【事件の表示】
　特許第３０２０７５７号「タキキニン拮抗体の医学的新規用途」の請求項１〜９に係る特許に対する特許異議の申立て（異議２０００-７２６７３号事件）についてされた平成１４年１１月７日付けの決定に対し，東京高等裁判所において、「特許第３０２０７５７号の請求項８に係る特許を取り消すとの部分を取り消す」旨の判決［平成１５年（行ケ）第１０４号、平成１５年１２月２６日判決言渡］があったので、さらに審理のうえ、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３０２０７５７号の請求項８に係る特許を維持する。
　同請求項１〜７及び９に係る特許を取り消す。
【理　由】
I．手続の経緯
　本件特許第３０２０７５７号の請求項１〜９に係る発明については、平成４年９月１８日（優先権主張　１９９１年９月２０日、１９９２年２月１１日、１９９２年２月２７日　イギリス国）に特許出願され、平成１２年１月１４日にその発明について特許権の設定登録がされ、その後、特許異議の申立がされ、取消理由が通知され、その指定期間内である平成１３年９月１０日付けで明細書の訂正請求がされ、平成１４年１１月７日付けで、訂正を認める。特許第３０２０７５７号の請求項１ないし９に係る特許を取り消す。」との決定（以下、前決定という。）がされた。
　これに対して東京高等裁判所に出訴［平成１５年（行ケ）第１０４号］され、平成１５年１２月２６日に「特許庁が異議２０００−７２６７３号事件について平成１４年１１月７日にした決定のうち，特許第３０２０７５７号の請求項８に係る特許を取り消すとの部分を取り消す。原告のその余の請求を棄却する。」との判決がされた。
　
 II．訂正請求について
　前決定のとおり、本件訂正請求は、特許法等の一部を改正する法律（平成６年法律第１１６号）附則第６条第１項の規定によりなお従前の例によるとされる、特許法第１２０条の４第３項において準用する改正前の特許法第１２６条第１項ただし書き、第２項の規定に適合し、認められるものである。     　
III．本件発明
　訂正後の請求項１〜９に係る発明は、訂正明細書の請求項１〜９に記載されたとおりのものであり、請求項８の記載は次のとおりである。
     　
【請求項８】タキキニン拮抗体が（２Ｓ，３Ｓ）-３-（２-メトキシベンジルアミノ）-２-フェニルピペリジン、またはその薬学的に許容される酸付加塩である、請求項７に記載の治療剤。
     　
IV．特許異議申立について
（１）特許異議申立の概要、当審による取消理由通知の概要
　特許異議申立の概要、当審による取消理由通知の概要は前決定IV．１．及び２．のとおりであり、請求項１〜７及び９に係る特許は、前決定のとおり取り消すべきものであるので、請求項８に係る発明（以下、本件訂正発明８という。）について、以下に検討する。
     　
（２）当審の判断　
　上記判決は、
　「甲５文献及び甲８公報においては，Ｐ物質拮抗体が嘔吐を抑制することについても，（２Ｓ，３Ｓ）-シス-３-（２-メトキシベンジルアミノ）-２-フェニルピペリジンがＰ物質拮抗体であってＰ物質の関連する疾病の治療剤として利用できることについても，これを裏付ける記載はないのであるから，上記物質を嘔吐治療剤として利用することは，これらの刊行物の記載から推測される膨大な可能性の一つにすぎないものというべきである。そうであるとすれば，特定の有効成分が嘔吐治療剤という特定の医薬用途に利用できることが発明の詳細な説明において裏付けられている本件訂正発明８について，そうした裏付けを欠き，単に膨大な可能性の中の一つとして本件訂正発明８に特定された物質に嘔吐治療剤としての用途があり得ることを推測させるにすぎない甲５文献及び甲８公報の記載に基づいて，その進歩性を否定することはできないというほかはない。」（注：甲５文献及び甲８公報は、それぞれ、前決定の刊行物１５及び刊行物１９に対応する。）と認定・判断し、前決定の結論のうち、本件訂正発明８に係る特許を取り消すとの部分を取り消したものであり、この認定・判断は、行政事件訴訟法第３３条第１項の規定により、当審を拘束する。
　したがって、請求項８に係る発明は、刊行物１５及び刊行物１９に記載された発明に基いて当業者が容易に発明できたものとはいえない。
　
　そして、他に請求項８に係る特許を取り消すべき理由は見出せない。
     　
V．むすび
　以上のとおりであるので、請求項８に係る特許については、取り消すこと
はできない。
　 　
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１４年１１月７日（２００２．１１．７）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５４）【発明の名称】
タキキニン拮抗体の医学的新規用途
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】
　タキキニン拮抗体を有効成分としてなり、該タキキニン拮抗体がＮＫ１受容体拮抗体である嘔吐治療剤。
　【請求項２】
　嘔吐が、癌化学治療剤、放射線宿酔、放射線療法、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後症、胃腸障害、胃腸運動低下、内臓痛、偏頭痛、頭蓋間圧上昇、頭蓋間圧下降またはオピオイド鎮痛薬により惹起されるものである、請求項１に記載の治療剤。
　【請求項３】
　嘔吐が癌化学治療剤により惹起されるものである、請求項２に記載の治療剤。
　【請求項４】
　嘔吐がシスプラチンまたはシクロフォスファミドにより惹起されるものである、請求項３に記載の治療剤。
　【請求項５】
　嘔吐がモルヒネ、吐根または硫酸銅により惹起されるものである、請求項１または２に記載の治療剤。
　【請求項６】
　タキキニン拮抗体が下記の式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｖ’またはＷで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜５のいずれか一項記載の治療剤。
　【化１】
（ここで、Ａｒはチエニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはブロモフェニルを表し；Ｒは水素または炭素原子を１から４個含むアルキルを表し；Ｒ１は炭素原子を５から７個含むシクロアルキル、ノルボルニル、ピロリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、チエニル、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコキシチエニル、ピリジル、ヒドロキシピリジル、キノリニル、インドリル、ナフチル、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコキシナフチル、ビフェニル２，３−メチレンジオキシフェニル、またはフェニル基であって、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル部分に炭素原子を１から３個含むＮ−モノアルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原子を１から３個含むアルキル、炭素原子を１から３個含むアルコキシ、アリルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコキシカルボニルベンジルオキシ、カルボキサミド、またはアルキル部分に炭素原子を１から３個含むＮ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミドから選択される二つ迄の置換基により置換されていてもよいフェニルを表し；Ｒ１１は炭素原子を３または４個含む枝分かれ鎖アルキル、炭素原子を５または６個含む枝分かれ鎖アルケニル、炭素原子を５から７個含むシクロアルキル、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、またはフェニルであってフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原子を１から３個含むアルキル、炭素原子を１から３個含むアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルから選択される二つ迄の置換基により置換されていてもよいフェニルを表す。但しＲ１が未置換フェニル、ピロリルまたはチエニルを表し、Ａｒがチエニル以外の基をあらわすとき、Ｒ１１は常に未置換フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニルまたはアルキルフェニル以外の基を表す。）
　【化２】
（ここで、Ｒ１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；Ｒ２はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルを表し、このＲ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個から３個の置換基によって置換されていてもよい；Ｒ３はフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたはフリルを表し、このＲ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個から３個の置換基によって置換されていてもよい。）
　【化３】
（ここで、Ｙは（ＣＨ２）ｍ（ｍは１から３の整数）、または下記の式で表される基、
　【化４】
Ｐは０または１の整数であり；
Ｚは酸素、硫黄、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノまたは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０、１または２）；
Ａｒはチエニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはブロモフェニルであり；Ｒ１は炭素原子を５から７個含むシクロアルキル、ピロリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたは置換フェニルであり、ここで置換フェニルはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原子を１から３個含むアルキル、炭素原子を１から３個含むアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルから選ばれる１から３個の置換基により置換されている；
Ｒ２はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、フェニルまたは置換フェニルであり、ここで置換フェニルはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原子を１から３個含むアルキル、炭素原子を１から３個含むアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルから選ばれる１または２個の置換基により置換されている。）
　【化５】
（ここで、Ｘは０から４の整数；
Ｙは０から４の整数；
Ｚは０から６の整数；
（ＣＨ２）ｚを含む環は０から３個の二重結合を含んでいてもよく、（ＣＨ２）ｚの炭素のうちの１個が酸素、硫黄または窒素で置換されていてもよい；
ｍは０から１２の整数で、（ＣＨ２）ｍの炭素−炭素単結合のうちのいずれかが炭素−炭素二重結合または三重結合により置換されていてもよく、また（ＣＨ２）ｍのいずれかの炭素原子がＲ８により置換されていてもよい；
Ｒ１は水素、またはヒドロキシ、アルコキシまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
Ｒ２は水素、直鎖または枝分かれ鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、炭素原子のうち１個が窒素、酸素または硫黄により置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリール；フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択されるものであって、ここでアリールおよびヘテロアリール基、並びにベンジル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよびベンズヒドリル基のフェニル部分は、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選ばれる１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；
Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
或いはＲ２およびＲ５は、それらに結合している炭素と共に、炭素原子を３から７個もつ飽和炭素環式環を形成する、ここでこれらの炭素原子のうち１個は、酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよい；
Ｒ３はフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリール；または炭素原子を３から７個もつシクロアルキルであって、ここでこれらの炭素原子のうち１個は窒素、酸素または硫黄により置換されていてもよく；アリールおよびヘテロアリール基は１個または２個の置換基により置換されていてもよい、また（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは１個または２個の置換基により置換されていてもよい、ここで置換基とはハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選ばれるものである；
Ｒ４は有効な結合部位をもつ窒素含有環のいずれの原子と結合していてよく、Ｒ７は有効な結合部位をもつ（ＣＨ２）ｚ含有環のいずれの原子と結合していてよい；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、およびＲ２の定義中に述べられているラジカルからそれぞれ独立して選ばれるものである。但し（ａ）ｍが０のときＲ８は存在しない、（ｂ）Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれも、それらに結合している炭素と共にＲ５を有する環を形成しない、また（ｃ）Ｒ４およびＲ７は同一の炭素原子とは結合しない。）
　【化６】
（ここで、
Ｑは置換されていてもよいアザビサイクリック環系残基；
Ｘはオキサまたはチアを表す；
ＹはＨまたはヒドロキシを表す；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してフェニルまたはチエニルを表し、いずれの基もハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲａ、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒａまたは−ＣＯＮＲａＲｂを表す；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはトリフルオロメチルを表す。）
　【化７】
（ここで、
Ｙは（ＣＨ２）ｎ（ｎは１から４の整数を表し、（ＣＨ２）ｎ中のいずれかの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合により置換されていてもよく、（ＣＨ２）ｎ中のいずれかの炭素原子がＲ４で置換されていてもよく、また（ＣＨ２）ｎ中のいずれかの炭素原子がＲ７で置換されていてもよい。）；
Ｚは（ＣＨ２）ｍ（ｍは０から６の整数を表し、（ＣＨ２）ｍ中のいずれかの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合または三重結合により置換されていてもよく、また（ＣＨ２）ｍ中のいずれかの炭素原子がＲ８で置換されていてもよい。）；
Ｒ１は水素、または、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
Ｒ２は水素、直鎖または枝分かれ鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（シクロアルキル中の１個のＣＨ２がＮＨ、酸素または硫黄により置換されていてもよい）から選ばれるラジカル；フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリール；フェニル−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルであって、ここでアリールおよびヘテロアリール基、並びにベンジル、フェニル−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルおよびベンズヒドリル基のフェニル部分はハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、またベンズヒドリルのフェニル部分の一つがナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルで置換されていてもよい；
Ｒ５は水素、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；或いはＲ２とＲ５とが、それらに結合している炭素と共に、炭素原子を３から７個もつ飽和環を形成する、ここでこの環中のＣＨ２基の一つが酸素、ＮＨまたは硫黄で置換されていてもよい；
Ｒ３はフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびトリアゾリルから選ばれるヘテロアリール；テトラゾリルおよびキノリル；および炭素原子を３から７個もつシクロアルキルで、このシクロアルキル中のＣＨ２基の一つはＮＨ、酸素または硫黄で置換されていてもよい；
ここでアリールおよびヘテロアリール基は１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは１個または２個の置換基により置換されていてもよい、ここで置換基とはハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれるものである。；
Ｒ４およびＲ７は，ヒドロキシ、水素、ハロ、アミノ、オキソ、シアノ、メチレン、ヒドロキシメチル、ハロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、およびＲ２の定義中に記載されているラジカルからそれぞれ独立して選ばれるものである；
Ｒ６はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣＨ２Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９またはＲ２、Ｒ４およびＲ７の定義中に記載されているラジカル；
Ｒ８はオキシミノ（＝ＮＯＨ）またはＲ２、Ｒ４およびＲ７の定義中に記載されているラジカル；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、水素、フェニルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
但し、（ａ）ｍが０の場合はＲ８は存在しない、（ｂ）Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８がＲ２の定義と同様である場合は、それは、それに結合している炭素と共にＲ５を有する環を形成することはできない、また（ｃ）Ｒ４およびＲ７が同一の炭素と結合している場合、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ独立して水素、フルオロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれるものであるか、またはそれらに結合している炭素と共に、それらに結合している窒素含有環と共にスピロ化合物を形成する（Ｃ３−Ｃ６）飽和炭素環式環を形成する。）
　【請求項７】
　タキキニン拮抗体が式Ｗで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の治療剤。
　【請求項８】
　タキキニン拮抗体が（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン、またはその薬学的に許容される酸付加塩である、請求項７に記載の治療剤。
　【請求項９】
　タキキニン拮抗体が、ＮＫ１受容体にのみ拮抗するＮＫ１受容体拮抗体である、請求項１に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
〔発明の背景〕
産業上の利用分野
　
　【０００２】
従来の技術
　
　【０００３】
〔発明の具体的説明〕
今般、我々は、Ｐ物質拮抗体およびその他のニューロキニン拮抗体を含むタキキニン拮抗体が嘔吐の治療に有効であることを見出した。
　【０００４】
　従って、本発明は、第一の態様によれば、Ｐ物質拮抗体およびその他のニューロキニン拮抗体を含むタキキニン拮抗体の、嘔吐に対する治療への新規使用を提供する。
　【０００５】
　本発明の別の態様によれば、Ｐ物質拮抗体およびその他のニューロキニン拮抗体を含むタキキニン拮抗体の、嘔吐の治療用薬剤の製造への使用も提供する。
　【０００６】
　また別の態様によれば、本発明は、Ｐ物質拮抗体およびその他のニューロキニン拮抗体を含むタキキニン拮抗体を有効量投与することからなる、嘔吐の症状のあるかまたは嘔吐しやすいヒトを含む哺乳類の治療方法を提供する。
　【０００７】
　ここで治療とは、既に確立した症候の軽減のみならず、その予防をも含むものとする。
　【０００８】
　Ｐ物質拮抗体およびその他のニューロキニン拮抗体を含むタキキニン拮抗体には、シスプラチンによりフェレットに惹起される嘔吐がそれら拮抗体の作用により抑制されることからも分かるように、制吐作用があることが見い出された。前記の嘔吐の治療には、悪心、吐き気および嘔吐の治療が含まれる。嘔吐には、急性嘔吐、遅延嘔吐、および前駆嘔吐が含まれる。Ｐ物質拮抗体およびその他のニューロキニン拮抗体を含むタキキニン拮抗体は、嘔吐がどのように惹起されたものであってもその治療に有効である。例えば、嘔吐は、アルキル化剤（例：シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロランブシル）のような癌の化学治療剤；ダクチノマイシン、ドキソルビシン、ミトマイシン−Ｃおよびブレオマイシンのような細胞障害抗生物質；シタラビン、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシルのような代謝拮抗薬；エトポサイド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類；シスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアのような他の物質；およびこれらの物質の組合わせのような薬剤；放射線宿酔；癌の治療などでの胸部や腹部に対する放射線照射のような放射線療法；毒物；胃炎のような代謝障害または感染により生ずる毒素のような毒素；妊娠；動揺病のような前庭障害；術後症；胃腸障害；胃腸運動低下；心筋梗塞や腹膜炎のような内臓痛；偏頭痛；頭蓋間圧上昇；高山病のような頭蓋間圧下降；およびモルヒネのようなオピオイド鎮痛剤により引き起こされるものであってよい。
　【０００９】
　ＮＫ１受容体に作用するタキキニン拮抗体が嘔吐の治療に特に有効であることが見出された。
　【００１０】
　したがって好ましい態様によれば、本発明は、嘔吐の治療におけるＮＫ１受容体拮抗体の使用を提供する。本発明に使用される特定のタキキニン拮抗体は、下記の特許明細書に総括的かつ明確に開示されているものを含む。それらの開示は本明細書の開示の一部とされる；
・ＥＰ０３２７００９；
・ＷＯ９１／１２２６６；
・ＥＰ０２８４９４２；
・ＧＢ２２１６５２９；
・ＵＳ４８３９４６５；
・ＷＯ９１／０２７４５；
・ＥＰ０４８４７１９；
・ＷＯ９１／１８０１６；
・ＥＰ０４８２５３９；
・ＥＰ０４４６７０６
特に好ましいタキキニン拮抗体は、下記の特許明細書に開示されているものである。
　【００１１】
　・ＥＰ０３６０３８９、特にＮ−〔Ｎ１−〔Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−チロシル〕−４−メチル−１−オキソ−２Ｓ−（６−オキソ−５Ｓ−１，７−ジアザスピロ〔４．４〕ノナン−７−イル）ペンチル〕−Ｌ−トリプトファナミドおよびＮ−〔Ｎ１−〔Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロピル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル〕−４−メチル−１−オキソ−２Ｓ−（６−オキソ−５Ｓ−１，７−ジアザスピロ〔４．４〕ノナン−７−イル）−ペンチル〕−Ｌ−トリプトファナミドが好ましい。
　【００１２】
　・ＷＯ９０／０５５２５。
・ＷＯ９０／０５７２９、すなわち下記の式で表されるキヌクリジン誘導体、およびその薬学的に許容される塩：
　【化３】
（ここで、Ａｒはチエニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはブロモフェニルを表し；Ｒは水素または炭素原子を１から４個含むアルキルを表し；Ｒ１は炭素原子を５から７個含むシクロアルキル、ノルボルニル、ピロリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、チエニル、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコキシチエニル、ピリジル、ヒドロキシピリジル、キノリニル、インドリル、ナフチル、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコキシナフチル、ビフェニル２，３−メチレンジオキシフェニル、またはフェニル基であって、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル部分に炭素原子を１から３個含むＮ−モノアルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原子を１から３個含むアルキル、炭素原子を１から３個含むアルコキシ、アリルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコキシカルボニルベンジルオキシ、カルボキサミド、またはアルキル部分に炭素原子を１から３個含むＮ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミドから選択される二つ迄の置換基により置換されていてもよいフェニルを表し；Ｒ１１は炭素原子を３または４個含む枝分かれ鎖アルキル、炭素原子を５または６個含む枝分かれ鎖アルケニル、炭素原子を５から７個含むシクロアルキル、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、またはフェニルであってフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原子を１から３個含むアルキル、炭素原子を１から３個含むアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルから選択される二つ迄の置換基により置換されていてもよいフェニルを表す。但しＲ１が未置換フェニル、ピロリルまたはチエニルを表し、Ａｒがチエニル以外の基をあらわすとき、Ｒ１１は常に未置換フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニルまたはアルキルフェニル以外の基を表す。）例えば、シス−３−〔（２−メトキシフェニル）メチルアミノ〕−２−ベンズヒドリル−キヌクリジン。
　【００１３】
　・ＷＯ９１／１８８９９、すなわち以下の式で表される化合物：
　【化４】
（ここで、Ｒ１は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；Ｒ２はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルを表し、このＲ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個から３個の置換基によって置換されていてもよい；Ｒ３はフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたはフリルを表し、このＲ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個から３個の置換基によって置換されていてもよい。）、およびその薬学的に許容される塩。
　【００１４】
　・ＷＯ９２／０１６８８、すなわち下記の式で表される化合物：
　【化５】
（ここで、Ｙは（ＣＨ２）ｍ（ｍは１から３の整数）、または下記の式で表される基、
　【化６】
Ｐは０または１の整数であり；Ｚは酸素、硫黄、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノまたは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０、１または２）；Ａｒはチエニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはブロモフェニルであり；Ｒ１は炭素原子を５から７個含むシクロアルキル、ピロリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたは置換フェニルであり、ここで置換フェニルはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原子を１から３個含むアルキル、炭素原子を１から３個含むアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルから選ばれる１から３個の置換基により置換されている；Ｒ２はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、フェニルまたは置換フェニルであり、ここで置換フェニルはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原子を１から３個含むアルキル、炭素原子を１から３個含むアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ部分に炭素原子を１から３個含むアルコキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルから選ばれる１または２個の置換基により置換されている。）、またはその薬学的に許容される塩。例えば、８−ベンズヒドリル−ｎ−〔フェニルメチル〕−９−アザトリシクロ〔４．３．−１．０４．９〕デカン−７−アミン；８−ベンズヒドリル−ｎ−〔（２−クロロフェニル）メチル〕−９−アザトリシクロ〔４．３．−１．０４．９〕デカン−７−アミン；８−ベンズヒドリル−ｎ−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル〕−９−アザトリシクロ〔４．３．−１．０４．９〕デカン−７−アミン；８−ベンズヒドリル−ｎ−〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−９−アザトリシクロ〔４．３．−１．０４．９〕デカン−７−アミン。
　【００１５】
　・ＷＯ９２／０６０７９、すなわち下記の式で表される化合物：
　【化７】
（ここで、Ｘは０から４の整数；Ｙは０から４の整数；Ｚは０から６の整数；（ＣＨ２）ｚを含む環は０から３個の二重結合を含んでいてもよく、（ＣＨ２）ｚの炭素のうちの１個が酸素、硫黄または窒素で置換されていてもよい；ｍは０から１２の整数で、（ＣＨ２）ｍの炭素−炭素単結合のうちのいずれかが炭素−炭素二重結合または三重結合により置換されていてもよく、また（ＣＨ２）ｍのいずれかの炭素原子がＲ８により置換されていてもよい；Ｒ１は水素、またはヒドロキシ、アルコキシまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；Ｒ２は水素、直鎖または枝分かれ鎖（Ｃ１−Ｃ６）、アルキル、炭素原子のうち１個が窒素、酸素または硫黄により置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、インチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリール；フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択されるものであって、ここでアリールおよびヘテロアリール基、並びにベンジル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよびベンズヒドリル基のフェニル部分は、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選ばれる１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい；Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；或いはＲ２およびＲ５は、それらに結合している炭素と共に、炭素原子を３から７個もつ飽和炭素環式環を形成する、ここでこれらの炭素原子のうち１個は、酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよい；Ｒ３はフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリール；または炭素原子を３から７個もつシクロアルキルであって、ここでこれらの炭素原子のうち１個は窒素、酸素または硫黄により置換されていてもよく；アリールおよびヘテロアリール基は１個または２個の置換基により置換されていてもよい、また（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは１個または２個の置換基により置換されていてもよい、ここで置換基とはハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選ばれるものである；Ｒ４は有効な結合部位をもつ窒素含有環のいずれの原子と結合していてよく、Ｒ７は有効な結合部位をもつ（ＣＨ２）ｚ含有環のいずれの原子と結合していてよい；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、およびＲ２の定義中に述べられているラジカルからそれぞれ独立して選ばれるものである。但し（ａ）ｍが０のときＲ８は存在しない、（ｂ）Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれも、それらに結合している炭素と共にＲ５を有する環を形成しない、また（ｃ）Ｒ４およびＲ７は同一の炭素原子とは結合しない。）、またはその薬学的に許容される塩。例えば、〔１α，３α，４α，５α〕−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン、４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ〔４．４．０〕デカン、４−（２−メトキシベンジル）アミノ−４−ベンズヒドリル−３−アザビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン。
　【００１６】
　・ＥＰ０４２９３６６、すなわち（３ａＲ，７ａＲ）および（３ａＲＳ，７ａＲＳ）の状態にある下記の式で表されるイソインドリン誘導体：
　【化８】
およびその混合物および塩：（ここで、Ｒは水素を表すか、またはＲとＲとで結合を形成する；Ｒ’は同一でフェニルを表し、２位または３位がハロゲンまたはメチルで置換されていてもよい；ＸはＯ、ＳまたはＮＲ３を表す；Ｒ３は水素、Ｃ１−１２アルキル（１個またはそれ以上のカルボキシ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル（これらのラジカルのアルキル部分はジアルキルアミノまたはフェニル置換基を含んでいてもよい）、フェニル（ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはジアルキルアミノで置換されていてもよい）、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジルまたはイミダゾリルで置換されていてもよい）、またはジアルキルアミノを表す；Ｒ１はフェニル（１個またはそれ以上のハロゲン、ＯＨ、アルキル（ハロゲン、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されていてもよい）、アルコキシまたはアルキルチオ（ＯＨ、またはアルキル部分が他のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含むことのできる５員または６員のヘテロ環を形成してもよいジアルキルアミノで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、或いはアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されていてもよい）を表す；またはＲ１はシクロヘキサジエニル、ナフチルまたは１個またはそれ以上のＯ、ＮまたはＳヘテロ原子をもつ炭素原子数が５から９個の（不）飽和モノまたはポリサイクリックヘテロサイクリルである；Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、アシルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノを表す；これらの種々のアルキルおよびアシル基は、炭素原子数が１から４個の直鎖状または枝分かれ鎖状の基である。）例えば以下の式で表される化合物：
　【化９】
　【００１７】
　・ＥＰ０４２８４３４、すなわち下記の式で表される１，４−ジアラルキルピペリジンおよびピペラジン誘導体：
　【化１０】
（ここで、ｍ＝１−３；ＡｒおよびＡｒ１はチエニル；ハロゲン、１−３Ｃアルキル、ＣＦ３、１−３Ｃアルコキシキ、ＯＨまたはメチレンジオキシでモノまたはジ置換されていてもよいフェニル；またはイミダゾリルを表す、或いはＡｒ１はハロゲンで置換されていてもよいベンゾチエニル；ハロゲンで置換されていてもよいナフチル；ビフェニル；またはベンジルで置換されていてもよいインドリルであってもよい；Ｘ１は水素またはＯＨを表す；ＹはＮまたはＣＸ１１を表す；ＸおよびＸ１１は水素を表す；或いはＸ１またはＸ１１は結合を示す；或いはＸおよびＸ１はＯまたはＮＯ（ＣＨ２）ｐＡｍを表すｐは２または３を表す；Ａｍはジ（１−４Ｃアルキル）アミノを表す；Ｑは水素、１−４Ｃアルキルまたは（ＣＨ２）ｑＡｍを表す；ｑは２または３を表す；Ａｍはピペリジノ、４−ベンジルピペリジノまたはジ（１−４Ｃアルキル）アミノを表す；Ｒは水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｎＬを表す；Ｌは水素またはＮＨ２を表す；ｎは２から６を表す；ＴはＣＯＭ、ＣＯＯＭ、ＣＯＮＨＭまたはＣＳＮＨＭを表す；Ｍは水素、１−６Ｃアルキル、フェニル（１−３Ｃ）アルキル（ハロゲン、ＯＨ、１−４Ｃアルコキシまたは１−４Ｃアルキルで環が置換されていてもよい）、ピリジル（１−３Ｃ）アルキル、ナフチル（１−３Ｃ）アルキル、ピリジルチオ（１−３Ｃ）アルキル、スチリル、１−メチル−２−イミダゾリルチオ（１−３Ｃ）アルキル、１−オキソ−３−フェニル−２−インダニルを表すか、またはアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい。）、およびその光学異性体および酸付加塩。
　【００１８】
　・ＥＰ０３３６２３０、すなわち下記の式で表される化合物：
　【化１１】
（ここで、Ｒ１は水素またはアシル基；Ｒ２はヒドロキシ；Ｒ３はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、或いはＲ２およびＲ３は結合して式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）で表される基を表す；Ｒ４はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ；Ｒ５はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ；Ｒ６はヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたは低級アルコキシ；
‥‥
　【化１２】
　【００１９】
　・ＥＰ０３３３１７４、すなわち下記の式で表される化合物：
　　Ｒ１−Ａ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｒ２）−Ｐｈｅ−Ｒ３　　　　Ｐ
（ここで、Ｒ１は水素またはアミノ保護基；Ｒ２は水素、アミノ保護基、カルバモイル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキルまたは保護されたカルボキシ（低級）アルキル；Ｒ３はアル（低級）アルキルまたは下記の式で表される基
　【化１３】
（ここで、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、アリールまたは適当な置換基を有していてもよい低級アルキル、またはＲ４とＲ５とは結合してベンゼン縮合低級アルキレン、または式−ＯＲ６（ここでＲ６は水素、アリールまたは適当な置換基を有していてもよい低級アルキル）で表される基を形成する。）；Ａは単結合または１個または２個のアミノ酸残基；但し、Ａが−Ｄ−Ｔｒｐ−のアミノ酸残基１個を表すときはＲ４は水素ではない。）、およびその薬学的に許容される塩。例えば以下の式で表される化合物：
　【化１４】
　【００２０】
　・ＥＰ０３９４９８９、すなわち下記の式で表される化合物：
　【化１５】
（ここで、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アリールアミノ、ピリジル、ピロリル、ピラゾロピリジル、キノリルまたは下記の式で表される基：
　【化１６】
（ここで、線の記号および破線は単結合または二重結合、ＸはＣＨまたはＮ、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表し、ＸおよびＺのそれぞれは適当な置換基を有していてもよい。）Ｒ２は水素または低級アルキル；Ｒ３は水素またはヒドロキシ；Ｒ４は適当な置換基を有していてもよい低級アルキル；Ｒ５は適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル、またはピリジル（低級）アルキル、或いはＲ４とＲ５は結合してベンゼン縮合低級アルキレンを形成する；Ａは適当な置換基を有していてもよく、Ｄ−Ｔｒｐとなり得るアミノ酸残基；そしてＹは結合、低級アルキレン、低級アルケニレンを表す。）例えば以下の式で表される化合物：
　【化１７】
　【００２１】
　・ＥＰ０４４３１３２、すなわち下記の式で表される化合物：
　【化１８】
（ここで、Ｒ１はアリールまたは下記の式で表される基：
　【化１９】
（ここで、ＸはＣＨまたはＮ、ＺはＯまたはＮ−Ｒ５（Ｒ５は水素または低級アルキル））Ｒ２はヒドロキシまたは低級アルキル；Ｒ３は水素または適当な置換基を有していてもよい低級アルキル；Ｒ４は適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル；Ａはカルボニルまたはスルホニル；Ｙは結合または低級アルケニレンを表す。）例えば以下の式で表される化合物：
　【化２０】
　【００２２】
　・ＥＰ０４９９３１３、すなわち下記の式で表される化合物：
　【化２１】
（ここで、Ｑは置換されていてもよいアザビサイクリック環系残基；Ｘはオキサまたはチアを表す；ＹはＨまたはヒドロキシを表す；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してフェニルまたはチエニルを表し、いずれの基もハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲａ、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒａまたは−ＣＯＮＲａＲｂを表す；ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはトリフルオロメチルを表す。）、およびその塩またはプロドラッグ。例えば、シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ〕−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン。
　【００２３】
　・ＥＰ０４３６３３４、すなわち下記の式で表される化合物：
　【化２２】
（ここで、Ｙは（ＣＨ２）ｎ（ｎは１から４の整数を表し、（ＣＨ２）ｎ中のいずれかの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合により置換されていてもよく、（ＣＨ２）ｎ中のいずれかの炭素原子がＲ４で置換されていてもよく、また（ＣＨ２）ｎ中のいずれかの炭素原子がＲ７で置換されていてもよい。）；Ｚは（ＣＨ２）ｍ（ｍは０から６の整数を表し、（ＣＨ２）ｍ中のいずれかの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合または三重結合により置換されていてもよく、また（ＣＨ２）ｍ中のいずれかの炭素原子がＲ８で置換されていてもよい。）；Ｒ１は水素、または、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；Ｒ２は水素、直鎖または枝分かれ鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（シクロアルキル中の１個のＣＨ２がＮＨ、酸素または硫黄により置換されていてもよい）から選ばれるラジカル；フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリール；フェニル−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルであって、ここでアリールおよびヘテロアリール基、並びにベンジル、フェニル−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルおよびベンズヒドリル基のフェニル部分はハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、またベンズヒドリルのフェニル部分の一つがナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルで置換されていてもよい；Ｒ５は水素、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；或いはＲ２とＲ５とが、それらに結合している炭素と共に、炭素原子を３から７個もつ飽和環を形成する、ここでこの環中のＣＨ２基の一つが酸素、ＮＨまたは硫黄で置換されていてもよい；Ｒ３はフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびトリアゾリルから選ばれるヘテロアリール；テトラゾリルおよびキノリル；および炭素原子を３から７個もつシクロアルキルで、このシクロアルキル中のＣＨ２基の一つはＮＨ、酸素または硫黄で置換されていてもよい；ここでアリールおよびヘテロアリール基は１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは１個または２個の置換基により置換されていてもよい、ここで置換基とはハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれるものである。；Ｒ４およびＲ７は，ヒドロキシ、水素、ハロ、アミノ、オキソ、シアノ、メチレン、ヒドロキシメチル、ハロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、およびＲ２の定義中に記載されているラジカルからそれぞれ独立して選ばれるものである；Ｒ６はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣＨ２Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９またはＲ２、Ｒ４およびＲ７の定義中に記載されているラジカル；Ｒ８はオキシミノ（＝ＮＯＨ）またはＲ２、Ｒ４およびＲ７の定義中に記載されているラジカル；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、水素、フェニルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；但し、（ａ）ｍが０の場合はＲ８は存在しない、（ｂ）Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８がＲ２の定義と同様である場合は、それは、それに結合している炭素と共にＲ５を有する環を形成することはできない、また（ｃ）Ｒ４およびＲ７が同一の炭素と結合している場合、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ独立して水素、フルオロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれるものであるか、またはそれらに結合している炭素と共に、それらに結合している窒素含有環と共にスピロ化合物を形成する（Ｃ３−Ｃ６）飽和炭素環式環を形成する。）、およびその薬学的に許容される酸付加塩。例えばシス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン、特にその（２Ｓ，３Ｓ）または（＋）鏡像異性体。
　【００２４】
　上記のうちで本発明において使用するのに最も好ましいタキキニン拮抗体は、ＷＯ９０／０５５２５、ＷＯ９０／０５７２９、ＷＯ９１／１８８９９、ＷＯ９２／０１６８８、ＷＯ９２／０６０７９、ＥＰＯ４９９３１３、特にＥＰ０４３６３３４に記載されているものである。すなわち、前に定義した式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｖ’で表される化合物、特に式Ｗで表される化合物が好ましい。
　【００２５】
　また以下に定義する式（Ｉ）で表される化合物も、本発明において好ましく用いられる。
　【００２６】
　タキキニン拮抗体はそのまま投与することもできるが、有効成分を医薬製剤とするのが好ましい。適当な医薬製剤は、上記に引用した特許明細書に記載されている。
　【００２７】
　タキキニン拮抗体は、経口、舌下、非経口、デポーまたは直腸投与用に配合することもできるし、吸入または吹送（いずれも口または鼻を通しての）による投与に適当な形態とすることもできる。特に経口および非経口製剤が好ましい。
　【００２８】
　経口投与用には、医薬組成物を結着剤（例えば、あらかじめゼラチン化したトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、フィラー（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、燐酸カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉、ナトリウムスターチグリコレート）、或いは湿潤剤（例えば、ラウリル燐酸ナトリウム）等のような薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来の方法により、錠剤やカプセルなどの形態にすることができる。このような錠剤は、当業者により良く知られている方法でコートしてもよい。経口投与用の液状薬剤は、例えば溶液、シロップ、懸濁液等の形態をとってもよいし、乾燥させたものを使用前に水または他の適当な溶剤と混ぜ合わせるようにしてもかまわない。このような液状の薬剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、水素化した食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチン、アラビアゴム）、非水性溶剤（例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、分留した植物油）、および保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸）等の薬学的に許容される添加剤を用いて、従来の方法により製造することができる。これらの製剤は、バッファー塩、香味料、着色料、甘味料等を適宜含んでもよい。
　【００２９】
　経口投与用の薬剤は、有効な化合物の放出がコントロールできるよう適切に配合される。
　【００３０】
　舌下投与用とするためには、組成物を従来の方法により錠剤またはロゼンジの形態とすることができる。
　【００３１】
　タキキニン拮抗体は、巨丸剤注射または連続静脈内注入による非経口投与用に配合することができる。注射用の製剤は単位投与量形態とすることができ、例えば防腐剤と共にアンプルや多投与量容器に封入してもよい。このような組成物は油性または水性溶剤の懸濁液、溶液、またはエマルジョンとすることができ、また懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような配合剤を含有してもよい。或いは、使用前に、例えば無菌で発熱物質を含まない水のような適当な溶剤と混ぜ合わせられるよう、有効成分をパウダー状にしてもよい。
　【００３２】
　タキキニン拮抗体は、局所投与に適するよう軟膏、クリーム、ジェル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまた点滴剤（例えば、目、耳または鼻への点滴剤）の形態に配合することができる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤と適当な増粘剤および／またはゲル化剤とを用いて配合される。目に投与するための軟膏は、滅菌した成分を用いて無菌状態で製造する。
　【００３３】
　ローションは水性または油性の基剤を用いて配合され、通常一種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤も含有する。点滴剤は水性または非水性の基剤を用いて配合され、一種またはそれ以上の分散剤、安定化剤、溶解剤または懸濁剤も含有する。これらは防腐剤を含んでもよい。
　【００３４】
　タキキニン拮抗体は、カカオバターまたはその他のグリセリドのような従来からの座薬基剤を含む、座薬や浣腸薬のような直腸投与用の組成物としてもよい。
　【００３５】
　タキキニン拮抗体はデポー剤としてもよい。このような長期間にわたり作用する製剤は、皮下注入（例えば、皮下や筋肉内）または筋肉注射により投与することができる。このように本発明の化合物は、適当な高分子または疎水性物質（例えば許容されるオイルを用いたエマルジョン）またはイオン交換樹脂と共に配合したり、或いは、除々に溶解する塩のような貧溶誘導体とすることができる。
　【００３６】
　鼻腔内投与用には、適当に目盛った器具または単位投与器により投与出来るようタキキニン拮抗体を溶液の形態に配合するか、或いは適当な放出器を用いて投与できるよう適当なキャリアーを含む粉末とする。
　【００３７】
　適当な投与量の範囲は上記の特許明細書中にも記載されている。すなわち制吐剤として用いる場合の本発明の化合物の投与量は、タキキニン拮抗体が有効であると分かっている他の症状に適切な投与量と同じである。但し、患者の年齢や症状により投与量を変える必要がある。また適切な投与量は、最終的には担当する医師または獣医の判断に委ねられる。投与量は、投与経路および選択した化合物にも依存する。適当な投与量の範囲は、例えば一日当たり０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約４００ｍｇ／ｋｇ体重である。
　【００３８】
　タキキニン拮抗体は、所望ならば一種またはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することもでき、またいかなる経路での投与にも適するよう従来の方法で配合することができる。適切な投与量は当業者により容易に判断される。例えばタキキニン拮抗体は、メチルプレドニゾロンやデキサメタゾンのような全身性抗炎症性コルチコステロイド、或いはオンダンセトロン、グラニセトロンまたはメトクロプラマイドのような５ＨＴ３拮抗体と組み合わせて投与してもよい。
　【００３９】
　本発明は、また、Ｐ物質およびその他のニューロキニンを含むタキキニンに対して効力のある特定の拮抗体である新規化合物に関する。
　【００４０】
　タキキニン拮抗体に関する技術についてはすでに述べた通りである。例えば、キヌクリジン誘導体に関するＷＯ９０／０５７２９、およびＥＰ０４３６３３４が参照されてよい。
　【００４１】
　従って、更に別の態様によれば、本発明は下記の式（Ｉ）により表される２，２，１−アザビシクロヘプタン誘導体およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
　【化２３】
（ここで、Ｒは下記のＡ環
　【化２４】
または２−ピリジニルまたは２−ピリジニル−Ｎ−オキシドを表し、Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびＳ（０）ｎＣ１−４アルキル基から選ばれ、Ｒ２およびＲ３は、同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびシアノ基からそれぞれ独立して選ばれ、ｎは０、１または２を表す。）
　【００４２】
　一般式（Ｉ）により表される化合物の薬学的に許容される塩で適当なものは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキルまたはアリールスルホネート（例：メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩およびマレイン酸塩のような薬学的に許容される有機または無機酸と共に形成される酸付加塩である。
　【００４３】
　シュウ酸のような他の酸は、それ自身は薬学的には許容されるものではなくとも、式（Ｉ）により表される化合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る過程における中間体の製造に用いることができる。
　【００４４】
　溶媒和物は、例えば水和物であってよい。
　【００４５】
　当業者には容易に判断されることであるが、式（Ｉ）の化合物は少なくとも三つのキラル中心（式（Ｉ）中＊で示した）をもつので、四組の光学異性体（例えば鏡像異性体）およびラセミ混合物のようなそれらの混合物の形態で存在する。
　【００４６】
　式（Ｉ）の化合物は、式（ａ）および（ｂ）で表されるシス異性体であってもよいし、式（ｃ）および（ｄ）で表されるトランス異性体であってよいし、或いはそれらの混合物であってもよい。
　【００４７】
　式（ａ）から（ｄ）て表されるすべての異性体は、二つの鏡像異性体のうちの一つとして、またはラセミ混合物を含むそれらの異性体混合物として存在できる。式（Ｉ）の化合物のこのようなすべての異性体、およびラセミ混合物のようなそれらの異性体混合物は本発明の範囲に含まれる。
　【化２５】
　【００４８】
　式（Ｉ）の化合物はシス異性体（例えば式（ａ）および（ｂ）で表されるような）の形であるものが好ましい。
　【００４９】
　一般式（Ｉ）におけるＣ１−４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、プロポ−２−イル、ブチル、ブト−２−イルまたは２−メチルプロポ−２−イルのような直鎖または枝分かれ鎖アルキル基である。Ｃ１−４アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロポ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたは２−メチルプロポ−２−オキシのような直鎖または枝分かれ鎖アルコキシ基である。
　【００５０】
　一般式（Ｉ）におけるハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子である。
　【００５１】
　ＲがＡ環を表す場合、このフェニル環の３位、４位、５位または６位のいずれかに（例えば、３位および５位に）Ｒ２およびＲ３が結合されていてよい。
　【００５２】
　式（Ｉ）により表される化合物のうち好ましいものは、ＲがＡ環を表し、Ｒ１がＣ１−４アルコキシ（例えばメトキシ）基またはＳ（０）ｎＣ１−４アルキル基を表し、好ましくはｎが０または１（例えばＳＯＭｅまたはＳＭｅ）であるものである。Ｒ１がＣ１−４アルコキシ（例えばメトキシ）を表すものがより好ましい。
　【００５３】
　他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＲがＡ環を表し、Ｒ２および／またはＲ３が水素またはハロゲン（例えばフッ素）原子またはシアノ基を表すものである。Ｒ２および／またはＲ３が水素またはハロゲン（例えばフッ素）原子を表すものがより好ましい。
　【００５４】
　また別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＲがＡ環を表し、Ｒ２およびＲ３のうち一つが水素を表し、もう一つが好ましくはフェニル環の５位にあって、水素原子またはハロゲン（例えばフッ素）原子を表すものである。
　【００５５】
　更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＲがＡ環を表し、Ｒ１がＣ１−４アルコキシ（例えばメトキシ）基またはＳ（０）ｎＣ１−４アルキル基を表し、好ましくはｎが０または１（例えばＳＯＭｅまたはＳＭｅ）であり、Ｒ２およびＲ３のうち一つが水素を表し、もう一つが水素原子またはハロゲン（例えばフッ素）原子を表すものである。
　【００５６】
　本発明の式（Ｉ）により表される化合物のうち好ましいものは、（エキソ，エキソ）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン；（エキソ，エキソ）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン；（エンド，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン；（エンド，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン；（エンド，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔２−ピリジルメチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン；（エンド，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔（２−メチルチオフェニル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン、およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
　【００５７】
　式（Ｉ）により表される化合物は、試験管中および生物体内におけるＰ物質およびその他のニューロキニンを含むタキキニンの拮抗体であり、従ってＰ物質およびその他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療に有効である。
　【００５８】
　特に式（Ｉ）の化合物はＮＫ１受容体拮抗作用をもつ。この作用は、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，７，８５５−８６４（１９８６）に記載されているうさぎの大脳皮質膜を用いるＤａｍ，Ｖ．およびＱｕｉｒｉｏｎ，Ｒ．の方法により、うさぎの皮質中の３Ｈ−Ｐ物質を置き換える能力を試験管中で測定することにより、またＴａｃｈｙｋｉｎｉｎＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｈａｋａｎｓｏｎ，Ｒ．ａｎｄＳｕｎｄｌｅｒ，Ｆ．（Ｅｄｓ．）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，（１９８５）ｐｐ．３０５−３１２に記載されているＢｒｏｗｎ，Ｊ．Ｒ．らの方法によるうさぎの胸郭大動脈の機能の研究により示される。
　【００５９】
　式（Ｉ）の化合物が生体内でＰ物質拮抗作用を示すことが、例えば、麻酔を施したモルモットにＰ物質であるメチルエステルにより惹起される気管支収縮が、拮抗体の静脈内投与により拮抗されることがＮｕｅｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９，１２７−１３５（１９９１）に記載のＨａｇａｎらの方法により示されることから分かる。
　【００６０】
　式（Ｉ）の化合物が鎮痛作用をもつことが、例えば、酢酸によりネズミに惹起された腹腔収縮を抑制することがＢｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３２，２９５−３１０（１９６８）に記載のＣｏｌｌｉｅｒらの方法により示されることから分かる。
　【００６１】
　また式（Ｉ）の化合物が抗炎症作用をもつことが、例えば、ＮＫ１受容体作用物質であるＧＲ７３６３２と血管拡張剤である神経ペプチドＣＧＲＰとを組み合わせて足底投与することにより惹起される足の浮腫を抑制することが、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０２，３６０（１９９１）に記載のＢｅｒｅｓｆｏｒｄ，Ｉ．Ｊ．Ｍ．らの方法により示されることから分かる。
　【００６２】
　式（Ｉ）の化合物が抗精神病作用をもつことが、例えば、ＮＫ１受容体作用物質であるＧＲ７３６３２を大脳内心室注射することによりネズミに惹起される運動機能こう進に対する拮抗作用が、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０２，７３（１９９１）に記載のＥｌｌｉｏｔｔ，Ｐ．Ｊ．らの方法により示されることから分かる。
　【００６３】
　式（Ｉ）の化合物が制吐作用をもつことが、例えば、シスプラチンによりフェレットに惹起される嘔吐が、前記の試験方法により抑制されることから分かる。従って、式（Ｉ）の化合物は鎮痛剤として有用である。特に、術後の痛みのような外傷による痛み、生理痛、偏頭痛や群発性頭痛のような頭痛、および胃腸の痛みの治療に有効である。
　【００６４】
　また式（Ｉ）の化合物は抗炎症剤として有用である。特に、喘息、感冒、慢性気管支炎およびリュウマチ性関節炎における炎症；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸炎および非ステロイド抗炎症薬により惹起された損傷のような胃腸管の炎症；ヘルペスや湿疹のような皮膚の炎症；膀胱炎や切迫尿失禁のような膀胱の炎症；および目や歯の炎症の治療に有効である。
　【００６５】
　更に、式（Ｉ）の化合物はアレルギー性疾患の治療に有用である。特に蕁麻疹のような皮膚のアレルギー性疾患、および鼻炎のような気道のアレルギー性疾患の治療に有用である。
　【００６６】
　式（Ｉ）の化合物は中枢神経障害の治療にも有効である。特に、精神分裂病、そう病、痴呆、或いはアルツハイマー病のような他の認識障害のような精神病；不安；ＡＤＩＳ性の痴呆；糖尿病性の神経病；多発性硬化症；鬱病；パーキンソン病；および薬剤依存や濫用の治療に有効であり、また筋弛緩剤および鎮痙薬としても作用する。
　【００６７】
　式（Ｉ）の化合物は、前に定義した嘔吐の治療にも有用である。式（Ｉ）の化合物は、嘔吐がどのように惹起されたものであっても、その治療に有効である。例えば、嘔吐は前に述べた嘔吐原因物質により惹起されるものであってよい。式（Ｉ）の化合物は、炎症性腸炎症候群のような胃腸病；乾せん、掻よう症および日焼けのような皮膚炎；アンギーナ、血管性頭痛およびレイノード病のような血管痙攣症；クモ膜下出血をまねく脳血管痙攣のような脳貧血；硬皮症およびエオジン好性肝蛭症のような繊維組織増殖症および膠原病；紅斑性狼そうのような免疫増進または抑制に関係する疾患、および繊維組織炎のようなリューマチ性の疾患；および咳の治療にも有効である。
　【００６８】
　従って、本発明は治療用、特にヒト用の医薬品に用いられる式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。本発明の他の態様によれば、Ｐ物質およびその他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療用薬剤の製造に使用される式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物が提供される。
　【００６９】
　本発明の更に他の態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容される塩を有効量投与することからなる、ヒトを含む哺乳類の治療方法、特にＰ物質およびその他のニューロキニンを含むタキキニンに媒介される症状の治療方法が提供される。
　【００７０】
　ここで治療とは、既に確立された症候の軽減のみならず、その予防をも含む。式（Ｉ）で表される化合物はそのままで投与することもできるが、有効成分を医薬製剤とすることが好ましい。したがって、本発明は、少なくとも一種類の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、投与経路に適するように配合された医薬組成物も提供する。このような医薬組成物は、医薬品、特にヒト用の医薬品の使用に採用される形態を取ることが好ましく、一種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリアーまたは賦形剤を用いて従来の方法により配合することができる。
　【００７１】
　このように式（Ｉ）の化合物は、経口、舌下、非経口、局所（目および鼻）、デポーまたは直腸投与用に配合することもできるし、或いは吸入または吹送（口または鼻を通しての）による投与に適するような形態に配合することもできる。適当な医薬組成物は前記の通りである。
　【００７２】
　式（Ｉ）の化合物の適当と考えられる投与量は、一日当たり０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約４００ｍｇ／ｋｇ体重である。但し、患者の年齢や症状により投与量を変える必要がある。また適切な投与量は、最終的には担当する医師または獣医の判断に委ねられる。投与量は投与経路および選択した化合物にも依存する。
　【００７３】
　式（Ｉ）の化合物は、所望ならば、一種またはそれ以上の他の治療剤と共に投与することもでき、またいかなる経路での投与にも適するよう従来の方法で配合することができる。適切な投与量は当業者により容易に判断される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、メチルプレドニゾロンやデキサメタゾンのような全身性抗炎症性コルチコステロイド、或いはオンダンセトロン、グラニセトロンまたはメトクロプラマイドのような５ＨＴ３拮抗体と共に投与してもよい。
　【００７４】
　式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、以下に概略を記した一般的な方法により得ることができる。以下の記述において特にことわりのない限り、基Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物についての前記の定義の通りである。
　【００７５】
　第一の一般的方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物：
　【化２６】
と式（ＩＩＩ）で表される置換メチルアミン：ＮＨ２ＣＨ２−Ｒ（ＩＩＩ）とを反応させて中間体であるイミンを形成し、必要ならばこのイミンを単離し、その後水素化ホウ素、水素化アルミニウム、または金属水素化物錯体（例えば水素化リチウムアルミニウムやホウ水素化ナトリウム）のような金属水素化物、或いは硫化ボランメチル、９−ボロビシクロノナン（９−ＢＢＮ）、トリエチルシラン、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム、シアノボロハイドライドナトリウムのような有機金属錯体などの適当な金属還元剤を用いて、イミンを還元することにより得られる。或いは、例えばプラチナ触媒を用い、エタノールのような適当な溶媒中で触媒水素化してもよい。
　【００７６】
　濃縮反応は、アルコール（例：メタノール）、芳香族炭化水素（例：ベンゼン、トルエン、キシレン）または塩素化炭化水素（例：ジクロロメタン、ジクロロエタン）のような適当な溶媒中で、室温から反応混合物の還流温度の温度範囲内でおこなうのが便利である。またこの反応は、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸のような適当な酸性還元剤および／またはモレキュラーシーブのような脱水剤の存在下でおこなうのが好ましい。
　【００７７】
　還元反応は、アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ベンゼン；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；およびエタノールのようなアルコール類などの適当な溶媒中で、０℃から反応混合物の還流温度の温度範囲内でおこなうのが便利である。方法（Ａ）は、シアノボロハイドライドナトリウムの存在下で濃縮反応をおこなう場合には、中間体イミンを形成することなしに一つのステップとすることができる。従ってこの場合には還元をおこなう必要がない。
　【００７８】
　他の一般的な方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物：
　【化２７】
と式（Ｖ）で表される化合物：ＯＨＣ−Ｒ（Ｖ）とを反応させて中間体であるイミンを形成し、必要ならばこのイミンを単離し、その後還元することにより得られる。濃縮および還元のステップは、方法（Ａ）に記したのと同じ条件下でおこなう。
　【００７９】
　方法（Ｂ）は、方法（Ａ）に記したような一つのステップとすることもできる。
　【００８０】
　式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）で表される化合物：
　【化２８】
と臭化フェニルマグネシウムとをグリニヤー反応させることにより得られる。この反応は、エーテル（例：テトラヒドロフラン）のような適当な溶媒中、−１０から２５℃の温度範囲で、必要に応じて例えばチオフェノール銅等のＣｕ（Ｉ）イオン源のような１，４付加促進剤の存在下でおこなうのが便利である。
　【００８１】
　式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）で表される化合物：
　【化２９】
とベンズアルデヒドとを、適当な濃縮条件下で反応させることにより得られる。例えば、アルコール（例：エタノール）のような適当な溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、高温、例えば反応混合物の還流温度で反応させるのが便利である。
　【００８２】
　式（ＶＩＩ）のケトンは公知である（ＬＪＳｔｒｅｅｔｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３，２６９０）。式（ＩＶ）のアミンは、シアノボロハイドライドナトリウムの存在下、式（ＩＩ）のケトンを酢酸アンモニウムにより還元的アミノ化することにより得られる。或いは、式（ＩＩ）のケトンを塩酸ヒドロキシルアミンのような適当なオキシム化剤と反応させて対応するオキシムを生成し、次にこのオキシムを水素化リチウムアルミニウムのような適当な還元剤を用いて還元するか、または例えばパラジウムを触媒として用いて触媒水素化することにより式（ＩＶ）のアミンを得ることができる。
　【００８３】
　式（ＩＶ）のアミンは、式（ＶＩＩＩ）で表されるＮ−ベンジル類似体：
　【化３０】
（ここで、Ａｒはｐ−メトキシフェニルのような置換されていてもよいフェニル環を表す）のベンジル置換基を除去することにより得られる。例えば、Ａｒがｐ−メトキシフェニルを表す場合は、臭化水素酸によりベンジル置換基を除去することことができ、またＡｒが未置換の場合は、例えばパラジウムを触媒として用いる触媒水素化反応によりベンジル置換基を除去することができる。
　【００８４】
　式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）のケトンを上記の方法（Ａ）と同じ条件下でＮＨ２−ＣＨ２Ａｒ（Ａｒは上記と同じ）と反応させることにより得られる。
　【００８５】
　式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）で表される中間体は新規化合物であり、従ってそれらは本発明の別の特徴となる。
　【００８６】
　式（Ｉ）の化合物を例えば薬学的に許容される塩として単離する必要がある場合は、遊離塩基の状態にある式（Ｉ）の化合物を、アルコール（例：エタノール、メタノール）、エステル（例：エチルエステル）またはエーテル（例：テトラヒドロフラン）のような適当な溶媒中で、適切な量の適当な酸と反応させればよい。
　【００８７】
　薬学的に許容される塩は、他の薬学的に許容される塩を含む式（Ｉ）の化合物の他の塩からも従来の方法により得ることができる。
　【００８８】
　式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒から結晶化するか、または溶媒を蒸発させて対応する溶媒和物を生成することにより、溶媒分子と会合させて容易に単離することができる。
　【００８９】
　一般式（Ｉ）で表される化合物の特定な鏡像異性体が必要な場合、この異性体は例えば、式（Ｉ）の化合物の対応する鏡像異性体の混合物を従来の方法に従って分割することにより得ることができる。
　【００９０】
　例えば、適切な光学的に活性な酸と一般式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体混合物を用いて塩を形成することができる。得られる異性体塩の混合物を、例えば分別結晶により分離してジアステレオマー塩とし、この塩を所望の遊離塩基に転化することによって一般式（Ｉ）の化合物の所望の鏡像異性体を単離できる。或いは、一般式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体は、本明細書中に記載されている一般的方法のいずれかにより、適当な光学的に活性な中間体から合成することもできる。
　【００９１】
　一般式（Ｉ）の化合物の特定のジアステレオマーは、従来の方法、例えば、適当な不斉出発物質を用いて、本明細書中に記載されている一般的な方法のいずれかにより合成するか、または一般式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を転化して塩のような適当なジアステレオマー誘導体とし、それをクロマトグラフィーまたは分別結晶のような従来の方法により分離することにより得ることができる。或いは、誘導体とすることなしにジアステレオマーを分離することもできる。
　【００９２】
　標準的な分割方法は、「炭素化合物の立体化学」（”ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ（ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ，１９６２））や「分割剤一覧」（”ＴａｂｌｅｓｏｆＲｅｓｏｌｖｉｎｇＡｇｅｎｔｓ”ｂｙＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）等に記載されている。上記のさまざまな一般的な方法は、必要とする化合物を順をおって生成する途中のいずれかの段階で所望の基を導入するのに役立つ。またこれらの一般的な方法は、このような多段階プロセスにおいて、さまざまに組み合わせることができる。勿論、多段階プロセスにおける反応の順序は、反応条件が最終生成物の分子中に存在させたい基に影響しないように決めることができる。
　【００９３】
〔実施例〕
　本発明を、以下の「中間体」および「実施例」により更に詳しく説明する。但し本発明はこれらの「中間体」および「実施例」に限定されるものではない。温度の単位はすべて「℃」である。薄層クロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）にはシリカを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）にはシリカ（Ｍｅｒｃｋ９３８５）を、またショートパスクロマトグラフィー（ＳＰＣ）にはシリカ（Ｍｅｒｃｋ７７２９）を用いた。また以下の略語を用いた。エーテル：ジエチルエーテル；系Ａ：酢酸エチル／メタノール／アンモニア；系Ｂ：石油エーテル／酢酸エチル／メタノール／アンモニア。
　【００９４】
中間体１２−（フェニルメチレン）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン
　１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（２．６５ｇ）、ベンズアルデヒド（３．６４ｍｌ）および水酸化ナトリウム（１．１５ｇ）とからなる混合物をエタノール（２５ｍｌ）中に入れ、還流下４０分間加熱した。冷却後、真空中で溶媒を除去し、残差をジクロロメタン（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）とに分配した。水性層はジクロロメタン（２ｘ３００ｍｌ）で更に抽出した。有機性抽出物を合わせて食塩水（１００ｍｌ）で溶媒層洗浄をおこない、乾燥させた後真空中で濃縮してオレンジ色の油状物（５．８４ｇ）を得た。この油状物をＦＣＣにかけ、ガソリン／酢酸エチル（６：１から３：１）を用いて勾配溶離して精製し、標題の化合物を黄色の固体（３．８０ｇ）として得た。ｍ．ｐ．６１−６３°。ＴＬＣ（ガソリン／酢酸エチル、３：１）Ｒｆ０．３９
　【００９５】
中間体２（エンド）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（Ｉ）および（エキソ）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプダン−３−オン（ＩＩ）
　臭化フェニルマグネシウム（テトラヒドロフラン１Ｍ溶液、３７．８４ｍｌ）を、チオフェノキシド銅（６５７ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を氷浴中で冷却したものに滴下した。この混合物を１０分間攪拌した後、２−（フェニルメチレン）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（３．７７ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を少しずつ加え、２時間かけて室温に温めた。これに飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）をゆっくり加え、２０分間攪拌して反応させた。次に、飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）とエーテル（１５０ｍｌ）とを加え、エーテル層を分離した。水性層をエ−テル（２ｘ１５０ｍｌ）で更に抽出した。また有機性抽出物を合わせて食塩水（２ｘ５０ｍｌ）で溶媒層洗浄をおこない、乾燥させた後真空中で濃縮してオレンジ色の油状物（７．３６ｇ）を得た。この油状物をＦＣＣにかけ、系Ｂ（３０：７０：０．５：０．１）と系Ａ（１００：０．５：０．１）で溶離して精製し、異性体Ｉを白色の固体（２．３８ｇ）として、また異性体ＩＩを薄黄色の固体（７５２ｍｇ）として得た。ＴＬＣ（系Ａ、１００：２：０．１）Ｒｆ０．３０異性体ＩＲｆ０．６１異性体ＩＩ
　【００９６】
実施例１（エキソ，エキソ）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン
　（エキソ）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（５０ｍｇ）の乾燥トルエン（１５ｍｌ）溶液に、２−メトキシベンジルアミン（０．０３５ｍｌ）およびパラトルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を添加した。この混合物をディーン−ストーク水分離器中で還流させながら２２時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残差を乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した。９−ボラビシクロノナンのテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、０．７２ｍｌ）を加え、窒素ガス気流中で５時間攪拌した。９−ボラビシクロノナン溶液（０．７２ｍｌ）を更に加え、２０時間攪拌を続けた。２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加えて４０分間攪拌した後、有機溶媒を真空中で除去し、残差を酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて食塩水（１０ｍｌ）で溶媒層洗浄をこない、乾燥させた後真空中で濃縮して黄色の油状物（２４２ｍｇ）を得た。この油状物をＳＰＣにかけ、系Ａ（１００：４：０．５）で溶離して精製し、標題の化合物を薄黄色の固体（３５ｍｇ）として得た。ｍ．ｐ．１４２−１４４°ＴＬＣ（系Ａ、１００：１０：０．５）Ｒｆ０．３８
　【００９７】
実施例２（エンド，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン塩酸塩
　（エンド）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（５００ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、２−メトキシベンジルアミン（２．７ｍｍｏｌ）および活性化した４Ａモレキュラーシーブを添加した。この反応混合物を窒素中、室温で２１時間攪拌した。パラトルエンスルホン酸（５０ｍｇ）を添加して４時間攪拌を続けた後、エタノール（５０ｍｌ）を、次にホウ水素化ナトリウム（３４１ｍｇ）を加えた。反応混合物を４８時間攪拌押したあと濾過し、濾液に水（５ｍｌ）を加えた。真空中で有機溶媒を除去し、残差に水（３００ｍｌ）を加えてジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させた後真空中で溶媒を除去して黄色の固体（１．０ｇ）を得た。この固体をＳＰＣにかけ、系Ａ（１００：１０：０．５）で溶離して精製し、白色の泡状物（１１２ｍｇ）を得た。これを塩酸塩に転化して、標題の化合物を白色の固体（１３．２ｍｇ）として得た。ｍ．ｐ．１７４−１７６°ＴＬＣ（系Ａ、１００：１０：０．５）Ｒｆ０．２８
　【００９８】
実施例３（エキソ，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン二塩酸塩
　（エキソ，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（５００ｍｇ）、４−トルエンスルホン酸（７０．０ｍｇ）および５−フルオロ−２−メトキシベンジルアミン（４２０ｍｇ）からなる混合物を無水トルエン（２０ｍｌ）中に入れ、ディーン−ストーク水分離器中で攪拌下還流させながら１８時間加熱した。室温に冷却しながら真空中で溶媒を蒸発させ、残差を無水テトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解して０°に冷却した。９−ボラビシクロノナンのテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、７．２ｍｌ）を加えて室温で４８時間攪拌を続けた。真空中で溶媒を蒸発させ、残差を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて食塩水（１ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた後真空中で濃縮して黄色の油状物を得た。この油状物をシリカ（ＭｅｒｃｋＨＦ２５４）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルとメタノール（ＮＨ３を５％含有）との混合液（９５：５）で溶離して精製し、二つの分画を得た。これらの分画をエーテル性の塩化水素で処理して標題の化合物（１６０ｍｇ）を白色の固体として得た。ｍ．ｐ．１６２−１６４°ＴＬＣ（５％メタノール／アンモニア：酢酸エチル、５：９５）Ｒｆ０．２（５）同様にして次の化合物を得た。
　【００９９】
実施例４（エキソ，エキソ）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン二塩酸塩
　標題の化合物（１００ｍｇ）を白色の固体として得た。ｍ．ｐ．１６８−１７０°ＴＬＣ（５％メタノール／アンモニア：酢酸エチル、５：９５）Ｒｆ０．２（０）
　【０１００】
実施例５（エンド，エンド）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔２−ピリジルメチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン塩酸塩
　（エンド）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（２５０ｍｇ）と２−アミノメチルピリジン（１０２μｌ）とをジクロロエタン（２０ｍｌ）に溶解して得た溶液に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（２８６ｍｇ）を、次に酢酸（５７μｌ）を加えて４８時間攪拌して反応させた。この反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈してから、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で順に洗浄した。有機溶液を乾燥させた後、蒸発乾燥させてガム状物質を得た。これをＦＣＣにかけ、系Ａ（７５：２５：１）で溶離してガム状物質（１７０ｍｇ）を得た。これをメタノール性塩酸で処理して塩酸塩とし、標題の化合物（１９６ｍｇ）を白色の固体として得た。ｍ．ｐ．１７０−１７２°（分解）ｔ．ｌ．ｃ．（系Ａ、７５：２５：１）Ｒｆ０．３４
　【０１０１】
実施例６エンド，エンド−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔（２−メチルチオフェニル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン塩酸塩
　（エンド）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン（１００ｍｇ）、２−メチルチオベンジルアミン（８３ｍｇ）、パラトルエンスルホン酸（２０５ｍｇ）および４Ａモレキュラーシーブ（２ｇ）からなる混合物をメタノール（１０ｍｌ）中に入れて３時間攪拌した。これにシアノボロハイドライドナトリウム（１１３ｍｇ）を加えて４８時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残差を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）とに分配し、有機層を水（２ｘ５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた後真空中で濃縮して黄色の油状物を得た。これをＦＣＣにかけ、系Ａ（１００：１０：０．５）で溶離してガム状物質（３９ｍｇ）を得た。これをメタノール性塩酸で処理して塩酸塩とし、標題の化合物（４４ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。ｍ．ｐ．１６８−１７０°（分解）ｔ．ｌ．ｃ．（系Ａ、１００：１０：１）Ｒｆ０．５８
　【０１０２】
生物学的データ
　試験化合物（±）シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジンの制吐作用を、シスプラチンによりフェレットに惹起される嘔吐を抑制する能力により示した。この嘔吐のモデルでは、シスプラチン（２００ｍｇ／ｍ２ｉ．ｐ．）を投与してから約１時間後にむかつきと嘔吐が起きた。シスプラチンに反応して最初にむかつきが生じた時に試験化合物を投与した（例えば、ｉ．ｐ．、ｐ．ｏ．、ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．、ｉ．ｃ．ｖ．）。また嘔吐に対する試験化合物の効果は、適当な対照物質（例えば水）との比較により決定した。試験化合物は、その投与量を３ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．としたときに制吐作用を示した。上記の試験化合物（３ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）は、嘔吐の原因物質であるシクロフォスファミド（２００ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）、モルヒネ（０．５ｍｇ／ｋｇｓ．ｃ）、吐根（２ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ）および硫酸銅を同時に投与した場合にも、制吐作用を示した。試験化合物シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジンの（２Ｓ，３Ｓ）鏡像異性体は、投与量を３ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．としたときに、シスプラチンによりフェレットに惹起された嘔吐を抑制した。上記試験化合物の（２Ｒ，３Ｒ）鏡像異性体は、ＮＫ１受容体拮抗体としては（２Ｓ，３Ｓ）鏡像異性体に比べて１／１０００の効力しかなく、上記の嘔吐試験では不活性であった。式（Ｉ）で表される化合物（エキソ，エキソ）−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−〔（２−メトキシフェニル）メチル〕−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−アミン（実施例１）も、投与量を５ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．としたときに、シスプラチンによりフェレットに惹起された嘔吐を抑制した。試験化合物Ｎ−〔Ｎ１−〔Ｌ−ビログルタミル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−チロシル〕−４−メチル−１−オキソ−２Ｓ−（６−オキソ−５Ｓ−１，７−ジアザスピロ〔４．４〕ノナン−７−イル）ペンチル〕−Ｌ−トリプトファナミドもまた投与量１０μｇｉ．ｃ．ｖ．のシスプラチンによりフェレットに惹起される嘔吐を抑制した。上記のインビボ実験の間、タキキニン拮抗体化合物の投与による明らかな副作用または中毒効果はみられなかった。