(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ
【化１】
0006461097.tif 000083
（式中、
Ｒ１が、ＨまたはＮＨＲ２基を表し、
Ｒ２が、Ｈ、または１つまたは２つのＮを有する５員または６員複素芳香環を表し、前記複素芳香環が、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミンまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシアミンを含む群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換され、
Ｒ３が、５員または６員芳香環、または、ＳまたはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員複素芳香環を表し、前記芳香環または複素芳香環が、Ｈ、ＯＨ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルで任意選択的に置換され、
Ｌが、存在しないか、または（ＣＨ２）ｎを表し、ｎ＝１または２であり、
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、またはＮまたはＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員複素環を表し、前記複素環が、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのＣ２〜Ｃ３アルコキシ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキルアミンまたは１つまたは２つのＣ２〜Ｃ３アルコキシアミンで任意選択的に置換される）の化合物であって、
ただし、
４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルまたは
４−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
から選択されない化合物、
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｈ、または１つまたは２つのＮを有する５員または６員複素芳香環を表し、前記複素芳香環が、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキルアミンまたは１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシアミンで任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミンまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシアミンを含む群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換される
【化２】
0006461097.tif 000084
を含む群から選択される複素芳香環を表し、＊が、結合点を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、
【化３】
0006461097.tif 000085
を含む群から選択される芳香環または複素芳香環を表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシを表し、
請求項１の式ＡにおいてＬは存在せず、
＊が、結合点を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３−Ｌ−Ｒ４が、
【化４】
0006461097.tif 000086
を含む群から選択され、
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシを表し、
ＬおよびＲ４がそれぞれ、独立して、請求項１に定義され、
＊が、結合点を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、
【化５】
0006461097.tif 000087
を表し、
＊が、結合点を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［１−（モルホリン−４−イルメチル）ピロール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［３−エチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−（３−メチルフェニル）−６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−フェニル−６−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、または
６−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ＬＲＲＫ２、またはＧ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、Ｍ１６４６Ｔ、Ｇ２３８５Ｒ、Ａ４１９Ｖ、Ｎ５５１Ｋ、Ｒ１３９８Ｈ、Ｋ１４２３Ｋ、Ｒ１４４１Ｇ、Ｒ１４４１Ｈ、Ｒ１４４１Ｃ、Ｒ１６２８Ｐ、Ｓ１６４７Ｔ、Ｙ１６９９Ｃ、Ｉ２０２０ＴもしくはＹ２１８９ＣなどのＬＲＲＫ２の突然変異型の過剰発現によって特徴付けられる疾患または障害の治療のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
レビー小体型認知症またはパーキンソン病から選択される中枢神経系疾患の治療のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記パーキンソン病が、特発性パーキンソン病、孤発性パーキンソン病またはＬＲＲＫ２におけるＧ２０１９Ｓ突然変異を有する患者のパーキンソン病である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＬＲＲＫ２、またはＧ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、Ｍ１６４６Ｔ、Ｇ２３８５Ｒ、Ａ４１９Ｖ、Ｎ５５１Ｋ、Ｒ１３９８Ｈ、Ｋ１４２３Ｋ、Ｒ１４４１Ｇ、Ｒ１４４１Ｈ、Ｒ１４４１Ｃ、Ｒ１６２８Ｐ、Ｓ１６４７Ｔ、Ｙ１６９９Ｃ、Ｉ２０２０ＴもしくはＹ２１８９ＣなどのＬＲＲＫ２の突然変異型の過剰発現によって特徴付けられる癌または免疫関連疾患の治療のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
脳、肺、腎臓、脾臓または血液器官の癌の治療のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
腎臓癌、肺癌、皮膚癌、乳頭状腎細胞癌および甲状腺癌、クローン病、潰瘍性大腸炎またはハンセン病から選択される、癌または免疫関連疾患の治療のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項８〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造における請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項８〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＲＲＫ２阻害剤であり、したがって、治療に有用なアリールピロロピリジン誘導体および前記化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、神経変性疾患である。パーキンソン病は、アルツハイマー病に次いで２番目に多い神経変性疾患であり、６５歳を超える人口の１％超が発症する。パーキンソン病は、安静時振戦、運動緩徐および筋硬直によって臨床的に特徴付けられる。病理的には、この疾患は、脳内のドーパミン作動性ニューロンの減少と、その結果生じるドーパミンレベルの低下およびドーパミン作動性ニューロンにおけるタンパク質α−シヌクレインの凝集によって特徴付けられる。レビー小体と呼ばれるこれらの凝集は、セリン−１２９においてリン酸化された不溶性α−シヌクレインおよびユビキチンから構成される。現在のパーキンソン病の治療的介入法は、脳内のドーパミン作動性ニューロンによって支配される領域におけるドーパミンレベルを増加させることを目的としている。レボドパは、ドーパミンの前駆体であり、ドーパミンレベルを増加させるために治療的に使用される。カルビドパは、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼとしても知られている酵素芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼの阻害剤であり、脳内の臨床的に関連する領域に到達するレボドパの割合を増加させるために、レボドパと同時投与されることが多い。ドーパミンの代謝を阻害することによってドーパミンのレベルを増加させるために、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤が投与される。代替手段として、ドーパミン作動薬が、ドーパミン作動性ニューロンを刺激するために投与され、これは、ドーパミンレベルを増加させることによって得られる効果と同様の効果である。これらの治療は、患者にかなりの対症的効果をもたらすが、有害な副作用も伴い、長期の治療の後、効果がなくなることが多い。重要なことに、既存の治療のいずれも、疾患を引き起こす根本的な問題、すなわち、ドーパミン作動性ニューロンの進行性消失または不活性化に対処していない。
【０００３】
ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）は、リン酸化およびＧＴＰ−ＧＴＤ加水分解を触媒するのに関与する２５２７アミノ酸タンパク質である。ヒトＬＲＫＫ２  ｍＲＮＡのためのＮＣＢＩ参照配列は、ＮＭ＿１９８５７８．２である。ＬＲＲＫ２とパーキンソン病の病因との間の関係を示すエビデンスが増加している。ＬＲＲＫ２が、セリン−１２９においてα−シヌクレインをリン酸化し、上述されるように、このリン酸化形態が、レビー小体のかなりの部分を占める［Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ．，３８７，１４９−１５２，２００９］。さらに、ＬＲＲＫ２の機能ドメインにおける一塩基ヌクレオチド多型は、家族性および孤発性パーキンソン病を引き起こすことが示されている。これまで、少なくとも６つの病原性変異株、すなわちＧｌｙ２０１９Ｓｅｒ、Ｉｌｅ２０２０Ｔｈｒ、Ａｒｇ１４４１Ｃｙｓ、Ａｒｇ１４４１Ｇｌｙ、Ａｒｇ１４４１ＨｉｓおよびＴｙｒ１６９９Ｃｙｓが特定されている［Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  Ｒｅｌ．Ｄｉｓ．，１５，４６６−４６７，２００９；Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓ．，２５，２３４０−２３４５，２０１０；Ｎｅｕｒｏｎ，４４，６０１−６０７，２００４；およびＬａｎｃｅｔ，３６５，４１２−４１５，２００５］。重要なことに、ＬＲＲＫ２突然変異に関連するパーキンソン病の臨床的特徴は、特発性パーキンソン病の特徴となる臨床的特徴と区別することができない。これは、共通の病原性機構およびＬＲＫＫ２活性がパーキンソン病の進行の律速因子であることを強く示唆している［ＦＥＢＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２７６，６４３６−６４４４，２００９］。
【０００４】
ＬＲＲＫ２に関連するパーキンソン病の最も一般的な病原型は、ＬＲＲＫ２タンパク質のキナーゼドメイン中のアミノ酸置換Ｇｌｙ２０１９Ｓｅｒのキャリアにおいて見られる。Ｇｌｙ２０１９Ｓｅｒパーキンソン病は、常染色体優性遺伝し、ＬＲＲＫ２タンパク質の機能獲得型突然変異を示す。この考えの裏付けとして、生化学的研究により、キナーゼドメイン中のアミノ酸位置２０１９におけるグリシンからセリンへの置換ならびにアミノ酸位置２０２０におけるイソロイシンからトレオニンへの置換は両方とも、ＬＲＲＫ２のキナーゼ活性を増加させることが示されている［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１０２，１６８４２−１６８４７，２００５］。これは、過剰活性（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ）ＬＲＲＫ２が、家族性パーキンソン病の発症の原因として関与することを示唆している。したがって、例えば、Ｇ２０１９ＳおよびＩ２０２０Ｔ突然変異を含む、ＬＲＲＫ２の阻害剤が、家族性パーキンソン病の疾患修飾性治療として使用され得る。
【０００５】
細胞および動物試験において、ＬＲＲＫ２タンパク質中のいくつかのリン酸化部位が特定されている。ロイシンリッチリピートドメインに対してちょうどアミノ末端に位置するヒトＬＲＲＫ２中の、２つの保存残基、アミノ酸位置９１０におけるセリンおよびアミノ酸位置９３５におけるセリンにおけるＬＲＲＫ２の最も顕著なリン酸化が、１４−３−３タンパク質への結合を媒介する。セリン残基９１０および９３５におけるリン酸化は、活性なＬＲＲＫ２の立体配座に左右され、さらに、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤が、これらの２つの部位においてリン酸化を阻害することができることが示された［Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．，４３０，４０５−１３，２０１０；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１２０：３７−４５，２０１２］。
【０００６】
ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤は、ＬＲＲＫ２およびＬＲＲＫ２−Ｇ２０１９Ｓを発現する細胞モデルならびにＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異について同型接合のパーキンソン病（ＰＤ）患者からのヒトＬＲＲＫ２発現リンパ芽球様細胞におけるＬＲＲＫ２−Ｓｅｒ９１０およびＬＲＲＫ２−Ｓｅｒ９３５リン酸化を、濃度依存的に阻害することが示されている。さらに、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害は、ＬＲＲＫ２阻害剤のインビボ投与後のマウスの脳内でＬＲＲＫ２−Ｓｅｒ９１０およびＬＲＲＫ２−Ｓｅｒ９３５リン酸化を用量依存的に阻害する［ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３（８），６５８−６６２，２０１２．］。
【０００７】
ＬＲＲＫ２の一般的な一塩基ヌクレオチド多型も、パーキンソン病に関連している［Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２００９  Ｄｅｃ；４１（１２）：１３０８−１２］［Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ２７（６）１８２３−１８２６  ２０１２］。最近のゲノムワイド関連メタ分析研究（Ｇ２０１９Ｓキャリアの状態に対する補正を行った）により、１％を超えるマイナー対立遺伝子頻度（ＭＡＦ）を有する一般的なＬＲＲＫ２変異体も、パーキンソン病のリスクの増加に関連していることが示された［Ｌａｎｃｅｔ．３７７，６４１−６４９，２０１１］。さらに、一般的なエキソン多型変異体の研究は、いくつかのＬＲＲＫ２パーキンソン病リスク変異体：白人においてＭ１６４６Ｔ突然変異、アジア人においてＡ４１９Ｖ突然変異、さらには、既に発見されたＧ２３８５Ｒ突然変異を強調している。ゲノムの研究は、Ｎ５５１Ｋ、Ｒ１３９８Ｈ、Ｋ１４２３Ｋ、Ｒ１４４１Ｇ、Ｒ１４４１Ｈ、Ｒ１４４１Ｃ、Ｒ１６２８Ｐ、Ｓ１６４７Ｔ、Ｙ１６９９Ｃ、Ｉ２０２０ＴおよびＹ２１８９などの、他のＬＲＲＫ２パーキンソン病リスク変異体も同定している［Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１０、８９８−９０８，２０１１］。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤が、特に、Ｍ１６４６Ｔ、Ｇ２３８５ＲおよびＡ４１９Ｖなどの一般的なゲノムＬＲＲＫ２変異体だけでなく、Ｎ５５１Ｋ、Ｒ１３９８Ｈ、Ｋ１４２３Ｋ、Ｒ１４４１Ｇ、Ｒ１４４１Ｈ、Ｒ１４４１Ｃ、Ｒ１６２８Ｐ、Ｓ１６４７Ｔ、Ｙ１６９９Ｃ、Ｉ２０２０ＴおよびＹ２１８９Ｃなどの、一般的なＬＲＲＫ２変異体および希少なＬＲＲＫ２変異体も有するパーキンソン病患者の疾患修飾性治療としても有用であり得ることを示す。
【０００８】
Ｓ１２９２におけるＬＲＲＫ２自己リン酸化が生体内で起こり、それが、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害によって阻害され得ることが最近実証されている。さらに、Ｓ１２９２リン酸化は、家族性パーキンソン病ＬＲＲＫ２変異体のいくつかによって促進される。したがって、家族性パーキンソン病ＬＲＲＫ２変異体が、Ｓ１２９２におけるＬＲＲＫ２自己リン酸化のレベルを高めるため、自己リン酸化は、有益なＬＲＲＫ２キナーゼ活性の指標として機能する。しかしながら、パーキンソン病変異は、自己リン酸化を増大させるため、リン酸化Ｓ１２９２が、キナーゼの異常な効果にとって重要であり得、したがって、パーキンソン病の重要な危険因子であり得ることがさらに示唆されている［Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｒａｎｓ．Ｍｅｄ，Ｖｏｌ．４，１６４，１−１２，２０１２］。
【０００９】
実際に、上述されるように、ＬＲＲＫ２に関連する特発性パーキンソン病の臨床的特徴は非常に類似しているため、これは、ＬＲＲＫ２阻害剤が、孤発性パーキンソン病（ＰＤ）の治療に有用であり得ることも示唆している。
【００１０】
上記で規定されるように、ＬＲＲＫ２阻害剤は、パーキンソン病の治療に使用され得、Ｇｌｙ２０１９ＳｅｒなどのＬＲＲＫ２における突然変異に関連するパーキンソン病が特に言及される。さらに、ＬＲＲＫ２阻害剤は、ＬＲＲＫ２に関連する他の疾患の治療に有用であることも予想される。ＬＲＲＫ２は、レビー小体の主な構成要素として特定されており、したがって、レビー小体型認知症の治療に有用であることが予想される［Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，３４，２７２−２８３、２００８］。ＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡの発現は、脳、肺、腎臓、脾臓および血液において非常に多く、これは、増加したＬＲＲＫ２活性の機能的影響が、それらの領域に関連する病原性状態および病的状態に最も関連している可能性が高いことを示唆している。この考えの裏付けは、ＬＲＲＫ２  Ｇｌｙ２０１９Ｓｅｒ突然変異キャリアにおける非皮膚癌、特に、腎臓癌および肺癌の増加したリスクを示す研究において見られる［Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄｅｒ，２５，２５３６−２５４１，２０１０］。染色体増幅によるＬＲＲＫ２の過剰発現はまた、乳頭状腎細胞癌および甲状腺癌において特定されている。また、免疫系の異常反応が関与する疾患に対するＬＲＲＫ２の遺伝的関連が報告されている。これは、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患ならびにハンセン病の場合である［Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．４２，１１１８−１１２５，２０１０；Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ．Ｄｉｓ．１６，５５７−５５８，２０１０；Ｎ  Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３６１，２６０９−２６１８，２００９；Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ．Ｄｉｓ．ｄｏｉ：１０．１００２／ｉｂｄ．２１６５１，２０１１］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らの知見によれば、ＬＲＲＫ２阻害剤としてのアリールピロロピリジン誘導化合物を誰も開発していない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、意外なことに、ＬＲＲＫ２阻害剤である特定のアリールピロロピリジン誘導体を発見した。したがって、一実施形態において、本発明は、以下の式Ａ
【化１】
0006461097.tif 000002
（式中、
Ｒ１が、ＨまたはＮＨＲ２基を表し、
Ｒ２が、Ｈ、または１つまたは２つのＮを有する５員または６員複素芳香環を表し、この複素芳香環が、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミンまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシアミンを含む群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換され、
Ｒ３が、５員または６員芳香環、または、ＳまたはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員複素芳香環を表し、この芳香環または複素芳香環が、Ｈ、ＯＨ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルで任意選択的に置換され、
Ｌが、存在しないか、または（ＣＨ２）ｎを表し、ｎ＝１または２であり、
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、またはＮまたはＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員複素環を表し、この複素環が、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのＣ２〜Ｃ３アルコキシ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキルアミンまたは１つまたは２つのＣ２〜Ｃ３アルコキシアミンで任意選択的に置換される）の化合物であって、ただし、
４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルまたは
４−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
から選択されない化合物
およびその薬学的に許容できる塩。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、薬学的に許容できる賦形剤とともに、上式Ａの化合物およびその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、治療に使用するための、上式Ａの化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、ＬＲＲＫ２に関連する疾患の治療のための方法に使用するための、上式Ａの化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、ＬＲＲＫ２に関連する疾患の治療に使用するための薬剤の製造における、上式Ａの化合物およびその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、ＬＲＲＫ２に関連する疾患の治療のための方法であって、治療的に有効な量の上式Ａの化合物およびその薬学的に許容できる塩の、それを必要とする患者への投与を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の一実施形態によれば、式Ａの化合物は、Ｈまたは１つまたは２つのＮを有する５員または６員複素芳香環から選択されるＲ２基を有していてもよく、この複素芳香環が、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキルアミンまたは１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシアミンで任意選択的に置換される。
【００１９】
本発明の別の実施形態によれば、式Ａの化合物は、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミンまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシアミンを含む群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換される以下の複素芳香環
【化２】
0006461097.tif 000003
から選択されるＲ２基を有し得る。＊が、結合点を表す。
【００２０】
Ｒ３が、一実施形態によれば、
【化３】
0006461097.tif 000004
を含む群から選択され得る。
【００２１】
さらに、式Ａの化合物は、ある実施形態において、
【化４】
0006461097.tif 000005
（式中、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシを表し、
ＬおよびＲ４がそれぞれ、独立して、式Ａについて本明細書において上述されるとおりである）を含む群から選択される−Ｒ３−Ｌ−Ｒ４を有し得る。＊が、結合点を表す。
【００２２】
さらに、Ｒ４が、
【化５】
0006461097.tif 000006
（＊が、結合点を表す）によって表され得る。
【００２３】
本発明に係る特定の実施形態において、化合物は、
４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［１−（モルホリン−４−イルメチル）ピロール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［３−エチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−（３−メチルフェニル）−６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−フェニル−６−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、または
６−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
またはその薬学的な塩
から選択される。
【００２４】
上記の化合物は、単一の活性成分としてまたは他の活性成分と組み合わせられて組成物中にあり得る。さらに、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤が、組成物中にあり得る。
【００２５】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有してもよく、分離した、純粋なまたは部分的に精製された光学異性体としての任意の光学異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）およびラセミ混合物を含むそれらの任意の混合物、すなわち、立体異性体の混合物が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００２６】
この文脈において、鏡像異性体形態を特定する場合、化合物は、鏡像体過剰状態、例えば、本質的に純粋な形態であることが理解される。したがって、本発明の一実施形態は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、好ましくは、少なくとも９８％の鏡像体過剰率を有する本発明の化合物に関する。
【００２７】
ラセミ体が、公知の方法によって、例えば、そのジアステレオマー塩を光学的に活性な酸によって分離し、塩基による処理によって光学的に活性なアミン化合物を遊離させることによって、光学対掌体へと分割され得る。ラセミ化合物を光学対掌体へと分割するための別の方法は、光学的に活性な基質におけるクロマトグラフィーに基づいている。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の形成によって分割され得る。当業者に公知の、光学異性体の分割のためのさらなる方法が使用され得る。このような方法としては、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｓ．Ｗｉｌｅｎ  ｉｎ  “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）によって記載されるものが挙げられる。光学的に活性な化合物は、光学的に活性な出発材料から調製することもできる。
【００２８】
さらに、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子中に存在する場合、幾何異性体が形成され得る。分離した、純粋なもしくは部分的に精製された幾何異性体としての任意の幾何異性体またはそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。同様に、束縛回転を有する結合を有する分子が、幾何異性体を形成し得る。これらも、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００２９】
さらに、本発明の化合物のいくつかは、様々な互変異性体で存在してもよく、これらの化合物が形成することができる任意の互変異性体が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３０】
本発明の文脈において、「薬学的に許容できる塩」としては、薬学的に許容できる酸付加塩、薬学的に許容できる金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸ならびに有機酸の塩が挙げられる。
【００３１】
好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。
【００３２】
好適な有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば、８−ブロモテオフィリンなどが挙げられる。薬学的に許容できる無機または有機酸付加塩のさらなる例としては、参照により本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２に列挙される薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【００３３】
「芳香族」という用語は、非局在化π電子系と呼ばれることもある共役不飽和（４ｎ＋２）π電子系（ここで、ｎが正の整数である）を有する環状式部分を指す。「複素芳香族」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子を有する芳香環構造を示すことが意図される。例としては、ピリジニルおよびピリミジニルが挙げられる。
【００３４】
本発明の文脈において、「アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を示すことが意図される。特に、Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、４、５または６つの炭素原子を有するこのような炭化水素を示すことが意図され、同様に、Ｃ１〜３アルキルは、１、２または３つの炭素原子を有する炭化水素を示すことが意図される。典型的なアルキル基としては、以下に限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書において使用される際の「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの基を指し、ここで、アルキルは、上記のように定義される。特に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、１、２、３、４、５または６つの炭素原子を有するこのような炭化水素を示すことが意図され、同様に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシは、１、２または３つの炭素原子を有する炭化水素を示すことが意図される。アルコキシ基の例としては、以下に限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００３６】
「アルキルアミン」または「アルコキシアミン」という用語は、ＲＮＨ２の形態のアミンを指すことが意図され、ここで、Ｒが、本明細書において上述されるアルキルまたはアルコキシ基である。
【００３７】
本発明の文脈において、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびクロロなどの、元素周期表の第７主族のメンバーを示すことが意図される。
【００３８】
「ヘテロ原子」は、硫黄、酸素または窒素を意味することが意図される。
【００３９】
本明細書において使用される際の「環状」という用語は、脂環式、複素環式、芳香族および複素芳香族非縮合環系を含む、任意の環状構造を指す。「〜員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を示すことが意図される。したがって、例えば、ピリジニル、ピラニル、およびピリミジニルは、６員環であり、ピロリル、テトラヒドロフラニル、およびチオフェニルは、５員環である。
【００４０】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される際の「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクリル」という用語は、５〜６個の環原子を含有する飽和または不飽和非芳香環を指し、ここで、環原子の１つまたは複数がヘテロ原子である。
【００４１】
本発明のある実施形態において、複素環が、１または２つのヘテロ原子を有する５員または６員環状環構造を意味することが意図される。
【００４２】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される際の「置換基」または「置換」という用語は、水素を置換するのに使用され得る基を指す。
【００４３】
本発明の文脈において、「治療的に有効な量」の化合物という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所与の疾患およびその合併症の臨床症状を治療し、軽減し、または部分的に停止させるのに十分な量を示すことが意図される。これを達成するのに十分な量が、「治療的に有効な量」として定義される。各目的のための有効量は、被験体の疾患または損傷の重症度ならびに体重および全身状態に応じて決まる。適切な投与量の決定は、慣例的な実験法を用いて、例えば、数値の行列を構成し、行列における様々な点を試験することによって行われ得ることが理解され、これは、全て、訓練を受けた医師の通常の技能の範囲内である。
【００４４】
本発明の文脈において、「治療」および「治療する」という用語は、疾患に対処するための患者の管理および看護を意味する。この用語は、症状または合併症を軽減し、疾患の進行を遅らせ、症状または合併症を軽減または緩和し、および／または疾患を治療するかまたはなくすための、活性化合物の投与などの、患者が罹患している所与の疾患に対する治療の全範囲を含むことが意図される。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。本発明の文脈において、「疾患」は、障害、病態、機能不全、機能障害などと同義的に使用され得る。
【００４５】
上記で規定されるように、ＬＲＲＫ２阻害剤は、パーキンソン病の治療に使用され得、Ｇｌｙ２０１９ＳｅｒなどのＬＲＲＫ２における突然変異に関連するパーキンソン病が特に言及される。さらに、ＬＲＲＫ２阻害剤は、ＬＲＲＫ２に関連する他の疾患の治療に有用であることも予想される。ＬＲＲＫ２は、レビー小体の主な構成要素として特定されており、したがって、レビー小体型認知症の治療に有用であることが予想される［Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，３４，２７２−２８３，２００８］。ＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡの発現は、脳、肺、腎臓、脾臓および血液において非常に多く、これは、増加したＬＲＲＫ２活性の機能的影響が、それらの領域に関連する病原性状態および病的状態に最も関連している可能性が高いことを示唆している。この考えの裏付けは、ＬＲＲＫ２  Ｇｌｙ２０１９Ｓｅｒ突然変異キャリアにおける非皮膚癌、特に、腎臓癌および肺癌の増加したリスクを示す研究において見られる［Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄｅｒ，２５，２５３６−２５４１，２０１０］。染色体増幅によるＬＲＲＫ２の過剰発現はまた、乳頭状腎細胞癌および甲状腺癌において特定されている。また、免疫系の異常反応が関与する疾患に対するＬＲＲＫ２の遺伝的関連が報告されている。これは、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患ならびにハンセン病の場合である［Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．４２，１１１８−１１２５，２０１０；Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ．Ｄｉｓ．１６，５５７−５５８，２０１０；Ｎ  Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３６１，２６０９−２６１８，２００９；Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ．Ｄｉｓ．ｄｏｉ：１０．１００２／ｉｂｄ．２１６５１，２０１１］。
【００４６】
したがって、上の式Ａに概略的に示される化合物、または前記化合物を含む組成物が、ＬＲＲＫ２またはＧ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、Ｍ１６４６Ｔ、Ｇ２３８５Ｒ、Ａ４１９Ｖ、Ｎ５５１Ｋ、Ｒ１３９８Ｈ、Ｋ１４２３Ｋ、Ｒ１４４１Ｇ、Ｒ１４４１Ｈ、Ｒ１４４１Ｃ、Ｒ１６２８Ｐ、Ｓ１６４７Ｔ、Ｙ１６９９Ｃ、Ｉ２０２０ＴもしくはＹ２１８９ＣなどのＬＲＲＫ２の突然変異型の過剰発現によって特徴付けられる疾病または障害の治療に使用され得る。
【００４７】
この疾患または障害は、レビー小体型認知症または、特発性パーキンソン病もしくは孤発性パーキンソン病もしくは上記のＬＲＲＫ２突然変異、特に、Ｇ２０１９Ｓ突然変異のうちのいずれか１つを有する患者のパーキンソン病などのパーキンソン病から選択される中枢神経系疾患であり得る。
【００４８】
さらなる実施形態において、上の式Ａに概略的に示される化合物、または前記化合物を含む組成物が、癌あるいはＬＲＲＫ２、またはＧ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、Ｍ１６４６Ｔ、Ｇ２３８５Ｒ、Ａ４１９Ｖ、Ｎ５５１Ｋ、Ｒ１３９８Ｈ、Ｋ１４２３Ｋ、Ｒ１４４１Ｇ、Ｒ１４４１Ｈ、Ｒ１４４１Ｃ、Ｒ１６２８Ｐ、Ｓ１６４７Ｔ、Ｙ１６９９Ｃ、Ｉ２０２０ＴもしくはＹ２１８９ＣなどのＬＲＲＫ２の突然変異型の過剰発現によって特徴付けられる免疫関連疾患の治療に使用され得る。
【００４９】
癌疾患は、腎臓癌、肺癌、皮膚癌、および乳頭状腎細胞癌および甲状腺癌など、脳、肺、腎臓、脾臓または血液器官に存在し得る。
【００５０】
免疫関連疾患は、一実施形態において、クローン病、潰瘍性大腸炎またはハンセン病であり得る。
【００５１】
一実施形態において、本発明の化合物は、１日に体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜１日に体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇの量で投与される。特に、１日投与量は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１日に体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇの範囲であり得る。正確な投与量は、投与の頻度および方法、治療される被験体の性別、年齢、体重、および全身状態、治療される病態の性質および重症度、治療される何らかの合併症、治療の所望の効果および当業者に公知の他の要因に応じて決まる。
【００５２】
成人に対する典型的な経口投与量は、１〜５００ｍｇ／日などの、１〜１０００ｍｇ／日の範囲の本発明の化合物であろう。
【００５３】
本発明の化合物は、純粋な化合物として単独でまたは薬学的に許容できる担体または賦形剤と組み合わせて、単回または複数回投与のいずれかで投与され得る。本発明に係る医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１２に開示されるものなどの従来の技術にしたがって、薬学的に許容できる担体または希釈剤ならびに任意の他の公知の補助剤および賦形剤とともに製剤化され得る。本発明の文脈において、「賦形剤」、「担体」、「希釈剤」、「補助剤」などは、同義的に使用され、同じことを意味することが意図される。
【００５４】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔内および舌下を含む）、経皮、嚢内、腹腔内、膣内および非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含む）経路などの任意の好適な経路による投与用に特に製剤化されてもよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療される被験体の全身状態および年齢、治療される病態の性質および選択された活性成分に応じて決まることが理解されるであろう。
【００５５】
経口投与用の医薬組成物としては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸薬、舐剤、粉剤および顆粒剤などの固体剤形が挙げられる。必要に応じて、それらは、コーティングとともに調製することができる。
【００５６】
経口投与用の液体剤形としては、液剤、乳剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。
【００５７】
非経口投与用の医薬組成物としては、無菌の水性および非水性の注射用溶液、分散体、懸濁液または乳剤ならびに使用前に無菌の注射用溶液または分散体中で再構成される無菌の粉剤が挙げられる。
【００５８】
他の好適な投与形態としては、座薬、噴霧剤、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラント（ｉｍｐｌａｎｔ）などが挙げられる。
【００５９】
好都合には、本発明の化合物は、約０．１〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ  １００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの本発明の化合物の量で前記化合物を含有する単位剤形で投与される。
【００６０】
非経口投与のために、無菌の水溶液、水性プロピレングリコール、水性ビタミンＥまたはゴマ油またはピーナッツ油中の本発明の化合物の溶液が、用いられ得る。このような水溶液は、必要に応じて、好適に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、まず、十分な生理食塩水またはグルコースにより等張にされるべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。用いられる無菌の水性媒体は、全て、当業者に公知の標準的な技術によって容易に入手可能である。
【００６１】
好適な医薬担体としては、不活性の固体希釈剤または充填剤、無菌の水溶液および様々な有機溶媒が挙げられる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水である。その後、本発明の化合物および薬学的に許容できる担体を組み合わせることによって形成される医薬組成物は、投与の開示される経路に適した様々な剤形で容易に投与される。
【００６２】
経口投与に適した本発明の製剤は、所定の量の活性成分をそれぞれ含有し、好適な賦形剤を含み得る、カプセル剤または錠剤などの別個の単位として提供され得る。さらに、経口投与可能な製剤は、粉剤または顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型乳濁液の形態であり得る。
【００６３】
固体担体が、経口投与に使用される場合、製剤は、例えば、粉末もしくはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れられた錠剤またはトローチもしくは舐剤の形態であり得る。固体担体の量は、変化し得るが、通常、約２５ｍｇ〜約１ｇである。
【００６４】
液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液などの無菌の注射用液体の形態であり得る。
【００６５】
錠剤は、活性成分を通常の補助剤および／または希釈剤と混合した後、従来の打錠機中で混合物を圧縮することによって調製され得る。補助剤または希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガムなどを含む。着色、着香、保存料などの目的に通常使用される任意の他の補助剤または添加剤は、それらが活性成分と適合性であれば使用され得る。
【００６６】
本明細書に引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参照文献は、本明細書の他の箇所でなされた特定の文献の別々に提供された援用と関係なく、各参照文献が、参照により援用されていることが個々におよび具体的に示され、全体が本明細書に記載されているのと同程度に（法律で認められる最大限度まで）、全体が参照により本明細書に援用される。
【００６７】
本発明を説明している文脈における「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語および類似の指示語の使用は、本明細書に特に示されない限りまたは文脈上明白に矛盾していない限り、単数および複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。例えば、「化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という語句は、特に示されない限り、本発明の様々な「化合物」または特定の記載される態様を指すものと理解されるべきである。
【００６８】
１つまたは複数の要素に関連した、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を用いる任意の態様または本発明の態様の、本明細書における説明は、特に記載しない限りまたは文脈上明白に矛盾していない限り、特定の１つまたは複数の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、または「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」類似の態様または本発明の態様を支持することが意図される（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、特に記載しない限りまたは文脈上明白に矛盾していない限り、その要素からなる組成物も説明するものと理解されるべきである）。
【００６９】
本発明の化合物の調製
上記の一般式Ａ（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＬが、上に定義されるとおりである）の本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例に概略的に示される方法によって調製され得る。記載される方法において、当該技術分野に精通した化学者にそれ自体公知であるかまたは当業者に明らかであり得る変形または変更を使用することが可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法が、以下の反応スキームおよび実施例を考慮して、当業者に容易に明らかになるであろう。
【００７０】
本発明の生成物は、以下の一般的な方法によって調製され得る：
式Ｉの化合物またはその塩（ここで、Ｒ３が、５員または６員芳香環、または、ＳまたはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員複素芳香環であり、この芳香環または複素芳香環が、Ｈ、ＯＨ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルで任意選択的に置換され；Ｌが、存在しないか、またはＣＨｎを表し、ｎ＝１または２であり；Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２またはＮまたはＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員複素環を表し、この複素環が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３オキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミンまたはＣ２〜Ｃ３アルコキシアミンで任意選択的に置換される）が、以下の手順によって調製され得る。
【００７１】
ａ）６０〜１５０℃の好適な温度で、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などの好適な触媒およびフッ化カリウムなどの好適な塩基の存在下で、１，４−ジオキサンと水との混合物などの好適な溶媒中で、式ＩＩの化合物を、（Ｄ．Ｗ．Ｋｎｉｇｈｔ，“Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｐ２  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｅｎｔｒｅｓ”  ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．３，ｐｐ．４８１−５２０，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１）に記載されるような、鈴木カップリングまたは他の遷移金属で触媒されるクロスカップリング反応などのクロスカップリング反応によって、ボロン酸（Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２）
【化６】
0006461097.tif 000007
または対応するボロン酸エステル（ここで、Ｒ３が、例えば３−メトキシフェニルを表す）と反応させる工程。加熱は、マイクロ波システムにおいて行われ得る。
【００７２】
ｂ）工程１：周囲温度などの適切な温度で、トリエチルアミンなどの塩基および４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下で、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、式ＩＩをフェニルスルホニルクロリドと反応させるなどの当業者に公知の標準的な化学変換を用いて、フェニルスルホニルなどの保護基（Ｐ）を式ＩＩの化合物に結合して、式ＩＩＩの化合物を得る工程。
【００７３】
工程２：６０〜１５０℃の好適な温度で、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの好適な触媒および炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、テトラヒドロフランと水との混合物などの好適な溶媒中で、式ＩＩＩの化合物を、鈴木カップリング、または他の遷移金属で触媒されるクロスカップリング反応などのクロスカップリング反応によって、任意選択的に保護されるボロン酸（Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２）または１−（トリイソプロピルシリル）ピロール−３−イルボロン酸などの対応するボロン酸エステルと反応させる工程。加熱は、マイクロ波システムにおいて行われ得る。
【００７４】
工程３：式ＩＶの化合物を、エタノールなどの溶媒中のホルムアルデヒド水溶液、続いて、モルホリンなどのアミンと反応させ、６０〜１５０℃の好適な温度で加熱する工程。加熱は、マイクロ波システムにおいて行われ得る。
【００７５】
工程４：当業者に公知の標準的な化学変換を用いた、式Ｖの化合物からの保護基の除去。これは、６０〜１５０℃の好適な温度で、炭酸カリウムなどの触媒の存在下で、水とテトラヒドロフランなどの別の好適な溶媒との混合物中での、式Ｖの化合物（ここで、Ｐが、フェニルスルホニルである）の加水分解を含む。加熱は、マイクロ波システムにおいて行われ得る。
【化７】
0006461097.tif 000008
【００７６】
ｃ）工程５：６０〜１５０℃の好適な温度で、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの好適な触媒および炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、テトラヒドロフランと水との混合物などの好適な溶媒中で、上記の工程１において調製される式ＩＩＩの化合物を、鈴木カップリング、または他の遷移金属で触媒されるクロスカップリング反応などのクロスカップリング反応によって、任意選択的に置換されるホルミル置換ボロン酸（Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２）または４−ホルミル−３−メチルフェニルボロン酸などの対応するボロン酸エステルと反応させる工程。加熱は、マイクロ波システムにおいて行われ得る。
【００７７】
工程６：式ＶＩの化合物を、ジクロロメタンなどの好適な溶媒および酢酸などの触媒中の、モルホリンなどのアミン、続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤と反応させ、周囲温度などの好適な温度で加熱する工程。
【００７８】
工程７：当業者に公知の標準的な化学変換を用いた、式Ｖの化合物からの保護基の除去。これは、６０〜１５０℃の好適な温度で、炭酸カリウムなどの触媒の存在下で、水とテトラヒドロフランなどの別の好適な溶媒との混合物中での、式Ｖ（式中、Ｐが、フェニルスルホニルである）の化合物の加水分解を含む。加熱は、マイクロ波システムにおいて行われ得る。
【化８】
0006461097.tif 000009
【００７９】
式Ｘの化合物またはその塩（ここで、Ｒ３が、５員または６員芳香環、または、ＳまたはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員複素芳香環であり；ＬがＣＨ２であり、Ｒ４が、ＮＨ２、ＮＭｅ２またはＮおよび／またはＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員複素環を表し、この複素環が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３オキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミンまたはＣ２〜Ｃ３アルコキシアミンで任意選択的に置換され；Ｒ５が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す）が、以下の手順によって調製され得る。
【００８０】
工程８：６０〜１５０℃の好適な温度で、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの好適な触媒および炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、テトラヒドロフランと水との混合物などの好適な溶媒中で、上記のように調製される式ＩＩＩの化合物を、鈴木カップリング、または他の遷移金属で触媒されるクロスカップリング反応などのクロスカップリング反応によって、Ｘ−、ホルミル−二置換アリールボロン酸（ＸＨＣＯＲ３Ｂ（ＯＨ）２）（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）または３−クロロ−４−ホルミル−３−フェニルボロン酸などの対応するボロン酸エステルと反応させる工程。加熱は、マイクロ波システムにおいて行われ得る。
【００８１】
工程９：１，２−ジメトキシエタンおよび水などの好適な溶媒混合物中で、および６０〜１８０℃の適切な温度で、炭酸カリウムなどの好適な塩基とともにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの好適な触媒の存在下で、式ＶＩＩの化合物を、ヘック反応、または他の遷移金属で触媒されるクロスカップリング反応などのクロスカップリング反応によって、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン錯体などのビニルボロキサン（Ｒ５ＣＨ：ＣＨＢＯ）３と反応させる工程。加熱は、マイクロ波システムにおいて行われ得る。
【００８２】
工程１０：式ＶＩＩＩの化合物を、ジクロロメタンなどの好適な溶媒および酢酸などの触媒中の、モルホリンなどのアミン、続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤と反応させ、周囲温度などの好適な温度で加熱する工程。
【００８３】
工程１１：１０％のパラジウム炭素などの触媒の存在下で、メタノールなどの好適な溶媒中で、周囲圧力などの適切な圧力で、式ＩＸの化合物を、水素ガスと反応させる工程。
【化９】
0006461097.tif 000010
【００８４】
式ＸＩＩＩの化合物またはその塩（ここで、Ｒ３が、５員または６員芳香環、または、ＳまたはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員複素芳香環であり、この芳香環または複素芳香環が、Ｈ、ＯＨ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルで任意選択的に置換される）が、以下の手順によって調製され得る。
【００８５】
ａ）工程１２：１６時間などの好適な時間にわたって、−２０℃から周囲温度などの適切な温度で、クロロホルムなどの好適な溶媒中で、式ＩＩの化合物を、メタ−クロロペルオキシ安息香酸などの酸化剤と反応させる工程、続いて、メタンスルホン酸による処理。
【００８６】
工程１３：アセトニトリルなどの好適な溶媒中の式ＸＩの化合物のメタンスルホン酸塩の懸濁液を、硫酸ジメチルと反応させ、４０〜７０℃などの好適な温度で加熱する工程、およびメタノール中の濃縮されたアンモニアによるその後の処理、および４０〜７０℃の適切な温度で、密閉管中で加熱する工程。
【００８７】
工程１４：６０〜１５０℃の好適な温度で、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などの好適な触媒およびフッ化カリウムなどの好適な塩基の存在下で、１，４−ジオキサンと水との混合物などの好適な溶媒中で、式ＸＩＩの化合物を、［Ｄ．Ｗ．Ｋｎｉｇｈｔ，“Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｐ２  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｅｎｔｒｅｓ”  ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．３，ｐｐ．４８１−５２０，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１に記載されるような、鈴木カップリング、または他の遷移金属で触媒されるクロスカップリング反応などのクロスカップリング反応によって、ボロン酸（Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２）または対応するボロン酸エステル（ここで、Ｒ３が、例えばフェニルを表す）と反応させる工程。加熱は、マイクロ波システムにおいて行われ得る。
【化１０】
0006461097.tif 000011
【００８８】
ｂ）工程１５：ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中の、上記のように調製される式ＸＩの化合物のメタンスルホン酸塩を、塩化メタンスルホニルと反応させ、６０〜１００℃の好適な温度で加熱する工程。
【００８９】
工程１６：周囲温度などの適切な温度で、トリエチルアミンなどの塩基および４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下で、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、式ＸＩＶをフェニルスルホニルクロリドと反応させるなどの当業者に公知の標準的な化学変換を用いて、フェニルスルホニルなどの保護基（Ｐ）を、式ＸＩＶの化合物に結合して、式ＸＶの化合物を得る工程。
【００９０】
工程１７：６０〜１５０℃の好適な温度で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの好適な触媒、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどのホスフィンリガンドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、式ＸＶの化合物を、ブッフバルトカップリング、または他の遷移金属で触媒されるクロスカップリング反応などのクロスカップリング反応によって、ベンジルアミン（ｂｅｎｚｙｌｉｃ  ａｍｉｎｅ）（ＲＣＨ２ＮＨ２）（ここで、Ｒが、例えばフェニルを表す）と反応させる工程。加熱は、マイクロ波システムにおいて行われ得る。
【００９１】
工程１８：６０〜１５０℃の好適な温度で、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などの好適な触媒およびフッ化カリウムなどの好適な塩基の存在下で、１，４−ジオキサンと水との混合物などの好適な溶媒中で、式ＸＶＩの化合物を、鈴木カップリング、または他の遷移金属で触媒されるクロスカップリング反応などのクロスカップリング反応によって、ボロン酸（Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２）または対応するボロン酸エステル（ここで、Ｒ３が、例えば３−メチルフェニルボロン酸を表す）と反応させる工程。加熱は、マイクロ波システムにおいて行われ得る。
【００９２】
工程１９：１０％のパラジウム炭素などの触媒の存在下で、好適な温度および周囲圧力などの圧力で、エタノールなどの好適な溶媒中の式ＸＶＩＩの化合物を、水素ガスと反応させる工程。
【化１１】
0006461097.tif 000012
【００９３】
式ＸＩＸの化合物またはその塩（ここで、Ｒ２が、１つまたは２つのＮを有する５員または６員複素芳香環を表し、この複素芳香環が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミンまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシアミンで任意選択的に置換され、Ｒ３が、５員または６員芳香環、または、ＳまたはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員複素芳香環であり、この芳香環または複素芳香環が、Ｈ、ＯＨ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルで任意選択的に置換される）が、以下の手順によって調製され得る。
【００９４】
ａ）工程２０：６０〜１５０℃の好適な温度で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの好適な触媒、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどの適切なホスフィンリガンドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、ブッフバルトカップリング、または他の遷移金属で触媒されるクロスカップリング反応などのクロスカップリング反応によって上記のように調製される式ＸＩＶの化合物を、アミン（Ｒ２ＮＨ２）（ここで、Ｒ２が、例えば（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）を表す）と反応させる工程。加熱は、マイクロ波システムにおいて行われ得る。
【００９５】
工程２１：６０〜１５０℃の好適な温度で、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などの好適な触媒およびフッ化カリウムなどの好適な塩基の存在下で、１，４−ジオキサンと水との混合物などの好適な溶媒中で、式ＸＶＩＩＩの化合物を、鈴木カップリング、または他の遷移金属で触媒されるクロスカップリング反応などのクロスカップリング反応によって、ボロン酸（Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２）または対応するボロン酸エステル（ここで、Ｒ３が、例えばフェニルを表す）と反応させる工程。加熱は、マイクロ波システムにおいて行われ得る。
【化１２】
0006461097.tif 000013
【００９６】
ｂ）工程２２：アセトニトリルなどの好適な溶媒中で、および周囲温度から８０℃の適切な温度で、式ＸＩＶの化合物を、ヨウ化ナトリウムおよび塩化アセチルと反応させて、式ＸＸの化合物を得る工程。
【００９７】
工程２３：−２０℃から周囲温度の適切な温度で、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、式ＸＸを２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドと反応させるなどの当業者に公知の標準的な化学変換を用いて、２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）などの保護基（Ｐ）を、式ＸＸの化合物に結合して、式ＸＸＩの化合物を得る工程。
【００９８】
工程２４：６０〜１５０℃の好適な温度で、塩化リチウムの存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびヨウ化銅などの触媒の存在下で、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中の、式ＸＸＩの化合物を、スティルカップリング、または他の遷移金属で触媒されるクロスカップリング反応などのクロスカップリング反応によって、４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンなどの任意選択的に置換されるトリ−ｎ−ブチルスタンナン（Ｒ３Ｓｎ（Ｂｕ）３）と反応させる工程。加熱は、マイクロ波システムにおいて行われ得る。
【００９９】
工程２５：６０〜１５０℃の好適な温度で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの好適な触媒、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）などのホスフィンリガンドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下で、トルエンなどの好適な溶媒中で、式ＸＸＩＩの化合物を、ブッフバルトカップリング、または他の遷移金属で触媒されるクロスカップリング反応などのクロスカップリング反応によって、アリールアミンＲ２ＮＨ２と反応させる工程。加熱は、マイクロ波システムにおいて行われ得る。
【０１００】
工程２６：０〜１００℃の適切な温度で、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと反応させるなどの当業者に公知の標準的な化学変換を用いて、式ＸＸＩＩＩの化合物から保護基を除去して、式ＸＩＸの化合物を得る工程。
【化１３】
0006461097.tif 000014
【０１０１】
ｃ）工程２７：式ＸＸの化合物を、上記のクロスカップリング反応によって反応させて、式ＸＸＩＶの化合物を得る工程。
【０１０２】
工程２８：２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）などの保護基（Ｐ）を、上記の式ＸＸＩＶの化合物に結合して、式ＸＸＩＩの化合物（これは、上記の式ＸＩＸの化合物へと変換され得る）を得る工程。
【化１４】
0006461097.tif 000015
【０１０３】
式ＸＸＶＩの化合物またはその塩（ここで、Ｒ２が、１つまたは２つのＮを有する５員または６員複素芳香環を表し、この複素芳香環が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミンまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシアミンで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ３が、５員または６員芳香環、または、ＳまたはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員複素芳香環であり、この芳香環または複素芳香環が、Ｈ、ＯＨ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルで任意選択的に置換され、Ｌが、ＣＨｎ（ｎ＝１または２）を表し、Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２またはＮまたはＯから選択される１つまたはヘテロ原子を有する５員または６員複素環を表し、この複素環が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミンまたはＣ２〜Ｃ３アルコキシアミンで任意選択的に置換される）が、以下の手順によって調製され得る。
【０１０４】
工程２９：６０〜１５０℃の好適な温度で、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などの好適な触媒およびフッ化カリウムなどの好適な塩基の存在下で、１，４−ジオキサンと水との混合物などの好適な溶媒中で、上記のように調製される式ＸＶＩＩＩの化合物を、鈴木カップリング、または他の遷移金属で触媒されるクロスカップリング反応などのクロスカップリング反応によって、ホルミル置換ボロン酸（ＨＣＯ−Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２）または対応するボロン酸エステル（ここで、Ｒ３が、例えばフェニルを表す）と反応させる工程。加熱は、マイクロ波システムにおいて行われ得る。
【０１０５】
工程３０：式ＸＸＶの化合物を、ジクロロメタンなどの好適な溶媒および酢酸などの触媒中の、モルホリンなどのアミン、続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤と反応させ、周囲温度などの好適な温度で加熱する工程。
【化１５】
0006461097.tif 000016
【０１０６】
一般的な方法
ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）機器を用いて、マイクロ波加熱を行った。
【０１０７】
方法Ａ〜Ｆのうちの１つを用いた高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）、およびプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）分光法によって、本発明の化合物を特性評価した。
【０１０８】
ＬＣ−ＭＳ方法Ａ
機器：ＤＡＤおよびＭＳＤ  Ｇ１９４６  Ｄ（正および負イオン化、走査範囲：１５０〜１０００Ｄａ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００またはＤＡＤおよびＭＳＤ  ６１４０（正および負イオン化、走査範囲：１５０〜１０００Ｄａ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１２００。ＵＶ検出を、２３０ｎｍ、２５４ｎｍおよび２７０ｎｍで行った。両方の機器についての条件および方法は同一である。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のＧｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ。
温度：４０℃。
移動相：溶媒Ａ：水／１０ｍＭのギ酸アンモニウム／０．０８％（ｖ／ｖ）のギ酸ｐＨ＝３．５。
溶媒Ｂ：アセトニトリル／５．３％（ｖ／ｖ）の溶媒Ａ／０．０８％（ｖ／ｖ）のギ酸。
注入量：１μＬ
【０１０９】
【表１】
0006461097.tif 000017
【０１１０】
ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ
機器：マルチモードイオン源（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ、正および負モードイオン化、走査範囲１５０〜８５０Ｄａ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  ６１４０シングル四重極に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＳＬシリーズ。ＵＶ検出を、２３０ｎｍ、２５４ｎｍおよび２７０ｎｍで行った。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のＫｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、２．６ミクロン、５０×２ｍｍ。
温度：５５℃。
移動相：溶媒Ａ：水／１０ｍＭのギ酸アンモニウム／０．０８％（ｖ／ｖ）のギ酸ｐＨ＝３．５。
溶媒Ｂ：アセトニトリル／５．３％（ｖ／ｖ）の溶媒Ａ／０．０８％（ｖ／ｖ）のギ酸。
注入量：１μＬ。
【０１１１】
【表２】
0006461097.tif 000018
【０１１２】
ＬＣ−ＭＳ方法Ｃ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ製のＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ミクロン、５０×２．１ｍｍ。
温度：５５℃。
移動相：溶媒Ａ：水／０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸。
溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸。
【０１１３】
【表３】
0006461097.tif 000019
【０１１４】
ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ製のＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ミクロン、５０×２．１ｍｍ。
温度：５５℃。
移動相：溶媒Ａ：水／０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸。
溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸。
【０１１５】
【表４】
0006461097.tif 000020
【０１１６】
ＬＣ−ＭＳ方法Ｅ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５ミクロン、５０×４．６ｍｍ
温度：３５℃。
移動相：溶媒Ａ：水／０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸。
溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸。
【０１１７】
【表５】
0006461097.tif 000021
【０１１８】
ＬＣ−ＭＳ方法Ｆ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５ミクロン、５０×４．６ｍｍ
温度：３５℃。
移動相：溶媒Ａ：水中５ｍＭの重炭酸アンモニウム（ｐＨ１０）
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【０１１９】
【表６】
0006461097.tif 000022
【０１２０】
１Ｈ（４００ＭＨｚ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を用いて行った。スペクトル基準は、試料溶媒の公知の化学シフトであった。１Ｈ  ＮＭＲデータは、化学シフト（δ）を、百万分率（ｐｐｍ）、積分（例えば、１Ｈ）、および多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｓｅｐｔ、七重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード；ｄｄ、ダブルダブレット、など）と示して報告される。
【０１２１】
中間体の調製
１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１６】
0006461097.tif 000023
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３．６１ｇ）を、乾燥した丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）に取り込んだ。４−ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ）を加えた後、トリエチルアミン（４．２４ｍＬ）を加えた。次に、フェニルスルホニルクロリド（３．１１ｍｌ）を加え、反応物を、３．５時間にわたって窒素下で、周囲温度で撹拌した。次に、反応混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と塩水（１００ｍｌ）とに分液した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）から研和した。得られた沈殿物をろ過し、吸引下で乾燥させたところ、６．３３ｇ（９８％）の、１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定されるベージュ色の固体が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）３１８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．５９。
【０１２２】
１−（ベンゼンスルホニル）−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１７】
0006461097.tif 000024
１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．２０ｇ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に取り込んだ。１−（トリイソプロピルシリル）ピロール−３−イルボロン酸（０．２０ｇ）を加えた後、水（１ｍＬ）および炭酸カリウム（０．２６ｇ）を加えた。反応物を窒素で脱気し、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２０ｇ）を加え、反応物をさらに脱気し、密閉したマイクロ波プロセスバイアル中で、１時間にわたって１００℃に加熱した。さらなる０．１０ｇの１−（トリイソプロピルシリル）ピロール−３−イルボロン酸を加えた後、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１０ｇ）を加えた。反応物を窒素で脱気し、さらに１時間にわたって１００℃で、マイクロ波で加熱した。次に、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）とに分液した。分離された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、残渣を、シリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィー（勾配溶離下でヘキサンから酢酸エチル／ヘキサン（１：１））にかけた。オレンジ色の固体（０．０８７ｇ、４０％）として得られた、溶離された材料は、１−（ベンゼンスルホニル）−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定された。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）３４９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．５。
【０１２３】
１−（ベンゼンスルホニル）−４−［１−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１８】
0006461097.tif 000025
１−（ベンゼンスルホニル）−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．０８３ｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）に取り込み、ホルムアルデヒド（３７％の水溶液、０．０７ｍＬ）を加えた後、モルホリン（０．１７ｍＬ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波プロセスバイアル中で、２時間にわたって１１０℃に加熱した。次に、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）とに分液した。分離された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、残渣を、シリカゲル（１０ｇ）カラムクロマトグラフィー［勾配溶離下でのジクロロメタン、次に、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：２）］にかけた。透明のガム（０．０２９ｇ、２７％）として得られた、溶離された材料は、１−（ベンゼンスルホニル）−４−［１−（モルホリン−４−イルメチル）ピロール−３−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定された。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（方法Ａ）４４８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．５。
【０１２４】
１−（ベンゼンスルホニル）−４−（４−ホルミル−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１９】
0006461097.tif 000026
１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．４０ｇ）を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に取り込んだ。次に、４−ホルミル−３−メチルフェニルボロン酸（０．２９１ｇ）を加えた後、水（３ｍＬ）および炭酸カリウム（０．５２ｇ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０４ｇ）を加えた。次に、反応混合物を窒素でさらに脱気し、密閉したマイクロ波プロセスバイアル中で、１時間にわたって１００℃に加熱した。次に、冷却された反応混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）とに分液した。分離された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、残渣を５０ｇのシリカゲルカラム上に充填し、ヘキサン、次に、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）（勾配溶離）で溶離した。黄色の油（０．３８ｇ、７５％）として得られた、溶離された材料は、１−（ベンゼンスルホニル）−４−（４−ホルミル−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定された。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（方法Ａ）４０２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．６８。
【０１２５】
１−（ベンゼンスルホニル）−４−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２０】
0006461097.tif 000027
１−（ベンゼンスルホニル）−４−（４−ホルミル−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．３８ｇ）およびモルホリン（０．４１ｍＬ）を、ジクロロエタン（２０ｍＬ）に取り込んだ。２滴の酢酸を、得られた溶液に加えた後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６０ｇ）を加えた。反応混合物を、２４時間にわたって窒素下で、周囲温度で撹拌し、次に、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）とに分液した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、残渣を、５０ｇのシリカカラム上に充填し、ジクロロメタンから１：２の酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配で溶離したところ、１−（ベンゼンスルホニル）−４−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定される透明のガム（０．４０ｇ、８８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）４７３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２２。
【０１２６】
１−（ベンゼンスルホニル）−４−（３−クロロ−４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２１】
0006461097.tif 000028
１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび３−クロロ−４−ホルミルフェニルボロン酸を用いた鈴木カップリングから表題化合物を同様に調製したところ、白色の固体が得られた。収量：１８７ｍｇ、２８％。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）４２２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．７。
【０１２７】
４−（３−エテニル−４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２２】
0006461097.tif 000029
１−（ベンゼンスルホニル）−４−（３−クロロ−４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．１９ｇ）を、１，２−ジメトキシルエタン（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｌｅｔｈａｎｅ）（７．５ｍＬ）に取り込み、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン錯体（０．２１ｇ）を加えた後、炭酸カリウム（０．１２ｇ）、水（２．５ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、次に、密閉したマイクロ波プロセスバイアル中で、２時間にわたって１８０℃に加熱した。次に、冷却された反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と塩水（６０ｍＬ）とに分液した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、反応混合物を、アセトニトリルを用いて研和し、得られた沈殿物をろ過し、吸引下で乾燥させたところ、４−（３−エテニル−４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定される０．０６２ｇ（５１％）の黄色の固体が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（方法Ａ）２７４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２５。
【０１２８】
４−［３−エテニル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２３】
0006461097.tif 000030
モルホリンを用いた４−（３−エテニル−４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルにおける還元的アミノ化によって、実施例７と同様に表題化合物を調製したところ、白色の固体が得られた。収量：３２ｍｇ、４１％。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）３４５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８
【０１２９】
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル−７−オキシドメタンスルホン酸塩
【化２４】
0006461097.tif 000031
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３．００ｇ）を、クロロホルム（６０ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を０℃に冷却した。次に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸を、１０分間にわたって少しずつ加え、次に、反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。次に、メタンスルホン酸（１．６４ｍＬ）を、約１分間にわたって滴下して加えた。次に、反応混合物をジエチルエーテル（６０ｍｌ）で希釈し、冷却し（氷水浴）、次に、３０分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、残渣を、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を、２時間にわたって減圧下（６０℃）で乾燥させたところ、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル−７−オキシドメタンスルホン酸塩として特定される５．２３ｇ（８８％）のベージュ色の固体が得られた；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）１９４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３７。
【０１３０】
６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２５】
0006461097.tif 000032
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル−７−オキシドメタンスルホン酸塩（２．００ｇ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）に懸濁させ、次に、硫酸ジメチル（０．７９ｇ）を加えた。懸濁液を６０℃で１６時間撹拌し、その後、透明の褐色の溶液が形成された。反応混合物を室温に冷まし、３×１５ｍＬのＡｃｅガラス管に移した。次に、メタノール（５ｍＬ）中の７Ｎのアンモニアを、各管に加えた。次に、密閉管を７０℃で４８時間加熱した。次に、反応混合物を氷浴中で冷却し、各管の内容物を組み合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［イソヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）、勾配溶離］によって精製した。オフホワイトの固体０．０５３ｇ（５％）として得られた、溶離された材料は、６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定された。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）１９３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７９。
【０１３１】
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２６】
0006461097.tif 000033
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル−７−オキシドメタンスルホン酸（５．３７ｇ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁させた。次に、塩化メタンスルホニル（１０．８７ｇ）を加え、次に、反応混合物を、１０分間にわたって８０℃に加熱したところ、淡褐色の溶液が得られた。次に、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた黄色のガムを、ジクロロメタンを用いて研和した。沈殿物をろ過し、次に、乾燥させたところ、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定される淡黄色の粉末（２．７２ｇ、４６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）２１０（Ｍ−Ｈ）−；ｔＲ＝１．７７。
【０１３２】
１−（ベンゼンスルホニル）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２７】
0006461097.tif 000034
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させた。次に、トリエチルアミン（０．２９０ｇ）を加えた後、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２３ｇ）を加えた。反応混合物に、塩化ベンゼンスルホニル（０．４１ｇ）を滴下して加え；透明な溶液が形成された。反応混合物を、２時間にわたってＮ２下で、室温で撹拌させ、次に、減圧下で蒸発させた。残渣を、水を用いて研和し；得られた沈殿物をろ過し、減圧下で、６０℃で乾燥させたところ、１−（ベンゼンスルホニル）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定されるベージュ色の固体（０．５６ｇ、８３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）３５２（Ｍ＋）；ｔＲ＝２．７４。
【０１３３】
６−（ベンジルアミノ）−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２８】
0006461097.tif 000035
１−（ベンゼンスルホニル）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．３０ｇ）、ベンジルアミン（０．０４６ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３９ｇ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、０．０５４ｇ）を、マイクロ波バイアルに加えた後、乾燥したＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を、約１０分間にわたってＮ２でフラッシュし、次に、密閉したプロセスバイアル中で、１時間にわたってマイクロ波で１２０℃に加熱した。反応混合物を蒸発させ、次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル−イソヘキサン（０〜１００％）、勾配溶離］にかけた。赤色の固体０．１４ｇ（５９％）として得られた、溶離された材料は、６−（ベンジルアミノ）−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定された。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）２８３（Ｍ＋Ｈ＋）；ｔＲ＝２．４７。
【０１３４】
６−（ベンジルアミノ）−４−（３−メチルフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２９】
0006461097.tif 000036
６−（ベンジルアミノ）−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．０６３ｇ）、３−メチルフェニルボロン酸（０．０４０ｇ）、フッ化カリウム（０．０２６ｇ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ）を、１，４−ジオキサン：水（６：１、３．５ｍＬ）に懸濁させた。次に、反応混合物を、５分間にわたって窒素の流れ下で、室温で撹拌し、次に、密閉したマイクロ波プロセスバイアル中で、１２０℃で６０分間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過した。有機相を分離し、水層を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［酢酸エチル−イソヘキサン（０〜１００％）、勾配溶離］にかけた。ベージュ色の固体（０．０３３ｇ、５８％）として得られた、溶離された材料は、６−（ベンジルアミノ）−４−（３−メチルフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定された。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）３３９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．６５。
【０１３５】
４−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３０】
0006461097.tif 000037
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．１１８ｇ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．０２７ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２６９ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２６ｇ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、０．０３５ｇ）を、マイクロ波バイアルに加えた後、乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、約１０分間にわたってＮ２でフラッシュし、次に、１時間にわたってマイクロ波で８０℃に加熱した。反応混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン−メタノール（２〜３％）］にかけた。黄色の固体（０．０５５ｇ、７８％）として得られた、溶離された材料は、４−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定された。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）２７３（Ｍ＋Ｈ＋）；ｔＲ＝２．１１。
【０１３６】
４−（４−ホルミル−３−メチルフェニル）−６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３１】
0006461097.tif 000038
４−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．０３０ｇ）、３−メチル−４−ホルミルフェニルボロン酸（０．０３６ｇ）、フッ化カリウム（０．０１９ｇ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．００８ｇ）を、１，４−ジオキサン：水（６：１、３．５ｍＬ）に懸濁させ、５分間にわたってＮ２の流れ下で、室温で撹拌した。次に、反応混合物を、密閉したプロセスバイアル中で６０分間にわたってマイクロ波で１２０℃に加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過した。有機相を分離し、水層を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル−イソヘキサン（０〜１００％）、勾配溶離］にかけた。黄色の固体（０．０１４ｇ、３５％）として得られた、溶離された材料は、４−（４−ホルミル−３−メチルフェニル）−６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定された。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（方法Ｂ）３５７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１０。
【０１３７】
４−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３２】
0006461097.tif 000039
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．１００ｇ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０８０ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２２５８４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００２ｇ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、０．０３０ｇ）を、マイクロ波バイアルに加えた後、乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。次に、反応混合物を、約１０分間にわたってＮ２でフラッシュし、次に、マイクロ波で１時間にわたって８０℃に加熱した。次に、反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、溶離された材料を減圧下で蒸発させた。得られた淡褐色の固体を、トルエン、および次に、ジクロロメタンを用いて研和した。得られた黄色の固体（０．０６４ｇ、５０％）は、４−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定された。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）２７３（Ｍ＋Ｈ＋）；ｔＲ＝１．６２。
【０１３８】
４−クロロ−６−［（ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３３】
0006461097.tif 000040
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．１００ｇ）、２−アミノピリジン（０．０２２ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２２５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００２ｇ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、（０．０３０ｇ）を、マイクロ波バイアルに加えた後、乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、約１０分間にわたってＮ２でフラッシュし、次に、密閉したプロセスバイアル中で、１時間にわたってマイクロ波で８０℃に加熱した。次に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、溶離剤を減圧下で濃縮した。残留した褐色の固体を、ジクロロメタンを用いて研和したところ、４−クロロ−６−［（ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定されるベージュ色の固体（０．０７８ｇ、６２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）２７０（Ｍ＋Ｈ＋）；ｔＲ＝１．２４。
【０１３９】
６−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３４】
0006461097.tif 000041
アセトニトリル（５０．０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（２．８３ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１．４７ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌させた。次に、別の分量のヨウ化ナトリウム（２．８３ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１．４７ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、８０℃でさらに２４時間撹拌させた。次に、さらなる分量のヨウ化ナトリウム（２．８３ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１．４７ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、８０℃でさらに２４時間（合計で７２時間）撹拌させた。次に、水を加え、得られた混合物を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＳＦＣによって精製したところ、６−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（６００ｍｇ、２１．０％）が白色の固体として得られた；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）（ｍ／ｚ）３０１．７９［Ｍ−Ｈ］＋；ｔＲ＝２．０６分間。
【０１４０】
ＳＦＣ精製条件
オートインジェクタおよびコレクタ、バイナリポンプ２５４５Ｑ、紫外・可視（ＵＶ−Ｖｉｓｉｂｌｅ）検出器モデル：２４８９（２３０ｎｍで動作する）からなるＷａｔｅｒｓ  ＳＦＣ−２００システムにおいて、分取ＳＦＣを行った。
【０１４１】
カラム：エチルピリジン（１５０×３０）ｍｍ
共溶媒のパーセンテージ：１５％のメタノール
総流量：１００ｍＬ／分
ＡＢＰＲ：１５０バール
紫外（ＵＶ）：２３０ｎｍで
スタック時間：３．５分間
１回の注入当たりの充填量：１回の注入当たり２０ｍｇ
溶解度：メタノール：ＴＨＦ（３：１）
【０１４２】
６−クロロ−４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３５】
0006461097.tif 000042
６−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に取り込み、得られた溶液の温度を、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（５０％、０．１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．４６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌させた。反応の完了（ＴＬＣによって監視される）後、水を加え、混合物を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、６−クロロ−４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（９００ｍｇ、９０．０％）が、オフホワイトの固体として得られた；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）（ｍ／ｚ）４３３．８１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．１９分間。
【０１４３】
６−クロロ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３６】
0006461097.tif 000043
１，４ジオキサン（３０ｍＬ）中の６−クロロ−４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（４４１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（９７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０分間にわたって窒素で脱気し、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。密閉管中の反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応の完了（ＴＬＣによって監視される）後、反応混合物を周囲温度に冷まし、氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を飽和塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル中１５％の酢酸エチルで溶離したところ、３００ｍｇ（収率：６５％）の６−クロロ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルが褐色の固体として得られた；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）（ｍ／ｚ）３９９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．９７。
【０１４４】
本発明の以下の中間体を、同様に調製した。
【０１４５】
６−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３７】
0006461097.tif 000044
６５％の収率で、６−クロロ−４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン（４４１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）から得られた３００ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）（ｍ／ｚ）３９９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．００。
【０１４６】
６−クロロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３８】
0006461097.tif 000045
１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）中の、６−クロロ−４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（９００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（４５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）との混合物を、１５分間にわたって窒素で脱気した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１８時間にわたって密閉管中で、１００℃で撹拌させた。反応の完了（ＴＬＣによって監視される）後、水を加え、混合物を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル中３０％の酢酸エチルで溶離したところ、化合物６−クロロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、６０％）がオフホワイトの固体として得られた；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）（ｍ／ｚ）３９９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．８１。
【０１４７】
６−クロロ−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３９】
0006461097.tif 000046
１，４ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、６−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）および（５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸の溶液に、フッ化カリウムを加えた。反応混合物を、１５分間にわたってアルゴンで脱気した。次に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応の完了（ＴＬＣによって監視される）後、反応混合物を周囲温度に冷まし、Ｃｅｌｉｔｅの床に通してろ過した。溶離剤を氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、７００ｍｇ（収率：５３％）の６−クロロ−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルが淡褐色の固体として得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ：１３．２０（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｓ）、８．５７（２Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）２．４０（３Ｈ，ｓ）．
【０１４８】
６−クロロ−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化４０】
0006461097.tif 000047
０℃で、ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）中の６−クロロ−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５０％）（０．０９４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．５２０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌させた。反応の完了（ＴＬＣによって監視される）後、水を加え、混合物を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させたところ、６−クロロ−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルがオフホワイトの固体（６００ｍｇ、６０％）として得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ）、８．６６４−８．６６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、５．６８（２Ｈ，ｓ）、３．６３−３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、０．９０−０．８６（２Ｈ，ｍ）、−０．０５（９Ｈ，ｓ）．
【０１４９】
６−｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化４１】
0006461097.tif 000048
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の、１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１６５ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）と、６−クロロ−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３５０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）との混合物を、１５分間にわたって窒素で脱気した。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０分間にわたって１００℃で、マイクロ波で照射した。反応の完了（ＴＬＣによって監視される）後、水を加え、反応混合物を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留した材料を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶離したところ、６−｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１９０ｍｇ、４１％）が淡黄色の固体として得られた；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）（ｍ／ｚ）５２８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．６０。
【０１５０】
本発明の以下の中間体を、同様に調製した。
【０１５１】
６−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化４２】
0006461097.tif 000049
オフホワイトの固体として、４５％の収率で、６−クロロ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから得られた２８０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）（ｍ／ｚ）４９４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．７１。
【０１５２】
６−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化４３】
0006461097.tif 000050
２００ｍｇが、６７％の収率で、６−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから得られた；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）（ｍ／ｚ）４７４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．５５。
【０１５３】
６−｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化４４】
0006461097.tif 000051
１９０ｍｇが、４８％の収率で、６−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから得られた；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）（ｍ／ｚ）５２８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．９３。
【０１５４】
６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化４５】
0006461097.tif 000052
４３％の収率で、６−クロロ−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから得られた１７０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）（ｍ／ｚ）４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．３２。
【０１５５】
６−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化４６】
0006461097.tif 000053
６５％の収率で、６−クロロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから得られた２３０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）（ｍ／ｚ）４７４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．１８。
【実施例】
【０１５６】
本発明の化合物の調製
実施例１
４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化４７】
0006461097.tif 000054
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と、３−メトキシフェニルボロン酸（０．０９４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と、フッ化カリウム（０．０９８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．００３ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と、水（１ｍＬ）との混合物を、窒素の流れ下で、室温で５分間撹拌した。次に、撹拌された反応混合物を、３０分間にわたって１５０℃で、マイクロ波で加熱し、室温に冷ました。次に、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分液した。有機相を分離し、水（２×２０ｍＬ）、続いて、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンを用いて研和し、残渣を減圧下で乾燥させたところ、４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定される淡黄色の固体（０．０６１ｇ、４４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）（ｍ／ｚ）２５０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．９８（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、８．５２（１Ｈ，ｓ）、８．４４−８．４３（１Ｈ，ｄ）、７．４６−７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．２８−７．２７（１Ｈ，ｄ）、７．１９−７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．０７−７．０４（１Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）．
【０１５７】
以下の実施例２〜５を、同様に調製した。
【０１５８】
実施例２
４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化４８】
0006461097.tif 000055
３８％の収率で、オフホワイトの固体として、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．２０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および３−メチルフェニルボロン酸（０．１７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から調製された０．１０ｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）２３４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１３．０５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、８．４３−８．４２（１Ｈ，ｄ）、７．４６−７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．４３−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．２５−７．２４（１Ｈ，ｄ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）．
【０１５９】
実施例３
４−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化４９】
0006461097.tif 000056
４７％の収率で、オフホワイトの固体として、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および３−エチルフェニルボロン酸（０．０９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から調製された０．０６５ｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）２４８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．３７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．９６（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、８．５１（１Ｈ，ｓ）、８．４４−８．４２（１Ｈ，ｄ）、７．４８−７．４１（３Ｈ，ｍ）、７．３６−７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．２５−７．２４（１Ｈ，ｄ）、２．７３−２．６７（２Ｈ，ｑ）、１．２７−１．２４（３Ｈ，ｔ）．
【０１６０】
実施例４
４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５０】
0006461097.tif 000057
１８％の収率で、黄色の固体として、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびチオフェン−３−ボロン酸から調製された０．０２３ｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）２２６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．９４（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、８．５１（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、８．４１−８．４０（１Ｈ，ｄ）、７．９３−７．９２（１Ｈ，ｄｄ）、７．７５−７．７３（１Ｈ，ｄｄ）、７．４８−７．４７（１Ｈ，ｄｄ）、７．３０−７．２９（１Ｈ，ｄ）．
【０１６１】
実施例５
４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５１】
0006461097.tif 000058
４４％の収率で、オフホワイトの固体として、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４−（４−モルホリノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩（０．２１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から調製された０．０７８ｇ。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）３１９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．９６（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、８．５１（１Ｈ，ｓ）、８．４４−８．４３（１Ｈ，ｄ）、７．５９−７．５７（２Ｈ，ｄ）、７．４７−７．４５（２Ｈ，ｄ）、７．２５−７．２４（１Ｈ，ｄ）、３．６１−３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．５６（２Ｈ，ｓ）、２．４２−２．３８（４Ｈ，ｍ）．
【０１６２】
実施例６
４−［１−（モルホリン−４−イルメチル）ピロール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５２】
0006461097.tif 000059
１−（ベンゼンスルホニル）−４−［１−（モルホリン−４−イルメチル）ピロール−３−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．０２９ｇ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に取り込んだ。水（１ｍＬ）および炭酸カリウム（０．０４１ｇ）を加え、反応混合物を、密閉したマイクロ波プロセスバイアル中で、３０分間にわたって１２０℃に加熱した。次に、冷却された反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）とに分液した。次に、分離された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、残渣を１０ｇのシリカカラム上に充填し、ジクロロメタンおよびメタノール／ジクロロメタン（２．５：９７．５）を用いた勾配で溶離した。白色の固体（０．００５ｇ、２６％）として得られた、溶離された材料は、４−［１−（モルホリン−４−イルメチル）ピロール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定された。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）３０８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．７７（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、８．４４（１Ｈ，ｓ）、８．２９−８．２８（１Ｈ，ｄ）、７．４０−７．３９（１Ｈ，ｄｄ）、７．２４−７．２２（１Ｈ，ｄ）、６．９５−６．９４（１Ｈ，ｄｄ）、６．５９−６．５８（１Ｈ，ｄｄ）、４．７５（２Ｈ，ｓ）、３．５９−３．５５（４Ｈ，ｍ）．
【０１６３】
実施例７
４−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５３】
0006461097.tif 000060
１−（ベンゼンスルホニル）−４−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから（メタノール中の炭酸カリウムを用いて）実施例７と同様に表題化合物を調製したところ、白色の固体が得られた。収量：１０８ｍｇ、３９％。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（方法Ａ）３３３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．９５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、８．５１（１Ｈ，ｓ）、８．４４−８．４２（１Ｈ，ｄ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．４１−７．３９（２Ｈ，ｄ）、７．２６−７．２５（１Ｈ，ｄ）、３．６０−３．５６（４Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｓ）、２．４３−２．３９（７Ｈ，ｍ）．
【０１６４】
実施例８
４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５４】
0006461097.tif 000061
１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび４−ホルミル−３−メチルフェニルボロン酸を用いた鈴木カップリング、続いて、ジメチルアミンを用いた還元的アミノ化および炭酸カリウム水溶液を用いた脱保護（実施例７のように）から表題化合物を同様に調製したところ、白色の固体が得られた。収量：３６ｍｇ、５３％。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）２９１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．９５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、８．５１（１Ｈ，ｓ）、８．４４−８．４２（１Ｈ，ｄ）、７．４４−７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．２７−７．２６（１Ｈ，ｄ）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、２．２０（６Ｈ，ｓ）．
【０１６５】
実施例９
４−［３−エチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５５】
0006461097.tif 000062
４−［３−エテニル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．０３２ｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）に取り込み、次に、１０％のパラジウム炭素（触媒量）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、次に、水素（周囲圧力）下で振とうした。２．５時間後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、次に、それを、さらなるメタノールで洗浄した。溶離剤を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。ジクロロメタン、次に、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を用いた勾配溶離により、４−［３−エチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定される白色の固体（０．０１２ｇ、３８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）３４７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．９５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、８．５１（１Ｈ，ｓ）、８．４４−８．４３（１Ｈ，ｄ）、７．４７−７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．２７−７．２５（１Ｈ，ｄ）、３．６０−３．５６（４Ｈ，ｍ）、３．５５（２Ｈ，ｓ）、２．８１−２．７６（２Ｈ，ｑ）、２．４３−２．３８（４Ｈ，ｍ）、１．２８−１．２４（３Ｈ，ｔ）．
【０１６６】
実施例１０
４−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５６】
0006461097.tif 000063
１−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび２−メトキシ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドを用いた鈴木カップリング（Ｃｏｌｏｍｂｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００７，９，２１，４３１９−４３２２，）、続いて、モルホリンを用いた還元的アミノ化および炭酸カリウム水溶液を用いた脱保護によって、実施例７と同様に表題化合物を調製した。収量：０．０２９ｇ、２６％。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）３４９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．９５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、８．５３（１Ｈ，ｓ）、８．４５−８．４４（１Ｈ，ｄ）、７．４９−７．４７（１Ｈ，ｄ）、７．３１−７．２９（１Ｈ，ｄ）、７．２４（１Ｈ，ｓ）、７．１９−７．１７（１Ｈ，ｄ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．６４−３．５６（４Ｈ，ｍ）、３．５５（２Ｈ，ｓ）、２．４６−２．３９（４Ｈ，ｍ）．
【０１６７】
実施例１１
６−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５７】
0006461097.tif 000064
６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．０４７ｇ）、フェニルボロン酸（０．０６０ｇ）、フッ化カリウム（０．０４３ｇ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ）を、１，４−ジオキサン：水（６：１、３．５ｍＬ）に懸濁させた。次に、反応混合物を室温で撹拌し、５分間にわたって窒素で脱気した。次に、反応混合物を、密閉したマイクロ波プロセスバイアル中で、６０分間にわたって１２０℃に加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過した。酢酸エチル層を分離し、水層を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［酢酸エチル−イソヘキサン（０〜１００％）、勾配溶離］によって精製した。ベージュ色の固体（０．０３３ｇ、５８％）として得られた、溶離された材料は、６−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定された。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）２３５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．０９（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．５５−７．４３（５Ｈ，ｍ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、６．０９（２Ｈ，ｓ，ｂｒ）．
【０１６８】
実施例１２
６−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５８】
0006461097.tif 000065
６−（ベンジルアミノ）−４−（３−メチルフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．０６３ｇ）を、エタノール（５ｍＬ）に溶解させた。１０％のパラジウム炭素（重量で出発材料の約１５％）を加え、反応混合物を、一晩、水素（周囲圧力）下で振とうした。ＬＣ−ＭＳにより、大部分の出発材料が残ったことが示された。溶媒を減圧下で除去し、次に、酢酸（１０ｍＬ）を加えた後、新鮮な１０％のパラジウム炭素（スパチュラ山盛り一杯（ｏｎｅ  ｓｐａｔｕｌａ−ｆｕｌｌ））を加えた。混合物を、一晩、水素（周囲圧力）下で振とうした。次に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、次に、蒸発させたところ、６−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定される褐色のガム（０．０３９ｇ、８４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）２４９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．１０（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．３９−７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３３−７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．２８−７．２５（１Ｈ，ｍ）、６．３８（１Ｈ，ｓ）、６．０８（２Ｈ，ｓ，ｂｒ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）．
【０１６９】
実施例１３
６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５９】
0006461097.tif 000066
４−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．０５５ｇ）、フェニルボロン酸（０．０４９ｇ）、フッ化カリウム（０．０３５ｇ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．００５ｇ）を、１，４−ジオキサン：水（６：１、３．５ｍＬ）に懸濁させた。次に、反応混合物を、５分間にわたって窒素の流れ下で、室温で撹拌し、次に、密閉したプロセスバイアル中で、６０分間にわたってマイクロ波で１２０℃に加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過した。有機相を分離し、水層を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［酢酸エチル−イソヘキサン（０〜１００％）］にかけた。ベージュ色の固体０．０２５ｇ（３９％）として得られた、溶離された材料は、６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定された。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）３１５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．３１−１２．３０（１Ｈ，ｄ，ｂｒ）、９．４６（１Ｈ，ｓ）、８．０６−８．０５（１Ｈ，ｄ）、７．５７−７．４６（６Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、６．６４（１Ｈ，ｄ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）．
【０１７０】
実施例１４
４−（３−メチルフェニル）−６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化６０】
0006461097.tif 000067
４−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．０８５ｇ）、３−メチルフェニルボロン酸（０．０８５ｇ）、フッ化カリウム（０．０５４ｇ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．００８ｇ）を、１，４−ジオキサン：水（６：１、３．５ｍＬ）に懸濁させ、窒素の流れ下で、室温で撹拌した。次に、反応混合物を、密閉したプロセスバイアル中で、６０分間にわたって１２０℃で、マイクロ波で加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過した。有機相を抽出し、水層を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル−イソヘキサン（０〜１００％）、勾配溶離］にかけた。オフホワイトの固体（０．０２８ｇ、２７％）として得られた、溶離された材料は、４−（３−メチルフェニル）−６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定された。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（方法Ｂ）３２９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．２８（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、９．４４（１Ｈ，ｓ）、８．０５−８．０４（１Ｈ，ｄ）、７．５５−７．５４（１Ｈ，ｄ）、７．４２−７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３５−７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．２７（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、６．６５−６．６４（１Ｈ，ｄ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）．
【０１７１】
実施例１５
４−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化６１】
0006461097.tif 000068
４−（４−ホルミル−３−メチルフェニル）−６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．０１４ｇ）およびモルホリン（０．０１７ｇ）を、ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解させた。次に、２滴の酢酸を加えた後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。反応混合物を、１６時間にわたって室温で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン−メタノール（０〜１０％）、勾配溶離］にかけた。黄色の固体（０．００３ｇ、１８％）として得られた、溶離された材料は、４−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定された。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（方法Ｂ）４２６（Ｍ−Ｈ＋）；ｔＲ＝０．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．２４（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、９．４３（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．５５−７．５４（１Ｈ，ｄ）、７．３８−７．３１（３Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、６．６５−６．６４（１Ｈ，ｄ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．６０−３．５７（４Ｈ，ｍ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、２．４３−２．３９（７Ｈ，ｍ）．
【０１７２】
実施例１６
６−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化６２】
0006461097.tif 000069
４−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．０５４ｇ）、フェニルボロン酸（０．０２７ｇ）、フッ化カリウム（０．０３５ｇ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．００１２３ｇ）を、１，４−ジオキサン−水（６：１、３．５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を、５分間にわたって窒素の流れ下で、室温で撹拌し、次に、密閉したプロセスバイアル中で、６０分間にわたってマイクロ波で１２０℃に加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過した。有機相を分離し、水層を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル−イソヘキサン（０〜１００％）、勾配溶離］にかけた。ベージュ色の固体（０．０４５ｇ、７２％）として得られた、溶離された材料は、６−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定された。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）３１５（Ｍ＋Ｈ＋）；ｔＲ＝１．７６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．２９−１２．２８（１Ｈ，ｄ，ｂｒ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、８．０２−８．０１（２Ｈ，ｍ）、７．５８−７．４５（６Ｈ，ｍ）、６．５５（１Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）．
【０１７３】
実施例１７
４−フェニル−６−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化６３】
0006461097.tif 000070
４−クロロ−６−［（ピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．１２５ｇ）、フェニルボロン酸（０．１１３ｇ）、フッ化カリウム（０．０８１ｇ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ）を、１，４−ジオキサン−水（６：１、３．５ｍＬ）に懸濁させ、５分間にわたって窒素の流れ下で、室温で撹拌した。次に、反応混合物を、密閉したプロセスバイアル中で６０分間にわたってマイクロ波で１２０℃に加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過した。有機相を分離し、水層を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル−イソヘキサン（０〜５０％）、勾配溶離］にかけた。オフホワイトの固体（０．０１８ｇ、１３％）として得られた、溶離された材料は、４−フェニル−６−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルとして特定された。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）（ｍ／ｚ）３１２（Ｍ＋Ｈ＋）；ｔＲ＝１．３９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．５５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、９．８５（１Ｈ，ｓ）、８．２５−８．２３（１Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、８．１５−８．１３（１Ｈ，ｍ）、７．７３−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６１−７．４８（５Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、６．９２−６．８８（１Ｈ，ｍ）．
【０１７４】
実施例１８
６−｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化６４】
0006461097.tif 000071
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の６−｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．０ｍＬ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１．８ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。次に、反応混合物を７５℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣによって監視される）後、水を加え、反応混合物を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中２％のメタノールで溶離したところ、６−｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、３７％）が淡黄色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）（ｍ／ｚ）３９８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６３分間。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）
δ：１２．４１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）、８．５５−８．５２（２Ｈ，ｍ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
以下の実施例１９〜２３を、同様に調製した。
【０１７６】
実施例１９
６−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化６５】
0006461097.tif 000072
３７％の収率で、淡黄色の固体として６−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから調製された４６ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）（ｍ／ｚ）３６４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．３５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ）、８．５８−８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０５−８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｓ）、７．３１−７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）．
【０１７７】
実施例２０
６−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化６６】
0006461097.tif 000073
３２％の収率で、淡黄色の固体として、６−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルからの４６ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）（ｍ／ｚ）３４４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．２１（１Ｈ，ｓ）、８．４９（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ）、７．８５−７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５１−７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．３３−７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、１．８８（３Ｈ，ｓ）．
【０１７８】
実施例２１
６−｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化６７】
0006461097.tif 000074
オフホワイトの固体として、３３％の収率で、６−｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルからの４７ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）（ｍ／ｚ）３９８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．３５（１Ｈ，ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、８．０５−８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．８７−７．８２（１Ｈ，ｍ）、７．５４−７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．３５−７．３２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）．
【０１７９】
実施例２２
６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化６８】
0006461097.tif 000075
オフホワイトの固体として、１８％の収率で、６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルからの２２ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）（ｍ／ｚ）３３０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．３４（１Ｈ，ｓ）、９．４７（１Ｈ，ｓ）、８．５５−８．５２（２Ｈ，ｍ）、８．０８−８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．５５５−７．５５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、６．６４−６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）．
【０１８０】
実施例２３
６−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化６９】
0006461097.tif 000076
２１％の収率で、黄色の固体として、６−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルからの３５ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）（ｍ／ｚ）３４４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．３４（１Ｈ，ｓ）、８．５６（２Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．３３−７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）、１．８８（３Ｈ，ｓ）．
【０１８１】
ＬＲＲＫ２野生型およびＧ２０１９Ｓキナーゼ活性アッセイ
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手可能なＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎキナーゼ活性アッセイを用いて、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性が測定される。このアッセイは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の結果としてフルオレセインで標識されたペプチド基質（フルオレセイン−ＬＲＲＫｔｉｄｅ、フルオレセイン−ＧＡＧＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱ）（配列番号１）のリン酸化を測定するホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイである。リン酸化されたペプチドは、テルビウムで標識されたリン酸特異的抗ＬＲＲＫｔｉｄｅ抗体によって認識され、その後、リン酸化されたＬＲＲＫｔｉｄｅは、テルビウム供与体とフルオレセイン受容体との間のＴＲ−ＦＲＥＴの程度によって定量化され得る。
【０１８２】
ＬＲＲＫ２キナーゼは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手され、完全長のヒト野生型ＬＲＲＫ２キナーゼの残基９７０〜２５２７またはＧ２０１９Ｓ突然変異を有する同様の配列を含む。上述されるように、この突然変異は、野生型と比べてキナーゼ活性を増大させる。キナーゼ反応は、３８４ウェルプレート中、２０μＬの体積中で行われる。キナーゼ反応緩衝液は、５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．５）、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、および２ｍＭのＤＴＴからなる。
【０１８３】
アッセイにおいて、１ｎＭのＬＲＲＫ２  ＷＴまたは２５０ｐＭのＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓキナーゼを、試験化合物（典型的に、０〜３０μＭ）とともに３０分間インキュベートしてから、１．３ｍＭのＡＴＰおよび０．４μＭのフルオレセイン−ＬＲＲＫｔｉｄｅの添加によって、キナーゼ反応を開始させる。反応混合物（２０μｌの総体積）を、３０℃で２時間インキュベートしてから、１０ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｎＭのテルビウムで標識された抗リン酸化ＬＲＲＫｔｉｄｅ抗体（総体積２０μｌ）の添加によって、反応を終了させる。混合物を、室温で３０分間さらにインキュベートする。３４０ｎｍの光によるテルビウム供与体の励起および１０００μｓの期間にわたる、それぞれ４９５ｎｍおよび５２０ｎｍにおけるテルビウム発光およびフルオレセイン発光のその後の（遅延時間１００μｓ）測定によって、ＴＲ−ＦＲＥＴを測定する。測定を、繰り返しの間に２０００μｓの期間を置いて、フルオレセイン発光について１０回、およびテルビウム発光について１０回繰り返す。ＴＲ−ＦＲＥＴ測定を、Ｂｉｏｍｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙプレートにおいて行う。ＴＲ−ＦＲＥＴ信号を、４９５ｎｍに対する５２０ｎｍにおける放出比として計算する。
【０１８４】
試験化合物についてのＴＲ−ＦＲＥＴ比の読取りを、キナーゼ活性の阻害なしの対照ウェルにおいて測定されるＴＲ−ＦＲＥＴ比に対応する０％の阻害およびキナーゼなしの対照ウェルにおいて測定されるＴＲ−ＦＲＥＴ比に対応する１００％の阻害に対して正規化する。試験化合物の効力（ＩＣ５０）を、Ｘｌｆｉｔ  ４（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ、モデル２０５）を用いて、シグモイド型用量反応（可変勾配）を用いて、非線形回帰によって推定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
式中、ｙが、所与の濃度の試験化合物についての正規化されたＴＲ−ＴＲＥＴ比の測定であり、ｘが、試験化合物の濃度であり、Ａが、無限化合物希釈における推定された有効性（阻害％）であり、Ｂが、最大有効性（阻害％）である。Ｃが、ＩＣ５０値であり、Ｄが、ヒル勾配係数である。ＩＣ５０推定値を、独立した実験から得て、対数平均を計算した。
【０１８５】
以下の表は、例示される化合物について上述されるように得られたＩＣ５０値を示す。
【０１８６】
【表７】
0006461097.tif 000077
また、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
（１）式Ａ
【化７０】
0006461097.tif 000078
（式中、
Ｒ１が、ＨまたはＮＨＲ２基を表し、
Ｒ２が、Ｈまたは１つまたは２つのＮを有する５員または６員複素芳香環を表し、前記複素芳香環が、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミンまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシアミンを含む群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換され、
Ｒ３が、ＳまたはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員芳香環または５員または６員複素芳香環を表し、前記芳香環または複素芳香環が、Ｈ、ＯＨ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルで任意選択的に置換され、
Ｌが、存在しないか、または（ＣＨ２）ｎを表し、ｎ＝１または２であり、
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、またはＮまたはＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員複素環を表し、前記複素環が、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのＣ２〜Ｃ３アルコキシ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキルアミンまたは１つまたは２つのＣ２〜Ｃ３アルコキシアミンで任意選択的に置換される）の化合物であって、
ただし、
４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルまたは
４−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
から選択されない化合物、
またはその薬学的に許容できる塩。
（２）Ｒ２が、Ｈ、または１つまたは２つのＮを有する５員または６員複素芳香環を表し、前記複素芳香環が、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキルアミンまたは１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシアミンで任意選択的に置換される、上記（１）に記載の化合物。
（３）Ｒ２が、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミンまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシアミンを含む群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換される
【化７１】
0006461097.tif 000079
を含む群から選択される複素芳香環を表し、＊が、結合点を表す、上記（１）に記載の化合物。
（４）Ｒ３が、
【化７２】
0006461097.tif 000080
を含む群から選択される芳香環を表し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシを表し、
＊が、結合点を表す、上記（１）に記載の化合物。
（５）Ｒ３−Ｌ−Ｒ４が、
【化７３】
0006461097.tif 000081
を含む群から選択され、
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシを表し、
ＬおよびＲ４がそれぞれ、独立して、上記（１）に定義され、
＊が、結合点を表す、上記（１）に記載の化合物。
（６）Ｒ４が、
【化７４】
0006461097.tif 000082
を表し、
＊が、結合点を表す、上記（１）に記載の化合物。
（７）４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［１−（モルホリン−４−イルメチル）ピロール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［３−エチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−（３−メチルフェニル）−６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−フェニル−６−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−｛［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、または
６−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
を含む群から選択される、上記（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
（８）上記（１）〜（７）のいずれか一項に記載の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
（９）治療に使用するための、上記（１）〜（８）のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
（１０）ＬＲＲＫ２、またはＧ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、Ｍ１６４６Ｔ、Ｇ２３８５Ｒ、Ａ４１９Ｖ、Ｎ５５１Ｋ、Ｒ１３９８Ｈ、Ｋ１４２３Ｋ、Ｒ１４４１Ｇ、Ｒ１４４１Ｈ、Ｒ１４４１Ｃ、Ｒ１６２８Ｐ、Ｓ１６４７Ｔ、Ｙ１６９９Ｃ、Ｉ２０２０ＴもしくはＹ２１８９ＣなどのＬＲＲＫ２の突然変異型の過剰発現によって特徴付けられる疾患または障害の治療に使用するための、上記（１）〜（８）のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
（１１）レビー小体型認知症またはパーキンソン病から選択される中枢神経系疾患の治療に使用するための、上記（１）〜（８）のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
（１２）前記パーキンソン病が、特発性パーキンソン病、孤発性パーキンソン病またはＬＲＲＫ２におけるＧ２０１９Ｓ突然変異を有する患者のパーキンソン病である、使用のための、上記（１）〜（８）のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
（１３）ＬＲＲＫ２、またはＧ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、Ｍ１６４６Ｔ、Ｇ２３８５Ｒ、Ａ４１９Ｖ、Ｎ５５１Ｋ、Ｒ１３９８Ｈ、Ｋ１４２３Ｋ、Ｒ１４４１Ｇ、Ｒ１４４１Ｈ、Ｒ１４４１Ｃ、Ｒ１６２８Ｐ、Ｓ１６４７Ｔ、Ｙ１６９９Ｃ、Ｉ２０２０ＴもしくはＹ２１８９ＣなどのＬＲＲＫ２の突然変異型の過剰発現によって特徴付けられる癌または免疫関連疾患の治療に使用するための、上記（１）〜（８）のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
（１４）脳、肺、腎臓、脾臓または血液器官の癌の治療に使用するための、上記（１３）に記載の化合物または医薬組成物。
（１５）腎臓癌、肺癌、皮膚癌、乳頭状腎細胞癌および甲状腺癌、クローン病、潰瘍性大腸炎またはハンセン病から選択される、癌または免疫関連疾患の治療に使用するための、上記（１３）に記載の化合物または医薬組成物。
（１６）上記（１０）〜（１５）のいずれか一項に記載の疾患または障害の治療のための薬剤の製造における上記（１）〜（８）のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
（１７）上記（１０）〜（１５）のいずれか一項に記載の疾患または障害の治療のための方法であって、治療的に有効な量の上記（１）〜（８）のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の、それを必要とする患者への投与を含む方法。