(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体又はその薬理学的に許容される酸付加塩：
【化１】
0006461948.tif 000146
（Ｉ）
式中、
Ｘが、ＣｌまたはＢｒを表し、
Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｃ1-4−アルキル−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ2-4−アルキレン−、ＨＯ−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｃ2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ2-6−アルキレン−を表し、Ｒ3が、ＨＯ−、（ＨＯ−Ｃ2-3−アルキレン）2Ｎ−、（Ｒ5Ｏ−）（Ｒ6Ｏ−）Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（ＨＯ−）（（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）n−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（Ｒ5Ｏ−）（Ｃ1-3−アルキル−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、Ｒ7Ｒ8Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-2−アルキレン−Ｏ−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）n−Ｏ−、Ｒ9Ｒ11Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、ＣＨ3−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）m−Ｏ−、Ｈ−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）m−Ｏ−、モルホリノ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−、９−フルオレニルメチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9−ＣＨ2−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9−ＣＨ2−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9−ＣＨ2−、Ｒ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲ9−ＣＨ2−、（Ｒ9Ｒ10Ｎ−シクロヘキシル−ＮＲ9−Ｃ（Ｏ）−）2フェニル−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9−ＣＨ2−、テトラヒドロピラニル−Ｏ−を表し、または
Ｒ3が、式（ｃａｅ）からなる群から選択される置換基
【化２】
0006461948.tif 000147
（ｃａｅ）
を表し、
Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ1-4−アルキル−）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｒ5が、ＨまたはＣ1-3−アルキル−を表し、
Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル−、ＣＨ3−Ｏ−（ＣＨ2）n−、テトラヒドロフリル−ＣＨ2−、または（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）n−を表し、
Ｒ7およびＲ8が、独立して、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、（ＣＨ3）2Ｐ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）n−を表し、または
Ｒ7およびＲ8が、それらが付着している窒素原子と一緒に、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルピペラジノン、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、またはチオモルホリンスルホンからなる群からの５または６員の複素環を形成し、
Ｒ9およびＲ10が、独立して、Ｈまたはメチルを表し、
Ｒ11が、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ2−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−を表し、
ｍが、１、２、または３を表し、
ｎが、２または３を表し、
Ｚ-が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、またはｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択される生理学的に許容されるアニオンを表し、
ｚが、負に荷電した置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、０を表し、非荷電の置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、１を表し、または正に荷電した置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、２を表す。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｃ1-3−アルキル−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ2-6−アルキレン−を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｃ1-3−アルキル−またはＣＨ3−Ｏ−Ｃ2-3−アルキレン−を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、Ｃ1-3−アルキル−またはＨＯ−Ｃ2-6−アルキレン−を表す、請求項１から３までのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、ＨＯ−、（ＨＯ−Ｃ2-3−アルキレン）2Ｎ−、（Ｒ5Ｏ−）（Ｒ6Ｏ−）Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（ＨＯ−）（（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）3−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、Ｒ7Ｒ8Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-2−アルキレン−Ｏ−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）2−Ｏ−、Ｒ9Ｒ11Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、ＣＨ3−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）m−Ｏ−、モルホリノ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−、９−フルオレニルメチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、Ｒ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−を表し、または
Ｒ3が、式（ｃａｅ）〜（ｃａｆ）からなる群から選択される置換基
【化３】
0006461948.tif 000148
を表し、
Ｒ5が、ＨまたはＣ1-3−アルキル−を表し、
Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル−、または（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）n−を表し、
Ｒ7、Ｒ8が、独立して、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−を表し、または
Ｒ7およびＲ8が、それらが付着している窒素原子と一緒に、ピペラジノンを形成し、
Ｒ9およびＲ10が、独立して、Ｈまたはメチルを表し、
Ｒ11が、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ2−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−を表し、
ｍが、１、２、または３を表し、
ｎが、２または３を表す、請求項１から４までのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、メチル−、エチル−、または式（ａａ）の置換基
【化４】
0006461948.tif 000149
（ａａ）
を表し、
Ｒ2が、エチル−、２−プロピル−、または式（ｂａ）の置換基
【化５】
0006461948.tif 000150
（ｂａ）
を表す、請求項１から５までのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、ＨＯ−を表す、または
Ｒ3が、式（ｃａ）〜（ｃａｄ）からなる群から選択される置換基
【化６】
0006461948.tif 000151
0006461948.tif 000152
を表す、請求項１から６までのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌを表す、請求項１から７までのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
下記式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体又はその薬理学的に許容される酸付加塩である、請求項１から８までのいずれかに記載の化合物：
【化７】
0006461948.tif 000153
（Ｉ）
式中、
Ｘが、ＣｌまたはＢｒを表し、
Ｒ1が、メチル−、エチル−、または式（ａａ）の置換基
【化８】
0006461948.tif 000154
（ａａ）
を表し、
Ｒ2が、エチル−、２−プロピル−、または式（ｂａ）の置換基
【化９】
0006461948.tif 000155
（ｂａ）
を表し、
Ｒ3が、ＨＯ−を表し、または
Ｒ3が、式（ｃａ）〜（ｃａｄ）からなる群から選択される置換基
【化１０】
0006461948.tif 000156
0006461948.tif 000157
を表し、
Ｒ4が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌを表し、
Ｚ-が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、またはｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択される生理学的に許容されるアニオンを表し、
ｚが、負に荷電した置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、０を表し、非荷電の置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、１を表し、または正に荷電した置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、２を表す。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、且つ、薬学的に許容される担体を含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１１】
呼吸器の疾患または愁訴および気道のアレルギー性疾患の中から選択される疾患を治療するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルス感染または真菌または蠕虫によって引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息（内因性またはアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症またはムコビシドーシス、α−１−アンチトリプシン欠損症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、気道過反応性、鼻ポリープ、肺水腫、および種々の起源の肺臓炎の中から選択される疾患を治療するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及びさらなる活性物質を含む医薬組成物であって、
前記さらなる活性物質が、さらなるＥＮａＣ阻害剤、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦアンタゴニスト、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＭＰＲ４阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）の修正物質、およびＣＦＴＲ増強剤から選択される少なくとも１種である、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、有益な薬理学的特性、特に、上皮性ナトリウムチャネルに対する阻害作用を有する、一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006461948.tif 000002
（Ｉ）
ならびにその互変異性体および塩、特に、双性イオンを含む、無機または有機酸との薬学的に許容されるその塩、疾患、特に、肺および気道の疾患を処置するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
ＷＯ２０１１０７９０８７は、ＥＮａＣ（上皮性ナトリウムチャネル）阻害剤活性を示す類似の構造の化合物を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断によって処置可能な病態生理学的過程の処置のため、特に、肺および気道の処置のために治療的に使用され得る新たな化合物を調製することである。本発明の新たな化合物は、局所的肺処置に有益である低減された透過性を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
３．発明の詳細な説明
驚くべきことに、上述の課題は、本発明の式（Ｉ）の化合物によって解決されることが見出された。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
0006461948.tif 000003
（Ｉ）
であって、
Ｘが、ＣｌまたはＢｒを表し、
Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｃ1-4−アルキル−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ2-4−アルキレン−、ＨＯ−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｃ2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ2-6−アルキレン−を表し、
Ｒ3が、ＨＯ−、（ＨＯ−Ｃ2-3−アルキレン）2Ｎ−、（Ｒ5Ｏ−）（Ｒ6Ｏ−）Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（ＨＯ−）（（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）n−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（Ｒ5Ｏ−）（Ｃ1-3−アルキル−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、Ｒ7Ｒ8Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-2−アルキレン−Ｏ−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）n−Ｏ−、Ｒ9Ｒ11Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、ＣＨ3−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）m−Ｏ−、Ｈ−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）m−Ｏ−、モルホリノ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−、９−フルオレニルメチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9−ＣＨ2−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9−ＣＨ2−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9−ＣＨ2−、Ｒ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲ9−ＣＨ2−、（Ｒ9Ｒ10Ｎ−シクロヘキシル−ＮＲ9−Ｃ（Ｏ）−）2フェニル−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9−ＣＨ2−、テトラヒドロピラニル−Ｏ−を表し、または
Ｒ3が、式（ｃａｅ）からなる群から選択される置換基
【０００５】
【化３】
0006461948.tif 000004
（ｃａｅ）
を表し、
Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ1-4−アルキル−）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｒ5が、ＨまたはＣ1-3−アルキル−を表し、
Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル−、ＣＨ3−Ｏ−（ＣＨ2）n−、テトラヒドロフリル−ＣＨ2−、または（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）n−を表し、
Ｒ7およびＲ8が、独立して、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、（ＣＨ3）2Ｐ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）n−を表し、または
Ｒ7およびＲ8が、それらが付着している窒素原子と一緒に、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルピペラジノン、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、またはチオモルホリンスルホンからなる群からの５または６員の複素環を形成し、
Ｒ9およびＲ10が、独立して、Ｈまたはメチルを表し、
Ｒ11が、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ2−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−を表し、
ｍが、１、２、または３を表し、
ｎが、２または３を表し、
Ｚ-が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン（ｆｏｒｍｉａｔｅ）、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、またはｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択される生理学的に許容されるアニオンを表し、
ｚが、負に荷電した置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、０を表し、非荷電の置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、１を表し、または正に荷電した置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、２を表す
ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物ならびにその互変異性体および任意選択で薬理学的に許容される酸付加塩に関する。
【０００６】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物
【化４】
0006461948.tif 000005
（Ｉ）
であって、
Ｘが、ＣｌまたはＢｒを表し、
Ｒ1、Ｒ2が、独立して、Ｃ1-4−アルキル−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ2-4−アルキレン−、ＨＯ−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｃ2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ2-6−アルキレン−を表し、
Ｒ3が、ＨＯ−、（ＨＯ−Ｃ2-3−アルキレン）2Ｎ−、（Ｒ5Ｏ−）（Ｒ6Ｏ−）Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（ＨＯ−）（（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）n−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（Ｒ5Ｏ−）（Ｃ1-3−アルキル−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、Ｒ7Ｒ8Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-2−アルキレン−Ｏ−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）n−Ｏ−、Ｒ9Ｒ11Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、ＣＨ3−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）m−Ｏ−、Ｈ−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）m−Ｏ−、モルホリノ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−、９−フルオレニルメチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9−ＣＨ2−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9−ＣＨ2−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9−ＣＨ2−、Ｒ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲ9−ＣＨ2−、（Ｒ9Ｒ10Ｎ−シクロヘキシル−ＮＲ9−Ｃ（Ｏ）−）2フェニル−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9−ＣＨ2−、テトラヒドロピラニル−Ｏ−を表し、または
Ｒ3が、式（ｃａｅ）からなる群から選択される置換基
【０００７】
【化５】
0006461948.tif 000006
（ｃａｅ）
を表し、
Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ1-4−アルキル−）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｒ5が、ＨまたはＣ1-3−アルキル−を表し、
Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル−、ＣＨ3−Ｏ−（ＣＨ2）n−、テトラヒドロフリル−ＣＨ2−、または（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）n−を表し、
Ｒ7およびＲ8が、独立して、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、（ＣＨ3）2Ｐ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）n−を表し、または
Ｒ7およびＲ8が、それらが付着している窒素原子と一緒に、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルピペラジノン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、またはチオモルホリンスルホンからなる群からの５または６員の複素環を形成し、
Ｒ9およびＲ10が、独立して、Ｈまたはメチルを表し、
Ｒ11が、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ2−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−を表し、
ｍが、１、２、または３を表し、
ｎが、２または３を表し、
Ｚ-が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、またはｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択される生理学的に許容されるアニオンを表し、
ｚが、負に荷電した置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、０を表し、非荷電の置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、１を表し、または正に荷電した置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、２を表す、
式（Ｉ）の化合物ならびにその互変異性体および任意選択で薬理学的に許容される酸付加塩に関する。
【０００８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｃ1-3−アルキル−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ2-6−アルキレン−を表す、
式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、
Ｒ1が、Ｃ1-3−アルキル−またはＣＨ3−Ｏ−Ｃ2-3−アルキレン−を表す、
式（Ｉ）の化合物である。
【０００９】
また特に好ましいのは、
Ｒ2が、Ｃ1-3−アルキル−またはＨＯ−Ｃ2-6−アルキレン−を表す、
式（Ｉ）の化合物である。
また特に好ましいのは、
Ｒ3が、ＨＯ−、（ＨＯ−Ｃ2-3−アルキレン）2Ｎ−、（Ｒ5Ｏ−）（Ｒ6Ｏ−）Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（ＨＯ−）（（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）3−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、Ｒ7Ｒ8Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-2−アルキレン−Ｏ−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）2−Ｏ−、Ｒ9Ｒ11Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、ＣＨ3−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）m−Ｏ−、モルホリノ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−、９−フルオレニルメチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、Ｒ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−を表し、または
Ｒ3が、式（ｃａｅ）〜（ｃａｆ）からなる群から選択される置換基
【００１０】
【化６】
0006461948.tif 000007
を表し、
Ｒ5が、ＨまたはＣ1-3−アルキル−を表し、
Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル−、または（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）n−を表し、
Ｒ7およびＲ8が、独立して、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−を表し、または
Ｒ7およびＲ8が、それらが付着している窒素原子と一緒に、ピペラジノンを形成し、
Ｒ9およびＲ10が、独立して、Ｈまたはメチルを表し、
Ｒ11が、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ2−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−を表し、
ｍが、１、２、または３を表し、
ｎが、２または３を表す、
式（Ｉ）の化合物である。
【００１１】
また特に好ましいのは、
Ｒ1が、メチル−、エチル−、または式（ａａ）の置換基
【化７】
0006461948.tif 000008
（ａａ）
を表し、
Ｒ2が、エチル−、２−プロピル−、または式（ｂａ）の置換基
【００１２】
【化８】
0006461948.tif 000009
（ｂａ）
を表す、
式（Ｉ）の化合物である。
【００１３】
また特に好ましいのは、
Ｒ3が、ＨＯ−を表す、または
Ｒ3が、式（ｃａ）〜（ｃａｄ）からなる群から選択される置換基
【化９】
0006461948.tif 000010
0006461948.tif 000011
を表す、
式（Ｉ）の化合物である。
【００１４】
また特に好ましいのは、
Ｒ4が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌを表す、
式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】
とりわけ好ましいのは、式（Ｉ）の化合物
【化１０】
0006461948.tif 000012
（Ｉ）
であって、
Ｘが、ＣｌまたはＢｒを表し、
Ｒ1が、メチル−、エチル−、または式（ａａ）の置換基
【００１６】
【化１１】
0006461948.tif 000013
（ａａ）
を表し、
Ｒ2が、エチル−、２−プロピル−、または式（ｂａ）の置換基
【００１７】
【化１２】
0006461948.tif 000014
（ｂａ）
を表し、
Ｒ3が、ＨＯ−を表し、または
Ｒ3が、式（ｃａ）〜（ｃａｄ）からなる群から選択される置換基
【００１８】
【化１３】
0006461948.tif 000015
0006461948.tif 000016
を表し、
Ｒ4が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌを表し、
Ｚ-が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、またはｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択される生理学的に許容されるアニオンを表し、
ｚが、負に荷電した置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、０を表し、非荷電の置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、１を表し、または正に荷電した置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、２を表す、
式（Ｉ）の化合物ならびにその互変異性体および任意選択で薬理学的に許容される酸付加塩である。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明のさらなる実施形態は、呼吸器の疾患または愁訴および気道のアレルギー性疾患の中から選択される疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００２０】
好ましいのは、慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルス感染または真菌または蠕虫によって引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息（内因性またはアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症またはムコビシドーシス、α−１−アンチトリプシン欠損症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、気道過反応性、鼻ポリープ、肺水腫、および異なる起源の肺臓炎、好ましくは、慢性気管支炎、急性気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息（内因性またはアレルギー性）、嚢胞性線維症、および小児喘息、好ましくは、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、および嚢胞性線維症の中から選択される疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００２１】
本発明のさらなる実施形態は、本発明による少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物である。
本発明のさらなる実施形態は、本発明による化合物のうちの１つまたは複数の化合物に加えて、さらなる活性物質として、さらなるＥＮａＣ阻害剤、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦアンタゴニスト、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＭＰＲ４阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）の修正物質、およびＣＦＴＲ増強剤のカテゴリーまたはそれらの２重もしくは３重の組合せ、好ましくは、ＶＸ−７７０およびＶＸ−８０９またはそれらの２重もしくは３重の組合せの中から選択される１つまたは複数の化合物を含有する、医薬組合せである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
４，用語および定義
本明細書で特別に定義されていない用語には、当業者が本開示および文脈を踏まえてそれらに付与すると思われる意味を付与すべきである。しかしながら、本明細書で使用される場合、反対の規定がない限り、以下の用語は指示された意味を有し、以下の慣例に準拠する。
下記に定義する基、ラジカル、または部分において、多くの場合、炭素原子の数が基の前に規定され、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。
【００２３】
一般的に、ＨＯ、Ｈ2Ｎ、ＯＳ、Ｏ2Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ3Ｃ等などの単一の基において、当業者には基自体の遊離原子価から分子への基付着点が分かる。２個以上の部分基を含む組合せ基の場合、末端結合が基付着点を指示し、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル−基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ1-3−アルキル−基は、置換基が付着しているコアまたは基に結合している。
本発明の化合物が化学名の形態で示され、また式として示されている場合、相違があれば、式が優先するものとする。アスタリスクは、部分式中で、定義されたコア分子に繋がっている結合を指示するために使用され得る。
【００２４】
例えば、「３−カルボキシプロピル−基」という用語は、以下の置換基を表す：
【化１４】
0006461948.tif 000017
（式中、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に付着している）。
「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」、または「シクロプロピルメチル−」基という用語は、以下の基を表す：
【化１５】
0006461948.tif 000018
アスタリスクは、部分式中で、定義されたコア分子に繋がっている結合を指示するために使用され得る。
【００２５】
同じように、アスタリスクと一緒の矢印は、部分式中で、定義されたコア分子に繋がっている結合を指示するために使用され得る。
【化１６】
0006461948.tif 000019
【００２６】
以下の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用され得るが、各場合において、互いに独立して、上記に示した意味の１つを有する。
特別な指示がない限り、本発明によれば、示された化学式または名称は、その互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの種々の割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含むその溶媒和物、例えば、水和物などを包含するものとする。
本明細書で使用される「置換された」という用語は、指定された原子のいずれか１個または複数の水素が指示された基からの選択物で置き換えられていることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超過しないこと、および置換により安定な化合物が得られることを条件とする。
【００２７】
「置換されていてもよい」という用語は、本発明の範囲内において、低分子基で置換されていてもよい、上述の基を意味する。化学的に意味があるとみなされる低分子基の例は、１〜２００個の原子からなる基である。好ましくは、そのような基は、化合物の薬理効能に対して負の作用を有さない。例えば、基は、以下を含み得る：
・ヘテロ原子で中断されていてもよく、環、ヘテロ原子、または他の一般的な官能基で置換されていてもよい、直鎖または分岐鎖状炭素鎖。
・炭素原子からなり、ヘテロ原子を含んでいてもよい、芳香族または非芳香族環系、これは、官能基で置換されていてもよい。
・ヘテロ原子で中断されていてもよく、ヘテロ原子または他の一般的な官能基で置換されていてもよい、１つまたは複数の炭素鎖によって連結されていてもよい、炭素原子からなり、ヘテロ原子を含んでいてもよい、いくつかの芳香族または非芳香族環系。
【００２８】
本明細書で使用される「予防」、「防止」、「防止的処置」、または「予防的処置」という表現は、同義であると理解すべきであり、とりわけ、前記状態の高いリスクまたは対応する既往歴、例えば、糖尿病もしくは肥満などの代謝障害または本明細書に記述された別の障害を発症する高いリスクを有する患者において、前述の状態を発症するリスクを低減するという意味で理解すべきである。したがって、本明細書で使用される「疾患の予防」という表現は、疾患の臨床的発生の前に、疾患を発症するリスクのある個体を管理およびケアすることを意味する。予防の目的は、疾患、状態、または障害の発症に対抗することであり、これには、症状または合併症の発生を予防するまたは遅延させるため、および関連する疾患、状態、または障害の発症を予防するまたは遅延させるための活性化合物の投与が含まれる。前記予防的処置の成功は、前記状態のリスクのある患者集団内において、この状態の発生率が、予防的処置なしの同等の患者集団と比較して低減されることによって統計的に反映される。
【００２９】
「処置」または「療法」という表現は、顕性、急性または慢性形態の前記状態の１つまたは複数を既に発症している患者の治療的処置を意味し、これには、状態およびその重症度に応じて、特定の適応症の症状を軽減するための対症処置、あるいは状態を逆転もしくは部分的に逆転させるまたはこれが可能であり得る限り適応症の進行を遅延させるための原因処置が含まれる。したがって、本明細書で使用される「疾患の処置」という表現は、疾患、状態、または障害を発症している患者を管理およびケアすることを意味する。処置の目的は、疾患、状態、または障害に対抗することである。処置には、疾患、状態、または障害を排除または制御するため、ならびに疾患、状態、または障害に伴う症状または合併症を緩和するための活性化合物の投与が含まれる。
【００３０】
「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合った、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すのに本明細書で用いられる。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性または塩基性塩を作製することによって修飾されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩等が含まれるがこれらに限定されない。例えば、そのような塩には、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−カンファー酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸由来の塩が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等などの金属由来のカチオンと形成され得る（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい）。
【００３２】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般的に、そのような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を、水中またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物などの有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。
【００３３】
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用である、上述のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を構成する。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、（ｉ）不活性形態の薬物であって、それを使用可能なまたは活性な形態に変換する体内での代謝過程の後にその作用を発揮するもの、または（ｉｉ）それ自体は活性でないが、薬理学的に活性な代謝物を生じる物質（すなわち、不活性前駆体）を指す。
【００３４】
「プロドラッグ」または「プロドラッグ誘導体」という用語は、その薬理作用を示す前に少なくともいくらかの生体内変換を受ける、親化合物または活性原薬の共有結合した誘導体、担体、または前駆体を意味する。そのようなプロドラッグは、代謝により切断可能なまたは別の様式で変換可能な基を有し、例えば、血液中での加水分解によってまたはチオエーテル基の場合のように酸化による活性化によって、ｉｎ  ｖｉｖｏで急速に転換されて親化合物を生じる。最も一般的なプロドラッグには、親化合物のエステルおよびアミド類似体が含まれる。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の許容性およびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善（例えば、水溶解性の増加）、ならびに／または副作用（例えば、毒性）の減少の目的で製剤化される。一般的に、プロドラッグ自体は、生物学的活性が弱いまたは全くなく、通常の条件下で安定である。プロドラッグは、親化合物から、当技術分野で公知の方法を使用して容易に調製することができ、例えば、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon &#38;#38; Breach, 1991、特に、Chapter 5: &#38;#34;Design and Applications of Prodrugs&#38;#34;、Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985、Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998、Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985、特に、pp. 309-396、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley &#38;#38; Sons, 1995、特に、Vol. 1およびpp. 172-178およびpp. 949-982、Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975、Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987に記載された方法であり、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３５】
本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合っており、その意図された使用に有効である、本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合、双性イオン形態を意味する。
単独でまたは別の基と組み合わせて本明細書で使用される「アリール」という用語は、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、これはさらに、芳香族、飽和、または不飽和であり得る第２の５または６員の炭素環式基と縮合していてもよい。アリールには、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、およびジヒドロナフチルが含まれるがこれらに限定されない。
【００３６】
「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、３〜１４個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１、または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する芳香族環系を含む飽和または不飽和の単環式または多環式環系を意味し、そのヘテロ原子はいずれも、芳香族環の一部ではない。「複素環」という用語は、すべての可能な異性体型を含むことが意図される。
したがって、「ヘテロシクリル」という用語には、以下の例示的構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が任意の原子に共有結合によって付着し得るため、ラジカルとしては示されていない。
【００３７】
【化１７】
0006461948.tif 000020
【００３８】
【化１８】
0006461948.tif 000021
【００３９】
【化１９】
0006461948.tif 000022
【００４０】
ヘテロ芳香族という用語は、ヘテロアリール、単環式Ｃ5-14−ヘテロアリール、または多環式Ｃ5-14−ヘテロアリールを意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１、または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または多環式環系を意味し、そのヘテロ原子の少なくとも１個は、芳香族環の一部である。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体型を含むことが意図される。
【００４１】
したがって、「ヘテロアリール」という用語には、以下の例示的構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が任意の原子に共有結合によって付着し得るため、ラジカルとしては示されていない。
【００４２】
【化２０】
0006461948.tif 000023
【００４３】
【化２１】
0006461948.tif 000024
【００４４】
「単環式Ｃ5-7−ヘテロシクリル」という用語は、５〜７個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１、または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の非芳香族単環式環系を意味する。「単環式Ｃ5-7−ヘテロシクリル」という用語は、すべての可能な異性体型を含むことが意図される。
【００４５】
したがって、「単環式Ｃ5-7−ヘテロシクリル」という用語には、以下の例示的構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が任意の原子に共有結合によって付着し得るため、ラジカルとしては示されていない。
【化２２】
0006461948.tif 000025
【００４６】
【化２３】
0006461948.tif 000026
【００４７】
【化２４】
0006461948.tif 000027
【００４８】
「単環式Ｃ5-6−ヘテロアリール」という用語は、５または６個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１、または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式環系を意味し、そのヘテロ原子の少なくとも１個は、芳香族環の一部である。「単環式Ｃ5-6−ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体型を含むことが意図される。
【００４９】
したがって、「単環式Ｃ5-6−ヘテロアリール」という用語には、以下の例示的構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が任意の原子に共有結合によって付着し得るため、ラジカルとしては示されていない。
【化２５】
0006461948.tif 000028
【００５０】
「二環式Ｃ8-10−ヘテロシクリル」という用語は、８〜１０個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１、または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する芳香族環系を含む飽和または不飽和の二環式環系を意味し、そのヘテロ原子は、芳香族環の一部であってもよい。「二環式Ｃ8-10−ヘテロシクリル」という用語は、すべての可能な異性体型を含むことが意図される。
【００５１】
したがって、「二環式Ｃ8-10−ヘテロシクリル」という用語には、以下の例示的構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が任意の原子に共有結合によって付着し得るため、ラジカルとしては示されていない。
【００５２】
【化２６】
0006461948.tif 000029
【００５３】
【化２７】
0006461948.tif 000030
【００５４】
単独でまたは別の置換基と組み合わせて本明細書で使用される「アリールまたはヘテロシクリルの縮環種」（その縮環種は、アリール−ｈｅｔ（ａ）、ｈｅｔ−アリール（ｂ）、またはｈｅｔ−ｈｅｔ（ｃ）縮環として現れる）という用語は、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、３、もしくは４個の環ヘテロ原子とを含有する５、６、もしくは７員の飽和もしくは不飽和の（芳香族を含む）複素環と縮環している、炭素原子を含有する芳香族単環系もしくは芳香族多環系、または炭素原子を含有する芳香族単環系もしくは芳香族多環系と縮環している、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、３、もしくは４個の環ヘテロ原子とを含有する５、６、もしくは７員の飽和もしくは不飽和の（芳香族を含む）複素環、または炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、３、もしくは４個の環ヘテロ原子とを含有する５、６、もしくは７員の飽和もしくは不飽和の（芳香族を含む）複素環と縮環している、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、３、もしくは４個の環ヘテロ原子とを含有する５、６、もしくは７員の飽和もしくは不飽和の（芳香族を含む）複素環から１個の水素を除去することによって誘導される一価の置換基を意味する。
【００５５】
アリールまたはｈｅｔの縮環種の好適な例には、キノリニル、１−インドイル、３−インドイル、５−インドイル、６−インドイル、インドリジニル、ベンゾイミダジル、またはプリニルが含まれる。
【００５６】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択されるハロゲン置換基を意味する。
【００５７】
単独のまたは別の基と組み合わせた「Ｃ1-n−アルキル」（式中、ｎは、２〜ｎの整数である）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和の分岐鎖状または直鎖状炭化水素基を表す。例えば、Ｃ1-5−アルキルという用語は、基Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００５８】
単独のまたは別の基と組み合わせた「Ｃ1-n−アルキレン」（式中、ｎは、２〜ｎの整数である）という用語は、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式の直鎖または分岐鎖状二価アルキル基を表す。例えば、Ｃ1-4−アルキレンという用語には、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【００５９】
「Ｃ2-n−アルケニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」の定義において定義された基について、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２個が、二重結合によって互いに結合している場合に使用される。
「Ｃ2-n−アルケニレン」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」の定義において定義された基について、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２個が、二重結合によって互いに結合している場合に使用される。
「Ｃ2-n−アルキニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」の定義において定義された基について、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２個が、三重結合によって互いに結合している場合に使用される。
「Ｃ2-n−アルキニレン」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」の定義において定義された基について、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２個が、三重結合によって互いに結合している場合に使用される。
【００６０】
「Ｃ1-6−アルコキシ」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖状および非分岐鎖状アルコキシ基を意味し、「Ｃ1-4−アルコキシ」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する分岐鎖状および非分岐鎖状アルコキシ基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基が好ましい。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、またはペントキシが含まれる。上述の基についてＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ等の略語を使用してもよい。別段の記述がない限り、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシという定義には、各基のすべての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えば、プロポキシには、ｎ−プロポキシおよびイソ−プロポキシが含まれ、ブトキシには、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。
【００６１】
単独のまたは別の基と組み合わせた「Ｃ3-n−シクロアルキル」（式中、ｎは、４〜ｎの整数である）という用語は、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和の非分岐鎖状炭化水素基を表す。例えば、Ｃ3-7−シクロアルキルという用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
単独のまたは別の基と組み合わせた「Ｃ3-n−シクロアルケニル」（式中、ｎは、３〜ｎの整数である）という用語は、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式の不飽和であるが非芳香族の非分岐鎖状炭化水素基を表し、そのＣ原子の少なくとも２個は、二重結合によって互いに結合している。例えば、Ｃ3-7−シクロアルケニルという用語には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル  シクロヘプタジエニル、およびシクロヘプタトリエニルが含まれる。
構造とその命名との間に矛盾がある場合はいずれも、構造が優先するものとする。
【００６２】
５．好ましい実施形態
置換基Ｘは、ＣｌまたはＢｒ、好ましくは、Ｃｌを表す。
置換基Ｒ1は、Ｃ1-4−アルキル−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ2-4−アルキレン−、ＨＯ−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｃ2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ2-6−アルキレン−、好ましくは、Ｃ1-3−アルキル−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ2-3−アルキレン−、ＨＯ−（ＣＨ2）2−Ｏ−Ｃ2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ2-6−アルキレン−を表し、特に好ましいのは、Ｃ1-2−アルキル−またはＣＨ3−Ｏ−Ｃ2-3−アルキレン−であり、また特に好ましいのは、エチルまたは式（ａａ）の置換基
【化２８】
0006461948.tif 000031
（ａａ）
である。
【００６３】
置換基Ｒ2は、Ｃ1-4−アルキル−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ2-4−アルキレン−、ＨＯ−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｃ2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ2-6−アルキレン−、好ましくは、Ｃ1-3−アルキル−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ2-3−アルキレン−−、ＨＯ−（ＣＨ2）2−Ｏ−Ｃ2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ2-6−アルキレン−を表し、特に好ましいのは、Ｃ1-2−アルキル−またはＨＯ−Ｃ2-6−アルキレン−であり、また特に好ましいのは、エチルまたは式（ｂａ）の置換基
【００６４】
【化２９】
0006461948.tif 000032
（ｂａ）
である。
【００６５】
置換基Ｒ3は、ＨＯ−、（ＨＯ−Ｃ2-3−アルキレン）2Ｎ−、（Ｒ5Ｏ−）（Ｒ6Ｏ−）Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（ＨＯ−）（（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）n−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（Ｒ5Ｏ−）（Ｃ1-3−アルキル−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、Ｒ7Ｒ8Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-2−アルキレン−Ｏ−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）n−Ｏ−、Ｒ9Ｒ11Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、ＣＨ3−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）m−Ｏ−、Ｈ−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）m−Ｏ−、モルホリノ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−、９−フルオレニルメチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9−ＣＨ2−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9−ＣＨ2−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9−ＣＨ2−、Ｒ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲ9−ＣＨ2−、（Ｒ9Ｒ10Ｎ−シクロヘキシル−ＮＲ9−Ｃ（Ｏ）−）2フェニル−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9−ＣＨ2−、テトラヒドロピラニル−Ｏ−または式（ｃａｅ）からなる群から選択される置換基
【００６６】
【化３０】
0006461948.tif 000033
（ｃａｅ）
好ましくは、ＨＯ−、（ＨＯ−Ｃ2-3−アルキレン）2Ｎ−、（Ｒ5Ｏ−）（Ｒ6Ｏ−）Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（ＨＯ−）（（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）3−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、Ｒ7Ｒ8Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-2−アルキレン−Ｏ−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）2−Ｏ−、Ｒ9Ｒ11Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、ＣＨ3−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）m−Ｏ−、モルホリノ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−、９−フルオレニルメチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、Ｒ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−または式（ｃａｅ）〜（ｃａｆ）からなる群から選択される置換基
【００６７】
【化３１】
0006461948.tif 000034
好ましくは、ＨＯ−、（ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ2）2Ｎ−、（Ｒ5Ｏ−）（Ｒ6Ｏ−）Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（ＨＯ−）（（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）3−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、Ｒ7Ｒ8Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-2−アルキレン−Ｏ−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）2−Ｏ−、Ｒ9Ｒ11Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、ＣＨ3−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）m−Ｏ−、モルホリノ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−、９−フルオレニルメチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、Ｒ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−または式（ｃａｅ）〜（ｃａｆ）からなる群から選択される置換基
【００６８】
【化３２】
0006461948.tif 000035
を表し、
特に好ましいのは、式（ｃａ）〜（ｃａｄ）からなる群から選択される置換基
【００６９】
【化３３】
0006461948.tif 000036
0006461948.tif 000037
であり、
また特に好ましいのは、式（ｃａ）の置換基
【００７０】
【化３４】
0006461948.tif 000038
（ｃａ）
であり、
また特に好ましいのは、式（ｃｂ）〜（ｃｆ）からなる群から選択される置換基
【００７１】
【化３５】
0006461948.tif 000039
であり、
また特に好ましいのは、式（ｃｇ）〜（ｃｋ）からなる群から選択される置換基
【００７２】
【化３６】
0006461948.tif 000040
であり、
また特に好ましいのは、式（ｃｍ）、（ｃｑ）、（ｃｙ）、（ｃａｂ）からなる群から選択される置換基
【００７３】
【化３７】
0006461948.tif 000041
であり、
また特に好ましいのは、式（ｃｕ）〜（ｃｖ）からなる群から選択される置換基
【００７４】
【化３８】
0006461948.tif 000042
である。
【００７５】
置換基Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ1-4−アルキル−）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、好ましくは、Ｈ、Ｆ、またはＣｌ、好ましくは、ＦまたはＣｌを表し、特に好ましいのは、Ｆである。
置換基Ｒ5は、ＨまたはＣ1-3−アルキル−、好ましくは、Ｈまたはエチル−を表す。
置換基Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル−、ＣＨ3−Ｏ−（ＣＨ2）n−、テトラヒドロフリル−ＣＨ2−、または（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）n−、好ましくは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル−、または（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）n−を表し、特に好ましいのは、Ｈまたはエチル−または（ＣＨ3）3Ｎ+−（ＣＨ2）2−である。
【００７６】
置換基Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、または（ＣＨ3）2Ｐ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）n−、好ましくは、ＨまたはＣ1-4−アルキル−を表し、特に好ましいのは、Ｈ、エチル−、または（ＣＨ3）3Ｃ−である。
置換基Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、または（ＣＨ3）2Ｐ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）n−、好ましくは、ＨまたはＣ1-4−アルキル−を表し、特に好ましいのは、Ｈ、エチル−、または（ＣＨ3）3Ｃ−である、
または
置換基Ｒ7、Ｒ8は、それらが付着している窒素原子と一緒に、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルピペラジノン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、またはチオモルホリンスルホンからなる群からの５または６員の複素環、好ましくは、ピペラジノンおよびチオモルホリン−Ｓ−オキシドからなる群からの６員の複素環を形成し、特に好ましいのは、ピペラジノンである。
【００７７】
置換基Ｒ9は、Ｈまたはメチルを表す。
置換基Ｒ10は、Ｈまたはメチルを表す。
置換基Ｒ11は、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ2−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ9Ｒ10Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、好ましくは、（ＣＨ3）3Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ2−Ｃ（ＮＨ）−、（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ3）3Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ9−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−を表す。
変数ｍは、１、２、または３、好ましくは、２を表す。
【００７８】
変数ｎは、２または３を表す。
アニオンＺ-は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、またはｐ−トルエンスルホン酸イオン、好ましくは、塩化物イオン、ヨウ化物イオン、ギ酸イオン、トリフルオロ酢酸イオンからなる群から選択される生理学的に許容されるアニオンを表す。
変数ｚは、負に荷電した置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、０を表し、非荷電の置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、１、を表しまたは正に荷電した置換基Ｒ1〜Ｒ4の場合、２を表し、
ならびにその互変異性体および任意選択で薬理学的に許容される酸付加塩である。
上記に定義されたあらゆる相互の置換基は、互いに組み合わせてもよい。
【００７９】
６．調製
以下の方法は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するのに好適である。
本発明による化合物は、当業者に公知であり有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して得ることができる。官能基の保護もしくは脱保護ステップの一般的方法は、例えば、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. (eds.): Protective Groups in Organic Synthesis, third edition 1999; John Wiley and Sons, inc.に記載されている。好ましくは、化合物は、以降でより詳しく説明する調製方法、特に、実験項に記載されたものと同様にして得られる。
【００８０】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）のアミンおよび適切な３，５−ジアミノピラジン−２−カルボン酸から、例えば、カップリング試薬ＨＡＴＵを適用して、標準的なアミド化手順によって調製することができる。アミン（ＩＩ）は、一般式（ＩＩＩ）のＮ−保護前駆体から、標準的な脱保護手順によって調製することができる。（ＩＩＩ）中の好適な保護基は、例えば、ＢＯＣ（式中、ＲPGは、−ＮＨＰＧを表し、ＰＧは、ｔｅｒｔＢｕＯＣ（Ｏ）−を表す）およびフタロイル（式中、ＲPGは、フタルイミドを表す）である。化合物（ＩＩＩ）は、アルキル化剤Ｒ1−ＬＧを適用して、一般式（ＩＩＩａ）のベンゾイミダゾールのアルキル化によって調製することができる。脱離基ＬＧは、例えば、ＢｒまたはＩであり得る。
【００８１】
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、アルキル化剤Ｒ1−ＬＧを適用して、一般式（Ｉａ）のベンゾイミダゾールのアルキル化によって調製することもできる。脱離基ＬＧは、例えば、ＢｒまたはＩであり得る。一般式（Ｉａ）の化合物は、一般式（ＩＩａ）のアミンおよび適切な３，５−ジアミノピラジン−２−カルボン酸から、例えば、カップリング試薬ＨＡＴＵを適用して、標準的なアミド化手順によって調製することができる。アミン（ＩＩａ）は、一般式（ＩＩＩａ）のＮ−保護前駆体から、標準的な脱保護手順によって調製することができる。（ＩＩＩａ）中の好適な保護基は、例えば、ＢＯＣ（式中、ＲPGは、−ＮＨＰＧを表し、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＣ（Ｏ）−を表す）およびフタロイル（式中、ＲPGは、フタルイミドを表す）である。
【００８２】
ベンゾイミダゾール（ＩＩＩａ）は、フェニレンジアミン（ＩＶ）から、（ｉ）例えば、カップリング試薬ＴＢＴＵを使用するＮ−保護グリシンによるアミド化と、（ｉｉ）酸触媒作用下、例えば、氷酢酸中高温での閉環とを含む２ステップの手順で調製することができる。
フェニレンジアミンは、各ニトロアニリン（Ｖ）から、標準的なニトロ還元条件（例えば、ラネー−ニッケルを触媒として使用する接触水素化）によって調製することができる。
【００８３】
化合物（Ｖ）は、誘導体（ＶＩ）から、第一級アミンＲ2−ＮＨ2を求核剤として用いる脱離基ＬＧ（例えば、ＦまたはＣｌ）の求核置換によって調製することができる。あるいは、化合物（Ｖ）は、ニトロアニリン（Ｖａ）から、芳香族アミノ基のアルキル化（アルキル化剤Ｒ2−ＬＧを使用する）または還元的アミノ化（適切なアルデヒドを使用する）のいずれかによって入手することもできる。
【００８４】
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（Ｖ）は、当業者に公知であり有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して、好ましくは、官能基の保護もしくは脱保護ステップ、エステル化、アミド化、水素化、または１，３−双極子環化付加によって修飾することができる。それにより、そのような修飾の前には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の構造は、以降で特許請求されるもの以外であり得る。
これらの一般的な合成スキーム中、置換基Ｒ1およびＲ2は原理上入れ替えることができ、つまり、アルキル化剤Ｒ2−ＬＧを適用して、先のアルキル化ステップにおいてＲ1の代わりにＲ2を導入できることが当業者には理解されよう。
【化３９】
0006461948.tif 000043
【００８５】
【化４０】
0006461948.tif 000044
【実施例】
【００８６】
７．例
本発明の他の特徴および利点は、例として本発明の原理を例示する以下のより詳細な例から明らかとなろう。
【００８７】
化合物の塩形態が規定されていない場合、化合物は、化学構造、適用される合成条件ならびに後処理および精製のプロセスに応じて、遊離塩基または塩または双性イオンとして存在し得る。化合物はある特定の塩形態に限定されないことが当業者には理解されよう。化合物の塩形態が規定されている場合、対イオンの化学量論は通常省略されている。多価対イオンの場合、得られた塩形態は非荷電であり、対応する化学量論をもたらすことが当業者には理解されよう。化合物は単塩形態に限定されず、二塩、三塩、または他の化合物：対イオン化学量論として存在し得ることが当業者には理解されよう。さらに、そのような化合物は、予想外なことに、適用される合成条件ならびに後処理および精製のプロセスに応じて、種々の対イオンとの塩として存在し得ることが当業者には理解されよう。収量決定の目的のためだけに、対イオンの性質および化合物：対イオン化学量論を推定する（示した式によって指示されているように）。
【００８８】
７．１  中間体の合成
中間体Ａ．１
３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸
【００８９】
【化４１】
0006461948.tif 000045
A.1
メチル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキシレート（１００ｇ、４９４ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｌ）、およびＮａＯＨ（水中６ｍｏｌ／ｌ、２４０ｍＬ、１．４４ｍｏｌ）の混合物を、３時間還流する。混合物を室温まで冷却させ、次いで、塩酸（水中６ｍｏｌ／ｌ、およそ２４０ｍＬ）を添加することによって中和する。水（２００ｍＬ）を添加する。形成された沈殿物を吸引濾別し、水で洗浄し、６０℃で乾燥する。
Ｃ5Ｈ5ＣｌＮ4Ｏ2      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ−Ｈ］-
【００９０】
中間体Ａ．２
３，５−ジアミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸
【化４２】
0006461948.tif 000046
A.2
Ａ．２を、中間体Ａ．１の合成について記載された手順と同様にして、メチル３，５−ジアミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート（これは、J.Med.Chem. 10 (1967) 66-75に記載されたようにメチル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキシレートから調製される）から調製する。
【００９１】
中間体Ｂ．１
１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）プロパ−１−エン−２−イル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキシレート
【化４３】
0006461948.tif 000047
B.1
段階１：
ｔｅｒｔ−ブタノール（２１．０ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）および５−メチルイソオキサゾール（１８．０ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴で冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸（２０．０ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を、連続的に冷却しながら滴下添加する。得られた混合物を、さらに冷却せずに１時間撹拌する。
【００９２】
段階２：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸（中間体Ａ．１、１４．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１．０ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）の溶液または懸濁液に、段階１で調製した混合物を添加する。得られた混合物を室温で４時間撹拌する。氷水を撹拌しながら添加する。形成された沈殿物を吸引濾別し、水で洗浄し、６５℃で乾燥して、表題化合物を得る。
Ｃ13Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ3      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ−Ｈ］-
ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）：Ｒf＝０．４
【００９３】
中間体Ｉ．１
【化４４】
0006461948.tif 000048
Ｉ．１
中間体ＩＩ．１（１．２０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１．５５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を、１００℃で終夜撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水／ＡＣＮ、モディファイアー：ＴＦＡ）。
Ｃ26Ｈ32Ｎ3Ｏ7Ｐ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
中間体ＩＩ．１
【化４５】
0006461948.tif 000049
ＩＩ．１
ベンゾイミダゾール中間体ＶＩ．３（３．００ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（５．００ｍｌ、５２．９ｍｍｏｌ）、およびＡＣＮ（１５ｍｌ）の混合物を、１２０℃で５時間撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水／ＡＣＮ、モディファイアー：ＴＦＡ）。
Ｃ28Ｈ37Ｎ3Ｏ7Ｐ×Ｃ2Ｆ3Ｏ2      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．７４分（ＨＰＬＣ法２）
【００９５】
以下の中間体は、指示された各ベンゾイミダゾールおよび各ハロゲン化アルキルから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【化４６】
0006461948.tif 000050
【００９６】
中間体ＩＩＩ．１
【化４７】
0006461948.tif 000051
ＩＩＩ．１
ＴＦＡ（ＤＣＭ中１０％、２０ｍｌ）中の中間体ＸＶ．１（１．１０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、表題化合物を粗生成物として得、これを精製せずにさらに反応させる。
Ｃ28Ｈ31Ｎ4Ｏ2×Ｃ2Ｆ3Ｏ2
【００９７】
中間体ＩＩＩ．２
【化４８】
0006461948.tif 000052
ＩＩＩ．１
表題化合物を、中間体ＩＩＩ．１の合成について記載された手順と同様にして、中間体ＸＸ．２から調製する。
Ｃ16Ｈ26ＣｌＮ4Ｏ2×Ｃ2Ｆ3Ｏ2      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ］＋
【００９８】
中間体ＩＶ．１
【化４９】
0006461948.tif 000053
ＩＶ．１
２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン（１７．３ｇ、０．１０ｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１８０ｍｌ、３６０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌する（マイクロ波加熱）。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させる。
Ｃ9Ｈ12Ｎ2Ｏ3      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝１９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
以下の中間体は、指示された各アミンおよび各ハロゲン化アリールから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【化５０】
0006461948.tif 000054
0006461948.tif 000055
a: DCM中の2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-ベンゾイルクロリドおよびモルホリン(2当量)から調製。
b: 室温で2時間反応。1.1当量のアミンを適用。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(DCM/メタノール  2%→6%)
【０１００】
中間体Ｖ．１
【化５１】
0006461948.tif 000056
Ｖ．１
メタノール（４０ｍｌ）中の中間体ＸＶＩ．３（２．０７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ装置において水素化する（室温、５０ｐｓｉの水素、触媒：Ｐｄ／Ｃ  ５％、０．４ｇ）。触媒を窒素下で濾別し、濾液を次の反応ステップにそこで記載されたように直接適用する。
【０１０１】
以下の中間体は、指示された各ニトロ−ベンゼンから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【化５２】
0006461948.tif 000057
0006461948.tif 000058
a: 出発物質N-エチル-2-ニトロ-5-(ヒドロキシエトキシ)-アニリンは、中間体XXXIII.1と同様にして、2,4-ジフルオロベンゼン、エチルアミン、およびエチレングリコールから調製される
【０１０２】
中間体ＶＩ．１
【化５３】
0006461948.tif 000059
ＶＩ．１
ジアミノベンゼン中間体Ｖ．１（１．２０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−フタロイルグリシン（０．８８２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．５０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．８０ｍｌ、５．７７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４０ｍｌ）のプレインキュベートした（１５分）混合物に添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れる。沈殿物を濾別し、乾燥し、氷酢酸（４０ｍｌ）に溶かし、１時間還流する。混合物を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＤＣＭ／メタノール  ２％→６％）して、表題化合物を得る。
Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ6      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
以下の中間体は、指示された各ジアミノベンゼンから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【化５４】
0006461948.tif 000060
0006461948.tif 000061
【０１０４】
中間体ＶＩＩ．１
【化５５】
0006461948.tif 000062
ＶＩＩ．１
ＡＣＮ（２０ｍｌ）中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（２．５６ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）、ジエチル（３−ブロモプロピル）−ホスホネート（３．２６ｍｌ、１６．９８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．４８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌する。室温まで冷却した後、不溶性物質を濾別し、廃棄する。母液を蒸発させる。
Ｃ13Ｈ19ＦＮＯ6Ｐ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
以下の中間体は、指示された各ニトロフェノールおよびハロゲン化アルキルから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【化５６】
0006461948.tif 000063
【０１０６】
中間体ＶＩＩＩ．１
【化５７】
0006461948.tif 000064
ＶＩＩＩ．１
中間体ＶＩＩ．１（２３．５８ｇ、６３．３０ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、８０．０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌する（マイクロ波加熱）。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させる。
Ｃ15Ｈ25Ｎ2Ｏ6Ｐ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．６９分（ＨＰＬＣ法１）
【０１０７】
中間体ＩＸ．１
【化５８】
0006461948.tif 000065
ＩＸ．１
エタノール（１５ｍｌ）中の中間体ＩＶ．３（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート（２６５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１０ｍｌ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（１．５０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加する。混合物を５０℃で５時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、混合物を炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＤＣＭ／メタノール  ３％→６％）して、表題化合物を得る。
Ｃ19Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ4      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
中間体Ｘ．１
【化５９】
0006461948.tif 000066
Ｘ．１
メタノール（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ．１（０．８６０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．１９５ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で終夜撹拌する。室温まで冷却した後、沈殿物を濾別する。母液を蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ18Ｈ30Ｎ3Ｏ5Ｐ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋］
【０１０９】
以下の中間体は、指示された各保護アミンから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【化６０】
0006461948.tif 000067
0006461948.tif 000068
【０１１０】
中間体ＸＩ．１
【化６１】
0006461948.tif 000069
ＸＩ．１
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（４．１４ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７．６０ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４．６８ｍＬ、３３．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌する。３，４−ジアミノ−ベンゾニトリル（３．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で終夜撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ）で洗浄する。有機層を分離し、蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、濾別し、乾燥する。
【０１１１】
得られたアミド中間体を氷酢酸（４０ｍｌ）に溶かし、室温で３日間撹拌する。追加の酢酸（２５ｍｌ）を添加し、終夜撹拌する。混合物を蒸発させる。
Ｃ14Ｈ16Ｎ4Ｏ2      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
中間体ＸＩＩ．１
【化６２】
0006461948.tif 000070
ＸＩＩ．１
ＴＨＦ３０ｍｌ）中の中間体ＸＩ．１（４．００ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中、１Ｍ、１３．９ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌する。ヨウ化エチル（１．２８ｍＬ、１５．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で終夜撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する（勾配：ＤＣＭ／メタノール  ０〜２％）。
Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ−Ｈ］−
位置異性体混合物（１：１）
【０１１３】
中間体ＸＩＩＩ．１
【化６３】
0006461948.tif 000071
ＸＩＩＩ．１
メタノール／アンモニア（２００ｍｌ）中の中間体ＸＩＩ．１（２．５０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ装置において水素化する（室温、３ｂａｒの水素、触媒：１．２０ｇのラネー−ニッケル）。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させる。
Ｃ16Ｈ24Ｎ4Ｏ2      ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．３２分（ＨＰＬＣ法１）
【０１１４】
中間体ＸＩＶ．１
【化６４】
0006461948.tif 000072
ＸＩＶ．１
ＴＨＦ（６０ｍｌ）およびジオキサン（６０ｍｌ）中の中間体ＸＩＩＩ．１（２．１３ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、９−フルオレニルメチルクロロホルメート（１．９９ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残渣をＤＣＭに溶かし、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、表題化合物を粗生成物として得、これを精製せずにさらに反応させる。
Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ4      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
中間体ＸＶ．１
【化６５】
0006461948.tif 000073
ＸＶ．１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体ＸＩＶ．１（２．００ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（４．８９ｍｌ、６０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中１２０℃で１．２５時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、表題化合物を粗生成物として得、これを精製せずにさらに反応させる。
Ｃ33Ｈ39Ｎ4Ｏ4×Ｉ
【０１１６】
中間体ＸＶＩ．１
【化６６】
0006461948.tif 000074
ＸＶＩ．１
アセトン中の３−フルオロ−４−ニトロ−フェノール（２５．２９ｇ、０．１６ｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸（１，１）−ジメチル）エチルエステル（３６．０８ｇ、０．１６ｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２４．４８ｇ、０．１８ｍｏｌ）の混合物を、８時間還流する。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ＤＣＭ／メタノール  １００／１）。
Ｃ13Ｈ17ＦＮ2Ｏ5
【０１１７】
中間体ＸＶＩ．２
【化６７】
0006461948.tif 000075
ＸＶＩ．２
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のハロゲン化アリール中間体ＩＶ．４（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、アルコール（３Ｒ，３ＡＲ，６Ｒ，６ＡＲ）−６−ベンジルオキシ−２，３，３Ａ，５，６，６Ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２ｂ］フラン−３−オール、および水素化ナトリウム（鉱油中５５％、２２３ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌する。混合物を蒸発させる。残渣をＤＣＭに溶かし、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させる。
Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ6      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１８】
以下の中間体は、指示された各ハロゲン化アリールおよび各アルコールから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【化６８】
0006461948.tif 000076
【０１１９】
中間体ＸＶＩＩ．１
【化６９】
0006461948.tif 000077
ＸＶＩＩ．１
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間体ＸＶＩ．１（１９．１ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、４７．７ｍｌ、９５．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間、および室温で３日間撹拌する。不溶物を濾別し、廃棄し、母液を蒸発させる。残渣をＤＣＭに溶かし、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させる。
Ｃ15Ｈ23Ｎ3Ｏ5      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
中間体ＸＶＩＩＩ．１
【化７０】
0006461948.tif 000078
ＸＶＩＩＩ．１
メタノール（５００ｍｌ）中の中間体ＸＶＩＩ．１（１３．３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ装置において水素化する（室温、３ｂａｒの水素、触媒：１．３０ｇのＰｄ／Ｃ  １０％）。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させる。
Ｃ15Ｈ25Ｎ3Ｏ3
【０１２１】
中間体ＸＩＸ．１
【化７１】
0006461948.tif 000079
ＸＩＸ．１
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体ＸＶＩＩＩ．１（１２．００ｇ、４０．６３ｍｍｏｌ）、（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−酢酸（１２．０８ｇ、４０．６３ｍｍｏｌ）、カップリング試薬ＨＡＴＵ（１６．９９ｇ、４４．６９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１３．９１ｍＬ、８１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌する。混合物を蒸発させる。残渣を氷酢酸（５０ｍＬ）に溶かし、６０℃で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残渣をＤＣＭに溶かし、水およびＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ＤＣＭ／メタノール  ４０／１）。
Ｃ32Ｈ36Ｎ4Ｏ5      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．６３分（ＨＰＬＣ法３）
【０１２２】
中間体ＸＸ．１
【化７２】
0006461948.tif 000080
ＸＸ．１
ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の中間体ＸＩＸ．１（９．６０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（２０．７ｍｌ、２５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌する（マイクロ波加熱）。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ＤＣＭ／メタノール  ３０／１）。残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、濾別し、乾燥する。
Ｃ34Ｈ41Ｎ4Ｏ5×Ｉ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５８５［Ｍ＋］
【０１２３】
以下の中間体は、指示された各ベンゾイミダゾールおよび各ハロゲン化アルキルから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【０１２４】
【化７３】
0006461948.tif 000081
【０１２５】
中間体ＸＸＩ．１
【化７４】
0006461948.tif 000082
ＸＸＩ．１
水（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体Ｖ．６（３８．６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート（９．００ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、氷酢酸（１０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート（９．００ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を添加する。２時間撹拌した後、不溶性物質を濾別し、濾液を蒸発させる。残渣をＡＣＮ中で撹拌し、濾別し、ＡＣＮで洗浄し、乾燥する。母液を蒸発させ、残渣をより少ないＡＣＮ中で再度撹拌する。沈殿物を濾別し、乾燥する。両方の得られた固体を合わせる。
Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｏ5      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝３．０８分（ＨＰＬＣ法５）
【０１２６】
以下の中間体は、指示された各ジアミノベンゼンから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【化７５】
0006461948.tif 000083
【０１２７】
中間体ＸＸＩＩ．１
【化７６】
0006461948.tif 000084
ＸＸＩＩ．１
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の酸中間体ＸＸＩ．１（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２１５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（１７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌する。エチルアミン塩酸塩（４６．２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加する。２時間撹拌した後、混合物を蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、表題化合物を粗生成物として得、これを精製せずにさらに反応させる。
Ｃ19Ｈ28Ｎ4Ｏ4
【０１２８】
以下の中間体は、指示された各アミンおよび酸から、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【化７７】
0006461948.tif 000085
【０１２９】
中間体ＸＸＩＩＩ．１
【化７８】
0006461948.tif 000086
ＸＸＩＩＩ．１
ＤＣＭ中の中間体ＸＸＩＩ．１（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１９３μｌ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＬＣが完全な変換を指示するまで室温で撹拌する。溶媒を蒸発させる。残渣をメタノールに溶かし、カチオン交換クロマトグラフィーによって精製する（ＳＣＸカートリッジ、メタノールアンモニアで溶離）。
Ｃ19Ｈ28Ｎ4Ｏ4
【０１３０】
以下の中間体は、指示された各保護アミンから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【化７９】
0006461948.tif 000087
a: TFA/DCMの代わりにHCl/ジオキサン、ジエチルエーテルで希釈すると生成物が沈殿する。
【０１３１】
中間体ＸＸＩＶ．１
【化８０】
0006461948.tif 000088
ＸＸＩＶ．１
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間体Ｘ．７（２．７５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、中間体Ａ．１（１．４０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．９２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２．０９ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。
Ｃ22Ｈ31ＣｌＮ7Ｏ5Ｐ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．６８分（ＨＰＬＣ法２）
【０１３２】
一般式ＸＸＩＶ．Ａの以下の中間体は、指示された各アミンから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【化８１】
0006461948.tif 000089
ＸＸＩＶ．Ａ
【０１３３】
【表１】
0006461948.tif 000090
0006461948.tif 000091
【０１３４】
中間体ＸＸＶ．１
【化８２】
0006461948.tif 000092
ＸＸＶ．１
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体ＩＶ．４（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（５２０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（鉱油中５５％、２０４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かし、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（勾配：ＤＣＭ／メタノール  １〜４％）。
Ｃ13Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ5      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
中間体ＸＸＶＩ．１
【化８３】
0006461948.tif 000093
ＸＸＶＩ．１
中間体ＸＸＩＩＩ．４（２００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ．１（１９１ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）、およびＤＣＭ（３．０ｍｌ）の混合物に、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液、２．５０ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１８時間撹拌する。形成された沈殿物を濾別し、少量のジエチルエーテル、次いで水で順次洗浄し、乾燥する。粗生成物を、さらに精製せずに次の反応ステップに進める。
Ｃ20Ｈ22ＣｌＦＮ8Ｏ3      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
中間体ＸＸＶＩＩ．１
【化８４】
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ＸＸＶＩＩ．１
エステル中間体ＸＸＩ．４（１．０８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３２％水溶液、０．２４７ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、水（６ｍｌ）、およびメタノール（１ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌する。クエン酸を添加することによって混合物を酸性化し、水で希釈する。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。
Ｃ18Ｈ25Ｎ3Ｏ5      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝３．３３分（ＨＰＬＣ法５）
【０１３７】
以下の中間体は、指示された各出発物質から、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離酸、塩酸塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【化８５】
0006461948.tif 000095
【０１３８】
中間体ＸＸＶＩＩＩ．１
【化８６】
0006461948.tif 000096
ＸＸＶＩＩＩ．１
０℃まで冷却したアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６８９μｌ、３．５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物に、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（５００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−エチルラクテート（３６３μｌ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、揮発物を除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル  ０％→２０％）。
Ｃ11Ｈ12ＦＮＯ5      マススペクトル：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ］+
【０１３９】
中間体ＸＸＩＸ．１
【化８７】
0006461948.tif 000097
ＸＸＩＸ．１
中間体ＸＸＸ．１（１．８４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、塩化コリン（２．９０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．６２ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物を、５０℃で３日間撹拌する。不溶物を濾別し、廃棄し、濾液を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水／ＡＣＮ、モディファイアー：アンモニア）。
Ｃ26Ｈ35Ｎ4Ｏ7Ｐ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
中間体ＸＸＸ．１
【化８８】
0006461948.tif 000098
ＸＸＸ．１
中間体ＶＩ．３（３．００ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、ブロモトリメチルシラン（３．１４ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．８０ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合物を、５０℃で終夜撹拌する。不溶物を濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、次いで、温ＡＣＮ（２０ｍｌ）に溶かす。水（１０ｍｌ）を滴下添加し、形成された沈殿物を吸引濾別し、５０℃で乾燥する。
Ｃ21Ｈ22Ｎ3Ｏ6Ｐ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ−Ｈ］−
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５９分（ＨＰＬＣ法２）
【０１４１】
中間体ＸＸＸＩ．１
【化８９】
0006461948.tif 000099
ＸＸＸＩ．１
中間体ＸＸＸＩＩ．１（１．８２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１．５６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（エタノール中４．２Ｍ、１０．０ｍｌ、４２．０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を、５０℃で３日間撹拌する。水（２０ｍｌ）を添加し、不溶物を濾別し、廃棄し、濾液を蒸発させる。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水／ＡＣＮ、モディファイアー：ＴＦＡ）して、表題化合物を得る。
Ｃ26Ｈ35Ｎ4Ｏ7Ｐ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
中間体ＸＸＸＩＩ．１
【化９０】
0006461948.tif 000100
ＸＸＸＩＩ．１
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体ＶＩ．４（１．５０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピルホスホン酸（０．６５１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．６９ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で終夜撹拌する。水を添加し、混合物をさらに２０分間撹拌する。沈殿物を濾別し、廃棄し、濾液を蒸発させて、粗製の表題化合物を得る。
Ｃ23Ｈ25ＣｌＮ3Ｏ6Ｐ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５４分（ＨＰＬＣ法１０）
【０１４３】
中間体ＸＸＸＩＩＩ
【化９１】
0006461948.tif 000101
【０１４４】
中間体ＸＸＸＩＶ．１
【化９２】
0006461948.tif 000102
ＸＸＩＶ．１
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体ＸＸＩＶ．３（１．６０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、２１．３ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、水で抽出する。水性相を分離し、蒸発乾固する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水／ＡＣＮ、モディファイアー：ＴＦＡ）して、表題化合物を得る。
Ｃ15Ｈ16ＣｌＮ7Ｏ2      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
中間体ＸＸＸＩＶ．２
【化９３】
0006461948.tif 000103
ＸＸＸＩＶ．２
中間体ＸＸＸＩＶ．２を、中間体ＸＸＸＩＶ．１について記載された手順により、中間体ＸＸＩＶ．２から調製する。
Ｃ18Ｈ22ＣｌＮ7Ｏ3      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５４分（ＨＰＬＣ法２）
【０１４６】
中間体ＸＸＸＶ．１
【化９４】
0006461948.tif 000104
ＸＸＸＶ．１
中間体ＸＸＸＶＩＩ．１（３．３０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１．８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．０ｍｌ、７２．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２５ｍｌ）の混合物を、室温で４５分間撹拌し、次いで、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアミノシクロヘキサン（４．４３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４５分間撹拌し、次いで、不溶物を濾別し、濾液を蒸発乾固する。粗中間体をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）。
Ｃ27Ｈ42Ｎ4Ｏ5      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４７】
中間体ＸＸＸＶＩ．１
【化９５】
0006461948.tif 000105
ＸＸＸＶＩ．１
段階１
メタノール中の中間体ＸＸＸＶ．１（１．２０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（水中４Ｍ、１．４ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌する。ＨＣｌ水溶液を添加することによって混合物を中和し、次いで、蒸発乾固する。残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）、ＡＣＮ（１０ｍｌ）、および少量の水の混合物中で撹拌する。沈殿物を濾別し、７０℃で乾燥する。
【０１４８】
段階２：
段階１の生成物を室温で１時間塩化チオニル中で撹拌する。混合物を蒸発乾固し、ジエチルエーテルに溶かし、再度蒸発乾固する。得られた酸塩化物を精製せずにさらに反応させる。
【０１４９】
中間体ＸＸＸＶＩＩ．１
【化９６】
0006461948.tif 000106
ＸＸＸＶＩＩ．１
段階１：
５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（１０．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．２ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．２３ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）、およびアセトン（２００ｍｌ）の混合物を、５０℃で終夜撹拌する。不溶物を濾別し、廃棄する。濾液を蒸発乾固して、粗製のトリエステル中間体を得る。
【０１５０】
段階２：
段階１からの中間体（２１．４ｇ）およびメタノール（１５０ｍｌ）の混合物に、５０℃でＫＯＨ（４Ｍ水溶液、１６５ｍ．）を添加する。混合物を７０℃で１６間撹拌し、次いで、塩酸（４Ｍ水溶液、１６５ｍｌ）を滴下添加する。沈殿物を吸引濾別し、７０℃で乾燥して、粗製の三酸中間体を得る。
【０１５１】
段階３：
段階２からの中間体（１０．０ｇ）および塩酸（メタノール中１．２５Ｍ、１２５ｍｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶かす。沈殿物を濾別し、濾液に水を添加する。さらなる沈殿物を再度濾別し、合わせた沈殿物を７０℃で乾燥して、表題化合物を得る。
【０１５２】
中間体ＸＸＸＶＩＩＩ．１
【化９７】
0006461948.tif 000107
ＸＸＸＶＩＩＩ．１
ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の中間体ＸＸ．１（８．２０ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１１．４ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間撹拌する。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
Ｃ19Ｈ31Ｎ4Ｏ3×Ｉ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋］
【０１５３】
以下の中間体は、指示された各保護アミンから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ヨウ化物塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【化９８】
0006461948.tif 000108
【０１５４】
７．２  例の合成
（例１．１）
【化９９】
0006461948.tif 000109
１．１
ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（中間体Ａ．１、５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、アミン中間体Ｘ．１（０．２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）  カップリング試薬ＴＢＴＵ（０．１０６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１２６μｌ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中のさらなる３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（中間体Ａ．１、５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１０６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１２６μｌ、０．９０ｍｍｏｌ）（すべての構成成分を１５分間予備混合する）を添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌する。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）して、表題化合物を得る。
Ｃ23Ｈ33ＣｌＮ7Ｏ6Ｐ×２ＴＦＡ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．６８分（ＨＰＬＣ法２）。
【０１５５】
一般式１．Ａの以下の化合物は、指示された各アミンを適用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、手順は、塩化物塩、ＴＦＡ塩もしくはビス−ＴＦＡ塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもある。
【化１００】
0006461948.tif 000110
１．Ａ
【０１５６】
【表２】
0006461948.tif 000111
a:TEAの代わりにDIPEAを使用。
b:混合物をNaHCO3(飽和水溶液)およびDCM/MeOHで抽出する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させる。残渣をRP-HPLCによって精製する(カラム:SunFire C18、水-ACN、モディファイアーTFA)。
c:残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(DCM/MeOH→30/1)。
d:TBTUの代わりにHATUをカップリング試薬として使用。
e:その後、室温で1時間CAN/ジオキサン/HCl中で撹拌することによってBOC脱保護。
【０１５７】
（例２．１）
【化１０１】
0006461948.tif 000112
２．１
６−ブロモピラジンカルボキサミド誘導体を、例１．１について記載されたように、Ａ．１の代わりに中間体Ａ．２から出発して調製する。
Ｃ23Ｈ33ＢｒＮ7Ｏ6Ｐ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．６９分（ＨＰＬＣ法２）
【０１５８】
（例３．１）
【化１０２】
0006461948.tif 000113
３．１
ＡＣＮ（１０ｍｌ）中の中間体ＸＸＩＶ．１（０．５０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．７４ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌する（マイクロ波加熱、密閉容器）。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）して、表題化合物を得る。
Ｃ24Ｈ36ＣｌＮ7Ｏ5Ｐ×ＴＦＡ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋］
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．７１分（ＨＰＬＣ法２）。
【０１５９】
一般式３．Ａの以下の化合物は、指示された各ハロゲン化アルキル  ベンゾイミダゾールを使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、手順は、塩化物塩、ＴＦＡ塩もしくはビス−ＴＦＡ塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもある。
【化１０３】
0006461948.tif 000114
３．Ａ
【０１６０】
【表３】
0006461948.tif 000115
0006461948.tif 000116
a:反応時間:130℃で5日。
b:追加の溶媒DMF。HPLCによる精製(モディファイアー:NH4COOH)。対イオンはギ酸イオンと想定。
c:光学対掌体例3.5について記載されたように、ただし(R)-エチルラクテートから出発して、例3.6を合成。
d:HPLCによる精製(モディファイアー:HCOOH)。対イオンはギ酸イオンと想定。
e:HPLCによる精製(モディファイアー:NH4COOH)。対イオンはギ酸イオンと想定。
f:反応時間:120℃で5時間。
g:RP-HPLCによる精製(モディファイアー:NH3)。対イオンはヨウ化物イオンと想定。
h:反応時間:130℃で1日。混合物を分取TLCによってさらに精製する。
【０１６１】
（例４．１）
【化１０４】
0006461948.tif 000117
４．１
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の例３．１（６０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびブロモトリメチルシラン（０．１５ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌する。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）して、表題化合物を得る。
Ｃ20Ｈ27ＣｌＮ7Ｏ5Ｐ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．３２分（ＨＰＬＣ法７）
【０１６２】
（例５．１）
【化１０５】
0006461948.tif 000118
５．１
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の例９．１（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ、２３０μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。混合物をＨＣｌ（水溶液、１Ｍ、２３０μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）で中和し、蒸発させる。残渣をＤＣＭおよび少量のＭｅＯＨ中で撹拌する。不溶物を濾別し、廃棄する。母液を蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ21Ｈ27ＣｌＮ8Ｏ4      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５２分（ＨＰＬＣ法２）。
【０１６３】
（例５．２）
【化１０６】
0006461948.tif 000119
５．２
段階１：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の例６．１（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．８μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（６７．０μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌する。追加のブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）およびＴＥＡ（６０μｌ）を添加する。２時間撹拌した後、追加のブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２当量）を添加する。２時間撹拌した後、混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）して、表題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
Ｃ24Ｈ34ＣｌＮ8Ｏ3×Ｃ2Ｆ3Ｏ2      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ］+
【０１６４】
段階２：
段階１からの中間体（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中２５％、２ｍｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）して、表題化合物を得る。
Ｃ20Ｈ25ＣｌＮ8Ｏ3      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．３４分（ＨＰＬＣ法１）。
【０１６５】
（例６．１）
【化１０７】
0006461948.tif 000120
６．１
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の例１．２（８０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１１３μｌ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）。生成物をＨＣｌ／酢酸エチルに溶かし、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ18Ｈ24ＣｌＮ8Ｏ×Ｃｌ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ］+
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．４８分（ＨＰＬＣ法２）。
【０１６６】
（例６．２）
【化１０８】
0006461948.tif 000121
６．２
例１．４（１．２０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中２０％、２０ｍｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌する。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）。生成物をＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶かし、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ19Ｈ26ＣｌＮ8Ｏ2×Ｃｌ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ］+
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５１分（ＨＰＬＣ法２）。
【０１６７】
（例６．３）
【化１０９】
0006461948.tif 000122
６．３
例７．４（９０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。混合物を蒸発させ、ＨＣｌ／メタノールに溶かし、再度蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ26Ｈ36ＣｌＮ10Ｏ4×Ｃｌ×ＨＣｌ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ］+
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．６７分（ＨＰＬＣ法２）
【０１６８】
（例７．１）
【化１１０】
0006461948.tif 000123
７．１
ＡＣＮ（３ｍｌ）中のアミン例６．１（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、カップリング試薬ＴＢＴＵ（６９．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（７４．７μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌する。ＡＣＮ（２ｍｌ）中の酸Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２７．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。不溶物を濾別し、廃棄する。蒸発させた濾液をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、水−ＭｅＯＨ、モディファイアーＴＦＡ）。生成物をＨＣｌ／酢酸エチルに溶かし、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ22Ｈ31ＣｌＮ9Ｏ2×Ｃｌ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］+
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．３３分（ＨＰＬＣ法１）。
【０１６９】
一般式７．Ａの以下の化合物は、指示された各アミンおよび酸を使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、手順は、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、ＴＦＡ塩もしくはビス−ＴＦＡ塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもある。
【化１１１】
0006461948.tif 000124
７．Ａ
【０１７０】
【表４】
0006461948.tif 000125
【０１７１】
（例８．１）
【化１１２】
0006461948.tif 000126
８．１
ＡＣＮ（３ｍｌ）中の例７．２（５０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４１．０μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２２．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、密封フラスコ中で５０℃で３０分間撹拌する。不溶物を濾別し、廃棄する。母液をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）。生成物をＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶かし、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ24Ｈ36ＣｌＮ9Ｏ3×２Ｃｌ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ］2+
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５５分（ＨＰＬＣ法２）
【０１７２】
一般式８．Ａの以下の化合物は、指示された各アミンを使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、手順は、塩化物塩、ＴＦＡ塩もしくはビス−ＴＦＡ塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもある。
【化１１３】
0006461948.tif 000127
８．Ａ
【０１７３】
【表５】
0006461948.tif 000128
【０１７４】
（例９．１）
【化１１４】
0006461948.tif 000129
９．１
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の例６．２（２５０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（４０．９μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４４．６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌する。不溶物を濾別し、廃棄する。母液をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）して、表題化合物を得る。
Ｃ22Ｈ30ＣｌＮ8Ｏ4×Ｃ2Ｆ3Ｏ2      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ］+
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５２分（ＨＰＬＣ法２）。
【０１７５】
（例１０．１）
【化１１５】
0006461948.tif 000130
１０．１
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の例６．２（６０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（１５．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４５．８μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）。残渣をＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶かし、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ20Ｈ28ＣｌＮ10Ｏ2×Ｃｌ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ］+
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５４分（ＨＰＬＣ法２）。
【０１７６】
（例１１．１）
【化１１６】
0006461948.tif 000131
１１．１
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体ＸＸＸＶＩ．１（５２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＡＣＮ／ＴＨＦ  １：１（６ｍｌ）中の例６．１およびトリエチルアミン（７１μｌ、０．５１３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加する。混合物を、さらに冷却せずに終夜撹拌し、次いで、蒸発乾固する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）。残渣をＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶かし、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ44Ｈ62ＣｌＮ12Ｏ5×Ｃｌ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝８７３［Ｍ］+
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．３３分（ＨＰＬＣ法１）。
【０１７７】
８．分析方法および分取クロマトグラフィー
原則として、調製した化合物について1Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルを得た。示された質量ピーク（例えば、（Ｍ＋Ｈ）＋、（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−）は、モノアイソトピック分子量を指す。ＴＬＣからのＲf値は、既製のシリカゲル６０  ＴＬＣプレートＦ254（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、品番１．０５７１４）を使用してチャンバー飽和なしで、または既製の酸化アルミニウム６０  Ｆ254  ＴＬＣプレート（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、品番１．０５７１３）を使用してチャンバー飽和なしで決定される。溶離剤について示した比率は、当該溶媒の体積による単位に関する。ＮＨ3についての体積による単位は、濃ＮＨ3水溶液に関する。シリカゲルクロマトグラフィー精製には、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製のシリカゲル（ＭＡＴＲＥＸ（商標）、３５〜７０μｍ）を使用する。
【０１７８】
分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：
Ｍｅｒｃｋ製の分取用ＴＬＣプレート（ＰＬＣシリカゲル６０  Ｆ254+366、２ｍｍ）を使用する。バンドを含有する生成物を掻き取り、得られた生成物担持シリカ粉末をＤＣＭ、メタノール、またはそれらの混合物で抽出する（生成物の溶解性に応じて）。シリカを濾別し、濾液を蒸発乾固して、精製された化合物を得る。
【０１７９】
分取用ＨＰＬＣ：
固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍまたはＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、１０μｍ（いずれもｗａｔｅｒｓ製、ｗｗｗ．ｗａｔｅｒｓ．ｃｏｍ）。
【０１８０】
分析用ＨＰＬＣ／ＭＳ方法
示されたＨＰＬＣ保持時間は、以下のパラメーター下で測定される。
ＨＰＬＣ法１
【表６】
0006461948.tif 000132
【０１８１】
ＨＰＬＣ法２
【表７】
0006461948.tif 000133
【０１８２】
ＨＰＬＣ法３
【表８】
0006461948.tif 000134
【０１８３】
ＨＰＬＣ法４
【表９】
0006461948.tif 000135
ＨＰＬＣ法５
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ５μｍ  ４．６×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ  ９０％＋１０％ＣＨ３ＣＮ＋ＣＦ３ＣＯＯＨ  ０．０５％
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ  ９０％＋１０％Ｈ２Ｏ
時間、分      Ａ％      Ｂ％      流速、ｍｌ／分
０．００      １００    ０        １．３
０．７０      １００    ０        １．３
４．５        ０        １００    １．３
５．８０      ０        １００    １．３
６．００      １００    ０        １．３
【０１８４】
ＨＰＬＣ法６
【表１０】
0006461948.tif 000136
【０１８５】
ＨＰＬＣ法７
【表１１】
0006461948.tif 000137
【０１８６】
ＨＰＬＣ法８
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ  ９０％＋１０％ＣＨ３ＣＮ＋ＮＨ４ＣＯＯＨ  ５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ  ９０％＋Ｈ２Ｏ  １０％
時間、分：    Ａ％      Ｂ％      流速、ｍＬ／分
０．００      １００    ０        １．２
４．００      ０        １００    １．２
５．３０      ０        １００    １．２
５．５０      １００    ０        １．２
６．００      １００    ０        １．２
【０１８７】
ＨＰＬＣ法９
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ  ９０％＋ＣＨ３ＣＮ  １０％＋ＮＨ４ＣＯＯＨ  ５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ  ９０％＋Ｈ２Ｏ  １０％
時間、分      Ａ％      Ｂ％      流速、ｍＬ／分
０．００      １００    ０        ０．７０
１．２０      ０        １００    ０．７０
１．４５      ０        １００    ０．７０
１．５５      １００    ０        ０．７０
１．７５      １００    ０        ０．７０
【０１８８】
ＨＰＬＣ法１０
【表１２】
0006461948.tif 000138
【０１８９】
ＨＰＬＣ法１１
【表１３】
0006461948.tif 000139
【０１９０】
上記および以降において、以下の略語が使用される：
ＡＣＮ    アセトニトリル
ＢＯＣ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピル−エチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＦ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｅｑ．    モル当量
ＥＳＩ    エレクトロスプレーイオン化
ｈ    時間
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ    塩酸
ＫＯＨ    水酸化カリウム
ｌ    リットル
ＬｉＨＭＤＳ    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍ    ｍｏｌ／ｌ
Ｍｉｎ    分
Ｍｐ    融点
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
ｎ．ｄ．    未決定
Ｐｄ／Ｃ    パラジウム炭
ｒ．ｔ．    周囲温度（約２０℃）
ＲＴ    保持時間
ＴＢＭＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＢＴＵ    ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ    トリメチルシリル
【０１９１】
【化１１７】
0006461948.tif 000140
矢印およびアスタリスクは、化学的構成体（ここでは基「Ａ−Ｒ」によって例示される）中の結合部位、すなわち、付着点（ここでは原子「Ａ」）を指示する。
【０１９２】
９．薬理試験の方法
ウッシングチャンバー：マウス腎臓Ｍ−１細胞を、５％ＦＣＳおよび５μＭデキサメタゾンを含有するＤＭＥＭ中で１０〜１２日間、ポリエステルトランスウェルフィルター上で培養した。フィルターをテフロンコーティングウェルプレートに挿入し、これをウッシングチャンバーシステムに装着した。測定の前に、Ｍ−１細胞の培地を、Ｃａｃｏ−２輸送緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ドイツ）と交換した。測定の間、ウッシングチャンバーの温度を３７℃に保った。データ取得および分析用のソフトウェアパッケージＬａｂ  Ｖｉｅｗで、電圧固定モードで短絡電流（Ｉ＿ｓｃ）を測定した。５秒ごとに±５ｍＶの電圧ステップを印加することによって、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を決定した。化合物を最終濃度３μＭでまたは漸増濃度（１〜３〜１０μＭ）で頂端側溶液に投与した。各実験の終了時に、３μＭアミロライドを頂端側区画に添加することによって、アミロライド感受性Ｉ＿ＳＣを測定した。結果を、アミロライド作用の阻害パーセントとしてまたはＩＣ50として表示する。
【０１９３】
上記に示した例化合物を用いて、以下のＩＣ50値が、ウッシングチャンバーアッセイにおいて決定された。
【表１４】
0006461948.tif 000141
0006461948.tif 000142
0006461948.tif 000143
0006461948.tif 000144
【０１９４】
ＣＡＬＵ−３細胞における透過性：
透過性フィルター支持体上で増殖させた極性を持つコンフルエントなＣＡＬＵ−３細胞単層を介した透過性測定を使用して、化合物が肺上皮を通過する能力についての情報を得る。ＣＡＬＵ−３細胞単層を介した化合物の見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を、頂端側から基底側（ＡＢ）および基底側から頂端側（ＢＡ）の輸送方向で測定する（ｐＨ７．４、３７℃）。ＡＢ透過性（Ｐａｐｐ，ＡＢ）は、肺内腔から血液への薬物吸収を表し、ＢＡ透過性（Ｐａｐｐ，ＢＡ）は、主に受動的透過性による血液から肺内腔への薬物輸送を表し、これはＣａｌｕ−３細胞ならびに肺上皮細胞がＰ−ｇｐなどの排出輸送体を発現せず、取り込み輸送体が発現され得ることに起因する。
【０１９５】
ＣＡＬＵ−３細胞（細胞１〜２×１０5個／面積１ｃｍ2）をフィルターインサート（Ｃｏｓｔａｒトランスウェルポリカーボネートフィルター、孔径０．４μｍ）に播種し、密な単層が形成されるまで培養する（１０〜１２日間ＤＭＥＭ）。目的の化合物を適切な溶媒（ＤＭＳＯ、１０ｍＭ保存溶液）に溶解する。保存溶液をＨＴＰ−４緩衝液（１２８．１３ｍＭ  ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、４．１７ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１．１９ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４×７Ｈ２Ｏ、０．４１ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４×Ｈ２Ｏ、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、０．２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈して、輸送溶液（１０μＭ化合物、最終ＤＭＳＯ≦０．５％）を調製する。Ａ−ＢまたはＢ−Ａの透過性（３連のフィルター）を測定するために、輸送溶液（ＴＬ）を頂端側または側底側のドナー側にそれぞれ加える。レシーバー側は、ドナー側と同じ緩衝液を含有する。３０分間の馴化の後、試料を、開始時ｔ０＝０分および実験の終了時ｔｎ＝９０分にドナー側から、また０、３０、６０、および９０分にレシーバー側チャンバーからも収集する。除去された体積はＨＴＰ−４緩衝液で補充する。試料中の化合物濃度を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳまたはシンチレーション計数によって測定する。透過係数（Ｐａｐｐ）および排出比率を、以下により計算する：
Ｐａｐｐ［ｃｍ／秒］＝（レシーバー側濃度［ｎＭ］＊レシーバー側体積［ｍＬ］／時間間隔［秒］）＊（１／フィルター面積）＊（１／ドナー側濃度［ｎＭ］）
【０１９６】
上記に示した例化合物を用いて、以下の透過性値が、ＣＡＬＵ−３細胞アッセイにおいて決定された。
【表１５】
0006461948.tif 000145
【０１９７】
１０．適応症
見出されたように、式（Ｉ）の化合物は、治療分野におけるその広範な用途を特徴とする。特に、式（Ｉ）の本発明による化合物が、好ましくはＥＮａＣ阻害剤としてのその薬学的効能のため適している用途を挙げるべきである。例には、呼吸器の疾患もしくは愁訴または気道のアレルギー性疾患が含まれる。
特に、粘液産生の増加を伴う気道および肺の疾患、気道の炎症および／または閉塞性疾患の予防および処置を挙げるべきである。例には、急性、アレルギー性もしくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳嗽、肺気腫、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎もしくは副鼻腔炎、慢性鼻炎もしくは副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫症、気道過反応性、感染性気管支炎もしくは肺臓炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ＡＲＤＳ（急性成人呼吸窮迫症候群）、気管支水腫、肺水腫、様々な原因、例えば、毒性ガスの吸引、吸入によって誘発される気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、または心不全、放射線照射、化学療法の結果としての気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、嚢胞性線維症もしくはムコビシドーシス、またはα１−アンチトリプシン欠損症が含まれる。
【０１９８】
特に好ましくは、本発明は、肺を含む上部および下部呼吸道の炎症性または閉塞性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、および喘息を処置するための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、嚢胞性線維症などの炎症性および閉塞性疾患、特に、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、および喘息、および嚢胞性線維症を処置するために式（Ｉ）の化合物を使用することが最も好ましい。
実際の薬学的に有効な量または治療用量は、当然ながら、当業者に公知の因子、例えば、患者の年齢および体重、投与経路、および疾患の重症度次第である。いずれの場合でも、組合せは、患者の固有の状態に基づいて薬学的に有効な量を送達することを可能にする用量および様式で投与される。
【０１９９】
１１．組合せ
式（Ｉ）の化合物は、単独でまたは本発明による（Ｉ）の他の活性物質と併用して使用され得る。所望であれば、式（Ｉ）の化合物は、他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用してもよい。
したがって、本発明はさらに、好ましくは、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物に加えて、さらなる活性物質として、さらなるＥＮａＣ阻害剤、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦアンタゴニスト、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＭＰＲ４阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）の修正物質、およびＣＦＴＲ増強剤のカテゴリーまたはそれらの２重もしくは３重の組合せの中から選択される１つまたは複数の化合物を含有する、医薬組合せに関する。
【０２００】
１２．製剤
投与のための好適な形態は、例えば、吸入用粉末剤またはエアゾール剤である。各場合における薬学的に有効な化合物の含有量は、全組成の０．２〜５０質量％、好ましくは、５〜２５質量％の範囲、すなわち、以降で規定する用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。
吸入によって投与するとき、活性物質の組合せは、粉末剤として、水溶液もしくは水−エタノール溶液として、または噴射剤ガス製剤を使用して施すことができる。
したがって、好ましくは、医薬製剤は、上記の好ましい実施形態による（Ｉ）の１つまたは複数の化合物を含有することを特徴とする。
式（Ｉ）の化合物を吸入によって投与する場合、特に好ましくは、１日に１回または２回投与する場合もまた好ましい。この目的のため、式（Ｉ）の化合物は、吸入に好適な形態で利用できるようにしなければならない。吸入用調製物には、吸入用粉末剤、噴射剤含有定量エアゾール剤、または噴射剤非含有吸入用液剤が含まれ、これらは、従来の生理学的に許容される賦形剤と混和されて存在してもよい。
本発明の範囲内において、噴射剤非含有吸入用液剤という用語にはまた、濃縮物または無菌のすぐに使用できる吸入用液剤が含まれる。本発明により使用され得る調製物を、本明細書の次のパートでより詳細に記載する。
【０２０１】
吸入用粉末剤
式（Ｉ）の活性物質が生理学的に許容される賦形剤と混和されて存在する場合、以下の生理学的に許容される賦形剤を使用して、本発明による吸入用粉末剤を調製することができる：単糖（例えば、グルコースまたはアラビノース）、二糖（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖および多糖（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、またはこれらの賦形剤の相互の混合物。好ましくは、単糖または二糖が使用されるが、ラクトースまたはグルコースの使用が好ましく、特に、排他的なものではないが、その水和物の形態である。本発明の目的のためには、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。構成成分を粉砕および微粉化し、最後に一緒に混合することによって本発明による吸入用粉末剤を調製する方法は、従来技術から公知である。
【０２０２】
噴射剤含有吸入用エアゾール剤
本発明により使用され得る噴射剤含有吸入用エアゾール剤は、噴射剤ガスに溶解されたまたは分散形態の式（Ｉ）の化合物を含有し得る。本発明による吸入用エアゾール剤を調製するために使用され得る噴射剤ガスは、従来技術から公知である。好適な噴射剤ガスは、炭化水素、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン、またはイソブタンおよびハロ炭化水素、例えば、好ましくは、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン、またはシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選択される。上述の噴射剤ガスは、単独でまたはそれらの混合物として使用され得る。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）、およびそれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で使用される噴射剤駆動式吸入エアゾール剤はまた、他の成分、例えば、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤、およびｐＨ調整剤を含有し得る。これらの成分はすべて、当技術分野で公知である。
【０２０３】
噴射剤非含有吸入用液剤
本発明による式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、噴射剤非含有吸入用液剤および吸入用懸濁剤を調製するために使用される。この目的のために使用される溶媒には、水溶液またはアルコール溶液、好ましくは、エタノール溶液が含まれる。溶媒は、水単独または水およびエタノールの混合物であってもよい。液剤または懸濁剤は、好適な酸を使用して、ｐＨ２〜７、好ましくは、２〜５に調整される。ｐＨは、無機または有機酸から選択される酸を使用して調整され得る。特に好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、および／またはリン酸が含まれる。特に好適な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、および／またはプロピオン酸等が含まれる。好ましい無機酸は、塩酸および硫酸である。既に活性物質の１つと酸付加塩を形成している酸を使用することも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、およびクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を使用してもよく、これは特に、その酸性化する性質に加えて他の特性、例えば、着香剤、抗酸化剤、または錯化剤としての特性を有する酸、例えば、クエン酸またはアスコルビン酸などの場合である。本発明によれば、塩酸を使用してｐＨを調整することが特に好ましい。
【０２０４】
共溶媒および／または他の賦形剤を、本発明による目的のために使用される噴射剤非含有吸入用液剤に添加してもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基または他の極性基を含有するもの、例えば、アルコール−特に、イソプロピルアルコール、グリコール−特に、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈における賦形剤および添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質製剤の品質特性を改善するために、活性物質とともにまたは薬理学的に好適な溶媒中の物質とともに製剤化することができる、任意の薬理学的に許容される物質を表す。好ましくは、これらの物質は、薬理作用を有さないか、または所望の療法に関連して、感知できる薬理作用もしくは少なくとも望ましくない薬理作用を有さない。賦形剤および添加剤には、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終医薬製剤の有効期間を保証もしくは延長する抗酸化剤および／もしくは保存剤、着香剤、ビタミン、ならびに／または当技術分野で公知の他の添加剤が含まれる。添加剤にはまた、薬理学的に許容される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムが含まれる。好ましい賦形剤には、抗酸化剤、例えば、ｐＨを調整するために既に使用されていないことを条件として、アスコルビン酸など、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール、およびヒトの体内に存在する類似のビタミンまたはプロビタミンが含まれる。保存剤は、製剤を病原体による汚染から保護するために使用され得る。好適な保存剤は、当技術分野で公知のもの、特に、従来技術から公知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、または安息香酸もしくはベンゾエート、例えば、安息香酸ナトリウムである。
【０２０５】
上記の処置形態のため、例えば呼吸器疾患、ＣＯＰＤ、または喘息という語を含む同封説明書と、本発明による化合物と、上記のものから選択される１つまたは複数の組合せ相手とを含有する、呼吸器愁訴を処置するための医薬のすぐに使用できるパックが提供される。
【０２０６】
以下の例は、その範囲を制限することなく本発明を例示するものである：
粉末吸入用カプセル
１個のカプセルは、以下を含有する：
活性物質                ０．５ｍｇ
吸入用ラクトース        ５．０ｍｇ
５．５ｍｇ
【０２０７】
調製：
活性物質を吸入用ラクトースと混合する。カプセル製造機において、混合物をカプセルに充填する（空のカプセルの質量はおよそ５０ｍｇ）。
カプセルの質量：          ５５．５ｍｇ