【事件の表示】
　特許第２７８２１１８号「経皮吸収促進組成物及び経皮外用組成物」の特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２７８２１１８号の請求項１ないし４に係る特許を維持する。
【理　由】
（１）手続の経緯
　本件特許第２７８２１１８号の請求項１乃至４に係る発明は、平成４年２月２４日（特許法４１条に基づく優先権主張平成３年５月１１日）に特許出願され、平成１０年５月２２日にその特許の設定登録がなされ、その後、須田武、小野信夫より特許異議の申立てがなされ、取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１１年７月２７日に訂正請求がなされたものである。
（２）訂正の適否についての判断
ア．訂正の内容
　特許権者が求めている訂正の内容は以下のとおりである。
　ａ．特許請求の範囲「【請求項１】パラヒドロキシ安息香酸エステル類、水及び低級アルコールを必須成分として含有することを特徴とする経皮吸収促進組成物。
【請求項２】前記パラヒドロキシ安息香酸エステル類を０．３〜２０重量％、前記水を４９〜９０重量％、前記低級アルコールを５〜８０重量％それぞれ含有することを特徴とする、請求の範囲第１項記載の経皮吸収促進組成物。
【請求項３】パラヒドロキシ安息香酸エステル類、水及び低級アルコールを必須成分として含有する経皮吸収促進組成物と、薬物とを含有することを特徴とする経皮外用組成物。
【請求項４】前記パラヒドロキシ安息香酸エステル類を０．３〜２０重量％、前記水を４９〜９０重量％、前記低級アルコールを５〜８０重量％それぞれ含有する経皮吸収促進組成物と、０．００１〜２５重量％の前記薬物とを含有することを特徴とする、請求の範囲第３項％記載の経皮外用組成物。」を
「【請求項１】パラヒドロキシ安息香酸エステル類を１〜７重量％、水を５０〜８５重量％及び低級アルコールを１０〜４０重量％含有することを特徴とする経皮吸収促進組成物。
【請求項２】前記パラヒドロキシ安息香酸エステル類のアルコール残基の炭素数が４〜１２であることを特徴とする、請求の範囲第１項記載の経皮吸収促進組成物。
【請求項３】請求の範囲第１または２項記載の経皮吸収促進組成物と薬物０．００１〜２５重量％とを含有することを特徴とする経皮外用組成物。
【請求項４】前記薬物が、ケトプロフェン、ジクロフェナック及びその塩、塩酸モルヒネ、アンチピリン、ペンタゾシン並びに塩酸エペリゾンから選ばれることを特徴とする、請求の範囲第３項記載の経皮外用組成物。」
と訂正する。
ｂ．発明の詳細な説明の記載「すなわち、本発明の経皮吸収促進組成物は、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、水及び低級アルコールを必須成分として含有することを特徴とするものである。
」（特許明細書第３頁下から第５〜３行）を「すなわち、本発明の経皮吸収促進組成物は、パラヒドロキシ安息香酸エステル類を１〜７重量％、水を５０〜８５重量％及び低級アルコールを１０〜４０重量％含有することを特徴とするものである。」と訂正する。
ｃ．発明の詳細な説明「しかしながら本発明のごとくパラヒドロキシ安息香酸エステル類、低級アルコール及び水を全て含有する組成物を経皮吸収促進剤として用いた例はかつてなく、これを示唆する公知文献も見当たらない。」（特許明細書第４頁第４〜８行）を「しかしながら本発明の如くパラヒドロキシ安息香酸エステル類を１〜７重量％、低級アルコールを１０〜４０重量％及び水を５０〜８５重量％含有する組成物を経皮吸収促進剤として用いた例はかつてなく、これを示唆する公知文献も見当たらない。」と訂正する。
ｄ．発明の詳細な説明「従って、本発明のパラヒドロキシ安息香酸エステル類、低級アルコール及び水を含有する経皮吸収促進組成物は本発明者らが初めて見出したものにほかならない。」（特許明細書第４頁第１０〜１３行）を「従って、本発明のパラヒドロキシ安息香酸エステル類を１〜７重量％、低級アルコールを１０〜４０重量％及び水を５０〜８５重量％含有する経皮吸収促進組成物は本発明者らが初めて見出したものにほかならない。」と訂正する。
ｅ．発明の詳細な説明「本発明にかかる低級アルコールの配合量は、得られる組成物中、好ましくは５〜８０重量％、より好ましくは１０〜４０重量％であり、さらに皮膚刺激性等も考慮した場合には１０〜２０重量％が特に好ましい。」（特許明細書第５頁第１〜４行）を「本発明にかかる低級アルコールの配合量は、得られる組成物中、１０〜４０重量％であり、さらに皮膚刺激性等も考慮した場合には１０〜２０重量％が特に好ましい。」と訂正する。
ｆ．発明の詳細な説明「上記の水の配合量は、得られる組成物中、好ましくは４９〜９０重量％、より好ましくは５０〜８５重量％ 、特に好ましくは６５〜８５重量％である。」（特許明細書第５頁第６〜８行）を「上記の水の配合量は、得られる組成物中、５０〜８５重量％、特に好ましくは６５〜８５重量％である。」と訂正する。
ｇ．発明の詳細な説明「また、パラヒドロキシ安息香酸エステル類の配合量としては、得られる組成物中、好ましくは０．３〜２０重量％、より好ましくは１〜７重量％である。」（特許明細書第６頁下から第６〜３行）を「また、パラヒドロキシ安息香酸エステル類の配合量としては、得られる組成物中、１〜７重量％である。」と訂正する。
ｈ．発明の詳細な説明「例えば、パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステルを２０％エタノール水溶液に添加する場合、その配合量は１〜１０重量％の範囲が望ましい。」（特許明細書第７頁第３〜５行）を削除する。
ｉ．発明の詳細な説明「これらの薬物の配合量としては、得られる組成物中０．００１〜２５重量％の範囲内において使用されることが好ましい。」（特許明細書第１１頁第１４〜１６行）を「これらの薬物の配合量としては、得られる組成物中０．００１〜２５重量％の範囲内において使用される。」と訂正する。
ｊ．「経皮外用組成物組成物」（明細書第２７頁下から第４行）を「経皮外用組成物」と訂正する。
イ．訂正の目的の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　以下、訂正の適否について検討する。
　上記ａ．の訂正事項に関連する記載として、願書に添付した明細書（以下、「特許明細書」という。）の発明の詳細な説明には、「低級アルコール、水及びパラヒドロキシ安息香酸エステルの配合割合」に関して、各々、上記ｅ．〜ｇ．において指摘したとおり、より好ましいものが明記されているし、また、「パラヒドロキシ安息香酸エステル類のアルコール残基の炭素数」に関しても、「アルコール残基の炭素数が１〜１２のものが好ましく、」、「さらに好ましくは炭素数４〜６」と記載され、そのようなパラヒドロキシ安息香酸エステルを配合した組成物としてブチルエステル等の炭素数４以上のものが具体的に記載されている。また、「薬物の配合割合」に関して、上記ｉ．において指摘したとおり、好ましい範囲が明記されており、「薬物の種類」に関しても、実施例、処方例において組成物に配合する薬物として具体的に記載されている。
　そうすると、上記ａ．の訂正は、特許明細書に記載された事項の範囲内において、各成分の配合割合を限定し（請求項１）、パラヒドロキシ安息香酸エステル類のアルコール残基の炭素数を限定し（請求項２）、薬物の配合割合を限定し（請求項３）、そして薬物の種類を限定（請求項４）したものといえるから、特許請求の範囲の減縮に該当するものであって、新規事項の追加に該当せず、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。そして、上記ｂ．〜ｉ．の訂正は、上記ａ．記載の特許請求の範囲における訂正に伴い、発明の詳細な説明中の対応する記載箇所についての同様の記載につき、これを訂正後の特許請求の範囲の記載と整合させるべく、発明の詳細な説明の記載を訂正するものであり、この訂正は、明りょうでない記載の釈明を目的とするものであり、新規事項の追加に該当せず、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。また、経皮外用組成物組成物が経皮外用組成物の意であることは明らかであって、ｊ．の訂正は、誤記の訂正を目的とし、特許明細書の記載の範囲内において、重複記載を削除するものであるから、新規事項の追加に該当するものではない。
ウ．独立特許要件
　後記（３）に示すように、訂正明細書の請求項１乃至４に係る発明が、特許出願の際独立して特許を受けることができるものであることは明らかである。
　以上のとおりであるから、上記訂正は特許法の一部を改正する法律（平成６年法律第１１６号）附則第６条第１項の規定によりなお従前の例によるとされる、特許法第１２０条の４第２項、及び同条第３項で準用される特許法第１２６条第２〜４項の規定に適合するので当該訂正を認める。
（３）特許異議の申立てについて
ア．本件発明
本件請求項１乃至４に係る発明は、訂正明細書の記載からみて、その特許請求の範囲の請求項１乃至４に記載されるとおりのものである（（２）ア．参照）。
イ．申立ての理由の概要
　特許異議申立人須田武は、甲第１号証（特開昭62-67027号公報；以下、刊行物(1)という。）、甲第２号証（特開平2-138107号公報；以下、刊行物(2)という。）、甲第３号証（特開昭64-79103号公報；以下、刊行物(3)という。）、甲第４号証（化粧品製剤実用便覧、第３３２〜３３５頁、昭和５７年５月２８日、日光ケミカルズ株式会社、日本サーファクタント工業株式会社発行；以下、刊行物(4)という。）、甲第５号証（奥田治ら編　最新香粧品化学、第１６９〜１７０頁、昭和４９年３月１日、株式会社廣川書店発行；以下、刊行物(5)という。)を、また、特許異議申立人小野信夫は、甲第１号証（特開平3-7212号公報；以下、刊行物(6)という。）、甲第２号証（特開平3-93724号公報；以下、刊行物(7)という。）、甲第３号証（特開平2-231408号公報；以下、刊行物(8)という。）、甲第４号証（特開平2-231407号公報；以下、刊行物(9)という。）、甲第５号証（特開平2-292208号公報；以下、刊行物(10)という。）、甲第６号証（特開平2-49729号公報；以下、刊行物(11)という。）、甲第７号証（特開平2-231423号公報；以下、刊行物(12)という。）、甲第８号証（特開平2-229102号公報；以下、刊行物(13)という。）、甲第９号証（総合薬事研究所編　薬名検索辞典1981、第２４６、５７２、９９８頁、昭和５７年９月２０日、株式会社薬業時報社発行；以下、刊行物(14)という。）をそれぞれ提出し、本件請求項１乃至４に係る発明の特許は、特許法第２９条第１、２項の規定に違反してなされたものである旨、須田武は上記に加え、本件請求項２、４に係る発明の特許は、その明細書が特許法第３６条に規定する要件を満たしていない特許出願に対してなされたものであり取り消されるべきものである旨主張している。
ウ．判断
（特許法第２９条第１項３号、同条第２項違反について）
　国際特許公開明細書WO 90/11014（以下、刊行物(15)という。）には、「pH約６-８、粘度が水の約0.98乃至1.2倍であり、トロラミン約５乃至１２％、サリチル酸約３乃至１０％、パラヒドロキシ安息香酸低級アルキルエステル約0.1乃至0.5％、プロピレングリコールまたはその混合物約2.5乃至６％及びＣ２乃至Ｃ３のアルカノール約３乃至５％を含み、上記サリチル酸及びトロラミンの含有量が実質的に等モル量である流動性の鎮痛性水溶液」（クレーム１）に関する発明が記載されている。
　そして、「水、防腐剤、低級アルカノール及び低分子グリコールを含む単体を使用することによって、所用患部に即効性の鎮痛効果が得られた。」と記載され、有効成分サリチル酸トロラミンとパラオキシ安息香酸エステル類、水及び低級アルコールとを含有してなる経皮外用組成物が、また、当該パラオキシ安息香酸エステル類、水及び低級アルコールとを含有してなる組成物がサリチル酸トロラミンの皮膚からの浸透促進作用を有することが記載されているものと認められる。
　しかし、刊行物(15)記載の組成物におけるパラオキシ安息香酸エステル類の配合は、その記載からみて、防腐剤としての効果を期待してのものと把握されるし、また、その配合量はクレーム１に規定されるように、０．１〜０．５％であって、訂正明細書の請求項１に係る発明におけるそれとは異なる。刊行物(15)には、上記に加え、パラオキシ安息香酸エステル類の配合量に関し、「悪影響のない限り増量してもよい。」との記載はあるものの、増量しうる値について具体的な記載はないし、そこでの配合は、あくまでも防腐剤としての皮膚外用剤、皮膚化粧料等の経皮外用組成物への配合効果を期待してのものと把握されるにとどまる。
　また、刊行物(1)には、シソ科ヤマハッカ属植物の抽出物、エタノール、水及びメチルパラベンもしくはエチルパラベンを配合してなる皮膚外用剤が、刊行物(2)には、グリセリン、ポリグリセリン脂肪酸エステル、水、エタノール及びパラオキシ安息香酸メチルもしくはエチル及び必要に応じて消炎作用を有する成分もしくは血行促進作用を有する成分を配合してなる皮膚化粧料が、刊行物(3)には、エラグ酸系化合物、水、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール及びパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等の防腐剤を含有してなる外用剤が、刊行物(4)には、エタノール、メチルパラベン及び水を含有してなる養毛剤が、刊行物(6)には、トラネキサム酸、分子内に３個以上の水酸基を有する多価アルコールの一種又は二種以上、エタノール、水及びメチルパラベンを含有してなる皮膚外用剤が、刊行物(7)には、北五加皮の抽出物、エタノール、水及びメチルパラベンもしくはメチルパラベンとブチルパラベンとの混合物を含有してなる外用剤が、刊行物(8)には、アロエ抽出液及び抽出粉末の中から選ばれた少なくとも一種と、エラグ酸系化合物及びそのアルカリ金属塩の中から選ばれた少なくとも一種、水、エタノール及びメチルパラベンもしくはエチルパラベンを含有してなる皮膚外用剤が、刊行物(9)には、アミノ酸及びその誘導体並びにタンパク及びその加水分解物の中から選ばれた少なくとも一種と、エラグ酸系化合物及びそのアルカリ金属塩の中から選ばれた少なくとも一種、水、エタノール及びメチルパラベンもしくはエチルパラベンを含有してなる皮膚外用剤が、刊行物(10)には、ギムネマの葉、ナツメの葉又はリンゴ、サクラ、ナシ、又はモモの幹皮又は根皮、又はリンゴの葉、アセビ又はアシタバの葉のうち少なくとも一種以上の成分又はそれらの溶媒抽出物、水、エタノール及びパラオキシ安息香酸メチルもしくはパラオキシ安息香酸エチルを含有してなる皮膚用化粧料組成物が、刊行物(11)には、補酵素Ａ二分子を酸化することにより脱水素しＳＳ結合を形成させて得た化合物の塩、水、エタノール及びメチルパラベンあるいはメチルパラベンとブチルパラベンとの混合物を含有してなる皮膚外用剤が、刊行物(12)には、アラントイン及びその誘導体の中から選ばれた少なくとも一種と、エラグ酸系化合物及びそのアルカリ金属塩の中から選ばれた少なくとも一種、水、エタノール及びメチルパラベンもしくはエチルパラベンを含有してなる皮膚用外用剤が、刊行物(13)には、Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体、コウジ酸及びその誘導体並びにフェルラ酸及びその誘導体の中から選ばれた少なくとも一種の抗酸化剤と、エラグ酸系化合物及びそのアルカリ金属塩の中から選ばれた少なくとも一種、水、エタノール並びにメチルパラベン及び／又はブチルパラベンを含有してなる皮膚外用剤が、刊行物(14)には、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベンがそれぞれパラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチルと同義であること、また、それら化合物が、防腐，保存料あるいは殺菌剤として有用なものであることが記載されている。
　しかし、それら刊行物(1)〜(4)、(6)〜(13)に記載されるが如き、パラオキシ安息香酸エステル類、水及び低級アルコールとを含有してなる経皮外用組成物におけるパラオキシ安息香酸エステル類の配合量はいずれも１％未満にすぎないし、刊行物(14)には、製品中の当該化合物の配合量に関し何らの記載もない。
　経皮外用組成物におけるパラオキシ安息香酸エステル類の配合量に関し、刊行物(5)には、化粧品の製造原料における防腐剤として、製品１００グラム中、パラヒドロキシ安息香酸エステルの規定使用量は１．０グラムであることが記載されている。しかし、それら防腐剤を１％あるいはそれ以上の量配合した組成物について具体的な記載はなされていない。そして、同刊行物中の、「防腐剤が使用されるが、使用によっては人体への毒性を与えるものが多いので厚生省告示により基準が設けられ、品目、使用量が規定されている」、との記載からみて、そこに記載される使用量は上限値であると解される。よって、そこに記載された使用量は、単にパラオキシ安息香酸エステルの防腐剤としての使用可能性を示したにすぎないものであって、経皮吸収促進剤として、パラオキシ安息香酸エステルを１％配合してなる製品が記載されているとすることはできないし、まして、そこに記載の使用量を超える、１％以上のパラオキシ安息香酸エステル配合製品が記載されているとすることもできない。
　そして、当該使用量のパラヒドロキシ安息香酸エステルを経皮吸収促進組成物製造原料として使用しうることについては何らの記載も示唆もない。
　そうであってみれば、上記いずれの刊行物にも、経皮吸収促進作用を期待して、水、低級アルコール及びパラオキシ安息香酸エステル類とを含有してなる組成物中にパラオキシ安息香酸エステルが１％以上配合されるよう構成する点については記載されておらず、訂正明細書の請求項１に係る発明は、上記刊行物に記載されたいずれの発明とも同一ではない。
　そして、訂正明細書の請求項１に係る発明の特許は、上記のごとき構成を採用することにより、「薬物の経皮吸収性を著しく増大させ、かつ皮膚安全性にも優れてかぶれが生じない」という明細書記載の効果を奏するものであり、訂正明細書の請求項１に係る発明は、上記刊行物(1)〜(15)記載のものから当業者が容易に発明をすることができたものでもない。
　請求項２乃至４に係る発明は、いずれも請求項１に係る発明の構成要件を全て含むものであって、請求項２乃至４に係る発明についても、上記請求項１に係る発明についての判断と同様である。
（特許法第３６条違反について）
　また、上記ａ．〜ｇ．の訂正により、組成物配合成分の配合割合の合計が１００％を超えるという組成の矛盾は解消したから、訂正明細書の請求項１乃至４に係る発明の特許は、特許法第３６条第４〜６項に規定する要件を満たす出願に対してなされたものであり、特許異議申立人須田武が指摘するような記載不備はない。
　なお、特許異議申立人須田武は、当該特許異議申立人が提出した刊行物(5)には、パラヒドロキシ安息香酸エステルを１％以下の量で配合することが示されているとし、１％のパラヒドロキシ安息香酸エステルの配合割合は、皮膚外用剤、皮膚化粧料としての通常の範囲であるから、パラヒドロキシ安息香酸エステルが１％配合された経皮外用組成物は当業者が容易に発明をすることができたものである旨主張する。
　しかし、刊行物(5)には、化粧品原料である防腐剤の利用に関して、「使用によっては人体に毒性を与えるものが多いので厚生省告示により基準が設けられ、品目、使用量が規定されている（第４表参照：表中の数字はいずれも製品１００グラム中の量である）」と記載されており、その記載からみて第４表に記載される数値は、パラヒドロキシ安息香酸エステルの化粧品製品中の防腐剤としての最大使用量を記載したものと解されるし、また、同じく同特許異議申立人が提出した刊行物(1)〜(4)によればいずれの製品中のパラヒドロキシ安息香酸エステル使用量は０．３％以下であるところ、刊行物(5)の記載及び出願当時の技術水準からみても、１％のパラヒドロキシ安息香酸エステル配合割合は、皮膚外用剤、皮膚化粧料の通常の配合割合である、とすることはできない。　また、特許異議申立人小野信夫は、当該特許異議申立人が提出した刊行物(6)〜(13)記載の発明において、パラヒドロキシ安息香酸エステルは、防腐効果を目的として添加されたものと認めた上で、明細書中にはもっともよい結果を与えるものが実施例として記載されることが原則であり、この原則に照らせば、刊行物(6)〜(13)記載の発明はいずれも有効成分である薬物を経皮吸収させるための組成物であるから、これら刊行物(6)〜(13)記載の発明に係る組成物基剤に経皮吸収作用があることは自明であり、また、パラヒドロキシ安息香酸エステルが経皮吸収促進効果を奏することが推認されると主張する。
　しかし、上記刊行物(6)〜(13)記載の発明に係る組成物基剤のうちのいかなる成分により当該効果が奏されているかについて同刊行物中には何ら記載されておらず、またパラオキシ安息香酸エステルが経皮吸収効果を与えるものであることが当業者に自明であるとすることもできない。
エ．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、本件請求項１乃至４に係る発明の特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件請求項１乃至４に係る発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１２年４月１８日（２０００．４．１８）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５４）【発明の名称】
経皮吸収促進組成物及び経皮外用組成物
【発明の詳細な説明】
　技術分野
　本発明は経皮吸収促進組成物及び経皮外用組成物に関し、さらに詳細には、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、水及び低級アルコールを必須成分として含有する経皮吸収促進組成物、並びに該組成物に薬物を含有してなる経皮外用組成物に関する。
　背景技術
　従来より、経皮吸収させることを目的とした製剤として、プラスター剤、パップ剤、軟膏、クリーム、ローション等、種々の剤型のものが使われている。近年、かかる経皮吸収製剤の簡便性、薬効の持続性及び副作用の回避性等が期待され、更に経皮吸収製剤への関心は高まりつつある。
　しかし、皮膚の物質透過性は低く、目的とする薬効を十分に得られないのが現状である。このため経皮吸収促進剤の研究が積極的に行われてきている。
　例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ，１２，１０３−１１２（１９９０）等においてはアルコール類に経皮吸収促進作用があることが報告されている。また、市販されている経皮吸収製剤にもエタノール等のアルコール類を含有させることにより主薬の経皮からの吸収性を高めているものがある。しかしながら、アルコールによる薬物の吸収促進作用だけでは十分な量を経皮から吸収させることが困難な薬物が多い。また、特開昭６１−２４９９３４号公報等では低級アルコールに脂肪酸炭化水素類等を併用し、薬物の吸収促進効果を高める試みもなされている。しかし、いずれの方法においても薬物の吸収促進効果は未だ十分には得られていなかった。
　ところで、本発明に使用するパラヒドロキシ安息香酸エステル類（パラベン類）は、従来は化粧品や吸水軟膏、親水軟膏等に保存剤として０．１％程度含有されている。また、特開昭６２−５４７５９号公報にはパラヒドロキシ安息香酸エステル、エタノール、水等を含有させた組成物が開示されている。しかしながら、該公報においてはかかる組成物が耐水性、経時的安定性、耐微生物性及び使用性に優れたゲル組成物であることが開示されているのみであり、経皮からの薬物の透過を促進することに関しては何等示唆されていない。さらに、ＷＰＩ８８−３６８３０５号公報にはパラヒドロキシ安息香酸エステル類を経粘膜での薬物の吸収促進を目的として使用するものとして例示されているが、パラヒドロキシ安息香酸エステル類を低級アルコール及び水と併用することによって得られる経皮吸収促進作用に関しては何ら開示されておらず、またそれを示唆する記載も全くない。
　このように、上記従来公知の方法における経皮に対する薬物の吸収促進作用は未だ充分とは言い難く、薬物の種類によっても大きく影響されるなど実用性の面でも多くの問題を有しており、いずれも不十分なものであった。
　本発明は、上記従来技術の有する欠点を解消し、薬物の経皮吸収性を著しく高めることが可能な経皮吸収促進組成物、並びに該組成物と薬物とを含有してなる経皮適用の外用組成物を提供することを目的とする。
　発明の開示
　本発明者らは、上記従来技術の課題を解決すべくパラヒドロキシ安息香酸エステル類と他の基剤との併用による組成物の検討を行い、鋭意研究した結果、低級アルコールと水の系に第３成分としてパラヒドロキシ安息香酸エステル類を添加して得られる組成物が、薬物の経皮吸収性を著しく増大させ、かつ皮膚安全性にも優れてかぶれが生じないことを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の経皮吸収促進組成物は、パラヒドロキシ安息香酸エステル類を１〜７重量％、水を５０〜８５重量％及び低級アルコールを１０〜４０重量％含有することを特徴とするものである。
　また、本発明の経皮外用組成物は、上記本発明の経皮吸収促進組成物と薬物０．００１〜２５重量％とを含有することを特徴とするものである。
　なお、上述したように、パラヒドロキシ安息香酸エステル類は従来より吸水軟膏や親水軟膏において、防腐剤として広く用いられている。しかしながら本発明のごとくパラヒドロキシ安息香酸エステル類を１〜７重量％、低級アルコールを１０〜４０重量％及び水を５０〜８５重量％含有する組成物を経皮吸収促進剤として用いた例はかつてなく、これを示唆する公知文献も見当たらない。また、従来より防腐剤として使用されている程度の添加濃度ではパラヒドロキシ安息香酸エステル類は薬物の吸収促進作用を発揮できない傾向にある。従って、本発明のパラヒドロキシ安息香酸エステル類を１〜７重量％、低級アルコールを１０〜４０重量％及び水を５０〜８５重量％含有する経皮吸収促進組成物は本発明者らが初めて見出したものにほかならない。
　以下、先ず本発明の経皮吸収促進組成物についてより具体的に説明する。
　本発明に使用される低級アルコールは好ましくは炭素数１〜５、特に好ましくは炭素数２〜３のアルコールである。また、本発明にかかる低級アルコールは飽和、不飽和のいずれのものでもよく、また直鎖状、分岐状のいずれのものでもよいが、通常は脂肪族１価アルコールが好ましい。かかる好ましい低級アルコールの具体的なものとしてはメチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｉｓｏ−プロピルアルコール等が挙げられる。
　本発明にかかる低級アルコールの配合量は、得られる組成物中、１０〜４０重量％であり、さらに皮膚刺激性等も考慮した場合には１０〜２０重量％が特に好ましい。
　本発明に使用される水としては精製水等が適宜使用される。上記の水の配合量は、得られる組成物中、５０〜８５重量％、特に好ましくは６５〜８５重量％である。さらに、組み合わされるアルコールの種類に応じて水の配合割合を適宜決定することが好ましい。本発明にかかる水は、電解質、緩衝剤等を含有してもよく、電解質溶液、緩衝液等として本発明の組成物に含有されてもよい。また、配合される薬物の酸／塩基性に応じて使用する水のｐＨを適宜調整することが好ましい。
　次に、本発明に使用されるパラヒドロキシ安息香酸エステル類、通称パラベン類について述べる。該エステル類のアルコール残基は、飽和または不飽和脂肪族アルコールの残基のいずれでもよく、また直鎮状または分岐状のいずれのものでもよい。本発明にかかるパラヒドロキシ安息香酸エステル類は、そのアルコール残基の炭素数が１〜１２のものが好ましく、具体的には下記のものが挙げられる。
　ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル　ｐ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（メチルパラベン）
　ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル　ｐ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（エチルパラベン）
　ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル　ｐ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｐｒｏｐｙｌｅｓｔｅｒ（プロピルパラベン）
　ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチルエステル　　ｐ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｂｕｔｙｌｅｓｔｅｒ（ブチルパラベン）
　ｐ−ヒドロキシ安息香酸アミルエステル　　ｐ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　ａｍｙｌｅｓｔｅｒ（アミルパラベン）
　ｐ−ヒドロキシ安息香酸ヘキシルエステル　ｐ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｈｅｘｙｌｅｓｔｅｒ（ヘキシルパラベン）
　ｐ−ヒドロキシ安息香酸ヘプチルエステル　ｐ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｈｅｐｔｙｌｅｓｔｅｒ（ヘプチルパラベン）
　ｐ−ヒドロキシ安息香酸オクチルエステル　ｐ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｏｃｔｙｌｅｓｔｅｒ（オクチルパラベン）
　ｐ−ヒドロキシ安息香酸ノニルエステル　　ｐ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｎｏｎｙｌｅｓｔｅｒ（ノニルパラベン）
　ｐ−ヒドロキシ安息香酸デシルエステル　　ｐ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｃｙｌｅｓｔｅｒ（デシルパラベン）
　ｐ−ヒドロキシ安息香酸ウンデシルエステル　ｐ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｕｎｄｅｃｙｌｅｓｔｅｒ（ウンデシルパラベン）
　ｐ−ヒドロキシ安息香酸ドデシルエステル　ｐ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｏｄｅｃｙｌｅｓｔｅｒ（ドデシルパラベン）
さらに、本発明にかかるパラヒドロキシ安息香酸エステル類は、そのアルコール残基の炭素数が３〜９のものがより好ましく、さらに好ましくは炭素数４〜６のブチルエステル、アミルエステル、ヘキシルエステルである。中でも、パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステルが特に好ましい。
　これらのパラヒドロキシ安息香酸エステル類は単独もしくは２種以上のものを併用して使用してもよい。また、パラヒドロキシ安息香酸エステル類の配合量としては、得られる組成物中、１〜７重量％である。更に、使用するアルコールや添加する薬物の種類や濃度によって上記エステル類の配合量を適宜選択することが好ましく該エステル類の効果を最大限に引き出すためにはその活量を考慮して、懸濁し得る濃度またはこれに近い濃度が特に好ましい。
　次に、本発明の経皮外用組成物についてより具体的に説明する。
　本発明の経皮外用組成物に使用されるパラヒドロキシ安息香酸エステル類、水及び低級アルコールに関してはそれぞれ上述の通りである。
　本発明の経皮外用組成物に配合されうる薬物としては、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、１−メントール、カンフル、ハッカ油、チモール、ニコチン酸ベンジルエステル、トウガラシエキス、カプサイシン、オキシフェンブタゾン、ペンタゾシン、エプタゾシンフェナゾール、メピリゾール、ピロキシカム、イソキシカム、ベンジダミン、チアルミド、ブフェキサマック、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アクロフェナック、アセメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナック、フエノプロフェン、ピルプロフェン、ナプロキセン、スリンダック、ブノキサプロフェン、メフェナム酸、トルメチン、メチアジン酸、プロチジン酸、プラノプロフェン、ジンタール、フェンブフェン、フェンチアザック、ジフルニザール、ジメピラック、イブプロフェンピコール、ベンダザック、ミロプロフェン、フルフェナム酸ブチル、ロキソプロフェン、トルフェナム酸、チアプロフェン、４−ビフェニル酢酸、ブトルファノール、オキサプロジン、並びにこれらのエステル誘導体等である皮膚刺激剤及び抗炎症剤；コデイン、エスタゾラム、フルラゼパム、トリアゾラム、ニトラゼパム、ハロキサゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム等の睡眠鎮静剤；スコポラミン、臭化水素酸スコポラミン等の鎮痙剤；酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾンリン酸エステル、メチルプレドニゾロン、酢酸ダイクロリゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、フルオロメソロン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ピバルサンフルメタゾン、プロピオンサンベキロメタゾン、フルドロキシコルチド、酪酸ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸ベクメタゾン、フルオシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、吉草酸ジフルコルトロン、ハルシノニド、アムシノニド、吉草酸酢酸プレドニゾロン等の副腎皮質ホルモン剤；リドカイン、ベンゾカインアミノ安息香酸エチル、塩酸プロカイン、ジブカイン、プロカイン等の局所麻酔剤；塩酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル、臭化水素酸エプタゾシン、酒石酸ブトルファノール、塩酸ブプレノルフィン、塩酸メピリジン等の鎮痛薬；塩酸ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、フマル酸クレマチン、グリチルリチン酸等の抗ヒスタミン剤；ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロラムフェニコール、スルホンアマイド、硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシン、塩酸テトラサイクリン、フラジオマイシン、ロイコマイシン、セファロスポリン、セファレキシン、ネオマイシン硫酸塩、バシトラシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、グラニジンＳ、ミカマイシン、コリスチン等の抗生物質；塩化ベンザルコニウム、ニトロフラゾン、マイスタチン、アセトフルファミン、クロトリマゾール、ナリジクス、スルファメチゾール、トルナフテート、ペンタマイシン、アムホテリシンＢ、ビロールニトリン、ウンデシレン酸、ミコナゾール、トリコマイシン、バリオチン、ハロプロニジン、塩酸ジマゾール、チオコナゾール、トルシクラート、スルコナゾール、オキシコナゾール、クロコナゾール、イソコナゾール等の抗菌・抗真菌剤；サリチル酸、モクタール、クリサロビン等の角質軟化剤；ニトログリセリン、イソシトールヘキサニコチネート、硝酸イソソルビド、ニコランジル、シンナリジン、ジピリダモール、ニフェジピン、フェルナリジン等の血管拡張剤；塩酸エペリゾン、アクロクアロン、チザニジン、カルバミン酸クロフェネシン、塩酸トルリゾン、ガントトレンナトリウム、クロルメザノン、バクロフェン、臭化パンクロニウム、臭化ベクロニウム、メシル酸プロジノール、塩化スキサメトニウム等の筋弛緩薬；アルプレノール、インデノロール、オクスプレノロール、カルテオロール、ブクモール、プフェトロール、プロプラノロール、ピンドロール等の不整脈用剤；カルバマゼピン、クロナゼパム、テオリダジン、ジアゼパム、フルニトラゼパム、クロルプロマジン等の精神安定剤；プレオマイシン、アクラシノマイシン、アドリアマイシン、ペルレオマイシン、５−フルオロウラシル及びその誘導体、マイトマイシン等の抗悪性腫瘍剤；ジギタリス、ジゴキシン、ジギトキシン、ユビデカレノン等の強心剤；テトステロン、エナント酸テトステロン、トリエチステロン、メチルエストレノロン、メストラノール、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール等の性ホルモン剤；エチアジド、シクロペンチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、フロセミド、ブメタニド、メトラゾン、メフルシド等の利尿剤；レセルピン、クロニジン、プラゾシン、酢酸グアナベンズ、アロチノロール、ナドロール、プナゾシン、ペンブトール等の血圧降下剤；ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥまたはその他のビタミン類及びエルゴカルシフェロール、コレカロシフェロール、オタトチミン、リボフラビン酪酸エステル等のビタミン剤；リン酸コデイン、サルブタモール、ツロブテロール、トリメトキノール、プロカテロール、トラニラスト、ケトチフェン、フマル酸フオルモテロール等の鎮咳去たん剤；リゾチーム及びその他の消炎酵素剤；インスリン及びその他の糖尿病治療剤；Ｄ−ペニシラミン、ベスタチン、レバミゾール、ロベンザリットナトリウム、プラトニン等の免疫に関与する薬剤；その他コルヒチン；抗けいれん剤；抗マラリア剤；プロスタグランディン類；すい臓ホルモン；生薬エキス；抗かいよう剤等が挙げられる。
　これらの薬効成分（薬物）は一種、または二種以上が適宜配合されて用いられる。これらの薬物の配合量としては、得られる組成物中０．００１〜２５重量％の範囲内において使用される。
　また、本発明の組成物においては、必要に応じて紫外線吸収剤、抗酸化剤あるいはその他の賦形剤を適宜配合することができる。
　本発明の経皮外用組成物はそのまま、あるいは種々の剤型の外用製剤として経皮に適用される。本発明にかかる外用製剤の剤型としては、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、リニメント剤、エアゾール剤、点眼剤、坐剤、口腔剤、点鼻剤、硬膏剤、湿布剤、リザーバー型貼付剤等が挙げられる。なお、これらの各製剤は、本発明の経皮外用組成物を用いて公知の方法に準じて処方することができる。
　発明を実施するための最良の形態
　以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。
実施例１〜１０及び比較例１〜１０
［実施例１］
　　（１）ケトプロフェン　　　　　　　　　　　　　　０．３ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステル　　　０．１５ｇ
　　（４）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．８５ｇ
［比較例１］
　　（１）ケトプロフェン　　　　　　　　　　　　　　０．３ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０ｇ
（実施例１及び比較例１におけるＨＰＬＣ測定条件）
　　検出器　　　ＵＶ２５４ｎｍ
　　移動相　　　液クロ用アセトニトリル／０．１％リン酸＝５０／５０
　　流速　　　　１．０ｍｌ／ｍｉｎ
　　カラム　　　ＯＤＳ４．６ｍｍＸ２５０ｃｍ
　　カラム温度　４０℃
［実施例２］
　　（１）ジクロフェナックナトリウム　　　　　　　　２．１ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステル　　　０．１５ｇ
　　（４）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．８５ｇ
［比較例２］
　　（１）ジクロフェナックナトリウム　　　　　　　　２．１ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０ｇ
（実施例２及び比較例２におけるＨＰＬＣ測定条件）
　　検出器　　　ＵＶ２８６ｎｍ
　　移動相　　　液クロ用メタノール／０．１％リン酸＝７５／２５
　　流速　　　　１．０ｍｌ／ｍｉｎ
　　カラム　　　ＯＤＳ４．６ｍｍＸ２５０ｃｍ
　　カラム温度　４０℃
［実施例３］
　　（１）塩酸モルヒネ　　　　　　　　　　　　　　　１．４ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステル　　　０．１５ｇ
　　（４）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．８５ｇ
［比較例３］
　　（１）塩酸モルヒネ　　　　　　　　　　　　　　　１．４ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０ｇ
（実施例３及び比較例３におけるＨＰＬＣ測定条件）
　　検出器　　　ＵＶ２３０ｎｍ
　　移動相　　　液クロ用アセトニトリル／０．１％リン酸＝３５／６５＋５ｍＭ　ＳＤＳ
　　流速　　　　１．５ｍｌ／ｍｉｎ
　　カラム　　　ＯＤＳ４．６ｍｍＸ１５０ｃｍ
　　カラム温度　４０℃
［実施例４］
　　（１）アンチピリン　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステル　　　０．１５ｇ
　　（４）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．８５ｇ
［比較例４］
　　（１）アンチピリン　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０ｇ
（実施例４及び比較例４におけるＨＰＬＣ測定条件）
　　検出器　　　ＵＶ２４５ｎｍ
　　移動相　　　液クロ用アセトニトリル／０．１％リン酸＝３５／６５
　　流速　　　　１．５ｍｌ／ｍｉｎ
　　カラム　　　ＯＤＳ４．６ｍｍＸ１５０ｃｍ
　　カラム温度　４０℃
［実施例５］
　　（１）ペンタゾシン　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステル　　　０．１５ｇ
　　（４）水（ｐＨ５．０リン酸緩衝液）　　　　　　　７．８５ｇ
［比較例５］
　　（１）ペンタゾシン　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）水（ｐＨ５．０リン酸緩衝液）　　　　　　　８．０ｇ
（実施例５及び比較例５におけるＨＰＬＣ測定条件）
　　検出器　　　蛍光ＥＸ２９０ｎｍ　ＥＭ３１０ｎｍ
　　移動相　　　液クロ用アセトニトリル／０．１％リン酸＝４０／６０＋５ｍＭ　ＳＤＳ
　　流速　　　　１．０ｍｌ／ｍｉｎ
　　カラム　　　ＯＤＳ４．６ｍｍＸ２５０ｃｍ
　　カラム温度　４０℃
［実施例６］
　　（１）塩酸エペリゾン　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステル　　　０．１５ｇ
　　（４）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．８５ｇ
［比較例６］
　　（１）ペンタゾシン　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０ｇ
（実施例６及び比較例６におけるＨＰＬＣ測定条件）
　　検出器　　　ＵＶ２５７ｎｍ
　　移動相　　　液クロ用アセトニトリル／２％酢酸＝５０／５０＋５ｍＭ−ヘプタン酸スルフォン酸ナトリウム
　　流速　　　　１．０ｍｌ／ｍｉｎ
　　カラム　　　ＯＤＳ４．６ｍｍＸ１５０ｃｍ
　　カラム温度　４０℃
［実施例７］
　　（１）エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．９ｇ
　　（２）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．６ｇ
　　（３）パラヒドロキシ安息香酸ｎ−ヘキシルエステル　　０．５ｇ
　　（４）塩酸モルヒネ　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４ｇ
［比較例７］
　　（１）エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．９ｇ
　　（２）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．１ｇ
　　（３）塩酸モルヒネ　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４ｇ
（実施例７及び比較例７におけるＨＰＬＣ測定条件）
　　検出器　　　ＵＶ２３０ｎｍ
　　移動相　　　液クロ用アセトニトリル／０．１％リン酸＝３５／６５＋５ｍＭ　ＳＤＳ
　　流速　　　　１．５ｍｌ／ｍｉｎ
　　カラム　　　ＯＤＳ４．６ｍｍＸ１５０ｃｍ
　　カラム温度　４０℃
［実施例８］
　　（１）エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５ｇ
　　（２）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０ｇ
　　（３）パラヒドロキシ安息香酸ｎ−ノニルエステル　　　０．５ｇ
　　（４］塩酸モルヒネ　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４ｇ
［比較例８］
　　（１）エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５ｇ
　　（２）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．５ｇ
　　（３）塩酸モルヒネ　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４ｇ
（実施例８及び比較例８におけるＨＰＬＣ測定条件）
　　検出器　　　ＵＶ２３０ｎｍ
　　移動相　　　液クロ用アセトニトリル／０．１％リン酸＝３５／６５＋５ｍＭ　ＳＤＳ
　　流速　　　　１．５ｍｌ／ｍｉｎ
　　カラム　　　ＯＤＳ４．６ｍｍＸ１５０ｃｍ
　　カラム温度　４０℃
［実施例９］
　　（１）エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５ｇ
　　（２）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０ｇ
　　（３）パラヒドロキシ安息香酸ｎ−ドデシルエステル　　０．５ｇ
　　（４）塩酸モルヒネ　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４ｇ
［比較例９］
　　（１）エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５ｇ
　　（２）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．５ｇ
　　（３）塩酸モルヒネ　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４ｇ
（実施例９及び比較例９におけるＨＰＬＣ測定条件）
　　検出器　　　ＵＶ２３０ｎｍ
　　移動相　　　液クロ用アセトニトリル／０．１％リン酸＝３５／６５＋５ｍＭ　ＳＤＳ
　　流速　　　　１．５ｍｌ／ｍｉｎ
　　カラム　　　ＯＤＳ４．６ｍｍＸ１５０ｃｍ
　　カラム温度　４０℃
［実施例１０］
　　（１）エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（２）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．８５ｇ
　　（３）パラヒドロキシ安息香酸ｎ−アミルエステル　　　０．１５ｇ
　　（４）塩酸モルヒネ　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４ｇ
［比較例１０］
　　（１）エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（２）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０ｇ
　　（３）塩酸モルヒネ　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４ｇ
（実施例１０及び比較例１０におけるＨＰＬＣ測定条件）
　　検出器　　　　ＵＶ２３０ｎｍ
　　移動相　　　　液クロ用アセトニトリル／０．１％リン酸＝３５／６５＋５ｍＭ　ＳＤＳ
　　流速　　　　　１．５ｍｌ／ｍｉｎ
　　カラム　　　　ＯＤＳ４．６ｍｍＸ１５０ｃｍ
　　カラム温度　　４０℃
　実施例１〜１０においては、前記低級アルコールに前記の水、パラヒドロキシ安息香酸エステル類及び薬物をそれぞれ加え、各実施例の試験溶液を調製した。
　また比較例１〜１０においては、前記低級アルコールに前記の水及び薬物をそれぞれ加え、各比較例の試験溶液を調製した。
　それぞれの試験溶液をスクリューキャップ付き試験管に入れ、溶媒が蒸発しないようにして３７℃の恒温層にいれて１２２回／分で１２時間振盪した。
　次に、３７℃に保った横型２−チャンバー拡散セルにヘアレスラット腹部から摘出した皮膚を固定し、角質層側セルに各試験溶液を２．７ｍｌ入れた皮膚真皮側セルには生理食塩水を入れ、経時的に真皮側溶液を１ｍｌ採取し、その溶液にメタノールを入れて除タンパクした後、その溶液中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて上記諸条件で定量し、角質層側から真皮側への薬物の透過量を求めた。
　そして、実施例１〜１０及び比較例１〜１０において測定された透過量から、下記式（１）に従って吸収促進率を算出し、本発明の組成物による薬物の吸収促進効果を評価した。
　　吸収促進率＝Ａ／Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　（１）
　　Ａ：各実施例における８時間目迄の薬物の最大皮膚透過量
　　Ｂ：各比較例（実施例に対応した比較例）における８時間目迄の薬物の最大皮膚透過量
　得られた結果を下記の第１表に示す。
　第１表に示した結果から明らかなように、本発明の経皮吸収促進組成物を含有する本発明の経皮外用組成物（実施例１〜１０）を用いると、パラヒドロキシ安息香酸エステル類を含有しない従来の組成物（比較例１〜１０）を用いた場合と比較して、薬物の経皮吸収性が著しく向上した。
　次に、本発明の組成物を用いた種々の製剤の処方例を示す。さらに、本発明にかかるそれら製剤の薬物の吸収促進率を従来の製剤（比較処方例）と比較して評価し、その結果を示す。
処方例１〜５及び比較処方例１〜５
［処方例１］（ゲル剤）
　　（１）ケトプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　０．３ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　４．０ｇ
　　（３）パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステル　　　　　０．５ｇ
　　（４）カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　０．１ｇ
　　（５）ジイソプロパノールアミン　　　　　　　　　　　０．１ｇ
　　（６）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．３ｇ
　カルボキシビニルポリマー０．１ｇを水３．０ｇに膨潤させ、これにエタノール４．０ｇ、ケトプロフェン０．３ｇ、パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステル０．５ｇを加え攪拌した。次に、得られた混合物に、ジイソプロパノールアミン０．１ｇを水２．３ｇに溶解したものを加え、全体が均一になるまで充分に混合してゲル剤を調製した。
［比較処方例１］
　　（１）ケトプロフェン　　　　　　　　　　　　　　０．３ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　４．０ｇ
　　（３）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．８ｇ
　　（４）カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　０．１ｇ
　　（５）ジイソプロパノールアミン　　　　　　　　　０．１ｇ
　パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステルを添加しなかった以外は処方例１の製造法に準じてゲル剤を調製した。
［処方例２］（ゲル・クリーム剤）
　　（１）ジクロフェナックナトリウム　　　　　　　　２．１ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステル　　　０．１５ｇ
　　（４）白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　　（５）流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　０．３ｇ
　　（６）カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　０．２ｇ
　　（７）ジイソプロパノールアミン　　　　　　　　　０．１ｇ
　　（８）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．７５ｇ
　白色ワセリン０．５ｇと流動パラフィン０．３ｇを混合して加熱溶解した後、予め加温した水６．７５ｇにエチルアルコール２．０ｇ、パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステル０．１５ｇ、ジクロフェナックナトリウム２．１ｇを溶解させたものを加えた。その後、得られた混合物にカルボキシビニルポリマー０．２ｇを徐々に加えて充分分散させた後、ジイソプロパノールアミン０．１ｇを加えてｐＨを調製してゲル・クリーム剤を作った。
［比較処方例２］
　　（１）ジクロフェナックナトリウム　　　　　　　　２．１ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　　（４）流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　０．３ｇ
　　（５）カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　０．２ｇ
　　（６）ジイソプロパノールアミン　　　　　　　　　０．１ｇ
　　（７）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．９ｇ
　パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステルを添加しなかった以外は処方例２の製造法に準じてゲル・クリーム剤を調製した。
［処方例３］（リザーバー型製剤）
　　（１）塩酸モルヒネ　　　　　　　　　　　　　　　１．４ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステル　　　０．１５ｇ
　　（４）ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　１．０ｇ
　　（５）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．８５ｇ
　エチルアルコール２．０ｇに水６．８５ｇ、塩酸モルヒネ１．４ｇ、パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステル０．１５ｇを溶解混合し、さらにポリビニルピロリドンを徐々に加えてゲルを調製した。次に、ポリエステル系フィルムを支持体とした薬物貯蔵層に調製したゲルを入れ、支持体周辺部に粘着層を、薬物放出面に微多孔膜と粘着層を配置することによりリザーバー型製剤を作成した。
［比較処方例３］
　　（１）塩酸モルヒネ　　　　　　　　　　　　　　　１．４ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　１．０ｇ
　　（４）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０ｇ
　パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステルを添加しなかった以外は処方例３の製造法に準じてリザーバー型製剤を作成した。
［処方例４］（リニメント剤）
　　（１）アンチピリン　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステル　　　０．１５ｇ
　　（４）ミリスチン酸イソプロピル　　　　　　　　　０．４ｇ
　　（５）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．４５ｇ
　エチルアルコール２．０ｇにアンチピリン１．０ｇ、パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステル０．１５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル０．４ｇ、水７．４５ｇを混合溶解し、所定の容器に入れてリニメント剤を調製した。
［比較処方例４］
　　（１）アンチピリン　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）ミリスチン酸イソプロピル　　　　　　　　　０．４ｇ
　　（４）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．６ｇ
　パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステルを添加しなかった以外は処方例４の製造法に準じてリニメント剤を調製した。
［処方例５］（リザーバー型製剤）
　　（１）ペンタゾシン　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステル　　　０．１５ｇ
　　（４）ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　１．０ｇ
　　（５）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．８５ｇ
　エチルアルコール２．０ｇに水６．８５ｇ、ペンタゾシン１．０ｇ、パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステル０．１５ｇを溶解混合し、さらに加熱しながらポリビニルアルコール１．０ｇを徐々に加えてゲルを調製した。次にポリエステル系フィルムを支持体とした薬物貯蔵層に調製したゲルを入れ、支持体周辺部に粘着層を、薬物放出面にエチレン酢酸ビニル膜を配置し、シリコン処理した剥離ライナーで薬物放出面と粘着層を覆うことによりリザーバー型製剤を作成した。
［比較処方例５］
　　（１）ペンタゾシン　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ
　　（２）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　（３）ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　１．０ｇ
　　（４）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０ｇ
　パラヒドロキシ安息香酸ブチルエステルを添加しなかった以外は処方例５の製造法に準じてリザーバー型製剤を調製した。
　以上の処方例１〜５及び比較処方例１〜５において得られた各製剤を用いて、それぞれ前述の実施例１〜５及び比較例１〜５と同様の方法で薬物の透過量を測定し、吸収促進率を算出して本発明にかかる製剤における薬物の吸収促進効果を評価した。
　得られた結果を下記の第２表に示す。
　第２表に示した結果から明らかなように、本発明の組成物を用いた製剤（処方例１〜５）は、パラヒドロキシ安息香酸エステル類を含有しない従来の製剤（比較処方例１〜５）に比べて、薬物の経皮吸収性が非常に高いものであった。
　産業上の利用可能性
　前記のパラヒドロキシ安息香酸エステル類、水及び低級アルコールを必須成分とする本発明の経皮吸収促進組成物は、難吸収性である薬物に対しても顕著な経皮吸収促進作用を有するため、経皮適用を目的とする薬物の製剤化に大きく寄与する。
　また、上記経皮吸収促進組成物にさらに薬物を含有してなる本発明の経皮外用組成物においては、薬物の皮膚透過性が非常に高く、また経皮投与外用製剤としてあらゆる剤型に応用できるので、医薬産業上大変有用である。
（５７）【特許請求の範囲】
　１．パラヒドロキシ安息香酸エステル類を１〜７重量％、水を５０〜８５重量％及び低級アルコールを１０〜４０重量％含有することを特徴とする経皮吸収促進組成物。
　２．前記パラヒドロキシ安息香酸エステル類のアルコール残基の炭素数が４〜１２であることを特徴とする、請求の範囲第１項記載の経皮吸収促進組成物。
　３．請求の範囲第１または２項記載の経皮吸収促進組成物と薬物０．００１〜２５重量％とを含有することを特徴とする経皮外用組成物。
　４．前記薬物が、ケトプロフェン、ジクロフェナック及びその塩、塩酸モルヒネ、アンチピリン、ペンタゾシン並びに塩酸エペリゾンから選ばれることを特徴とする、請求の範囲第３項記載の経皮外用組成物。