(57)【要約】  本発明は、一般集団のサブセットにおいて、癌に関係する生存期間を改善する方法を提供する。本発明は、アジア系民族的背景の患者において、癌に関係する生存期間を改善する方法を提供する。加えて、本出願は、キナーゼ阻害剤による、アジア人患者における血管新生関連疾患の治療に関する。加えて、本出願は、モテサニブによる、アジア人患者における非小細胞肺癌の治療に関する。
2014510793.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モテサニブ、タキサン、および白金含有抗癌剤の組み合わせによりアジア人患者を治療することを含む、タキサンおよび白金含有抗癌剤のみで観察される全生存期間を超えて、アジア人患者における非扁平上皮非小細胞肺癌に関係する全生存期間を有効に延ばすための薬剤の製造におけるモテサニブの使用。
【請求項２】
薬剤が、パクリタキセルおよびカルボプラチンによる治療と比較して、全生存期間を延ばす、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
非扁平上皮非小細胞肺癌が進行性である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
非扁平上皮非小細胞肺癌が、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＶまたは再発性である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
モテサニブ、タキサン、および白金含有抗癌剤の組み合わせによりアジア人患者を治療することを含む、タキサンおよび白金含有抗癌剤のみで観察される無増悪生存期間を超えて、アジア人患者における非扁平上皮非小細胞肺癌に関係する無増悪生存期間を有効に延ばすための薬剤の製造におけるモテサニブの使用。
【請求項６】
薬剤が、パクリタキセルおよびカルボプラチンによる治療と比較して、無増悪生存期間を延ばす、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
モテサニブ、タキサン、および白金含有抗癌剤によりアジア人患者を治療することを含む、アジア人患者における非扁平上皮非小細胞肺癌に関係する全生存期間を有効に改善するための薬剤の製造におけるモテサニブの使用。
【請求項８】
モテサニブが、１種以上の化学療法薬と組み合わせて投与され、その化学療法薬がパニツムマブではない、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
タキサンがパクリタキセルであり、白金含有抗癌剤がカルボプラチンである、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
パクリタキセルが、２００ｍｇ／ｍ２で投与される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
カルボプラチンが、ＡＵＣ６ｍｇ/ｍＬ／分で投与される、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
非扁平上皮非小細胞肺癌が、腺癌である、請求項１、５または７に記載の使用。
【請求項１３】
治療が、第１選択治療である、請求項１、５または７に記載の使用。
【請求項１４】
モテサニブが、１００ｍｇまたは１２５ｍｇの１日量で投与される、請求項１、５または７に記載の使用。
【請求項１５】
モテサニブが、１２５ｍｇの１日量で投与される、請求項１、５または７に記載の使用。
【請求項１６】
アジア人患者が、日本、韓国、台湾、中国、香港、フィリピンまたはシンガポール民族の患者である、請求項１、５または７に記載の使用。
【請求項１７】
アジア人患者が、韓国、台湾、中国、香港、フィリピンまたはシンガポール民族の患者である、請求項１、５または７に記載の使用。
【請求項１８】
アジア人患者が、日本人である、請求項１、５または７に記載の使用。
【請求項１９】
患者における非扁平上皮非小細胞肺癌の第１選択治療のための薬剤の製造におけるモテサニブの使用であって、患者が非アジア系でない使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般集団の特殊なサブセット（ｓｕｂｓｅｔ）において、癌に関係する生存期間を改善する方法を提供する。本発明は、アジア系民族／人種的背景の患者において、癌に関係する生存期間を改善する方法を提供する。加えて、本出願は、キナーゼ阻害剤による、アジア人患者における血管新生関連疾患の治療に関する。加えて、本出願は、モテサニブによる、アジア人患者における非小細胞肺癌の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の疾患、例えば、網膜症（糖尿病網膜症を含む）、加齢黄斑変性などの眼性新生血管形成、乾癬、血管芽腫、血管腫、動脈硬化症、リウマチ様もしくはリウマチ性炎症性疾患、特に、関節炎（リウマチ様関節炎を含む）などの炎症性疾患、または、慢性喘息、動脈もしくは移植後アテローム性硬化症、子宮内膜症などの他の炎症性疾患、および新生物疾患、例えば、いわゆる固形腫瘍は、血管新生の調節不全に関連することが知られている。
【０００３】
例えば、血管新生は、腫瘍の進行において重大な役割を果たす。発生期および小さな腫瘍は、単純な拡散によって、これらの増殖を維持するのに十分な酸素と栄養分を得ることができる。しかし、直径が１から２ｍｍを超えると、さらなる増殖のために必要な量のこれらの要素を拡散は、供給することができない。その大きさを超える成長のためには、すべての腫瘍は、それらの原因、起源、型、年齢または位置に関わらず、血管系を必要とする。そこで、直径が１から２ｍｍを超える腫瘍成長は、血管新生を必要とする。したがって、血管新生は、腫瘍に対する有効な一般的治療を開発するための有望な標的として見られてきた。
【０００４】
３つの主要な機構が、腫瘍に対する血管新生阻害剤の活性において重要な役割を果たす：（ｉ）血管、特に毛細血管の無血管休止腫瘍内への、成長の阻害。その結果、細胞死と増殖の間で達成される均衡のために正味の腫瘍成長が存在しない；（ｉｉ）腫瘍へのおよび腫瘍からの血流が存在しないことによる腫瘍細胞の移動の防止；および（ｉｉｉ）内皮細胞増殖の阻害。このため、通常は血管を裏打ちする内皮細胞により周辺組織に及ぼされるパラクリン増殖刺激作用を回避する。Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１１：７７−１１４（２００１）を参照されたい。
【０００５】
治療上有効な血管新生阻害剤を開発するための努力は、これら３つの主要機構すべてを標的としてきた。これらの努力の結果として、種々の有望な抗血管新生薬が特定された。
【０００６】
胚発生および正常な成長の両方の間に、ならびに多数の病的異常および疾患において、血管系およびこの成分の成長および分化を調節するネットワークの中心に、「血管内皮細胞増殖因子」（ＶＥＧＦ；当初は「血管透過性因子」、ＶＰＦと呼ばれていた）として知られる血管新生因子とともにこの細胞受容体が存在する（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、６：４５４−４５６（１９９６）を参照されたい。）。
【０００７】
ＶＥＧＦは、「血小板由来増殖因子」（ＰＤＧＦ）に関係する、ジスルフィド結合した４６−ｋＤａの二量体糖タンパク質である。それは、正常細胞株および腫瘍細胞株により生産され；内皮細胞特異的マイトジェンであり；インビボ試験系（例えば、ウサギ角膜）において、血管新生作用を示し；内皮細胞および単球に対して走化性であり；毛細血管の形成の間の細胞外基質のタンパク質分解に関与する、内皮細胞内のプラスミノーゲン活性化因子を誘導する。ＶＥＧＦの多くのアイソフォームが既知であり、これらは、同程度の生物学的活性を示すが、それらを分泌する細胞のタイプ、およびそれらのヘパリン結合能が異なる。加えて、「胎盤増殖因子」（ＰＩＧＦ）およびＶＥＧＦ−Ｃなどの、ＶＥＧＦファミリーの他のメンバーが存在する。
【０００８】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜貫通受容体チロシンキナーゼである。これらは、７つの免疫グロブリン様ドメインを有する細胞外ドメイン、および細胞内チロシンキナーゼドメインを特徴とする。様々なタイプのＶＥＧＦ受容体、例えば、ＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても知られる。）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても知られる。）、およびＶＥＧＦＲ−３が知られている。
【０００９】
肺癌は、癌による死亡の約１８％を占める、世界で最も一般的な癌である。ほとんどの患者が進行期病変を示し、８０％超が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。第１選択治療として、標準の２剤化学療法レジメンを受ける患者の間で、生存期間中央値は、約８か月である。
【００１０】
血管新生促進サイトカインである血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびその受容体は、ＮＳＣＬＣ治療の重要な標的である。Ｅ４５９９試験において、抗ＶＥＧＦ−Ａモノクローナル抗体のベバシズマブ＋カルボプラチン／パクリタキセルによる治療の結果、カルボプラチン／パクリタキセル＋プラセボと比較して、ステージＩＩＩＢまたはＩＶの非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者の間で、奏効率（ＯＲＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）が改善した。ベバシズマブ＋カルボプラチン／パクリタキセルは、ＮＳＣＬＣの治療に米国で現在承認されている、唯一の抗血管新生療法である。シスプラチン／ゲムシタビンへのベバシズマブの添加は、ＮＳＣＬＣのＰＦＳを改善することが示されているが、全生存期間に統計学的に有意な効果を与えなかった。他の抗血管新生薬は、進行疾患の第１選択治療として、化学療法と組み合わせた場合、改善された臨床転帰を示すことができなかった。
【００１１】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）１、２および３、血小板由来増殖因子受容体およびＫｉｔの経口投与型小分子アンタゴニストであるモテサニブは、単剤療法としておよび化学療法との組み合わせで、固形腫瘍において、有望な抗腫瘍活性を示している。第Ｉ相用量設定試験は、難治性の進行固形腫瘍を有する患者における、ＡＭＧ７０６の安全性、薬物動態および薬力学を評価した。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００７）、２５（１７）、２３６９−２３７６。ＮＳＣＬＣの第１ｂ相試験において、モテサニブ＋カルボプラチン／パクリタキセルによる治療は、薬物動態が、組み合わせ療法としてのその投与レジメンを支持しながら、１日１回（ＱＤ）１２５ｍｇまでの用量で耐容された。Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１０）、１６（１）、２７９−２９０。目的：この第ＩＩ相試験は、血管内皮増殖因子受容体１、２および３、血小板由来増殖因子受容体ならびにＫｉｔの治験中高選択性阻害剤であるモテサニブの、進行甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）における効力および忍容性を調査した。患者および方法：局所進行性もしくは転移性、進行性または症候性のＭＴＣを有する患者は、４８週までの間、または毒性もしくは疾患進行が許容できなくなるまで、モテサニブを１２５ｍｇ／日、経口で与えられた。Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８  ３５９：３１−４２。進行非扁平上皮非小細胞肺癌に対する、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせたモテサニブの非盲検第２相試験の結果は、ＡＳＣＯで報告された。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２８、１５ｓ、２０１０（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ７５２８）。進行非扁平上皮非小細胞肺癌に対する、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせたモテサニブまたはベバシズマブの第２相の多施設非盲検ランダム化試験の結果は、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２２、２０５７−２０６７（２０１１）において報告された。第Ｉ相試験は、進行固形腫瘍を有する日本人患者における、モテサニブ（ＡＭＧ７０６）の安全性および薬物動態を調査した。Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１０）、６６（５）、９３５−９４３。第ＩＩ相臨床試験は、以前にメシル酸イマチニブに曝露された進行消化管間質腫瘍を有する日本人患者における、モテサニブ単剤の効力および安全性を評価した。Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１０）、６５（５）、９６１−９６７。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１１：７７−１１４（２００１）
【非特許文献２】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、６：４５４−４５６（１９９６）
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００７），２５（１７）、２３６９−２３７６
【非特許文献４】Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１０）、１６（１）、２７９−２９０
【非特許文献５】Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８  ３５９：３１−４２
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２８、１５ｓ、２０１０（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ７５２８）
【非特許文献７】Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２２、２０５７−２０６７（２０１１）
【非特許文献８】Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１０）、６６（５）、９３５−９４３
【非特許文献９】Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１０）、６５（５）、９６１−９６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかし、アジア諸国において、肺癌の発生率が増加しているので、アジア人患者における癌に対する新しく、より有効な治療方法が当技術分野で必要である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ＮＳＣＬＣ第３相試験における、モテサニブにより治療した患者の全生存期間を示す。
【図２】最大の解析対象集団（フルアナリシスセット）についての無増悪生存期間中央値を示す。
【図３】ＮＳＣＬＣ第３相試験における、モテサニブにより治療した日本、韓国、台湾、中国（香港）、フィリピンおよびシンガポール出身の患者の全生存期間を示す。
【図４】アジア人患者サブセット解析（ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｕｂｓｅｔ）についての無増悪生存期間中央値を示す。
【図５】ＮＳＣＬＣ第３相試験における、モテサニブにより治療した非アジア人患者サブセット解析の全生存期間を示す。
【図６】非アジア人患者サブセット解析についての無増悪生存期間中央値を示す。
【図７】ＮＳＣＬＣ第３相試験における、モテサニブにより治療した日本人患者サブセット解析の最新の全生存期間を示す。
【図８】日本人患者サブセット解析についての最新の無増悪生存期間中央値を示す。
【図９】アジア人患者サブセット解析についての最新の無増悪生存期間中央値を示す。
【図１０】ＮＳＣＬＣ第３相試験における、モテサニブにより治療した日本、韓国、台湾、中国（香港）、フィリピンおよびシンガポール出身の患者の最新の全生存期間を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明において、モテサニブを投与した患者の全生存期間を含むＭＯＮＥＴ１第３相臨床試験の結果を、サブセットについて再調査し、再評価した。日本、韓国、香港、シンガポール、台湾およびフィリピンの患者による、モテサニブ治療の反応は、非アジア人患者と比較して、予想外の生存利益をもたらした。
【００１６】
本出願は、アジア人患者における癌を治療するための方法およびキットに関する。
【００１７】
本出願は、キナーゼ阻害剤による、アジア人患者における癌の治療に関する。
【００１８】
本発明はまた、それに限定されないが肺癌を含む、癌および転移を含む新生物の治療に関する。本発明はまた、非小細胞肺癌の治療に関する。本発明はまた、非扁平上皮非小細胞肺癌の治療に関する。本発明はまた、腺癌の治療に関する。
【００１９】
本出願は、モテサニブを投与するステップを含む、アジア人患者における非扁平上皮非小細胞肺癌の第１選択治療の方法に関する。
【００２０】
本出願は、モテサニブ、タキサン、および白金含有抗癌剤の組み合わせによりアジア人患者を治療するステップを含む、アジア人患者における非扁平上皮非小細胞肺癌に関係する生存期間を改善する方法に関する。
【００２１】
本出願は、モテサニブおよびタキサンを含む組み合わせによりアジア人患者を治療するステップを含む、非扁平上皮非小細胞肺癌と診断されたアジア人患者の全生存期間を延ばす方法に関する。
【００２２】
本出願は、該組み合わせが白金含有抗癌剤を含む方法に関する。
【００２３】
モテサニブおよび白金含有抗癌剤を含む組み合わせによりアジア人患者を治療するステップを含む、非扁平上皮非小細胞肺癌と診断されたアジア人患者の全生存期間を延ばす方法に関する。
【００２４】
本出願は、該組み合わせがタキサンを含む方法に関する。
【００２５】
本出願は、モテサニブが、１種以上の化学療法薬と組み合わせて投与される方法に関する。
【００２６】
本出願は、該化学療法薬がパクリタキセルまたはカルボプラチンである方法に関する。
【００２７】
本出願は、タキサンがパクリタキセルであり、白金含有抗癌剤がカルボプラチンである方法に関する。
【００２８】
本出願は、パクリタキセルが、２００ｍｇ／ｍ２投与される方法に関する。
【００２９】
本出願は、カルボプラチンが、ＡＵＣ６ｍｇ／ｍＬ／分で投与される方法に関する。
【００３０】
本出願は、非小細胞肺癌が腺癌である方法を含む。
【００３１】
本出願は、非小細胞肺癌が非扁平上皮性である方法に関する。
【００３２】
本出願は、治療が第１選択治療である方法に関する。
【００３３】
本出願は、モテサニブが、１００ｍｇまたは１２５ｍｇの１日量で投与される方法に関する。
【００３４】
本出願は、モテサニブが、１２５ｍｇの１日量で投与される方法に関する。
【００３５】
本出願は、アジア人患者が、日本、韓国、台湾、中国（香港）、フィリピンまたはシンガポール系／民族の患者である方法に関する。この決定は、米国国勢調査の説明に記載されているものと同様である。さらに明確にするために、そのような人種／民族決定は、少なくとも一方の親がその人種／民族である者を含む。
【００３６】
本出願は、アジア人患者が日本人である方法に関する。
【００３７】
本出願は、モテサニブ、タキサン、および白金含有抗癌剤の組み合わせによりアジア人患者を治療するステップを含む、アジア人患者における非扁平上皮非小細胞肺癌に関係する無増悪生存期間を延ばす方法に関する。
【００３８】
本出願は、モテサニブ、タキサン、および白金含有抗癌剤の組み合わせによりアジア人患者を治療するステップを含む、タキサンおよび白金含有抗癌剤のみで観察される無増悪生存期間を超えて、アジア人患者における非扁平上皮非小細胞肺癌に関係する無増悪生存期間を延ばす方法に関する。
【００３９】
本出願は、モテサニブ、タキサン、および白金含有抗癌剤の組み合わせによりアジア人患者を治療するステップを含む、タキサンおよび白金含有抗癌剤のみで観察される全生存期間を超えて、アジア人患者における非扁平上皮非小細胞肺癌に関係する全生存期間を延ばす方法に関する。
【００４０】
本発明の別の態様は、薬剤としての、上述の実施形態のいずれかに従った化合物の使用に関する。
【００４１】
本発明の別の態様は、癌の治療のための薬剤の製造における、上述の実施形態のいずれかに従った化合物の使用に関する。
【００４２】
本発明の別の態様は、以下の１９種の特定の使用、および対応する方法に関する：
１．モテサニブ、タキサン、および白金含有抗癌剤の組み合わせによりアジア人患者を治療することを含む、タキサンおよび白金含有抗癌剤のみで観察される生存期間を超えて、アジア人患者における非扁平上皮非小細胞肺癌に関係する全生存期間を有効に延ばすための薬剤の製造におけるモテサニブの使用。
【００４３】
２．該薬剤が、パクリタキセルおよびカルボプラチンによる治療と比較して、全生存期間を延ばす、請求項１に記載の使用。
【００４４】
３．非扁平上皮非小細胞肺癌が進行性である、請求項１に記載の使用。
【００４５】
４．非扁平上皮非小細胞肺癌が、ステージＩＩＩＢもしくはステージＩＶまたは再発性である、請求項１に記載の使用。
【００４６】
５．モテサニブ、タキサン、および白金含有抗癌剤の組み合わせによりアジア人患者を治療することを含む、タキサンおよび白金含有抗癌剤のみで観察される無増悪生存期を超えて、アジア人患者における非扁平上皮非小細胞肺癌に関係する無増悪生存期間を有効に延ばすための薬剤の製造におけるモテサニブの使用。
【００４７】
６．該薬剤が、パクリタキセルおよびカルボプラチンによる治療と比較して、無増悪生存期間を延ばす、請求項５に記載の使用。
【００４８】
７．モテサニブ、タキサン、および白金含有抗癌剤によりアジア人患者を治療することを含む、アジア人患者における非扁平上皮非小細胞肺癌に関係する全生存期間を有効に改善するための薬剤の製造におけるモテサニブの使用。
【００４９】
８．モテサニブが、１種以上の化学療法薬と組み合わせて投与され、ただし、その化学療法薬がパニツムマブではない、請求項１に記載の使用。
【００５０】
９．タキサンがパクリタキセルであり、白金含有抗癌剤がカルボプラチンである、請求項１に記載の使用。
【００５１】
１０．パクリタキセルが、２００ｍｇ／ｍ２で投与される、請求項９に記載の使用。
【００５２】
１１．カルボプラチンが、ＡＵＣ６ｍｇ/ｍＬ／分で投与される、請求項９に記載の使用。
【００５３】
１２．非扁平上皮非小細胞肺癌が、腺癌である、請求項１、５または７に記載の使用。
【００５４】
１３．治療が、第１選択治療である、請求項１、５または７に記載の使用。
【００５５】
１４．モテサニブが、１００ｍｇまたは１２５ｍｇの１日量で投与される、請求項１、５または７に記載の使用。
【００５６】
１５．モテサニブが、１２５ｍｇの１日量で投与される、請求項１、５または７に記載の使用。
【００５７】
１６．アジア人患者が、日本、韓国、台湾、中国、香港、フィリピンまたはシンガポール民族の患者である、請求項１、５または７に記載の使用。
【００５８】
１７．アジア人患者が、韓国、台湾、中国、香港、フィリピンまたはシンガポール民族の患者である、請求項１、５または７に記載の使用。
【００５９】
１８．アジア人患者が、日本人である、請求項１、５または７に記載の使用。
【００６０】
１９．患者における非扁平上皮非小細胞肺癌の第１選択治療のための薬剤の製造におけるモテサニブの使用であって、患者が非アジア系でない使用。
【００６１】
現在、原発腫瘍の標準的治療は、外科的切除に続いて放射線またはＩＶ投与化学療法が行われる。典型的な化学療法レジメンは、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、または微小管毒からなる。使用される化学療法の用量は、最大耐量をほんの少し下回り、したがって、用量規定毒性は、典型的には、吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などを含む。
【００６２】
商業用途、臨床的評価および臨床前開発において利用可能な抗新生物薬は、多数存在し、複合薬化学療法による新生物の治療のために選択される。そのような抗新生物薬は、いくつかの主要なカテゴリー、すなわち、抗生物質型薬、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫薬、インターフェロン型薬およびその他の薬のカテゴリーに分類される。
【００６３】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗新生物薬の第１のファミリーは、代謝拮抗型／チミジル酸シンターゼ阻害抗新生物薬からなる。適切な代謝拮抗抗新生物薬は、それらに限定されないが、５−ＦＵ、フィブリノーゲン、アカンチホリン酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン複合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２'−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴおよびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群から選択することができる。
【００６４】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗新生物薬の第２のファミリーは、アルキル化型抗新生物薬からなる。適切なアルキル化型抗新生物薬は、それらに限定されないが、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤、Ｅｒｂａ  ジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔａｎｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモールからなる群から選択することができる。
【００６５】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗新生物薬の第３のファミリーは、抗生物質型抗新生物薬からなる。適切な抗生物質型抗新生物薬は、それらに限定されないが、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａ  アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ  Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ  Ｂ）、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａｌｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＫ−９７３、ホストリエシン、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオネクチン、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダマイシンＡ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノミシン、シウェンマイシン、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−２１０２０、ＳＳ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−２、タリソマイシン、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、ソラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｙ−２５０２４、およびゾルビシンからなる群から選択することができる。
【００６６】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗新生物薬の第４のファミリーは、それらに限定されないが、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ  ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、アフィジコリングリシナート、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ  ボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＣＰＴ−１１、クリスナトール、キュラダーム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、Ｔｓｕｍｕｒａ  ＥＰＭＴＣ、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクアダフニン、Ｃｈｕｇａｉ  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリホランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕｋａ  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（米国）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉ���ｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｆｌｏｕｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、Ｔａｉｓｈｏ  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ  ペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイック酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネクシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ  Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ  ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリドおよびＹａｍａｎｏｕｃｈｉ  ＹＭ−５３４からなる群から選択される、チューブリン相互作用薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン剤を含めた種々雑多なファミリーの抗新生物薬からなる。
【００６７】
あるいは、本発明の化合物はまた、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンβ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガミシン（ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児αフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンα、インターフェロンα、天然型、インターフェロンα−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−Ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンα、天然型、インターフェロンβ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ、天然型インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、インターロイキン−１β、ヨーベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球αインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン、サイロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子α、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリックス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５  ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールなどの、他の抗新生物薬との同時療法において使用することができる。
【００６８】
タキサンは、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））およびドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を含めた薬物の群である。
【００６９】
白金含有抗癌剤としては、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、およびオキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）が挙げられる。
【００７０】
あるいは、モテサニブは、ペメトレキセドおよび白金含有抗癌剤と組み合わされる。
【００７１】
定義
「アジア人患者」とは、例えば、カンボジア、中国、日本、韓国、マレーシア、フィリピン諸島、タイおよびベトナムを含む、極東または東南アジアに元々暮らしていた人々のいずれかを先祖に持つ人である。
【００７２】
「コーカサス人種患者」とは、欧州、中東、または北アフリカに元々暮らしていた人々のいずれかを先祖に持つ人である。
【００７３】
「非アジア人患者」とは、北米、中米または南米に元々暮らしていた人々のいずれかを先祖に持ち、種族的所属またはコミュニティーを維持している人；アフリカの黒人人種グループのいずれかに先祖を持つ人：太平洋諸島系の人；またはインドに先祖を持つ人である。
【００７４】
チロシンキナーゼ阻害剤とは、ＶＥＧＦＲ阻害剤を含めた、チロシンキナーゼの小分子阻害剤である。
【００７５】
ＶＥＧＦＲ阻害剤とは、モテサニブおよび医薬として許容されるこの塩を含めた、ＶＥＧＦＲの小分子阻害剤である。モテサニブは、ＡＭＧ７０６およびＮ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミドとしても知られている。
【００７６】
用語「ＯＳ」とは、全生存期間を含む。
【００７７】
用語「ＰＦＳ」とは、無増悪生存期間を含む。
【００７８】
用語「ＰＲ」を、部分奏効と規定する。
【００７９】
用語「ＣＲ」を、完全奏効と規定する。
【００８０】
本発明との関連で使用する場合、用語「治療する」または「治療」などは、より広く捉えるべきである。これらは、動物が完全に回復するまで治療されることを意味すると捉えるべきではない。したがって、これらの用語は、特定の状態の症状もしくは重症度を改善すること、または特定の状態のさらなる進行のリスクを予防、さもなければ低減することを含む。
【００８１】
用語「第１選択治療」または「第１選択療法」とは、患者が、化学療法を含む肺癌の治療をこれまで受けていないことを意味する。
【００８２】
用語「含む」とは、制限のないことであり、示した構成要素を含むが、他の要素を除外しない。
【００８３】
語句「治療上有効な」とは、代替療法に通常伴う有害な副作用を避けながら、各薬のみの治療において、障害の重症度および発生頻度の改善という目標を達成する各薬の量を限定する。例えば、有効な新生物治療薬は、患者の生存を延長し、または新生物に関連した急速に増殖する細胞増殖を阻止し、または新生物を退行させる。
【００８４】
本発明の方法は、ヒトに適用可能であり得ることが理解されるべきである。
【００８５】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、医薬として許容されるこれらの誘導体を含む。
【００８６】
化合物、塩などについて複数形を使用する場合、これは、単数の化合物、塩なども意味する。
【００８７】
本明細書で使用する場合、用語「癌」および「癌の」は、典型的には調節不全な細胞増殖を特徴とする、哺乳類における生理的状態を指すまたは表す。癌の例としては、それらに限定されないが、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽腫および白血病が挙げられる。そのような癌のより詳細な例としては、扁平上皮癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、甲状腺癌および頭頸部癌が挙げられる。
【００８８】
肺癌とは、非扁平上皮非小細胞肺癌および腺癌を含めた、非小細胞肺癌を意味する。
【００８９】
用語「医薬として許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。塩の性質は、医薬として許容されるのであれば、重要ではない。医薬として許容される適切な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸およびスルホン酸のクラスから選択することができ、これらの例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。医薬として許容される適切な塩基付加塩としては、金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される塩、または、１級、２級および３級アミン、環式アミンを含む置換アミン、例えば、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンを含めた有機塩基から作製される塩が挙げられる。これらの塩のすべては、例えば、適切な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることにより、本発明の対応する化合物から、従来の手段により調製することができる。同じ分子内に塩基性基および酸性基が存在する場合、本発明の化合物はまた、分子内塩も形成し得る。
【００９０】
製剤
医薬として許容される１種以上の非毒性の担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書では、「担体」材料として集合的に呼ぶ。）、ならびに、必要に応じて他の活性成分とともに、活性なＶＥＧＦＲ阻害剤を含む医薬組成物のクラスも、本発明内に包含される。本発明の活性化合物は、任意の適切な経路により、好ましくは、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、および意図する治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は、例えば、医薬として許容される従来の担体、補助剤およびビヒクルを含有する投薬単位の製剤で、経口的に、粘膜に、局所的に、直腸に、肺に（例えば、吸入スプレーによってなど。）、または、血管内、静脈内、腹腔内、皮下的、筋肉内、胸骨内および注入法を含めて非経口的に投与することができる。
【００９１】
医薬として活性な本発明の化合物は、ヒトおよび他の哺乳類を含む患者に投与する薬剤を製造するために、薬学の従来の方法に従って加工することができる。
【００９２】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態にすることができる。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投薬単位の形態で作製される。そのような投薬単位の例は、錠剤またはカプセルである。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇの量の活性成分を含有することができる。ヒトまたは他の哺乳類に適した１日量は、患者の状態および他の因子に応じて大きく変わり得るが、この場合も、常法を使用して決定することができる。例えば、約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、または約２５から約１２５ｍｇの投薬量を使用することができる。組成物中のＶＥＧＦＲ阻害剤の治療有効量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇになるように選択することができる。組成物中のＶＥＧＦＲ阻害剤の治療有効量は、１日２回約５０ｍｇの投薬、または１日２回約７５ｍｇの投薬、または１日２回約１００ｍｇの投薬、または１日１回約１００ｍｇの投薬、または１日１回約１２５ｍｇの投薬になるように選択することができる。
【００９３】
投与する化合物の量、ならびに本発明の化合物および／または組成物により病状を治療するための投薬レジメンは、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾病の種類、疾患の重症度、投与の経路および頻度、ならびに用いる特定の化合物を含めた様々な因子に依存する。したがって、投薬レジメンは、大きく変わり得るが、標準の方法を使用して、ルーチン的に決定することができる。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇの間、より好ましくは約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ体重という１日量が、適切であり得る。１日量は、１日あたり１から４回量で投与される。
【００９４】
治療目的のために、本発明の活性化合物は、示した投与経路に適した１種以上の補助剤と通常組み合わされる。経口投与する場合、該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、好都合に投与するために錠剤またはカプセル剤にすることができる。そのようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散物で与えられ得るような放出制御製剤を含有することができる。
【００９５】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張の滅菌注射溶液または懸濁液の形態にすることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤に使用するための前述の１種以上の担体または希釈剤を使用して、または他の適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用することによって、滅菌粉末または細粒から調製することができる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴムおよび／または様々な緩衝液に溶解することができる。他の補助剤および投与法は、医薬分野において十分に、そして広く知られている。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロースまたは水を含めた適切な担体を有する組成物として、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化剤（すなわち、ポリピレングリコール）もしくはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を有する組成物として注射によって投与することもできる。
【００９６】
これから、以下の非限定的な実施例を参照して、本発明をさらに説明する。
【実施例】
【００９７】
［実施例１］−ＮＳＣＬＣ
適格患者（１８歳以上）は、進行した非扁平上皮ＮＳＣＬＣ（悪性滲出液を伴う切除不能なステージＩＩＩＢ、またはステージＩＶ。）、１以下のＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、ＲＥＣIＳＴガイドライン（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ））に従って測定可能な疾患、および３か月以上の余命を組織学的にまたは細胞学的に確認された。患者が、中枢神経系転移；肺出血または喀血の既往；ランダム化の６か月以内に出血性素因または非肺出血；管理不良高血圧（＞１５０／９０ｍｍＨｇ）；１を超える末梢神経グレード；心臓、肝臓、血液または腎臓の機能不全；ランダム化の５２週以内に、進行ＮＳＣＬＣのための化学療法、または補助化学療法の経験；標的療法の経験；ランダム化の７日以内に抗凝血療法；局所的に進行したステージＩＩＩのための化学放射線療法の経験；ランダム化の２８日以内に中枢神経放射線療法（ｃｅｎｔｒａｌ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）；またはランダム化の１４日以内に他の放射線療法を有した場合、その患者を除外した。研究方法は、各場所の各倫理委員会の承認を受けた。すべての患者は、書面による同意書を提出した。これは、２００を超える施設で行われた、国際的な多施設共同非盲検ランダム化第３相試験であった。
【００９８】
この研究は、モテサニブ＋カルボプラチン／パクリタキセルが、進行非扁平上皮非ＮＳＣＬＣを有する患者、および腺癌を有する患者のサブセットにおいて、プラセボおよびカルボプラチン／パクリタキセルと比較して全生存期間（ＯＳ）を改善したかどうかを評価した。患者は、ステージＩＩＩＢ／ＩＶのまたは再発性の非扁平上皮ＮＳＣＬＣを患い、進行ＮＳＣＬＣのための全身療法をこれまで全く受けていなかった。この研究は、当初、すべての組織構造を登録したが、喀血の割合が高いことを理由に、修正して、扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者を除外した。患者を１：１にランダム化し、カルボプラチン（ＡＵＣ６ｍｇ／ｍＬ／分）およびパクリタキセル（２００ｍｇ／ｍ２）とともに、モテサニブ１２５ｍｇ（１日１回）（Ａｒｍ  Ａ）またはプラセボ（１日１回）（Ａｒｍ  Ｂ）を６回までの３週間サイクルで、連続的に経口で与えた。主要エンドポイントは、ＯＳであり、副次的エンドポイントは、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、有害事象（ＡＥ）、および胎盤増殖因子（ＰＬＧＦ）の変化とＯＳとの間の関連性を含んだ。ＯＳを、層別Ｃｏｘモデルおよび両側ログランク検定（非扁平上皮の患者についてα＝０．０３、腺癌のサブセットについてα＝０．０２）を使用して評価した。２つの群の間で、デモグラフィックス特性およびベースライン特性を釣り合わせた（表１）。進行非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する１０９０人の患者をランダム化（Ａｒｍ  Ａ  ｎ＝５４１；Ａｒｍ  Ｂ  ｎ＝５４９）し；８９０人の患者は、腺癌を有した（ｎ＝４４８／４４２）。６１％が男性であり、年齢の中央値は、６０歳（２１歳−８７歳の範囲）であり、８３％は、ステージＩＶ疾患を有した。
【００９９】
解析時に、７５３人の患者が死亡していた（６０８人の患者は腺癌を有する）。追跡期間中央値は、１０．６か月であった。ＯＳおよびＰＦＳは、プラセボＡｒｍ  Ｂと比較して、モテサニブＡｒｍ  Ａにおいて大幅に改善しなかった（表２）。Ａｒｍ  Ａ／Ｂにおいて、グレード３以上の発生率は、７３／５９％であった。Ａｒｍ  ＢよりもＡｒｍ  Ａにおいて頻繁に起きているグレード３以上のＡＥとしては、好中球減少（２２％対１５％）、下痢（９％対１％）、高血圧（７％対１％）および胆嚢炎（３％対０％）が挙げられた。グレード５ＡＥの発生率は、Ａｒｍ  Ａ／Ｂにおいて、１４％／９％であった。
【０１００】
奏効は、プラセボＡｒｍ  Ｂと比較して、モテサニブＡｒｍ  Ａにおいて大幅に改善しなかった（表３）。
【０１０１】
モテサニブによる治療で生存している患者の割合およびベースの生存日数により作製されたカプラン−マイヤープロットは、全生存期間が延びていることを示す。［図１］。Ｃｏｘ比例ハザード−Ｐ＝０．１３７；ハザード比＝０．８９７；（９５％ＣＩ：０．７７６、１．０３５）。
【０１０２】
モテサニブによる治療で生存している患者の割合および無増悪生存日数により作製されたカプラン−マイヤープロットは、無増悪生存期間が延びていることを示す。［図２］Ｃｏｘ比例ハザード−Ｐ＝０．０００６；ハザード比＝０．７８５；（９５％ＣＩ：０．６８４、０．９０１）。
【０１０３】
進行非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者において、モテサニブおよびカルボプラチン／パクリタキセルによる治療は、カルボプラチン／パクリタキセルのみと比較して、ＯＳを大幅に改善しなかった。
【０１０４】
【表１】
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【０１０５】
【表２】
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【０１０６】
【表３】
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【０１０７】
［実施例２］−アジア人サブグループについての効力結果およびベースライン分布
アジア人サブグループ（Ｎ＝２１９）は、日本、韓国、シンガポール、フィリピン、台湾および中国（香港）出身の患者を含んだ。日本は、１０７人の患者を提供し、韓国は、６３人の患者を有した。２つの群の間で、デモグラフィックス特性およびベースライン特性を釣り合わせた（表４）。
【０１０８】
【表４】
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【０１０９】
解析時に、１３２人のアジア人患者が死亡していた。ＯＳ、ＰＦＳおよび奏効は、プラセボＡｒｍ  Ｂと比較して、モテサニブＡｒｍ  Ａにおいて大幅に改善した（表５−７）。
【０１１０】
モテサニブによる治療で生存している患者の割合およびベースの生存日数により作製されたカプラン−マイヤープロットは、全生存期間が延びていることを示す。［図３］。中央値は、２０．９か月対１５．５か月（プラセボについて）であった。Ｃｏｘ比例ハザード−Ｐ＝０．０１７；ハザード比＝０．６５７；（９５％ＣＩ：０．４６５、０．９２９）。
【０１１１】
モテサニブによる治療で生存している患者の割合および無増悪生存日数により作製されたカプラン−マイヤープロットは、無増悪生存期間が延びていることを示す。［図４］中央値は、７か月対４．５か月であった。Ｃｏｘ比例ハザード−Ｐ＝０．０００３；ハザード比＝０．５８；（９５％ＣＩ：０．４３０、０．７８２）。
【０１１２】
進行非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有するアジア人患者のサブセットにおいて、モテサニブおよびカルボプラチン／パクリタキセルによる治療は、カルボプラチン／パクリタキセルのみと比較して、ＯＳ、ＰＦＳおよび奏効を大幅に改善した。
【０１１３】
【表５】
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【０１１４】
【表６】
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【０１１５】
【表７】
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【０１１６】
［実施例３］−非アジア人サブグループについての効力結果およびベースライン分布
非アジア人サブグループ（Ｎ＝８７１）は、日本、韓国、シンガポール、フィリピン、台湾および中国（香港）からの民族性を有しない患者を含む。解析時に、６２１人の非アジア人患者が死亡していた。ＯＳ、ＰＦＳおよび奏効は、プラセボＡｒｍ  Ｂと比較して、モテサニブＡｒｍ  Ａにおいて改善した（表８−１０）。
【０１１７】
モテサニブによる治療で生存している患者の割合およびベースの生存日数により作製されたカプラン−マイヤープロットは、全生存期間が延びていることを示す。［図５］プラセボについて、中央値は、１０．９か月対１０．７か月であった。Ｃｏｘ比例ハザード−Ｐ＝０．７７４；ハザード比＝０．９７７；（９５％ＣＩ：０．８３５、１．１４４）。
【０１１８】
モテサニブによる治療で生存している患者の割合および無増悪生存日数により作製されたカプラン−マイヤープロットは、無増悪生存期間が延びていることを示す。［図６］中央値は、５．５か月対５．４か月であった。Ｃｏｘ比例ハザード−Ｐ＝０．０３；ハザード比＝０．８４７；（９５％ＣＩ：０．７２７、０．９８７）。
【０１１９】
進行非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する非アジア人患者において、モテサニブおよびカルボプラチン／パクリタキセルによる治療は、カルボプラチン／パクリタキセルのみと比較して、ＯＳ、ＰＦＳまたは奏効を大幅に改善しなかった。
【０１２０】
【表８】
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【０１２１】
【表９】
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【０１２２】
【表１０】
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【０１２３】
［実施例４］−臨床データの補正
初期の臨床データを後で見直している間に、８人の患者が間違って分類されていたことを発見した。すべての解析をやり直し、以下および図７−１０に、正しい結果を示す。
【０１２４】
【表１１】
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【０１２５】
【表１２】
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【０１２６】
【表１３】
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【０１２７】
【表１４】
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【０１２８】
患者の民族性は、臨床の場所に基づいた。他の国（例えば米国）にアジア系民族の患者がいる可能性があるが、彼らをこの解析で捉えていない。
【０１２９】
予想外の発見は、アジア人患者（本明細書において規定した）は、モテサニブによる治療に対して、非アジア人患者よりも良く反応したことである。癌患者の全生存期間へのモテサニブの効果の民族による違いが、この研究により確証されている。民族による違いの明確な証拠は、カルボプラチン／パクリタキセルによる治療によっては見られなかった。
【０１３０】
前述したものは、本発明の単なる例示であり、本発明を開示した化合物に限定するものではない。当業者に明らかである変形および変更は、添付した特許請求の範囲に規定した本発明の範囲および性質の範囲内にあるものである。
【０１３１】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、その特徴を種々の用途および条件に適合させるために様々な変更および修正を行うことができる。
【０１３２】
上述した参考文献、特許、特許出願および刊行物は、本明細書に書かれていたかのように、これら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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