(57)【要約】  TRPY1(VR-1)アンタゴニストとして有用な、式(I)[式中、Xは、H原子又はCH2OH基を表し、Yは、H原子又はCH2OH基を表し、ただし、XとYは、両方が共にCH2OH基ということはなく、Arは、式(IA)及び(IB)から選択される]の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。【化１】2014510768.tif 000048
2014510768.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2014510768.tif 000046
[式中、
Xは、H原子又はCH2OH基を表し、
Yは、H原子又はCH2OH基を表し、
ただし、XとYは、両方が共にCH2OH基ということはなく、
Arは、
【化２】
2014510768.tif 000047
から選択される]
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Xが水素原子を表し、YがCH2OH基を表す、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Xが水素原子を表し、Yが水素原子を表す、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
XがCH2OH基を表し、Yが水素原子を表す、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
前記化合物が、
trans-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブタンアミン;
trans-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
cis-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
trans-3-{[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
trans-3-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミントリフルオロアセテート;
trans-3-{[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
trans-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
trans-3-{[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
trans-3-{[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
trans-3-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
trans-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジフルオロフェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
cis-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジフルオロフェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
{8-[({trans-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブチル}アミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル}メタノール;
(8-{[(trans-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)メタノール; 
{8-[({trans-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブチル}アミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メタノール;
cis-3-{[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;又は
cis-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
から選択される請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
トランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と1種以上の薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
治療法において使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
TRPV1アンタゴニストが適応である状態の治療において使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
状態が鼻炎である、請求項9に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
状態が喘息である、請求項9に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
状態が咳である、請求項9に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
ヒトにおける、TRPV1の拮抗作用が有益である障害の治療又は予防のための方法であって、治療有効量の請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要としているヒトに投与するステップを含む、上記方法。
【請求項１４】
それを必要としているヒトにおける、鼻炎を治療するための方法であって、治療有効量の請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を前記ヒトに投与するステップを含む、上記方法。
【請求項１５】
それを必要としているヒトにおける、喘息を治療するための方法であって、治療有効量の請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を前記ヒトに投与するステップを含む、上記方法。
【請求項１６】
それを必要としているヒトにおける、咳を治療するための方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を前記ヒトに投与するステップを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性を有するTRPV1アンタゴニストである新規な化合物、この化合物を含む医薬組成物、及び特に鼻炎の治療、咳の治療又は喘息の治療における医薬中でのこの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイドはバニリル(4-ヒドロキシ3-メトキシベンジル)基又は機能的に同等の基の存在によって特徴づけられる天然及び合成化合物の種類である。異なる構造の多種多様のバニロイド化合物が、当技術分野では、例えば、欧州特許出願EP 0 347 000号及びEP 0 401 903号、英国特許出願GB 2226313号並びに国際特許出願公開WO 92/09285号に開示されているものが知られている。特に注目すべきバニロイド化合物又はバニロイド受容体モジュレータの例は、カプサイシン又はトウガラシ植物から単離されるトランス8-メチル-N-バニリル-6-ノネンアミド、カプサゼピン(Tetrahedron, 53, 1997, 4791)及びオルバニル又は- N-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)オレアミド(J. Med. Chem., 36, 1993, 2595)である。
【０００３】
バニロイド受容体(VR-1)は、現在TRPV1[Transient Receptor Potential Vanilloid subfamily 1(一過性受容体電位型バニロイドサブファミリーメンバー1)]と改名されている。TRPV1は、感覚ニューロン中に高度に発現するカルシウム透過性のリガンド開口型イオンチャネルであり(Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD and Julius D (1997) Nature 389, 816-824)、その機能は、上記のバニロイド化合物によって調節される。TRPV1は、研究が完了されており、Szallasi及びBlumbergにより幅広く概説されている(The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999, Vol. 51, No. 2)。TRPV1は、抹消神経シグナル伝達が侵害性刺激、例えば、熱、酸及びチリペパー中の辛味成分のカプサイシンなどに対する興奮性反応を解消することを媒介する重要な役割を果たす(Szallasi et al, Nature Reviews Drug Discovery, 6, 357-372 (2007))。TRPV1は、炎症の産物、例えば、ヒスタミン、プロスタグランジン及びブラジキニンなど(これらはプロテインキナーゼA及びプロテインキナーゼCにより間接的に活性化する)並びにエイコサノイド誘導体、例えば、HPETE類、アナンドアミド及び環境刺激物などを含めた広範な数々の活性化因子に対して統合的な様式で反応する多様式受容体として作用する。活性化と同時に、チャネルポアが開き、神経細胞膜を脱分極し、ニューロン軸索発射及び/又は神経伝達物質、例えば、サブスタンスP及びCGRPなどの局所放出を引き起こすカチオンの流入を可能にする。活性化は、pH等の単独のトリガーによって引き起こされ得るが、チャネル上で一斉に作用する異なるトリガーの統合によっても引き起こされ得る。
【０００４】
疾病におけるTRPV1の役割は、熱及び炎症後の痛覚過敏症の両方における役割が確立されている苦痛モデルにおいて幅広く研究されている(Chizh et al, Jara-Oseguera et al, 2008)。TRPV1はまた、症状がニューロンの過敏性又は活動亢進によって完全に又は部分的に促進される可能性があるその他の疾病においても末梢神経における感覚シグナル伝達のその役割のために関係していると見なされている。かかる疾病としては、喘息、鼻炎、咳、過活動性膀胱、逆流食道炎、過敏性腸症候群及び片頭痛が挙げられる。TRPV1は、疾病において見られる咳反射及び高められた咳感受性の求心性の感覚のループの役割を有することに関係していると見なされている(Grace, Dubuis, Birrell, Belvisi (2012)、「咳止めとして可能性のあるTRPチャネルアンタゴニスト(TRP Channel Antagonists as Potential Antitussives)」、Lung 190: 11-15、並びにGu及びLee (2011)、「酸によって引き起こされる気道刺激及び咳:ヒトからイオンチャネルへ(Airway irritation and cough evoked by acid: from human to ion channel)」、Current Opinion in Pharmacology 11: 238-247)。TRPV1は、ドライアイ症候群において起こる炎症反応と関係していると見なされている(Pan, Wang, Yang, Zhang & Reinach (2010)、「TRPV1活性化は、ヒト角膜上皮細胞中で高浸透圧刺激を受ける炎症性サイトカイン放出に対して必要である(TRPV1 Activation is Required for Hypertonicity Stimulated Inflammatory Cytokine Release in Human Corneal Epithelial Cells)」、Manuscript IOVS, 10-5801)。TRPV1はまた、代謝性疾患、例えば、糖尿病及び肥満症などにおける役割を果たすことに関係していると見なされる(Motter AL & Ahern GP (2008) FEBS Letters 582, 2257-2262;   Suri & Szallasi A (2007)、「糖尿病及び肥満症におけるTRPV1の新しい役割(The emerging role of TRPV1 in diabetes and obesity)」、Trends in Pharm Sci; Rasavi et al (2006) Cell 127, 1123-1135.)。
【０００５】
TRPV1発現は、抹消感覚神経のみに限定されず、脊髄中及び中枢神経系のさまざまな領域においても発現される。TRPV1はまた、さまざまなタイプの上皮細胞及び免疫細胞、例えば、肥満細胞及び樹枝状細胞を含む非神経細胞並びに組織中に見出される(Khairatkar-Joshi N & Szallasi A (2008) Trends in Molecular Medicine)。
【０００６】
国際特許出願公開WO 02/08221号、WO 02/16317号、WO 02/16318号及びWO 02/16319号は、それぞれ特定のTRPV1アンタゴニスト並びにTRPV1の活性と関係する疾病の治療におけるそれらの使用を開示している。
【０００７】
特許出願WO 03/022809号は、N-(2-ブロモフェニル)-N'-[((R)-1-(5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)ピロリジン-3-イル)]尿素及びN-(3-メチル-5-イソキノリニル))-N'-[(3R)-1-(5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)ピロリジン-3-イル)]尿素又は薬学的に許容されるそれらの塩並びにTRPV1の活性と関係する疾病の治療におけるそれらの使用を開示している。
【０００８】
特許出願WO 10/026129号は、鼻炎の治療において使用するためのN-(2-ブロモフェニル)-N'-[((R)-1-(5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)ピロリジン-3-イル)]尿素を開示している。特許出願WO 10/026128号は、鼻炎の治療において使用するためのN-(3-メチル-5-イソキノリニル))-N'-[(3R)-1-(5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)ピロリジン-3-イル)]尿素を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、更なるTRPV1アンタゴニストを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第一の態様において、
式(I)
【化１】
2014510768.tif 000003
【００１１】
[式中、
Xは、H原子又はCH2OH基を表し、
Yは、H原子又はCH2OH基を表し、
ただし、XとYは、両方が共にCH2OH基ということはなく、
Arは、
【化２】
2014510768.tif 000004
【００１２】
から選択される]
の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。
【００１３】
式(I)の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩は、TRPV1アンタゴニスト活性を有しており、特定の障害の治療又は予防、或いはそれらと関係する疼痛の治療のために使用する可能性があるものと考えられる。
【００１４】
したがって、別の態様において、本発明は、治療法において使用するための第一の態様による式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、第一の態様による化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩と、1種以上の薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１６】
本発明はまた、TRPV1アンタゴニストが適応である状態の治療において使用するための、特に、鼻炎、咳又は喘息の治療及び/又は予防において使用するための式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００１７】
本発明は、ヒトにおける、TRPV1の拮抗作用が有益である障害の治療又は予防のための方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を、それを必要としているヒトに投与するステップを含む、上記方法を更に提供する。
【００１８】
特に、本発明は、鼻炎の治療のための方法であって、それを必要としているヒトに治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、上記方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、喘息の治療のための方法であって、それを必要としているヒトに治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、上記方法を提供する。
【００２０】
本発明はまた、咳の治療のための方法であって、それを必要としているヒトに治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、上記方法を提供する。
【００２１】
本発明は、TRPV1のアンタゴニストが適応である状態、特に鼻炎、咳又は喘息の治療のための薬物の製造における、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様においては、鼻炎の治療において使用するための薬物の製造における、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「鼻炎」は、アレルギー性及び非アレルギー性鼻炎の両方を含むことを理解すべきである。非アレルギー性鼻炎の例としては、血管運動性鼻炎、刺激性鼻炎、職業性鼻炎及びNARES(好酸球増多性非アレルギー性鼻炎(non allergic rhinitis with eosinophils))が挙げられる。
【００２４】
一つの実施形態において、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩は、非アレルギー性鼻炎の治療において使用される。
【００２５】
式(I)の化合物は、本明細書に記載されている方法によって調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例7A:トランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン塩酸塩のXRPD回折図形を示す図である。
【図２】実施例7B:トランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン,マレイン酸塩のXRPD回折図形を示す図である。
【図３】麻酔モルモットにおけるi.v.カプサイシン誘発気管支収縮の、実施例7Aの化合物の気管内投与による阻止を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の一つの態様においては、式(I)
【化３】
2014510768.tif 000005
【００２８】
[式中、
Xは、H原子、又はCH2OH基を表し、
Yは、H原子、又はCH2OH基を表し、
ただし、XとYは、両方が共にCH2OH基ということはなく、
Arは、
【化４】
2014510768.tif 000006
【００２９】
から選択される]
の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。
【００３０】
当然のことながら、本発明は、遊離の塩基としての及びそれらの塩、例えば、薬学的に許容されるそれらの塩としての式(I)の化合物を対象とする。一つの実施形態において、式(I)の化合物は、遊離塩基の形態である。一つの実施形態において、本発明は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００３１】
式(I)の化合物の塩は、医薬における使用可能性のため、薬学的に許容されることが望ましい。薬学的に許容される適切な塩としては、酸付加塩を挙げることができる。適切な塩に関する総説についてはBergeら、J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)を参照されたい。適切な薬学的に許容される塩は、P H Stahl及びC G Wermuthが編者の「医薬塩の便覧:特性、選択及び使用(Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use)」、Weinheim/Surich: Wiley- VCH/VHCA, 2002に記載されている。薬学的に許容される適切な塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸、硝酸、リン酸、又は硫酸などとの、或いは、有機酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、酒石酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸等のナフタレンスルホン酸、ヘキサン酸又はアセチルサリチル酸などとの酸付加塩を挙げることができる。一般的に、薬学的に許容される塩は、それぞれに見合った望ましい酸又は塩基を用いることによって容易に調製することができる。その得られた塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって収集することができ、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。
【００３２】
その他の薬学的に許容されない塩、例えば、ギ酸塩、シュウ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩は、例えば、式(I)の化合物の単離において使用することができ、この発明の範囲に含まれる。
【００３３】
本発明は、式(I)の化合物の全ての可能な化学量論的及び非化学量論的な形態の塩をその範囲の中に含める。
【００３４】
当然のことながら、多くの有機化合物は、それらの反応が行われる溶媒又はそれらの沈殿若しくは結晶化が行われる溶媒と複合体を形成することができる。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。高沸点を有しており且つ/又は水素結合を形成することが可能な溶媒、例えば、水、キシレン、N-メチルピロリジノン、メタノール及びエタノールなどは、溶媒和物を形成させるために使用することができる。溶媒和物の同定のための方法としては、NMR及び微量分析が挙げられるがこれらに限定されない。式(I)の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。
【００３５】
本発明は、式(I)の化合物の全ての可能な化学量論的及び非化学量論的形態の溶媒和物をその範囲内に含める。
【００３６】
式(I)の化合物は、結晶又は非晶形態であり得る。その上、式(I)の化合物のいくつかの結晶形態は、多形体として存在することができ、それは本発明の範囲内に含まれる。式(I)の化合物の多形形態は、粉末X線回折(XRPD)パターン、赤外線(IR)スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定法(DSC)、熱重量分析(TGA)、及び固体核磁気共鳴(SSNMR)を含むが、これらに限定されない多数の従来型の分析技術を用いて特徴づけ及び識別することができる。
【００３７】
本明細書に記載されている化合物のいくつかは、立体異性体として存在することができ、したがって、本発明は、他の異性体が実質的に無いように単離された(即ち純粋な)個々の異性体としてか又は混合物としてかのいずれかの式(I)の化合物の全ての異性体を包含する。他の異性体が実質的に無いように単離された(即ち純粋な)個々の異性体は、他の異性体の存在が、10%未満、特に約1%未満、例えば、約0.1%未満となるように単離することができる。
【００３８】
異性体の分離は、当業者には知られている従来型技術によって、例えば、分別結晶化、クロマトグラフィー又はHPLCによって達成することができる。
【００３９】
前述のことから本発明の範囲に含まれるのは、式(I)の化合物及びそれらの塩の溶媒和物、異性体及び多形形態であることが認識されよう。
【００４０】
一つの実施形態において、Xは、水素原子を表し、Yは、CH2OH基を表す。
【００４１】
別の実施形態において、Xは、水素原子を表し、Yは、水素原子を表す。
【００４２】
別の実施形態において、Xは、CH2OH基を表し、Yは、水素原子を表す。
【００４３】
一つの実施形態において、式(I)の化合物は、
trans-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブタンアミン;
trans-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
cis-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
trans-3-{[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
trans-3-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミントリフルオロアセテート;
trans-3-{[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
trans-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
trans-3-{[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
trans-3-{[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
trans-3-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
trans-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジフルオロフェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
cis-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジフルオロフェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;
{8-[({trans-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブチル}アミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル}メタノール;
(8-{[(trans-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)メタノール;又は
{8-[({trans-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブチル}アミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メタノール;
cis-3-{[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン;及び
cis-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【００４４】
一つの実施形態において、式(I)の化合物は、トランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン又は薬学的に許容されるそれの塩である。
【００４５】
式(I)の化合物は、結晶又は非晶形態であり得る。
【００４６】
化合物調製
同様に開示されているのは、式(II)
【化５】
2014510768.tif 000007
【００４７】
[式中、X及びYは、式(I)の化合物に対して上で定義されているものと同じである]
のアルデヒドの、式(III)
【化６】
2014510768.tif 000008
【００４８】
[式中、Arは、式(I)の化合物に対して上で定義されているものと同じである]
のアミンによる還元的アミノ化を含む、式(I)の化合物の調製のための方法である。
【００４９】
この還元的アミノ化は、例えば、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、ジクロロメタン等の適切な溶媒中で、適切な温度、例えば、室温で行なうことができる。このカップリングはまた、代替的な当技術分野で知られている還元的アミノ化のための従来の条件を用いて行なうこともできる。
【００５０】
X及びYが両方共水素である式(II)のアルデヒドは既知であり、市販されているが、X又はYのどちらかがCH2OH基である式(II)のアルデヒドはこれまでに記述されていない。X又はYのどちらかがCH2OH基である式(I)の化合物は、このヒドロキシル基が、例えば、MOM(メチオキシメチル(methyoxymethyl))又はTBDMS(tert-ブチルジメチルシリル)エーテルとして適切に保護されている式(II)のアルデヒドの還元的アミノ化とそれに続くそれぞれ酸又はテトラブチルアンモニウムフルオリドによる脱保護によって最も都合よく調製することができる。ヒドロキシル基のために採用することができるその他の保護基及びそれらの除去のための手段は、それが上記の手順と関係している故に、参照により本明細書に組み込まれている、T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、J. Wiley and Sons、2006年の中で見出すことができる。
【００５１】
Xが水素であり、YがCH2O-MOM基である式(II)の化合物は、対応するメチルエステル(IV)
【化７】
2014510768.tif 000009
【００５２】
の還元によって調製することができる。
【００５３】
この還元は、例えば、ナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド(Red-Al)及びモルホリンを用いて、例えば、トルエン溶液中で、例えば-40℃の低温で行なうことができる。エステルをアルデヒドに還元する当技術分野で既知のその他の還元剤も使用することができる。
【００５４】
化合物(IV)は、クロロ(ジ-2-ノルボニルホスフィノ)(2'-ジメチルアミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)の存在下における、クロロ誘導体(V)
【化８】
2014510768.tif 000010
【００５５】
とトリブチル({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)スタンナンとの反応によって調製することができる。この反応は、マイクロ波反応器中の適切な溶媒、例えば、トルエン中、高温、例えば170℃で、1時間にわたって行なうことができる。
【００５６】
式(V)の化合物は、水性メタノール中で重炭酸ナトリウムの存在下における還流温度での、アミノピリジン(VI)
【化９】
2014510768.tif 000011
【００５７】
とクロロアセトアルデヒドとの反応によって調製することができる。式(VI)の化合物は、既知であり、市販されている。
【００５８】
Yが水素であり、Xが、CH2O-TBDMS基である式(II)の化合物は、対応するエチルエステル(VII)
【化１０】
2014510768.tif 000012
【００５９】
の還元によって調製することができる。
【００６０】
この還元は、例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)を用いて、例えば、テトラヒドロフラン溶液中で、例えば-78℃の低温で行なうことができる。エステルをアルデヒドに還元する当技術分野で既知のその他の還元剤も使用することができる。
【００６１】
化合物(VII)は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、塩基、例えば、トリエチルアミン及び4-ジメチルアミノピリジンの存在下で50℃において16時間にわたって、式(VIII)
【化１１】
2014510768.tif 000013
【００６２】
のアルコールをtert-ブチルジメチルシリルクロリドで保護することによって調製することができる。
【００６３】
式(VIII)のアルコールは、水性酢酸中、酢酸ナトリウムの存在下で還流温度において、式(IX)
【化１２】
2014510768.tif 000014
【００６４】
のエステルのホルムアルデヒドと4時間にわたって反応させることによって調製することができる。式(IX)の化合物は、既知であり、市販されている。
【００６５】
式(III)の化合物は、式(X)
【化１３】
2014510768.tif 000015
【００６６】
[式中、Arは、式(I)の化合物に対して上で定義されているものと同じである]
のフェノールと、式(XI)
【化１４】
2014510768.tif 000016
【００６７】
[式中、Pは、適切な保護基、例えば、BOC(tert-ブチルオキシカルボニル)基などである]
のアミノシクロブタノール誘導体との反応と、それに続く保護基の除去によって調製することができる。本明細書に記載されている合成ルートで採用され得るその他の保護基及びそれらの除去のための手段の例は、それが上記の手順と関係している故に参照により本明細書に組み込まれている、T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、J. Wiley and Sons、2006年の中で見出すことができる。
【００６８】
このエーテル形成は、例えば、光延条件を用い、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの存在下で、フェノール(X)を、保護されたアミノシクロブタノール(XI)と反応させることによって実施することができる。光延反応の変形、例えば、トルエン中でシアノメチレントリブチルホスホラン(CMBP)を用いる角田(Tetrahedron Letters、 35、5081、1994年)により記載されているものも使用することができる。この光延反応は、投入されるアミノシクロブタノール(XI)が、トランス型立体配置を有する場合、その生成物はシス型立体配置を有し、投入されるアミノシクロブタノール(XI)が、シス型立体配置を有する場合、その生成物はトランス型立体配置を有するように立体配置の反転が起る。保護基がBOC基である場合、これはその後、例えば、ジオキサン中で塩酸を、又は、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸(TFA)を使用する酸性条件下で除去されて式(III)の化合物を生ずることができる。
【００６９】
Arが式(I)の化合物に対して定義されているのと同じである式(X)のフェノールは、既知であり、市販されている。
【００７０】
PがBOC基である式(XI)の化合物は、既知であり、ラセミ体で、また個々のシス及びトランス異性体としても市販されている。
【００７１】
X及びYが両方共水素である式(I)の化合物の調製のための第2の方法は、式(XII)
【化１５】
2014510768.tif 000017
【００７２】
[式中、PはBOC基のような適切な保護基である]
の化合物と式(X)のフェノールとの反応、それに続く保護基の除去を含む。
【００７３】
このエーテル形成は、例えば、光延条件を用い、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの存在下で、フェノール(X)を、保護されたアミノシクロブタノール(XII)と反応させることによって実施することができる。光延反応の変形、例えば、トルエン中でシアノメチレントリブチルホスホラン(CMBP)を用いる角田により記載されているもの(Tetrahedron Letters, 35, 5081, 1994)なども又使用することができる。この光延反応は、投入されるシクロブタノール(XII)が、トランス型立体配置を有する場合、その生成物はシス型立体配置を有し、投入されるシクロブタノール(XII)が、シス型立体配置を有する場合、その生成物はトランス型立体配置を有するように立体配置の反転が起こる。保護基がBOC基である場合、これはその後、例えば、ジオキサン中で塩酸を、又は、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸(TFA)を使用する酸性条件下で除去されてX及びYが両方共水素である式(I)の化合物を生ずることができる。このやり方はまた、X又はYがCH2OH基である式(I)の化合物の調製に適用可能であり得るが、この第一級ヒドロキシル基の更なる保護を必要とすると可能性がある。
【００７４】
PがBOC保護基である式(XII)の化合物は、ジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリエチルアミン等の塩基の存在下における、アミノアルコール(XIII)
【化１６】
2014510768.tif 000018
【００７５】
とビス(1,1-ジメチルエチル)ジカーボネートとの反応によって調製することができる。
【００７６】
式(XIII)の化合物は、アルデヒド(XIV)
【化１７】
2014510768.tif 000019
【００７７】
及び式(XV)
【化１８】
2014510768.tif 000020
【００７８】
のアミノシクロブタノールの還元的アミノ化によって調製することができる。
【００７９】
この還元的アミノ化は、例えば、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、ジクロロメタン及びメタノールの混合物等の適切な溶媒中で、適切な温度、例えば、室温で行なうことができる。このカップリングはまた、代替的な当技術分野で知られている還元的アミノ化のための従来の条件を用いて行なうこともできる。
【００８０】
アルデヒド(XIV)は、既知であり、市販されている。式(XV)のアミノシクロペンタノールは、既知であり、ラセミ体で、また個々のシス及びトランス異性体としても市販されている。この還元的アミノ化反応は、シス-アミノシクロペントールから始まって、シス型立体配置を同様に有する中間体(XIII)が生ずるように立体配置を保持しながら、進行する。
【００８１】
式(I)の化合物の調製のための第3の方法は、式(XVI)
【化１９】
2014510768.tif 000021
【００８２】
[式中、X、Y及びArは、式(I)の化合物に対して上で定義されているものと同じである]
の相当するアミドの還元を含む。この還元は、文献に記載されている、例えば、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で水素化ホウ素リチウムを用いるやり方を用いて実施することができる。
【００８３】
式(XVI)のアミドは、式(XVII)
【化２０】
2014510768.tif 000022
【００８４】
[式中、X及びYは、式(I)の化合物に対して上で定義されているものと同じである]
のカルボン酸又はそれらの活性化された誘導体と、式(III)
【化２１】
2014510768.tif 000023
【００８５】
[式中、Arは、式(I)の化合物に対して上で定義されているものと同じである]
のシクロブチルアミンとのカップリングにより調製することができる。
【００８６】
このアミドカップリングは、文献に記録されている標準的な条件を用いて実施することができる。X又はYが、CH2OHである場合、このヒドロキシル基は、例えば、MOM(メチオキシメチル(methyoxymethyl))エーテルとして場合によって保護することができる。この保護基は、その後酸性条件下で除去することができる。
【００８７】
上文に記載されたいずれの反応又は方法についても、従来型の加熱及び冷却の方法、例えば、温度調整されたオイルバス、温度調整されたホットブロック、及び氷/塩浴又はドライアイス/アセトン浴をそれぞれ使用することができる。従来型の単離の方法、例えば、水性又は非水性溶媒中から或いは水性又は非水性溶媒中への抽出が使用され得る。有機溶媒、溶液、又は抽出物を脱水する従来型の、例えば、硫酸マグネシウム若しくは硫酸ナトリウムと振盪する、又は疎水性フリットを通過させるなどの方法が使用され得る。従来型の精製の方法、例えば、結晶化及びクロマトグラフィー、例えば、シリカクロマトグラフィー又は逆相クロマトグラフィーが必要に応じて使用され得る。結晶化は、従来型の溶媒、例えば、メタノール、エタノール、又はブタノール、或いはそれらの水性混合物などを使用して果たすことができる。当然のことながら、特定の反応時間及び温度は、反応モニタリング技術、例えば、薄層クロマトグラフィー及びLC-MSにより一般的には決定され得る。
【００８８】
適切な場合、本発明の化合物の個々の異性体は、従来型の手順、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化などを用いて個々の異性体として調製することができる。
【００８９】
使用の方法
更なる態様において、本発明は、治療法において使用するための本発明の第一の態様に従う式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００９０】
式(I)の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩は、TRPV1アンタゴニスト活性を有しており、特定の障害の治療若しくは予防、又はそれらと関連する疼痛の治療のための使用が可能なものと考えられており、それらの障害は例えば、呼吸器疾患、喘息、咳、COPD、気管支収縮、鼻炎、炎症性障害、疼痛、例えば急性疼痛、慢性疼痛等、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ後疼痛、骨関節炎疼痛、背痛、内臓痛、癌疼痛、痛覚過敏、神経痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、神経障害、手根管症候群、糖尿病性神経障害、HIV関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後疼痛、多発性硬化症、食道炎、胸やけ、バレット化生、嚥下障害、胃食道逆流症(GERD)、胃及び十二指腸潰瘍、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、骨盤過敏症、骨盤疼痛、月経痛、腎疝痛、尿失禁、膀胱炎、やけど、かゆみ、乾癬、掻痒、及び嘔吐、眼疾患、ドライアイ疾患などである。
【００９１】
特に関心のある障害は、呼吸器疾患、喘息、咳、COPD、気管支収縮及び炎症性障害である。
【００９２】
更なる態様において、本発明は、TRPV1アンタゴニストが適応である状態の治療において使用するための、本発明の第一の態様に従う式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００９３】
更なる態様において、本発明は、鼻炎の治療において使用するための、本発明の第一の態様に従う式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００９４】
更なる態様において、本発明は、喘息の治療において使用するための、本発明の第一の態様に従う式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００９５】
更なる態様において、本発明は、咳の治療において使用するための、本発明の第一の態様に従う式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００９６】
更なる態様において、本発明は、TRPV1アンタゴニストが適応である状態の治療のための薬物の製造における、本発明の第一の態様に従う式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
【００９７】
更なる態様において、本発明は、鼻炎の治療のための薬物の製造における、本発明の第一の態様に従う式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
【００９８】
更なる態様において、本発明は、喘息の治療のための薬物の製造における、本発明の第一の態様に従う式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
【００９９】
更なる態様において、本発明は、咳の治療のための薬物の製造における、本発明の第一の態様に従う式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
【０１００】
更なる態様において、本発明は、ヒトにおける、TRPV1の拮抗作用が有益である障害の治療又は予防のための方法であって、治療有効量の本発明の第一の態様に従う式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を、それを必要としているヒトに投与するステップを含む、上記方法を提供する。
【０１０１】
更なる態様において、本発明は、それを必要とするヒトにおける、鼻炎を治療するための方法であって、治療有効量の本発明の第一の態様に従う式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩をそのヒトに投与するステップを含む、上記方法を提供する。
【０１０２】
更なる態様において、本発明は、それを必要とするヒトにおける、喘息を治療するための方法であって、治療有効量の本発明の第一の態様に従う式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩をそのヒトに投与するステップを含む、上記方法を提供する。
【０１０３】
更なる態様において、本発明は、それを必要とするヒトにおける、咳を治療するための方法であって、治療有効量の本発明の第一の態様に従う式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩をそのヒトに投与するステップを含む、上記方法を提供する。
【０１０４】
組成物
この発明における使用のために、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩は、1種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に配合されて医薬組成物を提供することができる。
【０１０５】
かくして、更なる態様において、本発明は、本発明の第一の態様に従う式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩と1種以上の薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１０６】
更なる態様においては、本発明の第一の態様において定義されている化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩と薬学的に許容される担体を含む、TRPV1の拮抗作用が有益である障害の治療又は予防のための医薬組成物が提供される。
【０１０７】
更なる態様においては、本発明の第一の態様において定義されている化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩と薬学的に許容される担体とを含む、鼻炎の治療又は予防のための医薬組成物が提供される。
【０１０８】
更なる態様においては、本発明の第一の態様において定義されている化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩と薬学的に許容される担体とを含む、喘息の治療又は予防のための医薬組成物が提供される。
【０１０９】
更なる態様においては、本発明の第一の態様において定義されている化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩と薬学的に許容される担体とを含む、咳の治療又は予防のための医薬組成物が提供される。この発明における使用のためには、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩は、一般的には粒径が低減された形態であり、これは従来型の技術、例えば微細流動化(microfluidisation)、微粒化及び摩砕、例えば湿式ビード摩砕(wet bead milling)によって調製することができる。一般に、粒径が低減された(例えば、微粒化)された式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩は、約0.1〜10ミクロン、例えば約0.5〜10ミクロン、特に約2〜4ミクロン(例えば、レーザー回折を用いて測定した場合)のD50値により定義することができる。
【０１１０】
式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の割合は、調製されるべき組成物の厳密なタイプに依存するが、一般に、該組成物の総重量に対して約0.01〜20%(w/w)の範囲内である。然しながら、一般に、殆どのタイプの製剤に関して、用いられる割合は約0.05〜10%(w/w)、例えば約0.1〜5%(w/w)の範囲内である。
【０１１１】
式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の用量は、治療されるべき疾病の重症度及び他の要因、例えば患者の体重によって通常の様態で変動する。一般的な指針としては、鼻腔内又は吸入使用のための適切な単位用量は一回分当り約0.005mgと1mgの間、例えば0.005mgと0.5mgの間であり得る。そのような単位用量は1日1回又は1日2回以上、例えば1日2又は3回投与され得る。そのような治療法は数週間又は数ヶ月間継続され得る。
【０１１２】
医薬組成物は、任意の適切な経路による、例えば、経口(頬側又は舌下を含める)、直腸、吸入、鼻腔内、局所(頬側、舌下又は経皮を含める)、膣又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含める)経路による投与に向けて適合させることができる。かかる組成物は、製薬の技術分野で知られている任意の方法、例えば、活性成分を担体(複数可)又は賦形剤(複数可)と一体化させることによって調製することができる。
【０１１３】
一つの実施形態において、本発明は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を含む鼻腔内投与のための製剤を提供する。
【０１１４】
本発明の更なる態様においては、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を含む水性医薬組成物、とりわけ、鼻腔内投与に適合した組成物が提供される。
【０１１５】
本発明のこの水性医薬組成物は、水性懸濁液又は水溶液の形態をしていることができる。一つの実施形態において、本発明のこの水性医薬組成物は、水性懸濁液の形態をしている。
【０１１６】
本発明の一つの態様においては、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を含む医薬組成物、とりわけ、経口投与に適合した組成物が提供される。
【０１１７】
経口投与に適合した医薬組成物は、個別の単位、例えば、錠剤又はカプセル、粉末又は顆粒、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液、食べられる泡又はホイップ、或いは水中油型乳濁液又は油中水乳剤などとして与えられる。
【０１１８】
経口投与のための錠剤及びカプセルは、従来型の賦形剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液、セルロース又はポリビニルピロリドン等の結合剤;充填剤、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム又はソルビトール;滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ;錠剤分解物質、例えば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム又はデンプングリコール酸ナトリウム;或いは湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどを含有することができる。この錠剤は、当技術分野では周知の方法によって被覆することができる。
【０１１９】
経口液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ若しくはエリキシルの形態をしているものでよく、又は使用前に水若しくはその他の適切な媒体と構成するための乾燥製品として与えられ得る。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化された食べられる脂肪;乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレイン酸又はアカシア;非水性媒体(これは食用油を含むことができる)、例えば、アーモンドオイル、分留ヤシ油、油状エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール;或いは保存料、例えば、メチル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸などを含有することができる。これらの製剤はまた、必要に応じて、緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤及び/又は甘味剤(例えばマンニトール)を含有することもできる。
【０１２０】
本発明の更なる態様においては、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を含む医薬組成物、とりわけ、吸入又は鼻腔内投与のために適合させた組成物が提供される。
【０１２１】
吸入又は鼻腔内投与のための組成物としては、加圧式ポンプ又は吸入器、例えば、蓄積乾燥粉末吸入器、単位用量乾燥粉末吸入器、予め計量された多回用量乾燥粉末吸入器、鼻吸入器又は加圧型エアロゾル吸入器、噴霧吸入器又は吸入器により気道に投与される水性、有機若しくは水性/有機混合物、乾燥粉末又は結晶性組成物が挙げられる。適切な組成は、希釈剤又はこの目的のための担体を含有し、従来の賦形剤、例えば、緩衝剤、等張化剤などが与えられ得る。水性組成物はまた、噴霧によって鼻及びその他の気道領域に投与され得る。かかる組成物は、加圧されたパック、例えば定量吸入器などから適切な液化された噴霧剤の使用により供給される水性の溶液又は懸濁液又はエアロゾルであり得る。
【０１２２】
本発明の化合物は、単独又はその他の治療薬との組合せで使用することができる。本発明による併用療法は、したがって、少なくとも1種の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の投与、及び少なくとも1種のその他の薬学的に活性な物質の使用を含む。本発明の化合物(複数可)及びその他の薬学的に活性な物質(複数可)は、単一の薬剤組成で一緒に又は別々に投与されてよく、別々に投与される場合は、これは同時に又は1種の治療薬が最初に、その他が二番目に投与され、又はその逆に投与される任意の順序で連続して投与されることが起り得る。そのような連続投与は、時間的に接近したものか又は時間的に離れたものであり得る。
【０１２３】
かくして、本発明は、更なる態様において、式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を、少なくとも1種のその他の治療的に活性な薬剤と共に含む組合せを含める。
【０１２４】
本発明の化合物(複数可)及びその他の薬学的に活性な物質(複数可)の量及び関連する投与のタイミングは、所望の組み合わされた治療効果を得るために選択される。
【０１２５】
当然のことながら、本発明の化合物が、吸入、静脈内、経口、鼻腔内又はその他の経路によって通常投与される1種以上のその他の治療的に活性な薬剤との組合せで投与されるとき、得られた医薬組成物は、同じ経路によって投与され得る。別法では、この組成物の個々の成分は、異なる経路によって投与され得る。
【０１２６】
式(I)の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防又は治療で有用であり得る1種以上のその他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン剤、ステロイド、NSAID、ロイコトリエン修飾薬(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤、IKK2阻害剤、p38阻害剤、Syk阻害剤、エラスターゼ阻害剤、β2インテグリンアンタゴニスト、アデノシンa2a アゴニスト、CCR3アンタゴニスト又はCCR4アンタゴニスト等のケモカインアンタゴニスト、クロモグリク酸ナトリウム等のメディエーター放出阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、DP1アンタゴニスト、DP2アンタゴニスト、pI3Kδ阻害剤、ITK阻害剤、LP(リゾホスファチジン)阻害剤又はFLAP(5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)阻害剤(ナトリウム3-(3-(tert-ブチルチオ)-1-(4-(6-エトキシピリジン-3-イル)ベンジル)-5-((5-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチルプロパノアート)気管支拡張剤(例えば、β2作動薬、アドレナリン作動薬、抗コリン剤、テオフィリン)、メトトレキサート、及び類似物質;モノクロナール抗体療法、例えば抗-IgE、抗-TNF、抗-IL-5、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-IL-1及び類似物質;受容体治療法、例えばエタネルセプト及び類似物質;抗原非特異的免疫療法(例えば、インターフェロン又はその他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体修飾薬、サイトカイン作動薬又は拮抗薬、TLR作動薬及び類似物質)との組合せで使用することができる。
【０１２７】
本発明による水性医薬組成物は、当業者にはよく知られている標準的な手順を用いて、例えば、周囲温度及び大気圧で、適宜、さまざまな成分を混合することによって調製することができる。
【０１２８】
一つの実施形態において、本発明の水性医薬組成物は、鼻腔内投与に適する。
【０１２９】
該組成物が、水性医薬組成物である場合、この水性医薬組成物中に、場合によっては更なる活性成分、とりわけ、鼻炎の治療に使用され、鼻腔内投与に適するもの例えば抗ヒスタミン剤又はコルチコステロイドなどを組み込むことができる。
【０１３０】
組合せでの使用に対して適切な抗ヒスタミン剤の例としては、アゼラスチン、オロパタジン、ベポタスチン又はN-[2-((2R)-2-{[4-[(4-クロロフェニル)メチル]-1-オキソ-2(1H)-フタルアジニル]メチル}-1-ピロリジニル)エチル]-4-(メチルオキシ)ブタンアミド(特許出願WO2008/74803に開示されている); 4-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]-2-ピロリジニル}メチル)-1(2H)-フタルアジノン(特許出願WO2007/122156に開示されている);又はN-(4-{4-[(6-ブチル-8-キノリニル)オキシ]-1-ピペリジニル}ブチル)エタンスルホンアミド(特許出願PCT/EP2008/060622に開示されており、WO2009/021965に公開されている)から選択される化合物が挙げられる。
【０１３１】
組合せで使用するためのコルチコステロイドの適切な例としては、プロピオン酸フルチカゾン(これは、商標名フリクソナーゼ(Flixonase)(登録商標)の下で鼻腔内製剤として市販されている)、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(これは、商標名ベコナーゼ(Beconase)(登録商標)の下で鼻腔内製剤として市販されている)又はフルチカゾンフロ酸エステル(これは、商標名ベラミスト(Veramyst)(登録商標)の下で市販されている)が挙げられる。一つの実施形態において、本発明は式(I)の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩及びフルチカゾンフロ酸エステルを含む水性医薬組成物を提供する。
【０１３２】
存在するとき、更なる活性成分の割合は、一般に、約0.05〜10%(W/W)、例えば約0.1〜5%(W/W)の範囲内である。
【０１３３】
略語
次のリストは、本明細書で使用されるいくつかの略語の定義を提供する。当然のことながら、このリストは、完全ではないが、本明細書で以下に定義されていないそれらの略語の意味は、当業者には見て直ぐにわかるであろう。
【０１３４】
DCM              ジクロロメタン
DIPEA             ジイソプロピルエチルアミン
DMF              N, N-ジメチルホルムアミド
DMSO             ジメチルスルホキシド
DME              1, 2-ジメトキシエタン
THF              テトラヒドロフラン
EtOAc             酢酸エチル
MeOH             メタノール
EtOH             エタノール
MeCN             アセトニトリル
TBME             tert-ブチルメチルエーテル
HCl              塩酸
HPLC              高速液体クロマトグラフィー
MDAP             質量分析-自動分取HPLC(Mass Directed Autopreparative HPLC)
SPE              固相抽出
MeOH             メタノール
TFA              トリフルオロ酢酸
DIPEA             N, N-ジイソプロピルエチルアミン
HATU             O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N, N, N', N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
【実施例】
【０１３５】
実験の詳細
NMR
1H NMRスペクトルは、全て400MHzで機能するBruker DPX 400又はBruker Avance DRX又はVarian Unity 400スペクトロメーターのいずれかに基づいてCDCl3、DMSO-d6又はメタノール-d4のいずれか中で記録された。使用された内部標準は、CDCl3については7.25ppm、DMSO-d6については2.50ppm又はメタノール-d4については3.31ppmのテトラメチルシラン又は残留プロトン化溶媒のいずれかであった。
【０１３６】
LCMS
システムA
カラム: 50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量: 1mL/min.
温度: 40℃
UV検出範囲: 210〜350nm
マススペクトル:オルタナティブスキャン正及び負モードのエレクトロスプレーイオン化を用いるマススペクトロメーターにより記録
溶媒:  A:水中0.1% v/vギ酸
B:アセトニトリル中0.1% v/vギ酸
勾配      時間(分)      A%      B%
0              97      3
1.5            0      100
1.9            0      100
2.0            97      3
システムB
カラム: 50mm×4.6mm ID、3.5μm XBridge C18カラム
流量: 3mL/分
温度: 30℃
UV検出範囲: 210〜350nm
マススペクトル:オルタナティブスキャン正及び負モードのエレクトロスプレーイオン化を用いるマススペクトロメーターにより記録
溶媒:  A:アンモニア溶液によりpH10に調整された水中の10mM重炭酸アンモニウム
B:アセトニトリル
勾配      時間(分)      A%      B%
0              99      1
0.1            99      1
4.0            3      97
5.0            3      97
システムC
カラム: 50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量: 1mL/分
温度: 40℃
UV検出範囲: 210〜350nm
マススペクトル:オルタナティブスキャン正及び負モードのエレクトロスプレーイオン化を用いるマススペクトロメーターにより記録
溶媒:  A:アンモニア溶液によりpH10に調整された水中の10mM重炭酸アンモニウム
B:アセトニトリル
勾配      時間(分)       A%      B%
0              99      1
1.5            3      97
1.9            3      97
2.0            0      100
質量分析-自動分取HPLC(MDAP)
質量分析-自動分取HPLCは、以下に示されている条件下で行われた。そのUV検出は、波長210nm〜350nmから得られる平均されたシグナルであり、マススペクトルは、オルタナティブスキャン正及び負モードのエレクトロスプレーイオン化を用いるマススペクトロメーターで記録された。
【０１３７】
方法
XBridge C18カラム(一般的には150mm×19mm、内径5μmの充てん直径)によって周囲温度で行なった。使用した溶媒は:
A =アンモニア溶液によりpH10に調整された10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B =アセトニトリル。
【０１３８】
中間体の調製
中間体1:メチル5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキシレート
メタノール(40mL)及び水(20mL)の混合物中のメチル2-アミノ-6-クロロ-3-ピリジンカルボキシレート(2g、10.72mmol)と重炭酸ナトリウム(900mg、10.72mmol)の撹拌された懸濁液に、クロロアセトアルデヒド(水中の50重量%溶液、2.9mL、22.51mmol)を加えた。その得られた混合物を、5時間加熱還流して、追加のクロロアセトアルデヒド(水中の50重量%溶液、1.45mL、11.25mmol)を加え、加熱還流を16時間続けた。溶媒の大部分を次に真空除去し、その残渣を、酢酸エチル(150mL)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(150mL)との間に分配した。その有機層を分離し、その水相を酢酸エチル(150mL)で逆抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過して真空濃縮した。その残渣をDCM中に溶解し、0〜100%酢酸エチル-シクロヘキサン+0〜20%メタノール勾配を用いるシリカカートリッジ(100g)により60分間にわたって精製した。適切な画分を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて、黄色固体としての表題化合物(1.32g)を生じた。
【０１３９】
LCMS (システムA):  tRET = 0.34分; MH+ 211、213。
【０１４０】
中間体2:エチル3-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキシレート
エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキシレート(1g、5.26mmol)、酢酸ナトリウム(1.725g、21.03mmol)、ホルムアルデヒド(水中36.5重量%、2.5mL、33.1mmol)及び酢酸(1.145mL、20mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。この反応混合物を、次に、更に4時間加熱還流させ、その後冷却して水(50mL)で希釈した。そのpHを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(およそ10mL)で8に調整し、その溶液を酢酸エチル(3×50mL)及び3:1クロロホルム:イソプロパノール(100mL)により連続的に抽出した。この有機抽出物を混ぜ合わせ、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)及びブライン(50mL)により連続して洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。その残渣をジクロロメタン中に溶解し、0〜30%メタノール(+1%Et3N)-DCM勾配を用いるシリカカートリッジ(100g)により60分間にわたって精製した。画分を含有する生成物を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて無色の油状物としての表題化合物(1.007g)を生じた。
【０１４１】
LCMS (システムA):  tRET = 0.36分; MH+ 211。
【０１４２】
中間体3:エチル3-({[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキシレート
窒素下のDCM(100mL)中のエチル3-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキシレート(2.7g、12.26mmol)の撹拌された溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン(4g、26.5mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.32g、2.62mmol)及びトリエチルアミン(3mL、21.52mmol)を加え、この反応混合物を窒素下50℃で16時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、残渣をDCM中に溶解し、0〜30%メタノール-DCM勾配を用いて60分間にわたってシリカカートリッジ(100g)により精製した。画分を含有する生成物を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させてオフホワイトの固体としての表題化合物を生じた(4.174g)。
【０１４３】
LCMS (システムA):  tRET = 0.94分; MH+ 335。
【０１４４】
中間体4:シス-3-アミノシクロブタノール塩酸塩
1,1-ジメチルエチル(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート(3g、16.02mmol)を、ジエチルエーテル中のHCl(2M、45ml、90mmol)中で週末にかけて撹拌した。TLC(DCM中10%MeOH、KMnO4ディップによる視覚化)は、出発物質の残留が無いことを示した。この反応物を真空中(周囲温度のウォーターバス)で濃縮した。この粗製材料をジエチルエーテル(40mL)で洗浄して表題化合物を提供した。
【０１４５】
1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.97-2.09(m, 2H) 2.65-2.75(m, 2H) 3.25-3.37(m, 2H) 4.01-4.11(m, 1H)。
【０１４６】
中間体5:シス-3-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)アミノ]シクロブタノール
DCM(15mL)中のシス-3-アミノシクロブタノール塩酸塩(1.254g、10.15mmol)のエマルジョンに、MeOH(60mL)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルバルデヒド(1.5g、10.26mmol)及びDIPEA(2mL、11.45mmol)を加え、この反応混合物を窒素下の室温で10分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.4g、25.5mmol)を次に加え、この反応混合物を窒素下で18時間撹拌し、次に、真空濃縮した。この残渣を、DCM(200mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(2M、200mL)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。層分離させ、その水相に水酸化ナトリウムのペレット(およそ5g)を加え、それを次に3:1のクロロホルム:イソプロパノールで抽出した(2×500mL)。混ぜ合わせた有機抽出物を、疎水性フリットを用いて脱水し、真空中で蒸発させ、その残渣をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(100g)により0〜25%のメタノール-DCM勾配を用いて60分間にわたって精製した。画分を含有する生成物を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させてオレンジ色油状物としての表題化合物を生じた(2.3g)。
【０１４７】
LCMS(システムB):  tRET = 1.33分; MH+ 218。
【０１４８】
中間体6: 1,1-ジメチルエチル(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート
DCM(50mL)中のシス-3-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)アミノ]シクロブタノール(1.809g、8.33mmol)及びトリエチルアミン(1.625mL、11.66mmol)の溶液にビス(1,1-ジメチルエチル)ジカーボネート(1.908g, 8.74mmol)を加え、この混合物を窒素下の室温で18時間撹拌した。この混合物を次に真空濃縮し、その残渣をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(100g)により0〜15%メタノール(+1%Et3N)-DCM勾配を用いて60分間にわたって精製した。画分を含有する生成物を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて白色固体としての表題化合物(2.246g)を生じた。
【０１４９】
LCMS(システムB):  tRET = 2.14分; MH+ 318。
【０１５０】
中間体7: 1,1-ジメチルエチル{シス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブチル}カルバメート
無水THF(250mL)中の2,3-ジクロロフェノール(4.35g、26.7mmol)、ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン(13.35g、40.1mmol)及び1,1-ジメチルエチル(トランス-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート(5g、26.7mmol)の周囲温度で撹拌されている混合物にニートのジイソプロピルアゾジカルボキシレート(7.79mL、40.1mmol)を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で18時間50℃に温め、その後冷却し、セライト(10g)のプラグを通して濾過した。その濾液を真空濃縮し、粘性のある油状物(22g)を生じさせ、それをDCM(250mL)に溶解し、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄した。その水層をDCM(250mL)で再抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液を、疎水性フリットを用いて脱水し、真空濃縮した。その残渣(およそ21g)をフロロジル(florosil)に予め吸収させ、シリカカートリッジ(3×100g)により0〜25%酢酸エチル-シクロヘキサン勾配を用いて40分間にわたって精製した。画分を含有する生成物を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて白色固体としての表題化合物(5.21g)を生じた。
【０１５１】
1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.43(s, 9H) 2.02-2.12(m, 2H) 2.85-2.94(m, 2H) 3.73-3.86(m, 1H) 4.43-4.52(m, 1H) 6.87(dd, J=8.3, 1.3Hz, 1H) 7.06-7.10(m, 1H) 7.15-7.21(m, 1H)。
【０１５２】
中間体8:シス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブタンアミン塩酸塩
1,1-ジメチルエチル{シス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブチル}カルバメート(5.21g、15.68mmol)にジオキサン中の塩酸(4M、40mL、160mmol)を加え、この反応混合物を密封容器中室温で1時間撹拌した。この混合物をジオキサン(300mL)で希釈し、更に5時間撹拌した。ジエチルエーテル(300mL)を次に加え、固体を濾過によって集め、高真空下で一晩乾燥させて表題化合物(4.149g)を生じた。
【０１５３】
1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.28-2.38(m, 2H) 2.98-3.08(m, 2H) 3.56(t, J=8.0Hz, 1H) 3.65(s, 2H) 4.67(t, J=7.0Hz, 1H) 6.88(dd, J=8.3, 1.3Hz, 1H) 7.12-7.16(m, 1H) 7.19-7.25(m, 1H)。
【０１５４】
中間体9: 1,1-ジメチルエチル(トランス-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジフルオロフェニル]オキシ}シクロブチル)カルバメート
無水THF(100mL)中の4-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジフルオロフェノール(2.4g、12.89mmol)、トリフェニルホスフィン(4.20g、16.02mmol)及び1,1-ジメチルエチル(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート(2g、10.68mmol)の周囲温度での溶液に、ニートなジイソプロピルアゾジカルボキシレート(3.12mL、16.02mmol)を加えた。この反応物を窒素雰囲気下で23.5時間45℃に温めた。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をDCM(75mL)中に取り、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(75mL)で洗浄し、疎水性フリットを用いて脱水し、溶媒を真空中で蒸発させた。その残渣をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(2×100g)により0〜25%酢酸エチル-シクロヘキサンの勾配を用いて60分間にわたって2バッチで精製した。適切な画分を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて、白色固体としての表題化合物(3.08g)を生じた。
【０１５５】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.36-1.55(m, 18H) 2.31-2.45(m, 2H) 2.49-2.62(m, 2H) 4.19-4.37(m, 1H) 4.65-4.82(m, 1H) 6.18-6.28(m, 2H)。
【０１５６】
中間体10:トランス-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジフルオロフェニル]オキシ}シクロブタンアミン
1,1-ジメチルエチル(トランス-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジフルオロフェニル]オキシ}シクロブチル)カルバメート(257mg、0.723mmol)を、ジオキサン中4MのHCl(5mL、20mmol)中で一晩撹拌し、その後、真空濃縮し、SCXカートリッジ(10g)に詰め込み、MeOH(3カラム体積)により溶離し、次いでMeOH中のアンモニアで洗い流した。画分を含有する生成物の真空中での濃縮により、表題化合物(142.3mg)を生じた。
【０１５７】
1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.35-1.44(m, 9H) 2.51-2.73(m, 4H) 3.92-4.03(m, 1H) 4.89-4.97(m, 1H) 6.31-6.40(m, 2H)。
【０１５８】
中間体11: 1,1-ジメチルエチル(シス-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジフルオロフェニル]オキシ}シクロブチル)カルバメート
無水THF(250mL)中の4-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジフルオロフェノール(4.97g、26.7mmol)、ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン(13.35g、40.1mmol)及び1,1-ジメチルエチル(トランス-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート(5g、26.7mmol)の周囲温度で撹拌された溶液にニートのジイソプロピルアゾジカルボキシレート(7.79mL、40.1mmol)を加えた。この反応物を窒素雰囲気下で50℃に18時間温めた。この反応物をセライト(10g)のプラグを通して真空濾過し、その濾液を真空濃縮して19.8gの粘性のある油状物を生じた。その油状物を酢酸エチル(400mL)中に取り、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(400mL)で洗浄した。得られた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮して油状物(18.6g)を生じさせ、それを静置して固化した。粉砕がジエチルエーテル(およそ200mL)と共に試みられ、得られた固体は濾過によって集められ、真空乾燥し(0.27g)、その濾液は真空濃縮して油状物(17.8g)を生じた。この油状物は、DCM中に入れて、60分間にわたって0〜25%酢酸エチルシクロヘキサンの勾配により溶離するシリカに基づくクロマトグラフィー(2×100gカートリッジ)によって精製した。適切な画分を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて、白色固体としての表題化合物(6.90g)を生じた。
【０１５９】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.38-1.52(m, 18H) 1.94-2.04(m, 2H) 2.88-3.00(m, 2H) 3.84-3.99(m, 1H) 4.29(s, 1H) 4.63-4.76(m, 1H) 6.26(d, J=12.5Hz, 2H)。
【０１６０】
中間体12:シス-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジフルオロフェニル]オキシ}シクロブタンアミン塩酸塩
1,4-ジオキサン(50mL)中の1,1-ジメチルエチル(シス-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジフルオロフェニル]オキシ}シクロブチル)カルバメート(6.85g、19.27mmol)の撹拌された溶液に、1,4-ジオキサン中の塩化水素の溶液(50mL、4M、200mmol)を一回の供給で加えた。この反応容器を密封し、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応物を約半分の体積まで真空濃縮し、得られたスラリーをジエチルエーテル(200mL)で希釈し、この混合物を10分間急激に撹拌した。その沈殿物を濾過によって集め、真空乾燥して白色固体としての表題化合物(3.39g)を生じた。その母液を真空濃縮して黄色の粘着性のある固体を生じた。ジエチルエーテル(およそ20mL)と一緒の粉砕は、白色の沈殿物を与え、その沈殿物は、濾過によって集め、真空乾燥し、表題化合物の更なるバッチ(1.035g)を与えた。
【０１６１】
1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.41(t, 9H) 2.19-2.30(m, 2H) 2.97(d, J=7.0Hz, 2H) 3.55(s, 1H) 4.56(s, 1H) 6.40(d, J=12.8Hz, 2H)。
【０１６２】
中間体13: 1,1-ジメチルエチル{トランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブチル}カルバメート
THF(100mL)中の2,3-ジクロロフェノール(2.1g、12.88mmol)、1,1-ジメチルエチル(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート(2g、10.68mmol)及びトリフェニルホスフィン(4.2g, 16.02mmol)の撹拌された溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(3.12mL、16.02mmol)を加え、この混合物を窒素下50℃で16時間撹拌した。この混合物を次に真空濃縮し、残渣をDCM(200mL)中に取り、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、疎水性フリットを用いて脱水し、溶媒を真空中で蒸発させた。その残渣をDCMに溶解し、シリカ(2×100gカートリッジ)により0〜25%酢酸エチル-シクロヘキサンの勾配を用いて60分間にわたって精製した。画分を含有する生成物を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて、白色固体としての表題化合物(3.323g)を生じた。
【０１６３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38(s, 9H) 2.29-2.45(m, 4H) 4.06-4.17(m, 1H) 4.86-4.94(m, 1H) 6.86-6.91(m, 1H) 7.17-7.22(m, 1H) 7.26-7.35(m, 2H)。
【０１６４】
中間体14:トランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブタンアミン塩酸塩
1,1-ジメチルエチル{トランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブチル}カルバメート(10.78g、17.85mmol)に、ジオキサン中4Mの塩酸(150mL、600mmol)を加え、この反応混合物を密封した容器中で、18時間室温で撹拌した。この混合物を次にジエチルエーテル(300mL)で希釈し、10分間撹拌し、その後濾過してその固体を真空乾燥させて表題化合物(4.4096g)を生じた。
【０１６５】
1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 2.60-2.75(m, 4H) 3.96-4.06(m, 1H) 4.99-5.07(m, 1H) 6.77-6.83(m, 1H) 7.12-7.17(m, 1H) 7.18-7.27(m, 1H)。
【０１６６】
中間体15: 1,1-ジメチルエチル(トランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)カルバメート
方法A
無水THF(100mL)中の4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(2.365g、13.13mmol)、1,1-ジメチルエチル(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート(2.2g、11.75mmol)及びポリマーに結合したトリフェニルホスフィン(5.87g、17.62mmol)の撹拌された懸濁液に、ニートなジイソプロピルアゾジカルボキシレート(3.43mL、17.62mmol)を一回の供給で加えた。この反応物を、50℃で22時間撹拌した。この反応物をセライトのパッドを通して濾過し、そのケーキをTHF(100mL)で洗浄した。その濾液を真空濃縮し、残渣をDCM(100mL)中に溶解し、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。その有機相を、疎水性フリットを用いて脱水し、真空濃縮した。その残渣は、0〜50%酢酸エチル-シクロヘキサン勾配の勾配を用いる40分間のシリカ(2×100g)に基づくクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて白色固体としての表題化合物(3.17g)を生じた。
【０１６７】
LCMS (システムC):  tRET = 3.43分; MH- 348
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.46(s, 9H) 2.35-2.46(m, 2H) 2.50-2.61(m, 2H) 4.24-4.37(m, 1H) 4.71-4.81(m, 1H) 6.87-6.99(m, 2H) 7.06-7.14(m, 1H)。
【０１６８】
方法B
トルエン(25mL)中の1,1-ジメチルエチル(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート(3g、16.0mmol)、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(2.8g、16.02mmol)及びシアノメチレントリブチルホスホラン(4.72g、19.56mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で4時間100℃で加熱し、窒素雰囲気下で一晩そのまま放置した。この反応混合物を、次に真空中で蒸発させて褐色の液体(12g)を生じさせた。この材料をDCM中に入れ、シリカ(330g)によるクロマトグラフィーにより、7カラム体積を通した0〜40%シクロヘキサン-TBME、次に1.5カラム体積を通した40〜60%シクロヘキサン-TBME、次に1.5カラム体積に対する60%のシクロヘキサン-TBMEを用いて精製した。適切な画分を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて、方法Aによって調製された材料のそれと類似のIH NMRスペクトル(400MHz、CDCl3)を示すオフホワイトの固体としての表題化合物(4.629g)を生じた。
【０１６９】
中間体16:トランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブタンアミン塩酸塩
1,4-ジオキサン(20mL)中の1,1-ジメチルエチル(トランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)カルバメート(3.16g、9.05mmol)の撹拌された溶液に、1,4-ジオキサン中の塩酸(4M、25mL、100mmol)を一回の供給で加えた。この反応容器を密封し、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。大部分の溶媒を次に真空中で除去し、スラリーを残し、それをジエチルエーテル(およそ50mL)で希釈し、固体を濾過によって集め、真空乾燥させて表題化合物(2.187g)を生じた。
【０１７０】
LCMS(システムB):  tRET = 2.59分; MH+ 250。
【０１７１】
中間体17: 1,1-ジメチルエチル(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)(トランス-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)カルバメート
無水THF(3mL)中の1,1-ジメチルエチル(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート(80mg、0.252mmol)、3-(トリフルオロメチル)フェノール(40.9mg、0.252mmol)及びトリフェニルホスフィン(99mg、0.378mmol)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.074mL、0.378mmol)を加え、この反応物を窒素下の50℃で週末にかけて撹拌した。LCMSは、反応が不完全であることを示し、追加のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.074mL、0.378mmol)を加え、その反応物を50℃で2時間撹拌したままにした。冷却したこの反応混合物を真空中で蒸発させ、その残渣を、DCMと2Mの水酸化ナトリウム水溶液との間に分配した。その有機層を疎水性フリットに通し、真空中で蒸発させて黄色の油状物を生じさせ、それを50:50のDMSO/MeOH (3mL)に溶解し、MDAP(3回の注入)により精製した。画分を含有する生成物を混ぜ合わせ、濃縮して表題化合物(48.2mg)を生じた。
【０１７２】
LCMS(システムB):  tRET = 3.47分; MH+ 462。
【０１７３】
中間体18: 1,1-ジメチルエチル{トランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブチル}(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート
周囲温度の無水THF(3mL)中の1,1-ジメチルエチル(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート(80mg、0.252mmol)、2,3-ジクロルフェノール(41.1mg、0.252mmol)及びトリフェニルホスフィン(100mg、0.381mmol)の撹拌された溶液に、ニートのジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.075mL、0.386mmol)を加え、この反応物を50℃に16時間加熱した。この反応物を真空濃縮し、その残渣をDCM(10mL)に溶解し、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機相を分離して脱水し(疎水性フリット)、次に真空濃縮した。その残渣(300mg)をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(10g)によって0〜25%メタノール-DCM勾配を用いて30分間精製した。画分を含有する生成物を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させてトリフェニルホスフィンオキシドで未だ汚染されている材料を生じた。この材料を1:1 MeOH:DMSO(3mL)に溶解し、MDAP(3回注入)により再度精製した。画分を含有する生成物を混ぜ合わせ、窒素流の下で蒸発させ、表題化合物(56mg)を生じた。
【０１７４】
LCMS(システムB):  tRET = 3.54分; MH+ 462、464、466。
【０１７５】
中間体19: 1,1-ジメチルエチル(トランス-3-{[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート
ジイソプロピルアゾジカルボキシレートの最初の添加後50℃で一晩と、二回目の添加後50℃で1時間撹拌したことを除いて、中間体17と同様にして1,1-ジメチルエチル(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート及び2-クロロ-3(トリフルオロメチル)フェノールから調製された。
【０１７６】
LCMS(システムB):  tRET = 3.56分; MH+ 496、498。
【０１７７】
中間体20: 1,1-ジメチルエチル(トランス-3-{[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート
中間体19と同様にして1,1-ジメチルエチル(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート及び4-クロロ-3(トリフルオロメチル)フェノールから調製された。
【０１７８】
LCMS(システムB):  tRET = 3.65分; MH+ 496、498。
【０１７９】
中間体21: 1,1-ジメチルエチル(トランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート
中間体17と同様にして1,1-ジメチルエチル(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート及び4-フルオロ-3(トリフルオロメチル)フェノールから調製された。
【０１８０】
LCMS(システムB):  tRET = 3.49分; MH+ 480。
【０１８１】
中間体22: 1,1-ジメチルエチル(トランス-3-{[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート
ジイソプロピルアゾジカルボキシレートの二回目の添加後50℃での4時間の反応を含むことを除いては中間体19と同様にして1,1-ジメチルエチル(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート及び2-クロロ-4(トリフルオロメチル)フェノールから調製された。
【０１８２】
LCMS(システムB):  tRET = 3.66分; MH+ 496、498。
【０１８３】
中間体23: 1,1-ジメチルエチル(トランス-3-{[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート
ジイソプロピルアゾジカルボキシレートの二回目のアリコート添加が無かったことを除いては、中間体19と同様にして1,1-ジメチルエチル(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート及び4-クロロ-2(トリフルオロメチル)フェノールから調製された。
【０１８４】
LCMS(システムB):  tRET = 3.67分; MH+ 496、498。
【０１８５】
中間体24: 1,1-ジメチルエチル(トランス-3-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート
中間体22と同様にして1,1-ジメチルエチル(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート及び3-クロロ-5(トリフルオロメチル)フェノールから調製された。
【０１８６】
LCMS(システムB):  tRET = 3.76分; MH+ 496、498。
【０１８７】
中間体25:トランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]-N-{[5-({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]メチル}シクロブタンアミン
無水トルエン(10mL)中のメチル5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキシレート(1.115g、5.29mmol)及びトリブチル({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)スタンナン(2.03g、5.56mmol)の懸濁液に、クロロ(ジ-2-ノルボニルホスフィノ)(2'-ジメチルアミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(300mg、0.535mmol)を加えた。この反応容器を密封し、バイオテージイニシエータ(Biotage Initiator)のマイクロウェーブ中で170℃の高さにセットする初期吸収を用いて1時間加熱した。冷却後その反応物を酢酸エチル(100mL)とフッ化カリウム水溶液の二相混合物に注いだ(100mL中2g)。その混合物を急速に撹拌し、セライト(10g)のパッドを通して濾過した。その二相の濾液を分離し、水層を酢酸エチルにより逆抽出した(2×100mL)。混ぜ合わせた有機抽出液を脱水(Na2SO4)し、濾過して真空濃縮した。その残渣をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(100g)により、0〜15%メタノール-DCM勾配を用いて60分間にわたって精製した。その適切な画分を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて不純な材料を生じさせ、それを40分間の0〜100%の酢酸エチル-DCM勾配、その後の40分間の0〜15%のメタノール-DCM勾配を用いるシリカ(100g)に基づく第2のクロマトグラフィー精製にかけた。適切な画分を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて未だ純粋ではないメチル5-({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキシレート(302mg、LCMS/UVによる純度約65%)を生じさせ、それを次のステップで直接使用した。
【０１８８】
窒素雰囲気下の0℃のナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムジヒドリド(トルエン中65重量%、0.512mL、1.678mmol)の撹拌された溶液に、トルエン(3.35mL)中のモルホリン(0.147mL、1.678mmol)の溶液を滴下して15分間で加えて還元剤溶液(約4mL、4当量)を生じさせた。この溶液のアリコート(1.5mL、約1.5当量)を、-40℃のトルエン(4mL)中の純粋ではないメチル5-({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキシレート(105mg、0.420mmol)の撹拌された溶液に2分間で滴下して加えた。その反応物を-40℃で40分間撹拌し、そのときLCMSは、エステルがアルデヒドに還元されていたことを示した。その反応を水(2mL)の添加によって注意深く抑え、次いで、そのまま周囲温度まで温めて、真空濃縮した。その残渣をフロロジル(100〜200メッシュ)に予め吸収させ、シリカカートリッジ(20g)により0〜25%メタノール-DCM勾配を用いて40分間にわたって精製した。適切な画分を混ぜ合わせ、真空濃縮して黄色油状物としての不純な5-({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルバルデヒド(52mg)を生じ、それを次のステップで直接使用した。
【０１８９】
DCM(2mL)及びメタノール(2mL)の混合物中の不純な5-({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルバルデヒド(49mg、0.223mmol)及びトランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブタンアミン塩酸塩(55mg、0.205mmol)の撹拌された溶液に、DIPEA(0.039mL、0.223mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(189mg、0.89mmol)を加えた。その反応物を周囲温度で3.5時間撹拌すると、LCMSは、反応が完了したことを示した。DCM(10mL)を加え、その溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)で洗浄した。その有機層を脱水(疎水性フリット)し、真空濃縮した。その残渣をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(20g)により0〜10%メタノール-DCM勾配を用いて40分間精製した。適切な画分を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて黄色油状物としての表題化合物(26mg)を生じた。
【０１９０】
LCMS(システムC):  tRET = 1.20分; MH+ 436、438、440。
【０１９１】
中間体26:トランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-{[5-({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]メチル}シクロブタンアミン
DCM(1mL)及びメタノール(1mL)の混合物中の5-({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルバルデヒド(34mg、0.154mmol)及びトランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブタンアミン塩酸塩(44mg、0.154mmol)の撹拌された溶液に、DIPEA(0.027mL、0.155mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(98mg、0.463mmol)を加えた。この反応物を周囲温度で3.5時間撹拌し、次にDCM(10mL)で希釈した。その溶液を次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)で洗浄し、脱水し(疎水性フリット)、真空濃縮した。その残渣をDCMに溶解し、シリカカートリッジ(10g)により0〜10%メタノール-DCM勾配を用いて40分間精製した。画分を含有する生成物を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて黄色油状物としての表題化合物(32mg)を生じた。
【０１９２】
LCMS(システムC):  tRET = 1.19分; MH+ 454。
【０１９３】
中間体27:トランス-3-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)アミノ]シクロブタノール
DCM(5mL)中のトランス-3-アミノシクロブタノール塩酸塩(287mg、2.322mmol)のエマルジョンに、メタノール(20mL)、イミダゾール[1,2-a]ピリジン-8-カルバルデヒド(340mg、2.326mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.446mL、2.55mmol)を加え、この反応混合物を窒素下の室温で10分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1000mg、4.72mmol)を次に加え、この反応混合物を窒素下で2時間撹拌すると、LCMSは、反応が完了したことを示した。その反応混合物を次に真空濃縮し、その残渣をDCM(200mL)中に取り、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。その有機層を分離して水で洗浄し(2×200mL)、水相を3:1のクロロホルム:イソプロパノール(2×250mL)を用いて逆抽出した。組み合わされた有機層を、疎水性フリットを用いて脱水し、溶媒を真空中で蒸発させた。その残渣をフロロシルに予め吸収させ、シリカカートリッジ(100g)により、0〜25%メタノール-ジクロロメタン勾配を用いて60分間精製した。適切な画分を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて、未だいくらかのボロヒドリド残渣を含有する粗生成物を生じた。この材料を2Mの水酸化ナトリウム水溶液(100mL)に溶解し、室温で5時間放置したとき、水酸化ナトリウムペレット(約0.5g)を加え、その混合物を室温で更に15時間放置した。この混合物を次に3:1のクロロホルム:イソプロパノール(2×300mL)により抽出し、その有機層を分離し、疎水性フリットを用いて脱水し、溶媒を真空中で蒸発させた。その残渣を高真空ラインにより2時間乾燥させてオレンジ色の油状物としての表題化合物(305mg)を生じた。
【０１９４】
LCMS:(システムB):  tRET = 1.30分; MH+ 218。
【０１９５】
中間体28: 1,1-ジメチルエチル(トランス-3-ヒドロキシシクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート
中間体6と同様にして、トランス-3-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)アミノ]シクロブタノール及びビス(1,1-ジメチルエチル)ジカーボネートから調製された。
【０１９６】
LCMS(システムA):  tRET = 0.45分; MH+ 318。
【０１９７】
中間体29: 1,1-ジメチルエチル(シス-3-{[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート
1,1-ジメチルエチル(トランス-3-ヒドロキシシクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート及び2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールから中間体18と同様にして調製された。この粗生成物は、シリカカートリッジ(20g)による、0〜100%のEtOAc/シクロヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製され、未だ不純な表題化合物を生じ、それは更なる精製無しで使用された。
【０１９８】
LCMS(システムC):  tRET = 3.44分; MH+ 496、498。
【０１９９】
中間体30: 1,1-ジメチルエチル(シス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート
1,1-ジメチルエチル(トランス-3-ヒドロキシシクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート及び4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールから中間体29と同様にして調製され、精製された。
【０２００】
LCMS(システムC):  tRET = 3.40分; MH+ 480。
【０２０１】
中間体31:メチル2-アミノ-6-({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)-3-ピリジンカルボキシレート
二つの容器の間に分割した無水トルエン(30mL)中のメチル2-アミノ-6-クロロ-3-ピリジンカルボキシレート(2.24g、12mmol)及びトリブチル({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)スタンナン(4.82g、13.2mmol)の脱気した懸濁液に、クロロ(ジ-2-ノルボニルホスフィノ)(2'-ジメチルアミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(325mg、0.598mmol)を各容器に加えた。その反応容器を密封し、170℃に垂直の初期吸収を用いるバイオテージイニシエータ中で1時間加熱した。LCMSによる分析は、この反応がおよそ20〜25%完了したことを示した。この反応混合物を酢酸エチル(200mL)とフッ化カリウム水溶液(200mL中3g)の二相混合物中に注いだ。この混合物を10分間急激に撹拌し、その後セライト(10g)を通して濾過した。その濾液を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)により逆抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を脱水(Na2SO4)し、濾過し、真空濃縮した。その残渣をトルエン(30mL)に溶解し、トリブチル({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)スタンナン(4.82g、13.2mmol)及びクロロ(ジ-2-ノルボニルホスフィノ)(2'-ジメチルアミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(0.67g、1.195mmol)により処理した。得られた混合物を二つに分割し、脱気した。その反応容器を密封し、170℃に垂直の初期吸収を用いるバイオテージイニシエータ中で1時間加熱した。LCMSによる分析は、全ての出発材料が消費されていることを示した。その反応混合物を酢酸エチル(200mL)とフッ化カリウム水溶液(200mL中3g)との二相混合物中に注いだ。その混合物を急激に撹拌し、次にセライト(10g)のパッドを通して濾過した。得られた二相の濾液を分離し、水層を酢酸エチル(150mL)により逆抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を脱水(Na2SO4)し、濾過し、真空濃縮して黄色のスラリーを生じた。この材料をDCM/メタノールに溶解し、最初にDCM/メタノール、続いて2Mのアンモニア/メタノールを用いるスルホン酸カートリッジ(SCX、50g)に基づくSPEにより精製した。適切な画分を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて粗生成物(2.1g)を生じ、それをDCMに溶解し、シリカ(100g)により0〜50%酢酸エチル-シクロヘキサン勾配を60分間用いて精製した。適切な画分を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて粘着性のある黄色固体を生じ、それを石油エーテル(40〜60)と共に粉砕し、濾過によって集め、真空乾燥させて表題化合物(500mg)を生じた。
【０２０２】
LCMS(システムA):  tRET = 0.79分; MH+ 227。
【０２０３】
中間体32:メチル5-({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキシレート
メタノール(15mL)及び水(7.5mL)の混合物中のメチル2-アミノ-6-({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)-3-ピリジンカルボキシレート(496mg、2.192mmol)及び重炭酸ナトリウム(193mg、2.302mmol)の撹拌された懸濁液に、クロロアセトアルデヒド(50重量%水溶液、0.311mL、2.412mmol)を加えた。この混合物を加熱して2時間還流させ、そのとき、LCMSは、何らの反応も起っていないことを示した。追加のクロロアセトアルデヒド(0.311mL、2.412mmol)を加え、加熱を16時間継続すると、そのとき、LCMSは、反応が完了した状態であることを示した。この混合物を酢酸エチル(50mL)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)との間に分配した。その有機相を分離し、水相を酢酸エチル(50mL)により逆抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出液を脱水(MgSO4)し、濾過し、真空濃縮して粗生成物(450mg)を生じた。この材料をDCMに溶解し、シリカ(50g)により0〜25%メタノール-DCM勾配を60分間用いて精製した。適切な画分を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させてオレンジ色の油状物としての表題化合物(386mg)を生じた。
【０２０４】
LCMS(システムA):  tRET = 0.68分; MH+ 251。
【０２０５】
中間体33: N-{トランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブチル}-5-({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド
THF(0.5mL)中のメチル5-({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキシレート(438mg、1.75mmol)、トランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブタンアミン(463mg、1.995mmol)及びトリアザビシクロデセン(75mg、0.539mmol)の懸濁液を、室温のシールド管中で18時間撹拌した。この反応混合物を、次に、溶媒としてDCMを用いて丸底フラスコに移し、真空中で蒸発させて黄/褐色ガムを生じ、それを固化した(1.5g)。この材料をDCMに溶解し、シリカ(70g)により0〜100%酢酸エチル-シクロヘキサン勾配を40分間用いて精製した。適切な画分を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて黄色の結晶としての表題化合物(601mg)を生じた。
【０２０６】
LCMS(システムA):  tRET = 1.05分; MH+ 450、452、454。
【０２０７】
中間体34: N-{トランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブチル}-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド
THF(5mL)中のN-{トランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブチル}-5-({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド(598mg、1.328mmol)の撹拌された懸濁液に、2-プロパノール中の5〜6MのHCl(5mL、27.5mmol)を加え、透明な溶液を観察した。この反応混合物を室温の窒素雰囲気下で1時間撹拌した。追加の2-プロパノール中の5〜6MのHCl(0.5mL)を加え、撹拌をもう一時間続けると、HPLCは、反応が完了していることを示した。この混合物を真空濃縮し、無色のガム(2.163g)を生じた。この材料を酢酸エチル(30mL)と重炭酸ナトリウム(2×15mL)との間に分配した。その有機相を分離し、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で蒸発させて黄色固体としての表題化合物(537mg)を生じた。
【０２０８】
LCMS(システムA):  tRET = 0.88分; MH+ 405、407、409。
【０２０９】
実施例の調製
[実施例1]:トランス-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブタンアミン
【化２２】
2014510768.tif 000024
【０２１０】
1,1-ジメチルエチル(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)(トランス-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)カルバメート(48.2mg、0.104mmol)を、ジオキサン中の4MのHCl(5mL、20mmol)中で3時間撹拌すると、LCMSは反応が完了していることを示した。この混合物をSCXカートリッジ(2g)に詰め込み、MeOH(3カラム体積)で溶離し、MeOH中のアンモニアで洗い流した。その溶離液を真空濃縮して表題化合物(37mg)を生じた。
【０２１１】
LCMS(システムB):  tRET = 2.81分; MH+ 362。
【０２１２】
[実施例2]:トランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン
【化２３】
2014510768.tif 000025
【０２１３】
DCM(0.5mL)中の1,1-ジメチルエチル{トランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブチル}(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート(55mg、0.119mmol)の撹拌された溶液に、ニートのTFA(0.5mL、6.49mmol)を加えた。この反応物を周囲温度で16時間撹拌すると、LCMSは、その反応が完了していることを示した。その反応物は、ブローダウンユニットを用いて濃縮し、その残渣を1:1 MeOH:DMSO(1mL)に溶解し、MDAPにより精製した。画分を含有する生成物を窒素の流れの下で乾燥させて褐色ガムとしての表題化合物(25mg)を生じた。
【０２１４】
LCMS(システムB):  tRET = 2.84分; MH+ 362、364、366。
【０２１５】
[実施例2A]:トランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミンマレイン酸塩
【化２４】
2014510768.tif 000026
【０２１６】
マレイン酸(30.4mg、0.262mmol)を、メタノール(2mL)中のトランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミンの溶液に加え(95mg、0.262mmol)、その試料を室温で15分間放置し、その後、45℃の窒素のブローダウンユニット中に乾燥するまで蒸発させた。ジエチルエーテルをその残渣に加え、その粘着性のある残渣を、へらでこねて懸濁液を生じさせ、それを45℃の窒素のブローダウンユニット中で乾燥するまで蒸発させてクリーム色の固体としての表題化合物(92mg)を生じた。
【０２１７】
LCMS(システムB):  tRET = 2.84分; MH+ 362、364、366。
【０２１８】
[実施例3]:シス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン
【化２５】
2014510768.tif 000027
【０２１９】
無水DCM(5mL)中のシス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブタンアミン塩酸塩(184mg、0.684mmol)の懸濁液を、DIPEA(0.143mL、0.821mmol)で処理した。無水DCM(5mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルバルデヒド(100mg、0.684mmol)の溶液を加え、その反応物を室温で2時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(290mg、1.368mmol)を、少量ずつ加え、その反応物を窒素下の室温で17時間撹拌すると、LCMSは、所望の生成物の形成を示した。水(20mL)を加え、有機層を分離し、疎水性フリットを通し、減圧濃縮した。その残渣を1:1のDMSO/MeOH(3mL)に溶解し、逆相MDAP(方法B、3回の注入)により精製した。画分を含有する生成物を乾燥させて褐色のガムとしての表題化合物(166.6mg)を生じた。
【０２２０】
LCMS(システムB):  tRET = 2.76分; MH+ 362、364、366。
【０２２１】
[実施例4]:トランス-3-{[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン
【化２６】
2014510768.tif 000028
【０２２２】
1,1-ジメチルエチル(トランス-3-{[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメートから実施例1と同様にして調製した。
【０２２３】
LCMS(システムB):  tRET = 2.92分; MH+ 396、398。
【０２２４】
[実施例5]:トランス-3-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミントリフルオロ酢酸塩
【化２７】
2014510768.tif 000029
【０２２５】
1,1-ジメチルエチル(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート(0.032g、0.1mmol)、3-クロロ-4-フルオロフェノール(22mg、0.15mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.039g、0.15mmol)をTHF(0.6mL)中で混ぜ合わせた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.029mL、0.15mmol)を次に加え、その溶液を75℃で18時間撹拌した。追加の3-クロロ-4-フルオロフェノール(0.15mmol)、トリフェニルホスフィン(1.5mmol)及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.5mmol)を加え、その溶液を75℃で更に6時間加熱すると、LCMSは、反応が起こっていることを示し、その混合物を75℃で一晩保ち、次に溶媒を、ブローダウンユニットを用いて除去した。その残渣をDMSO(1mL)に溶解し、MDAPによって精製してBOCに保護された中間体を生じさせ、それはTFA(0.2mL)及びDCM(0.2mL)中に溶解し、室温で3時間撹拌することによって直接脱保護された。ブローダウンユニットを用いる蒸発によって、表題化合物(6.1mg)を生じた。
【０２２６】
LCMS(システムA):  tRET = 0.63分; MH+ 346、348。
【０２２７】
[実施例6]:トランス-3-{[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン
【化２８】
2014510768.tif 000030
【０２２８】
1,1-ジメチルエチル(トランス-3-{[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメートからMDAPによる更なる精製によって実施例1と同様にして調製した。
【０２２９】
LCMS(システムB):  tRET = 2.92分; MH+ 396、398。
【０２３０】
[実施例7]:トランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン
【化２９】
2014510768.tif 000031
【０２３１】
1,1-ジメチルエチル(トランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート(62mg、0.129mmol)をジオキサン中4MのHCl(5mL、20mmol)中で3時間撹拌すると、LCMSは、その反応が完了していることを示した。その混合物をSCXカートリッジ(2g)に詰め込みMeOH (3カラム体積)により溶離し、MeOH中のアンモニアにより洗い流した。この溶離液を真空濃縮してわずかに不純な生成物を生じさせ、それを50:50のDMSO/MeOH(1mL)中に溶解し、MDAPにより精製して表題化合物(16.8mg)を生じた。
【０２３２】
LCMS(システムB):  tRET = 2.85分; MH+ 380
1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.26-2.40(m, 4H) 3.54-3.63(m, 1H) 4.04(s, 2H) 6.89(t, J=6.78Hz, 1H) 6.98-7.07(m, 1H) 7.16-7.24(m, 1H) 7.27(d, J=6.78Hz, 1H) 7.57(d, J=1.25Hz, 1H) 7.85(d, J=1.25Hz, 1H) 8.36(d, J=6.78Hz, 1H)。
【０２３３】
[実施例7A]:トランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン塩酸塩
【化３０】
2014510768.tif 000032
【０２３４】
窒素下での無水DCM(60mL)中のトランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブタンアミン塩酸塩(6.19g、21.67mmol)の撹拌された懸濁液を、DIPEA(4.54mL、26.0mmol)で処理して無色の溶液をもたらした。イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルバルデヒド(3.17g、21.67mmol)の無水DCM(50mL)中の溶液を加え、撹拌を1時間続けた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9.18g、43.3mmol)を少量ずつ15分で加えた。この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、その後飽和重炭酸ナトリウム(100mL)によりゆっくり失活させた。層分離させ、水相をDCM(50mL)により更に抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を、水(100mL)及びブライン(50mL)により連続して洗浄し、脱水(Na2SO4)し、その後真空中で蒸発させてオレンジ色の油状物(8.34g)を生じた。HPLCは、意図した生成物プラス軽微な不純物を示した。この材料をエーテル(75mL)に溶解し、エーテル中の2MのHCl(21.67mL、43.3mmol)により処理して沈殿を生じさせ、それを減圧下で濾過し、エーテルで洗浄した。その固体は吸湿性のようであるのでそれを40℃の真空オーブンに素早く移してクリーム色の固体(9.60g)を生じた。HPLCは、この材料が90.8%の純度であることを示し、それをアセトニトリル(120mL)で処理し、加熱還流させた。その固体は溶解できず、そこで、その混合物はそのまま周囲温度まで冷却し、減圧下で濾過し、冷アセトニトリルで洗浄し、40℃の真空オーブン中で乾燥して白色固体(7.91g、HPLCにより95%の純度)を生じた。この材料は、同様の純度の第2のバッチの材料(4.9g)と混ぜ合わせ、イソプロパノール(250mL)中のスラリーとし、加熱して穏やかに還流させた。追加のイソプロパノールが、完全な溶解が達成されるまで加えられた(イソプロパノールの全体量400mL)。この混合物を遅いオーバーヘッド撹拌をしながら周囲温度まで冷却するままにした(溶液が未だかなり熱い間に前の調製品からの結晶を播種した)。この混合物が冷却するにつれて、多量の非常に細い白色の針が晶出し、周囲温度でおよそ4時間撹拌後、その混合物を減圧下
で濾過した。その固体を冷イソプロパノール(およそ20mL)で洗浄し、50℃の真空オーブン中で一晩乾燥し、白色結晶としての表題化合物(10.13g)を生じた。
【０２３５】
LCMS(システムA):  tRET = 0.67分; MH+ 380。
【０２３６】
[実施例7B]:トランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミンマレイン酸塩
【化３１】
2014510768.tif 000033
【０２３７】
トランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン(1035mg、2.73mmol)及びマレイン酸(317mg、2.73mmol)を、メタノール(20mL)中に溶解し、その溶液を30分間撹拌した。それを次に真空濃縮して有機ガムを生じた。ジエチルエーテルをこの残渣に加えて固体としての塩を析出させた。このエーテルを真空中で除去してペールオレンジ色の固体としての表題化合物(1.299g、2.62mmol)を生じた。
【０２３８】
LCMS(システムA):  tRET = 0.67分; MH+ 380。
【０２３９】
[実施例8]:トランス-3-{[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン
【化３２】
2014510768.tif 000034
【０２４０】
1,1-ジメチルエチル(トランス-3-{[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメートからMDAPによる更なる精製により実施例1と同様にして調製された。
【０２４１】
LCMS(システムB):  tRET = 3.02分; MH+ 396、398。
【０２４２】
[実施例9]:トランス-3-{[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン
【化３３】
2014510768.tif 000035
【０２４３】
1,1-ジメチルエチル(トランス-3-{[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメートから実施例1と同様にして調製された。
【０２４４】
LCMS(システムB):  tRET = 3.03分; MH+ 396、398。
【０２４５】
[実施例10]:トランス-3-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン
【化３４】
2014510768.tif 000036
【０２４６】
1,1-ジメチルエチル(トランス-3-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメートからMDAPによる二回の更なる連続した精製を除いては実施例1と同様にして調製された。
【０２４７】
LCMS(システムB):  tRET = 3.11分; MH+ 396、398。
【０２４８】
[実施例11]:トランス-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジフルオロフェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン
【化３５】
2014510768.tif 000037
【０２４９】
無水DCM(3mL)中のトランス-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジフルオロフェニル]オキシ}シクロブタンアミン(73mg、0.286mmol)の懸濁液を、DIPEA(0.06mL、0.343mmol)により処理した。無水DCM(3mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルバルデヒド(41.8mg、0.286mmol)の溶液を加え、この反応物を室温で15分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(121mg、0.572mmol)を少量ずつ加え、その反応物を窒素下の室温で一晩撹拌した。水(10mL)を加え、相分離させた。その有機層を濃縮し、残渣をMDAPにより精製して表題化合物(79.4mg)を生じた。
【０２５０】
LCMS(システムB):  tRET = 3.39分; MH+ 386。
【０２５１】
[実施例12]:シス-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジフルオロフェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミン
【化３６】
2014510768.tif 000038
【０２５２】
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルバルデヒド及びシス-3-{[4-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジフルオロフェニル]オキシ}シクロブタンアミン塩酸塩から実施例1と同様にして調製された。
【０２５３】
LCMS(システムB):  tRET = 3.28分; MH+ 386。
【０２５４】
[実施例13]: {8-[({トランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブチル}アミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル}メタノール
【化３７】
2014510768.tif 000039
【０２５５】
方法A
DCM(1mL)中のトランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]-N-{[5-({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]メチル}シクロブタンアミン(26mg、0.06mmol)の撹拌溶液に、ニートのTFA(1mL、12.98mmol)を加え、その反応物を50℃に2時間温めると、LCMSは、この反応が完了していることを示した。この反応物を真空濃縮し、その残渣を1:1のMeOH:DMSO(1mL)に溶解し、MDAPにより精製した。画分を含有する生成物を混ぜ合わせ、窒素の流れの下で乾燥して表題化合物(10mg)を生じた。
【０２５６】
LCMS(システムC):  tRET = 1.04分; MH+ 392、394、396。
【０２５７】
方法B
脱気したTHF(5mL)に、THF中の2Mの水素化ホウ素リチウム(2.64mL、5.28mmol)を窒素下の室温で加えた。クロロトリメチルシラン(trimethylchloride silane) (1.340mL、10.55mmol)を加え、この反応混合物を室温で15分間撹拌した。この溶液を、次に、THF(10mL)中のN-{トランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブチル}-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド(536mg、1.319mmol)及びクロロトリメチルシラン(0.251mL、1.979mmol)の脱気した溶液に加え、この混合物を120時間撹拌した。この反応混合物を次に0℃まで冷却し、2MのHCl(10mL)及びメタノール(10mL)により失活させた。この反応は発熱性であり、沸騰が観察された。この反応混合物をそのまま室温まで温め、3時間撹拌し、その後真空濃縮した。その残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの間に分配し、それはエマルジョンを生じた。ブラインを加え、その有機相を分離し、硫酸マグネシウムによって脱水し、疎水性フリットを通して濾過し、次に真空中で蒸発させてオフホワイトの固体(608mg)を生じた。この材料を1:1のMeOH/DMSO中に溶解し、逆相シリカ(C18、120g)により、5〜35%のアセトニトリル(+ 0.1%TFA)-水(+ 0.1%TFA)の22カラム体積を通した勾配を用いて精製した。適切な画分を混ぜ合わせ、その溶媒を真空濃縮して粗生成物の水溶液を生じさせ、それを白色の沈殿が観察されるまで重炭酸ナトリウム(固体)により処理した。この懸濁液を酢酸エチルにより抽出した(3×100mL)。混ぜ合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、真空濃縮して白色の泡だった固体(135mg)を残した。この材料を1:1のMeOH:DMSO (2x1mL)に溶解し、溶離液としてギ酸調節剤を含むアセトニトリル-水を使用するSunfire C18カラムに基づくMDAPよって精製した。画分を含有する生成物を、蒸発させ、その残渣(58mg)を同様の反応からの同様の材料(14mg)と混ぜ合わせ、DCM(20mL)と重炭酸ナトリウム(20mL)との間に分配した。この水相をDCM(2×20mL)により再び抽出し、その混ぜ合わされた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、真空中で蒸発させて淡黄色の発泡体(60mg)を生じた。この材料は92%の純度にすぎず、もう一度、溶離液としてギ酸調節剤を含むアセトニトリル-水を使用するSunfire C18カラムに基づくMDAP精製を受けさせた。画分を含有する生成物を、真空濃縮し、その溶液を重炭酸ナトリウムによりアルカリ性まで処理して曇った溶液を生じた。この懸濁液を酢酸エチル(20mL)で抽出し、その抽出液をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、真空濃縮して白色固体としての表題化合物(42mg)を生じた。
【０２５８】
LCMS(システムC):  tRET = 1.08分; MH+ 392、394、396。
【０２５９】
[実施例14]:(8-{[(トランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)メタノール
【化３８】
2014510768.tif 000040
【０２６０】
トランス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-{[5-({[(メチルオキシ)メチル]オキシ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]メチル}シクロブタンアミンから実施例13と同様にして調製された。
【０２６１】
LCMS(システムC):  tRET = 1.04分; MH+ 410。
【０２６２】
[実施例15]:{8-[({トランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブチル}アミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メタノール
【化３９】
2014510768.tif 000041
【０２６３】
窒素下-78℃のTHF(5mL)中のエチル3-({[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキシレート(300mg、0.897mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1M、0.9mL、0.9mmol)を10分間で滴下して加え、その反応混合物を-78°Cで更に2.5時間撹拌した。その反応物を、次にそのままゆっくり室温まで温め、窒素下で更に16.5時間撹拌し、そのとき、LCMSはその反応が不完全であることを示した。その反応物を再び-78℃に冷却し、追加の水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1M、0.9mL、0.9mmol)を加え、撹拌を窒素下-78℃で更に2.5時間継続し、そのとき、LCMSは、完全な反応を示した。その混合物を水(10mL)により失活させ、DCM(50mL)で抽出した。その有機層を分離し、塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で順次洗浄し、次に、疎水性フリットを用いて脱水し、真空中で蒸発させた。その残渣をDCMに溶解し、0〜25%メタノール-ジクロロメタン勾配を40分間用いるシリカカートリッジ(50g)により精製した。画分を含有する生成物を混ぜ合わせ、蒸発させて、純粋ではない黄色油状物としての3-({[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルバルデヒドを生じた。この純粋ではないアルデヒド(121mg、0.417mmol)のMeOH(3mL)及びDCM(1mL)中の溶液に、硫酸マグネシウム(250mg、2.077mmol)、トランス-3-[(2,3-ジクロロフェニル)オキシ]シクロブタンアミン塩酸塩(120mg、0.447mmol)及びDIPEA(0.08mL、0.458mmol)を加え、この反応混合物を室温で、15分間窒素下で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(350mg、1.651mmol)を次に加え、その反応混合物を窒素下で更に22時間撹拌し、そのとき、LCMSは、その反応が不完全であることを示した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(350mg、1.651mmol)を次に加え、その混合物を窒素下の室温で3時間撹拌し、そのとき、LCMSは、完全な反応を示した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)を次に加え、続いてDCM(15mL)を加えた。この有機層を分離し、疎水性フリットを通して脱水し、溶媒を真空中で蒸発させた。その残渣をDCMに溶解し、0〜25%のメタノール-DCM勾配を40分間使用するシリカカートリッジ(10g)により精製した。適切な画分を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて、粗TBDMS保護生成物を生じた。この材料をTHF(10mL)に溶解し、THF中のフッ化テトラブチルアンモニウム(1M、0.46mL、0.46mmol)を加え、この反応混合物を窒素下の室温で18時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、その残渣を、DCMに溶解し、0〜25%のメタノール-ジクロロメタン勾配を40分間使用するシリカカートリッジ(20g)により精製した。画分を含有する生成物を混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて依然として純粋ではない材料(およそ200mg)を生じ、それを1:1のMeOH:DMSO(2×1mL)に溶解してMDAPにより再度精製した。画分を含有する生成物を窒素の流れの下で乾燥して、表題化合物(16mg)を生じた。
【０２６４】
LCMS(システムC):  tRET = 1.06分; MH+ 392、394、396。
【０２６５】
[実施例16]:シス-3-{[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミンマレイン酸塩
【化４０】
2014510768.tif 000042
【０２６６】
1,1-ジメチルエチル(シス-3-{[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメート(233mg、0.47mmol)を、ジオキサン中の4MのHCl(5mL, 20mmol)中で3時間撹拌し、そのときLCMSは、その反応が完全であることを示した。この混合物を、SCXカートリッジに詰め込み(5g)、MeOH(3カラム体積)により溶離し、MeOH中のアンモニアにより洗い流した。この溶離液を真空濃縮して遊離塩基(91mg)としての生成物を生じた。この材料をメタノール(2mL)に溶解し、マレイン酸(26.7mg、0.23mmol)を加え、この混合物を室温で15分間放置した。この試料を45℃の窒素ブローダウンユニットで乾燥するまで蒸発させ、ジエチルエーテルを加えた。その粘着性のある残渣をへらでこねて懸濁液を生じさせ、それを45℃の窒素ブローダウンユニット中で乾燥するまで蒸発させて黄色固体としての表題化合物(120.4mg)を生じた。
【０２６７】
LCMS(システムB):  tRET = 2.85分; MH+ 396、398。
【０２６８】
[実施例17]:シス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)シクロブタンアミンマレイン酸塩
【化４１】
2014510768.tif 000043
【０２６９】
1,1-ジメチルエチル(シス-3-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}シクロブチル)(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルメチル)カルバメートの酸脱保護、その生成物のその後のマレイン酸によるマレイン酸塩への変換によって実施例16と同様にして調製した。
【０２７０】
LCMS(システムB):  tRET = 2.78分; MH+ 380。
【０２７１】
粉末X線回折(XRPD)
[実施例7A]
実施例7Aに対するXRPDデータは、PANalytical X'Pert Pro粉末回折計モデルPW3040/60により、X'Celerator検出器を用いて収集した。この収集条件は、放射線: Cu Kα、発生装置電圧(generator tension): 40 kV、発生装置電流: 45 mA、始点角度: 2.0° 2θ、終点角度: 40.0° 2θ、ステップサイズ:0.0167° 2θ、ステップ当たりの時間: 31.75秒であった。試料は、数ミリグラムの試料をシリコンウエハー(バックグラウンド無し)板上にのせて、粉末の薄層をもたらした。
【０２７２】
特徴的なXRPD角度及び面間隔d(d-spacing)が表1に記録されている。誤差の範囲は、それぞれのピーク同定に対してほぼ±0.1° 2θである。ピーク強度は選択方位によって試料毎に異なり得る。ピーク位置は、Highscoreソフトウェアを用いて測定した。
【表１】
2014510768.tif 000044
【０２７３】
実施例7Aの典型的なXRPD回折図形は、図1に示されている。
【０２７４】
実施例7B
実施例7Bに対するXRPDデータは、Rigaku Miniflex II粉末回折計により収集した。この収集条件は、放射線: Cu Kα、発生装置電圧: 30 kV、発生装置電流: 15 mA、始点角度: 2.0° 2θ、終点角度: 40.0° 2θ、ステップサイズ: 0.020° 2θであった。ステップ当たりの時間は、1秒であった。試料は、数ミリグラムの試料をSiウエハー(バックグラウンド無し)板上にのせて、粉末の薄層をもたらした。
【０２７５】
特徴的なXRPD角度及び計算された面間隔dが表2に記録されている。ピーク位置の実験誤差は、ほぼ±0.1° 2θである。これらは、Jadeソフトウェアを用いて生データから計算された。
【表２】
2014510768.tif 000045
【０２７６】
実施例7Bの典型的なXRPD回折図形は、図2に示されている。
【０２７７】
生物学的アッセイ
カプサイシン又は酸刺激負荷を用いる試験化合物によるTRPV1イオンチャネルの機能阻害に対するアッセイが実施された。
【０２７８】
化合物の準備
化合物をDNSO中に1mMになるように溶解した。11ポイント4倍の段階希釈が用意され、Greiner社の黒色透明底の384ウェルプレート中に0.5ulが分配された。
【０２７９】
アッセイのためのTRPV1を発現する組み換え型HEK-293細胞の準備
ミトコンドリアの標的とされるエクオリンを安定して発現するHEK-293細胞に、TRPV1受容体bacmamが、1mlの小瓶のアリコート中の低温保存用スケールで遺伝子導入された。細胞は、-140℃で最大18ヶ月保存することができる。
【０２８０】
アッセイの18〜20時間前に、細胞は37℃の水浴中で急激に解かされ、50mlファルコンチューブに移された。細胞は、1ml毎の細胞について、9mlのM1「ジェネリック」媒体[10%の透析されたFBS-Invitrogen 041-95750Vを含むDMEM/F12]中に再懸濁させ、次いで、1000rpmで5分間遠心分離した。この細胞ペレットは、約10mlのローディングバッファー[Tyrodes塩基バッファー* + 0.1%プルロニック酸F68溶液+ 0.1% BSA]中に再懸濁され、pHがカプサイシン刺激アッセイのためには7.4に、酸刺激アッセイのためには6.7に調整された。細胞密度は、トリパンブルー染色法を用いて計算され、ローディングバッファーを用いて2.5×106細胞数/mlに調整された。セレンテラジン(Coelentrazine)(DiscoverX Cat. No 0-0084L - 100%エタノール中で製造された500uMストック)が終末濃度の5uMに加えられ、そのファルコンチューブはホイルでカバーされ(光から保護するため)、ウインドミル回転板上に室温でおよそ20時間置かれた。
【０２８１】
*塩基バッファーは、Sigma kit T2145が、脱イオン水、20mLのHEPES溶液(Sigma H0887)及び13.4mLのNaHCO3(Sigma S8761)中に溶解され、1Lにされたものである。
【０２８２】
ローディング後、細胞計数が行なわれ、細胞密度がそれに応じてアッセイ刺激によって調整された。
【０２８３】
TRPV1受容体拮抗作用に対するカプサイシンアッセイ
カプサイシン刺激アッセイのために、細胞は、pH7.4の希釈バッファー(Tyrodes塩基バッファー+ 0.1%プルロニック酸F68溶液)を用いて1.25×105細胞数/mlに希釈された。
【０２８４】
化合物プレートに次の追加がなされた:
pH7.4の20 ulの希釈バッファーに続いて20ulの細胞が試験化合物プレートに加えられ、アゴニスト活性はどれもルミネッセンスAUCカウントとして測定された。この化合物/細胞混合物は15分間インキュベートされ、その後、同時にルミネッセンス検出を行いながら、20ulの4×EC50濃度のカプサイシン(アッセイの日に計算された)が負荷された。
【０２８５】
AUCデータが読取り機からエクスポートされ、データ分析が、4つのパラメーターのロジスティックモデルを用いて、プレート内でほんのわずかな高さ及び低さの調整に常態化されたデータにより実施された。
【０２８６】
実施例1〜17のそれぞれは、このカプサイシンアッセイにおいて5.9〜8.9のpIC50を有していた。実施例7Aは試験されなかった。
【０２８７】
実施例1、2、2A、4、5、6、7、7B、8、9、11、12、13、14、15のそれぞれは、このカプサイシンアッセイにおいて7.0〜8.9のpIC50を有していた。
【０２８８】
TRPV1受容体拮抗作用に対する酸刺激アッセイ
酸刺激アッセイのため、細胞は、pH6.7の希釈バッファーを用いて2.5×105細胞数/mlに希釈された。
【０２８９】
細胞及び化合物プレートは、コンピューター上に直接置かれた液体ハンドリングを備えたLumilux(商標)リーダー(Perkin Elmer)に加えた。
【０２９０】
化合物プレートに次の追加がなされた:
pH6.7の20 ulの希釈バッファーに続いて20ulの細胞が試験化合物プレートに加えられた。この化合物/細胞混合物は15分間インキュベートされ、その後、同時にルミネッセンス検出を行いながら、20ulの酸刺激バッファー(NaCl 145mM 8.48g/L、KCl 2.5mM 0.18g/L、CaCl2 2mM 0.294g/L、MgCl2 1mM 0.203g/L、グルコース 10mM 1.81g/L、スクロース 10mM 8.76g/L) +10mlの酸刺激バッファー(3mM)毎に30 ulの1M HClが負荷された。
【０２９１】
AUCデータが読取り機からエクスポートされ、データ分析が、4つのパラメーターのロジスティックモデルを用いて、プレート内でほんのわずかな高さ及び低さの調整に常態化されたデータにより実施された。
【０２９２】
実施例1〜17のそれぞれは、この酸刺激アッセイにおいて、5.0〜8.8のpIC50を有した。実施例1、2、2A、4、5、6、7、7B、8、9、10、11、12、13、14及び15のそれぞれは、この酸刺激アッセイにおいて5.7〜8.8のpIC50を有した。実施例7Aは、試験されなかった。
【０２９３】
麻酔したモルモットにおけるi.v.カプサイシン誘発気管支収縮の阻止
体重が400gと700gの間の雄のハートレイ系モルモットをケタミン/キシラジン混合物(88/15 mg/kg、i.m.)により麻酔した。これら動物を仰向けに置き、トウピンチ(toe pinch)を麻酔の深さを確認するため実施し、皮膚及び毛皮の部分を首から切開した。気管、頸静脈及び頸動脈を単離し、人工呼吸、薬物送達、及び血圧測定を可能にするためカニューレ処置をした。化合物は、カプサイシン負荷の1時間前に、気管内送達(0.5% Tween 80の200uL中)により送達された。麻酔の深さは、トウピンチによって確認し、モルモットは全身プレチスモグラフ中に置かれた。チャンバーが閉じられ、その動物は、ガラミンの投与(2mg/kg、i.v.)によって麻痺させられた。動物は、ハーバード装置げっ歯類人工呼吸器によって、約1.0 mL/110g、1分間60〜65回の呼吸で人工呼吸された。血圧及び心拍数を、連続的に測定して麻酔のレベルを判断し、適切なレベルの麻酔を維持するために、必要に応じて追加の麻酔薬用量が与えられた。カプサイシン(20ug/kg)が化合物の投薬1時間後にi.v.投与された。BioWindow Cardio Pulmonaryソフトウェア、バージョン1.02(Modular Instruments, Inc.)は、動脈圧、肺動脈圧及び気流を記録した。空気圧デルタ(空気圧の最大と最小の間の差)が、カプサイシン誘発気管支収縮の阻止の第1の計測器が示した値として使用された。動物は実験の最後に、飽和KClのi.v.過剰投与により安楽死させられた。
【０２９４】
結果
このモデルにおいては、実施例7Aの化合物が、0.005(n=2)、0.025(n=3)、0.05(n=2)、0.1(n=3)、0.5(n=3)及び5mg/kg(n=3)の用量で検討され、カプサイシン誘発気管支収縮の阻止に対する明確な用量反応が観察され、そこから33ug/kgのED50が推定された(図3 - 0.025、0.05、0.1、及び0.5mg/kgに対するデータのみが明確にするために示されている)。
【０２９５】
このモデルにおいては、実施例13の化合物が30ug/kg(n=3)の用量で検討されており、その用量においては、カプサイシン誘発気管支収縮の61%(+/-16.6%)の阻止が観察された。
【０２９６】
模擬肺液中の溶解性
模擬肺液(リン酸緩衝液、pH6.9、0.75mMレシチン、0.1%BSA)中の実施例7Bの化合物の溶解性が、37℃で4時間を通して、1.779 mg/mLのように測定された。
【０２９７】
水性医薬組成物の調製
以下は、本発明に従う水性医薬組成物の調製及びそれらの使用について説明するものであり、説明しているものであって、本開示の範囲を多少なりとも限定していないものと考えるべきである。
【０２９８】
本発明の水性医薬組成物は、以下の一般的な方法によって調製され得る。
【０２９９】
等張性を調節する薬剤(複数可)を、精製水を含有する適切な混合容器に仕込み撹拌して溶解する。保存料(複数可)を、別容器中の精製水に、選択された保存料によっては場合によって溶解を助けるために例えば50〜60℃に加熱して予め溶解し、その後等張性を調節する薬剤(複数可)に連続的な撹拌と共に加える。この懸濁化剤(複数可)を混合容器中に仕込み、溶液のすみからすみまで分散させる。得られた懸濁媒体は、適切な時間、水和するままにし、架橋及びゲル化を確保し、それは60分以上かかり得る。
【０３００】
別の混合容器中では、湿潤剤(複数可)を、選択される湿潤剤(複数可)によっては、必要に応じて、例えば約50〜60℃に場合によって加熱することができる精製水と混合し、撹拌して溶解させる。化合物又は薬学的に許容されるその塩(単独又は更なる活性成分との組合せ)のスラリーは、その後得られた湿潤剤(複数可)溶液を、粒径を低減させ、例えば微粉にし、均質化/精製する前に混合することができる活性化合物(複数可)に加えることによって調製することができる。さらに、別の混合容器において、更なる保存料(複数可)を、必要な場合は、精製水で希釈して撹拌して混合することができる。
【０３０１】
分散及びゲル化に続いて、活性化合物(複数可)のスラリーは、懸濁化剤を含有する混合容器に加えられ、撹拌により分散される。活性化合物(複数可)のスラリーの添加に続いて、任意の更なる保存料をこのバルク懸濁液に加え、連続的な撹拌により分散させることができる。最後にこの懸濁液は、水の添加によってその最終質量にされ、撹拌される。
【図１】
2014510768.tif 000049
【図２】
2014510768.tif 000050
【図３】
2014510768.tif 000051
【国際調査報告】
2014510768.tif 000052
2014510768.tif 000053
2014510768.tif 000054