(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’：
【化１０５】
0006461162.tif 000119
［式中、
Ｒ１は、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
i）水素、
ii）ハロゲン、
iii）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
iv）アリール、
v）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール、
vi）ヘテロアリール、
vii）Ｒ６より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール、及び
viii）−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５
からなる群より選択され；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、
i）ヘテロアリール、及び
ii）Ｒ６より個々に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
i）アリール、
ii）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、及び
iv）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ６は、
i）シアノ、
ii）ハロゲン、
iii）Ｃ１−６−アルキル、
iv）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
v）Ｃ２−６−アルキニル−Ｏ−、
vi）ヘテロアリール、及び
vii）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ７は、
i）ハロゲン、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０又は１であり、そして
ｐは、０、１又は２である］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
ｐが０である、請求項１記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項３】
式Ｉ：
【化１０６】
0006461162.tif 000120
［式中、
Ｒ１は、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
i）水素、
ii）ハロゲン、
iii）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
iv）アリール、
v）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール、
vi）ヘテロアリール、
vii）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール、及び
viii）−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５
からなる群より選択され；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、
i）ヘテロアリール、及び
ii）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
i）ヘテロアリール、及び
ii）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
ｍは、１又は２であり；そして
ｎは、０又は１である］で示される化合物である、請求項１〜２のいずれか一項記載の式Ｉ’の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式Ｉａ：
【化１０７】
0006461162.tif 000121
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
ｍが２である、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４である、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がシアノで場合により置換されているヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がシアノで場合により置換されているヘテロアリールである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５である、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルで場合により置換されているヘテロアリールである、請求項１〜６又は１０のいずれか一項記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項１２】
下記：
（３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ＲＳ，４ａＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ＲＳ，４ａＳＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル、
（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル、
（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（９Ｒ，１１Ｒ）−７−アミノ−９−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（９Ｒ，１１Ｓ）−７−アミノ−９−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
６−（４−（３−（（９Ｒ，１１Ｓ）−７−アミノ−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−９−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
４−（（３−（（９Ｒ，１１Ｒ）−７−アミノ−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−９−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（９Ｒ，１１Ｒ）−７−アミノ−９−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（９Ｒ，１１Ｓ）−７−アミノ−９−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（９Ｒ，１１Ｒ）−７−アミノ−９−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−（３−（（２Ｓ，９Ｒ）−７−アミノ−９−メチル−１１−オキシド−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−９−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、及び
Ｎ−（３−（（８Ｒ）−６−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−メチル−１０−オキシド−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉ’の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
下記：
（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＲ）−３−［５−（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＳ）−３−［５−（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
５−［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア ２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル、
５−［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６チア ２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ＲＳ，４ａＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ＲＳ，４ａＳＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項１５】
上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更には沈着を特徴とする疾患及び障害の、あるいはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉ’の化合物ならびに薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉ’の化合物の使用。
【請求項１８】
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、請求項１６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力ならびに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいは、その臨床症状を安定に回復させることができる処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会において主要な健康問題になっており、またその医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００２】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理である、アミロイド斑及び神経原線維変化の発生を特徴とする（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両方の病理はまた、ダウン症候群（２１トリソミー）の患者においても共通に観察されるが、これらの患者も若年期にＡＤ様症状を呈する。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外空間に存在し；その主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から一連のタンパク分解切断工程により誘導される、タンパク分解断片の一群である。ＡＰＰの幾つかの型が同定されており、その中で最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、単一遺伝子からディファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインから誘導されるが、そのＮ−及びＣ−末端が異なり、その主要な種は４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集Ａβ−ペプチドがＡＤの病理発生における必須の分子であることを強く示唆する幾つかの証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、ＡＤ病理の不変部分である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子のＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における突然変異は、Ａβ−ペプチドのレベルの上昇及び早期の脳アミロイドーシスをもたらす；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患と多くの類似点を持つ病理を呈する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク質分解酵素の連続作用によりＡＰＰから生成される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断することによって、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であり、これが、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断することにより、Ａβペプチド及び細胞質断片を生成する。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）の可能性が高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β−部位ＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜中に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。これは、人体の多くの組織において発現するが、そのレベルは、ＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去によって、その活性はＡβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングにとって不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下ではＡβ−ペプチドが生成されないことが明確に示された（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、かつ老化過程で広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病理を呈するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の１つの遺伝子除去によりβ−セクレターゼ活性が減少すると、そういった病理を呈することがない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326）。よって、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療的介入のために有用な物質となることができることが推測される。
【０００３】
更に、神経組織（例えば、脳）内、神経組織上又は神経組織周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物により阻害（すなわち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）される。
【０００４】
ＢＡＣＥ１の阻害剤は、更に以下の疾患の処置するために使用することができる： ＩＢＭ（封入体筋炎）（Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4）、ダウン症候群（Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45）、ウィルソン病（Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903）、ウィップル病（Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8）、脊髄小脳失調症１及び脊髄小脳失調症７（Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Jan 29;105(4):1291-6）、皮膚筋炎（Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78 and Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78）、カポジ肉腫（Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8）、多形神経膠芽腫（E-MEXP-2576,http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258）、関節リウマチ（Ungethuem U. et al, GSE2053）、筋萎縮性側索硬化症（Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50 and Li Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65）、ハンチントン病（(Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 and Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8）、多発性骨髄腫（Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12）、悪性黒色腫（Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42）、シェーグレン症候群（Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11）、エリテマトーデス（Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81）、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、乳癌（Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 and Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44）、胃腸疾患（Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6）、自己免疫性／炎症性疾患（Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23）、関節リウマチ（Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22）、炎症反応（Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24）、動脈血栓症（Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63）、心血管疾患、例えば心筋梗塞及び卒中（Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2）及びグレーブス病（(Kiljanski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52）。
【０００５】
本発明は、式Ｉ’で示される新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその生産、ならびにアルツハイマー病のような疾病の制御又は予防における式Ｉ’で示される化合物の使用を提供する。更に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫性／炎症性疾患、癌（例えば、乳癌）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞及び卒中）、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病及びウィルソン病の処置における式Ｉ’の化合物の使用。式Ｉ’の新規な化合物は、改善された薬理学的特性を有する。
【０００６】
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１阻害特性を有する５−アリール−１−イミノ−１−オキソ−［１，２，４］チアジアジン、その製造、それを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのその使用を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式Ｉ’：
【化１】
0006461162.tif 000002
［式中、置換基及び変数は、以下及び特許請求項の範囲に記載されるとおりである]で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００８】
本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのため上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更には沈着を特徴とする疾患及び障害の、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用し得る。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ’の化合物及びその薬学的に許容し得る塩、上記化合物の調製、それを含有する医薬及びその製造、ならびにアルツハイマー病のようなＢＡＣＥ１の阻害に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。更には、神経組織（例えば、脳）内、神経組織上又は神経組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することにより、本化合物によって阻害される。
【００１０】
本説明で使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか又は他の基との組合せで出現するかに関わらず適用される。
【００１１】
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００１２】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖状又は分岐鎖状（単一分岐又は多分岐）であり得る炭化水素基（ここで、該アルキル基は一般に、１〜６個の炭素原子を含有する）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル（２−メチル−プロピル)、１，２−ジメチル−プロピルなどを表す。特定の「Ｃ１−６−アルキル」は、「Ｃ１−３−アルキル」である。明確な基は、メチル及びエチルである。最も明確には、メチルである。
【００１３】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数個のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、より特に１〜３個のハロゲンで置換されている、本明細書で定義されているＣ１−６−アルキルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり、特定の「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−３−アルキルである。例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどである。例は、ＣＨＦ２、ＣＦ３などである。
【００１４】
用語「シアノ」は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。特定の「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｉ及びＦである。明確な基は、Ｆである。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含み、かつ、Ｎ、Ｏ及びＳ、特に１Ｎ又は２Ｎから個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、単一の４員〜８員環、特に５員〜８員環、又は複数の縮合環を有する、芳香族炭素環基（その基において、少なくとも１つの複素環は、芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル（ピリミジル）、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニルなどを含む。特定の「ヘテロアリール」は、ピリジニル、ピリミジル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル及び１Ｈ−ピラゾリルである。明確な「ヘテロアリール」は、ピリジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル及び１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【００１７】
用語「シアノ−ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数個のシアノ基、特に１個のシアノ基で置換されている、本明細書で定義されている「ヘテロアリール」基を指す。
【００１８】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖状又は分岐鎖状（単一分岐又は多分岐）であり得る−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基（ここで、該アルキル基は一般に、１〜６個の炭素原子を含有する）、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）などを表す。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４−アルコキシ」）。明確な基は、ＯＭｅである。
【００１９】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数個のハロゲンで置換されている、本明細書において定義されている−Ｏ−Ｃ１−６−アルコキシを表す。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、「フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ」である。例は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３などである。
【００２０】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基との組合せで、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖状炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖状炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを指す。
【００２１】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するために適した塩を指す。無機及び有機酸との適切な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid (sulphuric acid)）、酒石酸、トリフルオロ酢酸などであるが、これらに限定されない。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。明確な酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸及びフマル酸である。
【００２２】
用語「薬学的に許容し得る担体」及び「薬学的に許容し得る補助物質」は、製剤のその他の成分と相容れる、希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質を指す。
【００２３】
用語「医薬組成物」は、具体的な成分を所定の量又は割合で含む製品、ならびに具体的な量で具体的な成分を合わせることにより直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。特に、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含む任意選択の担体を含む製品、ならびに任意の２種以上の成分の、組合せ、複合体形成若しくは凝集により、又は１種以上の成分の解離により、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用により、直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。
【００２４】
用語「阻害剤」は、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合し、その結合を減少させる又は妨害するか、あるいは特定のタンパク質の機能の阻害を減少させる又は妨害する化合物を示す。
【００２５】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロで生物学的方法の５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−log ＩＣ５０）に対数変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により大きい効力を示す。ＩＣ５０値は絶対値ではなく、実験条件、例えば、用いられる濃度に依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）を使用して、絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、ある受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を示す。これは、競合結合アッセイを使用して測定され、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に、特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−log Ｋｉ）に対数変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により大きい効力を示す。
【００２６】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、ならびに他の要因に応じて変化する。
【００２７】
用語「本明細書に定義されている」及び「本明細書に記載されている」は、変数について言及する場合、その変数の広い定義、ならびに存在するならば、特に、より特に及び最も特にの定義を、その言及によって包含する。
【００２８】
用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、化学反応について言及する場合、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加える又は混合して、表示及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に生成される１つ以上の中間体が存在し得、最終的にそれが表示及び／又は所望の生成物の形成をもたらすことを理解すべきである。
【００２９】
用語「芳香族」は、文献、特にＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）− Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されているような芳香族性の慣用の概念を示す。
【００３０】
用語「薬学的に許容し得る賦形剤」は、医薬品の製剤化において使用される、治療活性を有さず、かつ無毒である任意の成分、例えば、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤又は滑沢剤を示す。
【００３１】
化学構造内にキラル炭素が存在する場合は常に、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が、純粋な立体異性体ならびにそれらの混合物として、その構造に包含されることが意図される。
【００３２】
本発明はまた、医薬組成物、上記化合物の使用方法及び調製方法を提供する。
【００３３】
全ての別々の実施態様は、組み合わせてもよい。
【００３４】
本発明の一つの実施態様は、式Ｉ’：
【化２】
0006461162.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
i）水素、
ii）ハロゲン、
iii）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
iv）アリール、
v）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール、
vi）ヘテロアリール、
vii）Ｒ６より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール、及び
viii）−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５
からなる群より選択され；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、
i）ヘテロアリール、及び
ii）Ｒ６より個々に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
i）アリール、
ii）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、及び
iv）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ６は、
i）シアノ、
ii）ハロゲン、
iii）Ｃ１−６−アルキル、
iv）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
v）Ｃ２−６−アルキニル−Ｏ−、
vi）ヘテロアリール、及び
vii）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ７は、
i）ハロゲン、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０又は１であり、そして
ｐは、０、１又は２である］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００３５】
本発明の特定の実施態様は、ｐが０である、式Ｉ’の化合物を提供する。
【００３６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７がフルオロであり、そしてｐが２である、式Ｉ’の化合物を提供する。
【００３７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７がＣＦ３であり、そしてｐが１である、式Ｉ’の化合物を提供する。
【００３８】
本発明の特定の実施態様は、式Ｉ：
【化３】
0006461162.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
i）水素、
ii）ハロゲン、
iii）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
iv）アリール、
v）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール、
vi）ヘテロアリール、
vii）Ｒ６より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール、及び
viii）−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５
からなる群より選択され；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、
i）ヘテロアリール、及び
ii）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
i）アリール、
ii）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、及び
iv）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ６は、
i）シアノ、
ii）ハロゲン、
iii）Ｃ１−６−アルキル、
iv）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
v）ヘテロアリール、及び
vi）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
ｍは、１又は２であり；そして
ｎは、０又は１である］で示される化合物である、式Ｉ’の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００３９】
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２が、
i）水素、
ii）ハロゲン、
iii）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、
iv）アリール、
v）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール、
vi）ヘテロアリール、
vii）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール、及び
viii）−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５
からなる群より選択され；
Ｒ３が、ハロゲンであり；
Ｒ４が、
i）ヘテロアリール、及び
ii）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ５が、
i）ヘテロアリール、及び
ii）シアノ、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンより個々に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
ｍが、０、１、２又は３であり；そして
ｎが、０又は１である、
本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００４０】
本発明の特定の実施態様は、ｍが２であり、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６−アルキルであり、Ｒ２がＨ、ハロゲン、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、シアノ−ヘテロアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ３がハロゲンであり、Ｒ４がシアノ−ヘテロアリールであり、そしてＲ５がハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルで置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００４１】
本発明の特定の実施態様は、ｍが２であり、ｎが１であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨ、Ｉ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、シアノ−ピリジル又はピリミジルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４がシアノ−ピリジルであり、そしてＲ５がクロロ−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリルである、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００４２】
本発明の特定の実施態様は、式Ｉａ：
【化４】
0006461162.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物である、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００４３】
本発明の特定の実施態様は、ｍが２である、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００４４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１がＣ１−６−アルキルである、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００４５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１がメチルである、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００４６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４である、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００４７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４がシアノで場合により置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００４８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４がシアノ−ヘテロアリールである、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００４９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４がシアノ−ピリジルである、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００５０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２がシアノで場合により置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００５１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２がシアノ−ヘテロアリール又はヘテロアリールである、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００５２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が５−シアノ−ピリジニル又はピリミジルである、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００５３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５である、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００５４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５がハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルで場合により置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００５５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５がハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルで置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００５６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５がクロロ−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリルである、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００５７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２がＨである、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００５８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２がハロゲンである、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００５９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２がＩである、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００６０】
本発明の特定の実施態様は、下記：
（３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ＲＳ，４ａＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ＲＳ，４ａＳＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル、
（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル、
（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（９Ｒ，１１Ｒ）−７−アミノ−９−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（９Ｒ，１１Ｓ）−７−アミノ−９−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
６−（４−（３−（（９Ｒ，１１Ｓ）−７−アミノ−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−９−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
４−（（３−（（９Ｒ，１１Ｒ）−７−アミノ−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−９−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（９Ｒ，１１Ｒ）−７−アミノ−９−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（９Ｒ，１１Ｓ）−７−アミノ−９−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
（９Ｒ，１１Ｒ）−７−アミノ−９−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−（３−（（２Ｓ，９Ｒ）−７−アミノ−９−メチル−１１−オキシド−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−９−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、及び
Ｎ−（３−（（８Ｒ）−６−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−メチル−１０−オキシド−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
からなる群より選択される、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００６１】
本発明の特定の実施態様は、下記：
（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＲ）−３−［５−（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３Ｒ，４ａＳ）−３−［５−（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
（３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン、
５−［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア ２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル、
５−［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６チア ２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ＲＳ，４ａＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ＲＳ，４ａＳＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、本明細書に記載されている式Ｉの化合物を提供する。
【００６２】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載されている方法により調製される、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００６３】
本発明の特定の実施態様は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００６４】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤としての使用のための、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００６５】
本発明の特定の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更には沈着を特徴とする疾患及び障害の、あるいはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００６６】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００６７】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫性／炎症性疾患、癌（例えば、乳癌）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞及び卒中）、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００６８】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物ならびに薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質を含む、医薬組成物を提供する。
【００６９】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物の使用を提供する。
【００７０】
本発明の特定の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更には沈着を特徴とする疾患及び障害の、あるいはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物の使用を提供する。
【００７１】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物の使用を提供する。
【００７２】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫性／炎症性疾患、癌（例えば、乳癌）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞及び卒中）、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物の使用を提供する。
【００７３】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物の使用を提供する。
【００７４】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００７５】
本発明の特定の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更には沈着を特徴とする疾患及び障害の、あるいはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００７６】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００７７】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫性／炎症性疾患、癌（例えば、乳癌）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞及び卒中）、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物を提供する。
【００７８】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための、特に、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更には沈着を特徴とする疾患及び障害の、あるいはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００７９】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００８０】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫性／炎症性疾患、癌（例えば、乳癌）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞及び卒中）、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、本明細書に記載されている式Ｉ’の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００８１】
更に、本発明は、全ての光学異性体、即ち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、ならびに式Ｉ’の化合物のそれらの溶媒和物を含む。
【００８２】
式Ｉ’の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、更なる不斉中心が存在してもよい。このような各不斉中心により、独立に２個の光学異性体が生成し、そして可能な光学異性体及びジアステレオマーの全ては、混合物として及び純粋又は部分精製合物として本発明に含まれることとなる。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形を包含するものである。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法論の適切な変法により、当該分野において公知のとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、公知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学により決定し得る。所望であれば、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離し得る。分離は、当該分野で周知の方法によって、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、続いて、個々のジアステレオマーを標準法により、例えば、分別結晶法又はクロマトグラフィーにより分離することによって、実施することができる。
【００８３】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーとは、この化合物が、＞９０重量％の所望の異性体を、特に＞９５重量％の所望の異性体を、又はより特に＞９９重量％の所望の異性体を含有することを意味する（該重量パーセントはこの化合物の異性体の総重量に基づく）。キラル純粋な化合物又はキラル濃縮化合物は、キラル選択的合成によるか、又はエナンチオマーの分離により調製し得る。エナンチオマーの分離は、最終生成物について、又は代替的には適切な中間体について実施し得る。
【００８４】
式Ｉ’の化合物は、以下のスキームに従って調製し得る。出発物質は、市販されているか、又は公知の方法に従って調製され得る。特に断りない限り、先で定義された任意の残基及び変数は、先で定義された意味を持ち続ける。
【００８５】
式Ｉ’の化合物は、例えば、スキーム１〜５に示されるような多数の合成経路により調製されることができる。本発明の式Ｉ’の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１〜４に示される。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要とされる技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び指数は、そうでないことが示されていない限り、本明細書において上記で与えられた意味を有する。
【００８６】
より詳細には、式Ｉ’の化合物は、以下で与えられる方法によって、実施例に与えられる方法によって、又は類似の方法によって、製造されることができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、後述のスキームに示されるものに限定されるのではなく、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下で与えられる方法と類似の方法によって、本記載もしくは実施例で引用される参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって、調製されることができるかのいずれかである。
【００８７】
スキーム１〜５に記載されている式Ｉ’の化合物は、当業者に公知の方法、例えば、特に限定されないが、イオン交換クロマトグラフィー、固相抽出、液液抽出、シリカクロマトグラフィー、結晶化及び分取ＨＰＬＣによって単離及び精製されることができる。
【００８８】
より詳細には、本発明による式Ｉの化合物は、以下に示す方法及び手順によって調製することができる。式Ｉの化合物の調製のための幾つかの典型的な手順を、スキーム１〜５に例示する。
【００８９】
【化５】
0006461162.tif 000006
【００９０】
一般式Ａ３の市販されていないケトンは、スキーム１に描写されるような経路によって又は当業者に公知の他の経路によって合成されることができる。式Ａ２のワインレブ（Weinreb）アミドは、式Ａ１の酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとの標準的な縮合反応によって、又は、試薬（例えば、塩化オキサリル又は塩化チオニル）を使用し、トリエチルアミン／ジクロロメタンのような標準条件を使用する、式Ａ１の酸の塩化アシルの中間体形成によって、得られることができる。式Ａ２のアミドは、不活性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中、有機金属化合物（例えば、臭化メチルマグネシウム（Ｒ１＝Ｍｅの場合））と反応させることにより、所望の式Ａ３のケトンを生成することができる。
【００９１】
スキーム１に従って、一般式Ａ３（式中、Ｙは、水素又はハロゲンのような脱離基（例えば、臭化物）のいずれかの意味を有する）のケトンは、極性溶媒（例えば、アルコール類、例えばエタノール、水又はテトラヒドロフラン及びそれらの混合物）中、炭酸アンモニウムと一緒に、シアン化物（シアン化カリウムのような）と反応させて、式Ａ４のヒダントインを形成することができる。次に、ヒダントインを、周囲温度〜還流の温度範囲で、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）又は強酸（例えば、硫酸）と一緒に、水で処理して、式Ａ５のアミノ酸を生成することができる。式Ａ７のアミノアルコールは、低級アルコール（例えば、メタノール又はエタノール）での式Ａ５の酸のエステル化によって、続いて、水素化アルミニウムリチウム又は他の適切な試薬での得られた式Ａ６のアミノエステルの還元によって得られる（いずれの工程も当業者に公知の条件下で実施される）。
【００９２】
式Ａ７のアミノアルコールは、０℃〜２３℃で、好ましくは２３℃で、重炭酸ナトリウム水溶液と有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）との二相性混合物を使用し、クロロギ酸ベンジルを用いて、選択的にＮ−保護されて、式Ａ８のＮ−ベンジルオキシカルボニル化アミノアルコールにすることができる。
【００９３】
式Ａ８のＮ−ベンジルオキシカルボニル化アミノアルコールは、アミン塩基（特にピリジン）の存在下、溶媒（例えばアセトニトリル又はジクロロメタン）中、低温度（例えば、−７８℃又は−４０℃）で開始して、０℃又は周囲温度に昇温して、塩化チオニルと反応させて、式Ａ９の環状スルファミダイト（sulfamidite）にすることができる。
【００９４】
式Ａ９の環状スルファミダイトは、ルテニウム塩（例えば、塩化ルテニウム（III））の存在下、水、アセトニトリル及び酢酸エチル又はテトラクロロメタンからなる溶媒混合物中、０℃〜５０℃の間で、好ましくは２３℃の温度で、過ヨウ素酸アルカリ（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム又は過ヨウ素酸カリウム）によって酸化させて、式Ａ１０の環状スルファミダート（sulfamidate）にすることができる。
【００９５】
式Ａ１０の環状スルファミダート（sulfamidate）は、硫黄求核剤（例えば、チオ酢酸カリウム）で位置選択的に開環し、その後、酸性条件下で加水分解して、式Ａ１１のＮ−ベンジルオキシカルボニル化アミノチオ酢酸にすることができる。開環は、極性非プロトン溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、０℃〜６０℃の間、好ましくは２３℃の温度で進行する。蒸発による真空下での開環工程から全ての揮発性物質を除去した後、粗反応混合物を、鉱酸（特に２０％硫酸水溶液）と溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はジクロロメタン）との混合物中、０℃〜５０℃の間、特に２３℃の温度で酸性加水分解に供する。
【００９６】
式Ａ１１のＮ−ベンジルオキシカルボニル化アミノチオ酢酸は、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、−３０℃〜０℃の間の温度で、スルフリルクロリド及び無水酢酸での処理により、式Ａ１２のＮ−ベンジルオキシカルボニル化アミノスルフィニルクロリドへと変換される。式Ａ１２の粗スルフィニルクロリドを、次の工程で直接使用して、式Ａ１３のＮ−ベンジルオキシカルボニル化アミノスルフィンアミドを生成することができるが、これは、溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）中、−７８℃のような低い温度で開始し、０℃又は２３℃に昇温して、過剰量のアミンＲ’−ＮＨ２との、又はアミンＲ’−ＮＨ２とアミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン）の混合物との単純な反応によって達成される。
【００９７】
式Ａ１４のＮ−ベンジルオキシカルボニル化アミノスルホンイミドアミドは、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン、好ましくはジクロロメタン）中、−７８℃のような低い温度で開始し、０℃に昇温して、塩素化剤（例えば、Ｎ−クロロスクシンアミド又はtert−ブチルハイポクロライト、好ましくはtert−ブチルハイポクロライト）との反応により、続いて、−７８℃のような低い温度で開始し、０℃又は２３℃に昇温して、過剰量のアミンＲ”−ＮＨ２との、又はアミンＲ”−ＮＨ２とアミン塩基（トリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン）との混合物との反応により、式Ａ１３のＮ−ベンジルオキシカルボニル化アミノスルフィンアミドから調製することができる。
【００９８】
【化６】
0006461162.tif 000007
【００９９】
式Ａ１５のアミノスルホンイミドアミドは、例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4thedition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 2007, p. 750 ff.に記載されているように当業者に公知の様々な方法により、式Ａ１４のＮ−ベンジルオキシカルボニル化アミノスルホンイミドアミドの脱保護により生成される。最も一般的な方法の一つは、接触水素化［すなわち、触媒（例えば、パラジウム担持炭素）の存在下、溶媒（例えば、酢酸エチル、エタノール又はメタノール）中、２３℃〜８０℃の間、好ましくは２３℃の温度で、水素ガスとの反応］を使用する。
【０１００】
溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル）中、０℃〜８０℃の間、好ましくは２３℃の温度で、式Ａ１５のアミノスルホンイミドアミドとイソチオシアネート（例えば、ベンゾイルイソチオシアナート）との反応は、式Ａ１６のチオウレアスルホンイミドアミドを与える。
【０１０１】
式Ａ１６のチオウレアスルホンイミドアミドは、溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル、好ましくはアセトニトリル）中、２３℃〜１００℃の間、好ましくは８０℃の温度で、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、好ましくはＥＤＣ・ＨＣｌのような）との反応による脱水によって、環化されて、式Ａ１７のＮ−ベンゾイル化アミジンスルホンイミドアミドにすることができる。
【０１０２】
式Ａ１７のＮ−ベンゾイル化アミジンスルホンイミドアミドから式Ａ１９のＮ−tert−ブトキシカルボニル化アミジンスルホンイミドアミドへの保護基の交換は： 式Ａ１８の二重アシル化アミジンスルホンイミドアミドを与えるための、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル）中、０℃〜４０℃の間、好ましくは２３℃の温度で、二炭酸 ジ−tert−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）との第一の反応と；溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン）中、０℃〜４０℃の間、好ましくは２３℃の温度で、式Ａ１８の二重アシル化アミジンスルホンイミドアミドとアミン求核剤（例えば、ジエチルアミン、ジメチルアミン又はアンモニア、好ましくはアンモニアのような）との反応によるベンゾイル基の第二の選択的除去とによる、二工程手順で達成することができる。
【０１０３】
式Ａ２０のアミジンスルホンイミドアミドは、例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4thedition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 2007, p. 727 ff.に記載されているように当業者に公知の様々な方法により、式Ａ１９のＮ−tert−ブトキシカルボニル化アミジンスルホンイミドアミドの脱保護によって生成することができる。最も一般的な方法の一つは、溶媒（例えば、ジオキサン又はジクロロメタン）中、０℃〜２３℃の間、好ましくは２３℃の温度で、強酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような）での処理を使用する。
【０１０４】
代替的に、式Ａ２０のアミジンスルホンイミドアミドは、以下の順序を使用することによって生成されることができる： ベンゾイルイソチオシアナートとの上記の反応（Ａ１５からＡ１６へ）と同様に、Ｏ−ベンジルカルボンイソチオシアナチデート（O-benzyl carbonisothiocyanatidate）（ＣｂｚＮＣＳ； CAS-No. 63220-36-0）での式Ａ１５のアミノスルホンイミドアミドの処理、上記のＡ１７へのＡ１６の変換と同様にカルボジイミドでの環化、続いて、例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4thedition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 2007, p. 750 ff.に記載されているように当業者に公知の様々な方法による、式Ａ２０のアミジンスルホンイミドアミドを直接生成するベンジルオキシカルボニル基の開裂。最も一般的な方法の一つは、接触水素化［すなわち、触媒（例えば、パラジウム担持炭素）の存在下、溶媒（例えば、酢酸エチル、エタノール又はメタノール）中、２３℃〜８０℃の間、好ましくは２３℃の温度で、水素ガスとの反応］を使用する。
【０１０５】
【化７】
0006461162.tif 000008
【０１０６】
式Ａ２０のアミジンスルホンイミドアミドがＹ＝Ｂｒを含有する場合、Ｙ＝Ｈへの還元は、プロトン性溶媒（例えば、アルコール類、特にエタノール又はメタノール）中、好ましくは水酸化アンモニウムの存在下、好ましくは周囲温度で、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）を使用する水素化により達成することができる。
【０１０７】
式Ａ２１のニトロアミジンスルホンイミドアミドを与える、式Ａ２０（式中、Ｙ＝Ｈ）のアミジンスルホンイミドアミドのニトロ化は、溶媒を使用せず、０℃〜２３℃の間の温度で、無希釈の硫酸及び発煙硝酸を用いる標準的手順に従う。
【０１０８】
式Ａ２２のアニリンを与える、式Ａ２１のニトロアミジンスルホンイミドアミド中のニトロ基の還元は、プロトン性溶媒（例えば、アルコール類、特にエタノール又はメタノール）中、周囲温度で、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）を使用する水素化により達成することができる。
【０１０９】
式Ｉのアミドを与える、式Ａ２２のアニリンとカルボン酸との選択的アミドカップリングは、溶媒（例えば、アルコール、特にメタノール）中、周囲温度で、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）水和物を用いて実施することができる。
【０１１０】
【化８】
0006461162.tif 000009
【０１１１】
式Ａ２０のアミジンスルホンイミドアミドは、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、強有機酸（例えば、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸）の存在下、−１０℃〜４０℃の間、好ましくは２３℃の温度で、ヨウ素化剤（例えば、一塩化ヨウ素又はＮ−ヨードスクシンイミド、好ましくはＮ−ヨードスクシンイミド）との反応により、ヨウ素化されて、式Ａ２３のアミジンスルホンイミドアミドとすることができる。
【０１１２】
式Ｉ（式中、Ｒ２は、アリール基又はヘテロアリール基のいずれかである）の化合物は、鈴木−宮浦カップリング［すなわち、炭酸水溶液又は炭酸水素塩の塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又は炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウムのような）の存在下、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン）中、２３℃〜１００℃の間の温度で、有機ボロン酸又はそのエステルと式Ａ２０（Ｙ＝Ｂｒ）又はＡ２３の化合物との、パラジウム−触媒による（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体）クロスカップリング］を使用する当業者に公知の方法により、式Ｉの化合物を与えるために、式Ａ２０（式中、Ｙ＝Ｂｒ）のアミジンスルホンイミドアミド又は式Ａ２３のアミジンスルホンイミドアミドから調製されることができる。
【０１１３】
式Ｉ（式中、Ｒ２は、三重結合を介してフェニル基に結合されている）の化合物は、薗頭カップリング［すなわち、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、２３℃〜９０℃の間の温度で、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニホスフィン）パラジウム（II）クロリド）、銅（Ｉ）共触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））及びアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）を用い、末端アルキンとヨウ化アリール（Ａ２３）との又は臭化アリール（Ａ２０、Ｙ＝Ｂｒ）との反応］を使用する当業者に公知の方法により、式Ａ２０（式中、Ｙ＝Ｂｒ）のアミジンスルホンイミドアミド又は式Ａ２３のアミジンスルホンイミドアミドから調製されることができる。
【０１１４】
式Ａ２０のアミジンスルホンイミドアミドがＹ＝Ｂｒを含有しているか、又は式Ａ２３のアミジンスルホンイミドアミドが出発物質として用いられる場合、それらは、好適な遷移金属触媒（例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（（ｄｂａ）２Ｐｄ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（（ｄｂａ）３Ｐｄ２）））及び好適な配位子（例えば、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（rac−ＢＩＮＡＰ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）又は２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−Ｂｕ Ｘ−ＰＨＯＳ））の存在下、塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、トルエン又は１，４−ジオキサン）中、不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）下、８０〜１１０℃の間の温度で、アンモニア等価体（例えば、ベンゾフェノンイミン）と反応させ、次いで、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）中、０℃〜５０℃の間、好ましくは２３℃の温度で、鉱酸（例えば、塩酸又は硫酸）水溶液との反応の後で、式Ａ２２の化合物を生成することができる。
【０１１５】
【化９】
0006461162.tif 000010
【０１１６】
代替的に、式Ａ７の中間体アミノアルコールは、以下のように得ることができる： スキーム４に従って、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はトルエン）中、−７８℃〜０℃の間の温度で、強塩基（例えば、ブチルリチウム）によって生成されたメチルトリフェニル−ホスホニウムイリドの形成、続いて、式Ａ３のケトンの添加により、式Ａ２４の所望のアルケンを生成する。次にアルケンは、溶媒（例えば、ジエチルエーテル又は酢酸エチルとアセトニトリルとの混合物）中、シアン酸銀とヨウ素との混合物と反応させることができる。次に式Ａ２５の得られたヨードイソシアナートを、アルコール（tert−ブタノールのような）及び塩基（トリエチルアミン又はHuenig's塩基のような）と一緒に加熱して、式Ａ２６のオキサゾリジノンを生成することができる。式Ａ２６の得られたオキサゾリジノンの、塩基性水溶液（水酸化リチウムのような）での加水分解により、式Ａ７のアミノアルコールを生成する。
【０１１７】
【化１０】
0006461162.tif 000011
【０１１８】
式Ａ７の中間体アミノアルコールは、以下のようにエナンチオ選択的方法で調製することができる： T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様にして、式Ａ３の芳香族ケトンは、Lewis酸（例えば、チタン（IV）アルコキシド、より好ましくはチタン（IV）エトキシド）の存在下、溶媒（例えば、エーテル（例えばジエチルエーテル、又はより好ましくはテトラヒドロフラン））中、２３℃〜７０℃の間の温度で、アリールケトン基とスルフィンアミド（例えば、アルキルスルフィンアミド、この場合、最も好ましくは（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド）との縮合により、一般式Ａ２７のスルフィニルイミンへと変換されることができる。
【０１１９】
式Ａ２８のニトリルへの式２７のスルフィニルイミンの変換は、Tang & Ellmanによって、又は A. Avenoza, J.H. Busto, F. Corzana, J.M. Peregrina, D. Sucunza, M.M. Zurbano in Synthesis 2005, (4), 575-578によって記載されているように、キラル配向基によって立体選択的に進行する。式Ａ２７のスルフィニルイミンは、例えば、A. Avenoza, J.H. Busto, F. Corzana, J.M. Peregrina, D. Sucunza, M.M. Zurbano in Synthesis 2005, (4), 575-578によって記載されているように、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、又はより好ましくはテトラヒドロフラン）中、−７８℃から出発する温度で、最終的には−１０℃に上昇させ、混合アルキルアルコキシドアルミニウムシアニド試薬（例えば、エチルアルミニウムシアノイソプロポキシド［ＥｔＡｌ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）ＣＮ］）で処理して、式Ａ２８のニトリルを産生させることができる。
【０１２０】
最初に、式Ａ２９のキラルアミノアミドを与えるための、式Ａ２８のニトリル中のキラル配向基の加水分解は、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はより好ましくは１，４−ジオキサン）中、鉱酸（例えば、硫酸、又は好ましくは塩酸）を用いて達成することができ、これに、溶媒（例えば、脂肪族アルコール、例えばエタノール、又はより好ましくはメタノール）中、２３℃〜８０℃の温度で、鉱酸（例えば、無水塩酸、又は好ましくは硫酸）を用いる別の酸性反応が続いて、式Ａ６のキラルアミノエステルを与える。
【０１２１】
また、式Ａ６のキラルアミノエステルは、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくはテトラヒドロフランのような）、０℃〜５０℃の間、好ましくは２３℃の温度で、還元剤（例えば、水素化ホウ素リチウム、又はより好ましくは水素化アルミニウムリチウム）との反応により、式Ａ７のキラルアミノアルコールへと還元されることができる。
【０１２２】
【化１１】
0006461162.tif 000012
【０１２３】
式Ａ１７（式中、Ｙ＝Ｈ）のベンゾイル化アミジンスルホンイミドアミドは、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、強有機酸（例えば、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸）の存在下、−１０℃〜４０℃の間、好ましくは２３℃の温度で、ヨウ素化剤（例えば、一塩化ヨウ素又はＮ−ヨードスクシンイミド、好ましくはＮ−ヨードスクシンイミド）との反応によりヨウ素化されることができる。この反応のモノ−及びジ−ヨウ素化生成物は、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル）中、０℃〜４０℃の間、好ましくは２３℃の温度で、二炭酸 ジ−tert−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）で処理して、二重アシル化アミジンスルホンイミドアミドを与えることができる。ベンゾイル基又はヨードベンゾイル基の選択的除去は、溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン）中、０℃〜４０℃の間、好ましくは２３℃の温度で、アミン求核剤（例えば、ジエチルアミン、ジメチルアミン又はアンモニア、好ましくはアンモニアのような）との反応により達成して、式Ａ３０の化合物を与えることができる。
【０１２４】
ヨウ化物Ａ３０と一方の末端が保護されているアセチレン誘導体（例えば、トリメチルシリルアセチレン）との薗頭カップリングは、当業者に公知の条件下、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニホスフィン）パラジウム（II）クロリド）、銅（Ｉ）共触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））及びアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いて、達成することができる。式Ａ３１の末端アセチレンを与えるための保護基（例えば、Ｍｅ３ＳｉのようなＲ３Ｓｉ）の除去は、当技術分野において周知の方法により、例えば、溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＴＨＦ）中、０℃〜周囲温度の間の温度で、フッ化物含有試薬（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）での処理によるか、又は、溶媒（例えば、エタノール又はメタノール）中、周囲温度で、炭酸カリウムでの処理により、達成することができる。
【０１２５】
イソオキサゾールＡ３３へのアセチレンＡ３１の変換は、溶媒（例えば、ＴＨＦ又はイソプロパノール）中、０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で、ヘテロアリール−カルボキシイミドイルクロリドＡ３２及び塩基（例えば、重炭酸ナトリウム又はトリエチルアミン）からなる試薬系を用いる１，３−双極子付加環化により達成されることができる。
【０１２６】
１，２，３−トリアゾールＡ３５へのアセチレンＡ３１の変換は、還元剤（例えば、アスコルビン酸ナトリウム）及び塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下、溶媒又は溶媒混合物（例えば、トルエン、ＴＨＦ又はＤＭＦ）中、周囲温度〜溶媒の還流温度で、銅（Ｉ）試薬（例えば、ＣｕＩ又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体）又は銅（II）試薬（例えば、ＣｕＳＯ４）のいずれかを使用して、ヘテロアリールアジドＡ３４との銅（Ｉ）−触媒による付加環化により達成することができる。
【０１２７】
式Ｉ’の化合物を与えるための、化合物Ａ３３及びＡ３５中のアミン−保護基ＢＯＣの除去は、当技術分野において周知の方法により、例えば、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜２３℃の間の温度で、強炭酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での処理により達成することができる。
【０１２８】
酸との対応する薬学的に許容し得る塩は、当業者に公知の標準的方法により、例えば、適切な溶媒（例えば、例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中で式Ｉ’の化合物を溶解すること、そして適量の対応する酸を添加することにより得ることができる。生成物は通常、濾過により又はクロマトグラフィーにより単離されることができる。塩基との薬学的に許容し得る塩への式Ｉ’の化合物の変換は、当該化合物と当該塩基との処理により実行することができる。当該塩を形成するための一つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ［式中、Ｍ＝メタル又はアンモニウムカチオン、そしてｎ＝ヒドロキシドアニオンの数］）の、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水の混合物、テトラヒドロフラン−水の混合物）中の化合物の溶液への添加、そして蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去することである。特定の塩は、塩酸塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。具体的には、塩酸塩である。
【０１２９】
その調製法が実施例に記載されていない限り、式Ｉ’の化合物ならびに全ての中間体生成物は、類似法により又は本明細書中に記載される方法により調製されることができる。出発物質は、市販されているか、当該分野において公知であるか、又は当該分野において公知の方法により、若しくはそれと同様にして調製されることができる。
【０１３０】
本発明における一般式Ｉ’の化合物は、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換されて戻ることができる誘導体を提供し得ることが理解される。
【０１３１】
薬理試験
式Ｉ’の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１活性の阻害に関連することが見い出された。本化合物を本明細書において以下に記載の試験に従って調査した。
【０１３２】
細胞性Ａβ−低下アッセイ：
Ａβ４０αＬＩＳＡアッセイを使用することができる。ＨＥＫ２９３ ＡＰＰ細胞を、細胞培養培地（Iscove、＋１０％（v/v）ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシン）中９６ウェルマイクロタイタープレートに播種して約８０％コンフルエントにし、そして化合物を、１／３容量の培養培地中３×濃度で加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は、１％v/vに保持した）。加湿したインキュベーター中、３７℃及び５％ＣＯ２で１８〜２０時間インキュベーション後、Perkin-Elmerヒトアミロイドβ １−４０（高特異性）キット（Cat# AL275C）を使用するＡβ４０濃度の測定のために、培養上清を回収した。
【０１３３】
Perkin-Elmer White Optiplate-384（Cat# 6007290）中、培養上清２μLを、２μLの１０×αＬＩＳＡ抗ｈＡβアクセプタービーズ＋ビオチン化抗体抗Ａβ １−４０ミックス（５０μg/mL/５nM）と合わせた。室温で１時間インキュベーション後、１６μLのストレプトアビジン（ＳＡ）ドナービーズ調製物（２５μg/mL）（１．２５×）を加え、暗所で３０分間インキュベートした。次に、EnVision-Alpha Readerを使用して６１５nmでの発光を記録した。培養上清中のＡβ４０のレベルを、最大シグナル（阻害剤を含まず１％ＤＭＳＯで処理した細胞）のパーセントとして計算した。ＩＣ５０値は、Excel XLfitソフトウェアを使用して計算した。
【０１３４】
【表１】
0006461162.tif 000013
0006461162.tif 000014
0006461162.tif 000015
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【０１３５】
医薬組成物
式Ｉ’の化合物及び薬学的に薬学的に許容し得る塩は、治療活性物質として、例えば、医薬製剤の形態で使用されることができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与されることができる。しかし、投与はまた、例えば坐薬の剤形で経直腸的に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に実施されることもできる。
【０１３６】
式Ｉ’の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工されることができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類などである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常、担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。
【０１３７】
更に、医薬製剤は、薬学的に許容し得る補助物質、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療上有用な物質も含有することができる。
【０１３８】
式Ｉ’の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉ’の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に生薬投与形態にすることを含む製造プロセスと同様に、本発明により提供される。
【０１３９】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉ’の化合物の１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又はその薬学的に許容し得る塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１４０】
下記の実施例は本発明を限定することなく説明するが、単に本発明の代表的なものとして役立つ。医薬製剤は、好都合には、式Ｉ’の化合物を約１〜５００mg、特に１〜１００mg含有する。以下は本発明による組成物の例である。
【０１４１】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
【表２】
0006461162.tif 000019
【０１４２】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な加圧成形機で圧縮する。
【０１４３】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表３】
0006461162.tif 000020
【０１４４】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１４５】
式Ｉ’の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４６】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【表４】
0006461162.tif 000021
【０１４７】
【表５】
0006461162.tif 000022
【０１４８】
製造手順
式Ｉ’の化合物を、その他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０１４９】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表６】
0006461162.tif 000023
【０１５０】
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。直ちに、微粉末化した式Ｉ’の化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤型に注ぎ入れ、放冷し、次に坐剤を型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０１５１】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する：
【表７】
0006461162.tif 000024
【０１５２】
製造手順
式Ｉ’の化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）との混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１５３】
実施例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造する：
【表８】
0006461162.tif 000025
【０１５４】
製造手順
式Ｉ’の化合物を、乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０１５５】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０１５６】
一般
ＮＭＲ： １Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Bruker AC-300分光計にて、２５℃で、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）又は所定の重水素化溶媒の残存 １Ｈを内部標準として用いて記録した。
ＭＳ： 質量スペクトル（ＭＳ）は、Perkin-Elmer SCIEX API 300でのイオンスプレー陽イオン又は陰イオン（ＩＳＰ又はＩＳＮ）法、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法（ＥＩ、７０eV）のいずれかで測定した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン又は陰イオン）データを、Waters Acquity、CTC PALオートサンプラ及びＥＳイオン化モード（陽及び／又は陰）を使用するWaters SQDシングル四重極質量分析計を備えた、Waters UPLC-MSシステムで記録した。分離を、Zorbax Eclipse Plus C18 1,7μm 2.1×30 mmカラム上にて５０℃で達成した；Ａ＝水中０．０１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル、流速１；勾配：０分 ３％Ｂ、０．２分 ３％Ｂ、２分 ９７％Ｂ、１．７分 ９７％Ｂ、２．０分 ９７％Ｂ。注入容量は、２μLであった。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン又は陰イオン）：ＦＩＡ（フローインジェクション分析）−ＭＳを、AppliedBiosystem API150質量分析計で記録した。試料注入を、CTC PALオートサンプラ及びShimadzu LC-10ADVPポンプで行った。試料を、カラムを用いず、流速５０μL/分の混合物（アセトニトリルと１０mM酢酸アンモニウム（１：１））を用いて、質量分析計のＥＳＩ源へと直接、流した。注入容量は、２μLであった。
【０１５７】
中間体Ａ４の合成
Ａ４ａ：  （ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１２】
0006461162.tif 000026
エタノール（６５mL）中の３−ブロモ−アセトフェノン（１０．０ｇ、５０mmol）、シアン化カリウム（４．９６ｇ、７５mmol）、及び炭酸アンモニウム（３３．４５ｇ、３４８mmol）の混合物を、オートクレーブ中１２０℃で１６時間加熱した。処理のため、反応混合物を室温に冷やし、次に水（２５０mL）及び酢酸エチル（５００mL）で処理した。水層を分離し、酢酸エチル（２５０mL）で再抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２×２５０mL）で２回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。１３．２ｇ（理論値の９８．６％）の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを白色の固体として得た。生成物の純度は、更なる精製をせずに次の工程でそれを使用することを許した。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２［２６９．０９９］；（実測値）［Ｍ−Ｈ］−＝２６７、２６９。
【０１５８】
Ａ４ｂ：  （ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１３】
0006461162.tif 000027
エタノール中、市販の１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノンとシアン化カリウム及び炭酸アンモニウムとの、オートクレーブ中１２０℃で１６時間の反応により、標記化合物を明黄色の固体として生成した。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ８ＢｒＦＮ２Ｏ２［２８７．０８７］；（実測値）［Ｍ−Ｈ］−＝２８５、２８７。
【０１５９】
Ａ４ｃ：  （ＲＳ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１４】
0006461162.tif 000028
エタノール（２５０mL）及び水（２００mL）中の新たに蒸留した １−（２−フルオロフェニル）エタノン（２７．６ｇ、２４．６mL、２００mmol、当量：１．００）、シアン化カリウム（１５．６ｇ、２４０mmol、当量：１．２０）、炭酸アンモニウム（９６．１ｇ、１．００mol、当量：５．００）及び水酸化アンモニウム（２５％）（１３０ｇ、１４５mL、９３１mmol、当量：４．６５）の混合物を、６０℃で５．５時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、次に０℃に冷却し、残留物をｐＨ１に注意深く酸性化し、沈殿物を濾別し、希ＨＣｌで洗浄し、最初にロータリーエバポレーターにて５０℃で、次に高真空で乾燥させて、５−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（４０．４ｇ、１９４mmol、収率９７．０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝２０７．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６０】
中間体Ａ６の合成
Ａ６ａ：  （ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化１５】
0006461162.tif 000029
６N 水酸化ナトリウム溶液（９５．２３mL）中の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１２．８１ｇ、４８mmol）の分散液を、４８時間加熱還流した。処理のため、反応混合物を氷で冷やし、ｐＨ１に達するまで塩酸（３６．５％）で処理した。混合物を減圧下で蒸発乾固させた。粗（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩を、メタノール（５００mL）中に分散し、０℃に冷却した。１２分以内に氷冷却下、塩化チオニル（１８．０２mL、２４６mmol）を滴下した。添加完了の後、反応混合物を６０時間加熱還流した。処理のため、反応混合物を室温に冷やし、減圧下で蒸発させた。白色の残留物を、水と氷の混合物（２００mL）、トリエチルアミン（１６．５mL）及びジエチルエーテル（５００mL）で処理した。得られた懸濁液をDicalitで濾過し； その後、水層を分離し、ジエチルエーテル（２５０mL）で再抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。９．３９ｇ（理論値の７６．７％）の（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の油状物として得た。生成物の純度は、更なる精製をせずに次の工程でそれを使用することを許した。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２［２５８．１１７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８、２６０。
【０１６１】
Ａ６ｂ：  （ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化１６】
0006461162.tif 000030
６N 水酸化ナトリウム溶液を用いる（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンの加水分解、ならびにメタノール及び塩化チオニルを用いる得られた（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸のエステル化により、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の油状物として生成した。生成物の純度は、更なる精製をせずに次の工程でそれを使用することを許した。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２［２７６．１０７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６、２７８。
【０１６２】
Ａ６ｃ：  （ＲＳ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化１７】
0006461162.tif 000031
３N 水酸化ナトリウム溶液を用いる（ＲＳ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンの加水分解、ならびにメタノール及び塩化チオニルを用いる得られた（ＲＳ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸のエステル化により、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の液体として生成した。生成物の純度は、更なる精製をせずに次の工程でそれを使用することを許した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
Ａ６ｄ：  （Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化１８】
0006461162.tif 000032
濃塩酸（９０mL、１０７８mmol）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シアノエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．８６９ｇ、２５．５４mmol）の混合物を、２３℃で４時間撹拌し、次に０℃に冷却し、３２％水酸化ナトリウム溶液（１２０mL、１２７７mmol）で処理し、水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（１×３００mL及び２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、アミド（中間体Ａ２９）がオフホワイトの固体として残った。メタノール（１００mL）に溶解し、濃硫酸（２１．３９mL、３８３mmol）を注意深く加え、混合物を還流下で４０時間撹拌し、０℃に冷却し、ｐＨ９に達するまで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−メチル ２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパノアート（５．１７ｇ、７３％）を明黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び２７８．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０１６４】
中間体Ａ７の合成
Ａ７ａ：  （ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール
【化１９】
0006461162.tif 000033
テトラヒドロフラン（３６０mL）中の（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（９．３９ｇ、３６mmol）の溶液を、−５℃で、水素化アルミニウムリチウム（１．４１ｇ、３６mmol； ２８２mg／２分）で少しずつ処理した。添加完了の後、撹拌を０〜５℃で３０分間続けた。処理のため、反応混合物を−７℃に冷却し、水（９mL）を滴下した。その後、２N 水酸化ナトリウム溶液（９mL）を加え、撹拌を室温で１５分間続けた。灰色の懸濁液を、Dicaliteを通して濾過し、これをテトラヒドロフラン（２００mL）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。８．６７ｇの粗（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オールを無色の油状物として得た。生成物の純度は、更なる精製をせずに次の工程でそれを使用することを許した。質量（計算値）Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ［２３０．１０６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０、２３２。
【０１６５】
Ａ７ｂ：  （ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール
【化２０】
0006461162.tif 000034
テトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムを用いる（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの還元により、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールを明黄色の油状物として生成した。生成物の純度は、更なる精製をせずに次の工程でそれを使用することを許した。質量（計算値）Ｃ９Ｈ１１ＢｒＦＮＯ［２４８．０９７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８、２５０。
【０１６６】
Ａ７ｃ：  （ＲＳ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール
【化２１】
0006461162.tif 000035
ジエチルエーテル中、水素化アルミニウムリチウムを用いる（ＲＳ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの還元により、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールを明黄色の油状物として生成した。生成物の純度は、更なる精製をせずに次の工程でそれを使用することを許した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
Ａ７ｄ：  （Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール
【化２２】
0006461162.tif 000036
ジエチルエーテル（１２０mL）中の（Ｒ）−メチル ２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパノアート（３．９５ｇ、１４．３mmol、当量：１．００）の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（６５２mg、１７．２mmol、当量：１．２）を５回に分けて加えた。氷浴を取り外し、撹拌を室温で２時間続けた。冷却した反応混合物に、水（６５２mg、６５２μL、３６．２mmol、当量：２．５３）、ＮａＯＨ（水中１５％）（５７２mg、６５２μL、１４．３mmol、当量：１．００）及び水（１．９６ｇ、１９５６μL、１０９mmol、当量：７．５９）を、シリンジ（１：１：３システム）を介して滴下し、白色の懸濁液が発生するまで混合物を２０分間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４の小匙３杯を混合物に加え、これを５分後に濾過した。無色のエーテル溶液を蒸発させて、（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（３．２ｇ、１２．９mmol、収率９０．２％）を白色の固体として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び２５０．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０１６８】
中間体Ａ８の合成
Ａ８ａ：  （Ｒ）−ベンジル ２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート
【化２３】
0006461162.tif 000037
テトラヒドロフラン（１０．６mL）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（１．９７ｇ、７．９４mmol、当量：１．００）の溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．０２ｇ、１０．７mL、１２．２mmol、当量：１．５３）に、室温で、クロロギ酸ベンジル（Ｃｂｚ−Ｃｌ）（２．０３ｇ、１．７mL、１１．９mmol、当量：１．５）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、黄色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−ベンジル ２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート（２．１６ｇ、５．６５mmol、収率７１．２％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び３８４．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０１６９】
Ａ８ｂ：  （ＲＳ）−ベンジル ２−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート
【化２４】
0006461162.tif 000038
ジクロロメタン（３５．０mL）及び水（３５．０mL）中の２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（１０．５７ｇ、６２．５mmol、当量：１．００）及び重炭酸ナトリウム（１０．５ｇ、１２５mmol、当量：２．００）の激しく撹拌した混合物に、０℃で、クロロギ酸ベンジル（１６．０ｇ、１３．４mL、９３．７mmol、当量：１．５０）を加え、混合物を０℃で撹拌し、２３℃に一晩ゆっくりと昇温させた。ブラインに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、明黄色の液体が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−ベンジル ２−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート（１０．４６ｇ、３４．５mmol、収率５５．２％）を無色の液体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
Ａ８ｃ：  （Ｒ）−ベンジル ２−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート
【化２５】
0006461162.tif 000039
テトラヒドロフラン（１０８mL）中の市販の（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール塩酸塩（２０ｇ、９７．２mmol、当量：１．００）［CAS-no. 1213310-23-6（ＨＣｌ塩として、1391434-81-3）］及び重炭酸ナトリウム（８．１７ｇ、９７．２mmol、当量：１．００）と、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０．４ｇ、１０８mL、１２３mmol、当量：１．２７）との激しく撹拌した混合物に、２３℃で、クロロギ酸ベンジル（Ｃｂｚ−Ｃｌ）（２４．９ｇ、２０．８mL、１４６mmol、当量：１．５）を滴下し、混合物を２３℃で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、黄色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中０％〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−ベンジル ２−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート（２８．７８ｇ、９４．９mmol、収率９７．６％）を無色の油状物として与え、これを結晶化させて、白色の固体とした。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
中間体Ａ９の合成
Ａ９ａ：  （Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−２λ４−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【化２６】
0006461162.tif 000040
アセトニトリル（５mL）中の（Ｒ）−ベンジル ２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート（２．３７ｇ、６．２mmol、当量：１．００）の溶液を、アセトニトリル（２５．０mL）中の塩化チオニル（１．８４ｇ、１．１３mL、１５．５mmol、当量：２．５）の撹拌した溶液に−４０℃で滴下し、混合物を−４０℃で１時間撹拌した後、ピリジン（２．４５ｇ、２．５１mL、３１．０mmol、当量：５）を滴下した。反応物が室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。完全に蒸発させて、エーテルを加え、固体を濾別した。有機層を０．５M ＨＣｌで１回、ブラインで１回洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−２λ４−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（２．６６ｇ、６．２１mmol、収率１００％）が明黄色の油状物として残った。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝４２６．３［Ｍ−Ｈ］−及び４２８．３［Ｍ＋２−Ｈ］−。
【０１７２】
Ａ９ｂ：  （ＲＳ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−２λ４−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【化２７】
0006461162.tif 000041
アセトニトリル（３０mL）中のベンジル ２−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート（１０．３５ｇ、３４．１mmol、当量：１．００）の溶液を、アセトニトリル（１５０mL）中の塩化チオニル（１０．１ｇ、６．２３mL、８５．３mmol、当量：２．５）の撹拌した溶液に−４０℃で滴下し、混合物を−４０℃で１時間撹拌した後、ピリジン（１３．５ｇ、１３．８mL、１７１mmol、当量：５）を滴下し、反応物が室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。完全に蒸発させ、エーテルを加え、固体を濾別し、有機層を０．５M ＨＣｌで１回、ブラインで１回洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、（ＲＳ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−２λ４−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（１１．４２ｇ、３２．７mmol、収率９５．８％）が無色の油状物として残った。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６７．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０１７３】
Ａ９ｃ：  （Ｒ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−２λ４−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【化２８】
0006461162.tif 000042
アセトニトリル（４１７mL）中の塩化チオニル（２８．２ｇ、１７．３mL、２３７mmol、当量：２．５）の溶液に、−４０℃で、アセトニトリル（８３．３mL）中の（Ｒ）−ベンジル ２−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート（２８．７５ｇ、９４．８mmol、当量：１．００）の溶液を滴下し、混合物を−４０℃で１時間撹拌し、次にピリジン（３７．５ｇ、３８．３mL、４７４mmol、当量：５）を滴下し、反応物が２３℃に温まるにまかせ、２０時間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを加え、固体を濾別し、有機層を０．５M ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗（Ｒ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−２λ４−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（２９．２ｇ、８３．６mmol、収率８８．２％）が無色の油状物として残り、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
中間体Ａ１０の合成
Ａ１０ａ：  （Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２，２−ジオキソ−２λ６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【化２９】
0006461162.tif 000043
酢酸エチル（２０mL）、アセトニトリル（２０．０mL）及び水（３０．０mL）中の（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−２λ４−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（２．６７ｇ、６．２３mmol、当量：１．００）の溶液に、室温で、過ヨウ素酸ナトリウム（２．００ｇ、９．３５mmol、当量：１．５）を、続いて塩化ルテニウム（III）水和物（１４．１mg、６２．３μmol、当量：０．０１）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると暗色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ，ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２，２−ジオキソ−２λ６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（２．４４３ｇ、５．５mmol、収率８８．２％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝４８８．２［Ｍ＋ＨＣＯ２］―及び４９０．２［Ｍ＋２ ＨＣＯ２］―。
【０１７５】
Ａ１０ｂ：  （ＲＳ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２，２−ジオキソ−２λ６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【化３０】
0006461162.tif 000044
酢酸エチル（１００mL）、アセトニトリル（１００mL）及び水（１５０mL）中の４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−２λ４−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（１１．４２ｇ、３２．７mmol、当量：１．００）の溶液に、０℃で、過ヨウ素酸ナトリウム（１０．５ｇ、４９．０mmol、当量：１．５）を、続いて塩化テニウム（III）水和物（７３．７mg、３２７μmol、当量：０．０１）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、黒色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中０％〜３５％酢酸エチル）により精製して、（ＲＳ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２，２−ジオキソ−２λ６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（１０．３６ｇ、２８．４mmol、収率８６．７％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０１７６】
Ａ１０ｃ：  （Ｒ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２，２−ジオキソ−２λ６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【化３１】
0006461162.tif 000045
酢酸エチル（２３９mL）、アセトニトリル（２３９mL）及び水（３５８mL）中の（Ｒ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−２λ４−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（２９．２ｇ、８３．６mmol、当量：１．００）の溶液に、５℃で、過ヨウ素酸ナトリウム（２６．８ｇ、１２５mmol、当量：１．５）を、続いて塩化ルテニウム（III）水和物（１８８mg、８３６μmol、当量：０．０１）を加え、混合物を２３℃で１．７５時間撹拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、合わせた有機層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、黒色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中０％〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２，２−ジオキソ−２λ６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（２６．４５ｇ、７２．４mmol、収率８６．６％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０１７７】
中間体Ａ１１の合成
Ａ１１ａ：  （Ｒ）−Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピルエタンチオアート
【化３２】
0006461162.tif 000046
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１mL）中の（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２，２−ジオキソ−２λ６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（２．４４３ｇ、５．５mmol、当量：１．００）の溶液に、室温で、チオ酢酸カリウム（９４２mg、８．２５mmol、当量：１．５）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。高真空下でＤＭＦを蒸発させ、残留物をジクロロメタン（２２．０mL）及び硫酸（水中２０％）（４０．４ｇ、２２．０mL、８２．５mmol、当量：１５）中、室温で一晩激しく撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、黄色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜４０％）により精製して、（Ｒ）−Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピルエタンチオアート（２．２１７ｇ、５．０３mmol、収率９１．６％）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５７．９［Ｍ＋ＮＨ４］＋及び４５８．９［Ｍ＋２＋ＮＨ４］＋。
【０１７８】
Ａ１１ｂ：  （ＲＳ）−Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）プロピルエタンチオアート
【化３３】
0006461162.tif 000047
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０１mL）中の（ＲＳ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２，２−ジオキソ−２λ６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（９０７mg、２．４８mmol、当量：１．００）の溶液に、２３℃で、チオ酢酸カリウム（４２５mg、３．７２mmol、当量：１．５）を加え、混合物を２３℃で１．５時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させて、赤色の油状物を与え、ジクロロメタン（１０．０mL）に溶解し、硫酸（Ｈ２Ｏ中２０％）（１８．３ｇ、９．９２mL、３７．２mmol、当量：１５）を加え、２３℃で１６時間激しく撹拌した。水と酢酸エチルとに分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、橙色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）プロピルエタンチオアート（８５１mg、２．３５mmol、収率９４．９％）を橙色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ＋ＨＣＯ２Ｈ］＋。
【０１７９】
Ａ１１ｃ：  （Ｒ）−Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）プロピルエタンチオアート
【化３４】
0006461162.tif 000048
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６４．６mL）中の（Ｒ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２，２−ジオキソ−２λ６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（１１．６９ｇ、３２．０mmol、当量：１．００）の溶液に、２３℃で、チオ酢酸カリウム（５．４８ｇ、４８．０mmol、当量：１．５）を加え、混合物を２３℃で０．５時間撹拌した。ＤＭＦを高真空下で蒸発させて、橙色の油状物を与え、ジクロロメタン（１２９mL）に溶解し、硫酸（Ｈ２Ｏ中２０％）（２３５ｇ、１２８mL、４８０mmol、当量：１５）を加え、２３℃で１８時間激しく撹拌した。ブラインと酢酸エチルとに分配し、水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、橙色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）プロピルエタンチオアート（１１．２２ｇ、３１．０mmol、収率９７．０％）を橙色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
中間体Ａ１２の合成
Ａ１２ａ：  ベンジル（２ＲＳ）−１−（クロロスルフィニル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート
【化３５】
0006461162.tif 000049
ジクロロメタン（乾燥）（３７．３mL）中のＳ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）プロピルエタンチオアート（８．７６ｇ、２４．２mmol、当量：１．００）の溶液に、−２０℃で、無水酢酸（２．４７ｇ、２．２９mL、２４．２mmol、当量：１．００）及びスルフリルクロリド（６．５４ｇ、３．９４mL、４８．５mmol、当量：２．００）を加え、混合物を−３０℃〜５℃で１時間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去し、残留物を高真空下で乾燥させて、粗ベンジル（２ＲＳ）−１−（クロロスルフィニル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート（９．１４４ｇ、２４．７mmol、収率１０２％）を黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。
【０１８１】
Ａ１２ｂ：  ベンジル（２Ｒ）−１−（クロロスルフィニル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート
【化３６】
0006461162.tif 000050
ジクロロメタン（乾燥）（４７．８mL）中の（Ｒ）−Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）プロピルエタンチオアート（１１．２２ｇ、３１．０mmol、当量：１．００）の溶液に、−２０℃で、無水酢酸（３．１７ｇ、２．９３mL、３１．０mmol、当量：１．００）及びスルフリルクロリド（８．３８ｇ、５．０５mL、６２．１mmol、当量：２．００）を加え、混合物を−３０℃〜−５℃で１時間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去し、残留物を高真空下で乾燥させて、粗ベンジル（２Ｒ）−１−（クロロスルフィニル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート（１１．８５ｇ、３１．１mmol、収率１００％）を黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。
【０１８２】
中間体Ａ１３の合成
Ａ１３ａ：  ベンジル（２ＲＳ）−１−（Ｎ−アリルスルフィンアモイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート
【化３７】
0006461162.tif 000051
ジクロロメタン（乾燥）（４４．２mL）中のベンジル（２ＲＳ）−１−（クロロスルフィニル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート（４．０９ｇ、１１．１mmol、当量：１．００）の溶液に、−７８℃で、プロパ−２−エン−１−アミン（１．５８ｇ、２．０８mL、２７．６mmol、当量：２．５）を迅速に加え、冷却浴を取り外し、混合物を−７８〜０℃で２．５時間撹拌した。ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、黄色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル（２ＲＳ）−１−（Ｎ−アリルスルフィンアモイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート（２．８７ｇ、７．３５mmol、収率６６．５％）を明黄色のガム状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
Ａ１３ｂ：  ベンジル（２Ｒ）−１−（Ｎ−アリルスルフィンアモイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート
【化３８】
0006461162.tif 000052
ジクロロメタン（乾燥）（５５．２mL）中のベンジル（２Ｒ）−１−（クロロスルフィニル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート（５．１０ｇ、１３．８mmol、当量：１．００）の溶液に、−７８℃で、プロパ−２−エン−１−アミン（１．９７ｇ、２．５９mL、３４．５mmol、当量：２．５）を迅速に加え、冷却浴を取り外し、混合物を−７８〜０℃で１．５時間撹拌した。ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、黄色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル（２Ｒ）−１−（Ｎ−アリルスルフィンアモイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート（３．７３７ｇ、９．５７mmol、収率６９．４％）を明黄色のガム状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
Ａ１３ｃ：  ベンジル（（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）スルフィンアモイル）プロパン−２−イル）カルバマート
【化３９】
0006461162.tif 000053
ＤＭＦ（４０mL）中の（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−アミン塩酸塩（４．１５ｇ、２５．７mmol、当量：０．９５）の溶液に、−７８℃で、Ｎ−メチルモルホリン（８．２ｇ、８．９２mL、８１．１mmol、当量：３）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。次にジクロロメタン（乾燥）（３０mL）中のベンジル（２Ｒ）−１−（クロロスルフィニル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート（１０ｇ、２７mmol、当量：１．００）の溶液を、−７８℃で加え、混合物を−７８〜２３℃で１８時間撹拌した。ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、黄色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ，ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル（（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）スルフィンアモイル）プロパン−２−イル）カルバマート（７．９２ｇ、１７．３mmol、収率６３．９％）を明褐色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
Ａ１３ｄ：  ベンジル（（２Ｒ）−１−（Ｎ−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）スルフィンアモイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）カルバマート
【化４０】
0006461162.tif 000054
ＤＭＦ（１５mL）中の３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１．２ｇ、８．１１mmol、当量：１）の溶液に、０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（２．４６ｇ、２．６８mL、２４．３mmol、当量：３）を加え、０℃で１０分間撹拌した。次にジクロロメタン（乾燥）（５mL）中のベンジル（２Ｒ）−１−（クロロスルフィニル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート（３ｇ、８．１１mmol、当量：１）の溶液を０℃で加え、混合物を２３℃で１６時間撹拌した。ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、黄色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル（（２Ｒ）−１−（Ｎ−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）スルフィンアモイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）カルバマート（１．７ｇ、３．８２mmol、収率４７．２％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
中間体Ａ１４の合成
Ａ１４ａ：  （ＲＳ）−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化４１】
0006461162.tif 000055
【０１８７】
ａ）  ベンジル（ＲＳ）−１−（Ｎ，Ｎ’−ジアリルスルファムイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート：  ジクロロメタン（乾燥）（４２．７mL）中のベンジル（ＲＳ）−１−（Ｎ−アリルスルフィンアモイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート（２．５ｇ、６．４mmol、当量：１．００）の溶液に、−７８℃で、tert−ブチルハイポクロライト（７３０mg、７６０μL、６．７２mmol、当量：１．０５）を加え、混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。次にプロパ−２−エン−１−アミン（１．１ｇ、１．４４mL、１９．２mmol、当量：３）を加え、冷却浴を取り外し、撹拌を−７８〜２３℃で１時間続けた。ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗ベンジル（ＲＳ）−１−（Ｎ，Ｎ’−ジアリルスルファムイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート（２．８５ｇ、６．４mmol、収率９９．９％）が明黄色の油状物として残り、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ｂ）  （ＲＳ）−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル：  ジクロロメタン（乾燥）（１８３mL）中のベンジル（ＲＳ）−１−（Ｎ，Ｎ’−ジアリルスルファムイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート（２．８５ｇ、６．４mmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、２３℃で、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］ルテニウム（II）（Grubbs II、第二世代Grubbs触媒）（２７２mg、３２０μmol、当量：０．０５）を加え、混合物を５時間還流した。全ての揮発物を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．００ｇ、４．７９mmol、収率７４．９％）を褐色のガム状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
Ａ１４ｂ：  ［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化４２】
0006461162.tif 000056
【０１９０】
ａ）  ベンジル（２Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ’−ジアリルスルファムイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート：  ジクロロメタン（乾燥）（６３．７mL）中のベンジル（２Ｒ）−１−（Ｎ−アリルスルフィンアモイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート（３．７３ｇ、９．５５mmol、当量：１．００）の溶液に、−７８℃で、tert−ブチルハイポクロライト（１．０９ｇ、１．１３mL、１０．０mmol、当量：１．０５）を加え、混合物を−７８℃で４５分間撹拌した（ＴＬＣは、４０分後に完全でクリーンな変換を示した）。次にプロパ−２−エン−１−アミン（１．６４ｇ、２．１５mL、２８．７mmol、当量：３）を加え、冷却浴を取り外し、撹拌を−７８〜２３℃で１時間続けた。ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗ベンジル（２Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ’−ジアリルスルファムイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート（４．０１ｇ、９．００mmol、収率９４．２％）が黄色の油状物として残り、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ｂ）  ［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル：  ジクロロメタン（１８０mL）中のベンジル（２Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ’−ジアリルスルファムイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバマート（４．０１ｇ、９．００mmol、当量：１．００）の溶液を、アルゴン雰囲気下、２３℃で、超音波処理を用いて脱気し、アルゴンで１０分間パージし、次にトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］ルテニウム（II）（Grubbs II、第二世代Grubbs触媒）（３８２mg、４５０μmol、当量：０．０５）を加え、混合物を２４時間還流した。全ての揮発物を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．８９ｇ、６．９２mmol、収率７６．９％）を明褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
Ａ１４ｃ：  ベンジル（（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（（６Ｓ）−１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−チアジアゼピン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバマート
【化４３】
0006461162.tif 000057
【０１９３】
ａ）  ベンジル（（２Ｒ）−１−（Ｎ−アリル−Ｎ’−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）スルファムイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）カルバマート：  ジクロロメタン（乾燥）（１６４mL）中のベンジル（（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）スルフィンアモイル）プロパン−２−イル）カルバマート（８．１９ｇ、１７．９mmol、当量：１）の溶液に、−７８℃で、tert−ブチルハイポクロライト（２．０４ｇ、２．１２mL、１０．０mmol、当量：１．０５）を加え、混合物を０℃で１．５時間撹拌した（ＴＬＣは完全な変換を示した）。次にプロパ−２−エン−１−アミン（３．０６ｇ、２．１２mL、１８．８mmol、当量：３）を加え、冷却浴を取り外し、撹拌を２３℃で１８時間続けた。ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗物質が残り、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル（（２Ｒ）−１−（Ｎ−アリル−Ｎ’−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）スルファムイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）カルバマート（異性体の混合物）（７．１６ｇ、１４．０mmol、収率７８％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
ｂ）  ベンジル（（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（（６Ｓ）−１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−チアジアゼピン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバマート：  ジクロロメタン（６６２mL）中のベンジル（（２Ｒ）−１−（Ｎ−アリル−Ｎ’−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）スルファムイミドイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）カルバマート（５．１ｇ、９．９３mmol、当量：１）の溶液を、アルゴン雰囲気下、２３℃で超音波処理を使用して脱気し、アルゴンで１０分間パージし、次にトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］ルテニウム（II）（Grubbs II、第二世代Grubbs触媒）（４２２mg、４９７μmol、当量：０．０５）を加え、混合物を３時間還流した。全ての揮発物を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル（（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（（６Ｓ）−１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−チアジアゼピン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバマート（異性体の混合物）（４ｇ、８．２４mmol、収率８３％）を褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
Ａ１４ｄ：  ベンジル（（２Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−１−オキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，６−チアジアジン−１−イル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）カルバマート
【化４４】
0006461162.tif 000058
【０１９６】
ａ）  ジクロロメタン（２４mL）中のベンジル（（２Ｒ）−１−（Ｎ−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）スルフィンアモイル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）カルバマート（１．２ｇ、２．７mmol、当量：１）及びトリエチルアミン（５４６mg、７５３μL、５．４mmol、当量：２）の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（４３３mg、２９５μL、３．７８mmol、当量：１．４）を加え、２３℃で３時間撹拌した。飽和ＮａＣｌに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗物質（５２０mg）が黄色の油状物として残り、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、［３−［［アミノ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）プロピル］−オキソ−λ６−スルファニリデン］アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピル］メタンスルホナート（１．３１ｇ、２．５１mmol、収率９２．９％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ｂ）  ジクロロメタン（３０mL）中の［３−［［アミノ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）プロピル］−オキソ−λ６−スルファニリデン］アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピル］メタンスルホナート（１．３１ｇ、２．５１mmol、当量：１）の溶液に、−７８℃で、tert−ブチルハイポクロライト（２８６mg、２９８μL、２．６３mmol、当量：１．０５）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。乾燥アンモニアガスを混合物に１０分間泡立て入れ、撹拌を０℃で２．５時間続けた。水及びＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗［３−［［アミノ−［（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロピル］−オキソ−λ６−スルファニリデン］アミノ］−２，２−ジフルオロプロピル］メタンスルホナート（１．２５ｇ、２．３３mmol、収率９２．８％）が黄色の泡状物として残った。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
ｃ）  ＤＭＦ（５７．８mL）中の［３−［［アミノ−［（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロピル］−オキソ−λ６−スルファニリデン］アミノ］−２，２−ジフルオロプロピル］メタンスルホナート（１．２５ｇ、２．３３mmol、当量：１）の溶液に、炭酸セシウム（７５８mg、２．３３mmol、当量：１）を５０℃で５時間加えた。混合物をブライン、水及びＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。明黄色の油状物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル（（２Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−１−オキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，６−チアジアジン−１−イル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）カルバマート（異性体の混合物）（３５０mg、７９３μmol、収率３４．１％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
中間体Ａ１５の合成
Ａ１５ａ：  １−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチルアミン
【化４５】
0006461162.tif 000059
酢酸エチル（５０mL）中の（ＲＳ）−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．９８ｇ、４．７４mmol、当量：１．００）とパラジウム担持炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）（１．４８ｇ、１．３９mmol、当量：０．２９４）との混合物を、２３℃で１．５時間水素化（バルーン圧）し、更なるパラジウム担持炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）（１．３０ｇ、１．２２mmol、当量：０．２５８）を加え、水素化を２３℃で２時間続けた。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、粗１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチルアミンを含有する濾液を、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
Ａ１５ｂ：  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチルアミン
【化４６】
0006461162.tif 000060
酢酸エチル（９３．４mL）中の［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．８９ｇ、６．９２mmol、当量：１．００）とパラジウム担持炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）（１．７７ｇ、１．６６mmol、当量：０．２４）との混合物を、２３℃で１６時間水素化（バルーン圧）した。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、粗（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチルアミンの溶液を、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
Ａ１５ｃ：  （６Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）プロピル）−６−（トリフルオロメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２，７−チアジアゼピン １−オキシド
【化４７】
0006461162.tif 000061
酢酸エチル（８００mL）中のベンジル（（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（（６Ｓ）−１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，７−チアジアゼピン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバマート（４ｇ、８．２４mmol、当量：１）とパラジウム担持炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）（４．３８ｇ、４．１２mmol、当量：０．５）との混合物を、２３℃で５日間水素化（バルーン圧）した。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、全ての揮発物を蒸発させて、粗（６Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）プロピル）−６−（トリフルオロメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２，７−チアジアゼピン １−オキシド（２．６９ｇ、７．６１mmol、収率９２．４％）を無色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
Ａ１５ｄ：  １−（（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）プロピル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，６−チアジアジン １−オキシド
【化４８】
0006461162.tif 000062
酢酸エチル（６０mL）中のベンジル（（２Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−１−オキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，６−チアジアジン−１−イル）−２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）カルバマート（３３０mg、７４８μmol、当量：１）とパラジウム担持炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）（７９５mg、７４８μmol、当量：１）との混合物を、２３℃で１６時間水素化（１．５bar圧）した。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、全ての揮発物を蒸発させて、粗１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）プロピル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，６−チアジアジン １−オキシド（異性体の混合物）（２６０mg、８４６μmol、収率１１３％）を無色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
中間体Ａ１６の合成
Ａ１６ａ：  （ＲＳ）−１−ベンゾイル−３−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−チオウレア
【化４９】
0006461162.tif 000063
酢酸エチル（約１００mL）中の粗１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチルアミンの溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート（８１３mg、６６９μL、４．９８mmol、当量：１．０５）を加え、混合物を２３℃で２５分間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させて、粗（ＲＳ）−１−ベンゾイル−３−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−チオウレアを黄色の泡状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
Ａ１６ｂ：  １−ベンゾイル−３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−チオウレア
【化５０】
0006461162.tif 000064
酢酸エチル（約２５０mL）中の粗（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチルアミンの溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート（１．１９ｇ、９７７μL、７．２７mmol、当量：１．０５）を加え、混合物を２３℃で２５分間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、粗１−ベンゾイル−３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−チオウレアを黄色の泡状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
Ａ１６ｃ：  １−ベンゾイル−３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（（Ｓ）−１−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−チオウレア
【化５１】
0006461162.tif 000065
酢酸エチル（３００mL）中の粗（６Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）プロピル）−６−（トリフルオロメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２，７−チアジアゼピン １−オキシド（２．６９ｇ、７．６１mmol、当量：１）の溶液に、０℃で、ベンゾイルイソチオシアナート（１．３ｇ、１．０７mL、７．９９mmol、当量：１．０５）を加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、粗１−ベンゾイル−３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（（Ｓ）−１−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−チオウレアを黄色の泡状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
Ａ１６ｄ：  １−ベンゾイル−３−［（Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６−［１，２，６］チアジアジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−チオウレア
【化５２】
0006461162.tif 000066
酢酸エチル（２５mL）中の粗１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）プロピル）−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，６−チアジアジン １−オキシド（２６０mg、８４６μmol、当量：１）の溶液に、０℃で、ベンゾイルイソチオシアナート（１４５mg、１１９μL、８８８μmol、当量：１．０５）を加え、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、粗１−ベンゾイル−３−［（Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６−［１，２，６］チアジアジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−チオウレア（異性体の混合物）を黄色の泡状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
中間体Ａ１７の合成
Ａ１７ａ１：  Ｎ−［（３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド及びＡ１７ａ２：  Ｎ−［（３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド
【化５３】
0006461162.tif 000067
アセトニトリル（７０mL）中の粗（ＲＳ）−１−ベンゾイル−３−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−チオウレアの溶液に、２３℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ ＨＣｌ）（１．３６ｇ、７．１１mmol、当量：１．５）を加え、混合物を８０℃で７０分間撹拌した。減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ，ヘプタン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［（３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド（６３４mg、１．５３mmol、収率３２．３％）を白色の泡状物（より速く溶出するジアステレオマー）として、及びＮ−［（３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド（８５７mg、２．０７mmol、収率４３．６％）を白色の泡状物（よりゆっくり溶出するジアステレオマー）として与えた。Ａ１７ａ１に関するＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１５．３；［Ｍ＋Ｈ］＋。Ａ１７ａ２に関するＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
Ａ１７ｂ１：  Ｎ−［（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド及びＡ１７ｂ２：  Ｎ−［（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド
【化５４】
0006461162.tif 000068
アセトニトリル（１３１mL）中の粗１−ベンゾイル−３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（１−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−チオウレアの溶液に、２３℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ ＨＣｌ）（１．９９ｇ、１０．４mmol、当量：１．５）を加え、８０℃で８０分間撹拌した。減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により３回精製して、Ｎ−［（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド（０．９４８ｇ、２．２９mmol、収率３３．０％）を明黄色の泡状物（より速く溶出するジアステレオマー）として、及びＮ−［（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド（１．１７８ｇ、２．８４mmol、収率４１．１％）を白色の固体（よりゆっくり溶出するジアステレオマー）として与えた。Ａ１７ｂ１に関するＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ａ１７ｂ２に関するＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
Ａ１７ｃ：  Ｎ−（（２Ｓ，９Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）ベンズアミド
【化５５】
0006461162.tif 000069
アセトニトリル（３００mL）中の粗１−ベンゾイル−３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−（（Ｓ）−１−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−［１，２，７］チアジアゼピン−１−イル）−エチル］−チオウレアの溶液に、２３℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ ＨＣｌ）（２．１９ｇ、１１．４mmol、当量：１．５）を加え、６５℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗物質（４．１８ｇ）が明黄色の固体として残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により２回精製して、Ｎ−（（２Ｓ，９Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）ベンズアミド（１．７３ｇ、３．５９mmol、収率４７．１％）を白色の固体（異性体の混合物）として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１０】
Ａ１７ｄ：  Ｎ−（（８Ｒ）−３，３−ジフルオロ−８−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−１０−オキシド−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン−６−イル）ベンズアミド
【化５６】
0006461162.tif 000070
アセトニトリル（２５mL）中の粗１−ベンゾイル−３−［（Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６−［１，２，６］チアジアジン−１−イル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−チオウレアの溶液に、２３℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ ＨＣｌ）（２４３mg、１．２７mmol、当量：１．５）を加え、６５℃で１．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗物質が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により２回精製して、Ｎ−（（８Ｒ）−３，３−ジフルオロ−８−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−１０−オキシド−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン−６−イル）ベンズアミド（異性体の混合物）（２００mg、４５８μmol、収率５４．２％）を黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１１】
中間体Ａ１９の合成
Ａ１９ａ１：  ［（３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びＡ１９ａ２：  ［（３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化５７】
0006461162.tif 000071
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド（２０４mg、４９２μmol、当量：１．００）、二炭酸ジ−tert−ブチル（１１８mg、１２６μL、５４１μmol、当量：１．１０）及びＤＭＡＰ（１２．０mg、９８．４μmol、当量：０．２０）の乾燥混合物に、２３℃で、テトラヒドロフラン（５mL）を、続いてトリエチルアミン（５４．８mg、７５．５μL、５４１μmol、当量：１．１０）を加えた。混合物を２３℃で２時間撹拌したが、不完全な変換のため、二炭酸ジ−tert−ブチル（１１８mg、１２６μL、５４１μmol、当量：１．１０）、トリエチルアミン（５４．８mg、７５．５μL、５４１μmol、当量：１．１０）及びＤＭＡＰ（１２．０mg、９８．４μmol、当量：０．２０）を加え、撹拌を２３℃で１８時間続け、全ての揮発物を蒸発させ、粗物質を２３℃で６時間静置させて、中間体Ａ１８ａ１及びＡ１８ａ２を与えた。メタノール（５mL）に溶解し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７M ）（１．７６mL、１２．３mmol、当量：２５）を加え、２３℃で４０分間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、［（３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７５mg、１８３μmol、収率３７．１％）を明黄色のガム状物（これは、後に結晶化させて、オフホワイトの固体とした）（より速く溶出するジアステレオマー）として、及び［（３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７１mg、１７３μmol、収率３５．１％）を明黄色のガム状物（よりゆっくり溶出するジアステレオマー）として与えた。Ａ１９ａ１に関するＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ａ１９ａ２に関するＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
Ａ１９ｂ１：  ［（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化５８】
0006461162.tif 000072
テトラヒドロフラン（９．１mL）中のＮ−［（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド（９４８mg、２．２９mmol、当量：１．００）、トリエチルアミン（２５５mg、３５１μL、２．５２mmol、当量：１．１０）及びＤＭＡＰ（５５．９mg、４５７μmol、当量：０．２０）の溶液に、２３℃で、二炭酸ジ−tert−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（５４９mg、５８４μL、２．５２mmol、当量：１．１０）を加え、混合物を２３℃で１時間撹拌し、トリエチルアミン（２５５mg、３５１μL、２．５２mmol、当量：１．１０）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（５４９mg、５８４μL、２．５２mmol、当量：１．１０）を再び加え、撹拌を２３℃で２０時間続けた。全ての揮発物を蒸発させ、黄色の油状物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により迅速に精製して、中間体Ａ１８ｂ１を黄色の泡状物（約１．５ｇ）として与えた。メタノール（１０mL）に溶解し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７M ）（８．１７mL、５７．２mmol、当量：２５）を加え、撹拌を２３℃で７５分間続けた。全ての揮発物を蒸発させ、黄色の油状物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、［（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７６６mg、１．８７mmol、収率８１．６％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
Ａ１９ｂ２：  ［（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化５９】
0006461162.tif 000073
テトラヒドロフラン（１０mL）中のＮ−［（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−ベンズアミド（６８４mg、１．６５mmol、当量：１．００）、トリエチルアミン（３６７mg、５０６μL、３．６３mmol、当量：２．２０）及びＤＭＡＰ（４０．３mg、３３０μmol、当量：０．２０）の溶液に、２３℃で、二炭酸ジ−tert−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（７９２mg、８４３μL、３．６３mmol、当量：２．２０）を加え、混合物を２３℃で１８時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、中間体Ａ１８ｂ２を与え、メタノール（５mL）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中７M ）（５．８９mL、４１．３mmol、当量：２５）を加え、撹拌を２３℃で３５分間続けた。全ての揮発物を蒸発させ、黄色の油状物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、［（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４１８mg、１．０２mmol、収率６１．７％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
Ａ１９ｃ：  tert−ブチル（（２Ｓ，９Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート
【化６０】
0006461162.tif 000074
テトラヒドロフラン（７mL）中のＮ−（（２Ｓ，９Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）ベンズアミド（５００mg、１．０４mmol、当量：１）、トリエチルアミン（１１５mg、１５９μL、１．１４mmol、当量：１．１）及びＤＭＡＰ（１２７mg、１．０４mmol、当量：１）の溶液に、２３℃で、二炭酸ジ−tert−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（４５２mg、４８１μL、２．０７mmol、当量：２）を加え、混合物を２３℃で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗物質が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチルベンゾイル（（２Ｓ，９Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート（異性体の混合物）（５１０mg、８７５μmol、収率８４．５％）を白色の固体として与えた。この物質をメタノール（２５mL）に溶解し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７M ）（３．１３mL、２１．９mmol、当量：２５）を加え、撹拌を２３℃で３０分間続けた。全ての揮発物を蒸発させ、粗tert−ブチル（（２Ｓ，９Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート（異性体の混合物）を黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
Ａ１９ｄ：  tert−ブチル（（８Ｒ）−３，３−ジフルオロ−８−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−１０−オキシド−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン−６−イル）カルバマート
【化６１】
0006461162.tif 000075
テトラヒドロフラン（３mL）中のＮ−（（８Ｒ）−３，３−ジフルオロ−８−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−１０−オキシド−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン−６−イル）ベンズアミド（２００mg、４５８μmol、当量：１）、トリエチルアミン（５１mg、７０．３μL、５０４μmol、当量：１．１）及びＤＭＡＰ（５６mg、４５８μmol、当量：１）の溶液に、２３℃で、二炭酸ジ−tert−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（２００mg、２１３μL、９１６μmol、当量：２）を加え、混合物を２３℃で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗物質が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチルベンゾイル（（８Ｒ）−３，３−ジフルオロ−８−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−１０−オキシド−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン−６−イル）カルバマート（異性体の混合物）（２００mg、３７１μmol、収率８１％）を白色の固体として与えた。この物質をメタノール（１０mL）に溶解し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７M ）（１．３３mL、９．３２mmol、当量：２５）を加え、撹拌を２３℃で３０分間続けた。全ての揮発物を蒸発させ、粗tert−ブチル（（８Ｒ）−３，３−ジフルオロ−８−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−１０−オキシド−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン−６−イル）カルバマート（異性体の混合物）を黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
中間体Ａ２０の合成
Ａ２０ａ１：  （３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
【化６２】
0006461162.tif 000076
ジクロロメタン（乾燥）（３mL）中の［（３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７５mg、１８３μmol、当量：１．００）の溶液に、２３℃で、ＴＦＡ（１．４９ｇ、１．００mL、１３．０mmol、当量：７１．３）を加え、混合物を２３℃で１時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、ＤＣＭ及び２５％ＮＨ４ＯＨ溶液を加え、相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、純粋な（３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（５０mg、１６１μmol、収率８８．２％）が明黄色の泡状物として残った。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
Ａ２０ａ２：  （３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
【化６３】
0006461162.tif 000077
ジクロロメタン（乾燥）（３mL）中の［（３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７１mg、１７３μmol、当量：１．００）の溶液に、２３℃で、ＴＦＡ（１．４８ｇ、１．００mL、１３．０mmol、当量：７５．１）を加え、混合物を２３℃で１時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、ＤＣＭ及び２５％ＮＨ４ＯＨ溶液を加え、相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、純粋な（３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（４８mg、１５５μmol、収率８９．４％がオフホワイトの固体として残った。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
Ａ２０ｂ１：  （３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
【化６４】
0006461162.tif 000078
ジクロロメタン（乾燥）（５．２mL）中の［（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７６０mg、１．８５mmol、当量：１．００）の溶液に、２３℃で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３．８ｇ、２．５７mL、３３．３mmol、当量：１８）を加え、混合物を２３℃で１．２５時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインとに分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、無色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（５３５mg、１．７２mmol、収率９３．１％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
Ａ２０ｂ２：  （３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
【化６５】
0006461162.tif 000079
ジクロロメタン（乾燥）（６mL）中の［（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４１５mg、１．０１mmol、当量：１．００）の溶液に、２３℃で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２．９６ｇ、２．００mL、２５．９mmol、当量：２５．６５）を加え、混合物を２３℃で２時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインとに分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（３７９mg、１．０１mmol、収率１００％； 純度８３％）が明黄色の固体として残り、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
Ａ２０ｃ：  （３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
【化６６】
0006461162.tif 000080
ジクロロメタン（乾燥）（２５mL）中の粗tert−ブチル（（２Ｓ，９Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートの溶液に、２３℃で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２．５ｇ、１．６９mL、２１．９mmol、当量：２５）を加え、混合物を２３℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインに注意深く注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗物質が残り、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，９Ｒ）−７−アミノ−９−（２−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン  １１−オキシド（異性体の混合物）（２７３mg、７２１μmol、収率８２．４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
Ａ２０ｄ：  （８Ｒ）−６−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン １０−オキシド
【化６７】
0006461162.tif 000081
ジクロロメタン（乾燥）（１０mL）中の粗tert−ブチル（（８Ｒ）−３，３−ジフルオロ−８−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−１０−オキシド−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン−６−イル）カルバマートの溶液に、２３℃で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．０６ｇ、７１８μL、９．３２mmol、当量：２５）を加え、混合物を２３℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインに注意深く注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、粗物質が残り、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（８Ｒ）−６−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン １０−オキシド（異性体の混合物）（５８mg、１７５μmol、収率４６．８％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
中間体Ａ２１の合成
Ａ２１ａ１：  （３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
【化６８】
0006461162.tif 000082
濃硫酸（９８６mg、５３６μL、１０．１mmol、当量：８０）中の（３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（３９mg、１２６μmol、当量：１．００）の溶液に、０℃で、発煙硝酸（１１．９mg、８．４２μL、１８８μmol、当量：１．５０）を滴下し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、３M ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗かつ純粋な（３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（３４mg、９５．７μmol、収率７６．１％）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
Ａ２１ａ２：  （３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
【化６９】
0006461162.tif 000083
濃硫酸（８５９mg、４６７μL、８．７６mmol、当量：８０）中の（３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（３４mg、１１０μmol、当量：１．００）の溶液に、０℃で、発煙硝酸（１０．４mg、７．３４μL、１６４μmol、当量：１．５０）を滴下し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、３M ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗かつ純粋な（３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（２８mg、７８．８μmol、収率７１．９％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
Ａ２１ｂ１：  （３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
【化７０】
0006461162.tif 000084
濃硫酸（５．１３ｇ、２．７９mL、５２．３mmol、当量：８０）中の（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（２０３mg、６５４μmol、当量：１．００）の溶液に、０℃で、発煙硝酸（６１．８mg、４３．８μL、９８１μmol、当量：１．５０）を滴下し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、３M ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗かつ純粋な（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（２３２mg、６５３μmol、収率９９．８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
Ａ２１ｂ２：  （３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
【化７１】
0006461162.tif 000085
濃硫酸（１５．４ｇ、８．３８mL、１５７mmol、当量：８０）中の（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（６１０mg、１．９７mmol、当量：１．００）の溶液に、０℃で、発煙硝酸（１８６mg、１３２μL、２．９５mol、当量：１．５０）を滴下し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、３M ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗かつ純粋な（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（５５０mg、１．５５mmol、収率７８．７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
Ａ２１ｃ：  （２Ｓ，９Ｒ）−７−アミノ−９−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−９−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド
【化７２】
0006461162.tif 000086
濃硫酸（５．６６ｇ、３．０８mL、５７．７mmol、当量：８０）中の（２Ｓ，９Ｒ）−７−アミノ−９−（２−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド（２７３mg、７２１μmol、当量：１）の溶液に、０℃で、発煙硝酸（６８．２mg、４８．４μL、１．０８mmol、当量：１．５）を滴下し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合を氷に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び固体ＮａＨＣＯ３で注意深く中和し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗物質を与え、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，９Ｒ）−７−アミノ−９−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−９−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド（異性体の混合物）（２６０mg、６１４μmol、収率８５．１％）により精製して、黄色の固体を与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
Ａ２１ｄ：  （８Ｒ）−６−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−８−メチル−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン １０−オキシド
【化７３】
0006461162.tif 000087
濃硫酸（１．２５ｇ、６８０μL、１２．８mmol、当量：８０）中の（８Ｒ）−６−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン １０−オキシド（５３mg、１５９μmol、当量：１）の溶液に、０℃で、発煙硝酸（１５．１mg、１０．７μL、２３９μmol、当量：１．５）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び固体ＮａＨＣＯ３で注意深く中和し、続いてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗（８Ｒ）−６−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−８−メチル−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン １０−オキシド（４６mg、１２２μmol、収率７６．４％）を明黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
中間体Ａ２２の合成
Ａ２２ａ１：  （３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
【化７４】
0006461162.tif 000088
エタノール（３mL）中の（３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（３４mg、９５．７μmol、当量：１．００）、トリエチルアミン（９．６８mg、１３．３μL、９５．７μmol、当量：１．００）及びパラジウム担持炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）（１０．２mg、９．５７μmol、当量：０．１）の混合物を、２３℃で１時間水素化（バルーン圧）した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、全ての揮発物を蒸発させて、粗（３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（３４mg、９４．０μmol、収率９８．３％）を黄色の泡状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
Ａ２２ａ２：  （３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
【化７５】
0006461162.tif 000089
エタノール（３．００mL）中の（３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（２８mg、７８．８μmol、当量：１．００）、トリエチルアミン（７．９７mg、１１．０μL、７８．８μmol、当量：１．００）及びパラジウム担持炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）（８．３８mg、７．８８μmol、当量：０．１）の混合物を、２３℃で１時間水素化（バルーン圧）し、完了していないように見えたので、パラジウム担持炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）（８．３８mg、７．８８μmol、当量：０．１）を加え、水素化を２３℃で１．５時間続けた。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、全ての揮発物を蒸発させて、粗（３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（２１mg、６４．５μmol、収率８１．９％）を黄色の泡状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
Ａ２２ｂ１：  （３Ｒ，４ａＲ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
【化７６】
0006461162.tif 000090
エタノール（２０．４mL）中の（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（２３２mg、６５３μmol、当量：１．００）、トリエチルアミン（６６．１mg、９０．１μL、６５３μmol、当量：１．００）及びパラジウム担持炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）（６９．５mg、６５．３μmol、当量：０．１）の混合物を、２３℃で２時間水素化（バルーン圧）した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、全ての揮発物を蒸発させて、粗（３Ｒ，４ａＲ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（２１２mg、６５１μmol、収率９９．８％）を黄色の泡状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
Ａ２２ｂ２：  （３Ｒ，４ａＳ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
【化７７】
0006461162.tif 000091
エタノール（４８．４mL）中の（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（５５０mg、１．５５mol、当量：１．００）、トリエチルアミン（１５７mg、２１６μL、１．５５mmol、当量：１．００）及びパラジウム担持炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）（１６５mg、１５５μmol、当量：０．１）の混合物を、２３℃で２時間水素化（バルーン圧）した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、全ての揮発物を蒸発させて、粗（３Ｒ，４ａＳ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（５０４mg、１．５５μmol、収率１００％）を黄色の泡状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
Ａ２２ｃ：  （２Ｓ，９Ｒ）−７−アミノ−９−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド
【化７８】
0006461162.tif 000092
エタノール（４０mL）中の（２Ｓ，９Ｒ）−７−アミノ−９−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−９−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド（２６０mg、６１４μmol、当量：１）、トリエチルアミン（６２．１mg、８５．６μL、６１４μmol、当量：１．００）及びパラジウム担持炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）（６５．４mg、６１．４μmol、当量：０．１）の混合物を、２３℃で２時間水素化（バルーン圧）した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、全ての揮発物を蒸発させて、粗（２Ｓ，９Ｒ）−７−アミノ−９−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド（２４２mg、６１５μmol、収率１００％）を黄色の泡状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
Ａ２２ｄ：  （８Ｒ）−６−アミノ−８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−８−メチル−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン １０−オキシド
【化７９】
0006461162.tif 000093
エタノール（１０mL）中の（８Ｒ）−６−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−８−メチル−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン １０−オキシド（４６mg、１２２μmol、当量：１）、トリエチルアミン（１２．３mg、１７μL、１２２μmol、当量：１）及びパラジウム担持炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）（１３mg、１２．２μmol、当量：０．１）の混合物を、２３℃で４時間水素化（バルーン圧）した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、全ての揮発物を蒸発させて、粗（８Ｒ）−６−アミノ−８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−８−メチル−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン １０−オキシド（１６mg、４６．１μmol、収率３７．８％）を明黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
中間体Ａ２３の合成
Ａ２３ａ１：  （３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
【化８０】
0006461162.tif 000094
ジクロロメタン（５．５mL）中の（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（３００mg、９６７μmol、当量：１．００）の溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸（２．９ｇ、１．７２mL、１９．３mmol、当量：２０）を滴下し、混合物が室温に温まるにまかせた。Ｎ−ヨードスクシンイミド（２６１mg、１．１６mmol、当量：１．２）を一度に加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０mL）に滴下し、ＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ、非極性不純物を除去するため）により精製して、次にカラムをＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ １００：１０：１で洗浄して、（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（４１２mg、９４４μmol、収率９７．７％）を明褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
Ａ２３ａ２：  （３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
【化８１】
0006461162.tif 000095
ジクロロメタン（７mL）中の（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（３７９mg、１．０１mmol、当量：１．００）の溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸（３．０４ｇ、１．８mL、２０．３mmol、当量：２０）を滴下し、混合物が室温に温まるにまかせた。Ｎ−ヨードスクシンイミド（２７４mg、１．２２mmol、当量：１．２）を一度に加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０mL）に滴下し、ＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ、非極性不純物を除去するため）により精製して、次にカラムをＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ １００：１０：１で洗浄して、（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（３９０mg、８９４μmol、収率８８．２％）を明褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
中間体Ａ２７の合成
Ａ２７ａ：  （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化８２】
0006461162.tif 000096
市販の１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（１４０ｇ、６４５mmol、当量：１．０）［CAS No. 477-89-3］、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７８．２、６４５mmol、当量：１．０）及びチタン（IV）エトキシド（２２１ｇ、２０４mL、９６８mmol、当量：１．５）を、テトラヒドロフラン（１．１９Ｌ）に溶解し、混合物を７５℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。混合物を５０℃に冷却し、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（１．１７Ｌ、２．５８mol、当量：４）を加え、混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。混合物をＴＢＭＥで希釈し、層を分離し、有機層を、硫酸（０．０５M 、２．３６Ｌ、１１８mmol、当量：０．１８３）、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（６４５mL、６４５mmol、当量：１．００）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、暗橙色の固体が残り、これをｎ−ヘプタンでのトリチュレーションにより精製して、第１のバッチを与えた。
【０２３７】
中間体Ａ２８の合成
Ａ３２ａ：  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シアノエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化８３】
0006461162.tif 000097
ジエチルアルミニウムシアニド（トルエン中１M 、４５．２５mL、４５．２５mmol）の溶液に、２３℃で、イソプロパノール（２．３１４mL、３０．１７mmol）を加え、混合物を２３℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を１５分以内に、テトラヒドロフラン（４５２mL）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．６６ｇ、３０．１７mmol）の溶液に−７８℃で滴下し、撹拌を５分間続け、次に−１０℃にゆっくりと昇温し、−１０℃で５．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、沈殿物を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、黄色の油状物（１１．３８ｇ、d.r.（ジアステレオマー比）９．９：１）が残り、これを２−メチルテトラヒドロフラン及びｎ−ヘプタンから結晶化により精製して、第１のバッチ（４．８０ｇ）及び第２のバッチを、母液からジクロロメタン／ＴＢＭＥ ９５：５（２．２４ｇ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより得た。オフホワイトの固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シアノエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの総収量／総収率（７．０４ｇ、６７％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び３４９．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２３８】
中間体Ａ３０の合成
Ａ３０ａ：  tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート
【化８４】
0006461162.tif 000098
【０２３９】
工程１：  Ｎ−（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）ベンズアミド（５４２mg）をジクロロメタン（１８mL）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（３．９２ｇ）の添加の後、反応混合物を室温に温め、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２０６mg）を加えた。１時間後、もう一つの部分のＮ−ヨードスクシンイミド（２０６mg）を加え、混合物を１８時間撹拌した。３つ目の部分のＮ−ヨードスクシンイミド（２０６mg）を加え、混合物を２時間撹拌した。暗紫色の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。有機層を０．１M ナトリウムチオ硫酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。混合物（７６５mg、モノヨード及びジヨード化合物、約１：２）を更なる精製をせずに次の工程に付した。
【０２４０】
工程２：  工程１の生成物（７６５mg）をＴＨＦ（１６．９mL）に溶解した。Ｂｏｃ−無水物（３７１mg）、４−ジメチルアミノピリジン（３４．６mg）及びトリエチルアミン（１７２mg）の添加の後、混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて濃縮乾固した。残留ガム状物をＭｅＯＨ（１０．２mL）に溶解した。アンモニア（１０．２mL、ＭｅＯＨ中７M ）の添加後、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中の０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート（２８９mg）を無色の泡状物として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４１】
Ａ３０ｂ：  tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート
【化８５】
0006461162.tif 000099
中間体Ａ３０ａの合成と同様にして、Ｎ−（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）ベンズアミドを、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４２】
中間体Ａ３１の合成
Ａ３１ａ：  tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート
【化８６】
0006461162.tif 000100
【０２４３】
工程１：  tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート（２８８mg）、エチニルトリメチルシラン（１０５mg）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２６．４mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．０９mg）及びトリエチルアミン（１６３mg）をアルゴン下、ＴＨＦ（５mL）と混合し、密閉管中、６０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ガラス繊維フィルターを通して濾過した。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中の０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート（１８９mg）を明褐色の泡状物として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４４】
工程２：  tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート（１８５mg）をジクロロメタン（５mL）に溶解した。３−メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ（微量のＣｕ及びＰｄを除去するためのスカベンジャー、１４９mg）の添加の後、混合物を室温で４時間撹拌した。スカベンジャーを濾別し、酢酸エチルで十分に洗浄した。ほぼ無色の溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（５mL）に再溶解し、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１M 、４０２μL）の添加の後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄し、ジクロロメタンで抽出し戻した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、乾燥させて、ほぼ純粋なtert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート（１６２mg）を無色の泡状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４５】
Ａ３１ｂ：  tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート
【化８７】
0006461162.tif 000101
中間体Ａ３１ａの合成と同様にして、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートを、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートへ変換した。明黄色の固体。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４６】
実施例１
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ＲＳ，４ａＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
メタノール（２．５mL）中の５−シアノピリジン−２−カルボン酸（１６．７mg、１１３μmol、当量：１．２）の溶液に、０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（３６．４mg、１３２μmol、当量：１．４）を加え、無色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（１．５mL）中の（３ＲＳ，４ａＲＳ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（３４mg、９４．０μmol、当量：１．００）の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を２３℃で４時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、橙色の泡状物（４７mg）が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中１００％〜１００％ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ ５０：１：０．１）により精製して、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ＲＳ，４ａＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（２０mg、４３．９μmol、収率４６．７％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２４７】
実施例２
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ＲＳ，４ａＳＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
メタノール（２．２８mL）中の５−シアノピリジン−２−カルボン酸（１６mg、１０８μmol、当量：１．６７）の溶液に、０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（３０mg、１０８μmol、当量：１．６８）を加え、無色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（１．３７mL）中の（３ＲＳ，４ａＳＲ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（２１mg、６４．５μmol、当量：１．００）の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、橙色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中１００％〜１００％ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ ５０：１：０．１）により精製して、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ＲＳ，４ａＳＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（１０mg、２２．０μmol、収率３４．０％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２４８】
実施例３
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
メタノール（３mL）中の５−シアノピリジン−２−カルボン酸（３８．２mg、２５８μmol、当量：１．２）の溶液に、０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（８３．３mg、３０１μmol、当量：１．４）を加え、無色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（５mL）中の（３Ｒ，４ａＲ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（７０mg、２１５μmol、当量：１．００）の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を２３℃で３時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２−シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（６２mg、１３６μmol、収率６３．３％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２４９】
実施例４
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
メタノール（３mL）中の５−シアノピリジン−２−カルボン酸（３８．２mg、２５８μmol、当量：１．２）の溶液に、０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（８３．３mg、３０１μmol、当量：１．４）を加え、無色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（５mL）中の（３Ｒ，４ａＳ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（７０mg、２１５μmol、当量：１．００）の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を２３℃で３時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２−シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（６９mg、１５１μmol、収率７０．４％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５０】
実施例５
５−［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（２．５mL）中の（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（１３５mg、３０９μmol、当量：１．００）の溶液に、室温で、５−シアノ−３−ピリジニルボロン酸（５４．９mg、３７１μmol、当量：１．２）、炭酸セシウム（４０３mg、１．２４mmol、当量：４）を加え、アルゴン下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２）（２５．３mg、３０．９μmol、当量：０．１）を加え、混合物を密閉管中、８０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、黒色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（第１：ＮＨ２−シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ； 第２：シリカゲル、２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ １００：５：０．５）により精製して、５−［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル（２７mg、６５．５μmol、収率２１．２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５１】
実施例６
（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（２．５mL）中の（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（１３５mg、３０９μmol、当量：１．００）の溶液に、室温で、ピリミジン−５−イルボロン酸（４６．０mg、３７１μmol、当量：１．２）、炭酸セシウム（４０３mg、１．２４mmol、当量：４）を加え、アルゴン下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２）（２５．３mg、３０．９μmol、当量：０．１）を加え、混合物を密閉管中、８０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、黒色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（第１：ＮＨ２−シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ； 第２：シリカゲル、２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ １００：５：０．５）により精製して、（３Ｒ，４ａＲ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（２０mg、５１．５μmol、収率１６．６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５２】
実施例７
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４λ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化８８】
0006461162.tif 000102
メタノール（３mL）中の５−クロロピコリン酸（３３．９mg、２１５μmol、当量：１．２）の溶液に、０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（８３．３mg、３０１μmol、当量：１．４）を加え、無色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（５mL）中の（３Ｒ，４ａＲ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（７０mg、２１５μmol、当量：１．００）の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を２３℃で３時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２−シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（６２mg、１３３μmol、収率６２．０％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５３】
実施例８
５−［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（２．５mL）中の（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（１３０mg、２９８μmol、当量：１．００）の溶液に、室温で、５−シアノ−３−ピリジニルボロン酸（５２．９mg、３５８μmol、当量：１．２）、炭酸セシウム（３８８mg、１．１９mmol、当量：４）を、及びアルゴン下で１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２）（２４．３mg、２９．８μmol、当量：０．１）を加え、混合物を密閉管中、８０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（第１：ＮＨ２−シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ； 第２：シリカゲル、２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ １００：５：０．５）により精製して、５−［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル（４１mg、９９．４μmol、収率３３．４％）を白色の固体を与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５４】
実施例９
（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（２．５mL）中の（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（１３０mg、２９８μmol、当量：１．００）の溶液に、室温で、ピリミジン−５−イルボロン酸（４４．３mg、３５８μmol、当量：１．２）、炭酸セシウム（３８８mg、１．１９mmol、当量：４）を、及びアルゴン下で１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２）（２４．３mg、２９．８μmol、当量：０．１）を加え、混合物を密閉管中、８０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（第１：ＮＨ２−シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ； 第２：シリカゲル、２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ １００：５：０．５）により精製して、（３Ｒ，４ａＳ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（２２mg、５６．６μmol、収率１９．０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５５】
実施例１０
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４λ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化８９】
0006461162.tif 000103
メタノール（３mL）中の５−シアノ−３−メチルピコリン酸（４１．９mg、２５８μmol、当量：１．２）の溶液に、０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（８３．３mg、３０１μmol、当量：１．４）を加え、無色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（５mL）中の（３Ｒ，４ａＲ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（７０mg、２１５μmol、当量：１．００）の溶液をシリンジを介して滴下し、反応混合物を２３℃で３時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２−シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＲ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４λ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（６０mg、１２８μmol、収率５９．４％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５６】
実施例１１
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４λ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化９０】
0006461162.tif 000104
メタノール（３mL）中の５−クロロピコリン酸（４０．７mg、２５８μmol、当量：１．２）の溶液に、０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（８３．３mg、３０１μmol、当量：１．４）を加え、無色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（５mL）中の（３Ｒ，４ａＳ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（７０mg、２１５μmol、当量：１．００）の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を２３℃で３時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２−シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４λ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（６３mg、１３６μmol、収率６３．０％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５７】
実施例１２
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４λ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化９１】
0006461162.tif 000105
メタノール（３mL）中の５−シアノ−３−メチルピコリン酸（４１．９mg、２５８μmol、当量：１．２）の溶液に、０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（８３．３mg、３０１μmol、当量：１．４）を加え、無色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（５mL）中の（３Ｒ，４ａＳ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（７０mg、２１５μmol、当量：１．００）の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を２３℃で３時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２−シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４λ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（６９mg、１４７μmol、収率６８．３％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５８】
実施例１３
（９Ｒ，１１Ｒ）−７−アミノ−９−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロアセタート
【化９２】
0006461162.tif 000106
【０２５９】
工程１：  エタノール（１０．７mL）中の５−クロロピリミジン−２−カルボニトリル（CAS# 38275-56-8、１ｇ）の撹拌した懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５２３mg）及び１M 水酸化ナトリウム溶液（７．２４mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を、焼結ガラスを通して濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させ、５−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシピリミジン−２−カルボキシイミドアミド（１．０８ｇ）を無色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
工程２：  ３．７M 塩酸水溶液（１７．６mL）中の５−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシピリミジン−２−カルボキシイミドアミド（１．０８ｇ）の懸濁液に、アルゴン下にて０℃で撹拌しながら、水（２．８３mL）中の亜硝酸ナトリウム（５３５mg）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間３０分間撹拌した。水中のＮａＨＣＯ３飽和溶液 約８mLを、アルゴン下にて０℃で撹拌しながら、ゆっくりと加えた（ｐＨ値は、依然として酸性範囲にあった）。懸濁液を、焼結ガラスを通して濾過し、残留物を冷水で洗浄し、乾燥させて、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルボイミドイル（carbimidoyl）クロリド（１．０１９ｇ）を与えた。オフホワイトの固体。Ｓ：ｍ／ｚ＝１９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
工程３：  tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート（５８mg）をＴＨＦ（３mL）に溶解した。５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルボイミドイルクロリド（５１．３mg）及び重炭酸ナトリウム（２２．４mg）の添加の後、混合物を室温で４日間撹拌した。酢酸エチルの添加の後、混合物を濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート（３７mg）を無色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８８．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６２】
工程４：  tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート（３６．５mg）を、ジクロロメタン（１mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（４４４mg）の添加の後、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ。無色のガム状物をジクロロメタン−ヘプタンと２回 共蒸発させ、乾燥させて、（９Ｒ，１１Ｒ）−７−アミノ−９−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロアセタート（３８mg）を白色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例１４
（９Ｒ，１１Ｓ）−７−アミノ−９−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロアセタート
【化９３】
0006461162.tif 000107
【０２６４】
工程１：  実施例１３、工程３と同様にして、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートを、重炭酸ナトリウムの存在下、５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−２−カルボイミドイルクロリドでの処理により、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートへ変換した。無色の固体。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
工程２：  実施例１３、工程４と同様にして、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートを、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸での処理により、（９Ｒ，１１Ｓ）−７−アミノ−９−（５−（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロアセタートへ変換した。無色の固体。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例１５
６−（４−（３−（（９Ｒ，１１Ｓ）−７−アミノ−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−９−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル ２，２，２−トリフルオロアセタート
【化９４】
0006461162.tif 000108
【０２６７】
工程１：  tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート（５０mg）及び６−アジドニコチノニトリル（１６．７mg）を、アルゴン下、トルエン（１．５mL）と混合した。トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（５．７９mg）の添加の後、混合物を密閉管中、室温で１０日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ガラス繊維フィルターを通して濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（５−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート（４１mg）を無色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
工程２：  実施例１３、工程４と同様にして、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（５−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートを、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸での処理により、６−（４−（３−（（９Ｒ，１１Ｓ）−７−アミノ−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−９−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル ２，２，２−トリフルオロアセタートへ変換した。無色の固体。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例１６
４−（（３−（（９Ｒ，１１Ｒ）−７−アミノ−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−９−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル ２，２，２−トリフルオロアセタート
【化９５】
0006461162.tif 000109
【０２７０】
工程１：  tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート（６６mg）、４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（２９．４mg）、フッ化テトラメチルアンモニウム（１３．８mg）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（６．０５mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（９３７μｇ）及びトリエチルアミン（６２．３mg）を、アルゴン下で混合し、密閉管中、５０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ガラス繊維フィルターを通して濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、チャコールで脱色し、蒸発させ、乾燥させて、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（５−（（４−シアノフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマート（５０mg）を無色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
工程２：  実施例１３、工程４と同様にして、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（５−（（４−シアノフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートを、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸での処理により、４−（（３−（（９Ｒ，１１Ｒ）−７−アミノ−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−９−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル ２，２，２−トリフルオロアセタートへ変換した。明黄色の固体。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例１７
（９Ｒ，１１Ｒ）−７−アミノ−９−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロアセタート
【化９６】
0006461162.tif 000110
【０２７３】
工程１：  実施例１３、工程２と同様にして、Ｎ’−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド（CAS# 1344885-60-4）を、０℃での水／ＨＣｌ中の亜硝酸ナトリウムでの処理により、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルボイミドイルクロリドへ変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
工程２：  実施例１３、工程３と同様にして、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートを、重炭酸ナトリウムでの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルボイミドイルクロリドでの処理により、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートへ変換した。無色の固体。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６．３［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
工程３：  実施例１３、工程４と同様にして、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートを、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸での処理により、（９Ｒ，１１Ｒ）−７−アミノ−９−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロアセタートへ変換した。無色の固体。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例１８
（９Ｒ，１１Ｓ）−７−アミノ−９−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロアセタート
【化９７】
0006461162.tif 000111
【０２７７】
工程１：  実施例１３、工程３と同様にして、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートを、重炭酸ナトリウムでの存在下、Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシピラジン−２−カルボイミドイルクロリドでの処理により、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートへ変換した。無色の固体。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
工程２：  実施例１３、工程４と同様にして、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｓ）−９−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートを、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸での処理により、（９Ｒ，１１Ｓ）−７−アミノ−９−（２−フルオロ−５−（３−（５−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロアセタートへ変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例１９
（９Ｒ，１１Ｒ）−７−アミノ−９−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロアセタート
【化９８】
0006461162.tif 000112
【０２８０】
工程１：  実施例１３、工程１と同様にして、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボニトリル（CAS# 1544861-08-6）を、水酸化ナトリウム水溶液の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩での処理により、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミドへ変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
工程２：  実施例１３、工程２と同様にして、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミドを、０℃で水／ＨＣｌ中の亜硝酸ナトリウムでの処理により、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−ヒドロキシピラジン−２−カルボイミドイルクロリドへ変換した。黄色の固体。
【０２８２】
工程３：  実施例１３、工程３と同様にして、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートを、重炭酸ナトリウムの存在下、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−ヒドロキシピラジン−２−カルボイミドイルクロリドでの処理により、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートへ変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．３［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
工程４：  実施例１３、工程４と同様にして、tert−ブチル（（９Ｒ，１１Ｒ）−９−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−１１−オキシド−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−７−イル）カルバマートを、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸での処理により、（９Ｒ，１１Ｒ）−７−アミノ−９−（５−（３−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド ２，２，２−トリフルオロアセタートへ変換した。明褐色の固体。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例２０
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化９９】
0006461162.tif 000113
メタノール（３．００mL）中の３−クロロ−５−シアノピコリン酸（３９．３mg、２１５μmol、当量：１．００）の溶液に、０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（８３．３mg、３０１μmol、当量：１．４）を加え、無色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（５．００mL）中の（３Ｒ，４ａＳ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（７０mg、２１５μmol、当量：１．００）の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を２３℃で４時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２−シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（２８mg、５７．１μmol、収率２６．６％）を明黄色の固体として与えた、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４９０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、４９２．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０２８５】
実施例２１
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１００】
0006461162.tif 000114
メタノール（３．００mL）中の５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸［CAS-no. 881409-53-6］（３７．４mg、１６９μmol、当量：１．１）の溶液に、０℃で４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（５９．５mg、２１５μmol、当量：１．４）を加え、無色の溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（５．００mL）中の（３Ｒ，４ａＳ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（５０mg、１５４μmol、当量：１．００）の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を２３℃で４時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２−シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（３５mg、６６．２μmol、収率４３．１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５２９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２８６】
実施例２２
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１０１】
0006461162.tif 000115
メタノール（３．００mL）中の５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸［CAS-no. 1221447-98-8］（３２．５mg、１６９μmol、当量：１．１）の溶液に、０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（５９．５mg、２１５μmol、当量：１．４）を加え、無色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（５．００mL）中の（３Ｒ，４ａＳ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（５０mg、１５４μmol、当量：１．００）の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を２３℃で４時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２−シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（３５mg、７０．１μmol、収率４５．６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５００．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２８７】
実施例２３
５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１０２】
0006461162.tif 000116
メタノール（３．００mL）中の５−フルオロ−３−メチルピコリン酸（４０．０mg、２５８μmol、当量：１．２）の溶液に、０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（８３．３mg、３０１μmol、当量：１．４）を加え、無色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（５．００mL）中の（３Ｒ，４ａＳ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルアミン（７０mg、２１５μmol、当量：１．００）の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を２３℃で４時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２−シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，４ａＳ）−１−アミノ−３−メチル−４ａ−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４ａλ６−チア−２，５，９ａ−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（２９mg、６２．７μmol、収率２９．１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２８８】
実施例２４
Ｎ−（３−（（２Ｓ，９Ｒ）−７−アミノ−９−メチル−１１−オキシド−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−９−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
【化１０３】
0006461162.tif 000117
メタノール（６．２５mL）中の５−シアノ−３−メチルピコリン酸（２０．２mg、１２５μmol、当量：１）の溶液に、０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（４８．３mg、１７４μmol、当量：１．４）を加え、無色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（６．２５mL）中の（２Ｓ，９Ｒ）−７−アミノ−９−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン １１−オキシド（４９mg、１２５μmol、当量：１）の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を２３℃で１８時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（３−（（２Ｓ，９Ｒ）−７−アミノ−９−メチル−１１−オキシド−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，２，４］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，７］チアジアゼピン−９−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド（５１mg、９４．９μmol、収率７６．２％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５３８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２８９】
実施例２５
Ｎ−（３−（（８Ｒ）−６−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−メチル−１０−オキシド−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
【化１０４】
0006461162.tif 000118
メタノール（２mL）中の５−シアノ−３−メチルピコリン酸（８．９６mg、５５．３μmol、当量：１．２）の溶液に、０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（１７．８mg、６４．５μmol、当量：１．４）を加え、無色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（２mL）中の（８Ｒ）−６−アミノ−８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−８−メチル−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン １０−オキシド（１６mg、４６．１μmol、当量：１）の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応混合物を２３℃で１８時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液＋ブラインで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過そして減圧下で溶媒の除去をすると、褐色の泡状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、一部精製された生成物を与え、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、Ｎ−（３−（（８Ｒ）−６−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−メチル−１０−オキシド−３，４，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，６］チアジアジノ［１，２−ａ］［１，２，４］チアジアジン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド（７mg、１４．２μmol、収率３０．９％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４９２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。