(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
0006509838.tif 000575

［式中、
ＸはＮＲ２であり、Ｒ２はＨであり；
ＹはＣＲ１であり、ＹのＲ１がＨ、置換されていても良いエテニル、置換されていても良いエチル、置換されていても良いメチル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良い３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、置換されていても良い６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、置換されていても良いクロマニル、置換されていても良いシクロヘキセニル、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いテトラヒドロフラニル、置換されていても良いイソクロマニル、置換されていても良い１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いオキセタニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良い３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、置換されていても良いピラノ［４，３−ｂ］ピリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良い３Ｈ−ピリジン−１−オン、置換されていても良い１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良い２，５−ジヒドロピロリル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、または置換されていても良いテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルであり；
ＹのＲ１は、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−モルホリニル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−フェニル（前記フェニルはハロゲンで置換されていても良い。）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、または４−メチルピペラジンカルボニルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良く、
ＺはＣＲ１であり、ＺのＲ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−フェニル（前記フェニルはハロゲンで置換されていても良い。）、またはＣＨ３で置換されたピラゾリルであり；
ＡはＣＲ４であり；
ＥはＣＲ５であり；
Ｒ３は−Ｒ３０１−Ｌ−Ｒ３０２であり、式中、
Ｒ３０１は、結合であり、
Ｌは、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良い３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良い［１，４］オキサゼパニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、または置換されていても良いピロリジニルであるか；または
Ｌは−Ｌ１−Ｌ２であり、Ｌ１はＲ３０１に結合しており、且つ
Ｌ１は、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピリジニルであり；
Ｌ２は、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、Ｎ（オキセタニル）、Ｎ（ＣＨ２−シクロペンチル）、Ｎ（ＣＨ２−チアゾリル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２Ｎ（Ｈ）であり；
ＬまたはＬ１が、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ヘテロアリール、ベンジルオキシおよび−ＯＣＨ２−ヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３０２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ２（Ｃｌ）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃｌ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−置換されていても良いピラゾリル−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｈ）−置換されていても良いシクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−置換されていても良いテトラヒドロフラニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−置換されていても良いシクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−置換されていても良いモルホリニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）−置換されていても良いフェニル、−ＣＨ２−置換されていても良いベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−置換されていても良いフェニル、−ＣＨ２−置換されていても良いチアゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２−置換されていても良いモルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−置換されていても良いフェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−置換されていても良いピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−置換されていても良いピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−置換されていても良いピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２置換されていても良いピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ置換されていても良いシクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−置換されていても良いモルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−置換されていても良いピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−置換されていても良いピラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−置換されていても良いピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−置換されていても良いチアゾリル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いシクロヘキセニル、−Ｃ（＝Ｏ）−置換されていても良いシクロヘキシル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いシクロペンテニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、置換されていても良いイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、置換されていても良いテトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、置換されていても良いジヒドロ（ｄｉｈｙｄｒ−）イソインドリル、置換されていても良い１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、置換されていても良いイソキノリニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いイソオキサゾリル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いオキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−置換されていても良いピリダジニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いジヒドロキノリニル、置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いテトラヒドロピラニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いテトラヒドロピリジニル、−Ｃ（Ｏ）−チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＮ、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｒ３０２が、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、または置換されていても良いベンジルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｈ、重水素、またはＣＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、重水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。］
【請求項２】
ＸがＮＲ２であり、Ｒ２がＨであり；
ＹがＣＲ１であり、Ｒ１がＨ、ＣＨ３、置換されたピラゾリル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、またはテトラヒドロフラニルであり；
ＺがＣＲ１であり、Ｒ１がＨであり；
ＥがＣＲ５であり、Ｒ５がＨであり；
Ｒ３が−Ｒ３０１−Ｌ−Ｒ３０２であり、
Ｒ３０１が結合であり；
Ｌが、アゼチジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、モルホリニル、［１，４］オキサゼパニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり；
前記アゼチジニルがＣＨ３で置換されていても良く；
前記ピペリジニルが−ＣＨ２ＯＨで置換されていても良く；
Ｒ３０２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、
【表１】
0006509838.tif 000576
0006509838.tif 000577
0006509838.tif 000578
0006509838.tif 000579
0006509838.tif 000580
0006509838.tif 000581
0006509838.tif 000582
0006509838.tif 000583
0006509838.tif 000584
0006509838.tif 000585
0006509838.tif 000586
0006509838.tif 000587
0006509838.tif 000588
0006509838.tif 000589
0006509838.tif 000590
0006509838.tif 000591
0006509838.tif 000592
0006509838.tif 000593
0006509838.tif 000594
0006509838.tif 000595
0006509838.tif 000596
0006509838.tif 000597
0006509838.tif 000598
0006509838.tif 000599
0006509838.tif 000600
0006509838.tif 000601
0006509838.tif 000602
0006509838.tif 000603
0006509838.tif 000604
0006509838.tif 000605
0006509838.tif 000606
0006509838.tif 000607
0006509838.tif 000608
0006509838.tif 000609
0006509838.tif 000610
0006509838.tif 000611
0006509838.tif 000612
0006509838.tif 000613
0006509838.tif 000614
0006509838.tif 000615
0006509838.tif 000616
0006509838.tif 000617
0006509838.tif 000618
0006509838.tif 000619
0006509838.tif 000620
0006509838.tif 000621
0006509838.tif 000622
0006509838.tif 000623
0006509838.tif 000624
0006509838.tif 000625
0006509838.tif 000626
0006509838.tif 000627
0006509838.tif 000628
0006509838.tif 000629
0006509838.tif 000630
0006509838.tif 000631
0006509838.tif 000632
である請求項１に記載の化合物、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４】
ＸがＮＲ２であり、Ｒ２がＨであり；
ＹがＣＲ１であり、Ｒ１がＨであり；
ＺがＣＲ１であり、Ｒ１がＨであり；
ＥがＣＲ５であり、Ｒ５がＨであり；
Ｒ３が−Ｒ３０１−Ｌ−Ｒ３０２であり、
Ｒ３０１が結合であり；
Ｌが、ピペリジニルであり；
Ｒ３０２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
【化２】
0006509838.tif 000633

である化合物、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６】
【化３】
0006509838.tif 000634

である化合物、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項７】
【化４】
0006509838.tif 000635

である化合物、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項８】
【化５】
0006509838.tif 000636

である化合物、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項９】
【化６】
0006509838.tif 000637

である化合物、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１０】
疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１から９のいずれか一項の化合物の使用であって、前記疾患が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、間質性膀胱炎、喘息、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、Ｂ細胞性慢性リンパ球性リンパ腫、多発性硬化症、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病またはリンパ芽球性リンパ腫である、使用。
【請求項１１】
自己免疫障害治療のための請求項１から９のいずれか一項の化合物と使用説明書とを含む、パッケージ製品を具備するキット。
【請求項１２】
疾患に使用するための医薬組成物であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物および１以上の医薬として許容される賦形剤を含み、前記疾患が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、間質性膀胱炎、喘息、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、Ｂ細胞性慢性リンパ球性リンパ腫、多発性硬化症、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病またはリンパ芽球性リンパ腫である、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１３年６月２６日出願の米国暫定特許出願第６１／８３９，７２９号および２０１３年１０月３０日出願の米国暫定特許出願第６１／８９７，５７７号（それぞれの全内容が、参照によって本明細書に組み込まれる。）に対する優先権およびそれの出願日の恩恵を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ類は、非常に態様な細胞プロセスの調節および細胞機能の維持において中心的な役割を果たすタンパク質の大きいファミリーを代表するものである。これらキナーゼの一部を挙げると、Ｔｅｃファミリー（ＢＴＫ、ＩＴＫ、Ｔｅｃ、ＥＴＫ／ＢＭＸおよびＲＬＫ／ＴＸＫ）、ヤヌスキナーゼファミリー（Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３およびＴｙｋ２）などの非受容体チロシンキナーゼ類；ＢＣＲ−Ａｂ１、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）、Ｆｅｓ、ＬｃｋおよびＳｙｋなどの融合キナーゼ類；上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦ−Ｒ）、幹細胞因子に対する受容体キナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、肝細胞成長因子受容体、ｃ−Ｍｅｔおよび線維芽細胞成長因子受容体、ＦＧＦＲ３などの受容体チロシンキナーゼ類；およびｂ−ＲＡＦ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ類（例：ＭＫＫ６）およびＳＡＰＫ２βなどのセリン／トレオニンキナーゼなどがあるが、これらに限定されるものではない。良性および悪性の増殖性障害ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化によって生じる疾患などの多くの疾患状態で、異常なキナーゼ活性が認められている。本発明の新規化合物は、１以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害することから、キナーゼが介在する疾患の治療において有用であることが期待される。
【０００３】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞、血小板、肥満細胞、好塩基球、好酸球、大食細胞および好中球などの多くの造血細胞ならびに骨破壊に関与する破骨細胞における免疫受容体シグナル伝達において主要な役割を有する非受容体チロシンキナーゼ（ＢＣＲ、ＦｃεＲ、ＦｃγＲ、ＤＡＰ１２、デクチン−１、ＧＰＶＩなど）である（総覧に関しては、Ｂｒｕｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５  Ｈｉｓｔｏｌ．  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．，  ２０：９４５，  Ｍｏｈａｍｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．，  ２２８：５８参照）。ＢＴＫにおける突然変異は、Ｂ細胞産生制限および抗体化低下を特徴とするヒトにおけるＸ連鎖ガンマグロブリン欠乏症（ＸＬＡ）およびマウスにおけるＸ連鎖免疫不全症（Ｘｉｄ）を生じることが知られている（Ｌｉｎｄｖａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．，  ２０３：２００）。複数の細胞型におけるＢＴＫの組み合わせ作用により、それは自己免疫疾患の有望な標的となる。ＢＴＫは、配列相同性により他のＴｅｃファミリーキナーゼ類（ＩＴＫ、Ｔｅｃ、ＥＴＫ／ＢＭＸおよびＲＬＫ／ＴＸＫ）と関連する。
【０００４】
Ｂリンパ球において、ＢＴＫはＢ細胞成長およびＢ細胞受容体（ＢＣＲ）結合後のＣａ２＋動員に必要であり（Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３：２８３；Ｇｅｎｅｖｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｉｍｍｕｎ．,  １１０：２８６）、それはＳｒｃファミリーキナーゼ類（Ｌｙｎなど）、ＳｙｋおよびＰＩ３Ｋの下流であると考えられている。ＢＴＫは、抗体に対する胸腺依存性および胸腺非依存性の両方の２型応答に重要であることが明らかになっている（Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９５；３；２８３）。肥満細胞において、ＢＴＫノックアウトマウスを用いる試験（Ｈａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  １８７：１２３５；  Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎ．，  ３９：３２２８）で、ＦｃＥＲＩ誘発シグナル伝達、ヒスタミン放出、ならびにＴＮＦ、ＩＬ−２およびＩＬ−４などのサイトカイン産生におけるＢＴＫの役割が示されている。血小板において、ＢＴＫは、コラーゲンに応答し、血小板凝集を促進し、線維芽細胞様滑膜細胞からのサイトカイン産生に寄与することが示されている糖タンパク質ＶＩ（ＧＰＶＩ）受容体を介するシグナル伝達に重要である（Ｈｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３  Ｉｍｍｕｎ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １５０：９７）。単球および大食細胞では、ＦｃγＲＩ誘発シグナル伝達でＢＴＫの作用が誘発され、それがＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９などのＴｏｌｌ様受容体誘発サイトカイン応答においても役割を果たし得る（Ｈｏｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  １９７：１６０３；  Ｈｏｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １７６：３６３５；  Ｐｅｒｅｚ  ｄｅ  Ｄｉｅｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６  Ａｌｌｅｒｇ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍ．，  １１７：１４６２；  Ｄｏｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２８２：３６９５９，  Ｈａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １２３：２３９；  Ｓｏｃｈｏｒａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７  Ｂｌｏｏｄ，  １０９：２５５３；  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２８３：１１１８９）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂｒｕｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５  Ｈｉｓｔｏｌ．  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．，  ２０：９４５
【非特許文献２】Ｍｏｈａｍｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．，  ２２８：５８
【非特許文献３】Ｌｉｎｄｖａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．，  ２０３：２００
【非特許文献４】Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３：２８３
【非特許文献５】Ｇｅｎｅｖｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｉｍｍｕｎ．,  １１０：２８６
【非特許文献６】Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９５；３；２８３
【非特許文献７】Ｈａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  １８７：１２３５
【非特許文献８】Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎ．，  ３９：３２２８
【非特許文献９】Ｈｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３  Ｉｍｍｕｎ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １５０：９７
【非特許文献１０】Ｈｏｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  １９７：１６０３
【非特許文献１１】Ｈｏｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １７６：３６３５
【非特許文献１２】Ｐｅｒｅｚ  ｄｅ  Ｄｉｅｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６  Ａｌｌｅｒｇ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍ．，  １１７：１４６２
【非特許文献１３】Ｄｏｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２８２：３６９５９
【非特許文献１４】Ｈａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １２３：２３９
【非特許文献１５】Ｓｏｃｈｏｒａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７  Ｂｌｏｏｄ，  １０９：２５５３
【非特許文献１６】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２８３：１１１８９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、ＢＴＫの阻害は、炎症反応のいくつかの非常に重要な分岐点で介在して、自己免疫応答の有効な抑制を生じるものと予想される。従って、ＢＴＫ阻害薬で処理することで、Ｂ細胞受容体活性化、抗体−Ｆｃ受容体相互作用およびＧＰＶＩ受容体シグナル伝達が関与する疾患を調節することができる。ＢＴＫ阻害も同様に、ＢＣＲシグナル伝達を遮断することによる自己免疫疾患の開始および大食細胞、好中球、好塩基球および肥満細胞でのＦｃＲシグナル伝達の抑止によるエフェクター相の両方に作用する。さらに、ＢＴＫの遮断により、破骨細胞成熟の阻害を介して別の利点を提供することから、関節リウマチ関連の骨侵食および全体的な関節破壊を弱めるものと考えられる。ＢＴＫの阻害は、多くの炎症疾患およびアレルギー疾患−例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）ならびにアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息および全身性アナフィラキシーなどのＩ型過敏性反応（これらに限定されるものではない）の治療において有用である可能性がある。炎症性障害および自己免疫ならびに白血病およびリンパ腫における治療としてのＢＴＫ標的に関する総覧については、Ｕｃｋｕｎ  ＆  Ｑａｚｉ，  ２０１０  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔ．，  ２０：１４５７を参照する。ＢＴＫが造血系の癌において高度に発現され、ＢＴＫ依存性シグナル伝達はそこで調節不全されると考えられることから、ＢＴＫ阻害薬は、Ｂ細胞リンパ腫／白血病および他の腫瘍疾患−例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）および急性骨髄性白血病など（これらに限定されるものではない）における有用な治療であることが予想される（総覧については、Ｂｕｇｇｙ  ＆  Ｅｌｉａｓ  ２０１２  Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３１：１１９参照）。総合すると、ＢＴＫ阻害薬は、多くの炎症疾患および免疫障害ならびに血液癌を治療する強力な方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の実施形態において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０００８】
【化１】
0006509838.tif 000002
式中、
ＸはＮＲ２またはＳであり；
ＹはＮまたはＣＲ１であり、且つＺはＮまたはＣＲ１であるか；または、ＹはＣＲ１Ｒ２であり、且つＺはＣＲ１Ｒ２であり；
ＡはＮまたはＣＲ４であり；
ＥはＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ１は独立に、Ｈ、重水素、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＲｃＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル、置換されていても良いヘテロアリール、または置換されていても良い飽和もしくは部分飽和複素環であり；
Ｒ２は独立に、Ｈ、重水素、または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒａ）２、置換されていても良いアリール、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、置換されていても良い飽和もしくは部分飽和複素環、または置換されていても良いヘテロアリールであり；または
Ｒ３は−Ｒ３０１−Ｌ−Ｒ３０２であり、
Ｒ３０１は、結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＲｄ−、または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、
Ｌは、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いヘテロアリールまたは１以上のヘテロ原子を含みそのうちの一つが窒素である飽和もしくは部分飽和複素環であるか；または
Ｌは−Ｌ１−Ｌ２であり、Ｌ１はＲ３０１に結合しており、且つ
Ｌ１は、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い飽和もしくは部分飽和炭素環、または飽和もしくは部分飽和複素環であり；
Ｌ２は、結合、ＣＨ２、ＮＲｄ、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、または−Ｏ−であり；
Ｒ３０２は、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０２ａ、−（ＣＨ２）ｎ−置換されていても良い飽和もしくは部分飽和複素環、または置換されていても良い−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２）アルケニルであり；
Ｒ３０２ａは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換されていても良い飽和もしくは部分不飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）−置換されていても良いヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｎ−置換されていても良い不飽和もしくは部分飽和複素環であり；
Ｒ４は、Ｈ、重水素、ＣＮ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または置換されていても良い飽和もしくは部分飽和複素環、または置換されていても良いヘテロアリールであり；
前記置換されていても良い飽和もしくは部分飽和複素環および置換されていても良いヘテロアリールは、少なくとも１個の窒素原子を含むか；または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていても良い、飽和、不飽和もしくは部分不飽和５員もしくは６員炭素環、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を１以上含む置換されていても良い飽和もしくは部分不飽和５員もしくは６員複素環を形成しており；
Ｒ５は、Ｈ、重水素、ハロゲン、または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒａは独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−置換されていても良い複素環、または−（ＣＨ２）ｎ−置換されていても良いヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＣＨ２−Ｏ−置換されていても良いアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−置換されていても良いヘテロアリールであり；
Ｒｃは独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良い飽和もしくは部分飽和複素環、置換されていても良いアリール、または置換されていても良いヘテロアリールであり；
Ｒｄは、Ｈ、置換されていても良い複素環、−（ＣＨ２）−置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）−置換されていても良いヘテロアリール、または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒｆは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、または置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり；
ｎは独立に０または１である。
【０００９】
第２の実施形態において、本発明は、ＹがＣＲ１であり、ＹのＲ１がＨ、置換されていても良いエテニル、置換されていても良いエチル、置換されていても良いメチル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良い３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、置換されていても良い６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、置換されていても良いクロマニル、置換されていても良いシクロヘキセニル、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いテトラヒドロフラニル、置換されていても良いイソクロマニル、置換されていても良い１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いオキセタニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良い３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、置換されていても良いピラノ［４，３−ｂ］ピリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良い３Ｈ−ピリジン−１−オン、置換されていても良い１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良い２，５−ジヒドロピロリル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、または置換されていても良いテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである第１の実施形態による化合物を提供する。
【００１０】
第３の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＨであるか、またはＲ１が、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良い複素環、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ピロリジニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルからなる群から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒｅが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２Ｏ−置換されていても良いフェニルである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１１】
第４の実施形態において、本発明は、Ｒ３が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いチアゾリル、または置換されていても良いチエニルである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１２】
第５の実施形態において、本発明は、Ｒ３が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルから独立に選択される１以上の置換基によって置換されていても良い請求項４による前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１３】
第６の実施形態において、本発明は、ＸがＮＲ２であり、Ｒ２がＨである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１４】
第７の実施形態において、本発明は、ＹがＣＲ１であり、ＹのＲ１がＨ、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピラゾリル、または置換されていても良い１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１５】
第８の実施形態において、本発明は、ＹがＣＲ１であり、ＹのＲ１がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１以上の置換基によって置換されていても良い前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１６】
第９の実施形態において、本発明は、
ＺがＮであり、またはＺがＣＲ１であり、ＺのＲ１がＨであり；
ＡがＣＲ４であり、Ｒ４がＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２で置換されたアゼチジニルである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１７】
第１０の実施形態において、本発明は、前記化合物が、
４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（ピリジン−３−イル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（ピリジン−４−イル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（チオフェン−２−イル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（５−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−アミノエチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−アミノエチルアミノ）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（ピリミジン−５−イル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（チアゾール−２−イル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（ピリジン−２−イル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（チオフェン−３−イル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−アミノフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−アミノエチルアミノ）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−アミノフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；または
２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
である前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１８】
第１１の実施形態において、本発明は、Ｒ３が−Ｒ３０１−Ｌ−Ｒ３０２であり、Ｒ３０１が結合、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、Ｃ（Ｈ）（置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、Ｏ、またはＯＣＨ２である第１から第３の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１９】
第１２の実施形態において、本発明は、
Ｌが、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良い３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良い［１，４］オキセパニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、または置換されていても良いピロリジニルであるか；または
ＬがＬ１−Ｌ２であり、
Ｌ１が、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピリジニルであり；
Ｌ２が、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、Ｎ（オキセタニル）、Ｎ（ＣＨ２−シクロペンチル）、Ｎ（ＣＨ２−チアゾリル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２Ｎ（Ｈ）である第１から第３または第１１の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２０】
第１３の実施形態において、本発明は、ＬまたはＬ１が、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ヘテロアリール、ベンジルオキシおよび−ＯＣＨ２−ヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良い第１から第３および第１１および第１２の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２１】
第１４の実施形態において、本発明は、Ｒ３０２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ２（Ｃｌ）、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃｌ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−置換されていても良いピラゾリル−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｈ）−置換されていても良いシクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−置換されていても良いテトラヒドロフラニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−置換されていても良いシクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−置換されていても良いモルホリニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）−置換されていても良いフェニル、−ＣＨ２−置換されていても良いベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−置換されていても良いフェニル、−ＣＨ２−置換されていても良いチアゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２−置換されていても良いモルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−置換されていても良いフェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−置換されていても良いピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−置換されていても良いピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−置換されていても良いピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２置換されていても良いピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ置換されていても良いシクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−置換されていても良いモルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−置換されていても良いピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−置換されていても良いピラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−置換されていても良いピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−置換されていても良いチアゾリル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いシクロヘキセニル、−Ｃ（＝Ｏ）−置換されていても良いシクロヘキシル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いシクロペンテニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、置換されていても良いイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、置換されていても良いテトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、置換されていても良いジヒドロ（ｄｉｈｙｄｒ−）イソインドリル、置換されていても良い１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、置換されていても良いイソキノリニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いイソオキサゾリル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いオキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−置換されていても良いピリダジニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いジヒドロキノリニル、置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いテトラヒドロピラニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いテトラヒドロピリジニル、−Ｃ（Ｏ）−チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＮ、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２である第１から第３および第１１から第１３の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２２】
第１５の実施形態において、本発明は、ＸがＮＲ２であり、Ｒ２がＨである第１から第３または第１３から第１４の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２３】
第１６の実施形態において、本発明は、ＹがＣＲ１であり、ＹのＲ１がハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−モルホリニル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−フェニル（前記フェニルはハロゲンで置換されていても良い。）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、または４−メチルピペラジンカルボニルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良い第１から第３または第１３から第１５の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２４】
第１７の実施形態において、本発明は、ＺがＣＲ１であり、ＺのＲ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−フェニル（前記フェニルはハロゲンで置換されていても良い。）、またはＣＨ３で置換されたピラゾリルである第１から第３または第１３から第１６の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２５】
第１８の実施形態において、本発明は、Ｒ３０２が、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、または置換されていても良いベンジルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良い第１から第３または第１３から第１７の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２６】
第１９の実施形態において、本発明は、
ＸがＮＲ２であり、Ｒ２がＨであり；
ＹがＣＲ１であり、Ｒ１がＨ、ＣＨ３、置換されたピラゾリル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、またはテトラヒドロフラニルであり；
ＺがＣＲ１であり、Ｒ１がＨであり；
ＥがＣＲ５であり、Ｒ５がＨであり；
Ｒ３が−Ｒ３０１−Ｌ−Ｒ３０２であり、
Ｒ３０１が結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−であり；
Ｌが、アゼチジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、モルホリニル、［１，４］オキセパニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり；
前記アゼチジニルがＣＨ３で置換されていても良く；
前記ピペリジニルが−ＣＨ２ＯＨで置換されていても良く；
Ｒ３０２が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨである第１から第３または第１３から第１８の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２７】
第２０の実施形態において、本発明は、前記化合物が、
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−４−（３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−４−（３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−４−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−４−（３−（３−チアゾール−２−イルウレイド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
４−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（７−シクロプロピル−５−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−４−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−４−（３−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−４−（３−（４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
４−（３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（３−（４−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（３−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
４−（３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（３−（４−シクロプロピルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（３−（４−シクロプロピルベンズアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（１−アセチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
エチル３−（７−カルバモイル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
２−（１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（３−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（４−シクロプロピルベンズアミド）−２−メチルフェニル）−２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−２−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（３−（８−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（３−（８−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
４−（２−メチル−３−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（３−（１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（３−（４−シクロプロピルベンズアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（２−オキソ−１，３′−ビピペリジン−１′−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド；
４−（３−（４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミド＊；
４−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）イソチアゾール−４−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（シクロペンタンカルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド；
４−（３−（３−メトキシシクロヘキサンカルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（３−メチルブタンアミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−イソブチルアミド−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（ニコチンアミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（３−アクリルアミドピペリジン−１−イル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
４−（２−メチル−３−（チアゾール−２−イルメチルアミノ）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）アクリルアミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｚ）−４−（２−メチル−３−（２−メチルブタ−２−エンアミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（２−シアノアセトアミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−プロピオンアミドフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−メタクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセトアミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（２−クロロプロパンアミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（３−ブタ−２−エンアミド−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ１−（３−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）；
４−（３−（２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（２−（４−シアノフェノキシ）アセトアミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）アセトアミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（シクロペンタ−１−エンカルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（２−メチル−３−（２−メチルペンタ−２−エンアミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｚ）−４−（３−（３−クロロアクリルアミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−メチル４−（３−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニルアミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート；
４−（３−（シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−エチル４−（３−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニルアミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート；
４−（２−メチル−３−（２−フェノキシアセトアミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（２−フルオロアセトアミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−（アクリルアミドメチル）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−アクリルアミドフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（アクリルアミドメチル）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（アクリルアミドメチル）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（２−シアノピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（２−（ピリジン−２−イルオキシ）アセトアミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ１−（３−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）フマルアミド；
４−（３−（２−クロロブタンアミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（２−（ピリダジン−３−イルオキシ）アセトアミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（３−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
メチル３−（４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンゾエート；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（３−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−ブタ−２−エンアミド−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−３−メタクリルアミド−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−ブタ−２−インアミド−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−（３−アセトアミドフェニル）−４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
メチル４−（４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンゾエート；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−（２−クロロアセトアミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−アセトアミドフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（２−メチル−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（３−アクリルアミド−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−３−（２−クロロアセトアミド）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（２−（アクリルアミドメチル）フェニル）−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（２−（アセトアミドメチル）フェニル）−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（２−（プロピオンアミドメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（２−（ブチルアミドメチル）フェニル）−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（２−（ブタ−２−エンアミドメチル）フェニル）−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（２−（メタクリルアミドメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（２−（プロピオルアミドメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（２−（ブタ−２−インアミドメチル）フェニル）−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（２−（（２−シアノアセトアミド）メチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド）メチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（２−（（３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド）メチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（２−（（２−フェノキシアセトアミド）メチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（２−（（２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド）メチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（２−（（２−クロロアセトアミド）メチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（２−（アミノメチル）フェニル）−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−３−（２−シアノアセトアミド）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
４−（２−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−５−（チアゾール−２−イルメチルアミノ）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（メチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（２−メチレンブタンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−メタクリルアミド−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（３−（３−シクロプロピルアクリルアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（２−メチル−３−（３−（ピリジン−２−イル）アクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（２−メチル−３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−エチル４−（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニルアミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート；
（Ｅ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（２−メチル−３−（３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（２−メチル−３−（４−メチルペンタ−２−エンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ１−（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ４−エチルマレアミド；
４−（３−アセトアミド−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（３−ブタ−２−エンアミド−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（３−モルホリノプロパンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（２−メチル−３−（３−（チアゾール−２−イル）アクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（２−フェニルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（２−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（２−メチル−３−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（３−（４−（２−メトキシエチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（３−（４−（シクロプロピルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（２−メチル−３−（４−モルホリノブタ−２−エンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（２−メチル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−５−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−５−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−アクリルアミド−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−（２−アクリルアミド−４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（５−アクリルアミドピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−アクリルアミドピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ１−（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）マレアミド；
Ｎ１−（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−エチルマレアミド；
４−（３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（２−オキソプロパンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−メチル４−（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニルアミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート；
４−（３−（シアノメチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ１−（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルフマルアミド；
Ｎ１−（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルフマルアミド；
Ｎ１−（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−エチルフマルアミド；
Ｎ１−（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフマルアミド；
（Ｅ）−４−（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン酸；
４−（３−（Ｎ−イソブチルアクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
１−アクリロイル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｅ］インドール−５−カルボン酸アミド；
４−アクリルアミド−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（Ｎ−（シアノメチル）スルファモイル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−（３−（（２−オキソプロパンアミド）メチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（５−アクリルアミド−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（５−アクリルアミド−２−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（５−アクリルアミド−２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−４−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−５−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（５−アクリルアミド−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−５−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミドフェニル）−２−ビニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミドフェニル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（２−（モルホリノメチル）アクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）アクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アクリルアミドシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（シス−３−アクリルアミドシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アクリルアミドシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（トランス−３−アクリルアミドシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（シス−３−アクリルアミドシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（２−（アミノメチル）アクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アクリルアミドシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（２−（（メチルアミノ）メチル）アクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミドフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アクリルアミドシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（４−シクロプロピルベンズアミド）−２−メチルフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（３−（Ｎ−（シクロペンチルメチル）アクリルアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
エチル４−（７−カルバモイル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
（Ｒ）−４−（３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル；
４−（２，６−ジクロロベンジル）−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（３−（２−シアノ−３−ヒドロキシブタ−２−エンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（シス−３−アクリルアミドシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（トランス−３−アクリルアミドシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（トランス−３−アクリルアミドシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
（Ｓ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
（Ｓ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（４−アクリロイルモルホリン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（４−アクリロイルモルホリン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
２−メチル−４−（メチル（１−プロピオロイルアゼチジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（４−アクリロイル−１，４−オキシアゼパン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−１，４−オキシアゼパン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−７−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−１，４−オキシアゼパン−６−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−アクリロイル−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−アクリロイル−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−アクリロイル−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アクリロイル−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アクリルアミドシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−メチル−４−（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−メチル−４−（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（イソクロマン−７−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（クロマン−７−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（４−アクリロイル−１，４−オキシアゼパン−６−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド＊；
４−（（１Ｒ，５Ｓ）−６−アクリロイル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１Ｓ，５Ｒ）−６−アクリロイル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−（（１−アクリロイル−３−メチルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（（１−シアノアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−１，４−オキシアゼパン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（４−アクリロイル−１，４−オキシアゼパン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；または
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
である第１から第３または第１３から第１９の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２８】
第２１の実施形態において、本発明は、疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に対して治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００２９】
第２２の実施形態において、本発明は、前記疾患が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、間質性膀胱炎、喘息、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、Ｂ細胞性慢性リンパ球性リンパ腫、多発性硬化症、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病またはリンパ芽球性リンパ腫である、前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００３０】
第２３の実施形態において、本発明は、自己免疫障害治療のための、前記実施形態のいずれかによる化合物を投与する構成要素を含むパッケージ製品を含むキットを提供する。
【００３１】
第２４の実施形態において、本発明は、前記パッケージ製品が請求項１の化合物および使用説明書を含む、第２３の実施形態によるキットを提供する。
【００３２】
第２５の実施形態において、本発明は、第１から第２０の実施形態のいずれかによる化合物および１以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
タンパク質キナーゼ類は、広く多様な種類の５００を超える酵素であり、それには腫瘍遺伝子、増殖因子受容体、信号伝達中間体、アポトーシス関連キナーゼ類およびサイクリン依存性キナーゼ類などがある。それらは、特定のチロシン、セリンまたはトレオニンアミノ酸残基へのリン酸基の転移を担当し、基質特異性の結果としてチロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼ類に広く分類される。
【００３４】
タンパク質キナーゼ類は、非常に態様な細胞プロセスの調節および細胞機能の維持において中心的な役割を果たすタンパク質の大きいファミリーを代表するものである。これらキナーゼの一部を挙げると、Ｔｅｃファミリー（ＢＴＫ、ＩＴＫ、Ｔｅｃ、ＥＴＫ／ＢＭＸおよびＲＬＫ／ＴＸＫ）、ヤヌスキナーゼファミリー（Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３およびＴｙｋ２）などの非受容体チロシンキナーゼ類；ＢＣＲ−Ａｂ１、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）、Ｆｅｓ、ＬｃｋおよびＳｙｋなどの融合キナーゼ類；上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦ−Ｒ）、幹細胞因子に対する受容体キナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、肝細胞成長因子受容体、ｃ−Ｍｅｔおよび線維芽細胞成長因子受容体、ＦＧＦＲ３などの受容体チロシンキナーゼ類；およびｂ−ＲＡＦ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ類（例：ＭＫＫ６）およびＳＡＰＫ２βなどのセリン／トレオニンキナーゼなどがあるが、これらに限定されるものではない。良性および悪性の増殖性障害ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化によって生じる疾患などの多くの疾患状態で、異常なキナーゼ活性が認められている。本発明の新規化合物は、１以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害することから、キナーゼが介在する疾患の治療において有用であることが期待される。
【００３５】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞、血小板、肥満細胞、好塩基球、好酸球、大食細胞および好中球などの多くの造血細胞ならびに骨破壊に関与する破骨細胞における免疫受容体シグナル伝達において主要な役割を有する非受容体チロシンキナーゼ（ＢＣＲ、ＦｃεＲ、ＦｃγＲ、ＤＡＰ１２、デクチン−１、ＧＰＶＩなど）である（総覧に関しては、Ｂｒｕｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５  Ｈｉｓｔｏｌ．  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．，  ２０：９４５，  Ｍｏｈａｍｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．，  ２２８：５８参照）。ＢＴＫにおける突然変異は、Ｂ細胞産生制限および抗体化低下を特徴とするヒトにおけるＸ連鎖ガンマグロブリン欠乏症（ＸＬＡ）およびマウスにおけるＸ連鎖免疫不全症（Ｘｉｄ）を生じることが知られている（Ｌｉｎｄｖａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．，  ２０３：２００）。複数の細胞型におけるＢＴＫの組み合わせ作用により、それは自己免疫疾患の有望な標的となる。ＢＴＫは、他のＴｅｃファミリーキナーゼ類（ＩＴＫ、Ｔｅｃ、ＥＴＫ／ＢＭＸおよびＲＬＫ／ＴＸＫ）に対する配列相同性と関連する。
【００３６】
Ｂリンパ球において、ＢＴＫはＢ細胞成長およびＢ細胞受容体（ＢＣＲ）結合後のＣａ２＋動員に必要であり（Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３：２８３；Ｇｅｎｅｖｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｉｍｍｕｎ．,  １１０：２８６）、それはＳｒｃファミリーキナーゼ類（Ｌｙｎなど）、ＳｙｋおよびＰＩ３Ｋの下流であると考えられている。ＢＴＫは、抗体に対する胸腺依存性および胸腺非依存性の両方の２型応答に重要であることが明らかになっている（Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９５；３；２８３）。肥満細胞において、ＢＴＫノックアウトマウスを用いる試験（Ｈａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  １８７：１２３５；  Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎ．，  ３９：３２２８）で、ＦｃＥＲＩ誘発シグナル伝達、ヒスタミン放出、ならびにＴＮＦ、ＩＬ−２およびＩＬ−４などのサイトカイン産生におけるＢＴＫの役割が示されている。血小板において、ＢＴＫは、コラーゲンに応答し、血小板凝集を促進し、線維芽細胞様滑膜細胞からのサイトカイン産生に寄与することが示されている糖タンパク質ＶＩ（ＧＰＶＩ）受容体を介するシグナル伝達に重要である（Ｈｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３  Ｉｍｍｕｎ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １５０：９７）。単球および大食細胞では、ＦｃγＲＩ誘発シグナル伝達でＢＴＫの作用が誘発され、それがＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９などのＴｏｌｌ様受容体誘発サイトカイン応答においても役割を果たし得る（Ｈｏｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  １９７：１６０３；  Ｈｏｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １７６：３６３５；  Ｐｅｒｅｚ  ｄｅ  Ｄｉｅｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６  Ａｌｌｅｒｇ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍ．，  １１７：１４６２；  Ｄｏｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２８２：３６９５９，  Ｈａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １２３：２３９；  Ｓｏｃｈｏｒａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７  Ｂｌｏｏｄ，  １０９：２５５３；  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２８３：１１１８９）。
【００３７】
従って、ＢＴＫの阻害は、炎症反応のいくつかの非常に重要な分岐点で介在して、自己免疫応答の有効な抑制を生じるものと予想される。従って、ＢＴＫ阻害薬で処理することで、Ｂ細胞受容体活性化、抗体−Ｆｃ受容体相互作用およびＧＰＶＩ受容体シグナル伝達が関与する疾患を調節することができる。ＢＴＫ阻害も同様に、ＢＣＲシグナル伝達を遮断することによる自己免疫疾患の開始および大食細胞、好中球、好塩基球および肥満細胞でのＦｃＲシグナル伝達の抑止によるエフェクター相の両方に作用する。さらに、ＢＴＫの遮断により、破骨細胞成熟の阻害を介して別の利点を提供し、従って関節リウマチ関連の骨侵食および全体的な関節破壊を弱めるものと考えられる。ＢＴＫの阻害は、多くの炎症疾患およびアレルギー疾患−例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）ならびにアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息および全身性アナフィラキシーなどのＩ型過敏性反応（これらに限定されるものではない）の治療において有用である可能性がある。炎症性障害および自己免疫ならびに白血病およびリンパ腫における治療としてのＢＴＫ標的に関する総覧については、Ｕｃｋｕｎ  ＆  Ｑａｚｉ，  ２０１０  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔ．，  ２０：１４５７を参照する。ＢＴＫが造血系の癌において高度に発現され、ＢＴＫ依存性シグナル伝達はそこで調節不全されると考えられることから、ＢＴＫ阻害薬は、Ｂ細胞リンパ腫／白血病および他の腫瘍疾患−例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）および急性骨髄性白血病など（これらに限定されるものではない）における有用な治療であることが予想される（総覧については、Ｂｕｇｇｙ  ＆  Ｅｌｉａｓ  ２０１２  Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３１：１１９参照）。総合すると、ＢＴＫ阻害薬は、多くの炎症疾患および免疫障害ならびに血液癌を治療する強力な方法を提供する。
【００３８】
全てのキナーゼが共通の分子ＡＴＰに結合していることから、構造的に同様の結合ポケットを有する。従って、キナーゼ阻害薬にとっての問題の一つは、結合ポケットの相同性のために、その薬剤が複数のキナーゼを阻害する傾向があるという点である。例えば、特性が良くわかっている無差別（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）のキナーゼ阻害薬であるスタウロスポリンは、ヒトキノームからの少なくとも２５３種類のｋｄ＜３μＭのキナーゼを阻害することが明らかになっている（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２０８，  ２６，  ｐ．１２７参照）。さらに、いくつかの市販されているキナーゼ阻害薬が、複数の所期のキナーゼを阻害することが知られており、例えばイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（Ｒ））はＡＢＬ、ＡＲＧ、ＰＤＧＦＲ−α／βおよびｃ−ＫＩＴキナーゼを標的とし、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（Ｒ））はＢ−ＲＡＦ、ＶＥＧＦＲ類、ＰＤＧＦＲ−α／β、ＦＬＴ３およびｃ−ＫＩＴを標的とし、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（Ｒ））はＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＬＴ３およびｃ−ＫＩＴを標的とする（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１１，  １０，  １１１）。
【００３９】
ヒトキノームにおけるある種のキナーゼ類の阻害が、薬品治療として用いられる場合に望ましくない効果を有することが知られている。例えば、多くのキナーゼ標的が、現在市販されているキナーゼ阻害薬についての心臓毒性での役割において示唆されている。これらのキナーゼには、ＶＥＧＦＲ２、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ＰＤＧＦＲ−α／β、ＡＭＰＫ、ＧＳＫ３、ＥＲＫ類、ＣＤＫ２、オーロラ、ＰＬＫ、ＪＮＫ、ＣＡＭＫＩＩ＜ＰＤＫ１、ｍＴＯＲ、ＬＫＢ１、ＣＡＭＫＫβ、ＭＥＫ１／２、ＰＫＡ、ＰＫＣα、ＲＡＦ１、Ｂ−ＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ｃ−Ｋｉｔ、ＡＢＬ、ＡＲＧ、ＪＡＫ２、ＦＡＫ、ＤＭＰＫ、ＬＴＫ、ＲＯＣＫ、ＬＫＢ１、ＬＤＢ３、ＰＩＭ、ＧＲＫ２、ＧＲＫ５、ＡＳＫ１、およびＰＴＥＮなどがあり得るが、これらに限定されるものではない（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１１，  １０：１１１参照）。市販されているキナーゼ阻害薬からの一つの例は、スニチニブでの臨床試験において、患者が高血圧のリスクが高くなることが認められたというものである（Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ２００６，  ３６８：１３２９およびＪ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２００９，  ２７：３５８４参照）。高血圧亢進の機序についてのその後の研究で、ＰＤＧＦＲおよびＶＥＧＦＲが働いている可能性がある一方で、ＡＭＰＫなどの非特異的阻害もスニチニブによる高血圧リスク上昇に寄与している可能があることが示唆されている（Ｃｕｒｒ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  Ｒｅｐ．  ２０１１，  １３：４３６）。さらに、ＣＳＦ１Ｒ、ＫＩＴ、ＦＹＮ、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＲ、ＬＣＫ、エフリン受容体Ｂ２、ＦＲＫ、ＡＢＬ１、ＰＤＧＦＲ１α、ＨＣＫ、ＡＢＬ２、ＬＹＮ、ＺＡＫ、ＹＥＳ１、ＭＡＰ４Ｋ４、ＰＫＮ１、ＢＲＡＦ、ＤＤＲ２、ＭＡＰ４Ｋ５およびＳＴＫ２４などの一連のキナーゼに対する活性に基づく心臓毒性の予測方法である特許出願ＵＳ２０１１／０２１２４６１が出願されている。従って、選択的プロファイルＢｔｋキナーゼを有するキナーゼ阻害薬を確認することが望ましい。本発明の化合物は、他のキナーゼよりＢｔｋの阻害に選択的である。
【００４０】
受容体または非受容体のチロシンキナーゼまたはＳ／Ｔキナーゼであるか否かに拘わらず、キナーゼ類の多くが、免疫調節、炎症または癌などの増殖障害等の多くの病的状態に関与する細胞シグナル伝達経路に関与していることが認められている。
【００４１】
多くの自己免疫疾患および慢性炎症を伴う疾患ならびに急性応答が、１以上のサイトカインの過剰または制御されない産生または活性に関連付けられている。
【００４２】
本発明の化合物は、関節リウマチ、喘息、アレルギー性喘息、骨関節炎、若年性関節炎、狼瘡、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強直性脊椎炎、眼球状態、間質性膀胱炎、癌、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経膠腫、奇形癌、過敏反応、多動性障害、過敏性肺炎、高血圧、運動低下性障害、大動脈性および末梢性動脈瘤、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈ろう、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身発症型若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ  ＡＬＬ、末梢血管拡張、閉塞性血栓血管炎、移植片、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんま疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、致命的な脳炎／無菌性髄膜炎、生命に関連する血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器もしくは組織の異種移植片拒絶、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在性細胞傷害性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血系の癌、インシュリン依存型糖尿病性緑内障、糖尿病性網膜症または細小血管障害などの糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶、ライム病、フォンリッペル・リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、類肉腫症、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー・ウィーバー・レンズ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息もしくは火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、循環後症候群、心筋梗塞後の開心術症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児性血管腫または単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックス・ウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧症、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフスム病、規則正しい幅の狭いＱＲＳ頻拍、腎血管性高血圧、拘束型心筋症、肉腫、老人性舞踏病、レヴィー小体型老年認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、眼球もしくは黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性、再狭窄、虚血／再潅流損傷、虚血性脳卒中、血管閉塞、頸動脈閉塞疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、糖尿病、真性糖尿病、インシュリン依存型糖尿病、アレルギー疾患、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶（骨髄および固形臓器拒絶など（それらに限定されるものではない））、臓器移植に関連する急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、���性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、特発性アジソン病、散発性疾患、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性丘関節症、腸性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クーン陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋肉痛脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間隙性肺疾患、間隙性肺炎、ニューモシスティス・カリニ肺炎、肺炎、結合組織病に伴う間隙性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間隙性肺疾患、関節リウマチに伴う間隙性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間隙性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間隙性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、インシュリン耐性、黒色表皮症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、ジスコイドエリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血症、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植片、ならびに例えば、ヒトでの糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成および幼児性血管腫などの不適切な血管形成が関与する疾患の治療においても有用である。さらにそのような化合物は、���えば、黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、腹水症、遊出および滲出などの障害、再狭窄などの増殖障害；肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害；糖尿病性腎症、悪性の腎硬化症、血栓性細小血管症症候群および腎糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害；心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流損傷、消化性潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発性血管形成性障害、子癇前症、月経性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜障害（例えば、糖尿病網膜症、未熟児網膜症または加齢性黄斑変性に関連する網膜障害など）の治療において有用である可能性がある。さらに、これら化合物は、疾患が成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするものであることから、甲状腺過形成（特に、グレーヴズ病）および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レベンタール症候群）に特徴的な卵巣間質の血管過多および腎多嚢胞性疾患の血管過多など）などの過増殖性障害に対する活性な薬剤として使用することができる。
【００４３】
さらに別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、リンパ腫様肉芽腫症、膵臓癌、固形もしくは血液腫瘍、良性もしくは悪性腫瘍、脳の癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、扁平上皮癌、唾液腺癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘍、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、皮膚癌、骨肉腫または甲状腺癌、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または消化管癌、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頸部および頭部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新形成、上皮性新形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｏｆ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫（例えば非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも称される）など）、乳癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、メラノーマまたは白血病など（これらに限定されるものではない）の癌、例えばＢ細胞増殖性障害を治療するのに用いることができる。
【００４４】
さらに別の実施形態において、本明細書に記載の化合物を用いて、ベーチェット病、骨粗鬆症、骨肉腫および骨への転移、全身性硬化症、接触性皮膚炎および他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、表皮水泡症、血管皮膚炎（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、脈管炎、皮膚性好酸球増加症（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａｓ）、または春季カタルを治療することができる。
【００４５】
さらに別の実施形態において、本明細書に記載の化合物を用いて、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎（ａｔｒｏｐｈｉｃ  ｔｈｉｎｉｔｉｓ）などの鼻粘膜の炎症を特徴とする状態および乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ  ｐｕｒｕｌｅｎｔａ）、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎などの慢性鼻炎；クループ性鼻炎、線維素性鼻炎および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎などの膜性鼻炎、神経性鼻炎（花粉症）および血管運動神経性鼻炎などの季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症、および特発性間質性肺炎を治療することができる。
【００４６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、単独で、またはそのような疾患を治療するための別の薬剤、例えば治療薬との併用で使用することができ、前記他薬剤はその所期の目的のため当業者によって選択されるものである。例えば、他薬剤は、本発明の化合物により治療される疾患または状態を治療するのに有用であることが当技術分野で理解されている治療薬であることができる。他薬剤は、治療組成物に有益な性質を与える薬剤、例えば組成物に粘性をもたらす薬剤であってもよい。
【００４７】
さらに理解すべき点として、本発明に含まれることになる組合せは、その所期の目的に有用な組合せのものである。以下に述べる薬剤は例示を目的とするものであり、これらに限定するものではない。本発明の一部であるその組合せは、本発明の化合物と、下記のリストから選択された少なくとも１種類の薬剤とすることができる。組合せは、複数の他薬剤を含むこともでき、例えば、形成される組成物がその所期の機能を発揮できるような組合せである場合には２種または３種の他薬剤を含むことができる。
【００４８】
好ましい組み合わせは、イブプロフェンなどの薬剤を含むＮＳＡＩＤ類とも称される非ステロイド系抗炎症薬である。他の好ましい組み合わせは、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド類があり、本発明の化合物と併用して患者の処置を行う場合に要求されるステロイド用量を徐々に減らすことで、ステロイド使用の場合に知られている副作用を軽減または回避することができる。本発明の式（Ｉ）の化合物と併用可能な関節リウマチの治療薬の例には、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ類）、他のヒトサイトカインもしくは増殖因子に対する抗体またはそれらの拮抗薬（ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン類、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、ＭＭＰ−１３およびＰＤＧＦなど）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡまたはＣＤ１５４（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）などのそれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。
【００４９】
治療薬の好ましい組み合わせは、自己免疫およびその後の炎症カスケードにおける各種個所で妨害を行い得る。好ましい例には、キメリック（ｃｈｉｍｅｒｉｃ）、ヒト化もしくはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号、ＨＵＭＩＲＡ（商標名））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名））、ＳＩＭＰＯＮＩ（商標名）（ゴリムマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（商標名）、ＡＣＴＥＭＲＡ（商標名）、ＣＤＰ５７１および可溶性ｐ５５もしくはｐ７５ＴＮＦ受容体、それらの誘導体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト）、さらにはＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害薬などがあり、同様にＩＬ−１阻害薬（インターロイキン−１−変換酵素阻害薬、ＩＬ−１ＲＡなど）が同じ理由で有効となり得る。他の好ましい組み合わせには、インターロイキン１１などがある。さらに別の組み合わせは、ＩＬ−１８機能と平行して、それに依存して、またはそれと協調して作用し得る自己免疫応答で重要な役割を果たすものであり、特に好ましいものはＩＬ−１２抗体または可溶性ＩＬ−１２受容体もしくはＩＬ−１２結合タンパク質などのＩＬ−１２拮抗薬である。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８が、重複するが異なる機能を有し、その両者に対する拮抗薬の組み合わせが最も有効となり得ることが明らかになっている。さらに別の好ましい組み合わせは、非欠失抗ＣＤ４阻害薬である。さらに別の好ましい組み合わせには、共刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）の拮抗薬（抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドなど）などがある。
【００５０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、６−メルカプロプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペンシルアミン、金チオマレート（筋肉および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β２アドレナリン作用性受容体作動薬（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、例えばイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標名）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、チオリンゴ酸金ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌ、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗−ＩＬ−１２、抗−ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１作働薬（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリー阻害薬（ルボキシスタウリン（Ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ）またはＡＥ��−０７１など）およびメソプラムなどの薬剤と組み合せることもできる。好ましい組合せには、メトトレキサートまたはレフルノミドなどがあり、中等度または重度の関節リウマチの場合にはシクロスポリンおよび上記の抗ＴＮＦ抗体などがある。
【００５１】
本発明の式（Ｉ）の化合物を組み合せることができる炎症性腸疾患用治療薬の例には、ブデソニド；表皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジン；抗酸化薬；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体拮抗薬；抗ＩＬ−βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；その他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子；メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物と組み合せることができるクローン病治療薬の好ましい例には、以下のものなどがある。すなわち、ＴＮＦ拮抗薬、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号；ＨＵＭＩＲＡ（商標名））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（商標名）））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤である。式（Ｉ）の化合物の化合物は、コルチコステロイド、例えばブデソニドやデキサメタゾン；スルファサァジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−１などのプロ炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１β変換酵素阻害剤、およびＩＬ−１ｒａの合成または作用を妨げる薬剤；Ｔ細胞シグナル阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／アトロプ硫酸塩、ロペラミド塩酸塩、メトトレキセート、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン／デキストロ���ス−水、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、テトラサイクリン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロアール／ホウ酸、コレスチラミン／ショ糖、シプロフロキサシン塩酸塩、ヒヨスチアミン硫酸塩、メペリジン塩酸塩、ミダゾラム塩酸塩、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、プロメタジン塩酸塩、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド・２ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせることができる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物と組み合せることができる多発性硬化症用治療薬の例には、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロンβ１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（Ｒ）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロンβ１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（Ｒ）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐｅｇインターフェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；Ｃｏｐａｘｏｎｅ（Ｒ）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈免疫グロブリン；クラブリビン；その他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦなどがあるが、それらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１作働薬、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合せることもできる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる多発性硬化症用治療薬の好ましい例には、インターフェロンβ、例えばＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害薬（例えば、カスパーゼ−１阻害薬）、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤およびＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体などがある。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール（ｓｉｎｎａｂｉｄｏｌ）、α−イムノカイン（ａ−ｉｍｍｕｎｏｋｉｎｅ）ＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、アレルギ（Ａｎｅｒｇｉ）Ｘ．ＭＳ、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（ｃａｌａｇｕａｌｉｎｅ）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイド作働薬）ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害薬）、ＭＮＡ−７１５、抗−ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（ｎｅｕｒｏｖａｘ）、パーフェミドン・アロトラップ（ａｌｌｏｔｒａｐ）１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラミパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、テリフルノミド（ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＴＧＦ−β２、チプリモチド（ｔｉｐｌｉｍｏｔｉｄｅ）、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ウルトラヘイラー（Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ）、アンテグラン（Ａｎｔｅｇｒａｎ）−ＥＬＡＮ／バイオゲン（Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγ拮抗薬およびＩＬ−４作働薬などの薬剤と組み合わせることもできる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる強直性脊椎炎の治療薬の例としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、ならびに抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号；ＨＵＭＩＲＡ（商標名））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標名））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（商標名））などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる喘息の治療薬の例としては、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデゾニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レボ−アルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、２プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロマイド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン・３水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援機器、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジンＨＣｌ、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジン塩酸塩／プソイドエフェド（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄ）、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デクサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、および硫酸メタプロテレノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＣＯＰＤの治療薬の例としては、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロマイド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデゾニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、２プロピオン酸ベクロメタゾン、レボアルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン・３水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸塩、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロマイド、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラストなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＨＣＶの治療薬の例としては、インターフェロン−α−２α、インターフェロン−α−２β、インターフェロン−αｃｏｎ１、インターフェロン−α−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２α、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２β、リバビリン、ＰＥＧインターフェロンα−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、マキサミン（Ｍａｘａｍｉｎｅ）、ＶＸ−４９７およびＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）という標的に介入することでＨＣＶを治療するのに用いられる化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる特発性肺線維症の治療薬の例としては、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γ−インターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロマイド、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドン塩酸塩、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン−α、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−γ−１βなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる心筋梗塞の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワーファリンナトリウム、リシノプリル、１硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ（ｒｅｔａｖａｓｅ）、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩／炭酸マグネシウム、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバンＨＣｌｍ−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンＨＣｌ、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、２硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン，エゼチミベ／シンバスタチン、アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）およびカリポリドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬の治療薬の例としては、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル（ｅｍｏｌｌ）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、ピメクロリムス、コールタール、２酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、緩和薬、フルオシノニド／緩和薬、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（ｎａｌａｃｔ）、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＷＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４およびウステキナマブ（ｕｓｔｅｋｉｎａｍａｂ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬性関節炎の治療薬の例としては、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号、ＨＵＭＩＲＡ（商標名））およびエファリズマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる再狭窄の治療薬の例としては、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８およびアセトアミノフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる坐骨神経痛の治療薬の例としては、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンＨＣｌ、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドールＨＣｌ／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、リドカイン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デクサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンＨＣｌ、チザニジンＨＣｌ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン−ｐａｐ、ａｓａ／オキシコドン／オキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／ヒドロコドンｂｉｔ、トラマドールＨＣｌ、エトドラク、プロポキシフェンＨＣｌ、アミトリプチリンＨＣｌ、カリソプロドール／リン酸コデイン／ａｓａ、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリンおよびテマゼパムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができるＳＬＥ（狼瘡）の治療薬の好ましい例としては、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシンなどのＮＳＡＩＤ類；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなどのＣＯＸ２阻害薬；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド（ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ）、デクサメタゾンなどのステロイド類；アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセートなどの細胞傷害剤；Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（Ｒ）などのＰＤＥ４の阻害薬またはプリン合成阻害薬などがある。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（Ｒ）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する薬剤（例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬およびＩＬ−１ｒａなどのカスパーゼ阻害薬）のような薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、例えばチロシンキナーゼ阻害薬などのＴ細胞信号伝達阻害薬；あるいは例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体などのＴ細胞活性化分子を標的とする分子とともに用いることもできる。式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１１または例えばフォノトリズマブ（ｆｏｎｏｔｏｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＦＮｇ抗体）などの抗サイトカイン抗体、または例えば抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体などの抗−受容体受容体抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス（ａｂｅｔｉｍｕｓ））、例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット（ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ）−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）などのＢ細胞を枯渇または失活させる薬剤、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７ヒュミラ（米国特許第６０９０３８２号；ＨＵＭＩＲＡ（商標名））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＭＢＲＥＬ（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標名）））などのＴＮＦ拮抗薬とともに用いることもできる。
【００６６】
本発明において、以下の定義を適用することができる。
【００６７】
「治療上有効量」とは、前記状態の進行を完全または部分的に阻害するか、あるいは、前記状態の１以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式（Ｉ）の化合物の量または２種類以上のそのような化合物の組合せの量である。治療上有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、処置される状態、状態の重度、ならびに求められている結果によって決まる。所定の患者について、治療上有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。
【００６８】
「医薬として許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、かつ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）または（−）−酒石酸、またはそれらの混合物）、アミノ酸（例：および、（＋）または（−）−アミノ酸またはそれらの混合物）などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
【００６９】
酸性置換基を有する式（Ｉ）のある種の化合物は、医薬として許容される塩基との塩として存在する場合がある。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。
【００７０】
式（Ｉ）のある種の化合物およびその塩は２以上の結晶形で存在する場合がある。本発明はそれぞれの結晶形およびその混合物を包含する。
【００７１】
式（Ｉ）のある種の化合物およびその塩はまた、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在する場合がある。本発明はそれぞれの溶媒和物およびその混合物を包含する。
【００７２】
式（Ｉ）のある種の化合物は２以上のキラル中心を含有する場合があり、従って、異なる光学活性形態で存在する場合がある。式（Ｉ）の化合物が１個のキラル中心を含有するとき、化合物は２種類のエナンチオマー形態で存在する。本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物など）を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、ジアステレオマー塩の形成、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成によって；ジアステレオマーの誘導体または複合体の形成、例えば、結晶化、ガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマーの誘導体または錯体の形成によって；一方のエナンチオマーをエナンチオマー特異的な試薬と選択的に反応すること（例えば、酵素によるエステル化）によって；あるいは、キラルな環境でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、例えば、キラルな担体（例えば、キラル配位子を結合させたシリカ）またはキラルな溶媒の存在下でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望するエナンチオマーは、上記に記載された分離手順のいずれかによって別の化学成分に変換される場合、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物が２以上のキラル中心を含有するとき、化合物はジアステレオマー形態で存在する場合がある。ジアステレオマー化合物は、当業者に知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、そして個々のエナンチオマーを上記に記載されたように分離することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれのジアステレオマー、およびその混合物を包含する。
【００７４】
式（Ｉ）のある種の化合物は、異なる互変異型で、または、異なる幾何異性体として存在する場合がある。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの互変異体および／または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。
【００７５】
式（Ｉ）のある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在する場合がある。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体障害または環の変形のために制限されたことによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの立体配座異性体、およびその混合物を包含する。
【００７６】
式（Ｉ）のある種の化合物は両性イオン形態で存在する場合がある。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの両性イオン形態、およびその混合物を包含する。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「プロ−ドラッグ」という用語は、何らかの生理的化学プロセスによってイン・ビボで親薬剤に変換される薬剤を指す（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにされると、所望の薬剤型に変換される。）。プロドラッグは、状況によっては、親薬剤より投与が容易である場合があることから有用であることが多い。それらは例えば、経口投与によって生理的に利用可能である場合があり、親薬剤はそうではない場合がある。プロドラッグは、親薬剤より薬理組成物での溶解度が改善されている場合もある。限定されるものではないが、プロドラッグの例としては、水溶解性が有利ではない細胞膜を通過しての送達を促進するためのエステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物があると考えられるが、それは水溶解性が有利である細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。
【００７８】
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬剤より水溶性が高いものとすることで、薬剤の静脈投与を容易にすることができる。プロドラッグは、最終的な薬剤より経口での生物学的利用能レベルが高いものとすることもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織中で最終薬剤を送達する。
【００７９】
開裂時に本発明の化合物の相当する遊離酸およびそのような加水分解可能なエステル形成残基を放出するプロドラッグの例には、遊離水素が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４−Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルによって置き換わっているカルボン酸置換基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
他のプロドラッグの例は、ヒドロキシル置換基の遊離水素（例えば、Ｒ１がヒドロキシを含む。）が、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルによって置き換わっており；前記α−アミノアシル部分が独立に、タンパク質で認められる天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じる基）のいずれかである式（Ｉ）のアルコールを放出する。
【００８１】
本明細書で使用される「架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基」という用語は、２もしくは３個のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環を有する飽和もしくは不飽和で二環式もしくは多環式架橋炭化水素基を意味する。非架橋シクロアルキルは除外される。架橋環状炭化水素には、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、トリシクロブチルおよびアダマンチルなどがあり得る。
【００８２】
本明細書で使用される「架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環」という用語は、二環式もしくは多環式のアザ架橋炭化水素基を意味し、それにはアザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［３．３．０］ノナニルおよびアザビシクロ［３．３．１］ノナニルなどがあり得る。
【００８３】
本明細書で使用される「複素環式」、「複素環」または「ヘテロシクリレン」という用語は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有することができ（誤解を避けるため、不飽和度は芳香族環系を生じないものである）、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から１２個の原子を有する単環式、二環式、三環式およびスピロ環式の環など（これらに限定されるものではない）の非芳香族環系を含むものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、アゼピニル、アゼチジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロインドリル、チオモルホリニルおよびトロパニルが複素環の例としてある。
【００８４】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」という用語は、単環式、二環式および三環式の環（これらに限定されるものではない）などの芳香族環系を含み、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から１２個の原子を有する。例を挙げると（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジニル、１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、３Ｈ−３，４，６，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセニル、３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１，６−ジヒドロ−１，２，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセニル、３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセニル、６Ｈ−３−オキサ−２，５，６−トリアザ−ａｓ−インダセニル、３，６−ジヒドロ−２，３，６−テトラアザ−ａｓ−インダセニル、１，６−ジヒドロ−ジピロロ［２，３−ｂ；２′３′−ｄ］ピリジニル、６Ｈ−３−チア−２，５，６−トリアザ−ａｓ−インダセニルまたは１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
【００８５】
本明細書で使用される「アルキル」、「アルキレン」または「（Ｃ１−Ｃ８）」などの表示は、完全に飽和している直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体である。本明細書で使用される「アルケニル」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「アルキニル」はＣ２−Ｃ８を意味し、それには１以上の不飽和単位、１以上のアルケニルにおける二重結合および１以上のアルキニルにおける三重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素などがある。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「芳香族」基（または「アリール」もしくは「アリーレン」基）には、芳香族炭素環系（例：フェニル）および縮合多環芳香族環系（例：ナフチル、ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）などがある。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」または「シクロアルキレン」は、完全に飽和しているＣ３−Ｃ１２単環式もしくは多環式（例：二環式、三環式、スピロ環式など）の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、１以上の不飽和結合を有するが、芳香族基にはならないＣ３−Ｃ１２単環式もしくは多環式（例：二環式、三環式、スピロ環式など）炭化水素を意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルがある。
【００８９】
本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基が、「置換された」または「置換されていても良い」と表現されている。ある部分がこれらの用語の一方で修飾されている場合、別段の断りがない限りそれは、置換に使用可能であることが当業者には公知であるその部分のいずれかの箇所が置換されていることが可能であることを示すものであり、それは１以上の置換基を含むものであって、複数の置換基がある場合は各置換基は独立に選択される。置換に関するそのような意味は、当業界においては公知であるか、ないしは本開示によって示されるものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。）に関して、置換基である基の例をいくつか挙げると、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、−ＣＦ３などがあるが、それに限定されるものではない。）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＳＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−モルホリニル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−フェニル（そのフェニルはハロゲンで置換されていても良い。）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）（Ｃ１−Ｃ６）複素環、４−メチルピペラジンカルボニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＮＨＣＨ２−ヘテロアリール、ベンジル、−ＯＣＨ２−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ＮＨＯＨ、ＮＨＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、−ＯＣＦ３などがあるが、これに限定されるものではない。）、−Ｓ（Ｏ）２−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３などがあるが、これに限定されるものではない。）、−Ｓ−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば−ＳＣＦ３などがあるが、これに限定されるものではない。）、−（Ｃ１−Ｃ６）複素環（例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、ピランまたはモルホリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアリール（例えばテトラゾール、イミダゾール、フラン、ピラジンまたはピラゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）、−フェニル、置換されていても良いベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。
【００９０】
本明細書で使用される「キット」という用語は、自己免疫障害の治療のための、本発明の式（Ｉ）の化合物を投与する構成要素を含むパッケージ製品を指す。キットは好ましくは、キットの構成要素を入れる箱または容器を含む。その箱または容器には、ラベルまたは食品医薬品局承認済みプロトコールが貼ってある。その箱または容器には、好ましくはプラスチック、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンもしくはプロピレン製の器に入った本発明の構成要素が入っている。その器は、キャップを施した管または瓶であることができる。キットには、式（Ｉ）の化合物の投与に関する説明書が入っていても良い。
【００９１】
１以上の本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を処置または改善するための用量で生理的に好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な製剤された医薬組成物で患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらす上で十分な化合物（１つまたは複数）の量を示す。本出願の化合物の製剤および投与に関する様々な技術は、レミングトンの著作（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，最新版）に記載されている。
【００９２】
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与；筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室（心室）内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。
【００９３】
あるいは、本発明の化合物は、全身的様式ではなく、むしろ局所的様式で、例えば、デポー製剤または持続放出製剤においてであることが多いが、化合物を浮腫部位内に直接注入することによって投与することができる。
【００９４】
さらに、薬物を、標的化された薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームで投与することができる。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。
【００９６】
従って、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を、製薬上使用され得る製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１以上の生理的に許容され得る担体を使用して従来の様式で製剤することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。
【００９７】
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液剤において、好ましくは、生理的に適合し得る緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的な生理的食塩水緩衝液など）で製剤し得る。経粘膜投与の場合、透過される障壁に対して適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。
【００９８】
経口投与の場合、本発明の化合物は、活性化合物を、この分野で広く知られている医薬として許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤され得る。そのような担体により、本発明の化合物を、処置される患者によって経口摂取される錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤可能となる。経口使用される医薬製剤は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒にし、得られた混合物を場合により粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望の場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、具体的には、乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールなどの糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。所望の場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えることができる。
【００９９】
糖衣剤コアには、好適なコーティングが施される。このために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいても良い。色素または顔料が、活性化合物の量を明らかにするために、または活性化合物の量の種々の組合せの特徴を示すために、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
【０１００】
経口使用され得る医薬製剤には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された柔らかい密閉カプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに場合により安定化剤との混合で有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物を好適な液体（脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される製剤はすべて、そのような投与のために好適な投薬形態でなければならない。
【０１０１】
口内投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【０１０２】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または通気装置において使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジで、本発明の化合物および好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）の粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。
【０１０３】
本発明の化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、保存剤が添加された、単位製剤、例えばアンプルで、または複数用量容器で提供され得る。組成物は、油性媒体または水性媒体における懸濁液または溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤を含有することができる。
【０１０４】
非経口投与される医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性の注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒または媒体には、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）、またはトリグリセリド、またはリポソームなどがある。水系の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製ができるように化合物の溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有することができる。
【０１０５】
あるいは、有効成分は、使用前に好適な媒体（例えば、滅菌された発熱物質を含まない水）を用いて構成される粉末形態にすることができる。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤することができる。
【０１０７】
前記に記載された製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポー製剤として製剤することができる。そのような長期間作用する製剤は、（例えば、皮下または筋肉内に、あるいは筋肉注射による）埋め込みによって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質（例えば、許容されるオイル中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤することができる。
【０１０８】
本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例には、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系がある。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノールにおいて所定体積にされた、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００からなる溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、自身は、全身投与時にもたらす毒性は低い。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性特性および毒性特性を消失させない限りにおいて、かなりの範囲で変動させることができる。さらに、共溶媒の構成成分を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用することができる；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができる；他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）がポリエチレングリコールの代わりになり得る；また、他の糖または多糖類がデキストロースの代用になり得る。
【０１０９】
あるいは、疎水性の医薬化合物に対する他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液が、疎水性薬物に対する送達媒体または送達担体の広く知られている例である。毒性がより大きいという代償を通常の場合には払うが、ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）もまた用いることができる。さらに、本発明の化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達することができる。様々な持続放出物質が当業者によって明らかにされ、かつ広く知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、１００日超までの数週間にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方法を用いることができる。
【０１１０】
医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（ポリエチレングリコールなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
本発明の化合物の多くは、医薬として適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。医薬として適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など（これらに限定されない）を含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において大きな溶解性を有する傾向がある。
【０１１２】
本発明での使用に好適な医薬組成物には、有効成分が、その所期の目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象者にある症状の進行を予防するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１１３】
本発明の方法において使用される化合物について、治療有効用量は、最初に、細胞アッセイから推算することができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなＩＣ５０（例えば、所定のタンパク質キナーゼ活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて定めることができる。場合により、３％から５％の血清アルブミンの存在下でＩＣ５０を決定することは適切である。これは、そのような測定により、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果が近似されるからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与される最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるタンパク質キナーゼシグナル伝達を効果的に阻害する。
【０１１４】
治療上有効用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐容量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答のための有効用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって求めることができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＭＴＤとＥＤ５０との間の比として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用される用量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる投薬形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選ぶことができる（例えば、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９７５，″Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ″，Ｃｈ．ｐ．１参照）。危機的状況の処置では、ＭＴＤに近い急激なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために要求される場合がある。
【０１１５】
用量および投薬間隔は、キナーゼ調節効果を維持する上で十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するよう個々に調節することができる。ＭＥＣは、それぞれの化合物について変化するが、イン・ビトロデータから、例えば、本明細書中に記載されるアッセイを使用してタンパク質キナーゼの５０％から９０％阻害を達成するために必要な濃度から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は個々の特性および投与経路によって決まる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を測定することができる。
【０１１６】
投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の１０％から９０％について、好ましくは３０％から９０％の間について、最も好ましくは５０％から９０％の間についてＭＥＣを超える血漿レベルを維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連づけられなくてもよい。
【０１１７】
組成物の投与量は、当然のことではあるが、処置されている対象者、対象者の体重、病気の重度、投与様式、および処方医の判断によって決まる。
【０１１８】
組成物は、所望される場合、有効成分を含有する単位製剤を１以上含有するパックまたは投薬装置で提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与のための説明書が添付されていても良い。適合性の医薬担体で製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、製剤され、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関してラベル表示することができる。
【０１１９】
一部の製剤では、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような非常に小さい粒径の粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
【０１２０】
医薬組成物を製造する際の本発明の化合物の使用が下記の説明によって例示される。この説明において、用語「活性化合物」は、本発明の化合物を表しているが、具体的には、下記の実施例のいずれかの最終生成物である化合物を表している。
【０１２１】
ａ）カプセル剤
カプセル剤の調製において、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１２２】
ｂ）錠剤
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
活性化合物：１０重量部
ラクトース：１９０重量部
トウモロコシデンプン：２２重量部
ポリビニルピロリドン：１０重量部
ステアリン酸マグネシウム：３重量部。
【０１２３】
活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部を粉砕し、混合することができる。得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液とともに造粒することができる。乾燥顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合することができる。次いで、混合物を打錠機で圧縮成形して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤を得る。
【０１２４】
ｃ）腸溶コーティング錠
錠剤は、上記の（ｂ）に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸ジエチルをエタノール：ジクロロメタン（１：１）に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
【０１２５】
ｄ）坐薬
坐薬の調製において、１００重量部の活性化合物を１３００重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療上有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
【０１２６】
本発明の組成物において、活性化合物は、所望される場合、他の適合し得る薬理活性成分と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療することが知られている別の治療薬との併用で投与することができる。例えば、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類の産生を阻害または防止するか、あるいは、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類に対する細胞内応答を弱めるか、あるいは、細胞内のシグナル伝達を阻止するか、あるいは、血管の過透過性を阻害するか、あるいは、炎症を軽減させるか、あるいは、浮腫または血管新生の形成を阻害または防止する１以上の別の医薬との併用である。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとしても、別の医薬の前に、または別の医薬に続いて、または別の医薬と同時に投与することができる。さらなる医薬には、抗浮腫性ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ−１剤、抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ拮抗剤、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、カルシノイリン阻害剤および免疫抑制剤などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物および別の医薬は相加的または相乗的のいずれかで作用する。従って、血管形成、血管過透過性を阻害し、および／または浮腫の形成を阻害する物質のそのような組合せを投与することにより、いずれかの物質を単独で投与するよりも大きな軽減が、過増殖性障害、血管形成、血管過透過性または浮腫の有害な作用からもたらされ得る。悪性障害の処置では、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法剤または放射線との組合せが、本発明の範囲に含まれる。
【０１２７】
本発明はまた、医薬品としての式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【０１２８】
本発明のさらに別の態様により、哺乳動物（特にヒト）における血管過透過性、血管形成に依存した障害、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置するための医薬品を製造する際の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が提供される。
【０１２９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を哺乳動物（特にヒト）に投与することを含む、血管過透過性、不適切な血管新生、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置する方法を提供する。
【０１３０】
略称
Ａｃ：アセチル
ＡｃＯＨ：氷酢酸
Ｂｎ：ベンジル
ＢｎＢｒ：臭化ベンジル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＢＰＯ：過酸化ベンゾイル
ｂｒ：広い
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
（ＣＨ２Ｏ）ｎ：パラホルムアルデヒド
ｄ：二重線
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＣＡＤ（Ｅ）−ビス（４−クロロベンジル）ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭジクロロメタン（メチレンクロライド）
ｄｄ：二重線の二重線
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＣ・ＨＣｌ：Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
ｅｑｕｉｖ：当量
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｆｍｏｃ：フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：４−（３−アクリルアミドフェニル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
ＨＯＢｔ：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
ＫＯｔ−Ｂｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ：多重線
Ｍ：モル濃度
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ｍｉｎ：分
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳ：質量分析
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロライド
ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｎ−：ノルマル（非分岐）
Ｎ：規定度
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＮａＯｔ−Ｂｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｄ２ｄｂａ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｅｔエーテル：石油エーテル
ｐＨ：−ｌｏｇ［Ｈ＋］
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド
ＰＭＢ：パラ−メトキシベンジル
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ｐｐｍ：百万分率
ＰｒＯＨ：プロパノール
ｐｓｉ：ポンド／平方インチ
ＰｙＢＯＰ：（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）
Ｒｔ：保持時間
ｒｔ：室温
ｓ：一重線
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＥＭＣｌ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＰＥ：固相抽出
ｔ：三重線
ｔ−：ターシャリー
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム・テトラフルオロボレート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
ｔｅｒｔ−ブチルＸ−Ｐｈｏｓ：２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＭＳＣｌ：トリメチルシリルクロライド
ＴＭＳＩ：トリメチルシリルヨージド
ＴｓＣｌ：ｐ−トルエンスルホニルクロライド
ＵＶ：紫外線
ｗｔ％：重量パーセント
Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル。
【０１３１】
一般合成図式
本発明の化合物は、図式ＩからＸＶＩＩＩに示した合成変換を用いて製造することができる。原料は市販されているか、本明細書に記載の手順によって、文献手順によって、または有機化学業界の当業者に公知と考えられる手順によって製造することができる。
【０１３２】
本発明の１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド化合物９の製造方法を図式Ｉに示してある。図式Ｉ段階ａにおいて、市販の４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸１を当業者に公知の方法を用いてバートリインドール合成を介してビニルマグネシウムブロマイドと反応させて（例えば、製造番号１段階Ａ）、インドール２を得る。インドール２を、当業者に公知の方法を用いてヨウ化メチルでアルキル化して（図式Ｉ、段階ｂ）、メチル１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート３を得る（例えば製造番号１、段階Ｂ）。得られたインドール３は、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″，  １９９９，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  ″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ″，  １９９９，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨに記載の条件などの条件を用いて、トシル（Ｔｓ）保護することができる（図式Ｉ、段階ｃ）。段階ｄにおいて、メチル４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート４の指向性リチウム化とそれに続くヨウ素によるアニオンの捕捉によって、製造番号１段階Ｄに記載の条件を用いて、メチル４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート５を得る。製造番号１段階Ｅに記載の条件または当業者に公知の条件（例えば、上記で参照したＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．またはＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．からの本）などの条件を用いて、トシル保護したメチル４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート５を、１段階ｅで水系塩基条件下に加水分解および脱保護して、４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸６を得ることができる。段階ｆにおいて、一般手順Ｄに記載の条件などの条件を用いて示した方法に従って、４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸６を１級アミド７に変換することができる。その４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド７について、一般手順Ａおよび実施例番号２２段階Ａに記載の反応などのスズキカップリングまたはスティルカップリングなど（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行うことができる。あるいは、段階ｉにおいて、トシル保護されたインドール５について、一般手順Ａによって記載のスズキまたはスティルカップリング反応など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行うことができる（例えば製造番号１５段階Ａ）。製造番号１５段階Ｂまたは一般手順Ｃに記載の条件などの公知の条件を用い、エステル１０の加水分解により、酸１１を得る（図式Ｉ、段階ｊ）。段階ｋにおいて、一般手順Ｄに記載の条件などの条件を用いて示した方法に従い、カルボン酸１１を１級アミド１２に変換することができる。一般手順Ｎに記載の条件などの条件を用い、または当業者に公知の方法（例えば、上記で参照したＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．またはＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．）によってインドール１２のスルホンアミド保護基の除去を行って、インドール８を得ることができる（図式Ｉ、段階ｌ）。一般手順Ａによって記載の条件などのスズキカップリング条件を用いて、インドール８を、市販されているか当業者に公知の方法（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  ″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ″，  １９９９，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨまたは一般手順Ｐ参照）によって製造されたボロン酸エステルまたはボロン酸と反応させて、１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド化合物９を得る。あるいは、段階ｈにおいて、インドール８について、一般手順ＴおよびＵによって記載のブッフバルトまたはネギシカップリング条件など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行うことができる。所望に応じて、当業者に公知の反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を用い、インドール９におけるＲ″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、一般手順Ｌに記載の条件などの水素化条件を用いて、二重結合を含むインドール９を飽和系に還元することができる。エーテル類は、一般手順Ｑに記載の条件などの条件を用いて、アルコールを含むインドール９から製造することができる。さらに、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類、ヘテロアリールアミン類、またはスルホニル尿素類は、１級アミンまたは２級アミンを含むインドール類９から製造することができる（例えば一般手順Ｄ、Ｅ、Ｉ、ＨおよびＪ）。さらに、Ｒ′またはＲ″に保護基を含むインドール９の脱保護は、上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．または一般手順Ｇ、ＭもしくはＮに記載の条件などの条件を用いて行うことができる。例えば、ＴＢＤＭＳ保護されたアルコールを含むＲ″の場合、その保護基を除去して、保護されないアルコールを得ることができ（例えば一般手順Ｍ）、次に、脱保護された化合物９を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。あるいは、最初に、化合物４について、段階ｍで、一般手順Ａ、ＴおよびＵによって記載の条件を用いてスズキ、ブッフバルトもしくはネギシなど（これらに限定されるものではない）のカップリング反応を行って化合物１０７を得て、次に一般手順Ｙに示したヨード化反応を行って化合物１０８を得ることができる（段階ｎ）。インドール１０８について、一般手順Ａに記載のものなどのスズキまたはスティルカップリング反応など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行って、化合物１０９を得ることができる。そして、化合物１０９について、段階ｊ、ｋおよびＩと同様の加水分解、アミド化および脱トシル化反応を行って、化合物９に到達し得る���とが想到され得る。
【０１３３】
【化２】
0006509838.tif 000003
【０１３４】
本発明の１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド化合物９の別途製造方法を図式ＩＩに示している。段階ａにおいて、上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．に記載のものまたは製造番号１０段階Ａに記載のものなどの文献で公知の条件を用いて、図式Ｉからのインドール３をＳＥＭ基で保護することができる。得られたＳＥＭ保護インドール１３について、指向性リチウム化を行ってから、実施例番号１９段階Ａに記載の条件を用いて段階ｂに示した方法でアニオンを求核剤（例えばヨードメタン）で捕捉してインドール１４を得るか、または製造番号１０段階Ｂに記載の条件などの条件を用いて段階ｇに示した方法でアニオンをヨウ素で捕捉することでメチル４−ブロモ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート１７を得ることができる。段階ｈでは、インドール１４について、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．、一般手順Ａ、および製造番号１０段階Ｃに記載のものなどのスズキまたはスティルカップリング反応など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応を行うことができる。製造番号１０段階Ｄ、または一般手順Ｃに記載の条件などの公知の条件を用い、エステル１４の加水分解によって、酸１５を得る（段階ｃ）。一般手順Ｄに記載の条件などの条件を用いて示した方法に従い、インドールカルボン酸１５を１級アミド１６に変換することができる。製造番号１０段階Ｅに記載の方法などの方法により、または上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．に記載のものなどの条件を用いて、１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド化合物１６のＳＥＭ保護基を除去して、１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド８を得ることができる。次に、インドール８を上記の方法によってさらに反応させて（図式Ｉ）、標的の１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド化合物９を得ることができる。
【０１３５】
【化３】
0006509838.tif 000004
【０１３６】
本発明のインドール−７−カルボキサミド化合物９の別の製造方法を図式ＩＩＩに示してある。製造番号１０段階Ｄまたは一般手順Ｃに記載の条件などの公知の条件を用い、エステル１７の加水分解によって、酸１８を得る（段階ａ）。一般手順Ｄに記載の条件などの条件を用いて示した方法に従い、酸１８を１級アミド１９に変換することができる。実施例番号１９段階Ｄに記載の方法などの方法により、または上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．に記載のものなどの条件を用いて、インドール１９のＳＥＭ保護基を除去して、１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド７を得ることができる。次に、インドール７を上記の方法に従ってさらに反応させて、標的の１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド化合物９を得ることができる。
【０１３７】
【化４】
0006509838.tif 000005
【０１３８】
本発明の１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド化合物９の別途製造方法を図式ＩＶに示している。インドール１９について、実施例番号２２段階Ａに記載のものなどのスティルカップリング反応または一般手順Ａに記載のものなどのスズキカップリング反応など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行うことができる。段階ｂにおいて、スズキカップリング条件（例えば、実施例番号１９または一般手順Ａ）を用い、インドール−７−カルボキサミド１６を、市販されているか当業者に公知の方法（例えば、実施例番号２２、段階Ｂ；Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  ″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ″，  １９９９，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；または一般手順Ａ参照）によって製造することができるボロン酸エステルまたはボロン酸と反応させる。実施例番号２２段階Ｄに記載のものなどの方法により、または上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．に記載のものなどの条件を用いて、インドール２０のＳＥＭ保護基を除去して、１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド９を得ることができる。次に、インドール９を上記のようにさらに反応させることができる。
【０１３９】
【化５】
0006509838.tif 000006
【０１４０】
本発明のインドール−７−カルボキサミド化合物９は、図式Ｖに示した経路を用いて製造することもできる。段階ａにおいて、一般手順Ｆ、または上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．に記載のものなどの標準的な条件を用いてメチルエステル２１を製造する。一般手順ＦまたはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２００４，  ６０（２），  ３４７に記載の条件などの標準的な条件を用いて、エノール化可能なケトン２３をｍ−ニトロアニリン２２と反応させて、４−ニトロインドール２４（段階ｂ）を得る。段階ｃにおいて、一般手順ＤまたはＦに記載の条件などの条件を用いて示した方法に従い、酸２４を１級アミド２５に変換することができる。当業者に公知の方法（例えば、一般手順Ｆ、または上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を用いて、１級アミド２５のニトロ基の還元によって、アミノインドール２６を製造する。２６のジアゾ化とそれに続くヨード化により、一般手順Ｆまたは上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．に記載の条件などの標準的な条件を用いて２７を得る。段階ｆにおいて、インドール２７について、一般手順Ａ、ＴおよびＵによって記載のスズキ、ブッフバルトもしくはネギシカップリング条件など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行うことができる。次に、上記の方法に従って、インドール９をさらに反応させることができる。
【０１４１】
【化６】
0006509838.tif 000007
【０１４２】
本発明の１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド化合物３０の製造方法を図式ＶＩに示してある。図式ＶＩ段階ａにおいて、製造番号２に記載の条件または当業者に公知の条件（例えば、上記で参照したＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．またはＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．からの本）などの条件を用いて、市販の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル［Ｓｉｎｏｖａ］２８を加水分解して、１級アミド２９を得る。段階ｂにおいて、インドール２９について、一般手順Ａ、ＴおよびＵによって記載のようなスズキ、ブッフバルトもしくはネギシカップリング条件など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行うことができる。あるいは、一般手順Ｐに記載のものなどの反応を用い、インドール２９をボロネートエステル３１に変換することができる。インドール３１について、一般手順Ａに記載の条件または当業者に公知の条件（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）などの条件を用いて、スズキカップリングを行うことができる。所望に応じて、当業者に公知の反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を用いて、インドール３０におけるＲ′基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、一般手順Ｌに記載の水素化条件などの条件を用い、二重結合を含むインドール３０を還元して飽和系とすることができる。エーテル類は、一般手順Ｑに記載の条件などの条件を用いて、アルコールを含むインドール３０から製造することができる。さらに、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類、ヘテロアリールアミン類またはスルホニル尿素類は、１級もしくは２級アミンを含むＲ′を有するインドール３０から製造することができる（例えば、一般手順Ｄ、Ｅ、Ｉ、ＨおよびＪ）。さらに、上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．に記載の条件または一般手順Ｇ、ＭもしくはＮにおける条件などの条件を用いて、１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド化合物３０におけるＲ′基の脱保護による保護されていない化合物の取得を行うことができる。例えば、Ｂｏｃ基などの保護基を保護されたアミンから除去して、保護されていないアミンを得ることができ（例えば一般手順Ｇ）、得られた脱保護された化合物３０を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。
【０１４３】
【化７】
0006509838.tif 000008
【０１４４】
製造番号７段階Ｃに記載の条件または当業者に公知の条件（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）などの条件を用いて、本発明の１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド化合物３５の製造方法を図式ＶＩＩに示している。インドール２９のニトロ化（図式ＶＩＩ段階ａ）を行うことができる。段階ｂにおいて、インドール３２について、一般手順Ａ、ＴおよびＵによって記載のスズキ、ブッフバルトもしくはネギシカップリング条件など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行うことができる。アミノインドール３４は、当業者に公知の方法（例えば、製造番号７段階Ｅ、または上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を用い、ニトロインドール３３の還元から製造される。一般手順ＤまたはＥに記載の条件などの条件を用い、段階ｄに示した方法に従って、アミノインドール３４の変換を行って、アミド３５を得ることができる。
【０１４５】
【化８】
0006509838.tif 000009
【０１４６】
本発明の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド３９の製造方法を図式ＶＩＩＩに示している。図式ＶＩＩＩ段階ａにおいて、当業者に公知の方法（例えば製造番号９、段階Ａ）を用いるバートリインドール合成を介して、６−ブロモ−４−ニトロニコチン酸［Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７７，  １２（６），  ５４１］３６を、ビニルマグネシウムブロマイドと反応させて、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン３７を得る。段階ｂにおいて、一般手順Ｄに記載の条件などの条件を用いて示した方法に従い、化合物３７の酸を１級アミド３８に変換することができる。ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン３８について、一般手順Ａ、ＴおよびＵによって記載のようなスズキ、ブッフバルトもしくはネギシカップリング条件など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行うことができる。所望に応じて当業者に公知の反応を用いて、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン３９におけるＲ′基のさらなる官能化を行うことができる（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）。例えば、一般手順Ｌに記載の水素化条件などの条件を用い、二重結合を含むインドール３９を還元して飽和系とすることができる。エーテルは、一般手順Ｑに記載の条件などの条件を用いて、アルコールを含むインドール３９から製造することができる。さらに、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類、ヘテロアリールアミン類またはスルホニル尿素類は、１級または２級アミンを含むインドール３９から製造することができる（例えば一般手順Ｄ、Ｅ、Ｉ、ＨおよびＪ）。さらに、上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．に記載の条件または一般手順Ｇ、ＭもしくはＮにおける条件などの条件を用い、Ｒ′における保護基を含むインドール３９の脱保護を行うことができる。例えば、ＴＢＤＭＳ保護されたアルコールを含むＲ″に関して、保護基を除去して、保護されていないアルコールを得ることができ（例えば一般手順Ｍ）、次に脱保護された化合物３９を上記のようにさらに反応させることができる。
【０１４７】
【化９】
0006509838.tif 000010
【０１４８】
本発明の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド４４の製造方法を図式ＩＸに示している。図式ＩＸ段階ａにおいて、当業者に公知の方法（例えば、実施例番号２、段階Ａ）を用いるバートリインドール合成を介して、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン４０をビニルマグネシウムブロマイドと反応させて、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン４１を得る。段階ｂにおいて、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン４１について、一般手順Ａ、ＴおよびＵによって記載のスズキ、ブッフバルトもしくはネギシカップリング条件など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行って、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン４２を得ることができる。段階ｃにおいて、実施例番号２段階Ｃに記載のものなどの当業者に公知の方法を用い、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン４２のＰｄを介したカルボニル化によって、エステル４３を得る。エステル４３について、実施例番号２段階Ｄに記載のものまたは当業者に公知のもの（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）などのアンモノリシスを行って、化合物４４を得ることができる。所望に応じて、当業者に公知の反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を用い、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン４４におけるＲ′基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、一般手順Ｌに記載の水素化条件などの条件を用い、二重結合を含むインドール４４を還元して、飽和系とすることができる。エーテルは、一般手順Ｑに記載の条件などの条件を用いて、アルコールを含むインドール４４から製造することができる。さらに、上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．に記載の条件または一般手順Ｍにおける条件などの条件を用い、保護されたアルコールを含むインドール４４の脱保護を行うことができる。さらに、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類、ヘテロアリールアミン類またはスルホニル尿素類は、１級または２級アミンを含むＲ′を有するインドール４４から製造することができる（例えば一般手順Ｄ、Ｅ、Ｉ、ＨおよびＪ）。さらに、上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．に記載の条件または一般手順Ｇ、ＭもしくはＮにおける条件などの条件を用いて、１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド化合物４４におけるＲ′基の脱保護による保護されていない化合物の取得を得ることができる。例えば、Ｂｏｃ基などの保護基を保護されたアミンから除去して保護されていないアミン（例えば一般手順Ｇ）を得ることができ、次に、脱保護された化合物４４を上記のようにさらに反応させることができる。
【０１４９】
【化１０】
0006509838.tif 000011
【０１５０】
本発明の１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド５１の製造方法を図式Ｘに示してある。図式Ｘ段階ａにおいて、インドール４５について、当業者に公知の方法（例えば、実施例番号３、段階Ａ）を用いて、ビルスマイヤー−ハーク反応を行って、アルデヒド４６を得る。一般手順Ｈに記載の条件などの条件を用いるアルデヒド４６の４−メトキシベンジルアミン（ＰＭＢ）による還元的アミノ化によって、アミン４７を得る（図式Ｘ、段階ｂ）。実施例番号３段階Ｃまたは一般手順Ｃに記載の条件などの公知の条件を用い、エステル４７の加水分解によって酸４８を得る（段階ｃ）。一般手順Ｄに記載の条件などの条件を用いて示した方法に従い、酸４８を１級アミド４９に変換することができる。インドール４９について、一般手順Ａ、ＴおよびＵによって記載のようなスズキ、ブッフバルトもしくはネギシカップリング条件など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行うことができる。実施例番号３段階Ｆに記載の条件などの条件を用い、インドール５０を変換して、メチルインドール５１を得ることができる。
【０１５１】
【化１１】
0006509838.tif 000012
【０１５２】
本発明の１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［２，３−ｅ］インドール−５−カルボキサミド５８の製造方法を図式ＸＩに示してある。実施例番号４段階Ａに記載の条件または当業者に公知の条件などの条件（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を用い、５−ブロモインドリン５２のニトロ化（図式ＸＩ、段階ａ）を行うことができる。上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．に記載の条件を用いて、得られたインドリン５３を保護することができる（図式ＸＩ、段階ｂ）（例えば、実施例番号４段階Ｂに記載の条件または上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．に記載の条件などの条件を用いてＢｏｃ保護基）。図式ＸＩ段階ｃにおいて、実施例番号４段階Ｃに記載の条件を用い、当業者に公知の方法を用いるバートリインドール合成を介して、インドリン５４をビニルマグネシウムブロマイドと反応させて、インドール５５を得る。段階ｄにおいて、ブロマイド５５のＰｄ介在のシアノ化によって、相当するニトリル５６を得る（例えば実施例番号４段階ＤまたはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９９，  ４０（４７），  ８１９３−８１９５）。その後、当業者に公知の方法（例えば、一般手順Ｏ）を用い、ニトリル５６を加水分解することで１級アミド５７を得る（図式ＸＩ、段階ｅ）。一般手順ＤまたはＥに記載の条件などの条件を用い、段階ｆで示したように、１級アミド５７を変換して、アミド５８を得ることができる。
【０１５３】
【化１２】
0006509838.tif 000013
【０１５４】
本発明のベンズイミダゾール６４の製造方法を図式ＸＩＩに示してある。段階ａにおいて、４，７−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール５９について、一般手順Ａ、ＴおよびＵによって記載のようにスズキ、ブッフバルトもしくはネギシカップリング条件など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行うことができる。段階ｂにおいて、ブロマイド６０のＰｄ介在シアノ化によって、相当するニトリル６１を得る（例えば、Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９９，  ４０（４７），  ８１９３−８１９５）。ニトリル６１について、実施例番号１４段階Ｃに記載の条件などの条件を用いて開環を行って、ジアミン６２を得ることができる。図式ＸＩＩ段階ｄに示したように、アルデヒドと反応させることで、ジアミン６２の環化を行うことができる（例えば、実施例番号１４、段階Ｄ）。一般手順Ｏに記載のものなどの当業者に公知の方法を用い、ニトリル６３の加水分解によって、ベンズイミダゾール６４を得る（図式ＸＩＩ、段階ｅ）。
【０１５５】
【化１３】
0006509838.tif 000014
【０１５６】
本発明のインダゾール７０の製造方法を図式ＸＩＩＩに示してある。図式ＸＩＩＩ段階ａにおいて、一般手順Ｆまたは上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．に記載の条件などの標準的な条件を用い、２−アミノ−４−クロロ−３−メチル安息香酸［Ｅｎａｍｉｎｅ］６５をエステル化する。段階ｂにおいて、当業者に公知の方法（例えば、実施例番号１８、段階ＢまたはＷＯ２００７／１１３５９６）を用い、エステル６６の環化によりインダゾール６７を得る。一般手順Ｃに記載の条件などの公知の条件を用い、エステル６７の加水分解によって酸６８を得る（図式ＸＩＩＩ、段階ｃ）。一般手順Ｄに記載の条件などの条件を用い、段階ｄで示したように、酸６８をアミド６９に変換することができる。インドール６９について、一般手順Ａ、ＴおよびＵによって記載のようなスズキ、ブッフバルトもしくはネギシカップリング条件など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行うことができる。所望に応じて、当業者に公知の反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を用い、インドール７０におけるＲ′基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、一般手順Ｌに記載の水素化条件などの条件を用い、二重結合を含むインドール７０を還元して飽和系とすることができる。エーテルは、一般手順Ｑに記載の条件などの条件を用い、アルコールを含むインドール７０から製造することができる。さらに、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類、ヘテロアリールアミン類またはスルホニル尿素類は、１級または２級アミンを含むＲ′を有するインドール７０から製造することができる（例えば一般手順Ｄ、Ｅ、Ｉ、ＨおよびＪ）。さらに、上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．に記載の条件または一般手順Ｇ、ＭもしくはＮにおける条件などの条件を用い、１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド化合物７０におけるＲ′基の脱保護による保護されていない化合物の取得を行うことができる。例えば、Ｂｏｃ基などの保護基を保護されたアミンから除去して、保護されていないアミンを得ることができ（例えば一般手順Ｇ）、次に脱保護された化合物７０を上記のようにさらに反応させることができる。
【０１５７】
【化１４】
0006509838.tif 000015
【０１５８】
本発明の１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド化合物７７の製造方法を図式ＸＩＶに示してある。図式ＸＩＶ段階ａにおいて、製造番号１段階Ｃに記載の条件などの条件またはＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．または上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．に記載の条件を用い、インドール７１をトシル（Ｔｓ）保護することができる（図式Ｉ、段階ｃ）。段階ｂにおいて、製造番号１段階Ｄに記載の条件などの条件を用い、４−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル７２の指向的リチウム化とそれに続くヨウ素によるアニオンの捕捉によって、インドール７３を得る。４−フルオロ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル７３について、一般手順Ａに記載のものなどのスズキカップリング反応など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行うことができる。所望に応じて、当業者に公知の反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を用い、トシル保護カルボニトリル７４におけるＲ′基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、アミド類、エーテル類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類、ヘテロアリールアミン類またはスルホニル尿素類の形成は、１級または２級アミンを含むＲ′を有する化合物７４から行うことができる（例えば一般手順Ｄ、Ｅ、Ｉ、ＨおよびＪ）。さらに、上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．に記載の条件または一般手順Ｇ、ＭもしくはＮにおける条件などの条件を用い、化合物７４におけるＲ′基の脱保護による保護されていない化合物の取得を行うことができる。例えば、Ｂｏｃ基などの保護基を、保護されたアミンから除去して保護されていないアミンを得ることができ（例えば製造番号２７、段階Ｄまたは一般手順Ｇ）、次に、脱保護化合物７４を上記アミンのようにさらに反応させることができる。段階ｄに示したインドールカルボニトリル７４を、一般手順Ｂに記載のものなどの当業者に公知の条件を用いる置換化学を介してアミンと反応させて、化合物７５を得ることができる。実施例番号１２段階Ｂに記載の条件または当業者に公知の条件（例えば、上記で参照したＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．またはＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．からの本）などの条件を用い、１段階で水系塩基条件下にトシル保護された１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル７５を脱保護して、化合物７６を得ることができる。段階ｆにおいて、製造番号２に記載の条件または当業者に公知の条件（例えば、上記で参照したＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．またはＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．からの本）などの条件を用い、１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル７６を加水分解して、１級アミド７７を得る。さらに、アミド類、カーバメート類、尿素類または置換されたアミン類は、１級または２級アミンを含む１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド化合物７７から製造することができる（例えば一般手順）。さらに、上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．に記載の条件または一般手順における条件などの条件を用い、保護された１級もしくは２級アミンを含む１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド化合物７７の脱保護を行うことができる。例えば、保護基（例えばＢｏｃ基）を含むＲ″またはＲ″′の場合、保護基を除去して、保護されていないアミンを得ることができ（例えば一般手順Ｇ）、次に、脱保護された化合物３を上記に記載の方法に従ってさらに反応させることができる。
【０１５９】
【化１５】
0006509838.tif 000016
【０１６０】
本発明の７−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド８７の製造方法を図式ＸＶに示している。製造番号４６段階Ａまたは上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．に記載のものなどの当業者に公知の標準的な条件を用い、トリフェニルホスホニウムイリドを用いて、アルデヒド７８のウィティッヒ反応（段階ａ）を行って、α，β−不飽和メチルエステル７９を得る。製造番号４６段階Ｂに示した条件などの条件を用い、段階ｂでスズキ反応を介して、この中間体をボロン酸エステルもしくはボロン酸と反応させる。製造番号４６段階Ｂに示したように、中間体８０を加水分解して酸を得る（段階ｃ）。段階ｄにおいて、製造番号４６段階ＤまたはＷＯ２０１２／０３５０３９に記載のものなどの標準的な条件を用い、アシルクロライドのイン・サイツ形成を介して、その酸をアシルアジドに変換する。次に、アシルアジド中間体について、高温下で段階ｅでクルチウス転位を行い、環化させて、ピリドン８３を得ることができる（例えば、製造番号４６段階ＥまたはＷＯ２０１２／０３５０３９）。ＰＯＣｌ３で処理すると、段階ｆで、ピリジン−２−クロライドを形成し（例えば、製造番号４６段階ＦまたはＷＯ２０１２／０３５０３９）、それを次に、製造番号４６段階Ｇに示したように、段階ｇにおいてＮＣＳで処理して、４−ブロモ−７−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン中間体８５を得ることができる。Ｐｄ触媒シアン化反応を介して、８５におけるブロモ基のシアノ官能基への変換を行い、次に製造番号４６段階Ｈに示した方法に従ってシアノ基の加水分解によって７−クロロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミドを得る。段階ｊにおいて、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド８７について、一般手順Ａ、ＴおよびＵによって記載のようなスズキ、ブッフバルトもしくはネギシカップリング条件など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行って、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド８８を得ることができる。
【０１６１】
【化１６】
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【０１６２】
図式ＶＩＩＩに示した経路に対する１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド３９製造の第２の別法を図式ＸＶＩに示しており、その方法においては、一般手順ＡＨに示したような当業者に公知の標準的な条件を用いて、段階ａで最初にトシル化して、市販のメチル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート８９から１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド３９を製造することもできる。次に、一般手順ＡＣに記載の条件などの条件を用いてトシル化中間体９０を酸化して（段階ｂ）、Ｎ−オキサイド中間体９１を得る。段階ｃでは、取得物を製造番号４５段階Ｃに示した方法に従ってハロゲン化し、次に一般手順Ｘに記載の条件などの条件を用い、塩基を用いる加水分解およびエステルの酸への加水分解の両方を行う。次に、その酸について、段階ｅで、一般手順Ｄに示した標準的なアミンカップリング反応を行うことで、アミドを得ることができる。ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン９４について、一般手順Ａ、ＴおよびＵによって記載のスズキ、ブッフバルトもしくはネギシカップリング条件など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行うことで、化合物３９を得ることができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用いて（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン３９におけるＲ′基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、一般手順Ｌに記載の水素化条件などの条件を用い、二重結合を含むピロロ［３，２−ｃ］ピリジン３９を還元して飽和系とすることができる。エーテルは、一般手順Ｑに記載の条件などの条件を用い、アルコールを含むインドール３９から製造することができる。さらに、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類、ヘテロアリールアミン類またはスルホニル尿素類は、１級または２級アミンを含むインドール３９から製造することができる（例えば一般手順Ｄ、Ｅ、Ｉ、ＨおよびＪ）。さらに、上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．に記載の条件または一般手順Ｇ、ＭもしくはＮにおける条件などの条件を用いて、Ｒ′における保護基を含むインドール３９の脱保護を行うことができる。例えば、ＴＢＤＭＳ保護されたアルコールを含むＲ″の場合、保護基を除去して保護されていないアルコールを得ることができ（例えば一般手順Ｍ）、次に、脱保護された化合物３９を上記で記載のようにさらに反応させることができる。
【０１６３】
【化１７】
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【０１６４】
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド３９の製造についての図式ＶＩＩＩおよびＸＶＩに示した経路に対する第３の別法を図式ＸＶＩＩに示してある。段階ａにおいて、ジメチル（４−メトキシフェニル）メタンアミンを３−オキソペンタンジオエートで処理して、中間体９６を得て、それは単離されない。段階ｂにおいて、製造番号３７段階ＡまたはＷＯ２００５１２１１４０に示された条件を用い、クロロアセトアルデヒドによる処理を介してそれをイン・サイツで環化させる。段階ｃで、当業者に公知の方法（例えば製造番号３７、段階Ｂ、またはＷＯ２００５１２１１４０）を用いて、９７の酸性水素の脱プロトン化およびギ酸メチルとの反応を行って、中間体９８を得る。段階ｄにおいて、製造番号３７、段階ＣまたはＷＯ２００５１２１１４０に示された条件を用いて、中間体９８の環化を行って、ピリジノン中間体９９を得る。次に、段階ｅで、公知の条件（例えば製造番号３７段階ＤまたはＷＯ２００５１２１１４０）を用い、ピリジノン中間体９９の芳香族化およびハロゲン化を行って、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン１００を得る。一般手順Ｃに記載の条件などの標準的な条件を用い、１００におけるエステル官能基の加水分解によって、酸９３（段階ｆ）を得る。次に、その酸について、一般手順Ｄに示したアミンカップリング反応を行って、段階ｅでアミドを得ることができる。ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン９４について、一般手順Ａ、ＴおよびＵによって記載のスズキ、ブッフバルトもしくはネギシカップリング条件など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行って、化合物３９を得ることができる。所望に応じて、当業者に公知の反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を用い、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン３９におけるＲ′基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、一般手順Ｌに記載の水素化条件などの条件を用い、二重結合を含むピロロ［３，２−ｃ］ピリジン３９を還元して飽和系とすることができる。エーテルは、一般手順Ｑに記載の条件などの条件を用いて、アルコールを含むインドール３９から製造することができる。さらに、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類、ヘテロアリールアミン類またはスルホニル尿素類は、１級もしくは２級アミンを含むインドール３９から製造することができる（例えば一般手順Ｄ、Ｅ、Ｉ、ＨおよびＪ）。さらに、上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．に記載の条件または一般手順Ｇ、ＭもしくはＮにおける条件などの条件を用い、Ｒ′における保護基を含むインドール３９の脱保護を行うことができる。例えば、ＴＢＤＭＳ保護されたアルコールを含むＲ″の場合、保護基を除去して保護されていないアルコールを得ることができ（例えば一般手順Ｍ）、次に、脱保護された化合物３９を上記のようにさらに反応させることができる。
【０１６５】
【化１８】
0006509838.tif 000019
【０１６６】
本発明の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド４４の別途製造方法を図式ＸＶＩＩＩに示してある。当業者に公知の方法（例えば一般手順ＡＣ）を用い、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン１０１を酸化してＮ−オキサイド中間体とする。一般手順ＡＤに示した条件などの条件を用い、段階ｂにおけるＮ−オキサイド１０２のシアノ化を行って、カルボニトリル１０３を得る。カルボニトリル１０３について、一般手順Ａ、ＴおよびＵによって記載のスズキ、ブッフバルトもしくはネギシカップリング条件など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行って、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン１０６を得ることができる。次に、標準的な条件（例えば一般手順Ｏ）を用い、段階ｆでピロロ［２，３−ｃ］ピリジン１０６の加水分解を行って、化合物４４を得る。あるいは、最初に、カルボニトリル１０３について、段階ｃに示したように加水分解を行って、公知の条件（例えば一般手順Ｏ）に従った場合にアミド１０４を得ることができる。次に、アミド１０４について、一般手順Ａ、ＴおよびＵによって記載のスズキ、ブッフバルトもしくはネギシカップリング条件など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の各種反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を行って、化合物４４を得ることができる。所望に応じて、当業者に公知の反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．）を用い、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン４４におけるＲ′基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、一般手順Ｌに記載の水素化条件などの条件を用い、二重結合を含むピロロ［２，３−ｃ］ピリジン４４を還元して、飽和系とすることができる。エーテルは、一般手順Ｑに記載の条件などの条件を用い、アルコールを含むピロロ［２，３−ｃ］ピリジン４４から製造することができる。さらに、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類、ヘテロアリールアミン類またはスルホニル尿素類は、１級もしくは２級アミンを含むピロロ［２，３−ｃ］ピリジン４４から製造することができる（例えば一般手順Ｄ、Ｅ、Ｉ、ＨおよびＪ）。さらに、上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．に記載の条件または一般手順Ｇ、ＭもしくはＮにおける条件などの条件を用い、Ｒ′において保護基を含むピロロ［２，３−ｃ］ピリジン４４の脱保護を行うことができる。例えば、ＴＢＤＭＳ保護アルコールを含むＲ″の場合、保護基を除去して保護されていないアルコールを得ることができ（例えば一般手順Ｍ）、次に、脱保護された化合物４４を上記のようにさらに反応させることができる。
【０１６７】
【化１９】
0006509838.tif 000020
【０１６８】
所望に応じて、キラル分取ＨＰＬＣ、キラルＳＦＣまたはジアステレオマー塩の結晶化などの当業者に公知の方法を用い、図式ＩからＸＶＩＩＩにおけるいずれかのキラル化合物のキラル分離を行うことができる。
【０１６９】
一般手順および実施例
本願に開示の大半の化合物を構築するのに用いられた一般合成図式を、下記にて図式１から３４で説明する。これらの図式は説明のみを目的として提供されるものであって、本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【０１７０】
図式１．アリールまたはヘテロアリールハライドのアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルとのスズキ反応（一般手順Ａ）
【０１７１】
【化２０】
0006509838.tif 000021
【０１７２】
図式２．アリールハライドのアミンとの求核置換（一般手順Ｂ）
【０１７３】
【化２１】
0006509838.tif 000022
【０１７４】
図式３．エステルのカルボン酸への加水分解（一般手順Ｃ）
【０１７５】
【化２２】
0006509838.tif 000023
【０１７６】
図式４．アミンおよびカルボン酸からのアミドの形成（一般手順Ｄ）
【０１７７】
【化２３】
0006509838.tif 000024
【０１７８】
図式５．アミンおよび酸ハライドもしくは無水物からのアミドの形成（一般手順Ｅ）
【０１７９】
【化２４】
0006509838.tif 000025
【０１８０】
図式６．４−ヨードインドール−７−カルボキサミドの形成（一般手順Ｆ）
【０１８１】
【化２５】
0006509838.tif 000026
【０１８２】
図式７．Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂（一般手順Ｇ）
【０１８３】
【化２６】
0006509838.tif 000027
【０１８４】
図式８．アルデヒドまたはケトンの１級もしくは２級アミンによる還元的アミノ化（一般手順Ｈ）
【０１８５】
【化２７】
0006509838.tif 000028
【０１８６】
図式９．アミンおよびスルホニルクロライドからのスルホンアミドの形成（一般手順Ｉ）
【０１８７】
【化２８】
0006509838.tif 000029
【０１８８】
図式１０．アルキルハライドのアミン求核剤による置換（一般手順Ｊ）
【０１８９】
【化２９】
0006509838.tif 000030
【０１９０】
図式１１．アセトニドの加水分解（一般手順Ｋ）
【０１９１】
【化３０】
0006509838.tif 000031
【０１９２】
図式１２．アルケンの水素化（一般手順Ｌ）
【０１９３】
【化３１】
0006509838.tif 000032
【０１９４】
図式１３．Ｏ−シリルエーテルからのシリル基の除去（一般手順Ｍ）
【０１９５】
【化３２】
0006509838.tif 000033
【０１９６】
図式１４．スルホンアミドの加水分解（一般手順Ｎ）
【０１９７】
【化３３】
0006509838.tif 000034
【０１９８】
図式１５．ニトリルの１級アミドへの加水分解（一般手順Ｏ）
【０１９９】
【化３４】
0006509838.tif 000035
【０２００】
図式１６．アリールハライドまたはヘテロアリールハライドからボロン酸エステルの形成（一般手順Ｐ）
【０２０１】
【化３５】
0006509838.tif 000036
【０２０２】
図式１７：アルコールのミツノブ反応（一般手順Ｑ）
【０２０３】
【化３６】
0006509838.tif 000037
【０２０４】
図式１８．Ｆｅを用いるニトロ基のアミンへの還元（一般手順Ｒ）
【０２０５】
【化３７】
0006509838.tif 000038
【０２０６】
図式１９．アリールメチルエーテルの脱メチル化（一般手順Ｓ）
【０２０７】
【化３８】
0006509838.tif 000039
【０２０８】
図式２０．アリールハライドまたはヘテロアリールハライドのアミンとのブッフバルト反応（一般手順Ｔ）
【０２０９】
【化３９】
0006509838.tif 000040
【０２１０】
図式２１．アリールハライドまたはヘテロアリールハライドの有機亜鉛とのネギシ交差カップリング反応（一般手順Ｕ）
【０２１１】
【化４０】
0006509838.tif 000041
【０２１２】
図式２２．Ｂｏｃ保護アミンおよびカルボン酸からのアミドの形成（一般手順Ｖ）
【０２１３】
【化４１】
0006509838.tif 000042
【０２１４】
図式２３．ビニルトリフレートのビニルボロン酸エステルまたはボロン酸への変換（一般手順Ｗ）
【０２１５】
【化４２】
0006509838.tif 000043
【０２１６】
図式２４．塩基性条件下でのエステルのカルボン酸への加水分解およびＮ−トシル保護ヘテロアリール環からのトシル基の除去（一般手順Ｘ）
【０２１７】
【化４３】
0006509838.tif 000044
【０２１８】
図式２５．１Ｈ−インドールまたは１Ｈ−アザインドール環のヨウ素化による２−ヨード−１Ｈ−インドールまたは２−ヨード−１Ｈ−アザインドール環の取得（一般手順Ｙ）
【０２１９】
【化４４】
0006509838.tif 000045
【０２２０】
図式２６．Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンの形成（一般手順Ｚ）
【０２２１】
【化４５】
0006509838.tif 000046
【０２２２】
図式２７．ケトンのビニルトリフレートへの変換（一般手順ＡＡ）
【０２２３】
【化４６】
0006509838.tif 000047
【０２２４】
図式２８．二重結合の還元およびＣＢＺ保護アミンからのＣＢＺ基の除去（一般手順ＡＢ）
【０２２５】
【化４７】
0006509838.tif 000048
【０２２６】
図式２９．Ｎ含有ヘテロ芳香環のＮ−酸化（一般手順ＡＣ）
【０２２７】
【化４８】
0006509838.tif 000049
【０２２８】
図式３０．Ｎ−オキサイド含有ヘテロアリール環の環化（一般手順ＡＤ）
【０２２９】
【化４９】
0006509838.tif 000050
【０２３０】
図式３１．エステルの還元によるアルコールの形成（一般手順ＡＥ）
【０２３１】
【化５０】
0006509838.tif 000051
【０２３２】
図式３２．ピリジン環のピペリジン環への還元（一般手順ＡＦ）
【０２３３】
【化５１】
0006509838.tif 000052
【０２３４】
図式３３．ビニルトリフレートのホウ素化およびイン・サイツで形成されたボロン酸エステルのアリールハライドとのスズキ反応（一般手順ＡＧ）
【０２３５】
【化５２】
0006509838.tif 000053
【０２３６】
図式３４．Ｎ−トシル保護ヘテロ芳香環の形成（一般手順ＡＨ）
【０２３７】
【化５３】
0006509838.tif 000054
【０２３８】
一般手順のリスト
一般手順Ａ：アリールまたはヘテロアリールハライドのアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルとのスズキ反応
一般手順Ｂ：アリールハライドのアミンとの求核置換
一般手順Ｃ：エステルのカルボン酸への加水分解
一般手順Ｄ：アミンおよびカルボン酸からのアミドの形成
一般手順Ｅ：アミンおよび酸ハライドもしくは無水物からのアミドの形成
一般手順Ｆ：４−ヨードインドール−７−カルボキサミドの形成
一般手順Ｇ：Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂
一般手順Ｈ：アルデヒドまたはケトンの１級もしくは２級アミンによる還元的アミノ化
一般手順Ｉ：アミンおよびスルホニルクロライドからのスルホンアミドの形成
一般手順Ｊ：アルキルハライドのアミン求核剤による置換
一般手順Ｋ：アセトニドの加水分解
一般手順Ｌ：アルケンの水素化
一般手順Ｍ：Ｏ−シリルエーテルからのシリル基の除去
一般手順Ｎ：スルホンアミドの加水分解
一般手順Ｏ：ニトリルの１級アミドへの加水分解
一般手順Ｐ：アリールハライドまたはヘテロアリールハライドからボロン酸エステルの形成
一般手順Ｑ：アルコールのミツノブ反応
一般手順Ｒ：Ｆｅを用いるニトロ基のアミンへの還元
一般手順Ｓ：アリールメチルエーテルの脱メチル化
一般手順Ｔ：アリールハライドまたはヘテロアリールハライドのアミンとのブッフバルト反応
一般手順Ｕ：アリールハライドまたはヘテロアリールハライドの有機亜鉛とのネギシ交差カップリング反応
一般手順Ｖ：Ｂｏｃ保護アミンおよびカルボン酸からのアミドの形成
一般手順Ｗ：ビニルトリフレートのビニルボロン酸エステルまたはボロン酸への変換
一般手順Ｘ：塩基性条件下でのエステルのカルボン酸への加水分解およびＮ−トシル保護ヘテロアリール環からのトシル基の除去
一般手順Ｙ：１Ｈ−インドールまたは１Ｈ−アザインドール環のヨウ素化による２−ヨード−１Ｈ−インドールまたは２−ヨード−１Ｈ−アザインドール環の取得
一般手順Ｚ：Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンの形成
一般手順ＡＡ：ケトンのビニルトリフレートへの変換
一般手順ＡＢ：二重結合の還元およびＣＢＺ保護アミンからのＣＢＺ基の除去
一般手順ＡＣ：Ｎ含有ヘテロ芳香環のＮ−酸化
一般手順ＡＤ：Ｎ−オキサイド含有ヘテロアリール環の環化
一般手順ＡＥ：エステルの還元によるアルコールの形成
一般手順ＡＦ：ピリジン環のピペリジン環への還元
一般手順ＡＧ：ビニルトリフレートのホウ素化および新たに形成されたボロン酸エステルのアリールハライドとのスズキ反応
一般手順ＡＨ：Ｎ−トシル保護ヘテロ芳香環の形成。
【０２３９】
下記の実施例の順序は、それらの製造で使用される最終一般手順に従っている。いずれか新規の中間体を得るための合成経路は、適宜に追加の反応物もしくは試薬とともにそれの名称後に括弧内に一般手順（文字コード）を順次列記することで詳細に説明される。このプロトコールの作業例を、非限定的な例として実施例番号Ａ．３．７を用いて次に提供する。実施例番号Ａ．３．７は２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（３−（４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドであり、それは図式Ａで表したように４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを用い、一般手順Ａを用いて２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドから製造したものである。
【０２４０】
【化５４】
0006509838.tif 000055
【０２４１】
実施例番号Ａ．３．７への前駆体である２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドは、一般手順Ａに示した条件に従って４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（製造番号１）を１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（市販、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）と反応させることで製造した（図式Ｂに示した方法で）。従って、実施例番号Ａ．３．７は、一般手順Ａを用いて４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（製造番号２９）および２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドから実施例番号Ａ．３．７を製造した（４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド［製造番号１］および１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン［Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ］を用い、Ａを用いて製造）と記述されるものと考えられる。ある一般手順後の表では、これは、表のタイトル中の一つの反応物および生成物としての同じ列中の別の欄中のものを有することで表される。
【０２４２】
【化５５】
0006509838.tif 000056
【０２４３】
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ｔｒＦＲＥＴ）によって測定されるイン・ビトロＢＴＫキナーゼ活性
社内ＢＴＫは、Ｎ末端ｈｉｓタグを有するＳＦ９細胞で発現され、固定化金属アフィニティクロマトグラフィーによって精製した組換えヒト触媒ドメイン（ａａ３９３から６５９）に相当する。ＢＴＫを、反応緩衝液：５０ｍＭ  ＭＯＰＳＯｐＨ６．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４および０．００１ｍＭ  ＡＴＰ中にて各種阻害薬濃度で、ペプチド基質（ビオチン−ＴＹＲ１、配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＧＡＥＥＥＩＹＡＡＦＦＡ−ＣＯＯＨ、最終０．２μＭ）と混合した。室温で約６０分間のインキュベーション後、ＥＤＴＡ（最終濃度：１００ｍＭ）を加えることで反応停止し、検出試薬（大体の最終濃度：３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、０．０６％ＢＳＡ、０．００６％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．２４Ｍ  ＫＦ、８０ｎｇ／ｍＬ  ＰＴ６６Ｋ（ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体カタログ番号６１Ｔ６６ＫＬＢ  Ｃｉｓｂｉｏ，  Ｂｅｄｆｏｒｄ，  ＭＡ）および０．６μｇ／ｍＬ  ＳＡＸＬ（フィコリンク（Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ）ストレプトアビジン−アロフィコシアニンアクセプター、カタログ番号ＰＪ５２Ｓ、Ｐｒｏｚｙｍｅ，  Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，  ＣＡ）を加えることで現像した。現像した反応液を暗所で室温にて約６０分間インキュベートし、次に６６５ｎｍの励起およびモニタリング発光波長について、３３７ｎｍレーザーを用いる時間分解蛍光検出器（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ）によって読み取った。そのアッセイの線形範囲内で、６６５ｎｍで観察されるシグナルは、リン酸化生成物と直接の関係にあり、ＩＣ５０値を計算するのに用いることができる。
【０２４４】
下記の表および実施例に関して、各化合物のＢｔｋ  ＩＣ５０は、Ａ＝０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物、Ｂ＝０．１μＭから１μＭの範囲内のＩＣ５０を有する化合物、およびＣ＝１μＭから１０μＭの範囲内のＢｔｋ  ＩＣ５０を有する化合物と表される。
【０２４５】
分析方法
分析データを、下記の手順内、一般手順の説明、または実施例の表に含めた。別段の断りがない限り、全ての１Ｈ  ＮＭＲデータはＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ，  Ｉｎｏｖａまたは４００−ＭＲ装置で収集し、化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で引用している。ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣデータでは、表１で示した小文字の方法文字を用いて、ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣ条件の表について言及している。
【０２４６】
【表１】
0006509838.tif 000057
0006509838.tif 000058
0006509838.tif 000059
0006509838.tif 000060
0006509838.tif 000061
0006509838.tif 000062
0006509838.tif 000063
0006509838.tif 000064
0006509838.tif 000065
0006509838.tif 000066
0006509838.tif 000067
0006509838.tif 000068
0006509838.tif 000069
【０２４７】
【表２】
0006509838.tif 000070
0006509838.tif 000071
0006509838.tif 000072
0006509838.tif 000073
【０２４８】
一般的精製方法
一般手順に関して、最終化合物は、当業者に公知の技術または技術の組み合わせによって精製することができる。いくつかの例には、固相（すなわち、シリカゲル、アルミナなど）および所望の化合物を溶離する溶媒（または溶媒の組み合わせ）（すなわち、ヘキサン、ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮ、水など）を用いるカラムクロマトグラフィー；固相（すなわち、シリカゲル、アルミナなど）および所望の化合物を溶離する溶媒（または溶媒の組み合わせ）（すなわち、ヘキサン、ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮ、水など）を用いる分取ＴＬＣ；逆相ＨＰＬＣ（いくつかの非限定的条件については表１参照）；適切な溶媒（すなわちＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、トルエンなど）または溶媒の組み合わせ（すなわちＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨなど）からの再結晶；固相および所望の化合物を溶離するための適切な溶媒（すなわち、ジエチルアミン、ＴＦＡ、などの調整剤を含むもしくは含まないＥｔＯＨ／ヘプタン、ＭｅＯＨ／ヘプタン、ＩＰＡ／ヘプタンなど）を用いるキラルＬＣ；適切な調整剤（すなわち、ジエチルアミン、ＴＦＡなどの別の調整剤を含むもしくは含まないＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ）を含む固相およびＣＯ２を用いるキラルＳＦＣ；溶媒（すなわちＤＭＦ／水、ＤＭＳＯ／ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンなど）の組み合わせからの沈澱；適切な溶媒（すなわちＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｎ−ＰｒＯＨなど）を用いる磨砕；適切に非混和性液体を含む液体および洗浄液（すなわちＤＣＭ／水、ＥｔＯＡｃ／水、ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３、ＤＣＭ／１０％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＡｃ／１０％ＨＣｌ水溶液など）に化合物を溶かすことによる抽出；蒸留（すなわち、単蒸留、分別蒸留、クーゲルロール蒸留など）；適切な温度、キャリアガスおよび流量を用いるガスクロマトグラフィー；適切な温度および圧力での昇華；溶媒（すなわちヘプタン、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨなど）または溶媒の組み合わせを用いる媒体（すなわちＦｌｏｒｏｓｉｌ（Ｒ）、アルミナ、セライト（Ｒ）、シリカゲルなど）による濾過；固体支持体（樹脂系、すなわちイオン交換）を用いるまたは用いない塩形成などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの技術についてのいくつかの説明が、次の参考文献：Ｇｏｒｄｏｎ，  Ａ．  Ｊ．  ａｎｄ  Ｆｏｒｄ，  Ｒ．  Ａ．  ″Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔ′ｓ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ″，  １９７２；  Ｐａｌｌｅｒｏｓ，  Ｄ．  Ｒ．  ″Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″，  ２０００；  Ｓｔｉｌｌ，  Ｗ．  Ｃ．，  Ｋａｈｎ，  Ｍ．  ａｎｄ  Ｍｉｔｒａ，  Ａ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７８，  ４３，  ２９２３；  Ｙａｎ，  Ｂ．  ″Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″  ２００３；  Ｈａｒｗｏｏｄ，  Ｌ．  Ｍ．，  Ｍｏｏｄｙ，  Ｃ．  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｒｃｙ，  Ｊ．  Ｍ．  ″Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″，  １９９９；  Ｓｔｉｃｈｌｍａｉｒ，  Ｊ．  Ｇ．  ａｎｄ  Ｆａｉｒ，  Ｊ．  Ｒ．  ″Ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ；  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ″  １９９８；  Ｂｅｅｓｌｅｙ  Ｔ．  Ｅ．  ａｎｄ  Ｓｃｏｔｔ，  Ｒ．  Ｐ．  Ｗ．  ″Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ″，  １９９９；  Ｌａｎｄｇｒｅｂｅ，  Ｊ．  Ａ．  ″Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″，  １９９３；  Ｓｋｏｏｇ，  Ｄ．  Ａ．  ａｎｄ  Ｌｅａｒｙ，  Ｊ．  Ｊ．  ″Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″  １９９２；  Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，  Ｇ．  ″Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″  ２００７；  Ｋａｚａｋｅｖｉｃｈ，  Ｙ．  ａｎｄ  Ｌｏｂｒｕｔｔｏ，  Ｒ．  ″ＨＰＬＣ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ″  ２００７にある。下記の一般手順のいずれかを介して製造される最終化合物または中間体化合物は、上記の精製方法の１以上を用いて精製しても良い。
【実施例】
【０２４９】
製造および実施例
各一般手順で用いた一般合成方法を下記に示すが、それには指定の一般手順を用いて合成した化合物の説明を含めている。本明細書で記載されている具体的な条件および試薬で本発明の範囲を限定するものと解釈すべきものはなく、それらは例示のみを目的として提供されるものである。化学名の後に別段の断りがない限り、全ての原料がシグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（フルカ（Ｆｌｕｋａ）およびディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）ＣＰＲを含む）から市販されたものである。示した試薬／反応物の名称は、市販の瓶上に名称を記載されているか、ＩＵＰＡＣ会議、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（Ｒ）  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ９．０．７、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（Ｒ）  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅ−Ｎｏｔｅｂｏｏｋ  ｖ９．０．１２７もしくはｖ１１．０．３．６８またはＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００によって作成されたものである。塩（例えば、塩酸塩、酢酸塩）と表される化合物は、その塩の複数当量を含んでいても良い。市販のエナンチオマー的に純粋な原料または立体化学的に定義された中間体を使用することで、またはＸ線回折によって絶対立体化学を決定されている本発明の化合物は、実施例番号後に星印によって示される。
【０２５０】
製造番号１．４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０２５１】
【化５６】
0006509838.tif 000074
【０２５２】
段階Ａ：４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【０２５３】
【化５７】
0006509838.tif 000075
【０２５４】
４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（３０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ビニルマグネシウムブロマイド（５１．２ｍＬ、５１２ｍｍｏｌ、１Ｎ）のＴＨＦ中溶液を約−３０から−５０℃で滴下した。反応混合物を約−３０から−４０℃で約２時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（３３ｇ粗取得物）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４２（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｂｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｔ、Ｊ＝１４．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝２１．９、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝２５．５、３．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５５】
段階Ｂ：メチル４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０２５６】
【化５８】
0006509838.tif 000076
【０２５７】
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（３３ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。次に、ヨードメタン（２９．３ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を約０℃で滴下した。反応混合物を昇温させて室温として約３時間経過させた。混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（１３．８ｇ、２０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．６８−６．６６（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）。
【０２５８】
段階Ｃ：メチル４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０２５９】
【化５９】
0006509838.tif 000077
【０２６０】
メチル４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（１３０ｇ、５１２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中溶液に、約０℃でＮａＨ（１８．４ｇ、７６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、０℃で約１時間撹拌した。ＴｓＣｌ（１１７ｇ、６１４ｍｍｏｌ）を約０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を昇温させて室温として約２時間経過させた。反応混合物を氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（１５０ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、７．５４−７．５３（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、７．４６−７．４４（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．３７−７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、６．７７−６．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０２６１】
段階Ｄ：メチル４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０２６２】
【化６０】
0006509838.tif 000078
【０２６３】
ジイソプロピルアミン（６．２ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、撹拌下に、ペンタン中のｔ−ＢｕＬｉ（３．９２ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を約０℃でＮ２雰囲気下に加え、混合物を約１０分撹拌した。メチル４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（１０ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液をＮ２雰囲気下に約−７０℃で加えた。約３０分後、Ｉ２（９．３３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を加えた。約３０分後、冷却浴を外し、混合物をさらに約１時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応停止した。水およびＥｔＯＡｃを混合物に加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（７．５ｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．０５（ｄ、Ｊ＝１．２、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。
【０２６４】
段階Ｅ：４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【０２６５】
【化６１】
0006509838.tif 000079
【０２６６】
メチル４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（７５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）、ＴＨＦ（１５００ｍＬ）および水（７５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（６７ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約４５℃で約３時間加熱した。得られた溶液を減圧下に濃縮してＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去し、溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝６から７に調節し、沈澱を濾過し、高真空下に乾燥して、４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得た（４５ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．３１（ｍ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）。
【０２６７】
段階Ｆ：４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０２６８】
【化６２】
0006509838.tif 000080
【０２６９】
４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（４５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（２８．２ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（９６ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｇ、１８４．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６３．６ｇ、４９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約２時間撹拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１０００ｍＬで２回）、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２０：１から１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（２５ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．３８−７．３６（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝３．０７分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７０】
製造番号２．４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０２７１】
【化６３】
0006509838.tif 000081
【０２７２】
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（３ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ、Ｓｉｎｏｖａ）のＥｔＯＨ（３６．２ｍＬ）／ＤＭＳＯ（９．０５ｍＬ）中溶液に、過酸化水素（２８．０ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２８．０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。水を加え、沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２．８５ｇ、８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋ＭｅＣＮ）＋。
【０２７３】
製造番号３．２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０２７４】
【化６４】
0006509838.tif 000082
【０２７５】
段階Ａ：３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０２７６】
【化６５】
0006509838.tif 000083
【０２７７】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液にメタンスルホン酸（３００ｍＬ）を加え、溶液を冷却して約０℃とした。溶液に約０℃で、アジ化ナトリウム（３０ｇ、４６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を２０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した（１Ｌで２回）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを得た（５ｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．９３−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｄ、１Ｈ）、３．５０−３．４６（ｔ、２Ｈ）、２．９７−２．９４（ｔ、２Ｈ）。
【０２７８】
段階Ｂ：２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０２７９】
【化６６】
0006509838.tif 000084
【０２８０】
３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモ−２−メチルベンゼン（１７．５ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．８５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中混合物をＮ２でパージし、ＣｕＩ（１．７５ｇ、９ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して約１６０℃として約４時間経過させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライト（Ｒ）で濾過した。濾液を５％水酸化アンモニウムで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを得た（６ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６−８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．５６−７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４９−７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１５−７．１３（ｄ、１Ｈ）、３．９８−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ、１Ｈ）２．３６（ｓ、３Ｈ）。
【０２８１】
段階Ｃ：２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０２８２】
【化６７】
0006509838.tif 000085
【０２８３】
２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＫ（９ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２保護下に約１２０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物をセライト（Ｒ）で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを得た（１．５ｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．１７（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０−７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、３Ｈ）、３．９６−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｏ）Ｒｔ＝３．３４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
製造番号４．Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０２８５】
【化６８】
0006509838.tif 000086
【０２８６】
２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．９ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２．１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．０３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。約５分後、チアゾール−２−カルボン酸（１．９ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で約３時間撹拌した。反応混合物を水に投入し、ＤＣＭで抽出し（１００ｍＬで２回）、有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から３：１で溶離）によって精製して、Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミドを得た（１ｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．８６（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。
【０２８７】
製造番号５．１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２８８】
【化６９】
0006509838.tif 000087
【０２８９】
段階Ａ：５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２９０】
【化７０】
0006509838.tif 000088
【０２９１】
５−ブロモピリジン−２−オール（４ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に約０℃で、ＮａＨ（０．８３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で約１５分間撹拌し、次にヨードメタン（９．８ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応完結後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を冷却して約０℃とし、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−（１Ｈ）−オンを得た（３ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）。
【０２９２】
段階Ｂ：１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２９３】
【化７１】
0006509838.tif 000089
【０２９４】
５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．７８ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．１６２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、トリシクロヘキシルホスフィン（１４９ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４８７ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に加えた。混合物を約８０℃で約５時間撹拌した。次に、水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た（０．８０ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、１２Ｈ）。
【０２９５】
製造番号６．４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル
【０２９６】
【化７２】
0006509838.tif 000090
【０２９７】
マイクロ波バイアルに、ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の４−クロロピリミジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３１４ｍｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２５０ｍＬ、１．４３３ｍｍｏｌ）を加えた。そのバイアルを密閉し、マイクロ波装置において撹拌しながら約１５０℃で約２０分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を窒素の暖気流下に除去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｂｉｏｔａｇｅ相分離装置を用いて混合物を分離し、有機層を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、１０％から６０％ＥｔＡｃＯ／ヘプタンで溶離して、４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−カルボニトリルを得た（０．１１ｇ、４８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．８９分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
製造番号７．Ｎ−（３−（３−アミノ−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０２９９】
【化７３】
0006509838.tif 000091
【０３００】
段階Ａ：４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【０３０１】
【化７４】
0006509838.tif 000092
【０３０２】
メチル４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（６ｇ、２３ｍｍｏｌ、製造番号１段階Ｂ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）、水（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（２．８３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を終夜加熱還流した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、水層を４Ｎ  ＨＣｌを加えることで約ｐＨ６の酸性とした。沈澱を濾過し、固体を乾燥させて、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得た（５．５ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３９（ｂｒ、１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９−６．４８（ｍ、１Ｈ）。
【０３０３】
段階Ｂ：４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０３０４】
【化７５】
0006509838.tif 000093
【０３０５】
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（５．５ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６．５９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５．２６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１８０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。混合物にＮＨ３ガスを約１５分間吹き込み、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水を加えることで混合物を希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して残留物を得て、それをエーテルに懸濁させ、濾過して、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（５．３ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４０（ｂｒ、１Ｈ）、８．０８（ｂｒ、１Ｈ）、７．２９−７．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３−６．４２（ｍ、１Ｈ）。
【０３０６】
段階Ｃ：４−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０３０７】
【化７６】
0006509838.tif 000094
【０３０８】
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（５．３ｇ、２２．１７ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（１１．３０ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のベンゾイルクロライド（９．３５ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）を約０℃で加え、混合物を暗所にて約０℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を濃縮して残留物を得て、それをＤＣＭで洗浄して、４−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（２．６ｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４６（ｂｒ、１Ｈ）、８．３９−８．３８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｂｒ、１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）。Ｒｔ＝２．４１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
段階Ｄ：Ｎ−（３−（７−カルバモイル−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０３１０】
【化７７】
0006509838.tif 000095
【０３１１】
４−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド（５．８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、製造番号４）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（６．４ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下に約１２０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、水を加えることで混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（表１、方法ａｈ）によって精製して、粗Ｎ−（３−（７−カルバモイル−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミドを得た（２ｇ、３３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
段階Ｅ：Ｎ−（３−（３−アミノ−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０３１３】
【化７８】
0006509838.tif 000096
【０３１４】
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ラネーＮｉ（０．１０ｇ）を加え、混合物を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２下に室温で約６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、粗Ｎ−（３−（３−アミノ−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド（０．１１ｇ、５９％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒｔ＝１．５４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
製造番号８．４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０３１６】
【化７９】
0006509838.tif 000097
【０３１７】
段階Ａ：エチル４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０３１８】
【化８０】
0006509838.tif 000098
【０３１９】
丸底フラスコに、約２３℃でＤＭＥ（１００ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（８．９２ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を氷浴で冷却して約５℃とし、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（８．３５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を反応温度を８℃以下に維持するような速度で滴下した。反応液を約２３℃で約１８時間撹拌した。ＴＢＡＦ（１９．４ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１９．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を約２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２００ｍＬで３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、勾配１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルで精製して、エチル４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレートを得た（９．２７ｇ、６７％）。生成物を、異性体の混合物として、それ以上精製せずに次の段階に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．７３（ｓ、０．５Ｈ）、５．７２（ｓ、０．５Ｈ）、４．１３−４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ、０．５５Ｈ）、２．３７−２．２７（ｍ、０．４５Ｈ）、１．９０−１．４５（ｍ、８Ｈ）、１．２１−１．１４（ｍ、３Ｈ）。
【０３２０】
段階Ｂ：（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸
【０３２１】
【化８１】
0006509838.tif 000099
【０３２２】
脱水ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）を室温でナトリウム（１．０３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）で処理し、ナトリウムが溶解するまで混合物を撹拌した。エチル４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（９．００ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を窒素下に約７０℃で約１８時間加熱した。その混合物に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１８．７ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱しながら約７０℃で約４時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、濃縮してほとんどのＥｔＯＨを除去した。得られた懸濁液を水（５０ｍＬ）で希釈して、透明溶液を得た。その溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝２の酸性とした。溶液を濃縮して体積を約５０ｍＬとし、沈澱した生成物を濾過によって回収した。沈澱を水で洗い（８ｍＬで２回）、約１８時間真空乾燥して、（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸を白色固体として得た（５．９９ｇ、７５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ  ｍ／ｚ２１１（Ｍ−Ｈ）−、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６９−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０３２３】
段階Ｃ：（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０３２４】
【化８２】
0006509838.tif 000100
【０３２５】
（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１１０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）を含むＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液をＤＩＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１７９ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で約１時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、磨砕し、上清を傾斜法で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、２５％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いてシリカゲルで精製した。生成物分画を合わせ、濃縮し、真空乾燥して固体として、（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミドを固体として得た（１３５ｍｇ、６７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ  ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．６７（ｍ、６Ｈ）、１．６０−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）。
【０３２６】
製造番号９：４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０３２７】
【化８３】
0006509838.tif 000101
【０３２８】
段階Ａ：４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
【０３２９】
【化８４】
0006509838.tif 000102
【０３３０】
６−ブロモ−４−ニトロニコチン酸（３．８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９７７，  １２（６），  ５４１）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を約−４０℃から−５０℃で約５分間撹拌した。次に、ビニルマグネシウムブロマイド（１Ｎ  ＴＨＦ中溶液、６９．２ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を約−４０℃から−５０℃で約４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）で反応停止した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｗ）によって精製して、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸を得た（１ｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｂｒ、１Ｈ）。
【０３３１】
段階Ｂ：４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０３３２】
【化８５】
0006509838.tif 000103
【０３３３】
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１１９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１時間撹拌した後、ＮＨ３／ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドを得た（６０ｍｇ、４２％）。生成物を、それ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｂｒ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｂｒ、１Ｈ）、７．６８（ｂｒ、１Ｈ）、７．５２−７．５１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２−６．５１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３４】
製造番号１０．４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０３３５】
【化８６】
0006509838.tif 000104
【０３３６】
段階Ａ：メチル４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０３３７】
【化８７】
0006509838.tif 000105
【０３３８】
メチル４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（３５ｇ、１３８ｍｍｏｌ、製造番号１段階Ｂ）の脱水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中溶液に、約０℃でＮａＨ（１０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、約０℃で１時間撹拌した。次に、ＳＥＭＣｌ（３１．９ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を約０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、約１２時間撹拌した。次に、反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（３２ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．３２−３．２８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９−０．８５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０３３９】
段階Ｂ：メチル４−ブロモ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０３４０】
【化８８】
0006509838.tif 000106
【０３４１】
メチル４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（１０ｇ、２６ｍｍｏｌ、製造番号１段階Ｂ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、約−７０℃でリチウムジイソプロピルアミド（１８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加え、約２時間撹拌した。Ｉ２（１０ｇ、３９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、上記溶液に約−７０℃で滴下し、約２時間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、加圧下に濃縮して残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２００：１で溶離）によって精製して、メチル４−ブロモ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（６．２ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．２９−３．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．８７−０．８３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０３４２】
段階Ｃ：メチル４−ブロモ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０３４３】
【化８９】
0006509838.tif 000107
【０３４４】
メチル４−ブロモ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１７６ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．８９４ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約３時間加熱還流した。冷却して室温とした後、溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶離）によって精製して、メチル４−ブロモ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（０．６５ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．１６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８２−０．７８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０３４５】
段階Ｄ：４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【０３４６】
【化９０】
0006509838.tif 000108
【０３４７】
メチル４−ブロモ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（０．６５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ（０．１７ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約４時間加熱還流した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、水層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝４の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得た（０．６３ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．８２−０．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０３４８】
段階Ｅ：４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０３４９】
【化９１】
0006509838.tif 000109
【０３５０】
４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（０．６３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．４６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．１１ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約２時間撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶離）によって精製して、粗４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た。それを脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、（２．０２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジアミン（２．２０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加え、加熱して約１００℃として約２時間経過させた。冷却して室温とした後、水を加えて混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶離）によって精製して、４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（０．２０ｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．４０（ｂｒ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．２０−７．１８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｂｒ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０３５１】
製造番号１１．３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０３５２】
【化９２】
0006509838.tif 000110
【０３５３】
段階Ａ：（２−アミノ−６−ブロモフェニル）メタノール
【０３５４】
【化９３】
0006509838.tif 000111
【０３５５】
２−アミノ−６−ブロモ安息香酸（１９．８ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９０ｍＬ）中溶液を、ＬｉＡｌＨ４（７．００ｇ、１８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９０ｍＬ）中懸濁液に約０℃で滴下した。添加完了後、混合物を室温で約４時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）で反応停止した。混合物をＨ２Ｏ（１．１Ｌ）に投入し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（９００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１から５：１で溶離）によって精製して、（２−アミノ−６−ブロモフェニル）メタノールを得た（１０ｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７７（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）。
【０３５６】
段階Ｂ：３−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン
【０３５７】
【化９４】
0006509838.tif 000112
【０３５８】
（２−アミノ−６−ブロモフェニル）メタノール（３．０２ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．８３ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、約０℃でＴＢＳＣｌ（３．３９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に投入し、ＭＴＢＥで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１５：１で溶離）によって精製して、３−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリンを得た（４．２ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．００（ｓ、６Ｈ）、０．８０（ｓ、９Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０３５９】
段階Ｃ：３−（３−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０３６０】
【化９５】
0006509838.tif 000113
【０３６１】
封管中、３−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＣＨ（ＯＭｅ）３（１．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物を約１２０℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで洗浄して、３−（３−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得た（１．３ｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０３６２】
段階Ｄ：３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０３６３】
【化９６】
0006509838.tif 000114
【０３６４】
Ｎ２雰囲気下に３−（３−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４′，４′，５′，５′−オクタメチル−［２，２′］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル（２．６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８ｇ）のＤＭＳＯ／１，４−ジオキサン（８ｍＬ：４０ｍＬ）中混合物を加熱して約１１０℃として約２時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）の順で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３０：１から５：１）によって精製して、３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得た（１．７ｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．００（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、１．５２（ｓ、１２Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、３Ｈ）。
【０３６５】
製造番号１２：（Ｒ）−７−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン塩酸塩
【０３６６】
【化９７】
0006509838.tif 000115
【０３６７】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジルピペリジン−３−イル）カーバメート
【０３６８】
【化９８】
0006509838.tif 000116
【０３６９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメート（４０．０ｇ、０．２ｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（２２．２２ｇ、０．２２ｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、０℃でブロモメチル−ベンゼン（３７．６２ｇ、０．２２ｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。約２５℃で終夜撹拌後、溶液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を脱水し、溶媒留去して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジルピペリジン−３−イル）カーバメート（５８．０ｇ、１００％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．１５−７．２６（ｍ、５Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．１６−２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．４１−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０３７０】
段階Ｂ：（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−アミン塩酸塩
【０３７１】
【化９９】
0006509838.tif 000117
【０３７２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジルピペリジン−３−イル）カーバメート（５８．０ｇ、０．２ｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４．０Ｍ、２００ｍＬ）を加え、混合物を約２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−アミン塩酸塩を得た（５０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、３Ｈ）、４．４２−４．５２（ｑ、２Ｈ）、３．６４−３．６６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１−３．５４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．２２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０３７３】
段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【０３７４】
【化１００】
0006509838.tif 000118
【０３７５】
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１６．８ｇ、０．１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（５７ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約２時間撹拌した。次に、その溶液に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジルピペリジン−３−イル）カーバメート（３９．４５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。追加の１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（５．２ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７．６ｇ、４６ｍｍｏｌ、０．３当量）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを得た（５０ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｋ）。Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
段階Ｄ：（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【０３７７】
【化１０１】
0006509838.tif 000119
【０３７８】
（Ｒ）−７−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（７３．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、粗）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１ｇ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中混合物を加熱して約１２０℃として３日間経過させた。溶媒を除去した。残留物をＤＣＭに溶かし、水で洗浄し、脱水し、溶媒留去して、（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（３０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｋ）。Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
段階Ｅ：（Ｒ）−７−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
【０３８０】
【化１０２】
0006509838.tif 000120
【０３８１】
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（３０．０ｇ、７５ｍｍｏｌ、粗）の２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）中混合物を終夜加熱還流した。溶媒を除去し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、それを飽和Ｎａ２ＣＯ３によってｐＨ１０の塩基性とした。水相をＤＣＭで抽出し、脱水し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−７−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを得た（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ、７Ｈ）、７．０１−７．０２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００−５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、１Ｈ）、１．８１（ｓ、１Ｈ）、１．１６−１．６９（ｍ、３Ｈ）。
【０３８２】
段階Ｆ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３８３】
【化１０３】
0006509838.tif 000121
【０３８４】
（Ｒ）−７−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（２．１３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．０９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加えた。混合物をＨ２風船下に終夜水素化し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１．４ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．６９−７．７０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．１５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、１Ｈ）、１．９１−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０３８５】
段階Ｇ：（Ｒ）−７−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン塩酸塩
【０３８６】
【化１０４】
0006509838.tif 000122
【０３８７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で約１時間撹拌した。溶媒を除去して、（Ｒ）−７−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン塩酸塩を得た（１．３５ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．００−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．７４（ｍ、１Ｈ）、５．１２−５．１８（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．３４（ｍ、３Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９３（ｍ、３Ｈ）。
【０３８８】
製造番号１３：（Ｒ）−７−（ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン塩酸塩
【０３８９】
【化１０５】
0006509838.tif 000123
【０３９０】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３９１】
【化１０６】
0006509838.tif 000124
【０３９２】
（Ｒ）−７−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（０．７７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（０．５ｇ）を加えた。混合物をＨ２風船下に終夜水素化して、濾過した。濾液を溶媒留去し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（０．５ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．２２−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、１Ｈ）、１６８−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．４７−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０３９３】
段階Ｂ：（Ｒ）−７−（ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン塩酸塩
【０３９４】
【化１０７】
0006509838.tif 000125
【０３９５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４．０Ｍ、５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、（Ｒ）−７−（ピペリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン塩酸塩を得た（０．４５ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．７５−７．７８（ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．５９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９−４．０３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２−３．４５（ｍ、３Ｈ）、２．９６−３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．１４（ｍ、４Ｈ）。
【０３９６】
製造番号１４：（Ｚ）−４−（（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン酸
【０３９７】
【化１０８】
0006509838.tif 000126
【０３９８】
４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、製造番号Ａ．１）、フラン−２，５−ジオン（０．１１７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５２１ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を高真空下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（表２、方法ｙ）によって精製して、（Ｚ）−４−（（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン酸（０．３２ｇ、９２％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ  ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
製造番号１５．ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
【０４００】
【化１０９】
0006509838.tif 000127
【０４０１】
段階Ａ．メチル４−ブロモ−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０４０２】
【化１１０】
0006509838.tif 000128
【０４０３】
メチル４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ、製造番号１、段階Ｄ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中混合物にｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．７２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下に室温で１０時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶離）によって精製して、メチル４−ブロモ−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（０．６ｇ、５６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．５６（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．４５−６．３７（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．３４（ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、９Ｈ）。
【０４０４】
段階Ｂ：４−ブロモ−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【０４０５】
【化１１１】
0006509838.tif 000129
【０４０６】
メチル４−ブロモ−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（２．５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）／水（５ｍＬ）中溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．５ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約３時間撹拌した。反応液を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌを加えることで残留物を約ｐＨ５の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し、濃縮して固体を得て、それをＥｔＯＡｃおよびＭＴＢＥで洗浄して、４−ブロモ−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１ｇ、５６．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４−６．４９（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８−６．１４（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．５１（ｄ、Ｊ＝３０．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８−４．３２（ｄ、Ｊ＝２２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。
【０４０７】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
【０４０８】
【化１１２】
0006509838.tif 000130
【０４０９】
４−ブロモ−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液にＰｙＢＯＰ（２．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．７５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水で反応停止した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（表１、方法ａｄ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．６ｇ、５４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．１９−６．１３（ｄ、Ｊ＝２２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５−４．５１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７−４．３２（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。
【０４１０】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
【０４１１】
【化１１３】
0006509838.tif 000131
【０４１２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１１１５９８５７）、Ｋ２ＣＯ３（０．８１６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）／水（５ｍＬ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下に約６０℃で約２時間撹拌した。溶媒を除去して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．６ｇ、７２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４０−８．３８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．１０（ｓ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．０９−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．３１−６．１１（ｍ、４Ｈ）、４．４９−４．３６（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０４１３】
製造番号１６．ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−カルバモイル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０４１４】
【化１１４】
0006509838.tif 000132
【０４１５】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンジルカーバメート
【０４１６】
【化１１５】
0006509838.tif 000133
【０４１７】
化合物メチル４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（２．４ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、製造番号１）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．１ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４８１ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して約８０℃として約３時間経過させた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（で溶離石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ、７２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０４１８】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−カルバモイル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０４１９】
【化１１６】
0006509838.tif 000134
【０４２０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）および３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．５９ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１１１５９８５７）のＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．５１３ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３４８ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して約８０℃として約４時間経過させた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した（それぞれ３０ｍＬ）。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−カルバモイル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．４ｇ、５１％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．４２−８．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０４２１】
製造番号１７：１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０４２２】
【化１１７】
0006509838.tif 000135
【０４２３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４．０３ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、Ｃａｒｂｏｃｏｒｅ）のＨＣｌ（４Ｍジオキサン中溶液、１９．５５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）中溶液を環境温度で約２時間撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮し、ＤＣＭ（２０．０５ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡを加えた（１２．７２ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）。混合物を冷却して約０℃とし、メタンスルホニルクロライド（１．８３ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を環境温度で約２時間撹拌した。その混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を加え、有機層を抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で（洗浄し）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびヘプタンの混合物で磨砕し、濾過し、乾燥させた（１．４７７ｇ）。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよびヘプタンの混合物で磨砕し、濾過し、乾燥させて第２のロットを得た（０．９４０ｇ）。ロットを合わせて、１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得た（２．４１ｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）。Ｒｔ＝２．１８分：ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
製造番号１８：４−ブロモ−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０４２５】
【化１１８】
0006509838.tif 000136
【０４２６】
１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．４４６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、製造番号１７）、４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．５４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、製造番号１）、炭酸ナトリウム（０．４７０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１０８ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の入ったフラスコを窒素でパージした。ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．１０ｍＬ）および水（２．１０ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を約７０℃で約２時間撹拌した。混合物をセライト（Ｒ）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭで磨砕し、濾過し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄して固体を得た（０．３１５ｇ）。濾液を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。得られた残留物をＤＣＭで磨砕し、濾過し、乾燥させて固体を得た（０．１２５ｇ）。固体を合わせて、４−ブロモ−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（０．４４ｇ、７５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．９２分：ＭＳ  ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
製造番号１９：Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０４２８】
【化１１９】
0006509838.tif 000137
【０４２９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド（５０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、製造番号４）に、約０℃で水素化ナトリウム（７０．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、約２５分間撹拌した。その混合物に、約０℃でヨードメタン（０．３６３ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温とし、室温で約１８時間撹拌した。混合物に水を加え、ＤＣＭで２回抽出し、層を分離した。合わせた有機層を溶媒留去し、残留物を順相クロマトグラフィーを用いて精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミドを得た（０．４０６ｇ、５９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．９７分：ＭＳ  ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
製造番号２０．（Ｒ）−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０４３１】
【化１２０】
0006509838.tif 000138
【０４３２】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５．８ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（０．２０６ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を窒素下に室温で約１０分間撹拌した。（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルｐ−トルエンスルホネート（１．６２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に約９０℃で終夜撹拌した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し（２回）、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％から７５％）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得た（０．６６ｇ、４２％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
製造番号２１．（Ｓ）−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０４３４】
【化１２１】
0006509838.tif 000139
【０４３５】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５．８ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（０．２０６ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下に室温で約１０分間撹拌した。（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．６２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に約９０℃で終夜撹拌した。反応を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で再抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％から７５％）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得た（０．８３ｇ、５２％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２５１（Ｍ−（ＣＨ３）２ＣＨＯ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
製造番号２２：Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【０４３７】
【化１２２】
0006509838.tif 000140
【０４３８】
バイアルに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．３０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７２ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して約０℃とし、撹拌しながらアクリロイルクロライド（０．１２２ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２０分間撹拌しながら、昇温させて室温とした。混合物を追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（１０ｍＬで２回）、Ｂｉｏｔａｇｅ相分離装置で濾過し、窒素の暖気流下に濃縮して、Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミドを得た（０．３７５ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．７０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
製造番号２３：Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０４４０】
【化１２３】
0006509838.tif 000141
【０４４１】
段階Ａ．ベンジル４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４４２】
【化１２４】
0006509838.tif 000142
【０４４３】
ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨＨＣｌ（５．９ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．８ｇ、８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中混合物を約５０℃で約０．５時間加熱した。次に、溶媒を減圧下に除去した。残留物に水およびＥｔＯＡｃを加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、ベンジル４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１０ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３６（ｂｒ、２Ｈ）、２．６３（ｂｒ、２Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ、４Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．３６−７．３５（ｍ、５Ｈ）、９．０５（ｂｒ、１Ｈ）。
【０４４４】
段階Ｂ．ベンジル４−（（トシルオキシ）イミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４４５】
【化１２５】
0006509838.tif 000143
【０４４６】
ベンジル４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．２ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）のピリジン（７５ｍＬ）中溶液に、約０℃でＴｓＣｌ（１２．２ｇ、６４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をこの温度で約０．５時間撹拌し、室温でさらに２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下に除去した。残留物に水およびＥｔＯＡｃを加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１２５ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製して、ベンジル４−（（トシルオキシ）イミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（５ｇ、２５．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３７（ｂｒ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｂｒ、２Ｈ）、３．６２−３．５５（ｍ、４Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、７Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４４７】
段階Ｃ．ベンジル３−アミノ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩
【０４４８】
【化１２６】
0006509838.tif 000144
【０４４９】
Ｎａ（２８．６ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）に加え、Ｎａが完全に溶解するまで混合物を撹拌した。その溶液にＭｇＳＯ４（０．９８ｇ）を加え、次にその溶液に約０℃でベンジル４−（（トシルオキシ）イミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約３０℃で約２時間加熱した後、混合物を濾過し、濾液に１Ｎ  ＨＣｌ（６．５ｍＬ）を加えた。濾過を室温で約０．５時間撹拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）と混合し、濾過した。濾液を濃縮して、粗ベンジル３−アミノ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩を得た（２００ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ＝７．３３（ｍ、５Ｈ）、５．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．１−３．２（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７−１．８（ｍ、１Ｈ）。
【０４５０】
段階Ｄ．ベンジル４−オキソ−３−（チアゾール−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４５１】
【化１２７】
0006509838.tif 000145
【０４５２】
チアゾール−２−カルボン酸（１８９ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を室温で０．５時間撹拌し、混合物にＤＩＥＡ（９４５ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）およびベンジル３−アミノ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で約４時間撹拌した。混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（４５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（表１、方法ａｉ）によって精製して、ベンジル４−オキソ−３−（チアゾール−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（８２ｍｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６８−２．６２（ｂｒ、２Ｈ）、２．９３−２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｂｒ、１Ｈ）、４．７−５．９（ｂｒ、２Ｈ）、５．０８−５．０５（ｍ、１Ｈ）、５．３１−５．２２（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｑ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０４５３】
段階Ｅ．トランス−ベンジル４−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４５４】
【化１２８】
0006509838.tif 000146
【０４５５】
ベンジル４−オキソ−３−（チアゾール−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（０．７２６ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、混合物を室温で約０．５時間撹拌した。次に、反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した（６０ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、トランス−ベンジル４−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（３ｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５６−１．５１（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．１６−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．８５（ｑ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５６】
段階Ｆ．Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０４５７】
【化１２９】
0006509838.tif 000147
【０４５８】
トランス−ベンジル４−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに約０℃でＴＭＳＩ（１．５５ｇ、７７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次に混合物を室温で約１時間撹拌した。水を混合物に投入し、ＭｅＣＮを減圧下に除去した。残留物に１Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物をＭＴＢＥで抽出した（３０ｍＬで３回）。次に、水相をＮａＯＨ（３Ｎ）で約ｐＨ＝１２の塩基性と、ＤＣＭで抽出した（４５ｍＬで６回）。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを分取ＴＬＣ（１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミドを得た（５０ｍｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８６−１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３０９（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４４（ｍ、２Ｈ）、４．８４−３．９０（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｑ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｑ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５９】
製造番号２４：４−ブロモ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０４６０】
【化１３０】
0006509838.tif 000148
【０４６１】
段階Ａ．４−ブロモ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【０４６２】
【化１３１】
0006509838.tif 000149
【０４６３】
メチル４−ブロモ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（１０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、製造番号１０、段階Ｂ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）、ＴＨＦ（３００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム水和物（１２ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約４５℃で約３時間加熱した。次に、混合物を減圧下に濃縮して、ほとんどの溶媒を除去し、残留物を水に溶かした。得られた水系混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を加えることで約ｐＨ６の酸性とした。沈澱を濾過し、固体を乾燥させて、４−ブロモ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（９．１ｇ、９４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．４４（ｂｒ、１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、３．３５−３．１１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．８７−０．８３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０４６４】
段階Ｂ．４−ブロモ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０４６５】
【化１３２】
0006509838.tif 000150
【０４６６】
４−ブロモ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（８ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４０ｍＬ）およびＤＣＭ（２８０ｍＬ）中溶液を室温で約１時間撹拌した。反応混合物にＮＨ３ガスを１５分間吹き込み、室温で終夜撹拌した。次に、混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して残留物を得て、それを石油エーテルに懸濁させ、固体を濾過によって回収して、４−ブロモ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（７．２ｇ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｂｒ、１Ｈ）、５．８２（ｂｒ、１Ｈ）５．８２（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９０−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０４６７】
製造番号２５：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド
【０４６８】
【化１３３】
0006509838.tif 000151
【０４６９】
４−（ジフルオロメチル）安息香酸（０．０８９ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）のＤＣＭ（３．４６ｍＬ）中溶液を窒素下に、二塩化スルフリル（０．０７５ｍＬ、１．０３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  １滴で処理した。混合物を約３５℃で約１６時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をヘプタンで磨砕し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（３．４６ｍＬ）に溶かし、Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−アミン（０．１００ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ］および３−オキセタノン［（Ｍｏｌｂｒｉｄｇｅ］からＨを用いて製造）およびＴＥＡ（０．１９３ｍＬ、１．３８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で約４時間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して黄色オイルを得て、それは静置していると固化して、４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドが得られた（０．０９２ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）。Ｒｔ＝２．５１分：ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
製造番号２６：２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
【０４７１】
【化１３４】
0006509838.tif 000152
【０４７２】
３０ｍＬマイクロ波バイアルに入った４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチルオキシラン（１１．９６ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）中溶液に、炭酸セシウム（０．５２１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波オーブン中にて約１２０℃で約３０分間加熱した。反応液を冷却し、濾過した。得られた溶液を溶媒留去して乾固させて、２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オールを白色固体として得た（２．７ｇ、９９％）（表１、方法ｇ）。Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
製造番号２７：４−フルオロ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【０４７４】
【化１３５】
0006509838.tif 000153
【０４７５】
段階Ａ．４−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【０４７６】
【化１３６】
0006509838.tif 000154
【０４７７】
４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（５．３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｎｏｖａ）のＤＭＦ（９２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ２雰囲気下にＮａＨ（２．０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を加え、約３０分間撹拌した。次に、上記混合物にＴｓＣｌ（９．４６ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で約５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをＭＴＢＥで洗浄して、４−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（７ｇ、６７．３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３９（ｓ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４７８】
段階Ｂ．４−フルオロ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【０４７９】
【化１３７】
0006509838.tif 000155
【０４８０】
４−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に約−７８℃で、調製したばかりのＬＤＡ（６７ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、混合物をさらに４５分間撹拌した。次に、その混合物に約−７８℃で、Ｉ２（９．６９ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を滴下した。添加後、混合物をさらに約１時間撹拌した。溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃで洗浄して、４−フルオロ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（８．５ｇ、６１％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４５（ｓ、３Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４８１】
段階Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−シアノ−４−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０４８２】
【化１３８】
0006509838.tif 000156
【０４８３】
４−フルオロ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（２．９２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．０５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．１０８ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．５４１ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約８０℃で約３時間加熱した。次に、反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１０ｍＬで３回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−シアノ−４−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（２．５ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｓ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４８４】
段階Ｄ．４−フルオロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル塩酸塩
【０４８５】
【化１３９】
0006509838.tif 000157
【０４８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−シアノ−４−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中溶液に、約０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を滴下し、反応液を室温で約３時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄して、４−フルオロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル塩酸塩を得た（１．９６ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４８７】
段階Ｅ．４−フルオロ−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【０４８８】
【化１４０】
0006509838.tif 000158
【０４８９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−シアノ−４−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．９６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＭｓＣｌ（０．６２３ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を室温で約２４時間撹拌した。次に、混合物に水を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して４−フルオロ−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１．３５ｇ、６３％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）。Ｒｔ＝２．１５分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
製造番号２８：３−ブロモ−Ｎ−（シアノメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４９１】
【化１４１】
0006509838.tif 000159
【０４９２】
２−アミノアセトニトリル塩酸塩（０．５０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のピリジン（２７．０ｍＬ）中溶液を冷却し（０℃）、それに３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．７７９ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、各洗浄段階後にＢｉｏｔａｇｅ相分離装置で濾過した。有機層を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０％から４０％）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−Ｎ−（シアノメチル）ベンゼンスルホンアミドを得た（０．６１ｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｂｒ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝１．７９、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０２、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０２、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．９２、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）。
【０４９３】
製造番号２９：４−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
【０４９４】
【化１４２】
0006509838.tif 000160
【０４９５】
２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．３５０ｇ、１．５０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．８５６ｇ、２．２５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．６２８ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）および４−（ジフルオロメチル）安息香酸（０．３３６ｇ、１．９５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をほぼ室温で約１８時間撹拌した。混合物を溶媒留去し、得られた残留物を３０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを得た（０．５２、８９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
製造番号３０：（Ｒ）−６−フルオロ−２−（ピペリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン塩酸塩
【０４９７】
【化１４３】
0006509838.tif 000161
【０４９８】
段階Ａ：メチル５−フルオロ−２−メチルベンゾエート
【０４９９】
【化１４４】
0006509838.tif 000162
【０５００】
５−フルオロ−２−メチル安息香酸（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（３８．９ｇ、０．３３ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒留去して乾固させて、メチル５−フルオロ−２−メチルベンゾエート（２４ｇ、９９％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２−７．５９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。
【０５０１】
段階Ｂ：メチル２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾエート
【０５０２】
【化１４５】
0006509838.tif 000163
【０５０３】
メチル５−フルオロ−２−メチルベンゾエート（２４ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（２８ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびＢＰＯ（１．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約１８時間加熱還流した。熱反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮してメチル２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾエート（３５ｇ、粗）を得て、それをそれ以上精製せずに直接次の段階の反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０５０４】
段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５０５】
【化１４６】
0006509838.tif 000164
【０５０６】
メチル２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾエート（３５ｇ）のＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３９ｇ、０．２９ｍｏｌ）および３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約３時間加熱還流し、室温で終夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かし、ブラインで洗浄した（１００ｍＬで２回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１５：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｇ、２５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−７．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．８９（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、１Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０５０７】
段階Ｄ：（Ｒ）−６−フルオロ−２−（ピペリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン塩酸塩
【０５０８】
【化１４７】
0006509838.tif 000165
【０５０９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｇ、０．０３６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に１Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、（Ｒ）−６−フルオロ−２−（ピペリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン塩酸塩Ｂ（９．０ｇ、１００％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．９０分．；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．４３−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０６（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０５１０】
製造番号３１：（Ｒ）−３−（ピペリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０５１１】
【化１４８】
0006509838.tif 000166
【０５１２】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５１３】
【化１４９】
0006509838.tif 000167
【０５１４】
２−アミノ安息香酸（７．５ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）および３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．９ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、オルトギ酸トリエチル（８．１ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を加えた。封管中、反応混合物を加熱して約１１０℃として終夜経過させた。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、４２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３４−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒ、１Ｈ）、４．２３−４．１１（ｂｒ、２Ｈ）、３．２４−３．１８（ｔ、１Ｈ）、２．８７（ｂｒ、１Ｈ）、２．１８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８７（ｂｒ、１Ｈ）、１．７７−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０５１５】
段階Ｂ：（Ｒ）−３−（ピペリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０５１６】
【化１５０】
0006509838.tif 000168
【０５１７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中反応溶液を、ほぼ室温で約２．５時間撹拌した。混合物を濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ）−３−（ピペリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１０ｇ、９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ：１．９０分。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ８．５５−８．５４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７７（ｄｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ、２Ｈ）、４．９５−４．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．３１（ｔ、１Ｈ）、３．０４−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１４（ｍ、３Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ、１Ｈ）。
【０５１８】
製造番号３２：（Ｒ）−６−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
【０５１９】
【化１５１】
0006509838.tif 000169
【０５２０】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５２１】
【化１５２】
0006509838.tif 000170
【０５２２】
封管中、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（７．５ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．６８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（７．２ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中反応溶液を加熱して約１１０℃として終夜経過させた。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．２５ｇ、３７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｂｒ、１Ｈ）、４．２４−４．１２（ｂｒ、２Ｈ）、３．２４−３．１９（ｔ、１Ｈ）、２．８９（ｂｒ、１Ｈ）、２．１４−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０５２３】
段階Ｂ：（Ｒ）−６−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
【０５２４】
【化１５３】
0006509838.tif 000171
【０５２５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液を、ほぼ室温で約２．５時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ）−６−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（１０ｇ、９８％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ：１．９０分。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ８．５５−８．５４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７７（ｄｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ、２Ｈ）、４．９５−４．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．３１（ｔ、１Ｈ）、３．０４−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１４（ｍ、３Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ、１Ｈ）。
【０５２６】
製造番号３３：７−シクロプロピル−５−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
【０５２７】
【化１５４】
0006509838.tif 000172
【０５２８】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ブロモ−５−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５２９】
【化１５５】
0006509838.tif 000173
【０５３０】
２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ安息香酸（７ｇ、０．０３ｍｏｌ、ＷＯ２０１１０７５６９９に従って製造）および３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．６ｇ、０．０３３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、オルトギ酸トリエチル（６．６ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を加えた。封管中、反応混合物を加熱して約１１０℃として終夜経過させた。冷却してほぼ室温とした後、混合物を水で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５０：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ブロモ−５−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．４ｇ、５０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７（ｂｒ、１Ｈ）、４．２−４．１６（ｂｒ、１Ｈ）、４．０７−４．０３（ｂｒ、１Ｈ）、３．２４−３．１８（ｔ、１Ｈ）、２．９２−２．８９（ｂｒ、１Ｈ）、２．１１−２．０９（ｂｒ、１Ｈ）、１．９８−１．９６（ｂｒ、１Ｈ）、１．８９−１．８５（ｂｒ、１Ｈ）、１．７４−１．６４（ｂｒ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０５３１】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−シクロプロピル−５−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５３２】
【化１５６】
0006509838.tif 000174
【０５３３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ブロモ−５−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５２６ｇ、０．００２ｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．３１ｇ、０．００５ｍｏｌ）、脱水Ｋ３ＰＯ４（５０ｇ、０．２３６ｍｏｌ）および水（４０ｍＬ）のトルエン（２００ｍＬ）中混合物に、シクロプロピルボロン酸（６．０６ｇ、０．０７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下に終夜加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５０：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離）をによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−シクロプロピル−５−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｇ、８３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．０７−７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１−６．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８−４．６５（ｂｒ、１Ｈ）、４．１６（ｂｒ、１Ｈ）、４．０６−４．０２（ｂｒ、１Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７６（ｂｒ、１Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２０−１．０６（ｍ、２Ｈ）、０．７１２−０．６０８（ｍ、２Ｈ）。
【０５３４】
段階Ｃ：７−シクロプロピル−５−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イル）キナゾリン−４−（３Ｈ）−オン塩酸塩
【０５３５】
【化１５７】
0006509838.tif 000175
【０５３６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−シクロプロピル−５−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液をほぼ室温で約２．５時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、７−シクロプロピル−５−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（１０ｇ、９１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：２．９１６分。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、６．９９−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３８（ｄ、１Ｈ）、３．２４−３．１８（ｔ、１Ｈ）、２．９６−２．８９（ｔ、１Ｈ）、２．８４−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０９（ｍ、３Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、１Ｈ）、０．９６−０９４（ｂｒ、２Ｈ）、０．６１（ｂｒ、２Ｈ）。
【０５３７】
製造番号３４：２−（ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【０５３８】
【化１５８】
0006509838.tif 000176
【０５３９】
段階Ａ：１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−ニトロベンゼン
【０５４０】
【化１５９】
0006509838.tif 000177
【０５４１】
４−ブロモ−２−ニトロフェノール（５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（４．７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．３ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜還流させた。冷却して室温とした後、混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをＴＢＭＥで洗浄して、１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−ニトロベンゼンを得た（６．３ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）。
【０５４２】
段階Ｂ：２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモアニリン
【０５４３】
【化１６０】
0006509838.tif 000178
【０５４４】
１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−ニトロベンゼン（２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、鉄（１．８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間還流させた。混合物を濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモアニリンを得た（１．６ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．６６（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｂｒ、２Ｈ）。
【０５４５】
段階Ｃ：２−（ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【０５４６】
【化１６１】
0006509838.tif 000179
【０５４７】
２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモアニリン（２．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に８０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、カラムによって精製して、２−（ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを得た（１．５ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．２３−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）。
【０５４８】
製造番号３５：３−（ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【０５４９】
【化１６２】
0006509838.tif 000180
【０５５０】
段階Ａ：３−ブロモ−５−ニトロフェノール
【０５５１】
【化１６３】
0006509838.tif 000181
【０５５２】
１−ブロモ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン（１９ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のＢＢｒ３（２７．９ｍＬ、２９５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を終夜加熱還流した。．氷浴で冷却した後、水を加えることで混合物を希釈した。次に、混合物をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−５−ニトロフェノール（８ｇ、４４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）。
【０５５３】
段階Ｂ：１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−ニトロベンゼン
【０５５４】
【化１６４】
0006509838.tif 000182
【０５５５】
３−ブロモ−５−ニトロフェノールのアセトン（５０ｍＬ）中溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（２．４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜加熱還流した。混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをＴＢＭＥで洗浄して、１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−ニトロベンゼン（１．３ｇ、３７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．４０（ｍ、６Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）。
【０５５６】
段階Ｃ：３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモアニリン
【０５５７】
【化１６５】
0006509838.tif 000183
【０５５８】
１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−ニトロベンゼン（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）中溶液に、鉄（１．２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜加熱還流した。混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、水を加えることでそれを希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を減圧下に濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモアニリンを得た（１ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｂｒ、２Ｈ）。
【０５５９】
段階Ｄ：３−（ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【０５６０】
【化１６６】
0006509838.tif 000184
【０５６１】
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモアニリン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に加熱して約８０℃として終夜経過させた。冷却して室温とした後、水を加えることで混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１ｇ、８６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．４３−６．４２（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｂｒ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）。
【０５６２】
製造番号３６：４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−ニトロベンゼン
【０５６３】
【化１６７】
0006509838.tif 000185
【０５６４】
４−ブロモ−３−ニトロフェノール（２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ、製造番号Ｓ．１）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液に、ＢｎＢｒ（１．９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをＴＢＭＥで洗浄して、４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−ニトロベンゼンを得た（２．６ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）。
【０５６５】
製造番号３７：４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−ニトロベンゼン
【０５６６】
【化１６８】
0006509838.tif 000186
【０５６７】
段階Ａ：メチル２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
【０５６８】
【化１６９】
0006509838.tif 000187
【０５６９】
フラスコに、ジオキサン（１００ｍＬ）中のジメチル３−オキソペンタンジオエート（７７．０ｇ、４４２ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（６０．１ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ）および無水ＮａＯＡｃ（７２．５ｇ、８８４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物をほぼ室温で約３０分撹拌し、加熱して約５０℃とし、約１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ジオキサン（２５０ｍＬ）を加えた。２−クロロアセトアルデヒド（５１．９ｍＬ、４４２ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって加えた。約７時間後、追加の２−クロロアセトアルデヒド（１７．４ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を加え、約１６時間撹拌した。追加の２−クロロアセトアルデヒド（１７．４ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を加え、約５時間撹拌し、追加の２−クロロアセトアルデヒドを加え（２５．９ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）、約２時間後に最後の２−クロロアセトアルデヒド（２５．９ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を加え、約７２時間撹拌状態とした。ＮａＯＡｃ（３６．３ｇ、４４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約１６時間撹拌した。反応混合物を氷浴下に冷却し、氷水をそれに加えた（約５００ｍＬ）。混合物をＤＣＭ（８５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄した（７００ｍＬで４回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粘稠油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３カラム体積をヘプタン、４カラム体積にわたり０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４カラム体積にわたり２０％から３５％を使用）によって粗取得物を精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮し、最小量のＥｔ２Ｏを加えて第１の生成物バッチを沈澱させ、それを濾過によって回収した。その濾液を純度の低い分画と合わせ、減圧下に濃縮し、イソプロパノールから再結晶して固体を得て、それを濾過によって回収し、第１の生成物バッチと合わせた。その取得物を真空乾燥機で約７０℃で約１６時間乾燥させて、メチル２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た（２８．５ｇ、２０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．２０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
段階Ｂ：メチル２−（１−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
【０５７１】
【化１７０】
0006509838.tif 000188
【０５７２】
フラスコにＮａＨ（２３．３ｇ、５８２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）を入れた。混合物を冷却して約０℃とし、メチル２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２８ｇ、８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。内部温度を測定して、添加中は１０℃とした。懸濁液を約０℃で約１時間撹拌した。ギ酸メチル（７．６２ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、約１６時間撹拌した。追加のギ酸メチル（１．０９ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約４から５時間撹拌し、その時点で全ての原料が消費された。反応液を氷上で冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えることで反応停止し、沸騰が停止するまで水を注意深く加えた。次に、フラスコを氷浴上に維持しながら、混合物を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約１の酸性とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒留去して、２層からなる油状物を得た。相対的に薄い上層は透明であり、ピペットを用いて分離し、廃棄した。残った下層は、粗中間体、メチル２−（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートであった。フラスコにこの粗メチル２−（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３０ｇ、８７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を入れた。酢酸アンモニウム（３３．５ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約４時間還流させ、約６０℃で約７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。生成物の一部が沈澱し、それを濾過によって回収した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した（８０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に懸濁させ、約１０分間撹拌し、濾過して生成物を回収した。このバッチを前出の沈澱と合わせ、約７０℃の真空乾燥機で約４時間乾燥させて、メチル２−（１−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た（２５．７ｇ、８２％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝１．８８分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７３】
段階Ｃ：メチル１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート
【０５７４】
【化１７１】
0006509838.tif 000189
【０５７５】
フラスコに、ＤＭＡ（１００ｍＬ）中のメチル２−（１−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２４．６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（６．８７ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を約１５０℃で約１０分間加熱し、冷却して室温とした。溶液を氷水（２５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で約４５分間撹拌した。生成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、約７０℃の真空乾燥機で約１６時間乾燥させて、メチル１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレートを得た（１８．９ｇ、８５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
段階Ｄ：メチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート
【０５７７】
【化１７２】
0006509838.tif 000190
【０５７８】
メチル１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（２４ｇ、７６ｍｍｏｌ）のフェニルホスホロジクロリデート（３０．８ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）中混合物を約１５０℃で約３０分間加熱した。ＬＣＭＳにより、エステルおよび酸の混合物への変換が完了していることが示された。反応混合物を冷却して約０℃とし、５０％ＮａＯＨ水溶液をｐＨ約７となるまでゆっくり加えた。反応混合物をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁させ、約３０℃で約１時間撹拌し、冷却して室温とし、濾過した。濾液を濃縮して、粗メチル４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（２２．５ｇ、７５％）を黒色油状物として得た。この粗メチル４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（２１．７６ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）およびトリフ酸無水物（７．５０ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５０ｍＬ）中混合物を、約５０℃で約１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、氷冷ＮａＨＣＯ３溶液に加えた。ＮａＯＨ水溶液をゆっくり加えて、ｐＨを約９に調節した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ中で超音波処理した。沈澱を濾過し、濾液を濃縮して、メチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレートを得た（９．４ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．８３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
製造番号３８：メチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０５８０】
【化１７３】
0006509838.tif 000191
【０５８１】
段階Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，７−ジカルボキシレート
【０５８２】
【化１７４】
0006509838.tif 000192
【０５８３】
１−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−ヨード−１Ｈ−インドール−１，７−ジカルボキシレート（２．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、製造番号Ｙ．１）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（Ｍｅ）２（１Ｍヘキサン中溶液、２１．０４ｍＬ、２１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素を用いて脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２５７ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を１回で加え、室温で約１９時間撹拌した。反応液を昇温させて約４５℃とし、約２２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えることで反応混合物を注意深く反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，７−ジカルボキシレートを得た（１．４５ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂａ）Ｒｔ＝３．０２分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
段階Ｂ：メチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０５８５】
【化１７５】
0006509838.tif 000193
【０５８６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，７−ジカルボキシレート（１．４０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応バイアルに加え、溶液を加熱して約１２０℃として約３０分経過させた。反応混合物ををシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いて精製して、メチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（１ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．５８分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５８７】
製造番号３９：メチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０５８８】
【化１７６】
0006509838.tif 000194
【０５８９】
フラスコに、ＴＨＦ（３９．２ｍＬ）中のメチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（２．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用い、製造番号１段階ＢからＡを用いて製造）を入れた。溶液を冷却して約−７１℃とした。温度を−６５℃以下に維持しながら、ＬＤＡ（１Ｍヘキサン／ＴＨＦ中溶液、５．８８ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を約５分間かけて滴下した。溶液を約−７２℃で約４５分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（０．３６７ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約−７０℃でさらに２．５時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）およびＤＣＭ（１００ｍＬで１回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２５％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、メチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（１．６７ｇ、５７％、純度７０％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．８８分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５９０】
製造番号４０：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−２−ヨード−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５９１】
【化１７７】
0006509838.tif 000195
【０５９２】
段階Ａ：メチル４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０５９３】
【化１７８】
0006509838.tif 000196
【０５９４】
メチル４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（４．００ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレートを用いて製造番号１段階ＣからＴを用い、ＣＨ３Ｉを用いてＪを用い製造）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に約−７８℃で、ゆっくりＬＤＡ（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、５．８４ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約−７８℃で約１時間撹拌し、Ｉ２（２．９７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、反応液を約−７８℃で約４時間撹拌した。冷却浴を外して昇温させて反応液を室温とし、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１２０ｍＬ）を加えることで反応停止し、追加のＥｔＯＡｃで抽出し（１５０ｍＬで２回）、ブラインで洗浄した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物、メチル４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（４．１ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａａ）Ｒｔ＝１．８７分；ＭＳ  ｍ／ｚ：６４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
段階Ｂ：４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【０５９６】
【化１７９】
0006509838.tif 000197
【０５９７】
メチル４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（１５．５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）：ＴＨＦ（７５ｍＬ）：水（３０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（９．５２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約６０℃で約１６時間撹拌し、冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とした。それをＥｔＯＡｃで抽出し（３５０ｍＬで２回）、ブラインで洗浄した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得た（１１．４ｇ、９９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａａ）Ｒｔ＝１．８６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０５９８】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−２−ヨード−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５９９】
【化１８０】
0006509838.tif 000198
【０６００】
４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１３．７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８．９０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１１．２ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２６０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＥＡ（２５．４ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（１２．４ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１リットル）を加えた。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−２−ヨード−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（１３．４ｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａａ）Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
製造番号４１：４−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０６０２】
【化１８１】
0006509838.tif 000199
【０６０３】
反応バイアルに、ＮＭＰ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−２−ヨード−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、製造番号４０）、（Ｚ）−ブタ−２−エン−１，４−ジオール（０．０１４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１０．７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（１．８８５ｍｇ、１０．６３μｍｏｌ）を入れた。混合物を窒素でパージし、約１３０℃で約１時間加熱した。それをＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで２回）、ブラインで洗浄した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−２−（２，３−ジヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（０．０２８ｇ、３９％）。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−２−（２，３−ジヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．０５５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中混合物を、氷浴にて約０℃で撹拌した。トリエチルシラン（０．０１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．０１５ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を約０℃で約１時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ約８として反応停止し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｂｃ）によって精製して、４−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（０．００８ｍｇ、２８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｖ）Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０４】
製造番号４２：メチル４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０６０５】
【化１８２】
0006509838.tif 000200
【０６０６】
メチル４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（０．８０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレートを用いて製造番号１段階ＣからＴを用い、ＣＨ３Ｉを用いてＪを用いて製造）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中冷溶液に約−７８℃で、ＬＤＡ（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１．１６８ｍＬ、２．３３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を約−７８℃で約１時間撹拌し、オキセタン−３−オン（０．１６８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、反応混合物を約−７８℃で約４時間撹拌した。冷却浴を外し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、ブラインで洗浄した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ／石油Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、メチル４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（０．５５ｇ、５９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｖ）Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
製造番号４３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−シアノ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）モルホリン−４−カルボキシレート
【０６０８】
【化１８３】
0006509838.tif 000201
【０６０９】
段階Ａ：４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【０６１０】
【化１８４】
0006509838.tif 000202
【０６１１】
丸底フラスコに４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（４．５０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）を入れた。溶液を冷却して約０℃とし、次にＮａＨ（鉱油中６０％分散品、１．２２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約０℃で約４０分間撹拌し、次に４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（４．６６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で約１５時間撹拌した。混合物を氷水（約１５０ｍＬ）に投入し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで４回）。合わせた抽出液を水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを得た（５．７４ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
【０６１２】
段階Ｂ：１−トシル−４−ビニル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【０６１３】
【化１８５】
0006509838.tif 000203
【０６１４】
丸底フラスコに、４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（８．５４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．２４ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．６６５ｇ、２．２７６ｍｍｏｌ）を入れ、次にＴＨＦ（７０．２ｍＬ）：ＭｅＯＨ（１０．０３ｍＬ）：水（１０．０３ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２で約１５分間パージし、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．６３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して約７０℃として約５時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、ＤＣＭ（７５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、ＤＣＭで溶離しながらシリカゲル層を通過させ、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃの混合物に懸濁させ、濾過し、沈澱を少量のＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで洗浄した。そうして得られた取得物を真空乾燥機で乾燥させて、１−トシル−４−ビニル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを得た（５．６２ｇ、７７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．５７分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
段階Ｃ：４−（オキシラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【０６１６】
【化１８６】
0006509838.tif 000204
【０６１７】
１−トシル−４−ビニル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（０．４０ｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）および水（８ｍＬ）中懸濁液に、ＡｃＯＨ（０．０７１０ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して約０℃とした。ＮＢＳ（０．２４３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を昇温させて室温とし、約２時間撹拌した。ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、８．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。生成した固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、約６０℃で真空乾燥機で約１６時間乾燥させて、４−（オキシラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを得た（０．２９ｇ、６８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．３６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
段階Ｃ：４−（１−ヒドロキシ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【０６１９】
【化１８７】
0006509838.tif 000205
【０６２０】
４−（オキシラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（０．２８５ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（８ｍＬ）中懸濁液に、ＴＥＡ（０．５８６ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）と、次に２−アミノエタノール（０．２５３ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約７５℃で約３時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、真空ポンプ下に乾燥させて、４−（１−ヒドロキシ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを得た（０．３９ｇ、９４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−シアノ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（２−ヒドロキシエチル）カーバメート
【０６２２】
【化１８８】
0006509838.tif 000206
【０６２３】
４−（１−ヒドロキシ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（０．３３６ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．１７６ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２２０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液を室温で滴下した。ＴＨＦ（１ｍＬ）を加えて混合物の可溶化を助け、室温で約２時間撹拌した。追加のＤＩＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．０７３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに約２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、フラッシュクロマトグラフィー（２５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）と次にＨＰＬＣ（表１、方法ｂｄ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−シアノ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（２−ヒドロキシエチル）カーバメートを得た（０．２５ｇ、７４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．２２分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２４】
段階Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−シアノ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）モルホリン−４−カルボキシレート
【０６２５】
【化１８９】
0006509838.tif 000207
【０６２６】
トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（２−（７−シアノ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（２−ヒドロキシエチル）カーバメート（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．３１５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに約０℃で、ＴＥＡ（０．３６７ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＣＡＤ（０．４４１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を約０℃で約５分間撹拌し、ほぼ室温で約１６時間撹拌した。追加のＰＰｈ３（０．１３１ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＤＣＡＤ（０．１８４ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物をほぼ室温で約６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−シアノ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）モルホリン−４−カルボキシレートを得た（０．４１ｇ、８４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．７２分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０６２７】
製造番号４４：２−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
【０６２８】
【化１９０】
0006509838.tif 000208
【０６２９】
段階Ａ：２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
【０６３０】
【化１９１】
0006509838.tif 000209
【０６３１】
（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）［Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ］のＮＭＰ（７．７ｍＬ）中混合物を約１３０℃で約１６時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジンを得た（１ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．９、４．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６３２】
段階Ｂ：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
【０６３３】
【化１９２】
0006509838.tif 000210
【０６３４】
フラスコに、窒素下にＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．７５５ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を入れてから、２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５９．１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５９．１ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を室温で約１６時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミンを得た（３．２ｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：１４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３５】
段階Ｃ：２−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
【０６３６】
【化１９３】
0006509838.tif 000211
【０６３７】
５０ｍＬ丸底フラスコに６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２．４３ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を冷却して約０℃とした。ＮａＮＯ２（０．７０７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）を加え、反応液を約１５分間撹拌した。ＫＩ（２．８６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）を注意深く加え、反応液を約０℃で約１時間撹拌し、室温で約３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、水層から分離した。溶液をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジンを得た（０．９９６ｇ、３７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３８】
製造番号４５：メチル４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート
【０６３９】
【化１９４】
0006509838.tif 000212
【０６４０】
段階Ａ：メチル１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート
【０６４１】
【化１９５】
0006509838.tif 000213
【０６４２】
丸底フラスコにメチル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（１４ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２２５ｍＬ）［Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ］を入れ、溶液を冷却して約５℃とし、次にＫＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、７９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約１時間撹拌し、次に４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（１５．２ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を約０から５℃で約２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＤＣＭを加えた。層を分離し、有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、メチル１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレートを得た（１８．８ｇ、７２％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
段階Ｂ：７−（メトキシカルボニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン５−オキサイド
【０６４４】
【化１９６】
0006509838.tif 000214
【０６４５】
丸底フラスコに、メチル１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（１６．０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を入れた。その反応溶液に、３−クロロ過安息香酸（１４．２ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中溶液を加え、室温で約１６時間撹拌した。反応混合物に、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）およびＤＣＭ（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粘稠油状物を得て、それを真空ポンプで乾燥させて、７−（メトキシカルボニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン５−オキサイドを得た（１１．６ｇ、６９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
段階Ｃ：メチル４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート
【０６４７】
【化１９７】
0006509838.tif 000215
【０６４８】
丸底フラスコに７−（メトキシカルボニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン５−オキサイド（１１．６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ３（２６．５ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）を入れ、加熱して約６０℃として約２時間経過させた。溶液を冷却して室温とし、氷水に撹拌しながらゆっくり投入し、得られた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えることで中和した。その水系混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４０ｍＬで３回）、合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、メチル４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレートを得た（８．４７ｇ、６９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．４６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
製造番号４６：７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
【０６５０】
【化１９８】
0006509838.tif 000216
【０６５１】
段階Ａ：（Ｅ）−エチル３−（２−ブロモチアゾール−４−イル）アクリレート
【０６５２】
【化１９９】
0006509838.tif 000217
【０６５３】
１リットル丸底フラスコに、ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中のエチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３７．２ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を入れて、無色溶液を得た。その溶液を冷却して約０℃とし、２−ブロモチアゾール−４−カルボアルデヒド（２０．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）［ＡｒｋＰｈａｒｍ］のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液を滴下漏斗を介して滴下した。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。混合物をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に取り、約４０℃で約３０分間撹拌した。それを冷却し、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。沈澱を廃棄し、濾液を濃縮して半量とした。生成した沈澱を濾過によって回収して、第１の生成物バッチを得た。濾液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏを加え（６０ｍＬ）、混合物を室温で約２０分間撹拌し、新たに生成した沈澱を再度濾過して、第２の生成物バッチを回収した。このバッチからの濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製した。そうして得られた取得物をＥｔ２Ｏから再結晶して、第３および最後の生成物バッチを得た。全てのバッチを合わせて、白色結晶物（Ｅ）−エチル３−（２−ブロモチアゾール−４−イル）アクリレートを得た（２０．１ｇ、７２％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２、２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
段階Ｂ：（Ｅ）−エチル３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）アクリレート
【０６５５】
【化２００】
0006509838.tif 000218
【０６５６】
５００ｍＬ丸底フラスコに、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−エチル３−（２−ブロモチアゾール−４−イル）アクリレート（２０．１ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４．４ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．６１ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−エチル３−（２−ブロモチアゾール−４−イル）アクリレート（２０．１ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）を入れた。固体混合物に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）：ＭｅＯＨ（２１．００ｍＬ）：水（２１ｍＬ）を加え、懸濁液を脱気し、Ｎ２で約２０分間パージした。反応混合物を約７５℃で約１５時間加熱した。反応液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を水（７０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（７０ｍＬで２回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびヘプタン（１５０ｍＬ）を加えた。懸濁液全体を濾過し、アセトンおよびイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、第１の生成物バッチを得た。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし、シリカゲル層を通過させた（溶離液：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。濾液を濃縮し、アセトン（３５ｍＬ）中で還流させ、冷却した。沈澱を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、第１のバッチと合わせ、真空乾燥機にて約７０℃で約１６時間乾燥させて、（Ｅ）−エチル３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）アクリレートを得た（１５．２ｇ、７５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝１．９４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５７】
段階Ｃ：（Ｅ）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）アクリル酸
【０６５８】
【化２０１】
0006509838.tif 000219
【０６５９】
２０ｍＬ反応バイアル中、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）：水（１２ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）アクリレート（１５．２ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（４．１５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約４０℃で約２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで洗浄した（５０×３ｍＬ）。水層を、沈澱がそれ以上生成しなくなるまで１Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥機にて約６０℃で約１６時間乾燥させて、（Ｅ）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）アクリル酸を得た（１２．３ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０６６０】
段階Ｄ：（Ｅ）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）アクリロイルアジド
【０６６１】
【化２０２】
0006509838.tif 000220
【０６６２】
（Ｅ）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）アクリル酸（１１．２ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のアセトン（１７０ｍＬ）中懸濁液にＴＥＡ（６．６１ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で冷却した。クロルギ酸イソブチル（６．２２ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。約３．５時間後、ＮａＮ３（３．８５ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）の水溶液（水１５ｍＬ）を注意深く加え、反応液を約０℃で約３時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、約５分間撹拌し、濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。沈澱を真空乾燥機にて約６０℃で約１６時間乾燥させて、（Ｅ）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）アクリロイルアジドを得た（９．６ｇ、７８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
段階Ｅ：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【０６６４】
【化２０３】
0006509838.tif 000221
【０６６５】
２５０ｍＬ三頸丸底フラスコに、ジフェニルエーテル（３０ｍＬ）中のトリブチルアミン（６．１０ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を加熱して約１９０℃とし、（Ｅ）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−イル）アクリロイルアジド（５．６０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（８０ｍＬ）中溶液を注意深く加え、反応液を約１９０℃で約５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、石油エーテル（３００ｍＬ）に投入し、約５分間撹拌し、濾過した。沈澱を真空乾燥機にて約７０℃で約３０分間乾燥させた。取得物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁させ、約５０℃で約２０分間加熱した。次に、それを濾過し、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄した。沈澱を真空乾燥機にて約７０℃で約１０時間乾燥させて、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た（３．８ｇ、７６％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６６】
段階Ｆ：７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【０６６７】
【化２０４】
0006509838.tif 000222
【０６６８】
２５０ｍＬ丸底フラスコ中、ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（３．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁液を得た。反応混合物を撹拌しながら加熱して約８０℃とした。ＮＣＳ（３．１９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ））のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中溶液を滴下漏斗を介して滴下し、反応液を約８０℃で約５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。沈澱を真空乾燥機にて約７０℃で約１６時間乾燥させて、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た（３．５５ｇ、８４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６９】
段階Ｇ：４−ブロモ−７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【０６７０】
【化２０５】
0006509838.tif 000223
【０６７１】
１００ｍＬ三頸丸底フラスコ中、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１．３０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（３．９１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して約７０℃として約１０分間経過させ、次に加熱して約１２０℃として約４５分間経過させた。追加のＰＯＢｒ３（１．４０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加え、約５０分間加熱した。混合物を氷浴で冷却し、それに砕いた氷および水（４０ｍＬ）の混合物を注意深く加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌した。その懸濁液に、ＤＣＭ（６０ｍＬ）を加え、約３０分撹拌し、濾過して、いくつかの黒色固体を除去した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、シリカゲル（４から６ｇ）に吸着させた。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から３％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−ブロモ−７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを得た（０．８５ｇ、５３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．２０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７２】
段階Ｈ：７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０６７３】
【化２０６】
0006509838.tif 000224
【０６７４】
５０ｍＬ丸底フラスコ中、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．７７０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．１６８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７４ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを脱気し、窒素でパージし、窒素下に約１１０℃から１２０℃で約５０分間加熱した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、約５分間撹拌し、濾過し、水（６ｍＬ）で洗浄した。沈澱を真空乾燥機にて約７０℃で約１６時間乾燥させて、粗７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た（０．６７ｇ、９８％）。ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、７．２９ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液、１．２４ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．６７０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに加え、約３０℃で約５分間撹拌した。反応混合物を水（５１ｍＬ）で希釈し、室温で約５分間撹拌し、濾過した。沈澱をＥｔ２Ｏで磨砕し、濾過し、真空乾燥機で約１６時間乾燥させて、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミドを得た（０．５９７ｇ、８４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７５】
製造番号４７：メチル４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０６７６】
【化２０７】
0006509838.tif 000225
【０６７７】
段階Ａ：メチル４−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０６７８】
【化２０８】
0006509838.tif 000226
【０６７９】
フラスコに、２−メチル−ＴＨＦ（１８．６４ｍＬ）および水（１２．４３ｍＬ）中のメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（１．７４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、ビス（ピナコラト）ジボロンを用い製造番号１段階ＣからＡを用いて製造）を入れた。混合物を冷水浴で冷却して約１０℃とした。ＮａＩＯ４（１．２３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約３０分間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８．４１ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で約１６時間撹拌した。追加の２−メチル−ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、水層を分離し、有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗（７−（メトキシカルボニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）ボロン酸を得た。１００ｍＬ丸底フラスコ中、ジオキサン（１７ｍＬ）中の粗（７−（メトキシカルボニル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）ボロン酸（１．５９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｃｓ２ＣＯ３（３．４７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の水（４．２６ｍＬ）中溶液を加え、混合物を窒素で脱気し、次に不活性雰囲気下にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２０９ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）および３−ブロモシクロペンタ−２−エンオン（１．４ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約８０℃で約３時間加熱し、冷却して室温とし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いて精製して、メチル４−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（１．２ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｄｔ、Ｊ＝６．９、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０６８０】
段階Ｂ：（Ｒ）−メチル４−（３−オキソシクロペンチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０６８１】
【化２０９】
0006509838.tif 000227
【０６８２】
４０ｍＬ反応バイアル中、ＴＨＦ（５．６７ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−３−メチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）イミダゾリジン−４−オン（０．１９０ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）およびメチル４−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（３．０５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して約０℃とし、窒素で脱気した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１．０５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびトリクロロ酢酸（０．０７１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下に加えた。反応混合物を約４℃で約１６時間撹拌した。追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（０．４２０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を冷却しながら約７２時間撹拌した。粗取得物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から４５％ＥｔＡＯｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｒ）−メチル４−（３−オキソシクロペンチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（１ｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．６７−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｔｄｄ、Ｊ＝１０．１、７．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．２４（ｍ、７Ｈ）、２．１６−１．９８（ｍ、１Ｈ）。
【０６８３】
段階Ｃ：メチル４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０６８４】
【化２１０】
0006509838.tif 000228
【０６８５】
２００ｍＬ丸底フラスコ中、ＴＨＦ（３２．４ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル４−（３−オキソシクロペンチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（１．６０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して約−７８℃とした。Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（７．７８ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）を約２０分かけて滴下し、混合物を約１６時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）を滴下し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。得られた残留物を、キラルクロマトグラフィー（表２、方法１９）を用いて精製して、メチル４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（０．３６ｇ、２２％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．２１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０６８６】
段階Ｄ：メチル４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０６８７】
【化２１１】
0006509838.tif 000229
【０６８８】
４０ｍＬ反応バイアル中、ＴＨＦ（３．４ｍＬ）中のメチル４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．２６６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して約１０℃とし、ＤＩＥＡ（０．１４８ｍＬ、０．８４６ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＩＡＤ（０．１９７ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を約３０分間撹拌した。ジフェニルホスホルアジデート（０．２１９ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で約３時間撹拌した。ＰＰｈ３（０．２８９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）中溶液を滴下し、混合物を約１８時間撹拌した。水（０．１８３ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約４５℃で約７２時間加熱した。その反応混合物に、ＤＣＭ（１０．７ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）およびリン酸水素カリウム（０．７３７ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の水溶液（水２．１４ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３９３ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．１４ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）中溶液を滴下し、室温で約１時間撹拌した。ブライン（２ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、メチル４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（０．３９６ｇ、５９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．７２分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０６８９】
製造番号４８：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−２−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０６９０】
【化２１２】
0006509838.tif 000230
【０６９１】
４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）モルホリン（０．３００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物にｎ−ＢｕＬｉ（１．１７ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約−７８℃で約１時間撹拌し、次にトリブチルクロロスタンナン（０．９４９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を約１時間かけて昇温させて室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗４−（（６−（トリブチルスタンニル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリンを得た。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−２−ヨード−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３００ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、製造番号４０）を含む溶液をＬｉＣｌ（０．２７０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１５６ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）および４−（（６−（トリブチルスタンニル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン（０．８９４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約１００℃で約１６時間加熱し、冷却し、セライト（Ｒ）で濾過し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−２−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（０．１７２ｇ、１１％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ａｖ）Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９２】
製造番号４９：ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−カルバモイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（７Ｈ）−カルボキシレート
【０６９３】
【化２１３】
0006509838.tif 000231
【０６９４】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−シアノ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（７Ｈ）−カルボキシレート（０．９７３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）および製造番号ＡＨ．１とともにｔｅｒｔ−ブチル６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（７Ｈ）−カルボキシレート（製造番号Ｗ．１）からＡＧを用いて製造）のＥｔＯＨ（３．９３ｍＬ）中溶液に約０℃で、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、７．８７ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）を加え、次にＨ２Ｏ２（３０％水溶液、１．１２ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。約１０分後、氷浴を外した。約１時間後、追加のＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３０％水溶液、１．００ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を約１時間撹拌し、濃縮して約１５ｍＬとし、水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。懸濁液を濾過して固体を除去した。ＤＣＭ層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−カルバモイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（７Ｈ）−カルボキシレートを得た（０．１３８ｇ、２０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝１．９０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９５】
一般手順Ａ：アリールまたはヘテロアリールハライドのアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルとのスズキ反応
アリールハライド（好ましくは１当量）、ボロン酸またはボロン酸エステル（１から２当量、好ましくは１．１当量）および無機塩基（ＫＦ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３、好ましくはＮａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３など）（１．１から１６当量、好ましくは２当量）の溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、１，４−ジオキサン／水、ＤＭＥ／水、１，４−ジオキサン／水、トルエン／ＥｔＯＨ／水、１，４−ジオキサン／ＥｔＯＨ／水またはＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水好ましくはＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水、１，４−ジオキサン／水、ＤＭＥ／水または１，４−ジオキサン／ＥｔＯＨ／水）中混合物に、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ビス（アセトナト）トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）、ポリマー結合ＦｉｂｒｅＣａｔ（商標名）１０３２、ＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２；好ましくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、またはＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ０．０１から０．２０当量、好ましくは０．１当量）を加え、適宜に配位子（例えばトリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン；好ましくは「なし」またはトリシクロヘキシルホスフィン；０．０１から１．０当量、好ましくは０．１６当量）を加える。その混合物を、約４０から１２０℃（好ましくは約７０から８５℃）で約１から４８時間（好ましくは約２４時間）加熱し、またはマイクロ波装置において約１００から２００℃（好ましくは約１２０から１５０℃）で約５から６０分間（好ましくは約２０から４５分間）（好ましくは５分間ランプ時間、３００ワット最大電力、２５０ｐｓｉ最大圧）加熱する。混合物を冷却して室温とし、下記の方法の一つを用いて後処理する。方法１．水を含む反応液の場合、混合物を有機溶媒（ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど）で希釈しても良い。層を分離し、有機溶液を水および／またはブラインで洗浄しても良く、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。方法２．混合物を減圧下に濃縮する。方法３．触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮する。
【０６９６】
一般手順Ａの説明
製造番号Ａ．１：４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０６９７】
【化２１４】
0006509838.tif 000232
【０６９８】
容器に４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２．０８ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、製造番号２）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．１０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．７７ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６３７ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を入れ、窒素でパージした。ＴＨＦ（７１．４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）の混合物を加え、反応液を約７０℃で約２４時間撹拌した。混合物をセライト（Ｒ）で濾過し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％から１０％）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た。その固体をエーテルで磨砕して、４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（１．３７ｇ、６３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ）＋。
【０６９９】
【表３】
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0006509838.tif 000234
0006509838.tif 000235
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【０７００】
【表４】
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0006509838.tif 000253
【０７０１】
【表５】
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【０７０２】
【表６】
0006509838.tif 000259
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【０７０３】
【表７】
0006509838.tif 000269
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【０７０４】
【表８】
0006509838.tif 000271
【０７０５】
【表９】
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0006509838.tif 000274
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【０７０６】
【表１０】
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0006509838.tif 000277
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【０７０７】
【表１１】
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0006509838.tif 000280
0006509838.tif 000281
【０７０８】
【表１２】
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0006509838.tif 000284
【０７０９】
【表１３】
0006509838.tif 000285
【０７１０】
【表１４】
0006509838.tif 000286
【０７１１】
【表１５】
0006509838.tif 000287
0006509838.tif 000288
【０７１２】
【表１６】
0006509838.tif 000289
【０７１３】
【表１７】
0006509838.tif 000290
【０７１４】
一般手順Ｂ：アミンによるアリールハライドの求核置換
アリールハライドまたはヘテロアリールハライドおよび適切な有機溶媒（ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ｎ−ブタノール、ＴＨＦ、ピリジン、好ましくはＤＭＳＯまたはピリジンなど）の溶液に、アミン（１から１０当量、好ましくは１当量）および塩基（ＴＥＡ、ピリジン、ＤＩＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、好ましくはＴＥＡなど；１から５当量、好ましくは１当量）を加えた。得られた溶液を、約２０℃から１５０℃（好ましくは約１３０℃から１５０℃）で１時間から７２時間（好ましくは約２４時間）の期間にわたり加熱撹拌するか、マイクロ波装置において約５分から２時間（好ましくは約３０分間）撹拌する。混合物を、減圧下にまたは温窒素気流下に濃縮して、中間体または標的化合物を得るか、媒体（ＳｉＣＯ３またはセライト（Ｒ）など）を通して濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ、１：１ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ、２：１ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯなど）で洗い、そして適宜に減圧下にまたは温窒素気流下に濃縮して、標的化合物を得る。
【０７１５】
一般手順Ｂの説明
製造番号Ｂ．１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イルカーバメート
【０７１６】
【化２１５】
0006509838.tif 000291
【０７１７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメート（１．５０１ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（０．６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のピリジン（３．０２ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）中混合物をマイクロ波オーブンにて約１５０℃で約３０分間加熱した。混合物を溶媒留去して乾固させ、得られた残留物を、勾配３０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イルカーバメートを得た（０．４ｇ、３１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１８】
一般手順Ｃ：エステルのカルボン酸への加水分解
無希釈または有機溶媒（１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨ、またはＴＨＦ／ＭｅＯＨ、好ましくは１，４−ジオキサンなど）中のエステル（好ましくは１当量）の入ったフラスコに、水系塩基（ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液など；１から１０当量、好ましくは２から６当量）を加える。その混合物を約０℃から１００℃（好ましくは約２５℃から６０℃）で約１から４８時間（好ましくは約４から２４時間）撹拌する。有機溶媒を減圧下に濃縮しても良い。好適な水系酸（ＨＣｌ水溶液など）を加えることで混合物を酸性とする。沈澱が生成する場合、濾過によってそれを回収して生成物を得ても良い。固体が生成物ではない場合、混合物または濾液を減圧下に濃縮して、標的化合物をカルボン酸塩として得ても良い。別法として、混合物を、媒体（シリカゲルまたはセライト（Ｒ）など）を通過させて濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で洗い、そして適宜に減圧下に濃縮して、標的化合物としての残留物を得る。残留物または溶液を水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）水溶液で洗浄しても良い。次に、その有機溶液を乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得ても良い。
【０７１９】
一般手順Ｃの説明
実施例番号Ｃ．１：（Ｅ）−４−（（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン酸
【０７２０】
【化２１６】
0006509838.tif 000292
【０７２１】
（Ｅ）−メチル４−（（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート（０．６１０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、実施例番号Ｄ．１）を１，４−ジオキサン（８．３９ｍＬ）に懸濁させた。水酸化リチウム（１Ｍ水溶液、８．３９ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約６０℃で約１時間撹拌した。反応液を濃縮して約８ｍＬとし、水（１０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを約４に調節した。固体を回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、（Ｅ）−４−（（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン酸（０．４５ｇ、７７％）を固体として得た。粗生成物５０ｍｇを分取ＨＰＬＣ（表１、方法ａｆ）によって精製して３０．９ｍｇを得て、分析的に純粋な（Ｅ）−４−（（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｃ）。
【０７２２】
一般手順Ｄ：アミンおよびカルボン酸からのアミドの形成
フラスコに、順序は特定されないが、カルボン酸またはカルボン酸塩（１から５当量、好ましくは１．１から１．５当量）、アミン（１から５当量、好ましくは１から１．５当量）、有機溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、または１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＦ／ピリジン好ましくはＤＣＭまたはＤＭＦ／ピリジンなど）、ペプチドカップリング試薬（ＢＯＰ−Ｃｌ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、ＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ、またはＥＤＣ・ＨＣｌ、好ましくはＨＡＴＵまたはＥＤＣなど；１から１０当量、好ましくは１から２．５当量）、塩基（ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジンまたはＤＩＥＡ、好ましくはＤＩＥＡなど；１から２０当量、好ましくは１から５当量）および適宜にＨＯＢｔ（０から５当量、好ましくは０から１当量）を加える。次に、混合物を約１０から６０℃（好ましくは約２５から５０℃）で約５分から４８時間（好ましくは約５分から２４時間）撹拌した。適宜に、追加量の上記試薬を加えて、反応が完結するようにすることができる。得られた混合物は、減圧下に濃縮して、標的化合物を得ても良い。混合物を、媒体（シリカゲルまたはセライト（Ｒ）など）を通過して濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で洗い、そして適宜に減圧下に濃縮して、残留物を得る。残留物または溶液を、水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配しても良い。生成物が分配されない場合、混合物を５分間から１時間（好ましくは３０分間）撹拌することができ、減圧濾過によって固体を回収することができる。別法として、有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
【０７２３】
一般手順Ｄの説明：
実施例番号Ｄ．１：（Ｅ）−メチル４−（（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート
【０７２４】
【化２１７】
0006509838.tif 000293
【０７２５】
（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブタ−２−エン酸（０．４３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．５９ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１．３６２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次に４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．７５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、製造番号Ａ．１）を加えた。混合物を室温で約３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で懸濁させた。混合物を室温で約３０分撹拌し、濾過して固体を回収し、それを水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、（Ｅ）−メチル４−（（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エノエート（０．６４ｇ、５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【０７２６】
【表１８】
0006509838.tif 000294
0006509838.tif 000295
0006509838.tif 000296
【０７２７】
【表１９】
0006509838.tif 000297
【０７２８】
【表２０】
0006509838.tif 000298
0006509838.tif 000299
【０７２９】
【表２１】
0006509838.tif 000300
0006509838.tif 000301
【０７３０】
【表２２】
0006509838.tif 000302
【０７３１】
【表２３】
0006509838.tif 000303
【０７３２】
【表２４】
0006509838.tif 000304
0006509838.tif 000305
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【０７３３】
【表２５】
0006509838.tif 000313
0006509838.tif 000314
0006509838.tif 000315
0006509838.tif 000316
0006509838.tif 000317
【０７３４】
【表２６】
0006509838.tif 000318
【０７３５】
【表２７】
0006509838.tif 000319
【０７３６】
一般手順Ｅ：アミンおよび酸ハライドまたは無水物からのアミドの形成
適宜に塩酸塩としてのアミン（１から３当量、好ましくは１から３当量）の有機溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏまたは１，４−ジオキサン、好ましくはＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＤＣＭなど）中溶液に、塩基（ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはピリジンなど；１から４当量、好ましくはＴＥＡまたはＤＩＥＡ１から３当量）および酸ハライドまたは無水物（１から４当量、好ましくは１から４当量）を加えた。混合物を適宜に冷却して約０℃としてから、酸ハライドまたは無水物を加える。混合物を約０℃から６０℃（好ましくは約０℃から５０℃）で約５分から２０時間（好ましくは約２０分から２時間）撹拌する。混合物をＡｃＯＨで中和しても良い。混合物を減圧下に濃縮して、最終化合物を得ても良い。混合物を、媒体（シリカゲルまたはセライト（Ｒ）など）で濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で洗い、そして適宜に減圧下に濃縮して残留物を得る。残留物または溶液を水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌＮａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。あるいは、反応液の濃縮からの残留物を水に懸濁させ、超音波処理し、減圧濾過によって回収する。
【０７３７】
一般手順Ｅの説明：
実施例番号Ｅ．１．４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０７３８】
【化２１８】
0006509838.tif 000320
【０７３９】
バイアルに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．１８９ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、実施例番号２１）およびＤＩＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して約０℃とし、アクリロイルクロライド（０．０４４ｍＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。混合物を約２０分かけて昇温させて室温とし、濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を約５分間超音波処理し、濾過し、水、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（０％から１００％）で溶離して、４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（０．１６ｇ、７４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝３．０２分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。（ＢＴＫＩＣ５０＝Ａ）。
【０７４０】
【表２８】
0006509838.tif 000321
0006509838.tif 000322
0006509838.tif 000323
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0006509838.tif 000333
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【０７４１】
【表２９】
0006509838.tif 000335
【０７４２】
【表３０】
0006509838.tif 000336
【０７４３】
【表３１】
0006509838.tif 000337
【０７４４】
【表３２】
0006509838.tif 000338
【０７４５】
【表３３】
0006509838.tif 000339
【０７４６】
【表３４】
0006509838.tif 000340
【０７４７】
【表３５】
0006509838.tif 000341
【０７４８】
【表３６】
0006509838.tif 000342
0006509838.tif 000343
0006509838.tif 000344
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【０７４９】
【表３７】
0006509838.tif 000371
【０７５０】
【表３８】
0006509838.tif 000372
【０７５１】
一般手順Ｆ：４−ヨードインドール−７−カルボキサミドの形成
２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（好ましくは１当量）のＭｅＯＨ中溶液に、濃硫酸（好ましくは１当量）をゆっくり加える。得られた溶液を約７５℃で約３日間加熱する。冷却後、ｐＨ約１０となるまでＮａＯＨ水溶液を加えることで反応液を中和する。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。この中間体（好ましくは１当量）に、メチルケトン（１から２当量、好ましくは２当量）および有機溶媒（好ましくはジメチルスルホキシド）を加える。反応液を冷却して約−１５℃とする。塩基（好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２当量）を加える。約２．５時間室温で撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、室温で約１時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、固体を高真空下に乾燥させる。この中間体（好ましくは１当量）に、（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（好ましくは２当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（好ましくは２当量）および塩化アンモニウム（好ましくは１．５当量）および有機溶媒（好ましくはＤＭＦ）を加える。有機塩基（好ましくはジイソプロピルエチルアミン、４当量）を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を水に投入し、得られた沈澱を濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、回収する。この中間体（好ましくは１当量）に、有機溶媒（好ましくはＭｅＯＨ）を加え、溶液を窒素でパージする。この溶液に、１０％パラジウム／炭素（好ましくは０．１当量）を加える。得られた懸濁液を水素（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））で処理する。室温で終夜撹拌後、反応液を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗う。濾液を濃縮する。この中間体（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＭｅＣＮ）中氷冷懸濁液および２Ｎ  ＨＣｌ（好ましくは５．４当量）に、撹拌しながら、温度を約−５℃に維持しながら、亜硝酸ナトリウム（好ましくは２．２当量）の水溶液を加える。約３０分撹拌後、冷ヨウ化カリウム水溶液（好ましくは２．５当量）を反応液に加え、得られた混合物を室温で約３０分間撹拌する。反応液を加熱して約８５℃として約５分間経過させる。反応液を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和してｐＨ８とする。混合物をＤＣＭで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（好ましくはシリカゲル、石油エーテル）によって精製して、標的化合物を得る。
【０７５２】
一般手順Ｆの説明
実施例番号Ｆ．１：４−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０７５３】
【化２１９】
0006509838.tif 000373
【０７５４】
２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（１０２ｇ、５６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５リットル）中溶液に、濃硫酸（０．０３０リットル、５６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られた溶液を約７５℃で約３日間加熱する。冷却後、ｐＨ約１０までＮａＯＨ水溶液を加えることで生成物を中和する。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、メチル２−アミノ−４−ニトロベンゾエートを得た（１００ｇ、９１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｒ）Ｒｔ＝１．８５分；ＭＳ  ｍ／ｚ１９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）中のこの取得物の一部（２５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−３−イル）エタノン（３０．９ｇ、２５５ｍｍｏｌ）に約−１５℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８．６ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で約２．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、室温で約１時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、高真空下に乾燥させて、４−ニトロ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得た（２２．４ｇ、３４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｂ）。Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ  ｍ／ｚ２８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。この取得物（２６．９ｇ、９５ｍｍｏｌ）、（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（９９ｇ、１９０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９．１ｇ、１９０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７．６２ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（６６．３ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水１０００ｍＬに投入し、沈澱を濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、回収して、４−ニトロ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（１７．４８ｇ、５６％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｒ）Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ  ｍ／ｚ２８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。この取得物（１７．５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中溶液を窒素パージ下に撹拌しながら、それに１０％パラジウム／炭素（５．６０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を水素（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））で処理した。室温で終夜撹拌後、反応液を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗った。濾液を濃縮して、４−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（１０ｇ、７５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｒ）Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ  ｍ／ｚ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。この取得物（１３ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）および２Ｎ塩化水素（１８８ｍＬ、３７６ｍｍｏｌ）中懸濁液を氷冷し、撹拌しながら、温度を約−５℃以下に維持しながら、それに亜硝酸ナトリウム（７．８２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の水溶液（水２０ｍＬ）を加えた。約３０分撹拌後、冷ヨウ化カリウム水溶液（２１．４ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を反応液に加え、得られた混合物を室温で約３０分間撹拌した。反応液を水浴（８５℃）上で５分間加熱した。反���液を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和してｐＨ８とした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル）によって精製して、４−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（２．０ｇ、９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｂ）Ｒｔ＝１．８８分；ＭＳ  ｍ／ｚ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｂ）。
【０７５５】
一般手順Ｇ：Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂
Ｎ−Ｂｏｃアミン（１当量）の有機溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、１，４−ジオキサン、ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨ、好ましくはＤＣＭ、ＥｔＯＡｃまたは１，４−ジオキサンなど）中溶液に、酸（ＴＦＡまたはＨＣｌ、好ましくはＴＦＡなど；２から３５当量、好ましくは１５から２５当量）を加える。その混合物を約０℃から１００℃（好ましくは約２０℃から６０℃）で約１から２４時間（好ましくは約１から６時間）撹拌する。適宜に、追加の酸（２から３５当量、好ましくは２０から２５当量）を加えることができ、混合物を約０℃から１００℃（好ましくは約１５℃から６０℃）で約１から２４時間（好ましくは約１から６時間）撹拌する。固体が混合物中に存在する場合、混合物を濾過しても良く、固体を１，４−ジオキサンまたはＥｔ２Ｏなどの有機溶媒で洗浄する。得られた固体を真空乾燥して、標的化合物を得ても良い。あるいは、その混合物を減圧下に濃縮して、最終化合物を得ても良い。あるいは、その混合物を媒体（シリカゲルまたはセライト（Ｒ）など）で濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で洗い、そして適宜に減圧下に濃縮して残留物を得る。残留物または溶液を水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌＮａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
【０７５６】
一般手順Ｇの説明
実施例番号Ｇ．１．２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０７５７】
【化２２０】
0006509838.tif 000374
【０７５８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１ｍｍｏｌ、製造番号１５）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。固体を、濾過によって塩として回収し、乾燥させて、２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド塩酸塩を得た（０．５ｇ、９４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．３９分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【０７５９】
【表３９】
0006509838.tif 000375
0006509838.tif 000376
【０７６０】
一般手順Ｈ：１級もしくは２級アミンによるアルデヒドまたはケトンの還元的アミノ化
アルデヒドまたはケトン（好ましくは１．０当量から１．３当量）およびアミンもしくはアミン塩（好ましくは１．０から２．２当量）を、ほぼ室温から約８０℃（好ましくは、ほぼ室温）で有機溶媒または有機溶媒の混合物（ＤＣＭ、ＤＣＥまたはＭｅＯＨ、またはＤＣＥおよびＭｅＯＨの混合物、好ましくはＤＣＥ、ＭｅＯＨ、または１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭなど）に加える。アミン塩を用いる場合、アミン塩基（ＴＥＡまたはＤＩＥＡなど、１．０から２．２当量）を加えても良い。ＡｃＯＨ（０．１当量から５．０当量）を加えても良い。混合物を、室温で約１から９０分間（好ましくは５から３０分間）撹拌する。還元剤（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３、ＮａＢＨ４、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標名）からのＭＰ−シアノホウ素水素化物など、０．５から５．０当量、好ましくは２．５から３．０当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）を、固体としてまたは有機溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥまたはＭｅＯＨ、またはＤＣＥおよびＭｅＯＨの混合物など）中溶液として加える。混合物を室温で約３０分から７２時間（好ましくは１から２４時間）撹拌する。粗混合物を、減圧下に濃縮するか、水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配しても良い。有機層を単離し、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌまたはＮａ２ＳＯ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
【０７６１】
一般手順Ｈの説明
実施例番号Ｈ．１．２−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０７６２】
【化２２１】
0006509838.tif 000377
【０７６３】
２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例番号Ｇ．１）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、室温で（ＣＨ２Ｏ）ｎ（１．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下に室温で１時間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（１５ｍｇ、３２％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｏ）Ｒｔ＝２．０５分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｂｔｋ  ＩＣ５０Ａ）。
【０７６４】
【表４０】
0006509838.tif 000378
【０７６５】
【表４１】
0006509838.tif 000379
【０７６６】
一般手順Ｉ：アミンおよびスルホニルクロライドからのスルホンアミドの形成
フラスコに、適宜に塩酸塩としてのアミン（１．０当量）、溶媒もしくは溶媒混合物（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ピリジン、ＤＭＥ、またはピリジン／ＤＣＭなど、好ましくはＴＨＦ）を、適宜に塩基（ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、好ましくはＤＩＥＡなど；１から５当量、好ましくは１から２当量）およびスルホニルクロライド（０．９から２．０当量、好ましくは１．０から１．２５当量）とともに加える。混合物を約０から８０℃（好ましくは約０から３５℃）で約１時間から２４時間（好ましくは５時間から１６時間）撹拌する。混合物を減圧下に濃縮して、残留物を標的化合物として得ても良い。残留物または溶液を、水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
【０７６７】
一般手順Ｉの説明
実施例番号Ｉ．１：４−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０７６８】
【化２２２】
0006509838.tif 000380
【０７６９】
４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．１１ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、製造番号Ａ．１）、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１５２ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）の混合物に約０℃（氷浴）で、エテンスルホニルクロライド（０．０５８ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ）を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で約６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭに溶かし、水（２回）、ブラインで洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ相分離装置を通過させた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いてシリカゲルで精製して固体を得た。固体をエーテルで磨砕した（３回、各エーテル添加後に超音波処理）。固体を減圧下に７５℃で終夜乾燥させて、４−（３−（ビニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（２９ｍｇ、１９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．３４分；ＭＳ  ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【０７７０】
一般手順Ｊ：アミン求核剤によるアルキルハライドの置換
フラスコにアルキルハライド（好ましくは１当量）および有機溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰまたはＤＭＳＯなど；好ましくはＴＨＦまたはＭｅＣＮ）を入れる。そのフラスコに、順序は特定されないがアミン求核剤（１から２５当量、好ましくは１．２から２０当量）および適宜に塩基（ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＭＤＳ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＨＭＤＳまたはＫＯｔ−Ｂｕなど、好ましくは「なし」、ＮａＨまたはＫ２ＣＯ３；１から５当量、好ましくは１から３当量）を加える。混合物を約０から１００℃（好ましくは約０から４０℃）で約１から２４時間（好ましくは約３から２０時間）撹拌する。混合物を減圧下に濃縮して、残留物を標的化合物として得ても良い。残留物または溶液を水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過しおよび減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。あるいは、反応混合物の濃縮からの残留物を水に懸濁させ、超音波処理し、減圧濾過によって回収することができる。
【０７７１】
一般手順Ｊの説明
実施例番号Ｊ．１：（Ｅ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０７７２】
【化２２３】
0006509838.tif 000381
【０７７３】
（Ｅ）−４−（３−（４−ブロモブタ−２−エンアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１．４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、からＥを用いて製造４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（実施例番号１６）および（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロライド［Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１,  ７６,  ４４６７］）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液に０℃で、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ（３４．０ｍＬ、６７．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌しながら、昇温させて室温とした。混合物を減圧下に濃縮し、残留物に水（１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で約２０分間超音波処理し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。残留物をシリカゲルカラムに加え、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％から１５％）で溶離して、粗生成物を得た（０．６５０ｇ）。粗生成物をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶かし、室温で２０分間撹拌しながら水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、水で洗浄し（５０ｍＬで３回）、真空乾燥して、（Ｅ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（０．４０ｇ、３１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ  ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０Ｂ）。
【０７７４】
【表４２】
0006509838.tif 000382
0006509838.tif 000383
【０７７５】
【表４３】
0006509838.tif 000384
【０７７６】
【表４４】
0006509838.tif 000385
【０７７７】
一般手順Ｋ：アセトニドの加水分解
アセトニド（好ましくは１当量）の有機溶媒（１，４−ジオキサンおよびＴＨＦなど、好ましくはＴＨＦ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサンなどの酸（３から１００当量、好ましくは３０から４０当量）を加える。反応混合物を、約２０から１２０℃（好ましくは、従来の加熱を用いてほぼ室温；マイクロ波照射を用いて約１２０℃）で約０．２５から２４時間（好ましくは、従来の加熱を用いて約４時間；マイクロ波照射を用いて約２０分間）加熱する。反応混合物を放冷して環境温度としてから、それを有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）と水系塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＯＨなど、好ましくはＮａＨＣＯ３）との間で分配しても良く、水層を追加の有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）で抽出しても良い。有機層を無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。あるいは、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。
【０７７８】
一般手順Ｋの説明：
実施例番号Ｋ．１＊：２−（１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０７７９】
【化２２４】
0006509838.tif 000386
【０７８０】
２−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．０４７ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドおよび（Ｒ）−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（製造番号２０）からＡを用い、３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン［ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  Ａｐｐｌ．、ＷＯ２０１１１５９８５７］からＡを用いて製造）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で約４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（表１、方法ａｆ）によって精製して、２−（１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（０．０３５ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ  ｍ／ｚ５３５．（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）
【０７８１】
【表４５】
0006509838.tif 000387
【０７８２】
一般手順Ｌ：アルケンの水素化
丸底フラスコに、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２（１０または２０重量％、約０．００５から１．０当量、好ましくは０．５から１．０当量）などのパラジウム触媒を入れる。フラスコの排気とそれに続く窒素導入を２から５回（好ましくは３回）行ってから、窒素雰囲気下に有機溶媒または溶媒混合物（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ／ＡｃＯＨなど、好ましくはＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）を加える。その混合物に、アルケン（好ましくは１当量）を、無希釈または適宜に有機溶媒または溶媒混合物（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ／ＡｃＯＨなど、好ましくはＭｅＯＨ）中の溶液として加える。混合物を、水素雰囲気（約０．２１ＭＰａから０．３４ＭＰａ（約３０から５０ｐｓｉ））下に約１から６０時間（好ましくは約４から５時間）撹拌する。適宜に、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２カートリッジ（１０または２０重量％）とともに反応Ｈ−ｃｕｂｅ装置を用いて行うことができ、原料は、好ましい溶媒中の溶液としてその系を通過させる。ＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣによってモニタリングして反応が進行・完了しない場合、混合物を加熱して約３０から８０℃（好ましくは約５０℃）として約１から２４時間（好ましくは約１６時間）経過させても良く、Ｈ−ｃｕｂｅを用いて反応を行う場合は、圧力を上昇させることができる（２５から５０バール、好ましくは４０から５０バール）。次に、混合物を濾過し、フィルターケーキを有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど、好ましくは反応溶媒）で洗い、濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物を得る。
【０７８３】
一般手順Ｌの説明
実施例番号Ｌ．１：２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０７８４】
【化２２５】
0006509838.tif 000388
【０７８５】
２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ、４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（製造番号１）および１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン［Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ］を用いてＡを用い、３−アミノ−２−メチルフェニルボロン酸、ピナコールエステル［Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ］を用いてＡを用い製造）および溶媒ＭｅＯＨ（７２ｍＬ）を、２５０ｍＬステンレス製圧力瓶中の２０重量％Ｐｄ／Ｃ（６０．０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）に加え、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）で約４．５時間撹拌し、次に約５０℃で約１６時間撹拌する。反応液を濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いてシリカゲルで精製して、２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得る（７７．１ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ  ｍ／ｚ３９１．（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｂ）。
【０７８６】
一般手順Ｍ：Ｏ−シリルエーテルからのシリル基の除去
方法１：
Ｏ−シリル−エーテル（１当量）の有機溶媒（ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、またはＤＣＭなど、好ましくはＤＣＭ）中溶液に、酸（ＴＦＡまたはＨＣｌなど、５から５０当量、好ましくは３０当量）を加え、混合物を約０から５０℃（好ましくは約１５から２５℃）で約１から４８時間（好ましくは約４から１６時間）撹拌する。あるいは、追加の酸（５から２０当量、好ましくは１０当量）を加えることができ、その混合物を加熱して約３０から１００℃（好ましくは約５０から８０℃）として約０．５から１０時間（好ましくは約１から５時間）経過させる。
【０７８７】
方法２：
Ｏ−シリルエーテル（１当量）の有機溶媒（ＤＭＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＣＭなど、好ましくはＤＭＦ）中溶液に、ＨＦ、ＴＢＡＦなどのフッ素源（１から１０当量、好ましくは４当量）を加え、混合物を約２０から１１０℃（好ましくは約２５から６０℃）で約１から２０時間（好ましくは約２から８時間）撹拌する。
【０７８８】
いずれの方法においても、混合物を冷却し、沈澱を濾過することで、標的化合物を単離しても良い。あるいは、混合物を減圧下に濃縮して標的化合物を得ても良い。あるいは、混合物を媒体（シリカゲルまたはセライト（Ｒ）など）で濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨなど）で洗い、そして適宜に減圧下に濃縮して残留物を得る。残留物または溶液を水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。
【０７８９】
一般手順Ｍの説明：
実施例番号Ｍ．１：Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０７９０】
【化２２６】
0006509838.tif 000389
【０７９１】
Ｎ−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（７−カルバモイル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、チアゾール−２−カルボン酸および２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［Ｍａｔｒｉｘ］、Ａおよび製造番号１０からＤを用いて製造）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を約２５℃で約３時間撹拌する。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、Ｎ−（３−（７−カルバモイル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミドを得る（３６ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１６（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２７−８．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．０７（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、４．５４−４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｏ）Ｒｔ＝２．７３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３（Ｍ−Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【０７９２】
【表４６】
0006509838.tif 000390
0006509838.tif 000391
【０７９３】
一般手順Ｎ：スルホンアミドの加水分解
有機溶媒（１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ／ＭｅＯＨなど、好ましくは１，４−ジオキサン）中のスルホンアミド、例えば、スルホニル保護インドール（好ましくは１当量）の入ったフラスコに、塩基（Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３水溶液またはＮａＯＨ水溶液など、１から３０当量；好ましくはＣｓ２ＣＯ３の場合に１から５当量）を加える。混合物を約２５から１００℃（好ましくは約６０℃）で約１から７２時間（好ましくは約１から１８時間）撹拌する。ＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣによるモニタリングで反応が進行・完結しない場合は、追加の塩基（Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３水溶液またはＮａＯＨ水溶液など、好ましくはＣｓ２ＣＯ３の場合に１から５当量）および／または共溶媒（ＥｔＯＨなど）を加える。約２５から１００℃（好ましくは約６０℃）で約０．２５から３時間（好ましくは約１から２時間）反応を続ける。別の塩基不安定基（例えば、エステルまたはシアノ基）が存在する場合はいずれも、その基を加水分解しても良い。下記の方法の一つを用いて反応の後処理を行う。方法１．有機溶媒を減圧下に除去しても良く、その水溶液を好適な水系酸（ＨＣｌ水溶液など）を加えることで中和する。好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）および水を加え、層を分離し、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させて、標的化合物を得る。方法２．有機溶媒を減圧下に除去しても良く、好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）および水を加え、層を分離し、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させて、標的化合物を得る。方法３．反応混合物を減圧下に濃縮し、後述の方法のいずれかによって直接精製する。
【０７９４】
一般手順Ｎの説明：
製造番号Ｎ．１：：（Ｒ）−４−（３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル．
【０７９５】
【化２２７】
0006509838.tif 000392
【０７９６】
（Ｒ）−４−（３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（０．１２ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、４−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（製造番号２７、段階Ａ）および（Ｒ）−３−（ピペリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（製造番号３１）からＢを用いて製造）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物に炭酸セシウム（０．１２８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で約１８時間撹拌した。反応液を水（６０ｍＬ）で希釈し、さらに２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｂｉｏｔａｇｅ相分離装置を通過させることで脱水して残留水分を除去し、溶媒留去して乾固させて、（Ｒ）−４−（３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを得た（０．０４４ｇ、５２％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９７】
一般手順Ｏ：ニトリルの１級アミドへの加水分解
有機溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ、またはＤＭＳＯ／ＥｔＯＨなど、好ましくはＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ）中のニトリル（ｎｉｔｉｌｅ）（好ましくは１当量）の入ったフラスコに、塩基（ＫＯＨ、ＫＯＨ水溶液またはＮａＯＨ水溶液など、１から３０当量、好ましくはＫＯＨの場合３から５当量、好ましくはＮａＯＨ水溶液の場合１０から１５当量）を加える。混合物をほぼ室温で約１から３０分間（好ましくは約１から１０分間）撹拌し、次に混合物に３０％Ｈ２Ｏ２（５から３０当量、好ましくは９から２７当量）をゆっくり加え、反応混合物を室温で約１０から３０分間撹拌する。ＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣによるモニタリングで反応が進行・完了しない場合、その反応を室温で約０．２５から１時間（好ましくは約０．２５から０．５時間）続ける。次の方法の一つを用いて反応の後処理を行う。方法１．その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水で希釈し、ほぼ室温で約１から３０分間撹拌する。得られた懸濁液を濾過によって回収し、好適な溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、または水など）で洗浄し、フィルターケーキを真空乾燥して、標的化合物を得る。方法２．適宜に有機溶媒を減圧下に除去し、好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）および水を加え、層を分離し、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固して、標的化合物を得る。方法３．反応混合物を減圧下に濃縮し、後述の方法のいずれかによって精製する。
【０７９８】
一般手順Ｏの説明：
実施例番号Ｏ．１：Ｎ−（トランス−１−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０７９９】
【化２２８】
0006509838.tif 000393
【０８００】
Ｎ−（トランス−１−（７−シアノ−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（３６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、Ｂ製造番号２７および製造番号２３を用い、Ｃｓ２ＣＯ３を用いてＮを用いて製造）のＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＥｔＯＨ（４．８ｍＬ）およびＫＯＨ（１２．８１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１０分撹拌し、混合物に３０％Ｈ２Ｏ２（０．０７０ｍｇ、０．６１５μｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で約１５分間撹拌した。次に、混合物に水（６ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（トランス−１−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミドを得た（１５ｍｇ、４０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．５２分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【０８０１】
【表４７】
0006509838.tif 000394
0006509838.tif 000395
0006509838.tif 000396
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0006509838.tif 000398
0006509838.tif 000399
0006509838.tif 000400
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0006509838.tif 000414
【０８０２】
一般手順Ｐ：アリールハライドまたはヘテロアリールハライドからのボロネートの形成
ハライド、例えばブロモインドール（好ましくは１当量）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１から３当量、好ましくは１．２当量）、酢酸カリウム（２から５当量、好ましくは３当量）の溶媒（ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなど；好ましくは１，４−ジオキサン）中混合物に、パラジウム触媒（例えばＰｄ２ｄｂａ３もしくは（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体；好ましくは１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体、０．０１から０．２０当量、好ましくは０．１当量）を加える。混合物を約４０から１２０℃（好ましくは約８０℃）で約１から２４時間（好ましくは約１６時間）加熱する。混合物を放冷して室温とし、次の方法のうちの一つを用いて後処理する。方法１．混合物を有機溶媒（ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど）で希釈しても良く、有機溶液を水および／またはブラインで洗浄しても良く、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。方法２．混合物を減圧下に濃縮し、適宜に上記の精製方法のうちの１以上を用いて精製して、所望の化合物を得る。方法３．触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮する。
【０８０３】
一般手順Ｐの説明
製造番号Ｐ．１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０８０４】
【化２２９】
0006509838.tif 000415
【０８０５】
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、製造番号２）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．３７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．１６ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（０．８５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物をＮ２下に約８０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（３ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３０（ｂｒ、１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．０７（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、１２Ｈ）。
【０８０６】
一般手順Ｑ：アルコールのミツノブ反応
有機溶媒（ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、または１，４−ジオキサンなど、好ましくはトルエンまたは１，４−ジオキサン）中のアルコール（好ましくは１当量）に、好適に酸性の反応物（カルボン酸、フェノール化合物またはヘテロアリールアルコールなど、１から３当量、好ましくは１当量）を加え、次にトリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンまたはポリマー結合トリフェニルホスフィン（好ましくはトリフェニルホスフィン、１から３当量、好ましくは１．２当量）を加え、ＴＭＡＤ、１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、ＤＩＡＤまたはＤＥＡＤ（好ましくはＤＥＡＤ、１から３当量、好ましくは１．２当量）を約０℃から１２０℃（好ましくは０℃から２５℃）で滴下する。反応混合物を、約２５から１２０℃で約５から４８時間（好ましくは約１６時間）撹拌する。あるいは、約０．１から２４時間後に、追加のホスフィン試薬（０．２から２当量）およびＴＭＡＤ、１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、ＤＩＡＤまたはＤＥＡＤ（０．２から１当量）を加えて、反応を促進して完了させる。方法１．ポリマー結合試薬を用いる場合、反応混合物を濾過し、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨなどの溶媒の混合物で洗浄する（好ましくはＤＣＭと次にＭｅＯＨ）。濾液を減圧下に濃縮する。方法２．ポリマー結合試薬を用いない場合、反応混合物をＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で希釈しても良く、次に水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。あるいは、反応混合物を減圧下に直接濃縮する。
【０８０７】
一般手順Ｑの説明
製造番号Ｑ．１：２−（（４−ブロモ−３−ニトロフェノキシ）メチル）チアゾール
【０８０８】
【化２３０】
0006509838.tif 000416
【０８０９】
４−ブロモ−３−ニトロフェノール（２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ、製造番号Ｓ．１）、チアゾール−２−イルメタノール（１．０１ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（５０ｍＬ）中溶液に、約０℃でＮ２下にＤＥＡＤ（１．７ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を終夜加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（４−ブロモ−３−ニトロフェノキシ）メチル）チアゾールを得た（２ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．１、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）。
【０８１０】
一般手順Ｒ：Ｆｅを用いるニトロ基のアミンへの還元
ニトロ含有化合物の溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ／水またはＥｔＯＨ／水など、好ましくはＥｔＯＨ／水）中混合物に、Ｆｅ（３から５当量、好ましくは５当量）およびＮＨ４Ｃｌ（３から５当量、好ましくは５当量）を加える。混合物を、約４０から１００℃（好ましくは約８０℃）で約２から２４時間（好ましくは約１６時間）加熱する。混合物を放冷して室温とし、次の方法のいずれかを用いて後処理する。方法１．混合物を有機溶媒（ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど）で希釈しても良く、有機溶液を水および／またはブラインで洗浄しても良く、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。方法２．その混合物を減圧下に濃縮し、適宜に、上記の精製方法の１以上を用いて精製して、所望の化合物を得る。方法３．触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮する。この一般手順によって製造した中間体および最終化合物は、上記の精製方法の１以上を用いて精製しても良い。
【０８１１】
一般手順Ｒの説明
製造番号Ｒ．１：２−ブロモ−５−（チアゾール−２−イルメトキシ）アニリン
【０８１２】
【化２３１】
0006509838.tif 000417
【０８１３】
２−（（４−ブロモ−３−ニトロフェノキシ）メチル）チアゾール（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、鉄（０．８８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．８５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、水を加えることでそれを希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を減圧下に濃縮して、２−ブロモ−５−（チアゾール−２−イルメトキシ）アニリンを得た（０．７ｇ、７７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ  ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１４】
一般手順Ｓ：アリールメチルエーテルの脱メチル化
メトキシ化合物の溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、または１，４−ジオキサンなど、好ましくはＤＣＭ）中混合物に、ＢＢｒ３（２から２４当量、好ましくは２．５当量）をゆっくり加える。混合物を、約３０から１１０℃（好ましくは約４５℃）で約２から２４時間（好ましくは約４から２４時間）加熱する。混合物を放冷して０から１０℃（好ましくは約０℃）とし、水で希釈する。その混合物を有機溶媒（ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど）で希釈しても良く、有機溶液を水および／または飽和ＮａＨＣＯ３および／またはブラインで洗浄しても良く、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。
【０８１５】
一般手順Ｓの説明
製造番号Ｓ．１：４−ブロモ−３−ニトロフェノール
【０８１６】
【化２３２】
0006509838.tif 000418
【０８１７】
１−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（２０ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のＢＢｒ３（１９ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を終夜加熱還流した。混合物を氷水で冷却し、水を加えることで希釈する。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−３−ニトロフェノール（６ｇ、３１％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｂｒ、１Ｈ）。
【０８１８】
一般手順Ｔ：アリールハライドまたはヘテロアリールハライドのアミンとのブッフバルト反応
アリールハライドまたはヘテロアリールハライド（１．０当量）、アミン（１から２．２当量、好ましくは１から１．２当量）、パラジウム触媒（Ｐｄ２ｄｂａ３またはＰｄ（ＯＡｃ）２など、好ましくはＰｄ２ｄｂａ３；０．０１から１．０当量、好ましくは０．０４から０．１当量）、配位子（Ｘ−ｐｈｏｓ、Ｘａｎｔｈｐｈｏｓまたはｔｅｒｔ−ブチル−Ｘ−ｐｈｏｓなど、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル−Ｘ−ｐｈｏｓまたはＸ−Ｐｈｏｓ、０．０１から２．０当量、好ましくは０．０４から０．１当量）および塩基（Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＫＯＡｃ、ＫＯＨなど、好ましくはＫ２ＣＯ３；１から５当量、好ましくは１から３当量）の混合物を、溶媒（１，４−ジオキサン、ｔ−ＢｕＯＨなど、好ましくはｔ−ＢｕＯＨ）に加える。混合物を不活性雰囲気（窒素またはアルゴンなど、好ましくは窒素）下に脱気し、従来の加熱によって約８０から１００℃（好ましくは約８５から９５℃）で約２から２４時間（好ましくは約１８時間）、または約１００から１５０℃で加熱を行うマイクロ波加熱によって約３０分間から２時間加熱する。混合物を冷却して室温とする。混合物を媒体（シリカゲルまたはセライト（Ｒ）など）によって濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ、１：１ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯまたは２：１ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯなど、好ましくはＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ）で洗い、次に濾液を減圧下または温窒素気流下に濃縮して、残留物を得ても良い。
【０８１９】
一般手順Ｔの説明
製造番号Ｔ．１：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０８２０】
【化２３３】
0006509838.tif 000419
【０８２１】
密閉マイクロ波管中、４−ヨード−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１−（ｐ−トリル）エタノンを用いてＦを用い製造）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ−Ｉｎｔ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７．５３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１．３２ｍＬ）中で合わせた。管を脱気し、Ｎ２でパージし、約８５℃で１８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、セライト（Ｒ）で濾過した。濾液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留生成物を順相カラム（１８ｍｇ、２０％）で精製した。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ  ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｂ）。
【０８２２】
【表４８】
0006509838.tif 000420
【０８２３】
一般手順Ｕ：アリールハライドまたはヘテロアリールハライドの有機亜鉛とのネギシ交差カップリング反応
アリールハライドまたはヘテロアリールハライド（好ましくは１．０当量）、有機溶媒または溶媒混合物（ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏまたは１，４−ジオキサンなど、好ましくはＴＨＦ）、有機亜鉛化合物（０．６７から１．５当量、好ましくは０．９から１．２当量）、パラジウム触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など、０．０１から１．０当量、好ましくは０．０２５から０．１０当量）の混合物を、ほぼ室温から９０℃（好ましくは約８５℃）で約１から２４時間（好ましくは約１８時間）撹拌する。混合物を冷却して室温とする。混合物を媒体（シリカゲルまたはセライト（Ｒ）など）によって濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で洗い、次に適宜に減圧下に濃縮して残留物を得る。残留物または溶液を、水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。
【０８２４】
一般手順Ｕの説明
製造番号Ｕ．１：４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０８２５】
【化２３４】
0006509838.tif 000421
【０８２６】
４−ヨード−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（９７ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１−（ｐ−トリル）エタノンからＦを用いて製造）、（２−クロロ−６−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロマイド（０．７７ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、密閉マイクロ波管中ＴＨＦ（０．８２ｍＬ）に溶かし、８５℃で約１８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、セライト（Ｒ）で濾過した。濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う順相カラムで精製して、４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（３０ｍｇ、３０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝２．０９分；ＭＳ  ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２７】
【表４９】
0006509838.tif 000422
【０８２８】
一般手順Ｖ：Ｂｏｃ保護アミンおよびカルボン酸からのアミドの生成
Ｎ−Ｂｏｃアミン（１当量）の有機溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨなど、好ましくはＤＣＭまたは１，４−ジオキサン）中溶液に、酸（ＴＦＡまたはＨＣｌなど、好ましくはＴＦＡ；２から１００当量、好ましくは２５から５０当量）を加える。混合物を約０から１００℃（好ましくは約２０から６０℃）で約０．５から２４時間（好ましくは約０．５から６時間）撹拌する。適宜に、追加の酸（２から３５当量、好ましくは２０から２５当量）を加えても良く、混合物を約０℃から１００℃（好ましくは約２０℃から６０℃）で約１から２４時間（好ましくは約１から６時間）撹拌する。混合物中に固体が存在する場合、混合物を濾過しても良く、固体を１，４−ジオキサンまたはＥｔ２Ｏなどの有機溶媒で洗浄する。次に、得られた固体を真空乾燥しても良い。あるいは、反応混合物（ｍｉｔｕｒｅ）を減圧下に濃縮する。フラスコ中の残留物に、順序は特定されないが、カルボン酸またはカルボン酸塩（１から５当量、好ましくは１．１から１．５当量）、有機溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、または１，４−ジオキサンなど、好ましくはＤＣＭまたはＤＭＦ）、ペプチドカップリング試薬（ＢＯＰ−Ｃｌ、ＩＢＣＦ、ＨＡＴＵ、ＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ、またはＥＤＣ・ＨＣｌなど、好ましくはＨＡＴＵ；１から１０当量、好ましくは１から２当量）、塩基（ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジンまたはＤＩＥＡなど、好ましくはＤＩＥＡ；１から２０当量、好ましくは１から５当量）および適宜にＨＯＢｔ（０から５当量、好ましくは０から１当量）を加える。次に、混合物を約１０から６０℃（好ましくは約２５から５０℃）で約１５分から４８時間（好ましくは約１５分から２４時間）撹拌する。適宜に、追加量の上記試薬を加えて、反応を促進して完了させることができる。適宜に、混合物を減圧下に濃縮して標的化合物を得る。混合物を媒体（シリカゲルまたはセライト（Ｒ）など）によって濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で洗い、適宜に減圧下に濃縮して残留物を得る。残留物または溶液を、水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。
【０８２９】
一般手順Ｖの説明
製造番号Ｖ．１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【０８３０】
【化２３５】
0006509838.tif 000423
【０８３１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イルカーバメート（０．１１ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、製造番号Ｂ．１）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、溶液を約２５℃で約３０分間撹拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、次にＤＭＦ（２ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１３９ｍＬ、０．９９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）および２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸（０．０５５ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をほぼ室温で約１８時間撹拌した。反応液を溶媒留去し、得られた残留物を３０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミドを得た（０．０９２ｇ、７９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３２】
一般手順Ｗ：ビニルトリフレートのビニルボロン酸エステルまたはボロン酸への変換
ボロン酸またはボロン酸エステル（１から２当量、好ましくは１．１当量）、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ビス（アセトナト）トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２；好ましくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２；０．０１から０．２０当量、好ましくは０．０５から０．１当量）、塩基（ＫＦ、ＫＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３など、好ましくはＫ２ＣＯ３またはＫＯＡｃ）（１．１から１６当量、好ましくは１．５から２当量）および適宜にホスフィン添加剤（好ましくはＰＰｈ３；０．０１から０．１当量、好ましくは０．０６当量）の有機溶媒（ジオキサン、ＤＭＥまたはＤＣＥなど、好ましくはジオキサン）中混合物に、ビニルトリフレート（１当量）を加える。混合物を不活性雰囲気下に約６０℃から９０℃（好ましくは７０℃から８０℃）で約１から２０時間（好ましくは８から１６時間）加熱する。適宜に、混合物を減圧下に濃縮して標的化合物を得る。あるいは、混合物を媒体（シリカゲルまたはセライト（Ｒ）など）によって濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＡＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨなど）で洗い、そして適宜に減圧下に濃縮して残留物を得る。残留物または溶液を、水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。
【０８３３】
一般手順Ｗの説明
製造番号Ｗ．１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（７Ｈ）−カルボキシレート
【０８３４】
【化２３６】
0006509838.tif 000424
【０８３５】
１００ｍＬ三頸丸底フラスコに、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、製造番号ＡＡ．１）、ＰＰｈ３（０．０６２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１３８ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８１８ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（７Ｈ）−カルボキシレート（１．３７ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物全体を約５分間脱気し、窒素でパージした。混合物を約７５℃で約１５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（７Ｈ）−カルボキシレートを得た（０．５７ｇ、４４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．６５分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
【０８３６】
一般手順Ｘ：塩基性条件下でのエステルのカルボン酸への加水分解およびＮ−トシル保護されたヘテロアリール環からのトシル基の除去
無希釈または有機溶媒（１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ／ＭｅＯＨ、ＴＨＦ／水／ＭｅＯＨなど、好ましくはＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ）中のエステル官能基およびトシル保護されたヘテロ芳香環を有する化合物（１当量）の入ったフラスコに、塩基または塩基の組み合わせ（水溶液または固体のＮａ２ＣＯ３、ＫＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨなど、好ましくはＬｉＯＨまたはＫＯＨ；１から１０当量、好ましくは５から１０当量）を加える。混合物を約０℃から１００℃（好ましくは約４０℃から８５℃）で約１から４８時間（好ましくは約１から２４時間）撹拌する。適宜に、追加の塩基を加え（水溶液または固体のＮａ２ＣＯ３、ＫＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨなど、好ましくはＬｉＯＨまたはＮａＯＨ、１から１０当量、好ましくは２から６当量）、混合物を約０℃から１００℃（好ましくは約１０℃から１００℃）で約１から４８時間（好ましくは約４から２４時間）撹拌する。好適な水系酸（水溶液のＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはクエン酸など、好ましくはクエン酸）を加えることで、混合物をで酸性とする。適宜に、混合物を減圧下に濃縮して標的化合物を得る。あるいは、混合物を媒体（シリカゲルまたはセライト（Ｒ）など）によって濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＡＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨなど）で洗い、適宜に減圧下に濃縮して残留物を得る。残留物または溶液を、水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。
【０８３７】
一般手順Ｘの説明
製造番号Ｘ．１：４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【０８３８】
【化２３７】
0006509838.tif 000425
【０８３９】
丸底フラスコにＴＨＦ（１２ｍＬ）、水（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のメチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（１．６７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、製造番号３９）を入れる。ＬｉＯＨ（１水和物、０．４６８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約６０℃で撹拌する。約７時間後、追加のＬｉＯＨ（１水和物、０．２３４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約６０℃で約２４時間撹拌した。混合物を５％クエン酸（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬで２回）および３：１、ＣＨＣｌ３：イソプロパノール（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得る（１．１６ｇ、９３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．３３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０８４０】
一般手順Ｙ：１Ｈ−インドールまたは１Ｈ−アザインドール環のヨウ素化による２−ヨード−１Ｈ−インドールまたは２−ヨード−１Ｈ−アザインドール環の取得
約−６０℃から−７８℃（好ましくは約−７０℃から−７８℃）のインドールまたはアザインドール（１当量）の有機溶媒（ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなど、好ましくはＴＨＦ）中溶液に、塩基（ＢｕＬｉまたはＬＤＡなど、好ましくはＬＤＡ；１から２当量、好ましくは１．１から１．５当量）を加える。反応混合物を約３０から４５分間撹拌し、ヨウ素（１から２当量、好ましくは１．４から１．６当量）を加える。反応混合物を約１０から６０分（好ましくは約１０から３０分）撹拌する。適宜に、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止する。適宜に、混合物を減圧下に濃縮して標的化合物を得る。残留物または溶液を、水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。
【０８４１】
一般手順Ｙの説明
製造番号Ｙ．１：１−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−ヨード−１Ｈ−インドール−１，７−ジカルボキシレート
【０８４２】
【化２３８】
0006509838.tif 000426
【０８４３】
脱水１−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１，７−ジカルボキシレート（１０．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、（製造番号Ｚ．１）のＴＨＦ（１３６ｍＬ）中溶液を冷却して約−７８℃とし、ＬＤＡ（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、３３．７ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を滴下する。約４５分後、温度を約−７１℃に維持しながら、ヨウ素（７．９９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴下する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３の水溶液（１０：１、１５０ｍＬ）に投入することで、反応混合物を反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、メチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（１０．４ｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．９０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５８８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０８４４】
一般手順Ｚ：Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンの生成
アミンまたはアミン塩（好ましくは１当量）の有機溶媒（ＡＣＮ、１，４−ジオキサン、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦなど、好ましくはＤＣＭ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３、好ましくはＮａ２ＣＯ３などの水系塩基（２から２０当量、好ましくは２から１０当量）またはＴＥＡまたはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡなどの有機塩基（１から５当量、好ましくは１から２当量）を加え、次にＢｏｃ２Ｏ、ＢｏｃＯＮ、Ｂｏｃ−アジドまたはＢｏｃ−ＯＳｕ、好ましくはＢｏｃ２ＯなどのＢｏｃ移動試薬（１から４当量、好ましくは１から２当量）を加える。適宜に、ＤＭＡＰなどの添加剤（０．０１から０．１当量、好ましくは０．０５当量）を加えることができる。アミン塩を用いない場合は、塩基の添加は適宜である。混合物を約０℃から４０℃（好ましくは約０℃から２５℃）で約２から２４時間（好ましくは約２から１６時間）撹拌する。適宜に、混合物を減圧下に濃縮して、標的化合物を得ることができる。あるいは、混合物を媒体（シリカゲルまたはセライト（Ｒ）など）によって濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＡＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で洗い、次に適宜に減圧下に濃縮して、残留物を標的化合物として得る。残留物または溶液を、水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
【０８４５】
一般手順Ｚの説明
製造番号Ｚ．１：１−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１，７−ジカルボキシレート
【０８４６】
【化２３９】
0006509838.tif 000427
【０８４７】
２００ｍＬ丸底フラスコ中、ＡＣＮ（１００ｍＬ）中のメチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（１２．４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート［ＡＫＳＣＩ］を用いてメチル４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート［Ａｎｔｈｅｍ］からＡを用い、Ｐｄ／Ｃを用いてＬを用いて製造）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．４３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ））を加えた。ＤＭＡＰ（０．２２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１８時間撹拌し、ＴＥＡ（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６０ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１６時間撹拌した。混合物を希酢酸およびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡＣ／ヘプタン）を用いて精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１，７−ジカルボキシレートを得た（１２．５ｇ、７０％、純度８９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．７９分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０８４８】
一般手順ＡＡ：環状ケトンの環状ビニルトリフレートへの変換
ケトン（１当量）の有機溶媒（ＴＨＦ、ジオキサンまたはエーテルなど、好ましくはＴＨＦ）中溶液を冷却して約−６０℃から−７８℃（好ましくは約−６５℃から−７５℃）とする。次に、塩基（ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳまたはＮａＨＭＤＳなど、好ましくはＫＨＭＤＳ）をゆっくり加える。約２０から６０分（好ましくは６０分）後、ＴＨＦ中のＮ−（５−クロロ−２−ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド））または１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドなどのトリフレート化試薬溶液を加える。次に、反応混合物を約１から１．５時間かけて昇温させて室温とする。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液または水で反応停止し、有機溶媒（ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど）で希釈することができる。層を分離し、有機溶液を水および／またはブラインで洗浄しても良く、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。
【０８４９】
一般手順ＡＡの説明
製造番号ＡＡ．１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（７Ｈ）−カルボキシレート
【０８５０】
【化２４０】
0006509838.tif 000428
【０８５１】
ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−１，４−オキシアゼパン−４−カルボキシレート（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）［Ａｒｋｐｈａｒｍ］のＴＨＦ（５１．６ｍＬ）中溶液に約−７８℃で、内部温度を約−７２から−７４℃に維持しながら、ＫＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、３０．２ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を約−７７℃で約１時間撹拌した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（７．８８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．８ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を約１から２時間かけて徐々に昇温させて約０℃とした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、中性アルミナ層を通過させて（溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（７Ｈ）−カルボキシレートを得た（５．１ｇ、６３．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１７（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｑ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０８５２】
一般手順ＡＢ：二重結合の還元およびＣＢＺ保護アミンからのＣＢＺ基の除去
丸底フラスコに、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２（１０または２０重量％、約０．００５から１．０当量、好ましくは０．５から１．０当量）などのパラジウム触媒を入れる。フラスコの排気と次に窒素導入を２から５回（好ましくは３回）行ってから、窒素雰囲気下に有機溶媒または溶媒混合物（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ／ＡｃＯＨなど、好ましくはＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）を加える。その混合物に、無希釈または適宜に有機溶媒または溶媒混合物（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ／ＡｃＯＨなど、好ましくはＭｅＯＨ）中の溶液としてアルケン官能基およびＮ−ＣＢＺ保護アミンを有する化合物（好ましくは１当量）を加える。混合物を、水素雰囲気（約０．２１から０．３４ＭＰａ（約３０から５０ｐｓｉ）下に約１から６０時間（好ましくは約４から５時間）撹拌する。適宜に、その反応は、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２カートリッジ（１０または２０重量％）を有するＨ−ｃｕｂｅ装置を用いて行うことができ、原料を、好ましい溶媒（複数）中の溶液としてそのシステムに通過させる。ＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣによるモニタリングで反応が進行・完了しない場合、混合物を加熱してとして約３０から８０℃（好ましくは約５０℃）として約１から２４時間（好ましくは約１６時間）経過させても良く、Ｈ−ｃｕｂｅを用いてその反応を行う場合、圧力を上昇させることができる（２５から５０ｂａｒ、好ましくは４０から５０ｂａｒ）。次に、その混合物を濾過し、フィルターケーキを有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど、好ましくは反応溶媒）で洗い、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得る。
【０８５３】
一般手順ＡＢの説明
製造番号ＡＢ．１：４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０８５４】
【化２４１】
0006509838.tif 000429
【０８５５】
丸底フラスコにＰｄ（ＯＨ）２（２０重量％、０．３３６ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を入れ、次にベンジル３−（７−カルバモイル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、製造番号４５およびベンジル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート［Ａｒｋｐｈａｒｍ］からＡを用い、ＬｉＯＨを用いてＹを用い、ＮＨ４Ｃｌを用いてＤを用いて製造）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。フラスコをＮ２でパージし、風船を用いてＨ２を充填した。反応混合物を約４５℃で約３時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、セライト（Ｒ）層で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、ＭｅＯＨに溶かし、次に室温で撹拌することでＭＰ−カーボネートビーズで約２時間処理した。ビーズを濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドを得た（０．８４ｇ、７２％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５６】
一般手順ＡＣ：Ｎ含有ヘテロ芳香環のＮ酸化
Ｎ含有ヘテロ芳香族化合物（１当量）の有機溶媒（ＤＣＥ、ＤＭＥ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど、好ましくはＤＣＭ）中溶液を冷却して約０℃とし、３−クロロ過安息香酸またはモノ過フタル酸マグネシウム・６水和物（１から３当量、好ましくは２当量）などの酸化試薬。溶液を室温で約２から２４時間（好ましくは約１０から１６時間）撹拌する。混合物を濾過して所望の生成物を得ても良く、または減圧下に濃縮して残留物を得て、その残留物または溶液を水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
【０８５７】
一般手順ＡＣの説明
製造番号ＡＣ．１：４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン６−オキサイド
【０８５８】
【化２４２】
0006509838.tif 000430
【０８５９】
フラスコに４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１０．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）［Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋｓ］を入れ、ＥｔＯＡｃ（２５４ｍＬ）に溶かした。フラスコを冷却して約０℃とし、３−クロロ過安息香酸（１０．５ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５４ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応液を撹拌しながら昇温させて室温として約１６時間経過させた。生成していた沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥機で乾燥させて、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン６−オキサイドを得た（０．８５ｇ、７９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２１３、２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６０】
一般手順ＡＤ：Ｎ−オキサイド含有ヘテロアリール環のシアノ化
フラスコに、ＡＣＮなどの適切な有機溶媒中のＮ−オキサイドヘテロ芳香族化合物（１当量）を入れる。ＴＥＡを加える（１から２当量、好ましくは１．５当量）。ＴＭＳＣＮ（２から５当量、好ましくは３から４当量）を、注射器を用いて加える。ＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳによって原料の完全な消費が認められるまで、反応混合物を還流させる。反応混合物を冷却して室温とし、好ましくはＮａＯＨ水溶液で適切に反応停止し、ＤＣＭまたはＥｔＯＡＣなどの有機溶媒で抽出する。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
【０８６１】
一般手順ＡＤの説明
製造番号ＡＤ．１：４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
【０８６２】
【化２４３】
0006509838.tif 000431
【０８６３】
フラスコに、ＡＣＮ（９７ｍＬ）およびＴＥＡ（３．５６ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−オキサイド３−クロロベンゾエート（６．２５ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ、製造番号ＡＣ．１）を入れた。ＴＭＳＣＮ（９．０２ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ）を、注射器によって１回で加え、混合物を約４５分間還流させた。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液５０ｍＬを注意深く加えることで反応停止し、分液漏斗に移し入れ、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液５０ｍＬで再度洗浄した。合わせた水系抽出液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬで４回）、次に１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去して、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリルを得た（３．８４ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０８６４】
一般手順ＡＥ：エステルの還元によるアルコールの生成
エステルの適切な有機溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど、好ましくはＴＨＦ）中溶液に、適宜に水（１から４当量、好ましくは２当量）を加える。混合物を冷却して約０℃とし、還元剤を加える（ＬｉＢＨ４またはＬＡＨなど、好ましくはＬｉＢＨ４；２から１２当量、好ましくは６当量）。エステルが完全に消費されるまで、反応混合物を約５から２４時間撹拌する。必要に応じて、追加の還元剤を加えても良い。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止する。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
【０８６５】
一般手順ＡＥの説明
製造番号ＡＥ．１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０８６６】
【化２４４】
0006509838.tif 000432
【０８６７】
５００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（６．７５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、製造番号ＡＦ．１からＺを用いて製造）を加えた。反応混合物を冷却して約０℃とし、水（０．６０６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＬｉＢＨ４（２．９３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１２時間撹拌した。追加のＬｉＢＨ４（２．９３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８００ｍＬ）に約−１０℃で注意深く加えた。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（６．３５ｇ、１０１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝１．７４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６８】
一般手順ＡＦ：ピリジン環のピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｇ）環への還元
ピリジン化合物（１当量）の酢酸中溶液に、還元試薬（ＰｔＯ２、Ｐｄ（ＯＨ）２またはＰｄ／Ｃなど、好ましくはＰｔＯ２；０．０５から０．５当量、好ましくは０．１から０．２当量）を加える。反応混合物を、約５０℃、約０．１４から約０．３４ＭＰａ（約２０から５０ｐｓｉ）（好ましくは約０．２１ＭＰａ（約３０ｐｓｉ））で約６から１２時間（好ましくは約１０時間）加熱する。反応混合物を減圧下に濃縮して、所望の化合物を得る。
【０８６９】
一般手順ＡＦの説明
製造番号ＡＦ．１：メチル５−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート
【０８７０】
【化２４５】
0006509838.tif 000433
【０８７１】
メチル５−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）ニコチネート（６．２５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、メチル５−ブロモニコチネートを用い製造番号Ｐ．１からＡを用いて製造）およびＡｃＯＨ（７０ｍＬ）を、５０ｍＬ圧力瓶中のＰｔＯ２（１．２６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）に加え、約５０℃、約０．２１ＭＰａ（約３０ｐｓｉ）で約１０時間振盪した。得られた黒色溶液を減圧下に濃縮し、セライト（Ｒ）層で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して濃厚な粘稠黒色油状残留物を得た。この取得物を１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶かし、大きいシリカゲル層に通過させた。その層を１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）、次に３５％から４０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で流して、メチル５−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレートを得た（６．３ｇ、７９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７２】
一般手順ＡＧ：イン・サイツで生成したボロネートのアリールハライドとのトリフレートおよびスズキ反応のワンポットホウ素化
ビニルトリフレート（好ましくは１当量）、ボロン酸またはボロン酸エステル（１から２当量、好ましくは１．１当量）、および無機塩基（ＫＦ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３など、好ましくはＮａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３；１．１から１６当量、好ましくは２当量）の溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、１，４−ジオキサンなど、好ましくはジオキサン）中混合物に、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ビス（アセトナト）トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）、ポリマー結合ＦｉｂｒｅＣａｔ（商標名）１０３２、ＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２；好ましくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２；０．０１から０．２０当量、好ましくは０．０５から０．１当量）を加え、配位子（例えばトリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン；好ましくは「なし」またはＰＰｈ３；０．０１から１．０当量、好ましくは０．０１から０．０３当量）を加えても良い。混合物を約４０℃から１２０℃（好ましくは約７０℃から８５℃）で約１から４８時間（好ましくは約２から４時間）、またはマイクロ波装置（好ましくは、５分ランプ時間、３００ワット最大パワー、約１．７２ＭＰａ（２５０ｐｓｉ）最大圧）において約１００℃から２００℃（好ましくは約１２０℃から１５０℃）で約５から６０分（好ましくは約２０から４５分）加熱する。適宜に、混合物を放冷して室温とし、濾過する。反応混合物に、アリールハライド（１から２当量）、水（使用した最初の有機溶媒の約１／３から１／４体積）を加え、適宜の追加の触媒、塩基および配位子を加え（好ましくは、最初の反応で使用したものと同じ）、同じ温度で約３から２４時間（好ましくは約８から１０時間）加熱し、次の方法のうちの一つを用いて後処理する。方法１．水を含む反応液の場合、混合物を有機溶媒（ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど）で希釈しても良い。層を分離し、有機溶液を水および／またはブラインで洗浄しても良く、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。方法２．混合物を減圧下に濃縮する。方法３．触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮する。
【０８７３】
一般手順ＡＧの説明
製造番号ＡＧ．１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（７Ｈ）−カルボキシレート
【０８７４】
【化２４６】
0006509838.tif 000434
【０８７５】
４０ｍＬマイクロ波反応バイアルに、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．９９５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０５６ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１２５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７３８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（７Ｈ）−カルボキシレート（１．２４ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、製造番号ＡＡ．１）のジオキサン（１３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物全体を約５分間脱気し、窒素でパージした。混合物を約７５℃で約２時間加熱した。その反応混合物に、メチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（０．６００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４９２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）および水（３．２５ｍＬ）を加えた。懸濁液全体を窒素で約１０分間脱気し、約７５℃で約８時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト（Ｒ）層およびＭｇＳＯ４で濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（７Ｈ）−カルボキシレートを得た（０．３ｇ、２３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．０４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７６】
一般手順ＡＨ：Ｎ−トシル保護されたヘテロ芳香環の生成
適宜にインドールまたはアザインドールなどのＮ−ヘテロ芳香環を有する化合物（１当量）の適切な有機溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＥ、トルエンまたはジオキサンなど、好ましくはＴＨＦ）中溶液を冷却して約０℃とし、塩基（ＮａＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨなど、好ましくはＮａＨ；１から２当量、好ましくは１．１から１．３当量）を加える。反応混合物を約１０から３０分間撹拌し、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド（１から３当量、好ましくは１から１．５当量）を加える。適宜に、反応混合物を、冷却している場合は昇温させて室温とし、または原料のＮ−ヘテロ芳香族化合物が完全に消費されるまで約３０から９０℃で加熱しても良い。必要に応じて、追加の塩基およびトシル化試薬加えても良い。水を加えることで反応混合物を反応停止し、有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）で抽出する。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
【０８７７】
一般手順ＡＨの説明
製造番号ＡＨ．１：４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
【０８７８】
【化２４７】
0006509838.tif 000435
【０８７９】
フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（０．９８５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、製造番号ＡＤ．１）を入れる。ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．２１３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を約０℃で少量ずつ加えた。混合物を約１５分間撹拌し、次に４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド（０．９３０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応液を昇温させて室温とし、約１６時間撹拌した。追加のＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．３５５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．２５４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をその順で加え、室温で約１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いて精製て、４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリルを得た（１．３５ｇ、８１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．５１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３７６、３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８０】
実施例番号１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンジルカーバメート
メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０８８１】
【化２４８】
0006509838.tif 000436
【０８８２】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンジルカーバメート
【０８８３】
【化２４９】
0006509838.tif 000437
【０８８４】
４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ、製造番号１）のＴＨＦ（１８５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカーバメート（２．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ、ＪＷ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に約８０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンジルカーバメートを得た（２．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）。
【０８８５】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−カルバモイル−４−（２−メチル−３−（チアゾール−２−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンジルカーバメート
【０８８６】
【化２５０】
0006509838.tif 000438
【０８８７】
２−（４−ブロモ−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンジルカーバメート（２．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド（２．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ、製造番号４）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に約８０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−カルバモイル−４−（２−メチル−３−（２−オキソ−２−（チアゾール−２−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンジルカーバメートを得た（３ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．５７（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２２−８．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．９１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．６３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．０２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０８８８】
段階Ｃ：Ｎ−（３−（２−（２−（アミノメチル）フェニル）−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０８８９】
【化２５１】
0006509838.tif 000439
【０８９０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−カルバモイル−４−（２−メチル−３−（２−オキソ−２−（チアゾール−２−イル）エチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ベンジルカーバメート（３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を約２５℃で約６時間撹拌した。溶媒を減圧によって除去した。水を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで溶液をｐＨ９の塩基性とした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮して、Ｎ−（３−（２−（２−（アミノメチル）フェニル）−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミドを得た（２．２ｇ、８９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．５３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｂ）。
【０８９１】
実施例番号２：４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０８９２】
【化２５２】
0006509838.tif 000440
【０８９３】
段階Ａ：４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０８９４】
【化２５３】
0006509838.tif 000441
【０８９５】
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１０ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、ビニルマグネシウムブロマイド（１７ｇ、０．１２７ｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を−３０から−５０℃で滴下した。反応混合物を−３０から−４０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た（３ｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７８（ｍ、１Ｈ）、６．５９−６．５８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）。
【０８９６】
段階Ｂ：３−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチルアニリン
【０８９７】
【化２５４】
0006509838.tif 000442
【０８９８】
４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン［Ｍａｔｒｉｘ］（５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（７．５５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）および炭酸ナトリウム（１．６ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を数回脱気し、Ｎ２下に加熱して約７０℃として終夜経過させた。反応混合物をセライト（Ｒ）で濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチルアニリンを得た（２．２ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、６．９９−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、６．２（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）。
【０８９９】
段階Ｃ：メチル４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート
【０９００】
【化２５５】
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【０９０１】
３−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチルアニリン（８００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＣＯ下に加熱して約１３０℃として約２４時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して、メチル４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレートを得た（０．６０ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）７．６５（ｓ、１Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）６．２６（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０９０２】
段階Ｄ：４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０９０３】
【化２５６】
0006509838.tif 000444
【０９０４】
メチル４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、アンモニア（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（３０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドを得た（３２０ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．０−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）；（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝１．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｃ）。
【０９０５】
実施例番号３：Ｎ−（３−（７−カルバモイル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０９０６】
【化２５７】
0006509838.tif 000445
【０９０７】
段階Ａ：メチル４−ブロモ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０９０８】
【化２５８】
0006509838.tif 000446
【０９０９】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に０℃でＰＯＣｌ３（２．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を滴下し、約３０分間撹拌した。次に、メチル４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（５ｇ、１３ｍｍｏｌ、製造番号１、段階Ｂ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液を、上記反応混合物に約０℃で滴下し、約２０分間撹拌した。得られた反応混合物を加熱して約９０℃として約３時間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を氷水に投入し、ＮａＯＨ水溶液を加えることでｐＨ＝８から９の塩基性とした。得られた水系混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−ブロモ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（３．５ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３３（ｂｒ、１Ｈ）、１０．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０９１０】
段階Ｂ：メチル４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【０９１１】
【化２５９】
0006509838.tif 000447
【０９１２】
メチル４−ブロモ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（３．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＥ（５０ｍＬ）中溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（２．６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および触媒量のＡｃＯＨを加えた。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３．２ｇ、６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で終夜撹拌した。反応が完了した時点で、水を加えて反応停止した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを得た（４ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２５（ｂｒ、１Ｈ）、７．６１−７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．６９（ｍ、５Ｈ）、１．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０９１３】
段階Ｃ：４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【０９１４】
【化２６０】
0006509838.tif 000448
【０９１５】
メチル４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（５．４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１．６ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を加え、約６時間加熱還流した。冷却して室温とした後、有機溶媒を減圧下に除去した。水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５から６の酸性とした。次に、懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥して、４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を得た（４ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４０（ｂｒ、１Ｈ）、７．５８−７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０９１６】
段階Ｄ：４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０９１７】
【化２６１】
0006509838.tif 000449
【０９１８】
４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（９．３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５．５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４．４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）およびＤＣＭ（４２０ｍＬ）中混合物を室温で約１時間撹拌した。次に、反応混合物に約−６０℃でアンモニアガスを約１５分間吹き込み、昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、ＭｅＯＨを加えた。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｓ）によって精製して、４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（２．１ｇ、２３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．３１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１９】
段階Ｅ：Ｎ−（３−（７−カルバモイル−３−（（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０９２０】
【化２６２】
0006509838.tif 000450
【０９２１】
４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド（１１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、製造番号４）およびＣｓＦ（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を窒素下に加熱して約１００℃として約１２時間経過させた。冷却して室温とした後、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｒ）によって精製して、Ｎ−（３−（７−カルバモイル−３−（（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミドを得た（１０ｍｇ、８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０５（ｂｒ、１Ｈ）、１０．２３（ｂｒ、１Ｈ）、８．１４−８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｂｒ、１Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７−６．７１（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．２１（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、１Ｈ）。
【０９２２】
段階Ｆ：Ｎ−（３−（７−カルバモイル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０９２３】
【化２６３】
0006509838.tif 000451
【０９２４】
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−３−（（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加え、水素下に（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））室温で終夜撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｑ）によって精製して、Ｎ−（３−（７−カルバモイル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミドを得た（１．１ｍｇ、１５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｊ）Ｒｔ＝３．０５分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｂ）。
【０９２５】
実施例番号４：Ｎ−（３−（７−カルバモイル−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０９２６】
【化２６４】
0006509838.tif 000452
【０９２７】
段階Ａ：５−ブロモ−６−ニトロインドリン
【０９２８】
【化２６５】
0006509838.tif 000453
【０９２９】
５−ブロモインドリン（１２．３３ｇ、８３ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（６０ｍＬ）中溶液に、約０℃でＫＮＯ３（７．５５ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃から１０℃で約１時間撹拌し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷水に投入し、ＮａＣＯ３で約ｐＨ８の塩基性とした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３００ｍＬで３回）、有機相をＮａＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、５−ブロモ−６−ニトロインドリンを得た（１２．３ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）、３．６６−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９６（ｍ、２Ｈ）。
【０９３０】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−ニトロインドリン−１−カルボキシレート
【０９３１】
【化２６６】
0006509838.tif 000454
【０９３２】
５−ブロモ−６−ニトロインドリン（７．５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５０ｍＬ）中溶液に、０℃で（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．４７ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物にＥｔ３Ｎ（９．３７ｇ、９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３３７ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に投入し、ＤＣＭで抽出し（３００ｍＬで３回）、有機相をＮａＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−ニトロインドリン−１−カルボキシレートを得た（６．７ｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ、２Ｈ）１．５７（ｓ、９Ｈ）。
【０９３３】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｅ］インドール−１（６Ｈ）−カルボキシレート
【０９３４】
【化２６７】
0006509838.tif 000455
【０９３５】
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−６−ニトロインドリン−１−カルボキシレート（４ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中混合物に、−４０℃から５０℃でビニルマグネシウムブロマイド（６．４３ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−２０℃から−３０℃で約２時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（ｓｏｕｔｉｏｎ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機相をＮａＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｅ］インドール−１（６Ｈ）−カルボキシレートを得た（０．７ｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、２Ｈ），７．０７（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．００（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７−３．０３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５（ｓ、９Ｈ）。
【０９３６】
段階Ｄ：１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［２，３−ｅ］インドール−５−カルボニトリル
【０９３７】
【化２６８】
0006509838.tif 000456
【０９３８】
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｅ］インドール−１（６Ｈ）−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液にＺｎ（ＣＮ）２（１２．５３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０．５６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＮ２下にマイクロ波により約１４５℃で約５０分間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して（表１、方法ａｊ）、１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［２，３−ｅ］インドール−５−カルボニトリルを得た（２０ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、３．８２−３．７８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３−３．１８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０９３９】
段階Ｅ：１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［２，３−ｅ］インドール−５−カルボキサミド
【０９４０】
【化２６９】
0006509838.tif 000457
【０９４１】
１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［２，３−ｅ］インドール−５−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）を加え、次にＨ２Ｏ２（４ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）、有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液によって洗浄し、脱水し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して（表１、方法ａｋ）、１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［２，３−ｅ］インドール−５−カルボキサミドを得た（７０ｍｇ、４０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４２】
段階Ｆ：１−アクリロイル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［２，３−ｅ］インドール−５−カルボキサミド
【０９４３】
【化２７０】
0006509838.tif 000458
【０９４４】
１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［２，３−ｅ］インドール−５−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加え、アクリロイルクロライド（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｔ）によって精製して、１−アクリロイル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［２，３−ｅ］インドール−５−カルボキサミドを得た（１２ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、２Ｈ）、６．８−６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．３４−６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．８４−５．８２（ｄ、Ｊ＝１０．４、１Ｈ）、４．２５−４．２１（ｔ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、３．２１−３．１３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．３９分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｂ）。
【０９４５】
実施例番号５：４−アクリルアミド−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０９４６】
【化２７１】
0006509838.tif 000459
【０９４７】
段階Ａ：４−アミノ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【０９４８】
【化２７２】
0006509838.tif 000460
【０９４９】
４−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、製造番号２７、段階Ａ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、アンモニア（２．５ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して、４−アミノ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを得た（１００ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８６−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．７６（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、７．４６−７．４４（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．３７−７．３５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、２Ｈ）、６．４６−６．４４（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０９５０】
段階Ｂ：４−アミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【０９５１】
【化２７３】
0006509838.tif 000461
【０９５２】
４−アミノ−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（６９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−アミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを得た（４０ｍｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．１３−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．２０−６．１８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）。
【０９５３】
段階Ｃ：４−アミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０９５４】
【化２７４】
0006509838.tif 000462
【０９５５】
４−アミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（５２．８ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、４−アミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（３０ｍｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４１（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．１０−６．０８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、５．８３（ｓ、２Ｈ）。
【０９５６】
段階Ｄ：４−アクリルアミド−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０９５７】
【化２７５】
0006509838.tif 000463
【０９５８】
４−アミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびアクロイロイル(ａｃｒｏｙｌｏｙｌ）クロライド（１８．６０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して（表１、方法ｕ）、４−アクリルアミド−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（１７ｍｇ、４３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｃ）。
【０９５９】
実施例番号６：４−アクリルアミド−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０９６０】
【化２７６】
0006509838.tif 000464
【０９６１】
段階Ａ：４−（３−アクリルアミド−５−アミノフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０９６２】
【化２７７】
0006509838.tif 000465
【０９６３】
丸底フラスコに、ＮＭＰ（２ｍＬ）およびＨＣｌ、３７％（０．２２２ｍＬ）中の４−（３−アクリルアミド−５−ニトロフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．１７５ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、４−ブロモ−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（製造番号１８）および３−アミノ−５−ニトロフェニルボロン酸塩酸塩［ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ］、ＥおよびアクリロイルクロライドからＡを用いて製造）を加えて、赤色懸濁液を得た。反応液を加熱して約８５℃とし、塩化スズ（ＩＩ）（０．６００ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約８５℃で約１．５時間撹拌した。追加の塩化スズ（ＩＩ）（２．３９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約８５℃でさらに約２時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を約２時間高撹拌し、濾過し、濾液をＤＣＭで抽出した（３回）。有機層を合わせ、溶媒減圧下に除去した。水およびＥｔＯＡｃを残留物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。取得物を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して（表１、方法ａｇ）、４−（３−アクリルアミド−５−アミノフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（２０ｍｇ、１２％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６４】
段階Ｂ：４−（３−アクリルアミド−５−（チアゾール−２−イルメチルアミノ）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０９６５】
【化２７８】
0006509838.tif 000466
【０９６６】
４−（３−アクリルアミド−５−アミノフェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびチアゾール−２−カルボアルデヒド（４．０３μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＭＰ−シアノホウ素水素化物（８８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および酢酸（９．５５μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを約４０℃で約４０時間撹拌した。懸濁液を濾過し、樹脂をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液をＳｉ−カーボネート層に通した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、次に分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による第２の精製を行って、４−（３−アクリルアミド−５−（チアゾール−２−イルメチルアミノ）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（７．２ｍｇ、２５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【０９６７】
実施例番号７．（Ｅ）−４−（３−（２−シアノ−３−ヒドロキシブタ−２−エンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０９６８】
【化２７９】
0006509838.tif 000467
【０９６９】
Ｎ−（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（０．０６０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、実施例番号Ｅ．２．１）およびＮａＯＨ（０．００８ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）中混合物を、バイアル中にて約６０℃で加熱した。約２時間後、反応液を冷却して室温とし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて酸性とした。得られた沈澱を真空炉かによって回収して、約５５℃で真空乾燥した後に（Ｅ）−４−（３−（２−シアノ−３−ヒドロキシブタ−２−エンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．０４７ｇ、７８％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．７９分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｃ）。
【０９７０】
実施例番号８．４−（シス−３−アクリルアミドシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドおよび実施例番号９．４−（トランス−３−アクリルアミドシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０９７１】
【化２８０】
0006509838.tif 000468
【０９７２】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カーバメート
【０９７３】
【化２８１】
0006509838.tif 000469
【０９７４】
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２９６ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ、製造番号２）、［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−２−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（４００ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ、Ｕ．Ｓ．２００９／０１９７８６４）、Ｎａ２ＣＯ３（３２８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（１０１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（比率：４：２：２、２０ｍＬ）中溶液にＮ２雰囲気下に、混合物を約１００℃で終夜加熱した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（２０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して（表１、方法ｘ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カーバメートの混合物を得た（３００ｍｇ、６８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７５】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロヘキシル）カーバメート
【０９７６】
【化２８２】
0006509838.tif 000470
【０９７７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カーバメート（３００ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４４．９ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下に室温で約３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロヘキシル）カーバメート（２９０ｍｇ、９６％）を得て、それを次の段階に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７８】
段階Ｃ：４−（３−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０９７９】
【化２８３】
0006509838.tif 000471
【０９８０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロヘキシル）カーバメート（２２０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、約０℃でＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で約３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物４−（３−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１００ｍｇ、６３％）を得て、それを次の段階に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８１】
段階Ｄ：４−（シス−３−アクリルアミドシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドおよび４−（トランス−３−アクリルアミドシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０９８２】
【化２８４】
0006509838.tif 000472
【０９８３】
４−（３−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１２０ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を加え、アクリロイルクロライド（４２．２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を約０℃で滴下し、混合物を約０℃で約１０分間撹拌し、減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｙ）によって精製して、４−（シス−３−アクリルアミドシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（２７ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、６．２６−６．１７（ｍ、２Ｈ）、５．６７−５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１９−１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．３７−１．３４（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．５６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）および４−（トランス−３−アクリルアミドシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３３ｍｇ、２３％）：１Ｈ  ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ）δ７．５８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、６．５２−６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．２８−６．２４（ｍ、１Ｈ）、５．６９−５．６４（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１３−１．７２（ｍ、８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．５６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｂ）。
【０９８４】
実施例番号１０および１１：４−（シス−３−アクリルアミドシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドおよび４−（トランス−３−アクリルアミドシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０９８５】
【化２８５】
0006509838.tif 000473
【０９８６】
段階Ａ：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートおよび４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０９８７】
【化２８６】
0006509838.tif 000474
【０９８８】
調製したばかりのＬＤＡ溶液（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、９．３８ｍＬ）に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロペンチル）カーバメート（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を約−７８℃で滴下した。混合物を昇温させて室温として約３０分間経過させ、再度冷却して約−７８℃とした。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（５．３８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を反応混合物に約−７８℃で滴下した。得られた混合物を昇温させて室温とし、さらに３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理し、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬで３回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートおよび４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの混合物（０．８２ｇ、２５％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０９８９】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）カーバメート
【０９９０】
【化２８７】
0006509838.tif 000475
【０９９１】
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートおよび４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（７２０ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６６２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（１７７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４２７ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下に約１００℃で終夜加熱した。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（２０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）カーバメートの粗混合物（０．４２ｇ、６３％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
【０９９２】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）カーバメート
【０９９３】
【化２８８】
0006509838.tif 000476
【０９９４】
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３２５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、製造番号２）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）カーバメート（４２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（１１１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（比率：４：２：２、１５ｍＬ）中溶液にＮ２雰囲気下で、混合物を約１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過してＰｄ錯体を除去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（２０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｙ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）カーバメートの混合物を得た（０．３２ｇ、６９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９５】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロペンチル）カーバメート
【０９９６】
【化２８９】
0006509838.tif 000477
【０９９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）カーバメート（３００ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４４．９ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＨ２下に室温で約３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロペンチル）カーバメート（０．２９ｇ、９６％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９８】
段階Ｅ：４−（シス−３−アミノシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドおよび４−（トランス−３−アミノシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【０９９９】
【化２９０】
0006509838.tif 000478
【１０００】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）シクロペンチル）カーバメート（２５０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１０ｍＬ）を約０℃で加え、混合物を室温で約３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｔ）によって精製して、４−（トランス−３−アミノシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１０ｍｇ、６％）および４−（シス−３−アミノシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（５０ｍｇ、２８％）。４−（シス−３−アミノシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（５３ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加え、次にアクリロイルクロライド（１８．６０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を約０℃で滴下し、混合物を約０℃で約１０分撹拌し、次に減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して（表１、方法ｚ）、４−（シス−３−アクリルアミドシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（２０ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．３０−６．２０（ｍ、２Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、４．５１−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．７８（ｍ、２Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．４８分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。４−（トランス−３−アミノシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、アクリロイルクロライド（３．７２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を約０℃で約１０分撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して（表１、方法ｚ）、４−（トランス−３−アクリルアミドシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（１．１ｍｇ、９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、６．３３−６．２０（ｍ、２Ｈ）、５．６７−５．６４（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．２６−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．４７分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【１００１】
実施例番号１２＊：（Ｒ）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（２−オキソ−１，３′−ビピペリジン−１′−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１００２】
【化２９１】
0006509838.tif 000479
【１００３】
段階Ａ：（Ｒ）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（２−オキソ−１，３′−ビピペリジン−１′−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【１００４】
【化２９２】
0006509838.tif 000480
【１００５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１，３′−ビピペリジン−１′−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１１／０２９０４６）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０００ｍＬ）を加えた。反応を室温で約４時間撹拌した。溶媒を除去し、４−フルオロ−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１６８ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、製造番号２７）およびＴＥＡ（０．１９７ｍＬ、１．４１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を加えた。バイアルを密閉し、反応液をマイクロ波装置において約１２０℃で約３０分間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、相分離装置を通過させて残留水を除去した。溶媒留去および０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーを行って、粗（Ｒ）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（２−オキソ−１，３′−ビピペリジン−１′−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを得た（０．０４１ｇ、１８．２１％）。
【１００６】
段階Ｂ：（Ｒ）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（２−オキソ−１，３′−ビピペリジン−１′−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１００７】
【化２９３】
0006509838.tif 000481
【１００８】
Ｃｓ２ＣＯ３（２０．５０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（２−オキソ−１，３′−ビピペリジン−１′−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０００ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。溶液を水（１５ｍＬ）で希釈し、約２０分間撹拌した。ＤＣＭを加えて懸濁液を溶解させ、混合物をＢｉｏｔａｇｅ相分離装置で濾過した。有機層を回収し、濃縮した。中間体をｔ−ブタノール（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５００ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（０．３７７ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）および過酸化水素（０．１７５ｍＬ、１．６９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約２０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を加えた。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、約１５分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水で数回洗浄し、真空乾燥し、分取ＨＰＬＣによって精製した（表１、方法ａｑ）。サンプルを戻し、ＤＣＭに溶かした。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ相分離装置で濾過し、濃縮して、（Ｒ）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（２−オキソ−１，３′−ビピペリジン−１′−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（３ｍｇ、９．５４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｂ）。
【１００９】
実施例番号１３＊：（Ｒ）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（３−（１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１０１０】
【化２９４】
0006509838.tif 000482
【１０１１】
段階Ａ：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【１０１２】
【化２９５】
0006509838.tif 000483
【１０１３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メチルベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−メチル安息香酸からＤを用いて製造）のＨＣｌ（２Ｎ  ＭｅＯＨ中溶液、３００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）中混合物を室温で約４時間撹拌し、減圧下に濃縮して、粗（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（２０．０ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
【１０１４】
段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミド
【１０１５】
【化２９６】
0006509838.tif 000484
【１０１６】
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（２０．０ｇ、粗）およびＴＥＡ（３０．１ｇ、２９８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６０ｍＬ）中溶液に、室温でＢｎＢｒ（１１．２ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を約３０分間かけて滴下した。次に、混合物を室温で終夜撹拌した。完了後、ＤＣＭ（１リットル）を加え、混合物をＨ２Ｏで洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミドを得た（１２．０ｇ、２段階で６５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１７】
段階Ｃ：（Ｒ）−２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【１０１８】
【化２９７】
0006509838.tif 000485
【１０１９】
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−２−メチルベンズアミド（１２．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、−２２から−１４℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３２．７ｍＬ）を約３０分間かけて滴下した。得られた深赤色溶液を約−２２℃で約３０分間撹拌し、ＤＭＦを約−１４℃（内部温度）以下で加えた。添加完了後、溶液を約−２２℃で約３０分間撹拌した。次に、温度を５℃以下に維持しながら、ＨＣｌ（６Ｎ水溶液、２５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。約０℃で飽和ＮａＯＨを加えることで、混合物をｐＨ１４の塩基性とし、ＤＣＭで抽出した（５００ｍＬで３回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２．０ｇ、９７％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２０】
段階Ｄ：（Ｒ）−２−（ピペリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【１０２１】
【化２９８】
0006509838.tif 000486
【１０２２】
（Ｒ）−２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（０．５ｇ）のＭｅＯＨ中混合物をＨ２雰囲気（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下に約５０℃で終夜撹拌した。次に、混合物をセライト（Ｒ）で濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物６．３ｇを得て、それをＭＴＢＥ（１５ｍＬ）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中で再結晶して、（Ｒ）−２−（ピペリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）を固体として得た（２．１ｇ、２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）７．９５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、４．８６−４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．１２−１．８７（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．０５分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２３】
段階Ｅ：（Ｒ）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（３−（１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【１０２４】
【化２９９】
0006509838.tif 000487
４−フルオロ−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（３１８ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、製造番号２７）、（Ｒ）−２−（ピペリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１７９ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３７４ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中混合物をマイクロ波装置において約１２０℃で約２０分間加熱した。反応液をマイクロ波装置において約１２０℃でさらに３０分間加熱した。水（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した。溶液をブラインで洗浄し、相分離装置を通過させて、残留水を除去した。有機層を濃縮し、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーを行って、粗（Ｒ）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（３−（１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１−トシル−１−インドール−７−カルボニトリルを得た（１１０ｍｇ、２４％）。取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【１０２５】
段階Ｆ：（Ｒ）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（３−（１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１０２６】
【化３００】
0006509838.tif 000488
【１０２７】
Ｃｓ２ＣＯ３（５１．９ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（３−（１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１０９ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０００ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、約２０分間撹拌した。沈澱を濾過によって回収し、フィルターケーキを水で洗浄した。フィルターケーキをｔ−ブタノール（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５００ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（０．９５６ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）および過酸化水素（０．４４４ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約２０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を加えた。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、約１５分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水で数回洗浄し、真空乾燥した。得られた固体を分取ＨＰＬＣ（表１、方法ａｐ）によって精製した。サンプルを戻し、ＤＣＭに溶かした。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ相分離装置で濾過し、濃縮した。残留物をさらに、真空乾燥機で約５０℃で約４８時間乾燥させて、（Ｒ）−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（３−（１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（３０ｍｇ、３４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【１０２８】
実施例番号１３Ａ＊：（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミド
【１０２９】
【化３０１】
0006509838.tif 000489
【１０３０】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（チアゾール−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１０３１】
【化３０２】
0006509838.tif 000490
【１０３２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびチアゾール−２−カルボン酸（１．２９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４．８５、１２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．８７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物を水に投入し、ＤＣＭで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（チアゾール−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（２．２ｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．７８−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【１０３３】
段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミド
【１０３４】
【化３０３】
0006509838.tif 000491
【１０３５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（チアゾール−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を約０℃で滴下し、反応液を室温で約３時間撹拌した。混合物を濾過したら、フィルターケーキは吸湿性であった。フィルターケーキを水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かした。混合物をＤＣＭで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミドを得た（１．２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７９−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．９２−１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、２．８７−２．７０（ｍ、３Ｈ）、３．１５−２．８８（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０６（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【１０３６】
段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−シアノ−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミド
【１０３７】
【化３０４】
0006509838.tif 000492
【１０３８】
４−フルオロ−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、製造番号２７）、（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７０ｍｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物をマイクロ波条件下に約１時間加熱した。混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７５：１）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−シアノ−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミドを得た（２０ｍｇ、７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｍ）Ｒｔ＝２．２４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：６６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３９】
段階Ｄ：（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミド
【１０４０】
【化３０５】
0006509838.tif 000493
【１０４１】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびｎ−ブタノール（２ｍＬ）混合液中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−シアノ−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（７６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５４．９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（３５０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で約２４時間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水で数回洗浄し、粗生成物を分取ＴＬＣ（５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−カルバモイル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミドを得た（３２ｍｇ、５３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．９０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【１０４２】
実施例番号１４：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【１０４３】
【化３０６】
0006509838.tif 000494
【１０４４】
段階Ａ：３−（３−（７−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル）−２−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【１０４５】
【化３０７】
0006509838.tif 000495
【１０４６】
４，７−ジブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール（１．０２９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．１４１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１１１５９８５７）のトルエン（４０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）混合物中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．７４２ｇ、７．００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８１ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して約１００℃として２４時間経過させた。得られた溶液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをにシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１から１：１で溶離）よって精製して、３−（３−（７−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル）−２−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得た（１．０ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４０−８．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．３９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。
【１０４７】
段階Ｂ：７−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−カルボニトリル
【１０４８】
【化３０８】
0006509838.tif 000496
【１０４９】
３−（３−（７−ブロモベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル）−２−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．４４９ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０７６ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波リアクターにおいて、混合物をＮ２雰囲気下に加熱して約１６０℃として約１５分間経過させた。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した（４回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをにシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１から１：１で溶離）よって精製して、７−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−カルボニトリルを得た（０．３ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３−８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−８．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）。
【１０５０】
段階Ｃ：２，３−ジアミノ−２′−メチル−３′−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル
【１０５１】
【化３０９】
0006509838.tif 000497
【１０５２】
２，３−ジアミノ−２′−メチル−３′−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（０．５３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に亜鉛（１．７５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して約１２０℃として約２時間経過させた。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１から０：１で溶離）によって精製して、２，３−ジアミノ−２′−メチル−３′−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルを得た（０．４ｇ、８１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５３】
段階Ｄ：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボニトリル
【１０５４】
【化３１０】
0006509838.tif 000498
【１０５５】
２，３−ジアミノ−２′−メチル−３′−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２４０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．４１７ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波リアクターにおいて加熱して約１００℃として約３０分経過させた。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した（４回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、次にＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶離）によって精製して、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボニトリルを得た（２００ｍｇ、４０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｍ）Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５６】
段階Ｅ：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【１０５７】
【化３１１】
0006509838.tif 000499
【１０５８】
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボニトリル（２７８ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）のブタノール（６ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）混合物中溶液に、ＮａＯＨ（２９２ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（１．６８ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２５℃で約２４時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｎ）によって精製して、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−メチル−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを得た（１４０ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．５３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｂ）。
【１０５９】
実施例番号１５：４−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【１０６０】
【化３１２】
0006509838.tif 000500
段階Ａ：３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）安息香酸
【１０６１】
【化３１３】
0006509838.tif 000501
【１０６２】
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．５ｇ、２．０９１ｍｍｏｌ、製造番号２）、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０．５６５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．６１ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０．００ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素で約５分間パージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２１ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）によって約１１０℃で約４５分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、次に水約５０ｍＬを加えた。沈澱を濾過し、風乾し、それ以上精製せずに用いた。この粗取得物をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム（０．２５０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）水溶液（水２５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＨＦを除去し、水層をＤＣＭで抽出して、トリフェニルホスフィンオキサイドを除去した。水相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で約ｐＨ２の酸性とした。沈澱を濾過し、乾燥させて、粗３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）安息香酸０．５８ｇを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ  ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６３】
段階Ｂ：４−（３−（（シアノメチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１０６４】
【化３１４】
0006509838.tif 000502
【１０６５】
３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）安息香酸（０．１ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１７２ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２４９ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物を室温で約５分撹拌し、次に２−アミノアセトニトリル塩酸塩（０．０４０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同じ温度で終夜撹拌した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を脱水し、粗取得物を分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）によって精製して、シアノメチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．０６５ｇ、５７％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ  ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｃ）。
【１０６６】
実施例番号１６：４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１０６７】
【化３１５】
0006509838.tif 000503
【１０６８】
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１．２８ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、製造番号２）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．３７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．７０ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３９２ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１．８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５．８６Ｌ）および水（５．８６ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下に約７０℃で約１６時間撹拌した。混合物をセライト（Ｒ）で濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムによって精製して、粗生成物を得た。残留物をＤＣＭで磨砕し（約５分間超音波処理しながら２回）、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空乾燥して、４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（０．８６ｇ、６１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｃ）。
【１０６９】
実施例番号１７：４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【１０７０】
【化３１６】
0006509838.tif 000504
【１０７１】
４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（３．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、実施例番号２）およびＴＥＡ（３．１４ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１３ｍＬ）中溶液に、０℃でアクリロイルクロライド（１．０１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を約０℃で約２０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水（１００ｍＬ）を加え、懸濁液を３０分間超音波処理し、濾過し、水（１００ｍＬ）、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、４−（３−アクリルアミド−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドを得た（３．０５ｇ、８５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【１０７２】
実施例番号１８：４−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【１０７３】
【化３１７】
0006509838.tif 000505
段階Ａ：メチル２−アミノ−４−クロロ−３−メチルベンゾエート
【１０７４】
【化３１８】
0006509838.tif 000506
【１０７５】
２−アミノ−４−クロロ−３−メチル安息香酸（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）および炭酸セシウム（１３．２ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ヨードメタン（１．７７ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（５％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、メチル２−アミノ−４−クロロ−３−メチルベンゾエート（４．４８ｇ）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．７４分；ＭＳ  ｍ／ｚ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７６】
段階Ｂ：メチル４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシレート
【１０７７】
【化３１９】
0006509838.tif 000507
【１０７８】
メチル２−アミノ−４−クロロ−３−メチルベンゾエート（４．５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（４．８９ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約２時間撹拌し、次に亜硝酸イソペンチル（６．６８ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．６６４ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約１８時間加熱還流させた。反応液をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾液を濃縮して、粗メチル４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシレートを得る（４．４６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ  ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７９】
段階Ｃ：４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【１０８０】
【化３２０】
0006509838.tif 000508
【１０８１】
メチル４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシレート（４．３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中懸濁液に、ＫＯＨ（１．６９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の水溶液（水７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で約１６時間撹拌して透明溶液を得た。溶媒を除去し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌで処理して粗酸を沈澱させ、それをそれ以上精製せずに用いた。この粗酸（０．５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．７３１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．５８４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を室温で約６０分間撹拌し、次にアンモニア（０．５Ｎ  １，４−ジオキサン中溶液、５０．９ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、水で処理した。沈澱を濾過し、水で洗浄し、風乾して、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（０．４３ｇ）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ  ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８２】
段階Ｄ：４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【１０８３】
【化３２１】
0006509838.tif 000509
【１０８４】
４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カーバメート（０．３６７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中懸濁液を脱気し、窒素で５分間パージした。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（０．０３７ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて約１４０℃で約３０分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、セライト（Ｒ）層で濾過した。濾液を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（３０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。この生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。過剰のＴＦＡおよび溶媒を除去し、粗４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸（０．１９５ｇ）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｇ）Ｒｔ＝０．２５分；ＭＳ  ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８５】
段階Ｅ：４−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【１０８６】
【化３２２】
0006509838.tif 000510
【１０８７】
氷浴で４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド、ＴＦＡ（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１４３ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中懸濁液を冷却し、アクリロイルクロライド（０．０２６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。３０分後、反応液をＭｅＯＨで処理し、約５分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭで磨砕して、４−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（５６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１７（ｓ、１Ｈ）１０．３４（ｓ、１Ｈ）８．２８（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．１７（ｓ、１Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．４０−７．５９（ｍ、３Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、１Ｈ）６．３９−６．５８（ｍ、１Ｈ）６．１７−６．３６（ｍ、１Ｈ）５．６０−５．９７（ｍ、１Ｈ）。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【１０８８】
実施例番号１９：４−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
【１０８９】
【化３２３】
0006509838.tif 000511
【１０９０】
段階Ａ：メチル４−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
【１０９１】
【化３２４】
0006509838.tif 000512
【１０９２】
ジイソプロピルアミン（１．４５ｍＬ１０．１ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１１ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）のペンタン中溶液を、窒素下雰囲気に約−７８で反応混合物に加え、約３０分間を撹拌した。次に、メチル４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（３ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、製造番号１０、段階Ａ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を約−７８℃で加えた。約２時間後、ヨードメタン（２．２１６ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を約−７８℃で加えた。混合物の撹拌を約−７８℃で約２時間続けた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで３回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して（表１、方法ａｏ）、メチル４−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（１ｇ、３２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．３９−７．３７（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．３１−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、０．８７−０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【１０９３】
段階Ｂ：４−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【１０９４】
【化３２５】
0006509838.tif 000513
【１０９５】
メチル４−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．３６１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して約４５℃として約３時間経過させた。１Ｎ  ＨＣｌを加えることで反応混合物をｐＨ＜３に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３００ｍＬで３回）、有機相を減圧下に濃縮して、４−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（０．５ｇ、８６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、３．３６−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、０．９０−０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【１０９６】
段階Ｃ：４−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１０９７】
【化３２６】
0006509838.tif 000514
【１０９８】
４−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（０．５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（０．２９９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．３７４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を約０℃で加えた。次に、反応混合物を室温で約１時間撹拌し、ＮＨ３ガスを約２０分間吹き込み、撹拌を室温で終夜続けた。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで３回）、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、４−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．４５ｇ、９０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３４（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．２０−７．１８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、０．９０−０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【１０９９】
段階Ｄ：４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１００】
【化３２７】
0006509838.tif 000515
【１１０１】
４−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（２．４ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジアミン（１．１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して、４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１８０ｍｇ、７８％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【１１０２】
段階Ｅ：４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１０３】
【化３２８】
0006509838.tif 000516
【１１０４】
４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１８７ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２２６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約９０℃で約２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して、４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（８０ｍｇ、４２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．６３（ｄ、Ｊ＝１２、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９７（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７８−６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．５８−６．５６（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【１１０５】
段階Ｆ：４−（３−アクリルアミドフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１０６】
【化３２９】
0006509838.tif 000517
【１１０７】
４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、アクリロイルクロライド（４０．９ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）を約０℃で加えた。混合物を室温で約１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（表１、方法ａｎ）によって精製して、４−（３−アクリルアミドフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１０ｍｇ、１１％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｊ）Ｒｔ＝２．０７分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【１１０８】
実施例番号２０：４−（３−アクリルアミドフェニル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１０９】
【化３３０】
0006509838.tif 000518
【１１１０】
段階Ａ：４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１１１】
【化３３１】
0006509838.tif 000519
【１１１２】
４−ブロモ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（（１．５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、製造番号２４）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１５．８４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジアミン（１．８２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を終夜加熱還流させた。溶液を減圧下に濃縮し、水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、有機相を脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から１：１）によって精製して、４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（７００ｍｇ、６３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｋ）Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１３】
段階Ｂ：４−ブロモ−２−ビニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１１４】
【化３３２】
0006509838.tif 000520
【１１１５】
４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．６３０ｇ、１．７２６ｍｍｏｌ）の１．４−ジオキサン（４．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（０．７８７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２４２ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびカリウムトリフルオロ（ビニル）ボレート（２５４ｍｇ、１．８９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下に加熱して約９０℃として約２時間経過させた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−２−ビニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（０．１４０ｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７２−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．２５−５．７８（ｍ、２Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝１７．６、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝１０．８、１Ｈ）。
【１１１６】
段階Ｃ：４−（３−アミノフェニル）−２−ビニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１１７】
【化３３３】
0006509838.tif 000521
【１１１８】
４−ブロモ−２−ビニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１１９ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６６．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約９０℃で約２時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（３−アミノフェニル）−２−ビニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（８０ｍｇ、７５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１９】
段階Ｃ：４−（３−アミノフェニル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１２０】
【化３３４】
0006509838.tif 000522
【１１２１】
４−（３−アミノフェニル）−２−ビニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１．５時間撹拌した。混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、４−（３−アミノフェニル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４０ｍｇ、７０％）を得て、それを次の段階に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２２】
段階Ｄ：４−（３−アクリルアミドフェニル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１２３】
【化３３５】
0006509838.tif 000523
【１１２４】
４−（３−アミノフェニル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、約０℃でＴＥＡ（２９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロライド（１３．０５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（表１、方法ａｍ）によって精製して、４−（３−アクリルアミドフェニル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（９ｍｇ、３８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．９１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【１１２５】
実施例番号２１：４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１２６】
【化３３６】
0006509838.tif 000524
【１１２７】
段階Ａ：４−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１２８】
【化３３７】
0006509838.tif 000525
【１１２９】
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２６７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｇｅｎｅ）、４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．３６３ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、製造番号１）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３１６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．９８ｍＬ）、および水（０．９８ｍＬ）中混合物に、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０７３ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を吹き込み、容器を密閉し、約８０℃で約４時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、セライト（Ｒ）で濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％から１００％）を用いるシリカゲルカラムによって精製して、粗生成物を得て、それを３０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルカラムによってさらに精製して、４−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（０．２５ｇ、７１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３０】
段階Ｂ：４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１３１】
【化３３８】
0006509838.tif 000526
【１１３２】
４−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．４８ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．２０３ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１９８ｇ、１．８６５ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４５ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．７００ｍＬ）および水（０．７００ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下に約７０℃で約１６時間撹拌した。混合物をセライト（Ｒ）で濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０％から７５％）を用いてシリカゲルカラムを通過させて、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭで磨砕し（約５分間超音波処理を行って２回）、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空乾燥して、４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（１３４ｍｇ、５７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【１１３３】
実施例番号２２：４−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１３４】
【化３３９】
0006509838.tif 000527
【１１３５】
段階Ａ：（Ｅ）−４−ブロモ−２−（２−エトキシビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１３６】
【化３４０】
0006509838.tif 000528
【１１３７】
５個の反応容器に４−ブロモ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、製造番号２４）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液を入れ、（Ｅ）−トリブチル（２−エトキシビニル）スタンナン（１．０９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１４２ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（０．４２８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下に約９０℃で終夜加熱した。五つ全ての反応混合物を合わせ、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して、（Ｅ）−４−ブロモ−２−（２−エトキシビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２ｇ、４５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．７８−６．７６（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、５．８０−５．７８（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、５．６９−５．６８（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、４．２４−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３４（ｍ、３Ｈ）、０．８６−０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【１１３８】
段階Ｂ：（Ｅ）−４−（３−アミノフェニル）−２−（２−エトキシビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１３９】
【化３４１】
0006509838.tif 000529
【１１４０】
（Ｅ）−４−ブロモ−２−（２−エトキシビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１．５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．８９７ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０８５ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約９０℃で約２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して、（Ｅ）−４−（３−アミノフェニル）−２−（２−エトキシビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（０．８０ｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．０８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８３−６．８１（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．６８−６．６５（ｍ、２Ｈ）、５．８２−５．８０（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、５．６７−５．６６（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．３３（ｍ、３Ｈ）、０．８６−０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【１１４１】
段階Ｃ：４−（３−アミノフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１４２】
【化３４２】
0006509838.tif 000530
【１１４３】
二つの反応容器に、（Ｅ）−４−（３−アミノフェニル）−２−（２−エトキシビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液、およびＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％）を入れた。それら混合物をＨ２（約０．０１ＭＰａ（１４ｐｓｉ））雰囲気下に室温で約１時間撹拌した。二つの反応混合物を合わせ、濾過し、減圧下に濃縮して、４−（３−アミノフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（６００ｍｇ、７５％）を固体として得て、それを次の段階に直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３１（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、７．２３−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７９（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．６８−６．６６（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．１２（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．１５（ｍ、３Ｈ）、０．８７−０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．０１（ｓ、９Ｈ）。
【１１４４】
段階Ｄ：４−（３−アミノフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１４５】
【化３４３】
0006509838.tif 000531
【１１４６】
４−（３−アミノフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（２．８８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジアミン（１．３３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約８０℃で約５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して、４−（３−アミノフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２６７ｍｇ、７５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．４６−７．４４（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０７（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．８７−６．８５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．６７−６．６６（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、３．７６−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．０９（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．２３（ｍ、３Ｈ）。
【１１４７】
段階Ｅ：４−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１４８】
【化３４４】
0006509838.tif 000532
【１１４９】
二つの反応容器に、４−（３−アミノフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を入れた。ＤＩＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロライド（２５．２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１時間撹拌した。その二つの反応混合物を合わせ、減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｗ）によって精製して、４−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２１．６ｍｇ、２６．４％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８（Ｍ−Ｈ）−。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【１１５０】
実施例番号２３：４−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１５１】
【化３４５】
0006509838.tif 000533
【１１５２】
段階Ａ：４−（３−アミノフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１５３】
【化３４６】
0006509838.tif 000534
【１１５４】
二つの反応容器に４−（３−アミノフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、実施例番号２２、段階Ｄ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を入れ、約−７８℃でトリブロモボラン（３８７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を約０℃で約２時間撹拌した。その二つの反応混合物を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、４−（３−アミノフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１６０ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｄ、Ｊ＝１６、１Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９９（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．８０（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、６．６２−６．５９（ｄ、Ｊ＝１２、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、３．７３−３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．９３（ｍ、２Ｈ）。
【１１５５】
段階Ｂ：４−（３−アミノフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１５６】
【化３４７】
0006509838.tif 000535
【１１５７】
４−（３−アミノフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（３１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（９．８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１１０℃で約３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（表１、方法ａｌ）によって精製して、４−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４．５ｍｇ、１０％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｊ）Ｒｔ＝２．４６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【１１５８】
実施例番号２４：４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１５９】
【化３４８】
0006509838.tif 000536
【１１６０】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（７−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【１１６１】
【化３４９】
0006509838.tif 000537
【１１６２】
４ｍＬ反応バイアル中、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、Ｓｉｎｏｖａ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノ−エチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（９．０３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、およびジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−［１，１′−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（６．０７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。固体混合物を排気し、窒素を再充填した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．１７ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、次にｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（１７０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約６５℃で約２．５時間加熱した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ数滴で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（７−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（１６０ｍｇ、５７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．１３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１（Ｍ−Ｈ）−。
【１１６３】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−７−シアノ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【１１６４】
【化３５０】
0006509838.tif 000538
【１１６５】
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を加えて褐色溶液を得た。ＤＭＡＰ（１５．６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（４１９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１８時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。懸濁液全体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。回収した白色沈澱を真空乾燥機において約７０℃で約２時間乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−７−シアノ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを得た（１５４ｍｇ、５８．３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．５４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１（Ｍ−Ｈ）−。
【１１６６】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−７−シアノ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【１１６７】
【化３５１】
0006509838.tif 000539
【１１６８】
４ｍＬ反応バイアル中、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２３．９ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散品）を加えて、白色懸濁液を得た。反応混合物を冷却して約０℃とし、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−７−シアノ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液として加えた。約３０分後、ヨードメタン（３３μＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を０℃で約１時間続けた。水（１５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。取得物を、５分かけて０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次に２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで５分間保持して、粗ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−７−シアノ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを得た（１４８ｍｇ、７１．１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．７１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６９】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【１１７０】
【化３５２】
0006509838.tif 000540
【１１７１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−７−シアノ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）／ＤＭＳＯ（０．５００ｍＬ）中溶液に、過酸化水素（０．５１５ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１Ｍ、０．５１５ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約２時間撹拌した。反応混合物に、水（５ｍＬ）を加え、沈澱を濾過によって回収し、水（５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機にて約７０℃で約２時間乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（６０ｍｇ、５２％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝１．９７分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１７２】
段階Ｅ：４−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１７３】
【化３５３】
0006509838.tif 000541
【１１７４】
４ｍＬ反応バイアル中、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えて、オフホワイト溶液を得た。４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．１２９ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で約２時間撹拌した。それを昇温させて約５０℃として約２時間経過させた。追加の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．１２９ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を約５０℃で約４５分続けた。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄して沈澱を得た。沈澱を水（２ｍＬ）に溶かし、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液数滴で塩基性とした。次に、水層をＤＣＭ（７ｍＬで２回）およびＥｔＯＡＣ（８ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（２９ｍｇ、６６％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１７５】
段階Ｆ：４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１７６】
【化３５４】
0006509838.tif 000542
【１１７７】
フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６５μＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を氷浴で冷却して０℃とした。アクリロイルクロライド（７．３８μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。取得物を、７分間かけて１．０％から３．３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次に３．３％で５分間保持して、４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（１０．５ｍｇ、４３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋．（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【１１７８】
実施例番号２５：４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１７９】
【化３５５】
0006509838.tif 000543
【１１８０】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【１１８１】
【化３５６】
0006509838.tif 000544
【１１８２】
２０ｍＬバイアルに、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４６６ｍｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）、（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（９２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３９９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を入れた。固体混合物に、ＴＨＦ（６ｍＬ）：ＭｅＯＨ（０．８４０ｍＬ）：水（０．８４０ｍＬ）を加えた。懸濁液に窒素を約５分間吹き込んだ。反応混合物を約７０℃で終夜加熱した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（３０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（３５５ｍｇ、８３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．１４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０（Ｍ−Ｈ）−。
【１１８３】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１１８４】
【化３５７】
0006509838.tif 000545
【１１８５】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３５５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびパラジウム（５５．３ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を入れた。酢酸エチル（１０ｍＬ）を減圧下に加え、混合物をＨ２風船下に室温で約５時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（３５７ｍｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．１４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２（Ｍ−Ｈ）−。
【１１８６】
段階Ｃ：４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１８７】
【化３５８】
0006509838.tif 000546
【１１８８】
フラスコに、メタノール（５ｍＬ）を入れ、冷却して０℃とした。アセチルクロライド（０．８２８ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、氷浴を外した。混合物を室温で約２５分間撹拌した。溶液をｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で約４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で洗浄した。水層を５０重量％ＮａＯＨ溶液数滴で塩基性とし、ＥｔＯＡＣ（１２ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（４０ｍｇ、５６％）。取得物を、それ以上特性決定せずに次の段階で粗生成物で使用した。
【１１８９】
段階Ｄ：４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１９０】
【化３５９】
0006509838.tif 000547
【１１９１】
フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４３μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を冷却して０℃とした。アクリロイルクロライド（１４．６９μＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。取得物を、１０分間かけて１．０％から５．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いるシリカゲルカラムによって精製して、４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（４１ｍｇ、８４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｂ）。
【１１９２】
実施例番号２６：４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１１９３】
【化３６０】
0006509838.tif 000548
【１１９４】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【１１９５】
【化３６１】
0006509838.tif 000549
【１１９６】
２０ｍＬバイアルに、４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２１６ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、製造番号１０）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２５１ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとの（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（１：１）錯体（５５．３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を入れた。固体混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）：ＭｅＯＨ（０．４２０ｍＬ）：水（０．４２０ｍＬ）を加えた。懸濁液にＮ２を約５分間吹き込んだ。反応混合物を約７０℃で終夜加熱した。反応混合物をセライト層で濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（０％から２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（２２７ｍｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝２．０９分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９７】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１１９８】
【化３６２】
0006509838.tif 000550
【１１９９】
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２２７ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（２８．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を入れた。酢酸エチル（５ｍＬ）を減圧下に加え、混合物をＨ２風船下に室温で約５時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１７７ｍｇ、７８％）。ＬＣ／ＭＳ（方法ａｓ）Ｒｔ＝２．０８分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２００】
段階Ｃ：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１２０１】
【化３６３】
0006509838.tif 000551
【１２０２】
フラスコにＭｅＯＨ（２ｍＬ）を入れ、冷却して０℃とした。アセチルクロライド（０．１５１ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、氷浴を外した。混合物を室温で約２５分間撹拌した。次に、溶液をｔｅｒｔ−ブチル３−（７−カルバモイル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水（３ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（３ｍＬ）で洗浄した。水層を５Ｎ  ＮａＯＨ数滴で塩基性として懸濁液を得て、それにＤＣＭを加えた。ＤＣＭ層を分離した。水層で沈澱が生成し、それを濾過によって回収し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨの混合物（１：１：１）（６ｍＬ）で洗浄した。この濾液をＤＣＭ層と合わせ、減圧下に濃縮して、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（１８ｍｇ、７９％）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２０３】
段階Ｄ：４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１２０４】
【化３６４】
0006509838.tif 000552
【１２０５】
フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０４４ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を、氷浴で冷却して０℃とした。アクリロイルクロライド（４．９７μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。取得物を、シリカゲルカラム（２．０％から６．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た（９ｍｇ、４３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【１２０６】
実施例番号２７：４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１２０７】
【化３６５】
0006509838.tif 000553
【１２０８】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−３−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【１２０９】
【化３６６】
0006509838.tif 000554
【１２１０】
炭酸セシウム（２．０３８ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に加えて白色懸濁液を得た。モレキュラーシーブス（４Å、８から１２メッシュ、ビーズ、１００ｍｇ）、４−ブロモ−３−ニトロフェノール（１ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０４８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約８５℃で約１８時間加熱した。粗混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−３−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（０．７９９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率４６．７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．６２分；ＭＳ  ｍ／ｚ３７３、３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２１１】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【１２１２】
【化３６７】
0006509838.tif 000555
【１２１３】
１００ｍＬ丸底フラスコを窒素で脱気し、ドライアイス／アセトン浴で冷却して約−７０℃とした。そのフラスコにビニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ（１．０Ｍ、２１．５９ｍＬ、２１．５９ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−３−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．６５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液を８分かけて滴下し、混合物を約−７０℃で約１時間撹拌し、反応混合物を、約−６０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（２２ｍＬ）によって反応停止した。得られた混合物を昇温させて室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して橙赤色油状物を得て、それを０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（０．８７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率４３．９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．５２分；ＭＳ  ｍ／ｚ３６７、３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２１４】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【１２１５】
【化３６８】
0006509838.tif 000556
【１２１６】
２０ｍＬマイクロ波反応バイアル中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、２．１７８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．５１２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２ｍＬ）を加えて黄色懸濁液を得た。そのバイアルを窒素で脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７５５ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）マイクロ波リアクター中にて約１６０℃で約３０分間加熱した（約１３．８ｋＰａ（２ｐｓｉ）最大圧、２３５最大ワット数）。得られた橙赤色懸濁液をセライト（Ｒ）で濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および２−メチル−ＴＨＦ（１０ｍＬで３回）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮してほとんどのＤＭＦを除去し、それを２−メチル−ＴＨＦ（５０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して橙赤色油状物を得て、それを、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（０．２８ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、収率４１．０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．２９分；ＭＳ  ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２１７】
段階Ｄ：４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１２１８】
【化３６９】
0006509838.tif 000557
【１２１９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３０９ｇ、２．２３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．９８ｍＬ）中混合物を、氷冷水浴によって冷却して約１０℃とし、次に過酸化水素（０．０９１ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で約１８時間撹拌し、過酸化水素（０．０２３ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でさらに約９時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬで２回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを得て、それを次の段階で直接用いた。
【１２２０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２７ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．４５ｍＬ）中懸濁液に、塩化水素（４．０Ｍジオキサン中溶液、４．０７ｍＬ、１６．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で約３０分撹拌し、次に混合物を減圧下に濃縮して粗４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド塩酸塩を得て、それを次の段階で直接用いた。
【１２２１】
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド塩酸塩（０．２１８ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３．０ｍＬ）中懸濁液を氷／塩化ナトリウム浴で冷却して約−１０℃とし、ＴＥＡ（０．５６８ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、次に中溶液アクリロイルクロライド（０．０７５ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．２６ｍＬ）を注射器によって滴下し、反応混合物を約３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗取得物を０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．１６ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、収率６８．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ  ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【１２２２】
実施例番号２８＊：（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドおよび（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１２２３】
【化３７０】
0006509838.tif 000558
【１２２４】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビニル）アゼチジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）エチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート
【１２２５】
【化３７１】
0006509838.tif 000559
【１２２６】
ジイソプロピルアミン（０．６４６ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．８ｍＬ）中溶液に約０℃で、ｎ−ブチルリチウムの溶液（２Ｍヘキサン中溶液）（２．２８ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を滴下した（内部温度を約３℃以下に維持）。反応混合物を約０℃で約３０分間撹拌し、冷却して約−７８℃とした。ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．７５８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．６ｍＬ）中溶液を滴下し（内部温度を約−７０℃以下に維持）、反応混合物を約−７８℃で約３０分間撹拌した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．４２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．６ｍＬ）中溶液を滴下した（内部温度を約−７０℃以下に維持）。添加後、混合物を約４時間かけて昇温させて約０℃とし、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで３回）、濃縮し、０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビニル）アゼチジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）エチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレートの混合物を黄色油状物として得た（０．３９８ｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビニル）アゼチジン−１−カルボキシレート：δ５．３２（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９−３．３７（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）；ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）エチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート：δ４．５８−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．４９（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【１２２７】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）ビニル）アゼチジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート
【１２２８】
【化３７２】
0006509838.tif 000560
【１２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビニル）アゼチジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）エチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３８８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．２７９ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４３ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の混合物を入れたバイアルに、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を排気し、窒素を充填した（３回繰り返した）。混合物を約８０℃で約１時間加熱した。反応混合物を濃縮し。ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮乾固した。粗生成物を０％から３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）ビニル）アゼチジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレートの混合物（０．２７７ｇ、８３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．０８、２．１３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０（Ｍ−Ｈ）−。
【１２３０】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【１２３１】
【化３７３】
0006509838.tif 000561
【１２３２】
１０重量％Ｐｄ／Ｃ（０．０２６ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）ビニル）アゼチジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液およびＭｅＯＨ約２滴を加えた。混合物を、ほぼ室温で約２時間にわたり水素風船で水素化した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２１２ｇ、８１％）を明黄色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．０８分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２（Ｍ−Ｈ）−。
【１２３３】
段階Ｄ：（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドおよび（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１２３４】
【化３７４】
0006509838.tif 000562
【１２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（表２、方法１）によって精製して、（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．０６３ｇ、３７％）（Ｒｔ＝１２．３３９分、または＝正）および（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．０６６ｇ、３９％）（Ｒｔ＝１８．９５９分、または＝負）を得た。
【１２３６】
段階Ｅ．１：（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１２３７】
【化３７５】
0006509838.tif 000563
【１２３８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．０６３ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を入れたバイアルに、ほぼ室温で塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、０．９２ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約３０分撹拌し、次に混合物を減圧下に濃縮して、粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート塩酸塩を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【１２３９】
（Ｓ）−４−（１−（アゼチジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド塩酸塩（０．０５１、０．１８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中懸濁液に約０℃で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０９６ｍＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）と、次にアクリロイルクロライド（０．０１７ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約０℃で約３０分間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで反応停止し、揮発分を減圧下に除去した。残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を濃縮し、粗生成物を０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．０３９ｇ、６９．９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｂ）。
【１２４０】
段階Ｅ．２：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１２４１】
【化３７６】
0006509838.tif 000564
【１２４２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．０６６ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を入れたバイアルに、ほぼ室温で塩化水素（４Ｍジオキサン中溶液、０．９６ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１時間撹拌し、次に混合物を減圧下に濃縮して、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート塩酸塩を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【１２４３】
（Ｒ）−４−（１−（アゼチジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド塩酸塩（０．０５４ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中懸濁液に約０℃で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加え、次にアクリロイルクロライド（０．０１８ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を約０℃で約３０分間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで反応停止し、揮発分を減圧下に除去した。残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を濃縮し、粗生成物を０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．０４２ｇ、７３．２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【１２４４】
実施例番号２９：４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
段階Ａ：４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
【１２４５】
【化３７７】
0006509838.tif 000565
【１２４６】
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン［ＣｈｅｍＴｅｃ］（１０．４ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６６．０ｍＬ）およびＤＭＥ（６６．０ｍＬ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（２１．２９ｇ、９５ｍｍｏｌ、７７重量％）を１回で加え、混合物を約１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、固体をＤＣＭで磨砕し、固体を濾過して、生成物および安息香酸の両方の混合物を得た。濾液にはさらに生成物が含まれており、それを減圧下でさらに濃縮して、２回目の濾過ができるようにした。合わせたフィルターケーキを乾燥させ、磁気撹拌バーの入った１リットル丸底フラスコに移し入れた。ＭｅＣＮ（２６４ｍＬ）およびＴＥＡ（１４．８ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を加えて、オフホワイトスラリーを得た。トリメチルシリルシアニド（２４．６４ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を注射器によって１回で加え、混合物を加熱還流した。約２時間の加熱後、混合物を放冷して室温とした。１Ｍ  ＮａＯＨ  １００ｍＬを加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈し、分液漏斗に移し入れ、１Ｍ  ＮａＯＨ  １００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ  １００ｍＬでさらに希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインおよび１Ｍ  ＮａＯＨの１：１混合物で洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去して、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリルを褐色−黄色固体として得た（１０．２８ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【１２４７】
段階Ｂ：４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
【１２４８】
【化３７８】
0006509838.tif 000566
【１２４９】
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１０．２ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０４ｍＬ）中溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１１５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素（８０ｍＬ、７８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱て約４５℃とし、約３０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去した。混合物を水３０ｍＬで希釈し、濾過して、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドを明黄色固体として得た（９．８７ｇ、８３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｓ）：Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２４０、２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２５０】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【１２５１】
【化３７９】
0006509838.tif 000567
【１２５２】
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（５８０ｍｇ、２．４１６ｍｍｏｌ）を脱水ジオキサン１２ｍＬに溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で約１時間脱水した。溶液を濾過して、乾燥機で乾燥した７５ｍＬ圧力容器に入れ、乾燥剤をジオキサン３ｍＬを用いて洗浄した。その溶液を、アルゴン気流を用いて脱気し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート塩酸塩（０．９６９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）を加え、次にクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０８９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．０５７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１０分間脱気し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１０．８７ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）を注射器で滴下し、バイアルを密閉し、加熱して約９０℃として約１９時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を用いてさらに希釈することで溶解を完了させ、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を１：１ブラインおよびＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をシリカ上の乗せ、０％から５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカカラム（４０ｇ）を用いて精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを明黄色固体として得た（０．６１ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．４１（ｂｓ、１Ｈ）、７．９０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝３．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【１２５３】
段階Ｄ：４−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
【１２５４】
【化３８０】
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【１２５５】
磁気撹拌バーおよびＭｅＯＨ（１．９７ｍＬ）の入った５０ｍＬ丸底フラスコに、約０℃で注射器によってアセチルクロライド（１３０７μＬ、１８．３８ｍｍｏｌ）を加えた。約１０分後、混合物を昇温させて室温とし、約１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−カルバモイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１９７０μＬ）およびＤＣＭ（６５７μＬ）中溶液を注射器によって滴下し、反応液を室温で約５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、４−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩を得た（１２８ｍｇ、９９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａｔ）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２５６】
【化３８１】
0006509838.tif 000569
【１２５７】
段階Ｅ：４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
４−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩（１０１ｍｇ、０．３６ｍＬ）のＤＣＭ（５７６０μＬ）およびエチルジイソプロピルアミン（２５８μＬ、１．４４０ｍｍｏｌ）中溶液を冷却しながら、それに、内部温度を−４℃以下に維持しながら、アクリロイルクロライド（５０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４４０μＬ）中溶液を注射器で滴下した。混合物を１５分間撹拌した。水０．３ｍＬを加えることで反応停止し、溶媒体積を１．５ｍＬまで減らし、混合物をシリカ４ｇの上に乗せた。２４ｇシリカカラム、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて取得物を精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドを白色固体として得た（８９ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．４３（ｂｓ、１Ｈ）、７．９８−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．６４−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．４０−６．２９（ｍ、１Ｈ）、６．１１（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）。
【１２５８】
実施例番号３０＊：（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドおよび（Ｓ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【１２５９】
【化３８２】
0006509838.tif 000570
【１２６０】
４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドのサンプル（０．０３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（表２、方法２）によって精製して、（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．０１２ｇ、４０％）（Ｒｔ＝１７．１４分、または＝正）（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ｂ）および（Ｓ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０．０１３ｇ、４３％）（Ｒｔ＝２０．４６分、または＝負）を得た。（Ｂｔｋ  ＩＣ５０＝Ａ）：ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２６１】
【表５０】
0006509838.tif 000571
【１２６２】
【表５１】
0006509838.tif 000572
【１２６３】
【表５２】
0006509838.tif 000573
0006509838.tif 000574
【配列表】
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