(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006465996.tif 000450
の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体であって、
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【化２】
0006465996.tif 000451
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、
【化３】
0006465996.tif 000452
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【化４】
0006465996.tif 000453
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【化５】
0006465996.tif 000454
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜８のアルコキシル基、またはハロゲンから選択され、Ｒ６は、
【化６】
0006465996.tif 000455
であり、または、
Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜８のアルコキシル基、またはハロゲンから選択され、Ｒ４は、
【化７】
0006465996.tif 000456
であり、
Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、
【化８】
0006465996.tif 000457
を表し、
Ｒ１２〜Ｒ１４は、独立して、
【化９】
0006465996.tif 000458
を表し、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【化１０】
0006465996.tif 000459
から選択され、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、−ＯＣＦ３、または−ＣＦ３から選択され、
Ｒ３９〜Ｒ４２は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、または炭素数１〜８のヒドロキシアルキル基であって、
ｎは０〜６であることを特徴とする、３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項２】
Ｒ１は、−Ｈ、または
【化１１】
0006465996.tif 000460
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【化１２】
0006465996.tif 000461
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【化１３】
0006465996.tif 000462
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【化１４】
0006465996.tif 000463
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンから選択され、Ｒ６は、
【化１５】
0006465996.tif 000464
であり、または、
Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンから選択され、Ｒ４は、
【化１６】
0006465996.tif 000465
であり、
Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【化１７】
0006465996.tif 000466
を表し、
Ｒ１２〜Ｒ１４は、独立して、
【化１８】
0006465996.tif 000467
から選択され、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【化１９】
0006465996.tif 000468
から選択され、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜４のシクロアルキル基、−ＯＣＦ３、または−ＣＦ３から選択され、
Ｒ３９〜Ｒ４２は、独立して、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、または炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基であって、
ｎは０〜４であることを特徴とする、請求項１に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１は、−Ｈ、または
【化２０】
0006465996.tif 000469
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【化２１】
0006465996.tif 000470
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【化２２】
0006465996.tif 000471
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【化２３】
0006465996.tif 000472
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、Ｒ６は、
【化２４】
0006465996.tif 000473
であって、または、
Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、Ｒ４は、
【化２５】
0006465996.tif 000474
であって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【化２６】
0006465996.tif 000475
を表し、
Ｒ１２〜Ｒ１４は、独立して、
【化２７】
0006465996.tif 000476
を表し、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【化２８】
0006465996.tif 000477
から選択され、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜４のシクロアルキル基、−ＯＣＦ３、または−ＣＦ３を表し、
ｎは０〜２であることを特徴とする、請求項２に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１は、−Ｈ、または
【化２９】
0006465996.tif 000478
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【化３０】
0006465996.tif 000479
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【化３１】
0006465996.tif 000480
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【化３２】
0006465996.tif 000481
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、−Ｆ、または−Ｃｌであって、Ｒ６は、
【化３３】
0006465996.tif 000482
であって、または、
Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、−Ｆ、または−Ｃｌであって、Ｒ４は、
【化３４】
0006465996.tif 000483
から選択され、
Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【化３５】
0006465996.tif 000484
で選択され、
Ｒ１２〜Ｒ１４は、
【化３６】
0006465996.tif 000485
を表し、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【化３７】
0006465996.tif 000486
から選択され、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表し、
ｎは０または１であることを特徴とする、請求項３に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項５】
Ｒ６が
【化３８】
0006465996.tif 000487
である場合に、構造が式ＩＩ
【化３９】
0006465996.tif 000488
で示され、
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、または
【化４０】
0006465996.tif 000489
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【化４１】
0006465996.tif 000490
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【化４２】
0006465996.tif 000491
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【化４３】
0006465996.tif 000492
であって、
ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、または、ハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【化４４】
0006465996.tif 000493
から選択され、
Ｒ１２は、
【化４５】
0006465996.tif 000494
を表し、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【化４６】
0006465996.tif 000495
を表し、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１は、−Ｈ、または
【化４７】
0006465996.tif 000496
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【化４８】
0006465996.tif 000497
であって、
ｎは０または１であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、メチル基、または−Ｃｌであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【化４９】
0006465996.tif 000498
であって、
Ｒ１２は、
【化５０】
0006465996.tif 000499
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、メトキシル基、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、または
【化５１】
0006465996.tif 000500
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項７】
Ｒ６が
【化５２】
0006465996.tif 000501
であるとき、構造が式ＩＩＩ
【化５３】
0006465996.tif 000502
で示され、
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、または
【化５４】
0006465996.tif 000503
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【化５５】
0006465996.tif 000504
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【化５６】
0006465996.tif 000505
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【化５７】
0006465996.tif 000506
であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンを表し、
Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【化５８】
0006465996.tif 000507
から選択され、
Ｒ１３は、
【化５９】
0006465996.tif 000508
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または
【化６０】
0006465996.tif 000509
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項８】
Ｒ１は、−Ｈ、または
【化６１】
0006465996.tif 000510
であって、
Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【化６２】
0006465996.tif 000511
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【化６３】
0006465996.tif 000512
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、または−Ｃｌであって、
Ｒ８、Ｒ９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【化６４】
0006465996.tif 000513
から選択され、
Ｒ１３は、
【化６５】
0006465996.tif 000514
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＣＦ３、または、
【化６６】
0006465996.tif 000515
であって、
Ｒ３２〜Ｒ３６は、独立して、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項９】
Ｒ１３が
【化６７】
0006465996.tif 000516
であるとき、構造が式ＩＶ
【化６８】
0006465996.tif 000517
で示され、
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、または
【化６９】
0006465996.tif 000518
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【化７０】
0006465996.tif 000519
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【化７１】
0006465996.tif 000520
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【化７２】
0006465996.tif 000521
であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンを表し、
Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【化７３】
0006465996.tif 000522
から選択され、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または
【化７４】
0006465996.tif 000523
であることを特徴とする、請求項７に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１は、−Ｈ、または
【化７５】
0006465996.tif 000524
であって、
Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【化７６】
0006465996.tif 000525
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【化７７】
0006465996.tif 000526
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、または−Ｃｌであって、
Ｒ８、Ｒ９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【化７８】
0006465996.tif 000527
を表し、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＣＦ３、または、
【化７９】
0006465996.tif 000528
であることを特徴とする、請求項９に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ６が
【化８０】
0006465996.tif 000529
であって、Ｒ１４が
【化８１】
0006465996.tif 000530
であるとき、構造が式Ｖ
【化８２】
0006465996.tif 000531
で示され、
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、または
【化８３】
0006465996.tif 000532
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【化８４】
0006465996.tif 000533
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【化８５】
0006465996.tif 000534
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【化８６】
0006465996.tif 000535
であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【化８７】
0006465996.tif 000536
から選択され、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または
【化８８】
0006465996.tif 000537
であることを特徴とする、請求項２に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ１は、−Ｈであって、
Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、または
【化８９】
0006465996.tif 000538
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−Ｃｌであって、
Ｒ９は、炭素数１〜４のアルキル基であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、または−ＣＦ３であることを特徴とする、請求項１１に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項１３】
以下のもの
【化９０】
0006465996.tif 000539
0006465996.tif 000540
0006465996.tif 000541
0006465996.tif 000542
0006465996.tif 000543
から選択されることを特徴とする、３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体の、薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体の、薬学的に許容できる水和物。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体と、
請求項１４に記載の塩または請求項１５に記載の水和物と、
薬学的に許容できる補助成分と、
を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
キナーゼ阻害剤の製造における、
請求項１から１３のいずれか１項に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体と、
請求項１４に記載の塩または請求項１５に記載の水和物と、
の使用。
【請求項１８】
抗がん剤の製造における、
請求項１から１３のいずれか１項に記載の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体と、
請求項１４に記載の塩または請求項１５記載の水和物と、
の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、化学分野および医学分野、特に、３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体、およびその製造方法およびその使用に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
キナーゼは、その機能が、アデノシン三リン酸の末端のγ−リン酸塩基の、特定の基質タンパク質のアミノ酸残基への転移を触媒してそのタンパク質をリン酸化し、それによって、その生理学的生化学的機能を行う、重要なホスホトランスフェラーゼの一種である。タンパク質キナーゼは、細胞の信号伝達経路の鍵となる成分である。タンパク質キナーゼは、細胞増殖、エネルギー代謝、細胞サイクル、転写、アポトーシス、分化などを含め、多くの細胞処理の調節に関与している。加えて、タンパク質キナーゼは、細胞間の関係、ホメオスタシス、免疫系機能などを維持するのに不可欠な役割を演じている。タンパク質キナーゼの異常な調節は、種々の疾患、特に腫瘍、の進行に関係している。キナーゼは、疾患治療の重要なターゲットとなってきており、広い注目を引いている。
【０００３】
２００１年以来、第１のチロシンタンパク質キナーゼ薬のイマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）が載っており、タンパク質キナーゼ薬は世界的な薬市場で最も速い成長単位となってきている。２０１４年時点で、２０を越えるタンパク質キナーゼが世界中で承認され、これは１０を越える抗腫瘍薬を含み、例えばＩｍａｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、Ｌａｐｔｉｎｉｂ、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ、およびＲｅｇｏｒａｆｅｎｉｂである。タンパク質キナーゼの好結果の開発は、特に、抗腫瘍薬をターゲットとする多くのタンパク質キナーゼの開発は、それを、科学的および薬学的産業の熱い研究分野にした。
【０００４】
現在のタンパク質キナーゼの研究と開発は、大きな成功を収めたが、いまなお、多くの開発の余地と潜在性がある。特に、３重陰性乳腺癌、薬剤抵抗性肺癌、肝癌、膵臓癌、黒色腫、多重白血病などの、難治性の腫瘍、薬剤抵抗性の腫瘍、および、高度に転移性の腫瘍の治療のための、新規なタンパク質キナーゼ抑制剤の開発は、いまなお、現在の研究のホットスポットである。
【０００５】
〔発明を実施するための形態〕
本発明は、３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体を提供し、その構造は以下の式Ｉで表され、
【０００６】
【化１】
0006465996.tif 000002
【０００７】
式中、Ｒ１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、以下の式の構造であって、
【０００８】
【化２】
0006465996.tif 000003
【０００９】
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、
【００１０】
【化３】
0006465996.tif 000004
【００１１】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル、
【００１２】
【化４】
0006465996.tif 000005
【００１３】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル、
【００１４】
【化５】
0006465996.tif 000006
【００１５】
であって、
Ｒ３〜Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン、
【００１６】
【化６】
0006465996.tif 000007
【００１７】
から選択され、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、
【００１８】
【化７】
0006465996.tif 000008
【００１９】
を表し、
Ｒ１２〜Ｒ１４は、独立して、
【００２０】
【化８】
0006465996.tif 000009
【００２１】
から選択されたものを表し、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【００２２】
【化９】
0006465996.tif 000010
【００２３】
から選択され、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のシクロアルキル基、−ＯＣＦ３、または−ＣＦ３を表し、
Ｒ３９〜Ｒ４２は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、または炭素数１〜８のハイドロキシアルキル基であって、
ｎは、０〜６である。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、または
【００２５】
【化１０】
0006465996.tif 000011
【００２６】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【００２７】
【化１１】
0006465996.tif 000012
【００２８】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【００２９】
【化１２】
0006465996.tif 000013
【００３０】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【００３１】
【化１３】
0006465996.tif 000014
【００３２】
であって、
Ｒ３〜Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、
【００３３】
【化１４】
0006465996.tif 000015
【００３４】
から選択され、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、
【００３５】
【化１５】
0006465996.tif 000016
【００３６】
を表し、
Ｒ１２〜Ｒ１４は、独立して、
【００３７】
【化１６】
0006465996.tif 000017
【００３８】
を表し、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【００３９】
【化１７】
0006465996.tif 000018
【００４０】
から選択され、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のシクロアルキル基、−ＯＣＦ３、または−ＣＦ３であって、
Ｒ３９〜Ｒ４２は、独立して、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、または炭素数１〜４のハイドロキシアルキル基を表し、
ｎは０〜４である。
【００４１】
好ましくは、Ｒ１は、−Ｈ、または
【００４２】
【化１８】
0006465996.tif 000019
【００４３】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【００４４】
【化１９】
0006465996.tif 000020
【００４５】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【００４６】
【化２０】
0006465996.tif 000021
【００４７】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【００４８】
【化２１】
0006465996.tif 000022
【００４９】
であって、
Ｒ３〜Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、
【００５０】
【化２２】
0006465996.tif 000023
【００５１】
から選択され、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【００５２】
【化２３】
0006465996.tif 000024
【００５３】
を表し、
Ｒ１２〜Ｒ１４は、独立して
【００５４】
【化２４】
0006465996.tif 000025
【００５５】
を表し、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【００５６】
【化２５】
0006465996.tif 000026
【００５７】
から選択され、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のシクロアルキル基、−ＯＣＦ３、または−ＣＦ３であって、
Ｒ３９〜Ｒ４２は、独立して、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキまたは炭素数１〜４のハイドロキシアルキル基を表し、
ｎは０〜４である。
【００５８】
更に好ましくは、Ｒ１は、−Ｈ、または
【００５９】
【化２６】
0006465996.tif 000027
【００６０】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【００６１】
【化２７】
0006465996.tif 000028
【００６２】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【００６３】
【化２８】
0006465996.tif 000029
【００６４】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【００６５】
【化２９】
0006465996.tif 000030
【００６６】
であって、
Ｒ３〜Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、
【００６７】
【化３０】
0006465996.tif 000031
【００６８】
から選択され、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【００６９】
【化３１】
0006465996.tif 000032
【００７０】
であって、
Ｒ１２〜Ｒ１４は、
【００７１】
【化３２】
0006465996.tif 000033
【００７２】
を表し、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【００７３】
【化３３】
0006465996.tif 000034
【００７４】
を表し、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のシクロアルキル基−ＯＣＦ３、または−ＣＦ３から選択され、
ｎは０〜４である。
【００７５】
より好ましくは、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【００７６】
【化３４】
0006465996.tif 000035
【００７７】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【００７８】
【化３５】
0006465996.tif 000036
【００７９】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【００８０】
【化３６】
0006465996.tif 000037
【００８１】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【００８２】
【化３７】
0006465996.tif 000038
【００８３】
で置換されたＲ８であって、
Ｒ３〜Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、
【００８４】
【化３８】
0006465996.tif 000039
【００８５】
から選択され、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【００８６】
【化３９】
0006465996.tif 000040
【００８７】
であって、
Ｒ１２〜Ｒ１４は、
【００８８】
【化４０】
0006465996.tif 000041
【００８９】
を表し、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【００９０】
【化４１】
0006465996.tif 000042
【００９１】
を表し、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のシクロアルキル基、−ＯＣＦ３、または−ＣＦ３から選択され、
ｎは０〜２である。
【００９２】
最適には、Ｒ１は、−Ｈ、または
【００９３】
【化４２】
0006465996.tif 000043
【００９４】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【００９５】
【化４３】
0006465996.tif 000044
【００９６】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【００９７】
【化４４】
0006465996.tif 000045
【００９８】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【００９９】
【化４５】
0006465996.tif 000046
【０１００】
であって、
Ｒ３〜Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、−Ｆ、−Ｃｌ、
【０１０１】
【化４６】
0006465996.tif 000047
【０１０２】
であって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０１０３】
【化４７】
0006465996.tif 000048
【０１０４】
を表し、
Ｒ１２〜Ｒ１４は、
【０１０５】
【化４８】
0006465996.tif 000049
【０１０６】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０１０７】
【化４９】
0006465996.tif 000050
【０１０８】
を表し、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３であって、
ここでｎは、０または１である。
【０１０９】
Ｒ６が、
【０１１０】
【化５０】
0006465996.tif 000051
【０１１１】
の構造である場合に、前記構造体が式ＩＩ
【０１１２】
【化５１】
0006465996.tif 000052
【０１１３】
を表し、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０１１４】
【化５２】
0006465996.tif 000053
【０１１５】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０１１６】
【化５３】
0006465996.tif 000054
【０１１７】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０１１８】
【化５４】
0006465996.tif 000055
【０１１９】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０１２０】
【化５５】
0006465996.tif 000056
【０１２１】
であって、
ｎが０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、または、ハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０１２２】
【化５６】
0006465996.tif 000057
【０１２３】
を表し、
Ｒ１２は、
【０１２４】
【化５７】
0006465996.tif 000058
【０１２５】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０１２６】
【化５８】
0006465996.tif 000059
【０１２７】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０１２８】
好ましくは、Ｒ１は、−Ｈ、または
【０１２９】
【化５９】
0006465996.tif 000060
【０１３０】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０１３１】
【化６０】
0006465996.tif 000061
【０１３２】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０１３３】
【化６１】
0006465996.tif 000062
【０１３４】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０１３５】
【化６２】
0006465996.tif 000063
【０１３６】
であって、
ｎが０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、または、ハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０１３７】
【化６３】
0006465996.tif 000064
【０１３８】
を表し、
Ｒ１２は、
【０１３９】
【化６４】
0006465996.tif 000065
【０１４０】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０１４１】
【化６５】
0006465996.tif 000066
【０１４２】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０１４３】
好ましくは、Ｒ１は、−Ｈ、または
【０１４４】
【化６６】
0006465996.tif 000067
【０１４５】
であって、
Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０１４６】
【化６７】
0006465996.tif 000068
【０１４７】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０１４８】
【化６８】
0006465996.tif 000069
【０１４９】
であって、
ｎが０〜４であって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０１５０】
【化６９】
0006465996.tif 000070
【０１５１】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、または、ハロゲンを表し、
Ｒ１２は、
【０１５２】
【化７０】
0006465996.tif 000071
【０１５３】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０１５４】
【化７１】
0006465996.tif 000072
【０１５５】
を表し、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３から選択される。
【０１５６】
さらに好ましくは、Ｒ１は、−Ｈ、または
【０１５７】
【化７２】
0006465996.tif 000073
【０１５８】
であって、
Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０１５９】
【化７３】
0006465996.tif 000074
【０１６０】
の構造であって、
ｎが０〜４であって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０１６１】
【化７４】
0006465996.tif 000075
【０１６２】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、または、ハロゲンを表し、
Ｒ１２は、
【０１６３】
【化７５】
0006465996.tif 000076
【０１６４】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０１６５】
【化７６】
0006465996.tif 000077
【０１６６】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０１６７】
より一層好ましくは、Ｒ１は、−Ｈ、または
【０１６８】
【化７７】
0006465996.tif 000078
【０１６９】
であって、
Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０１７０】
【化７８】
0006465996.tif 000079
【０１７１】
であって、
ｎが０〜２であって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０１７２】
【化７９】
0006465996.tif 000080
【０１７３】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、または、ハロゲンを表し、
Ｒ１２は、
【０１７４】
【化８０】
0006465996.tif 000081
【０１７５】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０１７６】
【化８１】
0006465996.tif 000082
【０１７７】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０１７８】
更に好ましくは、Ｒ１は、−Ｈ、または
【０１７９】
【化８２】
0006465996.tif 000083
【０１８０】
であって、
Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０１８１】
【化８３】
0006465996.tif 000084
【０１８２】
であって、
ｎが０または１であって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０１８３】
【化８４】
0006465996.tif 000085
【０１８４】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンから選択され、
Ｒ１２は、
【０１８５】
【化８５】
0006465996.tif 000086
【０１８６】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０１８７】
【化８６】
0006465996.tif 000087
【０１８８】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０１８９】
好ましくは、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、またはハロゲンであって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０１９０】
【化８７】
0006465996.tif 000088
【０１９１】
であって、
Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、
【０１９２】
【化８８】
0006465996.tif 000089
【０１９３】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０１９４】
【化８９】
0006465996.tif 000090
【０１９５】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０１９６】
【化９０】
0006465996.tif 000091
【０１９７】
であって、
ｎが０〜４であって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０１９８】
【化９１】
0006465996.tif 000092
【０１９９】
であって、
Ｒ１２は、
【０２００】
【化９２】
0006465996.tif 000093
【０２０１】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０２０２】
【化９３】
0006465996.tif 000094
【０２０３】
を表し、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０２０４】
さらに好ましくは、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−Ｆまたは−Ｃｌであって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０２０５】
【化９４】
0006465996.tif 000095
【０２０６】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０２０７】
【化９５】
0006465996.tif 000096
【０２０８】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０２０９】
【化９６】
0006465996.tif 000097
【０２１０】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０２１１】
【化９７】
0006465996.tif 000098
【０２１２】
であって、
ｎが０〜４であって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０２１３】
【化９８】
0006465996.tif 000099
【０２１４】
であって、
Ｒ１２は、
【０２１５】
【化９９】
0006465996.tif 000100
【０２１６】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０２１７】
【化１００】
0006465996.tif 000101
【０２１８】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０２１９】
さらに好ましくは、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、メチル基、または−Ｃｌであって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０２２０】
【化１０１】
0006465996.tif 000102
【０２２１】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０２２２】
【化１０２】
0006465996.tif 000103
【０２２３】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０２２４】
【化１０３】
0006465996.tif 000104
【０２２５】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０２２６】
【化１０４】
0006465996.tif 000105
【０２２７】
であって、
ｎが０〜４であって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０２２８】
【化１０５】
0006465996.tif 000106
【０２２９】
であって、
Ｒ１２は、
【０２３０】
【化１０６】
0006465996.tif 000107
【０２３１】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０２３２】
【化１０７】
0006465996.tif 000108
【０２３３】
を表し、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０２３４】
好ましくは、Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または
【０２３５】
【化１０８】
0006465996.tif 000109
【０２３６】
から選択され、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０２３７】
【化１０９】
0006465996.tif 000110
【０２３８】
であって、
Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、
【０２３９】
【化１１０】
0006465996.tif 000111
【０２４０】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０２４１】
【化１１１】
0006465996.tif 000112
【０２４２】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０２４３】
【化１１２】
0006465996.tif 000113
【０２４４】
であって、
ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０２４５】
【化１１３】
0006465996.tif 000114
【０２４６】
を表し、
Ｒ１２は、
【０２４７】
【化１１４】
0006465996.tif 000115
【０２４８】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３である。
【０２４９】
より好ましくは、Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、メトキシル基、−Ｆ，−Ｃｌ，−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または
【０２５０】
【化１１５】
0006465996.tif 000116
【０２５１】
であって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０２５２】
【化１１６】
0006465996.tif 000117
【０２５３】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０２５４】
【化１１７】
0006465996.tif 000118
【０２５５】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０２５６】
【化１１８】
0006465996.tif 000119
【０２５７】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０２５８】
【化１１９】
0006465996.tif 000120
【０２５９】
であって、
ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０２６０】
【化１２０】
0006465996.tif 000121
【０２６１】
を表し、
Ｒ１２は、
【０２６２】
【化１２１】
0006465996.tif 000122
【０２６３】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３である。
【０２６４】
最適には、Ｒ１は、−Ｈ、または
【０２６５】
【化１２２】
0006465996.tif 000123
【０２６６】
であって、
Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０２６７】
【化１２３】
0006465996.tif 000124
【０２６８】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、メチル基、または−Ｃｌであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０２６９】
【化１２４】
0006465996.tif 000125
【０２７０】
を表し、
Ｒ１２は、
【０２７１】
【化１２５】
0006465996.tif 000126
【０２７２】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、メトキシル基、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または
【０２７３】
【化１２６】
0006465996.tif 000127
【０２７４】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０２７５】
上記で説明した３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体であって、Ｒ６が
【０２７６】
【化１２７】
0006465996.tif 000128
【０２７７】
であるとき、前記構造は式ＩＩＩ
【０２７８】
【化１２８】
0006465996.tif 000129
【０２７９】
で示され、
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、または
【０２８０】
【化１２９】
0006465996.tif 000130
【０２８１】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０２８２】
【化１３０】
0006465996.tif 000131
【０２８３】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０２８４】
【化１３１】
0006465996.tif 000132
【０２８５】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０２８６】
【化１３２】
0006465996.tif 000133
【０２８７】
であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０２８８】
【化１３３】
0006465996.tif 000134
【０２８９】
を表し、
Ｒ１３は、
【０２９０】
【化１３４】
0006465996.tif 000135
【０２９１】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または
【０２９２】
【化１３５】
0006465996.tif 000136
【０２９３】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０２９４】
好ましくは、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、
【０２９５】
【化１３６】
0006465996.tif 000137
【０２９６】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０２９７】
【化１３７】
0006465996.tif 000138
【０２９８】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０２９９】
【化１３８】
0006465996.tif 000139
【０３００】
であって、
ここでｎは０から４であって、
Ｒ８、Ｒ９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０３０１】
【化１３９】
0006465996.tif 000140
【０３０２】
であって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０３０３】
【化１４０】
0006465996.tif 000141
【０３０４】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のエポキシアルキル基、またはハロゲンを表し、
Ｒ１３は、
【０３０５】
【化１４１】
0006465996.tif 000142
【０３０６】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＣＦ３、または、
【０３０７】
【化１４２】
0006465996.tif 000143
【０３０８】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３、を表す。
【０３０９】
より好ましくは、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、
【０３１０】
【化１４３】
0006465996.tif 000144
【０３１１】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０３１２】
【化１４４】
0006465996.tif 000145
【０３１３】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０３１４】
【化１４５】
0006465996.tif 000146
【０３１５】
であって、
Ｒ８、Ｒ９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０３１６】
【化１４６】
0006465996.tif 000147
【０３１７】
であって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０３１８】
【化１４７】
0006465996.tif 000148
【０３１９】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンから選択され、
Ｒ１３は、
【０３２０】
【化１４８】
0006465996.tif 000149
【０３２１】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０３２２】
【化１４９】
0006465996.tif 000150
【０３２３】
を表し、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３、である。
【０３２４】
さらに好ましくは、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０３２５】
【化１５０】
0006465996.tif 000151
【０３２６】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０３２７】
【化１５１】
0006465996.tif 000152
【０３２８】
であって、
Ｒ８、Ｒ９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０３２９】
【化１５２】
0006465996.tif 000153
【０３３０】
であって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０３３１】
【化１５３】
0006465996.tif 000154
【０３３２】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンを表し、
Ｒ１３は、
【０３３３】
【化１５４】
0006465996.tif 000155
【０３３４】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０３３５】
【化１５５】
0006465996.tif 000156
【０３３６】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０３３７】
さらに好ましくは、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０３３８】
【化１５６】
0006465996.tif 000157
【０３３９】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０３４０】
【化１５７】
0006465996.tif 000158
【０３４１】
であって、
Ｒ８、Ｒ９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０３４２】
【化１５８】
0006465996.tif 000159
【０３４３】
であって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０３４４】
【化１５９】
0006465996.tif 000160
【０３４５】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンを表し、
Ｒ１３は、
【０３４６】
【化１６０】
0006465996.tif 000161
【０３４７】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０３４８】
【化１６１】
0006465996.tif 000162
【０３４９】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０３５０】
好ましくは、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、またはハロゲンから選択され、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０３５１】
【化１６２】
0006465996.tif 000163
【０３５２】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０３５３】
【化１６３】
0006465996.tif 000164
【０３５４】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０３５５】
【化１６４】
0006465996.tif 000165
【０３５６】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０３５７】
【化１６５】
0006465996.tif 000166
【０３５８】
であって、
ｎは０〜４であって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０３５９】
【化１６６】
0006465996.tif 000167
【０３６０】
であって、
Ｒ１３は、
【０３６１】
【化１６７】
0006465996.tif 000168
【０３６２】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０３６３】
【化１６８】
0006465996.tif 000169
【０３６４】
を表し、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３である。
【０３６５】
より好ましくは、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、または−Ｃｌであって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０３６６】
【化１６９】
0006465996.tif 000170
【０３６７】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０３６８】
【化１７０】
0006465996.tif 000171
【０３６９】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０３７０】
【化１７１】
0006465996.tif 000172
【０３７１】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０３７２】
【化１７２】
0006465996.tif 000173
【０３７３】
であって、
ｎは０〜４であって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０３７４】
【化１７３】
0006465996.tif 000174
【０３７５】
を表し、
Ｒ１３は、
【０３７６】
【化１７４】
0006465996.tif 000175
【０３７７】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０３７８】
【化１７５】
0006465996.tif 000176
【０３７９】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０３８０】
好ましくは、Ｒ１３は、
【０３８１】
【化１７６】
0006465996.tif 000177
【０３８２】
であって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０３８３】
【化１７７】
0006465996.tif 000178
【０３８４】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０３８５】
【化１７８】
0006465996.tif 000179
【０３８６】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０３８７】
【化１７９】
0006465996.tif 000180
【０３８８】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０３８９】
【化１８０】
0006465996.tif 000181
【０３９０】
であって、
ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０３９１】
【化１８１】
0006465996.tif 000182
【０３９２】
を表し、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０３９３】
【化１８２】
0006465996.tif 000183
【０３９４】
を表し、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３である。
【０３９５】
好ましくは、Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、または
【０３９６】
【化１８３】
0006465996.tif 000184
【０３９７】
から選択され、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０３９８】
【化１８４】
0006465996.tif 000185
【０３９９】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０４００】
【化１８５】
0006465996.tif 000186
【０４０１】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０４０２】
【化１８６】
0006465996.tif 000187
【０４０３】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０４０４】
【化１８７】
0006465996.tif 000188
【０４０５】
造であって、
ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０４０６】
【化１８８】
0006465996.tif 000189
【０４０７】
を表し、
Ｒ１３は、
【０４０８】
【化１８９】
0006465996.tif 000190
【０４０９】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０４１０】
より好ましくは、Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン、−ＣＦ３、
【０４１１】
【化１９０】
0006465996.tif 000191
【０４１２】
であって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０４１３】
【化１９１】
0006465996.tif 000192
【０４１４】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０４１５】
【化１９２】
0006465996.tif 000193
【０４１６】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０４１７】
【化１９３】
0006465996.tif 000194
【０４１８】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０４１９】
【化１９４】
0006465996.tif 000195
【０４２０】
であって、
ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０４２１】
【化１９５】
0006465996.tif 000196
【０４２２】
であって、
Ｒ１３は、
【０４２３】
【化１９６】
0006465996.tif 000197
【０４２４】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３である。
【０４２５】
より好ましくは、Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＣＦ３、または
【０４２６】
【化１９７】
0006465996.tif 000198
【０４２７】
であって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０４２８】
【化１９８】
0006465996.tif 000199
【０４２９】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０４３０】
【化１９９】
0006465996.tif 000200
【０４３１】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０４３２】
【化２００】
0006465996.tif 000201
【０４３３】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０４３４】
【化２０１】
0006465996.tif 000202
【０４３５】
または
【０４３６】
【化２０２】
0006465996.tif 000203
【０４３７】
であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０４３８】
【化２０３】
0006465996.tif 000204
【０４３９】
を表し、
Ｒ１３は、
【０４４０】
【化２０４】
0006465996.tif 000205
【０４４１】
であって、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表すことを特徴とする。
【０４４２】
好ましくは、Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基であって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０４４３】
【化２０５】
0006465996.tif 000206
【０４４４】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０４４５】
【化２０６】
0006465996.tif 000207
【０４４６】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０４４７】
【化２０７】
0006465996.tif 000208
【０４４８】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０４４９】
【化２０８】
0006465996.tif 000209
【０４５０】
であって、
ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０４５１】
【化２０９】
0006465996.tif 000210
【０４５２】
を表し、
Ｒ１３は、
【０４５３】
【化２１０】
0006465996.tif 000211
【０４５４】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または
【０４５５】
【化２１１】
0006465996.tif 000212
【０４５６】
である。
【０４５７】
最適には、Ｒ１は、−Ｈ、または
【０４５８】
【化２１２】
0006465996.tif 000213
【０４５９】
であって、
Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０４６０】
【化２１３】
0006465996.tif 000214
【０４６１】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０４６２】
【化２１４】
0006465996.tif 000215
【０４６３】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、−Ｃｌであって、
Ｒ８、Ｒ９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０４６４】
【化２１５】
0006465996.tif 000216
【０４６５】
を表し、
Ｒ１３は、
【０４６６】
【化２１６】
0006465996.tif 000217
【０４６７】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＣＦ３、または
【０４６８】
【化２１７】
0006465996.tif 000218
【０４６９】
であり、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、または炭素数１〜４のアルキル基である。
【０４７０】
３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体であって、Ｒ６が
【０４７１】
【化２１８】
0006465996.tif 000219
【０４７２】
、Ｒ１３が
【０４７３】
【化２１９】
0006465996.tif 000220
【０４７４】
であるとき、前記構造は式ＩＶ
【０４７５】
【化２２０】
0006465996.tif 000221
【０４７６】
で示され、
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、または
【０４７７】
【化２２１】
0006465996.tif 000222
【０４７８】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０４７９】
【化２２２】
0006465996.tif 000223
【０４８０】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０４８１】
【化２２３】
0006465996.tif 000224
【０４８２】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０４８３】
【化２２４】
0006465996.tif 000225
【０４８４】
であって、
ｎは０〜４で、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ８、Ｒ９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０４８５】
【化２２５】
0006465996.tif 000226
【０４８６】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または
【０４８７】
【化２２６】
0006465996.tif 000227
【０４８８】
である。
【０４８９】
好ましくは、Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０４９０】
【化２２７】
0006465996.tif 000228
【０４９１】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０４９２】
【化２２８】
0006465996.tif 000229
【０４９３】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０４９４】
【化２２９】
0006465996.tif 000230
【０４９５】
であって、
ｎは０〜４で、
Ｒ８、Ｒ９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０４９６】
【化２３０】
0006465996.tif 000231
【０４９７】
であって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０４９８】
【化２３１】
0006465996.tif 000232
【０４９９】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０５００】
【化２３２】
0006465996.tif 000233
【０５０１】
を表す。
【０５０２】
より好ましくは、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、
【０５０３】
【化２３３】
0006465996.tif 000234
【０５０４】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０５０５】
【化２３４】
0006465996.tif 000235
【０５０６】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０５０７】
【化２３５】
0006465996.tif 000236
【０５０８】
であって、
Ｒ８、Ｒ９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０５０９】
【化２３６】
0006465996.tif 000237
【０５１０】
であって、
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、または
【０５１１】
【化２３７】
0006465996.tif 000238
【０５１２】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０５１３】
【化２３８】
0006465996.tif 000239
【０５１４】
を表す。
【０５１５】
さらに好ましくは、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０５１６】
【化２３９】
0006465996.tif 000240
【０５１７】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０５１８】
【化２４０】
0006465996.tif 000241
【０５１９】
であって、
Ｒ８、Ｒ９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０５２０】
【化２４１】
0006465996.tif 000242
【０５２１】
であって、
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、または
【０５２２】
【化２４２】
0006465996.tif 000243
【０５２３】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンを表し、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０５２４】
【化２４３】
0006465996.tif 000244
【０５２５】
を表す。
【０５２６】
より一層さらに好ましくは、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０５２７】
【化２４４】
0006465996.tif 000245
【０５２８】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０５２９】
【化２４５】
0006465996.tif 000246
【０５３０】
であって、
Ｒ８、Ｒ９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０５３１】
【化２４６】
0006465996.tif 000247
【０５３２】
であって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０５３３】
【化２４７】
0006465996.tif 000248
【０５３４】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンを表し、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０５３５】
【化２４８】
0006465996.tif 000249
【０５３６】
である。
【０５３７】
好ましくは、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、またはハロゲンであって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０５３８】
【化２４９】
0006465996.tif 000250
【０５３９】
あって、
Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、
【０５４０】
【化２５０】
0006465996.tif 000251
【０５４１】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０５４２】
【化２５１】
0006465996.tif 000252
【０５４３】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０５４４】
【化２５２】
0006465996.tif 000253
【０５４５】
であって、
ｎは０〜４であって
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０５４６】
【化２５３】
0006465996.tif 000254
【０５４７】
であり、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０５４８】
【化２５４】
0006465996.tif 000255
【０５４９】
を表す。
【０５５０】
より好ましくは、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、−Ｃｌであって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０５５１】
【化２５５】
0006465996.tif 000256
【０５５２】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０５５３】
【化２５６】
0006465996.tif 000257
【０５５４】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０５５５】
【化２５７】
0006465996.tif 000258
【０５５６】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０５５７】
【化２５８】
0006465996.tif 000259
【０５５８】
であって、
ｎは０〜４であって
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０５５９】
【化２５９】
0006465996.tif 000260
【０５６０】
であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０５６１】
【化２６０】
0006465996.tif 000261
【０５６２】
を表す。
【０５６３】
好ましくは、Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、または
【０５６４】
【化２６１】
0006465996.tif 000262
【０５６５】
であって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０５６６】
【化２６２】
0006465996.tif 000263
【０５６７】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０５６８】
【化２６３】
0006465996.tif 000264
【０５６９】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０５７０】
【化２６４】
0006465996.tif 000265
【０５７１】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０５７２】
【化２６５】
0006465996.tif 000266
【０５７３】
であって、
ｎは０〜４であって
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル、またはハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０５７４】
【化２６６】
0006465996.tif 000267
【０５７５】
を表す。
【０５７６】
より好ましくは、Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン、−ＣＦ３、または
【０５７７】
【化２６７】
0006465996.tif 000268
【０５７８】
であって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０５７９】
【化２６８】
0006465996.tif 000269
【０５８０】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０５８１】
【化２６９】
0006465996.tif 000270
【０５８２】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０５８３】
【化２７０】
0006465996.tif 000271
【０５８４】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０５８５】
【化２７１】
0006465996.tif 000272
【０５８６】
であって、
ｎは０〜４であって
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル、またはハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０５８７】
【化２７２】
0006465996.tif 000273
【０５８８】
を表し、
より一層好ましくは、Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＣＦ３、または
【０５８９】
【化２７３】
0006465996.tif 000274
【０５９０】
である。
【０５９１】
最適には、Ｒ１は、−Ｈ、または
【０５９２】
【化２７４】
0006465996.tif 000275
【０５９３】
あって、
Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０５９４】
【化２７５】
0006465996.tif 000276
【０５９５】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０５９６】
【化２７６】
0006465996.tif 000277
【０５９７】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、または−Ｃｌであり、
Ｒ８、Ｒ９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０５９８】
【化２７７】
0006465996.tif 000278
【０５９９】
を表し、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＣＦ３、または
【０６００】
【化２７８】
0006465996.tif 000279
【０６０１】
である。
【０６０２】
３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体であって、Ｒ６が
【０６０３】
【化２７９】
0006465996.tif 000280
【０６０４】
、Ｒ１３が
【０６０５】
【化２８０】
0006465996.tif 000281
【０６０６】
であるとき、前記構造は式Ｖ
【０６０７】
【化２８１】
0006465996.tif 000282
【０６０８】
で示され、
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、または
【０６０９】
【化２８２】
0006465996.tif 000283
【０６１０】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０６１１】
【化２８３】
0006465996.tif 000284
【０６１２】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０６１３】
【化２８４】
0006465996.tif 000285
【０６１４】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０６１５】
【化２８５】
0006465996.tif 000286
【０６１６】
で置換されたＲ８であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０６１７】
【化２８６】
0006465996.tif 000287
【０６１８】
を表し、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または
【０６１９】
【化２８７】
0006465996.tif 000288
【０６２０】
であり、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０６２１】
好ましくは、Ｒ１は、−Ｈ、または
【０６２２】
【化２８８】
0006465996.tif 000289
【０６２３】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０６２４】
【化２８９】
0006465996.tif 000290
【０６２５】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０６２６】
【化２９０】
0006465996.tif 000291
【０６２７】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０６２８】
【化２９１】
0006465996.tif 000292
【０６２９】
であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０６３０】
【化２９２】
0006465996.tif 000293
【０６３１】
を表し、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または
【０６３２】
【化２９３】
0006465996.tif 000294
【０６３３】
を表し、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０６３４】
好ましくは、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、
【０６３５】
【化２９４】
0006465996.tif 000295
【０６３６】
、炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０６３７】
【化２９５】
0006465996.tif 000296
【０６３８】
であって、
ｎは、０または１であって、
Ｒ９は、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０６３９】
【化２９６】
0006465996.tif 000297
【０６４０】
であって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０６４１】
【化２９７】
0006465996.tif 000298
【０６４２】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または
【０６４３】
【化２９８】
0006465996.tif 000299
【０６４４】
を表し、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３である。
【０６４５】
より好ましくは、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、
【０６４６】
【化２９９】
0006465996.tif 000300
【０６４７】
であって、
Ｒ９は、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０６４８】
【化３００】
0006465996.tif 000301
【０６４９】
であって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０６５０】
【化３０１】
0006465996.tif 000302
【０６５１】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または
【０６５２】
【化３０２】
0006465996.tif 000303
【０６５３】
を表し、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０６５４】
さらに好ましくは、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、または
【０６５５】
【化３０３】
0006465996.tif 000304
【０６５６】
であって、
Ｒ９は、炭素数１〜４のアルキル基であって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０６５７】
【化３０４】
0006465996.tif 000305
【０６５８】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または
【０６５９】
【化３０５】
0006465996.tif 000306
【０６６０】
を表し、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３である。
【０６６１】
好ましくは、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、またはハロゲンであって、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０６６２】
【化３０６】
0006465996.tif 000307
【０６６３】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０６６４】
【化３０７】
0006465996.tif 000308
【０６６５】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０６６６】
【化３０８】
0006465996.tif 000309
【０６６７】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０６６８】
【化３０９】
0006465996.tif 000310
【０６６９】
であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０６７０】
【化３１０】
0006465996.tif 000311
【０６７１】
であり、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０６７２】
【化３１１】
0006465996.tif 000312
【０６７３】
を表し、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０６７４】
より好ましくは、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、またはハロゲンから選択され、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０６７５】
【化３１２】
0006465996.tif 000313
【０６７６】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０６７７】
【化３１３】
0006465996.tif 000314
【０６７８】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０６７９】
【化３１４】
0006465996.tif 000315
【０６８０】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０６８１】
【化３１５】
0006465996.tif 000316
【０６８２】
であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０６８３】
【化３１６】
0006465996.tif 000317
【０６８４】
であり、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または
【０６８５】
【化３１７】
0006465996.tif 000318
【０６８６】
であり、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３である。
【０６８７】
さらに好ましくは、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−Ｃｌ基であり、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０６８８】
【化３１８】
0006465996.tif 000319
【０６８９】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０６９０】
【化３１９】
0006465996.tif 000320
【０６９１】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０６９２】
【化３２０】
0006465996.tif 000321
【０６９３】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０６９４】
【化３２１】
0006465996.tif 000322
【０６９５】
であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０６９６】
【化３２２】
0006465996.tif 000323
【０６９７】
であり、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のエポキシアルキル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または
【０６９８】
【化３２３】
0006465996.tif 000324
【０６９９】
であり、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−ＣＦ３を表す。
【０７００】
好ましくは、Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０７０１】
【化３２４】
0006465996.tif 000325
【０７０２】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０７０３】
【化３２５】
0006465996.tif 000326
【０７０４】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０７０５】
【化３２６】
0006465996.tif 000327
【０７０６】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０７０７】
【化３２７】
0006465996.tif 000328
【０７０８】
であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンであって、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０７０９】
【化３２８】
0006465996.tif 000329
【０７１０】
を表す。
【０７１１】
より好ましくは、Ｒ１５〜Ｒ１９は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＣＦ３を表し、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０７１２】
【化３２９】
0006465996.tif 000330
【０７１３】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０７１４】
【化３３０】
0006465996.tif 000331
【０７１５】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０７１６】
【化３３１】
0006465996.tif 000332
【０７１７】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０７１８】
【化３３２】
0006465996.tif 000333
【０７１９】
であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンから選択され、
Ｒ８〜Ｒ１１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０７２０】
【化３３３】
0006465996.tif 000334
【０７２１】
を表し、
さらに好ましくは、Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、または−ＣＦ３から選択され、
Ｒ１は、−Ｈ、または
【０７２２】
【化３３４】
0006465996.tif 000335
【０７２３】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０７２４】
【化３３５】
0006465996.tif 000336
【０７２５】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基、
【０７２６】
【化３３６】
0006465996.tif 000337
【０７２７】
造、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０７２８】
【化３３７】
0006465996.tif 000338
【０７２９】
であって、
ここで、ｎは０〜４であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシル基、またはハロゲンを表し、
Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、−ＯＨ、
【０７３０】
【化３３８】
0006465996.tif 000339
【０７３１】
から選択される。
【０７３２】
最適には、Ｒ１は、−Ｈであって、
Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、または
【０７３３】
【化３３９】
0006465996.tif 000340
【０７３４】
であって、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ７は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、または−Ｃｌであって、
Ｒ７は、炭素数１〜４のアルキル基であって、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、または−ＣＦ３から選択される。
【０７３５】
以下に、３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体の構造を示す。
【０７３６】
【化３４０】
0006465996.tif 000341
0006465996.tif 000342
0006465996.tif 000343
0006465996.tif 000344
0006465996.tif 000345
【０７３７】
本発明は、上記で説明した、３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体の製造方法も以下で提供し、
Ｒ６が
【０７３８】
【化３４１】
0006465996.tif 000346
【０７３９】
であるとき、式ＩＩの化合物の合成機構は以下のように示される。
【０７４０】
【化３４２】
0006465996.tif 000347
【０７４１】
Ｒ６が
【０７４２】
【化３４３】
0006465996.tif 000348
【０７４３】
であって、Ｒ１３が
【０７４４】
【化３４４】
0006465996.tif 000349
【０７４５】
であるとき、式ＩＩＩの化合物の合成機構は以下のように示される。
【０７４６】
【化３４５】
0006465996.tif 000350
【０７４７】
Ｒ６が
【０７４８】
【化３４６】
0006465996.tif 000351
【０７４９】
であって、Ｒ１３が
【０７５０】
【化３４７】
0006465996.tif 000352
【０７５１】
であるとき、式ＩＶの化合物の合成機構は以下のように示される。
【０７５２】
【化３４８】
0006465996.tif 000353
【０７５３】
Ｒ６が
【０７５４】
【化３４９】
0006465996.tif 000354
【０７５５】
であって、Ｒ１４が
【０７５６】
【化３５０】
0006465996.tif 000355
【０７５７】
であるとき、式Ｖの化合物の合成機構は以下のように示される。
【０７５８】
【化３５１】
0006465996.tif 000356
【０７５９】
上述の研究計画の条件は以下のようである：
（ａ）  化合物１が、共通のハロゲン化試薬（例えばＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシニミド）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシニミド）、Ｂｒ２、Ｉ２、ＩＣｌ、ＩＢｒ）と反応して、化合物２を作る
（ｂ）  Ｒ２のハロアルカン（臭化物またはヨー化物）または対応するスルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸塩など）が、塩基性条件（ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ）下で、化合物２で置換されて化合物３を生じる
（ｃ）  通常の濃縮条件（濃縮剤法、混合酸無水物法、活性化法など）下で、カルボキシル基を含む対応化合物が、アミノ基を含む対応化合物とともに濃縮され、アミド結合で結合された対応化合物７ないし１０を生じる
（ｄ）  対応する中間体が、遷移金属の下の一端で保護基を有するアルキン試薬とカップリングして対応中間体を得て、その後、その保護基が外されて、アルキニル基を有する対応化合物４、６、７、１０および１３を得る
（ｅ）  遷移金属の触媒作用の下、ハロゲンを含む対応中間体が、アルキニルを有する中間体とカップリングして一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物を得る。適した溶媒（ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、トルエン、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、１，４−ジオキサンなど）の中で、２０ないし１５０℃にて、パラジウム触媒（Ｐｄ４（ＰＰｈ３）４、ＰｄＡｃ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＰＰｈ３Ｃｌ２など）、銅塩（ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ）、および、適した有機塩基または無機塩基（トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３など）を用いて、カップリング反応を行う
（ｆ）  化合物１２を、対応するアルコール溶液（メタノール、エタノールなど）中で濃硫酸と触媒反応し、対応するエステル化中間体を与える
（ｇ）  温度（０−５０℃）で、適した塩基（ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなど）、溶媒（酢酸エチル（ＥＡ）、ＴＨＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）など）の存在下で、化合物１４をトリホスゲンと反応させ、化合物１５を得る
（ｈ）  適した溶媒（ＥＡ（酢酸エチル）、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦなど）中で、２０ないし１２０℃にて、化合物１５と化合物６とが、化合物１６を与える。
【０７６０】
ここにおいて、Ｒ１は、−Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、
【０７６１】
【化３５２】
0006465996.tif 000357
【０７６２】
であって、
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、
【０７６３】
【化３５３】
0006465996.tif 000358
【０７６４】
、Ｒ８で置換された炭素数３〜８のアルキル基、
【０７６５】
【化３５４】
0006465996.tif 000359
【０７６６】
、炭素数３〜８のエポキシアルキル基、
【０７６７】
【化３５５】
0006465996.tif 000360
【０７６８】
で置換されたＲ８であって、
Ｒ３〜Ｒ７は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン、
【０７６９】
【化３５６】
0006465996.tif 000361
【０７７０】
から選択され、
Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、
【０７７１】
【化３５７】
0006465996.tif 000362
【０７７２】
を表し、
Ｒ１２〜Ｒ１４は、
【０７７３】
【化３５８】
0006465996.tif 000363
【０７７４】
であり、
Ｒ１５〜Ｒ１９は、独立して、−Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、−ＯＨ、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
【０７７５】
【化３５９】
0006465996.tif 000364
【０７７６】
から選択され、
Ｒ２０〜Ｒ３８は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のシクロアルキル基、−ＯＣＦ３、または−ＣＦ３を表し、
Ｒ３９〜Ｒ４２は、独立して、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハイドロキシアルキル基から選択され、
ｎは、０〜６である。
【０７７７】
本発明のすでに述べた３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体は、その同位体化合物、ラセミ体、光学異性体、多形体またはそれらの混合物を含む。
【０７７８】
本発明は、また、上述の−エチニルピラゾロピリミジン誘導体の薬学的に許容できる塩を提供する。
【０７７９】
本発明は、また、本発明の化合物のプロドラッグを提供する。本発明によれば、プロドラッグは、弱い活性を持つまたは活性がなくてもよく、そして、投与後に（代謝、溶媒分解などによる）生理学的条件の下で、対応する生物活性形に変化する、上述の化合物の誘導体である。
【０７８０】
本発明は、また、上述の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体の、薬学的に許容できる水化物を提供する。
【０７８１】
本発明は、また、薬学的に許容できる補助成分を本発明の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体に加えることによって製造される薬学的組成物を提供する。本発明によって提供される３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体の構造を、式（Ｉ）ないし（Ｖ）に示す。
【０７８２】
本発明は、また、キナーゼ抑制剤の製造における上述の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体、その塩またはその水化物の使用を提供する。
【０７８３】
さらに、上記で説明したキナーゼ阻害剤は、ＬＩＭＫ１（１人の人間のセリンタンパク質キナーゼ）、Ｍｅｒ（Ｒｅｒチロシンキナーゼ）、ＰＴＫ５（ＰＴＫ５チロシンキナーゼ）、Ｐｙｋ２（Ｐｙｋ２チロシンキナーゼ）、Ｒｅｔ（Ｒｅｔチロシンキナーゼ）、ＳＡＰＫ２ｂ（ストレス活性化タンパク質キナーゼ２ｂ）、Ｔｉｅ２（Ｔｉｅ２チロシンキナーゼ）、Ｔｘｋ（Ｔｘｋチロシンキナーゼ）からなるＦＬＴ３（人間ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３）、Ａｂｌ（Ａｂ１チロシンキナーゼ）、ＶＥＧＦＲ１（血管内皮の成長因子受容体１）、ＶＥＧＦＲ２（血管内皮の成長因子受容体２）、ＶＥＧＦＲ３（血管内皮の成長因子受容体３）、ＲＥＴ（ＲＥＴ受容体チロシンキナーゼ）、Ｃ−ＲＡＦ（ｃ−ＲＡＦセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ）、Ｂ−ＲＡＦ（Ｂ−ＲＡＦセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ）、ｃ−ＫＩＴ（チロシンキナーゼＫＩＴ）、ＰＤＧＦα（血小板由来の成長因子受容体α）、ＰＤＧＦβ（血小板由来の成長因子受容体β）、ＦＧＦＲ１（線維芽細胞成長因子受容体１）、ＦＧＦＲ２（線維芽細胞成長因子受容体２）、ＦＧＦＲ３（線維芽細胞成長因子受容体３）、ＥｐｈＡ２（ＥｐｈＡ２チロシンキナーゼ）、ＥｐｈＢ２（ＥｐｈＢ２チロシンキナーゼ）、ＥｐｈＢ４（ＥｐｈＢ４チロシンキナーゼ）、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）、ＭＥＴ（ＭＥＴ）、ＤＤＲ１（ＤＤＲ１チロシンキナーゼ）、ＤＤＲ２（ＤＤＲ２チロシンキナーゼ）、Ｂｔｋ（Ｂｔｋチロシンキナーゼ）、ＢＭＸ（ＢＭＸチロシンキナーゼ）、ＴＡＫＡ１（変形増殖因子キナーゼ１）、Ａｒｇ（Ａｒｇチロシンキナーゼ）、ＢＲＫ（ＢＲＫチロシンキナーゼ）、ＣＳＫ（ＣＳＫチロシンキナーゼ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）（Ｔ７９０Ｍ変形上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ），ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ，Ｌ８５８Ｒ）（Ｔ７９０Ｍ、Ｌ９５８Ｒ２重変形上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ）、Ｆｌｔ１（ＦＬＴ１チロシンキナーゼ）、Ｆｌｔ４（Ｆｌｔ４チロシンキナーゼ）の内のＳＲＣファミリーのチロシンキナーゼ（Ｂｌｋタンパク質チロシンキナーゼ、Ｆｇｒチロシンタンパク質キナーゼ、Ｆｒｋタンパク質チロシンキナーゼ、Ｆｙｎタンパク質チロシンキナーゼ、Ｈｃｋチロシンキナーゼ、Ｌｃｋタンパク質チロシンキナーゼ、Ｌｙｎタンパク質チロシンキナーゼ、ｃ−ＳＲＣチロシンタンパク質キナーゼ、ＹＥＳチロシンキナーゼ）のようなキナーゼの内少なくとも１つを阻害する作用薬である。
【０７８４】
本発明は、また、抗腫瘍薬の製造のための、上述の３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体、その塩またはその水化物の使用を提供する。
【０７８５】
さらに、上記の腫瘍は、白血病または固形腫瘍である。
【０７８６】
さらに、上述の固形腫瘍は、肺癌、乳腺癌、膵臓癌、黒色腫、神経膠腫、肝癌、甲状腺癌、子宮頸管癌、胃癌または結腸直腸癌のうちの少なくとも１つである。それらの中で、上述の白血病は、急性骨髄性白血病または混合白血病である。
【０７８７】
本発明によって提供される３−エチニルピラゾロピリミジン誘導体は、ヒト乳腺癌、ヒト肺癌、ヒト膵臓癌、ヒト悪性黒色腫およびヒト白血病などの腫瘍に良好な抑制効果を有する。
【０７８８】
〔図面の簡単な説明〕
図１は、ヌードマウスに対する化合物３のｉｎ  ｖｉｖｏでの薬力学実験を示す図である。
図２は、ヌードマウスに対する化合物１３のｉｎ  ｖｉｖｏでの薬力学実験を示す図である。
図３は、ヌードマウスに対する化合物９３のｉｎ  ｖｉｖｏでの薬力学実験を示す図である。
図４は、ヌードマウスに対する化合物１００の実験的効能を示す図である。
図５は、種々の濃度でＦＬＫ１遺伝子組み換えゼブラフィッシュに対する化合物３１の血管抑制を示す図である。
【０７８９】
〔発明の詳細な実施形態〕
〔実施例１〕
〔３−エチニル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１）の製造〕
【０７９０】
【化３６０】
0006465996.tif 000365
【０７９１】
〔ステップ１：  ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造〕
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｇ、１４８．９ｍモル、１．０当量）を三つ口フラスコに置いた。そのフラスコにＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）１５０ｍＬを加え、混合物を撹拌し、溶液を８０℃にまで熱した。ＴＬＣによりモニターされた反応は、２２時間後に完了し、停止し、溶液の残り半分にまでＤＭＦを濃縮した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液１５０ｍＬで混合物を撹拌し減圧下で濾過した。色が消えるまで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および水で連続的に濾過ケークを洗浄した。生成物を真空下で乾燥させ、明るい黄色の粉末として表題生成物（３３．９ｇ、８７．８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０７９２】
〔ステップ２：  ３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造〕
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５ｇ、１９．２ｍモル、１．０当量）を三つ口フラスコに置いた。そのフラスコにＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）４０ｍＬおよび炭酸カリウム（５．３ｇ、３８．４ｍモル、２．０当量）を加え、混合物を窒素で３回置き換え、その後、２−ブロモプロパン（１．９ｍＬ、２０．１ｍモル、１．０５当量）を加え、溶液を８０℃にまで熱した。ＴＬＣによりモニターされた反応は、４時間後に完了し、停止し、その後ＤＭＦを減圧下で蒸留して除き、ＤＣＭ（塩化メチレン）と水との混合溶媒で残渣を３回抽出し、その後、結合されたＤＣＭ層を蒸発させて乾燥させ、生成物をＥＡ（酢酸エチル）／ＰＥ（石油エーテル）（体積比１：３）の混合溶媒から再結晶し、黄色みがかった粉末として所望の生成物を得た。再結晶母液内の所望の生成物はまた、カラムクロマトグラフィーによっても得られた（５．４ｇ、９２．８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、４．９９−４．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０７９３】
〔ステップ３：  １−イソプロピル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造〕
３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．４ｇ、１７．８ｍモル、１．０当量）を三つ口フラスコに置いた。そのフラスコに、ＤＭＦの４０ｍＬ、ＣｕＩ（３３９ｍｇ、１．７８ｍモル、０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１ｇ、０．８９ｍモル、０．０５当量）を加えた。溶液は２．５時間、８０℃にまで上昇した。ＴＬＣによりモニターされた反応は完了し、その後ＤＭＦを減圧下で蒸留して除き、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、次のステップの反応に対して直接、所望の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７９４】
〔ステップ４：  ３−エチニル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造〕
２０ｍＬのＭｅＯＨ（メタノール）中の、１−イソプロピル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、溶液に、炭酸カリウム（４．９ｇ、３５．６ｍモル、２．０当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＴＬＣによりモニターされた反応は完了し、ＭｅＯＨを減圧下で蒸留して除き、混合物を水中に分散させた。水層をＤＣＭで３回洗浄し、ＤＣＭ層を結合させて、蒸発させて乾燥させた。中間体１をカラムクロマトグラフィーによって、明るい灰色粉末として単離した（１．６ｇ、収率４４．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、５．０２−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０７９５】
〔実施例２〕
〔中間体２ないし１０の製造〕
中間体１の製造と同様の方法によって、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）または他の無機または有機塩基、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えることによって、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンとの種々のハロゲン化アルカン反応を用いて、以下の中間体２ないし１０が得られた。
【０７９６】
【表１】
0006465996.tif 000366
0006465996.tif 000367
【０７９７】
〔実施例３〕
【０７９８】
【化３６１】
0006465996.tif 000368
【０７９９】
〔３−ヨード−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１１）の製造〕
〔ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エステルの製造〕
２０ｍＬのＤＣＭ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（２．１ｇ、１０ｍモル、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１５ｍモル、１．５当量）の溶液を撹拌した。０℃にまで冷却した後に、この溶液に、塩化メタンスルホニル（１．０ｍＬ、１３ｍモル、１．３当量）をゆっくり滴下し、混合物を室温にまで上昇するようにさせた。その後、反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で連続的に洗浄した。得られたＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させ、黄色の固体として生成物（２．６５ｇ、９５．１％収率）を得た。
【０８００】
〔ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エステルの製造〕
５０ｍＬのＤＭＦ中の、３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．４ｇ、９．２ｍモル、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（メタンスルホニル）オキソ）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（３．１ｇ、１１ｍモル、１．２当量）、炭酸セシウム（６．０ｇ、１８．４ｍモル、２．０当量）を、窒素で３回浄化し、溶液を３時間、８０℃にまで加熱した。反応はＴＬＣによりモニターされ、得られた残渣を蒸発させて乾燥させた。残渣に水を加え、水層を、生成物が無いようになるまでＤＣＭで抽出した。結合されたＤＣＭ層を蒸発させて乾燥させ、生成物を、明るい黄色の固体としてクロマトグラフィーによって精製した（２．９ｇ、７３．４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、４．７８−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ），４．１２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．３６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８０１】
〔ステップ３：  ３−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造〕
（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（２．９ｇ）を、３５ｍＬのメタノールに溶解させた。この溶液に、４ＭのＨＣｌジオキサン溶液３５ｍＬを加え、混合物を室温で８時間撹拌し、その後沈殿させた。反応溶液を０℃にまで冷却し、減圧下で濾過した。濾過ケークを水に分散させ、ｐＨを８に調整した。真空濾過したで固体が得られ、水で洗浄され、減圧下でエタノール中にて蒸発させて乾燥させ、真空下で乾燥させて、所望の生成物（２．２ｇ、９３．１％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８０２】
〔ステップ４：  ３−ヨード−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造〕
４ｍＬのＤＣＭ中、３−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１７２．１ｍｇ、０．５ｍモル、１．０当量）に、ＤＩＰＥＡ（１２９．２４ｍｇ、１．０ｍモル、２．０当量）を加え、混合物を０℃で撹拌した。塩化メタンスルホニル（５７．３ｍｇ、０．５ｍモル、１．０当量）をゆっくり滴下し、反応はＴＬＣによりモニターされ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で連続的に洗浄した。ＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させ、白色の粉末として中間体１１（１９７．８ｍｇ、９３．７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、４．８３−４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．５９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２３．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０８０３】
〔実施例４〕
〔中間体１２ないし１９の製造〕
中間体１１の製造と同様の方法によって、炭酸セシウム、炭酸カリウム、または他の無機または有機塩基、塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−ニトロメタンスルホニル、ＨＣｌエタノール溶液、ＨＣｌエーテル溶液、トリフルオロ酢酸および他の原材料を加えることによって、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンとの種々のアルキルアルコールまたはスルホン酸アルキル反応を用いて、以下の中間体１２ないし１９が得られた。
【０８０４】
【表２】
0006465996.tif 000369
0006465996.tif 000370
【０８０５】
〔実施例５〕
〔（Ｒ）−３−ヨード−１−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２０）の製造〕
【０８０６】
【化３６２】
0006465996.tif 000371
【０８０７】
ジクロロエタン／メタノール（体積比８：１）の混合溶媒１８ｍＬに、（Ｒ）−３−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７５０ｍｇ、２ｍモル、１．０当量）を溶解させた。ホルムアルデヒド水溶液 （３７％、０．８２ｍＬ、１０ｍモル、５．０当量）を滴下し、混合物を室温で１０分間撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ（５０２．７ｍｇ、８ｍモル、４．０当量）を、２つのバッチで加えた。１０分後、ＴＬＣによりモニターされた反応は完了した。この溶液に、３ｍＬの水を滴下した。滴下後、減圧下で蒸発させて乾燥させた。得られた残渣を水に分散させ、ｐＨをアルカリ性に調整した。その後、固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下でエタノール中にて蒸発させて乾燥させた。得られた残渣を再結晶し、白色の粉末として所望の中間体２０（５００ｍｇ、７０．０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、４．７３−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．６１（ｍ、１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８０８】
〔実施例６〕
〔中間体２１ないし２４の製造〕
中間体２０の製造と同様の方法によって、アルキルアルデヒドまたはアリールアルデヒドなどを加えることによって、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンとの種々のアリール基反応を含む種々の二次アミンを用いて、以下の中間体２１ないし２４が得られた。
【０８０９】
【表３】
0006465996.tif 000372
【０８１０】
〔実施例７〕
〔Ｎ，１−ジエチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２５）の製造〕
【０８１１】
【化３６３】
0006465996.tif 000373
【０８１２】
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン （２．６ｇ、１０ｍモル、１．０当量）を三つ口フラスコに置き、そのフラスコに３５ｍＬのＤＭＦと炭酸セシウム（９．８ｇ、３０ｍモル、３．０当量）を加えた。混合物を窒素で３回置き換え、ヨウ化エチル（２．０ｍＬ、２５ｍモル、２．５当量）を加えた。混合物を１０時間、１００℃にまで加熱した。ＴＬＣによりモニターされた反応は完了し、停止し、ＤＭＦを減圧下で蒸留して除いた。得られた残渣を、ＤＣＭ（ジクロロメタン）と水との混合溶媒で３回抽出した。結合されたＤＣＭ層を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって分離し、灰色がかった白色の粉末として中間体２５（１．７５ｇ、５５．１％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０８１３】
〔実施例８〕
〔（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（中間体２６）の製造〕
【０８１４】
【化３６４】
0006465996.tif 000374
【０８１５】
ＤＭＦに、Ｄ−２−ヒドロキシプロピオン酸（１５７ｍｇ、１．７４ｍモル、１．２当量）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）（２３５．１ｍｇ、１．７４ｍモル、１．２当量）、およびＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）（４１７ｍｇ、２．２ｍモル、１．５当量）を溶解させた。この溶液にトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３５ｍモル、３．０当量）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。この溶液に（Ｒ）−３−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．４５ｍモル、１．０当量）を加え、室温で５時間撹拌した。ＤＭＦを蒸留して除き、残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩化メチレンとで２回抽出した。有機層を結合して蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離し、白色の固体として中間体２６（４４２ｍｇ、収率７３．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、５．０４−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．１３−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．１３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８１６】
〔実施例９〕
〔中間体２７ないし３２の製造〕
中間体２５の製造と同様の方法によって、アリール基反応を含む種々の二次アミンおよび乳酸の種々の配置を用いて、以下の中間体２７ないし３２が得られた。
【０８１７】
【表４】
0006465996.tif 000375
0006465996.tif 000376
【０８１８】
〔実施例１０〕
〔シス／トランス−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサン−１−オール（中間体３３および３４）の製造〕
【０８１９】
【化３６５】
0006465996.tif 000377
【０８２０】
〔ステップ１：〕
実施例３のステップ１に記載の方法を参照して、開始物質として４−ヒドロキシシクロヘキサノンエチレングリコールアセタールおよび塩化メチレンスルホニルを用いて、ターゲット生成物を合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８２１】
〔ステップ２：  ３−ヨード−１−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造〕
実施例３のステップ２に記載の方法を参照して、開始物質として１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル  メタンスルホン酸塩および３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを用いて、ターゲット生成物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、４．７９−４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．８２（ｍ、４Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．６４（ｍ、６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８２２】
〔ステップ３：  ４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサン−１−オンの製造〕
４０ｍＬのアセトン中の、３−ヨード−１−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．９４ｇ、４．８４ｍモル）溶液に、１ＭのＨＣｌを加え、溶液を７０℃で３時間撹拌し、一晩中室温にまで冷却した。アセトンを減圧下で蒸留して除き、残っている水溶液のｐＨを１０に調整した。大量の沈殿固体を濾過し、乾燥させて、白色の固体として所望の生成物（１．６８ｇ、９７．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、５．２１−５．１５（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．１７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８２３】
〔ステップ４：  ４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサン−１−オールの製造〕
０℃、メタノール中の、４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサン−１−オン （１．６８ｇ、４．７ｍモル、１．０当量）に、 水素化ホウ素ナトリウム（１８３ｍｇ、４．７ｍモル、１．０当量）を、分けながら加え、反応を室温にまで暖まるようにさせた。反応は１時間後に完了した。水を５ｍＬ加えた後、混合物を５分間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。得られた残渣を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、カラムクロマトグラフィーによって中間体を得た。前方点（Ｒｆ＝０．６３、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８）白色の固体として、シス−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサン−１−オール（３７５ｍｇ、２２．２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、４．６４−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、２．４１−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］。後方点（Ｒｆ＝０．５５、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８）中間体３４  トランス−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキサン−１−オール、白色の固体（８４４ｍｇ、５０．１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．７９（ｍ、５Ｈ）、１．４６−１．２９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８２４】
〔実施例１１〕
〔Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体３５）の製造〕
【０８２５】
【化３６６】
0006465996.tif 000378
【０８２６】
〔ステップ１：  ４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルの製造〕
２５ｍＬのメタノール中の、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０４ｇ、１０ｍモル、１．０当量）に、濃硫酸２ｍＬを加えた。そして、還流下で撹拌しながら、２４時間後に、ＴＬＣによりモニターされた反応は完了し、停止した。ＭｅＯＨを蒸留して除き、残渣を溶解させるためにＤＣＭを加えた。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で連続的に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させ、次のステップのための生成物（１．８５ｇ、８４．８％収率）を得た。
【０８２７】
〔ステップ２：  ４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの製造〕
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中の、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステルに、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシニミド）（０．７８ｍモルの１．８１ｇ、１．２当量）、ＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）（０．１３９ｇ、０．８４８ｍモル、０．１当量）を加え、撹拌した。混合物を、８０℃、３０時間、窒素で浄化し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で洗浄した。ＤＣＥ層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。推定された生成物８０％収率が、次のステップのために直接用いられた。
【０８２８】
〔ステップ３：  ４−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルの製造〕
クロロホルム中の、４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（６．７８ｍモル、１．０当量）、トリエチルアミン（１．０３ｇ、１０．２ｍモル、１．５当量）、Ｎ−メチルピペラジン（０．６８１ｇ、６．８ｍモル、１．０当量）の溶液を、１時間撹拌した。反応は完了し、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で連続的に洗浄した。クロロホルム層を蒸発させて乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離し、明るい黄色の油として表題生成物を得た（１．７２ｇ、収率７９．９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８２９】
〔ステップ４：  ４−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造〕
２０ｍＬのＭｅＯＨ（メタノール）中の、メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル（１．７２ｇ、５．４ｍモル）の溶液に、５ＭのＮａＯＨ水溶液の３ｍＬを加え、混合物を室温で一晩中撹拌した。溶液のｐＨを６に調整した。そして、溶液を減圧下で濃縮した。残渣にテトラヒドロフランを加えた。得られた混合物を減圧下で濾過し、濾液を蒸発させて、明るい黄色の粉末として所望の生成物（１．４７ｇ、８９．９％収率）を得た。
【０８３０】
〔ステップ５：  Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造〕
塩化メチレンに、４−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸（０．７５５ｇ、２．５ｍモル、１．０当量）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−オキソ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩）（１．１４ｇ、３ｍモル、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、１０ｍモル、４．０当量）を溶解させた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、その溶液に、３−ヨード−４−メチルアニリン（５８２．６ｍｇ、２．５ｍモル、１．０当量）を加えた。その後、混合物を４５℃で一晩中撹拌し、反応の完了後に蒸発させて乾燥させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレンで３回抽出した。有機層を結合して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって単離し、明るい黄色の固体として表題生成物（８９２ｍｇ、６９．０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８−８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝４、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）２．６０−２．４１（ｍ、８Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８３１】
〔実施例１２〕
〔Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（中間体３６）の製造〕
【０８３２】
【化３６７】
0006465996.tif 000379
【０８３３】
中間体３５のステップ５で記載したのと同様の濃縮処理によって、黄白色の固体として中間体３６（５３２ｍｇ、塩酸、７６．７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８３４】
〔Ｎ−（３−エチニル−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体３７）の製造〕
【０８３５】
【化３６８】
0006465996.tif 000380
【０８３６】
〔ステップ１：  ３−トリメチルシリルエチニル−４−メチルアニリンの製造〕
ジオキサンに、３−ヨード−４−メチルアニリン（１１．６５ｇ、５０ｍモル、１．０当量）、ヨウ化銅（０．９ｇ、４．７ｍモル、０．１当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１．７５ｇ、２．５ｍモル、０．０５当量）を溶解させた。この溶液を窒素で３回置き換え、この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、１００ｍモル、２．０当量）、トリメチルシリルアセチレン（６．４ｇ、６５ｍモル、１．当量）を加えた。その後、溶液を１７時間、７４℃にまで加熱し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、次のステップに直接用いられる表題生成物を得た。
【０８３７】
〔ステップ２：  ３−エチニル−４−メチルアニリンの製造〕
メタノールに３−トリメチルシリルエチニル−４−メチルアニリンを溶解させ、その溶液に炭酸カルシウム（３．４５ｇ、２５ｍモル、０．５当量）を加えた。溶液を室温で１０分間撹拌し、反応を完了させた。減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、得られた残渣をＤＣＭで３回抽出した。そして、ＤＣＭ層を乾燥させて蒸発させて乾燥させ、油を得た。油をカラムクロマトグラフィーによって単離し、黄色みがかった茶褐色の油として生成物である３−エチニル−４−メチルアニリン（４．０ｇ、６１．％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８３８】
〔ステップ３：  Ｎ−（３−エチニル−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造〕
中間体３５のステップ５で記載したのと同様の濃縮処理によって、明るい黄色の固体として中間体３７（１．２ｇ、塩酸、収率７１．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０８３９】
〔実施例１４〕
〔Ｎ−（３−エチニル−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）メチルピリジン  アミド（中間体３８）の製造〕
【０８４０】
【化３６９】
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【０８４１】
塩化チオニル中の、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（２２９．３３ｍｇ、１．２ｍモル、１．２当量）の溶液を、８０℃で３時間還流し、減圧下で塩化チオニルを蒸発させて乾燥させ、無色の油として６−（トリフルオロメチル  メチル）ピリジン−２−カルボン酸塩化物を得て、ＤＣＭに溶解させた。３−エチニル−４−メチルアニリン（１３１．１７ｍｇ、１．０ｍモル、１．０当量）およびトリエチルアミン（２０２．４ｍｇ、２．０ｍモル、２．０当量）の混合物をＤＣＭに溶解させ、−５℃にまで冷却した。この溶液に、ＤＣＭ中のメチル−ピリジン−２−ホルミルクロライドをゆっくり滴下した。加えた後に、加熱せずに混合物を室温にまで暖まるようにさせた。反応は１５分後に完了した。反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ層を結合して希塩酸と水とで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させ、白色の固体として中間体３８（２２５ｍｇ、収率７３．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８４２】
〔実施例１５〕
〔中間体３９ないし６４の製造〕
中間体３８の製造として記載されたのと同様の方法によって、開始物質として種々の置換基を含む、アリールカルボン酸、アリール酸塩化物、ペンタヘテロ環状酸塩化物、およびアニリンを用いて、以下の中間体３９ないし６４が得られた。
【０８４３】
【表５】
0006465996.tif 000382
0006465996.tif 000383
0006465996.tif 000384
0006465996.tif 000385
0006465996.tif 000386
【０８４４】
〔実施例１６〕
〔２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−エチニル−４−メチルフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド（中間体６５）の製造〕
【０８４５】
【化３７０】
0006465996.tif 000387
【０８４６】
〔ステップ１：  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの製造〕
２０ｍＬのエタノール中の、エチル  ３−ブロモピルビン酸塩（１．９５ｇ、１０ｍモル、１．０当量）および２，２，２−トリメチル−チオアセタミド（１．１７ｇ、１０ｍモル、１．０当量）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭとで抽出した。ＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって分離し、無色の油として２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．１５ｇ、５５．０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１４．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０８４７】
〔ステップ２：  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボン酸の製造〕
１０ｍＬのＴＨＦ中の、２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボン酸塩に、５ｍＬの水酸化リチウム（０．４５ｇ、１０．９ｍモル、１．１当量）水溶液を加え、得られた溶液を室温でおよそ１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を５ｍＬの水に溶解させた。ｐＨは２ＭのＨＣｌでおよそ３に調整され、大量の白い柔毛性の固体が沈殿した。濾過ケークを水（２×５ｍＬ）で洗浄し、白色の固体として２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボン酸（０．５５ｇ、５５．０％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．０［Ｍ−Ｈ］。
【０８４８】
〔ステップ３：  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボニルクロライドの製造〕
３ｍＬの塩化チオニル中、２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボン酸（２０３．７ｍｇ、１．１ｍモル）の溶液を、８０℃で２時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、次のステップに直接用いられる生成物を得た。
【０８４９】
〔ステップ４：  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−エチニル−４−メチルフェニル）チアゾール−５−カルボキサミドの製造〕
４ｍＬのＤＣＭ中、３−エチニル−４−メチル−アニリン（１３１．２ｍｇ、１．０ｍモル、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（１５１．８ｍｇ、１．５ｍモル、１．５当量）を加えた。溶液を２℃にまで冷却した後、ステップ３のジクロロメタン（４ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−５−カルボニルクロライドをゆっくり滴下した。加熱せずに混合物を１０分間室温にまで暖まるようにさせた。そして、得られた混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液と飽和重炭酸ナトリウム水溶液とで連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を３ｍＬの石油エーテルで洗浄し、明るい黄色の粉末として所望の生成物（２５３．６ｍｇ、８５．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８５０】
〔実施例１７〕
〔Ｎ−（４−クロロ−３−エチニルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体６６）の製造〕
【０８５１】
【化３７１】
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【０８５２】
〔ステップ１および２：  ３−エチニル−４−クロロアニリンの製造〕
中間体３７のステップ１および２で記載した処理によって、開始物質として３−ヨード−４−クロロアニリンを用いて、明るい黄色の油としてターゲット生成物（２．１ｇ、７７．８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０８５３】
〔ステップ３：  Ｎ−（４−クロロ−３−エチニルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造〕
中間体３８の製造で記載したのと同様の方法によって、明るい黄色の粉末として中間体６６（２９１ｍｇ、９０．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８５４】
〔実施例１８〕
〔３−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造〕
【０８５５】
【化３７２】
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【０８５６】
〔ステップ１：  １−ブロモメチル−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼンの製造〕
５０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の、１−メチル−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン（５．６２ｇ、２７．４ｍモル、１．０当量）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（５．８５ｇ、３２．８ｍモル、１．２当量）と、ＡＩＢＮ（４５０ｍｇ、２，７ｍモル、０．１当量）とを加えた。混合物を一晩中還流し、その後、室温にまで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液、および水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次のステップに直接用いられる表題生成物を得た。
【０８５７】
〔ステップ２：  １−メチル−４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンの製造〕
５０ｍＬのＤＣＭ中の、ステップ１の１−ブロモメチル−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン（２０．５５ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン（３．１ｇ、３０．８ｍモル、１．５当量）と、Ｎ−メチルピペラジン（４．１２ｇ、４１．１ｍモル、２．０当量）とを加えた。混合物を室温で撹拌し、反応完了後に減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液、および水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって単離し、黄色い固体として表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８５８】
〔ステップ３：  ４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの製造〕
６５ｍＬの７５％エタノール中の、１−メチル−４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（５ｇ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウムの０．５ｇを加えた。その後、水素雰囲気下で室温にて５時間反応溶液を撹拌した。反応完了後、減圧下で反応混合物を濾過し、蒸発させて乾燥させ、明るい黄色の固体として所望の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８５９】
〔ステップ４：  ３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造〕
中間体３５のステップ５で記載したのと同様の濃縮処理によって、明るい黄色の固体として中間体６７（２．２ｇ、収率７４．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝２０．７Ｈｚ、８Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０８６０】
〔実施例１９〕
〔中間体６８ないし７３の製造〕
中間体６７に対して記載されたのと類似の処理によって、種々の置換基を含む、安息香酸およびアニリンを用いて、以下の中間体６８ないし７３が得られた。
【０８６１】
【表６】
0006465996.tif 000390
0006465996.tif 000391
【０８６２】
〔実施例２０〕
〔３−エチニル−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（中間体７４）の製造〕
【０８６３】
【化３７３】
0006465996.tif 000392
【０８６４】
〔ステップ１：  ３−ヨード−４−メチル安息香酸メチルエステルの製造〕
エタノール中の、３−ヨード−４−メチル安息香酸（１５ｇ、５７．１４ｍモル）の溶液に、濃硫酸をゆっくり滴下した。反応溶液を発熱するようにさせた。加えた後に、溶液を７０℃にまで加熱した。ＴＬＣによりモニターされた反応は、４８時間後に完了した。減圧下でメタノールを蒸発させ、茶褐色の油を得て、これを２００ｍＬの水にゆっくり注ぎ、混合物は、熱放出を伴う乳白色であった。水層をＤＣＭで２回抽出した。結合されたＤＣＭ層を、重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で、１回、連続的に洗浄した。ＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて乾燥させ、黄色みがかった茶褐色の油として表題生成物を得た。
【０８６５】
〔ステップ２：  ３−トリメチル−シリルエチニル−４−メチル安息香酸メチルエステルの製造〕
ＴＨＦ中の、ステップ１の油に、ヨウ化銅（１．１ｇ、５．７４ｍモル、０．１当量）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．３ｇ、２．８６ｍモル、０．０５当量）を加えた。溶液を窒素で３回浄化した。溶液に、トリエチルアミン（１１．５７ｇ、１１４．２８ｍモル、２．０当量）と、トリメチルシリルアセチレン（８．４ｇ、８５．７１ｍモル、１．５当量）とを加えた。その後、得られた溶液を室温で２４時間撹拌し、減圧下で蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、黄色い油として表題生成物を単離した。
【０８６６】
〔ステップ３：  ３−エチニル−４−メチル安息香酸メチルエステルの製造〕
メタノール、以前のステップの油に、炭酸カリウム（３．９５ｇ、２８．５７ｍモル、０．５当量）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、反応が完了した。減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させた。残渣にＤＣＭを加え、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で、１回、洗浄した。ＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって分離し、明るい黄色の油として表題生成物を得た。
【０８６７】
〔ステップ４：  ３−エチニル−４−メチル安息香酸の製造〕
以前のステップで得られた生成物をメタノールに溶解させ、その溶液に、１０ｍＬの飽和水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた溶液を室温で一晩中撹拌した。反応の完了後、減圧下で溶媒を蒸発させ、溶液におよそ２０ｍＬの水を加えた。塩酸でｐＨをおよそ３に調整した。その後、大量の白い固体が沈殿し、溶液をＤＣＭで３回抽出した。結合されたＤＣＭ層を、水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、生成物を蒸発させて乾燥させ、明るい黄色の固体として生成物である３−エチニル−４−メチル安息香酸（８．０ｇ、合計収率８７．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５９．０［Ｍ−Ｈ］。
【０８６８】
〔ステップ５：  ３−エチニル−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造〕
ＤＣＭ中の、３−エチニル−４−メチル安息香酸（５００ｍｇ、３．１２ｍモル、１．０５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．４２ｇ、３．７４ｍモル、１．２当量）と、ＤＩＰＥＡ（８０６ｍｇ、６．２４ｍモル、２．０当量）とを加えた。この混合物を室温で３０分ほど撹拌した。その後、溶液に、３−トリフルオロメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］アニリン（８１２ｍｇ、２．９７ｍモル、１．０当量）を加え、温度を４５℃に上げた。２０時間後に反応が完了し、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させて残渣を得て、残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とで２回抽出した。ＤＣＭ層を蒸発させて乾燥させ、黄色い油を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色みがかった茶褐色の固体として中間体７４（８０７ｍｇ、６５．４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、１Ｈ）、２．４８（ｂｒ．ｓ、１１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０８６９】
〔実施例２１〕
〔中間体７５ないし７９の製造〕
中間体７４に対して記載されたのと類似の方法を用いることによって、開始物質として種々の置換基を含む、アニリンおよびアリールアミンを用いて、以下の中間体７５ないし７９が得られた。
【０８７０】
【表７】
0006465996.tif 000393
【０８７１】
〔実施例２２〕
〔３−エチニル−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（中間体８０）の製造〕
【０８７２】
【化３７４】
0006465996.tif 000394
【０８７３】
〔ステップ１：  ３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−アニリンの製造〕
３ｍＬのジメチルスルホキシド中の、ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５００ｍｇ、２．１ｍモル、１．０当量）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２０．５ｍｇ、２．５ｍモル、１．２当量）、ヨウ化銅（０．１４当量）、および８−ヒドロキシキノリン（４４ｍｇ、０．３ｍモル、０．１４当量）の溶液を、窒素で３回浄化し、溶液を１２０℃にまで加熱した。反応の完了後、混合物を水で希釈した。その後、有機層を、希アンモニア水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって単離し、黄色い固体として表題生成物を得た（３９２ｍｇ、７７．３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８７４】
〔ステップ２：  ３−エチニル−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−ｙｌ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造〕
中間体５のステップ５で記載したのと同様の濃縮処理を用いて、明るい黄色の固体として中間体８０（３５０ｍｇ、６５．７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８７５】
〔実施例２３〕
〔３−エチニル−４−メチル−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（中間体８１）の製造〕
【０８７６】
【化３７５】
0006465996.tif 000395
【０８７７】
〔ステップ１：  ３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドの製造〕
２０ｍＬの塩化チオニル中、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸（３．５２ｇ、１４．９７ｍモル、１．０当量）の溶液を、８０℃で２時間還流した。反応の完了後、減圧下で溶媒を蒸発させ、次のステップに直接用いられる表題生成物として残りの残渣を得た。
【０８７８】
〔ステップ２：  （４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンの製造〕
Ｎ−メチルピペラジン（１．５ｇ、１５ｍモル、１．０５当量）とトリエチルアミン（２．２ｇ、２２．４ｍモル、１．５当量）とを２０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、６ｍＬのＤＣＭに溶解させた以前のステップの３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドをゆっくり加えた。この混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、反応の完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸留し、次のステップの反応に直接用いられる残渣を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８７９】
〔ステップ３：  １−メチル−４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンの製造〕
無水テトラヒドロフラン中、窒素雰囲気中で０℃にまで冷却した（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンに、無水テトラヒドロフランで５０ｍＬに希釈した２モル／Ｌのボランジメチルスルフィド（２２．５ｍＬ、４５ｍモル、３．０当量）をゆっくり滴下した。加えた後、温度は一晩中で６５℃にまで上昇した。その後、その溶液を０℃にまで冷却し、その溶液に６ＭのＨＣｌの２２．５ｍＬを加えた。その溶液を１時間、６５℃まで加熱し、その後、その溶液を０℃にまで冷却した。その溶液に４ＭのＮａＯＨ水溶液をゆっくり滴下してｐＨを９に調整し、反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。結合された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濾過し、蒸発させて乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって単離し、明るい黄色の油として表題生成物（２．４ｇ、収率５３．２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８８０】
〔ステップ４：  ３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）の製造〕
７５％エタノール中、１−メチル−４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（２．４ｇ、７．９６ｍモル）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（２４０ｍｇ、１０％当量）を加えた。得られた溶液を窒素で３回置き換え、反応を５０℃で進めた。反応の完了後、減圧下で溶液を濾過し、蒸発させて乾燥させ、白い固体として所望の生成物を得た（２．１ｇ、９６．１％収率）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８８１】
〔ステップ５：  ３−エチニル−４−メチル−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造〕
中間体５のステップ５で記載したのと同様の濃縮処理を用いて、明るい黄色の固体として中間体８１（２６０ｍｇ、塩酸、６１．７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、３Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０８８２】
〔実施例２４〕
〔３−エチニル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（中間体８２）の製造〕
【０８８３】
【化３７６】
0006465996.tif 000396
【０８８４】
〔ステップ１：  ３−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造〕
ＤＣＭ中の、ｍ−ヨード安息香酸（１．２９ｇ、５．２ｍモル、１．０５当量）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−オキシド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩）（１．０３ｇ、１０ｍモル、２．０当量）、および、トリエチルアミンの溶液を、室温で０．５時間撹拌した。ｍ−トリフルオロメチルアニリン（８０５ｍｇ、５．０ｍモル、１．０当量）を加え、４５℃にまで上昇するまで還流した。１２時間後、反応が完了した。減圧下で溶媒を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭとの混合溶液で、１回、抽出した。ＤＣＭ層を蒸発させて、カラムクロマトグラフィーによってターゲット生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０８８５】
〔ステップ２：  Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミドの製造〕
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中、以前のステップからの生成物に、ヨウ化銅（９５．２３ｍｇ、０．５ｍモル、０．１当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（１７５．５ｍｇ、０．２５ｍモル、０．０５当量）を加えた。溶液を窒素で３回置き換え、その溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、１０ｍモル、２．０当量）およびトリメチルシリルアセチレン（７３７ｍｇ、７．５ｍモル、１．５当量）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、反応が完了した。反応を停止させ、カラムクロマトグラフィーによって、次のステップに直接用いられるターゲット生成物を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８８６】
〔ステップ３：  ３−エチニル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造〕
メタノール中の、以前のステップからの生成物に、炭酸カリウム（３４５．５ｍｇ、２．５ｍモル、０．５当量）を加えた。そして、混合物を室温で撹拌した。１０分後に反応が完了し、溶媒を蒸発させて乾燥させて残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって分離して、明るい黄色の固体として中間体８２（８７５．０ｍｇ、およそ６０．５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８８７】
〔実施例２５〕
〔４−クロロ−３−エチニル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（中間体８３）の製造〕
【０８８８】
【化３７７】
0006465996.tif 000397
【０８８９】
中間体８２に対して記載したのと同様の処理によって、開始物質として中間体である４−クロロ−３−ヨード安息香酸および３−トリフルオロメチルアニリンを用いて、中間体８３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８９０】
〔実施例２６〕
〔１−（３−エチニルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体８４）の製造〕
【０８９１】
【化３７８】
0006465996.tif 000398
【０８９２】
ＥＡ中の、トリホスゲン（１．７９ｇ、６．０ｍモル、１．５当量）の溶液を室温で撹拌した。トリホスゲンのＥＡ溶液に、ＥＡ中の、トリフルオロメチルアニリン（９６７ｍｇ、６．０ｍモル、１．５当量）を、３０分かけてゆっくり滴下した。その後、この溶液に、トリエチルアミン（１．２ｇ、１２ｍモル、２．０当量）をゆっくり加え、大量の白色の固体を沈殿させ、室温で２時間、反応を進めた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣にＥＡを加えた。その後、不溶性の固体を濾過して除き、濾液を集めた。濾液にｍ−エチニルアニリン（４６９ｍｇ、４．０ｍモル、１．０当量）を加えて、濾過し、固体を得た。反応はＴＬＣによりモニターされ、完了後、減圧下で溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、エーテル：石油エーテル＝１：１から再結晶して、白色の固体として中間体８４（５４３ｍｇ、およそ４４．６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８９３】
〔実施例２７〕
〔中間体８５ないし８６の製造〕
中間体８４に対して記載されたのと類似の処理を用いることによって、開始物質として種々の置換基を含む、アニリンを用いて、以下の中間体８５ないし８６が得られた。
【０８９４】
【表８】
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【０８９５】
〔実施例２８〕
〔Ｎ−（３−（（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１）の製造〕
【０８９６】
【化３７９】
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【０８９７】
三つ口フラスコ内の、Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（中間体３６）（１１８ｍｇ、０．２６３ｍモル、１．０当量）、３−エチニル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１）（５５．５７ｍｇ、０．２７６ｍモル、１．０５当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１．０６ｍｇ、０．０３ｍモル、０．１当量）、ＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３ｍモル、０．１当量）の混合物に、２ｍＬのＤＭＦを加えた。その後、得られた溶液を窒素で３回置き換え、トリエチルアミン（５３．２３ｍｇ、０．５２６ｍモル、２．０当量）を加え、得られた溶液を８０℃で一晩中撹拌した。ＴＬＣによりモニターされた反応は完了し、ＤＭＦを減圧下で蒸留して除き、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、明るい黄色の固体として化合物１（６２ｍｇ、４５．１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０−４．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｂｒ．ｓ、８Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２３．２９３０［Ｍ＋Ｈ］。
【０８９８】
〔実施例２９〕
〔化合物２〜１１９の製造〕
実施例２８で記載したのと同様の処理方法を用いて、種々の置換基を含む、アリールアセチレンおよびハロゲン化物用いて、化合物２〜１１９が得られた。
【０８９９】
【表９】
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0006465996.tif 000420
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0006465996.tif 000427
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0006465996.tif 000430
0006465996.tif 000431
0006465996.tif 000432
【０９００】
〔実施例３０〕
〔３−（（４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物１２０）の製造〕
【０９０１】
【化３８０】
0006465996.tif 000433
【０９０２】
０℃にまで冷却した、２０ｍＬのＤＣＭ中の、Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−アミノ−３−（（２−メチル−５−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１．４６ｇ、２ｍモル）の溶液に、１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。溶液を、室温にまで暖まるようにさせた。０．５時間後に反応が完了し、溶液を真空下で蒸発させた。残渣を水に溶解させ、ｐＨを８に調整した。その後、大量の固体が沈殿し、混合物を真空下で濾過した。得られた濾過ケークを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、明るい黄色の粉末として化合物１２０（１．２ｇ、９４．９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｓ１Ｈ）８．３５（ｓ１Ｈ）８．２８（ｓ１Ｈ）８．２２（ｓ１Ｈ）８．０８（ｄＪ＝７．９Ｈｚ１Ｈ）７．９８（ｄＪ＝７．９Ｈｚ１Ｈ）７．７２（ｄＪ＝８．２Ｈｚ１Ｈ）７．５５（ｄＪ＝８．２Ｈｚ１Ｈ）５．０９−４．９８（ｍ１Ｈ）４．３６−４．３２（ｍ１Ｈ）３．５８（ｓ２Ｈ）３．２１−３．０８（ｍ２Ｈ）２．９９（ｄＪ＝７．０Ｈｚ２Ｈ）２．５８（ｓ３Ｈ）２．４２（ｂｒ．ｓ８Ｈ）２．３１（ｄＪ＝１１．７Ｈｚ２Ｈ）２．２２（ｓ３Ｈ）２．１２（ｄＪ＝１１．６Ｈｚ２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３２．３０７１［Ｍ＋Ｈ］。
【０９０３】
〔実施例３１〕
〔３−（（１−（１−アクリロイルオキシ−４−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物１２１）の製造〕
【０９０４】
【化３８１】
0006465996.tif 000434
【０９０５】
１０ｍＬのＤＣＭ中の、３−（（４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（５１０ｍｇ、０．８０７ｍモル、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（１６３ｍｇ、１．６ｍモル、２．０当量）をゆっくり滴下し、混合物を０℃にまで冷却した。その溶液に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の塩化アリル（７２μＬ、０．８８８ｍモル、１．１当量）をゆっくり加えた。反応が完了したら、混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。残っている有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得て、アセトン：エーテル（１：１）から再結晶して、明るい黄色の粉末として化合物１２１（４４０．１ｍｇ、収率７２．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ１Ｈ）８．３３（ｓ１Ｈ）８．２７（ｓ１Ｈ）８．２１（ｓ１Ｈ）８．０６（ｄＪ＝７．７Ｈｚ１Ｈ）７．９６（ｄＪ＝７．７Ｈｚ１Ｈ）７．７１（ｄＪ＝７．８Ｈｚ１Ｈ）７．５４（ｄＪ＝７．８Ｈｚ１Ｈ）６．８８（ｄｄＪ＝１７．７１０．２Ｈｚ１Ｈ）６．１４（ｄＪ＝１７．７Ｈｚ１Ｈ）５．７１（ｄＪ＝１０．２Ｈｚ１Ｈ）５．０８−４．９４（ｍ１Ｈ）４．５６（ｄＪ＝１０．５Ｈｚ１Ｈ）４．２１（ｄＪ＝１０．９Ｈｚ１Ｈ）３．５７（ｓ２Ｈ）２．９７−２．８４（ｍ１Ｈ）２．７３−２．６２（ｍ１Ｈ）２．５７（ｓ３Ｈ）２．３９（ｂｒ．ｓ８Ｈ）２．１９（ｓ３Ｈ）２．０１（ｂｒ．ｓ４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８６．３１８１［Ｍ＋Ｈ］。
【０９０６】
〔実施例３２  キナーゼ抑制分析〕
この実験の目的は、同位体標識化（ＡＴＰについての標識ガンマリン酸基）を用いて、in vitroでのタンパク質キナーゼに対する、本発明の化合物の抑制活性を検出することである。キナーゼ抑制プロファイルは、ユーロフィンによって提供されるキナーゼプロファイラサービスを用いて決定され、用いられたＡＴＰ濃度は、対応するキナーゼ抑制分析のＫｍである。この研究では、我々は、in vitroの抑制活性において、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（ｈ）、ＡＬＫ（ｈ）、ＡＲＫ５（ｈ）、Ａｘｌ（ｈ）、Ｂｌｋ（ｈ）、Ｂｍｘ（ｈ）、ＢＴＫ（ｈ）、Ｂ−Ｒａｆ（Ｈ）、ｃｋｉｔ（ｈ）、ｃＳＲＣ（ｈ）、ＣＤＫ７、ＣＨＫ１（ｈ）、ｃ−ＲＡＦ（ｈ）、ＤＤＲ２（ｈ）、ＥＧＦＲ（ｈ）、ＥｐｈＡ１（ｈ）、ＥｐｈＡ２（ｈ）、ＥｐｈＡ８（ｈ）、ＦＧＦ（ｈ）、Ｆｔ（ｈ）、Ｆｔ（ｈ）、Ｆ（ｈ）、Ｆ（ｈ）、Ｆｔ（ｈ）、Ｈｂ（ｈ）、ＥｒｂＢ２（ｈ）、ＦＡＫ（ｈ）（Ｈ）、ＪＫ３β（ｈ）、ＩＫＫα（ｈ）、ＩＫＫβ（ｈ）、Ｉｔｋ（ｈ）、ＪＡＫ３（ｈ）、ＪＮＫ１α１（ｈ）、ＫＤＲ（ｈ）、Ｌｙｎ（ｈ）、ＭＡＰＫ１（ｈ）、ＭＥＫ１（ｈ）、ＰＫＡ（ｈ）、ＰＫＢα（ｈ）、ＰＫＢβ（ｈ）、ＰＫＣα（ｈ）、Ｒｅｔ（Ｈ）、ＲＩＰＫ２（ｈ）、Ｓｒｃ（１−５３０）（ｈ）、ＴＡＫ１（ｈ）、ＴＢＫ１（ｈ）、活性化Ｔｅｃ（ｈ）、Ｔｉｅ２（ｈ）、ＴｒｋＡ（ｈ）、ＵＬＫ３（ｈ）Ｙｅｓ（ｈ）、ＰＩ３キナーゼａ（ｈ）、および他のキナーゼを試験した。試験化合物のキナーゼ抑制活性は、ＩＣ５０（半数抑制濃度）として、または、キナーゼ活性に対し１０μＭの濃度での試験化合物の抑制率として表される。ＩＣ５０は、一連の種々の濃度で試験化合物によるキナーゼ活性の抑制率を計算することによって得ることができる。この分析は以下の通りであった：反応管に、バッファ（８ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２）、試験されるキナーゼ（５ないし１０ｍＵ）、試験されるキナーゼに対する基質、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、および、γ３３Ｐ−ＡＴＰ溶液、および、種々の濃度の試験化合物を入れた。その後、反応にＭｇＡＴＰを加えて酵素反応を開始し、４０分間室温でインキュベートした。５μｌの３％リン酸バッファで最終的に反応を止め、１０μＬの反応溶液をｆｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａ膜上にて滴定し、７５ｍＭのリン酸溶液で３回、それぞれ５分間洗浄し、さらにメタノールで洗浄した。最後に、ｆｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａ膜を乾燥させ、シンチグラフィーに付し、シンチレーションカウントのサイズは、基質がリン酸化される程度を反映しており、それによって、キナーゼ活性が抑制されたことを示す。中でも、（残っている活性タンパク質のパーセンテージ）＝（実験グループの活性タンパク質）÷（対照グループの活性タンパク質）×１００％である。
【０９０７】
表１は、キナーゼ抑制活性のうちのいくつかに対する、試験化合物のうちのいくつかに対するＩＣ５０値を示す（以下の表の「--」は、試験が行われなかったことを示す）。
【０９０８】
【表１０】
0006465996.tif 000435
0006465996.tif 000436
【０９０９】
表１の結果は、試験化合物のいくつかがＡｂｌ、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、Ｃ−Ｓｒｃ（１−５３０）、ｃ−Ｓｒｃ（Ｔ３４１Ｍ）、Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−ＲＡＦ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｂｌｋ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＫＤＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２（Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ）、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ４、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、ＬＩＭＫ１、Ｌｙｎ、Ｍｅｒ、ＰＴＫ５、ＥｐｈＢ４、ＥｒｂＢ２、ＤＤＲ２、ＴＡＫ１、ＴｒｋＡ、Ｂｔｋ、Ｂｍｘ、Ａｒｇ、ＢＲＫ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、Ｐｙｋ２、Ｒｅｔ、ＳＡＰＫ２ｂ、Ｔｉｅ２、およびＴｘｋなどのキナーゼに対する良好な抑制活性を持ち、また、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、Ａｘｌ、およびＰＤＧＦＲαなどの一部のキナーゼに対する中程度の抑制活性を持つことを示した。
【０９１０】
表２は、ｃ−Ｓｒｃ（１−５３０）キナーゼ抑制活性に対する、試験化合物のうちのいくつかに対するＩＣ５０値を示す。
【０９１１】
【表１１】
0006465996.tif 000437
【０９１２】
表２の結果は、試験化合物のいくつかがＳｒｃキナーゼに対する良好な抑制活性を持つことを示した。
【０９１３】
表３は、１０μＭの濃度での、試験化合物３、３１、１２０および１２１の、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（ｈ）、ＡＬＫ（ｈ）、ＡＲＫ５（ｈ）、Ａｘｌ（ｈ）、Ｂｌｋ（ｈ）、Ｂｍｘ（ｈ）、ＢＴＫ（ｈ）、Ｂ−Ｒａｆ（ｈ）、ｃＫｉｔ（ｈ）、ｃＳＲＣ（ｈ）、ＣＤＫ７、ＣＨＫ１（ｈ）、ｃ−ＲＡＦ（ｈ）、ＤＤＲ２（ｈ）、ＥＧＦＲ（ｈ）、ＥｐｈＡ１（ｈ）、ＥｐｈＡ２（ｈ）、ＥｐｈＡ８（ｈ）、ＥｐｈＢ２（ｈ）、ＥｐｈＢ４（ｈ）、ＥｒｂＢ２（ｈ）（ｈ）、ＦＫ（ｈ）、ＦＫ（ｈ）、ＦＫ（ｈ）、ＦＧＦＲ１（ｈ）、Ｆｌｔ３（ｈ）、Ｆｍｓ（ｈ）、Ｆｙｎ（ｈ）、Ｈｃｋ（ｈ）、ＧＳＫ３β（ｈ）、ＩＫＫα（ｈ）（ｈ）、ＭＥＫ１（ｈ）、Ｍｅｔ（ｈ）、ｍＴＯＲ（ｈ）、ＰＡＫ１（ｈ）、ＪＫ１（ｈ）、ＪＮＫ１α１（ｈ）、ＫＤＲ（ｈ）、Ｌｙｎ（ｈ）（ｈ）、ＰＫＫ（ｈ）、ＰＫＡ（ｈ）、ＰＫＢα（ｈ）、ＰＫＢβ（ｈ）、ＰＫＣα（ｈ）、Ｒｅｔ（ｈ）、ＲＩＰＫ２（ｈ）、Ｓｒｃ（１−５３０）（ｈ）、ＴＫ１（ｈ）、ＴＢＫ１（ｈ）、Ｔｅｃ（ｈ）ａｃｔｉｖａｔｅｄ、Ｔｉｅ２（ｈ）、ＴｒｋＡ（ｈ）、ＵＬＫ３（ｈ）、Ｙｅｓ（ｈ）、およびＰＩ３ＫＡ（ｈ）のキナーゼ活性に対する抑制効果を示す（数値は、残っている活性タンパク質のパーセンテージを表す）。
【０９１４】
【表１２】
0006465996.tif 000438
0006465996.tif 000439
【０９１５】
表３の結果は、試験化合物のいくつかがＡｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、Ａｘｌ、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、ｃ−ＲＡＦ、ＤＤＲ２、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、ＥｒｂＢ２、ＦＧＦＲ１、Ｆｌｔ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、Ｉｔｋ、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｌｙｎ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｅｔ、ＲＩＰＫ２、Ｓｒｃ（１−５３０）、ＴＡＫ１、Ｔｅｃ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＵＬＫ３、およびＹｅｓに対する良好な抑制活性を持つことを示している。
【０９１６】
表４は、１０μＭの濃度での、試験化合物９３および１００の、Ａｂｌ、ＡＣＫｌ、ＡＬＫなどのキナーゼ活性に対する抑制率を示す（数値は、残っている活性タンパク質のパーセンテージを表す）。
【０９１７】
【表１３】
0006465996.tif 000440
0006465996.tif 000441
0006465996.tif 000442
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0006465996.tif 000444
0006465996.tif 000445
【０９１８】
表４の結果は、試験化合物のいくつかがＡｂｌ、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、Ａｒｇ、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、ＢＲＫ、ｃＫｉｔ（Ｄ８１６Ｈ）、ｃＫｉｔ（Ｖ５６０Ｇ）、ＣＳＫ、ｃＳＲＣ、ＤＤＲ１、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ）、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｇｒ、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＪＡＫ１、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、ＬＩＭＫ１、Ｌｙｎ、Ｍｅｒ、ＰＤＧＦＲα（Ｄ８４２Ｖ）、ＰＤＧＦＲα（Ｖ５６１Ｄ）、ＰＴＫ５、Ｐｙｋ２、Ｒｅｔ、Ｒｓｅ、ＳＡＰＫ２ａ、ＳＡＰＫ２ｂ、Ｓｒｃ、ＴＡＫ１、ＴＡＯ２、ＴＡＯ３、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢ、Ｔｘｋ、およびＹｅｓに対する良好な抑制活性を持つことを示している。
【０９１９】
〔実施例３３  細胞増殖抑制分析〕
この実験の目的は、ＭＴＴ（テトラメチルチアゾール塩）比色法を用いて、in vitroでのヒト腫瘍細胞の増殖に対する、本発明の化合物の抑制活性を検出することである。
【０９２０】
（１）実験材料：
主要試薬：ＲＰＭＩ−１６４０、胎児牛血清、トリプシンは、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  ＵＳＡ）から購入された。ＤＭＥＭは、ＡＴＣＣ  （Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入された。テトラメチルチアゾール塩（ＭＴＴ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）はＳｉｇｍａ  （ＵＳＡ）の製品である。化合物３、３１、９３、１００は発明者により合成され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験に用いられた各化合物は、１０ｍＭの貯蔵溶液にて１００％ＤＭＳＯを用いて生成され、暗所で−２０℃にて所定位置に保存され、完全培養基で所望の濃度にまで希釈された。
【０９２１】
細胞系および培養：ヒト乳腺癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＣＦ−７、ＳＫＢＲ−３、ＢＴ４７４、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、大Ｂ細胞リンパ腫細胞系ＯＣＩ−ＬＹ１０、ＨＢＬ−１、ヒト膵臓癌細胞系Ｐａｎｃ−１、Ｍｉａｐａｃａ−２、ヒト肺癌細胞系Ａ５４９、Ｈ３５８、Ｈ１９７５、ヒト白血病細胞系ＴＨＰ−１、ヒト肝臓癌細胞系ＨｅｐＧ２、ヒト黒色腫細胞系Ａ２０５８などは、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ＡＴＣＣ  （Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｔｙｐｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）にて購入され、我々の研究室に保存されている。上記の全てのヒト白血病細胞系、大Ｂ細胞リンパ腫細胞系、Ｔ細胞白血病細胞系は、１０％の胎児牛血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０完全培養基で、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターにて、培養された。残りの細胞系は、１０％の胎児牛血清（ＭＶ４−１１細胞２０％）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ完全培養基で、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターにて、培養された。
【０９２２】
（２）実験方法：
細胞は、ウェル当たり２００μＬの細胞懸濁液を有する９６ウェルプレートに播種され、１〜２×１０４細胞／ｍＬの細胞濃度を有する細胞培養基で一晩中インキュベートされた。次の日、上澄み液を捨て（その前に懸濁細胞を遠心分離した。）、細胞を、濃度勾配を付けた試験化合物でそれぞれ処理した。同時に、薬剤を含まない対照群と、等しい体積の溶媒対照群とが、ＤＭＳＯ濃度０．１％で、各用量群が３個のウェルを成し、３７℃、５％ＣＯ２の条件で、で培養された。７２時間後、ウェル当たり５ｍｇ／ｍＬの濃度で、２０μＬのＭＴＴ試薬を加えた。２ないし４時間のインキュベーション後、上澄み液を捨て、各ウェルに１５０μＬのＤＭＳＯを加えた。混合物を１５分間振盪した。吸光度（Ａ）（λ＝５７０ｎｍ）（Ａ値は生きている細胞の数に比例する。）を測定し、その平均値を取った。相対細胞増殖抑制率＝（対照群のＡ５７０−実験群のＡ５７０）×１００％／対照群のＡ５７０である。実験は少なくとも３回繰り返した。実験データは平均として表され、ｔ試験を用いたデータ統計で、差異に対するＰ＜０．０５が統計的に有意であった。細胞増殖に対する以下の化合物の抑制効果は、ＩＣ５０または抑制率として表されている。
【０９２３】
（３）実験結果：
上述の方法によって、ヒト乳腺癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＣＦ−７、ＳＫＢＲ−３、ＢＴ４７４、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、大Ｂ細胞リンパ腫細胞系ＯＣＩ−ＬＹ１０、ＨＢＬ−１、ヒト膵臓癌細胞系Ｐａｎｃ−１、Ｍｉａｐａｃａ−２、ヒト肺癌細胞系Ａ５４９、Ｈ３５８、ヒト白血病細胞系ＴＨＰ−１、ヒト肝臓癌細胞系ＨｅｐＧ２、ヒト黒色腫細胞系Ａ２０５８の増殖抑制活性を試験した。結果を表５に示す。
【０９２４】
【表１４】
0006465996.tif 000446
【０９２５】
表５は、化合物３と化合物３１が、ＭＶ４−１１、Ｍｉａｐａｃａ−２、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５およびＡ３７５細胞系に対し、良好な抑制活性を持つこと、および、化合物３と化合物３１が、ＣＦＰＡＣ、Ｕ８７、ＭＭ．１Ｓ、ＨＣＴ１１６、ＨＴ２９およびＡ５４９のような他の腫瘍細胞系に対し、中程度の抑制活性を持つことを示している。
【０９２６】
【表１５】
0006465996.tif 000447
【０９２７】
表６は、化合物９３と化合物１００が、ＭＶ４−１１、Ｍｉａｐａｃａ−２、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５およびＡ３７５細胞系に対し、良好な抑制活性を持つこと、および、化合物９３と化合物１００が、Ｕ２５１、Ｈ４、ＨＣＴ１１６およびＨｅｌａのような他の腫瘍細胞系に対し、中程度の抑制活性を持つことを示している。
【０９２８】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５の細胞系に対する試験化合物のいくつかのものの、抑制活性を表７に示す。ＩＣ５０＜１００ｎＭを記号＋＋＋＋で表し、１００ｎＭ＜ＩＣ５０＜５００ｎＭを記号＋＋＋で表し、５００ｎＭ＜ＩＣ５０＜１０００ｎＭを記号＋＋で表し、ＩＣ５０＞１０００ｎＭを記号＋で表す。
【０９２９】
【表１６】
0006465996.tif 000448
0006465996.tif 000449
【０９３０】
表７の結果は、試験化合物のいくつかがＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５の細胞系に対する良好な抑制活性を持つことを示している。
【０９３１】
〔実施例３４  化合物３、化合物３１、化合物９３および化合物１００の、ＳＣＩＤマウスでのｉｎ  ｖｉｖｏ薬力学実験〕
この実験の目的は、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍効果を検出することである。本実験では、ＳＣＩＤヌードマウスの皮下腫瘍モデルを用い、本発明の化合物３、化合物３１、化合物９３および化合物１００のｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を試験した。用いた細胞系は、乳腺癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１であった。臨床的に一般に用いられる抗乳腺癌薬剤のパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）と、乳腺癌の臨床試験で用いられているダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）とが、陽性の対照であった。
【０９３２】
（１）実験材料：
胎児牛血清、トリプシンは、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  ＵＳＡ）から購入され、ＤＭＥＭは、ＡＴＣＣ  （Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入され、ヒト乳腺癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１は、ＡＴＣＣ，  ＵＳＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入され、ＳＣＩＤヌードマウスは、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈｕａｆｕｋａｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．から購入された。パクリタキセルは、Ｃｈｉｎａ  Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈａｎ  Ｈｏｎｇ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．から購入された。ダサチニブは、Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｋａｎｇ  Ｍａｎ  Ｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．から購入された。
【０９３３】
（２）実験方法：
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞をヌードマウス（６ないし８週齢）の皮下に、マウス当たり５×１０７細胞／０．１ｍＬの濃度で注入した。腫瘍が２００ｍｍ３の体積になったとき（およそ１５日）、全てのマウスを無作為に群（ｎ＝６、各群に６匹のマウス）に分け、指示された化合物を投与した。各群の薬剤は、５％のＤＭＳＯ＋２５％のＰＥＧ−４００＋７０％の水に溶解させた。
【０９３４】
群１：
薬剤溶媒対照群、溶媒だけ２００μＬを毎日経口投与し、
化合物３を３０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
化合物３を１５ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
化合物３を７．５ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
陽性の対照パクリタキセルを１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎週尾の血管に注射投与し、
陽性の対照ダサチニブを４０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与した。
【０９３５】
群２：
薬剤溶媒対照群、溶媒だけ２００μＬを毎日経口投与し、
化合物３１を４０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
化合物３１を２０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
化合物３１を１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
陽性の対照パクリタキセルを１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎週尾の血管に注射投与し、
陽性の対照ダサチニブを４０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与した。
【０９３６】
群３：
薬剤溶媒対照群、溶媒だけ２００μＬを毎日経口投与し、
化合物９３を４０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
化合物９３を２０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
化合物９３を１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
陽性の対照パクリタキセルを１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎週尾の血管に注射投与し、
陽性の対照ダサチニブを４０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与した。
【０９３７】
群４：
薬剤溶媒対照群、溶媒だけ２００μＬを毎日経口投与し、
化合物１０を４０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
化合物１００を２０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
化合物１００を１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与し、
陽性の対照パクリタキセルを１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎週尾の血管に注射投与し、
陽性の対照ダサチニブを４０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与した。
【０９３８】
観察指標：  マウスの体重と腫瘍のサイズとを、３日に１回測定し、腫瘍の体積を計算した（長さ×幅２×０．５）。各群のマウスの、下痢、痙攣、発疹、顕著な体重減少などの反応を毎日観察した。
【０９３９】
（３）実験結果：
群１の腫瘍増殖曲線を図１に示し、群２の腫瘍増殖曲線を図２に示し、群３の腫瘍増殖曲線を図３に示し、群４の腫瘍増殖曲線を図４に示す。
【０９４０】
実験結果は、以下のことを示した：化合物３は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける乳腺癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の増殖に対する顕著な抑制効果を有し、毎日３０ｍｇ／ｋｇで腫瘍の増殖を顕著に抑制することができ、陽性の対照（パクリタキセル）よりも優れた抑制効果を示し、化合物３１は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける乳腺癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の増殖に対する顕著な抑制効果を有し、毎日２０ｍｇ／ｋｇで腫瘍の増殖を顕著に抑制することができ、陽性の対照（パクリタキセルおよびダサチニブ）よりも優れた抑制効果を示し、化合物９３は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける乳腺癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の増殖に対する顕著な抑制効果を有し、毎日２０ｍｇ／ｋｇで腫瘍の増殖を顕著に抑制することができ、陽性の対照（パクリタキセル）よりも優れた抑制効果を示し、化合物１００は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける乳腺癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の増殖に対する顕著な抑制効果を有し、毎日４０ｍｇ／ｋｇで腫瘍の増殖を顕著に抑制することができ、陽性の対照（パクリタキセルおよびダサチニブ）よりも優れた抑制効果を示した。これらの試験化合物の投与中に、体重減少、発疹、下痢などの副作用は見られず、これは、化合物３、化合物３１、化合物９３および化合物１００が、試験用量範囲内において毒性が低いということを示している。
【０９４１】
〔実施例３５  遺伝子組み換えゼブラフィッシュ（ｚｅｂｒａｆｉｓｈ）に対する化合物３１の血管形成の抑制活性の試験〕
この実験の目的は、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの血管形成の抑制活性を検出することであり、複数の濃度でゼブラフィッシュの小葉間の血管に対する本発明の化合物の抑制効果を調査するために、遺伝子組み換えの蛍光を発するゼブラフィッシュＦＬＫ１−ＧＦＰが用いられる。試験化合物の血管形成の抑制活性は、１０μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬおよび２．５μｇ／ｍＬの濃度でゼブラフィッシュの間での抑制血管部位の範囲によって表される。陽性の対照は、乳腺癌の臨床試験中の薬剤ダサチニブである。
【０９４２】
（１）実験材料：
遺伝子組み換えのゼブラフィッシュ（ＦＬＫ１−ＧＦＰ）：我々の研究室で培養されている
実験試薬：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、試験化合物、ダサチニブ
腫瘍実験機器：蛍光顕微鏡、実体顕微鏡、ＣＣＤカメラなど。
【０９４３】
（２）実験方法：
ゼブラフィッシュの胚の獲得：この実験に用いられるゼブラフィッシュは、血管の蛍光を発する遺伝子組み換えのゼブラフィッシュ（ＦＬＫ１：ＧＦＰ）。ゼブラフィッシュの養殖および飼育は、Ｗｅｓｔｅｒｆｉｅｌｄ法に基づく。卵を採取する１日前に、雄のゼブラフィッシュと雌のゼブラフィッシュとを１：１の割合で対にした。次の日、およそ２８℃の温度で十分な光にて、彼らは自然交配して産卵した。十分なゼブラフィッシュの胚が収集できると、それを洗浄し、胚培養基に配置し、２８℃のインキュベーターに配置した。随時、存在状況を確認するために、形態および発育の基準を使用し、死亡した胚は白色を呈し、水質悪化を防ぐために迅速に除去された。
【０９４４】
薬剤処理：ゼブラフィッシュの胚胎受精の１０時間後（１０ｈｐｆ（Ｈｏｕｒ  ｐｏｓｔ  ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ））に、健康な胚を無作為に２４枚のプレートに集め、ウェル当たり１０個のゼブラフィッシュの胚を入れ、その後、種々の濃度の化合物溶液を加えた。化合物３１の濃度は、それぞれ、１０μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬおよび２．５μｇ／ｍＬに設定した。ダサチニブ濃度は、１０μｇ／ｍＬに設定した。同時に設定したブランク対照には、何も化合物を加えなかった。その後、それを２８℃のインキュベーターに配置した。
【０９４５】
結果観察：ゼブラフィッシュの胚受精の３１時間後、殻付き卵を剥いた。その後、胚をスライドの上に置き、１‰のｔｒｉａｃａｉｎｅを含む１．５％メチルセルロースで固定し、蛍光顕微鏡下で体節間血管（Ｉｎｔｅｒ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｖｅｓｓｅｌｓ  （ＩＳＶ））のカウントを観察した。
【０９４６】
（３）実験結果：
図５は、種々の濃度でＦＬＫ１遺伝子組み換えゼブラフィッシュに対する化合物３１の血管抑制を反映している。この結果は、対照群と比べて、化合物３１が、ゼブラフィッシュの血管形成を抑制できることを示した。この実験結果は、本発明の実施例の化合物３１が、ＦＬＫ１遺伝子組み換えゼブラフィッシュにおける血管形成に対し、良好な抑制活性を有することを示しており、この結果は、化合物３１が、ＶＥＧＦＲ２に対して良好な抑制活性を有することを反映している。
【図面の簡単な説明】
【０９４７】
【図１】ヌードマウスに対する化合物３のｉｎ  ｖｉｖｏでの薬力学実験を示す図である。
【図２】ヌードマウスに対する化合物１３のｉｎ  ｖｉｖｏでの薬力学実験を示す図である。
【図３】ヌードマウスに対する化合物９３のｉｎ  ｖｉｖｏでの薬力学実験を示す図である。
【図４】ヌードマウスに対する化合物１００の実験的効能を示す図である。
【図５】種々の濃度でＦＬＫ１遺伝子組み換えゼブラフィッシュに対する化合物３１の血管抑制を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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