【事件の表示】
　特許第２９７５９９０号「勃起機能不全の治療のためのｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害薬」の請求項１及び２に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２９７５９９０号の請求項１及び２に係る特許を取り消す。
【理　由】
１．手続きの経緯
　本件特許第２９７５９９０号に係る発明は、平成７年１０月１６日に国際特許出願（ＰＣＴ／ＥＰ９５／０４０６６、優先権主張１９９４年１１月２６日、英国）され、平成１１年９月１０日に特許権の設定の登録がされた後、水野昭宣により特許異議の申立てがされ、当審による取消理由通知の意見書提出の指定期間内である平成１３年６月２６日に、明細書の訂正請求がされた。
     　
２．訂正請求について
（１）訂正の内容
訂正事項ａ
　請求項１中の「欧州特許出願０５７９４９６号」を、「欧州特許出願公開０５７９４９６号」に訂正する。
　
訂正事項ｂ
　請求項１中の「またはその水和物を含む」を、「またはその水和物である」に訂正する。
　
訂正事項ｃ
　明細書中の「欧州特許出願第０５７９４９６号」及び「ＥＰ第０５７９４９６号」を、「欧州特許出願公開第０５７９４９６号」に訂正する。
　
訂正事項ｄ
　明細書中の「欧州特許出願」を、「欧州特許出願公開」に訂正する。
　
（２）訂正の適否について
　訂正事項ａ、ｃ及びｄは、「欧州特許出願」又は「ＥＰ」を、「欧州特許出願公開」に訂正するものであり、訂正事項ｂは、本件発明の有効成分化合物について「含む」と記載していた箇所を「である」と訂正するものであって、いずれも明りょうでない記載の釈明を目的とする訂正に該当する。
　そして、訂正事項ａ〜ｄは、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内での訂正であり、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　したがって、本件訂正は、特許法第１２０条の４第２項ただし書並びに同条第３項において準用する同法第１２６条第２項及び第３項の規定に適合するので、訂正を認める。
　
３．特許異議申立てについて
（１）本件発明
  上記２．に示したように本件訂正は認められるから、本件特許の請求項１及び２に係る発明は、訂正明細書の特許請求の範囲の請求項１及び２に記載された事項により特定された次のとおりのものである。
     　
【請求項１】下記の式を有する、欧州特許出願公開第0579496号に開示されている４-アミノキナゾリン誘導体：
式中、
・・・（式中の記号の定義は省略）・・・；
またはその薬学的に許容可能な塩またはその水和物である選択的cGMP PDE阻害性化合物の少なくとも一種を有効成分としてなる、ヒトを含むオスの動物における勃起機能不全の治療用組成物。
　
【請求項２】下記式：　
で表される４-フェニルメチルアミノ-６-クロロ-２-（１-イミダゾロイル）キナゾリンを有効成分として含む、請求項１の治療用組成物。　
     
（２）取消理由の概要
　当審による取消理由は、特許異議申立ての理由と同一であって、その概要は以下のとおりである。
(2-1)請求項１及び２に係る発明は、刊行物１〜５（甲第１〜５号証）に記載された発明から当業者が容易に発明できたものであるので、本件特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものである。
(2-2)本件特許明細書の発明の詳細な説明には、請求項１及び２に係る発明を当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されていない。さらには、請求項１及び２に係る発明は、発明の詳細な説明に記載されたものとすることはできない。したがって、本件特許は特許法第３６条第４項及び同条第６項第１号に規定する要件を満たしていない出願に対してされたものである。
(2-3)本件特許明細書の記載は、国際出願日における国際出願の明細書及び請求の範囲に記載した事項の範囲内でない事項を含んでおり、特許法第１８４条の１８で読み替えをする特許法第１１３条第１項第５号の規定に該当する。
　
（３）当審の判断
　
（３−１）特許第２９条第２項について
ア．刊行物の記載
　刊行物１〜５には、それぞれ以下の事項が図面と共に記載されている。
　
刊行物１（甲第１号証）：Drug News and Perspectives, 6(3), p150-156(1993)
　(1-1)「cGMP-特異的　PDEのイソエンザイム類は、数種のメンバー、すなわちイソ体、から成っている。このレビューの関心は、PDE VAであり、これは網膜以外のいくつかの組織に存在している。（１５０頁右欄４行〜９行）
　(1-2)　「種々のPDE VA阻害剤（主にzaprinast）の数多くのin vitroにおける平滑筋に対する作用がTable Vに示されている。」（１５２頁左欄下から１３行〜下から１０行）
　(1-3)「zaprinastの効果は、その他の多くの平滑筋について研究されてきた。ヒトの海綿体の条片に対し、zaprinastだけが、これを弛緩させ、また一酸化窒素又は電気刺激により引き起こされる弛緩を増強した。」（１５３頁右欄下から８行〜下から４行）
　(1-4)「平滑筋の弛緩がPDE VA阻害剤の可能性として最も有望な用途と思われ、可能性のある治療用途として血管拡張、気管支拡張、消化管運動の調整及びインポテンスが含まれ得る。PDE VA阻害剤は、たいていの平滑筋をin vitro弛緩させるが、このことはin vivoで非選択的に作用をすることを必ずしも意味しない。特定の組織でのPDE VA阻害剤の効果の多くがグアニレートシクラーゼ活性のレベルに依存しているという事実により、選択的作用が達成できるであろう（Fig 1参照）。したがって、PDE VA阻害剤は、高いグアニレートシクラーゼ活性を持つ細胞や組織で最大の効果を有するであろうし、それ自体での活性ではなく内因性の伝達物（Mediator）の効力を高める治療剤として重要な価値をもち得る。」（１５４頁右欄下から５行〜１５５頁左欄１８行）
　
刊行物２（甲第２号証）：Int. J. Impotence Res., 4, Suppl. 2, p11
　(2-1)サイクリック・ヌクレオチド・モノホスフエートのレベル上昇が、海綿体平滑筋弛緩の媒介に主要な役割を果たすことが示唆されている。・・・・。サイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエステラーゼ（PDE）はサイクリック・ヌクレオチドの分解速度を増すことによってこの弛緩効果を調節する。・・・本研究は摘出ヒト海綿体中にPDEが存在すること、並びにその活性に及ぼす各種選択的阻害剤の効果を明らかにするために行なわれた。（緒言の欄）
　(2-2)勃起機能不全の既往歴のない陰茎癌患者から陰茎海綿体を入手し、術後直ちにPDE単離用緩衝液に入れた。（方法の欄）　
　(2-3)上澄液は、ヒト海綿体組織ホモジネート全体のcAMPおよびcGMP活性の80％以上を含んでいた。少なくとも三つの活性ピークが認められ、それらはPDEアイソザイムとしての互いに異なる分子形を示すものと考えられた。・・・。これらのPDE阻害剤はノルアドレナリンで前もって収縮させた組織片を用量依存的に弛緩させた。（結果の欄）
　(2-4)本研究ではPDE活性の存在と各種選択的PDE阻害剤の弛緩効果が見出された。我々のデータは、ヒト海綿体におけるサイクリック・ヌクレオチド代謝がこの器官の平滑筋弛緩にとって重要であることを裏付けている。本研究はPDE阻害剤が勃起機能不全の治療に有用な薬剤となる可能性を明らかにした。（結論の欄）
　
刊行物３（甲第３号証）：J. Urology, 149(4), 285A, (1993,  April)
　(3-1)　この研究はヒトの陰茎組織中に PDEが存在すること、ならびに種々のPDE阻害剤がその活性に及ぼす効果を実証するために行ったものである（本文１〜３行）
　(3-2)３種の異なる PDEのアイソエンザイム、すなわち、PDE III（cGMPよって阻害される）、PDE IV（cAMPに選択的である）およびPDE-V（cGMP に選択的である）を見い出した。自発的収縮は30％の陰茎海綿体由来組織細片に認められたが、この収縮は試験した選択的PDE阻害剤のすべてで消失した。これらの選択的 PDE阻害剤は noradrenalinで前もって収縮させた組織細片を用量依存的に弛緩させた。PDE III 阻害剤が最も強力な PDE阻害剤であって、papaverineに匹敵する EC50値を示した。（本文）１３〜２０行
　(3-3)この研究で３種の異なったアイソザイムが存在することが判明した。我々の発見はサイクリックヌクレオチドの代謝が海綿体平滑筋の緊張の制御に関与しているという考え方を裏付けるものであり、勃起機能不全の治療に選択的PDE阻害剤を使用する可能性に道を開くものである。（本文２１〜２５行）
　
刊行物４（甲第４号証）：J. Urol. 147  4 Suppl 454A 1992　967
　(4-1)ウサギとヒトの海綿体平滑筋でのインビトロ試験は、非アドレナリン作動性−非アセチルコリン作動性（NANC）神経刺激により誘発される勃起が、一酸化窒素（NO）及び cGMP により媒介されることを証明した。この同じNO、cGMP経路がインビボの系で働くかどうかを決定するため、雄成犬（９匹）が、勃起（当該勃起は海綿体内圧の直接測定により示されるが）を誘発するための骨盤神経の直接電気刺激に供された。NOの海綿体内注射は、骨盤神経刺激（PNS）で得られるのと同様の勃起を生起した。（本文１〜１１行）
　(4-2)さらに、PNSによる誘発された勃起は、細胞基質のグアニレート・シクラーゼの阻害剤であるメチレンブルー（p=.002）により阻害され、サイクリックGMPホスホジエステラーゼ阻害剤であるＭ＆Ｂ（p=.044）により増強された。（本文１５〜１８行）
　(4-3)これらの、犬におけるインビボデータは、先のインビトロの結果を確かめるものであり、また海綿体平滑筋の弛緩およびペニスの勃起はNOとcGMPにより媒介されるという仮説をサポートするものである。（本文１８〜２１行）
　(4-4)これらのデータはまた、インポテンスと持続勃起症との両方に対する薬物療法の新しい形式を示唆するものである。（本文２４〜２６行）
　
刊行物５（甲第５号証）：欧州特許出願公開第０５７９４９６号明細書
　(5-1)式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ）及び同式中の記号の定義は、本件特許の請求項１に記載された一般式及びその式中の定義と同一である。）、それらを含有する経口投与が可能な医薬組成物が記載されている。（請求項１、請求項９）　
　(5-2)式（Ｉ）の化合物がcGMP PDEの阻害剤であり、cGMPの代謝亢進による疾患、例えば、、高血圧、心不全、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、心臓浮腫、肺高血圧症、腎不全、腎浮腫、肝浮腫、ぜん息、気管支炎、痴呆、免疫不全等の予防および／または治療に有用であること（１７頁６〜１１行）が記載され、式（Ｉ）に包含される具体的化合物について、cGMP PDEの阻害活性のデータが開示されている（１８頁表１）。
　(5-3)cGMPは人間も含めた多くの動物の体組織中に広く分布することが知られており、多様な生理活性を有することが実験的に確認されていること、cGMPは心筋や平滑筋の弛緩を引きおこすこと、cGMP-PDEを阻害することにより、cGMPの代謝の亢進により引き起こされる疾患、例えば、高血圧、心不全、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、心臓浮腫、肺高血圧症、腎不全、腎浮腫、肝浮腫、ぜん息、気管支炎、痴呆、免疫不全等の予防および／または治療に有用であると考えられることが記載されている（２頁２６行〜３８行）。
　(5-4)公知のcGMP-PDE阻害剤として、zaprinast等が例示され（２頁最下行及び３頁（Ａ））、また式（Ｉ）の化合物のｃGMP-PDE阻害活性は関連従来技術のものより優れていると記載されている（８頁１８〜２４行）。　
　
イ．対比・判断
イ−１．請求項１に係る発明について
　ａ．甲第５号証には、本件特許の請求項１に記載された一般式［以下、式（１）という。］で表される化合物群が開示されており、この化合物群がcGMP PDEの強力な阻害剤であることも記載されている。甲第５号証には、これらのcGMP PDE阻害剤化合物がcGMPに「選択的」という表現こそないものの、他のPDE活性であるcAMP PDE阻害活性について何ら触れるところはなく、しかも関連技術として挙げた従来公知のcGMP PDE阻害剤化合物より強力なcGMP PDE阻害活性を示すとしていることから、これらの化合物が、cGMPに特異的なPDE阻害剤、すなわち選択的cGMP PDE阻害剤であることを当業者が合理的に理解できる程度に記載がされているということができる。
　ｂ．そこで、請求項１に係る発明と甲第５号証に記載された発明を対比すると、両者は式（１）で表される選択的cGMP PDE阻害剤の少なくとも１種を有効成分とする医薬組成物である点で一致し、前者は、「ヒトを含むオスの動物における勃起機能不全の治療用」であるのに対し、後者は選択的cGMP PDE阻害活性に基づく医薬用途が列記されているものの「ヒトを含むオスの動物における勃起機能不全の治療」用途については記載されていない点で相違する。
　そこで、この相違点について検討する。
　ｃ．甲第１号証には、PDE-V阻害剤であるzaprinastが、ヒト海綿体の小片を弛緩させ一酸化窒素又は電気刺激により起こされる弛緩を増強すること(1-3)及びPDE-V阻害剤である薬物の可能な治療用途として血管拡張、気管支拡張、消化管運動の調整およびインポテンスが含まれ得ること(1-4)が記載されている。
　甲第２号証及び３号証には、海綿体組織接着剤分画中に３種類のPDEアイソザイム、すなわち、PDE-III、PDE-IV、PDE-V（cGMP特異的）が存在し選択的PDE阻害剤がヒトの陰茎海綿体組織細片を弛緩させたこと(2-3)(3-2)、海綿体平滑筋の緊張の低下にサイクリックヌクレオチド代謝が関与することが示唆されること(2-1)(2-4)(3-2)及び勃起機能不全の治療における選択的PDE阻害剤が勃起機能不全の治療に有用な薬剤となる可能性があること(2-4)(3-2)が記載されている。
　甲第４号証には、海綿体平滑筋の弛緩およびペニスの勃起はＮＯとｃＧＭＰにより媒介されるという仮説をサポートするインビボのデータが開示され(4-3)、インポテンスと持続勃起症との両方に対する薬物療法の新しい形式を示唆するものであること（4-4）が記載されている。
　ｄ．甲第１号証〜甲第４号証の記載は、cGMPに特異的な（すなわち選択的な）ＰＥ阻害剤であるPDE-V阻害剤に勃起機能不全の治療剤としての可能性があることを十分示唆しているということができる。
　ｅ．そうすると、甲第５号証により、cGMP PDEの強力な阻害剤であるとことが知られている式（１）の化合物群には、勃起機能不全の治療剤として有用な化合物が含まれている可能性があることは当業者が容易に想到し得ることであり、式（１）の化合物群を勃起機能不全の治療剤の有効成分化合物の候補として考慮することは当業者が任意に行い得る程度のことと認められる。
　ｆ．そして、本件明細書の記載を検討しても、式（Ｉ）の化合物群のいずれかひとつの化合物についても勃起機能不全の治療に有用であることを確認できるような記載はなく、当該治療の有用性の確認のための試験を行ったことさえも記載されていない。本件明細書の記載からみて、式（１）の化合物群について、ヒトを含むオスの動物における勃起機能不全の治療用組成物の有効成分化合物であるとする根拠は、該化合物群がPDE-V阻害剤であることのみということができる。
　ｇ．そうすると、請求項１に係る発明は、式（１）の化合物群を勃起機能不全の治療剤の有効成分化合物の候補化合物とする以上のものではなく、甲第１号証〜甲第５号証の記載に基づいて、当業者が容易に想到し得た程度のものと認められる。
　
イ−２．請求項２に係る発明について
　ａ．請求項２に係る発明は、請求項２に記載された式［以下、式（２）という。］の化合物を有効成分とするヒトを含むオスの動物における勃起機能不全の治療用組成物であるが、式（２）の化合物について、ヒトを含むオスの動物における勃起機能不全の治療用組成物の有効成分化合物であるとする根拠は、該化合物が選択なcGMP PDE阻害剤であることのみであって、勃起機能不全の治療に有用であることを確認できる記載がないだけでなく、該化合物について当該治療の有用性の確認のための試験を行ったことさえ記載されていない。
　ｂ．したがって、上記ア．で請求項１に係る発明について述べたと同様に、請求項２に係る発明は、該化合物を勃起機能不全の治療剤の候補化合物とした以上のものではなく、甲第１号証〜甲第５号証の記載に基づいて、当業者が容易に想到し得た程度のものと認められる。
　
（３−２）特許法第３６条について
ア．本件明細書には、本件特許発明の用途である「ヒトを含むオスの動物における勃起機能不全の治療」に関連して、以下の記載がある。（適記箇所は特許公報による。）
　ａ．「本発明は、ヒトを含めたオスの動物での勃起機能不全（勃起不能症）の治療における、サイクリックグアノシン３′,5′-一リン酸フォスフォジエステラーゼ（cGMP PDE）に対する選択阻害薬である化合物の使用に関する。」（２頁右欄２７〜３１行）
　ｂ．「このように本発明は、ヒトを含むオスの動物における、勃起機能不全の治療に対する医薬製品としての、選択的cGMP PDE阻害薬である化合物の使用法を提供し、以下に化合物を示す。」（３頁右欄９行〜１２行）
　ｃ．「化合物は、以前に記載されたいかなる方法によってもcGMP PDEの選択的阻害薬として評価されうるが、我々の手による国際特許出願第PCT/EP94/01580号（第WO94/28902号）中に記載されているように、特にcGMP-PDEに対するこれらの化合物の活性が評価されうる。」（５頁左欄２９行〜同右欄４行）
　ｄ．「一般的にヒトでは、経口投与が、最も手軽でありかつi.c.投与に関連する不都合を避けられる、好ましい投与経路である。典型的な男性に対する好ましい投薬量の処方は、一日あたり化合物にして５から75mgであるが、しかしながら投薬量は投与される化合物の効力により増加されうるものであり、したがって、より高い投薬量も本発明の範囲内である。例えば性交の頻度などの個々の患者の状況に従って、別の投薬量の処方もまた可能である。患者が嚥下障害を患っているか、経口投与後の薬物吸収障害を患っている場合には、薬物は非経口で、例えば舌下や口腔粘膜から投与されうる。
獣医学的な使用について、本発明の化合物、あるいはそれらの無毒性塩が、通常の獣医学的診療に従って適切に許容されうる調剤として投与され、そして獣医は特定のオス動物に最も適切であろう投薬量の処方及び投与経路を決定することができる。」（５頁右欄５行〜２０行）
　ｅ．「本発明は、上記の選択的cGMP-PDE阻害薬である化合物の効果的な量を投与することを含めた、オス動物におる勃起機能不全の治療方法もまた提供する。」（５頁２６行〜２８行）
　
イ．本件明細書における上記ａ．及びｂ．の記載は、本件特許発明が「ヒトを含むオスの動物における、勃起機能不全の治療に対する医薬」に係るものであることを示すだけであり、ｄ．及びｅ．の記載は、投与方法及び投与量に関する一般的な記載であり、ｃ．の記載は、cGMP PDEの選択的阻害薬の既知の評価方法についてのものである。
　
ウ．上記ａ．〜ｅ．の記載を含め、本件明細書の記載を詳細に検討しても、本件明細書において式（１）の化合物群及び式（２）の化合物が「ヒトを含むオスの動物における勃起機能不全の治療用組成物」の有効成分であるとする根拠は、該化合物が選択的なcGMP PDE阻害剤、すなわちPDE V阻害剤であることのみであって、式（１）の化合物群又は式（２）の化合物が勃起機能不全の治療に有用であることを確認できる記載は一切見当たらない。さらに付け加えれば、本件明細書には、これらの化合物が選択的cGMP PDE阻害剤である、つまりcGMP PDE阻害活性は示すがcAMP PDE阻害活性はほどんど示さない、ということを確認できる試験データでさえ、明細書に開示されていないのである。なお、既に述べたとおり、これらの化合物が強力なcGMP PDE阻害剤であること及びその確認データは刊行物５に記載され、本件出願前に既に知られていたことに過ぎない。
　すなわち、本件明細書には、膨大な化合物が含まれる式（１）の化合物群のいずれかひとつの化合物についても、また式（２）の化合物についても、本件発明の具体的な医薬用途である「ヒトを含むオスの動物における勃起機能不全の治療」に有用であることが確認できるような薬理データ又はそれと同視できる程度の具体的な記載はなく、いずれかの化合物について当該治療に対する有用性を確認するための試験を行ったことさえ何ら記載されていないのである。
　
エ．そうすると本件明細書には、式（１）の化合物群及び式（２）の化合物が実際に「ヒトを含むオスの動物における、勃起機能不全の治療」の用途に使用できる医薬としての有用性を有することを当業者が理解できる程度に記載されているとは到底いえない。
　
オ．したがって、本件明細書の発明の詳細な説明には、「ヒトを含むオスの動物における、勃起機能不全の治療に対する医薬」の発明である本件特許発明を当業者が認識できる程度に記載されているということはできず、当該発明について当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されているとは認められない。また、明細書の発明の詳細な説明の記載から本件医薬発明を当業者が認識できないのであるから、本件請求項１及び２に係る発明が発明の詳細な説明に記載されたものであるということもできない。
　
（３−３）特許法第１１３条第１項第５項について
ア．本件について特許権者は、特許出願手続中の平成１１年４月１３日に手続補正書を提出して、式（１）の化学構造式及びその記号の定義を加える補正をしている。
　
イ．上記手続補正書による補正前の明細書（特許法第１８４条の６第２項により願書に添付した明細書とみなされる国際出願日における国際出願の明細書及び請求の範囲の翻訳文）の請求項１（そのｉ．〜ｘｘｉｖ．）及び請求項２には、欧州特許出願番号、国際特許出願番号、日本特許出願番号、一般文献名及び米国特許番号のいずれかで特定した化合物群が記載されている。そして、上記手続補正の内容は、その請求項１のｘｖ．及び請求項２に記載された「欧州特許出願第０５７９４９６号に開示されている、４−アミノキナゾリン誘導体」について、式（Ｉ）及びその記号の定義を挿入したものである。
　
ウ．しかし、式（１）及びその記号の定義は、本件特許の国際出願日における国際出願の明細書及び請求の範囲（甲第６号証参照）には、一切記載されていないし、補正前の記載である「欧州特許出願第０５７９４９６号に開示されている、４−アミノキナゾリン誘導体」という記載から、補正後の式（１）及びその記号の定義が自明である、言い換えれば、当業者であればそこに補正後の式（１）及びその記号の定義が記載されているのと同然であると理解できる、というものではないことは明らかである。
　
エ．この点に関し、特許権者は、平成１３年６月２６日付の意見書において、当初明細書の請求項１に記載されていた「ｘｖ．欧州特許出願第０５７９４９６号に開示されている、４−アミノキナゾリン誘導体」の化学式及び式中の記号の定義を、開示されているとおりに記載しただけであり、新規事項を含んでいないと主張する。
　しかし、欧州特許出願の明細書の記載内容によって日本出願の明細書の記載に代えることができないことは明らかであり、このことは当該欧州特許出願が本件特許の出願日前（但し、優先権主張日よりは後）に公開されていたとしても何ら影響を受けるものではない。
　
オ．したがって、本件特許明細書に記載した式（１）及びその置換基の説明は、国際出願日における国際出願の明細書及び請求の範囲に記載した事項の範囲内のものではない。
　
４．むすび
  以上のとおりであるから、本件特許の請求項１及び２に係る発明は、刊行物１〜５に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明できたものであるので、本件の請求項１及び２に係る特許は、特許法第２９条第２項に違反してされたものであり、同法第１１３条第２号の規定に該当し、取り消されるべきものである。
　また、本件特許発明は、発明の詳細な説明に実質的に記載されているということはできず、また発明の詳細な説明には、本件特許発明について当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されているとも認められないので、本件特許は特許法第３６条４項及び同条６項１号証に規定する要件を満たしていない出願に対しなされたものであり、同法第１１３条第４号の規定に該当し、取り消されるべきものである。
　さらに、本件明細書に記載した事項は国際出願日における国際出願の明細書及び請求の範囲に記載した事項の範囲内でないので、特許法第１８４条の１８で読み替える同法第１１３条第５号の規定に該当し、取り消されるべきものである。
　
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１５年１１月２７日（２００３．１１．２７）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５４）【発明の名称】
勃起機能不全の治療のためのｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害薬
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　下記の式を有する、欧州特許出願公開第０５７９４９６号に開示されている４−アミノキナゾリン誘導体：
（式中、
　点線は単結合または二重結合を示し；
　Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキル；
　Ｙは、単結合またはＣ１−６アルキレン；
　Ａは、（ｉ）−ＣｙＡ−（Ｒ２）１、（ｉｉ）−Ｏ−Ｒ０または−Ｓ（Ｏ）Ｐ−Ｒ０、または（ｉｉｉ）−ＮＲ１６Ｒ１７であって、
　Ｒ０は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、または−ＣｙＡ−（Ｒ２）１であり；
　Ｒ１６およびＲ１７は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
　ＰはＯ−２であり；
　ＣｙＡは、
　（１）３−７員の飽和または不飽和の炭素環式基、
　（２）一つの窒素原子を含む、４−７員の不飽和または部分飽和ヘテロ環式基、
　（３）一つの窒素原子および一つの酸素原子を含む、４−７員の不飽和または部分飽和ヘテロ環式基、
　（４）一つの窒素原子および二つの酸素原子を含む、４−７員の不飽和または部分飽和ヘテロ環式基、
　（５）二つの窒素原子および一つの酸素原子を含む、４−７員の不飽和または部分飽和ヘテロ環式基、
　（６）一つまたは二つの硫黄原子を含む、４−７員の不飽和または部分飽和ヘテロ環式基、または
　（７）一つまたは二つの酸素原子を含む、４−７員の不飽和、部分飽和または完全飽和のヘテロ環式基であり；
　Ｒ２は、（１）水素、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ１−４アルコキシ、（４）Ｒ５が水素またはＣ１−４アルキルである−ＣＯＯＲ５、（５）Ｒ６およびＲ７が独立して水素またはＣ１−４アルキルである−ＮＲ６Ｒ７、（６）Ｒ６およびＲ７が前述のように定義される、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、（７）ハロゲン、（８）トリフルオロメチル、（９）ニトロ、または（１０）トリフルオロメトキシであり；
　Ｚは、単結合、メチレン、エチレン、ビニレン、またはエチニレンであり；
　ＣｙＢは、
　（１）一つの窒素原子を含む、４−７員の不飽和または部分飽和のヘテロ環式基であり、
　（２）二つの窒素原子を含む、４−７員の不飽和または部分飽和のヘテロ環式基であり、
　（３）三つの窒素原子を含む、４−７員の不飽和または部分飽和のヘテロ環式基であり、
　（４）一つまたは二つの酸素原子を含む、４−７員の不飽和または部分飽和のヘテロ環式基であり、
　（５）一つまたは二つの硫黄原子を含む、４−７員の不飽和または部分飽和のヘテロ環式基であり；
　Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり；
　Ｒ４は、（１）水素、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ１−４アルコキシ、（４）Ｒ８が水素またはＣ１−４アルキルである−ＣＯＯＲ８、（５）Ｒ９が水素、Ｃ１−４アルキル、またはフェニル（Ｃ１−４アルキル）であり、そしてＲ１０が水素またはＣ１−４アルキルである−ＮＲ９Ｒ１０、（６）Ｒ１１がＣ１−４アルキルである−ＮＨＣＯＲ１１、（７）Ｒ１１が前述のように定義される−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、（８）Ｒ９およびＲ１０が前述のように定義される−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、（９）Ｒ１１が上述のように定義される−ＯＣＯＲ１１、（１０）ハロゲン、（１１）トリフルオロメチル、（１２）ヒドロキシ、（１３）ニトロ、（１４）シアノ、（１５）Ｒ１２が水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ１３がＣ１−４アルキルである−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ１２Ｒ１３、（１６）Ｒ１４が水素またはＣ１−４アルキル、またはフェニル（Ｃ１−４アルキル）であり、そしてＲ１５がＣ１−４アルキルである−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、または（１７）Ｃ１−４アルキルチオ、（１８）Ｃ１−４アルキルスルフィニル、（１９）Ｃ１−４アルキルスルホニル、（２０）エチニル、（２１）ヒドロキシメチル、（２２）トリ（Ｃ１−４アルキル）シリルエチニル、または（２３）アセチルであり；
　ｌ、ｍおよびｎは、独立して１または２であり；
　ただし、
　（１）Ｙが単結合のときは、ＣｙＡ−（Ｒ２）１はシクロペンチルまたはトリフルオロメチルフェニルを示さず、
　（２）Ｚがビニレンまたはエチニレンであるときは、ＣｙＢは窒素原子を介してＺに結合せず、
　（３）ＣｙＡが一つまたは二つの酸素原子を含む、４−７員の不飽和、部分飽和または完全飽和のヘテロ環式基であるときは、ＣｙＢはピリジンまたはチオフェンではなく、そして
　（４）Ａが（ｉｉ）−Ｏ−Ｒ０または−Ｓ（Ｏ）Ｐ−Ｒ０、または（ｉｉｉ）−ＮＲ１６Ｒ１７であるときは、Ｙは単結合ではないという条件付きである）
またはその薬学的に許容可能な塩またはその水和物である選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ阻害性化合物の少なくとも一種を有効成分としてなる、ヒトを含むオスの動物における勃起機能不全の治療用組成物。
　【請求項２】　下記の式：
で表される４−フェニルメチルアミノ−６−クロロ−２−（１−イミダゾロイル）キナゾリンを有効成分として含む、請求項１の治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
　【発明の属する技術分野】
　本発明は、ヒトを含めたオスの動物での勃起機能不全（勃起不能症）の治療における、サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸フォスフォジエステラーゼ（ｃＧＭＰ　ＰＤＥ）に対する選択的阻害薬である化合物の使用に関する。
　【従来の技術】
　勃起不能症は、逐語的にはオスにおいて性交するための能力を欠くことと定義されうるもので、そして陰茎の勃起あるいは射精、あるいはその両方を達することができないことと関連しうる。もっと厳密に言えば、勃起不能症、あるいは勃起機能不全は、性交するのに十分能力のある勃起を得るあるいは持続させるための能力を欠くことと定義されうる。その罹患率は、ヒトの男性人口の２から７％の間といわれており、５０歳くらいまで加齢とともに増加し、５５歳から８０歳までの間に１８％から７５％にまで増加するといわれている。例えばアメリカ合衆国だけでも、勃起不能症の男性が１千万人に達していると推定されており、その大多数は心因性の原因よりもむしろ器質性の原因を患っている。
　男性におけるよく対照をとっている臨床試験の報告はほとんどなく、また経口投与される薬物の効力は低い。多くの様々な薬物が陰茎の勃起を誘導するとして紹介されているが、それらは陰茎の中に直接、例えば尿道内あるいは海綿体内（ｉ．ｃ．）へ注入をした後にしか効果がないものであったり、勃起機能不全に対しての効果を立証できないものである。最近の医学的治療法は、血管作動性薬のｉ．ｃ．注入を基本とするもので、フェノキシベンザミン、フェントールアミン、パパベリン、そしてプロスタグランディンＥ１については、単独での投与であるいはこれらの組み合わせでの投与で、良い結果が報告されている。しかしながらこれら薬物のうちのいくつかのｉ．ｃ．投与には、陰茎の疼痛、有痛性持続勃起症、そして繊維症がともなう。カリウムチャンネル開放薬（ＫＣＯ）と血管作動性小腸ペプチド（ＶＩＰ）もまたｉ．ｃ．で活性があることが示されているが、しかし価格と安定性の問題により後者の開発は制約されている。ｉ．ｃ．経路に代わるものとして陰茎に対するグリセリル三硝酸（ＧＴＮ）の貼り薬の使用があるが、この方法は効果的であることは示されているものの、患者そして配偶者の両方に副作用を生じる。
　薬理学的措置に対する一般的な代替策として、勃起の達成の補助として様々な陰茎補綴術が使用されてきた。短期間の成功率はよいが、しかし感染や虚血を伴う問題により、特に糖尿病の男性においては、この種の治療法は最初に行う療法と言うよりはむしろ最終的な選択となっている。
　我々の出願した国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ９４／０１５８０号（国際公開第ＷＯ９４／２８９０２号）の明細書によれば、我々は勃起不能症に対する治療のための、一連のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの使用について記載し、そして請求している。その化合物は、サイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸フォスフォジエステラーゼ（ｃＡＭＰ　ＰＤＥ）に対する阻害効果と比較して、ｃＧＭＰ　ＰＤＥに対する効果の高いかつ選択的な阻害薬である。この選択的酵素阻害は、ｃＧＭＰの濃度の上昇を引き起こし、それにより次には、安定、不安定そして可変（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）のアンギナ、高血圧症、肺高血圧症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下症、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、そして消化管の運動性に特徴づけられる疾患、例えば過敏性結腸症候群、の治療における、それらの化合物について以前に開示された有効性の根拠を提供する。その明細書には続いて、ヒトの海綿体組織において陰茎の勃起の弛緩を引き起こす三つのＰＤＥのイソ酵素（酵素異性体）を同定した研究を記載した。優勢な酵素は、ｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥｖであることが判明し、一方でｃＧＭＰ−興奮性ｃＡＭＰ　ＰＤＥＩＩとｃＧＭＰ−抑制性ｃＡＭＰ　ＰＤＥＩＩＩがともに存在していた。記載された化合物は、ＰＤＥｖ酵素に対する効果の高いかつ選択的な阻害薬であることが判明したが、ＰＤＥＩＩ酵素とＰＤＥＩＩＩ酵素に対してはほんの弱い阻害しか示さなかった。この活性は勃起機能不全症の治療におけるこの化合物の働きに寄与するものであると考えられている。
　【発明が解決しようとする課題】
　今までにたくさんのｃＧＭＰ　ＰＤＥが様々な有効性を持つとして論文に記載されてきたが、これらには、喘息や気管支炎などの閉塞性肺疾患の治療における使用法、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、じんましん、そして過敏性結腸症候群などのアレルギー性疾患に対抗する使用法、そしてアンギナ、高血圧、鬱血性心不全に対抗する使用法が含まれる。有効性はまた、血管開存性低下症としてのはげの治療において、そして緑内障において、利尿薬として、抗炎症剤としても請求されてきた。しかしながら、今までには、これらのどんな化合物についても、勃起機能不全の治療に有効であろうという示唆は何も存在しなかった。
　【課題を解決するための手段】
　このように本発明は、ヒトを含むオスの動物における、勃起機能不全の治療に対する医薬製品としての、選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ阻害薬である化合物の使用法を提供し、以下に化合物を示す。
　ｉ．　　　　欧州特許出願公開第０２０１１８８号に開示されている、５−置換ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
　ｉｉ．　　　欧州特許出願公開第０２１４７０８号、及び第０３１９０５０号に開示されている、グリセオリン酸誘導体（ｇｒｉｓｅｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）
　ｉｉｉ．　　欧州特許出願公開第０２９３０６３号に開示されている、２−フェニルプリノン誘導体
　ｉｖ．　　　欧州特許出願公開第０３４７０２７号に開示されているフェニルピリドン誘導体
　ｖ．　　　　欧州特許出願公開第０３４７１４６号に開示されている、融合ピリミジン誘導体
　ｖｉ．　　　欧州特許出願公開第０３４９２３９号に開示されている、縮合ピリミジン誘導体
　ｖｉｉ．　　欧州特許出願公開第０３５１０５８号に開示されている、ピリミドピリミジン誘導体
　ｖｉｉｉ．　欧州特許出願公開第０３５２９６０号に開示されている、プリン化合物
　ｉｘ．　　　欧州特許出願公開第０３７１７３１号に開示されているキナゾリノン誘導体
　ｘ．　　　　欧州特許出願公開第０３９５３２８号に開示されている、フェニルピリミドン誘導体
　ｘｉ．　　　欧州特許出願公開第０４００５８３号に開示されている、イミダゾキノキサリノン誘導体、あるいはそのアザ類似体
　ｘｉｉ．　　欧州特許出願公開第０４００７９９号に開示されている、フェニルピリミドン誘導体
　ｘｉｉｉ．　欧州特許出願公開第０４２８２６８号に開示されているフェニルピリドン誘導体
　ｘｉｖ．　　欧州特許第０４４２２０４号に開示されている、ピリミドピリミジン誘導体
　ｘｖ．　　　欧州特許出願公開第０５７９４９６号に開示されている、４−アミノキナゾリン誘導体
　ｘｖｉ．　　欧州特許出願公開第０５８４４８７号に開示されている、４，５−ジヒドロ−　４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体、あるいはそのアザ類似体
　ｘｖｉｉ．　国際特許出願公開第ＷＯ９１／１９７１７号に開示されている、ポリサイクリックグアニン誘導体
　ｘｖｉｉｉ．国際特許出願公開第ＷＯ９３／０７１２４号に開示されている、含窒素ヘテロサイクリック化合物
　ｘｉｖ．　　国際特許出願公開第ＷＯ９４／１９３５１号に開示されている、２−ベンジル−ポリサイクリックグアニン誘導体
　ｘｘ．　　　米国特許第４０６０６１５号に開示されている、キナゾリン誘導体
　ｘｘｉ．　　米国特許第５２９４６１２号に開示されている、６−ヘテロサイクリルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
　ｘｘｉｉ．　日本国特許出願第５−２２２０００号に開示されているベンズイミダゾール、あるいは
　ｘｘｉｉｉ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２５１，（１９９４），１に開示されている、シクロヘプトイミダゾール
　ｘｘｉｖ．　国際特許出願公開第ＷＯ９４／２２８５５号に開示されている、Ｎ−含有ヘテロサイクル。
　本発明は、上に挙げた特許の請求の範囲内のあらゆる化合物、ならびにその中に開示された特定の個々の化合物の使用を含む。
　本発明中において使用に供される特に重要なものは、欧州特許出願公開第０５７９４９６号、第ＷＯ９３／０７１２４号、ＵＳ第５２９４６１２号、そして第ＷＯ９４／２２８５５号（上記のｘｖ、ｘｖｉｉｉ、ｘｘｉそしてｘｘｉｖ）に開示されている化合物であり、欧州特許出願公開第０５７９４９６号と第ＷＯ９４／２２８５５号の化合物が特に好ましい。
　本発明中において使用に供される、これらの特許や刊行物から援用された、特定のそして好ましい例には以下のものが含まれる：
　１，３−ジメチル−５−ベンジルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（欧州特許出願公開第０２０１１８８号、実施例１に記載された調製物）
　２−（２−プロポキシフェニル）−６−プリノン（欧州特許出願公開第０２９３０６３号、実施例１に記載された調製物）
　６−（２−プロポキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カルボキサミド（欧州特許出願公開第０３４７０２７号、実施例２に記載された調製物）
　２−（２−プロポキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−４（３Ｈ）−オン（欧州特許出願公開第０３４７１４６号、実施例１に記載された調製物）
　７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン（欧州特許出願公開第０３５１０５８号、実施例１に記載された調製物）
　６−ヒドロキシ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（欧州特許出願第０３９５３２８号、実施例１５に記載された調製物）
　１−エチル−３−メチルイミダゾ［１，５ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（欧州特許出願公開第０４００５８３号に記載された調製物）
　４−フェニルメチルアミノ−６−クロロ−２−（１−イミダゾロイル）キナゾリン（欧州特許出願公開第０５７９４９６号、実施例５（ｃ）に記載された調製物）
　５−エチル−８−［３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−プロピルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（欧州特許出願公開第０５８４４８７号、実施例１に記載された調製物）
　５’−メチル−３’−（フェニルメチル）−スピロ［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−（３’Ｈ）−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］４’（５’Ｈ）−オン（国際特許出願第ＷＯ９１／１９７１７号、実施例９Ａ３に記載された調製物）
　１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（国際特許出願第ＷＯ９３／０７１２４号に記載された調製物）
　（６ａＲ，９ａＳ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン（国際特許出願第ＷＯ９４／１９３５１号、実施例１４に記載された調製物）
　１−第３ブチル−３−フェニルメチル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミド−４−オン（米国特許第５２９４６１２号、実施例９０に記載された調製物）
　１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミド−４−オン（米国特許第５２９４６１２号、実施例８３に記載された調製物）
　２−ブチル−１−（２−クロロベンジル）６−エトキシカルボニルベンズイミダゾール（日本国特許出願第５−２２２０００号に記載された調製物）
　２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロキナゾリン（国際特許出願第ＷＯ９４／２２８５５号、実施例ＩＩに記載された調製物）、そして
　２−フェニル−８−エトキシシクロヘプトイミダゾール（ＫＴ２−７３４）。
　本発明中において使用に供されるものとして特に重要なものは、下記の化合物である：
　４−フェニルメチルアミノ−６−クロロ−２−（１−イミダゾロイル）キナゾリン（欧州特許出願公開第０５７９４９６号、実施例５（ｃ）に記載された調製物）、
　１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（国際特許出願第ＷＯ９３／０７１２４号に記載された調製物）、
　（６ａＲ，９ａＳ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン（国際特許出願第ＷＯ９４／１９３５１号、実施例１４に記載された調製物）、
　１−第３ブチル−３−フェニルメチル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミド−４−オン（米国特許第５２９４６１２号、実施例９０に記載された調製物）、
　１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミド−４−オン（米国特許第５２９４６１２号、実施例８３に記載された調製物）、あるいは
　２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロキナゾリン（国際特許出願第ＷＯ９４／２２８５５号、実施例ＩＩに記載された調製物）。
　勃起機能不全の治療において使用に供されるｃＧＭＰ　ＰＤＥ阻害薬には、さらに下記の化合物がある：
　ｘｘｖ．　　　欧州特許出願公開第０６３６６２６号に開示されている、ピラゾロピリミジ　ン誘導体
　ｘｘｖｉ．　　欧州特許出願公開第０６４０５９９号に開示されている、４−アミノピリミ　ジン誘導体
　ｘｘｖｉｉ．　国際特許出願第ＷＯ９５／０６６４８号に開示されている、イミダゾキナゾリン誘導体
　ｘｘｖｉｉｉ．国際特許出願第ＷＯ９５／１８０９７号に開示されている、アントラニル酸誘導体
　ｘｘｉｘ．　　米国特許第５４３６２３３号に開示されている、４−アミノキナゾリン誘導体
　ｘｘｘ．　　　国際特許出願第ＷＯ９５／１９９７８号に開示されている、テトラサイクリン誘導体
　ｘｘｘｉ．　　欧州特許出願公開第０６６８２８０号に開示されている、イミダゾキナゾリ　ン誘導体、あるいは
　ｘｘｘｉｉ．　欧州特許出願公開第０６６９３２４号に開示されているキナゾリン化合物。
　化合物は、以前に記載されたいかなる方法によってもｃＧＭＰ−ＰＤＥの選択的阻害薬として評価されうるが、我々の手による国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ９４／０１５８０号（第ＷＯ９４／２８９０２号）中に記載されているように、特にｃＧＭＰ−ＰＤＥＶに対するこれらの化合物の活性が評価されうる。
　一般的にヒトでは、経口投与が、最も手軽でありかつｉ．ｃ．投与に関連する不都合を避けられる、好ましい投与経路である。典型的な男性に対する好ましい投薬量の処方は、一日あたり化合物にして５から７５ｍｇであるが、しかしながら投薬量は投与される化合物の効力により増加されうるものであり、したがって、より高い投薬量も本発明の範囲内である。例えば性交の頻度などの個々の患者の状況に従って、別の投薬量の処方もまた可能である。患者が嚥下傷害を患っているか、経口投与後の薬物吸収障害を患っている場合には、薬物は非経口で、例えば舌下や口腔粘膜から投与されうる。
　獣医学的な使用について、本発明の化合物、あるいはそれらの無毒性塩が、通常の獣医学的診療に従って適切に許容されうる調剤として投与され、そして獣医は特定のオス動物に最も適切であろう投薬量の処方及び投与経路を決定することができる。
　本発明の化合物は当初は勃起機能不全あるいは男性の性的機能不全の治療のために構想されたものであるが、これらの化合物は陰核の障害に関連するオルガスムスの機能不全、早期分娩、そして月経困難症を含む女性の性的機能不全の治療に対してもまた有効である。
　本発明は、上記の選択的ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害薬である化合物の効果的な量を投与することを含めた、オス動物における勃起機能不全の治療方法もまた提供する。