【事件の表示】
　特許第２９１５３３８号「新規化合物」の請求項１ないし３、７、１０ないし１３に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２９１５３３８号の請求項１に係る特許を維持する。
【理　由】
 １．手続の経緯
　本件特許第２９１５３８８号発明は、平成８年２月５日（パリ条約による優先権主張、１９９５年２月６日、１９９５年２月１７日、１９９５年５月１５日、イギリス）に特許出願したものであって、平成１１年４月１６日にその特許権の設定登録がなされ、その後、岩谷龍、ルシリエ　キャラ、及び辻邦夫により特許異議申立がなされ、取消理由通知がされ、その指定期間内である平成１３年６月２６日に訂正請求（後日取り下げ）がなされた後、特許権者に審尋され、平成１３年１２月２０日に回答書が提出され、その後、再度の取消理由通知がされ、その指定期間内である平成１６年１月８日に訂正請求がなされたものである。
２．訂正の適否についての判断
（１）訂正の内容
　訂正事項ａ：特許請求の範囲の請求項１、請求項２及び請求項７〜１３を削除する。
　訂正事項ｂ：特許請求の範囲の請求項３について、請求項１の削除に伴い、請求項３を独立形式で記載するとともに、「実質的に結合した有機溶媒のない」を「結合した有機溶媒が１．０％未満である」と訂正し、「実施例１に記載の物質と同様の純度にて得られた場合、」を「実施例１に記載の方法で得られた物質の純度の場合であって、」と訂正し、また「針状晶の形態である」を追加する。
　訂正事項ｃ：特許請求の範囲の請求項４について、請求項１の削除に伴い、請求項４を独立形式で記載するとともに、「実質的に結合した有機溶媒のない」を「結合した有機溶媒が１．０％未満である」と訂正し、「実施例７に記載の物質と同様の純度にて得られた場合、」を「実施例７に記載の方法で得られた物質の純度の場合であって、」と訂正する。
　訂正事項ｄ：特許請求の範囲の請求項５について、請求項１の削除に伴い、請求項５を独立形式で記載するとともに、「実質的に結合した有機溶媒のない」を「結合した有機溶媒が１．０％未満である」と訂正し、「実施例８に記載の物質と同様の純度にて得られた場合、」を「実施例８に記載の方法で得られた物質の純度の場合であって、」と訂正する。
　訂正事項ｅ：特許請求の範囲の請求項６について、請求項１の削除に伴い、請求項６を独立形式で記載するとともに、「実質的に結合した有機溶媒のない」を「結合した有機溶媒が１．０％未満である」と訂正し、「実施例１４に記載の物質と同様の純度にて得られた場合、」を「実施例１４に記載の方法で得られた物質の純度の場合であって、」と訂正する。
　訂正事項ｆ：請求項３〜６の請求項番号を訂正し、それぞれ請求項１〜４とする。
（２）訂正の目的の適否、新規事項の有無、及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否
　訂正事項ａは、請求項を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正に該当し、
　訂正事項ｂにおいて、「実質的に結合した有機溶媒のない」を「結合した有機溶媒が１．０％未満である」に訂正するのは、不明瞭であった記載を明瞭にするためのものであり、「結合した有機溶媒が１．０％未満である」は願書に添付された明細書の段落【０００８】に記載されているから、明瞭でない記載の釈明を目的とする訂正に該当し、「実施例１に記載の物質と同様の純度にて得られた場合、」を「実施例１に記載の方法で得られた物質の純度の場合であって、」と訂正するのは、その記載をより明確にするためのものであるから、明瞭でない記載の釈明を目的とする訂正に該当し、「針状晶の形態である」は、形態Ａを限定するものであり、しかも「針状晶の形態である」は願書に添付された明細書の段落【００１４】に記載されているから、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正に該当し、
　訂正事項ｃにおいて、「実質的に結合した有機溶媒のない」を「結合した有機溶媒が１．０％未満である」に訂正するのは、不明瞭であった記載を明瞭にするためのものであり、「結合した有機溶媒が１．０％未満である」は願書に添付された明細書の段落【０００８】に記載されているから、明瞭でない記載の釈明を目的とする訂正に該当し、「実施例７に記載の物質と同様の純度にて得られた場合、」を「実施例７に記載の方法で得られた物質の純度の場合であって、」と訂正するのは、その記載をより明確にするためのものであるから、明瞭でない記載の釈明を目的とする訂正に該当し、
　訂正事項ｄにおいて、「実質的に結合した有機溶媒のない」を「結合した有機溶媒が１．０％未満である」に訂正するのは、不明瞭であった記載を明瞭にするためのものであり、「結合した有機溶媒が１．０％未満である」は願書に添付された明細書の段落【０００８】に記載されているから、明瞭でない記載の釈明を目的とする訂正に該当し、「実施例８に記載の物質と同様の純度にて得られた場合、」を「実施例８に記載の方法で得られた物質の純度の場合であって、」と訂正するのは、その記載をより明確にするためのものであるから、明瞭でない記載の釈明を目的とする訂正に該当し、
　訂正事項ｅにおいて、「実質的に結合した有機溶媒のない」を「結合した有機溶媒が１．０％未満である」に訂正するのは、不明瞭であった記載を明瞭にするためのものであり、「結合した有機溶媒が１．０％未満である」は願書に添付された明細書の段落【０００８】に記載されているから、明瞭でない記載の釈明を目的とする訂正に該当し、「実施例１４に記載の物質と同様の純度にて得られた場合、」を「実施例１４に記載の方法で得られた物質の純度の場合であって、」と訂正するのは、その記載をより明確にするためのものであるから、明瞭でない記載の釈明を目的とする訂正に該当し、
　訂正事項ｆは特許請求の範囲の請求項の削除に伴って、請求項番号を整理するものであるから、明瞭でない記載の釈明を目的とする訂正に該当する。
　そして、これらの訂正は、いずれも、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
（３）独立特許要件に対する判断
　後述の「３．特許異議申立についての判断」に記載した理由から明らかなように、訂正後の特許請求の範囲の請求項１に記載された発明は独立して特許を受けることができる発明である。
　以上のとおりであるから、上記訂正は、平成１１年改正前の特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項で準用する第１２６条第２〜４項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
３．特許異議申立についての判断
（１）本件発明
　本件発明は、上記の通り訂正が認められるから、その特許明細書及び図面の記載からみて、特許請求の範囲１〜４に記載されたとおりのものと認められ、その請求項１に記載の発明は次のとおりのものである。
「実施例１に記載の方法で得られた物質の純度の場合であって、約１２３−１２５℃の融点を有し、約５１３、５３８、５７１、５９２、６１３、６６５、７２２、７６１、７８３、８０６、８１８、８３９、８８８、９０６、９２４、９４７、９６６、９８２、１００６、１０３４、１０６８、１０９１、１１３４、１１９４、１２２１、１２４８、１２８６、１３４０、１３８７、１４９３、１５１３、１５６２、１６０４、３４０２、３６３１ｃｍ−１で顕著なＩＲバンド（図１および２）を有し、ＤＳＣ発熱試験（１０℃／分で測定）が、オープンパンを用いて約１２６℃で最大を示し、クローズドパンを用いて約１２１℃で最大を示し、さらに６．６、８．０、１１．２、１３．１゜２θで特徴的なピークを有する図７に図示されるＸ線回折図と実質的に同様なＸ線回折図、および１５４．３、１４９．３、１４１．６、１３８．５ｐｐｍで特徴的なピークを有する図１０に図示されるＮＭＲスペクトルと実質的に同様な固体スペクトルを有し、針状晶の形態であることにより特徴づけられる、結合した有機溶媒が１．０％未満である形態Ａのパロキセチン・塩酸塩・無水和物（以下、「本件発明１」という。）」
（２）特許異議申立の理由の概要
　ａ．特許異議申立人岩谷龍は、甲第１〜８号証を提出して、本件特許発明は特許法第２９条第１項又は同法第２９条第２項の規定に違反して特許されたものであり、また同法第３６条第４項及び第６項に規定する要件を満たしていない出願に対して特許されたものであるから、取り消されるべきであることを、ｂ．特許異議申立人ルシリエ　キャラは、甲第１号証を提出して、本件特許発明は特許法第２９条第１項又は同法第２９条第２項の規定に違反して特許されたものであり、また同法第３６条第４項及び第６項に規定する要件を満たしていない出願に対して特許されたものであるから、取り消されるべきであることを、ｃ．特許異議申立人辻邦夫は、甲第１〜２号証及び参考資料１を提出して、本件特許発明は特許法第２９条第１項又は同法第２９条第２項の規定に違反して特許されたものであるから、取り消されるべきであることを、それぞれ主張している。
　各特許異議申立人が提出した証拠は下記のとおりである。
　　　　　　　　　　　　　　　　記
ａ．岩谷龍
甲第１号証：特開昭６２−１２９２８０号公報（以下「刊行物１」という。）
甲第２号証：インターナショナルジャーナル　オブ　ファーマシューティックス（International Journal of  Pharmaceutics ）第４２巻１９８８年第１３５〜１４３頁及び該当個所翻訳（以下「刊行物２」という。）
甲第３号証：アナリテイカル　プロシーデイングス（Analytical Proceedings）第２５巻１９８８年第３０５〜３０６頁および該当個所翻訳（以下「刊行物３」という。）
甲第４号証：甲第１号証の優先権証明書（ＧＢ８５２６４０７）および該当個所翻訳（以下「提出書類４」という。）
甲第５号証：ＥＰＢ２２３４０３号公報および該当個所翻訳（以下「刊行物５」という。）
甲第６号証：１９９７年９月２０日付共立出版株式会社発行の化学大辞典第３巻第３５１頁（以下「刊行物６」という。）
甲第７号証：米国特許第５，９００，４２３号（米国特許出願第０８／９２２，０６０号）及び該当個所翻訳（以下「刊行物７」という。）
甲第８号証：米国特許出願第０８／９２２，０６０号の１９９８年６月２４日付意見書及び該当個所翻訳（以下「提出書類８」という。）
ｂ．ルシリエ　キャラ
甲第１号証：特開昭６２−１２９２８０号公報（上記「刊行物１」）
ｃ．辻邦夫
甲第１号証：特開昭６２−１２９２８０号公報（上記「刊行物１」）
甲第２号証：１９８５年１０月２５日付け英国特許出願第２６４０７号明細書（上記「提出書類４」）
参考資料：「化学大辞典３」３５１頁 結晶形態の項（上記「刊行物６」）
（３）証拠に記載の事項
ａ．刊行物１には、「実施例８（−）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン塩酸塩（パロキセチン塩酸塩）　粗（−）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン（０．３４１ｋｇ）をジエチルエーテル（３．５ｌ）に溶解しそして約３時間酸化アルミニウム（約０．３ｋｇ）とともに攪拌する。木炭（１５ｇ）及び濾過助剤（セライト、１５ｇ）を加えそして混合物を酸化アルミニウムの層を通して濾過し濾過した固体をさらにエーテルにより洗う。合わせたエーテル溶液へ酢酸（６６ｍｌ）及びエーテルの混合物を加えると（−）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジンの酢酸塩を結晶化させそして濾去しエーテルにより洗いそして乾燥する。酢酸塩をイソプロパノール（２．４ｌ）に溶解しそして濃塩酸（７５ｍｌ）及びイソプロパノールの混合物により処理する。約１６時間約０℃放置した後イソプロパノールを含む塩酸塩の結晶（針状）を濾去しそして乾燥する。塩を約２０分後蒸留水（０．５ｌ）中で攪拌し濾去しそして乾燥すると（−）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン塩酸塩無水物（小板状、融点１１８℃）を得る。ＩＲ（ヌジョール・ムル）ν８９０，１２００，１４９０，３４００，３６４０ｃｍ−１」（第９頁右上欄第６行〜同頁左下欄第１４行）と記載されている。
 
ｂ．刊行物２には、「パロキセチン・塩酸塩は水和の度合いが異なる２つの固体状態で保存する。Ｉ型は吸湿性のない半水和物で、熱力学的により安定である。ＩＩ型は無水和物であって、その水分含量は雰囲気中の湿気により支配される。」（第１３５頁要約）
「Ｉ型はプロパン−２−オ−ル（１０％水溶液）より結晶化され、ＩＩ型は無水のプロパン−２−オ−ルから結晶化された。」（第１３６頁左欄第４行〜７行）と記載されている。
ｃ．刊行物３には、「パロキセチン・塩酸塩は新規な５−ハイドロキシトリプタミン受容体阻害剤であって、最近臨床による評価が行われている。単離条件の違いから、二つの異なる結晶系の存在が明らかになった。」（第３０５頁左欄下から第１４〜１１行）
「加えられる平衡湿度データによって、Ｉ型は半水和物と同定され、ＩＩ型は吸湿性の無水和物と同定された。」（第３０６頁左欄第４〜６行）と記載されている。
ｄ．提出書類４には、「パロキセチン・塩酸塩・無水和物は１１５〜１１９℃好ましくは１１６〜１１８℃の融点を有する。当該化合物は添付するＸ線粉末回折図（第４図）によって特徴ずけられる。典型的なニュジョール赤外線スペクトラム（図５）及びＤＳＣプロフィール（図６）も示す。」（第３頁第２５行〜３０行）
「実施例１・・・・・（−）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジンの酢酸塩を結晶化させ、そして濾去し、エーテルにより洗いそして乾燥する。酢酸塩をイソプロパノール（２．４ｌ）に溶解しそして濃塩酸（７５ｍｌ）及びイソプロパノールの混合物により処理する。約１６時間約０℃で放置した後イソプロパノールを含む塩酸塩の結晶を濾去し、そして乾燥する。塩を蒸留水（０．５ｌ）中で約２０分間攪拌し、濾去し、そして乾燥するとパロキセチン・塩酸塩・無水和物（融点１１８℃）を得る。」（第９頁第１行〜２３行）と記載されている。
ｅ．刊行物５には、「実施例８・・・・・（−）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジンの酢酸塩を結晶化させ、そして濾去し、エーテルにより洗い、そして乾燥する。酢酸塩をイソプロパノール（２．４ｌ）に溶解し、そして濃塩酸（７５ｍｌ）及びイソプロパノールの混合物により処理する。約１６時間約０℃で放置した後イソプロパノールを含む塩酸塩の結晶（針状晶）を濾去し、そして乾燥する。塩を蒸留水（０．５ｌ）中で約２０分間攪拌し、濾去し、そして乾燥するとパロキセチン・塩酸塩・無水和物（小板状、融点１１８℃）を得る。ＩＲ（ヌジョール）ν：８９０，１２００，１４９０，３４００，３６４０ｃｍ−１」（第１０頁第３６行〜５２行）と記載されている。
ｆ．刊行物６には、「晶癖、晶相によって同一種の結晶でも外形を異にする場合もある。針状結晶とか板状結晶という表現は結晶学の結晶形態の正しい表現ではない。」（第３５１頁「結晶形態」の項）と記載されている。
ｇ．刊行物７には、「次の特徴を有する形態Ａのパロキセチン・塩酸塩・無水和物：融点が約１２３−１２５℃；約５１３、５３８、５７１、５９２、６１３、６６５、７２２、７６１、７８３、８０６、８１８、８３９、８８８、９０６、９２４、９４７、９６６、９８２、１００６、１０３４、１０６８、１０９１、１１３４、１１９４、１２２１、１２４８、１２８６、１３４０、１３８７、１４９３、１５１３、１５６２、１６０４、３４０２、３６３１ｃｍ−１のＩＲバンド；１０℃／分で測定した時の最大吸収値が、オープンパンでは約１２６℃；６．６、８．０、１１．２、１３．１度２θにおける特徴的なＸ線回折ピーク；約１５４．３、１４９．３、１４１．６、１３８．５ｐｐｍにおける特徴的な個体状１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルピーク」（第１７欄−１８欄）と記載されている。
ｈ．提出書類８には、「意外にも、形態Ａのパロキセチン・塩酸塩・無水和物は、バクストン（Ｂｕｘｔｏｎ）化合物に比べて、より嵩比重を有し、またより小さな非針状の結晶系を有しており、」（第７頁第１〜２行）と記載されている。 
（４）判断
ｉ）特許法第２９条第１項について
　刊行物１における「（−）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン」は一般名をパロキセチンと称する物質であり、同刊行物の実施例８には、その塩酸塩無水物として融点１１８℃のものが示されている。
　提出書類４には、パロキセチン・塩酸塩・無水和物のＸ線粉末回折図、赤外線スペクトラム、及びＤＳＣプロフィールが示されるとともに、融点は１１５〜１１９℃好ましくは １１６〜１１８℃であるとし、実施例１には、融点１１８ ℃のものが示されている。
　刊行物５において、実施例８には、融点１１８℃のパロキセチン・塩酸塩・無水和物が示されている。
　ところで、純粋な化学物質を同定するための物性としては、赤外線スペクトル、ＮＭＲスペクトル、Ｘ線粉末回折図等、種々のものがあるところ、その中でも、融点の一致性は、第一に検討される事項である。そこで、これについてみると、刊行物１、提出書類４、及び刊行物５に記載のパロキセチン・塩酸塩・無水和物の融点は１１８℃であり、本件発明１のパロキセチン・塩酸塩・無水和物の融点約１２３−１２５℃とは明らかに異なる。したがって、Ｘ線粉末回折図、赤外線スペクトラム、及びＤＳＣプロフィールのデータを対比するまでもなく、刊行物１、提出書類４、及び刊行物５に記載のパロキセチン・塩酸塩・無水和物を本件発明１のパロキセチン・塩酸塩・無水和物と同一物質と認めることはできない。
　また、特許異議申立人岩谷龍及び辻邦夫は、製造方法が同一であるので本件発明１のパロキセチン塩酸塩・無水和物と刊行物１，提出書類４、及び刊行物５に記載されたパロキセチン・塩酸塩・無水和物とは同一物質であると主張しているが、本件発明１の実施例１では、パロキセチン塩酸塩・ヘミ水和物をプロパン−２−オール及びトルエンで処理して得られたパロキセチン・塩酸塩・プロパン−２−オール溶媒和物１１０ｇを水２７５ｍｌで処理しているのに対して、刊行物１に記載された実施例８，提出書類４に記載された実施例１及び刊行物５に記載された実施例８では、パロキセチンの酢酸塩を濃塩酸及びイソプロパノールの混合物により処理して得られたイソプロパノールを含む塩酸塩の結晶を水で処理しており、処理の際の結晶と水の量比も記載されていないので、必ずしも両者の製造方法が同一であるとすることはできないので、特許異議申立人岩谷龍及び辻邦夫の主張は採用できない。
　また、刊行物２及び刊行物３には、パロキセチン塩酸塩の無水和物という記載があるだけで、該化合物の物性値が記載されていないので、該化合物を本件発明１のパロキセチン・塩酸塩・無水和物と同一化合物であるとすることはできない。
　以上のとおりであるから、本件発明１は刊行物１〜３、刊行物５、及び提出書類４に記載された発明であるとすることはできない。
　なお、刊行物７は、本件特許に対応する米国出願の本件特許出願後に発行された米国特許公報であり、提出書類８はその米国出願の審査中に出願人が提出した拒絶理由通知書に対する意見書であるので、これらに記載された事項は、上記特許法第２９条第１項についての判断に影響しないものである。
ii）特許法第２９条第２項について
 本件発明１のパロキセチン塩酸塩・無水和物と刊行物１〜３、刊行物５、及び提出書類４に記載されたパロキセチン・塩酸塩・無水和物とを対比すると、前記ｉ)で述べたとおり両化合物は異なるものである。
また、当庁の審尋に対して特許権者が平成１３年１２月２０日に提出した回答書において添付された参考資料２（米国特許出願０８／４４４、６６１号に関して米国特許商標庁に提出された「Victor Witold Jacewiczの宣誓書」）によれば、刊行物１に記載されたパロキセチン塩酸塩・無水和物は、実際には、パロキセチン塩酸塩半水和物であり異なるものである。一方、同参考資料３（ノルウェー特許出願９６．０４７２号に関してノルウェー特許庁に提出された「Victor Witold Jacewiczの宣誓書」）によれば、本件発明１のパロキセチン塩酸塩・無水和物は、刊行物１に記載されたパロキセチン塩酸塩半水和物と比較すると、その嵩密度が約２倍大きいという特性を有しており、その製剤化に際して顕著な効果を奏することは明らかである。
　したがって、本件発明１は、刊行物１〜３、刊行物５、及び提出書類４に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものとすることはできない。
iii）特許法第３６条について
　特許異議申立人 岩谷龍、及びルシリエ キャラは、ａ）特許請求の範囲に記載された「実質的に結合した有機溶媒のない」は不明確であること、また、特許異議申立人 岩谷龍は、ｂ）「約」「実質的に同様な」は不明確な表現である、ｃ）刊行物６には「晶癖、晶相によって同一種の結晶でも外形を異にする場合もある。針状結晶とか板状結晶という表現は結晶学の結晶形態の正しい表現ではない。」と記載されており、特許請求の範囲に記載された「針状晶の形態である」は不明確である旨主張している。
　そこで、これらの点について検討する。
ａ）特許請求の範囲の「実質的に結合した有機溶媒のない」は、「結合した有機溶媒が１．０％未満である」に訂正されて具体的数値範囲が記載されたので不明確であるということはできない。ｂ）「約」「実質的に同様な」は、化合物の物性値について使用されているが、物性値の場合、種々の条件の違いにより若干のばらつきが生ずることはしばしば経験されることであるので、「約」「実質的に同様な」という表現を使用したことが、直ちに不明確であるということはできない。ｃ）刊行物６には、針状晶という表現は、結晶学の結晶形態の正しい表現ではない旨記載されているが、これは、結晶学の結晶形態の表現についてのことであり、結晶成長の仕方により針状結晶になったり、板状結晶になったりすることは、特許異議申立人 辻邦夫が平成１５年１１月１４日に提出した上申書に添付した参考資料２（新開一郎監修、芦澤一英編著、「医薬品の多形現象と晶析の化学」（株式会社技術情報協会２００１年６月第２刷発行）第３５頁）に記載されており、また、平成１３年６月２６日に提出された特許異議意見書に添付の乙第１号証の１（文部省編集、日本化学会発行の「学術用語集・化学編」（増訂版）第２３１頁）、乙第１号証の２（文部省・日本化学会共編、日本化学会発行の「学術用語集・化学編」（増訂２版）第２４７頁）には、針状晶を意味する「針状結晶」が記載され、学術用語として採用されているので、特許請求の範囲の「針状晶の形態である」との記載は不明確であるということはできない。したがって、本件請求項１に係る特許は、特許法第３６条第６項に規定する要件を満たさない特許出願に対してされたものであるとすることができない。
　なお、特許異議申立人 岩谷龍、及びルシリエ キャラが主張した、上記以外の明細書の記載に関する特許法第３６条第４項及び第６項に規定する要件を満たさないとの主張は、関連する請求項が削除されたので解消した。
４．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立の理由及び証拠によっては本件発明についての特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件発明についての特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１６年３月３日（２００４．３．３）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５４）【発明の名称】
新規化合物
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　
実施例１に記載の方法で得られた物質の純度の場合であって
し、針状晶の形態であ
結合した有機溶媒が１．０％未満である
　【請求項２】　
実施例７に記載の方法で得られた物質の純度の場合であって
結合した有機溶媒が１．０％未満である
のパ
　【請求項３】　
実施例８に記載の方法で得られた物質の純度の場合であって
結合した有機溶媒が１．０％未満である
のパ
　【請求項４】　
実施例１４に記載の方法で得られた物質の純度の場合であって
結合した有機溶媒が１．０％未満である
る、パ
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【発明の属する技術分野】
　本発明は新規化合物、その製法および医学的障害の治療における使用に関する。
　【０００２】
　【発明が解決しようとする課題】
　ＥＰ−Ｂ−２２３４０３（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐｌｃ）はパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）・塩酸塩・ヘミ水和物およびそのある種の医学的障害における使用を記載する。この明細書の実施例８には、水含有溶媒から結晶化することにより、１１８℃で融解し、８９０、１２００、１４９０、３４００および３６４０ｃｍ−１でＩＲバンドを有する、プレートレットとしてのパロキセチン・塩酸塩・無水物（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ａｎｈｙｄｒａｔｅ）の製法を記載する。この物質を、本明細書中にて以下、形態Ｚと称する。その後、実施例８に記載の製法を繰り返すが、いずれの型のパロキセチン・塩酸塩・無水物も得ることができず、他に該書面にてその無水和物を生成する方法の別の経路または変法を明示する記載は何もない。
　【０００３】
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物はまた、エルセバイアー（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）により公開される、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティックス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）４２、（１９８８）１３５〜１４３頁に開示されている。該無水和物はパロキセチン・塩酸塩を無水プロパン−２−オールより結晶化させることにより製造されるとされている。次に、この方法を繰り返し、パロキセチン・塩酸塩のプロパン−２−オール溶媒和物を得た。換言すれば、その生成物には結合したプロパン−２−オールがある。この結合したプロパン−２−オールは真空オーブン乾燥のような通常の乾燥手段では除去できない。
　【０００４】
　実質的に結合したプロパン−２−オールのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物は該文献には記載されておらず、その結果、必然的に、かかる生成物を生成する方法も何ら開示されていない。今回、実質的に結合したプロパン−２−オールのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物を製造する方法が見いだされた。さらには、意外にも、その製法に従って、新たな４種の形態のパロキセチン・塩酸塩・無水和物が見いだされた。これらの形態を、以下、本明細書中にて、各々、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤという。形態Ａ、Ｂ、ＣおよびＤについての特性データはＥＰ−Ａ−２２３４０３の実施例８にて示される特性データに対応していない。
　【０００５】
　【課題を解決するための手段】
　したがって、本発明は、実質的に結合したプロパン−２−オールのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物を提供する。
　本発明はまた、実質的に結合した有機溶媒のないパロキセチン・塩酸塩・無水和物を提供する。
　本発明はさらに、実質的にプロパン−２−オールのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物（ただし、形態Ｚ以外の形態である）を提供する。
　実質的に結合した有機溶媒のないとは、通常の真空オーブン乾燥条件下、生成物の結晶格子中にプロパン−２−オールが溶媒和、すなわち、結合して保持される量よりも少ないことをいうと解される。
　【０００６】
　本発明はまた、実質的に結合した有機溶媒のないパロキセチン・塩酸塩・無水和物の製造における、先駆体としてプロパン−２−オール溶媒和物以外のパロキセチン・塩酸塩・溶媒和物を提供する。かかる溶媒和物は、例えば、プロパン−１−オールおよびエタノールのようなアルコール（プロパン−２−オールを除く）に由来する溶媒和物；酢酸のような有機酸に由来する溶媒和物；ピリジンのような有機塩基に由来の溶媒和物；アセトニトリルのようなニトリルに由来の溶媒和物；アセトンのようなケトンに由来の溶媒和物；テトラヒドロフランのようなエーテルに由来の溶媒和物；クロロホルムのような塩素化炭化水素に由来の溶媒和物；およびトルエンのような炭化水素に由来の溶媒和物を包含する。
　【０００７】
　好ましくは、実質的に結合したプロパン−２−オールのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物は、実質的に純粋な形態で得られる。適当には、実質的に結合したプロパン−２−オールのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物は、５０％を越える、好ましくは６０％を越える、さらに好ましくは７０％を越える、よりさらに好ましくは８０％を越える、その上さらに好ましくは９０％を越えるパロキセチン・塩酸塩・無水和物の純度で提供される。最も好ましくは、パロキセチン・塩酸塩・無水和物は、実質的に純粋な形態にて、すなわち、実質的に結合したプロパン−２−オールのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物が９５％を越える純度の形態にて提供される。
　【０００８】
　実質的に結合したプロパン−２−オールのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物からなる本発明は、非結合水、換言すれば、結晶化水以外の水を含有してもよいことがわかるであろう。
　典型的には、重量／重量に基づき、結合した有機溶媒の量は、２．０％未満、好ましくは１．８％未満、より好ましくは１．５％未満、さらにより好ましくは１．０％未満、その上さらに好ましくは０．５％未満、最も好ましくは０．１％未満である。
　一般に、本明細書に記載の％はすべて、特記しない限り、重量／重量に基づいている。
　【０００９】
　実質的に結合したプロパン−２−オールのないまたは実質的に結合した有機溶媒のないパロキセチン・塩酸塩・無水和物の好ましい形態は；
　ｉ）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）；（以下に記載）
　ｉｉ）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）；（以下に記載）
　ｉｉｉ）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）；（以下に記載）
　ｉｖ）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）；（以下に記載）
を包含する。
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物の形態は、相互に、およびＥＰ−Ｂ−０２２３４０３およびインターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス、４２、（１９８８）、１３５〜１４３に記載の操作を実施して得られる物質と、結晶形状、溶媒分析、またはＩＲ、融点、Ｘ線回折、ＮＭＲ、ＤＳＣ、顕微鏡検査法、および一の形態を他の形態と区別する他の分析技法によって区別できる。
　【００１０】
　例えば、実質的に溶媒のない形態Ａは、以下の分析データにより他の形態と区別される。形態Ａは、ＨＰＬＣのような常法により測定して実施例１に記載の物質と同様の純度にて得られた場合、約１２３−１２５℃の融点を有し、約５１３、５３８、５７１、５９２、６１３、６６５、７２２、７６１、７８３、８０６、８１８、８３９、８８８、９０６、９２４、９４７、９６６、９８２、１００６、１０３４、１０６８、１０９１、１１３４、１１９４、１２２１、１２４８、１２８６、１３４０、１３８７、１４９３、１５１３、１５６２、１６０４、３４０２、３６３１ｃｍ−１で顕著なＩＲバンド（図１および２）を有する。
　ＤＳＣ発熱試験（１０℃／分で測定した場合）は、オープンパンの使用で約１２６℃で最大を示し、クローズドパンの使用で約１２１℃で最大を示す。形態Ａはまた、図７に図示されるような、例えば、６．６、８．０、１１．２、１３．１°２θに特徴的なピークがあるＸ線回折図と実質的に同様なＸ線回折図、および図１０に図示されるような、例えば１５４．３、１４９．３、１４１．６、１３８．５ｐｐｍで特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルと実質的に同様なスペクトルを有する。
　【００１１】
　実質的に溶媒のない形態Ｂは、以下の分析データによって、すなわち、ＨＰＬＣのような常法で測定して実施例７に記載の物質と同様の純度にて得られた場合、約１３８℃の融点を有し、約５３８、５７４、６１４、６７５、７２２、７６２、７８２、８１５、８３３、８８４、９２５、９３８、９７０、９８６、１００６、１０３９、１０６９、１０９４、１１１４、１１４２、１１８２、１２３０、１２７４、１３０４、１４８８、１５１０、１５７４、１６０４、１６３１ｃｍ−１で顕著なＩＲバンド（図３および４）を有することにより他の形態と区別される。
　ＤＳＣ発熱試験（１０℃／分で測定した場合）は、オープンおよびクローズドパンの両方で、約１３７℃の最大値を示す。形態Ｂはさらに、図８に図示される、例えば、５．７、１１．３、１２．４、１４．３°２θに特徴的なピークがあるＸ線回折図と実質的に同様なＸ線回折図、および図１１に示される、例えば１５４．６、１４８．３、１５０．１、１４１．７、１４２．７、１３９．０ｐｐｍで特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルと実質的に同様な固体スペクトルを有する。
　【００１２】
　形態Ｃは、以下のデータにより、すなわち、ＨＰＬＣのような常法により測定して実施例８に記載の物質と同様の純度にて得られた場合、約１６４℃の融点を有し、約５４０、５７４、６１５、６７４、７２０、７６０、７７９、８０２、８２９、８４０、８８６、９３５、９６５、９８４、１００７、１０３４、１０９２、１１０９、１１３９、１１８３、１２１８、１２４０、１２６３、１２８０、１５０７、１５４０、１５５８、１５９８、１６５２ｃｍ−１で顕著なＩＲバンド（図５および６）を有することにより他の形態と区別される。
　ＤＳＣ発熱試験（１０℃／分で測定した場合）は、オープンおよびクローズドパンの両方にて約１６１℃の最大値を示す。
　形態Ｃはまた、図９に図示される、例えば１０．１、１２．１、１３．１、１４．３°２θで特徴的なピークがある、Ｘ線回折図と実質的に同様な回折図、および図１０における、例えば１５４．０、１４８．５、１４３．４、１４０．４ｐｐｍで特徴的なピークのある固体ＮＭＲスペクトルと実質的に同様なスペクトルを有する。
　【００１３】
　形態Ｄは、以下の分析データにより、すなわち、常法、例えばＨＰＬＣにより測定して、実施例１４に記載の物質と同様な純度にて得られた場合、約１２５℃の融点を有する半結晶固体として存在することにより他の形態と区別される。
　形態Ｄはまた、本明細書に記載する方法を用いてトルエン先駆体溶媒和物から製造した場合と本質的に同様な物理的特性を有し、該トルエン先駆体溶媒和物が約１６３１、１６０３、１５５５、１５１３、１５０３、１４８９、１３４０、１２７５、１２４０、１２２１、１１８５、１１６８、１１４０、１１１３、１１０１、１０７６、１０３７、１００７、９８６、９６８、９３５、９２４、８８５、８４１、８１８、７８３、７６０、７４２、７２０、６９８、６７２、６１２、５７２、５３７および４６５ｃｍ−１で顕著なＩＲバンド、および７．２、９．３、１２．７および１４．３°２θで特徴的なＸ線回折ピークを有することにより特徴付けられる。
　【００１４】
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物の個々の試料がどの特定の形態であるかという問題は、当業者であれば、実施例および他の常套手段により得られる前記したデータについて通常の技法を用いて容易に決定される。
　好ましくは、形態ＡおよびＢは針状晶であるのに対して、形態Ｃは針状晶またはプリズム晶として存在する。
　本発明はまた、実質的にプロパン−２−オールのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物の製法であって、パロキセチン・塩酸塩を、
　ｉ）パロキセチン・塩酸塩との溶媒和物を形成し、通常の乾燥手段により除去されない有機溶媒または有機溶媒の混合液；または
　ｉｉ）パロキセチン・塩酸塩との溶媒和物を形成するかまたは形成しないが、通常の真空オーブン乾燥により除去できる有機溶媒または有機溶媒の混合液のいずれかにて結晶化させ、
　その後、ｉ）の場合、置換剤を用いて溶媒和した溶媒または混合溶媒を置換し、ｉｉ）の場合、その溶媒を除去することからなる方法を提供する。
　【００１５】
　本発明はまた、パロキセチン・塩酸塩・溶媒和物（プロパン−２−オール溶媒和物を除く）の製法であって、パロキセチン・塩酸塩を、パロキセチン・塩酸塩との溶媒和物を形成し、通常の乾燥手段により除去されない有機溶媒または溶媒の混合液中にて結晶化させることからなる方法を提供する。
　本発明はまた、実質的に結合した有機溶媒のないパロキセチン・塩酸塩・無水和物の製法であって、置換剤を用いてパロキセチン・塩酸塩・無水和物から溶媒和した溶媒または混合溶媒を置換することからなる方法を提供する。
　本発明の一の好ましい態様において、パロキセチン・塩酸塩・無水和物の結晶化は、パロキセチン遊離塩基の有機溶媒または混合溶媒中溶液を乾燥塩化水素気体と接触させることによりなされる。
　【００１６】
　別法として、パロキセチン・塩酸塩の結晶化の前に、水を共沸蒸留により除去してもよい。したがって、適当な溶媒は、ピリジンおよびプロパン−２−オールのような水と共沸混合物を形成する溶媒を包含する。水の共沸除去を促進するのに用いることができる溶媒の混合液もまた適当である。
　かくして、本発明のもう一つ別の態様において、パロキセチン・塩酸塩・ヘミ水和物を、水との共沸混合物を形成する、実質的に水のない適当な溶媒に溶解させることにより、パロキセチン・塩酸塩・無水和物を結晶化させる。適当には、溶媒を蒸留により除去し、水がすべて除去されるまで実質的に水のない新しい溶媒を加える。
　パロキセチン・塩酸塩・ヘミ水和物またはその遊離塩基は、ＥＰ−Ｂ−０２２３４０３に記載の操作に従って製造できる。
　【００１７】
　有機溶媒は、塩酸塩・無水和物に変換される結晶化の時に、十分な水のない程度まで水がないようにしなければならない。実質的に水のない有機溶媒は通常の方法にて得られる。例えば、該有機溶媒は、モレキュラーシーブを用いて乾燥するような慣用的技法を用いて乾燥させることができ、または購入できる。
　使用すべき有機溶媒または混合溶媒の選択を包含する、どの形態の生成物が得られるかに影響を及ぼす因子は、所望する生成物の個々の形態に依存する。
　溶媒の除去方法もまた、所望する生成物の個々の形態に依存するのは明らかである。
　【００１８】
　方法ｉ）の場合、結晶化したパロキセチン・塩酸塩との溶媒和物を形成し、通常の乾燥手段により除去されない有機溶媒または混合溶媒は、慣用的実験操作により決定される。このような有機溶媒は、例えば、アルコール、特にプロパン−２−オール、エタノールおよびプロパン−１−オールのようなアルカノール；酢酸のような有機酸；ピリジンのような有機塩基；アセトニトリルのようなニトリル；アセトンのようなケトン；テトラヒドロフランのようなエーテルおよびクロロホルムのような塩素化炭化水素を包含するが、これらに限定されない。
　方法ｉ）により生成されるパロキセチン・塩酸塩・溶媒和物を、適当には、単離し、真空下で乾燥するような通常の方法により乾燥し、ある程度またはすべての遊離または非結合溶媒を除去する。遊離溶媒だけが除去されるように乾燥の程度を調節することが望ましく、それは意外なことである。ついで、結合溶媒を水または超臨界二酸化炭素のような置換剤で置換する。慣用的実験操作により選択される他の置換剤を用いることも可能である。
　【００１９】
　好ましくは、置換剤として水蒸気または水を用いてもよい。パロキセチン・塩酸塩・溶媒和物を、溶媒を置換するのに十分な量の水と、十分な時間であるが、塩酸塩・ヘミ水和物への変換を生じさせるのに十分でない時間接触させる。
　水の量、その水の形態、例えば液体または気体、パロキセチン・塩酸塩・溶媒和物を水と接触させる時間の長さは、溶媒和物により異なる。これは問題の溶媒和物の溶解度に大きく依存する。
　パロキセチン・塩酸塩・溶媒和物の水に対する個々の比率を、後記する実施例（実施例１、４〜６、９〜１１、１３および１５）に示す。ピリジン溶媒和物は、例えばプロパン−２−オール溶媒和物よりも水によく溶解すると考えられる。かくして、希塩酸を用いた場合、共通イオン効果が適用され、溶媒の溶解を、ついで塩酸塩・ヘミ水和物への変換を妨げる手助けとなるかもしれない。
　【００２０】
　水と接触させて結合した溶媒を置換した後、生成物を、適当には、例えば、真空下、高温で乾燥させる。適当には、五酸化リンのような乾燥剤を用いて乾燥を行う。
　超臨界二酸化炭素を用いる場合、パロキセチン・塩酸塩・溶媒和物から最適な溶媒除去が得られるように、二酸化炭素の流速、温度および圧力を調整する。一般に、高圧二酸化炭素を、例えば、約２，５００ｐｓｉで用いる。さらに、５０〜８０℃のような高温を用いることが好ましい。より好ましくは５５〜７５℃である。
　好ましくは、方法ｉ）を用いて形態Ａを製造する。
　好ましくは、パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の先駆体溶媒和物の結晶化は、パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の先駆体溶媒和物の種を加えることにより促進できる。
　また、パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の種を用いて、パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の先駆体溶媒和物の結晶化を促進してもよい。
　【００２１】
　方法ｉｉ）について、パロキセチン・塩酸塩との溶媒和物を形成するかまたは形成しないが、通常の真空オーブン乾燥により除去できる有機溶媒または有機溶媒の混合液は、慣用的実験操作により決定することができる。
　パロキセチン・塩酸塩との結合した溶媒和物を形成するが、通常の真空オーブン乾燥により除去できる溶媒は、例えばトルエンである。
　好ましくは、トルエンを用いて形態Ｄを製造する。
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）の先駆体溶媒和物の結晶化を、パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）の先駆体溶媒和物の種を添加することにより促進してもよい。
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）の種を用いて、パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）の先駆体溶媒和物の結晶化を促進してもよい。
　【００２２】
　パロキセチン・塩酸塩との結合した溶媒和物を形成しないが、慣用的真空オーブン乾燥により除去できる溶媒は、例えば、ブタン−１−オールおよび酢酸エチルである。
　ブタン−１−オールを用いて形態Ｂを製造するのが好ましく、ブタン−１−オールまたは酢酸エチルを用いて形態Ｃを製造するのが好ましい。
　形態Ｂが必要ならば、該化合物を実施例７に記載の操作に従って、または同様にして製造してもよい。
　好ましくは、形態Ｂの種を用いて形態Ｂの結晶化を促進する。
　形態Ｃが必要ならば、該化合物を実施例８および１２の記載に従って、または同様にして製造してもよい。
　形態Ｃの種を用いて形態Ｃの結晶化が促進されるのもまた明らかである。
　【００２３】
　形態Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの種結晶は、本明細書に記載の操作に従って製造してもよく、または英国、シーエム１９・５エイダブリュ、エセックス、サード・アベニュー、ニュー・フロンティア・サイエンス・パークにあるスミスクライン・ビーチャム、コーポレート・インテレクチュアル・プロパティに請求すれば自由に入手可能である。形態ＡはＢＲＬ２９０６０Ｆである；形態ＢはＢＲＬ２９０６０Ｇである；形態ＣはＢＲＬ２９０６０Ｈである；形態ＤはＢＲＬ２９０６０Ｈである。形態Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの種のサンプルはまた、スコットランド、エイビー２・１アールワイ、アバディーン、ストリート・マッカー・ドライブ２３番、ＮＣＩＭＢより入手できる。
　【００２４】
　実質的にプロパン−２−オールのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物および形態Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ（そのすべてを、以下、「本発明の生成物」という）を用いて以下の障害を治療し、予防することができる。
アルコール症
不安症
鬱病
脅迫障害
パニック障害
慢性痛
肥満症
老年痴呆症
片頭痛
大食
食欲不振
社会恐怖症
月経前緊張症候群
青年期性鬱病
トリコチロマニー
気分変調
物質乱用
　これらの障害を、本明細書にて「障害」と称する。
　【００２５】
　本発明は、さらには、有効量および／または予防量の本発明の生成物をそれを必要とする患者に投与することにより一またはそれ以上の障害を治療および／または予防する方法を提供する。
　本発明は、さらには、障害の治療および／または予防にて用いるための医薬組成物であって、本発明の生成物を医薬上許容される担体と混合してなる医薬組成物を提供する。
　本発明はまた、障害を治療および／または予防するための本発明の生成物の使用を提供する。
　本発明はまた、障害を治療および／または予防するための医薬の製造における本発明の生成物の使用を提供する。
　好ましい障害は、鬱病、ＯＣＤおよびパニックを包含する。
　本発明の組成物は、通常、経口投与に適しているが、非経口投与用の溶解性処方もまた本発明の範囲内である。
　【００２６】
　該組成物は、遊離塩基として換算して通常１〜２００ｍｇ、さらに５〜１００ｍｇ、例えば１０〜５０ｍｇ（例、１０、１２．５、１５、２０、２５、３０または４０ｍｇ）の活性成分を含有する単位投与形としてヒト患者に投与される。最も好ましくは、単位投与量は遊離塩基に基づき換算して活性成分２０ｍｇを含有する。このような組成物は、通常、活性薬剤の合計量が遊離塩基を基礎として５〜４００ｍｇの活性成分が投与されるように、一日当たり、１〜６回、例えば、一日に付き２、３または４回投与される。最も好ましくは、単位用量を一日に一回投与する。
　【００２７】
　好ましい単位投与形は錠剤またはカプセルを包含する。
　本発明の組成物は、混合、充填および圧縮のような慣用的混合方法により処方される。
　本発明において用いるのに適当な担体は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、フレーバーおよび／または保存剤を包含する。これらの薬剤は通常の手段により、例えば、市販の抗うつ剤で用いるのと同様の方法にて用いることができる。
　医薬組成物は、例えば、ＥＰ−Ｂ−０２２３４０３および米国特許第４，００７，１９６号に記載されているものを包含し、そこで本発明の生成物は活性成分として用いられる。
　【００２８】
　【実施例】
　以下に実施例を用いて本発明を説明する。
実施例１
実質的に結合したプロパン−２−オールのない結晶性パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
ｉ）パロキセチン・塩酸塩・プロパン−２−オール溶媒和物
　パロキセチン・塩酸塩・ヘミ水和物（１５０ｇ）を、丸底フラスコ中、プロパン−２−オール（１０００ｍｌ）およびトルエン（３００ｍｌ）と共に撹拌し、煮沸加熱した。溶媒を蒸留により除去し、水がすべて除去されたことを意味する、沸点が約８２℃に達するまで、新たなプロパン−２−オールを加えることで全体の容量を維持した。
　【００２９】
　該混合物を、自発的に結晶化する、約５０℃に冷却した。フラスコの内容物は速やかに粘性ペーストになり、それをプロパン−２−オール（約５００ｍｌ）で希釈し、激しく撹拌した。得られた懸濁液を約３０℃に冷却し、真空下で濾過し、注意して大気中水分の吸着を回避した。溶媒湿式ケーキを、五酸化リン上、高真空にて乾燥した。
　溶媒和パロキセチン・塩酸塩の収量１５１ｇ、プロパン−２−オール含量１３．０％（ＮＭＲ推定）。
　赤外線スペクトル（ヌジョール）は、６６７ｃｍ−１で特に特徴的なバンドを示した。
　【００３０】
ｉｉ）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
　パロキセチン・塩酸塩・プロパン−２−オール溶媒和物（１１０ｇ、プロパン−２−オール含量１３．０％）を水（２７５ｍｌ）と一緒にビーカー中にて２０分間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、湿式固体を、五酸化リン上、真空下で乾燥し、重量を安定化させた。
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の収量９１．０ｇ。
　水分含量０．１３％（ＫＦ）、プロパン−２−オール含量０．０５％（ＮＭＲ推定）。
　融点：１２３−１２５℃。
　【００３１】
　ＤＳＣ発熱試験（１０℃／分で測定）は、オープンパンを用いて約１２６℃で最大値を、クローズパンを用いて約１２１℃で最大値を示した。
　赤外線スペクトル（ヌジョール）は、６６５、３６３１および３４０２ｃｍ−１で特に特徴的なバンドを示した（図１および２参照）。
　　元素分析：パロキセチン・塩酸塩・無水和物として
　　計算値（％）：Ｃ，６２．３８；Ｈ，５．７９；Ｎ，３．８３
　　測定値（％）：Ｃ，６２．１０；Ｈ，５．８９；Ｎ，３．６７
　該試料をさらにＸ線粉末回折（図７参照）および固体Ｃ１３ＮＭＲ（図１０参照）により試験した。
　【００３２】
実施例２
　パロキセチン・塩酸塩・プロパン−２−オール溶媒和物
　パロキセチン遊離塩基（４２．０９ｇ）をプロパン−２−オール（ファイソンズ（Ｆｉｓｏｎｓ）ＳＬＲグレード、２１０ｍｌ）に溶かし、２０．８ｇの塩化水素が吸収されるまで、塩化水素気体をプロパン−２−オール（１５７ｇ）含有の冷却フラスコ中に通気した。この溶液３９ｇ（約４．６ｇの塩化水素を含有）を、速やかに、パロキセチン溶液に加え、該混合物を激しく撹拌した。約１分後、結晶化が始まり、該混合物はすぐに撹拌できないペーストとなり、それを１時間放置した。生成物を濾過により収集し、プロパン−２−オール（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下、外界温度で乾燥し、酸化リンを入れたデシケーターにて重量を安定化させた。該試料をＮＭＲ分光測定法により分析し、重量で約６％プロパン−２−オールを含有することが判明した。該試料の一部を５０℃にセットした真空オーブンに入れ、さらに４日間を費やして、さらに重量を安定化させた。ＮＭＲ分光測定法は該試料が約２重量％のプロパン−２−オールを含有することを示した。
　【００３３】
実施例３
パロキセチン・塩酸塩・プロパン−３−オール溶媒和物
　パロキセチン遊離塩基（５２．３７ｇ）を乾燥プロパン−２−オール（２５０ｍｌ）に溶かし、塩化水素気体の乾燥プロパン−２−オール中溶液（５０ｇ溶液、約５．８ｇの塩化水素を含有）を激しく撹拌しながら速やかに加えた。約３０秒後、結晶化が始まり、該混合物を外界温度でさらに３０分間撹拌し、完全に結晶化させた。生成物を真空濾過により単離し、乾燥プロパン−２−オール（２５ｍｌ）で洗浄し、外界温度で、真空下、酸化リンを入れたデシケーター中にて乾燥させた。
　３日後、試料をＮＭＲにより分析し、１０．５％プロパン−２−オールを含有することが判明した。残りの物質をさらに３日間乾燥させ、デシケーター中、真空下、新たな酸化リンを用いて重量を安定化させた。ＮＭＲ分析は生成物が５．７％ｗ／ｗのプロパン−２−オールを含有することを示した。
　【００３４】
実施例４
実質的に結合したピリジンのない結晶性パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
ｉ）パロキセチン・塩酸塩・ピリジン溶媒和物の製造
　約２％プロパン−２−オール含有のパロキセチン・塩酸塩（２０．０ｇ）を熱ピリジン（２００ｍｌ）に溶かし、溶媒の一部を蒸留に除去した。フラスコを密封し、冷却して、その後、淡赤色溶液が自発的に結晶化した。粘性懸濁液を十分に撹拌し、濾過し、大気中水分への過度の暴露を回避し、固体をフィルター上、ピリジン（２５ｍｌ）で洗浄した。生成物を、五酸化リン上、高真空下で乾燥させた。
　収量２２．０ｇ。
　【００３５】
　顕微鏡試験は、該生成物が針状晶の形態であることを示し、ＮＭＲによる分析は１５．２重量％のピリジンの存在を示した（１：１溶媒和物についての理論値１７．７７％）。該ピリジン溶媒和物の赤外線スペクトル（ヌジョール）は、ヘミ水和物および無水和物（形態Ａ）の赤外線スペクトルと異なり、特に３０００ｃｍ−１領域で顕著なバンドがなかった。ピリジン溶媒和物はまた、別個のＸ線粉末回折パターンを示した。
ｉｉ）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の製造
　パロキセチン・塩酸塩・ピリジン溶媒和物（５．００ｇ）をビーカー中の５モルＨＣｌ（２５ｍｌ）に加え、５分間撹拌した。混合物を濾過し、十分にドレインし、水（１５ｍｌ）で洗浄した。結晶を、五酸化リン上、高真空下で乾燥した。
　収量４．００ｇ。
　赤外線スペクトル（ヌジョール）はパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）と一致し、ＮＭＲ分析によりピリジンは検出できなかった。
　【００３６】
実施例５
実質的に結合した酢酸のないパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
ｉ）パロキセチン・塩酸塩・酢酸溶媒和物の製造
　約２％プロパン−２−オール含有のパロキセチン・塩酸塩（３０．０ｇ）を熱氷酢酸（１２０ｍｌ）に溶かし、該溶媒の一部を蒸留により除去した。フラスコを密封し、一夜冷却した。その透明淡黄色溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）を接種し、超音波処理し、室温で数時間撹拌した。混合物を２４時間放置し、濾過し、生成物を、水酸化カリウムを入れたデシケーター中、高真空下で乾燥させた。
　収量１７．２９ｇ。
　【００３７】
　ＮＭＲ分析は１３．５重量％の酢酸の存在を示した（１：１溶媒和物についての理論値１４．１０％）。酢酸溶媒和物の赤外線スペクトル（ヌジョール）はパロキセチン・塩酸塩・ヘミ水和物および無水和物（形態Ａ）の両方のスペクトルと異なり、特に１７０５ｃｍ−１で結合酢酸の存在を示す強バンドを示し、３０００ｃｍ−１領域にて顕著なバンドがなかった。酢酸溶媒和物はまた異なるＸ線粉末回折パターンを示した。
ｉｉ）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の製造
　パロキセチン・塩酸塩・酢酸溶媒和物（１．００ｇ）を５モル塩酸（５ｍｌ）で処理し、５分間撹拌した。混合物を濾過し、十分にドレインし、五酸化リンを入れたデシケーター中、高真空下で該結晶を乾燥させた。
　収量０．８０ｇ。
　赤外線スペクトル（ヌジョール）により生成物がパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）であることを確認した。ＮＭＲ分析は約０．４％の酢酸の存在を示した。顕微鏡試験は、該物質が破片針状晶の形態であることを示した。
　【００３８】
実施例６
実質的に結合アセトニトリルのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
ｉ）パロキセチン・塩酸塩・アセトニトリル溶媒和物の製造
　実施例１の方法を用いて調製したパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）（１０．８ｇ）を円錐形フラスコ中の加温無水アセトニトリル（４０ｍｌ）に溶かし、密封し、冷蔵庫中で１時間冷却し、その間に結晶が分離した。混合物を超音波処理に付して、冷蔵庫に戻し、一夜放置した。その内容物は粘性ペーストとなった。翌朝、該ペーストを激しく振盪し、超音波に付して破砕し、混合物を濾過した。生成物を、五酸化リンを入れたデシケーター中、高真空下で感想させた。
　収量９．３０ｇ、アセトニトリル含量２．５％（ＮＭＲによる）。
　【００３９】
ｉｉ）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の製造
　パロキセチン・塩酸塩・アセトニトリル溶媒和物（４．２３ｇ）を水（２０．６ｇ）中で１０分間撹拌した。固体を真空濾過により収集し、フィルター上、水（１０ｍｌ）で洗浄し、５０℃で五酸化リンを入れた真空オーブンにて乾燥させた。
　収量３．７５ｇ。
　ＩＲスペクトルにより生成物がパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）であることがわかった。
　アセトニトリル含量、約０．５％（ＮＭＲによる）。
　【００４０】
実施例７
パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）
　パロキセチン遊離塩基（１０．０ｇ）を、室温でブタン−１−オール（２５ｍｌ）に溶かし、塩化水素気体（１．２５ｇ）のブタン−１−オール（１５ｍｌ）中溶液を加えた。透明淡赤色／褐色溶液を密封し、冷蔵庫にて一夜貯蔵した。少量の結晶性物質がフラスコの底に形成され、超音波を用いてバルクの結晶化を生じさせた。該混合物を再び冷蔵庫で一夜貯蔵し、ついで室温にまで加温し、濾過した。生成物を、五酸化リンを入れたデシケーター中、高真空下で乾燥させた。
　偏光顕微鏡を用いる顕微鏡試験は、該試料がフェザー状結晶の形態であることを示した。
　【００４１】
　融点：１３７−１３８℃。
　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）スペクトルは、パロキセチン・塩酸塩の標品試料のスペクトルと同じであった。
　元素分析は無水パロキセチン・塩酸塩と一致した；
　　Ｃ１９Ｈ２１ＮＣｌＦＯ３として
　　計算値（％）：Ｃ，６２．３８；Ｈ，５．７９；Ｎ，３．８３；Ｃｌ，９．６９
　　測定値（％）：Ｃ，６２．０８；Ｈ，５．７５；Ｎ，３．８１；Ｃｌ，９．６２
　Ｘ線粉末回折により、試料が結晶であることを確認した（図８参照）。その回折図はヘミ水和物および無水和物（形態Ａ）の両方の回折図と異なった。
　ＩＲスペクトル（ヌジョール）もまた、ヘミ水和物および無水和物（形態Ａ）の両方のスペクトルと異なった（図３および４参照）。
　ＤＳＣ発熱試験（１０℃／分で測定）は、オープンおよびクローズパンの両方にて約１３７℃で最大値を示した。
　該試料をさらに固体Ｃ１３ＮＭＲで試験した（図１１参照）。
　【００４２】
実施例８
パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）
　パロキセチン塩酸塩・ヘミ水和物（３００ｇ）およびトルエン（１２００ｍｌ）を加熱還流し、ディーン・アンド・スターク装置を用いて水を除去した。それ以上の水を収集できない場合に、多量のトルエンを蒸留により除去し、無水ブタン−１−オールで置き換えた。すべてのトルエンが除去されたことを示唆する、温度が約１１７℃に達するまで、蒸留を続けた。混合物をブタン−１−オールで約１２００ｍｌに希釈し、冷却した。約４２℃で、パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）（針状晶）の種を加えた。その場合、結晶化が始まったが、生成物が、該生成物が添加した種と異なる形態にて結晶化することを示唆する、プリズム晶の形態であることが観察された。
　【００４３】
　該混合物を一夜放置し、ついで濾過した。結晶を、フィルター上、ブタン−１−オールで洗浄し、ついで５０℃、五酸化リン上、真空下で乾燥させた。
　収量２５０ｇ。
　融点：１６２−１６４℃。
　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）分析により、該生成物がパロキセチン・塩酸塩であることを確認し、微量のブタン−１−オール（約０．１重量％）の存在が判明した。赤外線スペクトル（ヌジョール）は形態ＡまたはＢのいずれとも異なった（図３参照）。
　【００４４】
　水分含量０．０６％（ＫＦ）。
　元素分析は無水パロキセチン・塩酸塩と一致した；
　　Ｃ１９Ｈ２１ＮＣｌＦＯとして
　　計算値（％）：Ｃ，６２．３８；Ｈ，５．７９；Ｎ，３．８３；Ｃｌ，９．６９
　　測定値（％）：Ｃ，６２．２３；Ｈ，５．６７；Ｎ，３．８３；Ｃｌ，９．７４
　ＤＳＣ発熱試験（１０℃／分で測定）は、オープンおよびクローズパンの両方にて約１６１℃で最大値を示した。
　Ｘ線粉末回折により、試料が結晶であることを確認した（図６参照）。その回折図は無水和物（形態Ａ）および無水和物（形態Ｂ）の両方の回折図とも異なった。
　該試料をさらに固体Ｃ１３ＮＭＲで試験した（図９参照）。
　【００４５】
実施例９
実質的に結合アセトンのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
ｉ）パロキセチン・塩酸塩・アセトン溶媒和物
　パロキセチン遊離塩基（１０．５１ｇ）をアセトン（４０ｍｌ、４Åモレキュラーシーブで乾燥）に溶かし、塩化水素気体（１．３１ｇ）の乾燥アセトン（１０ｍｌ）中溶液を撹拌しながら加えた。結晶化が１分以内に自発的に起こり、混合物は速やかに撹拌できなくなった。約半時間後に生成物を濾過し、五酸化リン上、デシケーターに入れ、外界温度で一夜乾燥させた。
　【００４６】
　生成物の重量：１１．２４ｇ。アセトン含量（ＮＭＲ推定）４％ｗ／ｗ。赤外線スペクトルは６６７ｃｍ−１で特徴的なバンドを示した。
　生成物を５０℃にセットした真空オーブンに入れ、乾燥させて重量を安定化させた。得られた生成物のＮＭＲ分析は１．２％アセトンｗ／ｗの存在を示唆した。
ｉｉ）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
　アセトン溶媒和物の試料（５．１８ｇ）を水（２０ｍｌ）中にて１０分間撹拌し、濾過し、五酸化リン含有の真空オーブン中、５０℃で乾燥させた。
　生成物重量：４．６３ｇ。ＮＭＲ分析は０．６％アセトンｗ／ｗの存在を示した。その赤外線スペクトルは、パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）のスペクトルに対応し、６６５ｃｍ−１で特徴的なバンドを示した。
　【００４７】
実施例１０
実質的に結合エタノールのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
ｉ）パロキセチン・塩酸塩・エタノール溶媒和物
　パロキセチン遊離塩基（１１．２５ｇ）を無水エタノール（４０ｍｌ）に溶かし、無水エタノール（２０ｍｌ）に溶かした塩化水素気体（１．９ｇ）の溶液を撹拌しながら加えた。１０分後、結晶化の徴候は全くなく、そこでその透明溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）を接種した。３０分後、まだ結晶化の徴候はなく、そこで該溶液を減圧下で約半分の容量にまで蒸発させ、再び接種した。これで遅い結晶化が観察され、該混合物をさらに１時間放置した。得られた結晶塊を、五酸化リン含有の真空デシケーター中、外界温度で乾燥させた。
　【００４８】
　生成物重量：１１．８７ｇ。エタノール含量（ＮＭＲ推定）：４％ｗ／ｗ。赤外線スペクトルは６６７ｃｍ−１で特徴的なバンドを示した。
　少量の試料を５０℃にセットした真空オーブンに入れ、さらに乾燥させた。得られた生成物のＮＭＲ分析は０．７％エタノールｗ／ｗの存在を示した。その赤外線スペクトルは、パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）のスペクトルに対応し、６６５ｃｍ−１で特徴的なバンドを示した。
ｉｉ）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
　エタノール溶媒和物の試料（５．３ｇ）を水（２０ｍｌ）中にて１０分間撹拌し、濾過し、五酸化リンを入れたデシケーター中、外界温度で一夜乾燥させた。
　生成物重量：４．５６ｇ。ＮＭＲ分析により０．４％ｗ／ｗ未満のエタノールが存在することがわかった。赤外線スペクトルはパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）のスペクトルに対応し、６６５ｃｍ−１で特徴的なバンドを示した。
　【００４９】
実施例１１
実質的に結合クロロホルムのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
ｉ）パロキセチン・塩酸塩・クロロホルム溶媒和物
　パロキセチン遊離塩基（８．５４ｇ）をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶かし、クロロホルム（１０ｍｌ）に溶かした塩化水素気体（１．０５ｇ）の溶液を撹拌しながら加えた。５分後、結晶化の徴候は全く認められず、そこで透明溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）を接種した。１５分後、まだ結晶化の徴候は認められず、そこで橙色が消えるまで塩化水素気体を該溶液に通気した。１時間後、非常に遅い結晶化の徴候が見られ、大きな針状晶が肉眼で認識された。該混合物をストッパー付きフラスコ中にてさらに１時間放置して結晶化させ、ついで濾過し、五酸化リン含有の真空デシケーター中、外界温度で乾燥させた。
　【００５０】
　生成物重量：５．６５ｇ。クロロホルム含量（ＮＭＲ推定）：１２．５％ｗ／ｗ。赤外線スペクトルは６６７ｃｍ−１で特徴的なバンドを示した。
　少量の試料を５０℃にセットした真空オーブンに入れ、さらに乾燥させた。得られた生成物のＮＭＲ分析は３．４％ｗ／ｗのアセトンの存在を示唆した。
ｉｉ）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
　１２．５％クロロホルム含有のクロロホルム溶媒和物の試料（２．０ｇ）を水（８ｍｌ）中にて１０分間撹拌し、濾過し、真空オーブン中、５０℃で一夜乾燥させた。
　生成物重量：１．０９ｇ。ＮＭＲ分析は約０．８％ｗ／ｗのアセトンの存在を示した。その赤外線スペクトルは、パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）のスペクトルに対応し、６６５ｃｍ−１で特徴的なバンドを示した。
　【００５１】
実施例１２
　パロキセチン遊離塩基（８．５ｇ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶かし、フラスコと内容物の重量が１．１ｇ増加するまで、塩化水素気体を通気した。１５分後、結晶化の徴候はなく、そこで透明溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）を接種した。さらに１時間撹拌した後、非常にゆっくりした結晶化の徴候を見ることができた。該混合物を撹拌しながら一夜放置し、ストッパー付きフラスコにて結晶化させ、ついで濾過し、五酸化リン含有の乾燥デシケーター中、外界温度で乾燥させた。
　生成物重量：７．５６ｇ。酢酸エチル含量（ＮＭＲ推定）：０．４％ｗ／ｗ。赤外線スペクトルはパロキセチン・塩酸塩・ヘミ水和物および無水和物（形態Ａ）の両方のスペクトルと異なり、実施例８において得られた赤外線スペクトルと一致した。
　【００５２】
実施例１３
実質的に結合プロパン−１−オールのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
ｉ）パロキセチン・塩酸塩・プロパン−１−オール溶媒和物の製造
　パロキセチン遊離塩基（１０．６ｇ）をプロパン−１−オール（３０ｍｌ）に溶かし、塩化水素気体（１．２５ｇ）を該溶液に通気した。該加温溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）を接種し、超音波処理に付し、その後、淡赤色溶液が速やかに結晶化した。粘性懸濁液をプロパン−１−オール（２５ｍｌ）で希釈し、濾過し、大気中水分への過度の暴露を回避し、生成物を五酸化リン上真空下で乾燥させた。
　【００５３】
　収量：１０．３ｇ。
　ＮＭＲによる分析は約７重量％のプロパン−１−オールの存在を示した。赤外線スペクトル（ヌジョール）はその生成物が形態Ｂでなく、約６６７ｃｍ−１で顕著なバンドを有する溶媒和した種であることを示した。プロパン−１−オール溶媒和物はまた、別個のＸ線粉末回折パターンを有した。
ｉｉ）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の製造
　パロキセチン・塩酸塩・プロパン−１−オール溶媒和物（５．２４ｇ）を水（２５ｍｌ）中にて１０分間撹拌した。混合物を濾過し、生成物を水（１０ｍｌ）で洗浄した。結晶を、五酸化リン上、５０℃、高真空にて乾燥させた。
　収量４．３５ｇ。
　赤外線スペクトル（ヌジョール）により生成物が無水和物（形態Ａ）であることを確認した。ＮＭＲ分析は約２．５重量％のプロパン−１−オールの存在を示した。
　【００５４】
実施例１４
パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）
ｉ）パロキセチン・塩酸塩・トルエン溶媒和物の製造
　パロキセチン・塩酸塩・ヘミ水和物（１００ｇ）を、トルエン（１００ｍｌ）中、還流下で撹拌し、ディーン・アンド・スターク装置を用いて水を除去した。該溶液を冷却し、パロキセチン・塩酸塩（形態Ａ）を接種し、超音波処理した。結晶化は誘発されず、室温で４０分間撹拌した後、フラスコの内容物が突然に粘性ペーストになった。生成物を濾過により収集し、五酸化リン上、真空下で乾燥させた。
　ＮＭＲによる生成物の分析は、約１０％ｗ／ｗのトルエンの存在を示した。トルエン溶媒和物は、６７２ｃｍ−１で特徴的なバンドを示す、異なるＩＲスペクトルを有した。
　【００５５】
　前記の操作を繰り返し、トルエン溶媒和物を接種し、生成物を五酸化リン上、真空下にて乾燥させた。
　トルエン溶媒和物の収量：１０６．７ｇ。
　ＮＭＲによる生成物の分析は約１０％ｗ／ｗのトルエンの存在を示した。該生成物は異なるＸ線粉末回折を有した。
ｉｉ）トルエン溶媒和物の脱溶媒和
　該トルエン溶媒和物（２０．０ｇ）を、五酸化リン上、真空下、８０℃で１８時間加熱した。ＮＭＲ分析は約０．３％ｗ／ｗのトルエンの存在を示した。
　水分含量：０．０８％（ＫＦ）
　融点：約１２５℃
　【００５６】
実施例１５
実質的に結合したテトラヒドロフランのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
ｉ）パロキセチン・塩酸塩・テトラヒドロフラン溶媒和物
　パロキセチン遊離塩基（１０．２６ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶かし、乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かした塩化水素気体（１．３ｇ）の溶液を激しく撹拌しながら加えた。短期間、該溶液が透明性を保持する期間の経過後、速やかに結晶化が始まり、２、３分以内に該混合物は撹拌できなくなった。さらに半時間経過後、生成物を濾過により集め、五酸化リン含有の真空デシケーター中、外界温度で乾燥させた。
　生成物重量：１２．３１ｇ。テトラヒドロフラン含量（ＮＭＲ推定）：１１．４％ｗ／ｗ。赤外線スペクトルは６６７ｃｍ−１で特徴的な溶媒和物バンドを示した。
　【００５７】
　少量の試料を５０℃でセットした真空オーブンに入れ、週末にわたって乾燥させた。得られた生成物のＮＭＲ分析は１．３％ｗ／ｗのテトラヒドロフランの存在を示した。
ｉｉ）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
　１１．４％テトラヒドロフラン含有のテトラヒドロフラン溶媒和物の試料（５．０ｇ）を水（２０ｍｌ）中にて１０分間撹拌し、濾過し、真空オーブン中、５０℃で乾燥させた。生成物重量：３．７９ｇ。ＮＭＲ分析は約０．０２％ｗ／ｗのテトラヒドロフランの存在を示した。赤外線スペクトルはパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）のスペクトルに対応し、６６５ｃｍ−１で特徴的なバンドを示した。
　【００５８】
実施例１６
実質的に結合したプロパン−２−オールのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
　パロキセチン・塩酸塩・プロパン−２−オール溶媒和物（７０ｍｇ、１１．６％プロパン−２−オール含有）（実施例２または３）を、二酸化炭素流（３ｍｌ／分、５５℃および２５００ｐｓｉ）で処理した。３０分後、プロパン−２−オール含量は５．２％に減少し、合計で１２０分の経過後、さらに０．４％に減少した。ついで、７５℃に昇温し、３０分後、プロパン−２−オール含量が０．１３％であることが判明した。７５℃でさらに６０分経過後、プロパン−２−オール含量は０．０７％であった。
　別の実験において、プロパン−２−オール溶媒和物（７０ｍｇ）を二酸化炭素（３ｍｌ／分、７５℃および２５００ｐｓｉ）で抽出した。１５０分経過後、プロパン−２−オール含量は０．１９％であることが判明した。
　該実験を、同一条件下、より多量の該溶媒和物の試料（３５０ｍｇ）で繰り返し、１５０分経過後、プロパン−２−オール含量が０．１６％であることが観察された。
　【００５９】
実施例１７
２−ブタノンからの接種操作によるパロキセチン・塩酸塩・無水和物の結晶化
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）（７．０ｇ）を無水２−ブタノン（４０ｍｌ）中煮沸温度まで加熱し、該溶液を４０℃に冷却した。形態Ｃの種を加え、撹拌混合物を室温にまで冷却した。生成物を濾過により収集し、無水２−ブタノン（２０ｍｌ）で洗浄し、オーブン中、真空下で乾燥させた。
　乾燥生成物の重量：５．９５ｇ
　融点：１６２−１６３℃
　赤外線スペクトル（ヌジョール）はパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）と一致した。
　【００６０】
実施例１８
トルエンからの接種操作によるパロキセチン・塩酸塩の結晶化
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）（２０．０ｇ）を沸騰トルエン（２００ｍｌ）に溶かし、約５０ｍｌの該溶液を各４個の円錐形フラスコに加えた。各フラスコを再び沸騰するまで加熱し、種を取り出すために、トルエンの蒸気を還流して流出させた。フラスコ１を直ちに磨りガラス製ストッパーで密封し、放冷した。以下に示す種結晶を加える前に、残りのフラスコをホイルで密封し、ある程度冷却した：
　フラスコ２をパロキセチン・塩酸塩・トルエン溶媒和物で接種した。
　フラスコ３をパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）で接種した。
　フラスコ４をパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）で接種した。
　【００６１】
　加えた種は溶けないままであった。フラスコを磨りガラス製ストッパーで密封し、緩やかに２、３秒間撹拌し、ついで放冷した。フラスコ２は非常に速やかに結晶化するのが観察され、一方、フラスコ３および４では、結晶化はよりゆっくりと起こった。この時点で、フラスコ１は完全に透明なままであり、４つのフラスコすべてを室温で一夜放置した。翌朝、フラスコ１はわずかな結晶を含有するにすぎないが、フラスコ２、３および４は広範囲にわたって結晶化していた。
　フラスコ１は数時間緩やかに撹拌し、その間に大部分のパロキセチン・塩酸塩が結晶化した。
　【００６２】
フラスコ１（接種せず）
　　生成物重量：　　　４．２５ｇ
　　外観：　　　　　　短針状晶／棒状晶
　　赤外線スペクトル：パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）と一致
　　融点：　　　　　　１６１−１６２℃
フラスコ２（トルエン溶媒和物を接種）
　　生成物重量：　　　３．８０ｇ
　　外観：　　　　　　長細針状晶
　　赤外線スペクトル：パロキセチン・塩酸塩・トルエン溶媒和物と一致
　　溶媒含量：　　　　１１％ｗ／ｗトルエン（ＮＭＲ）
　　融点：　　　　　　最初、約７０℃で融解し、つづいて再び固化し、さらに１６１〜１６２℃で融解する
　【００６３】
フラスコ３（無水和物（形態Ｂ）を接種）
　　生成物重量：　　　４．２０ｇ
　　外観：　　　　　　針状晶
　　赤外線スペクトル：パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）と一致
　　溶媒含量：　　　　０．８％ｗ／ｗトルエン（ＮＭＲ）
　　融点：　　　　　　１３８〜１４０℃
フラスコ４（無水和物（形態Ｃ）を接種）
　　生成物重量：　　　４．９３ｇ
　　外観：　　　　　　針状晶
　　赤外線スペクトル：パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）と一致
　　溶媒含量：　　　　０．８％ｗ／ｗトルエン（ＮＭＲ）
　　融点：　　　　　　１６１〜１６２℃
　【００６４】
実施例１９
実質的に結合したプロパン−２−オールのない結晶性パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
　２．６％プロパン−２−オール含有の真空オーブン乾燥したパロキセチン・塩酸塩・プロパン−２−オール溶媒和物（１ｇ）をガラス管に入れた。該管を５０℃に設定した水浴中に浸漬し、４０℃の温度で水蒸気で飽和させた窒素気体を該試料中に通気した。１０時間後、少量の試料をＮＭＲにより分析するために取り出し、そのＮＭＲはプロパン−２−オールのレベルが２．０％まで落ちたことを示した。該管を取り巻く浴の温度を８０℃にし、温度が７０℃まで上昇し、その温度で該試料に通す気体が飽和した。１０時間後、管の内容物を再び摂取し、ＮＭＲにより分析した。該ＮＭＲはプロパン−２−オールのレベルがさらに１．０％に落ちたことを示した。
　【００６５】
実施例２０
実質的に結合したアセトンのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
ｉ）パロキセチン・塩酸塩・アセトン溶媒和物の製造
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）（プリズム晶）（５．０ｇ）のアセトン（７５ｍｌ）中懸濁液を沸騰するまで加熱し、多量の細針状晶を得た。フラスコを密封し、室温で一夜放置した。ロータリーエバポレーターを用いて低温で溶媒を除去し、ヘキサン（１００ｍｌ）と置換した。溶媒を再び低温で除去し、結晶性残渣としてアセトン溶媒和物を得た。ＮＭＲにより分析は、アセトン（１２．２重量％）の存在を示し、ＩＲスペクトル（ヌジョール）は６６７および１７１４ｃｍ−１で特徴的なバンドを示した。
　【００６６】
ｉｉ）アセトン溶媒和物からのパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の製造
　パロキセチン・塩酸塩（形態Ｃ）（５．３ｇ）を前記したと同様の操作によりアセトン溶媒和物に変えた。水（５０ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を１０分間緩やかに振盪した。白色固体を濾過で集め、十分にドレインし、真空オーブン中、５０℃で乾燥させた。収量４．６０ｇ。アセトン含量（ＮＭＲ）０．１重量％。ＩＲスペクトル（ヌジョール）はパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の標品試料のスペクトルと適合した。
　【００６７】
実施例２１
パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）
ｉ）パロキセチン・塩酸塩・トルエン溶媒和物の製造
　パロキセチン・塩酸塩・ヘミ水和物のトルエン中混合液をディーン・アンド・スターク装置にて水をこれ以上集めることができなくなるまで還流することにより、パロキセチン・塩酸塩のトルエン中無水溶液を製造した。該溶液を冷却し、パロキセチン・塩酸塩・トルエン溶媒和物を接種した。生成物を濾過により集め、トルエンで洗浄し、真空オーブン中、５０℃で乾燥させた。ＮＭＲ分析は１８重量％のトルエンの存在を示した。スペクトラ−テック・ＩＲ−プラン・マイクロスコープ（Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ　ＩＲ−Ｐｌａｎ　ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）に接合したパーキン−エルマー１７２０Ｘ　ＦＴ−ＩＲスペクトロメーター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　１７２０Ｘ　ＦＴ−ＩＲ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を用いて２２℃で記録した、赤外線スペクトルを図１０Ａおよび図１０Ｂに示す。
　【００６８】
ｉｉ）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）の製造
　少量のパロキセチン・塩酸塩・トルエン溶媒和物の試料（トルエン含量１８％ｗ／ｗ）を８０℃で加熱し、得られたパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）をスペクトラ−テック・ＩＲ−プラン・マイクロスコープに接合したパーキン−エルマー１７２０Ｘ　ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターを用いるＩＲ分光測定法により試験した。得られた赤外線スペクトルを図１１Ａおよび図１１Ｂに示す。
【図面の簡単な説明】
　【図１】
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）のＩＲスペクトルを示す図である。
　【図２】
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）のＩＲスペクトルを示す図である。
　【図３】
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）のＩＲスペクトルを示す図である。
　【図４】
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）のＩＲスペクトルを示す図である。
　【図５】
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）のＩＲスペクトルを示す図である。
　【図６】
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）のＩＲスペクトルを示す図である。
　【図７】
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）のＸ線回折図である。
　【図８】
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）のＸ線回折図である。
　【図９】
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）のＸ線回折図である。
　【図１０】
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す図である。
　【図１１】
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）の固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す図である。
　【図１２】
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）の固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す図である。
　【図１３】
　パロキセチン・塩酸塩・トルエン溶媒和物のＩＲスペクトルを示す図である。
　【図１４】
　パロキセチン・塩酸塩・トルエン溶媒和物のＩＲスペクトルを示す図である。
　【図１５】
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）のＩＲスペクトルを示す図である。
　【図１６】
　パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）のＩＲスペクトルを示す図である。