(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物であって：
【化１】
0006495831.tif 000037
ここで：
各Ｒ１は、‐ＣＯＯＨ；Ｈ；またはハロゲンであり（但し、それらの１つのみは、常に‐ＣＯＯＨを表わさなくてはならない）、
各Ｒ２は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１‐６‐アルキル；または‐Ｏ‐Ｃ１‐６‐アルキルからなる群より独立して選択され（但し、少なくとも１つのＲ２は、Ｈとは異ならなくてはならない）、
Ｒ３は、Ｈ；またはＣ１‐６‐アルキルから選択され；
Ｒ４は、ハロゲンまたはＣ１‐６‐アルキルであり；
Ａ、Ｂ、およびＣは、独立して、ＣＲａまたはＮを表し；
Ｙは、‐ＮＲ５Ｒ６；‐ＯＲ７；フェニル（必要に応じて少なくとも１つのＲｂにより置換される）；ベンジル（必要に応じて少なくとも１つのＲｂにより置換される）；Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員環の複素環（必要に応じて少なくとも１つのＲｂにより置換される）；Ｃ１‐４‐アルキレン‐Ｃ３‐６‐シクロアルキル；またはＣ２‐６‐アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；Ｃ１‐６‐アルキル；ベンジル；Ｃ３‐６シクロアルキル；‐Ｃ１‐４‐アルキレン‐Ｃ３‐６シクロアルキル；または-Ｃ１‐４‐アルキレン‐Ｃ１‐６‐アルキルオキシから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１‐６‐アルキル、ベンジル（必要に応じて少なくとも１つのＲｃにより置換される）；または‐Ｃ１‐４‐アルキレン‐Ｃ３‐６シクロアルキルであり;
Ｒ’は、水素；Ｃ１‐６‐アルキル；必要に応じて置換されたフェニル；または‐Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択され；
Ｒａは、ＨまたはＣ１‐６‐アルキルであり;
各Ｒｂは、独立して、Ｈ；Ｃ１‐６‐アルキル；ハロゲン；‐ＣＮ；トリハロ‐Ｃ１‐６‐アルキル；‐ＣＯＮＲ８Ｒ９；‐ＯＲ１０、または‐Ｃ１‐４‐アルキレン‐ＯＲ１１であり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ；Ｃ１‐６‐アルキル；またはハロゲンであり;
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ；またはＣ１‐６‐アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ；またはＣ１‐６‐アルキルから選択され；
但し、下記（ｉ）及び（ｉｉ）のいずれでもない、化合物、ならびにそれらの塩、および溶媒和物である、化合物（但し、下記式（１）〜（１９）の化合物は除く）。
（ｉ）Ｒ１がメタ位においてＣＯＯＨであり、Ｒ２がメチルもしくはＣｌのいずれかであり、かつ、Ｒ７はメチルであり、Ｒ４はＢｒである化合物
（ｉｉ）Ｒ１がパラ位においてＣＯＯＨであり、Ｒ２がメチルであり、かつ、Ｒ７はメチルであり、Ｒ４はＢｒである化合物
【化２】
0006495831.tif 000038
式（１）中、Ｘ１は、メチルまたはＦである。
【化３】
0006495831.tif 000039
式（２）中、Ｘ２は、メチルまたはＦである。
【化４】
0006495831.tif 000040
式（３）中、Ｘ３は、メチルまたはＦである。
【化５】
0006495831.tif 000041
式（４）中、Ｘ４は、メチルまたはＦである。
【化６】
0006495831.tif 000042
式（５）中、Ｘ５は、メチルまたはＦである。
【化７】
0006495831.tif 000043
式（６）中、Ｘ６は、メチルまたはＦである。
【化８】
0006495831.tif 000044
式（７）中、Ｘ７は、メチルまたはＦである。
【化９】
0006495831.tif 000045
式（８）中、Ｘ８は、メチルまたはＦである。
【化１０】
0006495831.tif 000046
式（９）中、Ｘ９は、メチルまたはＦである。
【化１１】
0006495831.tif 000047
式（１０）中、Ｘ１０は、メチルまたはＦである。
【化１２】
0006495831.tif 000048
式（１１）中、Ｘ１１は、メチルまたはＦである。
【化１３】
0006495831.tif 000049
式（１２）中、Ｘ１２は、メチルまたはＦである。
【化１４】
0006495831.tif 000050
式（１３）中、Ｘ１３は、メチルまたはＦである。
【化１５】
0006495831.tif 000051
式（１４）中、Ｘ１４は、メチルまたはＦである。
【化１６】
0006495831.tif 000052
式（１５）中、Ｘ１５は、メチルまたはＦである。
【化１７】
0006495831.tif 000053
式（１６）中、Ｘ１６は、メチルまたはＦである。
【化１８】
0006495831.tif 000054
式（１７）中、Ｘ１７は、メチルまたはＦである。
【化１９】
0006495831.tif 000055
式（１８）中、Ｘ１８は、メチルまたはＦである。
【化２０】
0006495831.tif 000056
式（１９）中、Ｘ１９は、メチルまたはＦである。
【請求項２】
１つのＲ１置換基が、‐ＣＯＯＨであり、および他の２つのＲ１置換基が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ２が、Ｈ、メチル、またはＣｌから独立して選択され、但し少なくとも１つのＲ２がＨとは異なる、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ、Ｂ、およびＣが、以下：
【化２１】
0006495831.tif 000057
（ここで、Ｒ４およびＹは、請求項１におけるのと同じ意味を有する）、
から選択される部分を生じる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ４がメチルまたはＣｌから独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙは、‐ＮＲ５Ｒ６；‐ＯＲ７または以下の基の１つ：
【化２２】
0006495831.tif 000058
（ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲｂは、請求項１におけるのと同じ意味を有する）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下の一般式（１ａ）：
【化２３】
0006495831.tif 000059
（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｂ、およびＡは、請求項１におけるのと同じ意味を有する）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下の一般式（１ｂ）：
【化２４】
0006495831.tif 000060
（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＡは、請求項１におけるのと同じ意味を有する）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下の一般式（１ｃ）：
【化２５】
0006495831.tif 000061
（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＡは、請求項１におけるのと同じ意味を有する）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下：
・  ４‐(４‐クロロ‐３’‐メトキシビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(４‐クロロ‐３’‐(ヒドロキシメチル)ビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(３’‐メトキシ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(３’‐フルオロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(３’‐シアノ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３’‐(ヒドロキシメチル)‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３’‐シアノ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３’‐メトキシ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ４‐(３’‐(ヒドロキシメチル)‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(５’‐クロロ‐２’‐フルオロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(２’,５’‐ジフルオロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(２’‐フルオロ‐５’‐メトキシ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(３’‐カルバモイル‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(３’,４‐ジクロロビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３’‐クロロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(４‐クロロ‐３’‐(ヒドロキシメチル)ビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(４‐クロロ‐３’‐メトキシビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(４‐クロロ‐３’‐シアノビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３’,４‐ジクロロビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ４‐(３’‐クロロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(３’,４‐ジクロロビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３‐メチル安息香酸；
・  ３‐クロロ‐４‐(３’,４‐ジクロロビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐５‐メチル安息香酸；
・  ４‐(３‐クロロ‐６‐(３‐クロロフェニル)ピコリンアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシベンズアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシベンズアミド)安息香酸；
・  ３‐クロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシベンズアミド)安息香酸；
・  ３‐クロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシベンズアミド)‐５‐メチル安息香酸；
・  ４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシベンズアミド)‐３‐メトキシ安息香酸；
・  ４‐(５‐(ベンジルオキシ)‐２‐クロロベンズアミド)‐３,５‐ジクロロ安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソプロポキシベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐メトキシベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐(シクロブチルメトキシ)ベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐エトキシベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐(ネオペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐(２,４‐ジフルオロベンジルオキシ)ベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐(４‐クロロ‐２‐フルオロベンジルオキシ)ベンズアミド)安息香酸；
・  ４‐(２‐クロロ‐５‐(２,４‐ジフルオロベンジルオキシ)ベンズアミド)‐２,３,５,６‐テトラフルオロ安息香酸；
・  ３‐(３’‐クロロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐４‐メチル安息香酸；
・  ３‐(３’,４‐ジクロロビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐２‐メチル安息香酸；
・  ３‐(３’,４‐ジクロロビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐４‐メチル安息香酸；
・  ４‐クロロ‐３‐(３’,４‐ジクロロビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ３‐(３‐クロロ‐６‐(３‐クロロフェニル)ピコリンアミド)‐４‐メチル安息香酸；
・  ３‐(２‐クロロ‐５‐(４‐(トリフルオロメチル)ピリミジン‐２‐イル)ベンズアミド)‐４‐メチル安息香酸；
・  ３‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシベンズアミド)‐４‐メチル安息香酸；
・  ３‐(３’‐クロロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐４‐イソプロピル安息香酸；
・  ３‐(３’,４‐ジクロロビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐４‐イソプロピル安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐(３‐クロロフェニル)ピコリンアミド)安息香酸；
・  ３‐クロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐(３‐クロロフェニル)ピコリンアミド)‐５‐メチル安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐イソブトキシピコリンアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐(シクロプロピルメチルアミノ)ピコリンアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐(シクロペンチルアミノ)ピコリンアミド)安息香酸；
・  ４‐(６‐(ベンジルアミノ)‐３‐クロロピコリンアミド)‐３,５‐ジクロロ安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐((２‐エトキシエチル)(メチル)アミノ)ピコリンアミド)安息香酸；
・  ４‐(６‐(ブチル(メチル)アミノ)‐３‐クロロピコリンアミド)‐３,５‐ジクロロ安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐(ジエチルアミノ)ピコリンアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐(プロピルアミノ)ピコリンアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐(ピペリジン‐1‐イル)ピコリンアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジメチル‐４‐(４‐メチル‐３’‐(トリフルオロメチル)ビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸ナトリウム；
・  ４‐(３’‐クロロ‐５’‐メトキシ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐(４‐(トリフルオロメチル)ピリミジン‐２‐イル)ベンズアミド)安息香酸ナトリウム； 
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(５‐(シクロヘキシルメチル)‐２‐メチルベンズアミド)安息香酸；
・  ４‐(５‐ベンジル‐２‐クロロベンズアミド)‐３,５‐ジクロロ安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソブチルベンズアミド)安息香酸；
・  ４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシ‐Ｎ‐メチルベンズアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシ‐Ｎ‐メチルベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシ‐Ｎ‐エチルベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシ‐Ｎ‐イソブチルベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシ‐Ｎ‐プロピルベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐(２,４‐ジフルオロベンジルオキシ)‐Ｎ‐エチルベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐(４‐クロロ‐２‐フルオロベンジルオキシ)‐Ｎ‐エチルベンズアミド)安息香酸；
・  ３‐(５‐(ベンジルオキシ)‐２‐クロロベンズアミド)‐４‐メチル安息香酸ナトリウム；
ならびにそれらの塩、および溶媒和物から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
薬剤を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ＥＰ４受容体により媒介される疾患または障害の処置および/または予防における使用のための薬剤を製造するための請求項１１に記載の化合物の使用であって、ここで疾患または障害が、炎症関連性疼痛［腰頸部痛、骨格痛、分娩後痛、歯痛、捻挫および筋挫傷、筋炎、神経痛、髄膜炎、関節炎（慢性関節リウマチ、変形性関節疾患、痛風、および強直性脊椎関節炎を含む）、滑液包炎、やけど（放射性および腐食性の化学的損傷ならびに日光皮膚炎を含む）を含む］；術後疼痛；神経障害性疼痛；内蔵痛；緊張性頭痛；群発頭痛；偏頭痛；運動関連性障害（胃腸障害、尿失禁、および他の尿管疾患を含む）；月経困難症；早期陣痛；糖尿病性網膜症；腫瘍血管新生；がん腫；転移性腫瘍増殖；神経変性疾患（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病,クロイツフェルト‐ヤコブ病、または筋萎縮性側索硬化症を含む）；神経保護/脳卒中；緑内障；骨粗鬆症；脆弱性骨折；ページェット病；異常高熱（リウマチ熱のような異なるタイプの熱を含む）；インフルエンザまたは他のウイルス感染と関連される症状；化学療法または過敏性腸症候群と関連される胃腸障害；胃腸出血；凝固障害（貧血、低プロトロンビン血症、血友病、または他の出血障害を含む）；腎臓疾患（腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群を含む）；血栓症および閉塞性血管疾患；炎症性疾患（やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬のような皮膚状態の処置を含む）；眼疾患（緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および結膜炎のような眼組織に対する急性損傷を含む）；肺障害（喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候、ハト飼病、農夫肺、ＣＯＲＤを含む）；胃腸管障害（アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疱瘡状胃炎、潰瘍性結腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、胃食道逆流症を含む）；臓器移植；炎症性要素を伴う他の状態（血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発性筋炎、歯周炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群を含む）；骨疾患（骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症を含む）、高カルシウム血症、甲状腺機能亢進症、ページェット骨病、骨溶解、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、ガン悪液質、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（尿結石を含む）、固形がん、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎を含む）；免疫病（多発性硬化症、リウマチ関節、炎症性腸疾患、およびアレルギー性皮膚障害を含む）；接触性過敏症、咳、および子宮内膜症を含む、化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物の使用であって、ここで疾患または障害が、炎症関連性疼痛［腰頸部痛、骨格痛、分娩後痛、歯痛、捻挫および筋挫傷、筋炎、神経痛、髄膜炎、関節炎（慢性関節リウマチ、変形性関節疾患、痛風、および強直性脊椎関節炎を含む）、滑液包炎、やけど（放射性および腐食性の化学的損傷ならびに日光皮膚炎を含む）を含む］；術後疼痛；神経障害性疼痛；内蔵痛；緊張性頭痛；群発頭痛；偏頭痛；尿失禁および他の尿管疾患；炎症性疾患（日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬のような皮膚状態の処置を含む）；眼疾患（緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および結膜炎のような眼組織に対する急性損傷を含む）；肺障害（喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候、ハト飼病、農夫肺、ＣＯＲＤを含む）；胃腸管障害（アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疱瘡状胃炎、潰瘍性結腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、胃食道逆流症を含む）；臓器移植；炎症性要素を伴う他の状態（血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発性筋炎、歯周炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群を含む）；異常な骨の代謝または再吸収によって特徴づけられる骨疾患（骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症を含む）、高カルシウム血症、甲状腺機能亢進症、ページェット骨病、骨溶解、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、ガン悪液質、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（尿結石を含む）、固形がん、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎を含む）；免疫病（多発性硬化症、リウマチ関節、炎症性腸疾患、およびアレルギー性皮膚障害を含む）；接触性過敏症、咳、
および子宮内膜症を含む、化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に受容されるキャリア、添加剤、アジュバント、またはベシクルとを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＰ４受容体リガンドの分野に属する。より具体的には、本発明は、ＥＰ４受容体に対して優れた親和性および選択性を有する一般式（Ｉ）の化合物に言及する。本発明はまた、それらの調製のためのプロセス、ＥＰ４受容体によって媒介される疾患または障害の処置および/または予防のための薬剤としてのそれらの使用、ならびにそれらを含む薬学的組成物に言及する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタノイドは、プロスタグランジン（ＰＧ）、プロスタサイクリン（ＰＧＩ）、およびトロンボキサン（Ｔｘ）を含む、エイコサノイドのファミリーである。それらの受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリーの受容体に属し、そして５つのクラス、すなわち、プロスタグランジンＤ（ＤＰ）、プロスタグランジンＥ（ＥＰ）、プロスタグランジンＦ（ＦＰ）、プロスタグランジンＩ（ＩＰ）、およびトロンボキサンＡ（ＴＰ）に分類され得、天然に存在する５つのプロスタノイド、それぞれ、ＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２（α）、ＰＧＩ２、およびＴｘＡ２に対するそれらの感受性に基づく（非特許文献１）。
【０００３】
プロスタグランジンは、膜リン脂質からのアラキドン酸（ＡＡ）の放出により生成される小さくて強力な炎症性媒介因子である。続いて、シクロオキシゲナーゼおよびプロスタグランジン合成酵素は、ＡＡをプロスタグランジンに代謝し、これはＣＮＳのような生理学的な系、ならびに炎症応答および免疫応答の調節において極めて重要な役割を果たす。
【０００４】
プロスタグランジンは、末梢性炎症の間、末梢および中枢の侵害受容ニューロンの感作に寄与し（非特許文献２）、そして神経損傷後の神経障害痛の発症に重要な役割を果たす（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。
【０００５】
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、優勢な傷害受容性プロスタノイドであると考えられる。非特許文献６は、脳脊髄液中の異なるプロスタグランジンの濃度を分析し、ＰＧＥ２が最も多く存在するプロスタノイドであり、および抹消カラナージン誘導性の炎症後に最も高い増加を示したことを見出した（非特許文献６）。ＰＧＥ２は、機械的、熱的、または化学的な損傷および炎症性の傷害に応答して大部分の細胞中で生成され、付近の感覚神経終末の感作または直接的な活性化を生じる。その産生は、２つのシクロオキシゲナーゼイソ型、ＣＯＸ‐１（構成的に発現される）またはＣＯＸ‐２（これは、誘導性であり、および炎症誘導性のＰＧＥ２形成に特に関連する）のうちの少なくとも１つの活性を必要とする。それゆえ、ＣＯＸ‐１およびＣＯＸ‐２の非選択的な阻害剤、ならびに選択的なＣＯＸ‐２阻害剤は、良好な疼痛緩和を提供する。しかし、長期間の使用は、胃腸または心臓血管の副作用と、それぞれ関連される。
【０００６】
炎症カスケードの下流成分は、ＰＧＥ２関連性疼痛の処置についての代替のアプローチであり得る。ＰＧＥ２は、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、およびＥＰ４と名付けられた４つの異なるＧタンパク質共役受容体に結合する（非特許文献７）。
【０００７】
アンタゴニストを使用する研究は、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、またはＥＰ４受容体の阻害が、あるタイプの疼痛を軽減し得ることを示唆している（非特許文献８；非特許文献９）。これらのＰＧＥ２受容体の中で、ほとんどの薬物発見研究は、ＥＰ４受容体を調節することに重点をおいてきた。ＥＰ４受容体は、免疫応答、炎症、低酸素症、器官障害、自己免疫、骨異化、および移植の種々のモデルに関連されており（非特許文献１０）、ＥＰ４受容体のアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかの適用の治療的有用性が明らかになった。
【０００８】
ＥＰ４受容体は、主にＧＳに結合し、細胞内ｃＡＭＰ濃度の一過性の増加を媒介する。次に、ｃＡＭＰはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）を活性化し、これは次いで、下流のエフェクタータンパク質、特にｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）をリン酸化する。さらに、ＥＰ４受容体結合タンパク質（ＥＰＲＡＰ）は、ＥＰ４受容体の独特な長鎖カルボキシル末端の細胞質ドメインに結合し、抗炎症性シグナル伝達に関与することが記載されている（非特許文献１１）。さらに、ＥＰ４受容体は、ホスファチジルイノシトール３‐キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路を活性化する（非特許文献１２）。
【０００９】
関節リウマチ（ＲＡ）は、骨および軟骨の破壊に導く慢性の炎症障害である。十分な証拠は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）がＲＡの発症に寄与し、ならびに非ステロイド系抗炎症剤、ＰＧＥ２および他のプロスタノイドの合成の阻害剤が、これらの疾患の処置において継続して使用されることを示唆する。
【００１０】
非特許文献１３は、４つの公知のＰＧＥ２（ＥＰ）受容体のそれぞれを欠損するマウス（ＲＡの動物モデル）を、コラーゲン抗体誘導性関節炎の発症後に試験した。ＥＰ１、ＥＰ２、またはＥＰ３受容体のホモ接合性欠失は、関節炎の発症を影響しなかったが、ＥＰ４受容体欠損マウスは、疾患の発生および重篤度の軽減を示した。これらの動物はまた、ＩＬ‐６および血清アミロイドＡレベルを循環することにより評価されるように、炎症の軽減を示した。ＥＰ４-/-動物の関節細胞病理学は、ＥＰ４+/+マウスに比較して、骨破壊、プロテオグリカン喪失、および軟骨におけるＩＩ型コラーゲン破壊の軽減を示した。さらに、ＥＰ４-/-動物から単離された肝臓およびマクロファージは、コントロールサンプルよりも有意に少ないＩＬ‐１βおよびＩＬ‐６を産生した。従って、ＰＧＥ２は、ＥＰ４受容体に結合することにより、少なくとも部分的に疾患の進行に寄与する。それゆえ、この受容体のアンタゴニストは、ＲＡの処置のための新規な薬剤を提供するかもしれない（非特許文献１３）。
【００１１】
いくつかのＥＰ４アンタゴニスト（ＡＨ‐２３８４８,ＣＪ‐０２３４２３、ＣＪ‐０４２７９４、ＭＦ‐４９８、ＯＮＯ‐ＡＥ３‐２０８）の非経口投与を含む最近の研究は、炎症の小動物モデルにおいてＥＰ４受容体の主な関与を明らかに実証した。関節痛、機械的および熱的な痛覚過敏、ならびに浮腫が顕著に抑制され、しばしば、ロフェコキシブのような選択的ＣＯＸ‐２阻害剤の効力に相当した（非特許文献１４）。これらは、ＥＰ４アンタゴニストが、関節リウマチおよび変形性関節症の処置のための新規な薬剤を提供するかもしれないというさらなる証拠である。
【００１２】
２つの異なるヘルパーＴ（ＴＨ）サブセット、ＴＨ１およびＴＨ１７は、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、および他のアレルギー性皮膚障害のような種々の免疫疾患の動物モデルにおいて、組織障害および炎症を媒介する。これらの実験的所見、およびヒト疾患におけるこれらのＴＨサブセットの関わりは、これらのＴＨサブセットを操作するための薬理学的手段の必要性を示唆する。非特許文献１５および１６は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、Ｔ細胞上のその受容体ＥＰ４に対して作用し、そして樹状細胞は、インビトロで、ＴＨ１細胞の分化を促進するのみでなく、インターロイキン‐２３‐媒介性ＴＨ１７細胞の増殖を増幅することを示した。インビボでのＥＰ４選択的アンタゴニストの投与は、局所リンパ節においてＴＨ１細胞およびＴＨ１７細胞の両方の蓄積を減少し、そして実験的自己免疫性脳脊髄炎、接触過敏症または大腸炎モデル（非特許文献１５および非特許文献１６）、および異なる関節リウマチモデル（非特許文献１７）を被るマウスにおいて、疾患の進行を抑制する。従って、ＰＧＥ２‐ＥＰ４シグナル伝達は、ＴＨ１分化およびＴＨ１７増殖を介して免疫性炎症を促進し、そしてＥＰ４アンタゴニズムは、免疫調節のために有望な薬物として提唱され、ならびに種々の免疫疾患について治療的に有用であり得る（非特許文献１５）。
【００１３】
有意なクロストークが、上記の規範的なシグナル伝達経路間に生じ得、そしていくつかのさらなる経路がいくつかの細胞において達成され得る。これらの中の最も重要なものの１つは、ＥＰ１、ＥＰ２およびＥＰ４受容体が、増殖、浸潤、アポトーシスに対する耐性、血管新生、および転移（これらの全ては、腫瘍発症に関連する）に関与する上皮細胞増殖因子（ＥＧＦＲ）を転写活性化し得るという近年の実証である（非特許文献１８）。血管新生はまた、いくつかの自己免疫疾患（例えば、乾癬、関節リウマチなど）、加齢性黄斑変性、およびアテローム動脈硬化症のような非腫瘍性の臨床症状と密接に関連される（非特許文献１９および非特許文献２０）。
【００１４】
累積する証拠は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の上昇されたレベルが腸上皮細胞増殖を増加し得、従って、結腸直腸腫瘍形成において役割を果たし得ることを示す。ＰＧＥ２は、４つのＧタンパク質共役ＰＧＥ受容体（ＥＰ）サブタイプ（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、およびＥＰ４と名付けられる）を介してその効果を行使する。細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ１/２）の増加されたリン酸化は、ＰＧＥ２がヒト結腸ガン細胞の増殖を刺激するために必要とされる。非特許文献２１は、Ｌ‐１６１,９８２（選択的なＥＰ２受容体アンタゴニスト）が、ＨＣＡ-７細胞のＰＧＥ２誘導性のＥＲＫリン酸化および細胞増殖を完全にブロックしたという証拠を提供する。彼らは、ｅｇｒ‐１は、ＨＣＡ‐７細胞においてＰＧＥ２の標的遺伝子であり、そして新しく同定されたＥＰ４/ＥＲＫ/ＣＲＥＢ経路を介して調節されることを結論付けた（非特許文献２１）。これらの結果は、ＥＰ４受容体を拮抗することは、結腸ガンの処置に対する新規な治療的アプローチを提供し得ることを支持する。
【００１５】
ＥＰ４受容体アンタゴニストは、ＥＰ４アンタゴニストが、ヒトから単離された中大脳動脈のＰＧＥ２誘導性の弛緩をブロックすることが知られ（非特許文献２２および２３）、そして写真が拡大され、内因性ＰＧＥ２と、三叉神経からのカルシトニン遺伝子関連性ペプチドの放出との相互作用を包含したので（非特許文献２３）、偏頭痛の処置において治療的有用性を有し得る。
【００１６】
非特許文献２４は、ＭＦ１９１（選択的ＥＰ４受容体アンタゴニスト）が、膀胱尿路上皮および炎症細胞に対する効果を有し得、そしてＣＹＰまたはＰＧＥ２誘導性の膀胱過活動を抑制し得ることを見出した（非特許文献２４）。ＥＰ４受容体アンタゴニストは、過活動の膀胱の処置に有用であり得る。
【００１７】
ＥＰ４アンタゴニストについてのさらなる治療的適用は、咳反射（非特許文献２５）の調整、女性における子宮内膜症の（非特許文献２６）、およびアルツハイマー病（非特許文献２７）ための処置である。
【００１８】
動物およびヒトの研究から得た上記の結果に基づいて、ＥＰ４受容体は、ＰＧＥ２の作用が関与されるそれらの障害の処置について、新規の潜在的な治療の開発のための選択的な標的として同定された。ＥＰ４受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの潜在的な治療適用を考慮して、多大な努力が選択的リガンドを見出すことに向けられてきた。この領域における熱心な研究努力にも関わらず、選択的ＥＰ４活性を伴う化合物はほとんど報告されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｃｏｌｅｍａｎ,Ｒ.Ａ.、プロスタノイド受容体。受容体の特徴付けおよび分類のＩＵＰＨＡＲ抄録（Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ.ＩＵＰＨＡＲ  ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、第２版、３３８‐３５３、２０００。
【非特許文献２】Ｄｉｒｉｇ  ＤＭ、Ｙａｋｓｈ  ＴＬ.（１９９９）インビトロでの末梢性炎症後の脊髄からのプロスタノイドの放出：物質Ｐ、ＮＭＤＡ、およびカプサイシンの効果。（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ、ＮＭＤＡ  ａｎｄ  ｃａｐｓａｉｃｉｎ.）  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.  １２６（６）：１３３３―４０。
【非特許文献３】Ｓｙｒｉａｔｏｗｉｃｚ  ＪＰ、Ｈｕ  Ｄ、Ｗａｌｋｅｒ  ＪＳ、Ｔｒａｃｅｙ  ＤＪ.（１９９９）神経損傷に起因する痛覚過敏。（Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ.）  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ.  ９４（２）：５８７‐９４。
【非特許文献４】Ｓａｍａｄ  ＴＡ、Ｓａｐｉｒｓｔｅｉｎ  Ａ、Ｗｏｏｌｆ  ＣＪ.（２００２）プロスタノイドおよび疼痛；機構の解明および治療標的の明示。（Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ；ｕｎｒａｖｅｌｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｒｅｖｅａｌｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ.）  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ.  ２００２  Ａｕｇ；８（８）：３９０‐６。
【非特許文献５】Ｍａ  Ｗ、Ｅｉｓｅｎａｃｈ  ＪＣ.（２００３）  ４つのＰＧＥ２  ＥＰ  受容体は、損傷された神経において、部分的な坐骨神経結紮後、アップレギュレートされる。（Ｆｏｕｒ  ＰＧＥ２  ＥＰ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｒｅ  ｕｐ‐ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｉｎｊｕｒｅｄ  ｎｅｒｖｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ.）  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ.１８３（２）：５８１‐９２。
【非特許文献６】Ｇｕａｙ  Ｊ.、Ｂａｔｅｍａｎ、Ｋ.、Ｇｏｒｄｏｎ  Ｒ.、Ｍａｎｃｉｎｉ  Ｊ.、Ｒｉｅｎｄｅａｕ  Ｄ.（２００４）ラットにおいてカラギーナンで誘導された‐足浮腫は、ミクロソームＰＧＥ２合成酵素‐１の誘導と関連して、中枢神経系において顕著なプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）応答を誘発する。（Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ‐ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐａｗ  ｅｄｅｍａ  ｉｎ  ｒａｔ  ｅｌｉｃｉｔｓ  ａ  ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  （ＰＧＥ２）  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ＰＧＥ２  ｓｙｎｔｈａｓｅ‐１）  Ｊ.Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００４.２７９、２４８６６‐２４８７２。
【非特許文献７】Ｎａｒｕｍｉｙａ  Ｓ.、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  Ｙ.、Ｕｓｈｉｋｕｂｉ  Ｆ.（１９９９）プロタノイド受容体；構造、特性、および機能。（Ｐｒｏｔａｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ；ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ,ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ,ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ.）  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ.７９ （１９９９）１１９３‐１２２６。
【非特許文献８】Ｏｋａ  Ｔ、Ｈｏｓｏｉ  Ｍ、Ｏｋａ  Ｋ、Ｈｏｒｉ  Ｔ.（１９９７）ラットにおけるプロスタグランジンＥ２の脳室内注入後の三叉侵害ニューロン応答の二相性変化。（Ｂｉｐｈａｓｉｃ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  ｉｎ  ｒａｔｓ.）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ.７４９（２）：３５４-７.Ｅｒｒａｔｕｍ  ｉｎ；Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ７５７（２）：２９９。
【非特許文献９】Ｌｉｎ  ＣＲ、Ａｍａｙａ  Ｆ、Ｂａｒｒｅｔｔ  Ｌ,Ｗａｎｇ  Ｈ、Ｔａｋａｄａ  Ｊ、Ｓａｍａｄ  ＴＡ、Ｗｏｏｌｆ  ＣＪ（２００６）プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ４は、炎症性疼痛過敏症に寄与する。（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＥＰ４  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ.）  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ.３１９（３）：１０９６―１０３。
【非特許文献１０】Ｚｉｍｅｃｋｉ,Ｍ.ＥＰ２/ＥＰ４プロスタグランジン受容体を介した潜在的な治療的発見。（Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  ＥＰ２/ＥＰ４  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ.）、２０１２；６６；２８７‐２９４
【非特許文献１１】Ｔａｋａｙａｍａ  Ｋ、Ｓｕｋｈｏｖａ  ＧＫ、Ｃｈｉｎ  ＭＴら  新規なプロスタグランジンＥ受容体４結合タンパク質は、抗炎症性シグナル伝達に関与する。（Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ４  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ  ｉｎ  ａｎｔｉ‐ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ.）  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２００６；９８；４９９‐５０４。
【非特許文献１２】Ｆｕｊｉｎｏら、２００３
【非特許文献１３】ＭｃＣｏｙ,Ｊｅｎｎｉｆｅｒ  Ｍ；  Ｗｉｃｋｓ,Ｊｏａｎ  Ｒ.；およびＡｕｄｏｌｙ、Ｌａｕｒｅｎｔ  Ｐ.関節リウマチの発症におけるプロスタグランジンＥ２受容体の役割。（Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ.）  Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.１１０；６５１‐６５８（２００２）。
【非特許文献１４】Ｊｏｎｅｓ  ＲＬ、Ｇｉｅｍｂｙｃｚ  ＭＡおよびＷｏｏｄｗａｒｄ  ＤＦ.プロスタノイド受容体アンタゴニスト；開発ストラテジーおよび治療的適用。（Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ；ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ.）  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００９）１５８  １０４-１４５
【非特許文献１５】Ｙａｏ  Ｃ.、Ｄａｉｊｉ  Ｓａｋａｔａ、Ｙｏｓｈｉｙａｓｕ  Ｅｓａｋｉ、Ｙｏｕｘｉａｎ  Ｌｉ、Ｔｏｓｈｉｙｕｋｉ  Ｍａｔｓｕｏｋａ、Ｋｅｎｊｉ  Ｋｕｒｏｉｗａ、Ｙｕｋｉｈｉｋｏ  Ｓｕｇｉｍｏｔｏ、Ｓｈｕｈ  Ｎａｒｕｍｉｙａ。プロスタグランジンＥ２  ＥＰ４シグナル伝達は、ＴＨ１細胞分化およびＴＨ１７細胞増殖を介して免疫性炎症を促進する。（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２‐ＥＰ４  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＴＨ１  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＴＨ１７  ｃｅｌｌ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ.）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｖｏｌ１５、ｎo  ６（２００９）６３３‐４０。
【非特許文献１６】Ｙａｏ  Ｃ、Ｈｉｒａｔａ  Ｔ、Ｓｏｏｎｔｒａｐａ  Ｋ、Ｍａ  Ｘ、Ｔａｋｅｍｏｒｉ  Ｈ、Ｎａｒｕｍｉｙａ  Ｓ。プロスタグランジンＥ２は、ｃＡＭＰおよびＰＩ３‐キナーゼによるＩＬ‐１２シグナル伝達の相乗的な増幅を介して、Ｔｈ１分化を促進する。（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  Ｔｈ１  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ‐１２  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｂｙ  ｃＡＭＰ  ａｎｄ  ＰＩ３‐ｋｉｎａｓｅ.）  Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ.２０１３；４：１６８５。
【非特許文献１７】Ｃｈｅｎ  Ｑ、Ｍｕｒａｍｏｔｏ  Ｋ、Ｍａｓａａｋｉ  Ｎ、Ｄｉｎｇ  Ｙ、Ｙａｎｇ  Ｈ、Ｍａｃｋｅｙ  Ｍ、Ｌｉ  Ｗ、Ｉｎｏｕｅ  Ｙ、Ａｃｋｅｒｍａｎｎ  Ｋ、Ｓｈｉｒｏｔａ  Ｈ、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｉ、Ｓｐｙｖｅｅ  Ｍ、Ｓｃｈｉｌｌｅｒ  Ｓ、Ｓｕｍｉｄａ  Ｔ、Ｇｕｓｏｖｓｋｙ  Ｆ、Ｌａｍｐｈｉｅｒ  Ｍ。プロスタグランジンＥ（２）ＥＰ（４）受容体の新規なアンタゴニストは、Ｔｈ１分化およびＴｈ１７増殖を阻害し、ならびに関節炎モデルにおいて経口的に活性である。（Ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ（２）ＥＰ（４）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｔｈ１  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｈ１７  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｍｏｄｅｌｓ）Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.２０１０  Ｍａｙ；１６０（２）：２９２‐３１０。
【非特許文献１８】Ｗｕ  ＷＫ、Ｓｕｎｇ  ＪＪ、Ｌｅｅ  ＣＷ、Ｙｕ  Ｊ、Ｃｈｏ  ＣＨ。消化管ガンの腫瘍形成におけるシクロオキシゲナーゼ‐２；分子機構に対する最新情報。（Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ‐２  ｉｎ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃａｎｃｅｒｓ；ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ.）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ.２０１０  Ｓｅｐ１；２９５（１）：７１６。
【非特許文献１９】Ｆｏｌｋｍａｎ  Ｊ.血管形成：薬物発見のための組織化原理？（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ａｎ  ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ？）  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ.２００７  Ａｐｒ；６（４）：２７３‐８６。
【非特許文献２０】Ｈｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈ  Ｒ、Ｒoｃｋｅｎ  Ｍ、Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ  Ｋ。血管形成は、乾癬発症を駆動する。（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｄｒｉｖｅｓ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ.）  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ.２００９  Ｊｕｎ；９０（３）:２３２‐４８。
【非特許文献２１】Ｃｈｅｒｕｋｕｒｉ  ＤＰ、Ｃｈｅｎ  ＢＯ、Ｇｏｕｌｅｔ  Ａ‐Ｃ、Ｙｏｕｎｇ  ＲＮ、Ｈａｎ  Ｙ、Ｈｅｉｍａｒｋ  ＲＬ、Ｒｅｇａｎ  ＪＷ、Ｍｅｕｉｌｌｅｔ  Ｅ、Ｎｅｌｓｏｎ  ＭＡ。ＥＰ４受容体アンタゴニスト、Ｌ‐１６１,９８２は、ＨＣＡ‐７結腸ガン細胞において、プロスタグランジンＥ２誘導性のシグナル導入および細胞増殖をブロックする。（Ｔｈｅ  ＥＰ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ,Ｌ‐１６１,９８２,ｂｌｏｃｋｓ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２‐ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＨＣＡ‐７  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ.）  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３１３（２００７）２９６９‐２９７９。
【非特許文献２２】Ｄａｖｉｓ  ＲＪ、Ｍｕｒｄｏｃｈ  ＣＥ、Ａｌｉ  Ｍ、Ｐｕｒｂｒｉｃｋ  Ｓ、Ｒａｖｉｄ  Ｒ、Ｂａｘｔｅｒ  ＧＳら（２００４）。ヒト中脳大動脈のＥＰ４プロスタノイド受容体媒介性の血管拡張。（ＥＰ４  ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ‐ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｖａｓｏｄｉｌａｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｍｉｄｄｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｉｅｓ.）Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １４１；５８０‐５８５。
【非特許文献２３】Ｍａｕｂａｃｈ  ＫＡ、Ｃｌａｒｋ  ＤＥ、Ｆｅｎｔｏｎ  Ｇ、Ｌｏｃｋｅｙ  ＰＭ、Ｃｌａｒｋ  ＫＬ、Ｏｘｆｏｒｄ  ＡＷら（２００９）。ＢＣＧ２０‐１５３１、新規な、強力なおよび選択的なプロスタノイドＥＰ４受容体アンタゴニスト；偏頭痛のための推定の新規な処置。（ａ  ｎｏｖｅｌ,ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｓｔａｎｂｏｉｄ  ＥＰ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ；ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｎｅｗ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ.）  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １５６：３１６‐３２７。
【非特許文献２４】Ｙａｏ‐Ｃｈｉ  Ｃｈｕａｎｇ、Ｐｒａｄｅｅｐ  Ｔｙａｇｉ、Ｃｈａｏ‐Ｃｈｅｎｇ  Ｈｕａｎｇ、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ.ＣｈａｎｃｅｌｌｏｒおよびＮａｏｋｉ  Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ。ラットにおける、シクロホスファミドおよびプロスタグランジンＥ２誘導性の膀胱過活動に対する、強力および選択的なＥＰ４受容体アンタゴニスト、ＭＦ１９１の機構および尿流動の効果。（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＥＰ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ,ＭＦ１９１,ｏｎ  ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２‐ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｏｖｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ.）  ＢＪＵ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ｜  １１０、１５５８‐１５６４（２０１２）
【非特許文献２５】Ｍａｈｅｒ,Ｓａｒａｈ  Ａ.；Ｂｅｌｖｉｓｉ,Ｍａｒｉａ  Ｇ.プロスタノイドおよび咳反射。（Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｏｕｇｈ  Ｒｅｆｌｅｘ.）Ｌｕｎｇ  ２０１０；１８８（増刊１）：９‐１２。
【非特許文献２６】Ｌｅｅ  Ｊ、Ｂａｎｕ  ＳＫ、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  Ｒ、Ｓｔａｒｚｉｎｓｋｉ‐Ｐｏｗｉｔｚ  Ａ、Ａｒｏｓｈ  ＪＡ。プロスタグランジンＥ（２）受容体ＥＰ２およびＥＰ４シグナル伝達の選択的ブロックは、別個の細胞周期停止を介して、ヒト子宮内膜上皮細胞および間質細胞の増殖を阻害する。（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ（２）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＥＰ２  ａｎｄ  ＥＰ４  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｔｉｃ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ａｒｒｅｓｔ.）  Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ.２０１０  Ｍａｒ  ５。
【非特許文献２７】Ｗｅｉ,Ｌｉ‐Ｌｉ；Ｓｈｅｎ,Ｙｕｅ‐Ｄｉ；Ｚｈａｎｇ,Ｙｉｎｇ‐Ｃｈｕｎ；Ｈｕ,Ｘｉｎｇ‐Ｙｕｅ；Ｌｕ,Ｐｅｉ‐Ｌｉｎｇ；Ｗａｎｇ,Ｌｉ；Ｃｈｅｎ,Ｗｅｉ。アルツハイマー病におけるプロスタグランジンＥ２受容体ＥＰサブタイプの役割。（Ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ＥＰ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ.）  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｕｌｌ  ２０１０；２６（１）：７７‐８４。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
従って、ＥＰ４受容体に対して薬理学的活性を有し、効果的および選択的の両方であり、良好な「薬物能」特性、すなわち投与、分散、代謝、および排出に関連される良好な薬学的特性を有し、そして良好な毒物学的プロフィールを示す化合物を見出す必要性が未だにある。
【００２１】
本発明はここに上記の特性に沿う、いくつかの新規な化合物を提供する。
【００２２】
本発明は、ＥＰ４受容体に対して優れた親和性を伴う新規な化合物を開示し、これはＥＰ４が関連する障害または疾患の処置のために使用され得る。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
具体的には、本発明の目的は、一般式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグであり：
【００２４】
【化１】
0006495831.tif 000002
【００２５】
ここで：
各Ｒ１は、‐ＣＯＯＨ；Ｈ；ハロゲン；テトラゾール; ‐ＳＯ２‐ＮＨ‐Ｃ(＝Ｏ)‐Ｒ’；‐Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ‐ＳＯ２‐Ｒ’；または‐ＳＯ２‐ＯＨであり（但し、それらのうちの１つのみは、常に、‐ＣＯＯＨ；またはテトラゾールまたは‐ＳＯ２‐ＮＨ‐Ｃ(＝Ｏ)‐Ｒ’または‐Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ‐ＳＯ２‐Ｒ’または‐ＳＯ２‐ＯＨを表わさなくてはならない）、
各Ｒ２は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１‐６‐アルキル；または‐Ｏ‐Ｃ１‐６‐アルキルからなる群より独立して選択され（但し、少なくとも１つのＲ２は、Ｈとは異ならなければならない）、 
Ｒ３は、Ｈ；またはＣ１‐６‐アルキルから選択され；
Ｒ４は、ハロゲンまたはＣ１‐６‐アルキルであり；
Ａ、ＢおよびＣは、独立して、ＣＲａまたはＮであり;
Ｙは、‐ＮＲ５Ｒ６；‐ＯＲ７；フェニル（必要に応じて少なくとも１つのＲｂにより置換される）；ベンジル（必要に応じて少なくとも１つのＲｂにより置換される）；Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員環の複素環（必要に応じて少なくとも１つのＲｂにより置換される）;Ｃ１‐４‐アルキレン‐Ｃ３‐６‐シクロアルキル；またはＣ１‐６‐アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；Ｃ１‐６‐アルキル；ベンジル；Ｃ３‐６シクロアルキル；‐Ｃ１‐４‐アルキレン‐Ｃ３‐６シクロアルキル；または-Ｃ１‐４‐アルキレン‐Ｃ１‐６‐アルキルオキシから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１‐６‐アルキル、ベンジル（必要に応じて少なくとも１つのＲｃにより置換される）；または‐Ｃ１‐４‐アルキレン‐Ｃ３‐６シクロアルキルであり;
Ｒ’は、水素；Ｃ１‐６‐アルキル；必要に応じて置換されたフェニル；または‐Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択され；
Ｒａは、ＨまたはＣ１‐６‐アルキルであり;
各Ｒｂは、独立して、Ｈ；Ｃ１‐６‐アルキル；ハロゲン；‐ＣＮ；トリハロ‐Ｃ１‐６‐アルキル；‐ＣＯＮＲ８Ｒ９；‐ＯＲ１０、または‐Ｃ１‐４‐アルキレン‐ＯＲ１１であり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ；Ｃ１‐６‐アルキル；またはハロゲンであり;
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ；またはＣ１‐６‐アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ；またはＣ１‐６‐アルキルから選択され；
但し、Ｒ１がメタ位においてＣＯＯＨであり、およびＲ２が、メチルもしくはＣｌのいずれかである場合、またはＲ１がパラ位においてＣＯＯＨであり、およびＲ２がメチルである場合、Ｒ７はメチルではなく、およびＲ４はＢｒではない。
【００２６】
本発明の目的はまた、一般式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスである。
【００２７】
別の局面において、本発明は、薬剤としての使用のための、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
本発明のなお別の目的は、ＥＰ４受容体によって媒介される疾患または障害の処置および/または予防における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物である。これは、炎症関連性疼痛［腰頸部痛、骨格痛、分娩後痛、歯痛、捻挫および筋挫傷、筋炎、神経痛、髄膜炎、関節炎（慢性関節リウマチ、変形性関節疾患、痛風、および強直性脊椎関節炎を含む）、滑液包炎、やけど（放射性および腐食性の化学的損傷ならびに日光皮膚炎を含む）を含む］；術後疼痛；神経障害性疼痛；内蔵痛；緊張性頭痛；群発頭痛；偏頭痛；運動関連性障害（胃腸障害、尿失禁、および他の尿管疾患を含む）；月経困難症；早期陣痛；糖尿病性網膜症；腫瘍血管新生；がん腫；転移性腫瘍増殖；神経変性疾患（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病,クロイツフェルト‐ヤコブ病、または筋萎縮性側索硬化症を含む）；神経保護/脳卒中；緑内障；骨粗鬆症；脆弱性骨折；ページェット病；異常高熱（リウマチ熱のような異なるタイプの熱を含む）；インフルエンザまたは他のウイルス感染と関連される症状；化学療法または過敏性腸症候群と関連される胃腸障害；胃腸出血；凝固障害（貧血、低プロトロンビン血症、血友病、または他の出血障害を含む）；腎臓疾患（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群を含む；血栓症および閉塞性血管疾患；炎症性疾患（日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬のような皮膚状態の処置を含む）；眼疾患（緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および結膜炎のような眼組織に対する急性損傷を含む）；肺障害（喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候、ハト飼病、農夫肺、ＣＯＲＤを含む）；胃腸管障害（アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疱瘡状胃炎、潰瘍性結腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、胃食道逆流症を含む）；臓器移植；炎症性要素を伴う他の状態（例えば、血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発性筋炎、歯周炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群）；異常な骨の代謝または再吸収によって特徴づけられる骨疾患（例えば、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、甲状腺機能亢進症、ページェット骨病、骨溶解、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、ガン悪液質、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿結石）、固形がん、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎）；免疫病（例えば、多発性硬化症、リウマチ関節、炎症性腸疾患、およびアレルギー性皮膚障害）；接触性過敏症、咳、および子宮内膜症のような疾患を包含するが、これらに制限されない。
【００２９】
本発明の別の局面は、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１つの薬学的に受容されるキャリア、添加剤、アジュバント、またはベシクルを含む薬学的組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
第１の局面において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに関し：
【００３１】
【化２】
0006495831.tif 000003
【００３２】
ここで：
各Ｒ１は、‐ＣＯＯＨ；Ｈ；ハロゲン；テトラゾール; ‐ＳＯ２‐ＮＨ‐Ｃ(＝Ｏ)‐Ｒ’；‐Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ‐ＳＯ２‐Ｒ’；または‐ＳＯ２‐ＯＨであり（但し、それらのうちの１つのみは、常に、‐ＣＯＯＨ；またはテトラゾールまたは‐ＳＯ２‐ＮＨ‐Ｃ(＝Ｏ)‐Ｒ’または‐Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ‐ＳＯ２‐Ｒ’または‐ＳＯ２‐ＯＨを表わさなくてはならない）、
各Ｒ２は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１‐６‐アルキル；または‐Ｏ‐Ｃ１‐６‐アルキルからなる群より独立して選択され（但し、少なくとも１つのＲ２は、Ｈとは異ならなければならない）、 
Ｒ３は、Ｈ；またはＣ１‐６‐アルキルから選択され；
Ｒ４は、ハロゲンまたはＣ１‐６‐アルキルであり；
Ａ、ＢおよびＣは、独立して、ＣＲａまたはＮであり;
Ｙは、‐ＮＲ５Ｒ６；‐ＯＲ７；フェニル（必要に応じて少なくとも１つのＲｂにより置換される）；ベンジル（必要に応じて少なくとも１つのＲｂにより置換される）；Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員環の複素環（必要に応じて少なくとも１つのＲｂにより置換される）;Ｃ１‐４‐アルキレン‐Ｃ３‐６‐シクロアルキル；またはＣ１‐６‐アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；Ｃ１‐６‐アルキル；ベンジル；Ｃ３‐６シクロアルキル；‐Ｃ１‐４‐アルキレン‐Ｃ３‐６シクロアルキル；または-Ｃ１‐４‐アルキレン‐Ｃ１‐６‐アルキルオキシから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１‐６‐アルキル、ベンジル（必要に応じて少なくとも１つのＲｃにより置換される）；または‐Ｃ１‐４‐アルキレン‐Ｃ３‐６シクロアルキルであり;
Ｒ’は、水素；Ｃ１‐６‐アルキル；必要に応じて置換されたフェニル；または‐Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択され；
Ｒａは、ＨまたはＣ１‐６‐アルキルであり;
各Ｒｂは、独立して、Ｈ；Ｃ１‐６‐アルキル；ハロゲン；‐ＣＮ；トリハロ‐Ｃ１‐６‐アルキル；‐ＣＯＮＲ８Ｒ９；‐ＯＲ１０、または‐Ｃ１‐４‐アルキレン‐ＯＲ１１であり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ；Ｃ１‐６‐アルキル；またはハロゲンであり;
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ；またはＣ１‐６‐アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ；またはＣ１‐６‐アルキルから選択され；
但し、Ｒ１がメタ位においてＣＯＯＨであり、およびＲ２が、メチルもしくはＣｌのいずれかである場合、またはＲ１がパラ位においてＣＯＯＨであり、およびＲ２がメチルである場合、Ｒ７はメチルではなく、およびＲ４はＢｒではない。
【００３３】
より詳細には、本発明の第１の局面は、一般式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに言及し：
【００３４】
【化３】
0006495831.tif 000004
【００３５】
ここで：
各Ｒ１は、‐ＣＯＯＨ；Ｈ；ハロゲン；テトラゾール；‐ＳＯ２‐ＮＨ‐Ｃ(＝Ｏ)‐Ｒ’；‐Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ‐ＳＯ２‐Ｒ’；または‐ＳＯ２‐ＯＨであり（但し、それらのうちの１つのみは、常に‐ＣＯＯＨ；またはテトラゾールまたは‐ＳＯ２‐ＮＨ‐Ｃ(＝Ｏ)‐Ｒ’または‐Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ‐ＳＯ２‐Ｒ’または‐ＳＯ２‐ＯＨを表わさなくてはならない）、
各Ｒ２は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１‐６‐アルキル；または‐Ｏ‐Ｃ１‐６‐アルキルからなる群より独立して選択され（但し、少なくとも１つのＲ２は、Ｈとは異ならなくてはならない）、
Ｒ３は、Ｈ；またはＣ１‐６‐アルキルから選択され；
Ｒ４は、ハロゲンまたはＣ１‐６‐アルキルであり；
Ａ、Ｂ、およびＣは、ＣＲａまたはＮを独立して表し；
Ｙは、‐ＮＲ５Ｒ６；‐ＯＲ７；フェニル（必要に応じて少なくとも１つのＲｂにより置換される）；ベンジル（必要に応じて少なくとも１つのＲｂにより置換される）；Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員環の複素環（必要に応じて少なくとも１つのＲｂにより置換される）；Ｃ１‐４‐アルキレン‐Ｃ３‐６‐シクロアルキル；またはＣ２‐６‐アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；Ｃ１‐６‐アルキル；ベンジル；Ｃ３‐６シクロアルキル；‐Ｃ１‐４‐アルキレン‐Ｃ３‐６シクロアルキル；または-Ｃ１‐４‐アルキレン‐Ｃ１‐６‐アルキルオキシから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１‐６‐アルキル、ベンジル（必要に応じて少なくとも１つのＲｃにより置換される）；または‐Ｃ１‐４‐アルキレン‐Ｃ３‐６シクロアルキルであり;
Ｒ’は、水素；Ｃ１‐６‐アルキル；必要に応じて置換されたフェニル；または‐Ｎ(ＣＨ３)２から独立して選択され；
Ｒａは、ＨまたはＣ１‐６‐アルキルであり;
各Ｒｂは、独立して、Ｈ；Ｃ１‐６‐アルキル；ハロゲン；‐ＣＮ；トリハロ‐Ｃ１‐６‐アルキル；‐ＣＯＮＲ８Ｒ９；‐ＯＲ１０、または‐Ｃ１‐４‐アルキレン‐ＯＲ１１であり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ；Ｃ１‐６‐アルキル；またはハロゲンであり;
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ；またはＣ１‐６‐アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ；またはＣ１‐６‐アルキルから選択され；
但し、Ｒ１がメタ位においてＣＯＯＨであり、およびＲ２が、メチルもしくはＣｌのいずれかである場合、またはＲ１がパラ位においてＣＯＯＨであり、およびＲ２がメチルである場合、Ｒ７はメチルではなく、およびＲ４はＢｒではなく、ならびに但し、Ｒ１がテトラゾールである場合、Ｙがメトキシまたはピロリジニルであり、およびＲ４が、ＢｒまたはＣｌである状況は可能ではない。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物における本発明の特定の実施態様において、Ｒ１がＣＯＯＨ、両方のＲ２がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、およびＹが、Ｒｂにより置換されたピペリジンである場合、Ｒｂは、Ｒ１０が水素であるＯＲ１０を表さない。
【００３７】
本発明の別の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物によって表わされ、ここでＹは、５または６員環の複素環であり、必要に応じて少なくとも１つのＲｂにより置換される。この実施態様において、５または６員環の複素環は、ピペリジンでもピロリジンでもない。
【００３８】
本発明の範囲に含まれるものはまた、式（Ｉ）の化合物の異性体、多形体、同位体、塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。本明細書を通して、式（Ｉ）の化合物に対する任意の参照は、式（Ｉ）のこのような化合物の任意の異性体、多形体、同位体、塩、溶媒和物、またはプロドラッグに対する参照を包含する。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、異なる物理的形態、すなわち、非晶質および結晶の形態において存在し得る。さらに、本発明の化合物は１つ以上の形態において結晶化し得る能力を有し得、その特徴は、多形として知られる。多形体は、当該分野において公知の、Ｘ線回析パターン、融点、または溶解度のような種々の物理的特性によって区別され得る。式（Ｉ）の化合物の全ての物理的形態は、その全ての多形の形態（「多形体」）を含み、本発明の範囲内に包含される。
【００４０】
本発明のいくつかの化合物は、いくつかの光学異性体および/またはいくつかのジアステレオ異性体として存在し得る。ジアステレオ異性体は、クロマトグラフィーまたは分別結晶のような従来の技術によって分離され得る。光学異性体は、光学的に純粋な異性体を生じるための光学分割の従来の技術によって分割され得る。この分割は、任意のキラル合成中間体に対して、または式Ｉの生成物に対して行われ得る。光学的に純粋な異性体はまた、エナンチオ選択的合成を使用して個々に得られ得る。本発明は、合成によって得られようと、または物理的にそれらを混合することによって得られようとにかかわらず、全ての個々の異性体およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物またはジアステレオ異性体の混合物）を含む。
【００４１】
さらに、本明細書中で与えられる任意の式は、化合物の未標識の形態および放射性同位体で標識された形態を表すことが意図される。放射性同位体で標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いては、本明細書中に与えられる式によって示される構造を有する。本発明の化合物に含まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および1２５Ｉが挙げられる。このような放射同位体で標識された化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応動力学研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、検出および画像化技術［例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］（薬物または基質の組織分散アッセイを含む）において、または患者の放射性処置において有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究について特に好ましくあり得る。さらに、ジュウテリウム（すなわち２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より優れた代謝安定性による一定の治療的利点、例えば、増加されたインビボ半減期または減少された投薬量要件を与え得る。式Ｉの化合物の放射性同位体で標識された全ての形態は、未標識の形態に加えて、本発明の範囲内に包含される。
【００４２】
「ハロゲン」または「ハロ」は、本発明において言及されるように、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。
【００４３】
用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、直鎖状または分岐状の非環式基を意味し、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含む。このような基の例としては、メチル、エチル、Ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、イソ‐アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。特定の置換が明記されない場合、アルキル基は、ヒドロキシ、スルフヒドリル、メトキシ、エトキシ、アミノ、シアノ、シクロ、およびフルオロからなる基で必要に応じて置換され得る。種々の炭化水素を含有する部分の炭素原子含有数は、その部分における炭素原子の下位および上位の数を示す接尾語により示される。従って、例えば、「Ｃ１‐６‐アルキル」は、１から６個の炭素原子のアルキルを含んで言及する。
【００４４】
「アルキレン」連結基は、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含み、そして例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンを表す。種々の炭化水素を含有する部分の炭素原子含有数は、その部分における炭素原子の下位および上位の数を示す接尾語により示される。従って、例えば、「Ｃ１‐４‐アルキレン」は、１〜４個の炭素原子のアルキレンを含んで言及する。
【００４５】
「アルケニレン」連結基は、好ましくは、２〜４個の炭素原子を含み、例えば、エテニレン、１,３‐プロペニレン、１,４‐ブト‐１‐エニレン、１,４‐ブト‐２‐エチレンを表す。種々の炭化水素を含有する部分の炭素原子含有数は、その部分における炭素原子の下位および上位の数を示す接尾語により示される。従って、例えば、「Ｃ２‐４‐アルケニレン」は、２〜４個の炭素原子のアルケニレンを含んで言及する。
【００４６】
「シクロアルキル」は、好ましくは、３〜６個の炭素原子を含有する単環シクロアルキルである。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。種々の炭化水素を含有する部分の炭素原子含有数は、その部分における炭素原子の下位および上位の数を示す接尾語により示される。従って、例えば、「Ｃ３‐６‐シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルを含んで言及する。
【００４７】
用語「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」、および「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」は、炭素原子のみから形成された、飽和、不飽和、または芳香族の単環または多重環のシクロアルキルに言及する。
【００４８】
用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」、および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」は、１つ以上の炭素原子がＮ、Ｓ、またはＯによって置き換えられた、飽和、不飽和、または芳香族の単環または多重環のシクロアルキルに言及する。用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「複素環系（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）」、および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」は、十分に飽和された環構造、例えば、ピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニルなどを包含する。用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「複素環系（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）」、および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」はまた、部分的に不飽和な環構造、例えば、ジヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、ピロリニル、クロマニル、ジヒドロチエニルなどを包含する。用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「複素環系（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）」、および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」はまた、芳香族構造、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアロリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルを包含し、必要に応じて置換される。
【００４９】
「芳香族複素環」は、芳香族の複素環に言及する。「芳香族複素環」の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チオニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられ、必要に応じて置換される。
【００５０】
本発明に従う用語「環」または「環系」は、必要に応じて少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、および必要に応じて少なくとも１置換された、飽和、不飽和、または芳香族の炭化環系に言及する。当該環系は、他の炭素環系に縮合され得る。
【００５１】
用語「単環」は、１つの環から構成される環系に言及する。
【００５２】
用語「多重環」は、少なくとも２つの環から構成される環系に言及する。
【００５３】
用語「塩」は、本発明に従って使用される活性な化合物の任意の形態として理解されるべきであり、ここでは、当該化合物は、イオンの形態にあるか、または荷電され、そして対イオン（カチオンもしくはアニオン）に結合されるか、または溶液の形態にある。この定義はまた、第４級アンモニウム塩、および他の分子およびイオンとの活性分子の錯体、特にイオン性相互作用を介して形成される錯体を包含する。定義は、特に、生理学的に受容される塩を包含する。この用語は、「薬学的に受容される塩」に等しいとして理解されなくてはならない。
【００５４】
本発明の情況において、用語「薬学的に受容される塩」は、処置のために適切な様式において使用される、特にヒトおよび/または哺乳動物において適用または使用される場合、生理学的に寛容される任意の塩を意味する（通常、特に対イオンを受けてそれが毒性でないことを意味する）。これらの薬学的に受容される塩は、カチオンまたは塩基を用いて形成され得、そして本発明の情況において、特にヒトおよび/または哺乳動物において使用される場合、本発明に従って使用されるアニオンのような少なくとも１つの化合物‐通常酸（脱プロトン化される）‐と、少なくとも１つの生理学的に寛容されるカチオン（好ましくは無機）とにより形成される塩であることが理解される。アルカリおよびアルカリ土類金属を伴う塩、ならびにアンモニウムカチオン（ＮＨ４＋）を伴って形成される塩が特に好ましい。好ましい塩は、（一）もしくは（二）ナトリウム、（一）または（二）カリウム、マグネシウム、またはカルシウムを用いて形成される塩である。これらの生理学的に受容される塩はまた、アニオンまたは酸を用いて形成され得、そして本発明の情況において、特に、ヒトおよび/または哺乳動物に対して使用される場合、本発明に従って使用されるカチオンのような少なくとも１つの化合物‐例えば窒素中で通常プロトン化される‐と、少なくとも１つの生理的に寛容されるアニオンとにより形成される塩であるとして理解される。この定義は具体的に、本発明の情況において、特にヒトおよび/または哺乳動物において使用される場合、生理学的に寛容される酸により形成される塩、すなわち、生理学的に寛容される有機または無機の酸を用いた特定の活性な化合物の塩を包含する。このタイプの塩の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、またはクエン酸を用いて形成される塩である。
【００５５】
本発明に従う用語「溶媒和物」は、本発明に従う活性な化合物の任意の形態を意味するとして理解されるべきであり、ここで当該化合物は非共有結合により別の分子（通常極性の溶媒）に結合され、特に水和物およびアルコラート、例えばメタノラートを包含する。
【００５６】
用語「プロドラッグ」は、その広範な意味において使用され、そしてインビボで本発明の化合物に変換されるそれらの誘導体を包含する。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物の誘導体または代謝物を包含するがこれらに制限されず、生物加水分解性部分、例えば、生物分解性アミド、生物分解性エステル、生物分解性カルバメート、生物分解性カーボネート、生物分解性ウレイド、および生物分解性リン酸アナログが挙げられる。好ましくは、カルボキシル官能基を伴う化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって簡便に形成される。プロドラッグは典型的に、Ｂｕｒｇｅｒの「医薬品化学および創薬（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）第６版」（Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ.Ａｂｒａｈａｍ編、２００１、Ｗｉｌｅｙ）および「プロドラックの設計および適用（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」（Ｈ.Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、１９８５、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）のような周知の方法を使用して調製され得る。
【００５７】
用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、「予防的な（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、および「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」は、疾患または状態の発症または進行を、その発症の前に、回避する、最小にする、または困難にするための治療の能力に言及する。
【００５８】
用語「処置すること」または「処置」は、患者を苦しめる状態と関連される兆候の少なくとも抑制または緩和を意味し、ここで抑制および緩和は、パラメーター（例えば、痛みのような処置される状態と関連される兆候）の大きさの少なくとも減少に言及する広範な意味において使用される。従って、本発明の方法はまた、状態が完全に阻害され、終結され、患者がもはやその状態を経験しない情況を包含する。
【００５９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様は、一般式（Ｉａ）によって表わされ：
【００６０】
【化４】
0006495831.tif 000005
【００６１】
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｂ、およびＡは、一般式（Ｉ）についてと同じ意味を有する。
【００６２】
本発明の別の特定の実施態様において、式（Ｉ）の本発明の化合物は、一般式（Ｉｂ）によって表わされ：
【００６３】
【化５】
0006495831.tif 000006
【００６４】
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＡは、一般式（Ｉ）についてと同じ意味を有する。
【００６５】
本発明のなお別の特定の実施態様について、式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｃ）によって表わされ：
【００６６】
【化６】
0006495831.tif 000007
【００６７】
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＡは、一般式（Ｉ）についてと同じ意味を有する。
【００６８】
本発明の好ましい実施態様において、１つのＲ１置換基は‐ＣＯＯＨであり、および他の２つのＲ１置換基は水素である。
【００６９】
本発明の別の好ましい実施態様において、各Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはＣｌから独立して選択され、但し少なくとも１つのＲ２はＨとは異なる。
【００７０】
本発明の化合物における別の好ましい実施態様において、Ａ,Ｂ、およびＣは、以下から選択される部分を生じる：
【００７１】
【化７】
0006495831.tif 000008
【００７２】
ここでＹは、一般式（Ｉ）についてと同じ意味を有し、およびＲ４は、好ましくは、Ｈ、メチル、またはＣｌから独立して選択される。
【００７３】
別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物によって表わされ、ここでＹは、‐ＮＲ５Ｒ６；‐ＯＲ７または以下の基のうちの１つであり：
【００７４】
【化８】
0006495831.tif 000009
【００７５】
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲｂは、一般式（Ｉ）についてと同じ意味を有する。
【００７６】
一般式（Ｉ）によって包含される全ての化合物のうち、以下の化合物：
・  ４‐(４‐クロロ‐３’‐メトキシビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(４‐クロロ‐３’‐(ヒドロキシメチル)ビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(３’‐メトキシ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(３’‐フルオロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(３’‐シアノ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３’‐(ヒドロキシメチル)‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３’‐シアノ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３’‐メトキシ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ４‐(３’‐(ヒドロキシメチル)‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(５’‐クロロ‐２’‐フルオロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(２’,５’‐ジフルオロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(２’,５’‐ジフルオロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(２’‐フルオロ‐５’‐メトキシ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(３’‐カルバモイル‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(３’,４‐ジクロロビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３’‐クロロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(４‐クロロ‐３’‐(ヒドロキシメチル)ビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(４‐クロロ‐３’‐メトキシビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(４‐クロロ‐３’‐シアノビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３’,４‐ジクロロビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ４‐(３’‐クロロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(３’,４‐ジクロロビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３‐メチル安息香酸；
・  ３‐クロロ‐４‐(３’,４‐ジクロロビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐５‐メチル安息香酸；
・  ４‐(３‐クロロ‐６‐(３‐クロロフェニル)ピコリンアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシベンズアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシベンズアミド)安息香酸；
・  ３‐クロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシベンズアミド)安息香酸；
・  ３‐クロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシベンズアミド)‐５‐メチル安息香酸；
・  ４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシベンズアミド)‐３‐メトキシ安息香酸；
・  ４‐(５‐(ベンジルオキシ)‐２‐クロロベンズアミド)‐３,５‐ジクロロ安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソプロポキシベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐メトキシベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐(シクロブチルメトキシ)ベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐エトキシベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐(ネオペンチルオキシ)ベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐(２,４‐ジフルオロベンジルオキシ)ベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐(４‐クロロ‐２‐フルオロベンジルオキシ)ベンズアミド)安息香酸；
・  ４‐(２‐クロロ‐５‐(２,４‐ジフルオロベンジルオキシ)ベンズアミド)‐２,３,５,６‐テトラフルオロ安息香酸；
・  ３‐(３’‐クロロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐４‐メチル安息香酸；
・  ３‐(３’,４‐ジクロロビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐２‐メチル安息香酸；
・  ３‐(３’,４‐ジクロロビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐４‐メチル安息香酸；
・  ４‐クロロ‐３‐(３’,４‐ジクロロビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸；
・  ３‐(３‐クロロ‐６‐(３‐クロロフェニル)ピコリンアミド)‐４‐メチル安息香酸；
・  ３‐(２‐クロロ‐５‐(４‐(トリフルオロメチル)ピリミジン‐２‐イル)ベンズアミド)‐４‐メチル安息香酸；
・  ３‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシベンズアミド)‐４‐メチル安息香酸；
・  ３‐(３’‐クロロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐４‐イソプロピル安息香酸；
・  ３‐(３’,４‐ジクロロビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐４‐イソプロピル安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐(３‐クロロフェニル)ピコリンアミド)安息香酸；
・  ３‐クロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐(３‐クロロフェニル)ピコリンアミド)‐５‐メチル安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐イソブトキシピコリンアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐(シクロプロピルメチルアミノ)ピコリンアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐(シクロペンチルアミノ)ピコリンアミド)安息香酸；
・  ４‐(６‐(ベンジルアミノ)‐３‐クロロピコリンアミド)‐３,５‐ジクロロ安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐((２‐エトキシエチル)(メチル)アミノ)ピコリンアミド)安息香酸；
・  ４‐(６‐(ブチル(メチル)アミノ)‐３‐クロロピコリンアミド)‐３,５‐ジクロロ安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐(ジエチルアミノ)ピコリンアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐(プロピルアミノ)ピコリンアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(３‐クロロ‐６‐(ピペリジン‐1‐イル)ピコリンアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジメチル‐４‐(４‐メチル‐３’‐(トリフルオロメチル)ビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)安息香酸ナトリウム；
・  ４‐(３’‐クロロ‐５’‐メトキシ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐(４‐(トリフルオロメチル)ピリミジン‐２‐イル)ベンズアミド)安息香酸ナトリウム； 
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(５‐(シクロヘキシルメチル)‐２‐メチルベンズアミド)安息香酸；
・  ４‐(５‐ベンジル‐２‐クロロベンズアミド)‐３,５‐ジクロロ安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソブチルベンズアミド)安息香酸；
・  ４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシ‐Ｎ‐メチルベンズアミド)‐３,５‐ジメチル安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシ‐Ｎ‐メチルベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシ‐Ｎ‐エチルベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシ‐Ｎ‐イソブチルベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐イソブトキシ‐Ｎ‐プロピルベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐(２,４‐ジフルオロベンジルオキシ)‐Ｎ‐エチルベンズアミド)安息香酸；
・  ３,５‐ジクロロ‐４‐(２‐クロロ‐５‐(４‐クロロ‐２‐フルオロベンジルオキシ)‐Ｎ‐エチルベンズアミド)安息香酸；
・  ３‐(５‐(ベンジルオキシ)‐２‐クロロベンズアミド)‐４‐メチル安息香酸ナトリウム；
ならびにそれらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグが特に好ましい。
【００７７】
本発明の別の局面は、本発明の化合物を調製するためのプロセスに言及する。
【００７８】
本発明の化合物は、多様な方法によって作製され得、標準的な化学を含む。そうでないと示されない限り、任意の以前に定義された可変は以前に定義された意味を有するように継続される。例示となる一般的な合成方法は、以下に記載され、次いで本発明の特定の化合物の調製は、実施例の節においてより詳細に記載される。
【００７９】
例えば、一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスは、一般式（ＩＩ）の化合物：
【００８０】
【化９】
0006495831.tif 000010
【００８１】
と、一般式（ＩＶ）の化合物：
【００８２】
【化１０】
0006495831.tif 000011
【００８３】
またはその保護された形態との間の反応を包含し、続いて、必要である場合、存在し得る任意の保護基が除去される。
【００８４】
一般に、式ＩＶの化合物は好ましくは保護された形態において使用され、すなわち、Ｒ１が‐ＣＯ２Ｈである場合、化合物ＩＶはエステルとして保護された形態において使用され、それゆえＩＩとＩＶとの反応後、酸は、標準的な条件下で脱保護されなくてはならず；条件の適切なセットは、約５０℃にて、テトラヒドロフランまたはメタノール中、ＮａＯＨ（１０％）を用いた対応するエステルの処理を包含する。
【００８５】
このように得られた式Ｉの化合物は、標準的な手順を用いて塩に変換され得る。例えば、式Ｉの化合物におけるＲ１が‐ＣＯ２Ｈである場合、室温にて、メタノール中、ｔｅｒｔ‐ブトキシドナトリウムを用いた対応するカルボン酸の処理によりナトリウム塩を得ることができる。
【００８６】
一般式Ｉの化合物の合成のためのプロセスは、以下のようにまとめられ得る：
【００８７】
【化１１】
0006495831.tif 000012
【００８８】
上述のスキームにおいて、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、以前に定義された意味を有する。
【００８９】
スキームＡを参照して、式Ｉの化合物はアミドカップリング手順によって調製される。例えば、酸（ＩＩ）は、１,１’‐カルボニル‐ジイミダゾール（ＣＤＩ）、（ベンゾトリアゾール‐1‐イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、(ジメチルアミノ)‐Ｎ‐Ｎ‐ジメチル（３Ｈ‐［１,２,３］トリアゾロ［４,５‐ｂ］ピリジン‐３‐イルオキシ）メタニミニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、３‐（エチルイミノメチレンアミノ）‐Ｎ‐Ｎ‐ジメチルプロパン‐１‐アミン/１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ/ＨＯＢｔ）などのような活性化剤の存在下で、アミン（ＩＶ）と直接的に結合される。あるいは、酸（ＩＩ）は、混合性無水物または酸塩化物（ＩＩＩ）として活性化され、次いで水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのような適切な塩基の存在下でアミド（ＩＶ）と結合される。
【００９０】
一般式（ＩＩ）の開始化合物は、いくつかの方法において調製され得る。一般式（ＩＩａ）の化合物の合成のためのプロセスは、Ｙがフェニル基である場合、以下のようにまとめられ得る：
【００９１】
【化１２】
0006495831.tif 000013
【００９２】
上述のスキームにおいて、Ｘはクロロまたはブロモを表し、および全ての残りの置換基は、式（Ｉ）の化合物に関して以前に定義されたのと同じ意味を有する。
【００９３】
式（ＩＩａ）の化合物の調製のための適切な反応条件は、Ｐｄ供給源およびリガンドの存在下の、ハロ誘導体（Ｖａ）とボロン酸（ＶＩ）との間のＳｕｚｕｋｉカップリングについての従来の方法を包含する。例えば、（Ｖａ）および（ＶＩ）は、例えば８０℃の温度にて、溶媒、例えばアセトニトリル中、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）での処理により結合される。Ｐｄ供給源とリガンドとの他の組み合わせの例は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、およびトリフェニルホスフィン、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベニリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。他の適切な塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどである。他の好ましい溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、およびピリジンが挙げられる。温度は、室温〜１３０℃に変化され得る。
【００９４】
一般式（ＩＩｂ）の化合物の合成のためのプロセスは、ＹがＲ６Ｒ５Ｎ基である場合、以下のようにまとめられ得る：
【００９５】
【化１３】
0006495831.tif 000014
【００９６】
上述のスキームにおいて、Ｘは、クロロまたはブロモを表し、および全ての残りの置換基は、式（Ｉ）の化合物に関して以前に定義されたのと同じ意味を有する。
【００９７】
式（ＩＩｂ）の化合物の調製のための適切な反応条件は、アミン（ＶＩＩ）でのハロ誘導体（Ｖｂ）からのハロゲン置換についての従来の方法を包含する。置換反応は、例えば、室温と１７０℃との間の温度にて、電磁波の補助を伴うかまたは伴わないで、溶媒の存在下または不在下で、過剰のアミン（ＶＩＩ）を加熱することにより行われ得る。両方の試薬はまた、Ｂｕｃｈｗａｌｄ‐Ｈａｒｔｗｉｎｇ反応の公知の条件下で結合され得る。
【００９８】
一般式（ＩＩｃ）の化合物の合成のためのプロセスは、ＹがＯＲ７基である場合、以下のようにまとめられ得る：
【００９９】
【化１４】
0006495831.tif 000015
【０１００】
上述のスキームにおいて、Ｌは、良好な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート、トリフレート、またはフルオロスルホネートを表す。Ｒは、アルキル基であり、および全ての残りの置換基は、式（Ｉ）の化合物に関して以前に定義されたのと同じ意味を有する。
【０１０１】
式（ＩＩｃ）の化合物の調製のための適切な反応条件は、アルキル化剤（ＶＩＩＩ）を用いた式（Ｖｃ）の化合物のアルキル化についての従来の方法を包含し、エーテル（ＩＸ）が形成され、続いてエステルが加水分解される。式（Ｖｃ）の化合物および（ＶＩＩＩ）のアルキル化反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、周囲の温度または上昇された温度にて、必要に応じて炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下で行われ得る。最終的に、エステル（ＩＸ）は、標準的な条件の下、加水分解されて、（ＩＩｃ）を生じ；条件の適切なセットは、約５０℃にて、テトラヒドロフランまたはメタノール中、ＮａＯＨ（１０％）を用いた対応するエステルの処理を含む。
【０１０２】
一般式（ＩＩｄ）の化合物の合成のためのプロセスは、Ｙが、ベンジル、Ｃ１‐６‐アルキル、またはＣ１‐４アルキレン‐Ｃ３‐６‐シクロアルキル基である場合、以下のようにまとめられ得る：
【０１０３】
【化１５】
0006495831.tif 000016
【０１０４】
上述のスキームにおいて、Ｘは、クロロまたはブロモを表し、Ｚは、ベンジル、Ｃ１‐６‐アルキル、またはＣ１‐４アルキレン‐Ｃ３‐６‐シクロアルキル基を表し、および全ての残りの置換基は、式（Ｉ）の化合物に関して以前に定義されたのと同じ意味を有する。
【０１０５】
式（ＩＩｄ）の化合物の調製のための適切な反応条件は、Ｐｄ供給源およびリガンドの存在下での、有機亜鉛試薬（Ｘ）とアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物（Ｖｄ）とのＮｅｇｉｓｈｉカップリングについての従来の方法を包含する。例えば、（Ｘ）および（Ｖｄ）は、例えば１００℃の温度にて、溶媒、例えば、Ｎ‐メチルピロリジン中の、パラジウム（ＩＩ）酢酸およびトリ‐ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィンでの処理により結合される。例えば、Ｍｇ、Ｓｎ、またはＳｉを伴う他の金属錯体がまた、このカップリングに使用され得る。
【０１０６】
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（Ｘ）の化合物は、市販されるか、または従来の方法によって得ることができるかのいずれかである。
【０１０７】
上記の反応中間体のいずれかにおいて、および式（Ｉ）の化合物において、ある置換基は、当業者に公知の従来の方法（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ‐ＶＣＨ、ＩＳＢＮ  ０‐４７１‐１９０３１‐４）により、他の置換基に変換され得る。
【０１０８】
上記の経路のいずれかにおいて、種々の基および部分が分子に取り込まれる合成工程の正確な順番は変化し得る。工程の１つの段階に導入される基および分子が、次に起こる転移および反応によって影響されないことを確実にすること、ならびに合成工程の順番を適切に選択することは、当業者の能力の範囲内である。ある場合において、１つ以上の基または部分間の反応を防止するために保護基を使用することが適切であり得る。このような手順は、当業者に精通される［例えば、Ｔ.Ｗ.ＧｒｅｅｎｅおよびＰ.Ｇ.Ｍ.Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １０  １９９９）による「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、またはＰ.Ｊ.Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）による「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ）」を参照のこと］。
【０１０９】
本発明のさらなる局面は、一般式（Ｉ）の化合物の治療的使用に関する。上記のように、一般式（Ｉ）の化合物は、ＥＰ４受容体に強い親和性を示す。この理由のために、それらは、ＥＰ４受容体によって媒介される障害および疾患の処置および/または予防に適切である。
【０１１０】
本発明の化合物は、疼痛を調節するために特に有用である。本発明の化合物は、特に、炎症関連性疼痛（Ｏｋａら  １９９７；Ｌｉｎら  ２００６およびＪｏｎｅｓら  ２００９）［腰頸部痛、骨格痛、分娩後痛、歯痛、捻挫および筋挫傷、筋炎、神経痛、髄膜炎、関節炎（慢性関節リウマチ、変形性関節疾患（骨関節炎）、痛風、および強直性脊椎関節炎を含む）、滑液包炎、やけど（放射性および腐食性の化学的損傷ならびに日光皮膚炎を含む）を含む］；術後疼痛（歯科処置を含む）；神経障害性疼痛；内蔵痛；緊張性頭痛；群発頭痛；偏頭痛などを含む、いくつかの病理学的状態と関連される疼痛を処置または予防し得る。
【０１１１】
さらに、収縮プロスタノイドを拮抗することによる、または弛緩プロスタノイドを模倣することによる、プロスタノイド誘導性の平滑筋収縮の阻害により、ＥＰ４調節因子は、胃腸障害および尿失禁および他の尿管疾患のような運動関連性の障害（疼痛を伴うかまたは伴わない）（Ｃｈｕａｎｇら  ２０１２）、月経困難症、ならびに早期陣痛の処置において使用され得る。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生、がん腫（Ｃｈｅｒｕｋｕｒｉら  ２００７）におけるようなプロスタグランジン媒介性の増殖障害において、細胞腫瘍性形質転換および転移性腫瘍増殖の阻害に有用であり得る。
【０１１３】
それらはさらに、神経変性疾患（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病,クロイツフェルト‐ヤコブ病、または筋萎縮性側索硬化症を含む）（Ｗｅｉら  ２０１０）、神経保護/脳卒中、緑内障、骨量の減少（骨粗鬆症）および骨形成の割合（骨折の処置）、およびページェット病のような他の骨疾患の処置において使用され得る。
【０１１４】
本発明の化合物はまた、免疫応答および炎症（Ｚｉｍｅｃｋｉら、２０１２；Ｔａｋａｙａｍａら、２００６；ＭｃＣｏｙら、２００２；Ｊｏｎｅｓら、２００９；Ｙａｏ  Ｃ.ら、２００９）を調節するために特に有用である。本発明の化合物は、炎症性疾患を調節するために有用であり得、皮膚状態（例えば、日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼疾患（例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および眼組織に対する急性損傷（例えば、結膜炎））；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候、ハト飼病、農夫肺、ＣＯＲＤ）；胃腸管障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疱瘡状胃炎、潰瘍性結腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、胃食道逆流症）；臓器移植；炎症性要素を伴う他の状態（例えば、血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発性筋炎、歯周炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群）；異常な骨の代謝または再吸収によって特徴づけられる骨疾患（例えば、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、甲状腺機能亢進症、ページェット骨病、骨溶解、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、ガン悪液質、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿結石）、固形がん、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎）；免疫病（例えば、多発性硬化症、リウマチ関節、炎症性腸疾患、およびアレルギー性皮膚障害）；接触性過敏症、咳、および子宮内膜症を調節するために有用であり得る。
【０１１５】
ＥＰ４アンタゴニストは、ヒトから単離された中大脳動脈のＰＧＥ２誘導性の弛緩をブロックすることが知られているので（非特許文献２２および２３）、ならびに三叉神経からのカルシトニン遺伝子関連ペプチドの放出との内因性ＰＧＥ２の相互作用を包含するように状況が拡大されたので（非特許文献２３）、本発明の化合物は、偏頭痛の処置において治療的有用性を有し得る。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、咳反射の調節(Ｍａｈｅｒら  ２０１０)および女性における子宮内膜症の処置（Ｌｅｅら  ２０１０）に対して効果を有し得る。
【０１１７】
この意味において、本発明の化合物は、ＥＰ４受容体によって媒介される疾患または障害の処置および/または予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物である。これは、炎症関連性疼痛［腰頸部痛、骨格痛、分娩後痛、歯痛、捻挫および筋挫傷、筋炎、神経痛、髄膜炎、関節炎（慢性関節リウマチ、変形性関節疾患、痛風、および強直性脊椎関節炎を含む）、滑液包炎、やけど（放射性および腐食性の化学的損傷ならびに日光皮膚炎を含む）を含む］；術後疼痛；神経障害性疼痛；内蔵痛；緊張性頭痛；群発頭痛；偏頭痛；運動関連性障害（胃腸障害、尿失禁、および他の尿管疾患を含む）；月経困難症；早期陣痛；糖尿病性網膜症；腫瘍血管新生；がん腫；転移性腫瘍増殖；神経変性疾患（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病,クロイツフェルト‐ヤコブ病、または筋萎縮性側索硬化症を含む）；神経保護/脳卒中；緑内障；骨粗鬆症；脆弱性骨折；ページェット病；異常高熱（リウマチ熱のような異なるタイプの熱を含む）；インフルエンザまたは他のウイルス感染と関連される症状；化学療法または過敏性腸症候群と関連される胃腸障害；胃腸出血；凝固障害（貧血、低プロトロンビン血症、血友病、または他の出血障害を含む）；腎臓疾患（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群を含む）；血栓症および閉塞性血管疾患；炎症性疾患（やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬のような皮膚状態の処置を含む）；眼疾患（緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および結膜炎のような眼組織に対する急性損傷を含む）；肺障害（喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候、ハト飼病、農夫肺、ＣＯＲＤを含む）；胃腸管障害（アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疱瘡状胃炎、潰瘍性結腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、胃食道逆流症を含む）；臓器移植；炎症性要素を伴う他の状態（例えば、血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発性筋炎、歯周炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群）；異常な骨の代謝または再吸収によって特徴づけられる骨疾患（例えば、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、甲状腺機能亢進症、ページェット骨病、骨溶解、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、ガン悪液質、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）、（特に、尿結石）、固形がん、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎）；免疫病（例えば、多発性硬化症、リウマチ関節、炎症性腸疾患、およびアレルギー性皮膚障害）；接触性過敏症、咳、および子宮内膜症を含むが、これらに制限されない。
【０１１８】
関連される局面は、ＥＰ４受容体によって媒介されるか、またはＥＰ４受容体が関与する、疾患または障害の処置および/または予防のための薬剤の製造のための、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物の使用に言及する。
【０１１９】
１つの実施態様において、ＥＰ４媒介性の疾患または障害は、炎症関連性疼痛［腰頸部痛、骨格痛、分娩後痛、歯痛、捻挫および筋挫傷、筋炎、神経痛、髄膜炎、関節炎（慢性関節リウマチ、変形性関節疾患、痛風、および強直性脊椎関節炎を含む）、滑液包炎、やけど（放射性および腐食性の化学的損傷ならびに日光皮膚炎を含む）を含む］；術後疼痛；神経障害性疼痛；内蔵痛；緊張性頭痛；群発頭痛；偏頭痛；運動関連性障害（胃腸障害、尿失禁、および他の尿管疾患を含む）；月経困難症；早期陣痛；糖尿病性網膜症；腫瘍血管新生；がん腫；転移性腫瘍増殖；神経変性疾患（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病,クロイツフェルト‐ヤコブ病、または筋萎縮性側索硬化症を含む）；神経保護/脳卒中；緑内障；骨粗鬆症；脆弱性骨折；ページェット病；異常高熱（リウマチ熱のような異なるタイプの熱を含む）；インフルエンザまたは他のウイルス感染と関連される症状；化学療法または過敏性腸症候群と関連される胃腸障害；胃腸出血；凝固障害（貧血、低プロトロンビン血症、血友病、または他の出血障害を含む）；腎臓疾患（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群を含む）；血栓症および閉塞性血管疾患；炎症性疾患（日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬のような皮膚状態の処置を含む）；眼疾患（緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および結膜炎のような眼組織に対する急性損傷を含む）；肺障害（喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候、ハト飼病、農夫肺、ＣＯＲＤを含む）；胃腸管障害（アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疱瘡状胃炎、潰瘍性結腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、胃食道逆流症を含む）；臓器移植；炎症性要素を伴う他の状態（例えば、血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発性筋炎、歯周炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群）；異常な骨の代謝または再吸収によって特徴づけられる骨疾患（例えば、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、甲状腺機能亢進症、ページェット骨病、骨溶解、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、ガン悪液質、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿結石）、固形がん、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎）；免疫病（例えば、多発性硬化症、リウマチ関節、炎症性腸疾患、およびアレルギー性皮膚障害）；接触性過敏症、咳、および子宮内膜症からなる群より選択される。
【０１２０】
一般式（Ｉ）の化合物の治療的使用に関連する本発明の局面は、ＥＰ４受容体によって媒介される障害および疾患の処置および/または予防の方法であり、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する。１つの実施態様において、ＥＰ４媒介性の疾患または障害は、炎症関連性疼痛［腰頸部痛、骨格痛、分娩後痛、歯痛、捻挫および筋挫傷、筋炎、神経痛、髄膜炎、関節炎（慢性関節リウマチ、変形性関節疾患、痛風、および強直性脊椎関節炎を含む）、滑液包炎、やけど（放射性および腐食性の化学的損傷ならびに日光皮膚炎を含む）を含む］；術後疼痛；神経障害性疼痛；内蔵痛；緊張性頭痛；群発頭痛；偏頭痛；運動関連性障害（胃腸障害、尿失禁、および他の尿管疾患を含む）；月経困難症；早期陣痛；糖尿病性網膜症；腫瘍血管新生；がん腫；転移性腫瘍増殖；神経変性疾患（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病,クロイツフェルト‐ヤコブ病、または筋萎縮性側索硬化症を含む）；神経保護/脳卒中；緑内障；骨粗鬆症；脆弱性骨折；ページェット病；異常高熱（リウマチ熱のような異なるタイプの熱を含む）；インフルエンザまたは他のウイルス感染と関連される症状；化学療法または過敏性腸症候群と関連される胃腸障害；胃腸出血；凝固障害（貧血、低プロトロンビン血症、血友病、または他の出血障害を含む）；腎臓疾患（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群を含む；血栓症および閉塞性血管疾患；炎症性疾患（やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬のような皮膚状態の処置を含む）；眼疾患（緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および結膜炎のような眼組織に対する急性損傷を含む）；肺障害（喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候、ハト飼病、農夫肺、ＣＯＲＤを含む）；胃腸管障害（アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疱瘡状胃炎、潰瘍性結腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、胃食道逆流症を含む）；臓器移植；炎症性要素を伴う他の状態（例えば、血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、多発性筋炎、歯周炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群）；異常な骨の代謝または再吸収によって特徴づけられる骨疾患（例えば、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、甲状腺機能亢進症、ページェット骨病、骨溶解、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、ガン悪液質、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿結石）、固形がん、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎）；免疫病（例えば、多発性硬化症、リウマチ関節、炎症性腸疾患、およびアレルギー性皮膚障害）；接触性過敏症、咳、および子宮内膜症からなる群より選択される。
【０１２１】
患者に投与されなくてはならない有効な成分の量は、患者の体重、投与のタイプ、疾患の状態および重篤度に依存する。通常、ヒトにおいて、１〜１５００ｍｇの活性な化合物が、１〜数回の用量において毎日投与される。
【０１２２】
本発明のさらなる局面は、一般式（Ｉ）の化合物、および少なくとも薬学的に受容されるキャリア、添加剤、アジュバント、またはベシクルを含む薬学的組成物と考える。
【０１２３】
補助材料または添加剤は、キャリア、腑形剤、支持材料、潤滑剤、充填材、溶媒、希釈剤、着色剤、砂糖のような香味調整剤、酸化防止剤、および/または接着剤の中から選択され得る。座薬の場合、これは、ワックスもしくは脂肪酸エステル、または保存剤、乳化剤および/もしくは非経口適用のためのキャリアを意味する。これらの補助材料および/または添加剤の選択、ならびに使用されるべき量は、薬学的組成物の適用の形態に依存する。
【０１２４】
本発明に従う薬学的組成物は、任意の投与の形態に適合され得、投与の形態は、経口または非経口、例えば肺、鼻、直腸、および/または静脈内であり得る。それゆえ、本発明に従う処方物は、局所性または全身性の適用のために、特に皮膚、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、肺、頬、舌下、鼻、経皮、膣、経口、または非経口の適用のために適用され得る。
【０１２５】
経口適用のために適切な調製物は、錠剤、ピル、チューイングガム、カプセル、顆粒、ドロップ、またはシロップである。非経口適用のために適切な調製物は、溶液、懸濁液、再構成可能な乾燥調製物、またはスプレイである。
【０１２６】
本発明の化合物は、経皮適用のために、溶解された形態において、またはパッチにおいて、沈着物として処方される。
【０１２７】
皮膚適用としては、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液、または乳濁液が挙げられる。
【０１２８】
直腸適用の好ましい形態は、座薬の手段による。
【実施例】
【０１２９】
以下の略語が実施例において使用されている：
ＡｃＮ：アセトニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ‐ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＬＣ‐ＭＳ：液体クロマトグラフィー‐質量スペクトル分析
ＭｅＩ：ヨードメタン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＭＰ：Ｎ‐メチルピロリドン
Ｐｄ（ＡｃＯ）２：酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｔＢｕ３：トリ  ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｔＲ：保持時間
ＵＰＬＣ：限外濾過液体クロマトグラフ
【０１３０】
ＬＣ‐ＭＳスペクトルを測定するために以下の方法を使用した:
【０１３１】
方法１：カラムＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１.７μｍ、２.１ｍｍ×５０ｍｍ）、温度：４０℃、流量：０.５ｍＬ/分、溶離液：ＡＣＮ（Ａ）/重炭酸アンモニウム  １０ｍＭ（Ｂ）、勾配：０分  １０％  Ａ‐３,７５分  ９０％  Ａ
【０１３２】
中間化合物 １：エチル  ４‐アミノ‐３,５‐ジクロロベンゾエート
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の４‐アミノ‐３,５‐ジクロロ安息香酸（５ｇ、２４.２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（３.１７ｍＬ、４３.７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を６０℃にて１８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して乾燥して、定量的収率で表題の化合物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２.３８分；ｍ/ｚ＝２３２（ＭＨ＋）。
【０１３３】
各場合において対応する開始材料を用いたが、中間化合物１について記載されたものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た：
【０１３４】
【表１】
0006495831.tif 000017
【０１３５】
中間化合物２：エチル  ４‐アミノ‐３,５‐ジメチルベンゾエート
ａ）エチル  ３,５‐ジメチル４‐ニトロベンゾエート
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の３,５‐ジメチル‐４‐ニトロ安息香酸（５ｇ、２５.６ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３.３５ｍＬ、４６.１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を６０℃にて１８時間撹拌した。溶媒をエバポレートして乾燥し、そして反応粗生成物を、さらなる精製を伴わないで、次の工程において使用した。
【０１３６】
ｂ）表題の化合物
ＥｔＯＡｃ/ＥｔＯＨ  １：１（５０ｍＬ）中の前節において得られた化合物（５.７ｇ、２５.６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ/Ｃ  １０％（１.０ｇ）を添加した。反応混合液をパージし、水素で充填し、そして室温で一晩撹拌した。反応混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを介して濾過し、そしてエバポレートして乾燥して、３.０ｇの所望の生成物を得た（６０.８％の収率）
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１.９９分；ｍ/ｚ＝１９４（ＭＨ＋）。
【０１３７】
中間化合物３：エチル  ４‐(５‐ブロモ‐２‐クロロベンズアミド)‐３,５‐ジメチルベンゾエート
ａ）５‐ブロモ‐２‐クロロベンゾイルクロリド
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐クロロ安息香酸（２ｇ、８.４９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１.２６ｍＬ、１４.４４ｍｍｏｌ）および触媒量（２滴）のＤＭＦを添加した。反応混合液を室温にて一晩撹拌した。溶媒をエバポレートして乾燥し、そして反応粗生成物を、さらなる精製を伴わないで、次の工程において使用した。
【０１３８】
ｂ）表題の化合物
０℃にて、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の前節において得られた化合物（１.５ｇ、５.９５ｍｍｏｌ）の溶液に、参照例２（１.３８ｇ、７.１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１.５５ｍＬ、８.９３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を濃縮して除去した。粗残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３×２０ｍＬ）および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して乾燥した。得られた固体をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中で１０分間懸濁し、そして濾過して、１.３２ｇ（５４.２ ％の収率）の所望の化合物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２.５２分；ｍ/ｚ＝４１２（ＭＨ＋）。
【０１３９】
対応する開始材料を用いたが、中間化合物３について記載されたものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た：
【０１４０】
【表２】
0006495831.tif 000018
【０１４１】
中間化合物４： ４‐（５‐ブロモ‐２‐クロロベンズアミド）‐３,５‐ジクロロ安息香酸
−１０℃にて、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間化合物１（２３０ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の５５％  ＮａＨ分散物（７０ｍｇ、２.９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁液を室温にて１０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ中の中間化合物３ａ）（２５０ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合液を室温にて一晩撹拌した。反応混合液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して乾燥した。得られた固体をＭｅＯＨ/ＤＣＭ  １：１（１０ｍＬ）中で１０分間懸濁し、そして濾過して２００ｍｇの所望の化合物を得た（４８.０％の収率）。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４.２５分；ｍ/ｚ＝４２５（ＭＨ＋）。
【０１４２】
対応する開始材料を用いたが、中間化合物４について記載されたものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た：
【０１４３】
【表３】
0006495831.tif 000019
【０１４４】
中間化合物５：エチル  ４‐（５‐ブロモ‐２‐メチルベンズアミド）‐３,５‐ジクロロベンゾエート
−１０℃にて、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間化合物１（１.７１ｇ、７.３１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の５５％  ＮａＨ分散物（０.９５ｇ、２１.９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた、懸濁液を室温にて３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐メチルベンゾイルクロリド（１.７１ｇ、７.３３８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合液を室温にて一晩撹拌した。反応混合液を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５ ｍＬ）を添加することによってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して乾燥した。得られた固体をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中で１０分間懸濁し、そして濾過して、１.４９ｇの所望の化合物を得た（４７.３％の収率）。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２.７３分；ｍ/ｚ＝４３２（ＭＨ＋）。
【０１４５】
中間化合物６：３’‐クロロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐カルボン酸
Ａｒ雰囲気の下、ＡｃＮ（４０ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐メチル安息香酸（４０００ｍｇ、１８.６ｍｍｏｌ）の溶液に、３‐クロロフェニルボロン酸（４３６０ｍｇ、２７.９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０７５ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２８ｍＬ、５５.８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を８０℃にて１８時間撹拌した。減圧下で有機溶媒をエバポレートした。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、そして溶液のｐＨを、１０％  ＨＣｌ水溶液を添加することによって２に調整した。得られた混合液を濾過し、そして回収した固体を水で洗浄し、そしてオーブン中で一晩乾燥して、３３６０ｍｇの所望の生成物を得た（７３.２ ％の収率）。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１.４６ 分；ｍ/ｚ＝２４５（ＭＨ‐）。
【０１４６】
各場合において、対応する開始材料を用いたが、中間化合物６について記載されたものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た：
【０１４７】
【表４】
0006495831.tif 000020
【０１４８】
中間化合物７： エチル ３,５‐ジクロロ‐４‐（３,６‐ジクロロピコリンアミド）ベンゾエート
開始材料として中間化合物４ａを用いたが、中間化合物１について記載されたものに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２.６３分；ｍ/ｚ＝４０９（ＭＨ＋）。
【０１４９】
中間化合物８：２‐クロロ‐５‐イソブトキシ安息香酸 
ａ）エチル  ２‐クロロ‐５‐ヒドロキシベンゾエート
４‐アミノ‐３,５‐ジクロロ安息香酸の代わりに２‐クロロ‐５‐ヒドロキシ安息香酸を用いたが、中間化合物１について記載されたものに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
【０１５０】
ｂ）エチル  ２‐クロロ‐５‐イソブトキシベンゾエート
ＡｃＮ（１００ｍＬ）中の前節において得られた化合物（２ｇ、９.９７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９.７４ｇ、２９.９ｍｍｏｌ）の溶液に、１‐ブロモ‐２‐メチルプロパン（１.６２ｍＬ、１４.９５ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。混合液を一晩灌流した。溶媒を濃縮して取り除いた。これを水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して乾燥して、２.３１ｇの所望の生成物を得た（９０％の収率）。
【０１５１】
ｃ）表題の化合物
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の前節において得られた化合物（３.２８ｇ、１２.４ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて添加した。混合液を４時間灌流した。溶媒を濃縮して取り除いた。これを水で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を、酸性ｐＨが達成されるまで添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して乾燥して２.８５ｇの所望の生成物を得た（１００％の収率）。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１.３０分；ｍ/ｚ＝２２７（ＭＨ−）。
【０１５２】
対応する開始材料を用いたが、中間化合物８について記載されたものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た：
【０１５３】
【表５】
0006495831.tif 000021
【０１５４】
中間化合物９：５‐（シクロヘキシルメチル）‐２‐メチル安息香酸
Ａｒ雰囲気の下、ＮＭＰ（６ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐メチル安息香酸（６００ｍｇ、２.７９ｍｍｏｌ）の溶液に,ＴＨＦ中の０.５Ｍ（シクロヘキシルメチル）塩化亜鉛（ＩＩ）溶液（１６.７ｍＬ、８.３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（３１ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、およびトルエン中の１Ｍ  ＰｔＢｕ３溶液（０.２８ｍＬ、０.２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１００℃にて１８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。水層をＥｔＯＡｃおよび水で二回洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して乾燥した。粗残渣を、溶離液として漸増する極性のヘキサン/ＥｔＯＡｃ混合液を使用して、シリカゲルフラッシュシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１）においてクロマトグラフして、４６８ｍｇの所望の生成物を得た（７２.２％の収率）。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１.７１分；ｍ/ｚ＝２３１（ＭＨ−）。
【０１５５】
各場合において、対応する開始材料を用いたが、中間化合物９について記載されたものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た：
【０１５６】
【表６】
0006495831.tif 000022
【０１５７】
中間化合物１０：エチル  ３‐アミノ‐４‐イソプロピルベンゾエート
ａ）４‐イソプロピル‐３‐ニトロ安息香酸
−１０℃にて、Ｈ２ＳＯ４中の４‐イソプロピル安息香酸 （０.５ｇ、３.０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４/ＨＮＯ３  １：１（２ｍｌ）の混合液をゆっくりと添加した。反応混合液を‐１０℃にて１時間撹拌した。スラリーを氷水中に注ぎ、そして固体を濾過して分離し、冷水で洗浄し、そして乾燥して、５８０ｍｇの所望の生成物を得た（９１％の収率）。
【０１５８】
ｂ）エチル  ４‐イソプロピル‐３‐ニトロベンゾエート
４‐アミノ‐３,５‐ジクロロ安息香酸の代わりに、前節において得られた化合物を用いたが、中間化合物１について記載されたものに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。反応粗生成物を、さらなる精製を伴わないで次の工程において使用した。
【０１５９】
ｃ）表題の化合物
ＥｔＯＡｃ（２８ｍＬ）中の前節において得られた化合物（３４０ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ‐キューブ装置（Ｐｄ/Ｃ、１ｍＬ/分、４０℃）を用いて、水素付加した。得られた溶液を濃縮し、乾燥して３００ｍｇの表題の化合物を得（１００％の収率）、これはさらなる精製を伴わないで次の工程において使用し得る。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２.２４分；ｍ/ｚ＝２０８（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例１：４‐（４‐クロロ‐３’‐メトキシビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド）‐３,５‐ジメチル安息香酸
ａ）エチル  ４‐（４‐クロロ‐３’‐メトキシビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド）‐３,５‐ジメチルベンゾエート
Ａｒ雰囲気下で、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間化合物３（１５０ｍｇ、０.３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、３‐メトキシフェニルボロン酸（５６ｍｇ、０.３６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１.０２ｍｇ、４.５７ｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０.３６ｍＬ、０.７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、Ｂｉｏｔａｇｅ電子レンジにおいて、１４０℃にて３０分間加熱した。反応混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを介して濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。粗残渣を、溶離液として漸増する極性のヘキサン/ＥｔＯＡｃ混合液を使用して、シリカゲルフラッシュシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１）においてクロマトグラフして、６４ｍｇの所望の生成物を得た（４０％の収率）。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２.７１分；ｍ/ｚ＝４３８（ＭＨ＋）。
【０１６１】
ｂ）表題の化合物
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前節において得られた化合物（６４ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０.７３ｍＬ、０.１４６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて添加した。混合液を８０℃にて一晩撹拌した。溶媒を濃縮して取り除いた。これを水で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を酸性ｐＨが達成されるまで添加した。懸濁液を０℃に冷却し、そして固体を濾過して分離し、冷却水で洗浄し、乾燥して、２５ｍｇの所望の生成物を得た（４２％の収率）。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１.６８分；ｍ/ｚ＝４１０（ＭＨ＋）。
【０１６２】
各場合において対応する開始材料を使用したが、実施例１において記載されたものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た：
【０１６３】
【表７】
0006495831.tif 000023
【０１６４】
【表８】
0006495831.tif 000024
【０１６５】
実施例１６：３,５‐ジクロロ‐４‐（４‐クロロ‐３’‐（ヒドロキシメチル）ビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド）安息香酸
中間化合物３および３‐メトキシフェニルボロン酸の代わりに、中間化合物４および３‐（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸を使用したが、実施例１ａ）において記載されたものに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１.４５分；ｍ/ｚ＝４４９（ＭＨ−）。
【０１６６】
各場合において対応する開始材料を使用したが、実施例１６において記載されたものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た：
【０１６７】
【表９】
0006495831.tif 000025
【０１６８】
実施例２０：４‐（３’‐クロロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド）‐３,５‐ジメチル安息香酸
ａ）３’‐クロロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐カルボニルクロリド 
５‐ブロモ‐２‐クロロ安息香酸の代わりに中間化合物６を使用したが、中間化合物３ａ）について記載されたのに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
【０１６９】
ｂ）エチル ４‐（３’‐クロロ‐４‐メチルビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド）‐３,５‐ジメチルベンゾエート
５‐ブロモ‐２‐クロロベンゾイルクロリドの代わりに、前節において得られた化合物を使用したが、中間化合物３ｂ）について記載されたのに類似する手順に従って、所望の化合物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２.９１ 分；ｍ/ｚ＝４２２（ＭＨ＋）。
【０１７０】
ｃ）表題の化合物
前節において得られた化合物を使用したが、実施例１ｂ）において記載されたのに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１.８１ 分；ｍ/ｚ＝３９４（ＭＨ＋）。
【０１７１】
各場合において対応する開始材料を使用したが、実施例２０において記載されたのに類似の手順に従って、以下の化合物を得た：
【０１７２】
【表１０】
0006495831.tif 000026
【０１７３】
【表１１】
0006495831.tif 000027
【０１７４】
【表１２】
0006495831.tif 000028
【０１７５】
ａ  ＤＩＰＥＡおよびＣＨ２Ｃｌ２の代わりにＫ２ＣＯ３およびＴＨＦを使用した
ｂ  ＷＯ２００９/０５６５８２において記載されるように得た
ｃ  アルキル化剤としてヨードエタンを使用したが、ＷＯ２００９/０５６５８２において記載されるように得た
ｄ  アルキル化剤としてヨウ化ネオペンチルを使用したが、ＷＯ２００９/０５６５８２において記載されるように得た
ｅ  アルキル化剤として１‐（ブロモメチル）‐２,４‐ジフルオロベンゼンを使用したが、ＷＯ２００９/０５６５８２において記載されるように得た
ｆ  アルキル化剤として１‐（ブロモメチル）‐４‐クロロ‐２‐フルオロベンゼンを使用したがＷＯ２００９/０５６５８２において記載されるように得た
【０１７６】
実施例４７：３,５‐ジクロロ‐４‐（３‐クロロ‐６‐（３‐クロロフェニル）ピコリンアミド）安息香酸
ａ）３‐クロロ‐６‐（３‐クロロフェニル）ピコリノイルクロリド
５‐ブロモ‐２‐クロロ安息香酸の代わりに中間化合物６ｂを使用したが、中間化合物３ａ）において記載されたのに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
【０１７７】
ｂ）エチル３,５‐ジクロロ‐４‐（３‐クロロ‐６‐（３‐クロロフェニル）ピコリンアミド）ベンゾエート
５‐ブロモ‐２‐クロロベンゾイルクロリドの代わりに、前節において得られた化合物を使用したが、中間化合物５において記載されたのに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
【０１７８】
ｃ）表題の化合物
エチル  ４‐（４‐クロロ‐３’‐メトキシビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド）‐３,５‐ジメチルベンゾエートの代わりに、前節において得られた化合物を使用したが、実施例１ｂ）において記載されたのに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。 
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１.８３分；ｍ/ｚ＝４５７（ＭＨ＋）。
【０１７９】
対応する開始材料を使用したが、実施例４７において記載されたのに類似の手順に従って、以下の化合物を得た：
【０１８０】
【表１３】
0006495831.tif 000029
【０１８１】
実施例４９：３,５‐ジクロロ‐４‐（３‐クロロ‐６‐イソブトキシピコリンアミド）安息香酸
０℃にてＤＭＦ（５ｍＬ）中の２‐メチルプロパン‐１‐オール（０.０９ｍＬ、０.９８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の５５％の、ＮａＨ分散液（３９ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁液を室温にて２時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間化合物７（１００ｍｇ、０.２４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合液を室温にて一晩撹拌した。反応混合液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して乾燥した。粗残渣を溶離液として漸増する極性のヘキサン/ＥｔＯＡｃ混合液を使用して、シリカゲルフラッシュシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１）においてクロマトグラフして、９.７ｍｇの所望の生成物を得た（９.５％の収率）。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１.９１分；ｍ/ｚ＝４１７（ＭＨ＋）。
【０１８２】
実施例５０：３,５‐ジクロロ‐４‐（３‐クロロ‐６‐（シクロプロピルメチルアミノ）ピコリンアミド）安息香酸
シクロプロピルメタンアミン（０.３ｍＬ、３.４６ｍｍｏｌ）中の中間化合物４ａ（６０ｍｇ、０.１５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ電子レンジ中で１７０℃にて１時間加熱した。溶媒をエバポレートして乾燥し、そしてＵＰＬＣ予備精製後に１２.１ｍｇの表題の化合物を得た（収率１８.５％）。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１.６３分；ｍ/ｚ＝４１４（ＭＨ＋）。
【０１８３】
各場合において対応する開始材料を使用したが、実施例５０において記載されたのに類似の手順に従って、以下の化合物を得た：
【０１８４】
【表１４】
0006495831.tif 000030
【０１８５】
実施例５８：３,５‐ジメチル４‐（４‐メチル‐３’‐（トリフルオロメチル）ビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド）安息香酸ナトリウム
ａ）エチル３,５‐ジメチル４‐（４‐メチル‐３’‐（トリフルオロメチル）ビフェニル‐３‐イルカルボキシアミド）ベンゾエート
中間化合物３および３‐メトキシフェニルボロン酸の代わりに、中間化合物３ａおよび３‐トリフルオロフェニルボロン酸を使用したが、実施例１ａ）において記載されたのに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
【０１８６】
ｂ）表題の化合物
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の上述で得られた化合物（１１３ｍｇ、０.２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０.５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。混合液を６０℃にて、開始材料が残存しないことをＴＬＣが示すまで撹拌した。それを冷却し、そしてＴＨＦを真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄し（×３回）、そしてブラインして、ＭｇＳＯ４で乾燥して、４５ｍｇの所望の化合物を得た（４２％の収率）。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１.９０分、ｍ/ｚ＝４２８
【０１８７】
対応する開始材料を使用したが、実施例５８において記載されたのと類似の手順に従って、以下の化合物を得た：
【０１８８】
【表１５】
0006495831.tif 000031
【０１８９】
実施例６０：３,５‐ジクロロ‐４‐（２‐クロロ‐５‐（４‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イル）ベンズアミド）安息香酸 ナトリウム
ａ）２‐クロロ‐５‐（４‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐２‐イル）ベンゾイルクロリド
５‐ブロモ‐２‐クロロ安息香酸の代わりに中間化合物６ｃを使用したが、中間化合物３ａ）において記載されたのと類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
【０１９０】
ｂ）表題の化合物
−１０℃にて、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間化合物１（１９５ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の５５％  ＮａＨ分散物（１０８ｍｇ、２.４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁液を室温にて１０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の前節において得られた化合物（２６５ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合液を室温にて一晩撹拌した。有機溶媒を、減圧下でエバポレートした。反応混合液を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加することによって希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して乾燥して３２６ｍｇの所望の化合物を得た（７７％の収率）。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１.７７分；ｍ/ｚ＝４９２（ＭＨ＋）。
【０１９１】
実施例６１：３,５‐ジクロロ‐４‐（５‐（シクロヘキシルメチル）‐２‐メチルベンズアミド）安息香酸
ａ）５‐（シクロヘキシルメチル）‐２‐メチルベンゾイルクロリド
５‐ブロモ‐２‐クロロ安息香酸の代わりに、中間化合物９を使用したが、中間化合物３ａ）において記載されたのに類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
【０１９２】
ｂ）表題の化合物
−１０℃にてＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間化合物１（２６０ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中の５５％  ＮａＨ分散液（１４５ｍｇ、２.４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁液を室温にて１０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ中の前節において得られた化合物（２５８ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合液を室温にて一晩撹拌した。反応混合液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して乾燥した。粗残渣を、溶離液として漸増する極性のヘキサン/ＥｔＯＡｃ混合液を使用して、シリカゲルフラッシュシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１）においてクロマトグラフして、４９７ｍｇの所望の生成物を得た（１００％の収率）。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２.２０分；ｍ/ｚ＝４２０（ＭＨ+）。
【０１９３】
各場合において対応する開始材料を使用したが、実施例６１において記載されたのと類似の手順に従って、以下の化合物を得た：
【０１９４】
【表１６】
0006495831.tif 000032
【０１９５】
実施例６４：４‐（２‐クロロ‐５‐イソブトキシ‐Ｎ‐メチルベンズアミド）‐３,５‐ジメチル安息香酸
０℃にてＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例２４（１５０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０.１ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中の５５％  ＮａＨ分散液（５２ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁液を室温にて一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、そして１０％  ＨＣｌ水溶液を添加することによって溶液のｐＨを２に調節した。得られた混合液を濾過し、そして回収した固体を水で洗浄し、そしてオーブン中で一晩乾燥して、１２７ｍｇの所望の生成物を得た（８２％の収率）。
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１.８３分；ｍ/ｚ＝３９０（ＭＨ＋）
【０１９６】
各場合において対応する開始材料を使用したが、実施例６４において記載されたのと類似の手順に従って、以下の化合物を得た：
【０１９７】
【表１７】
0006495831.tif 000033
【０１９８】
実施例７１：３‐（５‐（ベンジルオキシ）‐２‐クロロベンズアミド）‐４‐メチル安息香酸ナトリウム
ａ）エチル  ３‐（５‐（ベンジルオキシ）‐２‐クロロベンズアミド）‐４‐メチルベンゾエート
開始材料として中間化合物８ａおよびメチル３‐アミノ‐４‐メチルベンゾエートを使用したが、実施例２０ｂ）において記載されたのと類似の手順に従って、所望の化合物を得た。
【０１９９】
ｂ）表題の化合物
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の上述で得た化合物（１５ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０.０５５ｍＬ、０.０５５ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。混合液を、開始材料が残存しないことをＴＬＣが示すまで、７０℃にて撹拌した。それを冷却し、そしてＴＨＦを真空下で除去して、１５ｍｇの所望の化合物を得た（１００％の収率）
ＬＣ‐ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１.７１分、ｍ/ｚ＝３９６
【０２００】
生物学的活性の実施例
以下の実施例において、ＥＰ４受容体に対する式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を示す。
【０２０１】
試験１：ヒトＥＰ４受容体放射性リガンド結合アッセイ
ヒトＥＰ４受容体に対するＥＰ４受容体リガンドの結合特性を研究するために、トランスフェクトＨＥＫ‐２９３細胞膜および［３Ｈ］‐ＰＧＥ２（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用した。９６ウェルプレートにおいて、総結合および非特異的結合について、それぞれ、２５μｌの緩衝液もしくはＰＧＥ（１０μＭ）のいずれかの存在下または不在下のいずれかで、２５μｌの膜懸濁液（３０μｇタンパク質/ウェル）、２５μｌの［３Ｈ］‐ＰＧＥ２（１ｎＭ）を含有する２５０μｌの全反応容量で、アッセイを行った。結合緩衝液は、ｐＨ６.０にて、２５ｍＭ  ＭＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＥＤＴＡを含んだ。プレートを、２５℃にて１２０分間インキュベートした。インキュベーション期間の後、２００μｌのインキュベート試料をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ、ＦＢプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、濾過し、そしてプレートを、氷冷した１０ｍＭ  ＭＥＳ、０.０１％  ＢＳＡで、ｐＨ６.０にて６回洗浄した。濾液を乾燥し、そしてＥｃｏＳｃｉｎｔ液体シンチレーションカクテルを使用してＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ‐Ｅｌｍｅｒ）において計測した。
【０２０２】
１ｎＭ  ［３Ｈ］‐ＰＧＥ２単独（総結合）とともにインキュベートした０％阻害のウェルおよび１ｎＭ  ［３Ｈ］‐ＰＧＥ２  ＋１０μＭ  ＰＧＥ２（非特異的結合）とともにインキュベートした１００％阻害のウェルに対する化合物活性を関連して、阻害％を算定した。
【０２０３】
試験２：ホモジニアス時間分解蛍光法によるｃＡＭＰ応答の測定
ヒトＥＰ４受容体を安定に発現するＨＥＫ‐２９３細胞におけるｃＡＭＰ測定を、ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）に基づく系を使用して行った。この技術は、生細胞におけるｃＡＭＰの直接的な測定を許容する。このアッセイの原理は、細胞によって産生されるｃＡＭＰと、ｃＡＭＰ‐ｄ２結合体との間の、モノクローナル抗ｃＡＭＰ‐クリプテート結合体との結合に対する競合に基づく。ＣｉｓＢｉｏからのＨＴＲＦ  ｃＡＭＰキットを、製造業者の指示に従って使用した。実験手順を、以下に記載するように行った。
【０２０４】
懸濁した細胞（１ウェル当り３０,０００細胞）を、９６ウェル培養プレートに、５００μＭ  ＩＢＭＸを補充した３０μｌのＯｐｔｉｍｅｍ中に添加した。次いで、１０μｌの刺激緩衝液中の化合物を添加し、そして２５℃にて３０分間、インキュベートした後、１０μｌのＰＧＥ２を１ｎＭの最終濃度に添加した。２５℃にて３０分後、製造業者によって提供された溶解緩衝液中に調製した２５μｌのクリプテートおよび２５μｌのｃＡＭＰ‐ｄ２の混合液で細胞を溶解することにより反応を停止した。プレートをさらに１時間、室温にてインキュベートし、そしてＵｌｔｒａＥｖｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｔｅｃａｎ）を使用して、６６５ｎｍ/６２０ｎｍで読み取った。
【０２０５】
アンタゴニスト阻害％を、１ｎＭ  ＰＧＥ２単独とともにインキュベートしたウェルの０％阻害のウェルおよび１ｎＭ  ＰＧＥ２＋１μＭの参照アンタゴニストとともにインキュベートした１００％阻害のウェルに対する化合物活性を関連して算定した。
【０２０６】
【表１８】
0006495831.tif 000034
【０２０７】
【表１９】
0006495831.tif 000035
【０２０８】
【表２０】
0006495831.tif 000036
【０２０９】
＊１０μＭでの結合アッセイ（試験１）  ＃  阻害％＞７５、＃＃  ４５＜阻害％＜７５；
＊＊１０μＭでの機能アッセイ（試験２）＄  阻害％＞７５。