(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物活性物質で直接被覆された少なくとも１つの接触表面を含む埋め込み型医療機器であって、
前記少なくとも１つの接触表面が、極性成分と非極性成分とを含む明確な表面エネルギー密度を有し；
前記生物活性物質が、極性成分と非極性成分とを含む明確な表面エネルギー密度を有しており；
前記少なくとも１つの接触表面が選択的に改質された極性成分又は非極性成分を有していて、前記少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーの極性成分が前記生物活性物質の表面エネルギーの極性成分に＋／−１５ｍN／ｍの範囲内で一致し、かつ前記少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーの非極性成分が前記生物活性物質の表面エネルギーの非極性成分に＋／−１５ｍN／ｍの範囲内で一致するようにされ、
前記少なくとも１つの接触表面が改質表面であり、前記接触表面が非極性成分と極性成分との所与の比率を含み、かつ前記生物活性物質が非極性成分と極性成分との所与の比率を含み、さらに前記少なくとも１つの接触表面が改質されて、極性成分と非極性成分の比率が前記生物活性物質の極性成分と非極性成分の比率に近づくよう変えられた、埋め込み型医療機器。
【請求項２】
前記少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーの極性成分と前記生物活性物質の表面エネルギーの極性成分が＋／−１０ｍＮ／ｍの範囲内で一致し、かつ前記少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーの非極性成分と前記生物活性物質の表面エネルギーの非極性成分が＋／−１０ｍＮ／ｍの範囲内で一致する状態；および
前記少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーの極性成分と前記生物活性物質の表面エネルギーの極性成分が＋／−５ｍＮ／ｍの範囲内で一致し、かつ前記少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーの非極性成分と前記生物活性物質の表面エネルギーの非極性成分が＋／−５ｍＮ／ｍの範囲内で一致する状態
のうちの少なくとも１つの状態である、請求項１に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項３】
前記医療機器が基材を含んでいる構造体を含み、かつ前記少なくとも１つの接触表面が前記基材の表面であり、前記接触表面が非極性成分および極性成分のうちの少なくとも一方を含む、請求項１または２に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項４】
前記生物活性物質が主に極性または非極性である、請求項１乃至３の何れか一項に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項５】
前記少なくとも１つの接触表面の表面エネルギー密度が、
少なくとも４０ｍＮ／ｍ、
４０〜６０ｍＮ／ｍの間、および
５０〜６０ｍＮ／ｍの間
の少なくとも１つに該当する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項６】
前記少なくとも１つの接触表面が、
選択的にエッチングされた表面であって、前記少なくとも１つの接触表面の前記極性成分および非極性成分のうちの一方の少なくとも一部を除去するために選択的にエッチングされた表面；
選択的に研磨された表面であって、前記少なくとも１つの接触表面の前記極性成分および非極性成分のうちの一方の少なくとも一部を除去するために選択的に研磨された表面、および
少なくとも部分的に不動態化またはイオン化された表面であって、前記少なくとも１つの接触表面の極性成分と非極性成分との比率を変えるために少なくとも部分的に不動態化またはイオン化された表面
のうちの少なくとも１つである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項７】
前記少なくとも１つの接触表面を改質するために前記基材に選択的にドーピングされ、前記ドーピングにより前記少なくとも１つの接触表面の極性成分と非極性成分との比率が変えられた、請求項３に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項８】
前記医療機器がニッケルチタン合金を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項９】
前記少なくとも１つの接触表面がニッケルを含み、かつ前記少なくとも１つの接触表面が化学処理されて前記接触表面のニッケルの量が減少している、請求項８に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの接触表面に含まれるニッケルが、
５％以下のニッケル、
３％以下のニッケル、および
２．５％以下のニッケル
のうちの少なくとも１つに該当する、請求項９に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項１１】
基材を含んでいる構造体を含む埋め込み型医療機器の製造方法であって、前記構造体が、前記基材の（非極性成分および極性成分のうちの少なくとも一方を含んでいる）少なくとも１つの接触表面と、前記少なくとも１つの接触表面上に直接設けられた（主に極性または非極性である）生物活性物質の被覆とを含み、
前記少なくとも１つの接触表面を改質して、極性成分と非極性成分との比率を前記生物活性物質の極性成分と非極性成分との比率に近づくように変えるステップと、
前記生物活性物質を前記少なくとも１つの接触表面に直接施すステップと
を含む、埋め込み型医療機器の製造方法において、
前記少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーが４０ｍＮ／ｍより大きい、埋め込み型医療機器の製造方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーが４０〜６０ｍＮ／ｍの間に抑えられるように、前記生物活性物質を施す前に前記少なくとも１つの接触表面を処理するステップを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーを前記生物活性物質の表面エネルギーと実質的に一致させるステップを含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記改質するステップが、
前記少なくとも１つの接触表面を選択的にエッチングして、前記少なくとも１つの接触表面の極性成分および非極性成分のうちの一方の少なくとも一部を除去するステップ；
前記少なくとも１つの接触表面を選択的に研磨して、前記少なくとも１つの接触表面の極性成分および非極性成分のうちの一方の少なくとも一部を除去するステップ；
前記少なくとも１つの接触表面を、少なくとも部分的に選択的に不動態化するか、または少なくとも部分的に選択的にイオン化して、前記少なくとも１つの接触表面の極性成分と非極性成分との比率を変えるステップ；および
前記少なくとも１つの接触表面の極性成分と非極性成分との比率を変えるために前記基材に選択的にドーピングするステップ
のうちの少なくとも１つによって前記少なくとも１つの接触表面の少なくとも一部を化学的に改質することを含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性物質で被覆された医療機器および前記機器を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
体の疾患および病気は、患者の内部に医療機器を埋め込むことによって治療されることがある。そのような医療機器は、疾患または病気を治療するのに適した、あるいは手術によって更なる疾患または病気が生じるのを防止するのに適した生物活性物質で被覆することができる。例えば、血管を広げて血流がその中を正常に流れるようにするためにステントを血管に挿入することにより、狭窄した血管を治療できる。しかし、その処置の後、血管内にステントがあると、周辺組織で線維形成が起こり、血栓が生じる可能性がある。それらは一緒になって血管の更なる狭窄または閉鎖を引き起こしかねない。そのような再狭窄が発生する可能性を減らすために、ステントは、埋め込まれた機器の回りの細胞増殖を防ぐための薬物（パクリタクセルなど）で被覆することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
他の疾患および病気は、食道、気管、結腸、胆管、尿路および体内の他の場所に挿入したステント、カテーテル、カニューレおよび他の医療機器、あるいは整形用機器、埋没物、または代替物によって治療できる。こうした機器のいずれも、埋め込み型機器の近くに送達される生物活性物質で被覆することができる。ポリマーをベースにしたキャリヤー物質が、患者の内部への送達のために薬物をステントに付着させるのに使用されてきたが、ポリマーキャリヤーは、患者にとって望ましくない有害な副作用を及ぼしうる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、生物活性物質で被覆された改良埋め込み型医療機器、および前記機器を製造するための改良方法を提供しようとするものである。
【０００５】
本発明の一態様によれば、生物活性物質で直接被覆された少なくとも１つの接触表面を含む埋め込み型医療機器であって、少なくとも１つの接触表面が明確な合計表面エネルギー密度を有し、生物活性物質が明確な合計表面エネルギー密度を有し、かつ接触表面の合計表面エネルギー密度と生物活性物質の合計表面エネルギー密度が実質的に一致する、埋め込み型医療機器が提供される。
【０００６】
少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーおよび生物活性物質の表面エネルギーのそれぞれが極性成分および分散（あるいは、非極性とも呼ばれる）成分を含むことができる。表面エネルギーの極性成分を実質的に一致させることができ、表面エネルギーの分散（非極性）成分を実質的に一致させることができる。
【０００７】
表面エネルギーとその成分は、Ｏｗｅｎｓ，Ｗｅｎｄｔ，Ｒａｂｅｌ  ａｎｄ  Ｋａｅｌｂｌｅ法（ＯＷＲＫ法）を用いて測定できる。
【０００８】
医療機器がニチノールを含み、生物活性物質が主に非極性である場合、少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーの非極性成分は、少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーの４０％より多くてもよく、好ましくは実質的に５０％であってよい。
【０００９】
本発明の別の態様によれば、生物活性物質で直接被覆された接触表面を含む埋め込み型医療機器を製造するための方法であって、接触表面が明確な表面エネルギー密度を有し、生物活性物質が明確な表面エネルギー密度を有し；
接触表面の合計表面エネルギー密度と生物活性物質の合計表面エネルギー密度とを実質的に一致させるステップ
を含む、埋め込み型医療機器を製造するための方法が提供される。
【００１０】
少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーおよび生物活性物質の表面エネルギーがそれぞれ極性成分と分散成分（あるいは、非極性成分とも呼ばれる）を含む場合、その方法は、
表面エネルギーの極性成分を実質的に一致させるステップと、
表面エネルギーの分散（非極性）成分を実質的に一致させるステップと
を含むことができる。
【００１１】
医療機器は、基材を含んでいる構造体を含むことができる。少なくとも１つの接触表面は、基材の表面であってよい。接触表面は、非極性成分および極性成分のうちの少なくとも一方を含むことができる。少なくとも１つの接触表面の極性成分および非極性成分は、所与の比率または割合で存在しうる。複数の極性成分が、表面エネルギーの極性成分をもたらしうるし、複数の非極性成分が表面エネルギーの非極性成分をもたらしうる。
【００１２】
生物活性物質は主に極性であっても非極性であってもよい。生物活性物質の極性成分および非極性成分は、所与の比率または割合で存在しうる。少なくとも１つの接触表面は改質表面であってよい。表面は、極性成分と非極性成分の比率または割合が改質されて、生物活性物質の極性成分と非極性成分の比率または割合に近くなるように（つまり、近づくように）変えられたかもしれない。表面は、生物活性物質が主に非極性である場合には、非極性成分の比率が増大するように、また生物活性物質が主に極性である場合には、非極性成分の比率が減少するように改質されたかもしれない。
【００１３】
本発明の別の態様によれば、基材を含んでいる構造体を含む埋め込み型医療機器であって、その構造体が、基材の（非極性成分および極性成分のうちの少なくとも一方を含む）少なくとも１つの接触表面と、少なくとも１つの接触表面に直接設けられた（主に極性または非極性である）生物活性物質の被覆とを含み；少なくとも１つの接触表面が改質されて、極性成分と非極性成分の比率が生物活性物質の極性成分と非極性成分の比率に近くなるように変えられている、埋め込み型医療機器が提供される。
【００１４】
少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーは、約４０ダイン／ｃｍ（４０ｍＮ／ｍ）より上であってよい。
【００１５】
極性成分と非極性成分の比率を、生物活性物質の極性成分と非極性成分の比率に近くなるように変えることは、生物活性物質が主に非極性である場合には、非極性成分の比率を増大させることでありうるし、生物活性物質が主に極性である場合には、非極性成分の比率を減少させることでありうる。
【００１６】
接触表面の極性成分および非極性成分は、バルク物質から形成されうる（例えば、空気中の金属物質の表面における金属酸化物層の形成など）か、バルク物質を含みうる。しかし、そのような表面は、前記表面へ生物活性物質を結合させるのに適していないか、または効果的ではないことがある。表面を改質すると、表面への生物活性物質の結合を向上させることができ、ポリマー層などの更なる成分によって生物活性物質を所定の場所に保持する必要がない。
【００１７】
少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーは、約４０〜６０ダイン／ｃｍ（４０〜６０ｍＮ／ｍ）の間、約４０〜５０ダイン／ｃｍ（４０〜５０ｍＮ／ｍ）の間、または約５０〜６０ダイン／ｃｍ（５０〜６０ｍＮ／ｍ）の間であってよい。
【００１８】
表面エネルギーが大きい表面にすると、生物活性物質を前記表面にいっそう強く付着させることができる。本発明者らは、こうした範囲の表面エネルギーを有する接触表面にすると、生物活性物質と表面との付着を良好にすることができ、なおかつ薬物を表面から放出させて体内に送ることができることを見出した。特に、生物活性物質が非極性である場合、表面エネルギーが約４０〜５０ダイン／ｃｍ（４０〜５０ｍＮ／ｍ）の間であると、患者の体内への送達後に、表面から有効量の生物活性物質を放出させて体内に送ることができる。
【００１９】
少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーを、生物活性物質の表面エネルギーと実質的に一致させることができる。
【００２０】
表面エネルギーまたは成分を実質的に一致させるとは、＋／−１５ダイン／ｃｍ（１５ｍＮ／ｍ）の範囲内で一致させることであってよい。好ましくは、＋／−１０ダイン／ｃｍ（１０ｍＮ／ｍ）の範囲内、より好ましくは＋／−５ダイン／ｃｍ（５ｍＮ／ｍ）の範囲内で一致させる。表面エネルギーまたは成分を実質的に一致させるとは、＋／−２〜９％の範囲内で一致させることであってよい。
【００２１】
接触表面の表面エネルギーが４０ダイン／ｃｍ（４０ｍＮ／ｍ）である場合、生物活性物質の表面エネルギーを実質的に一致させるとは、接触表面の表面エネルギーの＋／−２％の範囲内、＋／−４％の範囲内、または＋／−６％の範囲内で一致させることであってよい。接触表面の表面エネルギーが５０ダイン／ｃｍ（５０ｍＮ／ｍ）である場合、生物活性物質の表面エネルギーを実質的に一致させるとは、接触表面の表面エネルギーの＋／−２．５％の範囲内、＋／−５％の範囲内、＋／−７．５％の範囲内で一致させることであってよい。接触表面の表面エネルギーが６０ダイン／ｃｍ（６０ｍＮ／ｍ）である場合、生物活性物質の表面エネルギーを実質的に一致させるとは、接触表面の表面エネルギーの＋／−３％の範囲内、＋／−６％の範囲内、または＋／−９％の範囲内で一致させることであってよい。
【００２２】
生物活性物質の表面エネルギーと接触表面の表面エネルギーを一致させると、ｉｎ  ｓｉｔｕでの物質の結合および表面からの物質の溶出を最適化することが可能である。
【００２３】
少なくとも１つの接触表面を選択的にエッチングして、少なくとも１つの接触表面において、極性成分および非極性成分のうちの一方の少なくとも一部を除去することができる。
【００２４】
エッチングは、機器の表面から層をはぎ取ることのできる比較的手荒な技法である。エッチングにより、表面において新しい成分が基材から形成するようにさせることができる。エッチングにより、特定の極性成分または非極性成分を表面から選択的に除去することができる。エッチングプロセス（エッチングの溶液および時間などを含む）を調整して接触表面の特定化合物を特定の量だけ除去することにより、所与の生物活性物質への結合が最適となるように接触表面を改質することができる。エッチングプロセスは、接触表面を酸溶液またはアルカリ溶液に浸漬することを含みうる。
【００２５】
少なくとも１つの接触表面を選択的に研磨して、少なくとも１つの接触表面において、極性成分および非極性成分のうちの一方の少なくとも一部を除去することができる。選択的研磨は、選択的エッチングと同様の利点をもたらしうる。選択的研磨には、電解研磨も含まれうる。
【００２６】
少なくとも１つの接触表面を少なくとも部分的に不動態化またはイオン化して、少なくとも１つの接触表面の極性成分と非極性成分との比率を変えることができる。不動態化には、表面での更なる反応を防ぐという利点があり、これにより表面が不活性になる。表面のイオン化には、不活性ガス（例えば、アルゴンなど）のイオンビームによって表面に衝撃を与えることも含まれうる。
【００２７】
イオンビーム透過を使用して、少なくとも１つの接触表面の極性成分と非極性成分との比率を変えることができる。イオンビーム透過によって、少なくとも１つの接触表面に物質を含浸させることができる。それゆえに、そのようなプロセスは少なくとも１つの接触表面を改質することができる。
【００２８】
少なくとも１つの接触表面を改質するために、基材に選択的にドーピングすることができ、前記ドーピングにより、少なくとも１つの接触表面の極性成分と非極性成分との比率が変わる。基材上に形成される表面が改質されていっそう好ましい仕方で特定の生物活性物質に結合するように、ドーピング元素を選択できる。
【００２９】
こうした技法を任意に組み合わせて使用して、機器の接触表面を改質することができる。
【００３０】
医療機器は、合金を含んでもポリマーを含んでもよい。基材はニッケルチタン合金を含むことができる。少なくとも１つの接触表面は、（ニッケルイオンの形で、またニッケル含有化合物の形でも）ニッケルを含むことができる。一部のニッケル含有化合物は極性でありうる。少なくとも１つの接触表面を化学処理して、前記表面のニッケル量を減少させることができる。特に、少なくとも１つの接触表面は、０〜５ａｔ％の間、好ましくは０〜３ａｔ％の間、より好ましくは１．２ａｔ％〜２．５ａｔ％の間のニッケルを含むことができる。少なくとも１つの接触表面は、約１〜２ａｔ％の間のニッケルを含むことができる。少なくとも１つの接触表面は、少なくとも１ａｔ％のニッケルを含むことができる。少なくとも１つの接触表面は、２、２．５、３、または５ａｔ％以下のニッケルを含むことができる。表面に存在するニッケルの百分率は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で測定できる。生物活性物質が非極性である場合、ニッケルおよび極性ニッケル含有化合物のそのような減少により、接触表面への生物活性物質への最適な付着が促進されうる。
【００３１】
医療機器はステントであってよい。生物活性物質はパクリタクセルであってよい。パクリタクセルは少なくとも８０％が非晶質であってよい。
【００３２】
少なくとも１つの接触表面は、厚さが４５〜６５×１０−１０ｍの間であってよい。
【００３３】
構造体は、少なくとも１つの第２表面を含むことができ、少なくとも１つの第２表面は、少なくとも１つの接触表面の極性成分と非極性成分の比率とは異なる極性成分と非極性成分の比率を有する。
【００３４】
患者の治療のために、少なくとも１つの第２表面を第２生物活性物質で被覆することができる。血管への送達用の管腔医療機器を例に取り上げると、少なくとも１つの第１表面が機器の管腔外側表面にあり、少なくとも１つの第２表面が機器の管腔内側表面にありうる。そのような仕組みであると、内腔壁に第１生物活性物質を送達でき、血管を流れる流体に第２生物活性物質を送達できる。
【００３５】
本発明の別の態様によれば、基材を含んでいる構造体を含む埋め込み型医療機器を製造するための方法であって、構造体が、基材の（非極性成分と極性成分とを含んでいる）少なくとも１つの接触表面と、少なくとも１つの接触表面上に直接施された（主に極性または非極性である）生物活性物質とを含む、埋め込み型医療機器を製造するための方法において、
生物活性物質の極性成分と非極性成分の比率に近くなるように極性成分と非極性成分の比率を変えることにより、少なくとも１つの接触表面を改質するステップと、
生物活性物質を少なくとも１つの接触表面に直接施すステップと
を含む、埋め込み型医療機器を製造するための方法が提供される。
【００３６】
少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーは、約４０ダイン／ｃｍ（４０ｍＮ／ｍ）より上であってよい。
【００３７】
生物活性物質を施す前に少なくとも１つの接触表面を処理するステップにより、少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーが４０〜６０ｍＮ／ｍの間に抑えられる。
【００３８】
この方法は、少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーを生物活性物質の表面エネルギーと実質的に一致させるステップを含むことができる。
【００３９】
改質ステップは、少なくとも１つの接触表面の少なくとも一部を化学的に改質することを含むことができる。
【００４０】
改質ステップは、少なくとも１つの接触表面の極性成分および非極性成分のうちの一方の少なくとも一部を除去するため、少なくとも１つの接触表面の選択的エッチング、選択的研磨、不動態化またはイオン化のうちの少なくとも１つを含むことができる。選択的研磨は、電解研磨を含みうる。
【００４１】
少なくとも１つの接触表面の極性成分と非極性成分との比率を変えるために、改質ステップは基材の選択的ドーピングを含むことができる。
【００４２】
少なくとも１つの接触表面がニッケルおよびニッケル含有化合物を含む場合、改質ステップは、少なくとも１つの表面を化学処理して前記表面のニッケル量を減少させるステップを含むことができる。
【００４３】
改質ステップは、表面が１〜２％以下のニッケルしか含まないように、少なくとも１つの表面を化学処理して前記表面のニッケルおよびニッケル含有化合物の量を減少させるステップを含むことができる。
【００４４】
改質ステップでは、接触表面の基材を厚さが４５〜６５×１０−１０ｍとなるように変えることができる。
【００４５】
この方法は、少なくとも１つの接触表面の極性成分と非極性成分との比率とは異なる極性成分と非極性成分との比率を有する、少なくとも１つの第２表面を形成させるステップを含むことができる。
【００４６】
本発明の別の態様は、生物活性物質で直接被覆された少なくとも１つの接触表面、明確な表面エネルギー密度を有する少なくとも１つの接触表面、および明確な表面エネルギー密度を有する生物活性物質を含む、埋め込み型医療機器を製造するための方法であって、
少なくとも１つの接触表面の合計表面エネルギー密度と生物活性物質の合計表面エネルギー密度とを実質的に一致させるステップと、
少なくとも１つの接触表面を生物活性物質で直接被覆するステップと
を含む、埋め込み型医療機器を製造するための方法を提供する。
【００４７】
少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーおよび生物活性物質の表面エネルギーがそれぞれ極性成分および非極性成分を含む場合、この方法は、
少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーの極性成分と生物活性物質の表面エネルギーの極性成分を実質的に一致させるステップと、
少なくとも１つの接触表面の表面エネルギーの非極性成分と生物活性物質の表面エネルギーの非極性成分を実質的に一致させるステップと
を含むことができる。
【００４８】
本発明の実施形態を、添付図面を参照しながら例を用いて以下に説明するが、それは単なる例にすぎない。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】生物活性物質で被覆された医療機器の断面図を示す。
【図２】第１生物活性物質で被覆されたステントの概略図である。
【図３】本発明の実施形態にしたがった埋め込み型医療機器の製造方法を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
図面中の構成要素は必ずしも一定の拡大比ではなく、むしろ本明細書の教示の原理を説明することに重点が置かれている。
【００５１】
図１は、医療機器１０の断面図を示す。医療機器１０は、生物活性物質１６で被覆された第１接触表面１４を有する基材１２を含む。本質的に極性が強いかまたは非極性が強いものとして分類できる生物活性物質１６は、任意の薬物、薬剤または物質、あるいはそれらの組合せ（接触表面に塗布できるもの）であってよい。生物活性物質は、好ましくは約３μｇ／ｍｍ２（表面）を含む層として接触表面に形成される。機器が配置されてから２４時間以内に、この分量のおよそ９５％が放出される。３μｇ／ｍｍ２のうちの残りは、埋め込まれた後、その後の数日または数ヶ月の間に放出されうる。
【００５２】
医療機器がステントである場合、接触表面は、ステントの反管腔側の表面でありうる。表面上の生物活性物質の量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定できる。
【００５３】
接触表面１４は機器１０の基材の外層であり、接触表面の厚さまたは深さは、例えば、数個分の原子または分子であろう。表面の厚さは、数ナノメーターの範囲であろう。接触表面の化学組成によって、機器１０とその上に施される物質とがどのように互いに作用するかがほとんど決まってしまう。接触表面の成分は、極性または非極性に分類される。極性とは、表面の成分中の原子と原子の間に双極子モーメントが存在することを意味する。非極性とは、原子と原子の間に双極子モーメントが存在しないことを意味する。
【００５４】
生物活性物質の表面エネルギーは、物質が極性であるか非極性であるかに左右されるであろう。物質が粉末である場合、表面エネルギーは、例えば、Ｐａｒａｃｈｏｒ法などの理論的方法によって求めることができる。
【００５５】
固体表面の表面エネルギー密度は、様々な既知の方法で測定できる。Ｏｗｅｎｓ，Ｗｅｎｄｔ，Ｒａｂｅｌ  ａｎｄ  Ｋａｅｌｂｌｅ（ＯＷＲＫ）法として知られている１つの方法は、表面と数種類の知られている液体（水、ジヨードメタンおよび１，５−ペンタンジオールなど）との接触角を測定し、次いで、ＯＷＲＫの式を用いて表面エネルギーを計算することを含む。この方法により、接触表面の表面エネルギー密度は極性成分と非極性成分に分解され、それぞれの成分は、その表面において極性成分および非極性成分それぞれが寄与するエネルギーを表す。好ましい実施形態では、機器の少なくとも１つの接触表面は、表面エネルギーが少なくとも４０ダイン／ｃｍ（４０ｍＮ／ｍ）である。
【００５６】
好ましくは、接触表面の合計表面エネルギー密度と、生物活性物質の合計表面エネルギー密度とを互いに実質的に一致させる。さらにより好ましくは、接触表面の表面エネルギーの極性成分と、生物活性物質の表面エネルギー密度の極性成分とを互いに実質的に一致させ、接触表面の表面エネルギーの非極性成分と、生物活性物質の表面エネルギー密度の非極性成分とを実質的に一致させる。接触表面の合計表面エネルギーが生物活性物質の合計表面エネルギーと実質的に一致するように、少なくとも１つの接触表面を改質することができる。
【００５７】
エネルギーを一致させたなら、少なくとも１つの接触表面を生物活性物質で直接被覆することができる。
【００５８】
本発明の態様によれば、機器の表面は、表面の極性成分と非極性成分の比率を調整して被覆用に選択された生物活性物質と表面との結合を最適化することにより、改質することができる。改質を行うことを考える際に、生物活性物質が機器の接触表面との間で生み出すことのできる結合の強さだけでなく、患者の内部の所定の位置に達した後に生物活性物質を解放する表面の能力にも注意を払う。生物活性物質が医療機器に過度に強力に付着すると、機器から患者への放出ができなくなり、それゆえに生物活性物質で治療しようとする疾患または病気を治療できなくなる。一実施形態では、上限としておよそ６０ダイン／ｃｍ（６０ｍＮ／ｍ）が好ましい。
【００５９】
生物活性物質が非極性である場合、本発明者らは、接触表面の非極性成分の比率を増大させることによって、表面への生物活性物質の付着を改善できる（さらには、最適化できる）ことを見出した。このことは、例えば、極性成分を表面から選択的に除去することにより行うことができる。極性生物活性物質の場合、本発明者らは、表面の極性成分の比率を増大させると、前記表面への前記生物活性物質の結合が改善されることを見出した。
【００６０】
一般に、極性表面成分は、非極性表面よりもエネルギーが高いが、これは、双極子モーメントにより表面のギブズ自由エネルギー（表面エネルギー）が増大するためである。それゆえに、表面において極性成分がある特定の割合で存在すると、合計表面エネルギーにおける割合が増えることになるであろう。本発明者らは、非極性の生物活性物質の場合、合計表面エネルギーのおよそ５０％が非極性成分によって与えられるように表面の非極性成分の比率を増大させることにより、ニチノール表面への結合が最適化されることを見出した。
【００６１】
図２は、ニチノール２２で作られたステント２０の概略図であり、ステントは、パクリタクセル薬物２６で被覆された接触表面２４を有している。示されているステントは、浅大腿動脈で使用されるものであるが、本発明は他のタイプのステントにも同様に実施できることを当業者は理解するであろう。
【００６２】
ニチノールはニッケルとチタンとの合金であり、２種類の元素がおおよそ同じ原子百分率（例えば、ニチノール５５およびニチノール６０）で存在しているものである。ニチノール（生体適合性の超弾性形状記憶材料）は、折りたたまれた状態で患者の内部に送り込むことができ、体内で自由にされると自動的に広がることができるので、ステントとして使用される。
【００６３】
製造時に、ステントは大気にさらされ、加熱され、一般的な仕方で取り扱われる。表面の金属原子は、自然に酸化されるが、二酸化チタンの形成がエネルギーの観点から特に好ましい。Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）が、ニチノールステント２０の接触表面２４を特徴付けるのに使用されてきた。表面は、成分の中でも特に、二酸化チタン、チタン、ニッケル、ニッケルの酸化物および水酸化物を含むことが見出された。炭素、カルシウムおよびケイ素の酸化物も、ＸＰＳ法を用いると観察された。表１は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で求めた、接触表面における成分とその相対量を示す。
【００６４】
【表１】
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【００６５】
ニチノールステントの接触表面は、オージェ電子分光法（ＡＥＳ）を使用すると、厚さが４５〜６５×１０−１０ｍの間であることが分かった。
【００６６】
表面の成分のうち、二酸化チタンおよび酸化ニッケルは非極性と見なされるが、チタン、ニッケルおよび水酸化ニッケルは極性と見なされる。表２は、様々な表面組成を有するニチノールステントの合計表面エネルギーと共に、表面エネルギーの極性成分および非極性成分を示す。
【００６７】
【表２】
0006509777.tif 000003
【００６８】
パクリタクセルの表面エネルギーは、例えばＰａｒａｃｈｏｒ法によって理論的に、または実験技法によって求めることができる。パクリタクセルの表面エネルギーは、４０〜６０ダイン／ｃｍ（４０〜６０Ｎｍ／ｍ）の間であることが明らかにされている。
【００６９】
図３は、図２に示す埋め込み型医療機器の製造方法の各ステップを示すフローチャートである。この方法は、機器の少なくとも１つの接触表面を改質して非極性成分の比率を増やすステップ３０（生物活性物質が主に非極性であるため）と、生物活性物質を少なくとも１つの接触表面に直接施すステップ３２とを含む。
【００７０】
機器の少なくとも１つの接触表面を改質するステップにおいて、ニッケルおよび水酸化ニッケルを表面から選択的に除去することにより表面が改質される。このことは、フッ化水素酸溶液を用いて数分間、表面をエッチングすることにより行うことができる。この第１ステップにより、製造プロセスの後にステントの表面に存在する酸化物の少なくとも一部が除去されるであろう。この方法は、例えば、フッ化水素酸と硝酸とメタノールとの混合物を用いて表面をエッチングするステップ、または硫酸およびメタノール溶液を用いて表面をエッチングするステップをさらに含むことができる。それぞれのエッチングステップは、数分間行うことができる。後のほうのエッチングステップでは、ニチノール基材の表面における二酸化チタン層の成長を制御することが可能であろう。
【００７１】
別の実施形態では、ニチノール接触表面は、フッ化水素酸とメタノールとの溶液を用いて研磨することができる。この方法は、例えば、−３０℃で行うことができる。
【００７２】
好ましくは、ニッケルがほんの１ａｔ％〜２ａｔ％だけしか残らなくなるまで表面からニッケルを除去する。ニッケルの量は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で測定できる。一般には、表面の腐食を防ぐために、ステントの表面に少量のニッケルがあるのが望ましい。
【００７３】
別の実施形態では、ステンレス鋼の接触表面を、例えば、硝酸の溶液中で不動態化することができる。
【００７４】
生物活性物質を少なくとも１つの接触表面に直接施すステップでは、例えば、エタノール、アセトンまたはクロロホルム中にパクリタクセルを溶かした溶液を、エアブラシタイプのアプリケーターを用いて表面にスプレーすることにより、パクリタクセルをステントの接触表面に付着させる。そのようなスプレーにより、確実に均一な被覆が得られること、また表面に付着する生物活性物質の量をもっともうまく制御できることが見出された。所望の被覆を得るためには何回もスプレーすることが必要な場合もある。被覆しない表面には、スプレーの前にマスキングし、後でマスクを取り除くことができる。好ましくは、１平方ミリメートル当たりおよそ２．５〜３マイクログラムをステントの表面に付着させる。
【００７５】
パクリタクセル２６は、平滑筋細胞の増殖および移動を減少させることが見出された抗増殖剤である。そのような生物活性物質で被覆されたステントは、ステントまたは類似の機器を患者に埋め込んだ後の再狭窄を防止するのに有益であることが見出された。好ましくは、ステントの表面に存在するパクリタクセルは、キャリヤー溶液が蒸発した後、少なくとも８０％が非結晶質である。ある特定の状況では、非晶形の薬物は、結晶形のものより効果的でありうる。非晶質の薬物の百分率は、表面から薬物を除去することで求めることができる。最初に、表面から非晶形の薬物のみを取り除く媒体に表面を浸し、次に、表面からあらゆる形態の薬物を取り除く溶剤に表面を浸す。その後、簡単な計算をして、存在する非晶形である薬物の合計の百分率を求める。
【００７６】
本発明の様々な実施形態について、図１に示す機器の仕組みを参照しながら説明する。本発明の埋め込み型医療機器１０は、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、カニューレ、人工血管または他の移植片、心臓ペースメーカーのリードまたはリード先端、細動除去器のリードまたはリード先端、心臓弁、または整形用の機器、器具、埋没物、または代替物のうちの１つまたはその任意の部分であってよい。そのような機器は、患者の内部の様々な場所（食道、気管、結腸、胆管、尿路および脈管系など）で役立つ。
【００７７】
基材１２は、機器の目的の用途に適しているべきである。好ましくは、基材は生体適合性である。それは生物分解性であっても、非生物分解性であってもよい。基材は、患者への導入時または導入後にＸ線または蛍光透視によって機器１０の場所を特定するためのＸ線不透過性物質を含むことができる。
【００７８】
基材１２は、例えば、金属、合金またはポリマーを含むことができる。基材としては、ステンレス鋼、タンタル、チタン、ニチノール、金、白金、インコネル、イリジウム、銀、タングステン、コバルト、クロム、または別の生体適合性の金属、またはそれらの任意のものの合金の少なくとも１種；炭素または炭素繊維；酢酸セルロース、硝酸セルロース、シリコーン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、高分子量ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、または別の生体適合性の高分子物質、またはそれらの混合物またはコポリマー；ポリ乳酸、ポリグリコール酸またはそれらのコポリマー、ポリ酸無水物、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート・バレラートまたは別の生分解性ポリマー、またはこれらの混合物またはコポリマー；タンパク質、細胞外マトリックス成分、コラーゲン、フィブリンまたは別の生物剤；あるいはそれらの任意のものの好適な混合物を挙げることができる。
【００７９】
機器がステントである場合、基材１２としてはニチノールが特に有用である。
【００８０】
接触表面は、実質的に極性成分または非極性成分のいずれか一方だけを含むことができるし、他の場合には極性成分と非極性成分との混合物を含むこともできる。金属または金属合金の基材１２を含む機器の場合、接触表面は、基材の金属の酸化物を含む酸化物層を含んでもよい。実際のところ、接触表面の大部分は、そのような酸化物を含みうる。接触表面１４は、基材自体及び／または他の化合物（基材または大気から誘導されたもの）を含みうる。当然ながら、不純物、または不純物から生じる任意の化合物も接触表面に存在しうる。
【００８１】
医療機器がポリマーバルク物質を含む場合、接触表面は、ポリマーの酸化物を含みうる。ポリマーの接触表面は、極性成分および非極性成分を含むこともあれば、非極性成分のみを含むこともある。
【００８２】
生物活性物質が主に極性であり、接触表面を改質して極性成分を増大させる場合、表面は、表面の成分をイオン化するため、したがって、成分に極性を付与するために、例えば、酸素イオンで衝撃を与えることができる。
【００８３】
表面が改質されて極性成分または非極性成分が増えているかどうかに関わりなく、表面を粗くすると、結合のための露出表面積が増大するという効果があり、それゆえに表面の極性または非極性が増幅される効果がある。
【００８４】
上述のように、生物活性物質１６は、接触表面に塗布できる任意の薬物、薬剤または物質、またはそれらの組合せであってよい。生物活性物質は、幾つもの知られている技法（例えば、スプレー、真空蒸着、および生物活性物質の表面ロール塗りを含む）によって表面に塗布できる。
【００８５】
広範囲にわたる生物活性物質が知られており、例えば、ヘパリン、共有結合ヘパリン、または別のトロンビン阻害剤、ヒルジン、ヒルログ、アルガトロバン、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ポリ−Ｌ−アルギニルクロロメチルケトン、または別の抗血栓剤、またはそれらの混合物；ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベータ、または別の血栓溶解剤、またはそれらの混合物；線維素溶解薬；血管痙攣阻害剤；カルシウムチャネル遮断薬、硝酸塩、酸化窒素、酸化窒素プロモーターまたは別の血管拡張剤；Ｈｙｔｒｉｎ（登録商標）または他の抗高血圧症薬；抗微生物剤または抗生物質；アスピリン、チクロピジン、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤または表面糖タンパク質受容体の別の阻害剤、または別の抗血小板剤；コルヒチンまたは別の抗有糸分裂薬、または別の微小管阻害剤、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、レチノイドまたは別の抗分泌薬；サイトカラシンまたは別のアクチン阻害剤；または再造形阻害剤；デオキシリボ核酸、アンチセンスヌクレオチドまたは別の分子遺伝介入剤；メトトレキセートまたは別の代謝拮抗剤または抗増殖剤；タモキシフェンシトレート、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはその誘導体、または他の抗癌性の化学療法剤；デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾンアセテートまたは別のデキサメタゾン誘導体、または別の抗炎症ステロイドまたは非ステロイド系抗炎症剤；サイクロスポリンまたは別の免疫抑制剤；トラピダール（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、アンギオペプチン（成長ホルモンアンタゴニスト）、アンジオゲニン、成長因子または成長抑制因子抗体、または別の成長因子アンタゴニスト；ドーパミン、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸ペルゴリドまたは別のドーパミン作用薬；＜６０＞Ｃｏ（半減期５．３年）、＜１９２＞Ｉｒ（７３．８日）、＜３２＞Ｐ（１４．３日）、＜１１１＞Ｉｎ（６８時間）、＜９０＞Ｙ（６４時間）、＜９９ｍ＞Ｔｃ（６時間）または別の放射線治療薬；ヨウ素含有化合物、バリウム含有化合物、金、タンタル、白金、タングステンまたは放射線不透剤として機能する別の重金属；ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外マトリックス成分、細胞成分または別の生物剤；カプトプリル、エナラプリルまたは別のアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；アスコルビン酸、アルファトコフェロール、スーパーオキシドジスムターゼ、デフェロキサミン、２１−アミノステロイド（ラサロイド）または別のフリーラジカル捕捉剤、鉄キレート化剤または酸化防止剤；＜１４＞Ｃ放射標識体、＜３＞Ｈ放射標識体、＜１３１＞Ｉ放射標識体、＜３２＞Ｐ放射標識体または＜３６＞Ｓ放射標識体あるいは上記の何れかの他の放射標識体；エストロゲンまたは別の性ホルモン；ＡＺＴまたは他の抗ポリメラーゼ；アシクロビル、ファムシクロビル、塩酸リマンタジン、ガンシクロビルナトリウム、Ｎｏｒｖｉｒ、Ｃｒｉｘｉｖａｎ、または他の抗ウイルス薬剤；５−アミノレブリン酸、ｍ−テトラヒドロキシフェニルクロリン、ヘキサデカフルオロ亜鉛フタロシナニン、テトラメチルヘマトポルフィリン、ローダミン１２３または他の光線力学的治療剤；Ａ４３１類表皮癌細胞と反応する、緑膿菌外毒素Ａに対するＩｇＧ２カッパ抗体、サポリンと結合したノルアドレナリン作動性の酵素ドーパミンベータヒドロキシラーゼに対するモノクローナル抗体または他の抗体標的治療剤；遺伝子治療剤；およびエナラプリルおよび他のプロドラッグ；前立腺肥大症（ＢＨＰ）を治療するためのＰｒｏｓｃａｒ（登録商標）、Ｈｙｔｒｉｎ（登録商標）または他の治療剤またはこれらのいずれかの混合物；および様々な形態の小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）を使用できる。医療機器からの生物活性物質の溶出速度を制御するために、生物活性物質を覆うコーティングは必要ではない。
【００８６】
生物活性物質１６は機器１０の１つの表面に塗布できる。機器の第２および更なる表面は、第２および更なる生物活性物質で被覆でき、その他については生物活性物質で被覆されなくてもよい。生物活性物質がその上に塗布されていない接触表面は、機器の用途に応じて、露出したまま残しておいても、あるいは他の物質で被覆してもよい。機器の第２および更なる接触表面は、少なくとも１つの接触表面の極性成分と非極性成分の比率とは異なる極性成分と非極性成分の比率を有することができる。それぞれの表面を改質して、塗布する特定の生物活性物質との結合を最適化することができる。体内の特定領域に物質を送達することを目的として、様々な生物活性物質を機器の様々な領域に塗布することができる。
【００８７】
記載された実施形態および従属請求項の、任意選択の好ましい特徴や変更形態はすべて、本明細書で教示した本発明の態様すべてで使用できる。さらに、従属請求項の個々の特徴、ならびに記載された実施形態の任意選択の好ましい特徴や変更形態はすべて、互いに組み合わせることが可能であり、また置き換えが可能である。
【符号の説明】
【００８８】
１０  医療機器
１２  基材
１４  接触表面
１６  生物活性物質
２０  ステント
２２  ニチノール
２４  接触表面
２６  パクリタクセル
３０  接触表面を改質するステップ
３２  生物活性物質を接触表面に施すステップ
【図１】
0006509777.tif 000004
【図２】
0006509777.tif 000005
【図３】
0006509777.tif 000006