(57)【要約】  本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤の使用により、化学療法誘発性神経障害を、治療の必要がある対象において治療する方法に関するものである。
2014510787.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における化学療法誘発性末梢神経障害の治療方法において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）
【化１】
2014510787.tif 000010
の化合物［式中
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルから成る群より独立して選択され；
Ａは、１または２個の窒素原子、および場合により１個の硫黄または酸素原子を含有する非芳香族４、５、６、７または８員環であり、該非芳香族環は場合により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＣＲＤ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキル、（ＮＲＣＲＤ）スルホニルおよびオキソから成る群より選択される１、２または３個の置換基によって置換され；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルから成る群より独立して選択される］
または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、治療が予防的治療である、使用。
【請求項３】
請求項１または２に記載の使用であって、Ａが
【化２】
2014510787.tif 000011
から成る群より選択される、使用。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の使用であって、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が独立して水素またはハロゲンであり；
Ｒ６が水素であり；ならびに
ｎが０である、
使用。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の使用であって、式（Ｉ）の化合物が２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである、使用。
【請求項６】
請求項１から４のいずれかに記載の使用であって、式（Ｉ）の化合物が２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである、使用。
【請求項７】
請求項１から４のいずれかに記載の使用であって、式（Ｉ）の化合物が２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである、使用。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の使用であって、治療が１種以上の化学療法剤の投与をさらに含む、使用。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、１種または複数種の化学療法剤が癌の治療に利用される、方法。
【請求項１０】
請求項８または９に記載の使用であって、化学療法剤がボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、ミソニダゾール、オキサリプラチン、プロカルバジン、サリドマイド、ドセタキセル、ヘキサメチルメラミン、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチンまたはビノレルビンから成る群より選択される、使用。
【請求項１１】
請求項８から１０のいずれかに記載の使用であって、化学療法剤がカルボプラチンである、使用。
【請求項１２】
請求項８から１０のいずれかに記載の使用であって、化学療法剤がシスプラチンである、使用。
【請求項１３】
請求項８から１０のいずれかに記載の使用であって、化学療法剤がパクリタキセルである、使用。
【請求項１４】
請求項８から１０のいずれかに記載の使用であって、化学療法剤がビノレルビンである、使用。
【請求項１５】
請求項８から１０のいずれかに記載の使用であって、化学療法剤がシスプラチンおよびドセタキセルである、使用。
【請求項１６】
請求項８から１０のいずれかに記載の使用であって、化学療法剤がカルボプラチンおよびドセタキセルである、使用。
【請求項１７】
請求項８から１０のいずれかに記載の使用であって、化学療法剤がシスプラチンおよびゲムシタビンである、使用。
【請求項１８】
請求項８から１０のいずれかに記載の使用であって、化学療法剤がカルボプラチンおよびゲムシタビンである、使用。
【請求項１９】
請求項８から１８のいずれかに記載の使用であって、癌が卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、精巣癌、白血病、神経芽腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫および非小細胞肺癌から成る群より選択される、使用。
【請求項２０】
請求項８から１８のいずれかに記載の使用であって、癌が卵巣癌、乳癌および非小細胞肺癌から成る群より選択される、使用。
【請求項２１】
請求項８から２０のいずれかに記載の使用であって、式（Ｉ）の化合物が化学療法剤の投与前に投与される、使用。
【請求項２２】
請求項８から２０のいずれかに記載の使用であって、式（Ｉ）の化合物が化学療法剤の投与中に投与される、使用。
【請求項２３】
請求項８から２０のいずれかに記載の使用であって、式（Ｉ）の化合物が化学療法剤の投与後に投与される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）の治療および／または防止のためのポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）は、多くの化学療法剤の生活に支障を来すほどの副作用である。症状は、感覚性または感覚性および運動性の組合せであり、無感覚、刺痛、チクチク感、焼灼感、感覚低下または変化、手足の痛み感度の上昇、および／または運動まひが挙げられる（Ｈａｕｓｈｅｅｒ  Ｆ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００６  ３３：１５−４９）。ＣＩＰＮは、急性または持続性であり、日常的な機能や生活の質を損なう可能性がある（Ｐｏｓｔｍａ  Ｔ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００５  ４１：１１３５−１１３９）。
【０００３】
ＣＩＰＮは化学療法剤、白金系剤、ビンカアルカロイド、およびタキサンに関連し、これらの薬剤の用量制限副作用であることが多い（Ｈａｕｓｈｅｅｒ  Ｆ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００６  ３３：１５−４９）。ＣＩＰＮの発生率は非常に変わりやすく、化学療法の用量、蓄積用量、持続期間、他の化学療法剤との併用療法ならびに高リスク既往歴、例えば糖尿病を含む多くの因子に応じて変わることがある（Ｗｏｌｆ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００８  ４４：１５０７−１５１５；Ｎｕｒｇａｌｉｅｖａ  Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１０  １７：１４８−１５８；Ｈａｕｓｈｅｅｒ  Ｆ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００６  ３３：１５−４９）。例えば、カルボプラチンのラベルに報告されているＣＩＰＮの発生率は６％から４２％の範囲であり、パクリタキセルのラベルに報告されているＣＩＰＮの発生率は４２％から７９％の範囲である。
【０００４】
ＣＩＰＮを防止するためのまたは確立したＣＩＰＮを治療するための有効な方法はない。現在、標準療法は、毒性物質への暴露を低減することと、これに続く対症および支持療法、例えば疼痛または他の症状のための三環系抗鬱薬、抗痙攣薬、オピオイドまたはＮＳＡＩＤより成る（Ｋａｌｅｙ，Ｔ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００９  １４５：３−１３）。このためＣＩＰＮの発症により、化学療法の用量変更および中断、遅延また完全な中止さえも引き起こされることがあり、悪性腫瘍の治療および患者予後に悪影響を及ぼす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈａｕｓｈｅｅｒ  Ｆ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００６  ３３：１５−４９
【非特許文献２】Ｐｏｓｔｍａ  Ｔ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００５  ４１：１１３５−１１３９
【非特許文献３】Ｗｏｌｆ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００８  ４４：１５０７−１５１５
【非特許文献４】Ｎｕｒｇａｌｉｅｖａ  Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１０  １７：１４８−１５８
【非特許文献５】Ｋａｌｅｙ，Ｔ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００９  １４５：３−１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＣＩＰＮおよびこの症状の治療、予防的治療および／または緩和のための有効な方法に対する必要性が残されている。加えて、化学療法の抗腫瘍活性を妨害することのない、ＣＩＰＮおよびこの症状の治療、予防的治療および／または緩和のための有効な方法に対する必要性が残されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、対象における化学療法誘発性末梢神経障害の治療方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物：
【０００８】
【化１】
2014510787.tif 000003
またはこれの医薬として許容される塩または溶媒和物，を投与することを含む方法に関し、式中
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルから成る群より独立して選択され；
Ａは、１または２個の窒素原子、および場合により１個の硫黄または酸素原子を含有する非芳香族４、５、６、７または８員環であり、該非芳香族環は場合により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＣＲＤ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキル、（ＮＲＣＲＤ）スルホニルおよびオキソから成る群より選択される１、２または３個の置換基によって置換され；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルから成る群より独立して選択される。
【０００９】
本発明は、対象における化学療法誘発性末梢神経障害の予防的治療の方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１０】
本発明は、化学療法剤の神経毒性効果を緩和する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１１】
本発明は、対象における化学療法誘発性神経因性疼痛を治療する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１２】
本発明は、対象における化学療法誘発性末梢神経障害の治療方法であって、対象に有効量の式（ＩＩ）の化合物：
【００１３】
【化２】
2014510787.tif 000004
またはこれの医薬として許容される塩または溶媒和物を投与することを含む方法にも関し、式中
Ｒ１０１、Ｒ１０４およびＲ１０５はＨであり；
Ｒ１０３はＦであり；
Ｒ１０２は、ピロリジニル、オキサゾリル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびアゼパニルから成る群より選択され、Ｒ１０２は１または２個の（Ｏ）置換基である。
【００１４】
本発明は、対象における化学療法誘発性末梢神経障害の予防的治療の方法であって、対象に有効量の式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１５】
本発明は、化学療法剤の神経毒性効果を緩和する方法であって、対象に有効量の式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１６】
本発明は、対象における化学療法誘発性神経因性疼痛を治療する方法であって、対象に有効量の式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ビンクリスチン介在疼痛の防止によって明らかになったビンクリスチン介在神経障害に対する、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ）の予防効果を示す。
【図２】ビンクリスチン介在疼痛の防止によって明らかになったビンクリスチン介在神経障害に対する、６−フルオロ−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（化合物Ｂ）の予防効果を示す。
【図３】オキサリプラチン介在機械的異痛症の軽減によって明らかになったオキサリプラチン介在神経障害に対する、２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（化合物Ｃ）の予防効果を示す。
【図４】オキサリプラチン介在冷異痛症の軽減によって明らかになったオキサリプラチン介在神経障害に対する、２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（化合物Ｃ）の予防効果を示す。
【図５】シスプラチン介在機械的異痛症の軽減によって明らかになったシスプラチン介在神経障害に対する、２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（化合物Ｃ）の予防効果を示す。
【図６】シスプラチン介在熱痛覚過敏症の軽減によって明らかになったシスプラチン介在神経障害に対する、２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（化合物Ｃ）の予防効果を示す。
【図７】ビンクリスチン介在疼痛の防止によって明らかになったビンクリスチン介在神経障害に対する、２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ）の予防効果を示す。
【図８】２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ）での治療による、皮膚中のＰＡＲレベルのビンクリスチン介在上昇の防止を示す。
【図９】趾神経ＳＮＡＰ記録の振幅におけるシスプラチン誘導による低下に対する、２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（化合物Ｃ）の予防効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
本明細書で別途定義しない限り、本発明と関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般に理解されている意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明確であるべきであるが、何らかの潜在的な多義性がある場合には、いずれの辞書または外部の定義よりも本明細書に与える定義が優先する。本願において、「または」の使用は、別途指摘しない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに他の形、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）または「含まれている（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」という用語の使用は、限定的ではない。本願（請求の範囲を含む。）における「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉の使用に関して、出願人は、文脈により別途要求されない限り、これらの言葉が限定的というよりはむしろ包括的であると見なされるという原則および明確な理解に基づいて、これらの言葉が使用されること、および出願人が以下の請求の範囲を含む本特許出願の解釈にあたって、これらの各々の言葉がこのように見なされることを意図していることに留意している。いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書のその他の式中で２回以上出現する変数について、各出現時の変数の定義は、他の各出現時の定義とは無関係である。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、２から１０個の炭素原子を含有し、水素２個の除去により形成された少なくとも１個の炭素間二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられる。
【００２０】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素原子を通じて親分子部分に付加されている、本明細書で定義するようなアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、これに限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
【００２１】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなアルキル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書で定義するような少なくとも１個のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが挙げられる。
【００２２】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなカルボニル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書で定義するようなアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００２３】
「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなアルキル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書で定義するようなアルコキシカルボニル基を意味する。
【００２４】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１から１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびデシルが挙げられる。
【００２５】
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなカルボニル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書で定義するようなアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが挙げられる。
【００２６】
「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書で定義するようなアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００２７】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用する場合、硫黄原子を通じて親分子部分に付加されている、本明細書で定義するようなアルキル基を意味する。アルキルチオの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオが挙げられる。
【００２８】
「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなアルキル基を通じて親分子部分に付加されている、本明細書で定義するようなアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルが挙げられる。
【００２９】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、２から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素間三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキニルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられる。
【００３０】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、フェニル基またはナフチル基を意味する。
【００３１】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルから成る群より独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基によって場合により置換することができる。
【００３２】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなアルキル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書で定義するようなアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、１−メチル−３−フェニルプロピルおよび２−ナフタ−２−イルエチルが挙げられる。
【００３３】
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００３４】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００３５】
「シアノ」という用語は、本明細書で使用する場合、−ＣＮ基を意味する。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、３から８個の炭素を含有する炭化水素基を意味し、シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００３７】
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルより選択される１、２、３または４個の置換基によって場合により置換される。
【００３８】
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなアルキル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書で定義するようなシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロへプチルブチルが挙げられる。
【００３９】
「ホルミル」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００４０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００４１】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなアルコキシ基を通じて親分子部分に付加された、本明細書で定義するような少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。
【００４２】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなアルキル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書で定義するような少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられる。
【００４３】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単環式ヘテロアリール環または２環式ヘテロアリール環を意味する。単環式ヘテロアリール環は、５または６員環である。５員環は、２個の二重結合を有し、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。６員環は、３個の二重結合を有し、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。２環式ヘテロアリール環は、フェニル基に縮合された５もしくは６員ヘテロアリール環または別の５もしくは６員ヘテロアリール環に縮合された５もしくは６員ヘテロアリール環より成る。ヘテロアリール内に含有されている窒素ヘテロ原子は、場合によりＮ−オキシドまで酸化され得る。ヘテロアリールは、適正な価数を維持しながら、ヘテロアリール内に含有されているいずれかの炭素原子を通じて親分子部分に結合されている。ヘテロアリールの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フロピリジル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニウム、Ｎ−オキシド、キノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００４４】
本発明のヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン，ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルより選択される０、１、２、３または４個の置換基によって場合により置換される。
【００４５】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなアルキル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書で定義するようなヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールアルキルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、ピリジニルメチル（ｐｙｒｉｄｉｎｙｍｅｔｈｙｌ）が挙げられる。
【００４６】
「複素環」または「複素環式」という用語は、本明細書で使用する場合は、単環式または２環式複素環式環を意味する。単環式複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７または８員環より成る。３または４員環はＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０または１個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。６または７員環は、０、１または２個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。２環式複素環式環は、シクロアルキル基に縮合された単環式複素環式環またはフェニル基に縮合した単環式複素環式環または別の単環式複素環式環に縮合した単環式複素環式環より成る。複素環は、適正な価数を維持しながら、複素環内に含有されているいずれかの炭素または窒素原子を通じて親分子部分に結合されている。複素環の代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが挙げられる。
【００４７】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルより選択される０、１、２または３個の置換基によって場合により置換される。
【００４８】
「複素環アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなアルキル基を通じて親分子部分に付加されている、本明細書で定義するような複素環を意味する。
【００４９】
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、−ＯＨ基を意味する。
【００５０】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなアルキル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書で定義するような少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシへプチルが挙げられる。
【００５１】
「メルカプト」という用語は、本明細書で使用する場合、−ＳＨ基を意味する。
【００５２】
「ニトロ」という用語は、本明細書で使用する場合、−ＮＯ２基を意味する。
【００５３】
「非芳香族」という用語は、本明細書で使用する場合、４員非芳香族環が０個の二重結合を含有し、５員非芳香族環が０または１個の二重結合を含有し、６、７または８員非芳香族環が０、１または２個の二重結合を含有することを意味する。
【００５４】
「ＮＲＡＲＢ」という用語は、本明細書で使用する場合、窒素原子を通じて親分子部分に付加されている２個の基、ＲＡおよびＲＢを意味する。ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。ＮＲＡＲＢの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノが挙げられる。
【００５５】
「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなカルボニル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書で定義するようなＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルが挙げられる。
【００５６】
「ＮＲＣＲＤ」という用語は、本明細書で使用する場合、窒素原子を通じて親分子部分に付加されている２個の基、ＲＣおよびＲＤを意味する。ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。ＮＲＣＲＤの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノが挙げられる。
【００５７】
「（ＮＲＣＲＤ）カルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなカルボニル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書で定義するようなＮＲＣＲＤ基を意味する。（ＮＲＣＲＤ）カルボニルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルが挙げられる。
【００５８】
「（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなアルキル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書で定義するような（ＮＲＣＲＤ）カルボニル基を意味する。
【００５９】
「（ＮＲＣＲＤ）スルホニル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなスルホニル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書で定義するようなＮＲＣＲＤ基を意味する。（ＮＲＣＲＤ）スルホニルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルが挙げられる。
【００６０】
「ＮＲＥＲＦ」という用語は、本明細書で使用する場合、窒素原子を通じて親分子部分に付加されている２個の基、ＲＥおよびＲＦを意味する。ＲＥおよびＲＦはそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。ＮＲＥＲＦの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノが挙げられる。
【００６１】
「（ＮＲＥＲＦ）カルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義するようなカルボニル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書で定義するようなＮＲＥＲＦ基を意味する。（ＮＲＥＲＦ）カルボニルの代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルが挙げられる。
【００６２】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用する場合、＝Ｏ部分を意味する。
【００６３】
「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、疾患および／またはこれの付随症状を緩和または排除する方法を指す。
【００６４】
「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、これのレシピエントに対して有害でないことを意味する。
【００６５】
化合物の「溶媒和物」は、溶質（化合物）および溶媒の分子複合体を指す。
【００６６】
「対象」は、本明細書では、これに限定されるわけではないが、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む哺乳動物などの動物を含むとして定義される。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」または「化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｇｅｎｔ））」または「抗新生物剤」は、腫瘍性疾患を有する対象における転移または新生物の増殖を低減、防止および／または遅延するために、医薬的有効量にて、転移もしくは新生物の増殖を低減、防止および／もしくは遅延する、または壊死もしくはアポトーシスによって新生細胞を直接死滅させる薬剤を指す。
【００６８】
「化学療法」とは、化学療法剤、化学療法剤または抗新生物剤を使用する治療を指す。
【００６９】
「有効量」または「医薬的有効量」は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物または組成物に関して、対象において望ましい生物学的、薬理学的または治療的成果を誘発するのに十分な量を指す。
【００７０】
「化学療法誘発性末梢神経障害は、化学療法剤によって中枢神経系の直接的損傷から生じる中毒性神経障害である。ＣＩＰＮは、急性または慢性であることができる。ＣＩＰＮは、感覚性、運動性、自律神経性、または３つのクラスのいずれかの組合せであることができる。
【００７１】
「神経毒性効果」および「神経毒性」は、神経系の正常な活性を変化させる毒性物質を指す。
【００７２】
「神経因性疼痛」は、末梢または中枢神経系の障害によって引き起こされる難治性疼痛である。
【００７３】
本発明は、対象における化学療法誘発性末梢神経障害を治療する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００７４】
別の態様において、本発明は、対象における化学療法誘発性末梢神経障害の予防的治療方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
別の態様において、本発明は、化学療法剤の神経毒性効果を緩和する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
また別の態様において、本発明は、対象における化学療法誘発性神経因性疼痛を治療する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤であり、以前にＷＯ２００６−１１０８１６に記載されている。式（ＩＩ）の化合物は同様にＰＡＲＰ阻害剤であり、以前にＷＯ２００８／０８３０２７に記載されている。ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼは、ＤＮＡ修復の促進、ＲＮＡ転写の制御、細胞死への介在および免疫応答の調節に欠かせない役割を有している。これらの作用によって、ＰＡＲＰ阻害剤は広範囲の障害の標的となる（Ｖｉｒａｇ  Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００２  ５４（３）：３７５−４２９）。多様な発症前癌モデルおよびヒト臨床試験において、ＰＡＲＰ阻害剤は、癌細胞のアポトーシスを増加させること、腫瘍増殖を制限すること、転移を減少させること、および腫瘍を持つ対象の生存を延長させることによって、放射線および化学療法を増強することが示されている（ＷＯ２００７−０８４５３２；Ｄｏｎａｗｈｏ  Ｃ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００７  １３（９）：２７２８−３７；Ｋｕｍｍａｒ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００９  ２７（１６）：２７０５−１１）。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００７９】
【化３】
2014510787.tif 000005
またはこれの医薬として許容される塩または溶媒和物を提供し、式中
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルから成る群より独立して選択され；
Ａは、１または２個の窒素原子、および場合により１個の硫黄または酸素原子を含有する非芳香族４、５、６、７または８員環であり、該非芳香族環は場合により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＣＲＤ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキル、（ＮＲＣＲＤ）スルホニルおよびオキソから成る群より選択される１、２または３個の置換基によって置換され；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルから成る群より独立して選択される。
【００８０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素またはハロゲンであり；Ａは、
【００８１】
【化４】
2014510787.tif 000006
から成る群より選択され、
ｎは０であり；Ｒ６は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルから成る群より選択され；ならびにＲＣおよびＲＤは、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される。
【００８２】
本発明の別の実施形態においてＡは、
【００８３】
【化５】
2014510787.tif 000007
から成る群より選択され；
ｎは０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素またはハロゲンであり；Ｒ６は、水素、アルキル、（ＮＲＣＲＤ）スルホニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環およびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され、ならびにＲＣおよびＲＤは、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される。
【００８４】
本発明のまた別の実施形態において、Ａは
【００８５】
【化６】
2014510787.tif 000008
から成る群より選択され；
ｎは０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素またはハロゲンであり；ならびにＲ６は水素である。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。本発明のまた別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。本発明のまた別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は６−フルオロ−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。
【００８８】
本発明の別の実施形態は、本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物：
【００８９】
【化７】
2014510787.tif 000009
またはこれの医薬として許容される塩または溶媒和物を提供し、式中
Ｒ１０１、Ｒ１０４およびＲ１０５はＨであり；
Ｒ１０３はＦであり；ならびに
Ｒ１０２は、ピロリジニル、オキサゾリル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびアゼパニルより選択され、Ｒ１０２は１または２個の（Ｏ）置換基によって置換される。
【００９０】
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、１−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−２，６−ジオンである。本発明のまた別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、１−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジオンである。
【００９１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＲまたはＳ配置の不斉置換炭素原子を含有してよく、「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−１０に定義されている。等量のＲおよびＳ配置の不斉置換炭素原子を有する化合物は、これらの原子においてラセミである。一方の配置を他方よりも過剰に有する原子は、好ましくは約８５％−９０％過剰に、より好ましくは約９５％−９９％過剰に、およびなおさらに好ましくは約９９％を超えて過剰にこの配置を割り当てられている。従って本発明は、これの化合物のラセミ混合物ならびに相対および絶対ジアステレオマーを包含するものである。
【００９２】
本発明は、一部は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のすべての塩およびこれの使用にも関する。化合物の塩は、塩の１つ以上の特性、例えば各種の温度および湿度における医薬的安定性の向上または水もしくは溶媒中における望ましい溶解度により有利であり得る。塩を患者に投与することが意図される場合（例えばインビトロの状況で使用されることとは対照的に）、塩は好ましくは、医薬として許容されるおよび／または生理学的に適合性である。「医薬として許容される」という用語は、本特許出願において形容詞的に使用されて、修飾された名詞が医薬製品または医薬製品の一部としての使用に適切であることを意味する。医薬として許容される塩は、アルカリ金属塩を形成するならびに遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を含む。概して、これらの塩は通例、従来の方法により、例えば適切な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることによって調製できる。
【００９３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の医薬として許容される酸付加塩は、無機または有機酸から調製することができる。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。好適な有機酸としては概して、例えば有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸のクラスが挙げられる。しばしば好適な有機酸の具体例としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルギン酸、ベータ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重硫酸塩、酪酸、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｙｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、２−ナフタレンスルホン酸塩（２−ｎａｐｈｔｈａｌｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００９４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の医薬として許容される塩基添加塩としては、例えば、金属塩および有機塩が挙げられる。好ましい金属塩としては、アルカリ金属（第Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（第ＩＩａ族）塩および他の生理学的に許容される金属塩が挙げられる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から生成され得る。好ましい有機塩は、アミン、例えばトロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから生成できる。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ハライド（例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸メチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハライド（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アリールアルキルハライド（例えばベンジルおよびフェネチルブロミド）およびその他などの薬剤によって四級化することができる。
【００９５】
本発明は、一部は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のすべての組成物およびこれの使用にも関する。式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物は、賦形剤と共にまたは賦形剤なしで投与され得る。賦形剤としては、これに限定されるわけではないが、カプセル化剤および添加剤、例えば吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、調味剤、保湿剤、潤滑剤、香料、保存料、噴射剤、離型剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤、これの混合物などが挙げられる。
【００９６】
経口投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の調製のための賦形剤としては、これに限定されるわけではないが、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、コロイド状シリカ、ココアバター、コーンスターチ、コーン油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリル酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｌａｕｒｅａｔｅ）、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、グラウンドナッツ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張性食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、麦芽、マンニトール、微結晶性セルロース、モノグリセリド、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、ポピドン、プロピレングリコール、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、ダイズ油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、スクロース、界面活性剤、タルク、二酸化チタン、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水、これの混合物などが挙げられる。
【００９７】
ヒトまたは他の哺乳動物宿主に単回または分割用量で投与される本発明の組成物の総１日用量は、例えば１日当たり０．０００１から３００ｍｇ／ｋｇ体重、より通常には１から３００ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。０．０００１から３００ｍｇ／ｋｇ体重（ｂｏｄｙ）の用量は、１日２回投与してよい。
【００９８】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の用量は、５から４００ｍｇの範囲に、１０から２００ｍｇの範囲に、１０から１００ｍｇの範囲にまたは１０から５０ｍｇの範囲にある。本発明のさらなる実施形態において、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の用量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇまたは１００ｍｇである。用量は１日１回または１日２回投与することができる。または、用量は週に２回投与することができる。または、用量は週に１回投与することができる。
【００９９】
一実施形態において、化学療法誘発性末梢神経障害は感覚性である。一実施形態において、神経障害は遠位軸索障害として現れる。別の実施形態において、神経障害は知覚不全、感覚異常、焼灼感、無感覚および／または疼痛として現れる。
【０１００】
一実施形態において、化学療法誘発性末梢は運動性である。別の実施形態において、神経障害は筋萎縮として現れる。別の実施形態において、神経障害は遠位深部腱反射の消失として現れる。
【０１０１】
一実施形態において、化学療法誘発性末梢神経障害は自律性である。
【０１０２】
一実施形態において、対象は、化学療法誘発性末梢神経障害を発症するリスクの上昇を有する。ＣＩＰＮの発症リスクの上昇を有する対象は、糖尿病、栄養欠乏、アルコール症および以前の神経毒化学療法への暴露を含む、既往症状を有する。別の実施形態において、対象は神経障害の既往歴を有する。以前の神経障害は、糖尿病、栄養欠乏、アルコール症、遺伝性疾患および／または神経毒化学療法によって引き起こされた可能性がある。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、１種以上の化学療法剤を投与するステップをさらに含む。
【０１０４】
１種または複数種の化学療法剤としては、例えば代謝拮抗物質（即ち葉酸拮抗薬、プリン拮抗薬およびピリミジン拮抗薬）、ブレオマイシン、ＤＮＡアルキル化剤（即ちニトロソ尿素、架橋剤およびアルキル化剤）、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、モノクローナル抗体、抗生剤、白金錯体、プロテアソーム（ｐｒｏｔｅｓｏｍｅ）阻害剤、タキサン類似体、ビンカアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤（即ちアントラサイクリン、カンプトセシン、ポドフィロトキシン）、チロシンキナーゼ阻害剤またはこれの組合せを挙げてよい。
【０１０５】
別の実施形態において、化学療法剤としては、例えば白金錯体、ビンカ類似体、タキサン類似体、アルキル化剤、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤またはこれの組合せを挙げてよい。
【０１０６】
白金錯体としては、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、カルボプラチン、サトラプラチン、ピコプラチンなどを挙げてよい。
【０１０７】
ビンカアルカロイドとしては、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンなどを挙げてよい。
【０１０８】
タキサンとしては、例えばパクリタキセル、ドセタキセルならびにこれの各種製剤および類似体を挙げてよい。
【０１０９】
アルキル化剤としては、例えばダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、チオテパ、メクロレタミン、クロラムブシル、Ｌ−フェニルアラニンマスタード、メルファラン、イホスファミド、シクロホスファミド、メホスファミド、ペルホスファミド、トロホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、セムスチンなどを挙げてよい。
【０１１０】
代謝拮抗物質としては、ペメトレキセド二ナトリウム、５  アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、エノシタビン、エチニルシチジン（ｅｔｈｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）、フルダラビン、単独のまたはロイコボリンと組合せた５  フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルファラン、メルカプトプリン、６  メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスフェート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどが挙げられる。
【０１１１】
プロテアソーム阻害剤としては、例えばボルテゾミブを挙げてよい。
【０１１２】
トポイソメラーゼ阻害剤としては、アクラルビシン、９−アミノカンプトセシン、アモナファイド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、塩酸イリノテカン、カンプトセシン、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ）、ジフロモテカン、エドテカリン、エピルビシン、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、ギマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラセシン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンなどが挙げられる。
【０１１３】
別の実施形態において、化学療法剤はボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、ミソニダゾール、オキサリプラチン、プロカルバジン、サリドマイド、ドセタキセル、ヘキサメチルメラミン、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチンまたはビノレルビンである。
【０１１４】
本発明の一実施形態において、化学療法剤はカルボプラチンであり、式（Ｉ）の化合物は２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。また別の実施形態は、化学療法剤のトポテカンをさらに含む。また別の実施形態は、化学療法剤のシクロホスファミドをさらに含む。
【０１１５】
本発明の一実施形態において、化学療法剤はシスプラチンであり、式（Ｉ）の化合物は２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。また別の実施形態は、化学療法剤のシクロホスファミドをさらに含む。
【０１１６】
一実施形態において、化学療法剤はオキサリプラチンであり、式（Ｉ）の化合物は２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。また別の実施形態は、化学療法剤のカペシタビンをさらに含む。また別の実施形態は、化学療法剤の５−フルオロウラシルおよびロイコボリンをさらに含む。
【０１１７】
本発明の一実施形態において、化学療法剤はパクリタキセルであり、式（Ｉ）の化合物は２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。また別の実施形態は、化学療法剤のシスプラチンをさらに含む。また別の実施形態は、化学療法剤のドキソルビシンおよびシクロホスファミドをさらに含む。
【０１１８】
本発明の一実施形態において、化学療法剤はドセタキセルであり、式（Ｉ）の化合物は２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。また別の実施形態は、化学療法剤のドキソルビシンおよびシクロホスファミドをさらに含む。また別の実施形態は、化学療法剤のシスプラチンおよびフルオロウラシルをさらに含む。
【０１１９】
本発明の一実施形態において、化学療法剤はビノレルビンであり、式（Ｉ）の化合物は２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。また別の実施形態は、化学療法剤のシスプラチンをさらに含む。
【０１２０】
本発明の一実施形態において、化学療法剤はカルボプラチンおよびドセタキセルであり、式（Ｉ）の化合物は２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。
【０１２１】
本発明の一実施形態において、化学療法剤はシスプラチンおよびドセタキセルであり、式（Ｉ）の化合物は２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。
【０１２２】
本発明の一実施形態において、化学療法剤はカルボプラチンおよびパクリタキセルであり、式（Ｉ）の化合物は２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。また別の実施形態は、化学療法剤のベバシズマブをさらに含む。
【０１２３】
本発明の一実施形態において、化学療法剤はシスプラチンおよびパクリタキセルであり、式（Ｉ）の化合物は２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。
【０１２４】
本発明の一実施形態において、化学療法剤はカルボプラチンおよびゲムシタビンであり、式（Ｉ）の化合物は２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。
【０１２５】
本発明の一実施形態において、化学療法剤はシスプラチンおよびゲムシタビンであり、式（Ｉ）の化合物は２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。
【０１２６】
本発明の一実施形態において、化学療法剤はシスプラチンおよびビノレルビンであり、式（Ｉ）の化合物は２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドである。
【０１２７】
別の実施形態において、癌の治療のために１種または複数種の化学療法剤が投与される。
【０１２８】
本発明の一実施形態において、治療されている癌は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌性、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性（ｍｙｌｅｏｇｅｎｅｏｕｓ）白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常変化（異形成および化生）、胎児性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン不応前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、欠突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌腫、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮細胞癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍である。
【０１２９】
本発明のまた別の実施形態において、治療されている癌は、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、胃腺癌、頭部頸部癌、精巣癌、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫および非小細胞肺癌から成る群より選択される。
【０１３０】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはこれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物ならびにこれの組成物および製剤の投与は、１種以上の化学療法剤の投与前、投与直前、投与中、投与直後または投与後でよい。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＣＩＰＮが確立する前に予防的に、または確立したＣＩＰＮを治療するために投与できる。確立したＣＩＰＮは、急性または慢性であることができる。
【０１３１】
シスプラチンは、２０ｍｇ／ｍ２から１４０ｍｇ／ｍ２の範囲で１、２、３、４、５、６、７または８サイクルで投与できる。例えば、シスプラチンは１サイクルに付き、１日２０ｍｇ／ｍ２で５日間にわたって投与できる。シスプラチンは、４週間ごとの１サイクルに付き１回、７５から１００ｍｇ／ｍ２で投与できる（第１日）。シスプラチンは、３から４週間ごとの１サイクルにつき１回、５０から７０ｍｇ／ｍ２で投与できる（第１日）。
【０１３２】
カルボプラチンは、３から４週間ごとの１サイクルにつき１回、約３００ｍｇ／ｍ２以下または約３６０ｍｇ／ｍ２以下で投与できる（第１日）。カルボプラチンは、１、２、３、４、５、６、７または８サイクルで投与できる。
【０１３３】
オキサリプラチンは、２週間ごとの１サイクルにつき１回、約８５ｍｇ／ｍ２以下で投与できる。オキサリプラチンは、１、２、３、４、５、６、７または８サイクルで投与できる。
【０１３４】
ドセタキセルは、１、２、３、４、５、６、７または８サイクルで約６０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２で投与できる。例えば、ドセタキセルは、３週間ごとの１サイクルに付き１回、７５ｍｇ／ｍ２で投与できる（第１日）。
【０１３５】
パクリタキセルは、１、２、３、４、５、６、７または８サイクルで約１００ｍｇ／ｍ２から約１７５ｍｇ／ｍ２の範囲で投与できる。パクリタキセルは、３週間ごとの１サイクルに付き１回、約１００ｍｇ／ｍ２で投与できる（第１日）。パクリタキセルは、３週間ごとの１サイクルに付き１回、約１３５ｍｇ／ｍ２で投与できる（第１日）。パクリタキセルは、３週間ごとの１サイクルに付き１回、約１７５ｍｇ／ｍ２で投与できる（第１日）。
【０１３６】
ビンクリスチンは、４週間ごとの１サイクルに付き１回、約０．４ｍｇ／ｍ２から１．４ｍｇ／ｍ２の範囲で投与できる（第１日）。ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｎｓｔｉｎｅ）は、１、２、３、４、５、６、７または８サイクルで投与できる。
【０１３７】
ビンブラスチンは、１から４週間ごとの１サイクルにつき１回、約３．７ｍｇ／ｍ２から約１８．５ｍｇ／ｍ２の範囲で投与できる（第１日）。例えばビンブラスチンは、３．７ｍｇ／ｍ２、５．５ｍｇ／ｍ２、７．４ｍｇ／ｍ２、９．２５ｍｇ／ｍ２または１１．１ｍｇ／ｍ２で投与できる。ビンブラスチンは、１、２、３、４、５、６、７または８サイクルで投与できる。
【０１３８】
ビノレルビンは、１から６週間ごとの１サイクルにつき１回、約２５ｍｇ／ｍ２から約１２０ｍｇ／ｍ２の範囲で投与できる（第１日）。例えばビノレルビンは、３０ｍｇ／ｍ２で投与できる。ビノレルビンは、１、２、３、４、５、６、７または８サイクルで投与できる。
【０１３９】
一実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにこれの組成物および製剤は、治療サイクル中に１日１回投与され、１種または複数種の化学療法剤がサイクルの第１日に投与され、サイクルは５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間である。
【０１４０】
一実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにこれの組成物および製剤は、治療サイクル中、１日２回投与され、１種または複数種の化学療法剤がサイクルの第１日に投与され、サイクルは５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間である。
【０１４１】
一実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにこれの組成物および製剤は、治療サイクル中、週２回投与され、１種または複数種の化学療法剤がサイクルの第１日に投与され、サイクルは５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間である。
【０１４２】
一実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにこれの組成物および製剤は、治療サイクル中、週１回投与され、１種または複数種の化学療法剤がサイクルの第１日に投与され、サイクルは５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間である。
【０１４３】
一実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにこれの組成物および製剤は、治療サイクル中、週１回投与され、１種または複数種の化学療法剤がサイクルの第１日に投与され、サイクルは５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間である。
【０１４４】
別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにこれの組成物および製剤は、化学療法の少なくとも１日前に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにこれの組成物および製剤は、化学療法前に２日間投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにこれの組成物および製剤は、化学療法前に１週間投与される。また別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにこれの組成物および製剤は、各化学療法治療の直前に投与される。また別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにこれの組成物および製剤は、各化学療法治療と同時に投与される。また別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにこれの組成物および製剤は、各化学療法に続いて投与される。
【０１４５】
本発明によってさらに、より高用量の化学療法の投与が可能になる。加えて、本発明により、追加サイクルの化学療法の投与が可能になる。本発明によってまた、化学療法のサイクル間の時間の短縮が可能になる。
【０１４６】
ＣＩＰＮの発生率の重大度はグレード、即ち０、１、２、３または４に反映されている。スケールはグレード０（正常および無症候性）から、グレード４（生活に支障を来すおよび／または生死にかかわる。）まで上昇する（Ｐｏｓｔｍａ  Ｔ．Ｊ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １９９８  ９：７３９−７４４）。グレード３では、用量の低減および／または遅延を含む、修正措置が必要である。
【０１４７】
ＣＩＰＮの重大度を評価するために臨床業務で使用されている共通毒性基準（ＣＴＣ）がある：世界保健機関（ＷＨＯ）スケール、米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）スケール、国立がん研究所−共通毒性基準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）およびＡｊａｎｉスケール（Ｃａｖａｌｅｔｔｉ  Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１０  ４６：４７９−４９４）。スケールは、客観的評価とＣＩＰＮ効果の患者による知覚の組合せを表す。
【０１４８】
本発明の一実施形態は、グレード３または４のＣＩＰＮの発生率が低下する、予防的に治療することを含む、化学療法誘発性末梢神経障害を式（Ｉ）の化合物によって治療する方法を提供する。別の実施形態において、グレード１または２のＣＩＰＮの発生率が低下する。別の実施形態において、グレード３または４のＣＩＰＮの発生率がグレード１または２のＣＩＰＮまで低下する。別の実施形態において、グレード２のＣＩＰＮの発生率がグレード１まで低下する。
【０１４９】
本発明は、グレード３または４のＣＩＰＮの発生率が低下する、化学療法剤の神経毒性効果を緩和する方法をさらに提供する。別の実施形態において、グレード１または２のＣＩＰＮの発生率が低下する。別の実施形態において、グレード３または４のＣＩＰＮの発生率がグレード１または２のＣＩＰＮまで低下する。別の実施形態において、グレード２のＣＩＰＮの発生率がグレード１まで低下する。
【０１５０】
または、ＣＩＰＮを生活の質評価によって評価できる。このような評価の１つは、欧州癌研究治療機構（ＥＯＲＴＣ）ＱＬＱ−ＣＩＰＮ２０質問票である（Ｃａｖａｌｅｔｔｉ  Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１０  ４６：４７９−４９４）。
【０１５１】
本発明の一実施形態において、ＣＩＰＮは、ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−ＣＩＰＮ  ２０質問票に基づいて改善されている。
【０１５２】
本発明の一実施形態は、化学療法誘発性神経因性疼痛を式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物によって治療する方法を提供する。神経因性疼痛は、末梢または中枢神経系の障害によって引き起こされる難治性疼痛である。
【０１５３】
疼痛を生活の質評価によって評価できる。このような評価の１つは、欧州癌研究治療機構（ＥＯＲＴＣ）ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０／Ｌ１３質問票である。
【０１５４】
本発明の一実施形態において、疼痛は、ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０／Ｌ１３質問票の評価に基づいて低減される。
【０１５５】
本発明の一実施形態において、疼痛は末梢神経因性疼痛または中枢神経因性疼痛である。
【０１５６】
本発明の別の実施形態において、疼痛は慢性または急性である。
【０１５７】
本発明の別の実施形態において、疼痛に対する支持療法が減少する。支持療法としては、例えばＮＳＡＩＤＳまたはオピオイドが挙げられる。
【０１５８】
本明細書で引用する刊行物、特許出願および特許を含むすべての参考文献は、参考文献が参照により組み入れられていることが個別に、また具体的に表記され、本明細書にこれの全体が説明されているのと同じ程度まで、参照により本明細書に組み入れられている。
【０１５９】
本発明の記載に関連する（特に以下の特許請求の範囲に関連する）「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語ならびに同様の指示対象の使用は、本明細書で別途指摘しない限りまたは文脈により明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むとして解釈されるものとする。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含有する」という用語は、別途記載しない限り、オープンエンドの用語（即ち「含むが、これに限定されない」を意味する。）として解釈されるものとする。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書で別途指摘しない限り、範囲内に入る各別個の値に個別に言及するための省略方法として役立つように意図されているにすぎず、各別個の値は、本明細書に個別に列挙されたかのごとくに、本明細書に組み入れられている。本明細書に記載するすべての方法は、別途指摘しない限りまたは文脈により明らかに矛盾しない限り、いずれの適切な順序でも実施できる。本明細書中で提供するあらゆる実施例または例示的文言（例えば「ｓｕｃｈ  ａｓ（例えば）」）の使用は、単に本発明をより良く解明するように意図されているにすぎず、別途請求されない限り、本発明の範囲に限定を与えるものではない。明細書中のいずれの文言も、請求されていないいずれの要素も本発明の実施にとって不可欠であると指摘しているとして解釈すべきではない。
【０１６０】
本発明を実施するための発明者らに公知の最良の態様を含め、本発明の好ましい実施形態が、本明細書に記載されている。これらの好ましい実施形態の変形は、先行する記載を読めば当業者に明らかとなる。発明者らは、当業者がこのような変形を適宜用いることを期待し、発明者らは本明細書で具体的に記載した以外にも本発明が実施されることを意図する。従って本発明は、準拠法で許されているように、本明細書に添付された請求項に列挙した主題の修正および均等物をすべて含む。さらに、別途指摘しない限りまたは文脈により明らかに矛盾しない限り、すべての変形における上記要素のいずれの組合せも本発明に包含される。
【実施例】
【０１６１】
［実施例１］
ラットにＰＡＲＰ阻害剤の２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ）または６−フルオロ−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（化合物Ｂ）を、２５ｍｇ／ｋｇ／日または５０ｍｇ／ｋｇ／日（腹腔内）の用量にて、ビンクリスチンの開始前に２日間投与した。２日後またはＰＡＲＰ阻害剤の事前投与後に、小型ポンプ２個をラットに植え込んだ。ビンクリスチンは、３０ｕｇ／ｋｇ／日（静脈内）を送達する皮下小型浸透圧ポンプによって、１２日間にわたって投与した。ＰＡＲＰ阻害剤の化合物Ａもしくは化合物Ｂまたはビヒクルを、２５ｍｇ／ｋｇ／日、５０ｍｇ／ｋｇ／日またはビヒクルを送達する（腹腔内）皮下小型浸透圧ポンプによって１２日間にわたって投与した。ビンクリスチンを与えるラットの正の対照群には、各試験日にモルヒネ（６ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を急性投薬した。ラットの負の対照群には食塩水を与えた。機械的閾値は、すべてのラットにフォン・フレイ・モノフィラメントを使用して、化合物Ａではビンクリスチン投与開始の５、９および１２日後（化合物送達のそれぞれ第７日、第１１日および第１４日）ならびに化合物Ｂではビンクリスチン投与開始の３、６および１０日後（化合物送達のそれぞれ第５日、第８日および第１２日）に測定した。機械的異痛症は、未処置群と比較して、ビンクリスチンで治療したラットにすべての試験日に見られた。モルヒネはすべての試験日で機械的異痛症を完全に後退させた。ＰＡＲＰ阻害剤の化合物Ａまたは化合物Ｂは、化学療法誘発性疼痛のビンクリスチンモデルにおける機械的異痛症の発症を軽減した（図１および図２）。
【０１６２】
［実施例２］
マウスにＰＡＲＰ阻害剤の２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（化合物Ｃ）を２５ｍｇ／ｋｇ／日または５０ｍｇ／ｋｇ／日（腹腔内）の用量にて、シスプラチンの開始前に２日間投与した。化合物Ｃの５０ｍｇ／ｋｇ用量をオキサリプラチン投与前に２日間投与した（腹腔内）。ＰＡＲＰ阻害剤の事前投与の２日後に、マウスに化合物Ｃをシスプラチンまたはオキサリプラチンと共に５日間（連日注射、腹腔内）にわたって同時投与し、続いて５日間中止して、続いて５日間連日注射した（腹腔内）。シスプラチンの蓄積用量は２３ｍｇ／ｋｇであった。オキサリプラチンの蓄積用量は３０ｍｇ／ｋｇであった。投与前、次に第３週、第６週および第８週に、マウスのすべての群に対して挙動アッセイを行った。挙動アッセイは、フォン・フレイ・モノフィラメントを用いる機械的閾値の測定、放射熱源からの足引っ込めまでの潜時の測定および冷板からの足上げ回数を含んでいた。化合物Ｃは、シスプラチンモデルでは第３週、第６週および第８週に、オキサリプラチンモデルでは第３週および第６週に機械的異痛症の発症を軽減した（図３および図４）。化合物Ｃは、シスプラチンモデルでは第３週および第６週に熱痛覚過敏症の発症を軽減した。化合物Ｃは、オキサリプラチンモデルでは第６週に冷痛覚過敏症の発症を軽減した（図５および図６）。
【０１６３】
［実施例３］
ラットにＰＡＲＰ阻害剤の２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ）を、２５ｍｇ／ｋｇ／日または５０ｍｇ／ｋｇ／日の（腹腔内、１日２回）の用量にて、ビンクリスチンの開始前に２日間投与した。２日後またはＡＢＴ−８８８の事前投与後に、小型ポンプ２個をラットに植え込んだ。ビンクリスチンは、３０ｕｇ／ｋｇ／日（静脈内）を送達する皮下小型浸透圧ポンプによって、１２日間にわたって投与した。化合物Ａまたはビヒクルは、２５ｍｇ／ｋｇ／日または５０ｍｇ／ｋｇ／日を送達する（腹腔内）皮下小型浸透圧ポンプによって１２日間にわたって投与した。ビンクリスチンを与えるラットの正の対照群には、各試験日にモルヒネ（６ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を投薬した。ラットの負の対照群には食塩水を与えた。機械的閾値は、すべてのラットにフォン・フレイ・モノフィラメントを使用して、ビンクリスチン投与開始の５、９および１２日後（化合物送達のそれぞれ第７日、第１１日および第１４日）に測定した。機械的異痛症は、未処置群と比較して、ビンクリスチンで治療したラットにすべての試験日に見られた。モルヒネはすべての試験日で機械的異痛症を完全に後退させた。化合物Ａは、化学療法誘発性疼痛のビンクリスチンモデルにおける機械的異痛症の発症を軽減した（図７）。
【０１６４】
［実施例４］
実施例３の第１２日の挙動試験の後に、未処置群、ビンクリスチン群およびビンクリスチン＋化合物Ａ群のラットの無毛の後肢皮膚から皮膚生検を採取した（１群につきｎ＝５）。先に記載されているように、ｐＡＤＰｒを測定するａｂ  ＥＬＩＳＡアッセイを使用してＰＡＲレベルを評価した（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。皮膚におけるＰＡＲレベルは、食塩水群と比較して、ビンクリスチンによって上昇した。化合物Ａによる前処置（２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇ）は、ラット無毛皮膚におけるビンクリスチン介在ＰＡＲ活性化を著しく低下させた（図８）。
【０１６５】
［実施例５］
マウスにＰＡＲＰ阻害剤の２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（化合物Ｃ）を２５ｍｇ／ｋｇ／日または５０ｍｇ／ｋｇ／日（腹腔内、１日２回）の用量にて、シスプラチンの開始前に２日間投与した。２日後または化合物Ｃの事前投与後に、マウスにＰＡＲＰ阻害剤（２５ｍｇ／ｋｇ／日または５０ｍｇ／ｋｇ／日）およびシスプラチン（２．３ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内）を同時投薬した。投薬レジメンは、５日連日同時注射、続く５日間の中止、次に５日連日同時注射の繰り返しより成っていた。第３週の最終注射後に、神経伝導試験を行った。感覚神経活動電位（ＳＮＡＰ）記録を趾神経から作成した。シスプラチンは趾神経からのＳＮＡＰ記録における振幅の低下を誘導し、この効果は２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド（化合物Ｃ）治療によって防止された（図９）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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