(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍疾患又は増殖障害の治療用医薬を製造するための、以下の一般式を有する化合物の使用：
【化１５】
0006510498.tif 000079
式中、
Ｒ1は、以下から選択される；
【化１６】
0006510498.tif 000080
又は、
【化１７】
0006510498.tif 000081
Ｒ2は、（Ｃ1乃至Ｃ5）アルキル、（Ｃ1乃至Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ2乃至Ｃ4）アルケニル若しくはアルキニル、アジド（Ｃ1乃至Ｃ4）アルキル若しくは水素を示し；
Ｒ3は、（Ｃ1乃至Ｃ5）アルキル、１乃至３個のハロゲンが置換された（Ｃ1乃至Ｃ3）アルキル、ハロゲン若しくは水素を示し；
Ｒ4は、（Ｃ1乃至Ｃ5）アルキル、（Ｃ1乃至Ｃ5）アルコキシ若しくは水素を示し；
Ｒ5は、（Ｃ1乃至Ｃ5）アルキル、（Ｃ1乃至Ｃ5）アルコキシ、ハロゲン若しくは水素を示し；
Ｘは、ＯＴＢＳ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、アセトキシ、ニトロオキシ、ニトロオキシメチル若しくはハロゲンを示す、
或いは、
４−（（ヒドロキシ）メチル）フェニル  ベンゾエート
又は、その薬学上許容される塩。
【請求項２】
腫瘍疾患又は増殖障害の治療用医薬を製造するための、請求項１に記載された化合物の使用：
ここで、
化合物は、以下の群から選択される化合物を示す；
【化１８】
0006510498.tif 000082
【請求項３】
癌の治療用医薬を製造するための、請求項１または２のいずれか１項に記載された使用。
【請求項４】
癌が、前立腺がん、腎がん、肺がん、皮膚がん、乳がん、膀胱がん、大腸がん、及び血液癌からなる群から選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
癌が、卵巣がんである、請求項３に記載された使用。
【請求項６】
癌が、慢性リンパ性白血病である、請求項３または４に記載された使用。
【請求項７】
請求項１または２に規定された、一般式を有する化合物、又はその薬学上許容される塩を含有する、腫瘍疾患又は増殖障害の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１または２に規定された化合物の製剤、又は請求項７に記載された組成物を含む、腫瘍疾患又は増殖障害の治療用キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍疾患又は増殖（prolifera-tive）障害の治療に有用な、新規な化合物及びその薬学上許容される塩、そのような化合物を含む医薬組成物、及びこれらの化合物の製造方法である。
【背景技術】
【０００２】
慢性リンパ性白血病 (CLL) は、欧米で最も一般的な成人白血病である。この病気は、不均一で（heterogeneous）、他の患者は、急速に進行し、重度の病気の段階に進み、即時の処置を必要とする一方、いくらかの患者は、非常に遅い進行を示す（クラマー P.及びハレックM（Cramer, P. and Hallek, M.）（2011）、「予後因子慢性リンパ性白血病 - 何を、我々は、知っておく必要があるか?」"Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia - what do we need to know?"、 Nat Rev Clin Oncol 8: 38-47）。過去１０年間の治療戦略の大幅な向上にもかかわらず、CLLは、従来の化学免疫治療では、不治のまま、残っている。新しい治療の選択肢の開発は、重要な目標のままである。
【０００３】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、痛み、炎症や発熱の治療に有用であるだけでなく、かなりの抗腫瘍効果を有することも実証されている（トゥーンら（Thun et al.）（２００２）、「抗癌剤として非ステロイド性抗炎症薬：  機序、薬理学的、及び臨床的問題」、J. Natl Cancer Inst 94: 252-266；シッフ  Ｓ．Ｊ．及びリガス  Ｂ（Shiff, S. J. and Rigas, B.）（１９９９）、「癌のアスピリン」、Nat Med 5: 1348-1349)。
【０００４】
ほとんどの古典的な NSAIDs については、抗悪性腫瘍剤としての使用は、必要な濃度で、主に、消化器、及び、心血管系の副作用によって制限されていた（総説は、Ng, S.C. and Chan, F. K.（２０１０）、「ＮＳＡＩＤ誘起の、消化器及び心血管傷害」"NSAID-induced gastrointesti-nal and cardiovascular injury"、Curr Opin Gastroenterol ２６：６１１−６１７を参照）。
【０００５】
そこで、化学修飾が行われてきた。これらの修飾は、伝統的な NSAIDsと以下のものとの結合に焦点を当てたものであった−リン脂質、シクロデキストリン、又は、一酸化窒素 (NO) などの胃を保護するメディエーターをリリースする、脂肪族、芳香族又は複素環式スペーサーを介する化学的残基（総説は、Abdel-Tawab, M. et al.（２００９）、「非ステロイド性抗炎症薬：消化管毒性を抑えるために、適用される、現在の概念についての批判的検討」、Curr Med Chem 16: 2042-2063、及び、Burgaud, J. L. et al.（２００２）、「窒素酸化物を放出する分子： いくつかの主要な適用を有する、医薬の新しいクラス」"Nitric-oxide releasing molecules: a new class of drugs with several major indications"、 Curr Pharm Des 8: 201-213参照）。最終物質の、薬物動態及び、薬理学的特性は、スペーサーの化学構造に大きく依存する。一酸化窒素を提供する、アセチルサリチル酸（ＮＯ−ＡＳＡ）は、古典的ＮＯ−ＮＳＡＩＤと、考えることができる。ここで、芳香族のスペーサーが、古典的なアセチルサリチル酸の分子と、ＮＯ放出残基  （−ＯＮＯ２）  に、リンクする（Baron, J.A.、  （２００３  年）、「非ステロイド性抗炎症薬と癌の疫学」、Prog Exp Tumore Res 37: 1-24）。
【０００６】
経口投与時に、エステラーゼが、急速に、ＮＯ−ＡＳＡを、ＡＳＡとスペーサーにリンクするＮＯ放出する残基に開裂する。実際のＮＯのリリースは、それに続く、スペーサー／ＮＯ−放出の複合体の代謝において、起こる（Wallace, J. L. et al.（２００２）、「ＮＯを放出するアスピリンの、潜在的な心保護活性」"Potential cardiopro-tective actions of Noreleasing aspirin"、 Nat Rev Drug Discov 1: 375-382）。
【０００７】
ラザヴィらは（Razavi, R. et al）、Clinical Cancer Research 17（2）、January 15、2011の２８６乃至２９３頁において、パラ−ＮＯ−ＡＳＡは、in vitroで、ＣＬＬ細胞のアポトーシスを誘導し、in vivoの腫瘍の成長を阻害する可能性があることが、記載されている。更に、ゲーケらは（Gehrke, I. et al.）、Therapeutic Advance Hematology（２０１１）２（５）の２７９乃至２８９頁において、ＣＬＬ細胞において、ＮＯ−ＡＳＡの抗腫瘍効果は、その位置の異性に、大きく依存し、パラーＮＯ−ＡＳＡは、メタ−又はオルト−異性体よりも、非常に高い効果を示すことが議論されている。 
【０００８】
ＷＯ２００５／０６５３６１では、増殖細胞の成長を抑制することによって、増殖細胞、特に、癌、の増殖性疾患を治療するための化合物と組成物が記載されている。この出願では、いくつかのタイプの芳香族化合物が記載されており、とりわけ、ＮＯ−ＡＳＡ及びその誘導体が、開示されている。更に、ＷＯ０２／３０８６６は、芳香族化合物の硝酸誘導体が、炎症性の基礎疾患、特に、腸管の疾患、のための薬として、開示されている。ここでも、また、とりわけ、ＮＯ−ＡＳＡの異性体が、効果的な化合物として、開示されている。
【０００９】
文書ＷＯ０１／０４０８２において、サリチル酸誘導体の（ニトロオキシメチル）フェニル  エステルとその製法が開示されている。
【００１０】
更に、ＷＯ２００９／０２３６３１は、癌のような、炎症に関係する疾患、神経変性疾患及び心血管疾患を治療するための化合物を開示する。斯かる化合物は、芳香族誘導体のエステルを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記、引用された先行技術文献のどれも、本明細書に記載の化合物を開示していない。特に、本化合物が、増殖障害である腫瘍疾患の治療のために使用できることは、開示されてない。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の目的は、腫瘍疾患又は増殖障害の治療のための、有効で選択的な医薬として働く化合物を提供したことであり、特に、その化合物は、選択的に、変性細胞のアポトーシスを誘導することにより、生体の副作用を低減する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本目的は、下記一般式の化合物が医薬として使用されたときに達成する：
【化１】
0006510498.tif 000002
式中、Ｒ１は、以下から選択される
【化２】
0006510498.tif 000003
Ｒ２が、（Ｃ１乃至Ｃ５）アルキル、（Ｃ１乃至Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ２乃至Ｃ４）アルケニル又はアルキニル、アジド（Ｃ１乃至Ｃ４）アルキル又は水素を示し；
Ｒ３が、（Ｃ１乃至Ｃ５）アルキル、１乃至３のハロゲン置換基を有する（Ｃ１乃至Ｃ３）アルキル、ハロゲン又は水素を示し；
Ｒ４が、（Ｃ１乃至Ｃ５）アルキル、（Ｃ１乃至Ｃ５）アルコキシ又は水素を示し；
Ｒ５が、（Ｃ１乃至Ｃ５）アルキル、（Ｃ１乃至Ｃ５）アルコキシ、アセトキシ、ハロゲン又は水素を示し；
Ｘが、ＯＴＢＳ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、アセトキシ、ニトロオキシ、ニトロオキシメチル又はハロゲンを示す；
但し、Ｒ1が [一般式Ｂ]で、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が水素であり、及びＸがヒドロキシルであるとき、Ｒ4は、メトキシではない;
又は、その薬学上許容される塩。
【００１４】
特に、本化合物は、腫瘍疾患又は増殖障害の治療に適して使用される。上記定義した一般式に包含される、本化合物の１つは、ＷＯ２００１／０２１５７７において、メラニン凝集ホルモン拮抗剤として開示されているが、本発明の化合物は、腫瘍疾患又は増殖障害の治療のための強力な薬剤としては、どこにも記載されていない。
【００１５】
好ましい  実施態様は、従属クレームに含まれ、以下の様に記載される。
一般式Ａにおいて、ＯＲ１残基及び−ＣＨ２Ｘ残基が、ベンゼン環のパラ位に結合した化合物が特に有用である。
本発明は、また、腫瘍疾患又は増殖障害の治療のために使用される化合物を志向する。ここで、そのような、病気又は障害は、好ましくは、癌である。より好ましくは、癌は、前立腺、膵臓、肺、皮膚、乳がん、腎臓（ｂｌａｄｄｅｒ）、大腸（ｃｏｌｏｎ）及び血液（ｂｌｏｏｄ  ｃａｎｃｅｒ）からなる群から選択される。ここで、より好ましい癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。
本発明の化合物において、Ｒ１残基との結合によって、一般式Ａのベンゼン環に、エステル基が得られたものが好ましい。
【００１６】
本発明の化合物は、機能不全の増殖細胞の増加したアポトーシスに効果がある。次の理論に縛られないが、斯かる、機能不全の細胞の増加するアポトーシスは、細胞内で、例えば、核酸シーケンス（ＤＮＡ、ＲＮＡ）、アミノ酸、ペプチド又は蛋白質の誘導体、或いは、シグナル経路や生物学的経路の化合物のような、生理活性化合物の異常な誘導体を形成する、本発明の化合物の能力のせいである、と推測される。本発明の化合物のエステル基は、生物／細胞内において、エステラーゼによって切断され、通常、細胞に存在する生物学的化合物に結合することができる、極めて反応性の高い化合物を生成する。その反応性化合物の生成及び生体化合物の誘導体の形成機序は、図１において、全体の概要が説明される。そのように、形成された誘導体の存在は、その誘導体及び、こうして、機能不全の細胞の量を削減することを含む、細胞のアポトーシスを増加する。文献に記載されている、同機序の詳細を、図２に示す。
【００１７】
本発明の化合物は、機能不全の細胞、特に、癌細胞に、高められた選択性を提供する。物質の選択性は、初代ＣＬＬ細胞と末梢血単核球（ＰＢＭＣｓ）を用いて、ＡｎｎｅｘｉｎＶ／Ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ  ヨウ素アッセイ（ＰＩ）（アポトーシス／細胞死）を経由して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで分析された。ＣＬＬ細胞とＰＢＭＣｓの化合物への感度の違いを、選択性とした。ＮＯ−ＡＳＡの癌細胞に対する選択性の基になるメカニズムは、特に、癌細胞の生存に重要な、ＷＮＴ又はＮＦκＢ経路のような、別のシグナル伝達経路の阻害に起因すると考えらる。
【００１８】
高選択性は、しばしば対象イベントの副作用の可能性の低減を示し、従って、現代の化学療法の重要な特徴である。薬の実際の毒性と副作用は、その後の動物実験でテストされる。
【００１９】
本発明は、更に、少なくとも１つの本発明の化合物またはその薬学上許容される塩、好ましくは、１以上の薬学上許容される担体との混合物として、を含む、医薬組成物に関する。
【００２０】
更に、本発明は、そのような化合物の製造方法を提供する。
【００２１】
「薬学上許容される塩」とは、フリーの塩基又はフリーの酸の生物学的有効性と特性を維持し、生物学的に又はその他の望ましくないものではない、それらの塩を意味し、塩酸酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、及び、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキザル酸、リンゴ（malic）酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン（citric）酸、安息香酸、桂皮（cinnamic）酸、マンデル（mandelic）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、アスコルビン酸等のような有機酸と形成する。
好ましい塩基又は塩は、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、及びジエタノールアミン塩を含み、これらに限定されない。
薬学上許容される塩の総説は、Berge et al.、66 J. PHARM. SCI. 1-19（1977）を参照する。
【００２２】
ここで、使用される「治療」という用語は、任意の哺乳動物の治療を含み、好ましくは、ヒトであり、以下を含む：
(i) 病気に罹っているかもしれないが、罹っていると、まだ、診断されていない、患者に起こる病気を予防すること；
(ii) 疾患を阻害すること、即ち、その進行を阻止すること；
(iii)疾患を回復すること、即ち、病気の退縮を引き起こすこと。
【００２３】
ここで使用される、「腫瘍疾患」又は「増殖障害」という用語は、腫瘍の結果として、組織の異常な塊の形成を示す疾患状態をカバーするものである。腫瘍は、細胞の異常増殖である。
腫瘍の前に、細胞は、しばしば、成長の異常なパターンを起こす。腫瘍細胞の増殖は、その周りの正常組織の増殖を超え、一体とならない。成長は、刺激中止後でさえも、同様の過剰な態様に保持され、通常、しこりや腫瘍が発生する。腫瘍は、良性、悪性前又は悪性（腫瘍）でありえる。増殖疾患又は増殖障害は、細胞の機能不全を意味し、ここで、協調した増殖（生物的細胞の新しい進行及び成長) は、制御できず、そして、細胞の生産と成長は、増加し、通常の細胞の速度を超える。
【００２４】
病気の状態が、「がん」とされるときは、悪性細胞の制御不能な成長が、組織細胞の顕著な質量増加を齎し、しばしば、正常組織が押し出されることが付随する。「慢性リンパ球性白血病」は、白血病癌の１つのタイプです。白血病は、白血球細胞の癌であり、ＣＬＬは、Ｂ細胞リンパ球に影響を与える。Ｂ細胞は骨髄に由来し、リンパ節（ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅｓ）で成長し、通常、抗体を生産することによって、感染症と戦う。ＣＬＬにおいて、Ｂ細胞は、健康な血液細胞を締め出して、制御不能に成長し、骨髄や血液に蓄積する。
【００２５】
本発明の化合物は、医薬として使用できる。化合物の、悪性細胞に対する親和性により、本発明の化合物は、腫瘍疾患又は増殖障害の治療での使用に適する。更に、化合物は、炎症性疾患に効果を有する。本発明の化合物の想定した主な効果は、前述のように、生物の細胞分子の「マーキング」であり、マークされた化合物を含む細胞のアポトーシスを齎す。
【００２６】
本発明の化合物は、過度の増殖を示す細胞に対して、良い選択性を示し、エステル分解（ｅｓｔｅｒａｓｉｓ）によって、処理され、図１及び図２に示すように、活性なコンポーネントになる結果を齎すものと信じられている。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様において、有効な医薬として使用できる、本化合物は以下のとおりである：
医薬としての、一般式の化合物：  
【化３】
0006510498.tif 000004
式中、Ｒ1 は、以下から選択される
【化４】
0006510498.tif 000005
Ｒ2は、メトキシ、エチニル、アジドメチル又は水素を示し;
Ｒ3は、メチル、トリフルオロメチル、フッ素又は水素を示し;
Ｒ4は、メチル、メトキシ又は水素を示し;
Ｒ5は、アセトキシ、メトキシ、塩素又は水素を示し;
Ｘは、ＯＴＢＳ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、ニトロオキシ、ニトロオキシメチル又は塩素を示す;
但し、Ｒ1が [一般式Ｂ]で、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が水素であり、及びＸがヒドロキシルであるとき、Ｒ4は、メトキシではない;
又は、その薬学上許容される塩。
本一般式で表される、いくつかの化合物は、先行技術に知られている。しかし、それらは、医薬として記載されていない。しかし、本出願において、提供された大抵の化合物は、先行技術に知られた化合物と比較して、新しい。特に、一般式の化合物：
【化５】
0006510498.tif 000006
式中、Ｒ１ は、以下から選択される
【化６】
0006510498.tif 000007
Ｒ２は、（Ｃ１乃至Ｃ５）アルキル、（Ｃ１乃至Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ２乃至Ｃ４）アルケニル又はアルキニル、アジド（Ｃ１乃至Ｃ４）アルキル又は水素を示し；
Ｒ３は、（Ｃ１乃至Ｃ５）アルキル、１乃至３個のハロゲンで置換された（Ｃ１乃至Ｃ３）アルキル、ハロゲン又は水素を示し；
Ｒ４は、（Ｃ１乃至Ｃ５）アルキル、（Ｃ１乃至Ｃ５）アルコキシ又は水素を示し；
Ｒ５は、（Ｃ１乃至Ｃ５）アルキル、（Ｃ１乃至Ｃ５）アルコキシ、アセトキシ、ハロゲン又は水素を示し；
Ｘは、ＯＴＢＳ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、アセトキシ、ニトロオキシ、ニトロオキシメチル又はハロゲンを示す；
但し、Ｒ１が［一般式Ｂ］で、Ｘがニトロオキシで、そして、Ｒ5がアセトキシのとき、少なくともＲ2乃至Ｒ4の１つは水素でない;また、Ｒ１が［一般式Ｂ］で、Ｒ3乃至Ｒ5が水素で、Ｘがヒドロキシルのとき、Ｒ2は、水素でも、メトキシでもない;更に、Ｒ１が［一般式Ｂ］で、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が水素で、そして、Ｘがヒドロキシルのとき、Ｒ4はメトキシでなく；Ｒ１が［一般式Ｂ］で、Ｒ3乃至Ｒ5が水素で、そして、ＸがＯＴＢＳであるとき、Ｒ2はメトキシでなく；及び、Ｒ１がメトキシで、及びＸがニトロオキシのとき、Ｒ2は 水素でない。
【００２８】
更に、ここで、一般式Ｃを有する化合物が好ましい。
【化７】
0006510498.tif 000008
式中、
Ｒ2は、メトキシ、エチニル、アジドメチル又は水素を示し;
Ｒ3は、メチル、トリフルオロメチル、フッ素又は水素を示し;
Ｒ4は、メチル、メトキシ又は水素を示し;
Ｒ5は、アセトキシ、メトキシ、塩素又は水素を示し;
Ｘは、ＯＴＢＳ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、ニトロオキシ、ニトロオキシメチル又は塩素を示す; 
但し、Ｒ１が［一般式Ｂ］で、Ｘがニトロオキシで、Ｒ5がアセトキシのとき、Ｒ2乃至Ｒ4の少なくとも１つは水素ではなく;Ｒ１が［一般式Ｂ］で、Ｒ3乃至Ｒ5が水素で、及びＸがヒドロキシルのとき、Ｒ2は水素でも、メトキシでもなく;Ｒ１が［一般式Ｂ］で、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が水素で、及びＸがヒドロキシルのとき、Ｒ4はメトキシでなく;Ｒ１が［一般式Ｂ］で、Ｒ3乃至Ｒ5が水素で、及びＸがＯＴＢＳのとき、Ｒ2はメトキシでなく;及び、Ｒ１がメトキシで、Ｘがニトロオキシのとき、Ｒ2は水素ではない。
【００２９】
上記の化合物から、好ましい化合物は、Ｘがニトロオキシ又はＯＴＢＳで、Ｒ2が水素で、Ｒ3乃至Ｒ5が、全て水素か、又はＲ3及びＲ4がメチルで、Ｒ5がアセトキシであるか、及び/又は、式中、Ｒ１が［一般式Ｂ］で、Ｒ2乃至Ｒ5が全て水素で、及びＸがＯＴＢＳ、ヒドロキシル、ニトロオキシ、ニトロオキシメチル、ホルミルオキシ、及び塩素から選択される。
【００３０】
特に、本発明の好ましい実施態様において、化合物は、以下の化合物からなる群から選択される。
４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  ２−アセトキシ−５−メチルベンゾエート、
４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  ２−アセトキシ−５−フルオロベンゾエート、
４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  ２−アセトキシ−４−メチルベンゾエート、
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル-シリル）オキシ）メチル）フェニル  ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート、
４−（ヒドロキシメチル）フェニル  ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート、
４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート、
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル  ベンゾエート、
４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  ベンゾエート、
４−（（ホルミルオキシ）メチル）フェニル  ベンゾエート、
２−メトキシ−４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  ベンゾエート、
４−（クロロメチル）フェニル  ベンゾエート、
４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  １−ナフトエート、
４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  シクロヘキサンカルボキシレート、
４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  ５−アミノナフタレン−１−スルホネート、
４−（２−（ニトロオキシ）エチル）フェニル  ベンゾエート、
４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  ２−メトキシベンゾエート、
４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  ４−メトキシベンゾエート、
２−エチニル−４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  ベンゾエート、
２−（アジドメチル）−４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  ベンゾエート、
４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  ２−オキソ−２−フェニルアセテート、及び
４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  ２−オキソプロピオネート又はその薬学上許容される塩。
【００３１】
本発明の特に好ましい化合物は、
４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル−２−アセトキシ−５−メチル  ベンゾエート、
４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル−２−アセトキシ−４−メチル  ベンゾエート、
４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  ベンゾエート、
４−（（クロロ）メチル）フェニル  ベンゾエート、
４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  ナフトエート
この中で、４−（（ニトロオキシ）メチル）フェニル  ベンゾエートと４−（（クロロ）メチル）フェニル  ベンゾエートが特に好ましい。特に、そのような化合物は、好ましい高い有効性（低濃度が効果のために必須である。表１参照）と、良好な化学的安定性を有する。
【００３２】
「アルキル」という用語は、規定された炭素原子数を有する、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基をいいう。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、及び直鎖及び分枝鎖のペンチル等又は相当する環状のアルキルを含み、これらに限定されない。２つの限定の範囲が、記載されているときは、いかなる場合にも、その間の任意の値又は整数が開示されていることを意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ５」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４又はＣ５を意味し、「１乃至３」の範囲は、１、２又は３を意味し、そして、「０．１及び１」の間の範囲は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９又は１を意味する。
【００３３】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合するアルキル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ）又はペントキシ等のような基である。
【００３４】
「アルケニル」又は「アルキニル」という用語は、炭素鎖中に二重結合又は三重結合を有するアルキル基を意味する。
【００３５】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００３６】
本発明の新規な化合物を製造するのに使用される方法は、カルボン酸又はスルホン酸のエステルを形成し、そして、活性化された脂肪族又は芳香族カルボン酸又はスルホン酸を、一般式Ｄの化合物と反応させることを含む：
【化８】
0006510498.tif 000009
式中、Ｒ６は、メチル−Ｘ又はホルミルであり、Ｘは上記で定義した。
【化９】
0006510498.tif 000010
【００３７】
４−ヒドロキシベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）エーテル  は、４−ヒドロキシベンジル  アルコールと、ＴＢＳ−Ｃｌ及びイミダゾールとを処理して製造される。一般的に、安息香酸誘導体、酢酸又は酸誘導体は、Steglich-like反応によりエステル化され（ＤＣＣ／ＥＤＣ及びＤＭＡＰを用いて）、ＯＴＢＳ−安息香酸（ＯＴＢＳ−ＢＡ）を形成する。
【００３８】
ＮＯ−Ｄａｎｓｙｌ（Ｂ１６、以下の表１を参照）は、スルホン酸クロリド（ダンシルクロリド）から、スルホン酸エステルを形成して、合成することができる。続きの手順は、上記のようである（脱保護及び最後にニトロ基の導入）。エチンで標識された化合物の合成は、ヨウ素で置換された酸又はリンカー形成単位を用いて、開始できる。この基質は、Sonogashira反応で、アセチレン化合物へ変換させ、次いで、相当する対応部分と、エステルの形成する。そして、シリルエーテルとニトロ化の脱保護により、目的化合物を得た。これらの手順の、全ての詳細は、下記の実施例においてみることができる。
【００３９】
【表１】
0006510498.tif 000011
【００４０】
一般的スキームII：
【化１０】
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【化１１】
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【化１２】
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【化１３】
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【００４１】
本発明の好ましい実施態様では、製造方法は更に実施例において示される。
更に、本タイプの化合物の一般的製造方法は、ＷＯ２００２／３０８６６及びＷＯ２００１／０４０８２に開示されている。
【００４２】
本発明の化合物は、そのような細胞のアポトーシスを増やすことによって、腫瘍又は増殖細胞の、それ以上の進行の減少に効果的である。これらの化合物の選択性のため、生物において、副作用が減少し、それ故、本化合物は医薬品として適している。
【００４３】
従って、本発明の化合物は、腫瘍疾患又は増殖障害の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、癌の治療に効果的である。効果的に治療できる、癌は、例えば、前立腺、膵臓、肺、皮膚、乳房、膀胱、大腸及び血液の癌である。１つの特に好ましい実施態様において、治療されている癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。
【００４４】
増殖機能不全（腫瘍又は増殖疾患におけるような）を示す細胞に対する、本化合物の選択性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験で示すことができる。その実験では、アポトーシス及び／又は細胞死を誘導する、又は、機能不全の細胞の増殖を減少させる化合物の能力を、健康な対照細胞への影響と、比較する。
【００４５】
腫瘍疾患の治療、特に、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療、に有効であること知られている化合物は、ＮＯ−ＡＳＡとして知られている、４−（ニトロキシ）メチルフェニル−２−アセトキシ  ベンゾエートである。例えば、Gehrke, I. et al. in「血液学における治療の進歩」"Therapeutic Advances in Hematology"（2011）2（5）、279乃至289頁参照。従って、この化合物は、機能不全な細胞における、それらの有効性、効能及び効果に関して、本発明の化合物の分析のために、アッセイする場合の、対照として、使用される。
【００４６】
実験的証拠は、本発明の化合物は、実施例１で説明した、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおける、当該化合物の添加の後に、機能不全の細胞のアポトーシスを増加させるので、腫瘍疾患又は増殖障害の治療に有用であることを示す。このようなアッセイの結果は、図３において、Ｂ１化合物（対照化合物、ＮＯ−ＡＳＡ）、Ｂ９、Ｂ１２、Ｂ１３（表１参照）に、示される。
【００４７】
図３は、ＰＢＭＣｓと比較した場合の、ＣＬＬ細胞の、４つの薬への、より高い感受性を示す。Ｂ１、Ｂ９、Ｂ１２及びＢ１３の薬は、それゆえ、ＣＬＬ細胞に選択的である。選択性の評価に関連するのは、ＰＢＭＣｓとＣＬＬ細胞に対するＥＤ５０の比率である（表１参照）。
【００４８】
本発明の化合物を用いて、行ったアッセイにおいて、本化合物は、機能不全の細胞に明らかな効果を有することが、明らかになった。ここで、本化合物のいくつかは、特に、強力な細胞のアポトーシスを増加し、それにより、悪性腫瘍細胞の進行を減少させた。
【００４９】
下記表１に、好ましい化合物が列挙されている。ＡｎｎｅｘｉｎＶ／ＰＩアッセイにおいて、ＰＢＭＣｓに対して、比較的、非毒性を維持しながら、ＣＬＬ細胞において、最も低いＥＣ５０（５０％有効濃度）  を示す化合物が、最も好ましい化合物である。下表からわかるように、「Ｂ９」として決定された化合物が、ＡｎｎｅｘｉｎＶアッセイにおいて、非常に高い効果を示し、それゆえ、本発明の最も好ましい化合物である。更に、「Ｂ９」、「Ｂ１２」及び「Ｂ１３」の化合物も、ＡｎｎｅｘｉｎＶ／ＰＩアッセイにおいて、効果が高いので、同様に、好ましい。しかし、ＡｎｎｅｘｉｎＶ／ＰＩアッセイにおける効果だけでなく、更に、安定性、互換性、副作用の発現と、それらの選択性も、化合物の好適さに関連する、ことを、特に、指摘すべきである。そして、それゆえ、ＮＯ−ＡＳＡと比較して、ＡｎｎｅｘｉｎＶ／ＰＩアッセイにおいて、より高い値を示す化合物は、他の肯定的な効果のために、同様に、望ましい化合物である可能性がある。
【００５０】
現在の出願に記載されており、添付のクレームにおいてクレームされている、全ての化合物は、医薬として、特に、腫瘍疾患又は増殖障害の治療のため、使用できる。特に、ＮＯ−ＡＳＡと同様、全てのこれらの化合物は、癌の治療のための効果的な薬物で、特に、ＣＬＬの治療に、好ましい。
【００５１】
上記の状態の治療に、本発明の化合物を適用する場合、ここに記載された、活性化合物及び塩の投与は、経口、非経口及、及び、それ以外の全身投与経路（systemic route of administration）を含む、任意の受け入れられた投与方法を経由することができる。例えば、錠剤、坐剤、錠剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液等、好適には、正確な用量の１回投与に適した、単位投与形態、又は、本化合物の、事前に決定されたレートでの持続投与のための、徐放又は制御した放出用量剤型、のような、固体、半固体又は液体製剤を含む、薬学上許容される投与方法を使用ことができる。組成物は、常用の薬学上の担体又は賦形剤、及び、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１つ、及び、更に、他の医薬、薬学上の薬剤、担体、アジュバント等、を含んでもよい。
【００５２】
投与される、本発明の、１つの誘導体の量は、もちろん、治療される患者、苦痛（Affliction）の重症度、投与方法、及び、処方する医師の判断、に依存する。しかし、経口、非経口、及び、それ以外の全身投与経路の、有効用量は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１−５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。平均７０ｋｇの人間では、これは、０．７−７０００ｍｇ／日、又は、好適には、７−３５００ｍｇ／日になる。
【００５３】
このような病気の治療分野の当業者は、過度の実験なしで、個人的な知識、及び、本出願の開示に依拠して、特定の病気のための、本発明の化合物の１つの、治療に有効な量を決定することができる。
【００５４】
固体組成物のための、常法の非毒性固体担体として、例えば、医薬品グレードの、マンニトール、乳糖、セルロース、セルロース誘導体、ナトリウムクロスカルメロース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン  ナトリウム、タルク、ブドウ糖、ショ糖、炭酸マグネシウム等を使用できる。
【００５５】
上記に定義されている活性化合物は、例えば、担体として、例えば、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）  又はＰＥＧ誘導体のような、ポリアルキレングリコール類、アセチル化されたトリグリセリド等、を使用した坐剤として、製剤化できる。液体の薬学上投与可能な組成物は、例えば、上記に、定義された、活性化合物と、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセリン、エタノール等のような、担体における任意の薬学上のアジュバントを、溶解、分散等することによって、溶液又は懸濁液を製造できる。必要な場合には、投与される医薬組成物は、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタン  モノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミン  オレイン酸等の湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等のような、非毒性の補助物質の少量をも含んでよい。投与される、組成物又は製剤は、いずれにせよ、活性化合物が、治療される患者の症状を、緩和するのに有効な量を、含む。
【００５６】
非毒性担体とのバランスをとって、重量で、０．２５から９５％の範囲で、本化合物の１つを含む製剤又は組成物は、製造される。
【００５７】
経口投与のために、薬学上許容される非毒性組成物は、例えば、薬学上のグレードの、マンニトール、乳糖、セルロース、セルロース誘導体、ナトリウム  クロスカルメロース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン  ナトリウム、タルク、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等のような、任意の通常用いられる添加剤を取り込んで、製剤化される。このような組成物は、溶液、懸濁液、タブレット、錠剤、カプセル、粉末、徐放性製剤等の形態をとる。このような組成物は、本発明の化合物の１つを、重量で、１から９５％、より好適には、２から５０％、最も好適には、５から８重量％を含んでよい。
【００５８】
非経口投与は、一般的に、皮下、筋肉内又は、静脈内で、注射が、特徴である。注射は、溶液又は懸濁液、液体の溶液又は懸濁液に適した、注射の用時溶解用の固体、又は、エマルジョンとして、常法の剤型として、製造できる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。更に、必要な場合には、投与される医薬組成物は、少量の、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタン  モノラウレート、トリエタノールアミン  オレイン酸、トリエタノールアミン  酢酸ナトリウム等の、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等、のような、非毒性の補助物質をも含んでもよい。
【００５９】
経皮又は「パルス」経皮投与は、クリーム、ゲル、分散液等によりサポートされる。
【００６０】
非経口投与のために、より最近考案した（devised）アプローチは、投与量の一定レベルを維持するように、徐放（slow-release）又は、徐放性（sustained-release）システムの移植を採用している、（例えば、米国Ａ３，７１０，７９５参照）。
このような非経口の組成物に含まれる活性化合物の割合は、本化合物の活性及び患者の必要性と同様に、その特定の性質に大きく依存する。しかし、溶液において、０．１から１０重量％の本発明化合物の１つの割合を採用でき、もし、組成物が、後に希釈されてえ上記の割合になる、固体である場合、より高くできる。好ましくは、本組成物は、溶液中に、本化合物の１つを０．２から２重量％含む。
【００６１】
好適には、本医薬組成物は、継続的な治療のための１つの単位剤型又は、症状の軽減が特に必要なとき、要求に応じて投与される、１つの単位剤型で投与される。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、増殖細胞における薬学的に活性な薬剤が効果を示す、想定されるメカニズムについての、非常に一般的なスキームである。
【図２】図２は、薬学的に活性な薬剤の提供に関する文献に記載された、想定されるメカニズムを示す。特に、細胞のアポトーシスに影響を与える、キノン  メチド（上）又は特に、ＮＯｘ  （下の部分）を示す。
【図３】図３は、化合物Ｂ１（対照化合物、ＮＯ−ＡＳＡ）、Ｂ９、Ｂ１２及びＢ１３（表１参照）の、健常者から得た、初代ＰＢＭＣｓ又はＣＬＬ細胞の生存における、影響を示す。ＰＢＭＣｓ又はＣＬＬ細胞（５＊１０６細胞／ｍｌ）は、２４時間、０．０１から１００μＭの範囲の濃度で、異なる化合物と培養した。細胞の生存は、ＤＭＳＯを対照として［プラセボ］として、正規化した。実施例１を参照。
【図４】図４は、ＣＬＬ異種移植片（xenografts）における、化合物Ｂ９による、腫瘍増殖の抑制を示す（実施例２参照）。Ｂ９による治療は、有意性が増加する治療の９日後から１９日目まで（ｐ＝０．０００３）、プラセボ対照と比較して（ｐ＝０．０１５）、有意な腫瘍抑制を導く。プラセボ対照に対して、Ｂ９の６５％のＩＲ最大値を求めた。＊＝ｐ≦０．０５、＊＊＝ｐ≦０．０１、＊＊＊＝ｐ≦０．００１、対応のない両側スチューデント検定（unpaired two-tailed students test）によって計算した。  †＝死、ＩＲ＝阻害比率。
【図５】図５は、化合物Ｂ９及びＢ１２が、予後不良を齎す（harboring bad prognosis）、細胞株における、優れた細胞毒性効果があることを示す（実施例３を参照）。いくつかの細胞株（ｎ＝５）を、ｐ−ＮＯ−ＡＳＡ、Ｂ９、Ｂ１２及びＢ１３について、０．０１から１０００・Ｍまでの範囲での異なる濃度で、、２４時間、処理し、次いで、luminogenic CellTiter-Gloa試薬を添加した。また、パラ−ＮＯ−ＡＳＡ、Ｂ９、Ｂ１２及び、Ｂ１３は、ＪＶＭ−３、Ｕ２９３２及びＥＨＥＢの細胞株において、同様に、ＡＴＰ量を、有意に減少させた。一方、パラ−ＮＯ−ＡＳＡは、ＭＥＣ−１及びＧＲＡＮＴＡ−５１９の細胞株において、有意に、より効果が少なかった。各細胞株において、使用された化合物の、棒グラフにおける順番は、左から右に、ｐ−ＮＯ−ＡＳＡ、Ｂ９、Ｂ１２、Ｂ１３の順である。
【図６】図６は、ＴＰ５３突然変異の有無にかかわらず、ｐ−ＮＯ−ＡＳＡ及びその誘導体である、Ｂ９、Ｂ１２、Ｂ１３による、ＣＬＬ細胞の増殖抑制を示す（実施例４を参照）。単離された初代ＣＬＬ細胞を、２４時間、異なる化合物のＥＣ５０で処理し、ＡＴＰ量を、フローサイトメトリーで測定した。各使用された化合物について、棒グラフにおける、平均ＥＣ５０濃度における順番は、左から右に、ＥＣ５０  ＣＬＬ細胞  ＴＰ５３  ｕｎｍｕｔ  （ｕｎｍｕｔａｔｅｄ＝突然変異なし）、ＥＣ５０  ＣＬＬ細胞  ＴＰ５３  ｍｕｔ（ｍｕｔｅｄ＝変異変異あり）の順である。
【図７】図７は、化合物Ｂ９、Ｂ１２及び、Ｂ１３が、ｐ―ＮＯ−ＡＳＡに比べて、大腸癌細胞株であるＳＷ４８０において、優れた細胞毒性を示す、ことを示す。。細胞株（ｎ＝５）を、ｐ−ＮＯ−ＡＳＡ、Ｂ９、Ｂ１２及び、Ｂ１３について、０．０・Ｍから１００・Ｍまでの範囲の異なる濃度で、２４時間、処理し、luminogenic CellTiter-Gloa試薬を添加した（実施例５を参照）。
【図８Ａ】図８Ａは、ｐ−ＮＯ−ＡＳＡ、Ｂ９、Ｂ１２及び、Ｂ１３での治療において、ＣＬＬ細胞における、カスパーゼー媒介のアポトーシスの関与を表す。３つの独立した実験の、代表的なブロットが示される。非処理及び、ＤＭＳＯ（１％）処理の細胞を対照とした。ベータ−アクチン＝ローディング量を考慮した対照（図８Ａ）。
【図８Ｂ】図８Ｂは、パラ−ＮＯ−ＡＳＡとＢ９は、カスパーゼ−３／７−活性化において、濃度依存的な増加を誘導した（図８Ｂ）。
【図９】図９は、ウェスタンブロット法（western blot analyses）における、Ｂ１（ｐ−ＮＯ−ＡＳＡ）、Ｂ９、Ｂ１２、及びＢ１３による、ＮＦκＢ活性の濃度依存的な減少を示す（実施例７参照）。ＣＬＬ細胞は、Ｂ１、Ｂ９、Ｂ１２及びＢ１３（０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ）で、３時間、処理された。非処理及び、ＤＭＳＯ（１％）処理の細胞を対照とした。ＧＡＰＤＨ＝ローディング量を考慮した対照。
【実施例】
【００６３】
実施例１：本発明に従った化合物の有効濃度：
初代（Primary）ＣＬＬ又は健康なドナー（５＊１０６／ｍｌ）の末梢血単核球細胞（peripheral blood mononuclear cells）を、２４時間、本発明に従い、異なった化合物及び、対照としてのＮＯ−ＡＳＡで培養した。化合物は、異なる濃度、特に、０．０１−１００μｍの濃度範囲、で添加された。細胞の生存は、ＡｎｎｅｘｉｎＶ／ＰＩアッセイ（キットは市販、例えば、Ｂｉｏｔｉｕｍ株式会社、米国；又はフェニックス  フロー  システム社、米国）によって評価された。結果は、ＤＭＳＯ対照［プラセボ］に対して正規化され、非線型回帰モデルを用いた用量反応曲線を求めた。
【００６４】
【表２】
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【００６５】
実施例２
その有利な特性のために、Ｂ９が、ＣＬＬ異種移植片マウスモデルで（CLL xenograft mouse model）のｉｎ  ｖｉｖｏ試験のために選択された。ＪＶＭ３細胞（ヒトの慢性的なＢ細胞性白血病細胞系）は、免疫応答性のない（ｉｍｍｕｎｉｎｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）  マウスの側面（ｆｌａｎｋ）に、皮下で注入された。進行している固形腫瘍は、化合物Ｂ９又はゴマ油（プラセボ）の８ｍｇ／ｋｇを、一日おきに、腹腔内注射（intraperitoneal injections）によって処理された（図４を参照）。
１＊１０７のＪＶＭ３細胞を、ＳＣＩＤ  ｂｅｉｇｅマウスに皮下注射した（ＣＢ１７．Ｃｇ−ＰｒｋｄｃｓｃｉｄＬｙｓｔｂｇ−Ｊ／Ｃｒｌ）。カリバス（caliper）によって、一日おきに、腫瘍を測定し、腫瘍体積を求めた  Ｖ＝（長さ＊（０．５＊幅２））。５０  ｍｍ３以上の腫瘍を持つマウスを、ごま油（プラセボ対照）又は８ｍｇ／ｋｇのＢ９を溶かした、ごま油を用いて、腹腔内注射で、一日おきに注射した。担癌マウスのために、ＧＶ−ＳＯＬＡＳ条約によって与えられる中絶の基準が適用された。ｐ値は、対応のない両側スチューデント検定（unpaired two-tailed students test）を用いて、算出した。
図４は、Ｂ９による治療による、腫瘍の成長の大幅な削減を示す。腫瘍の成長阻害は１１日後、非常に顕著であった。成長阻害の比率（ＩＲ）は、１７日目で、６５．３３％と最高であった。対照群の２つの動物は、彼らの腫瘍が、直径（中絶基準）１５ｍｍを超えたので、犠牲にならなければならなかった。プラセボ又はＢ９による治療中に、重篤な副作用は認められなかった。マウスは、治療により、飲食は正常であったが、１５〜３０分の間、少し不自由な移動性を示した。体重の減少は観察されなかった。Ｂ９は、異種移植腫瘍モデルマウスにおいて、腫瘍の成長を大幅に削減した（９日目；Ｂ９  治療＝８２．９７ｍｍ３）。
【００６６】
実施例３：ＣＬＬのサブグループにおける、ＮＯ−ＡＳＡ誘導体のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける有効性
ＣＬＬにおける、治療の成功は、例えば、ｄｅｌ１３ｑ又はＴＰ５３遺伝子破壊（gene disruption）に対する、細胞遺伝学的及び分子のパラメーターに依存する。それ故、ＮＯ−ＡＳＡ誘導体は、異なる遺伝子型及び表現型（ＪＶＭ３、ＥＨＥＢ、Ｕ２９３２、ＭＥＣ−１、ＧＲＡＮＴＡ−５１９）を有する、（慢性）Ｂ細胞リンパ腫細胞株において試験された。細胞は、０．０１から１０００μＭの濃度で、２４時間、処理され、次いで、luminogenic CellTiter Glo(R)試薬が加えられた。
ｐ−ＮＯ−ＡＳＡは、Ｂ９（ＭＥＣ−１：ＥＣ５０＝６．６２ｍＭ；ＧＲＡＮＴＡ−５１９：ＥＣ５０＝２．２８ｍＭ）、Ｂ１２（ＭＥＣ−１：ＥＣ５０＝３．２４ｍＭ；ＧＲＡＮＴＡ−５１９：ＥＣ５０＝０．６８ｍＭ）及びＢ１３（ＭＥＣ−１：ＥＣ５０＝２４．１３ｍＭ；ＧＲＡＮＴＡ−５１９：ＥＣ５０＝１９．７２ｍＭ）と比較して、ＭＥＣ−１（ＥＣ５０＝５３．４４ｍＭ、ｐ＜０、００１）及びＧＲＡＮＴＡ−５１９（ＥＣ５０＝２２．２１ｍＭ、ｐ＜０、００１）に対して、有意に効果が劣った。図５参照。
【００６７】
実施例４
更に、Ｂ９、Ｂ１２、及びＢ１３の誘導体は、パラ−ＮＯ−ＡＳＡと比較して、ＴＰ５３  突然変異を有する、ＣＬＬ細胞において、試験された。ＴＰ５３中断を有する、患者のサブグループは、重篤な予後不良が特徴である。ＴＰ５３の突然変異の有無にかかわらず、患者のＣＬＬ細胞は、パラ−ＮＯ−ＡＳＡ、Ｂ９、Ｂ１２、及びＢ１３について、５つの異なる濃度で、２４時間、処理された（０．０１、０．１、１、１０、１００μＭ）。
図６は、上記の様に処理された細胞のＦＡＣＳ解析した結果を示す。全ての化合物、特に、Ｂ９及びＢ１２は、ＴＰ５３の突然変異のない、ＣＬＬ細胞に大きな効果を有すること示す。更に、Ｂ９、Ｂ１２、及びＢ１３の、３つの化合物は、パラ−ＮＯ−ＡＳＡ（Ｂ１）と比較すると、ＴＰ５３変異ＣＬＬ細胞に、より効果があった。Ｂ９は、ＴＰ５３の突然変異の有無にかかわらず、ＣＬＬ細胞に対して、最も顕著な効果を示すグループの化合物であった。
【００６８】
実施例５
次の実験で、ＮＯ−ＡＳＡ誘導体の、可能な治療可能時間域（therapeutic window）を調べた。従って、細胞生存率と、いくつかの癌細胞株におけるアポトーシスの誘導に、最も効果的な誘導体の影響は、アネキシン染色（Annexin staining）によって分析した。悪性黒色腫細胞株ＭｅｌＪｕｓｏ、大腸癌細胞株ＳＷ４８０、小細胞肺癌細胞株ＨＣＣ４４、卵巣腺癌細胞株ＣＯＬＯ７０４及び急性骨髄性白血病細胞株ＳＨ２は、０．０１μＭから１００μＭの範囲の、ｐ−ＮＯ−ＡＳＡ並びに、Ｂ９、Ｂ１２、及びＢ１３の濃度範囲で、２４時間、処理され、次いで、luminogenic CellTiter Glo(R)試薬が加えられた。３つの誘導体（Ｂ９、Ｂ１２及びＢ１３）は、全ての癌細胞株に対して、明確な細胞毒素の効果を示した。図７は、当該細胞株における結果を示す。ｐ−ＮＯ−ＡＳＡ、Ｂ９、Ｂ１２、及びＢ１３は、ＳＷ４８０、ＭｅｌＪｕｓｏ、ＨＣＣ４４、ＳＨ２及びＣＯＬＯ７０４細胞株で、同様に、大幅に  ＡＴＰ量を減少した。一方、ｐ−ＮＯ−ＡＳＡは、ＳＷ４８０において、大幅により非効果的であった。
ＡＴＰアッセイにより、測定された、生存の結果は、Ｂ９、Ｂ１２、及びＢ１３の３つの誘導体が、異なる腫瘍と固形腫瘍に対する、治療能力を示すことを、更に、強調する。特に、Ｂ１２は、癌細胞への毒性を示す（ＳＨ２  ＥＣ５０：０．００５μＭ、ＳＷ４８０  ＥＣ５０：１２９．５μＭ、ＭｅｌＪｕｓｏ  ＥＣ５０：０．５４μＭ、ＨＣＣ４４  ＥＣ５０：１．０５μＭ、ＣＯＬＯ７０４  ＥＣ５０：２．７７）。また、アポトーシス・アレイの結果は、１−９μＭのＢ９、１−５μＭのＢ１２及び７−５７μＭのＢ１３の濃度において、様々な病気における、アポトーシスの誘導を示す（下表参照）。
【００６９】
【表３】
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【００７０】
実施例６：ｐ−ＮＯ−ＡＳＡ、Ｂ９、Ｂ１２、及びＢ１３を用いた治療における、ＣＬＬ細胞の、カスパーゼが介在するアポトーシスの関与。
ＣＬＬ細胞に対する毒性が、カスパーゼが介在する、アポトーシスのためかどうかを確認するために、ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ１）とＸＩＡＰ  （Ｘ−リンクされたアポトーシス阻害剤）の開裂が、イムノブロット（ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔ）によって解析された。ＣＬＬ細胞は、単独、ＤＭＳＯ１％、又は、ｐ−ＮＯ−ＡＳＡ、メタ−ＮＯ−ＡＳＡ、Ｂ９、Ｂ１２及びＢ１３のＥＣ５０で、２４時間、培養し、タンパク溶解（protein lysation）をし、次いで、予後アポトーシスタンパク（prognostic apoptotic proteins）（ＸＩＡＰ、ＰＡＲＰ）を検出するために、抗体を用いたウエスタン・ブロットで解析した。ＥＣ５０の濃度での、薬物治療は、ＰＡＲＰの開裂に影響し、そして、抗アポトーシス  タンパクである、ＸＩＡＰのレベルを、明らかに減少させた。試験された、全ての化合物は、ＰＡＲＰとＸＩＡＰの開裂を誘起した（図８Ａ）。更に、カスパーゼ−３／７アッセイを行った。ＣＬＬ細胞を、パラ−ＮＯ−ＡＳＡとＢ９を用いて、０．０１μＭから２０μＭの範囲の異なった濃度で、６時間、培養し、luminogenic カスパーゼ−３／７−基質を加えた。これは、ｐ−ＮＯ−ＡＳＡとＢ９を用いた治療に基づき、カスパーゼ  が介在するアポトーシスの誘発による、ＣＬＬ細胞の生存の減少を示す。パラ−ＮＯ−ＡＳＡとＢ９は、また、特有のカスパーゼ−３／７アッセイにおいて、カスパーゼ３と７の濃度依存性の活性化を示す（図８Ｂ）（ＥＣ５０  Ｂ９＝０．２３mＭ、９５％ＣＩ＝０．１１から０．４９mＭ；ＥＣ５０    ｐ−ＮＯ−ＡＳＡ＝１．８４mＭ、９５％ＣＩ＝０．８１から４．２１mＭ）。
【００７１】
実施例７：主要な、ＣＬＬの細胞内シグナル伝達経路に対する、ＮＯ−ＡＳＡ誘導体の影響（ＮＦκＢ、ＷＮＴ）
ＢＣＲシグナル伝達経路は、ＣＬＬと、構造的に活性なＮＦκＢへと、しばしば導びかれるリンパ腫において、重要な病原性の役割を果たす（この状態では、ＮＦκＢは、リン酸化されている）。従って、ＮＦκＢのリン酸化の状態に対する、本誘導体の影響を、ウエスタン  ブロットにより、解析した。ＣＬＬ細胞は、それぞれ、各誘導体について、０．１μＭ、１μＭ又は１０μＭで、３時間、処理した。ＣＬＬ細胞は、Ｂ１、Ｂ９、Ｂ１２及びＢ１３（０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ）で、３時間、処理した。非処理とＤＭＳＯ（１％）で処理した細胞を、対照として用いた。ＧＡＰＤＨ＝ローディング量を考慮した対照。
本ＮＯ−ＡＳＡ誘導体は、リン酸化ＮＦκＢｐ６５タンパクの濃度依存性の減少と、それによる、ＮＦκＢのシグナル伝達経路の抑制を誘導した。Ｂ９、Ｂ１２及びＢ１３は、丁度１０μＭの濃度で、減少が誘導されたが、ｐ−ＮＯ−ＡＳＡは、ＮＦκＢｐ６５タンパクの減少の誘導のために、２倍の濃度が、必要であった（図９を参照）。
【００７２】
実施例８：製造方法
【化１４】
0006510498.tif 000023
不活性の１００  ｍＬ三口フラスコに、６．０２  ｇ（８８．６  ｍｍｏｌ、２．１９  ｅｑ）のイミダゾール及び６．７６  ｇ（４４．８  ｍｍｏｌ、１．１１  ｅｑ）のｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシランに入れた。排気してアルゴンガスで満たすことを２回繰り返し、４０．０  ｍＬの乾燥したＤＭＦを加えた。そして、１０分間、室温で撹拌した。その後、５．００ ｇ（４０．３ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）フェノールを加えた。撹拌を、２．５時間、継続した。懸濁液を、１５０ ｍＬの食塩水と混合し、１００ ｍＬの酢酸エチルで、２回、抽出した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５：１）。表記化合物を、無色の油として６．７８ ｇ（２８．５  ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
【００７３】
【化１５】
0006510498.tif 000024
不活性の１００  ｍＬのシュレンク  フラスコで、２．２５ ｇ（１２．５ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のアセチルサリチル酸を、４５．０ ｍＬアセトニトリルに溶解した。２．９８ ｇ（１２．５ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル-シリル）オキシ）-メチル）--フェノール、１５３ ｍｇ（１．２５ ｍｍｏｌ、０．１０  ｅｑ）の４−（ジメチル-アミノ）−ピリジン及び２．８４ ｇ（１３．８ ｍｍｏｌ、１．１０  ｅｑ）のジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。２時間後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）。表記化合物を、無色固体として、３．１４ ｇ（７．８５ ｍｍｏｌ、６３％）得た。
【００７４】
【化１６】
0006510498.tif 000025
不活性の２５０  ｍＬ三口フラスコに、２．９０ ｇ（７．２４ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル  ２−アセトキシベンゾエートを、７．００ ｍＬの水と３５．０ ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。１５時間、８０℃で撹拌後、室温まで冷却し、６０．０ ｍＬの水を加えた。反応混合物を、２回、６０．０ ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）。表記化合物を、無色固体として、１．７８ ｇ（６．２３ ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
【００７５】
【化１７】
0006510498.tif 000026
不活性の２５．０  ｍＬのシュレンク  フラスコにおいて、１．８０ ｇ（７．８９ ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）フェニル  ２−アセトキシベンゾエート及び２．０７ ｇ（７．８９ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のトリフェニル-ホスフィンを、８．００ ｍＬのアセトニトリルと３．２０ ｍＬのジクロロメタンに溶解した。−４５℃まで冷却し、１．４０ ｇ（７．８９ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のＮ−ブロモ-サクシニミドを加えた。冷却を除き、ＮＢＳをゆっくり溶解した。５分後、２．０１ ｇ（１１．８４ ｍｍｏｌ、１．５０ ｅｑ）の硝酸銀を加えた。１４時間、室温撹拌し、沈殿物をろ去した。ろ液の溶媒を、減圧下除去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を、無色固体として、９８４ ｍｇ（２．９７ ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
【００７６】
【化１８】
0006510498.tif 000027
不活性の１００  ｍＬ三口丸底フラスコにおいて、５．００ ｇ（３２．９ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸及び１６．３ ｇ（１５９ ｍｍｏｌ、１６．１ ｍＬ、４．８６ ｅｑ）の無水酢酸を混合した。この懸濁液に、触媒量（６．４４ ｍｇ（６５７ μｍｏｌ、３．５０ μＬ、０．０２ ｅｑ））の濃硫酸を加えた。１時間後、７０．０  ｍＬの水を加え、撹拌を更に１７時間継続した。沈殿を濾去し、１００  ｍＬの水で洗浄した。表記化合物を、無色固体として、６．２２ ｇ（３２．０ ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
【００７７】
【化１９】
0006510498.tif 000028
不活性の２５０  ｍＬの三口丸底フラスコで、５．００  ｇ（２５．８  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の２−アセトキシ−５−メチル安息香酸を、６５．０  ｍＬの乾燥したＤＣＭに、溶解した。２．０４ ｇ（２５．８ ｍｍｏｌ、２．０８ ｍＬ、１．００ ｅｑ）のピリジンを加えたのち、溶液を、冷却して、０℃とした。１０分間かけて、４．６０ ｇ（３８．７ ｍｍｏｌ、２．８１ ｍＬ、１．５０ ｅｑ）のチオニルクロリドを加えた。更に、１６．５時間、０℃で撹拌を継続し、その後、溶媒を除いた。油状物に、５０．０  ｍＬの乾燥したＤＣＭを加え、３．１４ ｇ（３１．０ ｍｍｏｌ、４．２９ ｍＬ、１．２０ ｅｑ）のトリエチルアミンを加えた。０℃で、３．７８ ｇ（３１．０ ｍｍｏｌ、１．２０ ｅｑ）の４−ヒドロキシ-ベンズアルデヒドを加えた。溶液を、更に、３時間、０℃で撹拌した。反応混合物を、２回、５０．０  ｍＬの水、次いで、３０．０  ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）。中間体を、無色固体として、４．１６ ｇ（１４．０ ｍｍｏｌ、５４％）を、得た。この中間体を、乾燥したＴＨＦに溶かし、０℃に冷却し、４９１ ｍｇ（１２．９ ｍｍｏｌ、０．５０ ｅｑ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。１６時間、撹拌後、溶液を、４５．０  ｍＬの飽和アンモニウムクロリド溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。そして、溶媒を、減圧下留去し、粗生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）。表記化合物を、無色固体として、１．９１ ｇ（６．３７ μｍｏｌ、２５％）得た。
【００７８】
【化２０】
0006510498.tif 000029
不活性の１００  ｍＬの三口丸底フラスコにおいて、８００  ｍｇ（２．６６  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）フェニル  ２−アセトキシ−５−メチルベンゾエートを、２５．０  ｍＬのＤＣＭに溶解し、−３０℃に冷却し、そして、１分かけて、２５２  ｍｇ（３．１９  ｍｍｏｌ、２８３  μＬ、１．２０  ｅｑ）のピリジンと４７５  ｍｇ（３．９９  ｍｍｏｌ、２８３  μＬ、１．５０  ｅｑ）のチオニルクロリドを加えた。−３０℃で、更に４５分間撹拌を続け、その後、室温で１８時間撹拌した。溶液を５０．０  ｍＬの食塩水及び２５．０ ｍＬの水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を、減圧下留去した。粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル＝４：１）。表記化合物を、無色固体として、５４３  ｍｇ（１．７０  ｍｍｏｌ、６４％）得た。
【００７９】
【化２１】
0006510498.tif 000030
不活性の５０．０  ｍＬの三口丸底フラスコに、４５０  ｍｇ（１．４１  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（クロロメチル）フェニル  ２−アセトキシ−５−メチルベンゾエートを、１５．０  ｍＬの乾燥したアセトニトリルに溶解した。４７９  ｍｇ（２．８２  ｍｍｏｌ、２．００  ｅｑ）の硝酸銀を加えたあと、溶液を、１４時間、暗い中で、加熱してリフラックスした。沈殿物を、ろ去し、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル＝４：１）。表記化合物を、薄黄色の固体として、４３７  ｍｇ（１．２７  ｍｍｏｌ、９０％）得た。
【００８０】
【化２２】
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不活性の２５０  ｍＬ三口丸底フラスコにおいて、６．００  ｇ（３９．４  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸と１３．１  ｇ（１５９  ｍｍｏｌ、１２．１  ｍＬ、３．２６  ｅｑ）の無水酢酸を混ぜた。この懸濁液に、触媒量（６９．５  ｍｇ（９９０ μｍｏｌ、５２．５  μＬ、０．０３  ｅｑ））の濃硫酸を加えた。１時間後、８３．７  ｍＬの水を加え、更に、１３時間、撹拌を続けた。沈殿物をろ去し、２００  ｍＬの水で洗った。表記化合物を、無色固体として、６．７９  ｇ（３４．９  ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
【００８１】
【化２３】
0006510498.tif 000032
不活性の２５０ｍＬの三口丸底フラスコにおいて、５．００  ｇ（２５．８  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の２−アセトキシ−４−メチル安息香酸を、１００．０  ｍＬの乾燥したＤＣＭに溶解した。２．０４ ｇ（２５．８ ｍｍｏｌ、２．０８ ｍＬ、１．００ ｅｑ）のピリジンを加えた後、溶液を０℃に冷却した。１０分間かけて、４．６０ ｇ（３８．７ ｍｍｏｌ、２．８１ ｍＬ、１．５０ ｅｑ）のチオニルクロリドを加えた。更に３．５時間、０℃で撹拌を続け、溶媒をその後、除いた。油状物を、７５．０  ｍＬの乾燥したＤＣＭに溶かし、３．１４ ｇ（３１．０ ｍｍｏｌ、４．２９ ｍＬ、１．２０ ｅｑ）のトリエチルアミンを加えた。０℃で、３．７８ ｇ（３１．０ ｍｍｏｌ、１．２０ ｅｑ）の４−ヒドロキシ-ベンズアルデヒドを加えた．。溶液を、更に１４時間、０℃撹拌した。反応混合物を、２回、７５．０  ｍＬの水及び、２回、７５．０  ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗った。後に、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を、減圧下留去した。粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）。中間体を、無色固体として、５．１８ ｇ（１７．４ ｍｍｏｌ、６７％）を得た。この中間体を、５０．０  ｍＬの乾燥したＴＨＦに溶かし、０℃に冷却した。そして、７０１ ｍｇ（１８．４ ｍｍｏｌ、０．７２ ｅｑ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。１６時間撹拌後、溶液を、４５．０  ｍＬ飽和アンモニウムクロリド溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）、表記化合物を、無色固体として、８５６ ｍｇ（２．８５ ｍｍｏｌ、１１％）を得た。
【００８２】
【化２４】
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不活性の５０．０  ｍＬの三口丸底フラスコにおいて、５００ ｍｇ（１．６７ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）フェニル  ２−アセトキシ−４−メチルベンゾエートを、２５．０  ｍＬの  ＤＣＭに溶解し、−３０℃冷却し、２分かけて、１５８ ｍｇ（２．８０ ｍｍｏｌ、１６１ μＬ、１．２０ ｅｑ）のピリジンと２９７ ｍｇ（２．５０ ｍｍｏｌ、１７７ μＬ、１．５０ ｅｑ）のチオニルクロリドを加えた。−３０℃で、更に４５分間、その後、室温で、１５時間撹拌を続けた。溶液を、５０．０  ｍＬの食塩水と２５．０ ｍＬの水で洗った。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を、減圧下留去した。粗生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を、無色固体として、３１５ ｍｇ（９８８ μｍｏｌ、５９％）得た。
【００８３】
【化２５】
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不活性の２５．０  ｍＬの三口丸底フラスコにおいて、２００ ｍｇ（６２７ μｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（クロロメチル）フェニル  ２−アセトキシ−４−メチルベンゾエートを、７．００  ｍＬの乾燥したアセトニトリルに溶解した。２１３ ｍｇ（１．２５ μｍｏｌ、２．００ ｅｑ）の硝酸銀を追加した後に、溶液を、暗い中で加熱し、１４時間、リフラックスした。沈殿物をろ去し、ろ液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を、減圧下留去した。粗生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を、固体として、１８８ ｍｇ（５４４ μｍｏｌ、８７％）得た。
【００８４】
【化２６】
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不活性の２５．０  ｍＬのシュレンク  フラスコにおいて、５６１  ｍｇ（２．５０  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の２−クロロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を、１０．０ ｍＬのアセトニトリルに溶解した。５９６ ｍｇ（２．５０ ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル-シリル）オキシ）-メチル）--フェノール、３０．５ ｍｇ（２５０ μｍｏｌ、０．１０  ｅｑ）の４−（ジメチル-アミノ）−ピリジン及び５６７ ｍｇ（２．７５ ｍｍｏｌ、１．１０ ｅｑ）のジクロロヘキシルカルボジイミドを加えた。１７時間後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）、表記化合物を、無色固体として、１．０５ ｇ（２．３６ ｍｍｏｌ、９４％）得た。
【００８５】
【化２７】
0006510498.tif 000036
不活性の５０  ｍＬの三口フラスコにおいて、８５０ ｍｇ（１．９１ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル  ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエートを、２．００ ｍＬの水と１０．０ ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。１９時間、８０℃で撹拌後し、室温まで冷却した後、２０．０ ｍＬの水を加えた。反応混合物を、２回、２０．０ ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、表記化合物を、無色固体として、６１９ ｍｇ（１．８７ ｍｍｏｌ、９８％）得た。
【００８６】
【化２８】
0006510498.tif 000037
不活性の１０．０  ｍＬのシュレンク  フラスコにおいて、３００ ｍｇ（９１０ μｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）フェニル  ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエートと２３８ ｍｇ（９１０ μｍｏｌ、１．００  ｅｑ）のトリフェニル-ホスフィンを、１．００ ｍＬのアセトニトリルと４００ μＬジクロロメタンに溶解した。−４５℃に冷却され、１６２ ｍｇ（９１０ μｍｏｌ、１．００  ｅｑ）のＮ−ブロモ-サクシニミドを加えた。冷却を取り除き、ＮＢＳをゆっくり溶解した。５分後、１５５ ｍｇ（１．３７  ｍｍｏｌ、１．５０ ｅｑ）の硝酸銀を加えた。１９時間、室温で撹拌した後、沈殿物をろ去した。溶媒を減圧下、ろ液から除去した。粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）、表記化合物を、無色固体として、２６７ ｍｇ（７１１  μｍｏｌ、７８％）得た。
【００８７】
【化２９】
0006510498.tif 000038
不活性の１５．０  ｍＬのシュレンク  フラスコにおいて、５００  ｍｇ（４．０９  ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の安息香酸を、１０．０ ｍＬのアセトニトリルに溶解した。９７５  ｍｇ（４．０９  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル-シリル）オキシ）-メチル）--フェノール、４９．９  ｍｇ（４０９  μｍｏｌ、０．１０  ｅｑ）の４−（ジメチル-アミノ）−ピリジン及び８６２ ｍｇ（４．５０  ｍｍｏｌ、１．１０  ｅｑ）のＥＤＣを加えた。２時間後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を、無色固体として、１．３７  ｇ（３．９０  ｍｍｏｌ、９５％）を得た。．
【００８８】
【化３０】
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２５０  ｍＬの丸底フラスコにおいて、５．００ ｇ（３２．０ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の５−フルオロ−２−ヒドロキシ-安息香酸と６．５５ ｇ（６４．０ ｍｍｏｌ、６．０５ ｍＬ、２．００ ｅｑ）の無水酢酸を混合した。この懸濁液に、３５℃で、触媒量の（６滴）濃硫酸を加えた。反応混合物の温度を４５℃に上げた。１４時間後、６７．０  ｍＬの水を加えた。沈殿物をろ去し、２５０  ｍＬの水で洗った。表記化合物を、無色固体として、５．４９ ｇ（２７．７ ｍｍｏｌ、８６％）得た。
【００８９】
【化３１】
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不活性の２５．０  ｍＬの三口丸底フラスコにおいて、８７２ ｍｇ（４．４０ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の２−アセトキシ−５−フルオロ安息香酸を、１１．２  ｍＬの乾燥したＤＣＭに溶解した。８７２ ｍｇ（４．４０ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のピリジンを、添加後、溶液を０℃に冷却した。１５分間かけて、８７２ ｍｇ（４．４０ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のチオニルクロリドを加えた。撹拌を更に５時間、０℃で続け、その後、溶媒を除去した。油状物を、８．４４ ｍＬの乾燥したＤＣＭに溶かし、５３４ ｍｇ（５．２８ ｍｍｏｌ、７３２ μＬ、１．２０ ｅｑ）のトリエチルアミンを加えた。０℃で、５３７ ｍｇ（４．４０ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−ヒドロキシ-ベンズアルデヒドを加えた。溶液を、更に８時間、０℃で撹拌した。反応混合物を、２回づつ、５７．００  ｍＬの水と７．００  ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を、減圧下留去した。粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）、中間体を、無色固体として、７００ ｍｇ（２．３２ ｍｍｏｌ、５３％）を得た。この中間体を、８．００  ｍＬの乾燥したＴＨＦに溶かし、０℃に冷却し、８８．６ ｍｇ（２．３３ ｍｍｏｌ、０．５３ ｅｑ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。４．５時間、撹拌後、溶液を、８．００  ｍＬの飽和アンモニウムクロリド溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、表記化合物を、無色固体として、２７３ ｍｇ（８９７ μｍｏｌ、２１％）得た。
【００９０】
【化３２】
0006510498.tif 000041
不活性の２５．０  ｍＬの三口丸底フラスコにおいて、３５０ ｍｇ（１．１５ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）フェニル  ２−アセトキシ−５−フルオロベンゾエートを、１１．０  ｍＬのＤＣＭに溶解し、５分かけて、−３０℃に冷却し、その後、１０８ ｍｇ（１．３７ ｍｍｏｌ、１１１ μＬ、１．１９ ｅｑ）のピリジンと２０３ ｍｇ（１．６８ ｍｍｏｌ、１２１ μＬ、１．４９ ｅｑ）のチオニルクロリドを加えた。−３０℃で、更に４５分間、そして、室温で４．５時間撹拌を継続した。溶液を２３．０  ｍＬの食塩水と１１．０ｍＬの水で洗った。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を、減圧下留去した。粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、表記化合物を、無色固体として、１５６ ｍｇ（４８０ μｍｏｌ、４２％）得た。
【００９１】
【化３３】
0006510498.tif 000042
不活性の１０．０  ｍＬ三口丸底フラスコにおいて、８５．０ ｍｇ（２６３ μｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（クロロメチル）フェニル  ２−アセトキシ−５−フルオロベンゾエートを、３．００  ｍＬの乾燥したアセトニトリルに、溶解した。８８．３ ｍｇ（５２６ μｍｏｌ、２．００ ｅｑ）の硝酸銀を加えた後で、溶液を、暗い中で加熱し、１４時間、リフラックスした。沈殿物をろ去し、ろ液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を、減圧下留去した。粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝４：１）、表記化合物を、薄黄色の固体として、８１．０ ｍｇ（２３２ μｍｏｌ、８９％）得た。
【００９２】
【化３４】
0006510498.tif 000043
不活性の５０  ｍＬ三口フラスコにおいて、１．０３ ｇ（３．００ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル  ベンゾエートを、３．００ ｍＬの水と１５．０ ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。１６時間、８０℃で撹拌後、室温まで冷却し、２０．０ ｍＬの水を加えた。反応混合物を、２回、４０．０ ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、表記化合物を、無色固体として、６８２ ｍｇ（２．９９ ｍｍｏｌ、１００％）得た。
【００９３】
【化３５】
0006510498.tif 000044
不活性の１０．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、３４２ ｍｇ（１．５０ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）フェニル  ベンゾエートと３９３ ｍｇ（１．５０ ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）のトリフェニル-ホスフィンを、１．５０ ｍＬのアセトニトリルと６００  μＬのジクロロメタンに溶解した。溶液を−４５℃まで冷却し、２６７ ｍｇ（１．５０ ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）のＮ−ブロモ-サクシニミドを加えた。冷却を取り除き、ＮＢＳをゆっくり、溶解した。５分後、３８２ ｍｇ（２．２５  ｍｍｏｌ、１．５０ ｅｑ）の硝酸銀を加えた。１５時間、室温で撹拌した後、沈殿物をろ去した。ろ液の溶媒を、減圧下除去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を、無色固体として、３５５ ｍｇ（１．３０  ｍｍｏｌ、８７％）得た。
【００９４】
【化３６】
0006510498.tif 000045
１０．０  ｍＬの丸底フラスコにおいて、１１４ ｍｇ（５００ μｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）フェニル  ベンゾエート、２２．９ ｍｇ（５００ μｍｏｌ、１８．８ μＬ、１．００ ｅｑ）のフマル酸と２７．４ ｍｇ（５０．０ μｍｏｌ、０．１０ ｅｑ）の硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムを、２．００ ｍＬのクロロホルムに溶解した。溶液を、室温で、２３時間撹拌した．後で、１０．０ ｍＬの冷水を加え、溶液を、２回、１０．０ ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を、無色固体として、１１３ ｍｇ（４４１  μｍｏｌ、８８％）得た。
【００９５】
【化３７】
0006510498.tif 000046
不活性の２５．０  ｍＬの三口フラスコにおいて、８９９ ｍｇ（１３．２  ｍｍｏｌ、２．２０ ｅｑ）のイミダゾールと９９５  ｍｇ（６．６０ ｍｍｏｌ、１．１０ ｅｑ）のｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシランが提供された。排気して、アルゴンガスで満たすことを２回繰り返し、７．００  ｍＬの乾燥したＤＭＦを加え、１０分間、室温で撹拌した。その後、９２５ ｍｇ（６．００ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェノールを加えた。１．５時間、撹拌を続けた。懸濁液を、２０．０ ｍＬの食塩水と混合し、２０．０ ｍＬ酢酸エチルで、２回、抽出した。溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を、無色の油状物として、１．４０ ｇ（５．２３ ｍｍｏｌ、８７％）得た。
【００９６】
【化３８】
0006510498.tif 000047
不活性の２５．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、１８３ ｍｇ（１．５０ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の安息香酸を、７．０ ｍＬのアセトニトリルに溶かした。４０３ ｍｇ（１．５０ ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ-メチル）−２−メトキシ）−フェノール、１８．０ ｍｇ（１５０ μｍｏｌ、０．１０  ｅｑ）の４−（ジメチル-アミノ）−ピリジン、３４０ ｍｇ（１．６５ ｍｍｏｌ、１．１０ ｅｑ）のジクロロヘキシルカルボジイミドを加えた。１６時間後、溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を、無色固体として、５４３ ｍｇ（１．４６ ｍｍｏｌ、９７％）得た。
【００９７】
【化３９】
0006510498.tif 000048
不活性の２５．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、５００ ｍｇ（１．３４ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−メトキシフェニル  ベンゾエートを、１．５０ ｍＬの水と７．５０ ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。１４時間、８０℃で撹拌後、室温まで冷却し、１０．０ ｍＬの水を加えた。反応混合物を、２回、１０．０ ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、表記化合物を、無色固体として、３４４ ｍｇ（１．３３ ｍｍｏｌ、９９％）得た。
【００９８】
【化４０】
0006510498.tif 000049
不活性の１０．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、２８０ ｍｇ（１．０８ ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル  ベンゾエートと２８４ ｍｇ（１．０８ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のトリフェニル-ホスフィンを、１．０８  ｍＬのアセトニトリルと４３０ μＬジクロロメタンに溶解した。溶液を、−４５℃に冷却し、１９３ ｍｇ（１．０８ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のＮ−ブロモ-サクシニミドを加えた．冷却を除去し、ＮＢＳをゆっくり溶解した。５分後、２８０ ｍｇ（１．６３ ｍｍｏｌ、１．５０ ｅｑ）の硝酸銀を加えた。室温で、１７時間撹拌後、沈殿物をろ去した。．溶媒を、減圧下、ろ液から除去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５：１）、表記化合物を、無色固体として、３２２ ｍｇ（１．０６ ｍｍｏｌ、９８％）得た。
【００９９】
【化４１】
0006510498.tif 000050
不活性の５０．０  ｍＬのシュレンク  フラスコにおいて、３．００  ｇ（１３．１ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−ヒドロキシ-メチルフェニル）ベンゾエートを、１０．０  ｍＬのＤＣＭに溶解し、−３０℃に冷却した。１０分かけて、３２１ ｍｇ（３．９４ ｍｍｏｌ、３１８ μＬ、１．１９ ｅｑ）のピリジンと２．３５ ｇ（３．９４ ｍｍｏｌ、１．４３ ｍＬ、１．４９ ｅｑ）のチオニルクロリドを加えた。室温で、０．５時間、撹拌後、２０．０  ｍＬのＤＣＭと２０．０  ｍＬの水を、溶液に加えた。その後、２０．０  ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液と２０．０  ｍＬの水で、溶液を洗った。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５：１）、表記化合物を、無色固体として、２．９３  ｇ（１１．９  ｍｍｏｌ、９０％）得た。
【０１００】
【化４２】
0006510498.tif 000051
不活性の１００  ｍＬのシュレンク  フラスコにおいて、１．０３ ｇ（６．００ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の１−ナフトエ酸を、２５．０ ｍＬのアセトニトリルに、溶解した。１．４３ ｇ（６．００ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル-シリル）オキシ）-メチル）--フェノール、７３．０ ｍｇ（６００ μｍｏｌ、０．１０  ｅｑ）の４−（ジメチル-アミノ）−ピリジンと１．３６ ｇ（６．６０ ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）のジクロロヘキシルカルボジイミドを加えた。１時間後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を、無色固体として、２．３１ ｇ（５．６０ ｍｍｏｌ、９８％）得た。
【０１０１】
【化４３】
0006510498.tif 000052
不活性の１００  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、１．６５ ｇ（４．２０ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル  ナフトエートを、６．５０ ｍＬの水と３２．５ ｍＬのジメチルスルホキシドに、溶解した。１７時間、８０℃で撹拌後、室温まで冷却し、５０．０ ｍＬの水を加えた。反応混合物を、２回、５０．０ ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）、表記化合物を、無色固体として、１．１３  ｇ（４．０５ ｍｍｏｌ、９６％）得た。
【０１０２】
【化４４】
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不活性の２５．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、９００ ｍｇ（３．２３ ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）フェニル  １−ナフトエートと８４７ ｍｇ（３．２３ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のトリフェニル-ホスフィンを、３．５０ ｍＬのアセトニトリルと１．４０  ｍＬのジクロロメタンに溶解した。溶液を、−６０℃まで冷却し、５７５ ｍｇ（３．２３ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のＮ−ブロモ-サクシニミドを加えた。冷却を除去し、ＮＢＳをゆっくり溶解した。１５分後、８２３ ｍｇ（４．８５ ｍｍｏｌ、１．５０ ｅｑ）の硝酸銀を加えた。１．５時間、室温で撹拌し、沈殿物をろ去した。．溶媒を減圧下ろ液から除去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５：１）、表記化合物を、無色固体として、９８７ ｍｇ（３．０５ ｍｍｏｌ、９４％）得た。
【０１０３】
【化４５】
0006510498.tif 000054
不活性の２５．０  ｍＬのシュレンク  フラスコにおいて、２６９  ｍｇ（２．１０  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）のシクロヘキサンカルボン酸を、１０．０ ｍＬのアセトニトリルに溶解した。５００  ｍｇ（２．１０  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル-シリル）オキシ）-メチル）フェノール、２６．０  ｍｇ（２１０  μｍｏｌ、０．１０  ｅｑ）の４−（ジメチル-アミノ）−ピリジンと４７６  ｍｇ（２．３１  ｍｍｏｌ、１．１０  ｅｑ）のジクロロヘキシルカルボジイミドを加えた。１時間後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を、無色固体として、７２３ ｍｇ（２．０７ ｍｍｏｌ、９９％）得た。
【０１０４】
【化４６】
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不活性の２５．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、５００  ｍｇ（１．４４  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル  シクロヘキサンカルボキシレートを、１．５０ ｍＬの水と７．０５ ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。１６時間、８０℃で撹拌後、室温まで冷却し、１０．０ ｍＬの水を加えた。反応混合物を、２回、１０．０ ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、表記化合物を、無色固体として、３０８  ｍｇ（１．３２ ｍｍｏｌ、９２％）得た。
【０１０５】
【化４７】
0006510498.tif 000056
４−（ヒドロキシメチル）フェニル  シクロヘキサンカルボキシレートと２２４  ｍｇ（８５４  μｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のトリフェニル-ホスフィンを、２．５０ ｍＬのアセトニトリルと１．００  ｍＬのジクロロメタンに溶解した。溶液を、−５０℃に冷却し、１５２ ｍｇ（８５４  μｍｏｌ、１．００  ｅｑ）のＮ−ブロモ-サクシニミドを加えた。冷却を除去し、ＮＢＳをゆっくり、溶解した。５分後、２１８  ｍｇ（１．２８  ｍｍｏｌ、１．５０  ｅｑ）の硝酸銀を加えた。室温で、２時間撹拌後、沈殿物をろ去した。溶媒を、減圧下、ろ液から除去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を無色固体として、２１６ ｍｇ（７７３ μｍｏｌ、９１％）得た。
【０１０６】
【化４８】
0006510498.tif 000057
不活性の２５．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、１２０  μＬ（２．１０  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の酢酸を、１０．０ ｍＬのアセトニトリルに溶解した。５００  ｍｇ（２．１０  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル-シリル）オキシ）-メチル）--フェノール、２６．０  ｍｇ（２１０  μｍｏｌ、０．１０  ｅｑ）の４−（ジメチル-アミノ）−ピリジンと４７６  ｍｇ（２．３１  ｍｍｏｌ、１．１０  ｅｑ）のジクロロヘキシルカルボジイミドを加えた。３時間後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を、無色固体として、５３１  ｍｇ（１．８９  ｍｍｏｌ、９０％）得た。
【０１０７】
【化４９】
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不活性の２５．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、４００  ｍｇ（１．４３  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル  アセテートを、１．５０ ｍＬの水と７．０５ ｍＬのジメチルスルホキシドに、溶解した。１６時間、８０℃で撹拌後、室温まで冷却し、１０．０ ｍＬの水を加えた。反応混合物を、２回、１０．０ ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、表記化合物を、無色固体として、２２２ ｍｇ（１．３４ ｍｍｏｌ、９４％）得た。
【０１０８】
【化５０】
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不活性の２５．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、１００  ｍｇ（６０２  μｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）フェニル  アセテートと１５８ ｍｇ（６０２  μｍｏｌ、１．００  ｅｑ）のトリフェニル-ホスフィンを、２．５０ ｍＬのアセトニトリルと１．００  ｍＬジクロロメタンに、溶解した。溶液を、−３５℃で冷却し、１５２ ｍｇ（８５４  μｍｏｌ、１．００  ｅｑ）のＮ−ブロモ-サクシニミドを加えた。冷却を除去し、ＮＢＳをゆっくり溶解した。５分後、２１８ ｍｇ（１．２８  ｍｍｏｌ、１．５０  ｅｑ）の硝酸銀を加えた。室温で、２時間撹拌し、沈殿物をろ去した。溶媒を、減圧下、ろ液から除去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５：１）、表記化合物を、無色固体として、１０５ ｍｇ（４９７ μｍｏｌ、８３％）得た。
【０１０９】
【化５１】
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不活性の１０．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、１５０ ｍｇ（５５６ μｍｏｌ、１．００  ｅｑ）のダンシルクロリド（ｄａｎｓｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）と１３３  ｍｇ（５５６  μｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル-シリル）オキシ）-メチル）--フェノールを、２．００  ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、７５．０ ｍｇ（６６７ μｍｏｌ、１．２０ ｅｑ）のＤＡＢＣＯを加えた。室温で、１時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を、油状物として、２３９  ｍｇ（５０７  μｍｏｌ、９１％）得た。
【０１１０】
【化５２】
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不活性の１０．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、２００ ｍｇ（４２４  μｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル  ５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホネートを、５００  μＬの水と２．０５ ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。１４時間、８０℃で撹拌後、室温まで冷却し、５．００ ｍＬの水を加えた。反応混合物を、２回、５．００ ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、表記化合物を、無色固体として、１３５ ｍｇ（３７８ μｍｏｌ、８９％）得た。
【０１１１】
【化５３】
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不活性の１０．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、１００  ｍｇ（２８０  μｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）フェニル  ５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホネートと７３．０  ｍｇ（２８０  μｍｏｌ、１．００  ｅｑ）のトリフェニル-ホスフィンを、１．００ ｍＬのアセトニトリルと４００  μＬジクロロメタンに溶解した。−３５℃まで冷却し、５０．０  ｍｇ（２８０  μｍｏｌ、１．００  ｅｑ）のＮ−ブロモ-サクシニミドを加えた。冷却を除去し、ＮＢＳをゆっくり溶解した。５分後、７１．０  ｍｇ（４２０  μｍｏｌ、１．５０  ｅｑ）の硝酸銀を加えた。２時間、室温で撹拌後、沈殿物をろ去した。溶媒を、減圧下、ろ液から除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５：１）、表記化合物を、黄色い油状物として、８８．０ ｍｇ（２１９ μｍｏｌ、７８％）得た。
【０１１２】
【化５４】
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不活性の５０．０  ｍＬシュレンク  フラスコに、２．１６  ｇ（３１．７ ｍｍｏｌ、２．１９ ｅｑ）のイミダゾールと２．４２ ｇ（１６．１ ｍｍｏｌ、１．１１  ｅｑ）のｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシランを入れた。排気して、アルゴンガスで満たすことを２回繰り返し、１５．０  ｍＬ（１４．３ ｇ、１９５ ｍｍｏｌ、１３．５ ｅｑ）の乾燥したＤＭＦを加え、５分間、室温で撹拌した。後に、２．００ ｇ（１４．５  ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（２−ヒドロキシエチル）フェノールを加えた。２時間、撹拌を続けた。懸濁液を、７０．０ ｍＬの食塩水と混合し、５０．０ ｍＬの酢酸エチルで、２回、抽出した。溶媒を、減圧下、留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５：１）、表記化合物を、無色固体として、２．８７ ｇ（１４．５ ｍｍｏｌ、７９％）得た。
【０１１３】
【化５５】
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不活性の５０．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、５１２ ｍｇ（４．１９ ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の安息香酸を、２０．０ ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１．０６  ｇ（４．１９  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェノール、５１．０  ｍｇ（４１９  μｍｏｌ、０．１０  ｅｑ）の４−（ジメチル-アミノ）−ピリジンと９５２ ｍｇ（４．６１  ｍｍｏｌ、１．１０  ｅｑ）のジクロロヘキシルカルボジイミドを加えた。１時間後、溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を、無色固体として、１．４５ ｇ（４．１１ ｍｍｏｌ、９８％）得た。
【０１１４】
【化５６】
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不活性の５０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、１．００ ｇ（２．８０  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル  ベンゾエートを、３．００ ｍＬの水と１５．０ ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。１６時間、８０℃で撹拌後、室温まで冷却し、２０．０ ｍＬの水を加えた。反応混合物を、２回、２０．０ ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）、表記化合物を、無色固体として、６５７ ｍｇ（２．７１ ｍｍｏｌ、９７％）得た。
【０１１５】
【化５７】
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不活性の２５．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、４５０  ｍｇ（１．８６  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル  ベンゾエートと４８７  ｍｇ（１．８６  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）のトリフェニル-ホスフィンを、５．００ ｍＬのアセトニトリルと２．００  ｍＬのジクロロメタンに溶解した。溶液を、−３５℃に冷却し、３３１ ｍｇ（１．８６ μｍｏｌ、１．００  ｅｑ）のＮ−ブロモ-サクシニミドを加えた。冷却を除去し、ＮＢＳをゆっくり溶解した。５分後、４７３ ｍｇ（２．７９  ｍｍｏｌ、１．５０  ｅｑ）の硝酸銀を加えた。２時間、室温で撹拌後、沈殿物をろ去した。ろ液の溶媒を、減圧下除去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５：１）、表記化合物を、無色固体として、４４６ ｍｇ（１．５５ ｍｍｏｌ、８４％）得た。
【０１１６】
【化５８】
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不活性の２５０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、３．００ ｇ（１９．７  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の２−メトキシ−安息香酸を、６０．０ ｍＬのアセトニトリルに溶解した。４．７０  ｇ（１９．７  ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル-シリル）オキシ）-メチル）--フェノール、２４１ ｍｇ（１．９７  ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑ）の４−（ジメチル-アミノ）−ピリジンと４．４８ ｇ（２１．７  ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑ）のジクロロヘキシルカルボジイミドを加えた。３時間後、溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を、無色固体として、６．５６  ｇ（１７．６ ｍｍｏｌ、８９％）得た。
【０１１７】
【化５９】
0006510498.tif 000068
不活性の２５０  ｍＬ三口フラスコにおいて、５．００  ｇ（１３．４  ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の２−メトキシ-安息香酸−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）-メチルフェニル）−エステルを、１５．００ ｍＬの水と７５．０ ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。１６時間、８０℃で撹拌後、室温まで冷却し、１００．０ ｍＬの水を加えた。反応混合物を、２回、１００．０ ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、表記化合物を、無色固体として、３．２８ ｇ（１２．７  ｍｍｏｌ、９５％）得た。
【０１１８】
【化６０】
0006510498.tif 000069
不活性の２５．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、１．００ ｇ（３．８７  ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）フェニル  ２−メトキシベンゾエートと１．０２ ｇ（３．８７ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のトリフェニル-ホスフィンを、１０．０ ｍＬのアセトニトリルと４．００ ｍＬのジクロロメタンに溶解した。溶液を、−４５℃に冷却し、６８９ ｍｇ（３．８７  ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のＮ−ブロモ-サクシニミドを加えた。冷却を除去し、ＮＢＳをゆっくり溶解した。５分後、９８７ ｍｇ（５．８１  ｍｍｏｌ、１．５０ ｅｑ）の硝酸銀を加えた。４時間、室温で撹拌後、沈殿物をろ去した。溶媒を、減圧下、ろ液から除去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を、無色固体として、８８９ ｍｇ（２．９３  ｍｍｏｌ、７６％）得た。
【０１１９】
【化６１】
0006510498.tif 000070
不活性の２５０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、３．００ ｇ（１９．７  ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の２−メトキシ−安息香酸を、６０．０ ｍＬのアセトニトリルに、溶解した。４．７０  ｇ（１９．７  ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル-シリル）オキシ）-メチル）--フェノール、２４１ ｍｇ（１．９７  ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑ）の４−（ジメチル-アミノ）−ピリジンと４．４８ ｇ（２１．７  ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑ）のジクロロヘキシルカルボジイミドを加えた。３時間後、溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）、表記化合物を、無色固体として、６．６０ ｇ（１７．７ ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【０１２０】
【化６２】
0006510498.tif 000071
不活性の２５０  ｍＬ三口フラスコにおいて、５．００  ｇ（１３．４  ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル  ４−メトキシベンゾエートを、１５．００ ｍＬの水と７５．０ ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。１６時間、８０℃で撹拌後、室温まで冷却し、１００．０ ｍＬの水を加えた。反応混合物を、２回、１００．０ ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、表記化合物を、無色固体として、３．４２  ｇ（１３．３  ｍｍｏｌ、９９％）得た。
【０１２１】
【化６３】
0006510498.tif 000072
不活性の２５．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、３．００ ｇ（１１．６  ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）フェニル  ４−メトキシベンゾエートと３．０５ ｇ（１１．６  ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のトリフェニル-ホスフィンを、１０．０ ｍＬのアセトニトリルと４．００ ｍＬのジクロロメタンに溶解した。溶液を、−４５℃に冷却し、２．０６ ｇ（１１．６  ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のＮ−ブロモ-サクシニミドを加えた。冷却を除去し、ＮＢＳをゆっくり溶解した。５分後、２．９６  ｇ（１７．４  ｍｍｏｌ、１．５０ ｅｑ）の硝酸銀を加えた。４時間、室温で撹拌し、沈殿物をろ去した。ろ液の溶媒を、減圧下除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）、表記化合物を、無色固体として、２．４５ ｇ（８．０７  ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
【０１２２】
【化６４】
0006510498.tif 000073
不活性の５００  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、２．００ ｇ（７．１９  ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のメチル  ４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエートを、２００ ｍＬのジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却した。その後、２２．９ ｍＬ（２５．２  ｍｍｏｌ、１．１ Ｍ、３．５０ ｅｑ）のＤＩＢＡＬ−Ｈを加えた。０．５時間後、冷却を除去し、更に、２時間、撹拌を続けた。反応混合物を、２００  ｍＬの水と３０．０  ｍＬの酢酸を加え、後処理し、２００  ｍＬのジクロロメタンで、２回、抽出した。一緒にした有機層の溶媒を、減圧下に除去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）、表記化合物を、無色固体として、１．７４ ｇ（６．９６ ｍｍｏｌ、９８％）得た。
【０１２３】
【化６５】
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不活性の１０．０  ｍＬシュレンク  フラスコに、４０８ ｍｇ（６．００ ｍｍｏｌ、１．５０  ｅｑ）のイミダゾールと６０３ ｍｇ（４．００  ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシランを入れた。排気して、アルゴンガスで満たすことを２回繰り返し、４．０  ｍＬの乾燥したＤＭＦを加え、５分間、室温で撹拌した。その後、１．００ ｇ（４．００ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）−２−ヨードフェノールを加えた。５時間、撹拌を継続した。懸濁液を、１０ ｍＬの食塩水と混合し、１０ ｍＬの酢酸エチルで、２回、抽出した。溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５：１）、表記化合物を、無色の油状物として、２１３ ｍｇ（８５２ μｍｏｌ、２１％）得た。
【０１２４】
【化６６】
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不活性の２５．０  ｍＬ三口フラスコにおいて、１．２０ ｇ（３．２９ ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−ヨードフェノールを、１５．０ ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解した。この溶液に、１．８３  ｍＬ（１３．２  ｍｍｏｌ、４．００ ｅｑ）のトリエチルアミン、５９９ μＬ（４．２８  ｍｍｏｌ、１．３０ ｅｑ）のトリメチルシリルアセチレン、２３．０ ｍｇ（３３．０  μｍｏｌ、０．０１ ｅｑ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドと１３．０ ｍｇ（６６．０ μｍｏｌ、０．０２ ｅｑ）のヨウ化銅（Ｉ）を加えた。反応混合物を、４５℃に加温した。３時間後、３０．０  ｍＬのジエチルエーテルと３０．０  ｍＬの０．１Ｎ塩酸を加えた。有機層を、３０．０  ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗った。溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）、表記化合物を、黄色い油状物として、２１．０９ ｇ（３．２７  ｍｍｏｌ、９９％）得た。
【０１２５】
【化６７】
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不活性の５０．０  ｍＬ三口フラスコにおいて、４００ ｍｇ（１．２０  ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の安息香酸を、４．００ ｍＬのアセトニトリルに溶解した。４００ ｍｇ（１．２０  ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチル-ジメチル-シリル）-オキシ）メチル）−２−（（トリメチル-シリル）-エチニル）-フェノール、１５．０ ｍｇ（１２０ μｍｏｌ、０．１０ ｅｑ）の４−（ジ-メチル--アミノ）−ピリジンと２７１ ｍｇ（１．３２  ｍｍｏｌ、１．１０ ｅｑ）のジクロロヘキシルカルボジイミドを加えた。１時間後、溶媒を、減圧下留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）、表記化合物を、無色油状物として、５２０ ｍｇ（１．１９  ｍｍｏｌ、９９％）得た。
【０１２６】
【化６８】
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不活性の５００  ｍＬ丸底フラスコにおいて、９７０ ｍｇ（２．２１ ｍｍｏｌ、１．００  ｅｑ）の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル  ベンゾエートを、３．００ ｍＬの水と１５．０ ｍＬのジメチルスルホキシドに、溶解した。１６時間、８０℃で撹拌後、室温まで冷却し、２０．０ ｍＬの水を加えた。反応混合物を、２回、２０．０ ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。溶媒を、減圧下、留去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５：１）、表記化合物を、無色油状物として、６５６ ｍｇ（２．０２  ｍｍｏｌ、９１％）得た。
【０１２７】
【化６９】
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不活性の１０．０  ｍＬシュレンク  フラスコにおいて、５０．０ ｍｇ（１５４ μｍｏｌ、１．００ ｅｑ）の４−（ヒドロキシメチル）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル  ベンゾエートと４０．０ ｍｇ（１５４ μｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のトリフェニル-ホスフィンを、１．５０  ｍＬのアセトニトリルと６００ μＬのジクロロメタンに溶解した。反応混合物を、−７８℃に冷却し、２７．０ ｍｇ（１５４ μｍｏｌ、１．００ ｅｑ）のＮ−ブロモ-サクシニミドを加えた。冷却を除去し、ＮＢＳをゆっくり溶解した。５分後、９．００ ｍｇ（２３１ μｍｏｌ、１．５０ ｅｑ）の硝酸銀を加えた。２．５時間、室温で撹拌し、沈殿物をろ去した。溶媒を、減圧下、ろ液から除去した。粗生成物を、２９３  μＬの水と１．１９  ｍＬのアセトンに溶解した。この溶液に、２．７６  ｍｇ（１６．０  μｍｏｌ、０．１ ｅｑ）の硝酸銀を加えた。７２時間、室温で撹拌後、１５．０  ｍＬの食塩水を加えた。反応混合物を、２回、１５．０  ｍＬのジクロロメタンで抽出した。抽出液の溶媒を、減圧下、除去し、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５：１）し、表記化合物を、固体として、２工程で、２０．０ ｍｇ（６７．０  μｍｏｌ、４１％）得た。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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