(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、
【化１】
0006510549.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素若しくはフッ素原子またはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ２は、基-Ｘ−Ｙ−Ｒ３を表し；
Ｘ及びＹは各々互いに独立して、結合、酸素原子または基−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４、−ＮＲ４、
【化２】
0006510549.tif 000007
または−ＣＲ４Ｒ５−を表すが、Ｘ及びＹの両方が同時に結合を表すことはなく、かつ、Ｘ及びＹの両方がともに結合ではない場合、Ｘ及びＹの少なくとも一方は−ＣＲ４Ｒ５−を表し；
ｎは０、１または２であり；
各Ｒ４は互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を表し；
各Ｒ５は互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基または＝ＣＨ−を表し；
Ｒ３は、３〜１０員の飽和または不飽和の炭素環若しくは複素環式の環系を表し、かかる環系自体は、任意選択で、ハロゲン基、ヒドロキシル基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、アミノ基、−ＣＯＮ（Ｒ６）２基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル基、−［Ｏ］ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ７及び４〜６員の飽和または不飽和の複素環（任意選択で、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換される）から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
各Ｒ６は互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
ｐは０または１であり；
ｑは１、２、３または４であり；かつ
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、運動失調性障害の予防または治療用医薬組成物。
【請求項２】
運動失調性障害が脊髄小脳失調性障害またはフリードライヒ運動失調症である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（２−シクロヘキシルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（２−シクロプロピルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（２−シクロペンチルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−［２−（４−メトキシシクロヘキシル）エチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−｛２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−ベンジル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；４−［２−（５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］ベンゾニトリル；
６−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−（ジフルオロメトキシ）フェネチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−（ジフルオロメトキシ）フェネチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシピリダジン-３（２Ｈ）−オン；
６−（３−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）-４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（２−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−メチルベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−［２−（オキサン−４−イル）エチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］（メチル）アミノ｝−４−ヒドロキシ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（１−フェニルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；
６−｛２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；
６−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；
６−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；
６−｛２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；
６−｛２−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；
４−ヒドロキシ−６−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；
６−｛２−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；及び
６−｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
からなる群より選択される１種以上である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、４−ヒドロキシ−６−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、６−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、６−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
運動失調性障害の予防または治療で使用するための薬品の製造における、請求項１および３〜７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
請求項１および３〜７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、運動失調性障害のリスクを低減するための医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１および３〜７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体とともに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｄ−セリン、Ｄ−セリンエチルエステル、Ｄ−シクロセリン、アマンタジン、アマンタジン塩酸塩、ブスピロン、アセタゾラミド、トピラマート、ジバルプロエクスナトリウム、Ｌ−ドパ、プロプラノロール、プリミドン、クロナゼパム、レベチラセタム、カルバマゼピン、ガバペンチン、バクロフェン、オンダンセトロン、チザニジンまたはプラミペキソールをさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
運動失調性障害の予防または治療で使用するための薬品の製造における、請求項１および３〜７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体とともに含む、医薬組成物の使用。
【請求項１３】
医薬組成物が、Ｄ−セリン、Ｄ−セリンエチルエステル、Ｄ−シクロセリン、アマンタジン、アマンタジン塩酸塩、ブスピロン、アセタゾラミド、トピラマート、ジバルプロエクスナトリウム、Ｌ−ドパ、プロプラノロール、プリミドン、クロナゼパム、レベチラセタム、カルバマゼピン、ガバペンチン、バクロフェン、オンダンセトロン、チザニジンまたはプラミペキソールをさらに含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１および３〜７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体とともに含まれる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｄ−セリン、Ｄ−セリンエチルエステル、Ｄ−シクロセリン、アマンタジン、アマンタジン塩酸塩、ブスピロン、アセタゾラミド、トピラマート、ジバルプロエクスナトリウム、Ｌ−ドパ、プロプラノロール、プリミドン、クロナゼパム、レベチラセタム、カルバマゼピン、ガバペンチン、バクロフェン、オンダンセトロン、チザニジンまたはプラミペキソールをさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１および３〜７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、運動失調性障害に関連する歩行、平衡、四肢強調および発話の少なくとも１つを改善するための医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１および３〜７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、運動失調性障害の症状を発症するまでの期間の延長のための医薬組成物。
【請求項１８】
運動失調性障害に関連する歩行、平衡、四肢強調および発話の少なくとも１つを改善するための薬品の製造における、請求項１および３〜７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
運動失調性障害の症状を発症するまでの期間の延長のための薬品の製造における、請求項１および３〜７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、運動失調性障害、特にフリードライヒ運動失調症及び脊髄小脳失調症の予防または治療における酵素Ｄ−アミノ酸オキシダーゼの特定の阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
運動失調とは中枢神経系障害であり、患者は随意運動をする筋肉を協調させることができない。運動失調の典型的な症状は、歩行障害、平衡障害、四肢協調障害及び発話の変化である。大半の運動失調障害では、運動失調は、小脳皮質及びその求心性若しくは遠心性線維の結合が損傷または変性することに起因し、典型的に侵される脳領域は、小脳、後索、錐体路及び基底核である。損傷は傷害または病気（後天性運動失調の場合と同様）の結果発症し得るが、または小脳若しくは脊髄が変性するために発症する（遺伝性運動失調の場合と同様）。
【０００３】
後天性運動失調の原因として可能性の高いものは広範囲にわたり、それらには、重度の頭部損傷（例えば、車の衝突事故または転倒で発生するような種類の損傷）；髄膜炎または脳炎など細菌性脳感染症；ウイルス性感染症；脳卒中、出血または一過性脳虚血発作など脳への血液供給を破壊する状態；脳性麻痺；多発性硬化症；長期の持続的なアルコールの誤用；甲状腺の活動低下；及び癌が挙げられる。
【０００４】
遺伝性運動失調は遺伝子異常により引き起こされ、フリードライヒ運動失調症及び毛細血管拡張性運動失調症の原因である変異のような常染色体劣性、または脊髄小脳失調症のいくつかの原因である変異のような常染色体優性であり得る。
【０００５】
脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）は、小脳が損傷されることにより起こる運動失調症の一群である（Ｄｕｅｎａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａｓ”，  Ｂｒａｉｎ，２００６，１２９，１３５７−１３７０）。小脳は平衡及び協調を制御する。したがって、ＳＣＡに罹患した個体は、しばしば平衡及び協調の喪失を経験し、最初に、運動または歩き方（歩行）に変化が現われることが多い（Ｈ．Ｙ．Ｚｏｇｈｂｉ，  “Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａｓ”，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，２０００，７（５），５２３−５２７）。
【０００６】
ＳＣＡは遺伝的に受け継がれる。現在のところ、少なくとも３１種類の型のＳＣＡが知られている。これらは、ＳＣＡ１〜８型及びＳＣＡ１０〜３２型として知られる（現在、ＳＣＡ９と関連する病態はないが名称は残されている）。ＳＣＡは、遺伝子の変異の型にしたがい３群に大別できる。第１群は、伸長ポリグルタミン運動失調症である（ＳＣＡ１、２、３、６、７及び１７）。第２群は、非翻訳リピート運動失調症（ＳＣＡ８、１０及び１２）である。第３群は、他の遺伝子変異が原因の運動失調症である（ＳＣＡ５、１３、１４及び２７）（Ｓｏｏｎｇ＆Ｐａｕｌｓｏｎ，  “Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａｓ：  ａｎ  ｕｐｄａｔｅ”，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００７，２０，４３８−４４６）。
【０００７】
伸長ポリグルタミン脊髄小脳失調症の群では、欠陥のある遺伝子の異常は、アミノ酸グルタミンをコードするＣＡＧ配列に関している。正常な遺伝子ではＣＡＧ配列は６〜３５回繰り返されるが、ＳＣＡではこれらのリピートは伸長されて４０〜１００回まで繰り返される（Ｚｏｇｈｂｉ、２０００年）。これらのリピートは、遺伝子のコード領域に見られ、タンパク質は長く伸びたアミノ酸グルタミンを含有する。これらのタンパク質には「毒性」があると考えられる。ＣＡＧのリピート数が多いほど、ＳＣＡは早期に発症し、また発症するＳＣＡはより重篤である（Ｓｏｏｎｇ＆Ｐａｕｌｓｏｎ，２００７）。
【０００８】
非翻訳領域リピート脊髄小脳失調症の群では、前述の群の場合と同じくヌクレオチド配列が異常に繰り返されるが、そのリピートは遺伝子の非コード領域において見られ、これらの異常がどのようにＳＣＡを引き起こすのかは不明のままである。
【０００９】
最後に、ＳＣＡ５、１３、１４及び２７を含む脊髄小脳失調症の第３群では、ヌクレオチド塩基の欠失若しくは挿入またはあるヌクレオチド塩基と別のヌクレオチド塩基との交換といった通常の遺伝子変異により異常が引き起こされ、それにより、特定のタンパク質にとって不適切なアミノ酸が産生されてしまう（Ｓｏｏｎｇ＆Ｐａｕｌｓｏｎ，２００７）。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体及びグルタミン酸媒介性シグナル伝達障害が、ヒト及び動物モデルにおける脊髄小脳失調症の病因及び進行に関与していることが示唆されてきた。Ｄ−セリンはＮＭＤＡ受容体の内在性調節因子であり、Ｓａｉｇｏｈら（“Ｔｈｅ  ｓｔｅｒｅｏ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ  ｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｄ−ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ  ｉｎ  ａｔａｘｉｃ  ｍｕｔａｎｔ  ｍｉｃｅ”，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９８，８０８，４２−４７）は、Ｄ−セリン誘導体、Ｄ−セリンエチルエステル及びＤ−シクロセリンが、遺伝性運動失調変異または化学的に誘導した運動失調変異を導入したマウスにおいて運動失調を改善する作用を有すること、また、ＮＭＤＡ受容体が小脳内の内在性Ｄ−セリン濃度の上昇を誘発することを示した。
【００１０】
Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ）は最初に報告された酵素の１つであり、次にフラボタンパク質が１９３０年代半ばに発見された。ＤＡＡＯはＤ−アミノ酸を対応するα−ケト酸に変換する。この変換は、ＤＡＡＯが、Ｄ−アミノ酸からイミノ酸と還元されたフラビン生成物との複合体への脱水素反応を触媒することにより行われる。その後、還元されたフラビンは二酸素で（再）酸化され、ＦＡＤｏｘとＨ２Ｏ２を生じ、イミノ酸は自発的に加水分解してケト酸とＮＨ４＋になる。
【００１１】
ＤＡＡＯは、ほとんどの生物及び哺乳類の組織に存在する。ＤＡＡＯの作用の一つは、神経伝達物質Ｄ−セリンを触媒することである。この酵素の作用を阻害することにより、内在性Ｄ−セリンの濃度が上昇することが予想される。これに関し、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら（“Ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  Ｄ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｐｌａｙｅｄ  ｍａｒｋｅｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ  ａｎｄ  ａｔａｘｉａ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ＭＫ−８０１”，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，１０３３（２），２１０−２１５）は、ＭＫ−８０１（自発運動の亢進、常同及び運動失調を含む挙動を化学的に誘導するＮＭＤＡ受容体拮抗薬）の処置を受けた変異ＤＡＡＯ−／−マウスで、同様の処置を受けた野生型ＤＡＡＯ＋／＋マウスと比較し、運動失調の抑制がみとめられたことを示した。
【００１２】
さらに、国際出願公開番号ＷＯ０３／０４７５５８（Ｇｅｎｓｅｔ  Ｓ．Ａ．）では、運動失調の治療における特定のＤＡＡＯ阻害剤の使用を示唆しているが、この出願には当該阻害剤のそのような作用の成否を確認する試験データは含まれていない。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の一態様では、運動失調性障害、特に脊髄小脳失調性障害の予防または治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、
【００１４】
【化１】
0006510549.tif 000002
【００１５】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくはフッ素原子またはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ２は、基−Ｘ−Ｙ−Ｒ３を表し；
Ｘ及びＹは、各々互いに独立して、結合、酸素原子または基−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ、    −Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４、−ＮＲ４、
【００１６】
【化２】
0006510549.tif 000003
【００１７】
若しくは−ＣＲ４Ｒ５−、を表すが、Ｘ及びＹの両方が同時に結合を表すことはなく、かつ、Ｘ及びＹの両方がともに結合ではない場合、Ｘ及びＹの少なくとも一方は−ＣＲ４Ｒ５−を表し；
ｎは０、１または２であり；
各Ｒ４は互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を表し；
各Ｒ５は互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基または＝ＣＨ−を表し；
Ｒ３は、３〜１０員の飽和または不飽和の炭素環若しくは複素環式の環系を表し、かかる環系自体は、任意選択で、ハロゲン基、ヒドロキシル基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、アミノ（−ＮＨ２）基、−ＣＯＮ（Ｒ６）２基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル基、−［Ｏ］ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ７基及び４〜６員の飽和若しくは不飽和の複素環（任意選択で、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換される）から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
各Ｒ６は互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
ｐは、０または１であり；
ｑは、１、２、３または４であり；かつ
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す］
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１８】
別の態様では、本発明は、先に定義したような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、運動失調性障害の予防または治療で使用するための薬品の製造における使用を提供する。
【００１９】
さらに別の態様では、本発明は、先に定義したような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に治療的有効量投与することを含む、運動失調性障害を治療するか、または該障害のリスクを低減する方法を提供する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩はＷＯ２０１３／０２７０００により既知であり、その記載内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。式（Ｉ）の化合物は、放射線による画像解析から、脳の小脳領域に集中していること、そのために、主に小脳及び脊髄でその作用を発揮することがわかっている。したがって、式（Ｉ）の化合物は運動失調性障害の治療において有用である可能性が高い。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、無機酸及び有機酸で形成され得る酸付加塩、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィロン酸塩（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩（ｅｔｈａｎｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ塩酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルスルファート、ナフトアート、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシラート及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用する場合、任意の障害を「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、一実施形態では、障害を改善すること（すなわち、障害の発症若しくはその障害の臨床症状の少なくとも１つを遅らせるか、または停止させるか、または抑制すること）を指す。
【００２３】
別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、患者が識別できないかもしれない身体的パラメータを含めて少なくとも１つの身体的パラメータを緩和または改善することを指す。
【００２４】
さらに別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、身体的に（例えば、識別できる症状の安定化）、または生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）、または双方において障害を調節することを指す。
【００２５】
したがって、「治療」は、例えば、歩行、平衡、四肢協調及び／または発話の改善；または運動失調性障害の症状を発症するまでの期間の延長を含む、運動失調性障害に関連する症状の軽減が含まれ得る。本明細書で使用する場合、任意の特定の障害の「予防」という用語は、その障害の任意の症状が明らかになる前に患者に本発明の化合物を投与することを指す。
【００２６】
本明細書で使用する場合、前述の治療により患者に生物学的、医学的、または生活の質において有益性がもたらされる場合、かかる患者は治療を「必要としている」。
【００２７】
「治療的有効量」の本発明の化合物という時、かかる用語は、患者の生物学的または医療上の反応、例えば、酵素活性の低下若しくは阻害を誘発する、または症状を改善する、病態を回復させる、障害の進行を緩徐にさせるか若しくは遅延させる、または障害を予防する量の本発明の化合物を指す。
【００２８】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（２−シクロヘキシルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（２−シクロプロピルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（２−シクロペンチルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−［２−（４−メトキシシクロヘキシル）エチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−｛２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−ベンジル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−［２−（５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）エチル］ベンゾニトリル；
６−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−（ジフルオロメトキシ）フェネチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−（ジフルオロメトキシ）フェネチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（２−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−メチルベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−［２−（オキサン−４−イル）エチル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］（メチル）アミノ｝−４−ヒドロキシ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（１−フェニルエチル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；
６−｛２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；
６−｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；
６−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；
６−｛２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−３−オン；
６−｛２−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；
４−ヒドロキシ−６−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピリダジン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；
６−｛２−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン；及び
６−｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オンから選択される。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−６−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン；及び
６−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
から選択される。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を単独で使用してよいが、一般に、式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに存在する医薬組成物の形態で投与されるであろう。
【００３１】
したがって、さらなる態様では、本発明は、運動失調性障害の予防または治療において使用するために、先に定義したような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、先に定義したような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体とともに含む医薬組成物を、運動失調性障害の予防または治療で使用するための薬品の製造に使用することを提供する。
【００３３】
さらなる別の態様では、本発明は、先に定義したような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体ととともに含む治療的有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、運動失調性障害を治療するか、または該障害のリスクを低減する方法を提供する。
【００３４】
本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩）は、運動失調性障害の予防または治療に使用される他の化合物と併用して投与され得る。
【００３５】
したがって、本発明はさらに、運動失調性障害を予防または治療するための、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を別の治療剤若しくは薬剤と併用投与する併用治療に関する。
【００３６】
このような治療剤は、Ｄ−セリン、Ｄ−セリンエチルエステル、Ｄ−シクロセリン、アマンタジンまたはアマンタジン塩酸塩（「シンメトレル（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）」）、ブスピロン（「ブスパル（Ｂｕｓｐａｒ）」）、アセタゾラミド（「ダイアモックス（Ｄｉａｍｏｘ）」）、トピラマート（「トパマックス（Ｔｏｐａｍａｘ）」）、ジバルプロエクスナトリウム（「デパコテ（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）」）、Ｌ−ドパ（「シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ）」）、プロプラノロール（「インデラル（Ｉｎｄｅｒａｌ）」）、プリミドン（「マイソリン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ）」）、クロナゼパム（「クロノピン（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）」）、レベチラセタム（「ケプラ（Ｋｅｐｐｒａ）」）、カルバマゼピン（「テグレトール（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）」）、ガバペンチン（「ニューロンティン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）」）、バクロフェン（「リオレサール（Ｌｉｏｒｅｓａｌ）」）、オンダンセトロン（「ゾフラン（Ｚｏｆｒａｎ）」）、チザニジン（「ザナフレックス（Ｚａｎａｆｌｅｘ）」）及びプラミペキソール（「ミラペックス（Ｍｉｒａｐｅｘ）」）から選択され得る。
【００３７】
併用治療には、本発明の化合物と１種以上の他の治療剤との定量配合が含まれ得る。別法として、併用治療には、本発明の化合物である第１の活性成分調製物と、第２の活性成分調製物（例えば、先に記載の治療剤）とを同時、順次または別々にそれを必要とする患者に投与することが含まれ得る。
【００３８】
本発明の医薬組成物及び併用剤は、全身性、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形態の経口投与によって；または注射用の滅菌溶液、懸濁液若しくはエマルジョンの形態の非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸注を含む）によって；または坐剤形態の直腸投与によって投与され得る。
【００３９】
好ましくは、医薬組成物及び併用剤は、錠剤、丸剤及びカプセルなどの単位剤形である。
【００４０】
錠剤のような固形組成物を調製するには、本発明の化合物と、医薬担体、例えば、コーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム、及び他の製薬希釈剤、例えば、水とを混合して、本発明の化合物の均一混合物を含有する固形予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均一と言う場合、本発明の化合物（主要活性成分）が組成物全体に均等に分散しており、組成物が錠剤、丸剤及びカプセルのような有効な単位剤形に容易に等分され得ることを意味する。その後、この固形予備配合組成物を、本発明の化合物を０．１〜約５００ｍｇ含有している上記の種類の単位剤形に細分する。錠剤または丸剤を当技術分野で公知の方法に従いフィルムコーティングまたは腸溶性コーティングのいずれを行ってもよい。
【００４１】
経口投与用の液体形態の本発明の医薬組成物には、水溶液、好適に香味したシロップ、水溶性若しくは油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油、ピーナッツ油若しくはダイズ油などの食用油で香味したエマルジョンが挙げられる。水溶性懸濁液用の好適な分散剤または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどの合成及び天然ゴムが挙げられる。
【００４２】
好適な医薬製剤を選択及び調製する従来課題は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ”，  Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
【００４３】
運動失調性障害の予防または治療において使用するのに必要な本発明の化合物及び、存在する場合、１つ以上の他の治療剤の量は、選択する本発明の特定の化合物または他の治療剤（複数可）に応じて異なるだけではなく、投与経路、治療病態の性質、並びに患者の年齢及び状態によっても異なり、最終的には、患者の担当医師または薬剤師の自由裁量によることは認識されよう。経口投与の場合、本発明の化合物の日用量は、体重１キログラムあたり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１キログラムあたり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲である。
【実施例】
【００４４】
ここで、以下の例示的実施例を参照して本発明をさらに説明する。
【００４５】
実施例１
梁歩行試験
フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）は常染色体劣性神経変性疾患であり、ＦＸＮ遺伝子のイントロン１内部のＧＡＡリピート伸長の変異により引き起こされ、フラタキシンタンパク質レベルが低下する。正常な個人は５〜４０のＧＡＡリピート配を有するが、罹患した個人は約７０〜１０００を超えるＧＡＡリピート配列を有する。フラタキシンは、鉄−硫黄クラスター及びヘム生合成に関与するミトコンドリアのタンパク質である。フラタキシンの発現が低下すると、主に後根神経節及び小脳歯状核のニューロンで酸化ストレス、ミトコンドリアの鉄蓄積及びそれに続く細胞死をもたらす。ＦＲＤＡは、白色人種の５０，０００人に１人が罹患する最も一般的な遺伝性運動失調であり、神経変性、心筋症、糖尿病及び骨格変形により特徴づけられる（Ｐａｎｄｏｌｆｏ  Ｍ．，  “Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ  Ａｔａｘｉａ”，  Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２００８，１０，１２９６−１３０３）。
【００４６】
動物モデル
ＦＲＤＡ分子疾患のメカニズムと治療について調べるため、ヒトＦＸＮ  ＹＡＣトランスジェニックマウスモデルを確立した：ＹＧ８ｓＲは、ＹＧ８Ｒを繁殖させて（Ａｎｊｏｍａｎｉ  Ｖｉｒｍｏｕｎｉ，  Ｓ．，  “Ｃｅｌｌｕｌａｒ，  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＹＡＣ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ  ａｔａｘｉａ”，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１４，９，１−１３に記載される）１２０〜２２０のＧＡＡリピート配列を持たせたモデルである。
【００４７】
ＴａｑＭａｎ  ｑＰＣＲアッセイを用いてＹＧ８Ｒマウスの系統のＦＸＮ導入遺伝子複製数を測定したところ、ＹＧ８Ｒ系統にはＦＸＮ導入遺伝子が２コピーあることが示された。ＹＧ８ｓＲマウスの系統ではＦＸＮ導入遺伝子が１コピー未満であることが示され、ＦＸＮ導入遺伝子の１コピーが欠失した可能性が高いことを示唆している。染色体の中期及び間期の蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）解析によりすべての導入遺伝子の単一組み込み部位が確認された（Ａｎｊｏｍａｎｉ  Ｖｉｒｍｏｕｎｉ，  Ｓ．，２０１３，  Ｂｒｕｎｅｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｓｏｃｉａｌ  Ｃａｒｅ  ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ  “Ｇｅｎｏｔｙｐｅ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ  ａｔａｘｉａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｓ”，  ｈｔｔｐ：／／ｂｕｒａ．ｂｒｕｎｅｌ．ａｃ．ｕｋ／ｈａｎｄｌｅ／２４３８／７８３１を参照のこと）。
【００４８】
方法
雄と雌のマウスを使用し、いずれも試験時４〜５月齢であった。長さ９０ｃｍ、直径２２ｍｍの木製梁を使用して梁歩行試験を行った。梁の一端は６０Ｗランプを備えた幅の狭い支持体に取り付けられ、もう一端には暗くしたエスケープボックスを配置し、ベンチ表面から５０ｃｍ上の高さに水平に置いた。協調能力は、マウスが梁を渡ってエスケープボックスに入るまでに要した時間を計測して評価した。マウスは初期トレーニングを２セッション受け、その後、梁を渡る能力を４回評価した（テスト１）。マウスが梁を渡る潜時を記録した。その後、マウスに、ビヒクル（１％ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（「Ｔｗｅｅｎ８０（商標）」として市販されている）／０．５％メチルセルロースの水溶液を用量１０ｍＬ／ｋｇで投与）または上述の式（Ｉ）の化合物であるＤＡＡＯ阻害剤（用量０．３、１．０または３．０ｍｇ／ｋｇを上記ビヒクルに懸濁させ、用量１０ｍＬ／ｋｇで投与）を経口投与し、ホームケージに戻した。５時間後、再度、マウスの梁を渡る能力を４回評価し、梁を渡る潜時を記録した（テスト２）。
【００４９】
１群がマウス１０匹からなる４群を試験した。
群Ａには、ビヒクルのみを投与し対照群とした。
群Ｂには、ＤＡＡＯ阻害剤を０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
群Ｃには、ＤＡＡＯ阻害剤を１．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
群Ｄには、ＤＡＡＯ阻害剤を３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
【００５０】
得られた結果を以下の表１に示す。
【００５１】
【表１】
0006510549.tif 000004
【００５２】
結果の統計解析から、式（Ｉ）のＤＡＡＯ阻害剤を処置されたマウスでは、ビヒクルのみを処置されたマウスと比較して、３ｍｇ／ｋｇにおける有意な能力改善が示された（ｐ＜０．０５）。
【００５３】
実施例２
遅延瞬目反射条件付け試験
瞬目反射条件付け（ＥＢＣ）は古典的条件付けの一形態であり、学習及び記憶の基礎となる神経の構造とメカニズムの研究に広く使用されている。その課題は、聴覚または視覚の刺激（条件刺激（ＣＳ））と、瞬きを引き起こす無条件刺激（ＵＳ）（例えば、角膜への軽いエアパフ、または軽いショック）とを、例えば、Ｗｅｅｋｓ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｅｙｅ−ｂｌｉｎｋ  ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｐｏｓｉｔｕｓ  ｎｕｃｌｅｉ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｂｂｉｔ  ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ”，  Ｌｅａｒｎｉｎｇ＆Ｍｅｍｏｒｙ，２００７，１４，３８５−３８９に記載のように組み合わせて構成される。
【００５４】
未処置動物は初めＵＳの発生に追従する、反射性の無条件反射（ＵＲ）（例えば、瞬きまたは瞬膜の伸長）を起こす。ＣＳ−ＵＳの組み合わせを繰り返すと関連づけが形成され、学習による瞬き、すなわち条件反応（ＣＲ）が生じ、ＵＳが発生する前に瞬きをする。
【００５５】
実験的ＥＢＣ課題には遅延型と痕跡型の２種類がある。遅延ＥＢＣ（ｄＥＢＣ）では、先にＣＳを発生させてからＵＳを発生させ、この２種の刺激は重なりあい同時に終了する。痕跡ＥＢＣ（ｔＥＢＣ）では、先にＣＳを発生させてからＵＳを発生させて、ＣＳ終了とＵＳ発生の間に刺激のない時間（痕跡間隔）がある。これらの課題はいずれも小脳を必要とするが、痕跡課題では海馬も必要となる（例えば、Ｔａｋｅｈａｒａ，  Ｋ．，  “Ｔｉｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｍｅｍｏｒｙ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｃｅ  ｅｙｅｂｌｉｎｋ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ”，  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００３，２３，９８９６−９９０５及びＳｑｕｉｒｅ，  Ｌ．Ｒ．，  “Ｔｈｅ  ｍｅｄｉａｌ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｌｏｂｅ”，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００４，２７，２７９−３０６を参照のこと）。
【００５６】
ＥＢＣにおける小脳の役割についての最初のエビデンスはＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，  Ｄ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ，  “Ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ：  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｌａｓｓｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ｅｙｅｌｉｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ”，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８４，２２３，２９６−２９９によってもたらされた。ＭｃＣｏｒｍｉｃｋらは、皮質及び深部小脳核の両方を含む片側性小脳病変が永久的にＣＲを消去することを見出した。
【００５７】
条件付け瞬目反射の学習障害は、脊髄小脳失調症の型６（ＳＣＡ６）、型３（ＳＣＡ３）、及びフリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）を含む小脳変性疾患のある患者において多セッションにわたり安定した所見である（Ｔｉｍｍａｎｎ，  Ｄ．，  “Ｅｙｅｂｌｉｎｋ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ａｔａｘｉａ：  ａ  ｏｎｅ−ｙｅａｒ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｓｔｕｄｙ」、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，２００５，１６２（３），３３２−４５を参照のこと）。
【００５８】
ｄＥＢＣ方法
３月齢の雄Ｃ５７Ｂｌ６マウスの眼輪筋に記録電極を、また眼窩上神経上に刺激電極を埋め込んだ。古典的条件付けのため、条件刺激（ＣＳ）として３５０−ｍｓのトーン音を動物に提示し、刺激終了時、無条件刺激（ＵＳ）として眼窩上神経に電気パルスを与えた。古典的条件付けは遅延パラダイムを使用して成立させた。これには、トーン音（３５０ｍｓ、２ｋＨｚ、８５〜９０ｄＢ）をＣＳとして提示した。ＵＳの構成は、１ミリ秒のインターパルス間隔を間に挟んだパルス一組とした。各パルスの持続時間は０．１ミリ秒であった。ＣＳ終了時ＵＳを提示した。合計で馴化２回、条件付け１０回、及び消去５回のセッションを各動物に行った。この方法のさらなる詳細は、論文Ｇｒｕａｒｔ  Ａ．，  “Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＡ３−ＣＡ１  ｓｙｎａｐｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ    ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｉｎ  ｂｅｈａｖｉｎｇ  ｍｉｃｅ”，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２６，１０７７−１０８７の記載に見ることができる。
【００５９】
本発明のＤＡＡＯ阻害化合物の連合学習に対する作用を、異なる対照及びスコポラミン−投与群と比較した。スコポラミンは、げっ歯類動物において恒常的に学習障害を引き起こすことが示されている非選択的ムスカリン様受容体拮抗薬である（Ｋｌｉｎｋｅｎｂｅｒｇ，  Ａ．，  “Ｔｈｅ  ｖａｌｉｄｉｔｙ  ｏｆ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ  ａｓ  ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ」Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１０，３４，１３０７−１３５０を参照のこと）。
【００６０】
マウス１４匹からなる未処置の対照群以外は１群がマウス１５匹からなる９群に試験を行った。
【００６１】
群Ａにはビヒクル１（０．５％メチルセルロース水溶液）を経口投与し；
群Ｂにはビヒクル１に溶解させた式（Ｉ）のＤＡＡＯ阻害剤の溶液を用量０．１ｍｇ／ｋｇで経口投与し（溶液１）；
群Ｃにはビヒクル１に溶解させた式（Ｉ）のＤＡＡＯ阻害剤（群Ｂと同一のもの）の溶液を用量１．０ｍｇ／ｋｇで経口投与し（溶液２）；
群Ｄにはビヒクル２を皮下投与し（蒸留水）；
群Ｅにはビヒクル２に溶解させたスコポラミン溶液を用量０．３ｍｇ／ｋｇで皮下投与し（溶液３）；
群Ｆには溶液１を経口投与し、溶液３を皮下投与し；
群Ｇには溶液２を経口投与し、溶液３を皮下投与し；
群Ｈにはビヒクル１を経口投与し、ビヒクル２を皮下投与し；
群Ｉは未処置の対照群とした。
【００６２】
得られた結果を以下の表２に示す。
【００６３】
【表２】
0006510549.tif 000005
【００６４】
表２のデータは、式（Ｉ）のＤＡＡＯ阻害化合物を用量１ｍｇ／ｋｇで投与（群Ｃ）することにより、未処置群及びビヒクル投与対照群（群Ａ、Ｄ、Ｈ及びＩ）に対し、条件付けされた眼瞼反応の獲得率が改善されたことを示している。さらに、式（Ｉ）のＤＡＡＯ阻害剤を用量１ｍｇ／ｋｇで投与することにより、条件付けされた眼瞼反応の発生に対するスコポラミン（０．３ｍｇ／ｋｇ）投与の作用を有意に逆転させた（群Ｅ及びＧと、例えば群Ｉとの比較）。