(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末吸入により肺感染の治療に用いるための、コリスチンメタナトリウムの微細化粉末粒子であって、少なくとも５０体積％の前記微細化粉末粒子が７μｍ未満で３μｍ以上の直径を有し、この粉末が５〜１０重量％の全水分量を有し、前記コリスチンメタナトリウムが構成成分の形態へと分離されたものではない、コリスチンメタナトリウムの微細化粉末粒子。
【請求項２】
１０体積％の前記粒子が３μｍ未満で１．５μｍ以上の粒径を有している、請求項１に記載のコリスチンメタナトリウムの微細化粉末粒子。
【請求項３】
（ａ）粉末吸入により肺感染の治療に用いるための、コリスチンメタナトリウムの微細化粉末粒子であって、少なくとも５０体積％の前記微細化粉末粒子が７μｍ未満で３μｍ以上の直径を有し、前記粉末が５〜１０重量％の全水分量を有し、前記コリスチンメタナトリウムが構成成分の形態へと分離されたものではない、コリスチンメタナトリウム微細化粉末粒子と；
（ｂ）前記コリスチンメタナトリウムの微細化粉末粒子用の容器と
を含む、乾燥粉末吸入器とともに使用するために適した医薬剤型。
【請求項４】
前記容器がハードゼラチンカプセルである、請求項３に記載の前記医薬剤型。
【請求項５】
前記容器が、ＰＥＧを基材とするゼラチンから形成されたカプセル、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される水溶性セルロース誘導体から形成されたカプセルである、請求項３に記載の医薬剤型。
【請求項６】
粉末吸入により肺感染の治療に用いるための、コリスチンメタナトリウムの微細化粉末粒子含有医薬カプセルであって、少なくとも５０体積％の前記微細化粉末粒子が７μｍ未満で３μｍ以上の直径を有し、この粉末が５〜１０重量％の全水分量を有し、前記コリスチンメタナトリウムが構成成分の形態へと分離されたものではない、微細化粉末粒子含有医薬カプセル。
【請求項７】
前記カプセルが半透明である、請求項６に記載の前記医薬カプセル。
【請求項８】
前記カプセルが付加的に微細化した気管支拡張剤を有する、請求項６に記載の前記医薬カプセル。
【請求項９】
前記カプセルが１，５００，０００〜２，０００，０００ＩＵのコリスチンメタナトリウムを有する、請求項６に記載の前記医薬カプセル。
【請求項１０】
前記カプセルが、ＰＥＧを基材とするゼラチンから形成されているか、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される水溶性セルロース誘導体から形成されている、請求項６に記載の医薬カプセル。
【請求項１１】
請求項６に記載の複数の医薬カプセルとともにアルミニウム箔を含むブリスターパック。
【請求項１２】
気道のグラム陰性菌感染の治療に使用するための、コリスチンメタナトリウムの微細化粉末粒子であって、少なくとも５０体積％の前記微細化粉末粒子が７μｍ未満で３μｍ以上の直径を有し、この粉末が５〜１０重量％の全水分量を有し、前記コリスチンメタナトリウムが構成成分の形態へと分離されたものではない、コリスチンメタナトリウムの微細化粉末粒子。
【請求項１３】
前記グラム陰性菌に感染している患者が小児患者である、請求項１２に記載の微細化粉末粒子。
【請求項１４】
前記グラム陰性菌感染が緑膿菌、大腸菌及びクレブシエラ属菌を有するグループから選択される病原性微生物により引き起こされている、請求項１２に記載の微細化粉末粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１３日に出願したＵＳ仮特許出願６１／７７９，０５７に基づく優先権を主張し、その内容をここに全体として参照して取り込む。
【０００２】
本開示は、微細化コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム含有医薬組成物の改良または微細化コリスチン硫酸ナトリウム含有医薬組成物に関して述べる。
【背景技術】
【０００３】
コリスチンは、ポリミキシン群に属する抗菌性の陽イオン性環状ポリペプチドである。コリスチンは、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｏｌｙｍｙｘａ  ｖａｒ．  ｃｏｌｉｓｔｉｎｕｓの二次代謝産物として産生される。コリスチン塩基をホルムアルデヒド及び亜硫酸水素ナトリウムで処理すると、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムが生じる。この生成物は、水溶性の結晶性粉末である。
【０００４】
コリスチンメタナトリウムは、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムと一般的に呼称される、負に帯電している分子イオンであるコリスチンメタンスルホン酸と正電荷をもつナトリウムイオンとの化合物である。硫酸コリスチンとは、注意深く区別しなければならない。両化合物は、欧州薬局方に記載されている。
【０００５】
コリスチンは、緑膿菌、大腸菌、クレブシエラ属菌のような病原性微生物による重篤な感染症の治療に特に有益である。コリスチンの重要な特性は、薬剤感受性を示す微生物が容易に耐性を獲得しないことにある。医薬品してのコリスチンは、例えば、外用薬、膀胱かん注剤、錠剤のような経口剤、または、静脈内あるいは筋肉内注射液のような多様な異なる製剤に調製される。
【０００６】
コリスチンメタナトリウムは、やや黄色を帯びた白色の吸湿性の粉末である。粒子径中央値が１００〜２００μｍのコリスチンメタナトリウムが市販されている。その粉末は、水に極めてよく溶け、エタノール（９６％）にわずかに溶け、水に溶解して、非経口的な投与に用いられる。粉末として、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは、気密性の、好ましくは遮光性の容器に保管しなければならない。コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは、多くの体組織に影響を与える、若年で発症する遺伝病の嚢胞性繊維症を患っている患者の感染を治療するために用いられる。嚢胞性繊維症は、気管支の内表面の腺の機能不全によって特徴づけられる。正常な薄い粘液が産生されず、気管支腺は気管支にとどまる、濃い粘着性の粘液を産生する。微生物は、容易に増殖することができ、呼吸器感染症を引き起こし、最終的に呼吸不全になる。コリスチンメタナトリウムは、例えば緑膿菌などのこれらの微生物により引き起こされた感染の治療に有効であることが知られている。通常の投与形態は、噴霧吸入用液剤である。噴霧液剤は、既知量のコリスチンメタナトリウムが入っているバイアルを取り、バイアルに水を注入し、その後ネブライザーを介して肺に液剤を吸入する。コリスチンメタナトリウムは、血流にはあまり吸収されない。したがってこの投与方法は、病気の間肺を覆う粘液中で細菌を攻撃するので、好適である。
【０００７】
コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムが嚢胞性繊維症時に発症する感染症及び他の細菌感染症の治療に有益な製剤であるにもかかわらず、特に幼児の薬物送達において嚢胞性繊維症の治療方法として受け入れられることを阻む多くの欠点がある。多くの問題は、例えば上述した噴霧液としてのより好ましい送達方法に起因することが判明している。本明細書に記載されるように本明細書に記載される発明は、当技術分野での、この長年の要望に取り組み解決する。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、微細化コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム含有医薬組成物の改良または微細化コリスチン硫酸ナトリウム含有医薬組成物に関して述べる。
【０００９】
本発明の一態様において、粉末吸入により肺感染の治療に用いるために、少なくとも約５０体積％の微細化粒子が約７μｍ未満で約３μｍ以上の直径を有し、この粉末が約０．１〜約１０重量％の全水分量を有し、コリスチンメタナトリウムが成分形態に分離しない。
【００１０】
一実施形態では、約１０体積％の粒子が約３μｍ未満で約１．５μｍ以上の粒径を有している。
【００１１】
吸入用に２μｍ〜５μｍの通常の大きさより大きい粒子を用いることが、製品カプセルに充填する際の粉末の物理的安定性及びカプセル内で粉末圧縮を妨げることに関して有利な効果を有することが見いだされている。より大きな粒子は、より小さな粒子のための肺への担体として機能する。
【００１２】
粒径に対するこのアプローチのさらなる驚くべき結果は、より小さな平均サイズの粒子を用いた場合と比べ、コリスチンメタナトリウムの量が肺の奥まで配送され、続いて望ましい臨床転帰のための濃度を十分に維持しながらも毒性が劇的に減らされた状態で血流に吸収されることである。
【００１３】
本発明の一つの態様によれば、乾燥粉末吸入器での使用に適した薬の剤型を提供する。その剤型は、（ａ）粉末吸入により肺感染の治療に用いるための、少なくとも５０体積％の微細化粒子が約７μｍ未満で約３μｍ以上の直径を有し、この粉末が約０．１〜約１０重量％の全水分量を有するコリスチンメタナトリウムの微細化粒子であって、（ｂ）コリスチンメタナトリウムの微細化粒子用の容器を含む。本発明の一実施形態によれば、その容器は、硬質ゼラチンカプセルである。
【００１４】
他の態様においては、粉末吸入により肺感染の治療に用いるための、少なくとも５０体積％の微細化粒子が約７μｍ未満で約３μｍ以上の直径を有し、この粉末が約０．１〜約１０重量％の全水分量を有し、コリスチンメタナトリウムが成分形態に分離しない、コリスチンメタナトリウムの微細化粒子を有する医薬カプセルを提供する。本発明の一実施形態では、本発明の医薬カプセルは、半透明である。他の実施形態では、医薬カプセルは、微細化した気管支拡張剤を有する。
【００１５】
他の特徴によれば、本発明の医薬カプセルは、１，５００，０００〜２，０００，０００ＩＵのコリスチンメタナトリウムを有する。一実施形態では、医薬カプセルとともにアルミニウム箔を含むブリスターパックを提供する。
【００１６】
本発明の他の態様においては、気道のグラム陰性菌感染の治療方法を提供する。本方法は、少なくとも約５０体積％の微細化粒子が約７μｍ未満で約３μｍ以上の直径を有し、この粉末が約０．１〜約１０重量％の全水分量を有し、コリスチンメタナトリウムが成分形態に分離しない、コリスチンメタナトリウムの微細化粒子を患者の気道へ投与することを含む。
【００１７】
一実施形態によれば、患者が小児患者である、気道のグラム陰性菌感染の治療方法を提供する。他の実施形態では、グラム陰性菌感染が緑膿菌、大腸菌及びクレブシエラ属菌を含むグループから選択される病原性微生物により引き起こされている。
【００１８】
本発明の他の態様では、乾燥粉末吸入器とともに剤型中の微細化コリスチンメタナトリウムを提供する。微細化コリスチンメタナトリウム粉末は、約０．１重量％〜約１０重量％の水分量を有する。微細化粉末は、任意で担体とともに、及び容器とともに提供される。一実施形態によれば、容器は好ましくはカプセルである。他の実施形態によれば、微細化コリスチンメタナトリウムの水分量は、約５重量％〜約１０重量％である。
【００１９】
本発明は、水分緩衝のためにカプセルを用いることによって粉末の水分量がコントロールされる、カプセルで使用するためのコリスチンメタナトリウム粉末を有する医薬組成物を提供する。一実施形態によれば、カプセルの水分量は、約０．１重量％〜約１６重量％の範囲である。
【００２０】
他の実施形態において、カプセルシェルの水分量が約６重量％〜約１６重量％のゼラチンカプセルを提供する。このゼラチンカプセルは、カプセルシェルの水分量が約５重量％〜約１５重量％のＰＥＧを基材とするゼラチンであってもよい。他の実施形態では、カプセルは、カプセルシェルの水分量が約０．１重量％〜約１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルであってもよい。
【００２１】
以下の詳細な説明及び図面に記載するように、本開示は、コリスチンメタナトリウムの保存安定性を改善し、水分の移動を減らし、コリスチンメタナトリウムの安定性と操作性を向上することにある。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、微細化されたコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの粒子径測定結果を示す。
【図２】図２は、ナトリウムイオンを伴うコリスチンメタンスルホン酸の構造を示す。
【図３】図３は、ＵＳＰ５，７６７，０６８に記述されている、中和されたコリスチン塩基を示す。
【図４】図４は、時間、相対湿度及び保存条件に応じたコリスチンメタナトリウムの水分量を示す。
【図５】図５は、様々な保存条件及び相対湿度条件でのコリスチンメタナトリウムの水分量を示す。
【図６】図６は、時間及び保存条件に応じたゼラチンカプセルの穿孔でのカテゴリー３の頻度を示す。
【図７】図７は、ゼラチンカプセルの穿孔でのカテゴリー３の減少を示す。
【００２３】
（定義）
「呼吸用の乾燥粉末」という用語は、比較的自由に流動し、（ｉ）吸入器内で容易に分散すること、及び（ｉｉ）肺胞への浸透を可能にするために少なくとも粒子の一部が肺に到達できるように患者が吸入することができる微細な分散型粒子を有する組成物をいう。乾燥粉末は、結晶、非結晶または両者の混合（部分結晶）であってもよい。このような粉末は、「呼吸用」または「吸入用」であってもよく、特に肺への送達に好適である。好ましい実施形態は、コリスチンメタナトリウムの呼吸用の乾燥粉末製剤を対象にしているが、本発明は、経口投与のような他の投与経路を意図した製剤でもよい。
【００２４】
「放出用量」または「ＥＤ」という用語は、噴霧または分散した後に適切な吸入器からの送達される製剤の指標をいう。特に、コリスチンメタナトリウムの剤型にとって、ＥＤとは、１回服用量の容器及び吸入器のマウスピースから引き出される粉末の割合の測定単位である。
【００２５】
「エアロゾル化」という用語は、微細な乾燥粉末または液体粒子のガス状の浮遊物をいう。エアロゾル化した薬剤は、乾燥粉末吸入器、定量噴霧式吸入器またはネブライザーによって発生させてもよい。
【００２６】
「分散性」粉末という用語は、少なくとも約３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約６０％、より好ましくは少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％のＥＤ値を有する粉末のことをいう。
【００２７】
用語の「分散剤」は、呼吸用の乾燥粉末製剤の構成成分のことであり、コリスチンメタナトリウムの呼吸用乾燥粉末製剤の分散性は、分散剤が組成物の０．０１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜７０重量％存在する場合、分散剤を含まない呼吸用乾燥粉末製剤の分散性に比べ、放出用量測定により測定される時に少なくとも10％増加することから効果的である。当技術分野で公知の任意の好適な分散剤を用いてもよい。
【００２８】
コリスチンメタナトリウムの最大臨界水分量は、コリスチンメタナトリウム粉末が化学的及び物理的安定性（エアロゾル特性を含む）ならびに保存安定性を失う点である。コリスチンメタナトリウムの最小臨界水分量は、コリスチンメタナトリウム乾燥粉末がその力学的な完全性及び／または分散性を失う点であり、乾燥粉末の性能が悪影響を受ける。コリスチンメタナトリウム乾燥粉末ごとに異なる（最大または最小）の臨界水分量は、所定の実験方法を用いて当業者が容易に測定することができる。最小ＲＨ及び最大ＲＨは、臨界水分点に相当する相対湿度のレベルを参照する。
【００２９】
カプセルの最大臨界水分量は、コリスチンメタナトリウムを有するカプセルがその化学的及び物理的安定性を失い始める点である。カプセルの最小臨界水分量は、コリスチンメタナトリウムを有するカプセルがその力学的な完全性を失い始める点である。コリスチンメタナトリウム乾燥粉末製剤ごとに及びカプセルの型ごとに変動する（最大または最小）臨界水分量は、所定の実験法を使用することで、当業者が容易に測定することができる。カプセルのＲＨは、臨界水分点に相当する相対湿度のレベルを参照する。
【００３０】
乾燥剤としても知られている「防湿剤」という用語は、吸収剤または水分吸収剤であり、環境の湿度を除去するために用いられる。防湿剤は、必然的に水に対して高い親和性を有している。例として、酸化カルシウム、モレキュラーシーブ及びシリカゲルが挙げられる。防湿剤は、主として乾燥粉末の十分な「乾燥」（例えば、臨界水分点未満）を保つために作用する。
【００３１】
ジェットネブライザー治療は成功していることが見出されているが、噴霧化技術にはいくつかの欠点がある。ジェットネブライザーは、薬液をスプレーに変換するために圧縮ガス（通常は、空気）を利用する。圧縮ガスは、狭いベンチュリオリフィスを通り、負圧を発生させる。供給チューブフラグメントを介して流体リザーバから引き出された液体は液滴となり、その液滴質量の９９％以上はバッフルまたはネブライザーに衝撃を与えるのに十分な速度まで加速され、液滴は合体し、流体リザーバの中に逆流する。エアロゾル質量の１％のみが、ネブライザーから直接出ていく。出ていく空気は、ネブライザー内に保持されている液体から生じる水で飽和する。このことは、２つの重大な結末をもたらす。第一に、ネブライザーが冷却され、周囲温度の約１０℃以下の平衡温度に到達し、その結果、患者が、比較的冷たいスプレーを吸入することになること。第二に、水の蒸発が時間の経過とともに溶質濃度の増加を引き起こすことである。
【００３２】
市販されている多くの異なる設計のネブライザーは、異なる流速の圧縮ガスを用いている。これらのネブライザーからの噴霧量はすべて異なり、その結果、患者に一定用量の投与が困難となる。ネブライザー自体は、必要なコンプレッサーが原因でかさばっている。可搬型であると記載されているにも関わらず、ネブライザー／コンプレッサーシステムは、実際には運搬できない。患者が治療を受ける場合、正確な用量が投与されることを確実にし、治療を完了するのに患者はネブライザーのマウスピースに約２０分間つながれたままになる必要がある。さらに、ネブライザーを駆動するために、電源の供給が必要である。
【００３３】
驚くべきことにそして予想外なことに、微細化コリスチンメタナトリウムの約０．１重量％〜約１０重量％の水分量は最終物の安定性に悪影響を及ぼすことなく、肺への粉末の流量を改善する。さらに、微細製剤の流動性は、製剤の製造及び梱包の間の相対湿度及び／または温度条件を変えることでも改善できる。流動性は、充填前にコリスチンメタナトリウム粉末を周囲条件に曝すことでも改善できる。驚くべきことにそして予想外なことに、カプセルの破損率及び／または機能不全率は、カプセルの性質を注意深くコントロールすることにより減少する。上述したコリスチンメタナトリウムの流動性の改善方法とカプセルの破損率の防止方法は、本発明の独立した実施形態と考えられる。
【００３４】
ネブライザーを正しく機能させるために、吸入可能なコリスチンメタナトリウム粉末は、注意深く調製し、調合しなければならない。限定されるものではないが、コリスチンメタナトリウム粉末の水分量、粉末の吸湿性ならびに製造及び梱包の間の環境条件のような特性は、注意深くコントロールしなければならない。コリスチンメタナトリウムの水分量の変化は、吸入可能な粉末の流動性に影響する。コリスチンメタナトリウム粉末を有するカプセルの水分量の変化は、カプセルの脆弱性を変え、カプセルの破損及び／または機能不全を引き起こす。
【００３５】
図１は、微細化コリスチンメタナトリウムの粒度分析を示す。コリスチンメタナトリウムは、正に帯電したナトリウムの対イオンを有する、負に帯電した分子イオンである。図２は、コリスチンメタナトリウムの構造を示す。５つのスルホメタン基（ＣＨ2−ＯＳ０2-）が存在する。一方、ＵＳ５，７６７，０６８は、図３に示す中性塩基を開示する。ＵＳ特許第５，７６７，０６８号は、可変基Ｒx及びＲ2に言及し、Ｒxは、６−メチルオクタノイル基または６−メチルヘプタノイル基と特定され、Ｒ2は、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基またはイソプロピル基と特定される。コリスチンメタナトリウムが少なくも１０個の構成成分の混合物であることが見いだされている。抗菌性の防腐剤の混合物について行ったテストでは、コリスチンメタナトリウムに見いだされる構成成分の混合物がグラム陰性微生物に対して活性の相乗作用を示すことが示されている。
【００３６】
本発明の微細化コリスチンメタナトリウムは、粉末であり、約９０体積％の粉末が約１０μｍ未満の直径を有する粒子である。好ましくは、約５０体積％の粉末が約７μｍ未満の直径を有し、約３μｍ以上の直径を有する粒子であり、約１０体積％の粉末が約３μｍ未満の直径を有し、約１．５μｍ以上の直径を有する粒子である。血流への吸収が望まれないので、負に帯電したイオンがコリスチン塩基に好ましい。
【００３７】
吸入投与のための薬剤は、肺への最大の浸透を達成するために、コントロールされた粒径であるべきである。好適な粒径は、約０．０１〜１０μｍ、好ましくは約１〜８μｍである。粒径は、レーザ光回折または顕微鏡分析のような多くの方法により測定してもよい。微細化コリスチンメタナトリウムは、液体エネルギー粉砕、ボールミル粉砕、スプレードライまたは沈殿反応によって調製すればよい。
【００３８】
驚くべきことに、コリスチンメタナトリウムの微細化粉末は、互いにくっつかず、微細化粒子を肺の肺胞へ送達することができる。微細化粉末による水の吸収は、例えば普通の大気条件下でおよそ約０．１重量％〜１０重量％と比較的低い。微細化コリスチンメタナトリウム粉末が約５重量％、約５．５重量％、約６重量％、約６．５重量％、約６．７５重量％、約７重量％、約７．２５重量％、約７．５重量％、約７．７５重量％または約８重量％の水分量である場合に、負に帯電したコリスチンメタンスルホン酸、好ましくはそのナトリウム形態は、肺に送達される。微細化コリスチンメタナトリウム粉末は、約０．１重量％〜約１０重量％の範囲の水分量で存在してもよい。実際の水分量は、範囲内であれば任意の刻み幅の中にあってもよい。
【００３９】
他の態様において、微細化コリスチンメタナトリウム粉末が約０．１重量％の最小臨界水分量及び約１０重量％の最大臨界水分量とともに存在する場合、負に帯電したコリスチンメタンスルホン酸、好ましくはそのナトリウム形態は、肺に送達される。いくつかの実施形態では、最小臨界水分量は約４重量％であり、最大臨界水分量は約１０重量％である。他の実施形態では、最小臨界水分量は約５重量％であり、最大臨界水分量は約１０重量％である。微細化コリスチンメタナトリウム粉末は、約６重量％の最小臨界水分量及び約１０重量％の最大臨界水分量とともに存在していてもよい。他の実施形態では、最小臨界水分量は約６．５重量％であり、最大臨界水分量は約１０重量％である。いくつかの実施形態では、微細化コリスチンメタナトリウム粉末は、約５重量％の最小臨界水分量及び約９重量％の最大臨界水分量とともに存在する。他の実施形態では、最小臨界水分量は約５重量％であり、最大臨界水分量は約８重量％である。さらに他の実施形態では、微細化コリスチンメタナトリウム粉末は、約５．５重量％の最小臨界水分量及び約８重量％の最大臨界水分量とともに存在する。
【００４０】
最小相対湿度（ＲＨ）は、約２％ＲＨ±５％ＲＨより高ければよい。特定の実施形態では、最小相対湿度（ＲＨ）は、２３℃±２℃、±５％ＲＨで約２％ＲＨより高く、約４％ＲＨより高く、約６％ＲＨより高く、約１０％ＲＨより高く、約１２％ＲＨより高く、約１５％ＲＨより高く、約２５％ＲＨより高く、約３０％ＲＨより高く、約４０％ＲＨより高く、約４５％ＲＨより高く、約６０％ＲＨより高い。他の実施形態では、最小相対湿度は、±２℃で、２６℃、２７℃、２８℃または３０℃での相対湿度である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、最大相対湿度は、７５％ＲＨ±５％ＲＨより低ければよい。例えば、最大相対湿度は、２３℃±２℃、±５％ＲＨで５０％ＲＨより低く、４０％ＲＨより低く、３０％ＲＨより低く、２０％ＲＨより低く、１０％ＲＨより低い。いくつかの実施形態では、最大相対湿度は、±２℃で、約２６℃、２７℃、２８℃または３０℃での相対湿度である。相対湿度は、約２％ＲＨ〜約７５％ＲＨの範囲であればよい。実際の相対湿度は、範囲内であれば任意の刻み幅の中にあってよい。
【００４２】
相対湿度は、コリスチンメタナトリウム粉末の水分量の平衡がその最大臨界水分量未満かつ最小臨界水分量以上であり、室温でのコリスチンメタナトリウム粉末の流動性と保存安定性を確保するように選択してもよい。
【００４３】
本発明は、微細化コリスチンメタナトリウムと任意の担体を混合する本発明の組成物を調製する方法も提供する。コリスチンメタナトリウムと担体は、当技術分野において公知であるドラム、フープまたはＹコーンブレンダで混合すればよい。
【００４４】
コリスチンメタナトリウムは、担体と合わせて投与してもよい。担体は、コリスチンメタナトリウムに化学的に不活性な非毒性の材料であればよく、吸引または投与に許容されるものであればよい。担体の例としては、限定されるものではないが、塩化ナトリウムまたは炭酸カルシウムのような無機塩；酒石酸ナトリウムまたは乳酸カルシウムのような有機塩；尿素のような有機化合物；ラクトース、アラビノースまたはグルコースのような単糖類；マルトースまたはショ糖のような二糖類；デンプンまたはデキストランのような多糖類を含む。
【００４５】
担体は、コリスチンメタナトリウム粉末と同じ粒子径仕様を有する。担体を用いる場合、吸入装置からの送達を促進し、肺のより細い気道に沈着しないために、担体は、コリスチンメタナトリウムの粒径より大きい粒径を有することが好ましい。担体を包含することにより、カプセルの中への医薬品及び担体の調剤が容易になる。好ましくは、少なくとも約５０体積％、より好ましくは少なくとも約７０体積％の担体粒子が約３０μｍ〜約１５０μｍの範囲、好ましくは約３０μｍ〜約８０μｍの範囲の有効な粒径を有している。医薬品と担体の混合は、担体を約７５重量％まで、より好ましくは約５０％まで含んでよい。一般的に、コリスチンメタナトリウムの割合は、約５：１〜１：２、より好ましくは４：１〜１：１である。
【００４６】
微細化コリスチンメタナトリウム、賦活剤及び任意の担体に加え、医薬組成物は、吸引用組成物に存在していてもよい、着色料またはサッカリンのような香味料のような他の成分を含んでいてもよい。ＧＢ２２６９９９２（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ社）に記載されているように、帯電防止剤を添加してもよい。本粉末製剤は、例えばサルブタモールのような気管支拡張剤のような他の医薬成分を有していてもよい。このような他の医薬成分は、コリスチンの粒径に似た粒径を有するのが好ましい。気管支拡張剤は、極めて少量（ｍｇ）で送達される。例えば、カプセルは、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、例えば１２５ｍｇのコリスチンメタナトリウムと約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば２００ｍｇのサルブタモールを有していてもよい。
【００４７】
本微細化粉末は、特殊な粉末吸引装置を介して、肺に送達してもよい。好ましくは、本粉末医薬品は、ハードカプセル内またはブリスターパッケージ内にある。カプセルまたはブリスターは、吸入装置で破断または穴を開けられ、空気が吹きこまれるので、マウスピースを介して粉末の吸入が可能となる。
【００４８】
カプセルが吸引装置を用いて操作される場合、カプセルシェルの水分量は、カプセルの穿孔及び／または機能に直接影響する。驚くべきことにそして予想外なことに、カプセルの破損率及び／または機能不全率は、制限されないが、カプセルの水分量、相対湿度、及び／またはカプセル及び／またはブリスターを充填する条件のようなカプセルの性質を注意深くコントロールすることで減少する。同様に、コリスチンメタナトリウム粉末の流動性は、制限されないが水分量と相対湿度のようなコリスチンメタナトリウムの物理的及び化学的特性を注意深くコントロールすることで、コリスチンメタナトリウム粉末の流動性が向上する。
【００４９】
本発明の実施形態によれば、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含むカプセルの単位剤型を提供する。カプセルは、ゼラチンまたはプラスチック材料で形成してもよい。本発明に用いるより好ましいカプセルは、ＰＥＧを基材とするゼラチンから形成されるカプセルまたは水溶性セルロース誘導体から形成されるカプセルである。水溶性セルロース誘導体の例は、微結晶セルロース、アルキル基、特にＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基及び／またはヒドロキシアルキル基、特にＣ1〜Ｃ4の低級ヒドロキシアルキル基で置換したセルロースエステルを含む。特定の例においては、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシエチルメチルセルロースを含む。好ましいセルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００５０】
カプセル材料は、さらに重合用添加剤を有していてもよい。ここで述べる必要な化学的及び物理的特性を有する限り、カプセル材料に特に制限はない。Ｎｏ．００、Ｎｏ．１、Ｎｏ．２及びＮｏ．３カプセルを含む種々の大きさのカプセルが本発明に適する。水溶性セルロース誘導体を用いて作られたカプセルは、異なる色彩、不透明及びグレードのものが利用でき、これらの全ては、本発明による使用のために検討される。本発明で使用するための粉末製剤は、当技術分野において公知である。このような製剤は、当技術分野において公知である活性剤、分散剤及び賦形剤を含んでいてもよい。
【００５１】
本発明のカプセルは、水溶性セルロース化合物及びゲル化剤を含んでいてもよい。アルキル基及びヒドロキシアルキル基の少なくとも一つの基で置換したセルロースエステルは、本発明で使用に適した水溶性セルロース化合物として挙げられる。「アルキル基」及び「ヒドロキシアルキル基」は、１〜６の炭素原子好ましくは１〜４の炭素原子を有する直鎖状または分岐した低級アルキル基に属し、特にメチル基、エチル基、ブチル基及びプロピル基が挙げられる。水溶性セルロース化合物の特別な例は、メチルセルロースなどのような低級アルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのような低級ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのような低級ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを含む。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、低水分条件下での製膜性と機械的な強度のため、特に適している。
【００５２】
カラギーナン、タマリンド種子多糖類、ペクチン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カードラン、ゼラチン、ファーセレニウム（ｆｕｒ  ｓｅｌｅｎｉｕｍ）、寒天、ゲランガムなどが単独または組み合わせて、有効なゲル化剤である。カラギーナンは上述したゲル化剤の中で、少量にて特定のイオンと組み合わせて用いる場合に、ゲル強度が大きく、優れたゲル化能を示す。
【００５３】
用いるゲル化剤の種類により、ゲル化助剤を用いることもできる。以下のゲル化助剤は、ゲル化剤のカラギーナンと組み合わせて使用するとよい。κ−カラギーナンについて、塩化カリウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム及び塩化カルシウムのような、水中で１つ以上の種類のカリウムイオン、アンモニウムイオン及びカルシウムイオンを発生する化合物を使用してもよい。ι−カラギーナンについて、塩化カルシウムのような、水中でカルシウムイオンを発生する化合物を使用してもよい。ゲル化剤のゲランガムと組み合わせて使用するゲル化助剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び硫酸マグネシウムのような、水中で１つ以上の種類のナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン及びマグネシウムイオンを発生させる化合物を使用してもよい。さらに、クエン酸またはクエン酸ナトリウムもそれらの有機酸または水溶性塩として使用できる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水溶性セルロース化合物として使用し、カラギーナンをゲル化剤及びゲル化助剤として使用するのが好ましい。
【００５４】
上述した化合物に加え、可塑剤、例えば塗料、顔料、不透明化剤などの着色剤、または着香料を必要により添加してもよい。医薬品または食品に用いることができる限りにおいて、限定なく、いかなる可塑剤を使用してもよい。例えば、ジオクチルアジペート、アジピン酸ポリエステル、エポキシ化大豆油、エポキシヘキサヒドロフタル酸ジエステル、カオリン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ごま油、ポリジメチルシロキサン−二酸化ケイ素混合物、Ｄ−ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、コーンスターチ由来糖アルコール溶液、トリアセチン、濃縮グリセリン、ひまし油、フィトステロール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシ−プロピレン（５）グリコール、ポリソルベート８０、マクロゴール１５００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６００、マクロゴール６０００、イソプロピルミリステート、綿実油−大豆油混合物、モノステアリン酸グリセリン、リノール酸イソプロピルを可塑剤として使用してもよい。医薬品または食品に用いることができる限りにおいて、限定なく、いかなる着色剤を使用してもよい。例えば、粉末の阿仙薬タンニン酸、ウコンエキス、塩化メチルロザニリン、鉄黄、黄色三二酸化鉄、オレンジ精油、酸化鉄粉、カーボンブラック、カラメル、カルミン、カロテン液、β−カロテン、感光素２０１号、甘草エキス、金箔、クマザサ抽出物、鉄黒、軽質無水ケイ酸、ケッケツ、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化第二鉄、ジスアゾイエロー、食用青色１号及びそのアルミニウムレーキ、食用青色２号及びそのアルミニウムレーキ、食用黄色４号及びそのアルミニウムレーキ、食用黄色５号及びそのアルミニウムレーキ、食用緑色３号及びそのアルミニウムレーキ、食用赤色２号及びそのアルミニウムレーキ、食用赤色３号、食用赤色１０２号及びそのアルミニウムレーキ、食用赤色１０４号及びそのアルミニウムレーキ、食用赤色１０５号及びそのアルミニウムレーキ、食用赤色１０６号及びそのアルミニウムレーキ、水酸化ナトリウム、タルク、銅クロロフィンナトリウム、銅クロロフィル、ライ麦緑葉ジュース粉末、ライ麦緑葉抽出物、フェノールレッド、フルオレセインナトリウム、ｄ−ボルネオール、マラカイトグリーン、ミリスチン酸オクチルドデシル、メチレンブルー、薬用炭、酪酸リボフラビン、リボフラビン、粉末緑茶、リン酸マンガンアンモニウム、リン酸リボフラビンナトリウム、バラ油、ウコン色素、クロロフィル、カルミン酸色素、食用赤色４０号及びそのアルミニウムレーキ、水溶性アナトー、鉄−クロロフィンナトリウム、ドナリエラカロテン、パプリカ色素、ニンジンカロテン、ノルビキシンカリウム、ノルビキシンナトリウム、パーム油カロテン、ビートレッド、ブドウ果皮色素、ブラックカーラント色素、紅麹色素、ベニバナ赤色色素、ベニバナ黄色色素、マリーゴールド色素、リン酸リボフラビンナトリウム、アカネ色素、アルカネット色素、アルミニウム、ポテトカロテン、エビ色素、オキアミ色素、オレンジ色素、カカオ色素、カカオ炭末色素、牡蠣色素、カニ���素、イナゴマメ色素、魚鱗箔、銀、草木色素、クチナシ青色色素、クチナシ赤色色素、クチナシ黄色色素、コーロー色素、クロロフィン、コウリャン色素、骨炭色素、ササ色素、シアの実色素、紫紺根色素、シタン色素、野菜カーボンブラック、スオウ色素、スピルリナ色素、タマネギ色素、タマリンド色素、コーン色素、トマト色素、ピーナッツ色素、ファフィア色素、ペカンナッツ色素、紅麹黄色、粉末アナトー、ヘマトコッカス藻色素、ムラサキイモ色素、ムラサキトウモロコシ色素、紅イモ色素、植物油煤色素、ラック色素、ルチン、エンジュ抽出物、ソバ抽出物、アカミノキ色素、赤キャベツ色素、赤米色素、赤色色素、アズキ色素、アジサイ葉抽出物、セピア色素、ウグイスカグラ色素、エルダーベリー色素、オリーブ茶、カウベリー色素、グースベリー色素、クランベリー色素、サーモンベリー色素、ストロベリー色素、ダークスイートチェリー色素、チェリー色素、木苺色素、デベリー色素、パイナップルジュース、ハックルベリージュース、グレープジュース色素、ブラックカーラント色素、ブラックベリー色素、プラム色素、ブルーベリー色素、ベリージュース、ボイセンベリー色素、ビルベリー色素、マルベリー色素、モレロチェリー色素、ラスプベリー色素、レッドカーラント色素、レモンジュース、ローガンベリー色素、粉末クロレラ、ココア、サフラン色素、シソ色素、チコリ色素、レイヤー色素、ハイビスカス色素、麦芽抽出物、粉末パプリカ、ビートレッドジュース、ニンジンジュースを着色剤として用いてもよい。医薬品または食品に用いることができる限りにおいて、限定なく、いかなる不透明化剤または着香剤を使用してもよい。不透明化剤としては例えば、酸化チタン、酸化第二鉄、黄色鉄三二酸化物、黒色酸化鉄、食用青色１号のアルミニウムレーキ、食用青色２号のアルミニウムレーキ、食用黄色４号のアルミニウムレーキ、食用黄色５号のアルミニウムレーキ、食用緑色３号のアルミニウムレーキ、食用赤色２号のアルミニウムレーキ、食用赤色３号のアルミニウムレーキ、食用赤色１０２号のアルミニウムレーキ、食用赤色１０４号のアルミニウムレーキ、食用赤色１０５号のアルミニウムレーキ、食用赤色１０６号のアルミニウムレーキ、食用赤色４０号のアルミニウムレーキを不透明化剤として使用してもよい。
【００５５】
本発明のカプセルは、平衡水分量が低い。カプセルが、特定の相対湿度下に置かれる場合、カプセルの平衡水分量はカプセルフィルムの水分量から算出することができる。
【００５６】
水溶性セルロース化合物は、約５〜３０重量％、好ましくは約１０〜２８重量％、さらに好ましくは約１６〜２４重量％である。ゲル化剤は、約０．０１〜０．５重量％、好ましくは約０．０２〜０．４５重量％、さらに好ましくは約０．０３〜０．４重量％である。添加する場合、ゲル化助剤は、約０．０１〜０．５重量％、好ましくは約０．０２〜０．４５重量％、さらに好ましくは約０．０３〜０．４重量％である。
【００５７】
本明細書に記載されるように、カプセルシェルの水分量は、カプセルの穿孔及び機能に直接影響する。一つの実施形態では、限定するものではないが、カプセルの水分量、相対湿度、及び／またはカプセル及び／またはブリスターを充填する際の条件のようなカプセルの物理的及び化学的特性を変更することにより、カプセルの破損をコントロールすることができる。他の実施形態では、限定するものではないが、水分量及び相対湿度などコリスチンメタナトリウム粉末の物理的及び化学的特性をコントロールすることにより、カプセルの破損をコントロールすることができる。
【００５８】
ゼラチンカプセルは、水分を容易に吸収し、環境湿度条件と平衡する。本明細書に記載されるように、微細化コリスチンメタナトリウム粉末を有するゼラチンカプセルは、約６重量％の水分量を有する。他の実施形態では、約７重量％、約７．２５重量％、約７．５重量％、約７．７重量％、約８重量％、約８．５重量％または約９重量％の水分量を有していてもよい。ゼラチンカプセルは、約６重量％〜約１６重量％の範囲の水分量を有していてもよい。カプセルの実際の水分量は、この範囲内であれば任意の刻み幅の中にあってよい。
【００５９】
いくつかの実施形態では、微細化コリスチンメタナトリウム粉末を有するゼラチンカプセルは、約６重量％の最小臨界水分量と約１６重量％の最大臨界水分量を有していてもよい。他の実施形態では、ゼラチンカプセルは、約６重量％の最小臨界水分量と約１２重量％の最大臨界水分量を、または約８重量％の最小臨界水分量と約１０重量％の最大臨界水分量を有していてもよい。
【００６０】
ゼラチンカプセル中の微細化コリスチンメタナトリウム粉末は、約０．１重量％の最小臨界水分量と約１６重量％の最大臨界水分量を、約５重量％の最小臨界水分量と約１６重量％の最大臨界水分量を、または約６重量％の最小臨界水分量と約１０重量％の最大臨界水分量を有していてもよい。
【００６１】
ある実施形態では、ゼラチンカプセルの最小ＲＨは、２３℃±２℃、±５％ＲＨで例えば約２％ＲＨより高く、約４％ＲＨより高く、約６％ＲＨより高く、約１０％ＲＨより高く、約１２％ＲＨより高く、約１５％ＲＨより高く、約２５％ＲＨより高く、約３０％ＲＨより高く、約４０％ＲＨより高く、約４８％ＲＨより高いように、約２％ＲＨ±５％ＲＨより高ければよい。いくつかの実施形態において、カプセルの最小ＲＨは、±２℃で、２５℃、２６℃、２８℃または３０℃での相対湿度である。
【００６２】
ゼラチンカプセルの最大ＲＨは、２３℃±２℃で、±５％ＲＨで例えば５０％ＲＨより低く、４０％ＲＨより低く、３０％ＲＨより低く、２０％ＲＨより低く、１０％ＲＨより低く、５０％ＲＨより低いように７５％ＲＨ±５％ＲＨより低ければよい。いくつかの実施形態では、カプセルの最大相対ＲＨは、±２℃で、約２５℃、２６℃、２８℃または３０℃での相対湿度である。実際の相対湿度は、範囲内であれば任意の刻み幅の中にあってもよい。
【００６３】
コリスチンメタナトリウム粉末の水分量がその最大臨界水分量を超えないことを確実にするために、ゼラチンカプセルは、ほぼ最大ＲＨで前平衡するべきである。好ましくは、前平衡ＲＨは、カプセルの機械的性能が損なわれないように、最大ＲＨより低くなるように選択する。カプセル充填環境は、低いＲＨで維持するか、少なくとも２４時間カプセルを前平衡ＲＨで維持する。
【００６４】
他の実施形態では、ゼラチンカプセルはＰＥＧを基材としてもよい。このようなコリスチンメタナトリウム粉末を有するＰＥＧを基材とするゼラチンカプセルは、約５重量％、約５．５重量％、約５．９重量％、約６．５重量％、約７重量％、約７．５重量％、約７．７５重量％、約８重量％または約９重量％の水分量を有すればよい。ＰＥＧを基材とするゼラチンカプセルは、約５重量％〜約１５重量％の範囲の水分量を有すればよい。カプセルの実際の水分量は、範囲内であれば任意の刻み幅の中にあってもよい。
【００６５】
ある実施形態においては、コリスチンメタナトリウム粉末を有するＰＥＧを基材とするゼラチンカプセルは、約５重量％の最小臨界水分量と約１５重量％の最大臨界水分量を有すればよい。他の実施形態では、カプセルの最小臨界水分量は約６重量％であり、カプセルの最大臨界水分量は約１４重量％である。カプセルの最小臨界水分量は約７重量％であってもよく、カプセルの最大臨界水分量は約１２重量％であってもよい。カプセルの最大臨界水分量は約１０重量％であってもよい。
【００６６】
ＰＥＧを基材とするゼラチンカプセルの最小ＲＨは、例えば２３℃±２℃、±５％ＲＨで約２％ＲＨ、±５％より高く、約４％ＲＨより高く、約６％ＲＨより高く、約１０％ＲＨより高く、約１２％ＲＨより高く、約１５％ＲＨより高く、約２５％ＲＨより高く、約３５％ＲＨより高く、約４５％ＲＨより高いように、約２％ＲＨ±５％ＲＨより高ければよい。いくつかの実施形態では、カプセルの最大相対湿度は、±２℃で、約２５℃、２６℃、２８℃または３０℃での相対湿度である。
【００６７】
カプセルの最大ＲＨは、例えば２３℃±２℃で、±５％ＲＨで５０％ＲＨより低く、４０％ＲＨより低く、３０％ＲＨより低く、２０％ＲＨより低く、１０％ＲＨより低く、５％ＲＨより低いように５０％ＲＨ±５％ＲＨより低ければよい。いくつかの実施形態では、カプセルの最大ＲＨは、±２℃で、約２５℃、２６℃、２８℃または３０℃での相対湿度である。相対湿度は、約２％ＲＨ〜約７５％ＲＨ範囲にあればよい。実際の相対湿度は、範囲内であれば任意の刻み幅の中にあってもよい。
【００６８】
本発明の一実施形態において、微細化コリスチンメタナトリウム粉末を有するＨＰＭＣカプセルは、約０．５重量％、約１重量％、約１．４重量％、約２重量％、約２．２５重量％、約２．８重量％、約３重量％、約３．５重量％、約３．７５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約５．５重量％、約５．８重量％、または約７重量％の水分量を有すればよい。ＨＰＭＣカプセルは、約０．１重量％〜約１０重量％の範囲の水分量を有すればよい。実際の水分量は、範囲内であれば任意の刻み幅の中にあってもよい。
【００６９】
他の実施形態において、カプセルは、約０．１重量％の最小臨界水分量と約１０重量％の最大臨界水分量を有するコリスチンメタナトリウム粉末を有するＨＰＭＣカプセルであればよい。また、ＨＰＭＣカプセルの最小臨界水分量は約１重量％であってもよく、ＨＰＭＣカプセルの最大臨界水分量は約８重量％であってもよい。コリスチンメタナトリウム粉末を有するＨＰＭＣカプセルの最小臨界水分量は約１重量％であってもよく、ＨＰＭＣカプセルの最大臨界水分量は約５重量％であってもよく、または最小臨界水分量は約２．５重量％であってもよく、最大臨界水分量は約７重量％であってもよい。
【００７０】
ＨＰＭＣカプセルの最小臨界水分量は、約０．５重量％、約０．７５重量％、約１重量％、約２重量％または約３重量％であってもよい。
【００７１】
ＨＰＭＣカプセルの最大臨界水分量は、約１０重量％、約９重量％、約８重量％、約７重量％、約６重量％または約５重量％であってもよい。
【００７２】
ＨＰＭＣカプセルの最小ＲＨは、２３℃で、±５％ＲＨで例えば２％ＲＨより高く、４％ＲＨより高く、６％ＲＨより高く、１０％ＲＨより高く、１２％ＲＨより高く、１５％ＲＨより高く、２５％ＲＨより高く、３５％ＲＨより高く、４５％ＲＨより高いように、２％ＲＨ±５％ＲＨより高くてもよい。いくつかの実施形態では、カプセルの最小ＲＨは、±２℃で、２５℃、２６℃、２８℃または３０℃での相対湿度である。
【００７３】
ＨＰＭＣカプセルの最大ＲＨは、２３℃で、例えば±５％ＲＨで５０％ＲＨより低く、４０％ＲＨより低く、３０％ＲＨより低く、２０％ＲＨより低く、１０％ＲＨより低く、５％ＲＨより低いように５０％ＲＨ±５％ＲＨより低ければよい。いくつかの実施形態では、カプセルの最大ＲＨは、±２℃で、約２５℃、２６℃、２８℃または３０℃での相対湿度である。相対湿度は、約２％ＲＨ〜約７５％ＲＨの範囲にあればよい。実際の相対湿度は、範囲内であれば任意の刻み幅の中にあってもよい。
【００７４】
カプセルに充填する際の条件を注意深くコントロールすることで、コリスチンメタナトリウム粉末の最終水分レベルを、約１５重量％より少なく、好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％に保つことができる。湿度レベルは、好ましくは約４５％ＲＨより低く、より好ましくは約３５％ＲＨより低く、最も好ましくは約３０％ＲＨより低い。最小の静的効果で生産物を充填することが可能となるので、低い湿度レベルは製品の安定性にとって重要である。
【００７５】
カプセル内に含まれる組成物の量は、望まれる用量に依存する。好ましくは、カプセルは、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、より好ましくは約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、最も好ましくは約１２０ｍｇ〜約１３０ｍｇのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム粉末を有する。コリスチンメタナトリウムは、担体とともに、または担体なしで送達する。担体を用いる場合、担体とコリスチンメタナトリウムの多量の混合物が必要である。好ましくは、カプセルは、肺に実際に送達される量より多くの用量の薬剤を有するべきである。
【００７６】
１回分の投薬量は、「国際単位」または「ＩＵ」で表現する。８０ｍｇのコリスチンメタンスルホン酸は約１００万ＩＵのコリスチンメタンスルホン酸にあたる。１単位のコリスチンメタンスルホン酸は、コリスチンメタンスルホン酸の最初の国際標準品（１９９６）の０．００００７８７４ｍｇを含む。嚢胞性繊維症に罹患した子供は、１日に２回、５００，０００単位のレベルの噴霧化コリスチンメタナトリウムで治療してもよい。通常のネブライザー（ＣＲ５０システム２２）からの呼吸可能画分は、５００，０００単位用量から、約９ｍｇのコリスチンメタナトリウムである。これは、マルチステージリキッドインピンジャーを用い、ステージ３と４で集めた質量を測定することで、テストできる。
【００７７】
本発明による医薬組成物を送達する好ましい装置は、ＰＨ＆Ｔ製のターボスピン（登録商標）である。この装置は、１本の金属針により、底部で穿孔されるゼラチンカプセルを用いる。患者がマウスピースから吸入をする場合、チャンバーの周囲で接線方向に配列したスリットを通して空気が取り込まれる。これによりカプセルが回転し、成分が気流中に投入される。装置の引上げ式の蓋には、３個のスペアのカプセルを保管することができる。
【００７８】
医薬組成物を送達する他の好ましい装置は、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製のＡｅｒｏｈａｌｅｒ（登録商標）である。この装置は、カプセルの横で２つの金属針により穿孔されるハードゼラチンカプセルを用いる。患者がマウスピースから吸入すると、チャンバーの底に空気が入り、カプセルが回転し、成分が気流中に投入される。装置は、回転カートリッジ内に６個のカプセルを保管することができる。吸入によりカプセル化した粉末を送達する当技術分野において公知である他の装置を使用することができる。
【００７９】
カプセルは、好ましい水分量と流動性の形態で粉末を保つ。カプセルは、好ましくはその成分を光から保護するように設計され、すなわち、カプセルは不透明である、またはカプセルが半透明であれば、着色またはカバーされた容器または金属箔などの不透明な容器に詰める及び／または保管すればよい。
【００８０】
装置内のカプセルの適切な配置だけでなく装置により用いられる穿孔方法には、例えば穿孔カプセルの破損率を減少させうる、角のある穿孔、カプセルの頭部を下にする配置、カプセルの平面部を下にする配置、平面部への穿孔が含まれてもよい。各実施例は、本発明と切り離した実施形態の例である。
【００８１】
伝統的に、コリスチンメタナトリウムは、気密容器内で水分のない状態で保管されなければならない。しかし、臨界レベルの水分は、流動性を改善し、化合物の安定性に影響しないことが現在見いだされている。欧州薬局方（第７版、２０１３、１７６２〜１７６３頁）によれば、コリスチンメタナトリウムの微細化されていない原材料の水分量の最大限度が約５．０重量％である。約０．１重量％〜約１０重量％の水分量で保管された本発明に記載される微細化粉末産物は、試験により、５年間にわたる保管で機能を失わず、安定であることが示された。
【００８２】
本発明は、さらに以下の実施例を参照することにより更に詳述され、以下の図面により図示される。以下の実施例は、単なる例示であり、実施例によって包含される多くの変更や等価物は、本開示を読む当業者に明らかになるので、決して実施形態の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００８３】
実施例
（実施例１）
Ｄｕｍｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社から供給された平均粒径約１００μｍの粉末コリスチンメタナトリウムを、Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ａｌｐｉｎｅ製ミルを用いて、気体のエネルギーにより粉砕して、微細化コリスチンメタナトリウムを製造した。微細化コリスチンメタナトリウムのサンプルをクロロホルム中に分散させ、粒径はレーザカウンタで分析した。図１は、微細化コリスチンの粒径の範囲を示す。
【００８４】
（実施例２）
ゼラチン医薬用カプセル（標準サイズ２）をＳｈｉｏｎｏｇｉ  Ｑｕａｌｉｃａｐｓ社から購入した。カプセルは、コントロールした温度及び湿度条件（１７℃、１０％〜１５％ＲＨ）下で標準的な充填機（Ｚａｎａｓｓｉ  ＬＺ６４）を用いて充填された。コリスチンメタナトリウムは、純粋な微細化粉末としてまたは賦形剤のラクトース担体（Ｂｏｒｃｕｌｏ  Ｗｈｅｙ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ社製で医薬品グレードのｌａｃｔｏｃｈｅｍ、ラクトース一水和物）とともにカプセルに充填した。充填物を表１に示す。
（表１）
0006461902.tif 000002
【００８５】
コリスチンメタナトリウムを単独で用いる場合、コリスチンメタナトリウムは良く流出する。充填量は標準的である。試験番号２のコリスチンとラクトースの混合物を用いる場合、混合粉末は機械を通過して良く流出するが、カプセル充填機内で成分が固着する。試験番号３と４では、固着は減少する。試験では、１６〜２０ｍｇの範囲で呼吸可能分画が見いだされた。これは、コリスチンメタナトリウムの質量がマルチステージリキッドインピンジャーのステージ３と４で集められ、約３〜４μｍ未満の大きさを有する粒子に相当する。
【００８６】
（実施例３）
上記試験番号１〜４から製造した充填カプセルを様々な湿度条件で９カ月保管した。コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの変質や凝集を生じなかった。カプセル壁上にコリスチンメタナトリウムの顕著な凝集は生じなかった。
【００８７】
（実施例４）
微細化コリスチンメタナトリウム粉末を水分量８重量％で、２５℃、６０％ＲＨでの密閉状態で５年間保管した。有害な分解物である遊離コリスチン量は約５重量％未満で、分解が非常に低量であることを示唆する。
【００８８】
（実施例５）
ゼラチンカプセル内にカプセル化したコリスチンメタナトリウムの一部を周囲温度条件で相対湿度が約２０％ＲＨ〜約８０％ＲＨの範囲で保管した。カプセル化したコリスチンメタナトリウムを複数の時点で水分量と穿孔性能の試験をした。例えば、２３℃  ３０％ＲＨで、２３℃  ４０％ＲＨで、２３℃  ４８％ＲＨで、２３℃  ７５％ＲＨで、１，２，４及び２４時間など複数の時点でカプセルを試験した。保管条件は、目標温度２３℃±２℃及び設定相対湿度±５％ＲＨで設定する適正化した安定性チャンバーを用いて、保管条件を生成した。実験室の周囲条件は約２３℃±２℃、４８％ＲＨで決定した。周囲条件は、校正したＮＩＳＴ自記温湿度計を用いて確認した。ゼラチンカプセルの水分量と同様にコリスチンメタナトリウムの平均水分量は、カールフィッシャー法を用いて測定した。
【００８９】
表２下は、様々な保管条件におけるコリスチンメタナトリウム粉末とゼラチンカプセルの水分量（ＫＦ）を示す。図４は、時間、相対湿度及び保管条件を関数としたコリスチンメタナトリウムの水分量の例を示す。図５は、様々な保管条件及び相対湿度条件でのゼラチンカプセルの水分量の例を示す。
（表２）
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【００９０】
カプセルシェルの穿孔を測定するために、ゼラチンカプセルを試験する。観察したカプセルシェルの穿孔を３つのクラスに分類した。カテゴリー１において、カプセルの力学的な完全性を保ちつつ、作動時にカプセル本体に、または頭部に形成された２つのきれいな穴を示すために、カプセルを穿孔した。カテゴリー２において、わずかなひび割れを有する２つのきれいな穴を有するように、カプセルを穿孔した。カテゴリー３において、カプセルに大きな穴またはカプセルの破砕を起こすように、カプセルを穿孔した。一旦、例えばターボスピン（Ｔｕｒｂｏｓｐｉｎ（商標））装置のような装置でカプセルを穿孔すると、カプセルは開口し、視認することができ、ここで述べるカテゴリー化した評定尺度に基づいて格付けした。表３は、時点及び条件によるカプセルの穿孔カテゴリーを示す。図６は、時間と相対湿度の機能としてのゼラチンカプセルを穿孔するカテゴリー３の頻度の例を示す。
（表３）
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【００９１】
表４下は、カテゴリー３の穿孔の減少の程度及びコリスチンメタの水分量に基づく、保管条件ごとの平衡時間を示す。
（表４）
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【００９２】
（実施例６）
実施例５及び図４〜６に示すように、カプセルシェルの水分量は、コリスチンメタナトリウム粉末を有するゼラチンカプセルのカプセルシェルの穿孔に直接影響を与える。図７は、ゼラチンカプセルにおいて、カテゴリー３の穿孔の大きな減少を観察した範囲の例を示す。図７は、カテゴリー３の穿孔の発生率に対するカプセルの水分量も示している。ゼラチンカプセルの水分量が約１２重量％以上になるとカプセルシェルの弾力は作動ピンの力に耐えるのに十分となり、カテゴリー３の穿孔が観察されない。図７に示すように、カテゴリー３の穿孔の出現率は、約１０．５重量％未満の水分量で増加する。
【００９３】
（実施例７）
カプセルの３つの異なる型のカプセルの破損率を測定した。表５は、カプセルシェルの水分量とカプセルの平均破損率を示す。
（表５）
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【００９４】
カプセルを異なる相対湿度と保管条件にさらした。例えば、カプセルを２５℃で１１％ＲＨ〜４３％ＲＨの範囲の条件にさらした。各々のカプセルの型のカプセルシェルの水分量を測定した。
【００９５】
同一の条件下で、カプセルシェルの水分量は、ゼラチンカプセルが最も高く、ＰＥＧを基材とするゼラチンカプセル、及びＨＰＭＣカプセルと続いた。ほぼ同じ水分量では、ＰＥＧを基材とするゼラチンカプセルに比べてゼラチンカプセルの破損率がより高かった。ＨＰＭＣカプセルは、表５に示すように、非常に低い水分量で破損が少なかった。
【００９６】
（実施例８）
一つの臨床試験において、粉末化したコリスチンメタナトリウムの肺の気道への吸収を測定した（特異的気道コンダクタンス）。コリスチンメタナトリウムの微細化乾燥粉末を吸入した患者の８０％で、８０ｍｇの薬剤、すなわち１メガ単位を動員できることが見いだされた。これは、粉末薬剤からは予想以上の非常に高い取り込みである。粉末は、肺に刺激を起こさず、それゆえコンストラクションを起こさない。第２の試験において、サルブタモール２００ｍｇを患者に前投薬投与した。これにより、気道コンダクタンスは改善するように思われた。代替の薬剤投与では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムと同じカプセルにサルブタモールを混合することができる。さらなる試験では、全身プレスチモグラフィーにより測定される特異的気道コンダクタンスを従来の噴霧化コリスチンメタナトリウムと乾燥粉末で比較したが、試験はいかなる顕著な差も示さなかった。
【００９７】
（等価物）
実施形態を、例示的な実施形態を参照することにより示し、説明してきたが、このような参照は、範囲の限定を意味するものではなく、このような限定が推測されるべきではない。実施形態は、本開示の利益を有する関連技術分野の通常の当業者に想起されるような、形態及び機能における相当の変更、改変、及び等価物とすることができる。
【００９８】
示され、説明された実施形態は、例示的なものに過ぎず、範囲を網羅するものではない。
【００９９】
本明細書に引用される全ての参考文献は、本明細書にその全体が参考により援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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