(57)【要約】  本発明は、失禁を治療するための、または皮膚の加齢および瘢痕を治療するための、少なくとも１つのフィラー製品と、少なくとも１つの生体吸収性および生分解性シリカベースの材料とを含む組合せ製品に関する。さらに、本発明は、生理学的に許容される媒体において、少なくとも１つのフィラー製品と、少なくとも１つの生体吸収性および生分解性シリカベースの材料とを含む組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのフィラー製品と、少なくとも１つの生体吸収性および生分解性シリカベースの材料とを含む組合せ製品。
【請求項２】
失禁を治療するための請求項１に記載の組合せ製品。
【請求項３】
皮膚の加齢を治療するための請求項１に記載の組合せ製品。
【請求項４】
生理学的に許容される媒体において、少なくとも１つのフィラー製品と、少なくとも１つの生体吸収性および生分解性シリカベースの材料とを含む組成物であって、組織増大製品として使用される組成物。
【請求項５】
非経口的に投与されることを特徴とする請求項１から４の１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記フィラー製品が、コラーゲンおよびその誘導体、ヒアルロン酸、その塩およびその誘導体、アルギネートおよびその塩、合成ポリマー、エラスチンならびに生体高分子、ならびにこれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１から３に記載の組合せ製品または請求項４もしくは５に記載の組成物。
【請求項７】
前記フィラー製品が、ヒト由来のコラーゲン、ブタ由来のコラーゲン、ウシ由来のコラーゲン、架橋コラーゲン、ヒアルロン酸およびその誘導体、アルギン酸塩、架橋アルギネート、乳酸ポリマー、ポリカプロラクトンポリマー、メタクリレート誘導体、リン酸カルシウム誘導体、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリアルキルイミドゲル、ポリビニルミクロスフェア、シリコーン、シリカ（ＳｉＯ２）ポリマー、メチルセルロース、アガロース、デキストランまたはキトサンポリマー、およびこれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１、２、３および６の何れか１項に記載の組合せ製品または請求項４もしくは５に記載の組成物。
【請求項８】
前記フィラー製品が、ヒアルロン酸であるか、または、ナトリウムもしくはカリウム塩から選択される、その薬学的に許容される塩もしくは誘導体であることを特徴とする先行する請求項のいずれか１項に記載の組合せ製品または組成物。
【請求項９】
前記ヒアルロン酸が、架橋ヒアルロン酸であることを特徴とする、先行する請求項のいずれか１項に記載の組合せ製品または組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、２から５０ｍｇ／ｍｌのヒアルロン酸を含むことを特徴とする請求項９に記載の組合せ製品または組成物。
【請求項１１】
前記生体吸収性および生分解性シリカベースの材料が、粒子、フィラメント、繊維または不織繊維状のおよび／もしくは織られたラップの形態で作製されることを特徴とする先行する請求項のいずれか１項に記載の組合せ製品または組成物。
【請求項１２】
前記生体吸収性および生分解性シリカベースの材料が、粒子の形態で使用されることを特徴とする先行する請求項のいずれか１項に記載の組合せ製品または組成物。
【請求項１３】
前記粒子のサイズが、５０から２５０ミクロンの間の範囲であることを特徴とする請求項１１または１２に記載の組合せ製品または組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、４０から１３０ｍｇ／ｇのシリカベースの粒子を含むことを特徴とする請求項１１から１３に記載の組合せ製品または組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、麻酔薬を含むことを特徴とする先行する請求項のいずれか１項に記載の組合せ製品または組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、１から５ｍｇ／ｍｌの範囲内でリドカインを含むことを特徴とする請求項１５に記載の組合せ製品または組成物。
【請求項１７】
便または尿失禁を治療するための先行する請求項の１項に記載の組合せ製品または組成物。
【請求項１８】
皮膚の加齢を治療するための先行する請求項の１項に記載の組合せ製品または組成物。
【請求項１９】
前記皮膚の加齢の治療が、しわ、小じわ、線維芽細胞欠乏および皮膚の脱水の治療を含むことを特徴とする請求項１８に記載の組合せ製品または組成物。
【請求項２０】
失禁を治療するための先行する請求項の１項に記載の組成物の組合せ製品の使用。
【請求項２１】
皮膚の加齢および瘢痕を治療するための先行する請求項の１項に記載の組成物の組合せ製品の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、生理学的に許容される媒体において、少なくとも１つのフィラー製品と、少なくとも１つの生体吸収性および生分解性シリカベースの材料とを含む、非経口適用のための組成物に関する。本発明は、治療的ならびに美容用の両方の目的のための、組織増大のためのこれらの組成物の使用にも関する。優先的には、組成物を、失禁、または皮膚の加齢を治療するために、特にしわおよび小じわ（ｆｉｎｅ  ｌｉｎｅ）、線維芽細胞欠乏、皮膚脱水およびすべての型の瘢痕の治療のために使用する。
【０００２】
組織増大における使用のための組成物が、治療的ならびに美容用の両方の目的のために望ましい。
【０００３】
治療的適用は、例えば、適切な機能のために拡大される必要がある組織の増大である。そのようなものの例は、弱くなった、または薄すぎる組織重量を有する、声帯、食道、様々な括約筋である。増大材料は、乳房の移植片だけでなく、便または尿失禁の治療のための、尿道または直腸の括約筋増大に特に適している。
【０００４】
失禁は、尿の逆流によって引き起こされ得る。膀胱尿管逆流（ＶＵＲ）は、小児に影響し、重度の尿路感染およびさらには不可逆的腎臓損傷を与え得る膀胱の奇形である。ＶＵＲを治療するための手術の代替物は、ほとんど存在しない。Ｏｃｅａｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって販売されている、Ｄｅｆｌｕｘ（登録商標）は、それらの１つであり、内視鏡的注射において使用されている。Ｄｅｆｌｕｘ（登録商標）は、ＶＵＲの治療のための最初のヒアルロン酸ベースの製品であり、魅力がより少ない代替物、例えばＴｅｆｌｏｎに取って代わった。材料は、尿管口の周りに注射されて、弁機能を生み出し、尿が尿管に逆流するのを止める。
【０００５】
人口の約２パーセントが、便失禁（これはガスおよび糞便を制御する能力の喪失を意味する）に罹っており、Ｓｏｌｅｓｔａ（登録商標）（Ｏｃｅａｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、便失禁の治療のために開発された、生体適合性組織増量剤である。それは、手術または麻酔の必要なく、外来患者状況において投与される唯一の注射可能なゲルである。Ｓｏｌｅｓｔａは、肛門管の近位部における深い粘膜下の層において注射される。
【０００６】
すべての型の失禁は、社会的困惑を生み出し、非侵襲性の、手術がより少ない療法のための新規な製品の必要性が今なお存在している。本発明は、かかる失禁を治療するための新規な生体適合性組成物を提案する。
【０００７】
美容外科の分野において、組織増大は、皮膚の加齢を治療するために適用される。皮膚の加齢は、老化プロセスの最も可視の変化の１つである。さらに、皮膚は、この生理学的プロセスを加速しがちである多数の因子に暴露される。
【０００８】
皮膚の加齢の２つの型は、区別されている。１番目は、内因性（または生理学的）加齢であり、これは、通常は太陽光に暴露されない皮膚の領域上でより容易に評価され、２番目は、外因性加齢であり、環境因子、特に紫外線の相互作用によって引き起こされる。これらの環境因子は、特にフェアーフォトタイプ（ｆａｉｒ  ｐｈｏｔｏｔｙｐｅ）の人の場合、太陽光に暴露される体の部分に非常により多くの顕著な影響を及ぼす。それゆえこれは、光線性加齢と称される。他の因子、例えば食習慣、喫煙、アルコールの過剰摂取、慢性疾患および内分泌腺の機能障害も、この加齢の原因となる。
【０００９】
内因性の皮膚の加齢の間、角質層は、ゆるやかに改変される。表皮は、萎縮性であり、皮膚−表皮接合部は、平らにされ、その結果、真皮の接着は不十分であり、気泡の形成を促進する。真皮の厚さは著しく低減され、より少ない血管が存在する。観察される線維芽細胞もより少なく、生合成および増殖のためのそれらの能力は、低減される。弾性の繊維は、最初に変化を受け、最後には消滅する。
【００１０】
外因性加齢に関して、組織崩壊および異形成の兆候とともに、不規則な、時折萎縮性で時折過形成性の表皮が観察される。メラニン細胞は、ある種の場所においてより多く、他の場所においてはより少ない。メラノソーム移入問題に続いて、表皮におけるメラニン分布の不規則さもある。ランゲルハンス細胞の数は減少する。小さい血管は最初に拡張され、次いで細く、萎縮性になる。
【００１１】
しわは、加齢の最も可視の兆候である。いくつかの型、特に表面じわと深いしわは区別されている。深いしわは、皮膚−下皮の変化によると考えられている一方で、表面じわは、真皮および、おそらくは表皮の変化によって説明され得る。しわは、とりわけ、皮膚の弾性の喪失によって引き起こされる。真皮に存在するコラーゲンは断片化し、この断片化は、構造的完全性の喪失および線維芽細胞機能障害につながる（Ｆｉｓｈｅｒら，Ｌｏｏｋｉｎｇ  ｏｌｄｅｒ，Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００８；１４４（５）：６６６−６７２）。表皮下の弾性のネットワークの障害は、加齢した皮膚の表面のゆるみおよびその表面の折りたたみを生じさせる。真皮網状層における弾性繊維の再構築は、弾性および伸びた後に皮膚がその形を取り戻す能力の喪失に関与している。しわの型、強度および形態によって、適応される治療が可能になる。
【００１２】
皮膚は、ヒトの体において含有されるすべての水の２０％を含有し、皮膚の水の７０％は、真皮に集中している。それは、真皮の機械的特性および皮膚の生理学的機能、特に皮膚障壁の完全性に関与することによって、必須の役割を果たす。ヒアルロン酸（これは線維芽細胞およびケラチノサイトによって合成される）は、細胞外マトリックス（これは重要な構造機能を有する）の主要な構成物であり、真皮の密度、したがって皮膚の堅さを維持するための重要な要素の１つとなっている。それは、真の水スポンジでもあり、加湿を維持するために必須である。ヒアルロン酸の合成および質は、年を重ねるにつれて減少し、皮膚の脱水、崩壊、堅さの喪失を引き起こす。したがって、それは、皮膚の加齢を制限するために、皮膚の加湿の良好なレベルを維持するために必須である。
【００１３】
ある種の瘢痕は、病理学的である：これらの中で、陥凹瘢痕（ｈｏｌｌｏｗ  ｓｃａｒ）およびレリーフ瘢痕（ｒｅｌｉｅｆ  ｓｃａｒ）を挙げてもよい。陥凹瘢痕は、より詳細には、それらが、座瘡瘢痕の場合に顔に影響する場合、見苦しいであろう低形成性瘢痕（ｈｙｐｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｓｃａｒ）である。
【００１４】
加齢および瘢痕に関連する審美的でない皮膚の変化の治療は、近年、非常に大きな進歩を遂げた。比較的多数の天然または合成物質が、加齢、外傷または疾患から生じる皮膚障害を治すために、真皮の移植片、すなわち皮膚中に直接的に注射される物質として既に記載されている。
【００１５】
かかる治療的技法は、特に、不活化したボツリヌス毒素（Ｂｏｔｏｘ（登録商標））の局所注射またはレーザー技法の使用である。これらの様々な治療法は排他的ではなく、それらの組合せが推奨すらされてきた。多数の真皮の移植片が、現在使用されているが、いずれも組織増加の安全で健康な手段として理想的であるとまだみなされていない（Ｎａｏｕｍ  Ｃ，Ｄａｓｉｏｕ−Ｐｌａｋｉｄａ  Ｄ．，Ｄｅｒｍａｌ  ｆｉｌｌｅｒ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  ｂｏｔｕｌｉｎ  ｔｏｘｉｎ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００１  Ｏｃｔ；４０（１０）：６０９−２１）。
【００１６】
前述のことを考慮に入れると、本発明が解決しようとする問題は、組織増大のための新規な組成物を作製することである。好ましくは、組成物は、尿または便失禁を効率的に治療する、皮膚の加齢を治療する、および同時にフィラー製品の生体適合性を促進しながらそれらの耐久性を増加させるために使用される。
【００１７】
本発明は、改善された有効性で、尿もしくは便失禁を治療すること、または皮膚の加齢、特にしわおよび小じわを予防もしくは治療することを可能にする。
【００１８】
したがって、本発明の１つの主題は、「機械的」フィラー（これはそれ自体知られている）と生体吸収性および生分解性シリカベースの材料との両方を含む組合せ製品である。かかる組合せは、特に注入することによって、効率的かつ安全に、失禁を治療するための、または皮膚の加齢および瘢痕を治療するための組織増大製品として使用されることを可能にする。
【００１９】
したがって、本発明の最初の主題は、
−少なくとも１つのフィラー製品と、
−少なくとも１つの生体吸収性および生分解性シリカベースの材料と
を含む、組合せ製品である。
【００２０】
本発明による組合せ製品は、優先的には、失禁を治療するためにおよび皮膚の加齢を治療するために、より優先的には、しわおよび小じわを治療するために使用する。
【００２１】
本発明は、生理学的に許容される媒体において、少なくとも１つのフィラー製品と、少なくとも１つの生体吸収性および生分解性シリカベースの材料とを含む組成物にも関する。
【００２２】
本発明による組成物は、優先的には、例えば注射によって非経口的に投与する。優先的には、本発明による組成物は、皮内に、皮下に注射するか、または移植することができる。したがって、好ましくは、本発明による組成物は、注射可能な形態であり、注射器を通して投与する。
【００２３】
フィラー製品はまた、別の有効成分、例えば麻酔薬、優先的には、例えばリドカインを含有してもよい。
【００２４】
組成物は、皮膚の加齢および瘢痕を治療することを目的とする。優先的には、組成物は、しわおよび小じわを治療することを目的とする。
【００２５】
「皮膚の加齢」という用語は、より詳細には、しわ、小じわ、線維芽細胞欠乏および皮膚の脱水を意味する。
【００２６】
「注入製品」または「フィラー」という用語は、組織増大につながり、注射によって投与することができる任意の製品を意味する。
【００２７】
組成物という用語は、医薬用または美容用組成物を意味し、その成分は、生体適合性であり、注射可能である。
【００２８】
本発明の組成物の粘稠性は、注入される陥凹の深さに応じて程度の差はあれ濃厚である。
【００２９】
前記フィラー製品は、コラーゲンおよびその誘導体、ヒアルロン酸、その塩およびその誘導体、アルギネート、合成ポリマー、エラスチンおよび生体高分子、ならびにこれらの混合物から特に選択される。
【００３０】
好ましくは、フィラー製品は、遊離または架橋型における、ヒト由来のコラーゲン、ブタ由来のコラーゲン、ウシ由来のコラーゲン、架橋コラーゲン、ヒアルロン酸、その塩およびその誘導体、乳酸ポリマー、ポリカプロラクトンポリマー、メタクリレート誘導体、リン酸カルシウム誘導体、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリアルキルイミドゲル、ポリビニルミクロスフェア、シリコーン、シリカ（ＳｉＯ２）ポリマーおよび生体高分子、ならびにその混合物から選択される。
【００３１】
コラーゲンは、約３００ｋＤａの繊維状のタンパク質であり、動物界における結合組織を構成する。それは、ヒトまたは非ヒト由来、特にブタまたはウシ由来のものであってもよい。コラーゲン誘導体は、とりわけ、架橋コラーゲンを含む。コラーゲンおよびその誘導体は、麻酔薬、例えばリドカインと任意選択で混合してもよい。
【００３２】
コラーゲンおよびその誘導体をベースとするしわ−フィラー製品は、特に以下のものである：
−Ｉｎａｍｅｄ／Ａｌｌｅｒｇａｎ製のＣｏｓｍｏｄｅｒｍ（登録商標）およびＣｏｓｍｏｐｌａｓｔ（登録商標）（これらは、リドカインと混合した精製したヒトコラーゲンである）；
−Ｉｎａｍｅｄ／Ａｌｌｅｒｇａｎ製のＺｙｄｅｒｍ（登録商標）およびＺｙｐｌａｓｔ（登録商標）（これらは、リドカインと混合した高度に精製したウシコラーゲンである）；または代わりに
−ＣｏｌＢａｒ製のＥｖｏｌｅｎｃｅ（登録商標）（これは、架橋ブタコラーゲンから成る）。
【００３３】
フィラー製品はまた、アルギネートまたはその塩であってもよい。使用してもよいアルギネートの中で、アルギン酸ナトリウム、または架橋アルギネートを挙げてもよい。
【００３４】
フィラー製品はまた、合成ポリマーであってもよい。「合成ポリマー」という用語は、モノマー分子の重合によって調製される、合成由来の多数の同一または異なるモノマー単位の共有結合に由来する、同じ化学的性質の巨大分子の組み立てによって形成される系を意味する。好ましくは、前記合成ポリマーは、乳酸ポリマー、例えばポリ−Ｌ−乳酸、メタクリレート誘導体、例えばメタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、メタクリル酸エチル（ＥＭＡ）、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、リン酸カルシウム誘導体、例えばヒドロキシアパタイトまたはリン酸三カルシウム、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリカプロラクトンポリマー、ポリアルキルイミドゲル、ポリビニルミクロスフェア、シリコーンおよびシリカ（ＳｉＯ２）ポリマー、ならびにこれらの混合物から選択される。
【００３５】
合成ポリマーをベースとするしわ注入製品は、特に以下のものである：
−Ｄｅｒｍｉｋ製のＳｃｕｌｐｔｒａ（登録商標）（これは、合成乳酸ポリマーである）；
−Ａｒｔｅｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ製のＡｒｔｅｆｉｌｌ（登録商標）またはＡｒｔｅｃｏｌｌ（登録商標）（これは、ＰＭＭＡ、ウシコラーゲンおよびリドカインの混合物である）；
−ＢｉｏＦｏｒｍ製のＲａｄｉｅｓｓｅ（登録商標）（これは、カルシウムヒドロキシアパタイトである）；
−Ｓｔｉｅｆｅｌ製のＢｅｔａ−Ａｌｔｅａｎ（登録商標）（これは、リン酸三カルシウムである）；
−ＳｋｉｎＲｘ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｉｎｃ．製のＢｉｏ−Ａｌｃａｍｉｄ（登録商標）（これは、ポリアルキルイミドゲルである）、または代わりに
−Ｐｒｏｃｙｔｅｃｈ  ＳＡ製のＥｖｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標）（これは、ポリビニルミクロスフェアである）、または代わりに
−Ｆｅｒｒｏｓａｎ  Ａ／Ｓ／Ｃｏｎｔｕｒａ製のＡｑｕａｍｉｄ（登録商標）（これは、ポリアクリルアミドゲルである）。
【００３６】
フィラー製品はまた、生体高分子であってもよい。「生体高分子」という用語は、天然または合成由来（天然ポリマーの化学修飾によって得られた）の多数の同一または異なるモノマー単位の共有結合に由来する、同じ化学的性質の巨大分子の組み立てによって形成される系を意味する。好ましくは、前記生体高分子は、メチルセルロース、アガロース、デキストランおよびキトサンポリマーから選択される。
【００３７】
生体高分子をベースとするしわ注入製品は、特に以下のものである：
−Ｒｏｆｉｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製のＲｅｖｉｄｅｒｍ  Ｉｎｔｒａ（登録商標）（これは、デキストランポリマーである）。
【００３８】
より優先的には、フィラー製品は、ヒアルロン酸、その薬学的に許容される塩または誘導体、特にナトリウムまたはカリウム塩から選択される。ヒアルロン酸は、様々な形態：線形または架橋型における、塩、誘導体、例えばエステルまたはアミドで使用してもよい。特に、分子量は、慣習的に５００ｋＤａから５０００ｋＤａの間であり、架橋の程度は、特にしわの分野において、使用および適用の場所次第である。様々な架橋剤、例えば酸化物塩、ポリアジリジル化合物またはグリシジルエーテル、より明確には１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルが使用される。
【００３９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、塩基性または酸性塩を意味し、この非限定的な例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレンビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））、ならびにアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛またはジエタノールアミン塩を含む。本発明によるある種の化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成してもよい（Ｂｅｒｇｅら，６６  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１−１９（１９７７））。
【００４０】
ヒアルロン酸は、最も単純な細菌から人まで同じ形態で存在する遍在性の天然多糖である。それは、交互に現れるベータ−１，４およびベータ−１，３グリコシド結合を通して一緒に結合したＤ−グルクロン酸およびＮ−アセチルグルコサミンから交互に成る多糖である。Ｓａａｒｉ  Ｈら（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｏｎ  ｎａｔｉｖｅ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ａｎｄ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｕｍｂｉｌｉｃａｌ  ｃｏｒｄ  ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  １７（１９９３）：４０３−４１５）によれば、この繰り返し単位のポリマーは、インビボで１０２から１０４ｋＤａの間のサイズを有することができ、臍帯から採取されたヒアルロン酸は、２５００ｋＤａの重量を有する。
【００４１】
ヒアルロン酸は、真皮の天然の構成成分であり、そこでヒアルロン酸は、皮膚の加湿および弾性において重要な役割を果たす。しかしながら、それは、年齢とともに量および質において減少し、これは皮膚の乾燥につながり、皮膚にしわが寄る。それは、高度に水溶性であり、水において高粘度の溶液を形成する。ヒアルロン酸の耐性は、非常に良く、免疫原性は、この物質と関連していない。
【００４２】
ヒアルロン酸は、ヒトまたは非ヒト由来、例えばトリまたは細菌由来のものであってもよい。
【００４３】
ヒアルロン酸はまた、そのインビボでの分解を減速させるために、少なくとも１つのデキストランと組み合わせてもよい。
【００４４】
ヒアルロン酸およびその誘導体をベースとするしわ注入製品は、特に以下のものである：
−Ｇａｌｄｅｒｍａ／Ｑ−Ｍｅｄ製のＲｅｓｔｙｌａｎｅ（登録商標）およびＰｅｒｌａｎｅ（登録商標）、またはＡｌｌｅｒｇａｎ／Ｃｏｒｎｅａｌ製のＪｕｖｅｄｅｒｍ（登録商標）、またはＧｅｎｚｙｍｅ製のＰｒｅｖｅｌｌｅ  Ｓｉｌｋ（登録商標）（これらは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓバクテリア由来のヒアルロン酸である）；
−Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ａｌｌｅｒｇａｎ製のＨｙｌａｆｏｒｍ（登録商標）、Ｈｙｌａｆｏｒｍ  Ｐｌｕｓ（登録商標）またはＣａｐｔｉｑｕｅ（登録商標）（これらは、トリ由来の化学修飾されたヒアルロン酸である）；
−Ａｎｉｋａ製のＥｌｅｖｅｓｓ（登録商標）（これは、リドカインと混合したＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓバクテリア由来のヒアルロン酸から成る）；または代わりに
−ＴＢＭＣ  Ａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ製のＭａｔｒｉｄｅｘ（登録商標）（これは、デキストランビーズ（ＤＥＡＥ  Ｓｅｐｈａｄｅｘ）と組み合わせたヒアルロン酸から成るゲルである）；
−Ｇａｌｄｅｒｍａ製のＥｍｅｒｖｅｌ（登録商標）ｆｉｌｌｅｒ  ｒａｎｇｅ（これは、ＨＡの架橋の種々の程度および種々のゲル粒径を有し、それぞれその特定の効能を有し、リドカインを有する、または有さない、完全に異なるテクスチャーのヒアルロン酸をベースとする５つの製品を提案する）。
【００４５】
ヒアルロン酸および誘導体をベースとする失禁製品は、特に以下のものである：
−Ｏｃｅａｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって販売されているＤｅｆｌｕｘは、無菌であり、非動物性安定化ヒアルロン酸の担体ゲルにおけるデキストラノマーミクロスフェアの高度に粘性のあるゲルである。
【００４６】
−Ｏｃｅａｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって販売されているＳｏｌｅｓｔａ（登録商標）は、生体適合性組織増量剤（ｔｉｓｓｕｅ  ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）であり、デキストラノマーミクロスフェアおよび安定化ヒアルロン酸ナトリウムから成る。
【００４７】
本発明に従って、優先的に使用するフィラー製品は、ヒアルロン酸である。
【００４８】
ヒアルロン酸は、動物および非動物由来の様々な供給源から得ることができる。非動物由来の供給源は、酵母および好ましくはバクテリアを含む。単一のヒアルロン酸分子の分子量は、典型的に０．１〜１０ＭＤａの範囲内であるが、他の分子量が可能である。ある種の態様において、前記ヒアルロン酸の濃度は、１から１００ｍｇ／ｍｌの範囲内である。いくつかの態様において、前記ヒアルロン酸の濃度は、２から５０ｍｇ／ｍｌの範囲内である。特定の態様において、前記ヒアルロン酸の濃度は、５から３０ｍｇ／ｍｌの範囲内または１０から３０ｍｇ／ｍｌの範囲内である。
【００４９】
ある種の態様において、ヒアルロン酸は、架橋している。架橋ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸鎖間の架橋を含み、これは、共有結合架橋、ヒアルロン酸鎖の物理的なもつれおよび種々の相互作用、例えば静電相互作用、水素結合およびファンデルワールス力によって一緒に保持されたヒアルロン酸分子の連続的なネットワークを作る。ヒアルロン酸の架橋は、化学架橋剤での修飾によって達成してもよい。化学架橋剤は、ジビニルスルホン、マルチエポキシドおよびジエポキシドから成る群から例えば選択してもよい。態様によれば、化学架橋剤は、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、１，２−エタンジオールジグリシジルエーテル（ＥＤＤＥ）およびジエポキシオクタンから成る群から選択される。好ましい態様によれば、化学架橋剤は、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）である。
【００５０】
架橋ヒアルロン酸製品は、好ましくは生体適合性である。これは、治療された個体において免疫応答が起こらない、または非常に軽度にのみ起こることを暗示している。つまり、治療された個体において望ましくない局所的または全身的な影響が起こらないか、または非常に軽度にのみ起こる。
【００５１】
本発明による架橋ヒアルロン酸製品は、ゲル、またはヒドロゲルであってもよい。つまり、それは、水不溶性とみなすことができるが、液体、典型的に水性液体に供した場合、ヒアルロン酸分子の架橋系を実質的に希釈する。
【００５２】
ゲルは、主に液体を重量で含有し、例えば９０〜９９．９％の水を含有することができるが、それは、液体内の三次元の架橋ヒアルロン酸ネットワークにより、固体のように挙動する。その著しい液体含有量により、ゲルは、構造的に柔軟であり、天然組織に類似しており、これが、組織エンジニアリングにおける、および組織増大のための足場としてゲルを非常に有用にする。
【００５３】
上記のように、架橋ヒアルロン酸ゲルを形成するためのヒアルロン酸の架橋は、化学架橋剤、例えばＢＤＤＥ（１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル）での修飾によって例えば達成してもよい。ヒアルロン酸濃度および架橋の程度は、機械的特性、例えばゲルの弾性率Ｇ’、および安定性特性に影響する。架橋ヒアルロン酸ゲルは、「修飾の程度」の点からしばしば特徴付けられる。ヒアルロン酸ゲルの修飾の程度は、一般に０．１から１５モル％の間の範囲である。修飾の程度（モル％）は、ＨＡに結合している架橋剤（複数可）の量、すなわち反復ＨＡ二糖単位の総モル量に対する結合している架橋剤（複数可）のモル量を述べる。修飾の程度は、ＨＡが、架橋剤によってどの程度化学修飾されたかを反映する。架橋に関する反応条件および修飾の程度を決定するために適した分析技法は、すべて当業者によく知られており、当業者は、これらおよび他の関連する因子を容易に調節し、したがって、０．１〜２％の範囲内で修飾の程度を得るために適した条件を提供し、修飾の程度に関して生じた製品特徴を検証することができる。ＢＤＤＥ（１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル）架橋ヒアルロン酸ゲルは、例えば、本明細書に組み込まれた、公開された国際特許出願ＷＯ９７０４０１２において記載された方法に従って調製してもよい。
【００５４】
好ましい態様において、組成物のヒアルロン酸は、化学架橋剤によって架橋した架橋ヒアルロン酸ゲルの形態で存在し、ここで前記ヒアルロン酸の濃度は、１０から３０ｍｇ／ｍｌの範囲内であり、前記化学架橋剤との修飾の程度は、０．１から２モル％の範囲内である。
【００５５】
ヒアルロン酸ゲルはまた、架橋していない、すなわち三次元の架橋ヒアルロン酸ネットワークに結合していないヒアルロン酸の部分を含んでよい。しかしながら、ゲル組成物における少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％のヒアルロン酸が、架橋ヒアルロン酸ネットワークの部分を形成することが好ましい。
【００５６】
本発明に従って、組成物は、生体吸収性および生分解性シリカベースの材料も含む。様々な努力が、ヒト医薬および医薬技術における様々な適用のための新規な生分解性材料および／または生体吸収性材料を開発するために今なお進行中である。これらの部門はさらに、特に材料の生体適合性、生物活性および中毒学的特性に関して、ますます高度な要求をしている。
【００５７】
「生体吸収性および生分解性」という言い回しは、注射後５から１０年の間、優先的には２から５年の間、より優先的には注射後１年以内の吸収時間を有する製品を表す。
【００５８】
本発明による特定の態様において、失禁を治療するために使用する場合、好ましくは本発明の組成物は、５から１０年の間の吸収時間を有することになる。本発明による別の特定の態様において、皮膚加齢を治療するために使用する場合、好ましくは本発明の組成物は、注射後１年の吸収時間を有することになる。
【００５９】
吸収性シリカゲルは、従来技術において知られている。ＤＥ１９６  ０９  ５５１は、生分解性、生体吸収性シリカ繊維を特に記載しているが、プロセスは、これらの繊維に関する良好な細胞毒性または最適作製収率を得ることを可能にしない。
【００６０】
本発明に従って使用してもよい生体吸収性および生分解性シリカベースの材料は、優先的には、特許出願ＣＡ２６７５１８１（これは、全体が本特許出願中に組み込まれている）において報告された非細胞毒性材料である。
【００６１】
より詳細には、本発明による組成物において使用する材料は、上記の特許出願において記載された、シリカゲル、粒子または繊維である。ＣＡ２６７５１８１において記載された発明によるプロセス由来のシリカベースの材料および製品は、粒子、フィラメント、繊維、繊維状の不織のおよび／または織られたラップ（ｗｏｖｅｎ  ｌａｐ）の形態で調製することができ、優れた生分解性および生体吸収性を有する。ＣＡ２６７５１８１によるシリカ繊維の別の利点は、記載された作製プロセスによって、それらが改善された生体適合性を有することである。さらに、特許請求された不織のシリカ繊維および繊維状のネットワークが、創傷に瘢痕を形成して治す、より良好な特性を有することが実験的に示された。したがって、より詳細には、これらの材料は、創傷および瘢痕治療部門において有利に使用してもよい。
【００６２】
出願人は、フィラー製品およびシリカベースの材料の生体吸収性および生分解性の組合せが、同時に優れた生体適合性を維持しながら、注射後のフィラーの分解時間を改善することができることを発見した。さらに、皮膚のマトリックス中への異物の注射は、ネオコラーゲン合成の誘導を可能にする。したがって、本発明による注射用組成物は、皮膚の加齢および瘢痕を治療すること、より優先的には、しわおよび小じわを治療することを可能にする。
【００６３】
優先的には、シリカベースの材料は、シリカゲル、繊維または粒子である。より好ましくは、シリカベースの材料は、サイズが５０から２５０ミクロンの間、好ましくは８０から１５０ミクロンの間の範囲である、約１００ミクロンの平均の好ましいサイズを有する、粒子の形態である。
【００６４】
特定の態様において、安定化ヒアルロン酸は、主に担体として働き、移植片部位でシリカベースの粒子を残す。
【００６５】
本発明による組成物は、組成物の重量あたり１０から２００ｍｇ／ｇの間の濃度で、シリカベースの化合物を含む。優先的には、シリカベースの材料は、総組成物の４０から１３０ｍｇ／ｇの間の範囲内で存在する。
【００６６】
知られている様式において、本発明による組成物はまた、当業者によく知られている通常のアジュバントを含有してもよい。特に、本発明による組成物はまた、別の有効成分を含有してもよい。好ましくは、組成物は、例えば、アミドおよびエステル型局所麻酔剤またはその組合せから成る群から選択される麻酔薬を含有する。局所麻酔剤は、可逆的局所麻酔および侵害受容の喪失を引き起こす薬物である。それを、特異的な神経経路（神経ブロック）上で使用した場合、効果、例えば鎮痛（痛覚の喪失）および麻痺（筋力の喪失）を達成することができる。局所麻酔剤を、ヒアルロン酸組成物に加えて、注射手順により患者によって経験される痛みまたは不快感を低減することができる。アミド（アミノアミドとも通例称される）型局所麻酔剤およびエステル（アミノエステルとも通例称される）型局所麻酔剤の群は、当技術分野においてよく定義され、認識されている。
【００６７】
アミドおよびエステル型局所麻酔剤分子は、アミドまたはエステル結合によって塩基性側鎖に連結された芳香族部分から成る、単純な化学計画上で構築される。唯一の例外は、塩基性基を有さないベンゾカインである。すべての他の麻酔剤は、主に８〜９の範囲内にあるｐＫａ値を有する、弱塩基であり、その結果、それらは生理学的ｐＨで大部分はイオン化するが、完全にイオン化するとは限らない。それらの類似性の結果として、それらは、ヒアルロン酸組成物に及ぼす類似の化学的および物理的効果を有することが期待されてよい。
【００６８】
ある種の態様によれば、局所麻酔剤は、アミドおよびエステル型局所麻酔剤、例えばブピバカイン、ブタニリカイン、カルチカイン、シンコカイン（ジブカイン）、クリブカイン、パラピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、エチドカイン、リグノカイン（リドカイン）、メピバカイン、オキセサゼイン、プリロカイン、ロピバカイン、トリカイン、トリメカイン、バドカイン、アルチカイン、レボブピバカイン、アミロカイン、コカイン、プロパノカイン、クロルメカイン、シクロメチカイン、プロキシメタカイン、アメトカイン（テトラカイン）、ベンゾカイン、ブタカイン、ブトキシカイン、アミノ安息香酸ブチル、クロロプロカイン、ジメトカイン（ラロカイン）、オキシブプロカイン、ピペロカイン、パレトキシカイン、プロカイン（ノボカイン）、プロポキシカイン、トリカインまたはその組合せから成る群から選択される。
【００６９】
いくつかの態様によれば、局所麻酔剤は、ブピバカイン、リドカイン、およびロピバカイン、またはその組合せから成る群から選択される。特定の態様によれば、局所麻酔剤は、リドカインである。リドカインは、よく知られている物質であり、これは、注射用製剤、例えばヒアルロン酸組成物における局所麻酔剤として広範に使用されてきた。
【００７０】
アミドまたはエステル局所麻酔剤の濃度は、当業者によって、各特定の局所麻酔剤またはその組合せの治療的に妥当な濃度範囲内で選択してもよい。ある種の態様において、前記局所麻酔剤の濃度は、０．１から３０ｍｇ／ｍｌの範囲内である。いくつかの態様において、前記局所麻酔剤の濃度は、０．５から１０ｍｇ／ｍｌの範囲内である。リドカインを局所麻酔剤として使用する場合、リドカインは、１から５ｍｇ／ｍｌの範囲内、より好ましくは２から４ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度で、例えば約３ｍｇ／ｍｌの濃度で好ましくは存在してもよい。
【００７１】
より特定の態様において、ゲルの形態である、注射可能なヒアルロン酸組成物であって、２から５０ｍｇ／ｍｌのヒアルロン酸；０．５から１０ｍｇ／ｍｌのリドカイン；および４０から１３０ｍｇ／ｇのシリカベースの粒子を含むヒアルロン酸ゲル水溶液を含むヒアルロン酸組成物が提供される。
【００７２】
本発明の組成物は、好ましくは非経口的に投与される。「非経口的に」という用語は、皮下または皮内適用を意味する。非経口組成物の非限定的な例として、灌流のための、または注射のための溶液または懸濁液の形の組成物を挙げてもよい。非経口経路を通して、組成物を、標準的な注射器またはダブルシリンジ（この中で、２つの組成物が、漏れ止め膜（ｌｅａｋｔｉｇｈｔ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）によって、互いに分離されており、注射器を出る際に混合が起こる）を通して投与してもよい。当業者は、注射器の針のサイズを本発明による組成物に適合させることになる。針は、１５から３０Ｇの間、好ましくは２１Ｇから２７Ｇの間のサイズの範囲から選択することができる。
【００７３】
本発明による組成物は、前もって注入された注射器、すなわち本発明の組成物で前もって注入され、オートクレーブされた注射器の形態で提供してもよい。
【００７４】
いくつかの態様において、組成物は、滅菌に供されている。ある種の態様において、組成物は滅菌されており、すなわち、組成物は、組成物を滅菌するために、熱および／または蒸気処理に供されている。いくつかの態様において、組成物は、オートクレーブすること、または熱もしくは蒸気による同様の滅菌によって、滅菌に供されている。
【００７５】
本発明は、皮膚の加齢および瘢痕を治療するための、少なくとも１つのフィラー製品および少なくとも１つの生体吸収性および生分解性シリカベースの材料を含む組成物に関する。本発明による組成物は、しわおよび／または加齢した皮膚を治療するのに適しており、その影響を低減することを特に対象としている。しわ、小じわ、線維芽細胞欠乏、皮膚脱水およびすべての型の瘢痕の治療は、注入することによって特に行われる。
【００７６】
本発明による組成物を、顔または身体の皮膚に適用してもよい。特に、本発明による組成物を、表情じわの、またはとりわけ痙瘡によって引き起こされた瘢痕の跡がある顔または額の領域に適用してもよい。
【００７７】
本発明は、修復手術において使用される、少なくとも１つのしわ注入製品および少なくとも１つの生体吸収性および生分解性シリカベースの材料を含む組成物の使用にも関する。
【００７８】
本発明は、皮膚の加齢を治療するための組合せ製品または組成物に関する。本発明は、皮膚の加齢および瘢痕を治療するための、好ましくはしわを治療するための組合せ製品または組成物の使用にも関した。
【００７９】
本発明は、便または尿失禁を治療するための組合せ製品または組成物にも関する。本発明は、便または尿失禁を治療するための、少なくとも１つの注入製品および少なくとも１つの生体吸収性および生分解性シリカベースの材料を含む組成物の使用にも関する。
【００８０】
そこに限定されることを望むことなく、本発明を、例によって、以下において例示する。
【００８１】
例１：本発明による組成物
球状のシリカ粒子を、ＨＡゲルと混合し、生体外組織中に注射するための可能性に関して評価した。シリカ粒子は、硬い粒子である一方、ＨＡゲル粒子は、柔らかい。評価は、シリカ粒子およびゲル粒子の混合物を生体外組織において注射することが可能であることを示した。
【００８２】
２つのゲルプロトタイプを、架橋ＨＡゲルを球状のシリカ粒子と混合して製造した。
【００８３】
研究において使用した材料を、以下の表において示す。ゲルプロトタイプを、１ｍＬガラス注射器に注入した。注射前に、注射器を遠心分離して、配合物における空気を除去した。
【表１】
2014510590.tif 000002
【００８４】
例２：本発明による例１のゲル組成物の可視化
ゲルプロトタイプを、２つの異なる顕微鏡、Ｌｅｉｃａ  ＤＭ５００および実体顕微鏡Ｌｅｉｃａ  ＭＺ  １６  Ａにおいて評価し、撮影した。
【００８５】
Ｌｅｉｃａ  ＤＭ５００
ゲルプロトタイプの小さい液滴を、顕微鏡スライド上に置き、カバーガラスで覆った。カバーガラスを押し、シリカ粒子の単層を形成した。写真を、４×および１０×対物レンズで撮り、接眼レンズは、１０×であった。例写真を、以下に示す。スケールバーは、シリカ粒子のおおよそのサイズを示す。ＨＡゲル粒子は、可視ではない。シリカ粒子は、円形である、図１を参照されたい。
【００８６】
Ｌｅｉｃａ  ＭＺ  １６  Ａ
ゲルプロトタイプを、トルイジンブルーで着色した。シリカ粒子とゲル粒子の両方を染色した、図２を参照されたい。シリカ粒子のサイズの測定値は、約１００μｍの平均直径を示した。単一粒子の最大サイズは、直径において約１５０μｍであることが分かった。写真を選択して、ゲルプロトタイプにおける粒子の２つの型、ＨＡゲルの粒子およびシリカベースの材料の球状の粒子を可視化する。
【００８７】
例３：ヒト生体外腹部組織中への注射
ヒトの腹部の皮膚を、約２ｃｍの脂肪組織が残るまで解剖した。皮膚を、コルクプレートにピンで留めた。皮膚を、試験材料同定物でしるしをつけ、注射を、それぞれの同定物の下に行った。架橋ＨＡゲル単独を、参照ゲルとして使用した。試験材料を、緑の食用色素で着色して、組織における可視化を可能にし、１ｍＬガラス注射器に注入した。注射のために選択した注射針は、Ｂｒａｕｎ  ２１  Ｇであった。試験材料を、真皮の深い層中だが、主に皮下組織層中に注射した。約０．３ｍＬを、同じ点で注射した。
【００８８】
ゲルプロトタイプは、よりかたい材料として、どちらも容易に触知できた一方、参照のＨＡゲルは、より柔らかであった。
【００８９】
次いで、皮膚を、組織内のゲルの可視化のために解剖した。
【００９０】
ＨＡゲルと混合した２つの異なる濃度のシリカ粒子を、生体外組織において注射することが可能であった。注射深さおよび注射針は、意図された使用に関して選択するべきである。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】Ｌｅｉｃａ  ＤＭ５００において評価し、撮影したゲルプロトタイプ。
【図２】実体顕微鏡Ｌｅｉｃａ  ＭＺ  １６  Ａにおいて評価し、撮影したゲルプロトタイプ。
【図１】
2014510590.tif 000003
【図２】
2014510590.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成25年11月26日(2013.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋ヒアルロン酸またはその誘導体である少なくとも１つのフィラー製品と、粒子の形態における少なくとも１つの生体吸収性および生分解性シリカベースの材料とを含む組合せ製品。
【請求項２】
前記生体吸収性および生分解性シリカベースの材料の前記粒子のサイズが、５０から２５０ミクロンの間の範囲である請求項１に記載の組合せ製品。
【請求項３】
前記架橋ヒアルロン酸フィラー製品が、粒子の形態である請求項１または２に記載の組合せ製品。
【請求項４】
前記組合せ製品が、麻酔薬をさらに含む請求項１から３のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項５】
前記麻酔薬がリドカインである請求項４に記載の組合せ製品。
【請求項６】
生理学的に許容される媒体において、請求項１から５の何れか１項に記載の組合せ製品を含む組成物。
【請求項７】
前記組成物は、４０から１３０ｍｇ／ｇの前記シリカベースの材料を粒子の形態で含む請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物は、２から５０ｍｇ／ｍｌの架橋ヒアルロン酸を含む請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物は、１から５ｍｇ／ｍｌのリドカインを含む請求項６から８の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
組織増大製品としての、請求項１から９の何れかに記載の組合せ製品または組成物の使用。
【請求項１１】
皮膚の加齢および瘢痕を治療するための、請求項１から９の何れか１項に記載の組合せ製品または組成物の使用。
【請求項１２】
前記皮膚の加齢の治療が、しわ、小じわ、線維芽細胞欠乏および皮膚の脱水の治療を含む請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
便または尿失禁の治療における使用のための、請求項１から９の何れか１項に記載の組合せ製品または組成物。
【請求項１４】
組織増大製品としての使用のための、請求項１から９の何れか１項に記載の組合せ製品または組成物。
【請求項１５】
皮膚の加齢または瘢痕の治療における使用のための、請求項１から９の何れか１項に記載の組合せ製品または組成物。
【請求項１６】
前記皮膚の加齢の治療が、しわ、小じわ、線維芽細胞欠乏および皮膚の脱水の治療を含む請求項１５に記載の組合せ製品または組成物。
【請求項１７】
前記組成物は非経口的に投与される、請求項１３から１６の何れか１項に記載の、使用のための組合せ製品または組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
ＨＡゲルと混合した２つの異なる濃度のシリカ粒子を、生体外組織において注射することが可能であった。注射深さおよび注射針は、意図された使用に関して選択するべきである。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１]
少なくとも１つのフィラー製品と、少なくとも１つの生体吸収性および生分解性シリカベースの材料とを含む組合せ製品。
［２]
失禁を治療するための［１]に記載の組合せ製品。
［３]
皮膚の加齢を治療するための［１]に記載の組合せ製品。
［４]
生理学的に許容される媒体において、少なくとも１つのフィラー製品と、少なくとも１つの生体吸収性および生分解性シリカベースの材料とを含む組成物であって、組織増大製品として使用される組成物。
［５]
非経口的に投与されることを特徴とする［１]から［４]の１に記載の組成物。
［６]
前記フィラー製品が、コラーゲンおよびその誘導体、ヒアルロン酸、その塩およびその誘導体、アルギネートおよびその塩、合成ポリマー、エラスチンならびに生体高分子、ならびにこれらの混合物から選択されることを特徴とする［１]から［３]に記載の組合せ製品または［４]もしくは［５]に記載の組成物。
［７]
前記フィラー製品が、ヒト由来のコラーゲン、ブタ由来のコラーゲン、ウシ由来のコラーゲン、架橋コラーゲン、ヒアルロン酸およびその誘導体、アルギン酸塩、架橋アルギネート、乳酸ポリマー、ポリカプロラクトンポリマー、メタクリレート誘導体、リン酸カルシウム誘導体、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリアルキルイミドゲル、ポリビニルミクロスフェア、シリコーン、シリカ（ＳｉＯ２）ポリマー、メチルセルロース、アガロース、デキストランまたはキトサンポリマー、およびこれらの混合物から選択されることを特徴とする［１]、［２]、［３]および［６]の何れか１に記載の組合せ製品または［４]もしくは［５]に記載の組成物。
［８]
前記フィラー製品が、ヒアルロン酸であるか、または、ナトリウムもしくはカリウム塩から選択される、その薬学的に許容される塩もしくは誘導体であることを特徴とする先行する項目のいずれか１に記載の組合せ製品または組成物。
［９]
前記ヒアルロン酸が、架橋ヒアルロン酸であることを特徴とする、先行する項目のいずれか１に記載の組合せ製品または組成物。
［１０]
前記組成物が、２から５０ｍｇ／ｍｌのヒアルロン酸を含むことを特徴とする［９]に記載の組合せ製品または組成物。
［１１]
前記生体吸収性および生分解性シリカベースの材料が、粒子、フィラメント、繊維または不織繊維状のおよび／もしくは織られたラップの形態で作製されることを特徴とする先行する項目のいずれか１に記載の組合せ製品または組成物。
［１２]
前記生体吸収性および生分解性シリカベースの材料が、粒子の形態で使用されることを特徴とする先行する項目のいずれか１に記載の組合せ製品または組成物。
［１３]
前記粒子のサイズが、５０から２５０ミクロンの間の範囲であることを特徴とする［１１]または［１２]に記載の組合せ製品または組成物。
［１４]
前記組成物が、４０から１３０ｍｇ／ｇのシリカベースの粒子を含むことを特徴とする［１１]から［１３]に記載の組合せ製品または組成物。
［１５]
前記組成物が、麻酔薬を含むことを特徴とする先行する項目のいずれか１に記載の組合せ製品または組成物。
［１６]
前記組成物が、１から５ｍｇ／ｍｌの範囲内でリドカインを含むことを特徴とする［１５]に記載の組合せ製品または組成物。
［１７]
便または尿失禁を治療するための先行する項目のいずれか１に記載の組合せ製品または組成物。
［１８]
皮膚の加齢を治療するための先行する項目のいずれか１に記載の組合せ製品または組成物。
［１９]
前記皮膚の加齢の治療が、しわ、小じわ、線維芽細胞欠乏および皮膚の脱水の治療を含むことを特徴とする［１８]に記載の組合せ製品または組成物。
［２０]
失禁を治療するための先行する項目の１に記載の組成物の組合せ製品の使用。
［２１]
皮膚の加齢および瘢痕を治療するための先行する項目の１に記載の組成物の組合せ製品の使用。
【国際調査報告】
2014510590.tif 000005
2014510590.tif 000006
2014510590.tif 000007