(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
工程Ａ：式（１）
0006459852.tif 000006
〔式中、ｎは０から５の整数のいずれかを表し、Ｘはハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、シアノ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表す。〕
で示される化合物と炭素数１〜６の金属アルカンチオラートとを、２−メトキシエタノール中で反応させる工程、
工程Ｂ：工程Ａで得られた反応混合物に水と炭素数５〜８の炭化水素溶媒とを加えて分液して有機溶媒層を取り出す工程、
工程Ｃ：工程Ｂで得られた有機溶媒層より溶媒を留去させてビス（アルキルチオメチル）エーテルを得る工程、および、
工程Ｄ：工程Ｃで得られたビス（アルキルチオメチル）エーテルと、２−シアノエタノールとハロゲン化剤とを、エーテル系溶媒中にて反応させる工程；
を含む式（３）
0006459852.tif 000007
〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。〕
で示されるエーテル化合物の製造方法。
【請求項２】
式（１）で示される化合物がビス（２，４，６−トリクロロフェノキシメチル〕エーテルである、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
炭素数５〜８の炭化水素溶媒がヘキサンまたはヘプタンである、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
金属アルカンチオラートがナトリウムメタンチオラートである、請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
【請求項５】
工程Ｄにおけるエーテル系溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１〜４のいずれか記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の式（３）で示されるエーテル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（３）
0006459852.tif 000002
〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。〕
で示されるエーテル化合物は、ヌクレオチドのホスホロアミダイトの製造に有用である。
式（３）で示されるエーテル化合物は、ビス（クロロメチル）エーテルから製造することができる（特許文献１参照）。しかし、ビス（クロロメチル）エーテルは非常に反応性の高い化合物であり、工業的に使用するのは容易ではない。
α，α’−二置換ジメチルエーテルを製造する方法として、ビス（クロロメチル）エーテルの替わりにビス（アリールオキシメチル）エーテルを用いる方法も報告されている。（特許文献２および特許文献３参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２０１３／０２７８４３号
【特許文献２】米国特許第３，９５４，８７８号
【特許文献３】特開平０４−０３６２６９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、式（３）で示されるエーテル化合物を製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、式（３）で示されるエーテル化合物を製造する方法について検討した結果、下記に示す方法を見出し、本発明に至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］  工程Ａ：式（１）
0006459852.tif 000003
〔式中、ｎは０から５の整数のいずれかを表し、Ｘはハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、シアノ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表す。〕
で示される化合物と炭素数１〜６の金属アルカンチオラートとを、２−メトキシエタノール中で反応させる工程、
工程Ｂ：工程Ａで得られた反応混合物に水と炭素数５〜８の炭化水素溶媒とを加えて分液して有機溶媒層を取り出す工程、
工程Ｃ：工程Ｂで得られた有機溶媒層より溶媒を留去させてビス（アルキルチオメチル）エーテルを得る工程、および、
工程Ｄ：工程Ｃで得られたビス（アルキルチオメチル）エーテルと、２−シアノエタノールとハロゲン化剤とを、エーテル系溶媒中にて反応させる工程；
を含む式（３）
0006459852.tif 000004
〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。〕
で示されるエーテル化合物の製造方法。
［２］  式（１）で示される化合物がビス（２，４，６−トリクロロフェノキシメチル〕エーテルである、［１］記載の製造方法。
［３］  炭素数５〜８の炭化水素溶媒がヘキサンまたはヘプタンである、［１］または［２］記載の製造方法。
［４］  金属アルカンチオラートがナトリウムメタンチオラートである、［１］〜［３］のいずれか記載の製造方法。
［５］  工程Ｄにおけるエーテル系溶媒がテトラヒドロフランである、［１］〜［４］のいずれか記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、式（３）で示されるエーテル化合物（以下、本エーテル化合物とも記す）を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００８】
まず工程Ａについて説明する。
式（１）で示される化合物としては、例えば
ビス（フェノキシメチル）エーテル、ビス（４−クロロフェノキシメチル）エーテル、ビス（４−ニトロフェノキシメチル）エーテル、ビス（４−シアノフェノキシメチル）エーテル、ビス（２，４−ジクロロフェノキシメチル）エーテル、ビス（２，４，６−トリクロロフェノキシメチル）エーテル、ビス（２，３，６−トリクロロフェノキシメチル）エーテル、ビス（２，３，５，６−テトラクロロフェノキシメチル）エーテル、ビス（２，３，４，６−テトラクロロフェノキシメチル）エーテル、ビス（２，３，４，５，６−ペンタクロロフェノキシメチル）エーテル、ビス（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシメチル）エーテル、ビス（２，６−ジクロロ−４−シアノフェノキシメチル）エーテル、ビス（２，４，６−トリブロモフェノキシメチル）エーテル、ビス（２，３，４，５，６−ペンタブロモフェノキシメチル）エーテル、ビス（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシメチル）エーテル、ビス（２，６−ジブロモ−４−シアノフェノキシメチル）エーテル、ビス（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシメチル）エーテルが挙げられる。
本発明においては、ビス（２，４，６−トリクロロフェノキシメチル）エーテルが好ましく用いられる。
【０００９】
炭素数１〜６の金属アルカンチオラートとしては、
ナトリウムメタンチオラート、ナトリウムエタンチオラート、リチウムメタンチオラート、およびカリウムメタンチオラート等が挙げられる。金属アルカンチオラートは市販品を入手可能であり、例えば、ナトリウムメタンチオラートと水との混合物（例えば５０％含水品）を使用してもよい。さらに、炭素数１〜６のアルカンチオールと金属（例えばＮａ、Ｋ）とを反応させるか、炭素数１〜６のアルカンチオールと金属水素化物（例えばＮａＨ、ＫＨ）とを反応させるか、または、炭素数１〜６のアルカンチオールと金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）とを反応させることにより、反応系内で調製してもよい。
本発明においては、ナトリウムメタンチオラート（ＮａＳＣＨ3）が好ましく用いられる。
【００１０】
工程Ａでは、２−メトキシエタノールが溶媒として用いられる。
炭素数１〜６の金属アルカンチオラートは、式（１）で示される化合物に対して、通常２〜４当量であり、好ましくは３当量である。
２−メトキシエタノールの量は、式（１）で示される化合物に対して、通常１〜２０重量倍であり、好ましくは５〜１０重量倍である。
工程Ａにおける反応温度は、９０〜１２０℃であり、好ましくは１００〜１０５℃である。反応時間は１〜２４時間で、好ましくは４〜６時間である。
反応の終了は例えば、反応混合物の一部をサンプリングし、ガスクロマトグラフィー（以下、ＧＣと記す）、薄層クロマトグラフィー（以下、ＴＬＣと記す）、液体クロマトグラフィー（以下、ＬＣと記す）等の分析法により確認することができる。
【００１１】
次いで、工程Ｂについて説明する。
炭素数５〜８の炭化水素溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の飽和鎖式炭化水素溶媒、シクロヘキサン、シクロオクタン等の飽和環式炭化水素溶媒が挙げられる。本発明においては、炭素数５〜８の飽和鎖式炭化水素溶媒が好ましく用いられ、ヘキサン又はヘプタンがより好ましく用いられる。
【００１２】
工程Ｂでは、水と炭素数５〜８の炭化水素溶媒とを、工程Ａで得られた反応混合物に、通常、撹拌しながら加え、さらに十分に撹拌を行った後に、静置し、水層と有機溶媒層とを分液する。
反応混合物に加える水の量は、工程Ａで使用された２−メトキシエタノールに対して、通常０．５〜１０重量倍であり、好ましくは１〜４重量倍である。また、反応混合物に加える水はアルカリまたは無機塩を含んでいてもよく、例えば１０％水酸化ナトリウム水溶液や塩化ナトリウム水溶液を用いてもよい。
反応混合物に加える炭化水素溶媒の量は、工程Ａで使用された２−メトキシエタノールに対して、通常１〜２０重量倍であり、好ましくは４〜１２重量倍である。
水および炭化水素溶媒は、通常１０〜８０℃で反応混合物に加えられ、続いて通常１０〜８０℃で撹拌される。水および炭化水素溶媒は反応混合物に別々に加えてもよく、同時に加えてもよい。
反応混合物は水層および有機溶媒層とに分離される。分液の際は、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液等）または無機酸（例えば、希塩酸等）を用いて、水層のｐＨを９〜１２の範囲に調整することが好ましい。
また、分液後、水層に炭化水素溶媒を加えて、さらに再抽出を行ってもよい。
【００１３】
工程Ｂにおいて、分液により得られた有機溶媒層を、水、食塩水またはｐＨ８〜１１のアルカリ水で洗浄してもよい。洗浄に用いる水は有機溶媒層に対して、通常１〜４重量倍である。
また、分液により得られた有機溶媒層を、必要により無水硫酸ナトリウムや無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤や、活性炭等の吸着剤を添加後、ろ別することにより、脱水または脱色処理してもよい。
【００１４】
次いで、工程Ｃについて説明する。
工程Ｃでは、工程Ｂで得られた有機溶媒層から溶媒を留去することにより、純度の高いビス（アルキルチオメチル）エーテルを得る。
溶媒を留去する際は、通常大気圧〜２ｋＰａ（＝１５ｍｍＨｇ）の圧力条件にて行うことが好ましく、濃縮時の液温は室温〜１００℃の範囲であることが好ましい。
工程Ｃにおいて留去された溶媒は、工程Ｂにおける抽出溶媒として再利用してもよい。
【００１５】
次いで、工程Ｄについて説明する。
ハロゲン化剤としては、例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のＮ−ハロゲン化スクシンイミド、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン等のＮ−ハロゲン化ヒダントイン、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンが挙げられる。工程Ｄでは、ハロゲン化剤としては、Ｎ−ハロゲン化スクシンイミドが好ましく、Ｎ−ヨードスクシンイミドが更に好ましい。
エーテル溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、およびジオキサンがあげられる。工程Ｄでは、テトラヒドロフランが好ましい。
工程Ｃで得られたビス（アルキルチオメチル）エーテルは、蒸留やカラムクロマトグラフィー等の特別な精製を行うことなく使用することができる。
工程Ｄでは、反応系中に酸またはその塩を存在させることが好ましい。該酸またはその塩は特に限定されないが、例えば、パーフルオロアルカンカルボン酸およびその塩、パーフルオロアルカンスルホン酸およびその塩、並びに、アルカンスルホン酸およびその塩からなる群より選ばれる酸またはその塩が選択される。塩としては、銅塩や銀塩も含まれる。本発明において、該酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸が特に好ましい。
工程Ｄにおける反応温度は、−８０℃〜０℃の範囲であり、好ましくは−５０℃〜−３０℃の範囲である。
２−シアノエタノールの量は、ビス（メチルチオメチル）エーテルに対して、通常０．５〜２．０当量であり、好ましくは０．８〜１．５当量である。ハロゲン化剤の量は、ビス（メチルチオメチル）エーテルに対して、通常０．５〜２．０当量である。
【００１６】
反応時間は１〜２４時間の範囲であり、好ましくは２〜６時間の範囲である。
反応の終了は例えば、反応混合物の一部をサンプリングし、ＧＣ、ＴＬＣ、ＬＣ等の分析法により確認することができる。
反応終了後は、反応混合物にトリエチルアミン等の塩基を反応混合物に加えて反応を停止させてもよい。反応混合物を水に加え、有機溶媒抽出、洗浄、濃縮等の通常の後処理操作に付すことにより、本エーテル化合物を含む残渣が得られる。当該残渣を、蒸留やカラムクロマトグラフィー等の精製操作に付し、高純度の本エーテル化合物を得ることができる。
【００１７】
式（１）で示される化合物は、例えば米国特許第４，０２１，４７５号や特開平４−２９０８４０号公報に記載された製造方法によって製造することができる。
式（１）で示される化合物は、下記に示す方法により製造される。
式（１）で示される化合物は、有機溶媒中、ビス（アセトキシメチル）エーテルと式（２）
0006459852.tif 000005
〔式中、ｎおよびＸは前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物とを金属触媒の存在下、反応させることにより製造することができる。
【００１８】
式（２）で示される化合物としては、例えばフェノール、４−クロロフェノール、４−ニトロフェノール、４−シアノフェノール、２，４−ジクロロフェノール、２，４，６−トリクロロフェノール、２，３，６−トリクロロフェノール、２，３，５，６−テトラクロロフェノール、２，３，４，６−テトラクロロフェノール、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェノール、２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノール、２，６−ジクロロ−４−シアノフェノール、２，４，６−トリブロモフェノール、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェノール、２，６−ジブロモ−４−シアノフェノール、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノールが挙げられる。
本発明においては、２，４，６−トリクロロフェノールが好ましく用いられる。
式（２）で示される化合物は、ビス（アセトキシメチル）エーテルに対して、通常２〜６当量である。
式（２）で示される化合物、ビス（アセトキシメチル）エーテル、金属触媒、及び有機溶媒の混合順序は特に限定されないが、ビス（アセトキシメチル）エーテルを最後に加える方法が好ましく用いられる。
この反応は減圧下で実施してもよい。
反応終了後、式（１）で示される化合物が金属触媒を含んだ状態で得られ、混合物のまま工程Ａに用いることができる。また、式（１）で示される化合物を熱濾過または有機溶媒に溶解後、濾過により金属触媒を除いてから工程Ａに用いることもできる。
【００１９】
有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、メシチレン、ジクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼンが挙げられる。
オルトジクロロベンゼンが好ましく用いられる。
金属触媒としては、例えば酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、酸化亜鉛が挙げられる。
【００２０】
ビス（アセトキシメチル）エーテルは１，３，５−トリオキサンと無水酢酸とを反応させ、蒸留精製を行うことにより得ることができる。蒸留精製を行わないクルードのビス（アセトキシメチル）エーテルも、式（１）で示される化合物の製造原料として用いることができる。
ビス（アセトキシメチル）エーテルは、１，３，５−トリオキサンと無水酢酸とを、過塩素酸水溶液の存在下で反応させることにより得てもよい。
【実施例】
【００２１】
以下、本発明について、実施例等を挙げてさらに具体的に説明する。
まず、本エーテル化合物の製造例を記載する。
【００２２】
製造例１−１（工程Ａ〜Ｃ）
５ｗｔ％のアルミナを含むビス（２，４，６−トリクロロフェノキシメチル）エーテル１００ｇ（純分９５．０ｇ）と５０％含水ナトリウムメタンチオラート９１．４ｇ（純分４５．７ｇ、３．０当量）を２−メトキシエタノール８００ｍｌに加え、窒素雰囲気下、１００−１０５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過後、ヘキサンと１０％ＮａＯＨ水溶液とを加え、撹拌し、静置後に分液を行った。得られた有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を常圧下に留去し、残渣としてビス（メチルチオメチル）エーテル（本化合物Ｙと記す）３２．２ｇを得た。
【００２３】
製造例１−２  （工程Ｄ）
本化合物Ｙ１１．３ｇ、２−シアノエタノール７．０ｇ（本化合物Ｙに対して、１．２当量）、およびモレキュラーシーブ４Ａ １１.３ｇをテトラヒドロフラン１７０ｍｌに加え、反応混合物を窒素雰囲気下で−５０℃〜−４５℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（本化合物Ｙに対して、０．０３当量）、およびＮ−ヨードスクシンイミド（本化合物Ｙに対して、１．２当量）を加え、同温度で３時間撹拌した。反応混合物を、予冷しておいた１０％チオ硫酸ナトリウムと５％炭酸水素ナトリウムとを含む水溶液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機溶媒層より有機溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）、本エーテル化合物６．７ｇを得た。
ビス〔（２，４，６−トリクロロフェニル）オキシメチル〕エーテル基準の収率  ５５％
【００２４】
製造例２−１
ビス（２，４，６−トリクロロフェノキシメチル）エーテル６４．５ｇと５０％含水ナトリウムメタンチオラート６２．１ｇ（純分３１．０ｇ、３．０当量）を２−メトキシエタノール８００ｍｌに加え、窒素雰囲気下、１００−１０５℃で４時間、反応混合物を撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンと１０％ＮａＯＨ水溶液とを加え、撹拌し、静置後に分液を行った。得られた有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を常圧下に留去し、残渣としてビス（メチルチオメチル）エーテル１６．２ｇを得た。
【００２５】
製造例２−２  （工程Ｄ）
製造例２−１で得られたビス（メチルチオメチル）エーテル、２−シアノエタノール、およびモレキュラーシーブ４Ａをテトラヒドロフランに加え、反応混合物を窒素雰囲気下−５０℃〜−４５℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸およびＮ−ヨードスクシンイミドを加え、続いて同温度で撹拌する。反応混合物を、予冷しておいた１０％チオ硫酸ナトリウムと５％炭酸水素ナトリウムとを含む水溶液に加えた後、酢酸エチルで抽出する。得られた有機溶媒層より有機溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）、本エーテル化合物を得る。
【００２６】
次いで、原料として用いたビス（２，４，６−トリクロロフェノキシメチル）エーテルの製造方法を記す。
【００２７】
参考製造例１
無水酢酸１７１５ｇと７０％過塩素酸水溶液８０ｍｇの混合物を窒素雰囲気下、６５℃まで加熱した。内温を１１０℃以下に保ちながら、１，３，５−トリオキサン７２１ｇを分割添加した。１，３，５−トリオキサンがすべて消費されるまで１１０℃で加熱し（２時間以上）、減圧下に分留を行い（８７〜９０℃、５〜６ｍｍＨｇ）、ビス（アセトキシメチル）エーテル１２２８ｇを得た。収率９９．７％。
【００２８】
参考製造例２
２，４，６−トリクロロフェノール５９２ｇとアルミナ（中性、２００〜３００メッシュ）２０ｇをオルトジクロロベンゼン９７２ｍｌに加え、１８５〜１９０℃まで加熱した。内温を１８５〜１９０℃に保ったまま、ビス（アセトキシメチル）エーテル１６２．０ｇを３時間かけて滴下し、さらに反応混合物を９時間撹拌した。反応混合物を１００〜１２０℃に冷却し、オルトジクロロベンゼンを減圧下に留去した。蒸留終了後、室温まで冷却し、メタノールを加え２時間撹拌した。固体を濾過し、メタノールで洗浄後、乾燥し５ｗｔ％のアルミナを含むビス（２，４，６−トリクロロフェノキシメチル）エーテル３７７gを得た。収率８１．９％（アルミナ分を除いて算出）。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明の製造方法により、ヌクレオチドのホスホロアミダイトの製造に有用である式（３）で示されるエーテル化合物を製造することができる。