(57)【要約】  本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療におけるシクロフィリン阻害剤の使用に関する。
2014510772.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型に感染している患者の治療において、標準治療と組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、
（ｉ）患者が、再発患者または不応答患者であり、
（ｉｉ）初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与され、その後、第２段階の期間中に、約６００〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与される
ことを特徴とするアリスポリビル。
【請求項２】
初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、７日間投与され、その後、第２段階の期間中に、約６００または約１０００ｍｇまたは８００ｍｇの量で１日１回、２３週間、４７週間または７１週間まで投与されることを特徴とする、請求項１に記載の使用のためのアリスポリビル。
【請求項３】
初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、７日間投与され、その後、第２段階の期間中に、６００ｍｇの量で１日１回、４７週間まで投与されることを特徴とする、請求項２に記載の使用のためのアリスポリビル。
【請求項４】
標準治療が、インターフェロンとリバビリンとの組合せである、請求項１に記載の使用のためのアリスポリビル。
【請求項５】
前記インターフェロンが、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａであり、１８０マイクログラムの量で週１回投与される、請求項４に記載の使用のためのアリスポリビル。
【請求項６】
前記リバビリンが、１日当たり１０００ｍｇから１２００ｍｇの間で投与される、請求項４に記載の使用のためのアリスポリビル。
【請求項７】
Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型に感染している再発患者または不応答患者を、アリスポリビルで、標準治療と組み合わせて治療する方法であって、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、７日間投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００〜約１０００ｍｇの量で１日１回、２３週間、４７週間または７１週間まで投与することを含む方法。
【請求項８】
Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型に感染している患者を治療するための医薬品の製造における、アリスポリビルの使用であって、
（ｉ）患者が、再発患者または不応答患者であり、
（ｉｉ）アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、７日間投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００〜約８００ｍｇの量で１日１回、２３週間、４７週間または７１週間まで投与し、
アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、標準治療と組み合わせて投与する
ことを特徴とする、アリスポリビルの使用。
【請求項９】
Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型に感染している再発患者または不応答患者の治療に使用するための、アリスポリビルと標準治療との組合せであって、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、７日間投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００〜約８００ｍｇの量で１日１回、２３週間、４７週間または７１週間まで投与することを特徴とする組合せ。
【請求項１０】
アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、７日間投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００〜約８００ｍｇの量で１日１回、２３週間、４７週間または７１週間まで投与し、アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、標準治療と組み合わせて投与することを含む治療レジメン。
【請求項１１】
請求項１に記載の使用のためのアリスポリビルを含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の医薬組成物を、前記組成物を投与するための使用説明書と組み合わせて含むパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、シクロフィリンに結合し、シクロフィリン阻害剤である非免疫抑制性シクロスポリン、特に、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療におけるそれらの薬学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロスポリンは、構造的に特徴のある、環状ポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペプチドの類からなり、一般的に薬理活性、特に免疫抑制活性または抗炎症活性を保有する。単離された最初のシクロスポリンは、天然に存在する真菌代謝産物のシクロスポリン（Ciclosporin）またはシクロスポリン（Cyclosporine）であった。これはシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）としても知られている。
【０００３】
シクロフィリンに強く結合するが、免疫抑制性ではないシクロスポリンが同定されている。ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００９８０４、ＷＯ２００５／０２１０２８またはＷＯ２００６／０７１６１９は、シクロフィリンに結合し、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に阻害作用を有することも見出されている非免疫抑制性シクロスポリンを開示している。その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／０３８０８８は、ＨＣＶの治療におけるアリスポリビルの使用のための方法および組成物を記載している。アリスポリビル（ＤＥＢＯ２５またはＤｅｂｉｏ−０２５）は、シクロフィリン（Ｃｙｐ）阻害剤であり、抗−ＨＣＶ剤としてのその作用機序は、ＨＣＶ複製に直接関与する宿主タンパク質の阻害、特にシクロフィリンＡの阻害によるものである。
【０００４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、エンベロープを有する一本鎖（＋）ＲＮＡウイルスであり、分類されたフラビウイルス（Flaviviridae）科のへパシウイルス（Hepacivirus）属に属する。ＨＣＶは、慢性肝炎、肝硬変および肝細胞癌を含む、急性および慢性の肝疾患を引き起こす。世界中で１億７０００万人を超える人々がＨＣＶに慢性的に感染しており、したがって、これらの人々は、命を脅かす重篤な肝疾患を発症するリスクが高くなっている。
【０００５】
ＨＣＶ患者における現行の標準治療は、インターフェロンおよびリバビリンの組合せからなる。治療期間およびリバビリン用量は、治療されるゲノタイプによって決まる。ゲノタイプ２型および３型を有する患者における、標準治療に基づく治療（standard of care treatment）後の持続的ウイルス学的著効（ＳＶＲ）は、８０〜９０％に達するが、ゲノタイプ１型を有する患者では、わずか４０〜５０％にとどまっている。さらに、副作用が重大であり、これには筋肉痛、関節痛、頭痛、発熱、重症のうつ、白血球減少症および溶血性貧血が含まれる。
【０００６】
結果として、現在、慢性ＨＣＶに感染している患者の大部分は、前回の治療に失敗しており、患者がＳＶＲを達成することを可能にし、患者の慢性肝疾患のさらなる進展を阻止する新規な治療モダリティを高く必要としている。非Ａ、非Ｂ型肝炎の主要な原因因子として同定されているＨＣＶによる持続感染は、慢性肝炎、肝硬変または肝細胞癌などの肝疾患と密接に関連していると見なされている。これらの肝疾患の発症は、主要な公衆衛生問題である。
【０００７】
ＨＣＶの治療において、ＣｓＡおよび非免疫抑制性シクロスポリンを使用する分野では陽性を示しているにもかかわらず、現行の標準治療に基づく治療法に対して不応性のままである、かなりの類のＨＣＶ患者が存在する。標準治療に基づく治療に対する不応答者は、重要な医学的難題を象徴している。これらの患者にとって、代替の抗ウイルスレジメンは利用不可能であり、それらのうちのかなりの割合の患者が、肝硬変および末期の肝疾患を伴う進行性疾患を発症することになり、時には肝細胞癌を併発することもあり、結果的に正所性肝移植に至る。したがって、治療法が存在するにもかかわらず、ＨＣＶの治療のための方法および組成物が依然として大いに必要とされている。
【０００８】
達成しなかったということは、再発という結果でもあり得る。再発は、治療終了時に検出不可能なＨＣＶ  ＲＮＡを達成した後、治療後の経過観察中に、ＨＣＶ  ＲＮＡが再現するものと定義される。再発は、特にゲノタイプ１型慢性Ｃ型肝炎集団にとって、重大な臨床上の問題である。それ故に、再発患者および不応答患者の両方にとっての有効性を高める治療レジメンを提供する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
驚いたことに、本発明者らは、シクロフィリン阻害剤、特にアリスポリビルを、ＨＣＶの治療において、効果的に使用することができることを発見した。特に、本発明者らは、アリスポリビルを使用する場合に、標準治療に対する再発患者または不応答患者において、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型感染症の満足のいく治療結果が得られ得ることを見出した。
【００１０】
よって、本発明は、アリスポリビルを使用した新規な抗−ＨＣＶ治療、特に、再発患者または不応答患者における、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型感染症を治療する方法であって、患者にアリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明は、再発患者または不応答患者における、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型感染症またはＨＣＶ誘発性障害の治療または予防に使用するためのアリスポリビルをさらに提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
さらに、以下が記載される。
１．１  再発患者または不応答患者における、Ｃ型肝炎感染症またはＨＣＶ誘発性障害を予防または治療するための方法であって、前記患者にアリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で１日１回投与することを含む方法。
１．２  再発患者または不応答患者におけるＨＣＶ複製を阻害するための方法であって、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で１日１回投与することを含む方法。
１．３．  再発患者または不応答患者における、Ｃ型肝炎感染症またはＨＣＶ誘発性障害を予防または治療するための方法であって、前記患者にアリスポリビルを、約４００ｍｇの量で１日２回投与することを含む方法。
１．４．  ＨＣＶ感染症が、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型感染症である、上記で定義されている任意の方法。
２．  上記で定義されている任意の方法に使用するための医薬組成物の調製におけるアリスポリビルの使用。
３．  上記で定義されている任意の方法に使用するための医薬品の調製におけるアリスポリビルの使用。
４．  アリスポリビルを、そのための１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤（diluent）または担体と一緒に含む、上記で定義されている任意の方法に使用するための医薬組成物。
５．  アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、１日当たり約６００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で投与し、アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、標準治療と組み合わせて投与することを含む治療レジメン。
６．  上記で定義されているアリスポリビルを含む医薬組成物を、前記組成物を初期段階の期間中に約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後アリスポリビルを第２段階の期間中に１日当たり約６００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で投与するための使用説明書と組み合わせて含むパッケージ。
７．  慢性Ｃ型肝炎感染症の治療のためのキット。
【００１３】
再発患者または不応答患者におけるＨＣＶ  ＲＮＡを減少させる方法であって、患者にアリスポリビル、インターフェロン、およびリバビリンを投与し、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇまたは約８００ｍｇの量で１日１回投与することを含む方法も、本明細書において企図される。
【００１４】
本発明の追加的な実施形態は、ＨＣＶ治療のための標準治療に基づく治療法に対して抵抗性である患者における、Ｃ型肝炎ゲノタイプ１型感染症を治療する方法であって、患者にアリスポリビルを標準治療と組み合わせて投与し、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で１日１回投与することを含む方法に関する。
【００１５】
アリスポリビルを含む第１の薬学的に許容される製剤、インターフェロンを含む第２の薬学的に許容される製剤およびリバビリンを含む第３の薬学的に許容される製剤を含み、第１、第２および第３の製剤が、慢性Ｃ型肝炎感染症の治療のためのキットにパッケージされる医薬組合せも、本明細書において企図される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】すべての治療群についての来院による、１２週間までの治療におけるＨＣＶ  ＲＮＡ（ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
上記実施形態においておよび本明細書の全体にわたって、標準治療に基づく治療は、Ｃ型肝炎感染症を治療するために使用される治療である。現在使用されている標準治療に基づく治療は、インターフェロンの投与、特にリバビリンと組み合わせたペグ化インターフェロンの投与を含む。
【００１８】
上記実施形態においておよび本明細書の全体にわたって、初期段階は、３日、４日、５日、６日または７日の期間である。好ましくは、初期段階は、少なくとも３日、好ましくは、７日の期間である。
【００１９】
上記実施形態においておよび本明細書の全体にわたって、第２段階は、２３週、４７週または７１週の期間である。好ましくは、第２段階は、４７週の期間である。
【００２０】
本出願では、「再発者」という用語は、ＨＣＶのための標準治療に基づく治療に対して再発する患者または対象を意味することを意図する。より具体的には、標準治療に対して再発者である患者とは、治療終了時に検出不可能なＨＣＶ  ＲＮＡ＜１０ＩＵ／ｍＬレベルを有する患者が、治療後の経過観察中に、治療終了後の任意の時点で、特に、前回の治療終了時にＨＣＶ  ＲＮＡが検出不可能となった後、治療後の経過観察中２４週間以内に、再び検出可能になる患者である。
【００２１】
本出願では、「不応答者」という用語は、ＨＣＶのための標準治療に基づく治療に対して不応答者である患者または対象を意味することを意図する。より具体的には、標準治療に対して不応答者である患者とは、１２週の治療期間にわたって与えられる標準治療での治療に応答しない患者である。標準治療に対する不応答者は、患者の以下のサブセット−無応答者および部分応答者を含む。
【００２２】
典型的には、「無応答」となる患者は、例えば、標準治療での１２週間の治療の後に、ＨＣＶ−ＲＮＡの減少が、２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ未満であることが観察されるものと定義され得る。
【００２３】
「部分」応答となる患者または部分応答者は、標準治療での１２週間の治療の後に、２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬを超えるＨＣＶ−ＲＮＡの減少が見られるが、治療終了時にＨＣＶ−ＲＮＡがまだなお検出可能であるものである。
【００２４】
本発明において、インターフェロンは、ペグ化されていてもまたはペグ化されていなくてもよく：Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）；ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）；Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）、組換えインターフェロンアルファ−２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ）；Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ）；Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）、入手可能なインターフェロンアルファ２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ｌｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｉｎｃ．、Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ、ＣＴ）；Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然のアルファインターフェロンの精製ブレンド（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ、Ｊａｐａｎ）；Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、リンパ芽球状インターフェロンアルファｎ１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、コンセンサスアルファインターフェロン（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、ＣＡおよびＡｍｇｅｎ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙ  Ｐａｒｋ、ＣＡ）；Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然のアルファインターフェロンの混合物（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ＳｃｉｅｎｃｅｓおよびＰｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃｏ．、ＣＴ）；Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；ならびにこれらのインターフェロンの組合せなどのインターフェロンを含み得る。
【００２５】
使用され得る結合インターフェロンには、例えば、ヒトアルブミンに結合しているＡｌｂｕｆｅｒｏｎ（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーなどの水溶性ポリマーまたはポリアルキレンオキシドホモポリマーに結合しているインターフェロン。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーに代わるものとして、効果的には、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマーなどの非抗原性物質を使用することができる。インターフェロン−ポリマー結合体は、ＵＳ４７６６１０６、ＵＳ４９１７８８８、ＥＰＡ  ０  ２３６  ９８７、ＥＰＡ  ０  ５１０  ３５６およびＷＯ９５／１３０９０に記載されている。ポリマー修飾は十分に抗原応答を減少させるため、外来インターフェロンは完全に自己由来である必要はない。ポリマー結合体を調製するのに使用されるインターフェロンは、ヒト、反芻動物もしくはウシインターフェロンなどの哺乳動物の抽出物から調製され得るかまたは組換えによって製造され得る。インターフェロンの他の形には、インターフェロンベータ、ガンマ、タウおよびオメガが含まれ、これにはＳｅｒｏｎｏによるＲｅｂｉｆ（インターフェロンベータ１ａ）、ＶｉｒａｇｅｎによるＯｍｎｉｆｅｒｏｎ（天然のインターフェロン）またはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによるオメガインターフェロンなどが挙げられる。Ａｍａｒｉｌｌｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによる経口インターフェロンアルファなどの経口インターフェロン。
【００２６】
使用され得るインターフェロンの追加的な例には、ペグ化インターフェロンアルファ、例えばペグ化インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、ペグ化コンセンサスインターフェロンまたはペグ化精製インターフェロン−α生成物が含まれる。ペグ化インターフェロンα−２ａは、欧州特許第５９３，８６８号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されており、例えばＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）という商用名で市販されている。ペグ化インターフェロン−α−２ｂは、例えば欧州特許第９７５，３６９号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されており、例えばＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）という商用名で市販されている。ペグ化コンセンサスインターフェロンは、ＷＯ９６／１１９５３（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００２７】
好ましい実施形態では、本発明の方法で使用されるインターフェロンは、ペグ化インターフェロンである。他の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、コンセンサスインターフェロン、精製インターフェロンアルファ生成物またはペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂおよびペグ化コンセンサスインターフェロン、天然のアルファ型の混合物ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
【００２８】
好ましくは、インターフェロンアルファを使用する方法は、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂを使用し、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂの量は、毎週、週３回、隔日または毎日を基準として、１週当たり０．５から２．０マイクログラム／キログラムまでである。
【００２９】
本明細書において使用される場合、「マイクログラム／キログラム」は、治療される哺乳動物−人間を含む−の体重１キログラム当たりの薬物のマイクログラムを意味する。
【００３０】
本明細書において使用される場合、「治療」または「治療する」という用語は、疾患に罹患する危険性があるかまたは疾患に罹患していると疑われる患者ならびに疾病であるかまたは疾患もしくは病状に罹患していると診断されている患者の治療を含む、予防的（prophylactic）治療または予防的（preventative）治療および治癒的治療または疾患修飾治療の両方を指し、臨床的再発の抑制を含む。治療は、ある障害もしくは再発性の障害の発症を予防、治癒、遅延し、それらの障害の重症度を軽減するまたはそれらの障害の１種もしくは複数種の症状を改善するために、あるいはそのような治療をしない場合に予期される以上に対象の生存を延長するために、内科的障害を有するかまたは最終的に障害を獲得し得る対象に投与され得る。
【００３１】
「治療レジメン」とは、疾病の治療のパターン、例えば、ＨＣＶ治療中に使用される投与のパターンを意味する。治療レジメンは、導入レジメンおよび維持レジメンを含み得る。
【００３２】
「導入レジメン」または「導入期」というフレーズは、疾患の初期治療のために使用される治療レジメン（または治療レジメンの一部）を指す。導入レジメンの一般的な目標は、治療レジメンの初期の期間中に、高レベルの薬物を患者に与えることである。導入レジメンは、「負荷レジメン」を（部分的にまたは全体的に）用いることがあり、負荷レジメンとは、医師が維持レジメン期間中に用いるよりもさらに高用量の薬物を投与すること、医師が維持レジメン期間中に薬物を投与するよりも頻繁に薬物を投与することまたはその両方を含み得る。
【００３３】
「維持レジメン」または「維持期」というフレーズは、疾病の治療期間中に、患者の維持のために、例えば、患者を長期（複数月または複数年）にわたって寛解状態に保つために使用される治療レジメン（または治療レジメンの一部）を指す。維持レジメンは、持続的療法（例えば、薬物を、例えば、毎週、毎月、毎年などの一定の間隔で投与すること）または間欠的療法（例えば、中断された治療、間欠的治療、再発時の治療もしくは特定の所定の基準［例えば、疼痛、疾患の徴候など］に達した時点での治療）を用い得る。
【００３４】
本明細書において使用される場合、「約」という用語は、文脈上他に特に指示しない限り、＋または−１０％の範囲を意味するために使用される。
【００３５】
他の実施形態では、インターフェロンアルファは、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａであり、投与されるペグ化インターフェロンアルファ−２ａの量は、毎週、週３回、隔日または毎日を基準として、１週当たり２０から２５０マイクログラム／キログラムまでである。好ましくは、インターフェロンｐｅｇ−ＩＦＮａ２ａは、１８０マイクログラムの量で週１回投与される。
【００３６】
特定の実施形態では、本明細書における方法で使用される例示的なインターフェロンは、Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）；ＰＥＧ−ｌｎｔｒｏｎ（登録商標）；Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）；Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）；Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）；Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（登録商標）（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）；Ｒｅｂｉｆ；Ｏｍｎｉｆｅｒｏｎ；Ｏｍｅｇａおよびその組合せからなる群から選択されるインターフェロンである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、患者は、リバビリンまたはリバビリン誘導体（例えば、リバミジン、タリバビリン（ビラミジン）、ＩＣＮ１７２６１、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ／２００８／０５２７２２に開示されている分子などの、リバビリン類似体またはプロドラッグ）を投与され得る。
【００３８】
いくつかの実施形態では、リバビリンは、１日当たり約８００ｍｇから約１２００ｍｇの間、例えば、１日当たり８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、リバビリンは、患者の体重に基づいて投与される。
【００３９】
別の実施形態では、アリスポリビルは、治療上の処置の抗ウイルス有効性を促進する、標準治療のうちの追加的な薬剤とともに投与され得る。標準治療は、治療上の処置の抗ウイルス有効性を促進する追加的な薬剤を含み得、これには、ＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼの基質ベースのプロテアーゼ阻害剤、非基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；フェナントレンキノン、チアゾリジンおよびベンズアニリド、ヌクレオシド類似体、ＨＣＶゲノムに対して方向づけられたアンチセンス分子もしくはウイルス複製に必要とされる任意の細胞成分、ワクチンまたはＨＣＶ治療への抗体ベースのアプローチなどが挙げられる。直接作用する抗ウイルス剤は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製サイクルにおける特定のステップを妨害する薬剤を意味するために、本明細書において使用される。そのような薬剤は、例えば、リバビリン誘導体、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤（例えば、ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤）およびシクロフィリン阻害剤であり得る。例示的な抗ウイルス剤には、Ａｂｂｏｔｔによるボセプレビル、テラプレビル、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−４５０、ＡＢＴ−３３３、ＡｃｈｉｌｌｉｏｎによるＡＣＨ１６２５、Ａｎａｄｙｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＡＮＡ５９８、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによるＡＺＤ−７２９５、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＰｈａｒｍａによるＢＩ２０１３３５、ＢＩ２０７１２７、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂによるＢＭＳ６５００３２、ＢＭＳ７９００５２、ＢＭＳ７９１３２５、ＢＭＳ８２４３８３、Ｅｉｇｅｒ  ＢｉｏＰｈａｒｍａｃｅｔｕｃｉａｌｓによるＣｌｅｍｉｚｏｌｅ、ＰｆｉｚｅｒによるＦｉｌｉｂｕｖｉｒ、ＧｉｌｅａｄによるＧＳ９１９０（Ｔｅｇｏｂｕｖｉｒ）、ＧＳ９２５６、ＩｄｅｎｉｘによるＩＤＸ３７５、ＩｎｈｉｂｉｔｅｘによるＩＮＸ−１８９、ＰｈａｒｍａｓｓｅｔによるＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−９３８、Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／ＧｅｎｅｔｈｅｃによるＰＳＩ−７９７７、ＲＧ７１２８、ＰｒｅｓｉｄｉｏによるＰＰＩ−４６１、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／ＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるＲＧ７２２７（Ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ）、ＭｅｒｃｋによるＳＣＨ９００５１８（Ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ）、Ｖａｎｉｐｒｅｖｉｒ、Ｍｅｄｉｖｉｒ／ＴｉｂｏｔｅｃによるＴＭＣ４３５、ＶｅｒｔｅｘによるＶＸ−２２２、ＶＸ−７５９、ＶＸ−５００、ＶＸ−９１６が含まれる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、アリスポリビルは、１日１回（毎日）、１日２回、１日３回、２日毎、３日毎、毎週（週１回）、２週毎に１回、３週毎に１回、月１回などに投与され得る。
【００４１】
一実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者の治療において、標準治療と組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、約４００〜約６００ｍｇ（例えば、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ）の量で、１日２回投与されるアリスポリビルをさらに提供する。
【００４２】
本明細書において使用される場合、「１日２回」は、約２４時間の任意の期間中に２回を意味する。
【００４３】
本明細書において使用される場合、「週１回」は、約７日の任意の期間中に１回を意味するために使用される。
【００４４】
さらに別の態様では、アリスポリビルは、２４週間、４８週間または７２週間まで投与される。本明細書において使用される場合、「２４、４８または７２週まで」は、アリスポリビルが、約２４週間、約４８週間または約７２週間継続して（例えば、１日２回、週１回など）投与されることを意味するために使用される。治療が正確に２４、４８または７２週の期間で終了する必要がないことは理解される。例えば、治療は、２４週の期間の１日前または２〜３日前に終了することがあるものの、やはり本開示の範囲および精神の範囲内にある相当物である。
【００４５】
一実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型に感染している再発患者または不応答患者の治療において、標準治療と組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与され、その後、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で１日１回投与されるアリスポリビルをさらに提供する。さらに別の態様では、初期段階は、７日の期間であり、第２段階は、２３週、４７週または７１週の期間である。
【００４６】
一実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型に感染している再発患者または不応答患者の治療において、インターフェロン（例えば、ペグ化インターフェロンアルファ２ａまたはペグ化インターフェロンアルファ２ｂ）およびリバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、７日間投与され、その後、第２段階の期間中に、約６００または約８００ｍｇの量で１日１回、２３週間、４７週間または７１週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型に感染している再発患者または不応答患者の治療において、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、７日間投与され、その後、第２段階の期間中に、６００ｍｇの量で１日１回、７１週間まで、好ましくは２３週間まで、最も好ましくは４７週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。
【００４８】
一実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型に感染している再発患者または不応答患者の治療において、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、７日間投与され、その後、第２段階の期間中に、８００ｍｇの量で１日１回、４７週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型に感染している再発患者または不応答患者の治療において、標準治療と組み合わせて、好ましくはペグ化インターフェロンアルファ−２ａおよびリバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、約４００ｍｇの量で、２４週間、４８週間または７２週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型に感染している再発患者または不応答患者の治療において、標準治療と組み合わせて、好ましくはペグ化インターフェロンアルファ−２ａおよびリバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与され、その後、第２段階の期間中に、約６００〜約８００ｍｇの量で１日１回、２３週間または４７週間または７１週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。さらに別の態様では、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａは、約１８０マイクログラムの量で週１回投与される。
【００５１】
一実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型に感染している再発患者または不応答患者の治療において、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａおよびリバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与され、その後、第２段階の期間中に、約６００〜約８００ｍｇの量で１日１回、２３週間、４７週間または７１週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。さらに別の態様では、リバビリンは、１日当たり１０００ｍｇから１２００ｍｇの間で投与され、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａは、１８０マイクログラムの量で週１回投与される。
【００５２】
一態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型に感染している再発患者または不応答患者を、アリスポリビルで、標準治療と組み合わせて、好ましくはインターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて治療する方法であって、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００〜約８００ｍｇの量で１日１回、２３週間、４７週間または７１週間まで投与することを含む方法をさらに提供する。さらに他の態様では、初期段階は、少なくとも３日の期間であり、好ましくは５日の期間であり、最も好ましくは７日の期間である。
【００５３】
一態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型に感染している再発患者または不応答患者を治療するための医薬品の製造における、アリスポリビルの使用であって、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で１日１回、２３週間、４７週間または７１週間まで投与し、アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて投与する、アリスポリビルの使用をさらに提供する。さらに他の態様では、初期段階は、少なくとも３日の期間、好ましくは５日の期間、最も好ましくは７日の期間である。
【００５４】
一態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型に感染している再発患者または不応答患者を治療するための医薬組成物の調製における、アリスポリビルの使用であって、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で１日１回、２３週間、４７週間または７１週間まで投与し、アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて投与することを特徴とする、アリスポリビルの使用をさらに提供する。さらに別の態様では、初期段階は、少なくとも３日の期間であり、好ましくは５日の期間であり、最も好ましくは７日の期間である。
【００５５】
一態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ１型に感染している再発患者または不応答患者の治療に使用するための、アリスポリビルと標準治療との組合せ、好ましくはアリスポリビルとインターフェロンおよびリバビリンとの組合せであって、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、７日間投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００〜約８００ｍｇの量で１日１回、２３週間、４７週間または７１週間まで投与する組合せをさらに提供する。
【００５６】
一態様では、本発明は、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、１週間投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で１日１回、２３週間、４７週間または７１週間の間投与し、アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて投与することを含む治療レジメンをさらに提供する。
【００５７】
一態様では、本発明は、上記で定義されているように使用するためのアリスポリビルを含む医薬組成物をさらに提供する。さらに他の態様では、本発明は、上記で定義されているように使用するためのアリスポリビルを含む医薬組成物を、前記組成物を投与するための使用説明書と組み合わせて含むパッケージを提供する。
【００５８】
例示的な実施形態では、アリスポリビルは、約６００から約１０００ｍｇまでの投与量で１日２回、７日間投与され、その後、アリスポリビルは、約６００から約１０００ｍｇまでの投与量で１日１回、２３週間、４７週間または７１週間まで投与される。
【００５９】
例示的な実施形態では、本発明の治療は、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａであるインターフェロンアルファの投与を含み、投与されるペグ化インターフェロンアルファ−２ａの量は、毎週、週３回、隔日または毎日を基準として、１週当たり２０から２５０マイクログラムまでである。承認されている現在の用量は、１週当たり１８０マイクログラムである。他の例示的な実施形態では、インターフェロンアルファは、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂであり、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂの量は、毎週、週３回、隔日または毎日を基準として、１週当たり０．５から２．０マイクログラム／キログラムまでである。そのような治療の例示的な説明は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，１１５，５７８号に記載されている。
【００６０】
本明細書において記載されている治療プロトコルに使用されている例示的なＰｅｇ−ＩＦＮα２ａは、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）である。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、ペグ化された形のＩＦＮα２ａ（ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ）であり、丸１週間（１６８時間）持続された血清濃度をもたらすために、４０ｋＤａ分枝ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）を利用している。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、市販されており、皮下注入用に１８０μｇ／０．５ｍＬｐｅｇ−ＩＦＮα２ａを含有する、使い捨てのプレフィルドシリンジとして提示されている。標準パッケージは、１シリンジにつき１８０μｇ／０．５ｍＬを含有する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａの用量を変更することが望ましい可能性がある。用量の変更が、中等度から重度の有害反応（臨床的および／または実験室的）に必要とされる場合には、１８０から１３５μｇへの初回量の減量が、一般に適切である（プレフィルドシリンジ上の対応する目盛線に調節する）。しかし、いくつかの場合では、９０μｇへの減量が必要であり得る。改善が見られた後、用量の段階的な再増量が考慮され得る。
【００６２】
以上に記載されている治療では、標準治療に基づく薬剤の効果的な投与量は、組成物の状態で投与される、すなわち、それらは、一緒に（すなわち、同時に）投与され得るが、別々にまたは逐次的に投与されることもある。一般に、組合せ療法は、典型的には一緒に投与され、その理論的根拠は、そのような同時投与が、ウイルスに対して多重の圧力を同時に誘導することにある。所与の特定の投与量は、薬物の吸収、不活性化および排泄率ならびに他の因子によって決まる。投与量の値はまた、緩和されるべき状態の重症度に伴って変化することが留意されるべきである。
【００６３】
本明細書において利用される「同時投与」または「併用投与」または「組み合わせて投与される」などの用語は、ただ１人の患者のために選択される治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤が、必ずしも同一の投与経路によってまたは同時に投与されるわけではない治療レジメンを含むことを意図する。固定された組合せも、本発明の範囲内である。本発明の医薬組合せの投与は、その薬学的に活性な成分のうちの１種のみを適用する単独治療と比較してまたは現行の標準治療に基づく治療と比較して、結果として有益な効果、例えば、相乗的なまたは相加的な治療効果をもたらす。本明細書において記載されている方法に使用される治療は、従来の任意の経路によって投与され得る。１種または複数種の成分は、非経口で、例えば、注射可能な液剤もしくは懸濁剤の形でまたは注射可能な沈殿製剤（deposit formulation）の形で投与され得る。好ましくは、アリスポリビルは、飲用の液剤もしくは懸濁剤、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与される。アリスポリビルを含む経口投与用の医薬組成物は、典型的には、１種または複数種の薬学的に許容される担体物質をさらに含む。典型的には、これらの組成物は濃縮されており、投与前に、適切な賦形剤、例えば、水と組み合わせる必要がある。非経口投与用の医薬組成物は、典型的には、１種または複数種の添加剤も含む。任意選択の添加剤には、等張化剤、緩衝剤または他のｐＨ−調整剤および保存剤が含まれる。これらの添加剤は、組成物の維持のためにならびにｐＨ（約６．５〜７．５）および浸透圧（約３００ｍｏｓｍ／Ｌ）の好ましい範囲の獲得のために加えられ得る。
【００６４】
治療レジメンの有効性は、標準プロトコルを使用してモニターされ得る。治療に続いて、血清中のＨＣＶの決定および血清中ＡＬＴレベルの測定を行うこともある。例えば、患者は、患者の血漿中のＨＣＶ  ＲＮＡの存在について評価され得る。ＨＣＶ  ＲＮＡ（ＩＵ／ｍＬ）は、治療中に一定の間隔で、例えば、１日目（投与前ならびに投与後４、８および１２時間）および２日目の投与前、３日目、８日目、１５日目、２９日目および１２週目、２４週目、３６週目、４８週目、７２週目（適用される場合）ならびに追跡時に測定することができる。加えて、患者におけるＨＣＶウイルス株については、耐性を得るために選択される突然変異体を同定するために、配列を決定し評価することができる。
【００６５】
治療の評価項目は、ウイルス学的応答であり、すなわち、治療コースの終了時、治療の開始から数か月後または治療の完了から数か月後に、ＨＣＶが存在しないことである。血清中ＨＣＶは、定量的ＲＴ−ＰＣＲもしくはノーザンブロットなどの方法によってＲＮＡレベルでまたはウイルスタンパク質の酵素免疫アッセイもしくはエンハンサー型化学発光免疫アッセイによってタンパク質レベルで測定され得る。評価項目はまた、血清中ＡＬＴレベルが正常範囲にあるかどうかを決定することも含み得る。
【００６６】
例示的な治療レジメンは、実施例に示されている。例示的な一レジメンでは、治療を必要としている対象に、リバビリンを１０００／１２００ｍｇ／日（体重を基準として）の投与量で４８週間の経口投与および６００ｍｇのアリスポリビルを経口で１日２回７日間、その後、６００〜８００ｍｇのアリスポリビルを経口で１日１回４７週間と組み合わせて、ペグ化インターフェロンアルファ２ａを１８０μｇの用量で、皮下に（Ｓ．Ｃ．）週１回４８週間投与する。
【００６７】
別の例示的なプロトコルでは、治療を必要としている対象に、リバビリンを１０００／１２００ｍｇ／日（体重を基準として）の投与量で４８週間の経口投与および６００ｍｇのアリスポリビルを経口で１日２回７日間、その後、８００ｍｇのアリスポリビルを経口で１日１回４７週間と組み合わせて、ペグ化インターフェロンアルファ２ａを１８０μｇの用量で、皮下に（Ｓ．Ｃ．）週１回４８週間投与する。
【００６８】
４週間の治療期間の後に、患者の応答に基づいて、アリスポリビルの投与は、６００もしくは８００ｍｇ／日を経口で、治療開始から４８週もしくは７２週まで継続され得、または好ましくは、アリスポリビルの用量が日用量において、より少ない量に減じられ（例えば、４００もしくは６００ｍｇ）またはより好ましくは、アリスポリビルの投与が中断される。ペグ化インターフェロンアルファ２ａおよびリバビリンでの治療は、好ましくは、治療開始から４８週間または７２週間まで継続される。例えば、５週目から４８週目または７２週目の間、患者に、１８０μｇのペグ化インターフェロンアルファ２ａを週１回Ｓ．Ｃ．経口投与し、リバビリンを１０００／１２００ｍｇ／日（体重を基準として）の投与量で経口投与する。
【００６９】
以下の実施例は、以上に記載されている本発明を説明する。
【実施例】
【００７０】
１．化合物
Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａは、ペグ化された形のインターフェロンアルファ２ａであり、丸１週間（１６８時間）持続された血清濃度をもたらすために、４０ｋＤａ分枝ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）を利用している。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、Ｒｏｃｈｅから市販されている。
【００７１】
リバビリンは、合成ヌクレオシド類似体であり、例えば、ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）として市販もされている。
【００７２】
２．臨床試験および結果
これは、前のＳＯＣ治療に対して不応答者であったまたはＳＯＣ治療後に再発した慢性ＨＣＶ  ＧＴ１患者を対象に、３用量のＤＥＢ０２５（６００ｍｇＱＤ、８００ｍｇＱＤおよび４００ｍｇＢＩＤ）ならびにＳＯＣ（ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａを週１回およびＲＢＶ  ＢＩＤ）での治療法をＤＥＢ０２５とマッチングさせたプラセボおよびＳＯＣでの３剤併用療法と比較する、国際的、多施設共同、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、４群、並行群間、第ＩＩ相試験である。
【００７３】
およそ３４４例の患者を、４治療群（Ａ、Ｂ、Ｃ（Ｃ１／Ｃ２）およびＤ）のうちの１群に、１：１：１：１の比率でランダム化する。Ｃ１およびＣ２患者を、Ｃ群内で１：１の比率でランダム化する。
【００７４】
ランダム化は、スクリーニング時に、前回の治療に対する応答状態（不応答者／再発者）、ＢＭＩ（＜２５ｋｇ／ｍ２または≧２５ｋｇ／ｍ２）およびＩＬ２８Ｂ多型（ＣＣまたはＣＴ／ＴＴ）によって層別化される。
【００７５】
不応答者および再発者の比率は、試験集団の５０％（患者１７２例）に保たれるべきである。前のＳＯＣ治療に対して不応答者であったまたはＳＯＣ治療後の再発者であった慢性ＨＣＶ  ＧＴ１患者２５８例を対象に、３用量のアリスポリビル（４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇ）＋標準治療（ＳＯＣ）での３剤併用療法をアリスポリビルとマッチングさせたプラセボおよびＳＯＣでの３剤併用療法と比較する、国際的、多施設共同、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、４群、並行群間、第ＩＩ相試験を行う。
【００７６】
患者を、以下に記載されているような４治療群のうちの１群に、１：１：１：１の比率でランダム化する。ランダム化は、スクリーニング時に、前回の治療に対する応答状態（不応答者／再発者）、ＢＭＩ（＜２５ｋｇ／ｍ２または≧２５ｋｇ／ｍ２）およびＩＬ２８Ｂ多型（ＣＣまたはＣＴ／ＴＴ）によって層別化される。不応答者および再発者の比率は、試験集団の５０％（患者１７２例）に保たれるべきである。
【００７７】
治療Ａ
アリスポリビル／プラセボ
３カプセルの２００ｍｇアリスポリビル（６００ｍｇ）を２ｘ／日（ＢＩＤ）、経口で１週間（負荷用量）、その後、３カプセルの２００ｍｇアリスポリビル（６００ｍｇ）を１日１回（ＱＤ）および１カプセルのプラセボをＱＤ４７週間。１７週目にのみ（ダミー負荷）、患者は、３カプセルの２００ｍｇアリスポリビル（６００ｍｇ）を朝におよび３カプセルのプラセボを晩に受ける。
Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ
１８０μｇを皮下に（Ｓ．Ｃ．）週１回４８週間
リバビリン
１０００ｍｇ／日（＜７５ｋｇ）または１２００ｍｇ／日（≧７５ｋｇ）を経口で、２回に分割された用量で４８週間
【００７８】
治療Ｂ
アリスポリビル／プラセボ
３カプセルの２００ｍｇアリスポリビル（６００ｍｇ）を２ｘ／日、経口で１週間（負荷用量）、その後、４カプセルのアリスポリビル（８００ｍｇ）をＱＤ４７週間。１７週目にのみ（ダミー負荷）、患者は、３カプセルの２００ｍｇアリスポリビル（６００ｍｇ）を朝におよび１カプセルの２００ｍｇアリスポリビルおよび２カプセルのプラセボを晩に受ける。
Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ
１８０μｇを皮下に（Ｓ．Ｃ．）週１回４８週間
リバビリン
１０００ｍｇ／日（＜７５ｋｇ）または１２００ｍｇ／日（≧７５ｋｇ）を経口で、２回に分割された用量で４８週間
【００７９】
治療Ｃ１
（ｃＥＶＲに到達しない場合、積極的治療に変更する＝Ｃ１Ａ群）
プラセボ
３カプセルのプラセボをＢＩＤ経口で１週間（負荷用量）、その後、４カプセルのプラセボをＱＤ４７週間。１７週目にのみ（ダミー負荷）、患者は、３カプセルのプラセボを朝におよび３カプセルのプラセボを晩に受ける
Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ
１８０μｇをＳ．Ｃ．週１回４８週間
リバビリン
１０００ｍｇ／日（＜７５ｋｇ）または１２００ｍｇ／日（≧７５ｋｇ）を経口で、２回に分割された用量で４８週間
【００８０】
治療Ｃ１Ａ
プラセボアリスポリビル
３カプセルのプラセボをＢＩＤ経口で１週間（負荷用量）、その後、４カプセルのプラセボをＱＤ１６週間。１６週後に、
３カプセルの２００ｍｇアリスポリビル（６００ｍｇ）を２ｘ／日、経口で１週間（負荷用量）、その後、３カプセルの２００ｍｇアリスポリビル（６００ｍｇ）をＱＤおよび１カプセルのプラセボをＱＤ４７週間
に切り替える。
Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ
１８０μｇを皮下に（Ｓ．Ｃ．）週１回１６週間および４８週間
リバビリン
１０００ｍｇ／日（＜７５ｋｇ）または１２００ｍｇ／日（≧７５ｋｇ）を経口で、２回に分割された用量で１６週間および４８週間
【００８１】
治療Ｄ
プラセボアリスポリビル
１カプセルのプラセボをＱＤ（朝に）経口で４８週間
２カプセルの２００ｍｇアリスポリビル（４００ｍｇ）を２ｘ／日、経口で４８週間
Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ
１８０μｇをＳ．Ｃ．週１回４８週間
リバビリン
１０００ｍｇ／日（＜７５ｋｇ）または１２００ｍｇ／日（≧７５ｋｇ）を経口で、２回に分割された用量で４８週間
【００８２】
治療Ｃ２
（ｃＥＶＲに到達しない場合、積極的治療に変更する＝Ｃ２Ａ群）
ＤＥＢ０２５プラセボ
３カプセルのプラセボを経口で朝におよび２カプセルのプラセボを晩に４８週間。
Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ
１８０μｇをＳ．Ｃ．週１回４８週間
リバビリン
１０００ｍｇ／日（＜７５ｋｇ）または１２００ｍｇ／日（≧７５ｋｇ）を経口で、２回に分割された用量で４８週間
【００８３】
治療Ｃ２Ａ
プラセボ
３カプセルのプラセボを経口で朝用量とし、２カプセルのプラセボを晩用量として１６週間。１６週後に、アリスポリビルに切り替える。
アリスポリビル
２カプセルの２００ｍｇアリスポリビル（４００ｍｇ）をＢＩＤ経口でおよび１カプセルのプラセボを朝に４８週間
Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ
１８０μｇを皮下に（Ｓ．Ｃ．）週１回１６週間および４８週間
リバビリン
１０００ｍｇ／日（＜７５ｋｇ）または１２００ｍｇ／日（≧７５ｋｇ）を経口で、２回に分割された用量で１６週間および４８週間
【００８４】
主要有効性評価項目：１２週間のＤＥＢ０２５  ６００ｍｇＱＤおよびＳＯＣでの３剤併用療法対ＤＥＢ０２５とマッチングさせたプラセボおよびＳＯＣでの３剤併用療法後に、ｃＥＶＲ（早期の完全なウイルス学的応答）を達成する患者の割合。
【００８５】
４６１例の患者を、４治療群（Ａ、Ｂ、Ｃ（Ｃ１／Ｃ２）およびＤ）のうちの１群に、１：１：１：１の比率でランダム化した。Ｃ１およびＣ２患者を、Ｃ群内で１：１の比率でランダム化した。
【００８６】
Ａ群は、上記の治療Ａ（ＤＥＢ６００ＱＤ）に相当する；
Ｂ群は、上記の治療Ｂ（ＤＥＢ８００ＱＤ）に相当する；
Ｃ群は、上記の治療Ｃに相当し、ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ／ＲＢＶおよびプラセボ（プラセボ＋ＰＲ）を用いた対照群である；
Ｄ群は、上記の治療Ｄ（ＤＥＢ４００ＢＩＤ）に相当する。
【００８７】
ランダム化は、スクリーニング時に、前回の治療に対する応答状態（不応答者／再発者）、ＢＭＩ（＜２５ｋｇ／ｍ２または≧２５ｋｇ／ｍ２）およびＩＬ２８Ｂ多型（ＣＣまたはＣＴ／ＴＴ）によって層別化された。
【００８８】
完全にランダム化された試験集団において、患者のうちの５７％が不応答者であり、４３％が再発者である。
【００８９】
試験においてランダム化された合計４６１例の患者から、本発明者らは、最初の３３７例のランダム化された患者の結果を、１２週目までの治療中データを用いて報告する。
【００９０】
ランダム化集団における３３７例のすべての患者のうちで、３８．９％が再発者であり、一方、５５．２％が不応答者であった。
【００９１】
４週目に、すべてのＤＥＢ０２５治療群で、ＲＶＲを達成した患者が２０％を超えたが、プラセボ患者のうちの５．３％がＲＶＲを達成した。１２週目に、すべてのＤＥＢ０２５治療群で、ＥＶＲを達成した患者が７９％以上となったが、プラセボ患者のうちの６２．７％がＲＶＲを達成した。４治療群の中で、ＤＥＢ４００ＢＩＤ群は、ＲＶＲ（３７．２％）、ｃＥＶＲ（７０．５％）およびＥＶＲ（８０．８％）を達成することにおいて最も高い割合を有したが、プラセボ群は、ＲＶＲ、ｃＥＶＲおよびＥＶＲを達成することにおいて最も低い割合を有した。
【００９２】
【表１】
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【図１】
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【国際調査報告】
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