(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の１，２，３−トリアゾール部分を含むポリマー骨格と、
ポリマー骨格に共有結合されポリマー骨格からペンダント状態にある複数の放出性生物活性剤と
を含み、生物活性剤は、プロスタグランジン類似体、β遮断薬およびこれらの混合物から成る群から選択される、
ポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項２】
式（Ｉ）の部分を含む、請求項１に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート：
【化１】
0006509746.tif 000175
（式中、
Ｔは１，２，３−トリアゾール部分を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄは放出性生物活性剤である。）。
【請求項３】
式（Ｉｂ）の部分を含む、請求項１または２に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート：
【化２】
0006509746.tif 000176
（式中、
Ｔは出現する毎に、１，２，３−トリアゾール部分を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚ１とＺ２はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じでも異なってもよく、
Ｄ１とＤ２はそれぞれ放出性生物活性剤であり、これらは同じでも異なってもよい。）。
【請求項４】
ポリマー骨格が、下記の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＸ）から成る群から選択される少なくとも１つのトリアゾール部分を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート：
【化３】
0006509746.tif 000177
ここで、前記式（ＩＸ）中、Ａは、７〜９個の環原子を含む置換されていてもよい環状基を表す。
【請求項５】
ポリマー骨格が、下記の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）から選択される少なくとも１つの部分を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート：
【化４】
0006509746.tif 000178
【化５】
0006509746.tif 000179
。
【請求項６】
コンジュゲートがプロスタグランジン類似体である生物活性剤を含み、プロスタグランジン類似体は位置１、９、１１および１５から選択される位置でポリマー骨格へコンジュゲートされ、
前記プロスタグランジン類似体がポリマー骨格へエステル連結基、無水物連結基またはカーボネート連結基を介してコンジュゲートされる、
請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項７】
プロスタグランジン類似体が式（Ｘ）のものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート：
【化６】
0006509746.tif 000180
（式中、
【化７】
0006509746.tif 000181
は二重結合または単結合を表し、
ＷとＵは、ＷとＵが一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する状態、ＷとＵがそれぞれハロである状態、およびＷがＲ１５でＵが水素である状態から成る群から選択され、
Ｒｙはオキソとヒドロキシから成る群から選択される任意の置換基であり、
Ｙは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１５のうち１つがポリマー骨格へ連結され、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１５はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、Ｒ１はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基または無水物連結基の酸残基を形成し、
Ｒ１は骨格へ連結されない場合、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−ＮＲａＲｂから成る群から選択され、ＲａとＲｂはそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ９とＲ１１はポリマー骨格へ連結されない場合はそれぞれヒドロキシであるか、もしくはＲ９とＲ１１のうち片方が骨格へ連結される場合は他方がヒドロキシであり、
Ｒ１５が骨格へ連結されない場合はＷがヒドロキシでＵが水素であるか、またはＷとＵがそれぞれフルオロであるか、またはＷとＵが一緒になってオキソを形成する。）。
【請求項８】
β遮断薬である生物活性剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲートであって、
前記β遮断薬がベータアミノアルコール基を含み、前記ベータアミノアルコール基のアルコール部分と共に形成されたエステル連結基またはカーボネート連結基を介して、ポリマー骨格へコンジュゲートされる、
前記ポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項９】
生物活性剤が式（ＸＸ）のβ遮断薬である、請求項８に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート：
【化８】
0006509746.tif 000182
（式中、
Ｅは結合または−ＯＣＨ２−（好ましくは−ＯＣＨ２−）であり、
Ｒ２はポリマー骨格へ連結され、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される１個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキルから成る群から選択され（好ましくはＲ３がＨであり、Ｒ４がイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである）、
Ｒ５は置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール部分（多環式部分を含む）である。）。
【請求項１０】
複数のトリアゾール部分を含むポリマー骨格と、
ポリマー骨格に共有結合されポリマー骨格からペンダント状態にある複数の放出性生物活性剤と
を含む、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートであって、
式（ＩＶ）
【化９】
0006509746.tif 000183
（式中、
Ｘは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、好ましくはＲは１〜１２個の炭素原子を有する、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄはプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。）
の少なくとも１つのモノマーと、
式（Ｖ）
【化１０】
0006509746.tif 000184
（式中、
Ａは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はＸの末端官能基に対して相補的であり、
Ｌは置換されていてもよいリンカー基であり、
ｎは１以上の整数である。）
の少なくとも１つのモノマーとのコポリマーである、前記ポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１１】
式（Ｖ）のモノマーにおいて、Ｌが、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボサイクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいポリマーセグメントから成る群から選択されるリンカー部分を含むリンカー基である、請求項１０に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１２】
Ｌが生分解性ポリマーを含む連結部分を含み、好ましくは前記生分解性ポリマーが、エステル、アミド、ウレタン、尿素およびジスルフィド部分から成る群から選択される少なくとも１つの生分解性部分を含む、請求項１０または１１に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１３】
式（Ｖ）のモノマーにおいて、Ｌがポリエーテル、ポリエステル、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーから成る群から選択されるポリマーを含む、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１４】
下記ａ)〜ｃ）の１以上を満たす、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート：
ａ）式（Ｖ）のモノマーにおいて、Ｌがアミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルから成る群から選択される官能基を含む；
ｂ）式（ＩＶ）のモノマーにおいて、Ｑが存在し、各Ｑ−Ｘが独立に、下記の群から選択される
【化１１】
0006509746.tif 000185
；および
ｃ）式（ＩＶ）のモノマーにおいて、各Ｑ−Ｘが式（ＶＩＩ）の基である
【化１２】
0006509746.tif 000186
（式中、
Ｘはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基であり、
ｍは０〜１０の範囲の整数である。）。
【請求項１５】
開裂性連結基Ｚが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−の部分を含む、請求項２〜１４のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
【請求項１６】
基Ｒが、以下の式からなる群から選択される、請求項２〜１５のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート：
【化１３】
0006509746.tif 000187
。
【請求項１７】
Ｄが、以下からなる群から選択される、請求項２〜１６のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート：
【化１４】
0006509746.tif 000188
【請求項１８】
式（ＩＶ）のモノマー−生物活性剤コンジュゲート：
【化１５】
0006509746.tif 000189
（式中、
Ｘは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンおよびアジドから成る群から選択される末端官能基を表し、
Ｑは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄはプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。）。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む、緑内障治療用眼内インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[1]本発明は全体的に、生物活性剤を対象へ送達するためのポリマー−生物活性剤コンジュゲートに関する。特に、本発明は、プロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から選択される生物活性剤を送達するための、ポリマー骨格中にトリアゾール部分を含有するポリマー−生物活性剤コンジュゲートに関する。本発明はまた、アルキン／アジド環状付加反応（「クリック化学反応」）を手段とするポリマーコンジュゲート調製方法、ポリマーコンジュゲート調製に適するモノマー−生物活性剤コンジュゲート、ならびに緑内障治療用ポリマーコンジュゲートを含む医薬品にも関する。
【背景技術】
【０００２】
[2]ポリマーに共有結合された生物活性剤を含有するポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、治療薬の標的化および制御型送達にとって重要である。多種多様な症状の治療において、対象の身体における所望の作用部位への直接または付近への部位特異的薬物送達は、薬物の有効性および／または安全性の改善に極めて望ましい手段となり得る。ある対象の特定の部位が、効果的な薬物送達に対する障害を解消するために高度な送達ビヒクルを必要とする場合がある。例えば、眼は投与容積が限られており、製品容積を最小限に維持しながら適切な用量の薬物を送達できる状態を確保するには、薬物負荷が高い医薬品が必要である。限られた容積をよそに、薬物を対象部位へ継続的に、制御された形で長時間にわたり送達できるようになることが望まれる。
【０００３】
[3]β遮断薬は、βアドレナリン受容体部位のアンタゴニストであり、また心不整脈、高血圧、低血圧および緑内障を含む一定範囲の症状の治療または管理に使用される。眼圧上昇（高眼圧症）は、緑内障のリスク因子である。β遮断薬は眼圧を降下させ得ると共に、眼内での房水生産低減によって眼圧降下作用を発揮し得る。
【０００４】
[4]プロスタグランジン類似体は、プロスタグランジン受容体へ結合するよう設計された分子であり、また十二指腸潰瘍や胃潰瘍など胃腸酸関連疾患の治療薬、堕胎薬、陣痛誘発または産後出血防止のための子宮収縮薬、そして高眼圧症の治療薬として使用される。プロスタグランジン類似体は、房水のぶどう膜強膜流出を増やすことにより、眼圧降下作用を発揮する。
【０００５】
[5]緑内障治療に使用されるプロスタグランジン類似体とβ遮断薬は現在、点眼剤として配合されており、罹患した眼にこれを入念に投与すると眼圧が降下する。この作用により、緑内障の進行を遅らせることができる。プロスタグランジン類似体とβ遮断薬は点眼剤として、単独で（すなわち単剤として）もしくは組み合わせて投与される。スタグランジン類似体を、様々な機構を通じて効果を発揮するβ遮断薬と組み合わせると、眼圧降下に付加的効果をもたらし得ると想定される。例えば、Ｐｆｉｚｅｒ社が販売するＸａｌａｃｏｍ（商標）点眼剤やＡｌｌｅｒｇａｎ社が販売するＧａｎｆｏｒｔ（商標）点眼剤など、緑内障治療に使用される一部の医薬製剤は、プロスタグランジン類似体をβ遮断薬と組み合わせた部分を含有する。
【０００６】
[6]残念ながら、緑内障は無症候性疾患であるため、点眼剤を入念に使用せず、治療の妨げとなってしまう患者が多い。Ｆｒｉｅｄｍａｎ他による最近の研究（Ｆｒｉｅｄｍａｎ他、ＩＯＶＳ  ２００７：４８、５０５２〜５０５７頁）では、緑内障治療法の順守率が低く、患者の１２か月経過時点での眼圧降下剤所持率はわずか５９％で、眼圧降下剤を継続的に使用している患者は１０％しかいないという結果を示した。したがって、緑内障治療では患者の服薬順守が１つの課題である。
【０００７】
[7]生物活性剤（薬物など）を所望の作用部位に投与および／または持続的に送達する際に役立つ、様々な薬物送達システムが開発されてきた。対象への薬物送達方式の１つは、特定の位置に薬物を送達する、および／または保持することができるよう、薬物に付帯するポリマーの使用が関係する。
【０００８】
[8]ポリマー／薬物送達システムの一形態では、ポリマーと薬物の混合を活用し、この場合、薬物はポリマーマトリクスと混合される。しかし、係る混合は一般的に、薬物放出を上手く制御できず、投与直後に「放出増加現象」がしばしば発生したり、薬物放出時に混合物の物理的特性が著しく変化したりする結果となる（Ｓｊｏｑｕｉｓｔ，Ｂ．；Ｂａｓｕ，Ｓ．；Ｂｙｄｉｎｇ，Ｐ．；Ｂｅｒｇｈ，Ｋ．；Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９９８、２６、７４５。）。加えて、係る混合物は用量負荷能力が乏しく、その結果、対象の部位によっては都合良く投与するための装置が極端に大きくなってしまう。
【０００９】
[9]別のポリマー／薬物送達システムの形態は、ポリマー鎖の骨格の要素として薬物分子を組み込めるよう、薬物の重合に基づく。係るシステムは、米国特許第６，６１３，８０７号、国際公開第２００８／１２８１９３号、億再公開第９４／０４５９３および米国特許第７，１２２，６１５号に記載されている。しかし、係るポリマーシステムは一般的に、薬物放出がポリマー骨格の破壊に依存することから、薬物送達効率が悪い。さらに、ポリマー骨格の破壊は不活性中間体を生じる。係る中間体は規制承認を複雑にする可能性があり、その場合、中間体の安全性の実証が必要となり得る。
【００１０】
[10]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを調製するための別のアプローチは、予め形成されたポリマー骨格への生物活性剤分子の共有結合が関係する。係るポリマーコンジュゲートの例のレビューが、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３：２、３４７〜３６０頁に記載されている。しかし、このアプローチも問題が生じる場合がある。特に、立体構造の制約や熱力学的制約が、共有結合可能な生物活性剤の量に影響を及ぼす可能性があり、また、ポリマー骨格に沿った生物活性剤の分布に影響を及ぼす可能性もある。これらの要因が転じて、生物活性剤の放出制御を低下させ得る。さらに、予め形成されたポリマー骨格の使用は、薬物放出の改善および／または患者の快適性、特に眼の快適性の補助を目的にコンジュゲートの特性の調節が必要となる場合に、生物活性剤の結合後におけるポリマーコンジュゲートの修正範囲が限定的となる。
【００１１】
[11]効率的な送達のため、薬物など生物活性剤は骨格ポリマー鎖からのペンダント状態が理想である。
【００１２】
[12]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの調製では従来、逐次重合が１つのアプローチとして使用されている。逐次重合を手段として、少なくとも２個の末端反応性官能基を有する生物活性剤官能化モノマーを、相補的末端官能性のコモノマーと共有反応させることにより、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを調製することができる。一例として、薬物官能化ジヒドロキシとジイソシアネートコモノマーとの反応による、ポリウレタンポリマー骨格を有するポリマー−生物活性剤コンジュゲートの形成が挙げられる。しかし、逐次重合法における１つの問題は、薬物分子など、多数の生物活性剤が、ポリマー形成に使用される共有反応に参加する能力のある多様な官能基を含有し得るということである。係る状況では、薬物分子上の官能基がモノマーの末端官能基と反応する結果、ポリマー中の生物活性剤が分子鎖内に取り込まれる危険性がある。結果として、生物活性剤はペンダント基を形成するのではなく、ポリマー骨格構造の一部となる。プロスタグランジン類似体およびβ遮断薬は係る薬物の例であるが、多様な求核性官能基を有する結果、分子鎖内取り込みの危険性が高くなる。
【００１３】
[13]既存の材料および／またはそれらの製造方法に付帯する１つまたは複数の不利点または欠点に対処する、またはそれらを改善する、新規のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを提供すること、もしくは少なくとも、係る材料およびそれらの製造方法に代わる有用な代替策を提供することが望ましいと思われる。
【発明の概要】
【００１４】
[14]本発明は、一態様において、複数のトリアゾール部分を含む１つのポリマー骨格と、このポリマー骨格に共有結合されポリマー骨格からペンダント状態にある複数の放出性生物活性剤とを含み、生物活性部分がプロスタグランジン類似体、β遮断薬およびこれらの混合物から成る群から選択される、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを提供する。
【００１５】
[15]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、クリック化学の使用を通じて、特にアジドとアルキンのヒュスゲン１，３双極性環状付加の変形の適用を通じて得られる。クリック化学により、少なくとも２つの適切な相補的末端官能性コモノマーが共有反応してポリマー−生物活性剤コンジュゲートを形成する。コモノマーのうち少なくとも１つは、ペンダント状態の生物活性剤を担持する。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートのポリマー骨格中に存在するトリアゾール部分は、コモノマー上に存在する末端官能基の共有結合から得られる反応生成物である。したがって、コモノマー間での共有反応の結果、ポリマー骨格およびポリマー骨格からペンダント状態にある生物活性剤を、ポリマー骨格構造中のトリアゾール部分と一緒に含む、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートが形成される。
【００１６】
[16]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（Ｉ）の部分を含む。
【００１７】
【化１】
0006509746.tif 000002
【００１８】
（式中、
Ｔは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄは放出性生物活性剤である。）
[17]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（Ｉｂ）の部分を含む。
【００１９】
【化２】
0006509746.tif 000003
【００２０】
（式中、
Ｔは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびまたはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚ１とＺ２はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じでも異なってもよく、
Ｄ１とＤ２はそれぞれ放出性生物活性剤であり、これらは同じでも異なってもよい。）
[18]式（Ｉ）および（Ｉｂ）において、生物活性剤はプロスタグランジン類似体、β遮断薬およびこれらの混合物から成る群から選択される。
【００２１】
[19]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートのポリマー骨格中に存在するトリアゾール部分は、アジド／アルキン結合の生成物であり、１，２，３−トリアゾール部分である。
【００２２】
[20]一部の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートのポリマー骨格は、下記の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＸ）から成る群から選択される少なくとも１つのトリアゾール部分を含む。
【００２３】
【化３】
0006509746.tif 000004
【００２４】
（式（ＩＸ）において、Ａは置換されていてもよい環状基、好ましくは７〜９個の環原子を含む環状基を表す。）
[21]一部の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）から選択される少なくとも１つの部分を含む。
【００２５】
【化４】
0006509746.tif 000005
【００２６】
[22]一部の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）から選択される少なくとも１つの部分を含む。
【００２７】
【化５】
0006509746.tif 000006
【００２８】
[23]一連の実施形態において、トリアゾール単位Ｔは下記の式ＩＶの単位である。
【００２９】
【化６】
0006509746.tif 000007
【００３０】
（式中、
Ａ．ＲＶとＲＺのうち片方は（Ｑ）であり、もう片方は水素であるか、もしくは
Ｂ．ＲＶとＲＺは一緒になって、炭素で構成される基、硫黄および基Ｎ−Ｒｔ（Ｒｔは水素である）から選択される０〜２個のヘテロ原子団、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは基（Ｑ）から選択される７〜９個の構成環員から成る１つの環を完成し、この環は場合により、
ヒドロキシル（好ましくは０〜２個のヒドロキシ）、
オキソ（すなわち＝Ｏ）（好ましくは０個または１個のオキソ基）、
ハロ（好ましくはクロロ、ブロモおよびフルオロから選択される０〜２個のハロ、最も好ましくはフルオロ）、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（好ましくは０〜２個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ）、および
７〜９個の構成員から成る前記環と融合された複数の環（前記融合環は、各々が前記７〜９員の環と融合され、ベンゼン、シクロプロパノンおよびシクロプロパンから選択される、０〜３個の環を含み、融合されたベンゼン環およびシクロプロパン環は場合によりさらに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（好ましくはクロロ、ブロモおよびフルオロから選択される０〜２個のハロ、最も好ましくはフルオロ）およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る群から選択される１〜３個の置換基に置換される）
から成る群から選択される少なくとも１個の置換基に置換され、
窒素および炭素から選択される少なくとも１個の環員はさらなるＱポリマー単位に置換される。）
[24]一部の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式（ＩＸ）の少なくとも１つの部分を含む。
【００３１】
【化７】
0006509746.tif 000008
【００３２】
（式中、環「Ａ」は７〜９個の構成環員から成る前記環であってもよい。）
[25]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの調製に有用なコモノマーは、アルキンおよび／またはアジドを含む末端官能基を含む。当該技術分野の当業者であれば、適切な反応条件下で、官能基を含有するアルキンおよびアジドの共有反応によりトリアゾール部分を形成し得ることを理解すると思われる。クリック反応条件は、例えばＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００８、１０８、２９５２、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  ２００１、４０、２００４、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．２００２、Ｊｕｌ  １５、４１（１４）：２５９６〜９頁、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２０１０、４３（１）１５およびＡｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４４（９）：６６６〜６７６頁、に記載されている。
【００３３】
[26]本発明の一形態によれば、トリアゾール部分はポリマー−生物活性剤コンジュゲートのポリマー骨格の少なくとも１０ｍｏｌ％を構成する。一部の実施形態において、トリアゾール部分はポリマー骨格の少なくとも２０ｍｏｌ％を構成する。
【００３４】
[27]本発明の一態様によれば、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、プロスタグランジン類似体から選択される生物活性剤を含む。プロスタグランジン類似体は、好ましくはＰＧＦ２α型プロスタグランジンの類似体である。プロスタグランジン類似体は、プロスタグランジン類似体の１、９、１１および１５の位置から選択される位置にて、ポリマー骨格へコンジュゲートされる。プロスタグランジン類似体は、エステル連結基、無水物連結基またはカーボネート連結基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされ得る。
【００３５】
[28]一連の実施形態において、生物活性剤は、式（Ｘ）のプロスタグランジン類似体である。
【００３６】
【化８】
0006509746.tif 000009
【００３７】
（式中、
【００３８】
【化９】
0006509746.tif 000010
【００３９】
は二重結合または単結合を表し、
ＷとＵは、ＷとＵが一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する状態、ＷとＵがそれぞれハロである状態、およびＷがＲ１５でＵが水素である状態から成る群から選択され、
Ｒｙはオキソとヒドロキシから成る群から選択される任意の置換基であり、
Ｙは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１５のうち１つがポリマー骨格へ連結され、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１５はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、Ｒ１はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基または無水物連結基の酸残基を形成し、
Ｒ１は骨格へ連結されない場合、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−ＮＲａＲｂから成る群から選択され、ＲａとＲｂはそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ９とＲ１１はポリマー骨格へ連結されない場合はそれぞれヒドロキシであり、Ｒ９とＲ１１のうち片方が骨格へ連結される場合は他方がヒドロキシであり、
Ｒ１５が骨格へ連結されない場合はＷがヒドロキシでＵが水素であるか、またはＷとＵがそれぞれフルオロであるか、またはＷとＵが一緒になってオキソを形成する。）
[29]一部の実施形態において、プロスタグランジン類似体は以下から成る群から選択される。
【００４０】
【化１０】
0006509746.tif 000011
【００４１】
（式中、
【００４２】
【化１１】
0006509746.tif 000012
【００４３】
は連結基Ｚへのプロスタグランジン類似体の付着点を表し、
【００４４】
【化１２】
0006509746.tif 000013
【００４５】
は二重結合または単結合を表し、
Ｙは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルオキシであり、
式（Ｘａ）、（Ｘｃ）および（Ｘｄ）においてＲ１はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ（好ましくはイソプロポキシまたはエチルアミノ）であり、
式（Ｘａ）および（Ｘｂ）においてＲ９とＲ１１はヒドロキシであり、
式（Ｘｃ）においてＲ１１はヒドロキシであり、ＸはＯまたはヒドロキシであり、
式（Ｘｄ）においてＲ９はヒドロキシであり、
式（Ｘｂ）および（Ｘｄ）において、Ｗはヒドロキシ、Ｕは水素であるか、またはＷとＵがいずれもフルオロであるか、またはＷとＵが一緒になってオキソを形成する。）
[30]本明細書に記載の式の放出性プロスタグランジン類似体のいくつかの具体例としてラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストおよびタフルプロスト、遊離酸形態のラタノプロスト、トラボプロスト（フルプロステノールとして知られる）、ビマトプロストおよびタフルプロスト、ならびにカルボプロスト、ウノプロストンおよびジノプロストが挙げられる。
【００４６】
[31]本発明の一態様によれば、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、β遮断薬から選択される生物活性剤を含む。β遮断薬類似体は、好ましくはベータアミノアルコールβアドレナリンアンタゴニストである。β遮断薬は、ベータアミノアルコール基のアルコール部分と共に形成されたエステル連結基またはカーボネート連結基を介して、ポリマー骨格へコンジュゲートされ得る。
【００４７】
[32]一連の実施形態において、生物活性剤（Ｄ）は、式（ＸＸ）のβ遮断薬である。
【００４８】
【化１３】
0006509746.tif 000014
【００４９】
（式中、
Ｅは結合または−ＯＣＨ２−（好ましくは−ＯＣＨ２−）であり、
Ｒ２はポリマー骨格へ連結され、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される１個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキルから成る群から選択され（好ましくはＲ３がＨであり、Ｒ４がイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである）、
Ｒ５は置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール部分である（多環式部分を含む）。）
[33]式（ＸＸ）の一連の実施形態において、Ｒ５は、４−モルホリン−４−イル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル、［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］−フェニル、３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、４−フェニル−アセトアミド、１−ナフチル、および４−（２−メトキシエチル）フェニルから成る群から選択され得る。
【００５０】
[34]一部の実施形態において、β遮断薬は式（ＸＸｂ）のものである。
【００５１】
【化１４】
0006509746.tif 000015
【００５２】
（式中、
【００５３】
【化１５】
0006509746.tif 000016
【００５４】
は薬物をポリマー骨格へコンジュゲートする、エステル連結基またはカーボネート連結基へのβ遮断薬の付着点を表し、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される１個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキルから成る群から選択される（好ましくはＲ３がＨであり、Ｒ４がイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである）。）
[35]一部の実施形態において、β遮断薬は式（ＸＸｃ）のものである。
【００５５】
【化１６】
0006509746.tif 000017
【００５６】
（式中、
【００５７】
【化１７】
0006509746.tif 000018
【００５８】
は薬物をポリマー骨格へコンジュゲートする、エステル連結基またはカーボネート連結基へのβ遮断薬の付着点を表し、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される１個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキルから成る群から選択される（好ましくはＲ３がＨであり、Ｒ４がイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである）。）
[36]本明細書に記載の放出性β遮断薬のいくつかの具体例としてベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メトリプラノロールおよびチモロールが挙げられる。
【００５９】
[37]一部の実施形態において、本発明によるポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（ＩＶ）：
【００６０】
【化１８】
0006509746.tif 000019
【００６１】
（式中、
Ｘは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄはプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から選択される生物活性剤である。）
の少なくとも１つのモノマーと、式（Ｖ）：
【００６２】
【化１９】
0006509746.tif 000020
【００６３】
（式中、
Ａは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はＸの末端官能基に対して相補的であり、
Ｌは置換されていてもよいリンカー基であり、
ｎは１以上の整数である。）
の少なくとも１つのモノマーとのコポリマーである。
【００６４】
[38]式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＸ）の部分は、式（ＩＶ）と式（Ｖ）のモノマーがクリック化学条件下で反応する場合に生産され得る。したがって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＸ）の当該部分が、骨格ポリマー鎖の構造の要素を形成する。
【００６５】
[39]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは式（Ｖ）のモノマーと共に形成され、この場合、Ｌは、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボサイクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいポリマーセグメントから成る群から選択されるリンカー部分を含むリンカー基である。
【００６６】
[40]式（Ｖ）のモノマーの実施形態の一部において、Ｌは生分解性ポリマーを含む。生分解性ポリマーは、エステル、アミド、ウレタン、尿素およびジスルフィド部分から成る群から選択される、少なくとも１つの生分解性部分を含み得る。
【００６７】
[41]式（Ｖ）のモノマーの実施形態の一部において、Ｌは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーから成る群から選択されるポリマーを含む。
【００６８】
[42]式（Ｖ）のモノマーの実施形態の一部において、Ｌは、アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルから成る群から選択される官能基を含む。
【００６９】
[43]式（Ｖ）のモノマーの実施形態の一部において、ｎは１または２である。
【００７０】
[44]式（ＩＶ）のモノマーの実施形態の一部において、Ｑが存在し、前記Ｑは、アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルの官能基から成る群から選択される官能基を含む。
【００７１】
[45]式（ＩＶ）のモノマーの実施形態の一部において、Ｑが存在し、各Ｑ−Ｘは独立に、下記の群から選択される。
【００７２】
【化２０】
0006509746.tif 000021
【００７３】
[46]式（ＩＶ）のモノマーの実施形態の一部において、各Ｑ−Ｘは下記の式（ＶＩＩ）の基である。
【００７４】
【化２１】
0006509746.tif 000022
【００７５】
（式中、
Ｘはアルキンおよびアジドから成る群から選択される末端官能基であり、
ｍは０〜１０の範囲、好ましくは１〜５の範囲の整数である。
【００７６】
[47]式（ＩＶ）のモノマーの実施形態の一部において、Ｒは１〜１２個の炭素原子を有する、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素である。
【００７７】
[48]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（ＩＶ）の少なくとも１個のモノマーを式（Ｖ）のモノマーと反応させる結果、式（Ｉ）によるトリアゾール含有ポリマー骨格に対して薬物がペンダント状態となるときに形成される。
【００７８】
[49]本発明の一形態において、式（ＩＶ）の２つ以上モノマーを式（Ｖ）のモノマーと反応させる。係る実施形態において、式（ＩＶ）のモノマーは異なる生物活性剤（Ｄ）を含有してもよく、その結果生じるポリマーコンジュゲートは異なる生物活性剤の混合物を含有する。異なる生物活性剤は、例えばプロスタグランジン類似体とβ遮断薬の混合物であってもよい。
【００７９】
[50]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（ＩＶ）のモノマーを式（Ｖ）の相補的モノマーと反応させる結果、式（Ｉｂ）によるトリアゾール含有ポリマー骨格に対して生物活性剤がペンダント状態となるときに形成される。
【００８０】
[51]一部の実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによるポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、少なくとも約１５ｍｏｌ％の生物活性剤を含む。
【００８１】
[52]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、高眼圧症を治療するための薬物送達システム、治療用の機器、物品または製剤、および医薬品に組み込むことができる。
【００８２】
[53]別の態様において、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む、緑内障を治療するための眼内インプラントまたは薬物送達システムとしての医薬品を提供する。インプラントは、対象の眼内に配置するための固体製品、可塑性固体、ヒドロゲルまたは液体の形態であってもよい。
【００８３】
[54]別の態様において、片眼または両眼に緑内障を罹患した対象における緑内障治療方法であって、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む製品の、緑内障を罹患した眼への投与を含む、方法が提供される。一連の実施形態において、該方法は、針の管腔に該製品を入れ、該製品を針から眼内に注入する工程を含む。
【００８４】
[55]別の態様において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートの、緑内障治療用医薬品製造における使用が提供される。一連の実施形態において、該医薬品は眼内インプラントの形態である。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む眼内インプラントは、注射型であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
[56]一態様において、本発明は、１つのポリマー骨格と、このポリマー骨格に共有結合されポリマー骨格からペンダント状態にある複数の放出性生物活性剤とを含む、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートに関する。この態様によれば、ポリマー骨格は複数のトリアゾール部分を含む。放出性生物活性剤は、プロスタグランジン類似体、β遮断薬およびこれらの混合物から成る群から選択される。本発明のポリマーコンジュゲートに使用される生物活性剤は、本明細書において「薬物」または「プロドラッグ」とも呼ばれ得る。
【００８６】
[57]「薬物」という用語は治療用物質を指し、その用途（もしくは１つまたは複数の用途）は、対象の生理系との化学反応または物理化学反応、もしくは対象の体内における感染性因子または毒素または他毒物に対する作用、もしくはインビトロでの細胞など生物材料との作用が関係する。
【００８７】
[58]本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は薬物部分の誘導体を指し、該誘導体は薬物部分自体の活性をほとんどまたは全く有さないが、インビボまたはインビトロにて生物活性部分へと転換させることができる。係る誘導体化の一例は、生物活性部分上の１つまたは複数のヒドロキシル基のアセチル化により、プロドラッグがインビボで放出された後に脱アセチル化される結果、薬物部分を生じる工程である。
【００８８】
[59]本明細書で使用する「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬製剤において安全かつ効果的に使用できる塩を意味する。医薬的に許容される塩は、本発明の化合物中に存在する酸性基の塩を含む。適切な塩の例としてナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、ジエチルアミン塩およびピペラジン塩などが挙げられる。医薬的に許容される塩はＳｔａｈｌ  ＰＨ，Ｗｅｒｍｕｔｈ  ＣＧ，ｅｄｉｔｏｒｓ．２００２．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ．Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡに記載されている。
【００８９】
[60]生物活性剤が共有結合している状態のポリマーは、当該技術分野において「ポリマー−生物活性剤コンジュゲート」と呼ばれる場合もある。場合によっては、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを「生物活性剤−ポリマーコンジュゲート」、「ポリマー−薬物コンジュゲート」、「薬物−ポリマーコンジュゲート」、「ポリマーコンジュゲート」、または単に「コンジュゲート」と呼ぶのが好都合なこともあり得る。
【００９０】
[61]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、複数のトリアゾール部分を含む１つのポリマー骨格を含む。各トリアゾール部分はポリマー鎖の構造内に取り込まれ、ポリマー骨格の要素を形成する。したがって、ポリマー骨格はポリトリアゾールポリマーとみなすことができる。
【００９１】
[62]ポリマー骨格中に存在するトリアゾール部分は１，２，３−トリアゾール部分である。当業者であれば、係るトリアゾール部分は「クリック」化学条件下で行われるアルキン／アジド環状付加反応の生成物であると理解すると思われる。
【００９２】
[63]本明細書で使用する「ポリマー骨格の要素を形成する」という表現は、トリアゾール部分が、ポリマー鎖を形成できるよう相互結合された一連の原子の要素であるということを意味する。ポリマー骨格が分枝鎖状構造を有する（すなわち主ポリマー鎖から延びる１つまたは複数の分枝鎖または側鎖を有する）実施形態では、トリアゾール部分がポリマー側鎖の要素である他、主鎖の要素であってもよい。ただし、この表現は、トリアゾール部分が側鎖中にしか存在しないポリマー構造を除外することを意図している。
【００９３】
[64]ポリマー骨格中に複数のトリアゾール部分を有する、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、クリック化学の使用を通じて調製することができる。「クリック化学」という用語は、２００１年にＫ．Ｂａｒｒｙ  Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ教授が、モジュール型の性質、高い収率、インビボでの生成物の安定性、立体特異性、高い原子経済および高い熱力学的推進力によって定義される一連の化学反応を表す目的で考案した用語である。多数の「クリック」反応が存在し、これらのうち複数の反応において、安定した環状構造を生み出す、適切な官能基間での環状付加反応が関係する。
【００９４】
[65]クリック化学の使用により、少なくとも２つの適切な相補的末端官能性コモノマーが共有反応して、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを形成し得る。コモノマーのうち少なくとも１つは、ペンダント状態の生物活性剤を担持する。コンジュゲートを形成するコモノマーの重合過程で、コモノマー中の相補的末端官能基が互いに反応し、トリアゾール部分を共有結合の生成物として形成する。その結果、トリアゾール部分を介して一緒に連結された状態のコモノマーが生成される。したがって、得られたポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、ポリマー骨格構造の要素として、トリアゾール部分を含む。
【００９５】
[66]本明細書で使用する「ポリマー」および「ポリマー骨格」という用語はコンジュゲートの全要素を包含するが、例外として下記の式において部分Ｄ、Ｄ１またはＤ２で表され得る生物活性剤を除く。したがって、ポリマー骨格は、別段に指示される場合を除き、本明細書に記載の式に示される連結基Ｚを包含することになる。
【００９６】
[67]クリック化学により調製されるポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、他の方法で調製されるものに比べ、多数の顕著な優位性がある。クリック反応の優位性の１つは、多様な反応性求核官能性を有する生物活性剤を含有するポリマー−生物活性剤コンジュゲートを調製するための、より簡易な方法の提供に使用することができるという点にある。プロスタグランジン類似体およびβ遮断薬の場合、これらの生物活性剤は多様な求核官能基を含有する。例えば、プロスタグランジン類似体はヒドロキシ官能基とカルボキシ官能基を含有し得る一方、β遮断薬はヒドロキシ官能基とアミノ官能基を含有する。係る求核官能基は、ポリマー合成過程における生物活性剤の望ましくない分枝鎖内取り込みが発生する可能性を防ぐ目的で、別段に保護が必要となり得ることが理解されると思われる。クリック反応は、ヒドロキシル基、アミノ基および他の求核性中心など官能基が呈する反応性に対する反応性に関して、ほぼ完全に直交であることから、保護基戦略は不必要であり、それは生物活性剤中に存在する無保護の反応性官能基（ヒドロキシル基やアミノ基など）がクリック反応に一切関与しないと思われるためである。
【００９７】
[68]クリック反応のさらなる優位性は、例えば多数の従来型の逐次重合技法で使用される温度よりも低い温度条件など、比較的穏やかな条件下でポリマー合成を進めることを可能にし得るという点にある。
【００９８】
[69]１，２，３−トリアゾール部分は、アルキンおよび／またはアジドの官能性を含む適切な相補的末端官能基のクリック反応条件下での反応を通じて生産され得る。「相補的末端官能性」および「相補的末端官能基」という用語は、本発明の文脈で使用される場合、別の化学基と反応して相互の間で共有分子間結合を形成する能力のある末端化学基を意味する。
【００９９】
[70]１，２，３−トリアゾールの形成に適するクリック反応は、アジドとアルキンの（熱的）ヒュスゲン１，３双極性環状付加反応で、これにより１，２，３−トリアゾールの１，４位置異性体と１，５位置異性体の混合物が得られる。トリアゾール部分の形成に適するクリック反応は、金属触媒反応であってもよい。例えば、アジドと末端アルキンのヒュスゲン環状付加の変形である銅（Ｉ）触媒アジド−アルキン環状付加（ＣｕＡＡＣ）は、１，２，３−トリアゾールを形成する。ヒュスゲン環状付加反応に銅触媒を使用すると、１，４−置換１，２，３−トリアゾールがアジドと末端アルキンから形成される結果となる一方、ルテニウム触媒を使用すると末端アルキンまたは内部アルキンの使用が可能となり、その結果、代替の１，５−位置異性体が形成される。銀触媒を使用する場合も同じく、１，４−置換１，２，３−トリアゾールが形成される結果となる。他に使用できる金属の例としてＮｉ、Ｐｔ、Ｐｄ、ＲｈおよびＩｒが挙げられるが、これらに限定されない。これらの金属触媒を使用して得られる１，２，３−トリアゾールの位置化学は定義がまだ不十分である。例示的なクリック官能基がＷ．Ｈ．ＢｉｎｄｅｒおよびＲ．Ｓａｃｈｓｅｎｈｏｆｅｒにより、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．、２００７、２８、１５〜５４頁に記載されており、この開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１００】
[71]アジドとアルキンのヒュスゲン環状付加の熱的変形および金属触媒型変形に加え、最近の開発では金属を使用しない、歪み促進型アジド−アルキン環状付加（ＳＰＡＡＣ）の開発が中心である。この変形では、歪み環へのアルキン官能性の取り込みおよび／またはアルキン基の周囲における電子求引官能性とヘテロ原子の選択的配置によって、アルキンが活性化され、反応性が高まることから、触媒は必要ない。このＳＰＡＡＣの位置化学が混合され、１，４−置換１，２，３−トリアゾールと１，５−置換１，２，３−トリアゾールの双方が形成される。
【０１０１】
[72]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを調製するための適切に官能化されたコモノマーの使用は、コンジュゲートの組成、構造および分子量の制御を有利に可能にし得る。対照的に、逐次重合により調製されたポリマーは、分子量の再現性が低くなり、分子量分布が広範囲となり得る。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの構造および／または組成の制御は、規制関連の目的について有利となり得る。
【０１０２】
[73]一部の実施形態において、ポリマー−生物活性コンジュゲートは、式（Ｉ）の部分を含む。
【０１０３】
【化２２】
0006509746.tif 000023
【０１０４】
（式中、
Ｔは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびまたはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚはそれぞれ開裂性連結基であり、
Ｄは放出性生物活性剤である。）
[74]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは典型的に、式（Ｉ）の複数の部分を含み、Ｑ、Ｒ、ＺおよびＤで表される各基は独立に選択され、また各部分は同一でも異なってもよい。
【０１０５】
[75]式（Ｉ）において、生物活性剤（Ｄで表される）はプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される。プロスタグランジン類似体およびβ遮断薬の例は本明細書に記載される。
【０１０６】
[76]式（Ｉ）の複数の部分を含むポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（Ｉ）の部分が相互に隣接しているか、またはポリマーコンジュゲート内で離れた位置にあってもよい。
【０１０７】
[77]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの重要な特徴は、ポリマー骨格が複数のトリアゾール部分を含むことである。式（Ｉ）のトリアゾール部分は、基Ｔで表される。したがって、ペンダント状態の生物活性剤を担持する式（Ｉ）の部分が、トリアゾール部分を介してポリマー骨格の残り部分へカップリングされる。
【０１０８】
[78]一部の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＸ）から成る群から選択される少なくとも１つのトリアゾール部分を含む、ポリマー骨格を含む。
【０１０９】
【化２３】
0006509746.tif 000024
【０１１０】
（式（ＩＸ）において、Ａは置換されていてもよい環状基、好ましくは７〜９個の構成環員から成る前記環を表す。）
[79]一部の実施形態において、式（ＩＩ）のトリアゾール部分を含むポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）から選択される部分を含み得る。
【０１１１】
【化２４】
0006509746.tif 000025
【０１１２】
[80]式（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の部分は、１，４−置換トリアゾール部分を含む。係るトリアゾール部分は、本明細書において１，４−位置異性体と呼ばれる場合もある。
【０１１３】
[81]一部の実施形態において、式（ＩＩＩ）のトリアゾール部分を含むポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）から選択される部分を含み得る。
【０１１４】
【化２５】
0006509746.tif 000026
【０１１５】
[82]式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の部分は、１，５−置換トリアゾール部分を含む。係るトリアゾール部分は、本明細書において１，５−位置異性体と呼ばれる場合もある。
【０１１６】
[83]一部の実施形態において、式（ＩＸ）の部分を含むポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の部分を含み得る。
【０１１７】
【化２６】
0006509746.tif 000027
【０１１８】
[84]式（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）において、Ａは置換されていてもよい環状基を表す。好ましくは環状基は７〜９個の環原子を含む。環原子はそれぞれ独立に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから成る群、好ましくはＣ、ＮおよびＳから成る群から選択される。好適な一実施形態において、ＡはＣ８シクロアルキルである。一連の実施形態において、環「Ａ」は前述の７〜９個の構成環員から成る前記環である。
【０１１９】
[85]式（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）の一連の実施形態において、Ａは、ヒドロキシ（−ＯＨ）、−Ｏアルキル、アルキル、ハロ（好ましくはフルオロ）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１個または複数の置換基に置換される。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの置換基は３〜６個の環原子を含んでいてもよく、またＡに融合されてもよい。任意の置換基を、環状基のどの環原子に配置してもよい。
【０１２０】
[86]式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）において、
Ｑは存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄはプロスタグランジン類似体、β遮断薬およびこれらの混合物から成る群から選択される放出性生物活性剤である。
【０１２１】
[87]基Ｑ、Ｒ、ＺおよびＤについてはさらに下記にて詳述する。
【０１２２】
[88]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＸ）の、複数のトリアゾール部分を含み得る。トリアゾール部分は出現する毎に、独立に選択され得る。
【０１２３】
[89]ポリマー骨格中に存在するトリアゾール部分は、それぞれ同種であるか、または異種の混合物であってもよい。例えば、ポリマーコンジュゲート中に存在するトリアゾール部分はそれぞれ同じで、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）から選択され得る。あるいは、ポリマーコンジュゲートのポリマー骨格はこれらの種類のトリアゾール部分の混合物を含んでいてもよい。
【０１２４】
[90]当該技術分野の当業者であれば、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの合成に使用するモノマーおよび反応条件に応じて、得られたコンジュゲートは式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）から選択される単一種類のトリアゾール部分を含み得るか、または当該部分の組み合わせを含み得ることを理解すると思われる。
【０１２５】
[91]一部の実施形態において、コンジュゲートは式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）から選択される１つのトリアゾール部分を含んでいてもよく、好ましくは式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）から選択される少なくとも１つの部分を含む。したがって、コンジュゲートのポリマー骨格中に存在するトリアゾール部分はそれぞれ、１，４−置換トリアゾール部分、１，５−置換トリアゾール部分、またはこれらの位置異性体の組み合わせであってもよい。
【０１２６】
[92]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの一実施形態によれば、トリアゾール部分はポリマー骨格の少なくとも１０ｍｏｌ％を構成し得る。一部の実施形態において、トリアゾール部分はポリマー骨格の少なくとも２０ｍｏｌ％を構成し得る。一部の実施形態において、トリアゾール部分はポリマー骨格の少なくとも３０ｍｏｌ％を構成し得る。
【０１２７】
[93]各トリアゾール部分はコモノマーの共有結合からの反応生成物であることから、ポリマー骨格に占めるトリアゾール部分の割合は、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートにおけるモノマー取り込みの度合いの指標となり得る。
【０１２８】
[94]トリアゾール部分のｍｏｌ％は、コンジュゲートのポリマー骨格内における当該部分の（モル基準に基づく）割合に基づいて判定される。
【０１２９】
[95]一例として、本発明のポリマーコンジュゲートにおいてペンダント状態の生物活性部分が開裂性連結基（本明細書に記載の式ではＺで表される）を介してポリマー骨格へカップリングされる場合、トリアゾール部分の割合は下記の方程式で判定することができる。
【０１３０】
【数１】
0006509746.tif 000028
【０１３１】
[96]本発明のコンジュゲートのポリマー骨格の分子量は、約２５０ダルトン〜約１０ＭＭダルトン、好ましくは５００ダルトン〜２Ｍダルトンの範囲である。
【０１３２】
[97]本発明のコンジュゲートは、ポリマー骨格に共有結合されポリマー骨格からペンダント状態にある複数の放出性生物活性剤を含む。
【０１３３】
[98]一部の実施形態において、本発明のコンジュゲートは少なくとも約５ｍｏｌ％、少なくとも１０ｍｏｌ％、少なくとも１５ｍｏｌ％、少なくとも２０ｍｏｌ％、または少なくとも３０ｍｏｌ％の生物活性剤を含む。生物活性剤のｍｏｌ％は、ポリマーコンジュゲートを形成するモノマーの総モル数を基準に判定することができる。
【０１３４】
[99]本発明のコンジュゲートは高い生物活性剤負荷に適応し、ある用量の生物活性剤の送達に必要な材料の量を最小限に抑えることができる。ポリマーコンジュゲートの総重量に対して少なくとも５重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、または少なくとも３０重量％の生物活性剤負荷を達成し得る。
【０１３５】
[100]一部の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、ポリマーコンジュゲートを形成するモノマーの総モル数を基準に、最大６０ｍｏｌ％、最大７０ｍｏｌ％、最大８０ｍｏｌ％、最大９０ｍｏｌ％、さらには最大１００ｍｏｌ％のコンジュゲートされた生物活性剤を含む。当業者であれば、生物活性剤のｍｏｌ％はポリマーコンジュゲートの形成に使用されるモノマーの相対モル比に依存し得ることを理解すると思われる。
【０１３６】
[101]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（Ｉｂ）の部分を含む。
【０１３７】
【化２７】
0006509746.tif 000029
【０１３８】
（式中、
Ｔは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚ１とＺ２はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じでも異なってもよく、
Ｄ１とＤ２はそれぞれ生物活性剤であり、これらは同じでも異なってもよい。）
[102]式（Ｉｂ）の部分は、式（Ｉ）の２つの部分が一緒にポリマーコンジュゲートへ共有結合されるときに発生し得る。
【０１３９】
[103]式（Ｉｂ）の部分中、各Ｔは独立に、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＸ）のトリアゾール部分から選択され得る。例えば、各Ｔは独立に、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）のトリアゾール部分から選択され得る。
【０１４０】
[104]一連の実施形態において、式（Ｉｂ）の部分中、各Ｔは１，４−置換トリアゾール部分または１，５−置換トリアゾール部分であってもよい。あるいは、式（Ｉｂ）は係る１，４−位置異性体と１，５−位置異性体の組み合わせを含み得る。
【０１４１】
[105]式（Ｉｂ）の部分中、各ＱおよびＲは独立に、係る基について本明細書に記載の部分のいずれか１つから選択され得る。
【０１４２】
[106]式（Ｉｂ）の部分中、基Ｚ１とＺ２はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じであるか、または出現する毎に、異なってもよい。Ｚ１とＺ２はそれぞれ独立に、基Ｚについて本明細書に記載の基のいずれか１つから選択され得る。Ｚ１とＺ２が異なる場合、生物活性剤放出をさらに制御できる可能性がある。
【０１４３】
[107]生物活性剤Ｄ１とＤ２はそれぞれ、開裂性共有結合を介してＺ１とＺ２へカップリングされる。開裂性共有結合の例は、本明細書において連結基Ｚを参照する形で記載される。
【０１４４】
[108]式（Ｉｂ）の部分中、基Ｄ１とＤ２はそれぞれ生物活性剤であり、これらは同じであるか、または出現する毎に、異なってもよい。Ｄ１とＤ２はそれぞれ独立に、基Ｄについて本明細書に記載の生物活性剤のいずれか１つから選択され得る。本発明によれば、Ｄ１とＤ２はそれぞれ独立に、プロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される。
【０１４５】
[109]一部の実施形態において、Ｄ１とＤ２は同じであることが望ましい場合がある。したがって、係る実施形態における生物活性剤は単一種類の薬物である（すなわちプロスタグランジン類似体またはβ遮断薬のいずれかのみ）。
【０１４６】
[110]一部の実施形態において、Ｄ１とＤ２は同一区分の薬物に属するが、同じ薬物区分の範囲内で異なる生物活性剤であることが望ましい場合がある。係る実施形態おいて、Ｄ１とＤ２はそれぞれプロスタグランジン類似体またはβ遮断薬のいずれかであるが、その区分内で異なる薬物から選択され得る（例：β遮断薬の区分に該当するチモロールとベタキソロールの混合物）。
【０１４７】
[111]一部の実施形態において、Ｄ１とＤ２は異なることが望ましい場合がある（すなわちプロスタグランジン類似体とβ遮断薬の混合物）。この場合、単一のポリマーコンジュゲートにより、異なる治療剤を対象へ送達することが可能となり得る。理論に制限されることを望まないが、生物活性剤の混合物の使用は、眼圧降下における治療効果（例：付加的効果または相乗効果）を有利に増進し得ると考えられている。プロスタグランジン類似体をβ遮断薬と組み合わせた形で含む複合型点眼剤は、単剤点眼剤のどれと比べても、高眼圧症を軽減することが示されている（Ｈｉｇｇｉｎｂｏｔｈａｍ他、Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ２００２：１２０、９１５〜９２２頁；Ｐｆｉｅｆｆｅｒ他、ＩＯＶＳ  ２０００：４１（４）、ｓ７５４；Ｓｊｏｑｕｉｓｔ他、  ＩＯＶＳ  ２０００：４１（４）、ｓ５７２；Ｌａｒｓｓｏｎ他、ＩＯＶＳ  ２０００：４１（４）、ｓ２８０；Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ＆  Ｓａｎｃｈｅｚ  Ｅｙｅ  ２００９：２３、８１０〜８１８頁；ＰＣＴ／ＳＥ２００１／００２４９９）。したがって、異なる生物活性剤の混合物がポリマーコンジュゲートに含まれる場合、単一種類の生物活性剤だけの場合より効力が高くなり得る。
【０１４８】
[112]式（Ｉｂ）の部分を含むポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、より高い生物活性剤負荷を有し得る。例えば、式（Ｉｂ）の部分を含むポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、５０ｍｏｌ％を超える生物活性剤を含み得る。一部の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、ポリマーコンジュゲートを形成するモノマーの総モル数を基準に、最大６０ｍｏｌ％、最大７０ｍｏｌ％、最大８０ｍｏｌ％、最大９０ｍｏｌ％、さらには最大１００ｍｏｌ％のコンジュゲートされた生物活性剤を含み得る。
【０１４９】
[113]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートに使用される「生物活性剤」（本書に記載の一部の式では「Ｄ」とも表される）は、プロスタグランジン類似体、β遮断薬およびこれらの混合物から成る群から選択される。プロスタグランジン類似体とβ遮断薬はそれぞれ、眼圧降下作用のある薬物である。
【０１５０】
[114]プロスタグランジン類似体やβ遮断薬などの眼科用医薬品は、緑内障や高眼圧症の治療に使用される。これらの薬物は、緑内障など眼疾患に付帯する眼圧上昇を眼圧降下作用によって治療または緩和するための治療剤として使用される。前述のとおり、プロスタグランジン類似体は房水のぶどう膜強膜流出を増やすことにより眼圧降下作用を発揮する一方、β遮断薬は眼内での房水生産低減によって眼圧を降下させる。
【０１５１】
[115]本発明のコンジュゲートのポリマー骨格へ結合されたプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬は、ペンダント状態である。「ペンダント」状態にある場合、生物活性剤はポリマー骨格構造の要素を形成するわけではないため、ポリマー骨格の鎖長低減を引き起こすことなく放出され得る。ペンダント構成は、薬物の効率的放出も確保し得る。
【０１５２】
[116]当業者であれば、プロスタグランジン類似体やβ遮断薬などの生物活性剤は官能基を有することを理解すると思われる。生物活性剤中の官能基は、ポリマー骨格への生物活性剤の共有結合促進に使用され得る。
【０１５３】
[117]プロスタグランジン類似体およびβ遮断薬の場合、これらの生物活性剤はカルボン酸、ヒドロキシおよびアミノ（第１級アミノ）の官能基を含む。より具体的には、プロスタグランジン類似体はカルボン酸官能基とヒドロキシ官能基を含む一方、β遮断薬はヒドロキシ官能基とアミノ官能基を含有する。
【０１５４】
[118]前述のとおり、生物活性剤が係る官能基を複数含有する場合、これらの官能基が、逐次重合に使用される多数のモノマーにおいて、末端官能基と反応する可能性がある。例えば、ポリウレタンコンジュゲートは、ジイソシアネートモノマーおよびジオールモノマーを使用して形成され得る。コモノマー中のイソシアネート基とヒドロキシル基が反応して、ウレタン連結ポリマーを形成する。ジオールモノマーはコンジュゲートされた生物活性剤を含み得る。そのような事例において、コンジュゲートされた生物活性剤が遊離ヒドロキシル官能基をも含む場合、遊離ヒドロキシル基は生物活性剤上でジオールヒドロキシル基と、ジイソシアネートモノマーのイソシアネート基との反応に競合し得る。この競合が発生すると、生物活性剤は、ペンダント状態となるのではなく、コンジュゲートのポリマー骨格中に取り込まれ得る。
【０１５５】
[119]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートはクリック化学を使用して調製されることから、多様な官能基を有する生物活性剤を、保護基戦略を採用する必要なくポリマー骨格へ共有結合させることができることが、本発明の優位性であり、さもなければ保護基戦略は、予め選択される形で生物活性剤がポリマー骨格へ共有結合されることを確保するための手段として、一部の官能基が反応しないよう保護する目的で使用され得る。
【０１５６】
[120]一態様において、本発明によるポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、プロスタグランジン類似体から選択される放出性生物活性剤を含む。
【０１５７】
[121]「プロスタグランジン」は、典型的に下図のＣ２０プロスタン酸から誘導される内因性物質である。
【０１５８】
【化２８】
0006509746.tif 000030
【０１５９】
[122]本明細書で使用する「プロスタグランジン類似体」という用語は、プロスタグランジン受容体へ結合するよう設計された分子を指す。プロスタグランジン類似体は、内因性プロスタグランジンの修飾誘導体、または内因性プロスタグランジンの合成類似体であってもよい。プロスタグランジン類似体は、治療的活性の薬物またはプロドラッグの形態であってもよい。多数のプロスタグランジン類似体がプロドラッグ（例：プロスタグランジンのエステル誘導体）である。しかし、係るプロスタグランジンプロドラッグは、エステル基が加水分解され１−カルボン酸（薬物の遊離酸形態）を形成した後、プロスタグランジンＦ受容体に作用することから、プロスタグランジン類似体と呼ばれることが多い。
【０１６０】
[123]プロスタグランジン類似体またはその医薬的に許容される塩は、ポリマー骨格へコンジュゲートされる。本発明は、プロスタグランジン類似体またはその医薬的に許容される塩が、治療効果を発揮できるよう所望の部位へ送達されることを可能にする。
【０１６１】
[124]一実施形態において、生物活性剤はＰＧＦ２α型プロスタグランジンに属するプロスタグランジン類似体である。ＰＧＦ２α型プロスタグランジンは、プロスタグランジンＦ２α受容体へ結合するよう設計される。
【０１６２】
[125]本明細書に記載のプロスタグランジン類似体は、以下のとおりＣ２０プロスタン酸に従って付番されるα鎖、ω鎖および５員環を構成する。
【０１６３】
【化２９】
0006509746.tif 000031
【０１６４】
[126]一態様において、本発明は、１つのポリマー骨格と、このポリマー骨格にコンジュゲートされるＰＧＦ２α型プロスタグランジン類似体とを含む、ポリマー−薬物コンジュゲートに関する。
【０１６５】
[127]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートによって送達されるプロスタグランジン類似体は、位置１のカルボン酸基、位置９のヒドロキシル基、位置１１のヒドロキシル基および位置１５のヒドロキシル基から成る群から選択される、少なくとも１個の官能基を含む。
【０１６６】
[128]プロスタグランジン類似体における位置１のカルボン酸基と、位置９、１１および１５のヒドロキシル基は、プロスタグランジン薬物をポリマーへコンジュゲートさせるための反応性官能基の役割を果たし得る。薬物をポリマー骨格へコンジュゲートさせる際、プロスタグランジン類似体は位置１、９、１１または１５にて、選択された基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされる。したがって、ポリマーへ連結される薬物部分（本書に記載の式ではＤで表される）は、プロスタグランジン類似体をポリマー骨格へコンジュゲートさせるエステル連結基、無水物連結基またはカーボネート連結基における、酸残基（位置１でのコンジュゲーションの場合）またはアルコール残基（位置９、１１または１５でのコンジュゲーションの場合）である。したがって、Ｄで表される部分は、放出性プロスタグランジン類似体であってもよい。
【０１６７】
[129]プロスタグランジン類似体は、エステル連結基、無水物連結基またはカーボネート連結基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされ得る。エステル結合基、無水物結合基およびカーボネート結合基は、生物環境中で加水分解的に不安定であると認められており、また十分な量の薬物がポリマーコンジュゲートから効果的に放出されてポリマーコンジュゲート周囲で治療レベルが達成されることの確保に役立ち得る。
【０１６８】
[130]エステル連結基によってプロスタグランジン類似体がポリマー骨格へコンジュゲートされる場合、エステル連結基は薬物の位置１、９、１１および１５から成る群から選択される位置で、薬物を連結させ得る。
【０１６９】
[131]カーボネート連結基によってプロスタグランジン類似体がポリマー骨格へコンジュゲートされる場合、カーボネート連結基は薬物の位置９、１１および１５から成る群から選択される位置で、薬物を連結させ得る。
【０１７０】
[132]無水物連結基によってプロスタグランジン類似体がポリマー骨格へコンジュゲートされる場合、無水物連結基は薬物の位置１で薬物を連結させ得る。
【０１７１】
[133]本明細書で使用する「酸残基」という用語は、エステル連結基または無水物連結基において、生物活性剤のポリマー骨格へのコンジュゲーション後に生物活性剤のカルボン酸官能基から誘導される部分を指す。酸残基は一般的に構造−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を有する。プロスタグランジン類似体の場合、カルボン酸基は位置１に位置する。
【０１７２】
[134]本明細書で使用する「アルコール残基」という用語は、エステル連結基またはカーボネート連結基において、生物活性剤のポリマー骨格へのコンジュゲーション後に生物活性剤のヒドロキシ官能基から誘導される部分を指す。アルコール残基は一般的に構造−（Ｏ）−を有する。プロスタグランジン類似体の場合、ヒドロキシ基は位置９、１１または１５での配置から選択され得る。β遮断薬の場合、ヒドロキシ基は薬物分子のベータアミノアルコール基の一部である。
【０１７３】
[135]一連の実施形態において、生物活性剤（Ｄ）は、式（Ｘ）のプロスタグランジン類似体である。
【０１７４】
【化３０】
0006509746.tif 000032
【０１７５】
（式中、
【０１７６】
【化３１】
0006509746.tif 000033
【０１７７】
は二重結合または単結合を表し、
ＷとＵは、ＷとＵが一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する状態、ＷとＵがそれぞれハロである状態、およびＷがＲ１５でＵが水素である状態から成る群から選択され、
Ｒｙはオキソとヒドロキシから成る群から選択される任意の置換基であり、
Ｙは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１５のうち１つがポリマー骨格へ連結され、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１５はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、Ｒ１はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基または無水物連結基の酸残基を形成し、
Ｒ１は骨格へ連結されない場合、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−ＮＲａＲｂから成る群から選択され、ＲａとＲｂはそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ９とＲ１１はポリマー骨格へ連結されない場合はいずれもヒドロキシであり、Ｒ９とＲ１１のうち片方が骨格へ連結される場合は他方がヒドロキシであり、
Ｒ１５が骨格へ連結されない場合はＷがヒドロキシでＵが水素であるか、またはＷとＵがそれぞれフルオロであるか、またはＷとＵが一緒になってオキソを形成する。）
[136]一部の実施形態において、式（Ｘ）のプロスタグランジン類似体は以下から成る群から選択される。
【０１７８】
【化３２】
0006509746.tif 000034
【０１７９】
（式中、
【０１８０】
【化３３】
0006509746.tif 000035
【０１８１】
はＺへのプロスタグランジン類似体の付着点を表し、
【０１８２】
【化３４】
0006509746.tif 000036
【０１８３】
は二重結合または単結合を表し、
Ｙは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルオキシであり、
式（Ｘａ）、（Ｘｃ）および（Ｘｄ）においてＲ１はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ（好ましくはイソプロポキシまたはエチルアミノ）であり、
式（Ｘａ）および（Ｘｂ）においてＲ９とＲ１１はヒドロキシであり、
式（Ｘｃ）においてＲ１１はヒドロキシであり、ＸはＯまたはヒドロキシであり、
式（Ｘｄ）においてＲ９はヒドロキシであり、
式（Ｘｂ）および（Ｘｄ）において、Ｗはヒドロキシ、Ｕは水素であるか、またはＷとＵがいずれもフルオロであるか、またはＷとＵが一緒になってオキソを形成する。）
[137]式（Ｘ）のプロスタグランジン類似体において、Ｙは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルオキシである。ヒドロカルビル（ヒドロカルビルオキシのヒドロカルビル部分を含む）は、脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素基、もしくはこれらの組み合わせを含み得る。
【０１８４】
[138]式（Ｘ）の実施形態の一部において、Ｙは場合によりハロおよびハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１個または複数の置換基に置換される。適切なハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであってもよい。好ましいハロはフルオロである。ハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルはパーハロメチル、例えばトリフルオロメチルであってもよい。
【０１８５】
[139]一部の実施形態において、ＹはＣ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルコキシ、フェニル、フェニル置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびフェニル置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから成る群から選択され、これらの基は場合によりハロおよびパーハロメチルから選択される１個または複数の基に置換される。一部の特定の実施形態において、Ｙは−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ６Ｈ４（メタ−ＣＦ３）、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−Ｏ（Ｃ６Ｈ５）および−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）から成る群から選択される。
【０１８６】
[140]式（Ｘ）において、ＷとＵはプロスタグランジン類似体上に存在する置換基を表す。一部の実施形態において、ＷとＵは一緒になってオキソ（＝Ｏ）置換基を形成する。他の実施形態において、ＷとＵはそれぞれハロ置換基である。適切なハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであってもよい。好ましいハロはフルオロである。他の実施形態において、ＷはＲ１５、Ｕは水素である。
【０１８７】
[141]本発明によれば、プロスタグランジン類似体はポリマー骨格へ、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１５のうち１つにより連結される。したがって、ポリマー骨格へ連結される場合、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１５はエステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基（−Ｏ−）を表し、Ｒ１はエステル連結基または無水物連結基の酸残基（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）を形成する。本明細書に記載の式において、エステル連結基、カーボネート連結基または無水物連結基は、プロスタグランジン類似体（Ｄで表される）が連結基Ｚとコンジュゲートされるときに形成される。つまり、式（Ｘ）のプロスタグランジン類似体は、Ｚと一緒になって、エステル連結基、カーボネート連結基または無水物連結基を形成する。Ｚのいくつかの具体例については後述する。
【０１８８】
[142]一部の実施形態において、Ｒ１はエステル連結または無水物連結を介してポリマー骨格へ連結される。係る実施形態において、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１５はポリマー骨格へ連結されない。
【０１８９】
[143]一部の実施形態において、Ｒ９はエステル連結またはカーボネート連結を介してポリマー骨格へ連結される。係る実施形態において、Ｒ１、Ｒ１１およびＲ１５はポリマー骨格へ連結されない。
【０１９０】
[144]一部の実施形態において、Ｒ１１はエステル連結またはカーボネート連結を介してポリマー骨格へ連結される。係る実施形態において、Ｒ１、Ｒ９およびＲ１５はポリマー骨格へ連結されない。
【０１９１】
[145]一部の実施形態において、Ｒ１５はエステル連結またはカーボネート連結を介してポリマー骨格へ連結される。係る実施形態において、Ｒ１、Ｒ９およびＲ１１はポリマー骨格へ連結されない。
【０１９２】
[146]当業者であれば、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１５がポリマー骨格へ連結されない場合、これらの基は置換基を表し得ることを理解すると思われる。
【０１９３】
[147]Ｒ１は、ポリマー骨格へ連結されない場合、カルボニル基（−Ｃ（Ｏ）−）と一緒になって、カルボン酸基となり得るか、もしくはそのエステル誘導体またはアミド誘導体となり得る。一部の実施形態において、Ｒ１はポリマー骨格へ連結されない場合、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−ＮＲａＲｂから成る群から選択され、ＲａとＲｂはそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから成る群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ１はポリマー骨格へ連結されない場合、−ＯＨ、−Ｏ（イソプロピル）および−ＮＨエチルから成る群から選択される。
【０１９４】
[148]Ｒ９とＲ１１はポリマー骨格へ連結されない場合、それぞれヒドロキシ基である。
【０１９５】
[149]Ｒ１５がポリマー骨格へ連結されない場合、ＷとＵはそれぞれ水素または置換基を表し得るか、またはＷとＵは一緒になって置換基を形成し得る。一部の実施形態において、Ｗはヒドロキシ、Ｕは水素である。他の実施形態において、ＷとＵはそれぞれハロ（好ましいハロはフルオロ）である。さらに他の実施形態において、ＷとＵは一緒になってオキソを形成する。
【０１９６】
[150]一連の実施形態において、生物活性剤は、式（Ｘｅ）のプロスタグランジン類似体である。
【０１９７】
【化３５】
0006509746.tif 000037
【０１９８】
（式中、
【０１９９】
【化３６】
0006509746.tif 000038
【０２００】
は二重結合または単結合を表し、
ＷとＵは、ＷとＵが一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する状態、ＷとＵがそれぞれハロである状態、およびＷがＲ１５でＵが水素である状態から成る群から選択され、
Ｒｙはオキソとヒドロキシから成る群から選択される任意の置換基であり、
Ｙは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルオキシであり、
Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１５のうち１つがポリマー骨格へ連結され、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１５はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、Ｒ１はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基または無水物連結基の酸残基を形成し、
Ｒ１は骨格へ連結されない場合、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−ＮＲａＲｂから成る群から選択され、ＲａとＲｂはそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ９とＲ１１はポリマー骨格へ連結されない場合はいずれもヒドロキシであり、Ｒ９とＲ１１のうち片方が骨格へ連結される場合は他方がヒドロキシであり、
Ｒ１５が骨格へ連結されない場合はＷがヒドロキシでＵが水素であるか、またはＷとＵがそれぞれフルオロであるか、またはＷとＵが一緒になってオキソを形成する。）
[151]一部の実施形態において、プロスタグランジン類似体は以下から成る群から選択される。
【０２０１】
【化３７】
0006509746.tif 000039
【０２０２】
（式中、
【０２０３】
【化３８】
0006509746.tif 000040
【０２０４】
は連結基Ｚへのプロスタグランジン類似体の付着点を表し、
【０２０５】
【化３９】
0006509746.tif 000041
【０２０６】
は二重結合または単結合を表し、
Ｙは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０ヒドロカルビルオキシであり、
式（Ｘｆ）、（Ｘｈ）および（Ｘｉ）においてＲ１はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ（好ましくはイソプロポキシまたはエチルアミノ）であり、
式（Ｘｆ）および（Ｘｇ）においてＲ９とＲ１１はヒドロキシであり、
式（Ｘｈ）においてＲ１１はヒドロキシルであり、ＸはＯまたはヒドロキシであり、
式（Ｘｉ）においてＲ９はヒドロキシであり、
式（Ｘｇ）、（Ｘｈ）および（Ｘｉ）において、Ｗはヒドロキシ、Ｕは水素であるか、またはＷとＵがいずれもフルオロであるか、またはＷとＵが一緒になってオキソを形成する。）
[152]当業者であれば、様々なプロスタグランジン類似体の化学構造を確認できるようになると思われる。本発明のポリマー−薬物コンジュゲートへコンジュゲートされるプロスタグランジン類似体は、遊離酸形態（その医薬的に許容される塩を含む）またはプロドラッグ形態であってもよい。
【０２０７】
[153]「遊離酸」形態という表現は、本明細書に記載のプロスタグランジン類似体が「遊離」カルボン酸（すなわちＣＯＯＨ）として存在し得るか、またはその遊離カルボン酸基を介してプロスタグランジン類似体の位置１にてポリマー骨格へコンジュゲートされ得ることを意味する。遊離カルボン酸基は一般的に、プロスタグランジン類似体のα鎖中に存在する。そのような場合、プロスタグランジン類似体は放出性であるか、または遊離酸形態で放出され得る。遊離酸形態は、場合により医薬的に許容される塩に付帯し得る。
【０２０８】
[154]遊離酸形態のプロスタグランジン類似体は、プロスタグランジン類似体の位置９、１１または１５にて、ヒドロキシ基を介してコンジュゲートされることもあり得る。そのような実施形態でも同じく、プロスタグランジン類似体は放出性であるか、または遊離酸形態で放出され得る。遊離酸形態は、場合により医薬的に許容される塩に付帯し得る。
【０２０９】
[155]プロスタグランジン類似体は、プロドラッグとして存在する場合、一般的に位置９、１１または１５にて、ヒドロキシ基を介してコンジュゲートされることになる。そのような場合、プロスタグランジン類似体は放出性であるか、またはプロドラッグで放出され得る。
【０２１０】
[156]本明細書に記載のプロスタグランジン類似体はプロドラッグとして存在してもよく、その場合、位置１のカルボン酸は、インビボで除去され得る不安定な置換基に置換される。そのような場合、プロスタグランジン類似体は位置９、１１または１５にて、ヒドロキシ基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされることになる。そのような場合、プロスタグランジン類似体は放出性であるか、またはプロドラッグで放出され得る。プロドラッグは、遊離酸形態の生物活性剤のエステル誘導体またはアミド誘導体であってもよい。プロドラッグはインビボで遊離酸形態へと転換され得る。例えば、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロストおよびビマトプロストはプロドラッグであり、インビボで遊離酸形態へと転換される。
【０２１１】
[157]本発明の文脈において、一般式（Ｘ）のプロスタグランジン類似体を、他のプロスタグランジンの遊離酸形態と称するのが好都合と考えられる。例えば、ラタノプロストの遊離酸形態は（（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−シクロペンチル］ヘプタ−５−エン酸である。
【０２１２】
[158]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートによって送達され得るプロスタグランジン類似体の例としてラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストおよびタフルプロスト、遊離酸形態のラタノプロスト、トラボプロスト（フルプロステノールとして知られる）、ビマトプロストおよびタフルプロスト、ならびにカルボプロスト、ウノプロストンおよびジノプロストが挙げられる。これらのプロスタグランジン類似体が表１に記載されている。係る薬物（プロドラッグ形態または遊離酸形態）は、プロスタグランジン類似体の位置１、９、１１または１５に位置する官能基のうち１つによって、本発明のポリマーコンジュゲートのポリマー骨格へコンジュゲートされ、そして遊離酸形態またはプロドラッグ形態で送達または放出され得る。好ましくは、プロスタグランジン類似体はラタノプロストおよび遊離酸形態のラタノプロストから選択される。
【０２１３】
[159]
【０２１４】
【表１−１】
0006509746.tif 000042
【０２１５】
【表１−２】
0006509746.tif 000043
【０２１６】
[160]本発明の実施形態の一部において、本明細書に記載の式に記載のＤは、下記の群から選択される。
【０２１７】
【表Ａ−１】
0006509746.tif 000044
【０２１８】
【表Ａ−２】
0006509746.tif 000045
【０２１９】
[161]別の態様において、本発明によるポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、β遮断薬から選択される生物活性剤を含む。β遮断薬は、βアドレナリン受容体を遮断またはこれに拮抗する薬理学的活性を有する薬物である。本発明のポリマーコンジュゲートに採用されるβ遮断薬は、好ましくはベータアミノアルコールβアドレナリンアンタゴニストである。
【０２２０】
[162]ベータアミノアルコールβアドレナリンアンタゴニストは、アルコール（−ＯＨ）官能基およびアミノ（−ＮＨ２、−ＮＨＲまたは−ＮＲ２）官能基を含む。β遮断薬は、ベータアミノアルコール基のアルコール部分と共に形成されたエステル連結基またはカーボネート連結基を介して、ポリマー骨格へコンジュゲートされる。
【０２２１】
[163]一連の実施形態において、生物活性剤（Ｄ）は、式（ＸＸ）のβ遮断薬である。
【０２２２】
【化４０】
0006509746.tif 000046
【０２２３】
（式中、
Ｅは結合または−ＯＣＨ２−（好ましくは−ＯＣＨ２−）であり、
Ｒ２はポリマー骨格へ連結され、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される１個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキルから成る群から選択され（好ましくはＲ３がＨであり、Ｒ４がイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである）、
Ｒ５は置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール部分である（多環式部分を含む）。）
[164]一実施形態において、基Ｒ５は下記の式の基であってもよい。
【０２２４】
【化４１】
0006509746.tif 000047
【０２２５】
（これは下記の式（ＸＸａ）のβ遮断薬である生物活性剤（Ｄ）を提供する。）
【０２２６】
【化４２】
0006509746.tif 000048
【０２２７】
（式中、
Ｒ２はポリマー骨格へ連結され、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、
【０２２８】
【化４３】
0006509746.tif 000049
【０２２９】
は単結合または二重結合を表し、
Ｅは結合または−ＯＣＨ２−であり、
Ｇは出現する毎に独立に、炭素（Ｃ）、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）から成る群から選択され、ただし少なくとも２個のＧが炭素であることを前提とし、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される１個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキルから成る群から選択され（好ましくはＲ３がＨであり、Ｒ４がイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである）、
Ｒｃは出現する毎に、任意の置換基であるか、または２個のＲｃが一緒に結合して、置換されていてもよいシクロアルキル環またはアリール環を形成してもよく、
ｎは０または１である。）
[165]式（ＸＸ）の一連の実施形態において、Ｒ５は、４−モルホリン−４−イル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル、［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］−フェニル、３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、４−フェニル−アセトアミド、１−ナフチル、および４−（２−メトキシエチル）フェニルから成る群から選択され得る。
【０２３０】
[166]一部の実施形態において、生物活性剤（Ｄ）は下記の式（ＸＸｂ）のβ遮断薬である。
【０２３１】
【化４４】
0006509746.tif 000050
【０２３２】
（式中、
【０２３３】
【化４５】
0006509746.tif 000051
【０２３４】
はＺへのβ遮断薬の付着点を表し、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される１個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキルから成る群から選択される（好ましくはＲ３がＨであり、Ｒ４がイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである）。）
[167]一部の実施形態において、β遮断薬は式（ＸＸｃ）のものである。
【０２３５】
【化４６】
0006509746.tif 000052
【０２３６】
（式中、
【０２３７】
【化４７】
0006509746.tif 000053
【０２３８】
は薬物をポリマー骨格へコンジュゲートする、エステル連結基またはカーボネート連結基へのβ遮断薬の付着点を表し、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される１個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキルから成る群から選択される（好ましくはＲ３がＨであり、Ｒ４がイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである）。）
[168]本明細書に記載の放出性β遮断薬のいくつかの具体例としてベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メトリプラノロールおよびチモロールが挙げられ、好ましくはチモロールである。これらのβ遮断薬が表２に記載されている。β遮断薬は、薬物のベータアミノアルコール基のアルコール部分を介して、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートのポリマー骨格へコンジュゲートされる。
【０２３９】
[169]
【０２４０】
【表２】
0006509746.tif 000054
【０２４１】
[170]必ずしも図示されるわけではないが、当業者であれば、本明細書に記載の一般式の生物活性剤は特定の立体異性体構造と、場合によっては特定の幾何学的等尺性構造を有し得ることを理解すると思われる。如何なる疑念も避けるため、本明細書に記載の一般式は、係る構造をすべて包含するよう意図されている。立体異性体構造は、生物活性剤の（Ｓ）−エナンチオマーまたは（Ｒ）−エナンチオマーはもとより、ラセミ混合物をも含み得る。
【０２４２】
[171]例えば、β遮断薬であるチモロールは下記の構造の（Ｓ）−エナンチオマーおよび（Ｒ）−エナンチオマーを有する。
【０２４３】
【化４８】
0006509746.tif 000055
【０２４４】
[172]生物活性剤が複数の異なる立体異性体中に存在し得る場合、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは１つの立体異性体中で濃縮され得る。一連の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは薬物の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％を、１つのエナンチオマーとして含み得る。
【０２４５】
[173]一連の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、β遮断薬を含む場合、例えばチモロールの（Ｓ）−エナンチオマーなど、β遮断薬の（Ｓ）−エナンチオマーを含み得る。
【０２４６】
[174]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、ポリマー骨格へコンジュゲートされたプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される、少なくとも１つの生物活性剤を含む。より典型的には、本発明のポリマーコンジュゲートは、プロスタグランジン類似体、β遮断薬およびこれらの混合物から選択される、複数の生物活性剤を含む。
【０２４７】
[175]一連の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは下記の式（Ｉ）の部分を含む。
【０２４８】
【化４９】
0006509746.tif 000056
【０２４９】
（式中、
Ｔは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄは式（Ｘ）のプロスタグランジン類似体および／または式（ＸＸ）のβ遮断薬から選択される放出性生物活性剤である。）
[176]本発明のポリマーコンジュゲートへ結合されるプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬は、放出性生物活性剤である。本明細書において生物活性剤との関連で使用する「放出性」という用語は、生物活性剤がポリマー骨格から共有的に分離または開裂されることにより、生物活性形態または生理活性形態で環境中に放出され得ることを意味する。例えば、生物活性剤は上記の一般式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）にて定義のＺ基から、放出または開裂され得る。生物活性剤の放出は、コンジュゲートが生理学的条件または生物学的環境へ曝露されることによって促進され得る。放出された後、生物活性剤は生物活性の状態であるか、もしくはインビボまたはインビトロで生物活性形態へと転換される（例えばプロドラッグ生物活性剤の場合がそうである）。
【０２５０】
[177]生物活性剤が放出性となる能力は一般的に、本明細書に記載の式では部分「Ｚ」で表される開裂性連結基を介して、生物活性剤がそれぞれペンダント形態でポリマー骨格へカップリングされる結果である。開裂性連結基は、生物活性剤をポリマー骨格へ直接、またはスペーサー部分を介してカップリングさせることができる。したがって、開裂性連結基の開裂は、生物活性剤の放出を促進することになる。Ｚのいくつかの具体例については後述する。
【０２５１】
[178]一実施形態において、プロスタグランジン類似体およびβ遮断薬は、ポリマー骨格または連結基Ｚから誘導される残基を含まない状態で放出される。これは、個々の生物活性剤が実質的に元来の形態（すなわちコンジュゲートされる前の形態）で放出され、本質的に遊離形態である、例えばポリマー骨格および／または生物活性剤をポリマー骨格へ連結する基から誘導された、オリゴマーまたはポリマーの断片であることを意味する。したがって、これに関して、本明細書に記載の式における連結基Ｚは、コンジュゲートのポリマー骨格の要素とみなされる。
【０２５２】
[179]式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）の部分中、生物活性剤（Ｄ）はＺで表される開裂性連結基を介して、Ｒへカップリングされる。本明細書で使用する「連結基」という用語は一般的に、ＤをＲへカップリングする二価置換基を指す。置換基が開裂性であることにより、生物活性剤は放出性である。
【０２５３】
[180]一部の実施形態において、Ｚで表される開裂性連結基は、生物活性剤をポリマー骨格へ直接カップリングする開裂性共有結合である。
【０２５４】
[181]他の実施形態において、Ｚで表される開裂性連結基は、スペーサー部分および開裂性共有結合を含む スペーサー部分はポリマー骨格へ付着する一方、開裂性結合はスペーサー部分を生物活性剤へ結合する。本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの実施形態の一部では前提条件として、Ｚはトリアゾール部分を含まない。したがって、本発明のポリマーコンジュゲートは、クリック化学反応の生成物を介してポリマー骨格へカップリングされた生物活性剤を含まない。
【０２５５】
[182]生物活性剤（Ｄ）を連結基（Ｚ）と結合する共有結合は、炭素−炭素結合ではない。したがって、開裂性共有結合は一般的に、エステル、カーボネートおよび無水物から選択される官能基の要素を形成することになる。これらの官能基のうち、エステルとカーボネートが好ましい。当業者であれば、係る基は例えば加水分解的に、酵素的に、および／またはラジカル機構により、生物活性剤を放出できるよう開裂され得ることを理解すると思われる。
【０２５６】
[183]本発明は、好ましくはエステル連結基、無水物連結基およびカーボネート連結基から選択される基を採用することにより生物活性剤をポリマー骨格へコンジュゲートさせるが、これは係る連結基が生物環境中で加水分解的に不安定であると認められているからである。係る連結基はまた一般的に、例えば本発明の実施形態の一部におけるポリマーコンジュゲートのポリマー骨格中に存在し得る生分解性部分など、ポリマー−生物活性剤コンジュゲート中に存在し得る他の基または部分よりも不安定な場合もある。エステル連結基、無水物連結基およびカーボネート連結基はさらに、十分な量の薬物がポリマーコンジュゲートから効果的に放出されてポリマーコンジュゲート周囲で治療レベルが達成されることの確保に役立ち得る。
【０２５７】
[184]前述のとおり、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートによって送達されるプロスタグランジン類似体は、位置１のカルボン酸基、位置９のヒドロキシル基、位置１１のヒドロキシル基および位置１５のヒドロキシル基から成る群から選択される、少なくとも１個の官能基を含む。生物活性剤がプロスタグランジン類似体である場合、開裂性共有結合は、薬物が位置１、９、１１または１５を介してポリマー骨格へ連結されるか否かに応じて、エステル、カーボネートまたは無水塩の要素を形成する。
【０２５８】
[185]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートにより送達されるβ遮断薬は、ベータアミノアルコール基を含む。生物活性剤がβ遮断薬である場合、開裂性共有結合は、生物活性剤がベータアミノアルコール基のアルコール（−ＯＨ）部分を介してポリマー骨格へコンジュゲートされる際、エステル基またはカーボネート基の要素を形成する。
【０２５９】
[186]存在する場合、上記の式（Ｘ）のプロスタグランジン類似体および式（ＸＸ）のβ遮断薬はそれぞれ、基Ｚによってポリマー骨格へカップリングされる。
【０２６０】
[187]生物活性剤が式（Ｘｂ）のプロスタグランジン類似体である場合、薬物とＺはエステル連結基または無水物連結基を形成する。したがって、式（Ｘｂ）において、プロスタグランジン薬物は、エステル結合または無水物連結の要素を形成できるよう、Ｚへ共有連結される。係る実施形態において、プロスタグランジン類似体はエステル連結基または無水物連結基の酸残基を含むことになる一方、Ｚはエステル連結基のアルコール残基または無水物連結基の酸残基を含むことになる。エステル連結基または無水連結基の加水分解または開裂の後、カルボン酸基がプロスタグランジン類似体上に形成される一方、アルコール（−ＯＨ）基またはカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）基がＺ上に形成される。
【０２６１】
[188]生物活性剤が式（Ｘａ）、（Ｘｃ）または（Ｘｄ）のプロスタグランジン類似体、もしくは式（ＸＸａ）、（ＸＸｂ）または（ＸＸｃ）のβ遮断薬である場合、生物活性剤とＺが一緒になって、エステル連結基またはカーボネート連結基を形成する。式（Ｘａ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（ＸＸａ）、（ＸＸｂ）または（ＸＸｃ）において、プロスタグランジン薬物またはβ遮断薬は、エステル結合またはカーボネート連結の要素を形成できるよう、Ｚへ共有連結される。係る実施形態において、生物活性剤（すなわちプロスタグランジン薬物またはβ遮断薬）はエステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基を含むことになる一方、Ｚはエステル連結基またはカーボネート連結基の酸残基を含むことになる。エステル連結基またはカーボネート連結基の加水分解または開裂の後、アルコール（−ＯＨ）基がプロスタグランジン類似体上に形成される一方、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）基または炭酸エステル（−Ｏ（Ｏ）ＣＯＨ）基がＺ上に形成される。当業者であれば、炭酸残基が自然に分解して連結基のアルコール残基とＣＯ２を生じることになると認識すると思われる。
【０２６２】
[189]開裂性共有結合の破壊は加水分解的に促進され得（すなわち加水分解開裂）、また水と酸または塩基の存在下で発生し得る。一部の実施形態において、開裂は、開裂プロセスを触媒する、または少なくとも補助する、１つまたは複数の加水分解酵素または他の内因性生体化合物の存在下で発生し得る。例えば、エステル結合は加水分解的に開裂してカルボン酸とアルコールを生じ得る。
【０２６３】
[190]少なくとも、生物活性剤はコンジュゲート自体から放出可能となる。しかし、追って詳述するとおり、ポリマー骨格はインビボまたはインビトロでも生分解し得ることから、ポリマー骨格はより分子量の少ない断片へと分裂し、残存生物活性剤はＺを介して、そのような断片に繋留された状態となる。その場合、生物活性剤はそれでもなお、Ｚから放出または開裂される余力があり、これは引き続きポリマーコンジュゲート自体に付帯する場合もあれば、しない場合もある。
【０２６４】
[191]前述のとおり、本明細書に記載の生物活性剤はスペーサー部分へカップリングされ得、このスペーサー部分はポリマー骨格へ付着する。本明細書で使用する「スペーサー」、「スペーサー基」または「スペーサー部分」という用語は、生物活性剤をポリマー骨格へ連結または結合させる能力のある、原子もしくは任意の直鎖状または分枝鎖状の、対称または非対称の化合物を指す。
【０２６５】
[192]一部の実施形態において、「スペーサー」、「スペーサー基」または「スペーサー部分」は、一般的に二価である置換基を指す。上記にて概説のとおり、スペーサー部分と生物活性剤との間の共有結合が開裂性であることから、生物活性剤は放出性である。
【０２６６】
[193]Ｚの要素を形成し得る適切なスペーサー部分の例として、オキシ（−Ｏ−）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル（−Ｃ（Ｏ）−を含む）、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、アシルチオ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロアリールチオ、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルアリール、アルキルアシル、アルキルカルボサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、アルキルヘテロアリール、アルキルオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルオキシアシルアルキル、アルキルカルボサイクリルオキシ、アルキルヘテロサイクリルオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルアシルチオ、アルキルカルボサイクリルチオ、アルキルヘテロサイクリルチオ、アルキルヘテロアリールチオ、アルキルアルケニルアルキル、アルキルアルキニルアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルアシルアルキル、アリールアルキルアリール、アリールアルケニルアリール、アリールアルキニルアリール、アリールアシルアリール、アリールアシル、アリールカルボサイクリル、アリールヘテロサイクリル、アリールヘテロアリール、アルケニルオキシアリール、アルキニルオキシアリール、アリールオキシアリール、アリールアシルオキシ、アリールカルボサイクリルオキシ、アリールヘテロサイクリルオキシ、アリールヘテロアリールオキシ、アルキルチオアリール、アルケニルチオアリール、アルキニルチオアリール、アリールチオアリール、アリールアシルチオ、アリールカルボサイクリルチオ、アリールヘテロサイクリルチオ、およびアリールヘテロアリールチオから選択される群の二価形態が挙げられ、存在する場合、任意のアルキル鎖における特定または個々の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）２−、−ＯＰ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＯＳｉ（ＯＲａ）２Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲａ）２Ｏ−、−ＯＢ（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｂ（ＯＲａ）Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−から独立に選択される二価基に置き換えられてもよく、特定または個々のＲａは独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、カルボサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキルおよびアシルから選択され得る。１個または複数のＲａ基も独立に、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ１〜１８アルケニル、Ｃ１〜１８アルキニル、Ｃ６〜１８アリール、Ｃ３〜１８カルボサイクリル、Ｃ３〜１８ヘテロアリール、Ｃ３〜１８ヘテロサイクリルおよびＣ７〜１８アリールアルキルから選択され得る。
【０２６７】
[194]一部の実施形態において、スペーサー部分は分枝鎖状であってもよい。スペーサー部分が分枝鎖状の場合、２つ以上の放出性生物活性剤がスペーサー部分へ付着し得る。
【０２６８】
[195]各スペーサー部分の選択元となり得る基（一般的に二価）を定義する上記のリストにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボサイクリル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルの各部分は、場合により置換され得る。如何なる疑念も避けるため、任意のスペーサー部分が係る部分を２つ以上含有する場合（例：アルキルアリール）、係る部分はそれぞれ、場合により、本明細書で定義される１個、２個または３個以上の任意の置換基に置換され得る。
【０２６９】
[196]特定または個々のスペーサー部分の選択元となり得る基（一般的に二価）を定義する上記のリストにおいて、任意のスペーサー部分が２つ以上の亜群（例：［基Ａ］［基Ｂ］）を含有する場合、亜群の順序は載順に限られるわけではない。したがって、［基Ａ］［基Ｂ］と定義される２つの亜群を有するスペーサー部分（例：アルキルアリール）は、［基Ｂ］［基Ａ］と定義される２つの亜群を有するスペーサー部分（例：アリールアルキル）も指すと意図される。
【０２７０】
[197]Ｚの要素を形成し得るスペーサー部分のいくつかの具体例として、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−および置換されていてもよい−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜１８アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−、−Ｏ−Ａｒ−、−Ｏ−Ａｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−ＮＲａ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−ＮＲａ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−Ｏ−ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン−ＮＲａ−が挙げられ、Ｒａは上記の定義とおりである。
【０２７１】
[198]本発明の一形態において、例示的なスペーサー部分として以下が挙げられる：−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜１８アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（例：−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ２〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ５〜６Ａｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ５〜６Ａｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）。
【０２７２】
[199]スペーサー部分の選択は、ポリマー骨格からの生物活性剤の間隔を決定付ける。当業者であれば、立体構造の制約、位相化学および表面化学の評価に基づき、適切なスペーサー部分を選択できると思われる。例えば、大きめの生物活性剤の場合、長めのスペーサー部分を選択することにより、モノマーからの間隔設定を有利に行うことができる。
【０２７３】
[200]本発明のポリマーコンジュゲートの実施形態の一部において、
（ａ）生物活性剤（Ｄ）は式（Ｘ）のプロスタグランジン類似体であり、式中、Ｒ１はエステル連結基または無水物連結基の酸残基（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）であり、Ｚは
（ｉ）  （Ｒ）  −Ｏ−      （Ｄ）；
（ｉｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｉｉｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｉｖ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｖ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｊ−Ａｒ−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｖｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｊ−Ａｒ−Ｑ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）；
（ｖｉｉ）  （Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｖｉｉｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；および
（ｉｘ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
から成る群から選択される式のものであるか、
もしくは
（ｂ）生物活性剤（Ｄ）は式（Ｘ）のプロスタグランジン類似体であり、式中、Ｒ９、Ｒ９およびＲ１５はエステル連結基またはカーボネート連結基の酸残基（−Ｏ−）であり、Ｚは
（ｉ）  （Ｒ）  −Ｃ（Ｏ）      （Ｄ）；
（ｉｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（ｉｉｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（ｉｖ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（ｖ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｊ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）      （Ｄ）；
（ｖｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｊ−Ａｒ−Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（ｖｉｉ）  （Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（ｖｉｉｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（ｉｘ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；および
（ｘ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）から成る群から選択される式のものである。
（式中、
（Ｒ）はポリマー骨格中のＲ基へ結合された連結基の終端を表し、（Ｄ）はプロスタグランジン薬物へ結合された連結基の終端を表し、
Ａｒは置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素であり、
Ｊは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−ＮＲａＣ（Ｓ）−、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲａ−から成る群から選択され、Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。）
[201]「芳香族炭化水素」および「ヘテロ芳香族炭化水素」という用語は、ＲとＺの（基「Ａｒ」との関連での）不定義を含め、少なくとも１個の芳香族環またはヘテロ芳香族環を含む任意の環系を指す。芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素は場合により、本明細書に記載の１個または複数の置換基に置換され得る。
【０２７４】
[202]芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素は、適切な数の環員を含み得る。一部の実施形態において、芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素は５〜１２個の環員を含む 「環員」という用語は、環系の要素を形成する原子を指す。アリール基の場合、環原子はそれぞれ炭素である。ヘテロ芳香族炭化水素基の場合、環原子のうち１個または複数がヘテロ原子である。ヘテロ原子の例としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＳｅ、特にＯ、ＮおよびＳが挙げられる。ヘテロ芳香族炭化水素基中に２つ以上のヘテロ原子が存在する場合、これらのヘテロ原子は同一であるか、または出現する毎に異なってもよい。
【０２７５】
[203]適切な芳香族炭化水素は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イデニル、アズレニルなどから成る群から選択され得る。
【０２７６】
[204]適切なヘテロ芳香族炭化水素は、フラニル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリニル、オキサジアゾリニル、トリアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゼニル、インドリル、イソインドリニル、ベンツイミダゾリル、ベンツオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニルなどから成る群から選択され得る。
【０２７７】
[205]本発明の実施形態の一部において、Ａｒは置換されていてもよいＣ５〜１２芳香族炭化水素である。一部の実施形態において、Ａｒは置換されていてもよいフェニル（Ｃ６芳香族炭化水素）である。特定の実施形態において、Ａｒはパラ置換フェニルまたはメタ置換フェニルである。特定の実施形態において、Ａｒは置換されていてもよいピリジル（Ｃ５ヘテロ芳香族）である。
【０２７８】
[206]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの実施形態の一部において、生物活性剤（Ｄ）がＲ１を介してポリマー骨格へ連結されたプロスタグランジン類似体である場合、Ｚは
（Ｒ）  −Ｏ−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｏ−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｏ−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｏ−      （Ｄ）
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；および
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）
から成る群から選択される式のものである。
【０２７９】
[207]一実施形態において、プロスタグランジン類似体（Ｄ）がＲ１を介してポリマー骨格へ連結される場合、Ｚは−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ６−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ６−アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−ピリドキシン−、および−Ｏ−フロログリシノール−である。
【０２８０】
[208]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの実施形態の一部において、生物活性剤（Ｄ）がＲ９、Ｒ１１およびＲ１５のうち１つを介してポリマー骨格へ連結されたプロスタグランジン類似体である場合、Ｚは
（Ｒ）  −Ｃ（Ｏ）      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；および
（Ｒ）  −ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）
から成る群から選択される式のものである。
【０２８１】
[209]特定の実施形態において、プロスタグランジン類似体がＲ９、Ｒ１１およびＲ１５のうち１つを介してポリマー骨格へ連結される場合、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ６−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ６−アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ピリドキシン−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フロログリシノール−である。
【０２８２】
[210]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの実施形態の一部において、生物活性剤（Ｄ）は式（ＸＸ）のβ遮断薬であり、Ｚは
（ｉ）  （Ｒ）  −Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（ｉｉ）  （Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（ｉｉｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（ｉｖ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（ｖ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（ｖｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（ｖｉｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（ｖｉｉｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ａｒ−Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（ｉｘ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｊ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）      （Ｄ）；
（ｘ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｊ−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）      （Ｄ）；
（ｘｉ）  （Ｒ）  −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｊ−Ａｒ−Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；および
（ｘｉｉ）  （Ｒ）    −Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｊ−Ａｒ−Ｊ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）
（式中、
（Ｒ）はポリマー骨格中のＲ基へ結合されたリンカーの終端を表し、（Ｄ）はβ遮断薬へ結合されたリンカーの終端を表し、
Ａｒは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｊは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−ＮＲａＣ（Ｓ）−、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲａ−から成る群から選択され、
Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル）である。）
から成る群から選択される式のものである。
【０２８３】
[211]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの実施形態の一部において、生物活性剤（Ｄ）が式（ＸＸ）のβ遮断薬である場合、Ｚは
（Ｒ）  −Ｃ（Ｏ）      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）；
（Ｒ）  −ＮＨＣ（Ｏ）−Ａｒ−ＯＣ（Ｏ）−      （Ｄ）
から成る群から選択される式のものである。
【０２８４】
[212]特定の実施形態において、β遮断薬がポリマー骨格へ連結される場合、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ６−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ６−アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ピリドキシン−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フロログリシノール−である。
【０２８５】
[213]本発明のコンジュゲートは、式（Ｉ）または（Ｉｂ）の部分に加え、リンカーセグメントを、ポリマー骨格構造の要素として含む。リンカーセグメントは、式（Ｉ）または（Ｉｂ）の１つまたは複数の部分へカップリングされ得る。式（Ｉ）または（Ｉｂ）の部分への結合は個別に、トリアゾール部分を介して発生する。したがって、存在する場合、リンカーセグメントはコンジュゲートにおける式（Ｉ）または（Ｉｂ）の部分の間隔を空ける目的で使用され得る。
【０２８６】
[214]本明細書で使用する「リンカーセグメント」という用語は、一般的に二価であるセグメントを指す。
【０２８７】
[215]リンカーセグメントの存在は有利となり得るが、これはコンジュゲートの物理的特性を、所望のリンカーセグメントの選択によって調節できるようにする結果、特定の用途に合わせたマクロ分子の提供手段となるからである。例えば、適切なリンカーセグメントの選択を通じて、コンジュゲートのポリマー骨格へ硬質セグメントおよび／または軟質セグメントを取り込むことができる。
【０２８８】
[216]リンカーセグメントは、ペンダント状態の生物活性剤を含むモノマーとリンカー部分を含むコモノマーとの重合により、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートのポリマー骨格へ取り込むことができる。係る実施形態において、リンカーセグメントはコモノマーの連結部分から誘導され得る。
【０２８９】
[217]一部の実施形態において、リンカーセグメントは、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボサイクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいポリマーリンカーセグメントおよびこれらの組み合わせから成る群から選択され得る。
【０２９０】
[218]置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素リンカーセグメントは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０、Ｃ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素から選択され得る。脂肪族炭化水素は、飽和または未飽和の炭化水素であってもよい。置換されていてもよい脂肪族炭化水素リンカーセグメントは、脂肪酸（例：酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸およびカプロン酸）、糖アルコール（例：キシリトールおよびマンニトール）およびアミノ酸（例：グルタミン酸およびリシン）から誘導され得る。
【０２９１】
[219]置換されていてもよいカルボサイクリルリンカーセグメントは、３〜１２個、３〜８個または５〜６個の炭素環員を含み得る。
【０２９２】
[220]置換されていてもよいヘテロサイクリルリンカーセグメントは、３〜１２個、３〜８個または５〜６個の環員、および１個、２個、３個または４個以上のヘテロ原子を、環の要素として含み得る。ヘテロ原子は独立に、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択され得る。
【０２９３】
[221]置換されていてもよいアリールリンカーセグメントは、３〜１２個、３〜８個または５〜６個の炭素環員および少なくとも１つの不飽和を含み得る。
【０２９４】
[222]置換されていてもよいヘテロアリールリンカーセグメントは、３〜１２個、３〜８個または５〜６個の環員、および１個、２個、３個または４個以上のヘテロ原子を、環の要素として含み得る。ヘテロ原子は独立に、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択され得る。ヘテロアリールリンカーセグメントも、少なくとも１つの不飽和を含む。
【０２９５】
[223]置換されていてもよいポリマーリンカーセグメントは、適切な任意のポリマーまたはコポリマーを含み得る。一部の実施形態において、ポリマーは生体適合性および／または生分解性であることが望ましい場合がある。当業者であれば、適切な生体適合性および／または生分解性のポリマーを選択できると思われる。典型的な生体適合性ポリマーは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーから選択され得る。コポリマーの例としてポリ（エーテル−エステル）、ポリ（ウレタン−エーテル）、ポリ（ウレタン−エステル）、ポリ（エステル−アミド）などが挙げられる。好ましい生体適合性ポリマーは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーである。
【０２９６】
[224]例示的なポリエーテルとしてＣ２〜Ｃ４アルキレンジオール、例えばポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、好ましくはポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２９７】
[225]例示的なポリエステルとしてポリカプロラクトン、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびポリ（乳酸−グリコール酸コポリマー）が挙げられる。
【０２９８】
[226]一形態において、ポリマーリンカーセグメントは生分解性ポリマーを含み得る。適切な生分解性ポリマーは、エステル、アミド、ウレタン（カルバメート）、尿素およびジスルフィド部分から成る群から選択される、少なくとも１つの生分解性部分、好ましくはエステルまたはウレタン部分を含み得る。ポリマーリンカーセグメントに使用される生分解性ポリマーは、係る部分の組み合わせを有し得る。
【０２９９】
[227]リンカーセグメントは、コンジュゲートの特性を修正し、生物活性剤放出に影響を及ぼし得る。例えば、ポリエーテルリンカーセグメント（例：ポリエチレングリコール）は、コンジュゲートの親水性を高め得る。理論に制限されることを望まないが、親水性セグメントをポリマー骨格の要素として含むコンジュゲートは、生物活性剤の放出を促進し得ると考えられている。これは、より迅速な生物活性剤放出が望まれる場合に有利となり得る。逆に、疎水性セグメントをポリマー骨格の要素として含むコンジュゲートは、生物活性剤の放出を遅延させ得る。疎水性セグメントは、疎水性ポリマーリンカー（例：ポリカプロラクトン連結部分）をコンジュゲートへ取り込むことによって導入することができる。
【０３００】
[228]一連の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートはポリエーテルセグメントをポリマー骨格の要素として含む。ポリエーテルセグメントは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から誘導され得る。一部の実施形態において、ポリエーテルセグメントは、分子量の範囲が約２００〜１０，０００、好ましくは約２００〜３，０００であるＰＥＧから誘導される。
【０３０１】
[229]一部の実施形態において、ポリマー骨格中のトリアゾール部分は、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの特性に影響を及ぼす硬質セグメントを含み得る。
【０３０２】
[230]一部の実施形態において、本発明の１つまたは複数の実施形態のポリマー−生物活性剤コンジュゲートが生分解性であることが望ましい場合がある。
【０３０３】
[231]本発明の文脈において、「生分解性」は、生理学的条件下または生物環境において、時間の経過に伴ってポリマーが実質的分解を受けることを意味する。言い換えれば、ポリマーは、物理的分解と対照的に、生物環境中（例：対象の体内または血液や組織など生物材料と接触する状態）での化学的分解による破壊（すなわち分子量の減少）を起こしやすい分子構造を有する。係る化学的分解は典型的に、ポリマーの分子構造の要素を形成する、不安定または生分解性の部分の加水分解を介して発生する。
【０３０４】
[232]ポリマー骨格中に生分解性ポリマーリンカーセグメントが存在すると、本発明のポリマーコンジュゲートが生分解性となり得る。
【０３０５】
[233]ポリマー骨格中に存在する不安定または開裂性の官能基も分解を起こしやすく、ポリマーコンジュゲートの浸食後に分子量が低下した断片の発生に繋がり得る。
【０３０６】
[234]本発明の生分解性ポリマーコンジュゲートは、分解性基の組み合わせを含み得る。例えば、コンジュゲートは生分解性ポリマーリンカーの他、開裂性官能基も、ポリマー骨格の要素として含み得る。
【０３０７】
[235]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（ＩＶ）
【０３０８】
【化５０】
0006509746.tif 000057
【０３０９】
（式中、
Ｘは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄはプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。）
のモノマーを相補的官能性を有する少なくとも１つのモノマーと反応させることによって形成され得る。
【０３１０】
[236]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（ＩＶ）
【０３１１】
【化５１】
0006509746.tif 000058
【０３１２】
（式中、Ｘ、Ｑ、Ｒ、ＺおよびＤは本明細書にて定義のとおりである。）
の少なくとも１つのモノマーを相補的官能性を有する少なくとも１つのモノマーと反応させることによって形成され得る。
【０３１３】
[237]式（ＩＶ）のモノマーにおいて、基Ｑ、Ｒ、ＺおよびＤは、係る基について本明細書に記載の部分のいずれか１つから選択され得る。
【０３１４】
[238]一連の実施形態において、相補的官能性のモノマーは下記の式（Ｖ）のモノマーであってもよい。
【０３１５】
【化５２】
0006509746.tif 000059
【０３１６】
（式中、
Ａは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンおよびアジドから成る群から選択される末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はＸの末端官能基に対して相補的であり、
Ｌは置換されていてもよいリンカー基であり、
ｎは１以上の整数である。）
[239]別の実施形態において、相補的官能性のモノマーは下記の式（ＩＶ）のさらなるモノマーであってもよい。係る実施形態において、式（ＩＶ）の少なくとも２つのモノマーは一緒に反応し得るが、式（ＩＶ）のモノマーが相補的末端官能性を有することが前提である。
【０３１７】
[240]一部の実施形態において、式（ＩＶ）の、相補的末端官能性を有するモノマーは、同一官能性であってもよい。つまり、コモノマーはそれぞれ、１種類の末端官能基を含み得る。コモノマーの末端官能基は相補的で、相互に反応してトリアゾール部分を形成する能力を有することになる。例えば、式（ＩＶ）の１つのコモノマーはアルキン官能性を含む末端官能基を含み得る一方、式（ＩＶ）の他のコモノマーはアジド官能性を含む末端官能基を含む。これらのコモノマーは、適切な条件下で共重合され、ポリマー骨格中にトリアゾール部分を有するポリマーコンジュゲートを形成することができると思われる。
【０３１８】
[241]共重合によりポリマー−生物活性剤コンジュゲートを形成する能力のある、式（ＩＶ）の相補的モノマーの例が下記の式（ＩＶａ）と式（ＩＶｂ）に示されている。
【０３１９】
【化５３】
0006509746.tif 000060
【０３２０】
（式中、
Ａｌｋはアルキン官能性を含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚ１は開裂性連結基であり、
Ｄ１はプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。）
【０３２１】
【化５４】
0006509746.tif 000061
【０３２２】
（式中、
Ａｚはアジド官能性を含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚ２は開裂性連結基であり、
Ｄ２はプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。）
[242]当業者であれば、式（ＩＶａ）と（ＩＶｂ）においてＡｌｋとＡｚで表される末端官能基は反転し得ることを理解すると思われる。つまり、一部の実施形態において、基Ａｚが式（ＩＶａ）に存在し、基Ａｌｋが式（ＩＶｂ）に存在する場合もある。
【０３２３】
[243]式（ＩＶａ）と（ＩＶｂ）のコモノマー上でＡｌｋとＡｚで表される末端官能基は、反応してトリアゾール部分を生成し得る。トリアゾール部分は、本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＸ）のものであってもよい。
【０３２４】
[244]式（ＩＶａ）と（ＩＶｂ）のモノマーの共重合から生産される、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、本明細書に記載の式（Ｉｂ）の部分を含み得る。式（ＩＶａ）と（ＩＶｂ）のモノマーは、相互にモル比１：１で反応し得る。
【０３２５】
[245]本明細書に記載の式において、Ａｌｋで表される末端官能基は、アルキン官能性を含む直鎖状の脂肪族基または脂環式基であってもよい。脂環式末端官能基は、４〜１２個の環員、好ましくは７〜８個の環員を含み得る。末端官能基を含有する脂環式アルキンは、歪み促進型、無触媒でのアジド環状付加反応によるトリアゾール部分の形成において有利となり得る。
【０３２６】
[246]本発明のポリマーコンジュゲート調製に使用され得る式（ＩＶａ）の式のモノマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の構造（ＩＶａｉ）および（ＩＶａｉｉ）のうち１つを有していてもよく、その場合、アルキン官能性は、末端アルキンまたは内部アルキンとしての末端官能基の要素である。
【０３２７】
【化５５】
0006509746.tif 000062
【０３２８】
[247]本発明のポリマーコンジュゲート調製に使用され得る式（ＩＶｂ）のモノマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の構造（ＩＶｂｉ）を有し得る。
【０３２９】
【化５６】
0006509746.tif 000063
【０３３０】
[248]式（ＩＶａ）と（ＩＶｂ）のモノマーにおいて、基ＱおよびＲは独立に、出現する毎に、係る基について本明細書に記載の部分のいずれか１つから選択され得る。
【０３３１】
[249]式（ＩＶａ）と（ＩＶｂ）のモノマーにおいて、基Ｚ１とＺ２はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じであるか、または異なってもよい。Ｚ１とＺ２はそれぞれ独立に、Ｚについて本明細書に記載の基のいずれか１つから選択され得る。
【０３３２】
[250]式（ＩＶａ）と（ＩＶｂ）のモノマーにおいて、基Ｄ１とＤ２はそれぞれ生物活性剤であり、これらは同じであるか、または異なってもよい。Ｄ１とＤ２はそれぞれ独立に、Ｄについて本明細書に記載の基のいずれか１つから選択され得る。
【０３３３】
[251]一部の実施形態において、相補的末端官能性を有する式（ＩＶ）のモノマーは、ヘテロ官能性で、少なくとも２個の異なる種類の末端官能基を含み得る。異なるモノマー上の末端官能基は相補的で、相互に反応してトリアゾール部分を生成する能力を有することになる。トリアゾール部分は、トリアゾール部分について本明細書に記載の式のいずれかから選択され得る。ヘテロ官能性モノマーは、適切な条件下で自己と重合（単独重合）または別の相補的官能性モノマーと重合（共重合）して、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを形成し得る。
【０３３４】
[252]重合によりポリマー−生物活性剤コンジュゲートを形成し得る、式（ＩＶ）のモノマーの例が下記の式（ＩＶｃ）に示されている。
【０３３５】
【化５７】
0006509746.tif 000064
【０３３６】
（式中、
Ａｌｋはアルキン官能性を含む末端官能基を表し、
Ａｚはアジド官能性を含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄはプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。）
[253]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの調製に使用されるモノマーに応じて、一部の実施形態において本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）の反復単位を含み得る。
【０３３７】
【化５８】
0006509746.tif 000065
【０３３８】
（（ＶＩａ）と（ＶＩｂ）において、Ｔ、Ｑ、Ｒ、Ｚ、ＤおよびＬは本明細書にて定義のとおりである。）
[254]式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の反復単位は、式（ＩＶ）のモノマーが式（Ｖ）の相補的モノマーと反応するときに発生し得る。
【０３３９】
[255]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式（ＶＩｃ）の反復単位を含み得る。
【０３４０】
【化５９】
0006509746.tif 000066
【０３４１】
（式中、Ｔ、Ｑ、Ｒ、Ｚ１、Ｚ２、Ｄ１およびＤ２は本明細書にて定義のとおりである。）
[256]式（ＶＩｃ）の反復単位は、式（ＩＶ）の２つの相補的モノマーが一緒に反応するときに発生し得る。
【０３４２】
[257]生物活性剤がペンダント状態で付着しているモノマーを、本明細書ではモノマー−生物活性剤コンジュゲートと呼ぶ。モノマー−生物活性剤コンジュゲートの一例が、上記の式（ＩＶ）に記載されている。
【０３４３】
[258]別の態様において、本発明は下記の式（ＩＶ）のモノマー−生物活性剤コンジュゲートを提供する。
【０３４４】
【化６０】
0006509746.tif 000067
【０３４５】
（式中、
Ｘは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄはプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。）
[259]式（ＩＶ）のモノマー−生物活性剤コンジュゲートにおいて、各Ｘは、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表す。Ｘ中の末端官能基は、同じであるか、または出現する毎に、異なってもよい。末端官能基（Ｘ）が同じである場合、モノマーは一般的にジアジドまたはジアルキニルのモノマーとなる。
【０３４６】
[260]当該技術分野の当業者であれば、「アルキン」および「アジド」は下記の構造を表すことを理解すると思われる。
アルキン：
【０３４７】
【化６１】
0006509746.tif 000068
【０３４８】
アジド：
【０３４９】
【化６２】
0006509746.tif 000069
【０３５０】
[261]一連の実施形態において、Ｘで表される末端官能基は、アルキン官能性を含む、置換されていてもよい直鎖状脂肪族を含み得る。係る実施形態において、Ｘはアルキン官能性を末端アルキンとして含み得る。一連の実施形態において、基Ｘは末端アルキン官能性を含む。末端アルキン官能性は、以下のとおり表される構造を有し得る。
【０３５１】
【化６３】
0006509746.tif 000070
【０３５２】
[262]一連の実施形態において、Ｘで表される末端官能基は、アルキン官能性を含む、置換されていてもよい環状基を含む。係る実施形態において、アルキン官能性は、環状基の環状構造の要素を形成することになるため、内部アルキンとみなされ得る。内部アルキンは、以下のとおり表される構造を有し得る。
【０３５３】
【化６４】
0006509746.tif 000071
【０３５４】
[263]環状基に含有される内部アルキンは、環状付加反応へ参加するために、環状構造上に存在する１個または複数の置換基（例：電子求引基）の存在により、もしくは環状構造内の環歪みを手段として、活性化され得る。
【０３５５】
[264]
一連の実施形態において、アルキン官能性を含む置換されていてもよい環状基をＸが含む場合、この基は下記の式（ＸＶ）の構造を有し得る。
【０３５６】
【化６５】
0006509746.tif 000072
【０３５７】
（式中、
各Ｍは環原子であり、また独立に、炭素（Ｃ）、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）から成る群から選択され、ただし少なくとも３個のＭが炭素であることを前提とし、
ｐは１、２または３、好ましくは２である。）
[265]一実施形態において、ｐは１であり、また少なくとも１個のＭはＮ、ＯおよびＳから成る群から選択され、好ましくはＳである。
【０３５８】
[266]別の実施形態において、ｐは２であり、また各Ｍは炭素（Ｃ）であるか、または少なくとも１個のＭはＮ、ＯおよびＳから成る群から選択され、好ましくはＳである。
【０３５９】
[267]別の実施形態において、ｐは３であり、各Ｍは炭素（Ｃ）である。
【０３６０】
[268]式（ＸＶ）に存在し得る任意の置換基は、ヒドロキシ（−ＯＨ）、−Ｏアルキル、アルキル、ハロ（好ましくはフルオロ）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され得る。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの置換基はそれぞれ独立に、３〜６個の環原子を含んでいてもよく、また環状基に融合されてもよい。任意の置換基を、環状基のどの環原子に配置してもよい。好適な一実施形態において、１個または複数の任意の置換基は、アルキン官能性に対してオルトの環原子の位置にある。
【０３６１】
[269]一連の実施形態において、Ｘは下記の式ＸＶＩのシクロアルキレンを含む。
【０３６２】
【化６６】
0006509746.tif 000073
【０３６３】
（式中、シクロアルキレンは炭素から選択される７〜９個の構成環員を含み、また場合により硫黄および基Ｎ−Ｒｔ（Ｒｔは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは基（Ｑ）である）から選択される１個または２個のヘテロ原子団を含み、また環は場合により
ヒドロキシ（好ましくは０〜２個のヒドロキシ）、
オキソ（すなわち＝Ｏ）（好ましくは０個または１個のオキソ）、
ハロ（好ましくはクロロ、ブロモおよびフルオロから選択される０〜２個のハロ、最も好ましくはフルオロ）、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（好ましくは０〜２個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ）、および
７〜９構成員の前記環と融合された環（前記融合環は、前記７〜９員環と融合され、ベンゼン、シクロプロパノンおよびシクロプロパンから選択される０〜３個の環を含む）
（融合されたベンゼン環およびシクロプロパン環は場合によりさらに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（好ましくはクロロ、ブロモおよびフルオロから選択され、最も好ましくはフルオロである０〜２個のハロ）およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る群から選択される１〜３個の置換基に置換される、
また窒素および炭素から選択される少なくとも１個の環員はＱへ結合される。）
から成る群から選択される少なくとも１個の置換基に置換される。）
[270]本明細書にて定義の式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）に存在する部分「Ｑ」は、出現する毎に、存在する場合もあれば存在しない場合もある。存在する場合、Ｑは連結基を表し、また出現する毎に、独立に選択される。式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）に存在し得るＱの例については後述する。
【０３６４】
[271]式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）の実施例の一部において、２個のＱが存在し、各Ｑが基「Ｒ」へ付着する。式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）の他の実施例において、１個のＱが存在し、１個のＱが不存在である。
【０３６５】
[272]一連の実施形態において、本明細書にて定義の式に存在する連結基Ｑは、連結部分を含み得る。一部の実施形態において、連結部分は、置換されていてもよい脂肪族部分であってもよい。適切な脂肪族連結部分は、飽和状態のＣ１〜Ｃ２０、Ｃ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族部分から選択され得る。脂肪族部分は場合により１個または複数の置換基に置換され得る。
【０３６６】
[273]本明細書に記載のモノマー−生物活性剤コンジュゲートにおいて、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基へ結合された連結基Ｑの存在は、末端官能基周囲における立体的込み合いの低減により、モノマーの重合を推進し得る。
【０３６７】
[274]一部の実施形態において、式（ＩＶ）のモノマー中、各Ｑ−Ｘは下記の式（ＶＩＩ）の基である。
【０３６８】
【化６７】
0006509746.tif 000074
【０３６９】
（式中、
Ｘはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基であり、
ｍは０〜１０の範囲の整数である。）
[275]式（ＶＩＩ）の実施形態の一部において、ｍは１〜５の範囲の整数である。
【０３７０】
[276]一部の実施形態において、本明細書にて定義の式に存在する連結基Ｑは、官能基を含み得る。この官能基は、連結部分に加わる形で存在し得る。このように、連結部分と官能基が一緒になって、連結基Ｑを形成する。
【０３７１】
[277]一連の実施形態において、Ｑは、アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルの官能基から成る群から選択される官能基を含む。
【０３７２】
[278]一部の実施形態において、連結基Ｑは下記の式（ＶＩＩＩ）で表され得る。
【０３７３】
【化６８】
0006509746.tif 000075
【０３７４】
（式中、
Ｙは官能基を表し、
Ｍは連結部分を表す。）
[279]一実施形態において、Ｍは、置換されていてもよい脂肪族連結部分であってもよい。
【０３７５】
[280]式（ＩＶ）のモノマーにおいて、Ｑが官能基を含む場合、基Ｑ−Ｘは下記の式（ＶＩＩＩａ）で表され得る。
【０３７６】
【化６９】
0006509746.tif 000076
【０３７７】
（式中、
Ｙは官能基であり、
Ｍは連結部分であり、
Ｘはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基である。）
[281]一部の実施形態において、Ｍは、置換されていてもよい、飽和状態のＣ１〜Ｃ２０、Ｃ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族連結部分である。
【０３７８】
[282]一部の実施形態において、式（ＩＶ）のモノマーにおける基Ｑ−Ｘは下記の式（ＶＩＩＩｂ）で表され得る。
【０３７９】
【化７０】
0006509746.tif 000077
【０３８０】
（式中、
Ｙは官能基であり、
Ｘはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基であり、
ｍは０〜１０の範囲の整数である。）
[283]式（ＶＩＩＩｂ）の実施形態の一部において、ｍは１〜５の範囲の整数である。
【０３８１】
[284]式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）においてＹで表される官能基は、アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルの官能基から成る群から選択され得る。
【０３８２】
[285]一部の実施形態において、式（ＩＶ）のモノマー中にＱが存在し、各Ｑ−Ｘは独立に、下記の群から選択される。
【０３８３】
【化７１】
0006509746.tif 000078
【０３８４】
[286]連結基Ｑを有するモノマー−生物活性剤コンジュゲートが本発明のポリマーコンジュゲートの調製に使用される場合、連結基Ｑはポリマー骨格へ取り込まれる。したがって、Ｑ中に存在するどの連結部分および官能基も、ポリマーコンジュゲートの骨格要素となる。
【０３８５】
[287]アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルなどの官能基（本明細書にて定義の式においてＹで表される）をＱが含む場合、係る官能基は全体に開裂性官能基となり、また係る基を含むモノマー−生物活性剤コンジュゲートがポリマーコンジュゲートの形成に使用される場合、ポリマー骨格中の浸食点または分解点を提供し得る。ポリマー骨格中の官能基から誘導される開裂性基の存在は、ポリマーコンジュゲートの破壊を推進する結果、分子量が低下した断片の形成を可能にし得る。
【０３８６】
[288]本明細書にて定義の式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）に存在する部分「Ｒ」は、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素を表す。一部の実施形態において、炭化水素は１〜１２個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子もしくは２個または３個の炭素原子を有し得る。炭化水素は部分的または完全に飽和状態の場合もあれば未飽和状態（芳香族部分を含む）の場合もある。Ｒの具体例は、下記の構造のうち１つを有する部分を含む。
【０３８７】
【化７２】
0006509746.tif 000079
【０３８８】
[289]当業者であれば、部分「Ｒ」を含むモノマー−生物活性剤コンジュゲートの重合によりポリマー−生物活性剤コンジュゲートをさせる場合、Ｒがコンジュゲートのポリマー骨格になることを理解すると思われる。
【０３８９】
[290]式（ＩＶ）のモノマー−生物活性剤コンジュゲート中に存在する部分「Ｚ」は、本明細書に記載の開裂性連結基を表す。
【０３９０】
[291]式（ＩＶ）のモノマー−生物活性剤コンジュゲート中に存在する部分「Ｄ」は、本明細書に記載の放出性生物活性剤を表す。生物活性剤はモノマーへコンジュゲートされる過程で放出性であるが、生物活性剤はモノマー−生物活性剤コンジュゲートがポリマーコンジュゲートを形成するために反応した後に限り放出されるよう意図されているという点が理解されると思われる。
【０３９１】
[292]１−カルボン酸を介して連結されたペンダント状態のコンジュゲートされた生物活性剤としてプロスタグランジン類似体を含むジアルキニルモノマーコンジュゲートの例を以下に示す。
【０３９２】
【化７３】
0006509746.tif 000080
【０３９３】
[293]１５−ヒドロキシ基を介して連結されたペンダント状態のコンジュゲートされた生物活性剤としてプロスタグランジン類似体を含むジアルキニルモノマーコンジュゲートの例を以下に示す。
【０３９４】
【化７４】
0006509746.tif 000081
【０３９５】
[294]１−カルボン酸または１５−ＯＨ基を介して連結されたペンダント状態のコンジュゲートされた生物活性剤としてプロスタグランジンを含むジアジドモノマーコンジュゲートの例を以下に示す。
【０３９６】
【化７５】
0006509746.tif 000082
【０３９７】
[295]ヒドロキシ基を介して連結されたペンダント状態のコンジュゲートされた生物活性剤としてβ遮断薬を含む、ジアルキン、ジアジドおよびアジド／アルキンのモノマーコンジュゲートの例を以下に示す。
【０３９８】
【化７６】
0006509746.tif 000083
【０３９９】
[296]本発明のモノマー−生物活性剤コンジュゲートは、前駆体化合物を含有する適切に官能化されたアルキンまたはアジドへの生物活性剤の共有結合によって調製することができる。本発明のモノマー−生物活性剤コンジュゲートの調製に使用され得るアルキン前駆体化合物の例を以下に示す。
【０４００】
【化７７】
0006509746.tif 000084
【０４０１】
[297]上記のジアルキン化合物において、カルボン酸またはヒドロキシルの官能基は、生物活性剤中の相補的官能基と共有反応して、生物活性剤がジアルキン化合物へカップリングされる結果、クリック化学反応に参加し得るモノマー−生物活性剤コンジュゲートを生成することを可能にする能力がある。当該技術分野の当業者であれば、上記化合物における１つまたは複数のアルキン官能性はアジド官能基に置き換えられ得ることを理解すると思われる。
【０４０２】
[298]一連の実施形態において、式（ＩＶ）のモノマー−生物活性剤コンジュゲートは、好ましくはジアルキンモノマーである。したがって、式（ＩＶ）における基Ｘはそれぞれ、アルキン官能性を含む末端官能基である。アルキン官能性を含む末端官能基を含むモノマー−生物活性剤コンジュゲートが好適であるが、係るモノマー−生物活性剤は、対応するジアジドに比べ、より安全に処理できるからである。
【０４０３】
[299]前述のとおり、一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（ＩＶ）の少なくとも１つのモノマーを、前述の式（Ｖ）の少なくとも１つのモノマーと重合させることによって得られる。
【０４０４】
[300]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式（ＩＶ）
【０４０５】
【化７８】
0006509746.tif 000085
【０４０６】
（式中、
Ｘは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を表し、
Ｑは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Ｒは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Ｚは開裂性連結基であり、
Ｄはプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。）
の少なくとも１つのモノマーと、下記の式（Ｖ）
【０４０７】
【化７９】
0006509746.tif 000086
【０４０８】
（式中、
Ａは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はＸの末端官能基に対して相補的であり、
Ｌは置換されていてもよいリンカー基であり、
ｎは１以上の整数である。）
の少なくとも１つのモノマーとのコポリマーである。
【０４０９】
[301]式（Ｖ）における基Ａ、Ｌおよびｎについては追って詳述する。
【０４１０】
[302]式（ＩＶ）のモノマー上の末端官能基（Ｘ）と式（Ｖ）のモノマー上の相補的末端官能基との間での共有反応は、トリアゾール部分を生成する。トリアゾール部分は、本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＸ）のものであってもよい。好ましくは、トリアゾール部分は本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）で表される１，４−位置異性体、または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）で表される１，５−位置異性体である。当業者であれば、１，４−位置異性体はモノマーの反応過程で銅触媒を使用して形成することができ、１，５−位置異性体はモノマーの反応過程でルテニウム触媒を使用して形成することができる、という点を理解すると思われる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００５、１２７（４６）、１５９９８〜１５９９９頁、Ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｋｙｎｅｓ  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｚｉｄｅｓ、Ｚｈａｎｇ他、Ｂｏｒｅｎ他、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２００８；１３０：８９２３〜８９３０頁）。
【０４１１】
[303]トリアゾールは、金属を使用しない、歪み促進型アジド−アルキン環状付加（ＳＰＡＡＣ）の使用を通じて形成することもでき、この場合、触媒は不要である。ＳＰＡＡＣの位置化学が混合され、１，４−置換１，２，３−トリアゾールと１，５−置換１，２，３−トリアゾールの双方が形成される。シクロアルキンおよびヘテロ環式アルキン化合物の調製、ならびにＳＰＡＡＣクリック化学におけるこれらの使用は、以下をはじめ多数の文献に記載されている。
Ｊｅｗｅｔｔ他、「Ｃｕ−ｆｒｅｅ  ｃｌｉｃｋ  ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．、２０１０、３９、１２７２〜１２７９頁。
Ｂａｓｋｉｎ他、「Ｃｏｐｐｅｒ−Ｆｒｅｅ  Ｃｌｉｃｋ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｔａｇｇｉｎｇ  Ａｚｉｄｅｓ」、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、第４３巻、第１号、２０１０、１５〜２３頁。
Ｒｅｃｅｒ他、「Ｃｌｉｃｋ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｅｙｏｎｄ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ」、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、２００９、４８、４９００〜４９０８頁。
Ａｌｍｅｉｄａ他、「Ｔｈｉａｃｙｃｌｏａｌｋａｎｅｓ  ｆｏｒ  ｃｏｐｐｅｒ−ｆｒｅｅ  ｃｌｉｃｋ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．編、２０１２、５１、２４４３〜２４４７頁。
Ｓｌｅｔｔｅｎ他、「Ａｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ａｚａｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ  ｆｏｒ  Ｃｕ−Ｆｒｅｅ  Ｃｌｉｃｋ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｏｒｇ．Ｌｅｔ.、第１０巻、第１４号、２００９、３０９７〜３０９９頁。
【０４１２】
[304]これらの文献に記載の方法および化合物は、広範な置換基を有する式ＸＶＩのシクロアルキンの調製に使用することができ、過度の実験を行わずに済む。本発明の方法は、式ＩＶに記載のようなトリアゾール単位を有する式ＩＸの多様なポリマーを提供する目的で使用することができる。トリアゾールを形成する共重合反応が多くの場合、触媒不要で発生し得るという点が、この実施形態の利点である。
【０４１３】
[305]式（ＩＶ）と（Ｖ）のモノマーは、相互にモル比１：１で反応し得る。一部の実施形態において、アルキニル官能性を有する末端官能基を含むモノマーについて、モル過剰を有することが望ましい場合がある。理論に制限されることを望まないが、官能基を含有するアジドは生物環境にとって有毒となり得ると考えられている。結果として、コンジュゲートを調製するためのアルキニル官能基を含むモノマーにおけるモル過剰の使用は、未反応の残存アジド官能基がコンジュゲートの構造中に残留しないことの確保に役立ち得る。
【０４１４】
[306]式（Ｖ）のモノマーにおいて、Ａは、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表す。部分「Ａ」の末端官能基中に存在するアジドまたはアルキンの官能性は、式（ＩＶ）におけるＸの末端官能基中に存在するアジドまたはアルキンの官能性に対して相補的であるため、ＡとＸの官能基がクリック反応条件下で反応すると、トリアゾール部分が形成される。
【０４１５】
[307]式（Ｖ）のモノマーにおいて、ｎは１以上の整数である。一部の実施形態において、ｎは１、２、３、４、５、６、７および８から成る群から選択される整数である。式（Ｖ）のモノマーの一形態において、ｎは１または２である。式（Ｖ）のモノマーは少なくとも２つのＡ部分を含みこれらは同じであるか、または出現する毎に、異なってもよい。
【０４１６】
[308]ｎが１の場合、式（Ｖ）のモノマーは二官能性で、２つのＡ部分を含む。ｎが２以上の場合、式（Ｖ）のモノマーは多官能性で、３つ以上のＡ部分を含む。係る実施形態において、式（Ｖ）のモノマーは分枝鎖状モノマーであってもよい。Ｌが分枝鎖状の場合、３つ以上のＡ部分が存在し得る。式（Ｖ）のモノマーは、少なくとも３個の末端官能基を含む場合、本発明のポリマーコンジュゲート向けの分枝鎖状アーキテクチャを提供する潜在を有する。
【０４１７】
[309]本明細書で使用する「末端官能基を含む基」という用語は、基が末端官能基自体を表す実施形態はもとより、末端官能基がより大型の化学基の要素である実施形態も包含する。
【０４１８】
[310]式（Ｖ）における部分「Ｌ」は、置換されていてもよいリンカー基を表す。一部の実施形態において、Ｌは二価基であってもよい。あるいは、Ｌは多価の分枝鎖状基であってもよい。式（ＩＶ）と（Ｖ）のモノマーが共重合すると、Ｌはコンジュゲートのポリマー骨格中でリンカーセグメントを形成する。
【０４１９】
[311]一部の実施形態において、Ｌは、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボサイクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいポリマーセグメントおよびこれらの組み合わせから成る群から選択される、リンカー部分を含み得る。
【０４２０】
[312]置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素リンカー部分は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２０、Ｃ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素から選択され得る。脂肪族炭化水素は、飽和または未飽和の炭化水素であってもよい。
【０４２１】
[313]置換されていてもよいカルボサイクリルリンカー部分は、３〜１２個、３〜８個または５〜６個の炭素環員を有し得る。
【０４２２】
[314]置換されていてもよいヘテロサイクリルリンカー部分は、３〜１２個、３〜８個または５〜６個の環員、および１個、２個、３個または４個以上のヘテロ原子を、環の要素として有し得る。ヘテロ原子は独立に、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択され得る。
【０４２３】
[315]置換されていてもよいアリールリンカー部分は、３〜１２個、３〜８個または５〜６個の炭素環員および少なくとも１つの不飽和を有し得る。
【０４２４】
[316]置換されていてもよいヘテロアリールリンカー部分は、３〜１２個、３〜８個または５〜６個の環員、および１個、２個、３個または４個以上のヘテロ原子を、環の要素として有し得る。ヘテロ原子は独立に、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択され得る。ヘテロアリールリンカー部分も、少なくとも１つの不飽和を含む。
【０４２５】
[317]置換されていてもよいポリマーリンカー部分は、適切な任意のポリマーまたはコポリマーを含み得る。一部の実施形態において、ポリマー部分は生体適合性および／または生分解性のポリマーを含むことが望ましい場合がある。当業者であれば、適切な生体適合性および／または生分解性のポリマーを選択できると思われる。例示的な生体適合性ポリマーとして、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、およびこれらのコポリマー（例：ポリ（エーテル−エステル）、ポリ（ウレタン−エーテル）、ポリ（ウレタン−エステル）、ポリ（エステル−アミド）など）が挙げられる。好ましい生体適合性ポリマーは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーである。
【０４２６】
[318]例示的なポリエーテルとしてＣ２〜Ｃ４アルキレンジオール、例えばポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、好ましくはポリエチレングリコールが挙げられる。
【０４２７】
[319]例示的なポリエステルとしてポリカプロラクトン、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびポリ（乳酸−グリコール酸コポリマー）が挙げられる。
【０４２８】
[320]一形態において、ポリマーリンカー部分は生分解性ポリマーを含み得る。一般的に、生分解性ポリマーは少なくとも１つの生分解性部分を含む。生分解性部分は、エステル、アミド、ウレタンおよびジスルフィド部分から成る群から選択され得る。生分解性ポリマーは、係る部分の組み合わせを含む。当該技術分野の当業者であれば、係る生分解性部分は生物環境または生理環境において分解または開裂の過程を経る可能性があることを理解すると思われる。
【０４２９】
[321]置換されていてもよいポリマーリンカー部分は適切な分子量の部分であってもよく、望ましい分子量はポリマーの種類および特性に依存し得る。一部の実施形態において、Ｌは分子量が１５００以下のポリマー部分を含む。
【０４３０】
[322]一連の実施形態において、Ｌはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から誘導されたポリエーテルリンカー部分を含む。ポリエーテルセグメントは、適切な分子量のＰＥＧから誘導され得る。一部の実施形態において、ＰＥＧの分子量範囲は約２００〜１０，０００、好ましくは約２００〜約３，０００である。
【０４３１】
[323]一連の実施形態において、Ｌは、エチル−２，６−ビス（（（３−アジドプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエート（ＥＬＤＮ３）などリシンのエチルエステル、リシンのエチルエステルのジ（１−ペンチノール）ウレタン、およびリシンの１−ペンチノールウレタンのジ（１−ペンチノール）ウレタンを含む、リシンから誘導されたリンカー部分を含む。
【０４３２】
[324]一部の実施形態において、式（Ｖ）における基「Ｌ」は官能基を含み得る。官能基は、アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルの官能基から成る群から選択され得る。係る官能基は一般的に、生物環境中で分解し得る開裂性官能基となる。
【０４３３】
[325]一連の実施形態において、リンカー部分および官能基を含む。
【０４３４】
[326]一部の実施形態において、式（Ｖ）のモノマーは下記の式（Ｖａ）の構造を有し得る。
【０４３５】
【化８０】
0006509746.tif 000087
【０４３６】
（式中、
Ａは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基におけるアルキンまたはアジドの官能性は、式（ＩＶ）のモノマー上に存在する末端官能基Ｘのアルキンまたはアジドの官能性に対して相補的であり、
Ｙは官能基を表し、
Ｂは存在していてもいなくてもよく、存在する場合は置換されていてもよいリンカー部分を表し、
ｎは１または２である。）
[327]一部の実施形態において、式（Ｖ）のモノマーは下記の式（Ｖｂ）の構造を有し得る。
【０４３７】
【化８１】
0006509746.tif 000088
【０４３８】
（式中、
Ａは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基におけるアルキンまたはアジドの官能性は、式（ＩＶ）のモノマー上に存在する末端官能基Ｘのアルキンまたはアジドの官能性に対して相補的であり、
Ｙは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、官能基を表し、
Ｂは置換されていてもよいリンカー部分を表し、
ｎは１以上、好ましくは１または２である。）
[328]式（Ｖｂ）の実施形態の一部において、Ｂは分枝鎖状リンカー部分（例：分枝鎖状脂肪族リンカー部分）を表し、ｎは２以上である。係る実施形態において、Ｂは３個以上の−Ｙ−Ａ置換基を含む。
【０４３９】
[329]式（Ｖｂ）の実施形態の一部において、Ｂは分枝鎖状リンカー部分（例：分枝鎖状脂肪族リンカー部分）を表し、ｎは２である。係る実施形態において、Ｂは３個の−Ｙ−Ａ置換基を含む。
【０４４０】
[330]式（Ｖｂ）の実施形態の一部において、Ｂは置換されていてもよいポリマーリンカー部分を表す。ポリマーリンカー部分は、本明細書に記載の生体適合性および／または生分解性のポリマーを含み得る。一連の実施形態において、Ｂは好ましくはポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、またはこれらのコポリマーを含む。
【０４４１】
[331]式（Ｖｂ）の一連の実施形態において、Ｂはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から誘導されたポリマーリンカー部分である。ポリエチレングリコール部分は、分子量範囲が好ましくは約２００〜１０，０００、より好ましくは約２００〜３，０００である。
【０４４２】
[332]式（Ｖａ）および（Ｖｂ）におけるＹは独立に、アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルの官能基から成る群から、好ましくはエステルまたはウレタンの官能基から選択され得る。
【０４４３】
[333]式（Ｖａ）および（Ｖｂ）のモノマーにおいて、部分ＢとＹの組み合わせは一緒になって、式（Ｖ）に記載のとおり、リンカー基Ｌを形成する。
【０４４４】
[334]本発明のモノマー−生物活性剤コンジュゲートの調製に使用され得る、式（Ｖ）のモノマーのいくつかの具体例が、表３に示されている。
【０４４５】
[335]
【０４４６】
【表３−１】
0006509746.tif 000089
【０４４７】
【表３−２】
0006509746.tif 000090
【０４４８】
[336]表３に記載の構造の一部において、ｎは反復単位数を表し、また０および１以上から選択され得る整数である。
【０４４９】
[337]式（ＩＶ）のジアルキンモノマーおよび式（Ｖ）のジアジドモノマーで形成される、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの例が、下記のスキーム１に示されている。
【０４５０】
【化８２】
0006509746.tif 000091
【０４５１】
[338]式（ＩＶ）のジアルキンモノマーおよび式（Ｖ）のジアジドモノマーで形成される、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの別の例が、下記のスキーム２に示されている。
【０４５２】
【化８３】
0006509746.tif 000092
【０４５３】
[339]式（ＩＶ）のジアジドモノマーおよび式（Ｖ）のジアルキンモノマーで形成される、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの例が、下記のスキーム３に示されている。
【０４５４】
【化８４】
0006509746.tif 000093
【０４５５】
[340]スキーム４は、本発明の実施形態による、異なる官能基を含むコモノマーを異なるクリック化学反応条件下で使用して形成されるポリマー−生物活性剤コンジュゲートの全般的構造の図解である。
【０４５６】
【化８５】
0006509746.tif 000094
【０４５７】
[341]当該分野の当業者であれば、各モノマーの構成成分、例えば式（ＩＶ）の開裂性連結基または式（Ｖ）のモノマーのリンカー基を変えることにより、特定の用途に合わせてポリマー−生物活性剤コンジュゲートの特性を適応させることができると理解すると思われる。
【０４５８】
[342]本発明のポリマーコンジュゲートは、複数種類の生物活性剤を含有し得る。
【０４５９】
[343]本発明のポリマーコンジュゲートは、複数種類のリンカーセグメントをポリマー骨格中に含有し得る。
【０４６０】
[344]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの調製に使用され得るモノマー−生物活性剤コンジュゲートおよびコモノマーのいくつかの具体例を以下に示す。
【０４６１】
【化８６】
0006509746.tif 000095
【０４６２】
[345]前述のとおり、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）の部分を含み得る。式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）および（ＶＩｃ）の部分は、式（ＩＶ）のモノマーが相補的官能性のモノマーと重合するときに形成され得る。相補的官能性のモノマーは式（Ｖ）のモノマーであるか、または式（ＩＶ）のさらなるモノマーであってもよい。上記の図解のとおり、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）および（ＶＩｃ）の部分はＱを含み、式（ＶＩａ）と（ＶＩｂ）の場合はＬをも含む。
【０４６３】
[346]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、例えば式（ＩＶ）の２つ以上のモノマーコンジュゲートの混合物などモノマーの混合物と、場合により、または付加的に、式（Ｖ）の２つ以上上の相補的モノマーの混合物とのコポリマーであってもよい。異なる種類のモノマーの混合物を含むモノマー組成物を使用できれば、ポリマーコンジュゲートの特性を様々な用途に合わせて適応させることが可能となる。例えば、式（ＩＶ）の少なくとも２つの異なるモノマーコンジュゲートの共重合において、モノマーコンジュゲートがプロスタグランジン類似体および生物活性剤Ｄとしてのβ遮断薬を含む場合、プロスタグランジン類似体とβ遮断薬の混合物をペンダント状態の生物活性剤として含む、単一のポリマーコンジュゲートの取得が可能となる。
【０４６４】
[347]ＱとＬが官能基を含む場合、本発明のコンジュゲートは、複数の開裂性官能基を有するポリマー骨格を含み得る。開裂性官能基は一般的にポリマー骨格の要素を形成し、これらはトリアゾール部分の片側または両側に位置し得る。したがって、ポリマー骨格中の官能基が開裂すると、本発明のポリマーコンジュゲートの生分解時にトリアゾールを含有する断片が放出され得る。例えば、Ｑおよび／またはＬがエステル官能基を含む場合、ポリマー分解の二次生成物として生じるトリアゾール断片は、エステルの方向に応じてジヒドロキシトリアゾール、二酸トリアゾールまたはヒドロキシル酸トリアゾールとなり得る。
【０４６５】
[348]本発明はまた、下記の一般式（Ｉ）
【０４６６】
【化８７】
0006509746.tif 000096
【０４６７】
の部分をポリマー骨格要素として含むポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、下記の式（ＩＶ）
【０４６８】
【化８８】
0006509746.tif 000097
【０４６９】
の少なくとも１つのモノマーを下記の式（Ｖ）
【０４７０】
【化８９】
0006509746.tif 000098
【０４７１】
の少なくとも１つの相補的モノマーと、クリック環状付加反応条件下で反応させることによって調製する方法をも提供する。
【０４７２】
[349]本発明の実施形態において、クリック環状付加反応は金属によって触媒され得る。例示的な金属として銅（例：Ｃｕ（Ｉ）（Ｃｕ（ＩＩ）とアスコルビン酸からインサイチュで生成され得る）やルテニウム（例：Ｒｕ（ＩＩ））が挙げられる。他に使用され得る金属の例としてＡｇ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｐｄ、ＲｈおよびＩｒが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、金属を使用しない、歪み促進型アジド−アルキン環状付加（ＳＰＡＡＣ）もある。この実施例では、歪み環へのアルキン官能性の取り込みによってアルキンが活性化されるため、金属触媒は不要である。
【０４７３】
[350]一部の実施形態において、１つまたは複数のさらなるモノマーが、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの合成に採用され得る。使用する場合、１つまたは複数のさらなるモノマーは、例えば可撓性もしくは硬質セグメントまたは軟質セグメントをポリマー骨格へ導入することにより、分子量を増やす、またはポリマー骨格の特性を適応させる形で、鎖延長剤の役割を果たし得る。１つまたは複数のさらなるモノマーをポリマー骨格へ取り込むには、アルキンおよびアジドの官能基から選択される末端官能基を有することが必要となる。末端官能基の性質に応じて、１つまたは複数のさらなるモノマーは、式（ＩＶ）および式（Ｖ）のモノマーから成る群から選択される少なくとも１つのコモノマーと反応できるようになる。
【０４７４】
[351]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの分子量、分枝の度合い（モノマー官能性の制御による）および末端基の官能性を、ある程度、コンジュゲートの合成に使用するモノマーのモル比や官能性の調節によって、制御することができる。
【０４７５】
[352]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの調製形態に関係なく、ポリマー骨格を構成する反復単位はすべて、トリアゾール部分を介してカップリングされる。
【０４７６】
[353]一実施形態において、本発明の方法は、多様な生物活性剤、既知の負荷、ポリマー鎖における生物活性剤の均等な分布、既定の相対割合および既定の相対位置と併せて、生分解性部分の形成を可能にする。
【０４７７】
[354]本発明によるポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、対象への投与に適するよう（すなわちインビボ用途に適する）、有利に調製することができる。
【０４７８】
[355]一実施形態によれば、対象への生物活性剤送達方法であって、本発明によるポリマー−生物活性剤コンジュゲートの対象への送達を含む、方法が提供される。
【０４７９】
[356]ポリマーコンジュゲートが対象への投与に「適する」状態は、コンジュゲートを対象へ投与しても、アレルギー反応や疾患状態を含め、許容し難い毒性を生じる結果に至らないことを意味する。「対象」という用語は、対象である動物またはヒトを意味する。
【０４８０】
[357]対象へのコンジュゲートの「投与」は、生物活性剤が放出されるよう、組成物が対象へ移送されることを意味する。プロスタグランジン類似体およびβ遮断薬は、緑内障など眼圧上昇を伴う眼疾患の治療での使用を意図しており、ポリマーコンジュゲートは罹患した対象の眼に投与されることが好ましい。目への投与は、前房内投与または結膜下投与が手段となり得る。
【０４８１】
[358]ポリマーコンジュゲートは、楽に投与できるよう、微粒子状のものを医薬的に許容される担体と混合した形態で提供され得る。「医薬的に許容される」とは、担体自体が対象への投与に適していることを意味する。言い換えれば、担体を対象へ投与しても、アレルギー反応や疾患状態を含め、許容し難い毒性を生じる結果に至らないことを意味する。「担体」は、投与前のコンジュゲートが含まれるビヒクルを指す。
【０４８２】
[359]単に指針として、当業者は「医薬的に許容される」という表現を、動物、特にヒトへの使用について、連邦規制機関または州政府から承認されている、もしくは米国薬局方または他の一般に認められている薬局方のリストに記載されている主体と捉えると考えられる。医薬的に許容される適切な担体についてはＭａｒｔｉｎ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、（１９９０）に記載されている。
【０４８３】
[360]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、製品または装置の要素を形成する、またはこれらに組み込まれる、もしくは製品または装置に被覆として塗布され、対象の体内に埋め込まれる場合もある。「埋め込まれる」という表現は、製品または装置が完全に、または部分的に対象の体内へ医学的に導入され、処置後も体内に残るよう意図されていることを意味する。
【０４８４】
[361]適切な、生物活性剤の用量およびポリマーコンジュゲートの適切な投与方式は医師が判断することができ、また特定の治療条件、ポリマー骨格からの薬剤放出率、症状の重篤度の他、対象の全般的な年齢、健康状態および体重にも左右され得る。
【０４８５】
[362]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの形態は、被覆、フィルム、ペレット、カプセル、ファイバー、積層、泡など、要求される用途に応じて適応させることができる。コンジュゲートの形態の違いは、生物活性剤の放出プロファイルを変える要因である。例えば、ポリマーおよび生物活性剤の量は２通りの異なる構造において同じであってもよいが、表面積対容積比、水和率、そして様々な物理的形態または構造からの拡散経路の違いにより、本質的に同じポリマーからでも生物活性剤の放出率が異なってくる結果となり得る。
【０４８６】
[363]用途に合わせたポリマーコンジュゲートの形態の調節、そしてさらに、生物活性剤の放出をさらに制御するための形態の調節は、生物活性剤の放出プロファイルを制御するための純粋な組成的手段やポリマー構造的手段に比べ、付加的利点をもたらす。
【０４８７】
[364]生物活性剤の放出プロファイルを制御するための組成的／構造的手段の例として以下が挙げられる：生物活性剤の負荷の制御、疎水性、可撓性、分解に対する感受性、断片によるポリマー分解自己触媒応力、ポリマーの熱安定性、成形性、成型を補助するポリマーの可溶性などの基準を調節するための他のコモノマーの組成。
【０４８８】
[365]一連の実施形態において、生物活性剤は、持続的生物活性剤送達システムに対応できるよう、ポリマーコンジュゲートから放出され得る。そのような送達システムは、最も単純な形で、例えばペレットまたはもっと複雑な形状など、望ましい形状のポリマーコンジュゲートであってもよい。生理条件下または生物環境中におけるポリマーコンジュゲートの表面接触を促進するため、発泡型製品または基質表面被覆の形で提供することもできる。
【０４８９】
[366]「持続的生物活性剤送達システム」は、生物活性剤がコンジュゲートから長時間にわたり、例えば１０分以上、３０分以上、６０分以上、２時間以上、４時間以上、１２時間以上、２４時間以上、２日以上、５日以上、１０日以上、３０日以上、２か月以上、４か月以上または６か月以上にわたり放出されることを意味する。
【０４９０】
[367]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、高眼圧症を治療するための薬物送達システム、治療用の機器、物品または製剤、および医薬品に組み込むことができる。
【０４９１】
[368]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、１つまたは複数の、他のポリマー（例：生分解性ポリマー）と混合され得る。
【０４９２】
[369]本発明は、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む持続的薬物送達システムをも提供する。一実施形態において、持続的薬物送達システムはインプラントの形態であってもよい。持続的薬物送達システムは、プロスタグランジン類似体および／またはβ遮断薬を持続的期間にわたり、例えば１５日間以上、３０日間以上、４５日間以上、６０日間以上、または９０日間以上にわたり投与することを可能にし得る。持続的薬物送達システムは、長期間にわたる治療レベルの薬物の継続的投与や、薬物治療スケジュールを患者の通院スケジュールに合わせることを可能にすることから、より便利な、プロスタグランジン類似体および／またはβ遮断薬の投与手段となり得る。
【０４９３】
[370]本発明によるポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、製品または装置へ組み込む形で形成することができる。製品または装置は、広範な形態で製造することができる。適切には、製品または装置は医療器具、好ましくは眼内インプラントである。本発明によるポリマーコンジュゲートは、標的となるインビトロおよびインビボでの用途向けに、組み込むまたは被覆化することもできる。
【０４９４】
[371]本発明によるポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、眼への投与に適する製品または装置へ組み込む形で形成することができる。
【０４９５】
[372]一部の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、対象の眼内に配置するための固体製品（例：粒子、棒またはペレット）、半固体、可塑性固体、ゲルまたは液体の形態であってもよい。
【０４９６】
[373]別の態様において、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む、緑内障治療用眼内インプラントを提供する。
【０４９７】
[374]一形態において、インプラントは棒状であり、例えば２０〜２３ゲージの針の管腔内に収容することができる。インプラントの外形は０．５ｍｍ未満、好ましくは約０．４ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍと想定される。インプラントの長さは、必要量の薬物を送達できるよう選択することができる。
【０４９８】
[375]インプラントは多種多様な構造形態を取り得る。眼内インプラントは固体、半固体、さらにはゲルであってもよい。固体インプラントは、ガラス転移温度（示差走査熱量法による測定）が３７℃以上の材料を含み、半固体はガラス転移温度が２５〜３７℃以下と想定される。ゲルは、適切な可塑剤を使用してポリマーコンジュゲートを適切に配合することにより形成することができる。一連の実施形態において、インプラントはヒドロゲルであってもよい。
【０４９９】
[376]本発明のさらに別の態様は、対象の眼内に配置するための注射用製品であって、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む、注射用製品を提供する。一形態において、注射用製品は注射用ゲルである。
【０５００】
[377]眼内インプラントは二成分ポリマー構造であってもよく、この場合、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを二成分構造の外側または内側いずれかの層に組み込むことができると企図される。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを外側の層に組み込む場合、測定された容量を提供する形で行うことができる。加えて、内側のポリマー層は、針経由での送達を可能にする構造的完全性を持たせることが目的となる。加えて、内側のポリマーは、ポリマーコンジュゲートよりも分解速度が速くなるか、または遅くなるよう設計することができる。これを行うには、インプラントの生物浸食率を変えるとよい。
【０５０１】
[378]可能な棒状インプラント生産手段の例として以下が挙げられる。
・ポリマー−生物活性剤コンジュゲートまたはこれを含有する材料の、成型済み金型経由での溶融押出。
・ポリマー−生物活性剤コンジュゲートおよび他の、外側または内側の層の形成材料の、適切な金型経由での同時二成分押出。
・１つのポリマー層と別のポリマー層の連続上塗り押出。例えば、ＰＬＧＡのコアポリマー繊維を溶融し、これにポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含有するポリマーを上塗りすることができる。
・適切な内側ポリマー担体材料（例：ＰＬＧＡ）を、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含有する溶液で被覆することもできる。
【０５０２】
[379]別の態様において、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む、対象の緑内障治療用眼内インプラントを提供する。一部の実施形態において、インプラントは、対象の眼内への配置に適する固体、半固体、ゲルまたは液体の形態である。
【０５０３】
[380]さらに別の態様において、本発明は、対象の緑内障を治療するための医薬品であって、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む、医薬品を提供する。医薬品は緑内障治療用の眼内インプラントまたは薬物送達システムであってもよい。一形態において、医薬品は、対象の眼内に配置するための固体製品、半固体、可塑性固体、ゲル（ヒドロゲルを含む）、または液体の形態である。
【０５０４】
[381]本発明のさらに別の態様は、対象の眼内に配置するための注射用製品であって、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む、注射用製品を提供する。一形態において、注射用製品はゲルの形態である。
【０５０５】
[382]別の態様において、片眼または両眼に緑内障を罹患した対象における緑内障治療方法であって、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートの、緑内障を罹患した眼への投与を含む、方法が提供される。
【０５０６】
[383]一連の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは固体製品に含まれ、該方法は罹患した対象の眼内へのこの製品の埋め込みを含む。一連の実施形態において、該方法は、針の管腔に固体製品を入れ、製品を針から眼内に注入する工程を含む。
【０５０７】
[384]別の態様において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つのポリマー−生物活性剤コンジュゲートの、緑内障治療用医薬品製造における使用が提供される。一連の実施形態において、該医薬品は眼内インプラントの形態である。眼内インプラントは固体製品であり、これは注射用であってもよい。
【０５０８】
[385]本明細書において、「置換されていてもよい」という表現は、ある基が、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボサイクリル基、アリール基、ヘテロサイクリル基、ヘテロアリール基、アシル基、アラルキル基、アルカリル基、アルクヘテロサイクリル基、アルクヘテロアリール基、アルクカルボサイクリル基、ハロ基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、ハロアルキニル基、ハロアリール基、ハロカルボサイクリル基、ハロヘテロサイクリル基、ハロヘテロアリール基、ハロアシル基、ハロアリールアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルケニル基、ヒドロキシアルキニル基、ヒドロキシカルボサイクリル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシヘテロサイクリル基、ヒドロキシヘテロアリール基、ヒドロキシアシル基、ヒドロキシアラルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、アルコキシアルキニル基、アルコキシカルボサイクリル基、アルコキシアリール基、アルコキシヘテロサイクリル基、アルコキシヘテロアリール基、アルコキシアシル基、アルコキシアラルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アリールオキシ基、カルボサイクリルオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロサイクリルオキシ基、アシルオキシ基、ハロアルコキシ基、ハロアルケニルオキシ基、ハロアルキニルオキシ基、ハロアリールオキシ基、ハロカルボサイクリルオキシ基、ハロアラルキルオキシ基、ハロヘテロアリールオキシ基、ハロヘテロサイクリルオキシ基、ハロアシルオキシ基、ニトロ基、ニトロアルキル基、ニトロアルケニル基、ニトロアルキニル基、ニトロアリール基、ニトロヘテロサイクリル基、ニトロヘテロアリール基、ニトロカルボサイクリル基、ニトロアシル基、ニトロアラルキル基、アミノ（ＮＨ２）基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、アルキニルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アラルキルアミノ基、ジアラルキルアミノ基、アシルアミノ基、ジアシルアミノ基、ヘテロサイクリルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、カルボキシ基、カルボキシエステル基、アミド基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルフェニルオキシ基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、チオ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、カルボサイクリルチオ基、ヘテロサイクリルチオ基、ヘテロアリールチオ基、アシルチオ基、スルホキシド基、スルホニル基、スルホンアミド基、アミノアルキル基、アミノアルケニル基、アミノアルキニル基、アミノカルボサイクリル基、アミノアリール基、アミノヘテロサイクリル基、アミノヘテロアリール基、アミノアシル基、アミノアラルキル基、チオアルキル基、チオアルケニル基、チオアルキニル基、チオカルボサイクリル基、チオアリール基、チオヘテロサイクリル基、チオヘテロアリール基、チオアシル基、チオアラルキル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルケニル基、カルボキシアルキニル基、カルボキシカルボサイクリル基、カルボキシアリール基、カルボキシヘテロサイクリル基、カルボキシヘテロアリール基、カルボキシ���シル基、カルボキシアラルキル基、カルボキシエステルアルキル基、カルボキシエステルアルケニル基、カルボキシエステルアルキニル基、カルボキシエステルカルボサイクリル基、カルボキシエステルアリール基、カルボキシエステルヘテロサイクリル基、カルボキシエステルヘテロアリール基、カルボキシエステルアシル基、カルボキシエステルアラルキル基、アミドアルキル基、アミドアルケニル基、アミドアルキニル基、アミドカルボサイクリル基、アミドアリール基、アミドヘテロサイクリル基、アミドヘテロアリール基、アミドアシル基、アミドアラルキル基、ホルミルアルキル基、ホルミルアルケニル基、ホルミルアルキニル基、ホルミルカルボサイクリル基、ホルミルアリール基、ホルミルヘテロサイクリル基、ホルミルヘテロアリール基、ホルミルアシル基、ホルミルアラルキル基、アシルアルキル基、アシルアルケニル基、アシルアルキニル基、アシルカルボサイクリル基、アシルアリール基、アシルヘテロサイクリル基、アシルヘテロアリール基、アシルアシル基、アシルアラルキル基、スルホキシドアルキル基、スルホキシドアルケニル基、スルホキシドアルキニル基、スルホキシドカルボサイクリル基、スルホキシドアリール基、スルホキシドヘテロサイクリル基、スルホキシドヘテロアリール基、スルホキシドアシル基、スルホキシドアラルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアルケニル基、スルホニルアルキニル基、スルホニルカルボサイクリル基、スルホニルアリール基、スルホニルヘテロサイクリル基、スルホニルヘテロアリール基、スルホニルアシル基、スルホニルアラルキル基、スルホンアミドアルキル基、スルホンアミドアルケニル基、スルホンアミドアルキニル基、スルホンアミドカルボサイクリル基、スルホンアミドアリール基、スルホンアミドヘテロサイクリル基、スルホンアミドヘテロアリール基、スルホンアミドアシル基、スルホンアミドアラルキル基、ニトロアルキル基、ニトロアルケニル基、ニトロアルキニル基、ニトロカルボサイクリル基、ニトロアリール基、ニトロヘテロサイクリル基、ニトロヘテロアリール基、ニトロアシル基、ニトロアラルキル基、シアノ基、硫酸基およびリン酸基から選択されるものを含む１個、２個または３個以上の有機基または無機基（すなわち任意の置換基）により（凝縮多環式基を形成するよう）置換または融合される場合もあればされない場合もあることを意味するものと解釈される。
【０５０９】
[386]好ましい任意の置換基の例として前述の反応性官能基または部分、ポリマー鎖およびアルキルが挙げられる（例：Ｃ１〜６アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、ヒドロキシアルキル（例：ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル）、アルコキシアルキル（例：メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル等）、アルコキシ（例：Ｃ１〜６アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ）、ハロ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリブロモエチル、ヒドロキシ、フェニル（それ自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノなどによってさらに置換され得る）、ベンジル（ベンジル自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る）、フェノキシ（フェニル自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る）、ベンジルオキシ（ベンジル自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノによってさらに置き換えられ得る）、アミノ、アルキルアミノ（例：Ｃ１〜６アルキル（例：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、ジアルキルアミノ（例：例：Ｃ１〜６アルキル（例：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ）、アシルアミノ（例：ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、フェニルアミノ（フェニル自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る）、ニトロ、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例：Ｃ１〜６アルキル（例：アセチル））、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例：Ｃ１〜６アルキル（例：アセチルオキシ））、ベンゾイル（フェニル基自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る）、ＣＨ２とＣ＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルとの置換（例：Ｃ１〜６アルキル（例：メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル））、ＣＯ２フェニル（フェニル自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノによって���らに置換され得る）、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨフェニル（フェニル自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る）、ＣＯＮＨベンジル（ベンジル自体が例えばＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る）、ＣＯＮＨアルキル（例：Ｃ１〜６アルキル（例：メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、ブチルアミド））、ＣＯＮＨジアルキル（例：Ｃ１〜６アルキル）、アミノアルキル（例：ＨＮＣ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルＨＮ−Ｃ１−６アルキル−および（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−Ｃ１−６アルキル−）、チオアルキル（例：ＨＳＣ１−６アルキル−）、カルボキシアルキル（例：ＨＯ２ＣＣ１−６アルキル−）、カルボキシエステルアルキル（例：Ｃ１−６アルキルＯ２ＣＣ１−６アルキル−）、アミドアルキル（例：Ｈ２Ｎ（Ｏ）ＣＣ１−６アルキル−、Ｈ（Ｃ１−６アルキル）Ｎ（Ｏ）ＣＣ１−６アルキル−）、ホルミルアルキル（例：ＯＨＣＣ１−６アルキル−）、アシルアルキル（例：Ｃ１−６アルキル（Ｏ）ＣＣ１−６アルキル−）、ニトロアルキル（例：Ｏ２ＮＣ１−６アルキル−）、スルホキシドアルキル（Ｒ３（Ｏ）ＳＣ１−６アルキル（例：Ｃ１〜６アルキル（Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル−）、スルホニルアルキル（例：Ｒ３（Ｏ）２ＳＣ１〜６アルキル（例：Ｃ１−６アルキル（Ｏ）２ＳＣ１〜６アルキル−）、スルホンアミドアルキル（例：２ＨＲＮ（Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、Ｈ（Ｃ１〜６アルキル）Ｎ（Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル））。
【０５１０】
[387]理解される点として、本発明の化合物（モノマーおよびポリマーを含む）は、１つまたは複数の立体異性体形態（例：エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。本発明は、これらの立体異性体をすべて、孤立的形態（例：エナンチオマー単離）または複合的形態（ラセミ混合物を含む）のいずれかにて、適用範囲に含む。
【０５１１】
[388]以下の実施例は、本発明の適用範囲を例示することと、再現および比較を可能にすることが目的である。開示範囲を何らかの形で制限する意図はない。
【実施例】
【０５１２】
[389]本発明は、添付図面を参考にしながら記述される。
【０５１３】
[390]
【図面の簡単な説明】
【０５１４】
【図１】[391]ｐＨ７．４の等張リン酸緩衝液中における、実施例５４および実施例５５のポリマーからのラタノプロスト遊離酸の累積放出量を示すグラフである。
【図２】[392]ｐＨ７．４の等張リン酸緩衝液中における、実施例５４、実施例５５、実施例６０、実施例６１および実施例６２のポリマーからのラタノプロスト遊離酸の累積放出量を示すグラフである。
【図３】[393]ｐＨ７．４の等張リン酸緩衝液中における、実施例６４および実施例７０のポリマーからのラタノプロスト遊離酸の累積放出量を示すグラフである。
【図４】[394]ｐＨ７．４の等張リン酸緩衝液中における、実施例６９のポリマーからのラタノプロスト遊離酸およびチモロールの累積放出量を示すグラフである。
【０５１５】
一般的実験手順
モノマー合成
[395]方法１ａ：カルボジイミドの媒介によるエステル形成。
【０５１６】
[396]カルボン酸基質（ヒドロキシル基に対して１．５モル当量以上）、アルコール誘導体（１．０当量）およびＤＭＡＰ（０．１モル当量のカルボン酸基）の無水ＤＣＭ中溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（カルボン酸基に対して１モル当量）を、０℃の状態で添加する。混合物を室温にて１６時間、または反応が完了するまで撹拌する。反応混合物を薄層セライトで濾過し、真空中で濃縮および乾燥させる。カラムクロマトグラフィーを使用して純粋な生成物を単離する。
【０５１７】
[397]方法１ｂ：カルボジイミドの媒介によるエステル形成。酸の予備活性化。
【０５１８】
[398]無水ＤＣＭ中のアルコール溶液（１．０当量）を、カルボン酸基質（約１．０当量）、ＤＣＣ（約１．０当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）の無水ＤＣＭ中溶液へ０℃の状態で滴下する。混合物を室温にて１６時間、または反応が完了するまで撹拌する。反応混合物を薄層セライトで濾過し、真空中で濃縮および乾燥させる。
【０５１９】
[399]方法２：ＨＢＴＵの媒介によるエステル形成。
【０５２０】
[400]無水ＴＨＦ中のカルボン酸基質溶液（１．０当量）を、ＨＢＴＵ（約１．２当量）、アルコール誘導体（約１．６当量）およびトリエチルアミン（約４．３当量）の無水ＴＨＦ撹拌溶液へ、窒素雰囲気下で滴下する。混合物を室温にて３日間、光が当たらない状態で、または反応が完了するまで撹拌する。反応物を１Ｍのクエン酸溶液で急冷し、エチル酢酸で抽出する。次いで有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、続いて塩水で洗浄する。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水、濾過し、真空中で濃縮および乾燥させる。
【０５２１】
[401]方法３：ＢＯＰ−Ｃｌの媒介によるエステル形成。
【０５２２】
[402]アルコール誘導体（１．０当量）、カルボン酸基質（１．０当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）の無水ＤＣＭ中撹拌溶液へ、ＢＯＰ−Ｃｌ（１．０当量）を添加する。反応混合物を室温にて１６時間、または反応が完了するまで撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄する。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水、濾過し、真空中で濃縮および乾燥させる。
【０５２３】
[403]方法４：クロロギ酸エステルの形成。
【０５２４】
[404]アルコール誘導体（１．０当量）およびトリホスゲン（０．５当量）の無水ＤＣＭ中溶液へ、ピリジン（１．３当量）を−４０℃の状態で滴下する。反応混合物を−４０℃の状態で２時間撹拌した後、室温までゆっくり加温し、さらに４時間、または反応が完了するまで撹拌する。反応混合物を薄層シリカゲルで濾過し、真空中で濃縮および乾燥させる。
【０５２５】
[405]方法５：カーボネートの形成。
【０５２６】
[406]必要なアルコール（１．０当量）の無水ピリジン溶液へ、クロロギ酸エステル誘導体（２〜３当量）を０℃の状態で添加する。反応混合物を室温にて１６時間、または反応が完了するまで撹拌する。残留物を酢酸エチルで抽出し、水と塩水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水、濾過し、真空中で濃縮および乾燥させる。
【０５２７】
モノマー生物活性剤コンジュゲートの調製
前駆体
[407]実施例１：２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−オル
【０５２８】
【化９０】
0006509746.tif 000099
【０５２９】
Ｃａｒｎｅｙ他、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８、１０、３９０３頁に記載の手順に従って調製する。
【０５３０】
[408]実施例２：２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイルビス（ヘキサ−５−イノエート）
【０５３１】
【化９１】
0006509746.tif 000100
【０５３２】
[409]５−ヘキシン酸（３．２ｍL、３．２５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、ジヒドロキシアセトン二量体（１．０２３８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３４８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（４．７３８２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で、上記にて概説の方法１ａに従って反応させた。粗残留物を薄層シリカゲル上で、５０％の石油スピリット中ＥｔＯＡｃを希釈剤と使用して精製して、２−オキソプロパン−１，３−ジイルビス（ヘキサ−５−イノエート）を白色の固体として得た（定量的収率）。
【０５３３】
【数２】
0006509746.tif 000101
【０５３４】
[410]２−オキソプロパン−１，３−ジイルビス（ヘキサ−５−イノエート）（３７６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中溶液（１０ｍＬ）へ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。直後に氷酢酸を、溶液のｐＨが４になるまで滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水で急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水、濾過し、真空中で濃縮および乾燥させた結果、表題化合物を無色透明の油として得た（３３８．５ｍｇ、収率８９％）。
【０５３５】
【数３】
0006509746.tif 000102
【０５３６】
[411]実施例３：２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ４−ヒドロキシベンゾエート
【０５３７】
【化９２】
0006509746.tif 000103
【０５３８】
[412]２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−オル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、２７７８頁）（３８０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、４−アセトキシ安息香酸（６１９ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３６．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液へ、ＥＤＣ  ＨＣｌ（６６３ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を０℃の状態で添加し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した後、室温に達するまで温めた。混合物をさらに２１時間撹拌した後、ＥＤＣ  ＨＣｌ（６５２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をさらに添加した。得られた混合物を室温でさらに２４時間撹拌した後、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏを添加した。生成物を抽出（Ｅｔ２Ｏ）、洗浄（Ｈ２Ｏ、その後、塩水）、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧条件下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油勾配希釈）の結果、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ４−アセトキシベンゾエート（４２７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、４８％）を無色の油として得た。２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ４−アセトキシベンゾエート（４２３．３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの３：１混合物（１６ｍＬ）に溶解した後、ＮＨ４ＯＡｃ（５８３．６ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で７６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを添加した。生成物を抽出（ＥｔＯＡｃ）、洗浄（Ｈ２Ｏ、その後、塩水）、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧条件下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油勾配希釈）の結果、表題化合物（２９５．１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、８２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３９】
【数４】
0006509746.tif 000104
【０５４０】
[413]実施例４：４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）ベンツアミド
【０５４１】
【化９３】
0006509746.tif 000105
【０５４２】
[414]前述の実施例３：２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ４−ヒドロキシベンゾエートと同様の方法で、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−アミンを４−アセトキシ安息香酸と反応させ、続いてＮＨ４・ＯＡｃの媒介による脱アセチル化により、表題化合物を得ることができる。
【０５４３】
[415]実施例５：（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレンｅ）ビス（ヘキサ−５−イノエート）
【０５４４】
【化９４】
0006509746.tif 000106
【０５４５】
ＮａＨ（鉱物油中の６０％分散、１．１０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を乾燥石油スピリットで洗浄し、窒素雰囲気下で乾燥させた。次いで固体をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で懸濁させ、０℃まで冷却した後、ピリドキシンＨＣｌ（２．５０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に達するまで１５分間温めた。混合物を再度０℃まで冷却し、ＰＭＢＣｌ（１．８４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をゆっくり、４２時間かけて室温に達するまで温めた。ＭｅＯＨを添加して急冷した後、減圧条件下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配希釈）の結果、（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ジメタノール（９２０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２６％）を黄色がかったオレンジ色の固体として得た。
【０５４６】
（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ジメタノール（１６６ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、５−ヘキシン酸（１６０μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２８４．３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中で再び、上記の方法１ａにて概説の手順に従って４時間にわたり反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油勾配希釈）の結果、（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）ビス（ヘキサ−５−イノエート）（２３６．２ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、８６％）を、無色の結晶性固体として得た。（５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）ビス（ヘキサ−５−イノエート）（１１０．９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液へ、Ｅｔ３ＳｉＨ（３９μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸（１００μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１９時間撹拌した後、減圧条件下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配希釈）の結果、表題化合物（８３．１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４７】
【数５】
0006509746.tif 000107
【０５４８】
[416]実施例６：２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン酸
【０５４９】
【化９５】
0006509746.tif 000108
【０５５０】
２ＭのＮａＯＨ（２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）をメチル２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イノエート（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８、１０（１７）、３９０３頁）（３８３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）へ添加した後、ＥｔＯＨ（１９ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２２時間にわたり加熱環流させた。混合物を室温まで冷却し、さらに４２時間撹拌した後、減圧条件下でＥｔＯＨを除去した。次いで粗混合物を希釈（Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏ）し、Ｅｔ２Ｏ画分をＨ２Ｏで抽出後に廃棄した。水性画分を結合し、２ＭのＨＣｌでｐＨ約１まで酸化させた後、生成物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機画分を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧条件下で濃縮して表題混合物（３３０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、９５％）を無色の固体として取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０５５１】
【数６】
0006509746.tif 000109
【０５５２】
[417]実施例７：３−（ヘキサ−５−イノイルオキシ）−２−（（ヘキサ−５−イノイルオキシ）メチル）−２−メチルプロパン酸
【０５５３】
【化９６】
0006509746.tif 000110
【０５５４】
５−ヘキシン酸（５．０１ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４２ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。塩化オキサリル（３．３ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を滴下し（ガス発生）、得られた混合物を０℃で４０分間撹拌した。次いで溶液をカニューレ経由で２，２−ジヒドロキシメチル−プロパン酸（１．５１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（２３．４ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６９３ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中冷蔵（０℃）溶液（５０ｍＬ）へ添加し、得られた混合物をゆっくり室温に達するまで温め、７４時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ約２まで酸化させた後、生成物を抽出（ＥｔＯＡｃ）、洗浄（Ｈ２Ｏ、その後、塩水）、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧条件下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜６０％のＥｔＯＡｃ／石油勾配希釈）の結果、生成物と不純物の混合物４．６ｇが得られ、これを再度フラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油勾配希釈）処理し、表題化合物を無色の油として得た（３．１１ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、８５％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４５（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０５５５】
【数７】
0006509746.tif 000111
【０５５６】
[418]実施例８：１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−２−オル
【０５５７】
【化９７】
0006509746.tif 000112
【０５５８】
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル酢酸（０．７００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を臭化プロパルギル（２．４８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）と、水素化ナトリウム（０．８３５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液１５ｍＬの存在下で７２時間にわたり反応させ、１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル酢酸を得た。ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（３：１：１）中でのＬｉＯＨ（１当量）での鹸化の後、クエン酸で酸化させ、酢酸エチル中に抽出した。有機相を乾燥、濾過し、溶媒を除去して表題化合物を得た。
【０５５９】
[419]実施例９：（Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−ブチル−７−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル）ヘプタ−５−エノエート
【０５６０】
【化９８】
0006509746.tif 000113
【０５６１】
[420]無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のラタノプロスト（２２２．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）へ、ｎ−ブチルボロン酸（６０．１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で１時間、窒素雰囲気下で加熱した。次いで溶媒を除去し、真空中で２時間乾燥させた。無水ＤＣＭをさらに追加し、真空中でさらに３時間乾燥させた。残留物を再び、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で４５℃にて１６時間加熱した。溶媒を減圧条件下で除去し、透明無色の油を取得し、これを次の工程で直接、それ以上精製せずに使用した。
【０５６２】
【数８】
0006509746.tif 000114
【０５６３】
[421]同じ方法を実施例１０と１１でも使用する。
【０５６４】
[422]実施例１０：（Ｚ）−７（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−ブチル−７−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル）ヘプタ−５−エン酸
【０５６５】
【化９９】
0006509746.tif 000115
【０５６６】
【数９】
0006509746.tif 000116
【０５６７】
[423]実施例１１：（Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−ブチル−７−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル）ヘプタ−５−エノエート
【０５６８】
【化１００】
0006509746.tif 000117
【０５６９】
【数１０】
0006509746.tif 000118
【０５７０】
[424]実施例１２：（Ｚ）−２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート
【０５７１】
【化１０１】
0006509746.tif 000119
【０５７２】
[425]ラタノプロスト遊離酸（０．３９８９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（１０ｍＬ）を、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−オル（０．１４０５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４３９１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、０．４３６２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液混合物（５ｍＬ）へ、上記の方法２にて概説の手順に従って滴下した。粗残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配希釈）上で精製し、表題化合物を透明無色の粘性油として得た（０．２２５１ｇ、収率４５％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４０（［Ｍ＋２Ｎａ］＋）。
【０５７３】
【数１１】
0006509746.tif 000120
【０５７４】
[426]実施例１３：２−（（（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノイル）オキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（ヘキサ−５−イノエート）
【０５７５】
【化１０２】
0006509746.tif 000121
【０５７６】
[427]ラタノプロスト遊離酸（０．１９４０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（１０ｍＬ）を、２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイルビス（ヘキサ−５−イノエート）（０．１８００ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２１０９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、０．２１８１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液混合物（５ｍＬ）へ、上記の方法２にて概説の手順に従って滴下した。粗残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配希釈）上で精製し、表題化合物を透明無色の油として得た（０．１３４６ｇ、収率４２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６９８（［Ｍ＋２Ｎａ］＋）。
【０５７７】
【数１２】
0006509746.tif 000122
【０５７８】
[428]実施例１４：２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル４−（（（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノイル）オキシ）ベンゾエート
【０５７９】
【化１０３】
0006509746.tif 000123
【０５８０】
[429]ラタノプロスト遊離酸（１０２．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液（５ｍＬ）を、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ４ヒドロキシベンゾエート（１２４．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１１．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２１４μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液（２ｍＬ）へ、上記の方法２にて概説の手順に従って滴下した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配希釈）の結果、表題化合物（５７．７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、３６％）を無色の粘性油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５８１】
【数１３】
0006509746.tif 000124
【０５８２】
[430]実施例１５：（５−（（（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノイル）オキシ）−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）ビス（ヘキサ−５−イノエート）
【０５８３】
【化１０４】
0006509746.tif 000125
【０５８４】
[431]ラタノプロスト遊離酸（６１．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）ビス（ヘキサ−５−イノエート）（８２．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７２．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１２８μＬ、０．９２３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を、方法２にて概説の手順に従って反応させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配希釈）により精製した結果、表題化合物（７４．８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、６５％）を無色の粘性油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５８５】
【数１４】
0006509746.tif 000126
【０５８６】
[432]実施例１６：２−（（（（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノイル）オキシ）メチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジイルビス（ヘキサ−５−イノエート）
【０５８７】
【化１０５】
0006509746.tif 000127
【０５８８】
[433]５−ヘキシン酸（３５μＬ、３５．５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８３．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８７μＬ、１１９．７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（２ｍＬ）を室温で約１時間、またはＨＢＴＵが溶解するまで撹拌した。次いで混合物に（Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート（国際公開第２０１２／１３９１６４号）（７６．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（３ｍＬ）へ滴下した。混合物を室温で、光が当たらない状態で撹拌した。４日後、５−ヘキシン酸（３５μＬ、３５．５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８３．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８７μＬ、１１９．７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（２ｍＬ）を添加し、さらに３日間撹拌した。反応物を１Ｍのクエン酸溶液で急冷し、エチル酢酸で抽出した。次いで有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水、濾過し、真空中で濃縮および乾燥させた。粗残留物を精製した（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３、２：９８）。表題化合物を透明無色の油として得た（１５．７ｍｇ、収率１５％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７０３（［Ｍ＋２Ｎａ］＋）。
【０５８９】
【数１５】
0006509746.tif 000128
【０５９０】
[434]実施例１７：（Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−５−フェニル−３−（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イノイル）オキシ）ペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート
【０５９１】
【化１０６】
0006509746.tif 000129
【０５９２】
[435]実施例９（１１４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（３ｍＬ）を、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン酸（３３．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５２．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（４ｍＬ）へ、上記の方法１ｂにて概説の手順に従って滴下した。残留物をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、室温で２日間撹拌した。粗残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油スピリット勾配希釈）上で精製し、表題化合物を透明無色の油として得た（５６．８ｍｇ、収率４５％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０５９３】
【数１６】
0006509746.tif 000130
【０５９４】
[436]実施例１８：２−（（（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｚ）−７−イソプロポキシ−７−オキソヘプタ−２−エン−１−イル）シクロペンチル）−５−フェニルペンタン−３−イル）オキシ）カルボニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジイルビス（ヘキサ−５−イノエート）
【０５９５】
【化１０７】
0006509746.tif 000131
【０５９６】
[437]実施例９（２０７．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（３ｍＬ）を、３−（ヘキサ−５−イノイルオキシ）−２−（（ヘキサ−５−イノイルオキシ）メチル）−２−メチルプロパン酸（１４３．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（９９．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（５ｍＬ）へ、上記の方法１ｂにて概説の手順に従って滴下した。残留物をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、室温で２４時間撹拌した。粗残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油スピリット勾配希釈）上で精製し、表題化合物を透明無色の油として得た（１０４．２ｍｇ、収率４２％）。
【０５９７】
【数１７】
0006509746.tif 000132
【０５９８】
[438]実施例１９：（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｚ）−７−イソプロポキシ−７−オキソヘプタ−２−エン−１−イル）シクロペンチル）−５−フェニルペンタン−３−イル（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）スクシネート
【０５９９】
【化１０８】
0006509746.tif 000133
【０６００】
[439]２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−オル（５５２．３ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（２０ｍＬ）へ、無水コハク酸（５．９９ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３６ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で１６時間で加熱した。反応混合物を１ＭのＨＣｌで洗浄し、続いて塩水で洗浄した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水、濾過し、真空中で濃縮および乾燥させ、４−オキソ−４−（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ）ブタン酸を透明無色の油として得た（定量的収率）。実施例９（１１７．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（１ｍＬ）を、４−オキソ−４−（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ）ブタン酸（６０．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（６２．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（５ｍＬ）へ、上記の方法１ｂにて概説の手順に従って滴下した。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、室温で３日間撹拌した。粗残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油スピリット勾配希釈）上で精製し、表題化合物を透明無色の油として得た（８１．９ｍｇ、収率５４％）。
【０６０１】
【数１８】
0006509746.tif 000134
【０６０２】
[440]実施例２０：（Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−５−フェニル−３−（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）ペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート
【０６０３】
【化１０９】
0006509746.tif 000135
【０６０４】
[441]２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−オル（７１６．９ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（８７７．３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（１０ｍＬ）へ、ピリジン（０．６２ｍＬ、６０８．８ｍｇ、７，７０ｍｍｏｌ）を上記にて概説の方法４に従って添加し、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  カルボノクロリド酸を透明無色の油として得た（８９７．７ｍｇ、収率８３％）。
【０６０５】
[442]実施例９（８２．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン中溶液（３ｍＬ）へ、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  カルボノクロリド酸（６８．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、上記にて概説の方法５に従って添加した。粗混合物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。粗残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油スピリット勾配希釈）上で精製し、表題化合物を透明無色の油として得た（２１．９ｍｇ、収率２３％）。
【０６０６】
【数１９】
0006509746.tif 000136
【０６０７】
[443]実施例２１：２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル４−（（（（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｚ）−７−イソプロポキシ−７−オキソヘプタ−２−エン−１−イル）シクロペンチル）−５−フェニルペンタン−３−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）ベンゾエート
【０６０８】
【化１１０】
0006509746.tif 000137
【０６０９】
[444]２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ４−ヒドロキシベンゾエート（６６６．０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（４２３．４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（１５ｍＬ）へ、ピリジン（０．３１ｍＬ、２６７．７ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を上記にて概説の方法４に従って添加し、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ４−（（クロロカルボニル）オキシ）ベンゾエートを透明無色の油として得た（６３３．０ｍｇ、収率７６％）。実施例９（１５６．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン中溶液（８ｍＬ）へ、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  ４−（（クロロカルボニル）オキシ）ベンゾエート（２９６．８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、上記にて概説の方法５に従って添加した。粗混合物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。粗残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油スピリット勾配希釈）上で精製し、表題化合物を透明無色の油として得た（１０２．２ｍｇ、収率４７％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７２３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０６１０】
【数２０】
0006509746.tif 000138
【０６１１】
[445]実施例２２：（Ｚ）−２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート
【０６１２】
【化１１１】
0006509746.tif 000139
【０６１３】
[446]トラボプロスト遊離酸（３１６．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中溶液（１０ｍＬ）を、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−オル（９７．２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２８８．５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２７６．３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液混合物（５ｍＬ）へ、上記の方法２にて概説の手順に従って滴下した。粗残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配希釈）上で精製し、表題化合物を透明無色の粘性油として得た（２９．０ｍｇ、収率７．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０８（［Ｍ＋２Ｎａ］＋）。
【０６１４】
【数２１】
0006509746.tif 000140
【０６１５】
[447]実施例２３：（Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イノイル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート
【０６１６】
【化１１２】
0006509746.tif 000141
【０６１７】
[448]実施例１１（１２４．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（３ｍＬ）を、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン酸（３３．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５２．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（４ｍＬ）へ、上記にて概説の方法１ｂに従って滴下した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。粗残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油スピリット勾配希釈）上で精製し、表題化合物を透明無色の油として得た（７４．０ｍｇ、収率５４％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６３（［Ｍ＋２Ｎａ］＋）。
【０６１８】
【数２２】
0006509746.tif 000142
【０６１９】
[449]実施例２４：（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ）−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸−２−プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イノイック無水物
【０６２０】
【化１１３】
0006509746.tif 000143
【０６２１】
[450]ラタノプロスト（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．１５７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．１７４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物（０．７ｍＬ）を室温で１６時間撹拌した。１０％のクエン酸溶液（２．８ｍＬ）を添加して反応物を急冷した。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し（３×５ｍＬ）、合わせた有機相を１０％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／石油スピリット勾配希釈）により精製し、（Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエートを透明無色の油として得た（０．１６８ｇ、収率９４％）。
【０６２２】
[451]トリ−ＴＢＳ保護ラタノプロスト（５０５ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下で撹拌し、これにＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を添加し、続いてＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３５９ｍｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。３日間撹拌した後、反応混合物を５：３の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液と２ＭのＮａＨＳＯ４溶液（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、ＮａＨＳＯ４溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を水相へさらに添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。複合有機相を２：１の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液と２ＭのＮａＨＳＯ４溶液の混合物（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸を透明無色の油として得た（４７１ｍｇ、収率９８％）。
【０６２３】
【数２３】
0006509746.tif 000144
【０６２４】
[452]トリ−ＴＢＳ保護ラタノプロスト遊離酸（１．０当量）の無水ＤＣＭ中溶液（４ｍＬ）を、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン酸（１．１当量）、ＤＣＣ（１．０４当量）およびＤＭＡＰ（０．０１当量）の無水ＤＣＭ中溶液（４ｍＬ）へ、上記にて概説の方法１ｂに従って滴下した。粗残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油スピリット勾配希釈）上で精製し、（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸−２−プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イノイック無水物を得た。
【０６２５】
[453]トリ−ＴＢＳラタノプロスト無水物（１当量）およびＢｕ４ＮＦ（１ＭのＴＨＦ中溶液、５．０当量）の溶液を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮することができる。残留物のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を１０％のクエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することができる。残留物を自動クロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油スピリット勾配希釈）により精製し、表題化合物を得ることができる。
【０６２６】
[454]実施例２５：（Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）−３−（（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イノイル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート
【０６２７】
【化１１４】
0006509746.tif 000145
【０６２８】
[455]ラタノプロストとノボザイム４３５を真空中で３時間かけて乾燥させる。無髄ＴＨＦとビニル２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イノエートを添加する。反応混合物を６４℃で１６時間加熱することができる。反応物をクロロホルムで急冷し、濾過することができる。次いで溶媒を真空中で除去すると、表題化合物を得られる。
【０６２９】
[456]実施例２６：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（（４−モルフォリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ）プロパン−２−イル（２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル）カーボネート
【０６３０】
【化１１５】
0006509746.tif 000146
【０６３１】
[457]チモロール遊離基（５０６．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中撹拌溶液（５ｍＬ）へ、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−イル  カルボノクロリド酸（３６８．４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（５ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３と飽和塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水、濾過し、真空中で濃縮および乾燥させた。粗残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％のＥｔＯＡｃ／石油スピリット勾配希釈）上で精製し、表題化合物を透明無色の油として得た（２０６．３ｍｇ、収率２８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋）。
【０６３２】
【数２４】
0006509746.tif 000147
【０６３３】
[458]実施例２７：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（（４−モルフォリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ）プロパン−２−イル−２（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イノエート
【０６３４】
【化１１６】
0006509746.tif 000148
【０６３５】
[459]チモロール遊離基（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ撹拌溶液（２５ｍＬ）へ、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン酸（０．４３１７ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８９ｍＬ、０．６４７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（０．８１３１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を、方法３にて概説の手順に従って添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／石油スピリット勾配希釈）上で精製し、表題化合物を透明無色の油として得た（０．８１４５ｇ、収率５９％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６３６】
【数２５】
0006509746.tif 000149
【０６３７】
[460]実施例２８：（Ｓ）−１−（４−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ）プロパン−２−イル−２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イノエート
【０６３８】
【化１１７】
0006509746.tif 000150
【０６３９】
[461]ベタキソロール（０．９７１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ撹拌溶液（２５ｍＬ）へ、２−（プロパ−２−イン−１−イル）ペンタ−４−イン酸（０．４３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８８ｍＬ、０．６４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（０．８０４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を、上記の方法３にて概説の手順に従って添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油スピリット勾配希釈）により精製し、表題化合物を透明無色の油として得た（０．６７９ｇ、収率５０％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０６４０】
[462]記載の手順を用いて、表４に記載のモノマーを調製することができる。
【０６４１】
【表４−１】
0006509746.tif 000151
【０６４２】
【表４−２】
0006509746.tif 000152
【０６４３】
【表４−３】
0006509746.tif 000153
【０６４４】
【表４−４】
0006509746.tif 000154
【０６４５】
ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの調製
コモノマーの調製
[463]コモノマー調製方法
[464]方法６：アルコールとイソシアネートの反応
[465]イソシアネートモノマー（１当量）の無水溶媒中溶液へ、アルコール誘導体（２当量超）およびジラウリン酸ジブチルすず（触媒、約０．０５当量）を添加する。反応を室温にて、アルゴン雰囲気下で２４時間、または反応が完了するまで撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、所望の生成物を得る。
【０６４６】
[466]方法７：アルキルハロゲン化物、アルキルトシレートまたはアルキルメシレートのアジ化
[467]アルキルハロゲン化物／トシレート／メシレート（１当量）の無水ＤＭＦ中溶液へ ＮａＮ３（５当量）を添加し、反応混合物を６０℃で２４時間または反応が完了するまで撹拌する。結果生じる沈殿物を濾過除去し、濾過物を真空中で濃縮した。結果生じる残留物をＤＣＭで洗浄し、濾過した後、真空中で濃縮すると所望の生成物を得られる。
【０６４７】
[468]方法８：酸塩化物とアルコールまたはアミンとの反応
[469]酸塩化物（１当量）の無水溶媒中溶液へ、０℃の状態で、関連するアルコールまたはアミン（２当量以上）の余剰分および適切なアミン塩基を添加する。溶液をゆっくり加温して室温に達するまで温め、４８時間または反応が完了するまで撹拌する。粗反応混合物を洗浄（０．１ＭのＮａＨＣＯ３、続いて０．１ＭのＨＣｌで洗浄する）し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧条件下で濃縮する。
【０６４８】
[470]実施例４３：（Ｓ）−エチル２，６−ビス（（（３−アジドプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエート
【０６４９】
【化１１８】
0006509746.tif 000155
【０６５０】
[471]エチル２，６−ジイソシアネートヘキサノエート（ＥＬＤＩ）（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−１−プロパノール（１．０４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（１０ｍＬ）を、触媒量のジラウリン酸ジブチルすずの存在下で、上記の方法６に記載の手順に従って反応させ、（Ｓ）−エチル２，６−ビス（（（３−クロロプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエートを透明な油として得た（１．３７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、７５％）。
【０６５１】
[472]（Ｓ）−エチル２，６−ビス（（（３−クロロプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエート（１．３７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１．０７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液（２０ｍＬ）を、上記の方法７にて概説の手順に従って反応させ、（Ｓ）−エチル２，６−ビス（（（３−アジドプロポキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエートを油として得た（１．３３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、９４％）。
【０６５２】
【数２６】
0006509746.tif 000156
【０６５３】
[473]実施例４４：ビス（３−アジドプロピル）ヘキサン−１，６−ジイルジカルバメートの合成
【０６５４】
【化１１９】
0006509746.tif 000157
【０６５５】
１，６−ジイソシアネートヘキサン（ＨＤＩ）（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）および３−クロロ−１−プロパノール（４．５０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中溶液（２０ｍＬ）を、触媒量のジラウリン酸ジブチルすずの存在下で、上記の方法６に記載の手順に従って反応させ、ビス（３−クロロプロピル）ヘキサン−１，６−ジイルジカルバメートを透明な油として得た（４．２０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、９９％）。ビス（３−クロロプロピル）ヘキサン−１，６−ジイルジカルバメート（４．２０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３のＤＭＦ中溶液（２０ｍＬ）を、上記の方法７にて概説の手順に従って反応させ、ビス（３−アジドプロピル）ヘキサン−１，６−ジイルジカルバメートを白色の固体として得た（３．８６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、８８％）。
【０６５６】
【数２７】
0006509746.tif 000158
【０６５７】
[474]実施例４５：３−アジドプロピル２−アジドアセテートの合成
【０６５８】
【化１２０】
0006509746.tif 000159
【０６５９】
クロロアセチルクロリド（２．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−１−プロパノール（３．３５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰおよびピリジン（２．１０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）中で、上記の方法８にて概説の手順に従って反応させた。粗材料をバルブトゥバルブ蒸留（６５℃／０．５Ｍｂａｒ）により精製し、３−クロロプロピル２−クロロアセテートを透明な油として得た（１．１０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、３６％）。３−クロロプロピル２−クロロアセテート（１．１０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（４．１８ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を、上記の方法７にて概説の一般的手順に従って反応させ、所望の生成物である３−アジドプロピル２−アジドアセテートを得た。
【０６６０】
[475]実施例４６：２−アジド−Ｎ−（３−アジドプロピル）アセトアミドの合成
【０６６１】
【化１２１】
0006509746.tif 000160
【０６６２】
クロロアセチルクロリド（１．００ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−１−プロパン−１−アミンヒドロクロリド（２．３０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５４．１ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．６９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中（１０ｍＬ）で、上記の方法８にて概説の手順に従って反応させ、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロプロピル）アセトアミドを透明な油として得た（０．３８１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２５％）。２−クロロ−Ｎ−（３−クロロプロピル）アセトアミド（０．３８１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１．４５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液（１０ｍＬ）を、上記の方法７にて概説の一般的手順に従って反応させ、所望の生成物である２−アジド−Ｎ−（３−アジドプロピル）アセトアミドを茶色がかった油として得た（０．２１５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、５２％）。
【０６６３】
【数２８】
0006509746.tif 000161
【０６６４】
[476]実施例４７：（Ｓ）−エチル２，６−ビス（（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエートの合成
【０６６５】
【化１２２】
0006509746.tif 000162
【０６６６】
[477]エチル２，６−ジイソシアネートヘキサノエート（ＥＬＤＩ）（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアルコール（０．６２０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、触媒量のジラウリン酸ジブチルすずの存在下で、上記の方法６に記載の手順に従って反応させた。溶液を酸化アルミニウムカラムを通過させた後、減圧条件下で濃縮し、（Ｓ）−エチル２，６−ビス（（（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエートを透明の油として得た（１．２４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、８３％）。
【０６６７】
【数２９】
0006509746.tif 000163
【０６６８】
[478]実施例４８：ＰＥＧ３０００−ジリシンジアジドコモノマー
【０６６９】
【化１２３】
0006509746.tif 000164
【０６７０】
[479]エチル２，６−ジイソシアネートヘキサノエート（ＥＬＤＩ）（１．５１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）およびＰＥＧ３０００（２．０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中で、方法６にて概説の手順に従って反応させた。粗材料をＥｔ２Ｏ中で複数回沈殿させ、そして真空中で乾燥させて、ＰＥＧ３０００−ジリシンジカルバメートの中間生成物を白色の固体として得た（１．８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲとＭＡＬＤＩ−ＴＯＦの分析では、ＰＥＧ３０００の両端へのＥＬＤＩの定量的取り込みを示した。
【０６７１】
[480]上記の中間体（０．７２６ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で、方法６にて概説の手順に従って３−クロロプロパノール（０．１９９ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）で処理した。粗材料をＥｔ２Ｏ中で複数回沈殿させ、そして真空中で乾燥させて、ＰＥＧ３０００−ジリシンジクロロプロパノール中間体を白色の固体として得た（０．７１０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲとＭＡＬＤＩ−ＴＯＦの分析により、末端基の修正が確認された。
【０６７２】
[481]上記のジクロロ中間体（０．７１０ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で、方法７にて概説の手順に従ってＮａＮ３（０．３１ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）で処理した。粗材料をＥｔ２Ｏ中で複数回沈殿させ、そして真空中で乾燥させて、ＰＥＧ３０００−ジリシンジアジドテトラカルバメート生成物を白色の固体として得た（０．５３９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲとＭＡＬＤＩ−ＴＯＦの分析により、末端基の修正が確認された。
【０６７３】
[482]実施例４９：ＰＥＧ３０００−ジリシンジプロパルギルコモノマーの合成
【０６７４】
【化１２４】
0006509746.tif 000165
【０６７５】
[483]実施例４８に記載のＰＥＧ３０００−ジリシンジイソシアネート誘導体（１．０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とプロパルギルアルコール（０．１６２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で、方法６にて概説の手順に従って反応させた。粗材料をＥｔ２Ｏ中で複数回沈殿させ、そして真空中で乾燥させて、ＰＥＧ３０００−ジリシンジプロパルギルテトラカルバメート生成物を白色の固体として得た（０．４８６ｇ）。MALDI-TOF分析により、末端基の修正が確認された。
【０６７６】
[484]実施例５０：ポリ（エチレングリコール）ビス（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジメトキシ）アザシクロオクタ−５−イン−１−イル）−４−オキソブタノエート）の合成
【０６７７】
【化１２５】
0006509746.tif 000166
【０６７８】
ＤＣＣ（２．２当量）は、ポリエチレングリコール（１当量）、４−（（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジメトキシ）アザシクロオクタ−５−イン−１−イル）−４−オキソブタン酸（２．５当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）のＤＣＭ中溶液へ、方法１ａに記載の手順に似た手順で添加することができる。粗材料の沈殿により、表題化合物であるポリ（エチレングリコール）ビス（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジメトキシ）アザシクロオクタ−５−イン−１−イル）−４−オキソブタノエート）を得られる。
【０６７９】
[485]実施例５１：（Ｓ）−エチル２，６−ビス（（（（（１Ｒ，８Ｓ，９ｒ）−１，８−ジメチルビシクロ［６．１．０］ノン−４−イン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエートの合成
【０６８０】
【化１２６】
0006509746.tif 000167
【０６８１】
[486]（Ｓ）−エチル２，６−ジイソシアネートヘキサノエート（１当量）、（（１Ｒ，８Ｓ，９ｒ）−１，８−ジメチルビシクロ［６．１．０］ノン−４−イン−９−イル）メタノール（２．２当量）およびジラウリン酸ジブチルすず（触媒、約０．０５当量）の無水ＤＣＭ中溶液を、方法６にて概説の手順に従って反応させることができる。溶媒は減圧条件下で除去することができ、また粗材料のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得られる。
【０６８２】
[487]
[488]実施例５２：（Ｓ）−エチル２，６−ビス（（（（（１Ｒ，８Ｓ，９ｓ）−ビシクロ［６．１．０］ノン−４−イン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノエートの合成
【０６８３】
【化１２７】
0006509746.tif 000168
【０６８４】
[489]（Ｓ）−エチル２，６−ジイソシアネートヘキサノエート（１当量）、（（１Ｒ，８Ｓ，９ｓ）−ビシクロ［６．１．０］ノン−４−イン−９−イル）メタノール（２．２当量）およびジラウリン酸ジブチルすず（触媒、約０．０５当量以下）の無水ＤＣＭ中溶液を、方法６にて概説の手順に従って反応させることができる。溶媒は減圧条件下で除去することができ、また粗材料のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得られる。
【０６８５】
ポリマー合成
[490]方法９：銅触媒クリック反応
（ａ）ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
【０６８６】
[491]ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマー（１当量）とジアジドコモノマー（１当量）を、最適な溶媒に溶解する。溶液をアルゴンで３０分間パージした後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液に加える。不均一な混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２４時間にわたり激しく撹拌する。次いで反応混合物を塩基性アルミナのカラムに通してＣｕＢｒ２触媒を除去し、次いで真空中で濃縮した後、多めの量のジエチルエーテル中で複数回沈殿させ、所望のポリマーを固体として得る。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲおよびＧＰＣにより分析する。
【０６８７】
（ｂ）ジアジド−生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
【０６８８】
[492]ジアジド−生物活性剤コンジュゲートモノマー（１当量）とジアルキンコモノマー（１当量）を、最適な溶媒に溶解する。溶液をアルゴンで３０分間パージした後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液に加える。不均一な混合物を室温で終夜、ＴＬＣによる指示に応じて開始材料の消費が完了するまで激しく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。ＤＭＦからの沈殿による生成物の精製と、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０上でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、ＩＲ、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲおよびＧＰＣにより分析する。
【０６８９】
（ｃ）ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーに添加剤を加えて調製される直鎖状クリックポリマーコンジュゲート。
【０６９０】
[493]ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーおよびジアジドコモノマー１とコモノマー２を、アルキン単位とアジド単位の数の等モル比を維持しながら、最適な溶媒に溶解する。溶液をアルゴンで３０分間パージした後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液に加える。不均一な混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２４時間にわたり撹拌する。次いで反応混合物を塩基性アルミナのカラムに通してＣｕＢｒ２触媒を除去し、次いで真空中で濃縮した後、多めの量のジエチルエーテル中で複数回沈殿させ、所望のポリマーを固体として得る。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、１Ｈ  ＮＭＲおよびＧＰＣにより分析する。
【０６９１】
（ｄ）アルキン−ジアジド−生物活性剤コンジュゲートモノマー（薬物モノマーのみ）を使用して調製されるポリマーコンジュゲート
[494]アルキン−アジド生物活性剤コンジュゲートモノマー（１当量）を最適な溶媒に溶解する。溶液をアルゴンで３０分間パージした後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液に加える。不均一な混合物を終夜、ＴＬＣによる指示に応じて開始材料の消費が完了するまで激しく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。ＤＭＦからの沈殿による生成物の精製と、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０上でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、ＩＲ、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲおよびＧＰＣにより分析する。
【０６９２】
（ｅ）アルキン−ジアジド−生物活性剤コンジュゲートモノマー（およびコモノマー）を使用して調製されるポリマーコンジュゲート
[495]アルキン−アジド−生物活性剤コンジュゲートモノマー（１当量）とアルキン−アジドコモノマー（１当量）を、最適な溶媒に溶解する。溶液をアルゴンで３０分間パージした後、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）（０．０５モル当量）、ＰＭＤＥＴＡ（０．０５モル当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．１５モル当量）を溶液に加える。不均一な混合物を終夜、ＴＬＣによる指示に応じて開始材料の消費が完了するまで激しく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。ＤＭＦからの沈殿による生成物の精製と、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０上でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、ＩＲ、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲおよびＧＰＣにより分析する。
【０６９３】
方法１０：ルテニウム触媒クリック反応
[496]ポリマーを含有する１．５二置換１，２，３トリアゾールは、Ｚｈａｎｇ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００５、１２７（４６）、１５９９８〜１５９９９頁に記載の手順を用いて形成することができる。
【０６９４】
（ａ）ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
【０６９５】
[497]ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマー（１当量）、ジアジドコモノマー（１当量）およびＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２を最適な溶媒（ベンゼン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジオキサン）に溶解し、反応が完了するまで６０〜８０℃で撹拌する。反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲまたはＴＬＣにより観察する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。ジエチルエーテルからの沈殿による生成物の精製と、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０上でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、ＩＲ、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲおよびＧＰＣにより分析する。
【０６９６】
（ｂ）ジアジド−生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
【０６９７】
[498]ジアジド−生物活性剤コンジュゲートモノマー（１当量）、ジアルキンコモノマー（１当量）およびＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２を最適な溶媒（ベンゼン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジオキサン）に溶解し、反応が完了するまで６０〜８０℃で撹拌する。反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲまたはＴＬＣにより観察する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。ジエチルエーテルからの沈殿による生成物の精製と、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０上でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、ＩＲ、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲおよびＧＰＣにより分析する。
【０６９８】
（ｃ）アジド−アルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
【０６９９】
[499]アジド−アルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーおよびＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）2を最適な溶媒（ベンゼン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジオキサン）に溶解し、反応が完了するまで６０〜８０℃で撹拌する。反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲまたはＴＬＣにより観察する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。ジエチルエーテルからの沈殿による生成物の精製と、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０上でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、ＩＲ、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲおよびＧＰＣにより分析する。
【０７００】
方法１１：歪み促進型アジド−アルキン環状付加
ａ）ジシクロアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーとジアジドコモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
【０７０１】
[500]ジシクロアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマー基質およびジアジドモノマー基質を別々に溶媒（ＣＨ３ＣＮまたはＤＭＦ）に溶解し、１：１の比率で混合することができる。反応混合物を室温で１２時間撹拌することができる。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取することができる。ＤＭＦおよびジエチルエーテルからの沈殿による生成物の精製と、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０上でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを得られる。
【０７０２】
ｂ）ジアジド−生物活性剤コンジュゲートモノマーとジアルキン（シクロオクチン）コモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
【０７０３】
[501]ジアジド−生物活性剤コンジュゲートモノマーとジシクロアルキンコモノマーを別々に溶媒（ＣＨ３ＣＮまたはＤＭＦ）に溶解し、方法１２ａ）について記載の手順と同じ手順で反応させることができる。
【０７０４】
[502]  上記の方法により、表５に記載のポリマーを調製した。
【０７０５】
[503]
【０７０６】
【表５−１】
0006509746.tif 000169
【０７０７】
【表５−２】
0006509746.tif 000170
【０７０８】
【表５−３】
0006509746.tif 000171
【０７０９】
【表５−４】
0006509746.tif 000172
【０７１０】
[504]上記の方法により、以下のポリマーも調製することができる。
【０７１１】
【表Ｂ】
0006509746.tif 000173
【０７１２】
薬物放出方法
[505]国際標準化機構の推奨ガイドラインに従って、ポリマーサンプルのインビボ薬物放出試験を行った。サンプルを、Ｍ字型に折り曲げられたワイヤーメッシュ上に配置し、ｐＨ７．４またはｐＨ８．４の等張リン酸緩衝液（ＩＰＢ）中で懸濁し、３７℃で撹拌した。受容体溶液のアリコートを既定の時点で、薬物がポリマーから枯渇するまで採取した。
【０７１３】
[506]アリコート中の薬物量を、ＵＶ検出をカップリングさせた逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。検体をＣ１８カラム上で、アセトニトリルとリン酸緩衝液の溶媒混合物（ラタノプロスト：アセトニトリルとリン酸緩衝液（ｐＨ２．５）、ラタノプロスト遊離酸：アセトニトリルとリン酸緩衝液（ｐＨ５．０））またはアセトニトリルと水にトリエチルアミンとリン酸を加えたもの（チモロール）を使用して分離した。様々なポリマーからの薬物放出率が表６に示されている。本発明の他のポリマー−薬物コンジュゲートも、同様の形で薬物を放出すると予想される。
【０７１４】
[507]
【０７１５】
【表６】
0006509746.tif 000174
【０７１６】
[508]他にも様々な修正および／または変更を、本明細書で概説する本発明の精神から逸脱することなく行うことができるという点を理解されたい。
【０７１７】
[509]本明細書および下記の特許請求の範囲の全体を通じ、別段に文脈から必要となる場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という言葉ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形体は、言明される整数または工程もしくは複数の整数または工程から成る群の包含を意味するものであり、他の整数または工程もしくは複数の整数または工程から成る群の除外を意味するものではないという点が理解されると思われる。
【０７１８】
[510]本明細書における如何なる従前の刊行物（またはそれに由来する情報）、もしくは既知である如何なる事案への言及も、係る従前の刊行物（またはそれに由来する情報）もしくは既知の事案が、本明細書が関連する努力傾注分野における共通の一般知識の要素を形成するという認知または了解または何らかの形の示唆には当たらず、またそのように解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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