(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基材表面に表面潤滑層を有し、湿潤時に表面が潤滑性および抗血栓性を発現する医療用具の製造方法であって、
エポキシ基、酸クロリド基およびアルデヒド基からなる群から選択される少なくとも一つの反応性官能基を有する親水性高分子（ａ）を含む高分子溶液（Ａ）を基材上に塗布して被覆層を形成した後、前記親水性高分子（ａ）と結合しうる官能基を有する抗血栓性材料（ｂ）を含む抗血栓性材料溶液（Ｂ）を前記被覆層に塗布し、前記表面潤滑層を形成する工程を含み、
前記親水性高分子（ａ）と結合しうる官能基がカルボキシ基、ヒドロキシル基またはチオール基であり、
前記高分子溶液（Ａ）中の前記親水性高分子（ａ）の濃度が０．１〜１０重量％であり、
前記抗血栓性材料溶液（Ｂ）中の前記抗血栓性材料（ｂ）の濃度が０を超えて０．１重量％未満である、医療用具の製造方法。
【請求項２】
前記抗血栓性材料（ｂ）は、カルボキシ基、ヒドロキシル基またはチオール基を有する結合性単量体とスルホン酸基または硫酸基を有する抗血栓性単量体とを共重合させることにより得られる、請求項１に記載の医療用具の製造方法。
【請求項３】
前記結合性単量体は、アクリル酸、メタクリル酸またはマレイン酸である、請求項２に記載の医療用具の製造方法。
【請求項４】
前記抗血栓性単量体は、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、ｏ−，ｍ−，ｐ−スチレンスルホン酸、またはその塩である、請求項２または３に記載の医療用具の製造方法。
【請求項５】
前記親水性高分子（ａ）が、グリシジルアクリレート、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）、メチルグリシジルメタクリレート、アリルグリシジルエーテルから選択されるエポキシ基を有する単量体とＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド、アクリル酸、メタアクリル酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびビニルピロリドンから選択される親水性単量体とを共重合させることにより得られる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療用具の製造方法。
【請求項６】
基材表面に表面潤滑層を有し、湿潤時に表面が潤滑性および抗血栓性を発現する医療用具であって、
前記表面潤滑層は、エポキシ基、酸クロリド基およびアルデヒド基からなる群から選択される少なくとも一つの反応性官能基を有する親水性高分子（ａ）と、前記親水性高分子（ａ）と結合しうる官能基を有する抗血栓性材料（ｂ）とのみからなり、
前記表面潤滑層の全重量に対して、前記抗血栓性材料（ｂ）を、０を超えて０．０６重量％未満含み、
前記親水性高分子（ａ）が、グリシジルアクリレート、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）、メチルグリシジルメタクリレート、アリルグリシジルエーテルから選択されるエポキシ基を有する単量体とＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド、アクリル酸、メタアクリル酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびビニルピロリドンから選択される親水性単量体との共重合体であり、
前記抗血栓性材料（ｂ）は、アクリル酸、メタクリル酸およびマレイン酸から選択される結合性単量体と２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、ｏ−，ｍ−，ｐ−スチレンスルホン酸およびその塩から選択される抗血栓性単量体との共重合体であり、
ヘパリン濃度が０．２単位／ｍＬである血液を前記表面潤滑層に接触させて循環させた際、下記式１により求められる血小板維持率が、８０％以上である、医療用具。
【数１】
0006495241.tif 000006
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用具の製造方法および医療用具に関する。より詳細には、表面潤滑性および抗血栓性に優れる医療用具の製造方法および医療用具に関する。
【背景技術】
【０００２】
カテーテル、ガイドワイヤ、留置針等生体内に挿入される医療用具は、血管などの組織損傷を低減させ、かつ術者の操作性を向上させるため、優れた潤滑性（表面潤滑性）を示すことが要求される。このため、潤滑性を有する親水性高分子を基材層表面に被覆する方法が開発され実用化されている。【０００３】
一方、上記医療用具の使用においては、生体にとって異物である合成高分子材料を生体組織や血液等の体液と接触させて使用することとなる。したがって、医療材料は、生体適合性を有することが要求される。医療材料に要求される生体適合性はその目的や使用方法によって異なるが、血液と接する材料として使用する医療材料には、血液凝固系の抑制、血小板の粘着・活性化の抑制、補体系の活性化の抑制という特性（抗血栓性）が求められる。【０００４】
通常、医療用具への抗血栓性の付与は、医療用具を構成する基材を抗血栓性材料で被覆する方法や、基材の表面に抗血栓性材料を固定する方法により行われる。【０００５】
例えば、抗凝血活性および耐滅菌性に優れ、安全性と耐久性を向上しうる抗血栓性材料として、ポリ−２−アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸（ＰＡＭＰＳ）などのスルホン酸基含有ポリマーが知られている。かようなＰＡＭＰＳを用いた医療用具として、例えば、特開平８−２４３２７号公報には、親水性高分子を基材表面にコーティングすることにより形成された被覆層に、抗血栓性材料としての２−アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）−アクリル酸（ＡＡ）共重合体が固定された医療用具が開示されている。
【発明の概要】
【０００６】
特開平８−２４３２７号公報に開示された医療用具は、良好な表面潤滑性および抗血栓性を示す。しかしながら、血液と接触する医療用具は、血液組成、血流の状態や血管壁の状態に応じて、血栓が形成されやすい環境に曝されることがある。そして、このように、血栓が比較的形成されやすい過酷な条件では、特開平８−２４３２７号公報に開示された医療用具の抗血栓性が十分ではない場合があった。特に、カテーテルによる脳血管内治療の際、カテーテル表面における血栓の形成に起因する脳梗塞を抑制するため、また、操作性を向上させるために、良好な表面潤滑性および抗血栓性を有する医療用具が求められている。
【０００７】
したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、表面潤滑性を有すると共に、血栓が形成されやすい過酷な条件における抗血栓性に優れる医療用具の製造方法および医療用具を提供することを目的とする。
【０００８】
本発明者は、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、予め形成された親水性高分子を含む被覆層に塗布する抗血栓性材料溶液中、抗血栓性材料の濃度を特定の範囲内とすることにより、上記課題が解決されることを見出し、本発明の完成に至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の内容をその骨子とする。
【００１０】
１．基材表面に表面潤滑層を有し、湿潤時に表面が潤滑性および抗血栓性を発現する医療用具の製造方法であって、
エポキシ基、酸クロリド基およびアルデヒド基からなる群から選択される少なくとも一つの反応性官能基を有する親水性高分子（ａ）を含む被覆層を形成した後、前記親水性高分子（ａ）と結合しうる官能基を有する抗血栓性材料（ｂ）を含む抗血栓性材料溶液（Ｂ）を前記被覆層に塗布し、前記表面潤滑層を形成する工程を含み、
前記抗血栓性材料溶液（Ｂ）中の前記抗血栓性材料（ｂ）の濃度が０を超えて０．１重量％未満である、医療用具の製造方法；
２．前記抗血栓性材料（ｂ）は、スルホン酸基または硫酸基を有する、上記１．に記載の医療用具の製造方法；
３．前記抗血栓性材料（ｂ）は、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、硫酸アリル、スチレンスルホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、およびスルホプロピル（メタ）アクリレートよりなる群から選択されるモノマーまたはその塩由来の繰り返し単位を有する、上記１．または２．に記載の医療用具の製造方法；
４．前記親水性高分子（ａ）と結合しうる官能基が、カルボキシル基、ヒドロキシル基またはチオール基である、上記１．〜３．のいずれかに記載の医療用具の製造方法；
５．前記親水性高分子（ａ）が、前記反応性官能基を有する単量体と親水性単量体とを共重合させることにより得られる、上記１．〜４．のいずれかに記載の医療用具の製造方法；
６．基材表面に表面潤滑層を有し、湿潤時に表面が潤滑性および抗血栓性を発現する医療用具であって、
前記表面潤滑層は、エポキシ基、酸クロリド基およびアルデヒド基からなる群から選択される少なくとも一つの反応性官能基を有する親水性高分子（ａ）と、前記親水性高分子（ａ）と結合しうる官能基を有する抗血栓性材料（ｂ）とを含み、
前記表面潤滑層の全重量に対して、前記抗血栓性材料（ｂ）を、０を超えて０．０６重量％未満含み、
ヘパリン濃度が０．２単位／ｍＬである血液を前記表面潤滑層に接触させて循環させた際、下記式１により求められる血小板維持率が、８０％以上である、医療用具。
【００１１】
【数１】
0006495241.tif 000002
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例１−１において製造された医療用具の表面を観察した拡大写真である。
【図２】図２は、比較例１−２において製造された医療用具の表面を観察した拡大写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、親水性高分子を含む被覆層を形成した後、当該被覆層に抗血栓性材料を付与する医療用具の製造方法ならびに親水性高分子および特定濃度の抗血栓性材料を含む医療用具に関する。
【００１４】
以下、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。また、本明細書において、範囲を示す「Ｘ〜Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味し、「重量」と「質量」、「重量％」と「質量％」および「重量部」と「質量部」は同義語として扱う。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０〜２５℃）／相対湿度４０〜５０％の条件で測定する。
【００１５】
本発明の第一形態は、基材表面に表面潤滑層を有し、湿潤時に表面が潤滑性および抗血栓性を発現する医療用具の製造方法であって、エポキシ基、酸クロリド基およびアルデヒド基からなる群から選択される少なくとも一つの反応性官能基を有する親水性高分子（ａ）を含む被覆層を形成した後、前記親水性高分子（ａ）と結合しうる官能基を有する抗血栓性材料（ｂ）を含む抗血栓性材料溶液（Ｂ）を前記被覆層に塗布し、前記表面潤滑層を形成する工程を含み、前記抗血栓性材料溶液（Ｂ）中の前記抗血栓性材料（ｂ）の濃度が０を超えて０．１重量％未満である、医療用具の製造方法を提供する。
【００１６】
以下、本発明の医療用具の製造方法について詳説する。
【００１７】
［医療用具の製造方法］
本発明に係る医療用具の製造方法（以下、単に「製造方法」とも略記する）では、基材表面の少なくとも一部を被覆する層を形成することにより、医療用具に表面潤滑性（湿潤時の潤滑性；以下、特記しない限り、「潤滑性」は「湿潤時の潤滑性」を意図する）および抗血栓性を付与する。このように、本発明の製造方法では、表面潤滑性および抗血栓性を備えた表面潤滑層の形成工程を含む。
【００１８】
かような表面潤滑層を形成する工程では、具体的には、親水性高分子（ａ）を含む被覆層を形成した後、当該被覆層に抗血栓性材料（ｂ）を含む抗血栓性材料溶液（Ｂ）を塗布して表面潤滑層を形成する。すなわち、被覆層に抗血栓性材料溶液（Ｂ）を塗布することにより、被覆層の表層中、すなわち、表面からある程度の深さ範囲内に抗血栓性材料が存在する表面潤滑層が形成される。
【００１９】
そして、本発明の製造方法では、上記のように、表面潤滑層形成時に用いる抗血栓性材料を含む溶液中の抗血栓性材料の濃度が、０を超えて０．１重量％未満であることを特徴とする。
【００２０】
本発明者は、このように、抗血栓性材料溶液を用いて抗血栓性材料を基材表面に固定する際、抗血栓性材料を含む溶液の濃度を特定の範囲内とすることにより、抗血栓性に優れ、かつ、表面潤滑性を有する医療用具が得られることを見出した。
【００２１】
特開平８−２４３２７号公報には、医療用具の製造において、親水性高分子を基材表面にコーティングすることにより形成された被覆層に、抗血栓性材料溶液を含浸させたことが開示されている。そして、当該技術によれば、表面潤滑性および抗血栓性が比較的良好な医療用具を得ることができる。しかしながら、上記技術をもってしても、血栓が非常に形成されやすい過酷な条件下では、血栓が形成されてしまうことがあり、さらなる抗血栓性の向上が望まれていた。そこで、さらなる抗血栓性の向上を達成すべく、本発明者が鋭意検討を行ったところ、親水性高分子を含む被覆層に抗血栓性を付与する際に用いる、抗血栓性材料溶液の濃度を適当な範囲内とすることにより、優れた抗血栓性が得られ、かつ、良好な表面潤滑性も維持されることを見出した。
【００２２】
特開平８−２４３２７号公報に開示された技術では、抗血栓性材料溶液としてのＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体溶液を２ｗｔ％としているが、本発明者は、驚くべきことに、当該濃度よりも極めて低濃度である抗血栓性材料溶液を用いることにより、抗血栓性が飛躍的に向上することを見出し、本発明に至った次第である。
【００２３】
かような抗血栓性の向上は、表面潤滑層を構成する親水性高分子と、抗血栓性材料とのチャージ（電荷）バランスに起因するものと考えられる。ここで、親水性高分子はカチオニックであり（正に帯電しうる性質を有し）、抗血栓性材料はアニオニックである（負に帯電しうる性質を有する）と考えられている。そして、これらの電荷のバランスが適切に保たれることにより、抗血栓性を向上できると推測される。したがって、抗血栓性材料溶液を高濃度とし、表面潤滑層に抗血栓性材料を多量に含有させるよりも、むしろ低濃度（具体的には、０を超えて０．１重量％未満）とすることにより、親水性高分子を含む被覆層の表層において、親水性高分子と抗血栓性材料との電荷バランスが適当に保たれやすくなった結果、抗血栓性の向上効果が得られていると考えられる。したがって、本発明によれば、特に、表面潤滑性を有すると共に、血栓が形成されやすい過酷な条件における抗血栓性に優れる医療用具の製造方法および医療用具が提供される。
【００２４】
なお、上記のメカニズムは推測によるものであり、本発明は上記メカニズムになんら制限されない。
【００２５】
以下、表面潤滑層を形成する工程（本明細書中、単に「表面潤滑層形成工程」とも称する）について具体的に説明する。
【００２６】
表面潤滑層形成工程は、（Ｉ）基材表面に親水性高分子（ａ）を含む被覆層を形成する工程、および（ＩＩ）当該被覆層に抗血栓性材料（ｂ）を含む溶液（Ｂ）を塗布する工程を含む。すなわち、表面潤滑層形成工程は、（Ｉ）被覆層形成工程と、（ＩＩ）抗血栓性材料付与工程とを含む。また、表面潤滑層形成工程において、さらに表面潤滑層を修飾するその他の工程（ＩＩＩ）を行ってもよい。以下、各工程（Ｉ）〜（ＩＩＩ）について説明する。
【００２７】
（Ｉ）被覆層形成工程
被覆層形成工程は、基材表面を親水性高分子（ａ）により被覆する目的で行われる。なお、「被覆」とは、基材の表面全体が親水性高分子（ａ）により完全に覆われている形態のみならず、基材表面の一部のみが親水性高分子（ａ）により覆われている形態、すなわち、基材表面の一部のみに親水性高分子（ａ）が付着した形態をも含むものとする。
【００２８】
したがって、被覆層を形成する方法は、エポキシ基、酸クロリド基およびアルデヒド基からなる群から選択される少なくとも一つの反応性官能基を有する親水性高分子（ａ）を使用する以外は特に制限されず、公知の方法と同様にしてあるいはこれを適宜修飾して適用できる。なお、本明細書中、「親水性高分子」とは、２５℃で１００ｇの生理食塩水に浸漬した際の吸水率が１ｇ以上の高分子化合物を指す。
【００２９】
被覆層を形成する方法として、具体的には、上記親水性高分子（ａ）を溶媒に溶解させて高分子溶液（Ａ）（潤滑コート剤、コート液）を調製し、当該高分子溶液（Ａ）を基材上にコートして塗布層を形成した後、当該塗布層を乾燥・加熱処理することにより、被覆層を形成する方法が例示される。すなわち、本発明において、被覆層形成方法は、少なくとも、親水性高分子（ａ）を含む高分子溶液（Ａ）を基材上にコートする溶液被覆工程と、高分子溶液（Ａ）により形成された塗布層に加熱処理を施す加熱工程とを含んでいると好ましい。このような方法により、医療用具表面に潤滑性、耐久性を付与することができる。
【００３０】
以下、（Ｉ）被覆層形成工程について、好ましい態様を詳説する。
【００３１】
（親水性高分子溶液の調製）
上記の通り、被覆層形成工程において親水性高分子（ａ）を含む高分子溶液（Ａ）を基材上に塗布するため、まず、高分子溶液（Ａ）を調製する。
【００３２】
本発明において、親水性高分子（ａ）は、医療用具に表面潤滑性を付与するために用いられる。したがって、親水性高分子（ａ）としては、湿潤時に吸水して表面潤滑性を発現することができるものが用いられる。すなわち、親水性高分子（ａ）は、生理食塩水、緩衝液、水系溶媒や血液等の体液を吸水することによって表面潤滑性を発現する。
【００３３】
親水性高分子（ａ）を基材に強固に固定化（被覆）するために、親水性高分子（ａ）は、エポキシ基、酸クロリド基およびアルデヒド基からなる群から選択される少なくとも一つの反応性官能基を有する。本明細書中、「反応性官能基」とは、加熱処理、光照射、電子線照射、放射線照射、プラズマ照射などにより、他の単量体と架橋反応しうる官能基を指す。また、当該反応性官能基により、親水性高分子（ａ）は、強固に基材に固定化される。したがって、基材との反応性（固定性）、取り扱いの容易性、架橋反応の効率等の観点から、親水性高分子（ａ）は、反応性官能基として、エポキシ基を有していると好ましい。
【００３４】
かような反応性官能基を有する親水性高分子（ａ）は、反応性官能基を（分子内に）有する単量体（以下、「反応性単量体」とも称する）と親水性単量体とを共重合させることにより得られたものであると好ましい。
【００３５】
反応性単量体は、上記の通り、エポキシ基、酸クロリド基およびアルデヒド基からなる群から選択される少なくとも一つの反応性官能基を有するが、これら反応性官能基は、反応性単量体の中に単独で存在してもよいし、また、複数存在してもよい。また、反応性官能基が複数存在する場合は、反応性官能基は同一であってもあるいは２種以上の異なるものであってもよい。
【００３６】
親水性高分子（ａ）を製造するために用いられる反応性単量体は、反応性官能基を有し、かつ体液や水系溶媒中において、少なくとも親水性高分子（ａ）の製造時に使用される親水性単量体よりも疎水性を発現することが好ましい。
【００３７】
このような反応性単量体としては、具体的には、グリシジルアクリレート、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）、メチルグリシジルメタクリレート、アリルグリシジルエーテルなどのエポキシ基を分子内に有する単量体；（メタ）アクリル酸クロリドなどの酸クロリド基を分子内に有する単量体；（メタ）アクリルアルデヒド、クロトンアルデヒド、アクロレイン、メタクロレインなどのアルデヒド基を分子内に有する単量体；などを例示できる。
【００３８】
これらのうち、反応性官能基を有する単量体としては、エポキシ基を有する単量体が好ましく、反応が熱等により促進され、取り扱いも比較的容易であるグリシジルアクリレートやグリシジルメタクリレートがより好ましい。これら反応性単量体は、単独でもまたは２種以上組み合わせても用いることができる。つまり、本発明における親水性高分子（ａ）の反応性部位は、１種単独の反応性単量体から構成されるホモポリマー型であっても、あるいは上記反応性単量体２種以上から構成されるコポリマー型であってもよい。なお、２種以上用いる場合の重合体の形態は、ブロック共重合体でもよいしランダム共重合体でもよい。
【００３９】
また、親水性高分子（ａ）を製造するために用いられる親水性単量体としては、特に制限されないが、例えば、アクリルアミドやその誘導体、ビニルピロリドン、アクリル酸やメタクリル酸およびそれらの誘導体、ポリエチレングリコールアクリレートおよびその誘導体、糖やリン脂質を側鎖に有する単量体、無水マレイン酸などの水溶性の単量体などを例示できる。より具体的には、アクリル酸、メタクリル酸、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド、アクリロイルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート、ビニルピロリドン、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、２−メタクリロイルオキシエチル−Ｄ−グリコシド、２−メタクリロイルオキシエチル−Ｄ−マンノシド、ビニルメチルエーテル、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、６−ヒドロキシヘキシル（メタ）アクリレート、１，４−シクロヘキサンジメタノールモノ（メタ）アクリレート、１−クロロ−２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、１，６−ヘキサンジオールモノ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールトリ（メタ）アクリレート、ジペンタエリスリトールペンタ（メタ）アクリレート、ネオペンチルグリコールモノ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパンジ（メタ）アクリレート、トリメチロールエタンジ（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−３−フェニルオキシプロピル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシシクロヘキシル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−３−フェニルオキシ（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシシクロヘキシル（メタ）アクリレート、シクロヘキサンジメタノールモノ（メタ）アクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルアクリレート、およびポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレートが挙げられる。合成の容易性や操作性の観点から、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド、アクリル酸、メタアクリル酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドンであり、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレートであり、特に好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドである。これら親水性単量体は、単独でもまたは２種以上組み合わせても用いることができる。つまり、本発明における親水性高分子（ａ）の親水性部位は、１種単独の親水性単量体から構成されるホモポリマー型であっても、あるいは上記親水性単量体２種以上から構成されるコポリマー型であってもよい。よって、親水性部位は、上記の親水性単量体からなる群から選ばれる１種以上に由来することが好ましい。なお、２種以上用いる場合の重合体の形態は、ブロック共重合体でもよいしランダム共重合体でもよい。
【００４０】
良好な表面潤滑性を発現するためには、親水性高分子（ａ）が、反応性単量体と親水性単量体とが共重合された架橋反応可能な反応性官能基を有する重合体であることが好ましく、反応性官能基を有する単量体から形成されるブロックと、親水性単量体から形成されるブロックとを有するブロック共重合体であることがより好ましい。こうしたブロック共重合体であると、表面潤滑層の強度や潤滑性において良好な結果が得られる。
【００４１】
また、本発明のより好ましい実施形態において、親水性高分子（ａ）は、エポキシ基を有する単量体を少なくとも一つの構成単位とした反応性部位と、親水性単量体を少なくとも一つの構成単位とした親水性部位と、を有するブロック共重合体である。反応性官能基であるエポキシ基が隣接するエポキシ基と反応することで、隣接する親水性高分子が架橋構造を形成させ、表面潤滑層の強度を高めることができる。また、基材とエポキシ基が結合して、被覆層が基材から剥離するのを抑制、防止することができる。
【００４２】
親水性高分子（ａ）における親水性単量体と反応性単量体の比率は、特に制限されない。良好な潤滑性、被膜の強度、基材層との強固な結合性などを考慮すると、親水性単量体と反応性単量体とのモル比は、好ましくは親水性単量体：反応性単量体＝１：１〜１００：１、より好ましくは５：１〜８０：１、さらに好ましくは１０：１〜５０：１である。かような比率であれば、親水性高分子の親水性部位と反応性部位の比率を良好な範囲にすることができる。
【００４３】
本発明に係る親水性高分子（ａ）の製造方法は、特に制限されず、例えば、リビングラジカル重合法、マクロ開始剤を用いた重合法、重縮合法など、従来公知の重合法を適用して作製可能である。これらのうち、反応性単量体に由来する部位（反応性ドメイン）、親水性単量体に由来する部位（親水性ドメイン）の分子量および分子量分布のコントロールがしやすいという点で、リビングラジカル重合法またはマクロ開始剤を用いた重合法が好ましく使用される。リビングラジカル重合法としては、特に制限されないが、例えば特開平１１−２６３８１９号公報、特開２００２−１４５９７１号公報、特開２００６−３１６１６９号公報等に記載される方法などが、同様にしてあるいは適宜修飾して適用できる。また、マクロ開始剤を用いた重合法では、例えば、反応性官能基と、パーオキサイド基等のラジカル重合性基とを有するマクロ開始剤を作製した後、そのマクロ開始剤と親水性単量体を重合させることで親水性部位と反応性部位とを有するブロック共重合体を作製することができる。
【００４４】
また、ブロック共重合体の重合においては、塊状重合、懸濁重合、乳化重合、溶液重合等の公知の方法が用いられうる。重合において適宜使用される溶媒としては、特に制限されないが、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、流動パラフィン等の脂肪族系有機溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族系有機溶媒、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系有機溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の極性非プロトン性有機溶媒が使用できる。なお、前記溶媒は、単独でもまたは２種以上を混合して用いることもできる。重合溶媒中の単量体の濃度（親水性単量体および反応性単量体の合計重量濃度）は、５〜９０重量％であると好ましく、８〜８０重量％であるとより好ましく、１０〜５０重量％であると特に好ましい。
【００４５】
所望の特性を有するブロック共重合体を得るために、重合温度は、５０〜１００℃とすると好ましく、５５〜９０℃とするとより好ましく、６０〜８５℃とするとさらに好ましく、６５℃以上８０℃未満とすると特に好ましい。
【００４６】
また、重合時間は、１〜２４時間であると好ましく、３〜１２時間であるとより好ましい。
【００４７】
上記のようにして得られた親水性高分子（ａ）は、湿潤（吸水）により潤滑性を発揮し、医療用具と生体内壁との摩擦抵抗を低減する。そして、かような親水性高分子（ａ）を基材表面にコーティングするため、適当な溶媒を用いて親水性高分子（ａ）の高分子溶液（Ａ）が調製される。
【００４８】
高分子溶液（Ａ）を調製する際に使用される溶媒としては、親水性高分子（ａ）を溶解できるものであれば特に制限されない。具体的には、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル等のエステル類、クロロホルム等のハロゲン化物、ヘキサン等のオレフィン類、テトラヒドロフラン、ブチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド類などを例示することができるが、これらに何ら制限されるものではない。これらは１種単独で用いてもよいし、２種以上併用してもよい。
【００４９】
高分子溶液（Ａ）中の親水性高分子（ａ）の濃度は、特に限定されない。塗布性、所望の効果（潤滑性および耐久性）が得られるなどの観点からは、コート液中の親水性高分子（ａ）の濃度は、０．０１〜２０重量％、より好ましくは０．０５〜１５重量％、さらに好ましくは０．１〜１０重量％である。親水性高分子（ａ）の濃度が上記範囲であれば、得られる表面潤滑層の潤滑性、耐久性が十分発揮されうる。また、１回のコーティングで所望の厚みの均一な表面潤滑層を容易に得ることができ、操作性（例えば、コーティングのしやすさ）、生産効率の点で好ましい。但し、上記範囲を外れても、本発明の作用効果に影響を及ぼさない範囲であれば、十分に利用可能である。
【００５０】
（親水性高分子溶液の塗布）
被覆層形成工程では、次に、上記の通り調製した親水性高分子（ａ）の高分子溶液（Ａ）を、基材表面に塗布する。なお、本明細書中、「基材表面」とは、生体組織や血液等の体液と対する基材面である。
【００５１】
本発明において、基材は、医療用具を構成する。基材の材質は、特に制限されないが、少なくとも表面が高分子材料からなると好ましい。ここで、基材が「少なくとも表面が高分子材料からなる」とは、基材の少なくとも表面が高分子材料で構成されていればよく、基材全体（全部）が高分子材料で構成（形成）されているものに何ら制限されるものではない。したがって、金属材料やセラミックス材料等の硬い補強材料で形成された基材コア部の表面に、金属材料等の補強材料に比して柔軟な高分子材料が適当な方法（浸漬（デッピング）、噴霧（スプレー）、塗布・印刷等の従来公知の方法）で被覆（コーティング）あるいは基材コア部の金属材料等と表面高分子層の高分子材料とが複合化（適当な反応処理）されて、表面高分子層を形成しているものも、本発明の基材に含まれる。よって、基材コア部が、異なる材料を多層に積層してなる多層構造体、あるいは医療用具の部分ごとに異なる材料で形成された部材を繋ぎ合わせた構造（複合体）などであってもよい。また、基材コア部と表面高分子層との間に、更に異なる中間層が形成されていてもよい。更に、表面高分子層に関しても異なる高分子材料を多層に積層してなる多層構造体、あるいは医療用具の部分ごとに異なる高分子材料で形成された部材を繋ぎ合わせた構造（複合体）などであってもよい。
【００５２】
上記形態において、基材コア部に用いることができる材料としては、特に制限されるものではなく、カテーテル、ガイドワイヤ、留置針等の用途に応じて最適な基材コア部としての機能を十分に発現し得る補強材料を適宜選択すればよい。例えば、ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６Ｌ、ＳＵＳ４２０Ｊ２、ＳＵＳ６３０などの各種ステンレス鋼（ＳＵＳ）、金、白金、銀、銅、ニッケル、コバルト、チタン、鉄、アルミニウム、スズおよびニッケル−チタン合金、コバルト−クロム合金、亜鉛−タングステン合金等のそれらの合金などの各種金属材料、各種セラミックス材料などの無機材料、更には金属−セラミックス複合体などが例示できるが、これらに何ら制限されるものではない。
【００５３】
また、基材ないし表面高分子層に用いることができる高分子材料としては、特に限定されるものではなく、例えば、ナイロン６、ナイロン１１、ナイロン１２、ナイロン６６（いずれも登録商標）などのポリアミド樹脂、直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）などのポリエチレン樹脂やポリプロピレン樹脂などのポリオレフィン樹脂、エポキシ樹脂、ウレタン樹脂、ジアリルフタレート樹脂（アリル樹脂）、ポリカーボネート樹脂、フッ素樹脂、アミノ樹脂（ユリア樹脂、メラミン樹脂、ベンゾグアナミン樹脂）、ポリエステル樹脂、スチロール樹脂、アクリル樹脂、ポリアセタール樹脂、酢酸ビニル樹脂、フェノール樹脂、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）（塩化ビニル樹脂）、シリコーン樹脂（ケイ素樹脂）などが挙げられる。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。上記高分子材料には、使用用途であるカテーテル、ガイドワイヤ、留置針等の高分子基材として最適な高分子材料を適宜選択すればよい。
【００５４】
また、上記中間層に用いることができる材料としては、特に制限されるものではなく、使用用途に応じて適宜選択すればよい。例えば、各種金属材料、各種セラミックス材料、さらには有機−無機複合体などが例示できるが、これらに何ら限定されるものではない。
【００５５】
ここで、溶媒で基材を膨潤させて共重合体を強固に固定化したい場合、少なくとも基材表面に存在する材料としては、上記高分子溶液（Ａ）の溶媒により良好に膨潤し得るものが好ましい。
【００５６】
基材表面に高分子溶液（Ａ）を塗布する方法としては、特に制限されるものではなく、塗布・印刷法、浸漬法（ディッピング法、ディップコート法）、噴霧法（スプレー法）、スピンコート法、混合溶液含浸スポンジコート法など、従来公知の方法を適用することができる。これらのうち、浸漬法（ディッピング法、ディップコート法）を用いるのが好ましい。すなわち、本発明おいて、被覆層は、親水性高分子（ａ）を含む高分子溶液（Ａ）に基材を浸漬させることにより形成されると好ましい。
【００５７】
高分子溶液（Ａ）の厚さ（塗布層の厚さ）は医療用具の用途によって適宜調整すればよく、特に制限されるものではないが、被覆層の厚さ（乾燥膜厚）が、例えば０．１μｍ〜１０μｍであると好ましく、０．５〜５μｍであるとより好ましく、１〜５μｍであるとさらにより好ましく、１〜３μｍであると特に好ましい。
【００５８】
また、基材の一部にのみ被覆層を形成する場合には、基材の一部のみを高分子溶液（Ａ）中に浸漬して、高分子溶液（Ａ）を基材の一部にコーティングすることで、基材の所望の表面部位に、被覆層を形成することができる。
【００５９】
基材の一部のみを高分子溶液（Ａ）中に浸漬するのが困難な場合には、予め被覆層を形成する必要のない基材の表面部分を着脱（装脱着）可能な適当な部材や材料で保護（被覆等）した上で、基材を高分子溶液（Ａ）中に浸漬して、高分子溶液（Ａ）を基材にコーティングした後、被覆層を形成する必要のない基材の表面部分の保護部材（材料）を取り外すと好適である。なお、このときの浸漬条件は、形成する被覆層の厚みにも依存するが、例えば、１０〜５０℃で、１〜６０秒間行われると好ましい。
【００６０】
なお、被覆層が基材表面に対してより安定して固定化されるため、基材表面に高分子溶液（Ａ）を塗布する前に、基材の表面処理を行っても良い。基材の表面処理の方法としては、例えば、活性エネルギー線（電子線、紫外線、Ｘ線等）を照射する方法、アーク放電やコロナ放電、グロー放電等のプラズマ放電を利用する方法、高電界を印加する方法、極性液体（水等）を介した超音波振動を作用させる方法、オゾンガスにより処理する方法等が挙げられる。
【００６１】
（乾燥・加熱（固定化）処理）
被覆層形成工程では、上記のように親水性高分子（ａ）を含む高分子溶液（Ａ）を基材に塗布した（浸漬させた）後、基材表面を乾燥させることにより、基材表面に親水性高分子（ａ）の被覆層が形成される。さらに、高分子溶液（Ａ）を基材に浸漬させてコーティングを行った後は、以下で詳述するように、加熱処理をさらに行うと好ましい。加熱処理を行うことで、親水性高分子（ａ）の反応性官能基が反応し、基材の所望の表面部位に表面潤滑層を強固に固定することができる。
【００６２】
ここで、コート液の加熱処理条件（温度、時間等）は、基材上に親水性高分子を含む被覆層が形成できる条件であれば、特に制限されない。具体的には、加熱温度は、好ましくは６０〜２００℃、より好ましくは６５〜１６０℃であり、更に好ましくは７０℃〜１５０℃以下である。また、加熱時間は、好ましくは１５分〜２４時間、より好ましくは１〜１０時間である。このような条件とすることにより、親水性高分子（ａ）の反応性官能基による架橋反応が起こり、基材から容易に剥離することのない、強固な表面潤滑層を形成することができる。
【００６３】
なお、親水性高分子（ａ）中に含まれる反応性官能基をエポキシ基とした場合、エポキシ基は加熱することで自己架橋しうるが、架橋反応を促進するためにエポキシ反応触媒や、エポキシ基と反応しうる多官能架橋剤を高分子溶液（Ａ）に含ませてもよい。
【００６４】
また、加熱処理時の圧力条件も何ら制限されるものではなく、常圧（大気圧）下で行うことができるほか、加圧ないし減圧下で行ってもよい。
【００６５】
加熱処理手段（装置）としては、例えば、オーブン、減圧乾燥機などを利用することができる。
【００６６】
また、親水性高分子を含む被覆層は二層以上積層されていてもよい。したがって、上記乾燥・加熱処理を行った後、さらに高分子溶液（Ａ）の塗布工程を繰り返し行ってもよい。
【００６７】
（ＩＩ）抗血栓性材料付与工程
抗血栓性材料付与工程は、上記（Ｉ）にて形成した被覆層に、抗血栓性材料を付与し、抗血栓性に優れた表面潤滑層を形成する目的で行われる。ここで、「表面潤滑層」とは、親水性高分子（ａ）を含む被覆層の表層中に抗血栓性材料（ｂ）が分散して固定された状態であり、親水性高分子（ａ）および抗血栓性材料（ｂ）を含むものである。
【００６８】
本発明の医療用具の製造方法は、上記の通り、親水性高分子（ａ）を含む被覆層の形成した後に、当該被覆層に対して抗血栓性材料（ｂ）を付与することもまた、特徴の一つとする。すなわち、本発明の製造方法では、表面潤滑層を形成する際、親水性高分子（ａ）および抗血栓性材料（ｂ）を基材に対して一度に塗布するのではなく、先に親水性高分子（ａ）を含む被覆層を形成した後、抗血栓性材料（ｂ）を付与する。以下で詳述するように、親水性高分子（ａ）と、抗血栓性材料（ｂ）とは互いに架橋反応しうるものであるため、これらが共存する溶液を調製した場合、親水性高分子（ａ）に含まれる反応性官能基の大部分が抗血栓性材料（ｂ）と架橋反応してしまう虞がある。この場合、基材表面に対して親水性高分子（ａ）を強固に固定するために十分な数の反応性官能基が確保できなくなる。その結果、被覆層が基材に対して強固に固定できなくなり、表面潤滑層の耐久性が低下する。これに対し、本発明の製造方法では、被覆層形成工程と抗血栓性材料付与工程の二段階によって表面潤滑層を形成するため、親水性高分子（ａ）の反応性官能基を先に基材に固定し、また、架橋反応により親水性高分子の被覆層を形成し、その後、残りの反応性官能基を抗血栓性材料（ｂ）と架橋反応させることができる。よって、親水性高分子（ａ）が基材に対して強固に固定されるため、表面潤滑層により高い潤滑性を得ることができる。さらに、抗血栓性材料（ｂ）により抗血栓性が付与されるため、表面潤滑層の表面潤滑性および抗血栓性を向上させることができる。
【００６９】
そして、本発明の製造方法は、抗血栓性材料付与工程において、親水性高分子（ａ）を含む被覆層に対し、親水性高分子（ａ）と結合しうる官能基を有する抗血栓性材料（ｂ）を含む抗血栓性材料溶液（Ｂ）を塗布するが、この際、抗血栓性材料（ｂ）の濃度が０を超えて０．１重量％未満であることを特徴としている。
【００７０】
以下、本発明の特徴的な要素である、抗血栓性材料付与工程について詳説する。
【００７１】
（抗血栓性材料溶液の調製）
抗血栓性材料付与工程では、抗血栓性材料（ｂ）を含む抗血栓性材料溶液（Ｂ）を、上記の通り形成した被覆層に塗布するため、まず、抗血栓性材料溶液（Ｂ）を調製する。
【００７２】
本発明において、抗血栓性材料（ｂ）は、親水性高分子（ａ）と結合しうる官能基（本明細書中、単に「結合性官能基」とも称する）を有し、当該官能基によって親水性高分子（ａ）と結合した状態で抗血栓性を発現するものが用いられる。
【００７３】
このとき、抗血栓性材料（ｂ）が有する結合性官能基とは、加熱処理、光照射、電子線照射、放射線照射、プラズマ照射などにより、親水性高分子（ａ）中の官能基（好ましくは、親水性高分子（ａ）の反応性官能基）と架橋反応しうる官能基を指す。かような官能基として、例えば、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、チオール基（−ＳＨ）、アミノ基（−ＮＨ２）、アミド基（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−）、カルボン酸無水物基（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）などが挙げられる。これらの官能基は、上述の親水性高分子（ａ）に含まれる反応性官能基と架橋反応しやすく、その結果、親水性高分子（ａ）を含む被覆層中に、抗血栓性材料（ｂ）が強固に固定されやすくなるため、好適である。
【００７４】
上記官能基の中でも、結合性官能基は、負に帯電する官能基であると特に好ましい。抗血栓性材料（ｂ）が負に帯電する官能基を含んでいると、親水性高分子（ａ）の正に帯電する官能基と適当な電荷バランスをとりやすくなることから、抗血栓性を向上させることができる。さらに、負に帯電する官能基のなかでも、取り扱いの容易性および架橋反応の効率等の観点から、抗血栓性材料（ｂ）が有する結合性官能基は、カルボキシル基、ヒドロキシル基またはチオール基であると好ましい。さらに、親水性高分子（ａ）との電荷バランスを適当に保ち、抗血栓性を特に向上させやすいという点で、結合性官能基は、カルボキシル基が特に好ましい。
【００７５】
また、抗血栓性材料（ｂ）は、良好な抗血栓性を発現するために、スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）または硫酸基（−ＯＳＯ３Ｈ）を有していると好ましい。これら官能基を有する抗血栓性材料（ｂ）は、これら官能基に由来する負電荷により、特に優れた抗血栓性を発現する。さらに、抗血栓性の向上という観点からは、スルホン酸基を有していると特に好ましい。また、抗血栓性材料（ｂ）は、上記官能基を単独で含んでいてもよいし、またはこれら両方を含んでいてもよい。
【００７６】
上記結合性官能基およびスルホン酸基または硫酸基を有する抗血栓性材料（ｂ）は、結合性官能基を分子内に有する単量体（以下、「結合性単量体」とも称する）とスルホン酸基または硫酸基を有する単量体（以下、「抗血栓性単量体」とも称する）とを共重合させることにより得られたものであると好ましい。
【００７７】
このとき用いられる結合性単量体は、上記の結合性官能基から選択される少なくとも一つの反応性官能基を有していると好ましいが、これら結合性官能基は、結合性単量体の中に単独で存在してもよいし、また、複数存在してもよい。また、結合性官能基が複数存在する場合は、結合性官能基は同一であってもあるいは２種以上の異なるものであってもよい。
【００７８】
このような結合性単量体としては、特に制限されない。例えば、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、フマル酸、グルタコン酸、イタコン酸、クロトン酸、ソルビン酸、ケイ皮酸、Ｎ−（メタ）アクリロイルグリシン、Ｎ−（メタ）アクリロイルアスパラギン酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−５−アミノサリチル酸、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルハイドロジェンサクシネート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルハイドロジェンフタレート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルハイドロジェンマレート、６−（メタ）アクリロイルオキシエチルナフタレン−１，２，６−トリカルボン酸、Ｏ−（メタ）アクリロイルチロシン、Ｎ−（メタ）アクリロイルチロシン、Ｎ−（メタ）アクリロイルフェニルアラニン、Ｎ−（メタ）アクリロイル−ｐ−アミノ安息香酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−ｏ−アミノ安息香酸、ｐ−ビニル安息香酸、２−（メタ）アクリロイルオキシ安息香酸、３−（メタ）アクリロイルオキシ安息香酸、４−（メタ）アクリロイルオキシ安息香酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−５−アミノサリチル酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−４−アミノサリチル酸およびこれらの誘導体；ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタアクリレートおよびこれらの誘導体などが挙げられる。
【００７９】
抗血栓性材料（ｂ）としての合成の容易性や操作性の観点から、好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸であり、より好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸であり、特に好ましくはアクリル酸である。上記結合性単量体は、単独でもまたは２種以上組み合わせても用いることができる。つまり、本発明における抗血栓性材料（ｂ）の結合性部位は、１種単独の結合性単量体から構成されるホモポリマー型であっても、あるいは上記結合性単量体２種以上から構成されるコポリマー型であってもよい。なお、２種以上用いる場合の重合体の形態は、ブロック共重合体でもよいしランダム共重合体でもよい。
【００８０】
また、抗血栓性材料（ｂ）を製造するために用いられるスルホン酸基または硫酸基を有する単量体（抗血栓性単量体）としては、特に制限されないが、例えば、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、硫酸ビニル、硫酸アリル、スチレンスルホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、スルホプロピル（メタ）アクリレートなどが挙げられる。これらの単量体中のスルホン酸基、硫酸基は、塩を形成していてもよく、該塩としては無機陽イオンの塩または有機陽イオンの塩が挙げられる。無機陽イオンの塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が好ましく、中でも、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩がより好ましい。有機陽イオンの塩としては、アンモニウム塩が好ましい。
【００８１】
本発明の好ましい形態として、親水性高分子（ａ）との親和性や抗血栓性の向上等の観点から、抗血栓性材料（ｂ）を製造するための抗血栓性単量体は、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、硫酸アリル、スチレンスルホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、およびスルホプロピル（メタ）アクリレート、またはその塩であると好ましい。すなわち、抗血栓性材料（ｂ）は、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、硫酸アリル、スチレンスルホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、およびスルホプロピル（メタ）アクリレートよりなる群から選択されるモノマーまたはその塩由来の繰り返し単位を有すると好ましい。
【００８２】
さらに、抗血栓性材料（ｂ）を製造するために用いられる抗血栓性単量体としては、抗血栓性、抗凝血活性、血液適合性の点から、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、ｏ−，ｍ−，ｐ−スチレンスルホン酸、またはその塩が好ましく、より優れた抗凝血活性を発現しうる２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸またはその塩がより好ましい。
【００８３】
上記抗血栓性単量体は、水溶性または水膨潤性を有するため、様々な水系溶媒に可溶である。これにより、体液等の水系溶媒下では、スルホン酸基含有モノマー由来の構成単位を含む共重合体が被覆層表面で膨潤して水系溶媒との界面（最外層）を形成し、効果的に抗血栓性、抗凝血活性、血液適合性を発現することができる。なお、上記の抗血栓性単量体は、単独でもまたは２種以上組み合わせても用いることができる。
【００８４】
ここで、抗血栓性材料（ｂ）の末端は特に制限されず、使用される原料の種類によって適宜規定されるが、通常、水素原子である。また、抗血栓性材料（ｂ）の構造も特に制限されず、ランダム共重合体、交互共重合体、周期的共重合体、ブロック共重合体のいずれであってもよい。ただし、被覆層への付与後の膜強度（架橋構造の強度）の向上という観点からは、架橋点の分散しているランダム共重合体の方が望ましい。
【００８５】
また、本発明のより好ましい実施形態において、抗血栓性材料（ｂ）は、カルボキシル基を有する単量体を少なくとも一つの構成単位とした結合性部位と、スルホン酸基または硫酸基を有する抗血栓性単量体を少なくとも一つの構成単位とした抗血栓性部位と、を有するランダム共重合体である。結合性官能基であるカルボキシル基が、親水性高分子（ａ）中の反応性官能基と反応することで、抗血栓性材料（ｂ）が親水性高分子（ａ）と架橋構造を形成し、表面潤滑層の強度を高めることができる。さらに、カルボキシル基、スルホン酸基および硫酸基は負に帯電しうるので、上述の親水性高分子（ａ）の電荷に対して適当なバランスをとりやすく、その結果、抗血栓性を向上させることができる。
【００８６】
本発明に係る抗血栓性材料（ｂ）の重量平均分子量は好ましくは１００，０００〜１０，０００，０００である。上記範囲に含まれる場合には溶解性の点から好ましい。共重合体の重量平均分子量は、コート液の調製のしやすさの点から、より好ましくは１，０００，０００〜１０，０００，０００である。また、本発明に係る抗血栓性材料（ｂ）の数平均分子量は好ましくは１０，０００〜１０，０００，０００である。上記範囲に含まれる場合には溶解性の点から好ましい。共重合体の数平均分子量は、コート液の調製のしやすさの点から、より好ましくは１００，０００〜１，０００，０００である。本発明において、「重量平均分子量」は、標準物質としてポリスチレン、移動相としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いたゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇｅｌ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＧＰＣ）により測定した値を採用するものとする。また、数平均分子量も上記と同様の方法で測定した値を採用するものとする。なお、重量平均分子量および数平均分子量の測定は、以下の実施例および比較例においても同様の方法により行った。
【００８７】
抗血栓性材料（ｂ）における結合性単量体と抗血栓性単量体の比率は、特に制限されない。良好な潤滑性、被膜の強度、基材層との強固な結合性などを考慮すると、結合性単量体と抗血栓性単量体とのモル比は、好ましくは結合性単量体：抗血栓性単量体＝１：１〜１：１００、より好ましくは１：３〜１：８０、さらに好ましくは１：５〜１：５０である。かような比率であれば、高い抗血栓性を発現し、かつ、親水性高分子（ａ）の反応性部位に対して強固に結合する抗血栓性材料（ｂ）を得ることができる。
【００８８】
抗血栓性材料（ｂ）の製造方法は特に制限されない。通常、上記結合性単量体と、上記抗血栓性単量体の１種または２種以上とを重合溶媒中で重合開始剤と共に撹拌・加熱することにより共重合させる方法が使用される。
【００８９】
本発明に係る抗血栓性材料（ｂ）の製造方法は、特に制限されず、例えば、ラジカル重合、アニオン重合、カチオン重合などの公知の重合方法が採用でき、好ましくは製造が容易なラジカル重合を使用する。
【００９０】
重合開始剤は特に制限されず、公知のものを使用すればよい。好ましくは、重合安定性に優れる点で、レドックス系重合開始剤であり、具体的には、過硫酸カリウム（ＫＰＳ）、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；過酸化水素、ｔ−ブチルパーオキシド、メチルエチルケトンパーオキシド等の過酸化物などの酸化剤に、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸等の還元剤を組み合わせた系が挙げられる。
【００９１】
重合開始剤の配合量は、上記モノマー（結合性単量体と抗血栓性単量体との合計量＝１００モル％）に対して、０．０００１〜５モル％が好ましい。
【００９２】
重合温度は分子量の制御の点から、３０℃〜１００℃とするのが好ましい。重合は通常３０分〜２４時間である。重合溶媒としては、水、アルコール、ポリエチレングリコール類などの水性溶媒であることが好ましく、特に好ましくは水である。これらは１種単独で用いても良いし２種以上を併用しても良い。重合溶媒中のモノマー濃度（固形分濃度）は、通常３〜８０重量％であり、好ましくは５〜６０重量％である。なお、重合溶媒に対するモノマー濃度は、結合性単量体および抗血栓性単量体の総重量の濃度を指す。
【００９３】
さらに、重合の際に、必要に応じて、連鎖移動剤、重合速度調整剤、界面活性剤、およびその他の添加剤を、適宜使用してもよい。
【００９４】
重合後の抗血栓性材料（ｂ）は、再沈澱法、透析法、限外濾過法、抽出法など一般的な精製法により精製することが好ましい。また、精製後の抗血栓性材料（ｂ）は、凍結乾燥、減圧乾燥、噴霧乾燥、または加熱乾燥等、任意の方法によって乾燥することもできるが、抗血栓性材料（ｂ）の物性に与える影響が小さいという観点から、凍結乾燥または減圧乾燥が好ましい。
【００９５】
上記のようにして得られた抗血栓性材料（ｂ）は、上記親水性高分子（ａ）を含む被覆層に固定され、これにより、本発明に係る医療用具は抗血栓性を発揮する。そして、かような抗血栓性材料（ｂ）を被覆層にコーティング（固定）するため、適当な溶媒を用いて抗血栓性材料（ｂ）の抗血栓性材料溶液（Ｂ）が調製される。
【００９６】
抗血栓性材料溶液（Ｂ）を調製する際に使用される溶媒としては、抗血栓性材料（ｂ）を溶解できるものであれば特に制限されない。例えば、具体的には、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル等のエステル類、クロロホルム等のハロゲン化物、ヘキサン等のオレフィン類、テトラヒドロフラン、ブチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド類などを例示することができる。取り扱いの容易性や、親水性高分子（ａ）に対する親和性を考慮すると、水、アルコール類が好ましく、水が特に好ましい。上記溶媒は１種単独で用いてもよいし、２種以上併用してもよい。
【００９７】
本発明において、抗血栓性材料溶液（Ｂ）中の抗血栓性材料（ｂ）の濃度は、０を超えて０．１重量％未満である。かような範囲とすることにより、当該抗血栓性材料溶液（Ｂ）が塗布された被覆層（表面潤滑層）は、良好な表面潤滑性だけでなく、優れた抗血栓性を示す。
【００９８】
さらに、所望の効果（表面潤滑性および抗血栓性）をより向上させるという観点からは、コート液中の抗血栓性材料（ｂ）の濃度は、０．００５〜０．０８重量％であると好ましく、０．００８〜０．０６重量％であるとより好ましく、０．０１〜０．０５重量％であると特に好ましい。また、上記濃度範囲とすることにより、１回のコーティングで所望量（すなわち、高い抗血栓性を得るために適当な量）の抗血栓性材料（ｂ）を被覆層に付与することができ、厚みの均一な表面潤滑層を容易に得ることができる。さらに、上記濃度範囲とすると、操作性（例えば、コーティングのしやすさ）、生産効率の点で好ましい。
【００９９】
（抗血栓性材料溶液の塗布）
抗血栓性材料付与工程では、次に、上記の通り調製した抗血栓性材料（ｂ）の抗血栓性材料溶液（Ｂ）を、被覆層表面に塗布する。
【０１００】
基材表面に抗血栓性材料溶液（Ｂ）を塗布する方法としては、特に制限されるものではなく、塗布・印刷法、浸漬法（ディッピング法、ディップコート法）、噴霧法（スプレー法）、スピンコート法、混合溶液含浸スポンジコート法など、従来公知の方法を適用することができる。これらのうち、親水性高分子（ａ）を含む被覆層中に、抗血栓性材料（ｂ）を含浸（浸透）させやすいという観点から、浸漬法（ディッピング法、ディップコート法）を用いるのが好ましい。すなわち、本発明おいて、表面潤滑層は、抗血栓性材料（ｂ）を含む抗血栓性材料溶液（Ｂ）に被覆層を浸漬させることにより形成されると好ましい。
【０１０１】
本発明の抗血栓性材料（ｂ）は、抗血栓性材料（ｂ）を被覆層に塗布することにより、医療用具の表面に固定される。なお、ここでいう「固定」とは、抗血栓性材料（ｂ）が被覆層から容易に遊離（剥離）しない状態に固定された状態であればよく、被覆層表面に抗血栓性材料（ｂ）が堆積した状態であってもよいし、被覆層の表面に対し、ある程度の深さにわたって分散（含浸）された状態であってもよい。ここで、表面潤滑性と抗血栓性とのバランスを考慮すると、抗血栓性材料（ｂ）は、上記の親水性高分子（ａ）を含む被覆層の表面に対し、ある程度の深さにわたって分散した状態で固定されると好ましい。このとき、抗血栓性材料（ｂ）は、被覆層の最表面から、０．５μｍ以下の範囲に分散されていると好ましい。さらに、０．１μｍ以下の範囲に抗血栓性材料（ｂ）が分散されているとより好適である。被覆層の最表面から０．５μｍ以下の範囲に抗血栓性材料（ｂ）を分散させることにより、表面潤滑性を損なうことなく、優れた抗血栓性を発現することができるためである。すなわち、本発明では、被覆層の全体にわたって抗血栓性材料（ｂ）が分散している形態よりも、被覆層の表面付近においてのみ抗血栓性材料（ｂ）が担持された形態とすることが好ましい。上記のように、被覆層において部分的に抗血栓性材料（ｂ）を担持させることにより、親水性高分子（ａ）による表面潤滑性を損なうことなく、高い抗血栓性を得ることができる。なお、本明細書中、「被覆層の最表面」とは、被覆層において、生体組織や血液等の体液と対する面である。
【０１０２】
そして、抗血栓性材料（ｂ）の濃度が、０を超えて０．１重量％以下という比較的低い濃度である抗血栓性材料溶液（Ｂ）を被覆層に塗布することにより、上記構成を容易に達成することができる。抗血栓性材料溶液（Ｂ）の塗布（浸漬）は、１回でもよいし、複数回行ってもよいが、抗血栓性材料溶液（Ｂ）の濃度を上記範囲とすることで、１回の塗布（浸漬）により、良好な抗血栓性および表面潤滑性を備えた医療用具を製造することができる。したがって、医療用具の製造時、抗血栓性材料（ｂ）の付与が簡素化され、生産性にも優れる。
【０１０３】
上記のように、本発明の好ましい実施形態において、予め基材上に形成された被覆層に対する抗血栓性材料溶液（Ｂ）の塗布は、浸漬法により行われる。このときの温度としては、特に制限されないが、１０〜５０℃であると好ましく、１５〜４０℃であるとより好ましい。上記温度範囲とすることにより、被覆層に対し、抗血栓性材料（ｂ）の担持が効率よく行われる。また、浸漬時間は、特に制限されないが、１分〜１時間であると好ましく、３分から３０分であるとより好ましい。１分以上とすることにより、抗血栓性材料（ｂ）を被覆層に対して十分な量を担持させることができる。また、浸漬時間を１時間以下とすると、生産性の点で好ましいと共に、基材や被覆層中に含まれる親水性高分子（ａ）の劣化を防止することができるため、好ましい。
【０１０４】
（乾燥・加熱（固定化）処理）
抗血栓性材料付与工程では、上記のように抗血栓性材料溶液（Ｂ）を被覆層に塗布した（浸漬させた）後、被覆層表面を乾燥させることにより、基材表面に表面潤滑層が形成される。さらに、抗血栓性材料溶液（Ｂ）を被覆層に浸漬させてコーティングを行った後は、以下で詳述するように、加熱処理をさらに行うと好ましい。加熱処理を行うことで、親水性高分子（ａ）の反応性官能基と抗血栓性材料（ｂ）の結合性官能基の反応が促進され、より強固な表面潤滑層を形成することができる。
【０１０５】
ここで、抗血栓性材料（ｂ）付与後の被覆層の加熱処理条件（温度、時間等）は、基材や被覆層を劣化させることなく、被覆層中に含まれる親水性高分子（ａ）と抗血栓性材料（ｂ）との架橋反応が促進できる条件であれば、特に制限されない。具体的には、加熱温度は、好ましくは６０〜２００℃、より好ましくは６５〜１６０℃であり、更に好ましくは７０℃〜１５０℃以下である。また、加熱時間は、好ましくは１５分〜２４時間、より好ましくは１〜１０時間である。このような条件とすることにより、親水性高分子（ａ）と抗血栓性材料（ｂ）との架橋反応が起こり、抗血栓性材料が脱離しにくい、強固な表面潤滑層を形成することができる。
【０１０６】
また、加熱処理時の圧力条件も何ら制限されるものではなく、常圧（大気圧）下で行うことができるほか、加圧ないし減圧下で行ってもよい。
【０１０７】
加熱処理手段（装置）としては、例えば、オーブン、減圧乾燥機などを利用することができる。
【０１０８】
（ＩＩＩ）その他の工程
上記の通り（Ｉ）および（ＩＩ）の工程を行った後、表面潤滑層を洗浄・乾燥する工程や、表面潤滑層を修飾する工程をさらに行ってもよい。
【０１０９】
表面潤滑層を洗浄する工程において、洗浄方法は特に限定されないが、表面潤滑層を洗浄溶媒に浸漬し抽出する方法、洗浄溶媒をシャワーする方法、またはこれらを組合せてもよい。この時使用される洗浄溶媒は、表面潤滑層を溶解させないものであれば特に限定されないが、水または親水性溶媒が好ましく用いられる。親水性溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールおよびプロピレングリコールなどが挙げられる。水およびこれらの溶媒は、単独で使用してもまたは２種以上を混合して使用してもよい。さらに、この後、乾燥工程を行うと好ましい。乾燥方法は特に限定されず、従来公知の方法を用いることができる。
【０１１０】
表面潤滑層を修飾する工程として、たとえば、表面潤滑層に対し、抗血栓性を向上させる目的で、さらに他の抗血栓性材料を添加する工程を行ってもよい。この時用いられうる抗血栓性材料としては、血栓生成を抑制する薬剤や生成した血栓を溶解する物質を用いることができ、抗凝固剤、抗血小板剤、線溶促進剤などに代表される天然および合成の物質を例示できる。そのような物質としては、ヘパリン、低分子ヘパリン、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、活性化プロテインＣ、ヒルディン、アスピリン、トロンボモジュリン、ＤＨＧ、プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アプロチニン、メシル酸ナファモスタット（ＦＵＴ）、メシル酸ガベキサート（ＦＯＹ）のような各種凝固系プロテアーゼ阻害剤などを例示できるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
上記抗血栓性材料を表面潤滑層に付与する方法は特に限定されず、従来公知の方法を適用することができる。これらのうち、操作性の観点から、浸漬法（ディッピング法、ディップコート法）を用いるのが好ましい。このとき、抗血栓性材料を含む塗布液（コート液）の調製方法、塗布方法については、従来公知の方法を適用することができる。
【０１１２】
［医療用具］
上記の製造方法によれば、表面潤滑性および抗血栓性に優れる医療材料が提供される。すなわち、本発明の第二形態は、上記製造方法により製造される医療用具を提供する。さらに、本発明の好ましい実施形態において、医療用具は、基材表面に表面潤滑層を有し、湿潤時に表面が潤滑性および抗血栓性を発現する医療用具であって、前記表面潤滑層は、エポキシ基、酸クロリド基およびアルデヒド基からなる群から選択される少なくとも一つの反応性官能基を有する親水性高分子（ａ）と、前記親水性高分子（ａ）と結合しうる官能基を有する抗血栓性材料（ｂ）とを含み、前記表面潤滑層の全重量に対して（表面潤滑層の全重量を１００重量％として）、前記抗血栓性材料（ｂ）を、０を超えて０．０６重量％未満含み、ヘパリン濃度が０．２単位／ｍＬである血液を前記表面潤滑層に接触させて循環させた際、下記式１により求められる血小板維持率が、８０％以上である、医療用具である。なお、へパリン１単位とは、１ｍＬの血液の凝固を１時間抑制する量である。
【０１１３】
【数２】
0006495241.tif 000003
【０１１４】
このように、本発明に係る医療用具において、表面潤滑層中の抗血栓性材料（ｂ）は、表面潤滑層の全重量に対して、０を超えて０．０６重量％未満含まれる。さらに、上記抗血栓性材料（ｂ）の重量比は、０．００３〜０．０４重量％含まれているとより好ましく、０．００６〜０．０３５重量％含まれているとさらにより好ましい。上記抗血栓性材料（ｂ）の重量比が０重量％であるときは、抗血栓性が発揮されない一方、０．０６重量％以上とすると、親水性高分子と抗血栓性材料との電荷バランスを適当に保つことが難しくなり、結果として抗血栓性が低下する。なお、上記抗血栓性材料（ｂ）の含有比率は、実施例に記載の方法により測定した値を採用するものとする。このように、親水性高分子（ａ）に対する抗血栓性材料（ｂ）の重量比を上記範囲内とすることにより、表面潤滑性および抗血栓性の高い医療用具を得ることができる。
【０１１５】
また、本発明に係る医療用具は、下記のような特性もまた有する。すなわち、医療用具は、表面潤滑層に接触するように血液を所定時間循環させた後と、血液循環を行う前とにおいて、循環させた血中の血小板数が所定以上の割合で維持されるものである。より具体的には、本発明に係る医療用具は、ヘパリン濃度が０．２単位／ｍＬである血液を表面潤滑層に接触させ、室温で当該血液を循環させた際、上記式１により求められる血小板維持率が、８０％以上である。かような値であると、血栓が形成されやすい過酷な条件における血栓形成を効果的に抑制することができる。
【０１１６】
ここで、上記評価について説明する。上記評価では、抗凝固剤としてのヘパリンを循環血液中に添加してヘパリン濃度を０．２単位／ｍＬとした血液サンプルを作製し、当該血液サンプルを表面潤滑層に接触させて２時間循環（流通）させた前後の血中における血小板数（血小板維持率）を評価する。このとき、血小板維持率（血液循環前の血中における血小板数に対する、血液循環後の血中の血小板数の割合；実施例中に記載の式１により求められる値）は、高いほど血栓が生じていないことを示し、低いほど血栓が形成していることを示す。したがって、血小板維持率の上限値は１００％（すなわち、全く血栓形成がない状態）である。なお、血小板維持率を評価するにあたり、血小板数の具体的な測定方法、測定条件は、実施例に記載のものを採用することができる。
【０１１７】
本発明に係る医療用具において、ヘパリン濃度を０．２単位／ｍＬとした血液サンプルを用いた評価による血小板維持率は、８０％以上であるが、さらに、８５％以上であると好ましく、９０％以上であるとより好ましい。さらに、上記血液サンプル中のヘパリン濃度を０．４単位／ｍＬとした場合、血小板維持率は、８５％以上であると好ましく、９０％以上であるとより好ましく、９５％以上であるとさらにより好ましい。さらにまた、上記血液サンプル中のヘパリン濃度を１単位／ｍＬとした場合、血小板維持率は、１００％であると好ましい。
【０１１８】
上記特性を発現する表面潤滑層を含む本発明の医療用具は、優れた抗血栓性を発現する。なお、上記親水性高分子（ａ）および抗血栓性材料（ｂ）は、上記製造方法において用いられるものとそれぞれ同様であるため、その詳細な説明は省略する。
【０１１９】
本発明に係る医療用具としては、例えば、体内埋入型の人工器官や治療器具、体外循環型の人工臓器類、カテーテル、ガイドワイヤー等を例示できる。具体的には、血管や管腔内へ挿入あるいは置換される人工血管、人工気管、ステントや、人工皮膚、人工心膜等の埋入型医療器具や、人工心臓システム、人工肺システム、人工心肺システム、人工腎臓システム、人工肝臓システム、免疫調節システム等の人工臓器システムや、留置針、ＩＶＨカテーテル、薬液投与用カテーテル、サーモダイリューションカテーテル、血管造影用カテーテル、血管拡張用カテーテルおよびダイレーターあるいはイントロデューサー等の血管内に挿入ないし留置されるカテーテルや、あるいは、これらのカテーテル用のガイドワイヤー、スタイレット等や、胃管カテーテル、栄養カテーテル、経管栄養用（ＥＤ）チューブ、尿道カテーテル、導尿カテーテル、バルーンカテーテル、気管内吸引カテーテルをはじめとする各種の吸引カテーテルや排液カテーテル等の血管以外の生体組織に挿入ないし留置されるカテーテル類が例示できる。特に、本発明に係る医療用具は、医療器具の表面への血栓の形成を抑制し、その血栓が血管内へ飛散するのを抑制できるため、生体内での血栓の飛散による影響が大きい治療において好適に用いられる。具体的には、脳血管内治療に用いる種々のカテーテルに好適に適用される。脳血管内治療では、血管が細いため、血管内での血栓の飛散が脳梗塞等に発展する可能性が高い。そのため、脳血管治療の医療器具には、操作性を高めるための潤滑性と血栓の形成を防止する抗血栓性が要求される。
【実施例】
【０１２０】
本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。【０１２１】
（合成例１．親水性高分子の調製）
アジピン酸２塩化物７２．３ｇ中に５０℃でトリエチレングリコール２９．７ｇを滴下した後、５０℃で３時間、塩酸を減圧除去して得られたオリゴエステル２２．５ｇにメチルエチルケトン４．５ｇを加え、水酸化ナトリウム５ｇ，３１％過酸化水素６．９３ｇ，界面活性剤ジオクチルホスフェート０．４４ｇ、水１２０ｇよりなる溶液中に滴下し、−５℃で２０分間反応させた。得られた生成物は、水洗、メタノール洗浄を繰り返した後、乾燥させて分子内に複数のパーオキサイド基を有するポリ過酸化物（ＰＰＯ）を得た。続いて、このＰＰＯを重合開始剤として０．５ｇ、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）９．５ｇを、ベンゼン３０ｇを溶媒として、６５℃で２時間、減圧下で撹拌しながら重合した。反応物は、ジエチルエーテルで再沈殿して、分子内にパーオキサイド基を有するポリＧＭＡ（ＰＰＯ−ＧＭＡ）を得た。【０１２２】
続いて、得られたＰＰＯ−ＧＭＡ１ｇを重合開始剤とし、親水性単量体としてＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）１０ｇと共に９０ｇのＤＭＳＯ中に溶解し、８時間、７０℃に加熱することにより重合し、重合体（親水性高分子）を得た。当該重合体（親水性高分子）は、反応性部位としてポリＧＭＡ、水膨潤性の親水性部位としてポリＤＭＡＡを有するブロックコポリマー（ＤＭＡＡ−ＧＭＡ共重合体）である。また、当該重合体（親水性高分子）の組成（モル比）を１Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、ＤＭＡＡ：ＧＭＡ＝１１：１であった。【０１２３】
（合成例２．抗血栓性材料の調製）
２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）９．９５ｇ（４８ｍｍｏｌ）とアクリル酸（ＡＡ）０．４３ｇ（６ｍｍｏｌ）を純水１００ｍＬに溶解させ、四口フラスコに入れて５０℃のオイルバス中で１時間窒素バブリングした後、過硫酸カリウム（ＫＰＳ）０．１４６ｇ（１ｍｏｌ％）と亜硫酸ナトリウム０．０６８ｇ（ＫＰＳと当モル）を水１ｍＬに溶解させて窒素パージした溶液を加えた。窒素バブリングを継続しながら、上記のようにして得られた溶液を５時間撹拌（１００ｒｐｍ）し、５０℃で重合反応を行った。重合反応後、得られた水溶液を透析膜（分画分子量１２，０００〜１４，０００）に入れ、ＲＯ水で３日以上透析することにより精製した。さらにこの後、凍結乾燥することによりＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体（抗血栓性材料）を得た。得られた重合体（抗血栓性材料）の重量平均分子量は２７２万、数平均分子量４３万（Ｍｗ／Ｍｎ＝６．２）、組成比はＡＭＰＳ：ＡＡ＝８：１であった。なお、上記重量分子量は、標準物質としてプルラン、移動相として水を用いたゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇｅｌ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＧＰＣ）により測定した値である。また、上記重合体の組成（モル比）は１Ｈ−ＮＭＲで分析した。【０１２４】
（実施例１−１．抗血栓性材料の濃度：０．０１重量％）
基材として、内径６ｍｍ、外径９ｍｍの軟質ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）チューブを４５ｃｍにカットした。合成例１で得られた親水性高分子（ＤＭＡＡ−ＧＭＡ共重合体）の５重量％ＤＭＦ溶液を調製した。続いて、チューブ内に上記溶液を充填し、室温（２５℃）にて上記ＰＶＣ（基材）に親水性高分子の溶液を浸漬させ、５秒後に除去した。その後、８０℃に設定したオーブン内で５時間加熱乾燥し、厚さ（乾燥膜厚）が３μｍの被覆層を形成した。【０１２５】
合成例２で得られた２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）アクリル酸共重合体（ＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体）の０．０１重量％水溶液を調製した。続いて、当該水溶液をチューブ内に充填し、室温（２５℃）にて１０分間静置して、被覆層にＡＭＰＳ−ＡＡ溶液を浸漬させた後、充填した溶液を除去した。その後、８０℃で５時間、加熱乾燥し、表面潤滑層を形成した。その後、上記チューブを、ＲＯ水を満たしたメスシリンダーに入れ、２４時間以上静置し、固定されていないＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体を洗浄した。なお、このとき、ＲＯ水による洗浄によっては、親水性高分子中に固定化されたＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体は流出することはない。さらにその後、５０℃に設定したオーブンに１２時間以上静置し、乾燥することにより、サンプル（１−１）を得た。なお、このとき、表面潤滑層の全重量に対する抗血栓性材料の重量比は、０．００６重量％であった。なお、上記表面潤滑層の全重量に対する抗血栓性材料の重量比は、以下の通り測定した（特別な記載のない限り、以下同様）。【０１２６】
まず、以下の式（１）〜（３）により、（ｉ）〜（ｉｉｉ）を求めた。【０１２７】
（ｉ）親水性高分子コート量（被覆層コート量）：
（親水性高分子をコートし、乾燥させた後の基材重量）−（コート前の基材重量）＝親水性高分子コート量（ｉ）・・・式（１）
（ｉｉ）抗血栓性材料溶液の含浸量：
（抗血栓性材料溶液を含浸させた直後の基材重量）−（親水性高分子をコートし、乾燥させた後の基材重量）＝抗血栓性材料溶液の含浸量（ｉｉ）・・・式（２）
（ｉｉｉ）親水性高分子コート層（被覆層）に含まれる抗血栓性材料の重量：
（抗血栓性材料溶液の含浸量（ｉｉ））×（抗血栓性材料溶液の濃度（％）／１００）＝親水性高分子コート層に含まれる抗血栓性材料の重量（ｉｉｉ）・・・式（３）。【０１２８】
次に、上記の通り求めた（ｉ）〜（ｉｉｉ）を用いて、表面潤滑層中における抗血栓性材料の含有率（すなわち、表面潤滑層の全重量に対する抗血栓性材料（ｂ）の重量比）を下記の式（４）より求めた。【０１２９】
表面潤滑層中における抗血栓性材料の含有率（%）：（ｉｉｉ）÷｛（ｉ）＋（ｉｉｉ）｝×１００・・・式（４）。【０１３０】
（実施例１−２．抗血栓性材料の濃度：０．０５重量％）
ＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体の水溶液濃度を０．０５重量％に変更したこと以外は、上記実施例１−１と同様にしてサンプル（１−２）を得た。なお、このとき、表面潤滑層の全重量に対する抗血栓性材料の重量比は、０．０３１重量％であった。【０１３１】
（比較例１−１．抗血栓性材料の濃度：１重量％）
ＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体の水溶液濃度を１重量％に変更したこと以外は、上記実施例１−１と同様にして比較サンプル（１−１）を得た。なお、このとき、表面潤滑層の全重量に対する抗血栓性材料の重量比は、０．６３重量％であった。【０１３２】
（比較例１−２．抗血栓性材料の濃度：０．１重量％）
ＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体の水溶液濃度を０．１重量％に変更したこと以外は、上記実施例１−１と同様にして比較サンプル（１−２）を得た。なお、このとき、表面潤滑層の全重量に対する抗血栓性材料の重量比は、０．０６３重量％であった。【０１３３】
（比較例１−３．抗血栓性材料の濃度：０重量％）
ＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体の水溶液を用いた処理を行わなかったこと以外は、上記実施例１−１と同様にして比較サンプル（１−３）を得た。なお、このとき、表面潤滑層の全重量に対する抗血栓性材料の重量比は、０重量％であった。【０１３４】
（比較例１−４．抗血栓性材料の濃度０．００１重量％、親水性高分子と抗血栓性材料を同時に塗布）
基材として、内径６ｍｍ、外径９ｍｍの軟質ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）チューブを４５ｃｍにカットした。合成例１で得られた親水性高分子（ＤＭＡＡ−ＧＭＡ）を５重量％、合成例２で得られた２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）アクリル酸共重合体（ＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体）を０．００１重量％含むＤＭＦ溶液を調製した。続いて、チューブ内に上記溶液を充填し、室温（２５℃）にて５分間静置して、基材（チューブ）に上記溶液を浸漬させた後、充填した溶液を除去した。その後、８０℃で５時間、加熱乾燥し、厚さ（乾燥膜厚）が３μｍの表面潤滑層を形成した。その後、上記チューブを、ＲＯ水を満たしたメスシリンダーに入れ、２４時間以上静置し、固定されていない親水性高分子およびＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体を洗浄した。さらにその後、５０℃に設定したオーブンに１２時間以上静置し、乾燥することにより、比較サンプル（１−４）を得た。なお、このとき、表面潤滑層の全重量に対する抗血栓性材料の重量比は、０．０２重量％であった。ただし、このときの抗血栓性材料の重量比は、上記ＤＭＦ溶液中に含まれる親水性高分子（ＤＭＡＡ−ＧＭＡ）と抗血栓性材料（ＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体）の重量比に基づき算出した。【０１３５】
（実施例２−１．抗血栓性材料の濃度：０．０１重量％）
基材として、ナイロン（登録商標、以下同じ）エラストマーシート（エムエスケー・ジャパン株式会社製、グリルアミドＥＬＧ６２６０）を２ｃｍ×６ｃｍのサイズにカットした。合成例１で得られた親水性高分子（ＤＭＡＡ−ＧＭＡ共重合体）の５重量％ＤＭＦ溶液を調製した。続いて、当該溶液にナイロンエラストマーシートを室温（２５℃）にて浸漬し、５秒後に取り出した。その後、８０℃に設定したオーブン内で上記ナイロンエラストマーシートを５時間加熱乾燥し、厚さ（乾燥膜厚）が２μｍの被覆層を形成した。【０１３６】
合成例２で得られた２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）アクリル酸共重合体（ＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体）の０．０１重量％水溶液を調製した。続いて、当該水溶液にナイロンエラストマーシートを浸漬し、室温（２５℃）にて１０分間静置した後、ナイロンエラストマーシートを取り出し、８０℃で５時間、加熱乾燥した。その後、上記ナイロンエラストマーシートを、ＲＯ水を満たした容器に入れ、２４時間以上静置し、固定されていないＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体を洗浄した。さらにその後、５０℃に設定したオーブンに１２時間以上静置し、乾燥することにより、サンプル（２−１）を得た。なお、このとき、表面潤滑層の全重量に対する抗血栓性材料の重量比は、０．００６重量％であった。【０１３７】
（実施例２−２．抗血栓性材料の濃度：０．０５重量％）
ＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体の水溶液濃度を０．０５重量％に変更したこと以外は、上記実施例２−１と同様にしてサンプル（２−２）を得た。なお、このとき、表面潤滑層の全重量に対する抗血栓性材料の重量比は、０．０３重量％であった。【０１３８】
（比較例２−１．抗血栓性材料の濃度：１重量％）
ＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体の水溶液濃度を１重量％に変更したこと以外は、上記実施例２−１と同様にして比較サンプル（２−１）を得た。なお、このとき、表面潤滑層の全重量に対する抗血栓性材料の重量比は、０．６３重量％であった。【０１３９】
（比較例２−２．抗血栓性材料の濃度：０．１重量％）
ＡＭＰＳ−ＡＡ共重合体の水溶液濃度を０．１重量％に変更したこと以外は、上記実施例２−１と同様にして比較サンプル（２−２）を得た。なお、このとき、表面潤滑層の全重量に対する抗血栓性材料の重量比は、０．０６重量％であった。【０１４０】
［試験例１．抗血栓性試験（血小板維持率）］
血栓が形成されやすい過酷な条件における抗血栓性材料の抗血栓性を評価するため、以下のような試験系を構築し、実施例または比較例で得られた、サンプル（１−１）および（１−２）ならびに比較サンプル（１−１）〜（１−４）を用いて、以下のように抗血栓性を評価した。【０１４１】
あらかじめ、５０ｍＬ容量のプラスチック製試験管に、ヘパフラッシュ１００（ヘパリン濃度１００単位／ｍＬ）０．５６ｍＬ、生理食塩水８．０ｍＬを添加したものを準備した。ヒト新鮮血４８ｍＬを添加し、ヘパリン濃度１．０単位／ｍＬの血液を５６ｍＬ調製した。ここで、新鮮血とは、全血輸血により健常人ドナーから採取した血液で、３０分以内のものをいう。【０１４２】
上記と同様の方法で、ヘパフラッシュ１００の添加量のみを変え、ヘパリン濃度０．４単位／ｍＬ、０．２単位／ｍＬの血液をそれぞれ調製した。【０１４３】
上記の通り準備した血液を、実施例および比較例で得られた各サンプル（チューブ）の内腔に満たした。その後、血液を満たしたチューブ（サンプル）をループ状にし、当該チューブの両末端を互いにコネクタで接続し、円筒型回転装置に設置した。室温（２５℃）にて、４０ｒｐｍで２時間回転させ、血液を循環させた。循環後の血液を回収し、サンプリングした血液について、血球数測定装置（シスメックス）を用いて血小板数を測定した。【０１４４】
下記式１のように、循環前の血小板数に対する循環後の血小板数の割合（％）を血小板数維持率として算出した。当該血小板維持率は、高いほど血栓が生じていないことを示し、低いほど血栓が形成していることを示す。結果を以下の表１に示す。【０１４５】
【数３】
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【０１４６】
【表１】
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【０１４７】
上記表１より、ヘパリン濃度１単位／ｍＬのときはいずれのサンプルにおいても血小板維持率の差はないが、０．４単位／ｍＬおよび０．２単位／ｍＬのとき、大きな差が見られた。特に循環血液中のヘパリン濃度が０．２単位／ｍＬという血栓の生じやすい過酷な条件下では、血小板維持率に顕著な差が生じている。そして、本発明に係るサンプルでは、血小板維持率が極めて高いことが示された。かような結果は、本発明によれば、抗血栓性に優れた医療材料が提供されることを示している。【０１４８】
また、比較例１−４では、表面潤滑層の全重量に対する抗血栓性材料の重量比は大きいものの、十分な抗血栓性は得られないことが示された。これは、抗血栓性材料の含有量だけではなく、表面潤滑層における抗血栓性材料の分布状態も抗血栓性に大きく寄与することを示している。すなわち、比較例１−４では、表面潤滑層中に抗血栓性材料が一様に分布している一方で、実施例１−１および１−２では、抗血栓性材料が、表面潤滑層の表面（すなわち、血液に接触する面）に多く分布しているため、抗血栓性が向上していると推測される。【０１４９】
［試験例２．抗血栓性試験（表面観察）］
上記試験例１と同様に、実施例および比較例において作製されたサンプル（チューブ）内に血液を循環させた後のチューブ内表面を電子顕微鏡（日立社製、倍率２０００倍）により観察した。【０１５０】
図１は実施例１−１において作製されたサンプル（１−１）、図２は比較例１−２において作製された比較サンプル（１−２）の、抗血栓性試験直後のチューブ内表面の拡大写真である。なお、これらの拡大写真は、ヘパリン濃度が０．２単位／ｍＬの血液を循環させた後のチューブ内表面の拡大写真である。その結果、本発明に係る実施例１−１のサンプルでは血液循環後であってもその表面は平滑であり、血栓の形成は認められなかった（図１）。また、他の実施例において作製されたサンプルも同様であった。一方、比較例１−２のサンプルでは、表面に繊維状の血栓が形成されていることが確認された（図２）。また、他の比較例において作製されたサンプルも同様であった。【０１５１】
したがって、表１、図１および図２に示す通り、本発明に係る医療用具は、血栓が形成されやすい過酷な条件下において使用される場合でも、優れた抗血栓性を示すことがわかる。【０１５２】
［試験例３．表面潤滑性試験］
実施例２−１、２−２および比較例２−１、２−２において作製したサンプル（シート）を生理食塩水に浸漬した後、指で擦った。その結果、いずれのサンプル（シート）も基材表面がヌルヌルとした潤滑性を有していた。また、いずれのサンプル（シート）も、指で５０回繰り返し擦った後であっても、潤滑性を維持していた。【０１５３】
以上、試験例１〜３の結果から、本発明に係る医療用具は、優れた抗血栓性と共に、表面潤滑性もまた優れていることが示された。【０１５４】
さらに、本出願は、２０１４年３月１１日に出願された日本特許出願番号２０１４−４７６９５号に基づいており、その開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。
【図１】
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【図２】
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