇを超える量が、バイモーダル錠04009Bから回収され、ロット04007Bよりもやや良好であったが放出は少し速かった。図１７は同じ結果（溶出した％で表示）を示す。
【表３５】
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【０１２１】
図１９は時間投与丸形凸型錠剤の溶出プロファイルの比較を示す：8mg -04002Dおよび-04002D-2HC［EUDRAGIT（登録商標）（RS/RL比3：7)を含有するコーティング組成物試験1を使用］;  -04002E［EUDRAGIT（登録商標）（RS/RL比7：3)を含有するコーティング組成物試験2を使用］、-04002F［EUDRAGIT（登録商標）（RS/RL比9：1)を含有するコーティング組成物試験3を使用］およびL-002J［EUDRAGIT（登録商標）（RS/RL比8：2）を含有するコーティング組成物試験4を使用］。製剤-04002は充填材としてMCC-102のみを用いて製剤化し、１５分間にわたるコア崩壊時間を示した。タルクを使用しない時間投与コート組成物試験1および2は、２時間の酸ステージの間の溶解を抑えることができなかった。予想に反して、-04002D--04002HCについての２時間の追加硬化は酸ステージでの耐久性を改善しなかった。しかし、２時間硬化-04002F--04002HC［5.9%タルク、EUDRAGIT（登録商標）（RS/RL比9：1)を含有するコーティング組成物試験3を使用］は、３６時間後の時点でも元のままで、溶出も１％ほどに過ぎなかった。時間投与コート（重量増4.9%）されたロット-04002J［5.9%タルク、EUDRAGIT（登録商標）（RS/RL比8：2）を含有するコーティング組成物試験4を使用］は、３６時間に渡りＡＰＩの非常にわずかな溶出を示した。
【０１２２】
図２０は、MCC-102およびTablettose 80を用いて製造した製剤-04004（コア崩壊時間は８分未満）からの8mg時間投与丸形凸型錠剤の溶出プロファイルの比較を示す。ロット-04004Aおよび-04004Bは、EUDRAGIT（登録商標）（RS/RL比8：2）およびタルク1%を含有するコーティング組成物試験5を用いて時間投与コートし（それぞれ重量増4.9および11.0%）、一方ロット-04004Cおよび-04004Dは、EUDRAGIT（登録商標）（RS/RL比6：4）およびタルク1%を含有するコーティング組成物試験6を用いてコートした（それぞれ重量増4.9および10.1%）。これら４つのロットはいずれも、最初の３時間で速い溶出プロファイルを示しが、３６時間で７５％を超える溶出はできなかった。理由は分からないが、ロット-04004D（ロット-04004Cと比べて２倍の重量増）はより速い溶出プロファイルを示した。
【０１２３】
図２１は、MCC-102、TABLETOSSE（登録商標）80および崩壊剤として4%のデンプングリコール酸ナトリウムを用いて製造した製剤-04006（コア崩壊時間は２分未満であった）からの8mg時間投与丸形凸型錠剤の溶出プロファイルの比較を示す。ロット-04006Aおよび-04006Bは、-04002Jのように、EUDRAGIT（登録商標）（RS/RL比8：2）およびタルク5.9%を含有するコーティング組成物試験4を用いて時間投与コートし（それぞれ重量増4.8および9.8%）、一方、ロット-04006Cおよび-04006Dは、EUDRAGIT（登録商標）（RS/RL比7：3）およびタルク5.9%を含有するコーティング組成物試験7を用いてコーティングした（それぞれ重量増4.9および9.8%）。３６時間で最も溶出したＡＰＩは-04006Cの４０％であった。
【０１２４】
図２２は、L-006と同様に（但し、デンプングリコール酸ナトリウム８％まで増量）、同じ添加剤を用いて製造した製剤-04008（崩壊時間は１分未満であった）からの8mg時間投与丸形凸型錠剤の溶出プロファイルの比較を示す。ロット-04008Aおよび-04008Bは、EUDRAGIT（登録商標）（RS/RL比6：4）およびタルク5.9%を含有するコーティング組成物試験8を用いて時間投与コートした（重量増10.1%）。製剤化プロセスにおける両ロット間の違いは、ロットL-008Aでは時間投与フィルムコーティング後に硬化を行わなかったことのみであった。両ロットの溶出プロファイルはほぼ同じであった。L-006D（重量増はほぼ同じだがEUDRAGIT（登録商標）（RS/RL比7：3）およびタルク5.9%を含有するコーティング組成物試験7を用いてコート）と比較すると、溶出プロファイルは改善したものの、３６時間での溶出は４０％を超えるに至らなかった。
【０１２５】
実施例１８−固形製剤の３群クロスオーバー比較バイオアベイラビリティー試験
健康な男女ボランティア／絶食状態を対象とした、本発明の固形製剤を１日１回５日間投与した場合と、オンダンセトロン８ｍｇ即放錠を１日２回２日間投与した場合と、オンダンセトロン２４ｍｇ即放錠を単回投与した場合との、３群クロスオーバー比較バイオアベイラビリティー試験
目的：
本試験の主要な目的は、市販のオンダンセトロン８ｍｇ即放錠のＦＤＡ認可された２つの投与法［ゾフラン（登録商標）８ｍｇを１日２回２日間投与する投与レジメン、および、ゾフラン（登録商標）８ｍｇ錠３錠を一度に服用する形でゾフラン（登録商標）２４ｍｇを投与する単回投与による投与レジメン］と、試験製剤である本発明のオンダンセトロン２４ｍｇ徐放錠（１日１回投与）との間で相対的バイオアベイラビリティーならびにピーク濃度およびトラフ濃度を比較することであった。本試験の副次的な目的は、
１．試験製剤を絶食条件下で１日用量を連続５日間投与した場合のオンダンセトロンの血漿中における蓄積を評価すること
２．健康なボランティアに対する本徐放製剤の安全性および忍容性を評価すること
であった。
【０１２６】
方法：
単一施設、ランダム化、非盲検、３期３シーケンス群クロスオーバー計画。
被験者数（計画時および解析時）：
組入れ計画時：１８名
組入れ時：１８名
脱落数：０名
解析時：１８名
薬物動態および統計解析における検討対象：１８名
安全性解析における検討対象：１８名
【０１２７】
診断および主要な組入れ基準：
非喫煙者または元喫煙者の少なくとも１８歳の男女のボランティア（体格指数１８．５０ｋｇ／ｍ２以上３０．００ｋｇ／ｍ２未満）を本試験に組み入れた。被験者は、既往歴、全身の身体検査（バイタルサインを含む）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）および通常の臨床検査（一般的な生化学的検査、血液学的検査、尿検査）において健康状態が良好で、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎検査において陰性、ならびに、アルコール、コチニンおよび乱用薬物の尿中薬物スクリーニングにおいて陰性、ならびに、β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）による定性的な血清妊娠検査（女性被験者の場合）において陰性であった。
【０１２８】
試験製剤、用量および投与方法：
名称：オンダンセトロン
剤形／投与経路：本発明のバイモーダル錠（電解質ＣＤＴコア）／経口（「試験製剤」）
治療１の投与レジメン：１回用量２４ｍｇ（２４ｍｇ×１）を１日１回連続５日間
対照製剤（Reference Product）、用量および投与方法：
名称：ゾフラン（登録商標）
剤形／投与経路：錠剤／経口
治療２の投与レジメン：１回用量８ｍｇ（８ｍｇ×１）を１日２回、第１日には８時間間隔、第２日には１２時間間隔
治療３の投与レジメン：１回用量２４ｍｇ（８ｍｇ×３）
【０１２９】
治療：
治療１：試験製剤を１日１回連続５日間投与
治療２：対照製剤を第１日には８時間間隔、第２日には１２時間間隔で１日２回投与
治療３：対照製剤錠剤３錠を一度に服用する形で１回用量２４ｍｇを投与
治療期間：
期間１：２０１３／０８／０８から２０１３／０８／１２まで（治療１）
期間１：２０１３／０８／０８から２０１３／０８／０９まで（治療２）
期間１：２０１３／０８／０８（治療３）
期間２：２０１３／０８／１７から２０１３／０８／２１まで（治療１）
期間２：２０１３／０８／１７から２０１３／０８／１８まで（治療２）
期間２：２０１３／０８／１７（治療３）
期間３：２０１３／０８／２６から２０１３／０８／３０まで（治療１）
期間３：２０１３／０８／２６から２０１３／０８／２７まで（治療２）
期間３：２０１３／０８／２６（治療３）
治療継続期間
治療１：１回用量２４ｍｇのオンダンセトロン［２４ｍｇバイモーダル錠（電解質ＣＤＴコア）×１］（「試験製剤」）を１日１回、１０時間にわたり夜間絶食した翌朝に、連続５日間経口投与した。
治療２：１回用量８ｍｇのゾフラン（登録商標）（８ｍｇ錠×１）を１日２回、第１日には８時間間隔、第２日には１２時間間隔で連続２日間［１回目の投薬は各日とも、１０時間にわたり夜間絶食した翌朝に、２回目の投薬は、午後（第１日）または夜（第２日）に］経口投与した（合計４回の薬物投与）。
治療３：１回用量２４ｍｇのゾフラン（登録商標）（８ｍｇ錠×３）を、１０時間にわたる夜間絶食に続いて経口投与した。
各試験期間の１回目の薬物投与から次の試験期間の１回目の薬物投与までのウォッシュアウト期間は、９暦日とした。
【０１３０】
血液試料採取時点：
試験期間中、次のとおり合計９８の血液試料を採取した：
治療１：投薬第１日および第２日には、１日当たり１３の血液試料を採取した。１回目の血液試料は薬物投与前（５分以内）に採取し、他の血液試料は、薬物投与後１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、および２０時間の時点で採取した。
投薬第３日および第４日には、１日当たり８の血液試料を採取した。１回目の血液試料は薬物投与前（５分以内）に採取し、他の血液試料は、薬物投与後２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１４時間、および１８時間の時点で採取した。
投薬第５日には、１０の血液試料を採取した。１回目の血液試料は薬物投与前（５分以内）に採取し、他の血液試料は、薬物投与後２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１４時間、１８時間、２４時間、および４８時間の時点で採取した。
この治療については、被験者１名当たり合計５２サンプルの試料とした。
治療２：投薬第１日には、１５の血液試料を採取した。１回目の血液試料は朝の薬物投与前（５分以内）に採取し、他の血液試料は、朝の薬物投与から１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１４時間、１６時間、および２０時間が経過した時点で採取した。８時間の時点の血液試料は、午後の投与前５分以内に採取した。
投薬第２日には、１７の血液試料を採取した。１回目の血液試料は朝の薬物投与前（５分以内）に採取し、他の血液試料は、朝の薬物投与から１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１８時間、２０時間、２４時間、および４８時間が経過した時点で採取した。１２時間の時点の血液試料は、夜の投与前５分以内に採取した。
この治療については、被験者１名当たり合計３２サンプルの試料とした。
治療３：投薬第１日に、１４の血液試料を採取した。１回目の血液試料は薬物投与前（５分以内）に採取し、他の血液試料は、薬物投与から１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、および４８時間が経過した時点で採取した。
【０１３１】
評価基準
解析方法：
解析対象物：ヒト血漿中のオンダンセトロン
方法：ＭＳ／ＭＳ検出によるＨＰＬＣ
アッセイ範囲：０．５００ｎｇ／ｍＬ〜３００．０００ｎｇ／ｍＬ
安全性：
安全性は、有害事象、標準的な臨床検査評価、バイタルサイン、ＥＣＧおよび身体検査の評価を通して評価した。
【０１３２】
薬物動態学的パラメーターの数学的モデルおよび統計手法
対数線形的な終末相を仮定したノンコンパートメント法を用いた、主要な吸収および体内動態パラメーター。曲線下面積を推定する台形則、決定係数の最大化に基づいた終末相の推定。本試験に関連する薬物動態学的パラメーターは、各投薬日におけるＣｍａｘ、各投薬日におけるＡＵＣ０−２４、各投薬日におけるＣｍｉｎ、および各投薬日におけるＣ２４とした。Ｔｍａｘを含む各投薬日における他のパラメーター、すなわちＡＵＣＴ、ＡＵＣ∞、ＡＵＣＴ／∞、Ｋｅｌ、およびＴ１／２ｅｌは、算出することとした。
すべての薬物動態学的パラメーターの統計解析は、パラメトリックでランダムなＡＮＯＶＡモデルに基づいて行った。幾何最小二乗平均値の比率の両側の９０％信頼区間は、ｌｎ変換された薬物動態学的パラメーターから得た。
試験製剤による治療中、反復投薬による蓄積を評価するために、第２日から第５日までのＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４を第１日におけるＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４と比較することとした。
試験製剤の蓄積は、変換されたＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４を用いて評価することとした。分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルは、日を固定効果、被験者をランダム効果として適合させることとした。
治療群間比較のためのＡＮＯＶＡモデル：
固定因子：シーケンス、期間、治療
ランダム因子：被験者（シーケンス内にネストされる）
蓄積についてのＡＮＯＶＡ：
固定因子：日
ランダム因子：被験者
バイオアベイラビリティー比較のための標準データ：
試験製剤投薬後の時間の経過に伴うオンダンセトロンの濃度を、対照レジメンにて投薬した場合と比較することとした。試験製剤投薬後のオンダンセトロンの濃度が、試験した最初の２４時間にわたって大半の時点で対照レジメンの一方または両方の投薬した場合と同程度であるかまたはそれより高ければ、本試験製剤は、嘔吐および悪心のための現行レジメンによる効果的な治療と比較して少なくとも同程度に有効であると結論付けることができる。
安全性：
記述統計。
【０１３３】
結果の要約
安全性に関する結果：
本試験に組み入れられた１８名の被験者のうち９名（５０．０％）において合計２８例の有害事象があった。試験期間中に報告された２８例の有害事象はすべて軽度であった。下記の表は、重症度および因果関係により分類された、治療別の有害事象の数を示す：
【表３６】
0006461186.tif 000037
治療１の投与後、６名の被験者（３３．３％）が１２例の有害事象（２例の異なる器官別大分類および７例の異なる基本語）を報告し、治療２の投与後、５名の被験者（２７．８％）が７例の有害事象（３例の異なる器官別大分類および５例の異なる基本語）を報告し、治療３の投与後、６名の被験者（３３．３％）が９例の有害事象（４例の異なる器官別大分類および７例の異なる基本語）を報告した。本試験期間中に少なくとも１例の有害事象を発現した被験者の数は、３つの治療すべてについて同程度であった。
いずれの治療条件においても、２名以上の被験者に発現した有害事象（治療１、治療２、治療３）は、便の異常（２、０、０）、便秘（２、０、１）、血管穿刺部位血腫（２、３、２）、血管穿刺部位疼痛（０、１、１）、頭痛（０、１、１）、および傾眠（０、１、１）であった。さらに、いずれの治療条件においても、２名以上の被験者に発現した因果関係のある有害事象（治療１、治療２、治療３）は、便秘（２、０、１）、頭痛（０、１、１）、および傾眠（０、１、１）であった。
本試験期間中には、重篤な有害事象も死亡も報告されなかった。さらに、本試験期間中、臨床検査評価、バイタルサイン、ＥＣＧ、および身体検査についても、臨床的に重要なものは観測されなかった。
１回目の投薬後に医薬品の使用を必要とする有害事象はなかった。
安全性を理由に本試験から離脱した被験者はいなかった。
【０１３４】
薬物動態学的な結果：
治療間比較：
各治療についての主要な薬物動態学的パラメーター（Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃ２４、およびＡＵＣ０−２４）を、各投薬日について測定した。試験製剤を投与した最初の２日間とゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄを投与した２日間との比較、ならびに、試験製剤を投与した１日目とゾフラン ２４ｍｇの投与との比較を実施した。これらの比較の結果の概要を、図２３〜２８およびTable 29〜Table 32に示す。
【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【０１３５】
濃度比較：
試験製剤の投薬後の、選択された時点でのオンダンセトロンの濃度を、ゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄおよびゾフラン ２４ｍｇ×１の投薬後のものと比較した。試験製剤の場合は第１日については投薬後１０時間、１２時間、１４時間、および１６時間の時点、ならびに、第２日については投薬後２０時間の時点で達成された濃度測定値を、他の治療の投与の場合に達成されたオンダンセトロンの濃度測定値のそれぞれと比較した。これらの比較の結果の概要を、以下の表に示す。
【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
0006461186.tif 000045
【０１３６】
蓄積評価：
試験製剤の複数回投与後のオンダンセトロンの蓄積を評価するために、投薬した連続５日間についてＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４を測定し、第１日における試験製剤の１回用量投与と比較した。結果の概要を、以下の表に示す。
【表４５】
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【表４６】
0006461186.tif 000047
【０１３７】
薬物動態学的考察：
治療間比較：
−試験製剤対ゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄ：
本明細書に示した結果は、２４時間にわたるＣｍｉｎおよびＣｍａｘならびにＡＵＣ０−２４は、試験製剤を投与した最初の２日間の方が、ゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄを投与した両日と比較して高かったことを示す。
Ｃ２４は、治療初日は試験製剤の方が高いことが見出され、治療２日目は試験製剤とゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄとでは同等であることが見出された。
−試験製剤対ゾフラン ２４ｍｇ×１：
また、ゾフラン ２４ｍｇ×１の投与と比較しても、ＣｍｉｎおよびＣ２４は試験製剤の投与１日目の方が高かった。
しかし、試験製剤を投与した場合に達成されたＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４は、ゾフラン  ２４ｍｇ×１を投与した場合に達成されたＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４より約６０％（比率は３８％）および４０％（比率は５９％）低かった。
濃度比較：
−試験製剤対ゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄ：
初回投与後３時間から８時間までの濃度測定値は、試験製剤の投与後の方が高かった。１０時間および１２時間の時点での濃度は、治療１日目については試験製剤を投与した場合の方が低いことが見出されたが、その後の濃度は、１日目においては２群間で同程度であった。
追って第２日に２回目の投薬を行ったため、ゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄについての濃度曲線の形状は、１日目とはいくらか異なるものであったが、全体の結果は類似していた。
−試験製剤対ゾフラン ２４ｍｇ×１：
１０時間を通じた濃度測定値は、試験製剤を投与してからの方が低いことが見出された。１２時間および１６時間の時点での濃度測定値は、２つの治療間において同等であり、２０時間および２４時間の時点では試験製剤の方が高いことが見出された。
蓄積評価
Ｃｍａｘについて実施した蓄積評価は、第１日から第２日までに最初の１５％が増大し、および第３日から第５日までを通して最小二乗平均値の差の逆変換に基づいて推定される比が均一に増大し（第１日に観測されたＣｍａｘの１１８〜１２５％）、試験製剤を複数回投与するとオンダンセトロンが蓄積されることが示された。ＡＵＣ０−２４については、第１日から第２日までに２２％増大したのに続いて、第３日および第４日についても同様の増大が観測された（第１日に観測されたＡＵＣ０−２４の１２５〜１３１％）。
ＡＵＣ０−２４の最小二乗平均値の差の逆変換に基づいて推定される比は、第４日（１３１％）と第５日（１３２％）とでは同程度であり、このことから、定常状態には、試験製剤の毎日の反復投与の第４日から第５日の間に達していたことが示された。
【０１３８】
結論：
バイオアベイラビリティー比較：
本明細書に示した結果は、試験製剤のバイオアベイラビリティーは、中等度に催吐性の化学療法に起因する悪心および嘔吐の予防のための認可された投与レジメンであるゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄに対して非劣性（noninferior）であることを示すものである。
この比較におけるキーポイント：
・試験製剤のＡＵＣ０−２４の幾何平均値は、投薬第１日においてはゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄの値より１９％高く（９０％ＣＩは１２〜２８％）、第２日においては３３％高かった（９０％ＣＩは２４〜４３％）。
・試験製剤のＣｍａｘの幾何平均値は、投薬第１日においてはゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄの値より１８％高く（９０％ＣＩは９〜２８％）、第２日においては３８％高かった（９０％ＣＩは３０〜４７％）。
・試験製剤のＣ２４およびＣｍｉｎはいずれも、ゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄおよびゾフラン ２４ｍｇ×１いずれの値よりも高かった。
・オンダンセトロンレベルは、試験製剤を用いた場合の方が、第１日における初回投薬の１０時間後および１２時間後の時点と第２日における１４〜２０時間の時点とを除くすべての時点において、ゾフラン ８ｍｇを用いた場合と同程度であるかまたはそれより高かった。
第１日の投薬の１０時間後および１２時間後の時点においては、試験製剤を用いた場合のオンダンセトロンのトラフレベルは、ゾフラン ８ｍｇの初回投薬の８時間後の時点での当該レベルより、１０時間後の時点では１０７％、１２時間後の時点では７２％高かった。
第２日の初回投薬の１４〜２０時間後の時点においては、試験製剤を用いた場合のオンダンセトロンのトラフレベルは、ゾフラン ８ｍｇの初回投薬の１２時間後における当該レベルより、４７〜１５９％高かった。
さらに、１２時間以降は、試験製剤を用いた場合のオンダンセトロンのレベルは、高度に催吐性の化学療法に用いられる認可された投与方法であるゾフラン ２４ｍｇ×１を用いた場合のレベルと同程度であるかまたはそれより高かった。
試験製剤を用いた場合のオンダンセトロンの血漿中レベルは、試験したほぼすべての時点において、ゾフラン ８ｍｇを１日２回与えた場合の血漿中レベルと同程度であるかまたはそれより高く、他の時点における濃度は、ゾフラン ８ｍｇを１日２回という基準投与レジメンにおける初回投薬の８時間後または１２時間後の時点（それぞれ、第１日および第２日）におけるトラフレベルより相当高い。したがって、試験製剤の有効性はゾフラン ８ｍｇ１日２回の有効性と少なくとも同じくらい良好である、と結論付けることが合理的である。
【０１３９】
蓄積評価：
絶食条件下での試験製剤の１日１回連続５日間投与によるヒト血漿中におけるオンダンセトロンの蓄積が確認された。最高血漿濃度は、第２日から第５日へは、１５％〜２５％へ増大した。最初に１５％増大したことに続き、その後の各投薬日については最高濃度の約３％ずつ増大が観測された。ＡＵＣ０−２４は、第２日から第４日へは２２％〜３１％へ増大し、続いて第５日には３２％となって安定化した。これは、定常状態に到達したことを示している。
試験製剤の安全性および忍容性：
本明細書に示す結果は、試験製剤の１日１回連続５日間の投与は、本試験に組み込まれた被験者については安全かつ忍容性が良好であったことを示す。さらに、少なくとも１例の有害事象を発現した被験者の数は、すべての治療群間で同等であり、試験中に報告された２８例の有害事象はすべて重症度は軽度であったことから、本徐放性製剤、すなわち試験製剤の安全性および忍容性は他の治療薬の安全性プロファイルと同程度であることが示された。
反復投薬に伴いある程度の薬物蓄積が見られたものの、このことが何らかの安全性の問題となる徴候は認められなかった。特に、軽度のＱＴｃ延長の発現率は、１回用量２４ｍｇの即放性のゾフランを用いた場合は、試験製剤を５日間投薬した場合より高かった。
【０１４０】
実施例１９−固形製剤の２群クロスオーバー比較バイオアベイラビリティー試験
健康な男女ボランティア／絶食状態を対象とした、本発明の固形製剤の１回用量を投与した場合と、オンダンセトロン１６ｍｇ坐薬を１回投与した場合との、２群クロスオーバー比較バイオアベイラビリティー試験
目的：
本試験の主要な目的は、オンダンセトロン24mgバイモーダル放出錠と、欧州の多くの国で(ゾフラン（登録商標）16mg坐薬)として承認されている１日１回オンダンセトロン坐薬との間で相対的バイオアベイラビリティーならびにピーク濃度およびトラフ濃度を比較することであった。本試験の副次的な目的は、
１．健康なボランティアに対する本徐放製剤の安全性および忍容性を評価すること
であった。
方法：
単一施設、ランダム化、１回用量、非盲検、２期２シーケンス群クロスオーバー計画。
被験者数（計画時および解析時）：
組入れ計画時：２０名
組入れ時：２０名
脱落数：０名
解析時：２０名
薬物動態および統計解析における検討対象：２０名
安全性解析における検討対象：２０名
試験製剤、用量および投与方法、バッチ数：
名称：オンダンセトロン
剤形／投与経路：本発明のバイモーダル錠（電解質ＣＤＴコア）／経口（「試験製剤」）
治療１の投与レジメン：１回用量２４ｍｇ（２４ｍｇ×１）を１日１回１日間投与
対照製剤（Reference Product）、用量および投与方法：
名称：ゾフラン（登録商標）１６ｍg坐薬（「対照」）
剤形／投与経路：錠剤／経口
治療２の投与レジメン：１回１６ｍg用量２４ｍｇ（１×１６ｍｇ）を１日１回１日間投与
【表４７】
0006461186.tif 000048
【０１４１】
治療：
ランダム化リストに従い、被検者にそれぞれ下記の試験製剤を１回投与した。
治療１：１×試験製剤(オンダンセトロン24mgバイモーダル錠（電解質ＣＤＴコア）;試験
治療２：１×ゾフラン（登録商標）16mg坐薬、対照
各被験者についての用量の選択およびタイミング：
被検者は薬物投与の少なくとも１０時間前に一晩絶食した。
治療１：その後、試験製剤の１回用量を常温の水約２４０ｍＬで服用した。
治療２：その後、参照製剤の１回用量を直腸から投与した。水を用いずに坐薬を投与した。
朝の薬物投与後少なくとも４時間は絶食し、その後、標準化された昼食を出した。その後、すべての食事は適切な時間に出したが、朝の薬物投与後９時間が経過しないうちには出さなかった。水については、投薬前１時間までと、各薬物投与後の１時間までは、自由な摂取を許可した。
血液試料採取のスケジュール
薬物動態学的測定用の血液試料を、各薬物投与について、投与前および投与の４８時間後の時点まで採取した［経時的試料採取（serial sampling）］。血液試料採取のスケジュールは、0、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、20、24および28時間後とした。
【０１４２】
結果の要約
有効性の解析
試験製剤および参照製剤の平均のＣminはそれぞれ2.629 ng/mLおよび0.793 ng/mLであった。試験製剤対参照製剤のＣminの幾何最小二乗平均値の比は、277.21% (90%CI: 162.84％〜471.90%)であった。
試験製剤および参照製剤の平均のＣminはそれぞれ53.055 ng/mLおよび24.392 ng/mLであった。試験製剤対参照製剤のＣｍａｘの幾何最小二乗平均値の比は、219.26% (90%CI: 192.74％〜249.43%)であった。
試験製剤および参照製剤の平均のC24はそれぞれ10.542 ng/mLおよび5.570 ng/mLであった。試験製剤対参照製剤のC24の幾何最小二乗平均値の比は、203.59% (90%CI: 157.81％〜262.65%)であった。
試験製剤および参照製剤の平均のTmaxはそれぞれ4.00および5.00時間であった。
試験製剤および参照製剤の平均のAUC0-24はそれぞれ629.082 ng・h/mLおよび321.115 ng・h/mLであった。試験製剤対参照製剤のAUC0-24の幾何最小二乗平均値の比は、197.68% (90%CI: 173.80％〜224.85%)であった。
試験製剤および参照製剤の平均のAUC0-Tはそれぞれ781.788 ng・h/mLおよび382.769 ng・h/mLであった。試験製剤対参照製剤のAUC0-Tの幾何最小二乗平均値の比は、212.62% (90%CI: 180.62％〜250.30%)であった。
平均のλzは、試験製剤で0.0665時間-1、参照製剤で0.0914時間-1であった。試験製剤および参照製剤の平均のThalf値はそれぞれ12.69および8.16時間であった。
試験製剤および参照製剤の平均のAUC0-∞はそれぞれ848.005 ng・h/mLおよび407.528 ng・h/mLであった。試験製剤対参照製剤のAUC0-∞の幾何最小二乗平均値の比は、212.76% (90%CI: 183.77％〜246.33%)であった。
１回用量の24mgバイモーダル錠 [Electrolyte CDT Core])を投与した場合のオンダンセトロンへの暴露の程度は、１６ｍgゾフラン（登録商標）坐薬として投与した場合よりもおよそ113%高かった。このことは、本発明の組成物のバイオアベイラビリティーがゾフラン（登録商標）坐薬と比較して４２％高いことを示唆している。さらに、評価した薬物動態パラメータすべてについて、試験製剤の被検者内の変動係数は、ゾフラン（登録商標）坐薬と同等かまたは低かった。薬物動態データは、試験製剤がゾフラン（登録商標）坐薬よりも、投与後２４時間、高い血漿濃度レベルをもたらすことを示したことから、試験製剤の有効性は、少なくともゾフラン（登録商標）坐薬と同程度に高いことが示された。
本試験の副次的な目的は、健康なボランティアに対するバイモーダル放出製剤の安全性および忍容性を評価することであった。バイモーダル放出製剤に関連する有害事象の発生率と重症度は、バイモーダル放出製剤の投与後のオンダンセトロンの暴露量とピークレベルがより高かったにもかかわらず、ゾフラン（登録商標）坐薬の投与後に観察されたものと同程度であった。全体として、試験した２つの異なる製剤は安全であり本試験の被検者は十分な忍容性を示した。
【０１４３】
実施例２０−（予測的）急性胃腸炎または胃炎に起因する嘔吐のための本発明の固形製剤の、ランダム化、プラセボ対照試験
急性胃腸炎は、腹痛、けいれん、悪心、嘔吐および下痢の組合せを生じる、胃、小腸または大腸の炎症である。急性胃炎は胃の炎症である；急性胃炎の患者は下痢を伴わずに嘔吐することもある。このプロトコルの目的のためには、以下に記載するように、患者は少なくとも嘔吐（他の症状のありまたはなし）を伴っていなければならない。急性胃腸炎は、世界規模の重要な健康問題である。開発途上国においては子供と高齢者の両方で最も死亡率が高く、急性胃腸炎の罹患率はすべての年齢と経済階層で共通している。米国では、急性胃腸炎の大半のケースはウイルス性であり、最も一般的にはロタウイルスおよびノロウイルスである。米国では、ウイルス性胃腸炎の症例は年間１５００万〜２５００万件であり、３００万〜５００万人が通院し、２０万人が入院する。死亡率は低いものの、米国では毎年１７,０００人が急性胃腸炎で死亡しており、８３％は６５歳を超えている。
大半は自己限定的で１〜数日で治る。軽度から中等度の場合は一般に対症療法が行われる。子どもの場合、経口補水療法に関するガイドラインが存在する。
より重度で長引く場合は、病原体に関する診断試験を必要とする。
重症度と病因によっては、治療方法を、経口補水を含む食事療法から、静脈内輸液および抗生物質に変更する。制吐薬および止瀉薬を使用することは多い。
本試験の試験製剤はオンダンセトロンのバイモーダル経口製剤である。この製剤は、24mgのオンダンセトロンを含有し、即放性層に6mgと徐放マトリックスに18mgを含有する。上記のとおり、健康なボランティアを対象とする薬物動態試験では、急速な放出を示した即放性のゾフランと同様、投与から３０分以内に血漿中に薬物が認められるが、２４時間に渡り薬物が持続する。このように、本試験製剤は、迅速な静脈内投薬を必要とすることなく、患者の悪心や嘔吐を急速に軽減し、病気が数日間つづく間は効果を持続するため１日１回の投与を必要とするのみである。試験製剤の安全性プロファイルは、上記のボランティアを対象とする試験で示されたとおり、ゾフラン８ｍgと同程度である。
【０１４４】
【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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注釈：
a病歴、バイタルサイン(心拍、呼吸数、血圧、体温、ベースラインでは身長および体重のみ)を含む身体検査、インフォームドコンセント。５０歳以上の患者はすべて、５０歳未満については場合により、血小板について全血球計算、生化学的プロファイル、尿検査。血液と尿サンプルは評価開始時に即時に採取するが、患者の試験の開始と治療は臨床的に必要でない限り検査結果（妊娠テストが必要な場合をのぞき）を待つ必要はない。
静脈切開術後、生食ロックを設置し患者が静脈内輸液を必要としたときに再度穿刺する必要がないようにしてもよい。患者の病歴には、憎悪因子／原因因子に関する問診結果、並びに嘔吐と下痢の回数と特徴についての記録を含む。食事制限を受けている２型糖尿病の患者は指先穿刺による血糖測定を受ける。
妊娠の可能性のある女性については、除外基準で記載したとおり：尿または血清妊娠テストを行う。試験のために患者を処置するまえに、妊娠テストで陰性の結果を得なければならない。
b患者は最低２時間救急部門でバイタルサインについて少なくとも１時間毎に観察し、摂取（経口および非経口）および排泄の回数を記録する。
嘔吐および下痢はすべて記録し、ベースラインとおよび救急部門に居る間の毎時間毎に悪心の程度を記録する。試験薬の最初の投与から最低２時間経過すれば、臨床的に問題なければ患者を退出させてもよい。
c患者は、オンラインか紙で日誌をつけるか、治療後から最大４日間の毎日、救急部門から出てから悪心や嘔吐がないか、急性胃炎の手当がさらに必要か、および病気があればその状態についての詳細について連絡を受ける。
患者の症状が試験開始後３日以上続く場合は、更に検査するため患者に戻るように指示する。
d試験開始前の７日間以内に服用した薬物、試験開始日の治療（非経口液を含む）、および試験開始じから最後の経過観察までの救急投薬を含むすべての投薬を含む。
e患者は第１の用量の試験薬をインフォームドコンセントの署名後１時間以内に服用する。
f患者は試験開始の日後、症状が続く場合は３日間毎日試験薬を服用してもよい(最大４回分の用量、最初の投与から１５分以内に応答した場合はさらに１回用量)。患者は症状が解消すれば試験薬の服用を止めるが、服用を中止してから症状が再発すれば１日１回の試験薬の服用を再開してもよい。患者は、４日目以降は試験薬の服用を続けてはいけない。患者には未使用の試験薬を返送するための封筒を渡される。
【０１４５】
実施例２１−（予測的）持続性胃腸炎によって引き起こされた嘔吐の本発明の固形製剤の投与後の減少を測定する方法
胃腸炎によって引き起こされた嘔吐の本発明の固形経口製剤の投与後の減少を評価するために、嘔吐の症状（頻度、持続時間、量、重症度および苦痛）を計る。頻度は、例えば、特定の期間における嘔吐の回数によって計ることができ、持続時間は、例えば嘔吐の時間数によって計ることができ、量は嘔吐物のカップ数で計ることができ、重症度は例えば身体の症状を定量化することにより計ることができ、患者が経験している苦痛は、例えば生じたストレスや心理学的な症状によって計ることができる。
頻度および応答に関連する苦痛を評価するために、悪心・嘔吐・空嘔吐（retching）のインデックス(INVR)を用いることができる。INVRは、過去１２時間での空嘔吐の回数およびそれらによって感じた苦痛について疑問がある。
患者に本発明の固形経口製剤(上記の24mgバイモーダル錠）かまたはプラセボのいずれかを投与し、胃腸炎によって引き起こされた嘔吐の減少を、頻度、持続時間、量、重症度および苦痛などの１以上の嘔吐の症状を見ることによって評価する。
【０１４６】
実施例２２−（予測的）妊娠悪阻を有する女性への本発明の固形製剤の投与後の嘔吐の重篤度を評価するための介入試験
所望の試験タイプ：介入試験 
所望の試験デザイン：割り付け：無作為化
所望の評価項目の分類：安全性／有効性を評価する試験
所望の介入モデル：クロスオーバー比較試験
所望の盲検：二重盲検（被験者、治験スタッフ、治験担当医師、評価者）
所望の主目的：治療
所望の主要な評価項目：
妊娠悪阻における重篤度の評価のためのPUQEスコア
PUQEは、嘔吐の重篤度の評価のための唯一の有効な臨床スコアであるPregnancy Unique Quantification of Emesisの略称
スコアは３（最良）〜１５（最悪）まで。
参加者を入院の全期間について追跡し第１の期間でのベースラインからの変化を第２の期間と比較する。
妊娠悪阻における重篤度の評価のためのＶＡＳスコア 
ＶＡＳはVisual Analogic Scaleのことであり、５項目からなる。スコアは０（最良）〜５０（最悪）まで。
参加者を入院の全期間について追跡し第１の期間と第２の期間とを比較する。
所望の副次的評価項目：
種々の２つの期間において必要な標準制吐薬(ゾフラン（登録商標）8mg錠)の投与回数
妊娠評価項目：出生時体重
出産時の在胎月齢について調整した出生時体重を妊娠悪阻の処置後の妊娠評価項目の数値とする。
妊娠評価項目：APGARスコア
APGARスコアは、出産直後の新生児の状態を示す最も一般的な指標である。
所望の他の評価項目： 
早朝のケトン尿
早朝のケトン尿は、悪心および嘔吐に関連する飢餓状態を直接示す簡単なマーカーである。
第１群：最初に本発明の固形製剤−次にプラセボ
この群では、患者を第１の期間について本発明のオンダンセトロン固形製剤で処置し、次いで第２の期間についてプラセボに切り替える。
第２群：最初にプラセボ−次に本発明の固形製剤
この群では、患者を第１の期間についてプラセボで処置し、次いで第２の期間について本発明のオンダンセトロン固形製剤で処置する。
所望の基準
所望の適格基準：
妊娠期間６〜１２週および妊娠悪阻の臨床的重篤度の主要なグレードは以下のとおり：
下記の状態の１以上に関してPUQEスコア指数≧13
妊娠前と比較した体重減少>5%
電解質平衡異常、
脱水、
症状の持続>１０日間、
飲食不十分
【０１４７】
実施例２３−（予測的）下痢型過敏性腸症候群 (IBS-D)に関する本発明の固形製剤の、ランダム化、プラセボ対照試験
下記試験を実施
【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【０１４８】
実施例２４−（予測的）下痢型過敏性腸症候群 (IBS-D)に関する本発明の固形製剤の、ランダム化、二重盲検、３群比較試験
【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【０１４９】
悪心、嘔吐、または下痢の症状を処置するためのオンダンセトロン徐放固形経口製剤を本明細書に開示する。
【０１５０】
本明細書において記載する態様によれば、患者の治療方法は、患者に非イオン性ポリマーを含んでなるマトリックス、該マトリックス内に分散した第１の量のオンダンセトロン、および該マトリックス内に分散した塩を含んでなり、オンダンセトロンの第１の量が約９ｍｇ〜約２８ｍｇの範囲であるコア；コアを覆い、非イオン性ポリマーマトリックスからなる第１のシールコート；および該第１のシールコートを覆い非イオン性ポリマーおよびその中に分散している第２の量のオンダンセトロンを含有してなる即放性薬物層であって、該第２の量のオンダンセトロンが約３ｍｇ〜約８ｍｇの範囲である即放性薬物層を含んでなり固形経口製剤であって、前記固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出が、嘔吐、悪心、下痢、またはそれらの組合せの頻度の減少をもたらすようにオンダンセトロンの最低１６時間に渡る暴露をもたらす固形経口製剤を経口投与することを含んでなる。
【０１５１】
徐放固形製剤は、患者における様々な状態によって引き起こされ得る、悪心、嘔吐または下痢のいずれかの症状の減少、処置または予防のために本明細書に開示する。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢はウイルス性胃腸炎患者における副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は細菌性胃腸炎患者における副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は胃炎（胃壁の炎症）患者における副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は炎症性腸疾患患者における副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は過敏性腸症候群患者における副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は胆嚢炎患者における副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は消化不良患者における副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は膵臓炎患者における副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は虫垂炎患者における副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は外科的処置の患者における副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は肝炎患者における副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は腹膜炎患者における副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は胃食道逆流症患者における副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は腸閉塞患者における副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は食中毒患者における副作用である。一実施形態では、悪心、嘔吐または下痢は患者における腫瘍の副作用である。
【０１５２】
本明細書において記載する態様によれば、非イオン性ポリマーを含んでなるマトリックス、該マトリックスに分散した第１の量の第１の制吐薬またはその薬学的に許容し得る塩、および該マトリックス内に分散した塩を含んでなるコア；コアを覆い非イオン性ポリマーマトリックスからなる第１のシールコート；および該第１のシールコートを覆う即放性薬物層であって、該薬物層は非イオン性ポリマーおよびその中に分散した第２の量の第２の制吐薬またはその薬学的に許容し得る塩を含んでなり、薬物層は少なくとも１時間にわたって第２の量の制吐薬を放出するように十分に設計されており、前記固形経口製剤は第１の量の第１の制吐薬および第２の量の第２の制吐薬約を最低１６時間に渡って放出するように十分に設計されている、固形経口製剤を開示する。一実施形態では、本発明の固形経口製剤は、さらに第１のシールコートを覆う腸溶コーティングを含む。一実施形態では固形経口製剤は、即放性薬物層を覆い、非イオン性ポリマーからなる第２のシールコートをさらに含む。一実施形態では第１のシールコートは、ｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）等のコーティング添加剤をさらに含んでなる。一実施形態ではコア中の塩は、マトリックス重量の５０％〜１００％の範囲の濃度でマトリックス中に分散している。固形製剤が水性媒体への曝露時に、塩が、マトリックスの外縁の周囲に硬化した境界を生じ、前記境界は、水性媒体がマトリックスに浸透するのに従い、その中心に向かって内向きに順次進行し、硬化した境界は、マトリックス中の制吐薬が錠剤から放出される速度を制限する。一実施形態では、固形経口製剤は、第１の量の制吐薬および第２の量の制吐薬を２０時間以上にわたって放出するように十分に設計されている。一実施形態では、固形経口製剤は、第１の量の制吐薬および第２の量の制吐薬を最低２０時間以上にわたって放出するように十分に設計されている。一実施形態では、固形経口製剤は、第１の量の制吐薬および第２の量の制吐薬を最低２４時間以上にわたって放出するように十分に設計されている。一実施形態では、第１の制吐薬および第２の制吐薬は、同一薬物である。一実施形態では、第１の制吐薬および第２の制吐薬は各々、オンダンセトロンまたは等価な量のそのオンダンセトロン塩である。
【０１５３】
本明細書において記載する態様によれば、ヒプロメロース、１８ｍｇのオンダンセトロンまたは等価な量のそのオンダンセトロン塩およびクエン酸ナトリウム無水物を含むコア；前記コアを覆い、ヒプロメロースを含む第１のシールコート；前記第１のシールコートを覆い、ヒプロメロースおよび６ｍｇのオンダンセトロンまたは当量のそのオンダンセトロン塩を含む即時放出薬物層であって、オンダンセトロンを少なくとも１時間にわたって放出するのに十分な即時放出薬物層を含む、固形経口製剤であって、製剤中のオンダンセトロンの総量が２４時間かけて放出されるものである固形経口製剤が開示される。
一実施形態では、本固形経口製剤は、第１のシールコートを覆う腸溶コーティングをさらに含む。一実施形態では、本固形経口製剤には、即放性薬物層を覆う第２のシールコートであって、非イオン性ポリマーから構成される第２のシールコートがさらに含まれる。一実施形態では、第１のシールコートは、ｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）などのコーティング添加剤をさらに含む。一実施形態では、コア中のクエン酸ナトリウム無水物は、ヒプロメロースの５０重量％〜１００重量％の範囲の濃度でヒプロメロース中に分散している。一実施形態では、本固形経口製剤が水性媒体への曝露時に、クエン酸ナトリウム無水物が、ヒプロメロースの外縁の周囲に硬化した境界を生じ、前記境界は、水性媒体がヒプロメロースに浸透するのに従い、その中心に向かって内向きに順次進行し、硬化した境界は、ヒプロメロース中のオンダンセトロンが錠剤から放出される速度を制限する。一実施形態では、本固形経口製剤は、絶食状態にある患者に投与されると、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを達成する。一実施形態では、本固形経口製剤は、絶食状態にある患者に投与されると、少なくとも７００ｎｇｈｒ／ｍｌのＡＵＣを達成する。
【０１５４】
本明細書で示される態様によれば、非イオン性ポリマーマトリックス、マトリックス内に分散した第１の量のオンダンセトロンまたは等価な量のそのオンダンセトロン塩およびマトリックス内に分散した塩を含むコア；前記コアを覆い、非イオン性ポリマーマトリックスからなる第１のシールコート；前記第１のシールコートを覆う即放性薬物層であって、非イオン性ポリマーおよびその中に分散した第２の量のオンダンセトロンまたは等価な量のそのオンダンセトロン塩を含む即放性薬物層を含む、固形経口製剤であって、蒸留水を含有する水溶液中で３７℃にて５０ｒｐｍでタイプ２のパドル溶出装置を用いて測定すると、ａ）前記装置における測定２時間半後にオンダンセトロンの総量の約１５％〜３０％が放出され、ｂ）前記装置における測定５時間後にオンダンセトロンの総量の約３０％〜５０％が放出され、ならびにｃ）前記装置における測定１５時間後にオンダンセトロンの総量の約７５％以上が放出されることを示すインビトロオンダンセトロン溶出プロファイルとなる固形経口製剤が開示される。一実施形態では、本固形経口製剤は、絶食状態にある患者にオンダンセトロン２４ｍｇの用量で投与されると、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを達成する。一実施形態では、本固形経口製剤は、絶食状態にある患者にオンダンセトロン２４ｍｇの用量で投与されると、少なくとも７００ｎｇｈｒ／ｍｌのＡＵＣを達成する。
【０１５５】
本明細書で示される態様によれば、密封された容器中の複数の任意の本発明の固形経口製剤、ならびに該製剤を経口投与して悪心の予防効果を得るための説明書を含む、パッケージ化された医薬調製物が開示される。
【０１５６】
本明細書で示される態様によれば、密封された容器中の複数の任意の本発明の固形経口製剤、ならびに該製剤を経口投与して嘔吐の予防効果を得るための説明書を含む、パッケージ化された医薬調製物が開示される。
【０１５７】
本明細書で示される態様によれば、密封された容器中の複数の任意の本発明の固形経口製剤、ならびに該製剤を経口投与して下痢の予防効果を得るための説明書を含む、パッケージ化された医薬調製物が開示される。
【０１５８】
本明細書において記載する態様によれば、密封された個々の収容容器に入れられた本発明の複数の固形経口製剤ならびに該製剤を経口投与して悪心の予防効果を得るための説明書を含む、医薬品を開示する。
【０１５９】
本明細書において記載する態様によれば、密封された個々の収容容器に入れられた本発明の複数の固形経口製剤ならびに該製剤を経口投与して嘔吐の予防効果を得るための説明書を含む、医薬品を開示する。
【０１６０】
本明細書において記載する態様によれば、密封された個々の収容容器に入れられた本発明の複数の固形経口製剤ならびに該製剤を経口投与して下痢の予防効果を得るための説明書を含む、医薬品を開示する。
【０１６１】
本明細書において記載する態様によれば、患者に経口投与するための悪心および／または嘔吐を予防するための単位製剤であって、４ｍｇ〜８ｍｇの範囲の単位用量のオンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含有する即放性オンダンセトロン成分；ならびに１６ｍｇ〜２８ｍｇの範囲の単位用量のオンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含有する制御放出オンダンセトロン成分であって、非イオン性ポリマーマトリックス、前記マトリックス内のオンダンセトロンおよびマトリックス内に分散した塩を含む制御放出オンダンセトロン成分の組み合わせを含む単位製剤であって、投与後約２時間〜約５時間の時点（Ｔｍａｘ）で最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を呈し、濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）で定義される薬物の総曝露量を低減させずに１日当たり３回投与された非制御放出オンダンセトロン製剤に匹敵するＣｍａｘを呈し、それにより、有効性の減少を伴わずに濃度依存性の副作用の低下を可能にする単位製剤が開示される。
【０１６２】
本明細書において記載する態様によれば、患者に経口投与するための下痢を予防するための単位製剤であって、４ｍｇ〜８ｍｇの範囲の単位用量のオンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含有する即放性オンダンセトロン成分；ならびに１６ｍｇ〜２８ｍｇの範囲の単位用量のオンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含有する制御放出オンダンセトロン成分であって、非イオン性ポリマーマトリックス、前記マトリックス内のオンダンセトロンおよびマトリックス内に分散した塩を含む制御放出オンダンセトロン成分の組み合わせを含む単位製剤であって、投与後約２時間〜約５時間の時点（Ｔｍａｘ）で最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を呈し、濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）で定義される薬物の総曝露量を低減させずに１日当たり３回投与された非制御放出オンダンセトロン製剤に匹敵するＣｍａｘを呈し、それにより、有効性の減少を伴わずに濃度依存性の副作用の低下を可能にする単位製剤が開示される。
【０１６３】
複数の本発明の単位製剤を含むパッケージ化された医薬調製物は、密封された容器に入れ、該製剤を経口投与して悪心の予防効果を得るための説明書を含ませることができる。
【０１６４】
複数の本発明の単位製剤を含むパッケージ化された医薬品は、密封された容器に入れ、該製剤を経口投与して嘔吐の予防効果を得るための説明書を含ませることができる。
【０１６５】
複数の本発明の単位製剤を含むパッケージ化された医薬品は、密封された容器に入れ、該製剤を経口投与して下痢の予防効果を得るための説明書を含ませることができる。
【０１６６】
複数の本発明の単位製剤を含むパッケージ化された医薬品は、密封された個々の収容容器に入れ、該製剤を経口投与して悪心の予防効果を得るための説明書を含ませることができる。
【０１６７】
複数の本発明の単位製剤を含むパッケージ化された医薬品は、密封された個々の収容容器に入れ、該製剤を経口投与して嘔吐の予防効果を得るための説明書を含ませることができる。
【０１６８】
複数の本発明の単位製剤を含むパッケージ化された医薬品は、密封された個々の収容容器に入れ、該製剤を経口投与して下痢の予防効果を得るための説明書を含ませることができる。
【０１６９】
悪心を予防するための方法は、治療上有効な量の本発明の固形経口製剤または単位製剤を患者に投与する工程を含む。
【０１７０】
嘔吐を予防するための方法は、治療上有効な量の本発明の固形経口製剤または単位製剤を患者に投与する工程を含む。
【０１７１】
下痢を予防するための方法は、治療上有効な量の本発明の固形経口製剤または単位製剤を患者に投与する工程を含む。
【０１７２】
本明細書において記載する態様によれば、（ａ）非イオン性ポリマーマトリックス、マトリックス内に分散した第１の量のオンダンセトロンまたは等価な量のオンダンセトロン塩およびマトリックス内に分散した塩を含むコア、（ｂ）前記コアを覆い、非イオン性ポリマーマトリックスからなる第１のシールコート、（ｃ）腸溶コーティングを覆う即放性薬物層であって、非イオン性ポリマーおよびその中に分散した第２の量のオンダンセトロンまたは等価な量のオンダンセトロン塩を含む即放性薬物層を含む、１日１回用組成物であって、前記即放性薬物層は、少なくとも１時間にわたって第２の量のオンダンセトロンを放出するように十分に設計されており、前記即放性薬物層は、第２の量のオンダンセトロンをヒト患者の上部胃腸管中で放出し、前記コアは、第１の量のオンダンセトロンをヒト患者の下部胃腸管中で放出し、前記組成物は、２４〜４０ｍｇのオンダンセトロンまたは等価な量のオンダンセトロン塩を含有する錠剤またはカプセル剤であり、２４ｍgのオンダンセトロンを含有する組成物の１回投与に基づき（ａ）Ｃｍａｘの平均値が少なくとも５０．０ｎｇ／ｍｌ、（ｂ）ＡＵＣ０−２４の平均値が５５０．０ｎｇｈｒ／ｍｌ以上、および（ｃ）Ｔｍａｘの平均値がおよそ２．０時間〜５．０時間から選択されるインビボにおける血漿中プロファイルをもたらす１日１回用組成物が開示される。一実施形態では、１日１回用組成物は、絶食した状態にあるヒトに１日１回投与されると、絶食した状態にあるヒトに８ｍｇのオンダンセトロンを含む単位製剤を１日３回投与するのと生物学的に同等である。一実施形態では、生物学的同等性は、ヒトに投与した場合、ＣｍａｘとＡＵＣの両方について９０％信頼区間が０．８０〜１．２５であることにより確立される。一実施形態では、溶解性および溶出性の特徴は、ｐＨ非依存性である。一実施形態では、コアは、ｐＨ範囲が１．２〜６．８にわたるｐＨ非依存性の溶解放出プロファイルを有する。一実施形態においては、コアおよび即放性薬物層はそれぞれ、ｐＨ範囲が１．２〜６．８にわたるｐＨ非依存性の溶出放出プロファイルを有する。一実施形態では、コアおよび即放性薬物層はそれぞれ、本組成物の親水性を高める非イオン性ポリマーから構成されるシールコートによって覆われ、結果として、本組成物の溶出プロファイルはｐＨ非依存性となる。
【０１７３】
本明細書において引用される特許、特許出願および刊行物はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。上に開示した特徴および機能ならびにその他の特徴および機能のうちのいくつかまたはそれらの代替手段は、所望により組み合わせて多くの他の異なる系または応用形にし得る、ということは理解されよう。現時点で予見できないまたは予期していない、本発明における多様な代替手段、改変、変更または改善は、当業者が引き続き行うことができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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