(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ある用量の薬剤の投薬のための薬物送達デバイスの駆動機構であって：
軸方向（１、２）に延びる細長いハウジング（３０）と、
カートリッジ（１４）のピストン（１６）を軸方向の遠位方向（１）に変位させるようにピストン（１６）と動作可能に係合するピストンロッド（８０）と、
軸方向（１、２）に延びハウジング（３０）内に回転的に支持される駆動スリーブ（６０）と、
ハウジング（３０）の側壁部分（３１）上に回転的に支持され、ハウジング（３０）の軸の長手方向に対して径方向（ｒ）に延びる軸（４１）に対して回転可能である用量設定部材（４０）とを含み、
ここで、駆動スリーブ（６０）は、近位の用量設定位置と遠位の用量注射位置との間で軸方向（１，２）に変位可能であり、
ここで、近位の用量設定位置にあるとき、駆動スリーブ（６０）は、用量設定部材（４０）と回転可能に係合され、用量設定のためにピストンロッド（８０）から係合解除され、
ここで、遠位の用量注射位置にあるとき、駆動スリーブ（６０）は、ピストンロッド（８０）と係合され、用量を投薬するために用量設定部材（４０）から係合解除される、前記駆動機構。
【請求項２】
ハウジング（３０）の近位端に用量注射部材（５０）をさらに含み、ここで、該用量注射部材（５０）は、近位の用量設定位置と遠位の用量注射位置との間を軸方向（１、２）に変位可能であり、用量注射位置に駆動スリーブ（６０）を変位させるために該駆動スリーブ（６０）と遠位方向に当接する、請求項１に記載の駆動機構。
【請求項３】
用量注射部材（５０）は、ハウジング（３０）に回転的にロックされ、用量注射位置に到達するときに用量設定部材（４０）と係合するロッキング部材（５２）を含む、請求項２に記載の駆動機構。
【請求項４】
駆動スリーブ（６０）は、該駆動スリーブ（６０）とハウジング（３０）との間で軸方向に作用するばね要素（６１）の作用に抗して、ハウジング（３０）に対して遠位方向（
１）に変位可能である、請求項２または３に記載の駆動機構。
【請求項５】
用量設定部材（４０）は、用量設定位置にあるときに駆動スリーブ（６０）のクラウン歯車（６２）と係合する歯車（４２）を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の駆動機構。
【請求項６】
用量設定部材（４０）の中空軸（４３）を支持するように、ハウジング（３０）に固定して取り付けられ径方向外側に延びるソケット部分（１１１）を有する支持部材（１１０）をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の駆動機構。
【請求項７】
支持部材（１１０）は、用量注射部材（５０）を摺動可能に受ける、近位端に軸方向に延びるレセプタクル（１１２）をさらに含む、請求項６に記載の駆動機構。
【請求項８】
最終用量リミット部材（１３０）は、ソケット部分（１１１）と中空軸（４３）との間に配置され、
最終用量リミット部材（１３０）は、ソケット部分（１１１）とねじ係合され、用量設定部材（４０）に対して回転的にロックされ、中空軸（４３）に対して摺動可能に変位可能であるか、または
最終用量リミット部材（１３０）は、中空軸（４３）とねじ係合され、ソケット部分（１１１）に対して回転的にロックされ、ソケット部分（１１１）に対して摺動可能に変位可能である、
請求項６または７に記載の駆動機構。
【請求項９】
最終用量リミット部材（１３０）は、ソケット部分（１１１）または中空軸（４３）の互いに反対側の端部分から径方向に延びるゼロ用量リミット止め具（１１４）と最終用量リミット止め具（１１６）との間をソケット部分（１１１）に沿って変位可能である、請求項８に記載の駆動機構。
【請求項１０】
駆動スリーブ（６０）は、ハウジング（３０）の内側とねじ係合された用量標示スリーブ（９０）と回転的にロックされ、かつ軸方向に摺動可能に係合され、用量標示スリーブ（９０）は、ハウジング（３０）の内側に位置する単回用量リミット止め具（３３、３４）と当接する、軸方向の一端部に少なくとも１つの止め具（９３、９４）を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の駆動機構。
【請求項１１】
駆動スリーブ（６０）は、該駆動スリーブ（６０）の周りを延びるつる巻ばね（６８）によって、ハウジング（２０）に対して回転的に付勢される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の駆動機構。
【請求項１２】
ピストンロッド（８０）は、ハウジング（３０）に軸方向に固定されハウジング（３０）内に回転的に支持された駆動ナット（７０）とねじ係合され、駆動スリーブ（６０）は、用量注射位置にあるときに駆動ナット（７０）と回転的にロックされ、駆動スリーブ（６０）と駆動ナット（７０）とは、駆動スリーブ（６０）が用量設定位置にあるときに係合解除される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の駆動機構。
【請求項１３】
ある用量の薬剤の投薬のための薬物送達デバイスであって：
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の駆動機構（３）と、
少なくとも部分的に薬剤で充填され、駆動機構（３）のハウジング（３０）内または該ハウジング（３０）に固定されたカートリッジホルダ（１２）内に配置されたカートリッジ（１４）と
を含む前記薬物送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物送達デバイスのための駆動機構またはそれぞれの薬物送達デバイスに関する。詳細には、本発明は、とりわけ単回用量リミット機構および／または最終用量リミット機構を含む、ペン型注射器などの注射デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
単回用量または複数用量の液体薬剤を設定および投薬するための薬物送達デバイスはそれ自体、当技術分野でよく知られている。一般的にはこのようなデバイスは通常のシリンジと実質的に同様の目的を有する。
【０００３】
薬物送達デバイス、特にペン型注射器は、いくつかのユーザ固有の要件を満たさなければならない。たとえば、糖尿病患者などの慢性疾患患者の場合、患者は身体的に衰えている可能性があり、視覚に障害のある場合もある。したがって、特に在宅の薬物療法を対象とした適切な薬物送達デバイスは構造が頑強な必要があり、使用が簡単であるべきである。さらに、デバイスおよびその構成要素の操作および全体の取り扱いが分かり易く簡単に理解できるべきである。さらに、用量設定手順ならびに用量投薬手順は動作が簡単であり、一義的でなければならない。
【０００４】
典型的には、このようなデバイスは、少なくとも部分的に投薬される薬剤で充填されたカートリッジを受けるように適用された、ハウジングまたは特定のカートリッジホルダを含む。そのデバイスはさらに、カートリッジのピストンと動作可能に係合するように適用された、通常は変位可能なピストンロッドを有する駆動機構を含む。駆動機構およびそのピストンロッドによって、カートリッジのピストンは、遠位方向または投薬方向に変位可能であり、したがって、薬物送達デバイスのハウジングの遠位端部と解放可能に連結される穿孔アセンブリを介して所定の量の薬剤を排出することができる。
【０００５】
薬物送達デバイスによって投薬される薬剤は、複数用量のカートリッジ内に供給され含まれる。このようなカートリッジは、典型的には、遠位方向は穿孔可能な封止具によって封止され近位方向はピストンによってさらに封止されたガラス製バレルを含む。再利用可能な薬物送達デバイスの場合は、空のカートリッジを新しいものに交換することができる。それとは対照的に、使い捨てのタイプの薬物送達デバイスは、カートリッジ内の薬剤が完全に投薬されるかまたは使い切ったときに全体が廃棄される。
【０００６】
このような複数用量の薬物送達デバイスの場合は、カートリッジ内に残された薬剤量を超える用量を設定することを抑止するために少なくとも最終用量リミット機構が必要である。これは、設定された用量全部が注射されると考えたときにユーザにとって危険となる可能性がある状況を回避することになる。
【０００７】
容量終端（ｅｎｄ−ｏｆ−ｃｏｎｔｅｎｔ）機構または最終用量機構を有する、何らかの薬物送達デバイスが既に存在している。
【０００８】
たとえば特許文献１には、注射デバイスの用量設定部材が注射デバイス内に残る薬剤よりも大きい用量に設定されることを防止するための容量終端機構が開示されている。カップリングリングにヒンジ連結された可撓性アームを特徴とする用量を設定および注射する機構が記載されている。前記アームはカムを備え、カムはドライバ上に設けられた渦巻き形のトラックに係合する。用量設定部材およびカップリングリングが用量設定中に時計回りに回転すると、アーム上のカムはトラックに沿って外側に移動し、注射中はカップリングリングおよびドライバの同時回転によりカムは、用量設定中に得られたトラック内のその位置に留まる。
【０００９】
渦巻きのトラックの長さがカートリッジの用量と同期されているので、カートリッジがほぼ空になると、カムがトラックの開口部を通して外にガイドされる。
【００１０】
こうした知られている多くの手法では、最終用量リミット機構は、用量ダイヤル部材などの作動部材からやや離れた箇所に位置し、それによって、ユーザがたとえば用量の設定および／または投薬のために駆動機構と相互作用することができる。用量設定手順を制限するかまたはその限界を設定するために、最終用量リミット機構が最後に始動し、駆動機構およびその様々な構成要素のさらなる用量増分運動を阻止するまで、デバイスのユーザによって及ぼされる角運動量または駆動力が作動部材から駆動機構のほぼ全体およびその相互に相互作用する複数の構成要素を通って伝達されるべきである。
【００１１】
駆動機構の機械的に相互作用する構成要素は常に避けられない機械公差を受けるので、作動部材、たとえば、用量ダイヤルと最終用量リミット機構との間を延びるそれぞれの公差チェーンは相当に長くされる。事実上、最終用量リミット機構が始動し、たとえばハウジングに関するまたはピストンロッドに関する駆動スリーブの、用量を増分する変位を実際に抑止すると、たとえば駆動スリーブのロックまたは阻止は、用量ダイヤル部材に伝わり、伝達されるかまたは戻らなければならない。やはりここでも、公差チェーンにより、少なくとも最小変位が、たとえば、駆動機構の用量を増分する変位が事実上阻止されても用量ダイヤル部材の回転がなお可能である。
【００１２】
このような最終用量リミット機構に加えて、設定および投薬される最大サイズの用量を所定の最大値に限定する単回用量リミット機構を提供することも必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ２００４／００７００３Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、本発明の一目的は、知られている薬物送達デバイスの欠点を回避すること、および用量を設定するためにも投薬のためにも直観的動作を可能にする薬物送達デバイスの駆動機構を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、単回用量リミット機構および最終用量リミット機構を備え、典型的にはカートリッジ内に設けられた、ある用量の薬剤の設定および投薬のための薬物送達デバイスのための駆動機構を提供することである。
【００１６】
さらなる目的は、このような駆動機構を含み、ピストンで封止されたカートリッジを含み、このような駆動機構のピストンロッドと動作可能に係合される、薬物送達デバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
第１の態様では、ある用量の薬剤の投薬のための薬物送達デバイスのための駆動機構が提供される。その駆動機構は、軸方向に延びる細長いハウジングを含む。好ましくは、ハウジングは、実質的にチューブ状または円筒形のものであり、その形状により、ユーザが片手で駆動機構または薬物送達デバイス全体を把持および操作することが可能になる。
【００１８】
駆動機構はさらに、駆動機構によって投薬される薬剤を含むカートリッジのピストンと動作可能に係合するピストンロッドを含む。カートリッジはピストンを含み、ピストンは、軸方向の遠位方向の変位によって、ピストンの軸方向の変位に相当するある量の薬剤をカートリッジから排出するように働く。ピストンは典型的には、軸方向の近位方向にカートリッジを封止する。ピストンロッドは、軸方向の遠位方向にカートリッジのピストンを変位させるように働く。したがって、ピストンロッドは、投薬される薬剤のそれぞれの量に対応する所定の距離だけ遠位方向にカートリッジのピストンを変位させるために、カートリッジのピストンに遠位方向に推力または圧力を加えるように動作可能である。
【００１９】
駆動機構はさらに駆動スリーブを少なくとも１つ含み、駆動スリーブは、軸方向に延び、ハウジング内に回転可能に支持される。駆動スリーブは用量を設定するためにピストンロッドから動作可能に解放可能である。したがって、用量設定手順中に、ピストンロッドはハウジングに対して実質的に静止したままである、ピストンロッドから動作可能に連結解除および解放される駆動スリーブは、ハウジングに対して、したがって、ピストンロッドに対して回転可能である。
【００２０】
さらに、駆動機構は用量設定部材を含み、用量設定部材は、ハウジングの側壁部分上に回転可能に支持され、軸方向に細長いハウジングに対して径方向に延びる軸に対して回転可能である。したがって、典型的には回転可能な用量ダイヤルまたは作動ホイールを含む用量設定部材は、横の側壁部分上に位置し、用量を設定するために動作可能であり、したがって回転可能とすることができる。用量設定部材および駆動スリーブは、少なくとも用量を設定するために動作可能に係合可能する。用量設定部材と駆動スリーブとの相互係合は、径方向に延びる軸に対する用量設定部材の回転が、軸方向に沿ってハウジング内で回転可能に支持される駆動スリーブのそれぞれの回転に伝達されるようになっている。
【００２１】
ハウジングの側壁部分上に用量設定部材を配置することは、駆動機構および薬物送達デバイスの直観的な取り扱いを可能にする。ハウジングの側壁部分上または側壁部分内に用量設定部材を配置すると、用量注射部材から用量設定部材を空間的に分離させることが可能になる。その用量設定部材は、典型的には、ハウジングの近位端に配置され、ユーザの親指で操作されるように設計される。さらに、ハウジングの側壁部分上または側壁部分内に用量設定部材を配置することによって、用量設定部材の全体のサイズは用量設定部材が細長いハウジングの近位端に位置する配置と比べて増大される。
【００２２】
別の実施形態によれば、駆動スリーブは、用量の投薬のために、ピストンロッドと動作可能に係合可能であり、用量設定部材から動作可能に解放可能である。
【００２３】
設定された用量の投薬のために、駆動スリーブはピストンロッドと動作可能に係合可能である。それぞれの用量投薬モードでは、駆動スリーブが、ピストンロッドを遠位方向に押しやってそれに応じてカートリッジのピストンを変位させるために、ピストンロッドに駆動力または駆動運動量を及ぼすことができるので、ピストンロッドと駆動スリーブとが動作可能に係合される。
【００２４】
典型的には、駆動スリーブは、駆動機構が用量投薬モードにあるかまたは用量設定モードにあるかに応じて、ピストンロッドまたは用量設定部材と動作可能に係合可能である。用量設定モードにあるときは、駆動スリーブは、用量設定部材と動作可能に係合され、したがって、回転的に係合され、実際にピストンロッドから動作可能に解放される。このようにして、可変サイズの用量が用量設定部材によって設定され、これは、駆動スリーブのそれぞれの回転方向および／または長手方向の変位につながる。
【００２５】
典型的には、用量設定手順中の駆動スリーブの変位は、ばね要素に張力をかけることに付随して起き、そのばね要素は、後続の用量投薬手順中に反対方向に駆動スリーブを戻し変位させるように動作可能である。このような用量投薬手順中または用量投薬モードには、好ましくは、ピストンをさらにカートリッジ中に押しやるために駆動スリーブの回転がピストンロッドの遠位方向の軸方向の変位に伝達されるようにして、ピストンロッドと駆動スリーブとが動作可能に係合される。駆動スリーブが用量投薬中に用量設定部材から動作可能に解放されるので、たとえばデバイスのユーザをいらいらさせるかまたは混乱させないように、用量設定部材は実質的に静止したままである。
【００２６】
さらなる実施形態によれば、駆動スリーブは、ピストンロッドおよび用量設定部材と選択的におよび交互に係合および係合解除するために、近位の用量設定位置と遠位の用量注射位置との間を軸方向に変位可能である。典型的には、駆動スリーブは、ピストンロッドとまたは用量設定部材のいずれかと係合される。特に、遠位の用量注射位置にあるときは、駆動スリーブは、ピストンロッドと動作可能に係合され、用量設定部材から動作可能に解放される。近位の用量設定位置では、駆動スリーブは、直接的に動作可能であり、したがって、用量設定部材と回転的に係合され、ピストンロッドから動作可能に解放される。
【００２７】
駆動スリーブがピストンロッドまたは用量設定部材のいずれかと交互に係合可能なので、駆動スリーブは、駆動機構を用量設定モードと用量投薬モードとの間で切り替えできるようにする一種のクラッチ機構として働く。さらに、この２つのモード間の切り替えは、その遠位の用量注射位置とその近位の用量設定位置との間で主に駆動スリーブ単独の軸方向の変位によって左右される（ｇｏｖｅｒｎｅｄ）。このようにして、やや単純で頑強であり信頼できるクラッチ機構が設けられる。
【００２８】
典型的には、駆動スリーブは、少なくとも軸方向の部分でピストンロッドの円周を囲繞する。駆動スリーブは、少なくとも初期のデバイス構成では、遠位方向に向かって開いており、ピストンロッドの近位部分を受けるかまたは収容する。ピストンロッドおよび囲繞する駆動スリーブは、典型的には同心に配置される。したがって、ピストンロッドは、駆動スリーブの径方向の中心に位置し、駆動スリーブと軸方向に同心である。駆動スリーブは、ハウジング内に回転可能に支持される間は、たとえば、駆動機構の用量設定モードと用量投薬モードとの間で切り替えるために、限定的にのみ軸方向に変位することができる。それとは対照的に、ピストンロッドは連続的な用量投薬手順のたびに遠位方向に前進する。用量投薬手順が繰り返されると、ピストンロッドはそれにしたがって駆動スリーブから軸方向にますます突出することができる。
【００２９】
別の実施形態によれば、駆動機構はさらに、ハウジングの近位端に用量注射部材を含む。用量注射部材は、近位の用量設定位置と遠位の用量注射位置との間を軸方向に変位可能である。用量注射部材はさらに、用量注射位置駆動スリーブを変位させるために駆動スリーブと遠位方向に当接する。好ましくは、用量注射部材は、駆動機構のハウジング中に延び、軸方向に延びる軸部分を有する。軸部分の遠位端またはその径方向に広がるかもしくは径方向外側に延びる当接部片が、遠位方向に駆動スリーブの近位端面に対して当接する。
【００３０】
このようにして、用量注射部材に遠位方向に圧力を及ぼすと、ハウジングに対して用量注射部材がそれぞれの遠位方向に変位し、それにより、駆動スリーブがそれに応じて遠位方向に付勢されるかまたは押される。事実上、駆動スリーブは、用量注射部材によって近位の用量設定位置から遠位の用量注射位置に変位される。このようにして、駆動機構の用量投薬モードと用量設定モードとの間の切り替えは、基本的に、用量注射部材を遠位方向に単に押し下げるだけで動作可能である。
【００３１】
さらに、別の実施形態によれば、用量注射部材は、ハウジングに回転的に固定され、用量注射位置に到達するときに用量設定部材と係合するロッキング部材またはキャッチ部材を含む。ロッキング部材はアームまたはＬ字形のビームを含むことができ、アームまたはＬ字形のビームは、用量注射部材の軸方向に延びる軸部分から径方向外側に延びる。用量注射部材は、ハウジングに回転的に固定されるので、長手方向軸に対して回転することができない。
【００３２】
したがって、用量注射部材は、遠位方向および近位方向に上記で言及した近位の用量設定位置と遠位の用量注射位置との間で摺動可能に移動することのみ可能にされる。ロッキング部材は、用量注射部材の軸部分から径方向外側に延びるので、用量注射部材がその遠位の用量注射位置にあるときにハウジングに関する用量設定部材のさらなる回転が事実上阻止されるようにして、用量設定部材と係合することができるかまたはインターロックすることができる。したがって、用量設定部材との用量注射部材のロッキング部材の前記相互係合は、駆動機構が用量投薬モードにあるときは、用量設定部材がさらに移動または回転するのを事実上妨げる。
【００３３】
したがって、したがって、ロッキング部材は、駆動機構がその用量設定モードにあるときにのみ、用量設定部材が回転できるように動作可能である。典型的には、ロッキング部材は、用量注射位置で用量設定部材の歯車と係合する歯付き自由端を含み、それにより、用量設定部材のどんなさらなる変位または回転も抑止する。
【００３４】
別の好ましい実施形態では、駆動スリーブは、駆動スリーブとハウジングとの間で軸方向に作用するばね要素の作用に抗して、ハウジングに対して遠位方向に変位可能である。少なくとも１つのばね要素によって、駆動スリーブは、駆動スリーブに作用する遠位方向の推力が所定の閾値未満に降下するとすぐに、その近位の用量設定位置に戻ることができる。ユーザが用量注射部材を早まって解放したときは、駆動スリーブは、張力をかけられたばね要素の影響で、その用量設定位置に即座に戻る。
【００３５】
駆動スリーブが用量注射部材と軸方向に当接しているので、ユーザの親指が用量注射部材を遠位方向に押し下げなくなるとすぐに注射部材もその初期の用量設定位置に戻る。ばね要素は、軸方向に径方向内側に延びるハウジングの支持部と駆動スリーブの外側に位置するそれぞれの支持部との間に配置される。
【００３６】
さらに、少なくとも１つのばね要素は、ハウジングまたは駆動スリーブのいずれかと一体形成される。このようにして、駆動スリーブとハウジングとの間にばね要素を組み付ける別個の工程が省略される。好ましくは、ばね要素は、駆動スリーブの遠位端面に位置する。軸方向に延び、駆動機構のハウジング内に固定して配置されたインサートに対して突出することができる。代替方法として、ばね要素はハウジングと直接的に係合することもできる。さらに、典型的にはピストンロッドを軸方向にガイドしそれを受けるように適用されたインサートは、やはりハウジングと一体形成される。
【００３７】
さらなる実施形態によれば、用量設定部材は、用量設定位置にあるときに駆動スリーブのクラウン歯車と係合する、ハウジング内に位置する歯車を含む。駆動スリーブのクラウン歯車は、典型的には、駆動スリーブの近位端面上に位置し、用量設定部材の歯車は、ハウジングの外側を延びる用量設定部材の作動ホイールに平行に配向される。用量設定部材の歯車は、好ましくは、用量設定部材の径方向に延びる軸に対して回転可能である。
【００３８】
歯車は、用量設定部材と一体形成され、したがって、用量設定部材に組み込まれる。歯車がやはり駆動スリーブと一体形成された駆動スリーブのクラウン歯車と直接的に係合するので、用量設定部材と駆動スリーブとの直接の相互係合が実現される。このようにして、互いに相互作用する駆動機構の様々な構成要素間の公差チェーンおよびメカニカルパスがかなり短くなるように維持され、それにより、ユーザに直接のフィードバックが与えられ、用量の正確な設定および調節が可能になる。
【００３９】
用量設定部材の歯車が駆動スリーブのクラウン歯車と直接的に係合するので、径方向の軸周りで回転する用量設定部材の角運動量が、軸方向に延びる長手方向軸周りを回転する駆動スリーブのそれぞれの角運動量に直接的に伝達される。
【００４０】
したがって、駆動スリーブのクラウン歯車との用量設定部材の歯車の直接かつ相互の相互作用によって、駆動機構内の角運動量の方向が径方向から軸方向に、たとえば約９０度、偏向される。
【００４１】
さらなる実施形態では、ハウジングに固定して取り付けられ、用量設定部材の中空軸を支持するように径方向外側に延びるソケット部分を有する、支持部材が提供される。支持部材は、典型的には、ハウジングの近位のレセプタクル中に配置されることになる。好ましくは、支持部材およびハウジング部材は、相互に係合する溝または掛止要素によって相互に固定され、それにより、支持部材が軸方向にならびに円周方向または接線方向にハウジングに対して固定される。
【００４２】
支持部材は、用量設定部材のための回転式の支持部として働く。そのために、支持部材は、用量設定部材の中空軸と係合する、径方向外側に延びるソケット部分を含む。ここでは、支持部材のソケット部分は、ハウジングから径方向に突出できない。したがって、支持部材の径方向外側に延びるソケット部分は、チューブ状のハウジング内に完全に配置され、用量設定部材によってカバーされるようにハウジングの貫通口と面一にすることができる。
【００４３】
上記で言及した支持部材と用量設定部材との相互係合の代わりに、支持部材が、用量設定部材の対応する形状の軸を受けるように適用された径方向内側に延びるレセプタクルを含むことも考えられる。典型的には、用量設定部材は、径方向に延びる回転軸に沿って支持部材に対して回転可能である。好ましくは、用量設定部材の前記軸または支承部を形成するのは、径方向外側に延びるソケット部分である。好ましくは、支持部材と用量設定部材とはねじ係合されず、そのため、たとえば用量増分方向または用量減分方向に回されるときに用量設定部材は径方向にずれていない。
【００４４】
別の好ましい態様によれば、支持部材はさらに、用量注射部材を摺動可能に受けるために、軸方向に延びるレセプタクルを近位端に含む。支持部材、特に、そのレセプタクル、および用量注射部材は、たとえば相互に対応し径方向に延びる溝および突起によって、回転的に固定される。用量注射部材は支持部材にスプライン係合される（ｓｐｌｉｎｅｄ）。支持部材は、たとえば、対応する形状の径方向に延びる突起を受ける軸方向に延びる溝を少なくとも１つ含むことができ、そうすることで、用量注射部材が軸方向に摺動可能に支持されるが、支持部材に対して回転的に固定される。
【００４５】
好ましくは、支持部材および用量注射部材の回転可能な固定は、径方向外側に延びる用量注射部材のロッキング部材またはキャッチ部材によって実現される。その部材は、支持部材の対応する形状の軸方向に延びる溝内に軸方向に摺動可能に配設される。好ましくは、前記溝は近位方向に開かれており、それにより、駆動機構を組み立てるときに用量注射部材を遠位方向に支持部材中に挿入することが可能になる。
【００４６】
このようにして、ロッキング部材は２つの機能を果たす。一方で、ロッキング部材は、用量設定部材と回転可能にインターロックするように働き、他方で、用量注射部材自体が支持部材に対して長手方向軸周りを回転することを抑止する。さらに、支持部材および用量注射部材は、たとえば、軸方向に延びる用量注射部材の軸部分の外周上に設けられたスナップ機能によって軸方向に固定される。それに応じて、支持部材は、典型的には、たとえば、径方向外側に延びる用量注射部材のスナップ要素または掛止要素を受ける窪んだ部分を含む。
【００４７】
さらなる好ましい実施形態によれば、最終用量リミット部材が、支持部材のソケット部分と用量設定部材の中空軸との間に配置される。好ましくは、中空軸ならびにソケット部分は円形の形状を含む。最終用量リミット部材は、特に、ソケット部分と中空軸との間に挟まれる。
【００４８】
最終用量リミット部材はさらに、中空軸が、したがって、用量設定部材がソケット部分に対して回転すると、用量リミット部材がソケット部分に沿って、したがって、ハウジングの形状全体に対して径方向内側または径方向外側に変位するようにして、ソケット部分および中空軸に係合される。この文脈では、径方向の変位はソケット部分の長手方向軸に沿った変位に相当する。
【００４９】
特に、最終用量リミット部材は、ソケット部分とねじ係合され、中空軸に対して回転的に固定され摺動可能に変位可能である。このようにして、中空軸がソケット部分に対して回転すると、用量リミット部材がソケット部分の周りを追従し、それにより、ソケット部分の雄ねじ山をたどる。この実施形態では、最終用量リミット部材は、ソケット部分の雄ねじ山と嵌合する、対応する形状のねじ付部分を含む。
【００５０】
代替の実施形態では、最終用量リミット部材は、中空軸とねじ係合され、ソケット部分に回転的に固定され摺動可能に変位可能である。ここでは、内側に向いた中空軸の側壁は用量リミット部材とねじ係合され、用量リミット部材はソケット部分にスプライン係合される。次いで、ソケット部分に対して中空軸が、したがって、用量設定部材が回転すると、ソケット部分に対して用量リミット部材が径方向に変位することになる。
【００５１】
支持部材またはハウジングに関する用量設定部材の回転は、用量設定モードのときにのみ可能になり可能であるので、最終用量リミット部材は、用量設定中または用量修正手順中にのみ中空軸に対して変位する。用量を投薬する間には、用量設定部材が、したがって、その中空軸が、押し下げられた用量注射部材のロッキング部材によって回転的にロックされ固定されるので、最終用量リミット部材は静止したままである。
【００５２】
必然的に、最終用量リミット部材がソケット部分に沿って移動できる行程経路は最大距離に適用され関連付けられ、駆動機構のピストンロッドは連続的な用量投薬手順中に遠位方向に前進することができる。それに応じて、最終用量リミット部材と支持部材のソケット部分とのねじ係合ならびにソケット部分の延長部分は、カートリッジのサイズおよびその中に含む薬剤の量と合致するためにそれに応じて設計および選択される。さらに、支持部材のソケット部分に関する最終用量リミット部材の位置は、ピストンロッドの軸方向の位置に、したがって、駆動機構のピストンロッドと動作可能に係合されたカートリッジのピストンの軸方向の位置にはっきりと関連付けられ、常にそれに対応する。
【００５３】
さらなる好ましい実施形態では、最終用量リミット部材は、ゼロ用量リミット止め具と最終用量リミット止め具との間にのみソケット部分に沿って変位可能である。好ましくは、ゼロ用量リミット止め具ならびに最終用量リミット止め具は、ソケット部分の反対側の端部からまたは中空軸の反対側の端部から径方向に延びる。好ましくは、ゼロ用量リミット止め具および最終用量リミット止め具は、最終用量リミット部材と、ソケット部分および中空軸との相互係合が実装される方法に応じて、ねじ付ソケット部分からまたは用量リミット部材のねじ山付き中空軸から径方向に延びる。
【００５４】
ゼロ用量リミット止め具ならびに最終用量リミット止め具は、典型的には、ソケット部分の外部ねじ付部分の端部で径方向外側に延びる。このようにして、ソケット部分の周りまたは中空軸周りの最終用量リミット部材の旋回（ｒｅｖｏｌｖｅ）運動は、最終用量リミット部材がゼロ用量リミット止め具とまたは最終用量リミット止め具のいずれかと径方向に当接するときに、阻止され範囲が定められる。典型的には、デバイスが組み立てられた後で、最終用量リミット部材がゼロ用量リミット止め具と当接した状態に配設される。このようにして、用量減分方向の用量設定部材の回転が事実上阻止される。したがって、初期のデバイス構成では、用量設定部材は、用量増分方向にのみ回すことができ、それにより、ゼロ用量リミット止め具から離れる方に最終用量リミット部材が変位する。
【００５５】
カートリッジのピストンがほとんど遠位端に到達するときにカートリッジ内の薬剤がほぼ使い果たされる場合は、最終用量リミット部材は、最終用量リミット止め具の近位に位置する。このような構成では、用量設定部材は、最終用量リミット部材が最終用量リミット止め具と当接するまで用量増分方向に回される。最終用量リミット部材が最終用量リミット止め具と係合すると、中空軸の、したがって、用量設定部材のさらなる回転が事実上阻止され、カートリッジ内に残る薬剤量を越える用量の設定が事実上防止される。
【００５６】
さらに、用量設定部材が最終用量リミット部材と直接的に係合され、支持部材のソケット部分、したがって、ハウジングに関する最終用量リミット部材の回転が最終用量止め具によって阻止されるので、駆動機構が最終用量リミット構成に到達するときに、かなり直接的かつ頑強なフィードバックがデバイスのユーザによってもたらされる。
【００５７】
最終用量スリーブを用量設定部材と直接係合させることによって、最終用量リミット機構の公差チェーンは相当に短くなり、様々な機能的かつ相互に係合する駆動機構の構成要素間の避けられない機械公差および機械的遊びのネガティブな影響が最小限に抑えられる。
【００５８】
別の実施形態によれば、駆動スリーブは、ハウジングの内側とねじ係合された用量標示スリーブと回転可能かつ軸方向に摺動可能に係合される。好ましくは、用量標示スリーブは、少なくとも部分的に駆動スリーブを収容する。特に、軸方向では、用量標示スリーブが少なくとも部分的に駆動スリーブの外周の周りに配置される。駆動スリーブおよび用量標示スリーブはスプライン係合され、そうすることで、駆動スリーブの回転が、用量標示スリーブの対応する回転に直接的に伝達可能である。
【００５９】
駆動スリーブと用量標示スリーブとの相互係合はさらに、用量標示スリーブが駆動スリーブに沿って軸方向に摺動することを可能にする。用量標示スリーブがハウジングの内側とねじ係合されているので、駆動スリーブが回転すると、それに対応して用量標示スリーブが回転し、用量標示スリーブは、ハウジングとのそのねじ係合により、螺旋またはねじ様の運動を受ける。用量標示スリーブの外側は、駆動機構によって実際に設定された用量を示す連続の番号を備える。駆動スリーブの回転の程度に応じて、用量標示スリーブのそれぞれの数字がハウジングの用量標示窓内に現れる。
【００６０】
さらに、用量標示スリーブは、ハウジングの内側上に位置する単回用量リミット止め具と当接する軸方向の一端部に止め具を少なくとも１つ含む。ハウジングの単回用量リミット止め具は、典型的には、ゼロ用量構成または最大用量構成に到達したときに円周方向または接線方向に作用する駆動スリーブとハウジングとの相互の当接を可能にし支持するように、軸方向に延びる。それに応じて、用量標示スリーブの軸方向の一端部に設けられた少なくとも１つの止め具が、ハウジングの内側にある対応する形状の単回用量リミット止め具との直接の円周方向または接線方向の当接するように軸方向に延びる。
【００６１】
駆動機構が用量投薬モードにあるか用量設定モードにあるかに関係なく、用量標示スリーブと駆動スリーブとは回転的に固定される。したがって、用量増分または用量減分のいずれかのための駆動スリーブの旋回運動または転回運動は、用量標示スリーブのそれぞれの回転に等価に伝達される。典型的には、駆動機構は、用量設定手順中、一方向に、たとえば時計回りに回転し、用量注射中は、たとえば反対方向に回転する。それに応じて、用量標示スリーブの外側に設けられハウジングの用量標示窓を通して視認可能な数字は、それぞれ用量設定中および用量投薬中にカウントアップまたはカウントダウンされる。
【００６２】
別の実施形態によれば、駆動スリーブは、駆動スリーブの周りを延びるつる巻ばねによって、ハウジングに対して回転可能に付勢される。つる巻ばねは、一端部で駆動スリーブと連結され、つる巻ばねの別の端部は、好ましくは、ハウジングと連結および接続される。このようにして、駆動スリーブは、用量を設定するために、つる巻ばねの作用に抗してハウジングに対して回転可能に支持される。
【００６３】
駆動スリーブのこのような回転およびばね付勢の変位は、好ましくは、ラチェット部材を少なくとも１つ有する駆動スリーブのラチェット機構によって、ハウジングの歯付きプロフィルまたは歯付き面と係合して駆動スリーブの制御されていない逆方向の回転を防止することによって実現および制御される。典型的には、駆動スリーブは、弾性変形可能な円弧形のラチェット部材を含み、ラチェット部材は、駆動スリーブの外周に沿って延び、ハウジングの内壁上に設けられた対応する形状の歯付き面と嵌合し径方向外側に延びるラチェット歯またはノーズを有する。
【００６４】
代替方法として、ハウジングはまた、駆動スリーブの外周にある歯車状または歯付きのプロフィルと係合する、径方向に弾性変形可能なラチェット部材を備える。
【００６５】
このようにして、駆動スリーブは、歯付き面のサイズによって左右される通りに、段階的に用量増分方向に回転される。さらに、駆動スリーブを用量増分するように回すかたまは回転させることは、ラチェット部材が歯付きプロフィルと噛み合うことによって発生する可聴クリック音を伴う。
【００６６】
ハウジングの歯付きプロフィルとの駆動スリーブのラチェット部材の相互係合はさらに、たとえば反対方向に駆動スリーブを回転させることによってユーザが設定された用量のサイズを修正することもできるようにして設計される。しかし、このような修正するための反対向きの駆動スリーブの回転のために、逆方向の修正力の印加は用量設定部材に実行されることになり、これは、ラチェット部材と歯付き面との相互の係合によりもたらされる保持力より大きい。
【００６７】
所定の力のレベルを超える逆方向の修正力を加えることとは関係なしに、ここでは、ラチェット機構を一時的に無効する他の用量修正機構も考えられる。
【００６８】
さらなる実施形態によれば、ピストンロッドは、ハウジングに軸方向に固定されハウジング内に回転可能に支持された駆動ナットとねじ係合される。好ましくは、駆動ナットと駆動スリーブとはピストンロッドを中心に同心である。駆動ナットは、駆動スリーブの遠位端から遠位に位置し、好ましくは、ハウジング内に軸方向に固着される。ピストンロッドは、典型的には、ハウジングまたはインサートにスプライン係合されており、インサートは、ハウジングに固定して取り付けられハウジング内に位置し、貫通口を有する径方向内側に延びるフランジまたはウェブを形成する。その貫通口を通ってピストンロッドが軸方向に延びることができる。
【００６９】
さらに、駆動スリーブは、用量注射位置にあるときは駆動ナットと回転的に係合され、駆動スリーブと駆動ナットとは、駆動スリーブがその用量設定位置にあるときは係合解除される。
【００７０】
ここで、インサートがハウジングに固定され不動化させていることに言及すべきである。インサートは、ハウジング内に組み付けられる別個の構成要素として設けられる。代替方法として、インサートとハウジングとは一体形成される。したがって、本明細書でハウジングに関する言及はいずれもハウジングに等価に有効であり、その逆も同様である。
【００７１】
ハウジングまたはそれぞれのインサートのフランジまたはウェブの貫通口は、径方向内側に延びる突起を少なくとも１つ含み、その突起は、ピストンロッドの少なくとも１つの軸方向に細長い溝と嵌合および係合する。その結果、ピストンロッドは、ハウジングに回転的に固定され、ハウジングに対して回転することが事実上妨げられる。したがって、ハウジングに関するピストンロッドの遠位方向の変位は、ピストンロッドとねじ係合された、回転する駆動スリーブによって達成される。
【００７２】
駆動ナットは、好ましくは、ハウジングに対して一方向にのみ自由に回転し、これは用量設定手順に相当し、その用量設定手順中にピストンロッドは遠位方向に押しやられる。したがって、駆動ナットは別のラチェット機構を備え、別のラチェット機構は駆動スリーブのラチェット機構と比べて反対に動作する。駆動ナットのラチェット機構は、ハウジングに関する駆動ナットの投薬に関係のある回転のみ可能にするが、逆方向の回転を防止する。同様にして、駆動ナットのラチェット機構は、たとえば、駆動ナットの外周において接線方向または円周方向に延びる円弧形のラチェット部材を含むこともできる。
【００７３】
ここでも、ラチェット部材はラチェット歯を含むことができ、そのラチェット歯は、ハウジングのまたは対応するインサートの側壁の内側に面した部分にある、対応する形状の歯付き面と弾性的に係合する。
【００７４】
代替方法として、ハウジングまたはインサートは、径方向に弾性変形可能なラチェット部材を備え、そのラチェット部材は、駆動ナットの外周にある歯車状または歯付きプロフィルと係合する。
【００７５】
設定された用量の投薬のために、駆動スリーブと駆動ナットとを回転的に係合させるために駆動スリーブがハウジングに対して軸方向に変位可能であることが意図されている。ここでは、駆動スリーブの遠位端または遠位面は、駆動ナットの反対側、したがって、近位面と回転的に係合するように適用されている。したがって、駆動ナットおよび駆動スリーブは、用量投薬手順中に駆動スリーブから駆動ナットに角運動量を伝達するために、相互に対応し軸方向に延びる、クラウン歯車などのポジティブ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ロッキング手段を含む。
【００７６】
典型的には、駆動スリーブは、１つまたはいくつかのばね要素によってハウジングに対して軸方向に付勢される。用量設定手順の終了後に駆動スリーブが遠位方向のそれぞれのばね力に抗して変位する場合は、まず、駆動ナットと回転的に係合することができ、次いで、連続してハウジングから回転的に係合解除することができる。したがって、駆動スリーブの遠位方向の変位により、ラチェット機構を係合解除することができ、ラチェット機構によって、駆動スリーブがハウジングに回転的にロックされる。このような解放構成が得られると、駆動スリーブは、つる巻ばねを弛緩させる影響によりハウジングに対して自由に回転する。
【００７７】
この解放構成では駆動スリーブが駆動ナットと動作可能かつ回転的に係合されるので、それに応じて駆動ナットは回転することができ、それにより、ピストンロッドを遠位方向に前進させる。駆動ナットのラチェット機構が駆動スリーブのラチェット機構と比べて逆向きに動作することに留意されたい。ここでも、用量投薬中の駆動ナットの回転は、そのラチェット部材が対応する形状の歯付きプロフィルと噛み合うことによって発生する連続的なクリック音を伴う。
【００７８】
別の態様によれば、本発明は、ある用量の薬剤の投薬のための薬物送達デバイスにも関する。薬物送達デバイスは、上記で説明したような駆動機構および薬物送達によって投薬される薬剤で少なくとも部分的に充填されたカートリッジを含む。カートリッジは、たとえば使い捨ての薬物送達デバイスの場合は解放可能または解放不能のいずれかにハウジングに固定される、駆動機構のハウジングまたは薬物送達デバイスのカートリッジホルダ内に配置される。その結果、薬物送達デバイスは、薬剤で充填されたカートリッジを受けそれを収容するカートリッジホルダを含む。
【００７９】
それとは別に、薬物送達デバイスおよび駆動機構は、用量注射部材など、さらなる機能的構成要素を含むことができ、その用量注射部材によって、ユーザが、ある用量の薬剤の投薬のための薬物送達デバイスおよびその駆動機構をトリガさせ制御することができる。
【００８０】
本文脈では、遠位方向は、投薬の方向およびデバイスの方向を指し、好ましくは、薬剤送達のために生物学的組織または患者の皮膚に挿入される二重先端の注射ニードルを有するニードルアセンブリが設けられる。
【００８１】
近位端または近位方向は、デバイスまたはその構成要素の、投薬端部から最も離れた方の端部を指す。典型的には、作動部材は薬物送達デバイスの近位端に位置し、用量を設定するために回転されるようにユーザによって直接動作可能であり、用量の投薬のために遠位方向に押し下げられるように動作可能である。
【００８２】
軸方向は、典型的には、ハウジングの長手方向または長手方向の延長と一致し、径方向は、典型的には軸方向または長手方向に垂直に延びる横方向または横切る方向と一致する。
【００８３】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００８４】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００８５】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００８６】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００８７】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００８８】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００８９】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００９０】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００９１】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００９２】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００９３】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００９４】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００９５】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００９６】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００９７】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００９８】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００９９】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【０１００】
本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく本発明に様々な修正および変更が実行されることが、当業者にはさらに明らかであろう。さらに、添付の特許請求の範囲に用いられる参照符号はいずれも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないことに留意されたい。
【０１０１】
以下では図面の簡単な説明を行う。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】組み立て済みの駆動機構を長手方向に切断した状態で概略的に示す。
【図２】薬物送達デバイス全体を長手方向に切断した状態で概略的に示す。
【図３】薬物送達デバイス全体の分解斜視図を示す。
【図４】図２による、Ａ−Ａに沿った断面図を示す。
【図５】図２による、Ｂ−Ｂに沿った断面図を示す。
【図６】図２による、Ｃ−Ｃに沿ってデバイスを通る断面図を示す。
【図７】図２による、Ｄ−Ｄに沿った断面図を示す。
【図８】図２による、Ｅ−Ｅに沿った断面図を示す。
【図９】図２による、Ｆ−Ｆに沿った断面図を示す。
【図１０】駆動スリーブのクラウン歯車と係合された用量設定部材の歯車の拡大斜視図を示す。
【図１１】円周方向のハウジングなしの駆動機構の組み立てられた構成要素の斜視図を示す。
【図１２】図２による、デバイスを通る断面図Ｇ−Ｇを示す。
【図１３】薬物送達デバイスの組み立てられた構成要素の別の斜視図を示す。
【図１４】薬物送達デバイスの近位ハウジングの斜視図である。
【図１５】駆動スリーブおよび用量標示スリーブの入れ子配置の斜視図である。
【図１６】ハウジングと遠位で当接している用量標示スリーブを示す。
【図１７】近位の当接構成にある用量標示スリーブとハウジングとの相互の当接を斜視図に示す。
【図１８】クリック部材との用量標示スリーブおよびハウジングの相互の当接の拡大図を示す。
【図１９】駆動機構の組み立てられた構成要素の部分切断斜視図を示す。
【図２０】図１９による配置を通る長手方向切断図を示す。
【図２１】支持部材のソケット部分を通る断面図を示す。
【図２２】最終用量リミット部材とソケット部分とのねじ係合の拡大図である。
【図２３】ソケット部分の自由端で最終用量リミット止め具と当接している最終用量リミット部材を示す。
【図２４】駆動スリーブと駆動ナットとの相互係合を通る長手方向断面図を示す。
【図２５】用量投薬モードにおいてラチェット部材から係合解除された駆動スリーブの拡大図を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
図３では、薬物送達デバイス１０が分解図に示されている。ペン注射器タイプの薬物送達デバイス１０は実質的に円筒形であり軸方向に細長い形状を含む。どの図でも、軸方向の遠位方向は参照番号１で表し、反対の近位方向は参照番号２で表す。組み立てられた構成が図２の長手方向断面にも示される薬物送達デバイス１０は、近位ハウジング３０内に配置された駆動機構３を含む。
【０１０４】
遠位方向では、ハウジング３０はカートリッジホルダ１２と連結されており、カートリッジホルダ１２は、薬物送達デバイス１０によって投薬される薬剤を含むカートリッジ１４を収容し受けるように適用されている。カートリッジ１４は、典型的には、円筒形のガラス製バレル１８を含み、バレル１８は遠位方向１ではセプタムなどの穿孔可能な封止部材によって封止される。
【０１０５】
カートリッジ１４は近位方向２ではピストン１６によって封止され、ピストン１６はカートリッジ１４のガラス製バレル１８内に摺動可能に配置される。ピストン１６が遠位方向１に変位すると、カートリッジ１４内では流体圧力がそれぞれ上昇することになる。カートリッジ１４の遠位の出口がたとえば図２に示すようにたとえばニードルアセンブリ２０と連結されているときは、ニードルアセンブリ２０の注射ニードル２２を介してカートリッジ１４内に含まれる所定量の液体薬剤が排出および投薬される。
【０１０６】
しかし、図２では、二重先端の注射ニードル２２を保護する内側ニードルキャップ２４が示されている。ニードルアセンブリ２０は、典型的には、カートリッジホルダ１２の遠位端部分上に配置される。典型的には、カートリッジホルダ１２およびニードルアセンブリ２０の、遠位に位置するソケットが、カートリッジホルダ１２にニードルアセンブリ２０を解放可能かつ着脱可能に螺着させる相互に対応するねじ山を含む。
【０１０７】
カートリッジホルダ１２は、したがって、カートリッジ１４は、図２および図３に示す保護キャップ２６によって保護およびカバーされることになる。用量の設定および／または投薬の前に、保護キャップ２６ならびに内側ニードルキャップ２４が着脱されることになる。生物学的組織中に薬剤を投薬または注射した後に、ニードルアセンブリ２０は、典型的には、廃棄されることになり、薬物送達デバイス１０の遠位端は、保護キャップ２６によってカバーされることになる。
【０１０８】
駆動機構３は、図３の分解図に示しその完全に組み立てられた構成を図１および図２に断面に示すように、機能的構成要素を多数含む。その機能的構成要素によって、可変用量サイズが設定されその後投薬される。
【０１０９】
用量投薬手順は、ハウジング３０に対してピストンロッド８０を遠位方向に前進させて変位させることを伴う。したがって、駆動機構３は、少なくともハウジング３０、ピストンロッド８０および駆動スリーブ６０を含む。用量の選択的な設定および投薬のために、その駆動スリーブ６０は、ピストンロッド８０と解放され動作可能に係合される。
【０１１０】
ここでは、本発明による単回用量リミット機構ならびに最終用量リミット機構を備えることができる、複数の考えられる駆動機構のうちの１つに関して、図１から図２５に示すようにこれら実施形態は単なる例示であることに留意されたい。
【０１１１】
以下では用量の設定を説明する。
【０１１２】
用量を設定するためには、ユーザが薬物送達デバイス１０を把持し、薬物送達デバイス１０によって設定されその後投薬される用量を増分するために、用量設定部材４０の作動ホイール４４の時計回りまたは反時計回りの回転を開始する。図１、図４、図１９および図２０に示すように、用量設定部材４０は径方向内側に延びる軸部分４３を含み、軸部分４３は、径方向外側に延びる、支持部材１１０のソケット部分１１１を受ける。支持部材１１０はハウジング３０の近位部分に固定して取り付けられている。
【０１１３】
軸４３は、用量設定部材４０と一体形成され、その外周に作動ホイール４４を含む。作動ホイール４４は、ハウジング３０の側壁部分３１の外側を延びる。特に、作動ホイール４４は、チューブ状のハウジング３０の径方向の直径の外側を延びる直径を含むことができる。図４に示すように、ハウジング３０は、作動ホイール４４を支持するように横方向の実質的に平坦な形状の平坦部を形成することができる。さらに図１に示すように、用量設定部材４４は、径方向（ｒ）に延びる回転軸４１に対して回転可能である。
【０１１４】
図１０の拡大図に示すように、内側歯車４２または外側に延びる、用量設定部材４０の軸４３の歯付き面は、図１５にも示す駆動スリーブ６０の近位端面上に位置するクラウン歯車６２と係合される。したがって、径方向に延びる軸４１を中心に用量設定部材が回転すると、それに対応して長手方向軸を中心に駆動スリーブ６０が回転または旋回することになる。その長手方向軸は、駆動スリーブ６０の中央部分に位置するピストンロッド８０と一致してよい。
【０１１５】
駆動スリーブ６０は、図１および図１９による断面図に示すように、駆動スリーブ６０の近位部分の周りに配置されたつる巻ばね６８と動作可能に係合される。つる巻ばね６８の遠位端が駆動スリーブ６０と連結されている。図９の断面図に示すように、駆動スリーブ６０は、つる巻ばね６８の自由端と係合する径方向外側に延びる切り欠き６３を含む。つる巻ばね６８の反対側の端部が、したがって、近位端が、駆動スリーブ６０の遠位端部分の周りに位置するロッキング部材１００に取り付けられている。
【０１１６】
図５に示すように、ロッキング部材１００は、つる巻ばね６８の近位の自由端を受けるように、その内側に向いた側壁部分に径方向外側に延びる切り欠き１０１を含む。ロッキング部材１００は、ハウジング３０内に固定して取り付けられている。したがって、用量設定部材４０が用量を増分するように回転すると、それに対応して、駆動スリーブ６０とロッキング部材１００との間に配置されたつる巻ばね６８の復元力に抗して駆動スリーブ６０が回転することになる。
【０１１７】
ロッキング部材１００は、別個の構成要素として設けられていても、ハウジング３０に固定して取り付けられているのでハウジング３０の構成要素として働く。したがって、本明細書ではロッキング部材１００に対してなされるいかなる言及もハウジング３０に対して等価に適用され、その逆も同様である。代替方法として、ロッキング部材１００はハウジング３０と一体形成することもできる。ロッキング部材１００がハウジング３０内に組み付けられ固定して取り付けられる別個の部材として設けられることは、主に組立てプロセスおよび製造プロセスによるものである。
【０１１８】
図１５に示し図７の断面図に示すように、駆動スリーブ６０はさらに、その近位端の近くに円弧形のラチェット部材６４を含む。ラチェット部材６４は、径方向に弾性変形可能であり、径方向外側に延びる歯またはノーズ６５を含み、その歯またはノーズ６５は、駆動スリーブのラチェット部材６４の円周の周りに配置された、対応する形状の、ロッキング部材１００の歯付きプロフィル１０２と嵌合する。
【０１１９】
図７の断面図Ｄ−Ｄに示すように、弾性変形可能なラチェット部材６４の自由端に設けられた歯６５は、ロッキング部材１００に対して反時計回りに回転するときに、したがって、駆動スリーブ６０の用量増分回転中に、ロッキング部材１００の歯付きプロフィル１０２と噛み合う。ここでは、歯付きプロフィル１０２に沿って歯６５が通ると、ユーザに可聴のフィードバックを発生させ、それにより、用量が段階的に増分されたことが示される。
【０１２０】
ロッキング部材１００の歯付き面１０２および歯６５の形状は、つる巻ばね６８から発生し駆動スリーブ６０に反対向きに、したがって時計回りに作用するばね力が、駆動スリーブ６０を反対向きに、したがって時計回りに回転させるのに十分にならないように設計されている。このようにして、つる巻ばね６８によってつる巻ばね６８に機械的エネルギーが蓄積され、その機械的エネルギーは後続の用量投薬手順中に必要とされるときにのみ解放されることになる。
【０１２１】
ここに具体的に示さなくとも、歯付き面１０２と用量スリーブ６０のラチェット部材６４とは、たとえば、ユーザが用量設定部材４０に、相互に係合されたラチェット部材６４と歯付き面１０２によってもたらされる弾性抵抗力を超えるそれぞれの逆方向の角運動量を及ぼすときに、駆動スリーブ６０の用量減分回転が実際に可能になるようにして係合する。
【０１２２】
用量設定部材４０が回転しそれに対応して駆動スリーブ６０が回転することによって左右される用量増分作用により、やはりそれに対応して用量標示スリーブ９０が回転することになる。用量標示スリーブ９０は、その外周に、たとえば図１５に示すように、螺旋状に配置された用量標示数字９２を多数含む。さらに、図１５および図１７に示すように、用量標示スリーブ９０は雄ねじ山９１を含み、雄ねじ山９１は、ハウジング３０の内側に向いた側壁部分上の雌ねじ山３５とねじ係合される。
【０１２３】
図９に示すように、駆動スリーブ６０がその外周上に直径方向の反対側に配設され長手方向に延びる溝６６を２本含み、その溝６６が、対応する形状の径方向内側に延びる、用量標示スリーブ９０の２つの突出部９５を受けそれと係合するので、駆動スリーブ６０の回転が用量標示スリーブ９０のそれぞれの回転に変わらずに直接的に伝達される。図９に示すように、駆動スリーブ６０は用量標示スリーブ９０に直接的にスプライン係合されている。
【０１２４】
駆動スリーブ６０と用量標示スリーブ９０とのスプライン係合によりさらに、特に駆動機構３のモード切り替え中に、用量標示スリーブ９０と駆動スリーブ６０との間において少なくとも限定的な摺動による軸方向の変位が可能になる。
【０１２５】
用量設定手順中に駆動スリーブ６０がハウジング３０に対して回転されると、用量標示スリーブ９０もそれぞれの旋回運動を受ける。したがって、用量標示スリーブ９０は常に、たとえばハウジング３０の用量標示窓３７に国際単位（Ｉ．Ｕ．）の薬剤量を表す数字９２を示す対応する用量サイズを即座に示す。たとえば図１４に示すように、用量標示窓３７は、ハウジング３０の側壁に凹所または貫通口を含むことができる。
【０１２６】
用量を減分し、したがって、用量設定部材４０および駆動スリーブ６０を反対の回転方向に回すと、用量標示スリーブ９０がそれぞれ逆回転することになる。その結果、減少する用量を示す数字が用量標示窓３７に連続して現れる。
【０１２７】
用量標示スリーブ９０は、デバイスのユーザによって実際に設定された用量サイズを視覚的に示すように働くだけでなく、囲繞するハウジング３０と相互作用するときに単回用量リミット配置をもたらす。
【０１２８】
図１５〜図１８に示すように、用量標示スリーブ９０がハウジング３０とねじ係合することにより、用量標示スリーブ９０は、用量設定中に、ハウジング３０に対して螺旋方向に旋回し、したがって、ねじ様の運動の実行を開始する。さらに、用量標示スリーブ９０は遠位端に遠位の止め具９３を含む。遠位の止め具９３は用量標示スリーブ９０の外周に軸方向に延びる縁部を含む。その遠位端に対応して、用量標示スリーブ９０は、それぞれの近位端に軸方向に延びる縁部の形態の近位の止め具９４も含む。
【０１２９】
駆動スリーブ６０が用量増分方向に回転されると、用量標示スリーブ９０は、遠位の止め具９３の前縁が、軸方向および径方向に延びる、ハウジング３０の遠位の止め具３３と当接するまで遠位方向１に前進する。この状況では、最大用量サイズが設定されており、さらに用量を増分するように駆動スリーブ６０を回すことが阻止される。典型的には、そのときに最大用量の数字９２がハウジング３０の用量標示窓３７に現れる。図６および図１６に例示した実施形態では、遠位の止め具３３は、実際にハウジング３０内に固定して配置されたインサート１２０から径方向外側に突出している。しかし、インサート１２０はハウジング３０と一体形成され、そうすることで、本明細書でハウジング３０に関する言及はいずれもインサート１２０に等価に適用され、その逆も同様である。代替方法として、遠位の止め具３３はハウジング３０から径方向内側に突出してもよい。
【０１３０】
インサート１２０またはハウジング３０および用量標示スリーブ９０の、径方向に延びる遠位の止め具３３、９３は、明確に画成された用量リミット構成をもたらし、用量標示スリーブ９０の、したがって、それに回転可能に連結された駆動スリーブ６０のさらなる用量増分運動を事実上阻止する。
【０１３１】
反対方向では、ハウジング３０は、やはり軸方向および径方向に延びる近位の止め具３４を含む。ハウジング３０の近位の止め具３４は、ゼロ用量構成に到達したときに、それに応じて用量標示スリーブ９０の近位の止め具９４と係合および当接するように適用されている。それぞれの当接構成を図１７および図５に示す。
【０１３２】
さらに、用量標示スリーブ９０は、その近位端および／または遠位端にクリック部材９６を含むことができる。図１８に示すように、クリック部材９６は、傾斜縁部９８を特徴とする弾性変形可能なラッチまたはノーズ部分を含み、傾斜縁部９８は、内側に向いた、ハウジング３０の壁部分に設けられた軸方向に延びる突起３８と係合するように適用されている。突起３８は、近位の止め具３４から接線方向または円周方向にずれて位置し、そうすることで、弾性変形可能なクリック部材９６は、用量標示スリーブ９０がハウジング３０との近位または遠位の当接構成に到達する直前に弾性変形され付勢される。
【０１３３】
用量標示スリーブ９０の近位または遠位の止め具９４、９３がハウジング３０またはインサート１２０の対応する近位または遠位の止め具３４、３３と係合する直前にまたは係合するときに、付勢され弾性変形されたクリック部材９６がその逆の図１８に示す付勢されていない構成に戻り、それにより、可聴クリック音が発生する。このようにして、最大用量がまさに設定されたことまたは用量注射手順の終了とも一致する最小用量がまさに設定されたことが、音を伴ってユーザに示される。用量注射中は、用量スリーブ６０は用量標示スリーブ９０と一緒に、反対方向に回転し、ゼロ用量構成に戻る。ゼロ用量構成に戻ることは可聴クリック音を伴うので、ユーザは用量注射手順の終了について音によって知らされる。
【０１３４】
以下では用量の投薬または注射を説明する。
【０１３５】
用量が正しく設定されると、ハウジング３０の近位端に位置する用量注射部材５０を遠位方向１に押し下げることによって、駆動機構３を投薬モードに切り替えられる。用量注射部材５０は、ハウジング３０の近位のレセプタクル３２内に軸方向に摺動可能に配設されている。用量注射部材５０の軸方向に延びる軸部分５１の遠位端は、駆動スリーブ６０の近位端面と直接当接している。図４に示すように、好ましくは、用量注射部材５０は当接部片５３を少なくとも２つ含み、当接部片５３は、駆動スリーブ６０の近位端面と軸方向に係合し、互いに直径方向の反対側にあり径方向外側に延びる。したがって、用量注射部材５０が遠位方向に変位すると、それに応じて駆動スリーブ６０が遠位方向１に付勢される。
【０１３６】
用量注射部材５０はロッキング部材５２も含み、ロッキング部材５２は、用量設定部材４０の歯車４２から軸方向に所定距離だけ離れた位置で、軸部分５１から径方向外側に延びる。しかし、用量注射部材５０をその堅固に連結されたロッキング部材５２と一緒に遠位に変位させることによって、ロッキング部材５２は用量設定部材４０の歯車４２と係合し、したがって、用量設定部材４０のさらなる回転が抑止される。したがって、径方向および軸方向に延びるロッキング部材５２が支持部材１１０の長手方向のスリット（図示せず）を通って延び、そのスリット内で用量注射部材５０が軸方向に摺動可能に支持されるので、用量注射部材５０によって回転インターロックが（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ  ｉｎｔｅｒｌｏｃｋ）形成される。
【０１３７】
支持部材１１０がハウジング３０内に固定して係合されるので、また用量注射部材５０が支持部材１１０に回転的に固定されるので、用量注射部材５０の歯付きロッキング部材５２が用量設定部材４０の歯車４２と係合するとすぐに、ハウジング３０に対する用量設定部材４０の回転は事実上阻止される。
【０１３８】
したがって、用量投薬モードにあるときは、用量設定部材４０のさらなる回転が事実上阻止される。駆動スリーブ６０をその近位の用量設定位置からその遠位の用量注射位置に変位させることによって、そのラチェット部材６４が図２５に示すようにロッキング部材１００の歯付きプロフィル１０２から解放される。したがって、次いで、駆動スリーブ６０は、張力または付勢されたつる巻ばね６８の影響によりピストンロッド８０の周りを自由に回転または旋回する。
【０１３９】
駆動スリーブ６０の遠位方向の変位は、図１および図２４の断面に示すように、駆動ナット７０によって限定されている。軸方向に相互に当接しているときは、駆動スリーブ６０と駆動ナット７０とは回転的に係合され、駆動スリーブ６０およびそのラチェット部材６４はロッキング部材１００の歯付きプロフィル１０２から係合解除される。駆動スリーブ６０と駆動ナット７０との相互の回転的な係合は、駆動スリーブ６０の遠位面６９上および駆動ナット７０の近位面７１上にそれぞれ設けられた、相互に対応する歯６７または比較のインターロッキング部材によって実現される。駆動ナット７０の近位面７１はクラウン歯車を含むことができ、そのクラウン歯車は、駆動スリーブ６０の遠位面６９上に設けられた、対応する形状のクラウン歯車６７に対応する。
【０１４０】
好ましくは、近位面７１上および遠位面６９上に位置する相互に対応するクラウン歯車６７の軸方向の範囲は、駆動スリーブ６０の遠位方向の変位中に駆動スリーブ６０のラチェット部材６４がロッキング部材１００の歯付きプロフィル１０２から解放される前に、駆動スリーブ６０と駆動ナット７０との回転係合（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ  ｅｎｅｇａｇｅｍｅｎｔ）が実現されるようになっている。このようにして、駆動スリーブ６０と駆動ナット７０との実質的にスリップなしの連結が実現される。
【０１４１】
さらに、駆動スリーブ６０がハウジング３０に対して遠位方向に変位することによって、駆動スリーブ６０の、近位に位置するクラウン歯車６２は、用量設定部材４０の歯車４２から解放される。一方、用量注射部材５０の遠位方向の変位が用量設定部材４０をハウジング３０に対して回転的にロックし、他方、用量注射部材は、同時に、用量設定部材４０との動作可能な係合から駆動スリーブ６０を解放するように働く。
【０１４２】
駆動ナット７０は、好ましくは、ハウジング３０の遠位部分に固定して取り付けられたインサート１２０内に軸方向に固定されている。明確に示さなくとも、インサート１２０は、駆動ナットを軸方向に固定するために、駆動ナット７０用の軸方向に作用する締結部材を受ける、円周方向またはパンクチュアルな凹所を含むことができる。
【０１４３】
インサート１２０はさらに突起１２１を２つ含む。その突起１２１は、互いに直径方向の反対側に配置され、径方向内側に延び、ピストンロッド８０の対応する形状の軸方向に延びる溝８４と係合する。ピストンロッド８０は、インサート１２０を通って軸方向に延び、その遠位端に、カートリッジ１４のピストン１６と直接的に係合する圧力押さえ８１を含む。ここでは、ピストンロッド８０は、径方向内側に延びピストンロッド８０の長手方向の溝８４と係合する突起１２１によって、ハウジング３０にまたはインサート１２０に回転的に固定される。インサート１２０の、径方向内側に延びる突起１２１はさらに、貫通口を特徴とするウェブまたはフランジ部分の一部分であり、その貫通口を通ってピストンロッド８０が軸方向に延びる。
【０１４４】
ピストンロッド８０は雄ねじ山８２を含み、雄ねじ山８２は駆動ナット７０の雌ねじ山７２とのみねじ係合される。
【０１４５】
回転可能に連結されているときは、駆動スリーブ６０は、付勢されたつる巻ばね６８の作用により駆動ナット７０に角運動量を伝達し、駆動ナット７０は径方向に固定されたピストンロッド８０の周りを回転する。次いで、軸方向に固定された駆動ナット７０の回転は、ある用量の薬剤を排出するために、ピストンロッド８０を遠位方向１に前進させるように働く。
【０１４６】
駆動ナット７０はラチェット部材７４も含み、ラチェット部材７４は、円周方向に延び径方向に弾性変形可能なアームを有する。ラチェット部材７４の自由端には径方向外側に延びる歯７５が位置し、その径方向外側に延びる歯７５は、インサート１２０の内側に向いた壁に設けられた、対応する形状の歯付きプロフィル１２２と噛み合うように適用されている。図８の断面に示すように、ラチェット部材７４および歯付きプロフィル１２２は、駆動ナット７０の時計回りのみの回転、したがって、用量投薬回転が可能であり、駆動ナット７０の逆方向の回転が事実上抑止されるように構成されている。このようにして、ピストンロッド８０は、ハウジング３０に対しておよび／またはインサート１２０に対して遠位方向１にのみ変位可能であり、近位方向には変位可能ではない。駆動ナット７０のラチェット部材７４およびインサート１２０の歯付きプロフィル１２２は、事実上の後退防止（ａｎｔｉ−ｂａｃｋｕｐ）機能を形成する。
【０１４７】
さらに、用量を投薬する間には、駆動ナット７０が用量減分方向に回転すると、ラチェット部材７４は歯付きプロフィル１２２の連続的な歯と次々に係合し、それにより、可聴音が、たとえば、注射がまだ進行中であることをユーザに示す規則的なクリック音が発生する。
【０１４８】
用量注射部材５０および駆動スリーブ６０の遠位方向の変位は、ばね６１の作用に抗して起きることができ、このことは図２による断面図に漠然と示されている。駆動スリーブ６０と一体形成された、軸方向および遠位に延びるばね６１によって、駆動スリーブ６０は、インサート１２０および／またはハウジング３０に抗して軸方向に付勢される。
【０１４９】
したがって、駆動スリーブ６０の遠位方向の変位は一体型のばね６１の作用に抗して起きる。そのとき用量投薬手順の終了前に早くにまたは早まって用量注射部材５０を解放すると、一体型のばね要素６１の影響により駆動スリーブ６０がハウジング３０に対して即座に近位方向に変位することになる。その結果、駆動スリーブ６０は用量設定部材４０の歯車４２と再係合し、やはり、付勢されたつる巻ばね６８に蓄積された機械的エネルギーを節約するためにロッキング部材１００の歯付きプロフィル１０２と再係合する。
【０１５０】
駆動スリーブ６０の近位端面が用量注射部材５０の遠位部分と、特に、２つの当接部片５３と直接当接しているので、駆動スリーブ６０が近位方向に戻るように変位すると、それに応じて、用量注射部材５０がその近位の用量設定位置に変位する。
【０１５１】
最終用量機構または容量終端機構を形成するためには、最終用量部材１３０が、径方向外側に延びる、支持部材１１０のソケット部分１１１と用量設定部材４０の中空軸４３との間に配置される。特に図２０〜図２３に示すように、最終用量リミット部材１３０は、円弧形のものであり、ソケット部分１１１とねじ係合される。さらに、図２１および図２３に示すように、円形の最終用量リミット部材１３０は突起１３２を含み、突起１３２は、径方向外側に延び対応する形状の切り欠き４６と係合する。その切り欠き４６は用量設定部材４０の軸４３の内側を延びる。
【０１５２】
このようにして、最終用量リミット部材１３０は、軸４３および用量設定部材４０に回転的に固定されるが、実際に支持部材１１０のソケット部分１１１とねじ係合される。図２２に詳細に示すように、最終用量部材１３０は雌ねじ山１３３を含み、雌ねじ山１３３は、支持部材１１０のソケット部分１１１の雄ねじ山１１４とねじ係合される。
【０１５３】
最終用量部材１３０と、ソケット部分１１１および軸４３との間の相互係合により、用量設定部材４０が用量増分方向または用量減分方向おいずれかに回転されると、最終用量リミット部材１３０は、軸４３に沿って摺動し、ソケット部分１１１の周りを回転または旋回することが可能になる。たとえば図２０および図２３に示すように、ソケット部分１１１の下向きまたは内向きの端部にゼロ用量止め具１１５と、反対側の、径方向外側に延びるソケット部分１１１の自由端に最終用量リミット止め具１１６が設けられる。
【０１５４】
ゼロ用量構成または最終用量構成に到達したらすぐにソケット部分１１１の周りの最終用量リミット部材１３０のさらなる回転を阻止または抑止するために、ゼロ用量止め具１１５および最終用量リミット止め具１１６はいずれも、ソケット部分１１１の延長部分に対して径方向外側に延びる。
【０１５５】
最終用量リミット部材１３０が用量設定部材４０と回転可能に接続されるので、最終用量リミット部材１３０の位置は、駆動機構３の累計の連続的な用量設定を示す。用量投薬手順中に、駆動スリーブ６０はその初期構成に戻り、用量設定部材４０は回転が妨げられる。このようにして、連続的な用量設定手順中に、最終用量リミット部材１３０は、ソケット部分１１１に沿って最終用量リミット止め具１１６に向かって段階的に移動する。
【０１５６】
事実上、ソケット部分１１１に関する、さらにゼロ用量止め具１５０および最終用量止め具１１６に関する、最終用量リミット部材１３０位置は、ピストンロッド８０の軸方向の位置を、したがって、カートリッジ１４の内側のピストン１６の位置を直接的に示す。最終用量リミット部材１３０はいずれの方向にもアクティブにされる。したがって、未使用のまたは完全に充填されたカートリッジに相当する、図２０に示す初期構成では、最終用量リミット部材１３０は、ゼロ用量止め具１５０と事実上係合し径方向に当接し、それにより、ユーザが負の用量になるように調節する可能性またはそれを選択する可能性が事実上防止される。このようにして、駆動機構３の初期構成では、用量の調節は用量増分方向にのみ可能である。
【０１５７】
さらに図１および図２０に示すように、用量注射部材５０はさらにロッキングピン５４を含み、ロッキングピン５４は、軸方向に延び、用量設定部材４０の環状の溝４５中に延びる。このようにして、用量設定部材４０は、ハウジング３０に対して径方向に固着される。典型的には、環状の溝４５の深さは、近位の用量設定位置と遠位の用量注射位置との間の用量注射部材５０の軸方向の変位より大きい。このようにして、用量設定部材４０は、駆動機構３が用量投薬モードにあるか用量設定モードにあるかに関係なく、ハウジング３０に径方向に固着される。図１７に示すように、用量設定部材４０はハウジング３０の貫通口３６もカバーしその中に延びる。
【０１５８】
さらに図１９に示すように、支持部材１１０は、用量注射部材５０の、軸方向に延びる軸部分５１を受ける、中央に位置し近位に向けられたレセプタクル１１２を含む。レセプタクル１１２はさらに径方向の凹所１１７を含み、径方向の凹所１１７は、軸部分５１に組み込まれ径方向外側に延びる掛止要素５５を受けるように適用されている。掛止要素５５によって、用量注射部材５０は、支持部材１１０に対して、したがって、ハウジング３０に対して近位方向に、軸方向に固着される。
【符号の説明】
【０１５９】
１  遠位方向
２  近位方向
３  駆動機構
１０  薬物送達デバイス
１２  カートリッジホルダ
１４  カートリッジ
１６  ピストン
１８  バレル
２０  ニードルアセンブリ
２２  ニードル
２４  内側ニードルキャップ
２６  保護キャップ
３０  ハウジング
３１  側壁部分
３２  レセプタクル
３３  遠位の止め具
３４  近位の止め具
３５  ねじ山
３６  貫通口
３７  用量標示窓
３８  突起
４０  用量設定部材
４１  軸
４２  歯車
４３  軸
４４  作動ホイール
４５  環状の溝
４６  切り欠き
５０  用量注射部材
５１  軸部分
５２  ロッキング部材
５３  当接部片
５４  ロッキングピン
５５  掛止要素
６０  駆動スリーブ
６１  一体型のばね
６２  クラウン歯車
６３  切り欠き
６４  ラチェット部材
６５  歯
６６  溝
６７  クラウン歯車
６８  つる巻ばね
６９  遠位面
７０  駆動ナット
７１  近位面
７２  雌ねじ山
７４  ラチェット部材
７５  歯
８０  ピストンロッド
８１  圧力押さえ
８２  雄ねじ山
９０  用量標示スリーブ
９１  ねじ山
９２  数字
９３  遠位の止め具 
９４  近位の止め具
９５  突出部
９６  クリック部材
９８  傾斜縁部
１００  ロッキング部材
１０１  切り欠き
１０２  歯付きプロフィル
１１０  支持部材
１１１  ソケット部分
１１２  レセプタクル
１１４  ねじ山
１１５  ゼロ用量止め具
１１６  最終用量止め具
１１７  掛止要素
１２０  インサート
１２１  突起
１２２  歯付きプロフィル
１３０  最終用量リミット部材
１３２  突起
１３３  雌ねじ山
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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