(57)【要約】  本発明は、組織修復として使用するためのヒドロゲルベースのデバイスに関する。該デバイスは、２つの端部の間に中央部を備える。中央部及び端部は異なる引張強度を有する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つの端部の間に可撓性中央部を備える細長胴体の形態である生体適合性デバイスであって、前記２つの端部は前記中央部の引張剛性とは異なる引張剛性を示し、前記胴体は生体適合性ヒドロゲル形成性繊維から形成された繊維状構造を有し、該ヒドロゲル形成性繊維はデバイスの胴体を形成している、生体適合性デバイス。
【請求項２】
前記２つの端部が前記可撓性中央部の引張剛性より高い引張剛性を示す、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記２つの端部が前記可撓性中央部の曲げ剛性より高い曲げ剛性を示す、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記中央部が６％より大きい、有利には６〜100％の、より有利には10〜80％の極限引張歪みを示す、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記２つの端部が前記可撓性中央部の引張剛性より10％〜100倍、特に10％、50％、２又は５倍高い引張剛性を示す、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記端部が前記中央部の両端の各々に隣接して配置され、編組まれた、撚られた、織られた又は編まれた膨張可能な多孔性区画から構成されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記可撓性中央部が非線形弾性を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
引張応力−歪み曲線が最低引張歪みレベルで低い剛性領域を、より大きい歪みレベルでより高い剛性領域を示す中央部を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記可撓性中央部が０〜５％の歪み範囲で１〜500MPa、特に１〜10、10〜40、40〜100、100〜150、150〜300、300〜500MPaの引張弾性率を示す、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記可撓性中央部が10〜15％の歪み範囲で１〜500MPa、特に１〜10、10〜40、40〜100、100〜150、150〜300、300〜500MPaの引張弾性率を示す、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記中央部が10〜15％の歪み範囲で約10〜500N/％、好ましくは約20〜約300N/％の引張剛性を示す、請求項１又は１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記中央部が0.1〜200MPa、有利には１〜100MPaの曲げ弾性率を示す、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
繊維及び又は撚糸が連続している、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記端部が編組まれた、撚られた、織られた又は編まれた管状区画から構成され、該区画が少なくとも１つのオッセオインテグレーション促進物質を含有し、及び/又は該管の内部空間への物質の注入を可能にするホールを各端若しくはその側方に有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記端部が１つ又は幾つかのオッセオインテグレーション促進物質、好ましくはリン酸カルシウム及び/又は硫酸カルシウムを被覆又は含浸されている、請求項６又は１４に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記ヒドロゲル形成性繊維がポリビニルアルコールから作製されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記ヒドロゲル形成性繊維が、10重量％より高い、好ましくは10〜80重量％の吸水性を有するポリビニルアルコールから作製されている、請求項１又は１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記ヒドロゲル形成性繊維と共に組み立てられた他のタイプの生体適合性繊維を更に備える、請求項１又は１６に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記ヒドロゲル形成性繊維と共に組み立てられたTiワイヤ繊維、ポリエチレン(PE)、ポリ-L-乳酸(PLLA)、ポリ-G-乳酸(PGLA)、ポリ-カプロラクトン(PCL)、絹、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、PLGAからなる群より選択される生体適合性繊維を更に備える、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記胴体が部分的に又は全体的にヒドロゲルマトリクスで被覆されているか又はヒドロゲルマトリクス中に閉じ込められている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２１】
少なくとも一方の端部にアンカーシステムを、好ましくはフック、スクリュー、バックル、骨アンカー、インターフェアレンススクリュー、横ピン、縫合ボタン又は該端でのアイスプライスからなる群より選択されるアンカーシステムを更に備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２２】
少なくとも一方の端部が物質、好ましくは骨マルチ若しくは骨セメント、又は無機質充填材、好ましくは生体活性ガラス若しくはヒドロキシアパタイトを充填されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２３】
デバイスの胴体を形成するヒドロゲル形成性繊維が架橋され得る、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２４】
以下の工程：
ａ)繊維を組み立てて胴体を形成する工程、
ｂ)繊維、繊維アセンブリ又はデバイス胴体の一部若しくは全体をヒドロゲル形成性ポリマーの溶液中又はモノマー若しくはオリゴマーの溶液中に浸漬させて該繊維、該ストランド、該繊維アセンブリ又は該胴体をヒドロゲルマトリクスで被覆するか又はヒドロゲルマトリクス中に包埋し、モノマー又はオリゴマー溶液の場合には、続いて重合する工程
ｃ)ヒドロゲル被覆、ヒドロゲル形成性繊維又はデバイス胴体の一部若しくは全体のヒドロゲルマトリクスを物理的又は化学的に架橋する工程
を含んでなる、請求項１に記載のデバイスを製造する方法。
【請求項２５】
ポリビニルアルコール繊維を使用する場合、工程ｃ)が、一連の凍結/解凍サイクル及び/又は乾燥/再水和サイクルから選択される物理的架橋工程、及び/又は好ましくは照射及び/又はジアルデヒド架橋剤、好ましくはグルタルアルデヒドを用いる化学的架橋工程を含んでなる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
工程ｃ)の前又は後に、デバイス胴体の一部若しくは全体に対するヒドロゲル形成性繊維の融点に近い温度でのアニール工程を更に含んでなる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
以下の工程：
ａ)請求項１に記載のデバイスを提供する工程、
ｂ)配置部位にデバイスを挿入する工程
ｃ)デバイスの第１の端部を第１の付着部位に付着させる工程、
ｄ)可能な場合、デバイスを予め張力をかける工程、
ｅ)デバイスの第２の端部を第２の付着部位に付着させる工程、
を含んでなる、デバイスを挿入する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、組織修復用のヒドロゲルベースのデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
毎年、何十万もの前十字靱帯(ACL)が裂傷し、この傾向は一般市民、特に女性及び高齢者のスポーツ参加の上昇と共に増加している。若者及び/又は普段から運動をしている人たちについて、標準的な治療は靱帯再建に基づく。移植物(自家、同種及び異種)又は人工材料のいずれかを用いる幾つかの置換組織が考えられる。異種移植物(他の動物からの靱帯)及び死体ヒト組織からの同種移植物は、自家組織に対する必要性を克服し、供与部位の罹患リスクを回避するために可能なことである。しかし、その使用は、疾患伝染、移植物拒絶及び炎症のリスクを含む幾つかの問題をもたらす。更に、同種移植物の場合には、供給が非常に少なく、この供給源からは市場の需要を満たすことができない。膝蓋腱、四頭筋腱-膝蓋骨又は膝窩腱から摘出した自家移植組織が、ACL再建用移植物の現在最も一般的な供給源である。しかし、この療法は健常組織の摘出に依拠しており、このことは、供与部位の罹患リスク、初期の低強度、初期段階での高い破断確率及び痛みを伴う長い回復期間を暗示する。自家移植物の代替物としての人工補綴靱帯の使用は、既存の再建療法の実質的な改善をもたらし得る。
【０００３】
幾つかのACL置換用補綴デバイスが広範な材料を用いて過去30年間にわたって作製された。これらデバイス用に、ポリエステル(Stryker Dacron(登録商標) ligament prosthesis，Leeds-Keio)、ポリテトラフルオロエチレン及びフルオロポリマー(Gore-Tex(登録商標))、炭素繊維、ポリエチレン、ナイロン及びポリスチレンを含む材料が考えられている。しかし、これら人工靱帯のいずれも生体内での長期の肯定的結果を証明していない。以前のデバイスの失敗は、ほとんどが、機械的不具合又は生体適合性の欠如に由来する。機械的不具合としては、ｉ)摩耗、疲労又は膝への過酷な荷重によって引き起こされる破断、及びii)補綴靱帯のクリープ後の関節の弛緩又は骨の固定エレメントの緩みが挙げられる。生体適合性の問題は、主として免疫原性微粒子として顕現し、慢性滑膜炎を導く。このような問題の高い発生率のため、全てでなければほとんどの以前の人工靱帯は、市場から引き上げられた。例えば、米国食品医薬局(FDA)が現在臨床用に認可しているそのようなデバイスはない。
【０００４】
最近の数十年にわたって、既存の人工靱帯が長期有効性に乏しいことを確証する統計資料が集められた。15年間にわたる855の人工十字靱帯の研究により、欠陥率が40〜78％であることが見出された(Fu F. H.ら，American Journal of Sports Medicine，2000，28(1)、124-130)。別の報告は、Dacron補綴靱帯を用いて再建されたおよそ80％の膝が、９年間のフォローアップで顕著な骨関節炎症状を発症したことを見出した(Fu F. H. 前掲)。同様に、268人の患者についての研究により、Gore-Tex(登録商標)前十字靱帯補綴物が、滲出、破断及び激しい緩みを伴う42％の欠陥率を生じることが明らかとなった(George M.S.ら，American Journal of Sports Medicine，2006，34(12)，2026-2037)。全体として、人工靱帯術の問題発生率は40〜50％のオーダーであり、これは自家靱帯及び同種靱帯での率より遥かに高い。
【０００５】
非-生分解性人工靱帯の代替として、先ず天然靱帯を生分解性の足場に置き換え、次第に新たな再建生組織に置き換える組織工学的(TE)靱帯を開発する研究努力がなされている。絹、コラーゲン又はポリ乳酸の生分解性繊維を用いる幾つかのシステムが最近設計された(Freeman J. W.ら，Journal of Biomechanics，2010，doi: 10.1016/j.biomech. 2010.10.043)。にもかかわらず、細胞調達のマネジメント及び適切な機械特性を確実にする一方での足場分解の制御は、臨床使用の前に依然として取り組む必要がある未解決の問題として残されている。
ほとんどの特許は、人工靱帯を関節の骨に固着する付着又は固定設計方法を扱っている。最近の例を下記に挙げる。
【０００６】
FR 2 700 111は、互いに関してスライド可能であるように結合された固定セクションと同一又は異なる長さの２つの別個の靱帯を形成する移動スリーブとからなる人工靱帯に関する。２つの靱帯は、その端が熱収縮材料又は柔軟な接着材(supple adhesive)により結合さた、同一の又は異なる材料の組編まれた(plaited)、織られた(woven)又は編まれた(knitted)繊維でつくることができる。外側靱帯は、長さの変化を可能にする抵抗が減少した区画を有して作製することができる。この靱帯は、Dacron(登録商標)(RTM)若しくは他の合成繊維から、又は生体適合性となるように処理された天然セルロース繊維から作製することができる。
【０００７】
US 2003/114929は、サーモトロピック液晶フィラメントのコード(cord)を備える補綴靱帯を開示する。好ましくは、このコードは、纏めて編組まれた(braided)、撚られた(twisted)、又は織られた幾本かのストランド(strand)で作られた紐(string)又は細いロープである。ストランドは、好ましくは、マルチフィラメント糸から作られている。
US 5800543は、編組みにより平坦な細長アレイに並列に固定された複数の生体適合性材料(例えばポリエステル)のトウ(tow)を備え、該トウはデバイスの一方の端部でループして元に戻り小環(eye)を形成し、小環に近接するある長さの平坦部分は縫合せにより互いに並列に固定され、小環のまわりのトウは一纏めにされ、結束材が小環の基部の周りに適用されている人工靱帯デバイスに関する。
【０００８】
WO 2009/047767は、第１の端及び第２の端を有し、第１の耐荷重エレメント及び第２の耐荷重エレメントを備える靱帯プロテーゼであって、第１及び第２の耐荷重エレメントが１以上の機械特性が異なり、該プロテーゼにおいて直列に配列されている、靱帯プロテーゼを提供する。耐荷重エレメントは、合金から作製され得、近隣の器官及び組織をプロテーゼによる摩耗から保護し、逆にプロテーゼを近隣の器官及び組織による摩耗から保護するために、生分解性ポリマー(例えば、ポリグレカプロン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリジオキサノン、前記ポリマーのコポリマー)から作製されたスリーブに含まれ得る。
【０００９】
WO 2009/113076は、非展開形状及び展開形状を有する靱帯プロテーゼを提供する。このプロテーゼは、非展開形状での引張抵抗より小さい引張抵抗を非展開形状で有する。展開形状で、プロテーゼは捻じ曲がることができる。１つの実施形態において、プロテーゼは、細長い円筒状に織られた、編まれた又は編組まれたフィラメントの網目構造を有する。このプロテーゼは、前又は後十字靱帯と置き換えて使用され得る。
WO 98/22046は、関節内中央部の２つの端の間で自然に自己巻き込みする(self-convoluted)「フリーストランド」靱帯を開示する。
【００１０】
先行技術の前記短所を考えれば、i)短期及び長期(生体内移植の数年後を意味する)に生体適合性であり、ii)天然の靱帯及び腱の非線形弾性機械的挙動(剛性を含む)及び爪先領域(toe-region)を近似に再現し、iii)患者の活動に関して安全である極限引張応力(強さ)及び極限引張歪みを確実にするデバイスに対する必要性が存在するようである。ポリマーヒドロゲルがこの点に関して該当する材料を構成する。
【００１１】
ヒドロゲル(アクアゲルとも呼ばれる)は、少なくとも一時的には溶解することなく、水を吸収し膨潤することができる親水性ポリマー網状構造である。この網状構造の物理化学的性質に依存して、水吸収レベルは、乾燥重量の約10％から1000倍まで大きく変化し得る。ヒドロゲルの重要な特徴は、生体組織のものに非常に類似する水含量及び分子構造を有し得ることである。この特徴が生体適合性、潤滑性、ゴム弾性及びおそらく生分解性(これらは生物医学的応用、より具体的には組織置換にとって重要である)を付与する。生物医学的応用に適切であるヒドロゲル形成性ポリマーの例は、ポリビニルアルコール、ポリエチレン-グリコール、多糖、ポリ乳酸及びそれらのコポリマーである。
【００１２】
US 5981826は、ヒト組織置換用の広範な機械的強度を有するポリ(ビニルアルコール)ヒドロゲル構築物を提供する。これは、ヒトその他の哺乳動物における軟組織の置換又は再建用の人工材料として外科その他の医学的応用に特に有用であり得る。ヒドロゲルにより置換又は再建できる軟組織身体部分としては、脈管移植物、心臓弁、食道組織、皮膚、角膜組織、軟骨、半月板及び腱が挙げられる。しかし、製造された材料の報告された引張弾性率は１MPa未満であり、この値は、100MPaを超える靱帯及び腱の極限引張応力と比較して低すぎる。
【００１３】
WO/2006/102756は、予め選択した濃度でポリ(ビニルアルコール)溶液を調製し、該溶液を凍結融解による熱サイクルに供し、ヒドロゲルを伸展させ、少なくとももう一度該ヒドロゲルを熱サイクルに供することによって製造したポリ(ビニルアルコール)である、異方性を示すヒドロゲルに関する。当該異方性ヒドロゲルは、脈管、冠動脈、心臓弁小葉、心臓弁ステント、軟骨、靱帯及び皮膚から選択される軟組織置換に使用される。しかし、製造された材料の極限引張応力は0.4MPaを超えず、この値は、30〜50MPaの範囲と見積もられる靱帯及び腱の極限引張応力と比較して低すぎる。
【００１４】
WO/2001/017574は、組織が、骨、軟骨、半月板、滑液包、滑膜、腱、靱帯、筋肉及び椎間板からなる群より選択される整形外科的応用を意図されるヒドロゲルを開示する。WO/2006/102756と同様に、好適な材料の極限引張応力は約８MPaであり、この値はほとんどの靱帯及び腱の置換に関して低すぎる。
JP4141178は、引張強さが12g/d以上、引張破断伸びが６％以下(本発明のデバイスより遥かに低い)であるポリビニルアルコール繊維からなる人工腱及び人工靱帯を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
靱帯又は腱を修復するために生体内に組み込むことができ、生体適合性であり、天然の靱帯及び腱の機械的特性を近似に再現でき、靱帯又は腱の置換に要求される適切な値の引張強さ及び極限引張歪みを確実にする非-生分解性デバイスが、必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の説明
本発明者らは、靱帯又は腱のそれぞれの位置で患者に配置し固定することができ、生体適合性ヒドロゲルから作製され、靱帯又は腱の修復に適切な値の極限引張応力及び極限引張歪みを有して天然の靱帯又は腱の引張機械的応答を近似に再現する新規なタイプのデバイス、特に人工靱帯又は腱を提案する。これは、最小侵襲技法を用いて患者に配置することができる。自家移植法とは異なり、このデバイスは、患者の健常な腱又は靱帯の犠牲を必要としない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明による１つの実施形態の概略図である。
【図２】本発明に従って得られた数タイプのデバイスについての引張試験の間の荷重 対 歪み応答を説明する。
【図３】本発明による１つのタイプのデバイスの引張挙動に対するアニールの影響を示す。
【図４】１つのタイプのデバイスについてヒドロゲル被覆が有るもの及び無いもの結果を示す。
【図５】
【発明を実施するための形態】
【００１８】
よって、本発明の目的は、２つの端部の間に可撓性中央部を少なくとも備える細長胴体の形態である生体適合性デバイスであって、前記胴体は生体適合性ヒドロゲル繊維から形成された繊維状構造を有し、該ヒドロゲル繊維はデバイスの胴体を形成するように組み立てられているデバイスである。
本発明の更なる１つの目的は、可撓性中央部を該中央部の引張剛性とは異なる引張剛性を示す２つの端部の間に備える細長胴体の形態である生体適合性デバイスであって、前記胴体は生体適合性ヒドロゲル形成性繊維から形成された繊維状構造を有し、該ヒドロゲル形成性繊維はデバイスの胴体を形成している、生体適合性デバイスである。
【００１９】
語「末端部」を「端部」に代えて使用することもできるが、語「端部」が好ましい。
語「ヒドロゲル繊維」を「ヒドロゲル形成性繊維」に代えて使用することもできるが、語「ヒドロゲル形成性繊維」が好ましい。語「形成性」は、用語「ヒドロゲルマトリクス」、「ヒドロゲルポリマー」に挿入することもできる。
語「連続長(continuous)」及び「撚糸(thread)」は同義である。
本発明によれば、語「生体適合性」は、ヒドロゲル及びデバイスが所与の生物で免疫応答をほとんど若しくは全く惹起しないか、又は組織と一体化できることを意味する。
【００２０】
本発明によれば、語「繊維状」は、デバイスの胴体が製品重量の少なくとも１％の繊維質を含有することを意味する。好ましくは、デバイスの胴体は製品重量の少なくとも10％の繊維質を含有する。
本発明によれば、可撓性中央部は天然の靱帯又は腱の挙動を再現する一方、少なくとも１つの端部は骨に固定されるように設計されている。
本発明によれば、胴体は、当業者に公知の任意の技法により、例えば繊維を個別に維持する単純な組立て、撚糸又はストランドへの繊維の組立て、編組むこと、編むこと、又は織ることによって形成され得る。
【００２１】
本発明によれば、デバイスは、有利には、動物、特に非ヒト哺乳動物又はヒトの任意の靱帯を修復するために使用される人工靱帯である。修復され得る靱帯は、下記から選択し得る：頭頸部靱帯(輪状甲状靱帯、歯周靱帯、毛様体小帯)、手根靱帯(掌側橈骨手根靭帯靱帯、背側橈骨手根靭帯靱帯、内側側副靱帯、外側側副靭帯)、肩靱帯(回旋筋腱板)、膝靱帯(前十字靱帯(ACL)、外側側副靭帯(LCL)、後十字靱帯(PCL)、内側側副靭帯(MCL)、頭側十字靱帯(CrCL)−ACLの四足歩行動物等価物、尾側十字靱帯(CaCL)−PCLの四足歩行動物等価物、膝蓋靱帯)。
前十字靱帯(ACL)は、本発明のデバイスで置換される可能性が最もある靱帯である。
【００２２】
本発明の更なる１つの目的は、２つの端部が可撓性中央部の引張剛性より高い引張剛性を示すデバイスである。
本発明の別の目的は、２つの端部が可撓性中央部の曲げ剛性より高い曲げ剛性を示すデバイスである。
本発明の更なる１つの目的は、中央部が６％より大きい、有利には６〜100％の、より有利には10〜80％の極限引張歪みを示すデバイスである。
本発明の更なる１つの目的は、２つの端部が可撓性中央部の引張剛性より10％〜100倍、特に10％、50％、２倍又は５倍高い引張剛性を示すデバイスである。
【００２３】
本発明の更なる１つの目的は、端部が中央部の両端の各々に隣接して配置され、編組まれた、撚られた、織られた又は編まれた膨潤可能な多孔性区画から構成されているデバイスである。端部区画は透過性であり得る。
本発明の更なる１つの目的は、端部の膨潤が重量の40％未満、好ましくは20％未満であり、多孔性が１％より大きいデバイスである。
デバイスの膨潤は、標準的な手順に従って測定する。
膨潤は、水への曝露に際して体積が増加するデバイスの性質である。
多孔性は、ポリマー材料が無い開口空間又は孔が存在するデバイスの性質である。細胞は、デバイスに含まれる当該空間又は孔中に移動することができる。多孔性は、総体積に対する開口空間又は孔の体積の割合として規定される。
【００２４】
本発明によるデバイスの幾つかでは、可撓性中央部は非線形弾性を有する。
本発明は、より具体的には、引張応力-歪み曲線が最低引張歪みレベルで低い剛性領域を、より大きい歪みレベルでより高い剛性領域を示す中央部を有するデバイスに関する。
本発明によるデバイスの幾つかでは、可撓性中央部は線形弾性を有する。
１つの有利な実施形態において、上記デバイスの引張強さ及び極限引張歪みは、水又は体液中での平衡化(重量が安定になるまで、代表的には20℃にて数時間)後に測定する。同じ条件を、極限引張荷重、引張剛性、引張弾性率及び曲げ弾性率の測定にも適用する。
【００２５】
本発明によるデバイスは、10〜200MPa、有利には15〜50MPaの引張強さ(直径１cmの靱帯に関して1100〜4000Nの極限荷重に相当)及び10〜100％、有利には15〜80％の極限引張歪みを示す。
１つの有利な実施形態において、本発明によるデバイスは、30〜60000N、有利には300〜4000Nの極限引張荷重及び10〜100％、有利には15〜80％の極限引張歪みを示す。
本発明の別の観点は、10MPaより大きい、有利には15〜50MPaの引張強さを示す上記デバイスに関する。
本発明によるデバイスは、有利には、０〜５％の歪み範囲で１〜500MPa、特に１〜10、10〜40、40〜100、100〜150、150〜300、300〜500MPaの引張弾性率を示し得る。
本発明によるデバイスはまた、有利には、10〜15％の歪み範囲で１〜500MPa、特に１〜10、10〜40、40〜100、100〜150、150〜300、300〜500MPaの引張弾性率を示し得る。
【００２６】
本発明によるデバイスは、中央部が10〜15％の歪み範囲で約10〜500N/％、好ましくは約20〜約300N/％の引張剛性を示し得る。
本発明によるデバイスは、有利には30Nより大きい、有利には300〜4000Nの極限引張荷重を示し得る。
本発明によるデバイスは、有利には10〜100MPaの曲げ剛性を示し得る。
本発明によるデバイスは、中央部が0.1〜200MPa、有利には１〜100MPaの曲げ弾性率を示し得る。
【００２７】
本発明によれば、デバイスは、有利には、連続長繊維から作製される。デバイスの製造に使用する撚糸は、連続長でもあり得る。
連続長繊維とは、該繊維が中断無く伸びて、デバイスの一方の端から他方の端までにわたることを意味する。好ましくは、断絶も中断も無く或る部分の全寸法をカバーするタイプの繊維が使用される。
本発明の１つの有利な実施形態において、デバイスの中心コアは、平行な又は撚られた撚糸の束(bundle)から作製される。
【００２８】
本発明の好適な実施形態では、本発明によるデバイスは、編組まれた、撚られた、織られた又は編まれた管状区画から作製された端部を有し、前記区画が少なくとも１つのオッセオインテグレーション促進物質を含有し、及び/又は該管の内部空間への物質の注入を可能にするホールを各端又はその側方に有する。
本発明によるデバイスは、１種又は数種のオッセオインテグレーション促進物質、好ましくはリン酸カルシウム及び/又は硫酸カルシウムを被覆又は含浸されている端部を有する。
【００２９】
本発明によるデバイスは、端部の少なくとも一方が物質、好ましくは骨マルチ(bone mulch)若しくは骨セメント、又は無機質充填剤、好ましくは生体活性ガラス若しくはヒドロキシアパタイトで満たされていることを特徴とする。
用語 生体活性ガラス は当該分野において周知である。この材料は通常、リン酸Ca及び硫酸Caを含む。CaO、P2O5、SiO2及びNa2Oが生体エレメントの代表的な構成成分である。
市販材料の例は以下を含む：
46.1mol％ SiO2、26.9mol％ CaO、24.4mol％ Na2O及び2.5mol％ P2O5。バイオガラス
60mol％ SiO2、36mol％ CaO及び４mol％ P2O5。
70mol％ SiO2、30mol％ CaO。
陶材、アルミナ、ジルコニアのような他の生体適合性材料もまた使用できる。
【００３０】
本発明の好適な実施形態において、本発明によるデバイス、ヒドロゲル形成性繊維はポリビニルアルコールから作製されている。
本発明の好適な実施形態において、ヒドロゲル形成性繊維は、10重量％より高い、好ましくは10〜80重量％の吸水性を有するポリビニルアルコールから作製されている。
本発明によれば、水分含量が10〜80％であれば、当業者に公知の任意の生体適合性ヒドロゲルを使用し得る。適切なヒドロゲルは、例えば、US 5,981,826に開示されているか又はSalumedica LLCが販売するPVAヒドロゲルである。Nitivy Company Ltdが販売するPVA繊維Solvron(登録商標)のような市販のヒドロゲル形成性繊維を使用することができる。
【００３１】
好ましくは、ヒドロゲル形成性繊維は、8.10-5〜2500デニール、好ましくは45デニールの線形質量密度及び10g/dより大きい、好ましくは44g/dより大きい引張強さを有するポリビニルアルコール繊維から作製される。
電気紡績により作製された直径0.1〜１μmの繊維又は従来法により作製された直径１〜500μmの繊維を使用することができる。
繊維又は撚糸の数を繊維のサイズ及び密度に調整することは、当業者に周知である。例えば、電気紡績により得られる繊維のような非常に微細な繊維(代表的には、マイクロスケール又はナノスケール)を使用する場合、当業者は、本発明によるデバイスを使用するためにより多くの線維を使用する。
【００３２】
本発明による１つの有利な実施形態において、繊維状構造はまた、ヒドロゲル繊維と共に組み立てられた他のタイプの生体適合性繊維、例えば生体適合性炭素繊維、又はチタニウム繊維及びチタニウム合金繊維のような金属繊維、又はポリエチレン(PE)、ポリプロピレン(PP)、ポリアミド(PA)、ポリカーボネート(PC)、ポリウレタン(PU)、ポリウレタン尿素、ポリエチレンテレフタレート(PET)のようなポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)のようなポリフルオロポリマー、ポリメチルメタクリレート(PMMA)のようなポリアクリレート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ-L-乳酸(PLLA)、ポリ-G-乳酸(PGLA)、ポリ-カプロラクトン(PCL)、ポリグリコリド、セルロースのような多糖、ヒアルロン酸、エラスチンのようなタンパク質、絹、コラーゲンからなる群及びこの群からのポリマーで得られたブレンド又はコポリマーから選択されるポリマー性繊維を含み得る。
【００３３】
より好ましくは、繊維状構造はまた、ヒドロゲル繊維と組み立てられた他のタイプの生体適合性繊維、例えば、１種又は数種の下記ポリマーで作製された線維を使用することができる：ヒドロゲル形成性繊維と組み立てられたTiワイヤ繊維、ポリエチレン(PE)、ポリ-L-乳酸(PLLA)、ポリ-G-乳酸(PGLA)、ポリ-カプロラクトン(PCL)、絹、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、PLGA。
【００３４】
本発明によるデバイスは、胴体が部分的に又は全体的にヒドロゲルマトリクスで被覆されているか又はヒドロゲルマトリクス中に閉じ込められていることを特徴とする。
本発明によれば、デバイスの直径は、修復すべき天然部分の直径と類似する；例えば、ヒト膝靱帯修復用人工靱帯の場合、デバイスの直径は２mm〜２cm、有利には５〜10mmである。胴体の長さもまた天然靱帯の長さと類似する。ヒト膝靱帯の場合には、0.5〜５cmであり、中央部及び端部を含む靱帯全体の長さは５〜25cm、有利には10〜20cm、より有利には約15cmである。デバイスの直径及び長さの選択は当業者の判断による。当業者は、前記パラメーターを修復する靱帯又は腱のタイプに適合させ得る。
【００３５】
本発明によれば、デバイスは、少なくとも一方の端部に、例えばフック、スクリュー、バックル、骨アンカー、インターフェアレンススクリュー、横ピン(cross pin)又は縫合ボタンのような当業者に公知の任意のシステムであり得るアンカーシステム(anchoring system)を更に含み得る。アンカーシステムはまた、デバイスの当該端部で継ぎ合わされた小環(eye splice)であり得る。
【００３６】
本発明による１つの有利な実施形態において、繊維、又は繊維アセンブリ(撚糸、ストランド、組紐(braid)、編物又は織物)若しくは胴体全体のいずれか或いはその両方或いは３つ共は、ヒドロゲルマトリクス中に閉じ込められてるか又はヒドロゲルで被覆されており、該ヒドロゲルは繊維に使用するヒドロゲルと同じか又は異なる。前記被覆又はマトリクスは、リン酸カルシウム(ヒドロキシアパタイトなど)のような骨への良好な係留を付与する無機質充填剤を含み得るか、又は骨へ良好に係留させるためにその場所で水により膨潤し得る。
また、本発明の１つの有利な実施形態において、アンカーシステムはデバイスのヒドロゲルに被覆又は包埋された端部自体であり得る。
用語 包埋された(embedded) 及び 閉じ込められた(entrapped) は、通常、同義であることに留意すべきである。
【００３７】
ヒドロゲルよる被覆又はヒドロゲルマトリクス中への包埋は、繊維又はストランドについて実施される場合、胴体の組立前に行われる。前記マトリクス又は被覆は幾つかの役割を演じる：
i)繊維間の作用力(effort)を良好に再配置する
ii)デバイスと周囲組織との間の接触を潤滑にして炎症及び摩耗による故障のリスクを減少させる
iii)骨トンネル内での変形を減少させ、骨との接着に好ましくするために端部に追加の剛性を提供する
iv)ヒドロゲルの性質に従って、胴体の中央部への細胞接着を防止するか、又は骨-デバイス界面を強化し、端部のオッセオインテグレーションを加速するためのいずれかに使用する。
【００３８】
デバイスは、対応する天然部分の修復に適切な任意の形態を有し得る。デバイスは、形状が概して細長であり、デバイスの少なくとも一方の端のアンカーシステムは、筋-骨格組織(例えば骨)への付着に適合している。
本発明の１つの有利な実施形態において、デバイスは３つの部分を有する：中心部分及び２つの末端部分。十字靱帯の場合、末端部分はそれぞれ脛骨部分及び大腿部分と呼び、中心部分は靱帯部分と呼ぶ。
本発明による１つの有利な実施形態において、繊維は撚糸に組み立てられ得、ストランドは撚糸のストランドである。ストランドは、該構造のより大きな剛性及び結束性を得るため、撚糸の撚りと反対方向に撚られ得る。
【００３９】
別の１つの有利な実施形態において、ストランドは中空コアを取り囲み得る。得られる構造は幾つかの役割を有する：
i)中空コアは、より低い曲げ抵抗、よってより大きな可撓性を中心部分に提供する
ii)中空コアは、末端部分(膝靱帯の場合には脛骨部分及び大腿部分)の一方又は両方をより良好に固定するため、骨セメント若しくは骨マルチのような物質又はインターフェアレンススクリューのような適切な固定デバイスを充填され得る。
【００４０】
本発明の別の１つの有利な実施形態において、繊維は、補綴靱帯の荷重方向に配向される。
本発明の別の１つの有利な実施形態において、繊維は撚糸に組み立てられ得、該撚糸は、補綴靱帯の荷重方向に配向される。
別の１つの有利な実施形態において、組立パターンは、各部分について異なることができる。例えば、繊維がストランドに組み立てられる場合、ストランドは、中心部分では撚られ、端部では編組まれ得る。
繊維自体若しくは被覆又はその両方は、成長因子、抗-炎症薬のような薬剤又はリン酸カルシウム(ヒドロキシアパタイトなど)のような無機質充填剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含み得る。
【００４１】
１つの有利な実施形態において、本発明のデバイスの剛性は、約10〜500N/％、好ましくは約20〜約300N/％である。
本発明に従って製造され得る代表的ACL置換用デバイスは、荷重方向に平行に組み立てられ得る16本のポリビニルアルコールストランドを含むか、又は各々が一緒に撚られた４本のPVAストランドからなる４本の撚りロープから本質的になる。別のタイプのデバイスは、各々が一緒に撚られた３本のPVAストランドからなる６本の撚りロープに取り囲まれた４本の編組みPVAストランドから本質的になる22本のPVAストランドから作製される。或いは、幾本かのPVAストランドについて、27本までのUHMWPE撚糸に置き換えることができる。
アニール工程は、好ましくは、130〜190°の温度にて10分間〜１時間行うことができる。
【００４２】
本発明によるデバイスを製造するための実用的な中間体材料は後述する。中間体は、端部及び中央部を差別化するために処理される。デバイスの端部及び中央部は、本明細書に開示される方法によって別個に処理され得る。
１)荷重方向に平行に組み立てられた16本のPVA(ポリビニルアルコール)ストランド
２)各々が一緒に撚られた４本のPVAストランドからなる４本の撚りロープからなる16本のPVAストランド
３)各々が一緒に撚られた３本のPVAストランドからなる６本の撚りロープに取り囲まれた４本の編組みPVAストランドの中心コアからなる22本のPVAストランド
４)編組み中心コア中の１本のPVAストランドに代えて、27本のUHMWPE撚糸を１単位として置き換えた前記と同じデバイス(合計で21本のPVAストランド及び27本のUHMWPE撚糸)
【００４３】
５)130℃で１時間アニールした、荷重方向と平行に組み立てられた16本のPVAストランド
６)160℃で１時間アニールした、荷重方向と平行に組み立てられた16本のPVAストランド
７)190℃で１時間アニールした、荷重方向と平行に組み立てられた16本のPVAストランド
８)160℃で10分間アニールした、荷重方向と平行に組み立てられた16本のPVAストランド
９)190℃で10分間アニールした、荷重方向と平行に組み立てられた16本のPVAストランド
10)含浸法を用いてPVAヒドロゲルで被覆し、１回の凍結-解凍サイクルを適用した、荷重方向と平行に組み立てられた16本のPVAストランド。
【００４４】
本発明によるデバイスは、当業者に公知の任意の方法により製造され得る。方法は、胴体の各部分の改変を別個に可能にする。
結果として、本発明の別の目的は、下記を含む工程を有する本発明によるデバイスの製造方法である：
ａ)繊維を組み立てて胴体を形成すること
ｂ)繊維、繊維アセンブリ又はデバイス胴体の一部若しくは全体をヒドロゲル形成性ポリマーの溶液中又はモノマー若しくはオリゴマーの溶液中に含浸させて該繊維又は該ストランド若しくは該繊維アセンブリ又は該胴体をヒドロゲルマトリクスで被覆するか又はヒドロゲルマトリクス中に包埋し、ヒドロゲル形成性モノマー又はオリゴマー溶液の場合には、続いて重合すること
ｃ)ヒドロゲル被覆、ヒドロゲル形成性繊維又はデバイス胴体の一部若しくは全体のヒドロゲルマトリクスを物理的又は化学的に架橋すること。
【００４５】
この方法では、工程ａ)、ｂ)及びｃ)の順序を改変してもよいし、工程ｂ)及びｃ)の一方を省略してもよい。例えば、繊維又は撚糸又はストランドをヒドロゲルで被覆するか又はヒドロゲル中に包埋する場合、工程ｂ)は工程ａ)の前に行う。工程ｃ)は、工程ａ)の前にヒドロゲル形成性繊維に直接提供し得、又は工程ｂ)は工程ａ)の前に行い得る。
工程ｃ)中の架橋は、当該分野において公知の任意の技法により行い得る。適切な技法としては、熱及び/又は(UV又はγ線のような)照射及び/又はPVAヒドロゲルの場合には(ジアルデヒドのような)化学物質及び/又は凍結/解凍若しくは乾燥/再水和サイクルの適用が挙げられる。
【００４６】
本方法の１つの好適な実施形態において、ポリビニルアルコール繊維を使用する場合、工程ｃ)は、一連の凍結/解凍サイクル及び/又は乾燥/再水和サイクルから選択される物理的架橋工程、及び/又は好ましくは照射及び/又はジアルデヒド架橋剤(好ましくはグルタルアルデヒド)を使用する化学的架橋工程を含む。
本発明による方法の１つの更なる実施形態において、工程ａ)の線維組立は、中空を形成するためにロッドの周りで行う。
本発明による方法の第３の実施形態において、該方法は、ヒドロゲル形成性ポリマーのガラス転移温度を超え且つヒドロゲル網状構造の解離温度より低い温度で、デバイス胴体の一部又は全体をアニールする工程を更に含んでなる。ポリビニルアルコールの場合、該工程の温度は、好ましくは100℃〜200℃の範囲である。前記アニール工程は、工程ａ)の前、又は工程ｃ)の前若しくは後に、繊維に直接行い得る。
【００４７】
本発明による方法において、アニール工程はまた、デバイス胴体の一部又は全体に対して、工程ｃ)の前又は後にヒドロゲル形成性繊維の融点近くの温度にて行うことができる。
本方法の１つの好適な実施形態において、デバイスは、アニールの間、張力下に維持される。
本発明によれば、本方法において、各部分に適当な性質を有するよう、端部及び中央部を異なって別個に処理することが可能である。
【００４８】
本発明によるデバイスは、イヌ、ウマ又はヒトにおいて肘、肩、足首、膝を含む靱帯又は腱、特に十字靱帯、より具体的には前十字靱帯として使用し得、そのための構成であり得る。
結果として、本発明の別の目的は、以下の工程を含むデバイスの挿入方法である：
ａ．本発明によるデバイスを提供する工程
ｂ．置換部位にデバイスを挿入する工程
ｃ．該デバイスの第１の端を第１の付着部位に付着させる工程
ｄ．場合により、デバイスに予め張力をかける工程
ｅ．デバイスの第２の端を第２の付着部位に付着させる工程。
【００４９】
第１及び第２の付着部位は、ヒト又は非ヒト動物において天然の靱帯又は腱が付着している任意の筋-骨格組織であり得る。前十字靱帯の場合、第１の付着部位が大腿骨であれば、第２の付着部位は脛骨である。第１の付着部位が脛骨であれば、第２の付着部位は大腿骨である。
【００５０】
本発明を理解し、本発明を実際に実施し得る方法を理解するために、ここで、実施例及び図面により実施形態を説明する。
図１は、本発明による１つの実施形態の概略図である。約12本のヒドロゲル連続長繊維から構成されたヒドロゲル撚糸(１)約15本を組み立ててストランド(２)を形成する。数本のストランド(数は良好な機械的特性を付与するように調整する)を組み立てて胴体(３)を形成する。ヒトACL置換用には、約９〜25本のストランドを使用することができる。この繊維アセンブリは、中空コア(７)を有するように設計し得る。ストランドは、該繊維と同じ性質のヒドロゲルマトリクス中に包埋し得る。脛骨部分(５)及び大腿部分(６)又はその両方は、靱帯部分(中央部)(４)とは異なるようにヒドロゲルマトリクス(８)で被覆し得る。この特定のデザインでは、アンカーシステム(９)はデバイスの一方の端で繋ぎ合せたループである。
【００５１】
図２は、本発明に従って得られた数タイプのデバイスについての引張試験の間の荷重 対 歪み応答を説明する。これら結果を、文献(Woo S. L.ら，American Journal of Sports Medicine，1991，19，p. 217；Kim D. H.ら，American Journal of Sports Medicine，2003，31，p. 861)に報告される本物の靱帯及び腱の引張挙動と比較する。
図３は、本発明による１つのタイプのデバイスの引張挙動に対するアニールの影響を示す。
図４は、１つのタイプのデバイスについてヒドロゲル被覆が有るもの及び無いもの結果を示す。
【実施例】
【００５２】
実施例１：デバイス設計
幾つかのデバイスをPVA繊維のみのアセンブリから又はPVA繊維と超高分子量ポリエチレン(UHMWPE)繊維とのアセンブリから製造した。
PVA繊維(適切には、50℃より高い溶解温度を有し、95+％加水分解)は、数本のNitivy Company Ltd社のSolvron(登録商標) MH675のような連続長繊維から構成される600 dtex超の撚糸として得た。15本のPVA撚糸を一緒に巻いてPVAストランドを製造した。UHMWPE繊維は、DSM社のDyneema(登録商標)のような60dtex超の撚糸として得た。
10タイプのアセンブリを、種々の構造、PVA/UHMWPE組成及び処理で作製した。繊維アセンブリは直径が約10mmであり、これは天然の膝靱帯及び現在使用されている移植物とほぼ同じ直径である。幾何学的構造、組成及び処理を表１にまとめる。
【００５３】
【表１】
2014510550.tif 000003
【００５４】
アニールの影響を説明するため、タイプ１のアセンブリを、オーブン中、表１の幾つかの温度及び異なるアニール時間(タイプ５〜９を参照)でアニールした。好適な方法において、繊維アセンブリは、アニールの間、金属フレームに締め付けることにより緊張下に維持する。
デバイスを包埋又は被覆するため、所望の濃度(適切には５〜20wt％の範囲)のPVA溶液を、当該PVA繊維を溶解するか、又はSigma Aldrich社が販売するPVAのような別のPVA(適切には、80,000〜186,000のMWを有し、99+％加水分解)を溶解することにより調製した。このPVA溶液は、蒸留水中で、混合し約90℃で約１時間加温することによって得た。
【００５５】
１つの方法では、繊維アセンブリを金属フレームに搭載し、１日間20℃で該溶液中に浸漬し、溶液から取り出した。別の方法では、繊維アセンブリを円筒状モールドに入れ、PVA溶液をこの同じモールドに注いだ。ヒドロゲル溶液を架橋させるため、これら２つの方法により得られたデバイスを、約-18℃で12時間凍結させ、次いで大気中又は蒸留水中で12時間20℃まで加温して戻して解凍する熱サイクルに付した。このプロセスは凍結-解凍による１サイクルを表す。最大10サイクルを適用した。架橋はまた、デバイスをエタノール中で20℃にて１日間、次いで減圧下で１日間乾燥させ、蒸留水中に１日間浸漬して再水和させることによっても行った。このプロセスは乾燥-再水和による１サイクルを表す。
【００５６】
デバイスの端部及び中央部は、これら２つの方法により別々に処理し得た。浸漬による方法では、端部のみを、該サンプルを部分的に浸漬させることでPVAマトリクス中に包埋し得た。モールドを用いる方法では、各端部及び中央部について別個のモールドを使用し得た。第１の工程では、PVA包埋を端部に適用し、続いて架橋及び場合によりアニールを行った。次いで、第２のPVA包埋を中央部のみ又はデバイス全体に適用し、続いて別の架橋工程を行った。第１及び第２の工程の間に達成される架橋度を変化させることによって、中央部及び端部について異なる剛性及び性質が得られた。１つの方法では、端部のみを被覆するためにヒドロキシアパタイトの分散物を有するPVA溶液を使用した。
【００５７】
実施例２：デバイスの性質
これら結果は表１に示した繊維アセンブリタイプに対応する。
1.1．生体適合性試験
1H及び13C NMR分析により、ヒドロゲル形成性繊維に使用されるPVAと、US 5981826に記載のもののような軟骨置換にすでに使用されている生体適合性PVAとの間に明確な差異はないことが示された。特に、その他の有機化合物は検出可能な痕跡量で存在せず、PVAは98％以上加水分解されている。この後者のPVAに関して、細胞傷害性、皮内刺激、Kligman maximizationによる感作、エイムス変異原性、染色体異常及び慢性毒性を生じる能力について試験することによって生体適合性を認定した。慢性毒性は、13週齢ラット動物モデルにおいて、長期皮下移植との組合せで評価した。この材料は、行った全ての試験について許容基準を満たした。
【００５８】
1.2．寸法
表１に示すサンプルの直径を測定し、10〜11mmの範囲であることが判明した。
1.3．引張特性
1.3.1．測定
試験前に繊維アセンブリを23℃の蒸留水中に24時間浸漬させてヒドロゲルの膨潤を達成した。引張試験は、Instron 5966装置でキャプスタン式固定具を用いて行った。サンプルを水の除去後５分未満で試験し、約10-2s-1(1.5mm.s-1)の歪み速度(これは、試験の間に有意な乾燥を回避するに十分に速い速度であった)で引っ張った。試験は23℃で行った。瞬間歪みは、ビデオ伸び計を用いてインクマーカーを追跡することにより測定した。これらサンプルを、表１に記載した各タイプのデザインについて試験した。
1.3.2．結果
結果を図２、３及び４に示す。図２は、タイプ１、２、３、４、５及び７の結果を、天然ACL及び膝窩腱移植物の引張挙動を示す文献データと比較する。天然ACLの挙動は、変位から歪みを見積もるために靱帯長さ20mmを用いてWooら(Woo S. L.ら，American Journal of Sports Medicine，1991，19，p. 217)の結果から再現された。膝窩腱移植物の挙動は、変位から歪みを見積もるために腱長さ30mmを用いてKim D. H.ら(Kim D. H.ら，American Journal of Sports Medicine，2003，31，p. 861)の結果から再現した。
【００５９】
全てのタイプのデバイスが、歩行遊脚期の間の低い緊張及び摩耗に適切な爪先領域及び15％より大きい極限歪みを有する非線形弾性を示した。デバイスの剛性は、０〜10％範囲における、荷重-対-歪み曲線の線形フィットの傾きで与えられる。全てのデザインが、剛性に関して、現在利用可能なACL置換物の範囲内の許容値を示した。タイプ１及びタイプ２のデバイスは、同種移植物置換物又は中高年者の天然靱帯に近似する剛性を有していた。タイプ３デバイスは、若年者の天然ACLの剛性に非常に近似する剛性値を有していた。最後に、剛性は、PVA/UHMWPE構造(タイプ４)で、又はアニールしたデバイス(タイプ７)において大きく増大し得る。これらは、天然の靱帯の剛性より約３倍まで大きい剛性を有し、膝蓋腱又は膝窩腱から採取した自家移植物に類似していた。本明細書に示されるPVA/UHMWPE構造の場合、爪先領域の後に(30〜40％歪み範囲で)高い剛性が得られる。
【００６０】
図３は、アニールを利用して引張挙動を調整できることを示す。これら結果はタイプ１構造について得られているが、類似する結果が他の構造について得られる。所与のアニール時間(１時間)に関して、アニール温度を130℃から190℃に上昇させることで、デバイスの剛性は５倍まで増大する(タイプ５〜７)。類似する効果は、タイプ９で示されるようなより短いアニール時間(10分間)について得られる。しかし、低すぎる温度及び短すぎる時間は、効果を限定的にし得る(タイプ８)。
【００６１】
図４は、PVAヒドロゲルで被覆し、１回の凍結-解凍サイクルで架橋した繊維アセンブリ(タイプ10)の引張挙動を示す。この場合、被覆後、機械的応答は保存されており、大きな変形時の剛性が僅かに増大している。
引張強さは、破断時荷重をサンプルの初期断面積で除して測定した。ここで、断面積を、タイプ１、２、５〜10については直径10mm、タイプ３及び４については直径11mmのディスクに近似させる。極限引張歪みは破断時の歪みに相当する。全てのデバイスが、靱帯又は腱の置換に適切である極限引張荷重(破断時荷重)及び極限引張歪みの値を示した。下記の表２は、図２、３及び４から導出したこれら機械的特性を、文献から見積もられるACL靱帯の置換に好適な値と比較する。
【００６２】
【表２】
2014510550.tif 000004
【００６３】
本発明により得られた靱帯は、天然の靱帯及び腱の引張挙動に近い引張挙動(場合により非常に類似する爪先領域を含む)と1500Nより大きい極限引張荷重に相当する20MPaより大きい引張強さと15％より大きい極限引張歪みとの特異な組合せを示し、選択した材料(PVAヒドロゲル及びUHMWPE)の生体適合性も示す。
【００６４】
実施例３：中央部と端部との間の引張弾性率の差を測定する方法：
引張剛性Ｓは、歪み範囲０〜10％における、力-歪み曲線の線形フィットの傾きとする。歪みは、ビデオ伸び計を用い、サンプル上に配置されたマーカーを追跡することにより測定する。歪みは、(L-L0)/L0 (L0及びLはそれぞれマーカー間の初期距離及び瞬時距離)で与えられる。
全ての測定は膨潤状態で行う：サンプルを、試験前に蒸留水中に12時間以上浸漬し、水の除去後５分未満で試験し、約10-2s-1(1.5mm.s-1)の歪み速度で引っ張る。
【００６５】
製造方法の例：
端部の引張剛性が中央部の引張剛性の少なくとも２倍大きいデバイス(S端部/S中央部 ＞ ２)について、製造方法は、15本の撚りPVA撚糸(これ自体は15本の撚り繊維から構成される)から構成される１本のPVA束から作られたPVA構築物の両端を、浸漬により15wt％ PVA水溶液で被覆又は包埋し、乾燥により該溶液を物理的に架橋することから本質的になる。
結果は以下のとおりである：
処理なし  S中央部 = 0.4N/％
被覆＋乾燥処理  S端部 = 1.4N/％ ＞ ２ S中央部
【００６６】
端部の引張剛性が中央部の引張剛性の少なくとも５倍大きいデバイス(S端部/S中央部 ＞ ５)について、製造方法は、、15本の撚りPVA撚糸(これ自体は15本の撚り繊維から構成される)から構成される１本のPVA束から作られたPVA構築物の両端を、浸漬により15wt％ PVA水溶液で被覆又は包埋し、乾燥により該溶液を物理的に架橋し、続いて150℃にて１時間局所的アニールすることから本質的になる。
処理なし  S中央部 = 0.4N/％
被覆＋乾燥＋アニール処理  S端部 = ６N/％ ＞ ５ S中央部
【００６７】
端部の引張弾性率と中央部の引張弾性率との異なる比を有するデバイスを得るために、他の製造方法は、端部を包埋又は被覆するヒドロゲルマトリクスへのヒドロキシアパタイトのような生体無機質(biomineral)充填剤の添加又は端部のみの局所アニールを含み得る。
【００６８】
実施例４：低(０〜５％)歪み領域において中央部の引張挙動を測定する方法：
弾性率(E0-5)は、歪み範囲０〜５％における、応力-歪み曲線の線形フィットの傾きとする。応力は、引張力を中央部の初期断面積S0で除することにより算出する。歪みは、ビデオ伸び計を用い、サンプル上に配置されたマーカーを追跡することにより測定する。歪み、(L-L0)/L0 (L0及びLはそれぞれマーカー間の初期距離及び瞬時距離)で与えられる。
全ての測定は膨潤状態で行う：サンプルを、試験前に蒸留水中に12時間以上浸漬し、水の除去後５分未満で試験し、約10-2s-1(1.5mm.s-1)の歪み速度で引っ張る。
【００６９】
製造方法の例：
０〜５％歪み範囲において１又は10MPaを超える引張弾性率を有するデバイスの製造方法
この方法は、PVAストランドを平行に組み立てることから本質的になる。各ストランドはPVA撚糸から構成され、PVA撚糸は撚りPVA繊維から構成される。PVA撚糸は、Nitivy Company Ltd社から提供されるSolvron(登録商標) MH675であり、600dtex超を有する。代表的な中央部は、16本の平行なPVAストランドから構成される。
直径：9.5mm
断面積：71mm2
０〜５％歪み範囲における引張弾性率：20MPa
【００７０】
別の製造方法は、PVAストランドから構成される中心コアを組み立てて、編組まれたPVA及びUHMWPEストランドから構成され、中央コアを包む外側構造を形成することから本質的になる。
直径：10mm
断面積：78mm2
０〜５％歪み範囲における引張弾性率：27MPa
【００７１】
０〜５％歪み範囲において40MPaを超える引張弾性率を有するデバイスの製造方法
この製造方法は、上記に示されるようにPVAストランドを平行に組み立て、緊張下にて１時間130℃のアニールを達成することから本質的になる。代表的な中央部は16本の平行なPVAストランドから構成される。
直径：8.5mm
断面積：57mm2
０〜５％歪み範囲における引張弾性率：68MPa
【００７２】
０〜５％歪み範囲において100MPaを超える引張弾性率を有するデバイスの製造方法
より高い温度：160℃で１時間のアニールを行う上記と同じ方法。上記のように、中央部は平行な16本のPVAストランドから本質的になる。
直径：8.2mm
断面積：53mm2
０〜５％歪み範囲における引張弾性率：126MPa
【００７３】
０〜５％歪み範囲において150MPaを超える引張弾性率を有するデバイスの製造方法
より高い温度：190℃で１時間のアニールを行う上記と同じ方法。上記のように、中央部は平行な16本のPVAストランドから本質的になる。
直径：8.5mm
断面積：57mm2
０〜５％歪み範囲における引張弾性率：174MPa
代替の製造方法は、平行PVA繊維(繊維、撚糸又はストランドの形態)及びUHMWPE、絹、ケブラー、PET、ポリエステルのような高弾性率繊維を異なる適切な割合で組み立てることを含む。
【００７４】
実施例５：より大きい(10〜15％)歪み領域において中央部の引張挙動を測定する方法：
方法：
低歪み領域についてと同じ方法。ここで、弾性率E10-15は、歪み範囲10〜15％における、応力-歪み曲線の線形フィットの傾きとする。
【００７５】
製造方法の例：
10〜15％歪み範囲において１又は10MPaを超える引張弾性率を有するデバイスの製造方法
この製造方法は、PVAストランドを平行に組み立てることから本質的になる。各ストランドはPVA撚糸から構成され、PVA撚糸は撚りPVA繊維から構成される。PVA撚糸は、Nitivy Company Ltd社から提供されるSolvron(登録商標) MH675であり、600dtex超を有する。
代表的な中央部は16本の平行なPVAストランドから構成される。
直径：9.5mm
断面積：71mm2
10〜15％歪み範囲における引張弾性率：30MPa
【００７６】
10〜15％歪み範囲において40MPaを超える引張弾性率を有するデバイスの製造方法
この製造方法は、PVAストランドから構成される中央コアを組み立てて、編組まれたPVA及びUHMWPEストランドから構成され、中央コアを包む外側構造を形成することから本質的になる。
直径：10mm
断面積：78mm2
10〜15％歪み範囲における引張弾性率：47MPa
別の製造方法は、上記に示されるように16本の平行PVAストランドを平行に組み立て、緊張下にて１時間130℃のアニールを達成することから本質的になる。
直径：8.5mm
断面積：57mm2
10〜15％歪み範囲における引張弾性率：89MPa
【００７７】
10〜15％歪み範囲において100MPaを超える引張弾性率を有するデバイスの製造方法
より高い温度：160℃で１時間のアニールを行う上記と同じ方法。中央部は平行な16本のPVAストランドから本質的になる。
直径：8.2mm
断面積：53mm2
10〜15％歪み範囲における引張弾性率：152MPa
【００７８】
10〜15％歪み範囲において150MPaを超える引張弾性率を有するデバイスの製造方法
より高い温度：190℃で１時間のアニールを行う上記と同じ方法。上記のように、中央部は平行な16本のPVAストランドから本質的になる。
直径：8.5mm
断面積：57mm2
10〜15％歪み範囲における引張弾性率：191MPa
【００７９】
実施例６：中央部の曲げ弾性率を測定する方法：
曲げ弾性率Efは、定荷重Ｐ下(サンプル中央に錘を取り付ける)にて３点曲げ試験を行い、対応する偏位ｄを測定することにより測定する。
Efは次のように与えられる：
Ef = (L3/48IGz)*(P/d)
式中、高さｈ及び幅ｂの矩形断面については、IGz = b.h3/12、
直径Ｄの円断面については、IGz = π.D4/64。
図５
【００８０】
12本のPVAストランドの編組構造について、約８mmの直径Ｄが得られ、測定された曲げ弾性率は約15〜30MPaである。
中央部の製造方法は、12本のPVAストランドを平行に又は撚り構造に組み立てることから本質的になる。この場合について、直径はD=８mmであり、測定された曲げ弾性率は約８MPaである。
別の製造方法は、例えば組立て後に除去されるロッドの周りにアセンブリを使用して、中空デバイスを作製することから本質的になる。12本の撚りPVAストランドを使用するこのタイプの構造について、直径はD=８mmであり、測定された曲げ弾性率は約３MPaである。
【図１】
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【図５】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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