【事件の表示】
　特許第２６０４０９７号「皮膚浸透増強剤としてソルビタンエステルを用いた経皮的に薬物を投与するための方法およびシステム」の請求項１〜１８に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２６０４０９７号の請求項１及び２に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続きの経緯
　本件特許第２６０４０９７号に係る発明は、平成４年（１９９１年）１２月６日に国際特許出願（パリ条約による優先権主張：１９９０年１２月１０日、１９９１年５月１７日、米国）され、平成９年１月２９日に特許権の設定の登録がされた。
　その後、本件特許に対して、３件の特許異議の申立てがされ、平成１０年２月９日及び平成１０年８月１３日に取消理由が通知され、後者の意見書提出の指定期間内である平成１０年１２月１日に訂正請求がされ、これに対して平成１２年３月７日に訂正拒絶理由が通知された後、平成１６年６月１１日の取消理由通知に対する意見書提出の指定期間である平成１６年７月１３日に訂正請求がされ、同時に先の訂正請求は取り下げられた。
　     　
２．訂正請求について
（１）訂正の内容
　特許請求の範囲の記載の請求項１〜１８を、
「【請求項１】皮膚の選択された領域を通して継続した期間にわたりエストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンから選択される、薬理活性薬剤であるステロイドを投与するための、以下を含む積層複合物：
（ａ）該薬理活性薬剤に対して実質的に不透過性である基材層、
（ｂ）感圧粘着性ポリマーを含む貯蔵部層、ここで該貯蔵部層の基底表面が該皮膚に粘着される、および
（ｃ）薬理活性薬剤の治療上有効な量、ただし、該治療上有効な量は、該積層複合物の調整時において該薬理活性薬剤の飽和溶解度を越えない、および
（ｄ）本質的に以下の構造式で示されるソルビタンエステルからなる浸透増強剤：
　ここで、R1は、式-Ｏ（CO）Ｒ′の構造を有し、Ｒ′は、１から３のヒドロキシル基を任意に含む11から21の炭素原子を含む飽和、モノ-不飽和、ジ-不飽和、またはトリ-不飽和脂肪族炭化水素基であり、そして、R2およびR3は、いずれもヒドロキシル基である。
　
【請求項２】皮膚の選択された領域を通して継続した期間にわたり薬理活性薬剤であるプロゲステロンを投与するための、以下を含む積層複合物：
（ａ）該薬理活性薬剤に対して実質的に不透過性である基材層、
（ｂ）感圧粘着性ポリマーを含む貯蔵部層、ここで該貯蔵部層の基底表面が該皮膚に粘着される、および
（ｃ）薬理活性薬剤の治療上有効な量、ただし、該治療上有効な量は、該積
（ｄ）本質的に以下の構造式で示されるソルビタンエステルおよびＣ1〜Ｃ4脂肪族アルコールからなる浸透増強剤：
 
 　ここで、R1は、式-Ｏ（CO）Ｒ′の構造を有し、Ｒ′は、１から３のヒドロキシル基を任意に含む11から21の炭素原子を含む飽和、モノ-不飽和、ジ-不飽和、またはトリ-不飽和脂肪族炭化水素基であり、そして、R2およびR3は、いずれもヒドロキシル基である。」
に訂正する。
       　
（２）訂正の適否
ｉ）上記特許請求の範囲の訂正は、特許時の特許請求の範囲の請求項１〜１８において、請求項１〜１６を削除すると共に、請求項１７について、「薬理活性薬剤」を「エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンから選択される、薬理活性薬剤であるステロイド」に、ソルビタンエステルを特定の構造式のものに、それぞれ限定し、かつ「薬理活性薬剤の治療上有効な量は、該積層複合物の調整時において該薬理活性薬剤の飽和溶解度を越えない」との要件を付加し、請求項１８について、「薬理活性薬剤」を「薬理活性薬剤であるプロゲステロン」に、ソルビタンエステルを特定の構造式のものに、それぞれ限定し、かつ「薬理活性薬剤の治療上有効な量は、該積層複合物の調整時において該薬理活性薬剤の飽和溶解度を越えない」との要件を付加するものであって、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正に該当する。
　
ii）「薬理活性薬剤」である「エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロン」、「プロゲステロン」並びに上記特定の構造式のソルビタンエステルは、いずれも特許明細書に具体的に記載されているものであり、「薬理活性薬剤の治療上有効な量は、該積層複合物の調整時において該薬理活性薬剤の飽和溶解度を越えない」点は、ステロイド薬剤に関して先行技術との重複分を除く補正であるから、上記訂正事項は、いずれも願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内の訂正であって、特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　   　
iii）そこで、訂正後の特許請求の範囲の請求項１及び２に係る発明（以下、あわせて訂正発明という。）が、特許出願の際に独立して特許を受けることができるものであるか否かについて、検討する。
　
　上記訂正拒絶理由で引用した刊行物１（特開平１-２３３２１３号公報）には、「支持体の片面に粘着剤が設けられた貼付剤であって、該粘着剤層が、薬物、およびレシチン／またはソルビタン脂肪酸エステルを含み、かつ、該薬物が粘着剤層中に均一に分散された、貼付剤。」（請求項１）が開示され、「使用される薬物（生理活性物質）は経皮投与により皮膚を透過し、局所的もしくは全身的に薬効をもたらすものであればよく、特に限定されない、例えば、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤、・・・が挙げられる。・・・ステロイド剤としては、プレニドゾロン、プロピオン酸クロベタゾールなどのコルチコステロイド類がある。」（３頁左下欄〜右下欄）と記載されている。しかし、訂正発明の薬理活性薬剤である「エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロン」、「プロゲステロン」についての記載はなく、実施例（例えば、８頁の表）に具体的に記載されているのは非ステロイド系抗炎症剤に限られているうえ、「これらの薬物は、該薬物の飽和溶解度を越える量で基剤中に含有される。」（３頁右下欄）とされている。
　一方、平成１０年２月９日及び平成１０年８月１３日の取消理由通知において引用した刊行物６（特開平１-２３３２１２号公報）には、刊行物１の発明と同様に薬物をソルビタン脂肪酸エステルを含む貼付剤が記載され（請求項１）、薬物の例としてエストラジオールが例示され、飽和溶解度に近い濃度で含有されること（３頁右下欄）が記載されているが、この貼付剤は薬物の吸収促進剤としてＮ−アシル−Ｎ−メチルグリシン等を併用することを必須の構成要件とするものであるから、吸収促進剤を併用しない本件発明のような場合の条件を示唆するものではない。
　また、上記訂正拒絶理由通知で引用した刊行物２（ＷＯ/８９/０７９５１号公報）には、エストラジオールを含む接着剤型塗布シート材が開示されているが、エストラジオールと共にソルビタン脂肪酸エステルを含有させることについては何ら記載はなく、そのような構成を採用することが示唆されているものではない。
　そして、上記訂正拒絶理由通知で引用した刊行物３〜６を含め、特許異議申立人の提出したその他の証拠を検討しても、訂正発明が本件出願前に頒布された刊行物に記載された発明であるとも、また本件出願前に頒布された刊行物に記載された発明から当業者が容易に発明できたものとも認めることはできない。
  また、訂正発明について、本件明細書の記載に不備があるとも認められない。
　      　
　したがって、本件訂正後の請求項１〜２に係る発明は、特許出願の際独立して特許を受けることができるものであると認められる。
   　
iv） 以上のとおりであるから、本件訂正は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項において準用する特許法第１２６条第２項〜第４項の規定に適合するので、訂正を認める。
　     　
３．特許異議の申立てについて
（１）異議申立の概要
　(a)特許異議申立人武藤寛は、甲第１〜８号証を提出して、本件特許の請求項１〜６、８〜１８に係る発明は同号証に記載された発明であり、また同号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明できたものである旨を、(b)特許異議申立人東レ株式会社は、甲第１〜２号証を提出して、本件特許の請求項１〜４、９〜１８に係る発明は同号証に記載された発明と同一の発明であり、また同号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明できたものである旨を、(c)特許異議申立人佐伯憲生は、甲第１〜１２号証を提出して、本件特許の請求項１〜１８に係る特許は同号証に記載された発明であり、また同号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明できたものであり、さらに本件明細書の記載には不備がある旨を、それぞれ主張している。
　
（２）本件発明
　上記２．に示したとおり訂正請求は認められるから、本件発明は、訂正請求に添付した訂正明細書の特許請求の範囲の請求項１及び２に記載された次のとおりのものである。
　　
【請求項１】皮膚の選択された領域を通して継続した期間にわたりエストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンから選択される、薬理活性薬剤であるステロイドを投与するための、以下を含む積層複合物：
（ａ）該薬理活性薬剤に対して実質的に不透過性である基材層、
（ｂ）感圧粘着性ポリマーを含む貯蔵部層、ここで該貯蔵部層の基底表面が該皮膚に粘着される、および
（ｃ）薬理活性薬剤の治療上有効な量、ただし、該治療上有効な量は、該積層複合物の調整時において該薬理活性薬剤の飽和溶解度を越えない、および
（ｄ）本質的に以下の構造式で示されるソルビタンエステルからなる浸透増強剤：
　ここで、R1は、式-Ｏ（CO）Ｒ′の構造を有し、Ｒ′は、１から３のヒドロキシル基を任意に含む11から21の炭素原子を含む飽和、モノ-不飽和、ジ-不飽和、またはトリ-不飽和脂肪族炭化水素基であり、そして、R2およびR3は、いずれもヒドロキシル基である。
　
【請求項２】皮膚の選択された領域を通して継続した期間にわたり薬理活性薬剤であるプロゲステロンを投与するための、以下を含む積層複合物：
（ａ）該薬理活性薬剤に対して実質的に不透過性である基材層、
（ｂ）感圧粘着性ポリマーを含む貯蔵部層、ここで該貯蔵部層の基底表面が該皮膚に粘着される、および
（ｃ）薬理活性薬剤の治療上有効な量、ただし、該治療上有効な量は、該積層複合物の調整時において該薬理活性薬剤の飽和溶解度を越えない、および
（ｄ）本質的に以下の構造式で示されるソルビタンエステルおよびＣ1〜Ｃ4脂肪族アルコールからなる浸透増強剤：
 
　ここで、R1は、式-Ｏ（CO）Ｒ′の構造を有し、Ｒ′は、１から３のヒドロキシル基を任意に含む11から21の炭素原子を含む飽和、モノ-不飽和、ジ-不飽和、またはトリ-不飽和脂肪族炭化水素基であり、そして、R2およびR3は、いずれもヒドロキシル基である。
    　
（３）当審の判断
　上記２．iii）で述べたとおり、各特許異議申立人が提出した証拠を検討しても、本件発明が本件出願前に頒布された刊行物に記載された発明であるとも、また本件出願前に頒布された刊行物に記載された発明から当業者が容易に発明できたものとも認められない。また、本件発明について、本件明細書の記載に不備があるとも認められない。
　
４．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、本件の請求項１及び２に係る発明についての特許を取り消すことができない。
　
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１６年８月１９日（２００４．８．１９）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５４）【発明の名称】
皮膚浸透増強剤としてソルビタンエステルを用いた経皮的に薬物を投与するための方法およびシステム
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　皮膚の選択された領域を通して継続した期間にわたり
エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンから選択される、
（ａ）該薬理活性薬剤に対して実質的に不透過性である基材層、
（ｂ）感圧粘着性ポリマーを含む貯蔵部層、ここで該貯蔵部層の基底表面が該皮膚に粘着される、および
（ｃ）該薬理活性薬剤の治療上有効な量、ただし、該治療上有効な量は、該積層複合物の調製時において該薬理活性薬剤の飽和溶解度を越えない、および
（ｄ）本質的に以下の構造式で示されるソルビタンエステルからなる浸透増強剤：
　ここで、Ｒ１は、式−Ｏ（−ＣＯ）Ｒ’の構造を有し、Ｒ’は、１から３のヒドロキシル基を任意に含む１１から２１の炭素原子を含む飽和、モノ−不飽和、ジ−不飽和、またはトリ−不飽和脂肪族炭化水素基であり、そして、Ｒ２およびＲ３は、いずれもヒドロキシル基である。
　【請求項２】　皮膚の選択された領域を通して継続した期間にわたり薬理活性薬剤である
プロゲステロン
（ａ）該薬理活性薬剤に対して実質的に不透過性である基材層、
（ｂ）感圧粘着性ポリマーを含む貯蔵部層、ここで該貯蔵部層の基底表面が該皮膚に粘着される、および
（ｃ）該薬理活性薬剤の治療上有効な量、ただし、該治療上有効な量は、該積層複合物の調製時において該薬理活性薬剤の飽和溶解度を越えない、および
（ｄ）本質的に以下の構造式で示されるソルビタンエステルおよびＣ１−Ｃ４脂肪族アルコールからなる浸透増強剤：
　ここで、Ｒ１は、式−Ｏ（−ＣＯ）Ｒ’の構造を有し、Ｒ’は、１から３のヒドロキシル基を任意に含む１１から２１の炭素原子を含む飽和、モノ−不飽和、ジ−不飽和、またはトリ−不飽和脂肪族炭化水素基であり、そして、Ｒ２およびＲ３は、いずれもヒドロキシル基である。
【発明の詳細な説明】
技術分野
　本発明は、一般には薬理活性薬剤の経皮投与に関し、より詳細にはそのような薬剤に対する皮膚の浸透性を増強するための方法および組成物に関する。
背景
　皮膚を通した薬物の送達は多くの利点を提供する；主として、そのような送達方法は快適で、便利でそして非挿入性（ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ）の薬物投与の手段である。経口治療において直面する、吸収および代謝の速度の変わりやすさは回避され、他の本来有している不都合な点−−例えば、胃腸の刺激など−−もまた、排除される。経皮的薬物送達はまた、何らかの任意の薬物の血中濃度の高度な制御を可能にする。
　皮膚は構造が複雑な比較的厚い膜である。外部環境から無傷の皮膚内に移動しそして通過する分子は最初に角質層およびその表面にあるすべての物質を透過しなければならない。それらの分子は次に、生きている表皮、真皮乳頭、および毛細管壁を透過して血流またはリンパ流内に達しなければならない。そのようにして吸収されるためには、分子はそれぞれの組織の型において、透過に対する種々の抵抗を克服しなければならない。皮膚膜を横断する輸送はそれゆえ複雑な現象である。しかしながら、局所用組成物または経皮的に投与される薬物の吸収に対して最初の関門を与えるのは角質層の細胞である。角質層は、体の大部分において厚さ約１０−１５ミクロンの、密集した、高度に角質化した細胞の薄い層である。
　皮膚浸透性を増加するために、そして特に角質層の浸透性を増加するために（すなわち、経皮的に投与される薬物が、皮膚を通しての増強された透過を達成するために）、薬物の適用に先だって透過増強剤（またはここで時に「浸透増強剤」として言及される）により皮膚を前処理し得る。あるいは、そして好ましくは、薬物および浸透増強剤は同時に送達される。
　本発明は薬理活性薬剤の皮膚を通した透過を増強するための新規な組成物を示し、この組成物はここに記載するようにソルビタンエステルに基礎をなす組成物である。この組成物は付加的な成分として脂肪族アルコールを含み得るかまたは含み得ない。本発明のソルビタンエステル組成物は、本発明者らによって薬理活性薬剤の皮膚を通した透過の増強において特に効果的であることが発見された。
　薬物の経皮投与および皮膚浸透性増強剤に関する多数の特許および出版物が入手可能であるにもかかわらず、出願人らはソルビタンエステルが付加的な浸透増強化合物なしでも皮膚浸透増強剤として有用であることを示す、またはここに記載およびクレームされたようなソルビタンエステル／脂肪族アルコール組成物を記載する技術を知らない。
　本発明のシステムおよび方法は多様な薬物および薬物の型の投与において有用である。例えば、本発明の１つの局面はステロイド類の増強された経皮投与にある。
　他の実施態様においては、本発明のシステムおよび方法は増強された経皮流量（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ｆｌｕｘ）におけるニトログリセリンの経皮投与に関する。ニトログリセリンは狭心症の軽減および治療において速効性の血管拡張剤として投与されていた薬物である。ニトログリセリンはまた、やや高用量でうっ血性心不全の治療に用いられている。ニトログリセリンの主な薬理作用は血管平滑筋の弛緩であるので、末梢動脈および静脈の両方に血管拡張効果をもたらす。
　ニトログリセリンは初期には経口的に、後に口腔内に投与された。より最近では、この薬物の全身のバイオアベイラビリティーを改善することが知られた、経皮的システムが開発された。Ｋｅｙ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）によって製造販売されるＮｉｔｒｏ−ＤｕｒＲ　Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ、Ｓｅａｒｌｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）によって製造されるＮｉｔｒｏｄｉｓｃＲ、Ｂｏｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社（Ｃｏｐｉａｇｕｅ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）のＮｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ　Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｓｙｓｔｅｍ、ＣＩＢＡ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社（Ｓｕｍｍｉｔ，Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）から供給されるＴｒａｎｓｄｅｒｍ−ＮｉｔｒｏＲ　ｓｙｓｔｅｍ、およびＲｉｋｅｒ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）のＭｉｎｉｔｒａｎＲ　ｓｙｓｔｅｍは、現在入手可能な経皮的ニトログリセリンシステムの例である。
　ニトログリセリンの経皮投与において直面してきたいくつかの問題のひとつとして、長期に渡る投与の結果起こる薬物耐性がある。ニトログリセリン長期療法を受けている患者はさらにより高い用量を要求し、さらにより大きい経皮貼付剤の使用を必要とする。これは明かに不都合であり望ましくない。従って、本発明は、ニトログリセリンを比較的高い経皮流量において、より便利な大きさのより小さな貼付剤を用いて投与する方法およびシステムを示す。本発明はまた、狭心症以外の適応、例えばニトログリセリンのより高い用量を要求する、うっ血性心不全または手術中のおよび手術前の制御された低血圧の提供などの処置に有用である。本発明はここで詳細に議論されるように低刺激性皮膚浸透増強剤との組み合せによるニトログリセリンの経皮的投与を含む。
技術の引用
　以下の引例は本発明の１つまたはそれ以上の局面に関する。
　皮膚浸透増強剤は、一般に：皮膚の浸透性を増強する種々の化合物が当該分野で知られている。米国特許第４，００６，２１８号、第３，５５１，５５４号、および第３，４７２，９３１号が、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を、角質層を通した薬理活性薬物の吸収を増強するために用いることをそれぞれ記載している。皮膚浸透性を増強するために用いられた他の化合物は以下を含む：デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）；ジエチレングリコールモノエチルエステル；ポリエリレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ；例えば、米国特許第４，５６８，３４３号を参照）；グリセロールモノラウレート（米国特許第４，７４６，５１５号）；プロピレングリコールモノラウレート；エタノール（例えば、米国特許第４，３７９，４５４号のように）；ユーカリプトール（米国特許第４，４４０，７７７号）；レシチン（米国特許第４，７８３，４５０号）；１−置換アザシクロヘプタン−２−オン類、特に１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン（Ｎｅｌｓｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡからＡｚｏｎｅＲの商標で入手される；米国特許第３，９８９，８１６号、第４，３１６，８９３号、第４，４０５，６１６号および第４，５５７，９３４号を参照）；リノール酸のような脂肪酸と組み合わせたプロピレングリコール（ヨーロッパ特許第２６１４２９号）；Ｎ−（ヒドロキシエチル）ピロリドンと組み合わせたラウリン酸メチルまたはオレイン酸のような「細胞エンベロープ障害化合物（ｃｅｌｌ　ｅｎｖｅｌｏｐｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎｇ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」（米国特許第４，５３７，７７６号）；Ｃ３−Ｃ４ジオール類（米国特許第４，５５２，８７２、ヨーロッパ特許出願公開第０４３７３８号）；または低級アルコールと組み合わせたオレイン酸、オレインまたはオレイルアルコールの二成分系（米国特許第４，８６３，９７０号）。
　浸透増強剤としてのソルビタン類似化合物としては、特に：Ｔ．Ｏｇｉｓｏら、
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ．
９
ｉｎ　ｖｉｖｏ
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．
７８
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．
６５
　ニトログリセリンの経皮投与としては、一般に：Ｗｉｃｋへの米国特許第４，７５１，０８７はニトログリセリンを経皮送達するためのアクリレートをベースとする粘着テープを記載している。このシステムは皮膚透過増強配合剤として（ｉ）脂肪酸エステル、および（ｉｉ）グリセリンモノラウレートを任意に含む。Ｇａｌｅらへの米国特許第４，６１５，６９９号はニトログリセリン投与のための、皮膚浸透増強剤としてのエタノールを組み合わせた経皮的送達システムを記載している。Ｂｏｄｏｒらへの米国特許第４，７６４，３８１号は浸透増強剤としてオレイン酸を含む、経皮投与用ニトログリセリン組成物を記載している。Ｅｎｓｃｏｒｅへの米国特許第４，５５９，２２２号はマトリックスが鉱油、ポリイソブチレン、およびコロイド状二酸化ケイ素を含む、経皮的薬物投与のためのマトリックス組成物を記載している。Ｇａｌｅらへの米国特許第４，６９８，０６２号は、患者に対してニトログリセリンの「拍動的（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）」送達効果をもたらす経皮的薬物送達装置に関する。Ｓａｂｌｏｔｓｋｙらへの米国特許第４，８１４，１６８号はシステムに酢酸ビニル、ポリエチレン、ゴム、および粘着付与剤の「マルチポリマー）」薬物貯蔵部を含む経皮的薬物送達システムがニトログリセリンの投与において有用であることを記載している。発明者がＫｅｉｔｈらであるＰＣＴ公開第ＷＯ８３／０００９３号は、ニトログリセリン経皮投与のための、２つのポリビニルアルコール成分およびグリセロールを含むポリマー性拡散マトリックスに関する。発明者がＳａｂｌｏｔｓｋｙらであるＰＣＴ公開第ＷＯ８６／００８１４号はニトログリセリン投与用の粘着二層性経皮的送達システムに関する。
発明の要旨
　従って、本発明の主要な目的は皮膚を通した薬理活性薬剤透過の速度を増強する方法を提供することである。
　本発明の他の目的は、選択された薬理活性薬剤の治療上有効な量をソルビタンエステルを含む浸透増強組成物と組み合わせて無傷の皮膚の所定の領域に適用することを含む方法を提供することである。
　本発明のその他の目的は浸透増強組成物が本質的に以下のものを含む方法を提供することである：（１）ソルビタンエステル；または（２）ここで詳細に記載する、脂肪族アルコールと組み合わせたソルビタンエステル。
　本発明のさらなる目的は、薬理活性薬剤および本質的に以下のものを含む浸透増強組成物を含有する、皮膚浸透増強組成物を提供することである：（１）ソルビタンエステル；または（２）脂肪族アルコールと組み合わせたソルビタンエステル。
　本発明のその他のさらなる目的は皮膚に粘着するように設計された積層複合物の形の経皮システムを提供することである。この複合物は、投与用に選択された薬理活性薬剤の他に、ソルビタンエステル、および任意に、脂肪族アルコールを含む浸透増強組成物を含む。
　本発明の他の目的は、低刺激性浸透増強剤と組み合わせた薬物の投与を含む、ニトログリセリンを経皮的に投与する方法を提供することである。
　本発明のその他の目的は、ここで規定する浸透増強剤と共に薬物を投与することをを含む、ニトログリセリンを経皮的に投与する方法を提供することである。
　本発明のさらなる目的は、薬物および選択された浸透増強剤を１つまたはそれ以上の薬物貯蔵部層中に含む積層複合物を経皮用貼付剤として用いて、ニトログリセリンおよび皮膚浸透増強剤を同時に投与する方法を提供することである。
　本発明のさらなる他の目的は、皮膚浸透増強剤がない場合に得られるより少なくとも約５０％高い薬物流量を提供する、ニトログリセリン投与のための経皮用システムを供給することである。
　本発明の他の目的はステロイド剤の増強された経皮投与のための方法および組成物を提供することである。
　本発明の他の目的、利点および新規な特徴の一部は以下の説明に述べられ、一部は、当業者には、以下の記載の検討により、あるいは本発明の実施から学ばれることにより明らかである。
　１つの局面では、本発明は、無傷の皮膚の所定の領域を通して所定の期間中、（１）薬剤、および（２）本質的に、ソルビタンエステル、またはＣ１−Ｃ４脂肪族アルコールと組み合わせたソルビタンエステルからなる浸透増強剤を投与することにより比較的高い経皮流量を達成するために、薬理活性薬剤を経皮的に投与する方法である。好ましい実施態様では、皮膚浸透増強剤および薬物は単一の組成物として投与される。多くの薬物の体内からの清掃率が極めて高いので、一般には貼付剤の適用に選ばれた期間を通じて投与が実質的に持続的であることが好まれる。
　本発明の他の局面では、皮膚を通した薬理活性薬剤の送達に有用な、以下の物質を含む組成物を提供する：
　（ａ）治療上有効な量の、投与される薬理活性薬剤；および
　（ｂ）皮膚を通した薬理活性薬剤透過の増強に有効な量の浸透増強組成物。ここで、増強剤は、本質的に、ソルビタンエステルまたはＣ１−Ｃ４脂肪族アルコールと組み合わせたソルビタンエステルからなる。
　本発明のさらに他の局面では、皮膚添付剤の形で、上記のような比較的高い流量で薬物を経皮的に投与するための治療システムを提供する。この皮膚貼付剤は好ましくは、薬物に対して実質的に不浸透性の上部基材層、および、それらの１つが装置の基底表面を形成し、使用に際して皮膚に粘着するよう設計された少なくとも１つの薬物／増強剤貯蔵部を含む、マトリックス型積層複合物の形である。貯蔵部は薬物および上記の浸透増強剤の両方を含むマトリックスである。そのような積層複合物は、好ましくは薬物貯蔵部の基底表面に積層された、剥離可能な保護剥離ライナーを含む。剥離ライナーは使用前に露出する貯蔵部表面を保護するように設計された使い捨ての部材である。その他の実施態様では、経皮的治療システムは、例えばここに参考として援用するＣｈａｎｇらへの米国特許第４，８４９，２２４号に記載されたように、液体貯蔵部型の積層複合物の形で提供される。
　さらに他の局面では、本発明は無傷の皮膚の所定の領域に所定の期間にわたり、（１）ニトログリセリン、および（２）ここに記載する浸透増強剤を併用して投与し、比較的高い経皮流量を達成するための、経皮的ニトログリセリン投与方法である。好ましい実施態様では、皮膚浸透増強剤および薬物は両方の成分を含む単一の組成物として投与される。体内からのニトログリセリンの清掃率が極めて高いので、投与は、貼付剤適用に選ばれた期間を通じて継続的であることが好まれる。
　本発明が、一般には、ニトログリセリン療法を必要とする各個人にニトログリセリンを投与するために示され、ゆえに多様な適応、例えば狭心症、うっ血性心不全などの軽減および治療のために設計された方法およびシステムを包含することに注目すべきである。
　本発明のさらなる他の局面では、皮膚添付剤の形で、上記のような比較的高い流量でニトログリセリンを経皮的に投与するための治療システムを提供する。皮膚貼付剤は薬物に対して実質的に不浸透性の上部基材層、および、それらの１つが装置の基底表面を形成し、使用に際して皮膚に粘着するよう設計された、少なくとも１つの薬物／増強剤貯蔵部を含む積層複合物である。この貯蔵部は薬物およびここに記載した浸透増強剤の両方を含む。
　本発明のさらなる他の局面では、さらに薬物貯蔵部の基底表面に積層された、剥離可能な保護剥離ライナーを含む積層複合物を提供する。剥離ライナーは使用前に露出する貯蔵部表面を保護するように設計された使い捨ての部材である。剥離ライナーは、除去を容易にするために、好ましくは第１の剥離可能なシートが部分的に第２の剥離可能なシートと重なり合い、貼付剤の基底表面から延びるつまみのための立ち上がりを与えるような二部構造物である。
図面の簡単な説明
　図１は、本発明の積層マトリックス型経皮システムの断面の略図である。
　図２は、本発明の積層液体貯蔵部型経皮システムの断面の略図である。
発明の詳細な説明
　本発明の組成物、システムおよび方法を詳細に記載する前に、本発明が特定の薬物、ソルビタンエステル、脂肪族アルコール、またはここに記載する積層物質に限定されず、無論変更し得ることを理解するべきである。ここで使用する用語が特定の実施態様を記載する目的でのみ用いたものであり、限定を意図するものではないこともまた、理解するべきである。
　本明細および添付したクレームにおいて使用される、単数形「”ａ”、”ａｎ”および”ｔｈｅ”」が、内容から明瞭に単数を示される場合の他は複数としての意味を含むことに注意するべきである。従って、例えば「薬物（ａ　ｄｒｕｇ）」を含む積層構造物に関しては２つまたはそれ以上の薬物の混合物を含み、「粘着剤（ａｎ　ａｄｈｅｓｉｖｅ）」に関しては１つまたはそれ以上のそのような粘着剤を含み、「ソルビタンエステル（ａ　ｓｏｒｂｉｔａｎ　ｅｓｔｅｒ）」に関しては２つまたはそれ以上のソルビタンエステルの混合物に関するものを含む。
　本発明を記載およびクレームする場合に、以下の用語をその後に提示する定義と共に用いる。
　ここで用いる「透過増強（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ　ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）または浸透増強（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）」は薬理活性薬剤に対する皮膚の浸透性の増加に、すなわち、薬剤が皮膚内へおよび皮膚を通して浸透する速度を増加することに関する。「浸透増強剤（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　ｅｎｈａｎｃｅｒ）」はそのような浸透増強を達成する物質であり、ここで用いるある増強剤の「透過増強量（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ　ｅｎｈａｎｃｉｎｇ　ａｍｏｕｎｔ）」は選択された薬剤の皮膚透過を所望の程度に増強するために有効な量を意味する。
　出願人は、「経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）」薬物送達を、その慣用的な意味で用いて、すなわち皮膚を通した血流内への移動による薬物の送達を示す。出願人は、「経粘膜的（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）」薬物送達により、粘膜組織を通した血流内への移動による薬物の送達を意図する。「局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）」薬物送達は、例えば種々の皮膚疾患の治療におけるような、局所用薬物の局所投与を意味するために用いる。ここではこれらの用語は時に互換的に用いられ、すなわち「経皮的」薬物送達に関連して記載された発明の局面は、他に特定されないかぎりは、経粘膜的または局所的送達にも適用し得る。従って、本発明の組成物、システム、および方法は、他に明快に示されないかぎりは、これら３つの薬物送達様式のいずれの１つにも同等に適用し得ると推定されるべきである。
　ここで用いる「薬物（ｄｒｕｇ）」または「薬理活性薬剤（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ａｇｅｎｔ）」の用語は、生物体（ヒトまたは動物）に投与されて局所および／または全身性の作用により所望の薬理学的および／または生理学的効果を誘導する物質の化合物または組成物を意味することを意図する。一般には、これらの用語は、すべての主要な、医薬の治療的／予防的範囲の、治療的または予防的薬剤を含む。本発明に関連する有用な薬物の例は以下のものを含む：抗性物質および抗ウィルス剤などの抗−感染剤；鎮痛剤および鎮痛配合剤；食欲抑制剤；駆虫剤；抗関節炎剤；抗喘息剤；抗コリン薬剤；鎮痙剤（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ）；抗欝剤；抗糖尿病剤；止瀉剤；抗ヒスタミン剤；抗炎症剤、抗片頭痛製剤；抗運動疾患薬；制吐剤；抗腫瘍剤；抗パーキンソン病薬；止痒剤；抗精神病剤；解熱剤；鎮痙剤（ａｎｔｉｓｐａｓｍｏｄｉｃｓ）；抗コリン剤；交感神経作用剤；キサンチン誘導体；カルシウムチャンネル遮断剤およびピンドロールおよび抗不整脈剤などのベーター遮断剤を含む心血管製剤；抗高血圧剤；利尿剤；冠、抹消、脳全般を含む血管拡張剤；中枢神経系刺激剤；うっ血除去薬を含む咳および感冒製剤；ステロイド；催眠剤；免疫抑制剤；筋弛緩剤；副交感神経遮断剤；精神刺激薬；鎮静剤；および精神安定剤。前記の定義の目的で、ここで用いる「薬物）」は局所的に投与された抗菌薬剤（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｇｅｎｔｓ）、抗真菌剤、抗菌剤（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ）、皮膚成長増強剤、抗乾癬剤、抗ざ瘡薬剤などを含む局所用薬剤をもまた、含む。
　ここで用いる「担体」または「賦形剤」は、本願に開示およびクレームされる組成物と共に投与するために好適な、および当該分野で知られる、例えば、任意の、液、ゲル、溶媒、希釈液、可溶化剤などの担体または賦形剤を含む、薬理活性を有さない担体物質に関する。ここで好適な担体または賦形剤は、「薬学的に許容され」、これは無毒性で、薬物送達を妨げず、そして他のいかなる理由においても生物学的またはその他の望ましくないものではない。ここで用いる特に好適な担体および賦形剤の例は、鉱油、シリコーン、無機ゲル、水性乳剤、液状糖類、ワックス類、石油ゼリーおよび種々の他の油類およびポリマー性物質を含む。
　「治療上有効な」量の薬物または薬理活性薬剤は、無毒性であるが所望の治療効果をもたらすには十分な薬物または薬剤の量を意味する。
　「ニトログリセリン」は１，２，３−プロパントリオールトリニトレート、すなわち以下の構造式を有する化合物を意味する：
　従って、１つの実施態様では、本発明は皮膚を通した薬理活性薬剤の透過速度を増強する方法であり、ここで本法は無傷の皮膚の予め決められた領域を通した、および予め決められた期間の、薬剤の併用投与、選択された薬剤および本質的にソルビタンエステルまたはＣ１−Ｃ４脂肪族アルコールと組み合わせたソルビタンエステルからなる浸透増強剤を含む方法である。本発明に関連して有用なソルビタンエステルは以下の構造を有する：
ここで置換基Ｒ１は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’構造を有し、ここでＲ’は７から２１の炭素原子、好ましくは１１から２１の炭素原子を含む、そして１から３のヒドロキシル基で置換され得る飽和、モノ−不飽和、ジ−不飽和およびトリ−不飽和脂肪族炭化水素置換基からなる群から選択される。置換基Ｒ２およびＲ３は同じであり得るかまたは異なり得、そしてヒドロキシルおよび上記の−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、例えば、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、パルミトイル、オレイル、リノレイル、リノレニルまたはリシノレイルエステルなどであり得る。典型的なソルビタンエステルは、長鎖ソルビタンモノエステルであり、ここでＲ１は上記で定義されたものであり、Ｒ’は１１から２１の炭素原子を含む炭化水素であり、Ｒ２およびＲ３は共にヒドロキシルである。このクラスのソルビタンモノエステルの類の中で特に好ましい化合物はソルビタンモノオレエートおよびソルビタンモノラウレートである。
　ソルビタンエステルの他に、本発明の浸透増強組成物はまた、脂肪族アルコール成分を含み得る。好ましい脂肪族アルコールは、エタノール、
ｎ
ｔ
　本組成物の送達方法は変更し得るが、皮膚または他の組織の所定の無傷の表面に、薬物の所望の血中濃度を提供するに十分な期間で薬物および増強剤を適用することを必然的に含む。本法は好ましくは、薬物および増強剤を同時に、単一の組成物、すなわち軟膏、ゲル、クリームなどとして投与することを含み、または、例えば米国特許第４，８４９，２２４号、第４，９８３，３９５号、第４，５６８，３４３号、第３，７９７，４９４号または第３，７４２，９５１号に教示される薬物送達装置の使用を含み得る。
　投与される薬物および上記記載の浸透増強剤が軟膏、ゲル、クリームなどの剤形であるとき、その組成物中に含まれる薬物の量は、所望の送達速度、所望の用量、治療されるべき疾患、薬物の性質および活性、所望の効果、起こり得る副作用、選択された薬物が意図された標的に到達する能力および速度、および患者および医師の特定の知見の中の他の要因を含む、要因の多様性に依存する。増強剤の量は、典型的には全組成に対して０．１ｗｔ．％から４０ｗｔ．％の、より好ましくはおよそ約２．５ｗｔ．％から１５ｗｔ．％の範囲にある。本組成物は、薬物および増強剤の他に、１つまたはそれ以上の選択された担体または賦形剤、および／または経皮用の軟膏および水薬に一般に用いられる種々の薬剤および成分を含み得る。例えば、芳香剤、乳化剤、防腐剤、酸化防止剤、ゲル化剤、香料、濃化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤などが、それらが該薬物および増強剤に薬学的に許容し得、親和性である限りは存在し得る。
　薬物の投与のための経皮的送達システムは上記の薬物／増強剤と共に構成され得る。ここで用いる好ましい経皮的送達システムは、１つまたはそれ以上の薬物／浸透増強剤貯蔵部、基材層および、任意に、経皮的薬物送達における当業者が容易に認める１つまたはそれ以上の付加層（例えば、付加的な薬物および／または増強剤貯蔵部）を含む積層複合物である。図１は、皮膚に適用するとき、上記に概略したようにして、選択された薬理活性薬剤を投与する、一般に１０で示される典型的なシステムを表わす。システム１０はその最上層１２が基材層で、その面がその複合物の最上表面を形成する、積層複合物である。薬物、上記の増強剤、および任意の担体または賦形剤を有する薬物貯蔵部は、１４で示され、基材層の直下に接する。使用前には、積層物はまた、剥離可能な保護剥離ライナーを含む。好ましい実施態様では、１９９０年１２月１０日出願の、「増強された経皮流量においてニトログリセリンを経皮的に投与するための方法およびシステム（Ｍｅｔｈｏｄ　ａｎｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　ｆｏｒ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ　Ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ　Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ　ａｔ　Ｅｎｈａｎｃｅｄ　Ｔｒａｎｓｄｅｍａｌ　Ｆｌｕｘｅｓ）」と題する、継続中の同一出願人の出願番号０７／６２５，９０６に記載されたように、剥離ライナーは２つのシート１６ａおよび１６ｂで形成され、第１のシート１６ａが部分的に第２のシート１６ｂと重なり合う形である。付加構造層および／または付加薬物／増強剤貯蔵部もまた、存在し得る。
　薬物貯蔵部は好ましくは長期の皮膚接触に好適な感圧粘着剤である接触粘着剤を含む。それはまた、用いられる薬物および増強剤、および薬物／増強剤組成物に組み込まれたいずれの担体または賦形剤に対しても生理的および化学的に親和性でなければならない。さらに、貯蔵部層として用いるように選択された粘着剤は、該薬物および増強剤が少なくとも多少はその粘着剤に可溶性でなければならない。薬物貯蔵部は一般に厚さが約２から４ミルの範囲にある。薬物貯蔵部として好適な粘着剤は、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポリイソブチレンのような粘着ゴムなどを含む。本願の薬物貯蔵部として用いるための特に好ましい接触粘着剤は、架橋アクリレート（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｔａｒｃｈ　＆　Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，ＮＹから入手し得るＤｕｒｏｔａｋＲ粘着剤、またはＭｏｎｓａｎｔｏ社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手し得るＧｅｌｖａＲ粘着剤）である。
　薬物貯蔵部に接着されて、使用に際しては装置の上部層となる基材層は、ここに示すように、装置の主要な構造部分として機能する。基材層は好ましくは薬物／増強剤組成物に対して本質的に不浸透性である可撓性エラストマー性物質のシートまたはフィルムからなる。この層は典型的には、厚さがおよそ１．０から約４．０ミルであり、好ましくは装置を皮膚の輪郭に従わせ、皮膚のどの領域においても、例えば関節または他の湾曲部分においても快適に装着され得る物質からなる。この方法では、通常の機械的ひずみに応じて、皮膚および本装置の可撓性または弾性のために装置が皮膚からはがれることはごくまれかまたはほとんどありそうでない。ここで基材層として有用なポリマーの例は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル類、ポリウレタン類、ポリエチレン酢酸ビニル、ポリビニリデンクロリド、ＰＥＢＡＸのようなブロックコポリマーなどである。基材層は、また、１つまたはそれ以上の前記ポリマーの積層物を含み得る。
　剥離ライナーは適用前に装置を保護するだけの使い捨ての部材である。典型的には、剥離ライナーは薬物、賦形剤、および粘着剤に対して不浸透性の物質から形成され、薬物貯蔵部層として作用する接触粘着剤から容易に剥離される。ここでの使用に好ましい剥離ライナーは一般に感圧粘着剤との併用に好適な剥離ライナーである。シラン化ポリエステルフィルムが現在は好まれる。
　好ましい実施態様では、上記のように、２部の剥離ライナーを用いる。ここで、第１の剥離可能な保護シート（図１に１６ａで示す）は部分的に第２の剥離可能な保護シート膜１６ｂと重なり合い、重なり合う部分が積層物の基底表面から延びるつまみのための立ち上がりを与え、貯蔵部から剥離可能なシートを容易に取り除くことを可能にする。
　本発明の好ましい積層複合物は図１に示すように、基材層、薬物貯蔵部、および２片の剥離ライナーを有する；薬物貯蔵部は、その中に薬物量を有する、上記の薬物／増強剤組成物を含有し、そして薬物貯蔵部の残りの部分には粘着剤および任意の担体、賦形剤などを含む。これらの積層複合物を使用するには、患者の皮膚に直接適用し、皮膚に薬物／増強剤組成物を放出し、薬物を循環内に浸透させる。薬物貯蔵部として与えられる粘着層は、皮膚と強固に接触する。
　一般には、そのような装置は当該分野の標準的な方法、例えば、薬物／増強剤組成物の全成分を薬物貯蔵部となる粘着剤と混合し、基材層または剥離ライナーのいずれかである基剤上で成形する、溶媒−蒸発フィルム成形法で製造される。他の層は次にこの初期構造物に積層される。
　他の実施態様では、米国特許第４，８４９，２２４号に記載されたような液体貯蔵部中の薬物を含む積層複合物を用い得る。該特許に記載されたように、図２で、一般に１８で示される、そのような装置は、薬物−増強剤処方の貯蔵部２２として作用する反転したカップ型凹部を有する、ヒートシールし得る基材、フィルム２０を含む最上層を含む。基材フィルムの外側の先端の下部は貯蔵部の周囲の感圧粘着剤の環状層２４を持つ。貯蔵部の下側、粘着剤の周辺環のちょうど内側に、薬物−増強剤調合物を浸透し得る膜層２６がある。膜２６および基材フィルム２０の部分の下側に、剥離および密閉可能な内部ライナー２８がある。剥離−密閉可能な剥離ライナー３０は集成品の下側全体を覆い、装置の基底表面を形成する。装置１８は膜と基材フィルムとの間のヒートシール３２および基材フィルムと内部ライナー２８との間の剥離可能な（一時的な）ヒートシール３４を有する。本組成物に関連して用い得る他の液体貯蔵部−型装置は、ここに参考として援用する米国特許第４，９８３，３９５号に記載されている。
　本法およびシステムから得られる好ましい一日用量は、同様に、投与される薬物によって変化する。目標とする一日用量は、治療を受ける各個人、表明された指示、各個人が薬物にあたる期間の長さなどに依存する。
　特にニトログリセリンの投与に、ここで注目すると、薬物および選択された単数または複数の増強剤は、各個人に同時に、単一の組成物として投与されることが好ましい。他の薬物と同様に、好ましい投与法は、しかしながら以下に概略する種々の成分の好ましい量を有する経皮用貼付剤を介する方法である。
　好ましい実施態様では、ニトログリセリンおよび選択された単数または複数の増強剤は、浸透増強剤がない場合に達成されるものと比較して流量を少なくとも約５０％増加するように投与される。従って、典型的にはおよそ、少なくとも約１０μｇ／ｃｍ２／ｈｒ、好ましくは少なくとも約２０μｇ／ｃｍ２／ｈｒ、最も好ましくは少なくとも約３０μｇ／ｃｍ２／ｈｒの流量が達成される。経皮的薬物送達の当業者によって、前記の数値が近似的であることが認められる。なぜなら経皮流量は、経皮的薬物送達のために選択された特定の皮膚部位と同様に治療を受ける各個人によって変化し得るからである。
　ニトログリセリン投与の期間はまた、およそ１２から３６時間、最適には約１２から２４時間であり、その期間を通して薬物送達が実質的に継続的であることが好ましい。
　本法およびシステムから得られる好ましい一日用量は典型的にはニトログリセリンでは２．５から５０ｍｇの範囲、より典型的には２．５から２０ｍｇの範囲にある。目標とする一日用量は、しかしながら、投与される特定の薬物、治療を受ける各個人、表明された指示、各個人が薬物にあたる期間の長さなどに依存する。一般には、上記のように、本法およびシステムは既知の経皮的ニトログリセリンシステムの大部分によって可能になるものよりも多少高めの経皮流量におけるニトログリセリンの経皮投与を可能にし、典型的な場合より高い一日用量を要求する疾患（例えば、うっ血性心不全）の治療に、またはこの薬物に対する何らかの耐性を生じた患者の治療に有用であり得る。本発明は、また、便利な大きさの小さな貼付剤の使用を可能にする。
　本発明の浸透増強剤を伴うニトログリセリンの経皮的送達は、薬物投与に対して約１．０ｃｍ２から約１００ｃｍ２の範囲の皮膚の領域の使用を可能にする。より高い経皮流量においては、前記範囲のより小さい領域、すなわち約２５ｃｍ２より小さいかまたはより好ましくは約１０ｃｍ２より小さい領域を目標とし得る。
実施例
　以下の実施例は、当業者に対して本発明の組成物およびシステムをどのようにして処方するかを完全な開示および説明とともに提供するために提示されたものであり、発明者らが彼らの発明と考えるものの範囲を限定することを意図されたものではない。使用した数値（例えば、量、温度など）に関しては正確さを確実にする努力がなされたが、何らかの実験誤差および偏差は許容されるべきである。他に指示しなければ、部は重量部であり、温度はセ氏の度であり、圧力は大気圧の付近である。
　エストラジオール、酢酸ノルエチンドロン、プロゲステロンおよびピンドロールは、Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手した。ポリアクリレート粘着剤溶液は、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｔａｒｃｈ　＆　Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ（ＤｕｒｏｔａｋＲ８０−１１９４、８０−１０５４、８０−１０７０）およびＭｏｎｓａｎｔｏ社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ（ＧｅｌｖａＲ７３７）から入手した。ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレートおよびソルビタントリオレエートはすべてＩＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａｓから入手した。エタノール（ＵＳＰ　９５％）はＦｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手した。
　粘着積層物は、選択されたポリアクリレート溶液を薬物および／または増強剤と混合し、次に溶媒を蒸発させて調製した。濃縮した溶液はポリエステル剥離ライナー（Ｒｅｌｅａｓｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，２−ＥＳＴ−Ａ−Ｓ２４２Ｍ）のシラン化表面上に、１０ミル間隙のガードナーナイフを用いて成形した。成形された粘着剤は次に、８０℃で１５分間、対流式乾燥炉で乾燥し、最終的に厚さ０．０５０インチの粘着コーティングを生成した。厚さ０．００７５インチの低密度ポリエチレンフィルム（Ｓｃｈｏｅｌｌｅｒ　Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　Ｐａｐｅｒ社、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）を次に、乾燥した粘着剤表面上に積層して、３−層経皮的マトリックスシステム構造を生成した。
　試験した特定の薬物の
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ
１
　　　
実施例１
　アクリル系粘着剤からのエストラジオール流量に対してのソルビタンエステル濃度の増加の効果を評価するために前記の方法を用いた。使用したソルビタンエステルはソルビタンモノラウレート（「ＳＭＬ」）であり；使用したアクリル系粘着剤はＤｕｒｏｔａｋＲ　８０−１１９４（「１１９４」）であった。
　結果を表Ｉに提示する。ここに見られるように、得られた流量はソルビタンモノラウレートの量の増加により増加することがわかった。
　　　
実施例２
　実施例１の操作に従って、３つの異なるアクリル系粘着剤マトリックス、ＤｕｒｏｔａｋＲ　８０−１１９４（「１１９４」）、ＤｕｒｏｔａｋＲ　８０−１０５４（「１０５４」）、およびＤｕｒｏｔａｋＲ　８０−１０７０（「１０７０」）からのエストラジオール流量に対してのソルビタンモノオレエート（「ＳＭＯ」）およびソルビタンモノラウレートの効果を評価した。試験したすべてのシステムは４ｗｔ．％のエストラジオールを含有した。以下の表に提示した結果から導かれ得るように、３つのアクリル系粘着剤マトリックスのすべてにおいて２つのソルビタンエステルが著しく流量を増加することがわかった。
　　　
実施例３
　上記の操作に従って、エストラジオールを含有する他のアクリル系粘着剤マトリックス（ソルビタンエステルを含む、および含まないものの両方）を調製し、エストラジオール流量に対しての薬物負荷の効果を評価した。使用したアクリル系粘着剤はＤｕｒｏｔａｋＲ　８０−１０７０（「１０７０」）であり、使用したソルビタンエステルはソルビタンモノオレエートであった。結果を表ＩＩＩに提示する。ソルビタンモノオレエートは試験したシステムの両方においてエストラジオール流量を増加することがわかった。
　　　
実施例４
　上記の操作に従って、エストラジオールを含有する他のアクリル系粘着剤マトリックス（ＤｕｒｏｔａｋＲ　８０−１１９４）を調製した。１つのシステムはソルビタントリオレエート（「ＳＴＯ」）を増強剤として調製し、第２のシステムはソルビタントリオレエートを用いずに調製した。ソルビタントリオレエートシステムから得られた流量は対照システムから得られたものよりも約５２％高かった。結果を表ＩＶに提示する。
　　　
実施例５
　上記の操作に従って、１０ｗｔ．％の酢酸ノルエチンドロンを含有するアクリル系粘着剤マトリックス（ＤｕｒｏｔａｋＲ　８０−１１９４および８０−１０５４）を調製した。１５ｗｔ．％のソルビタンエステルを含むおよび含まないシステムを調製し；表Ｖに示すように、ソルビタンモノオレエートおよびソルビタンモノラウレートの両方を試験した。表に要約された結果から結論し得るように、ソルビタンモノオレエートおよびソルビタンモノラウレートの両方が両方の粘着剤システムにおける酢酸ノルエチンドロン流量を著しく増加させた。
　　　
実施例６
　上記の操作に従って、５ｗｔ．％のピンドロールを含有するＧｅｌｖａＲ　７３７（「７３７」）を用いるアクリル系粘着剤マトリックスを調製した。１５ｗｔ．％ソルビタンモノオレエート、１５ｗｔ．％ソルビタンモノラウレート、および１５ｗｔ．％ソルビタントリオレエートを含むシステムを調製し、ソルビタンエステルを全く含まないシステムと比較した。やはり、ソルビタンエステルを含めて処方した全てのシステムについて、薬物の流量が対照と比較して著しく高いことがわかった。結果を表ＶＩに提示する。
　　　
実施例７
　プロゲステロンのエタノール型溶液からの薬物流量を、以下のようにして評価した。
　エタノール／水／グリセリン／ソルビタンエステル軟膏を表ＶＩＩに要約したようにして調製し、そこからの薬物流量を評価した。
　表７に要約したデータは、エタノールをソルビタンモノラウレートまたはソルビタンモノオレエートと組み合わせたときにプロゲステロンに対して相乗作用的に増強することを明かに示す。
　　　
実施例８
　ニトログリセリンのエタノール液（１０ｖｏｌ．％）をＩＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａｓ社、Ｄｅｌａｗａｒｅから入手し；ポリアクリレート粘着剤溶液（ＤｕｒｏｔａｋＲ　８０−１１９４）をＮａｔｉｏｎａｌ　Ｓｔａｒｃｈ　＆　Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙから入手した。オレイルアルコール（ＨＤ　Ｅｕｔａｎｏｌ、ｕｌｔｒａ　ｐｕｒｅグレード）をＨｅｎｋｅｌ社、Ｌａ　Ｇｒａｎｇｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓから入手した。ポリアクリレート粘着剤溶液、ニトログリセリン溶液、およびオレイルアルコールを、溶媒を蒸発させたときに３７．５ｗｔ．％ニトログリセリン、５ｗｔ．％オレイルアルコール、５７．５ｗｔ．％ポリアクリレート粘着剤を含有する最終溶液を提供するために必要な割合で混合した。この溶液を、ロータリーエバポレーターで蒸発し、粘度を増加させてフィルムとして成形することを容易にした。濃縮した溶液はポリエステル剥離ライナー（Ｒｅｌｅａｓｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，２−ＥＳＴ−Ａ−Ｓ２４２Ｍ）のシラン化表面上に、１０ミル間隙のガードナーナイフを用いて成形した。成形された粘着剤は次に、８０℃で１５分間、対流式乾燥炉で乾燥し、最終的に厚さ０．００２５インチの粘着コーティングを生成した。厚さ０．００２５インチの低密度ポリエチレンフィルム（Ｓｃｈｏｅｌｌｅｒ　Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　Ｐａｐｅｒ社、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）を次に、乾燥した粘着剤表面上に積層して、３−層経皮的マトリックスシステム構造を生じた。上記に概略したと同様の操作に従って、３５ｗｔ．％ニトログリセリンおよび６５ｗｔ．％ポリアクリレート粘着剤の最終組成を有する他の経皮的マトリックスシステムを調製した。このマトリックスは、増強剤を全く含まなかった。
　対照として、増強されないニトログリセリン貼付剤（Ｎｉｔｒｏ　Ｄｕｒ　ＩＩ、Ｋｅｙ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）および増強されたニトログリセリン貼付剤（ＭｉｎｉｔｒａｎＲ、Ｒｉｋｅｒ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）からのニトログリセリン流量を平行して評価した。
　表ＩＸは、対照および上記記載の方法に従って調製した経皮的マトリックス貼付剤から得られた２つの異なる試験における皮膚流量を提示する。オレイルアルコールマトリックスから得られた流量は、未増強のＮｉｔｒｏＤｕｒ　ＩＩ対照貼付剤および上記のようにして調製した未増強のニトログリセリン貼付剤から得られたものよりもより高い。さらに、オレイルアルコールマトリックスは増強した対照貼付剤、Ｍｉｎｉｔｒａｎよりも著しく高いニトログリセリン皮膚流量をもたらした。
　　　
実施例９
　ニトログリセリンは、２２．１ｗｔ．％ニトログリセリン、３５．８ｗｔ．％の固形アクリル系粘着剤、４２．１ｗｔ．％の全溶媒を含有する最終溶液を提供するように予めＡｔｌａｓ　Ｐｏｗｄｅｒ社によって、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｔａｒｃｈ社ＤｕｒｏｔａｋＲ　８０−１１９４ポリアクリレート粘着剤中に混合された。その次にオレイルアルコール（Ｈｅｎｋｅｌ）またはソルビタンモノオレエート（「ＡｒｌａｃｅｌＲ８０」；ＩＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａｓ）を種々の濃度のニトログリセリン／粘着剤の中に溶解して、’乾燥により０から７．５ｗｔ．％の増強剤の範囲の最終マトリックス組成物を提供した。これらの溶液はシラン化した剥離ライナー上に成形し、次に８０℃で１５分間乾燥し、最終的に上記実施例に記載したようにしてポリエチレン基材フィルム上に積層した。経皮的ニトログリセリン送達は、Ｍｉｎｉｔｒａｎ貼付剤（Ｒｉｋｅｒ　Ｌａｂｓ）を対照として用いて実施例８に記載したような増強剤負荷の関数として評価した。結果を表ＩＩＩに示す。
　一般に、ニトログリセリン流量は、増強剤（オレイルアルコールまたはＡｒｌａｃｅｌ　８０のいずれも）含有量の増加にともなって増加することがわかった。さらに、試験したマトリックスに負荷したすべての増強剤によって、Ｍｉｎｉｔｒａｎ対照よりも高いニトログリセリン皮膚流量が観察された。
　　　
実施例１０
　実施例９の操作をソルビタンモノオレエート（例えば、ＩＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａｓから入手されるＡｒｌａｃｅｌＲ２０）の代わりにソルビタンモノラウレートを用いて繰り返す。未増強のニトログリセリンシステムと比較して増強された経皮的流量が得られる。
　　　
実施例１１
　実施例９の操作をソルビタンモノオレエート（例えば、ＩＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａｓから入手されるＡｒｌａｃｅｌＲ４０）の代わりにソルビタンモノパルミテートを用いて繰り返す。未増強のニトログリセリンシステムにより得られたものと比較して増強された経皮的流量が得られる。
　　　
実施例１２
　実施例９の操作をソルビタンモノオレエート（例えば、ＩＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａｓから入手されるＡｒｌａｃｅｌＲ８５）の代わりにソルビタンモノトリオレエートを用いて繰り返す。前実施例と同様に、未増強のニトログリセリン貼付剤により得られたものと比較して、得られた経皮的流量はより高い。
　　　
実施例１３
　５ｗｔ．％の増強剤（オレイルアルコールまたはＡｒｌａｃｅｌＲ８０）を含有するアクリル系マトリックスからのニトログリセリンの増強された経皮送達を、提供者の異なる、３つの皮膚を用いて評価した。増強したニトログリセリンシステムを実施例９に記載したようにして調整し、ニトログリセリン皮膚流量はＮｉｔｒｏＤｕｒ　ＩＩおよびＭｉｎｉｔｒａｎを対照として用いて実施例８に記載したようにして測定した。
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
　オレイルアルコールおよびＡｒｌａｃｅｌ　８０で増強したマトリクスの両方から得られた流量は、未増強のＮｉｔｒｏＤｕｒ　ＩＩ対照貼付剤から得られたもののほぼ二倍に近かった。さらに、両方の増強したマトリックス処方は、増強した対照貼付剤、Ｍｉｎｉｔｒａｎよりも一貫して高いニトログリセリン皮膚流量を提供した。
　　　
実施例１４
　開き易い剥離用つまみは、剥離ライナーの２つの部分を約１／８インチ重ね合わせて調製し得る。粘着剤／薬物／増強剤溶液は、第１の剥離ライナー上に成形、乾燥し、上記実施例に記載したようにして基材フィルム上に積層し得る。第１の剥離ライナーを取り除き次に重なり合う剥離ライナーを、その位置の粘着表面上に積層する。最終的な経皮用貼付剤は次に、最終的な貼付剤の中に重なり合う剥離ライナーの部分を含むように打ち抜からる。あるいは、第１の剥離ライナーは基材フィルムの積層に続く切込みの深さを制御し得る。切込みライナーの部分を次に取り除いて、新しいライナー部分が残された初めの積層から除かれなかった前の切込みライナーの上に重なるようにして、露出した粘着剤の領域上に新しいライナー部分を再積層する。最終的な貼付剤を次に、前記記載のようにして打ち抜く。