(57)【要約】  本発明は、式：  【化１】2014510055.tif 000250の化合物に関連し、式中、Ｒ’、Ｒ１〜Ｒ７およびＡｒは本明細書において定義される通りである。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０Ａ）の阻害剤として有用であり、精神病等の中枢神経系疾患の治療に、並びに、例えば、肥満症、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、グルコース不耐性、疼痛および眼疾患の治療にも有用である【選択図】  なし
2014510055.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2014510055.tif 000249
またはその薬剤的に許容できる塩であって；
式中、
Ｒ1は、−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたはＲaＮＨ基で所望により置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり、Ｒaは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択され；
Ｒ2は水素原子であり；
Ｒ3およびＲ4は独立して（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表し；
Ｒ5は水素原子であり；
Ｒ6およびＲ7は独立して水素原子、ハロゲン原子を表すか、またはＲ6およびＲ7は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；
Ｒ’は−ＮＨ2または−ＯＲであり、ここでＲは水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基または（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基であり、
Ａｒは、ハロゲン、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−アリール−、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−アリール−、アミノ置換アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2置換アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ヘテロアリール−、およびＲbＲcＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基であるか、または前記アリールもしくは前記ヘテロアリールの隣接する位置にある２個の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
ＲbおよびＲcは独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−およびアセチルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−からなる群から選択される、
上記化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ3およびＲ4が共にメチル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ＣＨ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2−、ＣＨ3Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣＨ2−、およびＣＨ3ＯＣＨ2−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ’が−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが以下を表す、請求項１に記載の化合物：
−  アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ4）ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−アリール−からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で所望により置換されているピリジニル基；
−  （Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−アリール−、およびアミノアリールからなる群から選択される１つもしくは２つの置換基で所望により置換されているフェニル基；
−  （Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−アリールおよびアミノアリールからなる群から選択される１つもしくは２つの置換基で所望により置換されているナフチル基；
−  １つもしくは複数の置換基、具体的には（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシおよびＲbＲcＮからなる群から選択される１つもしくは２つの置換基で所望により置換されているキノリニル基；
−  ＲbＲcＮ−置換基で所望により置換されている［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン基；
−  イソキノリニル基；または
−  ジベンゾフラン基。
【請求項６】
Ａｒが、フルオロ、アジド、ヒドロキシル、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、フェノキシ、ピリジニル、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソプロピルアミノ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、ベンジルアミノ、およびアセチル−２−アミノエチルアミノからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下からなる群から選択される請求項１に記載の化合物：
４−ベンジル−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール塩酸塩  １、
４−（３，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ２、
４−（３，４−ジメトキシベンジル）−３，６，７−トリメトキシ−１−メチルイソキノリン塩酸塩  ３、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（３−フェノキシベンジル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  ４、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（４−フェノキシベンジル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  ５、
４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール塩酸塩  ６、
４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ７、
４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール塩酸塩  ８、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  ９、
４−（（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  １０、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（ピリジン−４−イルメチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  １１、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−フェニルピリジン−２−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  １２、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  １３、
４−（［２，４’−ビピリジン］−６−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール三塩酸塩  １４、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（５−フェニルピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  １５、
６，７−ジメトキシ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  １６、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  １７、
３，６，７−トリメトキシ−１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）イソキノリン塩酸塩  １８、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（ナフタレン−２−イルメチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  １９、
６，７−ジメトキシ−４−（ナフタレン−２−イルメチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ２０、
４−（イソキノリン−６−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２１、
４−（イソキノリン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ２２、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−２−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２３、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−６−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２４、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−４−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２５、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２６、
６，７−ジメトキシ−４−（（５−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２７、
４−（（５−エトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２８、
６，７−ジメトキシ−４−（（７−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２９、
４−（（７−エトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３０、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（７−メトキシキノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３１、
６，７−ジメトキシ−４−（（７−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３２、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−メチル−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３３、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メチル−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３４、
４−（（２−（エチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３５、
４−（（２−（ジメチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３６、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−メチル−イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３７、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３８、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール  ３９、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４０、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４１、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４２、
１−エチル−４−（（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４３、
４−（（２−（ベンジルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４４、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４５、
４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４６、
４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４７、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４８、
４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４９、
４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５０、
１−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５１、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５２、
４−（（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５３、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５４、
Ｎ−（２−（（３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ５５、
１−（アセトアミドメチル）−４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−イル酢酸塩  ５６、
Ｎ−（（４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）アセトアミド二塩酸塩  ５７、
Ｎ−（（４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミド二塩酸塩  ５８、
３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−４−イル）メチル）−２−（メチルアミノ）キノリン−６，７−ジオール二塩酸塩  ５９、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６０、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６１、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６２、
４−（（６−（ジメチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６３、
４−（（６−（エチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６４、
４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−アミン塩酸塩  ６５、
４−（（２−エチル−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６６、
４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−（メトキシメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６７、
４−（（２−アジド−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６８、
Ｎ−（２−（（３−（（１−エチル−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ６９、
４−（（２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７０、
４−（（２−ブチル−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７１、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ７２、
Ｎ−（２−（（３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ７３、
６，７−ジメトキシ−１−プロピル−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７４、
（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−４−イル）メタノン二塩酸塩  ７５、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７６、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７７、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７８、
１−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７９、
６，７−ジメトキシ−４−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８０、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８１、
１−エチル−４−（（２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８２、
Ｎ−（２−（（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）キノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ８３、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８４、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８５、
４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）−７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８６、
Ｎ−（２−（（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（（１−エチル−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル）メチル）キノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ８７、および
Ｎ−（２−（（６−エトキシ−３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）キノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ８８；
またはそれらの薬剤的に許容できる塩。
【請求項８】
少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、および少なくとも１つの薬剤的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
哺乳動物においてＰＤＥ１０Ａを阻害するための方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含む、
上記方法。
【請求項１０】
ＰＤＥ１０Ａにより調節される哺乳動物における疾患を治療するための方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含む、
上記方法。
【請求項１１】
前記疾患が、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血中ブドウ糖不良、メタボリックシンドローム、代謝関連障害、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状および／または認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害（cognition deficiency disorder）、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、精神神経性状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病および関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、造血器腫瘍、腎細胞癌および乳がん、疼痛、黄斑変性／網膜変性症、ウェット型加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）、ドライ型ＡＲＭＤ、網膜色素変性症、脈絡膜新生血管、血管疾患／滲出性疾患（exudative disease）、網膜症、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎／網膜炎／脈絡膜炎、シュタルガルト病（Stargard’s disease）、黄斑浮腫、網膜剥離、外傷、網膜ジストロフィーと関連する全身性障害、錐体ジストロフィー、網膜色素上皮（retinal pigmented epithelium）のジストロフィー、近視性網膜変性症、急性網膜色素上皮炎、網膜腫瘍、並びに腫瘍に関連する網膜疾患からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患が、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはエイズ関連認知症；せん妄；健忘障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害、または文書表現障害；注意欠陥過活動性障害；加齢関連認知低下、軽症型、中等症、または重症型の大うつ病エピソード；躁病性または混合性気分エピソード；軽躁性気分エピソード；非定型の特徴を有するうつ病エピソード；憂うつ症の特徴を有するうつ病エピソード；緊張病の特徴を有するうつ病エピソード；産後発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；軽度の（minor）うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後抑うつ性障害；妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害に併発する大うつ病性障害；双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、パーキンソン病；ハンチントン病；前頭側頭型認知症（Fronto temperal Dementia）；脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性；梗塞に関連する神経変性；低血糖症誘発性神経変性；発作に関連する神経変性；神経毒中毒症に関連する神経変性；妄想性、解体型、緊張型、鑑別不能型または残遺型の多系統萎縮症；統合失調症様障害；妄想型またはうつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型人格障害；並びに統合失調型人格障害からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物における障害を治療する方法であって、前記障害が、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはエイズ関連認知症；せん妄；健忘障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害、または文書表現障害；注意欠陥過活動性障害；加齢関連認知低下、軽症型、中等症、または重症型の大うつ病エピソード；躁病性または混合性気分エピソード；軽躁性気分エピソード；非定型の特徴を有するうつ病エピソード；憂うつ症の特徴を有するうつ病エピソード；緊張病の特徴を有するうつ病エピソード；産後発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；軽度（minor）うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後抑うつ性障害；妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害に併発する大うつ病性障害；双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、パーキンソン病；ハンチントン病；前頭側頭型認知症（Fronto temperal Dementia）；脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性；梗塞に関連する神経変性；低血糖症誘発性神経変性；発作に関連する神経変性；神経毒中毒症に関連する神経変性；妄想性、解体型、緊張型、鑑別不能型または残遺型の多系統萎縮症；統合失調症様障害；妄想型またはうつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型人格障害；並びに統合失調型人格障害からなる群から選択され、それを必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含む、上記方法。
【請求項１４】
哺乳動物における障害を治療する方法であって、前記障害が、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはエイズ関連認知症；せん妄；健忘障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害、または文書表現障害；注意欠陥過活動性障害；加齢関連認知低下、軽症型、中等症、または重症型の大うつ病エピソード；躁病性または混合性気分エピソード；軽躁性気分エピソード；非定型の特徴を有するうつ病エピソード；憂うつ症の特徴を有するうつ病エピソード；緊張病の特徴を有するうつ病エピソード；産後発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；軽度（minor）うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後抑うつ性障害；妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害に併発する大うつ病性障害；双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、パーキンソン病；ハンチントン病；前頭側頭型認知症（Fronto temperal Dementia）；脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性；梗塞に関連する神経変性；低血糖症誘発性神経変性；発作に関連する神経変性；神経毒中毒症に関連する神経変性；妄想性、解体型、緊張型、鑑別不能型または残遺型の多系統萎縮症；統合失調症様障害；妄想型またはうつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型人格障害；並びに統合失調型人格障害からなる群から選択され、それを必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年２月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／４４４，５６６号の利益を主張するものであり、その特許の全体は参照することによって本願に組み込まれる。
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の、それぞれのヌクレオチド一リン酸塩への加水分解に関わる細胞内酵素の一種である。環状ヌクレオチドのｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、それぞれ、アデニリルシクラーゼおよびグアニリルシクラーゼによって合成される。
【０００３】
ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、特に中枢神経系のニューロンにおいて、無数の細胞内プロセスを制御する細胞内二次メッセンジャーとして機能する。ニューロンにおいて、これには、ｃＡＭＰ依存性キナーゼおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化、続いて、シナプス伝達の急性調節に関わるタンパク質並びに神経細胞分化および生存に関わるタンパク質のリン酸化が含まれる。環状ヌクレオチドシグナル伝達の複雑さは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの合成および分解に関わる酵素の分子多様性によって示される。
【０００４】
少なくとも１０種のアデニリルシクラーゼのファミリー、２種のグアニリルシクラーゼのファミリー、および１１種のホスホジエステラーゼのファミリーが存在する。さらに、様々な種類のニューロンが、これら各クラスの複数のアイソザイムを発現することが知られており、所与のニューロン内の様々なアイソザイムの機能の細分化および特異性に関する十分な証拠がある。
【０００５】
環状ヌクレオチドシグナル伝達を調節するための主な機序は、ホスホジエステラーゼが触媒する環状ヌクレオチドの異化反応によるものである。２１個の異なる遺伝子にコードされる、１１種のＰＤＥファミリーが知られている。各遺伝子は通常、複数のスプライスバリアントをもたらし、それがさらにアイソザイムの多様性に寄与する。ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチドの基質特異性、調節の機序、および阻害剤に対する感受性に基づいて、機能的に区別される。さらに、ＰＤＥは生物体の全体にわたり、中枢神経系内を含み、差別的に発現される。これらの別個の酵素活性および局在性の結果として、異なるＰＤＥのアイソザイムは別個の生理機能を果たすことができる。さらに、別個のＰＤＥファミリーまたはアイソザイムを選択的に阻害できる化合物は、特定の治療効果やより少ない副作用、またはその両方を提供し得る。
【０００６】
ＰＤＥ１０は、一次アミノ酸配列および明確に異なる酵素活性に基づき、固有のファミリーとして特定されている。ＥＳＴデータベースの相同性スクリーニングによって、ヒトＰＤＥ１０Ａが、ＰＤＥのＰＤＥ１０ファミリーの最初のメンバーとして明らかにされた（Fujishige et al., J. Biol. Chem., 274, 18438- 18445, 1999; Loughney, K. et al., Gene, 234, 109-117, 1999）。マウス相同体もクローン化されており（Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 7071-7076, 1999)、またラットおよびヒト両方のＮ末端スプライス変異体が特定されている (Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 261, 551-557, 1999; Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem., 266, 1118-1127, 1999）。種を通じて、高度な相同性が存在する。マウスＰＤＥ１０Ａ１は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方をそれぞれＡＭＰおよびＧＭＰに加水分解する、７７９個のアミノ酸から成るタンパク質である。ＰＤＥ１０の、ｃＡＭＰに対する親和性（Ｋｍ＝０．０５μＭ）は、ｃＧＭＰに対する親和性（Ｋｍ＝３μＭ）よりも高い。しかし、ｃＧＭＰに対するＶｍａｘがｃＡＭＰのおよそ５倍であることから、ＰＤＥ１０が、ｃＡＭＰによって阻害される特有のｃＧＭＰａｓｅであるという提唱がもたらされた（Fujishige et al., J. Biol. Chem., 274, 18438-18445, 1999）。
【０００７】
ＰＤＥ１０Ａは、哺乳動物において、他のＰＤＥファミリーと比較して、独自に局在化している。ＰＤＥ１０のｍＲＮＡは、精巣および脳でのみ高発現される（Fujishige, K. et al., Eur J Biochem., 266, 1118-1127, 1999; Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 96, 7071-7076, 1999; Loughney, K. et al., Gene, 234, 109-117, 1999）。
【０００８】
これらの初期の研究によって、脳内において、ＰＤＥ１０Ａ発現量は、線条体（尾状核および被殻）、側坐核、および嗅結節において最も高いことが示された。より最近では、ＰＤＥ１０ｍＲＮＡ（Seeger、 T.F. et al., Abst. Soc. Neurosci., 26, 345.10, 2000）およびＰＤＥ１０タンパク質（Menniti, F.S., Stick, CA1 Seeger, T.F., and Ryan, A.M., Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain, William Harvey Research Conference ’Phosphodiesterase in Health and Disease’, Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001）のげっ歯類の脳における発現パターンの詳細な分析がなされている。
【０００９】
ＰＤＥ１０Ａは、光受容体を含む網膜神経において高発現されていることが示された。ＰＤＥ１０Ａの転写物およびタンパク質のレベルは日周リズムを示し、それは全網膜の調製物において観察することができた（Wolloscheck T. et al, Brain Res., 2011,1376, 42-50. Epub 2010 Dec 29）。これらの発見は、ＰＤＥ１０Ａを視覚系に関連付けるものであり、光受容体を含む網膜神経における光強度の日周変化に対する、環状ヌクレオチドシグナル伝達の順応におけるＰＤＥ１０Ａの重要な役割を示唆するものである。
【００１０】
ＰＤＥ１０Ａの組織分布は、ＰＤＥ１０酵素を発現する細胞内、特に脳幹神経節を構成するニューロン内のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを上昇させるのに、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤を使用することが可能であること、従って、神経障害および精神障害、統合失調症、双極性障害、強迫性障害等の、脳幹神経節が関連する種々の関連精神神経性状態の治療に、本発明のＰＤＥ１０Ａ阻害剤が有用であろうこと、並びに市場における現在の治療に付随する、望まれない副作用をもたないという利点があり得ること、を示している。
【００１１】
米国特許第２００３／００３２５７９号は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤であるパパベリンを用いた、ある神経障害および精神障害の治療法を開示している。具体的には、前記方法は、統合失調症、妄想性障害および薬物誘発性精神病等の精神病性障害；パニック障害および強迫性障害等の不安障害；並びにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害に関する。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤を用いて治療され得る他の適応症は、国際公開第２００５５１２０５１４号に記載されている。
【００１２】
ＰＤＥ阻害剤の種々の治療用途が報告されており、例えば、閉塞性（obtrusive）肺疾患、アレルギー、高血圧症、狭心症、うっ血性心不全、鬱病および勃起不全等である（国際公開第２００１０４１８０７号；参照によって本明細書に組み込まれる）。さらに、公開（国際公開第２００５１２０５１４号、国際公開第２００５０１２４８５号、Cantin et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 17, 2869-2873, 2007）によって、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が、肥満症およびインスリン非依存性糖尿病の治療に有用であり得ることが示唆されている。
【００１３】
国際公開第２０１１１１０５４５号、国際公開第２０１１０５１３４２号（ヤンセン・ファーマスーティカ社）は、それぞれ、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体という、ＰＤＥ１０酵素が関わる神経障害、精神障害および代謝障害の治療または予防に有用なＰＤＥ１０Ａ阻害剤を開示している。
【００１４】
国際公開第２０１２００７００６号、国際公開第２０１２０００５１９号、国際公開第２０１１０７２６９５号、国際公開第２０１１０７２６９７号、国際公開第２０１１０７２６９４号、国際公開第２０１１０７２６９６号、国際公開第２０１０１４５６６８号（Ｈ．ルンドベック社）は、精神障害および神経変性障害、例えば、統合失調症、並びに双極性障害、不安、ストレス障害およびアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病、認知症および注意欠陥多動性障害の治療に有用であることが報告されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、それぞれ、トリアゾロ誘導体およびピラゾロキナゾリン誘導体、アリール誘導体およびヘテロアリールアミド誘導体、エチニレンリンカーを含むフェニルイミダゾール誘導体、ヘテロ芳香族アリールトリアゾール誘導体、ヘテロ芳香族フェニルイミダゾール誘導体、２−アリールイミダゾール誘導体、新規フェニルイミダゾール誘導体を開示している。
【００１５】
国際公開第２０１１１５０１５６号（サノビオン・ファーマシューティカルズ社）は、ＣＮＳ障害および代謝障害等の種々の障害、例えば、限定はされないが、神経障害、精神病、統合失調症、肥満症、および糖尿病の治療、予防、および／または管理に有用なＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、ヘテロアリール化合物を開示している。
【００１６】
国際公開第２０１０１３８８３３号（バイオタイ・セラピーズ社‐ワイス社）は、精神病等の中枢神経系疾患の治療に有用であり、また例えば、肥満症、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、グルコース不耐性、および疼痛の治療にも有用なＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、置換イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンを開示している。
【００１７】
国際公開第２０１１０５３５５９号または国際公開第２０１１０２２２１３号または国際公開第２０１０１３８４３０号、および国際公開第２０１０１３８５８５号または国際公開第２０１０１３８４３０号（メルク社）は、神経障害および精神障害、例えば、統合失調症、妄想性障害、薬物誘発精神病、不安、運動障害、気分障害および神経変性障害の治療に有用なＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、それぞれ、アリールもしくはアミノもしくはアルコキシテトラヒドロ−ピリドピリミジン誘導体またはピリミジノンを開示している。
【００１８】
国際公開第２０１０１３８５７７号（メルク社）は、哺乳動物におけるＰＤＥ１０Ａの定量的画像化用の放射性トレーサーとして有用である、放射性標識ピリミジノン化合物を開示している。
【００１９】
国際公開第２０１１１３８６５７号、国際公開第２０１１１３２０５１号、および国際公開第２０１１１３２０４８号（グレンマーク・ファーマシューティカルズ社）は、統合失調症の治療に有用であることが報告されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、それぞれ、アリール置換されたオレフィン化合物、三環式化合物、およびヘテロアリール化合物を開示している。
【００２０】
国際公開第２０１１１６３３５５号および国際公開第２０１００９０７３７号（武田薬品工業社）は、統合失調症の治療に有用なＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、それぞれ、融合ヘテロ環式化合物およびピリダジノン化合物を開示している。
【００２１】
国際公開第２０１０１２８９９５号（エンビボ・ファーマシューティカルズ社）は、数ある障害の中で特に、統合失調症、双極性障害、ハンチントン病、肥満症およびメタボリックシンドロームの治療に有用なＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、フェノキシメチルヘテロ環式化合物を開示している。
【００２２】
国際公開第２０１０１１７９２６号（シェリング社）は、統合失調症、精神病、アルツハイマー病、双極性障害、鬱病、肥満症、糖尿病およびメタボリックシンドロームの治療に有用であることが報告されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、置換トリアゾロピリジンおよびその類似体を開示している。
【００２３】
国際公開第２０１１０５１３２４号および国際公開第２０１００９７３６７号（ヤンセン・ファーマスーティカ社）は、ＰＤＥ１０Ａ酵素の陽電子断層撮影法の画像化および定量化において有用であることが報告された、放射性標識フッ素化アゾールＰＤＥ１０Ａリガンドを開示している。
【００２４】
国際公開第２０１１１１７２６４号、国際公開第２０１１０８９１３２号および国際公開第２０１１１５４３２７号、国際公開第２０１１０３６１２７号、並びに国際公開第２０１００９４７６２号および国際公開第２０１００６３６１０号（エフ・ホフマン・ラ・ロシュ社）は、数ある症状の中でも特に、統合失調症、認知障害、不安、物質乱用および物質依存症、パーキンソン病、気分障害、神経変性障害、脳卒中、糖尿病およびがんの治療に有用であることが報告されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、それぞれ、Ｎ−（イミダゾピリミジン−７−イル）−ヘテロアリールアミド誘導体、窒素含有ヘテロアリール誘導体、新規イミダゾピリジン、およびヘテロアリール置換ピリダジノン誘導体を開示している。
【００２５】
国際公開第２０１１１４３３６６号、国際公開第２０１１１４３３６５号、国際公開第２０１１１４３４９５号、国際公開第２０１００７７９９２号、および国際公開第２０１００５７１２６号（アムジェン社）は、それぞれ、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、肥満症、インスリン非依存性糖尿病等の精神障害の治療に見込みがあると考えられているＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、ヘテロアリールオキシカルボシクリル化合物、窒素ヘテロ環式化合物、ヘテロアリールオキシヘテロシクリル化合物、アミノピリジンおよびカルボキシピリジン化合物、並びにピリジンおよびピリミジン誘導体を開示している。
【００２６】
国際公開第２０１００６２５５９号（シェリング社）は、ＰＤＥ１０により調節される障害の治療用のＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、置換ピラゾロキノリンおよびその誘導体を開示している。
【００２７】
国際公開第２０１０１３８８３３号、国際公開第２０１００５４２５３号および国際公開第２０１００５４２６０号（バイオタイ・セラピーズ社‐ワイス社）は、疼痛、認知障害、糖尿病、肥満症、錐体外路障害、癲癇、並びに鬱病、不安、統合失調症および注意欠陥多動性障害等の精神障害の治療に有用であると記載された、ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ２Ａの阻害剤として、それぞれ、置換イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンおよびトリアジン誘導体を開示している。
【００２８】
日本特許第２０１１２０１８７３号、国際公開第２０１１１０５６２８号、および国際公開第２０１００２７０９７号（田辺三菱製薬社）は、統合失調症、不安、薬物嗜癖、認知障害および気分障害の治療に有用であることが報告されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、それぞれ、三置換ピリミジン化合物、ピラゾロピリミジン化合物、および三置換ピリミジン化合物並びにそれらの使用を開示している。
【００２９】
国際公開第２０１１１１２８２８号および国際公開第２０１００１７２３６号（オメロス社）は、統合失調症および外傷後ストレス障害等の神経障害および精神障害、並びにパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳炎、恐怖症、癲癇、疼痛、睡眠障害、双極性障害および多発性硬化症の治療に有用であると記載されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤を開示している。
【００３０】
米国特許第２０１００１６３０３号および国際公開第２００９１５２８２５号（Ｈ．ルンドベック社）は、特に統合失調症、認知欠損、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病および物質乱用等の精神障害および神経障害の治療に有用であるＰＤＥ１０Ａ酵素阻害剤として、新規フェニルイミダゾール誘導体を開示している。
【００３１】
国際公開第２０１０００６１３０号（エンビボ・ファーマシューティカルズ社）は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、隣接置換シクロプロピル化合物を開示している。
【００３２】
国際公開第２００９１５８４７３号、国際公開第２００９１５８４６７号および国際公開第２００９１５８３９３号（エンビボ・ファーマシューティカルズ社）は、それぞれ、統合失調症、ハンチントン病、肥満症およびメタボリックシンドロームの治療に有用であると記載されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、５−および６員ヘテロ環式化合物、二置換フェニル化合物、並びに１，２−二置換ヘテロ環式化合物を開示している。
【００３３】
国際公開第２００９０７０５８３号（ワイス社）は、精神病、気分障害（mood disease）、不安、神経変性障害、肥満症、糖尿病、代謝疾患、疼痛の治療に見込みがあると考えられているＰＤＥ１０Ａの阻害剤として、ピリド（３，２−ｅ）ピラジンを開示している。
【００３４】
国際公開第２００９０６８３２０号および国際公開第２００９０７０５８４号（バイオタイ・セラピーズ社）は、ヒトを含む哺乳動物の中枢神経系疾患の治療用の活性化合物であるＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、アリールおよびヘテロアリール融合イミダゾ（１，５−ａ）ピラジンを開示している。
【００３５】
国際公開第２００９１５２８２５号および国際公開第２００９０３６７６６号（Ｈ．ルンドベック社）は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、それぞれ、新規フェニルイミダゾール誘導体およびシアノイソキノリン誘導体を開示している。
【００３６】
国際公開第２００９１４３１７８号、国際公開第２００８０６４３４２号および米国特許第２００８３００２４０号（オメロス社）は、精神障害、不安障害、運動障害および／または神経障害、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳炎、恐怖症、癲癇、失語症、ベル麻痺、脳性麻痺、睡眠障害、疼痛、トゥレット症候群、統合失調症、妄想性障害、薬物誘発性精神病、並びにパニック障害および強迫性障害等に有効なＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、キノリン誘導体を開示している。
【００３７】
国際公開第２００９０２５８３９号および国際公開第２００９０２５８２３号（アムジェン社）は、統合失調症、双極性障害および強迫性障害等の精神障害の治療に見込みがあると考えられているＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、シンノリン誘導体を開示している。
【００３８】
国際公開第２００９０２９２１４号（アムジェン社‐メモリー・ファーマシューティカルズ社）は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、肥満症および糖尿病の治療に見込みがあると考えられているＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、イソキノロン誘導体を開示している。
【００３９】
国際公開第２００８０３２１７１号（マトリックス・ラボラトリーズ社（Matrix Laboratories Ltd.））は、数ある障害の中でも特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症および鬱病の治療に潜在的有用性を有するＰＤＥ４およびＰＤＥ１０Ａの阻害剤として、ジベンゾフランを開示している。
【００４０】
国際公開第２００８０２０３０２号（ファイザー社）は、選択的なＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、ヘテロ芳香族キノリンに基づく化合物を開示している。
【００４１】
国際公開第２００８００６３７２号（Ｈ．ルンドベック社）は、統合失調症、認知欠損、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、癲癇、多発性硬化症およびハンチントン病等の精神障害および神経障害の治療に見込みがあると考えられているＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、６，７−ジアルコキシキナゾリンおよび６，７−ジアルコキシイソキノリン誘導体を開示している。
【００４２】
国際公開第２００８００４１１７号および国際公開第２００６０７２８２８号（ファイザー社）は、精神障害、不安障害、運動障害、気分障害および神経変性障害、並びに肥満症の治療に見込みがあると考えられているＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、それぞれ、選択的なアゾール化合物およびヘテロ芳香族キノリン化合物を開示している。
【００４３】
国際公開第２００７１３７８１９号および国際公開第２００７１３７８２０号（バイオタイ・セラピーズ社）は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、それぞれ、４−アミノ−ピリド（３，２−ｅ）ピラジンおよびピリド（３，２−ｅ）ピラジンを開示している。より具体的には、前記発明は、神経障害および精神障害、例えば、症状として認知障害を含む精神病および障害の治療に関する。
【００４４】
国際公開第２００７１０３３７０号、国際公開第２００７１０３２６０号、国際公開第２００７１００８８０号および国際公開第２００７０２２２８０号（アムジェン社‐メモリー・ファーマシューティカルズ社）は、統合失調症、双極性障害および強迫性障害の治療に見込みがあると考えられているＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、キナゾリン誘導体を開示している。さらに、適用には肥満症および非インスリン糖尿病（non-insulin diabetes）も含まれる。
【００４５】
国際公開第２００７１０３５５４号、国際公開第２００７０９８２１４号および国際公開第２００７０９８１６９号（アムジェン社‐メモリー・ファーマシューティカルズ社）は、統合失調症、双極性障害および強迫性障害等の精神障害の治療に見込みがあると考えられているＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、シンノリン誘導体を開示している。
【００４６】
国際公開第２００７０９６７４３号および国際公開第２００７０８５９５４号（ファイザー社）は、パーキンソン病およびハンチントン病、気分障害、肥満症並びに薬物嗜癖等の精神病性障害、不安障害、運動障害の治療に見込みがあると考えられているＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、それぞれ、置換キナゾリンおよびアミノフタラジン化合物を開示している。
【００４７】
国際公開第２００６０８９８１５号および国際公開第２００６０７５０１２号（ナイコメッド社）は、神経障害および精神障害の治療、糖尿病治療並びに受胎能調節（regulation of fertility）に潜在的有用性を有するＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、新規ピロロジヒドロイソキノリンを開示している。
【００４８】
国際公開第２００６０７１９８８号および国際公開第２００６０２８９５７号（メモリー・ファーマシューティカルズ社）は、精神病、例えば、統合失調症、双極性障害および強迫性障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病等の運動障害の治療に見込みがあると考えられているＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、それぞれ、チエノピリミジン誘導体および４−置換−４，６−ジアルコキシ−シンノリン誘導体を開示している。他の疾患としては、癲癇、多発性硬化症、ハンチントン病、脳幹神経節、糖尿病および肥満症に関連する障害が挙げられる。
【００４９】
国際公開第２００６０７０２８４号および国際公開第２００６０１１０４０号（ファイザー社）は、ＣＮＳ障害、例えば、統合失調症、妄想性障害、薬物誘発性精神病、不安障害、気分障害および運動障害、神経変性障害並びに薬物嗜癖の治療に見込みがあると考えられているＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、それぞれ、ヘテロ芳香族化合物のピロリジル誘導体、およびキナゾリン−４−イル−ピペリジンおよびシンノリン−４−イル誘導体を開示している。
【００５０】
国際公開第２００５０８２８８３号（ファイザー社）は、数ある状態の中でも、精神病性障害、不安障害および運動障害、例えばパーキンソン病およびハンチントン病の治療における使用について特許請求されているＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、キナゾリンおよびイソキノリンのテトラヒドロイソキノリニル誘導体を開示している。
【００５１】
国際公開第２００６０３４５１２号および国際公開第２００６０３４４９１号（バイエル・ファーマシューティカルズ社）は、糖尿病および関連障害の治療に有用であると記載されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤を開示している。ピロロジヒドロイソキノリンおよびその変種は、国際公開第２００５００３１２９号および国際公開第２００５００２５７９号（ナイコメッド社）に、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤として開示されている。
【００５２】
国際公開第２００４００５２９１号および国際公開第２００４００５２９０号（バイエル・ヘルスケア社）は、神経変性状態、特にパーキンソン病および統合失調症、並びにがんの治療に有用であると記載されたＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、ヘテロ環式置換イミダゾトリアジン（heterocyclically substituted imidazotriazine）を開示している。
【００５３】
国際公開第２００４００２４８４号（協和発酵キリン社）は、パーキンソン病、ジスキネジア、不安障害、ストレス障害、気分障害および認知障害、薬物乱用、統合失調症、脳血管障害、勃起不全、糖尿病、虚心形心筋症（ischemic cardiopathy）、腎障害、末梢血管疾患、高血圧症、尿失禁、自己免疫疾患、呼吸器疾患、アレルギー、疼痛、骨粗しょう症、がんの治療に見込みがあるＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、キノリン誘導体を開示している。
【００５４】
国際公開第２００３０１４１１６号（バイエル・ヘルスケア社）は、がんの治療に見込みがあるＰＤＥ１０Ａ阻害剤として、ピロロ［２．１−ａ］イソキノリン誘導体を開示している。国際公開第２００３０００６９３号（バイエル・ヘルスケア社）は、パーキンソン病の治療に見込みがあると考えられているＰＤＥ１０Ａ阻害剤としての使用に、イミダゾトリアジンを開示している。
【００５５】
上記公開は全て、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５６】
しかし、これらの開示は、本発明の化合物に関連しておらず、本発明の化合物は、既知のＰＤＥ１０Ａ阻害剤のいずれとも構造的に無関係であり（Kehler, J. et al., Expert Opin.Ther. Patents, 17, 147-158, 2007および上記引用特許文献）、ここで、高活性で選択的なＰＤＥ１０Ａ酵素阻害剤であることが発明者によって見出されている。
【００５７】
本発明の化合物は、現在流通している、全ての患者において効果的であるわけではない、神経変性障害および／または精神障害の治療法に代わる方法を提供する。
【発明の概要】
【００５８】
本発明は、ＰＤＥ１０Ａ酵素阻害剤、具体的には選択的なＰＤＥ１０Ａ酵素阻害剤である化合物を提供する。本発明はさらに、そのような活性を有する化合物を提供する。本発明はまた、ヒト患者の、現在の治療法に通常付随する副作用を引き起こさない、神経障害および精神障害に対する有効な治療法、特に長期的治療法を提供する。本発明のさらなる態様は、本明細書を読むことで明らかになるだろう。
【００５９】
一つの態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014510055.tif 000003
の化合物、並びにその薬剤的に許容できる塩、互変異性型、溶媒和化合物およびエステルに関し、
式中、
Ｒ1は、Ｒaが（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＳＯ2からなる群から選択されるＲaＮＨ基で所望により置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり；
Ｒ2は水素原子であり；
Ｒ3およびＲ4は独立して（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表し；
Ｒ5は水素原子であり；
Ｒ6およびＲ7は独立して水素原子もしくはハロゲン原子、具体的にはフッ素を表すか、またはＲ6およびＲ7は一緒になって＝Ｏ基を形成し；
Ａｒは、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−アリール、アミノ置換アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ヘテロアリールおよびＲbＲcＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基であり、または該アリールもしくはヘテロアリールの隣接する位置にある２つの置換基は結合して複素環を形成しており；
ＲbおよびＲcは水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびアセチルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒは水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基または（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＣＯ基である。
【００６０】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2014510055.tif 000004
の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、互変異性型、溶媒和化合物もしくはエステルに関し；式中、
Ｒ1は、−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたはＲaが（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択されるＲaＮＨ基で所望により置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり；
Ｒ2は水素原子であり；
Ｒ3およびＲ4は独立して（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表し；
Ｒ5は水素原子であり；
Ｒ6およびＲ7は独立して水素原子、ハロゲン原子を表すか、またはＲ6およびＲ7はそれらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；
Ｒ’は−ＮＨ2、またはＲが水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基もしくは（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基である−ＯＲであり、
Ａｒは、ハロゲン、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−アリール−、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−アリール−、アミノ置換アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2置換アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ヘテロアリール−、およびＲbＲcＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基であり、または該アリールもしくはヘテロアリールの隣接する位置にある２つの置換基は結合して複素環を形成しており；
ＲbおよびＲcは水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−およびアセチルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−からなる群から独立して選択される。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本出願の文脈において、「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、単独でまたは他の基との組み合わせで、好ましくは１〜１０個の炭素原子、具体的には１〜６個の炭素原子、より具体的には１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素ラジカルを表す。１〜６個の炭素原子を有するアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピル、イソ−プロピル）、ブチル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎｅｏ−ペンチル）、ヘキシル（例えば、ｎ−ヘキシル）、２−メチルブチル、２−メチルペンチルおよび他のその異性体が挙げられる。本発明では、アルキル基は、ハロゲン化されていてもされていなくてもよい。「ハロゲノアルキル」という用語は、そのアルキル基の最大数の結合価までの１つまたは複数のハロゲンにより置換されたそのようなアルキル基を表す。代表的なハロゲノアルキル基としては、トリフルオロメチル（ＣＦ3）、ジフルオロメチル（ＣＦ2Ｈ）およびＣＦ3ＣＨ2が挙げられる。
【００６２】
「ハロゲン」という用語は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子を表す。
【００６３】
「アセチルアミノアルキル」という用語は、ＣＨ3ＣＯＮＨ−アルキル基を表す。
【００６４】
「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−基を表し、アルキルは上記定義の通りである。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イロプロピルオキシおよびｓｅｃ−ブチルオキシが挙げられる。
【００６５】
「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば２、３または４個の縮合環を有する）の芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル（antracenyl）、フェナントレニル等である。いくつかの実施形態では、アリール基は５〜２０個の炭素、具体的には６〜１４個の炭素原子を有する。最も好ましいアリール基は、単環式または二環式であり、６〜１４個の炭素原子を含み、例えば、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、アントラセニル（antracenyl）である。
【００６６】
「アリールオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−基を表し、アリールは上記定義の通りである。
【００６７】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰから選択される１個または数個のヘテロ原子が割り込んでいるアリール基を表す。ヘテロアリール基には、単環式基または多環式基（例えば２、３または４個の縮合環を有する）が含まれる。代表的なヘテロアリール基としては、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基およびジベンゾフラン基が挙げられる。
【００６８】
本発明の化合物上の置換基としてのアリール基およびヘテロアリール基は、該アリール基およびヘテロアリール基中に含有される炭素原子のいずれを介しても、化合物の残りに分岐させることができることが理解される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下の特徴のうちの１つまたは複数を有する：
−  Ｒ1が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ＣＨ3ＣＯＮＨＣＨ2およびＣＨ3ＳＯ2ＮＨＣＨ2から成る群において選択されることが好ましい、置換または非置換の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である；および／または
−  Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が水素である；および／または
−  Ｒ3およびＲ4の両方がメチル基を表す；および／または
−  Ｒ’が−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択される；および／または
−  Ａｒがピリジニル、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン、またはジベンゾフラン基を表し、該Ａｒ基が、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ4）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−アリール−、アミノアリール（例えば、Ｈ2Ｎ−アリール）、およびＲbＲcＮからなる群から独立して選択される１つまたは複数の（例えば２つまたは３つの）置換基で所望により置換されている。
【００６９】
特定の実施形態では、Ａｒは以下を表す：
−  アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ4）ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−アリール−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で所望により置換されているピリジニル基；
−  （Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−アリール−、およびアミノアリールからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で所望により置換されているフェニル基；
−  （Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−アリールおよびアミノアリールからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で所望により置換されているナフチル基；
−  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシおよびＲbＲcＮからなる群から選択される、１つまたは複数の置換基、具体的には１つまたは２つの置換基で所望により置換されているキノリニル基；
−  ＲbＲcＮ−置換基で所望により置換されている［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン基（すなわち、ＲbＲcＮ−置換基で所望により置換されている、構造：
【化３】
2014510055.tif 000005
の化合物）；
−  イソキノリニル基；または
−  ジベンゾフラン基。
【００７０】
Ａｒ基の置換基の具体的代表例としては、限定はされないが、フルオロ、アジド、ヒドロキシル、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ（すなわち、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル）、フェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、フェノキシ、ピリジニル、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソプロピルアミノ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、ベンジルアミノ、およびアセチル−２−アミノエチルアミノ基が挙げられる。
【００７１】
特定の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物であって、式中：
−  Ｒ1は非置換の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であり、好ましくはメチル、エチルおよびｎ−プロピルから成る群において選択され、
−  Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は水素であり；
−  Ｒ3およびＲ4は共にメチル基を表し；
−  Ｒは水素であり；
−  Ａｒは、以下から成る群において選択され：
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−アリール−、およびアミノアリールからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で所望により置換されているフェニル基；
非置換のナフチル基、具体的には下記のナフチル基；
【化４】
2014510055.tif 000006
下記式のジベンゾブラン（dibenzoburan）基；
【化５】
2014510055.tif 000007
および
以下からなる群から選択されるキノリニル基：
【化６】
2014510055.tif 000008
式中、
Ｒ8は、水素、ハロゲノアルキル、アジド、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、およびＲbＲcＮ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキルＮＨ、（Ｃ1−Ｃ4）ハロゲノアルキルＮＨまたはベンジルＮＨ等）から成る群において選択され、より具体的にはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、ベンジルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、およびアセチル−２−アミノエチルアミノ基から成る群において選択され；
Ｒ9およびＲ10は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、および−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；
またはＲ9およびＲ10は、キノリニル基上でそれらが結合している炭素原子と一緒になって、例えば下記の構造：
【化７】
2014510055.tif 000009
の５員または６員の複素環を形成する、上記化合物である。
【００７２】
一実施形態では、Ｒ9はメチル基または（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基、具体的にはメトキシまたはエトキシであり、Ｒ10は水素である。
【００７３】
別の実施形態では、Ｒ9およびＲ10は共にヒドロキシル基である。
【００７４】
本発明の範囲内に含まれる特定の式（Ｉ）の化合物には、下記「実施例」部分に示される化合物１〜８８の各々が含まれる。従って、本発明は、化合物１〜８８から成る群において選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩に関する：
４−ベンジル−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール塩酸塩  １、
４−（３，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ２、
４−（３，４−ジメトキシベンジル）−３，６，７−トリメトキシ−１−メチルイソキノリン塩酸塩  ３、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（３−フェノキシベンジル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  ４、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（４−フェノキシベンジル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  ５、
４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール塩酸塩  ６、
４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ７、
４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール塩酸塩  ８、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  ９、
４−（（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  １０、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（ピリジン−４−イルメチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  １１、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−フェニルピリジン−２−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  １２、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  １３、
４−（［２，４’−ビピリジン］−６−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール三塩酸塩  １４、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（５−フェニルピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  １５、
６，７−ジメトキシ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  １６、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  １７、
３，６，７−トリメトキシ−１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）イソキノリン塩酸塩  １８、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（ナフタレン−２−イルメチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  １９、
６，７−ジメトキシ−４−（ナフタレン−２−イルメチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ２０、
４−（イソキノリン−６−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２１、
４−（イソキノリン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ２２、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−２−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２３、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−６−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２４、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−４−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２５、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２６、
６，７−ジメトキシ−４−（（５−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２７、
４−（（５−エトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２８、
６，７−ジメトキシ−４−（（７−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２９、
４−（（７−エトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３０、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（７−メトキシキノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３１、
６，７−ジメトキシ−４−（（７−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３２、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−メチル−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３３、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メチル−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３４、
４−（（２−（エチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３５、
４−（（２−（ジメチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３６、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−メチル−イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３７、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３８、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール  ３９、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４０、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４１、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４２、
１−エチル−４−（（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４３、
４−（（２−（ベンジルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４４、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４５、
４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４６、
４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４７、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４８、
４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４９、
４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５０、
１−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５１、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５２、
４−（（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５３、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５４、
Ｎ−（２−（（３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ５５、
１−（アセトアミドメチル）−４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−イル酢酸塩  ５６、
Ｎ−（（４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）アセトアミド二塩酸塩  ５７、
Ｎ−（（４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミド二塩酸塩  ５８、
３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−４−イル）メチル）−２−（メチルアミノ）キノリン−６，７−ジオール二塩酸塩  ５９、
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６０、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６１、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６２、
４−（（６−（ジメチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩６３、
４−（（６−（エチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６４、
４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−アミン塩酸塩  ６５、
４−（（２−エチル−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６６、
４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−（メトキシメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６７、
４−（（２−アジド−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６８、
Ｎ−（２−（（３−（（１−エチル−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ６９、
４−（（２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７０、
４−（（２−ブチル−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７１、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ７２、
Ｎ−（２−（（３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ７３、
６，７−ジメトキシ−１−プロピル−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７４、
（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−４−イル）メタノン二塩酸塩  ７５、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７６、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７７、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７８、
１−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７９、
６，７−ジメトキシ−４−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８０、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８１、
１−エチル−４−（（２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８２、
Ｎ−（２−（（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）キノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ８３、
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８４、
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８５、
４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）−７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８６、
Ｎ−（２−（（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（（１−エチル−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル）メチル）キノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ８７、および
Ｎ−（２−（（６−エトキシ−３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）キノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ８８。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の立体異性体、互変異性型、塩および溶媒和化合物は全て、本発明の範囲内に含まれる。
【００７６】
本発明の化合物は、好ましくは製薬学的用途に適合する、塩の形態、具体的には酸または塩基の塩の形態（すなわち本発明の化合物の薬剤的に許容できる塩）であり得る。薬剤的に許容できない塩は薬剤的に許容できる塩の調製における中間体として有用であり得るため、式（Ｉ）の化合物の薬剤的に許容できない塩も本発明の一部であることを、当業者は理解するであろう。
【００７７】
本発明の化合物の塩としては、薬剤的に許容できる酸付加塩、薬剤的に許容できる塩基付加塩、薬剤的に許容できる金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩には、無機酸の塩および有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。適切な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ホウ酸、酢酸、安息香酸、ヒドロキシナフトアート、グリセロリン酸、ケトグルタル酸等が挙げられる。薬剤的に許容できる、無機酸付加塩または有機酸付加塩のさらなる例としては、J. Pharm. Sci., 66, 2, 1977（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の薬剤的に許容できる塩が挙げられる。金属塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。塩基塩としては、限定はされないが、薬剤的に許容できる陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムと形成される塩が挙げられる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基の他の例としては、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等が挙げられる。
【００７８】
薬剤的に許容できる塩は、具体的には、式（Ｉ）の化合物を、酢酸エチル、エーテル、アルコール類、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中で、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸（fonic acid）、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトアート、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等の酸と反応させることによって、調製することができる。溶媒の混合物を使用してもよい。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、光学的中心を有していてもよく、それ故、異なる鏡像異性およびジアステレオ異性の立体配置で生じ得る。本発明には、係る式（Ｉ）の化合物の全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体、並びにそれらのラセミ化合物およびラセミ混合物、並びに立体異性体の他の混合物が含まれる。
【００８０】
構造異性体が低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性体の異性が生じ得る。式（Ｉ）に対応する構造を有する化合物は、対応する３−ケト互変異性型として存在することもできる。その結果、単一化合物が２つ以上の異性タイプを示し得る。
【化８】
2014510055.tif 000010
【００８１】
本発明の化合物は、当業者に知られている種々の方法で調製することができる。式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な方法および特殊な方法は、本明細書の下記に記載される。
【００８２】
６，７−ジメトキシ−１−アルキルイソキノリン−３−オール中間体である、ＣＣＨ１８０６０、ＳＬＡ２８１３６、ＳＩＬ３２１６４、ＲＢＯ３５１４２およびＳＭＡ４４０１２を、Kanojia, RM et al.に記述された、メチルエステルＳＬＡ２８１３４から開始する方法（Kanojia, RM et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 7, 1363）に従って、２〜８２％の収率で調製した（反応スキーム１）。フタルイミド誘導体ＳＩＬ３２１６６を、６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オールＣＣＨ１８０６０から３つのステップを踏んで調製した：ＣＣＨ１８０６０を、ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＡＰの存在下、室温で一晩、無水酢酸でＯ−アシル化して、酢酸塩ＳＩＬ３２１５８を収率８８％で得た。酢酸塩ＳＩＬ３２１５８を、マイクロ波照射下、１３０℃で１５分間、四塩化炭素中のＮ−ブロモスクシンイミドでブロム化して、ブロモメチル誘導体ＳＩＬ３２１６２を収率４１％で得た。最後に、ＳＩＬ３２１６２を、室温で一晩、ＤＭＦ中のフタルイミドカリウムで処理して、フタルイミド誘導体ＳＩＬ３２１６２を収率６８％で得た（反応スキーム１）。
【化９】
2014510055.tif 000011
反応スキーム１：中間化合物ＣＣＨ１８０６０、ＳＬＡ２８１３６、ＳＩＬ３２１６４、ＲＢＯ３５１４２、ＳＭＡ４４０１２およびＳＩＬ３２１６６の調製に使用された合成経路
【００８３】
本発明の化合物１、２、４〜７、１１、１７、１９〜２６、２８〜５５、６０〜６４、６６〜７０、７３、７６〜８８（反応スキーム２）を、塩基として２ＮのＫＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液の存在下で、ハロゲノメチル−アリール誘導体またはハロゲノメチル−ヘテロアリール誘導体によって、マイクロ波照射下、１１０〜１６０℃で１５〜１２０分間、好ましくはトルエンまたはＴＨＦ中で６，７−ジメトキシ−１−アルキルイソキノリン−３−オールＣＣＨ１８０６０、ＳＬＡ２８１３６、ＳＩＬ３２１６４、ＲＢＯ３５１４２またはＳＭＡ４４０１２をＣ−アルキル化することによって調製した。
【化１０】
2014510055.tif 000012
反応スキーム２：最終化合物を調製するために経た合成経路
【００８４】
化合物５２を、溶媒としてＴＨＦを用い、塩基としてヘキサン中のｎ−Ｂｕｌｉの１．６Ｍ溶液を用いて、１５０℃で９０分間の同様のマイクロ波補助Ｃ−アルキル化で調製した。クロロまたはブロモ−アルキル化試薬（ハロゲノメチル−アリール誘導体またはハロゲノメチル−ヘテロアリール誘導体）は、市販品であったか、または、塩化チオニルもしくはトリフェニルホスフィンおよびジクロロメタン中の臭素をそれぞれ用いて、ヒドロキシル官能基を塩素原子もしくは臭素原子で置換することによって、対応する第一級アルコールから調製した。第一級アルコールを、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、対応するアルデヒドを還元して調製した（反応スキーム２）。
【００８５】
いくつかの場合、反応スキーム２に従って得られる生成物は、例えば置換基の操作によって、さらに修飾され得る。
【００８６】
例えば、化合物３は、ジメチルホルムアミド中炭酸セシウムの存在下で、ヨウ化メチルを用いるマイクロ波補助Ｏ−メチル化によって、化合物２の遊離塩基から得られた（反応スキーム３）。
【化１１】
2014510055.tif 000013
反応スキーム３：化合物３および１８の調製
【００８７】
化合物１８を、ジメチルホルムアミド中、塩基としてのリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）と共に、ジメチル硫酸塩を用いるＯ−メチル化によって、化合物１７から得た（反応スキーム３）。
【００８８】
例えば、ブロモ誘導体ＳＬＡ２８１３８、ＣＣＨ３４１５０およびＣＣＨ３４１６６と、異なる置換フェニルボロン酸とのマイクロ波補助による鈴木クロスカップリング反応により、収率３０〜９１％の、化合物８〜１０および１２〜１４を直接生成することができた（反応スキーム４）。
【００８９】
【化１２】
2014510055.tif 000014
反応スキーム４：化合物８〜１０および１２〜１４を調製するために経た合成経路
【００９０】
化合物２７を異なる合成経路から得た（反応スキーム５）。メチルエステルＳＬＡ２８１３４を、ＬｉＨＭＤＳで脱プロトン化し、続いてクロロ誘導体ＣＣＨ３４１４４Ｂで処理して、メチルエステルＣＣＨ３４１４４−５を収率３５％で得た。メチルエステルＣＣＨ３４１４４−５を、過塩素酸の存在下、無水酢酸で処理して、対応するアセチル誘導体ＣＣＨ３４１５４を収率５９％で得た。最後に、１６０℃で７分間、酢酸アンモニウムで、ＣＣＨ３４１５４をマイクロ波補助の処理し、続いて、室温で、メタノール中０．０９ＭのＨＣｌ溶液で処理して、化合物２７を二塩酸塩として収率７６％で得た（スキーム５）。
【化１３】
2014510055.tif 000015
反応スキーム５：化合物２７を調製するために経た合成経路
【００９１】
化合物５６〜５８を、スキーム６に記載される合成経路に従って調製した。まず、酢酸塩ＳＩＬ３２１６６を、室温で４時間、メタノール中７ＮのＮＨ3溶液で脱保護して、その対応するヒドロキシ誘導体にした。次に、塩基として２ＮのＬｉＯＨ水溶液の存在下、およびマイクロ波照射下、１５０℃で１．５時間、ＳＬＡ２８１６６遊離塩基を用いて、ＴＨＦ中で、中間体のヒドロキシ化合物をＣ−アルキル化した。次に、得られたフタルイミドＣＣＨ４２００６−１を、マイクロ波照射下、１３０℃で１０分間、エタノール中ヒドラジン水和物で処理することで脱保護して、その対応するアミノ誘導体にした。アミノ誘導体を、マイクロ波照射下、ジイソプロピルアミノメチル−ポリスチレン樹脂およびＤＭＡＰの存在下、１００℃で２０分間、無水酢酸で処理して、ビス−アセチル化誘導体５６を収率７２％で得た。化合物５６を、室温で一晩、メタノール中の７ＮのＮＨ3溶液で脱保護して、その対応するヒドロキシ誘導体にし、室温で、ＭｅＯＨ中の０．４Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理することで、化合物５７を二塩酸塩として収率７９％で得た。また、中間体のアミノ誘導体を、マイクロ波照射下、ジイソプロピルアミノメチル−ポリスチレン樹脂およびＤＭＡＰの存在下で、１００℃で２０分間、塩化メタンスルホニルで処理し、ＭｅＯＨ中の０．４Ｍ  ＨＣｌ溶液で、室温で５分間、精製および処理することで、化合物５８を塩酸塩として収率３１％で得た（反応スキーム６）。
【化１４】
2014510055.tif 000016
反応スキーム６：化合物５６〜５８を調製するために使用された合成経路
【００９２】
化合物５９を、スキーム７に記載の反応に従って化合物６０から調製した。ジクロロメタン中の化合物６０遊離塩基を、０℃で、ジクロロメタン中１．０ＮのＢＣｌ3溶液で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。室温で、メタノール中０．１９ＮのＨＣｌ溶液で精製および処理後、化合物５９を二塩酸塩として収率３１％で得た。
【化１５】
2014510055.tif 000017
反応スキーム７：化合物５９を調製するために経た合成経路
【００９３】
化合物６５を、化合物７から、スキーム８に記載の反応に従って調製した。化合物７を、塩基としてトリエチルアミンの存在下で、ジメチルホルムアミド中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）で、室温で５時間、続いて６５℃で１時間処理して、トリフレートＣＣＨ４２０４０−１を収率７２％で得た。ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング反応を、優先的に、ＴＨＦ中で４５分間、１４０℃で、マイクロ波照射下、触媒としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、リガンドとしてキサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、および塩基として炭酸セシウムを用いて、トリフレートＣＣＨ４２０４０−１とｔ−ブチルカルバメートの間で行い、次にトリフルオロ酢酸で、室温で一晩処理し、続いて、得られたメタノール中の遊離塩基を、室温で５分間、ＭｅＯＨ中０．４９ＭのＨＣｌ溶液で最終処理して、化合物５９を二塩酸塩として全収率３１％で得た（反応スキーム８）。
【化１６】
2014510055.tif 000018
反応スキーム８：化合物６５を調製するための合成経路
【００９４】
本発明の化合物を調製するための別の方法は、スキーム９に記載される、化合物７１、７２および７４を合成するのにとられる経路である。重要なステップは、ハロゲン−金属交換反応を、優先的に、−１０５℃で、溶媒として無水ＴＨＦの存在下、ヨード誘導体ＣＣＨ４２０９８−２およびヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液の間で行い、次に、アルデヒドＳＭＡ４４０４４でクエンチして、カラムクロマトグラフィで精製することができる中間体の第二級アルコール誘導体を得ることである。第二級アルコール誘導体は、次に、優先的に、ジクロロメタン中ＴＦＡの存在下、室温で一晩、トリエチルシランを用いることによって、還元することができる。得られた残渣をＮａＨＣＯ3水溶液で中和した後、還元された化合物の遊離塩基を、カラムクロマトグラフィによる精製の後に得た。次に、ジクロロメタン中で、得られた遊離塩基を、室温で５分間、ＭｅＯＨ中０．４９ＭのＨＣｌ溶液で処理して、化合物７１を二塩酸塩として全収率２４％で得た。化合物７２および７４を、この方法によって、それぞれ６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルバルデヒドＳＬＡ４７０１０、および３−キノリンカルボキシアルデヒドを、２−ブチル−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒドＳＭＡ４４０４４の代わりに用いて得た（反応スキーム９）。
【化１７】
2014510055.tif 000019
反応スキーム９：化合物７１、７２および７４を調製するために経る合成経路
【００９５】
化合物７５を、化合物ＣＣＨ１８０６０から、スキーム１０に記載の反応に従って調製した。重要なステップは、ハロゲン−金属交換反応を、優先的に、−１０５℃で、溶媒としての無水ＴＨＦの存在下、ブロモ誘導体ＳＭＡ４４０７０とヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液の間で行い、次に、２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒドでクエンチして、カラムクロマトグラフィで精製することができる中間体の第二級アルコール誘導体を得ることである。次に、第二級アルコール誘導体は、ケトン中で、０℃〜室温で２時間、ジクロロメタン中のデス・マーチン・ペルヨージナンを優先的に用いて、酸化させることができる。酸化されたクロロ化合物をカラムクロマトグラフィで精製し、次に、優先的に、マイクロ波照射下、１６０℃で３０分間、ＴＨＦ中２．０Ｍのエチルアミン溶液を用いることによって、クロロ芳香族置換基を、テトラヒドロフラン中で、エチルアミンによって置換した。次に、ジクロロメタン中の得られたエチルアミン遊離塩基誘導体を、室温で５分間、ＭｅＯＨ中０．４９ＭのＨＣｌ溶液で処理して、化合物７５を二塩酸塩として全収率２％で得た（反応スキーム１０）。
【化１８】
2014510055.tif 000020
反応スキーム１０：化合物７５を調製するのに用いられた合成経路
【００９６】
これらの化合物を生成する他の方法が、共通一般知識に基づいて、本願に含まれる手引きに従って、当業者によって設計され得ることが理解されよう。
【００９７】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物の調製に使用される中間化合物である。具体的には、本発明は、本明細書の下記の実施例に記載される中間化合物に関する。
【００９８】
本発明の化合物は単独で投与することができるが、通常は、標準薬務（例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences、マック（Mack）出版社に記載される）に関して、単回または複数回投与のいずれかで、医薬担体と一緒に投与される。従って、本発明には、薬剤的に許容できる担体中に、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も含まれる。
【００９９】
適切な医薬担体としては、不活性な固体希釈剤または充填剤、無菌水溶液および種々の有機溶剤が挙げられる。それにより形成された医薬組成物は、錠剤、散剤、菓子錠剤、液状製剤、シロップ剤、注射剤等の種々の剤形で、容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、香味剤、結合剤、賦形剤等の追加成分を所望により含有していてもよい。従って、本発明の化合物は、経口投与、経眼（ocular）投与、頬側投与、鼻腔内投与、非経口投与（例えば静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与）、経皮投与（例えばパッチ）もしくは直腸内投与用に製剤化されてもよく、または吸入もしくはガス注入による投与に適切な形態に製剤化されてもよい。本発明の医薬組成物は、固体または液体の組成物のいずれかとして、製剤化することができる。
【０１００】
経口投与では、医薬組成物は、結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石またはシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）等の薬剤的に許容できる賦形剤を用いて、常法により調製される、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態をとっていてもよい。錠剤は、当該技術分野において周知の方法により、コーティングすることができる。経口投与用液状製剤は、例えば、水剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとっていてもよく、または、それらは、使用前に水または他の適切なビヒクルで構成するための、乾燥製品として提供されてもよい。そのような液状製剤は、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂）；乳化剤（例えばレシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば扁桃油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸メチルもしくはプロピル）等の薬剤的に許容できる添加剤を用いて、常法によって調製されてもよい。
【０１０１】
口腔投与では、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤または菓子錠剤の形態をとっていてもよい。
【０１０２】
本発明の化合物は、従来のカテーテル法または点滴を用いる等の、注射による非経口投与用に製剤化されていてもよい。注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプル中に、または多回投与用容器中に、保存剤を一緒に添加されて、提供されてもよい。それらは、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、水剤または乳剤のような形態をとっていてもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤等の製剤化剤（formulating agent）を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前の、適切なビヒクル（例えば無菌の発熱性物質除去水）での再構成用に、粉末状であってもよい。生成物溶液が必要なとき、それは、患者に対する経口投与または非経口投与に必要とされる濃度の溶液を作製するのに十分な量で、単離された包接錯体を水（または他の水性媒体）に溶解させることによって、作製することができる。本化合物は、急速分散剤形に製剤化されてもよく、これは、口腔内で活性成分を放出するように設計されるものである。これらはしばしば、急速溶解性ゼラチンベースの基質を用いて、製剤化されている。これらの剤形は周知であり、広範囲にわたる薬剤の送達に使用することができる。ほとんどの急速分散剤形は、担体または構造形成剤として、ゼラチンを利用している。通常、ゼラチンは、十分な強度を剤形に与えて、包装から取り出す際の破損を防ぐために使用されるが、口内に含まれるとすぐに、ゼラチンは剤形を即時に溶解させる。あるいは、同様の効果のために、種々のデンプンが使用される。本発明の化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリド等の従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤等の直腸用組成物に製剤化されてもよい。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物が投与される際の投与量および投与計画は、特定の薬剤の薬力学的特徴並びにその投与様式および投与経路；受容者の年齢、健康および体重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療の頻度；および望まれる効果によって異なる。従って、最適な治療濃度は、通例の実験法を通して、場合に応じて、最良に決定される。
【０１０４】
本発明の化合物は、経腸用にまたは非経口用に使用することができる。経口的に、本発明の化合物は、約０．１ｍｇ／日〜１，０００ｍｇ／日の量で、適切に投与される。非経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、または脊髄内投与では、本発明の化合物は、約０．５〜約１００ｍｇ／日；デポ投与（depo administration）および植込錠では、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日；局所投与では、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日；直腸内投与では、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で適切に使用される。好ましい態様では、経口投与用の治療有効量は約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であり；非経口投与用は約５〜約５０ｍｇ／日である。より好ましい態様では、経口投与用の治療有効量は約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である。
【０１０５】
一日量は、単回投与量として投与されてもよいし、または分割量で投与されてもよく、加えて、その上限は、超過することも、それが示されたことが分かった場合にできる。
【０１０６】
本発明はまた、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。実際に、本発明の化合物は、治療剤として使用することができる、薬理学的に重要な特性を有することが分かっている。本発明の化合物は、単独で、互いとの組み合わせで、または他の活性化合物との組み合わせで、使用することができる。
【０１０７】
本発明の化合物は、ＰＤＥ１０Ａに対して選択的な阻害剤である。従って、本発明は、下記の疾患または疾患群から成る群において選択される疾患の治療法において使用される、式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬組成物に関し、ここで、ＰＤＥ１０の阻害は前記疾患の治療に効果がある。
【０１０８】
本発明はまた、ＰＤＥ１０Ａを阻害するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を含む、統合失調症、妄想性障害および薬物誘発性精神病等の特定の精神病性障害および状態の治療に使用するための医薬組成物；パニック障害および強迫性障害等の不安障害の治療に使用するための医薬組成物；並びにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害の治療に使用するための医薬組成物に関する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、統合失調症、妄想性障害および薬物誘発性精神病等の精神病性障害および状態；パニック障害および強迫性障害等の不安障害；並びにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害を治療するための、該障害または状態を治療するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０１１０】
また、本発明は、統合失調症、妄想性障害および薬物誘発性精神病等の特定の精神病性障害および状態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物；パニック障害および強迫性障害等の不安障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物；並びにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１１】
本発明により治療され得る精神病性障害の例としては、限定はされないが、例えば妄想性、解体型、緊張型、鑑別不能型または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型人格障害；並びに統合失調型人格障害が挙げられる。本発明により治療され得る運動障害の例としては、限定はされないが、ドパミン作動薬治療に関連するハンチントン病およびジスキネジア、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、並びに本態性振戦が挙げられる。
【０１１２】
本発明により治療され得る他の障害は、強迫性障害、トゥレット症候群および他のチック障害である。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物における不安障害または状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、ＰＤＥ１０Ａを阻害するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１１４】
本発明はまた、哺乳動物における不安障害または状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、該障害または状態を治療するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１５】
また、本発明は、哺乳動物における不安障害または状態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１６】
本発明により治療され得る不安障害の例としては、限定はされないが、パニック障害；広場恐怖；特定恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害；外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全般性不安障害が挙げられる。
【０１１７】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における薬物嗜癖、例えばアルコール、アンフェタミン、コカイン、またはアヘン中毒を治療する方法であって、該哺乳動物に、薬物嗜癖を治療するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における薬物嗜癖、例えばアルコール、アンフェタミン、コカイン、またはアヘン中毒を治療する方法であって、該哺乳動物に、ＰＤＥ１０Ａを阻害するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１８】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における薬物嗜癖、例えばアルコール、アンフェタミン、コカイン、またはアヘン中毒の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１９】
「薬物嗜癖」とは、本明細書で使用される場合、薬物に対する異常な欲求を意味し、一般的に、動機づけ障害（motivational disturbance）、例えば所望の薬剤を摂取することへの強迫、および激しい薬物渇望のエピソードによって特徴付けられる。
【０１２０】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における、注意力および／または認知の欠如を症状として含む障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、該障害を治療するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、注意力および／または認知の欠如を症状として含む障害または状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、ＰＤＥ１０Ａを阻害するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２１】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、注意力および／または認知の欠如を症状として含む障害または状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、該障害または状態を治療するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２２】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、注意力および／または認知の欠如を症状として含む障害または状態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２３】
本明細書の「注意力および／または認知の欠如を症状として含む障害」の中で使用される、「注意力および／または認知の欠如」という言い回しは、特定の個体において、記憶、知性、または学習および論理能力等の１つまたは複数の認知的側面で、同じ一般年齢集団内の他の個体と比較して機能が正常以下であることを指す。「注意力および／または認知の欠如」は、例えば加齢関連認知機能低下で起こるような、１種または複数の認知的側面で、任意の特定の個体の機能が低下していることも指す。本発明により治療され得る、注意力および／または認知の欠如を症状として含む障害の例としては、認知症、例えばアルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはエイズ関連認知症；せん妄；健忘障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害、または文書表現障害；注意欠陥過活動性障害；および加齢関連認知低下が挙げられる。
【０１２４】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、気分障害または気分エピソードを治療する方法であって、該哺乳動物に、該障害またはエピソードを治療するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２５】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、気分障害または気分エピソードを治療する方法であって、該哺乳動物に、ＰＤＥ１０Ａを阻害するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２６】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、気分障害または気分エピソードの治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２７】
本発明により治療され得る気分障害および気分エピソードの例としては、限定はされないが、軽症型、中等症、または重症型の大うつ病エピソード、躁病性または混合性気分エピソード、軽躁性気分エピソード；非定型の特徴を有するうつ病エピソード；憂うつ症の特徴を有するうつ病エピソード；緊張病の特徴を有するうつ病エピソード；産後発症を伴う気分エピソード；脳卒中後の鬱病；大うつ病性障害；気分変調性障害；軽度うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後抑うつ性障害；妄想性障害または統合失調症等の精神病性障害に併発する大うつ病性障害；双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害が挙げられる。
【０１２８】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における、神経変性障害または神経変性状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、該障害または状態を治療するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における、神経変性障害または神経変性状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、ＰＤＥ１０Ａを阻害するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における神経変性障害または神経変性状態の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「神経変性障害または神経変性状態」とは、中枢神経系におけるニューロンの機能障害および／または死滅によって引き起こされる障害または状態を意味する。これらの障害もしくは状態のリスクを有するニューロンの機能障害もしくは死滅を予防する、および／または、危険な状態にあるニューロンの機能障害もしくは死滅によって引き起こされる機能喪失を補うような方法で、傷害を受けたもしくは健康なニューロンの機能を増強する、薬剤の投与によって、これらの障害および状態の治療を促進することができる。「神経栄養剤（neurotrophic agent）」という用語は、本明細書で使用される場合、これら特性の一部または全てを有する物質または薬剤を意味する。
【０１３０】
本発明により治療され得る神経変性障害および神経変性状態の例としては、限定はされないが、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、例えばアルツハイマー病、多発梗塞性認知症、エイズ関連認知症、および前頭側頭型認知症（Fronto temperal Dementia）；脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性、梗塞に関連する神経変性；低血糖症により誘発される神経変性；発作に関連する神経変性；神経毒中毒症に関連する神経変性；並びに多系統萎縮症が挙げられる。
【０１３１】
本発明の一実施形態では、神経変性障害はパーキンソン病またはアルツハイマー病である。
【０１３２】
本発明の一実施形態では、神経変性障害または神経変性状態は、ヒトを含む哺乳動物における線条体の中型有棘神経細胞の神経変性を含む。
【０１３３】
本発明の更なる実施形態では、神経変性障害または神経変性状態はハンチントン病である。
【０１３４】
本発明はまた、精神病性障害、妄想性障害および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、肥満症、および薬物嗜癖を治療するための医薬組成物であって、該傷害または状態を治療するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１３５】
本発明はまた、精神病性障害、妄想性障害および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、肥満症、気分障害、および神経変性障害から選択される障害を治療する方法であって、該障害を治療するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３６】
本発明はまた、精神病性障害、妄想性障害および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、肥満症、気分障害、および神経変性障害から選択される障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３７】
本発明はまた、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはエイズ関連認知症；せん妄；健忘障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害、または文書表現障害；注意欠陥過活動性障害；加齢関連認知低下、軽症型、中等症、または重症型の大うつ病エピソード；躁病性または混合性気分エピソード；軽躁性気分エピソード；非定型の特徴を有するうつ病エピソード；憂うつ症の特徴を有するうつ病エピソード；緊張病の特徴を有するうつ病エピソード；産後発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；軽度うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後抑うつ性障害；妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害に併発する大うつ病性障害；双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、パーキンソン病；ハンチントン病；前頭側頭型認知症（Fronto temperal Dementia）；脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性；梗塞に関連する神経変性；低血糖症誘発性神経変性；発作に関連する神経変性；神経毒中毒症に関連する神経変性；妄想性、解体型、緊張型、鑑別不能型または残遺型の多系統萎縮症；統合失調症様障害；妄想型またはうつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型人格障害；並びに統合失調型人格障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、該障害を治療するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。従って、本発明はまた、先の文章に記載された疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３８】
本発明はまた、精神病性障害、妄想性障害および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、肥満症、および薬物嗜癖を治療する方法であって、ＰＤＥ１０Ａを阻害するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３９】
本発明はまた、網膜の疾患を治療する方法であって、ＰＤＥ１０Ａを阻害するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。出願人は、「網膜の疾患」を、網膜、その周辺組織、または眼の正常機能を損なうあらゆる網膜の状態であるとしている。これらには、黄斑変性、近視性網膜変性症、糖尿病性網膜症、脈絡膜新生血管、黄斑浮腫（嚢胞様黄斑浮腫および黄斑性腫脹（macular swelling）とも称される）、網膜上膜（黄斑ひだ）、黄斑円孔、網膜炎（網膜色素変性症等）、黄斑ジストロフィー（網膜色素上皮（retinal pigmented epithelium）のシュタルガルト若年性黄斑変性、ベスト卵黄様ジストロフィー（Best’s vitelliform dystrophy）、錐体ジストロフィー、およびパターンジストロフィー（pattern dystrophy）等）、網膜剥離、網膜外傷、網膜腫瘍およびそれらに関連する網膜疾患、網膜色素上皮（retinal pigmented epithelium）の先天性肥大、急性後部多発性小板状色素上皮症、急性網膜色素上皮炎、並びにブドウ膜炎（例えば、虹彩炎、毛様体扁平部炎、脈絡膜炎、網膜炎、および脈絡網膜炎）が含まれる。
【０１４０】
特定の態様によれば、本発明は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血中ブドウ糖不良、メタボリックシンドローム、代謝関連障害、例えば肥満患者の体重超過または体脂肪超過、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状および／または認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害（cognition deficiency disorder）、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、精神神経性状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病および関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、造血器腫瘍、腎細胞癌および乳がん、疼痛、黄斑変性／網膜変性症等の眼疾患、例えばウェット型加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）、ドライ型ＡＲＭＤ、網膜色素変性症、脈絡膜新生血管、血管疾患／滲出性疾患（exudative disease）、網膜症、例えば糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎／網膜炎／脈絡膜炎、シュタルガルト病（Stargard’s disease）、黄斑浮腫、網膜剥離、外傷、網膜ジストロフィーに関連する全身性障害、錐体ジストロフィー、網膜色素上皮（retinal pigmented epithelium）のジストロフィー、近視性網膜変性症、急性網膜色素上皮炎、網膜腫瘍、腫瘍に関連する網膜疾患を治療する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。
【０１４１】
本発明はさらに、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血中ブドウ糖不良、メタボリックシンドローム、代謝関連障害、例えば肥満患者の体重超過または体脂肪超過、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状および／または認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害（cognition deficiency disorder）、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、精神神経性状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病および関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、造血器腫瘍、腎細胞癌および乳がん、疼痛、黄斑変性／網膜変性症等の眼疾患、例えばウェット型加齢黄斑変性、ドライ型ＡＲＭＤ、網膜色素変性症、脈絡膜新生血管、血管疾患／滲出性疾患（exudative disease）、網膜症、例えば糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎／網膜炎／脈絡膜炎、シュタルガルト病（Stargard’s disease）、黄斑浮腫、網膜剥離、外傷、網膜ジストロフィーに関連する全身性障害、錐体ジストロフィー、網膜色素上皮（retinal pigmented epithelium）のジストロフィー、近視性網膜変性症、急性網膜色素上皮炎、網膜腫瘍、腫瘍に関連する網膜疾患を治療する方法であって、ＰＤＥ１０Ａを阻害するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１４２】
本発明はさらに、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血中ブドウ糖不良、メタボリックシンドローム、代謝関連障害、例えば肥満患者の体重超過または体脂肪超過、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状および／または認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害（cognition deficiency disorder）、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、精神神経性状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病および関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、造血器腫瘍、腎細胞癌および乳がん、疼痛、黄斑変性／網膜変性症等の眼疾患、例えばウェット型加齢黄斑変性、ドライ型ＡＲＭＤ、網膜色素変性症、脈絡膜新生血管、血管疾患／滲出性疾患（exudative disease）、網膜症、例えば糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎／網膜炎／脈絡膜炎、シュタルガルト病（Stargard’s disease）、黄斑浮腫、網膜剥離、外傷、網膜ジストロフィーに関連する全身性障害、錐体ジストロフィー、網膜色素上皮（retinal pigmented epithelium）のジストロフィー、近視性網膜変性症、急性網膜色素上皮炎、網膜腫瘍、腫瘍に関連する網膜疾患を治療する方法であって、該障害を治療するのに有効なある量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１４３】
「障害を治療する方法」の中の「治療する」という用語は、そのような用語が適用される障害、または該障害の１つもしくは複数の症状の進行を後進させること（reversing）、軽減すること、または阻害することを意味する。本明細書で使用される場合、前記用語はまた、患者の状態に応じて、障害を予防すること、例えば障害またはそれに関連するあらゆる症状の発症を予防すること、および障害またはその症状のいずれかの重症度を発症前に低減することを包含する。「治療する」とは、本明細書で使用される場合、障害の再発を予防することも意味する。
【０１４４】
本発明は以下の実施例により説明される。しかし、本発明がこれらの実施例で提供される詳細に限定されないことを理解されたい。
【実施例】
【０１４５】
実施例１：本発明の化合物の調製
全般
【０１４６】
1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、周囲温度で、Ａｄｖａｎｃｅ３００（ブルカー社）分光計を用いて記録した。
【０１４７】
化合物を、Ｗａｔｅｒｓ２５２５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２６９６光ダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ自動精製系（Autopurification System）を用いる逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。方法Ａ（１０分）を、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）を用いて行い、方法Ｂを、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）を用いて行った。溶媒Ａは０．０５％ＴＦＡを含有するＨ2Ｏであり、溶媒Ｂは０．０５％ＴＦＡを含有するＣＨ3ＣＮであった。Ａ中５％のＢ（０．０〜１．０分）、Ａ中５％〜１００％のＢ（１．０〜７．０分）、Ａ中１００％〜５％のＢ（７．０〜７．５分）、Ａ中５  のＢ（７．５〜１０．０分）で、１．０ｍＬ／分を用いて、１０分間の勾配の実行を実現した。Ａ中５％のＢ（０．０〜０．２５分）、Ａ中５％〜１００％のＢ（０．２５〜３．０分）、Ａ中１００％〜５％のＢ（３．０〜４．０分）、Ａ中５％のＢ（４．０〜５．０分）で、１．０ｍＬ／分を用いて、５分間の勾配の実行を実現した。
【０１４８】
融点を、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５融点測定装置を用いて測定し、補正はされなかった。マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０  ＥＸＰマイクロ波反応器中で行った。
【０１４９】
反応産物を単離するために、溶媒を、真空回転蒸発装置を用いて蒸発により除去し、特に明記しない限り、水浴温度は４０℃を超えることはなかった。
【０１５０】
４−ベンジル−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール塩酸塩  １の調製
２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸メチル  ＳＬＡ２８１３４
磁気撹拌機を備えた５００ｍＬ丸底フラスコ中の、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸（２５．０ｇ、１２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量の硫酸（約１０滴）を加え、その混合物を還流させながら一晩撹拌した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨを４０℃、真空下で除去し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）に溶解させ、水（５×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、メチル２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸塩ＳＬＡ２８１３４をオレンジ色の油状物質として得た（２５．７７ｇ、収率９６％）。
【化１９】
2014510055.tif 000021
分子量：２１０．２３；収率：９６％；オレンジ色の油状物質。
Ｒf：０．２５（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.56 (s, 2H, CH2), 3.70 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 6.82-6.83 (m, 3H, 3xArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 40.6, 51.9, 55.8 (2xC), 111.2, 112.4, 121.4, 126.4, 148.2, 148.9, 172.2。
MS-ESI m/z (相対強度％): 233.2 ([M+Na]+, 3), 151.1 (100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．７８分。
【０１５１】
６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０
Ｎ2下、磁気撹拌機を備えた１Ｌ丸底フラスコ中の、０℃の無水酢酸（５７ｍＬ）中のメチル２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸塩  ＳＬＡ２８１３４（２３．８２ｇ、１１３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、過塩素酸（７０％水溶液、１１．３ｍＬ）を、３０分間にわたって加えた。反応混合物を、次に、室温まで昇温させ、さらに４５分間撹拌し、Ｅｔ2Ｏ（４５０ｍＬ）で希釈した。その固体を、次に、濾過し、Ｅｔ2Ｏ（６×１５ｍＬ）で数回洗浄して、真空乾燥後に、暗黄色の固体（２７．９７ｇ、収率７４％）を得た。
【０１５２】
滴下漏斗および磁気撹拌機を備えた５００ｍＬ三ツ口丸底フラスコ中の、Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ）中の上記固体（１１．０９ｇ、３４．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷浴中で、濃ＮＨ4ＯＨ（９０ｍＬ）を滴加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後固体を濾過し、氷水（４×１５ｍＬ）で洗浄した。高真空下で乾燥させた後、６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０を黄色の固体として単離した（７．５３ｇ、収率９９％）。
【化２０】
2014510055.tif 000022
分子量：２１９．２４；収率：７４％；黄色の固体；融点（℃）：２８３（分解）。
Ｒf：０．２（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）。
1H-NMR (DMSO d6, δ): 2.68 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.51 (s, 1H, ArH), 6.97 (s, 1H, ArH), 7.12 (s, 1H, ArH), 10.69 (ブロード s, 1H, OH)。
13C-NMR (DMSO d6, δ): 20.3, 55.6, 55.7, 99.5, 103.6, 103.8, 116.2, 138.0, 147.1, 152.0, 153.3, 159.0。
MS-ESI m/z (相対強度): 220 ([M+H]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．８３分。
【０１５３】
４−ベンジル−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール塩酸塩  １
磁気撹拌機を備えた２ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オールＣＣＨ１８０６０（５１ｍｇ、２３３μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に、臭化ベンジル（３０ｍｇ、２５１μｍｏｌ）を加え、その混合物を１１０℃で１５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水相をＡｃＯＨ（５滴）で酸性化し、その後さらに、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製し、蒸発および乾燥後、４−ベンジル−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中０．２ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、４−ベンジル−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール塩酸塩  １を薄茶色の固体として得た（３１ｍｇ、収率３８％）。
【化２１】
2014510055.tif 000023
分子量：３４５．８２；収率：３８％；薄茶色の固体；融点（℃）：１８９．１（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.02 (s, 3H, CH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.46 (s, 2H, CH2), 7.13-7.30 (m, 6H, 6xArH), 7.42 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 15.7, 29.7, 56.8, 56.9, 103.7, 105.8, 114.9, 120.0, 127.7, 129.3 (2xC), 129.8 (2xC), 139.8, 140.5, 150.4, 151.2, 151.8, 158.9.
MS-ESI m/z (相対強度): 310 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．７４分、ピーク領域９８．９％。
【０１５４】
４−（３，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ２の調製
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（９５０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１５０μＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃で１５分間撹拌し、その後、３，４−ジメトキシベンジルアルコール（０．５０ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。
【０１５５】
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、新しく調製した、トルエン（８ｍＬ）中のブロマイドの溶液に、６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（４９５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて２ＮのＫＯＨ水溶液（１．７０ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１１０℃で１５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：４．５）で精製して、４−（３，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オールを黄色の固体として得た（２８６ｍｇ、収率３４％）。遊離塩基（４３ｍｇ）の一部を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、その後ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中０．１５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮した。その固体を、次に、冷ＭｅＯＨで洗浄して、乾燥した後、４−（３，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ２を黄色の固体として得た（２２ｍｇ、収率４７％）。
【化２２】
2014510055.tif 000024
分子量：４０５．８７；収率：１６％；黄色の固体；融点（℃）：２１１．９（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：４．５）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.01 (s, 3H, CH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.27 (s, 2H, CH2), 6.74-6.81 (m, 3H, 3xArH), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.13 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.2, 30.6, 56.2, 56.3, 56.6, 56.8, 102.9, 104.6, 112.1, 112.3, 114.8, 119.1, 120.7, 131.4, 140.1, 148.4, 149.8, 150.8, 150.9, 157. 9, (1xC 観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 370 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ  方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．４１分、ピーク領域９７．０％。
【０１５６】
４−（３，４−ジメトキシベンジル）−３，６，７−トリメトキシ−１−メチルイソキノリン塩酸塩  ３の調製
磁気撹拌機を備えた５ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（３，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール（化合物２遊離塩基、６０ｍｇ、１６２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０ｍｇ、２１５μｍｏｌ）およびヨードメタン（１３μＬ、２０８μｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２２分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、その後、水（１０ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７５：２５）で精製して、４−（３，４−ジメトキシベンジル）−３，６，７−トリメトキシ−１−メチルイソキノリンを無色の油状物質として得た（３３ｍｇ）。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中０．１５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮した。その固体を、次に、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥した後、４−（３，４−ジメトキシベンジル）−３，６，７−トリメトキシ−１−メチルイソキノリン塩酸塩  ３を薄茶色の固体として得た（２３ｍｇ、収率３４％）。
【化２３】
2014510055.tif 000025
分子量：４１９．９０；収率：３４％；黄色の固体；融点（℃）：１８２．２（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 2.94 (s, 3H, CH3), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.10 (s, 3H, OCH3), 4.32 (s, 2H, CH2), 6.69 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 6.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 6.87 (s, 1H, ArH), 7.21 (s, 1H, ArH), 7.39 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.6, 30.9, 56.5, 56.6, 57.0, 57.2, 63.8, 104.6, 106.4, 113.2, 113.5, 120.9, 121.6, 121.7, 132.7, 140.0, 149.4, 150.8, 151.9, 152.5, 152.8, 159.1。
MS-ESI m/z (相対強度): 384 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：５．２３分、ピーク領域９６．２％。
【０１５７】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（３−フェノキシベンジル）イソキノリン−３−オール  塩酸塩  ４の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（１５２ｍｇ、６９３μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．３８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後、１−（ブロモメチル）−３−フェノキシベンゼン（１９１ｍｇ、７２６μｍｏｌ）を加え、その混合物を１３０℃で４５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに抽出した。両方の有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：３）で精製して、２８ｍｇの６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（３−フェノキシベンジル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の０．０９Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（３−フェノキシベンジル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  ４を褐色の固体として得た（３１ｍｇ、収率１０％）。
【化２４】
2014510055.tif 000026
分子量：４３７．９２；収率：１０％；褐色の固体；融点（℃）：９５．１（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：３）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.00 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.44 (s, 2H, CH2), 6.81-6.87 (m, 4H, 4xArH), 6.99-7.12 (m, 3H, 3xArH), 7.23-7.29 (m, 3H, 3xArH), 7.43 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.3, 31.1, 56.9, 57.0, 103.6, 105.9, 114.6, 118.0, 119.5, 119.9 (2xC), 120.0, 124.2, 124.5, 130.8 (2xC), 131.2, 140.5, 142.0, 150.6, 151.2, 151.9, 158.4, 159.0, 159.2.
MS-ESI m/z (相対強度): 402 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：５．７８分、ピーク領域９７．７％。
【０１５８】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（４−フェノキシベンジル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  ５の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オールＣＣＨ１８０６０（１５２ｍｇ、６９３μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．３８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に、１−（ブロモメチル）−４−フェノキシベンゼン（１９１ｍｇ、７２６μｍｏｌ）を加え、その混合物を１４０℃で５０分間、マイクロ波照射下で撹拌し、次に１６０℃で５０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに抽出した。両方の有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：３）で精製して、４３ｍｇの６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（４−フェノキシベンジル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中０．０９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（４−フェノキシベンジル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  ５を褐色の固体として得た（４７ｍｇ、収率１５％）。
【化２５】
2014510055.tif 000027
分子量：４３７．９２；収率：１５％；褐色の固体；融点（℃）：９８．０（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：３）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.02 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.44 (s, 2H, CH2), 6.87-6.90 (m, 4H, 4xArH), 7.03-7.08 (m, 1H, ArH), 7.18-7.28 (m, 5H, 5xArH), 7.43-7.45 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.3, 30.6, 56.8, 57.1, 103.7, 105.9, 115.0, 119.7 (2xC), 120.1 (2xC), 120.1, 124.4, 130.7 (2xC), 130.9 (2xC), 134.7, 140.5, 150.5, 151.1, 151.9, 157.5, 158.6, 159.0。
MS-ESI m/z (相対強度): 402 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：５．８９分、ピーク領域９７．８％。
【０１５９】
４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール塩酸塩  ６の調製
ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメタノールＣＣＨ３４１１６
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−カルバルデヒド（１９１ｍｇ、９７３μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（３７ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌し、１０ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液を加えてクエンチした。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮して、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメタノール  ＣＣＨ３４１１６をオフホワイト色の固体として得た（１９２ｍｇ、収率１００％）。
【化２６】
2014510055.tif 000028
分子量：１９８．２２；収率：１００％；オフホワイト色の固体。
Ｒf：０．４５（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。
MS-ESI m/z (相対強度％): 181.1 ([M-OH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：５．７４分。
【０１６０】
２−（クロロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン  ＣＣＨ３４１１６−２
ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメタノール  ＣＣＨ３４１１６（１７４ｍｇ、８７８μｍｏｌ）を、磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に直ちに溶解させ、その後ＳＯＣｌ2（１．０ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その反応混合物を８０℃で２０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を４０℃、真空下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固し（３回行った）、２−（クロロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン  ＣＣＨ３４１１６−２を灰色の固体として得た（１８９ｍｇ、収率９９％）。
【化２７】
2014510055.tif 000029
分子量：２１６．６６；収率：９９％；灰色の固体。
1H-NMR (CDCl3, δ): 4.76 (s, 2H, CH2), 7.32-7.37 (m, 1H, ArH), 7.44-7.58 (m, 4H, 4xArH), 7.92-7.97 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 46.6, 111.8, 111.9, 120.8, 121.0, 122.9, 123.8, 124.6, 127.5, 127.9, 132.2, 156.0, 156.7。
MS-ESI m/z (相対強度％): 181.1 ([M-Cl]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：６．６１分。
【０１６１】
１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６
磁気撹拌機を備えた５００ｍＬ丸底フラスコ中の、０℃のプロピオン酸無水物（２４．０ｍＬ、１８７．２ｍｍｏｌ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸メチル  ＳＬＡ２８１３４（１０．０１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌＯ4（約７０％水溶液、４．８９ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって加えた。反応混合物を、次に、室温まで昇温させ、４５分間撹拌し、Ｅｔ2Ｏ（４５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで数回洗浄し、１０．５ｇの褐色の固体を得た。磁気撹拌機を備え、氷浴中で冷却された５００ｍＬ丸底フラスコ中の、Ｈ2Ｏ（５４ｍＬ）中のこの固体（９．９８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃縮ＮＨ4ＯＨ（８１ｍＬ）を滴加した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、その固体を濾過し、大量の水で、濾液が中性ｐＨになるまで洗浄した。その固体を真空下、Ｐ2Ｏ5の存在下で乾燥させて、１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６を黄色の固体として得た（５．３０ｇ、収率４８％）。
【化２８】
2014510055.tif 000030
分子量：２３３．２６；収率：４８％；黄色の固体；融点（℃）：２１９．７。
1H-NMR (CDCl3:CD3OD = 1:1, δ): 1.42 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3), 3.11 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.97 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 6.56 (s, 1H, ArH), 6.74 (s, 1H, ArH), 6.92 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3:CD3OD = 1:1, δ): 17.6, 28.0, 59.5, 59.7, 105.6, 106.6, 108.8, 116.4, 146.7, 152.0, 154.7, 159.3, 165.0。
MS-ESI m/z (相対強度％): 234.1 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：３．４７分。
【０１６２】
４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール塩酸塩  ６
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１０ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６（５０ｍｇ、２１４μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．１１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に２−（クロロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フランＣＣＨ３４１１６−２（４７ｍｇ、２１７μｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を混合物ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９６：４）で精製して、４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール（１０ｍｇ、１１％）を得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）中０．２ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール塩酸塩  ６を薄茶色の固体として得た（１１ｍｇ、収率１１％）。
【化２９】
2014510055.tif 000031
分子量：４４９．９３；収率：１１％；薄茶色の固体；融点（℃）：２２５．６（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．３（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.49 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH2CH3), 3.33-3.43 (m, 2H, CH2CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.61 (s, 2H, CH2), 7.23-7.53 (m, 7H, 7xArH), 7.90-7.92 (m, 2H, 2xArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.7, 25.3, 31.3, 56.8, 56.9, 103.8, 105.3, 112.6, 112.7, 115.2, 119.0, 121.2, 121.7, 124.0, 125.0, 125.8, 128.5, 128.6, 134.6, 141.3, 151.7, 152.0, 155.2, 156.3, 157.9, 159.0.
MS-ESI m/z (相対強度): 414.3 ([M+H]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：６．１４分、ピーク領域９５．０％。
【０１６３】
４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ７の調製
６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オールＲＢＯ３５１４２
磁気撹拌機を備えた丸底フラスコ中の、無水酪酸（１５０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル  ＳＬＡ２８１３４（１５．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、過塩素酸（１０ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌して、黒色で粘稠性の混合物を得て、それをＥｔ2Ｏ（６００ｍＬ）中に希釈した。形成された沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏ（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、黄色の固体（２３．３４ｇ）を得た。その固体を、３００ｍＬの水中に懸濁させ、アンモニア（２５％水溶液、９０ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、高真空下で乾燥させて、６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１４２を黄色の固体として得た（１４．１２ｇ、収率８０％）。
【化３０】
2014510055.tif 000032
分子量：２４７．３０；収率：８０％；黄色の固体；融点（℃）：２２７．２℃。
1H-NMR (CDCl3,δ): 1.01 (t, 3H J = 9Hz, CH3) , 1.89 (m, 2H, CH2), 3.13 (t, 2H J = 6Hz, CH2), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 6.58 (s,1H, ArH), 6.62 (s, 1H, ArH), 6.87 (s, 1H, ArH), OHは観察されず。
1H-NMR (CDCl3, δ): 13.8, 22.9, 32.7, 55.8, 56.2, 102.3, 102.7, 104.7, 112.7, 141.9, 148.3, 150.5, 154.7, 162.0。
MS-ESI m/z (相対強度): 248 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．５６分、ピーク領域９９．９％。
【０１６４】
４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ７
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１４２（７５ｍｇ、３０３μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に２−（クロロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フランＣＣＨ３４１１６−２（７０ｍｇ、３２３μｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９６：４）で精製して、蒸発および乾燥後、４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オールを得た（１１ｍｇ、収率８％）。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）中０．２０ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ７を薄茶色の固体として得た（１１ｍｇ、収率８％）。
【化３１】
2014510055.tif 000033
分子量：４６３．９５；収率：８％；薄茶色の固体；融点（℃）：２１２．７（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．３２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５．５：４．５）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.11 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH2CH3), 1.93 (6重項, 2H, J = 7.4 Hz, CH2CH3), 3.32-3.37 (m, 2H, CH2CH2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.60 (s, 2H, CH2), 7.21 (s, 1H, ArH), 7.26-7.49 (m, 6H, 6xArH), 7.89-7.91 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 24.7, 31.3, 33.4, 56.8, 57.0, 103.8, 105.6, 112.5, 112.8, 115.4, 119.5, 121.2, 121.7, 124.0, 125.0, 125.8, 128.6 (2xC), 134.7, 141.1, 151.5, 151.9, 153.9, 156.3, 157.9, 159.0。
MS-ESI m/z (相対強度): 428.3 ([M+H]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：６．３８分、ピーク領域９６．９％。
【０１６５】
４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール塩酸塩  ８の調製
４−（３−ブロモベンジル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オールＳＬＡ２８１３８
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１５ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オールＳＬＡ２８１３６（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（１．０７ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．０７ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９２：８）で精製して、蒸発および乾燥後、４−（３−ブロモベンジル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３８を褐色の固体として得た（０．４０３ｍｇ、収率２３％）。
【化３２】
2014510055.tif 000034
分子量：４０２．２８；収率：２３％；褐色の固体；融点（℃）：２５１．４。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.41 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3), 3.12 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.28 (s, 2H, CH2), 6.74 (s, 1H, ArH), 6.89 (s, 1H, ArH), 7.07-7.13 (m, 1H, ArH), 7.26-7.29 (m, 2H, 2xArH), 7.53-7.54 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.2, 24.6, 31.1, 55.8, 55.8, 100.2, 102.8, 112.4, 113.4, 122.4, 127.1, 128.9, 129.8, 131.6, 139.0, 144.0, 146.9, 150.0, 154.6, 160.9。
【０１６６】
４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール塩酸塩  ８
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）中の４−（３−ブロモベンジル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３８（７９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸（４８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１０．０ｍｇ）、２ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（２．７ｍＬ）、ジメトキシエタン（３．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１４０℃で２５分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、その有機溶液をセライトプラグ（celite plug）に通し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。セライトプラグを、次に、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに洗浄し、その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９８：２）で精製して、蒸発および乾燥後、４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール塩酸塩  ８を黄色の固体として得た（４２ｍｇ、収率４９％）。
【化３３】
2014510055.tif 000035
分子量：４３５．９４；収率：４９％；黄色の固体；融点（℃）：１５９．５。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.47 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3), 3.39 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.53 (s, 2H, CH2), 7.166 (d, 1H, J = 7.5 Hz, ArH), 7.23 (s, 1H, ArH), 7.30-7.54 (m, 9H, 9xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.1, 23.8, 29.9, 55.3, 55.4, 102.4, 103.9, 113.5, 117.5, 124.9, 126.4, 126.5, 126.6, 126.6, 127.0, 128.4, 128.4, 128.8, 138.9, 139.7, 140.6, 141.6, 150.0, 150.5, 153.8, 157.5。
MS-ESI m/z (相対強度％): 400 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：５．４５分、ピーク領域９８．２％。
【０１６７】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  ９の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）中の４−（３−ブロモベンジル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３８（７９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メトキシフェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１０．０ｍｇ）、２ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．３ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２．７ｍＬ）およびジメトキシエタン（３．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１４０℃で２５分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、その有機溶液をセライトプラグに通して、次にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。セライトプラグを、次に、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに洗浄し、その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９８：２）で精製して、１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  ９を黄色の固体として得た（５５ｍｇ、収率６０％）。
【化３４】
2014510055.tif 000036
分子量：４６５．１７；収率：６０％；黄色の固体；融点（℃）：１３０．７。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.44-1.47 (m, 3H, CH3), 3.34-3.39 (m, 2H, CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.50 (s, 2H, CH2), 6.90-6.94 (m, 2H 2xArH), 7.10-7.45 (m, 8H, 8xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.1, 23.8, 30.0, 54.2, 55.3, 55.5, 102.4, 103.9, 113.8 (2xC), 117.5, 124.4, 125.9, 126.1, 127.4, 128.8, 132.9, 138.9, 139.7, 141.2, 150.5, 159.3 (5xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 430 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：５．５２分、ピーク領域９５．２％。
【０１６８】
４−（（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  １０の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）中の４−（３−ブロモベンジル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３８（７９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−アミノフェニルボロン酸ジ‐ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１０．０ｍｇ）、２ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．３ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２．７ｍＬ）およびジメトキシエタン（３．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１４０℃で２５分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、その有機溶液をセライトプラグに通して、次にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。セライトプラグを、次に、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに洗浄し、その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９８：２）で精製して、４−（（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、４−（（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  １０を黄色の固体として得た（４３ｍｇ、収率６９％）。
【化３５】
2014510055.tif 000037
分子量：４５０．９６；収率：４９％；黄色の固体；融点（℃）：２２５．１。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.46 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.40 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.57 (s, 2H, CH2), 7.21-7.27 (m, 2H, 2xArH), 7.37-7.44 (m, 2H, 2xArH), 7.49-7.53 (m, 2H, 2xArH), 7.57-7.62 (m, 3H, 3xArH), 7.66 (d, 1H, J = 7.0 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.6, 25.3, 31.4, 56.9, 57.1, 103.9, 105.5, 114.9, 119.1, 122.6, 123.0, 126.5, 128.1, 128.7, 129.2, 130.7, 131.8, 132.6, 141.0, 141.1, 141.2, 144.4, 151.5, 152.1, 155.4, 159.1。
MS-ESI m/z (相対強度％): 415 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：３．９７分、ピーク領域９７．３％。
【０１６９】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（ピリジン−４−イルメチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  １１の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（１９７ｍｇ、８９９μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（１．２０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（２５０ｍｇ、９８８μｍｏｌ）を加え、その混合物を１１０℃で１５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９０：１０）で精製して、７０ｍｇの６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（ピリジン−４−イルメチル）イソキノリン−３−オールを黄色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中０．１５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（ピリジン−４−イルメチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  １１を黄色の固体として得た（７８ｍｇ、収率２５％）。
【化３６】
2014510055.tif 000038
分子量：３４６．８１；収率：２５％；黄色の固体；融点（℃）：１５８．２（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）。
1H-NMR (DMSO d6, δ): 2.88 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.75 (s, 2H, CH2), 7.03 (s, 1H, ArH), 7.32 (s, 1H, ArH), 7.90 (d, 2H, J = 6.4 Hz, 2xArH), 8.77 (d, 2H, J = 6.4 Hz, 2xArH)。
13C-NMR (DMSO d6, δ): 17.8, 30.5, 55.8, 56.2, 100.9, 105.0, 109.0, 116.2, 126.6 (2xC), 137.5, 140.9 (2xC), 148.0, 149.7, 154.1, 155.8, 161.2。
MS-ESI m/z (相対強度): 311 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ  方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．６０分、ピーク領域９９．３％。
【０１７０】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−フェニルピリジン−２−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  １２の調製
４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ３４１５０
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、Ｎ2下、０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（ヒロドキシメチル）ピリジン（０．５４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（４．２ｍＬ、５７．９０ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。次に、揮発性物質を４０℃で真空下で除去し、その残渣をＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃真空下で濃縮・乾固し（２回行った）、２−ブロモ−６−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩  ＣＣＨ３４１５０−１を褐色の固体として得た（０．６５ｇ、収率９３％）。
【０１７１】
固体ＣＣＨ３４１５０−１（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（３１８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．７２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物に加えた。この得られた混合物を、１５０℃で２０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）をさらに加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（９０ｍＬ）で希釈し、得られた有機溶液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６）で精製して、４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ３４１５０を黄色の固体として得た（２３４ｍｇ、収率４２％）。
【化３７】
2014510055.tif 000039
分子量：３８９．２４；収率：４２％；黄色の固体。
Ｒf：０．２５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９４：６）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.79 (s, 3H, CH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.47 (s, 2H, CH2), 5.32 (ブロード s, 1H, OH), 6.81 (s, 1H, ArH), 7.17 (s, 1H, ArH), 7.26-7.41 (m, 3H, 3xArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 17.1, 33.9, 55.8, 56.4, 101.1, 102.6, 112.8, 113.4, 122.1, 125.4, 139.2, 139.6, 140.5, 143.8, 147.3, 155.1, 160.1, 163.2。
MS-ESI m/z (相対強度): 389 ([MH]+, 79Br, 94), 391 ([MH]+, 81Br, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．３４分。
【０１７２】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−フェニルピリジン−２−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  １２
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、無水ＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）中の４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ３４１５０（５９ｍｇ、１５２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸（１８ｍｇ、１４８μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１０ｍｇ、１４μｍｏｌ）、２ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（２．７ｍＬ）およびジメトキシエタン（３．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１４０℃で２５分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、その有機溶液をセライトプラグを通して濾過し、次にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、次にセライトプラグをＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに洗浄し、得られた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６）で精製して、３２ｍｇの６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−フェニルピリジン−２−イル）メチル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−フェニルピリジン−２−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  １２を薄茶色の固体として得た（３８ｍｇ、収率５６％）。
【化３８】
2014510055.tif 000040
分子量：４５９．３６；収率：５６％；薄茶色の固体；融点（℃）：２０８．４（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.11 (s, 3H, CH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.07 (s, 3H, OCH3), 5.12 (s, 2H, CH2), 7.33 (s, 1H, ArH), 7.41 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.57 (s, 1H, ArH), 7.72-7.76 (m, 3H, 3xArH), 8.09-8.12 (m, 2H, 2xArH), 8.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 8.45 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.7, 30.1, 57.0, 57.8, 102.7, 106.4, 109.3, 120.0, 125.2, 125.6, 129.9 (2xC), 130.8 (2xC), 132.6, 133.5, 140.7, 148.3, 152.1, 152.2, 152.3, 155.0, 155.8, 160.2。
MS-ESI m/z (相対強度): 387 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．９７分、ピーク領域９８．７％。
【０１７３】
６，７−ジメトキシ−４−（（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  １３の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）中の４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ３４１５０（５９ｍｇ、１５２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メトキシフェニルボロン酸（２３ｍｇ、１５１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１０ｍｇ、１４μｍｏｌ）、２ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（２．７ｍＬ）およびジメトキシエタン（３．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１４０℃で２５分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、その溶液をセライトプラグを通して濾過し、次にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、セライトプラグを次にＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに洗浄し、得られた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次に有機層を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６）で精製して、３９ｍｇの６，７−ジメトキシ−４−（（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−４−（（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  １３を褐色の固体として得た（４５ｍｇ、収率６１％）。
【化３９】
2014510055.tif 000041
分子量：４８９．３９；収率：６１％；褐色の固体；融点（℃）：１９０．３（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９４：６）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.07 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 6H, 2xOCH3), 5.02 (s, 2H, CH2), 7.23-7.36 (m, 4H, 4xArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 8.06-8.17 (m, 3H, 3xArH), 8.33-8.39 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 30.1, 56.3, 56.9, 57.6, 102.4, 106.2, 109.5, 116.3 (2xC), 119.5, 124.0, 124.4, 124.7, 131.5 (2xC), 140.7, 147.8, 151.6, 151.9, 154.8, 155.5, 160.0, 164.9 (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 417 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．０６分、ピーク領域９８．７％。
【０１７４】
４−（［２，４’−ビピリジン］−６−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール三塩酸塩  １４の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）中の４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ３４１５０（５３ｍｇ、１３６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ピリジニルボロン酸（１７ｍｇ、１３８μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１０ｍｇ、１４μｍｏｌ）、２ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（２．７ｍＬ）およびジメトキシエタン（３．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１４０℃で２５分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、その溶液をセライトプラグを通して濾過し、次にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、セライトプラグを次にＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに洗浄し、その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次に有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９２：８）で精製し、１６ｍｇの４−（２，４’−ビピリジン−６−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、４−（２，４’−ビピリジン−６−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール三塩酸塩三塩酸塩  １４を薄茶色の固体として得た（２０ｍｇ、収率３０％）。
【化４０】
2014510055.tif 000042
分子量：４９６．８１；収率：３０％；薄茶色の固体；融点（℃）＞２５０（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９２：８）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.05 (s, 3H, CH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.80 (s, 2H, CH2), 7.38 (s, 1H, ArH), 7.47 (s, 1H, ArH), 7.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 8.05 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 8.23 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 8.68 (d, 2H, J = 5.4 Hz, 2xArH), 8.94 (d, 2H, J = 5.4 Hz, 2xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.4, 34.1, 56.9, 57.2, 103.4, 106.0, 113.7, 120.1, 122.7, 125.3 (2xC), 127.2, 140.6, 140.7, 143.3 (2xC), 150.8, 151.3, 151.6, 152.0, 156.6, 159.3, 161.3。
MS-ESI m/z (相対強度): 388 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．３１分、ピーク領域９８．１％。
【０１７５】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（５−フェニルピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  １５の調製
４−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ３４１６６
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（３１８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（３５２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、２ＮのＫＯＨ水溶液（１．４２ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（９０ｍＬ）で希釈し、その有機溶液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ3＝１００：０〜９５：５）で精製して、蒸発および乾燥後、４−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ３４１６６を黄色の固体として得た（１８９ｍｇ、収率３３％）。
【化４１】
2014510055.tif 000043
分子量：３８９．２４；収率：３３％；黄色の固体。
Ｒf：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ3＝９５：５）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.80 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 6H, 2xOCH3), 4.27 (s, 2H, CH2), 6.72 (s, 1H, ArH), 6.86 (s, 1H, ArH), 7.82 (s, 1H, ArH), 8.46 (s, 1H, ArH), 8.59 (s, 1H, ArH), OHは観察されず。
13C-NMR (CDCl3, δ): 17.2, 28.3, 55.9, 55.9, 99.4, 103.3, 112.0, 113.4, 120.8, 138.6, 138.7, 138.8, 144.9, 147.0, 148.0, 148.4, 155.2, 160.8。
MS-ESI m/z (相対強度): 389 ([MH]+, 79Br, 94), 391 ([MH]+, 81Br, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．７７分。
【０１７６】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（５−フェニルピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  １５
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、無水ＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）中の４−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ３４１６６（６６ｍｇ、１７０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸（２０ｍｇ、１６４μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１０ｍｇ、１４μｍｏｌ）、２ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（２．７ｍＬ）およびジメトキシエタン（３．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１４０℃で２５分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、その溶液を、セライトプラグを通して濾過し、次にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、セライトプラグを次にＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに洗浄し、その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９２：８）で精製して、６０ｍｇの６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（５−フェニルピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（５−フェニルピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  １５を薄茶色の固体として得た（７１ｍｇ、収率９１％）。
【化４２】
2014510055.tif 000044
分子量：４５９．３６；収率：９１％；薄茶色の固体；融点（℃）：８９．０。
Ｒf（遊離塩基）：０．１５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９３：７）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.08 (s, 3H, CH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.86 (s, 2H, CH2), 7.24 (s, 1H, ArH), 7.53-7.58 (m, 4H, 4xArH), 7.80-7.82 (m, 2H, 2xArH), 8.64 (s, 1H, ArH), 8.87 (s, 1H, ArH), 9.08 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.6, 28.6, 56.9, 57.4, 102.4, 106.2, 111.6, 119.3, 128.5 (2xC), 130.7 (2xC), 131.4, 134.6, 139.0, 139.9, 140.1, 141.4, 141.5, 145.0, 151.1, 151.4, 152.7, 159.3。
MS-ESI m/z (相対強度): 387 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．６８分、ピーク領域９８．５％。
【０１７７】
６，７−ジメトキシ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  １６の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、無水ＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）中の４−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ３４１６６（５３ｍｇ、１３６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メトキシフェニルボロン酸（４１ｍｇ、２７０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１０ｍｇ、１４μｍｏｌ）、２ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（２．７ｍＬ）およびジメトキシエタン（３．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１４０℃で２５分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、この溶液をセライトプラグを通して濾過し、次にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、次に、セライトプラグをＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに洗浄し、その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６）で精製して、３２ｍｇの６，７−ジメトキシ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  １６薄茶色の固体として得た（３７ｍｇ、収率５６％）。
【化４３】
2014510055.tif 000045
分子量：４８９．３９；収率：５６％；薄茶色の固体；融点（℃）：１９５．０（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９４：６）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.04 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.79 (s, 2H, CH2), 7.13-7.19 (m, 3H, 3xArH), 7.48 (s, 1H, ArH), 7.75 (d, 2H, J = 7.3 Hz, 2xArH), 8.55 (s, 1H, ArH), 8.80 (s, 1H, ArH), 9.01 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 28.5, 56.0, 56.8, 57.4, 102.2, 106.0, 111.8, 116.1 (2xC), 119.3, 126.4, 129.7 (2xC), 138.2, 138.8, 140.2, 141.3, 141.5, 144.0, 150.8, 151.5, 152.8, 159.4, 162.9。
MS-ESI m/z (相対強度): 417 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．７３分、ピーク領域９７．７％。
【０１７８】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  １７の調製
磁気撹拌機を備えた１０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（４．５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（２３２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．５５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、２−（ブロモメチル）ナフタレン（２５２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１１０℃で１５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製して、２１０ｍｇの６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）イソキノリン−３−オールを黄色の固体として得た。遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の０．１５ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、乾燥した後、６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  １７を黄色の固体として得た（２３０ｍｇ、収率５５％）。
【化４４】
2014510055.tif 000046
分子量：３９５．８８；収率：５５％；黄色の固体；融点（℃）：１７１．６（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．３（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５）。
1H-NMR (DMSO d6、CD3ODとの交換, δ): 2.99 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.66 (s, 2H, CH2), 7.28 (s, 1H, ArH), 7.41-7.47 (m, 4H, 4xArH), 7.76-7.83 (m, 4H, 4xArH)。
13C-NMR (DMSO d6, δ): 17.2, 30.0, 56.0, 56.2, 102.1, 105.1, 113.3, 117.6, 125.4, 126.1, 126.2, 127.1, 127.2, 127.4, 127.9, 131.6, 132.9, 137.2, 137.9, 148.9, 149.3, 151.0, 156.0。
MS-ESI m/z (相対強度): 360 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：５．３０分、ピーク領域９９．６％。
【０１７９】
３，６，７−トリメトキシ−１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）イソキノリン塩酸塩  １８の調製
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、０℃の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）イソキノリン−３−オール  ＣＣＨ２９０３８遊離塩基（５８ｍｇ、１６１μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＢＭＥ中の１．０Ｎ、１７５μＬ、１７５μｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、硫酸ジメチル（１８μＬ、１９２μｍｏｌ）を０℃で加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次に４０℃、真空下で濃縮・乾固し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）に溶解させた。有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８６：１４）で精製して、２３ｍｇの３，６，７−トリメトキシ−１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）イソキノリンを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中０．５０ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、３，６，７−トリメトキシ−１−メチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）イソキノリン塩酸塩  １８を褐色の固体として得た（２５ｍｇ、収率３８％）。
【化４５】
2014510055.tif 000047
分子量：４０９．９１；収率：３８％；褐色の固体；融点（℃）：１２９．７（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８６：１４）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.11 (s, 3H, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.23 (s, 3H, OCH3), 4.62 (s, 2H, CH2), 7.34-7.42 (m, 4H, 4xArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.64-7.78 (m, 4H, 4xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.8, 31.6, 56.9, 57.1, 63.4, 104.4, 106.3, 120.2, 121.7, 126.8, 127.4, 127.7 (2xC), 128.4, 128.6, 129.6, 133.7, 135.0, 137.6, 139.9, 152.2, 152.6, 152.7, 159.1.
MS-ESI m/z (相対強度): 374 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：６．２５分、ピーク領域９７．８％。
【０１８０】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（ナフタレン−２−イルメチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  １９の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１０ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６（１２５ｍｇ、５３６μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に、２−（ブロモメチル）ナフタレン（１２３ｍｇ、５５６μｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９７：３）で精製して、４１ｍｇの１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（ナフタレン−２−イルメチル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中０．４２ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（ナフタレン−２−イルメチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  １９を黄色の固体として得た（４４ｍｇ、収率２０％）。
【化４６】
2014510055.tif 000048
分子量：４０９．９１；収率：２０％；褐色の固体；融点（℃）：１６６．０。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.50 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3), 3.42 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.63 (s, 2H, CH2), 7.23 (s, 1H, ArH), 7.39-7.43 (m, 3H, 3xArH), 7.48 (s, 1H, ArH), 7.63 (s, 1H, ArH), 7.70-7.73 (m, 1H, ArH), 7.78-7.81 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.6, 25.3, 31.6, 56.8, 56.9, 103.9, 105.4, 114.8, 119.1, 126.8, 127.4, 127.5, 127.6, 128.5, 128.6, 129.6, 133.8, 135.0, 137.2, 141.4, 151.5, 152.1, 155.3, 159.1。
MS-ESI m/z (相対強度): 374 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：５．６４分、ピーク領域９５．０％。
【０１８１】
６，７−ジメトキシ−４−（ナフタレン−２−イルメチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ２０の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１４２（１２５ｍｇ、５０５μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に２−（ブロモメチル）ナフタレン（１２３ｍｇ、５５６μｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で４５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９７：３）で精製して、５７ｍｇの６，７−ジメトキシ−４−（ナフタレン−２−イルメチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中０．４２ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−４−（ナフタレン−２−イルメチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ２０を黄色の固体として得た（６２ｍｇ、収率２９％）。
【化４７】
2014510055.tif 000049
分子量：４２３．９３；収率：２９％；褐色の固体；融点（℃）：１３５．０。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.12 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.89-1.97 (m, 2H, CH2), 3.38 (t, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.63 (s, 2H, CH2), 7.28 (s, 1H, ArH), 7.39-7.46 (m, 4H, 4xArH), 7.63 (s, 1H, ArH), 7.69-7.81 (m, 3H, 3xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.1, 24.6, 31.6, 33.4, 56.8, 56.9, 103.8, 105.6, 114.9, 119.5, 126.8, 127.4, 127.5, 127.6, 128.5, 128.6, 129.6, 133.7, 135.0, 137.3, 141.3, 151.5, 152.0, 154.0, 159.1。
MS-ESI m/z (相対強度): 388 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：５．８０分、ピーク領域９６．０％。
【０１８２】
４−（イソキノリン−６−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２１の調製
イソキノリン−６−イルメタノール  ＭＤＥ３２０４６
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、０℃の無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のイソキノリン−６−カルボン酸メチル（０．５０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（４０４ｍｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を還流させながら４時間撹拌した。次に、溶液を０℃に冷却し、その後２．０ｍＬの６ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチした。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次に５．３ｍＬの２ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。ＥｔＯＨを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７５：２５）で精製して、蒸発および乾燥後、イソキノリン−６−イルメタノール  ＭＤＥ３２０４６をオフホワイト色の固体として得た（２６３ｍｇ、収率６２％）。
【化４８】
2014510055.tif 000050
分子量：１５９．１９；収率：６２％；オフホワイト色の固体；融点（℃）：７８．２。
Ｒf：０．２５（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 4.02 (ブロード s, 1H, OH), 4.93 (s, 2H, OCH2), 7.61-7.65 (m, 1H, ArH), 7.70-7.76 (m, 2H, 2xArH), 7.80 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 7.95 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 9.20 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 65.0, 116.8, 126.5, 127.0, 127.6, 127.9, 130.7, 136.4, 152.0, 153.1。
MS-ESI m/z (相対強度％): 160 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．５３分。
【０１８３】
６−（クロロメチル）イソキノリン塩酸塩  ＭＤＥ３２０４８
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、Ｎ2下、０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のキノリン−４−イルメタノール  ＭＤＥ３２０４６の溶液に（０．２４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ2（２．３ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。次に、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固し（３回行った）、６−（クロロメチル）キノリン塩酸塩  ＭＤＥ３２０４８をオフホワイト色の固体として得た（３０１ｍｇ、収率９３％）。
【化４９】
2014510055.tif 000051
分子量：２１４．０９；収率：９３％；オフホワイト色の固体；融点（℃）：２０２．４
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.55 (s, 2H, CH2), 6.48 (dd, 1H, J = 7.0 Hz, ArH), 6.65-6.73 (m, 2H, 2xArH), 6.95-6.97 (m, 2H, 2xArH), 8.28  (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 41.7, 126.3, 128.3, 129.0, 131.9, 132.7, 138.7, 140.5, 142.0, 150.0。
MS-ESI m/z (相対強度％): 178 ([MH]+, 35Cl, 100), 180 ([MH]+, 37Cl, 32)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．３０分。
【０１８４】
４−（イソキノリン−６−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２１
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（１５８ｍｇ、７２１μｍｏｌ）に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．７０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次にＭＤＥ３２０４８（１８５ｍｇ、８６４μｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、その水相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに抽出した。両方の有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６）で精製して、５６ｍｇの４−（イソキノリン−６−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中０．０９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、４−（イソキノリン−６−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２１を褐色の固体として得た（６７ｍｇ、収率２１％）。
【化５０】
2014510055.tif 000052
分子量：４３３．３３；収率：２１％；褐色の固体；融点（℃）＞２５０（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９４：６）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.05 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.96 (s, 2H, CH2), 7.21 (s, 1H, ArH), 7.49 (s, 1H, ArH), 7.97-8.13 (m, 4H, 4xArH), 8.48 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 9.79 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 16.2, 28.0, 56.9, 57.5, 102.2, 106.0, 119.4, 124.2, 127.6, 128.3, 131.4, 131.7, 138.1, 140.6, 140.7, 114.6, 148.6, 151.1, 151.6, 159.6 (2xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 361 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．３８分、ピーク領域９６．７％。
【０１８５】
４−（イソキノリン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ２２の調製
イソキノリン−５−イルメタノール  ＭＤＥ３２０４０
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、０℃の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のイソキノリン−５−カルボキシアルデヒド（０．６５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（１５６ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。その溶液を次に０℃に冷却し、その後２．８ｍＬの６ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチした。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に２ＮのＮａＯＨ水溶液（８．３ｍＬ）で塩基性化した。ＥｔＯＨを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７５：２５）で精製して、蒸発および乾燥後、イソキノリン−５−イルメタノール  ＭＤＥ３２０４０をオフホワイト色の固体として得た（５３６ｍｇ、収率８１％）。
【化５１】
2014510055.tif 000053
分子量：１５９．１９；収率：８１％；オフホワイト色の固体；融点（℃）：１０１．２。
Ｒf：０．２５（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.23 (ブロード s, 1H, OH), 5.13 (s, 2H, OCH2), 7.55 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, ArH), 7.76 (d, 1H, J = 7.0 Hz, ArH), 7.86-7.88 (m, 2H, 2xArH), 8.48 (d, 1H, J = 6.0 Hz, ArH), 9.17 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 62.5, 116.8, 126.9, 127.7, 128.8, 129.2, 134.0, 136.0, 143.1, 152.9。
MS-ESI m/z (相対強度％): 160 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．４１分。
【０１８６】
５−（クロロメチル）イソキノリン塩酸塩  ＭＤＥ３２０４４
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、Ｎ2下、０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のイソキノリン−５−イルメタノール  ＭＤＥ３２０４０（０．５３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（４．９ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。次に、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、５−（クロロメチル）キノリン塩酸塩  ＭＤＥ３２０４４をオフホワイト色の固体として得た（３０１ｍｇ、収率４２％）。
【化５２】
2014510055.tif 000054
分子量：２１４．０９；収率：４２％；オフホワイト色の固体；融点（℃）：２０７．３。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.71 (s, 2H, CH2), 6.45 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, ArH), 6.76 (d, 1H, J = 7.1 Hz, ArH), 6.97 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 7.12-7.19 (m, 2H, 2xArH), 8.29 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 42.9, 123.6, 129.7, 132.2, 132.8, 132.9, 136.3, 138.7, 139.1, 149.1。
MS-ESI m/z (相対強度％): 178 ([MH]+, 35Cl, 100), 180 ([MH]+, 37Cl, 32)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．９６分、ピーク領域％。
【０１８７】
４−（イソキノリン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２２
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（１５８ｍｇ、７２１μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．８６ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、次にＭＤＥ３２０１６（１８５ｍｇ、８６４μｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、その水相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに抽出した。両方の有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６）で精製して、４８ｍｇの４−（イソキノリン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オールを得た。遊離塩基を磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中０．０９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物溶液を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、４−（イソキノリン−５−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２２を褐色の固体として得た（５８ｍｇ、収率１９％）。
【化５３】
2014510055.tif 000055
分子量：４３３．３３；収率：１９％；褐色の固体；融点（℃）＞２５０（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９４：６）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.09 (s, 3H, CH3), 3.73 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 5.06 (s, 2H, CH2), 7.02 (s, 1H, ArH), 7.50-7.54 (m, 2H, 2xArH), 7.84 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, ArH), 8.42 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 8.78 (d, 1H, J = 4.5 Hz, ArH), 9.00-9.02 (m, 1H, ArH), 9.87 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 28.2, 56.9, 57.1, 103.0, 106.3, 112.0, 120.0, 123.6, 129.7, 130.7, 132.2, 132.7, 136.2, 136.7, 139.5, 141.0, 148.8, 151.4, 152.1, 159.6 (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 361 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．１１分、ピーク領域９９．５％。
【０１８８】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−２−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩 ２３の調製
磁気撹拌機を備えた１０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（３ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（１４７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．７０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に２−（クロロメチル）キノリン塩酸塩（１５８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１１５℃で２５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次に、さらなる２ＮのＫＯＨ水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後、２−（クロロメチル）キノリン塩酸塩（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１１５℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液で中和し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜１００：７）で精製して、４９ｍｇの６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−２−イルメチル）イソキノリン−３−オールを黄色の固体として得た。遊離塩基（４５ｍｇ）を、磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）中０．０９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−２−イルメチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  ２３を黄色の固体として得た（５４ｍｇ、収率１９％）。
【化５４】
2014510055.tif 000056
分子量：４３３．３３；収率：１９％；褐色の固体；融点（℃）：１９６．７（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：７）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.07 (s, 3H, CH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 5.17 (s, 2H, CH2), 7.29 (s, 1H, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), ), 7.65 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 7.97 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, ArH), 8.18-8.23 (m, 1H, ArH), 8.30 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 8.41 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 9.00 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.6, 31.1, 56.9, 57.7, 102.3, 106.3, 109.4, 119.6, 121.2, 122.8, 129.2, 130.4, 131.0, 136.5, 139.5, 140.8, 148.5, 151.8, 151.9, 153.2, 159.4, 160.1。
MS-ESI m/z (相対強度): 361 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．０９分、ピーク領域９９．６％。
【０１８９】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−６−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２４の調製
磁気撹拌機を備えた１０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＤＭＥ（５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（２００ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．９５ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に６−（クロロメチル）キノリン塩酸塩（２３４ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ、ＳＯＣｌ2（１ｍＬ）中、キノリン−６−イルメタノール（３３０ｍｇ）を室温で１時間撹拌することで調製）を加え、次に真空下で濃縮し、繰り返しＣＨ2Ｃｌ2と共に共蒸発させ、その混合物を１１５℃で２５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、その水相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに抽出した。ジクロロメタン相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、最初の有機相と合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９２：８）で精製して、３７ｍｇの６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−６−イルメチル）イソキノリン−３−オールを黄色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中０．０９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−６−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２４を褐色の固体として得た（４４ｍｇ、収率１１％）。
【化５５】
2014510055.tif 000057
分子量：４３３．３３；収率：１１％；褐色の固体；融点（℃）：２６９．９（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９２：８）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.10 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.85 (s, 2H, CH2), 7.20 (s, 1H, ArH), 7.53 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH), 8.06-8.10 (m, 1H, ArH), 8.11 (s, 1H, ArH), 8.22 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.9 Hz, ArH), 8.30 (d, 1H, J = 8.9 Hz, ArH), 9.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 9.20 (dd, 1H, J = 1.3および5.4 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 31.2, 56.9, 57.2, 103.1, 106.2, 113.1, 120.2, 121.9, 123.4, 128.6, 130.8, 137.6, 138.1, 140.5, 143.1, 145.4, 148.4, 151.4, 151.6, 152.0, 159.5。
MS-ESI m/z (相対強度): 361 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．１８分、ピーク領域９９．８％。
【０１９０】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−４−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２５の調製
キノリン−３−イルメタノール  ＭＤＥ３２０１４
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、０℃の、ＥｔＯＨ：ＴＨＦ＝１：１（４０ｍＬ）の混合物中の４−キノリンカルボキシアルデヒド（０．４７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（０．１１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を０℃に冷却し、その後６ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に２ＮのＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）で塩基性化した。ＥｔＯＨを４０℃、真空下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）で精製して、蒸発および乾燥後、キノリン−４−イルメタノール  ＭＤＥ３２０１４をオフホワイト色の固体として得た（３１１ｍｇ、収率６５％）。
【化５６】
2014510055.tif 000058
分子量：１５９．１９；収率：６５％；オフホワイト色の固体；融点（℃）：１０９．３。
Ｒf：０．２５（ＥｔＯＡｃ＝１００％）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.86 (ブロード s, 1H, OH), 5.23 (s, 2H, OCH2), 7.51-7.56 (m, 2H, 2xArH), 7.69 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, ArH), 7.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.67-8.77 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 61.3, 118.1, 122.9, 125.8, 126.7, 129.3, 129.7, 146.8, 147.6, 150.2。
MS-ESI m/z (相対強度％): 160 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．２０分。
【０１９１】
４−（クロロメチル）キノリン塩酸塩  ＭＤＥ３２０１６
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、Ｎ2下、０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１８ｍＬ）中のキノリン−４−イルメタノール  ＭＤＥ３２０１４（０．２８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（２．６ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次に揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、４−（クロロメチル）キノリン塩酸塩  ＭＤＥ３２０１６をオフホワイト色の固体として得た（２４６ｍｇ、収率６５％）。
【化５７】
2014510055.tif 000059
分子量：２１４．０９；収率：６５％；オフホワイト色の固体；融点（℃）：４０．１。
1H-NMR (CD3OD, δ): 4.91 (s, 2H, CH2), 8.07 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, ArH), 8.21-8.35 (m, 3H, 3xArH), 8.59 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 9.26 (d, 1H, J = 5.6 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 42.0, 122.3, 122.9, 126.4, 128.3, 131.7, 136.3, 139.1, 146.0, 156.9。
MS-ESI m/z (相対強度％): 178 ([MH]+, 35Cl, 100), 180 ([MH]+, 37Cl, 32)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．４３分。
【０１９２】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−４−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２５
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（１２０ｍｇ、５４７μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．５８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、次にＭＤＥ３２０１６（１３０ｍｇ、６０７μｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、その水相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに抽出した。両方の有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９２：８）で精製して、３７ｍｇの６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中０．０９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−４−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２５を褐色の固体として得た（４４ｍｇ、収率１９％）。
【化５８】
2014510055.tif 000060
分子量：４３３．３３；収率：１９％；褐色の固体；融点（℃）：２３６．６（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.10 (s, 3H, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 5.31 (s, 2H, CH2), 7.03 (s, 1H, ArH), 7.38-7.40 (m, 1H, ArH), 7.55 (s, 1H, ArH), 8.17-8.36 (m, 3H, 3xArH), 8.90-8.98 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 29.7, 56.9, 57.1, 102.6, 106.3, 110.3, 119.7, 121.2, 122.3, 126.8, 129.6, 131.6, 136.3, 138.7, 140.9, 145.4, 151.7, 151.9, 159.8, 160.3 (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 361 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．１３分、ピーク領域９９．４％。
【０１９３】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２６の調製
キノリン−３−イルメタノール  ＭＤＥ３２００２
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、０℃の無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の３−キノリンカルボキシアルデヒド（０．３９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（４８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。その後、さらなるＮａＢＨ4（４８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌を続けた。その溶液を次に０℃に冷却し、その後６ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に２ＮのＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ）で塩基性化した。ＥｔＯＨを４０℃、真空下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）で精製し、蒸発および乾燥後、キノリン−３−イルメタノール  ＭＤＥ３２００２をオフホワイト色の固体として得た（２８０ｍｇ、収率７１％）。
【化５９】
2014510055.tif 000061
分子量：１５９．１９；収率：７１％；オフホワイト色の固体；融点（℃）：８７．６。
Ｒf：０．２５（ＥｔＯＡｃ＝１００％）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.80 (ブロード s, 1H, OH), 4.90 (s, 2H, OCH2), 7.49-7.54 (m, 1H, ArH), 7.64-7.70 (m, 1H, ArH), 7.76 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 8.50 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 8.15 (s, 1H, ArH), 8.80 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 62.6, 126.9, 127.7, 127.9, 128.9, 129.4, 133.8, 147.3, 150.1 (1xCは観察されなかった)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 160 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．６２分。
【０１９４】
３−（クロロメチル）キノリン塩酸塩  ＭＤＥ３２００４
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、Ｎ2下、０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のキノリン−３−イルメタノール  ＭＤＥ３２００２（０．２６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（２．４ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。次に揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）キノリン塩酸塩  ＭＤＥ３２００４をオフホワイト色の固体として得た（３０１ｍｇ、収率８５％）。
【化６０】
2014510055.tif 000062
分子量：２１４．０９；収率：８５％；オフホワイト色の固体；融点（℃）：１９２．１。
1H-NMR (CD3OD, δ): 5.10 (s, 2H, CH2), 8.01-8.06 (m, 1H, ArH), 8.24-8.26 (m, 1H, ArH), 8.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.39 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 9.32 (s, 1H, ArH), 9.41-9.42 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 42.3, 121.5, 130.3, 130.7, 131.9, 134.5, 136.8, 138.6, 146.5, 147.8。
MS-ESI m/z (相対強度％): 178 ([MH]+, 35Cl, 100), 180 ([MH]+, 37Cl, 32)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．５５分。
【０１９５】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２６
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（１２０ｍｇ、５４７μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．５８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、次にＭＤＥ３２００４（１３０ｍｇ、６０７μｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９２：８）で精製して、６７ｍｇの６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オールを得た。遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中０．０９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２６を褐色の固体として得た（８０ｍｇ、収率３１％）。
【化６１】
2014510055.tif 000063
分子量：４３３．３３；収率：３１％；褐色の固体；融点（℃）：２２９．７（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.06 (s, 3H, CH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.88 (s, 2H, CH2), 7.22 (s, 1H, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.93 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, ArH), 8.11-8.26 (m, 3H, 3xArH), 8.88 (s, 1H, ArH), 9.25 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.6, 28.6, 56.9, 57.5, 102.8, 106.4, 111.7, 120.2, 121.3, 130.2, 130.4, 131.6, 135.1, 136.0, 137.9, 140.5, 146.5, 146.5, 151.8, 152.1, 159.9 (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 361 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．２４分、ピーク領域９８．９％。
【０１９６】
６，７−ジメトキシ−４−（（５−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２７の調製
５−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＲＢＯ３５１１０
２つの２０ｍＬマイクロ波照射用バイアルに磁気撹拌機を設置し、無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−メトキシアニリノ（０．６２５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、その後、ビナミジニウムビス−テトラフルオロボレート  ＲＷ／ＥＸＨ００１−ＡＢ（６．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、各バイアルを１５０℃で１５分間、マイクロ波照射下で、撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、各バイアル中にＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を加え、その後１５０℃で１５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、２５０ｍＬ丸底フラスコ中で混合し、その後、ＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１（４０ｍＬ）の混合物を加え、室温で２時間、撹拌を続けた。次に混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和した。次に、ＴＨＦおよびＥｔＯＨを４０℃、真空下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）で精製して、蒸発および乾燥後、５−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＲＢＯ３５１１０Ａを黄色の固体として得た（９０ｍｇ、収率４％）。
【化６２】
2014510055.tif 000064
分子量：１８７．２０；収率：４％；黄色の固体。
Ｒf：０．１８（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 4.02 (s, 3H, OCH3), 6.92-6.98 (m, 1H, ArH), 7.75-7.83 (m, 2H, 2xArH), 9.00 (s, 1H, ArH), 9.32 (s, 1H, ArH), 10.21 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 56.0, 105.5, 119.7, 121.6, 127.8, 133.1, 135.7, 149.3, 151.2, 156.3, 190.9。
【０１９７】
（５−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＣＣＨ３４１４４−３
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＲＢＯ３５１１０Ａ（９８ｍｇ、５２４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（２０ｍｇ、５２９μｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。その温度で２０分間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ）で塩基性化した。次に、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）で抽出し、その有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）で精製して、蒸発および乾燥後、（５−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＣＣＨ３４１４４−３を薄茶色の固体として得た（８０ｍｇ、収率８１％）。
【化６３】
2014510055.tif 000065
分子量：１８９．２１；収率：８１％；薄茶色の固体。
Ｒf：０．２０（ＥｔＯＡｃ１００％）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.25 (ブロード s, 1H, OH), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.90 (s, 2H, OCH2), 6.86 (dd, 1H, J = 0.7 & 7.6 Hz, ArH), 7.57-7.70 (m, 2H, 2xArH), 8.54-8.55 (m, 1H, ArH), 8.88 (d, 1H, J = 2.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 55.8, 63.2, 104.5, 120.3, 121.2, 128.8, 129.4, 132.6, 148.4, 150.4, 155.2。
MS-ESI m/z (相対強度％): 190 (MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．５７分。
【０１９８】
３−（クロロメチル）−５−メトキシキノリン塩酸塩  ＣＣＨ３４１４４Ｂ
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、Ｎ2下、０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中の（５−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＣＣＨ３４１４４−３（８０ｍｇ、４２３μｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（０．６０ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。次に、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）−５−メトキシキノリン塩酸塩  ＣＣＨ３４１４４Ｂをオフホワイト色の固体として得た（８７ｍｇ、収率８４％）。
【化６４】
2014510055.tif 000066
分子量：２４４．１２；収率：８４％．；オフホワイト色の固体；融点（℃）：５０．３。
1H-NMR (CDCl3, δ): 4.19 (s, 3H, OCH3), 4.80 (ブロード s, 1H, NH), 5.04 (s, 2H, CH2), 7.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 8.13 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 9.31 (s, 1H, ArH), 9.44 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 42.8, 58.2, 110.1, 113.3, 123.5, 133.4, 138.7, 139.7, 143.2, 146.3, 157.8。
MS-ESI m/z (相対強度％): 208 ([MH]+, 35Cl, 100), 210 ([MH]+, 37Cl, 35)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．６１分。
【０１９９】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（５−メトキシキノリン−３−イル）プロパン酸メチル  ＣＣＨ３４１４４−５
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、−６６℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸メチル  ＳＬＡ２８１３４（７３ｍｇ、３４７μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＢＭＥ中１．０Ｎ、０．７０ｍＬ、７００μｍｏｌ）を加え、その混合物をその温度で２０分間撹拌した。３−（クロロメチル）−５−メトキシキノリン塩酸塩  ＣＣＨ３４１４４Ｂ（８４ｍｇ、３４４μｍｏｌ）を次に加え、その混合物を２時間撹拌し、温度を室温に昇温させた。次に、混合物を、Ｈ2Ｏ（４ｍＬ）を慎重に加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、その水相をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）でさらに抽出した。両方の有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０）で精製して、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（５−メトキシキノリン−３−イル）プロパン酸メチル  ３４１４４−５を淡黄色の油状物質として得た（４６ｍｇ、収率３５％）。
【化６５】
2014510055.tif 000067
分子量：３８１．４２；収率：３５％；淡黄色の油状物質。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.20 (dd, 1H, J = 7.1 & 13.9 Hz, CHH), 3.56 (dd, 1H, J = 8.5 & 13.9 Hz, CHH), 3.62 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 6H, 2xOCH3), 3.85-3.91 (m, 1H, CH), 3.99 (s, 3H, OCH3), 6.81-6.87 (m, 4H, 4xArH), 7.52-7.65 (m, 2H, 2xArH), 8.33 (s, 1H, ArH), 8.66 (d, 1H, J = 2.2 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 37.3, 52.2, 52.8, 55.7, 55.9, 55.9, 104.3, 110.9, 111.3, 120.2, 120.4, 121.3, 128.8, 130.1, 130.4, 130.9, 147.8, 148.5, 149.1, 152.1, 154.9, 173.6。
MS-ESI m/z (相対強度％): 382 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．９９分。
【０２００】
２−（２−アセチル−４，５−ジメトキシフェニル）−３−（５−メトキシキノリン−３−イル）プロパン酸メチル  ＣＣＨ３４１５４
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、０℃の無水酢酸（２．０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（５−メトキシキノリン−３−イル）プロパン酸メチル  ＣＣＨ３４１４４−５（４６ｍｇ、１２１μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌＯ4（約７０％水溶液、０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温まで昇温させ、４５分間撹拌し、Ｅｔ2Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで数回洗浄して、褐色の残渣を得た。次にその残渣をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中に懸濁させ、その後ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）で精製して、２−（２−アセチル−４，５−ジメトキシフェニル）−３−（５−メトキシキノリン−３−イル）プロパン酸メチル  ＣＣＨ３４１５４を黄色の固体として得た（３０ｍｇ、収率５９％）。
【化６６】
2014510055.tif 000068
分子量：４２３．４６；収率：５９％；黄色の固体。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.46 (s, 3H, CH3), 3.23 (d, 1H, J = 13.8 Hz, CHH), 3.52 (d, 1H, J = 13.8 Hz, CHH), 3.61 (s, 3H, OCH3), 3.85-3.89 (m, 1H, CH), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 6.82 (d, 1H, J = 7.5 Hz, ArH), 6.89-6.91 (m, 1H, ArH), 7.18 (s, 1H, ArH), 7.51-7.64 (m, 2H, 2xArH), 8.41 (s, 1H, ArH), 8.70 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 29.3, 37.1, 48.3, 52.1, 55.7, 56.0, 56.1, 104.2, 111.7, 113.0, 120.4, 121.2, 128.7, 129.6, 130.4, 131.2, 132.3, 147.3, 147.7, 151.8, 152.4, 154.9, 173.8, 199.9。
MS-ESI m/z (相対強度％): 424 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：３．９０分。
【０２０１】
６，７−ジメトキシ−４−（（５−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２７
磁気撹拌機を備えた２ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の２−（２−アセチル−４，５−ジメトキシフェニル）−３−（５−メトキシキノリン−３−イル）プロパン酸メチル  ＣＣＨ３４１５４（３０ｍｇ、７１μｍｏｌ）およびＮＨ4ＯＡｃ（０．５０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で７分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。有機層を分離し、その水層をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）でさらに抽出した。その有機層（organics）を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９３：７）で精製して、２１ｍｇの６，７−ジメトキシ−４−（（５−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中０．０９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−４−（（５−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２７を褐色の固体として得た（２５ｍｇ、収率７６％）。
【化６７】
2014510055.tif 000069
分子量：４６３．３５；収率：７６％；褐色の固体；融点（℃）＞２５０（分解）。
Rf : 0.20 (CH2Cl2:MeOH = 93:7)。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.08 (s, 3H, CH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.10 (s, 3H, OCH3), CH2はH2Oピークに隠れて見えず, 7.29 (s, 1H, ArH), 7.38 (d, 1H, J = 7.7 Hz, ArH), 7.53 (s, 1H, ArH), 7.77 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 8.06-8.11(m, 1H, ArH), 9.16-9.19 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 28.6, 56.9, 57.4, 57.4, 102.6, 106.3, 109.4, 112.5, 119.9, 123.1, 134.1, 137.1, 138.8, 140.3, 141.4, 146.1, 151.6, 152.0, 152.2, 157.0, 159.8, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 391 ([MH]+, 100), 413 ([M+Na]+, 8)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：３．４９分、ピーク領域９８．４％。
【０２０２】
４−（（５−エトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２８の調製
７−エトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＣＣＨ２９１５８Ａおよび５−エトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＣＣＨ２９１５８Ｂ
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の３−アミノフェノール（０．７８ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビナミジニウムビス−テトラフルオロボレート（Tom, N.; Ruel, E., Synthesis, 2001, 9, 135の方法に従って調製）（１８．００ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を一晩還流させながら撹拌し、その後４０℃、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１（８０ｍＬ）の混合物に溶解させ、５０℃で１時間撹拌し、その後ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和した。次にＴＨＦを４０℃真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９６：４）で精製して、２つの位置異性体の混合物ＭＤＥ３２０５６−２（３００ｍｇ、収率２４％）を得た。
【０２０３】
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＭＤＥ３２０５６−２（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．１３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、次にブロモエタン（０．２７３ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＭＦを６０℃、真空下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させ、その有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７５：２５）で精製して、蒸発および乾燥後、７−エトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＣＣＨ２９１５８Ａを淡黄色の固体として（１９５ｍｇ、収率５６％、２ステップに渡っての収率１４％）得て、５−エトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＣＣＨ２９１５８Ｂを淡黄色の固体として得た（１０６ｍｇ、収率３０％、２ステップに渡っての収率７％）。
【０２０４】
７−エトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＣＣＨ２９１５８Ａ：
【化６８】
2014510055.tif 000070
分子量：２０１．２２；２ステップに渡っての収率：１４％；淡黄色の固体；融点（℃）：１５２．６。
Ｒf：０．２５（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.52 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 4.23 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 7.26-7.30 (m, 1H, ArH), 7.44-7.47 (m, 1H, ArH), 7.84 (dd, 1H, J = 1.6 & 9.0 Hz, ArH), 8.51 (s, 1H, ArH), 9.26 (s, 1H, ArH), 10.17 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.5, 64.1, 108.3, 121.5, 122.1, 127.0, 130.5, 139.0, 150.0, 152.8, 162.7, 190.5。
MS-ESI m/z (相対強度％): 202 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：５．０４分。
【０２０５】
５−エトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＣＣＨ２９１５８Ｂ：
【化６９】
2014510055.tif 000071
分子量：２０１．２２；２ステップに渡っての収率：７％；淡黄色の固体；融点（℃）：７８．９。
Ｒf：０．１８（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.59 (t, 3H, J = 8.4 Hz, CH3), 4.25 (q, 2H, J = 8.4 Hz, CH2), 6.91 (d, 1H, J = 7.0 Hz, ArH), 7.70-7.79 (m, 2H, 2xArH), 9.02-9.07 (m, 1H, ArH), 9.32 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 10.22 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.7, 64.4, 106.1, 119.7, 121.3, 127.7, 133.2, 135.7, 149.3, 151.2, 155.7, 190.9。
MS-ESI m/z (相対強度％): 202 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：５．０４分。
【０２０６】
（５−エトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＭＤＥ３２０７６
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−エトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＣＣＨ２９１５８Ｂ（９８ｍｇ、４８７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（１８ｍｇ、４７６μｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却して、その後６ＮのＨＣｌ水溶液（０．３３ｍＬ）を加えてクエンチした。その温度で１５分間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）で塩基性化した。次にＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９７：３）で精製して、４１ｍｇの（５−エトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＭＤＥ３２０７６を無色の油状物質として得た（４１ｍｇ、収率４１％）。
【化７０】
2014510055.tif 000072
分子量：２０３．２４；収率：４１％；無色の油状物質。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.50 (t, 3H, J = 8.3 Hz, CH3), 3.82-4.52 (ブロード, s, 1H, OH), 4.14 (q, 2H, J = 8.3 Hz, CH2), 4.84 (s, 2H, OCH2), 6.75-6.79 (m, 1H, ArH), 7.47-7.60 (m, 2H, 2xArH), 8.52 (s, 1H, ArH), 8.74 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.7, 62.8, 64.0, 105.2, 120.5, 120.7, 129.0, 129.3, 132.9, 148.1, 150.2, 154.4。
MS-ESI m/z (相対強度％): 204 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．６５分。
【０２０７】
３−（クロロメチル）−５−エトキシキノリン塩酸塩  ＣＣＨ２９１９２
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、Ｎ2下、０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の（５−エトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＭＤＥ３２０７６（４０ｍｇ、１９７μｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（０．３０ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後室温で２時間．撹拌した。次に揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）−５−エトキシキノリン塩酸塩  ＣＣＨ２９１９２を黄色の固体として得た（５１ｍｇ、収率１００％）。
【化７１】
2014510055.tif 000073
分子量：２５８．１４；収率：１００％；黄色の固体；融点（℃）：２１８．５。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.62 (t, 3H, J = 6.8 Hz, CH3), 4.41 (q, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 5.09 (s, 2H, CH2), 7.41 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.78 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 8.09-8.15 (m, 1H, ArH), 9.34 (d, 1H, J = 1.5 Hz, ArH), 9.47 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.8, 42.4, 66.8, 110.3, 112.4, 123.2, 133.2, 138.3, 139.4, 142.7, 146.3, 156.8。
MS-ESI m/z (相対強度％): 222 ([MH]+, 35Cl, 100), 224 ([MH]+, 37Cl, 35)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．５２分。
【０２０８】
４−（（５−エトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２８
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（５１ｍｇ、２３３μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後ＣＣＨ２９１９２（５０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、その水層をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに抽出した。両方の有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６）で精製して、４−（（５−エトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中０．０９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、４−（（５−エトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２８を黄色の固体として得た（１１ｍｇ、収率１２％）。
【化７２】
2014510055.tif 000074
分子量：４７７．３８；収率：１２％；黄色の固体；融点（℃）：２２０．２（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９４：６）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.52 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.05 (s, 3H, CH3), 4.02 (s, 6H, 2xOCH3), 4.36 (q, 2H, J = 7.06 Hz, CH2), 4.87 (s, 2H, CH2), 7.32-7.36 (m, 2H, 2xArH), 7.50 (s, 1H, ArH), 7.73 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 8.01-8.07 (m, 1H, ArH), 9.05 (s, 1H, ArH), 9.31 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.7, 17.5, 28.6, 56.9, 57.4, 66.6, 102.6, 106.3, 110.0, 112.3, 112.6, 119.8, 123.2, 134.0, 137.5, 138.9, 140.3, 141.8, 145.8, 151.4, 151.9, 152.3, 156.3, 159.8。
MS-ESI m/z (相対強度):  405 [M+H]+ (100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、保持時間：３．８０分、ピーク領域９８．４％。
【０２０９】
６，７−ジメトキシ−４−（（７−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２９の調製
７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＭＤＥ３２００６
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−メトキシアニリノ（０．４０ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ビナミジニウムビス−テトラフルオロボレート（Tom, N.; Ruel, E., Synthesis, 2001, 9, 135の方法に従って調製）（４．１２ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５０℃で８分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を加え、その反応混合物を１５０℃で８分間、マイクロ波照射下で撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、２５０ｍＬ丸底フラスコに移し、その後、ＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１（４０ｍＬ）の混合物を加え、室温で２時間撹拌を続けた。次に、混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和した。次に、ＴＨＦおよびＥｔＯＨを４０℃、真空下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）で精製して、蒸発および乾燥後、７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＭＤＥ３２００６を黄色の固体として得た（３５２ｍｇ、収率５３％）。
【化７３】
2014510055.tif 000075
分子量：１８７．２０；収率：５３％；黄色の固体；融点（℃）：１２６．５。
Ｒf：０．２０（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 4.00 (s, 3H, OCH3), 7.29 (dd, 1H, J = 2.5 & 9.0 Hz, ArH), 7.49 (d, 1H, J = 2.5 Hz, ArH), 7.85 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 8.53 (d, 1H, J = 1.9 Hz, ArH), 9.27 (d, 1H, J = 1.9 Hz, ArH), 10.18 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 55.8, 107.7, 121.2, 122.2, 127.1, 130.5, 139.1, 150.0, 152.8, 163.4, 190.5。
MS-ESI m/z (相対強度％): 188 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．４２分。
【０２１０】
（７−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＭＤＥ３２０１０
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、０℃のＥｔＯＨ：ＴＨＦ＝１８：６ｍＬの混合物中の７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＭＤＥ３２００６（０．３２８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムＮａＢＨ4（６６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後６ＮのＨＣｌ水溶液（１．２０ｍＬ）を加えてクエンチした。その温度で１５分間撹拌した後、その混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液（３．６０ｍＬ）で塩基性化した。次にＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）で精製して、蒸発および乾燥後、（７−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＭＤＥ３２０１０をオフホワイト色の固体として得た（２４６ｍｇ、収率７４％）。
【化７４】
2014510055.tif 000076
分子量：１８９．２１；収率：７４％；オフホワイト色の固体；融点（℃）：２２３．０。
Ｒf：０．２０（ＥｔＯＡｃ  １００％）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.63 (ブロード s, 1H, OH), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.83 (s, 2H, OCH2), 7.17 (dd, 1H, J = 2.5 & 9.0 Hz, ArH), 7.35 (d, 1H, J = 2.5 Hz, ArH), 7.63 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 8.02 (s, 1H, ArH), 8.74 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 55.5, 62.7, 106.9, 120.1, 123.1, 128.7, 131.6, 133.9, 149.1, 150.2, 160.7。
MS-ESI m/z (相対強度％): 190 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．３２分。
【０２１１】
３−（クロロメチル）−７−メトキシキノリン塩酸塩  ＭＤＥ３２０１２
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、Ｎ2下、０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中の（７−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＭＤＥ３２００６（２１９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（１．６８ｍＬ、２３．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。次に揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）−７−メトキシキノリン塩酸塩  ＭＤＥ３２０１２をオフホワイト色の固体として得た（２４６ｍｇ、収率８７％）。
【化７５】
2014510055.tif 000077
分子量：２４４．１２；収率：８７％．；オフホワイト色の固体；融点（℃）：５０．３。
1H-NMR (CD3OD, δ): 4.12 (s, 3H, OCH3), 5.04 (s, 2H, CH2), 7.60-7.65 (m, 2H, 2xArH), 8.28 (d, 1H, J = 8.9 Hz, ArH), 9.18 (s, 1H, ArH), 9.23 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 42.7, 57.7, 100.1, 125.3, 126.5, 132.0, 132.5, 141.8, 145.2, 147.6, 167.5。
MS-ESI m/z (相対強度％): 208 ([MH]+, 35Cl, 100), 210 ([MH]+, 37Cl, 35)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．５０分。
【０２１２】
６，７−ジメトキシ−４−（（７−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２９
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（２００ｍｇ、９１２μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．９５ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて３−（クロロメチル）−７−メトキシキノリン塩酸塩  ＭＤＥ３２０１２（２４５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で２０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、さらなる２ＮのＫＯＨ水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で２０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）で酸性化し、その後ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和した。有機相を分離し、その水相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに抽出した。両方の有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ3＝１００：０〜９４：６）で精製して、２３ｍｇの６，７−ジメトキシ−４−（（７−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の０．０９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−４−（（７−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ２９を褐色の固体として得た（２７ｍｇ、収率６％）。
【化７６】
2014510055.tif 000078
分子量：４６３．３５；収率：６％；褐色の固体；融点（℃）＞２５０（分解）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.06 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 7.21 (s, 1H, ArH), 7.50-7.53 (m, 3H, 3xArH), 8.09-8.12 (m, 1H, ArH), 8.80 (s, 1H, ArH), 9.04 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 28.2, 56.9, 57.2, 57.4, 99.5, 102.6, 106.3, 112.1, 119.9, 124.8, 126.3, 131.7, 132.4, 140.4, 140.7, 144.5, 146.2, 151.4, 151.9, 152.4, 159.7, 166.5。
MS-ESI m/z (相対強度): 391 ([MH]+, 100), 413 ([M+Na]+, 8)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．４１分、ピーク領域９８．２％。
【０２１３】
４−（（７−エトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３０の調製
（７−エトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＭＤＥ３２０７２
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−エトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＣＣＨ２９１５８Ａ（１８４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムＮａＢＨ4（３４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後６ＮのＨＣｌ水溶液（０．６０ｍＬ）を加えてクエンチした。その温度で１５分間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液（１．８０ｍＬ）で塩基性化した。次にＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜２５：７５）で精製して、蒸発および乾燥後、（７−エトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＭＤＥ３２０７２をオフホワイト色の固体として得た（９４ｍｇ、収率５１％）。
【化７７】
2014510055.tif 000079
分子量：２０３．２４；収率：５１％；オフホワイト色の固体；融点（℃）：９９．５。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.43 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 4.04 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.25 (ブロード s, 1H, OH), 4.79 (s, 2H, OCH2), 7.12 (dd, 1H, J = 2.5 and 9.0 Hz, ArH), 7.26 (d, 1H, J = 2.5 Hz, ArH), 7.57 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.97 (s, 1H, ArH), 8.67 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.6, 62.4, 63.7, 107.2, 119.9, 123.0, 128.6, 131.8, 133.9, 148.9, 150.0, 160.0。
MS-ESI m/z (相対強度％): 204 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．６２分。
【０２１４】
３−（クロロメチル）−７−エトキシキノリン塩酸塩  ＣＣＨ２９１９０
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、Ｎ2下、０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の（７−エトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＭＤＥ３２０７２（８８ｍｇ、４３３μｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（０．６４ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で２時間撹拌した。次に、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）−７−エトキシキノリン塩酸塩  ＣＣＨ２９１９０を褐色の固体として得た（１１３ｍｇ、＞収率１００％）。
【化７８】
2014510055.tif 000080
分子量：２５８．１４；収率：定量的；褐色の固体；融点（℃）：２３５．６。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.53 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 4.35 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 5.03 (s, 2H, CH2), 7.55-7.61 (m, 2H, 2xArH), 8.25 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 9.15 (s, 1H, ArH), 9.20 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.7, 42.4, 66.7, 100.3, 125.3, 126.1, 131.6, 132.2, 141.4, 144.7, 147.3, 166.4。
MS-ESI m/z (相対強度％): 222 ([MH]+, 35Cl, 100), 224 ([MH]+, 37Cl, 35)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．１５分。
【０２１５】
４−（（７−エトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３０
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（１１２ｍｇ、５１１μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．４８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いてＣＣＨ２９１９０（１１０ｍｇ、４２６μｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、その水相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに抽出した。両方の有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６）で精製して、４７ｍｇの４−（（７−エトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オールを得た。遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中０．０９ＭのＨＣｌを加え、その溶液を室温で５分間撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、４−（（７−エトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３０を黄色の固体として得た（５６ｍｇ、収率２８％）。
【化７９】
2014510055.tif 000081
分子量：４７７．３８；収率：２８％；黄色の固体；融点（℃）：２４２．６（分解）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.51 (t, 3H, J = 6.6 Hz, CH3), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.30 (q, 2H, J = 6.6 Hz, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 7.17 (s, 1H, ArH), 7.46-7.53 (m, 3H, 3xArH), 8.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.78 (s, 1H, ArH), 9.00 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.6, 17.4, 28.2, 56.8, 57.3, 66.5, 99.9, 102.4, 106.2, 112.2, 119.5, 125.0, 126.3, 131.7, 132.4, 140.4, 140.8, 144.5, 146.1, 151.1, 151.7, 159.6, 165.7。
MS-ESI m/z (相対強度): 405 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．８１分、ピーク領域９８．０％。
【０２１６】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（７−メトキシキノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３１の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１０ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６（１２１ｍｇ、５１９μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．５７ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に３−（クロロメチル）−７−メトキシキノリン塩酸塩  ＭＤＥ３２０１２（１３６ｍｇ、５５７μｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で２時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、その水相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製して、３４ｍｇの１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（７−メトキシキノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中０．０９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（７−メトキシキノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３１を褐色の固体として得た（４０ｍｇ、収率１６％）。
【化８０】
2014510055.tif 000082
分子量：４７７．３８；収率：１６％；褐色の固体；融点（℃）：２４７．９（分解）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.49 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.40 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 4.76 (s, 2H, CH2), 7.20 (s, 1H, ArH), 7.50-7.55 (m, 3H, 3xArH), 8.11 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 8.81 (s, 1H, ArH), 9.04 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.6, 25.3, 28.1, 56.9, 57.1, 57.4, 99.4, 102.5, 105.5, 112.3, 118.6, 124.8, 126.2, 131.5, 132.2, 140.6, 140.8, 144.2, 146.1, 151.9, 155.6, 159.5, 166.4, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z(相対強度):405([MH]+、 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．４７分、ピーク領域９５．２％。
【０２１７】
６，７−ジメトキシ−４−（（７−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３２の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１０ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１４２（１１７ｍｇ、４７３μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．５２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて３−（クロロメチル）−７−メトキシキノリン塩酸塩  ＭＤＥ３２０１２（１２４ｍｇ、５０８μｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で２時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、その水相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製して、２６ｍｇの６，７−ジメトキシ−４−（（７−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中０．０９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−４−（（７−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３２を褐色の固体として得た（３０ｍｇ、収率１３％）。
【化８１】
2014510055.tif 000083
分子量：４９１．４１；収率：１３％；褐色の固体；融点（℃）：２５３．５（分解）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.13 (t, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 1.90-1.96 (m, 2H, CH2), 3.36-3.40 (m, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.07 (s, 3H, OCH3), 4.80 (s, 2H, CH2), 7.22 (s, 1H, ArH), 7.52-7.54 (m, 3H, 3xArH), 8.12 (d, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 8.81 (s, 1H, ArH), 9.05 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 24.5, 28.1, 33.5, 56.9, 57.1, 57.4, 99.3, 102.6, 105.8, 112.3, 119.3, 124.8, 126.2, 131.5, 132.0, 140.6, 140.8, 144.3, 146.1, 151.9, 152.0, 154.6, 159.6, 166.4。
MS-ESI m/z(相対強度):419([MH]+、 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．８２分、ピーク領域９５．１％。
【０２１８】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−メチル−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３３の調製
６−メチル−２−（メチルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＭＤＥ３２０３６
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルキノリン−３−カルボキシアルデヒド（４００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（Ｈ2Ｏ中４０重量％、１．６８ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１２０℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌し、その後、１６０℃でさらに４５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１（５０ｍＬ）の混合物に溶解させ、室温で１時間撹拌した。揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液  シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９１：９）で精製して、蒸発および乾燥後、６−メチル−２−（メチルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＭＤＥ３２０３６を黄色の固体として得た（３３０ｍｇ、収率８５％）。
【化８２】
2014510055.tif 000084
分子量：２００．２４；収率：８５％；黄色の固体；融点（℃）：９６．９。
Ｒf：０．２５（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９１：９）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.43 (s, 3H, CH3), 3.16 (d, 3H, J = 4.9 Hz, NCH3), 7.40-7.43 (m, 1H, ArH), 7.48 (dd, 1H, J = 4.9 & 8.6 Hz, ArH), 7.61 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 7.95-7.99 (ブロード m, 1H, NH), 8.12 (s, 1H, ArH), 9.95 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 21.0, 27.6, 117.4, 121.7, 126.3, 128.0, 131.9, 135.8, 147.9, 149.7, 155.1, 193.1。
MS-ESI m/z (相対強度％): 201 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．０９分。
【０２１９】
（６−メチル−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＭＤＥ３２０６０
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−メチル−２−（メチルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＭＤＥ３２０３６（１３４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後６ＮのＨＣｌ水溶液（０．４５ｍＬ）を加えてクエンチした。＋４℃で１５分間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液（１．３５ｍＬ）で塩基性化した。次にＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０）で精製し、蒸発および乾燥後、６−メチル−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＭＤＥ３２０６０を白色固体として得た（７３ｍｇ、収率５５％）。
【化８３】
2014510055.tif 000085
分子量：２０２．２５；収率：５５％；白色固体；融点（℃）：１６９．８。
1H-NMR (DMSO d6, δ): 2.38 (s, 3H, CH3), 2.94 (d, 3H, J = 4.7 Hz, NCH3), 4.47-4.49 (m, 2H, CH2OH), 5.37 (t, 1H, J = 5.4 Hz, CH2OH), 6.22-6.24 (ブロード m, 1H, NHCH3), 7.28 (dd, 1H, J = 2.0 and 8.4 Hz, ArH), 7.40-7.42 (m, 1H, ArH), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.74 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (DMSO d6, δ): 20.7, 28.0, 59.9, 122.6, 124.4, 125.2, 126.3, 129.9, 130.2, 131.9, 145.2, 155.0。
MS-ESI m/z (相対強度％): 203 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．２１分。
【０２２０】
３−（クロロメチル）−Ｎ，６−ジメチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＭＤＥ３２０６２
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、Ｎ2下、０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の６−メチル−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＭＤＥ３２０６０（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（０．４０ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で２日間撹拌した。次に、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）−Ｎ，６−ジメチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＭＤＥ３２０６２をオフホワイト色の固体として得た（５６ｍｇ、収率７８％）。
【化８４】
2014510055.tif 000086
分子量：２５７．１６；収率：７８％；オフホワイト色の固体；融点（℃）：９２．４。
1H-NMR (DMSO d6, δ): 2.44 (s, 3H, CH3), 3.23 (d, 3H, J = 4.7 Hz, NCH3), 3.45-3.56 (ブロード m, NH), 4.98 (s, 2H, CH2), 7.63 (dd, 1H, J = 1.5 & 8.5 Hz, ArH), 7.67-7.71 (m, 1H, ArH), 8.11 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 8.45 (s, 1H, ArH), 9.09-9.32 (ブロード s, 1H, NH)。
13C-NMR (DMSO d6, δ): 20.5, 30.1, 41.3, 117.9, 120.5, 122.1, 127.8, 134.1, 134.7, 141.8, 151.0, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 221 ([MH]+, 35Cl, 100), 223 ([MH]+, 37Cl, 32)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：５．５１分。
【０２２１】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−メチル−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３３
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（４０ｍｇ、１８２μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後３−（クロロメチル）−Ｎ，６−ジメチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＭＤＥ３２０６２（３９ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、その水相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに抽出した。両方の有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６〜９０：１０）で精製して、１２ｍｇの６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−メチル−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中０．０９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−メチル−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３３を褐色の固体として得た（１４ｍｇ、収率１９％）。
【化８５】
2014510055.tif 000087
分子量：４７６．４０；収率：１９％；褐色の固体；融点（℃）＞２５０（分解）。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９０：１０）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 2.39 (s, 3H, CH3), 3.06 (s, 3H, CH3), 3.39 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.33 (s, 2H, CH2), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.43-7.58 (m, 4H, 4xArH), 7.87 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 20.9, 27.0, 30.0, 56.9, 57.3, 102.3, 106.2, 118.1, 119.4, 122.6, 124.1, 128.8, 134.7, 134.8, 137.1, 139.3, 141.1, 151.1, 151.7, 154.2, 159.7 (2xCは観察されず)。
MS-ESI m/z(相対強度):404([MH]+、 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．０１分、ピーク領域９６．６％。
【０２２２】
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メチル−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３４の調製
２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１４２（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、その後３−（クロロメチル）−Ｎ，６−ジメチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＭＤＥ３２０６２（３５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（５０ｍＬ）の混合物中に溶解し戻した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の固体を得て、それを、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９０：１０）で精製し、蒸発および乾燥させた後、６，７−ジメトキシ−４−（６−メチル−２−メチルアミノ−キノリン−３−イルメチル）−１−プロピル−イソキノリン−３−オール（２６ｍｇ）を得た。この遊離塩基をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（６００μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の０．１９Ｎ  ＨＣｌ溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を４℃で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、真空ポンプ下、Ｐ2Ｏ5上で乾燥させた後、６，７−ジメトキシ−４−（（６−メチル−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ３４を黄色の固体として得た（２８．７ｍｇ、収率５％）。
【化８６】
2014510055.tif 000088
分子量：５０４．４５；収率：５％；黄色の固体；融点（℃）：２６４．２℃。
Ｒf：０．２０（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１、遊離塩基）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.15 (t, 3H, J = 6 Hz, CH3), 2.00 (m, 2H, CH2), 2.40 (s, 3H, CH3), 3.30 (s, 2H, CH2), 3.40 (s, 3H, NCH3), 3.93 (s, 6H, O-CH3), 4.04 (s, 3H, O-CH3), 4.36 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, ArH), 7.33-7.78 (m, 2H, ArH), 7.53-7.59 (m, 2H, ArH), 7.92 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 8.04 (s, 1H, ArH)。
13H-NMR (CD3OD, δ): 14.3, 21.0, 24.7, 27.1, 30.2, 33.7, 57.0, 57.5, 102.7, 106.0, 109.9, 118.1, 119.3, 122.6, 123.8, 128.8, 134.7, 134.8, 137.1, 139.1, 141.6, 152.1, 152.6, 154.2, 155.0, 159.9。
MS-ESI m/z (相対強度％): 432 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．１４分、ピーク領域９９．０％。
【０２２３】
４−（（２−（エチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３５の調製
２−（エチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−カルバルデヒド  ＲＢＯ３５１５６
２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルキノリン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアミン（４ｍＬ、７０％水溶液）を加え、得られた混合物を１６０℃で４５分間、マイクロ波照射下で加熱した。室温に冷却した後、混合物を、ＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ＝１：１（２５ｍＬ）の溶液に注ぎ、室温で２５分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3飽和溶液でｐＨ７まで中和し、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−（エチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−カルバルデヒド  ＲＢＯ３５１５６を黄色の固体として得た（５６６ｍｇ、収率５４％）。
【化８７】
2014510055.tif 000089
分子量：２１４．２７；収率：５４％；黄色の固体。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (t, 3H, J = 7.5 Hz , CH3), 2.45  (s, 3H, CH3), 3.67 (m, 2H, CH2CH3), 6.93 (s, 1H, ArH), 7.43 (s, 1H, ArH), 7.48 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.58 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 8.13 (s, 1H, ArH), 9.95 (s, 1H, HC=O)。
【０２２４】
（２−（エチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−イル）メタノール  ＲＢＯ３５１６０
０℃のＥｔＯＨ：ＴＨＦ＝７：３の混合物（３５ｍＬ）中の２−（エチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−カルバルデヒド  ＲＢＯ３５１５６（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（８８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、０℃で冷却し、６ＮのＨＣｌ溶液（６ｍＬ）で処理した。次に、その溶液を２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ７まで中和し、真空下、４５℃で濃縮した。未精製の残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中に希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた後、（２−（エチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−イル）メタノール  ＲＢＯ３５１６０を黄色の固体として得た（４６０ｍｇ、収率９１％）。
【化８８】
2014510055.tif 000090
分子量：２１６．２９；収率：９１％；黄色の固体。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.29 (t, 3H, J = 7.5 Hz , CH3), 2.45  (s, 3H, CH3), 3.57 (m, 2H, CH2CH3), 4.46 (s, 2H, CH2OH), 6.86 (s, 1H, ArH), 7.13 (s, 1H, ArH), 7.35 (d, 1H, J = 6.0 Hz, ArH), 7.57 (d, 1H, J = 6.0 Hz, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度) : 217 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．２８分、ピーク領域９９．９％。
【０２２５】
３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−６−メチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＲＢＯ３５１６２
磁気撹拌機を備えた丸底フラスコ中の、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の（２−（エチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−イル）メタノール  ＲＢＯ３５１６０（４６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．５５ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌し、真空下、４５℃で蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2と２回共沸してＳＯＣｌ2を除去することで、３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−６−メチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＲＢＯ３５１６２を黄色の固体として得た（５２０ｍｇ、収率９０％）。
【化８９】
2014510055.tif 000091
分子量：３０１．１７；収率：９０％；融点（℃）：２５３．５。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.43 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3CH2), 2.50 (s, 3H, CH3), 3.73 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2CH3), 4.89 (s, 2H, CH2), 7.67 (m, 2H, 2xArH), 7.86 (d, 1H J = 6 Hz, ArH), 8.39 (s, 1H, ArH)。
【０２２６】
４−（（２−（エチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３５
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３４１４２（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−６−メチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＲＢＯ３５１６２（２７１．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で加熱した。バイアルを室温まで冷却し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、減圧留去した後に、黄色の固体を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ3溶液＝９５：５）で精製して、蒸発させた後、４−（６−エチルアミノ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピル−イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中０．４９Ｎ  ＨＣｌ溶液で、室温で５分間処理して、蒸発および乾燥後、４−（（２−（エチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩を黄色の固体３５（２１．５ｍｇ、収率４％）として得た。
【化９０】
2014510055.tif 000092
分子量：５１８．４８；収率：４％；黄色の固体；融点（℃）：２５２．６℃。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.13 (t, 3H, J = 9 Hz, CH3), 1.53 (t, 3H J = 7.5 Hz, CH3), 1.93 (m, 2H, CH2), 2.41 (s, 3H, CH3), 3.33 (MeODの後ろに肩, CH2N), 3.78 (q, 2H, J = 9 Hz, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3),  4.35 (s, 2H,OCH2O), 7.10 (s, 1H, ArH), 7.47 (s, 2H, 2xArH),  7.57 (d, 1H, J = 9Hz, ArH), 7.70 (ブロード s, 1H, ArH), 7.85 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.8, 14.1, 20.9, 24.6, 27.5, 33.5, 39.1, 56.7, 57.2, 102.0, 105.7, 110.0, 118.0 (2xC), 122.5, 124.6, 128.7, 134.7 (2xC), 137.1, 140.0, 141.7, 151.3, 153.2, 159.4, (2xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 446 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．５８分、ピーク領域９５．０％。
【０２２７】
４−（（２−（ジメチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３６の調製
２−（ジメチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−カルバルデヒド  ＲＢＯ３５１４８
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチルアミン（４０％水溶液、６．１ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１６０℃で４５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）に溶解し戻した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２−（ジメチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−カルバルデヒド  ＲＢＯ３５１４８を黄色の油状物質として得た（９８８ｍｇ、収率９５％）。
【化９１】
2014510055.tif 000093
分子量：２１４．２６；収率：９５％；黄色の油状物質。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.5 (s, 3H, CH3), 3.20 (s, 6H, 2xNCH3), 7.50 (m, 1H, 2xArH), 7.69 (d, 1H, J = 10 Hz, ArH), 8.35 (s, 1H, ArH), 10.15 (s, 1H, HC=O)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 215 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．３３分、ピーク領域９８％。
【０２２８】
（２−（ジメチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−イル）メタノール  ＲＢＯ４０１５２
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、ＥｔＯＨ：ＴＨＦ＝５０ｍＬ：２０ｍＬの混合物中の２−（ジメチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−カルバルデヒド  ＲＢＯ３５１４８（９８８ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（１７４ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、氷浴中で冷却し、６ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で処理した。４℃で１時間撹拌した後、その混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）でｐＨ９にした。揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（２−（ジメチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−イル）メタノール  ＲＢＯ４０１５２を黄色の油状物質（９００ｍｇ、収率９０％）として得た。
【化９２】
2014510055.tif 000094
分子量：２１６．２９；収率：９０％；黄色の油状物質。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.48 (s, 3H, CH3), 2.94 (s, 6H, 2xNCH3), 4.85 (s, 2H, CH2), 7.44 (m, 2H, 2xArH), 7.76 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 7.88 (s, 1H, ArH), OHは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度％): 217.0 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．１８分、ピーク領域９８％。
【０２２９】
３−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＲＢＯ３５１５４
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−イル）メタノール  ＲＢＯ４０１５２（９００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ2（３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次に４０℃で真空下で濃縮・乾固した。残渣を、４０℃、真空下でＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）と２回共蒸発させて、３−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＲＢＯ３５１５４を黄色の固体として得た（５５８ｍｇ、収率５０％）。
【化９３】
2014510055.tif 000095
分子量：２７１．１９；収率：５０％；黄色の固体。
1H-NMR (MeOD, δ): 2.52 (s, 3H, CH3), 3.53 (s, 6H, 2xOCH3), 5.00 (s, 2H, CH2), 7.73 (m, 2H, 2xArH), 7.90 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 8.58 (s, 1H, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 231.1 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．４３分、ピーク領域６５％。［ＲＴ＝３．１１分、ピーク領域３５％（ｍ／ｚ＝２１７．１）］
【０２３０】
４−（（２−（ジメチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３６
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、トルエン（１０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１４２（１７３ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＲＢＯ３５１５４（１５８ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し戻した。この溶液を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ3溶液＝１００：０〜９５：５）で精製し、蒸発させた後に、２０．２ｍｇの４−（（２−（ジメチルアミノ）−６−メチルキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オールを黄色の固体として得た。遊離塩基をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（０．５２５ｍＬ）中０．１９ＭのＨＣｌ溶液を加えることで塩に変換した。反応混合物を５分間室温で撹拌し、その後４０℃、真空下で濃縮して、４−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−キノリン−３−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピル−ソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３６を黄色の固体として得た（２２．２ｍｇ、６．７％黄色）を得た。
【化９４】
2014510055.tif 000096
分子量：５０４．４５；収率：６．７％；黄色の固体；融点（℃）：６８．５。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.10 (t, 3H, J = 9 Hz, CH3), 1.91 (q, 2H J = 9 Hz, CH2), 2.35 (s, 3H, CH3), 3.35 (m, 2H, CH2), 3.59 (s, 6H, 2xNCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.60 (s, 2H, CH2), 6.99 (s, 1H, ArH), 7.40 (s, 1H, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.61 (m, 2H, 2xArH), 7.90 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 21.0, 24.7, 29.5, 33.6, 43.4 (2xC), 56.9, 57.2, 102.7, 106.0, 112.3, 118.5 (2xC), 119.6, 123.8, 126.9, 128.5, 131.5, 135.8, 138.2, 141.2, 143.8, 152.2, 155.2, 157.4, 159.9, (2xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 446.3 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．２７分、ピーク領域９７％。
【０２３１】
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−メチル−イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３７の調製
６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ２８１５０
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（１．５０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン（４０重量％水溶液、２．１０ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１６０℃で６時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１の混合物（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、次に残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ２８１５０をオレンジ色の油状物質として得た（１．４４ｇ、収率９８％）。
【化９５】
2014510055.tif 000097
分子量：２１６．２４；収率：９８％；オレンジ色の油状物質。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.15 (d, 3H, J = 4.9 Hz, NCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.97 (d, 1H, J = 2.9 Hz, ArH), 7.33 (dd, 1H, J = 2.9 & 9.2 Hz, ArH), 7.64 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.84 (ブロード s, 1H, NH), 8.14 (s, 1H, ArH), 9.97 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 27.6, 55.5, 106.8, 117.4, 121.9, 125.9, 127.9, 147.1, 147.2, 154.5, 154.8, 193.1。
MS-ESI m/z (相対強度％): 217.1 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．９９分。
【０２３２】
（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ２８１５２
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ２８１５０（１．００６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムＮａＢＨ4（０．１７６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で４時間撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えてクエンチした。室温で１５分間撹拌した後、その混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化した。次に、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ２８１５２をオレンジ色の油状物質として得た（０．９０７ｇ、収率８９％）。
【化９６】
2014510055.tif 000098
分子量：２１８．２５；収率：８９％；オレンジ色の油状物質。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.09 (s, 3H, NCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.64 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, 1H, J = 2.9 Hz, ArH), 7.19 (dd, 1H, J = 2.9 Hz & 9.1 Hz, ArH), 7.62 (s, 1H, ArH), 7.69 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), OH & NHは観察されず。
13C-NMR (DMSO, δ): 28.1, 55.2, 59.9, 106.8, 119.2, 123.1, 124.7, 126.7, 131.7, 142.2, 153.8, 154.2。
MS-ESI m/z (相対強度％): 219.1 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：５．０１分。
【０２３３】
３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１５４
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ２８１５２（０．９０６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ2（６．０３ｍＬ、８３．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１５４（１．２０ｇ、＞１００％）を黄色の固体として得た。
【化９７】
2014510055.tif 000099
分子量：２７３．１６；収率：定量的；黄色の固体。
1H-NMR (CDCl3, CD3ODとの交換, δ): 3.37 (s, 3H, NCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.80 (s, 2H, CH2), 7.09(d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.35 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.2 Hz, ArH), 8.10 (s, 1H, ArH), 8.32 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, CD3ODとの交換, δ): 30.3, 40.9, 55.7, 108.4, 119.6, 121.6, 122.0, 123.2, 131.1, 141.3, 150.5, 157.2。
MS-ESI m/z (相対強度％): 237.3 ([MH]+, 35Cl, 100), 239.3 ([MH]+, 37Cl, 33)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：４．６５分。
【０２３４】
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−メチル−イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３７
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（７７ｍｇ、３５１μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．３５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１５４（９０ｍｇ、３５０μｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、その水相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）でさらに抽出した。両方の有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６〜９０：１０）で精製して、１９ｍｇの６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中０．０９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３７を褐色の固体として得た（２２ｍｇ、収率１３％）。
【化９８】
2014510055.tif 000100
分子量：４９２．３９；収率：１３％；褐色の固体；融点（℃）＞２５０（分解）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.09 (s, 3H, CH3), 3.39 (s, 3H, CH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.07 (s, 3H, OCH3), 4.39 (s, 2H, CH2), 7.03 (s, 2H, 2xArH), 7.32 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.40-7.44 (m, 2H, 2xArH), 7.98 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.5, 26.6, 30.0, 56.1, 56.8, 57.3, 101.7, 105.3, 109.0, 109.6, 118.7, 119.3, 122.8, 123.0, 123.7, 130.7, 138.7, 140.4, 149.8, 151.0, 152.6, 158.0, 159.0, (1xCは観察されなかった)。
MS-ESI m/z (相対強度): 420 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．３０分、ピーク領域９６．４％。
【０２３５】
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３８の調製
６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ２８１７２
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（１．５０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロパン−１−アミン（５．６ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１．５時間、１６０℃、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１（５０ｍＬ）の混合物に溶解させ、室温で１時間撹拌した。次に揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、次に残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ２８１７２をオレンジ色の固体として得た（１．６８ｇ、収率９９％）。
【化９９】
2014510055.tif 000101
分子量：２４４．２９；収率：９９％；オレンジ色の固体；融点（℃）：１１０．０。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.04 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3), 1.66-1.77 (m, 2H, CH2), 3.56-3.62 (m, 2H, NHCH2),  3.87 (s, 3H, OCH3), 6.97 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.33 (dd, 1H, J = 2.8 & 9.2 Hz, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.89 (ブロード s, 1H, NH), 8.12 (s, 1H, ArH), 9.97 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 11.7, 22.6, 42.5, 55.5, 106.7, 117.2, 121.9, 125.9, 128.0, 147.2, 147.3, 154.0, 154.8, 193.2。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．６８分。
【０２３６】
（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ２８１７４
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ２８１７２（１．５６５ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムＮａＢＨ4（０．２４２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えてクエンチした。その温度で１５分間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化した。次にＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ２８１７４をオレンジ色の固体として得た（１．５５ｇ、収率９８％）。
【化１００】
2014510055.tif 000102
分子量：２４６．３０；収率：９８％；オレンジ色の固体；融点（℃）：１１３．５。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.02 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3), 1.21 (s, 1H, OH), 1.62-1.75 (m, 2H, CH2), 3.45-3.55 (m, 2H, NCH2), 3.87(s, 3H, OCH3), 4.44 (s, 2H, OCH2), 5.74 (ブロード s, 1H, NH), 6.74 (d, 1H, J = 2.9 Hz, ArH), 6.80 (s, 1H, ArH), 7.19 (dd, 1H, J = 2.9 Hz & 9.1 Hz, ArH), 7.59 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 11.8, 22.8, 42.9, 55.5, 63.9, 106.7, 120.3, 122.1, 123.3, 126.7, 134.1, 142.9, 154.5, 155.3。
MS-ESI m/z (相対強度％): 245 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．２２分。
【０２３７】
３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−プロピルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１７８
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１１５ｍＬ）中の（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ２８１７４（１．４５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ2（８．５３ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−プロピルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１７８（１．２８ｇ、収率８２％）を黄色の固体として得た。
【化１０１】
2014510055.tif 000103
分子量：３０１．２１；収率：８２％；黄色の固体；融点（℃）：１１８．８。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.02 (t, 3H, J = 6.5Hz, CH3), 1.82-1.90 (m, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.04-4.08 (m, 2H, CH2), 5.02 (s, 2H, CH2), 6.98 (s, 1H, ArH), 7.24-7.28 (m, 1H, ArH), 8.02 (s, 1H, ArH), 8.17 (ブロード s, 1H, NH), 8.82 (d, 1H, J = 9.0Hz, ArH), 13.6 (ブロード s, 1H, NH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 11.2, 21.9, 42.2, 45.7, 55.8, 108.0, 120.7, 121.6, 122.0, 123.1, 131.6, 141.4, 149.7, 157.1。
MS-ESI m/z (相対強度％): 265.0 ([MH]+, 35Cl, 100), 267.0 ([MH]+, 37Cl, 34)。
ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：４．１０分。
【０２３８】
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３８
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１０ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−プロピルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１７８（３０８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（２５５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて２．０ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．１７ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９２：８）で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６）で新たに精製して、３７．６ｍｇの褐色の固体を得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中の、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−メチルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３８を黄色の固体として得た（３６．７ｍｇ、収率６％）。
【化１０２】
2014510055.tif 000104
分子量：５２０．４５；収率：６％；黄色の固体；融点（℃）：１４８．３。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.14 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.90-1.95 (m, 2H, CH2), 2.97 (s, 3H, CH3), 3.62-3.71 (m, 2H, CH2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 6H, 2xOCH3), 4.36 (s, 2H, CH2), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.21 (s, 1H, ArH), 7.34-7.38 (m, 2H, 2xArH), 7.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.91 (s, 1H, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 448 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．２６分、ピーク領域９６．２％。
【０２３９】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール  ３９の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１０ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１５４（２３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．８６ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を混合物ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９２：８）で精製して、２１ｍｇの１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ３９を黄色の固体として得た（２０．０ｍｇ、収率５％）。
【化１０３】
2014510055.tif 000105
分子量：５０６．４２；収率：５％；黄色の固体；融点（℃）：１９８．０。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.54 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3), 3.38 (s, 3H, NCH3), 3.43 (q, 2H, J = 7.4 Hz, CH2CH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 4.34 (s, 2H, CH2), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.13 (s, 1H, ArH), 7.32 (dd, 1H, J = 1.6 & 9.2 Hz, ArH), 7.53 (s, 1H, ArH), 7.56 (s, 1H, ArH), 7.92 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.7, 25.5, 27.0, 30.0, 56.3, 56.9, 57.4, 102.6, 105.8, 109.5, 109.8, 118.7, 119.6, 123.3, 123.7, 124.3, 131.2, 138.9, 141.7, 152.1, 152.9, 153.5, 156.1, 158.7, 159.9。
MS-ESI m/z (相対強度％): 434 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．１１分、ピーク領域９５．８％。
【０２４０】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４０の調製
２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ２８１６２
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（１．５１ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３３．８ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で６時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を真空下、４０℃で除去し、得られた黄色の油状物質をＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１の混合物（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣を次にＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、４０℃、真空下で濃縮して、２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ２８１６２をオレンジ色の油状物質として得た（１．１９ｇ、収率７６％）。
【化１０４】
2014510055.tif 000106
分子量：２３０．２６；収率：７６％；オレンジ色の油状物質。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 3.60-3.70 (m, 2H, CH2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 6.96 (d, 1H, J = 2.9 Hz, ArH), 7.33 (dd, 1H, J = 2.9 & 9.2 Hz, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.82 (ブロード s, 1H, NH), 8.13 (s, 1H, ArH), 9.97 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.8, 35.4, 55.5, 106.4, 117.2, 121.9, 125.8, 128.0, 147.1, 147.3, 153.8, 154.8, 193.1。
MS-ESI m/z (相対強度％): 231 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．４７分。
【０２４１】
（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ２８１６４
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＳＬＡ２８１６２（１．４９５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムＮａＢＨ4（０．２４６ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却して、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えてクエンチした。室温で１５分間撹拌した後、、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化した。次に、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮して、（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ２８１６４をオレンジ色の油状物質として得た（１．１７ｇ、収率７８％）。
【化１０５】
2014510055.tif 000107
分子量：２３２．２８；収率：７８％；オレンジ色の油状物質。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.29 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH2CH3), 3.30 (ブロード s, 1H, OH), 3.52-3.61 (m, 2H, CH2CH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.46 (s, 2H, CH2OH), 5.64 (ブロード s, 1H, NH), 6.74 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 6.86 (s, 1H, ArH), 7.19 (dd, 1H, J = 2.8 & 9.1 Hz, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.9, 35.9, 55.5, 63.9, 106.7, 120.4, 122.1, 123.0, 126.8, 134.2, 143.0, 154.6, 155.2。
MS-ESI m/z (相対強度％): 233.2 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．３３分。
【０２４２】
３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミン  ＳＬＡ２８１６６
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１２７ｍＬ）中の（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ２８１６４（１．１５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ2（７．１８ｍＬ、９９．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮・乾固した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後、４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１６６を黄色の固体として得て（１．４３ｇ、収率１００％）、それを、次のステップで直ちに使用した。
【化１０６】
2014510055.tif 000108
分子量：２８７．１８；収率：１００％；黄色の固体；融点（℃）：１６８．７。
1H NMR(CDCl3, δ): 1.44 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.10-4.17 (m, 2H, CH2CH3), 5.05 (s, 2H, CH2Cl), 7.00 (d, 1H, J = 2.2 Hz, ArH), 7.25-7.29 (m, 1H, ArH), 8.05 (s, 1H, ArH), 8.42-8.50 (ブロード m, 1H, NH), 8.83 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 13.51 (ブロード s, 1H, NH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.0, 39.2, 42.0, 55.8, 108.1, 120.3, 121.6, 122.4, 122.9, 131.5, 141.3, 149.5, 157.0。
MS-ESI m/z (相対強度): 251 ([MH]+, 35Cl, 100), 253 ([MH]+, 37Cl, 35)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．９２分。
【０２４３】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４０
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１０ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１６６（３０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、次に２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．０７ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１．５時間、１５０℃、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９２：８）で新たに精製して、２９ｍｇの１−エチル−４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この生成物を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．５５ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、１−エチル−４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４０を黄色の固体として得た（２０ｍｇ、収率４％）。
【化１０７】
2014510055.tif 000109
分子量：５２０．４５；収率：４％；黄色の固体；融点（℃）：２１８．４（分解）。
1H NMR(CD3OD, δ): 1.40-1.44 (m, 6H, 2xCH3), 3.30 (q, 2H, J = 6.9 Hz, CH2CH3), 3.67 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2CH3), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.26 (s, 2H, CH2), 6.99 (s, 1H, ArH), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.25 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.39 (s, 1H, ArH), 7.63 (s, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.8, 14.7, 25.4, 27.4, 39.0, 56.3, 56.8, 57.3, 102.2, 105.5, 109.5, 110.0, 117.8, 119.6, 123.3, 123.6, 124.9, 131.2, 139.8, 141.7, 151.6, 152.5, 155.3, 158.8, 159.5。
MS-ESI m/z (相対強度％): 462 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．４６分、ピーク領域９９．４％。
【０２４４】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４１の調製
２−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４１０２６
Ｎ2下、０℃の、磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（３６ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（１．０１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ3（ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０Ｎ溶液、１３．６０ｍＬ、１３．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、浴を除去し、室温で一晩撹拌を続けた。次に反応混合物を、水および氷の混合物（５０ｍＬ）に撹拌しながら滴加した。添加完了後、混合物を３０分間室温で撹拌し、その後濾過して、乾燥した後、２−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−３−カルバルデヒドを黄色の固体として得た（０．７７ｇ、収率８２％）。
【化１０８】
2014510055.tif 000110
分子量：２０７．６１；収率：８２％；黄色の固体；融点（℃）：２０５．０。
1H-NMR (DMSO, δ): 7.43 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.52 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.1 Hz, ArH), 7.90 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 8.77 (s, 1H, ArH), 10.35 (s, 1H, HC=O), 10.46 (ブロード s, 1H, OH)。
13C-NMR (DMSO, δ): 110.2, 126.1, 126.2, 127.8, 129.3, 139.5, 143.7, 145.4, 156.7, 189.6。
MS-ESI m/z (相対強度％): 208 ([MH]+, 35Cl, 100), 210 ([MH]+, 37Cl, 36)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．５５分。
【０２４５】
２−クロロ−６−エトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４１０２８
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４１０２６（０．７０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．２１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後ブロモエタン（０．３０ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、Ｈ2Ｏ（２×１０ｍＬ）でさらに洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ：＝１００：０〜７５：２５）で精製して、蒸発および乾燥の後、２−クロロ−６−エトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４１０２８を黄色の固体として得た（５４４ｍｇ、収率６８％）。
【化１０９】
2014510055.tif 000111
分子量：２３５．６７；収率：６８％；黄色の固体；融点（℃）：１６５．７。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.53 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 4.17 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 7.17 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.51 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.2 Hz, ArH), 7.95 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.62 (s, 1H, ArH), 10.55 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.6, 64.2, 107.1, 126.4, 126.8, 127.8, 129.9, 138.6, 145.8, 147.6, 158.2, 189.5。
MS-ESI m/z (相対強度％): 236 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．３２分。
【０２４６】
６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４１０３４
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の２−クロロ−６−エトキシキノリン−３−カルバルデヒド（２９８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｎ、１３．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０時間、１４０℃、マイクロ波照射下で撹拌し、次に１３時間、１３０℃、さらにマイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を４０℃、真空下で濃縮・乾固し、得られた黄色の油状物質を、ＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１の混合物（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。次に揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、その後残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、それからＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４１０３４をオレンジ色の固体として得た（３１３ｍｇ、収率＞１００％）。
【化１１０】
2014510055.tif 000112
分子量：２４４．２９；収率：定量的；オレンジ色の固体。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.47 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.61-3.70 (m, 2H, NCH2), 4.09 (q, 2H, J = 7.0 Hz, OCH2), 6.95 (d, 1H, J = 2.6 Hz, ArH), 7.33 (dd, 1H, J = 2.6 & 9.1 Hz, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.81 (ブロード s, 1H, NH), 8.12 (s, 1H, ArH), 9.96 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.8, 14.8, 35.4, 63.8, 107.5, 117.2, 121.9, 126.2, 127.9, 147.2, 153.8, 154.1, 193.1, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 245 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．１３分。
【０２４７】
（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ４１０４０
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４１０３４（０．６０５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（０．０９４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、続いて氷浴中で冷却し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えてクエンチした。その温度で１５分間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化した。次に、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ４１０４０をオレンジ色の固体として得た（４８１ｍｇ、収率７９％）。
【化１１１】
2014510055.tif 000113
分子量：２４６．３０；収率：７９％；オレンジ色の固体、融点（℃）：１３３．８。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.32 (t, 3H, J = 9.0 Hz, CH3), 1.43-1.51 (m, 3H, CH3), 3.52-3.58 (m, 2H, CH2), 4.07 (q, 2H, J = 6.9 Hz, CH2), 4.48 (s, 2H, CH2), 5.64 (ブロード s, 1H, NH), 6.75 (d, 1H, J = 2.6 Hz, ArH), 6.92 (s, 1H, ArH), 7.17-7.23 (m, 1H, ArH), 7.61 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.9, 14.9, 36.0, 63.8, 63.9, 107.7, 120.8, 122.1, 123.3, 126.8, 134.2, 142.9, 153.9, 155.1。
MS-ESI m/z (相対強度％): 247 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．１７分。
【０２４８】
３−（クロロメチル）−６−エトキシ−Ｎ−エチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４１０４２
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中の（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ４１０４０（０．４５７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ2（２．６３ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）−６−エトキシ−Ｎ−エチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４１０４２を黄色の固体として得た（５５２ｍｇ、収率９９％）。
【化１１２】
2014510055.tif 000114
分子量：３０１．２１；収率：９９％；黄色の固体；融点（℃）：１１８．７。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.38-1.50 (m, 6H, 2xCH3), 3.73 (q, 2H, J = 8.4 Hz, CH2), 4.16 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.91 (s, 2H, CH2), 7.36 (s, 1H, ArH), 7.43-7.47 (m, 1H, ArH), 7.92 (d, 1H, J = 9.3 Hz, ArH), 8.41 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.7, 15.0, 38.8, 42.0, 65.4, 110.7, 119.8, 123.5, 123.8, 124.9, 132.0, 143.7, 151.2, 158.2。
MS-ESI m/z (相対強度％): 265 ([MH]+, 35Cl, 100), 267 ([MH]+, 37Cl, 38)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．４４分。
【０２４９】
４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４１
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６（１４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（クロロメチル）−６−エトキシ−Ｎ−エチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４１０４２（１８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．６０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９７：３）で第二の精製を行って、蒸発させた後、３３ｍｇの４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（１．０５ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、その後４０℃、真空下で濃縮して、４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４１を黄色の固体として得た（３１．４ｍｇ、収率１０％）。
【化１１３】
2014510055.tif 000115
分子量：５３４．４７；収率：１０％；黄色の固体；融点（℃）：２４２．２。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.28 (t, 3H, J = 6.7 Hz,  CH3), 1.35-1.45 (s, 6H, 2xCH3), 3.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz,  CH2), 3.65 (q, 2H, J = 7.1 Hz, CH2), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.88-3.99 (m, 2H, CH2), 4.25 (s, 2H, CH2), 6.99 (s, 1H, ArH), 7.07 (s, 1H, ArH), 7.26 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.36 (s, 1H, ArH), 7.68 (s, 1H, ArH), 7.77 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.0, 14.7, 15.0, 25.6, 27.2, 39.2, 57.1, 57.5, 65.3, 102.7, 105.8, 110.2, 118.7, 119.6, 123.7, 124.4, 131.1, 139.5, 141.7, 152.0, 152.5, 153.1, 156.0, 158.0, 159.8, (2xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 462 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．５７分、ピーク領域９６．２％。
【０２５０】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４２の調製
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、ｐ−シメン（１１ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−プロピルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１７８（３２３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．０７ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１時間撹拌し、その後、さらなるＳＬＡ２８１７８を加えた（３２３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３回行った）。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９２：８）で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で２回目の精製を行い、蒸発させた後に、１４．８ｍｇの１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．２６ｍＬ）中の０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４２を黄色の固体として得た（６ｍｇ、収率１０％）。
【化１１４】
2014510055.tif 000116
分子量：５３４．４７；収率：１０％；黄色の固体；融点（℃）：１６０．０。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.05 (t, 3H, J = 9.0 Hz, CH3), 1.42 (t, 3H, J = 9.0 Hz, CH3), 1.80-1.89 (m, 2H, CH2), 3.30-3.33 (m, 2H, CH2), 3.58-3.63 (m, 2H, CH2), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.27 (s, 2H, CH2), 6.98 (s, 1H, ArH), 7.07 (s, 1H, ArH), 7.23 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.41 (s, 1H, ArH), 7.60 (s, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 11.7, 14.7, 22.6, 25.4, 27.3, 45.7, 56.3, 56.9, 57.3, 102.3, 105.6, 109.5, 109.9, 118.1, 119.6, 123.4, 123.6, 124.7, 131.2, 139.7, 141.7, 151.7, 152.6, 155.7, 158.8, 159.6, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 462 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：４．５１分。
【０２５１】
１−エチル−４−（（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４３の調製
２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ２８１８６
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（１．５０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロパン−２−アミン（５．７６ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１６０℃で１２．５時間撹拌し、最後に４５分間、１８０℃、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１の混合物（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。次に揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ２８１８６をオレンジ色の固体として得た（１．６４ｇ、収率９９％）。
【化１１５】
2014510055.tif 000117
分子量：２４４．２９；収率：９９％；オレンジ色の固体；融点（℃）：１６０．０。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.32 (d, 6H, J = 6.0 Hz, 2xCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.44-4.57 (m, 1H, CH), 6.96 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.32 (dd, 1H, J = 2.8 & 9.2 Hz, ArH), 7.58 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.75 (ブロード d, 1H, J = 9.0 Hz, CHNH), 8.12 (s, 1H, ArH), 9.96 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 22.9, 41.8, 55.5, 106.6, 117.1, 121.8, 125.8, 128.1, 147.2, 147.4, 153.2, 154.7, 193.2, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 245 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．７６分。
【０２５２】
（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ２８１８８
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ２８１８６（１．５５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムＮａＢＨ4（０．２４ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えてクエンチした。その温度で１５分間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化した。次に、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ２８１８８をオレンジ色の固体として得た（１．４５ｇ、収率９３％）。
【化１１６】
2014510055.tif 000118
分子量：２４６．３０；収率：９３％；オレンジ色の固体；融点（℃）：１５０．０。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.28 (d, 6H, J = 6.0 Hz, 2xCH3), 2.46 (ブロード, s, 1H, OH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.36-4.45 (m, 1H, CH), 4.56 (s, 2H, OCH2), 5.37 (ブロード d, 1H, J = 6.0 Hz, CHNH), 6.82 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.18 (dd, 1H, J = 2.8 &  9.1 Hz, ArH), 7.26 (s, 1H, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 23.0 (2xC), 42.2, 55.4, 63.8, 106.6, 120.3, 122.2, 122.9, 127.1, 134.3 143.1, 154.2, 154.5。
MS-ESI m/z (相対強度％): 247 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．１３分。
【０２５３】
３−（クロロメチル）−Ｎ−イソプロピル−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１９０
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１１５ｍＬ）中の（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ２８１８８（１．４１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ2（８．３０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）−Ｎ−イソプロピル−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１９０を黄色の固体として得た（１．７９ｇ、収率＞１００％）。
【化１１７】
2014510055.tif 000119
分子量：３０１．２１；収率：定量的；黄色の固体；融点（℃）：１４５．０。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.49 (d, 6H, J = 6.3 Hz, 2xCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 5.01 (s, 2H, CH2), 5.28-5.38 (m, 1H, CH), 7.02 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.20 (ブロード d, 1H, J = 8.6 Hz, NH), 7.29 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.2 Hz, ArH), 8.07 (s, 1H, ArH), 9.00 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 14.11 (s, 1H, NH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 22.0, 42.2, 46.7, 56.4, 109.9, 120.0, 123.4, 123.9, 124.5, 132.2, 143.9, 150.3, 158.9, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 265 ([MH]+, 35Cl, 100), 267 ([MH]+, 37Cl, 38)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．４０分。
【０２５４】
１−エチル−４−（（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４３
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−Ｎ−イソプロピル−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１９０（３２３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．０７ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６）で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９３：７）で２回目の精製を行って、蒸発させた後、６０ｍｇの１−エチル−４−（（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（１．０４ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、１−エチル−４−（（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４３を黄色の固体として得た（６９ｍｇ、収率１２％）。
【化１１８】
2014510055.tif 000120
分子量：５３４．４７；収率：１２％；黄色の固体；融点（℃）：２５７．６。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.52-1.59 (m, 9H, 3xCH3), 3.48 (q, 2H, J = 9.0 Hz, CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 4.44 (s, 2H, CH2), 4.50-4.59 (m, 1H, CH), 7.15-7.16 (m, 2H, 2xArH), 7.33 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.58 (s, 1H, ArH), 7.62 (s, 1H, ArH), 8.00 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.7, 22.3, 25.5, 27.3, 46.6, 56.3, 57.0, 57.4, 102.6, 105.8, 109.4, 110.0, 118.7, 119.7, 123.4, 123.6, 124.4, 131.2, 139.6, 141.7, 151.6, 152.0, 152.9, 156.1, 158.7, 159.9, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 462 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．５０分、ピーク領域９７．２％。
【０２５５】
４−（（２−（ベンジルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４４の調製
２−（ベンジルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４１００２
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（２．００ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジルアミン（４．８８ｍＬ、９０．２０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１．５時間、１６０℃で撹拌し、その後４５分、１８０℃、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１の混合物（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。次に揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７５：２５）で精製して、所望の生成物およびそのベンジルイミン誘導体の混合物を得た。この混合物をＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１の混合物（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。次に揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、次に残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７５：２５）で精製して、蒸発および乾燥後、２−（ベンジルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４１００２を黄色の固体として得た（０．４３１ｇ、収率１６％）。
【化１１９】
2014510055.tif 000121
分子量：２９２．３３；収率：１６％；黄色の固体；融点（℃）：１３１．７。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.86 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 6.99-7.00 (m, 1H, ArH), 7.23-7.44 (m, 6H, 6xArH), 7.62 (d, 1H, J = 7.9 Hz, ArH), 8.17 (s, 1H, ArH), 8.20 (ブロード s, 1H, NH), 9.99 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 44.5, 55.6, 106.7, 117.3, 122.2, 125.9, 127.1, 127.8 (2xC), 128.1, 128.4, 128.5 (2xC), 139.5, 147.1, 153.6, 155.0, 193.0。
MS-ESI m/z (相対強度％): 293 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．５１分。
【０２５６】
（２−（ベンジルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ４１００６
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（ベンジルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４１００２（０．４０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムＮａＢＨ4（０．２４ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチした。その温度で１５分間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化した。次にＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（２−（ベンジルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ４１００６を黄色の固体として得た（０．３９５ｇ、収率９８％）。
【化１２０】
2014510055.tif 000122
分子量：２９４．３５；収率：９８％；黄色の固体；融点（℃）：１３２．２。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.61 (s, 2H, OCH2), 4.76 (d, 2H, J = 5.3 Hz, NCH2), 5.90-5.92 (ブロード m, NH または OH), 6.86 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.20 (dd, 1H, J = 2.8 Hz & 9.0 Hz, ArH), 7.26-7.36 (m, 5H, 4xArH および NH または OH), 7.39-7.42 (m, 2H, 2xArH), 7.62 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 45.4, 55.6, 63.9, 106.6, 120.6, 122.1, 123.5, 127.1, 127.4, 128.0 (2xC), 128.5 (2xC), 134.5, 139.9, 143.1, 154.7, 154.9。
MS-ESI m/z (相対強度％): 295 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．３４分。
【０２５７】
Ｎ−ベンジル−３−（クロロメチル）−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４１００８
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の（２−（ベンジルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ４１００６（０．１０１ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ2（０．５０ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、Ｎ−ベンジル−３−（クロロメチル）−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４１００８（１２０ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た。
【化１２１】
2014510055.tif 000123
分子量：３４９．２５；収率：１００％；黄色の固体；融点（℃）：２３３．２。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.97-4.98 (m, 4H, 2xCH2), 7.33-7.46 (m, 7H, 7xArH), 7.83 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 8.49 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 42.1, 46.9, 56.4, 110.0, 119.8, 123.7, 123.9, 124.9, 128.2 (2xC), 129.2, 130.1 (2xC), 132.0, 136.3, 144.2, 151.6, 159.1。
MS-ESI m/z (相対強度％): 313 ([MH]+, 35Cl, 100), 315 ([MH]+, 37Cl, 38)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．５９分。
【０２５８】
４−（（２−（ベンジルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４４
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ベンジル−３−（クロロメチル）−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４１００８（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９７：３）で精製して、蒸発させた後、１７．３ｍｇの４−（（２−（ベンジルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．２８ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、その後４０℃、真空下で濃縮して、４−（（２−（ベンジルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４４を黄色の固体として得た（１６ｍｇ、収率９％）。
【化１２２】
2014510055.tif 000124
分子量：５８２．５２；収率：９％；黄色の固体；融点（℃）：２５０．０。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.46 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.23-3.30 (m, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.41 (s, 2H, CH2), 4.98 (s, 2H, CH2), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.27 (d, 1H, J = 2.6 Hz, ArH), 7.34-7.41 (m, 7H, 7xArH), 7.79 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 8.08 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.7, 25.4, 27.4, 47.1, 56.3, 56.8, 57.2, 102.1, 105.6, 109.4, 109.9, 119.6, 123.6, 123.9, 128.4 (2xC), 129.2, 130.1 (2xC), 131.1, 136.6, 140.4, 141.7, 152.7, 155.6, 158.9, 159.5, (4xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 510 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．６２分、ピーク領域９５．３％。
【０２５９】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４５の調製
６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４１０６６
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（１．５０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１０．０６ｍＬ、１０２．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１０時間、１６０℃、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１の混合物（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。次に、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、次に残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４１０６６をオレンジ色の固体として得た（２．２２ｇ、収率＞１００％）。
【化１２３】
2014510055.tif 000125
分子量：２８４．２３；収率：＞１００％；オレンジ色の固体；融点（℃）：１２９．２。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.92 (s, 3H, CH3), 4.37-4.48 (m, 2H, CH2), 7.02 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.38 (dd, 1H, J = 2.8 Hz & 9.1 Hz, ArH), 7.65 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 8.24 (s, 1H, ArH), 10.01 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 41.0 (q, J = 34.2 Hz), 55.2, 106.1, 116.8, 122.5, 125.8, 127.9, 145.9, 146.6, 152.3, 155.2, 192.7, (CF3は観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 285 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．１１分。
【０２６０】
（６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ４１０６８
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４１０６６（１．９８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムＮａＢＨ4（０．２６４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えてクエンチした。その温度で１５分間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化した。次に、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製して、蒸発および乾燥後、（６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ４１０６８をオレンジ色の固体として得た（１．４７ｇ、収率７４％）。
【化１２４】
2014510055.tif 000126
分子量：２８６．２５；収率：７４％；オレンジ色の固体；融点（℃）：１７１．９。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.34 (q, 2H, J = 9.4 Hz, CH2), 4.70 (s, 2H, CH2), 7.02 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.21 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.1 Hz, ArH), 7.65 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.72 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 43.2 (q, J = 33.5 Hz), 56.7, 63.8, 107.8, 122.1, 124.3, 125.5, 128.5, 136.2, 143.6, 155.2, 156.7, (CF3は観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 287 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．１５分。
【０２６１】
３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４１０７０
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の（６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ４１０６８（１．４５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ2（７．３５ｍＬ、１０１．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４１０７０を黄色の固体として得た（１．７４ｇ、収率＞１００％）。
【化１２５】
2014510055.tif 000127
分子量：３４１．１６；収率：＞１００％；黄色の固体；融点（℃）：２３１．２。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.65 (q, J = 8.7 Hz, 2H, CH2), 4.95 (s, 2H, CH2), 7.45 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 7.52 (dd, 1H, J = 2.4 Hz & 9.2 Hz, ArH), 8.01 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.60 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 41.8, 44.1 (q, J = 34.7 Hz), 56.5, 109.7, 120.1, 123.8, 124.3, 125.6 (q, J = 279.4 Hz), 125.6, 131.9, 145.3, 151.9, 159.5。
MS-ESI m/z (相対強度％): 305 ([MH]+, 35Cl, 100), 307 ([MH]+, 37Cl, 38)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．５０分。
【０２６２】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４５
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６（３４２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４１０７０（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．４７ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９７：３）で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で２回目の精製を行って、蒸発および乾燥後、２３３ｍｇの１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（３．０５ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、その後４０℃、真空下で濃縮して、１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４５を黄色の固体として得た（２００ｍｇ、収率２４％）。
【化１２６】
2014510055.tif 000128
分子量：５７４．４２；収率：２４％；黄色の固体；融点（℃）：１１８．６。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.46-1.58 (m, 3H, CH3), 3.45-3.54 (m, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.47 (s, 2H, CH2),  4.81 (q, 2H, J = 8.0 Hz, CH2), 7.11 (s, 1H, ArH), 7.24 (s, 1H, ArH), 7.40 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.59 (s, 1H, ArH), 7.77 (s, 1H, ArH), 8.05 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.7, 25.5, 27.3, 44.5 (q, J = 34.9 Hz), 56.4, 57.0, 57.4, 102.6, 105.9, 109.2, 109.6, 118.9, 119.9, 124.2, 124.5, 124.5, 125.8 (q, J = 279.3 Hz), 131.0, 141.0, 141.6, 152.1, 152.7, 153.0, 156.4, 159.3, 160.0。
MS-ESI m/z (相対強度％): 502 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．４１分、ピーク領域９９．０％。
【０２６３】
４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４６の調製
１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＩＬ３２１６４
磁気撹拌機を備えた５００ｍＬ丸底フラスコ中の、０℃のイソ酪酸無水物（６０．５ｍＬ、３６４．８ｍｍｏｌ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸メチル  ＳＬＡ２８１３４（１０．０９ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌＯ4（約７０％水溶液、４．９１ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた。次に反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌し、Ｅｔ2Ｏ（４００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで数回洗浄して、１６．８８ｇの褐色の固体を得た。次にその固体を、磁気撹拌機を備えた５００ｍＬ丸底フラスコ中のＨ2Ｏ（７０ｍＬ）中に懸濁させ、氷浴中で冷却し、その後濃ＮＨ4ＯＨ（１８０ｍＬ）を滴加した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＩＬ３２１６４を黄色の固体として得た（９．６９ｇ、収率８２％）。
【化１２７】
2014510055.tif 000129
分子量：２４７．２９；収率：８２％；黄色の固体；融点（℃）：１７５．０。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.52 (d, 6H, J = 6.9 Hz, 2xCH3), 3.63-3.70 (m, 1H, CH), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 6.57 (s, 1H, ArH),  6.60 (s, 1H, ArH), 6.94 (s, 1H, ArH), OHは観察されず。
13C-NMR (CDCl3, δ): 21.1 (2xC), 29.4, 55.8, 56.0, 101.8, 102.8, 104.8, 111.8, 142.0, 147.5, 154.5, 154.8, 161.2。
MS-ESI m/z (相対強度％): 248 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．１３分。
【０２６４】
４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４６
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＩＬ３２１６４（１４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（クロロメチル）−６−エトキシ−Ｎ−エチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４１０４２（１８１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．６０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９７：３）で２回目の精製を行って、１６ｍｇの４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（１．０５ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、その後４０℃、真空下で濃縮して、４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４６を黄色の固体として得た（１２ｍｇ、収率４％）。
【化１２８】
2014510055.tif 000130
分子量：５４８．５０；収率：４％；黄色の固体；融点（℃）：２２２．２。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.42 (t, 3H, J = 6.8 Hz, CH3), 1.46-1.55 (m, 9H, 3xCH3), 3.69 (q, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 3.97-4.05 (m, 1H, CH), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.97(s, 3H, OCH3), 4.10 (q, 2H, J = 6.8 Hz, CH2),  4.35 (s, 2H, CH2), 7.07 (s, 1H, ArH), 7.24 (s, 1H, ArH), 7.33 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.40 (s, 1H, ArH), 7.83 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 8.11 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.7, 15.0, 21.3, 28.0, 30.3, 39.0, 56.6, 57.1, 65.3, 103.3, 104.8, 110.2, 114.7, 115.2, 119.5, 123.4, 123.6, 125.9, 131.1, 140.7, 141.9, 150.3, 152.5, 156.7, 158.0, 158.5, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 476 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．７８分、ピーク領域９８．３％。
【０２６５】
４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４７の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＩＬ３２１６４（２１５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．８７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で２回目の精製を行って、蒸発および乾燥後、３８ｍｇの４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４７を黄色の固体として得た（２４ｍｇ、収率５％）。
【化１２９】
2014510055.tif 000131
分子量：５３４．４７；収率：５％；黄色の固体。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.51-1.65 (m, 9H, 3xCH3), 3.72-3.88 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.12-4.30 (m, 1H, CH), 4.38 (s, 2H, CH2), 6.98 (s, 1H, ArH),  7.18 (s, 1H, ArH), 7.34 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 7.73 (s, 1H, ArH),  7.91 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 462 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．５０分、ピーク領域９８．４％。
【０２６６】
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４８の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１４２（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１５４（２７６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．０１ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１混合物（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９２：８）で精製して、蒸発および乾燥後、３９ｍｇの６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（メチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４８を黄色の固体として得た（３１ｍｇ、収率６％）。
【化１３０】
2014510055.tif 000132
分子量：５２０．４５；収率：６％；黄色の固体、融点（℃）：２１６．９（分解）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.93 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.28 (s, 3H, CH3), 3.35 (s, 2H, CH2), 3.76 (s, 3H, CH3), 3.91 (s, 3H, CH3), 4.01 (s, 3H, CH3), 4.30 (s, 2H, CH2), 7.06 (s, 1H, ArH), 7.11 (s, 1H, ArH), 7.31 (dd, 1H, J = 9.1 Hz, J = 2.2 Hz, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.88 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 24.7, 27.1, 29.9, 33.6, 56.3, 56.9, 57.3, 102.4, 105.9, 109.5, 109.9, 119.0, 119.6, 123.3, 123.7, 124.3, 131.2, 139.0, 141.7, 152.0, 153.2, 153.5, 154.7, 158.8, 159.9。
MS-ESI m/z (相対強度％): 448.3 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．３４分、ピーク領域９９．６％。
【０２６７】
４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４９の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１３４（１４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（クロロメチル）−６−エトキシ−Ｎ−エチルキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４１０４２（１８１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．６０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９７：３）で２回目の精製を行って、３５ｍｇの４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、その後４０℃、真空下で濃縮して、４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ４９を黄色の固体として得た（１４ｍｇ、収率４％）。
【化１３１】
2014510055.tif 000133
分子量：５４８．５０；収率：４％；黄色の固体；融点（℃）：１３２．２。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.17 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 1.49 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 1.57 (t, 3H, J = 6.8 Hz, CH3), 1.91-2.00 (m, 2H, CH2), 3.30-3.38 (m, 2H, CH2), 3.72-3.78 (m, 2H, CH2), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 4.09-4.20 (m, 2H, CH2), 4.40 (s, 2H, CH2), 7.13-7.20 (m, 1H, ArH), 7.27 (s, 1H, ArH), 7.39-7.43 (m, 2H, 2xArH), 7.90 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 8.06 (s, 1H, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 476 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．７７分、ピーク領域９７．８％。
【０２６８】
４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５０の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１４２（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１６６（２９０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．０１ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９２：８）で２回目の精製を行って、蒸発および乾燥後、２５ｍｇの４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．４５ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５０を黄色の固体として得た（３０ｍｇ、収率６％）。
【化１３２】
2014510055.tif 000134
分子量：５３４．４７；収率：６％；黄色の固体；融点（℃）：２１８．４（分解）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.02 (t, 3H, J = 6.8 Hz, CH3), 1.42 (t, 3H, J = 6.6 Hz, CH3), 1.79-1.90 (m, 2H, CH2), 3.18-3.28 (m, 2H, CH2), 3.65 (q, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.26 (s, 2H, CH2), 6.98 (s, 1H, ArH), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.23 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.34 (s, 1H, ArH), 7.68 (s, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.8, 14.2, 24.6, 30.8, 33.5, 39.1, 56.3, 56.8, 57.3, 102.1, 105.7, 109.5, 119.6, 123.3, 123.6, 123.6, 131.2, 139.9, 141.7, 151.3, 152.5, 153.9, 158.8, 159.4, (3xC は観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 462.3 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．５０分、ピーク領域９９．４％。
【０２６９】
１−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５１の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＩＬ３２１６４（３６２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４１０７０（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．４７ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９７：３）で２回目の精製を行って、蒸発させた後、１６１ｍｇの１−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、１−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５１を黄色の固体として得た（１３０ｍｇ、収率１５％）。
【化１３３】
2014510055.tif 000135
分子量：５８８．４５；収率：１５％；黄色の固体；融点（℃）：２１０．０。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.62 (d, 6H, J = 6.9 Hz, 2xCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.18-4.25 (m, 1H, CH), 4.44 (s, 2H, CH2), 4.73 (q, 2H, J = 8.7 Hz, CH2), 7.10 (s, 1H, ArH), 7.27 (d, 1H, J = 2.6 Hz, ArH), 7.43 (dd, 1H, J = 2.6 Hz & J = 9.2 Hz, ArH), 7.63 (s, 1H, ArH), 7.93 (s, 1H, ArH), 7.99 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 21.3 (2xC), 27.4, 30.6, 44.3 (q, J = 35.2 Hz), 56.4, 56.9, 57.3, 102.1, 105.5, 109.2, 109.6, 117.6, 119.8, 124.5, 124.5, 125.6 (q, J = 281.9 Hz), 131.0, 141.4, 141.9, 151.7, 153.0, 154.5, 158.6, 159.3, 159.8, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 516 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．６４分、ピーク領域９９．１％。
【０２７０】
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５２の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピル−イソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１３４（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−プロピルキノリン−２−アミン遊離塩基  ＳＬＡ２８１７８（２６９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｎ−Ｂｕｌｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．６５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９２：８）で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で２回目の精製を行って、蒸発させた後、７０ｍｇの６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５２を黄色の固体として得た（２６．６ｍｇ、収率５％）。
【化１３４】
2014510055.tif 000136
分子量：５４８．５０；収率：５％；黄色の固体；融点（℃）：１４８．３。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.02-1.18 (m, 6H, 2xCH3), 1.80-1.85 (m, 4H,  2xCH2), 3.20-3.25 (m, 2H, CH2), 3.57-3.87 (m, 2H, CH2), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.27 (s, 2H, CH2), 6.98 (s, 1H, ArH), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.23 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.36 (s, 1H, ArH), 7.66 (s, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 11.8, 14.2, 22.6, 24.6, 27.5, 33.5, 45.7, 56.3, 56.8, 57.3, 102.4, 105.7, 109.5, 109.5, 119.6, 119.6, 123.3, 123.3, 123.6, 124.8, 131.2, 139.9, 141.7, 151.4, 152.6, 154.1, 158.8, 159.9。
MS-ESI m/z (相対強度％): 476 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：４．７２分、ピーク領域９５．１％。
【０２７１】
４−（（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５３の調製
２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ２８１８６
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（１．５０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロパン−２−アミン（５．７６ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１２．５時間、１６０℃で撹拌し、最後に４５分間、１８０℃、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１の混合物（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。次に揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、その後残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、それからＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ２８１８６をオレンジ色の固体として得た（１．６４ｇ、収率９９％）。
【化１３５】
2014510055.tif 000137
分子量：２４４．２９；収率：９９％；オレンジ色の固体；融点（℃）：１６０．０。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.32 (d, 6H, J = 6.0 Hz, 2xCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.44-4.57 (m, 1H, CH), 6.96 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.32 (dd, 1H, J = 2.8 & 9.2 Hz, ArH), 7.58 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.75 (ブロード d, 1H, J = 9.0 Hz, CHNH), 8.12 (s, 1H, ArH), 9.96 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 22.9, 41.8, 55.5, 106.6, 117.1, 121.8, 125.8, 128.1, 147.2, 147.4, 153.2, 154.7, 193.2, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 245 ([M+H]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．７６分。
【０２７２】
（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ２８１８８
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ２８１８６（１．５５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（０．２４ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えてクエンチした。その温度で１５分間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化した。ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ２８１８８をオレンジ色の固体として得た（１．４５ｇ、収率９３％）。
【化１３６】
2014510055.tif 000138
分子量：２４６．３０；収率：９３％；オレンジ色の固体；融点（℃）：１５０．０。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.28 (d, 6H, J = 6.0 Hz, 2xCH3), 2.46 (ブロード s, 1H, OH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.36-4.45 (m, 1H, CH), 4.56 (s, 2H, OCH2), 5.37 (ブロード d, 1H, J = 6.0 Hz, NH), 6.82 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.18 (dd, 1H, J = 2.8 &  9.1 Hz, ArH), 7.26 (s, 1H, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 23.0, 42.2, 55.4, 63.8, 106.6, 120.3, 122.2, 122.9, 127.1, 134.3 143.1,  154.2, 154.5, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 247 ([M+H]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．１３分。
【０２７３】
３−（クロロメチル）−Ｎ−イソプロピル−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１９０
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１１５ｍＬ）中（６−メトキシ−２−（プロピルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ２８１８８（１．４１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ2（８．３０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）−Ｎ−イソプロピル−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１９０を黄色の固体として得た（１．７９ｇ、収率＞１００％）。
【化１３７】
2014510055.tif 000139
分子量：３０１．２１；収率：定量的；黄色の固体；融点（℃）：１４５．０。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.49 (d, 6H, J = 6.3 Hz, 2xCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 5.01 (s, 2H, CH2), 5.28-5.38 (m, 1H, CH), 7.02 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.20 (ブロード d, 1H, J = 8.6 Hz, NH), 7.29 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.2 Hz, ArH), 8.07 (s, 1H, ArH), 9.00 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 22.0, 42.2, 46.7, 56.4, 109.9, 120.0, 123.4, 123.9, 124.5, 132.2, 143.9, 150.3, 158.9, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 265 ([MH]+, 35Cl, 100), 267 ([MH]+, 37Cl, 38)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．４０分。
【０２７４】
４−（（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５３
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１０ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−Ｎ−イソプロピル−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１９０（３０５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１３４（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．０１ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６）で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で２回目の精製を行って、６１ｍｇの４−（（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（１．０５ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、４−（（２−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５３を黄色の固体として得た（６８ｍｇ、収率１２％）。
【化１３８】
2014510055.tif 000140
分子量：５４８．５０；収率：１２％；黄色の固体；融点（℃）：１４８．３。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.10 (t, 3H, J = 6.5 Hz, CH3), 1.47 (d, 6H, J = 5.4 Hz, 2xCH3), 1.85-1.90 (m, 2H, CH2), 3.22-3.31 (m, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.29-4.40 (m, 3H, CH & CH2), 7.06 (s, 1H, 1xArH), 7.24 (s, 1H, 1xArH), 7.32-7.36 (m, 2H, 2xArH), 7.84 (d, 1H, J = 9.1 Hz, 1xArH), 8.08 (s, 1H, 1xArH)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 476 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．５７分、ピーク領域９５．２％。
【０２７５】
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ５４の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１３４（１１６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４１０６２（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．４７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９７：３）で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で２回目の精製を行って、蒸発させた後、３０ｍｇの６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（１．０５ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ＳＬＡ４１０６４を黄色の固体として得た（３１ｍｇ、収率１１％）。
【化１３９】
2014510055.tif 000141
分子量：５８８．４５；収率：１１％；黄色の固体；融点（℃）：２４５．５。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.13 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 1.90-1.97 (m, 2H, CH2), 3.31-3.35 (m, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 6H, 2xOCH3), 4.43 (s, 2H, CH2), 4.65 (q, 2H, J = 8.7 Hz, CH2), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.31 (s, 1H, ArH), 7.42-7.45 (m, 2H, 2xArH), 7.95 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.09 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.1, 24.6, 27.8, 33.5, 44.3 (q, J = 34.4 Hz), 56.4, 56.8, 57.3, 101.8, 105.6, 109.2, 117.7, 119.8, 124.3, 124.4, 125.2, 127.5, 131.0, 141.6, 141.8, 151.1, 153.1, 153.7, 155.8, 159.3, 159.3, CF3は観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度％): 516 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．７０分、ピーク領域９５．１％。
【０２７６】
Ｎ−（２−（（３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ５５の調製
Ｎ−（２−（（３−ホルミル−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４１０８６
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（１．００ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチレンジアミン（２．７１ｇ、４５．０９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、１６０℃で２時間、マイクロ波照射下で撹拌し、次に１８０℃で４５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、その残渣をＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１の混合物（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。次にＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１．２２ｇの褐色の固体を得た。次に、この固体（６００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中に溶解させ、その後、トリエチルアミン（０．４８１ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、無水酢酸（０．２８ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に有機溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０）で精製して、Ｎ−（２−（（３−ホルミル−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４１０８６を褐色の固体として得た（１５０ｍｇ、収率２１％）。
【化１４０】
2014510055.tif 000142
分子量：２８７．３１；収率：２１％；褐色の固体；融点（℃）：１４７．２。
1H-NMR(CDCl3, δ): 1.93 (s, 3H, CH3CO), 3.51-3.56 (m, 2H, CH2N), 3.77-3.83 (m, 2H, CH2N), 3.90 (s, 3H, OCH3), 7.02 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.38 (dd, 1H, J = 2.8 Hzおよび9.2 Hz, ArH), 7.46 (ブロード s, 1H, NH), 7.58 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.17-8.22 (ブロード m, 1H, NH), 8.21 (s, 1H, ArH), 9.99 (s, 1H, HC=O)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 23.3, 40.1, 42.2, 55.6, 106.9, 117.4, 122.4, 126.3, 127.3, 146.2, 147.4, 154.5, 155.3, 170.3, 192.9。
MS-ESI m/z (相対強度％): 288 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：１．９８分。
【０２７７】
Ｎ−（２−（３−（ヒロドキシメチル）−６−メトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４１０８８
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（２−（（３−ホルミル−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４１０８６（１４７ｍｇ、５１２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムＮａＢＨ4（１９ｍｇ、５０２μｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えてクエンチした。その温度で１５分間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化した。次にＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ−（２−（（３−（ヒロドキシメチル）−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４１０８８をオレンジ色の固体として得た（１１３ｍｇ、収率７６％）。
【化１４１】
2014510055.tif 000143
分子量：２８９．３３；収率：７６％；オレンジ色の固体；融点（℃）：１６８．５。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.84 (s, 3H, CH3CO), 3.39-3.44 (m, 2H, CH2), 3.64-3.68 (m, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.62 (s, 2H, CH2), 6.88 (d, 1H, J = 2.6 Hz, ArH), 7.18 (dd, 1H, J = 2.6 &  9.1 Hz, ArH), 7.46 (s, 1H, ArH), 7.55 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), OHは観察されず。
13C-NMR (CDCl3, δ): 23.1, 40.7, 42.4, 55.5, 63.2, 106.7, 120.8, 122.8, 123.5, 126.6, 134.8, 142.4, 154.9, 155.5, 171.1.
MS-ESI m/z(相対強度％):290([MH]+、 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．０３分。
【０２７８】
Ｎ−（２−（（３−（クロロメチル）−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩  ＳＬＡ４１０９０
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のＮ−（２−（（３−（ヒロドキシメチル）−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４１０８８（１１３ｍｇ、３９１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ2（０．２８ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、Ｎ−（２−（（３−（クロロメチル）−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩  ＳＬＡ４１０９０を黄色の固体として得た（１３５ｍｇ、収率１００％）。
【化１４２】
2014510055.tif 000144
分子量：３４４．２４；収率：１００％；黄色の固体；融点（℃）：１９７．５。
1H-NMR (CD3OD, δ): 2.10 (s, 3H, CH3CO), 3.50-3.60 (m, 2H, CH2), 3.72-3.83 (m, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.90-4.91 (m, 2H, CH2), 7.42 (s, 1H, ArH), 7.48 (d, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 8.05 (d, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 8.47 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 22.4, 38.7, 41.9, 42.9, 56.5, 109.8, 120.3, 123.7, 123.8, 124.8, 132.3, 143.8, 151.7, 159.1, 175.8.
MS-ESI m/z (相対強度％): 308 ([MH]+, 35Cl, 100), 310 ([MH]+, 37Cl, 38)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．１８分。
【０２７９】
Ｎ−（２−（（３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド  ５５
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中Ｎ−（２−（（３−（クロロメチル）−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩  ＳＬＡ４１０９０（１２８ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１３４（１０３ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を加え、その後２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９２：８）で精製して、１９．４ｍｇのＮ−（２−（３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミドを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、Ｎ−（２−（（３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ５５を黄色の固体として得た（２０ｍｇ、収率９％）。
【化１４３】
2014510055.tif 000145
分子量：５９１．５３；収率：９％；黄色の固体；融点（℃）：１６５．８。
1H NMR (CD3OD, δ): 1.21-1.29 (m, 3H, CH3), 1.92-1.98 (m, 2H, CH2), 2.06 (s, 3H, CH3CO), 3.34-3.55 (m, 4H, 2xCH2), 3.70-3.98 (m, 8H, 2xOCH3およびCH2), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.34 (s, 2H, CH2), 7.07-7.18 (m, 2H, 2xArH), 7.33 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 7.45-7.61 (m, 2H, 2xArH), 8.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.3, 22.5, 24.8, 27.2, 33.7, 37.9, 39.0, 43.5, 56.5, 57.1, 57.6, 102.9, 106.0, 109.4, 119.3, 120.0, 123.6, 123.9, 124.4, 131.3, 139.5, 141.7, 152.2, 152.9, 154.9, 158.8, 160.0, 175.7, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 519 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．２８分、ピーク領域９８．２％。
【０２８０】
４−（（２−（（２−アセトアミドエチル）アミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−イル酢酸塩  ５６の調製
６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−イル酢酸塩  ＳＩＬ３２１５８
磁気撹拌機を備えた５００ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２３０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（３．１１ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．４６ｍＬ、１４．８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．３９ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、最後にカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０）で精製して、６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−イル酢酸塩  ＳＩＬ３２１５８をオフホワイト色の固体として得た（３．２６ｇ、収率８８％）。
【化１４４】
2014510055.tif 000146
分子量：２６１．２７；収率：８８％；オフホワイト色の固体；融点（℃）：１３９．４。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.38 (s, 3H, CH3), 2.86 (s, 3H, CH3CO), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 7.03 (s, 1H, ArH), 7.18 (s, 1H, ArH), 7.23 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 21.4, 22.1, 56.0 (2xC), 103.7, 105.2, 108.2, 122.2, 135.4, 149.7, 151.9, 153.2, 155.9, 169.7。
MS-ESI m/z (相対強度％): 262 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．０４分。
【０２８１】
１−（ブロモメチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−イル酢酸塩  ＳＩＬ３２１６２
磁気撹拌機を備えた１０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、無水ＣＣｌ4（５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−イル酢酸塩  ＳＩＬ３２１５８（２６１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化ベンゾイル（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、その後ＮＢＳ（１７８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１３０℃で１５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７５：２５）で精製して、１−（ブロモメチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−イル酢酸塩  ＳＩＬ３２１６２を黄色の固体として得た（１４０ｍｇ、収率４１％）。
【化１４５】
2014510055.tif 000147
分子量：３４０．１７；収率：４１％；黄色の固体；融点（℃）：１６４．９。
Ｒf：０．２（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.39 (s, 3H, CH3), 4.03 (s, 3H, CH3O), 4.07 (s, 3H, CH3O), 4.92 (s, 2H, CH2Br), 7.07 (s, 1H, ArH), 7.32 (s, 1H, ArH), 7.38 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 21.4, 31.2, 56.2 (2xC), 103.2, 105.2, 111.0, 121.5, 136.6, 150.3, 151.6, 152.4, 153.7, 169.5。
MS-ESI m/z (相対強度): 340 ([MH]+, 79Br, 63), 342 ([MH]+, 81Br, 68)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．７７分。
【０２８２】
１−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−イル酢酸塩  ＳＩＬ３２１６６
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−イル酢酸塩  ＳＩＬ３２１６２（２．５７ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フタルイミドカリウム（２．４３ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、その後Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。固体が生じ、それを濾過分離した。水相を単離し、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、その後１５分間激しく撹拌し、新たにある量の固体を得て、それを濾過分離した（３回行った）。次に、その固体を合わせ、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、一晩、真空下、Ｐ2Ｏ5の存在下で乾燥させて、２．１０ｇの１−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−イル酢酸塩  ＳＩＬ３２１６６をオフホワイト色の固体として得た（６８％）。
【化１４６】
2014510055.tif 000148
分子量：４０６．３９；収率：６８％；オフホワイト色の固体；融点（℃）：２４７．０（分解）。
Ｒf：０．２５（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.26 (s, 3H, CH3), 4.00 (s, 3H, CH3O), 4.05 (s, 3H, CH3O), 5.39 (s, 2H, CH2), 7.04 (s, 1H, ArH), 7.25 (s, 1H, ArH), 7.49 (s, 1H, ArH), 7.69-7.75 (m, 2H, 2xArH), 7.85-7.91 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 21.4, 41.2, 56.1, 56.2, 102.4, 105.1, 109.8, 120.9, 123.4 (2xC), 132.3, 134.0 (2xC), 136.1, 150.2, 150.8, 151.9, 153.3, 168.2 (2xC), 169.3, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 407 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．９２分。
【０２８３】
２−（（４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン  ＣＣＨ４２００６−１および２−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩  ＣＣＨ４２００６Ｂ
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（９ｍＬ）中の１−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−イル酢酸塩  ＳＩＬ３２１６６（２９７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の７ＮのＮＨ3溶液を加え、その反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮・乾固した。その固体をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させ、磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアルに移し、その後、２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．３７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミン  ＳＬＡ２８１６６遊離塩基（２４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（８０ｍＬ）で希釈し、その有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９７：３）で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）で２回目の精製を行って、２−（（４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン  ＣＣＨ４２００６−１を黄色の油状物質として得た（７５ｍｇ、３２％）。
【０２８４】
精製中、２−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンも単離した。遊離塩基（２３ｍｇ）を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、２−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩  ＣＣＨ４２００６Ｂを黄色の固体として得た（２５ｍｇ、収率９％）。
【０２８５】
２−（（４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン  ＣＣＨ４２００６−１：
【化１４７】
2014510055.tif 000149
分子量：５７８．６１；収率：３２％；黄色の油状物質。
Ｒf（遊離塩基）：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９７：３）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH2CH3), 3.51 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.08 (s, 2H, CH2), 5.26 (s, 2H, CH2), 6.76 (d, 1H, J = 2.5 Hz, ArH), 6.88 (s, 1H, ArH), 7.07 (dd, 1H, J = 2.5 および 9.0 Hz, ArH), 7.24-7.28 (m, 1H, ArH), 7.46 (s, 1H, ArH), 7.55-7.63 (m, 3H, 3xArH), 7.72-7.76 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.6, 28.2, 36.6, 38.4, 55.5, 56.0, 56.1, 62.1, 100.6, 102.3, 106.3, 112.4, 115.2, 119.5, 122.5, 123.2, 123.5 (2xC), 127.0, 131.8 (2xC), 134.2 (2xC), 134.8 , 138.9, 141.5, 148.0, 154.4, 158.6, 168.0 (2xC), (3xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 579 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．５３分。
【０２８６】
２−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩  ＣＣＨ４２００６Ｂ：
【化１４８】
2014510055.tif 000150
分子量：４００．８１；収率：９％；黄色の固体；融点（℃）：２７４．１。
1H-NMR (CDCl3:CD3OD = 1:1, δ): 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 5.41 (s, 2H, CH2), 7.16-7.20 (m, 2H, 2xArH), 7.58 (s, 1H, ArH), 7.81-7.91 (m, 4H, 4xArH)。
13C-NMR (CDCl3:CD3OD = 1:1, δ): 38.6, 57.2, 57.4, 103.7, 105.2, 105.4, 118.7, 124.9 (2xC), 133.0 (2xC), 136.1 (2xC), 143.4, 145.7, 152.3, 155.5, 158.8, 169.3 (2xC)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 365 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．０２分、ピーク領域９８．９％。
【０２８７】
１−（アセトアミドメチル）−４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−イル酢酸塩  ５６
磁気撹拌機を備えた１０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−（（４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン  ＣＣＨ４２００６−１（７５ｍｇ、１３０μｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（２６μＬ、５３６μｍｏｌ）を加え、その混合物を１３０℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を４０℃、真空下で濃縮・乾固した。残渣ＣＣＨ４２００６−２を無水ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中に溶解させ、その溶液の半分（約６５μｍｏｌ）を、磁気撹拌機を備えた５ｍＬマイクロ波照射用バイアル中に移し、その後、ジイソプロピルアミノメチル−ポリスチレン樹脂（３ｍｍｏｌ／ｇ、８６ｍｇ、２５８μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、１６μｍｏｌ）および無水酢酸（３４．５μＬ、３６５μｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１００℃で２０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で希釈し、原綿を通して濾過し、次にブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）で精製して、１−（アセトアミドメチル）−４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−イル酢酸塩  ５６をオフホワイト色の固体として得た（２５ｍｇ、収率７２％）。
【化１４９】
2014510055.tif 000151
分子量：５３２．５９；収率：７２％；オフホワイト色の固体；融点（℃）：２６２．５。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.36 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 2.15 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 3.67-3.76 (m, 2H, CH2CH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.03-4.04 (m, 5H, OCH3 &  CH2), 4.58-4.62 (ブロード m, 1H, NH), 5.01-5.02 (m, 2H, CH2), 6.67 (d, 1H, J = 2.6 Hz, ArH), 6.94 (s, 1H, ArH), 7.08-7.16 (m, 3H, 2xArH & NH), 7.38 (s, 1H, ArH), 7.64 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 15.1, 21.1, 23.3, 27.1, 36.7, 42.1, 55.4, 56.0, 56.4, 102.6, 102.9, 106.0, 115.7, 120.2, 120.5, 121.3, 123.6, 127.4, 134.2, 134.9, 142.3, 150.2, 150.6, 151.4, 153.6, 153.7, 154.8, 169.6, 170.1。
MS-ESI m/z (相対強度％): 533 ([MH]+, 100), 555 ([M+Na]+, 16)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．８５分、ピーク領域９６．２％。
【０２８８】
Ｎ−（２−（（３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ５７の調製
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、ＣＨ2Ｃｌ2（９ｍＬ）中の１−（アセトアミドメチル）−４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−イル酢酸塩  ５６（２０ｍｇ、３８μｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の７ＮのＮＨ3溶液を加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（５０ｍＬ）で希釈し、その有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９０：１０）で精製して、Ｎ−（（４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）アセトアミドを得た。遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中０．４ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、Ｎ−（（４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）アセトアミド二塩酸塩  ５７を淡黄色の固体として得た（１７ｍｇ、収率７９％）。
【化１５０】
2014510055.tif 000152
分子量：５６３．４７；収率：７９％；淡黄色の固体；融点（℃）：２１０．３。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.51-1.56 (m, 3H, CH2CH3), 2.13 (s, 3H, CH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.83-3.88 (m, 2H, CH2CH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.41-4.43 (m, 2H, CH2), 5.12 (s, 2H, CH2), 7.12-7.19 (m, 2H, 2xArH), 7.28-7.38 (m, 1H, ArH), 7.50 (s, 1H, ArH), 7.66-7.72 (m, 1H, ArH), 7.93-8.01 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.0, 22.7, 27.0, 39.2, 40.2, 56.3, 57.2, 57.5, 102.5, 105.5, 109.5, 111.6, 119.0, 119.7, 123.4, 123.7, 124.1, 131.2, 139.2, 142.0, 149.1, 152.3, 152.4, 158.7, 160.1, 174.3, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 533 ([MH]+, 100), 555 ([M+Na]+, 16)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．８５分、ピーク領域９６．２％。
【０２８９】
Ｎ−（（４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミド二塩酸塩  ５８の調製
残渣ＣＣＨ４２００６−２の残り（化合物５６の調製を参照）を磁気撹拌機を備えた５ｍＬマイクロ波照射用バイアル中に移し、その後、ジイソプロピルアミノメチル−ポリスチレン樹脂（３ｍｍｏｌ／ｇ、８６ｍｇ、２５８μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、１６μｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２５μＬ、３２３μｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１００℃で２０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で希釈し、原綿を通して濾過し、その後ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）で精製して、４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−（メチルスルホンアミドメチル）イソキノリン−３−イルメタンスルホン酸塩を淡黄色の固体として得た。
【０２９０】
この固体（２１ｍｇ、３５μｍｏｌ）を、次に磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、その後、フェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中１．０Ｎ、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４０℃で２０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、さらなるフェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中１．０Ｎ、０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５０℃で２０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）で慎重にクエンチし、次にＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、残渣を１ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、次にＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、その後、混合物ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９０：１０）で精製して、Ｎ−（（４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミドを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中０．４ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、Ｎ−（（４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミド二塩酸塩  ５８を淡黄色の固体として得た（１２ｍｇ、２ステップに渡って収率３１％）。
【化１５１】
2014510055.tif 000153
分子量：５９９．５３；収率：３１％；淡黄色の固体；融点（℃）：２０５．７（分解）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.55 (t, 3H, J = 6.5 Hz, CH2CH3), 3.22 (s, 3H, CH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.83-3.88 (m, 2H, CH2CH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 4.42 (s, 2H, CH2), 5.07 (s, 2H, CH2), 7.08-7.22 (m, 2H, 2xArH), 7.34 (d, 1H, J = 8.9 Hz, ArH), 7.52-7.65 (m, 1H, ArH), 7.72 (s, 1H, ArH), 7.94 (d, 1H, J = 8.9 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.9, 27.1, 39.1, 40.0, 43.3, 56.4, 57.2, 57.5, 102.3, 105.4, 109.5, 111.8, 118.7, 119.6, 123.4, 123.6, 124.3, 131.2, 139.6, 142.0, 148.1, 152.1, 152.5, 158.7, 159.9, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 527 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．００分、ピーク領域９９．４％。
【０２９１】
３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−４−イル）メチル）−２−（メチルアミノ）キノリン−６，７−ジオール二塩酸塩  ５９の調製
Ｎ2下、磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）イソキノリン−３−オール  ６０遊離塩基（２８ｍｇ、６５μｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ3（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｎ溶液、０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、浴を直ちに除去し、室温で一晩撹拌を続けた。次に、反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で慎重にクエンチし、混合物を４０℃、真空下で濃縮・乾固し、その後、分取ＨＰＬＣ（１０分の間に、溶出液Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡ＝１００：０：０．０５〜６０：４０：０．０５）によって精製し、凍結乾燥した。次に、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の０．１９ＮのＨＣｌ溶液中に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮した。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００（塩化物形態、５０当量）上でのイオン交換によって、最終的に、３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−４−イル）メチル）−２−（メチルアミノ）キノリン−６，７−ジオール二塩酸塩  ５９を褐色の固体として得た（１０ｍｇ、収率３１％）。
【化１５２】
2014510055.tif 000154
分子量：４９４．３７；収率：３１％；褐色の固体；融点（℃）＞２９５．０（分解）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.04 (s, 3H, CH3), 3.35 (s, 3H, CH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.25 (s, 2H, CH2), 6.90 (s, 1H, ArH), 7.03 (s, 1H, ArH), 7.37-7.38 (m, 2H, 2xArH), 7.48 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.4, 26.6, 29.7, 56.8, 57.2, 102.2, 102.8, 106.1, 110.0, 111.9, 116.7, 119.4, 119.5, 132.2, 138.8, 141.0, 146.4, 151.0, 151.6, 153.0, 153.1, 159.6, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 422 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．３８分、ピーク領域９８．７％。
【０２９２】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６０の調製
６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルバルデヒド  ＣＣＨ３４１５８−１
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−クロロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキシアルデヒド（１．１４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン（４０重量％、４．０ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１６０℃で２５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をＴＨＦ：２ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１の混合物（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で２０分間撹拌した。次に揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、その後、残渣を１０ＮのＮａＯＨ水溶液で中和し、それから、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルバルデヒド  ＣＣＨ３４１５８−１を黄色の固体として得た（１．１０ｇ、収率９９％）。
【化１５３】
2014510055.tif 000155
分子量：２３０．２２；収率：９９％；オレンジ色の固体；融点（℃）：１７７．６。
Ｒf（遊離塩基）＝０．２（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８４：１６）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.14 (d, 3H, J = 4.8 Hz, NHCH3), 6.09 (s, 2H, OCH2O), 6.94 (s, 1H, ArH), 7.06 (s, 1H, ArH), 7.92-8.00 (ブロード m, 1H, NH), 8.01 (s, 1H, ArH), 9.90 (s, 1H, HC=O)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 231 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ａ（１０分）、ＸＴｅｒｒａ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６０００４８２）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．１０分。
【０２９３】
（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メタノール  ＣＣＨ３４１５８−２
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルバルデヒド  ＣＣＨ３４１５８−１（１．１０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（１８４ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌し、次に２ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることでクエンチした。室温で１０分間撹拌した後、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、次に混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜３３：６７）で精製して、蒸発させた後、（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メタノール  ＣＣＨ３４１５８−２をオフホワイト色の固体として得た（１．０３ｇ、収率９３％）。
【化１５４】
2014510055.tif 000156
分子量：２３２．２４；収率：９３％；オフホワイト色の固体；融点（℃）：１９１．６（分解）。
Ｒf（遊離塩基）＝０．２（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３３：６７）。
1H-NMR (CDCl3、CD3ODとの交換, δ): 3.05 (s, 3H, CH3), 4.59 (s, 2H, CH2O), 6.01 (s, 2H, OCH2O), 6.87 (s, 1H, ArH), 7.15 (s, 1H, ArH), 7.48 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3、CD3ODとの交換, δ): 29.8, 64.5, 102.9, 105.0, 105.3, 119.8, 122.0, 136.4, 146.0, 146.8, 152.1, 158.0。
MS-ESI m/z (相対強度％): 233 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．０８分。
【０２９４】
７−（クロロメチル）−Ｎ−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−６−アミン塩酸塩  ＣＣＨ３４１５８Ｂ
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メタノール  ＣＣＨ３４１５８−２（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ2（５．０ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、７−（クロロメチル）−Ｎ−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−６−アミン塩酸塩  ＣＣＨ３４１５８Ｂを黄色の固体として得た（１．２４ｇ、収率１００％）。
【化１５５】
2014510055.tif 000157
分子量：２８７．１４；収率：１００％；黄色の固体。
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.26 (s, 3H, CH3), 4.81 (s, 2H, CH2), 6.19 (s, 2H, OCH2O), 7.23 (s, 1H, ArH), 7.45 (s, 1H, ArH), 8.27 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 29.8, 42.0, 97.9, 104.6, 106.2, 118.0, 120.5, 135.5, 143.4, 148.4, 152.4, 154.8。
【０２９５】
６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６０
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（１４７ｍｇ、６７０μｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．７０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に７−（クロロメチル）−Ｎ−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−６−アミン塩酸塩  ＣＣＨ３４１５８Ｂ（２００ｍｇ、６９７μｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（８０ｍＬ）で希釈し、その有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ3溶液＝１００：０〜９５：５）で精製して、６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中０．１９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６０を褐色の固体として得た（３０ｍｇ、収率６％）。
【化１５６】
2014510055.tif 000158
分子量：５０６．３８；収率：６％；褐色の固体；融点（℃）＞２９５（分解）。
Ｒf（遊離塩基）＝０．３（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.09 (s, 3H, CH3), 3.37 (s, 3H, NCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.29 (s, 2H, CH2), 6.11 (s, 2H, OCH2O), 6.99 (s, 1H, ArH), 7.06 (s, 1H, ArH), 7.38 (s, 1H, ArH), 7.47 (s, 1H, ArH), 7.55 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 17.6, 26.6, 30.0, 57.0, 57.4, 97.7, 102.5, 104.3, 105.9, 106.3, 109.8, 118.3, 120.0, 120.9, 134.1, 139.0, 141.0, 148.1, 151.6, 152.0, 153.5, 153.8, 159.9, (1xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 434 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．８３分、ピーク領域９７．９％。
【０２９６】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６１の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１０ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６（２８４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．２０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に７−（クロロメチル）−Ｎ−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−６−アミン塩酸塩  ＣＣＨ３４１５８Ｂ（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（８０ｍＬ）で希釈し、その有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ3溶液＝１００：０〜９５：５）で精製して、１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中０．１９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：Ｅｔ2Ｏの混合物からの再結晶化により、１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６１を薄茶色の固体として得た（１０４ｍｇ、収率１６％）。
【化１５７】
2014510055.tif 000159
分子量：５２０．４０；収率：１６％；薄茶色の固体；融点（℃）：２６３．４。
Ｒf（遊離塩基）：０．２５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ3＝９５：５）。
1H-NMR (CD3OD:CDCl3 = 1:1, δ): 1.41 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3), 3.14 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.20 (s, 3H, NCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.09 (s, 3H, OCH3), 4.26 (s, 2H, CH2), 6.16 (s, 2H, OCH2O), 7.00 (s, 1H, ArH), 7.06 (s, 1H, ArH), 7.17 (s, 1H, ArH), 7.38 (s, 1H, ArH), 8.30 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD:CDCl3 = 1:1, δ): 17.5, 27.9, 31.2, 32.5, 59.4, 59.8, 100.5, 103.4, 106.7, 107.1, 108.4, 113.3, 116.9, 120.5, 126.1, 136.6, 144.1, 144.5, 150.7, 151.8, 156.2, 156.3, 160.2 (2xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 448 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．９９分、ピーク領域９８．７％。
【０２９７】
６，７−ジメトキシ−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６２の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１４２（２４５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に７−（クロロメチル）−Ｎ−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−６−アミン塩酸塩  ＣＣＨ３４１５８Ｂ（２８４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（８０ｍＬ）で希釈し、その有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ3溶液＝１００：０〜９５：５）で精製して、蒸発させた後、６，７−ジメトキシ−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中０．１９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−４−（（６−（メチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６２をベージュ色固体として得た（４６ｍｇ、収率９％）。
【化１５８】
2014510055.tif 000160
分子量：５３４．４３；収率：９％；ベージュ色の固体；融点（℃）＞２９５（分解）。
Ｒf（遊離塩基）＝０．３（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ3＝９５：５）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.13 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 1.90-1.97 (m, 2H, CH2), 3.25-3.38 (m, 5H, NCH3 & CH2), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.27 (s, 2H, CH2), 6.12 (s, 2H, OCH2O), 7.03-7.05 (m, 2H, 2xArH), 7.42-7.52 (m, 3H, 3xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 24.7, 26.8, 29.9, 33.5, 56.8, 57.3, 97.6, 102.3, 104.3, 105.8, 110.1, 118.2, 118.8, 121.2, 134.1, 139.2, 141.6, 148.1, 151.8, 153.5, 153.8, 154.5, 159.7 (2xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 462 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．２１分、ピーク領域９７．６％。
【０２９８】
４−（（６−（ジメチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６３の調製
６−（ジメチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルバルデヒド  ＲＢＯ３５１６６
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−クロロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルバルデヒド（１．０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチルアミン（４０％水溶液、５．１ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６０℃で４５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質を水（３０ｍＬ）に溶解させた。形成された沈殿物を、フリットガラスフィルター（多孔度３）を通して濾過して、蒸発させた後、６−（ジメチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルバルデヒド  ＲＢＯ３５１６６（９６０ｍｇ、９７％）を得た。
【化１５９】
2014510055.tif 000161
分子量：２４４．２５；収率：９７％；緑色の固体。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.12 (s, 6H, 2xNCH3), 6.10 (s, 2H, CH2), 7.00 (s, 1H, ArH), 7.15 (s, 1H, ArH), 8.26 (s, 1H, ArH), 10.10 (s, 1H, HC=O)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 245.2 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．３０分、ピーク領域９８．０％。
【０２９９】
（６−（ジメチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メタノール  ＲＢＯ３５１６８
０℃の、磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、ＥｔＯＨ：ＴＨＦ＝５０ｍＬ：２０ｍＬ混合物中の６−ジメチルアミノ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルバルデヒド  ＲＢＯ３５１６６（９６０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（１４９ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。氷浴で冷却した後、６ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）でｐＨ９にした。揮発性物質を４０℃、真空下で除去して、固体を沈殿させた。この固体を濾過し、水（３１５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した後（６−（ジメチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メタノール  ＲＢＯ３５１６８を緑色の固体として得た（７７５ｍｇ、収率８０％）。
【化１６０】
2014510055.tif 000162
分子量：２４６．２７；収率：８０％；緑色の固体。
1H-NMR (MeOD, δ): 2.85 (s, 6H, 2xNCH3), 4.62 (s, 2H, CH2), 5.93 (s, 2H, CH2), 6.95 (s, 1H, ArH), 7.05 (s, 1H, ArH), 7.90 (s, 1H, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 247.0 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．１７分、ピーク領域９０％。
【０３００】
７−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−６−アミン塩酸塩  ＲＢＯ３５１７２
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の（６−（ジメチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メタノール  ＲＢＯ３５１６８（７７５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ2（２．３ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮・乾固した。残渣を、４０℃、真空下で、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）と２回共沸させて、さらに乾燥させた後に、７−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−６−アミン塩酸塩  ＲＢＯ３５１７２を緑色の固体として得た（８５０ｍｇ、収率９０％）。
【化１６１】
2014510055.tif 000163
分子量：３０１．１９；収率：９０％；緑色の固体；融点（℃）＞３６０．０。
1H-NMR (MeOD, δ): 3.29 (s, 6H, 2xNCH3), 4.80 (s, 2H, CH2), 6.05 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, ArH), 7.22 (s, 1H, ArH), 8.30 (s, 1H, ArH)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．２２分、ピーク領域９２％。
【０３０１】
４−（（６−（ジメチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６３
２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１４２（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および７−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−６−アミン塩酸塩  ＲＢＯ３５１７２（３０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌し、次に室温まで冷却した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、オレンジ色の固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ3溶液＝１００：０〜９５：５）で精製して、蒸発および乾燥後、４−（（６−（ジメチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール（１４２ｍｇ）を得た。この遊離塩基をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ中０．１９ＮのＨＣｌ溶液（１．３５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を４℃で１５分間撹拌した。真空ポンプ下、Ｐ2Ｏ5下で蒸発および乾燥後、４−（（６−（ジメチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６３を、黄色の固体として得た（１４８ｍｇ、収率５５％）。
【化１６２】
2014510055.tif 000164
分子量：５４８．４６；収率：１３％；黄色の固体；融点（℃）：１６９．６。
Ｒf（遊離塩基）＝０．１０（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ3溶液＝９５：５）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.15 (t, 3H, J = 9 Hz, CH3), 1.95 (q, 2H, J = 9 Hz, CH2), 3.39 (2H, CH2, 溶媒シグナルの下にピーク), 3.55 (s, 6H, 2xCH3N), 3.95 (s, 3H, CH3O), 4.03 (s, 3H, CH3O), 4.55 (s, 2H, CH2), 6.13 (s, 2H, CH2), 6.96 (s, 1H, ArH), 7.04 (s, 1H, ArH), 7.44 (s, 1H, ArH), 7.50 (s, 1H, ArH), 7.72 (s,1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 24.7, 28.8, 33.6, 43.4, 56.9, 57.3, 98.0, 102.6, 104.6 (2xC), 105.1, 106.0, 112.8, 119.2, 121.0, 124.6, 135.6, 141.1, 143.5, 149.3, 152.0, 152.7, 154.7, 156.4, 159.7。
MS-ESI m/z (相対強度％): 476 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．２３分、ピーク領域９９．０％。
【０３０２】
４−（（６−（エチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６４の調製
６−（エチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルバルデヒド  ＲＢＯ３５１８０
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−クロロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルバルデヒド（１．０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアミン（３．５８ｍＬ、７０％水溶液）を加え、その混合物を１６０℃、マイクロ波照射下で、４５分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１の混合物（２５ｍＬ）に注ぎ、室温で２５分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液でｐＨ７にして、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、６−（エチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルバルデヒド  ＲＢＯ３５１８０を黄色の固体として得た（９４１ｍｇ、収率９１％）。
【化１６３】
2014510055.tif 000165
分子量：２４４．２５；収率：９１％；黄色の固体。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.32 (t, 3H, J = 7.5 Hz , CH3), 3.59-3.69  (m, 2H, CH2CH3), 6.06 (s, 2H, OCH2O), 6.93 (s, 1H, ArH), 7.03 (s, 1H, ArH), 7.95 (ブロード s, 1H, NH), 8.00 (s, 1H, ArH),  9.89 (s, 1H, HC=O)。
MS-ESI m/z (相対強度): 245 ([M+H]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．０８分、ピーク領域９８％。
【０３０３】
（６−（エチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メタノール  ＲＢＯ４０００２
０℃のＥｔＯＨ：ＴＨＦ＝５：２混合物（７０ｍＬ）中の６−（エチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルバルデヒド  ＲＢＯ３５１８０（９４１ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、少量ずつＮａＢＨ4（１４６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、０℃で冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液（６ｍＬ）で処理した。その溶液を濃ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、真空下、４５℃で蒸発させた。未精製の残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、分離した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、蒸発および乾燥後に、（６−（エチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メタノール  ＲＢＯ４０００２を褐色の固体として得た（９０１ｍｇ、収率９５％）。
【化１６４】
2014510055.tif 000166
分子量：２４６．２６；収率：９５％；褐色の固体。
MS-ESI m/z (相対強度): 247 ([M+H]+, (100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．０３分、ピーク領域９８％。
【０３０４】
７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−６−アミン塩酸塩  ＲＢＯ４０００４
磁気撹拌機を備えた丸底フラスコ中の、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の（６−（エチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メタノール  ＲＢＯ４０００２（９０１ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２．６５ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３時間撹拌し、真空下、４５℃で蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2と２回共蒸発させて（ＳＯＣｌ2を除去するため）、７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−６−アミン塩酸塩  ＲＢＯ４０００４を黄色の固体として得た（１．０１ｇ、収率９２％）。
【化１６５】
2014510055.tif 000167
分子量：３０１．１７；収率：９２％；黄色の固体；融点（℃）：７１．４。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.43 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.71 (q, 2H, J = 6.9 Hz, CH2CH3), 4.85 (s, 2H, OCH2O), 6.20 (2H, s, CH2Cl), 7.25 (s, 1H, ArH), 7.45 (s, 1H, ArH), 8.30 (s, 1H, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度): 265 ([MH]+, 35Cl, 100), 267 ([MH]+, 37Cl, 36)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．７７分、ピーク領域％。
【０３０５】
４−（（６−（エチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６４
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、トルエン（１２ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１４２（３０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（５６％  ＬｉＯＨ溶液）（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、次に７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−６−アミン塩酸塩  ＲＢＯ４０００４（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５０℃、マイクロ波照射下で１．５時間加熱した。そのバイアルを室温まで冷却し、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、蒸発させた後に、黄色の固体を得た。この未精製固体をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ3溶液＝１００：０〜９５：５）で精製して、蒸発させた後に、４−（（６−（エチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中０．４９ＮのＨＣｌ溶液で５分間処理した。その反応混合物を蒸発させて、さらに乾燥させた後に、４−（（６−（エチルアミノ）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６４を黄色の固体として得た（２０ｍｇ、収率３．６％）。
【化１６６】
2014510055.tif 000168
分子量：５４８．４６；収率：３．６％；黄色の固体。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.11 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 1.50 (t, 3H J = 6 Hz, CH3), 1.90 (m, 2H, CH2), 3.28 (CD3ODの後ろに肩, 2H, CH2N), 3.70 (q, 2H, J = 6 Hz, CH2), 4.00 (s, 6H, 2OCH3),  4.30 (s, 2H,OCH2O), 6.13 (s, 2H, CH2), 7.04 (s, 1H, ArH), 7.09 (s, 1H, ArH),  7.39 (s, 2H, 2xArH), 7.81 (s, 1H, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度) : 476 ([M+H]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．４７分、ピーク領域９４．０％。
【０３０６】
４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−アミン塩酸塩  ６５の調製
４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩  ＣＣＨ４２０４０−１
磁気撹拌機を備えた５ｍＬ丸底フラスコ中の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ７（１５ｍｇ、３２μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１６μｌ、１１４μｍｏｌ）およびＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３０ｍｇ、８４μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次に６５℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７５：２５）で精製して、４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩  ＣＣＨ４２０４０−１を淡黄色の油状物質として得た（１３ｍｇ、収率７２％）。
【化１６７】
2014510055.tif 000169
分子量：５５９．５５；収率：７２％；淡黄色の油状物質。
Ｒf：０．２（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.09 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3), 1.94-2.05 (m, 2H, CH2), 3.17 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.55 (s, 2H, CH2), 7.18 (s, 1H, ArH), 7.28-7.34 (m, 2H, 2xArH), 7.39-7.54 (m, 4H, 4xArH), 7.71-7.73 (m, 1H, ArH), 7.80-7.86 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.1, 21.0, 31.7, 36.3, 55.9, 56.0, 103.5, 104.0, 111.7 (2xC), 116.3, 120.0, 120.7, 122.7, 123.4, 123.9, 124.7, 127.2, 127.3, 133.2, 134.8, 149.9, 150.1, 153.2, 155.0, 156.5, 158.2, CF3は観察されず。
【０３０７】
４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−アミン塩酸塩  ６５
磁気撹拌機を備えた２ｍＬマイクロ波照射用バイアルに、Ｎ2下で、４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩  ＣＣＨ４２０４０−１（１３ｍｇ、２３μｍｏｌ）、カルバミン酸ｔ−ブチル（５ｍｇ、４３μｍｏｌ）、乾燥粉末状炭酸セシウム（１５ｍｇ、４６μｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４ｍｇ、７μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４ｍｇ、４μｍｏｌ）を充填した。次に、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を加え、その混合物を１４０℃で４５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、その後セライトを通して濾過した。その溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。次に、残渣を、磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に溶解させ、その後ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、それから真空下で濃縮・乾固した。残渣をＮａＨＣＯ3飽和溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０）で精製して、４ｍｇの４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−アミンを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加え、その溶液を室温で５分間撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−アミン塩酸塩  ６５を薄茶色の固体として得た（４ｍｇ、収率３８％）。
【化１６８】
2014510055.tif 000170
分子量：４６２．９７；収率：３８％；薄茶色の固体。
Ｒf：０．２（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０、遊離塩基）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.13 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.94 (6重項, 2H, J = 7.3 Hz, CH2), 3.25-3.35 (m, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.52 (s, 2H, CH2), 7.15 (s, 1H, ArH), 7.30-7.36 (m, 3H, 3xArH), 7.44-7.56 (m, 3H, 3xArH), 7.88-7.94 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 24.3, 31.6, 33.7, 56.6, 56.8, 102.3, 104.9, 112.2, 112.6, 112.8, 117.7, 121.0, 121.6, 124.0, 125.1, 125.9, 128.4, 128.6, 134.2, 140.9, 147.1, 151.2, 151.5, 156.4, 158.0, 159.1。
MS-ESI m/z (相対強度): 427 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：５．５７分、ピーク領域９５．８％。
【０３０８】
４−（（２−エチル−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６６の調製
２−クロロ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−メトキシキノリン  ＳＭＡ４４００２
Ｎ2下、磁気撹拌機を備えた５００ｍＬ丸底フラスコ中の、トルエン（２００ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（４．０１ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレングリコール（１．２０ｍＬ、２１．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ディーン・スターク装置を用いて、一晩還流させながら撹拌した。室温に冷却した後、混合物を４０℃、真空下で濃縮し、次にその残渣ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９２：８〜７５：２５）で精製して、２−クロロ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−メトキシキノリン  ＳＭＡ４４００２を白色固体として得た（４．３９ｇ、収率９１％）。
【化１６９】
2014510055.tif 000171
分子量：２６５．６９；収率：９１％；白色固体；融点（℃）：９３．６。
Ｒｆ：０．２（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）。
1H NMR (CDCl3, δ): 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.11-4.23 (m, 4H, 2xCH2), 6.22 (s, 1H, CH), 7.11 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.40 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.2 Hz, ArH), 7.92 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.31 (s, 1H, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 268 ([MH]+, 37Cl, 38), 266 ([MH]+, 35Cl, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：３．０１分。
【０３０９】
２−エチル−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＭＡ４４００４
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−エチル−６−メトキシキノリン  ＳＭＡ４４００２（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に７０℃で１時間撹拌した。次に、６ＮのＨＣｌ水溶液（２．５ｍＬ）を加え、その混合物を７０℃で２６時間撹拌した。ＴＨＦを４０℃、真空下で除去して、その後、濃ＮＨ4ＯＨ溶液（５ｍＬ）を加えた。溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出し、その有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮して、２−エチル−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＭＡ４４００４を褐色の油状物質として得た（２６９ｍｇ、収率８１％）。
【化１７０】
2014510055.tif 000172
分子量：２１５．２５；収率：８１％；褐色の油状物質。
Ｒｆ：０．２５（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５、遊離塩基）。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.38 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.35 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 7.16 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.48 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.2 Hz, ArH), 7.99 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.50 (s, 1H, ArH), 10.38 (s, 1H, CHO)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.3, 29.3, 55.6, 106.0, 125.4, 127.1, 127.4, 130.1, 140.6, 145.7, 157.9, 160.8, 191.4。
MS-ESI m/z (相対強度％): 216 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．０５分。
【０３１０】
（２−エチル−６−メトキシキノリン−３−イル）−メタノール  ＳＭＡ４４００８
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２−エチル−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＭＡ４４００４（２５６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（４８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌し、その後２ＮのＨＣｌ水溶液（２．６ｍＬ）を慎重に加えてクエンチした。室温で３０分間撹拌した後、その混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液（２．６ｍＬ）で塩基性化し、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、その有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０）で精製して、（２−エチル−６−メトキシキノリン−３−イル）−メタノール  ＳＭＡ４４００８を白色固体として得た（１７３ｍｇ、収率６７％）。
【化１７１】
2014510055.tif 000173
分子量：２１７．２６；収率：６７％；白色固体。
Ｒｆ：０．２５（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０、遊離塩基）。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.31 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 2.90 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 3.46 (br, s, 1H, OH), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.86 (s, 2H, CH2), 6.96 (d, 1H, J = 2.5 Hz, ArH), 7.28 (dd, 1H, J = 2.5 & 9.1 Hz, ArH), 7.90 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 8.00 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 13.5, 28.3, 55.5, 61.9, 105.2, 121.6, 127.8, 129.6, 132.5, 133.1, 143.0, 157.3, 159.3。
MS-ESI m/z (相対強度％): 218 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：１．９３分。
【０３１１】
３−クロロメチル−２−エチル−６−メトキシキノリン塩酸塩  ＳＭＡ４４０１４
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、Ｎ2下、０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の（２−エチル−６−メトキシキノリン−３−イル）−メタノール  ＳＭＡ４４００８（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（１．０ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。次に揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−クロロメチル−２−エチル−６−メトキシキノリン塩酸塩  ＳＭＡ４４０１４を褐色の固体として得た（１９７ｍｇ、収率＞１００％）。
【化１７２】
2014510055.tif 000174
分子量：２７２．１７；収率：＞１００％；褐色の固体。
1H NMR (CD3OD, δ): 1.44 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3), 3.27 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.99 (s, 2H, CH2), 7.58 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 1xArH), 7.67 (dd, 1H, J = 1.7 および 9.3 Hz, 1xArH), 8.10 (d, 1H, J = 9.3 Hz, 1xArH), 8.99 (s, 1H, 1xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.3, 26.1, 42.0, 56.9, 107.6, 122.3, 129.4, 130.9, 133.2, 134.9, 147.0, 159.5, 161.7。
MS-ESI m/z (相対強度％): 238 ([MH]+, 37Cl, 38), 236 ([MH]+, 35Cl, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．２６分。
【０３１２】
４−（（２−エチル−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ＳＬＡ４１１２２
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−２−エチル−６−メトキシキノリン塩酸塩  ＳＭＡ４４０１４（１８３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１３４（１６６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．６７ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で新たに精製して、蒸発させた後、４−（（２−エチル−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．３２ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加え、その混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、４−（（２−エチル−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６６を黄色の固体として得た（１７ｍｇ、収率５％）。
【化１７３】
2014510055.tif 000175
分子量：５１９．４６；収率：５％；黄色の固体；融点（℃）：２００．９。
1H NMR (CD3OD, δ): 1.14 (t, 3H, J = 9.0 Hz, CH3), 1.61 (t, 3H, J = 9.0 Hz, CH3), 1.94-1.97 (m, 2H, CH2), 3.39-3.44 (m, 2H, CH2), 3.48-3.55 (m, 2H, CH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.75 (s, 2H, CH2), 7.04 (s, 1H, ArH), 7.39 (s, 1H, ArH), 7.57 (s, 1H, ArH), 7.64 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.13-8.17 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.3, 14.2, 24.7, 26.7, 27.7, 33.6, 56.7, 56.9, 57.3, 102.8, 106.1, 107.2, 111.2, 119.6, 122.1, 128.3, 130.9, 133.5, 133.9, 141.4, 143.3, 152.2, 152.4, 155.2, 159.6, 159.9, 161.5。
MS-ESI m/z (相対強度％): 447 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．０７分、ピーク領域９９．１％。
【０３１３】
４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−（メトキシメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６７の調製
６，７−ジメトキシ−１−メトキシメチル−イソキノリン−３−オール  ＳＭＡ４４０１２
磁気撹拌機および蒸留装置を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中のメトキシ酢酸（２１．９ｇ、２４２．６７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２４．８０ｇ、２４２．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら、１００℃で２時間加熱し、その後減圧下で蒸留した。メトキシ酢酸無水物（１３．５ｇ、収率３４％）を、１０８℃、約２０ｍｂで収集した。
【０３１４】
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、０℃のメトキシ酢酸無水物  ＳＭＡ４４０１０（１０．１９ｇ、６２．８５ｍｍｏｌ）中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）酢酸メチル  ＳＬＡ２８１３４（３．３６ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌＯ4（約７０％水溶液、１．６４ｍＬ、１８．９８ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、混合物を４５分間室温で撹拌し、Ｅｔ2Ｏ（１５１ｍＬ）で希釈した。有機溶液を除去し、粘稠性の残渣を得て、それを、５℃のＨ2Ｏ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、その後、濃ＮＨ4ＯＨ溶液（３８ｍＬ）を滴加した。添加完了後、混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出し、次にＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９３：７）で精製して、６，７−ジメトキシ−１−メトキシメチル−イソキノリン−３−オール  ＳＭＡ４４０１２を黄色の固体として得た（９６ｍｇ、収率２％）。
【化１７４】
2014510055.tif 000176
分子量：２４９．２７；収率：２％；黄色の固体。融点（℃）：２１４．１（分解）。
Ｒｆ（遊離塩基）＝０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５）。
1H NMR (CDCl3:CD3OD = 2:1, δ): 3.57 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.88 (s, 2H, CH2), 6.65 (s, 1H, ArH), 6.74 (s, 1H, ArH), 6.87 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3:CD3OD = 2:1, δ): 57.4, 57.6, 60.5, 70.3, 102.3, 104.2, 107.9, 114.5, 143.9, 145.2, 150.0, 156.9, 161.8。
MS-ESI m/z (相対強度％): 250 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．００分。
【０３１５】
４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−（メトキシメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６７
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ２８１６６（８４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６，７−ジメトキシ−１−（メトキシメチル）イソキノリン−３−オール  ＳＭＡ４４０１２（７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で新たに精製して、４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−（メトキシメチル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．２８ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加え、その混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、４−（（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−（メトキシメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６７を黄色の固体として得た（９ｍｇ、収率６％）。
【化１７５】
2014510055.tif 000177
分子量：５３６．４５；収率：６％；黄色の固体；融点（℃）：１９９．９。
1H NMR (CD3OD, δ): 1.51 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.63 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.68-3.76 (m, 2H, NCH2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.37 (s, 2H, CH2), 5.24 (s, 2H, CH2), 7.11 (s, 2H, 2xArH), 7.32 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.43 (s, 1H, ArH), 7.57 (s, 1H, ArH), 7.89 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.9, 27.0, 39.1, 56.3, 56.9, 57.4, 60.0, 69.0, 102.2, 104.6, 109.5, 111.4, 117.8, 119.6, 123.4, 123.7, 124.4, 131.2, ,139.5, 141.7, 148.6, 152.0, 152.5, 153.4, 158.7, 160.0。
MS-ESI m/z(相対強度％):464([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．０８分、ピーク領域９９．５％。
【０３１６】
４−（（２−アジド−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６８の調製
２−アジド−３−（クロロメチル）−６−メトキシキノリン塩酸塩  ＳＬＡ４１１５２
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（０．９４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（３０３ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、追加のＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、続いてＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、０．８８ｇのベージュ色固体を得た（９１％）。次に、この固体（４４６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、その後、ＮａＢＨ4（１５０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次にＭｅＯＨを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝７：１（４０ｍＬ）に溶解させ、その溶液をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮して、４３５ｍｇのオフホワイト色の固体として得た（収率９７％）。次に、この固体（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中に溶解させ、その後ＳＯＣｌ2（１．２６ｍＬ、１７．３７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮・乾固した。次に残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、２−アジド−３−（クロロメチル）−６−メトキシキノリン塩酸塩  ＳＬＡ４１１５２を黄色の固体として得た（２００ｍｇ、収率９２％）。
【化１７６】
2014510055.tif 000178
分子量：２８５．１３；収率：８１％（３ステップ）；黄色の固体；融点（℃）：１４５．１。
1H NMR ((CD3)2SO, δ): 3.95 (s, 3H, CH3), 5.22 (s, 2H, CH2), 7.59 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.2 Hz, ArH), 7.76 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 8.33 (s, 1H, ArH), 8.53 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR ((CD3)2SO, δ): 41.0, 55.9, 110.7, 117.7, 120.9, 122.8, 124.3, 125.1, 132.6, 145.7, 158.6。
MS-ESI m/z (相対強度％): 251 ([MH]+, 37Cl, 14), 249 ([MH]+, 35Cl, 45), 221 (100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．８９分。
【０３１７】
４−（（２−アジド−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６８
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６（１６１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アジド−３−（クロロメチル）−６−メトキシキノリン塩酸塩  ＳＬＡ４１１５２（１９７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．６９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で新たに精製して、４−（（２−アジド−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール（１０ｍｇ）を得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中０．１４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、４−（（２−アジド−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ６８を黄色の固体として得た（１１ｍｇ、収率３％）。
【化１７７】
2014510055.tif 000179
分子量：５１８．３９；収率：３％；黄色の固体；融点（℃）：１６８．４。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.55 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.28-3.44 (m, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 6H, 2xOCH3), 4.89 (s, 2H, CH2), 7.38-7.51 (m, 4H, 4xArH), 7.95 (s, 1H, ArH), 8.52 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.8, 24.3, 25.9, 55.6, 56.0, 56.6, 102.1, 104.1, 109.7, 112.0, 117.7, 120.7, 123.4, 124.2, 125.9, 131.8, 139.9, 147.0, 150.7, 150.9, 154.2, 158.3, 159.6, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 446 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．６８分、ピーク領域９６．６％。
【０３１８】
Ｎ−（２−（３−（（１−エチル−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ６９の調製
Ｎ−（２−（３−ホルミル−６−メトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４１１６８
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（２．００ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（２．７６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１時間、１６０℃、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解させた。この有機溶液をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。最後に、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）で精製して、Ｎ−（２−（３−ホルミル−６−メトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４１１６８をオレンジ色の固体として得た（６０１ｍｇ、収率２３％）。
【化１７８】
2014510055.tif 000180
分子量：２８７．３１；収率：２３％；褐色の固体；融点（℃）：１５０．０。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.93 (s, 3H, CH3C=O), 3.53 (q, 2H, J = 5.7 Hz, CH2N), 3.80 (q, 2H, J = 5.7 Hz, CH2N), 3.90 (s, 3H, OCH3), 7.02 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.38 (dd, 1H, J = 2.8 & 9.2 Hz, ArH), 7.46 (ブロード s, 1H, NH), 7.58 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.18 (ブロード s, 1H, NH), 8.21 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 23.3, 40.1, 42.2, 55.6, 106.9, 117.4, 122.4, 126.3, 127.3, 146.2, 147.4, 154.5, 155.3, 170.3, 192.9。
MS-ESI m/z (相対強度％): 288 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：１．９８分。
【０３１９】
Ｎ−（２−（３−（ヒロドキシメチル）−６−メトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４１１７４
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−（２−（３−ホルミル−６−メトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４１１６８（０．７０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（０．０９ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えてクエンチした。１５分間撹拌した後、その混合物を、２ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ９に塩基性化した。ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（２−（３−（ヒロドキシメチル）−６−メトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４１１７４をオレンジ色の固体として得た（０．６５ｇ、収率９３％）。
【化１７９】
2014510055.tif 000181
分子量：２８９．３３；収率：９３％；オレンジ色の固体；融点（℃）：１６８．５。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.84 (s, 3H, CH3C=O), 3.39-3.44 (m, 2H, CH2), 3.64-3.68 (m, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.62 (s, 2H, CH2), 6.88 (d, 1H, J = 2.6 Hz, ArH), 7.18 (dd, 1H, J = 2.6 &  9.1 Hz, ArH), 7.46 (s, 1H, ArH), 7.55 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 23.1, 40.7, 42.4, 55.5, 63.2, 106.7, 120.8, 122.8, 123.5, 126.6, 134.8, 142.4, 154.9, 155.5, 171.1。
MS-ESI m/z (相対強度％): 290 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．０３分。
【０３２０】
Ｎ−（２−（３−（（１−エチル−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ６９
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（３−（クロロメチル）−６−メトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩  ＳＬＡ４１１７４（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６（２３７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．０２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９０：１０）で精製し、Ｎ−（２−（３−（（１−エチル−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミドを得た。生成物を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加え、その溶液を５分間室温で撹拌し、その後、４０℃、真空下で濃縮して、Ｎ−（２−（３−（（１−エチル−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ６９を黄色の固体として得た（８３．５ｍｇ、収率１７％）。
【化１８０】
2014510055.tif 000182
分子量：５７７．５０；収率：１７％；黄色の固体；融点（℃）：２４４．８。
1H NMR (CD3OD, δ): 1.50-1.65 (m, 3H, CH3), 2.10 (s, 3H, CH3O), 3.40-3.50 (m, 2H, CH2), 3.52-3.65 (m, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.82-3.90 (m, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.07 (s, 3H, OCH3), 4.35 (s, 2H, CH2), 7.15 (s, 2H, 2xArH), 7.39 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.54 (s, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 8.02 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.7, 22.5, 25.6, 27.1, 39.0, 43.6, 56.4, 57.1, 57.6, 102.2, 103.0, 105.8, 109.4, 112.3, 119.9, 123.7, 123.9, 126.8, 131.3, 139.5, 141.8, 144.7, 145.7, 152.2, 152.9, 158.1, 158.9, 175.8。
MS-ESI m/z (相対強度％): 505 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．７７分、ピーク領域９６．２％。
【０３２１】
４−（（２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７０の調製
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド  ＳＭＡ４４０３２
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（８１ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシアニリノ（１．１５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（５．４ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２２１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４．４ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。その溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０）で精製して、Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド  ＳＭＡ４４０３２を褐色の固体として得た（１．０８ｇ、収率７２％）。
【化１８１】
2014510055.tif 000183
分子量：１８３．１８；収率：７２％；褐色の固体；融点（℃）：１１２．４。
Ｒｆ：０．２５（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）。
1H NMR (CDCl3, δ): 2.15 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.88 (dd, 1H, J = 9.0 Hz & 9.0 Hz, ArH), 7.08-7.16 (m, 1H, ArH), 7.40 (dd, J = 2.4 Hz & 12.8 Hz, 1H, ArH), 7.51 (ブロード s, 1H, NH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.3, 56.6, 109.4 (d, J = 22.6 Hz), 113.7 (d, J = 2.4 Hz), 115.7 (d, J = 3.5 Hz), 131.4 (d, J = 9.3 Hz), 144.4 (d, J = 10.9 Hz), 152.1 (d, J = 245.3 Hz), 168.3。
MS-ESI m/z (相対強度％): 184 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．３２分。
【０３２２】
２−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＭＡ４４０３４
ＰＯＣｌ3（３．６ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下で、磁気撹拌機を備えた２ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の０℃のＤＭＦ（０．７ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）に滴加した。次に、混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド  ＳＭＡ４４０３２（１．００ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で一晩、続いて１６０℃で３０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を氷水の混合物（２０ｍＬ）上に注ぎ、次に１０ＮのＮａＯＨ水溶液で中和（ｐＨ７に）し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８３：１７）で精製して、２−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＭＡ４４０３４を黄色の固体として得た（２３３ｍｇ、収率１８％）。
【化１８２】
2014510055.tif 000184
分子量：２３９．６４；収率：１８％；黄色の固体；融点（℃）：２９０．０。
Ｒｆ：０．３０（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８３：１７）。
1H NMR(DMSO d6, δ): 4.01 (s, 3H, OCH3), 7.89-7.95 (m, 2H, 2xArH), 8.86 (s, 1H, ArH), 10.36 (s, 1H, CHO)。
13C-NMR (DMSO d6, δ): 56.4, 110.0 (d, J = 3.0 Hz), 112.8 (d, J = 18.9 Hz), 124.5, 125.9 (d, J = 3.0 Hz), 139.3, 144.8 (d, J = 12.8 Hz), 147.6, 148.4 (d, J = 13.6 Hz), 156.3 (d, J = 258.0 Hz), 189.2。
MS-ESI m/z (相対強度％): 242 ([MH]+, 37Cl, 38), 240 ([MH]+, 35Cl, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：５．４３分。
【０３２３】
２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＣＣＨ４２０６８
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＭＡ４４０３４（２１９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、４．５０ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃で２時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を真空下、４０℃で除去し、得られた黄色の油状物質を２ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）に溶解させ、１５分間室温で撹拌し、次に２ＮのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）で中和した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（５０ｍＬ）で抽出し、その有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７５：２５）で精製して、２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＣＣＨ４２０６８を黄色の油状物質として得た（１０５ｍｇ、収率４６％）。
【化１８３】
2014510055.tif 000185
分子量：２４８．２５；収率：４６％；黄色の油状物質。
Ｒｆ：０．４５（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.59-3.68 (m, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H, ArH), 7.34 (d, J = 12.8 Hz, 1H, ArH), 7.93 (ブロード s, 1H, NH), 8.10 (s, 1H, ArH), 9.94 (s, 1H, CHO)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.7, 35.5, 56.2, 108.9 (d, J = 3.8 Hz), 111.9 (d, J = 18.2 Hz), 116.5 (d, J = 2.3 Hz), 118.4, 145.2 (d, J = 3.8 Hz), 146.5, 147.9 (d, J = 13.1 Hz), 154.3, 157.8 (d, J = 257.6 Hz), 192.7。
MS-ESI m/z (相対強度％): 249 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．１７分。
【０３２４】
（２−エチルアミノ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＭＡ４４０９０
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＣＣＨ４２０６８（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（８０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後氷浴中で冷却し、６ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることでクエンチした。次に、混合物を１０ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性化した（ｐＨ１２に）。次にＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させ、その有機相を単離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０）で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９０：１０）で新たに精製して、（２−エチルアミノ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＭＡ４４０９０を白色固体として得た（２９０ｍｇ、収率５８％）。
【化１８４】
2014510055.tif 000186
分子量：２５０．２７；収率：５８％；白色固体；融点（℃）：１５４．６。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 2.78 (br, 1H, OH), 3.51-3.60 (m, 2H, CH2), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.55 (s, 2H, CH2), 5.61-5.65 (br, m, 1H, NH), 6.83 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.09 (s, 1H, ArH), 7.30 (d, 1H, J = 12.9 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.8, 35.9, 56.3, 63.8, 108.4, 111.3 (d, J = 18.1 Hz), 119.3 (d, J = 1.5 Hz), 121.1 (d, J = 2.2 Hz), 133.7, 143.3 (d, J = 12.1 Hz), 144.3 (d, J = 12.8 Hz), 154.7 (d, J = 249.8 Hz), 155.5。
MS-ESI m/z (相対強度％): 251 [MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：３．２５分。
【０３２５】
３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＭＡ４４０９６
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、Ｎ2下、０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の（２−エチルアミノ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＭＡ４４０９０（２７８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（１．６０ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌し、その後、４０℃、真空下で濃縮・乾固した。次に、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で希釈し、４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＭＡ４４０９６を黄色の固体として得た（３４８ｍｇ、定量的な収率）。
【化１８５】
2014510055.tif 000187
分子量：３０５．２２；収率：定量的；黄色の固体；融点（℃）：２２６．６（分解）。
1H NMR (CD3OD, δ): 1.45 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.75 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.91 (s, 2H, CH2), 7.58 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH), 7.82 (d, 1H, J = 11.6 Hz, ArH), 8.43 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.7, 39.0, 41.9, 57.2, 105.9 (d, J = 24.9 Hz), 112.1 (d, J = 3.0 Hz), 119.5 (d, J = 2.2 Hz), 123.0 (d, J = 3.0 Hz), 132.4 (d, J = 11.3 Hz), 143.3, 148.3 (d, J = 12.0 Hz), 151.67, 157.2 (d, J = 257.3 Hz)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 271 ([MH]+, 37Cl, 38), 269 ([MH]+, 35Cl, 100)。
ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．１９分。
【０３２６】
４−（（２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７０
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１４２（１８４ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＭＡ４４０９６（２２７ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．７５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５５℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。次に、マイクロ波照射用バイアルを氷浴中で冷却し、固体を濾過し、冷ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（５０ｍＬ）に溶解させた。有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で２回目の精製を行って、８３ｍｇの４−（（２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、４−（（２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７０を黄色の固体として得た（９６ｍｇ、収率２３％）。
【化１８６】
2014510055.tif 000188
分子量：５５２．４７；収率：２３％；黄色の固体；融点（℃）：２１５．８（分解）。
Ｒf：０．２５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５、遊離塩基）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.54 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 1.91-1.98 (m, 2H, CH2), 3.30-3.36 (m, 2H, CH2), 3.78 (q, 2H, J = 6.9 Hz, CH2), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.37 (s, 2H, CH2), 7.09 (s, 1H, ArH), 7.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.47 (s, 1H, ArH), 7.75-7.80 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.9, 14.2, 24.7, 27.0, 33.6, 39.2, 56.9, 57.0, 57.4, 102.6, 105.6 (d, J = 24.2 Hz), 106.0, 109.9, 111.6 (d, J = 3.1 Hz), 119.3, 119.7, 123.4, 131.3 (d, J = 11.3 Hz), 138.8, 141.6, 148.0 (d, J = 12.0 Hz), 152.18, 152.5, 152.9, 155.0, 156.4  (d, J = 255.5 Hz), 160.04。
MS-ESI m/z (相対強度): 480 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．４７分、ピーク領域９９．６％。
【０３２７】
４−（（２−ブチル−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７１の調製
４−ヨード−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ４２０９８−１
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１４２（２．００ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間室温で撹拌し、その後、激しく撹拌しながらＮ−ヨードコハク酸イミド（１．８２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２．５時間後、混合物を５０ｍＬの水中のＮａＨＣＯ3（２．０ｇ）の冷溶液にゆっくりと注ぎ、固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空下で乾燥して、４−ヨード−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ４２０９８−１を褐色の固体として得た（２．３５ｇ、収率７８％）。
【化１８７】
2014510055.tif 000189
分子量：３７３．１９；収率：７８％；褐色の固体。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.10 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.84-1.92 (m, 2H, CH2), 3.14 (t, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 6.90 (s, 1H, ArH), 7.07 (s, 1H, ArH), OHは観察されず。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.0, 23.2, 32.7, 56.0, 56.2, 103.0, 108.4, 112.5, 143.1, 147.6, 150.5, 156.6, 159.4, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 374 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．２９分。
【０３２８】
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨード−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン  ＣＣＨ４２０９８−２
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１６ｍＬ）中の４−ヨード−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ４２０９８−１（０．６０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミノメチル−ポリスチレン樹脂（３ｍｍｏｌ／ｇ、０．８０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２６７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１５分間、続いて還流させながら１時間、撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９５：５）で精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨード−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン  ＣＣＨ４２０９８−２をオフホワイト色の固体として得た（０．６５ｇ、収率８３％）。
【化１８８】
2014510055.tif 000190
分子量：４８７．４５；収率：８３％；オフホワイト色の固体；融点（℃）：１９３．１（分解）。
Ｒf：０．３（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.38 (s, 6H, 2xCH3), 1.08 (s, 9H, 3xCH3), 1.02-1.09 (m, 3H, CH3), 1.89-1.91 (m, 2H, CH2), 3.02-3.09 (m, 2H, CH2), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 7.20 (s, 1H, ArH), 7.30 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): -4.1 (2xC), 14.2, 18.2, 21.5, 25.9 (3xC), 36.1, 56.0 (2xC), 103.7, 109.7, 119.1, 138.0, 148.1, 153.8, 157.0, 157.7, 1xCは観察されず。
【０３２９】
２−ブチル−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−メトキシキノリン  ＳＭＡ４４０４２
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、Ｎ2下、０℃の無水ＴＨＦ（２７ｍＬ）中の２−クロロ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−メトキシキノリン  ＳＭＡ４４００２（１．４１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（ａｃａｃ）3（１９７ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加え、その後ｎ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１２．４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、混合物を７０℃で５時間撹拌し、その後室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。次に、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９５：５）で精製して、２−ブチル−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−メトキシキノリン  ＳＭＡ４４０４２をオレンジ色の油状物質として得た（８６７ｍｇ、収率５７％）。
【化１８９】
2014510055.tif 000191
分子量：２８７．３５；収率：５７％；オレンジ色の油状物質。
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）。
1H NMR (CDCl3, δ): 0.94-0.96 (m, 3H, CH3), 1.45-1.52 (m, 2H, CH2), 1.78-1.81 (m, 2H, CH2), 3.00-3.06 (m, 2H, CH2), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.11-4.19 (m, 4H, 2xOCH2), 6.13 (s, 1H, CH), 7.07 (s, 1H, ArH), 7.33-7.36 (m, 1H, ArH), 7.91-7.95 (m, 1H, ArH), 8.21-8.22 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.0, 23.0, 31.9, 35.3, 55.4, 65.3 (2xC), 101.2, 105.5, 122.3, 127.2, 129.4, 130.0, 132.7, 144.0, 157.3, 158.7。
MS-ESI m/z (相対強度％): 288 [MH]+ (100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：４．１１分。
【０３３０】
２−ブチル−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＭＡ４４０４４
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブチル−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−メトキシキノリン  ＳＭＡ４４０４２（８４７ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１２ＮのＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩、続いて７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その後、中性ｐＨになるまで１０ＮのＮａＯＨ水溶液を加えた。次に残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させ、その有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９８：２）で精製して、２−ブチル−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＭＡ４４０４４をオレンジ色の固体として得た（５８３ｍｇ、収率８１％）。
【化１９０】
2014510055.tif 000192
分子量：２４３．３０；収率：８１％；オレンジ色の固体；融点（℃）：８６．５。
Ｒｆ：０．３５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ＝９８：２）。
1H NMR (CDCl3, δ): 0.96-1.01 (m, 3H, CH3), 1.45-1.51 (m, 2H, CH2), 1.72-1.80 (m, 2H, CH2), 3.30-3.34 (m, 2H, CH2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 7.16-7.17 (m, 1H, ArH), 7.46 (d, 1H, J = 9.3 Hz, ArH), 7.98 (d, 1H, J = 9.3 Hz, ArH), 8.51 (s, 1H, ArH), 10.39 (s, 1H, CHO)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 13.9, 22.8, 32.6, 35.7, 55.6, 106.0, 125.3, 127.0, 127.7, 130.3, 140.1, 145.7, 157.9, 160.0, 191.2。
MS-ESI m/z (相対強度％): 244 [MH]+ (100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．４９分。
【０３３１】
４−（（２−ブチル−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  二塩酸塩７１
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、−１０５℃の新たに蒸留した無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨード−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン  ＣＣＨ４２０９８−２（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．４０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を−１０５℃で１５分間撹拌し、その後無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−ブチル−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＭＡ４４０４４（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を素早く添加した。反応混合物を−１０５℃で１時間撹拌し、次に５％ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加えることでクエンチし、その媒質を室温まで昇温させた。次にＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜６６：３４）で精製して、１２０ｍｇの黄色の固体を得た。この固体（１２０ｍｇ、２４５μｍｏｌ）を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）およびトリエチルシラン（６０μｌ、３７２μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、４０℃、真空下で濃縮・乾固した。残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５ｍＬ）で中和し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製して、４−（（２−ブチル−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オールを黄色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、４−（（２−ブチル−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７１を薄茶色の固体として得た（５４ｍｇ、収率２４％）。
【化１９１】
2014510055.tif 000193
分子量：５４７．５１；収率：２４％；薄茶色の固体；融点（℃）：２２７．４（分解）。
Ｒf：０．２（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５、遊離塩基）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.08 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.19 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.69 (6重項, 2H, J = 7.3 Hz, CH2), 1.95-2.05 (m, 4H, 2xCH2), 3.32-3.33 (m, 2H, CH2), 3.46-3.58 (m, 2H, CH2), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 4.83 (s, 2H, CH2), 7.13 (s, 1H, ArH), 7.47 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.62-7.67 (m, 2H, 2xArH), 7.75 (d, 1H, J = 9.6 Hz, ArH), 8.26 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.1, 14.3, 24.0, 24.7, 27.9, 32.2, 33.0, 33.6, 56.8, 57.0, 57.4, 103.0, 106.2, 107.2, 111.6, 119.8, 122.0, 128.2, 130.9, 133.6, 133.8, 141.3, 143.5, 151.9, 152.3, 155.3, 158.6, 159.9, 161.4。
MS-ESI m/z (相対強度): 475 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．６８分、ピーク領域９９．５％。
【０３３２】
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ７２の調製
６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４７０１０
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３．６ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（１．５０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジブロモジフルオロメタン（１．３０ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）およびＣｕ（２．５８ｇ、４０．６０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１００℃で１時間、続いて１５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、セライトを通して撹拌し、そのセライトプラグをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７５：２５）で精製して、６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４７０１０を褐色の固体として得た（５３６ｍｇ、収率３１％）。
【化１９２】
2014510055.tif 000194
分子量：２５５．１９；収率：３１％；褐色の固体；融点（℃）：１１４．９。
Ｒｆ：０．２（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）。
1H NMR (CDCl3, δ): 3.99 (s, 3H, OCH3), 7.25 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.59 (dd, J = 9.3 & 2.7 Hz, ArH), 8.16 (d, 1H, J = 9.3 Hz, ArH), 8.82 (s, 1H, ArH), 10.50-10.52 (m, 1H, CHO)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 53.8, 106.0, 121.8 (q, J = 273.3 Hz), 126.4, 126.7, 129.5, 131.5, 137.8, 143.8 (q, J = 273.3 Hz), 144.0, 160.16, 187.9-188.0 (m)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 256 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：５．７６分。
【０３３３】
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ７２
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、−１０５℃の新たに蒸留した無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨード−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン  ＣＣＨ４２０９８−２（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、０．３０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を−１０５℃で１５分間撹拌し、その後、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４７０１０（１０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を素早く添加した。その反応混合物を−１０５℃で１時間撹拌し、次に５％ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加えることでクエンチし、媒質を室温まで昇温させた。次に、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。その有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜６６：３４）で精製して、１８７ｍｇの黄色の固体を得た。次に、この固体（１２０ｍｇ、約２００μｍｏｌ）を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）およびトリエチルシラン（６０μＬ、３７２μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮・乾固した。残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５ｍＬ）で中和し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製して、６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、薄茶色の固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィ（ＲＰ１８、溶出液Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ＝１００：０〜４０：６０）で精製し、次に４０℃、真空下で濃縮・乾固した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中０．５ＭのＨＣｌ中に溶解させ、濃縮・乾固した。最後に、ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏからの再結晶により、６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール塩酸塩  ７２を薄茶色の固体として得た（９ｍｇ、収率４％）。
【化１９３】
2014510055.tif 000195
分子量：５２２．９４；収率：４％；薄茶色の固体；融点（℃）：２５８．７（分解）。
Ｒf：０．２（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５、遊離塩基）。
1H-NMR (CD3OD:CDCl3 = 1:1, δ): 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.96-2.04 (m, 2H, CH2), 3.43 (t, 2H, J = 7.4 Hz, CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.70 (s, 2H, CH2), 6.84 (s, 1H, ArH), 7.02 (s, 1H, ArH), 7.40-7.44 (m, 2H, 2xArH), 7.60 (s, 1H, ArH), 8.05 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD:CDCl3 = 1:1, δ): 13.8, 22.6, 25.8, 33.0, 55.5, 55.7, 55.8, 100.4, 104.7, 105.1, 108.2, 122.5 (q, J = 251.1 Hz), 123.3, 130.2, 130.5,  135.2, 137.7, 140.2, 142.0, 142.4, 147.8, 153.1, 155.1, 155.4, 159.1, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 475 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：５．６０分、ピーク領域９５．１％。
【０３３４】
Ｎ−（２−（３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ７３の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（３−（クロロメチル）−６−メトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩  ＳＬＡ４１１７６（１１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９０：１０）で精製して、Ｎ−（２−（３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミドを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌを加え、その溶液を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、Ｎ−（２−（３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−４−イル）メチル）−６−メトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ７３を黄色の固体として得た（１９．５ｍｇ、収率１０％）。
【化１９４】
2014510055.tif 000196
分子量：５６３．４７；収率：１０％；黄色の固体；融点（℃）：１６０．４。
1H NMR (CD3OD, δ): 2.09 (s, 3H, CH3), 3.08 (s, 3H, CH3), 3.59-3.64 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.83-3.88 (m, 2H, CH2), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 4.33 (s, 2H, CH2), 7.14 (s, 1H, ArH), 7.15 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.39 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.2 Hz, ArH), 7.53 (s, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 8.00 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 17.4, 22.4, 27.0, 39.0, 43.5, 56.3, 56.9, 57.4, 102.4, 106.2, 109.4, 109.4, 119.9, 123.6, 123.9, 124.4, 131.3, 139.4, 141.2, 152.0, 152.9, 158.9, 159.9, 175.8, 3xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度％): 491 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．６３分、ピーク領域９８．６％。
【０３３５】
６，７−ジメトキシ−１−プロピル−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７４の調製
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、−１０５℃の新たに蒸留した無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨード−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン  ＣＣＨ４２０９８−２（４９７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７９ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を−１０５℃で１０分間撹拌し、続いてさらなるｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７９ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴加し、−１０５℃で５分間撹拌を続け、その後、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−キノリンカルボキシアルデヒド（１６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を素早く添加した。反応混合物を−１０５℃で１時間撹拌し、次に５％ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加えることでクエンチし、媒質を室温まで昇温させた。次に、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７５：２５）で精製して、４５ｍｇの黄色の固体を得た。この固体（４５ｍｇ、１１１μｍｏｌ）を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＴＦＡ（０．２９ｍＬ）およびトリエチルシラン（２１μＬ、１３０μｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌し、次にさらなるトリエチルシラン（１６０μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、続いて還流させながら１．５時間撹拌を続けた。４０℃、真空下で濃縮・乾固した後、その残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５ｍＬ）で中和し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で新たに精製して、６，７−ジメトキシ−１−プロピル−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中０．４ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−１−プロピル−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール塩酸塩  ７４を淡黄色の固体として得た（１０ｍｇ、収率２１％）。
【化１９５】
2014510055.tif 000197
分子量：４６１．３８；収率：２１％；淡黄色の固体；融点（℃）：２３９．８（分解）。
1H-NMR (CD3OD:CDCl3 = 1:1, δ): 1.14 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.92-2.00 (m, 2H, CH2), 3.38 (t, 2H, J = 7.7 Hz, CH2), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.90 (s, 2H, CH2), 7.27 (s, 1H, ArH), 7.43 (s, 1H, ArH), 7.92-7.97 (m, 1H, ArH), 8.10-8.15 (m, 1H, ArH), 8.24 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 8.32 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 8.95 (s, 1H, ArH), 9.27 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD:CDCl3 = 1:1, δ): 14.6, 24.7, 28.9, 33.8, 57.3, 58.0, 102.7, 105.9, 119.1, 121.6, 130.3, 130.4, 131.8, 135.3, 136.2, 138.0, 141.0, 146.2, 146.7, 152.0, 154.3, 159.9, 2xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 389 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．８５分、ピーク領域９６．８％。
【０３３６】
（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−４−イル）メタノン二塩酸塩  ７５の調製
４−ブロモ−３，６，７−トリメトキシ−１−メチルイソキノリン  ＳＭＡ４４０７０
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、酢酸（２７ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−３−オール  ＣＣＨ１８０６０（６０３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（０．１５ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。次に、固体を濾過し、酢酸（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、Ｅｔ2Ｏ（４×７ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（５５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）および最後にＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。真空下で乾燥させた後、黄色の固体を得た（７１８ｍｇ）。この固体（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中のアセトン（２０ｍＬ）中に溶解させ、その後、Ｃｓ2ＣＯ3（５５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、ＭｅＩ（１．０ｍＬ、１６．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で4.５時間撹拌した。ＳｉＯ2（３．０ｇ）を加えた後、残渣を濾過し、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０の混合物で数回洗浄した（全ての所望の生成物が溶出されるまで）。次に、濾液を４０℃、真空下で濃縮・乾固して、４−ブロモ−３，６，７−トリメトキシ−１−メチルイソキノリン  ＳＭＡ４４０７０を黄色の固体として得た（１３９ｍｇ、収率２３％）。
【化１９６】
2014510055.tif 000198
分子量：３１２．１６；収率：２３％；黄色の固体；融点（℃）：２０２．３。
1H NMR (CDCl3, δ): 2.79 (s, 3H, CH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 4.09 (s, 3H, OCH3), 7.13 (s, 1H, ArH), 7.33 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 21.9, 54.4, 56.0, 56.1, 98.0, 103.8, 104.0, 120.1, 134.8, 148.2, 152.7, 153.8, 155.0。
MS-ESI m/z (相対強度％): 314 ([MH]+, 81Br, 50), 312 ([MH]+, 79Br, 50)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：３．５４分。
【０３３７】
（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−４−イル）メタノン  ７５
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、−１０５℃の新たに蒸留した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３，６，７−トリメトキシ−１−メチルイソキノリン  ＳＭＡ４４０７０（２４２ｍｇ、７７５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を−１０５℃で１５分間撹拌し、次にさらなるｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．６０ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴加し、−１０５℃で１０分間撹拌を続け、その後２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（１７２ｍｇ、７７６μｍｏｌ）を素早く添加した。反応混合物を−１０５℃で１時間撹拌し、その後５％ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加えることでクエンチし、媒質を室温まで昇温させた。ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０）で精製して、５１ｍｇの黄色の固体（１４％）を得た。
【０３３８】
この固体（５１ｍｇ、１１２μｍｏｌ）を、次に磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に溶解させ、その後、デス・マーチン・ペルヨージナン（５７ｍｇ、１３４μｍｏｌ）を加えた。添加後、その反応混合物を２時間撹拌し、その媒質を室温まで昇温させた。次に、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、有機溶液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７５：２５）で精製して、３２ｍｇの淡黄色の固体（６３％）を得た。
【０３３９】
次に、この固体（３２ｍｇ、７１μｍｏｌ）を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中のＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、その後エチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃で３０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を真空下、４０℃で除去し、次にその残渣を６ＮのＨＣｌ水溶液に溶解させ、その溶液を１１０℃で１時間撹拌し、その後室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、それからＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５（３０ｍＬ）で抽出した。その有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製して、（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−４−イル）メタノンを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中０．４ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、（２−（エチルアミノ）−６−メトキシキノリン−３−イル）（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−メチルイソキノリン−４−イル）メタノン二塩酸塩  ７５を薄橙色の固体として得た（１０ｍｇ、全収率２％）。
【化１９７】
2014510055.tif 000199
分子量：５２０．４０；収率：２％；薄橙色の固体；融点（℃）：２４０．９（分解）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.51 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 2.96 (s, 3H, CH3), 3.80 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 7.22 (s, 1H, ArH), 7.34 (s, 1H, ArH), 7.43 (d, 1H, J = 2.5 Hz, ArH), 7.55 (dd, 1H, J = 2.5 & 9.2 Hz, ArH), 7.99 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.80 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.9, 17.8, 38.8, 56.5, 56.7, 56.9, 102.3, 105.9, 111.4, 112.3, 116.4, 119.9, 122.3, 123.1, 127.5, 133.9, 141.0, 149.5, 150.2, 152.1, 155.0, 158.9, 159.8, 195.8, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 448 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．８６分、ピーク領域９８．１％。
【０３４０】
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７６の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１３４（３１２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）キノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４７０６４Ｂ（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．２６ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、次にその残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ＝１００：０：０．０５〜５０：５０：０．０５）で精製して、６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中０．１４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７６を褐色の固体として得た（３９．５ｍｇ、収率５％）。
【化１９８】
2014510055.tif 000200
分子量：５６４．５０；収率：５％；褐色の固体；融点（℃）：２０４．１。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.95-2.03 (m, 2H, CH2), 3.41-3.46 (m, 2H, CH2), 3.50 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.86-3.90 (m, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.02-4.04 (m, 2H, CH2), 4.06 (s, 3H, OCH3), 4.36 (s, 2H, CH2), 7.03 (s, 1H, ArH), 7.20 (s, 1H, ArH), 7.32 (s, 1H, ArH), 7.36 (d, 1H, J = 9.3 Hz, ArH), 7.75 (d, 1H, J = 9.3 Hz, ArH), 8.34 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 24.7, 27.4, 33.6, 44.2, 56.4, 56.9, 57.3, 59.5, 72.3, 102.3, 105.8, 109.5, 119.7, 123.6, 123.8, 124.6, 130.9, 140.0, 141.6, 151.7, 153.2, 154.5, 158.9, 159.6, 3xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 492 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．４７分、ピーク領域９９．９％。
【０３４１】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７７の調製
６−メトキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４７０６０
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−メトキシエチルアミン（１１．８２ｍＬ、１３５．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、その後、６ＮのＨＣｌ水溶液をｐＨ２まで加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化し、室温で１時間さらに撹拌した。次に、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０）で精製して、蒸発および乾燥後、６−メトキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４７０６０を黄色の固体として得た（１．３０ｇ、収率７３％）。
【化１９９】
2014510055.tif 000201
分子量：２６０．２９；収率：７３％；黄色の固体；融点（℃）：８８．０。
1H NMR (CD3OD, δ): 3.43 (s, 3H, OCH3), 3.64-3.69 (m, 2H, CH2), 3.75-3.79 (m, 2H, CH2), 3.89 (s, 3H, OCH3), 7.16 (d, 1H, J = 3.0 Hz, ArH), 7.33 (dd, 1H, J = 3.0 & 9.3 Hz, ArH), 7.55 (d, 1H, J = 9.3 Hz, ArH), 8.40 (s, 1H, ArH), 9.97 (s, 1H, CHO)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 41.3, 56.1, 59.0, 72.2, 108.2, 119.0, 123.8, 126.8, 128.2, 147.7, 149.1, 155.0, 156.6, 194.9。
MS-ESI m/z (相対強度％): 261 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．４３分。
【０３４２】
（６−メトキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ４７０６４Ａ
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（３４ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４７０６０（０．８９５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（０．１３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。その温度で１５分間撹拌した後、その混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化した。次に、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（６−メトキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ４７０６４Ａを黄色の油状物質として得た（０．９０ｇ、収率１００％）。
【化２００】
2014510055.tif 000202
分子量：２６２．３０；収率：１００％；黄色の油状物質。
1H NMR (CDCl3, δ): 2.05 (ブロード s, 1H, NH または OH), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.65-3.69 (m, 2H, CH2), 3.76-3.82 (m, 2H, CH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.69 (s, 2H, CH2), 5.82 (ブロード s, 1H, NH または OH), 6.90 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.20 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.1 Hz, ArH), 7.46 (s, 1H, ArH), 7.63 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 40.9, 55.5, 58.8, 63.8, 71.6, 106.6, 120.6, 122.3, 123.3, 127.5, 134.4, 143.0, 154.7, 154.8。
MS-ESI m/z (相対強度％): 263 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：３．３３分。
【０３４３】
３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）キノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４７０６４Ｂ
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の（６−メトキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）キノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ４７０６４Ａ（０．９０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ2（４．９８ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮・乾固した。次に、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）キノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４７０６４を黄色の固体として得た（１．１３ｇ、１００％）。
【化２０１】
2014510055.tif 000203
分子量：３１７．２１；収率：１００％；黄色の固体；融点（℃）：１７０．６。
1H NMR (CD3OD, δ): 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.66-3.76 (m, 4H, 2XCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.65 (s, 2H, CH2), 7.09 (d, 1H, J = 3.0 Hz, ArH), 7.17 (dd, 1H, J = 3.0 & 9.0 Hz, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.77 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 41.9, 56.0, 59.0, 63.1, 72.4, 107.9, 121.4, 125.0, 125.1, 127.4, 135.4, 143.8, 156.3, 156.4。
MS-ESI m/z (相対強度％): 283 ([MH]+, 37Cl, 38), 281 ([MH]+, 35Cl, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：３．３８分。
【０３４４】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７７
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ４７０２２（２１５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（クロロメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）キノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＬＡ４７０６４Ｂ（２９２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．９２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、次にＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＲＰ１８、溶出液ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ＝１００：０：０．０５〜５０：５０：０．０５）で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ（ＲＰ１８、溶出液ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ＝１００：０：０．０５〜６６：３４：０．０５）で新たに精製して、６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール（ｍｇ）を得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中０．１４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）キノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７７を褐色の固体として得た（６１ｍｇ、収率１２％）。
【化２０２】
2014510055.tif 000204
分子量：５５０．４７；収率：１２％；褐色の固体；融点（℃）：２１２．３。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.53 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.39-3.45 (m, 2H, CH2), 3.46 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.83-3.88 (m, 2H, CH2), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.93-3.98 (m, 2H, CH2), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.40 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, ArH), 7.20-7.22 (m, 1H, ArH), 7.37 (dd, 1H, J = 2.5 & 9.2 Hz, ArH), 7.51 (s, 1H, ArH), 7.76 (s, 1H, ArH), 7.85 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.6, 25.4, 27.4, 44.3, 56.4, 56.9, 57.3, 59.5, 72.0, 102.3, 105.7, 109.5, 117.9, 119.7, 123.6, 123.8, 124.8, 130.9, 140.0, 141.7, 151.6, 153.2, 154.4, 155.5, 158.9, 159.6, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 478 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．１６分、ピーク領域９９．０％。
【０３４５】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７８の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ４７０２２（４３６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（クロロメチル）キノリン塩酸塩  ＳＬＡ４７０６４Ｂ（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．９０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６）で精製して、１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中０．１４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７８を黄色の固体として得た（８７．５ｍｇ、収率１０％）。
【化２０３】
2014510055.tif 000205
分子量：４４７．３５；収率：１０％；黄色の固体；融点（℃）：２６８．２。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.52 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.31-3.34 (m, 2H, CH2), 3.40-3.48 (m, 2H, CH2), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.88 (s, 2H, CH2), 7.23 (s, 1H, ArH), 7.54 (s, 1H, ArH), 7.95 (dd, 1H, J = 7.5 & 7.5 Hz, ArH), 8.16 (dd, 1H, J = 8.2 & 8.2 Hz,  ArH), 8.23-8.27 (m, 2H, 2xArH), 8.93 (s, 1H, ArH), 9.28 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.6, 25.5, 28.5, 56.9, 57.3, 102.8, 105.7, 118.1, 121.4, 130.2, 130.5, 131.5, 133.2, 135.9, 138.1, 140.9, 146.4, 146.6, 152.0, 159.9, (3xCは観察されず)。
MS-ESI m/z (相対強度): 375 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．５３分、ピーク領域９９．９％。
【０３４６】
１−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７９の調製
３−（クロロメチル）キノリン塩酸塩  ＳＬＡ４７０７４Ｂ
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のキノリン−３−カルバルデヒド（１．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（０．２４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液を加えてクエンチした。室温で１５分間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化した。ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、キノリン−３−イルメタノール  ＳＬＡ４７０７４Ａを黄色の油状物質として得た（１．０６ｇ、＞１００％）。この油状物質（１．０５６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の無水ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中に溶解させ、その後ＳＯＣｌ2（９．６２ｍＬ、１３３．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、４０℃、真空下で濃縮・乾固した。次に、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で再び濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）キノリン塩酸塩  ＳＬＡ４７０７４Ｂを黄色の固体として得た（１．２０ｇ、収率８５％）。
【化２０４】
2014510055.tif 000206
分子量：２１４．０９；収率：８５％；黄色の固体；融点（℃）：１５５．２。
1H NMR (CD3OD, δ): 5.08 (s, 2H, CH2), 7.99-8.05 (m, 1H, ArH), 8.18-8.24 (m, 1H, ArH), 8.28 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 8.37 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 9.30 (d, 1H, J = 1.5 Hz, ArH), 9.39 (d, 1H, J = 1.5 Hz, ArH)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 180 ([MH]+, 37Cl, 32), 178 ([MH]+, 35Cl, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：３．３８分。
【０３４７】
１−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７９
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の１−イソプロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＩＬ３２１６４（４６２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（クロロメチル）キノリン塩酸塩  ＳＬＡ４７０６４Ｂ（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、および２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．８７ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６）で精製して、１−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中０．１４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、１−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−３−イルメチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ７９を黄色の固体として得た（７６ｍｇ、収率９％）。
【化２０５】
2014510055.tif 000207
分子量：４６１．３８；収率：９％；黄色の固体；融点（℃）：２００．２。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.63 (d, 6H, J = 6.9 Hz, 2xCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 4.24-4.29 (m, 1H, CH), 4.92-4.99 (m, 2H, CH2), 7.32 (s, 1H, ArH), 7.68 (s, 1H, ArH), 7.95 (dd, 1H, J = 7.5 & 7.0 Hz, ArH), 8.15 (dd, 1H, J = 7.5 & 8.1 Hz, ArH), 8.28 (dd, 2H, J = 7.0 & 8.1 Hz, 2xArH), 9.00 (s, 1H, ArH), 9.30 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 21.4 (2xC), 28.6, 30.8, 57.0, 57.6, 102.9, 105.6, 105.8, 111.9, 118.6, 121.3, 130.3, 130.5, 131.6, 135.1, 136.0, 137.9, 141.4, 146.5, 146.7, 152.3, 158.9, 160.1。
MS-ESI m/z (相対強度): 389 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．７０分、ピーク領域９９．９％。
【０３４８】
６，７−ジメトキシ−４−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８０の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１３４（４３４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（クロロメチル）−２−メチルキノリン塩酸塩  ＳＬＡ４７０８０Ｂ（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．７５ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で新たに精製して、６，７−ジメトキシ−４−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−４−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８０を黄色の固体として得た（２８ｍｇ、収率３％）。
【化２０６】
2014510055.tif 000208
分子量：４７５．４１；収率：３％；黄色の固体；融点（℃）：２０１．０。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.14 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.92-2.00 (m, 2H, CH2), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.39 (t, 2H, J = 7.3 Hz, CH2), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.80 (s, 2H, CH2), 7.18 (s, 1H, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.90(d, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 8.07 (s, 1H, ArH), 8.12 (d, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 8.20 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH), 8.92 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.2, 20.8, 24.6, 31.3, 33.5, 56.9, 57.2, 103.3, 105.9, 113.9, 119.4, 121.4, 125.1, 128.5, 128.9, 136.9, 138.0, 141.1, 142.3, ,147.3, 152.0, ,152.2, 154.5, 158.9, 159.5。
MS-ESI m/z (相対強度): 403 ([MH]+, 82), 202 (100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．７８分、ピーク領域９７．２％。
【０３４９】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８１の調製
（２−メチルキノリン−６−イル）メタノール  ＳＬＡ４７０８０Ａ
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−メチルキノリン−６−カルバルデヒド（１．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（０．２２１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。室温で１５分間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化した。次に、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（２−メチルキノリン−６−イル）メタノール  ＳＬＡ４７０８０Ａを黄色の油状物質として得た（１．０５６ｇ、定量的）。
【化２０７】
2014510055.tif 000209
分子量：１７３．２１；収率：１００％；黄色の油状物質。
1H NMR (CDCl3, δ): 2.60 (ブロード s, 1H, OH), 2.70 (s, 3H, CH3), 4.87 (s, 2H, CH2), 7.27 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 7.63 (dd, 1H, J = 2.1 &  8.7 Hz, ArH), 7.72-7.74 (m, 1H, ArH), 7.96-8.02 (m, 2H, 2xArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 25.2, 64.9, 122.2, 124.8, 126.3, 128.7, 128.8, 136.1, 138.4, 147.4, 158.9。
MS-ESI m/z (相対強度％): 174 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．３９分。
【０３５０】
６−（クロロメチル）−２−メチルキノリン塩酸塩  ＳＬＡ４７０８０Ｂ
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中の（２−メチルキノリン−６−イル）メタノール  ＳＬＡ４７０８０Ａ（０．９７３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ2（８．１５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮・乾固した。次に、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、６−（クロロメチル）−２−メチルキノリン塩酸塩  ＳＬＡ４７０８０Ｂを黄色の固体として得た（１．３０ｇ、定量的）。
【化２０８】
2014510055.tif 000210
分子量：２２８．１２；収率：１００％；黄色の固体；融点（℃）：１３４．０。
MS-ESI m/z (相対強度％): 194 ([MH]+, 37Cl, 34), 192 ([MH]+, 35Cl, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：３．３０分。
【０３５１】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８１
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ４７０２２（４０９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（クロロメチル）−２−メチルキノリン塩酸塩  ＳＬＡ４７０８０Ｂ（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、および２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．７５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９３：７）で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９３：７）で新たに精製して、１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の０．１４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（２−メチルキノリン−６−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８１を黄色の固体として得た（６６ｍｇ、収率８％）。
【化２０９】
2014510055.tif 000211
分子量：４６１．３８；収率：８％；黄色の固体；融点（℃）：１９８．１。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.53 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.46 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.81 (s, 2H, CH2), 7.19 (s, 1H, ArH), 7.55 (s, 1H, ArH), 7.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.05 (s, 1H, ArH), 8.13 (s, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 8.19 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH), 8.92 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.6, 20.8, 25.4, 31.2, 56.9, 57.2, 103.4, 105.8, 113.6, 119.2, 121.4, 125.1, 128.5, 128.9, 136.9, 138.0, 141.2, 142.2, 147.3, 151.9, 152.2, 155.9, 159.0, 159.6。
MS-ESI m/z (相対強度): 389 ([MH]+, 56), 195 (100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．４３分、ピーク領域９７．３％。
【０３５２】
１−エチル−４−（（２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８２
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６（１１４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＭＡ４４０９６（１４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．４９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５５℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させた。有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製して、１６ｍｇの１−エチル−４−（（２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、１−エチル−４−（（２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８２を黄色の固体として得た（１９ｍｇ、収率７％）。
【化２１０】
2014510055.tif 000212
分子量：５３８．４４；収率：７％；黄色の固体；融点（℃）：１７８．１（分解）。
Ｒf：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５、遊離塩基）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.51-1.56 (m, 6H, 2xCH3), 3.33-3.40 (m, 2H, CH2), 3.76 (q, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.36 (s, 2H, CH2), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.40 (d, 1H, J = 7.2 Hz, ArH), 7.47 (s, 1H, ArH), 7.75 (d, 1H, J = 11.6 Hz, ArH), 7.73-7.84 (m, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.9, 14.7, 25.5, 27.1, 39.3, 57.0, 57.1, 57.5, 102.7, 105.5, 105.8, 110.1, 111.7,  118.7, 119.7, 123.6, 131.3 (d, J = 11.4 Hz), 139.2, 141.7, 148.0 (d, J = 12.0 Hz), 152.0, 152.9, 156.0, 156.4  (d, J = 255.3 Hz), 159.9, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 466 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．２６分、ピーク領域９６．１％。
【０３５３】
Ｎ−（２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）キノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ８３の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１３４（１５１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−（３−（クロロメチル）−６−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イルアミノ）エチル）−アセトアミド塩酸塩  ＳＬＡ４７０９６Ｂ（２３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．６１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させた。有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６）で精製して、Ｎ−（２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）キノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミドを得た。遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中０．１４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、Ｎ−（２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）キノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ８３を褐色の固体として得た（４１ｍｇ、収率１１％）。
【化２１１】
2014510055.tif 000213
分子量：６３１．５９；収率：１１％；褐色の固体；融点（℃）：２１０．６。
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.29-0.34 (m, 2H, CH2), 0.56-0.63 (m, 2H, CH2), 1.18 (t, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 1.28-1.35 (m, 1H, CH), 1.96-2.03 (m, 2H, CH2), 2.09 (s, 3H, CH3), 3.41-3.46 (m, 2H, CH2), 3.60-3.66 (m, 2H, CH2), 3.81 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2), 3.86-3.91 (m, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.26 (s, 2H, CH2), 7.11-7.15 (m, 2H, 2xArH), 7.38 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.58 (s, 1H, ArH), 8.02 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 3.5, 3.5, 10.9, 14.2, 22.5, 24.7, 27.1, 33.6, 39.0, 43.5, 56.9, 57.5, 74.4, 102.7, 106.0, 109.9, 110.2, 119.2, 119.9, 123.9, 124.0, 124.3, 124.5,  131.2, 139.4, 141.7, 152.1, 152.9, 154.9, 158.3, 160.0, 175.7。
MS-ESI m/z (相対強度): 559 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．６８分、ピーク領域９５．５％。
【０３５４】
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８４の調製
（６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ４７０８８Ａ
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（１．００ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（０．２０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（１２ｍＬ）を加えてクエンチした。室温で１５分間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９に塩基性化した。ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）で精製して、（６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ４７０８８Ａを黄色の固体として得た（０．４９ｇ、収率４９％）。
【化２１２】
2014510055.tif 000214
分子量：１８９．２１；収率：４９％；黄色の固体；融点（℃）：１６９．１。
1H NMR (CDCl3, δ): 3.48 (ブロード s, 1H, OH), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.85 (s, 2H, CH2), 6.99 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.30 (dd, 1H, J = 2.7 &  9.0 Hz, ArH), 7.93 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.98 (d, 1H, J = 1.5 Hz, ArH), 8.64 (d, 1H, J = 1.5 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 55.5, 62.8, 105.2, 122.1, 129.0, 130.3, 132.6, 134.1, 143.6, 147.5, 158.0。
MS-ESI m/z (相対強度％): 190 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．８３分。
【０３５５】
３−（クロロメチル）−６−メトキシキノリン塩酸塩  ＳＬＡ４７０８８Ｂ
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の（６−メトキシキノリン−３−イル）メタノール  ＳＬＡ４７０８８Ａ（０．４７６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ2（３．６５ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮・乾固した。次に、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）−６−メトキシキノリン塩酸塩  ＳＬＡ４７０８８Ｂを黄色の固体として得た（０．６０ｇ、収率９８％）。
【化２１３】
2014510055.tif 000215
分子量：２４４．１２；収率：９８％；黄色の固体；融点（℃）：１７８．５。
1H NMR (CD3OD, δ): 4.07 (s, 3H, OCH3), 5.08 (s, 2H, CH2), 7.75 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.83 (dd, 1H, J = 2.7 &  9.3 Hz, ArH), 8.22 (d, 1H, J = 9.3 Hz, ArH), 9.17 (s, 1H, ArH), 9.19 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 42.4, 57.0, 107.7, 122.9, 130.0, 132.5, 134.5, 134.7, 142.9, 145.8, 162.3。
MS-ESI m/z (相対強度％): 210 ([MH]+, 37Cl, 34), 208 ([MH]+, 35Cl, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：３．５５分。
【０３５６】
６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８４
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１３４（３１６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（クロロメチル）−６−メトキシキノリン塩酸塩  ＳＬＡ４７０８８Ｂ（２６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、次に、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その後その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６）で精製して、８９ｍｇの６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中０．１４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８４を褐色の固体として得た（９３ｍｇ、収率１７％）。
【化２１４】
2014510055.tif 000216
分子量：４９１．４１；収率：１７％；褐色の固体；融点（℃）：２２０．０。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.13 (t, 3H, J = 6.7 Hz, CH3), 1.90-1.96 (m, 2H, CH2), 3.36-3.40 (m, 2H, CH2), 3.97 (s, 6H, 2xOCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 4.89 (s, 2H, CH2), 7.23 (s, 1H, ArH), 7.54 (s, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 7.75 (d, 1H, J = 9.7 Hz, ArH), 8.15 (d, 1H, J = 9.7 Hz, ArH), 8.75 (s, 1H, ArH), 9.07 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.0, 24.6, 28.8, 33.3, 56.9, 56.9, 57.3, 102.4, 105.9, 107.2, 112.4, 118.8, 122.7, 129.1, 132.6, 133.9, 135.8, 141.1, 142.9, 144.5, 149.9, 151.6, 154.2, 159.2, 162.1。
MS-ESI m/z (相対強度): 419 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．８５分、ピーク領域９６．２％。
【０３５７】
１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８５の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ２８１３６（２８８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（クロロメチル）−６−メトキシキノリン塩酸塩  ＳＬＡ４７０８８Ｂ（２７５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．２０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、次に、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９４：６）で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ（ＲＰ１８、溶出液ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ＝１００：０〜３４：６６）で新たに精製して、１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オールを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中０．１４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、１−エチル−６，７−ジメトキシ−４−（（６−メトキシキノリン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８５を褐色の固体として得た（４６．５ｍｇ、収率８％）。
【化２１５】
2014510055.tif 000217
分子量：４７７．３８；収率：８％；褐色の固体；融点（℃）：２２０．２（分解）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.53 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.46 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 3.98 (s, 6H, 2xOCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 4.76 (s, 2H, CH2), 7.24 (s, 1H, ArH), 7.55 (s, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 7.77 (d, 1H, J = 9.4 Hz, ArH), 8.16 (d, 1H, J = 9.4 Hz, ArH), 8.75 (s, 1H, ArH), 9.08 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.6, 25.5, 28.6, 56.9, 56.9, 57.4, 102.8, 105.8, 107.2, 118.9, 122.7, 129.2, 132.1, 132.6, 133.9, 135.5, 140.2, 141.1, 143.0, 152.2, 152.7, 156.1, 159.9, 162.1。
MS-ESI m/z (相対強度): 405 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．５８分、ピーク領域９９．６％。
【０３５８】
４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）−７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール二塩酸塩  ８６の調製
４−エトキシ−３−フルオロアニリノ  ＳＭＡ４４０９４
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−アミノ−２−フルオロフェノール（２．１５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１０．６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１０分間室温で撹拌し、その後、ブロモエタン（１．５ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温で７時間撹拌し、濃縮・乾固し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８８：１２）で精製して、４−エトキシ−３−フルオロアニリノ  ＳＭＡ４４０９４を褐色の油状物質として得た（４８０ｍｇ、収率１８％）。
【化２１６】
2014510055.tif 000218
分子量：１５５．１７；収率：１８％；褐色の油状物質。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.45 (ブロード s, 2H, NH2), 4.01 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 6.33-6.37 (m, 1H, ArH), 6.46 (dd, 1H, J = 2.7 & 12.7 Hz, ArH), 6.79 (dd, 1H, J = 8.9 & 8.9 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 15.0, 66.5, 104.1 (d, J = 21.8 Hz), 110.4 (d, J = 3.0 Hz), 118.0 (d, J = 3.8 Hz), 139.2 (d, J = 11.3 Hz), 141.3 (d, J = 9.8 Hz), 153.9 (d, J = 244.5 Hz)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 156 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：１．８３分。
【０３５９】
Ｎ−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）アセトアミド  ＳＭＡ４４０９８
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の４−エトキシ−３−フルオロアニリノ  ＳＭＡ４４０９４（４６４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．７ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で５時間撹拌した。次に、その溶液をさらなるＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０）で精製して、Ｎ−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）アセトアミド  ＳＭＡ４４０９８をベージュ色固体として得た（２４２ｍｇ、収率４１％）。
【化２１７】
2014510055.tif 000219
分子量：１９７．２１；収率：４１％；ベージュ色の固体；融点（℃）：１２７．４。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.42 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 2.15 (s, 3H, CH3), 4.08 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 6.88 (dd, 1H, J = 8.9 & 8.9 Hz, ArH), 7.07-7.10 (m, 1H, ArH), 7.29 (ブロード s, 1H, NH), 7.40 (dd, 1H, J = 2.5 & 12.8 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.0, 23.5, 64.6, 108.5 (d, J = 22.6 Hz), 114.6, 114.8 (d, J = 3.8 Hz), 130.6 (d, J = 9.1 Hz), 142.8 (d, J = 10.6 Hz), 151.7 (d, J = 245.3 Hz), 167.3。
MS-ESI m/z (相対強度％): 198 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．３７分。
【０３６０】
２−クロロ−６−エトキシ−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＭＡ４４１００
ＰＯＣｌ3（０．７７ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下で、磁気撹拌機を備えた２ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、０℃のＤＭＦ（０．２３ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）に滴加した。その混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、Ｎ−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）アセトアミド  ＳＭＡ４４０９８（２３２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２０℃で４５分間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を氷水の混合物（１０ｍＬ）上に注ぎ、１０ＮのＮａＯＨ水溶液（ｐＨ１２）で塩基性化し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９０：１０）で精製して、２−クロロ−６−エトキシ−７−フルオロ−キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＭＡ４４１００を黄色の固体として得た（１１９ｍｇ、収率４０％）。
【化２１８】
2014510055.tif 000220
分子量：２５３．６６；収率：４０％；黄色の固体。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.56 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 7.28 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH), 7.70 (d, 1H, J = 11.4 Hz, ArH), 8.61 (s, 1H, ArH), 10.53 (s, 1H, CHO)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.4, 65.2, 109.1 (d, J = 3.8 Hz), 113.6 (d, J = 18.9 Hz), 124.5, 125.9 (d, J = 2.2 Hz), 138.1, 145.9 (d, J = 12.8 Hz), 148.9 (d, J = 13.6 Hz), 157.4 (d, J = 261.9 Hz), 189.1, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度％): 256 ([MH]+, 37Cl, 38), 254 ([MH]+, 35Cl, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：３．２２分。
【０３６１】
６−エトキシ−２−（エチルアミノ）−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＭＡ４４１０２
磁気撹拌機を備えた１０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、エチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．２０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−６−エトキシ−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＭＡ４４１００（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で３．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝５０：５０の混合物（１０ｍＬ）に溶解させ、その混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、残渣を１０ＮのＮａＯＨ水溶液（ｐＨ＝８）で塩基性化し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９０：１０）で精製して、６−エトキシ−２−（エチルアミノ）−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＭＡ４４１０２を黄色の固体として得た（６３ｍｇ、収率５６％）。
【化２１９】
2014510055.tif 000221
分子量：２６２．２８；収率：５６％；黄色の固体。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.53 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.58-3.67 (m, 2H, CH2), 4.14 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 7.01 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 7.32 (d, 1H, J = 12.7 Hz, ArH), 7.91 (br, s, 1H, NH), 8.05 (s, 1H, ArH), 9.92 (s, 1H, CHO)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.6, 14.7, 35.4, 64.9, 110.2 (d, J = 4.5 Hz), 111.8 (d, J = 18.9 Hz), 116.4 (d, J = 2.2 Hz), 118.4, 144.4 (d, J = 13.6 Hz), 146.5, 147.8 (d, J = 12.8 Hz), 154.3, 158.0 (d, J = 258.1 Hz), 192.7。
MS-ESI m/z (相対強度％): 263 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号  １８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．２２分。
【０３６２】
（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）−７−フルオロキノリン−３−イル）メタノール  ＳＭＡ４４１０４
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−エトキシ−２−（エチルアミノ）−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＭＡ４４１０２（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を１０分間室温で撹拌し、その後、１０ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ=１２に塩基性化した。次に、ＴＨＦを４０℃で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮して、（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）−７−フルオロキノリン−３−イル）メタノール  ＳＭＡ４４１０４を淡紅色の固体として得た（６１ｍｇ、収率９６％）。
【化２２０】
2014510055.tif 000222
分子量：２６４．３０；収率：９６％；淡紅色の固体。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.49 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.49-3.53 (m, 3H, OH & CH2), 4.08 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.42 (s, 2H, CH2), 5.71 (ブロード s, 1H, NH), 6.69 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH), 6.77 (s, 1H, ArH), 7.31 (d, 1H, J = 12.8 Hz, ArH)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 14.7, 14.8, 35.9, 63.7, 65.1, 109.8 (d, J = 2.2 Hz), 111.1 (d, J = 18.9 Hz), 119.3 (d, J = 1.5 Hz), 121.2 (d, J = 3.0 Hz), 133.7, 143.1 (d, J = 12.1 Hz), 143.4 (d, J = 12.8 Hz), 154.9 (d, J = 250.5 Hz), 155.6。
MS-ESI m/z (相対強度％): 265 [MH]+ (100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号  １８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．０９分。
【０３６３】
３−（クロロメチル）−６−エトキシ−Ｎ−エチル−７−フルオロキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＭＡ４４１０６
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、Ｎ2下、０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）−７−フルオロキノリン−３−イル）メタノール  ＳＭＡ４４１０４（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（０．３３ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。次に、その混合物を４０℃、真空下で濃縮・乾固し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後濃縮・乾固して（３回行った）、３−（クロロメチル）−６−エトキシ−Ｎ−エチル−７−フルオロキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＭＡ４４１０６を褐色の固体として得た（８８ｍｇ、収率＞１００％）。
【化２２１】
2014510055.tif 000223
分子量：３１９．２０；収率：＞１００％；褐色の固体。
1H NMR (CD3OD, δ): 1.45 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.50 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.74 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.90 (s, 2H, CH2), 7.57 (d, 1H, J = 8.6 Hz, ArH), 7.77 (d, 1H, J = 11.6 Hz, ArH), 8.40 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.7, 14.8, 38.9, 41.9, 66.5, 105.9 (d, J = 24.9 Hz), 112.9 (d, J = 3.8 Hz), 119.5 (d, J = 2.2 Hz), 123.0 (d, J = 3.0 Hz), 132.4 (d, J = 12.1 Hz), 143.3, 147.6 (d, J = 12.8 Hz), 151.7, 157.4 (d, J = 256.6 Hz)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 285 ([MH]+, 37Cl, 38), 283 ([MH]+, 35Cl, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：２．３５分。
【０３６４】
４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）−７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ８６
磁気撹拌機を備えた１０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１４２（５５ｍｇ、２２２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−６−エトキシ−Ｎ−エチル−７−フルオロキノリン−２−アミン塩酸塩  ＳＭＡ４４１０６（７６ｍｇ、２３８μｍｏｌ）の溶液を室温で加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（２４０μＬ、４８０μｍｏｌ）を加え、その混合物を１５５℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを４０℃、真空下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させた。有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９６：４）で新たに精製して、４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）−７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オールを褐色の固体として得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の０．４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、４−（（６−エトキシ−２−（エチルアミノ）−７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ８６を褐色の固体として得た（１５ｍｇ、収率１２％）。
【化２２２】
2014510055.tif 000224
分子量：５６６．４９；収率：１２％；褐色の固体；融点（℃）：１８０．３（分解）。
Ｒf：０．３５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５、遊離塩基）。
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.15 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 1.41 (t, 3H, J = 6.3 Hz, CH3), 1.54 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 1.91-2.00 (m, 2H, CH2), 3.36 (t, 2H, J = 7.1 Hz, CH2), 3.79 (q, 2H, J = 7.1 Hz, CH2), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.05-4.11 (m, 2H, CH2), 4.38 (s, 2H, CH2), 7.09 (s, 1H, ArH), 7.38 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.47 (s, 1H, ArH), 7.74 (s, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, J = 11.6 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 13.8, 14.2, 14.8, 24.6, 27.4, 33.5, 39.2, 56.8, 57.3, 66.4, 102.1, 105.6 (d, J = 24.3 Hz), 105.8, 110.1, 112.5, 118.1, 119.7 (d, J = 12.2 Hz), 124.0, 131.2 (d, J = 11.2 Hz), 139.4, 141.7, 147.2 (d, J = 12.2 Hz), 151.4, 152.9, 154.0, 154.7, 156.6 (d, J = 254.7 Hz), 159.5。
MS-ESI m/z (相対強度): 494 ([MH]+, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．７５分、ピーク領域９７．６％。
【０３６５】
Ｎ−（２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（（１−エチル−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル）メチル）キノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ８７の調製
２−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４７０１６
磁気撹拌機を備えた５００ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１８０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（５．２７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ3（７１．３ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を水／氷の混合物に滴加し、固体を濾過し、真空下で乾燥させて、２−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４７０１６を黄色の固体として得た（３．１４ｇ、収率６４％）。
【化２２３】
2014510055.tif 000225
分子量：２０７．６１；収率：６４％；黄色の固体；融点（℃）：１７０．０。
1H NMR ((CD3)2SO, δ): 4.50 (br s, 1H, OH), 7.43 (s, 1H, ArH), 7.51 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 7.89 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 8.77 (s, 1H, ArH), 10.34 (s, 1H, CHO)。
13C-NMR ((CD3)2SO, δ): 110.3, 126.2, 128.0, 128.6, 139.5, 143.7, 145.4, 156.8, 189.6, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度％): 208 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．２８分。
【０３６６】
２−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４７０８６
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４７０１６（１．００ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（０．９４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９５：５）で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で新たに精製して、２−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４７０８６を薄茶色の固体として得た（５１３ｍｇ、収率４１％）。
【化２２４】
2014510055.tif 000226
分子量：２６１．７０；収率：４１％；褐色の固体；融点（℃）：１８２．１。
MS-ESI m/z (相対強度): 262 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：３．３９分、ピーク領域９９．９％。
【０３６７】
Ｎ−（２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ホルミルキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４７０９２
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド  ＳＬＡ４７０８６（７７０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（１．２０２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１６０℃で６時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、得られた黄色の油状物質をＴＨＦ：１ＮのＨＣｌ水溶液＝１：１の混合物（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で２０分間撹拌した。次に、揮発性物質を４０℃、真空下で除去し、その後その残渣を１０ＮのＮａＯＨ水溶液で中和した。次に、ＴＨＦを蒸発させ、その後ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ−（２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ホルミルキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４７０９２を黄色の固体として得た（３６５ｍｇ、収率３８％）。
【化２２５】
2014510055.tif 000227
分子量：３２７．３８；収率：３８％；黄色の固体；融点（℃）：１８５．４。
1H NMR (CDCl3, δ): 0.39-0.43 (m, 2H, CH2), 0.66-0.73 (m, 2H, CH2), 1.25-1.36 (m, 1H, CH), 1.92 (s, 3H, CH3), 3.50-3.56 (m, 2H, CH2), 3.76-3.82 (m, 2H, CH2), 3.88 (d, 2H, J = 6.9 Hz, OCH2), 7.00 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 7.41 (dd, 1H, J = 2.8 & 9.2 Hz, ArH), 7.45 (s, 1H, NH), 7.57 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 8.15(s, 1H, NH), 8.17 (s, 1H, ArH), 9.97 (s, 1H, CHO)。
MS-ESI m/z (相対強度％): 328 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（５分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：２．１８分。
【０３６８】
Ｎ−（２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（ヒロドキシメチル）キノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４７０９６Ａ
磁気撹拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ホルミルキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４７０９２（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（０．０４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷浴中で冷却し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液を加えてクエンチした。室温で１５分間撹拌した後、混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ=９に塩基性化した。ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ−（２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（ヒロドキシメチル）キノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４７０９６Ａを黄色の油状物質として得た（０．３９ｇ、収率は定量的）。
【化２２６】
2014510055.tif 000228
分子量：３２９．３９；収率：１００％；黄色の油状物質。
1H NMR (CDCl3, δ): 0.34-0.40 (m, 2H, CH2), 0.63-0.69 (m, 2H, CH2), 1.25-1.43 (m, 1H, CH), 1.84 (s, 3H, CH3), 3.41-3.44 (m, 2H, CH2), 3.65-3.67 (m, 2H, CH2), 3.83 (d, 2H, J = 6.9 Hz, OCH2), 4.63 (s, 2H, CH2), 6.87 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.21 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.1 Hz, ArH), 7.45 (s, 1H, ArH), 7.55 (d, 1H, J = 9.1 Hz, ArH) (NH & OHは観察されず)。
13C-NMR (CDCl3, δ): 3.2, 3.2, 10.1, 23.1, 40.8, 42.4, 63.3, 73.2, 107.9, 121.3, 122.6, 123.6, 126.6, 134.8, 142.5, 154.4, 155.5, 170.9。
MS-ESI m/z (相対強度％): 330 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：３．７９分。
【０３６９】
Ｎ−（２−（３−（クロロメチル）−６−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩  ＳＬＡ４７０９６Ｂ
磁気撹拌機を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１１ｍＬ）中のＮ−（２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（ヒロドキシメチル）キノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド  ＳＬＡ４７０９６Ａ（０．３７４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ2（１．６５ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後４０℃、真空下で濃縮・乾固した。次に、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、その後４０℃、真空下で再び濃縮・乾固して（３回行った）、Ｎ−（２−（３−（クロロメチル）−６−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩  ＳＬＡ４７０９６Ｂを黄色の固体として得た（０．４７５ｇ、収率１００％）。
【化２２７】
2014510055.tif 000229
分子量：３８４．３０；収率：１００％；黄色の固体；融点（℃）：１６２．５。
1H NMR (CD3OD, δ): 0.40-0.44 (m, 2H, CH2), 0.64-0.71 (m, 2H, CH2), 1.30-1.33 (m, 1H, CH), 2.08 (s, 3H, CH3), 3.53 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 3.77 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 3.96 (d, 2H, J = 6.7 Hz, OCH2), 4.86 (s, 2H, CH2), 7.37 (d, 1H, J = 2.7 Hz, ArH), 7.47 (dd, 1H, J = 2.7 & 9.0 Hz, ArH), 8.04 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 8.43 (s, 1H, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 3.6, 3.6, 11.0, 22.4, 38.7, 41.8, 43.0, 74.5, 110.7, 120.3, 123.7, 123.7, 125.2, 132.2, 143.8, 151.7, 158.5, 175.8。
MS-ESI m/z (相対強度％): 350 ([MH]+, 37Cl, 36), 348 ([MH]+, 35Cl, 100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２１４ｎｍ、保持時間：４．２５分。
【０３７０】
Ｎ−（２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（（１−エチル−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル）メチル）キノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ８７
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の１−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−３−オール  ＳＬＡ４７０２２（１２８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−（３−（クロロメチル）−６−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩  ＳＬＡ４７０９６Ｂ（２１１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．５５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、次に、ＴＨＦを４０℃、真空下で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９３：７）で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で新たに精製して、２７ｍｇのＮ−（２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（（１−エチル−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル）メチル）キノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミドを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中０．１４９ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を５分間室温で撹拌し、４０℃、真空下で濃縮して、Ｎ−（２−（６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（（１−エチル−３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イル）メチル）キノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ８７を褐色の固体として得た（２８．９ｍｇ、収率８％）。
【化２２８】
2014510055.tif 000230
分子量：６１７．５６；収率：８％；褐色の固体；融点（℃）：２０１．２。
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.29-0.34 (m, 2H, CH2), 0.56-0.63 (m, 2H, CH2), 1.20-1.25 (m, 1H, CH), 1.56 (t, 3H, J = 6.9 Hz, CH3), 2.09 (s, 3H, CH3), 3.44-3.49 (m, 2H, CH2), 3.60-3.66 (m, 2H, CH2), 3.80 (d, 2H, J = 7.0 Hz, OCH2), 3.86-3.91 (m, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 3H, OCH3), 4.35 (s, 2H, CH2), 7.12 (s, 1H, ArH), 7.15 (s, 1H, ArH), 7.38 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH), 7.53 (s, 1H, ArH), 7.60 (s, 1H, ArH), 8.03 (d, 1H, J = 9.2 Hz, ArH)。
13C-NMR (CD3OD, δ): 3.5, 3.5, 10.9, 14.6, 22.5, 25.5, 27.1, 39.0, 43.5, 57.0, 57.5, 74.4, 102.7, 105.8, 110.0, 110.6, 117.5, 119.9, 123.9, 124.0, 124.3, 131.2, 139.4, 141.8, 152.2, 152.9, 156.1, 158.3, 160.0, 175.7, 1xCは観察されず。
MS-ESI m/z (相対強度): 545 ([MH]+,100)。
ＨＰＬＣ：方法Ｂ（１０分）、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）カラム（５ｍｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ、モデル番号１８６００３１１３）、検出ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：４．６１分、ピーク領域９７．４％。
【０３７１】
Ｎ−（２−（６−エトキシ−３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）キノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ８８の調製
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬマイクロ波照射用バイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（３−（クロロメチル）−６−エトキシキノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩  ＳＭＡ４４０９２（２３１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−３−オール  ＲＢＯ３５１３４（１５９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．６５ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、４０℃、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、溶出液ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９３：７）で精製して、Ｎ−（２−（６−エトキシ−３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）キノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミドを得た。この遊離塩基を、磁気撹拌機を備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中０．４９ＭのＨＣｌを加え、その溶液を５分間室温で撹拌し、次に４０℃、真空下で濃縮して、Ｎ−（２−（６−エトキシ−３−（（３−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−１−プロピルイソキノリン−４−イル）メチル）キノリン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド二塩酸塩  ８８を黄色の固体として得た（２５ｍｇ、収率６％）。
【化２２９】
2014510055.tif 000231
分子量：６０５．５５；収率：６％；黄色の固体；融点（℃）：１６４．７。
1H NMR (CD3OD, δ): 1.18 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.36 (t, 3H, J = 6.5 Hz, CH3), 1.96-2.04 (m, 2H, CH2), 2.10 (s, 3H, CH3), 3.43-3.49 (m, 2H, CH2), 3.61-3.67 (Ɑ㈠ⱈ䌠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾‬㌠㠮ⴹ⸳㈹⠠Ɑ㈠ⱈ䌠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾‬⸳㐹⠠ⱳ㌠ⱈ传䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢Ⱙ㌠㤮ⴴ⸳㜹⠠Ɑ㈠ⱈ䌠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾‬⸴〰⠠ⱳ㌠ⱈ传䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢Ⱙ㐠㌮‸猨‬䠲‬䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢Ⱙ㜠ㄮ″猨‬䠱‬牁⥈‬⸷㜱⠠ⱳㄠⱈ䄠䡲Ⱙ㜠㌮‵搨‬䠱‬⁊‽⸹′穈‬牁⥈‬⸷㤴⠠ⱳㄠⱈ䄠䡲Ⱙ㜠㘮‱猨‬䠱‬牁⥈‬⸸㔰⠠Ɽㄠⱈ䨠㴠㤠㈮䠠ⱺ䄠䡲芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌱⼼畳㹰ⵃ䵎⁒䌨㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾ⱄ츠⦴›㐱㈮‬㐱㤮‬㈲㔮‬㐲㜮‬㜲ㄮⰰ㌠⸳ⰷ㌠⸹ⰱ㐠⸳ⰵ㔠⸷ⰰ㔠⸷ⰶ㘠⸵ⰲㄠ㈰㤮‬〱⸶ⰱㄠ㤰㤮‬ㄱ⸰ⰱㄠ㤱㔮‬ㄱ⸹ⰹㄠ㌲㤮‬㈱⸳ⰹㄠ㐲ㄮ‬㌱⸱ⰲㄠ㤳㈮‬㐱⸱ⰷㄠ㈵㈮‬㔱⸲ⰳㄠ㈵㠮‬㔱⸵ⰲㄠ㠵ㄮⰴㄠ〶㈮‬㜱⸵芀戼㹲䴊ⵓ卅⁉⽭⁺뢛꿥랼뫥薼㨩㔠㌳⠠䵛嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ㄬ〰芀戼㹲ꢼ볯겼볯骼雦閳볯袼볯邼裥覼胣뢼볯銽뷯蒽뷯薽볯蚕꣦覼苣ꦃ菣袼볯趽뷯膀볯醼볯膀볯躼볯쎕閼볯趽뷯膀菣螃菣ꪕ迥醼볯隼볯邼볯醼볯鎼볯膀ꓦ몇볯뚼볯閼볯躽뷯膀뿤膌駦鎖볯钼볯钼볯蚈胣钃菣꾂ꃩ龟볯閼볯颼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯겜駧躘臣隌郥ꦉ臣낼볯ꖼ볯邼볯뮘껥뮴胦㲧甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鮃苣鮃苣ꢂ苣蚃菣벃苣ꊂ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ†볯꒼볯ꊂ菣뮂苣꾁胣螝룤芙雩蚈꟨趛藥놅돩ꢂ菣ꮃ苣벃믨뮧볯뒼볯銈볯늼볯뒼볯肊ꇨ袼菣벃苣뎃苣ꮃ菣벃ꓧ붣볯ꆼ볯ꎼ볯袼駧늌闥馨볯覼臣몟臣蒁臣蒁苣芀臣꺁ꯧ袐臣몟臣辁苣莃苣ꒂ臣膀볯貽뷯颽뷯₁ꚼ뷯閽뷯銽볯뮙賩蚕꣦覼볯钼볯늉듧ꞁ꣦颭臣貂臣莽볯궼볯릉闧蒚諦鎽胣鎃苣膃菣銈뷯ꆼ볯낼臣袂臣ꚃ苣궃菣Ꚃ菣馨귨릂菣것菣袃苣鎃苣뎃볯ꖼ뷯銈볯ꆼ볯銂铧蒁臣ꊽ裦閁苣ꚁ臣讂胣ꖼ뷯銈볯ꆼ볯鎃苣膃菣銈뷯ꆼ볯낼볯ꆼ뷯薽뷯膽†볯貽뷯辽뷯隼볯鞼꣦颭諦鎽臣螤郥鎽臣ꊽ裦閁苣讂臣ꒁ苣ꚁ胣랂苣誃菣貁ꋥꂊ臣ꚁ臣辁胣낼볯ꖼ듦Ꞁ臣芁苣뒠郥膀鋧뚊菣꾂菣ꪂ菣覃臣蚈꟨馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣趉꣨螤郥鎽臣ꊽ裦閁苣骁胣랂苣誃菣꺁룦醰臣뎦꿥閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꆼ볯ꎼ볯袼駧늌闥馨볯莽볯궼볯궂菣袃볯醃菣궂菣ꢂ菣麃菣뺤볯銂铧蒁臣膀菣릂菣뢂苣릂菣ꦃ菣벂苣莃苣ꒂ苣讖駧鞁臣芀볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼胣邼볯醼볯ꊼ볯ꆼ胣誁苣뎁볯躼볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢��猯扵銂郥肂볯ꊼ볯뎼볯邽볯鞼볯钼볯膀볯꒼볯醼볯ꆼ볯ꊼ볯뎼菣ꒂ苣떂苣ꢂ菣릂ꓧ覼臣ꮐ鳦閁苣讂苣莃苣ꒂ럧鶡뛦銂볯邼볯邽뷯込苣Ꞃ菣袼믤许臣ꊂ菣뮂苣ꆝ믤ꞁ볯銼볯邼뷯ꊃ菣込裥込볎뷯꺁꿦뮴胦銂鳦馁苣骼볯邼뷯궼†菣ꪃ苣ꦡ藩膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯邼뷯궼†볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣醼뷯궼†볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銼볯邼볎볯₭莽볯궼볯膀볯躼볯讽볯₵閼胢貃苣것苣膃菣벃苣膀볯鞼蓢膀볯邼裥覼臣뾽铧鞁臣芀菣ꪂ菣뎃裢莽볯궼볯袃菣벃苣벃臣膀볯趽뷯辽뷯込볯ꢂ菣것菣뢂苣龃菣蚃菣ꦃ藩뢅볯ꖼ볯뒼볯覼胣邼볯醼볯Ꚃ苣股룦ꊂ菣隃菣뎃볯ꊼ볯ꆼ볯膀臣袂臣邼볯邼볯薼苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꮐ鳦馁苣醼볯趽뷯辽뷯込볯袃菣릂ꇥ뢅럧鶡볯邽볯颼볯邼볯ꦡꇩ뚺뛦궸臣뮷諥鞁胣醼볯鎼볯閼臣貸蟩ꞁ뷤ꢔ臣讂胣ꊂ菣뮂苣鲤蟥랷郥늶臣꾁胣겼볯꺼볯ꖼ†볯閽裢랼볯邼볯钼꣦颭苣袃菣鞃菣ꊂ菣뢂菣袼볯込볯銼볯邼볯袼볯躼볯薼ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯膽볯貽볯膀볯躼볯薼볯뎼볯膀臣袂臣邼볯邼볯薼苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꮐ鳦馁苣閼볯趽뷯辽뷯込볯袃菣릂ꇥ뢅럧鶡볯邽볯鞼볯颼볯ꦡꇩ뚺뛦ꮁ럦ꂊ볯誁苣뎁볯貽뷯颽뷯₁ꚼ뷯閽뷯銽볯뮙賩蚕꣦覼볯钼볯銈諦莽볯궼볯鞊뷤袼볯込볯邼볯覼볯邼볯馼볯꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯薼볯뎼볯膀臣袂臣邼볯邼볯薼苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꮐ鳦馁苣閼볯趽뷯辽뷯込볯袃菣릂ꇥ뢅럧鶡볯邽볯鞼볯颼볯ꦡꇩ뚺뛦ꮁ럦ꂊ볯貁郥覜臣貂臣芀賥ꚭ觧ꪳ臣꒼볯뎼볯궸臣뚺꟨閁臣龁볯肜뗧莿뫥銼볯袼뷯込뷯覼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 鎼볯钼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣꺁苣Ꞃ菣ꮁ胣銼볎볯꺁飩뎮觥誁苣뎁볯캓겼臣낼볯ꖼ苣ꂊ臣ꚁ胣ꆬ臣閼볎뷯꺁菣ꪂ菣뎃賥莽볯궼볯몟돨袼볯骼볯覼苣뮷諥鞁臣芀껥ꦸ臣隼볯蚈雩꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貾胣醼볯캐겼臣ꊂ菣뮂苣鲤蟥랷郥늶苣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣ꮁ럦ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ볯芙雩貾胣랂苣誃菣銂볯躽볯覽뷯覽뷯躽볯蚕꣦覼볯醃菣궂菣ꢂ菣麃菣뺤볯ꞁ룦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁뗧鲞苣ꢡ볯ꮁꛨ蒴臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ〰㔵琮晩㸢〲㐱ㄵ〰㔵琮晩ꃂ〰㈰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㌲㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㌲㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㌲㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㌲㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦��㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㌲㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㌲㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㌲㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㐲㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㐲㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㐲㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㐲㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㐲㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㐲㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㐲㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㐲㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㐲㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲隌郥ꦉ臣膀볯꒼볯醼胣馼臣袂臣낼볯ꖼ볯醼臣뺯臣讂臣貂苣꺁듦Ꞁ臣ꒁ臣ꚁ苣ꚩ꣩閁苣龁胣肜苣뮴胦貁臣讂볯꒼볯醼볯ꆼ飩뎮觥꾁胣낼볯ꖼ볯鲀볯膀볯꒼볯閼胣馼臣袂臣낼볯ꖼ볯醼臣钯臣ꚁ胣ꢅ臣뢁諦蒚臣芁苣袼냥ꪁ臣ꢁ苣醼볯邼胣醼볯邼볯邼胥覼胣鶁苣覂臣뺁臣膀볯꒼볯钼볯鎼臣钯臣ꚁ胣낼볯ꖼ볯邼볯ꮁ꿥鞁臣뢁諦蒚臣芁苣袼냥ꪁ臣ꢁ苣醼볯趀볯袼볯躼볯躽볯꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵ꞁ볯꒼볯钼볯鎼苣뮘껥馁苣隌郥ꦉ볯膀볯銼뷯궼臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢臣낼볯ꖼ볯꒼볯銂飩뎮臣讂賥袐觧鎼볯膀臣袂臣銼볯邼뷯궼臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢臣낼볯ꖼ볯꒼볯銂飩뎮臣讂賥袐觧閼볯꾁駩辁볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꞁ雩몤臣貂苣芏胨螖賧袼觧놨藥놠臣芁臣ꚁ苣醧귥込귥鎡ꫨ몇觧ꦉ臣芁臣ꚁ苣覼臣蒐胣ꢅ臣膀藥ꚁ臣꺛髧ꮁ臣蒁臣膀迥ꞅ臣袂臣ꚁ鳦躘듧뢛臣蒵臣벾臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣風볨閁苣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦꺁ꧨ내臣膀駩骮臣ꎧ蟩閁苣讂臣趁臣꾁臣蒁胣겜駧躘臣겜돨誁苣뎁꿧늛臣覂胩놄臣骁臣膀꣧薀臣覭뻤ꦉ臣袂臣覤鯦ꊽ藦銂뷤邈臣鞾胣鶁臣袂臣ꪁ귧ꆾ臣龮雦ꊽ藦꾁鳦몙飦꺁룤ꢃ臣芁苣鎁臣貁郧ꎧ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㔲㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ〰㔵琮晩㸢〲㐱ㄵ〰㔵琮晩ꃂ〰㈰㈵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱㔰⸵楴≦㈾㄰㔴〱㔰⸵楴쉦゠〰㔲㰳愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ