(57)【要約】  本発明は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規な塩、すなわちゲンチシン酸塩、アジピン酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩を開示する。本発明はまた、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の新規な結晶形及び非晶質形態を記載する。本発明はまた、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩の新規な結晶塩形態、並びにベシル酸塩の新規な結晶形の塩及び非晶質の塩の形態、並びにこれらを調製及び単離する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
その多形及び水和物を含む、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩。
【請求項２】
結晶形である、請求項１に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩。
【請求項３】
約８．０、１３．７３、１６．００、１８．６６、２２．６１、２５．６２及び２６．４８°±０．２°２θでピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項２に記載の結晶性ゲンチシン酸塩。
【請求項４】
実質的に図１に示すＰＸＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、請求項３に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩。
【請求項５】
（ａ）好適な溶媒中に（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンを溶解する工程；
（ｂ）その後ゲンチシン酸を加え、好適な条件下で反応させる工程；
（ｃ）好適な条件下で前記溶媒を除去して、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を得る工程
を含む、請求項１に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を調製する方法。
【請求項６】
使用される好適な前記溶媒が、アルコール、水又はこれらの好適な混合物から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（ａ）好適な溶媒の存在下で（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を結晶化させ、場合によって好適な貧溶媒をさらに加える工程、及び
（ｂ）前記溶媒を好適な条件下で除去して、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の結晶形を得る工程
を含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の結晶形を調製する方法。
【請求項８】
使用される好適な前記溶媒が、炭化水素、及びアルコールと炭化水素との混合物から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの非晶質のゲンチシン酸塩。
【請求項１０】
図２に示すＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項９に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態。
【請求項１１】
（ａ）好適な溶媒の存在下で（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を溶解又はスラリー化し、場合によって好適な貧溶媒をさらに加える工程、及び
（ｂ）好適な条件下で前記溶媒を除去して、非晶質の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を得る工程
を含む、請求項９又は１０に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態を調製する方法。
【請求項１２】
使用される好適な前記溶媒が、好適なアルコール、水、アルコールと水との混合物、アルコールとエーテルとの混合物、アルコールとハロゲン化炭化水素との混合物、及びアルコールとニトリルとの混合物から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
その多形及び水和物を含む、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのアジピン酸塩。
【請求項１４】
約８．０５、１７．６４、１８．２９、２１．６５、２３．３８、２３．８５及び２４．３８°±０．２°２θでピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのアジピン酸塩。
【請求項１５】
実質的に図３に示すＰＸＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、請求項１３又は１４に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのアジピン酸塩。
【請求項１６】
（ａ）好適な溶媒中に（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンを溶解する工程；
（ｂ）その後アジピン酸を加え、好適な条件下で反応させる工程；及び
（ｃ）好適な条件下で前記溶媒を除去して、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのアジピン酸塩を得る工程
を含む、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのアジピン酸塩を調製する方法。
【請求項１７】
使用される好適な前記溶媒が、アルコール、水又はこれらの好適な混合物から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
その多形及び水和物を含む、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項１９】
約６．６４、９．３９、１０．９９、１３．４０、１５．３２、１７．１５、１９．２０、１９．６６、２１．４８、２２．４６、２４．６８、２６．８９、２７．８６、２９．３４、３１．２４、３２．７７及び３４．８２°±０．２°２θでピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項１８に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２０】
実質的に図６に示すＰＸＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、請求項１８に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２１】
（ａ）好適な溶媒中に（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン又は第一の酸とのその塩を溶解する工程；
（ｂ）その後トリフルオロ酢酸を加え、好適な条件下で反応させる工程；
（ｃ）好適な条件下で前記溶媒を除去して、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩を得る工程
を含む、請求項１８に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩を調製する方法。
【請求項２２】
使用される好適な前記溶媒が、アルコールまたはその好適な混合物から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
好適な塩の前記第一の酸が、ＨＣｌ、酢酸から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
（ａ）好適な溶媒の存在下で（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩を結晶化させ、場合によって好適な貧溶媒をさらに加える工程、及び
（ｂ）前記溶媒を好適な条件下で除去して、結晶性の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩を得る工程
を含む、請求項１９又は２０に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の結晶形を調製する方法。
【請求項２５】
使用される好適な前記溶媒が、アルコール、エステル、及びエーテル、又はこれらの好適な混合物から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩の結晶形。
【請求項２７】
約６．５０、８．０５、１３．７９、１８．０５、１９．５２、２２．６５、２３．４０、２５．３９及び２７．０９±０．２度２θにおいて、２θで表されるピークを有する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２６に記載の結晶性の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩。
【請求項２８】
図４に示すＰＸＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、請求項２６に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩の結晶形。
【請求項２９】
（ａ）好適な溶媒中、好適な反応条件下で遊離塩基（式Ｉ）を塩酸と反応させる工程；
（ｂ）前記溶媒を好適に除去して、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩の結晶形を得る工程
を含む、請求項２６に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩の結晶形を調製する方法。
【請求項３０】
使用される好適な前記溶媒が、アルコール、エーテル、及び水、又はこれらの好適な混合物から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形（Ｉ）。
【請求項３２】
約６．８１、１８．３１、２２．９９、２３．７０及び２５．７５±０．２度２θにおいて、２θで表されるピークを有する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３１に記載の結晶性の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩（Ｉ）。
【請求項３３】
図５に示すＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項３１に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形。
【請求項３４】
（ａ）好適な溶媒中、好適な反応条件下で遊離塩基（式Ｉ）をベンゼンスルホン酸と反応させる工程；
（ｂ）前記溶媒を好適に除去して、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形を得る工程
を含む、請求項３１に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形を調製する方法。
【請求項３５】
使用される好適な前記溶媒が、エステル及び炭化水素、又はこれらの好適な混合物から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形ＩＩ。
【請求項３７】
約５．６９、７．４５、１０．０８、１１．４１、１３．０９、１８．３４、２２．５２及び２２．９７±０．２度２θにおいて、２θで表されるピークを有する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３６に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形ＩＩ。
【請求項３８】
図７に示すＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項３６に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形ＩＩ。
【請求項３９】
（ａ）好適な溶媒中、好適な反応条件下で遊離塩基（式Ｉ）をベンゼンスルホン酸と反応させる工程；
（ｂ）前記溶媒を好適に除去して、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形ＩＩを得る工程
を含む、請求項３６に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形ＩＩを調製する方法。
【請求項４０】
使用される好適な前記溶媒が、エステルと水との混合物、エステルとエーテルと水との混合物、エステルとアルコールと水との混合物、エステルと炭化水素と水との混合物、エステルとケトンと水との混合物から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
非晶質の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩。
【請求項４２】
図８に示すＰＸＲＤパターンによってさらに特徴付けられる、請求項４１に記載の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の非晶質形態。
【請求項４３】
（ａ）好適な溶媒の存在下で（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩を溶解又はスラリー化し、場合によって好適な貧溶媒をさらに加える工程、及び
（ｂ）好適な条件下で前記溶媒を除去して、非晶質の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩を得る工程
を含む、請求項４１に記載の非晶質の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩を調製する方法。
【請求項４４】
使用される好適な前記溶媒が、アルコール、ハロゲン化炭化水素、及び水、又はこれらの好適な混合物から選択される、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの特定の新規な塩、並びにその調製方法を開示する。
【０００２】
また、本発明は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン塩酸塩の特定の新規な結晶形、並びにベシル酸塩の新規な結晶形及び非晶質形態、並びにそれらの調製方法及び単離方法を開示する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン塩の新規な塩、並びに特定の新規な結晶形及び非晶質形態に関する。
【０００４】
いずれもＭｅｒｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．に譲渡された国際公開第０３／００４４９８号及び米国特許第６６９９８７１号には、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤であるベータ−アミノテトラヒドロトリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン類の部類が記載されている。その中で開示された化合物の一般式は以下のとおりである。
【０００５】
【化１】
2014510071.tif 000002
【０００６】
国際公開第０３／００４４９８号において具体的に開示されたものは、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンである。国際公開第０３／００４４９８号には、塩の調製及び塩の特定の結晶形の性質については何も記載されていない。国際公開第２００５／００３１３５号には、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの二水素リン酸塩及びその結晶性水和物、特に結晶性一水和物が記載されている。
【０００７】
国際公開第２００５／００３１３５号において、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの二水素リン酸塩及び結晶性水和物は、加工、取扱い、及び投与の容易さなどの、医薬組成物の調製における利点を有する。特に、これらは、応力、高温及び高湿度に対する安定性などの改善された物理的安定性及び化学的安定性、並びに溶解性及び溶解速度などの改善された物理化学的特性を示す。国際公開第２００５／０２０９２０号には、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの二水素リン酸塩の結晶性無水物の形態Ｉ、形態ＩＩ及び形態ＩＩＩ、並びに溶媒和物が記載されている。
【０００８】
国際公開第２００５／０３０１２７号には、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの二水素リン酸塩の新規な結晶性無水物の形態ＩＶが記載されている。
【０００９】
国際公開第２００６／０３３８４８号には、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの二水素リン酸塩の非晶質形態が記載されている。
【００１０】
国際公開第２００５／０７２５３０号には、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの結晶性塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１０−カンファースルホン酸塩、及び酒石酸塩、並びにこれらの水和物が記載されている。
【００１１】
国際公開第２００７／０３５１９８号には、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのドデシル硫酸塩、特にその結晶性無水物の形態が記載されている。
【００１２】
また、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのヘミフマル酸塩が、Ｄ．  Ｋｉｍら，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５年，４８，１４１−１５１によって記載されている。さらに、国際公開第２００８／０００４１８号には、非晶質形態の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩が記載されている。
【００１３】
また、国際公開第２００９／０８５９９０号には、ジ−ｐ−トリル−Ｌ−酒石酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、及び乳酸の塩を含む、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの他の酸付加塩が記載されている。
【００１４】
国際公開第２０１０／００４６９号には、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩、例えば塩酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、及びメシル酸塩の様々な結晶形が記載されている。
【００１５】
国際公開第２０１０／０９２０９０号には、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの他の酸付加塩、すなわちＤ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタル酸、乳酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、及び硫酸の塩が記載されている。
【００１６】
国際公開第２０１０／０１２７８１号には、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの他の酸付加塩、すなわちエタン二スルホン酸、ガラクタル酸、チオシアン酸、及びグルタル酸の塩が記載されている。
【００１７】
国際公開第２０１０／１１７７３８号には、式Ｉの化合物の酢酸塩、シュウ酸塩、及びフマル酸塩の様々な結晶形が開示されている。
【００１８】
国際公開第２０１２／００７４５５号には、式Ｉの化合物のオロチン酸塩が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第０３／００４４９８号
【特許文献２】米国特許第６６９９８７１号
【特許文献３】国際公開第２００５／００３１３５号
【特許文献４】国際公開第２００５／０２０９２０号
【特許文献５】国際公開第２００５／０３０１２７号
【特許文献６】国際公開第２００６／０３３８４８号
【特許文献７】国際公開第２００５／０７２５３０号
【特許文献８】国際公開第２００７／０３５１９８号
【特許文献９】国際公開第２００８／０００４１８号
【特許文献１０】国際公開第２００９／０８５９９０号
【特許文献１１】国際公開第２０１０／００４６９号
【特許文献１２】国際公開第２０１０／０９２０９０号
【特許文献１３】国際公開第２０１０／０１２７８１号
【特許文献１４】国際公開第２０１０／１１７７３８号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｄ．  Ｋｉｍら，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５年，４８，１４１−１５１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
同じ医薬活性部分の様々な塩及び新規な結晶形は、融点、溶解性などの物理的特性において異なる。これらの特性は、溶解速度及び生物学的利用能などの医薬特性に大きく影響を与える可能性があり、同様にその有効性に影響を与え得る。したがって、改善された物理的特性及び／又は化学的特性を有する（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規な塩を得る継続的な要求が存在する。本発明は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規な塩を提供することによって、この要求を満たすものである。
【００２２】
前述の点において、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩の新規な結晶形を提供することが望ましい。本明細書において、本発明者らは新規な塩、すなわち（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのアジピン酸塩、及び（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規なトリフルオロ酢酸塩を開示する。
【００２３】
また、本明細書において、本発明者らは、先行技術に開示されていない、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩の新規な結晶塩の形態、並びにベシル酸塩の新規な結晶塩及び非晶質塩の形態を開示する。
【００２４】
これらの塩及び新規な結晶塩の形態は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンと比較して、特定の優れた医薬特性を示すことができる。
【００２５】
これらの塩の全ては、実質的に結晶性又は非晶質のどちらかの形態で存在してもよく、又は部分的に結晶形として存在してもよい。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、純粋な（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン及び／又は純粋な（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸塩を調製するための中間体として用いることができる、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規な塩及び新規な結晶塩の形態を提供する。さらに、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規な塩及び新規な結晶塩の形態は、改善された安定性及び／又は溶解性などの望ましい物理化学的特性を有する。また、この化合物は、それが誘導される（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンよりも優れた有効性を示す。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
一実施形態において、本発明は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩、及びその調製方法を提供する。
【００２８】
好ましい一実施形態において、本発明は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン及び以下に記載する他の特性によって特徴づけることができる、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の結晶形、並びにその調製方法を提供する。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン及び以下に記載する他の特性によって特徴づけることができる、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態、並びにその調製方法を提供する。
【００３０】
一実施形態において、本発明は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのアジピン酸塩、及びその調製方法を提供する。
【００３１】
一実施形態において、本発明は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規なトリフルオロ酢酸塩、及びその調製方法を提供する。
【００３２】
一実施形態において、本発明は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン及び以下に記載する他の特性によって特徴づけることができる、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩の新規な結晶形、並びにその調製方法を提供する。
【００３３】
一実施形態において、本発明は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン及び以下に記載する他の特性によって特徴づけることができる、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規な結晶性ベシル酸塩（Ｉ）、並びにその調製方法を提供する。
【００３４】
一実施形態において、本発明は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン及び以下に記載する他の特性によって特徴づけることができる、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規な結晶性ベシル酸塩（ＩＩ）、並びにその調製方法を提供する。
【００３５】
一実施形態において、本発明は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン及び以下に記載する他の特性によって特徴づけることができる、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の非晶質形態、並びにその調製方法を提供する。
【００３６】
さらなる一実施形態において、上で開示された新規な塩及び新規な結晶塩の形態の中間体の形成を通して、化学的に及びキラルに純粋な（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン塩基の調製方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、本発明による（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの結晶性ゲンチシン酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】図２は、本発明による（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの非晶質のゲンチシン酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図３】図３は、本発明による（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの結晶性アジピン酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図４】図４は、本発明による（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの結晶性塩酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図５】図５は、本発明による（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの結晶性ベシル酸塩（Ｉ）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図６】図６は、本発明による（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの結晶性トリフルオロ酢酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図７】図７は、本発明による（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの結晶性ベシル酸塩（ＩＩ）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図８】図８は、本発明による（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの非晶質のベシル酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図９】オスのＣ５７マウスにおける、ＯＧＴＴでのＰＯ、１０ｍｇ／ｋｇでの、ＺＹ化合物の単回経口投与の影響。
【図１０】オスのＣ５７マウスにおける、ＯＧＴＴでのＰＯ、１０ｍｇ／ｋｇでの、ＺＹ化合物の単回経口投与の影響。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本明細書において使用される場合、用語「還流温度」は、使用される溶媒の沸点を表す。
【００３９】
本明細書において使用される場合、用語「ＰＸＲＤ」は、粉末Ｘ線回折を表す。
【００４０】
本明細書において使用される場合、用語「（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン」は、シタグリプチンを表す。
【００４１】
本明細書において使用される場合、用語「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し、用語「ＤＣＭ」はジクロロメタンを表し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを表し、用語「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを表し、用語「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを表し、用語「ＩＰＡｃ」はイソプロピルアセタールを表し、用語「リン酸塩」は二水素リン酸塩を表し、用語「ベシル酸塩」はベンゼンスルホン酸塩を表す。
【００４２】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンは、構造式（Ｉ）を有する。
【００４３】
【化２】
2014510071.tif 000003
【００４４】
本発明の一実施形態において、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規なゲンチシン酸塩を開示する。
【００４５】
一実施形態において、この塩は、結晶形又は非晶質形態又は結晶形と非晶質形態との好適な混合物のいずれかで存在してもよい。さらなる実施形態において、結晶形及び／又は非晶質形態は、水和された形態、溶媒和された形態、又は溶媒和されていない形態のいずれかで存在してもよい。
【００４６】
結晶性（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の調製に必要な（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの水和物は、実施例１７に記載した方法によって合成することができる。
【００４７】
用語「溶解」、「接触」、「スラリー化」、「撹拌」、「混合」は、置き換え可能な用語であり、本発明の範囲に影響を与えるものではない。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、
（ａ）（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンを好適な溶媒中に溶解する工程；
（ｂ）その後、ゲンチシン酸を加え、好適な条件下で反応させる工程；及び
（ｃ）好適な条件下で溶媒を除去して、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を得る工程
を含む、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を合成するための方法を提供する。
【００４９】
使用される好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、１，２−ジメトキシエタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール、水、及び上記の溶媒の１つ以上の好適な混合物から選択されてもよい。
【００５０】
別の実施形態において、本発明の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩は、第１の酸の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩をゲンチシン酸と反応させることによって調製することができ、ただしゲンチシン酸がより強く、第１の弱い酸を解離させる。
【００５１】
本発明の別の態様において、結晶形の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規なゲンチシン酸塩を提供する。
【００５２】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の結晶形は、約８．０、１３．７３、１６．００、１８．６６、２２．６１、２５．６２及び２６．４８°±０．２度２θで特徴的なＸＲＤピークを有する。
【００５３】
この結晶形は、約６．５３、１８．０２、１９．６８、２０．３２、２３．４０、２４．７３、２７．０５、２７．６８、２９．３８°±０．２度２θにおけるさらなるＸＰＲＤピークによってさらに特徴付けられる。図１は、４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の結晶形のＸＲＤを例示する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、結晶性（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を合成するための方法を提供し、この方法は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を好適な溶媒の存在下で結晶化させる工程、及び場合によって好適な貧溶媒をさらに加え、必要な場合、その後溶媒を除去する工程を含む。
【００５５】
使用される好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、１，２−ジメトキシエタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの炭化水素、及び上記の溶媒の１つ以上の好適な混合物から選択されてもよい。好ましくは、アルコールと炭化水素の混合物である。
【００５６】
本発明の別の態様は、非晶質形態の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規なゲンチシン酸塩を含む。
【００５７】
非晶質の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を調製するために必要な無水（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンは、実施例１８及び１９に記載した方法によって調製することができる。
【００５８】
図２は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態のＸＲＤを例示する。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態を合成するための方法を提供し、この方法は、好適な条件下、好適な溶媒中で、遊離塩基をゲンチシン酸と反応させる工程、及び場合によって好適な貧溶媒を加え、必要な場合、溶媒を除去する工程を含む。
【００６０】
使用される好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、１，２−ジメトキシエタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール、及び水、並びにゲンチシン酸塩を調製するための上記の溶媒の１つ以上の好適な混合物から選択されてもよい。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、非晶質の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を合成するための方法を提供し、この方法は、好適な溶媒の存在下で、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を溶解又はスラリー化する工程、及び場合によって好適な貧溶媒をさらに加え、必要な場合、その後溶媒を除去する工程を含む。
【００６２】
使用される好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、１，２−ジメトキシエタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル；クロロホルム、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒；アセトニトリルなどのニトリル；ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＩＰＥ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦなどのエーテル、及び上記の溶媒の１つ以上の好適な混合物から選択されてもよい。
【００６３】
本発明の一実施形態において、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規なアジピン酸塩が開示される。
【００６４】
一実施形態において、この塩は、結晶形又は非晶質形態又は結晶形と非晶質形態との好適な混合物のいずれかで存在してもよい。さらなる実施形態において、結晶形及び／又は非晶質形態は、水和された形態、溶媒和された形態、又は溶媒和されていない形態のいずれかで存在してもよい。
【００６５】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのアジピン酸塩を調製するために必要な（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの水和物は、実施例１７に記載した方法によって合成することができる。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのアジピン酸塩を合成する方法を提供する。
【００６７】
アジピン酸塩は、好適な反応条件下、水又は１つ以上の好適な有機溶媒又は水と１つ以上の好適な有機溶媒との混合物中で、遊離塩基（式Ｉ）とアジピン酸とを反応させ、必要な場合、溶媒を除去することによって調製されてもよい。
【００６８】
使用される好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、１，２−ジメトキシエタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール、及びこれらの好適な混合物から選択されてもよい。
【００６９】
さらに、本発明の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのアジピン酸塩は、第１の酸の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩をアジピン酸と反応させることによって調製することができ、ただしアジピン酸がより強く、第１の弱い酸を解離させる。
【００７０】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのアジピン酸塩の結晶形は、約８．０５、１７．６４、１８．２９、２１．６５、２３．３８、２３．８５及び２４．３８°±０．２度２θで特徴的なＸＲＤピークを有する。
【００７１】
この結晶形は、約５．９８、１０．０３、１３．７８、１５．７２、１６．１５、２２．３４、２２．８５、２５．０９、２５．４５及び２９．４３°±０．２度２θにおけるさらなるＸＰＲＤピークによってさらに特徴付けられる。
【００７２】
図３は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのアジピン酸塩の結晶形のＸＲＤを例示する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規なトリフルオロ酢酸塩を開示する。
【００７４】
一実施形態において、この塩は、結晶形又は非晶質形態又は結晶形と非晶質形態との好適な混合物のいずれかで存在してもよい。さらなる実施形態において、結晶形及び／又は非晶質形態は、水和された形態、溶媒和された形態、又は溶媒和されていない形態のいずれかで存在してもよい。
【００７５】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩を調製するために必要な無水（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンは、本明細書の実施例１８及び１９に記載した方法によって合成することができる。
【００７６】
別の実施形態において、本発明は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩を合成するための方法を提供する。
【００７７】
トリフルオロ酢酸塩は、好適な反応条件下、水又は１つ以上の好適な有機溶媒又は水と１つ以上の好適な有機溶媒との混合物又は好適な有機溶媒の混合物中で、遊離塩基（式Ｉ）とトリフルオロ酢酸とを反応させ、必要な場合、続けて好適な条件下で使用された水又は溶媒を除去することによって調製することができる。
【００７８】
使用される好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、１，２−ジメトキシエタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール、及び上記の溶媒の１つ以上の好適な混合物から選択されてもよい。別の実施形態において、本発明の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩は、第１の酸の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩をトリフルオロ酢酸と反応させることによって調製することができ、ただしトリフルオロ酢酸がより強く、第１の弱い酸を解離させる。
【００７９】
第一の酸の好適な弱い酸の塩は、ＨＣｌ、酢酸から選択される。
【００８０】
本発明の別の態様は、結晶形の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規なトリフルオロ酢酸塩を提供する。
【００８１】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の結晶形は、約６．６４、９．３９、１０．９９、１３．４０、１５．３２、１７．１５、１９．２０、１９．６６、２１．４８、２２．４６、２４．６８、２６．８９、２７．８６、２９．３４、３１．２４、３２．７７及び３４．８２°±０．２度２θで特徴的なＸＲＤピークを有する。
【００８２】
図６は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の結晶形のＸＲＤを例示する。
【００８３】
本発明の別の態様は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の結晶形を調製するための方法に関し、この方法は、好適な溶媒の存在下で（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩を結晶化する工程、及び場合によって好適な貧溶媒をさらに加え、必要な場合、その後溶媒を除去する工程を含む。
【００８４】
使用される好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、１，２−ジメトキシエタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル；ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＩＰＥ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦなどのエーテル、及び上記の溶媒の１つ以上の好適な混合物から選択されてもよい。
【００８５】
一実施形態において、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規な結晶性塩酸塩を提供する。
【００８６】
本発明の別の態様は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの新規な結晶性塩酸塩を調製するための方法に関する。
【００８７】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩を調製するために必要な無水（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンは、実施例１８及び１９に記載した方法によって合成することができる。
【００８８】
新規な結晶性塩酸塩は、好適な反応条件下、水又は１つ以上の好適な有機溶媒又は水と１つ以上の好適な有機溶媒との混合物中で、遊離塩基（式Ｉ）と塩酸とを反応させ、必要な場合、好適な条件下で溶媒を除去することによって調製することができる。
【００８９】
使用される好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、１，２−ジメトキシエタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、デカノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＩＰＥ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦなどのエーテル、及び上記の溶媒の１つ以上の好適な混合物から選択されてもよい。
【００９０】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩の結晶形は、約６．５０、８．０５、１３．７９、１８．０５、１９．５２、２２．６５、２３．４０、２５．３９及び２７．０９°±０．２度２θで特徴的なＸＲＤピークを有する。
【００９１】
この結晶形は、約１６．０３、１８．７１、２２．３６、２４．７９、２６．４９°±０．２度２θにおけるさらなるＸＰＲＤピークによって特徴付けられる。
【００９２】
図４は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩の結晶形のＸＲＤを例示する。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩（Ｉ）の新規な結晶形を開示する。
【００９４】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩（Ｉ）を調製するために必要な無水（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンは、実施例１８及び１９に記載した方法によって合成することができる。
【００９５】
本発明の別の態様は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩（Ｉ）の新規な結晶形を調製するための方法に関する。
【００９６】
ベシル酸塩（Ｉ）の新規な結晶形は、好適な反応条件下、１つ以上の好適な有機溶媒中で、遊離塩基（式Ｉ）とベンゼンスルホン酸とを反応させ、必要な場合、溶媒を除去することによって調製することができる。
【００９７】
使用される好適な溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの炭化水素、及び上記の溶媒の１つ以上の好適な混合物から選択されてもよい。
【００９８】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形は、約６．８１、１８．３１、２２．９９、２３．７０及び２５．７５°±０．２度２θで特徴的なＸＲＤピークを有する。
【００９９】
この結晶形は、約１２．６２、１７．０５、１９．３５、２２．１３、２７．５６°±０．２度２θにおけるさらなるＸＰＲＤピークによってさらに特徴付けられる。
【０１００】
図５は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩（Ｉ）の結晶形のＸＲＤを例示する。
【０１０１】
一実施形態において、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の新規な結晶形ＩＩ及びその水和物を提供する。
【０１０２】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩（ＩＩ）を調製するために必要な無水（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンは、実施例１８及び１９に記載した方法によって合成することができる。
【０１０３】
本発明の別の態様は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩（ＩＩ）の新規な結晶形ＩＩを調製するための方法に関する。
【０１０４】
新規な結晶性ベシル酸塩（ＩＩ）は、好適な反応条件下、水又は１つ以上の好適な有機溶媒又は水と１つ以上の好適な有機溶媒との混合物又は１つ以上の有機溶媒の好適な混合物中で、遊離塩基とベンゼンスルホン酸とを反応させ、必要な場合、公知の好適な条件下で続けて溶媒を除去することによって調製することができる。
【０１０５】
使用される好適な溶媒は、エステルと水との混合物、エステルとエーテルと水との混合物、エステルとアルコールと水との混合物、エステルと炭化水素と水との混合物、及びエステルとケトンと水との混合物から選択されてもよい。
【０１０６】
使用される好適なアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、１，２−ジメトキシエタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、デカノールなどから選択され；使用されるエステルは、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどから選択され；使用される塩素化溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタンなどから選択され、使用される炭化水素は、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどから選択され；使用されるケトンは、アセトンなどから選択され；使用されるエーテルは、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＩＰＥ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦなどから選択される。
【０１０７】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形ＩＩは、約５．６９、７．４５、１０．０８、１１．４１、１３．０９、１８．３４、２２．５２及び２２．９７°±０．２度２θで特徴的なＸＲＤピークを有する。
【０１０８】
この結晶形ＩＩは、約１６．６３、２０．８２、２１．９５、２３．７５、２４．４９、２５．０２、２６．４３、２７．６６及び３０．１９°±０．２度２θにおけるさらなるＸＰＲＤピークによってさらに特徴付けられる。
【０１０９】
図７は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形ＩＩのＸＲＤを例示する。
【０１１０】
他の実施形態において、本発明は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の実質的に非晶質な形態、及びそれを調製するための方法をさらに含む。
【０１１１】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の非晶質形態を調製するために必要な無水（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンは、実施例１８及び１９に記載した方法によって合成することができる。
【０１１２】
本発明における（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの実質的に非晶質なベシル酸塩は、約８０質量％を超える、約９０質量％を超える、約９５質量％を超える、又は約９９質量％を超える非晶質含有物を含み、対応する残りの量は結晶性物質を含む。
【０１１３】
一態様において、本発明は、
ａ）好適な有機溶媒中の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の溶液を提供する工程；及び
ｂ）（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の非晶質形態を回収する工程
を含む、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの非晶質のベシル酸塩を調製するための方法を提供する。
【０１１４】
工程ａ）は、蒸留などにより容易に、商業的に実行可能な溶媒の除去に好適な溶媒中に活性物質を溶解する工程を含んでもよい。
【０１１５】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の溶液は、好適な溶媒中に（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩を溶解する工程によって、又は好適な反応条件下、好適な溶媒中で（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンをベンゼンスルホン酸と反応させることによって、得られてもよい。（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの非晶質のベシル酸塩を調製するために使用することができる溶媒は、例えばアルコール、ハロゲン化炭化水素、水又はこれらの任意の２つ以上の混合物などの様々な溶媒の種類からのものであってもよい。アルコール溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、変性スピリット、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、及びｔ−ブタノールなどが含まれる。ハロゲン化炭化水素には、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などが含まれる。
【０１１６】
この列挙は網羅的であることを意図しておらず、有用な溶媒の組合せには、１つの種類の１つ以上のものが含まれ、及び／又は異なる種類からのものでもあり得る。
【０１１７】
当業者に知られているこれらの及び他の種類の溶媒は、全て限定されることなく考慮される。本明細書に記載される方法の実用に許容可能な有機溶媒は、好ましくは、活性成分に十分な溶解性を付与し、処理条件下において、分解又は副反応などの（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩又は（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンと望まないあらゆる化学反応を引き起こさない。
【０１１８】
回収工程ｂ）は、蒸留又は濾過によって溶媒を除去する工程を含んでもよい。
【０１１９】
所望の安定性、含水率及び残留溶媒特性を有する（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の非晶質形態を提供するために、迅速な乾燥を利用することが一般的に好ましい。得られた生成物は、噴霧乾燥、（Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔａｖａｐｏｒを使用するなどの）回転蒸発（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）、撹拌薄膜乾燥、スピンフラッシュ乾燥、流動床乾燥、凍結乾燥、又は当分野において知られている他の技法を含む任意の乾燥方法を使用して乾燥されてもよい。
【０１２０】
この方法は、五酸化二リン（Ｐ２Ｏ５）などの乾燥剤上での真空乾燥によって溶液から得られた生成物のさらなる乾燥を含んでもよい。この生成物は、当業者に明らかであろう、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、シリカゲルなどの他の好適な乾燥剤によって得ることもできる。
【０１２１】
図８は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の非晶質形態のＸＲＤを例示する。
【０１２２】
（分析方法）
完全なＸ線粉末スペクトルを、銅放射を使用するＲｉｇａｋｕ  ｍｕｌｔｉｆｅｌｘ  ２．０キロワットＸ線粉末回折計モデルによって記録した。Ｘ線回折パターンは、以下の装置パラメータを維持することによって記録した。
【０１２３】
ｉ）Ｘ線：Ｃｕ／４０ｋＶ／３０ｍＡ、発散スリット：１°、散乱スリット：１°、受光スリット：０．１５ｍｍ、モノクロメータ  ＲＳ：０．８ｍｍ、カウンタ：シンチレーションカウンタ；
走査モード：連続、走査速度：４．０００度／分、サンプリング幅：０．０１０°、走査軸：２θｖｓＣＰＳ、走査範囲：４°から４０．０°、シータオフセット：０．０００
【０１２４】
ｉｉ）示差走査熱量分析を、以下のパラメータを維持することによって、ＳｈｉｍａｄｚｕからのＤＳＣ−６０モデル（Ｓ／Ｗ：ＴＡ−６０ＷＳ  Ａｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  バージョン２．１．０．０）で行った。
サンプルサイズ：約１〜２ｍｇ、サンプルパン：Ｈｅｒｍｅｔｉｃ／Ｃｒｉｍｐｉｎｇ  Ｐａｎｓ、開始温度：５０℃、終了温度：３００℃、加熱速度：１０℃／分、パージガス：窒素、流速：２０ｍｌ／分
【０１２５】
ｉｉｉ）赤外（ＩＲ）スペクトルを、ＫＢｒペレットの４ｃｍ−１の解像度で、４５０ｃｍ−１から４０００ｃｍ−１の間、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＦＴＩＲ−８４００モデル分光光度計で記録した。
【０１２６】
ｉｖ）（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン及びその塩を、カラムＹＭＣ−Ｃ８、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×４ｍｍ又はＡＧＩＬＥＮＴ  １１００シリーズのその等価物を使用して、以下の条件でλｍａｘ  ２１０ｎｍにおける分析ＨＰＬＣにより純度を分析した。
検出器：ＵＶ吸収光度計、波長：２１０ｎｍ、カラム温度：２５℃、流速：１．０ｍＬ／分、注入体積：１０μＬ
移動相：１０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ−６．８）：アセトニトリル（５５：４５）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン及びその塩を、カラムＣｈｉｒａｌ−Ｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ又はＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＶＰモデルのその等価物を使用して、以下の条件でλｍａｘ  ２６８ｎｍにおけるＨＰＬＣによりキラル純度を分析した。
検出器：ＵＶ吸収光度計、波長：２６８ｎｍ、カラム温度：３５℃、流速：０．８ｍＬ／分、注入体積：１０μＬ
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（９０：１０）中の０．１％ジエチルアミン
【０１２７】
ｖ）融点を、ＶＥＥＧＯ  ｍａｋｅモデルＶＭＰ−Ｄ融点装置で取得し、修正はしていない。
【０１２８】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形ＩＩ及び非晶質形態、並びに（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩の結晶形は、特定の疾患を治療するための治療剤として有用であってもよい。
【０１２９】
本発明によって調製される（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形ＩＩ及び非晶質形態、並びに（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩の結晶形は、３ヶ月間２５℃±２℃／６０％±５％ＲＨでの保存の化学的及び多形的な安定性を有する。（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形ＩＩ及び非晶質形態、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩の結晶形、並びに（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の安定性の結果を、表１に示す。
【０１３０】
【表１】
2014510071.tif 000004
【０１３１】
本出願の新規なゲンチシン酸塩及びアジピン酸塩は、医薬品の調製における遊離塩基に勝るいくつかの医薬的な利点を有しており、これは両方の新規な塩が非常に安定であるからである。
【０１３２】
国際公開第０３／００４４９８号は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのいかなる生物学的活性データを提供していないことに注意されたい。本発明の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形ＩＩ及び非晶質形態は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンから得られ、それゆえ、本発明者らは、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸塩の結晶性一水和物形態及び（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンと（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形ＩＩ及び非晶質形態との比較を提供する。
【実施例】
【０１３３】
（ｉ）（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩、（ｉｉ）（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形、（ｉｉｉｉ）（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの非晶質のベシル酸塩ｖｓ（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸塩の結晶性一水和物形態及び（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（ＳＢ）の比較有効性試験
【０１３４】
（試験材料の詳細）
（ｉ）（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩（ＳＧ）
（ｉｉ）（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの結晶性ベシル酸塩（ＩＩ）（ＳＢＩＩ）
（ｉｉｉ）（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの非晶質のベシル酸塩（ＳＢａ）
（ｉｖ）（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸塩の結晶性一水和物形態（ＳＰ）
（ｖ）（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（ＳＢ）
【０１３５】
（試験の手順）
Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｚｙｄｕｓ  Ｒｅａｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｒｅから入手した生後８から１０週間のオスのＣ５７ＢＬＫＳ／Ｊマウスを使用した。マウスは、自由に食事及び水を摂ることができた。動物を、１２時間光を点灯し、１２時間暗いサイクルとした。この試験を行うために動物を使用する手順は、動物倫理委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、ＩＡＥＣ）によって審査され、承認された。
【０１３６】
経口ブドウ糖試験（ＯＧＴＴ）をこれらの動物に行った。マウスに１８時間食事を与えず、その後経口でグルコース量（３ｇ／ｋｇ）と一緒に薬物及び賦形剤を投与した。血液（２００μＬ）のサンプルを０、３０、６０、１２０及び２４０分で収集した。血清グルコース濃度を、分光光度的定量法を使用して、ＲＦＣＬ（Ｎｅｗ  Ｄｅｌｈｉ、インド）から購入した商業的に利用可能なキットを使用して測定した。その後、グルコース値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡのＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン５．０４（Ｗｉｎｄｏｗｓ用）を使用して分析した。それぞれの処理に対して得られた阻害割合に基づいて、１２０分の曲線の下の領域を計算した。
【０１３７】
（結果）
【０１３８】
【表２】
2014510071.tif 000005
【０１３９】
この結果は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの結晶性ベシル酸塩（ＩＩ）（ＳＢＩＩ）及び（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの非晶質のベシル酸塩（ＳＢａ）が、Ｃ５７マウスの急性経口ブドウ糖試験で試験した場合、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸塩の結晶性一水和物形態（ＳＰ）よりも優れることを示す。
【０１４０】
したがって、本発明の（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩の結晶形ＩＩ及び非晶質形態は、市販されている（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸塩の結晶性一水和物形態（ＳＰ）から得られ、より優れている（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（ＳＢ）と比較して潜在的に大きな治療上の利点を有する。
【０１４１】
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに例示され、これらは本発明を実施する好ましい態様を例示的に示す。本発明の範囲はこれらの特定の実施形態のみに限定されず、明細書中のいずれかに開示されている内容、及び当業者の一般的な理解の範囲内における情報及び知識とともに解釈されるべきである。
【０１４２】
（実施例１）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのアジピン酸塩の調製
２５ｍＬの３つ口フラスコに、エタノール（１０．０ｍＬ）及び（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２．０ｇ）を入れた。これを６８〜７０℃に加熱し、アジピン酸（０．７１７ｇ）を加えた。反応混合物を７８〜８０℃で２時間撹拌し、徐々に２５〜３０℃に冷却し、再び２〜３時間撹拌した。固体の塩が沈殿した。この塩を濾過し、エタノールで洗浄し、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのアジピン酸塩を得た（Ｗｔ．：１．５４ｇ、％収率：５６．８％、ＨＰＬＣによる純度：９９．２９％、Ｒ異性体のＨＰＬＣによる％キラル純度：１００．０％、ｍ．ｐ．：１３８〜１４２℃、ＸＲＤ：結晶（図３））。
【０１４３】
（実施例２）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩及びその非晶質形態の調製
２５ｍＬの丸底フラスコに、水（１０．０ｍＬ）及び（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２．０ｇ）を入れた。反応混合物を９８〜１００℃に加熱して、透明な溶液を得た。この透明な溶液にゲンチシン酸（０．７５６ｇ）を加え、９８〜１００℃で１から２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して、固体物質（Ｗｔ．：２．７ｇ）を得た。
【０１４４】
この固体をＤＩＰＥ（２０ｍＬ）中に入れ、１時間撹拌し、その後溶媒の上澄みを移した。その後、固体をＩＰＡ中に溶解した。溶媒を留去して、非晶質の固体として（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を得た（Ｗｔ．：１．９１ｇ、％純度：９３．４７％、％水：３．９９％ｗ／ｗ、ＸＲＤ＝非晶質（図２））。
【０１４５】
（実施例３）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態の調製
乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メタノール（２０ｍＬ）及び（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（４．０ｇ）を入れた。この透明な溶液に、ゲンチシン酸（１．５１ｇ）を加えた。反応混合物を６５〜６７℃に加熱し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して、固体物質を得た（Ｗｔ．：５．５ｇ、％水：０．８２、ＸＲＤ：非晶質（図２）、％純度：９９．３４％、ＴＧＡ：４．４％、ＤＳＣ：８７．３及び２１３．２）。
【０１４６】
（実施例４）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態の調製
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を、メタノール（２．５ｍＬ）中でゲンチシン酸（０．１８９ｇ）と（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（０．５００ｇ）とを混合し、続けて還流温度で２時間撹拌することによって形成した。溶媒を減圧下で留去して、固体のゲンチシン酸塩を得た（Ｗｔ．：０．６８０ｇ）。
【０１４７】
この塩（０．６００ｇ）をＩＰＡ（１．２ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＤＩＰＥ（２．４ｍＬ）を加えた。これを２５〜３０℃で１時間撹拌し、固体を沈殿させ、その後溶媒の上澄みを移した。残留溶媒を減圧下で留去して、非晶質の固体として（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を得た（Ｗｔ．：０．２６０ｇ、％純度：９９％、％水：１．９９％ｗ／ｗ、ＸＲＤ＝非晶質（図２））。
【０１４８】
（実施例５）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態の調製
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を、イソプロピルアルコール（０．６ｍＬ）とクロロホルム（１．５ｍＬ）との混合物中でゲンチシン酸（０．１１３ｇ）と（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（０．３００ｇ）とを混合し、続けて還流温度で２時間撹拌することによって形成した。溶媒を減圧下で留去して、非晶質の固体として（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの固体のゲンチシン酸塩を得た（Ｗｔ．：０．４１０ｇ、％純度：９８．９％、ＸＲＤ＝非晶質（図２））。
【０１４９】
（実施例６）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態の調製
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を、イソプロピルアルコール（０．６ｍＬ）とアセトニトリル（１．５ｍＬ）との混合物中でゲンチシン酸（０．１１３ｇ）と（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（０．３００ｇ）とを混合し、続けて還流温度で２時間撹拌することによって形成した。溶媒を減圧下で留去して、非晶質の固体として（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの固体のゲンチシン酸塩を得た（Ｗｔ．：０．４１０ｇ、％純度：９８．９％、ＸＲＤ＝非晶質（図２））。
【０１５０】
（実施例７）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩の結晶形の調製
乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコ中に、メタノール（１０ｍＬ）及び（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２．０ｇ）を入れた。この透明な溶液に、ゲンチシン酸（０．７５６ｇ）を加えた。反応混合物を６５〜６７℃に加熱し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して、ゲンチシン酸塩を得た。この（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩（４５０ｍｇ）をエタノール（４．５ｍＬ）中に溶解し、続けてトルエン（４．５ｍＬ）を加え、２から３時間撹拌した。固体の塩を沈殿させ、濾過し、トルエンで洗浄した。続けて、固体を乾燥して、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのゲンチシン酸塩を得た（Ｗｔ．：２５７ｍｇ、ＸＲＤ：結晶性（図１））。
【０１５１】
（実施例８）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩の調製
乾燥した５０ｍＬの３つ口フラスコ中に、メタノール（２．５ｍＬ）、ＩＰＡ（２１．３ｍＬ）及び（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２．０ｇ）を入れた。この反応混合物を４０〜４５℃に加熱して、透明な溶液を得た。この透明な溶液に、ＩＰＡ−ＨＣｌを酸性ｐＨになるまで加え、その後ジエチルエーテル（２．５ｍＬ）を反応混合物に加えた。これを２５〜３０℃で１時間撹拌した。固体の塩を沈殿させた。その後、これを５５℃に加熱し、その後２５〜３０℃に冷却した。固体の塩を濾過し、ＩＰＡで洗浄した。（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの塩酸塩を得た（Ｗｔ．：１．１ｇ、ＨＰＬＣによる％純度：９９．９８％、ＨＰＬＣによる％キラル純度：＞９９％、ｍ．ｐ．＝１６８〜１７０℃、ＸＲＤ＝結晶（図４））。
【０１５２】
（実施例９）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩（Ｉ）の調製
乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）及び（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（０．５ｇ）を入れた。この反応混合物を４５〜５０℃に加熱し、ＩＰＡｃ（２．３ｍＬ）中のベンゼンスルホン酸（０．１９４ｇ）の溶液を加えた。加え終わった際、固体の塩が沈殿した。その後、これを２５〜３０℃に冷却した。この塩を濾過し、ヘキサンで洗浄した。（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩を得た（Ｗｔ．：０．６３ｇ、ＨＰＬＣによる％純度：９９．７６％、ＨＰＬＣによる％キラル純度：＞９９％、ｍ．ｐ．＝１７１〜１７４℃、ＸＲＤ＝結晶（図５））。
【０１５３】
（実施例１０）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの水和したベシル酸塩（ＩＩ）の調製
乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）及び（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（５．０ｇ）を入れた。この反応混合物を４５〜５０℃に加熱し、水（０．５ｍＬ）と酢酸イソプロピル（２３ｍＬ）との混合物中のベンゼンスルホン酸（１．９３ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。これを５０℃で２時間撹拌した。その後、これを２５〜３０℃に冷却した。この塩を濾過し、ＩＰＡとヘキサンで洗浄した。（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩を得た。これを乾燥した（Ｗｔ．：６．７ｇ、水：２．９６％、ＨＰＬＣによる純度：＞９９．０％、ＨＰＬＣによる％キラル純度：＞９９％、ｍ．ｐ．＝１７２〜１７４℃、ＸＲＤ＝結晶（図７））。
【０１５４】
（実施例１１）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの水和したベシル酸塩（ＩＩ）の調製
乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、クロロホルム（５ｍＬ）及び（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（０．５ｇ）及び水（０．５ｍＬ）を入れた。この混合物を２５〜３０℃で５〜１０分間撹拌し、固体のベンゼンスルホン酸（０．１９３ｇ）を加えた。これを還流温度に加熱し、２時間撹拌した。その後、これを２５〜３０℃に冷却し、２５〜３０℃で６８時間撹拌した。この塩を濾過し、クロロホルムで洗浄した。（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩を得た。これを乾燥した（Ｗｔ．：０．６６０ｇ、％水：１．９３％、ＨＰＬＣによる％純度：＞９９．０％、ＨＰＬＣによる％キラル純度：＞９９％）。
【０１５５】
（実施例１２）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの水和したベシル酸塩（ＩＩ）の調製
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、酢酸イソプロピル（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及び（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（０．５ｇ）を加えた。この混合物を２５〜３０℃で５〜１０分間撹拌し、固体のベンゼンスルホン酸（０．１９４ｇ）を加えた。これを還流温度に加熱し、２時間撹拌した。その後、これを２５〜３０℃に冷却し、２５〜３０℃で１５〜３０分間撹拌した。この塩を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄した。（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩を得た。これを乾燥した（Ｗｔ．：０．６８０ｇ、％水：２．２％、ＨＰＬＣによる％純度：＞９９．０％、ＨＰＬＣによる％キラル純度：＞９９％）。
【０１５６】
（実施例１３）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの水和したベシル酸塩（ＩＩ）の調製
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、酢酸イソプロピル（５ｍＬ）、トルエン（０．２５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及び（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（０．５ｇ）を加えた。この混合物を２５〜３０℃で５〜１０分間撹拌し、固体のベンゼンスルホン酸（０．１９４ｇ）を加えた。これを還流温度に加熱し、２時間撹拌した。その後、これを２５〜３０℃に冷却し、２５〜３０℃で１５〜３０分間撹拌した。この塩を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄した。（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのベシル酸塩を得た。これを乾燥した（Ｗｔ．：０．６６０ｇ、％水：１．６１％、ＨＰＬＣによる％純度：＞９９．０％、ＨＰＬＣによる％キラル純度：＞９９％）。
【０１５７】
（実施例１４）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の調製
乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコ中に、イソプロパノール（１５ｍＬ）及び（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（１．０ｇ）を入れた。この反応混合物を７８〜８０℃に加熱し、トリフルオロ酢酸（０．２８ｇ）を加えた。これを８０〜８２℃で１．５時間撹拌した。その後、これを２５〜３０℃に冷却した。その後、溶媒を蒸発させた。この塩をＩＰＡ中に溶解し、ＤＩＰＥで沈殿させた。（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄した。これを乾燥した（Ｗｔ．：０．８９ｇ、ＨＰＬＣによる％純度：＞９８％、ＨＰＬＣによる％キラル純度：＞９９％、ＸＲＤ＝結晶（図６））。
【０１５８】
（実施例１５）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩の調製
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩（６．５ｇ）を、酢酸イソプロピル（９０ｍＬ）と一緒に２５〜３０℃で２時間撹拌した。この塩を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄した。これを乾燥した（Ｗｔ．：５．４ｇ、ＨＰＬＣによる％純度：＞９８％、ＨＰＬＣによる％キラル純度：＞９９％、％水：３．１４％、ＸＲＤ＝結晶（図６））。
【０１５９】
（実施例１６）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの非晶質のベンゼンスルホン酸塩の調製
乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコ中に、メタノール（２ｍＬ）及び（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（１．０ｇ）を入れた。その後、ベンゼンスルホン酸（０．３８ｇ）を加えた。これを２８℃で３時間撹拌した。さらに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を２８℃で１時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下、２５〜３０℃で留去した。（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの非晶質のベシル酸塩を得た（Ｗｔ．：１．２ｇ、ＨＰＬＣによる％純度：＞９８％、ＨＰＬＣによる％キラル純度：＞９９％、ＸＲＤ＝非晶質（図８））。
【０１６０】
（実施例１７）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの一水和物リン酸塩からの（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの調製
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの一水和物リン酸塩（２ｇ）及び水（１０ｍＬ）を、５０ｍＬの三つ口フラスコに入れた。この溶液に、塩化ナトリウム（３．４ｇ）、小ロットの炭酸水素ナトリウム（０．３３ｇ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を２５〜３０℃で加えた。これを４０〜４２℃で１５〜３０分間撹拌した。これを分液漏斗に移し、有機層を回収した。水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を回収した。全ての有機層を組み合わせた。溶媒を減圧下で留去して、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンを得た（Ｗｔ．：１．８ｇ、％水：１．１８％、ＨＰＬＣによる％純度：＞９９．０％）。
【０１６１】
（実施例１８）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの一水和物リン酸塩からの（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの調製
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの一水和物リン酸塩（２ｇ）及び水（１０ｍＬ）を、５０ｍＬの三つ口フラスコに入れた。この溶液に、塩化ナトリウム（３．４ｇ）、水酸化ナトリウムの１０％水溶液（３ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を２５〜３０℃で加えた。これを２５〜３０℃で１５〜３０分間撹拌した。これを分液漏斗に移し、有機層を回収した。水性層を塩化ナトリウム（３．４ｇ）で飽和させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。全ての有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンを得た（Ｗｔ．：１．６ｇ、％水：０．３９％、ＨＰＬＣによる％純度：＞９９．０％）。
【０１６２】
（実施例１９）
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンの調製
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２１．０ｇ、キラル純度：９６．４％、国際公開第２０１０／０３２２６４号に開示された方法で調製）を、６８〜７０℃でイソプロピルアルコール（４２．０ｍＬ）中に溶解した。その後、これを４５〜４８℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（１６８ｍＬ）を３０〜４５分間にわたって滴下により加えた。固体を沈殿させた。これを２５〜３０℃に冷却し、１時間撹拌した。固体を濾過し、イソプロピルアルコールとｎ−ヘプタンとの混合物（６３ｍＬ、１：４）で洗浄した。これを減圧下で乾燥して、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンを得た（１７．１ｇ、純度：９９．５％、キラル純度：９９．５％、％水：０．１６％）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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