(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＢ−Ａ）により表される化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物
【化１】
0006495285.tif 000034
（式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ２又はＮを表し、
Ｑは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−を表し、
Ｚは、水素又はメチルを表し、
Ｖは、Ｃ−Ｒ２２又はＮを表し、
Ｒ２は、水素又はハロゲンを表し、
Ｒ２１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表すか、又はＲ２１は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、カルボキシ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基で置換されてよく、
Ｒ２２は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ２３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜６アルコキシを表し、
Ｙは、式（Ｙａ−１）又は（Ｙａ−２）の基を表す。）
【化２】
0006495285.tif 000035
（式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ７ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル又はトリフルオロメチルを表し、
Ｒ７ｂは、水素又はＣ１〜６アルキルを表すか、或いは、
Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を表し、又は
Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、オキセタニル環又はアゼチジニル環を表し、
Ｒ８ａは、水素又はＣ１〜６アルコキシを表し、
Ｒ８ｂは、水素を表す）。
【請求項２】
Ｒ２１がヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す、請求項１に記載の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物。
【請求項３】
式（ＩＩＣ−Ａ）、（ＩＩＥ−Ａ）、（ＩＩＦ−Ａ）、（ＩＩＧ−Ａ）、（ＩＩＨ−Ａ）、（ＩＩＫ−Ａ）、（ＩＩＬ−Ａ）：
【化３−１】
0006495285.tif 000036
【化３−２】
0006495285.tif 000037
により表される請求項１に記載の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物
（式中、
Ｔは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、
Ｕは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表し、
−Ｍ−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、
Ｒ３１は、水素を表し、
Ｒ３２は、カルボキシ又はＣ２〜６アルコキシカルボニルを表し、
Ｒ３３は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ３４は、水素を表し、
Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｚ、Ｖ及びＲ２３は、請求項１において定義されている通りである）。
【請求項４】
２−｛５−［７−フルオロ−２−メチル−３−（３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロプロパン］−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール；
２−（５−｛３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール；
２−（５−｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール；
２−（５−｛７−フルオロ−２−メチル−３−［（３Ｒ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール；
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート；
２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］−６−［２−（ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール；
２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］−６−［６−（ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］−６−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン；
２−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−べンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−６−イル｝−ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール；
２−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−べンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−６−イル｝−ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール；
メチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−｛２−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソべンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−α］−ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシラート；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−｛２−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸；
２−（５−｛７−フルオロ−２−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール；
１−｛５−［２−メチル−３−（３−メチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−６−イル］−ピリミジン−２−イル｝−１，４−ジアゼパン−５−オン；
エチル−４−メチル−１−｛５−［２−メチル−３−（３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボキシラート；
４−メチル−１−｛５−［２−メチル−３−（３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
３−｛６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルイソインドリン−１−オン；
２−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチルイソインドリン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール；
２−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチルイソインドリン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール；
２−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルイソインドリン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール；
２−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルイソインドリン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール；
ｔｒａｎｓ−４−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
メチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−｛２−（ヒドロキシメチル）−３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート；
メチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−｛２−（ヒドロキシメチル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシラート；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−｛２−（ヒドロキシメチル）−３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−｛２−（ヒドロキシメチル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸；
２−（５−｛２−（ヒドロキシメチル）−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−プロパン−２−オール
｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−６−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メタノール；
｛３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−６−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−メタノール；
４−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；または
２−（５−｛２−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール。
【請求項５】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び／又は防止における使用のための、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を含む、ＴＮＦα機能のモジュレーター。
【請求項６】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は防止における使用のための、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を含む、ＴＮＦα機能のモジュレーター。
【請求項７】
請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項８】
追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は防止するための、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は防止するための、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び／又は防止する医薬の製造のための、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物の使用。
【請求項１２】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は防止する医薬の製造のための、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合イミダゾール及びピラゾール誘導体のクラス、並びに治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換ベンゾイミダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体、並びにそれらのアナログに関する。これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、とりわけ不都合な炎症性及び自己免疫性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害の処置における、医薬剤として有益である。
【背景技術】
【０００２】
ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する主要な機能を担うタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の原型となるスーパーファミリーメンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーの公知のメンバーすべてに共通する構造的な特徴の１つは、特異的ＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合して活性化する、三量体の複合体を形成していることである。例として、ＴＮＦαは、可溶性の膜透過性形態で存在しており、異なる機能的エンドポイントを有するＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として知られている２つの受容体間にシグナルを送る。
【０００３】
ＴＮＦα活性をモジュレートすることができる様々な製品が、既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置のために承認されたものである。現在、承認されている製品はすべて、巨大分子であり、ヒトＴＮＦαがその受容体に結合するのを阻害することにより作用する。典型的な巨大分子のＴＮＦα阻害剤には、抗ＴＮＦα抗体、及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が含まれる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例には、アダリムバブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、及びセルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片が含まれる。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の一例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。
【０００４】
ＴＮＦα自体を含むＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、医療的にかなり重要な状態の範囲において、ある役割を果たすと考えられている、様々な生理学的及び病理学的機能に関係している（例えば、Ｍ．Ｇ．Ｔａｎｓｅｙ＆Ｄ．Ｅ．Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、２００９年、１４巻、１０８２〜１０８８頁、及びＦ．Ｓ．Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ．Ｓｅｘｕａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０年、７巻、３８２３〜３８３４頁を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明による化合物は、ヒトＴＮＦα活性の有力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び／又は防止（予防：prevention）において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。
【０００６】
さらに、本発明による化合物は、新規な生物学試験の開発及び新規な薬学剤に関する研究に使用するための、薬理学的標準品として有益となり得る。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用となり得る。代替的な実施形態では、本発明のある種の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）において利用することができる蛍光コンジュゲートを提供するためのフルオロフォアにカップリングするのに有用となり得る。
【０００７】
同時係属中の国際特許出願ＷＯ２０１３／１８６２２９（２０１３年１２月１９日に公開）、ＷＯ２０１４／００９２９５（２０１４年１月１６日に公開）及びＷＯ２０１４／００９２９６（２０１４年１月１６日にやはり公開）は、ヒトＴＮＦα活性のモジュレーターである縮合イミダゾール誘導体を記載している。
【０００８】
しかし、本発明により提供される、縮合イミダゾール及びピラゾール誘導体の正確な構造クラスを開示又は示唆する利用可能な従来技術は、現在のところない。
【０００９】
本発明による化合物は、本明細書に記載されている蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、蛍光コンジュゲートがＴＮＦαに結合するのを強力に阻害する。実際に、本発明の化合物は、そのようなアッセイにおいて試験した場合、ＩＣ５０値が、５０μＭ以下、一般には２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは、２０ｎＭ以下（当業者であれば、低いＩＣ５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）を示す。
【００１０】
本発明によるある種の化合物は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして公知の市販の、ＨＥＫ−２９３に由来するリポーター細胞系において、ＴＮＦαの活性を強力に中和する。この細胞系は、５つのＮＦーκβ結合部位に融合しているＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって濃度依存的に刺激される。本発明のある種の化合物は、本明細書においてリポーター遺伝子アッセイとも呼ばれるＨＥＫ−２９３バイオアッセイにおいて試験した場合、ＩＣ５０値が、５０μＭ以下、一般には２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは、２０ｎＭ以下（先の通り、当業者であれば、低いＩＣ５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶：
【化１】
0006495285.tif 000002
（式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ２又はＮを表し、
Ｂは、Ｃ−Ｒ３又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ−Ｒ４又はＮを表し、
Ｙは、式（Ｙａ）の基
【化２】
0006495285.tif 000003
を表し、
アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合点を表し、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）−又は−Ｎ（Ｒ５）−を表し、
Ｇは、場合により置換されているベンゼン環；又はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びトリアゾリルから選択される、場合により置換されている５員の複素芳香族環；又はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される、場合により置換されている６員の複素芳香族環の残基を表し、
Ｑは、共有結合を表すか、又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−を表すか、又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表し、
Ｚは、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表すか、又はＺは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ１−Ｚ２若しくは−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、これらの部分のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｚ１は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基から生じる二価ラジカルを表し、
Ｚ２は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＦ５、−ＮＲｂＲｃ、
−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ又は−ＳＯ（ＮＲｂ）Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、
（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、
（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ又は−ＳＯ（ＮＲｂ）Ｒｄを表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｒ７ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル又はトリフルオロメチルを表し、
Ｒ７ｂは、水素若しくはＣ１〜６アルキルを表すか、又は
Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を表すか、又は
Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｂ及びＲｃは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
ＲｂとＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい）
を提供する。
【００１２】
本発明はまた、治療における使用のための、上で定義されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶も提供する。
【００１３】
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される障害の処置及び／又は防止における使用のための、上で定義されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶も提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は防止における使用のための、上で定義されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を提供する。
【００１５】
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を投与するステップを含む、方法も提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１７】
上の式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物中のいずれの基も、場合により置換されていると記載されている場合、この基は、無置換であってもよく、又は１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。通常、こうした基は、無置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基により置換されていることになろう。
【００１８】
医薬において使用する場合、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であろう。しかし、他の塩が、本発明において役に立つ化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製に有用なことがある。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基本となる標準原則は、例えば、薬学的な塩のハンドブック：特性、選択及び使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年において記載されている。本発明において役に立つ化合物の適切な薬学的に許容される塩には、例えば、本発明において役に立つ化合物の溶液と、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液とを混合することにより形成することができる、酸付加塩が含まれる。さらに、本発明において役に立つ化合物が酸性部分、例えば、カルボキシを有する場合、適切な薬学的に許容されるその塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、並びに適切な有機配位子と形成される塩、例えば四級アンモニウム塩及びメグルミン塩が含まれ得る。
【００１９】
本発明は、その範囲内に、上の式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物の溶媒和物を含む。こうした溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えばベンゼン又はトルエンなどの炭化水素溶媒、クロロホルム又はジクロロメタンなどのクロロ化溶媒、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール性溶媒、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、酢酸エチルなどの又はエステル溶媒と形成することができる。或いは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物の溶媒和物は、水と形成されてもよく、この場合、それらは水和物となろう。
【００２０】
本発明はまた、その範囲内に共結晶も含む。技術用語「共結晶」は、中性分子の構成成分が、決まった化学量論量の比で結晶性化合物内に存在している状況を記載するために使用される。医薬品の共結晶の調製により、活性な医薬品成分の結晶形態に修飾を行うことが可能になり、ひいては、これにより、所期の生物活性を損なうことなく、その物理化学的特性を改変することができる（医薬品の塩及び共結晶（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ）、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．  Ｑｕｅｒｅ（編）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年を参照されたい）。活性な医薬品成分と一緒に共結晶中に存在し得る共結晶形成物の典型例には、Ｌ−アスコルビン酸、クエン酸、グルタル酸、尿素及びニコチンアミドが含まれる。
【００２１】
本発明は、その範囲内に、上の式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、こうしたプロドラッグは、インビボで必要な式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物に容易に変換可能な、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用的な手順は、例えばプロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（編）、１９８５年に記載されている。
【００２２】
本発明に役に立つ化合物上で存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分岐のＣ１〜６アルキル基、例えばＣ１〜４アルキルを含む。典型例には、メチル及びエチル基、及び直鎖又は分岐のプロピル、ブチル及びペンチル基が含まれる。具体的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルが含まれる。したがって、「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」などの誘導体化されている表現を考慮すべきである。
【００２３】
「Ｃ１〜４アルキレン鎖」という表現は、１〜４個の炭素原子を含有する、二価の直鎖又は分岐アルキレン鎖を指す。代表例には、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン及びジメチルメチレンが含まれる。
【００２４】
適切なＣ２〜６アルケニル基には、ビニル及びアリルが含まれる。
【００２５】
適切なＣ２〜６アルキニル基には、エチニル、プロパルギル及びブチニルが含まれる。
【００２６】
用語「Ｃ４〜７シクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、飽和単環式炭化水素から誘導される、３〜７個の炭素原子からなる一価の基を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なＣ３〜７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００２７】
用語「Ｃ４〜７シクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、部分的に不飽和な単環式炭化水素から誘導される、４〜７個の炭素原子からなる、一価の基を指す。適切なＣ４〜７シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれる。
【００２８】
用語「Ｃ４〜９ビシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、不飽和な二環式炭化水素から誘導される、４〜９個の炭素原子からなる、一価の基を指す。典型的なビシクロアルキル基には、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルが含まれる。
【００２９】
用語「アリール」とは、本明細書で使用する場合、単環芳香族又は縮合多環芳香族から誘導される、一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基には、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。
【００３０】
適切なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが含まれる。
【００３１】
用語「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なヘテロシクロアルキル基には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルが含まれる。
【００３２】
用語「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、一不飽和又は多不飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なヘテロシクロアルケニル基には、チアゾリニル、イソチアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが含まれる。
【００３３】
用語「Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置きかえられている、Ｃ４〜９ビシクロアルキルに相当する。典型的なヘテロビシクロアルキル基には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれる。
【００３４】
用語「Ｃ４〜９スピロヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、４〜９個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和二環式環系であって、２つの環が共通の原子により連結されている、飽和二環式環系を指す。適切なスピロヘテロシクロアルキル基には、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルが含まれる。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、１つ又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子によって置きかえられている、単環又は縮合多環から誘導される、少なくとも５個の原子を含有している一価の芳香族基を指す。適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が含まれる。
【００３６】
用語「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、通常は、フッ素、塩素又は臭素を含むことが意図されている。
【００３７】
式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物が１個又は複数の不斉中心を有する場合、それらは、すなわち、鏡像異性体として存在し得る。本発明において役に立つ化合物が、２個以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在することがある。本発明は、こうした鏡像異性体及びジアステレオマーのすべての使用、及び任意の比のそれらの混合物（ラセミ体を含む）に拡張されることを理解すべきである。式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の立体異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。さらに、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在することがある。式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の互変異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。
【００３８】
式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）、これ以降に図示されている式に存在している個々の原子はそれぞれ、実際には、その天然同位体のいずれかの形態で存在していることがあることを理解すべきであり、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましい。したがって、例として、式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の水素原子はそれぞれ、１Ｈ、２Ｈ（ジュウテリウム）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の炭素原子はそれぞれ、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
【００３９】
一態様では、本発明は、上で図示されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を提供し、式中、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−を表すか、又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表し、
Ｚは、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ１−Ｚ２若しくは−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、これらの部分のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ６、Ｚ１及びＺ２は、上で定義されている通りである。
【００４０】
別の態様では、本発明は、上で図示されている式（ＩＡ）、（ＩＢ）若しくは（ＩＣ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を提供し、式中、
Ｒ１は、ハロゲン若しくはシアノ、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル
（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は
（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｙ、Ｑ及びＺは、上で定義されている通りである。
【００４１】
一実施形態では、Ａは、Ｃ−Ｒ２を表す。別の実施形態では、Ａは、Ｎを表す。
【００４２】
一実施形態では、Ｂは、Ｃ−Ｒ３を表す。別の実施形態では、Ｂは、Ｎを表す。
【００４３】
一実施形態では、Ｄは、Ｃ−Ｒ４を表す。別の実施形態では、Ｄは、Ｎを表す。
【００４４】
第１の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ２を表し、ＢはＣ−Ｒ３を表し、ＤはＣ−Ｒ４を表す。
【００４５】
第２の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ２を表し、ＢはＣ−Ｒ３を表し、ＤはＮを表す。
【００４６】
第３の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ２を表し、ＢはＮを表し、ＤはＣ−Ｒ４を表す。
【００４７】
第４の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ２を表し、ＢはＮを表し、ＤはＮを表す。
【００４８】
第５の実施形態では、ＡはＮを表し、ＢはＣ−Ｒ３を表し、ＤはＣ−Ｒ４を表す。
【００４９】
第６の実施形態では、ＡはＮを表し、ＢはＣ−Ｒ３を表し、ＤはＮを表す。
【００５０】
第７の実施形態では、ＡはＮを表し、ＢはＮを表し、ＤはＣ−Ｒ４を表す。
【００５１】
第８の実施形態では、ＡはＮを表し、ＢはＮを表し、ＤはＮを表す。
【００５２】
好適には、ＡはＣ−Ｒ２を表し、Ｂ及びＤは、上で定義されている通りであるか、又はＡはＮを表し、ＢはＣ−Ｒ３を表し、Ｄは上で定義されている通りである。
【００５３】
好適には、ＡはＣ−Ｒ２又はＮを表し、ＢはＣ−Ｒ３を表し、ＤはＣ−Ｒ４を表す。
【００５４】
本発明による化合物の具体的な部分クラスには、式（ＩＡ−Ａ）及び（ＩＡ−Ｂ）の化合物：
【化３】
0006495285.tif 000004
（式中、Ｙ、Ｑ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義されている通りである）
が含まれる。
【００５５】
第１の実施形態では、本発明は、上で定義されている式（ＩＡ−Ａ）の化合物を提供する。
【００５６】
第２の実施形態では、本発明は、上で定義されている式（ＩＡ−Ｂ）の化合物を提供する。
【００５７】
好適には、Ｅは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−を表す。
【００５８】
第１の実施形態では、Ｅは−Ｏ−を表す。第２の実施形態では、Ｅは−Ｓ−を表す。第３の実施形態では、Ｅは−Ｓ（Ｏ）−を表す。第４の実施形態では、Ｅは−Ｓ（Ｏ）２−を表す。第５の実施形態では、Ｅは−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ５）−を表す。第６の実施形態では、Ｅは−Ｎ（Ｒ５）−を表す。
【００５９】
本発明の化合物では、部分Ｇは、場合により置換されているベンゼン環、又は上で指定されている場合により置換されている５員若しくは６員の複素芳香族環の残基を表すものと定義される。ここから、変数Ｇは、Ｇを含有している環が縮合している５員環の２個の炭素原子と一緒になる場合、場合により置換されているベンゼン環、又は上で指定されている場合により置換されている５員若しくは６員の複素芳香族環を表すものと理解すべきである。
【００６０】
第１の実施形態では、本発明の化合物における部分Ｇは、場合により置換されているベンゼン環の残基を表す。
【００６１】
第２の実施形態では、本発明の化合物における部分Ｇは、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択される、場合により置換されている５員の複素芳香族環の残基を表す。
【００６２】
第３の実施形態では、本発明の化合物における部分Ｇは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される、場合により置換されている６員の複素芳香族環の残基を表す。
【００６３】
その部分Ｇが残基である、芳香族又は複素芳香族環は、無置換であってもよく、可能な場合、１つ又は複数の置換基、通常、又は１つ若しくは２つの置換基により置換されていてもよい。一実施形態では、この環は無置換である。別の実施形態では、この環は一置換である。さらなる実施形態では、この環は二置換である。
【００６４】
その部分Ｇが残基である、芳香族又は複素芳香族環上の任意選択の置換基の典型例には、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノが含まれる。
【００６５】
その部分Ｇが残基である、芳香族又は複素芳香族環上の任意選択の置換基の例示的な例には、Ｃ１〜６アルコキシが含まれる。
【００６６】
その部分Ｇが残基である、芳香族又は複素芳香族環上の特定の置換基の典型的な例には、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノが含まれる。
【００６７】
その部分Ｇが残基である、芳香族又は複素芳香族環上の具体的な置換基の例示的な例には、メトキシが含まれる。
【００６８】
Ｙの適切な意味には、（Ｙａ−１）及び（Ｙａ−２）の基：
【化４】
0006495285.tif 000005
（式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合点を表し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノを独立して表し、
Ｒ５、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、上で定義されている通りである）
が含まれる。
【００６９】
好適には、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノを独立して表す。
【００７０】
Ｒ８ａの通常の意味には、水素及びＣ１〜６アルコキシが含まれる。
【００７１】
第１の実施形態では、Ｒ８ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ８ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。
【００７２】
通常、Ｒ８ａは、水素又はメトキシを表す。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｒ８ｂは水素を表す。
【００７４】
本発明による化合物が場合により置換されている直鎖又は分岐アルキレン鎖を含む場合、それらの通常の意味には、メチレン（−ＣＨ２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）−メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンが含まれ、これらの鎖のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。好適には、こうした鎖は無置換、一置換又は二置換されている。通常、こうした鎖は、無置換又は一置換されている。一実施形態では、こうした鎖は無置換である。別の実施形態では、こうした鎖は一置換されている。さらなる実施形態では、こうした鎖は二置換である。
【００７５】
本発明による化合物中に存在し得るアルキレン鎖上の通常の置換基の例には、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル、テトラゾリル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。
【００７６】
本発明による化合物中に存在し得るアルキレン鎖上の適切な置換基の具体例には、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシメトキシ、アミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及びテトラゾリルが含まれる。
【００７７】
第１の実施形態では、Ｑは、共有結合を表し、これにより、整数Ｚは、イミダゾール又はピラゾール環に直接、結合している。
【００７８】
第２の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｑは−Ｏ−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｑは−Ｓ−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｑは−Ｎ（Ｒ６）−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｑは−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−を表す。その実施形態の第１０の態様では、Ｑは−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−を表す。
【００７９】
第３の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｑは、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第２の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択される１つのヘテロ原子含有連結基を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第３の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択される２つのヘテロ原子含有連結基を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第４の実施形態では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択される３つのヘテロ原子含有連結基を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子含有連結基を含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。
【００８０】
通常、Ｑは共有結合を表すか、又はＱは、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表すか、又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−から選択される１つ又は２つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。
【００８１】
Ｑによって表される連結基上の通常の置換基の選択例には、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ及びアミノが含まれる。
【００８２】
Ｑによって表される連結基上の通常の置換基の具体例には、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ及びアミノが含まれる。
【００８３】
好適には、Ｑは共有結合を表すか、又はＱは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ６）−を表すか、又はＱは−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２−、
−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｏ−、−ＣＨ（ＣＦ３）Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ（Ｆ）−、−ＣＨ２ＯＣＦ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）−、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、
−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−を表す。
【００８４】
適切には、Ｑは共有結合を表すか、又はＱは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表す。
【００８５】
より好適には、Ｑは共有結合を表すか、又はＱは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−を表す。
【００８６】
一般に、Ｑは共有結合を表すか、又はＱは、−ＣＨ２−を表す。
【００８７】
Ｑの具体的な意味には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−及び−ＣＨ２ＯＣＨ２−が含まれる。第１の実施形態では、Ｑは−ＣＨ２−を表す。第２の実施形態では、Ｑは−ＣＨ（ＯＨ）−を表す。第３の実施形態では、Ｑは−ＣＨ２Ｏ−を表す。第４の実施形態では、Ｑは−ＣＨ２Ｓ−を表す。第５の実施形態では、Ｑは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表す。
【００８８】
一実施形態では、Ｚは水素を表す。
【００８９】
別の実施形態では、Ｚは水素以外である。
【００９０】
選択される実施形態では、Ｚは水素を表すか、又はＺは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ１−Ｚ２若しくは−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、これらの部分のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００９１】
さらなる実施形態では、Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ１−Ｚ２若しくは−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、これらの部分のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００９２】
好適には、Ｚは水素を表すか、又はＺは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ１−Ｚ２を表し、この部分は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００９３】
適切には、Ｚは水素を表すか、又はＺは、Ｃ１〜６アルキルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００９４】
通常、Ｚは、水素、フルオロ又はトリフルオロメチルを表し、又はＺはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、アゾカニル、チアゾリニル、フリル、チエニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はＺは、−Ｚ１−Ｚ２又は−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、これらの部分のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもい。
【００９５】
部分Ｚ１は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基から誘導される二価ラジカルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。通常、部分Ｚ１は、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル又はピリジニル基から誘導される二価ラジカルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。部分Ｚ１の通常の意味には、式（Ｚａ）、（Ｚｂ）、（Ｚｃ）、（Ｚｄ）、（Ｚｅ）、（Ｚｆ）、（Ｚｇ）、（Ｚｈ）、（Ｚｊ）及び（Ｚｋ）の基：
【化５】
0006495285.tif 000006
（式中、
記号＃は、分子の残りへの、部分Ｚ１の結合点を表し、
アスタリスク（＊）は、任意選択の置換基の結合部位を表す）
が含まれる。
【００９６】
部分Ｚ１の具体的な意味には、上で図示されている式（Ｚａ）、（Ｚｃ）、（Ｚｅ）、（Ｚｆ）、（Ｚｇ）、（Ｚｈ）及び（Ｚｊ）の基が含まれる。
【００９７】
部分Ｚ２は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。通常、Ｚ２は、フェニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、チアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル又はピリジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００９８】
部分Ｚ、Ｚ１又はＺ２上に存在し得る任意選択の置換基の例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ及びヒドラジノカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００９９】
部分Ｚ、Ｚ１又はＺ２上の具体的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ及びヒドラジノカルボニルが含まれる。
【０１００】
Ｚ２の通常の意味には、フェニル、ヒドロキシフェニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニル、（アミノ）（オキソ）ピロリジニル、（オキソ）オキサゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、メチルチアゾリル、ホルミルチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル及びピリジニルが含まれる。
【０１０１】
Ｚ２の選択される意味には、オキソピロリジニル及び（オキソ）オキサゾリジニルが含まれる。一実施形態では、Ｚ２は、オキソピロリジニルを表す。別の実施形態では、Ｚ２は、（オキソ）オキサゾリジニルを表す。
【０１０２】
Ｚの通常の意味には、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキソシクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アセチルアミノフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、カルボキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、メチルアミノカルボニルフェニル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、アミノカルボニルアミノフェニル、テトラヒドロフラニル、オキソピロリジニル、ジメチルアミノピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、エチルピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、アミノカルボニルピペリジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニル、モルホリニル、アゾカニル、オキソチアゾリニル、フリル、ヒドロキシメチルフリル、チエニル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルチアゾリル、アミノチアゾリル、ベンゾチアゾリル、メチルベンゾチアゾリル、アミノベンゾチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、メチルベンゾイミダゾリル、ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ジメチルアミノエチルテトラゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、オキソピリジニル、メトキシピリジニル、メチル−スルホニルピリジニル、ジメチルアミノメチルピリジニル、アセチルアミノピリジニル、カルボキシピリジニル、メトキシカルボニルピリジニル、アミノカルボニルピリジニル、（アミノカルボニル）（フルオロ）ピリジニル、メチルアミノカルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、ヒドラジノカルボニルピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、（メチル）（オキソ）フタラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソピロリジニルフェニル、ジオキソピロリジニルフェニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニル、（アミノ）（オキソ）ピロリジニルフェニル、（オキソ）オキサゾリジニルフェニル、オキソイミダゾリジニルフェニル、イミダゾリニルフェニル、メチルチアゾリルフェニル、ホルミルチアゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラゾリルフェニル、フェニルピロリジニル、ヒドロキシフェニルピペラジニル、（メチル）（フェニル）ピラゾリル、オキソイミダゾリジニルチアゾリル、ヒドロキシフェニルトリアゾリル、モルホリニルテトラゾリル、オキソピロリジニルピリジニル、（オキソ）オキサゾリジニルピリジニル、オキソイミダゾリジニル−ピリジニル、ピリジニルチアゾリル、ピリジニルテトラゾリル及びモルホリニルカルボニルフェニルが含まれる。
【０１０３】
Ｚの具体的な意味には、水素、メチル、メチルスルホニルフェニル、ピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、オキソピロリジニルフェニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニル及び（オキソ）オキサゾリジニルフェニルが含まれる。第１の実施形態では、Ｚは水素を表す。第２の実施形態では、Ｚはメチルを表す。第３の実施形態では、Ｚはメチルスルホニルフェニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは３−（メチルスルホニル）フェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｚは４−（メチルスルホニル）フェニルを表す。第４の実施形態では、Ｚはピリジニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚはピリジン−４−イルを表す。第５の実施形態では、Ｚは、オキソピロリジニルフェニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニルを表す。第６の実施形態では、Ｚは、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは、３−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｚは、３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニルを表す。第７の実施形態では、Ｚは、（オキソ）オキサゾリジニルフェニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｚは、３−（２−オキソ−オキサゾリジニル−３−イル）フェニルを表す。第８の実施形態では、Ｚはメチルスルホニルピリジニルを表す。
【０１０４】
Ｚの選択される意味には、水素及びメチルが含まれる。
【０１０５】
好適には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール−
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は
（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１０６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４上に存在し得る任意選択の置換基の例には、ハロゲン、ハロ
（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ
（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）
（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ
（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、
（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ
（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］−スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１０７】
「カルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分」という表現とは、カルボン酸部分とは構造的に異なる任意の官能基であって、生物系により、カルボン酸部分に類似しているものと認識され、こうしてカルボン酸部分を模倣することができるか、又はインビボの生物系によりカルボン酸部分に容易に変換可能となる官能基を意味する。ある共通のカルボン酸等配電子体の概要は、Ｎ．Ａ．ＭｅａｎｗｅｌｌによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１年、５４巻、２５２９〜２５９１頁（特に、図２５及び２６を参照されたい）において示されている。代替的なカルボン酸等配電子体は、Ｎ  Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎらにより、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１２年、３巻、５７４〜５７８頁に記載されている。Ωによって表される適切なカルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分の典型例は、式（ｉ）〜（ｘｌｉｉｉ）の官能基：
【化６−１】
0006495285.tif 000007
【化６−２】
0006495285.tif 000008
（式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合部位を表し、
ｎは０、１又は２であり、
Ｘは、酸素又は硫黄を表し、
Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキル又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨを表し、
Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を表し、
Ｒｈは、水素、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄを表し、Ｒｄは上で定義されている通りであり、
Ｒｊは、水素又はハロゲンを表す）
を含む。
【０１０８】
一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。さらなる実施形態では、ｎは２である。
【０１０９】
一実施形態では、Ｘは酸素を表す。別の実施形態では、Ｘは硫黄を表す。
【０１１０】
一実施形態では、Ｒｆは水素を表す。別の実施形態では、ＲｆはＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｆは、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
【０１１１】
一実施形態では、ＲｇはＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。別の実施形態では、Ｒｇは、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒｇはトリフルオロメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒｇは−ＣＨ２ＣＨ２Ｆを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒｇは−ＣＨ２ＣＨＦ２を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒｇは−ＣＨ２ＣＦ３を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒｇは−ＣＦ２ＣＦ３を表す。
【０１１２】
一実施形態では、Ｒｈは水素である。別の実施形態では、Ｒｈはシアノを表す。さらなる実施形態では、Ｒｈは、−ＣＯ２Ｒｄ、とりわけメトキシカルボニルを表す。
【０１１３】
一実施形態では、Ｒｊは水素を表す。別の実施形態では、Ｒｊは、ハロゲン、とりわけクロロを表す。
【０１１４】
選択される実施形態では、Ωは、テトラゾリル、とりわけ上に図示されている式（ｘｘｉｖ）又は（ｘｘｖ）のＣ連結テトラゾリル部分、特に上で図示されている式（ｘｘｉｖ）の基を表す。
【０１１５】
別の実施形態では、Ωは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、すなわち、ＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で図示されている式（ｉｉｉ）の部分を表す。
【０１１６】
別の実施形態では、Ωは、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、すなわちＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で図示されている式（ｘ）の部分を表す。
【０１１７】
さらなる実施形態では、Ωは、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、すなわちＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で図示されている式（ｖ）の部分を表す。
【０１１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４上に存在し得る任意選択の置換基の典型例には、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、オキソ、カルボキシ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４上の具体的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、メトキシアミノ、メトキシエチルアミノ、（ヒドロキシ）（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、アセチルアミノメチル、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルが含まれる。
【０１２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４上の具体的な置換基の典型例には、メチル、ヒドロキシイソプロピル、メチルスルホニル、オキソ、カルボキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが含まれる。
【０１２１】
通常、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、
（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、
（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１２２】
好適には、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル
（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、
（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１２３】
一般に、Ｒ１は、ハロゲン又はシアノ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル
（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は
（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１２４】
より一般には、Ｒ１はハロゲンを表すか、又はＲ１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１２５】
さらにより一般には、Ｒ１はハロゲンを表すか、又はＲ１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１２６】
第１の実施形態では、Ｒ１は水素を表す。
【０１２７】
第２の実施形態では、Ｒ１はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１はブロモを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ１はヨードを表す。
【０１２８】
第３の実施形態では、Ｒ１はシアノを表す。
【０１２９】
第４の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒｄを表す。
【０１３０】
第５の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているエチルを表す。
【０１３１】
第６の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているＣ２〜６アルキニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているブチニルを表す。
【０１３２】
第７の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているフェニルを表す。
【０１３３】
第８の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
【０１３４】
第９の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。
【０１３５】
第１０の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の選択された態様では、Ｒ１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１３６】
第１１の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピロリジニルメチルフェニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペラジニルメチルフェニル−を表す。
【０１３７】
第１２の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているヘテロアリール（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−を表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピリジニルピペラジニル−を表す。
【０１３８】
第１３の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルピラゾリル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロプロピルピリミジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロブチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロペンチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルピリミジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシル−ピラジニル−を表す。
【０１３９】
第１４の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４〜７）−シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０１４０】
第１５の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピロリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペラジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチオモルホリニル−ピリジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているジアゼパニルピリジニル−を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキセタニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアゼチジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１０の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピロリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第１３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペラジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチオモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１８の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキサゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１９の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているジアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２０の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチアジアゼパニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第２１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキセタニルピラジニル−を表す。その実施形態の第２２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピラジニル−を表す。
【０１４１】
第１６の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているモルホリニルメチルチエニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。
【０１４２】
第１７の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０１４３】
第１８の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０１４４】
第１９の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４〜９）−スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０１４５】
第２０の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルメチルピリミジニル−を表す。
【０１４６】
第２１の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０１４７】
適切には、Ｒ１は、水素、ブロモ、ヨード又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はエチル、ブチニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、シクロヘキシルピラゾリル、シクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、シクロヘキシルピラジニル、シクロヘキシルメチルピリミジニル、シクロヘキセニルピリジニル、シクロヘキセニルピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、アゼパニルピリミジニル、オキサゼパニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニルピリミジニル、オキセタニルピラジニル、ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル又は２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１４８】
より好適には、Ｒ１はブロモ又はヨードを表すか、又はＲ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル又は３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１４９】
例示的には、Ｒ１はブロモ又はヨードを表すか、又はＲ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル又は３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１５０】
Ｒ１上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ
（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、
Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義されているカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１５１】
Ｒ１上の任意選択の置換基の適切な例には、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、オキソ、カルボキシ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１５２】
Ｒ１上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１５３】
Ｒ１上の具体的な置換基の適切な例には、メチル、ヒドロキシイソプロピル、メチルスルホニル、オキソ、カルボキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０１５４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルによって置換されている。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルによって置換されている。
【０１５５】
選択されるＲ１の意味には、水素、ブロモ、ヨード、−ＣＯ２Ｒｄ、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、ヒドロキシブチニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、アミノメチルフェニル、アミノイソプロピルフェニル、アセチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、アセチルアミノスルホニルフェニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピロリジニル、オキソピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メトキシカルボニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、（メチル）［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、ヒドロキシイソプロピルチアゾリル、メチルイミダゾリル、ジメチルイミダゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、メチルアミノピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、フルオロイソプロピルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、メトキシピリミジニル、カルボキシシクロブチルオキシピリミジニル、メチルチオピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリミジニル、カルボキシシクロペンチルアミノピリミジニル、カルボキシシクロプロピルメチルアミノピリミジニル、アセトキシイソプロピルピリミジニル、エトキシカルボニルエチルピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ヒドロキシイソプロピルピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、カルボキシシクロヘキシルピラゾリル、カルボキシシクロヘキシルピリジニル、フルオロメチルシクロプロピルピリミジニル、アセチルアミノメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、カルボキシシクロペンチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシメチルシクロヘキシルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキシルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピラジニル、カルボキシシクロヘキシルメチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（フルオロ）ピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（クロロ）ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニルピリジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、カルボキシアゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、テトラゾリルアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシピロリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチルピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、フルオロテトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニルピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、（ホルミル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシ）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシメチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（メチル）（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニルピリミジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノスルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノスルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチルピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニルピリミジニル、カルボキシモルホリニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチルモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（メトキシ）ピリミジニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソチアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピラジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピラジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２
−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル及び（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニルが含まれる。
【０１５６】
Ｒ１の適切な意味には、ブロモ、ヨード、メチルスルホニルフェニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル及びメトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニルが含まれる。
【０１５７】
Ｒ１の例示的な意味には、ブロモ、ヨード、メチルスルホニルフェニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル及びメトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニルが含まれる。
【０１５８】
通常、Ｒ２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又は−ＯＲａを表すか、又はＲ２は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
【０１５９】
好適には、Ｒ２は、水素又はハロゲンを表す。
【０１６０】
Ｒ２上の任意選択の置換基の典型例には、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。
【０１６１】
Ｒ２上の具体的な置換基の典型例には、エトキシカルボニルが含まれる。
【０１６２】
第１の実施形態では、Ｒ２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ２はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ２はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ２はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ２は−ＯＲａを表す。第５の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ２は、無置換のメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ２は、無置換のエチルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒ２は、一置換メチル又は一置換エチルを表す。
【０１６３】
Ｒ２の通常の意味には、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、メチル及びエトキシカルボニルエチルが含まれる。
【０１６４】
Ｒ２の適切な意味には、水素及びフルオロが含まれる。
【０１６５】
通常、Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０１６６】
第１の実施形態では、Ｒ３は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３はメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ３はエチルを表す。
【０１６７】
特定の実施形態では、Ｒ４は水素を表す。
【０１６８】
好適には、Ｒ５は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０１６９】
第１の実施形態では、Ｒ５は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。第３の実施形態では、Ｒ５は−ＳＯ２Ｒａを表す。第４の実施形態では、Ｒ５は−ＣＯＲｄを表す。第５の実施形態では、Ｒ５は−ＣＯＮＲｂＲｃを表す。第６の実施形態では、Ｒ５は−ＳＯ２ＮＲｂＲｃを表す。第７の実施形態では、Ｒ５は−ＳＯ（ＮＲｂ）Ｒｄを表す。
【０１７０】
Ｒ５の通常の意味には、水素及びメチルが含まれる。
【０１７１】
好適には、Ｒ６は、水素、メチル又はエチルを表す。
【０１７２】
第１の実施形態では、Ｒ６は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ６はメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ６はエチルを表す。
【０１７３】
好適には、Ｒ７ａは、水素、メチル、エチル又はトリフルオロメチルを表す。
【０１７４】
第１の実施形態では、Ｒ７ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ７ａは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ７ａはメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ７ａはエチルを表す。第３の実施形態では、Ｒ７ａはトリフルオロメチルを表す。
【０１７５】
好適には、Ｒ７ｂは、水素又はメチルを表す。
【０１７６】
第１の実施形態では、Ｒ７ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ７ｂは、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ７ｂはメチルを表す。
【０１７７】
或いは、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、一緒になって、オキソを表すことができる。すなわち、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を表すことができる。
【０１７８】
或いは、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、一緒になって、場合により置換されているスピロ連結基を形成することができる。すなわち、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表すことができ、これらの基のどちらも無置換であるか、又は１つ若しくは複数の置換基、通常１つ若しくは２つの置換基により置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、好適には、場合により置換されているシクロプロピル環を表すことができる。別の実施形態では、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、好適には、場合により置換されているオキセタニル又はアゼチジニル環を表すことができる。
【０１７９】
Ｒ７ａ及びＲ７ｂにより形成されるスピロ環上の任意選択の置換基の典型例には、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノが含まれる。
【０１８０】
Ｒ７ａ及びＲ７ｂにより形成されるスピロ環上の具体的な置換基の典型例には、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノが含まれる。
【０１８１】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上、又は複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の典型例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。
【０１８２】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上、又は複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルが含まれる。
【０１８３】
好適には、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１８４】
選択されるＲａの意味には、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１８５】
Ｒａ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルコキシ及びオキソが含まれる。
【０１８６】
Ｒａ上の特定の置換基の選択される例には、メトキシ及びオキソが含まれる。
【０１８７】
一実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒａは、無置換のＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表すのが理想的である。その実施形態の別の態様では、Ｒａは、置換Ｃ１〜６アルキル、例えばメトキシエチルを表すのが理想的である。別の実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒａは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒａは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキル、理想的には、無置換のアリール（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、例えばジオキソイソインドリルプロピルを表す。
【０１８８】
Ｒａの特定の意味には、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリルプロピルが含まれる。
【０１８９】
特定の態様では、Ｒｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１９０】
選択されるＲｂの意味には、水素、又はＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１９１】
Ｒｂの通常の意味には、水素及びＣ１〜６アルキルが含まれる。
【０１９２】
例示的には、Ｒｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１９３】
Ｒｂの代表的な意味には、水素、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１９４】
Ｒｂ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノが含まれる。
【０１９５】
Ｒｂ上の特定の置換基の選択される例には、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
【０１９６】
Ｒｂの特定の意味には、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルが含まれる。
【０１９７】
一実施形態では、Ｒｂは水素を表す。別の実施形態では、ＲｂはＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０１９８】
選択されるＲｃの意味には、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１９９】
特定の態様では、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルを表す。
【０２００】
Ｒｃの代表的な意味には、水素、又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２０１】
Ｒｃ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ２〜６アルキルカルボニル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。
【０２０２】
Ｒｃ上の特定の置換基の選択される例には、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【０２０３】
Ｒｃの特定の意味には、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルが含まれる。
【０２０４】
好適には、Ｒｃは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。一実施形態では、Ｒｃは水素である。別の実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｃは、Ｃ３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
【０２０５】
或いは、部分−ＮＲｂＲｃは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２０６】
複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。
【０２０７】
複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の選択される例には、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。
【０２０８】
部分−ＮＲｂＲｃの特定の意味には、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチルアゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソオキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル及びオキソホモピペラジン−１−イルが含まれる。
【０２０９】
好適には、Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２１０】
Ｒｄに関する選択される適切な意味の例には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２１１】
Ｒｄ上の適切な置換基の選択される例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノが含まれる。
【０２１２】
Ｒｄ上の具体的な置換基の選択される例には、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノが含まれる。
【０２１３】
一実施形態では、Ｒｄは水素を表す。別の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｄは、無置換のＣ１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルを表すのが理想的である。その実施形態の別の態様では、Ｒｄは、置換Ｃ１〜６アルキル、例えばアセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含めた置換メチル又は置換エチルを表すのが理想的である。別の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｄは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｄは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒｄは、二置換アリール、例えばジメトキシフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているヘテロアリール、例えばチエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているＣ３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、例えばチアゾリジニル又はオキソチアゾリジニルを表す。
【０２１４】
Ｒｄに関する特定の意味の選択される例には、水素、メチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルが含まれる。
【０２１５】
好適には、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル又はアリールを表し、これら基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２１６】
Ｒｅ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルが含まれる。
【０２１７】
一実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、理想的には無置換のＣ１〜６アルキル、例えばメチル又はプロピル、とりわけメチルを表す。別の実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｅは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｅは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。
【０２１８】
Ｒｅの選択される意味には、メチル、プロピル及びメチルフェニルが含まれる。
【０２１９】
本発明による化合物の例示的な部分クラスは、式（ＩＩＡ−Ａ）、（ＩＩＡ−Ｂ）及び（ＩＩＡ−Ｃ）の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物、並びにそれらのグルクロニド誘導体、並びにそれらの共結晶：
【化７】
0006495285.tif 000009
（式中、
Ｒ１１は、ハロゲン又はシアノを表すか、又はＲ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル
（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、
（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ａ、Ｙ、Ｑ及びＺは、上で定義されている通りである）
により表される。
【０２２０】
Ｒ１１上に存在し得る任意選択の置換基の例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル
（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、
（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ
（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義されているカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、
ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０２２１】
Ｒ１１上の具体的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、メトキシアミノ、メトキシエチルアミノ、（ヒドロキシ）（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、アセチルアミノメチル、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルが含まれる。
【０２２２】
一般に、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は
（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２２３】
より一般には、Ｒ１１はハロゲンを表すか、又はＲ１１は、アリール、ヘテロアリール、
（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２２４】
さらにより一般には、Ｒ１１はハロゲンを表すか、又はＲ１１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２２５】
第１の実施形態では、Ｒ１１はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１１はブロモを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ１１はヨードを表す。
【０２２６】
第２の実施形態では、Ｒ１１はシアノを表す。
【０２２７】
第３の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているエチルを表す。
【０２２８】
第４の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されているＣ２〜６アルキニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているブチニルを表す。
【０２２９】
第５の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているフェニルを表す。
【０２３０】
第６の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
【０２３１】
第７の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。
【０２３２】
第８の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の選択された態様では、Ｒ１１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２３３】
第９の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているピロリジニルメチルフェニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているピペラジニルメチルフェニル−を表す。
【０２３４】
第１０の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されているヘテロアリール（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−を表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているピリジニルピペラジニル−を表す。
【０２３５】
第１１の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているシクロヘキシルピラゾリル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているシクロヘキシルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているシクロプロピルピリミジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているシクロブチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているシクロペンチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているシクロヘキシルピリミジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているシクロヘキシル−ピラジニル−を表す。
【０２３６】
第１２の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されている（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０２３７】
第１３の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているピロリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているピペリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているピペラジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているモルホリニル−ピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているチオモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているジアゼパニルピリジニル−を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているオキセタニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているアゼチジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１０の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているテトラヒドロフラニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第１１の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているピロリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１２の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１３の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているピペリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１４の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているピペラジニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第１５の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１６の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているチオモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１７の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１８の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているオキサゼパニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第１９の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているジアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２０の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているチアジアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２１の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているオキセタニルピラジニル−を表す。その実施形態の第２２の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているピペリジニルピラジニル−を表す。
【０２３８】
第１４の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているモルホリニルメチルチエニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。
【０２３９】
第１５の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０２４０】
第１６の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されている（Ｃ４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０２４１】
第１７の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されている（Ｃ４〜９）−スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０２４２】
第１８の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）−シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１１は、場合により置換されているシクロヘキシルメチルピリミジニル−を表す。
【０２４３】
第１９の実施形態では、Ｒ１１は、場合により置換されている（Ｃ４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０２４４】
適切には、Ｒ１１は、ブロモ又はヨードを表すか、又はＲ１１は、エチル、ブチニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、シクロヘキシルピラゾリル、シクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、シクロヘキシルピラジニル、シクロヘキシルメチルピリミジニル、シクロヘキセニルピリジニル、シクロヘキセニルピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、アゼパニルピリミジニル、オキサゼパニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニルピリミジニル、オキセタニルピラジニル、ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル又は２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２４５】
好適には、Ｒ１１は、ブロモ又はヨードを表すか、又はＲ１１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル又は３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２４６】
例示的には、Ｒ１１はブロモ又はヨードを表すか、又はＲ１１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、ピペリジニル−ピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル又は３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２４７】
Ｒ１１上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ
（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、
Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義されているカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０２４８】
Ｒ１１上の任意選択の置換基の適切な例には、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、オキソ、カルボキシ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０２４９】
Ｒ１１上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０２５０】
Ｒ１１上の具体的な置換基の適切な例には、メチル、ヒドロキシイソプロピル、メチルスルホニル、オキソ、カルボキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０２５１】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルによって置換されている。その実施形態の一態様では、Ｒ１１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルによって置換されている。
【０２５２】
選択されるＲ１１の意味には、ブロモ、ヨード、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、ヒドロキシブチニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、アミノメチルフェニル、アミノイソプロピルフェニル、アセチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、アセチルアミノスルホニルフェニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピロリジニル、オキソピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メトキシカルボニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、（メチル）［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、ヒドロキシイソプロピルチアゾリル、メチルイミダゾリル、ジメチルイミダゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、メチルアミノピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、フルオロイソプロピルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、メトキシピリミジニル、カルボキシシクロブチルオキシピリミジニル、メチルチオピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリミジニル、カルボキシシクロペンチルアミノピリミジニル、カルボキシシクロプロピルメチルアミノピリミジニル、アセトキシイソプロピルピリミジニル、エトキシカルボニルエチルピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ヒドロキシイソプロピルピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、カルボキシシクロヘキシルピラゾリル、カルボキシシクロヘキシルピリジニル、フルオロメチルシクロプロピルピリミジニル、アセチルアミノメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、カルボキシシクロペンチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシメチルシクロヘキシルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキシルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピラジニル、カルボキシシクロヘキシルメチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（フルオロ）ピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（クロロ）ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニルピリジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、カルボキシアゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、テトラゾリルアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシピロリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチルピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、フルオロテトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニルピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、（ホルミル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシ）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシメチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（メチル）（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニルピリミジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノスルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノスルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチルピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニルピリミジニル、カルボキシモルホリニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチルモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（メトキシ）ピリミジニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソチアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピラジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピラジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘ
プタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル及び（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニルが含まれる。
【０２５３】
Ｒ１１の適切な意味には、ブロモ、ヨード、メチルスルホニルフェニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル及びメトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニルが含まれる。
【０２５４】
Ｒ１１の例示的な意味には、ブロモ、ヨード、メチルスルホニルフェニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル及びメトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニルが含まれる。
【０２５５】
上の式（ＩＩＡ−Ａ）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＢ−Ａ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶：
【化８】
0006495285.tif 000010
（式中、
Ｖは、Ｃ−Ｒ２２又はＮを表し、
Ｒ２１は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ
（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、
（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル又は［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニルを表し、又はＲ２１は（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ２２は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ２３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜６アルコキシを表し、
Ａ、Ｙ、Ｑ及びＺは、上で定義されている通りである）
により表される。
【０２５６】
一実施形態では、Ｖは、Ｃ−Ｒ２２を表す。別の実施形態では、Ｖは、Ｎを表す。
【０２５７】
通常、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル又はＣ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニルを表し、又はＲ２１は（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２５８】
一般に、Ｒ２１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表すか、又はＲ２１は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２５９】
好適には、Ｒ２１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表すか、又はＲ２１は、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２６０】
Ｒ２１が、場合により置換されている（Ｃ３〜７）シクロアルキル基を表す場合、通常の意味には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２６１】
Ｒ２１が、場合により置換されている（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基を表す場合、通常の意味は、シクロヘキシルメチルであり、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２６２】
Ｒ２１が、場合により置換されている（Ｃ４〜７）シクロアルケニル基を表す場合、通常の意味には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２６３】
Ｒ２１が、場合により置換されている（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル基を表す場合、通常の意味には、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２６４】
Ｒ２１が場合により置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル基を表す場合、通常の意味には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル及びチアジアゼパニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２６５】
Ｒ２１が、場合により置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル基を表す場合、通常の意味は、場合により置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。
【０２６６】
Ｒ２１が、場合により置換されている（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル基を表す場合、通常の意味には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２６７】
Ｒ２１が、場合により置換されている（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル基を表す場合、通常の意味には、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］−デカニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２６８】
例示的には、Ｒ２１は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、メトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルアミノ、Ｎ−［カルボキシエチル］−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ又はエトキシカルボニル−エチルを表し、又はＲ２１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル又は２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２６９】
さらに一般には、Ｒ２１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表すか、又はＲ２１は、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル又は３−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２７０】
適切には、Ｒ２１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表すか、又はＲ２１は、ビシクロ［３．１．０］−ヘキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル又は３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０２７１】
Ｒ２１上に存在し得る任意選択の置換基の例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、
Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、モルホリニル
（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義されているカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、
ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０２７２】
Ｒ２１上の任意選択の置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、カルボキシ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０２７３】
Ｒ２１上の具体的な置換基の適切な例には、フルオロ、フルオロメチル、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、モルホリニルエトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチリデニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０２７４】
Ｒ２１上の具体的な置換基の選択される例には、メチル、オキソ、カルボキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０２７５】
通常、Ｒ２１は、水素、フルオロ、フルオロイソプロピル、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、Ｎ−［カルボキシエチル］−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、エトキシカルボニルエチル、フルオロメチルシクロプロピル、アセチルアミノメチルシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシル、カルボキシメチルシクロヘキシル、エトキシカルボニルシクロヘキシル、（メトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシル、カルボキシシクロヘキシルメチル、カルボキシシクロヘキセニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニル、フルオロオキセタニル、ヒドロキシオキセタニル、ヒドロキシアゼチジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニル、カルボキシアゼチジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニル、テトラゾリルアゼチジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、カルボキシピロリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニル、カルボキシメチルピロリジニル、エトキシカルボニルピロリジニル、フルオロテトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニル、メチルスルホニルピペリジニル、オキソピペリジニル、（ホルミル）（メチル）ピペリジニル、アセチルピペリジニル、カルボキシピペリジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）ピペリジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メトキシ）ピペリジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニル、カルボキシメチルピペリジニル、メトキシカルボニルピペリジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（メチル）（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニル、アセチルアミノスルホニルピペリジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニル、テトラゾリルピペリジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニル、アミノスルホニルピペリジニル、ピペラジニル、シアノエチルピペラジニル、トリフルオロエチルピペラジニル、メチルスルホニルピペラジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニル、オキソピペラジニル、アセチルピペラジニル、カルボキシピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、カルボキシメチルピペラジニル、カルボキシエチルピペラジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニル、テトラゾリルメチルピペラジニル、トリオキソヘキサヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ヒドロキシメチルモルホリニル、カルボキシモルホリニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニル、カルボキシメチルモルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシアゼパニル、カルボキシオキサゼパニル、オキソジアゼパニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニル、ジオキソチアジアゼパニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル又は（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルを表す。
【０２７６】
選択されるＲ２１の意味には、ヒドロキシイソプロピル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、モルホリニル、オキソジアゼパニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル及びメトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルが含まれる。
【０２７７】
Ｒ２１の例示的な意味には、ヒドロキシイソプロピル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキソジアゼパニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル及びメトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルが含まれる。
【０２７８】
特定の実施形態では、Ｒ２１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ２１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルを表す。
【０２７９】
一般に、Ｒ２２は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０２８０】
好適には、Ｒ２２は、水素、クロロ又はメチルを表す。
【０２８１】
好適には、Ｒ２２は、水素又はメチルを表す。
【０２８２】
一実施形態では、Ｒ２２は水素を表す。別の実施形態では、Ｒ２２はＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ２２はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ２２はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ２２はクロロを表す。
【０２８３】
一般に、Ｒ２３は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０２８４】
好適には、Ｒ２３は、水素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシを表す。
【０２８５】
通常、Ｒ２３は、水素又はメチルを表す。
【０２８６】
一実施形態では、Ｒ２３は水素を表す。別の実施形態では、Ｒ２３はＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ２３はトリフルオロメチルを表す。追加的な実施形態では、Ｒ２３はＣ１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。
【０２８７】
上の式（ＩＩＡ−Ｂ）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＢ−Ｂ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶：
【化９】
0006495285.tif 000011
（式中、Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｚ、Ｖ、Ｒ２１及びＲ２３は、上で定義されている通りである）
により表される。
【０２８８】
上の式（ＩＩＡ−Ｃ）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＢ−Ｃ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶：
【化１０】
0006495285.tif 000012
（式中、Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｚ、Ｖ、Ｒ２１及びＲ２３は、上で定義されている通りである）
により表される。
【０２８９】
上の式（ＩＩＢ−Ａ）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＣ−Ａ）、（ＩＩＤ−Ａ）、（ＩＩＥ−Ａ）、（ＩＩＦ−Ａ）、（ＩＩＧ−Ａ）、（ＩＩＨ−Ａ）、（ＩＩＪ−Ａ）、（ＩＩＫ−Ａ）及び（ＩＩＬ−Ａ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物、並びにそれらのグルクロニド誘導体、並びにそれらの共結晶：
【化１１−１】
0006495285.tif 000013
【化１１−２】
0006495285.tif 000014
（式中、
Ｔは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、
Ｕは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６）、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表し、
−Ｍ−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、
Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し、
Ｒ３２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ１〜６）アルキル−Ωを表し、
Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニルアミノ又は（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｚ、Ｖ、Ｒ６、Ｒ２３及びΩは、上で定義されている通りである）
により表される。
【０２９０】
第１の実施形態では、Ｔは、−ＣＨ２−を表す。第２の実施形態では、Ｔは、−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０２９１】
第１の実施形態では、Ｕは、Ｃ（Ｏ）を表す。第２の実施形態では、ＵはＳ（Ｏ）２を表す。
【０２９２】
一般に、Ｗは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
【０２９３】
通常、Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
【０２９４】
第１の実施形態では、ＷはＯを表す。第２の実施形態では、ＷはＳを表す。第３の実施形態では、ＷはＳ（Ｏ）を表す。第４の実施形態では、ＷはＳ（Ｏ）２を表す。第５の実施形態では、ＷはＳ（Ｏ）（ＮＲ６）を表す。第６の実施形態では、ＷはＮ（Ｒ３１）を表す。第７の実施形態では、ＷはＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
【０２９５】
一実施形態では、−Ｍ−は−ＣＨ２−を表す。別の実施形態では、−Ｍ−は−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０２９６】
通常、Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル
（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表す。
【０２９７】
Ｒ３１の通常の意味には、水素、シアノエチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリルメチル、アミノカルボニル、メチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。
【０２９８】
Ｒ３１の特定の意味は、水素である。
【０２９９】
一般に、Ｒ３２は、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ１〜６）アルキル−Ωを表す。
【０３００】
Ｒ３２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−
（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表す。
【０３０１】
好適には、Ｒ３２は、カルボキシ又はＣ２〜６アルコキシカルボニルを表す。
【０３０２】
Ｒ３２の通常の意味には、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノスルホニル、メチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル及びヒドロキシオキサジアゾリルが含まれる。
【０３０３】
Ｒ３２の適切な意味には、カルボキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが含まれる。
【０３０４】
選択される実施形態では、Ｒ３２はカルボキシを表す。
【０３０５】
通常、Ｒ３３は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０３０６】
好適には、Ｒ３３は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０３０７】
選択されるＲ３３の意味には、水素、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、アミノ及びカルボキシが含まれる。
【０３０８】
Ｒ３３の具体的な意味には、水素及びメチルが含まれる。
【０３０９】
第１の実施形態では、Ｒ３３は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３３はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３３はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３３は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ３３は、メチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ３３は、エチルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ３３は、イソプロピルを表す。第４の実施形態では、Ｒ３３はトリフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ３３はヒドロキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ３３は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３３はヒドロキシメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ３３は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３３はメトキシを表す。第８の実施形態では、Ｒ３３はアミノを表す。第９の実施形態では、Ｒ３３はカルボキシを表す。
【０３１０】
第１の実施形態では、Ｒ３４は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３４はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３４はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３４は、ハロ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３４はフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ３４はヒドロキシを表す。第５の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルチオ、とりわけメチルチオを表す。第７の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第８の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。第９の実施形態では、Ｒ３４はアミノを表す。第１０の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルアミノ、とりわけメチルアミノを表す。第１１の実施形態では、Ｒ３４は、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、とりわけジメチルアミノを表す。第１２の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、とりわけアセチルアミノを表す。第１３の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけアセチルアミノメチルを表す。第１４の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ、とりわけメチルスルホニルアミノを表す。第１５の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけメチルスルホニルアミノメチルを表す。
【０３１１】
通常、Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ又は（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
【０３１２】
選択されるＲ３４の意味には、水素、フルオロ、フルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルアミノメチルが含まれる。
【０３１３】
Ｒ３４の具体的な意味には、水素、フルオロ、フルオロメチル、ヒドロキシ及びアセチルアミノメチルが含まれる。
【０３１４】
好適には、Ｒ３４は、水素又はヒドロキシを表す。
【０３１５】
上の式（ＩＩＢ−Ｂ）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＣ−Ｂ）、（ＩＩＤ−Ｂ）、（ＩＩＥ−Ｂ）、（ＩＩＦ−Ｂ）、（ＩＩＧ−Ｂ）、（ＩＩＨ−Ｂ）、（ＩＩＪ−Ｂ）、（ＩＩＫ−Ｂ）及び（ＩＩＬ−Ｂ）の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物、並びにそれらのグルクロニド誘導体、並びにそれらの共結晶：
【化１２−１】
0006495285.tif 000015
【化１２−２】
0006495285.tif 000016
（式中、Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｚ、Ｍ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ２３及びＲ３４は、上で定義されている通りである）
により表される。
【０３１６】
上の式（ＩＩＢ−Ｃ）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＣ−Ｃ）、（ＩＩＤ−Ｃ）、（ＩＩＥ−Ｃ）、（ＩＩＦ−Ｃ）、（ＩＩＧ−Ｃ）、（ＩＩＨ−Ｃ）、（ＩＩＪ−Ｃ）、（ＩＩＫ−Ｃ）及び（ＩＩＬ−Ｃ）の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物、並びにそれらのグルクロニド誘導体、並びにそれらの共結晶：
【化１３−１】
0006495285.tif 000017
【化１３−２】
0006495285.tif 000018
（式中、Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｚ、Ｍ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ２３及びＲ３４は、上で定義されている通りである）
により表される。
【０３１７】
上の式（ＩＩＡ−Ａ）の化合物の代替的な部分基は、式（ＩＩＭ−Ａ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶：
【化１４】
0006495285.tif 000019
（式中、
Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｚ、Ｗ及びＲ２１は、上で定義されている通りである）
により表される。
【０３１８】
上の式（ＩＩＡ−Ｂ）の化合物の代替的な部分基は、式（ＩＩＭ−Ｂ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶：
【化１５】
0006495285.tif 000020
（式中、
Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｚ、Ｗ及びＲ２１は、上で定義されている通りである）
により表される。
【０３１９】
上の式（ＩＩＡ−Ｃ）の化合物の代替的な部分基は、式（ＩＩＭ−Ｃ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶：
【化１６】
0006495285.tif 000021
（式中、
Ａ、Ｙ、Ｑ、Ｚ、Ｗ及びＲ２１は、上で定義されている通りである）
により表される。
【０３２０】
式（ＩＩＭ−Ａ）、（ＩＩＭ−Ｂ）及び（ＩＩＭ−Ｃ）を具体的に参照すると、整数Ｗは、好適には、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ３１、とりわけＳ又はＮ−Ｒ３１である。
【０３２１】
本発明による特定の新規化合物は、その調製が添付の実施例において記載されている化合物の各々、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物、並びにその共結晶が含まれる。
【０３２２】
したがって、本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び／又は防止において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。
【０３２３】
炎症性及び自己免疫性障害には、全身的な自己免疫障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異的自己免疫障害が含まれる。全身的な自己免疫障害には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、多発筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節炎型及び多関節炎型を含む）、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）、スティルス病（若年者及び／又は成人の発病）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌障害には、甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫障害には、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎臓損傷（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路疾患（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化群、グレーヴズ病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎及び嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発不妊、骨粗鬆症、オステオペニア、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨退化及び／又は破壊、線維形成性障害（肝臓及び肺線維症の様々な形態を含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）及び臓器移植拒絶（腎臓同種移植片拒絶否を含む）が含まれる。
【０３２４】
神経学的及び神経変性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、乏血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭外傷、発作及びてんかんが含まれる。
【０３２５】
心血管障害には、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則な収縮（例えば、心不全の間）、及び性障害（勃起機能不全及び女性の性機能障害を含む）が含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターはまた、心筋梗塞の処置及び／又は防止に役に立ち得る（Ｊ．Ｊ．Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３年、３０９巻、２０４３〜２０４４頁）。
【０３２６】
代謝障害には、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病）、脂質代謝異常及びメタボリックシンドロームが含まれる。
【０３２７】
眼障害には、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（ｏｅｄｅｍａ）（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜の血管新生及び血管形成を含む）、網膜静脈閉塞症、並びにブドウ膜炎及び角膜炎の様々な形態が含まれる。
【０３２８】
急性又は慢性であってもよい、腫瘍学的障害には、増殖性障害、とりわけがん、及びがん関連性合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血を含む）が含まれる。がんの具体的な分類には、血液悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）が含まれる。慢性白血病は脊髄性又はリンパ球性とすることができる。白血病の種類には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽細胞性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病が含まれる。リンパ腫の種類には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫が含まれる。非血液悪性腫瘍の種類には、前立腺、肺、胸部、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんが含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターもまた、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を高めるために使用され得る（Ｆ．Ｖ．Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３年、１２３巻、２５９０〜２６０３頁）。
【０３２９】
本発明はまた、上記の本発明による化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、１種又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物も提供する。
【０３３０】
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、経鼻、局所、経眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入若しくは吸送による投与に適した形態をとることができる。
【０３３１】
経口投与の場合、本医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はナトリウムグリコラート）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される添加剤を用いる慣用的な手段により調製される、錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当分野において周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与向けの液体調製物は、例えば、溶液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとることができるか、又はそれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供することができる。こうした液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤などの薬学的に許容される添加物を用いる慣用的な手段によって調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝用塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含有してもよい。
【０３３２】
経口投与用の調製物は、活性化合物が制御放出されるよう、適切に製剤化され得る。
【０３３３】
口腔投与の場合、組成物は、慣用的な方法で製剤化された錠剤又はロセンジ剤の形態をとることができる。
【０３３４】
式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は注入により非経口投与向けに製剤化され得る。注射用の製剤の場合、単位剤形、例えば、ガラス製アンプル中、又は多回用量容器、例えば、ガラス製バイアル中で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又はエマルション剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤などの製剤化用作用剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質不含水により構成するための粉末形態であってもよい。
【０３３５】
上記の製剤に加えて、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物は、デポ調製物としてやはり製剤化され得る。こうした長時間作用型製剤は、埋込みにより又は筋肉内注射により投与され得る。
【０３３６】
経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス若しくはガスの混合物の使用を伴う、加圧パック又はネブライザー用のエアゾールスプレー調製物の形態で、都合よく送達され得る。
【０３３７】
本組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有し得る、パック又は分注装置で提供されてもよい。このパック又は分注装置には、投与用の指示書を伴うことがある。
【０３３８】
局所投与の場合、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切な軟膏剤中に都合よく製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。或いは、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切なローション剤中に製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。
【０３３９】
眼投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、殺菌剤又は真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含むか又は含まないかのどちらかで、ｐＨを調整した無菌の等張性生理食塩水中で微粒子した懸濁剤として都合よく製剤化することができる。或いは、眼投与の場合、化合物はワセリンなどの軟膏剤中に製剤化することができる。
【０３４０】
直腸投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、座剤として都合よく製剤化することができる。これらは、活性な構成成分を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、そうして直腸で溶けて活性な構成成分を放出することになる、適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。こうした物質には、例えば、カカオ脂、ビーワックス及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０３４１】
特定の状態を予防又は処置するために必要な、本発明に役に立つ化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じてさまざまになろう。しかし、一般には、毎日の投与量は、経口又は口腔内投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜１０００ｍｇ、通常、１００ｎｇ〜１００ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ〜４０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜５０ｍｇ、及び経鼻投与又は吸入若しくは吸送による投与の場合、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲となり得る。
【０３４２】
所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的活性剤、例えばメトトレキセート又はプレドニゾロンなどの抗炎症性分子と共投与され得る。
【０３４３】
上の式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）の化合物は、式Ｙ−Ｌ１と式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）又は（ＩＩＩＣ）の化合物：
【化１７】
0006495285.tif 000022
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｚ及びＲ１は、上で定義されている通りであり、Ｌ１は、置きかえ可能な基を表す）
とを反応させるステップを含む方法により調製することができる。
【０３４４】
置きかえ可能な基Ｌ１は、ヒドロキシ、メトキシ又はジメチルアミノであるのが好適である。
【０３４５】
この手順は、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの酸の存在下で好適に行うことができる。この反応は、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、高温で実施するのが好都合である。
【０３４６】
代替的な手順では、Ｅが−Ｏ−を表す、式（ＩＡ）の化合物は、（ｉ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物：
【化１８】
0006495285.tif 000023
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｑ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、上で定義されている通りであり、Ｒｐは、水素又はヒドロキシ保護基を表し、Ｌ２は、水素又はハロゲン原子、例えばブロモを表すか、又はＬ２は、−ＭｇＢｒを表す）とを反応させて、次いで、必要な場合、ヒドロキシ保護基Ｒｐを除去するステップ、及び（ｉｉ）酸により処置するステップを含む、２工程手順によって調製することができる。
【０３４７】
このヒドロキシ保護基Ｒｐは、２−メトキシエトキシメチル又はテトラヒドロピラン−２−イルが好適であろう。
【０３４８】
Ｌ２が、水素又はハロゲン原子を表す場合、工程（ｉ）は、塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬の存在下で一般に行われるであろう。反応は、適切な溶媒、例えば、トルエン若しくはペンタンなどの炭化水素溶媒、又はテトラヒドロフランなどの環式エーテル中、場合によりＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの存在下で、都合よく行われる。
【０３４９】
Ｌ２が、−ＭｇＢｒを表す場合、工程（ｉ）は、通常、０℃の範囲の温度で、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの環式エーテル中で都合よく行われる。
【０３５０】
ヒドロキシ保護基Ｒｐの除去は、必要な場合、無機酸、例えば塩酸による処置によって都合よく行われるであろう。
【０３５１】
工程（ｉｉ）において使用される酸は、通常、塩酸などの無機酸となろう。反応は、適切な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンなどの環式エーテル、又はジクロロメタンなどのクロロ化溶媒中で都合よく行われる。
【０３５２】
別の手順では、Ｅが−Ｏ−を表し、Ｒ７ａとＲ７ｂが、これらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を表す、上の式（ＩＡ）の化合物は、（ｉ）上で定義されている式（ＩＶ）の化合物と式（ＶＡ）の化合物：
【化１９】
0006495285.tif 000024
（式中、Ｌ２は上記で定義されている通りである）とを反応させるステップ、（ｉｉ）環式ケタール保護基を除去し、次いで、得られた物質を分子内環化するステップ、及び（ｉｉｉ）これにより得られた物質を酸化するステップを含む、３工程手順により調製することができる。
【０３５３】
工程（ｉ）は、化合物（ＩＶ）と（Ｖ）との間の反応について上記の条件と類似した条件下で都合よく行うことができる。
【０３５４】
工程（ｉｉ）は、無機酸、例えば塩酸により処理することによって、都合よく行うことができる。
【０３５５】
工程（ｉｉｉ）において使用される酸化剤は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムが好適であろう。
【０３５６】
上の式（ＩＶ）の中間体は、上で定義されている式（ＩＩＩＡ）の化合物をオキシ塩化リン及びＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドにより処理することによって調製することができる。
【０３５７】
或いは、上の式（ＩＶ）の中間体は、（ｉ）上で定義されている式（ＩＩＩＡ）の化合物をホルムアルデヒドにより処理するステップ、及び（ｉｉ）得られた化合物を酸化剤、例えばデス−マーチンペルヨージナンにより処理するステップを含む、２工程手順によって調製することができる。
【０３５８】
Ｌ２が−ＭｇＢｒを表す、上の式（Ｖ）及び（ＶＡ）の中間体は、Ｌ２がブロモを表す対応する化合物から、マグネシウムで処理することによって、調製することができる。この反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環式エーテル中、高温で都合よく行われる。
【０３５９】
上の式（ＩＩＩＡ）の中間体は、式（ＶＩ）の化合物と、式（ＶＩＩ）の化合物又はそのアセタール誘導体、例えばジメチルアセタール誘導体：
【化２０】
0006495285.tif 000025
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｚ及びＲ１は、上で定義されている通りであり、Ｌ３は、適切な脱離基を表す）とを反応させることにより調製することができる。
【０３６０】
脱離基Ｌ３は、通常、ハロゲン原子、例えばクロロ又はブロモである。
【０３６１】
反応は、適切な溶媒、例えばエタノール又はイソプロパノールなどのＣ１〜４アルカノール中、高温で都合よく行われる。
【０３６２】
別の手順では、Ｅが−Ｏ−を表し、Ｒ７ａとＲ７ｂが、これらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を表す上記の式（ＩＡ）の化合物は、上で定義されている式（ＩＩＩＡ）の化合物と式（ＶＢ）の化合物：
【化２１】
0006495285.tif 000026
（式中、Ｇは、上で定義されている通りであり、ＲｑはＣ１〜６アルキルを表す）とを反応させることにより調製することができる。
【０３６３】
好適には、Ｒｑは、メチル又はエチルを表す。一実施形態では、Ｒｑはメチルを表す。別の実施形態では、Ｒｑはエチルを表す。
【０３６４】
反応は、適切な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンなどの環式エーテル中、高温で都合よく行われる。
【０３６５】
上の式（ＩＩＩＢ）の中間体は、式Ｚ−Ｑ−ＣＯ２Ｈの化合物又はそのカルボン酸塩（例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属を有するカルボン酸塩）と式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化２２】
0006495285.tif 000027
（式中、Ｑ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＲ１は、上で定義されている通りである）とを反応させることにより調製することができる。
【０３６６】
反応は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのペプチドカップリング試薬の存在下、場合により、適切な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で有利に行うことができる。この反応は、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタンなどのクロロ化溶媒中、周囲温度又は高温で都合よく行われる。これにより得られた生成物は、通常、高温で、酸、理想的には酢酸などの有機酸、又は塩酸などの無機酸によって処理するのが好適である。
【０３６７】
或いは、この反応は、通常、周囲温度で、適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどのクロロ化溶媒中、適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカップリング試薬の存在下で都合よく行うことができる。
【０３６８】
或いは、この反応は、無機酸、例えば塩酸の存在下、高温で都合よく行うことができる。
【０３６９】
或いは、この反応は、低級アルカノール、例えばメタノールなどのＣ１〜４アルカノールの存在下で、高温で都合よく行うことができる。
【０３７０】
上の式（ＩＩＩＣ）の化合物は、（ｉ）式Ｈ２Ｎ−Ｌ４の化合物と式（ＩＸ）の化合物：
【化２３】
0006495285.tif 000028
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｚ及びＲ１は、上で定義されている通りであり、Ｌ３は、適切な脱離基を表す）とを反応させるステップ、及び（ｉｉ）塩基により処理するステップを含む、２工程手順によって調製することができる。
【０３７１】
脱離基Ｌ４は、通常、アリールスルホナート部分、例えば２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホナートである。
【０３７２】
工程（ｉ）は、適切な溶媒、例えばエタノールなどのＣ１〜４アルカノール中、周囲温度で都合よく行われる。
【０３７３】
工程（ｉｉ）は、適切な溶媒、例えばエタノールなどのＣ１〜４アルカノール中、高温で都合よく行われる。反応において使用される塩基は、無機塩基、例えば、炭酸カリウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩が好適であろう。
【０３７４】
上の式（ＩＸ）の中間体は、式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−Ｑ−Ｚの化合物と式（Ｘ）の化合物：
【化２４】
0006495285.tif 000029
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｚ及びＲ１は、上で定義されている通りである）とを遷移金属触媒の存在下で反応させることによって調製することができる。
【０３７５】
上述の反応において役に立つ遷移金属触媒は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム錯体が好適である。この反応は、銅（Ｉ）塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）及び塩基、好適にはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、周囲温度で都合よく行われる。
【０３７６】
式（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（Ｘ）の出発原料が市販されていない場合、それらは、添付の実施例において記載されている方法と同様の方法によって、又は当分野で周知の標準法によって調製することができる。
【０３７７】
上のいずれかの方法から最初に得られる式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物はいずれも、適宜、続いて、当分野から公知の技法によって式（ＩＡ）又は（ＩＢ）のさらなる化合物に処理され得ることが理解されよう。例として、Ｅが−Ｃ（Ｏ）−を表す化合物は、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により処理することによって、Ｅが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す対応する化合物に変換され得る。
【０３７８】
Ｅが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す化合物は、酢酸中で元素性ヨウ素及びホスフィン酸と共に加熱することにより、又はトリエチルシランと、酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸、又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体などのルイス酸とで処理することにより、又はクロロトリメチルシラン及びヨウ化ナトリウムにより処理することにより、又は（ｉ）臭化チオニルにより処理するステップ、及び（ｉｉ）これにより得られた生成物を、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン−ジカルボン酸ジエチル（Ｈａｎｔｚｓｃｈエステル）及び塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンなどの有機塩基の存在下、遷移金属触媒、例えば（２，２’−ビピリジン）ジクロロ−ルテニウム（ＩＩ）水和物で処理するステップを含む２工程手順により、ＥがーＣＨ２−を表す対応する化合物に変換することができる。
【０３７９】
Ｅが−ＣＨ２−を表す化合物は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下、ハロゲン化メチル、例えばヨウ化メチルにより処理することにより、Ｅが−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す対応する化合物に変換することができる。
【０３８０】
ヒドロキシ基を含有している化合物は、塩基、例えば水素化ナトリウム、又は酸化銀の存在下、適切なハロゲン化アルキルで処理することによりアルキル化することができる。−Ｑ−Ｚが−ＣＨ２ＯＨを表す化合物は、（ｉ）塩化チオニルによる処理、及び（ｉｉ）これにより得られたクロロ誘導体を適切な水酸化アリール又はヘテロアリールによる処理を含む２工程手順でアリール化することができる。−Ｑ−Ｚが−ＣＨ２ＯＨを表す化合物は、（ｉ）塩化チオニルによる処理、及び（ｉｉ）これにより得られたクロロ誘導体の、塩基、例えば炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、式Ｚ−ＳＨの化合物による処置を含む２工程手順を経て、−Ｑ−Ｚが−ＣＨ２Ｓ−Ｚを表す対応する化合物に変換することができる。−Ｑ−Ｚが−ＣＨ２ＯＨを表す化合物は、（ｉ）塩化チオニルによる処理、及び（ｉｉ）これにより得られたクロロ誘導体をシアン化ナトリウムなどのシアン化物塩による処理を含む２工程手順を経て、−Ｑ−Ｚが−ＣＨ２ＣＮを表す対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシを含有している化合物は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）又は三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（ＢＡＳＴ）により処理することにより、対応するフルオロ置換化合物に変換することができる。ヒドロキシを含有している化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば二酸化マンガンによる処理、及び（ｉｉ）これらにより得られたカルボニルの含有化合物のＤＡＳＴによる処理を含む２工程手順によって、対応するジフルオロ置換化合物に変換することができる。
【０３８１】
Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、通常、高温で、アセトニトリルなどの有機溶媒中；又は周囲温度で、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、塩基、例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下で、適切なハロゲン化アルキルにより処理することによってアルキル化することができる。或いは、Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基の存在下、適切なトシル酸アルキルで処理することによってアルキル化することができる。
【０３８２】
Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ホルムアルデヒドにより処理することによってメチル化することができる。
【０３８３】
Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、通常、周囲温度で、適切な酸塩化物、例えば塩化アセチル、又は適切なカルボン酸無水物、例えば無水酢酸により処理することによってアシル化することができる。
【０３８４】
Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、通常、周囲温度で、塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、適切な塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルにより、又は適切なＣ１〜６アルキルスルホン酸無水物、例えばメタンスルホン酸無水物により処理することによって、窒素原子がＣ１〜６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルにより置換されている対応する化合物に変換することができる。
【０３８５】
アミノ（−ＮＨ２）によって置換されている化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することによって、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ、又はビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、例えば、ビス（メチルスルホニル）アミノにより置換されている対応する化合物に変換することができる。同様に、ヒドロキシ（−ＯＨ）によって置換されている化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することによって、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシによって置換されている対応する化合物に変換することができる。
【０３８６】
部分−Ｓ−を含有している化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有している化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）２−を含有している対応する化合物に変換することができる。或いは、部分−Ｓ−を含有している化合物は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）２−を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０３８７】
芳香族性窒素原子を含有している化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、対応するＮ−オキシド誘導体に変換することができる。
【０３８８】
ブロモフェニル誘導体は、ピロリジン−２−オン又はオキサゾリジン−２−オン、又は適切に置換されているその類似体で処理することにより、対応する場合により置換されている２−オキソピロリジン−１−イルフェニル又は２−オキソオキサゾリジン−３−イルフェニル誘導体に変換することができる。この反応は、ヨウ化銅（Ｉ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、及び炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、高温で都合よく行われる。
【０３８９】
Ｒ１がハロゲン、例えばブロモ又はヨードを表す化合物は、適切に置換されているアリール若しくはヘテロアリールボロン酸、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンパンジオール又はネオペンチルグリコールにより形成されるそれらの環式エステルにより処理することによって、Ｒ１が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール部分を表す、対応する化合物に変換することができる。この反応は、遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又はリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、通常、行われる。
【０３９０】
Ｒ１がハロゲン、例えばブロモを表す化合物は、（ｉ）ビス（ピナコラト）ジボロン又はビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロンとの反応、及び（ｉｉ）これにより得られた化合物と、適切に官能基化されているハロ又はトシルオキシ置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル誘導体との反応を含む、２工程手順により、Ｒ１が場合により置換されているアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル部分を表す、対応する化合物に変換することができる。工程（ｉ）は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体などの遷移金属触媒の存在下で都合よく行われる。工程（ｉｉ）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体などの遷移金属触媒、及び塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、都合よく行われる。
【０３９１】
Ｒ１がハロゲン、例えばブロモを表す化合物は、適切に置換されているアルキン誘導体、例えば２−ヒドロキシブタ−３ーインで処理することにより、Ｒ１が場合により置換されているＣ２〜６アルキニル部分を表す、対応する化合物に変換することができる。この反応は、通常、ヨウ化銅（Ｉ）及び塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて都合よく行われる。
【０３９２】
Ｒ１がハロゲン、例えばブロモを表す化合物は、通常、酢酸銅（ＩＩ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの有機塩基の存在下、適切に置換されているイミダゾール誘導体により処理することによって、Ｒ１が場合により置換されているイミダゾール−１−イル部分を表す、対応する化合物に変換することができる。
【０３９３】
Ｒ１がハロゲン、例えばブロモを表す化合物は、（ｉ）アクリル酸メチルとの反応、及び（ｉｉ）これにより得られたアルケニル誘導体の、水素ガス雰囲気下、水素化触媒、例えば活性炭担持パラジウムで通常、処理することによる、接触水素化を含む、２工程手順により、Ｒ１が２−（メトキシカルボニル）エチルを表す、対応する化合物に変換することができる。工程（ｉ）は、遷移金属触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、及びトリ（オルト−トリル）ホスフィンなどの試薬の存在下で、通常、行われる。
【０３９４】
一般に、−Ｃ＝Ｃ−官能基を含有している化合物は、水素ガスの雰囲気下、場合により、塩基、例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下で、水素化触媒、例えば活性炭担持パラジウムで通常、処理することによる、接触水素化により、−ＣＨ−ＣＨ−官能基を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０３９５】
Ｒ１が、６−メトキシピリジン−３−イルを表す化合物は、ピリジン塩酸塩で処理することにより、又は塩酸などの無機酸と加熱することにより、Ｒ１が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す、対応する化合物に変換することができる。類似の方法論を利用することにより、Ｒ１が、６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イルを表す化合物は、Ｒ１が４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができ、Ｒ１が６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルを表す化合物は、Ｒ１が３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。
【０３９６】
Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す化合物は、接触水素化により、通常、酸化白金（ＩＶ）などの水素化触媒の存在下で水素ガスにより処理することによって、Ｒ１が、２−オキソピペリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。
【０３９７】
エステル部分を含有している化合物、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基は、酸、例えば塩酸などの無機酸で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０３９８】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含有している化合物は、酸、例えば塩酸などの無機酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより、Ｎ−Ｈ部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０３９９】
エステル部分を含有している化合物、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基は、代替として、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択されるアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドなどの有機塩基で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０４００】
カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有している化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤の存在下で、適切なアミンで処理することにより、アミド部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０４０１】
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している化合物は、臭化メチルマグネシウムにより処理することによって、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している化合物は、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムにより処理することによって、−Ｃ（ＣＦ３）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している化合物は、ニトロメタンにより処理することによって、−Ｃ（ＣＨ２ＮＯ２）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０４０２】
ヒドロキシメチル部分を含有している化合物は、デス−マーチン（Dess-Martin）ペルヨージナンなどの酸化剤で処置することによって、ホルミル（−ＣＨＯ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシメチル部分を含有している化合物は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤で処置することによって、カルボキシ部分を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、−ＣＨ（ＯＨ）−部分を含有している化合物は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤で処置することによって、−Ｃ（Ｏ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０４０３】
Ｒ１が、少なくとも１個の窒素原子を含有する置換基であって、窒素原子を介して分子の残りに連結している、置換基を表す化合物は、Ｒ１がハロゲン、例えばブロモを表す化合物と、式Ｒ１−Ｈである適切な化合物［例えば、１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン又はモルホリン］とを反応させることにより調製することができる。この反応は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）などのアミノ化配位子、及び塩基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウムなどの無機塩基の存在下、遷移金属触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）を用いて都合よく行われる。或いは、この反応は、［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）−ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファンなどの試薬、及び塩基、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で、二酢酸パラジウムを使用して行うことができる。
【０４０４】
オキソ部分を含有している化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ホスホノ酢酸トリエチルにより処理することによって、エトキシカルボニルメチリデン部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０４０５】
Ｒ２１がエテニルを表す化合物は、Ｒ２１が、ハロゲン、例えばクロロを表す化合物と、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムとを反応させることによって調製することができる。この反応は、遷移金属触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、通常、行われる。
【０４０６】
Ｒ２１がハロゲン、例えばクロロを表す化合物は、適切に置換されているシクロアルケニルボロン酸、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンパンジオール若しくはネオペンチルグリコールにより形成されるそれらの環式エステルにより処理することによって、Ｒ２１が、場合により置換されているＣ４〜７シクロアルケニル部分を表す、対応する化合物に変換することができる。この反応は、遷移金属触媒、例えばビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で、通常、行われる。
【０４０７】
Ｒ２１が、少なくとも１つの窒素原子を含有する置換基であって、窒素原子を介して分子の残りに連結している置換基を表す化合物は、場合により塩基、例えばトリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び／若しくは１−メチル−２−ピロリジノン若しくはピリジンなどの有機塩基、又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、Ｒ２１がハロゲン、例えばクロロを表す化合物と、式Ｒ２１−Ｈである適切な化合物［例えば、２−メトキシエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、２−アミノシクロペンタンカルボン酸、３−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボン酸、アゼチジン−３−カルボン酸メチル、ピロリジン−３−オール、ピロリジン−３−カルボン酸、ピペリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−３−カルボン酸、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン、ピペラジン、１−（メチルスルホニル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、２−（ピペラジン−１−イル）プロパン酸、モルホリン、モルホリン−２−カルボン酸、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、１，４−ジアゼパン−５−オン、２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン又は適切に置換されているアザスピロアルカン］と反応させることにより調製することができる。
【０４０８】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製に関する上記の方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、適切な溶媒系と組み合わせて、例えば、シリカ及び／又はアルミナを利用する、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、適切な段階で、それから分離することができる。
【０４０９】
本発明による化合物の調製に関する上記の方法が、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、慣用的な技法によって分離されてもよい。特に、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割するのに好適な任意の慣用的な手順を使用し、鏡像異性体の対応する混合物から生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の鏡像異性体の混合物と、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応により生成することができる。次に、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段、例えば、結晶化により分離することができ、所望の鏡像異性体は、ジアステレオマーが塩である場合、例えば、酸で処理することによって回収される。別の分割方法では、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上記の方法の１つにおいて、適切なキラル中間体を使用することにより得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素による生物変換、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次に、未反応エステル対掌体から鏡像加水分解された異性体として純粋な酸だけを精製することにより得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得るのが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の慣用的な分離手順もまた、中間体又は最終生成物に使用することができる。
【０４１０】
上の合成順序のいずれの間にも、いずれかの関連分子上の感受性又は反応性の高い基を保護することが必要である、及び／又は望ましいことがある。これは、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（編）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年において記載されている保護基などの慣用的な保護基により達成することができる。これらの保護基は、任意の都合のよいその後の段階で、当分野から公知の方法を利用して除去することができる。
【０４１１】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示している。
【０４１２】
本発明による化合物は、以下に記載されている蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、蛍光コンジュゲートがＴＮＦαに結合するのを強力に阻害する。さらに、本発明によるある種の化合物は、以下に記載されている、リポーター遺伝子アッセイにおいて、ＴＮＦα誘発性ＮＦ−κΒ活性化を強力に阻害する。
【０４１３】
蛍光偏光アッセイ
化合物（Ａ）の調製
１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（以後、「化合物（Ａ）」と呼ぶ）は、ＷＯ２０１３／１８６２２９（２０１３年１２月１９日に公開）の例４９９において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。
【０４１４】
蛍光コンジュゲートの調製
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（−６）カルボキシ−フルオレセインスクシニミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解すると、鮮黄色溶液が得られた。上記の２つの溶液を、この混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。この混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、２０μＬの一定分量を抜き取り、１２００ＲＲ−６１４０ＬＣ−ＭＳシステムでＬＣ−ＭＳ分析を行うため、ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏの８０：２０混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間１．４２分及び１．５０分という２つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、５−及び６−置換カルボキシフルオロセイン基により形成された２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）＋＝８６０．８ａｍｕであった。保持時間２．２１分のさらなるピークが、化合物（Ａ）に対応する、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有していた。未反応５（−６）カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、３つのシグナルに関して、２２．０％、３９．６％及び３１．４％であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの２つの異性体に６１．６％変換されていることを示した。さらに、２０μＬの一定分量を、数時間後、次に一晩撹拌した後に抽出し、ＬＣ−ＭＳ分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、７９．８％及び８８．６％と求まった。この混合物をＵＶ指向型分取ＨＰＬＣシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取ＨＰＬＣ精製について、総収率５３％に相当する０．０２７ｍｍｏｌの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体（２３．３ｍｇ）が回収された。
【０４１５】
ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合阻害
化合物は、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で６０分間、ＴＮＦαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で２０時間さらにインキュベートすることにより、５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度において、２５μＭから始めた１０種の濃度で試験した。ＴＮＦα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、全アッセイ体積２５μＬで、それぞれ１０ｎＭ及び１０ｎＭであった。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー（例えば、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダー、又はＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）で読み取った。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおけるＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。
【０４１６】
添付の実施例（例）の化合物は、蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、すべてが、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を示すことが分かった。
【０４１７】
リポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘発性ＮＦ−κΒ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激により、ＮＦ−κΒ経路が活性化する。ＴＮＦα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合するＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαの場合、ＥＣ５０が０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液（最終アッセイ濃度は０．３％ＤＭＳＯ）から希釈し、１０点の３倍段階希釈曲線（例えば、３０，０００ｎＭから２ｎＭの最終濃度）を作製した。希釈化合物は、３８４ウェルのマイクロタイタープレートに加える６０分前に、ＴＮＦαと予めインキュベートし、１８時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終ＴＮＦα濃度は０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、比色定量用基質、例えば、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出培地（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰な対照化合物による）との間で算出し、ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおいてＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。
【０４１８】
添付の実施例（例）のある種の化合物は、リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を示すことが分かった。
【実施例】
【０４１９】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＴＰＡＰ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｈ：時間
Ｍ：質量
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＲＴ：保持時間
【０４２０】
命名法
ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１２．０及び／又はＡｃｃｅｌｒｙｓ  Ｄｒａｗ  ４．０を用いて化合物を命名した。
【０４２１】
分析条件
ＮＭＲ
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ２５０ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計；Ｂｒｕｋｅｒ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計；Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計；Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計；又はＡＶ  ６００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を用いて、ＮＭＲスペクトルを得た。化学シフト値は、内部参照としての修正した残留重水素化溶媒シフトに対応するゼロを用いて、又は内部標準としてのテトラメチルシランに対応するゼロを用いて、ｐｐｍ（δ）で報告する。ＮＭＲスペクトルを５から１１０℃の範囲の温度で記録した。１つより多い配座異性体が検出された場合、最も多い配座異性体の化学シフトを報告する。
ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳデータは、以下に記載する方法又は同様の方法を用いて得た。質量スペクトルは、ＥＳＩイオン化を用いることにより生成した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、２０×２．１ｍｍ、２．５μｍ
ｐＨ：高（約ｐＨ９．５）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア
注入容量：５．０μＬ
流速：１．００ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
勾配プログラム：時間      Ａ％      Ｂ％
０．００  ９５．０  ５．０
１．５０  ５．０  ９５．０
２．２５  ５．０  ９５．０
２．３０  ９５．０  ５．０
【０４２２】
中間体１
６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン（５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、１−クロロプロパン−２−オン（４．２５ｍＬ、５２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌還流し、次いでさらなる１−クロロプロパン−２−オン（２．５ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃でさらに４時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に再溶解し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で再抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた粗製の橙色固体を、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１８ｇ、１９．７％）を白色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.97 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J 9.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H).
代替手順
ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン（１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１−ブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（１．１６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を８０℃で２１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空下４０℃で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で処理し、次いで相を分離した。水相をＮａＯＨ水溶液（３２重量／重量％）でｐＨ８に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、次いで１５ｍＬ）で抽出した。有機相をプールし、真空下４０℃で濃縮して、表題化合物（０．９３ｇ、７８％）をベージュ色固体として得た。
【０４２３】
中間体２
３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロプロパン］−３−オール
１−フェニルシクロプロパン−１−オール（１．４ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）をヘプタン（１４ｍＬ）に溶解し、ＴＭＥＤＡ（４ｍＬ、２６．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で０℃に冷却し、ヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム（１０ｍＬ）を撹拌しながら１０分間かけて添加した。反応混合物を窒素下０℃で１５分間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、窒素下で終夜撹拌した。反応混合物を水浴中で４０℃に５分間加温し、次いで周囲温度に冷却し、ＤＭＦ（２ｍＬ、２５．８３ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。得られた反応混合物を窒素下で１時間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）で慎重にクエンチした。有機層を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮乾固した。残渣を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８６４ｍｇ、５４．７％）を無色油状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.34-7.31 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.95 (d, J 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J 7.5 Hz, 1H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.04-0.94 (m, 2H).
【０４２４】
中間体３
６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−３−｛３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロプロパン］−３−イル｝イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン
中間体１（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、中間体２（８０％、１４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（４５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４００μＬ）に溶解し、マイクロ波照射下９０℃で３０分間加熱した。ＭｅＣＮ（３００μＬ）中の中間体１（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、中間体２（８０％、９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の第２のアリコートを、マイクロ波照射下９０℃で３０分間加熱した。２つの反応混合物を真空下で濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（それぞれ２ｍＬ）に再溶解し、次いで合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で再抽出し、次いで合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。粗残渣（３２０ｍｇ）を、ヘプタン中０〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、６５．５％）を淡黄色ガム状物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 7.88 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.95 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.50 (ddd, J 11.6, 7.4, 5.6 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J 11.4, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 1.24 (ddd, J 11.0, 7.3, 5.9 Hz, 1H), 1.06 (ddd, J 10.8, 5.5, 2.0 Hz, 1H).  LCMS m/z 372.80 [M+H]+.
【０４２５】
中間体４
（３Ｒ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−オール
（１Ｒ）−１−フェニルエタノール（５．２ｇ、４２．５７ｍｍｏｌ）をヘプタン（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＭＥＤＡ（１４ｍＬ、９３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で０℃に冷却し、ヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム（３６ｍＬ）を１５分間かけて添加した。反応混合物を窒素下０℃で１５分間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、窒素下で終夜撹拌した。反応混合物を水浴中で４０℃に２分間加温し、次いで周囲温度に冷却し、ＤＭＦ（７ｍＬ、９０．４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。得られた反応混合物を窒素下で２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で慎重にクエンチした。有機層を分離し、次いで水層をヘプタン（３×５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、２ｇの粗物質を得た。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で再抽出し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。合わせた残渣をヘプタンとすり混ぜて、表題化合物（３．５ｇ、５７．６％）を淡黄色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.43-7.20 (m, 4H), 6.58 (d, J 7.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J 5.5 Hz, 1H), 5.31 (q, J 5.7, 5.2 Hz, 1H), 1.37 (d, J 6.4 Hz, 3H).
【０４２６】
中間体５
６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−３−［（３Ｒ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン
中間体３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１及び中間体４から調製して、表題化合物（１４６．３ｍｇ、４６．４％）を褐色ガム状物として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 7.90 (dd, J 13.9, 6.6 Hz, 2H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.31 (dt, J 11.0, 8.2 Hz, 4H), 7.03 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.57 (qd, J 6.3, 2.3 Hz, 1H), 5.38 (dd, J 6.3, 2.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.65 (d, J 6.4 Hz, 3H), 1.56 (d, J 6.4 Hz, 3H).  異性体B: 7.43-7.20 (m, 4H), 6.68 (d, J 7.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J 7.5 Hz, 1H), 5.10 (q, J 6.4 Hz, 1H), 1.45 (d, J 6.4 Hz, 3H).
【０４２７】
中間体６
ｔｅｒｔ−ブチル（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）ジメチルシラン
シクロペンタ−３−エン−１−オール（２４．７ｇ、２９３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に０℃で溶解し、次いで１Ｈ−イミダゾール（４４ｇ、６４６ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）−ジメチルシラン（５３．１ｇ、３５２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、５重量／重量％ＬｉＣｌ水溶液（２×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５７．４ｇ、７８．８％）を無色液体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 5.66 (s, 2H), 4.53 (tt, J 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.57 (dd, J 15.2, 6.8 Hz, 2H), 2.27 (dd, J 15.3, 3.6 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
【０４２８】
中間体７
エチル３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
二酢酸ロジウム（ＩＩ）（９９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１１６０ｍＬ）中の中間体６（８０％、５５．５５ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を窒素ガスで３０分間脱気した。窒素雰囲気下、１−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ジアゼニウム（８５％、３３．７ｍＬ、２６８．８２ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを用いて室温で９時間かけて滴下添加した。反応混合物を室温でさらに１２時間撹拌し、次いでＫｅｉｓｅｌｇｕｈｒのパッドに通して濾過した。Ｋｅｉｓｅｌｇｕｈｒ「ケーキ」を追加のＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。得られた黄緑色油状物を、ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３３．５ｇ、５３％）を無色液体として、エキソ：エンド異性体の４：１混合物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 4.17-4.02 (m, 2H), 2.14 (dd, J 12.7, 7.2 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J 15.8, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 1.93-1.66 (m, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.26 (qd, J 7.2, 2.7 Hz, 4H), 0.86 (t, J 3.5 Hz, 9H), 0.01 (dd, J 4.4, 1.2 Hz, 6H).
【０４２９】
中間体８
エチル３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２３６ｍＬ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の中間体７（３３．５ｇ、１１７．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で４５分間かけて滴下添加し、次いで混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５０ｍＬ）及びブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１８．３６ｇ、６９％）を橙色油状物として得た。δH (250 MHz, CDCl3) 4.19-4.01 (m, 2H), 2.26 (dd, J 13.0, 7.1 Hz, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.94-1.70 (m, 4H), 1.52 (s, 2H), 1.30-1.18 (m, 3H).
【０４３０】
中間体９
ｅｘｏ−エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
窒素雰囲気下０℃のＤＣＭ（４５０ｍＬ）中の中間体８（７５％、１８．３６ｇ、８０．９ｍｍｏｌ；及び６０％、５．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）に、デス−マーチンペルヨージナン（５０．９ｇ、１２０．１ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、２２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈した。白色沈殿物を濾過し、追加のＤＣＭで洗浄した。濾過に続いて、黄色溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×２００ｍＬ）、水（４×２００ｍＬ）及びブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られたオフホワイトの固体をシリカ上でのクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、表題化合物（１２．５ｇ、７４％）を得た。δH (500 MHz, CDCl3) (exo-異性体) 4.13 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.66 (ddt, J 18.5, 3.9, 1.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J 1.8 Hz, 1H), 2.27 (d, J 1.7 Hz, 2H), 2.18 (td, J 3.4, 1.6 Hz, 2H), 1.31-1.23 (m, 4H).
【０４３１】
中間体１０
エチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシラート
中間体９（１２ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２４０ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（５０ｍＬ、２８５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で加熱した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４８ｍＬ、２８５．４ｍｍｏｌ）を、確実に内部反応温度が５０℃を超えて上昇しないようにして、４５分間かけて撹拌しながら滴下添加した。混合物を４５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６×２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（６×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。暗褐色残渣（約６０ｇ）を、ヘプタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０．７４ｇ、５０％）を暗橙色液体として得た。δH (250 MHz, CDCl3) 5.87 (d, J 1.7 Hz, 1H), 4.13 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.38 (q, J 7.1 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J 18.1, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 2.67 (d, J 18.4 Hz, 1H), 2.38 (dq, J 7.2, 2.4 Hz, 1H), 2.16 (td, J 7.1, 3.3 Hz, 1H), 1.31-1.19 (m, 3H).
【０４３２】
中間体１１
エチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシラート
中間体１０（１０．７４ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２４０ｍＬ）に溶解し、窒素を用いて３０分間脱気した。ビス（ピナコラト）ジボラン（１３．６ｇ、５３．７０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０．５ｇ、１０７．３０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（０．５９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のＤＣＭとの錯体（０．８８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（４×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗残渣（約４０ｇ）をシリカ上でのクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１５％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物（１０ｇ、５０％）を黄色固体として得た。δH (250 MHz, CDCl3) 6.66 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.10 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.88-2.71 (m, 1H), 2.61 (t, J 2.0 Hz, 1H), 2.50 (ddt, J 8.0, 4.3, 1.7 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J 9.3, 3.6, 1.7 Hz, 1H), 1.33-1.15 (m, 16H).
【０４３３】
中間体１２
６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
エタノール（２００ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（２０ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、少量ずつ添加した１−クロロプロパン−２−オン（１８．６ｍＬ、２３１．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた黄色固体をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に再溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加した。二相混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。粗残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、表題化合物（１３．７５ｇ、５３．４％）を白色固体として得た。δH (250 MHz, CDCl3) 8.18 (s, 1H), 7.41 (d, J 9.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (d, J 9.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).  LCMS m/z 211/213 [M+H]+.
【０４３４】
中間体１３
（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−アミン
（１Ｓ）−１−フェニルエタノール（５．３２ｍＬ、４４．０４ｍｍｏｌ）をヘプタン（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＭＥＤＡ（１４ｍＬ、９３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で０℃に冷却し、ヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム（３７ｍＬ）を１５分間かけて添加した。反応混合物を窒素下０℃で１５分間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、窒素下で終夜撹拌した。反応混合物を水浴中で４０℃に２分間加温し、次いで周囲温度に冷却し、ＤＭＦ（７ｍＬ、９０．４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。得られた反応混合物を窒素下で３時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカ上でのクロマトグラフィー（ヘプタン中０から４０％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、表題化合物（３．５ｇ、２６．５％）を無色油状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) (異性体A): 7.38-7.17 (m, 4H), 5.88 (s, 1H), 5.12-5.07 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.39 (d, J 6.4 Hz, 3H); (異性体B): 7.38-7.17 (m, 4H), 5.90 (d, J 2.9 Hz, 1H), 5.21 (qd, J 6.4, 2.9 Hz, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.37 (d, J 6.4 Hz, 3H).  LCMS m/z 178.4 [M+H]+.
【０４３５】
中間体１４
６−ブロモ−２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン
中間体１２（０．９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及び中間体１３（２．５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（８ｍＬ）に溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（４．３ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で９０分間撹拌した。中間体１３（１．５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で６０分間撹拌した。中間体１３（１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で６０分間撹拌した。反応を繰り返しながら、反応混合物を合わせた。合わせた反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗製の暗褐色油状物（５．２ｇ）を１００ｍｇ／ｍＬに溶解し、ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用；比率７０／３０のヘプタン／ＩＰＡで溶出；モディファイアーを添加せず；流速２１ｍＬ／分）により精製した。湿潤画分を真空下で蒸発乾固させて、表題化合物（２．３６ｇ、４０．２％）を得た。δH (500 MHz, CD3OD) 7.81 (s, 1H), 7.44 (t, J 8.9 Hz, 3H), 7.36 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J 7.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J 2.7 Hz, 1H), 5.41 (qd, J 6.3, 2.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.66 (d, J 6.4 Hz, 3H).
【０４３６】
中間体１５
２−クロロ−５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン
中間体１４（９４％、８００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（１．１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（７ｍＬ）に溶解し、次いで窒素で１０分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下１２０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、次いで水（４０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再抽出し、得られた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカ上でのクロマトグラフィー（ヘプタン中０から６０％ＥｔＯＡで溶出）により精製して、表題化合物（４５７ｍｇ、５５．３％）を淡黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.45 (s, 2H), 7.80 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (t, J 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.29 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J 2.7 Hz, 1H), 5.42 (qd, J 6.2, 3.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.65 (d, J 6.3 Hz, 3H).  LCMS m/z 377.1 [M+H]+.
【０４３７】
中間体１６
エチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシラート
中間体１５（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び中間体１１（７５％、５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。水中の炭酸カリウムの２Ｍ溶液（２００μＬ）を添加し、混合物を窒素で１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２時間撹拌しながら加熱した。反応を、マイクロ波照射下１２０℃で２時間撹拌しながら加熱して４０７ｍｇスケール（２０３．５ｍｇを２バッチ）で繰り返した。反応混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再抽出し、次いで得られた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。粗残渣（１．１ｇ）をシリカ上でのクロマトグラフィー（ヘプタン中１５〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製した。得られた粗物質（７４０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物（５５．７ｍｇ＋６９．５ｍｇ、１０．５％＋１２．４％）を薄褐色固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.63 (d, J 29.9 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.47 (d, J 6.5 Hz, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J 1.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J 2.7 Hz, 1H), 5.43 (dd, J 6.3, 2.6 Hz, 1H), 4.14 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.17 (dd, J 18.5, 6.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J 18.5 Hz, 1H), 2.59 (dd, J 6.1, 2.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (td, J 6.7, 3.3 Hz, 1H), 1.64 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.26 (t, J 7.1 Hz, 3H).
【０４３８】
中間体１７
エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
中間体１６（９５％、７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で脱気した。混合物を炭素上パラジウム（１０％、２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に添加し、Ｎ２で脱気し、水素バルーン下周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッド越しに濾過し、これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（９２ｍｇ、７８．１％）を黄褐色固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.64 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J 7.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J 7.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.46-5.39 (m, 1H), 4.04 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.73 (tt, J 8.9, 4.1 Hz, 1H), 2.48 (d, J 8.9 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.63 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.52 (t, J 2.9 Hz, 1H), 1.20 (t, J 7.1 Hz, 3H).
【０４３９】
中間体１８
（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−アミン
中間体１３を調製するために用いた方法と同様の方法により、（１Ｒ）−１−フェニルエタノール及びＤＭＦから調製して、表題化合物（４９０ｍｇ、２７％）を橙褐色油状物として得た。LCMS m/z 178.2 [M+H]+.
【０４４０】
中間体１９
６−ブロモ−２−メチル−３−［（３Ｒ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン
中間体３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１２及び中間体１８から調製して、表題化合物（１５５ｍｇ、３１．８％）を褐色ガム状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) (異性体A): 8.05 (s, 1H), 7.56-7.39 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.06 (d, J 7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J 2.4 Hz, 1H), 5.33 (qd, J 6.3, 2.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.57 (d, J 6.4 Hz, 3H); (異性体B): 7.92 (s, 1H), 7.56-7.39 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 2H), 6.95 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J 2.6 Hz, 1H), 5.51 (qd, J 6.2, 2.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.4 Hz, 3H).  LCMS m/z 343.1 [M+H]+.
【０４４１】
中間体２０から２２
以下の化合物は、中間体１４と適切なボロン酸又はピナコールボロナートとの触媒カップリングによって、中間体１６を調製するために用いた方法と同様の方法により調製した。
【表１】
0006495285.tif 000030
【０４４２】
中間体２３
［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
エタノール（２５ｍＬ）中の（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．１９ｍＬ、２５．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと添加すると、沈殿物が形成され、これを濾過により収集して、表題化合物（９５０ｍｇ、７０％）をクリーム色固体として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 8.63 (s, 2H), 8.05 (s, 2H), 3.68 (ddd, J 23.4, 5.7, 3.9 Hz, 8H).  LCMS m/z 210 [M+H]+.
【０４４３】
中間体２４
｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（メトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝ボロン酸
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（９．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中２．２５Ｍ）中に懸濁させ、反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮した。得られた白色固体に（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（５．５８ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（９．９０ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を約１／３の容量にまで濃縮し、次いでさらなる水（１００ｍＬ）を添加した。得られたオフホワイトの固体沈殿物を濾過し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（８．９ｇ、８６％）をオフホワイトの粉末として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.59 (2H, s), 8.02 (2H, s), 4.45 (2H, dd, J 13.1, 3.4 Hz), 3.62 (3H, s), 2.98 (2H, br d, J 12.4 Hz), 2.77 (1H, s), 2.59 (2H, br s), 1.66-1.63 (2H, m), 1.38-1.33 (2H, m).  LCMS m/z 292 [M+H]+.
【０４４４】
中間体２５
［２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
１，４−ジアゼパン−５−オン及び（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸をＮＭＰ中で反応させることによって、中間体２３を調製するために用いた方法と同様の方法により調製して、表題化合物（２９６ｍｇ、２０％）をクリーム色固体として得た。LCMS m/z 237 [M+H]+.
【０４４５】
中間体２６
エチル４−メチル−１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシラート
中間体２３を調製するために用いた方法と同様の方法により、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン及びエチル４−メチル−ピペリジン−４−カルボキシラートを使用して調製した。
【０４４６】
中間体２７
（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］メタノール
２−（２−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（０．２８ｍＬのシクロヘキサン中２．５Ｍ溶液、０．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に−７８℃で滴下添加した。反応混合物を４時間かけて室温に加温し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカ上でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、４０〜１００％で溶出）により精製して、表題化合物（１３８ｍｇ、５６％）をオフホワイトの固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.50 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.31 (dd, J 9.5, 1.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J 4.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J 4.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.98-3.75 (m, 4H), 1.93 (s, 3H).  LCMS m/z 389 [M+H]+.
【０４４７】
中間体２８
３−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−オール
中間体２７（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、次いで２Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加した（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、表題化合物（１１１ｍｇ、７６％）をクリーム色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。LCMS m/z 345 [M+H]+.
【０４４８】
中間体２９
６−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
エタノール（１５０ｍＬ）中の５−ヨードピリジン−２−アミン（２５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）及び１−クロロプロパン−２−オン（１８．１ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。追加の１−クロロプロパン−２−オン（２．７２ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃での撹拌を１６時間続けた。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭとＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）との間で分配し、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘプタン中６０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中４０〜８０％ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（１６．６ｇ、５６％）を薄褐色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.83 (dd, J 1.5, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J 9.3 Hz, 1H), 2.32 (d, J 0.7 Hz, 3H).
【０４４９】
中間体３０
６−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド
０〜５℃のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の中間体２９（１５ｇ、５８．１２６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間かけてＰＯＣｌ３（１４．０ｍＬ、２３．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。白色固体が形成された。混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、次いで７０℃で６時間加熱した後、室温に冷却し、終夜静置した。反応混合物を氷／水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）で処理し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗固体をジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物（１１．２ｇ、６７％）を淡橙色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.01 (s, 1H), 9.63 (d, 1H, J 0.6 Hz), 7.87 (dd, 1H, J 9.2, 1.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J 9.2 Hz), 2.64 (s, 3H).  LCMS m/z 286.8 [M+H]+.
【０４５０】
中間体３１
１−｛２−［（ヒドロキシ）（６−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝エタノール
ｎ−ブチルリチウム（６．９ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、２回に分けて（３．４５ｍＬを滴下で、次いで３．４５ｍＬを一度に）、ｎ−ペンタン（４０ｍＬ）中の１−フェニルエタノール（１．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（２．６０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた混合物を４０℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物をｎ−ペンタン（４０ｍＬ）で希釈し、−７８℃に冷却し、次いで中間体３０（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を固体として少量ずつ添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで室温に加温した。５時間後、混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を濃縮し、油状残渣をＥｔ２Ｏと一度共蒸発させて、表題化合物（１．３０ｇ、８２％）を薄黄色固体として得た。LCMS m/z 409 [M+H]+.
【０４５１】
中間体３２
１−｛２−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］−３−メトキシ−フェニル｝エタノール
中間体３１を調製するために用いた方法と同様の方法により、６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド及び１−（３−メトキシフェニル）エタノールから調製して、表題化合物（収率３１％）を得た。LCMS m/z 393.0 [M+H]+.
【０４５２】
中間体３３
２−｛２−［（ヒドロキシ）（６−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝プロパン−２−オール
ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、８．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１２ｍＬ）中のα，α−ジメチルベンジルアルコール（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加した。混合物を、温度をゆっくりと上昇させながら終夜撹拌した。濁った溶液を−７８℃に再度冷却し、トルエン（２０ｍＬ）中の中間体３０（２．５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を、ゆっくりと室温に加温しながら４時間撹拌した。反応混合物を氷／飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた物質をＩＰＡから結晶化させ、濾過し、次いでエーテル／ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０．４４ｇ、１２％）を薄桃色結晶性固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.75 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.13 (d, J 5.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J 5.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).  LCMS m/z 423 [M+H]+.
【０４５３】
中間体３４
１−ブロモ−２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシエトキシメトキシ）エチル］ベンゼン
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（２−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１６５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後、２−メトキシエトキシ−メチルクロリド（０．８６２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、０．７９０ｍＬ）を滴下添加した。２０分後、反応混合物を室温に加温した。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサンから２５％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、表題化合物（１．０２ｇ、７６％）を透明油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.63 (m, 2H), 7.40 (td, 1H, J 7.6, 1.1 Hz), 7.28 (m, 1H), 5.66 (q, 1H, J 6.5 Hz), 4.87 (d, 1H, J 6.9 Hz), 4.69 (d, 1H, J 6.9 Hz), 3.82 (m, 1H), 3.53 (m, 3H), 3.38 (s, 3H).
【０４５４】
中間体３５
（６−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）｛２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシエトキシ−メトキシ）エチル］フェニル｝メタノール
−７８℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体３４（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．５１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物をこの温度で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体３０（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに３時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）との間で分配することによりクエンチした。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。得られた粗油状物を、ヘキサンからＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０５２ｇ、９．３％）を透明油状物として得た。LCMS m/z 551.0 [M+H]+.
【０４５５】
中間体３６
３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン
文献手順（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０１２、８、１９２〜２００）に従って調製した。フタルイミド（５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８５ｍＬ）及びＴＨＦ（１７５ｍＬ）に溶解し、次いで０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつ添加し、次いで反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ：水（１：１）からの再結晶により精製して、表題化合物（２ｇ、３９％）を無色結晶として得た。
【０４５６】
中間体３７
３−ヒドロキシ−２−メチルイソインドリン−１−オン
文献手順（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０１２、８、１９２〜２００）に従って調製した。Ｎ−メチルフタルイミド（５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８５ｍＬ）及びＴＨＦ（１７５ｍＬ）に溶解し、次いで０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつ添加し、次いで反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．６４ｇ、７３％）を白色固体として得た。
【０４５７】
中間体３８
（３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−オール
中間体４を調製するために用いた方法と同様の方法により、（１Ｓ）−１−フェニルエタノールから調製した。
【０４５８】
中間体３９
６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン
表題化合物は、中間体３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１及び中間体３８から調製することができる。
【０４５９】
中間体４０
３−ヒドロキシ−３−メチルイソインドリン−１−オン
Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００４、３４、８５３〜８６１に記載されている手順に従って調製した。
フタルイミド（２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メチルマグネシウムヨージド（１３．５ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加し、反応混合物を０℃でさらに３時間撹拌した。メチルマグネシウムヨージド（４．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜室温に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．１９ｇ、９９％）を白色固体として得た。
【０４６０】
中間体４１
３−メチルイソインドリン−１−オン
Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００４、３４、８５３〜８６１に記載されている手順に従って調製した。
中間体４０（１．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、−１５℃に冷却した。トリエチルシラン（１５ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜室温に加温した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２０〜９０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、表題化合物（０．６７ｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４６１】
中間体４２
ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−３−オキソイソインドリン−２−カルボキシラート
中間体４１（０．６７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、表題化合物（１．０１ｇ、９０％）を無色油状物として得た。δH (300 MHz, CDCl3) 7.76-7.54 (m, 3H), 7.54 (t, J 7.1 Hz, 1H), 5.09 (q, J 6.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J 6.5 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H).
【０４６２】
中間体４３
ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−３−メチルイソインドリン−２−カルボキシラート
中間体４２（０．４９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（２．７ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、２．７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温に終夜ゆっくりと加温した。飽和酢酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでジエチルエーテル及び飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物（３：１、３５ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した。相を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、ジアステレオ異性体の混合物である表題化合物（０．２６ｇ、４６％）を桃色固体として得た。δH (300 MHz, CDCl3) 7.39-7.30 (m, 4H), 6.27-6.00 (m, 2H), 4.90-4.74 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 12H).
【０４６３】
中間体４４
ｔｅｒｔ−ブチル１−メトキシ−３−メチルイソインドリン−２−カルボキシラート
中間体４３（０．７９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．６７ｇ、９９％）を褐色油状物として得た。δH (300 MHz, CDCl3) 7.48-7.33 (m, 4H), 6.13 (br s, 1H), 4.85 (q, J 6.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.47-1.44 (m, 12H).
【０４６４】
中間体４５
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−メチルイソインドリン−２−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−メチルイソインドリン−２−カルボキシラート
中間体４４（０．８４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（１．３３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で７２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した。分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物（３０ｍｇ、５％）をオフホワイトの固体として得た。δH (300 MHz, CDCl3) 7.48-7.38 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.92 (d, J 7.8 Hz, 1H), 6.67 (br s, 1H), 5.09 (q, J 6.3 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.57-1.53 (m, 3H), 1.29 (br s, 9H).
【０４６５】
中間体４６
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−メチルイソインドリン−２−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−メチルイソインドリン−２−カルボキシラート
中間体４５について記載した反応からの残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８０ｍｇ、１４％）をオフホワイトの固体として得た。δH (300 MHz, CDCl3) 7.49-7.22 (m, 5H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.76 (br s, 1H), 5.30-5.14 (m,1H), 1.71 (s, 3H), 1.57-1.53 (m, 3H), 0.83 (s, 9H).
【０４６６】
中間体４７
７−フルオロ−２−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
中間体１６を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１及び４−（メチルスルホニル）ベンゼンボロン酸から調製して、表題化合物（２．０ｇ、５４％）を黄褐色粉末として得た。δH (d6-DMSO) 8.82 (d, J 7.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J 9.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (d, J 11.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
【０４６７】
中間体４８
エチル４−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート
中間体１６を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１４及びエチル４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラートから調製して、表題化合物（６５４ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.61 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.48 (d, J 6.6 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J 2.5 Hz, 1H), 5.44 (dd, J 6.3, 2.6 Hz, 1H), 4.17 (q, J 6.9 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.61-2.49 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (dd, J 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.65 (d, J 6.4 Hz, 3H), 1.27 (t, J 7.1 Hz, 3H).
【０４６８】
中間体４９
エチル４−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート
中間体１７を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体４８から調製して、表題化合物（５１６ｍｇ、７９％）を黄色油状物として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.64 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.47 (d, J 6.8 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m, 1H), 6.96 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J 2.6 Hz, 1H), 5.43 (dd, J 6.3, 2.6 Hz, 1H), 4.16 (dt, J 13.4, 6.9 Hz, 2H), 3.02-2.84 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.20-2.04 (m, 3H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.72 (ddd, J 13.2, 9.8, 4.2 Hz, 2H), 1.64 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.27 (td, J 7.1, 3.1 Hz, 3H).
【０４６９】
中間体５０
６−ブロモ−２−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン
中間体３を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３８及び６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンから調製して、表題化合物（１００ｍｇ、２１％）を黄色ガム状物として得た。LCMS m/z 344 [M+H]+.
【０４７０】
中間体５１
６−ブロモ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド
室温のＤＭＦ（５０．０ｍＬ、６４５ｍｍｏｌ）中の６−ブロモ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５０．０ｍＬ、６４５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を氷／水（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機相を水（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３．８ｇ、８５％）を白色固体として得た。LCMS m/z 269 [M+H]+.
【０４７１】
中間体５２
［６−ブロモ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−メチル）フェニル］メタノール
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−［（２−ブロモフェニル）メトキシ］テトラヒドロピラン（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びマグネシウム（０．０５４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で２時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体５１（０．４２ｇ、１．５６０８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に再抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、表題化合物（６４１ｍｇ、８９％）を透明油状物として得た。LCMS m/z 463 [M+H]+.
【０４７２】
（例１）
２−｛５−［７−フルオロ−２−メチル−３−（３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロプロパン］−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体３（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、水中２Ｍ炭酸ナトリウム（７５０μＬ）を添加した。得られた混合物を窒素で５分間脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封管内１０５℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で再抽出し、次いで合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。粗残渣（２５０ｍｇ）をＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗物質（２００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣを用いてさらに精製して、表題化合物（７７．８ｍｇ、４２．２％）をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.60 (d, J 1.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J 10.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J 8.2 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.51 (ddd, J 11.6, 7.4, 5.7 Hz, 1H), 1.36 (ddd, J 11.4, 7.5, 5.8 Hz, 1H), 1.17 (ddd, J 11.0, 7.3, 5.9 Hz, 1H), 1.04 (ddd, J 11.0, 7.5, 5.7 Hz, 1H).  LCMS m/z 431.1 [M+H]+.
【０４７３】
（例２）
２−（５−｛３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
例１に記載したプロセスから単離して、表題化合物（４ｍｇ、２．４％）をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.53 (d, J 1.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.29 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J 2.9 Hz, 1H), 5.22 (dt, J 7.0, 3.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.17 (dqd, J 14.9, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.81 (dp, J 14.7, 7.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.08 (t, J 7.4 Hz, 3H).  LCMS m/z 433.2 [M+H]+.
【０４７４】
（例３）
２−（５−｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
例１に記載したプロセスから単離して、表題化合物（１１．５ｍｇ、６．４％）をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.55 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J 10.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J 2.6 Hz, 1H), 5.42 (ddd, J 7.1, 4.0, 2.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.87 (dq, J 14.4, 7.3 Hz, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.07 (t, J 7.4 Hz, 3H).  LCMS m/z = 433.2 [M+H]+.
【０４７５】
（例４）
２−（５−｛７−フルオロ−２−メチル−３−［（３Ｒ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
中間体５（１４６．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、水中２Ｍ炭酸ナトリウム（０．６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を窒素で１０分間脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。粗物質を、分取ＨＰＬＣを用いてさらに精製して、表題化合物（５６．５ｍｇ、３３．３％）を褐色ガム状物として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.69 (d, J 15.0 Hz, 2H), 7.85 (dd, J 7.0, 5.0 Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 4H), 7.02 (dd, J 47.7, 7.5 Hz, 1H), 6.92-6.68 (m, 1H), 5.63-5.36 (m, 1H), 2.36 (d, J 43.6 Hz, 3H), 1.58 (dd, J 21.7, 5.3 Hz, 9H).  LCMS m/z 419.5 [M+H]+.
【０４７６】
（例５）
カリウム（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
中間体１７（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、水中１Ｍ  ＫＯＨ（０．１９ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で２４時間撹拌した。水中１Ｍ  ＫＯＨ（０．０２ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃でさらに４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物（２０．３ｍｇ、２１．６％）を褐色ガム状物として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.60 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (t, J 7.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J 7.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J 7.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J 2.4 Hz, 1H), 5.42 (qd, J 6.1, 2.6 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J 18.4, 10.5, 7.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 4H), 1.86 (s, 2H), 1.63 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.53 (t, J 2.9 Hz, 1H).  LCMS m/z 468.2 [M+H]+.
【０４７７】
（例６）
２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）−フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１９及び［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸から調製して、表題化合物（２６ｍｇ、１３．８％）を淡黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 7.94 (d, J 8.2 Hz, 2H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 6H), 7.31 (t, J 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.65-5.54 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.61 (d, J 6.4 Hz, 3H).  LCMS m/z 419.0 [M+H]+.
【０４７８】
（例７）
２−メチル−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）−フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体１９及び［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸から調製して、表題化合物（３３ｍｇ、１７．５％）を淡黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 7.92 (d, J 8.2 Hz, 2H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.29 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.47-5.39 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.65 (d, J 6.4 Hz, 3H).  LCMS  m/z 419.0 [M+H]+.
【０４７９】
（例８）
２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］−６−［２−（ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
中間体２０（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）中に懸濁させ、周囲温度で９０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮乾固した。得られた粗物質を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物（２６．２ｍｇ、１３．５％）を白色固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.31 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J 7.0 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.94 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J 2.5 Hz, 1H), 5.42 (dd, J 6.3, 2.7 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.63 (d, J 6.3 Hz, 3H).  LCMS m/z 427.1 [M+H]+.
【０４８０】
（例９）
２−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
中間体２１（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．５９ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた暗黄色残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：０から９：１）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた黄色ガム状物をジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物（４３ｍｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.50 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (dd, J 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J 2.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J 6.3, 2.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.58 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.45 (s, 7H).  LCMS m/z 400.2 [M+H]+.
【０４８１】
（例１０）
２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］−６−［６−（ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
中間体２２（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（０．３３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に溶かした。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた黄色ガム状物をジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物（２５ｍｇ、４４％）をベージュ色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.08 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.44 (t, J 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J 2.5 Hz, 1H), 5.35 (qd, J 5.8, 2.2 Hz, 1H), 3.48-3.43 (m, 4H), 2.83-2.77 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.58 (d, J 6.3 Hz, 3H).  LCMS m/z 426.2 [M+H]+.
【０４８２】
（例１１）
６−ブロモ−２−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン
中間体１２（０．９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及び中間体１３（７０％、２．５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（８ｍＬ）に溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（４．３ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で９０分間撹拌した。中間体１３（７０％、１．５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で６０分間撹拌した。中間体１３（７０％、１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で６０分間撹拌した。反応混合物を前のバッチと合わせた。合わせた反応混合物を真空下で濃縮した。得られた暗褐色油状物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．２ｇ、８８．８％）を暗褐色油状物として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 7.84-7.79 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 6H), 7.37-7.28 (m, 4H), 7.02 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J 2.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J 6.4, 2.5 Hz, 1H), 5.40 (dd, J 6.3, 2.7 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.66 (d, J 6.4 Hz, 3H), 1.57 (d, J 6.4 Hz, 3H).  LCMS m/z 345 [M+H]+.
【０４８３】
（例１２から１９）
以下の化合物は、適切な出発物質と適切なボロン酸又はピナコールボロナートとの触媒カップリングによって、例１を調製するために用いた方法と同様の方法により調製した。適用可能な場合、キラルＨＰＬＣを用いて異性体を分離した。
【表２】
0006495285.tif 000031
【０４８４】
（例２０）
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−｛２−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
例１９（１７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、相を分離した。水層を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、８３％）をオフホワイトの固体として、ジアステレオ異性体の１：１混合物として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.10 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (s, 0.5H), 7.89 (s, 0.5H), 7.63-7.39 (m, 4H), 7.30 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J 7.5 Hz, 0.5H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.76 (d, J 2.6 Hz, 0.5H), 5.59-5.56 (m, 0.5H), 5.36-5.33 (m, 0.5H), 4.43-4.35 (m, 2H), 3.01 (d, J 13.0 Hz, 2H), 2.67 (d, J 3.0 Hz, 1H), 2.59 (br s, 2H), 2.28 (s, 1.5H), 2.18 (s, 1.5H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.56 (d, J 6.3 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J 6.3 Hz, 1.5H), 1.38-1.36 (m, 2H).  LCMS m/z 497 [M+H]+.
【０４８５】
（例２１）
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
例２０を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８ｍｇ、５％）を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.62 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.21 (dd, J 9.4, 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.17 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.93-6.92 (m, 1H), 5.43-5.37 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 2H), 3.04 (d, J 12.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.60 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.57 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.36 (d, J 7.5 Hz, 2H).  LCMS m/z 497 [M+H]+.
【０４８６】
（例２２）
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
例２０を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１３ｍｇ、８％）を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.54 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (dd, J 9.6, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J 2.2 Hz, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.46 (dd, J 13.1, 3.4 Hz, 2H), 3.05 (d, J 12.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.61 (br s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.52 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.37 (d, J 7.7 Hz, 2H).  LCMS m/z 497 [M+H]+.
【０４８７】
（例２３）
２−（５−｛７−フルオロ−２−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３９及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製して、表題化合物（６２ｍｇ、８９％）をオフホワイトの固体として、ジアステレオ異性体の１：１混合物として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.79 (d, J 1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J 7.3 Hz, 0.5H), 8.12 (d, J 7.5 Hz, 0.5H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.04 (d, J 7.4 Hz, 0.5H), 6.94 (d, J 7.4 Hz, 0.5H), 6.86 (d, J 2.1 Hz, 0.5H), 6.70 (d, J 2.4 Hz, 0.5H), 5.49-5.44 (m, 0.5H), 5.28-5.22 (m, 0.5H), 5.07 (s, 0.5H), 5.07 (s, 0.5H), 2.11 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.47-1.45 (m, 7.5H), 1.42 (d, J 6.4 Hz, 1.5H).  LCMS m/z 419 [M+H]+.
【０４８８】
（例２４）
３−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
中間体２８（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブを、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＴＰＡＰ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ５０〜１００％）により精製して、表題化合物（５ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.62 (s, 1H), 8.04 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.76 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J 7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J 9.5, 0.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H).  LCMS m/z 343 [M+H]+.
【０４８９】
（例２５）
３−（３，３−ジメチル−１Ｈ−イソベンゾフラン−１−イル）−６−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
塩酸水溶液（４Ｎ、４ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の中間体３３（０．４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液に添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで氷及び希ＮａＯＨ水溶液の混合物に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ用いて一度抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３：２、次いで１：１で溶出）により精製した。残渣をジエチルエーテル中ですり混ぜ、濾過し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０．２５６ｇ、６１％）をオフホワイトの固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.00 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).  LCMS m/z 405 [M+H]+.
【０４９０】
（例２６）
３−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−６−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、３．５ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（８ｍＬ）中のベンジルアルコール（０．４３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加し、終夜撹拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却し、トルエン（８ｍＬ）中の中間体３０（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加し、温度をゆっくりと室温に上昇させながら４時間撹拌放置した。反応混合物を氷／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製した。残渣を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中に懸濁させ、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、次いで氷水を添加した。混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３：１）により精製した。残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、濾過し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（６０ｍｇ、５％）をオフホワイトの固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.99 (t, J 1.3 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.01 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 2.21 (s, 3H).  LCMS m/z 377 [M+H]+.
【０４９１】
（例２７）
６−ヨード−２−メチル−３−｛スピロ［１Ｈ−イソベンゾフラン−３，１’−シクロプロパン］−１−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、４．５ｍＬ、１１．２５ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（８ｍＬ）中の１−フェニルシクロプロパノール（０．６ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加し、温度をゆっくりと上昇させながら終夜撹拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却し、トルエン（８ｍＬ）中の中間体３０（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加し、６時間撹拌放置した。反応混合物を氷／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗残渣を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加した。溶液を終夜撹拌し、次いで５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、次いで氷／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；２：１、次いで５：２）により精製した。物質をＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物（３ｍｇ、０．２％）をオフホワイトの固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.16 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.10 (m, 1H).  LCMS m/z 403 [M+H]+.
【０４９２】
（例２８）
６−ヨード−２−メチル−３−（３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
中間体３１（１．３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に溶解し、水（４ｍＬ）を添加した。ＨＣｌ（２５ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。粗混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘプタン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（６４０ｍｇ、５９％）を薄黄色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6; ジアステレオマーの1.1混合物) 8.12-8.07 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.50-7.26 (m, 10H), 7.06 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J 2.6 Hz, 1H), 5.55-5.45 (m, 1H), 5.39-5.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.58 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.50 (d, J 6.3 Hz, 3H).  LCMS m/z 391.0 [M+H]+.
【０４９３】
（例２９及び３０）
以下の化合物は、ＭｅＣＮ中ピリジニウムｐ−トルエンスルホナートの存在下での適切な出発物質の反応によって、例１１を調製するために用いた方法と同様の方法により調製した。
【表３】
0006495285.tif 000032
【０４９４】
（例３１）
６−ヨード−２−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体３５（０．０５２ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ水溶液、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。余分のＨＣｌ（４Ｍ水溶液、０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、有機層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬを２回）中に抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濾過した。溶媒を真空中で除去した。得られた粗製の褐色油状物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４ｍｇ、９％）をジアステレオ異性体の混合物として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.13 (m, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.18 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H, J 18.7, 2.2 Hz), 6.19 (m, 0.39H), 5.92 (m, 0.54H), 2.12 (m, 3H).  LCMS m/z 445.6 [M+H]+.
【０４９５】
（例３２及び３３）
以下の化合物は、適切な出発物質と適切なボロン酸又はピナコールボロナートとの触媒カップリングによって、例１を調製するために用いた方法と同様の方法により調製した。適用可能な場合、キラルＨＰＬＣを用いて異性体を分離した。
【表４】
0006495285.tif 000033
【０４９６】
（例３４）
４−メチル−１−｛５−［２−メチル−３−（３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸
例３３（１２０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ、１Ｍ）を添加した。混合物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）で希釈し、室温で終夜撹拌した。真空下で濃縮した後、残渣を水（６ｍＬ）に溶かし、溶液から固体が析出するまでＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化した。固体を濾過により収集し、２時間空気乾燥して、表題化合物（１０１ｍｇ、８９％）を薄褐色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6; ジアステレオマーの約1.1混合物) 12.45 (s, 2H), 8.53 (s, 2H), 8.42 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 4H), 7.53-7.42 (m, 4H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.14 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.66-5.54 (m, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 4H), 3.40-3.23 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.06-1.93 (m, 4H), 1.57 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.51 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.45-1.30 (m, 5H), 1.18 (m, 6H).  LCMS m/z 484 [M+H]+.
【０４９７】
（例３５）
６−ブロモ−３−（７−メトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
例３１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体３２から調製して、表題化合物（１５ｍｇ、９０％）を透明油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.93 (d, 1H, J 1.2 Hz), 7.88 (s, 0H), 7.38 (m, 4H), 7.15 (ddd, 2H, J 9.4, 5.7, 1.8 Hz), 6.90 (d, 2H, J 7.5 Hz), 6.75 (dd, 2H, J 8.1, 4.1 Hz), 6.69 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.56 (d, 1H, J 2.7 Hz), 5.55 (qd, 1H, J 6.3, 2.8 Hz), 5.37 (qd, 1H, J 6.4, 2.7 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.64 (d, 3H, J 6.4 Hz), 1.56 (d, 3H, J 6.4 Hz).  LCMS m/z 375 [M+H]+.
【０４９８】
（例３６）
３−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン４−トルエンスルホン酸塩
中間体３６（５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び中間体１２（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させた。ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（０．２４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。室温に冷却した時に形成された沈殿物を、濾過し、乾燥させて、表題化合物（６０ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.97 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 3H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (br s, 3H).  LCMS m/z 346 [M+H]+.
【０４９９】
（例３７）
３−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルイソインドリン−１−オン
中間体３７（４６０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び中間体１２（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に懸濁させた。ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（１．４２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ  ０〜８０％）により精製して、表題化合物（３４４ｍｇ、６８％）を白色固体として、アトロプ異性体の１：１混合物として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.30 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.64-7.50 (m, 6H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.70 (dd, J 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).  LCMS m/z 356 [M+H]+.
【０５００】
（例３８）
３−｛６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルイソインドリン−１−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、例３７及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製して、表題化合物（５０ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として、アトロプ異性体の１：１混合物として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.44 (s, 0.5H), 9.28 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 0.5H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.72-7.56 (m, 3.5H), 7.45-7.35 (m, 1H), 6.91 (dd, J 1.7, 1.0 Hz, 0.5H), 6.68 (s, 0.5H), 6.43 (s, 0.5H), 5.14 (s, 0.5H), 5.10 (s, 0.5H), 2.85 (s, 1.5H), 2.85 (s, 1.5H), 2.67 (s, 1.5H), 1.60 (s, 1.5H), 1.56 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).  LCMS m/z 414 [M+H]+.
【０５０１】
（例３９）
６−ブロモ−２−メチル−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチルイソインドリン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び６−ブロモ−２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチルイソインドリン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
中間体４５（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１、１ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２０．６ｍｇ、９９％）、トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.00 (br s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 4H), 7.40 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 1.67 (br s, 3H), 1.57 (d, J 6.4 Hz, 3H).  LCMS m/z 344 [M+H]+.
【０５０２】
（例４０）
６−ブロモ−２−メチル−３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルイソインドリン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び６−ブロモ−２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルイソインドリン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
中間体４６（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１、１ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１９．６ｍｇ、９５％）、トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.85 (br s, 2H), 9.08 (br s, 1H), 7.69-7.62 (m, 4H), 7.54 (br s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.14 (br s, 1H), 1.72 (d, J 6.8 Hz, 6H).  LCMS m/z 344 [M+H]+.
【０５０３】
（例４１）
２−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチルイソインドリン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール及び２−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチルイソインドリン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、続いて例３９を調製するために用いた方法と同様の方法を用いる脱保護により、中間体４５及び２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルから調製して、表題化合物（４ｍｇ、２６％）をオフホワイトの固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.77 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.41 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J 7.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J 2.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.48 (d, J 6.3 Hz, 3H).  LCMS m/z 400 [M+H]+.
【０５０４】
（例４２）
２−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチルイソインドリン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール及び２−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチルイソインドリン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、続いて例３９を調製するために用いた方法と同様の方法を用いる脱保護により、中間体４６及び２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルから調製して、表題化合物（１１ｍｇ、２８％）をオフホワイトの固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.88 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.49-7.30 (m, 3H), 7.21 (td, J 7.4, 0.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J 7.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.40 (d, J 6.5 Hz, 3H).  LCMS m/z 400 [M+H]+.
【０５０５】
（例４３）
３−｛７−フルオロ−６−［４−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−オン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体４７（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及び２−ホルミル安息香酸メチル（０．８５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液を密封容器に入れ、撹拌しながら８０℃で６６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた褐色固体をＤＣＭで洗浄し、空気中で乾燥させて、表題化合物（１７２ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。δH (CDCl3) 8.66 (s, 1H), 8.07 (d, J 8.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J 16.7, 7.6 Hz, 3H), 7.75 (t, J 7.4 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
【０５０６】
（例４４）
ｔｒａｎｓ−４−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
中間体４９のラセミ混合物（ＬＣＭＳによれば３：７  トランス：シス）（５１５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で脱気した。エタノール中のナトリウムエタノラートの溶液（２Ｍ、２．５９ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）を用いて精製して、表題化合物（２５８．８ｍｇ、５１％）を薄褐色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.77 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.45 (dt, J 14.8, 7.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J 2.3 Hz, 1H), 5.34 (dd, J 6.3, 2.5 Hz, 1H), 2.73 (t, J 12.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.92 (d, J 12.0 Hz, 4H), 1.80 (t, J 12.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.51 (t, J 11.4 Hz, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H).  方法D HPLC-MS: MH+ m/z 470.2, RT 1.89分 (100%).
【０５０７】
（例４５）
｛６−ブロモ−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−メタノール
中間体３８（６６．１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−メタノール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（４４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。得られた混合物を冷却し、シリカ上に蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、透明油状物を得、これを凍結乾燥して、ジアステレオマーの７：３混合物である表題化合物（５０ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。
主ジアステレオマー（トランス）：δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.80 (dd, 1H, J 0.6, 1.9 Hz), 7.57 (dd, 1H, J 0.6, 8.8 Hz), 7.48 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H, J 9.5, 1.9 Hz), 7.29 (t, 1H, J 7.3 Hz), 7.04 (d, 1H, J 7.4 Hz), 6.97 (d, 1H, J 2.5 Hz), 5.63 (qd, 1H, J 6.3, 2.6 Hz), 5.22 (t, 1H, J 5.7 Hz), 4.54 (m, 2H), 1.52 (d, 3H, J 6.3 Hz.
副ジアステレオマー（シス）：δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.78 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H, J 9.5, 1.9 Hz), 7.30 (t, 1H, J 7.3 Hz), 6.92 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J 2.8 Hz), 5.40 (m, 1H), 5.28 (t, 1H, J 5.7 Hz), 4.66 (d, 2H, J 5.6 Hz), 1.66 (d, 3H, J 6.4 Hz).
LCMS MH+ m/z 359.60.
【０５０８】
（例４６）
メチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−｛２−（ヒドロキシメチル）−３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート及びメチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−｛２−（ヒドロキシメチル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボキシラート
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、例４５及び中間体２４から調製して、ジアステレオ異性体の２：１  トランス：シス混合物である表題化合物（６５２ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。主ジアステレオマー（トランス）：δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.36 (s, 2H), 7.65-7.53 (m, 3H), 7.43 (t, 1H, J 7.7 Hz), 7.28 (t, 1H, J 7.7 Hz), 7.03 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.69 (qd, 1H, J 6.3, 2.5 Hz), 5.21 (t, 1H, J 5.9 Hz), 4.59 (d, 2H, J 5.6 Hz), 4.38 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.02 (d, 2H, J 12.4 Hz), 2.78 (s, 1H), 2.61 (d, 2H, J 0.5 Hz), 1.67 (m, 2H), 1.51 (d, 3H, J 6.3 Hz), 1.38 (m, 2H).  LCMS MH+m/z 526.80.
【０５０９】
（例４７）
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−｛２−（ヒドロキシメチル）−３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸及び（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−｛２−（ヒドロキシメチル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
例２０を調製するために用いた方法と同様の方法により、例４６から調製して、ジアステレオ異性体の２：１  トランス：シス混合物である表題化合物（２４０ｍｇ、４１％）をオフホワイトの固体として得た。主ジアステレオマー（トランス）：δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.18 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J 7.5 Hz), 7.42 (t, 1H, J 7.3 Hz), 7.29 (t, 1H, J 7.3 Hz), 7.05 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.61 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (d, 3H, J 6.3 Hz), 1.38 (m, 2H).  LCMS MH+ m/z 512.80.
【０５１０】
（例４８及び４９）
２−（５−｛２−（ヒドロキシメチル）−３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール及び２−（５−｛２−（ヒドロキシメチル）−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−プロパン−２−オール
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、例４５及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製して、ジアステレオ異性体の４：１  トランス：シス混合物である表題化合物（６００ｍｇ、５２％）をオフホワイトの固体として得た。次いで、ジアステレオ異性体を分取ＨＰＬＣにより分離した。
主ジアステレオマー（トランス）：δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.86 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J 9.3 Hz), 7.68 (dd, 1H, J 9.3, 1.5 Hz), 7.50 (d, 1H, J 7.5 Hz), 7.42 (t, 1H, J 7.4 Hz), 7.30 (t, 1H, J 7.4 Hz), 7.09 (d, 1H, J 7.8 Hz), 5.77 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 1.53 (m, 6H), 1.10 (s, 3H).  LCMS MH+ m/z 417.80.
副ジアステレオマー（シス）：δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.51 (s, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.00 (d, 1H, J 7.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J 2.3 Hz), 5.56 (qd, 1H, J 6.0, 2.2 Hz), 5.21 (s, 1H), 4.81 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.53 (s, 3H).  LCMS MH+ m/z 417.80.
【０５１１】
（例５０）
｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−６−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝メタノール及び｛３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−６−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−メタノール
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、例４５及び中間体２３から調製して、ジアステレオマーの約４：１の混合物である表題化合物（３３０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。主ジアステレオマー（トランス）：δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.43 (s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H, J 9.3, 0.9 Hz), 7.53 (dd, 1H, J 9.4, 1.7 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.39 (t, 1H, J 7.3 Hz), 7.28 (t, 1H, J 6.7 Hz), 7.03 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 5.18 (t, 1H, J 5.8 Hz), 4.59 (d, 2H, J 5.6 Hz), 3.70 (m, 8H), 1.51 (d, 3H, J 6.3 Hz).  LCMS MH+ m/z 444.80.
【０５１２】
（例５１）
４−（５−｛２−メチル−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、例１１及び２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イルボロン酸から調製して、表題化合物を白色固体として得た。LCMS MH+ m/z 441.
【０５１３】
（例５２）
２−（５−｛２−メチル−３−［（３Ｓ）−３−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
例１を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体５０及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製して、表題化合物を白色固体として得た。LCMS MH+ m/z 402.
【０５１４】
（例５３）
６−ブロモ−３−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３３ｍＬ）の混合物中の中間体５２（０．６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５日間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜１０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。LCMS m/z 361 [M+H]+.