【事件の表示】
　特許第３０９１２８５号「外用消炎鎮痛剤」の請求項１〜４に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３０９１２８５号の請求項１〜３に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯
　本件特許第3091285号の請求項1〜4に係る発明は、平成3年10月14日に特許出願され、平成12年7月21日にその特許権の設定登録がされ、その後、佐伯憲生、林國治、山田敬子、浜本寿、岡田浩司の5名により特許異議の申立てがされ、当審により取消理由が通知され、その指定期間内である平成13年8月27日に訂正請求がされ（後日取り下げ）、再度当審により取消理由が通知され、その指定期間内である平成15年8月5日に訂正請求がされのたものである。
　
２．訂正について
　(1)訂正の内容
　1)　訂正事項a) 特許請求の範囲の請求項1を削除する。
　
　2)　訂正事項b) 特許請求の範囲の
　「【請求項2】インドメタシン、ケトプロフェン及びフルルビプロフェンから選ばれる少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症剤を0.1〜5.0重量％、及びカプサイシンを、前記非ステロイド性抗炎症剤の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤として0.001〜0.1重量％含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤。」を
　「【請求項1】フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤を0.1〜5.0重量％、カプサイシンを、前記非ステロイド性抗炎症剤の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤として0.001〜0.1重量％、及び水を含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤。」と訂正する。
　
　3)　訂正事項c) 特許請求の範囲の
「【請求項3】(A)インドメタシン、ケトプロフェン及びフルルビプロフェンから選ばれる少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症剤、(B)カプサイシンおよびノニル酸バニリルアミドの少なくとも一方からなる(A)成分の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤、(C)dl-カンフル及び／又は酢酸トコフェロールとを含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤。」を、
「【請求項2】(A)フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤、(B)カプサイシンからなる(A)成分の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤、(C)dl-カンフル及び／又は酢酸トコフェロール、(D)水とを含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤。」と訂正する。
　
　4)　訂正事項d) 特許請求の範囲の
「【請求項4】(A)インドメタシン、ケトプロフェン及びフルルビプロフェンから選ばれる少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症剤、(B)カプサイシンおよびノニル酸バニリルアミドの少なくとも一方からなる(A)成分の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤、(C)ヒマシ油とを含有することを特徴とする貼付剤。」を
「【請求項3】(A)フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤、(B)カプサイシンからなる(A)成分の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤、(C)ヒマシ油、(D)水とを含有することを特徴とする貼付剤。」
と訂正する。
　
　5)　訂正事項e)
　発明の詳細な説明の段落【0006】及び段落【0007】を
　「【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤の皮膚吸収並びに血液、筋肉及び関節液中への移行を促進すべく鋭意探求した結果、カプサイシンに非ステロイド性抗炎症剤の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化効果があることを見出した。
【0007】本発明は、フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤を0.1〜5.0重量％、カプサイシンを、前記非ステロイド性抗炎症剤の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤として0.001〜0.1重量％含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤を提供する。
また(A)フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤、
(B)カプサイシンからなる（Ａ）成分の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤、
(C)dl−カンフル及び／又は酢酸トコフェロール
(D)水とを含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤を提供する。
加えて、(A)フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤、
(B)カプサイシンからなる(A)成分の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤、
(C)ヒマシ油、
(D)水とを含有することを特徴とする貼付剤を提供する。」
と訂正する。
　
　(2)訂正の適否
　
　訂正事項a)は請求項の削除であるから、請求の範囲の減縮を目的とする訂正である。
　
　訂正事項b)は特許請求の範囲の請求項2において、非ステロイド性抗炎症剤をフルルビプロフェンのみに限定し、非ステロイド性抗炎症剤の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤として用いられす成分をカプサイシンのみに限定すると共に、水を含むことによる限定を加えるものであるから、請求の範囲の減縮を目的とする訂正である。
　
　訂正事項c)及びd)も、訂正事項b)と同様な限定を付加するものであるから、請求の範囲の減縮を目的とする訂正である。
　
　訂正事項b)〜d)において請求項の項番を繰り上げることは、請求項1の削除にともなう明りょうでない記載の釈明を目的とする訂正である。
　
　訂正事項e)は、発明の詳細な説明を訂正された請求の範囲の記載と整合させるための訂正であるから、明りょうでない記載の釈明を目的とする訂正である。
　
　上記訂正は、いずれも、発明の詳細な説明の実施例において本発明品6、9等として記載されている事項に基づくものであるから、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内のものであり、また、特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
　
　以上のとおりであるから、上記訂正は、特許法第120条の4第2項、及び第3項で準用する平成６年法律第116号による改正前の特許法第126条第1項柱但し書き、第2項及び第3項の規定に適合するから、上記訂正を認める。
　
３．異議申立についての判断
　
(1)異議申立の概要
1)特許異議申立人佐伯憲生は、甲第1号証〜5号証を提出し、下記1-1〜1-4の理由で本件各請求項に係る発明の特許は取り消されるべきものである旨主張している。＜以下、異議1という＞
　1-1．請求項1〜3に係る発明は、甲第1号証に記載された発明と同一であるから特許法第29条第1項第3号の規定に該当し、特許を受けることができない発明である。
　1-2．請求項4に係る発明は、甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、また、請求項1〜4に係る発明は甲第1号証〜第4号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない発明である。
　1-3．請求項2に係る発明は、甲第5号証に係る出願の出願当初の明細書に記載された発明と同一であるから、特許法第29条の2の規定により特許を受けることができない発明である。
　1-4．本願明細書は、明細書の記載に不備があるから、本件明細書は特許法第36条第4項に規定する要件を満たしていない。
　
2) 特許異議申立人林國治は、甲第1号証〜第4号証を提出し、下記2-1及び2-2の理由で本件請求項1及び2に係る発明の特許は取り消されるべきものである旨主張している。＜以下、異議2という＞
　2-1．請求項1に係る発明は、甲第1号証〜第3号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない発明である。
　2-2．請求項2に係る発明は、甲第４号証に係る出願の出願当初の明細書に記載された発明と同一であるから、特許法第29条の2の規定により特許を受けることができない発明である。
　
3) 特許異議申立人山田敬子は、甲第1号証〜第6号証を提出し、下記3-1〜3-3の理由で本件各請求項に係る発明の特許は取り消されるべきものである旨主張している。＜以下、異議3という＞
　3-1．請求項1〜3に係る発明は、甲第1号証及び第2号証に記載された発明であるから、特許法第29条第1項第3号の規定に該当し、特許を受けることができない発明である。
　3-2．請求項1及び2に係る発明は、甲第6号証に係る出願の出願当初の明細書に記載された発明と同一であるから、特許法第29条の2の規定により特許を受けることができない発明である。
　3-3．請求項1〜4に係る発明は、甲第1号証〜第5号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない発明である。
　
4）特許異議申立人浜本寿は、甲第1号証〜第7号証を提出し、下記4-1〜4-2の理由で本件各請求項に係る発明の特許は取り消されるべきものである旨主張している。＜以下、異議4という＞
　4-1．請求項1〜4に係る発明は、甲第1号証〜第7号証に記載された発明であるか、あるいは、同証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第1項第3号の規定に該当し、あるいは特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない発明である。
　4-2．本件は、発明の詳細な記載に不備があるから特許法第36条第4項又は第５項第1号に規定する要件を満たしていない。
　
5) 特許異議申立人岡田浩司は、甲第1号証〜第7号証を提出し、下記5-1〜5-2の理由で本件各請求項に係る発明の特許は取り消されるべきものである旨主張している。＜以下、異議5という＞
　5-1．本件請求項1、2、4に係る発明は、甲第1、2号証及び甲第4〜7号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができない発明である。
　5-2．請求項3に係る発明は、甲第3号証の出願当初の明細書に記載された発明と同一であるから、特許法第29条の2の規定により特許を受けることができない発明である。
　
(2)本件発明
　上記のとおり、訂正が認められるので、本件請求項に係る発明はその訂正明細書の特許請求の範囲に記載された以下のとおりである。
　【請求項1】フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤を0.1〜5.0重量％、カプサイシンを、前記非ステロイド性抗炎症剤の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤として0.001〜0.1重量％、及び水を含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤。
　【請求項2】(A)フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤、(B)カプサイシンからなる(A)成分の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤、(C)dl-カンフル及び／又は酢酸トコフェロール、(D)水とを含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤。
　【請求項3】(A)フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤、(B)カプサイシンからなる(A)成分の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤、(C)ヒマシ油、(D)水とを含有することを特徴とする貼付剤。
　
　以下、訂正後の請求項1〜3に係る発明をそれぞれ本件発明１〜3という。
　
(3)異議1について
　ア）理由1-1について
　　特開昭57-206610号公報（甲第1号証）には、「温感刺激剤を含有する外用消炎鎮痛液剤において、２価アルコール又はそのエーテルを配合してなることを特徴とする外用消炎鎮痛液剤。」（請求項1）において、温感刺激剤（発赤剤、血行促進剤）としてノニル酸バニリルアミド、カプサイシン、．．．．及びこれらを主成分とするトウガラシエキス（チンキ）．．．．．及びこれらと同効の作用を有するオレオレジン等が用いられ（2頁左下欄15行〜同頁右下欄2行）、消炎鎮痛剤主剤としてはサリチル酸メチル、サリチル酸グリコールなどのサリチル酸エステル、インドメタシン等が使用でき、清涼刺激剤としてはメントール、カンフル、．．．．等が使用できること（公報第２頁右下欄6〜11行）、インドメタシン及びノニル酸バニリルアミドを含む液剤の実施例（実施例5）が記載されている。
　
　しかし、甲第1号証には、外用消炎鎮痛剤において、フルルビプロフェンを用いることは何ら記載されていないから、本件発明1〜3が甲第1号証に記載された発明であるということはできない。
　
　ロ）理由1-2について
　1)特開昭60-181021号公報（甲第2号証）には、「トチノキおよびセイヨウトチノキから選ばれる少なくとも1種を配合してなる消炎鎮痛粘着性膏体」（請求項1）において、消炎活性を有するサリチル酸誘導体．．．．インドメタシン、．．．．決行促進活性を有するカプサイシン誘導体（カプサイシン、ノニル酸バニリルアミド．．．．トウガラシエキス等）．．．．を配合してもよいこと（2頁右下欄〜3頁左上欄）、実施例および比較例においては、薬効成分、サリチル酸モノグリコール5％、l-メントール5％、ノニル酸バニリルアミド0.015％を配合していること（3頁左上欄）が記載されている。
　
　2)特開昭61-12614号公報（甲第3号証）には、「外用基剤にインドメタシンを配合すると共に、メントールとカンフルの固溶体及び／又はサリチル酸グリコールを配合してなることを特徴とする外用剤」（請求項1）において、所望によりサリチル酸メチル．．．．唐辛子エキス、唐辛子末、唐辛子チンキ、カプサイシン、ノニル酸バニリルアミド等の有効成分の1種又は2種以上を配合しうる（配合量通常0〜20％）こと（4頁左上欄〜右上欄）が記載されている。
　
　3)特開平3-72433号公報（甲第４号証）には、「酸性の非ステロイド系消炎鎮痛化合物を有効成分として含有する泡状エアゾール製剤」（請求項１）において、酸性の消炎鎮痛化合物としては例えば、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、．．．．ナプメトン及びそのエステル誘導体が挙げられること（2頁右上欄〜左下欄）、また、これらの有効成分に加え、佐薬としてメントール、カンフル、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド、カプサイシン等の局所刺激剤を配合することができること（2頁左下欄）が記載されている。
　
　しかし、甲第1号証〜甲第3号証には、外用消炎鎮痛剤において、本件発明1の構成に欠くことのできない事項である「非ステロイド性抗炎症剤としてフルルビプロフェンを用い、これにカプサイシンを配合する点」については何ら記載されておらず、また、甲第4号証には、酸性の消炎鎮痛化合物の例としてフルルビプロフェンが、その佐薬の例として、カプサイシン、ノニル酸バニリルアミドが記載されているが、実施例では何れも使用されておらず、多くの消炎鎮痛剤と佐薬の組合せの中から、フルルビプロフェンとカプサイシンの組合せを選択することを動機付けるものとは認めることができない。
　したがって、本件発明1〜3が、甲第1号証〜甲第4号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものということはできない。
　
　ウ）理由1-3について
　本願出願の日前の出願であって本件出願の日の後に出願公開された特願平2-192506号の願書に最初に添付された明細書（特開平4-77425号公報参照）（甲第5号証、以下、先願明細書という。）には、「(a)インドメタシンと(b)ノニル酸ワニリルアミド、．．．．．、トウガラシエキス及びニコチン酸ベンジルエステルから選ばれる少なくとも1種の安定化剤とを含有することを特徴とするインドメタン含有外用剤。」（請求項1）が記載されている。
　しかし、先願明細書に記載された発明はフルルビプロフェンを含むものではないから、本件発明1〜3が先願明細書に記載された発明と同一であるということはできない。
　
　エ）理由1-4について
　異議申立人は、本件発明にかかる「皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤」としての効果を示す根拠が記載されていないから、本件明細書は特許法第36条第4項に規定する要件を満たしていない旨主張している。
　しかし、本件明細書には、カプサイシンの有無によりフルルビプロフェンの血中濃度や、抗炎症作用に差があることが試験結果として記載されているから、カプサイシンによる効果を示す根拠が記載されていないということはできない。
　したがって、本件明細書は特許法第36条第4項に規定する要件を満たしていないとすることはできない。
　
(4)異議２について
　ア）理由2-1について
　1）特開昭57-206610号公報（甲第1号証）には、上記(3)ア）に示した事項が記載されている。
　
　2)ハンガリー特許52391号明細書（甲第2号証）には、カプサイシンが細胞及び血管を広げる作用がある旨記載されている。
　
　3)第１回経皮吸収製剤シンポジウム（ライフ・サイエンス出版株式会社1985年発行）第51頁（甲第3号証）には、局所体温上昇作用があるノニル酸ワニリルアミド（NAV）を用い、サリチル酸メチル（MS）の経皮吸収に及ぼす皮膚温度上昇作用の効果について、家兎を用いて検討したところ皮膚温度の推移はMSとNAVを含むplaster Iは、他の2種よりも強い上昇傾向が認められ、貼付後60分における温度上昇はMSのみのplater IIIに比べ約0.5℃、MSのみのplaster IIに比べ約0.2℃であったこと。家兎を用いたMSの経皮吸収は、局所体温上昇作用を有するNAVを含有するplaster Iがplaster IIに比べ優れていることがわかった。しかし、その原因をNAVの皮膚温度上昇作用にのみ求めることはできないと考え、さらにMSの経皮吸収に及ぼすNAVの影響についての検討が必要であると考えることが記載されている。
　
　上記のように、甲第1号証〜甲第3号証のいずれにも、外用消炎鎮痛剤においてフルルビプロフェンを用いたものは記載されておらず、フルルビプロフェンとカプサイシンを組合わせることを動機付ける事項が記載されていると認めることもできないから、本件発明1〜3が、甲第1号証〜甲第3号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものということはできない。
　
　イ）理由2-2について
　異議1の理由1-3と同じ理由、同じ証拠であって、上記(3)ウ）で述べたとおり、本件発明1〜3が先願明細書に記載された発明と同一であるということはできない。
　
(5)異議3について
　ア）理由3-1について
　1)特開昭57-206610号公報（甲第1号証）には、上記(3)ア）に示した事項が記載されている。
　
　2)特公平2-28572号公報（甲第2号証）には、「増粘剤、湿潤剤、水及び充填剤よりなるシップ基剤に、有効成分として2-(m-ベンゾイルフェニル)プロピオン酸誘導体を含有してなるシップ剤。」（請求項１）において、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、l-メントール、チモール、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス等の薬効補助剤を単独または組合わせて用い、これらを併せて有効成分としてもよいこと（2頁左欄36行〜右欄1行）が記載されている。
　
　しかし、甲第1号証及び甲第2号証に記載された発明は何れもフルルビプロフェンを含むものではないから、本件発明1〜3が、甲第1号証又は甲第2号証に記載された発明であるということはできない。
　
イ）理由3-2について
　　異議1の理由1-3と同じ理由、同じ証拠であって、上記(3)ウ）で述べたとおり本件発明1〜3が先願明細書に記載された発明と同一であるということはできない。
　
ウ）理由3-3について
　1)「経皮・経粘膜吸収製剤の開発と新しい試験・実験・評価法の実際」（日本科学技術協会企画編集、テクノアイ出版部昭和61年11月30日発行）の207〜209頁（甲第3号証）には、「皮膚温度の上昇が薬物の透過性を高めることはすでによく知られ、通常10℃から37℃にすると約10倍になるといわれる。薬物の拡散、溶解、分配等にも有利に働き、血管拡張にもプラスの影響を及ぼすことが知られている。しかしながら、積極的に熱源を補給しなければ皮膚温度の上昇は時間的に一時な場合が多いので拡散に比べ経皮吸収に対する影響度合いが大きくなることは少ない。」（209頁5〜8行）と記載されている。
　
　2)第１回経皮吸収製剤シンポジウム（ライフ・サイエンス出版株式会社1985年発行）第51頁（甲第４号証）には、上記異議2の3）で述べた事項が記載されている。
　
　3)「薬理と治療」vol.9,(No.10) 75(4069)〜78(4072)頁 (1981)（甲第５号証）には、「ノニル酸ワニリルアミドも皮膚刺激作用を有し、適用局部血管を拡張して皮膚温度を上げる効果がある。日局複方サリチル酸メチル清など、鎮痛、消炎のためのトウガラシチンキ、カンフルを配したサリチル酸メチル処方がすでにあり、また温度上昇によりサリチル酸メチルの経皮吸収は促進されるという報告もあるので、本実験に用いたような配合硬膏の抗炎症作用を試験することは興味あるところである。」（77（4071）頁右欄下15〜下6行）と記載されている。
　
　しかし、甲第1号証〜甲第5号証には、外用消炎鎮痛剤において、本件発明1〜3の構成に欠くことのできない事項である「非ステロイド性抗炎症剤としてフルルビプロフェンを用い、これにカプサイシンを配合する点」については何ら記載されていない。
　また、カプサイシンと類似する化合物であってカプサイシンと同様に用いられるノニル酸ワニリルアミドが、サリチル酸メチルの経皮吸収を促進することが公知であっても、そのことから直ちにカプサイシンがフルルビプロフェンの経皮吸収を促進することを当業者が容易に想到するとができるということはできない。
　したがって、本件発明1〜3が、甲第1号証〜甲第5号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものということはできない。
　
(6)異議4について
　ア）理由4-1について
　1) 特開昭60-208913号公報（甲第1号証）に記載された発明は、「非ステロイド抗炎症解熱性鎮痛性化合物の種類から選択される薬物と組合わされたカプサイシン（capsaicin）またはカプサイシン類似体からなる鎮痛薬組成物」であって、好ましくない副作用及び毒性を最小限にしながら相乗鎮痛効果を与えるものである。（3頁左下欄7〜13行）
　そして、「特に好ましい非ステロイド化合物は、4種の一般分類に大別されうる。サリチレートは、アセチルサリチル酸、．．．．などの化合物である。サリチレート様抗炎症剤は、フェニルブタゾン、インドメタシン、．．．．などの化合物である。アリールアルカン酸は、例えばイブプロフェン、．．．．、ケトプロフェン、．．．．、フルルビプロフェン、．．．．及びカルプロフェンである。サリチレート様鎮痛薬-解熱剤は、例えばアセトアミノフェン及びフェナセチンであり」（7頁右上欄下7行〜同頁左下欄8行）、好ましい投与法は、大抵の場合、経口投与であろう。」（9頁左上欄4-5行）と記載されている。
　また、例 VIIとして、「経皮吸収投与用組成物が、以下の成分を混合することによって調整される。
　N-バニリル-9,12,15[E,E,E]オクタデカトリエンアミド　4.0％、イブプロフェン　1.0％、ミリスチルアルコール　1.0％、プロピレングリコール　94.0％
　ローション約4.0mlは、60Kgのヒトの皮膚の80cm2に適用されて無痛覚を生ずる。」（10頁右下欄下5行〜11頁左上欄4行）と記載されている。
　
　2)特開昭59-25318号公報（甲第2号証）には、「薬物含有水系膏体を用いてなる貼付剤において、薬物の安定化剤として高級脂肪酸アルミニュウム塩を用いてなる貼付剤」（請求項1）において、「薬物としては、サリチル酸メチル、サリチル酸モノグリコール、ノニル酸バニリルアミド、酢酸トコフェロール、カプサイシン、インドメタシンの如き消炎鎮痛剤以外に、エステル結合又は酸アミド結合などにより加水分解される薬物も挙げることができる」ことが記載されている（2頁左上欄）。
　
　3)Progress in Medicine　第6巻11号2989-2992頁(1986)（甲第3号証）には、経皮吸収剤には全身に作用するものと局所に作用するものがあること、非ステロイド抗炎症剤を含む経皮吸収型製剤が開発されていること、現在フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェンなどを含有する製剤の開発が行われていることが記載されている（2990頁左欄）。
　
　4)「リウマチ」第28巻3号、1988年、177〜178頁（第4号証）には、成形パップ剤には冷感タイプと温感タイプの2種類があり、温感タイプはトウガラシエキス、チンキ、リノリル酸ワニリルアミドのような皮膚の温感点を刺激する成分を含むもので、慢性疾患または腫脹が緩解した後の炎症性疾患に使用されること（178頁左欄下15〜12行）、及び、フルルビプロフェン等の非ステロイド系消炎鎮痛剤について経口剤と経皮吸収局所作用型薬剤の組織内薬物濃度の比較試験を行ったところ、組織内薬物濃度の比較から同様の効果と有効性が得れたことが記載されている（183頁左欄11〜26行）。
　
　5)　特開昭57-206610号公報（甲第5号証）には、上記(3)ア）で示した事項が記載されている。
　
　6)特開昭58-83623号公報（甲第6号証）には、「2-（m-ベンゾイルフェニル）プロピオン酸誘導体と、サリチル酸、．．．．、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキスの薬効成分から選ばれた単独又は数種の組合わせたものを有効成分とするシップ剤」（請求項2）が記載されている。
　
　7)特開昭60-260513号公報（甲第7号証）には、「水溶性高分子を含有する膏体にアミノ酸の多価金属誘導体及び／又はアミノ酸の多価金属塩を配合してなることを特徴とするパップ剤」（請求項1）において、通常使用される適宜な成分が用いられ、．．．．．、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、インドメタシン、l-メントール、dl-カンフル、ノニル酸ワニリルアミド、ビタミンＥ、．．．．、唐辛子エキス、．．．．、カプサイシン等の1種又は2種以上の有効成分（配合量通常0〜20％）、．．．．、活性剤等が必要に応じ適宜配合されること（3頁右上欄下6行〜同頁右下欄8行）が記載されている。
　
　上記のとおり、甲第1号証の発明において、カプサイシン（capsaicin）またはカプサイシン類似体と組合わせて用いられる非ステロイド化合物の一つとしてフルルビプロフェンも例示されているが、15例の処方例のうち14例は経口投与用の組成物であって、唯一示されている外用剤の処方例は、非ステロイド系化合物としてイブプロフェンを用い、水を含まないローションであって（例VII）、フルルビプロフェン及び水を含む処方例は記載されていない。
　また、甲第3号証及び甲第４号証には、フルルビプロフェンを含む経皮吸収製剤や貼付剤について記載されているが、その具体的な剤形については記載されておらず水性のパップ剤であるか否か明らかでない。そして、甲第2号証、甲第6号証、甲第7号証には水性のパップ剤が、甲第5号証には水性の液剤がそれぞれ記載されているが、いずれにもフルルビプロフェンとカプサイシンを併用することについては記載されていない。
　一般に、サリチル酸エステル以外の非ステロイド性抗炎症剤は経皮吸収が悪いことが知られている（例えば、特公平2-28572号公報、（異議3の甲第2号証）の2頁左欄11〜19行など参照。）から、例VIIのローションを水を含む製剤とすることが周知慣用の事項とは認められない。
　また、甲第1号証〜甲第７号証に記載された事項から、「フルルビプロフェン、カプサイシン及び水を含む外用消炎鎮痛剤」が示唆されるものとも認めることができない。
　したがって、本件発明1〜3が甲第1号証〜甲第7号証に記載された発明であるとも、また、同証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明することができたものということもできない。
　
ロ）理由4-2について
　
　異議申立人は、カプサイシン等による「皮膚深部移行促進」及びその「持続化」について効果を確認できる裏付けがなく、また、請求項2（訂正後の請求項1）における数値限定の根拠が示されていないから、本館明細書は特許法第36条第4項及び第5項第1号に規定する要件を満たしていない旨主張している。
　
　しかし、本件明細書において、カプサイシンの有無によりフルルビプロフェンの血中濃度や、抗炎症作用に差があることが試験結果として記載されており、また、本件発明１は、特定の数値限定に臨界的意義があるものではないから、本件明細書には、異議申立人が主張するような記載不備があるということはできない。
　
(7)異議5について
　ア）理由5-1について
　1)「Drug Nutrient Interactions, 5: p345-350 (1988)」（甲第1号証）には、ウサギの胃内への薬物テオフィリンの投与において、唐辛子果実末を併用した場合に薬物の血中濃度が高くなること、カプサイシンが肝臓の薬物代謝に影響を与え、ラットにカプサイシンを投与することにより、エチルモルヒネの脱メチル化が大きく阻害されることが記載されている。
　
　2)（株）ライフサイエンス発行「炎症と抗炎症剤の実際」（甲第2号証）には、インドメタシンが肝臓において脱メチル化、脱アセチル化により代謝されることが記載されている（117頁）。
　
　3)特開昭57-206610号公報（甲第4号証）には、上記(3)ア）で示した事項が記載されている。
　
　4)特開昭61-12614号公報（甲第5号証）には、「外用基剤にインドメタシンを配合すると共に、メントールとカンフルとの固溶体及び／又はサリチル酸グリコールを配合してなることを特徴とする外用剤」（請求項１）において、所望によりサリチル酸メチル、．．．．．唐辛子エキス、．．．．カプサイシン、ノニル酸ワニリルアミド等の有効成分の1種又は2種以上を配合しうる（配合量通常0〜20％）こと（4頁左上欄11行〜同頁右上欄1行）が記載されている。
　
　5)特公平2-28572号公報（甲第6号証）には、上記(5)ア）2）で述べた事項が記載されている。
　
　しかし、甲第1号証、甲第2号証及び甲第4号証〜甲第6号証のいずれにも、本件発明1〜3の構成に欠くことのできない事項である「外用消炎鎮痛剤において非ステロイド性抗炎症剤としてフルルビプロフェンを用い、これにカプサイシンを配合する点」については何ら記載されておらず、また、フルルビプロフェンとカプサイシンとを組合わせることを動機付ける記載があるとも認めることができない。
　したがって、本件発明1〜3が、甲第1号証〜甲第3号証及び甲第4号証〜甲第6号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものということはできない。
　
　イ）理由5-2について
　　異議1の理由1-3と同じ理由、同じ証拠であって、上記(3)ウ）で述べたとおり本件発明1〜3が先願明細書に記載された発明と同一であるということはできない。
　
４．むすび
　以上のとおりであるから、本件特許異議申立の理由及び証拠によっては、本件請求項1〜3に係る発明の特許を取り消すことができない。
　また、他に本件請求項１〜3に係る発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１５年１０月６日（２００３．１０．６）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５４）【発明の名称】
外用消炎鎮痛剤
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤を０．１〜５．０重量％、カプサイシンを、前記非ステロイド性抗炎症剤の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤として０．００１〜０．１重量％、及び水を含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤。
　【請求項２】　（Ａ）フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤、（Ｂ）カプサイシンからなる（Ａ）成分の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤、（Ｃ）ｄｌ−カンフル及び／又は酢酸トコフェロール、（Ｄ）水とを含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤。
　【請求項３】　（Ａ）フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤、（Ｂ）カプサイシンからなる（Ａ）成分の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤、（Ｃ）ヒマシ油、（Ｄ）水とを含有することを特徴とする貼付剤。
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【産業上の利用分野】
　本発明は、外用消炎鎮痛剤に関し、詳しくはインドメタシン、ケトプロフェン及びフルルビプロフェンから選ばれる少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症剤とカプサイシン及び／またはノニル酸バニリルアミドを配合することにより、炎症に対する治療効果の飛躍的な改善に関する。
　【０００２】
　【従来技術】
　インドメタシン、ケトプロフェン及びフルルビプロフェンは整形外科領域で、変形性関節症、肩関節周囲炎、筋肉痛などの治療に内服で広く使用され、優れた効果が認められている。
　【０００３】
　一方、近年、これらの成分の副作用である胃腸障害を防ぐために、これらの成分を配合した液剤、軟膏剤、貼付剤が開発されている。（特開昭５３−８１６１６、特開昭５６−１３５４１４、特開昭５７−３５５０９、特開昭５８−８３６２１、特開昭５８−３９６１６、特開昭５５−６２０１３、特開昭５５−６２０１４、特開昭５７−１４０７１１、特開昭６１−２７５２１２、特開昭６３−８８１２５）。しかし、これらの成分は皮膚からの吸収が悪く、外用投与では内服以上の治療効果は得られていないのが現状であり、皮膚からの吸収改善による治療効果のアップが最大の課題とされていた。
　【０００４】
　この課題を解決する方法としては、これらの成分の基剤への溶解性を改良する方法（特開昭５６−３６４１１、特開昭５８−１２４７１６、特開昭５８−４７１３、特開昭５９−１３７４１２、特開昭６１−１２６１４、特開昭６２−２７０５２４）、皮膚からの吸収を促進する成分を配合する方法（特開昭５８−１５０５０８、特開昭５８−５２２１６、特開昭６０−１４６８２３、特開昭６１−１７２８３３、特開昭６１−１９４０１５）、皮膚を適度に蒸れさせて吸収を促進する方法（特開昭５６−５１４１２、特開昭５９−２７９７８）などが知られている。しかし、これらの方法も、インドメタシン、ケトプロフェン及びフルルビプロフェンの表皮への移行は促進するものの、血液、筋肉及び関節液中への移行は促進しないために、これらの薬物の効果を改善する方法ではない。
　【０００５】
　【発明が解決するための課題】
　本発明は、インドメタシン、ケトプロフェン及びフルルビプロフェンからえらばれる少なくとも１種の成分の血液、筋肉及び関節液中への移行を促進することにより、これらの薬物の効果を改善した外用消炎鎮痛剤を提供するものである。
　【０００６】
　【課題を解決するための手段】
　本発明者らは、フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤の皮膚吸収並びに血液、筋肉及び関節液中への移行を促進すべく鋭意探求した結果、カプサイシンに非ステロイド性抗炎症剤の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化効果があることを見出した。
　【０００７】
　本発明は、フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤を０．１〜５．０重量％、カプサイシンを、前記非ステロイド性抗炎症剤の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤として０．００１〜０．１重量％、及び水を含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤を提供する。また（Ａ）フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤、（Ｂ）カプサイシンからなる（Ａ）成分の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤、（Ｃ）ｄｌ−カンフル及び／又は酢酸トコフェロール、（Ｄ）水とを含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤を提供する。加えて、（Ａ）フルルビプロフェンからなる非ステロイド性抗炎症剤、（Ｂ）カプサイシンからなる（Ａ）成分の皮膚吸収・皮膚深部移行促進持続化剤、（Ｃ）ヒマシ油、（Ｄ）水とを含有することを特徴とする貼付剤を提供する。
　【０００８】
　【発明の実施態様】
　本発明に係る外用消炎鎮痛組成物は外用基剤にインドメタシン、ケトプロフェン及びフルルビプロフェンから選ばれる少なくとも一種とカプサイシン及び／又はノニル酸バニリルアミドを配合してなるものである。この場合、ノニル酸バニリルアミドとしては合成品が用いられるが、カプサイシンとしては合成品、生薬抽出物を用いても、カプサイシンを含有する生薬末又は生薬エキス又は生薬チンキを用いてもよい。また、これらの配合量はノニル酸バニリルアミドの場合、０．００１〜０．１重量％がこのましい。カプサイシンの場合は、合成品、生薬抽出物では０．００１〜０．１重量％、カプサイシンを含有する生薬末では０．５〜１０重量％、生薬エキスでは０．０１〜１．０重量％、生薬チンキでは０．１〜１０重量％が好ましい。この配合量以下の場合、カプサイシン及び／又はノニル酸バニリルアミドによる治療効果の改善が少なく、また、この配合量以上では、皮膚の発赤、かゆみ等の皮膚刺激が発生するため好ましくない。
　【０００９】
　本発明の外用消炎鎮痛組成物は、その剤形として、外用製剤であれば、いずれの剤形でも使用できるが、本発明をより効果的にするためには、液剤、軟膏剤、貼付剤の利用が好ましい。これらの剤形には、その剤形に応じて通常の基剤及び配合成分を含有させることができる。
　【００１０】
　例えば、液剤及び軟膏剤の場合、基剤としての溶媒、油成分、グリコール類、界面活性剤、水溶性高分子などが用いられるが、溶媒としては水、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、ベンジルアルコールなどが、油成分としてはラノリン、硬化油、レシチン、プラスチベース、流動パラフィン、オレイン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ミツロウ、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、セバチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、スクワラン、スクワレン、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、シリコン油などが、グリコール類としてはグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどが、界面活性剤としてはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテ、ポリオキシエチレンフィトステロール、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどが、水溶性高分子としてはカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸などが挙げられる。
　【００１１】
　また、貼付剤の場合、粘着性高分子、保湿剤、硬化剤、無機粉体、界面活性剤及び水などが用られるが、粘着性高分子としてはポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ゼラチン、ペクチン、ポリビニルピロリドン、ビニルアセテート共重合体、ポリエチレンオキサイド、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アラビアガム、トラガントガムなどが、保湿剤としてはグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどが、硬化剤としては硫酸アルミニウムカリウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、トリグリシジルイソシアネート、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、グリセリンジグリシジルエーテル、トリグリセリンジグリシジルエーテルなどが、無機粉体としてはカオリン、無水ケイ酸、酸化亜鉛、酸化チタンなどが、界面活性剤としてはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテ、ポリオキシエチレンフィトステロール、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
　【００１２】
　さらに、本発明の外用消炎鎮痛組成物には有効性の改善、使用実感の改善を目的として、各種の佐薬、例えば、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、酢酸トコフェロール、オオバクエキス、セイヨウトチノミエキス、アルニカチンキなど、有効成分の安定化を目的として、各種の安定化剤、例えば、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンなどが配合できる。
　【００１３】
　【発明の効果】
　本発明にしたがうと、インドメタシン、ケトプロフェン及びフルルビプロフェンから選ばれる少なくとも一種の非ステロイド性抗炎症剤の皮膚からの吸収と皮膚深部への移行を高めることにより、治療効果が飛躍的に改善された外用消炎鎮痛剤が得られる。さらに本発明は、外用剤のあらゆる剤形に応用できる技術であり、液剤、軟膏剤、貼付剤などに広く利用されるものである。
　【００１４】
　【実施例】
　実施例１
　インドメタシン、ケトプロフェン及びフルルビプロフェンから選ばれる少なくと１種の非ステロイド性抗炎症剤とカプサイシン及び／またはノニル酸バニリルアミドを配合した本発明品と本発明品よりカプサイシン及び／またはノニル酸バニリルアミドを除いた比較品を液剤配合組成（表１）、ゲル軟膏配合組成（表２）、貼付剤配合組成（表３）について抗炎症効果を比較した。
　【００１５】
　【表１】
　【００１６】
　【表２】
　【００１７】
　【表３】
　【００１８】
　実験方法は試験薬剤（液剤は０．２ｍｌを塗布、軟膏は０．２ｇを塗布、パップ剤は３×３．５ｃｍを貼付）をウィスター系ラット（日本チャールズ・リバー）雄、６週令の右足に投与し、１時間後に１％カラゲニン（ＬＡＭＢＡ　ＣＡＲＲＡＧＥＥＮＩＮ，Ｍｉｎｓｅｉ　Ｒｉｋａｇａｋｕ　Ｃｏ）溶液０．１ｍｌを右足皮下に注射してから直ちに容積測定装置（Ｕｇｏ　Ｂａｓｉｌｅ社）で測定した。２、４、６時間後にも同様の操作を行い、下記の式より浮腫率及び抑制率を算出した。なお、パップ剤の場合は、各時間毎に剥離して容積を測定する必要があり、同一薬剤を繰り返し使用することが困難なため、各時間毎に新しい薬剤に貼り変えた。浮腫率Ｅ（％）＝（Ｖｔ−Ｖｎ）／Ｖｎ×１００Ｖｔ；カラゲニン注射ｔ時間後の足蹠容積Ｖｎ：カラゲニン注射直後の足蹠容積抑制率Ｉ（％）＝（Ｅｃ−Ｅｔ）／Ｅｃ×１００Ｅｔ：試験薬剤
群ｔ時間後の浮腫率Ｅｃ：対照群ｔ時間後の浮腫率
　【００１９】
　評価結果は表４及び５に示した。表４及び５から明かなように、どの剤形においても、カプサイシン又はノニル酸バニリルアミドの配合により、インドメタシン、ケトプロフェン又はフルルビプロフェンの抗炎症効果が改善されていることが確認された。
　【００２０】
　【表４】
　【００２１】
　【表５】
　【００２２】
　【実施例２】
　上記実施例１の比較品１〜９と本発明品１〜９をヘアレスラット（埼玉実験動物、雄、７週令）の背部に投与（液剤は０．１ｍｌを直径３ｃｍの円内に塗布、軟膏は０．１ｇを直径３ｃｍの円内に塗布、パップ剤は３×２ｃｍを貼付）し、４時間後に全採血し、血清を分離後、ＨＰＬＣ法で各有効成分の血清中濃度を測定した。
　【００２３】結果は表６に示した。表６から明かなように、カプサイシン又はノニル酸バニリルアミドを配合した本発明品では比較品に較べて、血清中濃度が高く、インドメタシン、ケトプロフェン又はフルルビプロフェンが深部まで移行していることが確認された。
　【００２４】
　【表６】
　【００２５】
　以下に、本発明における製剤での実施例を示す。薬物の深部への移行の改善に伴う優れた治療効果について、これらの実施例は、下記に示すすべての比較例に対して、極めて良好なものであった。
　【００２６】
　実施例３及び比較例４下記の表７に示す配合組成を調製し外用消炎鎮痛液剤とした。実施例１及び２の評価方法に準じ評価した。結果について、表８に示す。
　【００２７】
　【表７】
ケトプロフェンをエタノールに溶解後、各成分を順次溶解し、ケトプロフェン配合外用消炎鎮痛液剤とした。
　【００２８】
　【表８】
　【００２９】
　実施例４及び比較例４下記表９に示す配合組成を調製し外用消炎鎮痛ゲル軟膏剤とした。実施例１及び２の評価方法に準じ評価した。結果について、表１０に示す。
　【００３０】
　【表９】
　エタノールの一部を取り、フルルビプロフェン、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル及びカプサイシンを溶解する。次に、カルボキシビニルポリマーをエタノールとプロピレングリコールに溶解し、ヒドロキシエチルセルロースを精製水に溶解した溶液と混合高分子溶液を製する。この、高分子溶液と前記の有効成分溶液を混合した後、トリエタノールアミンを添加し、本発明の外用消炎鎮痛ゲル軟膏剤とした。
　【００３１】
　【表１０】
　【００３２】
　実施例５及び比較例５下記表１１に示す配合組成を調製し外用消炎鎮痛クリームとした。実施例１及び２の評価方法に準じ評価した。結果について、表１２に示す。
　【００３３】
　【表１１】
　ケトプロフェンをプロピレングリコールに、トウガラシエキスを精製水に加熱溶解する。次に、他成分を８０°に加熱し、溶解した溶液にケトプロフェン及びトウガラシエキス溶液を添加し、乳化練合後、脱泡、冷却して、本発明の外用消炎鎮痛クリームとした。
　【００３４】
　【表１２】
　【００３５】
　実施例６及び比較例６下記表１３に示す配合組成を調製し貼付剤とした。実施例１及び２の評価方法に準じ評価した。結果について、表１４に示す。
　【００３５】
　【表１３】
　インドメタシン、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ヒマシ油及びＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテルを溶解する。次に、他の成分を溶解、分散した後、インドメタシン溶液を添加、練合したものを、ポリエステル不織布上に１ｍ２当り、１０００ｇとなるように展延し、本発明の貼付剤とした。
　【００３６】
　【表１４】
　【表１】
　【表２】
　【表３】
　【表４】
　【表５】
　【表６】
　【表７】
　【表８】
　【表９】
　【表１０】
　【表１１】
　【表１２】
　【表１３】
　【表１４】