(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006495886.tif 000034
［式中、
Ｃｙは、炭素環、ヘテロアリール又は複素環であり、各々は、Ｒ１によって置換されており、そして、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、オキソ又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
Ｒ１は、以下：
Ｌ−Ａｒ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ３及びＣ１−６アルコキシから選択され、各Ａｒ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシは、ベンジル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｒ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−、Ｒ３−Ｓ（Ｏ）ｍ−及び−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択されるリンカーであり、ここで、各Ｌ中の−ＣＨ２−は、Ｃ１−３アルキルによって置き換えられている１〜２個の水素を有することができ、該Ｃ１−３アルキル基は、場合により環化してＣ３−６シクロアルキル環を形成することができ；
Ａｒは、炭素環、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｘは、
【化２】
0006495886.tif 000035
であり、各Ｘは、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
Ｒ４は、
【化３】
0006495886.tif 000036
であり、
各ｎは、独立に１〜４であり；
各ｍは、独立に０〜２であり；
各Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素及びＣ１−４アルキルから選択され；
各Ｒ５は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｎ−複素環及び複素環から選択され、各複素環は、ハロゲン、ＯＨ又はＲ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−によって場合により置換されており；
Ｃｙ、Ｒ１−Ｒ５及びＹに関して先に定義された各基は、可能であれば部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい］
で示される化合物（但し
（１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−プロペン−１−オン）、
（１−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−プロペン−１−オン）、
（１−（７−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−プロペン−１−オン）、及び
（１−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−２−プロペン−１−オン）を除く）、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｃｙが、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピラニルであり、各々が、Ｒ１によって置換されており、そして、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ又はオキソによって場合により置換されており；
Ｒ１が、以下：
Ｌ−Ａｒ及び−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ３から選択され、各Ｒ１が、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｒ３−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒ３）及びＣ１−３アルコキシによって場合により置換されており；
Ａｒが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンジルによって場合により置換されているピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルである、
請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｃｙが、フェニル又はピリジニルであり、各々が、Ｒ１によって置換されており、そして、Ｆ、Ｃｌ、オキソ又はＣ１−２アルコキシによって場合により置換されており；
Ｒ１が、Ｌ−Ａｒであり、各Ｒ１が、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒ３）及びＣ１−２アルコキシによって場合により置換されており；
Ａｒが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンジルによって場合により置換されているピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はピペリジニルである、
請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｃｙが、フェニル又はピリジニルであり、各々が、Ｒ１によって置換されており、そして、Ｆ、Ｃｌ、オキソ又はＣ１−２アルコキシによって場合により置換されており；
Ｌ−Ａｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）及びＣ１−２アルコキシによって場合により置換されており；
Ａｒが、フェニル又はピリミジニルである、
請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ４が、
【化４】
0006495886.tif 000037
であり、
各Ｒ５が、独立に、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルＣ１−３アルコキシ、−ＣＨ２−複素環、及び複素環から選択され、各複素環が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ及びＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−によって場合により置換されており、そして、各複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパン及びオキシランから選択される、
請求項４記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｃｙが、
【化５】
0006495886.tif 000038
である、請求項５記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｘが、
【化６】
0006495886.tif 000039
である、請求項６記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
以下：
【表７】
0006495886.tif 000040
0006495886.tif 000041
0006495886.tif 000042
から選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythromatosis）、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎から選択される疾患を処置するための、請求項９記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
１．技術分野
本発明は、ＢＴＫを阻害する新規な化合物及びそれらの医薬としての使用に関する。
【０００２】
２．背景情報
ヒト酵素のプロテインキナーゼファミリーのメンバーは、リン酸基の付加を介する特定タンパク質のそれらの翻訳後修飾に起因して、多数の別個のシグナル伝達プロセスにおいて、重要な調節的役割を果たす（Hunter, Cell, 1987 50, 823-829）。ブルートンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、そしてＢ細胞発生、活性化及び抗体産生において重大な役割を果たす。
【０００３】
Ｂ細胞生物学に対するＢＴＫの貢献は、ＢＣＲ連結時に弱められたカルシウムシグナリングを示し、プロＢ細胞期とプレＢ細胞期との間の遮断に起因して末梢において成熟Ｂ細胞を欠き、そして正常な健常対象よりも低い循環抗体レベルを有するヒトにおけるＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）免疫不全で例証される（Lindvall, Immunol Rev 2005, 203, 200-xxxにおいて考察されている）。関節リウマチ（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）などの疾患における、Ｂ細胞を枯渇させる抗ＣＤ２０分子を用いた最近臨床治験の結果は、Ｂ細胞が、自己免疫障害を制御するための重要な介入ノード（intervention node）を提供するという仮説を支持する（Townsend et al. 2010）。そのため、ＢＴＫの阻害を介したＢ細胞活性化及び増殖の弱化はしばしば、同様の治療的有用性を提供することもでき、かつＢＴＫ欠損マウスのコラーゲン誘発関節炎（Jansson, 1993, Clin Exp Immunol 94, 459-xxx）及び実験的自己免疫脳炎（Svensson et al. 2002及びMangla et al 2004）に対する証明された抵抗性と一致している。同様に、Ｂ細胞刺激因子ＢｌｙＳに対して中和抗体を用いて観察される臨床的有効性は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の病態生理におけるＢ細胞の役割を裏付けるものである（La Cava 2010）。ＳＬＥのマウスモデルにおける、抗ＤＮＡ抗体を含む自己抗体の産生に対するＢＴＫの必要性を前提とすれば（Steinberg et al., 1982; Golding et al., 1983; Scribner et al., 1987; Seldin et al.,1987; Satterthwaite et al., 1998; Takeshita et al., 1998;Whyburn et. al., 2003）、ＢＴＫ阻害剤は、ＳＬＥ患者に対して治療的有用性を提供することもできる。
【０００４】
骨髄性細胞内部で、ＢＴＫシグナル伝達は、刺激された単球からのＴＮＦなどの炎症性サイトカインの刺激された放出に（Horwood, J Exp Med, 2003, 1603-xxx）、及び単離された破骨細胞における最適なアクチン細胞骨格構築及び小窩の骨吸収に（Danks, 2011, J Bone and Mineral Research, 26, 182-192）必要である。ＢＴＫを欠く骨髄由来マスト細胞は、障害された活性化誘導性脱顆粒及びサイトカイン放出（ref）を示す。自己免疫及びアレルギー性障害の病因に関与する多数の細胞型にわたるシグナル伝達プロセスにおけるＢＴＫの役割を前提とすれば、ＢＴＫ活性の阻害は、ＲＡ、ＭＳ、ＳＬＥ、喘息及びアレルギー性障害などの疾患において臨床的利益を提供することもできる。
【０００５】
発明の概要
本発明は、複素環式芳香族化合物の新規なクラス及びそれを作成し、そして使用するための方法を含む。これらの化合物は、ＢＴＫへの良好な阻害効果を示すので、自己免疫及びアレルギー性障害の処置に有用である。
【０００６】
発明の詳細な説明
第一の一般的な実施態様において、式（Ｉ）：
【化１】
0006495886.tif 000002
［式中、
Ｃｙは、炭素環、ヘテロアリール又は複素環であり、各々は、Ｒ１によって置換されており、そしてハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、オキソ及びＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
Ｒ１は、以下：
Ｌ−Ａｒ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ３及びＣ１−６アルコキシから選択され、各Ａｒ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシは、ベンジル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｒ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
Ｌは、結合、Ｏ、＞Ｃ（Ｏ）、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−、Ｒ３−Ｓ（Ｏ）ｍ−及び−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択されるリンカーであり、ここで、各Ｌ中の−ＣＨ２−は、Ｃ１−３アルキルによって置き換えられている１〜２個の水素を有することができ、該Ｃ１−３アルキル基は、場合により環化してＣ３−６シクロアルキル環を形成することができ；
Ａｒは、炭素環、複素環又はヘテロアリールであり；
式（Ｉ）のＸは、窒素含有Ｃ６−Ｃ１０スピロ環であり、各Ｘは、１個のＲ４によって置換されており、そしてハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており；
Ｒ４は、
【化２】
0006495886.tif 000003
であり、
各ｎは、独立に１〜４であり；
各ｍは、独立に０〜２であり；
各Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
各Ｒ５は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｎ−複素環及び複素環から選択され、各複素環は、ハロゲン、ＯＨ又はＲ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−によって場合により置換されており；
Ｃｙ、Ｒ１−Ｒ５及びＹに関して先に定義された各基は、可能であれば部分的又は完全にハロゲン化され得る］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０００７】
さらなる実施態様において、本明細書における実施態様のいずれかによる式（Ｉ）［式中、
Ｃｙは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピラニルであり、各々は、Ｒ１によって置換されており、そしてＣ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ又はオキソによって場合により置換されており；
Ｒ１は、以下：
Ｌ−Ａｒ及び−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ３から選択され、各Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｒ３−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒ３）及びＣ１−３アルコキシによって場合により置換されており；
Ａｒは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンジルによって場合により置換されているピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルである］の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０００８】
さらなる実施態様において、本明細書における実施態様のいずれかによる式（Ｉ）［式中、
Ｃｙは、フェニル又はピリジニルであり、各々は、Ｒ１によって置換されており、そしてＦ、Ｃｌ、オキソ又はＣ１−２アルコキシによって場合により置換されており；
Ｒ１は、Ｌ−Ａｒであり、各Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒ３）及びＣ１−２アルコキシによって場合により置換されており；
Ａｒは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンジルによって場合により置換されているピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はピペリジニルである］の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０００９】
さらなる実施態様において、本明細書における実施態様のいずれかによる式（Ｉ）［式中、
Ｃｙは、フェニル又はピリジニルであり、各々は、Ｒ１によって置換されており、そしてＦ、Ｃｌ、オキソ又はＣ１−２アルコキシによって場合により置換されており；
Ｌ−Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）及びＣ１−２アルコキシによって場合により置換されており；
Ａｒは、フェニル又はピリミジニルである］の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１０】
さらなる実施態様において、本明細書における実施態様のいずれかによる式（Ｉ）［式中、
Ｘは、
【化３】
0006495886.tif 000004
である］の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１１】
さらなる実施態様において、本明細書における実施態様のいずれかによる式（Ｉ）［式中、
Ｒ４は、
【化４】
0006495886.tif 000005
であり、
各Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルＣ１−３アルコキシ、−ＣＨ２−複素環及び複素環から選択され、各複素環は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ及びＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−によって場合により置換されており、そして各複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパン及びオキシランから選択される］の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１２】
さらなる実施態様において、本明細書における実施態様のいずれかによる式（Ｉ）［式中、
Ｃｙは、
【化５】
0006495886.tif 000006
である］の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１３】
さらなる実施態様において、本明細書における実施態様のいずれかによる式（Ｉ）［式中、
Ｘは、
【化６】
0006495886.tif 000007
である］の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１４】
もう一つの実施態様では、本発明は、当技術分野において公知の一般スキーム、例及び方法を考慮して作製され得る、表Ｉ中の作製された化合物を提供する。
【００１５】
【表１】
0006495886.tif 000008
0006495886.tif 000009
0006495886.tif 000010
又はその薬学的に許容し得る塩。
【００１６】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の代謝物及びプロドラッグに関する。
【００１７】
本発明はさらに、無機又は有機酸又は塩基との式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１８】
もう一つの態様では、本発明は、医薬としての、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１９】
もう一つの態様では、本発明は、患者の処置のための方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２０】
もう一つの態様では、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー性障害の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２１】
もう一つの態様では、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー性障害の処置のための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００２２】
もう一つの態様では、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー性障害の処置のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の１種を患者に投与することを含む、方法に関する。
【００２３】
もう一つの態様では、本発明は、活性物質として１種以上の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、場合により従来の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて含有する、医薬製剤に関する。
【００２４】
定義
ここで明確に定義されない用語は、全開示内容及び文脈全体を踏まえると当業者に明らかである意味を有する。
【００２５】
本明細書で使用されるように、特に断りない限り、以下の定義が適用される。
【００２６】
接頭語Ｃｘ−ｙ（ここで、ｘ及びｙは各々、自然数を表す）の使用は、直接の関連で特定され言及される、鎖もしくは環構造又は鎖及び環構造の組合せ全体が、最大ｙ個及び最少ｘ個の炭素原子からなりうることを示す。
【００２７】
アルキルは、直鎖（非分岐鎖）及び分岐の両形態で存在してもよい、一価の飽和炭化水素鎖を示す。アルキルが置換されている場合、置換は、全ての水素担持炭素原子上で、各場合においてモノ又はポリ置換によって、互いに独立に行われてもよい。
【００２８】
例えば、用語「Ｃ１−５アルキル」は、例えば、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−及びＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
【００２９】
アルキルのさらなる例は、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソプロピル；−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（イソブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（sec−ブチル；sec−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（tert−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（イソペンチル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオペンチル；−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（ｎ−ヘキシル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、２，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３）、２，２−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、２−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘプチル（ｎ−ヘプチル）、２−メチル−１−ヘキシル、３−メチル−１−ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ペンチル、２，４−ジメチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ペンチル、２，２，３−トリメチル−１−ブチル、３−エチル−１−ペンチル、１−オクチル（ｎ−オクチル）、１−ノニル（ｎ−ノニル）；１−デシル（ｎ−デシル）等である。
【００３０】
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等によって、いかなるさらなる定義なくとも、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基が意味され、ここでは、全ての異性体形態が包含される。
【００３１】
アルキルに関する先の定義は、アルキルが例えばＣｘ−ｙアルキルアミノ又はＣｘ−ｙアルコキシなどの別の（組み合わせた）基の一部である場合も適用される。
【００３２】
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２個の炭素原子からなり、ここで、少なくとも２個の隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒に結合されており、そして炭素原子は、単に、１個のＣ−Ｃ二重結合の一部であることができる。本明細書において先に定義されたとおりの少なくとも２個の炭素原子を有するアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の２個の水素原子が形式上除去され、そして残余原子価が飽和されて第二の結合を形成すると、対応するアルケニルが形成される。
【００３３】
アルケニルは、場合により、二重結合に関してcisもしくはtrans又はＥもしくはＺ配向で存在することもできる。
【００３４】
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２個の炭素原子からなり、ここで、少なくとも２個の隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒に結合されている。本明細書において先に定義されたとおりの少なくとも２個の炭素原子を有するアルキルにおいて、隣接する炭素原子で各々の場合において２個の水素原子が形式上除去され、そして残余原子価が飽和されて２つのさらなる結合を形成すると、対応するアルキニルが形成される。
【００３５】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、炭化水素鎖の１個以上の水素原子を互いに独立に、同一か又は異なってもよいハロゲン原子によって置き換えることによって、先に定義されたアルキル（アルケニル、アルキニル）から誘導される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）がさらに置換される場合、置換は、全ての水素担持炭素原子上で、各場合においてモノ又はポリ置換の形態で、互いに独立に行われてもよい。
【００３６】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ＝ＣＦ２、−ＣＣｌ＝ＣＨ２、−ＣＢｒ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＦ３等である。
【００３７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子に関する。
【００３８】
シクロアルキルは、サブ基である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環で構成されている。系は、飽和されている。二環式炭化水素環において、２個の環は、それらが少なくとも２個の炭素原子を共有するように、一緒に結合されている。
【００３９】
シクロアルキルが置換される場合、置換は、全ての水素担持炭素原子上で、各場合においてモノ又はポリ置換の形態で、互いに独立に行われてもよい。シクロアルキルそれ自体が、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に結合されてもよい。
【００４０】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルである。
【００４１】
対応する基は、一例として：
シクロヘキシル
【化７】
0006495886.tif 000011
［式中、破線------は、結合点を示す］である。
【００４２】
スピロ環は、１個の炭素原子（スピロ原子）が同時に２個の環に属する、スピロ炭化水素環である。
【００４３】
アリールは、少なくとも１個の芳香族炭素環を有する単、二又は三環式炭素環を示す。好ましくは、それは、６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）、又は９もしくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２個の６員環、又は５員環を有する１個の６員環）を示し、ここで、第二の環は、芳香族であってもよいが、あるいは飽和又は部分的に飽和されていてもよい。
【００４４】
アリールが置換される場合、置換は、全ての水素担持炭素原子上で、各場合においてモノ又はポリ置換の形態で、互いに独立に行われてもよい。アリールそれ自体が、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に結合されてもよい。
【００４５】
アリールの例は、フェニル及びナフチルである。
【００４６】
アリールの先の定義は、アリールが、例えばアリールアミノ、アリールオキシ又はアリールアルキルにおけるような、別の（組み合わせた）基の一部である場合にも適用される。
【００４７】
ヘテロシクリルは、炭化水素環中の１個以上の基−ＣＨ２−を互いに独立に、基−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−に置き換えることによって、先に定義されたシクロアルキル又はスピロ環から誘導された環系を示し、ここで、合計５個を超えないヘテロ原子が存在してもよく、少なくとも１個の炭素原子が、２個の酸素原子の間かつ２個の硫黄原子の間に、又は１個の酸素と１個の硫黄原子との間に、存在してもよく、そして環は全体として、化学安定性を有しなければならない。ヘテロ原子は、場合により、全ての可能な酸化段階において存在することもできる（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ２−；窒素→Ｎ−オキシド）。
【００４８】
ヘテロシクリルが置換されている場合、置換は、全ての水素担持炭素及び／又は窒素原子上で、各場合においてモノ又はポリ置換の形態で、互いに独立に行われてもよい。ヘテロシクリルそれ自体が、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に結合されてもよい。
【００４９】
ヘテロシクリルの例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、又は以下の複素環スピロ環
【化８】
0006495886.tif 000012
である。
【００５０】
ヘテロアリールは、対応するアリール又はシクロアルキルと比較して、１個以上の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄及び酸素の中から互いに独立に選択される１個以上の同一又は異なるヘテロ原子を含む、単環式芳香族複素環又は少なくとも１個の芳香族複素環を有する多環式環を示し、ここで、得られた基は、化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールの存在の必須要件は、ヘテロ原子及び複素芳香族系である。
【００５１】
ヘテロアリールが置換される場合、置換は、全ての水素担持炭素及び／又は窒素原子上で、各場合においてモノ又はポリ置換の形態で、互いに独立に行われてもよい。ヘテロアリールそれ自体が、環系、炭素及び窒素の両方のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に結合されてもよい。
【００５２】
ヘテロアリールの例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラニル等である。
【００５３】
ヘテロ原子は、場合により、全ての可能な酸化段階において存在することもできる（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ２−；窒素→Ｎ−オキシド）。
【００５４】
炭素環は、３〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素環を含む。これらの炭素環は、芳香族又は非芳香族環系のいずれであることもできる。非芳香族環系は、モノ又はポリ不飽和であることもできる。好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルを非限定的に含む。
【００５５】
この部において先に定義された全ての環状及び非環状系は、可能であれば、そして特に断りのない限り、場合により部分的又は完全にハロゲン化されることが理解されよう。
【００５６】
立体化学／溶媒和物／水和物：特に示されない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は化学名は、互変異性体、及び全ての立体、光学及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）及びそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、又は上述の形態のいずれかの混合物（そのような異性体及びエナンチオマーが存在する場合）、ならびにその薬学的に許容し得る塩を含む塩を包含するものとする。本発明の化合物及び塩は、非溶媒和形態、及び水、エタノール等などの薬学的に許容し得る溶媒との溶媒和形態で存在することができる。概して、水和物などの溶媒和形態は、本発明の目的では、非溶媒和形態と同等と見なされる。
【００５７】
塩：語句「薬学的に許容し得る」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応もしくは他の問題又は合併症なく、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適し、かつ妥当なリスク便益比に釣り合う、化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すよう本明細書において使用される。
【００５８】
本明細書で使用する「薬学的に許容し得る塩」は、親化合物が、その酸性又は塩基性塩を作ることによって修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容し得る塩の例は、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等を非限定的に含む。
【００５９】
例えば、そのような塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシレイト、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ｃａ／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート  エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsnilates）、ヘキシルレゾルシナート（hexylresorcinates）、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩（hydroxymaleates）、ヒドロキシナフトエ酸塩（hydroxynaphthoates）、ヨウ化物、イソチオン酸塩（isothionates）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、酢酸フェニル、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド（triethiodides）、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインを含む。
【００６０】
さらなる薬学的に許容し得る塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで形成され得る（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照のこと）。
【００６１】
本発明の薬学的に許容し得る塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成され得る。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態と、水中、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル又はそれらの混合物のような有機希釈剤中、十分な量の適切な塩基又は酸とを反応させることによって調製され得る。
【００６２】
例えば、本発明の化合物を精製するか又は単離するのに有用である、先に述べたもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部である。
【００６３】
いくつかの省略表記及びそれらの対応構造は、以下に列挙される：
例えば、
【化９】
0006495886.tif 000013
などの表示において、
実線は、環系が、炭素原子１、２又は３を介して分子に結合されてもよく、したがって以下の表示：
【化１０】
0006495886.tif 000014
と同等であることを意味する。
【００６４】
本発明の目的での治療有効量によって、疾病の症状を除去するか又はこれらの症状を緩和することができるか、あるいは処置される患者の生存時間を長くする、物質の量が意味される。
【００６５】
【表２】
0006495886.tif 000015
0006495886.tif 000016
0006495886.tif 000017
【００６６】
本発明の特徴及び利点は、本発明の基礎をその範囲を制限することなく例として例示する、以下の詳細な例から明らかとなるであろう：
【００６７】
本発明による化合物の調製
最適の反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変わることもできる。特に断りない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択されることもできる。具体的な手順は、合成例の項に提供されている。中間体及び生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー、再結晶化及び／又は逆相ＨＰＬＣ（ＲＨＰＬＣ）によって精製されてもよい。別々のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣを使用したラセミ生成物の分割によって得られうる。ＲＨＰＬＣ精製方法は、０．１％ ギ酸又は０．１％ ＴＦＡを含有する水中０〜１００％アセトニトリルを使用し、そして以下のカラムの１つを使用した：
ａ）Waters Sunfire OBD C18 5μm 30x150mmカラム
ｂ）Waters XBridge OBD C18 5μm 30x150mmカラム
ｃ）Waters ODB C8 5μm 19x150mmカラム．
ｄ）Waters Atlantis ODB C18 5μm 19x50mmカラム．
ｅ）Waters Atlantis T3 OBD 5μm 30x100mmカラム
ｆ）Phenomenex Gemini Axia C18 5μm 30x100mmカラム
【００６８】
ＨＰＬＣ方法：
分析用ＬＣ／ＭＳ分析方法Ａ：
カラム：Thermo Scientific, Aquasil C18, 50x2.1mm, 5μmカラム
勾配：
【表３】
0006495886.tif 000018
【００６９】
分析用ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｂ：
カラム：Waters BEH 2.1x50mm C18 1.7μmカラム
勾配：
【表４】
0006495886.tif 000019
【００７０】
一般合成方法
式Ｉの化合物は、以下の一般スキームＩａに示されるとおりに調製されてもよい。
【００７１】
【化１１】
0006495886.tif 000020
スキームＩａにおいて、Ａを適切な試薬と反応させてＢを与え（Ｙは、ＯＴｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）、適切なパラジウム触媒系、例えばビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド錯体又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸カリウムのような無機塩基の存在下、ジオキサン及び水の組合せのような適切な溶媒系中、適切なボロン酸又はピナコールエステルを使用して、ＢからＣを調製することができる。Ｘ−ＬＧ（ＬＧは、脱離基である）を適切な塩基で処理し、そしてＣと反応させて、一般式（Ｉ）で示される化合物を与える。
【００７２】
【化１２】
0006495886.tif 000021
スキームＩｂにおいて、トリフェニルホスフィン及び適切な試薬、例えばＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ又はＤＢＡＤの存在下、ＴＨＦ又はトルエンのような適切な溶媒中、Ｂを、アルコールを含有したＸ−ＯＨと反応させて、Ｅを与える。次に、適切なパラジウム触媒系、例えばビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド錯体又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸カリウムのような無機塩基の存在下、ジオキサン及び水の組合せのような適切な溶媒系中、Ｅを適切なボロン酸又はピナコールエステルと反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を与える。
【００７３】
方法１
中間体Ｉ−１の合成
【化１３】
0006495886.tif 000022
ＤＭＦ（３５０．０mL）中のＲ−１（５０．０ｇ、０．３７mol）の溶液に、ＮＩＳ（８３．３ｇ、０．３７mol）を加える。反応混合物を、７５℃に２４時間加熱する。次に、混合物を室温に冷やし、そして水に注ぐ。混合物を濾過し、そして沈殿物を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物Ｉ−１（４５．０ｇ、４８％）を与える。
【００７４】
方法２
中間体Ｉ−２の合成
【化１４】
0006495886.tif 000023
１，４−ジオキサン（６５０．０mL）／水（１００．０mL）中のＩ−１（７．０ｇ、２６．８mmol）の撹拌した溶液に、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（７．４ｇ、３４．６mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９３ｇ、０．８５mmol）及びＮａ２ＣＯ３（５．６ｇ、５２．８mmol）を加える。反応混合物を９０℃に６０時間加熱し、そして次に室温に冷やし、そして真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルのCombi-flashクロマトグラフィーを介して精製して、Ｉ−２（３．５ｇ、４３．０％）を与える。
【００７５】
方法３
中間体Ｉ−３の合成
【化１５】
0006495886.tif 000024
ＴＨＦ（５０．０mL）中のＩ−１（５．０ｇ、０．０１９mol）、化合物２Ａ（４．１ｇ、０．０１９mol）、Ｐｈ３Ｐ（６．０ｇ、０．０２３mol）の混合溶液に、ＤＢＡＤ（４．６ｇ、０．０２３mol）を、窒素下、室温で滴下する。添加後、反応混合物を、６０℃に加熱し、そして一晩撹拌する。反応混合物を、室温に冷やし、そして真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルのCombi-flashクロマトグラフィーを介し、次に分取ＨＰＬＣを介して精製し、化合物Ｉ−３（２．８ｇ、３３％）を与える。
【００７６】
方法４
中間体Ｉ−８の合成
【化１６】
0006495886.tif 000025
【００７７】
ＴＨＦ（３．５Ｌ）中のＰＰｈ３ＣＨ３Ｂｒ（５７８ｇ、１．６２mol）の溶液に、ｎ−Ｂｕｌｉ（６００mL、１．５mol）の溶液をＮ２下、−７８℃で加える。混合物を、０℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（２．０Ｌ）中のＲ−２（２００ｇ、１．０８mol）の溶液を、反応混合物に０℃で加える。混合物を周囲温度まで温まるにまかせ、１時間撹拌し、次にＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン〜ヘプタン中２５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物Ｉ−４（７０ｇ、３６％）を与える。
【００７８】
Ｅｔ２Ｏ（１５０mL）中のＩ−４（２０ｇ、１０９mmol）の溶液に、Ｚｎ−Ｃｕ（５６．２ｇ、４３６mmol）をＮ２下、１０℃で加える。ＤＭＥ（１５０mL）中のトリクロロアセチルクロリド（３９．７ｇ、２１８mmol）を加える。混合物を、周囲温度まで温まるにまかせ、そして２日間撹拌する。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン〜ヘプタン中２５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−５（１１ｇ、３４％）を与える。
【００７９】
ＭｅＯＨ（４００mL）中の飽和ＮＨ４Ｃｌ（６４．７ｇ、１．２１mol）中のＩ−５（３５．５ｇ、１２１mmol）の溶液に、Ｚｎ（７９．１ｇ、１．２１mol）を加える。混合物を、周囲温度で８時間撹拌する。混合物を、Ｈ２Ｏで処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン〜ヘプタン中２５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−６（１９ｇ、６９％）を与える。
【００８０】
ＴＨＦ（２００mL）中のＩ−６（１９ｇ、８４．３mmol）の混合物に、ＮａＢＨ４（１２．８ｇ、３３７．２mmol）を０℃で加え、そして次に周囲温度で６時間撹拌する。混合物を、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏで処理し、次にＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン〜ヘプタン中５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−７（１２ｇ、６３％）を生成する。
【００８１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３００mL）中のＩ−７（２２ｇ、９６．８mmol）及びピリジン（２３．２ｇ、２９０．４mmol）の混合物に、ＴｓＣｌ（２７．７ｇ、１４５．２mmol）を０℃で加え、そして次に周囲温度で一晩撹拌する。混合物を、Ｈ２Ｏで処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン〜ヘプタン中４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−８（２６．６ｇ、７２％） m/z 382.2 [M+H]を与える。
【００８２】
方法５
中間体Ｉ−９の合成及びジアステレオマー（disastereomers）Ｉ−１０及びＩ−１１の分離
【化１７】
0006495886.tif 000026
ＤＭＦ（５mL）中のＩ−１（１．０ｇ、３．８３mmol）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（０．１７ｇ、４．２mmol）を加える。５分後、Ｉ−８（１．６ｇ、４．２mmol）を加え、そして反応混合物を、７０℃に２日間加熱する。反応物を、室温に冷やし、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００mL）で希釈する。有機物を、酢酸エチル（４×２５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルのCombi-flashカラム（ＤＣＭ中０〜８％ ＭｅＯＨ）を介して精製して、Ｉ−９（１．７５ｇ、９７．１％） m/z 472.28 [M+H], RT 0.72を与える。Ｉ−９を、分取ＨＰＬＣによって分離して、ジアステレオマーＩ−１０（１．６ｇ、８８．８％） m/z 472.28 [M+H], RT0.98；Ｉ−１１(0.15 g, 8.3%) m/z 472.54 [M+H], RT 0.69を与える。
【００８３】
方法６
中間体Ｉ−１２の合成
【化１８】
0006495886.tif 000027
ＣＨ２Ｃｌ２中のＲ−３（５．０ｇ、２３mmol）の溶液を、ＴＥＡ（６．５mL、４７mmol）及びＤＭＡＰ（０．５７ｇ、４．７mmol）で処理する。混合物を、２４時間撹拌して、次に真空下で濃縮する。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄する。有機物を回収し、そして揮発物を真空下で除去する。粗残留物を、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、そして固体を濾過し、そして回収して、Ｉ−１２（５．６ｇ、６５％） m/z 367.9 [M+]を与える。
【００８４】
方法７
中間体Ｉ−１３の合成
【化１９】
0006495886.tif 000028
ＤＭＦ（３．０mL）中のＩ−２（０．１５ｇ、０．５mmol）の撹拌した溶液に、Ｉ−１２（０．２ｇ、０．５４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．３２ｇ、１．０mmol）を加える。反応混合物を、６０℃に加熱する。１８時間後、反応混合物を、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルのCombi-flashクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨの溶媒勾配を使用する）を介して精製して、Ｉ−１３（０．１８ｇ、７３％）を与える。以下の中間体を、同様のやり方で調製した：
【００８５】
【表５】
0006495886.tif 000029
【００８６】
方法８
中間体Ｉ−１５の合成：
【化２０】
0006495886.tif 000030
マイクロ波反応器内に、１，４−ジオキサン（０．２mL）中のＩ−３（０．３５ｇ、０．７７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９ｇ、０．０７７mmol）、ヘキサメチルジスタンナン（０．１９mL、０．９２mmol）を入れる。反応混合物を、５分間アルゴンで脱気し、そして次に１１５℃に１時間加熱する。反応混合物を、室温に冷やし、そしてその後、Ｒ−４（０．６０ｇ、１．８４mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９ｇ、０．０７７mmol）の添加が続く。反応混合物を、５分間アルゴンで脱気し、そして次に１１５℃に一晩加熱する。反応混合物を室温に冷やし、そして真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルのCombi-flashクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ ＭｅＯＨの溶媒勾配を使用する）を介して精製して、Ｉ−１５（０．２７ｇ、７０．７％）を与える。
【００８７】
以下の中間体を同様のやり方で調製した：
【表６】
0006495886.tif 000031
【００８８】
方法９
実施例１の合成
【化２１】
0006495886.tif 000032
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０mL）中のＲ−１３（０．１８ｇ、０．３６mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（０．２１ｇ、１．８mmol）を、室温で加える。３時間後、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ ＭｅＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液する。有機物を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、Ｉ−２０（０．１２ｇ、８３．４％）を与える。
【００８９】
ＤＭＦ（２．０mL）中のＩ−２０（０．０３９ｇ、０．０９８mmol）の撹拌した溶液に、アクリル酸（０．００７mL、０．０９８mmol）、ＴＢＴＵ（３１．４mg、０．０９８mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．０４３mL、０．２５mmol）を、室温で加える。１５分後、反応溶液を、真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルのCombi-flashクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨの溶媒勾配を使用する）を介して精製して、Ｅｘ １（０．０１４ｇ、３１．６％） m/z 453.0 [M+H], RT 0.80分間を与える。
【００９０】
以下の化合物を同様のやり方で調製した：
Ｅｘ ２、３、４、５
【００９１】
方法１０
実施例１１の合成
【化２２】
0006495886.tif 000033
ＣＨ２Ｃｌ２中のＩ−１５（０．２７ｇ、０．５４mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（１．５ｇ、１３．１mmol）を室温で加える。１時間後、反応混合物を、真空下で濃縮する。残留物を、ＮａＨＣＯ３含有カラムを通過させて、Ｉ−２１（０．２１ｇ、９６．９％）を与える。
【００９２】
ＤＭＦ（２．０mL）中のアクリル酸（０．０１４ｇ、０．１９mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ（０．０４ｇ、０．２mmol）を室温で加える。５分後、Ｉ−２１（０．０７ｇ、０．１８mmol）を、反応混合物に加える。１４時間後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４．０mL）でクエンチする。有機物を、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮する。残留物を、ＨＰＬＣを介して精製して、Ｅｘ １１（０．０１７ｇ、２１．４％） m/z 455.55 [M+H], RT 0.87分間を与える。
【００９３】
以下の化合物を、同様のやり方で調製した：
Ｅｘ ６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７
【００９４】
生物学的特性の説明
ＢＴＫアッセイ
ＨＴＲＦアッセイ（Cisbio KinEASE-TK cat # 62TK0PEC）を、基質のＢＴＫ介在リン酸化を阻害する試験化合物の能力を定量化するために、実施した。アッセイを、３８４ウェルプレートにおいて構築し、ここで、６nMの全長ヒトHis標識したＢＴＫ（Life Technologies cat # PV3587）及び様々な濃度での試験化合物を、２８℃で１５分間プレインキュベートした。次に、１uMのＴＫ基質−ビオチン及び３０uM ＡＴＰを加え、そして２８℃で追加の３０分間インキュベートした。リン酸化を、６２．５nM ストレプトアビジン−ＸＬ６６５及びＨＴＲＦ検出緩衝液（Cisbio cat # 62SDBRDF）中に１：１００希釈したＴＫ−抗体クリプテートを加えることによって検出して、そして室温で６０分間インキュベートした。プレートを、Envisionプレート読取機で読み取った。そして蛍光を、６２０nm（クリプテート）及び６６５nm（ＸＬ６６５）で測定する。比率を計算し（６６５／６２０）、そして対照及びブランクウェルに対するＰＯＣに変換する。
【００９５】
アッセイ緩衝液：
５０mM ＨＥＰＥＳ（Invitrogen #15630）、０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５（sigma #B4184）、１０mM ＭｇＣｌ２（Sigma M1028）、１mM ＥＧＴＡ（Ambion AM9262）及び１００uM オルトバナジウム酸ナトリウム（sodium orthovanedate）（Sigma S6508）、１mM ＤＴＴ（Sigma D5545）及び１０nM 補充酵素緩衝液（supplement enzyme buffer）（Cisbio cat# 61SEBALB）。
【００９６】
治療用途
それらの生物学的特性に基づいて、本発明による式（Ｉ）の化合物又はそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及び先に述べた形態の全ての塩は、ＢＴＫへの良好な阻害効果を示すので、自己免疫及びアレルギー性障害を処置するのに適する。
【００９７】
そのような疾患は、例えば：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythromatosis）、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎を含む。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、それら単独で、又は本発明による他の活性物質と組み合わせて、場合により他の薬理活性物質とも組み合わせて、使用されてもよい。
【００９９】
適切な製剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤−特に注射（皮下注射、静脈注射、筋肉内注射）及び注入用液剤−エリキシル剤、乳剤又は分散性粉末剤を含む。薬学的活性化合物の含有量は、組成物全体の０．１〜９０wt.-％、好ましくは０．５〜５０wt.-％の範囲内、すなわち以下で特定される投薬量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。特定される用量は、必要ならば、一日に数回与えられてもよい。
【０１００】
適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくは乳糖などの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸などの崩壊剤、デンプンもしくはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなどの滑沢剤、及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニルなどの放出を遅延させるための薬剤と、混合することにより得られうる。錠剤はまた、数層を含んでもよい。
【０１０１】
コーティング錠剤は、錠剤と同様に生成されたコアを、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えば、コリドン（collidone）もしくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることにより、しかるべく調製されてもよい。遅延放出を達成するか、又は配合禁忌を妨げるために、コアはまた、多くの層からなっていてもよい。同様に、錠剤コーティングは、場合によっては錠剤に関して先に述べた賦形剤を用いて、遅延放出を達成するために多くの層からなっていてもよい。
【０１０２】
本発明による活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、さらにサッカリン、チクロ、グリセロール又は糖などの甘味料、及び香味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスなどの香味料を含有してもよい。それらはまた、懸濁補助剤又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物などの湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存料を含有してもよい。
【０１０３】
注射及び注入用の液剤は、通常の方法で、例えば、等張剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存料、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加し、場合により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、調製されるが、一方、水が希釈剤として使用される場合、例えば、有機溶媒が、場合により溶媒和剤（solvating agents）又は溶解助剤として使用されてもよく、そして注射用バイアルもしくはアンプル又は点滴ボトルに移されてもよい。
【０１０４】
１種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を乳糖又はソルビトールなどの不活性担体と混合して、そしてこれをゼラチンカプセルに詰めることによって調製されてもよい。
【０１０５】
適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体などの、この目的のために提供される担体と混合することによって、製造されてもよい。
【０１０６】
使用されてもよい賦形剤は、例えば、水、パラフィン類（例えば、石油画分）、植物油（例えば、ラッカセイ油又はゴマ油）、単官能又は多官能アルコール類（例えば、エタノール又はグリセロール）などの薬学的に許容し得る有機溶媒、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性ケイ酸及びケイ酸塩）、糖類（例えば、甘蔗糖、乳糖及びグルコース）などの担体、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
【０１０７】
製剤は、通常方法によって、好ましくは経口又は経皮経路によって、最も好ましくは経口経路によって、投与される。経口投与のために、錠剤は、もちろん、先に述べた担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムなどの添加物を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等などの種々の添加物と共に、含有してもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤が、錠剤化プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質は、先に述べた賦形剤に加えて、種々の香味増強剤又は着色料と合わせてもよい。
【０１０８】
非経口使用のために、適切な液体担体を含む活性物質の液剤が、使用されてもよい。
【０１０９】
静脈内使用のための投薬量は、１時間当たり１〜１０００mg、好ましくは１時間当たり５〜５００mgである。
【０１１０】
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個々の反応、その製剤の性質、及び薬物が投与される時間又は間隔に依存して、特定された量から外れることも時には必要であろう。したがって、場合によっては、先に示された最少用量よりも少ない使用が十分であろうが、別の場合には、上限を超える必要があろう。大量を投与するとき、それらを１日にわたって分散された幾つかのより少量の用量に分けることが賢明である場合もある。
【０１１１】
本出願に引用される全ての特許及び非特許文献又は文書は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。