(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式V又はVI:
【化１】
0006510539.tif 000090
（式中、
Lは共有結合、CR62、C(O)-(CR62)m、C(S)-(CR62)m、O-(CR62)m、S-(CR62)m、SO-(CR62)m、SO2-(CR62)m、及びNR6-(CR62)mからなる群から選ばれ、
B1がCR2であり、B2はCR2であり、
m及びpは独立に０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
R1はC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、シアノ又はニトロであり、
R2は水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり、
R3は独立に水素若しくはC1〜C6アルキル、又は二つのR3はそれらに結合されている炭素と一緒にC=Oを形成し、
R4は独立にC1〜C6アルキルであり、又は二つのR4がそれらに結合された炭素と一緒にC=Oを形成し、
R5は水素、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、又はアシルであり、
それぞれのR6は独立に水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、又は二つのR6が一緒に結合してC3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、及び置換C3-C7ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた環を形成し、
R7は独立に水素又はC1〜C6アルキルである）
の化合物又はその互変異性体及び／又は医薬上許される塩。
【請求項２】
式VIIb:
【化２】
0006510539.tif 000091
VIIb
の化合物であり、かつ下記の表中の化合物からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその医薬上許される塩。
【表１】
0006510539.tif 000092
0006510539.tif 000093
0006510539.tif 000094
【請求項３】
1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エタン-1-オン、
2-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
6-メチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン、
2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)エタノン、
1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-2-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)エタノン、
1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)エタノン、
1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)エタノン、
N-[2-[4-[2-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル]エチル]メタンスルホンアミド
又はそれらの互変異性体及び／又はこれらの医薬上許される塩からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
下記の式の化合物又はそれらの互変異性体及び／又はこれらの医薬上許される塩からなる群から選ばれる化合物。
【化３】
0006510539.tif 000095
【請求項５】
式Vで表される請求項１記載の化合物。
【化４】
0006510539.tif 000096
【請求項６】
R7が水素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
LがCR62又はC(O)-(CR62)mである、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
LがCR62又はC(O)である、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１項記載の一種以上の化合物を含み、及び任意に医薬上許される賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項１０】
神経細胞自食作用を誘発するための医薬組成物であって、請求項１から８のいずれか１項記載の一種以上の化合物を含み、前記化合物と細胞とを接触させることにより神経細胞自食作用を誘発することを特徴とする前記医薬組成物。
【請求項１１】
細胞が神経細胞、小グリア細胞、マクロファージ、及び星状細胞からなる群から選ばれる、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の蓄積により少なくとも一部媒介される疾患の治療剤の製造における、請求項１から８のいずれか１項記載の一種以上の化合物の使用。
【請求項１３】
ハンチントン病の治療剤の製造における、請求項１から８のいずれか１項記載の一種以上の化合物の使用。
【請求項１４】
異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の蓄積により少なくとも一部媒介される疾患の治療用である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ハンチントン病の治療用である、請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府のライセンス権利
本発明は国立健康協会(NIH)により授与された助成金番号NS081844-01、NS039074-15及びNS045091-10のもとに政府の支持によりなされた。政府は本発明に或る権利を有する。
本発明は神経細胞自食作用の刺激薬としての使用のための置換ベンゾオキサジン及び関連化合物並びにこれらの誘導体に関する。或る局面において、本発明は前記化合物の医薬組成物を患者に投与することによるハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭骨痴呆、及びパーキンソン病の如き疾患の治療に関する。別の局面において、本発明は一般に神経変性障害の治療について適用し得る。更にその他の局面において、本発明は前記化合物の医薬組成物を患者に投与することによる或る種の細菌及びウイルスの感染症の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子及びそれらの関連酵素複合体は自食作用の主たる経路を支配する。マクロ自食作用は細胞レベルでの分解又は損傷されたタンパク質及び細胞器官の除去のための経路である。この高度に特異的なプロセスの変調が幾つかの異常な折り畳み構造のタンパク質の細胞の過剰蓄積と関連する疾患の治療についての一般的アプローチであった。その他の主要タンパク質クレアランス経路、ユビキチンプロテアソーム経路は、凝集タンパク質（正常又は異常な折り畳み構造）を分解するのに使用し得ないが、自食作用はタンパク質凝集物だけでなく、モノマーのタンパク質を吸い込み、浄化し得る。モノマーとしての、又は凝集物中の、異常な折り畳み構造のタンパク質は、チャペロン−タンパク質折り畳みプロセス及びタンパク質クレアランス経路の重要な成分を使用することにより神経変性を生じることができ、付加的なタンパク質の異常な折り畳み及び種々の必須タンパク質の機能の損失をもたらし得る。凝集物はまた細胞器官への直接の損傷を生じ、一連の細胞機能、例えば、転写及びアキソン輸送を妨害し得る。同様に、異常な自食作用は種々の癌に関係している。こうして、異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の自食作用的クレアランスを刺激する組成物及び方法がかなり重要である。
異常な折り畳み構造のタンパク質の細胞の過剰蓄積に関連する神経変性障害の例示の例はハンチントン病である。ハンチントン病はトリヌクレオチド反復障害として分類され、タンパク質HUNTINGTINをコードする遺伝子、ＨＴＴの反復部分の膨張により生じられる。正常なHUNTINGTINタンパク質は“ポリＱ領域”と称される領域を含み、これはＤＮＡトリプレット塩基シトシン−アデニン−グアニン（ＣＡＧ）の反復配列を有し、これはアミノ酸グルタミン（Ｑ）をコードする。突然変異HUNTINGTIN遺伝子、ｍＨＴＴは、36より多いグルタミン残基を含むポリＱ領域を有する突然変異HUNTINGTINタンパク質を生成する。この突然変異タンパク質は異常に折り畳まれ、また開裂されて多くのフラグメントを生成する。異常な折り畳み構造のタンパク質及びフラグメントの両方が特に毒性であると意図される。従って、突然変異遺伝子を含む脳プロセシング細胞の領域ひいては異常な折り畳み構造のタンパク質の高い可能性及び／又は存在が不利な作用の相当する程に高い発生を示すと判明されている。
異常な折り畳み構造のタンパク質関連疾患の別の例はパーキンソン病である。パーキンソン患者では、タンパク質、α-SYNUCLEINの過剰発現が、SNCA遺伝子座の二重重複又は三重重複から生じることができ、パーキンソン患者の大半で未知の理由のために生じ、彼らは同定可能な突然変異なしにその疾患を発生する。加えて、その遺伝子のA53T及びA30P点突然変異がパーキンソン病の早期発症を誘発すると実証されていた。更に、トランスジェニックマウス及びハエにおける野生型タンパク質の過剰発現が進行性神経欠陥を生じると示されていた。異常に折り畳まれ、また凝集された形態のα-SYNUCLEINの蓄積は、神経細胞機能不全及び死亡と強く関連する。明らかに、異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物のホメオスタチック除去がハンチントン病、パーキンソン病、及びその他のこのような関連障害の治療のための主たる治療標的である。
プロテオパシーと分類されるその他の障害及び疾患の例として、アルツハイマー病、前頭側頭骨痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、１型、２型、３型、６型、７型及び17型の脊髄小脳失調、脊髄小脳の筋萎縮；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、末梢神経障害、及び痴呆が挙げられるが、これらに限定されない。これらの型の疾患の治療は活性医薬成分の投与により影響され、これは特別な毒性の異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の自食作用的除去を誘発し得る。
幾つかの細菌及びウイルスの感染症は同様に自食作用的アップレギュレーションにより治療し得る。病原体がオートファゴソームにより吸い込まれ、リソソームにより更に取り除かれる。ストレプトコッカス（グループＡ）及びヘルペスウイルス（１型）がこの種の捕獲を受け易い病原体の重要な例であるが、これらに限定されない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の自食作用的除去の有効な刺激薬である化合物についての要望が存し、このような化合物が神経変性障害を治療するのに使用し得る。神経細胞自食作用を誘発し、異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物を特徴とする神経変性障害を治療し、予防するのに使用し得る化合物が本明細書に提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は新規化合物、医薬組成物、及び神経変性障害を治療するためのそれらの使用方法に関する。また、本発明は異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の過剰蓄積と関連するあらゆる細胞傷害の治療に一般に適用し得る。
自食作用は毒性の、異常な折り畳み構造のタンパク質、及びそれらの凝集物を神経細胞から除去する自然の保護メカニズムである。しかしながら、多くの神経変性疾患は自食作用が神経細胞、小グリア細胞、又はその両方中で損なわれる症状を特徴とする。この自然のクリアランスメカニズムは負かされることが明らかである。ＡＬＳでは、例えば、運動神経細胞が次第に変性し、患者に麻痺及び筋萎縮をもたらす。
自食作用は毒性の、疾患を生じるタンパク質を除去するのに理想的なアプローチである。それは異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物を含む、このようなタンパク質を分解のためにリソソームに送る。自食作用は細胞生存に必須である。最小の毒性でもって、このような異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の神経細胞からの除去を増進する神経細胞の自食作用誘発物質の新しいファミリーについての要望がある。
神経細胞における自食作用を有効に誘発し、線条体細胞細胞を保護する一連の化合物が本明細書で同定される。一実施態様において、本明細書中の化合物はハンチントン病（ＨＤ）の原因である、ｍＨＴＴタンパク質の突然変異体形態の神経変性作用を軽減すると示される。このような活性は誘発された自食作用を示し、異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の過剰蓄積から生じるその他の疾患におけるこれらの化合物の使用を示唆する。
これらの化合物が匹敵する、in vitroの、神経細胞モデルで評価されることが提供される。詳しくは、ＨＤについての主要な神経細胞モデルが、ロボット顕微鏡（本明細書に参考としてそのまま含まれる、米国特許第7,139,415号に開示されている）を使用して開発されていた。このモデルが活性化合物を同定するために化合物及びそれらの誘導体のライブラリーをスクリーニングするのに利用された。
一局面において、下記の式Ia、Ib、Ic、又はIdの化合物又はこれらの互変異性体及び／又は医薬上許される塩が提供される。
【０００５】
【化１】
0006510539.tif 000002
【０００６】
式中、
X1はCH2、O、C(O)、S、SO、SO2、CR10R10、NH、及びNR10からなる群から選ばれ、
X11はN又はCR10からなる群から選ばれ、
R10は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、
X2及びZ1は独立にCR10又はNであり、
Z2はCR10R5、NR5、O、S、SO又はSO2であり、
B1、B2及びB4は独立にCR2及びNからなる群から選ばれ、B3はCR1及びNからなる群から選ばれ、この場合、B1、B2、B3、及びB4の二つ以下がNであり、
ＹはCH、CHR10、N、及びNR10からなる群から選ばれ、
Ｌは共有結合、CR62、C(O)-(CR62)m、C(S)-(CR62)m、O-(CR62)m、S-(CR62)m、SO-(CR62)m、SO2-(CR62)m、及びNR6-(CR62)mからなる群から選ばれ、又は-(CR32)k-L-中に存在する-CR62CR62-が必要により-CR6=CR6-又は-C≡C-で置換されていてもよく、
【０００７】
変数k、m、n、p、qは独立に０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
R1及びR2は独立に水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、又はR1及びB1又はB2のいずれかは結合してC5-C7シクロアルキル、置換C5-C7シクロアルキル、C5-C7ヘテロシクロアルキル、置換C5-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選ばれた環を形成し、
それぞれのR3は独立に水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、又は同じ炭素にある二つのR3はそれらに結合されている炭素と一緒にC=CR102、C=O、C=NR10、もしくはC=Sを形成し、又は二つのR3が一緒に結合してC3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、及び置換C3-C7ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた環を形成し、
【０００８】
それぞれのR4は独立にハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、又は同じ炭素にある二つのR4はそれらに結合されている炭素と一緒にC=CR102、C=O、C=NR10、もしくはC=Sを形成し、又は二つのR4が一緒に結合してC3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、置換C3-C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選ばれた環を形成し、又は
R3及びR4は一緒に結合してC5-C7シクロアルキル、置換C5-C7シクロアルキル、C5-C7ヘテロシクロアルキル、置換C5-C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選ばれた環を形成し、
【０００９】
R5は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、
それぞれのR6は独立に水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、又は同じ炭素にある二つのR6はそれらに結合されている炭素と一緒にC=CR102、C=O、C=NR10、もしくはC=Sを形成し、又は二つのR6が一緒に結合してC3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、及び置換C3-C7ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた環を形成し、
【００１０】
それぞれのR7は独立に水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、又は二つのR7はそれらに結合されている炭素と一緒にC=CR102、C=O、C=NR10、もしくはC=Sを形成し、又は二つのR7が一緒に結合してC3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、及び置換C3-C7ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた環を形成し、
下記は単結合又は二重結合を表す。
【化２】
0006510539.tif 000003
【００１１】
二つの置換基、例えば、二つのR3が一緒に結合して環を形成する場合、その環はまた１個以上の原子、例えば、１個以上の炭素原子を含み、これらに置換基が結合され、また二つの置換基が同じ原子に結合されてもよく、又は二つの異なる原子に結合されてもよく、また二つの異なる原子に結合される場合には、二つの異なる原子が互いに隣接してもよく、又は１個もしくは２個のその他の原子（これは独立に炭素、窒素、酸素又は硫黄であってもよく、但しその他の原子の少なくとも一つが炭素であることを条件とする）により分離されてもよいことが理解される。
一局面において、式IIa、IIb、IIc、又はIIdの化合物又はこれらの互変異性体及び／又は医薬上許される塩が提供される。
【００１２】
【化３】
0006510539.tif 000004
【００１３】
式中、
X1はCH2、O、C(O)、S、SO、SO2、CR10R10、NH、及びNR10からなる群から選ばれ、
X11はN又はCR10からなる群から選ばれ、
R10は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、
【００１４】
X2及びZ1は独立にCR10又はNであり、
Z2はCR10R5、NR5、O、S、SO又はSO2であり、
B1及びB2は独立にCR2及びNからなる群から選ばれ、
ＷはＣ、CH、及びNからなる群から選ばれ、
ＹはCR10、CHR10、N、及びNR10からなる群から選ばれ、
Ｌは共有結合、CR62、C(O)-(CR62)m、C(S)-(CR62)m、O-(CR62)m、S-(CR62)m、SO-(CR62)m、SO2-(CR62)m、及びNR6-(CR62)mからなる群から選ばれ、又は-(CR32)k-L-中に存在する-CR62CR62-が必要により-CR6=CR6-もしくは-C≡C-で置換されていてもよく、
変数k、m、n、p、qは独立に０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
R1及びR2は独立に水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、又はR1及びB1もしくはB2のいずれかは結合してC5-C7シクロアルキル、置換C5-C7シクロアルキル、C5-C7ヘテロシクロアルキル、置換C5-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選ばれた環を形成し、
【００１５】
それぞれのR3は独立に水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、又は同じ炭素にある二つのR3はそれらに結合された炭素と一緒にC=CR102、C=O、C=NR10、もしくはC=Sを形成し、又は二つのR3が一緒に結合してC3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、及び置換C3-C7ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた環を形成し、
【００１６】
それぞれのR4は独立にハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、又は同じ炭素にある二つのR4はそれらに結合された炭素と一緒にC=CR102、C=O、C=NR10、もしくはC=Sを形成し、又は二つのR4が一緒に結合してC3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、置換C3-C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選ばれた環を形成し、又は
R3及びR4は一緒に結合してC5-C7シクロアルキル、置換C5-C7シクロアルキル、C5-C7ヘテロシクロアルキル、置換C5-C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選ばれた環を形成し、
R5は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、
【００１７】
それぞれのR6は独立に水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、又は同じ炭素にある二つのR6はそれらに結合された炭素と一緒にC=CR102、C=O、C=NR10、もしくはC=Sを形成し、又は二つのR6が一緒に結合してC3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、及び置換C3-C7ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた環を形成し、
【００１８】
それぞれのR7は独立に水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、又は二つのR7はそれらに結合された炭素と一緒にC=CR102、C=O、C=NR10、もしくはC=Sを形成し、又は二つのR7が一緒に結合してC3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、及び置換C3-C7ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた環を形成し、
下記は単結合又は二重結合を表す。
【化４】
0006510539.tif 000005
【００１９】
一局面において、式IIIa又はIIIbの化合物又はこれらの互変異性体及び／又は医薬上許される塩が提供される。
【化５】
0006510539.tif 000006
【００２０】
式中、
B1及びB2は独立にCR2及びNからなる群から選ばれ、
Ｌは共有結合、CR62、C(O)-(CR62)m、C(S)-(CR62)m、O-(CR62)m、S-(CR62)m、SO-(CR62)m、SO2-(CR62)m、及びNR6-(CR62)mからなる群から選ばれ、
変数m、n、p、qは独立に０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
R1及びR2は独立に水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、ニトロ、シアノ、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、又はR1及びB1もしくはB2のいずれかは一緒に結合してC5-C7シクロアルキル、置換C5-C7シクロアルキル、C5-C7ヘテロシクロアルキル、置換C5-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選ばれた環を形成し、
【００２１】
それぞれのR3は独立に水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、シアノ、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、又は同じ炭素にある二つのR3はそれらに結合された炭素と一緒にC=CR102、C=O、C=NR10、もしくはC=Sを形成し、又は二つのR3が一緒に結合してC3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、置換C3-C7ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた環を形成し、
【００２２】
それぞれのR4は独立にハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、又は同じ炭素にある二つのR4はそれらに結合された炭素と一緒にC=CR102、C=O、C=NR10、もしくはC=Sを形成し、又は二つのR4が一緒に結合してC3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、置換C3-C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選ばれた環を形成し、又は
R3及びR4は一緒に結合してC5-C7シクロアルキル、置換C5-C7シクロアルキル、C5-C7ヘテロシクロアルキル、置換C5-C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選ばれた環を形成し、
R5は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、シアノ、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、
【００２３】
それぞれのR6は独立に水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、シアノ、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、又は同じ炭素にある二つのR6はそれらに結合された炭素と一緒にC=CR102、C=O、C=NR10、もしくはC=Sを形成し、又は二つのR6が一緒に結合してC3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、置換C3-C7ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた環を形成し、
それぞれのR7は独立に水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノスルフィニル、置換アミノスルフィニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アリール、置換アリール、シアノ、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、ヒドロキシル、アシル、ホルミル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、及び置換アミノチオカルボニルからなる群から選ばれ、又は二つのR7はそれらに結合された炭素と一緒にC=CR102、C=O、C=NR10、もしくはC=Sを形成し、又は二つのR7が一緒に結合してC3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、置換C3-C7ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた環を形成し、
下記は単結合又は二重結合を表す。
【化６】
0006510539.tif 000007
【００２４】
本発明はまた有効量の本明細書に記載された式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa及び／又はIIIbの化合物及び医薬上許される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
その方法局面の一つにおいて、本発明は神経細胞自食作用が誘発される条件下で細胞（神経細胞、小グリア細胞、マクロファージ、及び星状細胞を含むが、これらに限定されない）を有効量の本明細書に記載された式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa及び／又はIIIbの一種以上の化合物と接触させることを含む神経細胞自食作用の誘発方法に関する。
その方法局面の別の局面において、本発明は異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の蓄積により少なくとも一部媒介される疾患の治療方法に関するものであり、その方法は患者に有効量の本明細書に記載された式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa及び／又はIIIbの一種以上の化合物、又は医薬上許される賦形剤及び有効量の本明細書に記載された式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa及び／又はIIIbの一種以上の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００２５】
異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の蓄積により少なくとも一部媒介される疾患として、ハンチントン病及びその他のポリグルタミン障害、例えば、脊髄小脳失調、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、高圧神経症候群、ジストニー、オリーブ橋小脳萎縮、多発性硬化症、前頭側頭骨痴呆、癲癇、卒中の結果、脳虚血、低酸素、多梗塞痴呆、脳トラウマ又は損傷の結果、脊髄の損傷、エイズ痴呆症候群、ウイルス性又は細菌性脳膜炎、一般中枢神経系(CNS)感染症、例えば、ウイルス性、細菌性又は寄生虫性の、例えば、急性灰白髄炎、ライム病（ボレリア・ブルグドルフェリ感染症）及びマラリア、脳局在化による癌、トゥレット症候群、肝性脳症、全身性紅斑、痛覚消失及びオピエート禁断症候、摂食行動、精神分裂症、慢性不安、抑うつ障害、発育又は加齢の脳の障害、嗜癖の疾患、糖尿病、ならびにこれらの合併症からなる群から選ばれた疾患が挙げられる。本発明の化合物は脳障害後のシナプス形成及び記憶に影響し得る。
その方法局面の別の局面において、本発明は本明細書に提供された式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa及び／又はIIIbの化合物を含む組成物を含む異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の蓄積により少なくとも一部媒介される疾患を治療するために神経細胞自食作用を誘発するための使用のための製造の物品に関する。異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の蓄積により少なくとも一部媒介される疾患は本明細書に提示されたとおりである。一実施態様において、製造の物品が異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の蓄積により少なくとも一部媒介される疾患を治療するために組成物を使用することについての指示を含むラベルを更に含む。
これらの実施態様及びその他の実施態様が以下の明細書に詳しく記載される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
この出願中、明細書は本発明の化合物、組成物、及び方法の種々の実施態様に言及する。記載される種々の実施態様は種々の例示の例を提示することを意味し、別種の記載と見なされるべきではない。むしろ、本明細書に提示される種々の実施態様の記載は重複範囲のものであってもよいことが注目されるべきである。本明細書に説明される実施態様は単に例示であり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
1.  定義
本明細書に使用される、以下の定義は特に示されない限り適用すべきである。更に、本明細書に使用されるいずれかの用語又は記号が以下に示されるように定義されない場合、それは当業界で通常の意味を有するべきである。
“含む”は組成物及び方法が言及される要素を含むが、その他を排除しないことを意味することが意図されている。組成物及び方法を特定するのに使用される場合の“実質的にからなる”は、組み合わせに必須の重要なその他の要素を排除することを意味すべきである。例えば、本明細書に特定された要素から実質的になる組成物は特許請求される発明の基本的かつ新規な一つ以上の特徴に実質的に影響しないその他の要素を排除しないであろう。“からなる”は痕跡量より多いその他の成分及び言及された実質的な方法工程を排除することを意味すべきである。これらの接続句のそれぞれにより特定される実施態様は本発明の範囲内にある。
“アルキル”は１個から10個までの炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する１価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を表す。この用語は、例えば、線状ヒドロカルビル基及び分枝ヒドロカルビル基、例えば、メチル(CH3-)、エチル(CH3CH2-)、n-プロピル(CH3CH2CH2-)、イソプロピル((CH3)2CH-)、n-ブチル(CH3CH2CH2CH2-)、イソブチル((CH3)2CHCH2-)、sec-ブチル((CH3)(CH3CH2)CH-)、t-ブチル((CH3)3C-)、n-ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2-)、及びネオペンチル((CH3)3CCH2-)を含む。Cxアルキルはｘ個の数の炭素原子を有するアルキル基を表す。
“アルケニル”は２個から６個までの炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１〜２個の部位のビニル(>C=C<)不飽和を有する直鎖又は分枝ヒドロカルビル基を表す。このような基は、例えば、ビニル、アリル、及びブト(but)-3-エン-1-イルにより例示される。シス異性体及びトランス異性体又はこれらの異性体の混合物がこの用語に含まれる。Cxアルケニルはｘ個の数の炭素原子を有するアルケニル基を表す。
【００２７】
“アルキニル”は２個から６個までの炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１個から２個までの部位のアセチレン性(-C≡C-)不飽和を有する１価の直鎖又は分枝ヒドロカルビル基を表す。このようなアルキニル基の例として、アセチレニル(-C≡CH)、及びプロパルギル(-CH2C≡CH)が挙げられる。Cxアルキニルはｘ個の数の炭素原子を有するアルキニル基を表す。
“置換アルキル”はアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、複素環オキシ、置換複素環オキシ、複素環チオ、置換複素環チオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオからなる群から選ばれた１個から５個まで、好ましくは１〜３個、又は更に好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基を表し、前記置換基は本明細書に定義されている。
好ましい置換アルキル基として、ハロゲン化アルキル基、特にハロゲン化メチル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル等が挙げられる。
【００２８】
“置換アルケニル”はアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、複素環オキシ、置換複素環オキシ、複素環チオ、置換複素環チオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオからなる群から選ばれた１個から３個まで、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を表し、前記置換基は本明細書に定義され、但し、ヒドロキシ置換基又はチオール置換基がビニル（不飽和）炭素原子に結合されないことを条件とする。
“置換アルキニル”はアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、複素環オキシ、置換複素環オキシ、複素環チオ、置換複素環チオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオからなる群から選ばれた１個から３個までの置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基を表し、前記置換基は本明細書に定義され、但し、ヒドロキシル置換基又はチオール置換基がアセチレン性炭素原子に結合されないことを条件とする。
【００２９】
“アルコキシ”は基-O-アルキルを表し、この場合、アルキルは本明細書に定義される。アルコキシとして、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、及びn-ペントキシが挙げられる。
“置換アルコキシ”は基-O-(置換アルキル)を表し、この場合、置換アルキルは本明細書に定義される。-O-(置換アルキル)中の好ましい置換アルキル基として、ハロゲン化アルキル基、特にハロゲン化メチル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル等が挙げられる。
“アシル”は基H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)-、複素環-C(O)-、及び置換複素環-C(O)-を表し、この場合、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。アシルとして、“アセチル”基CH3C(O)-が挙げられる。
“アシルアミノ”は基-NR30C(O)アルキル、-NR30C(O)置換アルキル、-NR30C(O)シクロアルキル、-NR30C(O)置換シクロアルキル、-NR30C(O)アルケニル、-NR30C(O)置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ-NR30C(O)アルキニル、-NR30C(O)置換アルキニル、-NR30C(O)アリール、-NR30C(O)置換アリール、-NR30C(O)ヘテロアリール、-NR30C(O)置換ヘテロアリール、-NR30C(O)複素環、及び-NR30C(O)置換複素環を表し、式中、R30は水素又はアルキルであり、またアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。
【００３０】
“アシルオキシ”は基アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、置換アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、置換ヘテロアリール-C(O)O-、複素環-C(O)O-、及び置換複素環-C(O)O-を表し、この場合、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。
“アミノ”は基-NH2を表す。
“置換アミノ”は基-NR31R32を表し、式中、R31及びR32は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、及び置換スルホニルからなる群から選ばれ、またR31及びR32は必要により結合されて、それらに結合された窒素と一緒に複素環基又は置換複素環基を形成してもよく、但し、R31及びR32が両方とも水素ではないことを条件とし、またアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。R31が水素であり、かつR32がアルキルである場合、その置換アミノ基が本明細書で時折アルキルアミノと称される。R31及びR32がアルキルである場合、その置換アミノ基が本明細書で時折ジアルキルアミノと称される。一置換アミノに言及する場合、R31又はR32のいずれかが水素であるが、両方ともではないことが意味される。二置換アミノに言及する場合、R31又はR32のいずれもが水素ではないことが意味される。
【００３１】
“アミノカルボニル”は基-C(O)NR33R34を表し、式中、R33及びR34は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群から選ばれ、またR33及びR34は必要により結合されてそれらに結合された窒素と一緒に複素環基又は置換複素環基を形成してもよく、またアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。
“アミノチオカルボニル”は基-C(S)NR33R34を表し、式中、R33及びR34は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群から選ばれ、またこの場合、R33及びR34は必要により結合されてそれらに結合されている窒素と一緒に複素環基又は置換複素環基を形成してもよく、またアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。
“アミノカルボニルアミノ”は基-NR30C(O)NR33R34を表し、式中、R30は水素又はアルキルであり、かつR33及びR34は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群から選ばれ、この場合、R33及びR34は必要により結合されてそれらに結合された窒素と一緒に複素環基又は置換複素環基を形成してもよく、またアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。
【００３２】
“アミノチオカルボニルアミノ”は基-NR30C(S)NR33R34を表し、式中、R30は水素又はアルキルであり、かつR33及びR34は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群から選ばれ、この場合、R33及びR34は必要によりそれらに結合された窒素と一緒に結合されて複素環基又は置換複素環基を形成してもよく、またアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。
“アミノカルボニルオキシ”は基-O-C(O)NR33R34を表し、式中、R33及びR34は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群から選ばれ、この場合、R33及びR34は必要によりそれらに結合された窒素と一緒に結合されて複素環基又は置換複素環基を形成してもよく、またアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。
【００３３】
“アミノスルホニル”は基-SO2NR33R34を表し、式中、R33及びR34は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群から選ばれ、この場合、R33及びR34は必要によりそれらに結合された窒素と一緒に結合されて複素環基又は置換複素環基を形成してもよく、またアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。
“アミノスルホニルオキシ”は基-O-SO2NR33R34を表し、式中、R33及びR34は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群から選ばれ、この場合、R33及びR34は必要によりそれらに結合た窒素と一緒に結合されて複素環基又は置換複素環基を形成してもよく、またアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。
【００３４】
“アミノスルホニルアミノ”は基-NR30-SO2NR33R34を表し、式中、R30は水素又はアルキルであり、かつR33及びR34は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群から選ばれ、この場合、R33及びR34は必要によりそれらに結合された窒素と一緒に結合されて複素環基又は置換複素環基を形成してもよく、またアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。
“アミジノ”は基-C(=NR35)NR33R34を表し、式中、R33、R34、及びR35は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群から選ばれ、この場合、R33及びR34は必要によりそれらに結合された窒素と一緒に結合されて複素環基又は置換複素環基を形成してもよく、またアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。
“アリール”又は“Ar”は単環（例えば、フェニル(Ph)）又は多縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する６個から14個までの炭素原子の１価の芳香族炭素環基を表し、その縮合環は芳香族（例えば、2-ベンゾオキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イル等）であってもよく、又はそうでなくてもよく、但し、結合の位置が芳香族炭素原子であることを条件とする。好ましいアリール基として、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００３５】
“置換アリール”はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、複素環オキシ、置換複素環オキシ、複素環チオ、置換複素環チオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオからなる群から選ばれた１〜５個、好ましくは１〜３個、又は更に好ましくは１〜２個の置換基で置換されているアリール基を表し、前記置換基は本明細書に定義されている。
“アリールオキシ”は基-O-アリールを表し、この場合、アリールは本明細書に定義されたとおりであり、例えば、フェノキシ及びナフトキシが挙げられる。
“置換アリールオキシ”は基-O-(置換アリール)を表し、この場合、置換アリールは本明細書に定義されたとおりである。
【００３６】
“アリールチオ”は基-S-アリールを表し、この場合、アリールは本明細書に定義されたとおりである。
“置換アリールチオ”は基-S-(置換アリール)を表し、この場合、置換アリールは本明細書に定義されたとおりである。
“カルボニル”は２価の基-C(O)-（これは-C(=O)-と等しい）を表す。
“カルボキシ”又は“カルボキシル”は-COOH又はその塩を表す。
“カルボキシルエステル”又は“カルボキシエステル”は基-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アルケニル、-C(O)O-置換アルケニル、-C(O)O-アルキニル、-C(O)O-置換アルキニル、-C(O)O-アリール、-C(O)O-置換アリール、-C(O)O-シクロアルキル、-C(O)O-置換シクロアルキル、-C(O)O-ヘテロアリール、-C(O)O-置換ヘテロアリール,-C(O)O-複素環、及び-C(O)O-置換複素環を表し、この場合、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。
“（カルボキシルエステル）アミノ”は基-NR30-C(O)O-アルキル、-NR30-C(O)O-置換アルキル、-NR30-C(O)O-アルケニル、-NR30-C(O)O-置換アルケニル、-NR30-C(O)O-アルキニル、-NR30-C(O)O-置換アルキニル、-NR30-C(O)O-アリール、-NR30-C(O)O-置換アリール、-NR30-C(O)O-シクロアルキル、-NR30-C(O)O-置換シクロアルキル、-NR30-C(O)O-ヘテロアリール、-NR30-C(O)O-置換ヘテロアリール、-NR30-C(O)O-複素環、及び-NR30-C(O)O-置換複素環を表し、式中、R30はアルキル又は水素であり、またアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。
“（カルボキシルエステル）オキシ”は基-O-C(O)O-アルキル、-O-C(O)O-置換アルキル、-O-C(O)O-アルケニル、-O-C(O)O-置換アルケニル、-O-C(O)O-アルキニル、-O-C(O)O-置換アルキニル、-O-C(O)O-アリール、-O-C(O)O-置換アリール、-O-C(O)O-シクロアルキル、-O-C(O)O-置換シクロアルキル、-O-C(O)O-ヘテロアリール、-O-C(O)O-置換ヘテロアリール、-O-C(O)O-複素環、及び-O-C(O)O-置換複素環を表し、この場合、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。
【００３７】
“シアノ”は基-C≡Nを表す。
“シクロアルキル”は融合環系、橋かけ環系、及びスピロ環系を含む単環式又は多環式環を有する３個から10個までの炭素原子の飽和又は不飽和だが非芳香族の環状アルキル基を表す。Cxシクロアルキルはｘ個の数の環炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。好適なシクロアルキル基の例として、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロオクチルが挙げられる。一つ以上の環がアリール、ヘテロアリール、又は複素環であってもよいが、但し、結合の位置が非芳香族、非複素環の飽和炭素環式環によることを条件とする。“置換シクロアルキル”はオキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、複素環オキシ、置換複素環オキシ、複素環チオ、置換複素環チオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオからなる群から選ばれた１個から５個まで、又は好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を表し、前記置換基は本明細書に定義されている。
“シクロアルキルオキシ”は-O-シクロアルキルを表す。
“置換シクロアルキルオキシ”は-O-(置換シクロアルキル)を表す。
“シクロアルキルチオ”は-S-シクロアルキルを表す。
“置換シクロアルキルチオ”は-S-(置換シクロアルキル)を表す。
“グアニジノ”は基-NHC(=NH)NH2を表す。
“置換グアニジノ”は-NR36C(=NR36)N(R36)2を表し、式中、それぞれのR36は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群から選ばれ、また共通のグアニジノ窒素原子に結合された二つのR36基は必要によりそれに結合された窒素と一緒に結合されて複素環基又は置換複素環基を形成してもよく、但し、少なくとも一つのR36が水素ではないことを条件とし、また前記置換基は本明細書に定義されたとおりである。
【００３８】
“ハロ”又は“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを表し、フルオロ又はクロロであることが好ましい。
“ヒドロキシ”又は“ヒドロキシル”は基-OHを表す。
“ヘテロアリール”は１個から10個までの炭素原子及び環内の酸素、窒素及び硫黄からなる群から選ばれた１〜４個のヘテロ原子の芳香族基を表す。このようなヘテロアリール基は単環（例えば、ピリジニル又はフリル）又は多縮合環（例えば、インドリジニル又はベンゾチエニル）を有することができ、この場合、縮合環が芳香族であってもよく、又はそうではなくてもよく、かつ／又はヘテロ原子を含み、但し、結合の位置が芳香族ヘテロアリール基の原子によることを条件とする。一実施態様において、ヘテロアリール基の１個以上の窒素原子及び／又は硫黄原子が必要により酸化されてN-オキシド(N→O)、スルフィニル、又はスルホニル部分を得てもよい。好ましいヘテロアリールとして、５員又は６員ヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、及びフラニルが挙げられる。
【００３９】
“置換ヘテロアリール”は置換アリールについて特定された置換基と同じ群から選ばれた１個から５個まで、好ましくは１〜３個、又は更に好ましくは１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール基を表す。
“ヘテロアリールオキシ”は-O-ヘテロアリールを表す。
“置換ヘテロアリールオキシ”は基-O-(置換ヘテロアリール)を表す。
“ヘテロアリールチオ”は基-S-ヘテロアリールを表す。
“置換ヘテロアリールチオ”は基-S-(置換ヘテロアリール)を表す。
“複素環”又は“ヘテロシクロアルキル”は１個から10個までの環炭素原子及び窒素、硫黄、又は酸素からなる群から選ばれた１個から４個までの環ヘテロ原子を有する飽和又は部分飽和だが、芳香族ではない基を表す。Cxシクロアルキルは環ヘテロ原子を含むｘ個の数の環原子を有するヘテロシクロアルキル基を表す。複素環は融合環系、橋かけ環系及びスピロ環系を含む、単環又は多縮合環を含む。融合環系では、１個以上の環がシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってもよいが、但し、結合の位置が非芳香族環によることを条件とする。一実施態様において、複素環基の１個以上の窒素原子及び／又は硫黄原子が必要により酸化されてN-オキシド、スルフィニル、スルホニル部分を得てもよい。
“置換複素環”又は“置換ヘテロシクロアルキル”は置換シクロアルキルについて特定されたのと同じ置換基１個から５個まで、好ましくは１〜３個で置換されている複素環基を表す。
“複素環オキシ”は基-O-複素環を表す。
“置換複素環オキシ”は基-O-(置換複素環)を表す。
“複素環チオ”は基-S-複素環を表す。
“置換複素環チオ”は基-S-(置換複素環)を表す。
【００４０】
複素環及びヘテロアリールの例として、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（またチアモルホリニルと称される）、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、及びテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
“ニトロ”は基-NO2を表す。
“オキソ”は原子(=O)又は(-O-)を表す。
“スピロ環系”は両方の環に共通の単環炭素原子を有する二環式環を表す。
“スルフィニル”は２価の基-SO-を表す。
“スルホニル”は２価の基-S(O)2-を表す。
“置換スルホニル”は基-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-OH、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環、-SO2-置換複素環を表し、この場合、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。置換スルホニルとして、メチル-SO2-、フェニル-SO2-、及び4-メチルフェニル-SO2-の如き基が挙げられる。置換アルキル-SO2-の好ましい置換アルキル基として、ハロゲン化アルキル基、特にハロゲン化メチル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル等が挙げられる。
【００４１】
“置換スルフィニル”は基-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アルケニル、-SO-置換アルケニル、-SO-シクロアルキル、-SO-置換シクロアルキル、-SO-アリール、-SO-置換アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO-置換ヘテロアリール、-SO-複素環、-SO-置換複素環を表し、この場合、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。置換スルフィニルとして、メチル-SO-、フェニル-SO-、及び4-メチルフェニル-SO-の如き基が挙げられる。置換アルキル-SO-の好ましい置換アルキル基として、ハロゲン化アルキル基、特にハロゲン化メチル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル等が挙げられる。
“スルホニルオキシ”又は“置換スルホニルオキシ”は基-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-OH、-OSO2-アルケニル、-OSO2-置換アルケニル、-OSO2-シクロアルキル、-OSO2-置換シクロアルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換ヘテロアリール、-OSO2-複素環、-OSO2-置換複素環を表し、この場合、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。
【００４２】
“チオアシル”は基H-C(S)-、アルキル-C(S)-、置換アルキル-C(S)-、アルケニル-C(S)-、置換アルケニル-C(S)-、アルキニル-C(S)-、置換アルキニル-C(S)-、シクロアルキル-C(S)-、置換シクロアルキル-C(S)-、アリール-C(S)-、置換アリール-C(S)-、ヘテロアリール-C(S)-、置換ヘテロアリール-C(S)-、複素環-C(S)-、及び置換複素環-C(S)-を表し、この場合、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書に定義されたとおりである。
“メルカプト”又は“チオール”は基-SHを表す。
“ホルミル”は基-C(O)Hを表す。
“チオカルボニル”は２価の基-C(S)-（これは-C(=S)-と等しい）を表す。
“チオン”は原子(=S)を表す。
“アルキルチオ”は基-S-アルキルを表し、この場合、アルキルは本明細書に定義されたとおりである。
“置換アルキルチオ”は基-S-(置換アルキル)を表し、この場合、置換アルキルは本明細書に定義されたとおりである。-S-(置換アルキル)の好ましい置換アルキル基として、ハロゲン化アルキル基、特にハロゲン化メチル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル等が挙げられる。
“立体異性体”は一つ以上の立体中心のキラリティを異にする化合物を表す。立体異性体として、鏡像体及びジアステレオマーが挙げられる。
“互変異性体”はプロトンの位置を異にする化合物の別の形態、例えば、エノール−ケト互変異性体及びイミン−エナミン互変異性体、又は環-NH-部分及び環=N-部分の両方に結合された環原子を含むヘテロアリール基の互変異性体形態、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールを表す。
患者の疾患の“措置”は1)疾患素質があり、又は疾患の症候を未だ示さない患者で疾患が生じることを予防し、2)疾患を抑制し、又はその発生を停止し、又は3)疾患を軽減し、又はその回帰を生じることを表す。
【００４３】
“患者”は哺乳類を表し、ヒト及び非ヒト哺乳類を含む。患者の霊として、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、及びヒトが挙げられるが、これらに限定されない。或る実施態様において、患者がヒトを表す。
明細書中に使用される“任意の”又は“必要により”という用語は続いて記載されるイベント又は状況が生じてもよいが、また生じることを必要としないこと、及びその記載はイベント又は状況が生じる場合及びそうではない場合を含むことを意味する。例えば、“窒素原子が必要により酸化されてN-オキサイド(N→O)部分を得てもよい”は窒素原子が酸化されてもよいが、酸化されることを必要としなくてもよいことを意味し、その記載は窒素原子が酸化されない状況及び窒素原子が酸化される状況を含む。
特に示されない限り、本明細書に明らかに定義されない置換基の命名は官能基の末端部分、続いて結合の位置に向かって隣接官能基を命名することにより達せられる。例えば、置換基“アルコキシカルボニルアルキル”は基（アルコキシ）-C(O)-(アルキル)-を表す。
先に定義された全ての置換された基において、置換基をそれら自体への更なる置換基で定義することにより達せられるポリマー（例えば、置換アリール基でそれ自体置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール等）は本明細書の包含に意図されていないことが理解される。このような場合、このような置換基の最大数は三つである。即ち、上記定義のそれぞれは、例えば、置換アリール基が-置換アリール-(置換アリール)-置換アリールに限定されるという制限により束縛される。
“異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物”は、突然変異（アミノ酸置換をもたらす）のために、後翻訳修飾又は細胞不均衡の或る形態（温度、pH、増大されたタンパク質生成、減少されたタンパク質クレアランスの変化を含むが、これらに限定されない）がコンホメーション変化を受け、細胞内で異常に蓄積し、その結果細胞傷害性を伴なう、細胞タンパク質を表す。異常な折り畳み構造のタンパク質はモノマーとして存在することができ、又は凝集物に重合し得る。これらの“異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物”はマクロオートファジー経路により細胞から除去し得る。
“プロテオパシー”はタンパク質の異常な蓄積及び前記蓄積から生じるその後の毒性により特徴づけられる症状を表す。このようなタンパク質は最もしばしば異常に折り畳まれ、異常な折り畳み構造のタンパク質を含むその他のタンパク質と凝集物に凝集し得る。本明細書に使用される“凝集物”はタンパク質の非機能性かつ異常な凝集である。一実施態様において、凝集物中のタンパク質の少なくとも一つが異常な折り畳み構造のタンパク質である。この出願の目的のために、プロテオパシーとして分類される障害及び疾患の例として、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭骨痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、１型、２型、３型、６型、７型及び17型の脊髄小脳失調、脊髄延髄筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、末梢神経障害、２型糖尿病、及び痴呆が挙げられるが、これらに限定されない。
上記定義は許されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図されないことが理解される。このような許されない置換パターンは当業者に公知である。
【００４４】
2.  本発明の化合物
本発明は異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の蓄積により少なくとも一部媒介される障害を治療するための化合物、組成物、及び前記化合物を使用して神経細胞の自食作用を誘発する方法に関する。
一局面において、本発明は本明細書に記載された式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa及び／又はIIIbの一種以上の化合物を提供する。
或る実施態様において、化合物はB1がCR2であり、B2がCR2であり、B3がCR1であり、かつB4がCR2である、式Ia又はIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はB1がCR2であり、B2がCR2であり、B3がCR1であり、かつB4がNである、式Ia又はIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はB1がCR2であり、B2がCR2であり、B3がNであり、かつB4がCR2である、式Ia又はIbの化合物である。
【００４５】
或る実施態様において、化合物はB1がCR2であり、B2がNであり、B3がCR1であり、かつB4がCR2である、式Ia又はIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はB1がNであり、B2がCR2であり、B3がCR1であり、かつB4がCR2である、式Ia又はIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はB1がNであり、B2がNであり、B3がCR1であり、かつB4がCR2である、式Ia又はIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はB1がNであり、B2がCR2であり、B3がNであり、かつB4がCR2である、式Ia又はIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はB1がNであり、B2がCR2であり、B3がCR1であり、かつB4がNである、式Ia又はIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はB1がCR2であり、B2がNであり、B3がNであり、かつB4がCR2である、式Ia又はIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はB1がCR2であり、B2がNであり、B3がCR1であり、かつB4がNである、式Ia又はIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はB1がCR2であり、B2がCR2であり、B3がNであり、かつB4がNである、式Ia又はIbの化合物である。
或る実施態様において,R1及びR2が独立に水素、ハロ、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシである。
【００４６】
或る実施態様において、化合物はZ2がCR10R5である、式Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物である。幾つかの実施態様において、Z2がNR5である。幾つかの実施態様において、Z2がOである。幾つかの実施態様において、Z2がSである。幾つかの実施態様において、Z2がSOである。幾つかの実施態様において、Z2がSO2である。
或る実施態様において、R10が水素であり、かつR5が水素、C1〜C6アルキル、フェニル、又はアシル、例えば、C1〜C6アルキルCO-、又はCH3CO-である。
或る実施態様において、化合物はX1がCH2である、式Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物である。或る実施態様において、X1がCR102である。或る実施態様において、X1がCHR10である。幾つかの実施態様において、R10がC1〜C6アルキル、例えば、CH3である。
或る実施態様において、化合物はX1がNHである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。  或る実施態様において、化合物はX1がNR10である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。幾つかの実施態様において、R10がC1〜C6アルキル、例えば、CH3である。
或る実施態様において、化合物はX1がSである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX1がSOである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX1がSO2である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX1がOである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX2がCR10、例えば、CHである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX2がNである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はZ1がCHである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。  或る実施態様において、化合物はZ1がNである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はZ2がCHR5である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はZ2がNR5である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がC1〜C6アルキル、例えば、CH3である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
【００４７】
或る実施態様において、化合物はR1がC1〜C6アルキル、例えば、CH3であり、かつB2がCHである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2が水素又はC1〜C6アルキル、例えば、CH3である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2が水素又はC1〜C6アルキル、例えば、CH3であり、かつB1がCHである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はB1がCR2であり、かつR2がC1〜C6アルキル、例えば、CH(CH3)2であり、かつB2がCHである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がC1〜C6ハロアルキル、又はC1〜C4ハロアルキル、例えば、CF3である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2がC1〜C6アルキル、例えば、CH3である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2がC1〜C6アルキル、例えば、CH3又はCH(CH3)2であり、かつR1が水素である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がC1〜C6アルキル、例えば、CH3又はCH(CH3)2であり、かつR2が水素である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2がC1〜C6アルキル、例えば、CH(CH3)2であり、かつR1がCH3である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR3がC1〜C6アルキル、例えば、CH3である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2がC1〜C6ハロアルキル、例えば、CF3である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がハロ、例えば、Ｆである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2がハロ、例えば、Ｆである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
【００４８】
或る実施態様において、化合物はR3の一つがHであり、又は両方のR3がHである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR3がC1〜C6ハロアルキル、例えば、CF3である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR3がハロ、例えば、Ｆである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の一つがハロ、例えば、Clである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がHである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がOSO3Hである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の一つがOSO3Hである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はB2又はB1が独立にC-OSO3Hである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はB2又はB1が独立にC-SO-(CR63)mであり、例えば、m=1であり、かつR6がアルキル又はアリールである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2又はR1の一つが独立にシアノである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
【００４９】
或る実施態様において、化合物はR1がスルホニルオキシ、例えば、OSO2Phである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がスルホニルオキシ、例えば、OSO2CH3である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がスルホニルオキシ、例えば、OSO2CF3である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の一つがスルホニルオキシ、例えば、OSO3Hである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の一つがスルホニルオキシ、例えば、OSO2Phである、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の一つがスルホニルオキシ、例えば、OSO2CH3である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の一つがスルホニルオキシ、例えば、OSO2CF3である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の一つがCH(CH3)2である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がCH(CH3)2である、式Ia、Ib、又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はＷが=C-であり、かつＹが=N-である、式Ia又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はＷが=N-であり、かつＹが=C-である、式Ia又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX1がOであり、X2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、Ｗが=C-であり、Ｙが=C-であり、R1がCH3であり、R2、R3、及びR4がHであり、かつB1及びB2がCHである、式Ia又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX1がOであり、X2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、Ｗが=C-であり、Ｙが=C-であり、R1がCH3であり、R2、R3、及びR4がHであり、B1及びB2がCHであり、かつR5が(p-OCH3)Phである、式Ia又はIIaの化合物である。
【００５０】
或る実施態様において、化合物はX1がOであり、X2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、Ｙが=C-であり、R1がCH3であり、R2、R3、及びR4がHであり、B1及びB2がCHであり、かつR5がPhである、式Ia又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX1がOであり、X2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、Ｗが=C-であり、Ｙが=C-であり、R1がCH3であり、R2、R3、及びR4がHであり、B1及びB2がCHであり、かつR5が(o-Cl)Phである、式Ia又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX1がOであり、X2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、Ｗが=C-であり、Ｙが=C-であり、R1がCH3であり、R2、R3、及びR4がHであり、B1及びB2がCHであり、かつR5が(m-CO2CH3)Phである、式Ia又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX1がOであり、X2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、Ｗが=C-であり、Ｙが=C-であり、R1がCH3であり、R2、R3、及びR4がHであり、B1及びB2がCHであり、かつR5が(m-SO3H)Phである、式Ia又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX1がOであり、X2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、Ｗが=C-であり、Ｙが=C-であり、R1がCH3であり、R2、R3、及びR4がHであり、B1及びB2がCHであり、かつR5がCH3である、式Ia又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX1がOであり、X2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、Ｗが=C-であり、Ｙが=C-であり、R1がCH3であり、かつR3がCF3であり、R2及びR4がHであり、B1及びB2がCHであり、かつR5がCH3である、式Ia又はIIaの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX1がOであり、X2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、Ｗが=C-であり、Ｙが=C-であり、R1isがCF3であり、R2、R3、及びR4がHであり、B1及びB2がCHであり、かつR5がHである、式Ia又はIIaの化合物である。
【００５１】
或る実施態様において、化合物はB2がNであり、かつB1がCHである、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はB2がCHであり、かつB1がNである、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はB2がNであり、かつB1がNである、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はnが１である、式Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はnが２である、式Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物である。幾つかの実施態様において、nが０である。
或る実施態様において、化合物はpが２である、式Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物である。幾つかの実施態様において、pが３である。
或る実施態様において、化合物はqが０である、式Ia、Ib、IIa又はIIbの化合物である。幾つかの実施態様において、qが１である。幾つかの実施態様において、qが２である。
【００５２】
或る実施態様において、化合物はR1がC1〜C6アルキル、例えば、CH3である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がC1〜C6ハロアルキル、例えば、CF3である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の一つがC1〜C6アルキル、例えば、CH3である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の一つがC1〜C6ハロアルキル、例えば、CF3である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がハロゲン、例えば、Ｆである、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の一つがハロゲン、例えば、Ｆである、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR3の一つがHであり、又は両方のR3がHである、式Ib又はIIbの化合物である。
実施態様において、化合物はR3の少なくとも一つがC1〜C6アルキル、例えば、CH3である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR3の少なくとも一つがC1〜C6ハロアルキル、例えば、CF3である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR3の少なくとも一つがハロゲン、例えば、Ｆである、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の少なくとも一つがハロゲン、例えば、Clである、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がHであり、かつR2がHである、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がHであり、かつR2がC1〜C6アルキル、例えば、CH3である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がOSO3Hである、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の一つがOSO3Hである、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がスルホニルオキシ、例えば、OSO2Phである、式Ib又はIIbの化合物である。
【００５３】
或る実施態様において、化合物はR1がスルホニルオキシ、例えば、OSO2CH3である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がスルホニルオキシ、例えば、OSO2CF3である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の一つがOSO3Hである、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の一つがスルホニルオキシ、例えば、OSO2Phである、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の一つがスルホニルオキシ、例えば、OSO2CH3である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の一つがスルホニルオキシ、例えば、OSO2CF3である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR2の少なくとも一つがC1〜C6アルキル、例えば、CH3又はCH(CH3)2である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1がC1〜C6アルキル、例えば、CH3又はCH(CH3)2である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はＬがC=Oである、式Ib又はIIbの化合物である。
幾つかの実施態様において、化合物はＬが-C≡C-である、式Ib又はIIbの化合物である。幾つかの実施態様において、化合物はＬが-CR6=CR6-である、式Ib又はIIbの化合物である。幾つかの実施態様において、R6がHである。幾つかの実施態様において、化合物はＬがシクロプロピルである、式Ib又はIIbの化合物である。
【００５４】
幾つかの実施態様において、化合物はkが０である、式Ib又はIIbの化合物である。幾つかの実施態様において、kが１であり、かつCR32がCH2、C=O、CHCH3又はC(CH3)2である。
或る実施態様において、化合物はＬがCH2である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はＬがCHR6であり、この場合、R6が置換C1〜C6アルキル、例えば、(CH2)2(CHOH)CH3である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR7の一つ又は両方がHである、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR7の一つがNH(CO)NH2である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR7の一つがNH(CS)NH2である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物は二つのR7がそれらに結合された炭素と一緒にC=NHを形成する、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物は二つのR7がそれらに結合された炭素と一緒にC=Oを形成する、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物は二つのR7がそれらに結合された炭素と一緒にC=Sを形成する、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR7の一つがNHR10である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR7の一つがSO2R6、例えば、SO3CH3である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR7の一つがSO2R6、例えば、SO3Hである、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR7の一つがSR10である、式Ib又はIIbの化合物である。  或る実施態様において、化合物はR7の一つがC1〜C6ハロアルキル、例えば、CF3である、式Ib又はIIbの化合物である。
【００５５】
或る実施態様において、化合物はR7の一つがスルホニルオキシ、例えば、OSO2Phである、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR7の一つがスルホニルオキシ、例えば、OSO2CH3である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR7の一つがスルホニルオキシ、例えば、OSO2CF3である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR7の一つがC1〜C6アルキル、例えば、CH3、CH2CH3又はCH(CH3)2である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、B1及びB2がCHであり、ＬがCH2-CH2であり、R7がHであり、R5がCH3であり、R1がCH3であり、R2がHであり、R3が=Oであり、R4がHであり、kが１であり、qが４であり、pが１であり、mが１であり、かつnが１である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、B1及びB2がCHであり、ＬがCH2であり、R7がHであり、R5がCH3であり、R1がCH3であり、R2がHであり、同じ炭素の二つのR3がそれらに結合された炭素と一緒に=Oを形成し、R4がHであり、kが１であり、qが４であり、pが１であり、mが１であり、かつnが１である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、B1及びB2がCHであり、ＬがCH2-CH2であり、R7がHであり、R5がCH3であり、R1がCH3であり、R2がHであり、R3がHであり、R4がHであり、kが１であり、qが４であり、pが１であり、mが１であり、かつnが１である、式Ib又はIIbの化合物である。
【００５６】
或る実施態様において、化合物はX2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、B1及びB2がCHであり、ＬがCH2であり、R7がHであり、R5がCH3であり、R1がCH3であり、R2がHであり、R3がHであり、R4がHであり、kが１であり、qが４であり、pが１であり、mが１であり、かつnが１である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、B1及びB2がCHであり、ＬがCOであり、R7がHであり、R5がCH3であり、R1がCH3であり、R2がHであり、R3がHであり、R4がHであり、kが１であり、qが４であり、pが１であり、mが１であり、かつnが１である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、B1及びB2がCHであり、ＬがCH2-COであり、R7がHであり、R5がCH3であり、R1がCH3であり、R2がHであり、R3がHであり、R4がHであり、kが１であり、qが４であり、pが１であり、mが１であり、かつnが１である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、B1及びB2がCHであり、ＬがCH2であり、二つのR7がそれらに結合された炭素と一緒にC=Oを形成し、R5がCH3であり、R1がCH3であり、R2がHであり、R3がHであり、R4がHであり、kが１であり、qが４であり、pが１であり、mが１であり、かつnが１である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、B1及びB2がCHであり、ＬがCH2-CH2であり、同じ炭素の二つのR3がそれらに結合された炭素と一緒にC=Oを形成し、R5がCH3であり、R1がCH3であり、R2がHであり、R3がHであり、R4がHであり、kが１であり、qが４であり、pが１であり、mが１であり、かつnが１である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、B1及びB2がCHであり、ＬがCOであり、二つのR7がそれらに結合された炭素と一緒にC=Oを形成し、R5がCH3であり、R1がCH3であり、R2がHであり、R3がHであり、R4がHであり、kが１であり、qが４であり、pが１であり、mが１であり、かつnが１である、式Ib又はIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はX2及びZ1がNであり、Z2がNR5であり、B1及びB2がCHであり、ＬがCH2-COであり、二つのR7がそれらに結合された炭素と一緒にCOを形成し、R5がCH3であり、R1がCH3であり、R2がHであり、R3がHであり、R4がHであり、kが１であり、qが４であり、pが１であり、mが１であり、かつnが１である、式Ib又はIIbの化合物である。
【００５７】
或る実施態様において、化合物はB1がNであり、かつB2がNである、式IIIa又はIIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はB1がCHであり、かつB2がNである、式IIIa又はIIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物は二つのR7がそれらに結合された炭素と一緒にC=NR10を形成し、この場合、R10が-C(O)NH2であり、かつB1がCHであり、かつB2がCHである、式IIIa又はIIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1及びR2が独立に水素又はC1〜C6アルキル、例えば、CH3、CH2CH3、又はCH(CH3)2である、式IIIa又はIIIbの化合物である。幾つかの実施態様において、R1がC1〜C6アルキルである。
或る実施態様において、化合物はR1及びR2が独立に水素又はニトロである、式IIIa又はIIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR1及びR2が独立に水素又はアルコキシである、式IIIa又はIIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR5がカルボキシルエステルである、式IIIa又はIIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR5がC1〜C6アルキル、例えば、CH3、CH2CH3、又はCH(CH3)2である、式IIIa又はIIIbの化合物である。幾つかの実施態様において、R5がフェニルである。幾つかの実施態様において、R5がアシル、例えば、C1〜C6アルキルCO-、又はCH3CO-である。
或る実施態様において、化合物はR3がC1〜C6アルキル、例えば、CH3、CH2CH3、又はCH(CH3)2である、式IIIa又はIIIbの化合物である。
或る実施態様において、化合物はR4が水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、トリフルオロメタン、スルホニル、スルフィニル、ニトロ、カルボキシル、又はカルボキシルエステルである、式IIIa又はIIIbの化合物である。
式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa又はIIIbの幾つかの実施態様において、変数m、n及びqが独立に０、１、２又は３であり、かつpが０、１、２、３又は４である。幾つかの実施態様において、m、n及びqが独立に０、１又は２である。
或る実施態様において、本発明は式IVの化合物又はその互変異性体及び／又は医薬上許される塩に関する。
【００５８】
【化７】
0006510539.tif 000008
【００５９】
式中、
X1、Ｌ、p、B1及びB2は、例えば、式Ib、IIb、又はIIIb中で、本明細書に定義されたとおりであり、
Z2はNR5、O、S、SO又はSO2であり、
R1及びR2は独立に水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、又はニトロであり、かつ
R3は独立に水素又はC1〜C6アルキルであり、又は二つのR3がそれらに結合された炭素と一緒にC=Oを形成し、
R4は独立にC1〜C6アルキルであり、又は二つのR4がそれらに結合された炭素と一緒に一緒にC=Oを形成し、
R5は水素、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、アリール、又はアシルであり、かつ
R7は独立に水素又はC1〜C6アルキルであり、又は二つのR7がそれらに結合された炭素と一緒に一緒にC=Oを形成する。
或る実施態様において、化合物はZ2がCR10R5である、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、又はIVの化合物である。幾つかの実施態様において、Z2がNR5である。幾つかの実施態様において、Z2がOである。幾つかの実施態様において、Z2がSである。幾つかの実施態様において、Z2がSOである。幾つかの実施態様において、Z2がSO2である。
或る実施態様において、本発明は式V又はVIの化合物又はこれらの互変異性体及び／又は医薬上許される塩に関するものであり、この場合、変数は式IV中で定義されたとおりである。
【００６０】
【化８】
0006510539.tif 000009
【００６１】
式IV、V又はVIの幾つかの実施態様において、pが０である。幾つかの実施態様において、m、n及びqが独立に０、１又は２である。
式IV、V又はVIの幾つかの実施態様において、R3が独立に水素又はC1〜C6アルキルである。幾つかの実施態様において、ＬがCH2である。幾つかの実施態様において、ＬがCH2CH2である。
式IV、V又はVIの幾つかの実施態様において、二つのR3がそれらに結合された炭素と一緒にC=Oを形成する。幾つかの実施態様において、ＬがCH2 である。幾つかの実施態様において、ＬがCH2CH2である。
【００６２】
式IV、V又はVIの幾つかの実施態様において、R3が独立に水素又はアルキルであり、かつＬがC=Oである。幾つかの実施態様において、R3が独立に水素又はアルキルであり、かつＬがCH2C=Oである。
式IV、V又はVIの幾つかの実施態様において、R5がC1〜C6アルキルである。幾つかの実施態様において、R5がメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。幾つかの実施態様において、R5が置換C1〜C6アルキルである。幾つかの実施態様において、R5がC1〜C6アルキル置換ヒドロキシである。幾つかの実施態様において、R5が一つのヒドロキシで置換されたC1〜C3アルキルである。幾つかの実施態様において、R5がアルキル-C(O)-である。幾つかの実施態様において、R5が置換アルキル-C(O)-である。幾つかの実施態様において、R5がフェニルである。式IV、V又はVIの幾つかの実施態様において、R10が水素である。
一実施態様において、式VIIbの請求項１記載の化合物が本明細書に提供される。
【００６３】
【化９】
0006510539.tif 000010
VIIb
【００６４】
式中、好ましくは、R1がC1-C6アルキルから選ばれ、R2が水素であり、Z1及びZ2がNであり、k、n、p及びqが１であり、R5が必要によりヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-C6アルキル、更に好ましくはメチル、イソプロピル及び1-ヒドロキシエチルであり、残りの変数が先のいずれかの局面又は実施態様に定義されたとおりである。
一実施態様において、式Ic又はIdの化合物が下記の化合物から選ばれる。
【００６５】
【化１０】
0006510539.tif 000011
【００６６】
式中、変数は本明細書中のいずれかの局面又は実施態様に定義されたとおりである。
本発明の化合物として、下記の表中の化合物からなる群から選ばれた式VIIaの化合物又はこれらの医薬上許される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
【化１１】
0006510539.tif 000012
VIIa
【００６８】
0006510539.tif 000013
0006510539.tif 000014
【００６９】
本発明の化合物として、下記の化合物又はそれらの互変異性体及び／又は医薬上許される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
6-メチル-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン;
6-メチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン;
2-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
6-メチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-メチル-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
6-メチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;及び
6-メチル-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン。
下記の表１及び1Aは本発明の幾つかの実施態様記載の例示化合物を提示する。
【００７０】
表１
0006510539.tif 000015
0006510539.tif 000016
0006510539.tif 000017
0006510539.tif 000018
【００７１】
表１Ａ
0006510539.tif 000019
0006510539.tif 000020
【００７２】
3.  組成物及び方法
式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IV、V又はVIにより表わされる化合物、又はそれらの互変異性体及び／又はこれらの医薬上許される塩は神経細胞自食作用の誘発物質として有効に作用することができ、しかも細胞、例えば、神経細胞、小グリア細胞及びマクロファージ中で異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物のクレアランスを刺激することができる。本発明の一局面において、本発明は式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IV、V又はVIの一種以上の化合物及び医薬上許される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の別の局面において、本発明は有効量の本明細書に提供された式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IV、V又はVIの一種以上の化合物で神経細胞自食作用を誘発する方法及び／又は異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物により少なくとも一部媒介される疾患を治療する方法を提供する。本発明の化合物はCNSだけでなく末梢免疫細胞中で神経細胞自食作用を刺激するのに有益である。また、これらの化合物は末梢感染症又は免疫機能不全を治療するのに有益である。
【００７３】
その方法局面の一つにおいて、本発明は神経細胞自食作用の誘発方法に関するものであり、その方法は細胞（神経細胞、小グリア細胞、マクロファージ、及び星状細胞を含むが、これらに限定されない）を有効量の本明細書に記載された式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IV、V又はVIの一種以上の化合物と接触させることを含む。
その方法局面の別の方法において、本発明は異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の蓄積により少なくとも一部媒介される疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこれを要する患者に有効量の式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IV、V又はVIの一種以上の化合物、或いは医薬上許される賦形剤及び本明細書に記載された式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IV、V又はVIの一種以上の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の蓄積により少なくとも一部媒介される疾患として、ハンチントン病及びその他のポリグルタミン障害、例えば、脊髄小脳失調、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭骨痴呆、高圧神経症候群、ジストニー、オリーブ橋小脳萎縮、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、癲癇、卒中の結果、脳虚血、低酸素、多梗塞痴呆、脳トラウマ又は損傷の結果、脊髄の損傷、エイズ痴呆症候群、ウイルス性又は細菌性脳膜炎、一般中枢神経系(CNS)感染症、例えば、ウイルス性、細菌性又は寄生虫性の、例えば、急性灰白髄炎、ライム病（ボレリア・ブルグドルフェリ感染症）及びマラリア、脳局在化による癌、トゥレット症候群、肝性脳症、全身性紅斑、痛覚消失及びオピエート禁断症候、摂食行動、精神分裂症、慢性不安、抑うつ障害、発育又は加齢の脳の障害、嗜癖の疾患、糖尿病、ならびにこれらの合併症からなる群から選ばれた疾患が挙げられる。本発明の化合物はまた脳障害後のシナプス形成に影響し得る。化合物はまた記憶に影響し得る。嗜癖の疾患は、例えば、薬物嗜好、例えば、アルコール中毒、ニコチン嗜癖、禁制薬物嗜癖（例えば、ヘロイン、コカイン、マリファナ等）を含む神経細胞機能に悪影響又は変化する嗜癖疾患を表す。
【００７４】
本発明の化合物は神経変性障害及び神経障害、卒中及び／又は脳虚血の結果、低酸素、多梗塞痴呆、大脳又は脊髄のトラウマ及び損傷の結果、自己免疫疾患、及び精神病を含む種々のヒト疾患の診断及び治療に有益である。例えば、本発明の化合物は神経変性疾患、例えば、ハンチントン病及びその他のポリグルタミン障害、例えば、脊髄小脳失調、アルツハイマー病、パーキンソン病、高圧神経症候群、ジストニー、オリーブ橋小脳萎縮、前頭側頭骨痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、癲癇、卒中の結果、脳虚血、低酸素、多梗塞痴呆、脳トラウマ又は損傷の結果、脊髄の損傷、エイズ痴呆症候群、ウイルス性又は細菌性脳膜炎、一般中枢神経系(CNS)感染症、例えば、ウイルス性、細菌性又は寄生虫性の、例えば、急性灰白髄炎、ライム病（ボレリア・ブルグドルフェリ感染症）及びマラリア、脳局在化による癌、トゥレット症候群、肝性脳症、全身性紅斑、痛覚消失及びオピエート禁断症候、摂食行動、精神分裂症、慢性不安、抑うつ障害、発育又は加齢の脳の障害、嗜癖の疾患、全ての末梢指示、例えば、糖尿病、ならびにこれらの合併症を治療するのに特に有益である。本発明の化合物はまた脳障害後のシナプス形成に影響し得る。化合物はまた記憶に影響し得る。
【００７５】
本発明の化合物は改良された安全性及び効力、例えば、低ナノモル濃度で自食作用を誘発する効力を有することが示され、又は意図される。本発明の化合物はＨＤ患者の多能幹細胞由来神経細胞（i-神経細胞）で効力を有することが示され、又は意図される。幾つかの実施態様において、化合物は神経弛緩活性を殆ど又は全く有しない。
投与される活性化合物の量は治療される疾患、哺乳類の種、及び投与の特別な様式等に応じて変化するであろう。本発明の化合物に好適な用量は、例えば、毎日0.1 mg〜約1000mg、0.1 mg〜約500 mg、0.1 mg〜約300 mg、0.1 mg〜約100 mg、1 mg〜約500 mg、1 mg〜約300 mg、又は1 mg〜約100 mgであってもよい。このような用量は１日１回又は１日１回より多く、例えば、１日２回、３回、４回、５回又は６回投与し得るが、１日１回又は２回投与されることが好ましい。幾つかの実施態様において、70kgの成人についての合計用量は投与当り対象の体重１kg当り0.001 〜約15 mg、又は投与当り対象の体重１kg当り0.01〜約1.5 mgの範囲であり、このような治療は数日、数週又は数ヶ月、また或る場合には、数年に及び得る。しかしながら、特別な患者についての特別な用量レベルは、当業者により良く理解されているように、使用される特別な化合物の活性；治療される個体の年齢、体重、全般の健康、性別及び食事；投与の時間及び経路；排泄の速度；既に投与されたその他の薬物；及び治療を受けている特別な疾患の重度を含む種々の因子に依存するであろうことが理解されるであろう。
【００７６】
4.  一般合成方法
本発明の化合物は下記の一般方法及び操作を使用して直ぐに入手し得る出発物質から調製し得る。典型的な、又は好ましいプロセス条件（即ち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力等）が与えられる場合、特にことわらない限り、その他のプロセス条件がまた使用し得ることが認められるであろう。最適の反応条件は使用される特別な反応体又は溶媒により変化し得るが、このような条件は当業者により常套の最適化操作により決められる。
更に、当業者に明らかであるように、通常の保護基が或る官能基を望ましくない反応を受けることから防止するのに必要であるかもしれない。種々の官能基に適した保護基だけでなく、特別な官能基を保護し、脱保護するのに適した条件は当業界で公知である。例えば、多くの保護基がT. W. Greene及びP. G. M. Wuts著“有機合成における保護基”、第３編、Wiley, New York, 1999 、及びその中で引用された文献に記載されている。
本発明の化合物が一つ以上のキラル中心を含む場合、このような化合物は純粋な立体異性体、即ち、個々の鏡像体もしくはジアステレオマー、又は立体異性体に富む混合物として調製又は単離し得る。全てのこのような立体異性体（及び濃縮混合物）が、特に示されない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（及び濃縮混合物）は、例えば、当業界で公知の光学活性出発物質又は立体選択的試薬を使用して調製し得る。また、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を使用して分離し得る。
下記の反応のための出発物質は一般に知られている化合物であり、又は既知の操作又はその明らかな変更により調製し得る。例えば、出発物質の多くが商用供給業者、例えば、アルドリッチ・ケミカル社（ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国）、ベーチャム（トランス、カリフォルニア、米国）、エムカ−ケムス又はシグマ（セントルイス、ミズーリー、米国）から入手し得る。その他は通常の参考書籍、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 1-15 巻(John Wiley, and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 1-5 巻、及びSupplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) 、Organic Reactions, 1-40 巻(John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 第５編, 2001)、及びLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)に記載された、操作又はその明らかな変更により調製し得る。
【００７７】
一般的一実施態様において、その方法は適当なベンゾオキサジン出発物質又は関連化合物を求電子パートナー、例えば、ハロアシルハライドと反応させることを伴なう。出発物質の求核成分は一層小さい求電子成分、ハロアシル脱離基で優先的に置換するとともに、その分子をその後の合成工程で更に官能化するために、一層大きい求電子成分、アルキルハライドを保持することが認められる。一般に、あらゆるこのような二重官能化求電子パートナーが出発物質とともに作用するであろう。好ましいが、常に許されるとは限らないが、求電子パートナーは二重の、相補的な、特異な、かつ／又は化学選択的な求電子官能基を有する。二重官能化求電子化合物の例として、ビス−アルキルハライド、ハロアシルハライド、ビス−メチルエステル、ジアルデヒド、ビス−カルボン酸、ホスゲン、ビス−エポキシド、カーボネートエステル、及び1,1'−カルボニルジイミダゾール(CDI)が挙げられるが、これらに限定されない。
別の一般実施態様において、その方法は先からの合成されたままの、適当に官能化されたベンゾオキサジン又は関連化合物を求核パートナー、例えば、含窒素複素環と反応させることを伴なう。求核パートナーはベンゾオキサジンに現在結合されている求電子官能基で選択的に反応することが更に認められる。こうして、ベンゾオキサジン部分は求核パートナーと更に反応し得る官能基を含むべきではなく、又は反応条件下で分解すべきではなく、又はこのような官能基が適当に保護される。
別の一般実施態様において、その方法は先からの合成されたままの適当に官能化されたベンゾオキサジン又は関連化合物を求電子パートナー、例えば、アルキルハライドと反応させることを伴なう。求電子パートナーはベンゾオキサジン部分の求核原子、例えば、窒素原子の位置で選択的に反応することが更に認められる。こうして、求電子パートナーはベンゾオキサジン部分中のその他の官能基と反応し得る反応条件下で添加されるべきではない。
例えば、一般式Ib、IIb及びIIIbの化合物はスキーム１に従って調製し得る。
【００７８】
スキーム１
【化１２】
0006510539.tif 000021
【００７９】
式中、Lv1及びLv2は適当な脱離基であり（例えば、Lv1がClであり、かつLv2がBrである）、Prtはアミノ保護基又は水素であり、かつR1-R5、R7、B1、B2、Ｌ、X1、X2、Z1、Z2、k、n、p、及びqは本明細書に定義されたとおりである。アミノ保護基及びそれらの脱保護の方法は当業界で知られており、例えば、T.W.Greene及びP.G.M.Wuts著“有機合成における保護基”、第３編、Wiley, New York, 1999 に記載されたものである。Prtが水素である場合、脱保護工程が省かれる。
別の一般実施態様において、その方法は適当に官能化されたベンゾオキサジン又は関連出発物質を1,3付加環化反応のための活性化アルケン又はアルキンと反応させることを伴なう。
例えば、一般式Iaの化合物はスキーム２に従って調製し得る。
【００８０】
スキーム２
【化１３】
0006510539.tif 000022
【００８１】
式中、R1-R4、Y、B1、B2、W、X1、X2、Z1、Z2、n、p、及びqは本明細書に定義されたとおりである。
【００８２】
スキーム３
【化１４】
0006510539.tif 000023
【００８３】
式中、R1、R2、R4、B1、B2、X1、Z2、n、p、及びqは本明細書に定義されたとおりである。
式Iaの化合物をつくる或るその他の例示的かつ非限定的方法がスキーム３に示されている。このスキーム及びその他のスキームに従って有益な出発物質の製造方法、ならびに正確な試薬及び条件は当業者に公知であり、又はここに提示された開示に基づいて彼らに明らかであろう。例えば、種々の触媒を使用するハロヘテロアリール、例えば、ブロモピロールのアミノ化が当業者に公知である。これらの方法の明らかな変更がまた当業者のスキル内にある。
【００８４】
5.  投与及び医薬組成物
本発明は神経細胞自食作用誘発活性を有する新規化合物を提供し、従って、異常な折り畳み構造のタンパク質及び／又はタンパク質凝集物の蓄積（又は少なくともその一部）により媒介される障害を治療するのに有益である。このような疾患として、例えば、ハンチントン病及びその他のポリグルタミン障害、例えば、脊髄小脳失調、アルツハイマー病、パーキンソン病、高圧神経症候群、ジストニー、オリーブ橋小脳萎縮、前頭側頭骨痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、癲癇、卒中の結果、脳虚血、低酸素、多梗塞痴呆、脳トラウマ又は損傷の結果、脊髄の損傷、エイズ痴呆症候群、ウイルス性又は細菌性脳膜炎、一般中枢神経系(CNS)感染症、例えば、ウイルス性、細菌性又は寄生虫性の、例えば、急性灰白髄炎、ライム病（ボレリア・ブルグドルフェリ感染症）及びマラリア、脳局在化による癌、トゥレット症候群、肝性脳症、全身性紅斑、痛覚消失及びオピエート禁断症候、摂食行動、精神分裂症、慢性不安、抑うつ障害、発育又は加齢の脳の障害、糖尿病、ならびにこれらの合併症が挙げられる。
【００８５】
一般に、本発明の化合物は同様の実用性に役立つ薬剤に許される投与の様式のいずれかにより治療有効量で投与されるであろう。本発明の化合物、即ち、活性成分の実際の量は、多くの因子、例えば、治療すべき疾患の重度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、及び当業者に公知のその他の因子に依存するであろう。薬物は１日少なくとも１回、好ましくは１日１回又は２回投与し得る。
このような薬剤の有効量は投与の最も有効かつ都合の良い経路、及び最も適切な製剤として、常套の実験により直ぐに決められる。種々の製剤及び薬物送出系が当業界で利用できる。例えば、Gennaro, A.R. 編集 (1995) Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第18編, Mack Publishing Co. を参照のこと。
治療有効用量は当業界で公知の種々の技術を使用して初期に推定し得る。動物研究で使用される初期用量は細胞培養アッセイで証明された有効濃度に基づいてもよい。ヒト対象に適した用量範囲は、例えば、動物研究及び細胞培養アッセイから得られるデータを使用して決められる。
薬剤、例えば、本発明の化合物の有効量もしくは治療有効量又は用量は、対象で症候の軽減又は生存の延長をもたらす薬剤又は化合物のその量を表す。このような分子の毒性及び治療効力は細胞培養又は実験動物における通常の医薬操作により、例えば、LD50（集団の50％に致死性の用量）及びED50（集団の50％で治療有効な用量）を測定することにより測定し得る。毒性作用対治療効果の用量比が治療指数であり、これが比LD50/ED50として表し得る。高い治療指数を示す薬剤が好ましい。
【００８６】
有効量又は治療有効量は研究者、獣医、医師又はその他の臨床医により探求されている組織、系、動物又はヒトの生物学的応答又は医療応答を誘発する化合物又は医薬組成物の量である。用量は特に毒性を殆ど又は全く持たないでED50を含む循環濃度の範囲内に入る。用量は使用される剤形及び／又は利用される投与の経路に応じてこの範囲内で変化してもよい。正確な製剤化、投与の経路、用量、及び投薬間隔は被験者の症状の特殊性に鑑みて、当業界で知られている方法に従って選ばれるべきである。
投薬量及び間隔は所望の効果を得るのに充分である活性部分の血漿レベル、即ち、最小有効濃度(MEC)を与えるように個々に調節されてもよい。MECはそれぞれの化合物について変化するが、例えば、in vitrデータ及び動物実験から推定し得る。MECを得るのに必要な用量は個体の特性及び投与の経路に依存するであろう。局所投与又は選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度に関連しないかもしれない。
投与される薬剤又は組成物の量は治療される対象の性別、年齢、及び体重、病気の重度、投与の様式、ならびに処方医師の判断を含む、種々の因子に依存し得る。
本発明は特別な組成物又は医薬担体に限定されない。何とならば、このようなものが変化し得るからである。一般に、本発明の化合物は下記の経路のいずれか一つにより医薬組成物として投与されるであろう：経口投与、全身（例えば、経皮、鼻内又は座薬）投与、又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）投与。投与の好ましい様式は病気の程度に従って調節し得る都合の良い毎日の投薬養生法を使用する経口である。組成物は錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、又はあらゆるその他の適当な組成物の形態をとり得る。本発明の化合物を投与するための別の好ましい様式は吸入である。
製剤の選択は薬物投与の様式及び薬物物質の生物利用能の如き種々の因子に依存する。吸入による送出について、化合物が液体溶液、懸濁液、エアロゾル噴射剤又は乾燥粉末として製剤化でき、投与に適した分配器に装填し得る。医薬吸入装置−ネブライザー吸入器、計量投薬吸入器(MDI)及び乾燥粉末吸入器(DPI)の幾つかの型がある。ネブライザー装置は治療薬（これらは液体形態で製剤化される）を患者の呼吸道に運ばれるミストとして噴霧させる高速空気の流れを生じる。MDIは典型的には圧縮ガスで包装された製剤である。始動後に、その装置が圧縮ガスにより測定量の治療薬を放出し、こうして一定量の薬剤を投与する信頼できる方法を与える。DPIはその装置による吸入中に患者の吸気空気流中で分配し得る易流動性粉末の形態で治療薬を分配する。易流動性粉末を得るために、治療薬がラクトースの如き賦形剤で製剤化される。測定量の治療薬はカプセル形態で貯蔵され、それぞれの始動により分配される。
【００８７】
本発明の化合物の医薬剤形は当業界で公知の方法により、例えば、通常の混合、篩分け、溶解、融解、造粒、糖剤製造、錠剤形成、懸濁、押出、噴霧乾燥、混錬、乳化、（ナノ／ミクロ）カプセル化、閉じ込め、又は凍結乾燥方法により製造し得る。先に注目されたように、本発明の組成物は医薬上の使用のための製剤への活性分子の加工を促進する一種以上の生理学上許される不活性成分を含み得る。
最近、医薬製剤は生物利用能が表面積を増大、即ち、粒子サイズを減少することにより増大し得るという原理に基づいて不充分な生物利用能を示す薬物について特別に開発されていた。例えば、米国特許第4,107,288号は10〜1,000 nmのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載しており、この場合、活性物質が巨大分子の架橋マトリックスで支持される。米国特許第5,145,684号は医薬製剤の製造を記載しており、この方法では薬物物質が表面改質剤の存在下でナノ粒子（400 nmの平均粒子サイズ）に微粉砕され、次いで液体媒体中に分散されて著しく高い生物利用能を示す医薬製剤を得る。
組成物は一般に少なくとも一種の医薬上許される賦形剤と組み合わせて本発明の化合物を含む。許される賦形剤は無毒性であり、投与を助け、しかも特許請求された化合物の治療上の利益に悪影響しない。このような賦形剤はあらゆる固体、液体、半固体であってもよく、又はエアロゾル組成物の場合には、当業者に一般に入手し得るガス状賦形剤であってもよい。
【００８８】
固体医薬賦形剤として、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、蔗糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳等が挙げられる。液体及び半固体の賦形剤はグリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール及び石油、動物起源、植物起源又は合成起源の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む、種々の油から選ばれてもよい。特に注射溶液に、好ましい液体担体として、水、食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールが挙げられる。
圧縮ガスが本発明の化合物をエアロゾル形態で分散させるのに使用されてもよい。この目的に適した不活性ガスは窒素、二酸化炭素等である。その他の好適な医薬賦形剤及びそれらの製剤がRemington's Pharmaceutical Sciences, E.W.Martin 編集(Mack Publishing Company, 第18編, 1990) に記載されている。
【００８９】
本組成物は、所望の場合には、活性成分を含む一種以上の単位剤形を含むパック又は分配器装置中で提供されてもよい。このようなパック又は装置は、例えば、バイアル中のように、金属又はプラスチックの箔、例えば、ブリスターパック、又はガラス、及びゴムストッパーを含んでもよい。パック又は分配器装置は投与についての指示により伴なわれてもよい。適合性医薬担体中に製剤化された本発明の化合物を含む組成物はまた調製され、適当な容器に入れられ、指示された症状の治療についてラベルされてもよい。
製剤中の化合物の量は当業者により使用される全範囲内で変化し得る。典型的には、製剤が、質量％(wt%)基準で、全製剤を基準として約0.01質量％から99.99質量％までの本発明の化合物を含み、残部が一種以上の好適な医薬賦形剤であろう。化合物が約１質量％〜80質量％のレベルで存在することが好ましい。代表的な医薬製剤が以下に記載される。
【００９０】
製剤例
以下の製剤は式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IV、V又はVIの化合物を含む代表的な医薬製剤である。
製剤例１−錠剤製剤
下記の成分を緊密に混合し、単一刻み製剤にプレスする。
成分                            錠剤当りの量、mg
本発明の化合物                  400
トウモロコシ澱粉                50
クロスカルメロースナトリウム    25
ラクトース                      120
ステアリン酸マグネシウム        5                
製剤例２−カプセル製剤
下記の成分を緊密に混合し、硬質シェルゼラチンカプセルに装填する。
成分                            カプセル当りの量、mg
本発明の化合物                  200
噴霧乾燥ラクトース              148
ステアリン酸マグネシウム        2                    
【００９１】
製剤例３−懸濁液製剤
下記の成分を混合して経口投与のための懸濁液を生成する。
成分                                量                      
本発明の化合物                      1.0g
フマル酸                            0.5g
塩化ナトリウム                      2.0g
メチルパラベン                      0.15g
プロピルパラベン                    0.05g
顆粒糖                              25.0g
ソルビトール（70％の溶液）          13.00g
ビーガムＫ（ヴァンダービルト社）    1.0g
風味料                              0.035mL
着色剤                              0.5mg
蒸留水                              100mLにするのに充分な量
製剤例４−注射液製剤
下記の成分を混合して注射液製剤を生成する。
成分                                量                        
本発明の化合物                      0.2mg-20mg
酢酸ナトリウム緩衝液、0.4 M         2.0mL
HCl (1N)又はNaOH (1N)               好適なpHにするのに充分な量
水（蒸留、無菌）                    20mLにするのに充分な量    
製剤例５−座薬製剤
合計質量2.5gの座薬を、本発明の化合物をウィテプゾル（登録商標）H-15（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；ニューヨークにあるリチェス−ネルソン社）と混合することにより調製し、これは下記の組成を有する。
成分                            量    
本発明の化合物                  500mg
ウィテプゾル（登録商標）H-15    残部  
下記の合成実施例及び生物学的実施例は本発明を説明するために示され、本発明の範囲を限定するものと何ら見なされるべきではない。特にことわらない限り、全ての温度は摂氏温度である。
【実施例】
【００９２】
本発明が下記の実施例についての言及により更に理解され、これらは単に本発明の例示であることが意図される。本発明は例示実施態様により範囲を限定されず、これらの実施態様は本発明の単一局面のみの例示として意図される。機能上均等であるあらゆる方法が本発明の範囲内である。本明細書に記載されたものに加えての本発明の種々の変更が以上の記載から当業者に明らかになるであろう。このような変更は特許請求の範囲内に入る。  以下の実施例において、下記の略号は下記の意味を有する。略号が定義されない場合、それは一般に認められる意味を有する。
aq.=水溶液
CaCl2=塩化カルシウム
LC-MS=液体クロマトグラフィー−質量分析法
MS=質量分析法
THF=テトラヒドロフラン
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
MS=質量分析法
NaH=水素化ナトリウム
o/n=一夜
HATU=1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
r.t.=室温
【００９３】
LAH=水素化リチウムアルミニウム
DCM=ジクロロメタン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
equiv.=当量
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
g=グラム
h=時間
HCl=塩酸
HCHO=ホルムアルデヒド
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
HOAc=酢酸
M=モル濃度
m-CPBA=m-クロロペルオキシ安息香酸
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
mp=融点
m/z=質量対電荷比
NaCl=塩化ナトリウム
Na2CO3=炭酸ナトリウム
NMR=核磁気共鳴
NaOH=水酸化ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
TLC=薄層クロマトグラフィー
UV=紫外
wt%=質量％
μM=マイクロモル
【００９４】
以下は本発明の化合物の合成に使用される出発物質の例であるが、これらに限定されない。これらの出発化合物として、下記の化合物が挙げられる：
2-クロロ-1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エタン-1-オン
【００９５】
【化１５】
0006510539.tif 000024
【００９６】
調製がGB1137796(1968)に記載され、この特許が参考として本明細書に含まれる。
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン
【００９７】
【化１６】
0006510539.tif 000025
【００９８】
調製がSynthesis(1979)(7), 541 に記載され、この文献が参考として本明細書に含まれる。
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン
【００９９】
【化１７】
0006510539.tif 000026
【０１００】
これは市販されている。
2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセチルクロリド
【０１０１】
【化１８】
0006510539.tif 000027
【０１０２】
調製がJ.Med Chem 31, (6) 1169 (1988) 及びDE3204153A1 に記載され、これらが参考として本明細書に含まれる。
2-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)エタン-1-オン
【０１０３】
【化１９】
0006510539.tif 000028
【０１０４】
調製がGB1137796(1968)に記載され、この特許が参考として本明細書に含まれる。
3-クロロ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
【０１０５】
【化２０】
0006510539.tif 000029
【０１０６】
調製がGB921315(1963)に記載され、この特許が参考として本明細書に含まれる。
【０１０７】
実施例 1
1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
【０１０８】
【化２１】
0006510539.tif 000030
【０１０９】
工程 1:
THF (5mL) 中の6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (100mg, 0.67ミリモル) の溶液にクロロアセチルクロリド (0.083mL, 1.05ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで5% NaHCO3 水溶液 (4mL) を添加し、その反応混合物を更に２時間撹拌した。次いでそれを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物2-クロロ-1-(6-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)エタノンを得た。粗生成物を精製しないで次の工程で使用した。
【０１１０】
工程 2:
アセトニトリル (1mL)中の粗2-クロロ-1-(6-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)エタノン (100mg, 0.44ミリモル) の溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.115mL, 0.66ミリモル) 及び1-メチルピペラジン (0.049mL, 0.44ミリモル) を添加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。生成物をHPLC-MS により精製した。C16H23N3O2290.2 (M+H)+.
【０１１１】
実施例 2
1-(2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
【０１１２】
【化２２】
0006510539.tif 000031
【０１１３】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンを使用した以外は、実施例１について記載されたのと同じ操作を使用して、この化合物を調製した。MS.C15H21N3O2: 276.2 (M+H)+.
【０１１４】
実施例 3
1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-モルホリノエタン-1-オンの調製
【０１１５】
【化２３】
0006510539.tif 000032
【０１１６】
N-メチルピペラジンに代えてモルホリンを使用した以外は、実施例１、工程２に上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C15H20N2O3: 277.2 (M+H)+.
【０１１７】
実施例 4
1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
【０１１８】
【化２４】
0006510539.tif 000033
【０１１９】
N-メチルピペラジンに代えてN-フェニルピペラジンを使用した以外は、実施例１、工程２に上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C21H25N3O2 : 352.2 (M+H)+.
【０１２０】
実施例 5
1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
【０１２１】
【化２５】
0006510539.tif 000034
【０１２２】
N-メチルピペラジンに代えて過剰のピペラジンを使用した以外は、実施例１、工程２に上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C15H21N3O2  276.2 (M+H)+.
【０１２３】
実施例 6
2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]-オキサジン-4-イル)エタン-1-オンの調製
【０１２４】
【化２６】
0006510539.tif 000035
【０１２５】
N-メチルピペラジンに代えてN-アセチルピペラジンを使用した以外は、実施例１、工程２に上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C17H23N3O3 318.2 (M+H)+
【０１２６】
実施例 6a
2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)エタノンの調製
【０１２７】
【化２７】
0006510539.tif 000036
【０１２８】
N-メチルピペラジンに代えて1-シクロヘキシルピペラジンを使用した以外は、実施例１、工程２に上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C21H31N3O2
正確な質量: 358.2  (M+H)+.
【０１２９】
実施例 6b
1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-2-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)エタノンの調製
【０１３０】
【化２８】
0006510539.tif 000037
【０１３１】
N-メチルピペラジンに代えて1-イソプロピルピペラジンを使用した以外は、実施例１、工程２に上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C18H27N3O2
正確な質量: 318.2 (M+H)+.
【０１３２】
実施例 6c
2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)エタノンの調製
【０１３３】
【化２９】
0006510539.tif 000038
【０１３４】
N-メチルピペラジンに代えて2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールを使用した以外は、実施例１、工程２に上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C17H25N3O3
正確な質量: 320.2 (M+H)+.
【０１３５】
実施例 6d
1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアジン-4-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノンの調製
【０１３６】
【化３０】
0006510539.tif 000039
【０１３７】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジンを使用した以外は、実施例6cに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C16H23N3O2S
正確な質量: 322.2 (M+H)+.
【０１３８】
実施例 6e
1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアジン-4-イル)-2-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)エタノンの調製
【０１３９】
【化３１】
0006510539.tif 000040
【０１４０】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジンを使用した以外は、実施例6bに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C17H25N3OS
正確な質量: 320.17 (M+H)+.
【０１４１】
実施例 6f
1-(2,3-ジヒドロピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)-2-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)エタノンの調製
【０１４２】
【化３２】
0006510539.tif 000041
【０１４３】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(16), 4700-4704) を使用した以外は、実施例6bに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C16H24N4O2
正確な質量: 305.2 (M+H)+.
【０１４４】
実施例 6g
1-(2,3-ジヒドロピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノンの調製
【０１４５】
【化３３】
0006510539.tif 000042
【０１４６】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(16), 4700-4704) を使用した以外は、実施例6cに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C15H22N4O3
正確な質量: 307.2 (M+H)+.
【０１４７】
実施例 6h
1-(2,3-ジヒドロピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-1-イル)-2-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)エタノンの調製
【０１４８】
【化３４】
0006510539.tif 000043
【０１４９】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン (US 5652363 A (1997)) を使用した以外は、実施例6bに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C16H24N4O2
正確な質量: 305.2 (M+H)+.
【０１５０】
実施例 6i
1-(2,3-ジヒドロピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-1-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノンの調製
【０１５１】
【化３５】
0006510539.tif 000044
【０１５２】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン (US 5652363 A (1997)) を使用した以外は、実施例6cに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C15H22N4O3
正確な質量: 307.2 (M+H)+.
【０１５３】
実施例 6j
1-(2,3-ジヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)エタノンの調製
【０１５４】
【化３６】
0006510539.tif 000045
【０１５５】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン (WO 2009145456 A2) を使用した以外は、実施例6bに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C16H24N4O2
正確な質量: 305.2 (M+H)+.
【０１５６】
実施例 6k
1-(2,3-ジヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノンの調製
【０１５７】
【化３７】
0006510539.tif 000046
【０１５８】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン (WO 2009145456 A2) を使用した以外は、実施例6cに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C15H22N4O3
正確な質量: 307.2 (M+H)+.
【０１５９】
実施例 6l
1-(2,3-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)エタノンの調製
【０１６０】
【化３８】
0006510539.tif 000047
【０１６１】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン (PCT Int.Appl., 2007139002, 06 Dec 2007) を使用した以外は、実施例6bに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C16H24N4O2
正確な質量: 305.2 (M+H)+.
【０１６２】
実施例 6m
1-(2,3-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノンの調製
【０１６３】
【化３９】
0006510539.tif 000048
【０１６４】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン (PCT Int.Appl., 2007139002, 06 Dec 2007) を使用した以外は、実施例6cに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C15H22N4O3
正確な質量: 307.2 (M+H)+.
【０１６５】
実施例 7
6-メチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンの調製
【０１６６】
【化４０】
0006510539.tif 000049
【０１６７】
工程1:
DMF (3mL) 中の6-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン (100mg, 0.6ミリモル) の溶液にNaH (30mg,  油中60% の懸濁液, 0.73ミリモル) を添加し、室温で５分間撹拌した。1-ブロモ-2-クロロエタン (0.332mL, 3ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で3.5 時間撹拌した。水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにかけて4-(2-クロロエチル)-6-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン (135mg, 98%)を得た。
【０１６８】
工程2:
4-(2-クロロエチル)-6-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン (30mg, 0.13ミリモル) 、アセトニトリル (0.5mL) 、ジイソプロピルエチルアミン (0.046mL, 0.26ミリモル) 及び1-メチルピペラジン (0.044mL, 0.399ミリモル) の溶液を80℃で一夜加熱した。その反応混合物を室温にし、次いで減圧で濃縮した。生成物をHPLC-MS により精製した。C16H23N3O2 290.2 (M+H)+.
【０１６９】
実施例 8
2-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
【０１７０】
【化４１】
0006510539.tif 000050
【０１７１】
トルエン (2mL)中の1-メチルピペラジン (0.067mL, 0.6ミリモル) 及びジイソプロピルエチルアミン (0.313mL, 1.8ミリモル) の溶液にクロロアセチルクロリド (0.048mL, 0.6ミリモル) を添加し、得られる混合物を室温で１時間撹拌した。6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (30mg, 0.21ミリモル) を添加し、その反応混合物を90℃で一夜加熱した。その反応混合物を室温にし、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成物をHPLC-MS により精製した。C16H23N3O2 290.2 (M+H)+.
【０１７２】
実施例 8a
1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)エタノンの調製
【０１７３】
【化４２】
0006510539.tif 000051
【０１７４】
N-メチルピペラジンに代えて2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールを使用した以外は、実施例８に上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C17H25N3O3
正確な質量: 320.2 (M+H)+.
【０１７５】
実施例 8b
1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)エタノンの調製
【０１７６】
【化４３】
0006510539.tif 000052
【０１７７】
N-メチルピペラジンに代えて1-(2-メトキシエチル)ピペラジンを使用した以外は、実施例８に上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C18H27N3O3
正確な質量: 334.2 (M+H)+.
【０１７８】
実施例 8c
1-[4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル]-2-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)エタノンの調製
【０１７９】
【化４４】
0006510539.tif 000053
【０１８０】
N-メチルピペラジンに代えてN,N-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-アミンを使用した以外は、実施例８に上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。 MS.C19H30N4O2
正確な質量: 347.2 (M+H)+.
【０１８１】
実施例 8d
4-[4-[2-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル]ブタンニトリルの調製
【０１８２】
【化４５】
0006510539.tif 000054
【０１８３】
N-メチルピペラジンに代えて4-(ピペラジン-1-イル)ブタンニトリルを使用した以外は、実施例８に上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C19H26N4O2
正確な質量: 343.2 (M+H)+.
【０１８４】
実施例 8e
N-[2-[4-[2-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル]エチル]アセトアミドの調製
【化４６】
0006510539.tif 000055
【０１８５】
N-メチルピペラジンに代えてN-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アセトアミドを使用した以外は、実施例８に上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C19H28N4O3
正確な質量: 361.2 (M+H)+.
【０１８６】
実施例 8f
N-[2-[4-[2-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)アセチル]ピペラジン-1-イル]エチル]メタンスルホンアミドの調製
【化４７】
0006510539.tif 000056
【０１８７】
N-メチルピペラジンに代えてN-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)メタンスルホンアミドを使用した以外は、実施例８に上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C18H28N4O4S
正確な質量: 397.2 (M+H)+.
【０１８８】
実施例 8g
2-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-1-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)エタノンの調製
【化４８】
0006510539.tif 000057
【０１８９】
N-メチルピペラジンに代えて1-イソプロピルピペラジンを使用した以外は、実施例８に上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C18H27N3O2
正確な質量: 318.2 (M+H)+.
【０１９０】
実施例 8h
2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアジン-4-イル)-1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノンの調製
【化４９】
0006510539.tif 000058
【０１９１】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジンを使用した以外は、実施例8aに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C16H23N3O2S
正確な質量: 322.2 (M+H)+.
【０１９２】
実施例 8i
2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアジン-4-イル)-1-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)エタノンの調製
【０１９３】
【化５０】
0006510539.tif 000059
【０１９４】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジンを使用した以外は、実施例8aに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C17H25N3OS
正確な質量: 320.2 (M+H)+.
【０１９５】
実施例 8j
2-(2,3-ジヒドロピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)-1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノンの調製
【０１９６】
【化５１】
0006510539.tif 000060
【０１９７】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(16), 4700-4704) を使用した以外は、実施例8aに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C15H22N4O3
正確な質量: 307.2 (M+H)+.
【０１９８】
実施例 8k
2-(2,3-ジヒドロピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)-1-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)エタノンの調製
【０１９９】
【化５２】
0006510539.tif 000061
【０２００】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジンを使用した以外は、実施例8gに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C16H24N4O2
正確な質量: 305.2 (M+H)+.
【０２０１】
実施例 8l
2-(2,3-ジヒドロピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-1-イル)-1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノンの調製
【０２０２】
【化５３】
0006510539.tif 000062
【０２０３】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン (US 5652363 A (1997) ) を使用した以外は、実施例8aに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C15H22N4O3
正確な質量: 307.2 (M+H)+.
【０２０４】
実施例 8m
2-(2,3-ジヒドロピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-1-イル)-1-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)エタノンの調製
【０２０５】
【化５４】
0006510539.tif 000063
【０２０６】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン (US 5652363 A (1997) ) を使用した以外は、実施例8gに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C16H24N4O2
正確な質量: 305.2 (M+H)+.
【０２０７】
実施例 8n
2-(2,3-ジヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-4-イル)-1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノンの調製
【０２０８】
【化５５】
0006510539.tif 000064
【０２０９】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン (WO 2009145456 A2) を使用した以外は、実施例8aに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C15H22N4O3
正確な質量: 307.2 (M+H)+.
【０２１０】
実施例 8o
2-(2,3-ジヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-4-イル)-1-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)エタノンの調製
【０２１１】
【化５６】
0006510539.tif 000065
【０２１２】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン (WO 2009145456 A2) を使用した以外は、実施例8gに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C16H24N4O2
正確な質量: 305.2 (M+H)+.
【０２１３】
実施例 8p
2-(2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-イル)-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
【０２１４】
【化５７】
0006510539.tif 000066
【０２１５】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン (PCT Int.Appl., 2007139002, 06 Dec 2007) を使用した以外は、実施例8aに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C15H22N4O3
正確な質量: 307.2 (M+H)+.
【０２１６】
実施例 8q
2-(2,3-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-イル)-1-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-イル)エタノンの調製
【０２１７】
【化５８】
0006510539.tif 000067
【０２１８】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンに代えて3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン (PCT Int.Appl., 2007139002, 06 Dec 2007) を使用した以外は、実施例8gに上記された操作を使用して、標題化合物を調製した。MS.C16H24N4O2
正確な質量: 305.2 (M+H)+.
【０２１９】
実施例 9
6-メチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンの調製
【０２２０】
【化５９】
0006510539.tif 000068
【０２２１】
トルエン (2mL)中の1-メチルピペラジン (0.148mL, 1.34ミリモル) 及びジイソプロピルエチルアミン (0.35mL, 2ミリモル) の溶液にクロロアセチルクロリド (0.106mL, 1.34ミリモル) を添加し、得られる混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこの溶液をDMF (2mL) 中に6-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン (100mg, 0.64ミリモル) 及びNaH (77mg,油中60% の懸濁液, 1.92ミリモル) を含む溶液に移し、室温で一夜撹拌した。その反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成物をHPLC-MS により精製した。C16H21N3O3 304.2 (M+H)+.
【０２２２】
実施例 10
6-メチル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンの調製
【０２２３】
【化６０】
0006510539.tif 000069
【０２２４】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (50mg, 0.33ミリモル) 、アセトニトリル (5mL)、ジイソプロピルエチルアミン (0.29mL, 1.67ミリモル) 、1,2-ジブロモエタン (0.113mL, 1.3ミリモル) の溶液を80℃で一夜加熱した。その反応混合物を室温にし、1-メチルピペラジン (0.4mL, 3.6ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。生成物をHPLC-MS により精製した。C16H25N3O 276.20 (M+H)+.
【０２２５】
実施例 11
6-メチル-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンの調製
【０２２６】
【化６１】
0006510539.tif 000070
【０２２７】
工程 1:
DMF (3mL) 中の6-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン (100mg, 0.6ミリモル) の溶液にNaH (28mg,油中60% の懸濁液, 0.73ミリモル) を添加し、室温で５分間撹拌した。1,3-ジブロモプロパン (0.3mL, 3ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにかけて4-(3-ブロモプロピル)-6-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン (125mg, 72%) を得た。
【０２２８】
工程 2:
4-(3-ブロモプロピル)-6-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン (85mg, 0.3ミリモル) 、アセトニトリル (4mL)、ジイソプロピルエチルアミン (1.149mL, 6.6ミリモル) 及び1-メチルピペラジン (0.732mL, 6.6ミリモル) の溶液を80℃で３時間加熱した。その反応混合物を室温にし、次いで減圧で濃縮した。生成物をHPLC-MS により精製した。C17H25N3O2 304.2 (M+H)+.
【０２２９】
実施例 12
3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンの調製
【０２３０】
【化６２】
0006510539.tif 000071
【０２３１】
工程1:
アセトニトリル (2mL)中の6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (200mg, 1.3ミリモル) 、ジイソプロピルエチルアミン (0.325mL, 1.86ミリモル) 及びメチル-3-ブロモ-プロピオネート (0.3mL, 2.74ミリモル) の溶液を82℃で16時間加熱した。反応混合物を室温にし、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗メチル 3-(6-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)プロパノエートを得、これを精製しないで次の工程で使用した。
【０２３２】
工程2:
1M HCl (3mL)をメチル 3-(6-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)プロパノエート (88mg) に添加し、その混合物を100 ℃で1.5 時間加熱した。次いで反応混合物を室温にし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して相当する酸(50mg)を得た。
【０２３３】
工程3:
DMF (1mL) 中のその酸(50mg)の溶液に1-メチルピペラジン (0.038mL, 0.339ミリモル) 、1-[ビス (ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ [4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート (HATU) (172mg, 0.452ミリモル) 及びジイソプロピルエチルアミン (0.2mL, 1.13ミリモル) を添加した。得られる混合物を室温で1.5 時間撹拌した。次いで反応混合物をHPLCにより精製して標題生成物を得た。MS.C17H25N3O2 304.2 (M+H)+.
【０２３４】
実施例 13
6-メチル-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンの調製
【０２３５】
【化６３】
0006510539.tif 000072
【０２３６】
工程1:
DMF (2mL) 中の6-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン (100mg, 0.64ミリモル) の溶液にNaH (77mg,油中60% の懸濁液, 1.92ミリモル) を添加し、得られる混合物を室温で10分間撹拌した。メチル-3-ブロモ-プロピオネート (0.139mL, 1.28ミリモル) を添加し、一夜撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗メチル 3-(6-メチル-3-オキソ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)プロパノエートを得、これを精製しないで次の工程で使用した。
【０２３７】
工程2:
粗メチル 3-(6-メチル-3-オキソ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)プロパノエートを1N HCl (4mL)に添加し、100 ℃で１時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却すると生成物が沈澱した。沈澱を濾過し、氷/H2Oで洗浄し、真空で乾燥させて3-(6-メチル-3-オキソ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)プロパン酸 (109mg,  ２工程で76%)を得た。
【０２３８】
工程3:
DMF (2mL) 中の3-(6-メチル-3-オキソ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)プロパン酸 (60mg, 0.25ミリモル) の溶液に1-メチルピペラジン (0.043mL, 0.382ミリモル) 、HATU (194mg, 0.51ミリモル) 及びジイソプロピルエチルアミン (0.22mL, 1.27ミリモル)を添加した。得られる混合物を室温で一夜撹拌した。次いでその反応混合物をHPLCにより精製して標題生成物を得た。MS.C17H23N3O3 318.2 (M+H)+.
【０２３９】
実施例 14
6-メチル-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンの調製
【０２４０】
【化６４】
0006510539.tif 000073
【０２４１】
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (50mg, 0.33ミリモル) 、アセトニトリル (3mL) 、ジイソプロピルエチルアミン (0.29mL, 1.67ミリモル) 、1,3-ジブロモプロパン (0.134mL, 1.3ミリモル) の溶液を80℃で一夜加熱した。反応混合物を室温にし、1-メチルピペラジン (0.4mL, 3.6ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。生成物をHPLC-MS により精製した。C17H27N3O 290.2 (M+H)+.
【０２４２】
実施例 15
1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンの調製
【０２４３】
【化６５】
0006510539.tif 000074
【０２４４】
工程1:
THF (75mL)中の6-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン (2.5g, 15.3ミリモル) の溶液にLAH (1.16g, 30.6ミリモル) を窒素雰囲気下で少しずつ添加した。反応混合物を徐々に温め、２時間還流した。次いでそれを室温にし、次いで15% NaOH水溶液の添加により反応停止した。水5mL を添加し、その反応混合物を濾過して固体を除去し、酢酸エチル10mLですすいだ。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン2.13g (93%)を得た。
【０２４５】
工程2:
酢酸エチル (2mL)中の6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (100mg, 0.67ミリモル) 及び飽和NaHCO3水溶液 (1.5mL) の溶液に3-ブロモプロピオニルクロリド (0.2mL, 2ミリモル) を滴下して添加した。30分後に有機層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物3-ブロモ-1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロパン-1-オン (180mg) を得た。
【０２４６】
工程 3:
アセトニトリル (1mL)中の粗3-ブロモ-1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)プロパン-1-オン (100mg, 0.35ミリモル) の溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.091mL, 0.52ミリモル) 及び1-メチルピペラジン (0.039mL, 0.35ミリモル) を添加した。得られる混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。標題生成物をHPLCにより精製した。MS.C17H25N3O2 304.2 (M+H)+.
【０２４７】
実施例 16
1-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エタン-1-オンの調製
【０２４８】
【化６６】
0006510539.tif 000075
【０２４９】
酢酸エチル (2mL)及び飽和NaHCO3水溶液 (1.5mL)中の6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (100mg, 0.67ミリモル) の溶液に2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセチルクロリド (175 mg, 1 ミリモル) (Ger.Offen.(1983),DE3204153A1)を添加し、その混合物を２時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これをHPLC-MS により精製した。C17H24N2O2  289.2 (M+H)+.
【０２５０】
実施例 17
2-(1H-インドール-1-イル)-1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
【０２５１】
【化６７】
0006510539.tif 000076
【０２５２】
工程 1:エチル 2-(1H-インドール-1-イル)アセテートの調製
【化６８】
0006510539.tif 000077
【０２５３】
インドール (0.468 g, 4 ミリモル) を無水DMF (16 mL) に溶解し、炭酸セシウム (2.6 g, 8 ミリモル) 続いてエチルブロモアセテート(1.33 mL, 12 ミリモル) 及びヨウ化カリウム (0.066g, 0.4 ミリモル) を添加した。その混合物を20分間にわたって160 ℃に加熱し、次いで冷却した。その混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、続いて希硫酸、水及び食塩水で洗浄して、乾燥及び溶媒の蒸発後に粗生成物 (1.07 g) を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋なエチル 2-(1H-インドール-1-イル)アセテート (LC/MS = 204.1 [M+H]+) を得た。
【０２５４】
工程 2: 2-(1H-インドール-1-イル)酢酸の調製
【０２５５】
【化６９】
0006510539.tif 000078
【０２５６】
エチル 2-(1H-インドール-1-イル)アセテート (2.03 g, 10 ミリモル) をエタノール (40mL) に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液 (1N, 50 mL) で処理し、室温で1.5 時間撹拌した。その反応液を希HCl でわずかに酸性にし、その混合物を減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、続いて食塩水で洗浄して溶媒の除去後に、純粋な2-(1H-インドール-1-イル)酢酸 (1.6 g, 87%), (LC/MS = 176.3 [M+H]+) を得た。
【０２５７】
工程 3: 2-(1H-インドール-1-イル)-1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
【０２５８】
【化７０】
0006510539.tif 000079
【０２５９】
2-(1H-インドール-1-イル)酢酸 (0.200 g, 1.14 ミリモル) 、EDC (0.450 g, 2.39 ミリモル) 、及びN-ヒドロキシスクシンイミド (0.288 g, 2.51 ミリモル)の混合物を無水DMF (2 mL)中で撹拌し、その間にDMF (1 mL)中の1-イソプロピルピペラジン (0.306 g, 2.39 ミリモル) を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を水続いて食塩水で洗浄した。溶媒を除去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題生成物、2-(1H-インドール-1-イル)-1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (LC/MS = 286.4 [M+H]+)を得た。
【０２６０】
実施例 17a
1-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(1H-インドール-1-イル)エタン-1-オンの調製
【０２６１】
【化７１】
0006510539.tif 000080
【０２６２】
1-イソプロピルピペラジンに代えて2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールを使用した以外は、実施例17に上記されたのと同様の操作を使用して1-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(1H-インドール-1-イル)エタン-1-オン (LC/MS = 288.1 [M+H]+) を得た。
【０２６３】
実施例 18
1-(1H-インドール-1-イル)-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エタン-1-オンの調製
【０２６４】
【化７２】
0006510539.tif 000081
【０２６５】
無水DMF (2 mL)中の2-クロロ-1-(1H-インドール-1-イル)エタン-1-オン (J. HeterocyclicChem.(2007), 44(5), 1213) (0.193 g, 1 ミリモル) の溶液を炭酸セシウム (0.652 g, 2ミリモル) 及び1-イソプロピルピペラジン (0.256 g, 2 ミリモル) で処理した。その混合物を50℃で45分間撹拌し、次いで冷却した反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、食塩水で洗浄し、次いで蒸発、乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋な1-(1H-インドール-1-イル)-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン (LC/MS = 286.2 [M+H]+)を得た。
【０２６６】
実施例 18a
2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-1-(1H-インドール-1-イル)エタン-1-オンの調製
【化７３】
0006510539.tif 000082
【０２６７】
先の操作を使用して、1-イソプロピルピペラジンを2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールに置換して、フラッシュクロマトグラフィー後に2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-1-(1H-インドール-1-イル)エタン-1-オン (LC/MS = 288.2 [M+H]+) を得た。
【０２６８】
実施例 19
1-(3-(2-クロロ-5-オキシド-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)-4-メチルピペラジン 1,4-ジオキシドの調製
【０２６９】
【化７４】
0006510539.tif 000083
【０２７０】
DCM (2mL) 中のプロクロルペラジン二マレイン酸塩 1 (40mg, 0.066ミリモル) の懸濁液に０℃でm-CPBA (22mg, 0.13ミリモル) を添加した。反応混合物を30分後に室温にし、更に６時間撹拌し、次いで濃縮、乾燥させ、ジエチルエーテルで３回すり砕いた。固体残渣をHPLCにより精製して標題生成物を得た。MS.C20H24ClN3O3S 422.1 (M+H)+
【０２７１】
実施例 20:
2-クロロ-10-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-10H-フェノチアジン 5,5-ジオキシドの調製
【０２７２】
【化７５】
0006510539.tif 000084
【０２７３】
DCM 4mL 中の1 (100mg, 0.165ミリモル) に10当量のm-CPBA (276mg, 1.6ミリモル) を添加し、室温で５日間撹拌した。反応混合物を濃縮、乾燥させ、ジエチルエーテルで３回すり砕いた。得られる残渣が３個の酸素原子及び４個の酸素原子の付加に相当する生成物の混合物を生じた。この粗混合物の一部 (86mg) をアセトニトリル (4mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン (257mg, 0.98ミリモル) を添加し、72時間還流した。反応混合物を濃縮し、生成物を厚層クロマトグラフィーにより精製した。Ms.C20H24ClN3O2S 406.1 (M+H)+
【０２７４】
実施例 21
神経細胞自食作用アッセイ
本発明の化合物は神経細胞自食作用の誘発物質として高活性を有する。
本明細書の神経細胞自食作用の誘発をTsvetkovら著, Nature Chemical Biology, 9:586-592 (2013)（これが参考として本明細書に含まれる）に記載された、フラックスLC3 アッセイで光転化性リポーターの転化により測定した。
UCSFR のニコン顕微鏡コアーのKurt Thornにより親切に提供されたmAppleをpGW1ベクターにクローニングした。pGW1-GFP及びpGW1-Httex1-Q97-GFP を通常のプロトコルに従ってトランスフェクトした。
細胞培養物はラット胎児又は新生（生後０日）マウスからの線条、皮質、及び海馬を含み、これらを分断し、解離し、ポリ-D-リシン及びラミニンで被覆された96ウェル組織培養プレートに塗布した。細胞を使用前にL-グルタミン及びB-27を含む神経細胞用基礎培地中で４日間培養した。
リポフェクタミンを使用してラット神経細胞をプラスミドでトランスフェクトし、ビヒクル(DMSO)又は５、10、50、200 、500 、及び1000 nM の例示化合物で一夜措置し、７日間にわたって１日１回、毎日画像形成した。表１中の化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＩは少なくとも50 nM 未満で活性であり、また化合物ＭはDMSO対照と較べて200 nMで1.06*10-2 のＰ値を示した。Kolmogrov-Smirnov 統計試験を使用してＰ値を計算した。表２を参照のこと。
【０２７５】
表２
0006510539.tif 000085
【０２７６】
実施例 22
神経細胞死滅アッセイ
化合物をHDの原発性のげっ歯類神経細胞の細胞モデルで試験した。この疾患モデルでは、HDの重度の病気の部位である、線条からの神経細胞を野生型Htt又はmHttの全長又はN-末端フラグメントでトランスフェクトした。そのモデルはmHtt依存性神経変性を含む、HDに見られる細胞特性及び分子特性を反復発生する。そのモデルを薬物発見で使用するために、線条神経細胞を蛍光標識mHtt及びマーカータンパク質で同時トランスフェクトし、自動化蛍光顕微鏡システム（本明細書にそのまま含まれる、米国特許第7,139,415号）を使用して長さ方向で調べた。mHttを発現する神経細胞を周期的に画像形成し、マーカータンパク質の蛍光の損失が細胞死滅に相当する。重要なことに、自動化システムは単細胞を長さ方向に追跡することにより如何にmHttが神経細胞生存に影響を及ぼすのかを監視し、トランスフェクトされた神経細胞をトランスフェクトされない細胞と区別する。神経変性をmHttを発現する神経細胞と野生型Httを発現する神経細胞の間の生存時間の差により定量し、mHttを発現する神経細胞の神経細胞生存を増大する薬物が神経保護性である。ハザード関数をCox比例ハザード(CPH)分析により測定して、集団サイズとは独立に、個々の細胞の死滅の推定瞬間リスクであるハザード比を生じる。
例示化合物をmHtt傷害性から神経細胞を保護することについて試験した。この生存アッセイについて、原発性神経細胞を97ポリ−グルタミン及び蛍光リポーターを含むmHttタンパク質のエキソン１を発現する構築物でトランスフェクトして神経細胞を追跡した。神経細胞を７日間にわたって自動化蛍光ロボット顕微鏡を使用して画像形成し、生存について分析した。100nMのフルフェナジン（化合物Ｎ）を陽性対照として使用した。DMSOを陰性対照として使用した。化合物Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｋ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ及びＳはnM濃度で活性であることが示された。表３−５を参照のこと。
【０２７７】
表３
0006510539.tif 000086
【０２７８】
表４
0006510539.tif 000087
【０２７９】
表５
0006510539.tif 000088
【０２８０】
また、化合物ＫをmHtt傷害性からi-神経細胞を保護することにつき試験した。これらのiPSCは60 CAG反復単位を有するハンチントン病の患者に由来した。誘発されたPSC-神経細胞を50nMのDMSO又はＫで措置した。神経細胞を４日目〜９日目に画像形成した。化合物ＫはDMSOで措置された神経細胞と較べてハザード比を減少した(p<0.5)。表６を参照のこと。
【０２８１】
表６
0006510539.tif 000089
【０２８２】
以上から、本発明の特別な実施態様が説明の目的のために本明細書に記載されたが、種々の改良が本発明の精神及び範囲から逸脱しないでなし得ることが認められるであろう。