(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入器装置であって、
‐ハウジング（２）と、
‐該ハウジング（２）を覆うベースプレート（４）と、
‐該ベースプレート（４）と一体化した薬剤ホルダ（１０）と、
‐前記ベースプレート（４）の上に位置するマウスピース（３）と、
‐該マウスピース（３）を覆う蓋（１）と、
‐少なくとも１つの穿孔要素（１１）と、
‐作動部材（５）と、
‐ばね（１２）と、を備え、
前記穿孔要素（１１）は、前記作動部材（５）の内部から取り付けられており、前記ばね（１２）は、前記作動部材（５）を前記薬剤ホルダ（１０）に連結するよう構成されており、前記吸入器装置は、
‐前記ベースプレート（４）がヒンジ（６）に連結され、
‐前記マウスピース（３）および前記蓋（１）が別のヒンジ（８）に連結されており、
−前記ベースプレート（４）は、前記マウスピース（３）および前記蓋（１）とは別にヒンジ留めされている、
これらのヒンジ（６、８）は、前記ハウジング（２）に含まれている２ヒンジシステム（６，８）であることを特徴とする、
吸入器装置。
【請求項２】
請求項１に記載の吸入器装置であって、穿孔を補助するために、前記作動部材（５）は、押されると、前記ばね要素（１２）を圧縮させて、それにより前記穿孔要素（１１）が直線的に移動することを可能にする、吸入器装置。
【請求項３】
請求項１に記載の吸入器装置であって、該装置は、前記マウスピース（３）上に、前記マウスピース（３）を開けるためのグリップを提供する把持補助部（９）をさらに備える、吸入器装置。
【請求項４】
請求項１に記載の吸入器装置であって、該装置は、前記吸入器装置を見通すためのチェックウィンドウ（７）をさらに備える、吸入器装置。
【請求項５】
請求項３に記載の吸入器装置であって、前記把持補助部（９）は、前記作動部材（５）のほうの端に配置されている、吸入器装置。
【請求項６】
請求項１に記載の吸入器装置であって、前記薬剤ホルダ（１０）は、前記ベースプレート（４）の下側に取り付けられている、吸入器装置。
【請求項７】
請求項１に記載の吸入器装置であって、前記薬剤ホルダ（１０）は、粉末状医薬組成物を含むカプセルを収容するように設計されている、吸入器装置。
【請求項８】
請求項７に記載の吸入器装置であって、前記粉末状医薬組成物は、吸入による、喘息または慢性閉塞性肺疾患の治療に適している、吸入器装置。
【請求項９】
請求項７に記載の吸入器装置であって、前記カプセル内の前記粉末状医薬組成物は、乾燥粉末薬剤である、吸入器装置。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、吸入装置の薬剤ホルダ内に挿入されたカプセルに含まれる、粉末状医薬組成物を吸入するための吸入装置に関する。
［発明の背景］
吸入装置の発明は、呼吸器疾患の治療および管理のために、手軽な道を開いた。今日では、乾燥粉末吸入装置は、患部である肺の気道に目的となる薬物を送達する分野において、重要な役割を果たしている。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩｓ）は、１９６７年以降利用可能となり、クロモグリク酸ナトリウムの送達用にスピンヘラーという名称でＤＰＩを最初に開発したのはアベンティス社であった。それ以後、吸入装置の設計および使用において多くの改善が見られた。
【０００２】
一般に、粉末吸入装置は、粉末状薬剤の単回または複数回いずれかの投与をカプセルから吸入するのに用いられる。このような装置は、粉末状薬剤を含むカプセルを保持する薬剤ホルダを有して構成される。装置に設けられた穿孔機構はカプセルを穿孔し、吸入の過程において使用者が吸入する空気中に薬剤を分散させることを可能にする。空になったカプセルは装置中に残存するが、続いて、装置を次回使用する前に廃棄される。
【０００３】
米国特許第３，８０７，４００号は、旋回チャンバを備えた吸入装置における改良点を幾つか開示している。この装置は、この装置の本質的動作においてそれ自体が周知であるとみなされ得るものであり、また、粉末医薬組成物を充填したカプセルの内容物を分散させることを目的とするものである。この発明にかかる装置は、伸縮構造のマウスピースと、直径方向対向位置に従って回転可能部材の中に配置されてこの部材によって作動される２つの穿孔装置と、を提供し、この伸縮構造は伸展時に旋回チャンバを形成し、後者部材のマンテル（ｍａｎｔｅｌ）は、両穿孔装置に対して幾度も穿孔動作を与え得るカムによって形成されている。
【０００４】
米国特許第８，００６，６９５号には、穿孔可能なカプセルから薬剤を吸入するための吸入器装置が記載されており、この吸入器装置は、薬剤カプセルを受容するためのハウジングと、ハウジングを閉鎖するための閉鎖手段であって、ハウジングに対して相対的に移動可能な閉鎖手段と、薬剤カプセルを穿孔するのに適した穿孔手段と、を備えており、閉鎖手段がハウジングに対して相対的に移動することによって、穿孔手段が移動することとなる。この発明はまた、薬剤カプセルのホルダであって、薬剤カプセルを受容するのに適したチャンバを備えるホルダと、チャンバを通る流体の流れにおいて乱流を発生させる手段であって、使用時に、その乱流体の流れが、チャンバによって受容されたカプセルの振動を引き起こし、カプセル内に含まれる薬剤を放出する一助となるように乱流を発生させる手段と、をさらに提供する。
【０００５】
米国特許第７，６９４，６７６号には、カプセルから粉末状医薬組成物を吸入するための吸入器が記載されており、この吸入器は、下部と、下部にラッチ係合可能であって、下部を閉鎖させ得るプレートと、カプセルを受容するためのカプセルホルダであって、下降して下部の中に入るように構成されたカプセルホルダと、プレートにラッチ係合可能なマウスピースと、閉鎖位置にあるマウスピースを覆うとともに閉鎖要素によってマウスピースとラッチ係合する蓋と、を備えており、下部、プレート、マウスピース、および蓋は、単一の連結部によって、ともにヒンジ留めされている。
【０００６】
米国特許第８，０２２，０８２号は、吸入器を開示しており、この吸入器は、２つのウィンドウを含むハウジングと、吸気口を有するとともに、スクリーンハウジングによって固定されたスクリーンが備えられたデッキと、デッキに接続された吸入チャンバであって、先の尖った２つのピンが備えられて、ばねに逆らって移動する押しボタンが備えられた吸入チャンバと、スピンドルを介してハウジング、デッキ、およびカバーに接続されることで、はじくように開閉可能であるマウスピースと、カプセルチャンバの周囲の中心領域、かつスクリーンハウジングおよびスクリーンの真下にある直径１ｍｍ未満の３つの穴と、を備える。
【０００７】
米国特許第７，２５２，０８７号は、多機能作動部材を利用した吸入器を開示している。同特許に開示されている多機能作動部材は、第１の機能位置にて閉鎖要素をハウジングの下部から離脱可能にし、また、第２の機能位置にてマウスピースをハウジングの下部から離れるように旋回可能にする。
【０００８】
米国特許第７，２８４，５５３号は、ベルヌーイの定理に基づいて動作する粉末吸入器を開示している。同特許は、カプセルチャンバの内面、またはカプセルの外面のいずれかに、隆起した要素を備えたカプセルチャンバを有する吸入器を開示している。
【０００９】
先行技術において、多種多様な薬剤送達用吸入器が論じられてきたが、本技術においては、送達される薬品、取扱いの容易さ、および患者の好み等の、治療コンプライアンスに影響を与える要素に基づく、粉末状吸入剤送達のための改良型吸入器の設計および開発が依然として必要とされている。それゆえ本発明は、周知の吸入器を取扱いの点でさらに改良することによって、本技術における既存のこれらのニーズおよびその他のニーズに適切に対応することを目的とする。
【００１０】
よって本発明は、粉末状医薬組成物の内容物を分散させることを目的とする、２ヒンジシステムを備えた改良型吸入装置に関する。
乾燥粉末吸入器の通常の使用において、患者は蓋、続いてマウスピースを開け、粉末状医薬組成物を含むカプセルを挿入する。続いて患者は、作動部材を押し、それにより粉末状医薬組成物を含むカプセルが穿孔されることとなる。作動部材に取り付けられた穿孔要素は、患者がマウスピースから吸入した際に、カプセルに含まれる粉末状医薬組成物が出てくることを可能にする一方の側から、カプセルを穿孔する。
【００１１】
本発明の吸入器における「２ヒンジ」の設計では、２つの別個のヒンジを用いる。１つのヒンジは蓋およびマウスピース用であり、第２のヒンジはベースプレート用である。患者は、必要な場合にのみベースプレートを開けることが求められる。第２の別個のヒンジを用いることで、ベースプレートを不用意に開けてしまうことが防止され、それにより、薬剤の汚染が避けられる。また、作動部材が突出していないことにより、装置の取扱いおよび保管が非常に簡便になる。
【００１２】
さらに、頂部全体および片側が丸い吸入器の形状は、患者が装置を適切に把持できて、装置保持のコントロールを失うことなく装置を作動させることが非常に簡便であるような角度で構成されている。
［発明の目的］
本発明の目的は、先行技術の欠点を克服することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、２ヒンジシステム（６，８）を備えた吸入器装置を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、２ヒンジシステムを備えた吸入器装置であって、マウスピース（３）および蓋（１）が単一のヒンジ（８）に連結されている、吸入器装置を提供することである。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、２ヒンジシステムを備えた吸入器装置であって、ベースプレート（４）が、マウスピースおよび蓋とは別に、ヒンジ（６）にヒンジ留めされている、吸入器装置を提供することである。
【００１５】
本発明のさらに別の目的は、いかなる穴も有していないベースプレート（４）を利用する吸入器を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、把持補助部（９）が作動部材（５）のほうの端に配置されている吸入器を提供することである。
［発明の概要］
本発明の一つの局面に従って提供されるのは、ハウジング（２）と、ハウジング（２）を覆うベースプレート（４）と、ベースプレート（４）と一体化した薬剤ホルダ（１０）と、ベースプレート（４）の上に位置するマウスピース（３）と、マウスピース（３）を覆う蓋（１）と、少なくとも１つの穿孔要素（１１）と、作動部材（５）と、ばね（１２）と、を備える吸入器装置であって、該吸入器装置は、ベースプレート（４）がヒンジ（６）に連結され、マウスピース（３）および蓋（１）がヒンジ（８）に連結されている、２ヒンジシステム（６，８）であることを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明による吸入器の本質的構成要素を示し、ハウジング（２）はベースプレート（４）を収容して後者によって覆われ、マウスピース（３）は把持補助部（９）を有する。ベースプレート（４）はヒンジ（６）に連結され、マウスピース（３）および蓋（１）は、ベースプレートとは別に、ともにヒンジ（８）にヒンジ留めされている。把持補助部（９）は、作動部材（５）のほうの端に配置されている。
【図２】ベースプレート（４）の下側に取り付けられた薬剤ホルダ（１０）の上面図を示す。
【図３】薬剤ホルダ（１０）と一体化したベースプレート（４）の上に位置するマウスピース（３）の閉じた状態の図を示す。２つのヒンジ（６，８）が別個に示されている。
【図４】蓋（１）と、マウスピース（３）と、穿孔要素（１１）と、作動部材（５）と、ばね（１２）と、薬剤ホルダ（１０）と、チェックウィンドウ（７）と、ヒンジ（８）に取り付けられたマウスピースおよび蓋と、が描かれた、吸入器の半径方向の部分断面図を示す。
【図５】全閉位置にある吸入器の側面斜視図を示す。
【図６】いかなる穴も有していない吸入器ベースプレート（４）の上面図を示す。
【図７】別個の２ヒンジシステム（６，８）を備えた吸入器を示す。
【図８】本吸入器における流量に対する圧力損失の平方根のグラフを示し、空気流に対して比較的高い抵抗を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
［発明の詳細な説明］
本発明の幾つかの態様の基本的理解をもたらすために、本発明の簡略化した概要を以下に提示する。本概要は、本発明の広範な概観ではない。本概要は、本発明の主要／重要な要素を特定したり、本発明の範囲を定めたりすることを意図するものではない。本概要の唯一の目的は、後に提示する本発明のより詳細な説明の前置きとして、簡略化した形で本発明の何らかの概念を提示することである。
【００１８】
本発明によれば、吸入器内に設けられた薬物ホルダ内に使用前に挿入されたカプセルから粉末状医薬組成物を吸入するための吸入器が提供される。本発明によれば、カプセルを本装置の薬物ホルダ内に挿入した後、患者は、静止位置からの移動が可能であり、それによって、薬物ホルダの中に入り込み得る少なくとも１つの穿孔要素と協働する作動部材を押すことができる。カプセルは、最低でも１つの穿孔要素によって穿孔され、医薬組成物が放出される。
【００１９】
本発明の他の態様、利点、および顕著な特徴は、添付の図面と併せて本発明の例示的実施形態を開示する以下の詳細な説明から、当業者に明らかになるであろう。
図１，２，３，および４に示される本発明にかかる吸入器は、ベースプレート（４）を収容して後者により覆われるハウジング（２）と、把持補助部（９）を有するマウスピース（３）と、を本質的に備える。上記ベースプレート（４）はヒンジ（６）に連結され、マウスピース（３）および蓋（１）は、ベースプレートとは別に、ともにヒンジ（８）にヒンジ留めされている。把持補助部（９）は、作動部材（５）のほうの端に配置されている。チェックウィンドウ（７）は、本装置の内部要素のチェックをさらに可能にする。薬剤ホルダ（１０）は、ベースプレート（４）の下側に取り付けられている。カプセルを穿孔するための１つまたは複数の穿孔要素（１１）は、作動部材（５）の内部から取り付けられており、ばね（１２）もまた、作動部材に連結されるように構成されている。特徴とされるのは、作動部材が外側から押されると、ばね要素（１２）が圧縮され、穿孔要素（１１）が直線的に移動してカプセル内の薬剤が放出されるようにカプセルを穿孔することを可能にし、その後ばね要素が引き込まれることである。
【００２０】
以下の説明および請求項で用いられる用語および単語は、書誌的な意味に限定されるものではなく、本発明の明確かつ矛盾のない理解を可能にするために、発明者によって単に使用されているものである。
【００２１】
蓋（１）は、粉塵または何らかのその他の外部粒子の侵入を防止することによって、本装置の構成要素に対して保護を与える。
マウスピース（３）は、それを通して患者が粉末状医薬組成物を吸入する構成要素である。
【００２２】
ベースプレート（４）は、薬剤が円滑に流れるために、薬剤ホルダ（１０）がしっかり保持されてマウスピース（３）に対して常に整列した状態であることを確実にする。
作動部材（５）は、蓋（１）のロック及びアンロックを担い、また、穿孔要素（１１）を適切な位置に保持する。作動部材（５）は、前方に移動させると、粉末状医薬組成物が患者によって吸入され得る状態になるような、カプセルの適切な穿孔を確実にする。
【００２３】
ヒンジ（６）は、薬剤ホルダ（１０）がマウスピース（３）に対して常に整列しているように、ベースプレート（４）を適切な位置に保持することを担う。
チェックウィンドウ（７）は、薬剤ホルダ（１０）を見るためのものであり、患者が、薬剤ホルダ（１０）内にカプセルが入っていることを確認できるようにするためのものである。
【００２４】
ヒンジ（８）は、蓋（１）およびマウスピース（３）が適切に動くことを担う。
マウスピース上にある把持補助部（９）は、粉末状医薬組成物を含むカプセルを薬剤ホルダ（１０）内にセットできるように、患者がマウスピースを開けるためのグリップを提供する。
【００２５】
本発明の一実施形態では、吸入器は、以下のように操作される。
ａ）作動部材（５）を押すことによって、蓋（１）が開けられる。
ｂ）蓋（１）が引き上げられ、ベースから離れることで、マウスピース（３）を露出させる。
【００２６】
ｃ）マウスピース（３）の両側に位置する把持補助部（９）を引くことによって、マウスピース（３）が開けられる。
ｄ）本発明の吸入器の薬剤ホルダ（１０）内にカプセルをセットする。
【００２７】
ｅ）マウスピース（３）を固く閉める。蓋（１）は開いた状態が維持される。
ｆ）本発明の吸入器を、マウスピース（３）が上方を向くような位置に保持する。
ｇ）作動部材（５）が押されることで穿孔要素（１１）を移動させ、カプセルを穿孔する。
【００２８】
ｈ）カプセルから粉末状医薬組成物が吸入される。
本装置は、任意の適切な材料から作製され得る。本装置は、例えばＡＢＳ（アクリロニトリルブタジエンスチレン）、ＰＣ（ポリカーボネート）、ＰＡ（ポリアセタール）、もしくはＰＳ（ポリスチレン）、もしくはそれらの混合物などのプラスチックから、または、デルリンもしくはステンレス鋼などの帯電防止材料から作製されることが好ましい。
【００２９】
本発明にかかる吸入器は、先行技術から周知の装置と比較して、医薬組成物をより確実に送達することが可能である。
本吸入器の利点は以下の通りである。
【００３０】
１．患者は、必要な場合にのみベースプレートを開けることを求められる。第２の別個のヒンジを用いることで、ベースプレートを不用意に開けてしまうことが防止され、それにより、薬剤の汚染が避けられる。
【００３１】
２．また、作動部材が突出していないことにより、装置の取扱いおよび装置の保管が非常に簡便になる。
３．さらに、頂部全体および片側が丸い吸入器の形状は、患者が装置を適切に把持できて、装置保持のコントロールを失うことなく装置を作動させることが非常に簡便であるような角度で構成されている。
【００３２】
いかなる穴も有していないベースプレートを利用した、２ヒンジシステムを備えた吸入器装置は、約０．０７／Ｌ  ｍｉｎ−１の流れ抵抗を有すると測定され、吸入器を通過することによって約４ｋＰａの圧力損失を伴う約４０Ｌ  ｍｉｎ−１の流量という結果となった。
【００３３】
流れ抵抗は、式：Ｒ＝Ｐ０．５／Ｑを用いて計算可能である。
上記式において、Ｑは流量（Ｌ／ｍｉｎ）であり、Ｐは吸入器を通過する際の圧力損失（ｋＰａ）であり、Ｒは流れ抵抗［ｋＰａ０．５／（Ｌ／ｍｉｎ）］である。
【００３４】
本システムでは、２ｋｐａ〜６ｋｐａの吸入圧損が、結果として毎分約２５〜５５リットルの流量をもたらした。
本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患の治療に適した粉末状医薬組成物を吸入によって投与するための、上述した吸入器装置の使用に関する。
【００３５】
流量に対する圧力損失の曲線は、吸入器の構造によって決まる。
本発明による吸入器は、吸入器の重要な特性である、流れ抵抗を測定するために試験された。
【００３６】
ベルヌーイの定理によれば、圧力損失の平方根を流量に対してプロットした場合、吸入器の抵抗は、その分布曲線の直線部の傾きである。本発明による吸入器装置に係る例示的なグラフを、図８に見ることができる。図８に示されたグラフは、空気流に対して比較的高い抵抗を示し、その分布曲線は流量とともに急速に増加している。
【００３７】
本発明にかかる吸入器は、異なる粉末状薬剤は異なる特性を有するという認識によってもたらされる、設計的特徴を含み得る。よって、送達効率を高めるために、吸入器の流れパラメータは、送達されている特定の薬剤に応じて有利に調整されるべきである。これらの調整は、空気流を調整することによって行うことが可能である。空気流は、追加的給気孔を開けることによって、または、給気孔の開口のサイズを増減することによって、制御することが可能である。
【００３８】
カプセル内に含まれる粉末状医薬組成物は、乾燥粉末薬剤であることが好ましい。カプセルという用語は、広い意味で理解されることが意図されており、粉末状医薬組成物用の任意の適切な容器を含む。カプセルは、ゼラチン、ＨＰＭＣ、またはプラスチックを含む、任意の適切な材料から形成され得る。
【００３９】
一実施形態では、本発明は、吸入によって投与され得る粉末状医薬品を含む医薬組成物を提供する。これに関連して特に好ましいのは、抗コリン作動薬、β‐２‐作動薬、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶ‐阻害剤、ＬＴＤ４‐拮抗薬、およびＥＧＦＲ‐キナーゼ阻害剤から選択される医薬組成物である。
【００４０】
使用される抗コリン作動薬は、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、フルトロピウムブロミド、イプラトロピウムブロミド、グリコピロニウム塩、トロスピウムクロリド、トルテロジン、トロペノル２，２‐ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン２，２‐ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン２‐フルオロ‐２，２‐ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノル２‐フルオロ‐２，２‐ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノル３，３’，４，４’‐テトラフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン３，３’，４，４’‐テトラフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノル４，４’‐ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン４，４’‐ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノル３，３’‐ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン３，３’‐ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノル９‐ヒドロキシ‐フルオレン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、トロペノル９‐フルオロ‐フルオレン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、スコピン９‐ヒドロキシ‐フルオレン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、スコピン９‐フルオロ‐フルオレン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、トロペノル９‐メチル‐フルオレン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、スコピン９‐メチル‐フルオレン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、２，２‐ジフェニルプロピオネートシクロプロピルトロピンメトブロミド、シクロプロピルトロピン９‐ヒドロキシ‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９‐メチル‐フルオレン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９‐メチル‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９‐ヒドロキシ‐フルオレン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、メチル４，４’‐ジフルオロベンジレートシクロプロピルトロピンメトブロミド、トロペノル９‐ヒドロキシ‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、スコピン９‐ヒドロキシ‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、トロペノル９‐メチル‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、スコピン９‐メチル‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、トロペノル９‐エチル‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、トロペノル９‐ジフルオロメチル‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトロブロミド、および、スコピン９‐ヒドロキシメチル‐キサンテン‐９‐カルボキシレートメトブロミド、ならびに、オプションとして、それらのラセミ化合物、エナンチオマー、または、ジアステレオマーの形態、および、オプションとして、それらの溶媒和化合物、および／または、水和物の形態の中から選択されることが好ましい。
【００４１】
使用されるβ‐２‐作動薬は、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロクサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモル、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルチプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモル、ソテレノット、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、ＣＨＦ‐１０３５、ＨＯＫＵ‐８１、ＫＵＬ‐１２４８、３‐（４‐｛６‐［２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐ヒドロキシ‐３‐ヒドロキシメチル‐フェニル）‐エチルアミノ］‐ヘキシルオキシ｝‐ブチル）‐ベンゼンスルホンアミド、５‐［２‐（５，６‐ジエチル‐インダン‐２‐イルアミノ）‐１‐ヒドロキシ‐エチル］‐８‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐キノリン‐２‐オン、４‐ヒドロキシ‐７‐［２‐｛［２‐｛［３‐（２‐フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］‐アミノ｝エチル］‐２（３Ｈ）‐ベンゾチアゾロン、１‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐［４‐（１‐ベンジミダゾリル）‐２‐メチル‐２‐ブチルアミノ］エタノール、１‐［３‐（４‐メトキシベンジル‐アミノ）‐４‐ヒドロキシフェニル］‐２‐［４‐（１‐ベンジミダゾリル）‐２‐メチル‐２‐ブチルアミノ］エタノール、１‐［２Ｈ‐５‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐４Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐８‐イル］‐２‐［３‐（４‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノフェニル）‐２‐メチル‐２‐プロピルアミノ］エタノール、１‐［２Ｈ‐５‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐４Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐８‐イル］‐２‐［３‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐２‐プロピルアミノ］エタノール、１‐［２Ｈ‐５‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐４Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐８‐イル］‐２‐［３‐（４‐ｎ‐ブチルオキシフェニル）‐２‐メチル‐２‐プロピルアミノ］エタノール、１‐［２Ｈ‐５‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐４Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐８‐イル］‐２‐｛４‐［３‐（４‐メトキシフェニル）‐１，２，４‐トリアゾル‐３‐イル］‐２‐メチル‐２‐ブチルアミノ｝エタノール、５‐ヒドロキシ‐８‐（１‐ヒドロキシ‐２‐イソプロピルアミノブチル）‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐３‐（４Ｈ）‐オン、１‐（４‐アミノ‐３‐クロロ‐５‐トリフルオロメチルフェニル）‐２‐ｔｅｒｔ．‐ブチルアミノ）エタノール、および、１‐（４‐エトキシカルボニルアミノ‐３‐シアノ‐５‐フルオロフェニル）‐２‐（ｔｅｒｔ．‐ブチルアミノ）エタノール、ならびに、オプションとして、それらのラセミ化合物、エナンチオマー、または、ジアステレオマーの形態、および、オプションとして、それらの薬理学的に許容される酸添加塩、溶媒和化合物、および／または、水和物の形態の中から選択されることが好ましい。
【００４２】
使用されるステロイドは、プレドニソロン、プレドニソン、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ‐１０６５４１、フルニソリド、ベクロメタソン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ロフレポニド、ＳＴ‐１２６、デキサメタソン、（Ｓ）‐フルオロメチル６．クワドラチャ．（.quadracture.），９．クワドラチャ．‐ジフルオロ‐１７．クワドラチャ．‐［（２‐フラニルカルボニル）オキシ］‐１１．クワドラチャ．‐ヒドロキシ‐１６．クワドラチャ．‐メチル‐３‐オキソ‐アンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７．クワドラチャ．‐カルボチオネート、（Ｓ）‐（２‐オキソ‐テトラヒドロ‐フラン‐３Ｓ‐イル）６．クワドラチャ．，９．クワドラチャ．‐ジフルオロ‐１１．クワドラチャ．‐ヒドロキシ‐１６．クワドラチャ．‐メチル‐３‐オキソ‐１７．クワドラチャ．‐プロピオニルオキシ‐アンドロスタ‐１，４‐ジエン‐１７．クワドラチャ．‐カルボチオネート、および、エチプレドノール‐ジクロロアセテート（ＢＮＰ‐１６６）、ならびに、オプションとして、それらのラセミ化合物、エナンチオマー、または、ジアステレオマーの形態、および、オプションとして、それらの塩及び誘導体、溶媒和化合物、および／または、水和物の形態の中から選択されることが好ましい。
【００４３】
使用されるＰＤＥ  ＩＶ‐阻害剤は、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（チロミラスト）、ＣＰ‐３２５，３６６、ＢＹ３４３、Ｄ‐４３９６（Ｓｃｈ‐３５１５９１）、ＡＷＤ‐１２‐２８１（ＧＷ‐８４２４７０）、Ｎ‐（３，５‐ジクロロ‐１‐オキソ‐ピリジン‐４‐イル）‐４‐ジフルオロメトキシ‐３‐シクロプロピルメトキシベンザミド、ＮＣＳ‐６１３、プマフェンチン、（−）ｐ‐［（４ａＲ*，１０ｂＳ*）‐９‐エトキシ‐１，２，３，４，４ａ，１０ｂ‐ヘキサヒドロ‐８‐メトキシ‐２‐メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン‐６‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルベンザミド、（Ｒ）‐（＋）‐１‐（４‐ブロモベンジル）‐４‐［（３‐シクロペンチルオキシ）‐４‐メトキシフェニル］‐２‐ピロリドン、３‐（シクロペンチルオキシ‐４‐メトキシフェニル）‐１‐（４‐Ｎ’‐［Ｎ‐２‐シアノ‐Ｓ‐メチル‐イソチオウレイド］ベンジル）‐２‐ピロリドン、シス［４‐シアノ‐４‐（３‐シクロペンチルオキシ‐４‐メトキシフェニル）シクロヘキサン‐１‐カルボン酸］、２‐カルボメトキシ‐４‐シアノ‐４‐（３‐シクロプロピルメトキシ‐４‐ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン‐１‐オン、シス［４‐シアノ‐４‐（３‐シクロプロピルメトキシ‐４‐ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン‐１‐オル］、（Ｒ）‐（＋）‐エチル［４‐（３‐シクロペンチルオキシ‐４‐メトキシフェニル）ピロリジン‐２‐イリデン］アセテート、（Ｓ）‐（−）‐エチル［４‐（３‐シクロペンチルオキシ‐４‐メトキシフェニル）ピロリジン‐２‐イリデン］アセテート、ＣＤＰ８４０、ベイ（Ｂａｙ）‐１９８００４、Ｄ‐４４１８、ＰＤ‐１６８７８７、Ｔ‐４４０、Ｔ‐２５８５、アロフィリン、アチゾラム、Ｖ‐１１２９４Ａ、ＣＩ‐１０１８、ＣＤＣ‐８０１、ＣＤＣ‐３０５２、Ｄ‐２２８８８、ＹＭ‐５８９９７、Ｚ‐１５３７０、９‐シクロペンチル‐５，６‐ジヒドロ‐７‐エチル‐３‐（２‐チエニル）‐９Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］‐１，２，４‐トリアゾロ［４，３‐ａ］ピリジン、および、９‐シクロペンチル‐５，６‐ジヒドロ‐７‐エチル‐３‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐９Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｃ］‐１，２，４‐トリアゾロ［４，３‐ａ］ピリジン、ならびに、オプションとして、それらのラセミ化合物、エナンチオマー、または、ジアステレオマーの形態、および、オプションとして、それらの薬理学的に許容される酸添加塩、溶媒和化合物、および／または、それらの水和物の形態の中から選択されることが好ましい。
【００４４】
使用されるＬＴＤ４-拮抗薬は、モンテルカスト、１‐（（（Ｒ）‐（３‐（２‐（６，７‐ジフルオロ‐２‐キノリニル）エテニル）フェニル）‐３‐（２‐（２‐ヒドロキシ‐２‐プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン‐酢酸、１‐（（（１（Ｒ）‐３（３‐（２‐（２，３‐ジクロロチエノ［３，２‐ｂ］ピリジン‐５‐イル）‐（Ｅ）エテニル）フェニル）‐３‐（２‐（１‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸、プランルカスト、ザフィルルカスト、［２‐［［２‐（４‐ｔｅｒｒ‐ブチル‐２‐チアゾリル）‐５‐ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸、ＭＣＣ‐８４７（ＺＤ‐３５２３）、ＭＮ‐００１、ＭＥＮ‐９１５０７（ＬＭ‐１５０７）、ＶＵＦ‐５０７８、ＶＵＦ‐Ｋ‐８７０７、および、Ｌ‐７３３３２１、ならびに、オプションとして、それらのラセミ化合物、エナンチオマー、または、ジアステレオマーの形態、および、オプションとして、それらの薬理学的に許容される酸添加塩、さらに、オプションとして、それらの塩及び誘導体、溶媒和化合物、および／または、水和物の形態の中から選択されることが好ましい。
【００４５】
使用されるＥＧＦＲ‐キナーゼ阻害剤は、セツキマブ、トラスツズマブ、ＡＢＸ‐ＥＧＦ、マブ（Ｍａｂ）ＩＣＲ‐６２、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐｛［４‐（モルフォリン‐４‐イル）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、４‐［（Ｒ）‐（１‐フェニル‐エチル）アミノ］‐６‐｛［４‐（モルフォリン‐４‐イル）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］‐アミノ｝‐７‐シクロペンチルオキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛［４‐（（Ｒ）‐６‐メチル‐２‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐［（Ｓ）‐（テトラヒドロフラン‐３‐イル）オキシ］‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［２‐（（Ｓ）‐６‐メチル‐２‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）‐エトキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐（｛４‐［Ｎ‐（２‐メトキシ‐エチル）‐Ｎ‐メチル‐アミノ］‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル｝アミノ）‐７‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、４‐［（Ｒ）‐（１‐フェニル‐エチル）アミノ］‐６‐（｛４‐［Ｎ‐（テトラヒドロピラン‐４‐イル）‐Ｎ‐メチル‐アミノ］‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル｝アミノ）‐７‐シクロプロピルメトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐（｛４‐［Ｎ‐（２‐メトキシ‐エチル）‐Ｎ‐メチル‐アミノ］‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル｝アミノ）‐７‐シクロペンチルオキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐｛［４‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐［（Ｒ）‐（テトラヒドロフラン‐２‐イル）メトキシ］‐キナゾリン、４‐［（３‐エチニル‐フェニル）アミノ］‐６，７‐ビス‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐キナゾリン、４‐［（Ｒ）‐（１‐フェニル‐エチル）アミノ］‐６‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐７Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン、３‐シアノ‐４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐｛［４‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐エトキシ‐キノリン、４‐［（Ｒ）‐（１‐フェニル‐エチル）アミノ］‐６‐｛［４‐（（Ｒ）‐６‐メチル‐２‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ］‐６‐｛［４‐（モルフォリン‐４‐イル）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐７‐［（テトラヒドロフラン‐２‐イル）メトキシ］‐キナゾリン、４‐［（３‐エチニル‐フェニル）アミノ］‐６‐｛［４‐（５，５‐ジメチル‐２‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）‐１‐オキソ‐２‐ブテン‐１‐イル］アミノ｝‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛２‐［４‐（２‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐エトキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（トランス‐４‐アミノ‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（トランス‐４‐メタンスルフォニルアミノ‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（テトラヒドロピラン‐３‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［（モルフォリン‐４‐イル）カルボニル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（ピペリジン‐３‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［１‐（２‐アセチルアミノ‐エチル）‐ピペリジン‐４‐イルオキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（テトラヒドロピラン‐４‐イルオキシ）‐７‐エトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛トランス‐４‐［（モルフォリン‐４‐イル）カルボニルアミノ］‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［（ピペリジン‐１‐イル）カルボニル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（シス‐４‐｛Ｎ‐［（モルフォリン‐４‐イル）カルボニル］‐Ｎ‐メチル‐アミノ｝‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（トランス‐４‐エタンスルホニルアミノ‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐メタンスルフォニル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［１‐（２‐メトキシ‐アセチル）‐ピペリジン‐４‐イルオキシ］‐７‐（２‐メトキシ‐エトキシ）‐キナゾリン、４‐［（３‐エチニル‐フェニル）アミノ］‐６‐（テトラヒドロピラン‐４‐イルオキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（シス‐４‐｛Ｎ‐［（ピペリジン‐１‐イル）カルボニル］‐Ｎ‐メチル‐アミノ｝‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛シス‐４‐［（モルフォリン‐４‐イル）カルボニルアミノ］‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［２‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）エチル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐エチニル‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐アセチル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐エチニル‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐メチル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐エチニル‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐メタンスルフォニル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐メチル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７（２‐メトキシ‐エトキシ）‐キナゾリン、４‐［（３‐エチニル‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［（モルフォリン‐４‐イル）カルボニル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐２‐メトキシエチル‐アミノ）カルボニル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐エチル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［シス‐４‐（Ｎ‐メタンスルフォニル‐Ｎ‐メチル‐アミノ）‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［シス‐４‐（Ｎ‐アセチル‐Ｎ‐メチル‐アミノ）‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（トランス‐４‐メチルアミノ‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［トランス‐４‐（Ｎ‐メタンスルフォニル‐Ｎ‐メチル‐アミノ）‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ］‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（トランス‐４‐ジメチルアミノ‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（トランス‐４‐｛Ｎ‐［（モルフォリン‐４‐イル）カルボニル］‐Ｎ‐メチル‐アミノ｝‐シクロヘキサン‐１‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐［２‐（２，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐モルフォリン‐４‐イル）‐エトキシ］‐７‐［（Ｓ）‐（テトラヒドロフラン‐２‐イル）メトキシ］‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐メタンスルフォニル‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐（１‐シアノ‐ピペリジン‐４‐イルオキシ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン、および、４‐［（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）アミノ］‐６‐｛１‐［（２‐メトキシエチル）カルボニル］‐ピペリジン‐４‐イルオキシ｝‐７‐メトキシ‐キナゾリン、ならびに、オプションとして、それらのラセミ化合物、エナンチオマー、または、ジアステレオマーの形態、および、オプションとして、それらの薬理学的に許容される酸添加塩、それらの溶媒和化合物、および／または、水和物の形態の中から選択されることが好ましい。
【００４６】
化合物が形成することができる可能性のある、薬理学的に許容される酸を含む酸添加塩の例として、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（ヨウ化水素酸塩）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレアート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート、および、ヒドロ‐ｐ‐トルエンスルホネートの中から選択される塩が挙げられ、好ましいのは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート、およびヒドロメタンスルホネートである。
【００４７】
粉末状医薬組成物は、上述した作用物質、ならびにそれらの塩およびエステル、または、それらの作用物質、塩、およびエステルの組み合わせを含有し得る。
本明細書において、特定の実施形態を参照して本発明を説明してきたが、これらの実施形態は本発明の原理および用途の単なる例示であることが理解されるべきである。したがって、例示的実施形態に対して多数の変形が加えられ得ること、ならびに、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく他の構成が考案され得ることが理解されるべきである。
【図１】
0006509894.tif 000002
【図２】
0006509894.tif 000003
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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