【事件の表示】
　特許第２７７６９５３号「多官能性金属キレート化合物とその用途」の請求項１ないし３、５ないし２０に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２７７６９５３号の請求項１ないし４に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯
　本件特許第２７７６９５３号の請求項１〜２１に係る発明の出願は、平成２年４月１０日に特許出願され、平成１０年５月１日にその特許権の設定登録がなされ、その後、その特許について、特許異議申立人高島一より特許異議の申立てがなされ、平成１１年５月１２日付けで取消しの理由が通知され、その指定期間内である平成１１年８月１３日に訂正請求がなされ（その後、平成１５年１０月６日付けで取下げ。）、平成１５年９月２日付けで再度取消しの理由が通知され、その指定期間内である平成１５年１０月６日に再度訂正請求がなされたものである。
　
２．訂正の適否についての判断
（１）訂正の内容
　特許権者が求めている訂正の内容は、訂正請求書に添付した訂正明細書のとおりに訂正すること、即ち、以下の訂正事項ａ〜ｕのとおりである。
　
訂正事項ａ
　特許請求の範囲の請求項１を削除する。
　
訂正事項ｂ
　特許請求の範囲の請求項２を削除する。
　
訂正事項ｃ
　特許請求の範囲の請求項３を削除する。
　
訂正事項ｄ
　特許請求の範囲の請求項４を削除する。
　
訂正事項ｅ
　特許請求の範囲の請求項５を削除する。
　
訂正事項ｆ
　特許請求の範囲の請求項６を削除する。
　
訂正事項ｇ
　特許請求の範囲の請求項７を削除する。
　
訂正事項ｈ
　特許請求の範囲の請求項８を削除する。
　
訂正事項ｉ
　特許請求の範囲の請求項９を削除する。
　
訂正事項ｊ
　特許請求の範囲の請求項１０を削除する。
　
訂正事項ｋ
　特許請求の範囲の請求項１１の「【請求項１１】請求項７または８記載の錯体からなる放射性診断剤。」を次のとおり訂正する：
「【請求項１】次のいずれかの錯体からなる肝胆道系指向性の放射性診断剤：
（ａ）式：
(Ｒ１−ＮＨＣＯ−)ｎ−Ｒ２　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩と、放射性金属からなる錯体；
（ｂ）上記（ａ）の錯体であって、含芳香環有機基が、式：
Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　［II］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　［III］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｃ）上記（ｂ）の錯体であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｄ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｅ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの；
（ｆ）式：
(Ｒ１−ＮＨＣＯ−)ｎ−Ｒ２　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩と、テクネチウム−９９ｍまたはインジウム−１１１である放射性金属からなる錯体；
（ｇ）上記（ｆ）の錯体であって、含芳香環有機基が、式：
Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　［II］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　［III］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｈ）上記（ｇ）の錯体であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｉ）上記（ｆ）〜（ｈ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｊ）上記（ｆ）〜（ｈ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの。」
　
訂正事項ｌ
　特許請求の範囲の請求項１２の「【請求項１２】請求項７または９記載の錯体からなる放射性治療剤。」を次のとおり訂正する：
「【請求項２】次のいずれかの錯体からなる肝胆道系指向性の放射性治療剤：
（ａ）式：
(Ｒ１−ＮＨＣＯ−)ｎ−Ｒ２　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩と、放射性金属からなる錯体；
（ｂ）上記（ａ）の錯体であって、含芳香環有機基が、式：
Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　［II］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　［III］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｃ）上記（ｂ）の錯体であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｄ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｅ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの；
（ｆ）式：
(Ｒ１−ＮＨＣＯ−)ｎ−Ｒ２　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩と、レニウム−１８６または１８８もしくはイットリウム−９０である放射性金属からなる錯体；
（ｇ）上記（ｆ）の錯体であって、含芳香環有機基が、式：
Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　［II］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　［III］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｈ）上記（ｇ）の錯体であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｉ）上記（ｆ）〜（ｈ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｊ）上記（ｆ）〜（ｈ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの。」
　
訂正事項ｍ
　特許請求の範囲の請求項１３の「【請求項１３】請求項１０記載のキャリヤーからなる放射性診断剤および治療剤。」を次のとおり訂正する：
「【請求項３】次のいずれかの化合物をキャリヤーとする、肝胆道系指向性の放射性診断剤および治療剤：
（ａ）式：
(Ｒ１−ＮＨＣＯ−)ｎ−Ｒ２　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩；
（ｂ）上記（ａ）の化合物であって、含芳香環有機基が、式：
Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　［II］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　［III］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｃ）上記（ｂ）の化合物であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｄ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの化合物であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｅ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの化合物であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの。」
　
訂正事項ｎ
　特許請求の範囲の請求項１４を削除する。
　
訂正事項ｏ
　特許請求の範囲の請求項１５を削除する。
　
訂正事項ｐ
　特許請求の範囲の請求項１６を削除する。
　
訂正事項ｑ
　特許請求の範囲の請求項１７を削除する。
　
訂正事項ｒ
　特許請求の範囲の請求項１８を削除する。
　
訂正事項ｓ
　特許請求の範囲の請求項１９の「【請求項１９】請求項１６〜１８のいずれかに記載の錯体からなる核磁気共鳴画像診断剤。」を次のとおり訂正する：
「【請求項４】次のいずれかの錯体からなる肝胆道系指向性の核磁気共鳴画像診断剤：
（ａ）式：
(Ｒ１−ＮＨＣＯ−)ｎ−Ｒ２　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕で表わされる多官能性キレート化合物または塩と、原子番号５７〜７０のランタノイド元素および原子番号２１〜２９、４２および４４の遷移金属元素から選択された元素から形成された錯体；
（ｂ）上記（ａ）の錯体であって、含芳香環有機基が、式：
Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　［II］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　［III］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｃ）上記（ｂ）の化合物であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｄ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの化合物であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｅ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの化合物であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの；
（ｆ）上記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの錯体であって、ランタノイド元素がランタン、ユウロピウム、ガドリニウムまたはジスプロシウム（何れの元素も好ましくは３価）であるもの；
（ｇ）上記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの錯体であって、原子番号２１〜２９、４２および４４の遷移金属元素がマンガン（好ましくは２価）もしくは鉄（好ましくは３価）であるもの。」
　
訂正事項ｔ
　特許請求の範囲の請求項２０を削除する。
　
訂正事項ｕ
　特許請求の範囲の請求項２１の「【請求項２１】
を導入する肝臓指向性剤。」を次のとおり訂正する：
「【請求項５】
を導入する肝胆道系指向性剤。」
　
（２）訂正の目的の適否、新規事項の有無及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否
(ア)上記訂正事項ａ〜ｊ、ｎ〜ｒ、及びｔは、いずれも請求項を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とする明細書の訂正に該当し、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　
(イ)上記訂正事項ｋは、(ｉ)「請求項１１」を「請求項１」に訂正し、(ii)「請求項７または８記載の錯体」を「次のいずれかの錯体」に訂正するとともに、該「次のいずれかの錯体」として(ａ)〜(ｊ)を加入し、(iii)「含芳香環有機基」を「含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）」に訂正し、(iv)「放射性診断剤」を「肝胆道系指向性の放射性診断剤」に訂正するものである。
　これらの訂正事項について検討すると、上記(ｉ)については、上記(ア)で指摘した請求項を削除する訂正に伴い、項番号を整理するためのものであるから、明りょうでない記載の釈明を目的とするものである。次に、上記(ii)について、訂正前の「請求項７または８記載の錯体」と訂正後の「次のいずれかの錯体」、すなわち(ａ)〜(ｊ)の錯体、との対応関係を検討するに、訂正前の請求項７は訂正前の請求項１〜６を引用し、訂正前の請求項８は訂正前の請求項７を引用するものであるから、前記訂正前の「請求項７または８記載の錯体」とは、訂正前の請求項１〜６で特定される化合物と訂正前の請求項７または８で特定される放射性金属からなる錯体と解されるところ、上記(ａ)〜(ｊ)の錯体はいずれも訂正前の請求項１〜６で特定される化合物と訂正前の請求項７または８で特定される放射性金属からなる錯体である。したがって、上記(ii)の訂正は、上記(ア)で指摘した請求項を削除する訂正に伴い、訂正前は従属項として引用形式で記載されていたものを、新たに独立項として独立形式の記載に訂正するもので、実質的には何らの変更もなされていないから、明りょうでない記載の釈明を目的とするものである。また、上記(iii)については、従来の請求項３の「芳香環基が、ナフタレン誘導体残基もしくはベンゼン誘導体残基である」という記載に基づいて、従来の請求項１に記載された「含芳香環有機基」を「含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）」に訂正するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とした明細書の訂正に該当するものである。そして、上記(iv)については、本件特許明細書における「この体内放射能分布結果は、In-111-B-DNS-etn-DTPAが肝胆道系検査のための新しい放射性診断剤として極めて優れた性質を有していることを示唆している。」（特許掲載公報第19頁第37欄第36-38行）、「これらのIn-111錯体も、In-111-B-DNS-etn-DTPAと同様に肝胆道系診断剤として優れた性質を示した。」（同第19頁第38欄第27-28行）、及び「実施例10及び11において、・・・排泄経路が肝胆道系に変化したことを認めた。このことは、ダンシル基が肝胆道系指向性のキャリアーとして有用であることを示唆するものである。」（同第19頁第38欄第38-43行）などの記載に基づいて、「放射性診断剤」が肝胆道系指向性のものであることを明確化ならしめるために、従来の請求項１１に記載された「放射性診断剤」を「肝胆道系指向性の放射性診断剤」に訂正するものであるものであるから、明りょうでない記載の釈明を目的とするとともに、特許請求の範囲の減縮を目的とした明細書の訂正に該当するものである。
　そして、訂正事項ｋは、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
　
(ウ)上記訂正事項ｌは、(ｉ)「請求項１２」を「請求項２」に訂正し、(ii)「請求項７または９記載の錯体」を「次のいずれかの錯体」に訂正するとともに、該「次のいずれかの錯体」として(ａ)〜(ｊ)を加入し、(iii)「含芳香環有機基」を「含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）」に訂正し、(iv)「放射性治療剤」を「肝胆道系指向性の放射性治療剤」に訂正する訂正事項を含むものである。
　これらの訂正事項について検討すると、上記(ウ)の(ｉ)、(iii)及び(iv)については、上記(イ)で指摘したのと同様の理由で、これらの訂正事項は、特許請求の範囲の減縮、及び明りょうでない記載の釈明を目的とする明細書の訂正に該当する。
　また、上記(ウ)の(ii)については、訂正前の「請求項７または９記載の錯体」と訂正後の「次のいずれかの錯体」、すなわち(ａ)〜(ｊ)の錯体、との対応関係を検討するに、訂正前の請求項７は訂正前の請求項１〜６を引用し、訂正前の請求項９は訂正前の請求項７を引用するものであるから、前記訂正前の「請求項７または９記載の錯体」とは、訂正前の請求項１〜６で特定される化合物と訂正前の請求項７または９で特定される放射性金属からなる錯体と解されるところ、上記(ａ)〜(ｊ)の錯体はいずれも訂正前の請求項１〜６で特定される化合物と訂正前の請求項７または９で特定される放射性金属からなる錯体である。したがって、上記(ウ)の(ii)の訂正は、上記(ア)で指摘した請求項を削除する訂正に伴い、訂正前は従属項として引用形式で記載されていたものを、新たに独立項として独立形式の記載に訂正するもので、実質的には何らの変更もなされていないから、明りょうでない記載の釈明を目的とするものである。
　そして、訂正事項ｌは、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
（なお、上記(イ)(iv)で引用した本件特許掲載公報には「放射線診断剤」として記述された部分があるので、一見すると「放射性治療剤」に関する訂正の根拠にはならないかのようにみえるが、例えば本件特許掲載公報第３頁第５欄第３５行〜第６欄第２行に記載されているように、本件発明で用いる多官能性金属キレート化合物は、用いる金属の種類によって、放射線診断剤に代えて放射性治療剤としても用い得ることが明らかであるから、「放射性治療剤」を「肝胆道系指向性の放射性治療剤」に訂正することは、願書に添付した明細書又は図面に記載した事項の範囲内の訂正である。）
　
(エ)上記訂正事項ｍは、(ｉ)「請求項１３」を「請求項３」に訂正し、(ii)「請求項１０記載のキャリヤーからなる」を「次のいずれかの化合物をキャリヤーとする、」に訂正するとともに、該「次のいずれかの化合物」として(ａ)〜(ｅ)を加入し、(iii)「含芳香環有機基」を「含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）」に訂正し、(iv)「放射線診断剤および治療剤」を「肝胆道系指向性の放射線診断剤および治療剤」に訂正する訂正事項を含むものである。
　これらの訂正事項について検討すると、上記(エ)の(ｉ)、(iii)及び(iv)については、上記(イ)で指摘したのと同様の理由で、これらの訂正事項は、特許請求の範囲の減縮、及び明りょうでない記載の釈明を目的とする明細書の訂正に該当する。
　また、上記(エ)の(ii)については、訂正前の「請求項１０記載のキャリヤー」と訂正後の「次のいずれかの化合物」、すなわち(ａ)〜(ｅ)の化合物、との対応関係を検討するに、訂正前の請求項１０は訂正前の請求項１〜６を引用するものであるから、前記訂正前の「請求項１０記載のキャリヤー」とは、訂正前の請求項１〜６で特定される化合物からなるものと解されるところ、上記(ａ)〜(ｅ)の化合物はいずれも訂正前の請求項１〜６で特定される化合物からなるものである。したがって、上記(エ)の(ii)の訂正は、上記(ア)で指摘した請求項を削除する訂正に伴い、訂正前は従属項として引用形式で記載されていたものを、新たに独立項として独立形式の記載に訂正するもので、実質的には何らの変更もなされていないから、明りょうでない記載の釈明を目的とするものである。
　そして、訂正事項ｍは、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
　
(オ)上記訂正事項ｓは、(ｉ)「請求項１９」を「請求項４」に訂正し、(ii)「請求項１６〜１８のいずれかに記載の錯体」を「次のいずれかの錯体」に訂正するとともに、該「次のいずれかの錯体」として(ａ)〜(ｇ)を加入し、(iii)「含芳香環有機基」を「含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）」に訂正し、(iv)「核磁気共鳴画像診断剤」を「肝胆道系指向性の核磁気共鳴画像診断剤」に訂正する訂正事項を含むものである。
　これらの訂正事項について検討すると、上記(オ)の(ｉ)、(iii)及び(iv)については、上記(イ)で指摘したのと同様の理由で、これらの訂正事項は、特許請求の範囲の減縮、及び明りょうでない記載の釈明を目的とする明細書の訂正に該当する。
　また、上記(オ)の(ii)については、訂正前の「請求項１６〜１８のいずれかに記載の錯体」と訂正後の「次のいずれかの錯体」、すなわち(ａ)〜(ｇ)の錯体、との対応関係を検討するに、訂正前の請求項１６は訂正前の請求項１〜６を引用し、訂正前の請求項１７は訂正前の請求項１６を引用し、訂正前の請求項１８は訂正前の請求項１６を引用するものであるから、前記訂正前の「請求項１６〜１８のいずれかに記載の錯体」とは、訂正前の請求項１〜６で特定される化合物と訂正前の請求項１６、１７または１８で特定される遷移金属元素からなる錯体と解されるところ、上記(ａ)〜(ｊ)の錯体はいずれも訂正前の請求項１〜６で特定される化合物と訂正前の請求項１６、１７または１８で特定される遷移金属元素からなる錯体である。したがって、上記(オ)の(ii)の訂正は、上記(ア)で指摘した請求項を削除する訂正に伴い、訂正前は従属項として引用形式で記載されていたものを、新たに独立項として独立形式の記載に訂正するもので、実質的には何らの変更もなされていないから、明りょうでない記載の釈明を目的とするものである。
　そして、訂正事項ｌは、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
　
(カ)上記訂正事項ｕは、(ｉ)「請求項２１」を「請求項５」に訂正し、(iv)「肝臓指向性剤」を「肝胆道系指向性剤」に訂正する訂正事項を含むものである。
　これらの訂正事項について検討すると、上記(イ)で指摘したのと同様の理由で、これらの訂正事項は、特許請求の範囲の減縮、及び明りょうでない記載の釈明を目的とする明細書の訂正に該当し、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　
（３）独立特許要件の判断
（ア）本件訂正後の請求項に係る発明
　平成１５年１０月６日付けで提出された訂正明細書の請求項１〜５に係る発明は、その特許請求の範囲の請求項１〜５に記載された、次のとおりのものである。
「【請求項１】次のいずれかの錯体からなる肝胆道系指向性の放射性診断剤：
（ａ）式：
(Ｒ１−ＮＨＣＯ−)ｎ−Ｒ２　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩と、放射性金属からなる錯体；
（ｂ）上記（ａ）の錯体であって、含芳香環有機基が、式：
Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　［II］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　［III］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｃ）上記（ｂ）の錯体であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｄ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｅ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの；
（ｆ）式：
(Ｒ１−ＮＨＣＯ−)ｎ−Ｒ２　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩と、テクネチウム−９９ｍまたはインジウム−１１１である放射性金属からなる錯体；
（ｇ）上記（ｆ）の錯体であって、含芳香環有機基が、式：
Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　［II］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　［III］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｈ）上記（ｇ）の錯体であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｉ）上記（ｆ）〜（ｈ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｊ）上記（ｆ）〜（ｈ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの。
【請求項２】次のいずれかの錯体からなる肝胆道系指向性の放射性治療剤：
（ａ）式：
(Ｒ１−ＮＨＣＯ−)ｎ−Ｒ２　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩と、放射性金属からなる錯体；
（ｂ）上記（ａ）の錯体であって、含芳香環有機基が、式：
Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　［II］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　［III］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｃ）上記（ｂ）の錯体であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｄ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｅ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの；
（ｆ）式：
(Ｒ１−ＮＨＣＯ−)ｎ−Ｒ２　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩と、レニウム−１８６または１８８もしくはイットリウム−９０である放射性金属からなる錯体；
（ｇ）上記（ｆ）の錯体であって、含芳香環有機基が、式：
Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　［II］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　［III］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｈ）上記（ｇ）の錯体であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｉ）上記（ｆ）〜（ｈ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｊ）上記（ｆ）〜（ｈ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの。
【請求項３】次のいずれかの化合物をキャリヤーとする、肝胆道系指向性の放射性診断剤および治療剤：
（ａ）式：
(Ｒ１−ＮＨＣＯ−)ｎ−Ｒ２　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩；
（ｂ）上記（ａ）の化合物であって、含芳香環有機基が、式：
Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　［II］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　［III］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｃ）上記（ｂ）の化合物であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｄ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの化合物であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｅ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの化合物であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの。
【請求項４】次のいずれかの錯体からなる肝胆道系指向性の核磁気共鳴画像診断剤：
（ａ）式：
(Ｒ１−ＮＨＣＯ−)ｎ−Ｒ２　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕で表わされる多官能性キレート化合物または塩と、原子番号５７〜７０のランタノイド元素および原子番号２１〜２９、４２および４４の遷移金属元素から選択された元素から形成された錯体；
（ｂ）上記（ａ）の錯体であって、含芳香環有機基が、式：
Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　［II］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　［III］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｃ）上記（ｂ）の化合物であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｄ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの化合物であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｅ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの化合物であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの；
（ｆ）上記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの錯体であって、ランタノイド元素がランタン、ユウロピウム、ガドリニウムまたはジスプロシウム（何れの元素も好ましくは３価）であるもの；
（ｇ）上記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの錯体であって、原子番号２１〜２９、４２および４４の遷移金属元素がマンガン（好ましくは２価）もしくは鉄（好ましくは３価）であるもの。
【請求項５】
を導入する肝胆道系指向性剤。」
　
（イ）引用刊行物等及びその記載事項
（イ−１）当審が平成１１年５月１２日付けで通知した取消理由通知の概要は、「本件訂正前の請求項１〜３，５〜２０に係る発明は、刊行物１に記載された発明であるか、又は刊行物１、２に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、これらの発明についての特許は、特許法第２９条第１項第３号に該当し、または同法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであって、取り消されるべきものである。」というものであるところ、ここで引用した刊行物１、２に記載された事項の概要は以下のとおりである。
　
　刊行物１（特開昭６３−９３７５８号公報：特許異議申立人の提出した甲第１号証）には、「一般式Ｉ：
〔式中ｎは０、１又は２を表わし、Ｒ１及びＲ２は水素原子、低級アルキル基、フエニル基、ベンジル基又は、ｎが０の場合には一緒になつてトリメチレン基又はテトラメチレン基を表わし、Ｒ３は炭素原子数１６までの飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖又は環状の脂肪族炭化水素基、或いはＲ４が水素原子の場合にはシクロアルキル基又は、Ｃ１〜６−ジアルキルアミノ基１個以上によつてか又はＣ１〜６−アルコキシ基１個以上によつて置換されていてもよいアリール基またはアルアルキル基を表わし、Ｒ４は水素原子、・・・・・を表わし、Ｘは水素原子及び／又は金属イオン当量を表わし、ＹはＣＯＯＸ‐基又はＣＯＮＲ３Ｒ４−基を表わす〕で示される生理的に認容性の化合物、並びに有機及び／又は無機塩基とのその塩。」（特許請求の範囲、請求項１）に関する発明が記載されており、また、本件発明の一般式Ｉによって表されるような「錯形成可能のアミドのアニオン、原子番号２１〜２９、３１、３２、３８、３９、４２、４４、４９、５７〜８３の原子の中心イオン１個以上及び場合によつては無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸のカチオン１個以上からなる化合物が予想外にもＮＭＲ−、レントゲン及び放射線−診断薬を製造するのに極めて適していることが判明した。」（第６頁左上欄第１２〜１９行）こと、「本発明による剤をＮＭＲ−診断薬への使用に特定する場合（・・・）、錯塩の中心イオンは常磁性でなければならない。これは特に原子番号２１〜２９、４２、４４及び５７〜７０の元素の二価及び三価イオンである。」（第６頁右下欄第８〜１３行）こと、「本発明による剤をレントゲン診断及び治療への使用に特定する場合、レントゲン線を十分に吸収させるためには、より高い原子番号の元素から中心イオンを誘導する必要がある。ところで、この目的には、原子番号２１〜２９、４２、４４、５７〜８３の原子の中心イオンを有する生理的に容認性の錯塩を含む診断剤が適当であることが判明した。」（第７頁左上欄第９〜１６行）こと、一般式Ｉの化合物の製法例として、「一般式II、IV、V及びVI：
式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記のものを表わし、Ｖ及びＺは一緒になつて酸素原子を表わすか、又はＶはヒドロキシ基をまたＺは基ＯＲ５を表わし、Ｒ５はＣ１〜６−アルキル基を表わす〕で示される無水物又はエステルを、一般式III：
〔式中、Ｒ３及びＲ４は前記のものを表わす。〕で示されるアミンと反応させることである。適当なアミンとしては例えば次のものが挙げられる：・・・・・ベンジルアミン、アニリン、４−メトキシアニリン、４−ジメチルアミノアニリン、３，５−ジメトキシアニリン、・・・」（第８頁左上欄１３行〜左下欄第８行）こと、「本発明による錯化合物は、
１）原子番号２１〜２９、４２、４４及び５７〜８３の元素のイオンとの錯化合物の形でＮＭＲ−及びレントゲン−診断用として、
２）原子番号２７、２９、３１、３２、３８、３９、４３、４９、６４、７０及び７７の元素の放射性同位元素との錯化合物の形で放射性診断および治療用として、
使用される。」（第１０頁右下欄第１５行〜第１１頁左上欄第３行）こと、「臓器特殊性のＮＭＲ−診断薬の特に低い投与量（１ｍｇ／ｋｇ）は例えば組織様腫瘍及び心筋梗塞の検査に使用することを可能とする。」（第１１頁右上欄第１６〜１８行）ことが記載されている。そして、例９には、Ｎ３，Ｎ６−ビス（カルボキシメチル）−Ｎ９−フエニルカルバモイルメチル−３，６，９‐トリアザウンデカンジカルボン酸のジスプロシウム−（III）−錯化合物のナトリウム塩の製造例が記載されている（第１５頁左上欄第１３行〜左下欄第７行）。
　
　刊行物２（特表昭６２−５０３０３４号公報：特許異議申立人の提出した甲第２号証）には、「生物学的組織と接触している水プロトンのＮＭＲ緩和時間（Ｔ１またはＴ２）を短縮させる方法であつて、キレート物質により錯化された常磁性イオンから成るＮＭＲコントラスト剤をヒト患者に投与し、該患者をＮＭＲイメージングにかけることから成り、その際上記コントラスト剤は組織の成分と非共有結合で非免疫学的に結合でき、このような結合の結果として溶液中に遊離状態で存在する常磁性物質のみによつて誘起される水プロトンの緩和力と比較して、該緩和力を少なくとも２倍に増強し得る点に特徴がある上記方法。」（特許請求の範囲、請求項１）、「コントラスト剤はリガンジン、プロテインＡおよびＨＳＡと結合し、それ故に血管内／肝臓胆管の両方のＮＭＲコントラスト剤である、請求の範囲第３項記載の方法。」（同、請求項９）、「上記組織の成分は患者の肝臓または胆管のタンパク質であり、上記コントラスト剤はヒト細網内皮細胞と比較してヒト肝細胞によつて優先的に取込まれる点でさらに特徴づけられる、請求の範囲第１項記載の方法。」（同、請求項１７）に関する発明が記載されており、また、「タンパク質と強く結合する本発明のコントラスト剤はまたヒト細綱内皮細胞と比較してヒト肝細胞によつて特異的に取込まれ、そして肝細胞は肝臓の大部分を構成するので本コントラスト剤は肝臓の優れたＮＭＲイメージングを与える。こうして本コントラスト剤は悪性肝癌または肝臓転移癌（これらの癌細胞は正常に機能する肝細胞と異なる割合で本薬剤を取込み、または異なる時間にわたつて本薬剤を保持する）の画像化を可能にする。本発明はさらにコントラスト剤の取込みまたは保持率によつて証明されるように、肝機能を監視するためのＮＭＲイメージングの使用を可能にする。」（第２頁右下欄第２５行〜第３頁左上欄第９行）こと、「標的がタンパク質である場合、親油性はコントラスト剤のタンパク質への結合を高める。親油性は無極性構造、すなわち少なくとも１つのアリール基（例えば置換されていてもよいフエニル環）、少なくとも１つのハロゲン原子、および／または疎水性アルキル基の存在によつてもたらされる。」（第３頁左下欄第２２行〜右下欄第１行）こと、「次の記載は本発明コントラスト剤をタンパク質に強く結合させ且つ機能的肝細胞によつて選択的に取込ませるキレート化配位子に関する。有機キレート化配位子は生理学的に適合性であるべきであり、好ましくはハロゲン原子および／またはＣ１−Ｃ１０アルキル基で置換されていてもよいアリール環を少なくとも１つ含有する。」（第４頁右下欄第２３行〜第５頁左上欄第４行）こと、「鉄（III）−（ＥＨＰＧ）−を受け取つたラツトのＩＲ１０００／４００／１５画像は、短いＴ１と一致して肝臓のシグナル強度の著しい増加と持続化とを示した。対照的に、鉄（III）−（ＤＴＰＡ）−２を受け取つたラツトの画像は、肝臓のシグナル強度のほんのわずかな一時的な増加を示したにすぎなかつた。このことは恐らく鉄（III）−（ＤＴＰＡ）−２が鉄（III）−（ＥＨＰＧ）−と違つて、機能的な肝細胞内ではなく細胞外の肝臓空間全体に分布して、速やかに尿中に排泄されるためであろう。」（第７頁右下欄第２４行〜第８頁左上欄第６行）ことが記載されている。また、具体的に例示された各種キレート化配位子に関し、無置換もしくはハロゲン、低級アルキル、水酸基、カルボキシル基、スルホン酸基で置換されたフェニル環やピリジン環を有する種々のポリアミノポリ酢酸が開示されている（第５頁左上欄〜第６頁左上欄）。
　
（イ−２）特許権者より、平成１１年８月１３日付け特許異議意見書に添付して、乙第１号証〜乙第３号証が提出されたが、それらに記載された事項の概要は以下のとおりである。
　
　乙第１号証（「放射薬品学概論」(平成７年３月１５日）株式会社廣川書店発行，第１２３−１５１頁）には、第１２５頁の「表８．１　主な放射性医薬品」において、肝臓組織を測定する放射性薬品として、細網内皮系、肝胆系、肝細胞系のものがあることが記載され、また、第１４３〜１４４頁の「iii)肝細胞機能及び胆道系機能測定剤」の項目において、「肝細胞は，栄養素や薬物などの諸物質を摂取し，それを代謝したり，更に，物質によってはそれを胆汁に排泄したりする機能を有する．そこで，肝臓から胆汁排泄される放射性化合物を用いれば，肝臓への摂取から排泄までの過程を測定することができ，肝細胞及び胆汁排泄の機能を評価することができる．」こと、図８．２１には９９ｍＴｃ標識肝胆道系機能測定剤（配位子のみ）が記載されており、それに関し、「これらの化合物は，いずれも分子量が５００〜１０００の範囲にある脂溶性の高いもので，これらの性質が肝臓への取り込み及びその後の胆汁への移行性を高くしている．なお，これらの化合物は，肝臓への取り込みにおいて血中のビリルビンとの拮抗性が少ないので，血中ビリルビン濃度が高くても肝胆道系のイメージが可能である。」ことが記載されている。
　
　乙第２号証（特開昭６２−２０７２８２号公報）には、「Ｎ−（２−ピリジルメチル）イミノジ酢酸のテクネチウム−９９ｍ標識錯体が、極めてすみやかな腎臓による摂取と、それに続く、すみやかな尿路系への排泄を示すことを見い出した」（第２頁左下欄第６〜９行）ことが記載されている。
　
　乙第３号証（「最新臨床核医学［基礎編］」(１９８６年６月２５日）株式会社朝倉書店発行，第１９１−１９５頁）には、９９ｍＴｃ錯体の胆管移行に関し、「９９ｍＴｃ錯体の化学構造に関しては，確固とした説明を加えることができない．」（第１９３頁左欄第２９−３０行）こと、「ＨＩＤＡを母体にする種々の誘導体を用いて９９ｍＴｃ錯体が検討され，９９ｍＴｃ−ＨＩＤＡ以上にすぐれた胆管移行を示す錯体が得られているが，その移行機序に関しては，最初に予想したバイファンックショナルキレートの性質が胆管移行に直接関係しないという結論以上のものは得られていない．９９ｍＴｃ−ＫＴＳ（・・・）および９９ｍＴｃ−ＰＩは脂溶性キレートの性質を体内挙動に利用しようとする発想で開発された肝胆道系診断薬である．事実，それぞれすぐれた胆管移行性を示すが，これまでの一般薬剤の胆管移行を参考にしたとき，脂溶性のみの性質が胆管への高い移行に関係するとは考えにくく，さらに他の重要な因子が働いていると考えるほうが妥当である．」（第１９３頁左欄第３８行−右欄第９行）ことが記載されている。
　
　なお、特許権者より、平成１５年１０月６日付け訂正請求書に添付して参考資料１が提出されているが、これは上記乙第１号証と同一である。
　
（ウ）特許法第２９条第１項第３号について
（ウ−１）訂正後の請求項１に係る発明
　本件訂正後の請求項１に係る発明と刊行物１に記載されたものとを対比すると、放射性診断剤について、前者が「肝胆道系指向性の放射性診断剤」と規定しているのに対し、後者には肝胆道系指向性である旨の記載ないし示唆がなされていない点で相違している。
　したがって、本件訂正後の請求項１に係る発明が刊行物１に記載された発明であるとは認められない。
　
（ウ−２）訂正後の請求項２に係る発明
　本件訂正後の請求項２に係る発明と刊行物１に記載されたものとを対比すると、放射性治療剤について、前者が「肝胆道系指向性の放射性治療剤」と規定しているのに対し、後者には肝胆道系指向性である旨の記載ないし示唆がなされていない点で相違している。
　したがって、本件訂正後の請求項２に係る発明が刊行物１に記載された発明であるとは認められない。
　
（ウ−３）訂正後の請求項３に係る発明
　本件訂正後の請求項３に係る発明と刊行物１に記載されたものとを対比すると、放射性診断剤および治療剤について、前者が「肝胆道系指向性の放射性診断剤および治療剤」と規定しているのに対し、後者には肝胆道系指向性である旨の記載ないし示唆がなされていない点で相違している。
　したがって、本件訂正後の請求項３に係る発明が刊行物１に記載された発明であるとは認められない。
　
（ウ−４）訂正後の請求項４に係る発明
　本件訂正後の請求項４に係る発明と刊行物１に記載されたものとを対比すると、核磁気共鳴画像診断剤について、前者が「肝胆道系指向性の核磁気共鳴画像診断剤」と規定しているのに対し、後者には肝胆道系指向性である旨の記載ないし示唆がなされていない点で相違している。
　したがって、本件訂正後の請求項４に係る発明が刊行物１に記載された発明であるとは認められない。
　
（ウ−５）訂正後の請求項５に係る発明
　刊行物１には
を導入する点が記載ないし示唆されておらず、また、「肝胆道系指向性剤」に関する記載ないし示唆がなされていない。
　したがって、本件訂正後の請求項５に係る発明が刊行物１に記載された発明であるとは認められない。
　
（エ）特許法第２９条第２項について
（エ−１）訂正後の請求項１に係る発明
　刊行物１及び２には、本件訂正後の請求項１に係る発明の構成要件である、「式：
(Ｒ１−ＮＨＣＯ−)ｎ−Ｒ２　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩と、放射性金属（または、テクネチウム−９９ｍまたはインジウム−１１１である放射性金属）からなる錯体からなる肝胆道系指向性の放射性診断剤」（以下、構成要件１という。）については、記載も示唆もされていない。
　即ち、刊行物１には、本件訂正後の請求項１に係る発明の式［Ｉ］に対応する化合物またはその塩と、放射性金属からなる錯体からなる放射性診断剤が記載されており、また、「臓器特殊性のＮＭＲ−診断薬の特に低い投与量（１ｍｇ／ｋｇ）は例えば組織様腫瘍及び心筋梗塞の検査に使用することを可能とする。」（第１１頁右上欄第１６〜１８行）ことは記載されているものの、式［Ｉ］に対応する化合物が肝胆道系指向性の放射性診断剤として用いられることについては、記載も示唆もされていない。
　刊行物２には、請求項９において、刊行物２に記載された発明のコントラスト剤は肝臓胆管のＮＭＲコントラスト剤であることが記載されているので、刊行物２に開示された「肝臓胆管のＮＭＲコントラスト剤」が肝胆道系指向性のＮＭＲコントラスト剤といい得ることは一応示唆されていると考えられるが、肝胆道系指向性の放射性診断剤、及び本件訂正後の請求項１に係る発明の式［Ｉ］に対応する化合物については、記載も示唆もされていない。
　そして、(ａ)刊行物２には、ポリアミノポリ酢酸の一種であるＤＴＰＡからなる錯体である鉄（III）−（ＤＴＰＡ）−２が、鉄（III）−（ＥＨＰＧ）−と違って、機能的な肝細胞内ではなく細胞外の肝臓空間全体に分布して、速やかに尿中に排泄されることが記載されていること、(ｂ)乙第２号証には、ポリアミノポリ酢酸と化学構造が類似しているＮ−（２−ピリジルメチル）イミノジ酢酸のテクネチウム−９９ｍ標識錯体が、（肝胆道系指向性ではなく）極めてすみやかな腎臓による摂取と、それに続く、すみやかな尿路系への排泄を示すことが記載されていること、(ｃ)乙第３号証には、９９ｍＴｃ錯体の胆管移行に関し、化学構造から確固とした説明を加えることができない旨が記載されていること、を考え併せると、刊行物１に記載されている、本件訂正後の請求項１に係る発明の式［Ｉ］に対応する化合物またはその塩が肝胆道系指向性であることは予測できないから、刊行物１の記載と刊行物２の記載とを合わせて考慮しても、構成要件１を導き出すことはできない。
　なお、他の乙号証の記載を考慮しても、この判断に変わりはない。
　したがって、本件訂正後の請求項１に係る発明は、刊行物１、２に記載された発明と提出された他の文献に記載された発明とに基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものとすることはできない。
　
（エ−２）訂正後の請求項２に係る発明
　刊行物１及び２には、本件訂正後の請求項２に係る発明の構成要件である、「式：
(Ｒ１−ＮＨＣＯ−)ｎ−Ｒ２　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩と、放射性金属（または、レニウム−１８６または１８８もしくはイットリウム−９０である放射性金属）からなる錯体からなる肝胆道系指向性の放射性治療剤」（以下、構成要件２という。）については、記載も示唆もされていない。
　そして、前記（エ−１）で指摘したのと同様の理由で、刊行物１に記載されている式［Ｉ］に対応する化合物が肝胆道系指向性という機能を奏することは予測できないから、刊行物１の記載と刊行物２の記載とを合わせて考慮しても、構成要件２を導き出すことはできない。
　なお、他の乙号証の記載を考慮しても、この判断に変わりはない。
　したがって、本件訂正後の請求項２に係る発明は、刊行物１、２に記載された発明と提出された他の文献に記載された発明とに基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものとすることはできない。
　
（エ−３）訂正後の請求項３に係る発明
　刊行物１及び２には、本件訂正後の請求項３に係る発明の構成要件である、「式：
(Ｒ１−ＮＨＣＯ−)ｎ−Ｒ２　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩からなる化合物をキャリヤーとする肝胆道系指向性の放射性診断剤および治療剤」（以下、構成要件３という。）については、記載も示唆もされていない。
　そして、前記（エ−１）で指摘したのと同様の理由で、刊行物１に記載されている式［Ｉ］に対応する化合物が肝胆道系指向性という機能を奏することは予測できないから、刊行物１の記載と刊行物２の記載とを合わせて考慮しても、構成要件３を導き出すことはできない。
　なお、他の乙号証の記載を考慮しても、この判断に変わりはない。
　したがって、本件訂正後の請求項３に係る発明は、刊行物１、２に記載された発明と提出された他の文献に記載された発明とに基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものとすることはできない。
　
（エ−４）訂正後の請求項４に係る発明
　刊行物１及び２には、本件訂正後の請求項４に係る発明の構成要件である、「式：
(Ｒ１−ＮＨＣＯ−)ｎ−Ｒ２　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩と、原子番号５７〜７０のランタノイド元素および原子番号２１〜２９、４２および４４の遷移金属元素から選択された元素から形成された錯体からなる核磁気共鳴画像診断剤」（以下、構成要件４という。）については、記載も示唆もされていない。
　そして、前記（エ−１）で指摘したのと同様の理由で、刊行物１に記載されている式［Ｉ］に対応する化合物が肝胆道系指向性という機能を奏することは予測できないから、刊行物１の記載と刊行物２の記載とを合わせて考慮しても、構成要件４を導き出すことはできない。
　なお、他の乙号証の記載を考慮しても、この判断に変わりはない。
　したがって、本件訂正後の請求項４に係る発明は、刊行物１、２に記載された発明と提出された他の文献に記載された発明とに基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものとすることはできない。
　
（エ−５）訂正後の請求項５に係る発明
　刊行物１及び２には、本件訂正後の請求項５に係る発明の構成要件である、
を導入する点に関する記載がなされていない。
　なお、他の乙号証にも、上記の点に関する記載はなされていない。
　したがって、本件訂正後の請求項５に係る発明は、刊行物１、２に記載された発明と提出された他の文献に記載された発明とに基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものとすることはできない。
　
（オ）特許法第３６条第６項第２号について
　当審が平成１５年９月２日付けで通知した取消理由通知の概要は、「平成１１年８月１３日付け訂正請求書の特許請求の範囲の請求項１〜８の記載は、従来技術と区別できないので、明確ではなく、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない。」というものである。
　これに対して、平成１５年１０月６日付け訂正請求書により前記特許請求の範囲の請求項１〜８は削除されたから、上記の記載不備は解消された。
　
（カ）結論
　上記（イ）〜（オ）に示したように、当審の通知した取消しの理由はいずれも解消している。
　よって、本件訂正明細書の請求項１〜５に係る発明は、特許出願の際独立して特許を受けることができるものである。
　
（４）むすび
　以上のとおりであるから、上記訂正は特許法等の一部を改正する法律（平成６年法律第１１６号）附則第６条第１項の規定によりなお従前の例によるとされる、平成１１年改正前の特許法第１２０条の４第３項において準用する平成６年法律第１１６号による改正前の特許法第１２６条第１項ただし書、第２項及び第３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
３．特許異議申立てについて
（１）特許異議申立ての理由の概要
　特許異議申立人高島一は、甲第１号証及び甲第２号証を提出して、訂正前の請求項１〜３、５〜１２、及び１６〜１９に係る発明は、甲第１号証に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定に違反し（理由１）、また、訂正前の請求項１、１４、１５、１９及び２０に係る発明は、甲第１号証に記載された発明に基づいて、あるいは甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、同条第２項の規定により特許を受けることができないものであり（理由２）、更に、訂正前の請求項１３に係る発明は、特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載されておらず、かつ明確でないので、特許法第３６条第６項第１号及び同２号に規定する要件を満たしていない（理由３）ので、本件特許は取り消されるべきものである、と主張している。
　
（２）本件発明
　上記２．（４）に示したように上記訂正は認められるから、本件の請求項１〜５に係る発明は、上記訂正請求に係る訂正明細書の特許請求の範囲の請求項１〜５に記載された、上記２．（３）（ア）に示すとおりのものである。
　
（３）判断
(ア)理由１について
　異議申立人が指摘する、訂正前の請求項１〜３、５〜１２、及び１６〜１９に係る発明は、上記訂正が認められるので、訂正前の請求項１〜３、５〜１０、及び１６〜１８は削除され、訂正前の請求項１１、１２、１９が、それぞれ、本件訂正後の請求項１、２、及び４に係る発明に対応する。
　そして、特許法第２９条第１項第３号の規定に違反し特許を受けることができないとして特許異議申立人が提出した甲第１号証は、上記２．（３）（イ）（イ−１）に記載した「刊行物１」であり、これに関する判断は、上記２．（３）（ウ）で述べた理由のとおりである。
  したがって、本件訂正後の請求項１、２、及び４に係る発明が刊行物１に記載された発明であるとは認められない。
　
(イ)理由２について
　異議申立人が指摘する、訂正前の請求項１、１４、１５、１９及び２０に係る発明は、上記訂正が認められるので、訂正前の請求項１、１４、１５、及び２０は削除され、訂正前の請求項１９が、本件訂正後の特許請求の範囲の請求項４に係る発明に対応する。
　そして、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないとして特許異議申立人が提出した甲第１号証及び甲第２号証は、上記２．（３）（イ）（イ−１）に記載した刊行物１及び刊行物２であり、これに関する判断は、上記２．（３）（エ）で述べたとおりである。
  したがって、本件訂正後の請求項４に係る発明が甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとは認められない。
　
(ウ)理由３について
　異議申立人が指摘する、訂正前の請求項１３に係る発明は、上記訂正が認められるので、本件訂正後の特許請求の範囲の請求項３に係る発明に対応する。
　そして、特許異議申立人は、非放射性キャリヤーは放射性金属との錯体とすることにより初めて放射性診断剤および治療剤として使用できるのであるから、訂正前の請求項１３に係る発明、すなわち、式［Ｉ］に記載の化合物からなる非放射性キャリヤーからなる放射性診断剤および治療剤は、本件特許明細書には記載されておらず、したがって、訂正前の請求項１３に係る発明は発明の詳細な説明に記載されておらず、かつ明確でない旨主張している。
　しかしながら、上記訂正により、特許異議申立人が指摘する「キャリヤーからなる放射性診断剤および治療剤」なる記載は、「キャリヤーとする、肝胆道系指向性の放射性診断剤および治療剤」に訂正されたから、本件訂正後の特許請求の範囲の請求項３に係る発明は、キャリヤーと放射性金属との錯体とすることなしに、放射性診断剤および治療剤として使用するものであると解釈されるおそれはなくなった。
　そして、例えば、本件特許明細書の実施例１２には、「実施例１０及び１１において、・・・排泄経路が肝胆道系に変化したことを認めた。このことは、ダンシル基が肝胆道系指向性のキャリアーとして有用であることを示唆するものである。」と記載されているから、式［Ｉ］に記載の化合物をキャリヤーとする肝胆道系指向性の放射性診断剤および治療剤が発明の詳細な説明に記載されていることは明らかである。
  したがって、本件訂正後の請求項３に係る発明は、特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載されておらず、かつ明確でないとは認められない。
　
　以上のとおり、特許異議申立人の主張する理由１〜理由３は、いずれも採用できない。
　
（４）むすび
　以上のとおりであるから、特許異議の申立ての理由及び証拠によっては、本件特許請求の範囲の請求項１〜４に係る特許を取り消すことができない。
　また、他に本件本件特許請求の範囲の請求項１〜４に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　したがって、本件本件特許請求の範囲の請求項１〜４に係る特許は拒絶の査定をしなければならない特許出願に対してされたものと認めない。
　よって、特許法等の一部を改正する法律（平成６年法律第１１６号）附則第１４条の規定に基づく、特許法等の一部を改正する法律の施行に伴う経過措置を定める政令（平成７年政令２０５号）第４条第２項の規定により、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１５年１０月３１日（２００３．１０．３１）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５４）【発明の名称】
多官能性金属キレート化合物とその用途
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】次のいずれかの錯体からなる肝胆道系指向性の放射性診断剤：
（ａ）式：
　　（Ｒ１−ＮＨＣＯ−）ｎ−Ｒ２　　　　　　　　　　　　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩と、放射性金属からなる錯体；
（ｂ）上記（ａ）の錯体であって、含芳香環有機基が、式：
　　Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［ＩＩ］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
　　Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［ＩＩＩ］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｃ）上記（ｂ）の錯体であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｄ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｅ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの；
（ｆ）式：
　　（Ｒ１−ＮＨＣＯ−）ｎ−Ｒ２　　　　　　　　　　　　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩と、テクネチウム−９９ｍまたはインジウム−１１１である放射性金属からなる錯体；
（ｇ）上記（ｆ）の錯体であって、含芳香環有機基が、式：
　　Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［ＩＩ］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
　　Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［ＩＩＩ］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｈ）上記（ｇ）の錯体であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｉ）上記（ｆ）〜（ｈ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｊ）上記（ｆ）〜（ｈ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの。
　【請求項２】次のいずれかの錯体からなる肝胆道系指向性の放射性治療剤：
（ａ）式：
　　（Ｒ１−ＮＨＣＯ−）ｎ−Ｒ２　　　　　　　　　　　　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩と、放射性金属からなる錯体；
（ｂ）上記（ａ）の錯体であって、含芳香環有機基が、式：
　　Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［ＩＩ］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
　　Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［ＩＩＩ］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｃ）上記（ｂ）の錯体であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｄ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｅ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの；
（ｆ）式：
　　（Ｒ１−ＮＨＣＯ−）ｎ−Ｒ２　　　　　　　　　　　　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物または塩と、レニウム−１８６または１８８もしくはイットリウム−９０である放射性金属からなる錯体；
（ｇ）上記（ｆ）の錯体であって、含芳香環有機基が、式：
　　Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［ＩＩ］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
　　Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［ＩＩＩ］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｈ）上記（ｇ）の錯体であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｉ）上記（ｆ）〜（ｈ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｊ）上記（ｆ）〜（ｈ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの。
　【請求項３】次のいずれかの化合物をキャリヤーとする、肝胆道系指向性の放射性診断剤および治療剤：
（ａ）式：
　　（Ｒ１−ＮＨＣＯ−）ｎ−Ｒ２　　　　　　　　　　　　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物またはその塩；
（ｂ）上記（ａ）の化合物であって、含芳香環有機基が、式：
　　Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［ＩＩ］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
　　Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［ＩＩＩ］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｃ）上記（ｂ）の化合物であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｄ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの化合物であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｅ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの化合物であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの。
　【請求項４】次のいずれかの錯体からなる肝胆道系指向性の核磁気共鳴画像診断剤：
（ａ）式：
　　（Ｒ１−ＮＨＣＯ−）ｎ−Ｒ２　　　　　　　　　　　　　　　　　［Ｉ］
〔式中、Ｒ１は含芳香環有機基（ただし、芳香環はベンゼン環またはナフタレン環である）、Ｒ２はキレート形成能を有するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わす。〕
で表わされる多官能性キレート化合物または塩と、原子番号５７〜７０のランタノイド元素および原子番号２１〜２９、４２および４４の遷移金属元素から選択された元素から形成された錯体；
（ｂ）上記（ａ）の錯体であって、含芳香環有機基が、式：
　　Ｒ３−Ａ−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［ＩＩ］
〔式中、Ａは低級アルキレン、およびＲ３はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基、もしくは式：
　　Ｒ４−Ａ’−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［ＩＩＩ］
（式中、Ａ’は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、Ｒ４はベンゼン誘導体残基もしくはナフタレン誘導体残基を表わす。）で表わされる残基を表わす。〕
で表わされるもの；
（ｃ）上記（ｂ）の錯体であって、ナフタレン誘導体残基が、ダンシル基であるもの；
（ｄ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるもの；
（ｅ）上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの錯体であって、ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸（ＣｙＤＴＡ）もしくはそれらの塩であるもの；
（ｆ）上記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの錯体であって、ランタノイド元素がランタン、ユウロピウム、ガドリニウムまたはジスプロシウム（何れの元素も好ましくは３価）であるもの；
（ｇ）上記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの錯体であって、原子番号２１〜２９、４２および４４の遷移金属元素がマンガン（好ましくは２価）もしくは鉄（好ましくは３価）であるもの。
　【請求項５】
を導入する肝胆道系指向性剤。
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
　本発明は、多官能性金属キレート化合物とその用途、特に種々の金属元素に対する強固なキレート形成能を有し、且つ生体内医学への適用に対して金属担体として、標的指向性を有する医学的画像処理（特に、放射性診断および核磁気共鳴診断）および治療（放射性治療）に有用な化合物に関する。
［発明の概要］
　伝統的にキレート剤は、薬剤に溶け難い塩を投与するために、また金属又は金属同位体が毒性のある場合に、これを解毒するために用いられてきた。また、金属元素は通達物質としては極めて有効なものであり、極微量の場合でも、放射能の放出、核磁気共鳴緩和、蛍光、電子スピン共鳴操作等を用いて検出が可能である。そこで、例えば放射性金属元素を配位したキレート剤は、シンチグラムを得るために且つ放射線治療のために身体に投与して用いることが出来る。更に、最近常磁性金属元素を有するキレート剤は、核磁気共鳴画像における造影剤として有効であることも報告されている。これら金属元素のキレート形での身体への導入は有毒な金属元素の毒性の低減化ばかりでなく、特別なキレート剤は標的器官に金属元素を高い選択性を以て濃縮し得る特定の輸送物質として用いることができる。従って、金属元素を配位したキレート剤は、生体内での診断および治療手段として、体内での疾患の有無および位置を知らせるため、あるいは疾患部位に送達されて治療するために使用することができる。
　近年本邦では、肝疾患とくに肝癌の罹患率が急速に増加する傾向が見られ、ある予測では今世紀末には男性の肝癌による人口１０万人対訂正死亡率は全癌のうちで最大になる可能性が示されている。従って、肝癌をはじめとする肝疾患の効率的な診断あるいは治療体系が早く確立されることが望まれ、肝疾患における画像診断法の果たす役割は大きいと考えられる。
　肝胆道系イメージング薬剤として開発されたテクネチウム−９９ｍ−Ｎ−ピリドキシル−５−メチルトリプトファン（Ｔｃ−９９ｍ−ＰＭＴ）によるイメージングは、肝細胞癌に特異性が高い質的診断法として臨床的有用性が認められたが（長谷川ら、キャンサー、第５７巻２３０〜２３６頁（１９８６年））、感度が６０％程度と少々低いためＴｃ−９９ｍ−ＰＭＴとは異なる種類の機能的診断能を持つ肝臓あるいは肝胆道系薬剤の開発が必要となる。
　核磁気共鳴画像法は、その空間分解能の高さから最近、急速に疾患診断用モダリティーとして利用されてきている。しかし、すべての部位、組織、疾患について十分な画像のコントラストが得られるわけではなく、特に肝臓、脾臓、膵臓等の腹部臓器においては正常組織と疾患部位の水プロトン緩和時間の違いが大きくないため十分なコントラストを得ることが比較的困難である。従って、腹部臓器の疾患の診断に有用な情報を与えるような体内動態を示す組織および機能特異的な造影剤を開発することが望ましいと考えられる。Ｇｄ−ＤＴＰＡは、医薬品として最初に開発された経静脈ＮＭＲ造影剤であるが（Ｗｅｉｎｍａｎｎら、ＡＪＲ，第１４２巻６１９〜６２９頁（１９８４年））、尿中への消失性が速いため、肝臓への分布特性という点においては欠けている。そのため、肝臓を標的とした機能的診断能を持つＮＭＲ造影剤の開発が必要と考えられる。
　本発明は、上述の目的に適合する新規で優れた標的、特に肝臓指向性キレート剤およびその金属錯体を提供する。
　静脈内投与された薬剤は、循環系を通して直ちに分布され、組織への分布は相対的な血流の流れに基づく。肝臓の血管分布は極めて密で、薬剤の肝細胞における移行には血液−肝細胞、そして肝細胞−胆汁あるいは血液の二つの経路がある。両経路は細孔を持つ脂質膜で構築されており、脂溶性物質はｐＨ分配説に従って透過する。また、胆汁中に能動分泌され易いものは、分子量が３２５以上、極性が強く、イオン性を持った物質などである。含芳香環有機基を有する式Ｉの化合物は、肝臓をターゲットとして、このような知見に基づいて完成されたものであり、その金属錯体は血管内に投与されたとき、まず極めて速やかに肝臓に取り込まれ、ついで速やかに胆嚢へ移行、つづいて胆管を経由して小腸に速やかに排泄される。詳細については後述の実施例において述べるが、一例を挙げるならば、Ｎ，Ｎ”−ビス［（２−ダンシルアミノエチル）カルバモイルメチル］−ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−三酢酸がインジウム−１１１と形成する錯体の実験動物における静脈内投与後の体内挙動は、その条件を十分に満足させる。各種の含芳香環有機基は、それらの誘導体を含めて使用してよく、そして式Ｉの性質に重要な影響を持つ。含芳香環有機基は、ダンシル基のようなナフタレン誘導体残基あるいはベンゼン誘導体残基であってよい。
　キレート剤は、金属元素と体内で安定である錯体を形成すべきであり、このことは遊離金属元素が有毒であるときに特に重要である。これは、キレート剤が金属元素をキレート構造中に強固に保持し得ること、即ちキレート安定度定数が生理学的ｐＨにおいて非常に大きくなければならないことを必要とする。従って、キレート剤は選択された金属元素と安定な錯体を形成するものであり、好ましくはポリアミノポリ酢酸である。ポリアミノポリ酢酸としては、錯体を形成し得る。環状もしくは鎖状の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ酢酸で表わされるこの種のすべての化合物が好適であり、例えば、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡおよびＣｙＤＴＡである。キレート剤は、公知の化学的方法により含芳香環有機基へ化学的に結合されてよい。
　選択される金属元素は、式Ｉとの間に形成される錯体の最終用途によって決まる。核医学的診断および治療用としては、各種金属の放射性同位元素が有用である。腫瘍イメージングを行う場合は、テクネチウム−９９ｍ、インジウム−１１１およびガリウム−６７のようなガンマ線放出金属元素が好適である。レニウム−１８６、１８８およびイットリウム−９０のようなベータ線放出金属元素は、腫瘍の臨床処置に式Ｉとの間に形成される錯体を使用する場合に有用な元素である。本発明者らが開発した前述のＮ，Ｎ”−ビス［（２−ダンシルアミノエチル）カルバモイルメチル］−ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−三酢酸のインジウム−１１１錯体は、正常肝臓部より胆管系への排泄が速やかであるが、肝腫瘍部からの放射能排泄については、腫瘍組織には有効な胆管が存在しないため腫瘍細胞から胆管系への排泄は考えられない。これら動態上の特徴は肝癌を陽性描画するばかりか、レニウム−１８６等の金属錯体に変更することにより、金属元素を腫瘍部位に搬送して、腫瘍患部を照射することができる。
　核磁気共鳴画像法に対して使用される金属元素は、常磁性でなければならず、好ましくは原子番号５７〜７０のランタノイド元素または原子番号２１〜２９、４２および４４の遷移金属元素である。適当な金属元素は、ガドリニウム、ジスプロシウムのような強力な磁気モーメントおよび化学的安定性を有するものである。常磁性金属元素は、核磁気共鳴画像法での使用に必要とされる濃度においてしばしば有毒であり、その身体への導入はできる限り減少させることが望ましい。生体内の特定な組織に対して標的性を向上させたキレート剤は、キレート化によってその金属の毒性が抑えられるのみならず、特定の組織に効率よく集積し、十分な核磁気共鳴的強調効果が得られる。そのため投与量を低減できることは言うまでもない。前述のＧｄ−ＤＴＰＡは１００μｍｏｌ／ｋｇで臨床上使用されるが、静注後非特異的な分布をし、速やかに尿中に排泄されるため、組織間の濃度差がある程度の時間維持される場合にコントラストが得られるに過ぎない。実際には、Ｇｄ−ＤＴＰＡを５０μｍｏｌ／ｋｇラットに投与しても肝臓の信号強度の変化は認められない（河村ら、映像情報、第２１巻２０６頁〜２０７頁（１９８９年））。しかし、本発明の一例であるＮ−［（２−ダンシルアミノエチル）カルバモイルメチル］−ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−四酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体は、わずか２０μｍｏｌ／ｋｇの投与量でラット肝臓におけるＴ１緩和強調効果を発揮し、投与１時間後までも維持された。つまり、組織への特異的な取り込みにより、低い投与量においても肝臓の十分な核磁気共鳴画像が得られるものと考えられる。本発明にかかる含芳香環有機基を有する式Ｉの化合物と常磁性金属元素との間に形成される錯体は、肝臓における信号強度の増強および低投与量という点においてＧｄ−ＤＴＰＡに優るものとなりうる。
　本発明の化合物（式Ｉ）は、Ｘ線診断の意図された他の金属元素の錯体を生成せしめるのにも適当である。この目的に対しては、原子番号５７〜８３の金属元素を含む錯体が適当である。この群には、ランタンが包含される。
　なお、錯体は、公知の化学的方法により調製されてよい。
　以下の代表的な実施例で本発明の化合物の合成並びにそれらの放射医学的および核磁気共鳴医学的有用性を示す。
　
実施例１
　
Ｎ−［（２−ダンシルアミノエチル）カルバモイルメチル］−ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−四酢酸（ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡ，２）およびＮ，Ｎ”−ビス［（２−ダンシルアミノエチル）カルバモイルメチル］−ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−三酢酸（Ｂ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡ，３）の合成
　
Ａ．ダンシル−エチレンジアミン（１）
　エチレンジアミン（６３５ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液にダンシルクロリド（２８５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍｌ）の溶液を一部ずつ添加し、室温下、撹拌を一夜続けて反応せしめた。未反応のダンシルクロリドは、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を少量加えて加水分解させた。反応液を濃縮し、残渣にアセトンを加えて混和し、不溶物を濾去し、濃縮した。残渣に水（５０ｍｌ）を加えて混和し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を集めて、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣に少量の酢酸エチルを加えて溶解し、さらに適量のｎ−ヘキサンを加えて、室温にて一夜放置し、粗結晶を得た。粗結晶を、酢酸エチルで再結晶し目的物（１）（１２４ｍｇ、収率６３％）を得た。
　
Ｂ．ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡ（２）およびＢ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡ（３）
　無水ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−五酢酸（１．３９ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、無水ＤＴＰＡ）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に温時溶解させる。室温まで冷却し、激しく撹拌しながら、化合物（１）（１１３ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を一部ずつ滴下し、室温下１．５時間、撹拌反応した。濃縮後、残渣に０．１Ｍ炭酸緩衝液（ｐＨ９．０、２０ｍｌ）を加えて溶解せしめ、陰イオン交換クロマトグラフィー（樹脂：ＡＧ−Ｘ４、溶解液：０．３〜３Ｍ蟻酸）、引き続いて分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ、支持体：シリカゲル６０、展開溶液：エタノール：アンモニア水＝４：１、以下すべて同一条件）にて精製し、目的物（２）（６９ｍｇ、収率２７％）および目的物（３）（７２ｍｇ、収率２０％）を得た。
　
実施例２
　
Ｎ−［（６−ダンシルアミノヘキシル）カルバモイルメチル］−ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−四酢酸（ＤＮＳ−ｈｘｎ−ＤＴＰＡ，５）およびＮ，Ｎ”−ビス［（６−ダンシルアミノヘキシル）カルバモイルメチル］−ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−三酢酸（Ｂ−ＤＮＳ−ｈｘｎ−ＤＴＰＡ，６）の合成
　
Ｃ．ダンシル−ヘキサメチレンジアミン（４）
　ヘキサメチレンジアミン（５．３９ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に混和し、撹拌下、ダンシルクロリド（２．４０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を一部ずつ滴下した。滴下後、室温下で４時間、撹拌した。不溶物を濾去し、さらに室温下一夜、撹拌反応した。濃縮後、水および酢酸エチルを加え、さらに１Ｎ塩酸を加えて水層のｐＨを４とし、混和した。水層を集めて、酢酸エチルで３回洗浄し、炭酸カリウムを加えてｐＨを１１とした。酢酸エチルで２回抽出し、水を用いて３回洗浄した。有機層を集めて、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濃縮し、油状の目的物（４）（１．０４ｇ、３４％）を得た。
　
Ｄ．ＤＮＳ−ｈｘｎ−ＤＴＰＡ（５）
　無水ＤＴＰＡ（７７７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に温時溶解させた。室温まで冷却し、激しく撹拌しながら、化合物（４）（１３０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を含む無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を一部ずつ滴下し、室温下、１時間、撹拌反応した。濃縮後、残渣に０．１Ｍ炭酸緩衝液（ｐＨ９．０、５０ｍｌ）を加えて、冷暗所に一夜放置した。不溶物を濾去し、濾液を実施例１、Ｂ項に準拠し、目的物（５）（４７ｍｇ、収率１７％）を得た。
　
Ｅ．Ｂ−ＤＮＳ−ｈｘｎ−ＤＴＰＡ（６）
　実施例２、Ｄ項にて濾去した不溶物を集め、メタノールに溶解した。濃縮後、残渣を分取ＴＬＣに供して精製を行い、目的物（６）（２４ｍｇ、収率６％）を得た。
　
実施例３
　
Ｎ［［２−（１−ナフチル）アミノエチル］カルバモイルメチル］−ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−四酢酸（８）の合成
　
Ｆ．Ｎ−（１−ナフチル）エチレンジアミン（７）
　Ｎ−（１−ナフチル）エチレンジアミン・二塩酸塩（７４６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）を加えて混和した。有機層を集め、飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濃縮し、油状の目的物（７）（３１０ｍｇ、回収率５８％）を得た。
　
Ｇ．Ｎ［［２−（１−ナフチル）アミノエチル］カルバモイルメチル］−ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−四酢酸（８）
　無水ＤＴＰＡ（２．０２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に温時溶解させた。室温まで冷却し、激しく撹拌しながら、化合物（７）（２１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を溶解したアセトン（５ｍｌ）溶液を一気に加え、室温下１．５時間、撹拌反応した。室温下、暗所にて、一夜放置した後、活性炭処理を行い、濃縮した。残渣に０．１Ｍ炭酸緩衝液（ｐＨ８．９、２０ｍｌ）を加えて混和し、活性炭にて処理した後、濃縮した。さらに、残渣に０．１Ｍ炭酸緩衝液（ｐＨ８．９、１５ｍｌ）を加えて溶解し、活性炭処理後、陰イオン交換クロマトグラフィー（樹脂：ＡＧ−Ｘ４、溶離液：１．２〜４．８Ｍ蟻酸）、つづいて分取ＴＬＣに供して精製を行い、目的物（８）（３４ｍｇ、収率５％）を得た。
　
実施例４
　
Ｎ，Ｎ”−ビス［（１−ナフチル）メチルカルバモイルメチル］−ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−三酢酸（９）の合成
　
Ｈ．Ｎ，Ｎ”−ビス［（１−ナフチル）メチルカルバモイルメチル］−ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−三酢酸（９）
　無水ＤＴＰＡ（２．０５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に温時溶解し、室温まで冷却した。激しく撹拌しながら、１−ナフタレン−メチルアミン（４６７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）溶液を一部ずつ加え、室温下２時間、撹拌反応した。濃縮後、０．１Ｍ炭酸緩衝液（ｐＨ８．９、３０ｍｌ）を残渣に加えて混和し、不溶物を分取した。メタノールに加温しながら溶解せしめ、冷却後、不溶物を濾去し、濃縮した。残渣に、少量のジエチルホルムアミドを加えて溶解し、分取ＴＬＣにて精製を行い、目的物（９）（１１４ｍｇ、収率６％）を得た。
　
実施例５
　
Ｎ−［［２−（１−ナフタレンスルホニル）アミノエチル］カルバモイルメチル−ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−四酢酸（１１）の合成
　
Ｉ．１−ナフタレンスルホニル−エチレンジアミン（１０）
　無水エチレンジアミン（１．０６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、さらに、トリエチルアミン（１．７９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えて混和した。室温にて撹拌下、１−ナフタレンスルホニルクロリド（４．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を溶解せしめたジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下した。滴下後、氷冷下で１時間、撹拌反応した。不溶物を濾去し、濃縮後、クロロホルムおよび水を加えて混和し、再度析出した不溶物を濾去した。水層を集め、酢酸エチルで２回洗浄を行い、炭酸カリウムを加えて、ｐＨを１１とした。酢酸エチルにより３回抽出を行い、ついで水で２回洗浄し、有機層を集めて、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した。濃縮後、冷暗所にて一夜放置して、粗結晶を得、酢酸エチルより再結晶し、目的物（１０）（１５３ｍｇ、４％）を得た。
　
Ｊ．Ｎ−｛［２−（１−ナフタレンスルホニル）アミノエチル］カルバモイルメチル｝−ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−四酢酸（１１）
　無水ＤＴＰＡ（９９６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に温時溶解し、室温まで冷却した。室温下、激しく撹拌しながら、化合物（１０）（１３９ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を溶解せしめたアセトン（２０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。滴下後、さらに室温で１時間撹拌反応し、一夜放置した。濃縮し、残渣に０．１Ｍ炭酸緩衝液（ｐＨ８．９、１５ｍｌ）を加えて溶解せしめ、以下実施例１、Ｂ項に準拠して、目的物（１１）（６６ｍｇ、収率１９％）を得た。
　実施例６
　実施例１〜５に示した一連の化合物（２），（３），（５），（６），（８），（９）および（１１）につき、赤外吸収分光法および質量分析法を行った。その結果を表１〜７に示した。さらに、元素分析の結果を表８〜１４に示した。いずれの化合物もＮａ塩の形で得られたが、その原因は、最終精製過程で用いた分散ＴＬＣの固着剤に存在するＮａに起因すると推定された。
　
実施例７
　
ベンゼン誘導体残基を有する多官能性キレート化合物
　実施例１のＡ項で記述したダンシルクロリドを、あるいは実施例３のＧ項で記述したＮ−（１−ナフチル）エチレンジアミンをベンゼン誘導体に置換することによって、ベンゼン誘導体残基を有する多官能性キレート化合物が得られる。得られる化合物の名称および構造式を表１５に示す。
　
実施例８
　
Ｉｎ−１１１−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡ（錯体）
　
Ｋ．化合物（２）のＩｎ−１１１錯体の調製
　化合物（２）（０．９３ｍｇ、１．３９μｍｏｌ）に、０．２Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．３、０．４６ｍｌ）を加えて溶解した。ついで、塩化インジウム（１１１Ｉｎ、６９．１ＭＢｑ）を含む０．２Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．３、０．４６ｍｌ）を加えて、３０秒間振とうすることにより、Ｉｎ−１１１−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡを得た。
　
Ｌ．Ｉｎ−１１１−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡのＴＬＣ
　Ｉｎ−１１１−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡ溶液適量を、シリカゲル板（シリカゲル６０、メルク社）の底より２ｃｍのところに塗布し、展開溶媒としてメタノール−酢酸混液（５：３）を用いて、１０ｃｍ展開した。風乾後、薄層ラジオクロマトスキャナー（アロカ社）を用いて、シリカゲル板上の放射能分布を走査し、同時にデータ処理装置（Ｄ−２０００、日立製作所）により、放射化学的純度を計算した。
　得られた放射能ピークは、単一（Ｒｆ：０．１３）であった。放射化学的異物として考えられる酢酸インジウム（１１１Ｉｎ）あるいは塩化インジウム（１１１Ｉｎ）（Ｒｆ：０）とは異なるＲｆ値を示す錯体であることから、Ｉｎ−１１１−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡの放射化学的純度は１００％とした。
　
Ｍ．Ｉｎ−１１１−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡの薄層電気泳動（ＥＰ）
　Ｉｎ−１１１−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡ溶液適量を、アセチル化セルロース膜上に塗布し、電極液として５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて、１ｍＡ／ｃｍの定電流にて３０分間室温で泳動を行った。Ｌ項と同様に薄層ラジオクロマトスキャナーを用いて、セルロース膜上の放射能分布を調べた。その結果、Ｉｎ−１１１−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡは単一で負電荷を有する錯体であることが判明した。
　
実施例９
　
他のＩｎ−１１１錯体
　実施例８のＫ、ＬおよびＭ項に準じて、化合物（３），（５），（６），（８），（９）および（１１）のＩｎ−１１１錯体の調製を行い、ＴＬＣ、ＥＰ、放射化学的純度等の結果を表１６に示した。
　
実施例１０
　
Ｉｎ−１１１−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡおよびＢ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡのラットにおける静脈内投与による体内放射能分布
　複数のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（雌）にＩｎ−１１１−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡあるいはＢ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡを２５μｇ／匹ずつ静脈内投与し、１時間後に解剖して、臓器を摘出し、各臓器中の放射能を測定して、表１７に示す結果を得た。
　この体内放射能分布結果は、Ｉｎ−１１１−Ｂ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡが肝胆道系検査のための新しい放射性診断剤として極めて優れた性質を有していることを示唆している。
　
実施例１１
　
Ｉｎ−１１１−ＤＮＳ−ｈｘｎ−ＤＴＰＡおよびＢ−ＤＮＳ−ｈｘｎ−ＤＴＰＡのラットにおける静脈内投与による体内放射能分布
　複数のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（雌）にＩｎ−１１１−ＤＮＳ−ｈｘｎ−ＤＴＰＡあるいはＢ−ＤＮＳ−ｈｘｎ−ＤＴＰＡを２５μｇ／匹ずつ静脈内投与し、１時間後に解剖して、臓器を摘出し、各臓器中の放射能を測定して、表１８に示す結果を得た。
　これらのＩｎ−１１１錯体も、Ｉｎ−１１１−Ｂ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡと同様に肝胆道系診断剤として優れた性質を示した。
　
実施例１２
　
Ｉｎ−１１１−ＤＴＰＡのラットにおける静脈内投与による体内放射能分布
　（２），（３），（５）および（６）の化合物中に共通に存在するキレート残基、ＤＴＰＡにつき実施例８と同様に操作してＩｎ−１１１−ＤＴＰＡを調製せしめた。ついで、実施例１０、１１に準拠して本錯体のラットにおける静脈内投与による体内放射能分布を調べた。その結果、投与１時間後において尿中に約９０％投与量が排泄された。
　実施例１０および１１において、投与１時間後で約９０％投与量が尿中に排泄されるＩｎ−１１１−ＤＴＰＡにダンシル基を導入することにより、排泄経路が肝胆道系に変化したことを認めた。このことは、ダンシル基が肝胆道系指向性のキャリアーとして有効であることを示唆するものである。
　
実施例１３
　
Ｉｎ−１１１−Ｂ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡによる担癌ラットのイメージング
　肝癌移植Ｗｉｓｔｅｒ系ラット（雄、腫瘍径：約３ｃｍ）にＩｎ−１１１−Ｂ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡ、５０μｇを静脈内投与した。投与後、代謝ケージ内にて７０時間飼育した後、伏臥位にて固定し、ガンマカメラ（東芝製）による撮像を行った。得られたシンチグラムを第１図に示す。
　主要分布組織である肝臓および消化管への集積が高いものの、ラット左肩部の腫瘍が明瞭に描出された。本結果より、肝細胞癌由来の腫瘍への取り込みが明確となった。
　
実施例１４
　
Ｇｄ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡ（錯体）の合成
　化合物（２）（２１．０ｍｇ、３１．４μｍｏｌ）に、０．２Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．３、５ｍｌ）を加えて溶解した。ついで、１０−３Ｎ塩酸（１０．５ｍｌ）を用いて、ＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（９３．３ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を溶解せしめた溶液（１．９７ｍｌ）を加えて、１分間振とうした。濃縮し、残渣に水（２ｍｌ）を加えて溶解し、高速液体クロマトグラフィーに供して精製を行い、さらに凍結乾燥を施して、Ｇｄ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡ（２０．３ｍｇ、収率７９％）を得た。
　
実施例１５
　
Ｇｄ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡの赤外吸収分光分析、質量分析および元素分析
　Ｇｄ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡの赤外吸収分光分析および質量分析結果を表１９に示した。また、元素分析結果を表２０に示した。
　
実施例１６
　
Ｅｕ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡ（錯体）およびＬａ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡ（錯体）の合成
　ＥｕＣｌ３・６Ｈ２ＯあるいはＬａＣｌ３・７Ｈ２Ｏを用いて、実施例１４に準拠して対応する錯体、Ｅｕ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡ（１９．４ｍｇ、収率７７％）およびＬａ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡ（１４．４ｍｇ、収率６１％）を調製した。
　
実施例１７
　
Ｅｕ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡおよびＬａ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡの赤外吸収分光分析、質量分析および元素分析
　Ｅｕ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡおよびＬａ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡの赤外吸収分光分析、質量分析結果をそれぞれ表２１および２２に示した。さらに、Ｅｕ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡおよびＬａ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡの元素分析結果をそれぞれ表２３および２４に示した。
　
実施例１８
　
Ｇｄ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡの緩和
　実施例１４の錯体を１０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）に溶解させた。その錯体に露呈された水プロトンとの関係を、ＮＭＲ（日本電子社）により、２７０ＭＨｚおよび２５℃における緩和（Ｔ１およびＴ２、ミリ秒）を測定した。結果を表２５に示す。
　５．６ｍＭのＧｄ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡは、水のＴ１値を約７４倍短縮し、Ｔ２値を約３７倍短縮して良好な緩和効果を示した。
　
実施例１９
　
Ｇｄ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡのマウスにおける緩和に対する薬動力学（ｅｘｖｉｖｏ）
　複数のＩＣＲ系マウス（雌）の各々に１０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）に溶解させた実施例１４で得た錯体の溶液０．０２ｍＭ／ｋｇを尾静脈内投与した。投与後、１分、１時間および６時間でラットを断頭屠殺し、選択した組織のプロトン緩和値を、試験管内においてＮＭＲにより２７０ＭＨｚ、２５℃で測定した。各組織のＴ１およびＴ２の緩和を表２６に示す。
　マウスにおけるＧｄ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡの薬動力学データは肝臓、腎臓および心臓における迅速な取り込みおよび排泄を示している。また、肝臓および腎臓でのＴ１の経時的変化は血中のそれとは異なるため、肝臓および腎臓での体内挙動は血中のＧｄ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡに由来していないと考えられる。また、Ｇｄ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡは生体内においてＴ１緩和に影響を及ぼす薬剤であると判断された。
　以上、実施例を示して当発明を説明してきたが、当業者は、これらの実施例が、当発明を例示するために意図されたものであり、その範囲を何ら制限するものではないことを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
　第１図は、Ｉｎ−１１１−Ｂ−ＤＮＳ−ｅｔｎ−ＤＴＰＡによる担ガンラットのシンチグラム（投与後７０時間）の陰画を示す模式図である。